(57)【要約】【化１】2007514715.tif 000034  本発明は呼吸器シンシチウムウイルスの複製に対して阻害作用を有し、そして式（Ｉ）を有するピペリジン−アミノ−ベンズイミダゾール、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態に関し、式中、Ｑはトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルあるいはピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｇは直接結合又は場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、Ｒ１はＡｒ１あるいは単環式又は二環式複素環であり、Ｒ２ａ及びＲ３ａの一方はＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａ及びＲ３ａの他方は水素であり、Ｒ２ａが水素と異なる場合は、Ｒ２ｂは水素又はＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂは水素であり、Ｒ３ａが水素と異なる場合は、Ｒ３ｂは水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２ｂは水素であり、ｔは１、２又は３であり、Ａｒ１はフェニル又は置換フェニルであり、そしてＡｒ２はフェニル又は置換フェニルである。それは更にそれらの調製及びそれらを含んでなる組成物並びに医薬としてのそれらの使用に関する。
2007514715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007514715.tif 000026
［式中、
Ｑは、トリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルあるいはピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱは２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり（ここで一方の置換基はアミノ、モノ−及びジＣ１−４アルキルアミノ及びＡｒ２−Ｃ１−４アルキルアミノからなる群から選択され、そして他方の置換基はカルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ２−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからなる群から選択される）；
Ｇは直接結合又は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、
Ｒ１はＡｒ１あるいは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル又は式
【化２】
2007514715.tif 000027
の基から選択される単環式又は二環式複素環であり、ここで
該単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる置換基の群から個々に選択される、１個あるいは可能な場合には、２、３、４又は５個のような複数の置換基で置換されていてもよく；
ｎはそれぞれ、独立に１、２、３又は４であり、
Ｒ２ａ及びＲ３ａの片方はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２ａ及びＲ３ａの他方は水素であり；
Ｒ２ａが水素と異なる場合は、Ｒ２ｂは水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３ｂは水素であり；
Ｒ３ａが水素と異なる場合は、Ｒ３ｂは水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２ｂは水素であるか；あるいは
Ｒ３ｂがＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂすべてが水素であるか；あるいは
Ｒ２ｂがＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ｂすべてが水素であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは相互に対して同一であっても又は異なってもよく、そしてそれぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−の２価の基を形成してもよく；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｍは１又は２であり；
ｐは１又は２であり；
ｓは４又は５であり；
ｔは１、２又は３であり；
Ａｒ１はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体又は立体化学的異性体形態。
【請求項２】
化合物が式
【化３】
2007514715.tif 000028
［式中、Ｑ、ｔ、Ｒ５、Ｇ及びＲ１が請求項１に記載の通りであり、そして
Ｒ２ａがＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２ｂが水素又はＣ１−６アルキルである］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式
【化４】
2007514715.tif 000029
［式中、Ｑ、ｔ、Ｒ５、Ｇ及びＲ１が請求項１に記載の通りであり、そして
Ｒ３ａがＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３ｂが水素又はＣ１−６アルキルである］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が式
【化５】
2007514715.tif 000030
［式中、Ｑ、ｔ、Ｒ５、Ｇ及びＲ１が請求項１に記載の通りであり、そして
Ｒ３ｂがＣ１−６アルキルである］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｔが２である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＧがＣ１−１０アルカンジイルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｇがメチレンである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいピリジルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、式
【化６】
2007514715.tif 000031
の基又はピラジニルであり、ここで基Ａｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、（ｃ−４）又はピラジニルはそれぞれ、場合により、請求項１に記載の基の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよいフェニル；キノリニル；Ｃ１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、ｍが２である基（ｃ−４）；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル；Ｃ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニルである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑがトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスル
ホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルあるいはピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである（ここで一方の置換基はアミノから選択されそして他方の置換基はカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される）、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑがアミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル及びテトラヒドロピリジルからそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基はアミノでありそして他方の置換基はカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑがアミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル及びテトラヒドロピリジルから選択される１個の置換基で場合により、そしてヒドロキシである第２の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノでありそして他方の置換基がカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑがアミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又はテトラヒドロピリジルで置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
医薬として使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
製薬学的に許容できる担体及び有効成分として治療的有効量の、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
製薬学的に許容できる担体を治療的有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と緊密に混合することを含んでなる、請求項１８に記載の製薬学的組成物を調製する方法。
【請求項２０】
ＲＳＶ複製を阻害するための医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
（ａ）以下の反応スキーム：
【化７】
2007514715.tif 000032
におけるように式（ＩＩ）の中間体を試薬（ＩＩＩ）と反応させる工程、
（ｂ）以下の反応スキーム：
【化８】
2007514715.tif 000033
［式中、Ｑ、Ｇ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５は請求項１〜１６のいずれかに記載の通りである］におけるように式（ＩＶ）の中間体を試薬（Ｖ）と反応させ、そして場合により、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、適当な塩基又は酸との処理によりそれらの製薬学的に許容できる塩基付加又は酸付加塩形態に転化させそして反対に、塩基付加又は酸付加塩形態を酸又は塩基で処理して式（Ｉ）の化合物の遊離形態を得る工程、
を含んでなる、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗ウイルス活性を有する、とりわけ呼吸器シンシチウム（ｓｙｎｃｙｔｉａｌ）ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有するピペリジン−アミノ−ベンズイミダゾール誘導体に関する。それは更に、それらの製造及びこれらの化合物を含んでなる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトのＲＳＶ又は呼吸器シンシチウムウイルスはウシＲＳＶウイルスと一緒に亜族ニューモウイルスの、パラミクソウイルス科のメンバーの大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは世界中の全年齢の人々における一連の呼吸管疾患の原因である。それは幼児及び小児期の下部呼吸管疾患の主要な原因である。全幼児の半数以上が生後１年以内に、そしてほとんど全員が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。年少の幼児における感染は長年継続する肺の損傷を誘起する可能性があり、後年の生涯の慢性肺疾患（慢性喘鳴（ｗｈｅｅｚｉｎｇ）、喘息（ａｓｔｈｍａ））の原因になる可能性がある。年長の小児及び成人はしばしば、ＲＳＶ感染時に（重篤な）通常の風邪を罹患する。老年者においては、再度、過敏性が増加し、有意な死亡率をもたらす老人の肺炎の多数の発生においてＲＳＶが関係付けられてきた。
【０００３】
特定の亜族からのウイルスによる感染は翌年の冬季における同一亜族からのＲＳＶ分離物（ｉｓｏｌａｔｅ）によるその後の感染を防御しない。従って、２種の亜族、Ａ及びＢのみの存在にも拘わらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。
【０００４】
ＲＳＶ感染に対する使用のためには今日、３種の薬剤のみが承認されている。第１のものはヌクレオシド類似体のリバビリンであり、入院小児の重篤なＲＳＶ感染に対するエアゾール処置を提供する。投与のエアゾール経路、毒性（奇形発生の危険性）、価格及び著しくばらつきのある効果がその使用を制約する。他の２種の薬剤、多クローン性及びモノクローナル抗体の免疫刺激剤のＲｅｓｐｉＧａｍ（Ｒ）及びパリビズマブは予防的方法で使用されることが意図される。
【０００５】
安全で有効なＲＳＶワクチンを開発するための他の試みはこれまでのところすべて失敗を見ている。不活性化ワクチンは疾患を防御せず、そして事実、幾つかの症例においては、その後の感染期間中に疾患を悪化させた。生存弱毒化ワクチンを試みられたが限定された成功をもたらした。ＲＳＶ複製に対して有効で、無毒で、そして投与の容易な薬剤の需要が明らかに存在する。
【０００６】
幾つかの系列のベンズイミダゾリル及びイミダゾピリジニルピペリジンが抗ヒスタミン性を有する化合物として特許、特許出願物及びｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．の刊行物に記載された。例えば、特許文献１〜４、非特許文献１、２を参照されたい（特許文献１〜４及び非特許文献１、２参照）。
【０００７】
ＲＳＶ複製のインヒビターとしてのベンズイミダゾール及びイミダゾピリジンは特許文献５、６及び７に記載されている（特許文献５、６及び７参照）。
【特許文献１】欧州特許第５  ３１８号明細書
【特許文献２】欧州特許第９９  １３９号明細書
【特許文献３】欧州特許第１４５  ０３７号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／０１６８７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／００６１１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／００６１２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／００６１５号パンフレット
【非特許文献１】Ｊａｎｓｓｅｎｓ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
【非特許文献２】Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．２８，ｎｏ．１２，ｐｐ．１９３４−１９４３（１９８５）
【発明の開示】
【０００８】
本発明はＲＳＶ複製のインヒビターに関し、それらは式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2007514715.tif 000003
【００１０】
それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態により表わすことができ、式中、
Ｑは、トリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルあるいはピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノ、モノ−及びジＣ１−４アルキルアミノ及びＡｒ２−Ｃ１−４アルキルアミノからなる群から選択され、そして他方の置換基がカルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ２−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからなる群から選択される；
Ｇは直接結合又は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、
Ｒ１はＡｒ１あるいは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル又は式
【００１１】
【化２】
2007514715.tif 000004
【００１２】
の基から選択される単環式又は二環式複素環であり、ここで
該単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる置換基の群から個々に選択される、１個あるいは可能な場合には、２、３、４又は５個のような複数の置換基で置換されていてもよく；
ｎはそれぞれ、独立に１、２、３又は４であり、
Ｒ２ａ及びＲ３ａの一方はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２ａ及びＲ３ａの他方は水素であり；
Ｒ２ａが水素と異なる場合は、Ｒ２ｂが水素又はＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり；
Ｒ３ａが水素と異なる場合は、Ｒ３ｂが水素又はＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素であるか；あるいは
Ｒ３ｂがＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂすべてが水素であるか；あるいは
Ｒ２ｂがＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ｂすべてが水素であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは相互に対して同一であっても又は異なってもよく、そしてそれぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−の２価の基を形成してもよく；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｍは１又は２であり；
ｐは１又は２であり；
ｓは４又は５であり；
ｔは１、２又は３であり；
Ａｒ１はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルである。
【００１３】
本発明は更にＲＳＶ複製を阻害するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態の使用に関する。あるいは本発明は、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態の投与を含んでなる、温血動物におけるＲＳＶ複製を阻害する方法に関する。
【００１４】
更なるアスペクトにおいて、本発明は式（Ｉ）の新規の化合物並びにこれらの化合物を調製する方法に関する。
【００１５】
本文全体に使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の生成される生体内変換生成物（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が式（Ｉ）の化合物において定義されるような活性剤（ａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ）であるような、薬理学的に許容できる誘導体、例えばエステル及びアミドを意味する。プロドラッグを全般的に説明している、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，  “Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は引用により本明細書に取り入れられている。プロドラッグは良好な水溶性及び生体内利用効率を特徴としてもち、容易にインビボで活性なインヒビターに代謝される。
【００１６】
Ｑの定義中で使用されるような用語「１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル」又はＧの定義中で使用される「１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイル」はそれぞれ、ゼロ、１、２又は３個以上の置換基、例えばゼロ、１、２、３、４、５又は６個の置換基、とりわけゼロ、１、２又は３個の置換基、更にとりわけゼロ、１又は２個の置換基を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−１０アルカンジイル基を含んでなることを意味する。置換基の数の上限は置換することができる水素原子数並びにそれらのかさ高のような置換基の全般的特性により決定され、ここでこれらの特性が当業者に該上限を決定させる。
【００１７】
前記にそして以後に使用される、例えばポリハロＣ１−６アルキルオキシにおける基又は基の一部としての「ポリハロＣ１−６アルキル」はモノ−又はポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、とりわけ１、２、３、４、５、６個又はそれを超えるハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、１個又は複数のフルオロ原子をもつメチル又はエチル、例えばジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルと定義される。すべての水素原子がフルオロ原子により置換されているＣ１−６アルキル基であるペルフルオロＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルも包含される。ポリハロＣ１−４アルキルの定義内のアルキルに２個以上のハロゲン原子が結合する場合はハロゲン原子は同一でも又は異なってもよい。
【００１８】
Ｒ１の定義内の単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により１個あるいは可能な場合は２、３、４又は５個の置換基のような複数の置換基で置換されていてもよい。とりわけ該複素環は場合により４個まで、３個まで、２個までの置換基、又は１個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
Ａｒ１又はＡｒ２はそれぞれ、未置換フェニルあるいは、１個あるいは５又は４個の置換基のような複数の置換基で、あるいは好ましくは、３個までの置換基又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルであってもよい。
【００２０】
ヒドロキシＣ１−６アルキル基は酸素原子又は窒素原子上で置換される時は、好ましくは、ヒドロキシ基及び酸素又は窒素が少なくとも２個の炭素原子により分離されているヒドロキシＣ２−６アルキル基である。
【００２１】
基又は基の一部として本明細書に使用されるＣ１−３アルキルはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル等のような１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；基又は基の一部としてのＣ１−４アルキルはＣ１−３アルキルに定義された基及びブチル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；基又は基の一部としてのＣ２−４アルキルはエチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル等のような２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；基又は基の一部としてのＣ１−６アルキルはＣ１−４アルキルに対して定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；基又は基の一部としてのＣ１−９アルキルはＣ１−６アルキルに対して定義された基およびヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル等のような１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；基又は基の一部としてのＣ１−１０アルキルはＣ１−９アルキルに対して定義された基およびデシル、２−メチルノニル等のような１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。
【００２２】
Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包括する。
【００２３】
Ｃ２−５アルカンジイルは、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル等のような２〜５個の炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１−４アルカンジイルは、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のような１〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１−６アルカンジイルはＣ１−４アルカンジイル及び例えば１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような５〜６炭素原子を有するより高次のそれらの類似体を包含することを意味し；Ｃ１−１０アルカンジイルはＣ１−６アルカンジイル及び例えば、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル等のような７〜１０個の炭素原子を有するより高次のそれらの類似体を包含することを意味する。
【００２４】
本明細書中に以前に使用された語（＝Ｏ）は炭素原子に結合される時はカルボニル部分
を形成し、硫黄原子に結合される時はスルホキシド部分を形成し、そして該用語の２個が硫黄原子に結合されるとスルホニル部分を形成する。用語（＝Ｎ−ＯＨ）は炭素原子に結合されるとヒドロキシルイミン部分を形成する。
【００２５】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括する。
【００２６】
定義中に使用されるあらゆる分子部分（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｉｅｔｙ）上の基の位置はそれが化学的に安定である限り、これらの部分上のいずれにあってもよいことに注意しなければならない。
【００２７】
可変物の定義中に使用される基は別記されない限り、すべての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを包含し；ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを包含する。
【００２８】
いずれかの成分中で、何かの可変物が２回以上存在する時は、各定義は独立している。
【００２９】
以後使用される時は常に、用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」又は類似の用語は一般式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学異性体形態を包含することを意味する。式（Ｉ）の化合物の興味深いサブグループ又はそれらのあらゆるサブグループは式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩及びすべての立体異性体形態である。
【００３０】
幾つかの式（Ｉ）の化合物は１個以上のキラル中心を含有し、立体化学的異性体形態として存在する可能性があることは認められよう。
【００３１】
前記に使用された用語「立体化学的異性体形態」は式（Ｉ）の化合物が有することができる、互換性でない、同一配列の結合により結合された同一原子で構成された、しかし異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。
【００３２】
別に述べるか又は指摘されない限り、化合物の化学名は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基礎的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有する可能性がある。純粋な形態又は相互と混合された双方の本発明の化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３３】
本明細書で記述される化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物又は中間体の同一基礎分子構造の、他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。用語「立体異性体として純粋な」はとりわけ、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の一異性体及び最大１０％の他方の可能な異性体）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一異性体及び他方を全く含まない）を有する化合物又は中間体、更にとりわけ、９０％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する、更によりとりわけ９４％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する、そしてもっともとりわけ９７％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。用語「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」は同様な方法で理解されるべきであるが、その場合、問題の混合物のエナンチオマー過剰率又はジアステレオマー過剰率それぞれを考慮しなければならない。
【００３４】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、エナンチオマーは光学活性の酸又は塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それら
の例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起るという条件で、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであろう。
【００３５】
式（Ｉ）のジアステレオマーのラセミ体は通常の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３６】
それらの調製に使用される幾つかの式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和、第四級アミン又は金属錯体及び中間体に対して、絶対的立体化学的構造は実験的に決定されなかった。当業者は例えば、Ｘ−線回折のような当該技術分野で知られた方法を使用してこれらの化合物の絶対的構造を決定することができる。
【００３７】
本発明はまた本発明の化合物上に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素には、同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が包含される。限定しない一般的な例により、水素の同位元素にはトリチウムおよびジューテリウムが包含される。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が包含される。
【００３８】
治療的使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし、製薬学的に許容できるものではない酸及び塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の調製又は精製における使用を見いだすことができる。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
前記の製薬学的に許容できる酸及び塩基の付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な、無毒の酸及び塩基の付加塩形態を含んでなることを意味する。製薬学的に許容できる酸付加塩は好都合にはこのような適当な酸で塩基形態を処理することにより得ることができる。適当な酸は例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸を含んでなる。
【００４０】
反対に、該塩形態を適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００４１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸、との塩を含んで成る。
【００４２】
前記に使用された用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することができる水和物を含んで成る。このような溶媒和は例えば水和物、アルコラート等で
ある。
【００４３】
前記に使用される用語「第四級アミン」は式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、例えば、メチルヨージド又はベンジルヨージドのような適当な第四級化剤間の反応により形成することができる第四級アンモニウム塩を定義する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートのような有効な離脱基をもつ他の反応物も使用することができる。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。
【００４４】
製薬学的に許容できる対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートが包含される。選択するべき対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００４５】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、それらの１個又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は金属結合性、キレート形成性、錯体形成性を有する可能性があり、従って金属錯体又は金属キレートとして存在することができることは認められよう。式（Ｉ）の化合物のこのような金属付加誘導体は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４７】
幾つかの式（Ｉ）の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。前記の式中には明白に記載されていないが、これらの形態は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４８】
本発明の１つの態様は式（Ｉ−ａ）：
【００４９】
【化３】
2007514715.tif 000005
【００５０】
［式中、Ｑ、ｔ、Ｒ５、Ｇ及びＲ１は式（Ｉ）の化合物の定義中に前記に特定された通り又は本明細書に特定される化合物（Ｉ）のサブグループのいずれかにおける通りであり、そして
Ｒ２ａはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２ｂは水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物に関する。
【００５１】
本発明のもう１つの態様は式（Ｉ−ｂ）：
【００５２】
【化４】
2007514715.tif 000006
【００５３】
［式中、Ｑ、ｔ、Ｒ５、Ｇ及びＲ１は式（Ｉ）の化合物の定義中に前記に特定された通り又は本明細書中に特定された化合物（Ｉ）のサブグループのいずれかにおける通りであり、そして
Ｒ３ａはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３ｂは水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物に関する。
【００５４】
本発明のもう１つの態様は式（Ｉ−ｃ）：
【００５５】
【化５】
2007514715.tif 000007
【００５６】
［式中、Ｑ、ｔ、Ｒ５、Ｇ及びＲ１は式（Ｉ）の化合物の定義中に前記に特定された通り又は本明細書に特定された化合物（Ｉ）のサブグループのいずれかにおける通りであり、そしてＲ３ｂはＣ１−６アルキルである］
の化合物に関する。
【００５７】
まだ更なる態様は式中ｔ＝２である式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物、すなわち式
【００５８】
【化６】
2007514715.tif 000008
【００５９】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは式（Ｉ）の化合物の定義中に前記に特定された通り又は本明細書に特定された化合物（Ｉ）のサブグループのいずれかにおける通りである］の化合物を含んでなる。
【００６０】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）等の化合物の前記に定義されたサブグループ並びに本明細書に定義されたいずれかの他のサブグループはこのような化合物のいずれかのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態をも含んでなることを意味する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループは、式中、ＧがＣ１−１０アルカンジイルである、更にとりわけ式中Ｇがメチレンである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の他の特定のサブグループは、式中、
（ａ）Ｒ１がＡｒ１以外であるか又は、式中
（ｂ）Ｒ１がＡｒ１あるいは、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に特定された通りの単環式複素環である、
式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の更に特定のサブグループは
式中、
（ｃ）Ｒ１が場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキ
シ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいピリジルである；あるいは更にとりわけ、
（ｄ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ及び（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである；好ましくは、式中
（ｅ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ１−６アルキルオキシからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである；あるいは、式中
（ｆ）Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルであり；より好ましくは、式中
（ｇ）Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルで置換されたピリジルである；あるいは更に好ましくは、式中
（ｈ）Ｒ１がヒドロキシ及びメチルで置換されたピリジルである；あるいは式中
（ｉ）Ｒ１は３−ヒドロキシ−６−メチルピリド−２−イルである、
式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６４】
更なる態様は、式中
（ｊ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、式
【００６５】
【化７】
2007514715.tif 000009
【００６６】
の基、ピラジニル又はピリジルである；あるいは
（ｋ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル又は式（ｃ−４）の基（ここでｍは２である）、ピラジニル又はピリジルである；
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなり、ここで
（ｊ）及び（ｋ）中の基はそれぞれ、場合により式（Ｉ）の化合物の定義中に特定された置換基で置換されていてもよく、そしてとりわけピリジルは（ａ）〜（ｉ）において上記に特定されたように置換されていてもよい。
【００６７】
更なる態様は、式中
（ｌ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル又は式（ｃ−４）（ここでｍは２である）の基、ピラジニル又はピリジルであり、ここでこれらの基はそれぞれ、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい；あるいは更に特には、式中
（ｍ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル又は式（ｃ−４）（ここでｍは２である）の基、ピラジニル又はピリジルであり、ここでこれらの基はそれぞれ、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ベンジルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい；あるいは更に特には式中
（ｎ）Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいフェニル；キノリ
ニル；Ｃ１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、ｍが２である基（ｃ−４）；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル；ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１又は２個の基で場合により置換されていてもよいピリジル；Ｃ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニル；あるいは（ａ）〜（ｉ）中に上記に特定されたように置換された又は場合により置換されていてもよいピリジルである；あるいは式中
（ｏ）Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される１個又は２個の基で場合により置換されていてもよいフェニルであるか；あるいは
（ｐ）Ｒ１がキノリニルであるか；あるいは
（ｑ）Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、ｍが２である基（ｃ−４）であるか；あるいは
（ｒ）Ｒ１がＣ１−６アルキルで場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル；ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個又は２個の基で場合により置換されていてもよいピリジルであるか；あるいは
（ｓ）Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなる。
【００６８】
好ましい式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループは、式中Ｇが直接結合又はメチレンであり、そしてＲ１が（ａ）〜（ｓ）中に上記に特定された通りのものである、ものである。更に好ましいものは、式中Ｇが直接結合であり、そしてＲ１が、Ｃ１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、とりわけｍが２である基（ｃ−４）である、式（Ｉ）の化合物又は本明細書で特定されたいずれかのサブグループである。更に好ましいものは式中、Ｇがメチレンであり、そしてＲ１が（ａ）〜（ｓ）中に前記に特定された通りであるが、基（ｃ−４）以外のものである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定されたいずれかのサブグループである。
【００６９】
他の態様は、式中Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなる。
【００７０】
更なる態様は、式中、
（ａ）Ｑがトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルあるいはピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはとりわけ、式中
（ｂ）Ｑがトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、
ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルあるいはピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノ、モノ−及びジＣ１−４アルキルアミノ及びＡｒ２−Ｃ１−４アルキルアミノからなる群から選択され、そして他方の置換基がカルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びＡｒ２−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される；あるいは更にとりわけ、式中
（ｃ）Ｑがトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルあるいはピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノから選択され、そして他方の置換基がカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される；
（ｄ）Ｑがトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルあるいはピロリジニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノ、モノ−及びジＣ１−４アルキルアミノから選択され、そして他方の置換基がカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される；あるいは好ましくは、式中
（ｅ）Ｑがトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルあるいはピロリジニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルから選択される複素環からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノ、モノ−及びジＣ１−４アルキルアミノから選択
され、そして他方の置換基がカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される；あるいは更に好ましくは、式中
（ｆ）ＱがＡｒ２、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノであり、そして他方の置換基がカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される；あるいは更に好ましくは、式中
（ｇ）Ｑがアミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル及びテトラヒドロピリジルからそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノであり、そして他方の置換基がカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される；あるいは、式中
（ｈ）Ｑがアミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル及びテトラヒドロピリジルからそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいは、式中
（ｉ）Ｑが場合により、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル及びテトラヒドロピリジルから選択される１個の置換基で、そして場合によりヒドロキシである第２の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノであり、そして他方の置換基がカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される；
（ｊ）Ｑが場合により、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル及びテトラヒドロピリジルから選択される１個の置換基で、そして場合によりヒドロキシである第２の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＱが２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで一方の置換基がアミノであり、そして他方の置換基がカルボキシル及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される；あるいは式中、
（ｋ）Ｑが場合により、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル及びテトラヒドロピリジルから選択される１個の置換基で、そして場合によりヒドロキシである第２の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである；あるいは、式中
（ｌ）Ｑがアミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ
、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル及びテトラヒドロピリジルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである；あるいは式中
（ｍ）Ｑがアミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又はテトラヒドロピリジルで置換されたＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなる。
【００７１】
とりわけＡｒ１はフェニルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義に記述されたものから選択される１、２、３個の置換基又は１、２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００７２】
更にとりわけ、Ａｒ２はフェニルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義に記述されたものからなる群から選択される１、２、３個の置換基又は１、２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の群又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいて、
（ａ）Ａｒ１は好ましくは、フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される、３個までの置換基で、又は２個までの置換基で、又は１個の置換基で置換されたフェニルであり；
（ｂ）Ａｒ１は更に好ましくは、フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される、３個までの置換基で、又は２個までの置換基で、又は１個の置換基で置換されたフェニルであり；
（ｃ）Ａｒ１は更に好ましくは、フェニルあるいはハロ及びＣ１−６アルキルから選択される、３個までの置換基で、又は２個までの置換基で、又は１個の置換基で置換されたフェニルである。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の更なる特定のサブグループは式中、Ａｒ２がＡｒ１に対して定義された通りである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の更なる特定のサブグループは式中、Ｒ２ａ及びＲ３ａの一方がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２ａ及びＲ３ａの他方が水素であり；Ｒ２ａが水素と異なる場合は、Ｒ２ｂがＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり；Ｒ３ａが水素と異なる場合はＲ３ｂはＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素である、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００７６】
化合物の特定のサブグループは式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂがＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定されたいずれかのサブグループの群を含んでなる。
【００７７】
他の興味深い化合物は，式中ｔが２である式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを包含する式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
好ましい化合物は，表１〜３中に挙げられた化合物、更にとりわけ化合物番号１〜１０
及び１７〜３１である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは以下の反応スキームにおけるように製造することができる。
【００８０】
【化８】
2007514715.tif 000010
【００８１】
これらのスキームにおいて、Ｑ、Ｇ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５は式（Ｉ）又はそれらのいずれかのサブグループの化合物に対して前記に定義された意味を有する。Ｗは適当な離脱基であり、好ましくは、それはクロロ又はブロモである。これらのスキームの反応は典型的には、エーテル（例えば、ＴＨＦ）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、トルエン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ等）のような適当な溶媒中で実施することができる。反応期間中に放出される酸を捕捉するために塩基を添加することができる。所望される時は、ヨウ化物塩（例えば、ＫＩ）のような特定の触媒を添加することができる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は以下に説明される工程を含んでなる、当該技術分野で知られた官能基変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）反応に従って相互に転化させることができる。
【００８３】
Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）への（ＩＩ）又は（ＩＶ）の転化のための前記と同様な条件下で実施することができるＮ−アルキル化反応により、式中Ｒ５が水素以外である式（Ｉ）の対応する化合物に転化させることができる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される多数の中間体は、当業者に容易に使用可能な当該技術分野で知られた方法の修飾により調製することができる既知の化合物であるか又は既知の化合物の類似体である。中間体の多数の調製物が以下に更に幾らか詳細に提供される。
【００８５】
式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の中間体は以下の反応スキームに概説されるように製造することができる。
【００８６】
【化９】
2007514715.tif 000011
【００８７】
第１段階において、好ましくは、適当な溶媒、例えばキシレン中でジアミノベンゼン（ＶＩ）を尿素と環化させてベンズイミダゾロン（ＶＩＩ）を生成する。後者は適当なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３との（ＶＩＩ）の反応により、ベンズイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）（ここでＷはとりわけ、前記に特定された離脱基である）に転化させる。生成される中間体（ＶＩＩＩ）をＮ−アルキル化反応において環状アミン誘導体（ＩＸ）と反応させて（ＶＩＩＩ−ａ）を得て、それをＲ１−Ｇ−Ｗで中間体（Ｘ）に転化させる。（ＩＸ）及び（Ｘ）における基ＰＧは、例えば塩基により容易に除去されて中間体（ＩＩ）を生成することができる適当なＮ−保護基、例えば、エチルオキシカルボニル基のようなアルキルオキシカルボニル基を表わす。
【００８８】
中間体（ＶＩＩＩ）も同様にＮ−アルキル化反応において環状アミン（ＸＩＩ）と反応させて中間体（ＩＶ）を生成することができる。前記のＮ−アルキル化は適当な溶媒中で、そして所望される場合は塩基の存在下で実施される。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるために当該技術分野で知られた方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に式（Ｉ）の出発物質を適当な有機又は無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでな
り；適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸（ｃａｒｂｏｐｅｒｏｓｏｉｃ  ａｃｉｄ）のようなペルオキシ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）及びこれらの溶媒の混合物である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法により分離することができる。
【００９１】
前記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は概括的に、当該技術分野で知られた分割方法に従って相互から分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸又はキラル塩基それぞれとの反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化させることができる。次に該ジアステレオマー塩形態は例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマーはアルカリ又は酸によりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起ると仮定すると、適当な出発物質の、対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することができる。特異的な立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは、立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであろう。
【００９２】
更なる態様において、本発明は、治療的に有効量の、本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）化合物のいずれかのサブグループの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関連する治療的に有効量は、感染した被験体又は感染される危険にある被験体におけるウイルス感染症、そしてとりわけＲＳＶウイルス感染症に対して予防的に作用し、それを安定化し又はそれを緩和するのに十分な量である。また更なるアスペクトにおいて、本発明は製薬学的に許容できる担体を、治療的に有効量の、本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物と緊密（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）に混合する工程を含んでなる、本明細書に特定された製薬学的組成物を調製する方法に関する。
【００９３】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは投与目的のための種々の製薬学的形態に調剤することができる。適当な組成物としては、全身投与薬剤として通常使用されるすべての組成物が引用され得る。本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として、有効量の特定の化合物、場合により更に塩形態又は金属錯体を、投与に所望される調製物形態に応じて広範な形態を採ることができる、製薬学的に許容できる担体と十分に混合して合わせる。これらの製薬学的組成物は特に経口、直腸内、経皮的又は非経口注射による投与に適する単位剤形にあることが望ましい。例えば、経口剤形における組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル剤、エマルション及び液剤のような経口液体調製物の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通常の製薬学的媒質、あるいは、末剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を使用することができる。それらの投与の容易性のために、明らかに固形の製薬学的担体が使用される場合の錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表わす。非経口組成物に対しては、
例えば、溶解度を補助するための他の成分を包含することができるが、担体は通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液又は生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注射溶液を調製することができる。注射用懸濁液もまた調製することができ、その場合は、適当な液体の担体、懸濁物質等を使用することができる。更に、使用の直前に液体形態の調製物に転化させることが意図される固形形態の調製物も包含される。経皮的投与に適する組成物中では担体は、場合により、その添加剤が皮膚に著しく有害な影響を誘発しない場合の、少量の割合の、任意の性状の、適する添加剤と組み合わせて、浸透性促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を含んでなる。
【００９４】
本発明の化合物はまた、この方法による投与のために当該技術分野で使用される方法及び調製物により経口吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は強制吸気（ｉｎｓａｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与することができる。従って、概括的に本発明の化合物は液剤、懸濁液又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができるが、ここで液剤が好ましい。経口吸入又は強制吸気による液剤、懸濁液又は乾燥粉末の送達のために開発されたいずれかのシステムが本発明の化合物の投与に適する。
【００９５】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる経口による吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は強制吸気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与するようになっている製薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は好ましくは、噴霧された又はエアゾール化された用量の溶液の吸入により投与される。
【００９６】
投与の容易性及び投与量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位剤形に調剤することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、各単位が必要な製薬学的担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含有する場合の、単位投与物として適した物理的に分離した単位を表わす。このような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き又はコート錠を包含する）、カプセル、ピル、座薬、末剤の分包、ウエファー、注射液又は懸濁剤等及びそれらの隔離された複数体（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して処置可能なウイルス感染症はオルソ−及びパラミクソ・ウイルスによりそしてとりわけヒト及びウシの呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）により誘発される感染症を包含する。多数の本発明の化合物は更にＲＳＶの突然変異細胞株に対して活性である。更に、多数の本発明の化合物が好ましい薬力学的プロファイルを示し、許容できる半減期、ＡＵＣ及びピーク値並びに不十分な急速開始及び組織貯留のような好ましくない現象の不在を包含する、生体利用活性に関して魅力的な特性を有する。
【００９８】
本発明の化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性を説明の実験部門に記載された試験で試験され、そして更に、ウイルス産生の減少アッセイで示すことができる。本発明の化合物のＲＳＶに対するインビボの抗ウイルス活性はＷｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）に記載されたようなコットンラットを使用する試験モデルで示すことができる。
【００９９】
それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗−ＲＳＶ特性のために、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループ、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態はウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症を経験している個体の処置において、そしてこれらの感染症の予防のために有用である。概括的に、本発明の化合物はウイルス、とりわけ呼吸器シンシチウムウイルスに感染した温血動物の処置に有用である可能性がある。
【０１００】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは医薬として使用することができる。医薬としての該用途又は処置法はウイルス感染症、とりわけＲＳＶ感染症に伴う状態を抑制するのに有効量の、ウイルス感染した被験体又はウイルス感染症に感受性の被験体に対する全身投与を含んでなる。
【０１０１】
本発明はまた、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の処置又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの使用に関する。
【０１０２】
本発明は更にウイルスにより感染した、又は、ウイルスによる、とりわけＲＳＶによる感染の危険にある温血動物を処置する方法に関し、そこで該方法は抗ウイルス有効量の本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の投与を含んでなる。
【０１０３】
概括的に、抗ウイルス有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと想定される。必要な用量を１日のうちで適当な間隔をおいて２、３、４又はそれ以上の分服量として投与することは適当かも知れない。該分服量を例えば単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、そしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤することができる。
【０１０４】
正確な投与量及び回数は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身健康状態並びに個体が摂取している可能性があるその他の投薬に左右される。更に、該有効１日量は処置される被験体の反応に応じて、そして／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量又は増量することができることは明白である。従って前記の有効１日量の範囲は指針に過ぎない。
【０１０５】
更に、もう１種の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせを医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、抗ウイルス処置における同時の、別々の又は連続的な使用のための組み合わせ調製物としての（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）もう１種の抗ウイルス化合物、を含有する製品に関する。異なる薬剤を製薬学的に許容できる担体と一緒に単一の調製物中で組み合わせることができる。例えば、ＲＳＶ感染症を処置又は予防するために本発明の化合物をインターフェロン−ベータ又は腫瘍壊死ファクター−アルファと組み合わせることができる。
【０１０６】
実施例
以下の実施例は本発明を具体的に示すことが意図され、それらに限定することは意図されない。これらの実施例中に使用される用語「化合物１」、「化合物４」等は表中の同一化合物を表わす。
【０１０７】
化合物は以下の装置を使用してＬＣ／ＭＳにより同定された。
ＬＣＴ：１００〜９００ａｍｕの正モード、スキャニングモードにおける電子スプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を使用して、３分間１００％Ａから５分で１００％Ｂに、６分間１００％Ｂから３分で１００％Ａへの勾配を走行させ、そして再度３分間１００％Ａで平衡化させた。
ＺＱ：１００〜１０００ａｍｕの正及び負（パルス性）両モードスキャンニングにおける電子スプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，
ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を使用して、３分間１００％Ａから５分で１００％Ｂに、６分間１００％Ｂから３分で１００％Ａへの勾配状態を走行させ、そして再度３分間１００％Ａで平衡化させた。
【実施例１】
【０１０８】
ジメチルベンズイミダゾール中間体の製造
【０１０９】
【化１０】
2007514715.tif 000012
【０１１０】
ａ）ａ−１（０．０６モル）及びＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）の混合物を１００℃に加熱し、ＨＣｌ（１２Ｎ、２．５ｍｌ）を非常に注意して滴下した。次に反応物を１２０℃で１２時間撹拌し、室温に放置冷却した。溶媒を減圧下蒸発させ、炭酸カリウム１０％水溶液を残渣に添加した。生成された沈殿物を濾取し、水ですすぎ、乾燥すると、ａ−２の１０ｇ（９３％、融点＝１５２℃）を生成した。
ｂ）ａ−２（０．０２２モル）及びａ−３（０．０８８モル）を１３０℃で１２時間撹拌した。次に反応物を室温に放置冷却し、残渣をアセトン中に溶解し、沈殿物を濾去した。アセトン溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させるとａ−４の５ｇ（７２％）を得た。
ｃ）ａ−４（０．０１５８モル）、ａ−５（０．０１９モル）及び炭酸カリウム（０．０５５３モル）の混合物（１００ｍｌのジメチルホルムアミド中）を７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）中に溶解した。有機層をＫ２ＳＯ３の１０％水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を２−プロパノン中に溶解した。沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥するとａ−６及びａ−７（５０／５０混合物、７３％）５ｇを得た。
ｄ）ａ−６及びａ−７（０．０１０３モル）の混合物（５０ｍｌのＨＢｒ４８％水溶液中）を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加した。水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、そして溶媒を蒸発乾燥すると、ａ−８及びａ−９の３．７ｇ（１００％）を得た。この生成物を次の反応段階に直接使用した。
【実施例２】
【０１１１】
ジメチルベンズイミダゾール最終生成物の製造
【０１１２】
【化１１】
2007514715.tif 000013
【０１１３】
変法１：
ａ−８（０．０００２モル）、ａ−９（０．０００２モル）、２−ブロモ−エタノール（０．０００６モル）及びトリエチルアミン（０．００１１モル）の混合物（１０ｍｌのアセトニトリル中）を３０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／１；１０μｍ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０２８ｇの画分１（１２．４％）及び０．０５ｇの画分２（２２％）を生成した。画分１を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、２−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５，７−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（６．６％、融点：１４３℃）０．０１５ｇを生成した。画分２を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥すると、２−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物２、１３％、融点：１７７℃）０．０３ｇを生成した。
【０１１４】
変法２：
ａ−８（０．０００８モル）、ａ−９（０．０００８モル）、３−クロロ−プロパン−スルホンアミド（０．００１９モル）及びトリエチルアミン（０．００２４モル）の混合物（５０ｍｌのジメチルホルムアミド中）を７０℃で１２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４上）し、濾取し、溶媒を蒸発乾燥した。残渣（１ｇ）をシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／Ｎ
Ｈ４ＯＨ  ９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−スルホン酸アミド（化合物１、１５％、融点：１８０℃）０．１２ｇを生成した。
【０１１５】
変法３：
ＬｉＡｌＨ４（０．０００２モル）を５℃でＮ２流下で、３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．００００９モル；融点：１７２℃；変法２に記載の方法に従って調製）の混合物（１０ｍｌのテトラヒドロフラン中）に添加した。混合物を５℃で１時間撹拌し、次に室温で３時間撹拌した。最少のＨ２Ｏ及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥すると２−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物４、６８％、融点：２０９℃）０．０２６ｇを生成した。
【０１１６】
変法４：
３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．００６５モル）の混合物（１５ｍｌのメタノール／ＮＨ３、７Ｎ中）を密封容器中で７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥した。残渣（０．３ｇ）をシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１４／１；５μｍ）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９ｇ、３２％）をジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオンアミド（化合物５、３０％、融点：２１２℃）０．０８６ｇを生成した。
【０１１７】
【表１】
2007514715.tif 000014
【０１１８】
【表２】
2007514715.tif 000015
【０１１９】
【表３】
2007514715.tif 000016
【実施例３】
【０１２０】
メチルベンズイミダゾール中間体の製造
【０１２１】
【化１２】
2007514715.tif 000017
【０１２２】
ａ）本発明の中間体ｂ−３の調製は中間体ａ−４の製造に類似している。
ｂ）これらの中間体ｂ−５及びｂ−６の製造は中間体ａ−６及びａ−７の製造に類似している。
ｃ）これらの中間体ｂ−７及びｂ−８の製造は中間体ａ−７及びａ−８の製造に類似してい。それに加え、ｂ−７はジイソプロピルエーテルにより結晶化後に純粋で単離された（融点：＞２６０℃）。
【実施例４】
【０１２３】
メチルベンズイミダ−ル中間体の最終生成物の製造
【０１２４】
【化１３】
2007514715.tif 000018
【０１２５】
ａ）ｂ−７（０．００５６モル）、ｂ−９（０．０１１３モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０１７１モル）の混合物（３０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中）を６時間撹拌還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．４ｇ）をシリカゲル上（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．２；１５〜４０μｍ）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると中間体ｂ−１０（３２％）１ｇを生成した。
ｂ）ＨＣｌの飽和溶液（１．５ｍｌの２−プロパノール中）をｂ−１０（０．００１３モル）の混合物（１５ｍｌの２−プロパノール中）に室温で添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾取し、２−プロパノールで洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると０．７９ｇを生成した。この画分を２−プロパノールから結晶化した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥するとｂ−１１（１４％）０．１１ｇを生成した。
ｃ）ｂ−１１（０．００１１モル）の混合物（５ｍｌのＨＣｌの３Ｎ水溶液中）を６時間撹拌還流し、次に室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル（（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ７０／３０／３；１５〜４０μｍ）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１１１ｇ。この画分をエタノールから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥するとｂ−１２（化合物２３、５％、融点：１９５℃）０．０３ｇを生成した。
【０１２６】
【化１４】
2007514715.tif 000019
【０１２７】
３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−
メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−スルホン酸アミド（化合物１９、融点：２５０℃）をスキームＡ−２の変法２に記載の方法と同様に製造した。
【０１２８】
【化１５】
2007514715.tif 000020
【０１２９】
ａ）ｂ−１４（０．０２３６モル）、ベンジルブロミド（Ｂｚ−Ｂｒ、０．０２６モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０３５４モル）の混合物（５０ｍｌのＣＨ３ＣＮ、５０ｍｌのジメチルホルムアミド及び１００ｍｌのテトラヒドロフランの混合物中）を６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中に溶解した。沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発乾燥した。残渣（１２ｇ）をシリカゲル（（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。３画分を回収し、溶媒を蒸発させると、ｂ−１５（４１．３％）５ｇを生成した。
ｂ）ｂ−１５（０．００９５モル）及びＫＯＨ（０．００９５モル）の混合物（６０ｍｌの２−プロパノール中）を４時間撹拌還流した。溶媒を蒸発乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発乾燥するとｂ−１６（＞１００％、融点：１８２℃）５ｇを生成した。生成物を次の反応段階に直接使用した。
ｃ）ｂ−１６（０．０３０７モル）、エチルクロロ−酢酸（０．０３７モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０４６モル）の混合物（１５０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中）を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層をＨ２Ｏで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥するとｂ−１７（８９．５％、融点：１１６℃）１４．５ｇを生成した。
ｄ）ＬｉＡｌＨ４（０．０４７モル）をＮ２流下で５℃でｂ−１７（０．０２３モル）の混合物（２５０ｍｌのテトラヒドロフラン中）に分割添加した。混合物を５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、シーライト上で濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発乾燥するとｂ−１８（７１．６％、融点：１５９℃）８ｇを生成した。
ｅ）ｂ−１８（０．０００４モル）及びＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物（２０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を４０℃で５バールの圧力下で３時間水素化し、次に冷却し、シーライト上で濾過した。濾液を蒸発乾燥すると、０．１６ｇ（１００％）を生成した。この画分を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥するとｂ−１９（化合物２２、４３％、融点：２５８℃）０．０７ｇを生成した。
【０１３０】
【化１６】
2007514715.tif 000021
【０１３１】
ａ）ＳＯＣｌ２（０．０２１４モル）をｂ−１９の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃で滴下した。反応物を室温で５時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、乾燥すると、ｂ−２０（１００％）を生成した。粗化合物を次の反応段階に使用した。
ｂ）ｂ−２０（０．００１１モル）、Ｋ２ＣＯ３（０．００３８モル）及びピロリジン（０．００１３モル）の混合物（１０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中）を７０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２７ｇ）をシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８８／１１／１；１０μｍ）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ）をＣＨ３ＣＮ／２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると６−メチル−２−｛４−メチル−２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−オール（化合物１８、２８％、融点：２２５℃）０．１０５ｇを生成した。
【０１３２】
変法５：
ａ）３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（融点：２２６℃）をｂ−１９の製造について記載の方法と同様に製造した。
ｂ）３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオンアミド（化合物２７、融点：２５８℃）をスキームＡ−２の変法４に記載の方法に従って製造した。
【０１３３】
変法６：
ａ）ｂ−１８（０．００２モル）、フェニル酢酸（０．００２４モル）、ＤＣＣ（０．００２９モル）及びＤＭＡＰ（０．００２９モル）の混合物（５０ｍｌのＴＨＦ中）を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、濾取した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発乾燥した。残渣（１．５ｇ）をシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１；１５〜３５μｍ）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．２ｇ、９６％）をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥するとフェニル酢酸−２−｛４−［１−（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチルエステル（６４％、融点：１０５℃）０．８ｇを生成した。
ｂ）フェニル酢酸２−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチルエステル（化合物２４、融点：２０７℃）をｂ−１９に記載の方法と同様に製造した。
【０１３４】
変法７：
ａ）３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．０００９モル）の混合物（５ｍｌのＨＣｌの３Ｎ水溶液中）を１８時間撹拌、還流し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸塩酸塩（化合物３３、３１％、融点：２４５℃）０．１８ｇを生成した。
【０１３５】
変法８：
ａ）１−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−２−オンをｂ−１９に記載の方法と同様に製造した。
ｂ）ＮａＢＨ４（０．０００３モル）を１−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−２−オン（０．０００２モル）の溶液（２ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）に５℃で分割添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３１０％水溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに溶解し、ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると２−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物３５、４８％、融点：２３０℃）０．０４９ｇを生成した。
【０１３６】
変法９：
ａ）クロロスルホニルイソシアネート（０．００２１モル）を−３０℃でｂ−１８（０．０００９モル）の混合物（１５ｍｌの酢酸エチル中）にＮ２流下で添加した。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、次に０℃にさせた。Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、０．５ｍｌ）、次にＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次に冷却し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発乾燥するとカルバミン酸２−｛４−［１−（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチルエステル（９４％）０．４６ｇを生成した。
ｂ）カルバミン酸２−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチルエステル（化合物３７、融点：２２２℃）をｂ−１９に記載の方法と同様に製造した。
【０１３７】
変法１０：
ｂ−７（０．００１４モル）、グリシジル４−メトキシフェニルエーテル（０．００２１モル）の混合物（１０ｍｌのエタノール中）を４時間撹拌還流し、次に室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．７５ｇ）をシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０；１５〜４０μｍ）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると２−（２−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−４−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物４１、１３％、融点：２２７℃）０．１０１ｇを生成した。
【０１３８】
変法１１：
水中３７％のホルムアルデヒド（０．００１７モル）及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．００１モル）を室温でｂ−７（０．０００８モル）の混合物（１ｍｌのＣＨ３ＣＮ中）に添加した。酢酸（０．３ｍｌ）を滴下した。混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。エタノール（３ｍｌ）及びＨＣｌの飽和溶液（１ｍｌの２−プロパノール中）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３１０％水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２１ｇ）をシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１；３５〜７０μｍ）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発乾燥すると６−メチル−２−［４−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン−３−オール、化合物３４（３２％、融点：２１０℃）０．１ｇを生成した。
【０１３９】
【表４】
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【０１４０】
【表５】
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【０１４１】
【表６】
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【０１４２】
【表７】
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【実施例５】
【０１４３】
呼吸器シンシチウムウイルスに対する活性のインビトロのスクリーニング
試験された化合物により達成されるウイルスにより誘起される細胞病理学に対する防護パーセント（抗ウイルス活性又はＥＣ５０）及びそれらの細胞毒性（ＣＣ５０）双方を用量−反応曲線から計算する。抗ウイルス効果の選択性はＥＣ５０（細胞の５０％に対する抗ウイルス活性）によりＣＣ５０（細胞の５０％に対する細胞毒性用量）を割ることにより計算される、選択性インデックス（ＳＩ）により表わされる。上記の実験部門中の表は、製造された各化合物が属するカテゴリーを挙げる：活性カテゴリー「Ａ」に属する化合物は７以上のｐＥＣ５０（モル単位で表わされる時のＥＣ５０の−ｌｏｇ）を有する。活性カテゴリー「Ｂ」に属する化合物は６〜７の間のｐＥＣ５０値を有する。活性カテゴリー「Ｃ」に属する化合物は６以下のｐＥＣ５０値を有する。
【０１４４】
試験化合物のＥＣ５０及びＣＣ５０の決定のためには自動化されたテトラゾリウムに基づく比色法を使用した。底の平らな９６−ウェルのプラスチックのマイクロタイタートレーに、５％ＦＣＳ（ＦＬＵに対して０％）及び２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーを追加された１８０μｌのイーグル基礎培地を充填した。次に、ウイルス−感染細胞及び疑似感染細胞上に対するそれらの効果の同時評価を許すために、化合物のストック溶液（７．８×最終試験濃度）を３通りのウェルの列に４５μｌの容量で添加した。５種の５倍希釈物をロボットシステムを使用してマイクロタイタートレー中に直接実施した。未処置ウイルスの対照及びＨｅＬａ細胞対照を各試験に包含させた。呼吸器シンシチウムウイルスの約１００ＴＣＩＤ５０を５０μｌの容量で３列のうちの２列に添加した。同量の培地を第３列に添加して、抗ウイルス活性を測定するために使用したものと同濃度の化合物の細胞毒性を測定した。培養２時間後にＨｅＬａ細胞の懸濁液（４×１０５細胞／ｍｌ）を５０μｌの容量ですべてのウェルに添加した。培養物を５％ＣＯ２雰囲気で３７℃でインキュベートした。感染の７日後に、細胞毒性及び抗ウイルス活性を分光光度法で検査した。マイクロタイタートレーの各ウェルに、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の溶液２５μｌを添加した。トレーを更に３７℃で２時間インキュベートし、その後各カップから培地を除去した。ホルマザン結晶の可溶化は２−プロパノール１００μｌを添加することにより実施した。ホルマザン結晶の完全な溶解はトレーを１０分間プレート震盪装置上に配置した後に得られた。最後に、２種の波長（５４０及び６９０ｎｍ）において８−チャンネルのコンピューター制御光度計（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＭＣＣ，Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で吸収を読み取った。６９０ｎｍで測定された吸収は非特異的吸収の効果を排除するために５４０ｎｍの吸収から自動的に差し引かれた。
【国際調査報告】
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