(57)【要約】本発明はナノ粒子ニメスリド組成物を提供する。本組成物は好ましくは、ニメスリドと、ニメスリド粒子の表面に吸着または付随した少なくとも一つの表面安定剤とを含む。好ましくは、ナノ粒子ニメスリド粒子は約2000 nm未満の有効平均粒径を有する。また本発明は、ナノ粒子ニメスリド組成物の製造方法および使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）ニメスリドまたはその塩の粒子であって、約2000 nm未満の有効平均粒径を有する粒子；および
（b）少なくとも一つの表面安定剤
を含むニメスリド組成物。
【請求項２】
ニメスリドが、結晶相、不定形相、半結晶相、半不定形相、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ニメスリド粒子の有効平均粒径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の組成物。
【請求項４】
経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所、頬、鼻、および局部の投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
液体分散剤、経口懸濁剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、放出制御製剤、急速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、および即時放出・制御放出混合型製剤からなる群より選択される剤形に製剤化される、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
ニメスリドまたはその塩が、他の賦形剤を含まないニメスリドまたはその塩と少なくとも一つの表面安定剤との総合乾重量に基づいて、約99.5重量％から約0.001重量％まで、約95重量％から約0.1重量％まで、および約90重量％から約0.5重量％まで、からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも一つの表面安定剤が、他の賦形剤を含まないニメスリドまたはその塩と少なくとも一つの表面安定剤との総合乾重量に基づいて、約0.5重量％から約99.999重量％まで、約5.0重量％から約99.9重量％まで、および約10重量％から約99.5重量％まで、からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
二つ以上の表面安定剤を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも一つの表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドの4-（1,1,3,3-テトラメチルブチル）-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートとスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-（グリシドール）、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、ならびに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも一つの陽イオン性表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース性物質、アルギン酸塩、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項10記載の組成物。
【請求項１３】
表面安定剤が、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート・ジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ・トリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツ・トリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツ・メチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツ・メチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツ・ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツ・ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムブロミド、N-アルキル（C12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲナイド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラル���ニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、酸化アミン、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
表面安定剤として、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはチロキサポールを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
生体接着性である、請求項10、12、または13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
ニメスリドのTmaxが、投与後の哺乳動物被験体の血漿で検定される場合、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のニメスリドのTmaxを下回る、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
Tmaxが、同じ用量で投与されるニメスリドの非ナノ粒子製剤により示されるTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、および約10％以下からなる群より選択される、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
ニメスリドのCmaxが、投与後の哺乳動物被験体の血漿で検定される場合、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のニメスリドのCmaxを上回る、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
Cmaxが、同じ用量で投与されるニメスリドの非ナノ粒子製剤により示されるCmaxよりも少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいものからなる群より選択される、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
ニメスリドのAUCが、投与後の哺乳動物被験体の血漿で検定される場合、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のニメスリドのAUCを上回る、請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
AUCが、同じ用量で投与されるニメスリドの非ナノ粒子製剤により示されるAUCよりも少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいものからなる群より選択される、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
絶食状態と比べて摂食して投与される場合に、有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜21のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
本発明のニメスリド組成物の吸収差異が、絶食状態に対して摂食状態で投与される場合に、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
絶食状態の被験体への組成物の投与が、ヒトへの投与である場合に、摂食状態の被験体への組成物の投与と生物学的に等価である、請求項1〜23のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５】
「生物学的等価性」が、ヒトへの投与である場合に、CmaxおよびAUCの両方について0.80から1.25までの90％信頼区間により確立される、請求項24記載の組成物。
【請求項２６】
「生物学的等価性」が、ヒトへの投与である場合に、AUCについては0.80から1.25までの90％信頼区間により、およびCmaxについては0.70から1.43までの90％信頼区間により確立される、請求項24記載の組成物。
【請求項２７】
請求項1記載のニメスリド組成物の有効平均粒径と異なる有効平均粒径を有する少なくとも一つのさらなるニメスリド組成物をさらに含む、請求項1〜26のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８】
ニメスリド粒子が約2000 nm未満の有効平均粒径を有するように、投与時に再分散する、請求項1〜27のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９】
ニメスリド粒子が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように、投与時に再分散する、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
ニメスリド粒子が約2ミクロン未満の有効平均粒径を有するように、生体関連媒体に再分散する、請求項1〜29のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３１】
ニメスリド粒子が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように、生体関連媒体に再分散する、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
0.1（1/s）の剪断速度で20℃で測定した場合に約2000 mPa・s未満の粘度を有する液体剤形に製剤化される、請求項1〜31のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３３】
0.1（1/s）の剪断速度で、約2000 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1900 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1800 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1700 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1600 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1500 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1400 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1300 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1200 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1100 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1000 mPa・sから約1 mPa・sまで、約900 mPa・sから約1 mPa・sまで、約800 mPa・sから約1 mPa・sまで、約700 mPa・sから約1 mPa・sまで、約600 mPa・sから約1 mPa・sまで、約500 mPa・sから約1 mPa・sまで、約400 mPa・sから約1 mPa・sまで、約300 mPa・sから約1 mPa・sまで、約200 mPa・sから約1 mPa・sまで、約175 mPa・sから約1 mPa・sまで、約150 mPa・sから約1 mPa・sまで、約125 mPa・sから約1 mPa・sまで、約100 mPa・sから約1 mPa・sまで、約75 mPa・sから約1 mPa・sまで、約50 mPa・sから約1 mPa・sまで、約25 mPa・sから約1 mPa・sまで、約15 mPa・sから約1 mPa・sまで、約10 mPa・sから約1 mPa・sまで、および約5 mPa・sから約1 mPa・sまで、からなる群より選択される粘度を有する、請求項32記載の組成物。
【請求項３４】
剤形の粘度が、ニメスリド1 ml当たりおおよそ同じ濃度で、従来の非ナノ粒子ニメスリドの液体剤形の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満、および約1/10未満からなる群より選択される、請求項32記載の組成物。
【請求項３５】
剤形の粘度が、ニメスリド1 ml当たりおおよそ同じ濃度で、従来の非ナノ粒子ニメスリドの液体剤形の粘度の約5％未満、約10％未満、約15％未満、約20％未満、約25％未満、約30％未満、約35％未満、約40％未満、約45％未満、約50％未満、約55％未満、約60％未満、約65％未満、約70％未満、約75％未満、約80％未満、約85％未満、および約90％未満からなる群より選択される、請求項32記載の組成物。
【請求項３６】
一つまたは複数の非ニメスリド活性剤をさらに含む、請求項1〜35のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３７】
非ニメスリド活性剤が、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、および血管調節剤からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
非ニメスリド活性剤が、栄養補助食品、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、アミノ酸、抗肥満薬、中枢神経系刺激剤、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、癌療法、制吐剤、鎮痛剤、心血管作動薬、抗炎症剤、NSAID、非ニメスリドCOX-2阻害剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生剤、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤、収斂剤、α-アドレナリン作動性受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用血液、強心剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激剤および食欲抑制剤、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張剤、血管調節剤、ならびにキサンチンからなる群より選択される、請求項36記載の組成物。
【請求項３９】
栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実抽出物、野菜抽出物、ビタミン補助食品、ミネラル補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海産動物の油、ならびにプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項38記載の組成物。
【請求項４０】
非ニメスリド活性剤が、アセクロフェナック、アセメタシン、e-アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、S-アデノシルメチオニン、アルクロフェナック、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アンフェナク、アミノクロルセンオキサジン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、2-アミノ-4-ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベジトラミド、α-ビサボロール、ブロムフェナック、p-ブロモアセトアニリド、5-ブロモサリチル酸酢酸塩、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコロメ、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナック、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラック、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルフィン、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジクロフェナクナトリウム、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナック、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルオレソン、フルピルチン、フルプロクアゾン、フルルビプロフェン、フォスフォサール、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、p-ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロモキシカム、ロキソプロフェ���、アセチルサリチル酸リシン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、塩酸メタドン、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロヒネ、ナブメトン、ナルブフィン、サリチル酸1-ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、5’-ニトロ-2’-プロポキシアセタニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチル硫酸、サルサルテ、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、およびゾメピラクからなる群より選択される、請求項36記載の組成物。
【請求項４１】
血管調節剤が、カフェイン、テオブロミン、およびテオフィリンからなる群より選択される、請求項38記載の組成物。
【請求項４２】
NSAIDが、ナブメトン、チアラミド、プロクアゾン、ブフェキサマック、フルミゾール、エピラゾール、チノリジン、チメガジン、ダプソン、アスピリン、ジフルニサル、ベノリレート、フォスフォサール、ジクロフェナク、アルクロフェナック、フェンクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、フェンチアザク、チロミソール、カルプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、スプロフェン、チアプロフェン酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、フルフェナム、メフェナム、メクロフェナム、ニフルム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、アパゾン、フェプラゾン、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびテノキシカムからなる群より選択される、請求項38記載の組成物。
【請求項４３】
COX-2阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、SC-236、NS-398、SC-58125、SC-57666、SC-558、SC-560、エトドラク、DFU、モンテロイキャスト、L-745337、L-761066、L-761000、L-748780、DUP-697、PGV 20229、イグラチモド、BF 389、CL 1004、PD 136005、PD 142893、PD 138387、PD 145065、フルルビプロフェン、ナブメトン、フロスリド、ピロキシカム、ジクロフェナク、ルミラコキシブ、D 1367、R 807、JTE-522、FK-3311、FK 867、FR 140423、FR 115068、GR 253035、RWJ 63556、RWJ 20485、ZK 38997、S 2474、ゾメピラク類似体、RS 104894、SC 41930、プランルキャスト、SB 209670、ならびにAPHSからなる群より選択される、請求項38記載の組成物。
【請求項４４】
滅菌濾過された、請求項1〜43のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４５】
約2000 nm未満の有効平均粒径を有するニメスリド組成物を提供するのに十分な時間および条件の下で、ニメスリドまたはその塩の粒子と少なくとも一つの表面安定剤とを接触させる工程を含む、ニメスリド組成物を製造する方法。
【請求項４６】
接触が粉砕工程を含む、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
粉砕が湿式粉砕工程を含む、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
接触がホモジナイゼーション工程を含む、請求項45記載の方法。
【請求項４９】
接触が、
（a）ニメスリドまたはその塩の粒子を溶媒に溶解する工程；
（b）得られるニメスリド溶液を少なくとも一つの表面安定剤を含む溶液に添加する工程；および
（c）少なくとも一つの表面安定剤を表面に吸着した可溶化ニメスリドを非溶媒の添加により沈降させる工程
を含む、請求項45記載の方法。
【請求項５０】
ニメスリドまたはその塩が、結晶相、不定形相、半結晶相、半不定形相、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項45〜49のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
ニメスリド粒子の有効平均粒径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1000 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される、請求項45〜50のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
組成物が、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所、頬、鼻、および局部の投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項45〜51のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
組成物が、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項45〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
ニメスリドまたはその塩が、他の賦形剤を含まないニメスリドまたはその塩と少なくとも一つの表面安定剤との総合重量に基づいて、約99.5重量％から約0.001重量％まで、約95重量％から約0.1重量％まで、および約90重量％から約0.5重量％まで、からなる群より選択される量で存在する、請求項45〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも一つの表面安定剤が、他の賦形剤を含まないニメスリドまたはその塩と少なくとも一つの表面安定剤との総合乾重量に基づいて、約0.5重量％から約99.999重量％まで、約5.0重量％から約99.9重量％まで、および約10重量％から約99.5重量％まで、からなる群より選択される量で存在する、請求項45〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
二つの表面安定剤を含む、請求項45〜55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項45〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも一つの表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドの4-（1,1,3,3-テトラメチルブチル）-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートとスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-（グリシドール）、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ならびに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、からなる群より選択される、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
少なくとも一つの陽イオン性表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース性物質、アルギン酸塩、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項57記載の方法。
【請求項６０】
表面安定剤が、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート・ジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ・トリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツ・トリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツ・メチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツ・メチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツ・ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツ・ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムブロミド、N-アルキル（C12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲナイド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラル���ニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、酸化アミン、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群より選択される、請求項57記載の方法。
【請求項６１】
表面安定剤として、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはチロキサポールを利用する、請求項45〜57のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
組成物が生体接着性である、請求項57、59、または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
（a）約2000 nm未満の有効平均粒径を有するニメスリドまたはその塩の粒子；および
（b）少なくとも一つの表面安定剤
を含む有効量の組成物を必要性のある被験体に投与する工程を含む、該被験体を治療する方法。
【請求項６４】
ニメスリドまたはその塩が、結晶相、不定形相、半結晶相、半不定形相、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
ニメスリド粒子の有効平均粒径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される、請求項63または請求項64記載の方法。
【請求項６６】
組成物が、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所、頬、鼻、および局部の投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項63〜65のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
組成物が、液体分散剤、経口懸濁剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、放出制御製剤、急速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、および即時放出・制御放出混合型製剤からなる群より選択される剤形である、請求項63〜66のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
組成物が、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項63〜67のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
ニメスリドまたはその塩が、他の賦形剤を含まないニメスリドまたはその塩と少なくとも一つの表面安定剤との総合重量に基づいて、約99.5重量％から約0.001重量％まで、約95重量％から約0.1重量％まで、および約90重量％から約0.5重量％まで、からなる群より選択される量で存在する、請求項63〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
少なくとも一つの表面安定剤が、他の賦形剤を含まないニメスリドまたはその塩と少なくとも一つの表面安定剤との総合乾重量に基づいて、約0.5重量％から約99.999重量％まで、約5.0重量％から約99.9重量％まで、および約10重量％から約99.5重量％まで、からなる群より選択される量で存在する、請求項63〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
二つの表面安定剤を含む、請求項63〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項63〜71のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
少なくとも一つの表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドの4-（1,1,3,3-テトラメチルブチル）-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートとスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-（グリシドール）、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ならびに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、からなる群より選択される、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
少なくとも一つの陽イオン性表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース性物質、アルギン酸塩、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項72記載の方法。
【請求項７５】
表面安定剤が、塩化ベンザルコニウム、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート・ジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、陽イオン性脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ・トリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツ・トリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツ・メチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツ・メチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツ・ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツ・ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムブロミド、N-アルキル（C12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲナイド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコ���ウム、塩化ステアラルコニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、酸化アミン、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群より選択される、請求項72記載の方法。
【請求項７６】
表面安定剤として、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはチロキサポールを利用する、請求項63〜72のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
組成物が生体接着性である、請求項72、74、または75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
ニメスリド組成物の投与が、ヒトに投与される場合に、絶食状態と比べて摂食して投与される場合、有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項63〜77のいずれか一項記載の方法。
【請求項７９】
本発明のニメスリド組成物の吸収差異が、絶食状態に対して摂食状態で投与される場合、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
絶食状態の被験体への組成物の投与が、ヒトへの投与である場合に、摂食状態の被験体への組成物の投与と生物学的に等価である、請求項63〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
「生物学的等価性」が、ヒトへの投与である場合に、CmaxおよびAUCの両方について0.80から1.25までの90％信頼区間により確立される、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
「生物学的等価性」が、ヒトへの投与である場合に、AUCについては0.80から1.25までの90％信頼区間により、およびCmaxについては0.70から1.43までの90％信頼区間により確立される、請求項80記載の方法。
【請求項８３】
ニメスリドのTmaxが、投与後の哺乳動物被験体の血漿で検定される場合、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のニメスリドのTmaxを下回る、請求項63〜82のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
Tmaxが、同じ用量で投与されるニメスリドの非ナノ粒子製剤により示されるTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、および約10％以下からなる群より選択される、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
ニメスリドのCmaxが、投与後の哺乳動物被験体の血漿で検定される場合、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のニメスリドのCmaxを上回る、請求項63〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
Cmaxが、同じ用量で投与されるニメスリドの非ナノ粒子製剤により示されるCmaxよりも少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいものからなる群より選択される、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
ニメスリドのAUCが、投与後の哺乳動物被験体の血漿で検定される場合、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のニメスリドのAUCを上回る、請求項63〜86のいずれか一項記載の方法。
【請求項８８】
AUCが、同じ用量で投与されるニメスリドの非ナノ粒子製剤により示されるAUCよりも少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいものからなる群より選択される、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
一つまたは複数の非ニメスリド活性剤を投与する工程をさらに含む、請求項63〜88のいずれか一項記載の方法。
【請求項９０】
熱、炎症、または疼痛を治療するのに有効な一つまたは複数の非ニメスリド活性剤を投与する工程をさらに含む、請求項63〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９１】
非ニメスリド活性剤が、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、および血管調節剤からなる群より選択される、請求項89記載の方法。
【請求項９２】
非ニメスリド活性剤が、栄養補助食品、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、アミノ酸、抗肥満薬、中枢神経系刺激剤、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、癌療法、制吐剤、鎮痛剤、心血管作動薬、抗炎症剤、NSAID、非ニメスリドCOX-2阻害剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生剤、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤、収斂剤、α-アドレナリン作動性受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用血液、強心剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激剤および食欲抑制剤、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張剤、血管調節剤、ならびにキサンチンからなる群より選択される、請求項89記載の方法。
【請求項９３】
被験体がヒトである、請求項63〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
リウマチ・関節疾患、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、関節周囲炎、腱炎、滑液包炎、強直性脊椎炎、関節硬直、腰痛、婦人科の状態、月経片頭痛発作、月経困難症、骨盤炎症疾患、泌尿器の状態、尿道炎、前立腺炎、および小胞炎の発熱、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化、低血圧、血栓静脈炎、関節症、炎症状態、耳炎、鼻炎、副鼻腔炎、咽頭炎、気管支炎、腎臓毒性、乳腺炎、喘息、癌、外傷、手術、片頭痛、腎臓病、アルツハイマー病、家族性大腸腺腫症、下痢、結腸腺腫、骨吸収、ならびに関連状態からなる群より選択される状態を治療するために用いられる、請求項63〜93のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
抗炎症剤、抗血管新生剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、NSAID、COX-2阻害剤、鎮痛剤、抗血栓剤、麻酔剤、または解熱剤が通常使用される場合の状態を治療するために用いられる、請求項63〜94のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はニメスリド（nimesulide）を含むナノ粒子組成物に関する。これらの組成物のニメスリド粒子は約2000 nm未満の有効平均粒径を有することが好ましい。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
I. ナノ粒子活性剤組成物に関する背景
ナノ粒子活性剤組成物は、米国特許第5,145,684号（「'684特許」）に最初に記載され、難溶性の治療剤または診断剤の粒子を含み、その表面に吸着または付随した非架橋表面安定剤を有する。このような組成物は、薬物の剤形および溶解速度などの因子により影響され得る生体利用率が優れている。低い生体利用率は、薬学的組成物、特に水に難溶性の活性成分を含む薬学的組成物の開発で遭遇する深刻な問題である。活性剤の粒径を縮小することにより、組成物の表面積は増大し、一般的に生体利用率の増加をもたらす。'684特許はニメスリドのナノ粒子組成物を教示していない。
【０００３】
ナノ粒子活性剤組成物を製造する方法は、例えば、共に「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,718,388号、ならびに「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,510,118号に記載されている。
【０００４】
ナノ粒子活性剤組成物は、例えば、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」についての米国特許第5,298,262号、「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」についての米国特許第5,302,401号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」についての米国特許第5,318,767号、「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」についての米国特許第5,326,552号、「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」についての米国特許第5,328,404号、「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」についての米国特許第5,336,507号、「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」についての米国特許第5,340,564号、「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」についての米国特許第5,346,702号、「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」についての米国特許第5,349,957号、「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」についての米国特許第5,352,459号、ともに「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」についての米国特許第5,399,363号および第5,494,683号、「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」についての米国特許第5,401,492号、「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」についての米国特許第5,429,824号、「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」についての米国特許第5,447,710号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」についての米国特許第5,451,393号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」についての米国特許第5,466,440号、「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」についての米国特許第5,470,583号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,472,683号、「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,500,204号、「Nanoparticulate NSAID Formulations」についての米国特許第5,518,738号、「Nanoparticulate Indodipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」についての米国特許第5,521,218号、「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,525,328号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,543,133号、「Surface Modified NSAID Nanoparticles」についての米国特許第5,552,160号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」についての米国特許第5,560,931号、「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」についての米国特許第5,565,188号、「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」についての米国特許第5,569,448号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」についての米国特許第5,571,536号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,573,749号、「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」についての米国特許第5,573,750号、「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」についての米国特許第5,573,783号、「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly (ethylene Oxide) Polymers」についての米国特許第5,580,579号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」についての米国特許第5,585,108号、「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」についての米国特許第5,587,143号、「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」についての米国特許第5,591,456号、「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」についての米国特許第5,593,657号、「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」についての米国特許第5,622,938号、「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」についての米国特許第5,628,981号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,643,552号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,718,388号、「Nanoparticles Containing the R (-) Enantiomer of Ibuprofen」についての米国特許第5,718,919号、「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」についての米国特許第5,747,001号、「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」についての米国特許第5,834,025号、「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」についての米国特許第6,045,829号、「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」についての米国特許第6,068,858号、「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」についての米国特許第6,153,225号、「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」についての米国特許第6,165,506号、「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」についての米国特許第6,221,400号、「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」についての米国特許第6,264,922号、「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」についての米国特許第6,267,989号、「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」についての米国特許第6,270,806号、「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」についての米国特許第6,316,029号、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」についての米国特許第6,375,986号、「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」についての米国特許第6,428,814号、「Small Scale Mill」についての米国特許第6,431,478号、ならびに「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」についての米国特許第6,432,381号にも記載され、これらの全ては参照により具体的に組み入れられる。加えて、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」について2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号、ならびに「System and Method for Milling Materials」についてのWO 02/098565号は、ナノ粒子活性剤組成物を記載し、参照により具体的に組み入れられる。これらの参照文献はいずれもナノ粒子ニメスリド組成物を記載していない。
【０００５】
不定形小粒子組成物は、例えば、「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」についての米国特許第4,783,484号、「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」についての米国特許第4,826,689号、「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」についての米国特許第4,997,454号、「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」についての米国特許第5,741,522号、ならびに「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」についての米国特許第5,776,496号に記載されている。
【０００６】
II. ニメスリドに関する背景
N-（4-ニトロ-2-フェノキシ-フェニル）-メタンスルホンアミドとしても公知のニメスリドは、下記の構造：
2007522079.tif 000002
を有する非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）である。ニメスリドは308.31 g/molの分子量を有し、事実上水に不溶であり、約4時間の半減期を有する。ニメスリドはシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）を選択的に阻害することにより機能する。
【０００７】
治療濃度のニメスリドは幾つかの作用を惹起し、下記を含む。(a)プロスタグランジン合成の阻害、(b)毒性酸素代謝産物形成の阻害、(c)サイトカイン放出の阻害、(d)ヒスタミン放出の阻害、および(e)軟骨退化の阻害。これらの作用と合致して、ニメスリドは、抗炎症性、鎮痛性および解熱性の活性を及ぼすため、広範囲の障害を効果的に治療する。
【０００８】
ニメスリドの一つの欠点は、水にほとんど不溶性のため、投与が困難なことがあることである。当分野において、よりニメスリドを生体利用できる幾つかの方法が報告されている。Pirotteらの米国特許第5,756,546号は等モル量のニメスリドおよびL-リシンから形成される水溶性の塩を開示しているが、この塩は1：1のモル比から任意の変動に応じて過剰のL-リシンまたは不溶のニメスリドで汚染され得る。Geczyらの米国特許第5,744,165号はシクロデキストリンと混合して包接錯体を形成する際に水に溶解し得るニメスリドのアルカリ塩およびアルカリ土類塩に関する。しかしながら、この種類の組成物は不要量のシクロデキストリンおよびナトリウムイオンを患者に送達し得る。Giorgettiの米国特許第6,194,462号は、塩基性pHの水とエタノールなどの一つまたは複数のアルコールとの混合物に当該薬物を溶解することにより達成されるニメスリドの可溶性製剤を開示している。対照的に、Baderらの米国特許第6,288,121号は当該薬物の制御放出用の液晶形態のニメスリド乳液を開示しており、一方、Giorgettiの米国特許第5,998,480号は、ニメスリド、リン脂質および有機酸または無機酸の生体利用可能な製剤に関する。
【０００９】
ニメスリドは、Ainex（登録商標）、Aulin（登録商標）、Donulide（登録商標）、Edrigyl（登録商標）、Eskaflam（登録商標）、Fansidol（登録商標）、Flogovital（登録商標）、Guaxan（登録商標）、Heugan（登録商標）、Mesulid（登録商標）、Nemil（登録商標）、Nexen（登録商標）、Nide（登録商標）、Nidol（登録商標）、Nimed（登録商標）、Nimedex（登録商標）、Nisulid（登録商標）、Plarium（登録商標）、Scaflam（登録商標）、Scaflan（登録商標）、およびSulidene（登録商標）を含む多数の商標名で売買されている。
【００１０】
投薬頻度を減らし、臨床効果を改善し、ならびに潜在的に副作用を減少させ得るニメスリド組成物が当技術分野において必要である。本発明はこれらの必要性を満たす。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明はナノ粒子ニメスリド組成物を提供する。本組成物は好ましくは、ニメスリドと、ニメスリド粒子の表面に吸着または付随した少なくとも一つの表面安定剤とを含む。好ましくは、ナノ粒子のニメスリド粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒径を有する。
【００１２】
また本発明は、ナノ粒子ニメスリドを含む薬学的組成物を提供する。本薬学的組成物は、ニメスリド、少なくとも一つの表面安定剤、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体、ならびに当業者に公知の任意の望ましい賦形剤を含むことが好ましい。本組成物は任意の望ましい剤形に製剤化され得る。
【００１３】
他の局面において、本発明は、従来の可溶化された微晶性または非ナノ粒子のニメスリド製剤と比べて、改善したTmax、Cmaxなどの改善した薬物動態プロファイルおよびAUCパラメータを有するナノ粒子ニメスリド組成物を含む。
【００１４】
更なる他の局面において、本発明は、組成物を摂取する被験体の摂食または絶食の状態に実質的に影響されない薬物動態プロファイルであって、好ましくはCmaxならびに米国食品医薬品局および/または対応する欧州監督庁（EMEA）により付与されるAUC指針により定義されるプロファイルを有するニメスリド組成物を包含する。
【００１５】
本発明の他の局面は、ニメスリドの従来の非ナノ粒子製剤と比べて、好ましくは一つまたは複数の下記の性質を有するナノ粒子ニメスリド組成物を含むが、これらに限定されない：（1）より小さな剤形サイズ；（2）同じ薬理効果を得るために必要な少用量の薬物；（3）生体利用率の増加；（4）ナノ粒子ニメスリド組成物の溶解速度の増加；および（5）生体接着性のニメスリド組成物。
【００１６】
本発明はさらにナノ粒子ニメスリド組成物を製造する方法を開示する。本方法は、ナノ粒子ニメスリド組成物を提供するのに十分な時間および条件の下で、ニメスリドと少なくとも一つの表面安定剤とを接触させる工程を含む。一つまたは複数の表面安定剤は、ニメスリドの粉砕の前、好ましくは最中、または後でニメスリドと接触し得る。
【００１７】
本発明は、炎症、疼痛、および/または熱により特徴付けられる障害であるが、これらに限定されない障害を含む、COX-2により媒介される広範囲の状態および障害を治療するナノ粒子ニメスリド組成物を用いる方法も含む。従って、本発明の組成物は、抗炎症剤、抗血管新生剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、NSAID、COX-2阻害剤、鎮痛剤、抗血栓剤、麻酔剤または解熱剤が通常使用される場合の適応症に有用である。
【００１８】
本方法は、治療に有効な量の本発明のナノ粒子ニメスリド薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む。さらに、被験体はナノ粒子ニメスリドおよび非ナノ粒子ニメスリドの両方を含む治療量の薬学的組成物を投与され得る。または、本方法は、一つまたは複数の非ニメスリド活性剤と組み合わせて治療に有効な量のナノ粒子ニメスリド組成物を被験体に投与する工程を含む。
【００１９】
上記の概要および下記の詳細な説明の両方は典型であり且つ説明であり、主張される発明の更なる説明を提供することを意図する。他の目的、利点、および新規な特性は下記の発明の詳細な説明から当業者に容易に明らかである。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明はナノ粒子ニメスリド組成物に関する。本組成物はニメスリドおよびニメスリド粒子の表面に吸着または付随した少なくとも一つの表面安定剤を含むことが好ましい。ナノ粒子のニメスリド粒子は約2000 nm未満の有効平均粒径を有することが好ましい。
【００２１】
本発明はナノ粒子ニメスリド活性剤を含む薬学的組成物にも関する。本薬学的組成物は、ニメスリド、少なくとも一つの表面安定剤、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含むことが好ましい。無毒な生理学的に許容される担体、アジュバント、および媒体は本明細書中まとめて担体と称する。
【００２２】
本薬学的組成物は、静脈内、筋内、もしくは皮下；固体、液体、もしくはエアロゾルの剤形の経口投与；または膣、鼻、直腸、眼、局部（粉末、軟膏もしくは点滴）、口腔、嚢内、腹腔内、もしくは局所投与などを含む、非経口注射用に製剤化され得る。
【００２３】
任意の薬学的に許容される剤形が使用され得るが、固体の剤形が好ましい。典型的な固体の剤形は、錠剤、カプセル、小袋、舐剤、粉末、丸薬、または顆粒を含むが、これらに限定されない。固体の剤形は、例えば、急速融解剤形、放出制御剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、徐放剤形、パルス放出剤形、混合の即時放出および制御放出の剤形、またはこれらの組み合わせであり得る。固体の用量錠剤製剤が好ましい。
【００２４】
I. 本発明者らにより克服された技術的課題
「'684特許」で教示されるように、表面安定剤および活性剤の全ての組み合わせが安定なナノ粒子組成物をもたらすわけではない。従って、安定なナノ粒子ニメスリド製剤が製造できるという発見は意外であった。
【００２５】
概して、粒子薬物の溶解速度は、表面積の増加、例えば、粒径の縮小とともに増加する。それ故に、細粒薬物の製造方法が研究され、薬学的組成物の薬物粒子の径および径範囲を制御することに努力が払われてきた。薬剤としての投与に適したナノ粒子活性剤製剤は、許容されるナノ粒子の径範囲ならびに凝集せずに該径範囲を維持する安定性を示すコロイド分散物への活性成分の製剤化を要する。従って、単に粒径を縮小することにより表面積を増加させることは成功を保証しない。更なる課題は、従来の微粒子または可溶化ニメスリド剤形を凌ぐナノ粒子ニメスリドの利点を保持するために、患者への投与時に再分散性の固体剤形をナノ粒子剤形に成形することを含む。
【００２６】
II. ナノ粒子ニメスリド製剤の利点の概要
従来のニメスリドの非ナノ粒子または可溶性の製剤と比べて、ナノ粒子ニメスリド製剤の利点は、（1）より速やかな作用発現；（2）潜在的な投薬頻度の減少；（3）より小さな錠剤（もしくは他の固体剤形）径または液体用量体積；（4）同じ薬理効果を得るために必要な少用量の薬物；（5）生体利用率の増加；（6）溶解速度の増加；（7）投与後の本発明組成物に存在するナノ粒子ニメスリド粒子の高い再分散性；（8）より高い用量負荷（dose loading）など、経口、静脈内、皮下、または筋内の注射用に改善された性能特性；（9）改善されたTmax、Cmax、およびAUCプロファイルなど、改善された薬物動態プロファイル；（10）絶食状態と対比して摂食状態での投与時に実質的に同様なまたは生物学的に同等な薬物動態プロファイルのナノ粒子ニメスリド組成物；（11）生体接着性ニメスリド組成物；（12）低粘性液体ナノ粒子ニメスリド剤形が製造され得ること；（13）低い粘度を有する液体ナノ粒子ニメスリド組成物では、摂取および消化し易い、より軽い製剤の認知により向上する被験体の順守；（14）低い粘度を有する液体ナノ粒子ニメスリド組成物では、コップまたは注射器を使用できるため、分散が容易であること；（15）ナノ粒子ニメスリド組成物が滅菌濾過できること；（16）ナノ粒子ニメスリド組成物が他の活性剤と併用して使用できること；（17）ナノ粒子ニメスリド組成物が非経口投与に適していること；ならびに（18）ナノ粒子ニメスリド組成物が有機溶媒またはpH極度を要しないこと、を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
さらに、ナノ粒子ニメスリド製剤は麻薬性鎮痛薬の鎮静性および常習性を有しない。ニメスリドは眠気を催さず常習性でないため、移動が重要である場合または治療が長引く場合に好ましい鎮痛薬であり、薬物依存は麻薬性鎮痛薬の長期使用に起因し得る。
【００２８】
III. 定義
本発明は、以下および本明細書を通して示される幾つかの定義を用いて本明細書に記載される。
【００２９】
「約」は、当業者に理解され、本用語が用いられる文脈に応じて、ある程度変動する。用いられる文脈で当業者に明瞭でない用語の使用がある場合、「約」とは特定用語のプラスマイナス10%までを意味する。
【００３０】
「従来の」または「非ナノ粒子活性剤」とは、可溶化された、または約2ミクロンより大きな有効平均粒径を有する活性剤を意味する。「約2ミクロンより大きな有効平均粒径」は、組成物の粒子の少なくとも50%が約2ミクロンより大きな径を有することを意味する。
【００３１】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な効果/リスク比に相応して、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。
【００３２】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することにより修飾される誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱塩もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、酪酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩を含む。
【００３３】
本明細書で用いられる「水難溶性薬物」とは、約30 mg/ml未満、好ましくは約20 mg/ml未満、好ましくは約10 mg/ml未満、または好ましくは約1 mg/ml未満の溶解度を有する薬物を意味する。このような薬物は、血液循環に吸収される前に胃腸管から排除される傾向がある。さらに、水難溶性薬物は静脈内投与技術に安全でない傾向があり、主として高水溶性の原薬と併用して用いられる。
【００３４】
安定なニメスリド粒子に関して本明細書で用いられるように、「安定な」とは、一つまたは複数の下記のパラメータを含むが、これらに限定されない。（1）ニメスリド粒子が粒子間引力により相当に凝集または凝塊しないことまたは他の方法で時間とともに粒径を著しく増大させないこと；（2）不定形相から結晶相への変化など、ニメスリド粒子の物理的構造が時間とともに変化しないこと；（3）ニメスリド粒子が化学的に安定なこと；および/または（4）ニメスリドが本発明のナノ粒子の調製においてニメスリドの融点以上で加熱段階に供されないこと。
【００３５】
薬物用量に関して本明細書で用いられる「治療に有効な量」とは、このような治療の必要性がある有意な数の被験体に投与される薬物に対して特異的な薬理応答を提供する用量を意味する。個々の事例において特定の被験体に投与される「治療に有効な量」は、たとえこのような用量が当業者に「治療に有効な量」とみなされても、必ずしも本明細書に記載される疾患を有効に治療するわけではない。本明細書を通して、薬物用量は、個々の事例で、経口用量として測定される、または血中で測定される薬物濃度に関する。
【００３６】
IV. ナノ粒子ニメスリド組成物の好ましい特徴
A. 活性の速やかな発現
特に重要なことには、従来のニメスリド製剤は4〜6時間のTmaxを有し、このTmaxは大半の麻酔性鎮痛薬の5倍を超えて長いため、従来のニメスリド製剤は作用の遅発性により急性疼痛を処置するのに不適切である。The Physician’s Desk Reference, 56th Ed., pp. 446および1054を参照されたい。従来のニメスリド製剤と違って、ナノ粒子ニメスリド製剤は、より速やかな作用発現を示し、迅速な鎮痛が要求される場合に急性疼痛を治療するのに役立つ。
【００３７】
B. 生体利用率の増加および用量の減少
従来のニメスリド製剤と比べて、本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は、生体利用率の増加を示し、より少ない用量を要し、ならびに、より長い血漿濃度半減期を示すことが好ましい。
【００３８】
他の利点として、ニメスリドのナノ粒子製剤は、旧来の麻酔性鎮痛薬と比べて、より長期間の鎮痛も提供する。旧来の麻酔は速やかな作用発現を提供するが、鎮痛の期間は短い。ナノ粒子ニメスリド製剤は旧来麻酔の速やかな発現と従来のNSAIDの鎮痛期間とを兼ね備える。大半の麻酔の2〜3時間と比べて約20時間というニメスリドの長い半減期は、長期間の作用を付与するため、頻回の投薬を要しない。
【００３９】
生体利用性の増強は低用量の使用を可能にし、ニメスリドに関連する毒性の減少ももたらす。この点で、低用量のナノ粒子ニメスリドは従来の高用量のニメスリドと同じまたは向上した治療効果を達成し得る。このような低用量は従来の薬物製剤と比べて高いナノ粒子薬物製剤の生体利用率のおかげで実現できる。ニメスリドは、他の薬物と同様に、副作用を有し得る。従って、より少ない用量を投与することにより、副作用を少なくできる。
【００４０】
生体利用性の増強は、より小さな剤形の使用も可能にし得る。これは、高齢者、年少者および乳幼児など、ある種の患者集団に有意義である。
【００４１】
C. 薬物動態プロファイルの改善
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は、好ましくは、哺乳動物の被験体に投与される場合に、望ましい薬物動態プロファイルも示す。望ましい薬物動態プロファイルは、（1）投与後に哺乳動物被験体の血漿を検定すると、ニメスリドのTmaxが、好ましくは、同用量で投与された従来のニメスリド非ナノ粒子剤形のTmaxに満たないこと；（2）投与後に哺乳動物被験体の血漿を検定すると、ニメスリドのCmaxが、好ましくは、同用量で投与された従来のニメスリド非ナノ粒子剤形のCmaxを上回ること；ならびに/または（3）投与後に哺乳動物被験体の血漿を検定すると、ニメスリドのAUCが、好ましくは、同用量で投与された従来のニメスリド非ナノ粒子剤形のAUCを上回ること、を含むことが好ましいが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で用いられる望ましい薬物動態プロファイルは、ニメスリドの初期投与後に測定される薬物動態プロファイルである。用量は、以下に記載されているような当業者に公知の任意の方法で製剤化され得る。
【００４３】
好ましいナノ粒子ニメスリド組成物は、同用量で投与されるニメスリドの非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験において、ニメスリドの非ナノ粒子製剤により示されるTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、または約10％以下のTmaxを示す。
【００４４】
好ましいナノ粒子ニメスリド組成物は、同用量で投与されるニメスリドの非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験において、ニメスリドの非ナノ粒子製剤により示されるCmaxより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％大きいCmaxを示す。
【００４５】
好ましいナノ粒子ニメスリド組成物は、同用量で投与されるニメスリドの非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験において、ニメスリドの非ナノ粒子製剤により示されるAUCより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％大きいAUCを示す。
【００４６】
本発明に従って、望ましい薬物動態プロファイルを提供する製剤はいずれも投与に適している。このようなプロファイルを付与する典型的な剤形の種類は、液体分散剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリームおよび固体剤形である。
【００４７】
D. 薬物動態プロファイルは組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態に影響されない
ある種の薬物は、標準的な試験食直後に投与される場合と比べて、絶食状態下で投与される場合に有意に低い血漿濃度を有することが示されてきた。この有意差は望ましくない。
【００４８】
本発明のナノ粒子ニメスリド製剤はこの問題を軽減することが好ましい。即ち、絶食状態と比べて摂食状態下で投与される場合の吸収濃度の差異を減少させることが好ましく、または有意に異ならないことがより好ましい。
【００４９】
従って、本発明は組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態により実質的に影響されない薬物動態プロファイルを有するニメスリド組成物を包含する。これは、ナノ粒子ニメスリド組成物が絶食状態に対して摂食状態で投与される場合に、吸収される薬物量または薬物吸収速度に実質的な差異がないことを意味する。
【００５０】
本発明は、絶食状態の被験体への投与が摂食状態の被験体への投与と生物学的に等価であるニメスリド組成物も包含する。「生物学的等価性」は、米国食品医薬品局の規制指針下でCmaxおよびAUCの両方について0.80から1.25までの90％信頼区間（CI）、または欧州EMEA規制指針下でAUCについて0.80から1.25までの90％CIならびにCmaxについて0.70から1.43までの90％CIにより確立されることが好ましい（TmaxはUSFDAおよびEMEAの規制指針下で生物学的等価性の決定に関係しない）。
【００５１】
食物の影響を実質的に排除する剤形の利点は利便性の増加を含み、患者は食物とともにまたは無しで用量を摂ることを確約する必要がないため、患者の服用順守が増大する。これは、患者の低い服用順守が薬物を投与する意図を無効にし得るため、有意義である。
【００５２】
本発明のニメスリド組成物の吸収差異は、絶食状態に対して摂食状態で投与される場合、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、または約3％未満であることが好ましい。
【００５３】
E. 急速溶解プロファイル
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は急速溶解プロファイルを有することが好ましい。より速やかな溶解は、一般に、より速やかな作用発現および生体利用率の増加につながるため、投与される活性剤の急速な溶解が望ましい。ニメスリドの溶解プロファイルおよび生体利用率を最大にするため、100％に近いレベルに到達し得るように薬物の溶解を増大させることが有用である。
【００５４】
本発明のニメスリド組成物は、組成物の少なくとも約20％が5分以内に溶解する溶解プロファイルを有することが好ましい。他の態様において、ニメスリド組成物の少なくとも約30％または約40％が約5分以内に溶解する。更なる他の態様において、ニメスリド組成物の少なくとも約40％、約50％、約60％、約70％、または約80％が約10分以内に溶解することが好ましい。最後に、他の態様において、ニメスリド組成物の少なくとも約70％、約80％、約90％、または約100％が約20分以内に溶解することが好ましい。
【００５５】
溶解は識別できる溶媒で測定されることが好ましい。このような溶解溶媒は胃液での異なる溶解プロファイルを有する二つの製品で二つの異なる溶解曲線を生じる。即ち、溶解溶媒は組成物のインビボ溶解を予測する。典型的な溶解溶媒は0.025 Mの界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウムを含む水性溶媒である。溶解量の測定は分光測光により実施され得る。動翼法（rotating blade method, European Pharmacopoeia）は溶解を測定するために用いられ得る。
【００５６】
F. ナノ粒子ニメスリド剤形のナノ粒子粒径への再分散
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は、再分散したニメスリド粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満であるように再分散することが好ましい。これは、投与時にナノ粒子ニメスリド組成物が実質的にナノ粒子粒径に再分散しないと、この剤形はナノ粒子製剤の利点を失う可能性があるため、非常に重要である。
【００５７】
これは、ナノ粒子活性剤組成物が活性剤の小粒径から恩恵を受けることによる。活性剤が投与時に小粒径に再分散しない場合、自由エネルギーの全般的減少を達成するナノ粒子系の極めて高い表面自由エネルギーおよび熱力学的駆動力により、「塊」すなわち凝集した活性剤粒子が形成される。このような凝集粒子の形成とともに、この剤形の生体利用率はナノ粒子活性剤の液体分散剤形で観察される率をかなり下回り得る。
【００５８】
さらに、本発明のナノ粒子ニメスリド組成物はヒトまたは動物などの哺乳動物への投与時に劇的な再分散を示すことが好ましい。これは、再分散されたニメスリド粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満であるように生体関連（biorelevant）の水性溶媒に再構築/再分散することにより証明できる。生体関連の水性溶媒は典型的なイオン強度およびpHを示す任意の水性溶媒を含む。望ましいpHおよびイオン強度は、ヒトの身体で見出される生理学的状態を表すものである。このような生体関連水性溶媒は、例えば、任意の塩、酸、塩基またはそれらの組み合わせの水性電解質溶液または水溶液であり得る。
【００５９】
生体関連のpHは当技術分野において周知である。例えば、胃では、pHは2弱（しかし通常1より大きい）から4または5まで変動する。小腸では、pHは4から6まで変動し得、結腸では6から8まで変動し得る。生体関連のイオン強度も当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は約0.1 Mのイオン強度を有し、一方、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl et al., “Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women”, Pharm. Res., 14(4):497-502 (1997)を参照されたい。
【００６０】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学物質含量より重要であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度の値は、強酸、強塩基、塩、単数または複数の共役酸塩基対、（例えば、弱酸およびその酸に対応する塩）一塩基および多塩基の電解質などの多数の組み合わせにより得ることができる。
【００６１】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1 Mの濃度範囲のHCl溶液、約0.001から約0.1 Mの濃度範囲のNaCl溶液、およびこれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1 M以下のHCl、約0.01 M以下のHCl、約0.001 M以下のHCl、約0.1 M以下のNaCl、約0.01 M以下のNaCl、約0.001 M以下のNaCl、およびそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。これらの電解質溶液のうち、0.01 M HClおよび/または0.1 M NaClは、近位胃腸管のpHおよびイオン強度の条件により、絶食したヒトの生理状態の最も典型である。
【００６２】
0.001 M HCl、0.01 M HCl、および0.1 M HClの電解質濃度は、それぞれpH 3、pH 2、およびpH 1に対応する。従って、0.01 M HCl溶液は胃で見られる通常の酸性状態を擬態する。0.1 M NaCl溶液は、胃腸液を含む、身体中で見られるイオン強度条件の適切な近似を提供するが、0.1 Mより高い濃度をヒトのGI管内での摂食状態を擬態するために用いることもできる。
【００６３】
望ましいpHおよびイオン強度を示す、塩、酸、塩基またはこれらの組み合わせの典型的な溶液は、リン酸/リン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、酢酸/酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、炭酸/重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、ならびにクエン酸/クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明の他の態様において、再分散されたニメスリド粒子（水性、生体関連、または任意の他の適切な溶媒に再分散された）は、光散乱法、顕微鏡、または他の適切な方法により測定すると、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒径を有する。
【００６５】
「約2000 nm未満の有効平均粒径」により、上記技術による測定時に、ニメスリド粒子の少なくとも50％は、有効重量平均未満、即ち、約2000 nm、1900 nm、1800 nm未満等の粒径を有することが意味される。好ましくは、ニメスリド粒子の少なくとも約70％、約90％、約95％、または約99％は、有効平均未満、即ち約2000 nm、1900 nm、1800 nm、1700 nm未満等の粒径を有する。
【００６６】
再分散性は当技術分野において公知の任意の適切な手段を用いて試験され得る。例えば、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」についての米国特許第6,375,986号の実施例項を参照されたい。
【００６７】
G. 生体接着性ナノ粒子ニメスリド組成物
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は生体接着性を示し得る。このような組成物は一つまたは複数の陽イオン表面安定剤を含み、安定剤はより詳細に以下に記載される。
【００６８】
「生体接着」という用語は二つの生体表面間または生体表面と合成表面との間の任意の引力相互作用を指す。生体接着性ナノ粒子ニメスリド組成物の場合、「生体接着」という用語はナノ粒子ニメスリド組成物と生体基質（例えば、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜など）との間の接着を表す。例えば、「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」についての米国特許第6,428,814号を参照されたい。これは特に参照により組み入れられる。ニメスリドの生体接着性製剤は例外な生体基質への生体接着を示す。
【００６９】
生体接着性ニメスリド組成物は、生体表面に組成物を適用することが望ましい任意の状況で有用である。生体接着性ニメスリド組成物は連続で且つ均一なフィルムの標的表面を被覆し、これはヒトの肉眼には不可視である。
【００７０】
生体接着はニメスリド組成物の輸送を遅らせ、幾つかのニメスリド粒子は必然的に粘膜細胞以外の組織に接着する。これはニメスリドへの長期暴露を提供することにより、投与用量の吸収および生体利用率を増す。
【００７１】
H. 低粘度液体ナノ粒子ニメスリド組成物
従来の微晶性または非ナノ粒子または可溶化ニメスリド組成物の液体剤形は、比較的大量であり、患者集団にあまり甘受されないであろう高粘性物質であることが予期され得る。これは、液体剤形が特に高齢者および乳幼児などの患者集団に有用であり得るため、有意義である。
【００７２】
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物の液体剤形は、従来の微晶性または可溶化ニメスリド組成物の液体剤形を上回る有意な利点を提供する。本発明のナノ粒子ニメスリド組成物の液体剤形の低粘度および平滑な質感は調製および使用の両方に利点をもたらす。これらの利点は、例えば、（1）摂取しやすい、より軽い製剤の認知により向上する被験体の服用順守；（2）高粘性製剤と比べて容易な調剤；（3）より少ない用量体積ひいては被験体のより少ない摂取体積をもたらす高濃度のニメスリドを製剤化する可能性；ならびに（4）より対処しやすい全般的な製剤化の懸念、を含む。
【００７３】
本発明のナノ粒子ニメスリドの液体剤形の粘度は、ニメスリドの1 ml当たりおおよそ同じ濃度で、非ナノ粒子ニメスリド組成物の局所液体剤形の約1/200未満、約1/175未満、約1/150未満、約1/125未満、約1/100未満、約1/75未満、約1/50未満、または約1/25未満であることが好ましい。
【００７４】
通常、本発明の液体ナノ粒子ニメスリド剤形の粘度は、0.1（1/s）の剪断速度で20℃で測定すると、約2000 mPa sから約1 mPa sまで、約1900 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1800 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1700 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1600 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1500 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1400 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1300 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1200 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1100 mPa・sから約1 mPa・sまで、約1000 mPa・sから約1 mPa・sまで、約900 mPa・sから約1 mPa・sまで、約800 mPa・sから約1 mPa・sまで、約700 mPa・sから約1 mPa・sまで、約600 mPa・sから約1 mPa・sまで、約500 mPa・sから約1 mPa・sまで、約400 mPa・sから約1 mPa・sまで、約300 mPa・sから約1 mPa・sまで、約200 mPa・sから約1 mPa・sまで、約175 mPa・sから約1 mPa・sまで、約150 mPa・sから約1 mPa・sまで、約125 mPa・sから約1 mPa・sまで、約100 mPa・sから約1 mPa・sまで、約75 mPa・sから約1 mPa・sまで、約50 mPa・sから約1 mPa・sまで、約25 mPa・sから約1 mPa・sまで、約15 mPa・sから約1 mPa・sまで、約10 mPa・sから約1 mPa・sまで、または約5 mPa・sから約1 mPa・sまでである。
【００７５】
粘度は濃度および温度に依存する。通常、高濃度は高粘度をもたらし、一方、高温は低粘度をもたらす。上記に定義される粘度は約20℃で行う測定を指す（20℃の水の粘度は1 mPa sである）。本発明は異なる温度で測定された同等の粘度を包含する。
【００７６】
本発明の液体製剤は任意体積の用量に製剤化され得るが、非ナノ粒子または可溶化ニメスリド組成物の液体剤形以下の体積であることが好ましい。
【００７７】
I. 滅菌濾過されたナノ粒子ニメスリド組成物
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は滅菌濾過され得る。これは、ニメスリドを害しまたは分解しならびに結晶成長および粒子凝集をもたらし得る加熱滅菌の必要性を除去する。
【００７８】
滅菌濾過は、組成物の粒径が小さい必要があるため、困難なことがある。0.2ミクロンフィルターは基本的に全ての細菌を除去するのに十分であるため、膜フィルターの孔径が約0.2ミクロン（200 nm）以下の濾過は均質な溶液を滅菌するための効果的な方法である。ミクロン大のニメスリド粒子は大き過ぎて膜孔を通過できないので、滅菌濾過は通常このようなニメスリドの懸濁液を滅菌するためには用いられない。
【００７９】
滅菌ナノ粒子ニメスリド製剤は免疫不全の患者、乳幼児または年少者、および高齢者を治療するのに特に有用である。なぜなら、これらの患者群は非滅菌液体剤形により惹起される感染に最も罹りやすいためである。
【００８０】
液体剤形に製剤化される本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は滅菌濾過できるため、また、非常に小さなニメスリドの有効平均粒径を有し得るため、非経口投与に適している。
【００８１】
J. 組み合わせ薬物動態プロファイル組成物
本発明の一態様において、上述した薬物動態プロファイルを提供する第一ニメスリド製剤は、異なる薬物動態プロファイルを生成する少なくとも一つの他のニメスリド製剤、特に、より遅い血流への吸収を示し、従って、より長いTmaxおよび典型的により低いCmaxを示す製剤とともに共投与される。例えば、第二ニメスリド製剤は、より長いTmaxおよび典型的により低いCmaxを生じる従来の粒径を有し得る。または、第二、第三、または第四のニメスリド製剤は、各組成物の有効平均粒径が、第一のものと異なり得、また互いに異なり得る。粒径の差異は異なるTmax値を生じる。第一製剤により提供される速やかな鎮痛と第二（または第三、第四など）製剤により提供される長時間持続する鎮痛との組み合わせは必要な投薬頻度を減少し得る。
【００８２】
第二のニメスリド組成物がナノ粒子粒径を有する場合、第二の組成物のニメスリド粒子は薬物粒子の表面に付随する少なくとも一つの表面安定剤を有することが好ましい。この一つまたは複数の表面安定剤は、第一のニメスリド組成物に存在する表面安定剤と同じであってもよく、異なっていてもよい。
【００８３】
好ましくは、「速やかに作用する」製剤と「長時間持続する」製剤との共投与が望ましい場合、二つの製剤は、単一組成物内で混合され、例えば、二元放出組成物である。
【００８４】
K. 組み合わせ活性剤組成物
本発明は一つまたは複数の非ニメスリド活性剤とともに製剤化または共投与された本発明のナノ粒子ニメスリド組成物を包含する。このような組み合わせ組成物を使用する方法も本発明に包含される。非ニメスリド活性剤は、結晶相、不定形相、半結晶相、半不定形相、またはこれらの混合物で存在し得る。
【００８５】
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物と組み合わせて投与される化合物は、ナノ粒子ニメスリド組成物と別々に製剤化され得るまたはナノ粒子ニメスリド組成物と共製剤化され得る。ナノ粒子ニメスリド組成物が第二活性剤と共製剤化される場合、第二活性剤は、即効型、急速発現型、徐放型、または二元放出型などの任意の適切な様式で製剤化され得る。
【００８６】
このような非ニメスリド活性剤は、例えば治療剤であり得る。治療剤は、タンパク質、ペプチド、およびヌクレオチドなどの生体剤、またはx線造影剤を含む造影剤などの診断剤を含む医薬剤であり得る。活性剤は、例えば、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、中枢神経系刺激剤、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、癌療法、制吐剤、鎮痛剤、心血管作動薬（cardiovascular agent）、抗炎症剤、NSAIDおよびCOX-2阻害剤など、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生剤（ペニシリンを含む）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤（睡眠剤および神経弛緩剤）、収斂剤、α-アドレナリン作動性受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用血液、強心剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤および粘液溶解剤）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン剤）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート（biphosphonate）、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、刺激剤および食欲抑制剤、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張剤、血管調節剤（vasomodulator）、ならびにキサンチンを含む、多様な公知の種類の薬剤から選択され得る。
【００８７】
本発明に有用な代表的な活性剤の例は、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン（altretamine）、アミロリド、アミオダロン、ベンズトロピン、メシラート、ブプロピオン、カベルゴリン（cabergoline）、カンデサルタン、セリバスタチン（cerivastatin）、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラット（enalaprilat）、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド（glipizide）、イルベサルタン（irbesartan）、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン（loratadine）、ロキサピン（loxapine）、メベンダゾル、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル（penciclovir）、ピモジド、タコリムス（tacolimus）、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン（rifabutin）、リファムピン、リスペリドン、リザトリプタン、サクイナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチルスルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル（trandolapril）、トリアムテレン、トリメトレキサート、トログリタゾン（troglitazone）、トロバフロキサシン（trovafloxacin）、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノール酸塩、アトバクオン、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、およびアセチルサリチル酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
活性剤のこれらの部類の記載および各部類内での種の列挙は、特に参照により組み入れられる、Martindale’s The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition （The Pharmaceutical Press, London, 1996）に見出され得る。活性剤は、市販されているおよび/または当技術分野において公知の技法により調製され得る。
【００８９】
典型的な栄養補給食品または栄養補助食品は、ルテイン、葉酸、脂肪酸（例えば、DHAおよびARA）、果実および野菜の抽出物、ビタミンおよびミネラルの補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ、グッグル（Guggul）、グルタミン、アミノ酸（例えば、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン（phenylanine）、トレオニン、トリプトファン、およびバリン）、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油（evening primrose oil）、亜麻仁、魚および海産動物の油、ならびにプロバイオティクス、を含むが、これらに限定されない。栄養補給食品および栄養補助食品は、「医薬食品（pharmafood）」としても公知の、所望の性質を有するよう遺伝子操作されたバイオ食品（bio-engineered food）も含む。
【００９０】
典型的な栄養補給食品および栄養補助食品は、例えば、Roberts et al., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods （American Nutraceutical Association, 2001）に開示され、これは特に参照により組み入れられる。栄養補助食品および栄養補給食品は、Physician’s Desk Reference for Nutritional Supplements, 1st Ed. （2001）およびThe Physicians’ Desk Reference for Herbal Medicines, 1st Ed.（2001）にも開示され、これらの両方も参照により組み入れられる。植物化学物質または機能性食品としても公知の栄養補給食品または栄養補助食品は、一般に、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、または身体に医学的もしくは薬学的な影響を及ぼす治癒食品の部類のいずれかである。
【００９１】
好ましい併用治療は、アセクロフェナック（aceclofenac）、アセメタシン、e-アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、S-アデノシルメチオニン、アルクロフェナック、アルフェンタニル（alfentanil）、アリルプロジン、アルミノプロフェン（alminoprofen）、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アンフェナク、アミノクロルセンオキサジン（aminochlorthenoxazin）、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、2-アミノ-4-ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン（amixetrine）、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム（ampiroxicam）、アムトルメチングアシル（amtolmetin guacil）、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン（antrafenine）、アパゾン、ベンダザック、ベノリレート（benorylate）、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ベンズピペリロン（benzpiperylon）、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ（benzylmorphine）、ベルモプロフェン（bermoprofen）、ベジトラミド（bezitramide）、α-ビサボロール、ブロムフェナック（bromfenac）、p-ブロモアセトアニリド、5-ブロモサリチル酸酢酸塩、ブロモサリゲニン、ブセチン（bucetin）、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、ブコロメ（bucolome）、ブフェキサマック（bufexamac）、ブマジゾン（bumadizon）、ブプレノルフィン、ブタセチン（butacetin）、ブチブフェン（butibufen）、ブトファノール（butophanol）、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン（carbiphene）、カルプロフェン、カルサラム（carsalam）、クロロブタノール、クロルテノキサジン（chlorthenoxazin）、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン（cinmetacin）、シラマドール（ciramadol）、クリダナック（clidanac）、クロメタシン（clometacin）、クロニタゼン（clonitazene）、クロニキシン（clonixin）、クロピラック（clopirac）、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン（codeine methyl bromide）、リン酸コデイン（codeine phosphate）、硫酸コデイン（codeine sulfate）、クロプロパミド（cropropamide）、クロテタミド（crotethamide）、デソモルフィン（desomorphine）、デキソキサドロール（dexoxadrol）、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド（diampromide）、ジクロフェナクナトリウム、ジフェナミゾール（difenamizole）、ジフェンピラミド（difenpiramide）、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート（dihydrocodeinone enol acetate）、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール（dimenoxadol）、ジメフェプタノール（dimepheptanol）、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル（dioxaphetyl butyrate）、ジピパノン、ジプロセチル（diprocetyl）、ジピロン（dipyrone）、ジタゾール（ditazol）、ドロキシカム（droxicam）、エモルファゾン、エンフェナム酸（enfenamic acid）、エピリゾール、エプタゾシン（eptazocine）、エテルサレート（etersalate）、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン（ethoxazene）、エチルメチルチアムブテン（ethylmethylthiambutene）、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート（etofenamate）、エトニタゼン（etonitazene）、オイゲノール、フェルビナック（felbinac）、フェンブフェン、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンドサール（fendosal）、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール（fepradinol）、フェプラゾン（feprazone）、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン（flunoxaprofen）、フルオレソン（fluoresone）、フルピルチン（flupirtine）、フルプロクアゾン（fluproquazone）、フルルビプロフェン、フォスフォサール（fosfosal）、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン（glucametacin）、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン（hydroxypethidine）、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム（ibuproxam）、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック（isofezolac）、イソラドール（isoladol）、イソメタドン、イソニキシン（isonixin）、イソキセパック（isoxepac）、イソキシカム、ケトベミドン（ketobemidone）、ケトプロフェン、ケトロラク、p-ラクトフェネチド（lactophenetide）、レフェタミン（lefetamine）、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラック（lonazolac）、ロモキシカム（lomoxicam）、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リシン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸（meclofenamic acid）、メフェナム酸（mefenamic acid）、メペリジン、メプタジノール（meptazinol）、メサラミン、メタゾシン（metazocine）、塩酸メタドン、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトフォリン（metofoline）、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック（mofezolac）、モラゾン（morazone）、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロヒネ（myrophine）、ナブメトン、ナルブフィン、サリチル酸1-ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム（nefopam）、ニコモルヒネ（nicomorphine）、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、5’-ニトロ-2’-プロポキシアセタニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン（olsalazine）、アヘン、オキサセプロール（oxaceprol）、オキサメタシン（oxametacine）、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラニリン（paranyline）、パルサルミド（parsalmide）、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン（phenadoxone）、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール（phenocoll）、フェノペリジン、フェノピラゾン（phenopyrazone）、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン（piketoprofen）、ピミノジン、ピペブゾン（pipebuzone）、ピペリロン（piperylone）、ピプロフェン（piprofen）、ピラゾラック（pirazolac）、ピリトラミド（piritramide）、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン（proglumetacin）、プロヘプタジン（proheptazine）、プロメドール（promedol）、プロパセタモール（propacetamol）、プロピラム（propiram）、プロポキシフェン、プロピフェナゾン（propyphenazone）、プロクアゾン（proquazone）、プロチジン酸、ラミフェナゾン（ramifenazone）、レミフェンタニル（remifentanil）、メチル硫酸リマゾリウム（rimazolium metilsulfate）、サラセタミド（salacetamide）、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチル硫酸、サルサルテ（salsalte）、サルベリン（salverine）、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン（suxibuzone）、タルニフルメート（talniflumate）、テニダップ（tenidap）、テノキシカム、テロフェナメート（terofenamate）、テトランドリン（tetrandrine）、チアゾリノブタゾン（thiazolinobutazone）、チアプロフェン酸、チアラミド（tiaramide）、チリジン（tilidine）、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン（tropesin）、ビミノール（viminol）、キセンブシン（xenbucin）、キシモプロフェン（ximoprofen）、ザルトプロフェン（zaltoprofen）、およびゾメピラクから選択される一つまたは複数の化合物とともに、本発明の方法で有用な組成物を含む。The Merck Index, 12th Edition (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index、その中の「鎮痛剤」、「抗炎症剤」、および「解熱剤」という見出しの一覧を参照されたい。
【００９２】
本発明の特に好ましい態様において、ナノ粒子ニメスリド組成物は、少なくとも一つの鎮痛剤と併用される。有用な鎮痛剤は、例えば、NSAIDおよび非ニメスリドCOX-2阻害剤を含む。
【００９３】
特に好ましい併用治療は、オピオイド化合物、より具体的には、コデイン、メペリジン、モルヒネ、またはこれらの誘導体であるオピオイド化合物と本発明のナノ粒子ニメスリド組成物との使用を含む。
【００９４】
本発明の態様において、特にCOX-2が媒介する状態が頭痛または片頭痛である場合、ナノ粒子ニメスリド組成物は、血管調節剤、好ましくは血管調節効果を有するキサンチン誘導体、より好ましくはアルキルキサンチン化合物との併用治療で投与される。
【００９５】
アルキルキサンチン化合物が本明細書で提供されるナノ粒子ニメスリド組成物と共投与される併用治療は、アルキルキサンチンが血管調節剤であるか否かを問わず、ならびに併用の治療有効性がどの程度まで血管調節効果に起因するか否かにかかわらず、本発明の本態様により包含される。本明細書の「アルキルキサンチン」という用語は、一つまたは複数のC1-4アルキル置換基、好ましくはメチルを有するキサンチン誘導体、およびこのようなキサンチン誘導体の薬学的に許容される塩を包含する。カフェイン、テオブロミン、およびテオフィリンを含む、ジメチルキサンチンおよびトリメチルキサンチンは、特に好ましい。アルキルキサンチン化合物がカフェインであることが最も好ましい。
【００９６】
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物と組み合わせて製剤化され得る典型的なNSAIDは、適切な非酸性化合物および酸性化合物を含むが、これらに限定されない。適切な非酸性化合物は、例えば、ナブメトン、チアラミド、プロクアゾン、ブフェキサマック、フルミゾール（flumizole）、エピラゾール（epirazole）、チノリジン、チメガジン（timegadine）、およびダプソンを含む。
【００９７】
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物と組み合わせて製剤化され得る典型的な酸性NSAID化合物は、カルボン酸およびエノール酸を含むが、これらに限定されない。適切なカルボン酸NSAIDは、例えば、（1）アスピリン、ジフルニサル、ベノリレート、およびフォスフォサールなどのサリチル酸およびそのエステル；（2）ジクロフェナク、アルクロフェナックおよびフェンクロフェナクなどのフェニル酢酸を含む酢酸；（3）エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、フェンチアザク、およびチロミソール（tilomisole）などの炭素環式および複素環式の酢酸；（4）カルプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、スプロフェン、チアプロフェン酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェンなどのプロピオン酸；ならびに（5）フルフェナム、メフェナム、メクロフェナム、およびニフルムなどのフェナム酸を含む。本発明のナノ粒子ニメスリド組成物と組み合わせて製剤化され得る適切なエノール酸NSAIDは、（1）オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、アパゾン、およびフェプラゾンなどのピラゾロン；ならびに（2）ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム、およびテノキシカムなどのオキシカム（oxicam）を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明のナノ粒子ニメスリド組成物と組み合わせて製剤化され得る典型的なCOX-2阻害剤は、セレコキシブ（SC-58635、CELEBREX（登録商標）、Pharmacia/Searle & Co.）、ロフェコキシブ（MK-966、L-748731、VIOXX（登録商標）、Merck & Co.）、メロキシカム（MOBIC（登録商標）、Abbott Laboratories、シカゴ、イリノイ州、およびBoehringer Ingelheim Pharmaceuticalsにより共同販売される）、バルデコキシブ（BEXTRA（登録商標）、G.D. Searle & Co.）、パレコキシブ（parecoxib）（G.D. Searle & Co.）、エトリコキシブ（etoricoxib）（MK-663; Merck）、SC-236（4-[5-（4-クロロフェニル）-3-（トリフルオロメチル）-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミドの化学名；G.D. Searle & Co.、スコーキー、イリノイ州）；NS-398（N-（2-シクロヘキシルオキシ-4-ニトロフェニル）メタンスルホンアミド；Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.、日本）；SC-58125（メチルスルホンスピロ（2.4）ヘプト-5-エンI；Pharmacia/Searle & Co.）；SC-57666（Pharmacia/Searle & Co.）；SC-558（Pharmacia/Searle & Co.）；SC-560（Pharmacia/Searle & Co.）；エトドラク（Lodine（登録商標）、Wyeth-Ayerst Laboratories, Inc.）；DFU（5,5-ジメチル-3-（3-フルオロフェニル）-4-（4-メチルスルホニル）フェニル2（5H）-フラノン）；モンテロイキャスト（monteleukast）（MK-476）、L-745337（5-（メタンスルホンアミド-6-（2,4-ジフルオロチオ-フェニル）-1-インダノン）、L-761066、L-761000、L-748780（全てMerck & Co.）；DUP-697（5-ブロモ-2-（4-フルオロフェニル）-3-（4-（メチルスルホニル）フェニル；DuPont Merck Pharmaceutical Co.）；PGV 20229（1-（7-tert.-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ（b）フラン-5-イル）-4-シクロプロピルブタン-1-オン；Procter & Gamble Pharmaceuticals）；イグラチモド（iguratimod）（T-614；3-ホルミルアミノ-7-メチルスルホニルアミノ-6-フェノキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン；Toyama Corp.、日本）；BF 389（Biofor、米国）；CL 1004（PD 136095）；PD 136005、PD 142893、PD 138387、およびPD 145065（全てParke-Davis/Warner-Lambert Co.）；フルルビプロフェン（ANSAID（登録商標）；Pharmacia & Upjohn）；ナブメトン（FELAFEN（登録商標）；SmithKline Beecham, plc）；フロスリド（flosulide）（CGP 28238; Novartis/Ciba Geigy）；ピロキシカム（FELDANE（登録商標）；Pfizer）；ジクロフェナク（VOLTAREN（登録商標）およびCATAFLAM（登録商標）、Novartis）；ルミラコキシブ（lumiracoxib）（COX-189; Novartis）；D 1367（Celltech Chiroscience, plc）；R 807（3 ベンゾイルジフルオロメタンスルホンアニリド、ジフルミドン（diflumidone））；JTE-522（Japan Tobacco、日本）；FK-3311（4’-アセチル-2’-（2,4-ジフルオロフェノキシ）メタンスルホンアニリド）、FK 867、FR 140423、およびFR 115068（全てFujisawa、日本）、GR 253035（Glaxo Wellcome）；RWJ 63556（Johnson & Johnson）；RWJ 20485（Johnson & Johnson）；ZK 38997（Schering）；S 2474（（E）-（5）-（3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンジリデン）-2-エチル-1,2-イソチアゾリジン-1,1-ジオキシドインドメタシン；Shionogi & Co., Ltd.、日本）；RS 57067およびRS 104897（Hoffmann La Roche）などのゾメピラク類似体；RS 104894（Hoffmann La Roche）；SC 41930（Monsanto）；プランルキャスト（pranlukast）（SB 205312、Ono-1078、ONON（登録商標）、ULTAIR（登録商標）；SmithKline Beecham）；SB 209670（SmithKline Beecham）；ならびにAPHS（ヘプチニルスルフィド）を含むが、これらに限定されない。
【００９９】
L. 本発明のナノ粒子ニメスリド組成物の多岐にわたる利点
ナノ粒子ニメスリド組成物は、好ましくは、ニメスリドの微晶型または非ナノ粒子型と比べて溶解速度の増加を示す。また、ナノ粒子ニメスリド組成物は、好ましくは、より高い用量負荷およびより小さな錠剤または液体用量体積など、経口、静脈内、皮下、または筋内の注射用に性能特性の向上を示す。さらに、本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は、有機溶媒または極端なpHを必要としない。
【０１００】
V. 組成物
本発明はニメスリドを含むナノ粒子活性剤組成物を含む。本組成物はニメスリドおよびニメスリドの表面に吸着または付随した少なくとも一つの表面安定剤を含むことが好ましい。ナノ粒子のニメスリド粒子は約2000 nm未満の有効平均粒径を有することが好ましい。他の局面において、本発明はニメスリドと他の活性剤との新規組み合わせを提供する。
【０１０１】
本発明はまた、まとめて担体と呼ばれる、一つまたは複数の無毒な生理学的に許容される担体、アジュバント、または媒体とともにナノ粒子ニメスリド組成物を提供する。本組成物は、経口、膣、直腸、鼻、眼、非経口注射（例えば、静脈内、筋内、もしくは皮下）、局所（例えば、粉末、軟膏もしくは点滴の剤形）、口腔、嚢内、腹腔内、または局部投与などを含むが、これらに限定されない、種々の投与経路用に製剤化され得る。
【０１０２】
A. ニメスリド粒子
本明細書で用いられる「ニメスリド」とは、下記の構造：
2007522079.tif 000003
を有する、N-（4-ニトロ-2-フェノキシ-フェニル）-メタンスルホンアミド、またはその類似体もしくは塩を意味する。ニメスリドは、結晶相、不定形相、半結晶相、半不定形相、またはその混合物であり得る。
【０１０３】
ナノ粒子ニメスリド組成物は、炎症、疼痛、および/または熱により特徴付けられる障害を含むが、これらに限定されない、COX-2により媒介される広範囲の状態および障害を治療および/または予防するのに有用であることが意図される。このような組成物は、COX-1を上回るCOX-2に対する選択性を欠く従来のNSAIDの組成物より、有害な副作用が有意に少ないという付加的な利点を備えて、関節炎の治療など、抗炎症剤として特に有用である。特に、このような組成物は、従来のNSAIDの組成物と比較すると、胃腸毒性ならびに上部消化管の潰瘍形成および出血を含む胃腸刺激の可能性が低く、体液鬱滞および高血圧の増悪をもたらす腎機能の低下などの腎副作用の可能性が低く、血小板機能の阻害を含む出血時間に及ぼす作用が少なく、おそらくアスピリン感受性喘息被験体の喘息発作を誘発する能力が少ない。
【０１０４】
従って、NSAIDが、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、もしくは胃腸病変の再発歴のある患者；消化管出血；低プロトロンビン血症、血友病、もしくは他の出血問題などの貧血を含む凝固障害；腎臓疾患；または手術前の患者もしくは抗凝血剤を摂取する患者に禁忌である場合、本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は従来のNSAIDの代替品として特に有用である。
【０１０５】
本発明の組成物で観察される治療効果の速やかな発現のため、これらの組成物は、急性のCOX-2が媒介する障害の治療、特に、副鼻腔炎による頭痛および片頭痛を含む頭痛などの疼痛の軽減に対して、従来の製剤を上回る格別の利点を有する。
【０１０６】
ニメスリドは、例えば、関節障害、胃腸状態、炎症状態、肺の炎症、眼（opthalmic）疾患、中枢神経系障害、疼痛、炎症に関連する心臓血管障害、血管新生に関連する障害、良性および悪性の腫瘍、腺腫性ポリープ、子宮内膜症、骨粗しょう症、月経困難症、早産などの女性生殖器系の障害、喘息、好酸球に関連する障害、発熱、骨吸収、腎臓毒性、低血圧、関節症、関節硬直、腎臓疾患、肝炎を含む肝臓疾患、急性乳腺炎、下痢、結腸腺腫、気管支炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、HIV誘導性アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、乾癬、湿疹、にきび、熱傷、皮膚炎、および日焼けを含む紫外線損傷などの皮膚に関連する状態；アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ならびに内毒素性ショック症候群を治療および/または予防するのにも有用である。ナノ粒子ニメスリドは免疫抑制剤としても有用である。
【０１０７】
治療され得る関節障害の典型的な種類は、変形性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、滑液包炎、腱炎、筋膜疼痛、手根管症候群、線維筋痛症候群、感染性関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、および強皮症を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
治療され得る典型的な胃腸状態または潰瘍疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、幼児血管腫を含む血管腫などの病的だが非悪性の状態、鼻咽頭の血管線維腫、および骨の虚血壊死を含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
治療され得る典型的な炎症状態は、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（sclerodoma）、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏性、脳浮腫を含む障害後に生じる腫脹、心筋虚血、白内障の手術または屈折矯正手術などの眼科手術を含む術後の炎症などを含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
治療され得る典型的な肺の炎症状態は、ウイルス感染および嚢胞性線維症に伴う炎症、ならびに骨粗しょう症に伴うもの等の骨吸収の炎症を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
治療され得る典型的な眼の疾患または状態は、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、眼組織への急性損傷、角膜移植拒絶、眼の新血管形成、損傷または感染の後の新血管形成を含む網膜新生血管、糖尿病性網膜症、筋変性、水晶体後線維増殖症、緑内障および血管新生緑内障を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
治療され得る典型的な中枢神経系障害は、アルツハイマー病を含む皮質認知症、神経変性、ならびに、卒中、虚血、および外傷に起因する中枢神経系の損傷を含むが、これらに限定されない。本文脈の「治療」という用語は、アルツハイマー病、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、初老期認知症、アルコール性認知症、および老年性認知症を含む認知症の部分的または全体的な阻害を含む。
【０１１３】
治療され得る典型的な疼痛状態は、術後疼痛、戦場の創傷に起因する疼痛、歯痛、筋痛、癌に起因する疼痛、副鼻腔炎による頭痛および片頭痛を含む頭痛、生理痛、ならびに炎症に伴う疼痛を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の組成物を用いて治療または予防され得る典型的な炎症に関連する心臓血管障害は、血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶、動脈硬化、心臓移植アテローム性動脈硬化を含むアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、塞栓症、卒中、血栓静脈炎を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠状動脈斑炎症、クラミジア誘導性炎症を含む細菌誘導性炎症、ウイルス誘導性炎症、ならびに、冠動脈バイパス手術、血管系性を含む血管再生術、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈、および毛細血管に関する他の侵襲的処置を含む、血管移植などの外科的手法に関連する炎症を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の組成物が役立つ典型的な血管新生に関連する障害は、腫瘍血管新生の阻害を含むが、これに限定されない。このような組成物は、転移、良性および悪性の腫瘍を含む新生組織形成、ならびに、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞癌などの上皮細胞に由来する新生組織形成（上皮癌）、腺癌、口唇癌などの胃腸癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞の癌などの皮膚癌、精巣癌、腎細胞癌、および全身の上皮細胞に作用する他の公知の癌などの癌を含む新生組織形成を治療するためにも有用である。本発明の組成物が特に役立つことが意図される新生組織形成は、胃腸癌、バレット食道、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、精巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は放射線治療で生じる線維症を治療するためにも使用され得る。
【０１１６】
本発明の組成物は、家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）を患う被験体を含む、腺腫性ポリープを有する被験体を治療するために使用され得る。さらに、このような組成物はFAPの危険性のある患者においてポリープの形成を予防するために用いられ得る。
【０１１７】
本発明のニメスリド組成物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによりプロスタノイド誘導性の平滑筋収縮を阻害するため、月経困難症、早産、喘息、および好酸球が関連する障害の治療に用いられ得る。
【０１１８】
本発明の組成物は、抗炎症剤、抗血管新生剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、NSAID、COX-2阻害剤、鎮痛剤、抗血栓剤、麻酔、または解熱剤が通常使用される徴候を治療する際にも有用である。
【０１１９】
B. 表面安定剤
本明細書で特に有用な表面安定剤は、ナノ粒子のニメスリド粒子の表面に物理的に付着または付随するが、ニメスリド粒子またはそれ自体と化学的に反応しない。表面安定剤の個々の分子は基本的に分子間架橋していないことが好ましい。
【０１２０】
一つより多くの表面安定剤の組み合わせが本発明で使用され得る。有用な表面安定剤は、公知の有機および無機の医薬賦形剤を含むが、これらに限定されない。このような賦形剤は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤を含む。好ましい表面安定剤は、非イオン性、イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および両性イオン性の界面活性剤を含む。
【０１２１】
表面安定剤の代表例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう（cetomacrogol emulsifying wax）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエステル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）（ICI Speciality Chemicals）などの市販のTween（登録商標））、ポリエチレングリコール（例えば、Carbowax 3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム（magnesium aluminum silicate）、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドの4-（1,1,3,3-テトラメチルブチル）-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（superione）、およびトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、Pluronic F68（登録商標）およびF108（登録商標）、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Poloxamine 908（登録商標）としても公知のTetronic 908（登録商標）、これはプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加に由来する四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation、パーシッパニー、ニュージャージー州））；Tetronic 1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、アルキルアリールポリエーテルスルホネート（Dow Chemical）であるTriton X-200（登録商標）；スクロースステアレートとスクロースジステアレートの混合物であるCrodestas F-110（登録商標）（Croda Inc.）；Olin-lOG（登録商標）またはSurfactant 10-G（登録商標）（Olin Chemicals、スタムフォード、コネチカット州）としても公知のp-イソノニルフェノキシポリ-（グリシドール）；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびC18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2であるSA9OHCO（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEGで誘導体化されたリン脂質、PEGで誘導体化されたコレステロール、PEGで誘導体化されたコレステロール誘導体、PEGで誘導体化されたビタミンA、PEGで誘導体化されたビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、60:40比のピロリドンと酢酸ビニルのPlasdone（登録商標）S630などを含む。
【０１２２】
有用な表面安定剤の追加例は、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース性物質、アルギン酸塩、リン脂質、および両性イオン安定剤などの非ポリマー化合物、ポリ-n-メチルピリジニウム、塩化アントリル（anthryul）ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウムブロミドブロミド（PMMTMABr）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、ならびにポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート・ジメチルサルフェートを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
他の有用な陽イオン性安定剤は、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および塩化ステアリルトリメチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ・トリメチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ココナッツ・メチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ココナッツ・ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムクロリドもしくはブロミド、N-アルキル（C12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキル（alky）アミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲナイド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（脂肪酸のコリンエステルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム（stearalkonium chloride）化合物（ステアリルトリモニウムクロリドおよびDi-ステアリルジモニウムクロリドなど）、セチルピリジニウムブロミドもしくはクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）およびALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルア��ノアルキルアクリレート、およびビニルピリジンなどのアミン、ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテートなどのアミン塩、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、および酸化アミン；イミドアゾリニウム塩；プロトン化第四級アクリルアミド；ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]などのメチル化第四級ポリマー；および陽イオン性グアー（cationic guar）を含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
このような典型的な陽イオン性表面安定剤および他の有用な陽イオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【０１２５】
非重合性表面安定剤は、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム（anilinium）化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、第一級アンモニウム化合物、第二級アンモニウム化合物、第三級アンモニウム化合物、および、式NR1R2R3R4(+)の第四級アンモニウム化合物など、非重合性化合物を含む。式NR1R2R3R4(+)の化合物については、
（i）R1〜R4のいずれもCH3ではない；
（ii）R1〜R4の一つがCH3である；
（iii）R1〜R4の三つがCH3である；
（iv）R1〜R4の全てがCH3である；
（v）R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、R1〜R4の一つが炭素原子7個以下のアルキル鎖である；
（vi）R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、R1〜R4の一つが炭素原子19個以上のアルキル鎖である；
（vii）R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5(CH2)n基であり、n>1；
（viii）R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、R1〜R4の一つが少なくとも一つのヘテロ原子を含む；
（ix）R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、R1〜R4の一つが少なくとも一つのハロゲンを含む；
（x）R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、R1〜R4の一つが少なくとも一つの環状断片を含む；
（xi）R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがフェニル環である；または
（xii）R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の二つが純粋に脂肪族断片である。
【０１２６】
このような化合物は、ベヘナルコニウム（behenalkonium）クロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウム（behentrimonium）クロリド、ラウラルコニウム（lauralkonium）クロリド、セタルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロロアリルメテナミンクロリド（クオタニウム-15）、ジステアリルジモニウムクロリド（クオタニウム-5）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（クオタニウム-14）、クオタニウム-22、クオタニウム-26、クオタニウム-18ヘクトライト（hectorite）、ジメチルアミノエチルクロリド・ヒドロクロリド、システインヒドロクロリド、ジエタノールアンモニウムPOE（10）オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE（3）オレイルエーテルホスフェート、獣脂（tallow）アルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、ドミフェンブロミド、デナトニウムベンゾエート、ミリスタルコニウム（myristalkonium）クロリド、ラウルトリモニウム（laurtrimonium）クロリド、エチレンジアミンジヒドロクロリド、グアニジンヒドロクロリド、ピリドキシンHCl、イオフェタミン（iofetamine）ヒドロクロリド、メグルミンヒドロクロリド、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウム（myrtrimonium）ブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクオタニウム-1、プロカインヒドロクロリド、ココベタイン（cocobetaine）、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト（stearalkoniumhectonite）、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、獣脂トリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
これらの表面安定剤の大半は、公知の医薬賦形剤であり、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainにより共同出版されたHandbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。これらは特に参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２８】
特に好ましい表面安定剤は、Plasdone（登録商標）S-630 (ISP)およびKollidon（登録商標）VA 64(BASF)などのコポビドン（copovidone）を含むが、これらに限定されない。これらは、60:40比のビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはチロキサポールである。
【０１２９】
これらの表面安定剤のそれぞれは市販されているおよび/または当技術分野において公知の技法により調製できる。
【０１３０】
C. 他の医薬賦形剤
本発明の薬学的組成物は、所望される投与経路および剤形に応じて、一つまたは複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝化剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤も含み得る。このような賦形剤は当技術分野において周知である。
【０１３１】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、および種々のデンプンであり；結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102などの微晶性セルロース、微晶性セルロース、およびケイ化微晶性セルロース（ProSolv SMCC（商標））である。
【０１３２】
適切な潤滑剤は、圧縮される粉末の流動性に作用する剤を含み、Aerosil（登録商標）200などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリル酸、ステアリル酸マグネシウム、ステアリル酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１３３】
甘味料の例は、スクロースなどの任意の天然または人工の甘味料、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ（cyclamate）、アスパルテーム、およびアクスルフェーム（acsulfame）である。香料の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガムの香料、および果物風味などである。
【０１３４】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、ならびに塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物である。
【０１３５】
適切な希釈剤は、微晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、サッカライド、および/またはこれらのいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性な充填剤を含む。希釈剤の例は、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102などの微晶性セルロース；ラクトース一水和物、無水ラクトース、およびPharmatose（登録商標）DCL21などのラクトース；Emcompress（登録商標）などの第二リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースを含む。
【０１３６】
適切な崩壊剤は、少し架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、片栗粉、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウム、クロス-ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン（sodium starch glycolate）、ならびにこれらの混合物を含む。
【０１３７】
発泡剤の例は有機酸と炭酸塩または重炭酸塩などの発砲カップルである。適切な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸性塩を含む。適切な炭酸塩および重炭酸塩は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンを含む。または、発泡カップルの重炭酸ナトリウム要素のみが存在し得る。
【０１３８】
D. ナノ粒子ニメスリドの粒径
本発明の組成物は約2000 nm（即ち、2ミクロン）未満の有効平均粒径を有するニメスリドナノ粒子を含む。本発明の好ましい態様において、ニメスリドナノ粒子は、光散乱法、顕微鏡、または他の適切な方法により測定されるように、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒径を有する。
【０１３９】
「約2000 nm未満の有効平均粒径」とは、上記の技法により測定される場合、ニメスリド粒子の少なくとも50％が、有効重量平均に満たない、即ち約2000 nm、約1900 nm、約1800 nm等未満の粒径を有することを意味する。好ましくは、少なくとも約70％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％のニメスリド粒子が、有効平均に満たない、即ち約2000 nm、約1900 nm、約1800 nm等未満の粒径を有する。
【０１４０】
本発明において、ナノ粒子ニメスリド組成物のD50値は、ニメスリド粒子の50重量％がこの粒径よりも小さいことを示す値である。同様に、D90はニメスリド粒子の90重量％がこの粒径よりも小さいことを示す値である。
【０１４１】
本発明の組成物がマイクロ粒子ニメスリドまたは非ニメスリド活性剤も含むなら、このような化合物の粒子は約2ミクロンを上回る有効平均粒径を有する。これは粒子の少なくとも50％が約2ミクロンを上回る径を有することを意味する。本発明の他の態様において、少なくとも約70％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％のニメスリドマイクロ粒子または非ニメスリドマイクロ粒子の粒子は約2ミクロンを上回る粒径を有する。
【０１４２】
E. ナノ粒子ニメスリドおよび表面安定剤の濃度
少なくとも一つのニメスリドおよび一つまたは複数の表面安定剤の相対量は幅広く変動し得る。個々の構成要素の最適量は、例えば、親水性・親油性バランス（HLB）などの選択される表面安定剤の物理的および化学的な特質、融点、ならびに安定剤の水溶液の表面張力などに依存する。
【０１４３】
好ましくは、ニメスリドの濃度は、他の賦形剤を含まないニメスリドと少なくとも一つの表面安定剤との総合重量に基づいて、約99.5重量％から約0.001重量％まで、約95重量％から約0.1重量％まで、または約90重量％から約0.5重量％まで変動し得る。より高い濃度の活性成分は一般に用量および費用効率の観点から好ましい。
【０１４４】
好ましくは、表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まないニメスリドと少なくとも一つの表面安定剤との総合乾重量に基づいて、約0.5重量％から約99.999重量％まで、約5.0重量％から約99.9重量％まで、または約10重量％から約99.5重量％まで変動し得る。
【０１４５】
VI. ナノ粒子ニメスリド組成物の製造方法
ナノ粒子ニメスリド組成物は、例えば、粉砕、ホモジナイゼーション、または沈降の技法など、当技術分野において公知の任意の適切な方法を用いて製造され得る。ナノ粒子組成物の典型的な製造方法は「684」特許に記載されている。ナノ粒子組成物の製造方法は、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,518,187号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,718,388号、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,862,999号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」についての米国特許第5,665,331号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」についての米国特許第5,662,883号、「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」についての米国特許第5,560,932号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,543,133号、「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」についての米国特許第5,534,270号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,510,118号、ならびに「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」についての米国特許第5,470,583号にも記載されている。これらの全ては特に参照により本明細書に組み入れられる。
【０１４６】
得られるナノ粒子ニメスリドの組成物または分散物は、固体、半固体、または、液体分散剤などの液体の用量製剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、放出制御製剤、急速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、即時放出・制御放出混合型製剤などで利用され得る。本発明の新規ニメスリド製剤分散物の固体用量剤形は米国特許第6,375,986号に記載されるように製造され得る。
【０１４７】
A. ナノ粒子ニメスリド分散物を得るための粉砕
ナノ粒子ニメスリド分散物を得るためのニメスリドの粉砕は、ニメスリドが難溶性である液体分散媒にニメスリド粒子を分散する工程、続いて、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用してニメスリドの粒径を所望の有効平均粒径まで縮小する工程を含む。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリコールであり得る。水は好ましい分散媒である。
【０１４８】
ニメスリド粒子は、好ましくは少なくとも一つの表面安定剤の存在下で、径を縮小し得る。または、ニメスリド粒子は磨耗後に一つまたは複数の表面安定剤と接触し得る。希釈剤などの他の化合物は、粒径縮小工程中にニメスリド/表面安定剤組成物に添加され得る。分散物は連続的にまたはバッチ様式で製造され得る。
【０１４９】
B. ナノ粒子ニメスリド組成物を得るための沈降
ナノ粒子ニメスリド組成物を成形する他の方法はマイクロ沈降である。これは、任意の微量毒性溶媒または可溶化された重金属の不純物を含まない一つまたは複数の表面安定剤および一つまたは複数のコロイド安定性を強化する表面活性剤の存在下で、難溶性の活性剤の安定な分散物を調製する工程を含む。このような方法は、例えば、（1）適切な溶媒にニメスリドを溶解する工程；（2）段階（1）から得る製剤を少なくとも一つの表面安定剤を含む溶液に添加する工程；ならびに（3）適切な無溶媒を用いて段階（2）から得る製剤を沈降する工程を含む。本方法は、続いて、存在するならば、従来の手段による分散物の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮により、いずれの形成塩も除去し得る。
【０１５０】
C. ニメスリドナノ粒子組成物を得るためのホモジナイゼーション
活性剤ナノ粒子組成物を調製する典型的なホモジナイゼーション法は、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,510,118号に記載されている。このような方法は、ニメスリドが難溶性である液体分散媒にニメスリド粒子を分散する工程、続いて、分散物をホモジナイゼーションに供してニメスリドの粒径を所望の有効平均粒径まで縮小する工程を含む。ニメスリド粒子は少なくとも一つの表面安定剤の存在下で径を縮小し得る。または、ニメスリド粒子は磨耗前後いずれかに一つまたは複数の表面安定剤と接触し得る。希釈剤などの他の化合物は、粒径縮小工程の前、最中、または後のいずれかにニメスリド/表面安定剤組成物に添加され得る。分散物は連続的にまたはバッチ様式で製造され得る。
【０１５１】
VII． 本発明のニメスリド製剤を用いる方法
本発明のニメスリド組成物は、好ましくは、経口、膣、直腸、眼、非経口（例えば、静脈内、筋内、もしくは皮下）、嚢内、肺、膣内、腹腔内、局所、局部（例えば、粉末、軟膏、もしくは点滴）、または頬もしくは鼻のスプレーとして、を含むが、これらに限定されない、任意の従来手段を介して被験体に投与され得る。本明細書で用いられるように、「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために用いられる。患者および被験体という用語は同義で用いられ得る。
【０１５２】
本発明は所望の治療効果を達成しながら被験体のニメスリド血漿濃度を持続させる方法を提供する。
【０１５３】
一局面において、本発明の組成物は、疼痛、炎症、または熱により特徴付けられる状態を治療するために投与される。このような多数の状態は上記に示される。
【０１５４】
非経口注射に適する組成物は、生理学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに注射可能な滅菌溶液または分散液に再構築するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール（ポリプロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆剤の使用により、分散液の場合、必要な粒径の保持により、ならびに界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１５５】
ナノ粒子ニメスリド組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の成長の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗菌剤および抗真菌剤によっても保証され得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましいかもしれない。注射可能な医薬剤形の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延する剤の使用により実行できる。
【０１５６】
経口投与用の固体剤形が好ましく、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、カプレット、および顆粒を含むが、これらに限定されない。このような固体剤形において、活性剤（即ち、本発明の組成物）は少なくとも一つの下記と混合される。（a）クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの一つまたは複数の不活性な賦形剤（または担体）；（b）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤；（c）カルボキシメチルセルロース、アリグネート（alignate）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（d）グリセロールなどの保湿剤；（e）寒天、炭酸カルシウム、片栗粉またはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（f）パラフィンなどの溶解遅延剤；（g）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（h）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（i）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；（j）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤、および丸薬では、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１５７】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される分散液、乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。活性剤に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤など、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含み得る。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1，3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０１５８】
このような不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、ならびに香料などのアジュバントも含み得る。
【０１５９】
本発明のニメスリド組成物の有効量は実験的に決定され得る。組成物は、純粋な剤形で、またはこのような剤形が存在する場合、薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの剤形で使用できる。本発明のナノ粒子組成物におけるニメスリドの実際の用量レベルは、具体的な組成物、投与方法および治療される状態について望ましい治療応答を得るように、有効なニメスリドの量を得るために変動し得る。従って、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与されるニメスリドの効力、望ましい治療期間、および他の因子に応じて変化する。
【０１６０】
投与単位組成物は、一日用量を構成するために使用されてもよいように、そのような約数の量を含み得る。しかしながら、任意の特定患者についての具体的な用量レベルが種々の因子に依存するであろうことは理解される。達成されるべき細胞応答または生理学的応答の種類および程度；使用される具体的な剤または組成物の活性；使用される具体的な剤または組成物；患者の年齢、体重、全般的健康、性別、および食生活；投与時間、投与経路、および剤の排泄率；治療期間；具体的な剤と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様な因子。
【０１６１】
A. 治療適用
ナノ粒子ニメスリド組成物は、炎症、疼痛、および/または熱により特徴付けられる障害を含むが、これらに限定されない、COX-2により媒介される広範囲の状態および障害を治療および/または予防するために有用である。このような組成物は、関節炎治療のような抗炎症剤として特に有用であり、COX-1を上回るCOX-2に対する選択性を欠如する従来のNSAID組成物より有意に有害な副作用が少ないという更なる利点がある。具体的には、このような組成物は、従来のNSAIDの組成物と比較して、上部消化管の潰瘍化および出血を含む胃腸毒性および胃腸炎症の可能性を減らし、体液鬱滞および高血圧の増悪に至る腎機能の低下などの腎臓の副作用の可能性を減らし、血小板機能の阻害を含む出血時間に及ぼす作用が少なく、おそらくアスピリン感受性喘息被験体の喘息発作を誘発する能力が少ない。
【０１６２】
従って、このようなNSAIDが、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、もしくは胃腸病変の再発歴のある患者；消化管出血；低プロトロンビン血症、血友病、もしくは他の出血問題などの貧血を含む凝固障害；腎臓疾患；または手術前の患者もしくは抗凝血剤を摂取する患者に禁忌である場合、本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は従来のNSAIDの代替品として特に有用である。
【０１６３】
本発明の組成物で観察される治療効果の速やかな発現のため、これらの組成物は、急性のCOX-2が媒介する障害の治療、特に、副鼻腔炎による頭痛および片頭痛を含む頭痛などの疼痛の軽減に対して、従来の製剤を上回る格別の利点を有する。
【０１６４】
ニメスリドは、例えば、関節障害、胃腸状態、炎症状態、肺の炎症、眼疾患、中枢神経系障害、疼痛、炎症に関連する心臓血管障害、血管新生に関連する障害、良性および悪性の腫瘍、腺腫性ポリープ、子宮内膜症、骨粗しょう症、月経困難症、早産などの女性生殖器系の障害、喘息、好酸球に関連する障害、発熱、骨吸収、腎臓毒性、低血圧、関節症、関節硬直、腎臓疾患、肝炎を含む肝臓疾患、急性乳腺炎、下痢、結腸腺腫、気管支炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、HIV誘導性アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、乾癬、湿疹、にきび、熱傷、皮膚炎、および日焼けを含む紫外線損傷などの皮膚に関連する状態；アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ならびに内毒素性ショック症候群を治療および/または予防するのにも有用である。ナノ粒子ニメスリドは免疫抑制剤としても有用である。
【０１６５】
治療され得る関節障害の典型的な形態は、変形性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、滑液包炎、腱炎、筋膜疼痛、手根管症候群、線維筋痛症候群、感染性関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、および強皮症を含むが、これらに限定されない。
【０１６６】
治療され得る典型的な胃腸状態または潰瘍疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、幼児血管腫を含む血管腫などの病的だが非悪性の状態、鼻咽頭の血管線維腫、および骨の虚血壊死を含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
治療され得る典型的な炎症状態は、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（sclerodoma）、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏性、脳浮腫を含む障害後に生じる腫脹、心筋虚血、白内障の手術または屈折矯正手術などの眼科手術を含む術後の炎症などを含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
治療され得る典型的な肺の炎症状態は、ウイルス感染および嚢胞性線維症に伴う炎症、ならびに骨粗しょう症に伴うもの等の骨吸収の炎症を含むが、これらに限定されない。
【０１６９】
治療され得る典型的な眼の疾患または状態は、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、眼組織への急性損傷、角膜移植拒絶、眼の新血管形成、損傷または感染の後の新血管形成を含む網膜新生血管、糖尿病性網膜症、筋変性、水晶体後線維増殖症、緑内障および血管新生緑内障を含むが、これらに限定されない。
【０１７０】
治療され得る典型的な中枢神経系障害は、アルツハイマー病を含む皮質認知症、神経変性、ならびに、卒中、虚血、および外傷に起因する中枢神経系の損傷を含むが、これらに限定されない。本文脈の「治療」という用語は、アルツハイマー病、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、初老期認知症、アルコール性認知症、および老年性認知症を含む認知症の部分的または全体的な阻害を含む。
【０１７１】
治療され得る典型的な疼痛状態は、術後疼痛、戦場の創傷に起因する疼痛、歯痛、筋痛、癌に起因する疼痛、副鼻腔炎による頭痛および片頭痛を含む頭痛、生理痛、ならびに炎症に伴う疼痛を含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明の組成物を用いて治療または予防され得る典型的な炎症に関連する心臓血管障害は、血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶、動脈硬化、心臓移植アテローム性動脈硬化を含むアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、塞栓症、卒中、血栓静脈炎を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠状動脈斑炎症、クラミジア誘導性炎症を含む細菌誘導性炎症、ウイルス誘導性炎症、ならびに、冠動脈バイパス手術、血管系性を含む血管再生術、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈、および毛細血管に関する他の侵襲的処置を含む、血管移植などの外科的手法に関連する炎症を含むが、これらに限定されない。
【０１７３】
本発明の組成物が役立つ典型的な血管新生に関連する障害は、腫瘍血管新生の阻害を含むが、これに限定されない。このような組成物は、転移、良性および悪性の腫瘍を含む新生組織形成、ならびに、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞癌などの上皮細胞に由来する新生組織形成（上皮癌）、腺癌、口唇癌などの胃腸癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞の癌などの皮膚癌、精巣癌、腎細胞癌、および全身の上皮細胞に作用する他の公知の癌などの癌を含む新生組織形成を治療するためにも有用である。本発明の組成物が特に役立つことが意図される新生組織形成は、胃腸癌、バレット食道、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、精巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。本発明のナノ粒子ニメスリド組成物は放射線治療で生じる線維症を治療するためにも使用され得る。
【０１７４】
本発明の組成物は、家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）を患う被験体を含む、腺腫性ポリープを有する被験体を治療するために使用され得る。さらに、このような組成物はFAPの危険性のある患者においてポリープの形成を予防するために用いられ得る。
【０１７５】
本発明のニメスリド組成物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによりプロスタノイド誘導性の平滑筋収縮を阻害するため、月経困難症、早産、喘息、および好酸球が関連する障害の治療に用いられ得る。
【０１７６】
本発明の組成物は、抗炎症剤、抗血管新生剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、NSAID、COX-2阻害剤、鎮痛剤、抗血栓剤、麻酔、または解熱剤が通常使用される徴候を治療する際にも有用である。
【０１７７】
下記の実施例は本発明を説明するために提供される。しかしながら、本発明はこれらの実施例に記載される具体的な条件または詳細に限定されるべきでないことが理解されるはずである。本明細書を通して、米国特許を含む、公的に利用できる文書への任意の参照および全ての参照は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７８】
実施例1
本実施例の目的はニメスリド（Sigma、ミズーリ州セントルイス）、COX-2阻害剤のナノ粒子組成物を調製することであった。
【０１７９】
酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーである1％(w/w)のPlasdone（登録商標）S-630（International Specialty Products、ニュージャージー州ウェーン）の水溶液は、79.9 gの脱イオン水に0.85 gのPlasdone（登録商標）S-630を溶解することにより調製した。表面安定剤溶液は、4.25 gのニメスリド（5% w/w）およびPolyMill（商標）-200 Polystyrene Milling Media（Dow Chemical、ミシガン州ミッドランド）と混合し、DYNO（登録商標）-Mill Type KDL media mill（Willy Bachofen AG、スイス、バーゼル）の150 ccバッチチャンバーに充填した。冷水（10℃）をミルチャンバーに再循環させながら、ミルを4200 rpmで1時間作動させた。
【０１８０】
前記工程により、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments、カリフォルニア州アーバイン）を用いて測定すると、150 nmの平均粒径、124 nmのD50、256 nmのD90、および293 nmのD95をもつニメスリドのコロイド分散物を得た。
【０１８１】
実施例2
本実施例の目的はニメスリドのナノ粒子組成物を調製することであった。
【０１８２】
1％(w/w)Plasdone（登録商標）S-630（International Specialty Products、ニュージャージー州ウェーン）および0.2％(w/w)ドキュセートナトリウム（DOSS；Cytec Industries Inc.、ニュージャージー州ウェストパターソン）の水溶液は、79.73 gの脱イオン水に0.85 gのPlasdone（登録商標）S-630および0.17 gのDOSSを溶解することにより調製した。表面安定剤溶液は、4.25 gのニメスリド（5% w/w）およびPolyMill（商標）-200 Polystyrene Milling Media（Dow Chemical、ミシガン州ミッドランド）と混合し、DYNO（登録商標）-Mill Type KDL media mill（Willy Bachofen AG、スイス、バーゼル）の150 ccバッチチャンバーに充填した。冷水（10℃）をミルチャンバーに再循環させながら、ミルを4200 rpmで2時間作動させた。
【０１８３】
前記工程により、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments、カリフォルニア州アーバイン）を用いて測定すると、131 nmの平均粒径、111 nmのD50、216 nmのD90、および253 nmのD95をもつニメスリドのコロイド分散物を得た。
【０１８４】
実施例3
本実施例の目的はニメスリドのナノ粒子組成物を調製することであった。
【０１８５】
1％(w/w)Plasdone（登録商標）S-630（International Specialty Products、ニュージャージー州ウェーン）および0.05％(w/w)ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）の水溶液は、79.9 gの脱イオン水に0.85 gのPlasdone（登録商標）S-630および0.04 gのSLSを溶解することにより調製した。表面安定剤溶液は、4.25 gのニメスリド（5% w/w）およびPolyMill（商標）-200 Polystyrene Milling Media（Dow Chemical、ミシガン州ミッドランド）と混合し、DYNO（登録商標）-Mill Type KDL media mill（Willy Bachofen AG、スイス、バーゼル）の150 ccバッチチャンバーに充填した。冷水（10℃）をミルチャンバーに再循環させながら、ミルを4200 rpmで2時間作動させた。
【０１８６】
前記工程により、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments、カリフォルニア州アーバイン）を用いて測定すると、116 nmの平均粒径、104 nmのD50、175 nmのD90、および212 nmのD95をもつニメスリドのコロイド分散物を得た。
【０１８７】
実施例4
本実施例の目的はニメスリドのナノ粒子組成物を調製することであった。
【０１８８】
2％(w/w)ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ShinEtsu）の水溶液は、74.8 gの脱イオン水に1.7 gのHPMCを溶解することにより調製した。表面安定剤溶液は、8.5 gのニメスリド（10% w/w）およびPolyMill（商標）-200 Polystyrene Milling Media（Dow Chemical、ミシガン州ミッドランド）と混合し、DYNO（登録商標）-Mill Type KDL media mill（Willy Bachofen AG、スイス、バーゼル）の150 ccバッチチャンバーに充填した。冷水（10℃）をミルチャンバーに再循環させながら、ミルを4200 rpmで2時間作動させた。
【０１８９】
前記工程により、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments、カリフォルニア州アーバイン）を用いて測定すると、110 nmの平均粒径、103 nmのD50、157 nmのD90、および183 nmのD95をもつニメスリドのコロイド分散物を得た。
【０１９０】
実施例5
本実施例の目的はニメスリドのナノ粒子組成物を調製することであった。
【０１９１】
2％(w/w)チロキサポール（Organichem Corp.）の水溶液は、74.8 gの脱イオン水に1.7 gのチロキサポールを溶解することにより調製した。表面安定剤溶液は、8.5 gのニメスリド（10% w/w）およびPolyMill（商標）-200 Polystyrene Milling Media（Dow Chemical、ミシガン州ミッドランド）と混合し、DYNO（登録商標）-Mill Type KDL media mill（Willy Bachofen AG、スイス、バーゼル）の150 ccバッチチャンバーに充填した。冷水（10℃）をミルチャンバーに再循環させながら、ミルを4200 rpmで2時間作動させた。
【０１９２】
前記工程により、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments、カリフォルニア州アーバイン）を用いて測定すると、141 nmの平均粒径、127 nmのD50、222 nmのD90、および250 nmのD95をもつニメスリドのコロイド分散物を得た。
【０１９３】
種々の修飾および変形が、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、本発明の方法および組成物において為され得ることは当業者に明らかである。従って、本発明は、本発明の修飾および変形が添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入るという条件で、それらを網羅することが意図される。
【国際調査報告】
2007522079.tif 000004
2007522079.tif 000005
2007522079.tif 000006
2007522079.tif 000007
2007522079.tif 000008
2007522079.tif 000009