(57)【要約】  本発明は、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン、その塩又はプロドラッグを含有する医薬品に関する。（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンはＤ３アゴニスト性作用物質として、特にドパ感受性運動障害の治療に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン、その塩又はプロドラッグを含有する医薬品であって、その際前記プロドラッグが前記（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの、フェノール性のヒドロキシ基の誘導体又はアミド、カルバマート又はアミノ官能基のヒドロキシアミン誘導体である医薬品。
【請求項２】
前記プロドラッグは、一般式Ｉ
【化１】
2007514674.tif 000006
［前記式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アセタール、ケタール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、−Ｐ（Ｏ２Ｈ）ＯＲ２、−Ｐ（Ｏ２Ｈ）Ｒ２のグループから選択されていて、
その際Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから選択されている］
を有する、請求項１記載の医薬品。
【請求項３】
Ｒ１はＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２から選択されている、請求項３記載の医薬品。
【請求項４】
前記医薬品が、経皮投与、経粘膜投与又は非経口投与に定められている、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬品。
【請求項５】
うつ病、病的な不安状態、性的機能障害、乳汁漏出症、先端巨大症、緑内障、認知障害、レストレスレッグ症候群、多動性症候群（ＡＤＨＳ）、高プロラクチン血、高プロラクチン産生腺腫、摂食障害、ドパ感受性ジスキネジア、パーキンソン病関連運動障害、ＤＯＰＡ誘発性運動障害及び神経弛緩薬誘発性運動障害、コカイン中毒、アルコール中毒、オピエート中毒及びニコチン中毒、神経変性疾患のグループから選択された疾病の治療又は予防のための又は離乳のための、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン又はその塩及びプロドラッグの使用。
【請求項６】
前記疾病が、レストレスレッグ症候群、Ｌ−ＤＯＰＡ感受性ジスキネジア、パーキンソン病関連運動障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害及び神経弛緩薬誘発性運動障害並びにコカイン中毒、アルコール中毒、オピエート中毒及びニコチン中毒のグループから選択されている、請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記疾病が、
（ａ）パーキンソン病に関連しているか、
（ｂ）Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性であるか、又は
（ｃ）神経弛緩薬誘発性である、
運動障害である、請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記プロドラッグが一般式Ｉ
【化２】
2007514674.tif 000007
を有し、
その際前記式中：
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アセタール、ケタール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、−Ｐ（Ｏ２Ｈ）ＯＲ２、−Ｐ（Ｏ２Ｈ）Ｒ２のグループから選択されていて；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ベンジル又はフェニルのグループから選択されていて；
前記プロドラッグが純（Ｓ）−エナンチオマーとして存在する、請求項５から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１はＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２から選択されている、請求項８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ドパミンは中枢神経系の本質的な神経伝達物質である。ドパミンは５つの異なるドパミンレセプターに結合することでその作用を仲介する。前記レセプターはその形態及びそのシグナル伝達の種類に基づいて、分類”Ｄ１様”（Ｄ１及びＤ５）並びに”Ｄ２様”（Ｄ２レセプター、Ｄ３レセプター、及びＤ４レセプター）に区分される。
【０００２】
Ｄ３レセプターは最初に、Ｓｏｋｏｌｏｆｆによりクローニングされ（Nature 347,1990, 146）、特に情動及び認識の事象が制御される大脳辺縁系において発現する。これよりやや顕著ではないが前記レセプターは線条体運動野で見出され、ここでは前記レセプターは運動の進行の細かい制御のために用いられる（Joyce, Pharmacol Ther. 90,2001,231-259）。前記Ｄ３レセプターは近頃、様々な精神医学的疾病及び運動性疾病の治療のための作用物質の開発のために将来性のある標的として考慮されている。
【０００３】
Ｄ３アゴニストは従って様々な種類の、うつ病、病的な不安状態、性的機能障害、緑内障、認知障害、レストレスレッグ症候群、多動性症候群（ＡＤＨＳ）、高プロラクチン血、高プロラクチン産生腺腫、摂食障害、パーキンソン病関連運動障害、ＤＯＰＡ誘発性運動障害及び神経弛緩薬誘発性運動障害、例えば、静坐不能、硬直、ジストニー及びジスキネジア並びにコカイン中毒、アルコール中毒、オピエート中毒及びニコチン中毒、乳汁漏出症、及び先端巨大症の治療のための価値のある治療薬であってよい。
【０００４】
更に、Ｄ３アゴニストは神経保護性の能力を、神経変性疾患の治療及び予防の際に有する（Pulvirenti,L. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2002,23, 151-153 ; Joyce, Pharmacology and Therapeutics 90,2001, 231 ; EP 988 296 ; WO 03/29233 ; WO 93/23035）。
【０００５】
従って、”Ｄ１様”レセプターと比べて可能な限り大きい機能的な選択性及び残りの”Ｄ２様”レセプターと比べて著しい選択性を有する高アフィニティーのＤ３アゴニストに関する需要が存在する。
【０００６】
意外にも、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンが所望の特性を有することが確認された。
【０００７】
ラセミの２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンが文献から公知である。
【０００８】
Hacksell et al（J Med Chem 22,1979, 1469）は様々なＮ−アルキル化２−アミノテトラリンを、そのドパミンレセプター刺激性の活性に関して検査した。このラセミの２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンに対して確実なドパミン作動性活性が証明された。但し４０ｎＭ／ｋｇのＥＤ５０を有するこの物質のアゴニスト性の活性は並みであり、このＡＵＣ及び半減期は、この他の検査した化合物と比べて短かった。Ｎ，Ｎ−ジアルキル化を有するアミノテトラリンが最も活性がありかつ予定される経口投与に適する化合物であることが証明された。
【０００９】
Beaulieu et al (Eur J Pharmacol 105,1984, 15)は、Ｎ，Ｎ−二置換した２−アミノテトラリンを、そのＤ２刺激性の活性に関して検査した。このラセミの２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンは、適度に活性があることが示された一方で、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化２−アミノ−５−ヒドロキシ誘導体は、Ｎ−０４３７（ラセミロチゴチン）と同様に、顕著に高まった活性を示した。２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの、場合によって生じ得る治療的な能力に対する推論は示されない。
【００１０】
Seiler et al (J Med Chem 29,1986, 912)はＮ−ジアルキル化化合物の合成のための抽出物としての２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンを開示している。２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの生物学的な効果は記載されていない。
【００１１】
Swart et al (Toxikology Methods 3,1993, 279)は、２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンのラセミ体を、弱いドパミン作動性作用を有するロチゴチン代謝物として記載する。ロチゴチン［５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフタレノール］は、Ｄ２／Ｄ３アゴニスト性活性を有するドパミンレセプターアゴニストの一例である。５ｎＭのＫｄ値でドパミンレセプターの豊富な膜分画に結合するロチゴチンと比べて、２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンは１．３μＭの顕著に高まったＫｄ値を有する。この著者は、ロチゴチンのこの脱アルキル化した代謝物は治療的な重要性を有するには弱すぎるドパミン作動性の活性を有することを結論づけている。
【００１２】
Swart et al (J. Analytical Toxicology 18,1994, 71)はロチゴチンの代謝物としての２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの（Ｓ）−エナンチオマーを開示する。生物学的な作用は記載されていない。
【００１３】
Sonesson et al (J Med Chem 38,1995, 1319)は、｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−アミノテトラリンのモノプロピル類似体の生物学的な作用を検査した。２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンのこのエナンチオマーはこの際、合成中間生成物として開示されるが、生物学的には特性決定されていない。
【００１４】
ＥＰ０２６８４８、ＥＰ７１７６２０、ＷＯ９４／２６７０３及びＷＯ０１／３８３２１は２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンを、Ｎ−ジアルキル化した又はスルホニル化したアミノテトラリンの合成の抽出物として開示する。２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの医薬的な使用は提案されない。
【００１５】
Van Vliet et al (J Med Chem 39,1996, 4233)は、Ｄ２Ｌ−アゴニスト及びＤ２Ｌ−アンタゴニストを用いて競合試験により適性を、ドパミンレセプターサブタイプの選択性の予想のために試験した。このために、アミノテトラリンをそのＤ３選択性及び向精神薬としてのその能力の適性に関して試験した。この試験の枠内で、ラセミの２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン並びに２７つの更なる物質を使用した。この使用した物質の（アンタ）アゴニスト活性に対する機能データは集計されていない。２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの医薬的な使用は提案されていない。この代わりに４２３６頁に、化合物（＋）２５を除いて、この使用した物質のいずれも、Ｄ３に選択的な向神経薬の薬理学的な所望の特性に相当しないことが結論されている。
【００１６】
まとめると、ラセミの２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンは公知技術からは、非選択的な、並み程度に活性のある、短い半減期を有するドパミンアゴニストであるとして公知である。前記ラセミの２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの確実なドパミン作動性の活性が１９７９年から既に既知であるにも関わらず（Hacksell et al, supra、参照）、前記物質の医薬的な使用は記載されずかつ提案もされていない。逆に、Swart et alはこのロチゴチンのＮ−脱アルキル化した代謝物は、治療的な重要性を有するには弱過ぎるドパミン作動性の活性を有することを結論付けている（Tox Meth 3,1993, 289頁, 最後の段落）。
【００１７】
当業者にとっては従って、この明らかに治療上不適切な物質のエナンチオマー分離に取りかかりかつこの単独のエナンチオマーをその治療的な能力に関して試験しようとの動機付けは生じない。
【００１８】
従って意外にも、２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンのこの純（Ｓ）−エナンチオマーが、Ｄ３レセプターに対する著しいアフィニティー及び顕著な機能的選択性並びに純アゴニスト性の活性を有し、これにより前記物質を、ドパミン欠乏疾病の治療の際の有用な候補にする。前記純（Ｓ）−エナンチオマーのこの治療的に関心が持たれる特性は２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンを用いたこれまでの研究において、同定されなかった。
【００１９】
実際には前記の２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの（Ｓ）−エナンチオマーはＫｉ値７．６ｎＭで前記Ｄ３−レセプターに結合する。これと比べて、その他のドパミンレセプターサブタイプに対する結合ははるかにより弱いことが示された。全体として、このレセプター結合試験において、選択性、Ｄ３／Ｄ１及びＤ３／Ｄ５は＞１０００、かつＤ３／Ｄ２は約４０であった（表１）。
【００２０】
表１：レセプターサブタイプに対する（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンのＩＣ５０値
【００２１】
【表１】
2007514674.tif 000002
【００２２】
更に、機能的試験において、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンのこの活性は純アゴニスト性であり、Ｄ１レセプターと比べて極めて顕著で機能的なＤ３選択性並びにＤ２−レセプターと比べて著しい選択性が存在することが見出された（表２）。
【００２３】
表２：レセプターサブタイプに対する（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンのＥＣ５０値
【００２４】
【表２】
2007514674.tif 000003
【００２５】
（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンと比べて構造的に非常に類似した化合物ＡＪ７６及びＵＨ２３２（Hackling及びStark, Chem Bio Chem 3,2002, 947）はより少ないＤ３選択性を有した。更に意外にも、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンはＤ２／Ｄ３アゴニスト性作用を有し、その一方でこの使用した構造的に緊密なＡＪ７６は純アンタゴニストとして記されることを確認した。これより生じる（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの治療的な特性は従って、著しくこの構造的に類似したＡＪ７６から逸脱する。
【００２６】
【化１】
2007514674.tif 000004
【００２７】
ロチゴチンと比べて（前記ロチゴチンからこの（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンは少ない量で代謝により生じる）、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンは、Ｄ３レセプターに対する同様のアゴニスト性効果（ＥＣ５０）を示すが、Ｄ１レセプター及びＤ５レセプターに対して５６４倍又は３８５倍少ないアフィニティーを示し、これによりこれらのレセプターと比べてより高い選択性をＤ３に対して示す。
【００２８】
（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンにより従って、ドパミン作動性のＤ１レセプター及びＤ５レセプターと比べて高い機能的な選択性、Ｄ４．４レセプターに対して相当の選択性及びＤ２Ｌレセプターと比べて著しい選択性を有する高アフィニティーＤ３アゴニストとしてのアミノテトラリンが、ドパミン又はドパミンアゴニストによる治療に応答する疾病の治療のために提供される。
【００２９】
本発明の課題は従って、２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン、又はその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグを含有する医薬品であって、その際２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンが有利には純（Ｓ）−エナンチオマーとして存在する医薬品である。
【００３０】
”純（Ｓ）−エナンチオマー”の概念には本発明において、この（Ｒ）−エナンチオマーの割合が前記医薬品において、有利には＜１０モル％の割合、特に有利には＜２モル％の割合、とりわけ有利には＜１モル％の割合で医薬品における２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの総量に対して存在すると理解される。
【００３１】
この概念”医薬的に許容可能な塩”は特に、有機酸又は無機酸を有する２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの非毒性の付加塩並びにその水和物及び溶媒和化合物を包含する。無機酸のための例にはＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、亜硫酸、亜リン酸及びリン酸を含める。有機酸には、酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、α−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシ酪酸、γ−ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヒドロキシ吉草酸、カプロン酸、ヒドロキシカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、乳酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、グリシン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、サルチル酸、バニリン酸、クマリン酸、コーヒー酸、馬尿酸、オロト酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｄ，Ｌ−酒石酸、メソ酒石酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、グルタル酸、ヒドロキシグルタル酸、ケトグルタル酸、アジピン酸、ケトアジピン酸、ピメリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、フタル酸、プロパン三炭素酸、クエン酸、イソクエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸（Tuolsulfonsaeure）及びトリフルオロメタンスルホン酸を含める。
【００３２】
（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの”プロドラッグ”の概念には本特許出願において特に、人体で、特に血漿中で、又は皮膚又は粘膜を介した浸透の際に、治療的な効果量で、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンへと分解されるか、反応するか又は代謝される化合物が理解され、その際本特許出願において２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンのプロドラッグとしてのロチゴチンは排除される。
【００３３】
プロドラッグとして従って、特にフェノール性のヒドロキシ基の誘導体、例えばエステル、カルボナート、アセタール、ケタール、ホスファート、ホスフォナート、スルファート、スルフォナート、カルバマート及びシリルエーテルが考慮される。特に有利なプロドラッグはエステル及びカルバマートである。
【００３４】
その他のプロドラッグは、前記（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンのアミノ基の容易に酵素により分解可能な、加水分解可能な、又は不安定な誘導体、例えばアミド、カルボナート又はヒドロキシルアミンであってよい。Ｎ，Ｎ−ジアルキル誘導体、例えばロチゴチン又は（Ｓ）−２Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンはその安定性に基づいて、本特許出願の意味合いにおいてプロドラッグではない。
【００３５】
（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの製造は、文献に記載されたように実施されてよい（以下参照、Hacksell et al, J Med Chem 22,1979, 1469 ; Sonesson, J Med Chem 38,1995, 1319 ; US 5,442,117）。２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンと、相応する活性のある前駆体、例えば酸塩化物、酸無水物、カルバモイルクロリド、スルホニルクロリド、その他との反応を介した前記プロドラッグの製造は臨床化学の領域で当業者に公知である。相応する予備工程は、この関連する専門書から取り出される。プロドラッグの製造のための文献箇所の例は、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＳｔｅｌｌａ：Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，１９７５；Ｓｌｏａｎ：Ｐｒｏｄｒｕｇｓ−Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｄ：Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２；Ｒｏｃｈｅ：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９７７である。
【００３６】
２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン誘導体のプロドラッグとしての基本的な適性は例えば、このそれぞれの化合物を定義した条件下で、酵素カクテル、細胞ホモジネート又は酵素含有細胞画分と共にインキュベートし、この生じる２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンを測定することで決定されてよい。適した酵素混合物は例えば、Ｇｅｎｔｅｓｔ社（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）のＳ９−肝臓調製物中に含有されている。
【００３７】
選択的に、新鮮な血液又は血漿でのインキュベーション又は皮下組織ホモジネートのインキュベーションを、前記プロドラッグから作用成分へと肝臓に依存しない代謝を実証するために行ってよい。経皮適用のためには、切除した皮膚に対する浸透のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験が必要である。この適性の最終的な検証及び可能性のある有効性は、この疾病モデルにおいて、前記プロドラッグから形成された２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの血漿中での測定により行われる。
【００３８】
ｉｎ  ｖｉｖｏではプロドラッグが（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンを放出する限りは、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの治療的に有効な定常状態の濃度が血漿中で達成される。治療的に有効な濃度はこの際一般的に、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン濃度、０．０２〜１００ｎｇ／血漿ｍＬ、有利には０．０５〜５０ｎｇ／血漿ｍＬ、とりわけ有利には０．１〜４０ｎｇ／血漿ｍＬと判断される。
【００３９】
本発明の更なる対象は、一般式Ｉ
【００４０】
【化２】
2007514674.tif 000005
［前記式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アセタール、ケタール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、−Ｐ（Ｏ２Ｈ）ＯＲ２、−Ｐ（Ｏ２Ｈ）Ｒ２のグループから選択されていて、
その際Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから選択されている］のプロドラッグを含有し、
その際この式Ｉの化合物が純（Ｓ）−エナンチオマーとして存在する医薬品である。
【００４１】
有利には、Ｒ１はこの場合Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２のグループから選択されている。
【００４２】
”アルキル”は分枝の又は非分枝のアルキル基であってよく、前記基は有利には１〜１０つのＣ原子、特に有利には１〜６つのＣ原子、とりわけ有利には１、２又は３つのＣ原子を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル及びｎ−ヘキシルである。アルキル基は付加的に１つ又は複数の置換基、例えばハロゲンによって置換されていてよい。
【００４３】
”シクロアルキル”は、純粋な環形成性のＣ原子のみから成るか又は選択的に更なる分枝したＣ原子を有してよいアルキル基である。有利な鎖長はＣ原子３〜１０つ、特に有利には４〜８つ又は４〜６つである。
【００４４】
”アルコキシ”は−Ｏ−アルキルの基であり、その際アルキルは有利には、上記に”アルキル”に関して挙げた基から選択される。有利にはアルキルオキシは、Ｃ１〜６のアルキルオキシ基、特に有利にはＣ１〜３のアルキルオキシ基である。
【００４５】
”アリール”は有利にはフェニルである。フェニルは場合により付加的に、１つ又は複数の位置で置換されていてよく、例えばアルコキシ、アルキル、ハロゲン又はニトロによって置換されていてよい。
【００４６】
”アラルキル”は−アルキル−アリールの基であり、その際アルキル及びアリールは有利には上記に”アルキル”又は”アリール”に関して挙げた基から選択される。”アラルキル”は有利にはベンジルである。
【００４７】
”アシル”は特に−Ｃ（Ｏ）−アルキル（”アルキルカルボニル”）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（”シクロアルキルカルボニル”）、−Ｃ（Ｏ）アリール（”アリールカルボニル”）及びＣ（Ｏ）−アルキル−アリール（”アラルキルカルボニル”）の基を含み、その際”アルキル”、”シクロアルキル”、”アリール”及び”アラルキル”は有利には、上記に”アルキル”、”シクロアルキル”、”アリール”及び”アラルキル”に関して挙げた基から選択され、その際−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ（Ｏ）−フェニルが特に有利である。アシルは例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル又は−Ｃ（Ｏ）−フェニル（”ベンゾイル”）である。
【００４８】
”アルコキシカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルの基であり、その際”アルキル”は有利には、上記に”アルキル”に関して挙げた基から選択されている。有利にはアルコキシカルボニルはＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル基である。
【００４９】
”シクロアルコキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキルの基であり、その際”シクロアルキル”は有利には、上記に”シクロアルキル”に関して挙げた基から選択されている。
【００５０】
”アリールオキシカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールの基であり、その際”アリール”は有利には、上記に”アリール”に関して挙げた基から選択されている。
【００５１】
”アラルコキシカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルの基であり、その際”アラルキル”は有利には、上記に”アラルキル”に関して挙げた基から選択されている。
【００５２】
”ケタール”は特に、前記のフェノール性の酸素原子に結合した基、−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−アルキル又は−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−アリールであり、その際”アルキル”及び”アリール”は有利には、上記に”アルキル”及び”アリール”に関して挙げた基から選択されていて、かつその際Ｒ’及びＲ”は相互に独立してアルキル基又はアリール基である。”アセタール”は”ケタール”とは、アセタールでは置換基Ｒ’が水素である点で異なる。
【００５３】
”ハロゲン”は有利にはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００５４】
本発明の更なる対象は、コカイン中毒、アルコール中毒、オピエート中毒及びニコチン中毒；神経変性疾患、特にパーキンソン病；性的機能障害、特に男性の勃起機能障害；うつ病、特に内因性の単極性うつ病（”ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ”）；高プロラクチン血；高プロラクチン産生腺腫；緑内障；認知障害；レストレスレッグ症候群；多動性症候群（ＡＤＨＳ）；乳汁漏出症；先端巨大症；パーキンソン病関連運動障害、例えば硬直、ジストニー及びジスキネジア；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性障害、特発性ジストニー、特にＳｅｇａｗａ症候群；神経弛緩薬誘発性（遅発性）ジスキネジア、ジストニー及び静坐不能並びにパーキンソンプラス症候群のグループから選択された疾病の治療又は予防のための医薬品の製造のための、２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン、特に純（Ｓ）−エナンチオマーとしての２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン、その塩又はプロドラッグの使用である。
【００５５】
”オピエート”とは、本特許出願において、天然に生じるオピエート、例えばモルヒネ、合成のオピエート、例えばヘロインも包含される。
【００５６】
更に、前記医薬品は妊娠後の薬物により援助される離乳のために使用されてよい。
【００５７】
特に、前記の本発明による化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡ感受性運動障害の治療のための医薬品の製造に適する。かかる運動障害は、例えばジスキネジア、ジストニー、硬直及び振戦であってよい。”Ｌ−ＤＯＰＡ感受性”との概念にはこの際、前記運動障害が有利には、ドパミン作動性シグナル伝達に影響を及ぼす医薬品の投与により影響されることが可能であることが理解される。このための典型的な例は、Ｓｅｇａｗａ症候群、特発性ジストニーであり、この際Ｌ−ＤＯＰＡに対する応答が診断基準として使用される。Ｌ−ＤＯＰＡ感受性障害のためのその他の例は、パーキンソン病関連運動障害又はＬ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害又は神経弛緩薬誘発性運動障害並びにレストレスレッグ症候群である。
【００５８】
パーキンソン病関連運動障害又はＬ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害又は神経弛緩薬誘発性運動障害は、例えばジスキネジア、ジストニー及び歩行障害（”Ｆｒｅｅｚｉｎｇ”）である。Ｌ−ＤＯＰＡ療法では加えて、規則的にいわゆる”ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ”現象が出現し、即ちＬ−ＤＯＰＡの作用損失は単独療法又は適したＤ３−ドパミンアゴニストとの併用療法で緩和されるか又は遅延されてよい。
【００５９】
（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンの有利な使用は従って、運動障害、例えばジスキネジア、ジストニー及び歩行障害の治療のための医薬品の製造に関し、その際前記障害はパーキンソン病の流れで自然発生的に生じるか薬物誘発性であってもよい。前記薬物誘発性の運動障害、例えばジスキネジア及びジストニーとは、特にＬ−ＤＯＰＡ又はドパミンアンタゴニストにより誘発される運動障害が挙げられる。
【００６０】
最後に、本発明による医薬品は治療する疾病に依存して、同時の又は逐次の投与のための組み合わせ製剤としても構成されていてよい。
【００６１】
例えば、パーキンソン疾病の治療のためにＬ−ＤＯＰＡを含有する薬物を含有する販売単位は、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン又はその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグを含有する製剤をも含んでよい。この際、Ｌ−ＤＯＰＡ及び本発明による化合物は、同じ製剤中に、例えば１つの組み合わせタブレット中に、又は異なる適用単位中に、例えば２つの別々のタブレットの形態で又は２つの異なる投与形態で、例えば：経口用Ｌ−ＤＯＰＡ薬物と経皮用又は経粘膜用（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン製剤としても存在してよい。必要に応じて、両方の作用物質は同時に、又は時間的に離れて投与されてよい。
【００６２】
組み合わせ製剤では、例えば逐次放出が達成されてよく、剤形、例えば、異なる医薬的活性成分のために相違する遊離特性を有する２つの異なる層を有する経口タブレットによって逐次放出が達成されてよい。当業者に明確には、本発明の文脈において、様々な剤形及び適用方式が考えられ、これらは全て本発明の対象である。
【００６３】
本発明の実施態様は従って、Ｌ−ＤＯＰＡ又は神経弛緩薬並びに（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン又はその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグを、患者に同時の又は時間的に相互に引き続く投与のために含有する医薬品に関する。
【００６４】
通常は前記の本発明による医薬品は製剤からなり、前記製剤は（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン又はその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグの他に、少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリアー又は助剤を含有する。
【００６５】
この際、前記製剤は意図した適用方法に依存して様々に調整されてよい。従って、前記製剤は例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、経口、バッカル、舌下、経鼻、経皮、吸入、直腸又は腹腔内の投与に適合されていてよい。
【００６６】
相応する製剤及びこのために適した医薬的キャリアー又は助剤は例えば、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、着香剤、酸化防止剤、保存剤、分散剤又は溶媒、緩衝剤又は電解質が、医薬の領域で当業者に公知であり、例えば基本書、例えばＳｕｃｋｅｒ、Ｆｕｃｈｓ及びＳｐｅｉｓｅｒ("Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apotheker Verlag, 1991)及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ("The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams &Wilkins, 2000)に記載されている。
【００６７】
本発明の実施態様において、前記製剤は、これは本発明による化合物を含有するが、経口投与され、かつ例えばカプセル、タブレット、粉体、顆粒、糖衣剤、又は液状の形態で存在してよい。
【００６８】
この際前記製剤は、迅速な作用開始が所望されている場合には素早く放出する剤形に調整されていてよい。相応する経口製剤は例えば、ＥＰ０５４８３５６又はＥＰ１１２６８２１に記載されている。
【００６９】
（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン又はその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグの迅速な放出のために適した製剤は、特に経粘膜投与のための製剤、例えばバッカル剤又は舌下剤又は経鼻スプレーである。かかる製剤により理想的な方法で、前記Ｌ−ＤＯＰＡ療法で生じるＬ−ＤＯＰＡ濃度の”底”は迅速に補償され、このＬ−ＤＯＰＡ療法の”オフ相”に付随する運動障害、例えば無動症は治療される。
【００７０】
前記経粘膜製剤は固体の又は液状の形態で存在してよい。固体の経粘膜剤形は例えば迅速に崩壊する舌下タブレット又は粘膜付着性の剤形である。有利には液状製剤であり、これはスプレーとして、特に経鼻スプレーとしての適用に適する。
【００７１】
スプレーの形態での経粘膜製剤は最も単純な場合には作用物質の溶液であってよい。これは場合によっては適した電解質、例えば食塩又はデキストロースの添加により等張にされていてよい。（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン、又はそのプロドラッグの経粘膜スプレーは例えば、水溶液、非水性溶媒中の溶液、例えば油、グリセロール又はプロピレングリコール中の溶液又はエマルションであってよい。更に、かかる経粘膜製剤は医薬の領域において通常の緩衝剤を含有してよく、前記緩衝剤はこの作用物質溶液の所望のｐＨに調整する。有利には、経粘膜製剤のｐＨは、粘膜を前記製剤の投与の際に刺激しないように調整される。これは経鼻投与では通常は３〜６の範囲内の穏やかな酸性のｐＨの場合である。適した緩衝剤は例えば、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤及びリン酸緩衝剤である。更に、前記経粘膜製剤において、例えば経鼻スプレーにおいて、更なる助剤、例えば溶解性媒介剤、浸透改善剤、保存剤、酸化防止剤、増粘剤、及び矯味改善剤が添加されていてよい。
【００７２】
これに対して遅延性の放出が所望される場合には、遷延性の作用物質放出を有する製剤が考えられる。相応する経口製剤及び非経口製剤が同様に、公知技術から公知である。
【００７３】
例えば、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン又はその塩又はプロドラッグを、プラスターの形態で患者の皮膚に設けてよく、その際前記作用物質は有利には付着性ポリマー、例えば自己接着性ポリシロキサンからなるマトリックス中に存在する。経皮製剤の例は、ＷＯ９９／４９８５２、ＷＯ０２／８９７７７及びＷＯ０２／８９７７８、ＷＯ２００４／０１２７２１に見出される。かかる剤形は、十分に一定した血漿濃度の調節を可能にし、これにより一定のドパミン作動性刺激を、全ての適用間隔にわたって可能にする（ＷＯ０２／８９７７８；Ｍｅｔｍａｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４，２００１，１６３）。
【００７４】
これに対して皮下又は筋肉内デポーの剤形にある医薬品が所望される場合には、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン、その塩又はプロドラッグは例えば塩の結晶として、例えば結晶性の塩酸塩として、疎水性の、水不含の媒体中に懸濁されかつ注入されてよい。例示的な製剤はＷＯ０２／１５９０３に記載されている。
【００７５】
その他の医薬的な製剤は、例えば輸液溶媒又は注射溶媒、油、坐剤、エアロゾル、スプレー、プラスター、マイクロカプセル又はマイクロ粒子であってよい。
【００７６】
実施例：
１．レセプターアフィニティーの測定
レセプターアフィニティーを置き換え実験により測定した。この目的のために、前記レセプターを放射性物質により標識化し、レセプター特異的なリガンドとインキュベーションした。主に、細胞系で発現されるヒトのレセプターを使用した。又は、ラットの脳又はウシの脳からの膜調製物を使用した。このインキュベーション条件は刊行されかつ標準化されている。前記インキュベーションバッチに、試験すべき物質（（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン）の様々な濃度を添加し、これにより用量−結合曲線が作成できる。非特異的な結合は、非特異的なリガンドとのインキュベーションを介して特異的な結合により分離される。特異的な結合の割合は様々な物質濃度の際に、このリガンドの最大結合の％で示される。ＩＣ５０値（前記リガンドの結合の、５０％の阻害の際の濃度）及び傾斜を、回帰分析を用いて算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｕｓｏｆｆ−方程式を用いて、このＫｉ値を算出し、前記値を次いで比較のために動員した：前記Ｋｉ値が低くなるほど、前記アフィニティーは高まる（参照、表１）。
【００７７】
２．機能的特性の測定
前記物質の本来の活性を測定すべく、ヒトのドパミンレセプターを細胞系（ＣＨＯ−ＤＵＫＸ−ＳＲＥ又はＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＳＲＥ）で機能的に発現させた。これは、アゴニストの結合により細胞内シグナルカスケードが活性化し、これにより更なるタンパク質の形成を生じることを意味する。このタンパク質の遺伝子に、ルシフェラーゼを前もって人為的に挿入させていた。前記タンパク質の刺激は、ルシフェラーゼの形成をも生じ、前記ルシフェラーゼはＡＴＰの存在下で光子の放出を誘導し（いわゆるルミネセンス）、これは次に測光分析により測定できる。前記ルミネッセンスの強度は、前記レセプターの刺激に比例する。ドパミンアゴニストは前記ルミネセンスを促進する一方でアンタゴニストは固有の作用を発揮しない。アンタゴニストはしかし、ドパミンにより誘発されたルミネセンス又はアゴニストにより誘発されたルミネセンスを阻害する。この活性は様々な物質濃度で、内因性のリガンド又は適したアゴニストによる最大の活性化の％で示される。このＥＣ５０値（５０％の活性化の際の濃度）及び傾斜は、回帰分析を用いて算出される。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｕｓｏｆｆ−方程式を用いてこのＫｉ値を算出し、前記値を次いで比較のために動員した：前記Ｋｉ値が低くなるほど、このアフィニティー及び活性は高まる。（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンのドパミンレセプターに対する作用に関しては表２に挙げた値が見出された。
【００７８】
３．実施例：プロドラッグから作用物質へのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける反応
ヒト、サル、イヌ、ラット又はマウスの肝臓細胞ホモジネートから分画遠心法により、このミクロソーム分画を得、これは本質的な代謝酵素を含有する；又はこの細胞質分画をも得てよい。この細胞成分分画を緩衝液中で懸濁し、これにより定義されたタンパク質含量を有する溶液を得た。１μＭのこの試験すべきプロドラッグの添加後に、３７℃で６０分間のインキュベーションを行った。引き続き（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリンを、ＨＰＬＣ／ＵＶを用いるか又はＨＰＬＣ／ＭＳも用いて定量し、かつ使用した量と関連付けた。より詳細な分析に関しては、濃度系列又は時系列を調べた。
【００７９】
４．実施例：デポー懸濁液
（ａ）Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２  １４１１．２ｇを、Ｄｕｒａｎフラスコ中に量り取った。Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３１２  １４．４ｇを前記Ｍｉｇｌｙｏｌに添加し、引き続き３０分間撹拌下で８０℃に加熱した。この澄んだ溶液を、室温にまで冷却し、濾別した。
【００８０】
（ｂ）  （ａ）で製造した溶液１１８８ｇを、ガラスの実験室反応器中に移し、作用物質１２ｇを添加し、１０分間、ウルトラチュラックス（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）を用いて１００００ｒｐｍで、窒素存在下で均質化した。この懸濁液を、ウルトラチュラックスが運転する際に（２０００ｒｐｍ）、茶色のガラスフラスコ中にデカンテーションした。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月4日(2005.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン、その塩又はプロドラッグを含有する医薬品であって、その際前記プロドラッグが、一般式Ｉ
【化１】
2007514674.tif 000008
［前記式中、Ｒ１はアシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アセタール、ケタール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、−Ｐ（Ｏ２Ｈ）ＯＲ２、−Ｐ（Ｏ２Ｈ）Ｒ２のグループから選択されていて、
その際Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから選択されている］
を有する、医薬品。
【請求項２】
Ｒ１はＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２から選択されている、請求項１記載の医薬品。
【請求項３】
前記医薬品が、経皮投与、経粘膜投与又は非経口投与に定められている、請求項１又は２記載の医薬品。
【請求項４】
うつ病、病的な不安状態、性的機能障害、乳汁漏出症、先端巨大症、緑内障、認知障害、レストレスレッグ症候群、多動性症候群（ＡＤＨＳ）、高プロラクチン血、高プロラクチン産生腺腫、摂食障害、ドパ感受性ジスキネジア、パーキンソン病関連運動障害、ＤＯＰＡ誘発性運動障害及び神経弛緩薬誘発性運動障害、コカイン中毒、アルコール中毒、オピエート中毒及びニコチン中毒、神経変性疾患のグループから選択された疾病の治療又は予防のための又は離乳のための医薬品の製造のための、（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−５−ヒドロキシテトラリン又はその塩及び請求項１又は２記載のプロドラッグの使用。
【請求項５】
前記疾病が、レストレスレッグ症候群、Ｌ−ＤＯＰＡ感受性ジスキネジア、パーキンソン病関連運動障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害及び神経弛緩薬誘発性運動障害並びにコカイン中毒、アルコール中毒、オピエート中毒及びニコチン中毒のグループから選択されている、請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記疾病が、
（ａ）パーキンソン病に関連しているか、
（ｂ）Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性であるか、又は
（ｃ）神経弛緩薬誘発性である、
運動障害である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【国際調査報告】
2007514674.tif 000009
2007514674.tif 000010
2007514674.tif 000011
2007514674.tif 000012
2007514674.tif 000013
2007514674.tif 000014
2007514674.tif 000015
2007514674.tif 000016
2007514674.tif 000017
2007514674.tif 000018