(57)【要約】  本発明は、５−ＨＴ６受容体に対してアンタゴニスト能力を有する式（Ｉ）の化合物などの新規なキノリン誘導体、ならびにＣＮＳおよび他の障害の治療におけるかかる化合物またはその医薬組成物の使用に関する。2007538045.tif 000018
2007538045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007538045.tif 000017
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１以上のハロゲンまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基を形成し；
ｐおよびｑは、独立して、１〜３の整数を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルを示し；
ｍは、０〜４の整数を示し；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８基を示し；
ｎは、０〜３を示し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８基を示し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロアリール基を形成し；
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールまたは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基を示し；
ここに、該Ａのアリールおよびヘテロアリール基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０基からなる群から選択される１以上（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロアリール基を形成してもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニル環を形成する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ａが１以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいアリールを示す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｅ１−Ｅ１３の化合物である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
治療において使用するための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項７】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢による認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥、および卒中の治療において使用するための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項８】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢による認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥、および卒中の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物の使用。
【請求項９】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢による認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥、および卒中の治療において使用するための請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物の安全かつ治療上有効な量を必要とする患者に投与することを特徴とする、鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢による認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥、および卒中の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規なキノリン化合物、その製法、それを含有する組成物、およびＣＮＳまたは他の障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーを有する化合物として、一連のキノリニル誘導体を記載する。特許文献２（Ｊａｐａｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ）は、波長変換エレメントとして有用な一連の置換キノリン誘導体を記載する。特許文献３（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）は、ＧＬＰ−１アゴニストとして有用な一連のキノリンおよびキノキサリン化合物を記載する。特許文献４（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ  ＡＢ）は、５−ＨＴ６受容体関連障害の治療または予防において有用であると主張された一連の二環式スルホンまたはスルホンアミド化合物を記載する。特許文献５は、抗鬱剤として有用であると主張された５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとしての一連のフェノキシプロピルアミン化合物を記載する。
【特許文献１】ＷＯ０３／０８０５８０
【特許文献２】ＪＰ０２２６２６２７
【特許文献３】ＷＯ  ００／４２０２６
【特許文献４】ＷＯ  ０４／０００８２８
【特許文献５】ＷＯ  ００／７１５１７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
今回、５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニスト能力をも有する構造的に新規なクラスの化合物が見出された。したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2007538045.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１以上のハロゲンまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基を形成し；
ｐおよびｑは、独立して、１〜３の整数を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルを示し；
ｍは、０〜４の整数を示し；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８基を示し；
ｎは、０〜３を示し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８基を示し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロアリール基を形成し；
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールまたは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基を示し；
ここに、該Ａのアリールおよびヘテロアリール基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０基からなる群から選択される１以上（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロアリール基を形成してもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
アルキル基は、単独であっても、または別の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイル基は、同様に解釈されるべきである。アルキル基は、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【０００５】
「シクロアルキル」なる語は、別記しない限り、閉環された３〜８員の非芳香環、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、またはシクロオクチルを意味する。
【０００６】
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される基である。
【０００７】
「アリール」なる語は、単環または縮合環、例えば、フェニルまたはナフチルを包含する。
【０００８】
「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式芳香環または８〜１０員の二環式縮合芳香環を意味するものである。かかる単環式芳香環の適当な例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを包含する。かかる二環式縮合芳香環の適当な例は、ベンゾ縮合芳香環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどを包含する。ヘテロアリール基は、上記のように、別記しない限り、炭素原子、またはもし存在するならば、適当な窒素原子を介して該分子の残部に結合していてもよい。
【０００９】
「窒素含有ヘテロアリール」なる語は、窒素原子を含有する上記のいずれかのヘテロアリール基を示すものである。
【００１０】
当然のことながら、上記のアリールまたはヘテロアリール基が１以上の置換基を有する場合、該置換基が結合して環を形成してもよく、例えば、カルボキシルとアミン基が結合してアミド基を形成してもよい。
【００１１】
「ヘテロシクリル」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和または部分不飽和脂肪族環；またはベンゼンまたは単環式ヘテロアリール環に縮合した酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式飽和または部分不飽和脂肪族環（縮合環と称される）を意味するものである。かかる単環式環の適当な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニルおよびテトラヒドロフラニルを包含する。縮合環の適当な例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾアゼピニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを包含する。
【００１２】
「窒素含有ヘテロシクリル」なる語は、窒素原子を含有する上記のいずれかのヘテロシクリル基を示すものである。
【００１３】
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３個のハロゲンまたはＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基を形成する。
【００１４】
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）を示すか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【００１５】
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２はどちらも、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）を示すか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１以上のハロゲン（例えば、フッ素）で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【００１６】
一の具体例において、ｐおよびｑはどちらも、１または２を示すか、またはｐおよびｑの一方が１を示し、他方が２を示す。
【００１７】
一の具体例において、ｍは０を示す。
一の具体例において、Ｒ４は、ハロゲン、例えば、ヨウ素を示す。
一の具体例において、ｎは０を示す。
一の具体例において、Ｒ５およびＲ６はどちらも、水素を示す。
【００１８】
一の具体例において、Ａは、１以上のハロゲン（例えば、塩素）原子で置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル）または−ヘテロアリール（例えば、ピリジル）を示す。さらなる具体例において、Ａは、ハロゲン（例えば、塩素）で置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル）を示す。また、さらなる具体例において、Ａは、置換されていないフェニルを示す。
一の具体例において、Ａは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを示す。
【００１９】
さらなる具体例において、式（Ｉａ）：
【化２】
2007538045.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）を示すか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し；
ｐおよびｑはどちらも、１または２を示すか、またはｐおよびｑの一方が１を示し、他方が２を示し；
Ｒ４は、水素またはハロゲンを示し；および
Ａは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、下記の実施例Ｅ１−Ｅ１３またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、医学における使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるべきである。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６，  １−１９に記載の塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ酸またはナフタレンスルホン酸と形成された酸付加塩を包含する。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製されてもよく、結晶性である場合、溶媒和化（例えば、水和物として）されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を包含する。
【００２３】
式（Ｉ）のある種の化合物は、立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、これらの立体異性体の各々、およびラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶ。異なる立体異性形態は、通常の方法によって、一方を他方から分離してもよく、または立体特異的合成もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。本発明はまた、いずれかの互変体およびその混合物にまで及ぶ。
【００２４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2007538045.tif 000005
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＡは、上記のとおりであり、Ｌ１は、適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す］
で示される化合物またはその保護されていてもよい誘導体を式（ＩＩＩ）
【化４】
2007538045.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｐおよびｑは、上記のとおりである］
で示される化合物またはその保護されていてもよい誘導体と反応させることによって式（Ｉ）の化合物を調製し；その後、所望により、
（ｂ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護し；
（ｃ）他の式（Ｉ）の化合物へ相互変換し、および／または医薬上許容される塩および／または溶媒和物を形成する
ことを特徴とする製法を提供する。
【００２５】
工程（ａ）は、典型的には、塩基性条件を用いることを含み、好都合には、Ｌ１がフッ素原子を示す式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中、無水炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下で用いて実施してもよい。工程（ａ）は、高温、例えば、９０〜１１０℃で実施してもよい。
【００２６】
工程（ａ）および（ｂ）において、保護基およびその除去手段の例は、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  （Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）において見出すことができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を包含し、それらは、加水分解によって（例えば、塩酸などの酸を用いる）または還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解、または酢酸中において亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）適宜除去すればよい。他の適当なアミン保護基は、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（塩基触媒加水分解によって除去されうる）または固相樹脂結合型ベンジル基、例えば、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂結合型２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎ  ｌｉｎｋｅｒ）（例えば、トリフルオロ酢酸を用いて、酸触媒加水分解によって除去されうる）を包含する。さらなるアミン保護基は、標準的なＮ−脱アルキル化方法（例えば、塩基性条件下における１−クロロエチルクロロホルメート、次いで、メタノールでの処理）を用いて除去されうるメチルを包含する。
【００２７】
工程（ｃ）は、通常の相互変換手法、例えば、エピマー化、酸化、還元、還元的アルキル化、アルキル化、求核性または求電子性芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて行ってもよい。例えば、Ｒ１またはＲ２がアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物のＮ−脱アルキル化により、Ｒ１またはＲ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物を得る。当然のことながら、かかる相互変換は、式（Ｉ）の保護された誘導体の相互変換であってもよく、相互変換後、次いで、脱保護してもよい。
【００２８】
さらに、工程（ｃ）はまた、例えば、Ｒ１またはＲ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物を還元剤の存在下、アルデヒドまたはケトンと反応させて、Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルを示す式（Ｉ）の化合物を生成することを含みうる。これは、エタノールなどのアルコール溶媒中、酢酸などの酸の存在下において、水化物供与剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノホウ素化水素の樹脂結合形態を用いるか、または触媒的水素化条件下で行ってもよい。別法では、かかる変換は、所望により適当な塩基、例えば、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＣ１−４アルカノールを用いて、Ｒ１またはＲ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物を式Ｒ１ａ−ＬまたはＲ２ａ−Ｌ（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａはＣ１−６アルキルを示し、Ｌは、脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）またはメチルスルホニルオキシ基を示す）の化合物と反応させることによって行ってもよい。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００３／０８０５８０に記載されるように調製されうる。
【００３０】
Ｌ１がフッ素または塩素原子を示す式（ＩＩ）の化合物は、また、式（ＩＶ）
【化５】
2007538045.tif 000007
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、上記のとおりであり、Ｌ１ａはフッ素または塩素原子であり、Ｌ２は、適当な脱離基、例えば、ヨウ素原子である］
で示される化合物と式Ａ−ＳＯ２−Ｍ（式中、Ａは上記のとおりであり、Ｍは、金属残基、例えば、ナトリウムまたはカリウムである）の化合物とを、銅（Ｉ）塩、例えば、銅（Ｉ）トリフラートまたはヨウ化銅（Ｉ）の存在下、適当な溶媒（所望により、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレン−１，２−ジアミンなどのリガンドを含んでいてもよい）、例えば、ジメチルスルホキシド、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，４−ジオキサン中において、所望により炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、反応させることによって調製されうる。
【００３１】
Ｌ２がヨウ素原子を示す式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）
【化６】
2007538045.tif 000008
［式中、Ｌ１ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、上記のとおりである］
で示される化合物から、酢酸などの適当な溶媒中、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤を用いて調製されうる。
【００３２】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、文献において知られており、類似の方法によって調製されうる。
【００３３】
医薬上許容される塩は、通常、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティーを有し、ある種のＣＮＳ障害、例えば、不安、鬱、癲癇、強迫障害、偏頭痛、認識記憶障害（例えば、アルツハイマー病、加齢による認識衰退、軽度認識障害および血管性認知症）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／多動症候群）、睡眠障害（概日リズムの妨害を包含する）、摂食障害、例えば、拒食症および過食症、パニック障害、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物中毒からの離脱、統合失調症（特に、統合失調症の認識欠陥）、卒中、および水頭症などの脊椎外傷および／または頭部外傷に付随する障害の治療において使用できる可能性があると考えられている。本発明の化合物はまた、ある種のＧＩ（胃腸）障害、例えば、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）の治療における使用も予想される。本発明の化合物はまた、肥満の治療における使用も予想される。
【００３５】
かくして、本発明は、治療物質として、特に、上記の障害の治療または予防において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱、不安、アルツハイマー病、加齢による認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥および卒中の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における上記の障害の治療または予防方法を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、上記の障害の治療または予防において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３８】
５−ＨＴ６アンタゴニストは、ＷＯ  ０３／０６６０５６に記載のように、ラット側頭葉内側部および関連する海馬などの脳領域における基底および学習誘導性ポリシアル化ニューロン細胞頻度を増加することができる可能性を有する。かくして、本発明のさらなる態様によると、発明者らは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を特徴とする哺乳動物の中枢神経系内でのニューロン成長を促進する方法を提供する。
【００３９】
治療において式（Ｉ）の化合物を使用するためには、それらは通常、標準的な製剤習慣にしたがって、医薬組成物に処方される。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４０】
適当には周囲温度および大気圧下で混合することによって調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適用され、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射可能または注入可能な溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００４１】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって被覆されていてもよい。
【００４２】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、保存料、および所望により、通常のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００４３】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、該化合物は、ビヒクル中に懸濁するか、または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物は、注射用に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、次いで、封をすることができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などのアジュバンドを該ビヒクル中に溶解する。安定性を向上するために、該組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、次いで、真空下で水分を除去することができる。非経口懸濁液は、該化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、かつ、ろ過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌でき、その後、滅菌ビヒクル中に懸濁する。有利には、表面活性剤または湿潤剤を該組成物中に配合して、該化合物の均一な分布を容易にする。
【００４４】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性成分を含有しうる。
【００４５】
上記の障害の治療において使用される化合物の投与量は、通常、障害の重篤度、患者の体重および他の同様な因子によって変化するであろう。しかしながら、一般的なガイドとして、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇであってもよく、かかる単位投与量は、好ましくは、１日１回投与するが、１日１回以上の投与が必要な場合もある。かかる治療は、数週間または数ヶ月にわたってもよい。
【００４６】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する、本明細書に引用された全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が特別かつ個々に、出典明示によりその全体が示されているかの如く本明細書の一部とすることが示されているかのように、本明細書の一部とする。
【００４７】
下記の記載例および実施例は、本発明の化合物の製法を説明するものである。
【００４８】
使用される略語のリスト
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＲＴ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【００４９】
記載例１
８−フルオロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）
Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．１ｇ，３６．０ｍｍｏｌ，２当量）を８−フルオロキノリン（２．６５ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１３．２５ｍｌ，５容量）中溶液に加えた。該混合物を攪拌し、油浴中におき、次いで８０℃に加熱した。２０時間２５分後、フラスコを油浴から外し、室温に冷却した。ジクロロメタン（１３．５ｍｌ）を加え、該溶液を１０％ｗ／ｖ  Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２３．５ｍｌ）、次いでＨ２Ｏ（１３．５ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で濃縮した。粗生産物をシリカ上に予め吸着させ、１９：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １％Ｅｔ３Ｎで溶出するカラムクロマトグライフィーによって精製して、８−フルオロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）を白色固体として得た（３．４６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ，７０％）。
1H NMR (CDCl3, 400M Hz) δ 7.40-7.45 (1H, m, ArH), 7.50-7.52 (2H, m, ArH), 8.58 (1H, t, J 1.7 Hz, ArH), 9.09 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH)
【００５０】
記載例２
８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）
フラスコにＣｕＩ（７０ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ，０．１当量）、８−フルオロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１）（１．００ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１．５６ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ，３当量）および炭酸カリウム（１．０１ｇ，７．３２ｍｍｏｌ，２当量）を入れた。ＤＭＳＯ（５ｍｌ，５容量）、次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０７８ｍｌ，０．２当量）を加え、該混合物を攪拌し、油浴中に置き、それを９０℃に加熱した。３時間３０分間加熱後、フラスコを油浴から外し、室温に冷却した。該混合物をろ過し、ケークをＤＭＳＯ（２ｘ２ｍｌ）で洗浄し、次いで、ケークを水（４ｍｌ）でスラリー化し、ろ過し、次いで、水（２ｘ２ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、さらに、減圧下５０℃で乾燥させて、８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）をオフホワイト色の固体として得た（０．４８５ｇ，４６％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54-7.67 (5H, m, ArH), 7.78 (1H, d, J 8.3 Hz, ArH), 8.04 (2H, m, ArH), 8.85 (1H, m, ArH), 9.31 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH)
【００５１】
記載例３
８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ３）
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２０６．３ｇ，０．９２ｍｏｌ）を４０℃にて、８−クロロキノリン（１５０ｇ，０．９２ｍｏｌ）の酢酸（７５０ｍｌ）中攪拌溶液に１時間かけて数回に分けて加えた。反応温度を次いで６５℃に上げ、これを１８時間維持した後、さらにＮ−ヨードスクシンイミド（６１．９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。該温度でさらに４時間後、混合物を周囲の温度に冷却し、真空下で油状物になるまで蒸発させた。該油状物をジクロロメタン（６００ｍｌ）中に溶解し、該溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で固体になるまで濃縮した（２８０ｇ）。該固体を酢酸エチル（３００ｍｌ）から再結晶化して、標題化合物（Ｄ３）を黄色固体として得た（８０ｇ）。相当するろ液の濃縮により、標題化合物の第２収量を得た（３０ｇ，全収率４５％）。
MS: m/z (M+H)+ C9H5ClINの計算値289, 291; 実測値 290, 292 (MH+)
【００５２】
記載例４
８−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］キノリン（Ｄ４）
リン酸カリウム（１０２．７ｇ，０．４８ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｇ，１２ｍｍｏｌ）および８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ３）（７０ｇ，０．２４ｍｏｌ）を周囲温度にて、エチレングリコール（１Ｌ）に攪拌しながら数回に分けて連続的に加えた。４−フルオロベンゼンチオール（３８．６ｍｌ，０．３６３ｍｏｌ）を該混合物に一度に加え、その全体を攪拌しながら８０℃で１８時間加熱した。次いで、該混合物を周囲温度に冷却し、水（８００ｍｌ）およびジクロロメタン（８００ｍｌ）を加えた。２０分間よく攪拌した後、層を分離し、攪拌した有機相を炭（２０ｇ）で処理した。０．５時間攪拌後、混合物をろ過し、ろ液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、８−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］キノリン（Ｄ４）を粗黄色固体として得（７８ｇ，０．２７ｍｏｌ，１００％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（Ｄ５参照）。
MS: m/z (M+H+) 290, 292; C15H9ClFNSの計算値 289, 291
【００５３】
記載例５
８−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（Ｄ５）
８−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］キノリン（Ｄ４）（７０ｇ，名目値０．２４２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液を０℃にて、ペルオキシフタル酸モノマグネシウム水和物（２７０ｇ，０．５４５ｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中攪拌混合物に滴下した。添加完了後、混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。該混合物に、亜硫酸ナトリウム（５００ｍｌ）の１０％溶液をゆっくりと加え、攪拌しながら０．５時間、温度を３０℃未満に維持した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、約３００ｍｌ容量になるまで真空下で濃縮した。該溶液を氷中で冷却後、沈殿した固体をろ過し、冷ジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下３５℃で１２時間乾燥させ、標題化合物（Ｄ５）として同定した（３０ｇ，９３．５ｍｍｏｌ，３９％）。
MS: m/z (M+H)+ 322, 324; C15H9ClFNO2Sの計算値 321, 323
【００５４】
実施例１ａ
３−フェニルスルホニル−８−［（４−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン（Ｅ１ａ）
【化７】
2007538045.tif 000009
８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（２８７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−ピペリジン（７７０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中溶液をアルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中における炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と共に１００℃で１６時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機相をさらに３回水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、３−フェニルスルホニル−８−［（４−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン（Ｅ１ａ）を黄色固体として得た（４１３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，９５％）。
1H NMR  (CDCl3) δ 1.85-2.01 (4H, m), 2.35 (6H, s), 2.38 (1H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 3.90-4.02 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.45-7.62 (5H, m), 7.98-8.06 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.22 (1H, d, J = 2.6 Hz)
MS: m/z (M+H)+ 396; C22H25N3O2Sの計算値 395
【００５５】
実施例１ｂ
３−フェニルスルホニル−８−［（４−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩（Ｅ１ｂ）
【化８】
2007538045.tif 000010
３−フェニルスルホニル−８−［（４−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン（Ｅ１ａ）をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中における１Ｍ  ＨＣｌで処理し、次いで、溶媒を除去して、３−フェニルスルホニル−８−［（４−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩（Ｅ１ｂ）を得た。
MS: m/z (M+H)+ 396; C22H25N3O2S の計算値 395
【００５６】
実施例２−９（Ｅ２−Ｅ９）
実施例２−９は、実施例１ａと類似の方法を用いて、４−ジメチルアミノ−ピペリジンの代わりに対応するアルキルアミンから調製し、実施例１ｂの方法によって塩酸塩を調製した。
【００５７】
【表１−１】
2007538045.tif 000011
【表１−２】
2007538045.tif 000012
【００５８】
実施例１０
Ｎ−メチル−１−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１０）
【化９】
2007538045.tif 000013
８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および４−メチルアミノ−ピペリジン二塩酸塩（１１２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）中に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）で処理し、次いで、マイクロ波照射条件下で３０分間、２３０℃に加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。エーテル中における１Ｍ  ＨＣｌでの処理によって遊離の塩基形態をＨＣｌ塩に変換し、次いで、蒸発させて、Ｎ−メチル−１−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１０）を黄色固体として得た。
MS: m/z (M+H)+ 382; C21H23N3O2Sの計算値 381
【００５９】
実施例１１
Ｎ−（１−メチルエチル）−１−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１１）
【化１０】
2007538045.tif 000014
８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアミノ−ピペリジン二塩酸塩（２２４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）で処理し、次いで、マイクロ波照射条件下で３０分間、２３０℃に加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。エーテル中における１Ｍ  ＨＣｌでの処理によって遊離の塩基形態をＨＣｌ塩に変換し、次いで、蒸発させて、Ｎ−（１−メチルエチル）−１−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１１）を黄色固体として得た。
MS: m/z (M+H)+ 410; C21H23N3O2S 計算値の409
【００６０】
実施例１２
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−８−キノリニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１２）
【化１１】
2007538045.tif 000015
８−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（Ｄ５）（２３２ｍｇ，１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン（１３９ｍｇ，１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２０．１ｍｇ，０．０３当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（２５．６ｍｇ，０．０９当量）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１０４ｍｇ，１．５当量）の懸濁液をジオキサン（２．５ｍｌ）中、８０℃で７時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、ろ過した。混合物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、黄色油を得た。次いでこれをシリカ上でジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール／アンモニア（７９／２０／１，０−５０％）で溶出して精製した。１−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−８−キノリニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミンを黄色油として得た（１６５ｍｇ，５５％）。次いで、これを塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ）を用いて塩酸塩に変換し、エタノールおよびジエチルエーテルから結晶化して、１−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−８−キノリニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１２）を黄色固体として得た（１１０ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (2H, m), 2.39 (2H, d, J=12 Hz), 2.82 (6H, s), 2.86 (2H, m), 3.32 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=12 Hz), 7.24 (2H, t), 2.29 (1H, m), 7.60 (2H, m), 8.04 (2H, m), 8.76 (1H, d, J=2.5 Hz), 9.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 12.8 (1H, broad s)
MS: m/z (M+H)+ 414; C22H24FN3O2S の計算値 413
【００６１】
実施例１３
１−［５−ヨード−３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１３）
【化１２】
2007538045.tif 000016
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１ｂ）（２００ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍｌ）中懸濁液をＮ−ヨードスクシンイミド（１０９ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃に１４時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性亜硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相マスディレクテッド自動分取（mass directed autopreparative）クロマトグラフィー（ＭｅＣＮおよび水性ギ酸で溶出する）によって精製し、次いで、ジエチルエーテル中における１Ｍ塩化水素での処理によって塩酸塩に変換し、次いで蒸発させて、１−［５−ヨード−３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１３）を黄色固体として得た（７２ｍｇ）。
MS: m/z (M+H)+ 522; C22H24N3O2SI の計算値 521
【００６２】
薬理学的データ
本発明の化合物は、下記のシクラーゼアッセイにしたがってイン・ビトロ生物学的活性について試験されうる。
【００６３】
シクラーゼ活性
１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中における試験化合物０．５μｌを白色の固形３８４ウェルアッセイプレートに添加した（用量応答測定の場合、濃度範囲の最高値は最終７．５μＭである）。塩基性バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４（ＫＯＨ），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１μｌ／ｍｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））中におけるＨｅＬａ  ５ＨＴ６細胞の洗浄膜（調製についてはＷＯ  ９８／２７０８１を参照のこと）１０μｌを全てのウェルに加え、次いで、１０μｌ  ２ｘＡＴＰバッファー（１００μｌ／ｍｌ  ＡＴＰおよび１μｌ／ｍｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を５−ＨＴ（４ｘＥＣ５０の用量応答に等しい濃度で）と共に加えた。次いで、得られた混合物を室温で３０〜４５分間インキュベートしてｃＡＭＰ産生を可能にした。
【００６４】
次いで、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘＴＭ（登録商標）ＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ化学ルミネセンスｃＡＭＰアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  ４２５０１  Ａｌｂｒａｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｆｒｅｍｏｎｔ，  ＣＡ  ９４５３８；  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｄｅ：  ９０−０００４Ｌ）またはいずれか他の適当なｃＡＭＰ測定アッセイを用いてｃＡＭＰ産生を測定した。
【００６５】
ＩＣ５０値は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘ装置由来の任意の単位（arbitrary designated unit）（ＡＤＵ）測定値から、ＥＸＣＥＬ内で４パラメーターロジスティック曲線フィットを用いて概算された（Ｂｏｗｅｎ，  Ｗ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｊｅｒｍａｎ，  Ｊ．Ｃ．  （１９９５），  Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １６，  ４１３−４１７）。機能的Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ，  Ｙ．Ｃ．およびＰｒｕｓｓｏｆ，  Ｗ．Ｈ．の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  （１９７３）  ２２  ３０９９−３１０８）を用いて計算された。ｐＩＣ５０およびｆｐＫｉは、各々、ＩＣ５０および機能的Ｋｉの負のｌｏｇ１０である。
【００６６】
実施例Ｅ１−１３の化合物が上記のシクラーゼアッセイにおいて試験され、Ｅ１−１２がヒトクローン化５−ＨＴ６受容体においてｆｐＫｉ値＞８．０という５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニスト能力を示した。実施例１３のｆｐＫｉ値は、６．８であった。
【国際調査報告】
2007538045.tif 000019
2007538045.tif 000020
2007538045.tif 000021