(57)【要約】  本発明は（２Ｓ，３ａＳ，6ａＳ）−１−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−アミノ］プロパノイル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、すなわちラミプリル（Ｉ）を高い光学純度にて、他の立体異性体を含まないで、そして高い嵩密度にて得るための新規な方法に関する。本発明はまたラミプリル（Ｉ）の新規な水和された形態およびその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学的に純粋でないラミプリルを精製し、光学純度が少なくとも９９．９％のラミプリル（Ｉ）を得る方法であって、光学的に純粋でないラミプリルを有機溶媒から結晶化させることを含む、方法。
【請求項２】
有機溶媒が脂肪族エステル、アセタール、ニトロアルカンまたはそれらの混合溶媒であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒がギ酸メチル、ニトロメタン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタンおよび２，２−ジメトキシプロパンおよびその混合溶媒から選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒がジエトキシメタンであるところの、請求項１記載の方法。
【請求項５】
特徴的ピーク（２θ）：８．７、９．２、９．４、９．７、１１．２、１１．６、１２．２、１４．５４、１５．７、１８．０、１９．７、２４．５および２４．８のＸ−線粉末回折パターンを有する、ラミプリル（Ｉ）のモノ水和物。
【請求項６】
図１ａに示されるＸ−線回折図またはそれと実質的に同じＸ−回折図を有する請求項５記載のラミプリル（Ｉ）モノ水和物。
【請求項７】
図１ｃに示されるＤＳＣサーモグラムを有する請求項５記載のラミプリル（Ｉ）モノ水和物。
【請求項８】
図１ｄに示されるＴＧＡサーモグラムを有する請求項５記載のラミプリル（Ｉ）モノ水和物。
【請求項９】
水と水非混和性溶媒の混合溶媒から光学的に純粋でないラミプリルを結晶化させることを含む、ラミプリル（Ｉ）モノ水和物の製造方法。
【請求項１０】
水非混和性溶媒の水に対する割合が２ないし９８％ｗ／ｗの範囲にあるところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
水非混和性溶媒が脂肪族エステル、アセタール、炭化水素またはその混合溶媒から選択されるところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
水非混和性溶媒がジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトンおよび酢酸エチルならびにその混合溶媒から選択されるところの、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）を水から結晶化させることを含む、ラミプリル（Ｉ）モノ水和物の製造方法。
【請求項１４】
ラミプリル（Ｉ）の無水形態をラミプリル（Ｉ）モノ水和物より調製する方法であって、ラミプリル（Ｉ）モノ水和物を２ｍｍＨｇから５ｍｍＨｇの範囲にある減圧下４０℃ないし４２℃の範囲にある温度で加熱することを含む、方法。
【請求項１５】
上記した請求項のいずれかに記載のラミプリル（Ｉ）モノ水和物の有効なＡＣＥ阻害量と１種またはそれ以上のそのための医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、（２Ｓ，３ａＳ，6ａＳ）−１−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−アミノ］ プロパノイル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、すなわち、ラミプリル（Ramipril）（Ｉ）を高い光学純度にて、他の立体異性体を含まず、高い嵩密度にて得るための新規な方法に関する。
本発明はまた、ラミプリル（Ｉ）の新規な水和形態およびその製造法に関する。
【０００２】
（従来技術）
式（Ｉ）で示される、ラミプリル（Ｉ）、（２Ｓ，３ａＳ，6ａＳ）−１−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−アミノ］ プロパノイル］ オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸は、価値のあるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、高血圧およびある型の心不全の治療に使用される一連の薬物である。
【０００３】
【化１】
2007518794.tif 000002
【０００４】
ラミプリル（Ｉ）はアルタセック（ALTACE）のブランド名で市販されている。該化合物は３２種の光学異性体を誘導する５個のキラル中心を有し、そのＳ−配置を有する異性体はすべて最も高いＡＣＥ阻害活性を示す。他の光学異性体は比較的それほど活性でないか、全く不活性であり、そのため望ましくない。
式（Ｉ）のラミプリル（Ｉ）は米国特許第５０６１７２２号（ヘキスト・エイ・ジイ（Hoechst AG）に付与）に開示されており、それはラミプリル（Ｉ）の製造方法であって、式（ＩＩ）のシス，エンド−２−アザビシクロ−［３.３.０］−オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベンジル塩酸塩を式（ＩＩＩ）のN−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニンと、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で縮合させることを含む方法を記載する。こうして得られたラミプリル（Ｉ）の（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）と（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）ベンジルエステルの異性体のジアステレオマー混合物をこの段階で溶出溶媒として酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離する。この光学的に純粋な（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）ベンジルエステルを水素添加分解あるいは酸または塩基で処理して脱保護し、式（Ｉ）のラミプリル（Ｉ）を得、それをさらにエーテルから再結晶させ、融点が１１０−１１２℃の生成物を得る。
【０００５】
【化２】
2007518794.tif 000003
【０００６】
しかしながら、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離は学究的関心のある方法にすぎず、工業的規模では有利に行うことができない。
米国特許第６４０７２６２号（ブランフォード・ケミカルズ・インコーポレイテッド（Brantford Chemicals Inc.）に付与）は、（２Ｓ，３ａＳ，6ａＳ）−１−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］ アミノ］プロパノイル］オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸またはその誘導体と（２Ｒ，３ａＲ，6ａＲ）−１−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］ プロパノイル］オクタヒドロ シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸またはその誘導体のジアステレオマー混合物を、そのジアステレオマー混合物を溶媒または溶媒の混合液で処理することで分離する方法を開示する。その使用される溶媒または溶媒の混合溶媒は、Ｃ２−Ｃ４ニトリル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｃ６−Ｃ８芳香族炭化水素、Ｃ３−Ｃ１０エーテル、Ｃ３−Ｃ６ケトン、Ｃ２−Ｃ７エステル、Ｃ１−Ｃ３塩素化化合物およびＣ５−Ｃ１０炭化水素溶媒からなる群より選択される。
【０００７】
上記した方法は純度９９％以上のラミプリル（Ｉ）の付与を主張するが、使用される溶媒はハーモニゼーション国際会議により分類される場合にクラスＩＩ溶媒のリストに属するため、かかる方法は規制機関および環境機関により推奨されない溶媒を利用するという欠点を有する。その上、これらの溶媒の多くは、その商業規模での使用を危険なものとする、極めて低い引火点を有する。
したがって、従来技術の方法に伴う欠点を克服する、高光学純度のラミプリル（Ｉ）を得る方法に対する要求が存在する。
【０００８】
本発明の目的は、ギ酸メチル、ニトロアルカン、アセタールおよびエーテルからなる群より選択される一の溶媒または溶媒の混合溶媒から、２０％までの望ましくないジアステレオマーの混合物からなる光学的に純粋でないラミプリルを結晶化することで少なくとも９９．９％の光学純度を有する光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）を調製する方法を提供することである。
報告されているラミプリル（Ｉ）の形態と異なる、特徴のあるＸ−線（粉末）回折パターン、特徴のあるＤＳＣサーモグラム、特徴のある熱重量曲線および特徴のあるＩＲスペクトルを有するラミプリル（Ｉ）の新規な含水形態を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、０．２ないし０．２４ｇ／ｍｌの範囲にある嵩密度を有するラミプリル（Ｉ）の新規なモノ水和形態を提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記にて得られたラミプリルモノ水和物を、約４０℃の温度、２ないし５ｍｍＨｇの減圧下で乾燥させることを含む、ラミプリル（Ｉ）の無水形態を提供することであり、その操作により高嵩密度（０．３−０．３５ｇ／ｍｌ）の無水ラミプリル（Ｉ）が得られる。
本発明のさらなる目的は、光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）を水から結晶化させることを含む、ラミプリル（Ｉ）のモノ水和物の製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、上記にて得られたラミプリルモノ水和物を、約４０℃の温度、２ないし５ｍｍＨｇの減圧下で乾燥させることを含む、ラミプリル（Ｉ）の無水形態を提供することであり、その操作により高嵩密度（０．３−０．３５ｇ／ｍｌ）の無水ラミプリル（Ｉ）が得られる。
本発明のさらなる目的は、光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）を水から結晶化させることを含む、ラミプリル（Ｉ）のモノ水和物の製造方法を提供することである。
【００１１】
（発明の開示）
すなわち、本発明は、（２Ｓ，３ａＳ，6ａＳ）−１−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−アミノ］プロパノイル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、すなわち、ラミプリル（Ｉ）を高い光学純度にて、他の立体異性体を含まず、得る新規な方法であって、光学的に純粋でないラミプリルを、ギ酸メチル、ニトロアルカン、アセタールおよびエーテルからなる群より選択される溶媒または混合溶媒から結晶化させることを含む、方法に関する。
【００１２】
上記した溶媒またはその溶媒混合液からの結晶化を介して得られたラミプリル（Ｉ）は極めて高い光学純度を有し、すなわち、他の立体異性体を含まない。さらには、そのようにして得られた生成物は改良された嵩密度、熱安定性、良溶解特性等などの物理特性を示し、その特性により該生成物は適当な投与形態への処方に高い適用性を有する。
本願明細書の目的のため、光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）は、キラル中心がすべてＳ−配置であり、望ましくない立体異性体を含まない、少なくとも９９．９％の光学純度を有するラミプリル（Ｉ）として定義される。
したがって、本発明は、光学純度が少なくとも９９．９％の光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）の製法を提供する。
【００１３】
好ましい態様によれば、光学純度が少なくとも９９．９％の光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）の製造方法は、２０％までの望ましくない立体異性体の混合物からなる光学的に純粋でないラミプリルを、ギ酸メチル、ニトロアルカン、アセタールおよびエーテルからなる群より選択される一の溶媒または混合溶媒から結晶化させることを含む。
光学的に純粋でないラミプリルを極性の高いヒドロキシル溶媒から結晶化させる場合、それはメタノールであっても水和物を形成せず、あるいはニトロメタンなどの双極子モーメントの高い溶媒とも溶媒和物を形成しないが、意外にも、水と水非混和性溶媒との混合液から結晶化させると、炭素がすべてＳ−配置のラミプリル（Ｉ）の１：１の溶媒和物、すなわち、水和物の形態を晶出し、他の立体異性体はすべて溶媒中、すなわち濾液中に残ることが見出された。
【００１４】
さらに意外にも、上記のように得られたラミプリル（Ｉ）モノ水和物を、４０℃の温度、２ないし５ｍｍＨｇの減圧下で乾燥させると、嵩密度の高い（０．３−０．３５ｇ／ｍｌ）の無水ラミプリル（Ｉ）が得られることが見出された。
本発明のもう一つ別の態様において、報告されているラミプリル（Ｉ）の形態と異なる、特徴のあるＸ−線（粉末）回折パターン、特徴のあるＤＳＣサーモグラム、特徴のある熱重量曲線および特徴のあるＩＲスペクトルを有する新規な水和された形態のラミプリル（Ｉ）が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、０．２ないし０．２４ｇ／ｍｌの嵩密度を有する新規なモノ水和物の形態のラミプリル（Ｉ）が提供される。
さらなる態様において、本発明は、新規なモノ水和物の形態のラミプリル（Ｉ）に、および光学的に純粋でないラミプリルを水および水非混和性溶媒の混合液から結晶化させることを含む、その製法に関する。
【００１６】
（図面の簡単な記載）
図１ａ：本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＸ−線（粉末）回折パターンを示す。
図１ｂ：本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＩＲスペクトルを示す。
図１ｃ：本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＤＳＣサーモグラムを示す。
図１ｄ：本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＴＧＡサーモグラムを示す。
図２：本発明の方法により得られるラミプリル水和物の結晶構造を示す。
【００１７】
（発明の詳細な記載）
本発明は、高い光学純度にて、他の立体異性体を含まず、そして高い嵩密度を有するラミプリル（Ｉ）を得るための新規な方法であって、光学的に純粋でないラミプリルを溶媒またはその混合液から結晶化させることを含む、方法を提供する。
該溶媒は、ギ酸メチルなどの脂肪族エステル、ニトロメタンなどのニトロアルカン、およびアセタール、例えばジメトキシメタン、ジエトキシメタンおよび２，２−ジメトキシプロパンからなる群より選択される。
典型的には、上記した溶媒の一つ、またはその混合液を、２０％までの望ましくないジアステレオマーの混合物からなる光学的に純粋でないラミプリルに添加し、その溶液を２０−２５℃で２０−５０分間攪拌し、−１０ないし１０℃に冷却し、再び２−５時間攪拌する。析出する固形生成物を濾過し、冷溶媒で洗浄して乾燥させる。そうして得られた生成物は９９．９％の光学純度を有する。
【００１８】
そうして得られたコンパクトな結晶性のラミプリル（Ｉ）は、０．２２ないし０．２４ｇ／ｍｌの範囲にある嵩密度を有し、医薬製剤に最適である。
嵩密度は経済的、商業的および機能的に重要な特性である。活性な医薬化合物の高嵩密度は錠剤の打錠およびカプセルの充填を容易にする。加えて、極めて良好な流動性が高嵩密度の粉末で得られうる。その上、粉末を長距離輸送する場合、高嵩密度であれば出荷量を減少させることができる。高嵩密度の化合物はまた、充填材料および保管能力をセーブする。
【００１９】
本発明の種々の溶媒を用いて得られたラミプリル（Ｉ）および従来技術の方法によるラミプリル（Ｉ）の嵩密度（ＢＤ）、タップ密度（ＴＤ）および融点を以下の表Ｉにて要約する。
【表１】
2007518794.tif 000004
【００２０】
表ＩＩはジエトキシメタンによって結晶化されたラミプリル（Ｉ）の安定性のデータを示し、かかるデータは上記した溶媒またはその混合溶媒からの結晶化を介して得られたラミプリル（Ｉ）が許容される物理特性、例えば安定性を示すことを明らかにする。
【００２１】
【表２】
2007518794.tif 000005
【００２２】
さらには、上記のように得られた光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）のＸ−線回折パターンは、米国特許第５０６１７２２号（ヘキスト・エイ・ジーに付与された）の実施例１（第６欄、２５行）に示される操作に従って得られた生成物のＸ−線粉末回折パターンと同じであることが分かる。
もう一つ別の態様において、本発明は、ラミプリル（Ｉ）の新規な水和物、および光学的に純粋でないラミプリルを水および水非混和性の混合溶媒から結晶化させることからなる、その製法に関する。
【００２３】
ラミプリル（Ｉ）の新規な水和物は結晶形態にて存在する。該化合物は２ないし５ｍｍＨｇの減圧下４０℃ないし４２℃の範囲にある温度にて加熱することによりその無水形態に容易に変換される。その新規な水和形態は２５℃の温度まで安定している。該モノ水和物は、脱水条件に応じて、一定の速度で４０℃より高温に加熱すると、無水ラミプリル（Ｉ）、いわゆる「無水物」に変換される。
【００２４】
ラミプリル（Ｉ）の水和された形態を製造する典型的な方法は、ラミプリル（Ｉ）をエタノールなどの低級アルコールに溶かし、それを２５ないし３０℃の範囲にある温度でかき混ぜ、透明な溶液を得ることを含む。ついで、溶媒を完全に除去し、水と水非混和性溶媒の混合溶媒をその油状残渣に加える。該溶液を２５ないし３０℃の範囲にある温度で攪拌する。晶出した固体を冷却し、濾過し、水または水非混和性溶媒で洗浄する。該固体を減圧下１０−２５℃で乾燥させる。
上記した方法にて使用される水非混和性溶媒は、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル、ジエトキシメタンおよび２，２−ジメトキシプロパンなどのアセタール、シクロヘキサンなどの炭化水素、メチルイソブチルケトンなどのケトン、および酢酸エチルなどのエステルを包含するが、これに限定されるものではない。
【００２５】
上記した方法にて使用される水および水非混和性溶媒の混合溶媒の場合には、その水非混和性溶媒は約２ないし９８％ｗ／ｗの水の割合にて、より好ましくは水に対して９０−９５％ｗ／ｗの割合の水非混和性溶媒を添加することができる。
そうして得られた４ないし４．５％の間の水含量のラミプリル（Ｉ）モノ水和物は、米国特許第５０６１７２２号（ヘキスト・エイ・ジーに付与された）の実施例１（第６欄、２５行）に示される操作に従って調製された、嵩密度が０．０９ないし０．１２ｇ／ｍｌおよびタップ密度が０．１５ないし０．１７ｇ／ｍｌのサンプルと比べて、改良された物理特性、例えば、０．２ないし０．２４ｇ／ｍｌの範囲にある改良された嵩密度および０．３ないし０．５ｇ／ｍｌの範囲にあるタップ密度を示す。改良された嵩密度を有する新規な水和物は良好な流動性を有し、そのため医薬製剤に最適である。
【００２６】
水だけから再結晶させたモノ水和物も異なる結晶構造を有する。本発明のように水だけから再結晶することで調製されたラミプリル（Ｉ）モノ水和物は図２の結晶固体のように細かな木摺（lath）である。ラミプリル（Ｉ）モノ水和物のより一般的な大きさおよび形状は改良された流動性を付与し、そのためラミプリル（Ｉ）無水物の針状構造と比べて、錠剤またはカプセルの製造を助成すると考えられる。
ラミプリル（Ｉ）の新規な水和された形態は、従来方法によるラミプリル（Ｉ）とははっきりと異なる、ＤＳＣサーモグラム、Ｘ−線（粉末）回折パターン、熱重量曲線およびＩＲスペクトルを有する。
本発明は、実質的に図１ａに示されるような、表ＩＩＩにある回折角（２θ）および相対強度を有するＸ−線粉末回折パターンの特徴的なピークの、粉末Ｘ−線回折図を有するラミプリル（Ｉ）の新規な水和物を提供する。
【００２７】
【表３】
2007518794.tif 000006
【００２８】
粉末Ｘ−線回折パターンをフィリップ（Philips）解析用Ｘ−線Ｂ．Ｖ．に記録した。回折計のタイプはＰＷ１７１０ＢＡＳＥＤであった。管アノードは銅であった。使用する波長は１．５４４３９Åであった。強度割合は０．５であった。スキャンのタイプは連続的タイプであった。
ラミプリル（Ｉ）の新規な水和物の形態は、３３７２、３３０２、２９６１、２９４０、２８７１、２５０４、１９６１、１７４２、１７１８、１６２１、１４５６、１４３２、１２４６、１２２５、１１９０、１１６３、１０２８、７４３および７０４ｃｍ−１に有意なＩＲバンドを有する。そのＩＲスペクトルは図１ｂに示されるとおりである。ＩＲスペクトルを島津ＦＴＩＲ８２０１ＰＣを用いて記録した。
【００２９】
ラミプリル（Ｉ）の水和された形態の代表的なＤＳＣサーモグラムを図１ｃに示す。
ＤＳＣによる分析は９４℃と９９℃の間に特徴的なピークを示す。ＤＳＣデータをMettler−Toledo  ＤＳＣ８２０を用いて作成した。一般に、サンプルは通気孔を設けた、密封したアルミニウムパンにて分析された。吸熱ピークは加熱速度および使用する加熱速度に依存するピーク変化の量と共に、装置の較正度および精度に応じて変化しうるため、本明細書におけるすべてのサーモグラムは、４０ｍＬ／分の窒素パージの下、１℃／分で加熱する同じ一貫した条件下で行った。
図１ｄに示されるように新規な水和物の形態についての熱重量分析は、４０℃と７０℃の間に４．１％の質量喪失を示す。これはラミプリル（Ｉ）一分子量当たり水一分子に相当する。
【００３０】
もう一つ別の態様において、本発明は光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）を水から結晶化することを含む、ラミプリル（Ｉ）のモノ水和物の製法を提供する。
【００３１】
次に実施例を用いて本発明を説明するが、それは何ら本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
ラミプリル（Ｉ）の合成およびジエトキシメタンを利用することによるラミプリル（Ｉ）の結晶化
ＳＳＳ：ＲＲＲ比率が８７：１３である、シス，エンド−２−アザビシクロ−［３.３.０］−オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベンジルのエナンチオマー混合物（１００ｇ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）を丸底フラスコに充填した。脱塩水（１００ｍｌ）を該フラスコに加え、その混合物を２５−３０℃で１５分間攪拌した。炭酸ナトリウムの１０％水溶液を該溶液のｐＨが１５−２０℃で９．５−１０．０に達し、該溶液が透明となるまで添加した。その混合物を６０分間攪拌して固体を溶解させた。
【００３２】
層を分離し、有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で２回洗浄した。水層をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で２回または３回抽出する。
有機層を合して脱塩水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンN−カルボキシ無水物（ＮＥＰＡ−ＮＣＡ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液に、３０−６０分間にわたって２０−２５℃にてゆっくりと添加する。反応が終了するまで、反応混合物を１２０−１８０分間、２０−２５℃で攪拌した。
炭酸ナトリウムの１０％溶液（３００ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）を反応混合物に添加し、該溶液を２０−２５℃で１２０−２４０分間攪拌し、未反応のＮＥＰＡ−ＮＣＡを加水分解させた。
【００３３】
有機層を５％水性炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）で２回洗浄し、ついで脱塩水（２００ｍｌｘ２）で洗浄した。有機層を分離し、チャコール（１０ｇ）を添加し、２５−３０℃で３０分間攪拌した。チャコール残渣を濾過し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で２回洗浄した。
該混合物を真空下３０ないし３５℃で濃縮し、９８％（ＳＳＳＳＳ）および２％（ＲＲＲＳＳ）のＮ−（２−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド−２−アザビシクロ−［３.３.０］−オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベンジルの混合物を含有する、その残渣の１０ｇをエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、５０−５５ｐｓｉ、２０−２５℃で水素添加を行った。反応の終了の際に、触媒を濾過し、エタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。
【００３４】
濾液を濃縮し、残渣をジエトキシメタン（１００ｍｌ）に溶かした。該溶液を２０−２５℃で３０分間攪拌し、０−５℃に冷却し、さらに１８０−２４０分間攪拌した。結晶化した固体を濾過し、冷ジエトキシメタン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下（２−５ｍｍＨｇ）、３５−３７℃で１５−１８時間乾燥させた。光学純度が９９．９％のラミプリル（Ｉ）結晶を収率８５％で得た。融点は１０６℃ないし１０８℃の範囲にある。
【００３５】
実施例２
ラミプリル（Ｉ）の合成およびニトロメタンを利用することによるラミプリル（Ｉ）の結晶化
ＳＳＳ：ＲＲＲ比率が８７：１３である、シス，エンド−２−アザビシクロ−［３.３.０］−オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベンジルのエナンチオマー混合物（１００ｇ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）を丸底フラスコに充填した。脱塩水（１００ｍｌ）を該フラスコに加え、その混合物を２５−３０℃で１５分間攪拌した。炭酸ナトリウムの１０％水溶液を該溶液のｐＨが１５−２０℃で９．５−１０．０に達し、該溶液が透明となるまで添加した。その混合物を６０分間攪拌して固体を溶解させた。
【００３６】
層を分離し、有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で２回洗浄した。水層をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で２回または３回抽出する。
有機層を合して脱塩水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンN−カルボキシ無水物（ＮＥＰＡ−ＮＣＡ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液に、３０−６０分間にわたって２０−２５℃にてゆっくりと添加する。
反応が終了するまで、反応混合物を１２０−１８０分間、２０−２５℃で攪拌した。炭酸ナトリウムの１０％溶液（３００ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）を反応混合物に添加し、該溶液を２０−２５℃で１２０−２４０分間攪拌し、未反応のＮＥＰＡ−ＮＣＡを加水分解させた。
【００３７】
有機層を５％水性炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）で２回洗浄し、ついで脱塩水（２００ｍｌｘ２）で洗浄した。有機層を分離し、チャコール（１０ｇ）を添加し、２５−３０℃で３０分間攪拌した。チャコール残渣を濾過し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で２回洗浄した。
該混合物を真空下３０ないし３５℃で濃縮し、９７％（ＳＳＳＳＳ）および３％（ＲＲＲＳＳ）のＮ−（２−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド−２−アザビシクロ−［３.３.０］−オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベンジルの混合物を含有する、その残渣の１０ｇをエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、５０−５５ｐｓｉ、２０−２５℃で水素添加を行った。反応の終了の際に、触媒を濾過し、エタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。
【００３８】
濾液を濃縮し、残渣をニトロメタン（１００ｍｌ）に溶かした。該溶液を２０−２５℃で３０分間攪拌し、０−５℃に冷却し、さらに１８０−２４０分間攪拌した。該溶液を−５ないし−１０℃に冷却し、その温度を一夜維持した。結晶化した固体を濾過し、冷ニトロメタン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下（２−５ｍｍＨｇ）、３５−３７℃で１５−１８時間乾燥させた。光学純度が９９．９％のラミプリル（Ｉ）結晶を収率７５％で得た。融点は１０６℃ないし１０８℃の範囲にある。
【００３９】
実施例３
水とジエトキシメタンの混合溶媒から結晶化させることによるラミプリル（Ｉ）モノ水和物の調製
９８％の（ＳＳＳＳＳ）および２％の（ＲＲＲＳＳ）ラミプリル（Ｉ）（６．０ｇ）のジアステレオマー混合物およびエタノール（６０ｍｌ）を室温で攪拌し、透明な溶液を得た。エタノールを減圧下３０−３５℃で蒸発させる。粘性の油性残渣に、ジエトキシメタン（６０ｍｌ）と水（４．９８ｍｌ）の混合溶媒を添加する。該混合物を、ラミプリル（Ｉ）モノ水和物のすべてが晶出するまで、６０ないし９０分間ゆっくりと攪拌する。該スラリーを５−１０℃に冷却し、この温度を３０分間維持する。固体を濾過し、冷ジエトキシメタンで洗浄し、減圧下（２−５ｍｍＨｇ）２５℃で１８−２０時間乾燥させる。収率：８５％。該組成物の水含量は４．０８％であった。ＨＰＬＣによる純度は９９．９０％である。融点は９４−９８℃の範囲内にある。Ｘ−線粉末回折パターンは図１ａにて要約されるとおりである。ＤＳＣサーモグラムは図１ｃに記載されるとおりである。ＴＧＡサーモグラムは図１ｄに要約されるとおりである。
【００４０】
実施例４
水とジイソプロピルエーテルの混合溶媒から結晶化させることによるラミプリル（Ｉ）モノ水和物の調製
９８％の（ＳＳＳＳＳ）および２％の（ＲＲＲＳＳ）ラミプリル（Ｉ）（６．０ｇ）のジアステレオマー混合物およびエタノール（６０ｍｌ）を室温で攪拌し、透明な溶液を得た。エタノールを減圧下３０−３５℃で蒸発させる。粘性の油性残渣に、ジイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）と水（０．８７ｍｌ）の混合溶媒を添加する。該混合物を、ラミプリル（Ｉ）モノ水和物のすべてが晶出するまで、６０ないし９０分間ゆっくりと攪拌する。該スラリーを５−１０℃に冷却し、この温度を３０分間維持する。固体を濾過し、冷ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下（２−５ｍｍＨｇ）２５℃で１８−２０時間乾燥させる。収率：８５％。該組成物の水含量は４．１％であった。ＨＰＬＣによる純度は９９．９０％である。融点は９４−９８℃の範囲内にある。Ｘ−線粉末回折パターンは図１ａにて要約されるとおりである。ＤＳＣサーモグラムは図１ｃに記載されるとおりである。ＴＧＡサーモグラムは図１ｄに要約されるとおりである。
【００４１】
実施例５
水からの結晶化によるラミプリル（Ｉ）モノ水和物の調製 
光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）（６．０ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）を室温で攪拌し、透明な溶液を得た。エタノールを圧力下３０−３５℃で蒸発させる。粘性の油性残渣に、水（６０ｍｌ）を添加した。該混合物を、ラミプリル（Ｉ）モノ水和物のすべてが晶出するまで、６０ないし９０分間ゆっくりと攪拌する。該スラリーを５−１０℃に冷却し、この温度を３０分間維持する。固体を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下（２−５ｍｍＨｇ）２５℃で１８−２０時間乾燥させる。収率：８６％。該組成物の水含量は４．１８％であった。ＨＰＬＣによる純度は９９．９０％である。融点は９４−９８℃の範囲内にある。Ｘ−線粉末回折パターンは図１ａにて要約されるとおりである。ＤＳＣサーモグラムは図１ｃに記載されるとおりである。ＴＧＡサーモグラムは図１ｄに要約されるとおりである。
【００４２】
実施例６
ラミプリル（Ｉ）無水物のラミプリル（Ｉ）モノ水和物からの調製
実施例５から得られたラミプリル（Ｉ）モノ水和物（６．０ｇ）をペトリ皿に入れる。このラミプリル（Ｉ）モノ水和物を真空オーブンに保持し、減圧下（２ｍｍＨｇ）４０℃で１０−１２時間乾燥させる。該物質を空気中に１２時間開放し、アンロードさせた。得られた生成物はラミプリル（Ｉ）の無水形態である。収率：９４％。得られた生成物の融点は１０５℃であった。
【００４３】
実施例７
ジエトキシメタンから結晶化させたラミプリル（Ｉ）ならびにラミプリル（Ｉ）モノ水和物の溶解特性の比較
実施例１から得られる光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）を糊化澱粉などの賦形剤と直接混合する従来の方法により固形医薬処方として処方する。
実施例５から得られるラミプリル（Ｉ）モノ水和物を糊化澱粉などの賦形剤と直接混合する従来の方法により固形医薬処方として処方する。
インビトロ薬剤放出特性をＵＳＰ装置Ｉ、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを用い、５０ＲＰＭで測定した。以下の表はジエトキシメタンから結晶化させたラミプリル（Ｉ）ならびにラミプリル（Ｉ）モノ水和物および従来の方法によるものの溶解特性を比較して示す。
【００４４】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１ａ】本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＸ−線（粉末）回折パターンを示す。
【図１ｂ】本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＩＲスペクトルを示す。
【図１ｃ】本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１ｄ】本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２】本発明の方法により得られるラミプリル水和物の結晶構造を示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【国際調査報告】
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