(57)【要約】  ＨＰＬＣシステムの実用流路内の流体のナノスケールの流量を監視し、制御するための方法および装置。第１の流量センサが、第１の分流器と流体Ｔ字管の間の第１の流路に配置される。第２の流量センサが、第２の分流器と流体Ｔ字管の間の第２の流路に配置される。第１の再循環流量制限機構が、第１の分流器と流体連絡する第１の再循環流路に配置される。第２の再循環流量制限機構が、第２の再循環通路に配置される。各再循環流量制限機構の透過率は、それぞれの流路で所望される流量をもたらすように選択されることが可能である。各流路内でポンプの出力を制御する第１の流量センサおよび第２の流量センサの出力信号。【特許請求の範囲】
【請求項１】
毛細管システムにおいて勾配組成を形成するための装置であって、
第１のポンプと、第１のセンサ流路とを有し、第１のポンプは第１の分流器と流体連絡し、前記第１の分流器は第１の制限機構流路に動作可能に配置された第１の制限機構と流体連絡し、前記センサ流路内には、第１のセンサが動作可能に配置され、前記第１のセンサは、前記第１のセンサ流路内の前記液体の流量を測定して、第１の流量信号をもたらすように構成され、前記第１の制限機構は第１の流量をもたらす選択された透過率を有する、第１の流路と、
第２のポンプと、第２のセンサ流路とを有し、第２のポンプは第２の分流器と流体連絡し、前記第１の分留器は第２の制限機構流路に動作可能に配置された第２の制限機構と流体連絡し、前記第２のセンサ流路には、第２のセンサが動作可能に配置され、前記第２のセンサは、前記第２のセンサ流路内の前記液体の流量を測定して、第２の流量信号をもたらすように構成され、前記第２の制限機構は第２の流量をもたらす選択された透過率を有する、第２の流路と、
第１のセンサ流路内、および第２のセンサ流路内の流量を制御するための手段とを含む装置。
【請求項２】
前記毛細管システムは、毎分約５０ｎＬないし毎分約１００μＬの範囲内の流量を有する高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムを含む請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記センサは、熱タイプの流量センサである請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記熱タイプの流量センサは、
流路に熱を導入するための手段と、
前記導入するための手段の上流および下流で前記流路内の液体の温度を測定するための手段と、
前記熱の導入に応答して、前記導入するための手段の下流で測定された温度変化と比較された、前記導入するための手段の上流で測定された温度変化に従って、前記流路内の液体の体積流量を計算するための手段とを含む請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記センサは、圧力タイプの流量センサである請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記圧力タイプの流量センサは、
流路に配置された制限手段と、
前記制限手段の上流と下流で流体圧を測定するための手段と、
前記制限手段の上流で測定された圧力と、前記制限手段の下流で測定された圧力の差に従って、前記流路内の液体の体積流量を計算するための手段とを含む請求項５に記載の装置。
【請求項７】
制御するための前記手段は、前記センサから前記第１の流量信号および前記第２の流量信号を受け取り、前記流量信号に応答して、前記センサ流路内の液体流量を調整するように構成されたコントローラを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記第１の流量制限機構および前記第２の流量制限機構は、前記制限機構流路の透過率を変えることにより、前記第１のセンサ流路内、および前記第２のセンサ流路内の前記液体流量を調整するように構成された前記コントローラからの信号に応答する請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
第１のポンプおよび第２のポンプは、前記第１のポンプおよび前記第２のポンプの出力圧力を変えることにより、前記第１のセンサ流路内、および前記第２のセンサ流路内の前記液体流量を調整する前記コントローラからの信号に応答する請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムにおいて液体のナノスケールの流量をもたらすための方法であって、
第１の流路を、第１の分流器を使用して第１のセンサ流路と第１の制限流路に分け、前記第１の制限流路は、制限のための手段を有すること、
第２の流路を、第２の分流器を使用して第２のセンサ流路と第２の制限流路に分け、前記第２の制限流路は、制限のための手段を有すること、
第１のセンサ流路内の第１の流量を測定すること、
第２のセンサ流路内の第２の流量を測定すること、
前記第１のセンサ流路内、および前記第２のセンサ流路内の流量を調整することを含む方法。
【請求項１１】
前記第１のセンサ流路内、および前記第２のセンサ流路内の前記調整された流量は、選択された第１の制限要素および第２の制限要素を使用することをさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第１のポンプおよび第２のポンプの出力を調整することにより、前記第１のセンサ流路内、および前記第２のセンサ流路内の液体流量を調整することをさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の制限機構流路および前記第２の制限機構流路に可変制限機構を配置することをさらに含み、前記第１のセンサ流路内、および前記第２のセンサ流路内の前記液体流量は、前記可変制限機構の透過率を変えることによって調整される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記調整するステップは、前記第１のポンプおよび前記第２のポンプの出力流量を変えることおよび前記第１の制限要素および前記第２の制限要素の透過率を変えることによって、前記第１のセンサ流路内、および前記第２のセンサ流路内の液体流路を調整することを含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
毛細管システムにおいて液体の流量を測定するための装置であって、
第１の分流器および第２の分流器と、
前記第１の分流器に液体を運ぶ第１の流路と、
前記第２の分流器に液体を運ぶ第２の流路と、
前記第１の分流器から前記液体の第１の分量を運ぶ第１の圧力流路と、
前記第２の分流器から前記液体の第１の分量を運ぶ第２の圧力流路と、
前記第１の分流器から前記液体の第２の分量を運ぶ第１の再循環流路と、
前記第２の分流器から前記液体の第２の分量を運ぶ第２の再循環流路と、
前記第１の圧力流路に動作可能に配置され、前記第１の圧力流路内の前記液体の圧力を測定して、第１の圧力流路信号をもたらすように構成され、第１の流量検出制限機構と流体連絡する第１の圧力トランスデューサと、
前記第２の圧力流路に動作可能に配置され、前記第２の圧力流路内の前記液体の圧力を測定して、第２の圧力流路信号をもたらすように構成され、第２の流量検出制限機構と流体連絡する第２の圧力トランスデューサと、
前記第１の流量検出制限機構および前記第２の流量検出制限機構と流体連絡する流体クロスと、
前記流体クロスと流体連絡し、前記流体クロスにおける圧力を測定して、流体クロス圧力信号をもたらすように構成された流体クロス圧力トランスデューサと、
前記第１の圧力流量信号および前記第２の圧力流量信号、および前記流体クロス圧力信号を受け取り、前記第１の圧力流量および前記第２の圧力流量を表す出力を提供するコントローラとを含む装置。
【請求項１６】
前記流体クロス圧力トランスデューサと流体連絡し、廃棄制限機構とさらに流体連絡し、前記コントローラと連絡するようになっている制御弁をさらに含む請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記廃棄制限機構は、前記流体クロス圧力トランスデューサを通る継続的な流れを可能にする請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記圧力トランスデューサおよび前記流量検出制限機構は、等温ブロック内部にさらに含まれる請求項１５に記載の装置。
【請求項１９】
前記毛細管システムは、毎分約１ｎＬないし毎分約１００μＬの範囲内の圧力流路を有する高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムを含む請求項１５に記載の装置。
【請求項２０】
高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムにおいて液体のナノスケールの流量をもたらすための方法であって、
第１の流路を、第１の分流器を使用して第１の圧力流路と第１の制限流路に分けること、
第２の流路を、第２の分流器を使用して第２の圧力流路と第２の制限流路に分けること、
流体クロス圧力トランスデューサを有する流体クロスを提供すること、
前記第１の圧力流路内で第１の圧力を測定すること、
前記第２のセンサ圧力流路内で第２の圧力を測定すること、
前記流体クロス内で第３の圧力を測定すること、
前記測定値に応答して前記第１の圧力流路内、および前記第２の圧力流路内の流量を調整することを含む方法。
【請求項２１】
前記調整するステップは、前記第１の圧力測定値と前記第３の圧力測定値の間、および前記第２の圧力測定値と前記第３の圧力測定値の間における圧力測定差に比例して、前記第１の圧力流路内、および前記第２の圧力流路内の液体流量を調整することを含む請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年５月２１日に出願した米国特許出願第１０／８５１４９７号（整理番号１９９２１／７４−ＣＩＰ）、および２００３年１１月２６日に出願した米国特許出願第１０／７２３９７３号（整理番号１９９２１／６６（ＷＡＡ−０３−３２６））の優先権を主張する。以上の出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、流量検出の方法および装置に関し、より詳細には、マイクロスケールまたは通常スケールのクロマトグラフィポンプを使用してナノスケールのクロマトグラフィシステムへの安定した流量の送出を可能にする分流ポンピングシステムを監視し、フィードバックを提供するのに使用される流量検出の方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来のプランジャ容積型（ｐｌｕｎｇｅｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）ポンピングシステムは、通常スケールおよびマイクロスケールの高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）レジーム（ｒｅｇｉｍｅ）において安定した正確な流量を送出することに成功してきた。通常スケールのＨＰＬＣが、毎分約０．１〜５．０ｍＬの移動相流量で実行され、マイクロスケールのＨＰＬＣが、毎分約１〜１００μＬの移動相流量で実行されるのに対して、ナノスケールのＨＰＬＣは、毎分５０〜５００ｎＬ範囲内の移動相流量を要求する。プランジャ容積型ポンピングシステムは、信頼性および精度を伴ってナノスケールのＨＰＬＣ流量を送出することができない。
【０００４】
ＨＰＬＣシステムにおいてナノスケールの流量を提供するための一方法は、ポンプからの流れの大部分を廃棄ストリームに誘導し、ポンプ出力の少しの分量をＨＰＬＣ実用ストリームに（すなわち、液体クロマトグラフィカラム（ｃｏｌｕｍｎ）に）誘導する分流器（ｆｌｏｗ  ｄｉｖｉｄｅｒ）を使用することである。廃棄ストリームおよび／または実用ストリームにおける分流制限機構（ｓｐｌｉｔ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｒ）が、システムの分流比を制御する。通常スケールまたはマイクロスケールのＨＰＬＣポンプを分流モードで使用して、実用ストリームにおいてナノスケールのＨＰＬＣ流量をもたらすことができる。
【０００５】
ＨＰＬＣシステムを分流モードで動作させるために、ユーザは、システムの分流比を計算しなければならない。分流比を計算するのに、ユーザは、分流制限機構とクロマトグラフィシステム（すなわち、充填されたカラム）の両方の透過率（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を知らなければならない。それらの透過率を使用して、クロマトグラフィシステムを通る所望の流量をもたらすのに通常スケールまたはマイクロスケールのＨＰＬＣポンプによって供給されなければならない流量が計算される。所望される分流比をもたらすべき分流制限機構の寸法を計算することは可能であるが、時が経つにつれての分流制限機構またはクロマトグラフィカラムの透過率の変化により、予期できない分流比のばらつきが生じる可能性がある。そのようなばらつきは、クロマトグラフィカラムを通る流量の容認できないばらつきをもたらす。
【０００６】
変化する分流比の問題に対する１つの可能な問題解決法は、適切な流量センサを使用してクロマトグラフィカラムへの流量を監視することである。流体流量は、制限機構を通って流れる液体の圧力を測定することによって算出することができる。一定の粘度を想定すると、制限機構を通って流れる液体の背圧は、その液体の流量に線形に比例する。流量は、流れに沿って制限機構の前後に圧力トランスデューサを配置することによって測定される。圧力トランスデューサからの信号が、電子的に減算され、増幅されて、高い度合いの同相雑音除去が達せられる。
【０００７】
制限機構の透過率は、その透過率が、問題となっている流量範囲において測定可能な圧力差信号（ΔＰ）を生じさせるのに十分な背圧をもたらすが、ポンプに対して大きな背圧を生じさせないように選択される。例えば、長さ１０ｃｍ、内径２５μｍの毛細管は、毎分５μＬで流れている水に関して、１平方インチ（ｐｓｉ）当たり、およそ１００ポンドの背圧をもたらす。この透過率は、ポンプにかかる流体負荷をあまり生じさせずに、流量測定をもたらすのに十分である。
【０００８】
しかし、圧力測定流量センサは、測定される各流体の異なる粘度を補償するように較正されなければならない。これにより、流体組成が、クロマトグラフィラン（ｒｕｎ）の間に劇的に変化する液体クロマトグラフィ応用例において、大きな不都合が生じる。
【０００９】
流体の流量を検出するのに使用することができる別の方法が、熱流量検出である。スイス国、チューリッヒ所在のセンシリオンＡＧ（Ｓｅｎｓｉｒｉｏｎ  ＡＧ）、およびオランダ国、ルールロ（Ｒｕｕｒｌｏ）所在のＢｒｏｎｋｈｏｒｓｔ  Ｎｉｊｖｅｒｈｅｉｄｓｓｔｒａａｔを含むいくつかの企業が、ｎＬ／分の範囲で流量を監視することができる熱流量センサを開発してきた。
【００１０】
それらの熱流量センサの動作は、図１に関連して説明する。液体が充填された管／導管の中に導入された熱は、上流方向と下流方向の両方に拡散する（すなわち、熱伝導または熱拡散にそれぞれ起因して）。流量検出デバイスの管は、低い熱伝導率の材料（すなわち、ガラス、プラスチック）から作られる。０の流量の条件下で、管の中の流体の別々のセクションが継続的に加熱されると、図１の曲線「Ａ」に類似した温度プロファイルが現れる。この温度プロファイルの形状は、流体に加えられた熱の量、ならびにその液体の上流温度と下流温度に依存する。０の流量の条件下で、同一の上流流体温度と下流流体温度を想定すると、Ｐ１で測定される液体温度とＰ２で測定される液体温度は、熱拡散が両方向で等しいので、等しい。
【００１１】
管の中の液体が、流れることを許される場合、Ｐ１における流体温度とＰ２における流体温度は、液体の流れの速度（ｒａｔｅ  ｏｆ  ｌｉｑｕｉｄ  ｆｌｕｘ）、およびもたらされる熱対流に依存する。液体が、加熱された区域を越えて流れ始めると、図１の曲線Ｂに類似した温度プロファイルが現れる。熱の対称的な拡散に加え、加熱された流体の非対称的な対流が、流体の流れの方向で生じる。したがって、流れている条件下では、Ｐ１で測定される流体温度とＰ２で測定される流体温度は異なる。
【００１２】
Ｐ１で行われた温度測定とＰ２で行われた温度測定が、現場で、電子的にサンプリングされ、減算され、増幅されて、高い度合いの同相雑音除去がもたらされる。これにより、極めて小さい上流温度と下流温度の差の識別が可能になる。温度測定プローブ（すなわち、Ｐ１およびＰ２）を適切に配置すること、および／または流れている液体に加えられる熱の量を変えることにより、温度プロファイル上の変曲点で温度測定が行われることが可能である。変曲点における測定により、流量変化に応答する上流／下流ΔＴが最大化される。
【００１３】
熱流量検出のダイナミックレンジは、温度測定器具の感度および精度によって制限される。流体中の拡散を介する熱伝達、および管の壁への熱伝達は、低い流体の流れの（ｆｌｕｉｄ  ｆｌｕｘ）条件下（すなわち、寸法＜１００ｕｍの管／導管の中で＜５００ｎＬ／分）では、急速に生じる。したがって、熱を加えた点の近くにおける正確な温度測定が要求される。上方のダイナミックレンジは、温度センサのダイナミックレンジ、ならびに流れている液体に加えられることが可能な熱の量によって制限される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかし、測定される各流体の異なる粘度を補償するように較正されなければならない圧力測定流量センサと同様に。熱ベースの流量センサも、そのような較正を必要とする。これにより、流体組成が、クロマトグラフィ実施の間に劇的に変化する液体クロマトグラフィ応用例において、大きな不都合が生じる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、ＨＰＬＣにおいて通常、使用される、溶剤組成勾配を補償する複雑な較正ルーチンに依拠することなしに、ＨＰＬＣシステムの実用流路（ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｆｌｏｗ  ｐａｔｈ）内の流体のナノスケールの流量を監視し、制御するための方法および装置を提供する。メイン流量センサが、ポンプと分流器の間のメイン流路に配置される。第２の流量センサが、スプリッタ（ｓｐｌｉｔｅｒ）の下流の廃棄流路に配置されるか、または実用流路に配置される。第２の流量センサが、廃棄流路に配置される場合、差分回路において、第２の流量センサの出力信号が、メイン流量センサの出力信号から減算されて、実用流路を通る流れの間接的な測定値が得られる。第２の流量センサが、実用流路に配置される場合、実用流路を通る流れは、直接に測定される。いずれのケースでも、メイン流量センサによって測定される流量（すなわち、システムへの入力流量）は、除算回路において、実用流路を通って測定される流量（すなわち、廃棄流路を通る流れの測定によって間接的に測定される流量、または実用流路内の流路センサによって直接に測定される流量）で割られる。除算回路の出力は、分流器の経験的な分流比を表し、媒質組成およびシステム透過率とは独立である。除算回路出力は、オプションとして、制御回路にフィードバックされて、例えば、廃棄流路内の可変制限機構を制御することにより、またはポンプ流量を調整して、実用流路において所望の流量を得ることにより、廃棄ストリーム流量が、所望の値に調整されることが可能である。制御された流量は、したがって、測定された流量比（ｆｌｏｗ  ｒａｔｉｏ）に基づく。
【００１６】
前述した熱流量センサまたは圧力測定センサは、良好な精度と精密さ（ａｃｃｕｒａｃｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）で、上流流量センサとして、廃棄ストリーム流量センサとして、または実用ストリーム流量センサとして使用されることが可能である。流量センサが、容認できる精度と正確さを得るために、実用流路で使用される場合、メイン流量センサとは異なるスケーリングのセンサが使用される（すなわち、圧力ベースの流量センサの場合、透過率のより低い制限機構が使用されて、ナノスケールの流量に関して測定可能な圧力低下が生じさせられ、熱ベースの流量センサの場合、検出要素の熱質量が、ナノスケール質量の流量の測定を可能にするようにスケーリングされる）。
【００１７】
本発明の例示的な実施形態は、毛細管システムの中の液体の流量を測定するための装置を含む。メイン流路が、液体を分流器に運ぶ。実用流路が、分流器の分流比に従って、分流器からその液体の一部を運ぶ。廃棄流路が、分流器からその液体の残りの部分を運ぶ。メイン流量センサが、メイン流路に対して動作するように配置され、メイン流路内の液体の体積流量（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ）を測定するように構成される。廃棄流量センサが、廃棄流路に動作可能に配置され、廃棄流路内の液体の体積流量を測定するように構成される。減算器が、メイン流量センサからメイン流量信号を受け取り、廃棄流量センサから廃棄流量信号を受け取る。減算器は、メイン流量信号と廃棄流量信号の差分を表す差分信号をもたらすように構成される。除算器が、差分信号およびメイン流量信号を受け取る。除算器は、分流器の分流比を表す商信号をもたらすように構成される。
【００１８】
例示的な実施形態では、毛細管システムは、ナノスケール範囲の実用ストリーム流量を有する高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムである。減算器は、通常、電子減算回路として実装され、除算器は、通常、電子除算回路として実装される。商信号は、溶剤組成とは独立である。
【００１９】
別の例示的な実施形態では、メイン流量センサおよび廃棄流量センサは、熱タイプの流量センサである。熱タイプの流量センサは、流路に熱を導入するための手段、および熱を導入する点の上流および下流の流路において液体の温度を測定するための手段（すなわち、温度センサ）を含む。また、熱タイプの流量センサは、流路内の上流温度と下流温度の差に従って、流路内の液体の体積流量を計算するための、以下に説明する熱流量計算機のような、手段も含む。
【００２０】
別の例示的な実施形態では、メイン流量センサおよび廃棄流量センサは、圧力タイプの流量センサである。圧力タイプの流量センサは、流路に配置された制限手段（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｒ  ｍｅａｎｓ）、および制限手段の上流および下流の流体圧（ｆｌｕｉｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定するための手段を含む。また、圧力タイプの流量センサは、制限機構の上流で測定された圧力と、制限手段の下流で測定された圧力の差に従って、流路内の液体の体積流量を計算するための手段も含む。液体の体積流量を計算するための手段は、例えば、制限手段の上流と下流で測定された圧力の差（すなわち、圧力低下）をもたらすように実施される減算手段を含むことが可能である。代替として、実質的にあらゆる電子計算手段が、制限手段をまたいだ圧力低下の関数として液体流量を算出するように実施されることが可能である。
【００２１】
本発明の別の例示的な実施形態は、除算器から商信号を受け取るコントローラを含む。コントローラは、商信号に応答して、実用流路内の液体流量を調整するように構成される。少なくとも１つの実施形態では、システムは、廃棄流路に動作可能に配置された廃棄流路可変制限機構を含む。廃棄流路可変制限機構は、コントローラからの信号に応答して、廃棄流路の透過率を変えることにより、実用流路内の液体流量を調整する。本発明の別の実施形態は、メイン流路に動作可能に配置されたメイン流路ポンプを含む。メイン流路ポンプ２６は、コントローラからの信号に応答して、メインポンプの出力フローを変えることにより、実用流路１４内の液体流量を調整する。
【００２２】
別の例示的な実施形態では、本発明は、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムにおいて液体のナノスケールの流量を測定するための方法を含む。方法は、ＨＰＬＣポンプと分流器の間のメイン流路内のメイン流量を測定することを含む。分流器は、分流器の分流比に従って、メイン流路を実用流路と廃棄流路に分ける。方法は、廃棄流路内の廃棄流量を測定すること、メイン流量から廃棄流量を減算して、流量差を算出すること、およびその流量差をメイン流量で割って、経験的な分流比を算出することをさらに含む。経験的な分流比は、変化する液体組成とは独立である。
【００２３】
本発明によれば、実用流路内の液体流量は、経験的な分流比に応答して調整されることが可能である。少なくとも１つの実施形態では、実用流路内の液体流量は、廃棄流路に配置された可変制限機構の透過率を変えることによって調整される。別の実施形態では、実用流路内の液体流量は、ＨＰＬＣポンプの出力流量を変えることによって調整される。
【００２４】
さらに別の例示的な実施形態では、本発明は、２成分溶剤送出（ｂｉｎａｒｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムにおいて液体のナノスケール流量を測定するための方法および装置を含む。この方法および装置は、２成分溶剤送出システムの各流路において、所望される送出量を超える流路から液体を分流させることを可能にする透過率を有する再循環フロー制限機構を選択することを含む。
【００２５】
さらなる例示的な実施形態では、本発明は、２成分溶剤送出高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムにおいて液体のナノスケール流量を測定するための方法および装置を含む。この方法および装置は、第１の圧力流路において第１の圧力トランスデューサを使用すること、および第２の圧力流路において第２の圧力トランスデューサを使用することを含み、各圧力流路は、流体クロス（ｆｌｕｉｄｉｃ  ｃｒｏｓｓ）との間で流体連絡する（ｉｎ  ｆｌｕｉｄ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ）。流体クロスは、流体クロス圧力トランスデューサとの間で流体連絡する。第１の圧力トランスデューサと流体クロス圧力トランスデューサの間の圧力低下測定値、および第２の圧力トランスデューサと流体クロス圧力トランスデューサの間の圧力低下測定値は、第１の圧力流路内の第１のポンプによって送出されるフロー、および第２の圧力流路内の第２のポンプによって送出されるフローにそれぞれ比例する。
【００２６】
本発明の例示的な諸実施形態は、高い流量範囲で液体の流れを測定することにより、毛細管システムにおけるナノスケールの流量を測定し、制御するための方法を特徴とする。ナノスケール流量センサが、例えば、利用できない、または法外に高価である応用例では、精密で、正確で、容易に利用可能なセンサが、大量（ｈｉｇｈ  ｖｏｌｕｍｅ）ストリームにおいて構成され、実用ストリームにおける関連するナノスケールの流量を監視し、制御するのに使用される。時が経つにつれての液体組成の変化に影響されない、ｎＬ／分（ナノスケール）範囲内で毛細管流量を正確に測定し、制御するための方法が提供される。したがって、本発明は、ＨＰＬＣシステムにおけるＬＣ（液体クロマトグラフィ）カラムへの実用ストリームを測定し、制御するのに特に役立つ。
【００２７】
本発明は、測定される各液体の熱伝導率に従って熱タイプのセンサを較正する必要性を事実上、回避する。また、圧力タイプの熱流量センサが、圧力タイプセンサの正確な動作範囲内で使用されることも可能である。本発明は、測定される各液体の粘度、または毛細管システムの変化する透過率に従って圧力タイプのセンサを較正する必要性を実質的に解消する。また、有利には、本発明は、センサを、ナノスケール流路の外などの、適切な場所に配置することにより、圧力タイプ流量センサの大きい内部容量によって生じさせられる遅延も最小限に抑える。適切なナノスケール流量センサが利用できない応用例では、本発明の諸実施形態は、熱流量センサの正確な動作範囲内で熱流量センサを使用してナノスケールの流量を検出するための方法および装置を提供する。
【００２８】
本発明の以上、およびその他の特徴および利点は、添付の図面と併せて解釈される、例示的な諸実施形態の以下の詳細な説明から、より完全に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明による毛細管システム２５の例示的な実施形態を、図３に関連して一般的に説明する。メイン流路１０が、分流器１２によって実用流路１４と廃棄流路１６に分けられる。メイン流量センサ１８が、メイン流路１０に動作可能に配置される。廃棄流量センサ２０が、廃棄流路１６に動作可能に配置される。メイン流量センサ１８と廃棄流量センサ２０の両方からの出力が、体積流量信号を減算器２２に連絡するために、減算器２２の入力に接続される。メイン流量センサ１８と減算器２２の両方からの出力が、メイン体積流量信号および差分信号を除算器２４に連絡するために、除算器２４の入力に接続される。除算器２４の出力は、例えば、以下に説明するとおり、実用ストリームにおける流量を制御するために利用されることが可能である。
【００３０】
図４に示された例示的な実施形態では、毛細管システム２５は、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムである。ＨＰＬＣシステム内で、ポンプ２６が、メイン流路１０に動作可能に配置される。ＨＰＬＣカラム２７が、実用流路１４に配置される。ポンプ２６は、メイン流路１０内の液体（移動相）に適切な流量を与えるように構成される。分流器１２および分流制限機構２９が、移動相の適切な分量を実用ストリームに供給するように構成される。
【００３１】
ＨＰＬＣシステム内で、通常スケールのＨＰＬＣポンプ２６を使用して、メイン流路１０において、移動相の毎分約０．１ないし５．０ｍＬの範囲内の流量をもたらすことができる。マイクロスケールのＨＰＬＣポンプ２６を代替で使用して、メイン流路１０において、毎分約１ないし１００μＬの範囲内の流量をもたらすこともできる。分流器１２および分流制限機構２９は、所望されるナノスケール（ｎＬ／分）の流量で実用流路１４に移動相を供給するのに適切な分流比をもたらすように設計、もしくは選択される。本発明の代替の諸実施形態では、分流器１２は、例えば、所望される毛細管スケール（毎分１〜２０μＬ）またはマイクロボア（ｍｉｃｒｏ  ｂｏｒｅ）スケール（毎分２０〜１００μＬ）の流量で実用流路に移動相を供給する分流比を有するように設計、もしくは選択されることが可能である。分流器１２は、廃棄流路１６および／または実用流路１４に少なくとも１つの液体制限機構（図示せず）を含み、所望される分流比を実現する。したがって、廃棄流路１６内の移動相の流れの結果の流量は、メイン流路１０内の流量とほぼ同一の範囲内である。つまり、メイン流路１０と廃棄流路１６はともに、実用流路１４によって運ばれるナノスケールの流量（ｆｌｏｗ  ｖｏｌｕｍｅ）と比べて、大きい流量を運ぶ。
【００３２】
マイクロスケールの流量範囲内で、精密で、正確な出力信号をもたらすことができる様々な流量センサのいずれも、本発明の例示的な実施形態に従ってメイン流量センサ１８および廃棄流量センサ２０を実装するのに使用することができる。通常スケール流量範囲内で、精密で、正確な出力信号をもたらす流量センサは、メイン流路１０で通常スケールの流量をもたらすように構成されたポンプ２６を有するシステムにおいて、メイン流量センサ１８として、かつ／または廃棄流量センサ２０として使用するのに適切であるものと企図されている。少なくとも１つの実施形態では、廃棄流量センサは、分流器１２と分流制限機構２９の間に配置される。これにより、分流制限機構を通る流れによって生じさせられる遅延であって、その間には、例えば、溶剤組成が変わっている可能性がある遅延より前の検出が可能になる。
【００３３】
本発明によるメイン流量センサ１８として、かつ／または廃棄流量センサ２０として使用するのに適した流量センサの様々な例示的な実施形態を、図５〜図７に関連して以下に説明する。通常、ナノスケールのＨＰＬＣ流量で生じる測定ドリフトは、メイン流量センサ１８および廃棄流量センサ２０によって提供される流量測定が、比較的高い質量流量で行われるため、最小限に抑えられる。
【００３４】
減算器２２は、当業者には知られているとおり、電子減算回路として実装される。減算器２２への入力信号は、メイン流路１０内の移動相の流量、および廃棄流路１６内の移動相の流量を表す。これら２つの流量の差は、実用流路１４内の移動相流量を表し、減算器２２の出力信号で表される。
【００３５】
除算器２４は、当業者に知られているとおり、電子除算回路２４として実装される。除算器２４への入力信号は、メイン流路１０内の移動相の流量、および実用流路１４内の移動相の流量を表す。したがって、除算器２４は、分流器１２の分流比を表す信号を出力する。本発明による除算器２４によって出力される信号は、測定される液体（移動相）の組成とは独立である。したがって、特定の液体組成向けに通常、較正されなければならない、毎分約１０ｎＬから毎分約１０００ｍＬの範囲内の流量を測定するための、これまで知られているシステムとは異なり、本発明の流量検出方法は、測定される液体の組成に影響されない。
【００３６】
本発明の例示的な実施形態では、除算器２４からの出力は、実用ストリームにおける流量を制御するのに利用される。図４は、実用ストリームにおける流量が、廃棄流路１６に配置され、除算器２４の出力に動作可能に接続された可変制限機構２９の形態の、廃棄流路可変制限機構の透過率を調整することによって制御される、本発明の実施形態を示す。除算器２４の出力と可変制限機構の入力の間で、追加の制御回路（図示せず）が要求される可能性があることが当業者には理解されよう。例えば、追加の制御回路が実装されて、除算器２４の出力信号を、使用されている特定の可変制限機構に対する適切な制御入力として使用されるように調整することが可能である。例えば、バッファ、インバータ、増幅器、および／またはマイクロコントローラなどの回路コンポーネントを使用して、当業者にはよく知られているいくつかの方法に従って、制御回路を実装することができる。
【００３７】
本発明の例示的な諸実施形態では、マイクロコントローラまたはマイクロプロセッサ（図示せず）が、除算器２４の出力と、可変制限機構の制御入力の間に実装される。マイクロコントローラまたはマイクロプロセッサは、例えば、実用流路１４において一定の流量を維持するのに適切な設定値に、可変制限機構の透過率、および／またはポンプ２６の流量を調整するようにプログラミングされ、構成されることが可能である。
【００３８】
圧力タイプの流量センサを使用する、本発明による毛細管システム２５の例示的な実施形態が、図５に示されている。制限手段５０、５８が、メイン流路１０および廃棄流路１６の両方に配置される。制限手段には、予測可能な形で流路内の流体の流れを妨げて、制限手段の一方の側から反対側への、予測可能な圧力低下を生じさせるための、実質的にあらゆる構造または方法が含まれることが可能である。例えば、精密に寸法が定められた（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｅｄ）内径を有する、ある長さの毛細管が、本発明の一部の実施形態における適切な制限手段であることが可能である。スクリーン、フィルタ、ならびに流れの妨げになるその他の障害物も、本発明の様々な実施形態において、制限手段として使用するために流路に配置されることが可能であるものと企図される。本発明の他の一部の実施形態は、液体の流れの妨げとなる障害物が当技術分野で知られるとおり制御されることが可能な、可変制限手段を要する。
【００３９】
圧力検出手段５２、５４、６０、６２は、それぞれの流路内の各制限手段５０、５８の上流と下流に動作可能に配置される。本発明で使用するのに適した圧力検出手段は、一般に入手可能な圧力トランスデューサを含むことが可能である。圧力検出手段は、特定の制限機構をまたいだ圧力低下を正確に検出するのに適した動作範囲および精密さを有さなければならない。圧力検出手段５２、５４、６０、６２には、電子出力信号をもたらし、流体システムのダイナミックレンジ内で圧力を測定するのに十分な精度および精密さを有する実質的に任意のタイプの圧力センサを含むことが可能である。
【００４０】
通常の圧力検出手段は、検出される圧力に比例する大きさを有するアナログ電圧信号を生成する。適切な圧力検出手段からの実質的にあらゆるタイプの出力が、本発明で利用されることが可能であるものと企図される。例えば、様々な圧力検出手段が、圧力依存の電流、圧力依存の変調された信号、圧力依存の可変抵抗、可変のキャパシタンス、光信号などを生成することが可能であるものと企図される。したがって、一部の圧力検出手段は、他の様々なコンポーネントを、例えば、信号調整コンポーネントとして組み込んで、出力信号を増幅するか、または特定のシステムにおいて使用するのにより適した形態に信号を変換する。
【００４１】
メイン流路１０内の上流圧力検出手段５２および下流圧力検出手段５４の出力は、メイン流路１０の圧力減算手段５６に接続される。減算手段には、当技術分野で知られる実質的にあらゆる電子減算回路が含まれる。適切な減算手段には、例えば、標準の演算増幅器（オペアンプ）減算回路が含まれることが可能である。代替として、アナログ−デジタル（Ａ／Ｄ）変換器が実装されて、信号をデジタル形態に変換して、マイクロコントローラ、またはパーソナルコンピュータなどのデジタル減算手段が、当技術分野で知られる減算手段として使用できるようになることが可能である。廃棄流路１６内の上流圧力検出手段６０および下流圧力検出手段６２の出力は、廃棄流路１６の圧力減算手段６４に接続される。メインストリーム圧力減算手段５６および廃棄ストリーム圧力減算手段６４からの出力が、メイン流量センサ１８の出力、および廃棄流量センサ２０の出力にそれぞれ対応し（図３および図４参照）、減算器２２の入力に接続される。減算器２２への入力は、各制限機構を通る流量が、各制限機構をまたいだ圧力低下に線形に関係しているため、メイン流路１０内の流量、および廃棄流路１６内の流量に対応する。
【００４２】
圧力タイプの流量センサを使用する本発明による毛細管システム２５の別の実施形態が、図６に示されている。制限手段５２、５８が、メイン流路１０と廃棄流路１６の両方に配置される。圧力検出手段が、それぞれの流路内の各制限手段の上流と下流に動作可能に配置される。しかし、図６に示された実施形態では、単一の分流圧力検出手段６６が、メイン流路１０内の制限機構５０の下流、廃棄流路１６内の制限機構５８の上流の流体圧を測定する役割をする。図６に示されたシステムは、単一の圧力検出手段を使用して、メインストリーム制限機構の下流側、廃棄ストリーム制限機構の上流側の液圧の測定値がもたらされること以外は、図５に示されたシステムと実質的に同様である。この単一の圧力検出手段は、分流器１２と一体化される。
【００４３】
メイン流路１０内の上流圧力検出手段５２および分流圧力検出手段６６の出力は、メイン流路１０圧力減算手段５６に接続される。廃棄流路１６内の分流圧力検出手段６６および下流圧力検出手段６２の出力は、廃棄流路圧力減算手段６４に接続される。メインストリーム圧力減算手段２２の出力、および廃棄ストリーム圧力減算手段２２の出力は、メイン流量センサ１８の出力、および廃棄流量センサ２０の出力にそれぞれ対応し（図３および図４参照）、減算器２２の入力に接続される。減算器２２の入力は、各制限機構を通る流量が、各制限機構をまたいだ圧力低下に線形に関係しているため、メイン流路１０内の流量、および廃棄流路１６内の流量に対応する。
【００４４】
図７は、熱タイプの流量センサを使用する本発明の実施形態を示す。図７に示される例示的な実施形態では、熱を導入するための手段、すなわち、メイン流路加熱器６８が、メイン流路を流れる流体に熱を注入すべき個別の位置に配置される。熱を導入するための手段には、流体ストリームの個別のセグメントを加熱するための任意の構造または手段が含まれることが可能である。例えば、正確な温度コントローラに接続された電気加熱コイルが、流路の小さいセグメントの周りに巻き付けられることが可能であるものと企図される。メイン流路温度センサ７０、７２は、メイン流路加熱器６８の上流と下流に配置される。メイン流路温度センサ７０、７２からの出力が、メイン流路熱流量計算機７４に連絡される。廃棄流路加熱器７６が、廃棄流路１６を流れる流体に熱、すなわち、ヒートプラグ（ｈｅａｔ  ｐｌｕｇ）を注入すべき個別の位置に配置される。廃棄流路温度センサ７８、８０は、廃棄流路加熱器７６の上流と下流に配置される。廃棄流路温度センサ７８、８０からの出力が、廃棄流路熱流量計算機８８に連絡される。メイン流路熱流量計算機７４および廃棄流路熱流量計算機８８は、対応する流路内の流量の計算を当技術分野でよく知られた手段に従ってそれぞれが行う、図１に関連して前述した熱流量センサのコンポーネントである。各熱流量計算機７４、８８は、対応する流路内の流量を表す信号を出力する。
【００４５】
当技術分野で知られるいくつかの電子回路が、この実施形態による熱流量計算機７４、８８の役割をすることができる。例えば、マイクロプロセッサ回路、マイクロコントローラ、ＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）、またはアナログ比較回路はすべて、当技術分野でよく知られており、温度センサ７０、７２、７８、および８０からの出力を比較し、それぞれの流路内の流体流量を計算するように構成されることが可能である。代替として、熱流量計算機７４、８８は、温度センサ７０、７２、７８、および８０に関する出力を受け入れるためのデータ獲得ポートを有するパーソナルコンピュータにおけるソフトウェアとして実装されることが可能である。
【００４６】
熱流量計算機７４、８８からの出力信号は、メイン流量センサ１８および廃棄流量センサ２０からの出力に関連して前述したとおり、流量信号として減算器２２および除算器２４に連絡される。
【００４７】
代替の実施形態では、移動相の流れをポンプ２６から分流器１２まで運ぶ（図示されていない）複数の管が、互いに隣接して配置される。共通の加熱器を使用して、両方の流路を通る流れが加熱される。温度センサが、各管の下流に、加熱器から実質的に同一の距離で配置される。共通の加熱器が使用され、配管および温度センサが、非常に近接して配置され、熱信号の差が、電子的に計算されるため、高い度合いの同相雑音除去が達せられる。そのような効果的な雑音除去により、メイン流路１０内の流量と、廃棄流路１６内の流量との間の微小な差の測定が可能になる。
【００４８】
図４〜図７に示される本発明の諸実施形態は、廃棄流路１６において可変制限機構２９を使用するが、実用流路１４内の流量も、ポンプ２６の流量コントロールを変えることによって制御されることが可能である。
【００４９】
本発明の別の実施形態では、実用ストリームにおける流量は、いずれかの可変制限機構を調整することによってではなく、メインストリームへのポンプ出力を直接に調整することによって制御されることが可能である。例えば、図８は、実用ストリームにおける流量が、測定された流量の変化に応答してポンプ２６の設定値を調整することによって制御される、本発明の実施形態を示す。図８では（図３で示した諸実施形態の場合と同様に）、メイン流路１０が、分流器１２によって、実用流路１４と廃棄流路１６に分けられる。メイン流量センサ１８が、メイン流路１０に動作可能に配置される。廃棄流量センサ２０が、廃棄流路１６に動作可能に配置される。メイン流量センサ１８と廃棄流量センサ２０の両方からの出力が、体積流量信号を減算器２２に連絡するために、減算器２２の入力に接続される。メイン流量センサ１８と減算器２２の両方からの出力が、メイン体積流量信号および差分信号を除算器２４に連絡するために、除算器２４の入力に接続される。除算器２４の出力は、ポンプ設定値を調整するために、ポンプ２６に動作可能に接続される。
【００５０】
除算器２４の出力とポンプ２６の制御入力の間で、追加の制御回路（図示せず）が要求される可能性があることが当業者には理解されよう。例えば、追加の制御回路が実装されて、除算器出力信号（商信号）を、使用されている特定のポンプ２６に対する適切な制御入力として使用されるように調整することが可能である。例えば、バッファ、インバータ、増幅器、および／またはマイクロコントローラなどの回路コンポーネントを使用して、当技術分野でよく知られているいくつかの方法に従って、制御回路を実装することができる。代替として、ポンプ２６は、ポンプ２６および除算器２４に接続された入出力回路を有し、除算器２４から出力された商信号に応答してポンプ設定値を調整するソフトウェアを有するパーソナルコンピュータまたはワークステーション（図示せず）によって制御されてもよい。
【００５１】
本発明の諸実施形態は、メイン流路において第１の流量検出器を有し、廃棄流路において第２の流量検出器を有すると前段で説明したが、本発明のさらなる実施形態は、廃棄流路ではなく、実用流路に第２の流量検出器を配置することによって実施される。このさらなる実施形態は、図２に関連して前段で説明した先行技術に優る利点をもたらす。というのは、先行技術とは異なり、２つの流量検出器からの出力を使用して、変化する液体組成とは独立である分流比を表す商信号がもたらされるからである。
【００５２】
このさらなる実施形態を、図９に関連して説明し、この実施形態では、メイン流路１０が、分流器１２によって実用流路１４と廃棄流路１６に分けられる。メイン流量センサ１８が、メイン流路１０に動作可能に配置される。実用流量センサ９２が、実用流路１４に動作可能に配置される。メイン流量センサ１８と実用流量センサ２０の両方からの出力が、メイン体積流量信号および実用流量信号を除算器２４に連絡するために、除算器２４の入力に接続される。除算器２４の出力は、例えば、以下に説明するとおり、実用ストリームにおける流量を制御するのに利用されることが可能である。実用ストリームにおける流量は、例えば、廃棄流路１６に配置され、除算器２４の出力に動作可能に接続された可変制限機構２９の形態の、廃棄流路可変制限機構の透過率を調整すること、および／またはポンプ２６の流量コントロールを調整することによって制御されることが可能である。
【００５３】
本発明による２成分溶剤送出システム１００の例示的な実施形態を、図１０に関連して説明する。２成分溶剤送出システム１００は、溶剤勾配の形成を可能にする第１の実用流路１０２と、第２の実用流路１０４とを有する。第１の実用流路１０２は、第１の溶剤タンク１０８を有する第１のポンプ１０６を有する。第１のポンプ１０６は、第１の流量スプリッタ１１０と流体連絡する。第１の流量スプリッタ１１０は、第１の流量センサ１１２を有する第１のセンサ流路１１１と流体連絡する。第１の流量スプリッタ１１０は、第１の流量制限機構１１４とさらに流体連絡する。第１の流量制限機構１１４は、第１の溶剤タンク１０８と流体連絡する。第１の流量センサ１１２は、流体Ｔ字管（ｆｌｕｉｄｉｃ  ｔｅｅ）１１６と流体連絡する。第１の流量センサ１１２は、第１のポンプ１０６の制御システムと連絡する出力信号を生じさせる。第１のポンプ１０６の流量は、第１の流量センサ１１２の出力信号によって制御されることが可能である。
【００５４】
第２の実用流路１０４は、第２の溶剤タンク１２０を有する第２のポンプ１１８を有する。第２のポンプ１１８は、第２の流量スプリッタ１２２と流体連絡する。第２の流量スプリッタ１２２は、第２の流量センサ１２４を有する第２のセンサ流路１２３と流体連絡する。第２の流量スプリッタ１２２は、第２の流量制限機構１２６との間で液体がさらに流体連絡する。第２の流量制限機構１２６は、第２の溶剤タンク１２０と流体連絡する。第２の流量センサ１２４は、流体Ｔ字管１１６と流体連絡する。第２の流量センサ１２４は、第２のポンプ１１８の制御システムと連絡する出力信号をもたらす。第２のポンプ１１８の流量は、第２の流量センサ１２４の出力信号によって制御されることが可能である。
【００５５】
動作の際、各ポンプ１０６、１１８からの流量の一部が、それぞれの流量スプリッタ１１０、１２２を介して、それぞれ溶剤タンク１０７、１２０に分流させられる。流れを各溶剤タンク１０７、１２０に入るように分流させることは、流量制限機構１１４、１２６の透過率に応答して行われる。各流量制限機構１１４、１２６の透過率は、所望される再循環比を得るように選択される。動作の際、毎分約１μＬの流量が要求され、使用されるポンプの最適流量が、毎分約１００μＬである場合、ポンプ出力の約９９パーセントを溶剤タンクに戻すように再循環させる制限機構を選択することができる。それぞれのポンプからのそのような過剰な溶剤流量を、混合に先立って再循環させることにより、クロマトグラフィシステムに誘導されない流れが、溶剤タンクに戻るように再循環させられ、これにより、溶剤の浪費が無くなることが可能である。本発明の範囲内で、そのような過剰な溶剤が、廃棄（ｗａｓｔｅ）に送られることも可能であることが企図される。
【００５６】
本発明の２成分溶剤送出システム２００のさらなる例示的な実施形態を、図１１に関連して説明する。２成分溶剤送出システム２００は、溶剤勾配の形成、およびクロマトグラフィシステム２０１への送出を可能にする、第１の流路２０２と、第２の流路２０４とを有する。第１の流路２０２は、第１の溶剤タンク２０８を有する第１のポンプ２０６を有する。第１のポンプ２０６は、第１の流量スプリッタ２１０と流体連絡する。第１の流量スプリッタ２１０は、第１の圧力トランスデューサ２１２と、第１の流量制限機構２１４とを有する第１の圧力流路２０３と流体連絡する。第１の流量制限機構２１４は、第１の溶剤タンク２０８と流体連絡する。本発明の範囲内で、第１の流量制限機構２１４からの流れが、廃棄に分流させられることが可能であることが企図される。第１の圧力トランスデューサ２１２は、第１の流量検出制限機構２１３と流体連絡する。第１の流量検出制限機構２１３は、流体Ｔ字クロス（ｔｅｅ  ｃｒｏｓｓ）２１６と流体連絡する。流体Ｔ字クロス２１６は、流体クロス圧力トランスデューサ２１７と流体連絡する。この例示的な実施形態では、第１の圧力トランスデューサ２１２、流体クロス圧力トランスデューサ２１７、および第１の流量検出制限機構２１３は、デルタＰタイプの流量センサを形成する。
【００５７】
第２の流路２０４は、第２の溶剤タンク２２０を有する第２のポンプ２１８を有する。第２のポンプ２１８は、第２の流量スプリッタ２２２と流体連絡する。第２の流量スプリッタ２２２は、第２の圧力トランスデューサ２２４と、第２の流量制限機構２２６とを有する第２の圧力流路２０５と流体連絡する。第２の流量制限機構２２６は、第２の溶剤タンク２２０と流体連絡する。本発明の範囲内で、第２の流量制限機構２２６からの流れが、廃棄に分流させられることが可能であることが企図される。第２の圧力トランスデューサ２２４は、第２の流量検出制限機構２２５と流体連絡する。第２の流量検出制限機構２２５は、流体Ｔ字クロス２１６と流体連絡する。第２の圧力トランスデューサ２２４は、システムコントローラ２１９と連絡する出力信号をもたらす。この例示的な実施形態では、第２の圧力トランスデューサ２２４、流体クロス圧力トランスデューサ２１７、および第２の流量検出制限機構２２５は、デルタＰタイプの流量センサを形成する。
【００５８】
第１の圧力トランスデューサ２１２および第２の圧力トランスデューサ２２４は、システムコントローラ２１９と連絡する出力信号をもたらす。また、流体クロス圧力トランスデューサ２１７も、システムコントローラ２１９と連絡する出力信号をもたらす。流体クロス圧力トランスデューサ２１７は、制御弁２２１と流体連絡する。制御弁２２１は、システムコントローラ２１９と連絡している。この第１の例示的な実施形態における制御弁２２１は、廃棄制限機構２２３と流体連絡する。
【００５９】
動作の際、第１の圧力トランスデューサ２１２と流体クロス圧力トランスデューサ２１７の間の圧力低下測定値、および第２の圧力トランスデューサ２２４と流体クロス圧力トランスデューサ２１７の間の圧力低下測定値は、第１のポンプ２０６によって送出される流量、および第２のポンプ２１８によって送出される流量にそれぞれ比例する。システムコントローラ２１９は、それらの圧力低下測定値差を、前もって導出済みの流量較正定数と併せて使用して、第１のポンプ２０６および第２のポンプ２１８から流量を算出する能力を有する。それらの流量を測定することに加えて、システムコントローラ２１９は、比例積分制御（ＰＩ）または比例積分微分制御（ＰＩＤ）などの閉ループ制御アルゴリズムを使用して、第１のポンプ２０６送出流量（ｆｌｏｗ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｒａｔｅ）および第２のポンプ２１８送出流量を調整して、クロマトグラフィシステム２０１に送出される全体的な流量および溶剤の組成を実現する。
【００６０】
この例示的な実施形態における圧力トランスデューサ２１２、２２４は、動作の際、溶剤によって常にフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）される貫流（ｆｌｏｗ  ｔｈｒｏｕｇｈ）トランスデューサである。また、流体クロス圧力トランスデューサ２１７も、流体クロス２１６における圧力を測定する貫流トランスデューサである。流体クロス圧力トランスデューサ２１７をその位置に配置することにより、トランスデューサ２１７が、両方の圧力トランスデューサ２１２、２２４によって使用されて、圧力流路２０３内、圧力流路２０５内のそれぞれの流量が算出されることが可能である。しかし、本発明の範囲内で、各圧力流路２０３、２０５は、２つの圧力トランスデューサを有することが可能であることが企図される。
【００６１】
流体クロス圧力トランスデューサ２１７によって流体クロス２１６の圧力を正確に測定するために、トランスデューサ２１７を通り抜ける流れが全く存在しないように、トランスデューサ２１７の流出口が蓋締めされなければならない。この構成は、いくつかの状況で問題を生じさせる可能性がある。システム２００の始動中または初期設定中、システム２００は、それぞれの流路２０２、２０４、および圧力流路２０３、２０５を形成する流体管の中に空気を含む可能性がある。流体クロス圧力トランスデューサ２１７または、トランスデューサ２１７に通じる線の中に混入している空気は、流体クロス圧力トランスデューサ２１７の出口が蓋締めされた場合、閉じ込められる。この閉じ込められた空気は、システム内で未知の流体キャパシタンスを生じさせる可能性がある。また、システム２００の勾配操作中、流体クロス圧力トランスデューサ２１７に通じる配管が、継続的にフラッシュされないため、システム圧力変化中に、流体が、その配管の中に流れ込む、またはその配管から、流れているストリームに流れ込む可能性がある。
【００６２】
前の勾配ランからの溶剤混合液が、後続の勾配ランの中に放出されて、未知の溶剤組成変化を生じさせる可能性がある。これらの影響を弱めるため、廃棄弁２２１、および／または流体クロス圧力トランスデューサ２１７の出口における廃棄制限機構２２３を使用して、閉じ込められた空気が排出される。システム２００初期設定中、廃棄弁２２１は、溶剤が、流体クロス圧力トランスデューサ２１７を通ってフラッシュされて、混入した空気が排除されることを可能にするように、開いたままであることが可能である。本発明の範囲内で、廃棄弁２２１が、システムコントローラ２１９によって勾配ラン中に、または勾配ランの始め、または終りに瞬間的に開かれて、流体クロス圧力トランスデューサ２１７、またはトランスデューサ２１７に通じる配管の中に閉じ込められた溶剤をフラッシュすることも可能であることが企図される。
【００６３】
さらなる例示的な実施形態では、廃棄制限機構２２３は、システム２００の動作中に、ほんのわずかな量の溶剤が、流体圧力トランスデューサ２１７を通って継続的に流れることを可能にするように選択される。廃棄制限機構２２３を使用して流体圧力トランスデューサ２１７を通る流量は、クロマトグラフィシステムへの総流量の小さいパーセンテージ（すなわち、＜１％）である。有利には、廃棄制限機構２２３を通る低い流量により、流体クロス圧力トランスデューサ２１７、ならびにトランスデューサ２１７を流体クロス２１６に接続する配管の常時のフラッシングの流れが可能になる。廃棄制限機構２２３を調整、もしくは選択して、その常時のフラッシングの流れが、クロマトグラフィを行わないことを確実にすることができる。
【００６４】
圧力トランスデューサをデルタＰタイプの流量センサとして使用する場合、３つの圧力トランスデューサ２１２、２１７、２２４の差分を利用して正確な流量測定値を得るために、各圧力トランスデューサ２１２、２１７、２２４のゼロ位が、一定に保たれることが望ましい。ひずみゲージ圧力トランスデューサにおけるゼロ位ドリフトの一般的な原因は、トランスデューサ温度の変動である。ひずみゲージ圧力トランスデューサは、ひずみ要素の抵抗の変化を測定して、圧力を算出する。また、ひずみ要素の抵抗は、温度とともにも変化する。３つの圧力トランスデューサ２１２、２１７、２２４のゼロ位の１つまたは複数が、温度の変動のために変化した場合、流量を測定するのに使用される差分計算が、不正確になる。一貫した再現可能な結果のため、第１の例示的な実施形態における３つの圧力トランスデューサ２１２、２１７、２２４は、第１の等温ブロック２２８の中に含まれることが可能である。さらに、圧力トランスデューサ２１２、２１７、２２４と併せて使用される流量検出制限機構２１３、２２５もやはり、第２の等温ブロック２３０の中に含まれることが可能である。流量検出制限要素２１３、２２５の温度は、要素２１３、２２５の較正が行われたおおよその温度に保たれなければならない。流量検出制限要素２１３、２２５の温度の変化は、流量検出制限要素内部の流体の熱によって生じさせられた粘度変化により、流量検出制限要素２１３、２２５をまたいだ圧力差が変化するので、誤った流量測定値をもたらす。圧力トランスデューサ２１２、２１７、２２４および流量検出制限要素２１３、２２５は、等温に保たれている間、同一の温度に維持されることは必要ない。
【００６５】
さらなる例示的な実施形態では、システムコントローラ２１９は、廃棄制限機構２２３のパラメータおよびシステム圧力に基づいてフラッシング流量を推定し、その流量を、圧力トランスデューサ２１２、２２４へのフィードバックを介して、ポンプによって送出される流量に追加することにより、前述の常時のフラッシングの流れに起因する流量損失を補償する。
【００６６】
流量センサを、特定の熱タイプの流量センサおよび圧力タイプの流量センサに関して、本明細書で説明しているが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、多くの様々な流量センサタイプを、それらのセンサに代用することができることが当業者には理解されよう。例えば、いくつかのタイプの市販のセンサを、本発明に従ってメインストリーム流量センサとして、かつ／または廃棄ストリーム流量センサとして使用することができる。
【００６７】
本発明の様々な実施形態を、様々なセンサコンポーネントからの圧力または温度を比較するための別々の回路コンポーネントに関して、本明細書で説明しているが、単一の回路コンポーネントを、本発明に従って複数の比較機能を果たすように実装することができることが当業者には理解されよう。例えば、複数の測定入力ポートおよび制御出力ポートを有する単一のマイクロコントローラを使用して、上流と下流の温度信号および／または圧力信号を受け取り、処理して、メイン流路廃棄流路流量を計算して、減算器および除算器に連絡するための出力信号を生成することができる。また、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、例えば、これらの機能を実行するとともに、デジタル演算またはアナログ演算により、減算器および除算器の諸機能を組み込むように、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を設計することも可能である。
【００６８】
廃棄流路またはメイン流路において可変制限機構を制御することにより、またはポンプまたは可変分流ベント（ｖｅｎｔ）を制御することにより、実用ストリームにおける流量を間接的に制御する本発明の諸実施形態を、本明細書で説明しているが、それらの様々な制御要素は、本発明に従って、様々な組み合わせで実施されることも可能であることが当業者には理解されよう。
【００６９】
ＨＰＬＣシステムにおいてナノスケールの流量を測定するのに使用するための本発明の様々な諸実施形態を、本明細書で説明しているが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明は、様々な異なる毛細管システム、または液体制御−分析システムの測定および制御を行うのに使用することもできることが当業者には理解されよう。
【００７０】
本発明を、本発明の例示的な諸実施形態に関連して以上に説明しているが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、諸実施形態の形態および詳細に、以上、およびその他の様々な変更、省略、および追加を行うこともできることが当業者には理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】先行技術による熱タイプの流量検出において使用されるセンサ間の温度−距離（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）を表すグラフである。
【図２】先行技術による毛細管内の液体の体積流量を測定するための装置を示す概略システム図である。
【図３】本発明の例示的な実施形態による毛細管システムにおける液体のナノスケールの流量を測定するための装置を示す概略システム図である。
【図４】本発明の例示的な実施形態による、廃棄流路において可変制限機構を使用する毛細管システムにおいてナノスケールの流量を測定し、制御するための装置を示す概略システム図である。
【図５】本発明の例示的な諸実施形態による、メイン流路および廃棄流路において圧力タイプの流量センサを使用する毛細管システムにおいてナノスケールの流量を測定し、制御するための装置を示す概略システム図である。
【図６】本発明の例示的な諸実施形態による、メイン流路および廃棄流路において圧力タイプの流量センサを使用する毛細管システムにおいてナノスケールの流量を測定し、制御するための装置を示す概略システム図である。
【図７】本発明の例示的な実施形態による、メイン流路および廃棄流路において温度タイプの流量センサを使用する毛細管システムにおいてナノスケールの流量を測定し、制御するための装置を示す概略システム図である。
【図８】本発明の例示的な実施形態による、フィードバック信号を利用してシステムポンプを制御する毛細管システムにおいてナノスケールの流量を測定し、制御するための装置を示す概略システム図である。
【図９】本発明の代替の実施形態による、実用流路内のセンサからのフィードバック信号を利用する毛細管システムにおいてナノスケールの流量を測定し、制御するための装置を示す概略図である。
【図１０】本発明の代替の実施形態による、再循環閉ループ流量制御の２成分溶剤送出システムにおいてナノスケールの流量を測定し、制御するための装置を示す概略図である。
【図１１】本発明の代替の実施形態による、デルタＰ流量センサとセンサ排出（ｖｅｎｔｉｎｇ）コントロールとを有する再循環閉ループ流量制御の２成分溶剤送出システムにおいてナノスケールの流量を測定し、制御するための装置を示す概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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