(57)【要約】  急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ病、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分を伴う皮膚愁訴、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死因子によって誘導される胃病変、毛成長、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療のための、Ｎ−二環式アミド及びこれらの誘導体及びこれらを含有する組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次構造式を有する化合物、
【化１】
2007518816.tif 000027
又はいずれかのこの医薬的に許容される塩又は水和物。
［式中、
Ｊは、＝Ｏ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＲｂであり；
Ｘは、各々の場合に独立してＮ又はＣであり；
Ｒ１は、Ｃ２−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されたＣ１−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は−ＯＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１は、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＯＣ２−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は−ＮＨＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１は、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＮＨＣ２−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は、−ＮＣ（Ｒｉ）３Ｃ（Ｒｉ）３、−Ｎ（（Ｒｉ）３）Ｃ２−６アルキル又はＮ（Ｃ２−６アルキル）Ｃ２−６アルキル［Ｃ２−６アルキルは、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって独立して置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されている］であるか；又は
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員環［前記環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ２は、０、１、２又は３個のＮ原子及びＯ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９員又は１０員の二環式環［前記二環式環中のＯ及びＳ原子の総数は２以下であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、及び二環式環が１０員二環式環であるとき、Ｒ２を一般構造に結合する連結原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有していなければならず、及び二環式環は０、１又は２個のオキソ基によって置換されており；二環式環は、Ｒｃ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］であるか；又はＲ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
Ｒａは、各々の場合に、独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは、各々の場合に、独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒｄは、各々の場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
Ｒｅは、各々の場合に独立して、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｇは、各々の場合に独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員もしくは７員単環式又は６員、７員、８員、９員、１０員又は１１員二環式環［前記環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基によって置換されており、及び前記環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］であり；及び
Ｒｉは、各々の場合に独立してＣ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａである］
【請求項２】
Ｒ１が、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１が、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＯＣ２−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＮＨＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１が、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＮＨＣ２−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＮＣ（Ｒｉ）３Ｃ（Ｒｉ）３、−Ｎ（（Ｒｉ）３）Ｃ２−６アルキル又は−Ｎ（Ｃ２−６アルキル）Ｃ２−６アルキル［Ｃ２−６アルキルは、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって独立して置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されている］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員複素環［前記環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基によって置換されている］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、０、１、２又は３個のＮ原子及びＯ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９員二環式環［前記二環式環中のＯ及びＳ原子の総数は２以下であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、及び二環式環は０、１又は２個のオキソ基によって置換されており；二環式環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、１、２又は３個のＮ原子及びＯ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和１０員二環式環［前記二環式環中のＯ及びＳ原子の総数は２以下であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、Ｒ２を一般構造に結合する連結原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有していなければならず、及び前記環は０、１又は２個のオキソ基によって置換されており；二環式環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化２】
2007518816.tif 000028
2007518816.tif 000029
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである、
請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化３】
2007518816.tif 000030
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである、
請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
【化４】
2007518816.tif 000031
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである、
請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化５】
2007518816.tif 000032
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである、
請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−４−（（２−（メチルオキシ）フェニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−４−（（２−クロロフェニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−４−（（４−フルオロフェニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３’−（１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）−メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（１−ピペリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（２−メチルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（２−チエニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（３−チエニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（フェニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−メチル−２−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−フェニルベンズアミド；及び
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
の群から選択される、請求項１に記載の化合物又はいずれかのこの医薬的に許容される塩又は水和物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物を含有する、急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ病、変形性関節症、炎症性腸疾患、不安、うつ病、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分を伴う皮膚愁訴、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死因子によって誘導される胃病変、毛成長、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害を治療するための薬剤の製造。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物及び医薬的に許容される賦形剤又は担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、唐辛子の実の中の有効成分であるカプサイシンの分子標的である。ＪｕｌｉｕｓらはＶＲ１の分子クローニングを報告した（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７）。ＶＲ１は、カプサイシン及びレシニフェラトキシン（外因性活性化因子）、熱及び酸刺激及び脂質二重層代謝の産物であるアナンダミド（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒら、２０００、Ｓｚａｂｏら、２０００、Ｇａｕｌｄｉｅら、２００１、Ｏｌａｈら、２００１）及びリポキシゲナーゼ代謝産物（Ｈｗａｎｇら、２０００）を含む一連の異なる刺激によって活性化される又は感作される非選択性カチオンチャネルである。ＶＲ１は、ラット、マウス及びヒト（Ｏｎｏｚａｗａら、２０００、Ｍｅｚｅｙら、２０００、Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌら、１９９８、Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔら、２００１）では一次感覚ニューロン（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７）において高度に発現される。これらの感覚ニューロンは、真皮、骨、膀胱、胃腸管及び肺を含む多くの内臓器官を神経支配する；ＶＲ１はまた、ＣＮＳ核、腎臓、胃及びＴ細胞を含むがこれらに限定されない他の神経及び非神経組織においても発現される（Ｎｏｚａｗａら、２００１、Ｙｉａｎｇｏｕら、２００１、Ｂｉｒｄｅｒら、２００１）。おそらくこれらの様々な細胞及び器官における発現は、細胞のシグナル伝達及び細胞分裂などのこれらの基本的性質に寄与すると考えられる。
【０００２】
ＶＲ１の分子クローニングに先立って、カプサイシンに関する実験は、ヒト、ラット及びマウスにおいて感覚ニューロンの活性を上昇させ得る、カプサイシン感受性受容体の存在を示唆した（Ｈｏｌｚｅｒ，１９９１；Ｄｒａｙ，１９９２，ＳｚａｌｌａｓｉとＢｌｕｍｂｅｒｇ  １９９６，１９９９）。ヒトにおけるカプサイシンによる急性活性化の結果は注射部位における疼痛であり、他の種では感覚刺激に対する行動感受性の上昇であった（ＳｚａｌｌａｓｉとＢｌｕｍｂｅｒｇ，１９９９）。ヒトでの皮膚へのカプサイシン適用は、投与部位における熱知覚と疼痛だけでなく、ヒトの神経因性疼痛状態の２つの特徴的な症状である、より広い領域の痛覚過敏と異痛を特徴とする疼痛反応を引き起こす（Ｈｏｌｚｅｒ，１９９１）。合わせて考慮すると、ＶＲ１の活性上昇は疼痛状態の確立と維持において重要な役割を果たす可能性が高いと思われる。カプサイシンの局所及び皮内注射はまた、限局性血管拡張及び水腫生成を生じさせることが示された（ＳｚａｌｌａｓｉとＢｌｕｍｂｅｒｇ  １９９９，Ｓｉｎｇｈら、２００１）。この証拠は、カプサイシンが、ＶＲ１の活性化を通して感覚神経の求心性及び遠心性機能を調節できることを指示する。疾患への感覚神経の関与は、従って、感覚神経の活性を上昇させる又は低下させるバニロイド受容体の機能に影響を及ぼす分子によって修飾され得る。
【０００３】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、熱及び酸刺激に対する知覚感受性が低下することが示された（Ｃａｔｅｒｉｎａら、２０００）。これは、ＶＲ１が疼痛応答の生成（すなわち熱、酸又はカプサイシン刺激によって）だけでなく感覚神経の基礎活動の維持にも寄与するという概念を支持する。この証拠は、疾患へのカプサイシン感受性神経の関与を明らかにした試験と一致する。ヒト及び他の種における一次感覚神経は、持続的カプサイシン刺激によって不活化され得る。この原理は、受容体活性化が誘導する一次感覚神経の脱感作を引き起こす−インビボでのこのような感覚神経活動の低下は、続く疼痛刺激に対する被験者の感受性を低下させる。これに関してカプサイシン及びレシニフェラトキシン（ＶＲ１の外因性活性化因子）の両方が脱感作を生じさせ、これらは疾患のインビボモデルにおける多くの概念試験の実証のために使用されてきた（Ｈｏｌｚｅｒ，１９９１，Ｄｒａｙ  １９９２，ＳｚａｌｌａｓｉとＢｌｕｍｂｅｒｇ  １９９９）。
【表１】
2007518816.tif 000002
2007518816.tif 000003
2007518816.tif 000004
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、炎症性又は神経因性疼痛、及び喘息、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、尿失禁、片頭痛及び乾癬のような感覚神経機能に関わる疾患などの、バニロイド受容体を介した疾患及び他の疾病などの、疾患の治療において有用な新しいクラスの化合物を含む。特に、本発明の化合物は、急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ病、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分を伴う皮膚愁訴、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死因子によって誘導される胃病変、毛成長、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療のために有用である。従って、本発明はまた、前記化合物を含有する医薬組成物、本発明の化合物及び組成物を使用する、炎症性又は神経因性疼痛、喘息、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、尿失禁、片頭痛及び乾癬疾患などの、バニロイド受容体を介した疾患の治療のための方法、及び本発明の化合物の製造のために有用な中間体及び工程を含む。
【０００５】
本発明の化合物は、以下の一般構造：
【０００６】
【化６】
2007518816.tif 000005
［式中、Ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは以下で定義される］
によって表わされるか、又はこの医薬的に許容される塩である。
【０００７】
上記は単に本発明のある側面を要約したものであり、いかなる意味においても本発明を限定することを意図せず、又は本発明の限定と解釈されるべきではない。ここで列挙する全ての特許、特許出願及び他の公表文献は、これらの全体が参照によりここに組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の１つの側面は、一般構造：
【０００９】
【化７】
2007518816.tif 000006
［式中、
Ｊは、＝Ｏ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＲｂであり；
Ｘは、各々の場合に独立してＮ又はＣであり；
Ｒ１は、Ｃ２−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されたＣ１−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は−ＯＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１は、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＯＣ２−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は−ＮＨＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１は、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＮＨＣ２−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は、−ＮＣ（Ｒｉ）３Ｃ（Ｒｉ）３、−Ｎ（（Ｒｉ）３）Ｃ２−６アルキル又は−Ｎ（Ｃ２−６アルキル）Ｃ２−６アルキル［Ｃ２−６アルキルは、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって独立して置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されている］であるか；又は
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員環［前記環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ２は、０、１、２又は３個のＮ原子及びＯ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９員又は１０員の二環式環［前記二環式環中のＯ及びＳ原子の総数は２以下であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、及び二環式環が１０員二環式環であるとき、Ｒ２を一般構造に結合する連結原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有していなければならず、及び二環式環は０、１又は２個のオキソ基によって置換されており；二環式環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］であるか；又はＲ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
Ｒａは、各々の場合に、独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは、各々の場合に、独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒｄは、各々の場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
Ｒｅは、各々の場合に独立して、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｇは、各々の場合に独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員もしくは７員単環式又は６員、７員、８員、９員、１０員又は１１員二環式環［前記環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基によって置換されており、及び前記環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］であり；及び
Ｒｉは、各々の場合に独立してＣ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａである］
を有する化合物、又はこの医薬的に許容される塩又は水和物に関する。
【００１０】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。
【００１１】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されたＣ１−６アルキルである。
【００１２】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は−ＯＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１は、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＯＣ２−６アルキルである。
【００１３】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は−ＮＨＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１は、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＮＨＣ２−６アルキルである。
【００１４】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、−ＮＣ（Ｒｉ）３Ｃ（Ｒｉ）３、−Ｎ（（Ｒｉ）３）Ｃ２−６アルキル又は−Ｎ（Ｃ２−６アルキル）Ｃ２−６アルキル［Ｃ２−６アルキルは、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって独立して置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されている］である。
【００１５】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員複素環［前記環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基によって置換されている］である。
【００１６】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、０、１、２又は３個のＮ原子及びＯ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９員二環式環［前記二環式環中のＯ及びＳ原子の総数は２以下であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、及び二環式環は０、１又は２個のオキソ基によって置換されており；二環式環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］である。
【００１７】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、１、２又は３個のＮ原子及びＯ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和１０員二環式環［前記二環式環中のＯ及びＳ原子の総数は２以下であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、Ｒ２を一般構造に結合する連結原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有していなければならず、及び前記環は０、１又は２個のオキソ基によって置換されており；二環式環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］である。
【００１８】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００１９】
【化８】
2007518816.tif 000007
2007518816.tif 000008
［式中、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである］
から選択される二環式環である。
【００２０】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００２１】
【化９】
2007518816.tif 000009
［式中、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである］
から選択される二環式環である。
【００２２】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００２３】
【化１０】
2007518816.tif 000010
［式中、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである］
から選択される二環式環である。
【００２４】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００２５】
【化１１】
2007518816.tif 000011
［式中、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである］
から選択される二環式環である。
【００２６】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝Ｏ又は＝Ｓである。
【００２７】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝ＣＨＮＯ２又は＝ＣＨＳＯ２Ｒｂである。
【００２８】
もう１つの実施態様では、上記及び下記実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＲｂである。
【００２９】
本発明のもう１つの側面は、上記実施態様のいずれかに従った化合物を投与する工程を含む、急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ病、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分を伴う皮膚愁訴、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死因子によって誘導される胃病変、毛成長、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害を治療する方法に関する。
【００３０】
本発明のもう１つの側面は、上記実施態様のいずれかに従った化合物及び医薬的に許容される賦形剤又は担体を含有する医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明のもう１つの側面は、上記実施態様のいずれかに従った化合物の薬剤としての使用に関する。
【００３２】
本発明のもう１つの側面は、急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ病、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分を伴う皮膚愁訴、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死因子によって誘導される胃病変、毛成長、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療のための薬剤の製造における、上記実施態様のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明の化合物は、一般に不斉中心を有していてもよく、典型的にはラセミ混合物の形態で表わされる。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物及び個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含することを意図する。
【００３４】
異なる規定がない限り、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲の中に認められる用語に適用される：
「Ｃα−βアルキル」は、分枝、環状又は線状関係又は前記３つのいずれかの組合せで最小α個及び最大β個［α及びβは整数を表わす］の炭素原子を含むアルキル基を意味する。この章で述べるアルキル基はまた、１個又は２個の二重又は三重結合を含み得る。Ｃ１−６アルキルの例は、以下：
【００３５】
【化１２】
2007518816.tif 000012
を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
「ベンゾ基」は、単独で又は組合せで、もう１つ別の環に近接結合したときベンゼン様の環、例えばテトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する、この１つの表示が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である、二価ラジカルＣ４Ｈ４＝を意味する。
【００３７】
「オキソ」及び「チオキソ」という用語は、それぞれ＝Ｏ（カルボニルにおけるように
及び＝Ｓ（チオカルボニルにおけるように）基を表わす。
【００３８】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００３９】
「Ｃｖ−ｗハロアルキル」は、アルキル鎖に結合したいくつかの（少なくとも１個の）水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって置換されている、上述したようなアルキル基を意味する。
【００４０】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。本特許請求の範囲の中で認め得る複素環の例は、以下：
【００４１】
【化１３】
2007518816.tif 000013
を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
「使用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、及び２個の一重結合によって連結されており（例えばピペリジン）、外部結合が、例えばＨ又はＣＨ３による置換のために使用可能である、窒素原子である。
【００４３】
「医薬的に許容される塩」は、従来の手段によって製造される塩を意味し、当業者には周知である。「薬理学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機及び有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含むとき、カルボキシ基のための適切な医薬的に許容されるカチオン対は当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウムカチオン等を含む。「医薬的に許容される塩」の付加的な例については、下記及びＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）参照。
【００４４】
「飽和又は不飽和」は、水素で飽和された置換基、水素で完全に不飽和の置換基及び水素で部分的に飽和された置換基を含む。
【００４５】
「脱離基」は一般に、アミン、チオール又はアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換し得る基を指す。このような脱離基は当技術分野において周知である。このような脱離基の例は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラート等を含むが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、本文中で適宜に示す。
【００４６】
「保護基」は一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等のような選択された反応基が、求核反応、求電子反応、酸化、還元等のような好ましくない反応を受けるのを防ぐために使用される、当技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基は、本文中で適宜に示す。アミノ保護基の例は、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等を含むが、これらに限定されない。アラルキルの例は、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で置換され得る、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリル、及びホスホニウム及びアンモニウム塩などの塩を含むが、これらに限定されない。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニル等を含む。シクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルケニルアルキル基の例は、好ましくは６−１０個の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチル等を含むが、これらに限定されない。適切なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等を含む。第一級アミノ基がアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得るように、同じアミノ基を保護するために保護基の混合物を使用することができる。アミノ保護基はまた、これらが結合している窒素と共に複素環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等、を形成することができ、及びこの場合、これらの複素環式基は隣接アリール及びシクロアルキル環をさらに含み得る。加えて、複素環式基は、ニトロフタルイミジルのように一、二又は三置換され得る。アミノ基はまた、塩酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等のような付加塩の形成を通して、酸化などの望ましくない反応に対して保護され得る。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのにも適する。例えばアラルキル基。アルキル基はまた、ｔｅｒｔ−ブチルなどのヒドロキシ及びメルカプト基を保護するための適切な基である。
【００４７】
シリル保護基は、場合により１又はそれ以上のアルキル、アリール及びアラルキル基によって置換されたケイ素原子である。適切なシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン及びジフェニルメチルシリルを含むが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化はモノ−又はジ−シリルアミノ基を生じる。アミノアルコール化合物のシリル化はＮ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応工程として又はアルコール基との反応の間にインサイチューで、例えば金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に実施し得る。適切なシリル化剤は、例えば塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル又はイミダゾール又はＤＭＦとのこれらの組合せ生成物である。アミンのシリル化及びシリル保護基の除去のための方法は当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の製造の方法も、アミノ酸／アミノ酸エステル又はアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知である。
【００４８】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は当技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸等又はこれらの混合物などの適切な溶媒系での活性炭担持パラジウムを使用した水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去のような保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサン又は塩化メチレンなどの適切な溶媒系中、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの無機又は有機酸を用いて除去することができる。生じるアミノ塩は、容易に中和して遊離アミンを生成することができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のようなカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解及び水素化分解条件下で除去することができる。
【００４９】
本発明の化合物は、以下の例：
【００５０】
【化１４】
2007518816.tif 000014
に示す、環式及び非環式アミジン及びグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等のような互変異性体として存在し得る基を包含し得ること及びここでは１つの形態を指定し、説明し、表示し及び／又は特許請求するが、全ての互変異性体がこのような名称、説明、表示及び／又は特許請求の範囲の中に本質的に包含されることが意図されていることに留意すべきである。
【００５１】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって考慮される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後に、加水分解、代謝等のようなインビボでの生理作用を通して本発明の化合物へと化学修飾される活性又は不活性化合物である。プロドラッグを製造すること及び使用することに関わる適切性及び手法は当業者に周知である。プロドラッグの全般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）参照。マスクされたカルボキシレート陰イオンの例は、アルキル（例えばメチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル）及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）などの、様々なエステルを含む。アミンは、インビボで遊離薬剤とホルムアルデヒドを放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされてきた（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等のような酸性ＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））でマスクされてきた。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスクされてきた。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎとＬｉｔｔｌｅ，１９８１年４月１１日）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの製造及び使用を開示する。
【００５２】
本明細書及び特許請求の範囲は、「…及び…から選択される」及び「…であるか又は…である」（時としてマルクーシュグループと称される）という言語を使用した種の列挙を含む。この言語を本明細書の中で使用するとき、異なる記述がない限り、全体としてのグループ、又はこの何らかの単一成員、又はこの何らかのサブグループを包含することが意図されている。この言語の使用は単に簡便性のためであり、いかなる意味においても必要に応じた個々の要素又はサブグループの除去を限定することを意図しない。
【実施例】
【００５３】
（実験）
異なる記載がない限り、全ての材料は商業的供給者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。異なる記載がない限り全ての割合は重量比であり、温度は℃である。全てのマイクロ波援用反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，ＳｗｅｄｅｎからのＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで実施した。全ての化合物はこれらの割り当てられた構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ装置で決定し、補正していない。質量スペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化法によって決定した。全ての試料を、高性能液体クロマトグラフィーによって測定したとき＞９０％の純度に精製した。異なる記載がない限り、反応は室温で実施した。
【００５４】
以下の略語を使用する：
ＤＭＳＯ−          ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ−            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ−            テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ−            ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−        酢酸エチル
ＭｅＯＨ−          メチルアルコール
ＥｔＯＨ−          エチルアルコール
ＭｅＣＮ−          アセトニトリル
ＭｅＩ−            ヨードメタン
ＮＭＰ−            １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ−            ジクロロメタン
ＴＦＡ−            トリフルオロ酢酸
Ｓａｔ．−          飽和
ｈ−                時
ｍｉｎ−            分
【００５５】
（実施例１）
【００５６】
【化１５】
2007518816.tif 000015
【００５７】
（ａ）４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸。ジオキサン（３ｍＬ）中の２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（３６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（３６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波発振器において１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水（２ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、５−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋１）。
【００５８】
【化１６】
2007518816.tif 000016
【００５９】
（ｂ）４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルクロリド塩酸塩。４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸、実施例１（ａ）（３６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、塩化オキサリル（１．３７ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液、２．７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＭＦ（２滴）を攪拌しながら０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を固体として得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した。
【００６０】
【化１７】
2007518816.tif 000017
【００６１】
（ｃ）Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド。４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルクロリド塩酸塩、実施例１（ｂ）（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）及びピリジン（３ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、３０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。
【００６２】
（実施例２）
【００６３】
【化１８】
2007518816.tif 000018
【００６４】
（ａ）［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸（４．７４５ｇ、２０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）及び１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（３．３２ｇ、２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．２２ｇ、２２ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ、１０％ＮａＯＨ及びＨ２Ｏで洗って、真空下で乾燥し、表題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７１．２（Ｍ＋１）。
【００６５】
【化１９】
2007518816.tif 000019
【００６６】
（ｂ）４−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ベンズアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、実施例２（ａ）、（６ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＦＡ（１２ｍＬ）に添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗って、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、表題生成物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７１．４（Ｍ＋１）。
【００６７】
【化２０】
2007518816.tif 000020
【００６８】
（ｃ）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ベンズアミド。ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ２中の４−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ベンズアミド、実施例２（ｂ）、（０．５４０ｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルアセトアルデヒド（０．１７２ｇ、２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５９３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び氷状ＡｃＯＨ（０．１２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及びＨ２Ｏで洗って、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化し、表題生成物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３４１．２（Ｍ＋１）。
【００６９】
（追加実施例）
【００７０】
【表２】
2007518816.tif 000021
2007518816.tif 000022
【００７１】
（実施例１４）
【００７２】
【化２１】
2007518816.tif 000023
【００７３】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド。１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ベンズアミド、実施例８、（０．３３４ｇ、１ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、マイクロ波発振器において２４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、１０％ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗った。酸性抽出物を併合し、１０％ＮａＯＨで中和した。沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗って、真空乾燥し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３３９．２（Ｍ＋１）。
【００７４】
（実施例１５）
【００７５】
【化２２】
2007518816.tif 000024
【００７６】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−チオフェン−２−イル−ベンズアミド。ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ベンズアミド、実施例８、（０．３３４ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（０．１５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を還流で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈して、１Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点１９２−１９５℃。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）。
【００７７】
（追加実施例）
【００７８】
【表３】
2007518816.tif 000025
【００７９】
【表４】
2007518816.tif 000026
【００８０】
一次後根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘導のＣａ２＋流入
胚１９日齢（Ｅ１９）後根神経節（ＤＲＧ）を時期指定妊娠（ｔｉｍｅｄ−ｐｒｅｇｎａｎｔ）、麻酔致死させたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から切除し、５％熱不活化ウマ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を含む氷冷Ｌ−１５培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に収集した。次に、パパイン解離系（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）を用いてＤＲＧを単細胞懸濁液中に解離した。解離した細胞を２００×ｇで５分間ペレット化し、１ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍｌオボアルブミン及び０．００５％ＤＮアーゼを含むＥＢＳＳ中に再懸濁した。細胞懸濁液を、細胞デブリを除去するために１０ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍｌオボアルブミンを含む勾配溶液を通して２００×ｇで６分間遠心分離し；凝集塊を除去するために８８μｍナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を通してろ過した。血球計で細胞数を測定し、細胞を、ポリオルニチン１００μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ）及びマウスラミニン１μｇ／ｍｌ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）被覆した９６穴プレートに完全培地中１０×１０３細胞／穴で接種した。完全培地は、最小必須培地（ＭＥＭ）及びハムのＦ１２、１：１、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、及び神経成長因子（１０ｎｇ／ｍｌ）、１０％熱不活化ウマ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から成る。培養物を３７℃、５％ＣＯ２及び１００％湿度に保持した。非神経細胞の成長を制御するため、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）及びウリジン（１８０μＭ）を培地に含めた。ＶＲ１の活性化は、カプサイシン刺激（０．０１−１０μＭの範囲）又は酸刺激（３０ｍＭヘペス／Ｍｅｓ緩衝液、ｐＨ４．１の添加）のいずれかを用いてこれらの細胞アッセイにおいて達成される。化合物はまた、ＶＲ１におけるこれらのアゴニスト特性を評価するためのアッセイ様式でも試験する。
【００８１】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：培養５日目のＥ−１９  ＤＲＧ細胞を、ＨＢＳＳ（ＢＳＡ  ０．１ｍｇ／ｍｌ及び１ｍＭヘペス、ｐＨ７．４を添加したハンクス緩衝塩類溶液中、連続濃度のＶＲ１アンタゴニストと共に３７℃で１５分間インキュベートする。細胞を、次に、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４を含む活性化緩衝液中のＶＲ１アゴニスト、カプサイシン２００ｎＭ、及びハムのＦ１２中の１０μＣｉ／ｍｌ  ４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ）によって３７℃で２分間攻撃誘発する。
【００８２】
酸アンタゴニストアッセイ：化合物をＥ−１９  ＤＲＧ細胞と共に２分間プレインキュベートした後、３０ｍＭヘペス／Ｍｅｓ緩衝液（最終アッセイｐＨ５）中のカルシウム−４５を添加し、次いでさらに２分間放置した後、化合物をウォッシュアウトする。１０μＣｉ／ｍＬの最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）。
【００８３】
アゴニストアッセイ：化合物をカルシウム−４５の存在下でＥ−１９  ＤＲＧ細胞と共に２分間プレインキュベートした後、化合物をウォッシュアウトする。１０μＣｉ／ｍＬの最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）。
【００８４】
化合物のウォッシュアウト及び分析：機能アッセイの直後にＥＬＸ４０５プレート洗浄機（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用いてアッセイプレートを洗浄する。ＰＢＳ  Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋不含、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡで３回洗浄する。各々の洗浄と洗浄の間に吸引する。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．）を用いてプレートを読み取る。次いで適切なコンピュータアルゴリズムを用いて化合物活性を算定する。
【００８５】
４５カルシウム２＋アッセイプロトコール
化合物は、ＣＭＶプロモーターの下でヒトＶＲ１又はラットＶＲ１のいずれかを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞系を用いて検定し得る。細胞は、トリプシンを使用して７０％の集密度で定期的に継代する増殖培地において増殖させ、化合物評価の２４時間前にアッセイプレートにプレートすることができる。
【００８６】
可能な増殖培地：
ＤＭＥＭ、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ  １１９６５−０８４）。
１０％透析血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＨ３００７９．０３）。
１Ｘ  非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ  １１１４０−０５０）。
１Ｘ  グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  １０３７８−０１６）。
ジェネティシン、４５０μｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ  １０１３１−０３５）。
【００８７】
化合物を１００％ＤＭＳＯ中で希釈し、数Ｌｏｇ単位の濃度にわたる活性［４０μＭ−２ｐＭ］に関して試験することができる。化合物を、評価の前に、ＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中でさらに希釈してもよい。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。各々のアッセイプレートは、緩衝液のみ及び公知のアンタゴニスト化合物（カプサゼピン又は上述したＶＲ１アンタゴニストの１つ）を対照として使用することができる。
【００８８】
ＶＲ１の活性化は、カプサイシン刺激（０．１−１μＭの範囲）又は酸刺激（３０ｍＭヘペス／Ｍｅｓ緩衝液、ｐＨ４．１の添加）のいずれかを用いてこれらの細胞アッセイにおいて達成できる。化合物はまた、ＶＲ１におけるこれらのアゴニスト特性を評価するためのアッセイ様式でも試験し得る。
【００８９】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：化合物を細胞（ヒト又はラットＶＲ１のいずれかを発現する）と共に２分間プレインキュベートした後、カルシウム−４５及びカプサイシンを添加し、次いでさらに２分間放置した後、化合物をウォッシュアウトし得る。カプサイシン（０．５ｎＭ）をハムのＦ１２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４中に添加することができる。１０μＣｉ／ｍｌの最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）。
【００９０】
酸アンタゴニストアッセイ：化合物を細胞（ヒト又はラットＶＲ１のいずれかを発現する）と共に２分間プレインキュベートした後、３０ｍＭヘペス／Ｍｅｓ緩衝液（最終アッセイｐＨ５）中のカルシウム−４５を添加し、次いでさらに２分間放置した後、化合物をウォッシュアウトする。１０μＣｉ／ｍＬの最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）。
【００９１】
アゴニストアッセイ：化合物をカルシウム−４５の存在下で細胞（ヒト又はラットＶＲ１のいずれかを発現する）と共に２分間インキュベートした後、化合物をウォッシュアウトすることができる。１０μＣｉ／ｍＬの最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）。
【００９２】
化合物のウォッシュアウト及び分析：機能アッセイの直後にＥＬＸ４０５プレート洗浄機（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用いてアッセイプレートを洗浄することができる。ＰＢＳ  Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋不含、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡで３回洗浄し、各々の洗浄と洗浄の間に吸引することができる。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．）を用いてプレートを読み取り得る。次いで適切なコンピュータアルゴリズムを用いて化合物活性を算定し得る。
【００９３】
有用な核酸配列及びタンパク質は、これら全体が参照によりここに組み込まれる、米国特許第６，３３５，１８０号、同第６，４０６，９０８号及び同第６，２３９，２６７号に見出し得る。
【００９４】
急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ病、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分を伴う皮膚愁訴、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死因子によって誘導される胃病変、毛成長、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害などの、バニロイド受容体疾患の治療のために、本発明の化合物を、従来の医薬的に許容される担体、佐剤及び賦形剤を含む投与単位製剤中で経口的、非経口的、吸入スプレーによって、直腸的又は局所的に投与し得る。ここで使用する非経口的という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入手法又は腹腔内を含む。
【００９５】
疾患及び障害の治療は、ここでは、例えば疼痛、炎症等のような、予防的処置を必要と考えられる被験者（すなわち動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物、この医薬塩、又はこのいずれかの医薬組成物の予防的投与も包含することが意図されている。
【００９６】
本発明の化合物及び／又は本発明の組成物による、バニロイド受容体を介した疾患、癌及び／又は高血糖症を治療するための投与計画は、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路及び使用する特定化合物を含む様々な因子に基づく。従って、投与計画は大きく異なり得るが、標準的方法を用いて常套的に決定され得る。約０．０１ｍｇ−３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ−１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ−１ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルがここで開示する全ての使用方法のために有用である。
【００９７】
本発明の医薬活性化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者への投与のための薬剤を生産するための薬学の従来の方法に従って加工することができる。
【００９８】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えばカプセル、錠剤、懸濁液又は液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは所与の量の有効成分を含有する投与単位の形態で作られる。例えばこれらは、約１−２０００ｍｇ、好ましくは約１−５００ｍｇ、より好ましくは約５−１５０ｍｇの量の有効成分を含有し得る。ヒト及び他の哺乳動物のための適切な１日用量は、患者の状態や他の因子に依存して広く異なり得るが、やはり、常套的方法を用いて決定することができる。
【００９９】
有効成分はまた、食塩水、デキストロース又は水を含む適切な担体との組成物として注射によって投与し得る。１日の非経口投与計画は、約０．１−約３０ｍｇ／ｋｇ総体重、好ましくは約０．１−約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ−１ｍｇ／ｋｇである。
【０１００】
無菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用製剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の方法に従って製剤し得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用し得る許容される賦形剤及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張食塩水がある。加えて、無菌不揮発性油は溶媒又は懸濁媒質として慣例的に使用される。このために、合成モノ又はジグリセリドを含むいかなる穏やかな不揮発性油も使用し得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射用製剤の製造において有用である。
【０１０１】
薬剤の直腸投与のための坐薬は、薬剤を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸で溶けて薬剤を放出するココアバター及びポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造できる。
【０１０２】
本発明の化合物の有効成分の適切な局所用量は、０．１ｍｇ−１５０ｍｇの１日１−４回、好ましくは１日１又は２回投与である。局所投与のために、有効成分は製剤の重量の０．００１％−１０％ｗ／ｗ、例えば１％−２％を構成し、製剤の１０％ｗ／ｗを構成し得るが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％−１％を構成する。
【０１０３】
局所投与に適する製剤は、皮膚を通しての浸透に適する液体又は半液体製剤（例えば塗布剤、ローション、軟膏、クリーム又はペースト）及び眼、耳又は鼻への投与に適する点滴剤を含む。
【０１０４】
投与のために、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適した１又はそれ以上の佐剤と組み合わせる。化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合し、慣例的な投与のために錠剤化又は被包し得る。また、本発明の化合物を、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム及び／又は様々な緩衝液中に溶解し得る。他の佐剤及び投与様式は製薬技術分野において周知である。担体又は希釈剤は、単独の又はろうと組み合わせたモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル、又は当技術分野にいて周知の他の物質などの、時間遅延物質を含有し得る。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、固体形態（顆粒、粉末又は坐薬を含む）又は液体形態（例えば溶液、懸濁液又は乳剤）で作られ得る。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供し得る及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の佐剤を含有し得る。
【０１０６】
経口投与のための固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒を含み得る。このような固体投与形態では、活性化合物を、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合し得る。このような投与形態はまた、通常慣例におけるように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含有し得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合は、投与形態は緩衝剤も含有し得る。錠剤及び丸剤は、付加的に腸溶剤皮と共に製剤することができる。
【０１０７】
経口投与のための液体投与形態は、水などの、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有する、医薬的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含み得る。このような組成物はまた、湿潤剤、甘味料、香味料及び香料などの佐剤も含有し得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、従って光学異性体の形態並びにこのラセミ又は非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の工程に従ったラセミ混合物の分割によって、例えばジアステレオ異性体塩の形成によって、光学活性酸又は塩基での処理によって入手できる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次に結晶化によってジアステレオ異性体の混合物を分離し、続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の分離のための異なる工程は、鏡像異性体の分離を最大化するように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう１つの使用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの従来の手段によって分離し、次いで鏡像異性的に純粋な化合物を得るために加水分解することができる。本発明の光学活性化合物は、同様に、活性出発物質を使用することによって入手できる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であり得る。
【０１０９】
同様に、本発明の化合物は、異性体、すなわち同じ分子式であるが、原子が互いに対して異なって配置している化合物として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常及び好ましくは、左から右へと読み取られる、これらの基の各々についての定義において指示されるように配置され、分子内に挿入される。しかし、ある場合には、当業者は、これらの置換基が分子内の他の原子に対して方向が逆である本発明の化合物を製造することが可能であることを認識する。すなわち、挿入される置換基は、分子内に逆方向に挿入されることを除いて上述したものと同じであり得る。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体が本発明の範囲内に包含されると解釈されるべきであることを認識する。
【０１１０】
本発明の化合物は、無機又は有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。前記塩は以下を含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキル等、のような物質で第四級化することができる。これによって水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得られる。
【０１１１】
医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例は、塩酸、硫酸及びリン酸などの無機酸及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸を含む。他の例は、有機塩基とナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩を含む。
【０１１２】
本発明の化合物の代謝的に活性なエステル又はプロドラッグ形態を含む、カルボン酸又はヒドロキシル含有基の医薬的に許容されるエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に活性なエステルは、例えば対応する非エステル化形態の化合物の血中レベルの上昇を生じさせ得る又は効果を持続させ得るものである。プロドラッグ形態は、投与時には分子の活性形態ではないが、代謝、例えば酵素又は加水分解切断などの何らかのインビボ作用又は生体内変化後に治療的に活性となるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）参照。マスクされたカルボキシル酸陰イオンの例は、アルキル（例えばメチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル）及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）などの、様々なエステルを含む。アミンは、インビボで遊離薬剤とホルムアルデヒドを放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされてきた（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等のような酸性ＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））でマスクされてきた。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスクされてきた。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎとＬｉｔｔｌｅ，１９８１年４月１１日）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの製造及び使用を開示する。本発明の化合物のエステルは、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルエステル、並びに酸部分とヒドロキシル含有部分の間で形成される他の適切なエステルを含み得る。代謝的に活性なエステルは、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチル、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等のような基；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル等のような２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えばピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；又はα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを含み得る。
【０１１３】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等のような一般的な溶媒から結晶化できる結晶性固体として存在し得る。従って、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の多形、溶媒和物及び／又は水和物として存在し得る。このような形態は全て、同様に本発明の範囲内に含まれると解釈されるべきである。
【０１１４】
本発明の化合物は単独活性薬剤として投与できるが、これらはまた、１又はそれ以上の本発明の化合物又は他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与するとき、治療薬は、同時に又は異なる時点で投与される別々の組成物として製剤することができ、又は単一組成物として投与することができる。
【０１１５】
上記は本発明の単なる例示であり、本発明を開示される化合物に限定することを意図しない。当業者には明白である、変法及び変更は、付属の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲及び性質の中に含まれることが意図されている。
【０１１６】
上記の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途及び条件に適合させるために本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月9日(2005.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次構造式を有する化合物、
【化１】
2007518816.tif 000033
又はいずれかのこの医薬的に許容される塩又は水和物。
［式中、
Ｊは、＝Ｏ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＲｂであり；
Ｘは、各々の場合に独立してＮ又はＣであり；
Ｒ１は、Ｃ２−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されたＣ１−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は−ＯＣ（Ｒｉ）３であるか；又は
Ｒ１は−ＮＨＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１は、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＮＨＣ２−６アルキルであるか；又は
Ｒ１は、−ＮＣ（Ｒｉ）３Ｃ（Ｒｉ）３又は−Ｎ（（Ｒｉ）３）Ｃ２−６アルキル［式中、Ｃ２−６アルキルは、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって独立して置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されている］であるか；又は
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員環［前記環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ２は、０、１、２又は３個のＮ原子及びＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９員二環式環［前記二環式環は少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、前記二環式環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］であるか；又はＲ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
Ｒａは、各々の場合に、独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは、各々の場合に、独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒｄは、各々の場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
Ｒｅは、各々の場合に独立して、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｇは、各々の場合に独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員もしくは７員単環式又は６員、７員、８員、９員、１０員又は１１員二環式環［前記環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基によって置換されており、及び前記環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］であり；及び
Ｒｉは、各々の場合に独立してＣ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａである］
【請求項２】
Ｒ１が、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＣ（Ｒｉ）３であるか；又はＲ１が、Ｒｄから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換された−ＯＣ２−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換された−ＮＨＣ２−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＮＣ（Ｒｉ）３Ｃ（Ｒｉ）３又は−Ｎ（（Ｒｉ）３）Ｃ２−６アルキル［Ｃ２−６アルキルは、Ｒｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって独立して置換され、及びＲｇから選択される０又は１個の置換基によって付加的に置換されている］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員複素環［前記環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及びＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基によって置換されている］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、０、１、２又は３個のＮ原子及びＯ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９員二環式環［前記二環式環中のＯ及びＳ原子の総数は２以下であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、及び二環式環は０、１又は２個のオキソ基によって置換されており；二環式環は、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている］である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化２】
2007518816.tif 000034
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである、
請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化３】
2007518816.tif 000035
2007518816.tif 000036
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである、
請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化４】
2007518816.tif 000037
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - -は一重又は二重結合を表わし；及び二環式環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ又はＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されており；及び
Ｙは、各々の場合に独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである、
請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
構造：
４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−４−（（２−（メチルオキシ）フェニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−４−（（２−クロロフェニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−４−（（４−フルオロフェニル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３’−（１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）−メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（１−ピペリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（２−メチルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（２−チエニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（３−チエニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（フェニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−メチル−２−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−フェニルベンズアミド；及び
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
を有する化合物又はいずれかのこの医薬的に許容される塩又は水和物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を含有する、急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ病、変形性関節症、炎症性腸疾患、不安、うつ病、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分を伴う皮膚愁訴、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛及び関連痛覚過敏及び異痛、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死因子によって誘導される胃病変、毛成長、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害を治療するための薬剤の製造。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物及び医薬的に許容される賦形剤又は担体を含有する医薬組成物。
【国際調査報告】
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