(57)【要約】  式(Ｉ)【化１】2007505901.tif 000026(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、Ｙおよびｎは明細書で定義される通りである)の新規なる化合物、ならびにその光学異性体、ラセミ化合物および互変異性体、さらにその医薬上許容される塩が、それらの製造方法、それらを含有する組成物および治療におけるそれらの使用とともに提供される。これらの化合物は好中球エラスターゼの阻害剤である。
2007505901.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2007505901.tif 000021
[式中、
ＹはＣＲ３またはＮを表し；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２はフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素芳香環を表し；該芳香環はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ５８ＣＯＲ５０、ＣＯＯＲ５１、ＣＯＲ５２、ＣＯＮＲ５３Ｒ５４およびＮＲ４７Ｒ４８から独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく；該アルキルはＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ４９によりさらに任意に置換されていてもよく；
Ｒ４７およびＲ４８は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨまたはＦを表し；
Ｇ１はフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環を表し；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルまたは１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルコキシを表し；
Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルを表し；該アルキルは１以上のＦ原子により任意にさらに置換されていてもよく；
ｎは整数１、２または３を表し、ｎが２または３を表すときには、各Ｒ５基は独立に選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキルはＯＨまたはＣ１〜６アルコキシによりさらに任意に置換されていてもよいか；
または、Ｒ４およびＬは、−ＮＲ４Ｌ基がＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員のアザ環状環を表すように一緒に結合し；
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐ、ＮＲ２９またはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキルはＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく；該アルキルはＯＨまたはＯＭｅにより任意にさらに置換されていてもよく；
Ｇ２は、
i) フェニルもしくはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか；または
Ｇ２は、２つの環の各々が
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から独立に選択される二環式環系を表し；
この二環は一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかであり、
該単環式もしくは二環式環系はＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３８、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ２３Ｒ２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ＳＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルコキシ、およびＳＯ２Ｒ３９により、またはＮＲ５６Ｒ５７により、または１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；または
Ｌが結合を表さないときには、Ｇ２はＨを表してもよく；
各々存在する場合には、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは独立に整数０、１または２を表し；
Ｒ１８およびＲ１９は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表し；該アルキル基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＮＲ４１Ｒ４２により任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ２５はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、ＣＯ２Ｒ３７、ＯＣＯＲ４０、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７飽和複素環式環(Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ４３から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む)、およびフェニル、または５員もしくは６員の芳香族複素環(Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む)から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；該芳香環はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯ２Ｒ４６、Ｓ(Ｏ)ＳＲ４７およびＮＨＣＯＣＨ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ３２はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５８は独立にＨまたはＣ１〜６アルキルを表す]
で表される化合物、およびその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＹがＣＲ３を表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｇ１がフェニルを表す、請求項１または請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＣｌ、ＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
薬剤として用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される希釈剤または担体と任意に混合して含む、医薬製剤。
【請求項７】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患または症状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、そのような疾患または症状に罹患している、または罹患しやすい人に、請求項１〜４のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項８】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患または症状の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
炎症性疾患または症状の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物、ならびにその光学異性体、ラセミ化合物および互変異性体、ならびにその医薬上許容される塩の製造方法であって、
ａ) 式(ＩＩ)
【化２】
2007505901.tif 000022
(式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌおよびｎは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはブロモまたはヨードを表す)
の化合物を求核試薬Ｒ２−Ｍ(ここで、Ｒ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｍは有機スズまたは有機ボロン酸基を表す)と反応させること；または
ｂ) Ｒ２が１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは１,３,４−チアジアゾール−２−イル環を表す場合は、式(ＩＩＩ)
【化３】
2007505901.tif 000023
(式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌおよびｎは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＺはＯまたはＳを表し、ＸはＣ１〜６アルキルまたはＮＲ４７Ｒ４８を表し、Ｒ４７およびＲ４８は式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物を、塩化ホスホリルまたはポリリン酸トリメチルシリルのような好適な脱水剤と反応させること；または
ｃ) 式(ＸＶ)
【化４】
2007505901.tif 000024
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｎ、Ｇ１およびＹは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｌ１は脱離基を表す)
の化合物を式(ＩＸ)
【化５】
2007505901.tif 000025
(式中、Ｒ４、Ｇ２およびＬは式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物またはその塩と反応させること；
および望ましいかまたは必要であれば、得られた式(Ｉ)の化合物またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換すること；または式(Ｉ)のある化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換すること；および望ましければ、得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換すること
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−ピリドン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エラスターゼは、おそらく身体の中で最も破壊的な酵素であり、ほとんど全ての結合組織成分を分解する能力を有している。エラスターゼによる無制御のタンパク質分解が数多くの病態と関連づけられている。セリンプロテアーゼのキモトリプシンスーパーファミリーの一員であるヒト好中球エラスターゼ(ｈＮＥ)は、好中球中の好アズール性顆粒に保存されている３３ｋＤａの酵素である。好中球中では、ＮＥの濃度は５ｍＭを超え、その細胞中の総量は３ｐｇにのぼると推定されている。活性化を受けると、ＮＥは顆粒から細胞外の空間へと迅速に放出されるが、ある一部は好中球の原形質膜に結合したまま残る(Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。ＮＥの主要な細胞内生理機能は、好中球により貪食された外来有機分子の分解であるが、細胞外エラスターゼの主要な標的はエラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。ＮＥは、それがほとんど全ての細胞外マトリックスおよび主要な原形質タンパク質を分解する能力を有しているという点で、他のプロテアーゼ(例えば、プロテアーゼ３)と比較してユニークである(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。それは、エラスチン、３型および４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカインなどのような広範囲の細胞外マトリックスタンパク質を分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。ＮＥは、上皮損傷を含む慢性肺疾患において見られる多くの病的変化の主要な共通メディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。
【０００３】
ＮＥの破壊的役割は、およそ４０年前、LaurelおよびErikssonが慢性気道閉塞および血清α１−アンチトリプシンの欠損を持つ肺気腫との関連を報告した際に確実なものとなった(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。その後、α１−アンチトリプシンはヒトＮＥの最も重要な内因性阻害剤であること判定された。ヒトＮＥと内因性アンチプロテアーゼとの間の不均衡が肺組織における過剰なヒトＮＥを招くと考えられており、この過剰なヒトＮＥが慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の主要な病原因子であるとされている。過剰なヒトＮＥは顕著な破壊特性を示し、正常な肺構造の破壊に引き続いて、主として肺気腫に見られるような呼吸空間の不可逆的拡大に積極的に関与する。肺への好中球動員の増加が見られるが、これはα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠損したマウスにおける肺エラスターゼ負荷の増大および肺気腫と関連している(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支洗浄液中に高レベルのＮＥ−α１−プロテアーゼ阻害剤複合体を持つ個体は、低レベルの個体と比べて肺機能に有意に加速された低下を示す(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットに気管を介してヒトＮＥの点滴注入を行うと、肺出血、急性期の好中球蓄積および慢性期の気腫性変化が起こる(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。ハムスターにおいてＮＥにより引き起こされる急性期の肺気腫および肺出血は、ＮＥ阻害剤での前処置により阻害できることを示した研究がある(Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
【０００４】
好中球優勢の気道炎症および気道の粘液閉塞は、嚢胞性線維症および慢性気管支炎を含む、ＣＯＰＤの主要な病理学的特徴である。ＮＥはムチン生産を損ない、気道の粘液閉塞に至る。ＮＥは主要な呼吸器ムチン遺伝子であるＭＵＣ５ＡＣの発現を増強すると報告されている(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452)。モルモットへＮＥのエアゾール投与を行うと、接触２０分以内に広範な上皮損傷が起こる(Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411)。さらに、ＮＥはin vitoroでヒト呼吸上皮の線毛運動の頻度を減少させるが(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)、これはＣＯＰＤ患者に見られる粘膜絨毛のクリアランスの低下と一致している(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)。気道へのＮＥの点滴注入は、ハムスターにおいて粘液腺過形成を招く(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366)。また、ＮＥの役割は喘息における粘液分泌過多にも関連づけられている。アレルゲン感作モルモット急性喘息モデルにおいて、ＮＥ阻害剤は、杯細胞の脱顆粒および粘液分泌過多を阻止した(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196)。
【０００５】
また、ＮＥは肺線維症の病因に役割を果たすことも示されている。ＮＥ：α１−プロテナーゼ阻害剤複合体は、肺線維症患者の血清中で増加しており、これはこれらの患者の臨床パラメータと相関している(Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。ヒト肺線維症のマウスモデルにおいて、ＮＥ阻害剤は、ブレオマイシン誘発性肺線維症を減少させた(Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265)。さらに、研究者らは、ＮＥ欠損マウスは、ブレオマイシン誘発性肺線維症に抵抗性であることを示している(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S)。血漿ＮＥレベルはＡＲＤＳに進行した患者で上昇することが見出されており、初期のＡＲＤＳの病因におけるＮＥの重要性を示唆している(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433)。アンチプロテアーゼおよびアンチプロテアーゼと複合体を形成したＮＥは、肺癌領域で増加している(Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629)。最近の研究では、ＮＥ遺伝子のプロモーター領域における多型が肺癌の発生と関連があることを示している(Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120)。
【０００６】
実験動物においてエンドトキシンにより引き起こされる急性肺損傷は、ＮＥレベルの上昇と関連している(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018)。マウスにおけるリポ多糖の気管内注入により引き起こされる急性の肺炎症は、気管支肺胞洗浄液中のＮＥ活性を上昇させることが示されているが、これはＮＥ阻害剤により有意に阻害される(Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299)。ＮＥはまた、単離潅流ウサギ肺において、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)および酢酸ミリスチン酸ホルボール(ＰＭＡ)により引き起こされた急性肺損傷のモデルで観察される、好中球誘発性の肺微小血管透過性の増大においても重要な役割を果たしている(Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94)。
【０００７】
ＮＥの役割は、モノクロトリン誘発性の肺血管壁肥厚および心肥大においても示唆されている(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419)。セリンエラスターゼ阻害剤は、モノクロトリン誘発性の肺性高血圧およびラット肺動脈のリモデリングを元に戻す(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)。最近の研究では、セリンエラスターゼ、すなわちＮＥまたは血管エラスターゼが、モルモットにおける喫煙誘発性の肺小動脈筋肉化において重要であることが示されている(Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960)。
【０００８】
ＮＥは、実験的大脳虚血損傷(Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)、虚血再潅流肺傷害(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)およびラット心臓における心筋虚血(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570)において重要な役割を果たしている。血漿中のヒトＮＥレベルは、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎において、正常を上回って有意に増加している(Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311)。加えて、ＮＥはまた、関節リウマチの病因にも関与していると推測されている(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57)。マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎の発症は、ＮＥ阻害剤により抑制される(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32)。
【０００９】
このように、ヒトＮＥは最も破壊的なセリンプロテアーゼの１つとして知られ、多様な炎症性疾患に関連づけられている。ヒトＮＥの重要な内因性阻害因子はα１−アンチトリプシンである。ヒトＮＥとアンチプロテアーゼの間の不均衡がヒトＮＥ過剰をもたらし、その結果、無制御の組織破壊が起こると考えられている。タバコの煙のような酸化剤による不活性化により、または遺伝的に充分な血清レベルを作り出せないために、α１−アンチトリプシンのアベイラビリティの低下により、プロテアーゼ／アンチプロテアーゼの均衡が壊される可能性がある。ヒトＮＥは、肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、虚血再潅流傷害、関節リウマチ、および肺性高血圧のような数多くの疾患の進行または増悪と関連づけられている。
【００１０】
ＷＯ０２／０５３５４３では、カンナビノイド２型受容体に親和性を有するピリドン誘導体が開示されている。
【００１１】
本発明は、ヒト好中球エラスターゼならびにプロテイナーゼ３および膵臓エラスターゼのような相同なセリンプロテアーゼの阻害剤であって、そのために治療に有用である新規なる２−ピリドン誘導体を開示する。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2007505901.tif 000003
[式中、
ＹはＣＲ３またはＮを表し；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２はフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素芳香環を表し；該芳香環はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ５８ＣＯＲ５０、ＣＯＯＲ５１、ＣＯＲ５２、ＣＯＮＲ５３Ｒ５４およびＮＲ４７Ｒ４８から独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく；該アルキルはＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ４９によりさらに任意に置換されていてもよく；
Ｒ４７およびＲ４８は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨまたはＦを表し；
Ｇ１はフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環を表し；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルまたは１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルコキシを表し；
Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルを表し；該アルキルは１以上のＦ原子により任意にさらに置換されていてもよく；
ｎは整数１、２または３を表し、ｎが２または３を表すときには、各Ｒ５基は独立に選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキルはＯＨまたはＣ１〜６アルコキシによりさらに任意に置換されていてもよいか；
または、Ｒ４およびＬは、−ＮＲ４Ｌ基がＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員のアザ環状環を表すように一緒に結合し；
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐ、ＮＲ２９またはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキルはＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく；該アルキルはＯＨまたはＯＭｅにより任意にさらに置換されていてもよく；
【００１３】
Ｇ２は、
i) フェニルもしくはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか；または
Ｇ２は、２つの環の各々が
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から独立に選択される二環式環系を表し；
この二環は一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかであり、
該単環式もしくは二環式環系はＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３８、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ２３Ｒ２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ＳＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルコキシ、およびＳＯ２Ｒ３９により、またはＮＲ５６Ｒ５７により、または１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；または
Ｌが結合を表さないときには、Ｇ２はＨを表してもよく；
各々存在する場合には、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは独立に整数０、１または２を表し；
【００１４】
Ｒ１８およびＲ１９は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表し；該アルキル基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＮＲ４１Ｒ４２により任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ２５はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、ＣＯ２Ｒ３７、ＯＣＯＲ４０、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７飽和複素環式環(Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ４３から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む)、およびフェニル、または５員もしくは６員の芳香族複素環(Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む)から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；該芳香環はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯ２Ｒ４６、Ｓ(Ｏ)ＳＲ４７およびＮＨＣＯＣＨ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ３２はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５８は独立にＨまたはＣ１〜６アルキルを表す]
で表される化合物、およびその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物は鏡像異性体および／または互変異性体の形で存在し得る。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。
【００１６】
特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「Ｃ１〜３アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」も同様に解釈すべきである。
【００１７】
「１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキル」の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１−ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチルおよび３,３,３−トリフルオロプロピルが挙げられる。
【００１８】
特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ１〜６アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基に結合されている酸素置換基を意味する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシおよびｓ−ブトキシが挙げられる。「Ｃ１〜３アルコキシ」および「Ｃ１〜４アルコキシ」も同様に解釈すべきである。
【００１９】
「１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルコキシ」の例としては、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよび３,３,３−トリフルオロプロポキシが挙げられる。
【００２０】
特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ２〜６アルカノイル」とは、カルボニル基を介して分子に結合されている１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例としては、アセチル、プロピオニルおよびピバロイルが挙げられる。
【００２１】
特に断りのない限り、本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２２】
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素芳香環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびテトラゾールが挙げられる。Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素芳香環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンが挙げられる。
【００２３】
特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル」とは、１以上の二重結合を任意に組み込んでいてもよい３〜６員の非芳香族炭素環式環を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる「５員または６員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル環」も同様に解釈すべきである。
【００２４】
特に断りのない限り、本明細書において「Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよい、Ｃ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環」とは、１以上の二重結合を任意に組み込んでいてもよく、かつ、１個のカルボニル基を任意に組み込んでいてもよい、４〜７員の非芳香族複素環式環を意味する。例としては、テトラヒドロフラン、チオラン１,１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、４−オキソ−４Ｈ−ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ジヒドロ−オキサゾール、ジヒドロピラゾール、１,３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、パーヒドロアゼピン、ピロリドンおよびピペリドンが挙げられる。「Ｏ、ＳおよびＮＲ１３から選択される１個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環」も同様に解釈すべきである。
【００２５】
「Ｏ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に組み込んでもよい５〜７員のアザ環状環」の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。
【００２６】
Ｌの定義において、「Ｃ１〜６アルキル；該アルキルは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでもよい」とは、何れか２個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲ１６により任意に分離されていてもよい、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖配列を包含する。従って、この定義には、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６−が含まれる。
【００２７】
二環が一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基により分離されている、二環式環系の例としては、ビフェニル、チエニルフェニル、ピラゾリルフェニル、フェノキシフェニル、フェニルシクロプロピル、ナフチル、インダニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソキノリル、クロマニル、インデニル、キナゾリル、キノキサリル、クロマニル、イソクロマニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キヌクリジル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、モルホリン−４−イルフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニル、１,３−ベンゾジオキシニルおよび３,４−ジヒドロ−イソクロメニルが挙げられる。
【００２８】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＹはＣＲ３を表す。もう１つの実施形態では、ＹはＮを表す。
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ１はＣ１〜６アルキルを表す。もう１つの実施形態では、Ｒ１はＣＨ３を表す。
【００２９】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ２は任意に置換されていてもよいフェニルを表す。もう１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい５員または６員の複素芳香環を表す。もう１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい５員または６員の複素芳香環を表す。もう１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい５員の複素芳香環を表す。もう１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ２は、任意に置換されていてもよいフラン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、チアゾロ、イソオキサゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールを表す。もう１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ２は、任意に置換されていてもよいイソオキサゾールを表す。
【００３０】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ３はＨを表す。
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＧ１はフェニルまたはピリジルを表す。もう１つの実施形態では、式(Ｉ)のＧ１はフェニルを表す。
【００３１】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ５はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮまたは１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルを表す。もう１つの実施形態では、式(Ｉ)のＲ５はＣｌ、ＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３を表す。
【００３２】
１つの実施形態では、ｎは整数１を表す。
もう１つの実施形態では、式(Ｉ)のＧ１はフェニルを表し、Ｒ５はＣＦ３を表し、ｎは整数１を表す。
【００３３】
１つの実施形態では、Ｒ４はＨを表す。
１つの実施形態では、ＬはＣ１〜６アルキルを表す。もう１つの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−を表す。もう１つの実施形態では、ＬはＮＲ２９を表し、Ｒ２９はＨを表す。
【００３４】
１つの実施形態では、Ｇ２は、
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される、任意に置換されていてもよい単環式環系を表す。
【００３５】
もう１つの実施形態では、Ｇ２は任意に置換されていてもよいフェニルを表す。もう１つの実施形態では、Ｇ２は、ＯＳＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも一方はＳ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表す)またはＳＯ２Ｒ３９により置換されているＣ１〜３アルキルにより置換されているフェニルを表す。もう１つの実施形態では、Ｇ２は、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５により置換されているフェニルを表し、Ｒ２５はＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、ｓは整数２を表す。
【００３６】
もう１つの実施形態では、Ｇ２は、２つの環の各々が
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から独立に選択され、
その二環が一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかである、
任意に置換されていてもよい二環式環系を表す。
【００３７】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＹはＣＲ３を表し、Ｒ３はＨを表し；Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換されていてもよい５員または６員の複素芳香環を表し；Ｇ１はフェニルを表し；Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮまたは１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルを表し；Ｒ４はＨを表し；ＬはＣ１〜６アルキルを表し；Ｇ２は、
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される、任意に置換されていてもよい単環式環系を表す。
【００３８】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＹはＣＲ３を表し、Ｒ３はＨを表し；Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい５員の複素芳香環を表し；Ｇ１はフェニルを表し；Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮまたは１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルを表し；Ｒ４はＨを表し；ＬはＣ１〜６アルキルを表し；Ｇ２は、ＯＳＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも一方はＳ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表す)またはＳＯ２Ｒ３９により置換されているＣ１〜３アルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００３９】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＹはＣＲ３を表し、Ｒ３はＨを表し；Ｒ１はメチルを表し；Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい５員の複素芳香環を表し；Ｇ１はフェニルを表し；Ｒ５はＣｌ、ＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３を表し；Ｒ４はＨを表し；ＬはＣ１〜６アルキルを表し；Ｇ２は、ＯＳＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも一方はＳ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表す)またはＳＯ２Ｒ３９により置換されているＣ１〜３アルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００４０】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＹはＣＲ３を表し、Ｒ３はＨを表し；Ｒ１はメチルを表し；Ｒ２は任意に置換されていてもよいイソオキサゾール環を表し；Ｇ１はフェニルを表し；Ｒ５はＣｌ、ＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３を表し；Ｒ４はＨを表し；ＬはＣ１〜３アルキルを表し；Ｇ２は、ＯＳＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも一方はＳ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表す)またはＳＯ２Ｒ３９により置換されているＣ１〜３アルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００４１】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＹはＣＲ３を表し、Ｒ３はＨを表し；Ｒ１はメチルを表し；Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい５員の複素芳香環を表し；Ｇ１はフェニルを表し；Ｒ５はＣｌ、ＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３を表し；Ｒ４はＨを表し；ＬはＣ１〜６アルキルを表し；Ｇ２は、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５により置換されているフェニルを表し、Ｒ２５はＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、ｓは整数２を表す。
【００４２】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＹはＣＲ３を表し、Ｒ３はＨを表し；Ｒ１はメチルを表し；Ｒ２は任意に置換されていてもよいイソオキサゾール環を表し；Ｇ１はフェニルを表し；Ｒ５はＣｌ、ＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３を表し；Ｒ４はＨを表し；ＬはＣ１〜３アルキルを表し；Ｇ２はＳ(Ｏ)ｓＲ２５により置換されているフェニルを表し、Ｒ２５はＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、ｓは整数２を表す。
【００４３】
１つの実施形態では、式(Ｉ)のＹはＣＲ３またはＮを表し；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ２はフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環を表し；該芳香環はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＣＯＲ５０、ＣＯＯＲ５１、ＣＯＲ５２、ＣＯＮＲ５３Ｒ５４およびＮＲ４７Ｒ４８から独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく；該アルキルはＯＨ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ４９により任意にさらに置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルカノイルを表し；Ｒ３はＨまたはＦを表し；Ｇ１はフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環を表し；Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルまたは１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルコキシを表し；Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルを表し；該アルキルは１以上のＦ原子により任意にさらに置換されていてもよく；ｎは整数１、２または３を表し、ｎが２または３を表すときには、各Ｒ５基は独立に選択され；Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキルはＯＨまたはＣ１〜６アルコキシにより任意にさらに置換されていてもよいか；またはＲ４およびＬは、−ＮＲ４Ｌ基がＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員のアザ環状環を表すように一緒に結合し；Ｌは結合、Ｏ、ＮＲ２９またはＣ１〜６アルキルを表；該アルキルはＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく；該アルキルはＯＨまたはＯＭｅにより任意にさらに置換されていてもよく；Ｇ２は、
i) フェニルもしくはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか；または
Ｇ２は、２つの環の各々が
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から独立に選択される二環式環系を表し；この二環は一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかであり；該単環式もしくは二環式環系はＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３８、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ２３Ｒ２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ＳＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルコキシ、およびＳＯ２Ｒ３９により、または１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；またはＬが結合を表さないときには、Ｇ２はＨを表してもよく；ｐ、ｑ、ｓおよびｔは独立に整数０、１または２を表し；Ｒ１８およびＲ１９は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表し；該アルキル基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＮＲ４１Ｒ４２；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＳＯ２Ｒ３０により任意に置換されるフェニルにより任意にさらに置換されていてもよく；Ｒ２５はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、ＣＯ２Ｒ３７、ＯＣＯＲ４０、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ４３から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含むＣ４〜７飽和複素環式環、およびフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族複素環から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；該芳香環はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯ２Ｒ４６、Ｓ(Ｏ)ＳＲ４７およびＮＨＣＯＣＨ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；Ｒ３２はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５５は独立にＨまたはＣ１〜６アルキルを表す。
【００４４】
もう１つの態様において、本発明は具体的に、本明細書の実施例に記載されているような化合物またはその遊離塩基もしくはその医薬上許容される塩を提供する。特定の化合物としては、
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−フラン−３−イル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６'−メトキシ−２−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロ−３,３'−ビピリジン−５−カルボキサミド；
５−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[４−(アセチルアミノ)フェニル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−(１Ｈ−ピロール−３−イル)−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−フラン−２−イル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−２−オキソ−５−チオフェン−３−イル−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−２−オキソ−５−チオフェン−２−イル−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−２−オキソ−５−(５−プロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
【００４５】
{５−[５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル}−酢酸エチルエステル；
５−(５−シアノメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(５−アミノ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(５−アミノ−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(５−エチルアミノ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−ピラジン−２−イル−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−オキサゾール−２−イル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−２−オキソ−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−ピリミジン−２−イル−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(３−メチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００４６】
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(３−シアノフェニル)−５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(３−クロロフェニル)−５−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−ｍ−トリル−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(５−イソプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(５−ヒドロキシ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メチルスルホニル−ベンジルアミド；
５−(４,５−ジメチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(５−メトキシメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００４７】
６−メチル−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−(プロパン−２−スルホニル)−ベンジルアミド；
６−メチル−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(１,３−オキサゾール−４−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−アミノ−チアゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(２,５−ジメチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(２−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(５−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−２−オキソ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(４−メチル−オキサゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
【００４８】
５−(４,５−ジメチル−オキサゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−(１−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[(２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(１−エチルピロリジン−２−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−(１−ナフチルメチル)−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−(２−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(４−フェノキシベンジル)−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００４９】
Ｎ−[(２,５−ジメチル−３−フリル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェノキシ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(３−アゼパン−１−イルプロピル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(４−シアノベンジル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５０】
６−メチル−２−オキソ−Ｎ−[３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)プロピル]−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド；
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(５−メタンスルホニルメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−アミド；
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸([１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−アミド；
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
その許容される塩
が挙げられる。
【００５１】
本発明には、塩の形態、特に酸付加塩の形態のる式(Ｉ)の化合物が含まれる。好適な塩としては、有機酸および無機酸の双方で形成されるものが含まれる。このような酸付加塩は通常には医薬上許容されるものであるが、医薬上許容されない酸の塩を、対象とする化合物の製造および精製において有用であり得る。このように、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成されるものが含まれる。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
ａ) 式(ＩＩ)
【化２】
2007505901.tif 000004
(式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌおよびｎは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはブロモまたはヨードを表す)
の化合物を求核試薬Ｒ２−Ｍ(ここで、Ｒ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｍは有機スズまたは有機ボロン酸基を表す)と反応させること；または
【００５３】
ｂ) Ｒ２が１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは１,３,４−チアジアゾール−２−イル環を表す場合は、式(ＩＩＩ)
【化３】
2007505901.tif 000005
(式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌおよびｎは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＺはＯまたはＳを表し、ＸはＣ１〜６アルキルまたはＮＲ４７Ｒ４８を表し、Ｒ４７およびＲ４８は式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物を、塩化ホスホリルまたはポリリン酸トリメチルシリルのような好適な脱水剤と反応させること；または
【００５４】
ｃ) 式(ＸＶ)
【化４】
2007505901.tif 000006
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｎ、Ｇ１およびＹは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｌ１は脱離基を表す)
の化合物を式(ＩＸ)
【化５】
2007505901.tif 000007
(式中、Ｒ４、Ｇ２およびＬは式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物またはその塩と反応させること；
および望ましいかまたは必要であれば、得られた式(Ｉ)の化合物またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換すること；または式(Ｉ)のある化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換すること；および望ましければ、得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換すること
を含む方法を提供する。
【００５５】
方法(ａ)では、反応は好適な温度、一般に５０℃〜１５０℃の間で、トルエンのような好適な溶媒中、パラジウムのような遷移金属触媒の存在下で行う。所望により、この反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で行ってもよい。
【００５６】
方法(ｂ)では、反応は好適な温度、一般に２０℃〜１００℃の間で、ジクロロメタンのような好適な溶媒中、必要に応じて密閉バイアルを用いて行う。
【００５７】
当業者ならば、Ｒ２が１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは１,３,４−チアジアゾール−２−イル環以外の５員の複素芳香環を表す式(Ｉ)の化合物もまた、最終段階が５員複素芳香環の閉環である方法によって製造可能であることが容易に分かるであろう。このような方法の具体例は本明細書の実施例の節に記載されている。このような方法は本発明のもう１つの態様をなす。
【００５８】
方法(ｃ)では、反応は好適な温度、一般に０℃〜溶媒の沸点の間で、ジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリジノンのような好適な溶媒中で行う。この方法は所望により、塩基および／またはＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴもしくはＤＩＥＡのようなカップリング試薬の存在下で行ってもよい。好適な脱離基Ｌ１としては、ＯＨおよびハロゲンが挙げられる。
【００５９】
式(ＩＩＩ)の化合物は式(ＩＶ)
【化６】
2007505901.tif 000008
(式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌおよびｎは式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物を一般式(Ｖ)
【化７】
2007505901.tif 000009
(式中、Ｘは式(ＩＩＩ)において定義されている)
の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は好適な温度、一般に０℃〜５０℃の間で、１,４−ジオキサンのような好適な溶媒中で行うことができる。
【００６０】
式(ＩＶ)の化合物は、式(ＶＩ)
【化８】
2007505901.tif 000010
(式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌおよびｎは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＲはＣ１〜６アルキルを表す)
の化合物を、水酸化ナトリウムのような水性塩基と反応させた後、その生成物を塩化チオニルのような塩素化剤で処理することにより製造することができる。この方法は好適な温度、一般に１０℃〜５０℃の間で、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような好適な溶媒中で行うことができる。
【００６１】
式(ＶＩ)の化合物は、メタノールまたはエタノールのようなアルコールの存在下、好適な遷移金属触媒の存在下で、式(ＩＩ)の化合物を一酸化炭素と反応させることにより製造することができる。この方法は好適な温度、一般に５０℃〜１５０℃の間で、メタノールまたはエタノールのような好適な溶媒中、高圧、一般に２気圧〜１０気圧の間の一酸化炭素雰囲気下で行うことができる。この反応はパラジウムのような遷移金属触媒の存在下で行う。
【００６２】
式(ＩＩ)の化合物は、式(ＶＩＩ)
【化９】
2007505901.tif 000011
(式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌおよびｎは式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物を、Ｎ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。この方法は好適な温度、一般に０℃〜５０℃の間で、アセトニトリルのような好適な溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸のような酸の存在下で行う。
【００６３】
式(ＶＩＩ)の化合物は、式(ＶＩＩＩ)
【化１０】
2007505901.tif 000012
(式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１およびｎは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｌ１は脱離基を表す)
の化合物を式(ＩＸ)
【化１１】
2007505901.tif 000013
(式中、Ｒ４、Ｇ２およびＬは式(Ｉ)において定義した通りである)
のアミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。この方法は好適な温度、一般に０℃〜溶媒の沸点の間で、ジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリジノンのような好適な溶媒中で行う。この方法は所望により、塩基および／またはＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴもしくはＤＩＥＡのようなカップリング試薬の存在下で行ってもよい。好適な脱離基Ｌ１としては、ＯＨおよびハロゲンが挙げられる。
【００６４】
ＹがＣＲ３であり、Ｌ１がＯＨであり、Ｒ３が水素である式(ＶＩＩＩ)の化合物は、式(Ｘ)
【化１２】
2007505901.tif 000014
(式中、Ｒ１は式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物を式(ＸＩ)
【化１３】
2007505901.tif 000015
(式中、Ｇ１、Ｒ５およびｎは式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物と、エタノールのような好適な溶媒中、ナトリウムメトキシドのような好適な塩基の存在下で縮合させた後、水酸化ナトリウムのような好適な塩基を用いて加水分解することによって製造することができる。
【００６５】
一般に、式(Ｘ)および(ＸＩ)の化合物は公知であるか、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて製造し得るかのいずれかである。例えば、式(Ｘ)の化合物はS.M Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494の方法に従って製造することができる。そして、式(ＸＩ)の化合物はIgor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338の方法に従って製造することができる。
【００６６】
ＹがＣＲ３であり、Ｌ１がＯＨであり、Ｒ１が水素である式(ＶＩＩＩ)の化合物は、式(ＸＩＩ)
【化１４】
2007505901.tif 000016
(式中、Ｇ１、Ｒ５およびｎは式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物を式(ＸＩＩＩ)
【化１５】
2007505901.tif 000017
(式中、Ｒ３は式(Ｉ)において定義されている)
の化合物と、１６０℃のような好適な温度で反応させた後、塩基により促進される環化と酸加水分解を行うことにより製造することができる。式(ＸＩＩＩ)の化合物は米国特許第３,８３８,１５５号に従って製造することができる。
【００６７】
ＹがＣＲ３であり、Ｌ１がＯＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３が水素である式(ＶＩＩＩ)の化合物は、式(ＸＩＶ)
【化１６】
2007505901.tif 000018
(式中、Ｇ１、Ｒ５およびｎは式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物を４−メトキシ−３−ブテン−２−オンと、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタンのような好適な塩基の存在下、好適な温度、ジエチレングリコールモノメチルエーテルのような好適な溶媒中で縮合させた後、酸加水分解を行うことによって製造することができる。
【００６８】
式(Ｉ)の化合物の塩は、遊離塩基または塩、鏡像異性体、互変異性体またはその保護誘導体を１当量以上の適当な酸と反応させることにより形成させることができる。この反応はその中でその塩が不溶である溶媒または媒体中で、またはその中でその塩が可溶である溶媒中で行った後、真空下で溶媒を除去するか、または凍結乾燥を行えばよい。好適な溶媒としては、例えば、水、ジオキサン、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、またはその混合物が挙げられる。この反応は複分解プロセスであり得るか、またはイオン交換樹脂上で行ってもよい。
【００６９】
式(Ｉ)の化合物およびそれへの中間体化合物は、それ自体でまたは保護された形で製造され得る。官能基の保護および脱保護は、例えば‘Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition), T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1999)に記載されている。
【００７０】
本発明の化合物および中間体は、それらの反応混合物から、標準的な方法を使用することにより、単離され、必要に応じてさらに精製することができる。
【００７１】
式(Ｉ)の化合物は、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の形態またはその混合物で存在し得るが、それらはすべて本発明の範囲内に含まれる。これら種々の光学異性体は、常法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを用いて化合物のラセミ混合物の分離により単離することができる。あるいは、個々の鏡像異性体は、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で適当な光学的に活性な出発材料を反応させることにより製造することができる。
【００７２】
中間体化合物は鏡像異性体の形態で存在してもよいし、精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物として用いてもよい。
【００７３】
本発明のさらなる態様によれば、本発明らは、薬剤として用いるための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７４】
式(Ｉ)の化合物、およびそれらの医薬上許容される塩は、それらが動物において薬理学的活性を有していることから有用である。式(Ｉ)の化合物は、医薬品として、特にヒト好中球エラスターゼならびにプロテイナーゼ３および膵臓エラスターゼのような相同なセリンプロテアーゼのモジュレーターとして活性を有し、それ自体治療に有用であると予想されている。式(Ｉ)の化合物はヒト好中球エラスターゼの阻害剤として特に有用である。従って、それらは、炎症性疾患および症状の処置および予防に使用することができる。
【００７５】
これらの症状の例としては、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および虚血再潅流傷害がある。本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心筋梗塞；限定されるものではないが、肝硬変を含む肝臓障害、全身性紅斑性狼瘡、限定されるものではないが、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、胸腺細胞を含むリンパ系起源の炎症性疾患；自己免疫疾患、骨髄；関節の炎症(特に関節リウマチ、骨関節炎および痛風)；胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎および胃炎)；皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)を引き起こし、かつ／または増悪させる内因性および／または外因性の生物学的刺激物質の調整において；腫瘍転移または浸潤において；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の破壊に関連する疾患において；骨吸収疾患(骨粗鬆症およびパジェット病など)において；異常な血管形成に関連する疾患；糖尿病に関連するコラーゲンのリモデリングの亢進；歯周病(歯肉炎など)；角膜潰瘍、皮膚の潰瘍、術後症状(結腸吻合など)および皮膚創傷治癒；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(多発性硬化症など)；痴呆症のような加齢性疾患、心血管起源の炎症性疾患；肉芽腫性疾患；限定されるものではないが、腎炎を含む腎疾患および多発性動脈炎；癌；肺性高血圧、毒物摂取、皮膚接触、刺傷、咬傷；喘息；鼻炎；ＨＩＶ疾患の進行において；限定されるものではないが、ヒト臓器を含む臓器移植における臓器拒絶作用を最小限にするために；ならびにプロテイナーゼ阻害剤の置換療法にも有用であり得る。
【００７６】
このように、本発明のもう１つの態様は、好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である、疾患もしくは症状の処置または予防のための薬剤の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用；ならびに好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患もしくは症状を処置するか、またはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは症状に罹患しているか、またはそのリスクのある人に、治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
もう１つの態様において、本発明は、炎症性疾患もしくは症状の処置または予防のための薬剤の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用；ならびに炎症性疾患もしくは症状を処置するか、またはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは症状に罹患しているか、またはそのリスクのある人に、治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺性高血圧、喘息、鼻炎、虚血再潅流傷害、関節リウマチ、骨関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症および胃粘膜傷害の処置に使用できる。
【００７９】
予防は、対象とする疾患もしくは症状の既往歴がある人、またはその高いリスクがあると考えられる人の処置に特に適切であると考えられるものである。特定の疾患もしくは症状を発症するリスクのある人には一般に、その疾患もしくは症状の家族病歴を有する人々、または遺伝子診断もしくはスクリーニングによって特にその疾患もしくは症状を発症しやすいと確認された人々が含まれる。
【００８０】
上述の治療的適用に関して、投与すべき化合物の用量は、用いる化合物、処置する疾患、投与様式、患者の年齢、体重および性別によって異なる。このような要素は主治医により決定され得る。しかしながら、一般に、化合物が一日量０.１mg／ｋｇ〜１００mg／ｋｇ(有効成分として評価)でヒトに投与される場合に満足な結果が得られる。
【００８１】
式(Ｉ)の化合物はそれら自体で用いても、または本発明の化合物を医薬上許容される希釈剤、アジュバントもしくは担体と組み合せて含む適当な医薬製剤の形態で用いてもよい。特に好ましいのは、副作用、例えば、アレルギー反応を引き起こし得る物質を含有しない組成物である。好適な医薬製剤の選択および製造のための常法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００８２】
本発明によれば、好ましくは９５重量％未満の、さらに好ましくは５０重量％未満の式(Ｉ)の化合物を医薬上許容される希釈剤もしくは担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
我々はまた、成分を混合することを含むそのような医薬製剤の製造方法を提供する。
【００８３】
これらの化合物は局所的に、例えば、肺および／または気道へ、溶液、懸濁液、ＨＦＡエアゾールまたは乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入器中の製剤の形態で；あるいは全身的に、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与により；あるいは例えば、無菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態での非経口投与により；あるいは例えば、坐薬の形態での直腸内投与により投与することができる。
【００８４】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾール剤は、口腔または鼻腔吸入により投与してもよい。吸入のためには、本化合物は望ましくは微粉化される。このような微粉合物は好ましくは１０μｍ未満の粒径を有し、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ化もしくはポリエトキシル化界面活性剤、または他の医薬上許容される分散剤のような分散剤の助けで噴射混合物中に懸濁させればよい。
【００８５】
本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器によって投与してもよい。吸入器は、単回または多回用量吸入器であってもよいし、呼吸作動式の乾燥粉末吸入器であってもよい。
【００８６】
１つの可能性として、微粉化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、または他のポリオールと混合するものがある。好適な担体としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンがある。あるいは、この微粉化合物を別の物質でコーティングしてもよい。この粉末混合物を、所望の用量の有効化合物をそれぞれ含有する硬ゼラチンカプセルの中に分配してもよい。
【００８７】
もう１つの可能性としては、吸入過程の際に崩壊する球体に微粉化合物を加工するものがある。この球状粉末を、その中で投与ユニットが患者により吸入される所望量を計量する多回用量吸入器(例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られる)の薬物リザーバーに充填してもよい。このシステムによって、担体物質を伴い、または伴わずに有効化合物が患者に送達される。
【００８８】
経口投与のためには、有効化合物は、アジュバントもしくは担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンもしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン：ならびに／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどと混合した後に打錠すればよい。コーティング錠が必要であれば、上記のように調製した核が、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含み得る濃縮糖溶液でコーティングすればよい。あるいは、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒に溶解した好適なポリマーでコーティングしてもよい。
【００８９】
軟ゼラチンカプセルの製造のためには、化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合すればよい。硬ゼラチンカプセルは、上述の錠剤用賦形剤のいずれかを用いて化合物の顆粒を包含し得る。また、薬物の液体または半固形の製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００９０】
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、化合物を含有し、その残部が糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であってよい。所望により、このような液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含有してもよい。
【００９１】
本発明の化合物はまた、上記の症状の処置に使用される他の化合物と一緒に投与してもよい。
以下、実施例を示して説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００９２】
一般法
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ  ３００ＭＨｚの機器で記録した。クロロホルム−ｄ(δ Ｈ７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δ Ｈ２.５０ｐｐｍ)、アセトニトリル−ｄ３(δ Ｈ１.９５ｐｐｍ)またはメタノール−ｄ４(δ Ｈ３.３１ｐｐｍ)の中央ピークを内部標準として用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(０.０４０〜０.０６３ｍｍ、Merck)を用いて行った。特に断りのない限り、出発材料は市販にて入手可能であった。全ての溶媒および市販の試薬は実験室用等級のもので、そのまま使用した。
【００９３】
次の略号を用いた。
【表１】
2007505901.tif 000019
【００９４】
ＬＣ／ＭＳ分析には次の方法を用いた。
機器Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラムＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２.１×３０ｍｍ；  Ｍａｓｓ  ＡＰＣＩ；流速０.７ml／分；波長２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５〜９５％／Ｂ  ８分、９５％Ｂ  １分
【００９５】
分析的クロマトグラフィーは、粒径３.５μのＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８−カラム、２.１×３０ｍｍにて、アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を移動相とし、８分で５％〜９５％アセトニトリルの勾配、流速０.７ml／分で行った。
【００９６】
実施例１
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル
アセトン(７００ml)中、３−(トリフルオロメチル)アニリン(６４.５ｇ、０.４０mol)およびトリエチルアミン(６０ml)の氷冷溶液に、アセトン(５０ml)中の３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル(６３.６ｇ、０.４２mol)を滴下した。添加後(約３０分)、室温で一晩攪拌を続けた。溶媒を除去し、水(１２００ml)を加えた。生じた沈殿を濾別し、水で２回十分に洗浄した後、乾燥させ、標題化合物を黄色粉末として得た(１０９ｇ、９９％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.52 (1H, s); 7.87 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d); 4.29 (2H, q); 3.50 (2H, s); 1.35 (3H, t).
APCI-MS m/z: 276.1 [MH+].
【００９７】
ｂ) ６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ(２５０ml)中、３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル(１９.２ｇ、７０mmol)およびナトリウムメトキシド(７.６ｇ、１４０mmol)の溶液に４−メトキシブト−３−エン−２−オン(９０％)(７.７２ｇ、７７mmol)を加えた。添加後、反応混合物を２時間還流した後、冷却した。水(５０ml)と２Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出(洗浄)した。水相を塩酸でｐＨ３〜４に酸性化すると、橙色の沈殿が現れ、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１)から２回再結晶させ、標題化合物(１２ｇ、５８％)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 13.68 (1H, s); 8.54 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs); 7.48 (1H, d); 6.58 (1H, d); 2.16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298.1 [MH+].
【００９８】
ｃ) ６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(６５ml)中、６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(７.４３ｇ、２５mmol)、ＨＡＴＵ(１０.５ｇ、２７.５mmol)、ＨＯＡＴ(３.７５ｇ、２７.５mmol)およびＤＩＥＡ(１４.２ml、８２.５mmol)の混合物を１時間反応させた後、４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩(５.８ｇ、２６mmol)を加えた。１時間後、反応混合物を攪拌した氷水(１Ｌ)中にゆっくり注いだ。粉末が生じ、この水混合物をクエン酸(０.５Ｍ)でｐＨ３に酸性化し、攪拌を１時間続けた。沈殿を濾別し、水で洗浄し、一晩真空乾燥させた。ＥｔＯＡｃから再結晶させ、８.１ｇ(７０％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.00 (1H, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d); 6.49 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465.1 [MH+].
【００９９】
ｄ) ５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
室温、アルゴン下、ＭｅＣＮ(１.５ml)中、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２００mg、０.４３mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(１ml)、次いでＮ−ヨードスクシンイミド(９７mg、０.４３mmol)を加えた。４５分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮａＳ２Ｏ４水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(２００mg)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.85 (1H, brt); 8.90 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.76 (2H, m); 7.50 (2H, d); 7.48 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.65 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.32 (3H, s).
APCI-MS m/z: 591.0 [MH+].
【０１００】
ｅ) ６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
フェニルボロン酸(２５mg、０.２０mmol)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(４mg、０.００５mmol)、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.１７mmol)、トルエン(１ml)、エタノール(９９％、０.２５ml)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、０.２５ml)の混合物を８０℃で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(７０mg、７６％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.04 (1H, brt); 8.64 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.58 (1H, s); 7.54-7.39 (6H, m); 7.31 (2H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 541[MH+].
【０１０１】
実施例２
５−フラン−３−イル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１(ｄ)、０.０４１３ｇ、０.０７mmol)、フラン−３−ボロン酸(０.００９ｇ、０.０８mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.００４ｇ、３.４６nmol)、ＤＭＥ(２ml)およびＮａ２ＣＯ３(２ml、２Ｍ)の混合物を密閉バイアル中、窒素下、８０℃で２時間激しく攪拌した。フラン−３−ボロン酸(０.００５ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.００４ｇ)を追加し、反応をさらに１時間進行させた。この混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。有機相を回収し、水相をさらなるＥｔＯＡｃ(１０ml)で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および蒸発を行って粗油状物を得、シリカで精製し(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１〜１：２)、純粋な画分を蒸発させ、０.０２３ｇ(６２％)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.36 (1H, s); 7.96-7.73 (7H, m); 7.54 (2H, d, J 8.14 Hz); 7.46 (1H, d, J 7.4 Hz); 6.73 (1H, s); 4.59 (2H, d, J 6.13 Hz); 3.17 (3H, s); 2.06 (3H, s).
APCI-MS m/z: 531.3 [MH+].
【０１０２】
実施例１の一般法を用い、実施例３〜６の化合物を製造した。
実施例３
５−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.04 (1H, brs); 8.64 (1H, brs); 7.88-7.77 (4H, m); 7.58-7.47 (6H, m); 7.32 (2H, brs); 4.78 (2H, s) 4.70 (2H, brs); 3.02 (3H, s); 2.03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 571[MH+].
【０１０３】
実施例４
６'−メトキシ−２−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロ−３,３'−ビピリジン−５−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.00 (1H, t); 8.58 (1H, s); 8.12 (1H, d); 7.89-7.74 (4H, m); 7.58-7.49 (5H, m); 6.85 (1H, d); 4.69 (2H, m); 4.00 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 572[MH+].
【０１０４】
実施例５
５−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.93 (1H, brt); 8.56 (1H, s); 8.51 (2H, s); 7.89-7.75 (4H, m); 7.57-7.48 (4H, m);  4.69 (2H, m); 4.09 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 573[MH+].
【０１０５】
実施例６
５−[４−(アセチルアミノ)フェニル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.05 (1H, brt); 8.61 (1H, s); 7.89-7.73 (4H, m); 7.61-7.49 (6H, m); 7.39 (1H, s); 7.24(1H, s) 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.21 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 598[MH+].
【０１０６】
実施例７
６−メチル−２−オキソ−５−(１Ｈ−ピロール−３−イル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(０.０６０ｇ、０.１０mmol)、１−トリメチルシリル−１Ｈ−ピロール−３−イル−ボロン酸(０.０３３ｇ、０.１２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.００５ｇ、４.３４nmol)、ＤＭＥ(２ml)およびＮａ２ＣＯ３(２ml、２Ｍ)の混合物を密閉バイアル中、窒素下、８０℃で２時間激しく攪拌した。１−トリメチルシリル−１Ｈ−ピロール−３−イル−ボロン酸(０.００５ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.００４ｇ)を追加し、反応をさらに１時間進行させた。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。有機相を回収し、水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および蒸発を行って粗油状物を得、シリカで精製し(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１〜１：２)、純粋な画分を蒸発させ、０.０８ｇ(８０％)の中間体を白色固体として得た。フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(０.０２５ｇ、０.０８mmol)を含有するＴＨＦ(１０ml)中、この固体の溶液を室温で１時間攪拌した。蒸発およびシリカでの精製(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１〜１：２)を行い、０.０２ｇ(４７％)の標題化合物が白色固体として得られ、これは放置すると暗色となった。
1H NMR (CDCl3): δ 10.12 (1H, t, J 5.5 Hz); 8.68 (1H, s); 8.53 (1H, bs); 7.86 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.79 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.55 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.47 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.87-6.82 (2H, m); 6.28-6.24 (1H, m); 4.74-4.60 (2H, m); 3.00 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 530.1 [MH+].
【０１０７】
実施例２の一般法を用い、実施例８〜１２の化合物を製造した。
実施例８
５−フラン−２−イル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.85 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.7 Hz) 7.56 (1H, s); 7.54 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.48 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.55-6.49 (2H, m); 4.76-4.64 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.23 (3H, s).
APCI-MS m/z: 531.1 [MH+].
【０１０８】
実施例９
６−メチル−２−オキソ−５−チオフェン−３−イル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.02 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.65 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.57 (1H, s); 7.53( 2H, d, J 8.2 Hz); 7.49 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.46-7.42 (1H, m); 7.27-7.25 (1H, m); 7.10 (1H, dd, J 5.0 Hz and 1.2 Hz); 4.75-4.62 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547 [MH+].
【０１０９】
実施例１０
６−メチル−２−オキソ−５−チオフェン−２−イル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.95 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.68 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.83 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.48 (1H, d, J 8.5 Hz); 7.42-7.39 (1H, m); 7.12-7.08 (1H, m); 7.04-7.01 (1H, m); 4.74-4.62 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547 [MH+].
【０１１０】
実施例１１
５−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.93 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.41 (1H, s); 7.86 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.54 (1H, bs); 7.50 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.49-7.44 (1H, m); 4.73-4.60 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.34-2.28 (3H, ds); 2.20-2.14 (3H, ds); 1.90 (3H, s).
APCI-MS m/z: 560.1 [MH+].
【０１１１】
実施例１２
５−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.49 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.8 Hz); 7.83 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.58 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.49 (1H, s); 4.76-4.60 (2H, m); 4.07 (3H, s); 4.02 (3H, s); 3.02 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 603.1 [MH+].
【０１１２】
実施例１３
５−(２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(０.０７５ｇ、０.１２７mmol)、２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−ピリミジン−５−ボロン酸(０.０４４ｇ、０.１５２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０１０ｇ、８.６９ｎmol)、ＤＭＥ(２ml)およびＮａ２ＣＯ３(２ml、２Ｍ水溶液)の混合物を密閉バイアル中、窒素下、８０℃で２時間激しく攪拌した。その後、２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−ピリミジン−５−ボロン酸(０.０１０ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.００４ｇ)を追加した。さらに１時間後、この混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。有機相を回収し、水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および蒸発後にシリカで精製し(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１〜１：２)、０.０６０ｇ(６９％)のｔｅｒｔ−ブチル保護中間体を白色固体として得た。ＴＨＦ(５ml)中この固体の溶液に、ＴＦＡ(５ml)を一度に加え、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にＥｔＯＡｃを加えた。得られた懸濁液を１０分間攪拌し、標題化合物を濾取した。灰白色固体として、収量０.０４５ｇ(１００％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.31 (1H, s); 11.13 (1H, d, J 6.0); 9.91 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.24 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.65-7.59 (1H, m); 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.52 (1H, d, J 6.0 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 575.1 [MH+].
【０１１３】
実施例１４
６−メチル−５−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ステンレス鋼オートクレーブ(１００ml)内に５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０８.１mg、０.１８mmol)、酢酸パラジウム(II)(３.８mg、０.０２mmol)、トリフェニルホスフィン(１０.３mg、０.０４mmol)、トリエチルアミン(２ml、１４.４mmol)およびエタノール(６ml)を入れた。反応混合物を１００℃、４気圧の一酸化炭素下で一晩、磁気攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(７７.６mg、７９％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.73 (1H, t, J 5.9 Hz); 9.20 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.69 (2H, t, J 5.9 Hz); 4.38 (2H, q, J 7.2 Hz); 3.03 (3H, s); 2.50 (3H, s); 1.42 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 537 [MH+].
【０１１４】
ｂ) ５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ(１０ml)および水(１０ml)中、２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(０.７０ｇ、１.３０mmol)の溶液にＮａＯＨ(１Ｍ、２ml、２mmol)を加え、この混合物を、ＬＣ−ＭＳにより反応の進行を確認しながら、室温で１時間攪拌した。２０％の変換が見られ、ＮａＯＨ(１Ｍ、１ml、１mmol)を追加し、さらに１時間反応させた。この工程を、エステルの完全な変換が見られるまで繰り返した(通常、３〜４時間)。反応の結果、質量が同じ２種類の化合物が９５：５の比率で得られた。主生成物が副題の化合物であり、他方は位置異性体であった。反応混合物を蒸発させてＴＨＦを除去し、残った水溶液を酸性化した後、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および蒸発を行い、粗生成物０.６０ｇ(９０％)の黄色がかった固体を得、これをさらに精製せずに用いた。生成物の一部を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.90 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.31 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.77 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.49 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.92 (1H, bs); 4.78-4.63 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.53 (3H, s).
APCI-MS m/z: 509.2 [MH+].
【０１１５】
ｃ) ５−(Ｎｌ−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ＳＯＣｌ２(５ml)を含有するＤＣＭ(５ml)中、５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(０.０７１ｇ、０.１４mmol)の溶液を密閉フラスコ中で２時間攪拌した後、濃縮した。得られた固体を１,４−ジオキサン(５ml、モレキュラーシーブスで乾燥させたもの)およびアセチルヒドラジド(０.１ｇ、１.３５mmol)中、１０分間攪拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、０.０４１ｇ(５２％)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.26 (1H, s); 9.95 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.93-7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 565.2 [MH+].
【０１１６】
ｄ) ６−メチル−５−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−(Ｎｌ−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(０.０３ｇ、０.０５３mmol)およびＤＣＭ溶液としてのＴＭＳ−ポリリン酸(Synthesis 1982, 591-592頁に記載の通りに調製)(３ml)を密閉バイアル中、７０℃で３時間攪拌した。冷却した溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を回収し、水相をさらなるＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。この固体物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(０.０１９ｇ、６６％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.78 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d; J 8.1 Hz); 7.82 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.61 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.13 (3H, s); 2.59 (3H, s); 2.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547.2 [MH+].
【０１１７】
実施例１４の一般法を用い、実施例１５〜１９の化合物を製造した。
実施例１５
６−メチル−２−オキソ−５−(５−プロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.75 (1H, t, J 6.33 Hz); 8.78 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86-7.83 (1H, m); 7.82 (1H, t, J 8.4 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.4); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, s); 2.92 (2H, t, J 7.3 Hz); 2.42 (3H, s); 1.78 (2H, sext, J 7.3 Hz); 0.99 (3H, t, J 7.3 Hz).
APCI-MS m/z: 575.2 [MH+].
【０１１８】
実施例１６
{５−[５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル}−酢酸エチルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.77 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.86-7.80 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.1); 4.61 (2H, d, J 6.3 Hz); 4.30 (2H, s); 4.17(2H, q, J 7.2 Hz); 3.17(3H, s); 2.44 (3H, s); 1.22 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 619.2 [MH+].
【０１１９】
実施例１７
５−(５−シアノメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.76 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.86-7.80 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.70 (2H, s); 4.61 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, s); 2.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 572.2 [MH+].
【０１２０】
実施例１８
５−(５−アミノ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.71 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.88 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.86-7.82 (1H, m); 7.80 (1H, d, J 8.3 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.29 (2H, s); 4.62 (2H, 6.09 Hz); 3.18 (3H, s); 2.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 548.2 [MH+].
【０１２１】
実施例１９
５−(５−アミノ−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.46 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2); 7.83 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.79 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.42 (2H, s); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, s); 2.21 (3H, s).
APCI-MS m/z: 564.1 [MH+].
【０１２２】
実施例２０
５−(５−エチルアミノ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は実施例１４(ｃ)および３８(ａ)に記載のように製造した。
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+]。
保持時間１.７２分。
【０１２３】
ｂ) ５−({２−[(エチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１,４−ジオキサン(１０ml)中、５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(０.０３０ｇ、０.０５７mmol)に、イソシアン酸エチル(０.０１６ｇ、０.２３mmol)を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、０.０１５ｇ(４４％)の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96-9.87 (1H, m); 8.82 (1H, s); 7.88 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (2H, d, J 7.9 Hz); 7.83-7.80 (1H, m); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s); 7.47 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.47-7.41 (1H, m); 4.70-4.55 (2H, m); 3.23 (2H, q, J 6.8 Hz); 3.01 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.11 (3H, t, J 7.1 Hz).
APCI-MS m/z: 594.2 [MH+].
【０１２４】
ｃ) ５−(５−エチルアミノ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は、実施例１４(ｄ)に記載のものと類似の方法を用い、５−({２−[(エチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.78 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.69 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.81-7.75 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.26 (2H, p, J 6.6 Hz); 3.17 (3H, s); 2.38 (3H, s); 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz).
APCI-MS m/z: 576.3 [MH+].
【０１２５】
実施例２１
５−(５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−({２−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ(１０ml)中、５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(０.０３０ｇ、０.０５７mmol)に、塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル(０.０２４７ｇ、０.２３mmol)を加え、この混合物を５０℃で３時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、０.０２０ｇ(６０％)の標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, bs); 9.80 (1H, t, 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 8.48 (1H, s); 7.94-7.89 (2H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.73 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 2.8 (6H, s); 2.19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 594.1 [MH+].
【０１２６】
ｂ) ５−(５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は、実施例１４(ｄ)に記載の一般法を用い、５−({２−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.69 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.93( 1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 3.06 (6H, s); 2.36 (3H, s).
APCI-MS m/z: 576.3 [MH+]. 
【０１２７】
実施例２２
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピラジン−２−イル)−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
アルゴン下、トルエン(１.５ml)中、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１(ｄ)、２０mg、０.０３４mmol)、２−(トリブチルスタンニル)ピラジン(２５mg、０.０６８mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.６mg、０.００６mmol)に、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(１mg)を加え、この混合物を密閉バイアル中、１００℃で一晩攪拌した。冷却後、この混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、エーテルを加えた。沈殿を濾別し、真空乾燥した(５mg、２７％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.93 - 9.85 (1H, m); 8.82 - 8.77 (2H, m); 8.68 - 8.64 (1H, m); 8.60 (1H, d, J 14.0 Hz); 7.91 - 7.73 (4H, m); 7.59 - 7.46 (4H, m); 4.76 - 4.62 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z 543.3 [MH+].
【０１２８】
実施例２３
６−メチル−５−(オキサゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(０.１０ｇ、０.１６９mmol)、２−トリブチルスタンニル−オキサゾール(０.１２ｇ、０.３３mmol、文献の手順に従って調製)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０１５ｇ、０.０１２mmol)およびジメトキシエタン(ＤＭＥ、２.５ml)と磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この懸濁液を脱気し、バイアルを密閉した後、攪拌しながら４時間加熱した(１００℃)。ＬＣ−ＭＳにより、ヨウ化物が目的生成物に変換されたことを確認し、真空下で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.０６ｇ、６７％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.91 (1H, s); 8.28 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.42 (1H, s); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.46 (3H, s).
APCI-MS m/z: 532.2 [MH+].
【０１２９】
実施例２５
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(０.０６ｇ、０.１mmol)、１−メチル−２−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾール(０.１１ｇ、０.５mmol、文献の手順に従って調製)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０１５ｇ、０.０１２mmol)、ＤＭＥ(２ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この懸濁液を脱気し、バイアルを密閉した後、攪拌しながら一晩加熱した(１００℃)。ＬＣ−ＭＳによりヨウ化物が目的生成物に変換されたことを確認し、真空下で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.００５ｇ、１０％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.30 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.85-7.81 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.31 (1H, s); 7.06 (1H, s); 4.66-4.55 (2H, m); 3.58 (3H, s); 3.17 (3H, s); 1.85 (3H, s).
APCI-MS m/z: 545.2 [MH+]. 
【０１３０】
実施例２６
６−メチル−２−オキソ−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(０.０８０ｇ、０.１３５mmol)、４−トリブチルスタンニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール(０.０８ｇ、０.１３mmol、文献の手順に従って調製)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０２０ｇ、０.０１７mmol)、ＤＭＥ(３ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。反応器を脱気し、バイアルを密閉し、反応物を攪拌しながら一晩加熱した(９５℃)。ＬＣ−ＭＳは、ほぼ全ての出発ヨウ化物が消費されて主生成物が得られたことを示した。この粗混合物を蒸発させ、残った油状物をシリカで精製し(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：２)、０.０６０ｇの中間体トリチル保護生成物を得た。この中間体をＤＣＭ(３ml)に溶解し、ＴＦＡ(３ml)を加えた。この混合物を攪拌しながら３０分間加熱した(５０℃)。メタノール(５ml)を加えて反応をクエンチした。分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.０１６ｇ、２２％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.98 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.38 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.84-7.80 (2H, m); 7.75 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 5.76 (1H, s); 4.64-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.06 (3H, s).
APCI-MS m/z: 531.1 [MH+].
【０１３１】
実施例２７
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−ピリミジン−２−イル−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
アルゴン下、トルエン(１.６ml)中、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２０mg、０.０３４mmol)、２−(トリブチル−スタンニル)ピリミジン(２５mg、０.０６８mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.９mg、０.００７mmol)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(１mg)を加え、この混合物を１００℃で一晩攪拌した。冷却後、この混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(５mg、２７％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.91-9.85 (1H, m); 9.28 (1H, s); 8.84 (2H, d, J 5.2 Hz); 7.90 - 7.73 (4H, m); 7.57 - 7.45 (4H, m); 7.29 - 7.25 (1H, m); 4.76 - 4.62 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 543.1 [MH+].
【０１３２】
実施例２８
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(０.０６ｇ、０.１mmol)、１−メチル−５−トリメチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール(０.０７ｇ、０.３mmol、文献の手順に従って調製)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０１５ｇ、０.０１２mmol)、ＤＭＥ(２ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この懸濁液を脱気し、バイアルを密閉した後、攪拌しながら一晩加熱した(１００℃)。ＬＣ−ＭＳによりヨウ化物が目的生成物に変換されたことを確認し、真空下で溶媒を除去した。シリカで精製し(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：２〜１：３)、標題化合物(０.０４０ｇ、７５％)を白色固体として得、その後これを凍結乾燥した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.31 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85-7.80 (2H, m); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.72 (3H, s); 3.17 (3H, s); 1.82 (3H, s).
APCI-MS m/z: 545.2 [MH+]. 
【０１３３】
実施例２９
６−メチル−５−(３−メチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２５mg、０.０４２mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２.５mg、０.００２２mmol)、および３−メチル−４−(トリブチルスタンニル)イソオキサゾール[D. Uchiyama in Heterocycles, 43, 6, 1301, 1996に記載のように合成](３２mg、０.０８６mmol)を、アルゴンを満たしたバイアル内のＤＭＥ(０.４５ml)中で混合した。このバイアルを封じ、攪拌しながら１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水の混合物中に注いだ。この混合物を振盪し、水相を除去し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：１２mg、０.０２２mmol(５２％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.91 (1H, t, J 6.0 Hz, ); 8.24 (1H, s ); 8.96 (1H, s); 7.98 - 7.77 (6H, m); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.21 (3H, s); 1.88 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.5 [MH+].
【０１３４】
実施例３０
６−メチル−５−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(０.２３６ｇ、０.４mmol)、アセトアミドオキシム(０.０８８ｇ、１.２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.０１４ｇ、０.０２０mmol)、トリエチルアミン(０.０８１ｇ、０.８mmol)、トルエン(１５ml)および磁気攪拌子を、耐圧スチール反応器に入れた。この反応器をＣＯで脱気し、全ての空気が除去されたところで、４気圧のＣＯを適用し、反応器を９５℃に加熱した。一晩、反応を進行させた。ＬＣ−ＭＳは、ほぼ全ての出発ヨウ化物が消費されて主生成物が得られたことを示した。粗混合物を蒸発させ、残った油状物をＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。有機相を回収し、乾燥させ、蒸発させた。シリカで精製し(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：２)、純粋な物質(０.０８３ｇ、３８％)を、白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.68 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.91 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.95 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.02 Hz); 7.86 (1H, t, J 7.16 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.86 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.47 (3H, s); 2.41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547.0 [MH+].
【０１３５】
実施例３１
６−メチル−５−(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、ＤＭＥ(０.８５ml)中、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.０８５mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(５mg、０.００４３mmol)および３−メチル−５−(トリブチルスタンニル)イソオキサゾール[Tetrahedron, 47, 28, 5111, 1991に記載のように合成](６３mg、０.１６９mmol)から出発したこと以外は実施例２９と同様にして合成した。
収量：１５mg、０.０３３mmol(３９％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, t, J=6.0 Hz); 8.57 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.94 - 7.79 (5H, m); 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz); 6.67 (1H, s); 4.60 (2H, d, J=6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.30 (3H, s); 2.17 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.4 [MH+].
【０１３６】
実施例３２〜３７の化合物は、実施例１(ａ)〜１(ｄ)および実施例２に記載のものと類似の方法を用いて製造した。
【０１３７】
実施例３２
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.12 (1H, bt, ); 8.44 (1H, s); 7.86-7.67 (4H, m); 7.56 (1H, bs,); 7.51-7.47 (3H, m); 4.76-4.66 (2H, m); 3.21-3.11 (1H, m,); 2.34 (3H, d, J 6.8 Hz); 2.20 (3H, d, J 6.8 Hz); 1.93 (3H, s): 1.27 (6H, d, J 7.0 Hz).
APCI-MS m/z: 588 [MH+].
【０１３８】
実施例３３
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.15 (1H, bt, ); 8.43 (1H, s); 7.86-7.83 (3H, m); 7.78 (1H, bt,); 7.57 (1H, bs,) 7.53-7.47 (3H, m); 4.73-4.69 (2H, m); 3.09 (2H, q, J 7.4 Hz,); 2.34 (3H, d, J 6.9 Hz); 2.20 (3H, d, J 6.9 Hz); 1.94 (3H, s): 1.26 (3H, t, J 7.4 Hz).
APCI-MS m/z: 574 [MH+].
【０１３９】
実施例３４
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (1H, bt, ); 8.43 (1H, s); 7.88-7.76 (4H, m); 7.56 (1H, bs,) 7.51-7.47 (3H, m); 4.74-4.63 (2H, m); ); 2.45-2.38 (1H, m); 2.33 (3H, d, J 6.7 Hz); 2.19 (3H, d, J 6.7 Hz); 1.92 (3H, s): 1.35-1.30 (2H, m); 1.07-0.99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 586 [MH+].
【０１４０】
実施例３５
１−(３−シアノフェニル)−５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.88 (1H, bt, ); 8.44 (1H, s); 7.90-7.86 (3H, m); 7.77 (1H, bt,); 7.62-7.51 (4H, m); 4.74-4.63 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.33 (3H, d, J 5.7 Hz); 2.19 (3H, d, J 5.6 Hz); 1.93 (3H, s).
APCI-MS m/z: 517 [MH+].
【０１４１】
実施例３６
１−(３−クロロフェニル)−５−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (1H, bt,); 8.42 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.57-7.52 (4H, m); 7.30-7.29 (1H, m); 7.19-7.17 (1H, m); 4.68 (2H, d, J 5.6 Hz); 3.02 (3H, s); 2.32 (3H, d, J 4.0 Hz); 2.18 (3H, d, J 4.2 Hz); 1.95 (3H, s).
APCI-MS m/z: 526 [MH+].
【０１４２】
実施例３７
５−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−ｍ−トリル−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.11 (1H, bt,); 8.40 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.54-7.47 (3H, m); 7.35 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.06-7.03 (2H, m); 4.67 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.02 (3H, s); 2.46 (3H, s); 2.32 (3H, d, J 2.5 Hz); 2.18 (3H, d, J 3.0 Hz); 1.93 (3H, s).
APCI-MS m/z: 506 [MH+].
【０１４３】
実施例３８
５−(５−イソプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ＤＣＭ(５ml)中、実施例１４(ｂ)で得られた化合物(０.０５１ｇ、０.１４mmol)をＳＯＣｌ２(５ml)で処理し、このフラスコを密閉し、２時間攪拌したところ、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。この粗混合物を真空蒸発させ、中間体である酸塩化物を黄色固体として得た。この固体を１,４−ジオキサン(５ml、モレキュラーシーブスで乾燥させたもの)に溶解し、ヒドラジン水和物(０.０５ｇ、１.０mmol)を加えた。この混合物を１０分間攪拌したところ、ＬＣ−ＭＳは標題化合物の形成の完了を示した。この混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.０３６ｇ、７０％)を白色固体として得た。
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+].
【０１４４】
ｂ) ５−(Ｎ１−イソブチリル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
乾燥ＴＨＦ(１０ml)中、ステップ(ａ)で得られた化合物(０.０２５ｇ、０.０４７mmol)を攪拌し、無水イソ酪酸(０.０４０ｇ、０.２５mmol)を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌したところ、ＬＣ−ＭＳは、出発材料から目的のアミドへの変換の完了を示した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、副題化合物(０.０２４ｇ、８５％)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.25 (1H, bs); 9.89 (1H, bs); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.63-4.56 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.55-2.49 (1H, p, J 6.8 Hz); 2.18 (3H, s); 1.08 (6H, d, J 6.8 Hz).
APCI-MS m/z: 593.2 [MH+]. 
【０１４５】
ｃ) ５−(５−イソプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ＴＭＳ−ポリリン酸(３ml、ＤＣＭ中ＰＰＳＥ、Synthesis 1982, 591-592頁)中、ステップ(ｂ)で得られた化合物(０.０２ｇ、０.０３４mmol)を密閉バイアル内で攪拌し、７０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、直鎖の出発材料から予測される分子量を有する化合物への変換の完了を示した。冷却した溶液をＤＣＭ(１０ml)で希釈し、水(１０ml)で洗浄した。有機相を回収し、水相をさらなるＤＣＭ(１０ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過および蒸発し、白色固体を得た。この物質を分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な画分を得、これを凍結乾燥した。標題化合物が白色固体として得られた(０.０１５ｇ、７７％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.76 (1H, t, J=6.29 Hz); 8.77 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.84-7.78 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65-4.56 (2H, m); 3.30 (1H, p, J 6.9 Hz); 3.18 (3H, s); 2.41 (3H, s); 1.36 (6H, d, J 7.0 Hz).
APCI-MS m/z: 575.2 [MH+]. 
【０１４６】
実施例３９
６−メチル−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−[Ｎ１−(ホルミル−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
乾燥ＴＨＦ(１０ml)中、実施例３８(ａ)で得られた化合物(０.０２５ｇ、０.０４８mmol)を攪拌混合し、無水ホルミルアセチル(０.０６ｇ、０.６８mmol；文献の手順に従って調製)を加えた。この混合物を２０分間攪拌したところ、ＬＣ−ＭＳは出発材料の完全な変換を示した。蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製した後に凍結乾燥し、副題化合物(０.０２２ｇ、８３％)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.43 (1H, s); 10.13 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.52 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.65 Hz); 7.87 (1H, d, J 8.21); 7.74 (1H, d, J 8.21 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.21 Hz); 4.63-4.54 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH+]. 
【０１４７】
ｂ) ６−メチル−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は、ステップ(ａ)で得られた化合物０.０２０ｇ(０.０３６mmol)から出発し、実施例３８(ｃ)に記載の手順に従って製造した。分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥した後、標題化合物を白色固体として得た(０.０１０ｇ、５２％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (1H, t, J 6.3 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.87-7.84 (1H, m); 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.45 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533.2 [MH+]. 
【０１４８】
実施例４０
５−(５−ヒドロキシ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) Ｎ１−[５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル
乾燥ＴＨＦ(２ml)中、実施例３８(ａ)で得られた化合物(０.０２５ｇ、０.０４８mmol)を攪拌し、ピロ炭酸ジエチル(０.０２３ｇ、０.１４mmol)を加えた。バイアルを密閉し、ＬＣ−ＭＳにより反応をモニタリングしながら４０℃で３時間攪拌した。この混合物を蒸発させた後、分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、副題化合物(０.０２３ｇ、８０％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.23 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz); 9.23 (1H, s); 8.47 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 4.14-4.01 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.25-1.15 (3H, m).
APCI-MS m/z: 595.2 [MH+]. 
【０１４９】
ｂ) ５−(５−ヒドロキシ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は、ステップ(ａ)で得られた化合物０.０１５ｇ(０.０２５mmol)から出発し、実施例３８(ｃ)に記載の手順に従って製造した。反応時間は４日であった。分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥した後、生成物を白色固体として得た(０.００８ｇ、５８％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.61 (1H, bs); 9.73 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.63 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.64-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.30 (3H, s).
APCI-MS m/z: 549.1 [MH+]. 
【０１５０】
実施例４１
６−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メチルスルホニル−ベンジルアミド
実施例３８(ａ)の化合物(０.０１７ｇ、０.０３２５mmol)、トルエン(１ml)、ＮＭＰ(０.５ml)、トリエチルアミン(０.５ml)、塩酸エチルアセトアミダート(０.０３０ｇ、０.２４mmol)および磁気攪拌子をガラスバイアルに入れた。バイアルを密閉し、混合物を攪拌しながら１００℃で一晩加熱した。この混合物を冷却した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.００５ｇ、２８％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.79 (1H, bs); 9.89 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.99 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.41 (3H, s); 2.41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.2 [MH+]. 
【０１５１】
実施例４２
５−(４,５−ジメチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ＣＨＣｌ３(１ml)およびピリジン(１ml)中、ＰＯＣｌ３(０.０３０ｇ、０.２mmol)の溶液をＮ−メチルアセトアミド(０.０１５ｇ、０.２mmol)に加え、この混合物を氷水浴中で冷却し、９０分間攪拌した。この溶液に、ＣＨＣｌ３(２ml)中、５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(実施例３８(ａ)、０.０４０ｇ、０.０７６mmol)の溶液を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。分取ＨＰＬＣにより精製し、直鎖中間体(０.０２０ｇ)を得た。この物質をＥｔＯＡｃ(２ml)に懸濁させ、攪拌しながら４時間加熱し(９０℃)、３成分の混合物を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物を得た(０.００３ｇ、７％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.29 (1H, s); 8.04 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.87-7.83 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.45 (3H, s); 3.17 (3H, s); 2.39 (3H, s); 1.87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 560.2 [MH+]. 
【０１５２】
実施例４３
５−(５−メトキシメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−[Ｎ１−(２−メトキシ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
乾燥ＴＨＦ(２ml)中、実施例３８(ａ)で得られた化合物(０.０２８ｇ、０.０５３mmol)を、トリエチルアミン(０.０２０ｇ、０.２０mmol)および塩化２−メトキシアセチル(０.０２ｇ、０.１８mmol)で処理した。この混合物を５分間攪拌したところ、ＬＣ−ＭＳは、出発材料から３種類の化合物の混合物への変換の完了を示した。ＭｅＯＨを添加して反応をクエンチした後、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、副題化合物(０.０１５ｇ、４７％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.29 (1H, s); 9.95 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.3 Hz); 8.51 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 3.97 (2H, s); 3.36 (3H, s); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 595.2 [MH+].
【０１５３】
ｂ) ５−(５−メトキシメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ステップ(ａ)で得られた化合物０.０１５ｇ(０.０２５mmol)から出発し、実施例３８(ｃ)に記載の手順に従って製造した。分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥した後、標題化合物(０.０１１ｇ、８０％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.79 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.14 Hz); 7.86-7.84 (1H, m); 7.71 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.75 (2H, s); 4.65-4.55 (2H, m); 3.39 (3H, s); 3.17 (3H, s); 2.45 (3H, s).
APCI-MS m/z: 577.2 [MH+]. 
【０１５４】
実施例４４
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１４に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, bt, ); 9.08 (1H, s); 7.89-7.78 (4H, m); 7.55-7.45 (4H, m); 4.78-4.65 (2H, m); 3.20-3.13 (1H, m,); 2.68 (3H, s); 2.62 (3H, s); 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 575 [MH+].
【０１５５】
実施例４５
Ｎ−[４−(エチルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１４に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.80 - 9.71 (1H, m); 9.09 (1H, s);  7.90 - 7.74 (4H, m); 7.56 - 7.42 (4H, m); 4.79 - 4.63 (2H, m); 3.08 (2H, q, J 7.5 Hz); 2.64 (3H, s); 2.62 (3H, s); 1.27 (3H, t, J 7.4 Hz).
APCI-MS m/z: 561.1 [MH+].
【０１５６】
実施例４６
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１４に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.74 (1H, bt, ); 9.09 (1H, s); 7.87-7.77 (4H, m); 7.54-7.45 (4H, m); 4.75-4.64 (2H, m); 2.64 (3H, s); 2.62 (3H, s); 2.46-2.39 (1H, m); 1.35-1.31 (2H, m); 1.04-0.99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 573 [MH+].
【０１５７】
実施例４７
６−メチル−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−(プロパン−２−スルホニル)−ベンジルアミド
標題化合物(０.０２５ｇ、６４％)は、実施例３９に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.75 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.89-7.82 (2H, m); 7.80 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.68-4.56 (2H, m); 3.37 (1H, p, J 6.8 Hz); 2.45 (3H, s); 1.13 (6H, d, J 6.2 Hz).
APCI-MS m/z: 561.2 [MH+]. 
【０１５８】
実施例４８
６−メチル−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物(０.０２３ｇ、８０％)は、実施例３９に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.89-7.80 (2H, m); 7.84 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.56 (2H, m); 2.84-2.77 (1H, m); 2.44 (3H, s); 1.12-1.05  (2H, m); 1.05-0.97 (2H, m).
APCI-MS m/z: 559.2 [MH+]. 
【０１５９】
実施例５０
６−メチル−５−(２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１(ｄ)、１０１.５mg、０.１７mmol)、ビス[１.２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(0)(１６.５mg、１８.３μmol)、ｎ−ブチルビニルエーテル(６０μｌ、０.４６mmol)、トリエチルアミン(０.５ml、３.６mmol)およびＤＭＦ(６ml)を、磁気攪拌子を入れたシュレンク管に入れた。このシュレンク管をアルゴンでパージし、密閉し、１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(２７.３mg、２８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.64 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56 - 7.50 (3H, m); 7.46 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.69 (2H, ddd, J 22.1, 15.7, 6.2 Hz); 4.43 (1H, d, J 2.6 Hz); 4.26 (1H, d, J 2.6 Hz); 3.83 (2H, t, J 6.5 Hz); 3.03 (3H, s); 2.11 (3H, s); 1.74 (2H, quintet, J 9.2 Hz); 1.46 (2H, sextet, J 9.1 Hz); 0.98 (3H, t, J 7.4 Hz).
APCI-MS m/z: 563 [MH+].
【０１６０】
ｂ) ５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(０.５ml)中、５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３８mg、６７.５μmol)の溶液に、塩酸水溶液(２.０Ｍ、５０μｌ)を加えた。２０分後、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(１７.６mg、５１％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.75 (1H, t, J 5.7 Hz); 9.08 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 6.0 Hz); 3.03 (3H, s); 2.66 (3H, s); 2.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 507 [MH+].
【０１６１】
ｃ) ５−ブロモアセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ(１０ml)中、５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３２０mg、０.６３mmol)の溶液に、ＴＨＦ(５ml)中の臭素(３４μｌ、０.６６mmol)を加えた。２時間後、黄色が消えた。この反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機相を分離し、蒸発させ、残渣を、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン(１／１、２／１、４／１)を用い、シリカでのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物(１５０mg、４１％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.67 (1H, t); 9.00 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.86 (1H, d); 7.78 (1H, t); 7.52 (2H,d); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d); 4.69 (2H, m); 4.41 (2H, s); 3.02 (3H, s); 2.42 (3H, s).
【０１６２】
ｄ) ６−メチル−５−(２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(ブロモアセチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(９０mg、０.１５mmol)およびアセトアミド(４４mg、０.７５mmol)、キシレン(３００μｌ)および濃Ｈ２ＳＯ４(１０μｌ)の混合物を攪拌しながら３時間加熱した。この反応物を水およびＣＨ３ＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物(３７mg、４５％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.08 (1H, t); 8.69 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.72 (1H, s); 7.54 (1H, s); 7.52 (2H, d); 7.46 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.56 (3H, s); 2.19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.4 [MH+]. 
【０１６３】
実施例５１
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(１,３−オキサゾール−４−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(ブロモアセチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例５０(ｃ)、１００mg、０.１７mmol)、ホルムアミド(１３５μｌ、３.４mmol)、キシレン(３００μｌ)および濃Ｈ２ＳＯ４(１０μｌ)の混合物を攪拌しながら２時間加熱した。この反応物を水およびＣＨ３ＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物(２３mg、３１％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.95 (1H, t); 8.75 (1H, s); 7.99 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.86 (1H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.72 (1H, s); 7.52 (2H, d); 7.47 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.24 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.3 [MH+].
【０１６４】
実施例５２
５−(２−アミノ−チアゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−ブロモアセチル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(実施例５０(ｃ)、０.０４ｇ、０.０６７mmol)、チオ尿素(０.００６７ｇ、０.０８６mmol)、ＮａＯＡｃ(０.０１１ｇ、０.１３６mmol)、ＥｔＯＨ(２ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。このバイアルを密閉し、この混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ装置(１００Ｗ、９０℃)内で２０分間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳにより、出発材料から単一の生成物への変換の完了が示された。溶媒を蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.０２６ｇ、６６％)をわずかに黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.64 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.75 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.11 (2H, bs); 6.64 (1H, s); 4.65-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.17 (3H, s).
APCI-MS m/z: 563 [MH+].
【０１６５】
実施例５３
５−(２,５−ジメチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−プロピオニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(４５ml)中、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１(ｄ)、１５００mg、２.５mmol)、ビス[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)(２３０mg、０.２５mmol)、トリエチルアミン(７.５ml、５４mmol)およびエチルプロペニルエーテル(９００μｌ、７.５mmol)の溶液を１００℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を除去した。次に、粗生成物をＤＭＦ(２５ml)および２Ｍ  ＨＣｌ(２５ml)に溶解し、１.５時間攪拌した。次に、この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を分離し、減圧下で蒸発させ、残渣を、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン(２／１、４／１、１０／１)を用い、シリカでのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物(１.３ｇ、＞９９％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.76 (1H, t); 9.06 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.84 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.49 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 3.00 (2H, q); 2.39 (3H, s); 1.22 (3H, t).
【０１６６】
ｂ) ５−(２−ブロモプロパノイル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ(１０ml)中、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−プロピオニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(７００mg、１.３４mmol)の溶液に、ＴＨＦ(５ml)中の臭素(８４μｌ、１.６１mmol)を加えた。２時間後、黄色が消えた。この反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機相を分離し、減圧下で蒸発させ、標題化合物(８００mg、９９％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.71 (1H, t); 8.97 (1H, d); 7.89 (2H, d); 7.85 (1H, d); 7.77 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.40 (1H, d); 5.28 (1H, q); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.36 (3H, s); 1.90 (3H, d).
【０１６７】
ｃ) ５−(２,５−ジメチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(２−ブロモプロパノイル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１３０mg、０.２２mmol)、アセトアミド(２６２mg、４.４mmol)、キシレン(３００μｌ)および濃Ｈ２ＳＯ４(１０μｌ)の混合物を攪拌しながら２時間加熱した。この反応物を水およびＣＨ３ＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物(４５mg、３６％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.00 (1H, t); 8.54 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.75 (1H, t); 7.54 (1H, d); 7.52 (2H, d); 7.47 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.51 (3H, s); 2.34 (3H, s); 2.11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 560.4 [MH+].
【０１６８】
実施例５４
６−メチル−５−(５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(２−ブロモプロパノイル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例５３(ｂ)、１３０mg、０.２２mmol)、ホルムアミド(１７６μｌ、４.４mmol)、キシレン(３００μｌ)および濃Ｈ２ＳＯ４(１０μｌ)の混合物を攪拌しながら２時間加熱した。この反応物を水およびＣＨ３ＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物(２７mg、２３％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.02 (1H, t); 8.57 (1H, d); 7.89 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.55 (1H, d); 7.52 (2H, d); 7.48 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.41 (3H, s); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.3 [MH+].
【０１６９】
実施例５５
５−(２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−(２−ブロモプロパノイル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例５３(ｂ)、０.０４ｇ、０.０６７mmol)、チオ尿素(０.００６７ｇ、０.０８６mmol)、ＮａＯＡｃ(０.０１１ｇ、０.１３６mmol)、ＥｔＯＨ(２ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。このバイアルを密閉し、この混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ装置(１００Ｗ、９０℃)内で２０分間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳにより、出発材料から単一の生成物への変換の完了が示された。溶媒を蒸発させて粗混合物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.０２６ｇ、６６％)をわずかに黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.32 (1H, s); 7.98 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.77 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.67-4.55 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.12 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 577.1 [MH+]. 
【０１７０】
実施例５６
５−(２−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−(２−ブロモプロパノイル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例５３(ｂ)、０.０６ｇ、０.１０mmol)、ピバリン酸２−アミノ−２−(０.０２２ｇ、０.１２５mmol)、ＥｔＯＨ(２ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。このバイアルを密閉し、この混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ装置(１００Ｗ、８０℃)内で４０分間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳにより、出発材料から単一の生成物への変換の完了が示された。溶媒を蒸発させて粗混合物を得、これをシリカで精製し、０.０４５ｇ(７６％)の中間体ピバリルエステルを得た。この化合物をＴＨＦ(２ml)および水(２ml)に溶解した。この溶液にＮａＯＨ(０.２mmol、０.１mlの２Ｍ溶液)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水相を酸性化し、抽出し、抽出液を蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な画分を得、これを凍結乾燥させ、標題化合物(０.０４０ｇ、６８％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.30 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92-7.88 (1H, d); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.88-7.78 (2H, m); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 6.02 (1H, J 5.8 Hz); 4.69 (2H, d, J 5.8 Hz); 4.64-4.54 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.34 (3H, s); 1.89 (3H, s)
APCI-MS m/z: 592.1 [MH+]. 
【０１７１】
実施例５７
６−メチル−５−(５−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(２.５ml)中、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１(ｄ)、１２０mg、０.２０mmol)および青酸銅(I)(６６.７mg、０.７４mmol)の混合物を１４０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をまず分取ＨＰＬＣ、次に、ジクロロメタン／メタノール(１０：０.２)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(２４mg、２４％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.55 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.49 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.88 - 7.81 (3H, m); 7.77 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.56 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.16 (3H, s); 2.22 (3H, s).
APCI-MS m/z: 490 [MH+].
【０１７２】
ｂ) ５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(０.０４０ｇ、０.０８２mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(０.０１５ｇ、０.２０９mmol)、ＮａＯＡｃ(０.０１７ｇ、０.２０９mmol)、エタノール(３ml)、水(０.１ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この混合物を一晩加熱した(９０℃)。ＬＣ−ＭＳは、２種類の化合物の５０：５０混合物であることを示し、この一方が予測される分子量であった。この生成物を分取ＨＰＬＣにより単離し、０.０１２ｇ(２８％)の中間体Ｎ−ヒドロキシアミジンを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.85 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.53 (1H, s); 8.33 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, s); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 5.88 (2H, bs); 4.64-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+]. 
【０１７３】
ｃ) ６−メチル−５−(５−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(０.０１１ｇ、０.０２１mmol)、無水酢酸(０.０２ｇ、０.１９５mmol)、トルエン(２ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。バイアルを密閉し、攪拌しながら５時間加熱した(１１０℃)。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質の消費と予測される分子量を有する生成物の形成を確認した。蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.００４ｇ、３５％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.77 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.90 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.87-7.79 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.67-7.53 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.69 (3H, s); 2.37 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547.2 [MH+]. 
【０１７４】
実施例５８
６−メチル−５−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例５７(ａ)、０.０４０ｇ、０.０８２mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(０.０１５ｇ、０.２０９mmol)、ＮａＯＡｃ(０.０１７ｇ、０.２０９mmol)、エタノール(３ml)、水(０.１ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この混合物を一晩加熱した(９０℃)。溶媒を真空蒸発させた。残渣をバイアル中でオルトギ酸トリエチル(３ml)に溶解し、磁気攪拌子を加えた。バイアルを密閉し、攪拌しながら２時間加熱した(１３０℃)。ＬＣ−ＭＳにより、予測される分子量を有する生成物の形成を確認した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.０１２ｇ、２７％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.78 (1H, s); 9.77 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.93 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86-7.80 (2H, m); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.39 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533.2 [MH+]. 
【０１７５】
実施例５９
６−メチル−２−オキソ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例５７(ａ)、０.０１８ｇ、０.０３７mmol)、ＮａＮ３(０.０２０ｇ、０.３０７mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(０.０１６ｇ、０.３０７mmol)、ＮＭＰ(１ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。バイアルを密閉し、この混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ装置(１００Ｗ、１４０℃)内で３０分間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳによりニトリルの変換の完了が示された。粗混合物をアセトニトリル(２ml)および水(２ml)に溶解し、そのまま酸性条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.０１２ｇ、６１％)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.79 (1H, bs); 8.02 (1H, bs); 7.93 (1H, d, J 7.89 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.88-7.85 (1H, m); 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.34 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533.2 [MH+]. 
【０１７６】
実施例６０
６−メチル−５−(４−メチル−オキサゾール−２−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−アミド４−メタンスルホニル−ベンジルアミド[５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の酸塩化物[実施例１４(ｂ)に記載]とアンモニア](０.０５ｇ、０.０９８mmol)、１−クロロアセトン(０.０２５ｇ、０.２７mmol)、ＣａＣＯ３(０.０１５ｇ、０.１５mmol)、ＮＭＰ(１.５ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。バイアルを密閉し、この混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ装置(１００Ｗ、１５５℃)内で６０分間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳにより、アミドの変換の完了が示された。粗混合物をアセトニトリル(２ml)および水(２ml)に溶解し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.００６ｇ、１１％)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.89 (1H, s); 7.98 (1H, bs); 7.97-7.95 (1H, m); 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.79 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.45 (3H, s); 2.17 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.2 [MH+]. 
【０１７７】
実施例６１
５−(４,５−ジメチル−オキサゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−アミド４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(実施例６０参照、０.０５ｇ、０.０９８mmol)、３−ブロモ−２−ブタノン(０.０２０ｇ、０.２０mmol)、ＣａＣＯ３(０.０１５ｇ、０.１５mmol)、ＮＭＰ(１.５ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。バイアルを密閉し、この混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ装置(１００Ｗ、１４０℃)内で２時間加熱した。この反応を停止させ、粗混合物をアセトニトリル(２ml)および水(２ml)に溶解し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.００７ｇ、１３％)をわずかに褐色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.85 (1H, s); 7.98 (1H, bs); 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.44 (3H, s); 2.33 (3H, s); 2.17 (3H, s)
APCI-MS m/z: 560.2 [MH+]. 
【０１７８】
実施例６３
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＮＭＰ(６０ml)中、６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例１(ｂ)、１３.１ｇ、４３.９mmol)、炭酸ナトリウム(５.２ｇ、４８.３mmol)およびヨードエタン(１０.６ｇ、６７.７mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で１９時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を回収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール(１０：０.４)で溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡褐色固体として得た(１２.５ｇ、８７％)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz); 2.03 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 326.1 [MH+].
【０１７９】
ｂ) ５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、ＤＣＭ(４５ml)およびＴＦＡ(３８ml)中、６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(９.９ｇ、３０.５mmol)の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド(６.８９ｇ、３０.６mmol)を加えた。周囲温度で１９時間攪拌した後、溶媒を真空濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、残留しているＴＦＡを中和した。有機相を回収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール(１０：０.２)で溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た(１１.４ｇ、８３％)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (1H, s); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.46 (1H, s); 7.38 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz); 2.26 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 452.0 [MH+].
【０１８０】
ｃ) ６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(２.６ｇ、５.７６mmol)、フェニルトリブチルスタンナン(２.２４mg、６.１０mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１７.３mg、０.０２mmol)、トルエン(１５ml)および無水ＤＭＥ(１.５ml)を、磁気攪拌子を入れたシュレンク管に入れた。このシュレンク管をアルゴンでパージし、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(０.８ｇ、３５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.26 (1H, s); 7.72 (2H, m); 7.56 (1H, s); 7.51 - 7.36 (4H, m); 7.34 - 7.28 (2H, m); 4.37 (2H, q, J 7.1 Hz); 1.97 (3H, s); 1.37 (3H, t).
APCI-MS m/z: 402.3 [MH+].
【０１８１】
ｄ) ６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ(５ml)、メタノール(３ml)および水(１ml)中、６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(０.８５ｇ、２.１２mmol)の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２.５ml、５.０mmol)を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した後、真空濃縮した。この残渣にアセトニトリル(３ml)を加え、溶液をＴＦＡで酸性化した。生じた固体を濾取し、水およびアセトンで洗浄し、風乾し、標題化合物を白色固体として得た(０.６２ｇ、７８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 13.75 (1H, s); 8.59 (1H, s); 7.87 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.61 (1H, s); 7.54 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.51 - 7.40 (3H, m); 7.31 (2H, m); 2.08 (3H, s).
APCI-MS m/z: 374.2 [MH+].
【０１８２】
ｅ) Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(１６０μｌ)中、６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(１２mg、０.０３mmol)、ＨＡＴＵ(１５mg、０.０４mmol)、ＨＯＡＴ(７mg、０.０４mmol)およびＤＩＥＡ(１３mg、０.１mmol)の混合物に、ＮＭＰ中の(シクロヘキシルメチル)アミン(１３５μｌ、０.３Ｍ、０.０４mmol)を加えた。この反応混合物を室温で１７時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル／水５０／５０に溶解して全量を１.６mlとし、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物(７mg、５０％)を得た。
RT (C18, UV 220 nm): 7.0分
APCI-MS m/z: 469.1 [MH+].
【０１８３】
実施例６３に記載の一般法と適当なアミンを用い、実施例６４〜９０の化合物を製造した。
【０１８４】
実施例６４
６−メチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 4.6分
APCI-MS m/z: 486.2 [MH+].
【０１８５】
実施例６５
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.2分
APCI-MS m/z: 440.2 [MH+].
【０１８６】
実施例６６
Ｎ−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.5分
APCI-MS m/z: 516.2 [MH+].
【０１８７】
実施例６７
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−(１−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.8分
APCI-MS m/z: 477.2 [MH+].
【０１８８】
実施例６８
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.7分
APCI-MS m/z: 477.2 [MH+].
【０１８９】
実施例６９
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[(２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.9分
APCI-MS m/z: 489.2 [MH+].
【０１９０】
実施例７０
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.8分
APCI-MS m/z: 489.2 [MH+].
【０１９１】
実施例７１
Ｎ−[(１−エチルピロリジン−２−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 4.7分
APCI-MS m/z: 484.2 [MH+].
【０１９２】
実施例７２
６−メチル−Ｎ−(１−ナフチルメチル)−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 7.0分
APCI-MS m/z: 513.2 [MH+].
【０１９３】
実施例７３
Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.5分
APCI-MS m/z: 507.2 [MH+].
【０１９４】
実施例７４
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 7.0分
APCI-MS m/z: 515.2 [MH+].
【０１９５】
実施例７５
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−(２−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.5分
APCI-MS m/z: 469.1 [MH+].
【０１９６】
実施例７６
Ｎ−(２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 7.2分
APCI-MS m/z: 481.3 [MH+].
【０１９７】
実施例７７
６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(４−フェノキシベンジル)−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 7.3分
APCI-MS m/z: 555.2 [MH+].
【０１９８】
実施例７８
Ｎ−[(２,５−ジメチル−３−フリル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
APCI-MS m/z: 481.4 [MH+].
【０１９９】
実施例７９
Ｎ−{２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.8分
APCI-MS m/z: 556.1 [MH+].
【０２００】
実施例８０
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.4分
APCI-MS m/z: 529.1 [MH+].
【０２０１】
実施例８１
６−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェノキシ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.6分
APCI-MS m/z: 465.1 [MH+].
【０２０２】
実施例８２
Ｎ−[(６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.6分
APCI-MS m/z: 539.2 [MH+].
【０２０３】
実施例８３
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.0分
APCI-MS m/z: 485.2 [MH+].
【０２０４】
実施例８４
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.7分
APCI-MS m/z: 481.1 [MH+].
【０２０５】
実施例８５
６−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.4分
APCI-MS m/z: 467.2 [MH+].
【０２０６】
実施例８６
６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.5分
APCI-MS m/z: 529.1 [MH+].
【０２０７】
実施例８７
Ｎ−[(５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.4分
APCI-MS m/z: 511.1 [MH+].
【０２０８】
実施例８８
Ｎ−(３−アゼパン−１−イルプロピル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.0分
APCI-MS m/z: 512.3 [MH+].
【０２０９】
実施例８９
Ｎ−(４−シアノベンジル)−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.4分
APCI-MS m/z: 488.2 [MH+].
【０２１０】
実施例９０
６−メチル−２−オキソ−Ｎ−[３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)プロピル]−５−フェニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.0分
APCI-MS m/z: 497.2 [MH+].
【０２１１】
実施例９１
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
ａ) ６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
ＤＣＭ(１０ml)中、６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(実施例１(ｂ)、１.０ｇ、３.３６mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２(１０ml)を一度に加えた。この溶液を１時間磁気攪拌したところ、ＬＣ−ＭＳは変換の完了を示した。粗混合物を真空蒸発させ、中間体の酸塩化物を黄色固体として得た。この固体を１,４−ジオキサン(１０ml、モレキュラーシーブスで乾燥させたもの)に溶解し、プロパルギルアミン(０.２３ｇ、４.１７mmol)とトリエチルアミン(１ml)を加えた。この混合物を１０分間攪拌したところ、ＬＣ−ＭＳは生成物の形成の完了を示した。この混合物を真空濃縮し、残渣をシリカで精製し、純粋な画分を蒸発させ、副題化合物(０.９３ｇ、８３％)を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (1H, t, J 7.4 Hz); 8.36 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.91 (1H, s); 7.90 (1H, d); 7.82 (1H, t, J 8.1 Hz); 7.73 (1H, d, J 8.1 Hz); 6.63 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.10-4.04 (2H, m); 3.11 (1H, t, J 2.4 Hz); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 335.1 [MH+]. 
【０２１２】
ｂ) ６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
ステップ(ａ)で得られた化合物(０.０５０ｇ、０.１５mmol)を、磁気攪拌下でＥｔＯＡｃ(１５ml)に溶解した。この溶液に塩化Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイル(０.１５ｇ、１.６mmol)、水(０.３ml)およびＫＨＣＯ３(０.１６ｇ、１.６mmol)を加えた。この混合物を２日間攪拌したところ、ＬＣ−ＭＳは９０％の変換を示した。反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃ(２５ml)と水(２５ml)の層間に分配した。有機相を洗浄し(水、ブライン)、乾燥させた。濾過および蒸発を行って粗混合物を得、これをシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、副題化合物(０.０３１ｇ、５３％)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.37 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.91 (1H, s); 7.90 (1H, d); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz); 6.15 (1H, s); 4.58 (2H, d, 5.9 Hz); 2.17 (3H, s); 2.03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 392.2.2 [MH+]. 
【０２１３】
ｃ) ６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
ステップ(ｂ)で得られた化合物(０.０１９ｇ、０.０４８mmol)をＤＣＭ(１.５ml)およびＴＦＡ(１.５ml)に溶解した。磁気攪拌子およびＮ−ヨードスクシンイミド(０.０１１ｇ、０.０４８mmol)を加え、バイアルを密閉し、室温で９０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料の変換の完了を示した。揮発成分を真空下で除去し、粗物質をシリカで精製し、５−ヨウ化中間体(０.０１４ｇ)を得た。バイアル内でこの中間体をＤＭＥ(２.５ml)に溶解し、５−トリメチルスタンニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(０.０２ｇ、０.０８２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０１０ｇ、８.７μmol)を加えた。バイアルを密閉し、この混合物を攪拌しながら１時間加熱した(１３０℃)。このとき、ＬＣ−ＭＳは、ヨウ化物から予測される分子量を有する生成物への変換の完了を示した。蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.００８ｇ、二段階で３５％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (1H, t, J=6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.88-7.78 (2H, m); 7.53(1H, d, J 1.9 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.9 Hz); 6.16 (1H, s); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.72 (3H, s); 2.17 (3H, s); 1.82 (3H, s).
APCI-MS m/z: 472.1 [MH+]. 
【０２１４】
実施例９２
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(５−メタンスルホニルメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−アミド
ａ) ６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(実施例６３(ｂ)、０.７７ｇ、１.７mmol)、ＤＭＥ(２５ml)、５−トリメチルスタンニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(０.４９ｇ、２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１０ｇ、０.０８７mmol)および磁気攪拌子を耐圧ガラス容器に入れた。この容器を密閉し、攪拌しながら一晩加熱した(１３０℃)。ＬＣ−ＭＳは、生成物の形成の完了を示した。この混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および蒸発を行った後、シリカで精製し、中間体エステルを得た。この物質をＴＨＦ(１０ml)および水(５ml)に溶解し、ＮａＯＨ(２Ｍ、１ml、２mmol)を加えた。この混合物を５０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、その水溶液を酸性化したところ、生成物が沈殿した。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、カルボン酸(０.３ｇ、４７％)を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.80 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99-7.93 (1H, m); 7.90-7.85 (2H, m); 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.36 (1H, d, J 1.8 Hz); 3.73 (3H, s); 1.86 (3H, s).
APCI-MS m/z: 363.3 [MH+]. 
【０２１５】
ｂ) ６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸シアノメチルアミド
ステップ(ａ)で得られた化合物(０.２ｇ、０.５３mmol)を１,４−ジオキサン(５ml)、ＨＢＴＵ(０.１９ｇ、０.５mmol)およびＤＩＥＡ(０.３２ｇ、２.５mmol)に溶解した。この混合物を１０分間攪拌し、塩酸アミノアセトニトリル(０.５５ｇ、０.６mmol)を加えた。１時間後、この混合物を蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、アミド(０.１５ｇ、７２％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.75 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.22 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.25 Hz); 7.88-7.81 (2H, m); 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.34 (1H, d, J 1.8 Hz); 4.31 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.72 (3H, s); 1.83 (3H, s).
APCI-MS m/z: 416.2 [MH+].
保持時間２.２分。
【０２１６】
ｃ) ６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)−アミド
ステップ(ｂ)で得られた化合物(０.２１ｇ、０.５mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(０.０７０ｇ、１mmol)、ＮａＯＡｃ(０.０８０ｇ、１mmol)、ＥｔＯＨ(２ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。バイアルを密閉し、この混合物を攪拌しながら３時間加熱した(９０℃)。ＬＣ−ＭＳは、ニトリルから、質量４４９および４６５([ＭＨ＋])の２種類の化合物の混合物への変換の完了を示した。蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製し、目的化合物９０％を含有する２種の生成物の混合物を得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
APCI-MS m/z: 449.2 [MH+]. 
【０２１７】
ｄ) ６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(５−メタンスルホニルメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−アミド
ステップ(ｃ)から得られた化合物(０.０１９ｇ、０.０４２mmol)をバイアル内で、１,４−ジオキサン(乾燥品、１ml)およびＣＨ３ＣＮ(乾燥品、１ml)に溶解した。塩化２−メタンスルホニルアセチル(文献の手順に従って調製、０.０１５ｇ、０.０９５mmol)を加え、バイアルを密閉し、この混合物を室温で１時間攪拌した。この物質を単離し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させた後に目的の中間体が得られた(０.０１１ｇ)。この固体をバイアル内で１,４−ジオキサン(２ml)に溶解し、酢酸(５滴)を加えた。バイアルを密閉し、この混合物を攪拌しながら５時間加熱した(９０℃)(ＬＣ−ＭＳにより反応をモニタリング)。反応が完了したところで、この混合物を冷却し、揮発成分を真空下で除去した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.００８ｇ、二段階で３５％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.04 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.93 Hz); 7.88-7.82 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.9 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.9 Hz); 5.18 (2H, s); 4.70 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.72 (3H, s); 3.19 (3H, s); 1.83 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH+].
【０２１８】
実施例９３
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸([１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−アミド
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)−アミド(実施例９２(ｃ)、０.０１７ｇ、０.０３８mmol)、オルトギ酸トリエチル(１ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。バイアルを密閉し、この混合物を攪拌しながら３時間加熱した(１３０℃)。ＬＣ−ＭＳは、出発材料から予測される分子量を有する生成物への変換の完了を示した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(０.００９ｇ、５３％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 5.9 Hz); 9.54 (1H, s); 8.21 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.0 Hz); 7.88-7.82 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 4.69 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.72 (3H, s); 1.83 (3H, s).
APCI-MS m/z: 459.1 [MH+]. 
【０２１９】
実施例９４
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−(メチルチオ)ピリジン−２−カルボニトリル
密閉フラスコ内で一晩、ＮＭＰ(６０ml)中、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル(２.６３ｇ、１３.７mmol)、ナトリウムメタンチオラート(１.４４ｇ、２０.５mmol)、炭酸カリウム(３.７９ｇ、２７.４mmol)を攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を水で数回、さらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、標題化合物を黄色固体として得た(２.０ｇ、９９％)。
1H NMR (CD3OD): δ 8.54 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.83 - 7.71 (2H, m); 2.60 (3H, s).
【０２２０】
ｂ) ５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−カルボニトリル
５−(メチルチオ)ピリジン−２−カルボニトリル(２.０ｇ、１３.３mmol)をＤＣＭ(２０ml)に溶解し、−１５℃まで冷却し、温度を−１５℃〜−１０℃に維持しつつ、３−クロロ過安息香酸(６.７５ｇ、２７.４mmol)を数回に分けて加えた。添加が完了したところで冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間攪拌した。２Ｍ  ＫＯＨおよびＤＣＭを加えた。有機相を分離し、２Ｍ  ＫＯＨで２回、さらに水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(２.１５ｇ、８９％)。
1H NMR (CD3OD): δ 9.22 (1H, d, J 2.3 Hz); 8.54 (1H, dd, J 8.1, 2.3 Hz); 8.13 (1H, d, J 8.3 Hz); 3.27 (3H, s).
【０２２１】
ｃ) {[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}アミン塩酸塩
５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−カルボニトリル(２.１５ｇ、１１.８mmol)をメタノール(２３０ml)に溶解した。６Ｍ  ＨＣｌ(１ml)および１０％パラジウム／カーボン(２３４mg)を加え、この混合物を大気圧の水素下で一晩攪拌した。触媒をセライトで濾去し、溶媒を蒸発させ、水を加え、溶液を凍結乾燥させ、標題化合物を黄色粉末として得た(２.３４ｇ、８９％)。
1H NMR (CD3OD): δ 9.10 (1H, d, J 2.2 Hz); 8.36 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.29 (2H, s); 3.22 (3H, s).
【０２２２】
ｄ) ６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(０.２５ml)中、{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}アミン塩酸塩(２０mg、０.０９０mmol)、６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(実施例９２(ａ)、２７mg、０.０７２mmol)およびＤＩＥＡ(２３μｌ、０.３１mmol)にＨＢＴＵ(３０mg、０.０７９mmol)を加え、この混合物を密閉バイアル内で一晩攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、標題化合物を白色固体として得た(８mg、２０％)。
1H NMR (CD3OD): δ 9.01 (1H, d, J 2.2 Hz); 8.37 (1H, s); 8.28 (1H, dd, J 8.4, 2.3 Hz); 7.93 - 7.80 (3H, m); 7.73 - 7.60 (2H, m); 7.57 (1H, d, J 2.0 Hz); 6.38 (1H, d, J 2.0 Hz); 4.83 (2H, s); 3.79 (3H, s); 3.18 (3H, s); 1.94 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.1 [M+].
【０２２３】
実施例９５
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(実施例６３(ｂ)、０.７２ｇ、１.６mmol)、ＤＭＥ(２０ml)、３,５−ジメチルイソオキサゾリル−４−ボロン酸(０.２８ｇ、２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０３６ｇ、０.０３９mmol)、ＰＰｈ３(０.０６２ｇ、０.２３mmol)、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１０ml)および磁気攪拌子を耐圧ガラス容器に入れた。この容器を密閉し、攪拌しながら一晩加熱した(１２０℃)。ＬＣ−ＭＳは、目的生成物の形成の完了(エステルの加水分解を含む)を示した。この混合物を冷却し、水相を酸性化し、有機相をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および蒸発を行って粗混合物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、カルボン酸(０.２７ｇ、４３％)を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.93 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99-7.93 (1H, m); 7.89-7.85 (2H, m); 2.35 (3H, m); 2.15-2.10 (3H, m); 1.85 (3H, s).
APCI-MS m/z: 393.1 [MH+]. 
【０２２４】
ｂ) ５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９４に記載のものと類似の方法を用い、５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から製造した。
1H NMR (CD3OD): δ 9.01 (1H, d, J 1.8 Hz); 8.31 (1H, s); 8.28 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.92 - 7.80 (3H, m); 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.62 (1H, d, J 8.2 Hz); 4.82 (2H, s); 3.18 (3H, s); 2.34 (3H, d, J 2.2 Hz); 2.18 (3H, d, J 2.0 Hz); 1.93 (3H, s).
APCI-MS m/z: 561.1 [MH+].
【０２２５】
スクリーニング
ヒト好中球エラスターゼ消光ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイでは、血清から精製したヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)を用いる(Calbiochem art. 324681；Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841参照)。ＨＮＥは、３０％グリセロールを加えた５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ５.５中に−２０℃で保存した。使用したプロテアーゼ基質は、Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740；Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64参照)であった。この基質はＤＭＳＯ中に−２０℃で保存した。アッセイでの添加は以下の通りとした：試験化合物および対照を黒色の９６穴平底プレート(Greiner 655076)へ、１００％ＤＭＳＯ中１μｌで加え、続いて０.０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むアッセイバッファー中３０μｌのＨＮＥを加えた。アッセイバッファーの組成は、１００ｍＭトリス(ｐＨ７.５)および５００ｍＭ  ＮａＣｌとした。酵素および化合物を室温で１５分間インキュベートした。次に、アッセイバッファー中３０μｌの基質を加えた。室温で３０分間のインキュベーション後に、６０μｌの停止溶液(１４０ｍＭ酢酸、２００ｍＭモノクロロ酢酸ナトリウム、６０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４.３)を加えることにより、アッセイを停止した。蛍光を、Wallac 1420 Victor 2機にて、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍの設定で測定した。ＩＣ５０値は、モデル２０５を用い、Ｘｌｆｉｔカーブ・フィッティングを用いて求めた。
【０２２６】
上記のスクリーニングで試験したところ、実施例の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ活性の阻害に対するＩＣ５０値として３０μＭ未満を示したが、これは本発明の化合物が有用な治療特性を有するもの予測されることを示す。検体の結果を下表に示す。
【表２】
2007505901.tif 000020
【国際調査報告】
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2007505901.tif 000028
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