(57)【要約】 本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）に従った新規化合物だけでなく、このような化合物を調製する方法を開示している。他の実施態様では、本発明は、このような化合物を含有する医薬組成物だけでなく、それらを使用してＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する方法を開示している。その多くの実施態様では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種またはそれ以上の該化合物を含有する薬学的組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種またはそれ以上のこのような化合物あるいは１種またはそれ以上のこのような処方物を使用してＨＣＶを処置または予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。2007525512.tif 000208
2007525512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物は、式１で示される一般構造を有する：
【化１】
2007525512.tif 000164
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、ＮＲ９Ｒ１０中のＲ９およびＲ１０は、ＮＲ９Ｒ１０が４員〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに連結され、同様に、別個に、代替的に、ＣＨＲ９Ｒ１０中のＲ９およびＲ１０は、ＣＨＲ９Ｒ１０が４員〜８員シクロアルキルを形成するように、互いに連結される；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、以下の部分から選択される：
【化２】
2007525512.tif 000165
ここで、Ｇは、ＮＨまたはＯである；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、別個に、互いに連結されて、３員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する；（ｉｉ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；（ｉｉｉ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；（ｉｖ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；（ｖ）同様に、別個に、Ｒ２２およびＲ２３は、互いに連結されて、３員〜８員シクロアルキルまたは４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；そして（ｖｉ）同様に、別個に、Ｒ２４およびＲ２５は、互いに連結されて、３員〜８員シクロアルキルまたは４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、以下からなる群から選択される：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロ。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９が、Ｈであり、Ｒ１０が、ＨまたはＲ１４であり、ここで、Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１４が、以下からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化３】
2007525512.tif 000166
【請求項４】
Ｒ２が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４−１】
2007525512.tif 000167
【化４−２】
2007525512.tif 000168
【請求項５】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５−１】
2007525512.tif 000169
【化５−２】
2007525512.tif 000170
【化５−３】
2007525512.tif 000171
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルである；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、
化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物：
【化６】
2007525512.tif 000172
【請求項７】
Ｇが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、以下の部分から選択される、請求項７に記載の化合物：
【化７】
2007525512.tif 000173
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、各々、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、別個に、互いに連結されて、３員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する；（ｉｉ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；（ｉｉｉ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；および（ｉｖ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、以下からなる群から選択される：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロ。
【請求項９】
部分：
【化８】
2007525512.tif 000174
が、以下から選択される、請求項８に記載の化合物：
【化９】
2007525512.tif 000175
ここで、Ｙ３２は、以下からなる群から選択される：
【化１０】
2007525512.tif 000176
【請求項１０】
Ｙが、以下から選択される、請求項８に記載の化合物：
【化１１−１】
2007525512.tif 000177
【化１１−２】
2007525512.tif 000178
【請求項１１】
部分：
【化１２】
2007525512.tif 000179
が、以下の構造から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
2007525512.tif 000180
【請求項１２】
Ｒ１が、ＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４が、以下からなる群から選択される：
【化１４】
2007525512.tif 000181
Ｒ２が、以下の部分からなる群から選択される：
【化１５】
2007525512.tif 000182
Ｒ３が、以下の部分からなる群から選択される：
【化１６】
2007525512.tif 000183
部分：
【化１７】
2007525512.tif 000184
が、以下の構造から選択される：
【化１８】
2007525512.tif 000185
そしてＹが、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１９−１】
2007525512.tif 000186
【化１９−２】
2007525512.tif 000187
【請求項１３】
活性成分として、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＣＶに関連した障害を治療する際に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス剤を含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらに、少なくとも１種のインターフェロンを含有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の抗ウイルス剤が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペギル化インターフェロンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＣＶに関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記投与が、経口または皮下である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＣＶに関連した障害を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ＨＣＶに関連した障害を治療する医薬組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを密接に物理的に接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物は、以下に載せた構造の化合物から選択される：
【化２０】
2007525512.tif 000188
【化２１】
2007525512.tif 000189
【化２２】
2007525512.tif 000190
【化２３】
2007525512.tif 000191
【化２４】
2007525512.tif 000192
【化２５】
2007525512.tif 000193
【化２６】
2007525512.tif 000194
【化２７】
2007525512.tif 000195
【化２８】
2007525512.tif 000196
【化２９】
2007525512.tif 000197
【化３０】
2007525512.tif 000198
【化３１】
2007525512.tif 000199
【化３２】
2007525512.tif 000200
【化３３】
2007525512.tif 000201
【化３４】
2007525512.tif 000202
【化３５】
2007525512.tif 000203
【化３６】
2007525512.tif 000204
【化３７】
2007525512.tif 000205
【化３８】
2007525512.tif 000206
【請求項２４】
ＨＣＶに関連した障害を治療する医薬組成物であって、請求項２３に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
【請求項２５】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス剤を含有する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
さらに、少なくとも１種のインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンアルファ接合体を含有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の抗ウイルス剤が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペギル化インターフェロンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害を治療する方法であって、請求項２３に記載の１種またはそれ以上の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼを請求項２３に記載の１種またはそれ以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３０】
Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または軽減する方法であって、請求項２３に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記ＨＣＶプロテアーゼが、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する方法であって、該ＨＣＶポリペプチドがプロセスされる条件下にて、該ポリペプチドを含有する組成物と請求項２３に記載の１種またはそれ以上の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３４】
ＨＣＶに関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、医薬組成物を投与する工程を包含し、該医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを含有し、該化合物は、以下から選択される、方法：
【化３９】
2007525512.tif 000207
【請求項３５】
精製形状での請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、このようなインヒビターを一種以上含有する薬学的組成物、このようなインヒビターを調製する方法およびこのようなインヒビターを使用してＣ型肝炎および関連する障害を処置する方法に関する。本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての二環式Ｐ２部分を含む新規化合物をさらに開示する。本出願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮特許出願番号６０／５４８，６５５からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液に関連したＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因となる因子として関与している（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスに誘導される肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））ならびに他の形態の肝疾患（例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）とは、区別されるべきである。
【０００３】
近年、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ、発現された（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端までに、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされ、二つの別個のドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）そのタンパク質のＣ末端にあるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構が類似しているので、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従って、ウイルス複製の間の４つのウイルスタンパク質の産生を担っている。このことにより、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、抗ウイルス化学療法の魅力的な標的になっている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質が、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、分子内（すなわち、シス）で生じるが、他の切断部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセスされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼのための天然の切断部位の分析は、Ｐ１にシステインの存在およびＰ１’にセリンの存在を明らかにし、これらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部に厳密に保存されていることを明らかにした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニン、そしてＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒへの置換は、この接合部でのトランスプロセシングではなく、シスプロセシングの必要条件となると仮定されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位より変異誘発に対して耐性である。例えば、非特許文献３を参照のこと。また、切断部位の上流領域の酸性残基が、効率的な切断には必要であることが見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（例えば、特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基づくインヒビター（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ）（ＭＢｉｐ）から選択される親和性インヒビター（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダのような形の（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。選択的にＣ型肝炎ウイルスＲＮＡを破壊するように設計されたリボザイムが、近年開示されている（非特許文献１２を参照のこと）。
【０００７】
１９９８年４月３０日に公開された特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）および１９９９年２月１８日に公開された特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）に対する参照もまたなされる。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変、および肝細胞癌の誘導に関与していた。ＨＣＶ感染を罹患する患者の予後は、現在不十分である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解が欠如するので、他の形態の肝炎より処置が困難である。現在のデータは、肝硬変の診断後の４年での生存率が５０％未満であることを示している。局所的な切除可能な肝細胞癌を有すると診断された患者の５年での生存率は、１０〜３０％であるのに対して、局所的な切除可能ではない肝細胞癌を有すると診断された患者の５年での生存率は、１％未満である。
【０００９】
以下の式のペプチド誘導体：
【００１０】
【化４０】
2007525512.tif 000003
を開示する特許文献８（特許文献９、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ．；２０００年１０月１２日公開）に対する参照がなされる。
【００１１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記載する非特許文献１３に対する参照がなされる。その文献に開示される化合物は、以下の式：
【００１２】
【化４１】
2007525512.tif 000004
を有する。
【００１３】
アリル官能基およびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載する非特許文献１４に対する参照がなされる。
【００１４】
以下の式：
【００１５】
【化４２】
2007525512.tif 000005
のペプチド誘導体を開示する特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１０内に規定される。その一連の例示的な化合物は、以下：
【００１６】
【化４３】
2007525512.tif 000006
である。
【００１７】
以下の式：
【００１８】
【化４４】
2007525512.tif 000007
のペプチド誘導体を開示する特許文献１１（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１１内に規定される。その一連の例示的な化合物は、以下：
【００１９】
【化４５】
2007525512.tif 000008
である。
【００２０】
以下の型：
【００２１】
【化４６】
2007525512.tif 000009
のＮＳ３プロテアーゼインヒビターを開示する特許文献９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｃａｎａｄａ）に対する参照がまたなされ、式中の種々の部分は、特許文献９内に規定される。
【００２２】
Ｃ型肝炎に対する現在の療法としては、インターフェロン−α（ＩＦＮα）療法およびリバビリンとインターフェロンとの組合せ療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの療法は、低い持続性応答率および高頻度の副作用を欠点として有する。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在ＨＣＶ感染に対して利用可能であるワクチンは存在しない。
【００２３】
Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとして以下の一般式：
【００２４】
【化４７】
2007525512.tif 000010
の特定の化合物（Ｒは、特許文献１２内に規定される）を開示する特許文献１２（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ：２００１年１０月１１日公開）に対する参照がさらになされる。
【００２５】
前述の特許文献１２に開示される特定の化合物は、以下の式：
【００２６】
【化４８】
2007525512.tif 000011
を有する。
【００２７】
特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０および２００２年１月１８日に出願された係属中の特許文献２１は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての、種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。これらの特許文献の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１０】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【特許文献２１】米国特許出願公開第１０／０５２，３８６号明細書
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）」、１９９４年、第９１巻、ｐ．８８８−８９２
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら、「Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ」、１９９６年、第１巻、ｐ．３５−４２
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７５２５−７５３３
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７３５１−７３５７
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９７年、第３６巻、ｐ．９３４０−９３４８
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．８９０６−８９１４
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、第８巻、ｐ．１７１３−１７１８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．１１４５９−１１４６８
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９７年、第７１巻、ｐ．７４６１−７４６９
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．」、１９９７年、第１０巻、ｐ．６０７−６１４
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、「Ｊ．Ｈｅｐａｔ．」、１９９７年、第２７巻、ｐ．４２−２８
【非特許文献１２】「ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ」、１９９８年１１月１０日、第９巻、第２１７号、ｐ．４
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９９年、Ｓ１、ｐ．１０００〜１００２
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ」、２０００年、第１０巻、ｐ．７１１−７１３
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ」、１９９８年、第１１０巻、第２号、ｐ．９８−１１２
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、１９９７年、第３３６巻、ｐ．３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
ＨＣＶ感染に対する新規処置および新規療法の必要性が存在する。Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善に有用である化合物に対する必要性が存在する。
【００２９】
Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善の方法に対する必要性が存在する。
【００３０】
本明細書中で提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節するための方法に対する必要性が存在する。
【００３１】
本明細書中で提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種またはそれ以上の該化合物を含有する薬学的組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種またはそれ以上のこのような化合物あるいは１種またはそれ以上のこのような処方物を使用してＨＣＶを処置または予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供されている。本明細書中で提供された化合物のうちでは、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示しており、該化合物は、構造式１で示される一般構造を有する：
【００３３】
【化４９】
2007525512.tif 000012
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、ＮＲ９Ｒ１０中のＲ９およびＲ１０は、ＮＲ９Ｒ１０が４員〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに連結され、同様に、別個に、代替的に、ＣＨＲ９Ｒ１０中のＲ９およびＲ１０は、ＣＨＲ９Ｒ１０が４員〜８員シクロアルキルを形成するように、互いに連結される；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、以下の部分から選択される：
【００３４】
【化５０】
2007525512.tif 000013
ここで、Ｇは、ＮＨまたはＯである；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、別個に、互いに連結されて、３員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する；（ｉｉ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；（ｉｉｉ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；（ｉｖ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；（ｖ）同様に、別個に、Ｒ２２およびＲ２３は、互いに連結されて、３員〜８員シクロアルキルまたは４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；そして（ｖｉ）同様に、別個に、Ｒ２４およびＲ２５は、互いに連結されて、３員〜８員シクロアルキルまたは４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、以下からなる群から選択される：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロ。
【００３５】
上で述べた定義では、好ましいアルキルは、１個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいアルケニルまたはアルキニルは、２個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいシクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子から構成され、そして好ましいヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル（ヘテロシクリル）は、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を有する。
【００３６】
式Ｉで表わされる化合物は、単独で、または本明細書中で開示された１種またはそれ以上の他の適当な試薬と併用して、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を治療するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節すること、ＨＣＶを予防すること、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。このような調節、治療、予防または改善は、本発明の化合物だけでなく、このような化合物を含有する医薬組成物または処方を使って、行うことができる。理論に限定することなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ること考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害できる。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
（詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、構造式１で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は、上で定義したとおりである。
【００３８】
他の実施態様では、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、ＨまたはＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである。
【００３９】
他の実施態様では、Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：
【００４０】
【化５１】
2007525512.tif 000014
他の実施態様では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
【００４１】
【化５２】
2007525512.tif 000015
さらに他の実施態様では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００４２】
【化５３−１】
2007525512.tif 000016
【００４３】
【化５３−２】
2007525512.tif 000017
【００４４】
【化５３−３】
2007525512.tif 000018
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルである；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである。
【００４５】
追加実施態様では、Ｒ３は、以下の部分からなる群から選択される：
【００４６】
【化５４】
2007525512.tif 000019
さらに他の実施態様では、Ｇは、ＮＨである。
【００４７】
さらに他の実施態様では、Ｙは、以下の部分から選択される：
【００４８】
【化５５】
2007525512.tif 000020
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、各々、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、別個に、互いに連結されて、３員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する；（ｉｉ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；（ｉｉｉ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；および（ｉｖ）同様に、別個に、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに連結されて、４員〜８員ヘテロシクリルを形成する；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、以下からなる群から選択される：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロ。
【００４９】
さらに他の追加実施態様では、部分：
【００５０】
【化５６】
2007525512.tif 000021
は、以下から選択される：
【００５１】
【化５７】
2007525512.tif 000022
ここで、Ｙ３２は、以下からなる群から選択される：
【００５２】
【化５８】
2007525512.tif 000023
さらに他の実施態様では、Ｙは、以下から選択される：
【００５３】
【化５９−１】
2007525512.tif 000024
【００５４】
【化５９−２】
2007525512.tif 000025
追加実施態様では、部分：
【００５５】
【化６０】
2007525512.tif 000026
は、以下の構造から選択される：
【００５６】
【化６１】
2007525512.tif 000027
さらに他の追加実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：
【００５７】
【化６２】
2007525512.tif 000028
Ｒ２は、以下の部分からなる群から選択される：
【００５８】
【化６３】
2007525512.tif 000029
Ｒ３は、以下の部分からなる群から選択される：
【００５９】
【化６４】
2007525512.tif 000030
部分：
【００６０】
【化６５】
2007525512.tif 000031
は、以下の構造から選択される：
【００６１】
【化６６】
2007525512.tif 000032
そしてＹは、以下から選択される：
【００６２】
【化６７−１】
2007525512.tif 000033
【００６３】
【化６７−２】
2007525512.tif 000034
本発明のさらに他の実施態様は、表１で示した化合物を開示する。
【００６４】
【化６８−１】
2007525512.tif 000035
【００６５】
【化６８−２】
2007525512.tif 000036
【００６６】
【化６８−３】
2007525512.tif 000037
【００６７】
【化６８−４】
2007525512.tif 000038
【００６８】
【化６８−５】
2007525512.tif 000039
【００６９】
【化６８−６】
2007525512.tif 000040
【００７０】
【化６８−７】
2007525512.tif 000041
【００７１】
【化６８−８】
2007525512.tif 000042
【００７２】
【化６８−９】
2007525512.tif 000043
【００７３】
【化６８−１０】
2007525512.tif 000044
【００７４】
【化６８−１１】
2007525512.tif 000045
【００７５】
【化６８−１２】
2007525512.tif 000046
【００７６】
【化６８−１３】
2007525512.tif 000047
【００７７】
【化６８−１４】
2007525512.tif 000048
【００７８】
【化６８−１５】
2007525512.tif 000049
【００７９】
【化６８−１６】
2007525512.tif 000050
【００８０】
【化６８−１７】
2007525512.tif 000051
【００８１】
【化６８−１８】
2007525512.tif 000052
【００８２】
【化６８−１９】
2007525512.tif 000053
また、表１Ａでは、本発明に従った追加化合物が提示されている。
【００８３】
【化６９−１】
2007525512.tif 000054
【００８４】
【化６９−２】
2007525512.tif 000055
【００８５】
【化６９−３】
2007525512.tif 000056
【００８６】
【化６９−４】
2007525512.tif 000057
【００８７】
【化６９−５】
2007525512.tif 000058
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００８８】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００８９】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００９０】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖アルケニルに１個またはそれ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、アルケニル基が１個またはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一または異なり得、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００９１】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９２】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００９３】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【００９４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００９５】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００９６】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００９７】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００９８】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【００９９】
【化７０】
2007525512.tif 000059
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロサイクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロサイクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロサイクリル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロサイクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロサイクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロサイクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１００】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【０１０１】
【化７１】
2007525512.tif 000060
その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施態様において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【０１０２】
【化７２】
2007525512.tif 000061
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１０３】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１０４】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０５】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。
【０１０６】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１０７】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【０１０８】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１０９】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１１０】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介している。
【０１１１】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介している。
【０１１２】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介している。
【０１１３】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１１４】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１１５】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１１６】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１１７】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１１８】
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【０１１９】
「１個またはそれ以上」または「少なくとも１個」との用語は、置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの数を示すとき、少なくとも１個であって、状況に依存して存在または加えられる化学的および物理的に許容できる置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの最大数までを意味する。このような技術および知見は、当業者の技能の範囲内で、周知である。
【０１２０】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１２１】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【０１２２】
本明細書中の教本、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１２３】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するための変性形状である。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）から理解される。
【０１２４】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式１において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１２５】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１２６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１２７】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１２８】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫ（ｓ）を阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０１２９】
式１の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式１の化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式１の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１３０】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のホームページ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３１】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１３２】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１３３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには、以下の群が挙げられる：（１）そのヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、ここで、このエステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、以下から選択される：直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されている）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一リン酸、二リン酸または三リン酸エステル。これらのリン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはそれらの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【０１３４】
式１の化合物、それらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１３５】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１３６】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【０１３７】
本明細書中で述べた治療用途への式１の化合物の有用性は、例えば、すぐ次の段落で説明するように、各化合物単独に適用できるか、または式１の１種またはそれ以上の化合物の組み合わせに適用できることが理解できるはずである。同じ理解はまた、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物が関与する治療方法に当てはまる。
【０１３８】
本発明に従った化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼのインヒビターであり、各化合物単独、または式１の１種またはそれ以上の化合物は、式１内で選択された１種またはそれ以上の化合物と組み合わせることができる。これらの化合物は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を治療するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節すること、ＨＣＶを予防すること、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。
【０１３９】
式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する医薬の製造に使用され得、この方法は、式１の化合物と薬学的に受容可能な担体とを密接に接触させる工程を包含する。
【０１４０】
他の実施態様では、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、一般に、さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体希釈剤、賦形剤または担体（これらは、本明細書中では、集合的に、担体物質と呼ぶ）を含有する。それらのＨＣＶ阻害活性のために、このような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害を治療する際に有用性がある。
【０１４１】
さらに他の実施態様では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法を開示している。本発明の医薬組成物および方法では、それらの活性成分は、典型的には、目的の投与形状（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、座剤など）に関して適当に選択され通常の薬務と矛盾しない適当な担体物質と混合して、投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形状での経口投与には、その活性薬剤成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形状）など）と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。粉剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。
【０１４２】
適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。これらの剤形で使用することが言及され得る滑沢剤のうちには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０１４３】
適当な場合、甘味料および香味料および防腐剤もまた含有され得る。上記用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に述べる。
【０１４４】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、これらの成分または活性成分の任意の１種またはそれ以上の割合を制御して放出する徐放形状で、処方され得る。徐放に適当な剤形には、層状錠剤（これは、崩壊速度を変えた層を含む）または徐放高分子マトリックス（これらは、活性成分と含浸され、そして錠剤形状に成形されている）またはカプセル（これらは、このような含浸またはカプセル化した多孔質高分子ナトリウムを含む）が挙げられる。
【０１４５】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１４６】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１４７】
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０１４８】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、経口的、静脈内、鼻内または皮下的に投与され得る。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、単位剤形である製剤を含有し得る。このような剤形では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１５２】
製剤の単位用量における本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１、０００ミリグラム、好ましくは、約１．０〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは、約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には、約１〜約２５０ミリグラムで、変えられるか調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０１５３】
一般に、これらの活性成分を含有するヒト経口剤形は、１日１回または２回投与できる。この投与の量および頻度は、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に一般に推奨される毎日投薬レジメンは、単一用量または分割用量で、１日約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１５４】
いくつかの有用な用語は、以下で記述する：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するためにメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンまたはデンプンで作られた特別な容器または囲壁を意味する。硬質殻カプセルは、典型的には、比較的なゲル強度の高い骨ゼラチンおよび豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【０１５５】
錠剤−適当な希釈剤と共に活性成分を含有する加圧または成形固形剤形を意味する。錠剤は、混合物の圧縮、または顆粒化（これは、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化により得られる）または圧密により、調製できる。
【０１５６】
経口ゲル−親水性半固形マトリックスに分散または可溶化された活性成分を意味する。
【０１５７】
構成用の粉剤は、活性成分および適当な希釈剤（これは、水またはジュースに懸濁されている）を含有する粉末ブレンドを意味する。
【０１５８】
希釈液−通常、その組成物または剤形の主要部分を構成する物質を意味する。適当な希釈剤には、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられるこの組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０１５９】
崩壊剤−この組成物に加えられて分解（崩壊）および医薬の放出を助ける物質を意味する。適当な崩壊剤には、デンプン；「冷水溶解性」化工デンプン（カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよびアガー）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋した微結晶セルロース（ナトリウムクロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；および発泡性混合物が挙げられる。この組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０１６０】
結合剤−顆粒を形成することにより、粉末を結合または「接着」してそれらを凝集性し、それにより、その処方中の「接着剤」として働く物質を意味する。結合剤は、この希釈剤または充填剤で既に利用できる凝集強度を加える。適当な結合剤には、糖（例えば、スクロース）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来している）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。この組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２〜約２０重量％、さらに好ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【０１６１】
滑沢剤−摩擦または摩耗を少なくすることにより錠剤、顆粒などを圧縮した後に鋳型またはダイから離型できるようにするために剤形に加えられる物質を意味する。適当な滑沢剤には、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高溶融性ワックス；および水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、それらと錠剤プレス部品との間で、顆粒の表面に存在しなければならないので、圧縮前の一番最後の段階で、加えられる。この組成物中の滑沢剤の量は、その組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％、さらに好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１６２】
グライダント（Ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止して顆粒の流れ特性を向上させ、その結果、流れを滑らかで均一にする物質。適当なグライダントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。この組成物中のグライダントの量は、その全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【０１６３】
着色剤−この組成物または剤形に色を与える賦形剤。このような賦形剤には、食品等級染料、および適当な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級染料を挙げることができる。この着色剤の量は、この組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１％で変えることができる。
【０１６４】
バイオアベイラビリティー−活性薬剤成分または治療部分が、標準または対照と比較して、投与した剤形から全身循環に吸収される速度および程度を意味する。
【０１６５】
錠剤を調製する通常の方法は、公知である。このような方法には、乾燥方法（例えば、直接圧縮および緻密化により生じる顆粒の圧縮）また湿潤方法または他の特別な手順が挙げられる。他の投与形状（例えば、カプセル剤、座剤など）を製造する通常の方法もまた、周知である。
【０１６６】
本発明の他の実施態様は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患を治療するために上で開示された本発明の化合物または医薬組成物を使用することを開示する。この方法は、このような疾患に罹ってこのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１６７】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物は、ヒトにおいて、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス剤および／または免疫調節薬と組み合わせて）で、ＨＣＶを治療するのに使用され得る。このような抗ウイルス剤および／または免疫調節薬の例には、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）およびレボビリン（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ  ４９７（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製），Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ接合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンアルファ接合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンアルファ分子である。例証的なＰＥＧ−インターフェロンアルファ接合体には、（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）の商品名で販売されているような）ペギル化インターフェロンアルファ−２ａの形状のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、（例えば、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）の商品名で販売されているような）ペギル化インターフェロンアルファ−２ｂの形状のインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）またはコンセンサスインターフェロン（これは、天然に生じるインターフェロンアルファ類（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製のコンセンサス配列の決定により、規定される）が挙げられる。
【０１６８】
先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も包含する。それゆえ、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適当な異性体形状で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であると見なされる。
【０１６９】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で開示された化合物を製造する方法を開示している。これらの化合物は、当該技術分野で公知のいくつかの技術により、調製され得る。代表的で例証的な手順は、以下の反応スキームで概説する。次いで、本明細書中で開示された発明は、調製例および実施例の化合物により、さらに例示されるが、これらは、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈されない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１７０】
以下の例証的なスキームは、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記述しているものの、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方のいずれかを適当に置換すると、このような置換に基づいて、所望化合物が形成されることが理解できるはずである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であると見なされる。
【０１７１】
（略語）
次のスキーム、調製および実施例の記述で使用される略語は、以下である：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペラジン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：第三級ブチル
Ｂｏｃ：第三級ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムビス（トリメチルシリルアミド）
１０％Ｐｄ／Ｃ：炭素上１０％パラジウム（重量基準）。
【０１７２】
ＴＧ：チオグリセロール
【実施例】
【０１７３】
（中間体の合成）
（エチルエステル１ａの合成）
【０１７４】
【化７３】
2007525512.tif 000062
ＭｏｎｎおよびＶａｌｌｉ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，２７７３−２７７８）により記載された手順に従って、エチルエステル１ａを合成した。
【０１７５】
（中間体１の合成）
【０１７６】
【化７４】
2007525512.tif 000063
（工程Ａ）
【０１７７】
【化７５】
2007525512.tif 000064
エタノール（５０ｍＬ）中の二環式ケトン１ａの不均一混合物の小部分に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（９２４．５ｍｇ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、そしてＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；１：１）により、全ての出発物質が消費されたことが明らかとなった。ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を加えることにより、この反応をクエンチした。その混合物を酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率９２％で、この生成物を得た。
【０１７８】
（工程Ｂ）
【０１７９】
【化７６】
2007525512.tif 000065
シクロペンタノール１ｂの乾燥テトラヒドロフラン１３０ｍＬ溶液を、０℃で、ＮａＨの６０％懸濁液１．０８ｇで処理した。冷却浴を取り外し、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。二硫化炭素（１６．２ｍＬ）を加え、そして反応物を４５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１６．８ｍＬ）を滴下し、その混合物を、さらに１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を慎重に加えることにより、反応をクエンチした。その混合物をエーテル８０ｍＬで抽出し、そして層分離した。水層をエーテル（２×８０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン〜ヘキサン中の３０％アセトン）にかけて、収率６３％で、黄色油状物として、このキサンテート生成物を得た。
【０１８０】
（工程Ｃ）
【０１８１】
【化７７】
2007525512.tif 000066
キサンテート１ｃのトルエン９０ｍＬ溶液を乾燥窒素で脱気した。ＡＩＢＮ（１５０．４ｍｇ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３．７ｍＬ）を加えた。その反応混合物を再度脱気し、そして９５℃で、１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン；１：９）により、全ての出発物質が消費されたことが明らかとなった。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をエーテル２５０ｍＬに溶解し、そしてフッ化カリウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン〜ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製して、収率９８％で、この生成物を得た。
【０１８２】
（工程Ｄ）
【０１８３】
【化７８】
2007525512.tif 000067
Ｎ−Ｃｂｚ出発物質１ｄ（２．５ｇ）を、０℃で、トリフルオロ酢酸８０ｍＬに溶解し、続いて、硫化ジメチル２０ｍＬを加えた。その反応混合物を、０℃で、５分間撹拌し、そして冷却浴を取り外した。反応物を、さらに、５時間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この生成物（１．４６ｇ、収率９７％）について、それ以上の精製を行わなかった。
【０１８４】
（工程Ｅ）
【０１８５】
【化７９】
2007525512.tif 000068
Ｎ−Ｂｏｃ−ｔ−ブチルロイシン（１．４６ｇ）の乾燥ジクロロメタン８０ｍＬおよび乾燥ジメチルホルムアミド６０ｍＬ溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（３．２６ｇ）で処理した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のラセミ状アミン１ｅ（１．４２ｇ）を滴下し、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（２．７ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで徐々に温め、そして一晩撹拌した。減圧下（高真空）にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をエチルエーテル３５０ｍＬに溶解した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：エーテル／ヘキサン；１：９〜５：５）にかけて、収率７２％で、ジアステレオマー生成物１ｆおよび１ｇを得た。
【０１８６】
（工程Ｆ）
【０１８７】
【化８０】
2007525512.tif 000069
エステル１ｆ（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン／水／メタノール（１：１：１）１５ｍＬ溶液に、水酸化リチウム一水和物（７９ｍｇ）を加えた。その反応物を、ＴＬＣ分析（エーテル／ヘキサン；４：６）により出発物質がもはや検出されなくなるまで、室温で、約３時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。生成物１（これは、収率９１％で、白色固形物として、得た）について、それ以上の精製を行わなかった。
【０１８８】
（中間体２の合成）
【０１８９】
【化８１】
2007525512.tif 000070
（工程Ａ）
【０１９０】
【化８２】
2007525512.tif 000071
ケチミン２ａ（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）撹拌溶液を、Ｎ２下にて、−７８℃まで冷却し、そしてＫ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液で処理した。その反応混合物を０℃まで温め、１時間撹拌し、そしてブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、４８時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、室温で、５時間撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）でｐＨ約１２〜１４に塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、無色油状物として、この純粋なアミン（２ｂ、１８ｇ）を得た。
【０１９１】
（工程Ｂ）
【０１９２】
【化８３】
2007525512.tif 000072
アミン２ｂ（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液を、０℃で、二炭酸ジ−第三級ブチル（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２時間撹拌した。反応が完結した後（ＴＬＣ）、その反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして塩基性水層をＥｔ２Ｏで抽出した。この水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１〜２まで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色の粘稠な油状物として、２ｃを得、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１９３】
（工程Ｃ）
【０１９４】
【化８４】
2007525512.tif 000073
酸２ｃ（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：３）で精製して、無色固形物として、アミド２ｄ（１５．０ｇ）を得た。
【０１９５】
（工程Ｄ）
【０１９６】
【化８５】
2007525512.tif 000074
アミド２ｄ（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、０℃で、ＬｉＡｌＨ４の溶液（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、０℃で、ＫＨＳＯ４の溶液（１０％水溶液）で慎重にクエンチし、そして０．５時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して、粘稠な無色油状物（１４ｇ）として、２ｅを得た。
【０１９７】
（工程Ｅ）
【０１９８】
【化８６】
2007525512.tif 000075
アルデヒド２ｅ（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液をＥｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）で精製して、無色液状物として、２ｆ（１０．３ｇ）を得た。
【０１９９】
（工程Ｆ）
【０２００】
【化８７】
2007525512.tif 000076
ＨＣｌ＊で飽和させたメタノール（ＨＣｌガスを０℃でＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）に泡立たせることによって調製した）を、シアノヒドリン２ｆで処理し、そして２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を真空中で濃縮して、２ｇを得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
＊代替的に、乾燥メタノールにＡｃＣｌを添加することによって調製した６Ｍ  ＨＣｌもまた、使用され得る。
【０２０１】
（工程Ｇ）
【０２０２】
【化８８】
2007525512.tif 000077
アミン塩酸塩２ｇのＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）で精製して、ヒドロキシエステル２ｈを得た。
【０２０３】
（工程Ｈ）
【０２０４】
【化８９】
2007525512.tif 000078
メチルエステル２ｈ（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で酸性化し、そして真空中で濃縮した。その残渣を真空乾燥して、定量収量で、２ｉを得た。
【０２０５】
（工程Ｉ）
【０２０６】
【化９０】
2007525512.tif 000079
酸２ｉ（上で得た）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３日間撹拌した。真空下にて溶媒を除去し、その残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２ｊを得、これを、以下の工程で、そのまま使用した。（あるいは、２ｊは、０℃で、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中で、０．５時間にわたって、２ｆ（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、直接得ることができる）。
【０２０７】
（工程Ｊ）
【０２０８】
【化９１】
2007525512.tif 000080
先の工程で得た２ｊの溶液を４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン中）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、固形物として、中間体２を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２０９】
（中間体３の合成）
【０２１０】
【化９２】
2007525512.tif 000081
（工程Ａ）
【０２１１】
【化９３】
2007525512.tif 000082
水素化リチウムアルミニウムの懸濁液（１５０ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）に、Ｌ−第三級ロイシン（１当量、１０ｇ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を６時間還流した。この混合物を０℃まで冷却し、そして１０％ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬおよび水１０ｍＬを加えることにより、クエンチした。この混合物を、室温で、１０分間撹拌し、次いで、炭酸ジ−第三級ブチル（１．１当量、１８．２２ｇ）で処理し、その混合物を、６０℃で、一晩撹拌した。この反応混合物を硫酸マグネシウムで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、収率６２％で、生成物３ｂを得た。
【０２１２】
（工程Ｂ）
【０２１３】
【化９４】
2007525512.tif 000083
フタルイミド（１．０１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３当量）およびアルコール３ｂ（１当量）を加えた。その混合物を氷水浴中で冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５当量）を滴下した。得られた混合物を、０℃で、１０分間撹拌し、室温まで温め、そしてＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）により出発物質がもはや検出されなくなるまで、およそ２．５時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮した。その残渣をジクロロメタン８０ｍＬに再懸濁した。固形物を濾過して除いた。その濾液を、その容量の半分まで濃縮し、そしてヘキサン（３０ｍＬ）を加えた。固形物を濾過して除いた。その濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、生成物３ｃを得た。
【０２１４】
（工程Ｃ）
【０２１５】
【化９５】
2007525512.tif 000084
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン３ｃ（１．４ｇ）を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍＬに溶解した。その混合物を約２時間撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去した。生成物３ｄについて、それ以上の精製を行わなかった。
【０２１６】
（工程Ｄ）
【０２１７】
【化９６】
2007525512.tif 000085
ジクロロメタン２０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液２０ｍＬ中のアミン塩酸塩３ｄ（１．１４ｇ）の混合物を、０℃で、ホスゲン（１０ｍＬ、１５％トルエン溶液）で処理し、そして２時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、そして冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液３０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、トルエン１０ｍＬでさらに希釈した、この混合物を濃縮し、そして生成物３を、０．２Ｍトルエン溶液として、保持した。
【０２１８】
（中間体４の合成）
【０２１９】
【化９７】
2007525512.tif 000086
（工程Ａ）
【０２２０】
【化９８】
2007525512.tif 000087
ＴＨＦ中のアミド４ａ（０．５ｇ、１当量）に、０℃で、臭化シクロプロピルマグネシウム（４当量、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、その反応物を室温まで温め、この反応物を、室温で、５時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、クエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使う）で精製して、０．２ｇの生成物４ｂを得た。収率４３．１％。
【０２２１】
（工程Ｂ）
【０２２２】
【化９９】
2007525512.tif 000088
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン４ｂ（０．２ｇ）に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）を加えた。その反応物を、室温で、５０分間撹拌し、そのＴＬＣにより、この反応が完結したことが明らかとなった。その混合物を乾燥状態まで濃縮して、０．１６２ｇの生成物４ｃを得た。
【０２２３】
（工程Ｃ）
【０２２４】
【化１００】
2007525512.tif 000089
ＣＨ２Ｃｌ２中のホスゲン（２当量、１．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ飽和水溶液）に、０℃で、４ｃを加えた。その混合物を、室温で、２．５時間撹拌した。それを漏斗で分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥した。冷却浴を使って、それを半分の容量まで濃縮した。それを１０ｍＬまで希釈して、０．０８３Ｍジクロロメタン溶液として、所望イソシアネート４を得た。
【０２２５】
（中間体５の合成）
【０２２６】
【化１０１】
2007525512.tif 000090
（工程Ａ）
【０２２７】
【化１０２】
2007525512.tif 000091
シクロヘキサンカルボン酸メチル５ａ（１１．１ｇ；７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）撹拌溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下にて、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液２００ｍｌ）を滴下した。この添加が完了したとき、その反応物を、この温度で、さらに０．５時間維持した後、ベンジルクロロメチルエーテル（１８．６ｍｌ；１３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、一晩にわたって、室温まで温め、そして水（１００ｍｌ）を加えた。水性ワークアップにより、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ；ヘキサン（１：１０）を使用する）で精製して、無色油状物として、所望の不純な中間体エーテル（１４．９８ｇ）を得た。
【０２２８】
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）および前記粗エーテル（４．１ｇ）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）黒色懸濁液を、室温で、一晩にわたって、窒素雰囲気（バルーン）に晒した。その反応物をセライトのパッドで濾過し、そして固形物をメタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮し、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ；ヘキサン（１：５）を使用する）で精製して、無色油状物として、第一級アルコール（５ｂ；０．６２ｇ）を得た。
【０２２９】
（工程Ｂ）
【０２３０】
【化１０３】
2007525512.tif 000092
第一級アルコール（５ｂ；０．６２ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、窒素雰囲気下にて、塩化メタンスルホニル（０．３１ｍｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（０．７５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、この温度で、０．５時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出し、そして１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を（メシレート５ｃ；０．７４ｇ）を黄色油状物として得、これを、精製することなく、引き続いた工程で使用した。
【０２３１】
（工程Ｃ）
【０２３２】
【化１０４】
2007525512.tif 000093
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ；無水；Ａｌｄｒｉｃｈ）を水素化ナトリウム（０．５６ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）に加え、その懸濁液に、氷浴中で冷却しつつ、窒素雰囲気下にて、第三級ブチルメルカプタンを加えた。一旦、添加が完了すると、このメシレート（５ｃ；これは、アルコール２．００ｇから、上記のように調製した；５ｂ）を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして有機相を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：９８）を使用する）にかけると、メチルエステル−スルフィド（５ｄ；１．７５ｇ）が得られた。水相にＥｔＯＡｃを加え、そして水層のｐＨ＝１となるまで、１０％ＨＣｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、スルフィド−カルボン酸（５ｅ；０．７４７ｇ）を得た。
【０２３３】
（工程Ｄ）
【０２３４】
【化１０５】
2007525512.tif 000094
メタノール（７５ｍｌ）中のスルフィド（５ｅ；２．２８７ｇ）にオキソンの溶液（１８．００ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた白色懸濁液を、室温で、一晩撹拌した。減圧下にて揮発性物質を除去し、そして白色固形物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮して、スルホン（５ｆ；２．５２ｇ；ある程度の溶媒を含有する）を得た。
【０２３５】
（工程Ｅ）
【０２３６】
【化１０６】
2007525512.tif 000095
酸５ｆ（１．６１ｇ）のトルエン５０ｍＬ溶液を、ＤＰＰＡ（１当量、１．３３ｍＬ、ｄ  １．２７０）およびトリエチルアミン（１当量、０．８５ｍＬ、ｄ  ０．７２６）で処理した。その混合物を、２時間にわたって、１００℃まで加熱した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、およそ２０ｍＬの溶媒が残るまで、減圧下にて濃縮した。トルエンを使用して、生成物５の溶液を０．２Ｍ濃度に調節した。
【０２３７】
（中間体６の合成）
【０２３８】
【化１０７】
2007525512.tif 000096
（工程Ａ）
【０２３９】
【化１０８】
2007525512.tif 000097
フタルイミド３ｃ（７ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．９ｍＬ、２８．６８ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、その混合物を、（Ｎ２下にて）、６時間還流した。ＴＬＣにより、一部の出発物質が存在していることが明らかとなり、さらに多くのヒドラジン（０．４５ｍＬ）を加え、そして撹拌を、室温で、一晩継続した。白色沈殿物が形成された。固形物を濾過して除き、その濾液を濃縮して、白色固形物として、生成物６ａ（４．４８ｇ）を得た。
【０２４０】
（工程Ｂ）
【０２４１】
【化１０９】
2007525512.tif 000098
アミン６ａ（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（２当量、２．８ｍＬ）で処理した。塩化メタンスルホニル（１．２当量、０．９３ｍＬ）を滴下した。その不均一混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。固形物を濾過して除き、その濾液を、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣に少量のジクロロメタン／酢酸エチル（およそ１０ｍＬ）を吸収させ、そして不溶な白色固形物を濾過して除いた。その濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚な半固形物として、生成物６ｂ（２．７ｇ）を得た。
【０２４２】
（工程Ｃ）
【０２４３】
【化１１０】
2007525512.tif 000099
スルホンアミド６ｂ（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして炭酸セシウム（３当量、７．３４ｇ）で処理した。ヨードメタン（５当量、２．３４ｍＬ）を滴下し、その混合物を４５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、この混合物をさらに４時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えることにより、この反応をクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物６ｃ（２．１６ｇ）を得た。
【０２４４】
（工程Ｄ）
【０２４５】
【化１１１】
2007525512.tif 000100
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン６ｃ（２．１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下にて全ての揮発性物質を除去して、定量収量で、生成物６ｄを得た。
【０２４６】
（工程Ｅ）
【０２４７】
【化１１２】
2007525512.tif 000101
ジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液中のアミン塩酸塩６ｄの混合物を、０℃で、ホスゲン（１５％トルエン溶液）で処理し、そして２時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてトルエンでさらに希釈した。この混合物を濃縮し、生成物６を、０．２Ｍトルエン溶液として、調節し保持した。
【０２４８】
（中間体７の合成）
【０２４９】
【化１１３】
2007525512.tif 000102
イソシアネート６について記述した手順に従って、イソシアネート７を調製した。スルホンアミド合成工程において、塩化メタンスルホニルに代えて、塩化２−チオフェンスルホニルを使用した。
【０２５０】
（中間体８の合成）
【０２５１】
【化１１４】
2007525512.tif 000103
（工程Ａ）
【０２５２】
【化１１５】
2007525512.tif 000104
４−ペンチン−１−オール８ａの溶液（４．１５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）にデス−マーチンペルヨージナン（３０．２５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、そして得られた混合物を４５分間撹拌した後、（第三級ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２６．７５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた黒色反応物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。減圧下にて揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１％酢酸エチルを使用する）で精製して、所望化合物８ｂ（３．９２ｇ）を得た。一部の不純な画分もまた得られたが、この時点では、無視した。
【０２５３】
（工程Ｂ）
【０２５４】
【化１１６】
2007525512.tif 000105
ｎ−プロパノール（２０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のアルケン８ｂ（１．９ｇ）、ｎ−プロパノール（４０ｍＬ）中のカルバミン酸ベンジル（４．９５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（７９ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．２９ｇ）、次亜塩素酸第三級ブチル（３．７ｍｌ）、ｎ−プロパノール（３７．５ｍｌ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．４２３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ））、オスミウム酸カリウム二水和物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｏｓｍａｔｅ：ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（０．１５４４ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびにＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９９８）、３５、（２３／２４）、ｐｐ．２８１３−７に示された手順を用いて、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を使用する）で精製して、白色固形物として、所望アミノアルコール８ｃ（１．３７ｇ、３７％）を得た。
【０２５５】
（工程Ｃ）
【０２５６】
【化１１７】
2007525512.tif 000106
エステル８ｃ（０．７００ｇ）にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩放置した。減圧下にて揮発性物質を除去して、白色固形物として、酸８ｄ（０．６２１ｇ）を得た。
【０２５７】
（工程Ｄ）
【０２５８】
【化１１８】
2007525512.tif 000107
カルボン酸８ｄ（２．００ｇ）およびアリルアミン（０．６１６ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温で、ＢＯＰ試薬（３．６５ｇ；Ｓｉｇｍａ）を加え、続いて、トリエチルアミン（３．４５ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。その粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）を使用する）で精製して、粘稠な黄色油状物として、所望アミド８ｅ（１．７３ｇ）を得た。
【０２５９】
（工程Ｅ）
【０２６０】
【化１１９】
2007525512.tif 000108
Ｎ−Ｃｂｚアミン８ｅ（８５．８ｍｇ）のトリフルオロ酢酸／メチル４：１混合物５ｍＬ溶液を、室温で、約３時間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去した。生成物８を、高真空下にて、約３時間置き、そして、さらに精製することなく、使用した。
【０２６１】
（中間体９の合成）
（工程１）
【０２６２】
【化１２０】
2007525512.tif 000109
１ａ（１３．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ、Ｍｏｎｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，２７７３−２７７８で記載されているように、調製した）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、亜鉛末（２１ｇ、３２０ｍｍｏｌ）、ジルコネセン（ｚｉｒｃｏｎｅｃｅｎｅ）ジクロライド（１４．０４ｇ、４８ｍｍｏｌ）、最後に、ジクロロメタン（６．１８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、５時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、次いで、氷浴を使用して、０℃まで冷却した。気体の発生が止まるまで、水を滴下した（注意：発熱性）。このジエチルエーテル（４００ｍＬ）を加え、その混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾過ケーキをエーテル（２００ｍＬ）でリンスし、そして合わせた濾液を、水（２×５００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で精製して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１０／９０〜２０／８０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、淡黄色油状物として、６．８２ｇの９ａを得た。
【０２６３】
（工程２）
【０２６４】
【化１２１】
2007525512.tif 000110
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に、０℃で、窒素雰囲気下にて、ジエチル亜鉛（ヘプタン中で１Ｍ、７３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間にわたって、トリフルオロ酢酸（５．６ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度をさらに１５〜２０分間維持した。次いで、２０分間にわたって、ジヨードメタン（５．９ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を滴下し、そして温度をさらに１５〜２０分間維持した。最後に、９ａ（４．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、１６時間にわたって、室温まで温めた。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。水層を分離し、そしてジクロロメタン（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、２．８９ｇの９ｂを得た。
【０２６５】
（工程３）
【０２６６】
【化１２２】
2007525512.tif 000111
９ｂ（２．４１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のよく撹拌したエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌおよび触媒量の１０％炭素上パラジウムを加えた。その混合物を、室温で、５時間にわたって、水素ガスで満たしたバルーンで水素化した。この時点で、この触媒の別の部分を加え、この混合物を１６時間水素化した。この反応を停止し、セライトのパッドで濾過し、エタノールでリンスし、その濾液を濃縮して、１．７４ｇの９を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２６７】
（中間体１０の合成）
【０２６８】
【化１２３】
2007525512.tif 000112
１０％炭素上パラジウムに代えて酸化白金（ＩＶ）を使用し、上記水素化手順（工程３）を使用して、化合物９ｂを必要物質１０に変換し得る。
【０２６９】
（以下の化合物の合成）
【０２７０】
【化１２４】
2007525512.tif 000113
（工程Ａ）
【０２７１】
【化１２５】
2007525512.tif 000114
４，４−ジメチルグルタリミド（ｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ）１１ａ（１．５当量、４．８６ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（３当量、１８．０７ｇ）およびＳ−Ｂｏｃ−第三級ブチルグリシノール１１ｂ（５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５当量、１１．３ｍＬ、ｄ  １．０２７）を滴下し、そして得られた溶液を０℃で撹拌した。１０分後、この混合物はスラリーになり、そして撹拌を一晩（０〜２５℃）継続した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣をエーテル８０ｍＬに溶解した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、沈殿した固形物を濾過して除いた。その濾液を、その半分の容量まで濃縮し、再度、ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。固形物を濾過して除いた。その濾液を減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）にかけて、白色固形物として、生成物１１ｃ（４．０ｇ；５１％）を得た。
【０２７２】
（工程Ｂ）
【０２７３】
【化１２６】
2007525512.tif 000115
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン１１ｃ（３ｇ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に溶解した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）により決定したとき全ての出発物質が消費されるまで、その反応混合物を約１時間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去して、白色固形物として、生成物１１ｄ（２．４  ｇ；９８％）を得た。
【０２７４】
（工程Ｃ）
【０２７５】
【化１２７】
2007525512.tif 000116
アミン塩酸塩１１ｄ（１．０ｇ）のジクロロメタン４０ｍＬ溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液４０ｍＬで処理し、そして０℃で、１０分間激しく攪拌した。撹拌を停止し、そして層分離した。針を経由して、有機層（下層）に、ホスゲン（２０％トルエン溶液１０ｍＬ）を一度に加えた。添加直後、その混合物を、０℃で、１０分間激しく撹拌し、さらに、室温で、２．５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、そして層分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３０ｍＬで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、その濾液をトルエン５０ｍＬで希釈した。得られた溶液を濃縮し、そして生成物１１ｅを、０．２４１Ｍ溶液として、保持した。
【０２７６】
（工程Ｄ）
【０２７７】
【化１２８】
2007525512.tif 000117
酸１（２．１９ｇ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして炭酸セシウム（１．２当量、１．２２ｇ）で処理し、続いて、臭化ベンジル（１．２当量、０．８５ｍＬ、ｄ  １．４３８）を加えた。その反応混合物を２４時間（温度：０〜２５℃）撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン〜酢酸エチル／ヘキサン  ２５：７５）にかけて、透明油状物として、生成物１１ｆ（２．１ｇ；７７％）を得た。
【０２７８】
（工程Ｅ）
【０２７９】
【化１２９】
2007525512.tif 000118
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン１１ｆ（２．１ｇ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液５０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；２５：７５）で決定したとき、全ての出発物質が消費されるまで、室温で撹拌した。１時間後、減圧下にて全ての揮発性物質を除去して、白色固形物として、生成物１１ｇ（１．８ｇ；９８％）を得た。
【０２８０】
（工程Ｆ）
【０２８１】
【化１３０】
2007525512.tif 000119
アミン塩酸塩１１ｇの乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（２．５当量、０．７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）で処理した。得られた溶液を５分間撹拌し、続いて、イソシアネート１１ｅ（１．３当量、０．２４１Ｍトルエン溶液１３．６ｍＬ）を加えた。その反応混合物を５分間撹拌し、そして冷却浴を取り外した。この混合物をさらに２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、そして有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３５：６５）にかけて、白色固形物として、生成物１１ｈ（１．３３ｇ；８４％）を得た。
【０２８２】
（工程Ｇ）
【０２８３】
【化１３１】
2007525512.tif 000120
ベンジルエステル１１ｈ（１．３ｇ）を酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、そして炭素上２０％水酸化パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｄｉｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（０．１ｍｏｌ％；１４５ｍｇ）で処理した。その不均一混合物を、５０ｐｓｉで、２時間水素化した。この混合物をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、そしてセライトのショートパス（ｓｈｏｒｔ  ｐａｔｈ）で濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、生成物１１（１．１ｇ；９８％）を得た。
【０２８４】
（以下の化合物の合成）
【０２８５】
【化１３２】
2007525512.tif 000121
（工程Ａ）
【０２８６】
【化１３３】
2007525512.tif 000122
酸１２ａ（２ｇ）の乾燥ジクロロメタン１００ｍＬおよびＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量、９８６ｍｇ）、ＢＯＰ試薬（１．１当量、４．４７ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（３．３当量、３．３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）で処理した（その順序）。その混合物を、一晩にわたって、５０℃まで加熱した。この反応混合物をその半分の容量まで濃縮し、そして酢酸エチル４００ｍＬで希釈した。有機層を、水（８０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３：７）にかけて、透明油状物として、生成物１２ｂを得た。
【０２８７】
（工程Ｂ）
【０２８８】
【化１３４】
2007525512.tif 000123
アミド１２ｂ（２．２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム溶液（１．３当量）を滴下した。５分後、冷却浴を取り外し、その混合物を室温まで到達させた。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）により、全ての出発物質が消費されたことが明らかとなった。数滴の硫酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、過剰のＬＡＨを慎重にクエンチした。その混合物をエーテル２００ｍＬで希釈し、そして白色固形物が沈殿するまで、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液を少しずつ加えた。この混合物をセライトで濾過し、その濾液をブライン５０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；５：９５〜４：６）にかけて、無色油状物として、アルデヒド生成物１２ｃを得た。
【０２８９】
（工程Ｃ）
【０２９０】
【化１３５】
2007525512.tif 000124
アルデヒド１２ｃ（１．８ｇ）の乾燥ジクロロメタン１００ｍＬ溶液を、イソニトリル（１．１当量、６８０ｍｇ）および酢酸（２当量、１．０２ｍＬ、ｄ  １．０１４９）で処理した。その混合物を一晩撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物１２ｄを得た。
【０２９１】
（工程Ｄ）
【０２９２】
【化１３６】
2007525512.tif 000125
アセテート１２ｄ（１．６ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物６０ｍＬ溶液を水酸化リチウム一水和物で処理し、そしてＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；１：１）で決定したとき全ての出発物質が消費されるまで、およそ１時間撹拌した。ロートバプ（ｒｏｔａｖａｐ）で揮発性物質を除去し、その残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。層分離し、水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３０ｍＬで希釈し、そしてジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１２ｅを得た。
【０２９３】
（工程Ｅ）
【０２９４】
【化１３７】
2007525512.tif 000126
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン１２ｅ（１．５ｇ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、全ての出発物質が消費されるまで、約１時間撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去して、白色固形物として、生成物１２を得た。
【０２９５】
（以下の化合物の合成）
【０２９６】
【化１３８】
2007525512.tif 000127
アミン塩酸塩１２の調製について記述した合成経路に従って、アミン塩酸塩１３を調製する。出発物質として、市販のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−ノルバリンを使用し、シクロプロピルイソシアニドに代えて、アリルイソシアニドを使用して、対応するアリルアミドを形成する。
【０２９７】
（以下の化合物の合成）
【０２９８】
【化１３９】
2007525512.tif 000128
アミン塩酸塩１２の調製について記述した合成経路に従って、アミン塩酸塩１４を調製する。出発物質として、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−ノルロイシンを使用し、シクロプロピルイソシアニドに代えて、アリルイソシアニドを使用して、対応するアリルアミドを形成する。
【０２９９】
（以下の化合物の合成）
【０３００】
【化１４０】
2007525512.tif 000129
アミン塩酸塩１２の調製について記述した合成経路に従って、アミン塩酸塩１５を調製する。出発物質として、Ｎ−Ｂｏｃ−β−シクロプロピル−Ｄ，Ｌ−アラニンを使用し、シクロプロピルイソシアニドに代えて、アリルイソシアニドを使用して、対応するアリルアミドを形成する。
【０３０１】
（インヒビターの合成）
（調製実施例Ａ）
【０３０２】
【化１４１】
2007525512.tif 000130
（工程１）
【０３０３】
【化１４２】
2007525512.tif 000131
酸１（２５５ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン５ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（３６８ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩２（２０１ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（０．４２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温まで徐々に温め、そして一晩撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣に酢酸エチル１００ｍＬを吸収させた。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、所望生成物Ａ１を得た。この生成物について、それ以上の精製は実行しなかった。
【０３０４】
（工程２）
【０３０５】
【化１４３】
2007525512.tif 000132
Ａ１（３６０ｍｇ）のトルエン／ＤＭＳＯの１：１混合物２０ｍＬ溶液をＥＤＣｌ（１．３ｇ）およびジクロロ酢酸（０．４２ｍＬ、ｄ  １．５６３）で処理した。反応混合物を、室温で、約３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５：５）にかけて、収率８４％で、生成物Ａ２を得た。
【０３０６】
（工程３）
【０３０７】
【化１４４】
2007525512.tif 000133
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンＡ２をギ酸１０ｍＬで処理した。得られた溶液を２時間撹拌した。減圧下にて全ての揮発性物質を除去した。生成物Ａ３について、それ以上の精製を行わなかった。
【０３０８】
（工程４）
【０３０９】
【化１４５】
2007525512.tif 000134
アミン塩Ａ３の乾燥塩化メチレン１ｍＬ溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。得られた溶液を氷水浴で冷却し、そしてイソシアネートのトルエン溶液（０．１３５Ｍ溶液２．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を２時間撹拌した（温度０〜２５℃）。その反応混合物をジクロロメタン６０ｍＬで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１５ｍＬで洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜６：４）にかけて、白色固形物として、収率２０％で、生成物Ａ（１５ｍｇ）を得た。Ｃ３７Ｈ５３Ｎ６Ｏ７についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値［Ｍ＋Ｈ］６９３．３９７６；実測値  ６９３．３９８７。
【０３１０】
（調製実施例Ｂ）
【０３１１】
【化１４６】
2007525512.tif 000135
（工程１）
【０３１２】
【化１４７】
2007525512.tif 000136
アミン塩Ａ３の乾燥塩化メチレン１ｍＬ溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。得られた溶液を氷水浴で冷却し、そしてイソシアネート４のトルエン溶液（０．５３８Ｍ溶液０．６４ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を２時間撹拌した（温度０〜２５℃）。その反応混合物をジクロロメタン６０ｍＬで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１５ｍＬで洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜６：４）にかけて、白色固形物として、収率２２％で、生成物Ｂ（１４．６ｍｇ）を得た。Ｃ３１Ｈ５０Ｎ５Ｏ６についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値［Ｍ＋Ｈ］５８８．３７６１；実測値  ５８８．３７５７。
【０３１３】
（調製実施例Ｃ）
【０３１４】
【化１４８】
2007525512.tif 000137
（工程１）
【０３１５】
【化１４９】
2007525512.tif 000138
アミン塩Ａ３の乾燥塩化メチレン１ｍＬ溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。得られた溶液を氷水浴で冷却し、そしてイソシアネート５のトルエン溶液（０．２５０Ｍ溶液１．４ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を２時間撹拌した（温度０〜２５℃）。その反応混合物をジクロロメタン６０ｍＬで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１５ｍＬで洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜６：４）にかけて、白色固形物として、収率１３％で、生成物Ｃ（９．７ｍｇ）を得た。Ｃ３４Ｈ５８Ｎ５Ｏ７ＳについてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値［Ｍ＋Ｈ］６８０．４０５７；実測値  ６８０．４０６６。
【０３１６】
（調製実施例Ｄ）
【０３１７】
【化１５０】
2007525512.tif 000139
（工程１）
【０３１８】
【化１５１】
2007525512.tif 000140
アミンＡ３の乾燥塩化メチレン１ｍＬ溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。得られた溶液を氷水浴で冷却し、そしてイソシアネート６のトルエン溶液（０．３４０Ｍ溶液１．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を２時間撹拌した（温度０〜２５℃）。その反応混合物をジクロロメタン６０ｍＬで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１５ｍＬで洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜６：４）にかけて、白色固形物として、収率３２％で、生成物Ｄ（２３ｍｇ）を得た。Ｃ３１Ｈ５５Ｎ６Ｏ７ＳについてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値［Ｍ＋Ｈ］６５５．３８５３；実測値  ６５５．３８７０。
【０３１９】
（調製実施例Ｅ）
【０３２０】
【化１５２】
2007525512.tif 000141
（工程１）
【０３２１】
【化１５３】
2007525512.tif 000142
アミンＡ３の乾燥塩化メチレン１ｍＬ溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。得られた溶液を氷水浴で冷却し、そしてイソシアネート７のトルエン溶液（０．２５０Ｍ溶液１．４ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を２時間撹拌した（温度０〜２５℃）。その反応混合物をジクロロメタン６０ｍＬで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１５ｍＬで洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜６：４）にかけて、白色固形物として、収率１４％で、生成物Ｄ（１１．５ｍｇ）を得た。Ｃ３４Ｈ５５Ｎ６Ｏ７Ｓ２についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値［Ｍ＋Ｈ］７２３．３５７４；実測値  ７２３．３５６８。
【０３２２】
（調製実施例Ｆ）
【０３２３】
【化１５４】
2007525512.tif 000143
（工程１）
【０３２４】
【化１５５】
2007525512.tif 000144
酸１（２８０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、４０５ｍｇ）で処理した。アミン塩８（１．３当量、５６９ｍｇ）を、ジクロロメタン中で加えた。このＮ−メチルモルホリン（４当量、０．３３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を、−２０℃で、４８時間撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル２００ｍＬに溶解した。有機層を、水（３０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。生成物Ｆ１を、さらに精製することなく、使用した。
【０３２５】
（工程２）
【０３２６】
【化１５６】
2007525512.tif 000145
ヒドロキシアミドＦ１（４１５ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ溶液をデス−マーチンペルヨージナン（３当量、９６６ｍｇ）で処理した。反応混合物を、室温で、４５分間撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、無色油状物として、生成物Ｆ２を得た。
【０３２７】
（工程３）
【０３２８】
【化１５７】
2007525512.tif 000146
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンＦ２（１５５ｍｇ）を、室温で、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した。その混合物を、ＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン；３：７）で決定したとき全ての出発物質が消費されるまで、撹拌した。４５分後、真空下にて全ての揮発性物質を除去して、白色固形物として、生成物Ｆ３を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３２９】
（工程４）
【０３３０】
【化１５８】
2007525512.tif 000147
アミン塩酸塩Ｆ３（６７ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬ溶液をＮ−メチルモルホリン（３．７当量、０．０６ｍＬ、ｄ  ０．９２０）で処理し、そして０℃まで冷却した。イソシアネート（０．２Ｍトルエン溶液０．７５ｍＬ）を滴下し、その混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。この反応混合物をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、白色固形物として、生成物Ｆを得た。Ｃ３６Ｈ５８Ｎ５Ｏ７ＳについてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値［Ｍ＋Ｈ］７０４．４０５７；実測値  ７０４．４０７１。
【０３３１】
（調製実施例Ｇ）
【０３３２】
【化１５９】
2007525512.tif 000148
（工程１）
【０３３３】
【化１６０】
2007525512.tif 000149
酸１１（６０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、６０ｍｇ）で処理した。アミン塩１２（１．２当量、３０ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。生成物Ｇ１をさらに精製することなく、使用した。
【０３３４】
（工程２）
【０３３５】
【化１６１】
2007525512.tif 000150
ヒドロキシアミドＧ１（０．１１２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液をデス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、９５ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。その混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、白色固形物として、生成物Ｇ（６３ｍｇ；８０％）を得た。Ｃ３７Ｈ６１Ｎ６Ｏ７についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値［Ｍ＋Ｈ］７０１．４６０１；実測値  ７０１．４６１４。
【０３３６】
（調製実施例Ｈ）
【０３３７】
【化１６２】
2007525512.tif 000151
（工程１）
【０３３８】
【化１６３】
2007525512.tif 000152
酸１１（６０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、６０ｍｇ）で処理した。アミン塩１３（１．２当量、３０ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。生成物Ｈ１をさらに精製することなく、使用した。
【０３３９】
（工程２）
【０３４０】
【化１６４】
2007525512.tif 000153
ヒドロキシアミドＨ１（０．１１２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液をデス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、９５ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。その混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４５：５５）にかけて、白色固形物として、生成物Ｈ（６４ｍｇ；８２％）を得た。Ｃ３７Ｈ６１Ｎ６Ｏ７についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値［Ｍ＋Ｈ］７０１．４６０１；実測値  ７０１．４６０７。
【０３４１】
（調製実施例Ｉ）
【０３４２】
【化１６５】
2007525512.tif 000154
（工程１）
【０３４３】
【化１６６】
2007525512.tif 000155
酸１１（６０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、６０ｍｇ）で処理した。アミン塩１４（１．２当量、３２ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。生成物Ｉ１をさらに精製することなく、使用した。
【０３４４】
（工程２）
【０３４５】
【化１６７】
2007525512.tif 000156
ヒドロキシアミドＩ１（０．１１２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液をデス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、９５ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。その混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４５：５５）にかけて、白色固形物として、生成物Ｉ（６４ｍｇ；８０％）を得た。
【０３４６】
（調製実施例Ｊ）
【０３４７】
【化１６８】
2007525512.tif 000157
（工程１）
【０３４８】
【化１６９】
2007525512.tif 000158
酸１１（６０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、６０ｍｇ）で処理した。アミン塩１５（１．２当量、３１ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。生成物Ｊ１をさらに精製することなく、使用した。
【０３４９】
（工程２）
【０３５０】
【化１７０】
2007525512.tif 000159
ヒドロキシアミドＪ１（０．１１２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液をデス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、９５ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。その混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４５：５５）にかけて、白色固形物として、生成物Ｊ（５７ｍｇ；７１％）を得た。Ｃ３８Ｈ６１Ｎ６Ｏ７についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値［Ｍ＋Ｈ］７１３．４６０１；実測値  ７１３．４６０７。
【０３５１】
本発明は、新規のＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するそれらの能力において明らかにされ得る。このような実証のための一般的手順は、以下のインビトロアッセイによって示される。
【０３５２】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度アッセイは、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従うことによって、本発明の化合物について実施され得る。色素生産性のエステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の継続的なモニタリングに適している。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来し、この配列のＣ末端のカルボキシル基は、４種の異なる発色団アルコール（３−ニトロフェノールまたは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によってエステル化される。これらの新規の分光光度的なエステル基質の合成、特徴付け、およびハイスループットスクリーニングについての適用、ならびにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの詳細な反応速度評価は、以下に示される。
【０３５３】
（材料および方法）
材料：アッセイに関連する緩衝液のための化学的試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ペプチド合成のための試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。ペプチドは、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１Ａ合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによる）で合成される。ＵＶ／ＶＩＳ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒモデルＬＡＭＢＤＡ  １２を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）から入手し、そして９６ウェルＵＶプレートをＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロック（ｐｒｅｗａｒｍｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）は、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手され得、そして９６ウェルプレートボルテクサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から得られる。モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手される。
【０３５４】
酵素の調製：組換えへテロダイマーのＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）は、以前に公開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を使用して調製される。タンパク質濃度は、アミノ酸分析によって予め定量化された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準を使用する、Ｂｉｏｒａｄ染料法によって決定される。アッセイを開始する前に、酵素保存用緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシドおよび１０ｍＭのＤＴＴ）は、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６  ｐｒｅｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎを利用してアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）に交換される。
【０３５５】
基質の合成および基質の精製：上記基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、（同書）に報告される通りに行われ、そして標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，３７（１９９１），５１３−５２０）を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリエチルクロリド樹脂に固定することによって開始される。その後、このペプチドは、Ｆｍｏｃ化学を使用して、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成機のいずれかで構築される。Ｎアセチル化されて、完全に保護されたペプチドフラグメントは、３０分間のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％の酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、または１０分間のＤＣＭ中の２％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のいずれかによって、この樹脂から切断される。この合わせた濾液とＤＣＭ洗浄液は、共沸的（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）にエバポレート（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰り返し抽出され）されて、切断に使用された酸を除去される。このＤＣＭ相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、そしてエバポレートされる。
【０３５６】
上記エステル基質は、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して構築される。ペプチドフラグメントは、１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）が、添加されてカップリング反応が開始される。生成物の形成は、ＨＰＬＣによってモニタリングされ、そして室温にて１２〜７２時間後に完了されることが見出され得る。ピリジン溶媒は、真空下でエバポレートされ、そしてトルエンとの共沸性のエバポレーションによってさらに除去される。このペプチドエステルは、ＤＣＭ中の９５％のＴＦＡによって２時間脱保護され、そして無水エチルエーテルによって３回抽出されて、過剰な発色団が除去される。この脱保護された基質は、３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用する）によるＣ３カラムまたはＣ８カラムにおける逆相ＨＰＬＣによって精製される。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であり得る。この分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認され得る。この基質は、乾燥下で乾燥粉末形態で保存される。
【０３５７】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液において得られる。吸光率は、複数の希釈液を使用して、１−ｃｍキュベットにおける最適なオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）において決定される。この最適なオフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において、分画の極大差（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じる波長として定義される。
【０３５８】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２００μｌの混液を使用して３０℃にて実施される。アッセイ緩衝液の条件（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロダイマーに対して最適化される（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌ混合物を、ウェル中に入れ（ＤＭＳＯ≦４％  ｖ／ｖの最終濃度）、そして３０℃にて約３分間、プレインキュベートされ得る。次いでアッセイ緩衝液中の５０μｌの予熱されたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）が使用されて、反応が開始される（最終容量２００μｌ）。このプレートは、モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてこのアッセイの期間（６０分間）にわたってモニタリングされる（許容される結果が、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーによって得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合の、タンパク質分解性の切断は、非酵素的加水分解についてのコントロールとして、酵素無しのブランクに対する適切な波長でモニタリングされる。基質の反応速度パラメータの評価は、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施される。初速度は、線形回帰を使用して決定され、そして速度定数は、非線形回帰分析（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１，Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用して、そのデータをＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式に適合させることによって得られる。代謝回転数（ｋｃａｔ）は、この酵素が完全に活性であると仮定して計算される。
【０３５９】
インヒビターおよび不活性化因子の評価：競合インヒビターＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）は、競合阻害反応速度に対して再構成したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））に従って、ｖｏ／ｖｉ対インヒビターの濃度（［Ｉ］ｏ）をプロットすることによって、酵素および基質の固定された濃度において実験的に決定され、ここでｖｏは、阻害されていない初速度であり、ｖｉは、任意の所定のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）のインヒビターの存在下での初速度であり、そして［Ｓ］ｏは、使用された基質濃度である。得られたデータは、線形回帰を使用して適合され、そして得られた傾き１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））が使用されて、Ｋｉ値が計算される。本発明の化合物のいくつかについての得られたＫｉ＊値（ナノモル）を、以下の表２で示す。
【０３６０】
【化１７１】
2007525512.tif 000160
表２Ａには、本発明の追加化合物およびそれらの活性を載せる。
【０３６１】
【化１７２−１】
2007525512.tif 000161
【０３６２】
【化１７２−２】
2007525512.tif 000162
【０３６３】
【化１７２−３】
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指定されたＫｉ＊の範囲、Ａ≦７５ｎＭ；７５＜Ｂ≦２５０ｎＭ；Ｃ＞２５０ｎＭ。
【０３６４】
本発明は、上記に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されてきたが、多くの代替物、改変およびそれらの他の変更は、当業者にとって明らかである。全てのこのような代替物、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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