(57)【要約】  本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置のための代謝調節型グルタメート受容体５（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置用の医薬の製造のための、代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストまたは医薬として許容なその塩またはその光学異性体の使用。
【請求項２】
ＩＢＳが下痢型ＩＢＳである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＩＢＳが便秘型ＩＢＳである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ＩＢＳが交互性排便型ＩＢＳである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストが２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストが２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンの塩酸塩である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストが３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メトキシメチル−ベンゾニトリルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置方法であって、医薬としておよび薬理学的に有効量の代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニスト、または医薬として許容なその塩またはその光学異性体を前記処置を必要とする対象に投与することによる前記方法。
【請求項９】
ＩＢＳが下痢型ＩＢＳである、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
ＩＢＳが便秘型ＩＢＳである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＩＢＳが交互性排便型ＩＢＳである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストが２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンである、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストが２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンでの塩酸塩ある、請求項１３に記載の方法。
【請求項１４】
代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストが３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メトキシメチル−ベンゾニトリルである、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置のための代謝調節型グルタメート受容体５（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニストの使用に関する。
【０００２】
本発明の背景
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ＤＡ、Ｔａｌｌｅｙ  ＮＪ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＷＧ、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ＷＥ、Ｃｏｒａｚｉａｒｒｉ  Ｅ、編集  Ｒｏｍｅ  ＩＩ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．第２版．ＭｃＬｅａｎ、ＶＡ：Ｄｅｇｎｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｉｎｃ．；２０００年：第３５１〜４３２頁の、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＷＧ、Ｌｏｎｇｓｔｒｅｔｈ  ＧＦ、Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ＤＡ、Ｈｅａｔｏｎ  ＫＷ、Ｉｒｖｉｎｅ  ＥＪ、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｌｉｓｓｎｅｒ  ＳＡ．Ｃ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｂｄｏｍｉｎａｌ  Ｐａｉｎ、およびＤｒｏｓｓｍａｎ  ＤＡ、Ｃｏｒａｚｚｉａｒｉ  Ｅ、Ｔａｌｌｅｙ  ＮＪ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＷＧ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ＷＥ．Ｒｏｍｅ  ＩＩ：Ａ  ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｇｕｔ  ４５（Ｓｕｐｐｌ．２）、ＩＩ１−ＩＩ８１．９−１−１９９９に従って定義されうる。
【０００３】
この状態の病因は分かっていない。心理社会的障害、遺伝的要因、運動不全、急性期後胃腸感染症、異常な脳−腸相関相互作用および内臓過敏を含む、ＩＢＳの発症機序に関与する複数の要因があると考えられている。
【０００４】
現在存在するＩＢＳの療法は大半は経験によるものであり、顕著な症状の緩和を指向するものである。もっとも一般に使用されている療法には、未だに充填剤、鎮痙剤および抗うつ剤が含まれる。
【０００５】
代謝調節型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における多くのシナプスの制御および活性に関与するＧ−タンパク質共役受容体である。８つの代謝調節型グルタメート受容体サブタイプが同定されており、配列の類似性の基づいてさらに３つのグループに分類される。グループＩにはｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５が含まれる。これらの受容体はホスホリパーゼＣを活性化し、神経細胞の興奮性を増大させる。グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含む）ならびにグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む）は、アデニルサイクラーゼ活性を阻害することができ、シナプス伝達を抑制する。また、いくつかの受容体が別のスプライシングにより発生する種々のイソフォームで存在する（Ｃｈｅｎ、Ｃ−Ｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００２年）、５３８．３、第７７３〜７８６頁；Ｐｉｎ、Ｊ−Ｐら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９年）、第３７５巻、第２７７〜２９４頁；Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅ、Ｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００年）、第４３巻、第２６０９〜２６４５頁；Ｓｃｈｏｅｐｐ、Ｄ．Ｄ、Ｊａｎｅ  Ｄ．Ｅ．Ｍｏｎｎ  Ｊ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９年）、第３８巻、第１４３１〜１４７６頁）。
【０００６】
本発明の目的はＩＢＳの処置のための新たな方法を見いだすことである。
本発明の概要
今回驚くべきことに、代謝調節型グルタメート受容体５（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニストがＩＢＳの処置のために有用であることを見いだした。
【０００７】
したがって、本発明はＩＢＳの処置用の医薬の製造のための代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストの使用を指向する。
本発明のさらなる側面は、下痢型ＩＢＳの処置用の医薬の製造のための代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストの使用である。本発明のさらなる側面は、下痢型ＩＢＳの処置方法であって、有効量の代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストを前記状態に罹患している対象に投与することによる前記方法である。
【０００８】
本発明のさらなる側面は、便秘型ＩＢＳの処置用の医薬の製造のための代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストの使用である。本発明のさらなる側面は、便秘型ＩＢＳの処置方法であって、有効量の代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストを前記状態に罹患している対象に投与することによる前記方法である。
【０００９】
本発明のさらなる側面は、便秘の処置用の医薬の製造のための代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストの使用である。本発明のさらなる側面は、便秘の処置方法であって、有効量の代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストを前記状態に罹患している対象に投与することによる前記方法である。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、交互性排便の抑制用の医薬の製造のための代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストの使用である。本発明の別の側面は、交互性排便の抑制方法であって、有効量の代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストを前記抑制を必要とする対象に投与することによる前記方法である。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、交互性排便型ＩＢＳの抑制用の医薬の製造のための代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストの使用である。本発明の別の側面は、交互性排便型ＩＢＳの抑制方法であって、有効量の代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストを前記抑制を必要とする対象に投与することによる前記方法である。
【００１２】
本明細書において、ＩＢＳは、排便機能の変化を伴う継続性または再発性の腹痛および腹部の不快感を含む特定の症状、さらに腹部膨満および腹部膨張をしばしば伴う慢性機能障害と定義される。それは一般に特徴的な排便パターンにより３つのサブグループに分けられる：
１−下痢型
２−便秘型
３−交互性排便
腹痛および腹部不快感はＩＢＳの顕著な特徴であり、当該３つのサブグループに存在する。
【００１３】
ＩＢＳ症状はＲｏｍｅ基準に従って分類され、その後ＲｏｍｅＩＩ基準に修正された。ＩＢＳの症状の記載におけるこの適合性は、ＩＢＳの臨床研究を計画しおよび評価する際の合意を達成するために役立っている。ＲｏｍｅＩＩ診断基準は：
１−前１年間で少なくとも１２週間の腹痛または腹部不快感の存在（必ずしも連続的ではない）
２−以下の２以上の症状
ａ）排便による緩和（ｒｅｌｉｅｆ  ｗｉｔｈ  ｄｅｆｅｃａｔｉｏｎ）
ｂ）排便頻度の変化を伴う症状発現
ｃ）排便の硬さの変化を伴う症状発現
この発明の目的に関して、「部分アゴニスト」は部分的に、しかし完全ではなく代謝型グルタメート受容体５を不活性化することができる化合物として理解されるべきであるので、用語「アンタゴニスト」は、部分アゴニストと同様にフルアンタゴニスト、逆アゴニスト、非競合的アンタゴニストまたは競合的アンタゴニストを含むように解されるべきである。
【００１４】
本発明は、ＩＢＳにおける治療効果を有する任意のｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの使用を指向する。
逆の具体的な指示がない限り、用語「療法」および／または「処置」には「予防」が含まれる。用語「治療的な」および「治療的に」も同様に解釈される。
【００１５】
本明細書において用語「治療効果」は、ＩＢＳの療法および／または処置との関連での好ましい効果として定義される。
代謝調節型グルタメート受容体５と拮抗親和性を有し、それ故、本発明において有用である化合物の一例は、化合物２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（しばしばＭＰＥＰと略される）である。ＭＰＥＰは、例えばＴｏｃｒｉｓから購入により入手可能であり、または、例えば、Ｋ．ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａらによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９７５年）、第５０巻、第４４６７〜４４７０頁において開示された周知の手法に従って合成されうる。
【００１６】
医薬製剤
臨床での使用のために、代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストは、本発明にしたがって経口投与のための医薬製剤に好適に製剤化させる。また、直腸内、非経口またはその他の任意の投与経路も、製剤の技術分野における当業者にとって意図されうる。したがって、代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストは、医薬としてかつ薬理学的に許容な１以上の担体またはアジュバントと共に製剤化される。当該担体は、固体、半固体または液体希釈剤の形態であってもよい。
【００１７】
本発明による経口医薬製剤の調製において、製剤化される代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニスト（複数でもよい）は、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または別の好適な成分などの固体の粉末成分、ならびに崩壊剤および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなど）と混合される。当該混合物はその後、顆粒に処理され、錠剤に圧縮される。
【００１８】
ソフトゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物（複数でもよい）、植物油、油脂、またはソフトゼラチンカプセルに好適なその他の賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）の混合物を含むカプセルにより調製されうる。ハードゼラチンカプセルは、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体の粉末成分と組み合わせて、活性化合物を含みうる。
【００１９】
直腸内投与のための投薬単位は、（ｉ）中性油脂基材と混合した活性物質（複数でもよい）を含む座剤の形態で；（ｉｉ）植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸内カプセルに好適なその他の賦形剤との混合物として活性物質を含むゼラチン直腸内カプセルの形態として；（ｉｉｉ）既存品のミクロ浣腸の形態として；または（ｉｖ）投与の直前に好適な溶媒で再構成するための乾燥ミクロ浣腸製剤の形態で、調製されうる。
【００２０】
経口投与用の液体製剤は、活性化合物および糖または糖アルコールからなる製剤の残余部分、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物を含むシロップまたは懸濁液（例えば、溶液または懸濁液）の形態で調製されうる。望ましい場合は、当該液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたはその他の増粘剤を含んでもよい。経口投与用の液体製剤はまた、使用の前に好適な溶媒と再構成される乾燥粉剤の形態で調製されてもよい。
【００２１】
非経口投与用の溶液は、医薬として許容な溶媒中の本発明の化合物の溶液として調製されうる。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含んでもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位剤形に分配される。非経口投与用の溶液はまた、使用の前に即座に好適な溶媒で再構成される乾燥製剤として調製されてもよい。
【００２２】
本発明の１つの側面において、代謝調節型グルタメート受容体５アンタゴニストは、患者の状態の重篤度に依存して、１日に１回または２回投与してもよい。
生物学的評価
この研究において、ラットにおける等圧結腸直腸膨張に対する内臓運動の応答における化合物の急性投与の影響が調査されている（Ｒｉｔｃｈｉｅ  Ｊ．Ｐａｉｎ  ｆｒｏｍ  ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｅｌｖｉｃ  ｃｏｌｏｎ  ｂｙ  ｉｎｆｌａｔｉｎｇ  ａ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇｕｔ  １９７３年；第６巻：第１０５〜１１２頁、Ｎｅｓｓ  ＴＪ、Ｇｅｂｈａｒｔ  ＧＦ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｘｉｏｕｓ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ：  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｓｅｕｄｏｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｆｌｅｘｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９８８年；第４５０巻：第１５３〜１６９頁）。
【００２３】
方法
各々４．５分のインターバルで３０秒間８０ｍｍＨｇで１２回の一連の膨張（またはパルス）のパラダイム（１２ｘ８０ｍｍＨｇ）を用いて全てのラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）において結腸直腸膨張（ＣＲＤ）を実施する。内臓運動の応答を、特別に設計されたコンピューターソフトウエアにより処理されるバルーン圧の相性変化を定量することにより決定する。化合物を食塩水に溶解し、１、３および１０μｍｏｌ／ｋｇの薬量で投与する。３回目および４回目の膨張の間に１ｍＬ／ｋｇの量で化合物を静脈内投与する。
【００２４】
結果
ＭＥＰＥ
代謝調節型グルタメート受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）は、結腸直腸膨張の間に静脈内投与（１０μｍｏｌ／ｋｇ）した場合に、内臓運動（ＶＭＲ）の応答を減少させた（図１）。ＭＰＥＰ処置ラットの平均の応答は、賦形剤の投与したものにおいてみられた応答の半分未満であった（４６±１１％に対して１００±１９、図１）。３μｍｏｌ／ｋｇは数回の膨張の間のみにおいて適度な効果を有した（図２）。１μｍｏｌ／ｋｇの薬量において効果はなかった（図３）。図４はＭＰＥＰの薬量依存性の効果の概略を示す。全ての分析において、データは平均±平均の標準誤差として示す（ｎ＝８）。図中の波線は、各膨張前の３０秒間に測定した応答のベースラインを示す。
【００２５】
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル
代謝調節型グルタメート受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（１μｍｏｌ／ｋｇ）（ＷＯ０２／０６８４１７に記載された手法に従って調製）は、ラットにおけるＣＲＤに対するＶＭＲにおける一過性の阻害効果をもたらした（図５）。
【００２６】
結論として、ｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニズムにより直腸結腸膨張に対する内臓運動の応答が減少する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＭＰＥＰのＶＭＲにおける効果を示すグラフである。
【図２】ＭＰＥＰのＶＭＲにおける効果を示すグラフである。
【図３】ＭＰＥＰのＶＭＲにおける効果を示すグラフである。
【図４】ＭＰＥＰの薬量依存性の効果の概略を示す図である。
【図５】３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メトキシメチル−ベンゾニトリルのＶＭＲにおける効果を示すグラフである。
【図１】
2007514788.tif 000002
【図２】
2007514788.tif 000003
【図３】
2007514788.tif 000004
【図４】
2007514788.tif 000005
【図５】
2007514788.tif 000006
【国際調査報告】
2007514788.tif 000007
2007514788.tif 000008
2007514788.tif 000009
2007514788.tif 000010