(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2007522224.tif 000054で表される化合物、これらの化合物の製造方法、これらの組成物、中間体および誘導体、そしてα４インテグリン媒介性疾患を治療する方法に関する。より詳細には、本発明のピリダジノン尿素化合物はインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに有用なα４β７インテグリン阻害剤である。
2007522224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007522224.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクリル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルコキシは、場合により、Ｒａから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａは、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、ここで、
Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基は、場合により、１から３個のＣ１−６アルキル置換基、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび１から３個のハロゲン原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから成る群から選択
され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、水素、フッ素、塩素およびメチルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルであるが、但しＲ５がＣ１−３アルキルであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成している時のみであることを条件とし、
Ｙは、独立して、ヒドロキシメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ、テトラゾリルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、−ＮＲ３０Ｒ４０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３０およびＲ４０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択され、場合により、前記Ｒ３０とＲ４０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から１０員の単環式環を形成していてもよく、Ｗは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−から成る群から選択され、
Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシおよびアリールアミノから成る群から選択され、ここで、Ｒ１００およびＲ２００のアルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニルおよびアルコキシ置換基は、場合により、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、１から３個のハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アミノおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ポリシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択される４個以下の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロシクリルは１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｒ１００およびＲ２００のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロアルコキシ、ハロゲン、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ポリシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、ヘテロシクリルは１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
場合により、Ｒ１００とＲ２００は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から１０員の複素環または９員から１０員のベンゾ縮合複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ポリシクロアルキルまたはおよびオキソから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１のＣ１−４アルコキシが場合によりＲａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａが独立してアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、ここで、
Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基が場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基が場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が独立して水素、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエト−１−オキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−オキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、（１−メチル）−ピロリジニル−３−オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、インダゾール−１−イル、チオフェン−３−イル、［１，３］ベンゾジオキソール−５−イル、（２−メチル）−イミダゾール−１−イル、（１−メチル）−ピペリジン−４−イルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、（４−ブロモ）−ピラゾール−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、（３，５−ジメチル）−ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ヒドロキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＨ、フェニル（場合により−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびメトキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい）、アミノ、シクロプロピルアミノ、アリルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、クロロおよび−ＳＭｅから成る群から選択され、そして場合により、Ｒ１がＲ２と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニルを形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメトキシである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒
になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が独立して水素、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノから成る群から選択され、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、ヘテロシクリル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が独立して水素、メチル、エチルおよびフェニルから成る群から選択され、ここで、メチルおよびエチルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が独立して水素および２−ヒドロキシ−エト−１−イルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が独立して水素、フッ素および塩素から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が独立して水素およびフッ素から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素またはＣ１−３アルキルであるが、但しＲ５がＣ１−３アルキルであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成している時のみであることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が水素またはメチレンであるが、但しＲ５がメチレンであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員の複素環を形成している時のみであることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが独立してヒドロキシメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエト−１−イル）、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＲ３０Ｒ４０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３０およびＲ４０が独立して水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが独立してカルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエト−１−イル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが独立してカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＭｅ２、モルホリン−１−イル、クロロおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが独立してカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは−Ｃ（＝Ｏ）エトキシから成る群から選択され、ここで、エトキシが場合によりヒドロキシ、塩素、−ＮＭｅ２および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗが独立して−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１００およびＲ２００が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルアミノおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロアリールおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１００およびＲ２００のＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキニルが場合によりヘテロアリール、アリール、ヒドロキシ、１から３個のハロゲン原子、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、場合により、Ｒ１００とＲ２００がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環または９員から１０員のベンゾ縮合複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環が場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールから選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１００およびＲ２００が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロシ
クリルが場合によりＣ１−３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロアリールおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、場合により、Ｒ１００とＲ２００がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環が場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１００およびＲ２００が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、シクロアルキルおよび５員から７員のヘテロシクリルから成る群から選択されるが、Ｒ１００とＲ２００がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になっている時に前記ヘテロシクリルが形成されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリルが場合によりＣ１−３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１００およびＲ２００が水素、メチル、エチル、ｉ−ブト−１−イル、シクロヘキシル、２−メチル−ピペラジン−１−イルおよびフェニルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、前記フェニルがメチル、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉａ）
【化２】
2007522224.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１のＣ１−４アルコキシは、場合により、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａは、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、ここで、
Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、場合により、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、ヘテロシクリル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、独立して、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエチ−１−イル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロアリールおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、
場合により、Ｒ１００とＲ２００は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３０】
式（Ｉａ）
【化３】
2007522224.tif 000042
［式中、
Ｒ１は、独立して、水素、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエト−１−オキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−オキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、（１−メチル）−ピロリジニル−３−オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、インダゾール−１−イル、チオフェン−３−イル、［１，３］ベンゾジオキソール−５−イル、（２−メチル）−イミダゾール−１−イル、（１−メチル）−ピペリジン−４−イルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、（４−ブロモ）−ピラゾール−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、（３，５−ジメチル）−ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ヒドロキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＨ、フェニル（場合により−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびメトキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい）、アミノ、シクロプロピルアミノ、アリルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、クロロおよび−ＳＭｅから成る群から選択され、そして場合により、
Ｒ１がＲ２と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニルを形成していてもよく、
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよく、
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、場合により、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、独立して、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、−ＮＭｅ２、モルホリン−１−イル、クロロおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、シクロアルキルおよび５員から７員のヘテロシクリルから成る群から選択されるが、Ｒ１００とＲ２００がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になっている時に前記ヘテロシクリルが形成されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３１】
式（Ｉｂ）
【化４】
2007522224.tif 000043
［式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ１００およびＲ２００は、依存して、下記：
【表１】
2007522224.tif 000044
【表２】
2007522224.tif 000045
【表３】
2007522224.tif 000046
【表４】
2007522224.tif 000047
から成る群から選択される］
で表される化合物。
【請求項３２】
【表５】
2007522224.tif 000048
【表６】
2007522224.tif 000049
【表７】
2007522224.tif 000050
【表８】
2007522224.tif 000051
【表９】
2007522224.tif 000052
【表１０】
2007522224.tif 000053
から成る群から選択される化合物。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る組成物。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る組成物製造方法。
【請求項３５】
α４インテグリン媒介性疾患の治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３６】
α４インテグリン媒介性疾患の治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項２９記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３７】
前記疾患が多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、関節リウマチ、敗血症性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植拒絶、再狭窄、自家骨髄移植、ウイルス感染の炎症性後遺症、心筋炎、炎症性腸疾患、中毒性および免疫が基になった腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症および肝炎から成る群から選択される請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患が多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、関節リウマチ、敗血症性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植拒絶、再狭窄、自家骨髄移植、ウイルス感染の炎症性後遺症、心筋炎、炎症性腸疾患、中毒性および免疫が基になった腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症および肝炎から成る群から選択される請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する群から選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する群から選択される請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３７記載の方法。
【請求項４２】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は２００４年２月１０日付けで出願した仮米国特許出願番号６０／５４３，３１５（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
連邦政府支援研究または開発に関する申し立て
以下に記述する本発明の研究開発は連邦政府の支援を受けていない。
【０００３】
本発明はα４インテグリン媒介性疾患の治療で用いるに適した新規な特定化合物、化合物製造方法、これらの組成物、中間体および誘導体に関する。より詳細には、本発明のピリダジノン尿素化合物はインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに有用なα４β７インテグリン阻害剤である。
【背景技術】
【０００４】
本発明はα４インテグリンを阻害するピリダジノン誘導体に関する。いろいろな生理学的プロセスでは細胞が他の細胞および／または細胞外マトリクスと密に接触する必要がある。細胞の活性化、移動、増殖および分化でそのような接着イベントが要求される。細胞−細胞および細胞−マトリクスの相互作用をいくつかのファミリーの細胞接着分子（ＣＡＭ）が媒介し、そのようなＣＡＭにはセレクチン、インテグリン、カドヘリンおよび免疫グロブリンが含まれる。ＣＡＭは正常および病態生理学的両方のプロセスにおいてある役割を果たす。従って、細胞−細胞および細胞−マトリクスの相互作用を阻害する治療薬が有効かつ安全であるには、ある病気状態において、特定および関連したＣＡＭを正常な細胞機能を妨害することなく標的にすることが必須である。
【０００５】
インテグリンのスーパーファミリーは、αとβのヘテロ二量体性膜貫通型受容体分子で構成されている構造的および機能的に関連した糖蛋白で構成されており、それらは、ほとんど全ての哺乳動物の細胞型にいろいろな組み合わせで存在する。
【０００６】
α４β７は白血球上に発現するインテグリンであり、これは胃腸管の中を輸送および誘導される白血球の鍵となる媒介因子である。α４β７のリガンドには、粘膜アドレス（ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ）細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）、およびα４β７が活性化した後のＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンが含まれる。ＭＡｄＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリーの一員であり、これはインビボで小腸および大腸の腸管関連粘膜組織の内皮細胞（「パイエル板」）および哺乳動物の乳腺上に発現する（非特許文献１、２を参照）。ＭＡｄＣＡＭ−１はインビトロで炎症性刺激で誘発され得る（非特許文献３を参照）。ＭＡｄＣＡＭ−１はリンパ球の管外遊出部位に選択的に発現しそしてインテグリンα４β７と特異的に結合する。
【０００７】
ヒトにおけるクローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎および膵炎の類似物である炎症性腸疾患の動物モデルではα４β７の発現が増加する（非特許文献４、５、６、７、８）。
【０００８】
α４に対するモノクローナル抗体が細胞動員を阻害することを示すインビボ研究によって潜在的治療用途の証拠が示された（非特許文献９、１０、１１）。
【０００９】
ＩＢＤの動物モデルにおいてα４インテグリンに対するモノクローナル抗体を用いたインビボ研究でも効力が立証された（非特許文献１２）が、より重要なことは、ＭＡｄＣＡ
Ｍ−１またはα４β７に対するモノクローナル抗体を用いた研究で、大腸炎にかかっている動物では高内皮静脈の中の接着性細胞の数が低下しておりそして病気のひどさが軽減されたことでＩＢＤにおける効力が立証されたことにある（非特許文献１３、１４）。
【００１０】
ＬＤＰ−０２抗体のマウス同族体はα４β７インテグリンに特異的であり、そしてそれをワタボウシタマリンに投与すると自然発症性胃腸炎（この動物を飼育している時に悩ますことが知られている）の発症が防止されることが確認された。α４β７インテグリンはまたマスト細胞前駆体が腸に動員される場合にも必要であることが分かっているが、それが肺に動員される場合には影響がない（非特許文献１５）。
【００１１】
いくつかの報告書にはＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１に対する抗体またはアンチセンスオリゴヌクレオチドがＩＢＤ（３０）の動物モデルで活性を示さないことが示されているが、他の報告書には効力があることが示されている（非特許文献１６、１７、１８、１９）。α４β７とＭＡｄＣＡＭ−１の相互作用が本質的にＧＩ管および腸管膜系に限定されていることは、そのような細胞−細胞接着対の拮抗剤は全身的免疫抑制を起こさせることなくＧＩ管および腸管膜系に限定された特異的抗炎症反応をもたらすであろうことを強力に示唆している。
【００１２】
薬物動態および薬物力学的特性、例えば経口生体利用率および有意な作用期間などを向上させた低分子量の特異的α４依存細胞接着阻害剤がまだ必要とされているままである。そのような化合物はα４β７の結合および細胞の接着および活性化が媒介性するいろいろな病状の治療、予防または抑制で用いるに有用であることが確かめられるであろう。
【００１３】
本発明の１つの目的は、炎症性疾患、免疫性疾患およびインテグリンが媒介性する疾患の治療で用いるに有用なインテグリン阻害剤、特にα４β７の阻害剤であるピリダジノン尿素化合物を提供することにある。本発明の別の目的は、ピリダジノン尿素化合物、これの組成物、中間体および誘導体を製造する方法を提供することにある。本発明のさらなる目的は、炎症性疾患およびα４β７インテグリン媒介性疾患を治療する方法を提供することにある。
【非特許文献１】M．J．Briskin 他，Nature，363，461 (1993)
【非特許文献２】A．Hamann 他，J．Immunol.，152，3282 (1994)
【非特許文献３】E．E．Sikorski他 J．Immunol.，151，5239 (1993))
【非特許文献４】van Assche，G.およびRutgeerts，P．Antiadhesion molecule therapy ininflammatory bowel disease． Inflamm．Bowel Dis.，8：291-300，2002
【非特許文献５】Binion，DS．West，G．A.，Volk，EE.他  Acquired increase in leukocyte bindingby intestinal microvascular endothelium in inflammatory bowel disease．Lancet，352：1742-1746，1998
【非特許文献６】Souza，HS.，Elia，CC.，Spencer，J.およびMacDonald，T．T．Expression oflymphocyte-endothelial receptor - ligand pairs，alpha4-beta7/MAdCAM-1 andOX40/OX40 ligand in the colon and jejunum of patients with inflammatory boweldiseae．Gut，45：856-863，1999
【非特許文献７】Briskin，J.，Winsor-Hines，D.，Shyjan，A.，Cochran．N.，Bloom，S.，Wilson，J.，McEvoy，L．M.，Butcher，E．C.，Kassam，N.，Mackay，C．R.，Newman，WおよびRingler，D．J．Humanmucosol addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed inintestinal tract and associated lymphoid tissue．Am．J.Pathol.，151：97-110，1997
【非特許文献８】Kawachi，S.，Jennings，S.，Panes，J.，Cockrell，A.，Laroux，F．S.，Gray，L.，Perry，M.，vander Heyde，H.，Balish，E.，Granger，D．N.，Specian，R．A.およびGrisham．M．B．Cytokine andendothelial cell adhesion molecule expression in interleukin-10 deficient mice．AmJ．Physiol．Gastrointest．Liver Phsyiol.，278：G734-G743，2000
【非特許文献９】Issekutz，T．B.，Inhibition of in vivo lymphocyte migration toinflammation and homing to lymphoid tissues by the TA-2 monoclonal antibody．Alikely role for VLA-4 in vivo． J．Immunol.，146：4178-4184，1991
【非特許文献１０】Richards，I．M.，Kolbasa，K．P.，Hatfield，C．A．Winterrowd，G．E.，Vonderfecth，S．L.，Fidler，S．F.，Giriffin，R．L．Bradhler，J．R.，Krzisicki，R．F.およびSly，L．M．Role of very late activation antigen-4 in the antigen induced accumulation ofeosinophils and lymphocytes in the lungs and airway lumen of sensitised brown norway rats．Am．J．Respir．Cell．Mol．Biol.，15：172，1996
【非特許文献１１】Issekutz，A．C．Ayer，L.，Miyasaka，M.およびIssekutz，T．B．Treatment ofestablished adjuvant arthritis in rats with monoclonal antibody to CD18 andvery late activation antigen-4 integrins suppressess neutrophils andT-lymphocyte migration to the joints and improves clinical disease．Immunology，88：659，1996
【非特許文献１２】Podolsky，D．K.，Lobb，R.R.，King，N.，Benjamin，C．D.，Pepinsky，B.，Sehgal，P.，deBeaumont，M.;J．Clin．Invest.，92：372，1993
【非特許文献１３】Shigematsu，T.，Specian，R．D.，Wolf，R．E.，Grisham，M．B.およびGranger，D．N．MADCAMmediates lymphocyte - endothelial cell adhesion in a murine model of chroniccolitis;  Am．J．Physiol．Gastrointest．Liver Physiol.，281：G1309-13015，2001
【非特許文献１４】Picarella，D.，Hurlbut，P.，Torrman，J.，Shi，X.，Butcher，E.およびRingler，D．J．Monoclonalantibodies specific for β7 integrin and mucosal addressin cell adhesionmolecule-1 (MAdCAM-1) reduce inflammation in the colon of scid micereconstituted with CD45RBhigh CD4+ T cells．J．Immuol.，158：2099-2106．1997
【非特許文献１５】Gurish，M．F.，Tao，H.，Abonia，P．J.，Arya，A.，Friend，D．S.，Parker，C．M.およびAusten，K．F．Intestinalmast cell progenitors require CD49dβ7 (α4β7 integrin) for tissue specifichoming．J．Exp．Med.，194：1243-1252，2001
【非特許文献１６】Taniguchi,，T.，Tsukada，H.，Nakamura，J.，Kodama，M.，Fukuda，K.，Saito，T.，Miyuasaka，M.およびSeino，Y．Effectsof the anti-ICAM-1 monoclonal antibody on dextran sodium sulphate-inducedcolitis in rats．J．Gastroenterol．Hepatol.，13：945-949，1998
【非特許文献１７】Sans，M.，Panes，J.，Ardite，E.，Elizalde，J．L.，Arce，Y.，Elena，M.，Palacin，A.，Fernandez-Checa，J．C.，Anderson，D．C.，Lobb，R.およびPique，J．M．VCAM-1and ICAM-1 mediate leukocyte-endothelial cell adhesion in rat experimentalcolitis．Gastroenterology，116：874-883，1999
【非特許文献１８】Burns，R C.，Rivera-Nieves，J.，Moskaluk，C.A.他、  Antibody blockade ofICAM-1 and VCAM-1 ameloriates inflammation in the SAMP-1/Yit adoptive transfermodel of Crohn’s disease in mice．Gastroenterology  121：1428-1436，2001
【非特許文献１９】Bennet，C．F.，Hall，W.，Jacoby，H．I．An  ICAM-1 antisense oligonucleotideprevents and reverses dextran sulfate sodium-induced colitis in mice．J．PharmacolExp Ther.，280：988-1000，1999
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2007522224.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクリル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルコキシは、場合により、Ｒａから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａは、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、ここで、
Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基は、場合により、１から３個のＣ１−６アルキル置換基、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび１から３個のハロゲン原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロ
キシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、水素、フッ素、塩素およびメチルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルであるが、但しＲ５がＣ１−３アルキルであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成している時のみであることを条件とし、
Ｙは、独立して、ヒドロキシメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ、テトラゾリルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、−ＮＲ３０Ｒ４０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３０およびＲ４０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択され、場合により、前記Ｒ３０とＲ４０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から１０員の単環式環を形成していてもよく、Ｗは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−から成る群から選択され、
Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシおよびアリールアミノから成る群から選択され、ここで、Ｒ１００およびＲ２００のアルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニルおよびアルコキシ置換基は、場合により、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、１から３個のハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アミノおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ポリシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択される４個以下の置換基で置換されていてもよく、場合により、前記ヘテロシクリルは１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｒ１００およびＲ２００のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロアルコキシ、ハロゲン、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ポリシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、ヘテロシクリルは１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
場合により、Ｒ１００とＲ２００は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から１０員の複素環または９員から１０員のベンゾ縮合複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ポリシクロアルキルまたはおよびオキソから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００１７】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。
【００１８】
本発明は、また、本ピリダジノン尿素化合物およびこれらの薬剤組成物および薬剤を製
造する方法にも向けたものである。
【００１９】
本発明は、更に、α４インテグリン媒介性疾患を治療もしくは改善する方法にも向けたものである。本発明の方法は、特に、α４インテグリン媒介性疾患、例えばこれらに限定するものでないが、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、関節リウマチ、敗血症性関節炎、Ｉ型（ｔｙｐｅ  Ｉ）糖尿病、器官移植拒絶、再狭窄、自家骨髄移植、ウイルス感染の炎症性後遺症、心筋炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含）、特定種の中毒性および免疫が基になった腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症および肝炎などを治療または改善することに向けたものである。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化２】
2007522224.tif 000004
【００２２】
［式中、
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１のＣ１−４アルコキシは、場合により、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａは、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、ここで、
Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい］
で表される化合物を包含する。
【００２３】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が独立して水素、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエト−１−オキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−オキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、（１−メチル）−ピロリジニル−３−オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、インダゾール−１−イル、チオフェン−３−イル、［１，３］ベンゾジオキソール−５−イル、（２−メチル）−イミダゾール−１−イル、（１−メチル）−ピペリジン−４−イルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、（４−ブロモ）−ピラゾール−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、（３，５−ジメチル）−ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ヒドロキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＨ、フェニル（場合により−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびメトキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい）、アミノ、シクロプロピルアミノ、アリルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、クロロおよび−ＳＭｅから成る群から選択され、そして場合により、
Ｒ１がＲ２と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニルを形成していてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２４】
本発明の別の態様は、Ｒ１がメトキシである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２５】
本発明の１つの態様は、Ｒ２が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２６】
本発明の１つの態様は、Ｒ２が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２７】
本発明の１つの態様は、Ｒ２が独立して水素、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノから成る群から選択され、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２８】
本発明の１つの態様は、Ｒ３が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２９】
本発明の１つの態様は、Ｒ３が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、ヘテロシクリル、フェニル、シ
クロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３０】
本発明の１つの態様は、Ｒ３が独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３１】
本発明の１つの態様は、Ｒ３が独立して水素、メチル、エチルおよびフェニルから成る群から選択され、ここで、メチルおよびエチルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３２】
本発明の１つの態様は、Ｒ３が独立して水素および２−ヒドロキシ−エチ−１−イルから選択される式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３３】
本発明の１つの態様は、Ｒ４が独立して水素、フッ素および塩素から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３４】
本発明の別の態様は、Ｒ４が独立して水素およびフッ素から選択される式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３５】
本発明の別の態様は、Ｒ４が水素である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３６】
本発明の１つの態様は、Ｒ５が水素およびＣ１−３アルキルから成る群から選択されるが、但しＲ５がＣ１−３アルキルであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成している時のみであることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３７】
本発明の別の態様は、Ｒ５が水素またはメチレンから成る群から選択されるが、但しＲ５がメチレンであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員の複素環を形成している時のみであることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３８】
本発明の別の態様は、Ｒ５が水素である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３９】
本発明の別の態様は、Ｙが独立してヒドロキシメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエト−１−イル）、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＲ３０Ｒ４０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲンまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３０およびＲ４０が独立して水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４０】
本発明の１つの態様は、Ｙが独立してカルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエト−１−イル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−
４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４１】
本発明の１つの態様は、Ｙが独立してカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＭｅ２、モルホリン−１−イル、クロロおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４２】
本発明の別の態様は、Ｙが独立してカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは−Ｃ（＝Ｏ）エトキシから成る群から選択され、ここで、エトキシが場合によりヒドロキシ、塩素、−ＮＭｅ２および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４３】
本発明の１つの態様は、Ｗが独立して−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−から選択される式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４４】
本発明の１つの態様は、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４５】
本発明の１つの態様は、Ｒ１００およびＲ２００が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、橋状ポリシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルアミノおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロアリールおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ１００およびＲ２００のＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキニルが場合によりヘテロアリール、アリール、ヒドロキシ、１から３個のハロゲン原子、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、
場合により、Ｒ１００とＲ２００がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環または９員から１０員のベンゾ縮合複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環が場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールから選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４６】
本発明の１つの態様は、Ｒ１００およびＲ２００が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリルが場合によりＣ１−３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロアリールおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、
場合により、Ｒ１００とＲ２００がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環が場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４７】
本発明の別の態様は、Ｒ１００およびＲ２００が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、シクロアルキルおよび５員から７員のヘテロシクリルから成る群から選択される
が、Ｒ１００とＲ２００がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になっている時に前記ヘテロシクリルが形成されており、ここで、
前記アリールおよびヘテロシクリルが場合によりＣ１−３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４８】
本発明の別の態様は、Ｒ１００およびＲ２００が水素、メチル、エチル、ｉ−ブト−１−イル、シクロヘキシル、２−メチル−ピペラジン−１−イルおよびフェニルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、前記フェニルがメチル、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩を包含する。
【００４９】
本発明の別の面は、式（Ｉａ）
【００５０】
【化３】
2007522224.tif 000005
【００５１】
［式中、
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１のＣ１−４アルコキシは、場合により、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａは、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、ここで、
Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、場合により、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、ヘテロシクリル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、独立して、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエチ−１−イル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロアリールおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、
場合により、Ｒ１００とＲ２００は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００５２】
本発明の別の面は、式（Ｉａ）：
【００５３】
【化４】
2007522224.tif 000006
【００５４】
［式中、
Ｒ１は、独立して、水素、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエト−１−オキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−オキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、（１−メチル）−ピロリジニル−３−オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、インダゾール−１−イル、チオフェン−３−イル、［１，３］ベンゾジオキソール−５−イル、（２−メチル）−イミダゾール−１−イル、（１−メチル）−ピペリジン−４−イルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エト
キシ、（４−ブロモ）−ピラゾール−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、（３，５−ジメチル）−ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ヒドロキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＨ、フェニル（場合により−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびメトキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい）、アミノ、シクロプロピルアミノ、アリルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、クロロおよび−ＳＭｅから成る群から選択され、そして場合により、
Ｒ１がＲ２と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよく、
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから成る群から選択され、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよく、
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、場合により、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、独立して、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、−ＮＭｅ２、モルホリン−１−イル、クロロおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、シクロアルキルおよび５員から７員のヘテロシクリルから成る群から選択されるが、Ｒ１００とＲ２００がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になっている時に前記ヘテロシクリルが形成されており、ここで、
前記アリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される４個以下の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００５５】
本発明の別の面は、式（Ｉａ）
【００５６】
【化５】
2007522224.tif 000007
【００５７】
［式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノから成る群から選択され、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよく、
Ｒ３は、独立して、水素、メチル、エチルおよびフェニルから成る群から選択され、ここで、メチルおよびエチルは、場合により、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、独立して、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは−Ｃ（＝Ｏ）エトキシから成る群から選択され、ここで、エトキシは、場合により、ヒドロキシ、塩素、−ＮＭｅ２および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１００およびＲ２００は、水素、メチル、エチル、ｉ−ブト−１−イル、シクロヘキシル、２−メチル−ピペラジン−１−イルおよびフェニルから成る群から独立して選択され、ここで、前記フェニルはメチル、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００５８】
本発明の別の態様は、更に、置換基（この上に挙げたＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＹおよびＺに好適な置換基を任意組み合わせで包含）がこの上で定義した通りである式（Ｉｂ）で表される化合物にも向けたものである。本発明の態様の例を以下の表Ｉに示す：
【００５９】
【化６】
2007522224.tif 000008
【００６０】
式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ１００およびＲ２００は、依存して（ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ）、下記の表Ｉから成る群から選択される：
【００６１】
【表１】
2007522224.tif 000009
【００６２】
【表２】
2007522224.tif 000010
【００６３】
【表３】
2007522224.tif 000011
【００６４】
【表４】
2007522224.tif 000012
【００６５】
本発明のさらなる態様は、以下の表ＩＩに示す代表的な化合物を包含する：
【００６６】
【表５】
2007522224.tif 000013
【００６７】
【表６】
2007522224.tif 000014
【００６８】
【表７】
2007522224.tif 000015
【００６９】
【表８】
2007522224.tif 000016
【００７０】
【表９】
2007522224.tif 000017
【００７１】
【表１０】
2007522224.tif 000018
【００７２】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１を参照］。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩も有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩基、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【００７３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００７４】
本発明に従う化合物が不斉中心を少なくとも１つ有する場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物が不斉中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとし
て調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割することができ、例えば光学活性塩基などを用いて塩を生じさせることで立体異性体対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離酸を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、立体異性体エステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００７５】
本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００７６】
その上、本化合物が示す結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００７７】
本明細書で用いる如き「アルキル」および「アルコキシ」は、これらを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、特に明記しない限り、炭素原子を１から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝鎖を指す。同様に、アルケニルおよびアルキニル基には、炭素原子を２から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝鎖アルケンおよびアルキンが含まれ、ここで、アルケニル鎖は鎖中に二重結合を少なくとも１個有し、そしてアルキニル鎖は鎖中に三重結合を少なくとも１個有する。アルコキシ基は、この上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じた酸素エーテルである。
【００７８】
本明細書で用いる如き「オキソ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、特に明記しない限り、炭素または硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンがオキソ置換基を有する化合物の例である。
【００７９】
本明細書で用いる如き用語「シクロアルキル」は、場合により置換されていてもよい安定な飽和もしくは部分飽和の環炭素数が３から８、好適には環炭素数が５から７の単環式もしくは二環式環系を指す。そのような環式アルキル環の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【００８０】
用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、環の一方がフェニルでありかつもう一方がこの上で定義した如きシクロアルキルである場合により置換されていてもよい安定な環系を意味する。そのようなベンゾ縮合シクロアルキルの例には、これらに限定するものでないが、インダン、ジヒドロナフタレンおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
【００８１】
本明細書で用いる如き用語「ポリシクロアルキル」は、環を３個以上含有していて場合により置換されていてもよい炭素数が８から１２の安定な飽和もしくは部分飽和多環式環系を指す。そのような多環式アルキル環の例には、これらに限定するものでないが、テトラシクロ［５．２．２．０．０］ウンデカニルおよびアダマンチルが含まれる。
【００８２】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されていて場合により置換されていてもよい安定な飽和もしくは部分飽和の５員もしくは６員の単環式もしくは二環式環系を指す。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルまたは３−ピロリニルを包含）、ピロリジニル、ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルが含まれる。このヘテロシクリル基は結果として安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【００８３】
本明細書で用いる如き用語「ベンゾ縮合複素環」または基「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、環の一方がフェニルでありそしてもう一方がＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている安定な飽和もしくは部分飽和の５員もしくは６員の単環式もしくは８から１０員の二環式環系である、場合により置換されていてもよい安定な環構造を指す。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、インドリン、イソインドリンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが含まれる。
【００８４】
本明細書で用いる如き用語「アリール」は、炭素原子で構成されていて場合により置換されていてもよい芳香基を指し、それには安定な６員の単環式または１０員の二環式芳香環系が含まれる。アリール基の例には、これらに限定するものでないが、フェニルまたはナフタレニルが含まれる。
【００８５】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素で構成されている安定な５員もしくは６員の単環式芳香環系またはベンゾ縮合している９員もしくは１０員の複素芳香環系を表す。このヘテロアリール基は結果として安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【００８６】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール縮合ヘテロシクリル」は、１つの環がＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている５員もしくは６員の芳香環でありそして２番目の環がＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている安定な５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環である、場合により置換されていてもよい安定な二環式環構造を表す。
【００８７】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」は、一方の環がＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている５員もしくは６員の芳香環でありそしてもう一方の環が環炭素を３から８個、好適には環炭素を５から７個含有する飽和もしくは部分飽和環である、場合により置換されていてもよい安定な二環式環構造を表す。
【００８８】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されているアルコキシ基（例えばベンジルオキシ、フェネトキシなど）を示す。同様に、用語「アリールオキシ」は、アリール基で置換されているオキシ基（例えばフェノキシ）を示す
。
【００８９】
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭辞根のいずれかが置換基の名称に現れる場合（例えばアラルキル、アルキルアミノ）にはいつでも、それにこの上に「アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示した炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ６）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分の、またはアルキルがその中で接頭辞根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指す。
【００９０】
用語「シクロアルキルオキシ」および「ポリシクロアルキルオキシ」は、これらを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、上述したシクロアルキルまたはポリシクロアルキル基の酸素エーテル基を表す。
【００９１】
分子中の個々の位置の如何なる置換基または変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００９２】
本発明のピリダジノン尿素化合物は、α４β７インテグリン受容体を阻害することで改善されるいろいろなインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに有用なα4インテグリン受容体拮抗薬、より詳細にはα４β７インテグリン受容体拮抗薬であり、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる。
【００９３】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、また、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明のさらなる具体例は薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る。本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。
【００９４】
本発明の一例は、インテグリン媒介性疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。また、式（Ｉ）で表される化合物をインテグリン媒介性疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する目的で用いることも本発明に包含させる。
【００９５】
本発明のさらなる例はインテグリン媒介性疾患の治療方法であり、この場合の本化合物の治療的に有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９６】
本発明の方法に従い、本明細書に記述する薬剤組成物に含める個々の成分を分割した形態または組み合わせた単一形態で治療過程中のいろいろな時間に個別または同時に投与することも可能である。従って、本発明はそのような同時または交互治療の療法全部を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００９７】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００９８】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００９９】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０１００】
当該化合物がインテグリン媒介性疾患の治療に有用であるか否かは本明細書に示す手順に従って決定可能である。従って、本発明は、インテグリン媒介性疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に定義する如き化合物のいずれかをα4β7 インテグリン受容体を阻害するに有効な量で投与することを含んで成り、ここで、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる。
【０１０１】
前記式Ｉで表される化合物はＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリンの作用に拮抗作用を及ぼす能力を有することから、これらはＶＬＡ−４およびまたはα４β７がこれらのいろいろな個々のリガンドと結合することによって誘発される症状、疾患または病気を予防または逆転させるに有用である。従って、本拮抗薬は細胞接着プロセスを阻害するが、それには、細胞の活性化、移動、増殖および分化が含まれる。従って、本発明の別の面では、ＶＬＡ−４および／またはα４β７の結合および細胞の接着および活性化が媒介性する病気または疾患または症状を治療（予防、軽減、改善または抑制を包含）する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に式Ｉで表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。そのような病気、疾患、状態または症状は、例えば（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）炎症性肺疾患、（６）関節リウマチ、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）器官移植拒絶、（１０）再狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウイルス感染の炎症性後遺症、（１３）心筋炎、（１４）炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含）、（１５）特定種の中毒性および免疫が基になった腎炎、（１６）接触皮膚過敏症、（１７）乾癬、（１８）腫瘍転移、（１９）アテローム性動脈硬化症および（２０）肝炎である。
【０１０２】
本化合物がそのような病気または疾患に有用であることは、文献に報告されている動物病気モデルで立証可能である。下記がそのような動物病気モデルの例である：
ｉ）神経脱髄類似多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎［例えばT．Yednock他、"Prevention of experimental autoimmuneencephalomyelitis by antibodies against α4β1 integrin." Nature，356，63(1993)およびE．Keszthelyi他，"Evidence for a prolonged role of α4 integrinthroughout active experimental allergic encephalomyelitis." Neurology，47，1053(1996)を参照］
ｉｉ）いろいろなフェーズの喘息のモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支過敏性［例えばW．M．Abraham他，"α4 -Integrins mediate antigen-induced latebronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep." J．Clin．Invest．93，776(1993)およびA．A．Y．MilneおよびP．P．Piper，"Role of VLA-4 integrin inleucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in theguinea-pig." Eur．J．Pharmacol.，282，243 (1995)を参照］
ｉｉｉ）炎症性関節炎のモデルとしてのラットにおけるアジュバント誘発関節炎［C．Barbadillo他，"Anti-VLA-4 mAb prevents adjuvant arthritis inLewis rats." Arthr．Rheuma．(Suppl.)，36 95 (1993)およびD．Seiffge，"Protectiveeffects of monoclonal antibody to VLA-4 on leukocyte adhesion and courseof disease in adjuvant arthritis in rats." J．Rheumatol.，23，12 (1996)を参照］
ｉｖ）ＮＯＤマウスにおける養子自己免疫糖尿病［J．L．Baron他，"The pathogenesis of adoptive murine autoimmunediabetes requires an interaction between α4 -integrins and vascular celladhesion molecule-1."，J．Clin．Invest.，93，1700 (1994)，A．Jakubowski他，"Vascularcell adhesion molecule-Ig fusion protein selectively targets activatedα4-integrin receptors in vivo：Inhibition of autoimmune diabetes in an adoptivetransfer model in nonobese diabetic mice." J．Immunol.，155，938 (1995)，およびX．D．Yang他，"Involvement of β7 integrin and mucosal addressin cell adhesionmolecule-1 (MadCAM-1) in the development of diabetes in nonobese diabeticmice"，Diabetes，46，1542 (1997)を参照］
ｖ）器官移植のモデルとしてのマウスにおける心臓同種移植片生存［M．Isobe他，"Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonalantibodies on cardiac allograft survival and response to soluble antigens inmice."，Tranplant．Proc.，26，867 (1994) および S．Molossi 他，"Blockade ofvery late antigen-4 integrin binding to fibronectin with connecting segment-1peptide reduces accelerated coronary arteripathy in rabbit cardiacallografts." J．Clin Invest.，95，2601 (1995)を参照］
ｖｉ）炎症性腸疾患の１形態であるヒト潰瘍性大腸炎に似たワタボウシタマリンにおける自然発症性慢性大腸炎［D．K．Podolsky他，"Attenuation of colitis in the Cotton-top tamarinby anti-α4 integrin monoclonal antibody."，J．Clin．Invest.，92，372 (1993)を参照］
ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応のモデルとしての接触過敏症モデル［T．A．Ferguson および T．S．Kupper，"Antigen-independent processes inantigen-specific immunity."，J．Immunol.，150，1172 (1993)および P．L．Chisholm他，"Monoclonalantibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the murine contacthypersensitivity response." Eur．J．Immunol.，23，682 (1993)を参照］
ｖｉｉｉ）急性腎毒性腎炎［M．S．Mulligan他，"Requirements for leukocyte adhesion
molecules innephrotoxic nephritis."，J．Clin．Invest.，91，577 (1993)を参照］
ｉｘ）腫瘍転移［例えばM．Edward，"Integrins and other adhesion molecules involved inmelanocytic tumor progression."，Curr．Opin．Oncol.，7，185 (1995)を参照］
ｘ）実験的自己免疫甲状腺炎［R．W．McMurray他，"The role of α4 integrin and intercellularadhesion molecule-1 (ICAM-1) in murine experimental autoimmunethyroiditis." Autoimmunity，23，9 (1996)を参照］
ｘｉ）ラットにおける動脈閉塞後の虚血性組織損傷［F．Squadrito他、 "Leukocyte integrin very late antigen-4/vascularcell adhesion molecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery occlusionshock." Eur．J．Pharmacol.，318，153 (1996)を参照］、および
ｘｉｉ）ＶＬＡ−４抗体によるＴＨ２  Ｔ細胞サイトカイン産生（ＩＬ−４およびＩＬ−５を包含）の阻害（これによってアレルギー反応が減衰するであろう）［J．Clinical Investigation 100，3083 (1997)］、
ｘｉｉｉ）Shigematsu，T.，Specian，R．D.，Wolf，R．E.，Grisham，M．B.，および Granger，D．N．MADCAMmediates lymphocyte - endothelial cell adhesion in a murine model of chroniccolitis． Am．J．Physiol．Gastrointest.．Liver Physiol.，281：G1309-13015，2001．
xiv) Picarella，D.，Hurlbut，P.，Torrman，J.，Shi，X.，Butcher，E.，およびRingler，D．J．Monoclonalantibodies specific for β7 integrin and mucosal addressin cell adhesionmolecule-1 (MAdCAM-1) reduce inflammation in the colon of scid micereconstituted with CD45RBhigh CD4+ T cells．J．Immuol.，158：2099-2106．1997.
xv) Hesterberg，P．E.，Winsor-Hines，D.，Briskin，M．J.他，Rapid resolutionof chronic colitis in the cotton-top tamarin with an antibody to a gut-homingintegrin α4β7． Gastroenterology，111:1373-1380，1996．
xvi) Gordon，F．H.，Lai，C．W．Y.，Hamilton，M．I.，Allison，M．C.，Srivastava，E．D.，Foutweather，M．G.，Donoghue，S.，Greenlee，C.，Subhani，J.，Amlot，P．L.およびPounder，R．E．Arandomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal antibody to α4integrin in active Crohn’s disease．Gastroenterology，121:268-274，2001.
xvii) Ghosh，S.，Goldin，e.，Gordon，F．H.，Malchow，H．A.，Rask-madsen，J.，Rutgeerts，P.，Vyhnalek，P.，Zadorova，Z，Palmer，TおよびDonoghue，S．Natalizumab for active Crohn’s disease．New Engl．J．Med.，348：24-32，2003。
【０１０３】
式Ｉで表される化合物は、式Ｉで表される化合物が有用である病気または状態の治療／予防／抑制または改善で用いられる他の薬剤と組み合わせて使用可能である。そのような他の薬剤はこれらに通常用いられる経路および量で式Ｉで表される化合物と同時または逐次的に投与可能である。式Ｉで表される化合物を他の１種以上の薬剤と同時に用いる場合、式Ｉで表される化合物に加えてそのような他の薬剤も含有させた薬剤組成物が好適である。従って、本発明の薬剤組成物には、式Ｉで表される化合物に加えてまた他の１種以上の活性材料も含有する薬剤組成物が含まれる。式Ｉで表される化合物と組み合わせて使用（個別にか或は同じ薬剤組成物に入れて投与）可能な他の活性材料の例には、これらに限定するものでないが、(a) 米国特許第5,510,332，WO97/03094，WO97/02289，WO96/40781，WO96/22966，WO96/20216，WO96/01644，WO96/06108，WO95/15973および WO96/31206に記述されている如き他のＶＬＡ−４拮抗薬; (b)ステロイド、例えばベクロメタゾン（beclomethasone）,メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）,ベタメタゾン（betamethasone）,プレドニゾン（prednisone）,デキサメタゾン（dexamethasone）およびヒドロコルチゾン（hydrocortisone）; (c) 免疫抑制薬、例えばFK-506 型免疫抑制薬; (d) 抗ヒスタミン薬(H1-ヒスタミン拮抗薬)、例えばブロモフェニラミン（bromopheniramine）,クロルフェニラミン（chlorpheniramine），デクスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine）,トリプロリジン（triprolidine），クレマスチン（clemastine）,ジフェンヒドラミン（diphenhydramine），ジフェニルピラリン（diphenylpyraline），トリペレナミン（tripelennamine），ヒドロキシジン（hydroxyzine），メチジラジン（methdilazine）,プロメタジン（promethazine），トリメプラジン（trimeprazine），アザタジン（azatadine），シプロヘプタジン（cyproheptadine）,アンタゾリン（antazoline），フェニラミンピリラミン（pheniraminepyrilamine），アステミゾール（astemizole）,テルフェナジン（terfenadine）,ロラタジン（loratadine）,セトリジン（cetirizine）,フェキソフェナジン（fexofenadine）,デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）など;(e)非ステロイド系抗喘息薬、例えばb2-作動薬［テルブタリン(terbutaline），メタプロテレノール（metaproterenol），フェノテロール（fenoterol），イソエタリン（isoetharine）,アルブテロール（albuterol）,ビトルテロール（bitolterol），サルメテロール（salmeterol）およびピルブテロール（pirbuterol)］,テオフィリン（theophylline）,クロモリンナトリウム（cromolyn sodium）,アトロピン（atropine）,イプラトロピウムブロマイド（ipratropiumbromide）,ロイコトリエン拮抗薬［ザフィルロカスト(zafirlukast）,モンテロカスト（montelukast）,プランロカスト（pranlukast）,イラロカスト（iralukast）,ポビロカスト（pobilukast），SKB-106,203］,ロイコトリエン生合成阻害剤［ジロイトン(zileuton），BAY-1005］;(f)非ステロイド系抗炎症薬 (NSAIDs)、例えばプロピオン酸誘導体［アルミノプロフェン(alminoprofen）,ベノキサプロフェン（benoxaprofen）,ブクロキシックアシッド（bucloxicacid）,カプロフェン（carprofen）,フェンブフェン（fenbufen）,フェノプロフェン（fenoprofen）,フルプロフェン（fluprofen）,フルルビプロフェン（flurbiprofen）,イブプロフェン（ibuprofen）,インドプロフェン（indoprofen）,ケトプロフェン（ketoprofen），ミロプロフェン（miroprofen）,ナプロキセ���（naproxen），オキサプロジン（oxaprozin）,ピルプロフェン（pirprofen）,プラノプロフェン（pranoprofen）,スプロフェン（suprofen）,チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen）］,酢酸誘導体［インドメタシン(indomethacin），ア
セメタシン（acemetacin），アルクロフェナック（alclofenac）,クリダナック（clidanac）,ジクロフェナック（diclofenac），フェンクロフェナック（fenclofenac）,フェンクロジックアシッド（fenclozicacid），フェンチアザック（fentiazac），フロフェナック（furofenac）,イブフェナック（ibufenac），イソキセパック（isoxepac），オキシピナック（oxpinac），スリンダック（sulindac），チオピナック（tiopinac），トルメチン（tolmetin）,ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラック（zomepirac)］,フェナム酸誘導体［フルフェナム酸(flufenamic acid），メクロフェナム酸（meclofenamic acid），メフェナム酸，ニフルム酸およびトルフェナム酸］,ビフェニルカルボン酸誘導体［ジフルニサール(diflunisal）およびフルフェニサール（flufenisal)］,オキシカムス（oxicams）［イソキシカム(isoxicam），ピロキシカム（piroxicam）,スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム（tenoxican)］，サリシレート［アセチルサリチル酸，スルファサラジン（sulfasalazine)］およびピラゾロン［アパゾン(apazone）,ベズピペリロン（bezpiperylon）,フェプラゾン（feprazone），モフェブタゾン（mofebutazone）,オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone），フェニルブタゾン（phenylbutazone)］;(g)シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、例えばセレコキシブ（celecoxib）,ロフェコキシブ（rofecoxib）およびパレコキシブ（parecoxib）;(h)ホスホジエステラーゼタイプIV(PDE-IV)の阻害剤;(i)ケモカイン受容体の拮抗薬、特にCCR-1，CCR-2およびCCR-3;(j)コレステロール低下薬、例えばHMG-CoA 還元酵素阻害剤［ロバスタチン(lovastatin）,シムバスタチン（simvastatin）,プラバスタチン（pravastatin），フルバスタチン（fluvastatin），アトルバスタチン（atorvastatin）および他のスタチン］,抑制薬［コレスチラミン(cholestyramine）およびコレスチポール（colestipol)］,ニコチン酸、フェノフィブリックアシッド（fenofibricacid）誘導体［ゲムフィブロジル(gemfibrozil），クロフィブラット（clofibrat），フェノフィブラート（fenofibrate）およびベンザフィブラート（benzafibrate)］およびプロブコール（probucol）;(k)抗糖尿病薬、例えばインスリン,スルホニル尿素,ビグアニド［メトフォルミン(metformin)］，a-グルコシダーゼ阻害剤［アカルボース(acarbose)］、およびグリタゾン（glitazones）［トログリタゾン(troglitazone）,ピオグリタゾン（pioglitazone）,エングリタゾン（englitazone），MCC-555，BRL49653など］;(1)TNFを妨害する薬剤、例えばTNFに対する抗体 (REMICADE(R)) または可溶TNF受容体に対する抗体（例えばENBREL(R));(m)抗コリン作用薬、例えばムスカリン拮抗薬［イプラトロピウム(ipratropium）およびチアトロピウム（tiatropium)］;(n)腸運動を遅くする薬剤、例えば麻酔作用薬（即ちLOPERAMIDE(R))，セロトニン受容体拮抗薬(ALOSERTON，ODANSETRONなど) (o) 他の化合物、例えば5-アミノサリチル酸およびこれのプロドラッグ，抗代謝薬、例えばアザチオプリン（azathioprine）および6-メルカプトプリンなど、および細胞毒性癌化学療法薬が含まれる。
【０１０４】
前記式Ｉで表される化合物と前記２番目の活性材料の重量比は多様であり得、各材料の有効量に依存する。一般的には、各々を有効量で用いる。このように、例えば、式Ｉで表される化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、前記式Ｉで表される化合物とＮＳＡＩＤの重量比を一般に約１０００：１から約１：１０００、好適には約２００：１から約１：２００の範囲にする。式Ｉで表される化合物と他の活性材料の組み合わせもまた一般に上述した範囲内にするが、各場合とも、各活性材料を有効量で用いるべきである。
【０１０５】
従って、本発明の化合物は通常の如何なる投与経路で投与されてもよく、そのような投与経路には、これらに限定するものでないが、経口、鼻、肺、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口（即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）が含まれる。
【０１０６】
本発明の薬剤組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を活性材料として薬学的担体と一緒に通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られてい
る。そのような薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版した「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができる。
【０１０７】
薬剤組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻、Ａｖｉｓ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、１−２巻、そしてＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集してＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が出版した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１−２巻などに記述されている。
【０１０８】
本発明の薬剤組成物を経口、局所および非経口投与用の液状投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体または賦形剤のいずれも使用可能である。このように、液状投薬形態物、例えば懸濁液（即ちコロイド、乳液および分散液）および溶液の場合の適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、防腐剤（即ち微生物の増殖などを制御する）が含まれ、そして液状の媒体を用いることができる。この上に挙げた成分は必ずしも全部が液状投薬形態物の各々で必要であるとは限らない。
【０１０９】
固体状の経口製剤、例えば再構成もしくは吸入用乾燥粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる）などの場合に適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことから最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖被覆、ゼラチン被覆、膜被覆または腸溶被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。
【０１１０】
本明細書に示す薬剤組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶サジ１杯などの投薬単位当たりの活性材料含有量は、前記活性材料をこの上に記述した如き有効量で送達（ｄｅｌｉｖｅｒ）するに必要な量である。本明細書に示す薬剤組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、座薬、茶サジ１杯などの単位投薬１単位当たりの含有量を約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ）にして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本明細書で定義する如き化合物のいずれかを用いて本発明に記述するインテグリン媒介性疾患を治療する方法では、その投薬形態物に好適には薬学的に受け入れられる担体を含有させ、それに本化合物を約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから約５０ｍｇ含有させ、そしてそれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構成してもよい。しかしながら、その投薬は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび使用する化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディック（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれの使用も利用可能である。
【０１１１】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、腸、膣、乾燥粉末の吸入または他の吸入または通気手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、再構成または吸入用乾燥粉末、顆粒、ロゼンジ、非経口用無菌溶液もしくは懸
濁液、計量されたエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自己皮下注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、筋肉内注射に適した持続性製剤（ｄｅｐｏｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を提供する時には本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などが適合し得る。
【０１１２】
固体状の薬剤組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗癒着剤およびグライダントなどと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（菓子製造人の糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑沢剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切なグライダントには、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ��商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。
【０１１３】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性剤またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンド
の中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていてもよく、後者をこれが前者を封じ込めている形態にする。この２つの成分を腸溶層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に活性材料を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体、蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長期もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で活性材料の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【０１１４】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは製剤の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、
フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合の懸濁液および溶液は無菌であることが望まれる。非経口投与で用いるに有効な液状形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を含有する等張性製剤を用いる。
【０１１５】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【０１１６】
本発明の化合物をまたリポソーム送達システム、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。リポソームはいろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどで生成可能である。
【０１１７】
本発明の化合物の送達をまたモノクローナル抗体を個々の担体（これに本化合物の分子を結合させておく）として用いて行うことも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させておくことも可能である。そのような重合体には、これらに限定するものでないが、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリシンなどが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばラクチド（乳酸のｄ−、ｌ−およびメソラクチドが含まれる）のホモ重合体および共重合体（これは、２種以上の化学的に区別可能な繰り返し単位を含有する重合体を意味する）、グリコリド（グリコール酸を包含）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（これの二量体である１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体、そしてこれらの混合物などと結合させておいてもよい。
【０１１８】
本発明の化合物はインテグリン媒介性疾患の治療を要する被験体が要求する場合にはいつでもこの上に示した組成物および投薬療法のいずれかでか或は本技術分野で確立されている組成物および投薬療法を用いて投与可能である。
【０１１９】
本発明の薬剤組成物の１日当たりの投与量は成人一人当たり約０．７ｍｇから約２１，０００ｍｇ／日の幅広い範囲に渡って多様であり得るが、その投与量を好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約７０００ｍｇ／日の範囲、最も好適には、その投与量を成人一
人当たり約０．７ｍｇから約２１００ｍｇ／日の範囲内にする。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。本薬剤の有効量は、通常、本薬剤が体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給されるような量である。本発明の化合物を有利には日に１回の投与で投与してもよいか、或はその日１日の全投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１２０】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【０１２１】
Advanced Chemistry Development，Inc.（トロント、オンタリオ州、カナダ）が供給しているACD/LABSSOFTWARETM Index Name Pro Version 4.5 命名法ソフトウエアプログラムを用いて本発明の化合物の代表的なＩＵＰＡＣ名を引き出した。
【０１２２】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
Ｂｏｃ                  ＝  ｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ                ＝  ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ            ＝  ｔ−ブタノール
ＣＤＩ                  ＝  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣｐｄまたはＣｍｐｄ    ＝  化合物
ｄ                      ＝  日
ＤＣＭ                  ＝  ジクロロメタン
ＥＤＣ                  ＝  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド
ＥｔＯＡｃ              ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                ＝  エタノール
ｈ                      ＝  時
ＨＯＢｔ  ／  ＨＯＢＴ  ＝  ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍ                      ＝  モル規定
ＭｅＣＮ                ＝  アセトニトリル
ＭｅＯＨ                ＝  メタノール
ｍｉｎ                  ＝  分
ＮＭＭ                  ＝  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＴ                    ＝  試験せず
ｒｔ／ＲＴ              ＝  室温
ＴＨＦ                  ＝  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                  ＝  トリフルオロ酢酸
ＴｓＯＨ                ＝  パラ−トルエンスルホン酸
【０１２３】
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【０１２４】
以下のスキームに、本発明の中間体および目標の化合物の調製を可能にする一般的合成方法を記述する。この一般的スキームに従って調製した中間体および本分野の技術者に公知の他の材料、化合物および反応体を用いて追加的代表的化合物およびこれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を合成することができる。そのような化合物、これらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１２５】
本発明の化合物の調製はスキームＡに示す方法を用いて実施可能である。フェニルホウ素酸Ａ１（Samanen他、 J．Med．Chem．1988，31，510-516）と４−ハロ−ピリダジノン化合物Ａ２をパラジウム触媒の存在下で連成させることで化合物Ａ３を生じさせることができる。化合物Ａ３をトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることでメチルエステル化合物Ａ４に変化させることができる。化合物Ａ４からＢｏｃ基を酸性条件下で除去することで相当するアミンを生じさせた後、それにアシル化をＣＤＩなどの如き反応体を用いて受けさせることで化合物Ａ５を得ることができる。
【０１２６】
【化７】
2007522224.tif 000019
【０１２７】
スキームＢに示すように、化合物Ａ５をアミン化合物Ｂ１と反応させることで尿素を生じさせることができる。次に、前記メチルエステルに鹸化を受けさせることで式Ｂ２で表される化合物を生じさせる。
【０１２８】
【化８】
2007522224.tif 000020
【０１２９】
Ｒ１００および／またはＲ２００が場合により置換されていてもよいアリール基の場合
、化合物Ａ５とＲ１００Ｒ２００ＮＨの反応をマイクロ波照射で促進させることができる。前記メチルエステル中間体に鹸化を受けさせることで式Ｂ２で表される化合物を生じさせる。
【０１３０】
スキームＣに、アミン化合物Ｃ１とイソシアネート化合物Ｃ２を塩基性条件下で反応させることによる本発明の尿素の合成を示す。その後、前記中間体尿素とピリダジノン化合物Ａ２の連成をマイクロ波照射下で起こさせることで化合物Ｃ３を生じさせる。
【０１３１】
【化９】
2007522224.tif 000021
【０１３２】
具体的合成方法
本発明の代表的な具体的化合物の調製を下記の実施例および反応手順に従って実施したが、反応手順を示す実施例および図は、本発明の理解を補助する目的で例として示すものであり、決して本請求項に挙げる発明を限定するとして解釈されるべきでない。本化合物をまた本発明の追加的化合物を製造する目的で後の実施例で中間体として用いることも可能である。反応のいずれに関しても得る収率を最適にしようとする試みは行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
【０１３３】
反応体を商業源から購入した。水素原子に関する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの測定では、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメータを用い、ＴＭＳを内部標準として用いて、示す溶媒中で測定を実施した。値をＴＭＳからダウンフィールドのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で表す。質量分析（ＭＳ）の測定では、エレクトロスプレー技術が用いられているＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣスペクトロメータを（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）または（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ−）のいずれかで用いて測定を実施した。マイクロ波で促進させる反応をＣＥＭ
ＤｉｓｃｏｖｅｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒいずれかのマイクロ波装置を用いて実施した。立体異性体化合物の特徴付けでは、Ｘ線結晶学および本分野の技術者に公知の他の方法を用いてラセミ混合物としてか或は個別のジアステレオマーおよび鏡像異性体として特徴付けすることができる。特に明記しない限り、本実施例で用いる材料は容易に利用できる商業的供給業者から入手したか或は化学合成技術分野の技術者に公知の標準的方法を用いて合成したものである。実施例と実施例の間で変わる置換基は特に明記しない限り水素である。
【実施例１】
【０１３４】
２−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０１３５】
【化１０】
2007522224.tif 000022
【０１３６】
化合物１ａの調製を４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニンを用いてSamanen他、J．Med．Chem．1988，31，510-516の方法で実施した。
【０１３７】
化合物１ａ（１２．８６ｇ、４１．６ミリモル）と化合物１ｂ(Cho，S.-D.;Choi，W.-Y.; Yoon，Y.-J．J．Heterocycl．Chem．1996，33，1579-1582) (10.02 g，45.8ミリモル)とトランス−ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(1.46 g，2.08ミリモル)の混合物に逐次的にNa2CO3 水溶液(2 M，84 mL，168 ミリモル)そしてCH3CN (84 mL)を加えた。その結果として生じた懸濁液をN2下で還流に１時間加熱した後、23℃に冷却した。この混合物に濃縮をある程度受けさせることで揮発性溶媒を除去した。その結果として得た混合物を１／４の飽和NaHCO3水溶液(200 mL) で希釈した後、Et2O (200 mL)で洗浄した。その有機相に１／４の飽和NaHCO3水溶液(200mL)による逆抽出を受けさせた。その水抽出液を一緒にして０℃に冷却した後、２ＮのＨＣｌ水溶液を添加して酸性にすることでｐＨを２にした。沈澱してきた固体を真空濾過で集めることで粗化合物1c (15.18 g)を得た。逆相HPLC［(YMC Pack ODS-A カラム，23から43%のCH3CN-水（両方にTFAを０．１％含有)による勾配溶離］で精製化合物１ｃのサンプルを得た;MSES+ m/z 426 (M+Na)+。
【０１３８】
粗化合物１ｃ（１５．１８ｇ）をベンゼン：ＭｅＯＨ（７：２、１３５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2 Mの溶液，28.0 mL，56.0 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を23℃で17時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー(50から90%のEtOAc-ヘキサンによる勾配溶離)で精製することで化合物１ｄを白色発泡体として得た (7.83 g); (TOF MS ES+) m/z440 (M+Na)+。
【０１３９】
化合物１ｄ (443 mg，1.06 ミリモル)をCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液にTFA(819μL，10.6 ミリモル)を加えた。その結果として生じた溶液を23℃ で３時間撹拌した。その溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、2 から10%のMeOH-CH2Cl2による勾配溶離）で精製することで白色発泡体を得た
(539 mg); (TOF MS ES+) m/z318 (M+H)+。
【０１４０】
前記発泡体をCH2Cl2:THF(5:1，6 mL) に入れることで生じさせた溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(259 mg，1.59ミリモル)を加えた。その結果として生じた溶液を23℃で１時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル，2から10%のMeOH- CH2Cl2による勾配溶離）で精製した。表題の化合物１ｅを白色固体として得た(355 mg)．(TOF MS ES+) m/z 412 (M+H)+。
【実施例２】
【０１４１】
２−［（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物８
【０１４２】
【化１１】
2007522224.tif 000023
【０１４３】
化合物1e (20.0 μg，48.6 モル)をCH3CN (200 μL)に入れることで生じさせた溶液に(S)-(+)-2-ピロリジンメタノール(化合物2a)(5.8 μL，58.3 μモル)を加えた。その結果として生じた溶液を23℃で２０時間撹拌した。この反応混合物に２ＮのLiOH水溶液(200μL)を加えた。その結果として生じた溶液を23℃で３時間撹拌した。この混合物を水(400μL)で希釈した後、TFA (100 μL)を添加して酸性にすることでｐＨを２にした。その酸性にした溶液を逆相HPLC［YMC Pack ODS-A カラム，20から 40% のCH3CN-水（両方にTFAを０．１％含有) による勾配溶離］で精製した。化合物８を白色粉末として得た(12.6 mg)．(TOF MSES+) m/z 431 (M+H)+。
【０１４４】
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２の手順を用いて下記の化合物を調製した：
【０１４５】
【表１１】
2007522224.tif 000024
【実施例３】
【０１４６】
２−（３−ベンジル−３−フェニル−ウレイド）−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物４８
【０１４７】
【化１２】
2007522224.tif 000025
【０１４８】
化合物1e (32.5 mg，79.0μモル)をアセトニトリル (200μL)に入れることで生じさせた溶液にＮ−フェニルベンジルアミン (17.4 mg，94.8μモル)を加えた。その結果として生じた溶液をマイクロ波照射(CEM Explorer，130℃，60 W，10 分)で加熱した。その結果として得た混合物にLiOH水溶液 (2 N，200 μL)を加えた。この混合物を23℃で 3.5時間撹拌した。この混合物にトリフルオロ酢酸(62μL)を添加することで酸性にしてｐＨを２にした。その結果として得た混合物をVarianChem Tube Hydromatrixの詰め物に通して濾過した後、それを1%の酢酸-CH2Cl2(6×500μL)で洗浄した．その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物を逆相HPLCで精製することで化合物４８を白色固体として得た (9.6 mg)．(MS ES+) m/z 514(M+H)+。
【０１４９】
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例３の手順を用いて下記の化合物を調製した：
【０１５０】
【表１２】
2007522224.tif 000026
【実施例４】
【０１５１】
２−［３−（２−フルオロ−フェニル−ウレイド）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸、化合物４
【０１５２】
【化１３】
2007522224.tif 000027
【０１５３】
４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン (105 mg，0.500 ミリモル)とアセトニトリル(1 mL)と２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液 (1 mL)の混合物に化合物４ａ (2-フルオロフェニルイソシアネート) (61.7 μL，0.550 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を23℃ で 23時間撹拌した。この反応混合物に化合物４ｂ (137.0 mg，0.550 ミリモル)およびトランス−ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム (II) (17.5 mg，25μモル)を加えた。その結果として得た混合物をマイクロ波照射 (CEM Explorer，150℃，6 分，60 ワット)で加熱した。その反応混合物にトリフルオロ酢酸 (1 mL)を添加することで酸性にしてｐＨを２にした。その結果として得た混合物を濾過した後、その濾液を逆相HPLC
［YMC PackODS-A カラム，28から 48% のアセトニトリル-水（両方にTFAを０．１％含有）による勾配溶離］で精製した。HPLC 画分を集めて、それに１Ｍの蟻酸アンモニウム水溶液を溶液がｐＨ５に到達するまで加えた。その結果として生じた溶液に凍結乾燥を受けさせることで、化合物４を白色粉末として得た(35.4mg); (TOF MS ES+) m/z 471 (M+H)+。
【０１５４】
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例４の手順を用いて下記の化合物を調製した：
【０１５５】
【表１３】
2007522224.tif 000028
【実施例５】
【０１５６】
２−（３−イソブチル−３−メチル−ウレイド）−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
【０１５７】
【化１４】
2007522224.tif 000029
【０１５８】
化合物1e (1.18 g，2.88ミリモル，1当量)をアセトニトリル (15 mL)に入れることで生じさせた溶液にＮ−メチルイソブチルアミン(0.412 mL，3.45 ミリモル，1.2 当量)を加えた。その結果として得た混合物を23°で18時間撹拌した後、濃縮した。残留する無色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，75から 100%の酢酸エチル−ヘキサンによる勾配溶離）で精製することで化合物５ａを白色発泡体として得た(694 mg)。(TOF
MS ES+) m/z 431 (M+H)+．1H NMR(CDCl3) 7.87 (s，1H)，7.47 (d，2H，J = 8.2 Hz)，7.17 (d，2H，J= 8.2 Hz)，4.78-4.81 (m，2H)，3.89 (s，3H)，3.81 (s，3H)，3.73 (s，3H)，3.15 (d，2H，J= 5.0 Hz)，3.03 (d，2H，J = 7.3 Hz)，2.86 (s，3H)，1.82-1.92 (m，1H)，0.87 (d，3H，J= 6.7 Hz)，0.86 (d，3H，J = 6.7 Hz)。
【０１５９】
化合物５ａ (694 mg，1.61ミリモル，1当量)をメタノール (4mL)とテトラヒドロフラン
(4 mL)の混合物に入れることで生じさせた溶液に2 Nの水酸化リチウム水溶液 (4.03 mL，8.08 ミリモル，5.0 当量)を加えた。その結果として得た曇った無色混合物を23℃で2時間撹拌した。その溶液に濃縮を有る程度受けさせたて有機溶媒を除去した後、残存する混合物に２Ｎの塩酸水溶液を添加して酸性にすることでｐＨを２にした。その結果として得た懸濁液にジクロロメタン(3´ 20mL)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで化合物１３を白色発泡体として得た (648 mg)．(TOFMS ES+) m/z 417 (M+H)+．1H NMR (CD3OD)8.17 (s，1H)，7.38 (d，2H，J = 8.3 Hz)，7.28 (d，2H，J = 8.2 Hz)，4.56(dd，1H，J = 8.7，5.0 Hz)，3.93 (s，3H)，3.78 (s，3H)，2.94-3.26 (m，4H)，2.85 (s，3H)，1.86-1.93(m，1H)，0.84 (d，3H，J = 6.6 Hz)，0.83 (d，3H，J = 6.7 Hz)。
【０１６０】
化合物１３ (648 mg，1.56ミリモル)をCH2Cl2(7.8 mL)に入れることで生じさせた溶液に逐次的にエチレングリコール (434μL，7.78 ミリモル),ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロライド(515 mg，2.02 ミリモル)そしてトリエチルアミン (564μL，4.05 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を23℃で５日間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物を逆相HPLC［YMC Pack ODS-A カラム，20から40%のアセトニトリル−水（両方にTFAを０．１％含有)による勾配溶離］で精製することで化合物２１を白色粉末として得た(448mg)．(TOF MS ES+) m/z 461 (M+H)+．1H NMR
(CD3OD)8.17 (s，1H)，7.38 (d，2H，J = 8.2 Hz)，7.28 (d，2H，J = 8.4 Hz)，6.21 (d，1H，J= 7.9 Hz)，4.52-4.60 (m，1H)，4.11-4.24 (m，2H)，3.93 (s，3H)，3.77 (s，3H)，3.68-3.72(m，2H)，2.96-3.25 (m，4H)，2.86 (s，3H)，1.80-1.94 (m，1H)，0.84 (d，3H，J = 6.4Hz)，0.83 (d，3H，J = 6.7 Hz)。
【実施例６】
【０１６１】
２−（３，３−ジイソプロピル−ウレイド）−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１
【０１６２】
【化１５】
2007522224.tif 000030
【０１６３】
磁気撹拌子を入れておいた１０ｍＬのビンに化合物６ａ（４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン） (110 mg，0.50ミリモル）、４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（化合物６ｂ） (79 mg，0.45ミリモル),ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (II) (18 mg，0.025 ミリモル)，1.0 Mの炭酸ナトリウム(1.0
mL，1.0ミリモル)およびアセトニトリル (1.0 mL)を仕込んだ。このビンを密封した後、前記混合物をマイクロ波照射下で１５０℃に１０分間加熱した。その粗混合物をTFAで酸性にしそして溶媒を除去した後、逆相HPLC(0.1% TFA H2O/MeCN ，0-20% 勾配)で精製することで化合物６ｃを白色固体として得た (TFA塩，125 mg)．1HNMR (CD3OD) δ： 8.20 (s，1H)，7.42 (d，2H)，7.35(d，2H)，4.24，(dd，1H)，3.92 (s，3H)，3.80 (s，3H)，3.37 (dd，1H)，3.14 (dd，1H)．MS m/z：M+1 = 304。
【０１６４】
化合物６ｃ (TFA塩，0.20 g，0.48 ミリモ) をMeOH (8mL)に溶解させた後、SOCl2 (0.2
mL)の存在下で80℃に２時間加熱した。その溶液に濃縮を受けさせた後、その結果として得た固体を飽和NaHCO3水溶液で処理し、そしてCH2Cl2 (3 x 2 mL)で抽出した。その有機相を乾燥 (MgSO4)させ、濾過した後、濃縮して透明なゴムにすることで化合物６ｄを得た(0.10g)．1H NMR (CDCl3) δ： 7.88 (s，1H)，7.48(d，2H)，7.24 (d，2H)，3.90 (s，3H)，3.80 (s，3H)，3.80 (s，3H)，3.77 (dd，1H)，3.73 (s，3H)，3.15(dd，1H)，2.86 (dd，1H)．MS m/z：M+1 = 318。
【０１６５】
化合物６ｄ (32 mg，0.10 ミリモル)をDCM (1 mL)に入れることで生じさせた溶液に塩化ジイソプロピルカルバミル(25mg，0.15 ミリモル)および TEA (0.056 mL，0.40 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した後、NaHCO3水溶液で洗浄し、そして濃縮した。その残留物をMeOH(1 mL)中1.0 MのLiOH (0.30 mL)で２時間処理した。その残留物を2 MのHCl水溶液で酸性にした後、逆相HPLC ［20から40%MeCN-H2O（TFAを０．１％含有)の勾配］で精製することで化合物１を白色固体として得た (15 mg)．MS m/z430 (M+)．1H NMR (CD3OD) δ 8.17 (s，1H)，7.38 (d，2H)，7.25(d，2H)，4.60 (dd，1H，J = 8.7，5.0 Hz)，3.89 (s，3H)，3.82 (m，2H)，3.77 (s，3H)，3.27(dd，1H)，3.12 (dd，1H)，1.16 (d，12H)。
【０１６６】
生物学的実験実施例
本明細書の以下に記述する生物学的研究で実証しかつ表ＩＩＩおよび表ＩＶに示すように、本発明の化合物は、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患を包含するインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに有用なα4β1 および α4β7 インテグリン受容体拮抗薬である。
【０１６７】
（実施例１）
ラモス細胞接着検定（α4β1媒介性接着／ＶＣＡＭ−１）
Immulonの96 穴プレート (Dynex)に0.05 M NaCO3 緩衝液（pH 9.0）中4.0 mg/mLの組換え型hVCAM-1（100mL）による被覆を４℃で一晩受けさせた(R&D Systems)。プレートをPBS
中1 %の BSAで２回洗浄した後、それにブロッキングを室温の前記緩衝液中で１時間受けさせた。PBSを除去した後、試験を受けさせるべき化合物(50mL)を２倍濃度で添加した。5mMのカルセインAM (Molecular Probes)による標識付けを３７℃で１時間受けさせておいたラモス細胞 (2 X 106個／mL（50 mL)）を各穴に添加した後、室温で１時間接着させた。プレートをPBS+ 1 % BSA で４回洗浄した後、ＳＤＳを１％入れておいた100 mLの1 M トリス（pH 8.0）中で細胞を１５分間溶解させた。そのプレートに読み取りを４８５ｎｍの所の励起および５３０ｎｍの所の発光で受けさせた。その結果として得たデータを表ＩＩＩに示す。
【０１６８】
（実施例２）
α4β７−Ｋ５６２細胞接着検定（α4β７媒介性接着／ＭＡｄＣＡＭ−１）
Ｍ２抗−ＦＬＡＧ抗体で被覆されている96 穴プレート (Ｓｉｇｍａ)に１００μＬのＤｕｌｂｅｃｃｏ  ＰＢＳ（ｐＨ７．４）［ＰＢＳが１％とＭｎ２＋が１ｍＭ入っている］（ＰＢＳ−ＢＳＡ−Ｍｎ）に入れておいた組換え型ＦＬＡＧ−ｈＭＡｄＣＡＭ−１による被覆を４℃で２−８μＬ／穴にして１時間受けさせた。プレートをＰＢＳ−ＢＳＡ−Ｍｎで１回洗浄した。緩衝液を除去した後、試験を受けさせるべき化合物(50mL)を２倍濃度で添加した。ヒトα4β7インテグリンを発現するように安定に導入されたK562細胞 (2 X 106/mL（50 mL ）)に１００μＬ／ｍＬのカルボキシメチルフルオレセインジアセテートスクシニミジルエステル(CFDA-SE; Molecular Probes)による標識付けを３７℃で１５分間受けさせておいて、これを各穴に加えた後、室温で１時間接着させた。プレートをPBS-BSA-Mnで４回洗浄した後、ＮａＯＨを０．１Ｍ補充しておいた１００μＬのＰＢＳ（Ca2+，Mg2+無し）を添加することで細胞を２分間溶解させた。前記プレートに読み取りを９６穴蛍光プレート読み取り装置を485 nmの励起および530 nmの発光で用いて受けさせた。その結果として得たデータを表ＩＶに示す。
【０１６９】
【表１４】
2007522224.tif 000031
【０１７０】
【表１５】
2007522224.tif 000032
【０１７１】
【表１６】
2007522224.tif 000033
【０１７２】
【表１７】
2007522224.tif 000034
【０１７３】
（実施例３）
白血球増加のインビボモデル
白血球増加は、循環している白血球の増加である。これは、高内皮静脈上に発現するインテグリンカウンター受容体接着分子と白血球の結合が防止されることによってもたらされ得る。そのような細胞接着は免疫グロブリンスーパーファミリー分子とインテグリンの間で起こる。そのような対になった相互作用の関連例には、それぞれ、細胞内接着分子−１とアルファＬベータ２インテグリン、血管細胞接着分子−１とα４β１インテグリン、および粘膜アドレシン細胞接着分子−１とα４β１インテグリンの相互作用が含まれる。
【０１７４】
このモデルでは、そのような白血球−内皮相互作用に拮抗作用を及ぼす化合物は投与後１−１．５時間の時に測定した時に循環している白血球の増加（白血球増加として定義）をもたらすであろう。そのような白血球増加は、正常なリンパ球もしくは白血球が抹消循環から移動しなくなることの指標である。細胞が循環から炎症を起こした組織に同様に移動することは、そのような炎症状態が進行および持続していることに関係している。白血球増加は、リンパ球および白血球の管外遊出が防止されることの指標でありかつ一般的抗炎症活性の予測である。
【０１７５】
手順
７−１０週齢のメスＢａｌｂ／ｃマウス（１グループ当たりｎ＝８）を試験に先立って１週間前に採血し、白血球の数に応じて無作為に分けた。１週間後、前記マウスに試験化合物を経口または皮下投与し、そして薬剤を投与してから１−１．５時間後、即ち当該化合物の血中濃度がピークになってから約１時間後に採血した。２５０−３５０ミクロリットルの全血を各マウスから採血してＥＤＴＡカリウム血清収集用管（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）に入れた後、凝固しないように混合した。
【０１７６】
Ａｄｖｉａ  １２０  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて、前記全血調製物に関して細胞計数および鑑別計算を実施した。細胞計数を総白血球数および総リンパ球数として実施して、媒体のみを投与したマウスで得た数と比較した。リンパ球数および総白血球数に関するデータを媒体対照に対するパーセントとして報告した。
【０１７７】
ダネット多重比較検定によるＡＮＯＶＡを用いて統計学的分析を実施した。結果として得たデータを表Ｖに示す。
【０１７８】
【表１８】
2007522224.tif 000035
【０１７９】
（実施例４）
大腸炎のインビボモデル：デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で誘発させた大腸炎
炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病などは、腸のバリヤー機能の低下、明らかな炎症性損傷（腸粘膜のびらん性損失を包含し得る）および粘膜および粘膜下層中の炎症性浸潤物で特徴づけられる。
【０１８０】
化学的に誘発させた実験的大腸炎モデルを用いてそのような疾患のいろいろな面を模擬する。使用可能ないろいろな化学品はとりわけデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）およびトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）である。デキストラン硫酸ナトリウムによる実験的大腸炎モデルは、結腸の長さの収縮、肉眼的炎症性損傷、下痢、炎症性細胞（マクロファージおよび好中球を包含）が粘膜および粘膜下層に浸潤することを伴って遠位結腸の中に断続的粘膜上皮損傷パターンが存在することで特徴づけられる(Blumberg，R．S.，Saubermann，L．J.，および Strober，W．Animal models ofmucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease．CurrentOpinion in Immunology，11：648-656，1999; Okayasu，L，Hatakeyama，S.，Yamada，M.，Ohkusa，T.，Inagaki，Y.，およびNakaya，R．A novel method of induction of reliable experimental acute and chroniccolitis in mice．Gastroenterology，98：694-702，1990; Cooper，H．S.，Murthy，S．N．S.，Shah，R．S.，およびSedergran，D．J．Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimentalmurine colitis．Lab Invest.，69：238-249，1993.; Egger，B.，Bajaj-Elliott，M.，MacDonald，T．T.，Inglin，R.，Eysselein，V．E.，およびBuchler，M．W．Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis：Cytokineprofile and dose dependency．Digestion，62：240-248，2000.; Stevceva，L.，Pavli，P.，Husband，A．J.，およびDoe，W．F．The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphatesodium induced colitis：B cell response differs depending on the percentage ofDSS used to induce it．BMC Clinical Pathology，1：3-13，2001.; そしてDiaz-Granados，Howe，K.，Lu，J，および McKay，D．M．Dextran sulfate sodium-induced colonichistopathology，but not altered
epithelial ion transport，is reduced byinhibition of phosphodiesterase activity．Amer．J．Pathology，156：2169-2177，2000.)。
【０１８１】
方法論
これらの試験でＢａｌｂ／ｃメスマウスおよびＣ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスを用いた。前記Ｂａｌｂ／ｃマウスに水道水にＤＳＳ（ＩＣＮ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を５％入れることで生じさせた溶液を７日間に渡って自由に与えた。Ｃ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスを用いる場合には、水道水にＤＳＳを４％入れることで生じさせた溶液を用いた。次の７日間の間、試験動物に実験化合物の調剤を投与した。この材料を日に１回または２回の割合で経口または腹腔内または皮下投与してもよい。この期間が終了した時点で動物を安楽死させた後、それらの結腸を集めて、さらなる分析を実施した。分析するパラメーターは、と
りわけ、肛門から出発して盲腸の上部に至る結腸の長さ、結腸の中にいくらか存在する排泄物の粘ちょう度、および結腸の肉眼的外観であった。最初の１センチメートルから４センチメートルの間の遠位結腸を取り出して、１０％のホルマリン緩衝液中性液に入れて、後で組織学的分析を実施した。
【０１８２】
結腸の長さ、排泄物の粘ちょう度および外観および肉眼的損傷パラメーターでは変化を記述する目的で下記の採点法を用いた。各動物毎に３種類のスコアを加算することで全体的肉眼的スコアを得る。従って、
排泄物のスコア：０＝正常（良好に形成された糞ペレット）；１＝形状がゆるい湿ったペレット；２＝粘着性のある非晶質の湿ったペレット；３＝ひどい下痢。
結腸損傷のスコア：０＝炎症無し、１＝穏やかな発赤炎症；２＝中程度の炎症またはより幅広く分布した炎症；３＝ひどい炎症および／または広範に分布した炎症。
結腸の長さのスコア：０＝短縮度合が＜５％；１＝短縮度合が５−１４％；２＝短縮度合が１５−２４％；３＝短縮度合が２５−３５％；４＝短縮度合が＞３５％。
【０１８３】
組織の組織学的分析を、パラフィンに埋め込んだ組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。上皮損傷スコアを上皮に損傷があることを示す組織断片の分率として決定した。スコアを下記の如く決定した：０＝損傷無し、１＝損傷が＜１／３、２＝損傷が１／３から＜２／３、３＝損傷が＞２／３。結果として得たデータを表ＶＩおよび表ＶＩＩに示す。
【０１８４】
ダネットまたはボンフェローニの多重比較検定によるＡＮＯＶＡが用いられているＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０を用いて統計学的分析を実施した。
【０１８５】
【表１９】
2007522224.tif 000036
【０１８６】
【表２０】
2007522224.tif 000037
【０１８７】
（実施例５）
インビボモデル：トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）で誘発させた大腸炎
実験的大腸炎のＴＮＢＳモデル(Bobin-Dubigeon，C.，Collin，X.，Grimaud，N.，Robert，J-M.，Guillaume LeBaut，G.，および Petit，J-Y．Effects of tumour necrosis factor-a synthesis inhibitorson rat trinitrobenzene sulphonic acid-induced chronic
colitis．Eur．J．Pharmacology，431：103-110，2001.)は、結腸の収縮、腹腔内漿膜の接着、ひどい創傷および炎症性損傷、下痢、炎症性細胞が浸潤することを伴って遠位結腸の中に連続的粘膜上皮損傷パターンが存在することで特徴づけられる。上述したモデルにおけるそのような症状はヒトの大腸炎に存在するそれに類似している。
【０１８８】
オスＷｉｓｔａｒラット（２００−２５０ｇ）に１０から２０ｍｇのＴＮＢＳを３０％のエタノールに入れることで生じさせた溶液の５００ミクロリットルをカテーテルまたはボールが先端に位置する強制投与用針で肛門から８ｃｍの所まで結腸内送達することで接種する。メスのＢａｌｂ／ｃマウス（８−１２週齢）を用いる場合には、接種体積を５０ミクロリットルにして、２−３ｍｇのＴＮＢＳを３０％のエタノールに入れてカテーテルまたはボールが先端に位置する強制投与用針で肛門から４ｃｍの所まで結腸内送達した。次の７日間の間、試験動物に実験化合物の調剤を投与した。この材料を日に１回または２回の割合で経口または皮下または腹腔内投与してもよい。この期間が終了した時点で動物を安楽死させた後、それらの結腸を集めて、さらなる分析を実施した。分析するパラメーターは、とりわけ、肛門から出発して盲腸の上部に至る結腸の長さ、結腸の重量、結腸の中にいくらか存在する排泄物の粘ちょう度、腸の漿膜表面上に腹腔内接着が存在するか否か、および結腸の肉眼的外観であった。後者に１０ポイントスコアを用いて炎症性損傷の長さおよびひどさに関するスコアを付ける。ラットでは、最初の５センチメートルから８センチメートルの間の遠位結腸を切り取って、１０％のホルマリン緩衝液中性液に入れて、後で組織学的分析を実施した。マウスでは、最初の１ｃｍから４ｃｍを集めて、組織学的分析を実施した。
【０１８９】
結腸の長さ、結腸の重量、排泄物の粘ちょう度および外観および肉眼的損傷パラメーターでは変化を記述する目的で下記の採点法を用いた。各動物毎に４種類のスコアを加算することで全体的スコアを得た。
排泄物のスコア：０＝正常（良好に形成された糞ペレット）；１＝形状がゆるい湿ったペレット；２＝粘着性のある非晶質の湿ったペレット；３＝出血性下痢。
排泄物に血液が存在する場合、＜３のスコアに１ポイントを加えた。
結腸損傷のスコア：０＝炎症無し、１＝局所的充血；２＝１部位に潰瘍化（充血を伴わない）；３＝１部位に潰瘍と充血；４＝２部位以上に潰瘍と充血；５＝多数の部位に＞１ｃｍに及ぶ損傷；６−１０＝多数の部位に＞２ｃｍに及ぶ損傷；追加的組織障害１ｃｍ毎に１ポイントを追加。
結腸の重量のスコア：０＝重量上昇が＜５％；１＝重量上昇が５−１４％；２＝重量上昇が１５−２４％；３＝重量上昇が２５−３５％；４＝重量上昇が＞３５％。
結腸の長さのスコア：０＝短縮度合が＜５％；１＝短縮度合が５−１４％；２＝短縮度合が１５−２４％；３＝短縮度合が２５−３５％；４＝短縮度合が＞３５％。
【０１９０】
組織の組織学的分析を、パラフィン−組織をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。上皮損傷スコアを上皮に損傷があることを示す組織断片の分率として決定した。スコアを下記の如く決定した：０＝損傷無し、１＝損傷が＜１／３、２＝損傷が１／３から＜２／３、３＝損傷が＞２／３。
【０１９１】
結果として得たデータを表ＶＩＩＩおよび表ＩＸに示す。ダネットまたはボンフェローニの多重比較検定によるＡＮＯＶＡが用いられているＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０を用いて前記実験に関する統計学的分析を実施した。
【０１９２】
【表２１】
2007522224.tif 000038
【０１９３】
【表２２】
2007522224.tif 000039
【０１９４】
この上の明細書に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびそれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2007522224.tif 000055
2007522224.tif 000056
2007522224.tif 000057