(57)【要約】  二重機能性化合物であって、カテコール-O-メチル転移酵素(COMT)である酵素の阻害剤であり、かつD2受容体の部分アゴニストもしくはアンタゴニスト、又はD1受容体のアゴニストでもあり、あるいはこのような方法でD1及びD2受容体両方と相互作用する化合物を提供する。神経精神障害、特に統合失調症及び軽度認知障害を治療するための本化合物の使用をも記述している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Aの化合物、及び医薬として許容可能なその塩。
【化１】
2007524620.tif 000119
（式中、R'及びR''は置換可能な各位置について、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、C1〜C5アルコキシ、シアノ(CN)、及びニトロ(NO2)からなる群から独立に選択され；
Xは、(C=O)、O、NH、S、及び
【化２】
2007524620.tif 000120
からなる群から選択され、
nは1〜6の整数である。）
【請求項２】
下記式Bの、請求項1に記載の化合物。
【化３】
2007524620.tif 000121
【請求項３】
下記式Cの、請求項2に記載の化合物。
【化４】
2007524620.tif 000122
【請求項４】
R'がNO2である、請求項2又は3に記載の化合物。
【請求項５】
Xが、
【化５】
2007524620.tif 000123
からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
nが2、3、又は4である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記式Dの化合物及び医薬として許容可能なその塩。
【化６】
2007524620.tif 000124
（式中、R'''は、置換可能な各位置について、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、C1〜C5アルコキシ、シアノ(CN)、及びニトロ(NO2)からなる群から独立に選択され；
Yは、
【化７】
2007524620.tif 000125
、O、NH、S、
【化８】
2007524620.tif 000126
からなる群から選択され；
mは1〜6の整数である。）
【請求項８】
下記式Eの、請求項7に記載の化合物。
【化９】
2007524620.tif 000127
【請求項９】
下記式Fの、請求項8に記載の化合物。
【化１０】
2007524620.tif 000128
【請求項１０】
下記式Gの、請求項7に記載の化合物。
【化１１】
2007524620.tif 000129
【請求項１１】
下記式Hの、請求項10に記載の化合物。
【化１２】
2007524620.tif 000130
【請求項１２】
下記式Iを有する化合物及び医薬として許容可能なその塩。
【化１３】
2007524620.tif 000131
（式中、Rは、H、OH、CN、及びNO2からなる群から選択される。）
【請求項１３】
下記式Jを有する化合物、及び医薬として許容可能なその塩。
【化１４】
2007524620.tif 000132
（式中、Rは、H、OH、CN、及びNO2からなる群から選択される。）
【請求項１４】
下記式Kを有する化合物、及び医薬として許容可能なその塩。
【化１５】
2007524620.tif 000133
（式中、Rは、H、OH、CN、及びNO2からなる群から選択される。）
【請求項１５】
下記式Lを有する化合物、及び医薬として許容可能なその塩。
【化１６】
2007524620.tif 000134
【請求項１６】
下記式Mを有する化合物、及び医薬として許容可能なその塩。
【化１７】
2007524620.tif 000135
【請求項１７】
下記式Nを有する化合物、及び医薬として許容可能なその塩。
【化１８】
2007524620.tif 000136
【請求項１８】
下記式Oを有する、及び医薬として許容可能なその塩。
【化１９】
2007524620.tif 000137
（式中、Rは、H、NO2、OH、及びCNからなる群から選択される。）
【請求項１９】
下記式Pを有する化合物、及び医薬として許容可能なその塩。
【化２０】
2007524620.tif 000138
【請求項２０】
下記式Qを有する化合物、及び医薬として許容可能なその塩。
【化２１】
2007524620.tif 000139
【請求項２１】
下記式Rを有する化合物、及び医薬として許容可能なその塩。
【化２２】
2007524620.tif 000140
（式中、Rは、H、OH、CN、及びNO2からなる群から選択される。）
【請求項２２】
下記式Sの化合物、及びその鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬として許容可能なその塩。
【化２３】
2007524620.tif 000141
（式中、Rは、OH、CN、及びNO2からなる群から選択され；
R'は、H、C1〜C6アルキル、及びC2〜C6アルケニルからなる群から選択され；
R''は置換することが可能なそれぞれの位置について、H、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から独立に選択される。）
【請求項２３】
R'が、H、CH3、及び
【化２４】
2007524620.tif 000142
からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
R''が、H及びCH3からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式Tの化合物、及びその鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬として許容可能なその塩。
【化２５】
2007524620.tif 000143
（式中、Rは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R'及びR''は、H、OH、CN、及びNO2からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、R'=R''≠Hである。）
【請求項２６】
下記式Uの化合物、及びその鏡像異性体、並びに医薬として許容可能なその塩。
【化２６】
2007524620.tif 000144
（式中、Rは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され；
R'及びR''は、H、OH、NO2、及びCNからなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、R'=R''≠Hである。）
【請求項２７】
下記式Vの化合物、及びその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体並びに医薬として許容可能な塩。
【化２７】
2007524620.tif 000145
（式中、Rは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R'及びR''は、H、OH、NO2、及びCNからなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、R'=R''≠Hである。）
【請求項２８】
下記式Wの化合物、及びその鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬として許容可能なその塩。
【化２８】
2007524620.tif 000146
（式中、Rは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され；
R'及びR''は、H、OH、CN、及びNO2からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、R'≠R''≠Hである。）
【請求項２９】
下記式Xの化合物、及びその鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬として許容可能なその塩。
【化２９】
2007524620.tif 000147
（式中、Rは、OH、NO2、及びCNからなる群から選択され；
R'は、H、及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され；
R''は、置換することが可能なそれぞれの位置について、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、C1〜C5アルキル、シアノ、及びニトロからなる群から独立に選択され；nは0〜6である。）
【請求項３０】
下記式Yを有する、請求項29に記載の化合物。
【化３０】
2007524620.tif 000148
【請求項３１】
nが2である請求項29又は30に記載の化合物。
【請求項３２】
R'がHである請求項29から31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
治療上有効な量で、かつ1種又は複数の医薬として許容可能な担体又は希釈剤と組み合せて、請求項1から32のいずれか一項に記載の1種又は複数の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
パーキンソン病、トゥーレット症候群、認知障害、うつ病、アルツハイマー病、老年痴呆、不安障害、虚血性疾患状態、強迫性障害、片頭痛、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、摂食障害、月経前症候群、注意欠陥多動障害、双極性障害、性的機能不全、及び精神病の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に、請求項33に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３５】
統合失調症の治療のための方法であって、前記治療を必要とする患者に、請求項33に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
統合失調症の陽性症状の治療のための方法であって、その治療を必要とする患者に、請求項33に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３７】
統合失調症の陰性症状の治療のための方法であって、その治療を必要とする患者に、請求項33に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症及び軽度認知障害などの神経精神障害を治療するための組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規な組成物であって、統合失調症の陽性症状及び陰性症状の両者、ならびに軽度認知障害を治療するために有用である組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、2004年6月19日に出願した米国仮出願第60/480036号の優先権を主張するものである。
【０００３】
統合失調症は、多遺伝子性成分を有する過酷な、生涯にわたる特発性精神障害である。統合失調症は重篤な思考障害から構成されて、精神病といわれ、これは非論理的、妄想的又は偏執病様思考により特徴付けられる。統合失調症は典型的には、その始まりが成人期初期であり、生涯にわたって寛解及び追発を有する。この障害は、大部分の人口のおよそ1%を苦しめている。統合失調症の兆候及び症状は、通常は青年期後期又は成人期初期に始まり、また極めて多様なかつ複雑な一群の臨床的発現として現われる。これらの臨床的発現は2つの広い範疇、陽性の兆候及び症状と、陰性の兆候及び症状とに細別される。
【０００４】
陽性の成分は、典型的に先ずその障害に注意を払わせるものであり、かつ精神病のより明白な発現からなる。これらの発現には、幻覚(通常は聴覚)を含む偽性知覚が含まれ、その場合患者の内なる会話は、他人から、又はラジオもしくは携帯電話などの無生命源から生じるものと認められる。妄想、設定に対し不適切である奇異なかつしばしば反復的な行動様式、及び支離滅裂な発語は、統合失調症のその他の発現を特徴付けるものである。
【０００５】
陰性の成分はあまり人目をひかないが、より長続きするものであり、多くの点でより無能力化する特性をもった障害である。これらの障害には寡黙、無快感、アボルーション(avolution)、鈍い情動、無秩序な思考、及び社交退避が含まれる。記憶及び注意力の欠如を含む損なわれた認知機能は、統合失調症の範囲の一部として生じ得るが、またそうでない場合、通常の加齢の結果として正常な個人にも存在するものである。
【０００６】
統合失調症を治療するためにこれまで開発された大部分の医薬品は、この疾病の陽性の症状を寛解するのに主として有効となっている。このような医薬品の例には、ハロペリドール、クロルプロマジン、クロザピン、チオリダジン、オランザピン、及びリスペリドンが含まれる。このリストには、典型的な抗精神病薬と、非定型抗精神病薬として知られる有害な副作用を低減させた種類の抗精神病薬との両方が含まれる。このような医薬品は全て、アンタゴニスト(又は部分アゴニスト)としてD2受容体に作用する共通性を互いにもっている。実際に、臨床的に有効な用量におけるD2受容体の高い線条体占有率(70〜80%)は、これまで発見された本質的に全ての抗精神病薬の特徴である(Altar,.C.A. et al.、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(2003) 6、印刷中)。
【０００７】
ドーパミンシグナル伝達及び代謝は、長い間、統合失調症の生化学を説明する試みの中心的対象となっている。この仮説は、Carlsson及びLindquist(Carlsson,A. et al.、Acta Pharmacol Toxicol(Copenh)(1963)20、140〜4)を起源とし、彼らは、実験動物において神経遮断薬を投与した後、HVA(ホモバニリン酸)レベルにより測定されるドーパミン代謝回転が増加することを発見した。その後の研究は、ドーパミン仮説を支持しており、CNSにおけるドーパミン機能を増大させる薬剤の精神異常発現性効果、レセルピンなどのドーパミン除去薬の精神病効果、全ての抗精神病薬のD2受容体アンタゴニズム、ならびに統合失調症性脳内のドーパミン放出及びD3受容体の増加、に主として基づいている。
【０００８】
統合失調症の陽性症状の治療におけるD2部分アゴニズムの役割は、(非定型)抗精神病薬アリピプラゾールの臨床的成功が示すように十分に確立されている。このキノリン誘導体は、ドーパミンそれ自体よりも低いD2受容体への固有活性を有すること(Grunder,M. et al.、Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci(2002)252、51)が受容体結合性研究の中で示され、ドーパミンD2受容体のモジュレーターとして作用すると考えられる。アリピプラゾールは、D2受容体が過刺激された場合、D2受容体を遮断することにより細胞のD2受容体シグナル伝達を低下させ、またより高い活性を必要とする場合にはこの受容体を刺激する(Bandelow,B. et al.、German J Psychiatry(2003)6、9〜16)。多相では、2及び3種の二重のブラインド、プラセボにより研究を制御した(Kane,J. et al.、Int J Neuropsycopharmacol(2000)3、S124)。
【０００９】
残念なことに、D2部分アゴニストによるアプローチも、より従来型のサイレントD2アンタゴニストによるD2遮断も、統合失調症の陰性症状には具体的に取り組んでおらず、またD2アンタゴニストが一般に認知機能を悪化させるので、軽度認知障害の症状が改善される見込みはないであろう。陰性症状は、ある程度まで大部分の統合失調症患者の特徴であり、また約15%の統合失調症の主症状を構成する。陰性症状は、多くの点でより無能力化する特性を持った障害である。患者における画像研究、及びドーパミンアゴニストへの薬理学的応答に基づいて、統合失調症の陰性症状は、前前頭皮質におけるD2ドーパミン作動性傾向の不足からもたらされると考えられる。したがって、特に前前頭皮質におけるドーパミンの濃度及び利用を達成する治療方法は、統合失調症の陰性症状を病んでいる患者に有益な効果を有する可能性があるであろう。
【００１０】
カテコール-O-メチル転移酵素(COMT)は広く分布している酵素であり、中枢及び周縁神経系両方におけるカテコール構造を有する生理学的基質のO-メチル化の触媒作用を行う。。COMTの基質には、アドレナリン、ノルアドレナリン、L-ドーパエストロゲン及びカテコールエストロゲンが含まれる。線条体及び皮質（統合失調症の病因学を理解するのに特に重要な脳領域）において、COMTは、ドーパミンを不活性な代謝物質3-メトキシチラミン(3-MT)に分解する(Wood,P.L. et al.、Pharmacol Rev(1988)40、163〜87)。これら2つの脳領域について、COMTは、前前頭皮質におけるシナプスのドーパミンレベルを調節するのに、より重要な役割を果たす。この脳領域では、ドーパミン神経端末及びドーパミン輸送体(DAT)が比較的希薄であるが、COMTは極めて強く発現している(Matumoto,M. et al.、Neuroscience(2003)116、127〜37)。ドーパミン神経端末及びDATが高密度な新線条体などの領域では、COMTは希薄であり(Matumoto,M. et al.、Neuroscience(2003)116、127〜37)、ドーパミン異化作用において比較的小さな役割しか果たしていない。
【００１１】
霊長類における電気生理学的研究(Sawaguchi,T. et al.、Science(1991)251、947〜50、Williams,G.V. et al.、Nature(1995)376、572〜5))、及び齧歯類における電気生理学的研究(Seamans,J.K. et al.、J Neurosci(1998)18、1613〜21)、ならびにヒトにおける神経画像研究(Daniel.D.G. et al.、J Neurosci(1991)11、1907〜17、Mattay.V.S. et al.、J Neurosci(1996)16、4816〜22)は、作業記憶課題の実施中に前頭前野回路の活性を調整するのに、ドーパミンが重要な役割を果たしていることを示している。ドーパミンの生物学的作用においては多くのタンパク質が関与するが、カテコール-O-メチル転移酵素(COMT)は、放出されたドーパミンを代謝するので、このような前頭前野が介在した課題実施時における重要な因子であろう。ドーパミン非作動性ニューロン及びグリアにおいて幅広く分布しているにもかかわらず、線条体とは異なって、COMT経路を通るシナプスドーパミンの異化作用の流れが前前頭皮質の特性であることを薬理学的研究は示している(Karoum.F. et al.、J Neurochem(1994)63、972〜9)。同様に、COMTノックアウトマウスの研究は、前前頭皮質においてのみドーパミンレベルが上昇し(Gogos.J.A. et al.、Proc Natl Acad Sci USA(1998)95、9991〜6)、かつ記憶能力が高められること(Kneavel.M. et al.、Society for Neurosvience,New Oleans、(2000)571.20 abstr)を示している。このCOMTの領域選択性効果は、線条体と異なって、前前頭皮質におけるドーパミン輸送体があまり豊富には発現されず、シナプス中では発現しないからであろう(Lewis.D.A. et al.、Adv Pharmacol(1998)42、703〜6; Sesack.S.R. et al.、J Neurosci(1998)18、2697〜708)。その結果、シナプス中に放出されるドーパミンは、拡散と、結局はCOMTによる分解のため、不活性になるように思われる。これらの発見は、COMT活性における変動が前前頭皮質に特有の神経生物学的効果を有し得るとの考えを支持するものである。
【００１２】
統合失調症の病理におけるCOMTの潜在的意義は、ヒトの酵素のバリン対立遺伝子変異体が熱的により安定であり、したがって生理学的条件で、メチオニン含有COMT対立遺伝子が行うよりも速い速度でドーパミンを分解するという発見により、最近強調されている。これらの対立遺伝子変異体は統合失調症の疾患状態と相関関係がある。Egan及びWeinbergerは、COMTをコード化する遺伝子におけるバリンからメチオニンへの置換は、熱的により不安定かつ生物学的に活性がより少ない形態の酵素をもたらすことを示している(Egan.M.F. et al.、Proc Natl Acad Sci USA(2001)98、6917〜22)。体温において、同型接合性メチオニン対立遺伝子形態のCOMTは、バリン対立遺伝子の4分の1の活性を有する(Lotta,T. et al.、Biochemistry(1995)34、4202〜10)。このことは、COMT経路を通って通常生じるドーパミンの分解を少なくする。バリン含有COMT対立遺伝子を引き継ぎ、より速い速度で前前頭皮質のドーパミンを分解する統合失調症者は、メチオニン対立遺伝子を有する統合失調症者よりも前前頭皮質におけるより乏しい作業記憶と、情報処理の非効率性とを示している(Egan.M.F. et al.、Proc Natl Acad Sci USA(2001)98、6917〜22; Joober,R. et al.、Arch Gen Psychiatry(2002)59、662〜3)。Darvasi及び共同研究者(Shifman,S. et al.、Am J Hum Genet(2002)71、1296〜302)も、統合失調症とバリン含有COMT対立遺伝子の間の遺伝子の連鎖による極めて意義深い関連性を示している。この遺伝子は、染色体22q11上にある遺伝子である可能性がある。
【００１３】
COMTを阻害することが知られている現在の化合物には、5-ニトロカテコール分子類であるエンタカポン及びトルカポンが含まれる。これらの化合物は、L-ドーパ阻害剤及び(通常は)ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤とともに補助治療法としてパーキンソン病を病んでいる患者を治療するために使用されている。パーキンソン病におけるトルカポン及びエンタカポンの有用性は、これらの化合物が末梢におけるL-ドーパの代謝を阻害し、それにより血漿中のL-ドーパ濃度を増加させ、かつ最終的には脳に到達する量を増加させる能力に由来する。トルカポンとエンタカポンと間の唯一の差異は、血液脳関門を通過することについてのトルカポンの適度な能力である。したがってこの薬剤は、中枢的に作用してCOMTを阻害する可能性を有し、前前頭皮質における低ドーパミン作動性に関連した統合失調症の陰性の影響に対して効果を有する医薬品を合理的に設計する良好な出発点を提供する。
【００１４】
前前頭皮質においてD1受容体が介在するドーパミンシグナル伝達の低下も、統合失調症の陰性症状についての可能性ある原因として特定されている(Abi-Dargham.A. et al.、Neuroscientist(2003)9、404〜16により、最近概説された)。フェルドパム、アポモルヒネ、及びAbbot 431を含む、多くのD1アゴニストが、臨床使用向けに承認されている。D1受容体向けの研究中のアゴニストには、SKF 83959、SKF 82598、CY 208-243、及びジヒドレキシジンHClが含まれる。前頭前野の低下したD1シグナル伝達は、D1受容体の存在量の低下に一部は帰せられている(概説を参照されたい)。これが疾患の原因か又は結果のいずれであるかは完全に明らかではないが、しかし前前頭皮質内に存在する比較的少ないD1受容体のシグナル伝達能力を増大させることが、統合失調症に関連した陰性症状を改善することを助けるかも知れないと仮定することは魅力的である。前前頭皮質ドーパミンの代謝を遅らせ、かつD1シグナル伝達を増加させることが可能な分子は、統合失調症の陰性症状を治療するための特に魅力的な候補である。
【００１５】
D1及びD2ドーパミン作用シグナル伝達のほかに、セロトニンのための受容体(5-ヒドロキシトリプタミン;5-HT)が統合失調症の病理学において役割を果たすことが長い間疑われている。この理論は、リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)が幻覚などの統合失調症様陽性症状を発生させることを理解するための取組みにその発端を有していた。この現象の初期の研究では、脳内の中枢5-HT2A受容体上にLSDが部分アゴニスト性状を示すことを示し(Aghajanian,G.K.、Annu Rev Pharmacol(1972)12、157〜68;Berridge,M.J.、et al.,Br J Pharmacol(1974)51、269〜78)、したがって統合失調症の原因が、幻覚作用受容体を過剰にセロトニン刺激することからもたらされると考えられた。
【００１６】
クロザピン、チオリダジン、及びより新しい非定型抗精神病薬の臨床的成功は、統合失調症を治療するための標的としてCNSセロトニン作動性シグナル伝達への関心をさそっている。これらの化合物は、部分的D2拮抗作用を維持しているが、しかし、線条体において、また特に皮質性脳領域において、D2受容体よりも5HT-2A受容体に対して、より強力に拮抗する(Altar,C.A. et al.、Brain Res Bull(1986)16、517〜25)。実際、5HT-2A受容体は、統合失調症において重要なエフェクターとしてますます関与するようになっている: 統合失調症患者の遺伝子解析は、遺伝子における多型(アミノ酸102でのチミジンに対するシチジンへの保存的置換)が、この疾患についての危険性増大と相関関係があることを示している(Williams,J. et al.、Lancet(1996)347、1294〜6)。5-HT1A受容体に部分的に拮抗するための、アリピプラゾールを含めた非定型抗精神病薬の能力(Jordan,S. et al.,Eur J Pharmacol(2002)441、137〜40)は、この第2のセロトニン受容体を本発明において記述しているキメラ化合物のための適切な標的として関与させる。
【００１７】
まとめると、D2部分アゴニズム又はアンタゴニズムとCOMT阻害性とを結合させている化合物によって、統合失調症の陽性及び陰性症状のための新規な治療を得ることができるであろう。このような化合物は、ドーパミン傾向が高く且つCOMTがドーパミンシグナル伝達において役割をほとんど果たしていない新線条体/側坐核などの領域で、D2受容体を遮断することが期待されるであろう。D2部分アゴニスト-COMT阻害剤は、ドーパミン傾向及び神経支配が極めて希薄であり、かつCOMTが支配的な役割を果たしている新皮質領域におけるドーパミンシグナル伝達を増加させると予測される(図(Figure)1)。D1アゴニスト-COMT阻害剤化合物は、その直接D1アゴニズムにより、またCOMTアンタゴニズムの結果としてシナプスにおけるドーパミンを増加させることにより、前頭皮質におけるDAシグナル伝達を増加させるであろう。したがって、前前頭皮質におけるD1受容体の活性化による、認知へのドーパミンの有利な効果(Granon.S. et al.、J Neurosci(2000)20、1208〜15;Floresco.S.B. et al.、Behav Neurosci(2001)115、934〜9)は、COMTの阻害と合せて、前頭皮質のドーパミン機能低下に起因する統合失調症の陰性症状に対し、さらに軽度認知障害に対し、利益があると予測される。
【非特許文献１】Altar,.C.A. et al.、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(2003) 6
【非特許文献２】Carlsson,A. et al.、Acta Pharmacol Toxicol(Copenh)、(1963)20、140〜4
【非特許文献３】Grunder,M. et al.、Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci、(2002)252、51
【非特許文献４】Bandelow,B. et al.、German J Psychiatry(2003)6、9〜16
【非特許文献５】Kane,J. et al.、Int J Neuropsycopharmacol(2000)3、S124
【非特許文献６】Wood,P.L. et al.、Pharmacol Rev(1988)40、163〜87
【非特許文献７】Matumoto,M. et al.、Neuroscience(2003)116、127〜37
【非特許文献８】Sawaguchi,T. et al.、Science(1991)251、947〜50
【非特許文献９】Williams,G.V. et al.、Nature(1995)376、572〜5
【非特許文献１０】Seamans,J.K. et al.、J Neurosci(1998)18、1613〜21
【非特許文献１１】Daniel.D.G. et al.、J Neurosci(1991)11、1907〜17
【非特許文献１２】Mattay.V.S. et al.、J Neurosci(1996)16、4816〜22
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【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
D1アゴニズムもしくはD2部分アゴニズムとCOMT阻害性とは、単一の化学成分体のための薬理学的標的の現実的な一対であり、なぜなら、(1)両作用の天然の生物学的標的がドーパミンであり、さらに(2)強力なD1アゴニスト及びD2部分アゴニスト及びCOMT阻害剤が既に存在するからである。二機能性化合物の構造を最適化するには、公知のドーパミンのファーマコフォアと、D1及び/又はD2受容体に高い親和力で結合する化合物と、COMTを阻害する化合物とを中心に検討する。目標誘導化合物は、D2受容体における低い(10〜20%の)シグナル伝達性を付与し且つCOMTを阻害するもの、又はD1受容体における高い(80〜100%の)シグナル伝達性を付与し且つCOMTを阻害するものである。本アプローチにより発見された、部分D2アゴニストによる又はサイレントD2アンタゴニストによる皮質D2受容体の遮断が、前頭皮質におけるシナプスドーパミン濃度を増加させる効果を損じる恐れはないと期待される。陰性症状の部分的回復が、ハロペリドールなどの強力なD2アンタゴニストによりしばしば観察され、このことは、前頭前野において最適な作業記憶機能のためにその刺激が必要とされるD1/D5受容体を、D2アンタゴニストが遮断しないからである可能性がある(Williams,G. V. et al., Nature(1995)376、572〜5)。したがって、D2部分アゴニストとCOMT阻害性とを有する化合物が、黒質線条体のドーパミン経路を活性化することを通じて錐体外路系症状を開始することなく、前前頭皮質を活性化して統合失調症の陰性症状を克服することができる。上記において論じたように、COMT阻害をも行うドーパミンD1アゴニスト化合物は、この疾患の精神病性特徴への完全D2アゴニストが有する有害な影響なしに、統合失調症の陰性症状のために有益である。理想的な化合物は、以下の全ての3つの活性:D1アゴニスト；D2部分アゴニスト；COMT阻害、を含んでいる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、統合失調症及び軽度認知障害の治療のために有用な化合物及び方法を提供する。さらに、本発明は、パーキンソン病、トゥーレット症候群、うつ病、アルツハイマー病、老年痴呆、不安障害、虚血性疾患状態、強迫性障害、片頭痛、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、摂食障害、月経前症候群、注意欠陥多動障害、双極性障害、性的機能不全、及び精神病(psychoses)の治療のために有用な化合物及び方法を提供し、本方法は前記治療を必要とする患者に本発明による化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。一部は、本明細書に記述している方法は、統合失調症の病因と生物学的に関連のある複数の部位に作用する能力を有する合理的に設計された化合物を投与することに基づいている。これらの化合物のために選択した上記の薬理学的機能は、統合失調症の陽性及び陰性の副作用の両者に作用するそれらの能力を理由に選択した。特に、本明細書に開示している化合物は、酵素であるカテコール-O-メチル転移酵素COMTを阻害し、かつ：1.)ドーパミンD1受容体アゴニストとして作用し、又は2.)ドーパミンD2受容体部分アゴニストもしくはアンタゴニストとして作用し、又は3.)D1アゴニスト及びD2部分アゴニストもしくはアンタゴニストの両者として作用する性質を有する。本化合物の追加の好ましい活性には、5HT1A受容体の部分アゴニズム、及び/又は5HT2A受容体のアンタゴズムが含まれる。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、下記式A（化学式にはFormula Aと記す。以下の化合物について同じ。）の化合物、及び医薬として許容可能なその塩を提供することである。
【００２１】
【化１】
2007524620.tif 000002
【００２２】
式A中、R'及びR''は、置換することが可能な各位置について、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、C1〜C5アルコキシ、シアノ(CN)、及びニトロ(NO2)からなる群から独立に選択され；
Xは、(C=O)、O、NH、S、
【００２３】
【化２】
2007524620.tif 000003
【００２４】
からなる群から選択され；
nは1〜6の整数である。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、下記式Bの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００２６】
【化３】
2007524620.tif 000004
【００２７】
式B中、R'、X、R''、及びnは、式Aに対して先に定義されている通りである。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式Cの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００２９】
【化４】
2007524620.tif 000005
【００３０】
式C中、R'、X、及びnは、式Aに対して定義している通りである。
【００３１】
上記式A、B、及びCについての好ましいR'基は、NO2である。
【００３２】
上記式A、B、及びCについての好ましいX基は、
【００３３】
【化５】
2007524620.tif 000006
【００３４】
である。
【００３５】
上記式A、B、及びCについてさらに好ましいのは、nが2、3、又は4の場合である。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、下記式Dの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００３７】
【化６】
2007524620.tif 000007
【００３８】
式D中、R'''は、置換することが可能な各位置について、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、C1〜C5アルコキシ、シアノ(CN)、及びニトロ(NO2)からなる群から独立に選択され；
Yは、
【００３９】
【化７】
2007524620.tif 000008
【００４０】
、O、NH、S、
【００４１】
【化８】
2007524620.tif 000009
【００４２】
からなる群から選択され；
mは1〜6の整数である。
【００４３】
さらに、好ましいものは下記式Eの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００４４】
【化９】
2007524620.tif 000010
【００４５】
式E中、R'''及びmは、式Dについて定義している通りである。
【００４６】
さらに、好ましいものは下記式Fの化合物、、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００４７】
【化１０】
2007524620.tif 000011
【００４８】
式F中、mは、式Dについて定義している通りである。
【００４９】
さらに、好ましい実施形態は下記式Gの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００５０】
【化１１】
2007524620.tif 000012
【００５１】
式G中、R'''、及びmは、式Dにおいて先に定義している通りである。
【００５２】
さらに、好ましい実施形態は下記式Hの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００５３】
【化１２】
2007524620.tif 000013
【００５４】
式H中、mは、式Dにおいて定義している通りである。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Iの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００５６】
【化１３】
2007524620.tif 000014
【００５７】
式I中、Rは、H、OH、CN、及びNO2からなる群から選択される。
【００５８】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Jの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００５９】
【化１４】
2007524620.tif 000015
【００６０】
式J中、Rは、H、OH、CN、及びNO2からなる群から選択される。
【００６１】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Kの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００６２】
【化１５】
2007524620.tif 000016
【００６３】
式K中、Rは、H、OH、CN、及びNO2からなる群から選択される。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Lの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００６５】
【化１６】
2007524620.tif 000017
【００６６】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Mの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００６７】
【化１７】
2007524620.tif 000018
【００６８】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Nの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００６９】
【化１８】
2007524620.tif 000019
【００７０】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Oの化合物であって、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００７１】
【化１９】
2007524620.tif 000020
【００７２】
式O中、Rは、H、NO2、OH、及びCNからなる群から選択される。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Pの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００７４】
【化２０】
2007524620.tif 000021
【００７５】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Qの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００７６】
【化２１】
2007524620.tif 000022
【００７７】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Rの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【００７８】
【化２２】
2007524620.tif 000023
【００７９】
式R中、Rは、H、OH、CN、及びNO2からなる群から選択される。
【００８０】
本発明のさらなる実施形態は、下記式Sの化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬として許容可能なその塩である。
【００８１】
【化２３】
2007524620.tif 000024
【００８２】
式S中、Rは、OH、CN、及びNO2からなる群から選択され；
R'は、H、C1〜C6アルキル、及びC2〜C6アルケニルからなる群から選択され；
R''は、置換することが可能な各位置について、H、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から独立に選択される。
【００８３】
さらなる好ましい実施形態は、式Sにおいて、R'が、H、CH3、及び
【００８４】
【化２４】
2007524620.tif 000025
【００８５】
からなる群から選択される場合である。
【００８６】
さらなる好ましい実施形態は、式Sにおいて、R''が、H、及びCH3からなる群から選択される場合である。
【００８７】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、下記式Tの化合物、及びその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びに医薬として許容可能なその塩である。
【００８８】
【化２５】
2007524620.tif 000026
【００８９】
式T中、Rは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され；
R'及びR''は、H、OH、CN、及びNO2からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、R'=R''≠Hである。
【００９０】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、下記式Uの化合物、又はその鏡像異性体、並びに医薬として許容可能なその塩である。
【００９１】
【化２６】
2007524620.tif 000027
【００９２】
式U中、Rは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され；
R'及びR''は、H、OH、NO2、及びCNからなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、R'=R''≠Hである。
【００９３】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、式Vの化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬として許容可能なその塩である。
【００９４】
【化２７】
2007524620.tif 000028
【００９５】
式V中、Rは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R'及びR''は、H、OH、NO2、及びCNからなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、R'=R''≠Hである。
【００９６】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Wの化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬として許容可能なその塩である。
【００９７】
【化２８】
2007524620.tif 000029
【００９８】
式W中、Rは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され；
R'及びR''は、H、OH、CN、及びNO2からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、R'≠R''≠Hである。
【００９９】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、式Xの化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬として許容可能なその塩である。
【０１００】
【化２９】
2007524620.tif 000030
【０１０１】
式X中、Rは、OH、NO2、及びCNからなる群から選択され；
R'は、H及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され；
R''は置換することが可能な各位置について、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、C1〜C5アルキル、シアノ、及びニトロからなる群から独立に選択され；nは0〜6である。
【０１０２】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、下記式Yの化合物、及び医薬として許容可能なその塩である。
【０１０３】
【化３０】
2007524620.tif 000031
【０１０４】
式Y中、R'、R''、及びnは、式Xにおいて定義している通りである。
【０１０５】
さらなる実施態様は、nが2である式Xの化合物である。
【０１０６】
さらなる実施形態は、R'がHである式Xの化合物である。
【０１０７】
本発明のさらなる実施態様は、1種又は複数の医薬として許容可能な担体又は希釈剤と組み合せて、治療上有効な量で式A〜Yによる1種又は複数の化合物を含む医薬組成物である。
【０１０８】
本発明のさらなる実施態様は、パーキンソン病、トゥーレット症候群、認知障害、うつ病、アルツハイマー病、老年痴呆、不安障害、虚血性疾患状態、強迫性障害、片頭痛、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、摂食障害、月経前症候群、注意欠陥多動障害、双極性障害、性的機能不全、及び精神病の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に、式A〜Yによる化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【０１０９】
本発明のさらなる実施態様は、統合失調症の治療のための方法であって、前記治療を必要とする患者に、式A〜Yによる化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【０１１０】
本発明のさらなる実施態様は、統合失調症の陽性症状の治療のための方法であって、このような治療を必要とする患者に、式A〜Yによる化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【０１１１】
本発明のさらなる実施態様は、統合失調症の陰性症状の治療のための方法であって、このような治療を必要とする患者に、式A〜Yによる化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【０１１２】
実施例1〜11は、先の段落において記述したように、COMT阻害について活性なファーマコフォアを有し且つ同時にドーパミン受容体として働く化合物を合成するための出発材料、及び一般化した反応経路を提供する。この二重又は三重の機能性を満たす化合物を、構造1〜108として例示している。当分野の技術者には明らかなこれらの構造の類似体（アナログ）も特許請求の範囲に含まれる。
【０１１３】
実施例1〜11において概説しているいくつかの化合物を合成した。合理的に設計された化合物の構造及びそれらの合成経路を、実施例12及び13において提供している。
【０１１４】
本発明は、統合失調症の陽性及び陰性症状を回復させかつ軽度認知障害を改善する能力を有する化合物の優先順位をつける方法論を提供する。この方法論は、例えば実施例12及び13で合成した記載された化合物を合理的に評価するために使用できる。この選別方法はまた、統合失調症の治療のために有用であるとしてこれまで特定されていなかった化合物を評価するために使用することもできる。この方法は、同時的な線条体におけるD2受容体部分アゴニズムと前前頭皮質におけるCOMT阻害とが、統合失調症の陽性及び陰性症状に苦しんでいる患者に有益な効果をもたらす見込みがあるという観察に基づいている。これらの活性に加えて、統合失調症の治療に使用するために特に適している化合物は、さらにD1アゴニズムを示す可能性もある。実施例14はこの作戦を実施する方法を提供する。この選別方法の図式的記述を図(Figure)3に示している。
【０１１５】
本発明において説明している優先順位づけ方法は、上述した特異性の全てではなく、1つ又はいくつかだけについて作用する化合物を特定するために使用することもできることが理解される。患者に同時投与した場合に、統合失調症の陽性及び陰性副作用の両方を治療する総合的効果を有する特定の化合物を結合させることができる合成経路は、考案可能ではない可能性があると想像される。本発明の範囲は、統合失調症の陽性及び陰性副作用を治療する組合せ効果を有する1種又は数種の化合物を投与することをさらに包含する。
【０１１６】
実施例14中で記述しているいくつかの原理を用いて、実施例12〜13に記述するように合成した化合物を評価した。この医薬品の適切な機能発揮に重要な受容体を利用して競合的結合性検定を行った。実施例14中に記載しているドーパミンD1、ドーパミンD2、5-HT1A、及び5-HT2A受容体への受容体結合性を包含する実験は、図(Figure)5及び6中にグラフで示している。加えて、COMTを阻害する化合物PGX-2000001〜PGX2000004の能力を評価した。実施例12は、COMT阻害性を決定する実験プロトコルを説明している。
【０１１７】
〔発明の詳細な説明〕
用語「アルキル」は、専ら炭素及び水素原子からなり、専ら炭素及び水素原子を含み、不飽和性を有せず、炭素原子1〜8個を有し、また単結合によって残りの分子に結合している直鎖もしくは分岐炭化水素鎖基であって、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)などの基を指す。
【０１１８】
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を含み、かつ炭素原子約2〜約10個を有する直鎖もしくは分岐鎖であることができる脂肪族炭化水素基であり、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどにおける基を指す。
【０１１９】
用語「アルコキシ」は、酸素による連結を介して残りの分子に結合している上記定義のアルキル基を指す。これらの基の代表例は、-OCH3、-OC2H5などである。
【０１２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素基、塩素基、臭素基、ヨウ素基を指す。
【０１２１】
状態、障害、又は状況を「治療すること(treating)」、又は「治療(treatment)」、には、
(1)状態、障害、又は状況に悩まされ又はその傾向があるおそれがあるが、その状態、障害、又は状況の臨床症状もしくは準臨床的症状を未だ体験していないか又は示していない哺乳動物において発生しているその状態、障害、又は状況の臨床症状の出現を防止し又は遅らせること；
(2)その状態、障害、又は状況を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその疾患の少なくとも1つの臨床症状もしくは準臨床的症状の発生を阻止することもしくは減少させること；又は、
(3)その疾患を軽減させること、すなわち、その状態、障害、又は状況の退縮あるいはその疾患の少なくとも1つの臨床症状もしくは準臨床的症状の退縮をもたらすこと、
が含まれる。治療される対象への利益は、統計的に有意であるか、あるいは患者に又は医師に少なくとも認知可能であるものである。
【０１２２】
「治療上有効な量」とは、その状態、障害、又は状況を治療するために哺乳動物に投与される場合に、そのような治療を行うために十分な化合物の量を意味する。この「治療上有効な量」は、化合物と、疾患及びその重症度と、年齢、体重、物理的条件、及び治療される哺乳動物の応答性とに応じて変化する。
【０１２３】
ホストの中の特定の場所に治療上有効な量の活性成分を「送達（デリバリー）すること」は、その特定の場所においてその活性成分の治療上有効な血中濃度を生じさせることを意味する。このことは、例えばホストへの活性成分の局所的もしくは全身的投与によって達成されうる。
【０１２４】
「対象」又は「患者」又は「ホスト」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【０１２５】
本発明の一部を形成する医薬として許容可能な塩には、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mnなどの無機塩基から誘導される塩；N,N'-ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、コリン水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、スペルミジンなどの有機塩基の塩；アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールなどのキラル塩基；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン、リシン、アルギニン、セリンなどの天然アミノ酸の塩；D-異性体又は置換アミノ酸などの非天然型アミノ酸；グアニジン、置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニルから選択される置換グアニジン、アンモニウム塩又は置換アンモニウム塩、及びアルミニウム塩が含まれる。塩には、酸付塩が含まれることができ、適当なものは、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パーム酸塩(palmoate)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などである。医薬として許容可能な溶媒和物は水和物であることができ、又はアルコールなどの他の結晶溶媒を含むことができる。
【０１２６】
本発明の一部を形成する化合物の種々の多型を、本発明の一部を形成する化合物を異なる条件下で結晶化させることによって調製できる。例としては、例えば再結晶のために通常使用される種々の溶媒又はそれらの混合物の使用；種々の温度で、さまざまな冷却方法で、結晶化時に急速冷却〜非常にゆっくりとした冷却までの範囲での結晶化。化合物を加熱し又は融解し、続いて漸次又は急速に冷却することにより、多型を得ることもできる。多型の存在は、固体プローブnmr分光法、IR分光法、示差走査熱量計、粉末X線回折、又はこのような他の手法により決定することができる。
【０１２７】
本発明は、化合物、それらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体、それらの多型、それらの医薬として許容可能な塩、及びそれらの医薬として許容可能な溶媒和物を提供する。
【０１２８】
本発明はまた、医薬組成物であって、本発明の化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多型、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体、それらの医薬として許容可能な塩、又はそれらの医薬として許容可能な溶媒和物を、通常の医薬用に使用される担体、希釈剤、及びその他同様のものと組み合せて含有する組成物をも提供する。本発明による医薬組成物は、パーキンソン病、トゥーレット症候群、認知障害、うつ病、アルツハイマー病、老年痴呆、不安障害、虚血性疾患状態、強迫性障害、片頭痛、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、摂食障害、月経前症候群、注意欠陥多動障害、双極性障害、性的機能不全、統合失調症、ならびに統合失調症及び精神病の陽性及び陰性効果の治療の方法からなる治療のために使用することができる。
【０１２９】
本発明によるいくつかの化合物が1つ又は複数の不斉置換炭素原子を含有することができることが理解されるであろう。本発明の化合物中における1つ又は複数のこれらの不斉中心の存在により、立体異性体を生じることができ、それぞれの場合に本発明は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物を含む、全てのこのような立体異性体まで広がることを理解されたい。
【０１３０】
本医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などの通常使用される剤形にすることができ、また適切な固体もしくは液体の担体もしくは希釈剤中において、又は注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成する適切な無菌媒質中において香料、甘味料などを含有できる。本発明の活性化合物は、上記に記載した範囲における所望の用量を提供するために十分な量で、このような医薬組成物中に存在する。したがって、経口投与のため、本発明の化合物は、適切な固体もしくは液体の担体もしくは希釈剤と組み合せて、カプセル剤、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成させることができる。本医薬組成物は、所望する場合は、香料、甘味料、賦形剤などの追加成分を含有できる。非経口的投与のため、本発明の化合物は、無菌の水性もしくは有機媒質と組み合せて注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成させることができる。例えば、本発明の化合物ベースの水溶性の医薬として許容可能な酸付加塩の水溶液同様、ゴマ油もしくはラッカセイ油、水性プロピレングリコールなどの溶液を使用することができる。この方法で調製した注射可能な溶液は、次に、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与することができ、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。
【０１３１】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な治療薬から選択された1種又は複数の公知の医薬品も含有することができ、又はそれらの医薬品と同時に投与することもできる。
【０１３２】
本発明を特定の例によって詳細に本明細書において記述する。しかし、このような例の使用は例示であるだけであり、本発明の又は例示した用語の範囲又は意味を限定するものでは決してない。また本発明は、これらの例において記述されたいかなる特定の実施形態にも限定されるものではない。実際に、本明細書を読んだとき当分野の技術者には多くの本発明の修正及び変形態様が明らかであろう。また精神においてかつ範囲において本発明から逸脱せずにそのような等価物を作ることができる。したがって、本発明は、その特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と共に、添付した特許請求範囲の用語によってのみ制約されるものである。
【０１３３】
本発明についての基礎は、脳の特異的領域におけるドーパミンシグナル伝達が、種々の制御メカニズムに基づいて調節されているという観察である。線条体ニューロンのシナプスにおけるドーパミンの代謝回転及び濃度は、ドーパミン受容体及びドーパミン輸送体の比較的高い豊富さによってより強く影響をうける。皮質においては、COMTが最も主要な役割を果たす。
【０１３４】
さらに他の本発明の別の基礎は、多様な受容体及び酵素が統合失調症の治療のために有用な投薬可能な(druggable)標的であるとの観察である。これらの標的には、5-HT1A及び5-HT2A受容体と、ドーパミン作動受容体と、カテコール-O-メチル転移酵素などの酵素とが含まれる。これらの受容体及びCOMT標的の組み合わせた薬物作用は、統合失調症の陽性もしくは陰性副作用を調節する可能性がある。最も効を奏する薬剤は、統合失調症の生物学に関連する2つ以上の部位に影響をおよぼす。
【０１３５】
〔実施例〕
(実施例1)
新規な二重作用性COMT阻害剤/D2部分アゴニスト化合物の合成のための出発点は、D2受容体相互作用薬の一部分、例えば、アリピプラゾール(Aripiprazole)である(下記の1を参照されたい)。
【０１３６】
【化３１】
2007524620.tif 000032
【０１３７】
二重作用性分子の場合には、分子の左手側が、エンタカポン(entacapone)(2)系列の分子である活性成分で置換されている。この系列の化合物には、中枢的に作用するカテコール-O-メチル転移酵素阻害剤トルカポン(tolcapone)が含まれる。
【０１３８】
【化３２】
2007524620.tif 000033
【０１３９】
これらの分子は、下記の(3)などの構造を有する。
【０１４０】
【化３３】
2007524620.tif 000034
【０１４１】
このことは、下記の化合物系列(4)に一般化することができる。
【０１４２】
【化３４】
2007524620.tif 000035
【０１４３】
この化合物には、没食子酸プロピル様構造(R=OH)、又はOR-490及びOR-657などのシアノ系列の化合物(R=CN)が含まれる。R=NO2を有する化合物は、エンタカポン、ニテカポン、及びトルカポンに類似している。
【０１４４】
この系列のさらなる拡張には、LHSフェニル環に近いケト基を有する構造が含まれる。例は(5)又は(6)である。
【０１４５】
【化３５】
2007524620.tif 000036
【０１４６】
(実施例2)
分子のLHSにさらに手を加えたものには、下記のCGP28014(7)からの構造が含まれる。
【０１４７】
【化３６】
2007524620.tif 000037
【０１４８】
これは、下記の(8)又は(9)などの構造につながる。
【０１４９】
【化３７】
2007524620.tif 000038
【０１５０】
(実施例3)
アリピプラゾール(aripiprazole)構造と下記のボニファシオ(Bonifacio)(10)により示唆される構造との融合から、完全に異なる組合せの二重活性化合物を作り出すこともできる。
【０１５１】
【化３８Ａ】
2007524620.tif 000039
【化３８Ｂ】
2007524620.tif 000040
【０１５２】
あるいは、鎖内にさらなる炭素1個が加わると、アリピプラゾールにさらに似てくる(下記を参照されたい)。
【０１５３】
【化３９】
2007524620.tif 000041
【０１５４】
(実施例4)
アポモルヒネ(13)に基づくドーパミンD1アゴニスト/D2部分アゴニスト二重活性を有する一連の化合物を合成することもできる。下記の分子に示すように、R基(R=OH、CN、又はNO2)の付加によりCOMT阻害性を付加することを達成できる(化合物14)。
【０１５５】
【化４０Ａ】
2007524620.tif 000042
【化４０Ｂ】
2007524620.tif 000043
【０１５６】
(実施例5)
SKF38393(15)、SKF82958(16)、及びSKF83959(17)のアゴニスト及び部分アゴニストドーパミンD1特性に基づく一連の化合物。これらの化合物は、それぞれ、種類(18)、(19)、及び(20)にはいる。
【０１５７】
【化４１Ａ】
2007524620.tif 000044
【化４１Ｂ】
2007524620.tif 000045
【０１５８】
(実施例6)
同様のCOMT阻害性原理に従う一連の化合物は、A-86929、ABT-431(アドログリド(adroglide)HCl)、及びジヘキセドリン(dihexedrine)のD1アゴニスト特性に基づくことができる。
【０１５９】
二重作用性化合物として、ジヒドレキシジン(dihydrexidine)に由来する一連の化合物を実現することができる(21〜23)(Brewster,W.K. et al.、J Med Chem(1990)33、1756〜64)。
【０１６０】
【化４２】
2007524620.tif 000046
【０１６１】
誘導された化合物は、構造24〜32を有する。
【０１６２】
【化４３】
2007524620.tif 000047
【０１６３】
McDermedモデル(McDermed,J.D. et al.、Catecholamines(1978)、568〜570)が、Rが=Hではない場合化合物が活性を有しないことを示唆しているが、ドーパミンD1アゴニスト活性だけが低下した二重作用性化合物は、所望されるタイプの二重COMT阻害剤/ドーパミンアゴニスト-部分アゴニスト活性を依然として満たすことができる。親構造21〜23は全て、D1及びD2受容体においてμM以下で効力を有する。
【０１６４】
二重活性を有し、依然としてMcDermedモデルに適合する代替構造には、(33〜41)などの化合物が含まれる。
【０１６５】
【化４４】
2007524620.tif 000048
【０１６６】
(実施例7)
4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの系列の、D1/D2受容体においてアゴニスト/部分アゴニストとして活性な、立体配座的に可動性の類似体、例えば下記の42は、二重COMT/D1-D2アゴニストの出発点と考えることができる。
【０１６７】
【化４５】
2007524620.tif 000049
【０１６８】
このような二重化合物は、下記の43〜51、又は52〜60などの構造を有する。
【０１６９】
【化４６】
2007524620.tif 000050
【０１７０】
これらの化合物は立体配座的に固定されていないので、これらの化合物にはMcDermed規則が当てはまらない可能性がある。
【０１７１】
(実施例8)
ドーパミンD1/D2活性を示す化合物の追加の系列は、上記の化合物42に関連した化合物のチオフェンバイオアイソスター（生物学的等価体）である。そのようなチオフェンバイオアイソスターは、化合物61(下記の化合物62〜70又は化合物71〜79)により例示される。
【０１７２】
【化４７】
2007524620.tif 000051
【０１７３】
(実施例9)
また考慮すべきものには、下記の化合物(また(Brewster, W.K.Nichols,D.E.、J Med Chem(1990)33、1756〜64)をも参照されたい)、化合物80から誘導された化合物もある。
【０１７４】
【化４８】
2007524620.tif 000052
【０１７５】
化合物80は、それ自体アゴニストとして有用と考えられるにはD1受容体では十分に強力ではないが、残部の部分D2アゴニスト活性は、COMT阻害剤活性と組み合せて、統合失調症の治療のため依然として有用でありうる。
【０１７６】
このような化合物は、下記の化合物81〜89又は化合物90〜98の構造を有しうる。
【０１７７】
【化４９】
2007524620.tif 000053
【０１７８】
(実施例10)
二重活性化合物創出へのあるアプローチは、5-HT-2A受容体のアンタゴニズムを、精神病の陰性症状を治療するために有用であるとして支持する仮説を伴っている(Palfreyman,M.G.、et al.,Psychopharmacology(Berl)(1993)112、S60〜7、De Paulis,T.,Curr Opin Investig Drugs(2001)2、123〜32)。このことは、MDL-100907(化合物(compound)99)によって例証されている。
【０１７９】
【化５０】
2007524620.tif 000054
【０１８０】
〔化合物(compound)3〜108及び追加の新規な化合物のための合成経路〕
化合物(3)の合成:
【０１８１】
【化５１】
2007524620.tif 000055
【０１８２】
加えて、以下に示すように種々の長さの連結基を有する化合物を合成することができる。
【０１８３】
【化５２】
2007524620.tif 000056
【０１８４】
R=OHである化合物(4)の合成:
【０１８５】
【化５３】
2007524620.tif 000057
【０１８６】
R=OHである化合物(4)の同族体の合成:
【０１８７】
【化５４】
2007524620.tif 000058
【０１８８】
R=CNである化合物(4)の合成:
【０１８９】
【化５５】
2007524620.tif 000059
【０１９０】
R=CNである化合物(4)の同族体の合成:
【０１９１】
【化５６】
2007524620.tif 000060
【０１９２】
R=NO2である化合物(5)の合成:
【０１９３】
【化５７】
2007524620.tif 000061
【０１９４】
R=NO2である化合物(5)の同族体の合成:
【０１９５】
【化５８】
2007524620.tif 000062
【０１９６】
R=OHである化合物(5)の合成:
【０１９７】
【化５９】
2007524620.tif 000063
【０１９８】
R=OHである化合物(5)の同族体の合成:
【０１９９】
【化６０】
2007524620.tif 000064
【０２００】
R=CNである化合物(5)の合成:
【０２０１】
【化６１】
2007524620.tif 000065
【０２０２】
R=CNである化合物(5)の同族体の合成:
【０２０３】
【化６２】
2007524620.tif 000066
【０２０４】
R=NO2である化合物(6)の合成:
【０２０５】
【化６３】
2007524620.tif 000067
【０２０６】
R=OHである化合物(6)の合成:
【０２０７】
【化６４】
2007524620.tif 000068
【０２０８】
R=CNである化合物(6)の合成:
【０２０９】
【化６５】
2007524620.tif 000069
【０２１０】
R=NO2である化合物(5)、(6)、及び(11)のアミド類似体の合成:
【０２１１】
【化６６】
2007524620.tif 000070
【０２１２】
R=OHである化合物(5)、(6)、及び(11)のアミド類似体の合成:
【０２１３】
【化６７】
2007524620.tif 000071
【０２１４】
R=CNである化合物(5)、(6)、及び(11)のアミド類似体の合成:
【０２１５】
【化６８】
2007524620.tif 000072
【０２１６】
化合物(8)の合成:
【０２１７】
【化６９】
2007524620.tif 000073
【０２１８】
以下に示すように、種々の長さの連結基を有する化合物を合成することができる:
【０２１９】
【化７０】
2007524620.tif 000074
【０２２０】
化合物(9)の合成:
【０２２１】
【化７１】
2007524620.tif 000075
【０２２２】
下に示すように、種々の長さの連結基を有する化合物を合成することができる:
【０２２３】
【化７２】
2007524620.tif 000076
【０２２４】
CGP28104に、構造がより類似している類似体を合成することができる:
【０２２５】
【化７３】
2007524620.tif 000077
【０２２６】
R=NO2である化合物(11)の合成:
【０２２７】
【化７４】
2007524620.tif 000078
【０２２８】
R=OHである化合物(11)の合成:
【０２２９】
【化７５】
2007524620.tif 000079
【０２３０】
R=CNである化合物(11)の合成:
【０２３１】
【化７６】
2007524620.tif 000080
【０２３２】
R=NO2である化合物(14)の合成:
【０２３３】
【化７７】
2007524620.tif 000081
【０２３４】
R=CNである化合物(14)の合成:
【０２３５】
【化７８】
2007524620.tif 000082
【０２３６】
R=OHである化合物(14)の合成:
【０２３７】
【化７９】
2007524620.tif 000083
【０２３８】
R=OHである化合物(18)の合成:
【０２３９】
【化８０】
2007524620.tif 000084
【０２４０】
R=NO2である化合物(18)の合成:
【０２４１】
【化８１】
2007524620.tif 000085
【０２４２】
R=CNである化合物(18)の合成:
【０２４３】
【化８２】
2007524620.tif 000086
【０２４４】
R=OH、NO2、又はCNである化合物(19)の合成:
【０２４５】
【化８３】
2007524620.tif 000087
【０２４６】
R=OHである化合物(20)の合成:
【０２４７】
【化８４】
2007524620.tif 000088
【０２４８】
R=NO2である化合物(20)の合成:
【０２４９】
【化８５】
2007524620.tif 000089
【０２５０】
R=CNである化合物(20)の合成:
【０２５１】
【化８６】
2007524620.tif 000090
【０２５２】
R=NO2、R1=Hである化合物(25)の合成:
【０２５３】
【化８７】
2007524620.tif 000091
【０２５４】
R=NO2である化合物(28)の合成:
【０２５５】
【化８８】
2007524620.tif 000092
【０２５６】
R=NO2である化合物(31)の合成:
【０２５７】
【化８９】
2007524620.tif 000093
【０２５８】
R=OH、R1=Hである化合物(24)、R=CN、R1=Hである化合物(26)、R=OH、R1=CH3である化合物(27)、R=CN、R1=CH3である化合物(29)、R=OH、R1=n-C3H7である化合物(30)、R=CN、R1=n-C3H7である化合物(32)は、上記のR=OH、又はCNである化合物(14)のために使用した方法と同様の方法で合成することができる。
【０２５９】
化合物(33〜41)は、上記の化合物(24〜32)のために使用した方法と同様の方法で合成することができる。
【０２６０】
R=OHである化合物(43)、(46)、及び(49)の合成:
【０２６１】
【化９０】
2007524620.tif 000094
【０２６２】
R=NO2である化合物(44)、(47)、及び(50)の合成:
【０２６３】
【化９１】
2007524620.tif 000095
【０２６４】
R=CNである化合物(45)、(48)、及び(51)の合成:
【０２６５】
【化９２】
2007524620.tif 000096
【０２６６】
R=OHである化合物(52)、(55)、及び(58)の合成:
【０２６７】
【化９３】
2007524620.tif 000097
【０２６８】
R=NO2である化合物(53)、(56)、及び(59)の合成:
【０２６９】
【化９４】
2007524620.tif 000098
【０２７０】
R=CNである化合物(54)、(57)、及び(60)の合成:
【０２７１】
【化９５】
2007524620.tif 000099
【０２７２】
化合物62〜79は、フェニル環を2-チエニルで置き換えることにより調製することができる、すなわち:
【０２７３】
【化９６】
2007524620.tif 000100
【０２７４】
R1=Hについては、出発材料は市販されている。R1=CH3又はn-C3H7については、出発物質は下記のように合成することができる:
【０２７５】
【化９７】
2007524620.tif 000101
【０２７６】
R=NO2である化合物(82)、(85)、及び(88)の合成:
【０２７７】
【化９８】
2007524620.tif 000102
【０２７８】
R=CNである化合物(83)、(86)、及び(89)の合成:
【０２７９】
【化９９】
2007524620.tif 000103
【０２８０】
R=NO2である化合物(91)、(94)、及び(97)の合成:
【０２８１】
【化１００】
2007524620.tif 000104
【０２８２】
R=CNである化合物(92)、(95)、及び(98)の合成:
【０２８３】
【化１０１】
2007524620.tif 000105
【０２８４】
R=OHである化合物(100)の合成:
【０２８５】
【化１０２】
2007524620.tif 000106
【０２８６】
R=NO2である化合物(101)の合成:
【０２８７】
【化１０３】
2007524620.tif 000107
【０２８８】
R=CNである化合物(102)の合成:
【０２８９】
【化１０４】
2007524620.tif 000108
【０２９０】
注:エンタカポン(2)は、以下の構造を有する。
【０２９１】
【化１０５】
2007524620.tif 000109
【０２９２】
(実施例11  PGX 2000004を経由したPGX 2000001の合成)
【０２９３】
【化１０６】
2007524620.tif 000110
【０２９４】
【化１０７】
2007524620.tif 000111
【０２９５】
【化１０８】
2007524620.tif 000112
【０２９６】
【化１０９】
2007524620.tif 000113
【０２９７】
(実施例12：  ドーパミンD1アゴニスト及び/又はD2部分アゴニスト又はアンタゴニスト活性をもつ有望なCOMT阻害剤を評価し見出す方法)
本発明の1つの目的は、統合失調症又は軽度認知障害の治療のために化合物を使用することであり、この化合物は、どちらか疾病の病因に関連したいくつかの生物学的部位に作用させるため、合理的な設計原理を用い設計されている。上で論じたように、これらの部位には、それらに限定されるものではないがD1、D2、5-HT1A、及び5-HT2A受容体、ならびにCOMT酵素が含まれる。第2の目標は、独自の化合物(すなわち、精神活性特性を有することが以前には知られていない化合物)であって、統合失調症に関連した陰性及び陽性症状を治療することが可能な化合物を特定することである。特性の適正な組合せを確認するための、化合物の生化学的かつ機能的活性の試験は、十分確立された方法の組合せを用い実施できる。化合物を有効と認定するための概略を図3に提供している。
【０２９８】
ドーパミンD1、D2、セロトニン5-HT1A、及び5-HT2A受容体結合性
化合物評価における最初のステップは、候補薬の機能発揮のため一般に重要であると考えられる受容体と結合する化合物の能力の試験を伴う。特に本明細書で記述している規範に従う受容体アッセイの形態は、薬理学的に活性な放射標識した化合物が結合した新規な高親和性化合物による競争的置換を含む。例えば、[3H]スルピリドの強力な結合親和力(ラット線条体中のD2受容体への親和力定数(affinity constant)、又はKD=3.0nM)は、この受容体における試験用化合物の潜在的親和力を評価する基準を提供する。高い、すなわちnM〜μMの結合親和力を有する化合物は、D2受容体においてスルピリドを置換する効果を有する(Imafuku,J., Brain Res(1987)402,331〜8)。D1受容体について(Billard,W. et al.,Life Sci(1984)35,1885〜93)、5-HT1A受容体について(Hoyer,D. et al.,Eur J Pharmacol(1985)118,13〜23)、また5-HT2A受容体について(Leysen,J.E. et al.,Mol Pharmacol(1982)21,301〜14)、同様な結合アッセイが当技術分野で周知である。一般に、化合物の活性を評価するためも、より高濃度(例えば50uM)でその化合物を予備選別できる。その後、適切な希釈を用いてIC50曲線を実施する。特に興味ある化合物は、IC50値10μM以下を有するであろう(図(Figure)3)。
【０２９９】
カテコール-O-メチル転移酵素阻害性
統合失調症を治療する効力について化合物を評価するさらなるステップは、カテコール-O-メチル転移酵素(COMT)を阻害するその能力を評価することを含む。標準的反応は、S-アデノシルメチオニン中に含まれる放射標識したメチル基の、基質分子上のカテコール残基への転移を含む。COMT活性の定量化についてはいくつかの分析方法が存在する。これらには、UV吸光度による生成物及び反応物の監視、又はHPLC分離後のo-メチル化生成物の電気化学的検出が含まれる。この検定法の単純な形態は、カテコール基質の放射性メチル化の定量を含み、そこでは3H又は14C標識付きS-アデノシルメチオニンが供与体分子として用いられて基質に組み込まれる(Zurcher,G. et al.J Neurochem(1982)38,191〜5)。上述の受容体結合性評価におけるように、より高濃度の化合物(すなわち10〜50μM)を最初に試験し、さらに10又は50uM濃度で阻害活性を示す化合物について、その後IC50曲線を決定する。
【０３００】
検定法における使用に適したCOMT酵素は、ラットメンブレンからの製剤として市販されている(Sigma Chemical Co.社、ミズーリ州セントルイス)が、当技術分野で周知の技術を用いて他の供給源から単離もできる。酵素は可溶性且つ脳内で優位な膜結合形態で、膜に結合した形態で存在する。タンパク質は同一の遺伝子によってコード付けされているが、それらは細胞内で交代性の出発部位を、したがって細胞内局在性を有する。メチル転移活性は酵素の両形態中に存在するので、抗精神病剤の可能性の評価に、いずれも使用できる。医薬の有効可能性を評価するのに、酵素のヒト−バリン/メチオニン対立遺伝子変異体を使用することが考えられるが、なぜならこの単一アミノ酸置換がCOMTタンパク質生成物の熱安定性、したがって活性を決めるからである。
【０３０１】
G-タンパク質共役受容体のシグナル伝達
ドーパミン受容体及び5-ヒドロキシチアミン受容体は共に、G-タンパク質結合系列受容体(GPCR)の一部である。ドーパミン受容体及び5HT受容体によるシグナル伝達の仲介は、この第2メッセンジャー系を通して行われるので、可能性のある抗精神病剤の効果は、G-タンパク質共役事象の解析により測定できる。活性化すると、GPCRは、ヘテロ三量体G-タンパク質のGα-サブユニット上でのグアニンヌクレチド交換の促進を通して、その細胞作用の多くを発現し、遊離のGα-GTP及びβγサブユニットを放出する。膜調製物では、GTPは、非加水分解性形態である35S-ラベルしたグアノシン5'-O-(3-チオ)トリホスフェート(35S-GTPγS)、により置換されうる。アゴニスト刺激の存在下では、安定な35S-GTPγS-Gα複合体が形成され且つその耐加水分解性のため蓄積する。(Dowling,M.R. et al.,Receptor Signal Transduction Protocols(2004)197〜206)。例えば、興味ある細胞株に自然に存在することによるか又は安定な形質移入を通じて、ドーパミンD2受容体を含む細胞から調製した膜は、定形的な組織のホモジナイゼーションによって調製することができ、さらに使用するまで冷凍保存することができる。キンプリオール又はドーパミンそれ自体などの完全アゴニスト配位子に膜をさらすことが35S-GTP結合の最大レベルを定義し、それによって実験用化合物を評価できる。今回提案した化合物の一目標である部分アゴニストは、ドーパミンによって生じる最大シグナル未満のシグナルしか生じないであろうし、さらにアンタゴニストは35S-GTP結合それ自体を変化させないが、完全もしくは部分D2アゴニスト配位子によって生じる35S-GTP結合の増加を阻害するであろう(Dowling,M.R. Nahorski, S.R.,Receptor Signal Transduction Protocols(2004)197〜206)。
【０３０２】
受容体結合性バッテリー
提案した化合物の、ドーパミン及びセロトニン受容体に結合する特異性は、上述の放射化配位子結合法により測定することができる。これらの部位へのそれらの結合の選択性の実証は、典型的なかつ当分野の技術者によく知られており、他の通常のGPCR、イオンチャネル、及び他の膜結合受容体に適用されている同様の放射化配位子結合方法を必要とする。このようなアプローチは当技術分野において標準的であり、NovaScreen, Inc.社などの商業サービスにより日常的に適用されている。本明細書において発明した分子は、非ドーパミン、非セロトニン受容体には、より低い特異的結合性しか示さないと予想される。
【０３０３】
生体内(in vivo)脳微小透析
生体内脳微小透析は、賦形剤又は医薬品による処置前及び処置後における自由行動ラットの脳細胞外液(bECF)における基底モノアミン濃度を連続的に監視するために使用する。麻酔したラットの内側前前頭皮質及び新線条体に2つのガイドカニューラ及び微小透析プローブを埋め込むため、無菌状態のもとで定位手術を実施する。
【０３０４】
記述されているように(Jordan,S. et al.,Eur J Pharmacol(2004)483、45〜53)、ラットを麻酔し、かつ頭頂部を剃った。剃った領域をベタジンで消毒し、各角膜に無菌ゲル(「人工涙」)をさして、手術中の眼の乾燥を防止した。麻酔した動物を、37℃に設定した温毛布、又はこの温度に加温したグリコールパック上の定位固定枠内に配置する。頭の剃った表面上で正中線切開を行い、また組織を後退させて頭蓋を露出させ、その後無菌のQ-チップで頭蓋を清浄にする。2つのカニューラ孔部位に、2又は3本のステンレス鋼外科用ねじをねじ込みまた引き出す。内側前前頭皮質(MPFC)の直上方の定位固定座標(頭側から前頂まで3.2mm、及び矢状縫合から0.6mm側面)の頭蓋に切り目孔(直径1mm)を貫通させる。前頭皮質部位の反対側の、前頂の頭側-尾側レベルでかつ正中線から3mm側面に他の孔を穿孔する。硬膜に25-ゲージ針を突き刺し、2分間にわたって硬膜の5.3mm下方(前頭皮質)まで、又は硬膜の6.3mm下方(線条体)まで微小透析プローブを沈める。
【０３０５】
カニューラ及びプローブは、歯科用アクリル樹脂を使用して頭蓋表面にしっかり固定する。後退させた組織をカニューラ底部周囲の位置に戻し、Vetbond接着剤で密封する。動物は、それが動物用施設に戻るまで、回復の間、元のケージ内で加温ランプ下に保持する。最初の微小透析液を集めるまで、動物は24時間±2時間回復させる。
【０３０６】
「Raturn」システム(生物分析システム(Bioanalytical System)、インディアナ)を用い、各微小透析手順の間、それぞれのラットを収容する。この装置は、回転する底部プレートを有するPerspex観察区域(幅50cm×高さ100cm)からなる。赤外検知によりボウル内部のラットの動きを感知し、これがボウルの補償的な回転につながり、これによりプローブカニューラの絡み合いを防止する。
【０３０７】
カニューラ及びプローブは、人工ECF溶液(Ringers溶液)を1μl/分で灌流させ、かつ賦形剤もしくは医薬の経口投与前には30分毎に3時間、また経口投与後には30分毎に4時間、微小透析液を集める。
【０３０８】
電気化学的検出器を有するHPLCを使用して、各30ulの微小透析液中のモノアミン、特にドーパミン、ノルエピネフリン(可能な場合)、及びセロトニンを定量化する。
【０３０９】
犠牲にした数頭の動物の脳を取出して、脳内におけるカニューラ埋込物の精度を確認し、かついずれの医薬療法が生化学レベルの変化をもたらしているかを決定する。体幹血液を使用して、血漿中のアリピプラゾール及びトルカポン濃度を可能性として測定している。全てのデータは、個々の変化については、ANOVAを使用し、続いてDunnettのt試験を使用して統計的に評価する。
【０３１０】
アポモルヒネ性常同症の遮断、対、強硬症（カタレプシー）
ここで発明した医薬品の前臨床的有効性及び副作用信頼性を、アポモルヒネに誘発された定型行動を抑制するそれぞれのそれらの効力、すなわちD2アンタゴニズムによる陽性症状治療についての動物モデルにより(Hirose,T. et al.,J Psychopharmacol(2004)、印刷中)、またEPSの誘発についての動物モデルである強硬症(catalepsy)を誘発するそれらの能力により(Hirose,T.Uwahodo,Y., J Psychopharmacol(2004)、印刷中)、生体内(in vivo)において評価することができる。アポモルヒネに誘発された定型行動を遮断する医薬品についてのED50の、強硬症誘発に対する比率は、治癒比又は副作用可能性に対する相対的有効性の目安である。
【０３１１】
モリスの水迷路での増強能力
本明細書に記載した化合物の認知機能を増強する能力は、記述されている装置及び実験手順と同様なものを使用して、モリスの水迷路により取り組むことができる(Morris,R.,J Neurosci Methods(1984)11、47〜60、Tottori,K. et al.,J Pharmacol Exp Ther(2002)301、249〜57)。装置は、無毒性の白色染料の添加によって不透明とした24℃の水を、深さ30cmまで満たした白色円形プール(直径130cm、高さ40cm)である。プールは4つのコンパス四分円(北、南、東、及び西)に区分される。それぞれの四分円において、タンクの向こう側の壁上の位置に、多様な視覚刺激が絶えず存在する。四分円の1つの中央には、直径10cmの円形ゴールプラットフォームが、水面下1cmに隠されている。
【０３１２】
それぞれの泳ぐオスのF344ラット(150〜245g)の連続的な位置を、出発点からゴールまで、水面の1.25m上方に置いた視覚位置センサに接続したビデオカメラで記録する。センサからのデータは、PCで解析する。空間的学習を獲得させるため、各動物には一連の4回/日の実験(trial)を数日間受けさせた。第1の実験前に、隠されたプラットフォーム上に研究者がラットを30秒間置く。各実験は、プール周辺の無作為に選んだ4つの出発場所で、壁に向けてラットを水中に置くことからなる。最大60秒間、各ラットに隠されたプラットフォームを探させ、その上に30秒間残留させる。ラットが60秒以内にプラットフォームを探し損なった場合、研究者がプラットフォーム上に30秒間ラットを置く。これらの4回の獲得実験の間に、隠されたプラットフォームを見出すのに要した時間及び距離を平均する。
【０３１３】
一連の4回の限定実験を、学習獲得期間の終わりの翌日に実施する。時間で5〜10秒の間かつ距離で100〜200cmの間において、隠されたプラットフォームを発見したラットだけを、その日の午後に行うその後の実験に使用する。ここで発明した化合物の1つを経口投与し、さらに60分後にラットに一連の4回実験を受けさせる。
【０３１４】
D)統計分析
全てのデータは、ANOVAを使用し、続いて個々の変化についてDunnettのt試験を使用して、統計的に評価している。
【０３１５】
投薬及び剤形
本発明において権利主張している化合物は、錠剤、カプセル剤、坐薬、又は静脈内もしくは筋肉内注射の形態で「有効な量」として投与される。化合物の「有効な量」は、患者の統合失調症の陰性及び/又は陽性症状の発生を防止し、かつ/又は認知機能を向上させるであろう量である。本発明から利益を得るであろう患者には、統合失調症、分裂情動性障害、双極性障害、ならびにアルツハイマー病及び年齢関連性軽度認知障害にかかわる認知性欠如を有する患者が含まれる。有効な用量は、症状の重篤度、及び化合物を投与する方法に応じて、変化する可能性がある。投薬量（用量）範囲は、1日当たり1〜500mgで最高4回までである。好ましい実施態様は、経口による方法により、1日当たり2回以下投与される10〜100mgである。
【０３１６】
（引用文献）
2007524620.tif 000114
2007524620.tif 000115
2007524620.tif 000116
2007524620.tif 000117
【０３１７】
（新しい参考文献）
2007524620.tif 000118
【０３１８】
本発明の説明全体にわたるこれら及び他の参考文献の引用は、単にその記述を明確にするために提供しており、いずれかのこのような参考文献が、本発明の「従来技術」であることを認めることを意図するものではない。本明細書において引用した全ての参考文献は、その全体を、あたかも各参考文献が個別に援用されている程度において、本明細書に援用する。
【図面の簡単な説明】
【０３１９】
【図１】ドーパミン(小円で表す)の放出及び代謝に関するD2部分アゴニスト-COMT阻害剤について提案されている作用及び臨床的利益、ならびに前頭皮質におけるシナプス前及びシナプス後受容体(六角形で表す)での利用可能性の図である。ドーパミン自己受容体及び再取込みは、前頭皮質におけるドーパミン調節において比較的小さな役割しか果たさないと考えられ、したがって図から省いている。ノルエピネフリンもCOMTに対する基質であるため、前頭皮質におけるノルエピネフリンのシグナル伝達の増大についてのCOMTの同様な効果も予測される。
【図２】ドーパミン(小円で表す)の放出及び代謝に関するD2部分アゴニスト-COMT阻害剤について提案されている作用及び臨床的利益、ならびに線条体におけるシナプス前及びシナプス後受容体(六角形で表す)での利用可能性の図であり、ここではドーパミンを不活性化する主経路として、ドーパミン再取込みがCOMTを超えている。
【図３】統合失調症の陽性及び陰性副作用の治療に有効なリード化合物を特定しかつ優先順位づけするために用いた方法の概略を示す図である。
【図４】受容体結合性検定の結果のグラフである。D1、D2、5HT1A、及び5HT2A受容体において競合的結合性化合物を置換する能力について、PGX2000001及びPGX2000002として表した化合物を評価した。
【図５】受容体結合性検定の結果のグラフである。D1、D2、5HT1A、及び5HT2A受容体において競合的結合性化合物を置換する能力について、PGX2000003及びPGX2000004として表した化合物を評価した。
【図６】受容体結合性検定の結果のグラフである。D1、D2、5HT1A、及び5HT2A受容体において競合的結合化合物を置換する能力について、化合物アリピプラゾール及びトルカポンを評価した。
【図７】アリピプラゾール、トルカポン、及びPGX化合物1〜4によるCOMT阻害性のグラフである。これらの化合物の効果を10及び50μMの濃度で試験した。
【図１】
2007524620.tif 000149
【図２】
2007524620.tif 000150
【図３】
2007524620.tif 000151
【図４】
2007524620.tif 000152
【図５】
2007524620.tif 000153
【図６】
2007524620.tif 000154
【図７】
2007524620.tif 000155
【国際調査報告】
2007524620.tif 000156
2007524620.tif 000157