(57)【要約】  本発明は、(ａ)ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤化合物および(ｂ)アポトーシス阻害タンパク質(ＩＡＰ)のカスパーゼ−９阻害特性を阻害する化合物(ＩＡＰ阻害剤)を含む、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の処置用医薬組み合わせ剤；このような組み合わせ剤を含む医薬組成物；増殖性疾患処置用医薬の製造のための、このような組み合わせ剤の使用；同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤としてこのような組み合わせを含む商業用包装物または製品；および温血動物、とりわけヒトの処置法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤および(ｂ)アポトーシス阻害タンパク質(ＩＡＰ)阻害剤(ここで、両活性成分はいずれの場合も遊離形もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物の形で存在する)および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む；同時、別々または連続使用のための組み合わせ剤。
【請求項２】
併用で増殖性疾患に対する有効量の請求項１記載の組み合わせ剤と、少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
増殖性疾患の処置のための、請求項１記載の組み合わせ剤の使用。
【請求項４】
増殖性疾患処置用医薬の製造のための、請求項１記載の組み合わせ剤の使用。
【請求項５】
ＩＡＰ阻害剤が化合物Ｃ
【化１】
2007520522.tif 000007
および化合物Ｄ
【化２】
2007520522.tif 000008
から選択される、請求項３または４記載の使用。
【請求項６】
ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤である、請求項３から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼII阻害剤である、請求項３から５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
患者の増殖性疾患を処置する方法であって、該患者に(ａ)ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤および(ｂ)ＩＡＰ阻害剤の有効な組み合わせ剤を投与することを含む、方法。
【請求項９】
該患者に(ａ)トポイソメラーゼＩ阻害剤および(ｂ)ＩＡＰ阻害剤の有効な組み合わせ剤を投与することを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
(ａ)１個以上の単位投与形態のトポイソメラーゼＩ阻害剤および(ｂ)１個以上の単位投与形態のＩＡＰ阻害剤を含む、組み合わせ製剤。
【請求項１１】
該患者に(ａ)トポイソメラーゼII阻害剤および(ｂ)ＩＡＰ阻害剤の有効な組み合わせ剤を投与することを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
(ａ)１個以上の単位投与形態のトポイソメラーゼII阻害剤および(ｂ)１個以上の単位投与形態のＩＡＰ阻害剤を含む、組み合わせ製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、(ａ)ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤化合物および(ｂ)アポトーシス阻害タンパク質(ＩＡＰ)のカスパーゼ−９阻害特性を阻害する化合物(ＩＡＰ阻害剤)、ならびに所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、同時、別々または連続使用のための、特に増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の処置用医薬組み合わせ剤；このような組み合わせ剤を含む医薬組成物；増殖性疾患処置用医薬の製造のための、このような組み合わせ剤の使用；同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤としてこのような組み合わせを含む商業用包装物または製品；および温血動物、とりわけヒトの処置法に関する。化合物(ａ)と(ｂ)を組み合わせて使用したとき、相加効果以上のものが見られる。
【０００２】
ＤＮＡトポイソメラーゼは、複製、転写、および修復を含む、多くの重要な過程中のＤＮＡの弛緩に必須の酵素である。トポイソメラーゼには２種；トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼIIがある。カンプトテシンおよび関連化合物は、トポイソメラーゼＩの最も重要な阻害剤である。
【０００３】
カンプトテシンは下記構造の植物アルカロイドである。
【化１】
2007520522.tif 000002
イリノテカンおよびトポテカンは、ある種の癌の処置が承認されている関連化合物である。加えて、カンプトテシンに構造的に関連している数個のトポイソメラーゼＩ阻害剤が開発中であり、ＢＮＰ１３５０、ＳＮ３８、９−アミノ−カンプトテシン、ルルトテカン(lurtotecan)、ギマテカン(gimatecan)、ジフロモテカン(diflomotecan)のような数個のホモカンプトテシン、および、通常２０Ｓヒドロキシまたは１０ヒドロキシを介した、例えば、カルボキシメチルデキストラン、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリエチレングリコールなどとの数個のコンジュゲート、例えばＴ−０１２８、ＤＸ−３１０、ＣＴ−２１０６およびProtecanを含む。
【０００４】
最近報告されたアポトーシスを迂回するための分子機構は、ＩＡＰファミリーのメンバーの過剰発現を含む。ＩＡＰは、アポトーシスを直接カスパーゼと相互作用し、中和することにより妨害する。原型ＩＡＰであるＸＩＡＰは、ＢＩＲ１、２および３ドメインと呼ばれる３個の機能的ドメインを有する。ＢＩＲ３は、直接カスパーゼ９と相互作用し、その天然基質、プロカスパーゼ３と結合し、開裂する能力を阻害する。故に、本発明の重要な態様において、ＩＡＰ阻害剤化合物は、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインとカスパーゼ−９の相互作用を阻害する。
【０００５】
ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインとカスパーゼ−９の相互作用を阻害する治療化合物は、ＳＭＡＣの摸倣体および、例えば米国特許６,３００,４９２で請求のようなアンチセンス核酸を含む。
【０００６】
ＳＭＡＣの摸倣体は、ＷＯ２００４／００５２４８に記載の化合物、特に化合物Ｃ：
【化２】
2007520522.tif 000003
または化合物Ｄ：
【化３】
2007520522.tif 000004
を含む。
【０００７】
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXＴＭ)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
故に、本発明はまた、(ａ)ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤および(ｂ)ＩＡＰ阻害剤を含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせ剤に関する。より特に、第一の態様において、本発明は(ａ)トポイソメラーゼＩ阻害剤および(ｂ)ＩＡＰ阻害剤を含む組み合わせ剤に関し、そして第二の態様において、本発明は(ａ)トポイソメラーゼII阻害剤および(ｂ)ＩＡＰ阻害剤を含む組み合わせ剤に関する。
【０００９】
本明細書で使用する用語“組み合わせ製剤”は、上記で定義の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)を個々に独立して、または組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の区別される量の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数部分のキット”と定義する。複数部分のキットのパーツを、次いで、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち異なる時点でおよび任意の複数部分のキットに対して等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。組み合わせパートナー(ａ)の総量の組み合わせパートナー(ｂ)に対する比率は、例えば処置すべき患者亜集団の必要性に合うように、または単独の必要性に合うように変化できる。
【００１０】
本発明の一つの態様において、(ａ)トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカンおよびある種の癌の処置に承認されている関連化合物、ＢＮＰ１３５０、ＳＮ３８、９−アミノ−カンプトテシン、ルルトテカン、ギマテカン、ジフロモテカンのような数個のホモカンプトテシン、および、２０Ｓヒドロキシまたは１０ヒドロキシを介した、例えば、例えば、カルボキシメチルデキストラン、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリエチレングリコールなどとの数個のコンジュゲート、例えばＴ−０１２８、ＤＸ−３１０、ＣＴ−２１０６およびProtecanから成る群から選択される。
【００１１】
本発明の一つの態様において、(ｂ)ＩＡＰ阻害剤は、例えば米国特許６,３００,４９２で請求のようなアンチセンス核酸、ならびに例えばＷＯ２００４／００５２４８に記載のような、特に化合物Ｃおよび化合物ＤのようなＳＭＡＣの摸倣体のような、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインとカスパーゼ−９の相互作用を阻害する治療化合物から成る群から選択される。
【００１２】
本明細書で使用する用語“処置する”または“処置”は、疾患進行遅延をもたらす処置を含む。本明細書で使用する用語“進行遅延”は、処置すべき増殖性疾患の前段階もしくは初期相にある患者への組み合わせの投与を意味し、該患者において、例えば、対応する疾患の前形態が診断されているか、例えば医学的処置または事故に起因する状態にあって対応する疾患を発症しそうな状態にある。
【００１３】
用語“固形腫瘍”は、とりわけ乳癌、卵巣癌、結腸および一般にＧＩ(胃腸)管の癌、頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌、および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫を意味する。本組み合わせ剤は固形腫瘍だけでなく、液性腫瘍腫瘍の増殖も阻害する。さらに腫瘍のタイプおよび使用する特定の組み合わせ剤に依存して、腫瘍容積の減少を達成できる。ここに記載の組み合わせ剤はまた、腫瘍の転移性拡散ならびに微小転移の増殖または発症の予防にも適する。ここに記載の組み合わせ剤は、特に予後不良の患者、とりわけ非小細胞肺癌を有する予後不良の患者の処置に適する。
【００１４】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。
【００１５】
組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)に関する言及はまた薬学的に許容される塩も含むことは理解されよう。これらの組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは、酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心が存在し得る。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)はまた、塩基と塩を形成できる。組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)もしくはそれらの薬学的に許容される塩はまた水和物の形で使用でき、または、結晶化に使用する他の溶媒を含み得る。
【００１６】
(ａ)ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤および(ｂ)ＩＡＰ阻害剤(ここで、両活性成分は各々遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む組み合わせ剤は、以後、「本発明の組み合わせ剤」と呼ぶ。
【００１７】
「本発明の組み合わせ剤」の薬理学的活性は、例えば、本質的に下記の通りの臨床試験または試験法により証明し得る。適当な臨床試験は、例えば、進行した固形腫瘍患者におけるオープンラベル非無作為、用量漸増試験である。このような試験は、特に、「本発明の組み合わせ剤」の活性成分の相乗活性を証明する。増殖性疾患に対する有益な効果は、直接、これらの試験の結果を介して、または、当業者に既知の通りの試験設計の変更により、決定できる。このような試験は、特に、活性成分を使用した単剤療法と「本発明の組み合わせ剤」の効果を比較するのに適している。好ましくは、組み合わせパートナー(ａ)を固定された用量で投与し、組み合わせパートナー(ｂ)の用量を、最大耐量に到達するまで漸増する。
【００１８】
イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARＴＭの下に、例えば市販の形で、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINＴＭの下に、例えば市販の形で、投与できる。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSＴＭの下に、例えば市販の形で、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLＴＭの下に、例えば市販の形で、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINＴＭの下に、例えば市販の形で、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINＴＭの下に、例えば市販の形で、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSＴＭの下に、例えば市販の形で、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONＴＭの下に、例えば市販の形で、投与できる。
【００１９】
増殖性疾患に対して治療的有効量の、「本発明の組み合わせ剤」を含む医薬組成物の提供が本発明の一つの目的である。この組成物において、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)は、一緒に、交互にまたは別々に、１個の組み合わせ単位投与形態として、または、２個の別々の単位投与形態として投与できる。本単位投与形態はまた固定された組み合わせであり得る。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)に経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与するのに適したものである。あるいは、本薬剤を別々に投与するとき、一方が直腸製剤であってよく、他方が非経腸的に投与してよい。
【００２１】
本新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。直腸または非経腸投与用の組み合わせ治療のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルのような単位投与形態のものである。特記されない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。各投与形態の個々の用量に含まれる組み合わせパートナーの単位含量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により達成できるため、それ自体で有効量を構成する必要はないことは認識されよう。
【００２２】
経口投与形態の組成物の製造において、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤のような通常の医薬媒体；または、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような固体製剤の場合はデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体のいずれかを用いてよく、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。その投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口固体単位形態を表し、この場合、固体医薬担体を明らかに用いる。
【００２３】
特に、治療的有効量の「本発明の組み合わせ剤」の組み合わせパートナーの各々を、同時にまたは任意の順番で連続的に投与でき、そして、該成分を別々にまたは固定された組み合わせとして投与できる。例えば、本発明の増殖性疾患の進行遅延または処置のための方法は、(ｉ)遊離形または薬学的に許容される塩形の第一組み合わせパートナーを投与し、そして(ii)遊離形または薬学的に許容される塩形態の第二組み合わせパートナーを、同時にまたは任意の順番で連続的に、併用で治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で投与することを含む。「本発明の組み合わせ剤」の個々の組み合わせパートナーは、治療経過中に異なる時点で別々に、または、同時に別々のまたは１個の組み合わせ形態として投与できる。さらに、投与なる用語は、インビボで組み合わせパートナーそれ自体に変換する組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、故に、同時または交互処置の全てのこのようなレジメンを包含すると理解すべきであり、そして、用語“投与する”は、それに応じて解釈すべきである。
【００２４】
「本発明の組み合わせ剤」は、組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
【００２５】
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物の処置法であって、該動物に、該増殖性疾患に対する治療的有効量の「本発明の組み合わせ剤」を投与することを含む、方法に関する。
【００２６】
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置のためのおよび増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、「本発明の組み合わせ剤」の使用に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、活性成分として「本発明の組み合わせ剤」を、増殖性疾患の進行遅延または処置のためのそれらの同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商業的包装物を提供する。
【００２８】
本発明の好ましい態様は、
・化合物Ｃおよびトポテカン、
・カンプトテシンおよび化合物Ｄ、または
・化合物Ｃおよびカンプトテシン
を含む組み合わせにより表される。
【００２９】
さらなる局面において、本発明は
・(ａ)「本発明の組み合わせ剤」(ここで、両活性成分はいずれの場合も遊離形もしくはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物の形で存在する)および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む；同時、別々または連続使用のための組み合わせ剤；
・併用で増殖性疾患に対する有効量の「本発明の組み合わせ剤」および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；
・増殖性疾患の処置のための「本発明の組み合わせ剤」の使用；
・増殖性疾患の処置用医薬の製造のための「本発明の組み合わせ剤」の使用；
・ＩＡＰ阻害剤が化合物Ｃおよび化合物Ｄから選択されるものである、「本発明の組み合わせ剤」の使用；
・ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤である、「本発明の組み合わせ剤」の使用；および
・ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼII阻害剤である、「本発明の組み合わせ剤」の使用。
【００３０】
特に、本発明は、(ａ)トポイソメラーゼＩ阻害剤および(ｂ)ＩＡＰ阻害剤を含む組み合わせ剤に関する。
【００３１】
さらに、特に、本発明は、(ａ)１個以上の単位投与形態のトポイソメラーゼＩ阻害剤および(ｂ)１個以上の単位投与形態のＩＡＰ阻害剤を含む、組み合わせ製剤に関する。
【００３２】
さらに、特に、本発明は、増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、(ａ)トポイソメラーゼＩ阻害剤および(ｂ)ＩＡＰ阻害剤を含む、組み合わせ剤の使用に関する。
【００３３】
「本発明の組み合わせ剤」に用いる組み合わせパートナーの各々の有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与の形態、処置している状態、処置している状態の感受性に依存して変化し得る。故に、投与レジメンは、「本発明の組み合わせ剤」を、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子に従って選択する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、状態の予防、回復または進行停止に必要な単独の活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。
【００３４】
「本発明の組み合わせ剤」に用いる組み合わせパートナーを単剤として市販の形で適応するとき、それらの投与量および投与形態は、他のことが記載されていない限り、ここに記載の有効な効果をもたらすために、各市販薬の添付文書に提供されている情報に従い得る。
【００３５】
イリノテカンは、ヒトに、約５０から３５０mg／ｍ２／日で変化する用量範囲で投与できる。
【００３６】
トポテカンは、ヒトに、約１から５mg／ｍ２／日で変化する用量範囲で投与できる。
【００３７】
リン酸エトポシドは、ヒトに、約２５から１１５mg／ｍ２／日変化する用量範囲で、例えば５６.８または１１３.６mg／ｍ２で日で投与できる。
【００３８】
テニポシドは、ヒトに、約２週間毎に、約７５から１５０mgで変化する用量範囲で投与できる。
【００３９】
ドキソルビシンは、ヒトに、約１０から１００mg／ｍ２／日で変化する用量範囲で、例えば２５または５０mg／ｍ２日で投与できる。
【００４０】
エピルビシンは、ヒトに、約１０から２００mg／ｍ２／日で変化する用量範囲で投与できる。
【００４１】
イダルビシンは、ヒトに、約０.５から５０mg／ｍ２／日で変化する用量範囲で投与できる。
【００４２】
ミトキサントロンは、ヒトに、約２.５から２５mg／ｍ２／日で変化する用量範囲で投与できる。
【００４３】
下記実施例は、上記の本発明を説明する；しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定することを意図しない。「本発明の組み合わせ剤」の有益な効果は、関連分野の当業者にそれ自体既知の他の試験モデルによりまた決定できる。
【００４４】
実施例１：黒色腫モデルにおいて、化合物Ｄ(２５０nM)は、対照の約９０％の増殖を示し、カンプトテシン(５nM)は対照の約５０％の増殖を示すが、一方化合物Ｄ(２５０nM)とカンプトテシン(５nM)の組み合わせは、対照の３％未満の増殖を示す。
【００４５】
実施例２：乳房腫瘍モデルにおいて、化合物Ｃおよびトポテカン(１nM)の両方は個々でカスパーゼ−３活性を、対照の２倍未満で上昇させる。カスパーゼ−３活性のほぼ１２倍の上昇が、同用量の化合物Ｃと、約１nM濃度のトポテカンで見られる。
【００４６】
実施例３：転移性黒色腫細胞系Ａ２０５８において、下記組み合わせ指数(ＣＩ)値が、カンプトテシンと化合物Ｃ、カンプトテシンと化合物Ｄで行う相乗的実験から得られる。
各化合物のＣＩ値は、各組み合わせパートナーのＥＤ９０、ＥＤ７５およびＥＤ５０で計算する。
【００４７】
【表１】
2007520522.tif 000005
【表２】
2007520522.tif 000006
星印(＊)を付けた値は強い相乗効果を示す。本結果は、化合物Ｄとカンプトテシンおよび化合物Ｃとカンプトテシンの間の強い相乗効果を示す。
【国際調査報告】
2007520522.tif 000009
2007520522.tif 000010
2007520522.tif 000011
2007520522.tif 000012