(57)【要約】  ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を含む医薬組成物であって、結晶化条件下にて、ＡＰＩおよび共結晶形成化合物が液相から共結晶化することができるように、前記ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、ピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、かつ前記共結晶形成化合物が、アミン、アミド、ピリジン、イミダゾール、インドール、ピロリジン、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、フェノール、スルホン、スルホニル、メルカプトおよびメチルチオから選択される少なくとも１つの官能基を有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは室温で液体又は固体であり、前記共結晶形成物は室温で固体であり、かつ前記ＡＰＩおよび前記共結晶形成物が互いに水素結合してなる共結晶医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択され、
（ｂ）ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され、
（ｃ）ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され、かつ前記共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択され、
（ｄ）ＡＰＩは室温で液体であり、
（ｅ）ＡＰＩは室温で固体であり、
（ｆ）ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｇ）共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｈ）ＡＰＩと共結晶形成物との間のｐＫaの差が２を超えず、
（ｉ）共結晶の溶解性がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｊ）共結晶の用量応答がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｋ）共結晶の溶解度がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｌ）共結晶のバイオアベイラビリティがＡＰＩに比べて増加しており、
（ｍ）共結晶の安定性がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｎ）塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩが共結晶に取り込まれており、
（ｏ）共結晶の吸湿性がＡＰＩに比べて減少しており、
（ｐ）非晶質ＡＰＩが共結晶の成分として結晶化しており、
（ｑ）共結晶の形態多様性がＡＰＩに比べて減少しており、又は
（ｒ）共結晶の形態がＡＰＩに比べて調節されている
請求項１に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項３】
ＡＰＩ、共結晶形成物および第３分子を含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは室温で液体又は固体であり、前記共結晶形成物は室温で固体であり、かつ前記ＡＰＩと前記第３の分子が互いに結合し、かつさらに、前記共結晶形成物と前記第３の分子が互いに水素結合してなる共結晶医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択され、
（ｂ）ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され、
（ｃ）ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され、かつ前記共結晶形成物が、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択され、
（ｄ）ＡＰＩは室温で液体であり、
（ｅ）ＡＰＩは室温で固体であり、
（ｆ）ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｇ）共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｈ）ＡＰＩと共結晶形成物との間のｐＫaの差が２を超えず、
（ｉ）共結晶の溶解性がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｊ）共結晶の用量応答がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｋ）共結晶の溶解度がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｌ）共結晶のバイオアベイラビリティがＡＰＩに比べて増加しており、
（ｍ）共結晶の安定性がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｎ）塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩが共結晶に取り込まれており、
（ｏ）共結晶の吸湿性がＡＰＩに比べて減少しており、
（ｐ）非晶質ＡＰＩが共結晶の成分として結晶化しており、
（ｑ）共結晶の形態多様性がＡＰＩに比べて減少しており、又は
（ｒ）共結晶の形態がＡＰＩに比べて調節されている
請求項３に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項５】
第１及び第２のＡＰＩを含む共結晶医薬組成物であって、前記各ＡＰＩが室温で液体又は固体であり、前記ＡＰＩが分子と水素結合してなる共結晶医薬組成物。
【請求項６】
（ａ）第１のＡＰＩが第２のＡＰＩと水素結合しており、
（ｂ）ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され、
（ｃ）各ＡＰＩが、表ＩＶのＡＰＩから選択され、
（ｄ）ＡＰＩが室温で液体であり、かつ他のＡＰＩは室温で固体であり、
（ｅ）ＡＰＩは室温で固体であり、
（ｆ）ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｇ）共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｈ）第１のＡＰＩと第２のＡＰＩとの間のｐＫaの差が２を超えず、
（ｉ）共結晶の溶解性がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｊ）共結晶の用量応答がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｋ）共結晶の溶解度がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｌ）共結晶のバイオアベイラビリティがＡＰＩに比べて増加しており、
（ｍ）共結晶の安定性がＡＰＩに比べて増加しており、
（ｎ）塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩが共結晶に取り込まれており、
（ｏ）共結晶の吸湿性がＡＰＩに比べて減少しており、
（ｐ）非晶質ＡＰＩが共結晶の成分として結晶化しており、
（ｑ）共結晶の形態多様性がＡＰＩに比べて減少しており、又は
（ｒ）共結晶の形態がＡＰＩに比べて調節されている
請求項５に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項７】
第１及び第２の共結晶形成物を含む共結晶医薬組成物であって、前記各共結晶形成物が室温で固体であり、前記共結晶形成物の双方が分子と水素結合してなる共結晶医薬組成物。
【請求項８】
（ａ）第１の共結晶形成物が第２の共結晶形成物と水素結合しており、
（ｃ）共結晶形成物が、表Ｉ又は表IIの共結晶形成物から選択され、
（ｃ）各共結晶形成物が、表Ｉ又は表IIの共結晶形成物から選択され、
（ｄ）各共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｅ）各共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｆ）第１の共結晶形成物と第２の共結晶形成物との間のｐＫaの差が２を超えず、
（ｇ）共結晶の溶解性が共結晶形成物に比べて増加しており、
（ｈ）共結晶の用量応答が共結晶形成物に比べて増加しており、
（ｉ）共結晶の溶解度が共結晶形成物に比べて増加しており、
（ｊ）共結晶のバイオアベイラビリティが共結晶形成物に比べて増加しており、
（ｋ）共結晶の安定性が共結晶形成物に比べて増加しており、
（ｌ）塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩが共結晶に取り込まれており、
（ｍ）共結晶の吸湿性が共結晶形成物に比べて減少しており、
（ｎ）非晶質ＡＰＩが共結晶の成分として結晶化しており、
（ｏ）共結晶の形態多様性が共結晶形成物に比べて減少しており、又は
（ｐ）共結晶の形態が共結晶形成物に比べて調節されている
請求項７に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項９】
ＡＰＩが、セレコキシブ、カルバマゼピン、イトラコナゾール、オランザピン、トピラメート、モダフィニル、５−フルオロウラシル、ヒドロクロロチアジド、アセトアミノフェン、アスピリン、フルルビプロフェン、フェニトインおよびイブプロフェンから選択される請求項１に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項１０】
さらに、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む請求項１に記載の共結晶医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）カルバマゼピンおよびサッカリン、
（ｂ）カルバマゼピンおよびニコチンアミド、
（ｃ）カルバマゼピンおよびトリメシン酸、
（ｄ）セレコキシブおよびニコチンアミド、
（ｅ）オランザピンおよびニコチンアミド、
（ｆ）セレコキシブおよび１８−クラウン−６、
（ｇ）イトラコナゾールおよびコハク酸、
（ｈ）イトラコナゾールおよびフマル酸、
（ｉ）イトラコナゾールおよびＬ−酒石酸、
（ｊ）イトラコナゾールおよびＬ−リンゴ酸、
（ｋ）イトラコナゾールＨＣｌおよび酒石酸、
（ｌ）モダフィニルおよびマロン酸、
（ｍ）モダフィニルおよびグリコール酸、
（ｎ）モダフィニルおよびマレイン酸、
（ｏ）トピラメートおよび１８−クラウン−６、
（ｐ）５−フルオロウラシルおよび尿素、
（ｑ）ヒドロクロロチアジドおよびニコチン酸、
（ｒ）ヒドロクロロチアジドおよび１８−クラウン−６、
（ｓ）ヒドロクロロチアジドおよびピペラジン、
（ｔ）アセトアミノフェンおよび４，４’−ビピリジン、
（ｕ）フェニトインおよびピリドン、
（ｖ）アスピリンおよび４，４’−ビピリジン、
（ｗ）イブプロフェンおよび４，４’−ビピリジン
（ｘ）フルルビプロフェンおよび４，４’−ビピリジン、
（ｙ）フルルビプロフェンおよびトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン、
（ｚ）カルバマゼピンおよびｐ−フタルアルデヒド、
（ａａ）カルバマゼピンおよび２，６−ピリジンカルボン酸、
（ｂｂ）カルバマゼピンおよび５−ニトロイソフタル酸、
（ｃｃ）カルバマゼピンおよび１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸、ならびに、
（ｄｄ）カルバマゼピンおよびベンゾキノン
からなる群から選択されるＡＰＩ及び共結晶形成物を含む共結晶。
【請求項１２】
ＡＰＩ及び共結晶形成物を含む共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成物とを準備し、前記ＡＰＩは室温で液体又は固体であり、かつ前記共結晶形成物は室温で固体であり、
（ｂ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｃ）それによって形成された共結晶を単離し、及び
（ｄ）その共結晶を医薬組成物中に組み込む
ことを含む方法。
【請求項１３】
ＡＰＩ及び共結晶形成物を含む共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）共結晶形成物を、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択し、
（ｂ）ＡＰＩを、表ＩＶのＡＰＩから選択し、
（ｃ）ＡＰＩを、表ＩＶのＡＰＩから選択し、かつ前記共結晶形成物を、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択し、
（ｄ）ＡＰＩは室温で液体であり、
（ｅ）ＡＰＩは室温で固体であり、
（ｆ）ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｇ）共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、又は
（ｈ）ＡＰＩと共結晶形成物との間のｐＫaの差が２を超えない請求項１２の方法。
【請求項１４】
ＡＰＩ、共結晶形成物及び第３の分子を含む共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成物とを準備し、前記ＡＰＩは室温で液体又は固体であり、かつ前記共結晶形成物は室温で固体であり、
（ｂ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを溶液中で共結晶形成物と粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、前記ＡＰＩ及び第３の分子は互いに結合し、さらに、共結晶形成物と第３の分子は互いに水素結合し、
（ｃ）それによって形成された共結晶を単離し、及び
（ｄ）その共結晶を医薬組成物中に組み込む
ことを含む方法。
【請求項１５】
ＡＰＩ及び共結晶形成物を含む共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）共結晶形成物を、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択し、
（ｂ）ＡＰＩを、表ＩＶのＡＰＩから選択し、
（ｃ）ＡＰＩを、表ＩＶのＡＰＩから選択し、かつ前記共結晶形成物を、表Ｉまたは表ＩＩの共結晶形成物から選択し、
（ｄ）ＡＰＩは室温で液体であり、
（ｅ）ＡＰＩは室温で固体であり、
（ｆ）ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｇ）共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、又は
（ｈ）ＡＰＩと共結晶形成物との間のｐＫaの差が２を超えない請求項１４の方法。
【請求項１６】
第１及び第２のＡＰＩを含む共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）第１及び第２のＡＰＩを準備し、前記各ＡＰＩは室温で液体又は固体であり、
（ｂ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、前記ＡＰＩは分子と水素結合し、
（ｃ）それによって形成された共結晶を単離し、及び
（ｄ）その共結晶を医薬組成物中に組み込む
ことを含む方法。
【請求項１７】
（ａ）第１のＡＰＩは及び第２のＡＰＩと水素結合し、
（ｂ）ＡＰＩを、表ＩＶのＡＰＩから選択し、
（ｃ）各ＡＰＩを、表ＩＶのＡＰＩから選択し、
（ｄ）ＡＰＩは室温で液体であり、他のＡＰＩは室温で固体であり、
（ｅ）各ＡＰＩは室温で固体であり、
（ｆ）ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｇ）各ＡＰＩが、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、又は
（ｈ）第１のＡＰＩと第２のＡＰＩとの間のｐＫaの差が２を超えない請求項１６の方法。
【請求項１８】
第１及び第２の共結晶形成物を含む共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）第１及び第２の共結晶形成物を準備し、前記各共結晶形成物は室温で固体であり、
（ｂ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、共結晶形成物を溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、前記共結晶形成物の双方は、分子と水素結合し、
（ｃ）それによって形成された共結晶を単離し、及び
（ｄ）その共結晶を医薬組成物中に組み込む
ことを含む方法。
【請求項１９】
（ａ）第１の共結晶形成物は及び第２の共結晶形成物と水素結合し、
（ｂ）共結晶形成物を、表Ｉ又は表IIの共結晶形成物から選択し、
（ｃ）各共結晶形成物を、表Ｉ又は表IIの共結晶形成物から選択し、
（ｄ）共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの官能基を有し、
（ｅ）各共結晶形成物が、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、又は
（ｆ）第１の共結晶形成物と第２の共結晶形成物との間のｐＫaの差が２を超えない請求項１８の方法。
【請求項２０】
ＡＰＩが、セレコキシブ、カルバマゼピン、イトラコナゾール、オランザピン、トピラメート、モダフィニル、５−フルオロウラシル、ヒドロクロロチアジド、アセトアミノフェン、アスピリン、フルルビプロフェン、フェニトインおよびイブプロフェンから選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
さらに、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
ＡＰＩ及び共結晶形成物を含む共結晶医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）ＡＰＩ及び共結晶形成物を準備し、
（ｂ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、及び
（ｃ）それによって形成された共結晶を単離することを含み、
ＡＰＩ及び共結晶形成物は、それぞれ、カルバマゼピン：サッカリン、カルバマゼピン：ニコチンアミド、カルバマゼピン：トリメシン酸、セレコキシブ：ニコチンアミド、オランザピン：ニコチンアミド、セレコキシブ：１８−クラウン−６、イトラコナゾール：コハク酸、イトラコナゾール：フマル酸、イトラコナゾール：酒石酸、イトラコナゾール：リンゴ酸、イトラコナゾールＨＣｌ：酒石酸、モダフィニル：マロン酸、モダフィニル：ベンズアミド、モダフィニル：マンデル酸、モダフィニル：グリコール酸、モダフィニル：フマル酸、モダフィニル：マレイン酸、トピラメート：１８−クラウン−６、５−フルオロウラシル：尿素、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン、アセトアミノフェン：４，４’−ビピリジン、フェニトイン：ピリドン、アスピリン：４，４’−ビピリジン、イブプロフェン：４，４’−ビピリジン、フルルビプロフェン：４，４’−ビピリジン、フルルビプロフェン：トランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン、カルバマゼピン：ｐ−フタルアルデヒド、カルバマゼピン：２，６−ピリジンカルボン酸、カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸、カルバマゼピン：１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸およびカルバマゼピン：ベンゾキノンからなる群から選択される方法。
【請求項２３】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの溶解性を調節する方法であって：
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、共結晶は、ＡＰＩに比較して調整された溶解性を有しており、及び
（ｃ）調節された溶解性を有する共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項２４】
共結晶の溶解性は、ＡＰＩに比較して増加している請求項２３の方法。
【請求項２５】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの用量反応を調節する方法であって：
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、共結晶は、ＡＰＩに比較して調整された容量反応を有しており、及び
（ｃ）調節された用量反応を有する共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項２６】
共結晶の用量反応は、ＡＰＩに比較して増加している請求項２５の方法。
【請求項２７】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの溶解を調節する方法であって：
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、共結晶は、ＡＰＩに比較して調整された溶解を有しており、及び
（ｃ）調節された溶解を有する共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項２８】
共結晶の溶解は、ＡＰＩに比較して増加している請求項２７の方法。
【請求項２９】
医薬組成物において使用されるＡＰＩのバイオアベイラビリティを調節する方法であって：
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、共結晶は、ＡＰＩに比較して調整されたバイオアベイラビリティを有しており、及び
（ｃ）調節されたバイオアベイラビリティを有する共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項３０】
共結晶のバイオアベイラビリティは、ＡＰＩに比較して増加している請求項２９の方法。
【請求項３１】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの安定性を調節する方法であって：
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、共結晶は、ＡＰＩに比較して調整された安定性を有しており、及び
（ｃ）調節された安定性を有する共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項３２】
医薬組成物において使用される塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩ方法であって、
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、
（ｃ）塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩを有する共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項３３】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの吸湿性を調節する方法であって：
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、共結晶は、ＡＰＩに比較して調整された吸湿性を有しており、及び
（ｃ）調節された吸湿性を有する共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項３４】
医薬組成物において使用される非晶質ＡＰＩを結晶化する方法であって：
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、
（ｃ）共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項３５】
医薬組成物において使用されるＡＰＩの形態多様性を低減する方法であって：
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、その共結晶がＡＰＩと比較して低い形態多様性を有し；
（ｃ）形態多様性が低減された前記共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項３６】
医薬組成物において使用されるＡＰＩのモフォロジーを調節する方法であって：
（ａ）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共溶融させ又は接触させ、
（ｂ）共結晶を単離し、その共結晶がＡＰＩと比較して異なるモフォロジーを有し；
（ｃ）調節されたモフォロジーを有する前記共結晶を医薬組成物中に組み込むことを含む方法。
【請求項３７】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、アミノ−ピリジン官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）水、
（ｅ）アルコール
（ｆ）第１級アミン、
（ｇ）第２級アミン、
（ｈ）カルボニル、
（ｉ）スルホキソ成分、
（ｊ）エーテル、
（ｋ）エステル、
（ｌ）芳香族窒素
（ｍ）シアノ成分、
（ｎ）ニトロ成分、
（ｏ）クロライド成分、
（ｐ）ブロマイド成分、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．９７から約３．０７オングストロームである第１級アミド、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．２０オングストロームである第２級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．１７オングストロームである第２級アミド、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．７２から約３．０７オングストロームであるカルボン酸、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．５４から約２．８２オングストロームであるカルボン酸、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．７２から約３．１５オングストロームである水、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．６５から約３．１５オングストロームである水、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．７８から約３．１４オングストロームであるアルコール、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．６３から約３．０６オングストロームであるアルコール、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２５オングストロームである第１級アミン、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．２５オングストロームである第２級アミン、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．８７から約３．１０オングストロームであるカルボニル、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームであるスルホキソ成分、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．２０オングストロームであるエーテル、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約３．０９オングストロームであるエステル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．１６オングストロームであるエステル、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．７８から約３．２５オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．３０オングストロームであるシアノ、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２８オングストロームであるニトロ成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．４５オングストロームであるクロライド成分、
（ｋｋ）相互作用間隔が、約３．２７から約３．４８オングストロームであるブロマイド成分を含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項３８】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、第１級アミン官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノ−ピリジン、
（ｅ）スルホンアミド、
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）カルボニル、
（ｉ）スルホキソ成分、
（ｊ）スルホニル、
（ｋ）エーテル、
（ｌ）エステル、
（ｍ）芳香族窒素
（ｎ）シアノ成分、
（ｏ）ニトロ成分、
（ｐ）クロライド成分、
（ｑ）ブロマイド成分、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７３から約３．２０オングストロームである第１級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．６５から約３．２０オングストロームである第２級アミド、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．７４から約３．１５オングストロームであるカルボン酸、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．７２から約３．１２オングストロームであるカルボン酸、
（ｖ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．２４オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．８６から約３．１７オングストロームであるフルホンアミド、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．６５から約３．１７オングストロームである水、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．６３から約３．２６オングストロームであるアルコール、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．６４から約３．１５オングストロームであるカルボニル、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームであるスルホキソ、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．９３から約３．１２オングストロームであるスルホニル、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．２５オングストロームであるエーテル、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２０オングストロームであるエステル、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．７４から約３．２７オングストロームであるエステル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．９２から約３．２６オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．３０オングストロームであるシアノ、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．１７オングストロームであるニトロ成分、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約３．０７から約３．５０オングストロームであるクロライド成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約３．２３から約３．６０オングストロームであるブロマイド成分を含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項３９】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、第１級フスホンアミド官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）水、
（ｂ）アルコール、
（ｃ）第１級アミン、
（ｄ）第２級アミン、
（ｅ）スルホニル、
（ｆ）エーテル、
（ｇ）エステル、
（ｈ）シアノ成分、
（ｉ）ニトロ成分、
（ｊ）クロライド成分、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．８７オングストロームである水、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．０７オングストロームであるアルコール、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２０オングストロームである第１級アミン、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２０オングストロームである第２級アミン、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２０オングストロームであるスルホニル、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２０オングストロームであるエーテル、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．１２オングストロームであるエステル、
（ｒ）相互作用間隔が、約３．００オングストロームであるシアノ成分、
（ｓ）相互作用間隔が、約３．００から約３．２０オングストロームであるニトロ成分、
（ｔ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．３２オングストロームであるクロライド成分を含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４０】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、第１級アミド官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第２級アミド、
（ｂ）カルボン酸
（ｃ）アミノ−ピリジン、
（ｄ）芳香族Ｎ、
（ｅ）水
（ｆ）アルコール
（ｇ）第２級アミン、
（ｈ）カルボニル、
（ｉ）スルホニル、
（ｊ）エーテル、
（ｋ）エステル、
（ｌ）シアノ成分、
（ｍ）ニトロ成分、
（ｎ）クロライド成分、
（ｏ）ブロマイド成分、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１５オングストロームである第２級アミド、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．４０から約２．８０オングストロームであるカルボン酸、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．２５オングストロームであるカルボン酸、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２１オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．００オングストロームである水、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０７オングストロームである水、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるアルコール、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームであるアルコール、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームである第２級アミン、
（ａａ）相互作用間隔が、約３．００から約３．１５オングストロームである第２級アミン、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１５オングストロームであるカルボニル、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．００オングストロームであるスルホニル、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームであるエーテル、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０５オングストロームであるエステル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約３．００から約３．３０オングストロームであるシアノ成分、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．０７オングストロームであるニトロ成分、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．６０オングストロームであるクロライド成分、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約３．３０から約３．８０オングストロームであるブロマイド成分を含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４１】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、第２級アミド官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）カルボン酸
（ｃ）アミノ−ピリジン、
（ｄ）スルホンアミド、
（ｅ）芳香族Ｎ、
（ｆ）水
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）カルボニル、
（ｋ）スルホニル、
（ｌ）エーテル、
（ｍ）エステル、
（ｎ）シアノ成分、
（ｏ）ニトロ成分、
（ｐ）クロライド成分、
（ｑ）ブロマイド成分、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１５オングストロームである第１級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームであるカルボン酸、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームであるカルボン酸、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．２０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．１７オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．００オングストロームであるスルホンアミド、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１０オングストロームである水、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１０オングストロームである水、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．０４オングストロームであるアルコール、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．２０オングストロームであるアルコール、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．６５から約３．２０オングストロームである第１級アミン、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである第２級アミン、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０７オングストロームであるカルボニル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．２５オングストロームであるスルホニル、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１６オングストロームであるエーテル、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１６オングストロームであるエステル、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．３０オングストロームであるシアノ成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームであるニトロ成分、
（ｋｋ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．４０オングストロームであるクロライド成分、
（ｌｌ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．５０オングストロームであるブロマイド成分を含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４２】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、アルコール官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノ−ピリジン、
（ｅ）スルホンアミド、
（ｆ）芳香族Ｎ、
（ｇ）水
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）カルボニル、
（ｋ）スルホニル、
（ｌ）エーテル、
（ｍ）エステル、
（ｎ）シアノ成分、
（ｏ）ニトロ成分、
（ｐ）クロライド成分、
（ｑ）ブロマイド成分、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームである第１級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームである第１級アミド、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．０４オングストロームである第２級アミド、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．２０オングストロームである第２級アミド、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるカルボン酸、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．４０から約２．９０オングストロームであるカルボン酸、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．０６オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．１５オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．０７オングストロームであるスルホンアミド、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０３オングストロームである水、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである第１級アミン、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである第２級アミン、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームであるカルボニル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１５オングストロームであるスルホニル、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームであるエーテル、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．１０オングストロームであるエステル、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１０オングストロームであるシアノ成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約２．４５から約３．０５オングストロームであるニトロ成分、
（ｋｋ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．３０オングストロームであるクロライド成分、
（ｌｌ）相互作用間隔が、約３．００から約３．５０オングストロームであるブロマイド成分を含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４３】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、カルボン酸官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）アミノ−ピリジン、
（ｄ）芳香族Ｎ、
（ｅ）水、
（ｆ）アルコール、
（ｇ）第１級アミン、
（ｈ）第２級アミン、
（ｉ）カルボニル、
（ｊ）エーテル、
（ｋ）エステル、
（ｌ）シアノ成分、
（ｍ）ニトロ成分、
（ｎ）クロライド成分、
（ｏ）ブロマイド成分、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．２５オングストロームである第１級アミド、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．４０から約２．８０オングストロームである第１級アミド、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームである第２級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームである第２級アミド、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．５０から約２．８０オングストロームであるアミノピリジン、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．００オングストロームであるアミノピリジン、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．５４から約２．９４オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームである水、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームである水、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるアルコール、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．５０から約２．９０オングストロームであるアルコール、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームである第１級アミン、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームである第２級アミン、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームであるカルボニル、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるエーテル、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームであるエステル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１０オングストロームであるエステル、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．５０から約２．８０オングストロームであるシアノ成分、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０５オングストロームであるニトロ成分、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．２０オングストロームであるクロライド成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約３．００から約３．３０オングストロームであるブロマイド成分を含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４４】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、カルボニル官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノ−ピリジン、
（ｅ）第２級スルホンアミド、
（ｆ）水
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．１５オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０７オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．８７から約３．１０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．７６から約３．２２オングストロームである第２級スルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．５５から約３．０５オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．６４から約３．１５オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．６から約３．１５オングストロームである第２級アミン
を含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４５】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、シアノ官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノ−ピリジン、
（ｅ）第１級スルホンアミド、
（ｆ）第２級スルホンアミド、
（ｇ）水
（ｈ）アルコール
（ｉ）第１級アミン、
（ｊ）第２級アミン、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．０１から約３．３０オングストロームである第１級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．３０オングストロームである第２級アミド、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．５７から約３．００オングストロームであるカルボン酸、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．３３オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．９９オングストロームである第１級スルホンアミド、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．００オングストロームである第２級スルホンアミド、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．７８から約３．２０オングストロームである水、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７２から約３．１３オングストロームであるアルコール、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．２７オングストロームである第１級アミン、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．３０オングストロームである第２級アミンを含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４６】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、スルホニル官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）第１級スルホンアミド、
（ｄ）第２級スルホンアミド、
（ｅ）水
（ｆ）アルコール
（ｇ）第１級アミン、
（ｈ）第２級アミン、
（ｉ）相互作用間隔が、約２．９２オングストロームである第１級アミド、
（ｊ）相互作用間隔が、約２．９５から約３．２５オングストロームである第２級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．１０オングストロームである第１級スルホンアミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２０オングストロームである第２級スルホンアミド、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．１５オングストロームである水、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．９３から約３．３２オングストロームであるアルコール、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．９３から約３．３２オングストロームである第１級アミン、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．３２オングストロームである第２級アミンを含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４７】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、芳香族Ｎを水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）水
（ｇ）アルコール
（ｇ）第１級アミン、
（ｈ）第２級アミン、
（ｉ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２１オングストロームである第１級アミド、
（ｊ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである第２級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．５４から約２．９４オングストロームであるカルボン酸、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．２０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである水、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるアルコール、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．９２から約３．２６オングストロームである第１級アミン、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．７３から約３．２５オングストロームである第２級アミンを含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４８】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、エーテル官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）スルホンアミド
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１６オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．０２オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．２０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．２０オングストロームであるスルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１５オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．２５オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．２５オングストロームである第２級アミンを含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項４９】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、クロライド成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）スルホンアミド
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．６０オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．３０オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．３０オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．４５オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．３５オングストロームであるスルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．３０オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．３０オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約３．００から約３．５０オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．４０オングストロームである第２級アミンを含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項５０】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、有機クロライド成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）スルホンアミド
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．１８から約３．２１オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．２７オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２３オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約３．２８から約３．３３オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームであるスルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．７９から約３．２６オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２９オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約３．２１から約３．２９オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約３．２６から約３．３０オングストロームである第２級アミンを含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項５１】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、ブロマイド成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）アルコール
（ｆ）第１級アミン、
（ｇ）第２級アミン、
（ｈ）相互作用間隔が、約３．３０から約３．８０オングストロームである第１級アミド、
（ｉ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．８０オングストロームである第２級アミド、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．００から約３．３０オングストロームであるカルボン酸、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．５０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｌ）相互作用間隔が、約３．００から約３．６０オングストロームであるアルコール、
（ｍ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．６０オングストロームである第１級アミン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．６０オングストロームである第２級アミンを含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項５２】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、有機ブロマイド成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）スルホンアミド
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約３．０１から約３．３１オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームであるスルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約３．１４から約３．２７オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．３６オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．３９オングストロームである第２級アミンを含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項５３】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、有機ヨード成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）芳香族Ｎ、
（ｆ）アルコール
（ｇ）第１級アミン、
（ｈ）第２級アミン、
（ｉ）相互作用間隔が、約３．８０オングストロームである第１級アミド、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．８０オングストロームである第２級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．８０オングストロームであるカルボン酸、
（ｌ）相互作用間隔が、約３．８０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．７０オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．４８オングストロームであるアルコール、
（ｏ）相互作用間隔が、約３．２５から約３．４２オングストロームである第１級アミン、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．７１から約２．８７オングストロームである第２級アミンを含む請求項１、３、５又は７の共結晶医薬組成物。
【請求項５４】
ＡＰＩが、Ｒ22（８）モチーフと水素結合によって二量体第１級アミド構造を形成し、さらに、組成物が、
（ａ）少なくとも１つの水素結合ドナー、
（ｂ）少なくとも２つの水素結合ドナー、
（ｃ）少なくとも３つの水素結合ドナー、
（ｄ）少なくとも４つの水素結合ドナー、
（ｅ）少なくとも１つの水素結合アクセプタ、
（ｆ）少なくとも２つの水素結合アクセプタ、
（ｇ）少なくとも１つの水素結合ドナーと少なくとも１つの水素結合アクセプタ、
（ｈ）少なくとも２つの水素結合ドナーと少なくとも１つの水素結合アクセプタ、
（ｉ）少なくとも１つの水素結合ドナーと少なくとも２つの水素結合アクセプタ、
（ｊ）少なくとも２つの水素結合ドナーと少なくとも２つの水素結合アクセプタ、
（ｋ）少なくとも３つの水素結合ドナーと少なくとも１つの水素結合アクセプタ、
を含む請求項１又は３の共結晶医薬組成物。
【請求項５５】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.77、9.63及び17.78°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.63, 20.44及び22.10°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、14.76及び21.19°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.77及び19.31°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.78及び20.44°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.77°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.78°にピークを含み、
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約130℃に吸熱ピークを含み、又は
（ｃ）共結晶が、ｃｍ-1で表現されるピークを含み、
(i)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、ラマンスペクトルが、1599, 1162及び1044にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、ラマンスペクトルが、1618, 1044, 及び 796にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、ラマンスペクトルが、1599及び1044にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、ラマンスペクトルが、1044にピークを含み、
(v)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、ラマンスペクトルが、1618にピークを含み、又は
(vi)前記共結晶が、セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶であり、ラマンスペクトルが、1599にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項５６】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.73, 13.13及び18.45°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.73, 11.89及び17.75にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.37, 18.45及び23.11にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.75及び20.75°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.73及び13.13°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.89及び22.37°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.73°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.89°にピークを含み、
(ix)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.75°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約190℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項５７】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.07, 13.83, 及び 18.03°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.79, 16.13, 及び 18.51にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.17, 18.03, 及び 21.43にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.07 及び 18.03°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.17 及び 18.51°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.13 及び 21.43°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.07°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、13.83°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、セレコキシブ：１８−クラウン−６共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約135℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項５８】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.89, 8.65, 及び 17.15°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.15, 23.95, 及び 25.53°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.65, 19.71, 及び 26.71°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.89 及び 17.15°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.65 及び 23.95°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、23.95 及び 25.53°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.89°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.15°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、オサンザピン：ニコチンアミドフォームＩ共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約126℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項５９】
共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(ａ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.65, 17.53, 及び 24.19°にピークを含み、
(ｂ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.87, 14.53, 及び 19.69°にピークを含み、
(ｃ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.65, 17.53, 及び 18.09°にピークを含み、
(ｄ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.87 及び 17.53°にピークを含み、
(ｅ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.65 及び 14.53°にピークを含み、
(ｆ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.87 及び 24.19°にピークを含み、
(ｇ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.65°にピークを含み、
(ｈ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.53°にピークを含み、
(ｉ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.87°にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６０】
共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(ａ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.41, 12.85及び18.67°にピークを含み、
(ｂ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.85, 21.85, 及び 24.37°にピークを含み、
(ｃ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、14.91, 18.67, 及び 21.85°にピークを含み、
(ｄ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.41 及び 12.85°にピークを含み、
(ｅ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.41 及び 18.67°にピークを含み、
(ｆ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.85 及び 18.67°にピークを含み、
(ｇ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.41°にピークを含み、
(ｈ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.85°にピークを含み、
(ｉ)前記共結晶が、オサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、18.67°にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６１】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.01, 16.17, 及び 17.29°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.01, 15.87, 及び 24.47°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.05, 20.41, 及び 22.27°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.01 及び 17.29°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.01 及び 16.17°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.05 及び 22.27°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.01°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.17°にピークを含み、
(ix)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.29°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、シス−イタコナゾール：琥珀酸共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約160℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６２】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.61, 5.89, 及び 10.57にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.51, 16.23, 及び 16.93°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.51, 16.23, 及び 16.93°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.61 及び 20.79にピークを含み、
(v)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.89 及び 19.05°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.57 及び 16.23°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.61°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.89°にピークを含み、
(ix)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.57°にピークを含み、
(x)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、19.05°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、シス−イタコナゾール：フマル酸共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約180℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６３】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.13, 6.19, 及び 8.49にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.19, 16.13, 及び 17.23°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.49, 18.07, 及び 20.79°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.13 及び 8.49°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.19 及び 20.79°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.13 及び 17.23°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.13°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.19°にピークを含み、
(ix)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.49°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約181℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６４】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.07, 8.85, 及び 17.05°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.93, 20.49, 及び 22.85°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.85, 15.93 及び 26.17°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.07 及び 17.05°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.85 及び 21.27°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.07 及び 8.85°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.07°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.85°にピークを含み、
(ix)前記共結晶が、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.05°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約154℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６５】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.73, 10.95, 及び 13.83°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.53, 17.75, 及び 19.65°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.95, 16.53, 及び 21.11°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.73 及び 10.95°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、13.83 及び 17.75°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.53 及び 19.65°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.73°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.95°にピークを含み、
(ix)前記共結晶が、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.75°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、シス−イタコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約162℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６６】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.11, 9.35, 及び 16.87°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩであり、Ｘ線回折パターンが、16.87, 18.33, 及び 19.53°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.35, 19.53, 及び 22.89°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.11 及び 9.35°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.87 及び 19.53°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、18.33 及び 22.89°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.11°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.35°にピークを含み、
(ix)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.87°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約106℃に吸熱ピークを含み、又は
（ｃ）共結晶が、ｃｍ-1で表現されるピークを含むラマンスペクトルによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、ラマンスペクトルが、1004, 633, 及び 265にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶あり、ラマンスペクトルが、1032, 1601, 及び 767にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、ラマンスペクトルが、1004 及び 633にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、ラマンスペクトルが、1183 及び 767にピークを含み、又は
(v)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームＩ共結晶であり、ラマンスペクトルが、1601 及び 718にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６７】
共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(ａ)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.90, 9.54, 及び 20.01°にピークを含み、
(ｂ)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.79, 18.02, 及び 21.66°にピークを含み、
(ｃ)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.54, 20.01, 及び 25.30°にピークを含み、
(ｄ)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.90 及び 9.54°にピークを含み、
(ｅ)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.90 及び 9.54°にピークを含み、
(ｆ)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.54 及び 20.01°にピークを含み、
(ｇ)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.90°にピークを含み、又は
(ｈ)前記共結晶が、モダフィニル：マロン酸のフォームII共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.54°にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６８】
共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(ａ)前記共結晶が、モダフィニル：グリコール酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.51, 15.97, 及び 20.03°にピークを含み、
(ｂ)前記共結晶が、モダフィニル：グリコール酸共結晶あり、Ｘ線回折パターンが、14.91, 19.01, 及び 22.75°にピークを含み、
(ｃ)前記共結晶が、モダフィニル：グリコール酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.97, 25.03, 及び 25.71°にピークを含み、
(ｄ)前記共結晶が、モダフィニル：グリコール酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.51 及び 15.97°にピークを含み、
(ｅ)前記共結晶が、モダフィニル：グリコール酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、20.03 及び 25.03°にピークを含み、
(ｆ)前記共結晶が、モダフィニル：グリコール酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.97 及び 25.03°にピークを含み、
(ｇ)前記共結晶が、モダフィニル：グリコール酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.51°にピークを含み、
(ｈ)前記共結晶が、モダフィニル：グリコール酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.97°にピークを含み、又は
(i)前記共結晶が、モダフィニル：グリコール酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、20.03°にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項６９】
共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(ａ)前記共結晶が、モダフィニル：マレイン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.69, 6.15, 及び 9.61°にピークを含み、
(ｂ)前記共結晶が、モダフィニル：マレイン酸共結晶あり、Ｘ線回折パターンが、10.23, 19.97, 及び 21.83°にピークを含み、
(ｃ)前記共結晶が、モダフィニル：マレイン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.69, 10.23, 及び 21.83°にピークを含み、
(ｄ)前記共結晶が、モダフィニル：マレイン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.69 及び 19.97°にピークを含み、
(ｅ)前記共結晶が、モダフィニル：マレイン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.15 及び 9.61°にピークを含み、
(ｆ)前記共結晶が、モダフィニル：マレイン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.69 及び 6.15°にピークを含み、
(ｇ)前記共結晶が、モダフィニル：マレイン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、4.69°にピークを含み、
(ｈ)前記共結晶が、モダフィニル：マレイン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.61°にピークを含み、又は
(i)前記共結晶が、モダフィニル：マレイン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、19.97 °にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７０】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.23, 13.27, 及び 16.93°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.69, 20.37, 及び 25.55°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.93, 23.65, 及び 26.87°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.23 及び 16.93°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、23.65 及び 32.49°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、13.27 及び 25.55°にピークを含み、
(vii)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.23°にピークを含み、
(viii)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.93°にピークを含み、
(ix)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、25.55°にピークを含み、
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、５−フルオロウラシル：尿素であり、ＤＳＣサーモグラムが約208℃に吸熱ピークを含み、又は
（ｃ）共結晶が、ｃｍ-1で表現されるピークを含むラマンスペクトルによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、ラマンスペクトルが、1347, 1024, 及び 757にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、ラマンスペクトルが、644, 545, 及び 472にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、ラマンスペクトルが、1680 及び 1347にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、ラマンスペクトルが、1347 及び 757にピークを含み、又は
(v)前記共結晶が、５−フルオロウラシル：尿素共結晶であり、ラマンスペクトルが、1024 及び 757にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７１】
共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(ａ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.57, 13.23, 及び 21.13°にピークを含み、
(ｂ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶あり、Ｘ線回折パターンが、14.31, 17.89, 及び 26.57°にピークを含み、
(ｃ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.57, 21.13, 及び 25.73°にピークを含み、
(ｄ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.57 及び 21.13°にピークを含み、
(ｅ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、13.23 及び 26.57°にピークを含み、
(ｆ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.89 及び 24.41°にピークを含み、
(ｇ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.57°にピークを含み、
(ｈ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、13.23°にピークを含み、又は
(i)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、21.13°にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７２】
共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(ａ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.97, 11.57, 及び 15.67°にピークを含み、
(ｂ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶あり、Ｘ線回折パターンが、14.53, 19.05, 及び 20.31°にピークを含み、
(ｃ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.61, 20.65, 及び 23.63°にピークを含み、
(ｄ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、9.97 及び 10.43°にピークを含み、
(ｅ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.83 及び 15.67°にピークを含み、
(ｆ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、14.53 及び 20.31°にピークを含み、
(ｇ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.43°にピークを含み、
(ｈ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.83°にピークを含み、又は
(i)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、20.31°にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７３】
共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(ａ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.85, 13.75, 及び 18.71°にピークを含み、
(ｂ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶あり、Ｘ線回折パターンが、15.93, 23.27, 及び 24.17°にピークを含み、
(ｃ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、18.17, 20.93, 及び 27.75°にピークを含み、
(ｄ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.85 及び 18.71°にピークを含み、
(ｅ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、13.75 及び 23.27°にピークを含み、
(ｆ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.93 及び 24.17°にピークを含み、
(ｇ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.85°にピークを含み、
(ｈ)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、13.75°にピークを含み、又は
(i)前記共結晶が、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、18.71°にピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７４】
共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、アセトアミノフェン：4,4'-ビピリジン：水共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約58℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７５】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、フェニトイン：ピリドン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.2, 15.1, 及び 16.7°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、フェニトイン：ピリドンであり、Ｘ線回折パターンが、11.1, 16.2, 及び 17.8°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、フェニトイン：ピリドン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.2 及び 15.1°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、フェニトイン：ピリドン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.1 及び 19.4°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、フェニトイン：ピリドン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、5.2°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、フェニトイン：ピリドン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.1°にピークを含み、
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、フェニトイン：ピリドンであり、ＤＳＣサーモグラムが約233℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７６】
共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、アスピリン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、ＤＳＣサーモグラムが約95℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７７】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、イブプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.4 及び 6.9°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、イブプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.4 及び 10.4°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、イブプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.4 及び 17.3°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、イブプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.4°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、イブプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.4°にピークを含み、
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、イブプロフェン：4,4'-ビピリジンであり、ＤＳＣサーモグラムが約119℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７８】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、フルルビプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.8, 18.1, 及び 20.0°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、フルルビプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、18.1, 21.3, 及び 25.0°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、フルルビプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.8 及び 19.0°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、フルルビプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.1 及び 21.3°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、フルルビプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.8°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、フルルビプロフェン：4,4'-ビピリジン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、19.0°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、フルルビプロフェン：4,4'-ビピリジンであり、ＤＳＣサーモグラムが約163℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項７９】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、フルルビプロフェン：トランス−1,2−ビス−（4-ピリジル）エチレン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.6, 17.3, 及び 18.4°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、フルルビプロフェン：トランス−1,2−ビス−（4-ピリジル）エチレン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、17.3, 19.1, 及び 23.8°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、フルルビプロフェン：トランス−1,2−ビス−（4-ピリジル）エチレン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、18.1 及び 22.3°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、フルルビプロフェン：トランス−1,2−ビス−（4-ピリジル）エチレン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.6 及び 18.4°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、フルルビプロフェン：トランス−1,2−ビス−（4-ピリジル）エチレン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、3.6 °にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、フルルビプロフェン：トランス−1,2−ビス−（4-ピリジル）エチレン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、19.1°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、フルルビプロフェン：トランス−1,2−ビス−（4-ピリジル）エチレンであり、ＤＳＣサーモグラムが約1643℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項８０】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、カルバマゼピン：フタルアルデヒド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.5, 11.9, 及び 15.1°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、カルバマゼピン：フタルアルデヒド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.6, 14.4, 及び 18.0°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、カルバマゼピン：フタルアルデヒド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.9 及び 23.7°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、カルバマゼピン：フタルアルデヒド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.5 及び 14.4°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、カルバマゼピン：フタルアルデヒド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.5°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、カルバマゼピン：フタルアルデヒド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、11.9°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、カルバマゼピン：フタルアルデヒドであり、ＤＳＣサーモグラムが約128℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項８１】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、カルバマゼピン：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.8, 13.2, 及び 15.6°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、カルバマゼピン：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、13.2, 15.6, 及び 20.4°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、カルバマゼピン：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.8 及び 26.4°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、カルバマゼピン：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、13.2 及び 15.6°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、カルバマゼピン：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、8.8°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、カルバマゼピン：ニコチンアミド共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.6°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、カルバマゼピン：ニコチンアミドであり、ＤＳＣサーモグラムが約157℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項８２】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、カルバマゼピン：サッカリン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、6.9, 13.6, 及び 15.3°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、カルバマゼピン：サッカリン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、14.0, 20.2, 及び 28.3°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、カルバマゼピン：サッカリン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.2 及び 21.3°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、カルバマゼピン：サッカリン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、14.0 及び 20.2 °にピークを含み、
(v)前記共結晶が、カルバマゼピン：サッカリン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、14.0°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、カルバマゼピン：サッカリン共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、21.3°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、カルバマゼピン：サッカリンであり、ＤＳＣサーモグラムが約177℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項８３】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.14 及び 17.44°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、15.29 及び 21.17°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.14 及び 15.29°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、21.17 及び 31.41°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.14°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、117.44°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸であり、ＤＳＣサーモグラムが約191℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項８４】
（ａ）共結晶が、２θ角で表わしたピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(i)前記共結晶が、カルバマゼピン：トリメシン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.89, 12.23, 及び 16.25°にピークを含み、
(ii)前記共結晶が、カルバマゼピン：トリメシン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.89, 17.05, 及び 18.47°にピークを含み、
(iii)前記共結晶が、カルバマゼピン：トリメシン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、12.23 及び 17.05°にピークを含み、
(iv)前記共結晶が、カルバマゼピン：トリメシン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.89 及び21.95°にピークを含み、
(v)前記共結晶が、カルバマゼピン：トリメシン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、10.89°にピークを含み、
(vi)前記共結晶が、カルバマゼピン：トリメシン酸共結晶であり、Ｘ線回折パターンが、16.25°にピークを含み、又は
（ｂ）共結晶が、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、前記共結晶は、カルバマゼピン：トリメシン酸であり、ＤＳＣサーモグラムが約273℃に吸熱ピークを含む請求項１１の共結晶医薬組成物。
【請求項８５】
ナブメトン：２，３−ナフタレンジオール、フルオキセチンＨＣｌ：安息香酸、フルオキセチンＨＣｌ：コハク酸、アセトアミノフェン：ピペラジン、アセトアミノフェン：テオフィリン、テオフィリン：サリチル酸、テオフィリン：ｐ−ヒドロキシ安息香酸、テオフィリン：ソルビン酸、テオフィリン：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、テオフィリン：グリコール酸、テオフィリン：２，５−ジヒドロキシ安息香酸、テオフィリン：クロロ酢酸、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニンアセチルアセトン溶媒和化合物、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニン２，４−ペンタンジオン溶媒和化合物、５，５−ジフェニルバルビツール酸：９−エチルアデニン、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニン、４−アミノ安息香酸：４−アミノベンゾニトリル、スルファジミジン：サリチル酸、８−ヒドロキシキノリニウム４−ニトロベンゾエート：４−ニトロ安息香酸、スルファプロキシリン：カフェイン、retro-inverso−イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−モルホリノカルボニルメチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジルアミノ）酪酸塩：ケイ皮酸一水和物、安息香酸：イソニコチンアミド、３−（２−Ｎ’，Ｎ’−（ジメチルヒドラジノ）−４−チアゾリルメチルチオ）−Ｎ’’−スルファモイルプロピオンアミジン：マレイン酸、ジグリシン塩酸塩（Ｃ2Ｈ5ＮＯ2：Ｃ2Ｈ6ＮＯ2+Ｃｌ-）、オクタデカン酸：３−ピリジンカルボキサミド、シス−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル）−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド塩酸塩；シュウ酸、トランス−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル）−ピペリジン−４−イリウム）−Ｎ−フェニルプロパンアミドシュウ酸塩：シュウ酸二水和物、ビス（１−（３−（（４−（２−イソプロポキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン）コハク酸塩：コハク酸、ビス（ｐ−シアノフェニル）イミダゾリルメタン：コハク酸、シス−１−（（４−（１−イミダゾリルメチル）シクロヘキシル）メチル）イミダゾール：コハク酸、（＋）−２−（５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリン：（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ラクロプライド：酒石酸、２，６−ジアミノ−９−エチルプリン：５，５−ジエチルバルビツール酸、５，５−ジエチルバルビツール酸：ビス（２−アミノピリジン）、５，５−ジエチルバルビツール酸：アセトアミド、５，５−ジエチルバルビツール酸：ＫＩ3、５，５−ジエチルバルビツール酸：尿素、ビス（バルビタール）：ヘキサメチルホスホラミド、５，５−ジエチルバルビツール酸：イミダゾール、バルビタール：１−メチルイミダゾール、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ−メチル−２−ピリドン、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ピリミジン：５，５−ジエチルバルビツール酸、ビス（バルビタール）：カフェイン、ビス（バルビタール）：１−メチルイミダゾール、ビス（β−シクロデキストリン）：ビス（バルビタール）水和物、テトラキス（β−シクロデキストリン）：テトラキス（バルビタール）、９−エチルアデニン：５，５−ジエチルバルビツール酸、バルビタール：Ｎ’−（ｐ−シアノフェニル）−Ｎ−（ｐ−ヨードフェニル）メラミン、バルビタール：２−アミノ−４−（ｍ−ブロモフェニルアミノ）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ジフェニルメラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−クロロフェニル）メラミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ブロモフェニル）メラミン：５，５−ジエチルバルビツール酸、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ヨードフェニル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−トリル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−トリル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−クロロフェニル）メラミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−メチルフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−クロロフェニル）メラミン：バルビタールテトラヒドロフラン溶媒和化合物、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブチル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔ−ブチル）メラミン、６，６’−ジキノリルエーテル：５，５−ジエチルバルビツール酸、５−ｔ−ブチル−２，４，６−トリアミノピリミジン：ジエチルバルビツール酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−カルボキシメチルフェニル）メラミン：バルビタールエタノール溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ｔ−ブチルフェニル）メラミン：バルビタール、トリス（５，１７−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−６−（ブチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジアミノ−１１，２３−ジニトロ−２５，２６，２７，２８−テトラプロポキシカリックス（４）アレーン）：ヘキサキス（ジエチルバルビツール酸）トルエン溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−フルオロフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−ブロモフェニル）メラミン：バルビタールアセトン溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−ヨードフェニル）メラミン：バルビタールアセトニトリル溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）メラミン：バルビタールアセトニトリル溶媒和化合物、アミノピリン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メラミン：バルビタール、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン：バルビタール、ヒドロキシ酪酸塩：ヒドロキシ吉草酸塩、２−アミノピリミジン：コハク酸、１，３−ビス（（（６−メチルピリド−２−イル）アミノ）カルボニル）ベンゼン：グルタル酸、５−ｔ−ブチル−２，４，６−トリアミノピリミジン：ジエチルバルビツール酸、ビス（ジチオビウレット−Ｓ，Ｓ’）ニッケル（ＩＩ）：ジウラシル、白金３，３’−ジヒドロキシメチル−２，２’−ビピリジン二塩化物：ＡｇＦ3ＣＳＯ3、４，４’−ビピリジル：イソフタル酸、４，４’−ビピリジル：１，４−ナフタレンジカルボン酸、４，４’−ピリジル：１，３，５−��クロヘキサン−トリカルボン酸、４，４’−ビピリジル：トリカルボン酸、ウロトロピン：アゼライン酸、インスリン：Ｃ８−ＨＩ（オクタノイル−Ｎe−ＬｙｓＢ２９−ヒトインスリン）、イソニコチンアミド：ケイ皮酸、イソニコチンアミド：３−ヒドロキシ安息香酸、イソニコチンアミド：３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸、イソニコチンアミド：３，５−ビス（トリフルオロメチル）−安息香酸、イソニコチンアミド：ｄ，ｌ−マンデル酸、イソニコチンアミド：クロロ酢酸、イソニコチンアミド：フマル酸モノエチルエステル、イソニコチンアミド：１２−ブロモドデカン酸、イソニコチンアミド：フマル酸、イソニコチンアミド：コハク酸、イソニコチンアミド：４−ケトピメリン酸、イソニコチンアミド：チオジグリコール酸、１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸：ヘキサメチルテトラアミン、１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸：４，７−フェナントロリン、４，７−フェナントロリン：シュウ酸、４，７−フェナントロリン：テレフタル酸、４，７−フェナントロリン：１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸、４，７−フェナントロリン：１，４−ナフタレンジカルボン酸、ピラジン：メタン酸、ピラジン：エタン酸、ピラジン：プロパン酸、ピラジン：ブタン酸、ピラジン：ペンタン酸、ピラジン：ヘキサン酸、ピラジン：ヘプタン酸、ピラジン：オクタン酸、ピラジン：ノナン酸、ピラジン：デカン酸、ジアミン−（デオキシ−クアニル（quanyl）−クアニル−Ｎ7，Ｎ7）−白金：トリス（グリシン）水和物、２−アミノピリミジン：ｐ−フェニレンジ酢酸、ビス（２−アミノピリミジン−１−イウム）フマル酸塩：フマル酸、２−アミノピリミジン：インドール−３−酢酸、２−アミノピリミジン：Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：チオフェン−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：（＋）−ショウノウ酸、２，４，６−トリニトロ安息香酸：２−アミノピリミジン、２−アミノピリミジン：４−アミノ安息香酸、２−アミノピリミジン：ビス（フェノキシ酢酸）、２−アミノピリミジン：（２，４−ジクロロフェノキシ）酢酸、２−アミノピリミジン：（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸、２−アミノピリミジン：インドール−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：テレフタル酸、２−アミノピリミジン：ビス（２−ニトロ安息香酸）、２−アミノピリミジン：ビス（２−アミノ安息香酸）、２−アミノピリミジン：３−アミノ安息香酸、２−ヘキセン酸：イソニコチンアミド、４−ニトロ安息香酸：イソニコチンアミド、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−メチル安息香酸、２−アミノ−５−ニトロピリミジン：２−アミノ−３−ニトロピリジン、３，５−ジニトロ安息香酸：４−クロロベンズアミド、３−ジメチルアミノ安息香酸４−クロロベンズアミド、フマル酸：４−クロロベンズアミド、オキシン：４−ニトロ安息香酸、オキシン：３，５−ジニトロ安息香酸、オキシン：３，５−ジニトロサリチル酸、３−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）−４−チアゾリルメチルチオ］−Ｎs−スルファモイルプロピオンアミジン：マレイン酸、５−フルオロウラシル：９−エチルヒポキサンチン、５−���ルオロウラシル：シトシン二水和物、５−フルオロウラシル：テオフィリン一水和物、ステアリン酸：ニコチンアミド、シス−１｛［４−（ｌ−イミダゾリルメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾール：コハク酸、ＣＧＳ１８３２０Ｂ：コハク酸、スルファプロキシリン：カフェイン、４−アミノ安息香酸：４−アミノベンゾニトリル、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：３−メチル安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−（ジメチルアミノ）安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、イソニコチンアミド：シュウ酸、イソニコチンアミド：マロン酸、イソニコチンアミド：コハク酸、イソニコチンアミド：グルタル酸、イソニコチンアミド：アジピン酸、安息香酸：イソニコチンアミド、マザペルチン：コハク酸塩、ベタイン：ジクロロニトロフェノール、ベタインピリジン：ジクロロニトロフェノール、ベタインピリジン：ペンタクロロフェノール、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシプロピオフェノン、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、スクエア酸：４，４’−ジピリジルアセチレン、スクエア酸：１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン、クロラニル酸：１，４−ビス［（４−ピリジル）エチニル］ベンゼン、４，４’−ビピリジン：フタル酸、４，４’−ジピリジルアセチレン：フタル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル：ブロマニル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄：クロラニル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄：シアナニル酸（cyananilic acid）、ピラジノテトラチアフルバレン：クロラニル酸、フェノール：ペンタフルオロフェノール、イトラコナゾールの共結晶
、およびトピラメートの共結晶からなる群から選択される共結晶を特に除外する請求項１に記載の共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、共結晶ＡＰＩ含有組成物、かかるＡＰＩを含有する医薬組成物、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願のクロスリファレンス
この出願は、米国特許出願第10/660,202号（２００３年９月１１日出願）（これは、仮出願第60/451,213号（２００３年２月２８日出願）、第60/463,962号（２００３年４月１８日出願）、第60/487,064号（２００３年７月１１日出願）の利益を享受する）の一部継続出願であり、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【０００３】
また、この出願は、米国特許出願第10/378,956号（２００３年３月１日出願）の一部継続出願であるPCT US03/27772（２００３年９月４日出願）の一部継続出願であり、それは、仮出願第60/360,768号（２００２年３月１日出願）の利益を享受し、PCT US03/27772号は、また、仮出願第60/451,213号（２００３年２月２８日出願）、第60/463,962号（２００３年４月１８日出願）、第60/487,064号（２００３年７月１１日出願）の利益を享受し、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【０００４】
さらに、米国特許出願第10/660,202号及びPCT US03/27772号は、米国特許出願10/637,829号（２００３年８月８日出願）の一部継続出願であり、それは、米国特許出願第10/295,995号（２００２年１１月１８日出願）の分割出願であり、それは、米国特許出願第10/232,589号（２００２年９月３日出願）の継続出願であり、それは、仮出願第60/406,974号（２００２年８月３０日出願）及び第60/380,288号（２００２年５月１５日出願）及び第60/356,764号（２００２年２月１５日出願）の利益を享受し、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【０００５】
さらに、米国特許出願第10/660,202号及びPCT US03/27772号は、仮出願第60/463,962号（2003年4月18日出願）及び第60/444,315号（2003年1月31日出願）及び第60/439,282号（2003年1月10日出願）及び第60/384,152号（2002年5月31日出願）の利益を享受する米国特許出願10/449,307号（2003年5月30日出願）の一部継続出願であり、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【０００６】
また、米国特許出願第10/660,202号及びPCT US03/27772号は、米国特許出願10/601,092号（2003年6月20日出願）の一部継続出願であり、それは、仮出願第60/451,213号（2003年2月28日出願）の利益を享受し、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【０００７】
この出願は、また、米国特許出願第10/637,829号（2003年8月8日出願）の一部継続出願であり、それは、米国特許出願第10/295,995号（2002年11月18日出願）の分割出願であり、それは、米国特許出願第10/232,589号（2002年9月3日出願）の継続出願であり、それは、仮出願第60/406,974号（２００２年８月３０日出願）及び第60/380,288号（２００２年５月１５日出願）及び第60/356,764号（２００２年２月１５日出願）の利益を享受し、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【０００８】
この出願は、また、仮出願第60/463,962号（2003年4月18日出願）及び第60/444,315号（2003年1月31日出願）及び第60/439,282号（2003年1月10日出願）及び第60/384,152号（2002年5月31日出願）の利益を享受する米国特許出願10/449,307号（2003年5月30日出願）の一部継続出願であり、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【０００９】
また、この出願は、米国特許出願第10/601,092号（2003年6月20日出願）の一部継続出願であり、それは、仮出願第60/451,213号（2003年2月28日出願）の利益を享受し、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【００１０】
さらに、この出願は、仮出願第60/508,208号（2003年10月2日出願）及び第60/542,752号（2004年2月6日出願）（名称：モダフィニル組成物）利益を享受し、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【００１１】
この出願は、また、PCT US03/41273（2003年12月24日出願）の一部継続出願であり、それは、PCT US03/19584（2003年6月20日出願）の継続出願であり、それは、仮出願第60/390,881号（2002年6月21日出願）、第60/426,275号（2002年11月14日出願）、第60/427,086号（2002年11月15日出願）、第60/429,515号（2002年11月26日出願）、第60/437,516号（2002年12月30日出願）、第60/456,027号（2003年5月18日出願）の利益を享受し、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【００１２】
この出願は、また、仮出願第60/390,881号（2002年6月21日出願）、第60/426,275号（2002年11月14日出願）、第60/427,086号（2002年11月15日出願）、第60/429,515号（2002年11月26日出願）、第60/437,516号（2002年12月30日出願）、第60/456,027号（2003年5月18日出願）の利益を享受する米国特許出願第10/601,092号（2003年6月20日出願）の一部継続出願であり、それぞれの全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【００１３】
医薬組成物中の活性薬剤成分（ＡＰＩ（１種または複数種））を様々な異なる形態で製造することができる。かかるＡＰＩは、化学的誘導体または塩を含む、様々な異なる化学的形態を有するように製造することができる。かかるＡＰＩは、異なる物理的形態を有するように製造することもできる。例えば、ＡＰＩは、異なる非晶質であってもよく、異なる結晶質多形を有するか、または異なる溶媒和または水和状態で存在してもよい。ＡＰＩの形態を変化させることによって、その物理的性質を変化させることが可能である。例えば、結晶質多形は通常、互いに異なる溶解性を有し、そのため、熱力学的に安定性の多形は、熱力学的に低い安定性の多形よりも可溶性が低い。薬剤多形は、貯蔵寿命、バイオアベイラビリティ、モフォロジー、蒸気圧、密度、色および圧縮性などの特性も異なる。したがって、ＡＰＩの結晶状態の変化は、その物理的性質を調節する多くの方法のうちの１つである。
【００１４】
特に、経口製剤として、改善された特性を有するこれらのＡＰＩの新規な形態を有することは有利であるだろう。具体的には、水溶解性および安定性の向上など、有意に改善された特性を示す、改善された形態のＡＰＩを同定することが望ましい。さらに、医薬製剤の加工性および製造を改善することが望ましい。例えば、ＡＰＩが他の物質と混合される場合に組成物中でさえ、ＡＰＩの針状結晶形態または晶癖によって凝集が生じる可能性があり、そのため均一でない混合物が形成される。水におけるＡＰＩ含有医薬組成物の溶解速度を増大又は減少し、経口投与組成物のバイオアベイラビリティを向上又は減少させ、治療効果に対して迅速な又はより遅延した開始を提供することも望ましい。被験者に投与する場合に、ピーク血漿レベルに速く又はよりゆっくり達し、現在既知の形態のＡＰＩの等量と比較した場合に、より長続きする治療的血漿濃度、およびより高い又は低い全暴露を有する、ＡＰＩの形態を有することも望ましい。上述したような改善された特性は、特定の治療効果のための特定のＡＰＩに最も有益となる方法を変化させることができる。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
非共結晶状態のかかるＡＰＩ（遊離酸、遊離塩基、両性イオン、塩等）と比較して、ＡＰＩの特性を改善する、ＡＩＰの新規な共結晶形態が得られることが現在、見出されている。
したがって、第１の態様において、本発明は、ＡＰＩおよび共結晶形成物が、結晶化条件下にて、固相または液相から共結晶化することができるような、ＡＰＩ化合物および共結晶形成物を含有する共結晶医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の他の態様は、医薬組成物を製造するプロセスであって：
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有するＡＰＩを準備し；
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環式環、チオフェン、Ｎ−複素環式環、ピロール、Ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有する共結晶形成物を準備し；
（３）結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ（co-subliming）、共融解（co-melting）させ、または接触させ；
（４）それによって形成された共結晶を単離し；
（５）その共結晶を医薬組成物中に組み込む
ことを含むプロセスを提供する。
【００１７】
本発明の他の態様は、医薬組成物を製造するためのプロセスであって：
（１）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩ化合物を共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離し；
（３）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１８】
他の態様において、医薬組成物を製造するためのプロセスであって：
（１）（ｉ）１種のＡＰＩまたは複数種の異なるＡＰＩ、（ii）１種の共結晶形成物または複数種の異なる共結晶形成物を準備することを含み、そのＡＰＩおよび共結晶形成物の少なくとも１つが、その複数種で準備され；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離し；
（３）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含むプロセスを提供する。
【００１９】
溶解性（Solubility）の調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの溶解性を調節するためのプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００２０】
溶解（Dissolution）の調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの溶解を調節し、それによって、水における溶解速度または人工胃液もしくは人工腸液における、または溶媒（１種または複数種）における溶解速度が増加または低減されるプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
一実施形態において、ＡＰＩの溶解は増加される。
【００２１】
バイオアベイラビリティの調節
本発明は、ＡＰＩのバイオアベイラビリティを調節し、それによって、ＡＵＣが増加し、Ｔmaxまでの時間が減少し、ＡＰＩの濃度が１／２Ｔmaxを超える時間の長さが増加し、またはＣmaxが増加するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００２２】
用量反応調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの用量反応の直線性を改善するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成化合物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００２３】
安定性の向上
さらに他の態様において、本発明は薬剤塩の安定性を向上させるプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、薬剤塩を共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００２４】
塩にするのが難しい、または非塩性（Difficult to Salt or Unsaltable）化合物
他の態様において、本発明は、塩にするのが難しいまたは非塩性のＡＰＩの共結晶を製造するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００２５】
吸湿性の低減
さらに他の態様において、本発明は、ＡＰＩの吸湿性を低減する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００２６】
非晶質化合物の結晶化
さらに他の態様において、本発明は、非晶質化合物を結晶化するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００２７】
形態多様性の低減
さらに他の態様において、本発明は、ＡＰＩの形態多様性を低減するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００２８】
モフォロジーの調節
さらに他の態様において、本発明は、ＡＰＩのモフォロジーを改変するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩと共結晶形成物とを含有する共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、共結晶を含有する共結晶組成物を提供し、前記共結晶は、ＡＰＩ化合物および共結晶形成物を含む。他の実施形態において、その共結晶は、遊離形態（遊離酸、遊離塩基、両性イオン、水和物、溶媒和化合物等を含む）または塩（塩水和物および溶媒和化合物を含む）と比較して、向上した特性を有する。他の実施形態において、改善される特性は、増加した溶解性（solubility）、増加した溶解（dissolution）、向上したバイオアベイラビリティ、増大した用量反応、低減された吸湿性、通常の非晶質化合物の結晶質形態、塩にするのが難しいまたは非塩性の化合物の結晶質形態、低減された形態多様性、より望ましいモフォロジー、または本明細書に記載の他の特性からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１Ａ】セレコキシブとニコチンアミドとの共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図１Ａ】セレコキシブとニコチンアミドとの共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図２】セレコキシブとニコチンアミドとの共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図３】セレコキシブとニコチンアミドとの共結晶のＰＸＲＤパターン
【図４】セレコキシブとニコチンアミドとの共結晶のラマンスペクトル
【図５Ａ】セレコキシブと１８−クラウン−６との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図５Ｂ】セレコキシブと１８−クラウン−６との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図６】セレコキシブと１８−クラウン−６との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図７】セレコキシブと１８−クラウン−６との共結晶のＴＧＡサーモグラム
【図８Ａ】セレコキシブと１８−クラウン−６との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図８Ｂ】セレコキシブと１８−クラウン−６との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図９】トピラメートと１８−クラウン−６との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図１０Ａ】オランザピンとニコチンアミド（フォームＩ）との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図１０Ｂ】オランザピンとニコチンアミド（フォームＩ）との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図１１】オランザピンとニコチンアミド（フォームＩ）との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図１２】オランザピンとニコチンアミド（フォームＩＩ）との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図１３Ａ】オランザピンとニコチンアミド（フォームIII）との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図１３Ｂ】オランザピンとニコチンアミド（フォームIII）との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図１４Ａ】オランザピンとニコチンアミド（フォームIII）の充填ダイヤグラムおよび結晶構造
【図１４Ｂ】オランザピンとニコチンアミド（フォームIII）の充填ダイヤグラムおよび結晶構造
【図１４Ｃ】オランザピンとニコチンアミド（フォームIII）の充填ダイヤグラムおよび結晶構造
【図１４Ｄ】オランザピンとニコチンアミド（フォームIII）の充填ダイヤグラムおよび結晶構造
【図１５】シス−イトラコナゾールとコハク酸とのＰＸＲＤ回折図
【図１６】シス−イトラコナゾールとコハク酸とのＤＳＣサーモグラム
【図１７】シス−イトラコナゾールとフマル酸とのＰＸＲＤ回折図
【図１８】シス−イトラコナゾールとフマル酸とのＤＳＣサーモグラム
【図１９】シス−イトラコナゾールとＬ−酒石酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図２０】シス−イトラコナゾールとＬ−酒石酸との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図２１】シス−イトラコナゾールとＬ−リンゴ酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図２２】シス−イトラコナゾールとＬ−リンゴ酸との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図２３】シス−イトラコナゾールＨＣｌとＤＬ−酒石酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図２４】シス−イトラコナゾールＨＣｌとＤＬ−酒石酸との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図２５】モダフィニルとマロン酸（フォームＩ）との共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図２６】モダフィニルとマロン酸（フォームＩ）との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図２７】モダフィニルとマロン酸（フォームＩ）との共結晶のラマンスペクトル
【図２８】モダフィニルとマロン酸（フォームＩＩ）との共結晶のＰＸＲＤパターン
【図２９Ａ】モダフィニルとグリコール酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図２９Ｂ】モダフィニルとグリコール酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３０Ａ】モダフィニルとマレイン酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３０Ｂ】モダフィニルとマレイン酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３１Ａ】５−フルオロウラシルと尿素との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３１Ｂ】５−フルオロウラシルと尿素との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３２】５−フルオロウラシルと尿素との共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図３３】５−フルオロウラシルと尿素との共結晶のＴＧＡサーモグラム
【図３４】５−フルオロウラシルと尿素との共結晶のラマンスペクトル
【図３５Ａ】ヒドロクロロチアジドとニコチン酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３５Ｂ】ヒドロクロロチアジドとニコチン酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３６Ａ】ヒドロクロロチアジドと１８−クラウン６との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３６Ｂ】ヒドロクロロチアジドと１８−クラウン６との共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３７Ａ】ヒドロクロロチアジドとピペラジンとの共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３７Ｂ】ヒドロクロロチアジドとピペラジンとの共結晶のＰＸＲＤ回折図（バックグラウンドを除去して採取されたものとして）
【図３８Ａ】アセトアミノフェン１−Ｄポリメリック鎖
【図３８Ｂ】アセトアミノフェンと4,4'-ビピリジンとの共結晶
【図３９Ａ】純粋なフェニトイン
【図３９Ｂ】フェニトインとピリドンとの共結晶
【図４０Ａ】純粋なアスピリンおよびそれに相当する結晶構造が、図４０Ａおよび４０Ｂにそれぞれ示される。
【図４０Ｂ】純粋なアスピリンおよびそれに相当する結晶構造が、図４０Ｂおよび４６Ｂにそれぞれ示される。
【図４０Ｃ】図４０Ｃおよび４６Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびアスピリンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４０Ｄ】図４０Ｃおよび４６Ｄは、シントンを含有する超分子実体、およびアスピリンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４１Ａ】純粋なイブプロフェンおよび相当する結晶構造が、図４１Ａおよび４１Ｂにそれぞれ示される。
【図４１Ｂ】純粋なイブプロフェンおよび相当する結晶構造が、図７Ａおよび７Ｂにそれぞれ示される。
【図４１Ｃ】シントンを含有する超分子実体、およびイブプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４１Ｄ】シントンを含有する超分子実体、およびイブプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４２Ａ】純粋なフルルビプロフェンおよび相当する結晶構造が、図４２Ａおよび４２Ｂにそれぞれ示される。
【図４２Ｂ】純粋なフルルビプロフェンおよび相当する結晶構造が、図４２Ａおよび４２Ｂにそれぞれ示される。
【図４２Ｃ】シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４２Ｄ】シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンと４，４’−ビピリジンとの相当する共結晶をそれぞれ示す。
【図４３Ａ】シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンとトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレンとの相当する共結晶構造をそれぞれ示す。
【図４３Ｂ】シントンを含有する超分子実体、およびフルルビプロフェンとトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレンとの相当する共結晶構造をそれぞれ示す。
【図４４Ａ】純粋なカルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとｐ−フタルアルデヒドとの共結晶構造をそれぞれ示す。
【図４４Ｂ】純粋なカルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとｐ−フタルアルデヒドとの共結晶構造をそれぞれ示す。
【図４５】カルバマセピンとニコチンアミドの充填ダイヤグラム
【図４６】カルバマセピンとニコチンアミドとの共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図４７】カルバマセピンとニコチンアミドとの共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図４８】カルバマセピンとサッカリンの充填ダイヤグラム
【図４９】カルバマセピンとサッカリンとの共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図５０】カルバマセピンとサッカリンとの共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図５１Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと２，６−ピリジンジカルボン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５１Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと２，６−ピリジンジカルボン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５２Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと５−ニトロイソフタル酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５２Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと５−ニトロイソフタル酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５３Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５３Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンと１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５４Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとベンゾキノンとの共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５４Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとベンゾキノンとの共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５５Ａ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとトリメシン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５５Ｂ】カルバマゼピンの結晶構造、およびカルバマゼピンとトリメシン酸との共結晶構造をそれぞれ示す。
【図５６】カルバマゼピンとトリメシン酸との共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図５７】セレコキシブ：ニコチンアミドの共結晶対セレコキシブ遊離酸の溶解プロファイル
【図５８】イタコナゾール：コハク酸、イタコナゾール：酒石酸及びイタコナゾール：リンゴ酸の共結晶対イタコナゾール遊離塩基の溶解プロファイル
【図５９】セレコキシブとニコチンアミドの共結晶対セレコキシブナトリウムの吸湿性プロファイル
【図６０】共結晶において観察された水素結合モチーフ
【図６１】モダフィニル遊離形態及びモダフィニル：マロン酸のいくつかの製剤の溶解プロファイル
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明の詳細な説明
本明細書で使用される「共結晶」という用語は、具体的に述べると、ＡＰＩが室温で液体であることを除いては、構造、融点および融解熱などの特有の物理的特性をそれぞれ有する、室温で２種類以上の固有の固体で構成される結晶質材料を意味する。本発明の共結晶は、ＡＰＩに水素結合する共結晶形成物（co-crystal former）を含む。共結晶形成物は、ＡＰＩに直接水素結合するか、またはＡＰＩに結合する更なる分子に水素結合する。その更なる分子は、ＡＰＩに水素結合するか、またはＡＰＩにイオン結合または共有結合することができる。その更なる分子は、異なるＡＰＩであることも可能である。共結晶形成化合物をさらに含有しないＡＰＩ化合物の溶媒和化合物は、本発明による共結晶ではない。しかし、共結晶は、結晶格子中に１つまたは複数の溶媒和化合物分子を含み得る。つまり、室温で液体である溶媒または化合物をさらに含む共結晶（１種または複数種）の溶媒和化合物が本発明に包含されるが、具体的に述べられている液体ＡＰＩの上述の例外を除いて、１種類のみの固体、および１種または複数種の液体（室温で）で構成される結晶質材料は本発明に包含されない。その共結晶は、共結晶形成物とＡＰＩの塩との共結晶であってもよいが、ＡＰＩと本発明の共結晶形成物は、水素結合を介して互いに構成または結合される。ｐｉ−スタッキング、ゲストホスト錯化およびファンデルワールス相互作用などの分子認識の他の様式も存在することができる。上記の相互作用のうち、水素結合は、共結晶の形成（および本発明に従って必要とされる相互作用）において主要な相互作用であり、それによって、その部位のうちの１つの水素結合供与体と、他の部位の水素結合受容体との間で非共有結合が形成される。水素結合によって、いくつかの異なる分子間構造が生じ得る。例えば、水素結合によって、ダイマー、直鎖、または環状構造が形成し得る。これらの構造はさらに、拡張された（二次元）水素結合網状構造および単離されたトライアドをさらに含み得る（図６０）。代替の実施形態は、共結晶形成物が第２のＡＰＩである共結晶を提供する。他の実施形態において、共結晶形成物はＡＰＩではない。他の実施形態において、共結晶は、２種類の共結晶形成物を含む。本発明の目的のために、共結晶形態でのＡＰＩの化学的および物理的性質が、異なる形態での同じＡＰＩである参照化合物と比較される。参照化合物は、遊離型として、またはさらに具体的には、遊離酸、遊離塩基、もしくは両性イオン；塩、またはさらに具体的には、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルミニウム塩などの無機塩基付加塩、または有機塩基付加塩、またはＨＢｒ、ＨＣｌ、硫酸、硝酸、もしくはリン酸付加塩などの無機酸付加塩、または酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸（malanic）、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸もしくは乳酸付加塩などの有機酸付加塩；遊離型もしくは塩の無水物または水和物、またはさらに具体的には、例えば遊離型もしくは塩の半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、セスキ水和物；または遊離型もしくは塩の溶媒和化合物として規定することができる。例えば、共結晶形成物と共結晶化された塩形態におけるＡＰＩの参照化合物は、ＡＰＩ塩型とすることができる。同様に、共結晶形成物と共結晶化された遊離酸ＡＰＩの参照化合物は、遊離酸ＡＰＩとすることができる。参照化合物は、結晶質または非晶質として規定することもできる。
【００３２】
本発明によれば、その共結晶は、ＡＰＩの酸付加塩または塩基付加塩を含むことができる。酸付加塩としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、リンゴ酸（madelic acid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸（glucoheptonic acid）、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタル酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などの無機塩基、および第１級、第２級および第３級アミンなどの有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジン）が挙げられる。
【００３３】
ＡＰＩと共結晶形成物との比は、本発明に従って化学量論的または非化学量論的である。例えば、ＡＰＩ：共結晶形成物の比１：１、１．５：１、１：１．５および１：２が許容可能である。
【００３４】
驚くべきことに、ＡＰＩおよび選択される共結晶形成物が共結晶を形成する場合、得られる共結晶は、遊離型のＡＰＩ（遊離酸、遊離塩基、および両性イオン、水和物、溶媒和化合物等を含む）、またはその酸性もしくは塩基性塩と比較して、特に溶解性、溶解、バイオアベイラビリティ、安定性、Ｃmax、Ｔmax、加工性、より長く持続する治療的血漿濃度、吸湿性、非晶質化合物の結晶化、形態多様性の低減（多型および晶癖を含む）、モフォロジーもしくは晶癖の変化等に関して、ＡＰＩの特性を向上させることが見出されている。例えば、ＡＰＩの共結晶形態は、元のＡＰＩが水に不溶性またはやや可溶性である場合に特に有利である。さらに、ＡＰＩのバイオアベイラビリティが向上し、ＡＰＩの血漿中濃度および／または血清中濃度が改善されることから、ＡＰＩに付与される共結晶特性も有用である。これは特に、経口投与可能な製剤に対して有利である。さらに、例えば、最大到達可能用量反応を増加し、かつ／または投薬当量（dosing equivalent）当たりの生物活性を増加することにより、ＡＰＩの効力を高めることによって、ＡＰＩの用量反応を改善することができる。
【００３５】
したがって、第１の態様において、本発明は、ＡＰＩおよび共結晶形成物が、結晶化条件下にて、液相からまたは固体状態から、例えば粉砕、加熱又は気相転移（例えば、共昇華）によって共結晶化することができるような、ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、ＡＰＩおよび共結晶形成物が、結晶化条件下で液相から共結晶化することができるように、ＡＰＩは、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、共結晶形成物は、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジン、または本明細書の表における官能基から選択される少なくとも１つの官能基を有する。
【００３６】
本発明の共結晶は、ＡＰＩと共結晶形成物が水素結合によって互いに結合された場合に形成される。ｐｉ−スタッキングおよびファンデルワールス相互作用を含む、他の非共有結合相互作用もまた存在し得る。
【００３７】
一実施形態において、共結晶形成物は、表Ｉおよび表ＩＩの共結晶形成物から選択され、表Ｉの共結晶形成物は、クラス１、クラス２またはクラス３共結晶形成物として規定される（「クラス」と表示された、表Ｉの欄を参照）。他の実施形態では、共結晶形成物およびＡＰＩのｐＫa値の差は２未満である。他の実施形態において、共結晶形成物およびＡＰＩのｐＫa値の差は３未満、４未満、５未満、２〜３、３〜４、または４〜５である。表Ｉには、多機能性を有する共結晶形成物の多くのｐＫa値が示されている。特定のｐＫa値に相当する特定の官能基は、当業者には容易に理解される。
【００３８】
他の実施形態において、ＡＰＩと相互作用する共結晶形成物の特定の官能基が規定される（例えば、表Ｉの「機能性」および「分子構造」と表示される欄、および「共結晶形成物官能基」と表示される表ＩＩの欄を参照のこと）。その他の実施形態において、共結晶形成物の官能基と相互作用するＡＰＩの官能基が規定される（例えば、表ＩＩおよびＩＩＩ参照）。
【００３９】
他の実施形態において、共結晶は、１種類を超える共結晶形成物を含む。例えば、２、３、４、５種類以上の共結晶形成物をＡＰＩとの共結晶に組み込むことができる。２種類以上の共結晶形成物とＡＰＩとを含む共結晶は、水素結合を介して互いに結合される。一実施形態において、組み込まれた共結晶形成物は、ＡＰＩ分子に水素結合される。他の実施形態において、共結晶形成物は、ＡＰＩ分子または組み込まれた共結晶形成物のいずれかに水素結合する。
【００４０】
さらなる実施形態において、潜在的な共結晶種についてのＡＰＩのスクリーニングを容易にするために、単一コンパートメント、またはキット内にいくつかの共結晶形成物を収容することができる。その共結晶キットは、表ＩおよびＩＩにおける共結晶形成物の５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００種類以上を含むことができる。個々の共結晶形成物を１つまたは複数の結晶化法によって１種または複数種のＡＰＩで試験することができるか、または多数の共結晶形成物を１つまたは複数の結晶化法によって１種または複数種の化合物に対して容易に試験することができるように、共結晶形成物は固体状又は溶液状であり、かつ個々の反応バイアルの配列にある。結晶化法としては、限定されないが、融解再結晶化、粉砕、磨砕、静置、蒸発による溶液からの共結晶形成、熱的に誘導される溶液からの結晶化、貧溶媒（anti-solvent）の添加による溶液からの共結晶形成、蒸気拡散による溶液からの共結晶形成、抜き取り（drown-out）による溶液からの共結晶形成、上述の技術の組み合わせによる溶液からの共結晶形成、共昇華による共結晶形成、Knudsenセル装置を使用した昇華による共結晶形成、溶媒蒸気の存在下で共結晶の目的の成分を静置することによる共結晶形成、１種類の溶媒または溶媒の混合物中で共結晶の目的の成分をスラリー転化（slurry conversion）することによる共結晶形成、または添加剤、核剤、結晶化促進剤、沈殿剤、化学安定剤、または酸化防止剤の存在下での上記の技術の組み合わせによる共結晶形成が挙げられる。共結晶化キットは、単独で、またはより大きな結晶化実験の一部として使用することができる。例えば、キットは、単一共結晶形成物の単一ウェルキット、単一共結晶形成物のマルチウェルキット、多数の共結晶形成物の単一ウェルキット、または多数の共結晶形成物のマルチウェルキットとして構成することができる。ハイスループット結晶化（例えば、CrystalMax（商標）プラットフォーム）を、共結晶形生物キットを組み立て又は特別注文して使用することができる。例えば、マルチウェルプレート（例えば、９６ウェル、３８４ウェル、１５３６ウェル等）を共結晶形成物のアレイを保存又は使用するために用いてもよい。
【００４１】
他の実施形態において、ＡＰＩは、表ＩＶのＡＰＩまたは本明細書の他に記載のＡＰＩから選択される。表ＩＶに記載の薬剤については、共結晶は、遊離型（つまり、遊離酸、遊離塩基、および両性イオン）、塩、溶媒和化合物、水和物等のかかるＡＰＩを含むことができる。塩、溶媒和化合物、水和物等として記載の表ＩＶにおけるＡＰＩについては、ＡＰＩは、表ＩＶに記載の形態またはそれに相当する遊離型であるか、または記載されていない他の形態である。表ＩＶは、ＣＡＳ番号、化学名、またはＰＣＴもしくは特許参照（その全体が本明細書にそれぞれ組み込まれる）を含む。他の実施形態において、共結晶形成物と相互作用する特定のＡＰＩの官能基が規定される。共結晶形成物の具体的な官能基、具体的な共結晶形成物、または指定の官能基、または特定のＡＰＩと相互作用する具体的な共結晶形成物もまた規定される。表ＩＩについては、共結晶形成物、および任意に具体的な機能性、および記載の相当する相互作用基のそれぞれが、本発明の個々の種として包含されることに留意のこと。このように、共結晶形成物のそれぞれの具体的な組み合わせ、および同じ列にある相互作用基のうちの１つが、本発明の種として規定される。同じことが、表および本明細書の他のどこかに記述されている他の組み合わせにも当てはまる。
【００４２】
本発明の他の実施形態において、共結晶は、ＡＰＩを含み、ＡＰＩは、Ｒ22（８）モチーフとの水素結合によって二量体の第１級アミド構造を形成する。そのような構造において、ＮＨ2部分も、例えば、共結晶形成物またはさらなる（第３の）分子からのドナー又はアクセプタ部分と水素結合に関与することができ、Ｃ＝Ｏ部分も共結晶形成物またはさらなる分子からのドナー部分と水素結合に関与することができる。さらなる実施形態において、二量体の第１級アミド構造は、さらに、１、２、３又は４つの水素結合ドナーを含む。さらなる実施形態では、二量体の第１級アミド構造は、さらに、１またｈ２つの水素結合アクセプタを含む。さらなる実施形態では二量体の第１級アミド構造は、水素結合のドナーとアクセプタとの組み合わせを含む。例えば、二量体の第１級アミド構造は、さらに、１つの水素結合ドナーと１つの水素結合アクセプタを含み、１つの水素結合ドナーと２つの水素結合アクセプタを含み、２つの水素結合ドナーと１つの水素結合アクセプタを含み、２つの水素結合ドナーと２つの水素結合アクセプタを含み、又は３つの水素結合ドナーと１つの水素結合アクセプタを含む。二量体の第１級アミド共結晶構造を形成するＡＰＩの限定されない２つの例は、モダフィニル及びカルバマゼピンを含む。第１級アミド官能基を含むＡＰＩのいくつかの例は、限定されないが、アロチノロール、アテノロール、カルピプラミン、セフォテタン、セフスロジン、ドカプロミン、ダリフェナシン、エクサカミド、フィダレスタット、フォロバトリプタン、シロドシン、レベチラセタム、ＭＥＮ−１０７００、ミゾリビン、オキシラセタム、ピラセタム、プロテレリン、ＴＲＨ、リバビリン、バルレセミド、テモゾロミド、チアゾフリン、抗ＰＡＲＰ−２、レボビリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシナミド及びＵＣＢ−３４７１４を含む。
【００４３】
本発明による各プロセスにおいて、ＡＰＩを共結晶形成物と接触させることが必要である。これは、２つの固体を共に粉砕又は圧搾するか、または一方または両方の成分を融解し、それらを再結晶化することを含むことができる。造粒液の使用は、共結晶の形成を改善又は妨害するかもしれない。共結晶の形成に有用なツールの限定されない例は、例えば、押出機又は乳鉢及び乳棒を含むことができる。さらに、ＡＰＩと共結晶形成物との接触は、ＡＰＩを可溶化し、共結晶形成物を添加すること、または共結晶形成物を可溶化し、ＡＰＩを添加することも含み得る。結晶化条件が、ＡＰＩおよび共結晶形成物に適用される。これは、ｐＨまたは温度などの溶液の特性を変化させることを伴い、通常溶媒を除去することによって、一般に溶液を乾燥させることによって、溶質を濃縮する必要がある。溶媒を除去すると、ＡＰＩおよび共結晶形成物両方の濃度が時間が経つにつれて増加し、その結果、結晶化が促進される。例えば、蒸発、冷却、共昇華又はアンチソルベントの添加を共結晶を結晶化するために用いてもよい。他の実施形態では、ＡＰＩ及び共結晶形成物を含むスラリーを共結晶を形成するために用いてもよい。いずれかの結晶を含む固相が形成された後に、これを本明細書に記載のように試験することができる。
【００４４】
大規模および／又は工業規模での共結晶の製造は、ここに記載された１以上の方法及び技術を用いて、成功裏に完成することができる。例えば、溶媒からのあるいは粉砕又は圧搾からの共結晶の結晶化が、限定されない方法で予想される。
【００４５】
他の実施形態では、共結晶形成物の過剰（１：１共結晶のため１モル当量より大）の使用は、化学量論共結晶の形成を促進することが示されている。例えば、１：１、２：１又は１：２の化学量論での共結晶は、得られた共結晶の化学量論量の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍又はそれ以上の量で共結晶形成物を添加することによって製造することができる。共結晶を形成するためのそのような共結晶形成物の過度の使用は、共結晶形成を促進するために、溶液中で又はＡＰＩと共結晶形成物とを粉砕する際に用いることができる。
【００４６】
他の実施形態では、本発明は、共結晶の形成のための媒体としてのイオン性液体の使用を提供し、また、共結晶に加えて他の形態（例えば、塩、溶媒和物、遊離酸、遊離塩基、両性イオンなど）に結晶化するために用いることができる。この媒体は、例えば、上述した方法が働かないか、あるいは制御することが困難又は不可能な場合に、有用である。共結晶の形成において利用できるイオン性液体の限定されないいくつかの例は、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム  ラクテート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム  ラクテート及び１−ブチルピリジニウム  ヘキサフルオロホスフェートを含む。上述した１以上の方法又は技術の結果として得られた共結晶は、従来の手段により医薬組成物中に容易に組み込むことができる。医薬組成物は一般に、以下にさらに詳細に論述され、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含み得る。
【００４７】
他の態様において、本発明は、医薬組成物を製造するためのプロセスであって：
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンまたは表ＩＩもしくはＩＩＩの官能基から選択される少なくとも１つの官能基を有するＡＰＩを準備し；
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１級アミン、第２級アミン、アンモニア、第３級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、およびピリジンまたは表Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの官能基から選択される少なくとも１つの官能基を有する共結晶形成物を準備し；
（３）結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（４）それによって形成された共結晶を単離し；
（５）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含むプロセスを提供する。
【００４８】
さらに他の態様において、本発明は、医薬組成物を製造するためのプロセスであって：
（１）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離し；
（３）その共結晶を医薬組成物中に組み込む；
ことを含むプロセスを提供する。
【００４９】
ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶の存在についての固相のアッセイが、当技術分野で公知の従来の方法によって行われる。例えば、共結晶の存在を評価するために、粉末Ｘ線回折技術を用いるのが簡便かつ一般的である。これは、純粋な結晶が形成しているかどうかを確証するために、ＡＰＩ、結晶形成物および推定の共結晶のスペクトルを比較することによって行われる。同様な様式で使用される他の技術としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、固相ＮＭＲスペクトル法およびラマン分光法が挙げられる。単結晶Ｘ線回折が、共結晶構造の同定に特に有用である。
【００５０】
他の態様において、本発明は、共結晶化合物をスクリーニングするプロセスであって：
（１）（ｉ）ＡＰＩ化合物、および（ｉｉ）共結晶形成物を準備し、
（２）（ａ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（ｂ）ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶を単離する；ことを含む工程に、ＡＰＩと共結晶形成物との各組み合わせに付すことによって、ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶をスクリーニングする；
ことを含むプロセスを提供する。
【００５１】
代替の実施形態が、
（１）（ｉ）１種類のＡＰＩまたは複数種の異なるＡＰＩ、および（ｉｉ）１種類の共結晶形成物または複数種の異なる共結晶形成物を準備し、ＡＰＩおよび共結晶形成物の少なくとも１つを、その複数種で準備し；
（２）（ａ）固相を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（ｂ）ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶を単離する；ことを含み、ＡＰＩと共結晶形成化合物との各組み合わせをかけることによって、ＡＰＩと共結晶形成化合物との共結晶をスクリーニングする、
ことを含む、共結晶化合物をスクリーニングするプロセスに関する。
【００５２】
本発明のＡＰＩと共結晶形成物とのいくつかは、１以上のキラル中心を有しており、種々の立体異性体形状が存在するかもしれない。これらのキラル中心の結果として、本発明のＡＰＩと共結晶形成物はラセミ体、鏡像異性体の混合物として及び個々の鏡像異性体として、ならびにジアステレオマー及びジアスレテオマーの混合物が生じる。それらのラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオマーは、例えば、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳ鏡像異性体及び（Ｄ）及び（Ｌ）異性体を含み、本発明の範囲内である。本発明の共結晶は、ＡＰＩ又は共結晶形成物のいずれかあるいは双方の異性体形態を含むことができる。ＡＰＩ及び共結晶形成物の異性体形態は、限定されないが、鏡像異性体及びジアステレオマーのような立体異性体を含む。一実施形態では、共結晶は、ラセミ体ＡＰＩ及び／又は共結晶形成物を含んでもよい。他の実施形態では、共結晶は、鏡像異性的に純粋なＡＰＩ及び／又は共結晶形成物を含んでいてもよい。ほかの実施形態では、共結晶は、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、５５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９％より大の又はいずれかの中間値の鏡像体過剰率を有するＡＰＩ又は共結晶形成物を含んでいてもよい。ＡＰＩの立体異性体の限定されないいくつかの例は、モダフィニル、シス−イタコナゾール、イブプロフェン及びフルルビプロフェンを含む。共結晶形成物の立体異性体の限定されないいくつかの例は、酒石酸及びリンゴ酸を含む。
【００５３】
鏡像異性的に純粋な成分（例えば、ＡＰＩ又は共結晶形成物）を含む共結晶は、ラセミ体成分を含む共結晶に対応するものに対して調整される化学的及び／又は物理的特性を生じさせることもできる。例えば、実施例１０のモダフィニル：マロン酸共結晶は、ラセミ体のモダフィニルを含む。鏡像異性的に純粋なＲ−モダフィニル：マロン酸は、おそらく、本発明の方法と同じか他の方法によって合成することができ、従って本発明の範囲内に含まれる。同様に、鏡像異性的に純粋なＳ−モダフィニル：マロン酸は、おそらく、本発明の方法と同じか他の方法によって合成することができ、従って本発明の範囲内に含まれる。鏡像異性的に純粋な成分を含む共結晶は、ラセミ体成分を含む共結晶に相当するものに対して、例えば、活性、バイオアベイラビリティ又は溶解性を調整するために生じさせることができる。例として、Ｒ−モダフィニル：マロン酸の共結晶は、ラセミ体のモダフィニル：マロン酸共結晶に比較して、調整された特性を有することができる。ここで用いられ、特に断りのない限り、用語「ラセミ体共結晶」は、ＡＰＩ、共結晶形成物又は双方の２つの鏡像異性体の等モルの混合物を含む共結晶を指す。例えば、ＡＰＩの鏡像異性体の等モル混合物が存在する場合、ＡＰＩの立体異性体及び共結晶形生物の非立体異性体を含む共結晶は、「ラセミ体共結晶」である。同様に、共結晶形成物の非鏡像異性体の等モル混合物が存在する場合、ＡＰＩの非立体異性体及び共結晶形生物の立体異性体を含む共結晶は、「ラセミ体共結晶」である。さらに、ＡＰＩの鏡像異性体と共結晶形成物の鏡像異性体の等モル混合物が存在する場合、ＡＰＩの立体異性体及び共結晶形生物の立体異性体を含む共結晶は、「ラセミ体共結晶」である。ここで用いられ、特に断りのない限り、用語「鏡像異性的純粋な共結晶」は、ＡＰＩの立体異性体、共結晶形成物の立体異性体又は双方を含む共結晶を指し、立体異性体の種の鏡像体過剰率は約９０％ee以上である。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は、鏡像異性的に純粋なＡＰＩ又は共結晶形成物の共結晶を含む医薬組成物を包含し、バイオアベイラビリティがラセミ体共結晶に対して調整されている。
【００５５】
他の実施形態では、本発明は、鏡像異性的に純粋なＡＰＩ又は共結晶形成物の共結晶を含む医薬組成物を包含し、活性がラセミ体共結晶に対して調整されている。
他の実施形態では、本発明は、鏡像異性的に純粋なＡＰＩ又は共結晶形成物の共結晶を含む医薬組成物を包含し、溶解性がラセミ体共結晶に対して調整されている。
【００５６】
ここで用いられている用語「鏡像異性的に純粋」とは、実質的に鏡像異性的に純粋である組成物及び、例えば、約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８又は９９％以上の鏡像体過剰率を有する組成物を含む。
【００５７】
溶解性の調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの溶解性を調節するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００５８】
一実施形態において、ＡＰＩの溶解性は、水溶解性が向上するように、ＡＰＩの溶解性が調節される。ＡＰＩの溶解性は、ＡＰＩの飽和溶液中でのＡＰＩの量のクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）または分光測定、例えばＵＶ分光法、ＩＲ分光法、ラマン分光法、定量的質量分光法、またはガスクロマトグラフィーなどの従来のいずれかの手段によって測定することができる。
【００５９】
本発明の他の態様において、ＡＰＩは低い水溶解性を有する。通常、本発明における低い水溶解性とは、３７℃で測定した場合に、１０ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは５ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬ以下である、水中での溶解性を有する化合物を意味する。低い水溶解性はさらに、３７℃で測定した場合に、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０マイクログラム／ｍＬ以下、またはさらに１０、５または１マイクログラム／ｍＬ、さらに９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｎｇ／ｍＬ、または１０ｎｇ／ｍＬ未満と具体的に定義することができる。水溶解性は、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、７５、５０または２５ｍｇ／ｍＬ未満と指定することもできる。本発明の実施形態として、溶解性は、参照形態の共結晶（例えば、結晶質または非晶質遊離酸、遊離塩基または両性イオン、水和物または溶媒和化合物）またはその塩を生成することによって、２、３、４、５、７、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、５００、７５０、１０００、５０００、または１０、０００倍に高めることができる。さらに水溶解性は、水ではなく、人工胃液（ＳＧＦ）または人工腸液（ＳＩＦ）中で測定することができる。本発明のＳＧＦ（未希釈）は、水中で１ｇ／Ｌ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００と２ｇ／Ｌ ＮａＣｌとを合わせ、２０ｍＭ ＨＣｌでｐＨを調節して、最終的なｐＨ＝１．７を有する溶液を得ることによって調製される（その最終溶液のｐＨが７．５である場合に、ＳＩＦは、０．６８％リン酸二水素カリウム、１％パンクレアチン、および水酸化ナトリウムである）。使用される溶媒のｐＨは、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５または１４として、または連続する値の間のいずれかのｐＨとして規定することもできる。
【００６０】
実施形態の例は：参照形態よりも少なくとも５倍高い、３７℃およびｐＨ７．０での水溶解性を有する共結晶組成物、参照形態よりも少なくとも５倍高い、ＳＧＦにおける溶解性を有する共結晶組成物、参照形態よりも少なくとも５倍高い、ＳＩＦにおける溶解性を有する共結晶組成物を含む。
【００６１】
溶解の調節
本発明の他の態様において、ＡＰＩの溶解プロファイルが調節され、それによって、水における溶解速度または人工胃液もしくは人工腸液溶における溶解速度、または１種類の溶媒もしくは複数種の溶媒における溶解速度が高められる。溶解速度は、ＡＰＩ固体が溶解媒質に溶解する速度である。その吸収速度が溶解速度よりも速いＡＰＩ（例えば、ステロイド）に関しては、吸収プロセスにおける律速段階が溶解速度である場合が多い。吸収部位での滞留時間が制限されるため、それらが腸管吸収部位から除去される前に溶解されないＡＰＩは無駄であるとみなされる。したがって、溶解の速度は、可溶性が乏しいＡＰＩの性能に対して主要な影響を及ぼす。この因子のために、固体剤形のＡＰＩの溶解速度は、ＡＰＩ製造プロセスで用いられる、重要な、一般的な、品質管理パラメーターである。
溶解速度＝ＫＳ（Ｃs−Ｃ）
式中、Ｋは、溶解速度定数であり、Ｓは、表面積であり、Ｃsは、見かけの溶解度であり、Ｃは、溶解媒質中のＡＰＩの濃度である。
急速なＡＰＩ吸収については、Ｃs−Ｃは、Ｃsにほとんど等しい。
【００６２】
ＡＰＩの溶解速度は、当技術分野で公知の従来の手段によって測定される。
参照形態（例えば、遊離型または塩）と比較して、共結晶の溶解速度の増加、例えば同じ溶液における参照形態（例えば、遊離型または塩）よりも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００％分高い、または２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、１０００、１０，０００、または１００，０００倍高いといった増加が示される。溶解速度がその条件下で測定される条件は、上述の条件と同じである。溶解の増加はさらに、平衡溶解度に達する前に、組成物が過飽和のままである時間によって指定される。
【００６３】
上記の実施形態は；参照形態よりも少なくとも５倍高い、３７℃およびｐＨ７．０での水溶液における溶解速度を有する共結晶組成物、参照形態よりも少なくとも５倍高い、ＳＧＦにおける溶解速度を有する共結晶組成物、参照形態よりも少なくとも５倍高い、ＳＩＦにおける溶解速度を有する共結晶組成物を含む。
【００６４】
バイオアベイラビリティの調節
本発明の方法を使用して、より高い溶解度、溶解、およびバイオアベイラビリティを有するＡＰＩ医薬製剤を製造する。ＡＵＣの増加、Ｔmaxまでの時間（ピーク血液血清中レベルに達する時間）の低減、またはＣmaxの増加によって、バイオアベイラビリティを向上させることができる。本発明による結果として、中性状態または塩（参照形態）のみと比較した場合に、ＡＰＩの血漿中濃度は高くなる。
【００６５】
ＡＵＣは、ＡＰＩ投与後の時間に対するＡＰＩの血漿中濃度（濃度の対数ではない）のプロットの下の領域である。その領域は都合のよいことに、「台形公式」によって決定される：データポイントは、直線のセグメントによってつなげられ、垂線は横座標から各データポイントに垂直に立っており、そのように構成された三角形および台形の領域の合計が計算される。最後の測定濃度（時間ｔnでのＣn）がゼロではない場合、ｔnからの無限時間までのＡＵＣは、Ｃn／ｋelによって推定される。
【００６６】
ＡＵＣは、ＡＰＩのバイオアベイラビリティの推定、およびＡＰＩの総クリアランス（ＣｌT）の推定に特に有用である。単回静脈内投与後、ＡＵＣ＝Ｄ／ＣｌTであり、一次消失速度論に従う単一コンパートメントシステムに関して、Ｄは投薬量であり；その代わりとしては、ＡＵＣ＝Ｃo／ｋelである（ｋelは、ＡＰＩ消失速度定数である）。静脈内以外の経路の場合、かかるシステムに関して、ＡＵＣ＝Ｆ・Ｄ／ＣｌTである（Ｆは、ＡＰＩの絶対的バイオアベイラビリティである）。
【００６７】
このように、他の態様において、本発明は、その通常用量および有効用量範囲で共結晶として投与した場合に、ＡＰＩのバイオアベイラビリティを調節し、それによって、参照形態と比較して、ＡＵＣが増加し、Ｔmaxまでの時間が低減されるか、またはＣmaxが増加されるプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００６８】
上記の実施形態は、参照形態と比較して少なくとも１０％低減されたＴmaxまでの時間を有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも２０％低減されたＴmaxまでの時間を有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも４０％低減されたＴmaxまでの時間を有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも５０％低減されたＴmaxまでの時間を有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも６０％低減されたＴmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも７０％低減されたＴmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも８０％低減されたＴmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも９０％低減されたＴmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも２０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも３０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも４０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも５０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも６０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも７０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも８０％増加したＣmaxを有する共結晶組成物、少なくとも２倍、３倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍または１００倍増加したＣmaxを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも１０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも２０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも３０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも４０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも５０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも６０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも７０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、参照形態と比較して少なくとも８０％増加したＡＵＣを有する共結晶組成物、または少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍増加したＡＵＣを有する共結晶組成物を含む。他の実施例は、参照形態が結晶質である実施例、参照形態が非晶質である実施例、参照形態が無水結晶質ナトリウム塩である実施例、または参照形態が無水結晶質ＨＣｌ塩である実施例を含む。
【００６９】
用量反応の調節
他の態様において、本発明は、ＡＰＩの用量反応を改善するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で、粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、又は接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００７０】
用量反応は、反応の大きさと、反応を誘発する用量との定量的関係であり、当技術分野で公知の従来の技術によって測定される。ＡＰＩ−細胞システムに関して、効果（従属変数としての）と用量（独立変数としての）とを関連付ける曲線は、「用量反応曲線」である。通常、用量反応曲線は、所定のＡＰＩの用量（ｍｇ／ｋｇ）に対してプロットされたＡＰＩに対する、測定された反応である。用量反応曲線は、所定のＡＰＩの用量に対するＡＵＣの曲線でもあり得る。
【００７１】
本発明の他の実施形態において、本発明の共結晶は、相当する参照化合物よりも増加した用量反応曲線またはより線形の用量反応曲線を有する。
【００７２】
安定性の向上
さらに他の実施形態において、本発明は、ＡＰＩの安定性を改善する（その遊離型またはその塩などの参照形態と比較して）プロセスであって、
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、薬剤塩を共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００７３】
好ましい実施形態において、ＡＰＩまたは活性薬剤成分（ＡＰＩ）、およびＡＰＩを含む製剤を含む本発明の組成物は、製薬用途で適切に安定性である。好ましくは、本発明のＡＰＩまたはその製剤は、３０℃で２年間保存した場合に、０．２％未満のいずれか１つの分解産物（degradant）が形成するような安定性である。本明細書において分解産物という用語は、単一種類の化学反応の生成物（１種または複数種）を意味する。例えば、本発明の目的として、分子を切断して２つの産物が生成する加水分解が起こる場合、それは単一の分解産物とみなされるだろう。さらに好ましくは、４０℃で２年間保存した場合に、０．２％未満のいずれか１つの分解産物が形成される。その代わりとして、３０℃で３ヶ月間保存した場合に、０．２％または０．１５％、または０．１％未満のいずれか１つの分解産物が形成され、４０℃で３ヶ月間保存した場合には、０．２％または０．１５％、または０．１％未満のいずれか１つの分解産物が形成される。さらにその代わりとして、６０℃で４週間保存した場合に、０．２％または０．１５％、または０．１％未満のいずれか１つの分解産物が形成される。相対湿度（ＲＨ）は、周囲湿度（ＲＨ）、７５％（ＲＨ）と指定されるか、１〜９９％のいずれか１つの整数として指定される。
【００７４】
塩にするのが難しい、または非塩性の化合物
さらに他の態様において、本発明は、非塩性または塩にするのが難しいＡＰＩの共結晶を製造するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
塩にするのが難しい化合物は、３未満のｐＫａの塩基または１０より大のｐＫａの酸を含む。両性イオンは、本発明による塩にするのが難しい、または非塩性化合物でもある。
【００７５】
吸湿性の低減
さらに他の態様において、本発明は、ＡＰＩの吸湿性を低減する方法であって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離する；
ことを含む方法を提供する。
【００７６】
本発明の一態様は、非晶質または結晶質、遊離型または塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属塩を含む）または他の参照化合物よりも吸湿性が低い、ＡＰＩの共結晶を含む医薬組成物を提供する。吸湿性は、動的蒸気吸着分析（dynamicvapor sorption analysis）によって評価することができ、その化合物５〜５０ｍｇがカーン微量天秤から吊り下げられる。分析される化合物は、非吸湿性の皿に置かれ、同一物質で構成され、かつほぼ同じサイズ、形、および重さを有する空の皿に対して、その重量が測定される。理想的には、白金製皿を使用すべきである。その皿は、平衡条件が満たされるまで、それを通じて空気または窒素などの気体が流れ、制御され、かつ既知の相対湿度（％ＲＨ）を有するチャンバ内に、皿が吊り下げられる。通常の平衡条件は、一定の湿度および温度で３分間にわたる０．０１％未満の重量変化を含む。相対湿度は、乾燥窒素下にて４０℃で一定重量に乾燥させた試料（３分で＜０．０１％の変化）について測定すべきである。そのようにしなければ、脱溶媒和するか、またはそうでなければ、材料が非晶質に転化されるだろう。一態様において、乾燥させた化合物の吸湿性は、ＲＨを５％単位で５％から９５％にＲＨを増加し、次いで５％単位で９５％から５％に低減して、吸湿等温線（moisture sorption isotherm）を作製することによって評価することができる。試料は、％ＲＨのそれぞれの変化の間に平衡化させるべきである。７５％を超え、９５％未満の相対湿度で化合物が潮解する、または非晶質になる場合、新たな試料で実験を繰り返すべきであり、そのサイクルの相対湿度範囲は、相対湿度５〜９５％ではなく、相対湿度５〜７５％または１０〜７５％に狭めるべきである。形状安定性を欠くため、試験前に試料を乾燥できない場合、相対湿度１０〜７５％または５〜９５％の２つの完全な湿度サイクルを用いて、試料を研究すべきであり、第２サイクルの結果は、第１サイクルの最後に著しい重量損失が認められた場合に使用すべきである。
【００７７】
吸湿性は、様々なパラメーターを使用して定義することができる。本発明の目的では、非吸湿性分子は、相対湿度１０〜７５％（２５℃での相対湿度）の間でサイクルする場合、２５℃にて１．０％を超える重量、またはさらに好ましくは０．５重量％増加または減少しない。非吸湿性分子は、２５℃にて相対湿度５〜９５％の間でサイクルする場合に、１．０％を超える重量、またはさらに好ましくは、０．５重量％、または相対湿度１０〜７５％の間にその重量の０．２５％を超える量を増加または減少しないことがさらに好ましい。非吸湿性分子は、相対湿度５〜９５％の間でサイクルする場合、その重量の０．２５％を超える量を増加または減少しないことが最も好ましい。
【００７８】
あるいは、本発明の目的では、吸湿性は、Callaghanら, Equilibrium moisture content of pharmaceutical excipients, in Api Dev. Ind. Pharm. , Vol. 8, pp. 335-369 (1982)に記載のパラメーターを使用して定義することができる。Callaghanらは、吸湿度を４つのクラスに分類した。
クラス１：非吸湿性  相対湿度９０％未満にて、本質的に水分は増加しない。
クラス２：わずかな吸湿性  相対湿度８０％未満にて、本質的に水分は増加しない。
クラス３：中程度の吸湿性  相対湿度６０％未満で１週間保存した後に、含水率が、５％を超える量は増加しない。
クラス４：非常に吸湿性  ４０〜５０％と低い相対湿度で、含水率が増加する。
【００７９】
代替方法としては、本発明の目的では、吸湿性は、European Pharmacopoeia Technical Guide (1999, p. 86)に記載のパラメーターを使用して定義することができる。相対湿度８０％で２５℃にて２４時間保存した後に、静的方法に基づいて吸湿性が定義される。
わずかな吸湿性：質量の増加が２％ｍ／ｍ未満であり、かつ０．２％ｍ／ｍ以上である。
吸湿性：質量の増加が１５％ｍ／ｍ未満であり、かつ０．２％ｍ／ｍ以上である。
非常に吸湿性：質量の増加が１５％ｍ／ｍ以上である。
潮解性：液体を形成するのに十分な水が吸収される。
【００８０】
本発明の共結晶は、クラス１、クラス２、もしくはクラス３にあるように、またはわずかに吸湿性、吸湿性、もしくは非常に吸湿性と示すことができる。本発明の共結晶は、吸湿性を低減するそれらの能力に基づいて示すこともできる。このように、本発明の好ましい共結晶は、参照化合物よりも吸湿性が低い。参照化合物は、遊離型のＡＰＩ（遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和化合物等）または塩（例えば、特に、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウムなどの金属塩）として指定することができる。相対湿度１０〜７５％でサイクルする場合に、２５℃で１．０％を超える重量を増加または減少しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて１．０％を超える重量を増加または損失する。相対湿度１０〜７５％でサイクルする場合に、２５℃で０．５％を超える重量を増加または減少しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて０．５％を超える重量または１．０％を超える重量を増加または損失する。相対湿度５〜９５％でサイクルする場合に、２５℃で１．０％を超える重量を増加または減少しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて１．０％を超える重量を増加または損失する。相対湿度５〜９５％でサイクルする場合に、２５℃で０．５％を超える重量を増加または減少しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて０．５％を超える重量または１．０％を超える重量を増加または損失する。相対湿度５〜９５％でサイクルする場合に、２５℃で０．２５％を超える重量を増加または損失しない共結晶が本発明にさらに包含され、参照化合物は、同じ条件下にて０．５％を超える重量または１．０％を超える重量を増加または損失する。
【００８１】
参照化合物よりも低い少なくとも１つのクラス、または参照化合物よりも低い少なくとも２つのクラスである、吸湿性（Callaghanらによる）を有する共結晶がさらに本発明に包含される。クラス２参照化合物のクラス１共結晶、クラス３参照化合物のクラス２共結晶、クラス４参照化合物のクラス３共結晶、クラス３参照化合物のクラス１共結晶、クラス４参照化合物のクラス１共結晶、またはクラス４参照化合物のクラス２共結晶が包含される。
【００８２】
参照化合物よりも低い少なくとも１つのクラス、または参照化合物よりも低い少なくとも２つのクラスである、吸湿性（European Pharmacopoeia Technical Guideによる）を有する共結晶がさらに本発明に包含される。限定されない例としては：吸湿性参照化合物のわずかな吸湿性の共結晶、非常に吸湿性の参照化合物の吸湿性共結晶、潮解性参照化合物の非常に吸湿性の共結晶、非常に吸湿性の参照化合物のわずかに吸湿性の共結晶、潮解性参照化合物のわずかに吸湿性の共結晶、潮解性参照化合物の吸湿性共結晶が挙げられる。
【００８３】
非晶質化合物の結晶化
他の態様において、本発明は、非晶質化合物を結晶化するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
非晶質化合物は、当技術分野で一般的な方法を使用して結晶化しない化合物を含む。
【００８４】
形態多様性の低減
さらに他の実施形態において、ＡＰＩの形態多様性を低減するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００８５】
本発明の目的では、共結晶の形態の数が、当技術分野で一般的な方法を使用して製造することができる参照化合物の形態（例えば、ＡＰＩの遊離型または塩）の数と比較される。
【００８６】
モフォロジーの調節
さらに他の実施形態において、ＡＰＩのモフォロジーを改変するプロセスであって：
（１）ＡＰＩと共結晶形成物との共結晶を形成するために、結晶化条件下にて、ＡＰＩを共結晶形成化合物と溶液中で粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ；
（２）ＡＰＩおよび共結晶形成物を含む共結晶を単離する；
ことを含むプロセスを提供する。
【００８７】
一実施形態において、共結晶は、共結晶形成物と薬剤とを含むか、または共結晶形成物と薬剤とからなり、例えば２つの水素結合間の相互作用が、ＡＰＩの表ＩＩＩの官能基と、表ＩＩＩの相当する相互作用基との間で起こる。他の実施形態において、共結晶は、表ＩもしくはＩＩの共結晶形成物と、表ＩＩＩの相当する相互作用基を有するＡＰＩとを含む。他の実施形態では、共結晶は、表ＩＶからのＡＰＩと、表ＩＩＩの官能基を有する共結晶形成物とを含む。他の実施形態では、共結晶は、表ＩまたはＩＩからの共結晶である。本発明の一態様において、第１分子上の水素結合受容体と、第２分子上の水素結合供与体とを有する共結晶のみが本発明に包含され、その第１および第２分子はそれぞれ、共結晶形成物およびＡＰＩであるか、またはＡＰＩおよび共結晶形成物である。表ＩＶは、ＣＡＳ番号、化学名、またはＰＣＴもしくは特許参照（その全体が本明細書にそれぞれ組み込まれる）を含む。したがって、特定のＡＰＩが水素結合供与体、受容体、またはその両方を含有するかどうかは容易に分かる。
【００８８】
その他の実施形態において、共結晶形成物およびＡＰＩはそれぞれ、水素結合供与体／受容体を１つのみ有する。他の態様において、ＡＰＩの分子量は、２０００、１５００、１０００、７５０、５００、３５０、２００、または１５０ダルトン未満である。他の実施形態において、ＡＰＩの分子量は、１００〜２００、２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００、５００〜６００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、９００〜１０００、１０００〜１２００、１２００〜１４００、１４００〜１６００、１６００〜１８００、または１８００〜２０００である。上記の分子量を有するＡＰＩは、本発明から特に除外してもよい。
【００８９】
共結晶の水素結合ドナー成分は、限定されないが、いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ又はそれ以上の、アミノピリジン、第１級アミン、第２級アミン、スルホンアミド、第１級アミド、第２級アミド、アルコール及びカルボン酸を含むことができる。共結晶の水素結合アクセプタ成分は、限定されないが、いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ又はそれ以上の、アミノピリジン、第１級アミン、第２級アミン、スルホンアミド、第１級アミド、第２級アミド、アルコール、カルボン酸、カルボニル、シアノ、ジメトキシフェニル、スルホニル、芳香族窒素（６員環）、エーテル、クロライド、有機クロライド、ブロマイド、有機ブロマイド及び有機ヨードを含むことができる。水素結合は、限定されないが、カテマー（catemer）、二量体、三量体、四量体又はそれより高オーダー構造を含む多くの超分子構造を形成することが知られている。表ＶからXXIに、特定の水素結合ドナー及びアクセプタ成分及び電磁相互作用に関するドナー原子から水素原子をとおって、電磁相互作用に関するアクセプタ原子のそれらのおおよその相互間隔を示す。例えば、表Vは、アミノピリジンと水素結合することが知られている官能基を示す。アミノピリジンは水素結合供与体／受容体の２つの別個の部位を含む。芳香族窒素原子（Npy）及びアミン基(NH2)の双方は、水素結合に加担することができる。ドナーとして又はアクセプタとして、あるいは双方として水素結合に加担する官能基を与える能力は、当業者による検査によって測定することができる。表ＶからXXIに示されたデータは、ケンブリッジ・ストラクチャル。ダータベース（CSD）で報告されている固体状態の構造の分析によって得られる。これらのデータは、多くの官能基とそれらに関係する相互作用間隔との間の水素結合相互作用の数を含む
【表Ｖ】
2007524596.tif 000002
【００９０】
【表ＶＩ】
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【００９１】
【表ＶＩＩ】
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【００９２】
【表ＶＩＩＩ】
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【００９３】
【表ＩＸ】
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【００９４】
【表Ｘ】
2007524596.tif 000007
【００９５】
【表ＸＩ】
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【００９６】
【表ＸＩＩ】
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【００９７】
【表ＸＩＩＩ】
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【００９８】
【表ＸＩＶ】
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【００９９】
【表ＸＶ】
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【０１００】
【表ＸＶＩ】
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【０１０１】
【表ＸＶＩＩ】
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【０１０２】
【表ＸＶＩＩＩ】
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【０１０３】
【表ＸＩＸ】
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【０１０４】
【表ＸＸ】
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【０１０５】
【表ＸＸＩ】
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【０１０６】
他の実施形態において、ペプチド、タンパク質、核酸または他の生物学的ＡＰＩは本発明から除外される。他の実施形態において、すべての薬学的に許容されない共結晶形成物は本発明から除外される。他の実施形態において、有機金属ＡＰＩは本発明から除外される。その他の実施形態において、表ＩＩＩの官能基の１つまたは複数を含有する共結晶形成物は、本発明から特に除外することができる。その他の実施形態において、表ＩまたはＩＩの共結晶形成物のいずれか１つまたは複数は、本発明から特に除外することができる。現在当技術分野で公知のいずれかのＡＰＩもまた、本発明から特に除外することができる。例えば、カルバマゼピン、イトラコナゾール、ナブメトン、フルオキセチン、アセトアミノフェンおよびテオフィリンはそれぞれ、本発明から特に除外することができる。他の実施形態において、ＡＰＩは、塩ではない、または非金属塩ではない、または金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩ではない。その他の実施形態では、ＡＰＩは、塩であり、非金属塩であるか、または金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム塩である。一実施形態において、ＡＰＩはハロゲンを含有しない。一実施形態において、ＡＰＩはハロゲンを含有する。
【０１０７】
他の実施形態において、表ＩＶのＡＰＩのうちのいずれか１種または複数種は、本発明から特に除外することができる。現在当技術分野で公知のいずれかのＡＰＩもまた、本発明から特に除外することができる。例えば、ナブメトン：２，３−ナフタレンジオール、フルオキセチンＨＣｌ：安息香酸、フルオキセチンＨＣｌ：コハク酸、アセトアミノフェン：ピペラジン、アセトアミノフェン：テオフィリン、テオフィリン：サリチル酸、テオフィリン：ｐ−ヒドロキシ安息香酸、テオフィリン：ソルビン酸、テオフィリン：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、テオフィリン：グリコール酸、テオフィリン：２，５−ジヒドロキシ安息香酸、テオフィリン：クロロ酢酸、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニンアセチルアセトン溶媒和化合物、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニン２，４−ペンタンジオン溶媒和化合物、５，５−ジフェニルバルビツール酸：９−エチルアデニン、ビス（ジフェニルヒダントイン）：９−エチルアデニン、４−アミノ安息香酸：４−アミノベンゾニトリル、スルファジミジン：サリチル酸、８−ヒドロキシキノリニウム４−ニトロベンゾエート：４−ニトロ安息香酸、スルファプロキシリン：カフェイン、レトロ-インバーソ（inverso）−イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−モルホリノカルボニルメチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジルアミノ）酪酸塩：ケイ皮酸一水和物、安息香酸：イソニコチンアミド、３−（２−Ｎ’，Ｎ’−（ジメチルヒドラジノ）−４−チアゾリルメチルチオ）−Ｎ’’−スルファモイルプロピオンアミジン：マレイン酸、ジグリシン塩酸塩（Ｃ2Ｈ5ＮＯ2：Ｃ2Ｈ6ＮＯ2+Ｃｌ-）、オクタデカン酸：３−ピリジンカルボキサミド、シス−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル）−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド塩酸塩；シュウ酸、トランス−Ｎ−（３−メチル−１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル）−ピペリジン−４−イリウム）−Ｎ−フェニルプロパンアミドシュウ酸塩：シュウ酸水和物、ビス（１−（３−（（４−（２−イソプロポキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン）コハク酸塩：コハク酸、ビス（ｐ−シアノフェニル）イミダゾリルメタン：コハク酸、シス−１−（（４−（１−イミダゾリルメチル）シクロヘキシル）メチル）イミダゾール：コハク酸、（＋）−２−（５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリン：（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ラクロプライド：酒石酸、２，６−ジアミノ−９−エチルプリン：５，５−ジエチルバルビツール酸、５，５−ジエチルバルビツール酸：ビス（２−アミノピリジン）、５，５−ジエチルバルビツール酸：アセトアミド、５，５−ジエチルバルビツール酸：ＫＩ3、５，５−ジエチルバルビツール酸：尿素、ビス（バルビタール）：ヘキサメチルホスホラミド、５，５−ジエチルバルビツール酸：イミダゾール、バルビタール：１−メチルイミダゾール、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ−メチル−２−ピリドン、２，４−ジアミノ−���−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ピリミジン：５，５−ジエチルバルビツール酸、ビス（バルビタール）：カフェイン、ビス（バルビタール）：１−メチルイミダゾール、ビス（β−シクロデキストリン）：ビス（バルビタール）水和物、テトラキス（β−シクロデキストリン）：テトラキス（バルビタール）、９−エチルアデニン：５，５−ジエチルバルビツール酸、バルビタール：Ｎ’−（ｐ−シアノフェニル）−Ｎ−（ｐ−ヨードフェニル）メラミン、バルビタール：２−アミノ−４−（ｍ−ブロモフェニルアミノ）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ジフェニルメラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−クロロフェニル）メラミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ブロモフェニル）メラミン：５，５−ジエチルバルビツール酸、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ヨードフェニル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−トリル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−トリル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−クロロフェニル）メラミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−メチルフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−クロロフェニル）メラミン：バルビタールテトラヒドロフラン溶媒和化合物、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ビス（tert−ブチル）メラミン、５，５−ジエチルバルビツール酸：Ｎ，Ｎ’−ジ（tert−ブチル）メラミン、６，６’−ジキノリルエーテル：５，５−ジエチルバルビツール酸、５−tert−ブチル−２，４，６−トリアミノピリミジン：ジエチルバルビツール酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−カルボキシメチルフェニル）メラミン：バルビタールエタノール溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−tert−ブチルフェニル）メラミン：バルビタール、トリス（５，１７−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−６−（ブチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジアミノ−１１，２３−ジニトロ−２５，２６，２７，２８−テトラプロポキシカリックス（４）アレーン）：ヘキサキス（ジエチルバルビツール酸）トルエン溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−フルオロフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−ブロモフェニル）メラミン：バルビタールアセトン溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−ヨードフェニル）メラミン：バルビタールアセトニトリル溶媒和化合物、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）メラミン：バルビタールアセトニトリル溶媒和化合物、アミノピリン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−−フルオロフェニル）メラミン：バルビタール、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メラミン：バルビタール、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン：バルビタール、ヒドロキシ酪酸塩：ヒドロキシ吉草酸塩、２−アミノピリミジン：コハク酸、１，３−ビス（（（６−メチルピリド−２−イル）アミノ）カルボニル）ベンゼン：グルタル酸、５−tert−ブチル−２，４，６−トリアミノピリミジン：ジエチルバルビツール酸、ビス（ジチオビウレット−Ｓ，Ｓ’）ニッケル（ＩＩ���：ジウラシル、白金３，３’−ジヒドロキシメチル−２，２’−ビピリジン二塩化物：ＡｇＦ3ＣＳＯ3、４，４’−ビピリジル：イソフタル酸、４，４’−ビピリジル：１，４−ナフタレンジカルボン酸、４，４’−ピリジル：１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸、４，４’−ビピリジル：トリカルボン酸、ウロトロピン：アゼライン酸、インスリン：Ｃ８−ＨＩ（オクタノイル−Ｎe−ＬｙｓＢ２９−ヒトインスリン）、イソニコチンアミド：ケイ皮酸、イソニコチンアミド：３−ヒドロキシ安息香酸、イソニコチンアミド：３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸、イソニコチンアミド：３，５−ビス（トリフルオロメチル）−安息香酸、イソニコチンアミド：ｄ，ｌ−マンデル酸、イソニコチンアミド：クロロ酢酸、イソニコチンアミド：フマル酸モノエチルエステル、イソニコチンアミド：１２−ブロモドデカン酸、イソニコチンアミド：フマル酸、イソニコチンアミド：コハク酸、イソニコチンアミド：４−ケトピメリン酸、イソニコチンアミド：チオジグリコール酸、１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸：ヘキサメチルテトラアミン、１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸：４，７−フェナントロリン、４，７−フェナントロリン：シュウ酸、４，７−フェナントロリン：テレフタル酸、４，７−フェナントロリン：１，３，５−シクロヘキサン−トリカルボン酸、４，７−フェナントロリン：１，４−ナフタレンジカルボン酸、ピラジン：メタン酸、ピラジン：エタン酸、ピラジン：プロパン酸、ピラジン：ブタン酸、ピラジン：ペンタン酸、ピラジン：ヘキサン酸、ピラジン：ヘプタン酸、ピラジン：オクタン酸、ピラジン：ノナン酸、ピラジン：デカン酸、ジアミン−（デオキシ−クアニル（quanyl）−クアニル−Ｎ7，Ｎ7）−白金：トリス（グリシン）水和物、２−アミノピリミジン：ｐ−フェニレンジ酢酸、ビス（２−アミノピリミジン−１−イウム）フマル酸塩：フマル酸、２−アミノピリミジン：インドール−３−酢酸、２−アミノピリミジン：Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：チオフェン−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：（＋）−ショウノウ酸、２，４，６−トリニトロ安息香酸：２−アミノピリミジン、２−アミノピリミジン：４−アミノ安息香酸、２−アミノピリミジン：ビス（フェノキシ酢酸）、２−アミノピリミジン：（２，４−ジクロロフェノキシ）酢酸、２−アミノピリミジン：（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸、２−アミノピリミジン：インドール−２−カルボン酸、２−アミノピリミジン：テレフタル酸、２−アミノピリミジン：ビス（２−ニトロ安息香酸）、２−アミノピリミジン：ビス（２−アミノ安息香酸）、２−アミノピリミジン：３−アミノ安息香酸、２−ヘキセン酸：イソニコチンアミド、４−ニトロ安息香酸：イソニコチンアミド、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−メチル安息香酸、２−アミノ−５−ニトロピリミジン：２−アミノ−３−ニトロピリジン、３，５−ジニトロ安息香酸：４−クロロベンズアミド、３−ジメチルアミノ安息香酸：４−クロロベンズアミド、フマル酸：４−クロロベンズアミド、オキシン：４−ニトロ安息香酸、オキシン：３，５−ジニトロ安息��酸、オキシン：３，５−ジニトロサリチル酸、３−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）−４−チアゾリルメチルチオ］−Ｎ2−スルファモイルプロピオンアミジン：マレイン酸、５−フルオロウラシル：９−エチルヒポキサンチン、５−フルオロウラシル：シトシン二水和物、５−フルオロウラシル：テオフィリン一水和物、ステアリン酸：ニコチンアミド、シス−１｛［４−（ｌ−イミダゾリルメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾール：コハク酸、ＣＧＳ１８３２０Ｂ：コハク酸、スルファプロキシリン：カフェイン、４−アミノ安息香酸：４−アミノベンゾニトリル、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：３−メチル安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−（ジメチルアミノ）安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸：イソニコチンアミド：４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、イソニコチンアミド：シュウ酸、イソニコチンアミド：マロン酸、イソニコチンアミド：コハク酸、イソニコチンアミド：グルタル酸、イソニコチンアミド：アジピン酸、安息香酸：イソニコチンアミド、マザペルチン（mazapertine）：コハク酸塩、ベタイン：ジクロロニトロフェノール、ベタインピリジン：ジクロロニトロフェノール、ベタインピリジン：ペンタクロロフェノール、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：メチル２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシプロピオフェノン、４−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジルイデン］−エチルイデン｝−シクロ−ヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−オン：２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、スクエア酸：４，４’−ジピリジルアセチレン、スクエア酸：１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン、クロラニル酸：１，４−ビス［（４−ピリジル）エチニル］ベンゼン、４，４’−ビピリジン：フタル酸、４，４’−ジピリジルアセチレン：フタル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄：ブロマニル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄：クロラニル酸、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄：シアナニル酸（cyananilic acid）、ピラジノテトラチアフ
ルバレン：クロラニル酸、フェノール：ペンタフルオロフェノール、シス−イトラコナゾールの共結晶、およびトピラメートの共結晶が、本発明から特に除外される。
【０１０８】
他の実施形態では、医薬組成物は、マイクロ化又はナノサイズの粒子として共結晶形態中にＡＰＩを含むように製剤化することができる。より詳細には、他の実施形態では、純粋なＡＰＩの共結晶形態への加工に、操作のために制御された粒径を医薬用量形態にする加工を結合する。この実施形態は、２つの加工工程を、限定されないが、粉砕、合金化又は焼結（つまり、粉末混合物を加熱する）のような技術によって、１工程に組み合わせる。これらプロセスの結合は、ある場合には単離することが困難であるかもしれない（例えば、非晶質、化学的又は物理的に不安定）、製剤化のために必要とされるバルク薬物の単離及び保存しなければならないという重大な制約を解消することができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物において用いられる賦形剤は、固体、半固体、液体またはその組み合わせであることができる。賦形剤は固体であることが好ましい。賦形剤を含有する組成物は、ＡＰＩまたは治療薬と賦形剤を混合することを含む、薬学の公知の技術によって製造することができる。本発明の医薬組成物は、用量単位当たり所望の量のＡＰＩを含有し、経口投与用である場合には、例えば、錠剤、カプレット、丸剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、トローチ剤、カシェ剤、分配可能な散剤、顆粒剤、懸濁剤、エリキシル剤、分散液またはかかる投与に合理的に適応された他のいずれかの形態をとることができる。非経口投与用の場合には、懸濁剤または経皮パッチの形をとることができる。直腸投与用の場合には、例えば、坐剤の形をとることができる。錠剤またはカプセル剤などの、所定の量のＡＰＩをそれぞれ含有する、個別の用量単位である経口剤形が本発明では好ましい。
【０１１０】
他の実施形態において、経皮パッチに不適切なｐＨを有するＡＰＩは、適切な共結晶形成物と共結晶化することができ、それによってそのＰＨが、経皮パッチとして使用するのに適したレベルに調節される。他の実施形態において、ＡＰＩのｐＨレベルは、適切な共結晶形成物と共結晶化することによって、経皮パッチでの使用に最適化することができる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物の製造に使用することができる賦形剤の限定されない例を以下に示す。
本発明の医薬組成物は任意に、賦形剤として１種または複数種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含有する。実例として、適切な担体または希釈剤は、限定されないが、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；直接圧縮可能なデンプンおよび加水分解デンプン（例えば、Celutab（商標）およびEmdex（商標））を含むデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；ブドウ糖（例えば、Cerelose（商標）2000）およびブドウ糖一水和物；第二リン酸カルシウム二水和物；ショ糖ベースの希釈剤；精製粉；第一硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解穀類固形物；アミロース；微結晶性セルロース、αおよび非晶質セルロースの食品源（例えば、RexcelJ）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ブロックコポリマー；ポリビニルピロリドン；等を単独で、または組み合わせて含む。存在する場合には、かかる担体または希釈剤は合計で、組成物の全重量の約５％〜約９９％、好ましくは約１０％〜約８５％、さらに好ましくは約２０％〜約８０％を占める。選択される担体（１種または複数種）、希釈剤（１種または複数種）は、適切な流動性を示し、錠剤が望まれる場合には、圧縮性を示すことが好ましい。
【０１１２】
ラクトース、マンニトール、第二リン酸ナトリウム、および微結晶性セルロース（特に、Avicel PH 101などのAvicel PH微結晶性セルロース）が個々に、または組み合わせて、好ましい希釈剤である。これらの希釈剤は、本明細書に記載の多くの共結晶と化学的に適合性である。顆粒外（extragranular）微結晶性セルロース（つまり、顆粒化された組成物に添加された微結晶性セルロース）を使用して、硬さ（錠剤の）および／または崩壊時間を改善することができる。ラクトース、特にラクトース一水和物が特に好ましい。ラクトースは通常、比較的低い希釈剤コストで、共結晶の適切な放出速度、安定性、予圧（pre-compression）流動性、および／または乾燥特性を有する組成物を提供する。それは、顆粒化中に（湿式顆粒化を用いた場合に）密度を高めるのを助ける高密度基質を提供し、したがってブレンド流動性および錠剤特性が改善される。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は任意に、特に錠剤に対して、薬学的に許容される１種または複数種の崩壊剤を賦形剤として含有する。適切な崩壊剤は、限定されないが、デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、PenWestのExplotab（商標））およびアルファ化トウモロコシデンプン（例えば、National Starch Chemical CompanyのNational（商標）1551、National（商標）1550、およびColorcon（商標）1500）、粘土（例えば、R. T. VanderbiltのVeegum（商標）HV）、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例えば、FMCのAc-Di-Sol（商標））などのセルロース、アルジネート、クロスポビドン、ゴム、例えば寒天、ガーゴム、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチンおよびトラガカントゴムを単独で、または組み合わせて含む。
【０１１４】
崩壊剤は、組成物の製造中、特に顆粒化の前の適切な段階で、または圧縮前の潤滑段階中に添加される。存在する場合、かかる崩壊剤は合計で、組成物の全重量の約０．２％〜約３０％、好ましくは約０．２％〜約１０％、さらに好ましくは約０．２％〜約５％を占める。
【０１１５】
クロスカルメロースナトリウムは、錠剤またはカプセル剤の崩壊に好ましい崩壊剤であり、存在する場合には、組成物の全重量の好ましくは約０．２％〜約１０％、さらに好ましくは約０．２％〜約７％、またさらに好ましくは約０．２％〜約５％を占める。クロスカルメロースナトリウムは、本発明の顆粒化医薬組成物に優れた顆粒内（intragranular）崩壊能力を付与する。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は任意に、特に錠剤に対して、１種または複数種の薬学的に許容される結合剤または接着剤を賦形剤として含有する。かかる結合剤および接着剤は好ましくは、サイジング、潤滑、圧縮およびパッケージングなどの通常の加工作業を可能にするのに十分な凝集力を錠剤化される粉末に付与するが、摂取すると錠剤は崩壊され、組成物は吸収される。かかる結合剤はまた、塩が溶液に一旦溶解すると、本発明の共結晶が結晶化または再結晶化するのを防止または抑制し得る。適切な結合剤および接着剤は、限定されないが、アカシア；トラガカントゴム；ショ糖；ゼラチン；グルコース；限定されないが、アルファ化デンプン（例えば、National（商標）1511およびNational（商標）1500）などのデンプン；限定されないが、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例えば、Tylose（商標））などのセルロース；アルギン酸およびアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；ガーゴム；多糖の酸；ベントナイト；ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Aqualon社のKlucel（商標））；およびエチルセルロース（例えば、Dow Chemical CompanyのEthocel（商標））を単独で、または組み合わせて含む。存在する場合には、かかる結合剤および／または接着剤は合計で、医薬組成物の全重量の約０．５％〜約２５％、好ましくは約０．７５％〜約１５％、さらに好ましくは約１％〜約１０％を占める。
【０１１７】
結合剤の多くは、アルデヒド、エステル、エーテル、アルコールまたはケトン基を含むポリマーであり、それ自体で、本発明の医薬組成物に含有されることが好ましい。ポビドンＫ−３０などのポリビニルピロリドンが特に好ましい。ポリマー結合剤は、様々な分子量、架橋度、およびポリマーのグレードを有する。ポリマー結合剤は、エチレンオキシド単位とプロピレンオキシド単位との混合物を含有するブロックコポリマーなどのコポリマーであることも可能である。所定のポリマーにおけるこれらの単位の比の変化は、特性および性能に影響を及ぼす。ブロックユニットの様々な組成を有するブロックコポリマーの例としては、ポロキサマー１８８およびポロキサマー２３７（BASF Corporation）が挙げられる。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は任意に、１種または複数種の薬学的に許容される湿潤剤を賦形剤として含有する。かかる湿潤剤は好ましくは、水と密接に関連する共結晶を、組成物のバイオアベイラビリティを向上させると考えられる条件で維持するように選択される。かかる湿潤剤は、共結晶の可溶化または共結晶の溶解性の向上にも有用である。
【０１１９】
本発明の医薬組成物において湿潤剤として使用することができる、界面活性剤の限定されない例としては、第４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０、およびクトキシノール（Ctoxynol）9、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル／カプリン酸モノおよびジグリセリド（例えば、Gattefosse社のLabrasol（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ICI社のTween（商標）８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばラウリン酸プロピレングリコール（例えば、Gattefosse社のLauroglycol（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、その脂肪酸および塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびトリエタノールアミンオレエート、グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリン、ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール、およびその混合物が挙げられる。存在する場合、かかる潤滑剤は合計で、医薬組成物の全重量の約０．２５％〜約１５％、好ましくは約０．４％〜約１０％、さらに好ましくは約０．５％〜約５％を占める。
【０１２０】
陰イオン界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい湿潤剤である。存在する場合には、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の全重量の約０．２５％〜約７％、さらに好ましくは約０．４％〜約４％、またさらに好ましくは約０．５％〜約２％を占める。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は任意に、１種または複数種の薬学的に許容される潤滑剤（付着防止剤および／または流動促進剤（glidant）を含む）を賦形剤として含有する。適切な潤滑剤は、限定されないが、グリセリルベハペート（glyceryl behapate）（例えば、Gattefosse社のCompritol（商標）888）；ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウム；水素化植物油（例えば、Abitec社のSterotex（商標））；コロイドシリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Dow Chemical CompanyのCarbowarm（商標）4000およびCarbowaxrm（商標）6000）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；およびラウリル硫酸マグネシウムを個々に、または組み合わせて含む。存在する場合には、かかる潤滑剤は合計で、医薬組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．２％〜約８％、さらに好ましくは約０．２５％〜約５％を占める。
【０１２２】
ステアリン酸マグネシウムが、例えば、錠剤の圧縮中に装置と顆粒化混合物との間の摩擦を低減するために使用される好ましい潤滑剤である。
適切な付着防止剤としては、限定されないが、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアリン酸塩が挙げられる。タルクが、例えば、装置表面への製剤のスティッキングを低減するために、およびブレンド中の静電気を低減するためにも使用される、好ましい付着防止剤または流動促進剤である。存在する場合には、タルクは、医薬組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、さらに好ましくは約０．２５％〜約５％、またさらに好ましくは約０．５％〜約２％を占める。
【０１２３】
流動促進剤を使用して、固形製剤の粉体流を促進することができる。適切な流動促進剤としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロースおよび三ケイ酸マグネシウムが挙げられる。コロイド状二酸化ケイ素が特に好ましい。
【０１２４】
着色剤、香味および甘味料などの他の賦形剤が製薬分野で知られており、本発明の医薬組成物において使用することができる。錠剤は、例えば腸溶コーティングでコーティングしてもよいし、またはコーティングしなくてもよい。本発明の組成物はさらに、例えば緩衝剤を含むことができる。
【０１２５】
任意に、１種または複数種の発泡剤を崩壊剤として使用することかでき、かつ／または本発明の医薬組成物の感覚刺激性（organoleptic property）を高めることができる。剤形の崩壊を促進するために本発明の医薬組成物中に存在する場合に、１種または複数種の発泡剤が、医薬組成物に対して約３０重量％〜約７５重量％、好ましくは約４５重量％〜約７０重量％、例えば約重量６０％の総量で存在することが好ましい。
【０１２６】
本発明の特に好ましい実施形態に従って、剤形の崩壊を促進するのに有効な量よりも少ない量で固形剤形に存在する発泡剤は、水性媒体中でのＡＰＩの分散を向上させる。理論に束縛されることなく、発泡剤は、胃腸管における剤形からのＡＰＩの分散を促進するのに有効であり、それによってさらに、吸収が高まり、治療効果の開始が迅速になると考えられる。崩壊を向上させるためでなく、胃腸内分散を促進するために本発明の医薬組成物中に存在する場合、発泡剤は、医薬組成物に対して、好ましくは約１重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは約２．５重量％〜約１５重量％、またさらに好ましくは約５重量％〜約１０重量％の量で存在する。
【０１２７】
本明細書における「発泡剤」とは、水と接触するとガスを発生する、共にまたは個々に作用する、１種または複数種の化合物を含む薬剤である。発生するガスは一般に、酸素、または最も一般的には二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下で反応して二酸化炭素ガスを発生する、酸または塩基を含む。好ましくは、その塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩であり、その酸は、脂肪族カルボン酸を含む。
【０１２８】
本発明において有用な発泡剤の成分として適切な塩基の限定されない例としては、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、セスキ炭酸塩、およびその混合物が挙げられる。炭酸カルシウムが好ましい塩基である。
【０１２９】
本発明において有用な発泡剤の成分として適切な酸および／または固体有機酸の限定されない例としては、クエン酸、酒石酸（Ｄ−、Ｌ−、またはＤ／Ｌ−酒石酸として）、リンゴ酸（Ｄ−、Ｌ−、またはＤＬ−リンゴ酸として）、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、かかる酸の無水物、かかる酸の酸性塩、およびその混合物が挙げられる。クエン酸が好ましい酸である。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態において、発泡剤が酸および塩基を含む場合には、酸と塩基との重量比は、約１：１００〜約１００：１、さらに好ましくは約１：５０〜約５０：１、またさらに好ましくは約１：１０〜約１０：１である。本発明の他の好ましい実施形態において、発泡剤が酸および塩基を含む場合には、酸と塩基との重量比は、ほぼ化学量論的である。
【０１３１】
ＡＰＩを可溶化する賦形剤は一般的に、親水性領域と疎水性領域の両方を有するか、または好ましくは両親媒性であるか、または両親媒性領域を有する。ある種類の両親媒性または部分的に両親媒性の賦形剤は、両親媒性ポリマーを含むか、または両親媒性ポリマーである。具体的な両親媒性ポリマーは、エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールサブユニットで通常構成されるポリアルキレングリコールである。かかるポリアルキレングリコールは、カルボン酸、エステル、酸無水物または他の適切な部位によって、それらの末端で、エステル化することができる。かかる賦形剤の例としては、ポロキサマー（エチレングリコールとプロピレングリコールとの対称ブロックコポリマー；例えば、poloxamer 237）、トコフェロールのポリアルキレングリコール化エステル（二官能性または多官能性カルボン酸から形成されるエステル；例えばコハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１００）、マクロゴールグリセリド（モノ、ジおよびトリグリセリドと、モノおよびジエステルとの混合物を生成する、オイルのアルコール分解およびポリアルキレングリコールのエステル化により形成される；例えば、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）が挙げられる。かかる医薬組成物は有利なことに、経口投与される。本発明の医薬組成物は、共結晶を約１０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％含み；水溶液において、人工胃液において、または人口腸液において結晶化を抑制する賦形剤を約１０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％含み；結合剤を約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％含むことができる。一実施例において、共結晶と、結晶化を抑制する賦形剤と、結合剤との重量比は、約１：１：１である。
【０１３２】
本発明の固形剤形は、本明細書に記載のプロセスに限定されない、いずれかの適切なプロセスによって製造することができる。
実例となるプロセスは、（ａ）本発明のＡＰＩを１種または複数種の賦形剤と混合してブレンドを形成し、（ｂ）そのブレンドをそれぞれ、錠剤化またはカプセル化して錠剤またはカプセル剤を形成することを含む。
【０１３３】
好ましいプロセスにおいて、固形剤形は、（ａ）本発明の共結晶を１種または複数種の賦形剤と混合してブレンドを形成し、（ｂ）ブレンドを顆粒化して顆粒を形成し、（ｃ）そのブレンドをそれぞれ、錠剤化またはカプセル化して錠剤またはカプセル剤を形成することを含むプロセスによって製造される。工程（ｂ）は、当技術分野で公知の乾式または湿式顆粒化技術によって達成することができるが、乾式顆粒化段階が好ましい。本発明の塩は有利なことに、約１μｍ〜約１００μｍ、約５μｍ〜約５０μｍ、または約１０μｍ〜約２５μｍの粒子を形成するように顆粒化される。１種または複数種の希釈剤、１種または複数種の崩壊剤および１種または複数種の結合剤を例えばブレンド段階において添加することが好ましく、例えば顆粒化段階で湿潤剤が任意に添加され、錠剤化またはカプセル化前であり顆粒化後に、１種または複数種の崩壊剤を添加することが好ましい。錠剤化前に、潤滑剤を添加することが好ましい。ブレンドおよび顆粒化は独立して、低剪断または高剪断下にて行うことができる。ＡＰＩ含有率が均一であり、容易に崩壊し、カプセル充填または錠剤化中に重量変化を容易に制御することができるのに十分に容易に流れ、かつ選択される装置においてバッチを処理することができるように、個々の用量が指定のカプセルまたは錠剤の型に収まるように、バルク状態で十分に高密度である顆粒を形成する、プロセスを選択することが好ましい。
【０１３４】
代替の実施形態において、固形剤形は、１種または複数種の噴霧可能な液体、好ましくは非プロトン（例えば、非水性または非アルコール性）の噴霧可能な液体中にＡＰＩが１種または複数種の賦形剤と共に懸濁され、次いで温風流によって容易に噴霧乾燥される、噴霧乾燥段階を含むプロセスによって製造される。
【０１３５】
上記の実例となるプロセスのいずれかから得られる顆粒または噴霧乾燥粉末を圧縮または成形して、錠剤を製造するか、またはカプセル化して、カプセル剤を製造することができる。当技術分野で公知の従来の錠剤化またはカプセル化技術を用いることができる。コーティング錠剤が望ましい場合には、従来のコーティング技術が適している。本発明の錠剤組成物の賦形剤は、標準崩壊アッセイにおいて、約３０分未満、好ましくは約２５分以下、さらに好ましくは約２０分以下、またさらに好ましくは約１５分以下の崩壊時間を提供するように選択することが好ましい。
【０１３６】
薬学的に許容される共結晶は、制御−、持続−または遅延放出手段によって投与することができる。放出制御型製剤は、それらの非放出制御型の相当物によって達成される療法と比較して、薬物療法を向上させる共通の目的を有する。理想的には、治療における最適に設計された放出制御型製剤の使用は、最小限の時間で症状を治癒または制御するために用いられる最小限の薬物物質によって特徴付けられる。放出制御型製剤の利点としては：１）薬物の活性の拡大；２）投薬回数の低減；３）服薬遵守の向上；４）全薬物使用量の低下；５）局所的または全身的副作用の減少；６）薬物蓄積の最少化；７）血中レベル変動の低減；８）治療の有効性の向上；９）相乗作用の低減または薬物活性の減少；１０）疾患または症状の制御速度の向上が挙げられる（Kim,Chemg-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000)。
【０１３７】
従来の剤形は一般に、製剤からの急速なまたは即時の薬物放出を提供する。薬物の薬理学および薬物動態学に応じて、従来の剤形を使用することによって、患者の血液および他の組織における薬物の濃度が広く変動し得る。これらの変動は、投薬回数、作用の開始、有効性の持続時間、治療血中レベルの維持、毒性、副作用等の多くのパラメーターに影響を及ぼす。有利なことに、放出制御型製剤を使用して、治療域（therapeutic window）内で薬物の作用開始、作用の持続時間、血漿中レベル、およびピーク血中レベルを制御することができる。特に放出制御型または徐放性剤形または製剤を使用して、十分な量の投薬をしない（つまり、最小限の治療レベルを下回る）こと、ならびに薬物の毒性レベルを超えることの両方から生じ得る、潜在的な有害作用および安全上の問題を最小限にすると同時に、薬物の最大の有効性を達成することを確実にすることができる。
【０１３８】
大部分の放出制御型製剤は、目的の治療効果を迅速に生じる量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長時間にわたって治療的もしくは予防的効果のこのレベルを維持するために、薬物の残りの量を徐々に、かつ継続的に放出するように設計される。体内での薬物をこの一定レベルに維持するために、薬物は、体から代謝され、排出される薬物の量と取って代わるであろう速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、限定されないが、ｐＨ、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、および他の生理学的条件または化合物などの様々な条件によって刺激することができる。様々な既知の放出制御型または徐放性剤形、製剤、および装置を、本発明の共結晶および組成物と共に使用するために適応させることができる。例としては、限定されないが、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第：３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；４，００８，７１９；５，６７４，５３３；５，０５９，５９５；５，５９１，７６７；５，１２０，５４８；５，０７３，５４３；５，６３９，４７６；５，３５４，５５６；５，７３３，５６６；および６，３６５，１８５Ｂ１号に記載のものが挙げられる。目的の放出プロファイルを様々な割合で提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム（OROS（登録商標）（Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA) ）、多層コーティング、微粒子、リポソーム、またはマイクロスフェアまたはその組み合わせを使用して、これらの剤形を用いて、１種または複数種の活性成分の緩効性または放出制御を提供することができる。さらに、イオン交換材料を使用して、固定化、吸着された共結晶を製造することができ、したがって薬物の制御された送達を行うことができる。具体的な陰イオン交換体の例としては、限定されないが、Duolite（登録商標）A568およびDuolite（登録商標）AP143（Rohm & Haas, Spring House, PA. USA）が挙げられる。
【０１３９】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される共結晶、または溶媒和化合物、水和物、脱水和物、無水物、またはその非晶質形態、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または希釈剤を含む単位剤形を包含し、その医薬組成物または剤形は放出制御型に調剤される。特定の剤形では、浸透性薬物送達システムが用いられる。
【０１４０】
特定かつ公知の浸透性薬物送達システムは、OROS（登録商標）（Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA）と呼ばれる。この技術は、本発明の化合物および組成物の送達に容易に適応させることができる。この技術の様々な態様が、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３７５，９７８Ｂ１；６，３６８，６２６Ｂ１；６，３４２，２４９Ｂ１；６，３３３，０５０Ｂ２；６，２８７，２９５Ｂ１；６，２８３，９５３Ｂ１；６，２７０，７８７Ｂ１；６，２４５，３５７Ｂ１；および６，１３２，４２０号に開示されている。本発明の化合物および組成物を投与するために使用することができるOROS（登録商標）の具体的な適応としては、限定されないが、OROS（登録商標）Push-Pull（商標）、Delayed Push-PulI（商標）、Multi-Layer Push-Pull（商標）、およびPush-Stick（商標） Systemsが挙げられ、そのすべてがよく知られている。例えば、http://www.alza.comを参照のこと。本発明の化合物および組成物の制御経口送達に使用することができる、その他のOROS（登録商標）システムとしては、OROS（登録商標）-CTおよびL-OROS（登録商標）Idが挙げられ；Delivery Times, vol. II, issue II (Alza Corporation)もまた参照のこと。
【０１４１】
従来のOROS（登録商標）経口剤形は、薬物粉末（例えば共結晶）を硬い錠剤に圧縮し、その錠剤をセルロース誘導体でコーティングして半透過性膜を形成し、次いでコーティングに穴を開けることによって（例えば、レーザーを用いて）製造される。Kim,Cherngju, Controlled Release Dosage Design, 231-238 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000）。かかる剤形の利点は、薬物の送達速度が、生理学的または実験条件によって影響を受けないことである。ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物でさえ、送達媒体のｐＨに関係なく、一定速度で送達することができる。しかし、これらの利点は、投与後に剤形内の浸透圧の上昇によって提供されることから、従来のOROS（登録商標）薬物送達システムを使用して、低い水溶解性の薬物を有効に送達することができない。本発明の共結晶は、ＡＰＩ自体よりもはるかに水溶性であるため、それらは、患者への浸透性ベースの送達によく適している。しかしながら、本発明は、従来の結晶質ＡＰＩ（例えば、共結晶形成物を含有しない純粋なＡＰＩ）、および非塩の異性体、およびその異性体混合物の、OROS（登録商標）剤形への組み込みを包含する。
【０１４２】
本発明の具体的な剤形は：空洞を定める壁、その中に形成された、または形成可能な出口オリフィスおよび半透過性の壁の少なくとも一部を有する壁；出口オリフィスから離れた空洞内に位置し、および壁の半透過性部分と液体伝達のある拡張可能な層；出口オリフィスに隣接する空洞内に、および拡張可能な層と直接または間接的に接触する関係に位置する、乾燥状態または実質的に乾燥状態の薬物層；壁の内面と、空洞内に位置する薬物層の少なくとも外面との間に介在する流れ促進層（flow-promoting layer）；を含み、薬物層は、共結晶、または溶媒和化合物、水和物、脱水和物、無水物、またはその非晶質形態を含む。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３６８，６２６号を参照のこと。
【０１４３】
本発明の他の具体的な剤形は：空洞を定める壁、その中に形成された、または形成可能な出口オリフィスおよび半透過性の壁の少なくとも一部を有する壁；出口オリフィスから離れた空洞内に位置し、かつ壁の半透過性部分と液体伝達のある拡張可能な層；出口オリフィスに隣接する空洞内に、および拡張可能な層と直接または間接的に接触する関係に位置する薬物層；多孔性粒子に吸収された液体の作用薬（active agent）製剤を含む薬物層であって、その多孔性粒子が、液体作用薬製剤に著しい浸出なく、圧縮薬物層を形成するのに十分な圧縮力に耐えるように適合され、その剤形が任意に、出口オリフィスと薬物層との間のプラシーボ層を有する、薬物層；を含み、その作用薬製剤は、共結晶、または溶媒和化合物、水和物、脱水和物、無水物、またはその非晶質形態を含む。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３４２，２４９号を参照のこと。
一例として、添付の図面を参照して、本発明がさらに詳細に説明される。
【０１４４】
共結晶を製造するための一般的方法
ａ）CrystalMax（商標）プラットフォームを使用したハイスループット結晶化
CrystalMax（商標）は、ＡＰＩの多形、塩および共結晶、およびＡＰＩ候補を迅速に生成し、同定し、特徴付けることができる、自動化された一体型ハイスループットロボットステーションのシーケンスを含む。ワークシート・ジェネレーション（Worksheet generation）および組合わせ混合物の設計は、所有権のあるデザインのソフトフェアArchitect（商標）を使用して行われる。通常、ＡＰＩまたはＡＰＩ候補を有機溶媒からチューブ内に分配し、窒素流下にて乾燥させる。塩および／または共結晶形成物もまた、同じ手法で分配し、乾燥させることができる。水および有機溶媒は組み合わせて、マルチチャネルディスペンサーを使用して分配される。次いで、９６チューブアレイにおける各チューブを組み合わせ分配（combinatorial dispensing）の１５秒以内に密閉して、溶媒の蒸発を防ぐ。次いで、その混合物を、７０℃に２時間加熱し、続いて１℃／分で５℃に冷却することによって過飽和状態にする。次いで、光学的なチェックを行い、結晶および／または固体物質を検出する。固体がチューブ内で同定されたら、吸引および乾燥することによって、それを単離する。次いで、固体上でラマンスペクトルを得て、商標付きのソフトウェア（Inquire（商標））を使用して、スペクトルパターンのクラスター分類を行う。
【０１４５】
ｂ）溶液からの結晶化
溶媒に個々の成分を溶解し、一方に他方を添加することによって、共結晶が得られる。次いで、溶媒混合物がゆっくりと蒸発するにしたがって、共結晶が沈殿または結晶化する。共結晶は、同じ溶媒または溶媒の混合物に２つの成分を溶解することによっても得ることができる。
【０１４６】
ｃ）融解物からの結晶化（共融解）
２つの成分を合わせて融解し（つまり、共融解し）、再結晶化を生じさせることによって、共結晶が得られる。場合によっては、貧溶媒（anti-solvent）を添加して、結晶化を促進することができる。
【０１４７】
ｄ）サーマル顕微鏡法
ガラススライド上で高融解成分を融解し、それを再結晶化させることによって、共結晶が得られる。次いで、第２の成分を融解し、再結晶化させる。共結晶は、元の２種類の成分の共晶バンド間で分離相／バンドとして形成する。
【０１４８】
ｅ）混合および／または粉砕
固体状態の２種類の成分を共に混合または粉砕することによって、共結晶が得られる。
【０１４９】
ｆ）共昇華
共結晶は、加熱、混合又は真空下に混合物を載置することのいずれかによって、完全な混合物として同じサンプルセル中で、ＡＰＩ及び共結晶形成物の混合物を共昇華することによって得られるかもしれない。また、共結晶は、ＡＰＩ及び共結晶形成物が、分離されたサンプルセルに収容されている場合、クニューセン（Kneudsen）装置（単一のコールドフィンガー（cold-finger）に接続され、２成分を、設計した共結晶を形成するコールドフィンガーに共昇華させるために、各サンプルセルが真空下同じ又は異なる温度に維持されている）を用いて共昇華によって得ることができる。
【０１５０】
分析法
ＤＳＣ分析の手順
Advantage for QW-Series, version 1.0.0.78、Thermal Advantage Release 2.0(2001 TA Instruments- Water LLC)を用いたQ1000示差走査熱量計（TA Instruments, New Castle, DE, U. S. A.）を使用して、試料のＤＳＣ分析を行った。さらに、使用された解析ソフトウェアは、Windows（登録商標） 95/95/2000/NT用のUniversal Analysis 2000, version 3.1E ; Build 3.1. 0.40(2001 TA Instruments-Water LLC）であった。ＤＳＣ分析では、使用されるパージガスが乾燥窒素であり、標準物質は、クリンプされた空のアルミニウム皿であり、試料のパージは５０ｍＬ／分であった。
【０１５１】
アルミニウム皿に試料＜２ｍｇを入れて、クリンプされた皿を閉じることによって、試料のＤＳＣ分析を行った。開始温度は通常、加熱速度１０℃／分で２０℃であり、終結温度は３００℃であった。別段の指定がない限り、報告されるすべての転移は＋／−１．０℃で示される。
【０１５２】
ＴＧＡ分析の手順
Advantage for QW-Series, version 1.0. 0.78、Thermal Advantage Release 2.0(2001 TA Instruments- Water LLC）を用いた、Q500 Thermogravimetric Analyzer (TA Instruments, New Castle, DE, U. S. A. )を使用して、試料のＴＧＡ分析を行った。さらに、使用された解析ソフトウェアは、Windows（登録商標）95/95/2000/NT用のUniversal Analysis 2000, version 3.1E ; Build 3.1. 0.40(2001 TA Instruments-Water LLC）であった。ＴＧＡ実験のすべてにおいて、使用されるパージガスは乾燥窒素であり、バランスパージはＮ2４０ｍＬ／分であり、試料のパージはＮ2 ６０ｍＬ／分であった。
白金皿に試料＜２ｍｇを入れることによって、試料のＴＧＡを行った。開始温度は通常、加熱速度１０℃／分で２０℃であり、終結温度は３００℃であった。
【０１５３】
ＰＸＲＤ分析の手順
その制御ソフトウェアとしてRINT Rapid Control software, Rigaku Rapid/XRD, version 1.0. 0(1999 Rigaku Co. )を用いた、a D/Max Rapid, Contact (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, U. S. A. )を使用して、試料の粉末Ｘ線回折パターンを得た。さらに、使用された解析ソフトウェアは、RINT Rapid display software, version 1.18 (Rigaku/MSC)、およびJADE XRD Pattern Processing, versions 5.0および6.0( (1995-2002, Materials Data, Inc.)であった。
【０１５４】
ＰＸＲＤ分析について、取得パラメーターは以下のとおりである：供給源は、１．５４０６ÅでＫ線を有するＣｕであり；ｘ−ｙステージはマニュアルであり；コリメーターサイズは０．３または０．８ｍｍであり；キャピラリーチューブ（Charles Supper Company, Natick, MA, U. S. A. )は内径０．３ｍｍであり；反射型を使用し；Ｘ線チューブに対する電力は４６ｋＶであり；Ｘ線チューブに対する電流は４０ｍＡであり；ω軸は、速度１度／分にて０〜５度の範囲内で変動し；φ軸は、速度２度／秒にて３６０度の角度でスピンし；０．３または０．８ｍｍコリメーター；収集時間は６０分であり；温度は室温であり；かつ加熱器は使用しなかった。試料は、ホウ素豊富なガラスキャピラリー内のＸ線源に向けられた。
【０１５５】
さらに、分析パラメーターは以下のとおりである：統合（integration）２θ範囲は２〜４０または６０度であり；統合χ範囲は０〜３６０度であり；χセグメントの数は１であり；使用されるステップサイズはχであり；統合ユーティリティーはcylintであり；正規化が用いられ；ダークカウントは８であり；ωオフセットは１８０であり；χおよびφオフセットは０であった。
【０１５６】
回折図（diffractogram）におけるピークの相対強度は、必ずしもＰＸＲＤパターンを限定するものではない。ピーク強度は、例えば結晶質不純物のために、試料ごとに異なり得る。さらに、各ピークの角度は、約＋／−０．１度、好ましくは＋／−０．０５度、変動し得る。パターン全体またはパターンピークの大部分もまた、較正、設定の差、および機器間およびオペレーターによるばらつきのために、約＋／−０．１度シフトする場合がある。
【０１５７】
ラマン取得、フィルタリングおよびビニングの手順
取得（Acquisition）
それがその中で処理されるガラスバイアル内に試料を入れるか、試料のアリコートをガラススライドに移した。ガラスバイアルまたはスライドを試料チャンバ内に位置付けた。７８５ｎｍレーザー源を備えたAlmega（商標）Dispersive Raman(Almega(商標)Dispersive Raman, Thermo-Nicolet, 5225 Verona Road, Madison, WI 53711-4495)システムを使用して、測定を行った。１０倍対物レンズを有する装置の顕微鏡部分を使用して（別段の指定がない限り）、手作業で試料に焦点を合わせ、したがって試料表面上にレーザーが向けられた。表XXIIに示されるパラメーターを用いて、スペクトルを取得した。（露光時間および露光回数は様々であり；パラメーターへの変更は各取得に対して示されるだろう。）
【０１５８】
フィルタリングおよびビニング
形状サイズ２５の照合フィルターを使用して、セットにおける各スペクトルをフィルタリングし、ガラスの貢献（contribution）および試料の蛍光発光を含むバックグラウンド信号を除去した。大きなバックグラウンド信号または蛍光発光は、ビニングプロセスの後のステップにおいてピーク位置を正確に選択し、かつ割り当てる能力を制限することから、これは特に重要である。表XXIIIに示されるパラメーターと共にピーク選択およびビンアルゴリズムを用いて、フィルタリングされたスペクトルをビニングする。セットされた各試料について分類されたクラスターダイヤグラムおよび各スペクトルファイルについて相当するクラスター割り当てを用いて、同様なスペクトルを有する試料のグループを同定し、それを用いて、二次分析のために試料を同定した。
【表ＸＸＩＩ】
2007524596.tif 000019
【０１５９】
【表ＸＸＩＩＩ】
2007524596.tif 000020
【０１６０】
単結晶のＸ線回折の手順
Bruker SMART-APEX CCD 回折計 (M. J. Zaworotko, Department of Chemistry, University of South Florida)で、単結晶Ｘ線データを収集した。最小二乗解析から格子パラメーターを決定した。プログラムSAINTを使用して、反射データを取り込んだ。直接法によって構造を解明し、プログラムSHELXTL (Sheldrick,G. M.SHELXTL, Release 5.03 ; Siemans AnalyticalX-ray Instruments Inc.: Madison,WI)を使用して、フルマトリックス最小二乗法によって精製した。
【０１６１】
本発明の共結晶は、例えば、ＴＧＡまたはＤＳＣデータによって、あるいは本明細書に示される、または図に開示される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０の、またはいずれかの単一の整数のＰＸＲＤ ２θ角ピークまたはラマンシフトピークによって特徴付けることができる。
【０１６２】
実施例１
１：１のセレコキシブ：ニコチンアミド共結晶を製造した。セレコキシブ（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびニコチンアミド（３２．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をそれぞれ、アセトン（２ｍＬ）に溶解した。２つの溶液を混合し、得られた混合物を一晩、ゆっくりと蒸発させた。沈殿した固体を収集し、２回アセトン中に再溶解し、蒸発乾固した。粉末を採取し、特徴付けをした。セレコキシブ：ニコチンアミドの共結晶の詳細な特徴付けを表XXIVに示す。図１Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図１Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。図２は、セレコキシブ：ニコチンアミドの共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。図３は、セレコキシブ：ニコチンアミドの共結晶のＴＧＡサーモグラムを示す。図４は、セレコキシブ：ニコチンアミドの共結晶のラマンスペクトルを示す。
【０１６３】
実施例２
セレコキシブと１８−クラウン−６との共結晶を製造した。Ｅｔ2Ｏ（１０．０ｍＬ）中のセレコキシブ（１５７．８ｍｇ，０．４１３８ｍｍｏｌ）の溶液を１８−クラウン−６（１１８．１ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）に添加した。不透明な固体はすぐに溶解し、続いて、白色の固体が非常に急速に結晶化し始めた。濾過によって、固体を収集し、更なるジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。セレコキシブ：１８−クラウン−６の共結晶の詳細な特徴付けを表XXIVに示す。図５Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図５Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。図６は、セレコキシブ：１８−クラウン−６の共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。図７は、セレコキシブ：１８−クラウン−６の共結晶のＴＧＡサーモグラムを示す。
【０１６４】
実施例３
トピラメートと１８−クラウン−６との共結晶を製造した。ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中に溶解したトピラメート（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５ｍL）中の１８−クラウン−６（７８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）に添加した。１８−クラウン−６の添加によって、溶液は濁り、３０秒間超音波処理した。その溶液を１時間放置し、無色の沈殿物を観察した。その沈殿物を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、無色固体としてトプラメート：１８−クラウン−６の１：１共結晶を得た。その共結晶の詳細な特徴付けを表XXIVに示す。図８Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図８Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。図９は、トピラメート：１８−クラウン−６の共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１６５】
実施例４
オランザピン及びニコチンアミドの共結晶（フォームＩ、II及びIII）を製造した。
９−ブロックの実験を、１２溶媒で設計した（ブロックは収容プレートであり、例えば、業界標準の２４ウェル、９６ウェル、３８４ウェル又は１５３６ウェルフォーマット又はカスタムフォーマットとすることができる）。１０の共結晶形成物および３の濃度によって、８６４の結晶化実験を、CrystalMax（商標）プラットフォームを用いて行った。フォームＩを、1,2-ジクロロエタン中のオランザピン：ニコチンアミドの１：１及び１：２のモル比を含む混合物から得た。フォームIIを、イソプロピルアセテート中のオランザピン及びニコチンアミドの１：２のモル比を含む混合物から得た。オランザピン：ニコチンアミド共結晶のＰＸＲＤ及びＤＳＣ特徴を表XXIVに示す。図１０Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図１０Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。図１１は、フォームIのオラザピン：ニコチンアミドの共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。図１２は、バックグランドノイズを控除した後のフォームIIのオラザピン：ニコチンアミドの共結晶のＰＸＲＤ回折図を示す。
【０１６６】
オランザピンとニコチンアミドとの共結晶（フォームＩＩＩ）を製造した。オランザピン（テトラヒドロフラン中の２５ｍｇ／ｍＬストック溶液４０μＬ）およびニコチンアミド（メタノール中の２０ｍｇ／ｍＬストック溶液３７．６μＬ）をガラスバイアルに添加し、窒素流の下で乾燥させた。固体混合物に酢酸イソプロピル（１００μＬ）を添加し、バイアルをアルミニウム製の蓋で密閉した。次いで、固体物質すべてを溶解するために、懸濁液を７０℃で２時間加熱した。次いで、この溶液を５℃に冷却し、その温度で２４時間維持した。２４時間後、バイアルの蓋を取り、総容積５０μＬに混合物を濃縮した。バイアルをアルミニウム製の蓋で再び密閉し、５℃でさらに２４時間維持した。大きな黄色い板が認められ、それを収集した（形態ＩＩＩ）。単結晶Ｘ線回折および粉末Ｘ線回折でその固体を特徴付けした。この共結晶の特徴付けを表XXIVに示す。図１３Ａは、バックグランドノイズを控除した後のフォームＩＩＩのＰＸＲＤ回折図を示す。図１３Ｂは、フォームIIIの生のＰＸＲＤデータを示す。図１４Ａ〜Ｄは、オキサンザピン：ニコチンアミドのフォームIII共結晶の充填ダイヤグラムを示す。
【０１６７】
単結晶Ｘ線分析から、オランザピン：ニコチンアミド（フォームＩＩＩ）共結晶は、単位格子にオランザピン、ニコチンアミド、水および酢酸イソプロピルを含有する三成分系で構成されることが示されている。共結晶は、単斜晶系空間群Ｐ２1／ｃにおいて結晶化し、オランザピン分子２個、ニコチンアミド分子１個、水分子４個および酢酸イソプロピル分子１個を非対称単位中に含有する。充填ダイヤグラムは、二次元水素結合網状構造で構成され、水分子がオランザピンおよびニコチンアミド部位と連結している。充填ダイヤグラムはまた、図１４Ｂに示されるように、水および酢酸イソプロピル分子を介して水素結合により連結される交互にあるオランザピン層およびニコチンアミド層で構成される。オランザピン層は、ｃ／４および３ｃ／４にてｂ軸に沿って広がる。ニコチンアミド層は、ｃ／２にてｂ軸に沿って広がる。図１４Ｃの上部によって、ニコチンアミド超格子構造が示される。ニコチンアミド分子は、４つの水分子の鎖に水素結合するダイマーを形成する。水分子鎖は、それぞれの側の酢酸イソプロピル分子で終結する。
【０１６８】
結晶データ：Ｃ45Ｈ64Ｎ10Ｏ7Ｓ2、Ｍ＝９２１．１８、単斜晶系Ｐ２1／ｃ；ａ＝１４．０９６１（１２）Å、ｂ＝１２．５９８４（１０）Å、ｃ＝２７．２１９（２）Å、α＝９０°、β＝９７．３９６（２）°、γ＝９０°、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝４、Ｄc＝１．２７６Ｍｇ／ｍ3、Ｕ＝４７９３．６（７）Å3、λ＝０．７１０７３Å；２４９５２の反射が測定され、固有の８４５７の反射が測定された（Ｒint＝０．０８８２）。最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）についてはＲ1＝０．０６７６、ｗＲ2＝０．１４６１であり、８４５７のすべてのデータについてはＲ1＝０．１１８７、ｗＲ2＝０．１６８７であった。
【０１６９】
実施例５
シス−イタコナゾール及び琥珀酸の共結晶を製造した。テトラヒドロフラン（THF）（０．５ｍＬ）中の琥珀酸(16.8 mg, 0.142 mmol)の溶液に、シス−イタコナゾール(100 mg, 0.142 mmol)を添加した。加熱（６０℃）及び攪拌によって、透明な溶液を得た。室温（２５℃）まで冷却することによって、結晶が形成し始めた。固体をろ過により採取し、冷THF（２ｍL）で洗浄した。白色固体を空気乾燥し、ガラスバイアルに入れた。結晶物質がシス−イタコナゾールの琥珀酸共結晶であることを見出した。固体をＰＸＲＤ及びＤＳＣによって特徴付けた。図１５は、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図１６は、共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１７０】
実施例６
シス−イタコナゾール及びフマル酸の共結晶を製造した。テトラヒドロフラン（THF）（１．０ｍＬ）に、フマル酸(8.40 mg, 0.072 mmol)とシス−イタコナゾール(51.8 mg, 0.073 mmol)の混合物を加えた、加熱（６０℃）及び攪拌によって、透明な溶液を得た。室温（２５℃）まで冷却することによっては、結晶が形成しなかった。透明な溶液に、ｔ−ブチルメチルエーテル（１．０ｍL）を加えた。白色固体が側剤に形成され、ろ過により採取し、冷ｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍL）で洗浄した。白色固体を空気乾燥し、ガラスバイアルに入れた。結晶物質がシス−イタコナゾールのフマル酸共結晶であることを見出した。固体をＰＸＲＤ及びＤＳＣによって特徴付けた。図１７は、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図１８は、共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１７１】
実施例７
シス−イタコナゾール及びＬ−酒石酸の共結晶を製造した。テトラヒドロフラン（THF）（０．５ｍＬ）中のＬ−酒石酸(21.3 mg, 0.142 mmol)の溶液に、シス−イタコナゾール(100 mg, 0.142 mmol)を添加した。加熱（６０℃）及び攪拌によって、透明な溶液を得た。室温（２５℃）まで冷却することによって、結晶が形成し始めた。固体をろ過により採取し、冷THF（２ｍL）で洗浄した。白色固体を空気乾燥し、ガラスバイアルに入れた。結晶物質がシス−イタコナゾールのＬ−酒石酸共結晶であることを見出した。固体をＰＸＲＤ及びＤＳＣによって特徴付けた。図１９は、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図２０は、共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１７２】
実施例８
シス−イタコナゾール及びＬ−リンゴ酸の共結晶を製造した。テトラヒドロフラン（THF）（０．５ｍＬ）中のＬ−リンゴ酸(19.1 mg, 0.143 mmol)の溶液に、シス−イタコナゾール(100 mg, 0.142 mmol)を添加した。加熱（６０℃）及び攪拌によって、透明な溶液を得た。室温（２５℃）まで冷却することによって、結晶が形成し始めた。固体をろ過により採取し、冷THF（２ｍL）で洗浄した。白色固体を空気乾燥し、ガラスバイアルに入れた。結晶物質がシス−イタコナゾールのＬ−リンゴ酸共結晶であることを見出した。固体をＰＸＲＤ及びＤＳＣによって特徴付けた。図２１は、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図２２は、共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１７３】
実施例９
塩酸シス−イタコナゾール及びＤＬ−酒石酸の共結晶を製造した。無水エタノール（１００ｍＬ）中のシス−イタコナゾール遊離塩基(20.1 g, 0.0285 mol)の懸濁液に、無水エタノール（１００ｍＬ）中の塩酸(1.56 g, 0.0428 mol)及びＤＬ−酒石酸(2.99 g, 0.0171mol)の溶液を添加した。攪拌及び加熱還流によって、透明な溶液を得た。温かい溶液を重力ろ過し、室温（２５℃）まで冷却した。冷却によって白色結晶が形成された。固体をろ過により採取し、冷無水エタノール（１５ｍL）で洗浄した。白色固体を真空中、８０℃にて一晩乾燥した。結晶物質が塩酸シス−イタコナゾールのＤＬ−酒石酸共結晶であることを見出した。固体をＰＸＲＤ及びＤＳＣによって特徴付けた。図２３は、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図２４は、共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１７４】
実施例１０
モダフィニル及びマロン酸の共結晶を製造した。２５０ｍｇ／ｍｌのモダフィニル−酢酸溶液を用い、マロン酸をホットプレート（約６７℃）の上で１：２モダフィニル：マロン酸となるように溶解した。混合物を窒素流下で一晩乾燥した。粉末状の白色固体が生成した。さらに１日乾燥した後、酢酸を除去すると同時に（ＴＧＡによる測定で）、ＰＸＲＤによる測定によって、モダフィニル：マロン酸（フォームＩ）の共結晶の結晶構造を得た。
また、モダフィニル：マロン酸（フォームＩ）の共結晶をＡＰＩと共結晶形成物を粉砕することによって製造した。２．５０ｇのモダフィニルを１．０１ｇのマロン酸と大きな乳鉢中で、乳棒により混合した（マロン酸を漸増で、１日目に約１：１．０５比となるように、７日間にわたって加え、１：２のモダフィニル：マロン酸比になるように次の７日間にわたって漸増で加えた）。混合物を最初に４５分間、マロン酸を加えるごとに２０分間粉砕した。７日目に共結晶の混合物及び原料成分を密閉した２０ｍLバイアル中で、３５分間、８０℃にて加熱し、共結晶形成の完了を促進した。得られた物質のＰＸＲＤ分析を行い、バックグランドノイズを控除した後の回折図を、図２５に示した。図２６は、フォームＩの共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。図２７はモダフィニル：マロン酸のフォームＩの共結晶のラマンスペクトルを示す。図２７は、強度が減少する順に、1004、222、633、265、1032、1183、814、1601、490、718、767、361、917、1104、889、412、1225、1251、1398、1442、1731、1298、3065及び2949ｃｍ-1のピークを含む。モダフィニル：マロン酸のフォームＩの共結晶の単結晶のデータを取得し、以下に示す。
【０１７５】
結晶データ： C18H19NO6S、Ｍ= 377.40、単斜晶C2/c; a = 18.728(8)オングストローム、b = 5.480(2)オングストローム、c = 33.894(13) オングストローム、α= 90°、β= 91.864(9)°、γ= 90°、Ｔ=100(2)Ｋ、Z = 8、Dc = 1.442 ｍｇ／ｍ3、U = 3477(2)オングストローム3、( = 0.71073オングストローム、6475の反射が測定され、固有の3307の反射が測定された(Rint = 0.1567)。最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、R1 = 0.1598、wR2 = 0.3301であり、３３０７の全のデータについては、R1 = 0.2544、wR2 = 0.3740であった。
【０１７６】
モダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶の多形をバイアル中で製造した。11.4 mgのモダフィニルと8.9 mgのマロン酸を２ｍＬのアセトンに溶解した。固体を室温で溶解し、バイアルを開けたまま空気中で溶媒を蒸着させた。大きな平行四辺形形状の結晶が、バイアルの壁及び底に形成された。モダフィニル：マロン酸共結晶のフォームII、モダフィニル：マロン酸共結晶のフォームＩの多形を示す大きな結晶のＰＸＲＤ回折図を示す。図２８は、バックグランドノイズを控除した後のフォームIIのモダフィニル：マロン酸共結晶のＰＸＲＤ回折図を示す。
【０１７７】
実施例１１
モダフィニル及びグリコール酸の共結晶を製造した。モダフィニル（1 mg, 0.0037mmol）及びグリコール酸(0.30 mg, 0.0037 mmol)をアセトン（４００ｍL）中に溶解した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られた固体をＰＸＲＤを用いて特徴付けた。モダフィニル：グリコール酸の共結晶のＰＸＲＤデータを表XXIVに示す。図２９Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図２９Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。
【０１７８】
実施例１２
モダフィニル及びマレイン酸の共結晶を製造した。モダフィニル−酢酸溶液２５０ｍｇ／ｍｌを用いて、マレイン酸をホットプレート（約６７℃）の上で２：１のモダフィニル：マレイン酸比となるように溶解した。混合物を窒素流下で一晩乾燥した。透明な非晶質物質が残存した。固体は、室温での密閉バイアル中で保存の２日後に固体が成長し始めた。固体を採取し、ＰＸＲＤを用いて、モダフィニル：マレイン酸の共結晶として特徴付けた。図３０Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図３０Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。
【０１７９】
実施例１３
５−フルオロウラシルと尿素との共結晶を製造した。５−フルオロウラシル（１ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）および尿素（０．４６ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）にメタノール（１００ｍＬ）を添加した。すべての物質が溶解するまで、溶液を６５℃で加熱し、超音波処理した。次いで溶液を５℃に冷却し、その温度で一晩維持した。約３日後、白色の沈殿物が認められ、それを収集した。ＤＳＣ、ＰＸＲＤ、ラマン分光法、およびＴＧＡによって、その固体を５−フルオロウラシル：尿素として特徴付けした。特徴付けのデータを表XXIVに示す。図３１Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図３１Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。図３２は、５−フルオロウラシル：尿素の共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。図３３は、５−フルオロウラシル：尿素の共結晶のＴＧＡサーモグラムを示す。図３４は、５−フルオロウラシル：尿素の共結晶のラマンスペクトルを示す。５−フルオロウラシル：尿素の共結晶の単結晶データを取得し、以下に報告する。
【０１８０】
結晶データ：C5H7FN4O3、M = 190.15、単斜晶C2/C、a = 9.461(3)オングストローム、b = 10.487(3) オングストローム、c = 15.808(4) オングストローム、α= 90°、β= 99.891(5)、γ= 90°、T = 100(2) K、Z = 8、Dc = 1.635 Mg/m3、U = 1545.2(7) オングストローム3、( = 0.71073オングストローム、3419の反射が測定され、固有の1633の反射が測定された(Rint = 0.0330)。最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、R1 = 0.0667、wR2 = 0.1505であり、１６３３の全てのデータについては、R1 = 0.0872、wR2 = 0.1598であった。
【０１８１】
実施例１４
ヒドロクロロチアジドとニコチン酸との共結晶を製造した。ヒドロクロロチアジド（１２．２ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびニコチン酸（５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。次いで、その溶液を５℃に冷却し、その温度で１２時間維持した。白色の固体が沈殿し、それを収集して、ヒドロクロロチアジド：ニコチン酸共結晶としてＰＸＲＤを用いて特徴付けをした。図３５Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図３１Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。
【０１８２】
実施例１５
ヒドロクロロチアジドと１８−クラウン−６との共結晶を製造した。ヒドロクロロチアジド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の１８−クラウン−６（８７．２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。直ぐに白色の固体が形成し始め、ヒドロクロロチアジド：１８−クラウン−６共結晶としてそれを収集し、ＰＸＲＤを用いて特徴付けをした。図３６Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図３６Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。
【０１８３】
実施例１６
ヒドロクロロチアジドとピペラジンとの共結晶を製造した。ヒドロクロロチアジド（１７．３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびピペラジン（５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をエチルとアセトニトリルの１：１混合物（１ｍＬ）に溶解した。次いで、その溶液を５℃に冷却し、その温度で１２時間維持した。白色の固体が沈殿し、それを収集して、ＰＸＲＤを用いて、ヒドロクロロチアジド：ピペラジン共結晶として特徴付けをした。図３７Ａは、バックグランドノイズを控除した後のＰＸＲＤ回折図を示す。図３７Ｂは、生のＰＸＲＤデータを示す。
【０１８４】
実施例１７
アセトアミノフェン：４，４’−ビピリジン：水（化学量論比１：１：１）
アセトアミノフェン５０ｍｇ（０．３３０７ｍｍｏｌ）および４，４’−ビピリジン５２ｍｇ（０．３３２９ｍｍｏｌ）を熱水に溶解し、静置しておいた。ゆっくりと蒸発させることによって、図３８Ａ−Ｂに示される１：１：１のアセトアミノフェン／４，４’−ビピリジン／水共結晶の無色の針状晶が形成された。
【０１８５】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。三斜晶系、空間群ＰＩ；ａ＝７．０５３４（８）、ｂ＝９．５９５５（１２）、ｃ＝１９．３６４９（２）Å、ａ＝８６．３２６（２）、β＝８０．２９１（２）、γ＝８８．８８０（２）°、Ｕ＝１３０８．１（３）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９０ｍｍ-1、Ｄc＝１．２９４Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝５３７、２θmax＝２５．０２°；６２８９の反射が測定され、固有の４４８１の反射が測定された（Ｒint＝０．０２６１）。３４４のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０７５１、ｗＲ2＝０．２０８２であり、４４８１のすべてのデータについてはＲ1＝０．１１１９、ｗＲ2＝０．２３７７であった。
【０１８６】
結晶充填：この共結晶は二層シートを含有し、そのシートにおける水分子は網状構造ビピリジン部位とアセトアミノフェンとの間の水素結合架橋として作用する。ビピリジンゲスト（guest）は２つの網状構造ビピリジンの間のπ−πスタッキング相互作用によって維持される。その層は、アセトアミノフェン部位のフェニル基間のπ−π相互作用を介してスタックする。
【０１８７】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、５７．７７℃（吸熱）；融点＝５８〜６０℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（アセトアミノフェン融点＝１６９℃、４，４’−ビピリジン融点＝１１１〜１１４℃）。
【０１８８】
実施例１８
フェニトイン：ピリドン（化学量論比１：１）
加熱および攪拌しながら、フェニトイン２８ｍｇ（０．１１０９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピリドン１１ｍｇ（０．１１５６ｍｍｏｌ）をアセトン２ｍＬおよびエタノール１ｍＬに溶解した。ゆっくりと蒸発させることによって、図３９Ａ−Ｂに示される１：１のフェニトイン／ピリドン共結晶の無色の針状晶が形成された。
【０１８９】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ3、Ｍ＝３４７．３７、単斜晶系Ｐ２Ｉ／ｃ；ａ＝１６．６５８３（１９）、ｂ＝８．８４７８（１０）、ｃ＝１１．９５４６（１４）Å、β＝９６．６１８（２）°、Ｕ＝１７５０．２（３）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９１ｍｍ-1、Ｄc＝１．３１８Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝７２８、２θmax＝５６．６０°；１０６０５の反射が測定され、固有の４１５４の反射が測定された（Ｒint＝０．０３１３）。２４７のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０５６０、ｗＲ2＝０．１３５６であり、４１５４のすべてのデータについてはＲ1＝０．０８１６、ｗＲ2＝０．１５５９であった。
【０１９０】
結晶充填：この共結晶は、カルボニルと、四面体炭素に最も近いアミンとの間の隣接するフェニトイン分子の水素結合によって、およびピリドンカルボニル官能基と、フェニトイン間相互作用に関与しないアミンとの間の水素結合によって維持される。ピリドンカルボニルもまた、一次元網状構造を形成する隣接ピリドン分子と水素結合する。
【０１９１】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、共結晶の固有ピークが：３３１１ｃｍ-1で見出される２°アミン、１７１１ｃｍ-1で見出されるカルボニル（ケトン）、１３９０ｃｍ-1で見出されるオレフィンピークとして確認された。
【０１９２】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、２３３．３９℃（吸熱）および２７１．３３℃（吸熱）；融点＝２３１〜２３３℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（フェニトイン融点＝２９５℃、ピリドン融点＝１４８℃）。
【０１９３】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、２９．０９％の重量損失が、１９２．８０℃で開始し、４８．７２％の重量損失が２３８．２７℃で開始し、１８．３８％の損失が２６０．１７℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０１９４】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤから、単結晶データから誘導された模擬ＰＸＲＤに類似のピークが示された。実験値（計算値）：５．２（５．３）；１１．１（１１．３）；１５．１（１５．２）；１６．２（１６．４）；１６．７（１７．０）；１７．８（１７．９）；１９．４（１９．４）；１９．８（１９．７）；２０．３（２０．１）；２１．２（２１．４）；２３．３（２３．７）；２６．１（２６．４）；２６．４（２６．６）；２７．３（２７．６）；２９．５（２９．９）。
【０１９５】
実施例１９
アスピリン（アセチルサリチル酸）：４，４’−ビピリジン（化学量論比２：１）
アスピリン５０ｍｇ（０．２７７５ｍｍｏｌ）および４，４’−ビピリジン２２ｍｇ（０．１３８８ｍｍｏｌ）をヘキサン４ｍＬに溶解した。エーテル８ｍＬをその溶液に添加し、１時間静置しておいた結果、図４０Ａ−Ｄに示される、２：１のアスピリン／４，４’−ビピリジン共結晶の無色針状晶が形成された。代替方法としては、乳棒および乳鉢で固体成分を粉砕することによって、アスピリン／４，４’−ビピリジン（化学量論比２：１）を製造することができる。
【０１９６】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ28Ｈ24Ｎ2Ｏ8、Ｍ＝５１６．４９、斜方晶系Ｐｂｃｎ；ａ＝２８．８３１（３）、ｂ＝１１．３８６１（１２）、ｃ＝８．４１４４（９）Å、Ｕ＝２７６２．２（５）Å3、Ｔ＝１７３（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９２ｍｍ-1、Ｄc＝１．２４２Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝１０８０、２θmax＝２５．０２°；１２４３１の反射が測定され、固有の２４３３の反射が測定された（Ｒint＝０．０４１９）。２０２のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０４１９、ｗＲ2＝０．１３５８であり、２４３３のすべてのデータについてはＲ1＝０．０５４１、ｗＲ2＝０．１４８２であった。
【０１９７】
結晶充填：この共結晶は、Ｐｂｃｎ空間群において結晶化するカルボン酸−ピリジンヘテロ二量体を含有する。その構造は、チャネル中に無秩序溶媒（disordered solvent）を含有する包接化合物である。ヘテロ二量体の主要な水素結合相互作用に加えて、ビピリジンおよびアスピリンのフェニル基のπ−πスタッキング、ならびに疎水性相互作用は、パッキング相互作用全体に寄与する。
【０１９８】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、ラクトンピークが、１７５０ｃｍ-1から１７４４ｃｍ-1へとわずかにシフトダウンするのに対して、１６７９ｃｍ-1で固有の（−ＣＯＯＨ）ピークがシフトアップし、１６９４ｃｍ-1での強度は低かった。
【０１９９】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、９５．１４℃（吸熱）；融点＝９１〜９６℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（アスピリン融点＝１３４５℃、４，４’−ビピリジン融点＝１１１〜１１４℃）。
【０２００】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、９％の重量損失が２２．６２℃で開始し、４９．０６％の重量損失が１０２．９７℃で開始し、続いて、完全な分解が２０９．３７℃で開始する。
【０２０１】
実施例２０
イブプロフェン：４，４’−ビピリジン（化学量論比２：１）
ラセミ体イブプロフェン５０ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）および４，４’−ビピリジン１８ｍｇ（０．０９６０ｍｍｏｌ）をアセトン５ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図４１Ａ−Ｄに示される、２：１のイブプロフェン／４，４’−ビピリジン共結晶の無色針状晶が形成された。
【０２０２】
結晶データ（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ4、Ｍ＝５６８．７３、三斜晶系、空間群Ｐ−１；ａ＝５．７５９（３）、ｂ＝１１．６８３（６）、ｃ＝２４．７０５（１１）Å、α＝９３．６７４（１１）、β＝９０．８８０（１０）、γ＝１０４．０４５（７）°、Ｕ＝１６０８．３（１３）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０７６ｍｍ-1、Ｄc＝１．１７４Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝６１２、２θmax＝２３．２９°；５２０８の反射が測定され、固有の３３６２の反射が測定された（Ｒint＝０．０８２６）。３９９のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０９６４、ｗＲ2＝０．２５１０であり、３３６２のすべてのデータについてはＲ1＝０．１７７５、ｗＲ2＝０．２９８７であった。
【０２０３】
結晶充填：この共結晶は、空間群Ｐ−１においてパッキングする魚骨形モチーフで配置される、２つの水素結合したカルボン酸ピリジン超分子シントンによって維持される、イブプロフェン／ビピリジンヘテロ二量体を含有する。そのヘテロ二量体はホモ二量体の伸長型であり、パッキングして、イブプロフェン末端から、ビピリジンおよびイブプロフェンのフェニル基のπ−πスタッキング、および疎水性相互作用によって維持される二次元網状構造を形成する。
【０２０４】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。分析から、２８９９ｃｍ-1で芳香族Ｃ−Ｈ伸縮；１８８６ｃｍ-1でＮ−Ｈ変角（bending）およびはさみ（scissoring）；１６７９ｃｍ-1でＣ＝Ｏ伸縮；８０８ｃｍ-1および６２８ｃｍ-1にて４，４’−ビピリジンおよびイブプロフェンの両方についてＣ−Ｈ面外変角；が観察された。
【０２０５】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、６４．８５℃（吸熱）および１１８．７９℃（吸熱）；融点＝１１３〜１２０℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（イブプロフェン融点＝７５〜７７℃、４，４’−ビピリジン融点＝１１１〜１１４℃）．
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、室温と１００．０２℃の間で１３．２８％の重量損失、その直後に完全に分解。
【０２０６】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから、実験値（計算値）：：３．４（３．６）；６．９（７．２）；１０．４（１０．８）；１７．３（１７．５）；１９．１（１９．７）を得た。
【０２０７】
実施例２１
フルルビプロフェン：４，４’−ビピリジン（化学量論比２：１）
フルルビプロフェン５０ｍｇ（０．２０４６ｍｍｏｌ）および４，４’−ビピリジン１５ｍｇ（０．０９６０ｍｍｏｌ）をアセトン３ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図４２Ａ−Ｄに示される、２：１のフルルビプロフェン／４，４’−ビピリジン共結晶の無色針状晶が形成された。
【０２０８】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ40Ｈ34Ｆ2Ｎ2Ｏ4、Ｍ＝６４４．６９、単斜晶系、Ｐ２1／ｎ；ａ＝５．８６０（４）、ｂ＝４７．４９（３）、ｃ＝５．９２８（４）Å、Ｔ＝１０７．３８２（８）°、Ｕ＝１５７４．３（１９）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９６ｍｍ-1、Ｄc＝１．３６０Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝６７６、２θmax＝２１．６９°；４２４６の反射が測定され、固有の１６３４の反射が測定された（Ｒint＝０．０６７７）。２２６のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０９０８、ｗＲ2＝０．２０６５であり、１６３４のすべてのデータについてはＲ1＝０．１０８４、ｗＲ2＝０．２２０９であった。
【０２０９】
結晶充填：この共結晶は、空間群Ｐ２1／ｎにおいてパッキングする魚骨形モチーフで配置される、２つの水素結合したカルボン酸ピリジン超分子シントンによって維持される、フルルビプロフェン／ビピリジンヘテロ二量体を含有する。そのヘテロ二量体はホモ二量体の伸長型であり、パッキングして、ビピリジンおよびフルルビプロフェンのフェニル基のπ−πスタッキング、および疎水性相互作用によって維持される二次元網状構造を形成する。
【０２１０】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR)、３０５７ｃｍ-1および２９８１ｃｍ-1で芳香族Ｃ−Ｈ伸縮；１８８６ｃｍ-1でＮ−Ｈ変角（bending）およびはさみ（scissoring）；１６９０ｃｍ-1でＣ＝Ｏ伸縮；１４１８ｃｍ-1でＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎ環伸縮。
【０２１１】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、１６２．４７℃（吸熱）；融点＝１５５〜１６０℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（フルルビプロフェン融点＝１１０〜１１１℃、４，４’−ビピリジン融点＝１１１〜１１４℃）。
【０２１２】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、３０．９３％の重量損失が３１．１３℃で開始し、４６．２６％の重量損失が１６８．７４℃で開始し、続いて、完全に分解する。
【０２１３】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから：実験値（計算値）：１６．８（１６．８）；１７．１（１７．５）；１８．１（１８．４）；１９．０（１９．０）；２０．０（２０．４）；２１．３（２１．７）；２２．７（２３．０）；２５．０（２５．６）；２６．０（２６．１）；２６．０（２６．６）；２６．１（２７．５）；２８．２（２８．７）；２９．１（２９．７）を得た。
【０２１４】
実施例２２
フルルビプロフェン：トランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン（化学量論比２：１）
フルルビプロフェン２５ｍｇ（０．１０２３ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン１０ｍｇ（０．０５４８ｍｍｏｌ）をアセトン３ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図４３Ａ−Ｂに示される、２：１のフルルビプロフェン／１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン共結晶の無色針状晶が形成された。
【０２１５】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ42Ｈ36Ｆ2Ｎ2Ｏ4、Ｍ＝６７０．７３、単斜晶系Ｐ２1／ｎ；ａ＝５．８６９７（９）、ｂ＝４７．３５７（７）、ｃ＝６．３５８７（１０）Å、β＝１０９．４９２（３）°、Ｕ＝１６６６．２（４）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９３ｍｍ-1、Ｄc＝１．３３７Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝７０４、２θmax＝２１．６９°；６９７７の反射が測定され、固有の２３８３の反射が測定された（Ｒint＝０．０３８３）。２３８のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０６８６、ｗＲ2＝０．１３９５であり、２３８３のすべてのデータについてはＲ1＝０．１４０３、ｗＲ2＝０．１７０９であった。
【０２１６】
結晶充填：この共結晶は、空間群Ｐ２1／ｎにおいてパッキングする魚骨形モチーフで配置される、２つの水素結合したカルボン酸ピリジン超分子シントンによって維持される、フルルビプロフェン／１，２−ビス（４−ピリジル）エチレンヘテロ二量体を含有する。１，２−ビス（４−ピリジル）エチレンからのヘテロ二量体は、実施例２１に対して、ホモ二量体をさらに伸長し、パッキングして、ビピリジンおよびフルルビプロフェンのフェニル基のπ−πスタッキング、および疎水性相互作用によって維持される二次元網状構造を形成する。
【０２１７】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、２９２７ｃｍ-1および２８５０ｃｍ-1で芳香族Ｃ−Ｈ伸縮；１８７５ｃｍ-1でＮ−Ｈ変角（bending）およびはさみ（scissoring）；１７０７ｃｍ-1でＣ＝Ｏ伸縮；１４８３ｃｍ-1でＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎ環伸縮。
【０２１８】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、１００．０１℃、１２５．５９℃および１６３．５４℃（吸熱）；融点＝１５３〜１５８℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（フルルビプロフェン融点＝１１０〜１１１℃、トランス−１，２−ビス（４ピリジル）エチレン融点＝１５０〜１５３℃）。
【０２１９】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、９１．７９％の重量損失が１３３．１８℃で開始し、続いて完全に分解する。
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから：実験値（計算値）：３．６（３．７）；１７．３（１７．７）；１８．１（１８．６）；１８．４（１８．６）；１９．１（１９．３）；２２．３（２２．５）；２３．８（２３．９）；２５．９（２６．４）；２８．１（２８．５）を得た。
【０２２０】
実施例２３
カルバマゼピン−フタルアルデヒド（化学量論比２：１）
カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびｐ−フタルアルデヒド７ｍｇ（０．０５２１ｍｍｏｌ）をメタノール約３ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図４４Ａ−Ｂに示される、２：１のカルバマゼピン／ｐ−フタルアルデヒド共結晶の無色針状晶が形成された。
【０２２１】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ38Ｈ30Ｎ4Ｏ4、Ｍ＝６０６．６６、単斜晶系Ｃ２／ｃ；ａ＝２９．１９１（１６）、ｂ＝４．９６２（３）、ｃ＝２０．３１６（１１）Å、β＝９２．１０５（８）°、Ｕ＝２９４１（３）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９０ｍｍ-1、Ｄc＝１．３７０Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝１２７２、２θmax＝４３．６６°；３８３１の反射が測定され、固有の１５５９の反射が測定された（Ｒint＝０．０５１０）。２６８のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０３３２、ｗＲ2＝０．０８０１であり、１５５９のすべてのデータについてはＲ1＝０．０４０３、ｗＲ2＝０．０８３１であった。
【０２２２】
結晶充填：この共結晶は、空間群Ｃ２／ｃにおいて結晶化する、水素結合したカルボキサミドホモ二量体を含有する。ホモ二量体の１°アミンは、隣接するホモ二量体と鎖を形成するｐ−フタルアルデヒドのカルボニルに枝分れする。その鎖は、カルバマゼピンのフェニル環の間のπ−π相互作用により維持される架橋テープモチーフにおいてパッキングする。
【０２２３】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。１°アミンの非対称および対称伸縮は、３４１８ｃｍ-1にシフトダウンした；脂肪族アルデヒドおよび１°アミドＣ＝Ｏ伸縮は、１６９０ｃｍ-1にシフトアップした；１６６９ｃｍ-1でのＮ−Ｈ面内変角；２８６１ｃｍ-1でのＣ−Ｈアルデヒド伸縮および１３９１ｃｍ-1でのＨ−Ｃ＝Ｏ変角。
【０２２４】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、１２８．４６℃（吸熱）、融点＝１２１〜１２４℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）、（カルバマゼピン融点＝１９０．２℃、ｐ−フタルアルデヒド融点＝１１６℃）。
【０２２５】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、１７．６６％の重量損失が３０．３３℃で開始し、次いで１７．５７％の重量損失が１００．１４℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２２６】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから：実験値（計算値）：８．５（８．７）；１０．６（１０．８）；１１．９（１２．１）；１４．４（１４．７）１５．１（１５．２）；１８．０（１８．１）；１８．５（１８．２）；１９．８（１８．７）；２３．７（２４．０）；２４．２（２４．２）；２６．４（２６．７）；２７．６（２７．９）；２７．８（２８．２）；２８．７（２９．１）；２９．３（２９．６）；２９．４（２９．８）を得た。
【０２２７】
実施例２４
カルバマゼピン：ニコチンアミド（化学量論比１：１）
カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびニコチンアミド１２ｍｇ（０．０９８２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＳＯ、メタノールまたはエタノールに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図４５に示される、１：１のカルバマゼピン／ニコチンアミド共結晶の無色針状晶が形成された。
【０２２８】
異なる方法を用いて、カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびニコチンアミド１２ｍｇ（０．０９８２ｍｍｏｌ）を乳鉢および乳棒で共に粉砕した。その固体は、１：１カルバマゼピン／ニコチンアミド微結晶であると決定された（ＰＸＲＤ）。
【０２２９】
１：１のカルバマゼピン：ニコチンアミド共結晶を、他の方法によって製造した。１２−ブロックの実験を、１２溶媒で設計した（ブロックは収容プレートであり、例えば、業界標準の２４ウェル、９６ウェル、３８４ウェル又は１５３６ウェルフォーマット又はカスタムフォーマットとすることができる）。１１５２の共結晶形成物結晶化実験を、CrystalMax（商標）プラットフォームを用いて行った。共結晶を、トルエン、アセトン又はイソプロピルアセテートを含むサンプルから得た。得られた共結晶を、ＰＸＲＤ及びＤＳＣによって特徴づｋた、それらのデータをそれぞれ図４６及び図４７に示す。トルエン、アセトン又はイソプロピルアセテートから製造された共結晶は、不完全な精製のために、遊離形態のカルバマゼピンのような不純物を含むかもしれない。
【０２３０】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ2、Ｍ＝３５８．３９、単斜晶系Ｐ２1／ｎ；ａ＝５．０９６１（８）、ｂ＝１７．５９５（３）、ｃ＝１９．６４７（３）Å、β＝９０．９１７（３）°、Ｕ＝１７６１．５（５）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．０９０ｍｍ-1、Ｄc＝１．３５１Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝７５２、２θmax＝５６．６０°；１０９１９の反射が測定され、固有の４０４１の反射が測定された（Ｒint＝０．０５１４）。２４８のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０７３２、ｗＲ2＝０．１２６８であり、４０４１のすべてのデータについてはＲ1＝０．１１６１、ｗＲ2＝０．１４３０であった。
【０２３１】
結晶充填：この共結晶は、水素結合したカルボキサミドホモ二量体を含有する。１°アミンは、ダイマーの各側のニコチンアミドのカルボニルに枝分れする。各ニコチンアミドの１°アミンは、隣接ダイマーのカルボニルに水素結合する。そのダイマーは、カルバマゼピンのフェニル基からのπ−π相互作用で鎖を形成する。
【０２３２】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、３４４３ｃｍ-1および３３８８ｃｍ-1への１°アミンの非対称および対称伸縮のシフトダウン；１６９０ｃｍ-1での１°アミドＣ＝Ｏ伸縮；１６１４ｃｍ-1でのＮ−Ｈ面内変角；１５７９ｃｍ-1にシフトダウンしたＣ＝Ｃ伸縮；８００ｃｍ-1から５００ｃｍ-1にシフトダウンした芳香族Ｈの伸縮が存在する。
【０２３３】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、７４．４９℃（吸熱）および１５９．０５℃（吸熱）、融点＝１５３〜１５８℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）、（カルバマゼピン融点＝１９０．２℃、ニコチンアミド融点＝１５０〜１６０℃）。
【０２３４】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、５７．９４％の重量損失が２０５．４３℃で開始し、続いて、完全に分解する。
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤから、単結晶データから誘導された模擬ＰＸＲＤと類似のピークが示された。ＰＸＲＤ分析の実験値（計算値）：６．５（６．７）；８．８（９．０）；１０．１（１０．３）；１３．２（１３．５）；１５．６（１５．８）；１７．７（１７．９）；１７．８（１８．１）；１８．３（１８．６）；１９．８（２０．１）；２０．４（２０．７）；２１．６（N／A）；２２．６（２２．８）；２２．９（２３．２）；２６．４（２６．７）；２６．７（２７．０）；２８．０（２８．４）。
【０２３５】
実施例２５
カルバマゼピン：サッカリン（化学量論比１：１）
カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびサッカリン１９ｍｇ（０．１０３７ｍｍｏｌ）をエタノール約４ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図４８に示される、１：１のカルバマゼピン／サッカリン共結晶の無色針状晶が形成された。溶解度の測定によって、カルバマゼピンのこの共結晶は、従来から知られている形態のカルバマゼピンと比較して向上した溶解度を有する（水溶液中でのモル溶解度の向上およびより長い溶解性）。
【０２３６】
１：１カルバマゼピン：サッカリン共結晶を、他の方法によって製造した。１２−ブロックの実験を、１２溶媒で設計した（ブロックは収容プレートであり、例えば、業界標準の２４ウェル、９６ウェル、３８４ウェル又は１５３６ウェルフォーマット又はカスタムフォーマットとすることができる）。１１５２の共結晶形成物結晶化実験を、CrystalMax（商標）プラットフォームを用いて行った。カルバマゼピン：サッカリンの共結晶を、イソプロピルアセテートとヘプタンとの混合液から得た。得られた共結晶を、ＰＸＲＤ及びＤＳＣによって特徴づけ、それらのデータをそれぞれ図４９及び図５０に示す。イソプロピルアセテートとヘプタンとの混合液から製造された共結晶は、不完全な精製のために、遊離形態のカルバマゼピンのような不純物を含むかもしれない。
【０２３７】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）、Ｃ22Ｈ17Ｎ3Ｏ4S2、Ｍ＝４１９．４５、三斜晶系Ｐ−１；ａ＝７．５１４０（１１）、ｂ＝１０．４５３８（１５）、ｃ＝１２．６８２６（１８）Å、α＝８３．６４２（２）°、β＝８５．６９７（２）°、γ＝７５．４１１（２）°、Ｕ＝９５７．０（２）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝２、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝０．２０６ｍｍ-1、Ｄc＝１．４５６Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）＝４３６、２θmax＝５６．２０°；８４２６の反射が測定され、固有の４３７２の反射が測定された（Ｒint＝０．０３０５）。２８３のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０４５８、ｗＲ2＝０．１１４２であり、４３７２のすべてのデータについてはＲ1＝０．０５６２、ｗＲ2＝０．１２０４であった。
【０２３８】
結晶充填：この共結晶は、水素結合したカルボキサミドホモ二量体を含有する。サッカリンの２°アミンは、各側のカルバマゼピンのカルボニルに水素結合し、四量体が形成される。その結晶は、カルバマゼピンのフェニル基とサッカリンフェニル基とのπ−π相互作用を有するＰ−１の空間群を有する。
【０２３９】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）、３４９５ｃｍ-1への１°アミンの非対称および対称伸縮のシフトアップ；Ｃ＝Ｏ脂肪族の伸縮は１７２６ｃｍ-1にシフトアップし；１６４９ｃｍ-1でのＮ−Ｈ面内変角；１５６１ｃｍ-1にシフトダウンしたＣ＝Ｃ伸縮；１３３０ｃｍ-1での（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）スルホニルのピーク；１１７５ｃｍ-1でのＣ−Ｎ脂肪族の伸縮。
【０２４０】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）、７５．３１℃（吸熱）および１７７．３２℃（吸熱）、融点＝１４８〜１５５℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）；（カルバマゼピン融点＝１９０．２℃、サッカリン融点＝２２８．８℃）。
【０２４１】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）、３．３４２％の重量損失が６７．０３℃で開始し、５５．０９％の重量損失が１１８．７１℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２４２】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤによって、単結晶データから実験値（計算値）：６．９（７．０）  ；１２．２（１２．２）；１３．６（１３．８）；１４．０（１４．１）；１４．１（１４．４）；１５．３（１５．６）；１５．９（１５．９）；１８．１（１８．２）；１８．７（１８．８）；２０．２（２０．３）；２１．３（２１．５）；２３．７（２３．９）；２６．３（２６．４）；２８．３（２８．３）を得た。
【０２４３】
実施例２６
カルバマゼピン：２，６−ピリジンジカルボン酸（化学量論比１：１）
カルバマゼピン３６ｍｇ（０．１５２４ｍｍｏｌ）および２，６−ピリジンジカルボン酸２６ｍｇ（０．１５５６ｍｍｏｌ）をエタノール約２ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図５１Ａ−Ｂに示される、１：１のカルバマゼピン／２，６−ピリジンジカルボン酸共結晶の透明な針状晶が形成された。
【０２４４】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ22Ｈ17Ｎ3Ｏ5、Ｍ＝４０３．３９、斜方晶系Ｐ２（１）２（１）２（１）；ａ＝７．２１２２、ｂ＝１４．６４９１、ｃ＝１７．５８６４Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｕ＝１８５８．０（２）Å3、Ｔ＝１００Ｋ、Ｚ＝４、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．１０４ｍｍ-1、Ｄc＝１．４４２Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）８４０、２θmax＝２８．３、１６６４１の反射が測定され、固有の４４６６の反射が測定された（Ｒint＝０．０９３）。２７１のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０４２５、ｗＲ2＝０．０９４４であった。
【０２４５】
結晶充填：カルバマゼピン １°アミン上の各水素原子は、異なる２，６−ピリジンジカルボン酸部位のカルボニル基に水素結合する。カルバマゼピンカルボキサミドのカルボニルは、１つの２，６−ピリジンジカルボン酸部位の２個の水酸化物基に水素結合する。
【０２４６】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４３９ｃｍ-1、（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、カルバマゼピン）；１７３４ｃｍ-1、（Ｃ＝０）；１６４９ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｃ）。
【０２４７】
融点：２１４〜２１６℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、２，６−ピリジンジカルボン酸融点＝２４８〜２５０℃）。
【０２４８】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。６９％の重量損失が２１５℃で開始し、１７％の重量損失が３９２℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２４９】
実施例２７
カルバマゼピン：５−ニトロイソフタル酸（化学量論比１：１）
カルバマゼピン４０ｍｇ（０．１６９３ｍｍｏｌ）および５−ニトロイソフタル酸３０ｍｇ（０．１４２１ｍｍｏｌ）をメタノールまたはエタノール約３ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図５２Ａ−Ｂに示される、１：１のカルバマゼピン／５−ニトロイソフタル酸共結晶の黄色の針状晶が形成された。
【０２５０】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。単斜晶系Ｃ２／ｃ；ａ＝３４．３５５（８）、ｂ＝５．３７９５（１３）、ｃ＝２３．６５４（６）Å、α＝９０°、β＝９３．９５２（６）°、γ＝９０°、Ｕ＝４３６１．２（１８）Å3、Ｔ＝２００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．１１０ｍｍ-1、Ｄc＝１．４３９Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）１９６８、２θmax＝２６．４３°。１１５８１の反射が測定され、固有の４４５９の反射が測定された（Ｒint＝０．０６１１）。３１１のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０７２５、ｗＲ2＝０．１８０１であり、４４５９のすべてのデーターについては、Ｒ1＝０．１４４１、ｗＲ2＝０．１２０４であった。
【０２５１】
結晶充填：この結晶は、２つの５−ニトロイソフタル酸部位の間の水素結合カルボン酸ホモ二量体、およびカルバマゼピンと５−ニトロイソフタル酸部位との間の水素結合カルボキシ−アルデヒドヘテロ二量体によって維持される。カルバマゼピン部位からの更なるＮ−Ｈ供与体に水素結合する溶媒が存在する。
【０２５２】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４７０ｃｍ-1、（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、カルバマゼピン）；３１７８ｃｍ-1、（Ｃ−Ｈ伸縮、アルケン）；１６８８ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｏ）；１６０２ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｃ）。
【０２５３】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）。１９０．５１℃（吸熱）。融点＝ＮＡ（１９７〜２００℃で分解する）（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、５−ニトロイソフタル酸融点＝２６０〜２６１℃）。
【０２５４】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。３２．０２％の重量損失が２０２℃で開始し、１２．１２％の重量損失が２２４℃で開始し、１７．９４％の重量損失が２８５℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２５５】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤから、単結晶データから誘導された模擬ＰＸＲＤと類似のピークが示された。ＰＸＲＤ分析の実験値（計算値）：１０．１３８（１０．２８３）、１５．２９１（１５．６０７）、１７．４３８（１７．７９１）、２１．１６６（２１．６８５）、３１．４０７（３１．７３８）、３２．６５０（３２．７２９）。
【０２５６】
実施例２８
カルバマゼピン：１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸（化学量論比２：１）
カルバマゼピン１５ｍｇ（０．１５２４ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸２０ｍｇ（０．１５５６ｍｍｏｌ）をメタノール約１ｍＬまたはエタノール約１ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図５３Ａ−Ｂに示される、２：１のカルバマゼピン／１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸共結晶の透明な板が形成された。
【０２５７】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ44Ｈ40Ｎ2Ｏ10、Ｍ＝７８４．８０、単斜晶系Ｃ２／ｃ；ａ＝１８．３８８（４）Å、ｂ＝１２．６８２（３）、ｃ＝１６．４２９（３）Å、β＝１００．４９１（６）°、Ｕ＝３７６７．１（１４）Å3、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝４、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．０９９ｍｍ-1、Ｄc＝１．３８４Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）１６４８、２θmax＝２８．２０°。１６４９９の反射が測定され、固有の４４８１の反射が測定された（Ｒint＝０．０５２）。２６３のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０４３３、ｗＲ2＝０．０９１３であった。
【０２５８】
結晶充填；この結晶は、ＰｔＳトポロジーと同様な正方形平面によって連結される、４つの四面体の単一３Ｄ網状構造を形成する。この結晶は、水素結合によって維持される。
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４３１ｃｍ-1、（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、カルバマゼピン）；３１２３ｃｍ-1、（Ｃ−Ｈ伸縮、アルケン）；１７２３ｃｍ-1、（Ｃ＝０）；１６４９ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｃ）。
【０２５９】
融点：（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。２５８〜２６０℃（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、アダマンタンテトラカルボン酸融点＝＞３９０℃）。
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。９％の重量損失が１８９℃で開始し、５２％の重量損失が２５１℃で開始し、３１％の重量損失が３７４℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２６０】
実施例２９
カルバマゼピン：ベンゾキノン（化学量論比１：１）
カルバマゼピン２５ｍｇ（０．１０５８ｍｍｏｌ）およびベンゾキノン１１ｍｇ（０．１０１８ｍｍｏｌ）をメタノールまたはＴＨＦ２ｍＬに溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図５４Ａ−Ｂに示される、１：１カルバマゼピン／ベンゾキノン共結晶の平均収量の黄色の結晶が形成された。
【０２６１】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ21Ｈ16Ｎ2Ｏ3、Ｍ＝３４４．３６、単斜晶系Ｐ２（１）／ｃ；ａ＝１０．３３３５（１８）、ｂ＝２７．６１１（５）、ｃ＝４．９９６０（９）Å、β＝１０２．２７５（３）°、Ｕ＝１３９２．９（４）Å3、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝３、Ｄc＝１．２３２Ｍｇ／ｍ3、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．０８４ｍｍ-1、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）５４０、２θmax＝２８．２４°。８３９２の反射が測定され、固有の３２２３の反射が測定された（Ｒint＝０．１１３６）。１９９のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．０５４５、ｗＲ2＝０．１３５８であり、３２２３のすべてのデータについては、Ｒ1＝０．０６５９、ｗＲ2＝０．１４２７であった。
【０２６２】
結晶充填：この共結晶は、水素結合したカルボキサミドホモ二量体を含有する。カルバマゼピン上の１°アミンはそれぞれ、ベンゾキノン部位のカルボニル基に枝分れする。そのダイマーは無限の鎖を形成する。
【０２６３】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４２０ｃｍ-1、（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、カルバマゼピン）；２７５０ｃｍ-1、（アルデヒド伸縮）；１６７２ｃｍ-1、（Ｃ＝０）；１６３７ｃｍ-1、（Ｃ＝Ｃ、カルバマゼピン）。
【０２６４】
融点：１７０℃（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、ベンゾキノン融点＝１１５．７℃）。
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。２０．６２％の重量損失が１６８℃で開始し、７８％の重量損失が２２３℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２６５】
実施例３０
カルバマゼピン：トリメシン酸（化学量論比１：１）
カルバマゼピン３６ｍｇ（０．１５２４ｍｍｏｌ）およびトリメシン酸３１ｍｇ（０．１４７５ｍｍｏｌ）を、メタノール約２ｍＬとジクロロメタン２ｍＬとの溶媒混合物に溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させることによって、図５５Ａ−Ｂに示される、１：１カルバマゼピン／トリメシン酸共結晶の白色の星形結晶が形成された。
【０２６６】
１：１カルバマゼピン：トリメシン酸共結晶を、他の方法によって製造した。９−ブロックの実験を、１０溶媒で設計した。８６４の結晶化実験を、８共結晶形成物および３濃度で、CrystalMax（商標）プラットフォームを用いて行った。共結晶を、メタノール含有サンプルから得た。得られた共結晶を、ＰＸＲＤによって特徴づけ、回折図を図５６に示す。
【０２６７】
結晶データ：（Bruker SMART-APEX CCD 回折計）。Ｃ24Ｈ18Ｎ2Ｏ7、Ｍ＝４４６．２６、単斜晶系Ｃ２／ｃ；ａ＝３２．５３１２（５０）、ｂ＝５．２６９７（８）、ｃ＝２４．１５９４（３７）Å、α＝９０°、β＝９８．１９１（３）°、γ＝９０°、Ｕ＝４０９９．３９（３７）Å3、Ｔ＝−１７３Ｋ、Ｚ＝８、μ（ＭＯ−Ｋα）＝０．１１０ｍｍ-1、Ｄc＝１．４３９Ｍｇ／ｍ3、λ＝０．７１０７３Å、Ｆ（０００）１９６８、２θmax＝２６．４３°。１１５８１の反射が測定され、固有の４４５９の反射が測定された（Ｒint＝０．０６１１）。２７７７のパラメーターに対する最終残留物は、Ｉ＞２σ（Ｉ）については、Ｒ1＝０．１５６３、ｗＲ2＝０．１８８７であり、３６０１のすべてのデータについては、Ｒ1＝０．１４４１、ｗＲ2＝０．１２０４であった。
【０２６８】
結晶充填：この共結晶は、カルバマゼピンとトリメシン酸との間の水素結合カルボン酸ホモ二量体、およびスタックラダー（stacked ladder）構成で配置される２つのトリメシン酸部位間の水素結合カルボン酸−アミンヘテロ二量体によって維持される。
【０２６９】
赤外分光法：（Nicolet Avatar 320 FTIR）。３４８６ｃｍ-1（Ｎ−Ｈ伸縮、１°アミン、カルバマゼピン）；１６８８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ、１°アミド伸縮、カルバマゼピン）；１６０２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ、カルバマゼピン）。
【０２７０】
示差走査熱量測定：（TA Instruments 2920 DSC）。２７３℃（吸熱）。融点＝ＮＡ、２７８℃で分解する（ＭＥＬ−ＴＥＭＰ）。（カルバマゼピン融点＝１９１〜１９２℃、トリメシン酸融点＝３８０℃）。
【０２７１】
熱重量分析：（TA Instruments 2950 Hi-Resolution TGA）。６２．８３％の重量損失が２５３℃で開始し、３０．２０％の重量損失が２７８℃で開始し、続いて完全に分解する。
【０２７２】
粉末Ｘ線回折：（Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４０５６２）、３０ｋＶ、１５ｍＡを用いたRigaku Miniflex 回折計）。ステップサイズ０．０２°２θおよびスキャン速度２．０°／分を用いた連続スキャンモードで角範囲３°〜４０°２θにわたり、粉末のデータを収集した。ＰＸＲＤ分析の実験値（計算値）：１０．７３６、１２．０８７、１６．８５７、２４．８５７、２７．８５７。
【表ＸＸＩＶ】
2007524596.tif 000021
2007524596.tif 000022
【０２７３】
2007524596.tif 000023
【０２７４】
2007524596.tif 000024
【０２７５】
実施例３１
溶解プロファイルが調製された共結晶を製造した。セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶を実施例１に示した方法により製造した（図５７参照）。
【０２７６】
実施例３２
溶解プロファイルが調製された共結晶を製造した。シス−イタコナゾール：琥珀酸、シス−イタコナゾール：Ｌ−酒石酸、シス−イタコナゾール：Ｌ−リンゴ酸共結晶を実施例５、７及び８に示した方法により製造した（図５８参照）。
【０２７７】
実施例３３
塩にするのが難しい、または非塩性のＡＰＩの共結晶を製造した。セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶を実施例１に示した方法により製造した。
【０２７８】
実施例３４
改善された吸湿性プロファイルを有する共結晶を製造した。セレコキシブ：ニコチンアミド共結晶を実施例１に示した方法により製造した（図５９参照）。
【０２７９】
実施例３５
ＡＰＩと比較して形態多様性が低減した共結晶を製造した。カルバマゼピン及びサッカリンの共結晶を実施例２５に示した方法により製造した。
【０２８０】
実施例３６
モダフィニル：マロン酸フォームＩの共結晶の製剤を、ラクトースを用いて完成した。第１のモダフィニル及びラクトース、第２のモダフィニル：マロン酸共結晶及びラクトースの２つの混合物を、乳鉢及び乳棒で一緒に粉砕した。混合物を、１：１の重量比のモダフィニル：ラクトースを目標とした。モダフィニル及びラクトースの混合物において、901.2 mgのモダフィニル及び901.6 mgラクトースを一緒に粉砕した。モダフィニル：マロン酸の共結晶及びラクトースの混合物において、1221.6 mgの共結晶及び871.4 mgのラクトースを一緒に粉砕した。得られた分滑をＰＸＲＤ及びＤＳＣによって分析した。混合物のＰＸＲＤパターン及びＤＳＣサーモグラムは、実質的には個々の成分の双方と比較して変化はなかった。共結晶混合物のＤＳＣは、融解熱が７５．９J／gで、１１３．６℃に共結晶融解ピークを示した。この融解熱は、共結晶単独(127.5 J/g)で認められたものの59.5 %である。この結果は、混合物における共結晶の重量比が58.4 %であることと一致する。モダフィニル及びラクトース混合物のＤＳＣは、165.7℃に融点を有した。混合物の融解熱(59.3 J/g)は、モダフィニル単独(126.6 J/g),のものの46.9 %であり、それは、約５０％の推測値と一致する。
【０２８１】
インビトロでのモダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶及び純粋なモダフィニルの双方の溶解度をカプセルにおいて試験した。ゼラチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の双方のカプセルを溶解度試験に用いた。カプセルをラクトースあり又はなしで製剤化した。カプセルの溶解度を０．０１ＭのＨＣｌで試験した（図６１参照）。
【０２８２】
０．０１MのＨＣｌにおいて、篩過し、粉砕した材料をゼラチンカプセル中に充填したものを用いる。
モダフィニル及びモダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶について、３８ｍｍの篩を通過させた。ゼラチンカプセル（サイズ０、B&B Pharmaceuticals、ロット# 15-01202）に、２００．０ｍｇの篩過モダフィニル、２８０．４ｍｇの篩過モダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶、２００．２ｇの粉砕モダフィニル又は２８０．３ｍｇの粉砕モダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶を充填した。溶解度試験を、バンケルVK 7000 ベンチサーバー・溶解度試験装置（VK750D ヒーター／サーキュレーターを３７℃に設定）を用いて行った。
０分で、カプセルを、９００ｍｌの０．０１M塩酸を含有するベッセルに落下し、パドルによって攪拌した。
【０２８３】
吸光度の読みを、カリー50スペクトロフォトメータ（波長２６０ｎｍ）を用いて、０、 ５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０及び６０分の時点でとった。吸光度値を標品のそれと比較し、溶液のモダフィニル濃度を算出した。
【０２８４】
０．０１MのＨＣｌにおいて、粉砕した材料を、ラクトースとともに及びラクトースなして、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセル中に充填したものを用いる。
モダフィニル及びモダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶を、ラクトース（スペクトラム、ロットQV0460）の当量とともに約５分間混合した。ゼラチンカプセル（サイズ０、B&B Pharmaceuticals、ロット# 15-01202）に、４００．０ｍｇのモダフィニル及びラクトース（約２００ｍｇのモダフィニル）、５６１．０ｍｇのモダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶及びラクトース（約２００ｍｇのモダフィニル）を充填した。ＨＰＭＣカプセル（サイズ０、Shionogi、ロット# A312A6）に、３９９．９ｍｇのモダフィニル及びラクトース（約２００ｍｇのモダフィニル）、５６０．９ｍｇのモダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶及びラクトース（約２００ｍｇのモダフィニル）、１９９．９ｍｇのモダフィニル又は２８０．５ｍｇのモダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶を充填した。溶解度試験を、上述のように行った。
【０２８５】
実施例３７
モダフィニル及びモダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶（実施例１０から）を、薬物動態学的試験で、イヌに投与した。中間の粒径が約１６μｍのモダフィニル：マロン酸共結晶粒子を試験で投与した。参照として、中間の粒径が約２μｍのマイクロ化したモダフィニルを試験も投与した。モダフィニル：マロン酸共結晶のＡＵＣは、純粋なモダフィニルのそれよりも４０から６０％高く測定された。そのような高いバイオアベイラビリティは、本発明の実施形態のために、重要な約仏道退学的パラメーターの調整を示す。動物実験で測定された重要な薬物動態学的パラメーターのコンパイルを表ＸＸＶに含む。
【表ＸＸＶ】
2007524596.tif 000025
【０２８６】
マロン酸におけるモダフィニルのフォームＩ共結晶において、半減期及びバイオアベイラビリティが増加したのは、マロン酸の存在のためであるかもしれない。マロン酸は、モダフィニルの代謝又は消失に関与する１以上の経路を阻害するかもしれないと考えられる。モダフィニル及びマロン酸は、動揺の構造を共有しており、それぞれは、−ＣＨ2−によって分離される２つのカルボニル基およびスルホニル基を含み、各分子は酵素との水素結合に加担することができる基で終端されている。そのようなメカニズムは、同様の構造の他のＡＰＩ又は結晶形生物で起こり得る。
【０２８７】
実施例３８
モダフィニル：マロン酸フォームＩ共結晶の短訂正を、４週間にわたって、種々の温度と相対湿度で測定した。２０から４０℃では分解は起こらなかった。シンプルな指数関数的なモデルを元に、６０℃で、約０．１４％／日の分解が測定された。８０℃で、約８％／日の分解が測定された。
【表Ｉ】
2007524596.tif 000026
【０２８８】
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【０２８９】
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【０２９０】
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【０２９１】
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【０２９２】
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【０２９３】
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【０２９４】
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【０２９５】
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【０２９６】
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【０２９７】
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【０２９８】
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【０２９９】
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【０３００】
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【表ＩＩ】
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【０３０１】
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【０３０２】
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【０３０３】
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【０３０４】
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【０３０５】
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【０３０６】
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【０３０７】
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【０３０８】
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【０３０９】
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【０３１０】
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【０３１１】
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【０３１２】
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【０３１３】
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【０３１４】
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【０３１５】
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【０３１６】
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【０３１７】
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【０３１８】
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【０３１９】
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【０３２０】
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【０３２５】
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【０３２７】
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【０３２９】
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【０３３０】
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【０３３３】
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【０３３４】
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【０３３６】
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【０３３７】
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【０３３８】
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【０３３９】
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【０３４０】
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【０３４１】
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【０３４２】
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【０３４３】
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【０３４４】
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【０３４５】
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【０３４６】
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【０３４７】
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【表ＩＩＩ】
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【０３４８】
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【０３４９】
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【０３５０】
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【０３５３】
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【０３５４】
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【０３５７】
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【０３６４】
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【０３６５】
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【０３６６】
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【０３６７】
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【０３６８】
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【０３６９】
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【０３７０】
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【０３７１】
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【０３７２】
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【０３７４】
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【０３７５】
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【０３７６】
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【表ＩＶ】
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【０３７７】
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【０３７８】
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【０３７９】
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【０３８０】
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【０３８１】
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【０３８２】
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【０３８３】
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【０３８４】
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【０３８５】
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【０３８６】
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【０３８７】
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【０３８８】
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【０３８９】
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【０３９０】
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【０３９１】
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【０３９２】
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【０３９３】
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【０３９４】
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【０３９５】
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【０３９７】
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【０３９８】
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【０３９９】
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【０４００】
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【０４０１】
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【０４１１】
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【０４１５】
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【０４１６】
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【０４１７】
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【０４１８】
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【０４１９】
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【０４２０】
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【０４２１】
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【０４２３】
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【０４２４】
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【０４２６】
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【０４２７】
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【０４２８】
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【０４２９】
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【０４３０】
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【０４３１】
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【０４３２】
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【０４４０】
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【０４４１】
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【０４４２】
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【０４５８】
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【０５２８】
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【０５２９】
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【０５３４】
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【０５３５】
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【０５３６】
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【０５３８】
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【０５３９】
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【０５４０】
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【０５４１】
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【０５４２】
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【０５４３】
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【０５４５】
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【０５４６】
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【０６１３】
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【０６１４】
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【０６１５】
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【０６１６】
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【０６１７】
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【０６１８】
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【０６１９】
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【０６２０】
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【０６２１】
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【０６２２】
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【０６２３】
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【０６２４】
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【０６２５】
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【０６２６】
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【０６２７】
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【０６２８】
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【０６２９】
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【０６３０】
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【０６３１】
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【０６３２】
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【０６３３】
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【０６３４】
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【０６３５】
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【０６３６】
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【０６３７】
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【０６３８】
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【０６３９】
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【０６４０】
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【０６４１】
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【０６４２】
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【０６４３】
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【０６４４】
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【０６４５】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５６】
2007524596.tif 000443
【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年11月1日(2005.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として第１級アミド官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．４０から約３．２５オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項２】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として第２級アミド官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．４０から約３．２５オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項３】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてカルボン酸官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．４０から約３．２５オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項４】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として第２級アミン官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．６０から約３．６０オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項５】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてカルボニル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．４０から約３．２２オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項６】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてスルホニル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．６５から約３．３２オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項７】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてエーテル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．４０から約３．２５オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項８】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてエステル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．４０から約３．２７オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項９】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として芳香族窒素官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．５０から約３．２６オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位として有機塩化物官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．７９から約３．５０オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１１】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてスルホンアミド官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．８０から約３．５０オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１２】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてアルコール官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．８０から約３．５０オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩは、水素結合部位としてニトリル官能基を含み、共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択される水素結合部位を含み、水素結合相互作用間隔が約２．８０から約３．５０オングストロームであることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＰＩと共結晶形成物とを含む共結晶医薬組成物であって、前記ＡＰＩ又は共結晶形成物は、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、第２級アミン、スルホンアミド、カルボニル、スルホニル、エーテル、エステル、芳香族窒素及び塩化物成分からなる群から選択される水素結合部位を含み、他の水素結合部位が、第１級アミド、第２級アミド、カルボン酸、カルボニル及び芳香族窒素からなる群から選択されることを特徴とする共結晶医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、アミノ−ピリジン官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）水、
（ｅ）アルコール
（ｆ）第１級アミン、
（ｇ）第２級アミン、
（ｈ）カルボニル、
（ｉ）スルホキソ成分、
（ｊ）エーテル、
（ｋ）エステル、
（ｌ）芳香族窒素
（ｍ）シアノ成分、
（ｎ）ニトロ成分、
（ｏ）クロライド成分、
（ｐ）ブロマイド成分、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．９７から約３．０７オングストロームである第１級アミド、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．２０オングストロームである第２級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．１７オングストロームである第２級アミド、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．７２から約３．０７オングストロームであるカルボン酸、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．５４から約２．８２オングストロームであるカルボン酸、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．７２から約３．１５オングストロームである水、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．６５から約３．１５オングストロームである水、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．７８から約３．１４オングストロームであるアルコール、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．６３から約３．０６オングストロームであるアルコール、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２５オングストロームである第１級アミン、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．２５オングストロームである第２級アミン、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．８７から約３．１０オングストロームであるカルボニル、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームであるスルホキソ成分、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．２０オングストロームであるエーテル、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約３．０９オングストロームであるエステル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．１６オングストロームであるエステル、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．７８から約３．２５オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．３０オングストロームであるシアノ、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２８オングストロームであるニトロ成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．４５オングストロームであるクロライド成分、
（ｋｋ）相互作用間隔が、約３．２７から約３．４８オングストロームであるブロマイド成分を含む共結晶医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、第１級アミン官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノ−ピリジン、
（ｅ）スルホンアミド、
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）カルボニル、
（ｉ）スルホキソ成分、
（ｊ）スルホニル、
（ｋ）エーテル、
（ｌ）エステル、
（ｍ）芳香族窒素
（ｎ）シアノ成分、
（ｏ）ニトロ成分、
（ｐ）クロライド成分、
（ｑ）ブロマイド成分、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７３から約３．２０オングストロームである第１級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．６５から約３．２０オングストロームである第２級アミド、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．７４から約３．１５オングストロームであるカルボン酸、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．７２から約３．１２オングストロームであるカルボン酸、
（ｖ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．２４オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．８６から約３．１７オングストロームであるフルホンアミド、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．６５から約３．１７オングストロームである水、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．６３から約３．２６オングストロームであるアルコール、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．６４から約３．１５オングストロームであるカルボニル、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームであるスルホキソ、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．９３から約３．１２オングストロームであるスルホニル、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．２５オングストロームであるエーテル、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２０オングストロームであるエステル、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．７４から約３．２７オングストロームであるエステル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．９２から約３．２６オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．３０オングストロームであるシアノ、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．１７オングストロームであるニトロ成分、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約３．０７から約３．５０オングストロームであるクロライド成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約３．２３から約３．６０オングストロームであるブロマイド成分を含む共結晶医薬組成物。
【請求項１７】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、第１級スルホンアミド官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）水、
（ｂ）アルコール、
（ｃ）第１級アミン、
（ｄ）第２級アミン、
（ｅ）スルホニル、
（ｆ）エーテル、
（ｇ）エステル、
（ｈ）シアノ成分、
（ｉ）ニトロ成分、
（ｊ）クロライド成分、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．８７オングストロームである水、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．０７オングストロームであるアルコール、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２０オングストロームである第１級アミン、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２０オングストロームである第２級アミン、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２０オングストロームであるスルホニル、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２０オングストロームであるエーテル、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．１２オングストロームであるエステル、
（ｒ）相互作用間隔が、約３．００オングストロームであるシアノ成分、
（ｓ）相互作用間隔が、約３．００から約３．２０オングストロームであるニトロ成分、
（ｔ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．３２オングストロームであるクロライド成分を含む共結晶医薬組成物。
【請求項１８】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、第１級アミド官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第２級アミド、
（ｂ）カルボン酸
（ｃ）アミノ−ピリジン、
（ｄ）芳香族Ｎ、
（ｅ）水
（ｆ）アルコール
（ｇ）第２級アミン、
（ｈ）カルボニル、
（ｉ）スルホニル、
（ｊ）エーテル、
（ｋ）エステル、
（ｌ）シアノ成分、
（ｍ）ニトロ成分、
（ｎ）クロライド成分、
（ｏ）ブロマイド成分、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１５オングストロームである第２級アミド、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．４０から約２．８０オングストロームであるカルボン酸、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．２５オングストロームであるカルボン酸、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２１オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．００オングストロームである水、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０７オングストロームである水、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるアルコール、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームであるアルコール、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームである第２級アミン、
（ａａ）相互作用間隔が、約３．００から約３．１５オングストロームである第２級アミン、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１５オングストロームであるカルボニル、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．００オングストロームであるスルホニル、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームであるエーテル、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０５オングストロームであるエステル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約３．００から約３．３０オングストロームであるシアノ成分、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．０７オングストロームであるニトロ成分、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．６０オングストロームであるクロライド成分、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約３．３０から約３．８０オングストロームであるブロマイド成分を含む共結晶医薬組成物。
【請求項１９】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、第２級アミド官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）カルボン酸
（ｃ）アミノ−ピリジン、
（ｄ）スルホンアミド、
（ｅ）芳香族Ｎ、
（ｆ）水
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）カルボニル、
（ｋ）スルホニル、
（ｌ）エーテル、
（ｍ）エステル、
（ｎ）シアノ成分、
（ｏ）ニトロ成分、
（ｐ）クロライド成分、
（ｑ）ブロマイド成分、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１５オングストロームである第１級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームであるカルボン酸、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームであるカルボン酸、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．２０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．１７オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．００オングストロームであるスルホンアミド、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１０オングストロームである水、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１０オングストロームである水、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．０４オングストロームであるアルコール、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．２０オングストロームであるアルコール、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．６５から約３．２０オングストロームである第１級アミン、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである第２級アミン、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０７オングストロームであるカルボニル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．２５オングストロームであるスルホニル、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１６オングストロームであるエーテル、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１６オングストロームであるエステル、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．３０オングストロームであるシアノ成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームであるニトロ成分、
（ｋｋ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．４０オングストロームであるクロライド成分、
（ｌｌ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．５０オングストロームであるブロマイド成分を含む共結晶医薬組成物。
【請求項２０】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、アルコール官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノ−ピリジン、
（ｅ）スルホンアミド、
（ｆ）芳香族Ｎ、
（ｇ）水
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）カルボニル、
（ｋ）スルホニル、
（ｌ）エーテル、
（ｍ）エステル、
（ｎ）シアノ成分、
（ｏ）ニトロ成分、
（ｐ）クロライド成分、
（ｑ）ブロマイド成分、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームである第１級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームである第１級アミド、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．０４オングストロームである第２級アミド、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．２０オングストロームである第２級アミド、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるカルボン酸、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．４０から約２．９０オングストロームであるカルボン酸、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．０６オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．１５オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．０７オングストロームであるスルホンアミド、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０３オングストロームである水、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである第１級アミン、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである第２級アミン、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームであるカルボニル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１５オングストロームであるスルホニル、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームであるエーテル、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．１０オングストロームであるエステル、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１０オングストロームであるシアノ成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約２．４５から約３．０５オングストロームであるニトロ成分、
（ｋｋ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．３０オングストロームであるクロライド成分、
（ｌｌ）相互作用間隔が、約３．００から約３．５０オングストロームであるブロマイド成分を含む共結晶医薬組成物。
【請求項２１】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、カルボン酸官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）アミノ−ピリジン、
（ｄ）芳香族Ｎ、
（ｅ）水、
（ｆ）アルコール、
（ｇ）第１級アミン、
（ｈ）第２級アミン、
（ｉ）カルボニル、
（ｊ）エーテル、
（ｋ）エステル、
（ｌ）シアノ成分、
（ｍ）ニトロ成分、
（ｎ）クロライド成分、
（ｏ）ブロマイド成分、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．２５オングストロームである第１級アミド、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．４０から約２．８０オングストロームである第１級アミド、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームである第２級アミド、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームである第２級アミド、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．５０から約２．８０オングストロームであるアミノピリジン、
（ｕ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．００オングストロームであるアミノピリジン、
（ｖ）相互作用間隔が、約２．５４から約２．９４オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｗ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームである水、
（ｘ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームである水、
（ｙ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるアルコール、
（ｚ）相互作用間隔が、約２．５０から約２．９０オングストロームであるアルコール、
（ａａ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームである第１級アミン、
（ｂｂ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１０オングストロームである第２級アミン、
（ｃｃ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームであるカルボニル、
（ｄｄ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるエーテル、
（ｅｅ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームであるエステル、
（ｆｆ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１０オングストロームであるエステル、
（ｇｇ）相互作用間隔が、約２．５０から約２．８０オングストロームであるシアノ成分、
（ｈｈ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０５オングストロームであるニトロ成分、
（ｉｉ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．２０オングストロームであるクロライド成分、
（ｊｊ）相互作用間隔が、約３．００から約３．３０オングストロームであるブロマイド成分を含む共結晶医薬組成物。
【請求項２２】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、カルボニル官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノ−ピリジン、
（ｅ）第２級スルホンアミド、
（ｆ）水
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．１５オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．０７オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．８７から約３．１０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．７６から約３．２２オングストロームである第２級スルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．５５から約３．０５オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．０５オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．６４から約３．１５オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．６４から約３．１５オングストロームである第２級アミン
を含む共結晶医薬組成物。
【請求項２３】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、シアノ官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノ−ピリジン、
（ｅ）第１級スルホンアミド、
（ｆ）第２級スルホンアミド、
（ｇ）水
（ｈ）アルコール
（ｉ）第１級アミン、
（ｊ）第２級アミン、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．０１から約３．３０オングストロームである第１級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．３０オングストロームである第２級アミド、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．５７から約３．００オングストロームであるカルボン酸、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．３３オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．９９オングストロームである第１級スルホンアミド、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．８３から約３．００オングストロームである第２級スルホンアミド、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．７８から約３．２０オングストロームである水、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．７２から約３．１３オングストロームであるアルコール、
（ｓ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．２７オングストロームである第１級アミン、
（ｔ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．３０オングストロームである第２級アミンを含む共結晶医薬組成物。
【請求項２４】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、スルホニル官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）第１級スルホンアミド、
（ｄ）第２級スルホンアミド、
（ｅ）水
（ｆ）アルコール
（ｇ）第１級アミン、
（ｈ）第２級アミン、
（ｉ）相互作用間隔が、約２．９２オングストロームである第１級アミド、
（ｊ）相互作用間隔が、約２．９５から約３．２５オングストロームである第２級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．１０オングストロームである第１級スルホンアミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．８５から約３．２０オングストロームである第２級スルホンアミド、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．８４から約３．００オングストロームである水、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．６５から約３．１５オングストロームであるアルコール、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．９３から約３．３２オングストロームである第１級アミン、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．３２オングストロームである第２級アミンを含む共結晶医薬組成物。
【請求項２５】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、芳香族Ｎを水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）水
（ｆ）アルコール
（ｇ）第１級アミン、
（ｈ）第２級アミン、
（ｉ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２１オングストロームである第１級アミド、
（ｊ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである第２級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．５４から約２．９４オングストロームであるカルボン酸、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．２０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．１５オングストロームである水、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．００オングストロームであるアルコール、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．９２から約３．２６オングストロームである第１級アミン、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．７３から約３．２５オングストロームである第２級アミンを含む共結晶医薬組成物。
【請求項２６】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、エーテル官能基を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）スルホンアミド
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．１０オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．１６オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．０２オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．２０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．２０オングストロームであるスルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．１５オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．４０から約３．００オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約２．７５から約３．２５オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．６０から約３．２５オングストロームである第２級アミンを含む共結晶医薬組成物。
【請求項２７】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、クロライド成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）スルホンアミド
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．６０オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．３０オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．８０から約３．３０オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．４５オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．３５オングストロームであるスルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．３０オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．５０から約３．３０オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約３．００から約３．５０オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．４０オングストロームである第２級アミンを含む共結晶医薬組成物。
【請求項２８】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、有機クロライド成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）スルホンアミド
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．１８から約３．２１オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．２７オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２３オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約３．２８から約３．３３オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームであるスルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約２．７９から約３．２６オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．２９オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約３．２１から約３．２９オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約３．２６から約３．３０オングストロームである第２級アミンを含む共結晶医薬組成物。
【請求項２９】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、ブロマイド成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）アルコール
（ｆ）第１級アミン、
（ｇ）第２級アミン、
（ｈ）相互作用間隔が、約３．３０から約３．８０オングストロームである第１級アミド、
（ｉ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．８０オングストロームである第２級アミド、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．００から約３．３０オングストロームであるカルボン酸、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．５０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｌ）相互作用間隔が、約３．００から約３．５０オングストロームであるアルコール、
（ｍ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．６０オングストロームである第１級アミン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．１０から約３．６０オングストロームである第２級アミンを含む共結晶医薬組成物。
【請求項３０】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、有機ブロマイド成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）スルホンアミド
（ｆ）水、
（ｇ）アルコール
（ｈ）第１級アミン、
（ｉ）第２級アミン、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームである第１級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームである第２級アミド、
（ｌ）相互作用間隔が、約３．０１から約３．３１オングストロームであるカルボン酸、
（ｍ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｎ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームであるスルホンアミド、
（ｏ）相互作用間隔が、約３．１４から約３．２７オングストロームである水、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．３６オングストロームであるアルコール、
（ｑ）相互作用間隔が、約３．５０オングストロームである第１級アミン、
（ｒ）相互作用間隔が、約３．２０から約３．３９オングストロームである第２級アミンを含む共結晶医薬組成物。
【請求項３１】
ＡＰＩ又は共結晶形成物が、有機ヨード成分を水素結合成分として含み、他の水素結合成分が、
（ａ）第１級アミド、
（ｂ）第２級アミド、
（ｃ）カルボン酸
（ｄ）アミノピリジン
（ｅ）芳香族Ｎ、
（ｆ）アルコール
（ｇ）第１級アミン、
（ｈ）第２級アミン、
（ｉ）相互作用間隔が、約３．８０オングストロームである第１級アミド、
（ｊ）相互作用間隔が、約３．８０オングストロームである第２級アミド、
（ｋ）相互作用間隔が、約３．８０オングストロームであるカルボン酸、
（ｌ）相互作用間隔が、約３．８０オングストロームであるアミノ−ピリジン、
（ｍ）相互作用間隔が、約２．７０から約３．２３オングストロームである芳香族Ｎ、
（ｎ）相互作用間隔が、約２．９０から約３．４８オングストロームであるアルコール、
（ｏ）相互作用間隔が、約３．２５から約３．４２オングストロームである第１級アミン、
（ｐ）相互作用間隔が、約２．７１から約２．８７オングストロームである第２級アミンを含む共結晶医薬組成物。
【国際調査報告】
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