(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物およびこのような化合物を製造する方法、肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。2007531723.tif 000019
2007531723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007531723.tif 000014
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−１０アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−１０アルキル基であり、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）または
（ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉ
（式中、Ｒ６は、同じであってよいしまたは異なっていてよいＣ１−６アルキル基である）
を有する基であり；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロであり、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外のｓは、１または２であり、そしてフェニル基は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で独立して置換されていてよい）；
１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、アルキル基およびアルコキシ基は、１個またはそれを超えるフルオロで独立して置換されていてよい）
であり；または
Ｒ７はＨであり、そしてＲ８は、上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基である］または
（ｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルであって、１個、２個または３個の基Ｚで各々置換されていてよいものであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基であって、最大６個の炭素原子を含有し、１個またはそれを超えるフルオロまたはシアノで各々置換されていてよい基であり；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルであり；そして
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択される、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい複素環式アミンであり；
但し、ｎが１である場合、Ｒ２は、フェニル環の２位かまたは４位にあるメトキシではないという条件付きであり、そして更に、Ｒ１は、メチルスルホニルアミノ、メトキシまたはＣＦ３Ｏ−ではないという条件付きである｝
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、または
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒａが、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり；
ｍが、０、１、２または３であり；
Ｒ２がハロであり、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ３が、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、ＸはＣＯであり；
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外のｓは、１または２であり、そしてフェニル基は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で独立して置換されていてよい）；
１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものである）
であり；または
Ｒ７はＨであり、そしてＲ８は、上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基である］
であり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基であって、最大６個の炭素原子を含有し、１個またはそれを超えるフルオロまたはシアノで各々置換されていてよい基であり；
Ｚが、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルであり；そして
Ｗが、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択される、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい複素環式アミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＡ
【化２】
2007531723.tif 000015
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−１０アルキル基であり、またはＲ５は、チエニルまたはピリジルであって、１個またはそれを超えるハロで各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ２ｂは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）
であり、またはＲ３は、基ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７はＨであり、そしてＲ８は、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてよいピリジルである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル基である］
によって表される式Ｉの化合物。
【請求項４】
式ＩＡ
【化３】
2007531723.tif 000016
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）
であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ２ｂは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル基である］
によって表される式Ｉの化合物。
【請求項５】
式ＩＡ
【化４】
2007531723.tif 000017
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒ２ａはクロロであり；
Ｒ２ｂはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル基である］
によって表される式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ４−６アルコキシ基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは、１、２または３である）を有する基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
次の、
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニルチオフェン−２−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル３−メチルブタン−１−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル３，３−ジメチルブタン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；および
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル３−メチルブタン−１−スルホネート
の内の一つまたはそれを超えるものより選択される化合物；およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
医薬製剤であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項１４】
肥満症；精神病性障害、統合失調症および双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意障害、癲癇および関連状態などの精神障害；および痴呆、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害；免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患；および長期の乱用、嗜癖および／または再発適応症、の処置または予防用の薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
肥満症、精神障害、精神病性障害、統合失調症および双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意障害、癲癇および関連状態、神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症性ショック、呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患、および長期の乱用、嗜癖および／または再発適応症、を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
肥満症の処置に用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式II
【化５】
2007531723.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、ｍおよびｎは、前に定義の通りである）
を有する化合物と、基Ｒ１Ａ−Ｘ
（式中、Ｒ１Ａは、Ｒ１ＡＯがＲ１であるような基であり、そしてＸは脱離基である）
とを、不活性溶媒の存在下、場合により、塩基の存在下において−２５〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、式Ｉを有するある種の１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミド化合物、このような化合物を製造する方法、肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
ある種のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたは逆アゴニストとして知られる）は、肥満症、精神障害および神経障害の処置に有用であるということが知られている（ＷＯ０１／７０７００号およびＥＰ６５６３５４号）。
【０００３】
ＷＯ０４／６０３６７号およびＷＯ２００４／０９９１３０号は、ある種のジアリールイミダゾールおよびトリアゾールが、炎症の処置に有用なＣＯＸ−１阻害剤として有用であるということを開示している。これら出願に例示された化合物は、本発明の請求の範囲から放棄されている。
【０００４】
ＤＤ１４０９６６号は、ある種のイミダゾールカルボン酸アニリドが、植物成長調節物質として有用であるということを開示している。この出願に例示された化合物は、本発明の請求の範囲から放棄されている。
【０００５】
ＷＯ０３／００７８８７号およびＷＯ０３／０７５６６０号は、ある種の４，５−ジアリールイミダゾール−２−カルボキサミドをＣＢ１モジュレーターとして開示している。
ＷＯ０３／２７０７６号およびＷＯ０３／６３７８１号は、ＣＢ１モジュレーターであるある種の１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミドを開示している。これら出願に例示された化合物は、本発明の請求の範囲から放棄されている。
【０００６】
ＷＯ０３／４０１０７号は、ある種の１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミドを、肥満症および肥満症関連障害の処置に有用であると開示している。
しかしながら、改善された物理化学的性質および／またはＤＭＰＫ性質および／または薬力学的性質を有するＣＢ１モジュレーターが要求されている。
【０００７】
発明の開示
本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2007531723.tif 000003
【０００９】
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−１０アルキル基であり、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）または
（ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉ
（式中、Ｒ６は、同じであってよいしまたは異なっていてよいＣ１−６アルキル基である）
を有する基であり；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロであり、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外のｓは、１または２であり、そしてフェニル基は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で独立して置換されていてよい）；
１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、アルキル基およびアルコキシ基は、１個またはそれを超えるフルオロで独立して置換されていてよい）
であり；または
Ｒ７はＨであり、そしてＲ８は、上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基である］または
（ｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルであって、１個、２個または３個の基Ｚで各々置換されていてよいものであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基であって、最大６個の炭素原子を含有し、１個またはそれを超えるフルオロまたはシアノで各々置換されていてよい基であり；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルであり；そして
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択される、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい複素環式アミンであり；
但し、ｎが１である場合、Ｒ２は、フェニル環の２位かまたは４位にあるメトキシではないという条件付きであり、そして更に、Ｒ１は、メチルスルホニルアミノ、メトキシまたはＣＦ３Ｏ−ではないという条件付きである｝
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１０】
式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2007531723.tif 000004
【００１２】
を有する具体的な群の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩において、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）または
（ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉ
（式中、Ｒ６は、同じであってよいしまたは異なっていてよいＣ１−６アルキル基である）
を有する基であり；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロであり、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外のｓは、１または２であり、そしてフェニル基は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で独立して置換されていてよい）；
１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものである）
であり；または
Ｒ７はＨであり、そしてＲ８は、上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基である］または
（ｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルであって、１個、２個または３個の基Ｚで各々置換されていてよいものであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基であって、最大６個の炭素原子を含有し、１個またはそれを超えるフルオロまたはシアノで各々置換されていてよい基であり；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルであり；そして
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択される、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい複素環式アミンであり；
但し、ｎが１である場合、Ｒ２は、フェニル環の２位かまたは４位にあるメトキシではないという条件付きであり、そして更に、Ｒ１は、メチルスルホニルアミノ、メトキシまたはＣＦ３Ｏ−ではないという条件付きである。
【００１３】
式（Ｉ）
【００１４】
【化３】
2007531723.tif 000005
【００１５】
を有する具体的な群の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩において、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、または
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２はハロであり、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、ＸはＣＯであり；
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外のｓは、１または２であり、そしてフェニル基は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で独立して置換されていてよい）；
１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものである）
であり；または
Ｒ７はＨであり、そしてＲ８は、上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基である］
であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基であって、最大６個の炭素原子を含有し、１個またはそれを超えるフルオロまたはシアノで各々置換されていてよい基であり；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルであり；そして
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択される、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい複素環式アミンである。
【００１６】
式Ｉを有する具体的な群の化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで各々置換されていてよいＣ１−６アルキル基、特に、Ｃ２−６アルキル基である）であり、そしてここにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、ｍおよびｎは、前に定義の通りである。
【００１７】
式Ｉを有する具体的な群の化合物において、Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、ｍおよびｎは、前に定義の通りである。
【００１８】
置換基Ｚが、２個以上の基に存在する場合、または２個以上の置換基Ｚが同じ基に存在する場合、これら置換基は、独立して選択され、そして同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。同じことが、Ｗにも当てはまる。同様に、ｍが２または３である場合、基Ｒａは、それらが同じであってよいしまたは異なっていてよいように独立して選択され、そして同様に、ｎが２または３である場合、基Ｒ２は、それらが同じであってよいしまたは異なっていてよいように独立して選択される。同様に、Ｒ５およびＲ７および／またはＲ８が、ヘテロアリール基を含有する場合、それらヘテロアリール基およびそれらの任意の置換基は、それらが同じであってよいしまたは異なっていてよいように独立して選択される。
【００１９】
Ｃ３−１５シクロアルキルという用語は、単環式系、二環式系、三環式系およびスピロ系、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルを包含する。
ヘテロアリールという用語は、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を含む芳香族５員、６員または７員単環式環、または９員または１０員二環式環を意味する。適する芳香族ヘテロアリール基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルが含まれる。好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル  チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアゼニル、そしてより好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはピリジル。
【００２０】
窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する適する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルが含まれる。
【００２１】
Ｒ１が、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）である適する基には、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、３−メチルブタン−１−スルホニルオキシ、３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルオキシ、フルオロメチルスルホニルオキシ、ジフルオロメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、モノ、ジまたはトリ（フルオロエチル）スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシまたは４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシが含まれる。
【００２２】
Ｒ１が、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基である適する基には、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペンチルオキシおよび６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシが含まれる。
【００２３】
Ｒ１が、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいフェニルまたはヘテロアリール基である）である適する基には、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいフェニルスルホニルオキシ、チエニルスルホニルオキシまたはピリジルスルホニルオキシが含まれる。
【００２４】
式Ｉを有する具体的な群の化合物は、式ＩＡ
【００２５】
【化４】
2007531723.tif 000006
【００２６】
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−１０アルキル基であり、またはＲ５は、チエニルまたはピリジルであって、１個またはそれを超えるハロで各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ２ｂは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）
であり、またはＲ３は、基ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７はＨであり、そしてＲ８は、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてよいピリジルである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル基である］
によって表される。
【００２７】
ここで、式Ｉおよび式ＩＡを有する化合物中のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の更に別の意味を続ける。このような意味は、適宜、本明細書中の前にまたは以下に記載の定義、クレイムまたは態様について用いることができるということは理解されるであろう。
【００２８】
具体的には、すぐ上に記載の式ＩＡの化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ２−７アルキル基である）である。具体的には、すぐ上に記載の式ＩＡの化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、クロロで置換されていてよい２−チエニルであり、またはＲ５は３−ピリジルである）である。具体的には、すぐ上に記載の式ＩＡの化合物において、Ｒ２ａはクロロであり且つＲ２ｂはクロロである。具体的には、すぐ上に記載の式ＩＡの化合物において、Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）である。具体的には、すぐ上に記載の式ＩＡの化合物において、Ｒ３は、基ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７はＨであり且つＲ８は、トリフルオロメチルで置換されていてよいピリジルである）である。具体的には、すぐ上に記載の式ＩＡの化合物において、Ｒ４はメチルである。
【００２９】
式Ｉを有するもう一つの具体的な群の化合物は、式ＩＡ
【００３０】
【化５】
2007531723.tif 000007
【００３１】
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）
であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ２ｂは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル基である］
によって表される。
【００３２】
ここで、式Ｉおよび式ＩＡを有する化合物中のＲ１の更に別の意味を続ける。このような意味は、適宜、本明細書中の前にまたは以下に記載の定義、クレイムまたは態様について用いることができるということは理解されるであろう。
【００３３】
式Ｉまたは式ＩＡを有する一つの群の化合物において、Ｒ１は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ３−６アルコキシ基である。式Ｉまたは式ＩＡを有する第二群の化合物において、Ｒ１は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ４−６アルコキシ基である。式Ｉまたは式ＩＡを有する第三群の化合物において、Ｒ１は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ４−６アルコキシ基である。式Ｉまたは式ＩＡを有する第四群の化合物において、Ｒ１は、式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは、１、２または３である）を有する基である。式Ｉまたは式ＩＡを有する第五群の化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）である。
【００３４】
具体的には、Ｒ１は、４，４，４−トリフルオロブトキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、ｎ−エチルスルホニルオキシ、ベンジルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシまたは３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシである。より具体的には、Ｒ１は、４，４，４−トリフルオロブトキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシまたはベンジルオキシである。
【００３５】
式Ｉを有する別の具体的な群の化合物は、式ＩＡ
【００３６】
【化６】
2007531723.tif 000008
【００３７】
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒ２ａはクロロであり；
Ｒ２ｂはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル基である］
によって表される。
【００３８】
式ＩＡを有する具体的な群の化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）
であり；
Ｒ２ａはクロロであり；
Ｒ２ｂはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル基である。
【００３９】
式ＩＡを有する具体的な群の化合物において、Ｒ１は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ４−６アルコキシ基であり；
Ｒ２ａはクロロであり；
Ｒ２ｂはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル基である。
【００４０】
式ＩＡを有する具体的な群の化合物において、Ｒ１は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ４−６アルコキシ基であり；
Ｒ２ａはクロロであり；
Ｒ２ｂはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル基である。
【００４１】
「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩が可能である場合、薬学的に許容しうる酸および塩基双方の付加塩を包含する。式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、充分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩である。
【００４２】
本明細書および請求の範囲を通して、ある与えられた化学式または名称は、立体異性体および光学異性体、およびそれらのラセミ体、更には、このような異性体および鏡像異性体が存在する場合の別々の鏡像異性体の異なった比率での混合物、更には、それらの薬学的に許容しうる塩およびそれらの溶媒和化合物、例えば、水和物などを総て包含するものである。異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、立体異性体は、キラル試薬での、誘導体化によって、またはラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって製造することができる。立体異性体は総て、本発明の範囲内に包含される。互変異性体は総て、可能な場合、本発明の範囲内に包含される。本発明は、更に、一つまたはそれを超える同位体、例えば、１４Ｃ、１１Ｃまたは１９Ｆを含有する化合物、および薬理学的研究および代謝研究のための同位体標識された化合物としてのそれらの使用を包含する。
【００４３】
本発明は、更に、式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、式Ｉの化合物へと in vivo で変換される化合物を包含する。
次の定義は、本明細書および請求の範囲を通して当てはまるものである。
【００４４】
特に断らない限り、「アルキル」という用語は、直鎖かまたは分岐状のアルキル基を意味する。このアルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好適なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび第三級ブチルである。
【００４５】
特に断らない限り、「アルコキシ」という用語は、基Ｏ−アルキルを意味し、ここにおいて、アルキルは上に定義の通りである。
特に断らない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４６】
本発明の具体的な化合物は、次の、
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニルチオフェン−２−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル３−メチルブタン−１−スルホネート；
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル３，３−ジメチルブタン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル３−メチルブタン−１−スルホネート；および
それらの薬学的に許容しうる塩の内の一つまたはそれを超えるものである。
【００４７】
製造方法
本発明の化合物は、下に概説されるように、次の方法のいずれかによって製造することができる。しかしながら、本発明は、これら方法に制限されることはなく、それら化合物は、構造的に関連した化合物について先行技術に記載のように製造することもできる。
【００４８】
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、または
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
である式Ｉの化合物は、式II
【００４９】
【化７】
2007531723.tif 000009
【００５０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、ｍおよびｎは、前に定義の通りである）
を有する化合物と、基Ｒ１Ａ−Ｘ
（式中、Ｒ１Ａは、Ｒ１ＡＯがＲ１であるような基であり、そしてＸは脱離基、例えば、ハロである）
とを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下において−２５〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５１】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが、前に定義の通りであり、そしてＲ３が、基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８（式中、ＸはＣＯであり、そしてＹ、Ｒ７およびＲ８は、前に定義の通りである）である式Ｉの化合物は、式III
【００５２】
【化８】
2007531723.tif 000010
【００５３】
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、前に定義の通りであり、そしてＲ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）
を有する化合物と、式IV
Ｒ７Ｒ８ＹＮＨ２          IV
（式中、Ｙ、Ｒ７およびＲ８は、前に定義の通りである）
を有する化合物またはその塩とを、Ｒ１０がＣ１−６アルキル基である場合、不活性溶媒、例えば、トルエン中において、ルイス酸、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって；または或いは、Ｒ１０がＨである場合、式IIIの化合物と、塩素化剤、例えば、塩化オキサリルとを反応させた後、生じた酸塩化物と、式IVのアミンとを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５４】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが、前に定義の通りであり、そしてＲ３が、基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８（式中、ＸはＳＯ２である）である式Ｉの化合物は、式Ｖ
【００５５】
【化９】
2007531723.tif 000011
【００５６】
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、前に定義の通りであり、そしてＡは脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロである）
を有する化合物と、式IV（式中、Ｙ、Ｒ７およびＲ８は、前に定義の通りである）の化合物またはその塩とを、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはジクロロメタン中において、塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５７】
Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが、前に定義の通りであり、そしてＲ１が基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨである式Ｉの化合物は、式VI
【００５８】
【化１０】
2007531723.tif 000012
【００５９】
（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、前に定義の通りである）
を有する化合物と、式Ｒ５ＳＯ２Ｌ
（式中、Ｒ５は前に定義の通りであり、そしてＬは脱離基、例えば、クロロである）
を有するスルホン化剤とを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００６０】
ある種の中間体化合物、具体的には、上に定義のような且つ前に与えられたＲ１の各々のおよび総ての定義を含めた式IIIの化合物は、新規であると考えられ、本発明の一部分を形成する。
【００６１】
式II、式III、式Ｖおよび式VIの化合物は、実施例の最後に示される一般的な合成経路およびその応用によって、または当業者に知られている類似の方法によって製造することができる。反応配列中の適当な段階で、ある種の官能基が保護を必要とし、その後、脱保護を必要とするであろうということは、当業者に理解されるであろう。“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts を参照されたい。
【００６２】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または鼻腔経路および／または吸入によって、活性成分または薬学的に許容しうる付加塩を薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される障害および患者、および投与経路に依存して、それら組成物は、いろいろな用量で投与することができる。
【００６３】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適する１日用量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤が好適であり、具体的には、当業者に知られている方法によって製剤化されて、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの用量の活性化合物を与えることができる錠剤またはカプセル剤が好適である。
【００６４】
本発明のもう一つの側面により、更に、本発明のいずれかの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる誘導体を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物で包含する医薬製剤を提供する。
【００６５】
薬理学的性質
式（Ｉ）の化合物は、肥満症または過体重状態の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）；体重増加（例えば、投薬誘発性または喫煙中止後の）の防止；食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食、拒食症、過食症および強迫性）、嗜癖（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について）の調節；精神病性障害および／または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害（例えば、ジルドラツレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神障害、および痴呆および認知および／または記憶機能障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢性認知低下および軽度加齢性痴呆）などの神経障害、神経障害および／または神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連障害、神経炎症性障害（例えば、ギラン・バレー症候群）の処置に有用である。
【００６６】
それら化合物は、更に、依存および嗜癖性の障害および行動（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的ギャンブル、窃盗癖）、薬物離脱障害（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わないアルコール離脱；アルコール離脱せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；および他の物質による離脱症状）、離脱中の発症を伴うアルコールおよび／または薬物誘発性気分、不安および／または睡眠障害、およびアルコールおよび／または薬物再発の防止または処置に潜在的に有用である。
【００６７】
それら化合物は、更に、ジストニー、ジスキネジー、静座不能、振せんおよび痙縮などの神経機能障害の防止または処置；脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、覚醒障害、睡眠障害（例えば、睡眠構築障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置に潜在的に有用である。
【００６８】
それら化合物は、更に、免疫障害、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常心臓律動および不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心疾患、高血圧症の処置；左心室肥大、心筋梗塞、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血管系の全身性炎症、敗血症性ショック、卒中、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓症、脳出血、代謝性障害（例えば、除脂肪体重の百分率としての安静時エネルギー消費の減少または低代謝活性を示す状態、真性糖尿病、異常脂血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、糖耐性障害、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、症候群Ｘ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アジポネクチンレベル）、生殖および内分泌の障害（例えば、男性の性機能低下の処置、不妊症の処置または避妊薬として、月経異常／エメニオパシー（emmeniopathy）、多嚢胞性卵巣疾患、女性および男性の性的および生殖機能障害（勃起機能障害）、ＧＨ欠乏対象、女性の多毛症、正常範囲内変異低身長）、および呼吸器系（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸管系（例えば、胃腸運動性または腸内推進（intestinal propulsion）の機能障害、下痢、嘔吐、悪心、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連胃食道逆流、潰瘍）に関連した疾患の防止および処置に潜在的に有用である。
【００６９】
それら化合物は、更に、皮膚科的障害、癌（例えば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性障害（例えば、変形性動脈炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、変形性関節症）および整形外科的障害の処置における薬剤として潜在的に有用である。それら化合物は、更に、（食道）アカラシアの処置における薬剤として潜在的に有用である。
【００７０】
別の側面において、本発明は、薬剤として用いるための、前に定義の式Ｉの化合物の使用を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、肥満症または過体重状態の処置または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）；体重増加（例えば、投薬誘発性または喫煙中止後の）の防止；食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食、拒食症、過食症および強迫性）、嗜癖（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について）の調節；精神病性障害および／または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害（例えば、ジルドラツレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神障害、および痴呆および認知および／または記憶機能障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢性認知低下および軽度加齢性痴呆）などの神経障害、神経障害および／または神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連障害、神経炎症性障害（例えば、ギラン・バレー症候群）の処置のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７１】
もう一つの側面において、本発明は、依存および嗜癖性の障害および行動（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的ギャンブル、窃盗癖）、薬物離脱障害（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わないアルコール離脱；アルコール離脱せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；および他の物質による離脱症状）、離脱中の発症を伴うアルコールおよび／または薬物誘発性気分、不安および／または睡眠障害、およびアルコールおよび／または薬物再発の処置または予防のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７２】
もう一つの側面において、本発明は、ジストニー、ジスキネジー、静座不能、振せんおよび痙縮などの神経機能障害の処置または予防；脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、覚醒障害、睡眠障害（例えば、睡眠構築障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７３】
もう一つの側面において、本発明は、免疫障害、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常心臓律動および不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心疾患、高血圧症の処置または予防；左心室肥大、心筋梗塞、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血管系の全身性炎症、敗血症性ショック、卒中、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓症、脳出血、代謝性障害（例えば、除脂肪体重の百分率としての安静時エネルギー消費の減少または低代謝活性を示す状態、真性糖尿病、異常脂血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、糖耐性障害、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、症候群Ｘ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アジポネクチンレベル）、生殖および内分泌の障害（例えば、男性の性機能低下の処置、不妊症の処置または避妊薬として、月経異常／エメニオパシー、多嚢胞性卵巣疾患、女性および男性の性的および生殖機能障害（勃起機能障害）、ＧＨ欠乏対象、女性の多毛症、正常範囲内変異低身長）、および呼吸器系（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸管系（例えば、胃腸運動性または腸内推進の機能障害、下痢、嘔吐、悪心、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連胃食道逆流、潰瘍）に関連した疾患の防止および処置のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７４】
もう一つの側面において、本発明は、皮膚科的障害、癌（例えば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性障害（例えば、変形性動脈炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、変形性関節症）および整形外科的障害の処置または予防のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７５】
更にもう一つの側面において、本発明は、肥満症または過体重状態の予防または処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）；体重増加（例えば、投薬誘発性または喫煙中止後の）の防止；食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食、拒食症、過食症および強迫性）、嗜癖（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について）の調節；精神病性障害および／または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害（例えば、ジルドラツレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神障害、および痴呆および認知および／または記憶機能障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢性認知低下および軽度加齢性痴呆）などの神経障害、神経障害および／または神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連障害、神経炎症性障害（例えば、ギラン・バレー症候群）の処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
更にもう一つの側面において、本発明は、依存および嗜癖性の障害および行動（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的ギャンブル、窃盗癖）、薬物離脱障害（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わないアルコール離脱；アルコール離脱せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；および他の物質による離脱症状）、離脱中の発症を伴うアルコールおよび／または薬物誘発性気分、不安および／または睡眠障害、およびアルコールおよび／または薬物再発の予防または処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
更にもう一つの側面において、本発明は、ジストニー、ジスキネジー、静座不能、振せんおよび痙縮などの神経機能障害の予防または処置；脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、覚醒障害、睡眠障害（例えば、睡眠構築障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
更にもう一つの側面において、本発明は、免疫障害、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常心臓律動および不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心疾患、高血圧症の予防または処置；左心室肥大、心筋梗塞、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血管系の全身性炎症、敗血症性ショック、卒中、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓症、脳出血、代謝性障害（例えば、除脂肪体重の百分率としての安静時エネルギー消費の減少または低代謝活性を示す状態、真性糖尿病、異常脂血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、糖耐性障害、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、症候群Ｘ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アジポネクチンレベル）、生殖および内分泌の障害（例えば、男性の性機能低下の処置、不妊症の処置または避妊薬として、月経異常／エメニオパシー、多嚢胞性卵巣疾患、女性および男性の性的および生殖機能障害（勃起機能障害）、ＧＨ欠乏対象、女性の多毛症、正常範囲内変異低身長）、および呼吸器系（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸管系（例えば、胃腸運動性または腸内推進の機能障害、下痢、嘔吐、悪心、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連胃食道逆流、潰瘍）に関連した疾患の防止および処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
更にもう一つの側面において、本発明は、皮膚科的障害、癌（例えば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性障害（例えば、変形性動脈炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、変形性関節症）および整形外科的障害の予防または処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
本発明の化合物は、肥満症または過体重状態の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）；体重増加（例えば、リバウンド、投薬誘発性または喫煙中止後の）の防止または逆転；食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食、拒食症、過食症および強迫性）、嗜癖（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について）の調節に特に適している。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症；精神病性障害、統合失調症、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇および関連状態などの精神障害；および痴呆、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置に有用である。それら化合物は、更に、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症性ショック、および呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患（例えば、下痢）の処置に潜在的に有用である。それら化合物は、更に、長期の乱用、嗜癖および／または再発適応症、例えば、処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）依存および／または処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）離脱症状の処置における薬剤として潜在的に有用である。それら化合物は、更に、喫煙中止に通常伴う体重の増加をなくすことができる。
【００８２】
別の側面において、本発明は、薬剤として用いるための、前に定義の式Ｉの化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、肥満症；精神病性障害、統合失調症、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇および関連状態などの精神障害；痴呆、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害；免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患（例えば、下痢）；および長期の乱用、嗜癖および／または再発適応症、例えば、処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）依存および／または処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）離脱症状の処置または予防のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８３】
更にもう一つの側面において、本発明は、肥満症；統合失調症および双極性障害のような精神病性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇および関連状態などの精神障害；痴呆、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害；免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患（例えば、下痢）；および長期の乱用、嗜癖および／または再発適応症、例えば、処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）依存および／または処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）離脱症状を処置する方法であって、その処置を必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
本発明の化合物は、肥満症の処置に、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持、およびリバウンドの防止により、特に適している。
本発明の化合物は、更に、投薬誘発性体重増加、例えば、一つまたは複数の抗精神病（神経抑制）処置によって引き起こされる体重増加を防止するまたは逆行させるのに用いることができる。本発明の化合物は、更に、喫煙中止に関連した体重増加を防止するまたは逆行させるのに用いることができる。
【００８５】
本発明の化合物は、若年または青年期患者集団における上の適応症を処置する場合に用いるのに適している。
組合せ療法
本発明の化合物は、エネルギー消費、解糖、糖新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排泄、空腹および／または満腹および／または嗜癖の機構、食欲／動機付け、摂食またはＧ−Ｉ運動性に影響を与える他の抗肥満薬のような、肥満症の処置に有用である別の治療薬と組み合わせることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、更に、高血圧症、高脂血症、異常脂血症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心臓障害、アテローム性動脈硬化症、大および微小血管疾患、肝臓脂肪症、癌、関節障害および胆嚢障害のような、肥満症に関連した障害の処置に有用である別の治療薬と組み合わせることができる。例えば、本発明のある化合物は、血圧を低下させるまたはＬＤＬ：ＨＤＬの比率を減少させる別の治療薬、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす薬剤と組み合わせて用いることができる。真性糖尿病の患者の場合、本発明の化合物は、微小血管症に関連した合併症を処置するのに用いられる治療薬と組み合わせることもできる。
【００８７】
本発明の化合物は、肥満症およびその関連合併症である代謝症候群および２型糖尿病の処置用の他の療法と一緒に用いることができるが、これらには、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類似体）および経口抗高血糖症薬（これらは、食事性グルコース調節薬およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）が含まれる。
【００８８】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、ＰＰＡＲモジュレーター薬（PPAR modulating agent）と一緒に投与することができる。ＰＰＡＲモジュレーター薬には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが含まれるが、これに制限されるわけではない。適するＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、当該技術分野において周知である。
【００８９】
更に、本発明の組合せは、スルホニル尿素と一緒にして用いることができる。本発明は、更に、コレステロール低下薬との組合せでの本発明の化合物を包含する。本出願で論じられるコレステロール低下薬には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【００９０】
本出願において、「コレステロール低下薬」という用語は、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の、活性であれ不活性であれ、エステル、プロドラッグおよび代謝産物のような化学修飾を包含する。
【００９１】
本発明は、更に、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）との組合せでの本発明の化合物を包含する。本発明は、更に、胆汁酸結合性樹脂との組合せでの本発明の化合物を包含する。
【００９２】
本発明は、更に、胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（cholestagel）との組合せでの本発明の化合物を包含する。
本発明の更にもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、次の、
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体であって、徐放性製品および組み合わせ製品を含めたもの；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固薬；
ω−３脂肪酸；
別の抗肥満化合物、例えば、シブトラミン（sibutramine）、フェンテルミン、オルリスタト（orlistat）、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシン；
抗高血圧化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α／βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩排泄薬、利尿薬または血管拡張薬；
メラニンコンセントレイティングホルモン（ＭＣＨ）モジュレーター；
ＮＰＹ受容体モジュレーター；
オレキシン受容体モジュレーター；
ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）モジュレーター；または
核内受容体のモジュレーター、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γおよびＲＯＲα；
モノアミン伝達モジュレーター薬、例えば、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）；
抗精神病薬、例えば、オランザピン（olanzapine）およびクロザピン；
セロトニン受容体モジュレーター；
レプチン／レプチン受容体モジュレーター；
グレリン（ghrelin）／グレリン受容体モジュレーター；
ＤＰＰ−IV阻害剤
より選択される一つまたはそれを超える薬剤；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの同時の、逐次的なまたは別々の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【００９３】
本発明の更にもう一つの側面により、組合せ処置であって、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）の同時の、逐次的なまたは別々の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【００９４】
したがって、本発明のもう一つの特徴において、肥満症およびその関連合併症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の肥満症およびその関連合併症の処置方法であって、この動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
したがって、本発明のもう一つの特徴において、高脂血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物の高脂血症状態を処置する方法であって、この動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００９７】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとを含むキットを提供する。
【００９８】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００９９】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１００】
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の肥満症およびその関連合併症の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他の化合物の内の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１０１】
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の高脂血症状態の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他の化合物の内の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、この組合せの項に記載の他の化合物の内の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの有効量の同時の、逐次的なまたは別々の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【０１０３】
更に、本発明の化合物は、肥満症に関連した障害または状態（II型糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、糖耐性障害、高血圧症、冠状動脈性心疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatorheic hepatitis）、変形性関節症および何等かの癌など）、および精神医学的および神経学的状態の処置に有用である治療薬と組み合わせることもできる。
【０１０４】
肥満症および過体重状態について医学的に許容しうる定義があるということは理解されるであろう。患者は、例えば、キログラムでの体重をメートルでの身長の２乗で除することによって計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）を測定し且つその結果を定義と比較することによって決定することができる。
【０１０５】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性である。中枢カンナビノイド受容体への本発明の化合物の親和性は、Devane et al , Molecular Pharmacology, 1988, 34,605 に記載の方法またはＷＯ０１／７０７００号またはＥＰ６５６３５４号に記載の方法で示すことができる。或いは、その検定は、次のように行うことができる。
【０１０６】
ＣＢ１遺伝子で安定してトランスフェクションされた細胞から調製された１０μｇのメンブランを、２００μｌの１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ  ＧＤＰ中に懸濁させた。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。その反応を、３０℃で４５分間進行させた。次に、試料を、細胞採取器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上に移し、洗浄緩衝液（５０ｍＭ Tris（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。次に、フィルターをシンチラント（scintilant）で覆い、そしてフィルターによって保持された［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量について計数した。
【０１０７】
活性は、総てのリガンドの不存在下において（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下において（最大活性）測定する。これら活性を、それぞれ、０％および１００％活性と設定する。新規なリガンドのいろいろな濃度における活性を、最大活性の百分率として計算し、プロットする。そのデータを、方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））と、用いられた条件下においてＧＴＰγＳ結合の半最大阻害を生じるのに必要な濃度として決定されるＩＣ５０値を用いて適合させる。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１マイクロモル）。最も好適な化合物は、ＩＣ５０＜２００ナノモルを有する。例えば、実施例１のＩＣ５０は、１８ｎＭであり、そして実施例２は２８ｎＭである。
【０１０９】
本発明の化合物は、選択的ＣＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニストであると考えられる。力価、選択性プロフィールおよび副作用傾向は、考えられたＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストの性質を有するこれまでに知られている化合物の臨床的有用性を制限することがありうる。これに関して、胃腸管および／または心臓血管の機能モデルにおける本発明の化合物の前臨床的評価は、それらが、代表的な基準ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト薬と比較して有意の利点を与えるということを示している。
【０１１０】
本発明の化合物は、代表的な基準ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト薬と比較して、力価、選択性プロフィール、バイオアベイラビリティー、血漿中半減期、血液脳透過性、血漿タンパク質結合性（例えば、薬物の遊離部分を増加させること）または溶解性に関して追加の利点を与えることができる。
【０１１１】
肥満症および関連状態の処置における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食で誘発された肥満マウスにおける体重の減少によって示される。雌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、高カロリー「カフェテリア」食（ソフトチョコレート／ココアタイプペストリー、チョコレート、脂肪質チーズおよびヌガー）および標準実験動物用飼料を、８〜１０週間自由に摂取させた。次に、試験する化合物を、１日１回最低５日間全身投与し（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃまたはｐｏ）、そしてそれらマウスの体重を１日基準で監視した。同時の脂肪過多についての評価は、ベースラインおよび研究終了時のＤＥＸＡ画像によって行った。血液試料採取も行って、肥満症関連血漿マーカーの変化を検定した。
【０１１２】
実施例
略語
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｔ  三重線
ｓ  一重線
ｄ  二重線
ｑ  四重線
ｑｖｉｎｔ  五重線
ｍ  多重線
ｂｒ  幅広
ｂｓ  幅広一重線
ｄｍ  二重の多重線
ｂｔ  幅広三重線
ｄｄ  二重の二重線
一般的な実験手順
質量スペクトルは、空気圧補助エレクトロスプレーインターフェースを双方とも装備した Micromass ＺＱ単一四重極かまたは Micromass ＬＣＺ単一四重極質量分析計で記録した（ＬＣ−ＭＳ）。１Ｈ  ＮＭＲ測定は、Varian Mercury ３００かまたは Varian Inova ５００において、それぞれ、３００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で操作して行った。化学シフトは、ＣＤＣｌ３を内部標準としてｐｐｍで与えられている。ＣＤＣｌ３は、特に断らない限り、ＮＭＲのための溶媒として用いられる。精製は、半分取ＨＰＬＣにおいて、質量作動フラクションコレクター、１９ｘ１００ｍｍのＣ８カラムを装備した Shimadzu ＱＰ８０００単一四重極質量分析計で行った。用いられた移動相は、他に何も規定されていない場合、アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５の０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃ：アセトニトリル）であった。
【０１１３】
異性体の単離には、Kromasil ＣＮ  Ｅ９３４４（２５０ｘ２０ｍｍ内径）カラムを用いた。９５：５：０．１のヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡを、移動相として用いた（１ｍｌ／分）。フラクション収集は、ＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を用いて誘導した。
【０１１４】
発明の実施例
実施例１
工程１．
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジクロロベンズアミジン
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（５．０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウム（４４．５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ，４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。２０分間撹拌後、２５ｍｌのＴＨＦ中の２，４−ジクロロベンゾニトリル（３．６５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を注意深く加えた。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）での抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および蒸発乾固は、７．７ｇ（９８％）の標題化合物を与えた。
【０１１５】
工程２．
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した、実施例１の工程１より得られたＮ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジクロロベンズアミジン（６．８８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２．５６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を１０分間撹拌した。エチル−３−ブロモ−２−オキソブタノエート（４．６５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって滴下し、混合物を室温で６６時間撹拌した。その溶液を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を酢酸中に溶解させ、１時間還流した。混合物を室温に冷却し、１００ｍｌの水を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，７０：３０，６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、５．７５ｇ（６５％）の標題化合物を淡黄色固体として与えた。
【０１１６】
1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 4.5 (2H, q), 2.5 (3H, s), 1.5 (3H, t),
MS m/z 504 (M+Na), 985 (2 M+Na)
工程３．
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
６０ｍｌのメタノール中の、実施例１の工程２より得られた１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．６２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２０ｍｌ）中の水酸化カリウム（４．０５ｇ，７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで約２のｐＨへと酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３．３８ｇ（９９％）の標題化合物を得た。
【０１１７】
工程４．
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の、実施例１の工程３より得られた１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３．３８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３滴のＤＭＦを加えた後、塩化オキサリル（１．３ｍｌ，１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、蒸発乾固させた。その残留物を、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．１ｍｌ，１４．９ｍｍｏｌ）を加えた後、１−アミノピペリジン（０．９ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ，ＥｔＯＡｃ）は、２．９４ｇ（７４％）の標題化合物を白色固体として与えた。
【０１１８】
1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 3.0-2.7 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m).
MS m/z 558 (M+Na). HPLC: 96.5%.
実施例２
工程１．
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
実施例１の工程４より得られた１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（２．７８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、０℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，１０．４ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ，ＥｔＯＡｃ）は、１．３４ｇ（５８％）の標題化合物を白色固体として与えた。
【０１１９】
1H NMR (CDCl3): δ 8.6 (1H, bs), 7.4-7.1 (3H, m), 7.0-6.9 (4H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.8-1.6 (4H, m), 1.5-1.3 (2H, m).
工程２
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の、実施例２の工程１より得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３２１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０１μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、エタンスルホニルクロリド（６９μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、２３０ｍｇ（６０％）の標題化合物を白色固体として与えた。
【０１２０】
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (1H, 幅広 s), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, q), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5 (3H, t), 1.5-1.4 (2H, m).
MS m/z 560 (M+Na). HPLC: 97.0%.
実施例３
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の、実施例２の工程１より得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１００μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、１−プロパンスルホニルクロリド（８１μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、２２０ｍｇ（５６％）の標題化合物を白色固体として与えた。
【０１２１】
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (1H, 幅広 s), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5-1.4 (2H, m), 1.2 (3H, t).
MS m/z 574 (M+Na). HPLC: 97.0%.
実施例４
ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の、実施例２の工程１より得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１００μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、１−ブタンスルホニルクロリド（９３μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、２３０ｍｇ（５７％）の標題化合物を白色固体として与えた。
【０１２２】
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (1H, bs), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (4H, m), 1.0 (3H, t)
MS m/z 588 (M+Na). HPLC: 96.0%.
実施例５
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタン（３７６ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのアセトン中の、実施例２の工程１より得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３５１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびＫ-２ＣＯ３（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。反応混合物を一晩還流し、冷却し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、２００ｍｇ（４６％）の標題化合物を白色固体として与えた。
【０１２３】
1H NMR (CDCl3): δ 8.0 (1H, 幅広 s), 7.4-7.2 (3H, m), 7.1-7.0 (2H, m), 6.9-6.8 (2H, m), 4.1-4.0 (2H, m), 3.0-2.9 (4H, m), 2.5-2.2 (5H, m), 2.2-2.0 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m).
MS m/z 578 (M+Na). HPLC: 99.4%.
実施例６
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例２の工程１より得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．８９ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（ブチル類似体についてＷＯ００／０１０９６８号に記載されたのに類似した方法によって製造される）（０．３５ｍｌ，２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、残留する出発物質を示したので、追加部分のトリエチルアミンおよび３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を更に２時間撹拌した。水を加え、そして生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）の後、再結晶（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、７００ｍｇ（５９％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１２４】
1H NMR(CDCl3): δ 7.40-7.10 (8H, m), 3.60-3.43 (2H, m), 3.02-2.70 (6H, m), 2.50 (3 H, s), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m).
MS m/z  627 (M+Na).  HPLC: 97.8%
実施例７
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
実施例２の工程１より得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．４９ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（０．６７ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニルクロリド（ＷＯ００／０１０９６８号に記載のように製造される）（０．３８ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、残留する出発物質を示したので、追加部分のトリエチルアミンおよび４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニルクロリドを加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）の後、再結晶（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、０．４５ｇ（６１％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１２５】
1H NMR(CDCl3): δ 7.35-7.19 (8H, m), 3.40 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m), 2.78-2.20 (7 H, s および m), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m).
MS m/z  641 (M+Na). HPLC: 98.6%
実施例８
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニルチオフェン−２−スルホネート
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の、実施例２の工程１に記載のように製造された２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中に溶解した２−チオフェンスルホニルクロリド（２８７ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を、−７８℃で１時間、そして室温で一晩撹拌した。水を反応に加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、標題化合物（１１０ｍｇ，８３％）を固体として生じた。
【０１２６】
1H NMR (400 MHz) δ 7.89 (s, NH), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 4H), 2.90-2.86 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H).
MS m/z 591 (M+H)+.
実施例９
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート
ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中の、実施例２の工程１に記載のように製造された２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。３−ピリジンスルホニルクロリド（１４４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に少量ずつ加えた。得られた混合物を、−７８℃で１時間、そして室温で一晩撹拌した。水を反応に加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、標題化合物（１１０ｍｇ，８４％）を固体として生じた。
【０１２７】
1H NMR (400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.06 (s, 4H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.41 (m, 2H).
MS m/z 586 (M+H)+.
実施例１０
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル５−クロロチオフェン−２−スルホネート
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の、実施例２の工程１に記載のように製造された２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２４４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を、−７８℃で１時間、そして室温で一晩撹拌した。水を反応に加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、標題化合物（８４ｍｇ，６０％）を固体として生じた。
【０１２８】
1H NMR (400 MHz) δ 7.90 (s, NH), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.10 (d, 4H), 6.96 (d, 1H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H).
MS m/z 625 (M+H)+.
実施例１１
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル３−メチルブタン−１−スルホネート
実施例２の工程１に記載のように製造された２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（２０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、３−メチルブタン−１−スルホニルクロリド（２３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応を−７８℃で１．５時間撹拌した。水を反応に加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、標題化合物（４６ｍｇ，７１％）を固体として生じた。
【０１２９】
1H NMR (400 MHz) δ 7.86 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H), 0.93 (d, 6H).
MS m/z 579 (M+H)+.
実施例１２
４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル３，３−ジメチルブタン−１−スルホネート
実施例２の工程１に記載のように製造された２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（２０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルクロリド（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応を−７８℃で２時間撹拌した。水を反応に加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、標題化合物（４６ｍｇ，６９％）を固体として生じた。
【０１３０】
1H NMR (400 MHz) δ 7.85 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.13-7.09 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 5H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 9H)..
MS m/z 593 (M+H)+.
実施例１３
工程１：１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４０４ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中に溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（１．２５ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，２．５ｍｍｏｌ）を５分間中に注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、結果として、０．６６Ｍアミド化試薬溶液を得た。３．７５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のこの原液を、実施例１の工程２に記載のように得られた１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を４５℃で一晩撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水性，２Ｍ，７．５ｍｌ）でクエンチ（quenched）した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてＫＯＨ（水性，２Ｍ）の添加によって中和した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（３１９ｍｇ，６４％）を固体として生じた。
【０１３１】
1H NMR (400 MHz) δ 9.89 (s, NH), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
MS m/z 597 (M+H)+.
工程２：２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３１９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、臭化水素（７．５ｍｌ，酢酸中４．１Ｍ，３０．７５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸を、エタノールと一緒に共蒸発させ、その残留物を、アンモニアで中和し、メタノール中に溶解させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物（２６６ｍｇ，９８％）を生じた。
【０１３２】
1H NMR (400 MHz) δ 10.36 (s, NH el. OH), 10.09 (s, NH el. OH), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.65 (s, 3H).
MS m/z 507 (M+H)+.
工程３：４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（６３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌後、室温に達しさせた。水を反応に加え、相を分離した。有機相を、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、標題化合物（８８ｍｇ，４９％）を固体として生じた。
【０１３３】
1H NMR (400 MHz) δ 9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 3.53 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).
MS m/z 667 (M+H)+.
実施例１４
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル３−メチルブタン−１−スルホネート
ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中の、実施例１３の工程３に記載のように製造された２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１３９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。３−メチルブタン−１−スルホニルクロリド（５６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌後、室温に達しさせた。水を反応に加え、相を分離した。有機相を、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、標題化合物（８１ｍｇ，４６％）を固体として生じた。
【０１３４】
1H NMR (400 MHz) δ 9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 0.95 (d, 6H).
MS m/z 641 (M+H)+.
一般的な合成経路
【０１３５】
【化１１】
2007531723.tif 000013
【国際調査報告】
2007531723.tif 000020
2007531723.tif 000021
2007531723.tif 000022
2007531723.tif 000023