(57)【要約】本発明は化学式Ｉの化合物に関するものであり、ここで置換基Ｒ２及びＲ３はトランスに立体配置しており、【化１】2007516155.tif 000043式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数が１〜６のアルキル基；炭素数が３〜７のシクロアルキル基；を表し；Ｒ２は任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基からなる群から独立に選択した１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を表し、ここでＲ４は炭素数が１〜６のアルキル基を表し；Ｒ３はＯＲ５で置換されたフェニル基を表し、ここでＲ５は化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）を持ち、【化２】2007516155.tif 000044ここで、ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の複素環から選択され、この複素環は飽和型又は不飽和型であり、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択された１又は２個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基、好ましくはＮＨＲ４、ＮＲ４２、又は窒素複素環から構成される群から独立に選択した任意に１〜３個の置換体で置換されたヘテロ原子を表し、Ｒ４は前記に定義したものであり、また本発明は、薬学的に受容可能な任意の賦形剤と合わせて化学式（Ｉ）の化合物のエステル、エーテル、及び塩類に関するものであり、化合物合成方法であり、薬学的に受容可能な任意の賦形剤と合わせて、化学式Ｉの化合物、又は塩類を用いる事により、患者のエストロゲン関連疾患を予防、及び／又は治療する方法に関するものである。  【選択図】    なし
2007516155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）で表される化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【化１】
2007516155.tif 000036
（式中、置換基Ｒ２とＲ３とはトランスに立体配置し、Ｒ１は水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基又は炭素数が３〜７のシクロアルキル基を表し、Ｒ２はフェニル基を表し、該フェニル基は、任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基から成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく（式中、Ｒ４は炭素数が１〜６のアルキル基を表す。）、Ｒ３はＯＲ５で置換されたフェニル基を表し（式中、Ｒ５は下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表され、
【化２】
2007516155.tif 000037
ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環から選択され、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基、好ましくはＮＨＲ４、ＮＲ４２及び窒素複素環から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）。）
【請求項２】
Ｒ３が−ＯＲ５（式中、Ｒ５は式（ＩＩ）で表され、Ｙは炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環を表し、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）。）で置換されたフェニル基を表す請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項３】
Ｒ３が−ＯＲ５（式中、Ｒ５は式（ＩＩＩ）で表され、Ｙは炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環を表し、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）。）で置換されたフェニル基を表す請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項４】
Ｒ３がＯＲ５（式中、Ｒ５は式（ＩＶ）で表され、Ｙは炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環を表し、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）。）で置換されたフェニル基を表す請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項５】
Ｒ１がメチル基である請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項６】
Ｒ２がフェニル基である請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項７】
Ｒ４がブチル基である請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表される化合物が
I．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
II．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
III．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）クロマン、
IV．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
V．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ぺンチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
VI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
VII．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
VIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
IX．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ−３−フェニルクロマン、
X．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジペンチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−モルホリノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XIV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピペラジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛（２Ｒ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、
XVI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
XVII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
XVIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XIX．（３Ｒ，４Ｒ）−４−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XX．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ペンチニルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
XXI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXII．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXIV．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニル）−２，２−ジメトキシ−３−フェニルクロマン、
XXV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジペンチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXVI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXVII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXVIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−モルホロイノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXIX．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピペラジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXX．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXXI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン
XXXIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXIV．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXXV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−ペンチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXVI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−７−メトキシフェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXVII．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXXVIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル−７−メトキシフェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXIX．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−２，２−ジメトキシ−３−フェニルクロマン、
XL．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛３−ジペンチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル−７−メトキシフェニル）−３−フェニルクロマン、
XLI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、
XLII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、
XLIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−モルホリノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、
XLIV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−ピペラジノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、又は
XLV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマンである請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項９】
前記塩が、蟻酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ブロモ安息香酸塩、ヨウ化安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、アルキル安息香酸塩、アルキルオキシ安息香酸塩、アルコキシカルボニル安息香酸塩、ナフタレンー２−安息香酸塩、酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メシラート、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、正リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びその他の塩類から成る群から選択される、酸の添加により形成される塩である請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項１０】
前記塩が、ヨウ化メチル、フマル酸塩、アスコルビン酸塩または塩化水素塩である請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項１１】
前記化合物又は塩の物理的形状が、ゼラチンカプセル、成形された錠剤又はピル、ドロップ、シクロデキストリン誘導体との包接複合体、注射用デポ処方、アエロゾル、顆粒、粉末、経口液体、粘膜粘着性処方、ゲル処方、トローチ、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハス、リポゾーム投与系、埋め込み物、座薬、ペッサリー、ミクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミクロ粒子、ナノ粒子、調節された放出投与系、経皮的投与系、又は、モノクローナル抗体と結合又は他の適切な担体部分と結合していてもよい向標的輸送系である請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
【請求項１２】
医薬的に許容しうる賦形剤が以下から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせ。
ａ）  乳糖、マンニトール、ソルビット、微小結晶セルローズ、蔗糖、クエン酸ナトリウム、リン酸２カルシウム、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分の等の稀釈物；
ｂ）トラガガントゴム、アカシアゴム、メチルセルローズ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の結合剤；
ｃ）寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、珪酸塩、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ポテトタピオカ澱粉、プリモゲル又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の崩壊剤；
ｄ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステオロン酸カルシウム、滑石、固形ポリエチレングリコール、ラウリル酸硫酸ナトリウム、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の潤滑剤；
ｅ）コロイド状二酸化珪素、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の滑走剤；
ｆ）蔗糖、サッカリン、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の甘味剤；
ｇ）ハッカ、サリチル酸メチル、オレンジ風味、バニラ風味、又は医薬的に許容しうる単一の風味剤又はその適切な組み合わせ；
ｈ）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、又は医薬的に許容しうる単一の加湿剤又はその適切な組み合わせ；
ｉ）カオリン、ベントナイト粘土、又は医薬的に許容しうる単一の吸着剤又はその適切な組み合わせ；
ｊ）ワックス、パラフィン、又は医薬的に許容しうる単一の溶液遅延剤又はその適切な組み合わせ；
【請求項１３】
以下の各段階からなる化学式Ｉの化合物の製造方法。
第１段階：  無溶媒又はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、５０〜１２０℃の温度範囲で、化学式Ｖで表される化合物
【化３】
2007516155.tif 000038
（式中、Ｒ２及びＲ６は（３Ｒ，４Ｒ）構造に配座し、Ｒ１及びＲ２は化学式Ｉと同様に定義され、Ｒ６はＣ２、Ｃ３又はＣ４位置、好ましくはＣ４位置が水酸基で置換されたフェニル基を表す。）と化学式ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩで表される化合物とを反応させる段階、
【化４】
2007516155.tif 000039
第２段階：  化学構造式ＩＸ（ａ〜ｃ）のいずれかの化合物を得る段階、
【化５】
2007516155.tif 000040
（式中、Ｒ１及びＲ２は化学式Ｉと同様に定義される。）
第３段階：  無溶媒又はベンゼン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドなど有機溶媒存在下で、化学式ＩＸ（ａ〜ｃ）のいずれかの化合物と、好ましくは化学式Ｘのアミンである求核試薬
【化６】
2007516155.tif 000041
（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などの直鎖又は分岐のアルキル基を含む炭素数が１〜６のアルキル基；シクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基を含む炭素数が１〜６のシクロアルキル基；又はこれらが協同して飽和又は不飽和の、Ｏ、Ｓ、及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する炭素数が３〜７の複素環を形成して、この複素環が任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１、２、３個の置換基で置換されてもよく、Ｒ４は上記と同様に定義される。）とを反応させる段階、及び
第４段階：  化学式ＸＩ（a-c）のいずれかの化合物
【化７】
2007516155.tif 000042
を得て、任意にアミノ誘導体を、フリー塩基を対応する酸と反応させて対応するＨＣｌ、フマル酸、クエン酸などの対応する塩に変換する段階。
【請求項１４】
処置が必要な患者にエストロゲン関連の疾患状態を予防又は治療するための使用であって、その使用が、患者に化学式Ｉの医薬的に有効量の化合物又はその塩類を、任意に医薬的に許容しうる賦形剤と共に投与する段階から成る使用。
【請求項１５】
前記塩が、蟻酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ブロモ安息香酸塩、ヨウ化安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、アルキル安息香酸塩、アルキルオキシ安息香酸塩、アルコキシカルボニル安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メシラート、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、正リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の本発明の化合物に酸を付加した塩類及び、アルキル又はアリールハロゲン化物の付加した塩（ここでアルキルハロゲン化物は炭素数が１〜１８のアルキルハロゲン化物からなる群から選択され、アリールハロゲン化物はハロゲン化ベンジル及び置換されたハロゲン化ベンジルからなる群より選択される）などの塩類から成る群から選択される請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記塩が、ヨウ化メチル、フマル酸塩、アスコルビン酸塩または塩化水素塩である請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
投与経路が、経口法、全身的方法、局所的方法；及び静脈注射、動脈注射、筋肉内注射、皮下的、腹膜内、皮内、舌下錠、鼻腔内、吸入、膣内、経直腸、及び経皮的から成る群から選択される局所的投与法である請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
投与経路が経口経由である請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物又は塩の物理的形状が、ゼラチンカプセル、成形された錠剤又はピル、ドロップ、シクロデキストリン誘導体との包接複合体、注射用デポ処方、アエロゾル、顆粒、粉末、経口液体、粘膜粘着性処方、ゲル処方、トローチ、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハス、リポゾーム投与系、埋め込み物、座薬、ペッサリー、ミクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミクロ粒子、ナノ粒子、調節された放出投与系、経皮的投与系、又は、モノクローナル抗体と結合又は他の適切な担体部分と結合していてもよい向標的輸送系である請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
医薬的に許容しうる賦形剤が以下から成る群から選択される請求項１４に記載の使用。
ａ）  乳糖、マンニトール、ソルビット、微小結晶セルローズ、蔗糖、クエン酸ナトリウム、リン酸２カルシウム、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分の等の稀釈物；
ｂ）トラガガントゴム、アカシアゴム、メチルセルローズ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の結合剤；
ｃ）寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、珪酸塩、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ポテトタピオカ澱粉、プリモゲル又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の崩壊剤；
ｄ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステオロン酸カルシウム、滑石、固形ポリエチレングリコール、ラウリル酸硫酸ナトリウム、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の潤滑剤；
ｅ）コロイド状二酸化珪素、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の滑走剤；
ｆ）蔗糖、サッカリン、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の甘味剤；
ｇ）ハッカ、サリチル酸メチル、オレンジ風味、バニラ風味、又は医薬的に許容しうる単一の風味剤又はその適切な組み合わせ；
ｈ）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、又は医薬的に許容しうる単一の加湿剤又はその適切な組み合わせ；
ｉ）カオリン、ベントナイト粘土、又は医薬的に許容しうる単一の吸着剤又はその適切な組み合わせ；
ｊ）ワックス、パラフィン、又は医薬的に許容しうる単一の溶液遅延剤又はその適切な組み合わせ；
【請求項２１】
エストロゲン受容体への相対的結合親和性（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ，（ＲＢＡ））が５〜７の範囲であるエストロゲンの欠乏状態によって引き起こされる疾患あるいは症候群を好転させる該方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項２２】
Ｔ／Ｃ比が<０．６の骨粗鬆症、骨損失、及び骨形成により引き起こされる疾病状態を好転させる該方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項２３】
心臓血管系に影響を与える疾病状態、特に高脂血症、血栓症及び血管運動神経系、を好転させる該方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項２４】
神経変性効果を示す疾患状態、特に、脳卒中、老人性痴呆−アルツハイマー型及びパーキンソン病、を好転させる方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項２５】
更年期症候群を示す疾患状態、特にのぼせ、尿生殖器萎縮、鬱病、躁病、精神分裂病、尿失禁、月経困難症、機能障害がある子宮出血、座蒼、多毛、不適切卵巣発達、を好転させる方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項２６】
癌を示す疾患状態、特に前立腺癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、及び結腸癌を、ＬＣ５０が１７〜２０μＭの範囲で、好転させる方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項２７】
腫瘍の体積を約２５％減少させる請求項１４に記載の使用。
【請求項２８】
ヒト及び他の動物の妊娠調節を好転させる方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項２９】
切迫又は習慣性流産を好転させる方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項３０】
分娩後の乳汁分泌の抑制を好転させる方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項３１】
ある種の生理的疾患、特に肥満と鬱病の管理を好転させる方法の請求項１４に記載の使用。
【請求項３２】
非インシュリン依存性糖尿病におけるグルコース代謝の調節を好転させる方法の請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、下式（Ｉ）で表される化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせに関する。
【化１】
2007516155.tif 000003
ここで置換基Ｒ２とＲ３とはトランスに立体配置し、Ｒ１は水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基又は炭素数が３〜７のシクロアルキル基を表し、Ｒ２はフェニル基を表し、該フェニル基は、任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基から成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく（式中、Ｒ４は炭素数が１〜６のアルキル基を表す。）、Ｒ３はＯＲ５で置換されたフェニル基を表し（式中、Ｒ５は下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表され、
【化２】
2007516155.tif 000004
ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環から選択され、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基、好ましくはＮＨＲ４、ＮＲ４２及び窒素複素環から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）。
更に本発明は、この化合物の合成方法であり、薬学的に受容可能な任意の賦形剤と合わせて、化学式Ｉの化合物、又は塩類を用いる事により、患者のエストロゲン関連疾患を予防、及び／又は治療する方法である。
【背景技術】
【０００２】
女性の閉経は女性人生における最も危機的な期間であり、この時女性は劇的な生理学的な変化を受け、女性の生殖期から非生殖期への過渡期と定義でき、これは月経停止によるものであり、平均５０才で生ずる。なお特に、閉経後期は循環する性ホルモン量の変化で特徴づけられ、最も劇的な変化は１７−ベータ−エストラジオールの血漿中レベルが閉経前の値の１０パーセント以下にまで減少することで、このことは多くの慢性疾患をもたらし、閉経後症候群と呼ばれる。現在の女性の寿命が約８０才であると言う事実を考えると、女性は閉経後に人生の約３分の１を過ごす。このことは閉経後状態の慢性効果の女性の健康に対する潜在力は、予想寿命がかなり短かった世紀の変わり目に比べ、遙かに大きい。
エストロゲン欠乏は、閉経後症候群と関連する最重要な危険因子である。最も大きな長期にわたる医学的関心を惹き付ける閉経後症候群の主要な幾つかの効果としては、骨粗鬆症、骨量の減少、骨形成；特に高脂質血症、血栓症及び血管神経運動疾患のような心血管効果；脳卒中、老人性痴呆症―アルツハイマー型及びパーキンソン病のような神経変性効果；のぼせ、尿生殖器の萎縮、鬱病、躁病、精神分裂病、尿失禁、月経困難症の軽減−例えば、機能障害がある子宮出血の軽減、卵巣発達の助力、座瘡及び多毛の処置−のような更年期症候群が挙げられる。
【０００３】
骨粗鬆症は骨微細構造に変化を伴い、結果的に骨折しやすくなる、単位体積当たりの骨重量の減少と定義される。最も普通の骨折は梁柱支持に依存する骨に関するもので、例えば脊椎、首、及び、例えば大腿骨、前腕のような、体重支持骨であることは驚きではない。実際、股間接骨折、コリー骨折、及び脊椎粉砕骨折は閉経後骨粗鬆症の顕著な特徴である。多くの場合、骨損失は骨形成と比較し骨破壊（吸収）が増加する結果であり、大部分の女性は、閉経後３〜６年で梁柱区画の骨の２０〜６０％の骨量を失う。
【０００４】
骨粗鬆症、特に閉経後骨粗鬆症は、女性健康管理の主要な問題であり、老年期の生活の質（ＱＯＬ）に対する危機となる。この危険因子及び骨折発生率を減らす努力により、骨吸収の抑制及び／又は骨形成の増進によって骨量を維持する化合物が開発された（Ｄｗｉｖｅｄｉ  Ｉ，Ｒａｙ  Ｓ，１９９５"骨粗鬆症化学療法における最近の進歩"Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５，２８９−３３８，編者Ｅ  Ｊｕｃｋｅｒ，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｌａ；Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＤＨ，Ｈｏｒｓｍａｎｎ  Ａ，Ｎｏｒｄｉｎ  ＢＥＣ，１９７７，"閉経後骨粗鬆症の予防と管理"Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ（Ｓｕｐｐｌ）６５：４９−５６；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ＴＡ，Ｐｏｌａｎｓｋｙ  ＳＭ，Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＡＲ，１９７９，"閉経後のエストロゲンは股関節及び橈骨遠位端骨折を防止する：ケアー対照グループ研究"Ｌａｎｃｅｔ  ２：７０５−７０９）。エストロゲン代償療法はＣＶＳ及びＣＮＳ関連疾患に陽性の効果を有する（Ｌｏｂｏ  ＲＡ，１９９０，"エストロゲン代償療法の心臓血管への影響"Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  &  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  ７５：１８５−２４５；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ＭＥ，Ｋａｒａｓ  ＲＨ，１９９４，"エストロゲンと血管壁"  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  １９９４：６１９−６２６；Ｓｔａｍｐｆｅｒ  ＭＪ，  Ｃｏｌｄｉｔｚ  ＧＡ，１９９１，"エストロゲン代償療法と冠状動脈性心臓病：疫学的事実の定量的評価"Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０：４７−６３）。
【０００５】
心臓血管病は老女性の羅患率及び死亡率にかかわるもう一つの重要な原因である。閉経と加齢は、アテローム性動脈硬化、及び冠状動脈疾患の危険性を増加させる。脂肪プロフィールの変化が危険増加と関連している。閉経前女性は、男性と比較し、心臓血管病に対し保護されている。この保護は閉経に伴い次第に失われる。保護の消失はエストロゲン欠失とリンクしており、血清脂質のレベルを制御できるエストロゲン定常相の欠失に特にリンクしている。
血清脂肪を減少させ得るエストロゲンの性質についてはまだ良く理解されていないが、過剰なコレステロールを除去する肝臓において、エストロゲンがＬＤＬ受容体を上方制御できると言うことを、事実は示している。
【０００６】
さらに、エストロゲンはコレステロール生合成にある程度の効果を持ち、心臓血管系の健康に別の有益な効果を持つ様である。また、エストロゲンは直接的に血管壁伸展性に効果を持つと信じられており、末梢抵抗を減らし、動脈硬化を防ぐ。また、エストロゲン代償療法（ＥＲＴ）を受けた閉経後女性の血清脂肪は閉経前の状態で見られる濃度まで戻ると言うことが報告されている（Ｇｒｕｂｅｒ  ＣＪ，Ｔｓｃｈｕｇｇｕｅｌ  Ｗ，Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｇｅｒ  Ｃ，Ｈｕｂｅｒ  ＪＣ，２００２，"エストロゲンの産生と作用"Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４６：３４０−３５２；Ｂｅｌｌｉｎｏ  ＦＬ，  Ｗｉｓｅ  ＰＭ，２００３"非ヒト霊長類閉経モデルワークショップ"Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ６８：１０−１８；Ｌｏｂｏ  ＲＡ  １９９０，"エストロゲン代償療法の心臓血管への影響"Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  ７５：１８Ｓ−２４Ｓ；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ＭＥ，  Ｋａｒａｓ  ＲＤ  １９９４，"エストロゲンと血管壁"Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１９９４（９）：６１９−６２６）。
【０００７】
利用可能な疫学的データーによると、エストロゲンのこれら生理学的及び薬学的作用の全体としての効果として、女性の心臓血管死亡率及び羅患率が年齢非依存的に減少する（Ｋｎｎｅｌ  ＷＨ，Ｈｊｏｒｔｌａｎｄ  Ｍ，  ＭｃＮａｍａｒａ  ＰＭ、１９７６"閉経と心臓血管病の危険性：フラミンガム研究"，Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  ８：５４４７−５５５２）。更に、より最近の解析によると、閉経後エストロゲン代償療法は心臓血管病の危険性を約５０％減少させる（Ｓｔａｍｐｆｅｒ  ＭＪ，Ｃｏｌｄｉｔｚ  ＧＡ，１９９１，"エストロゲン代償療法と冠状動脈性心臓病：疫学的事実の定量的評価"，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０：４７−６３）。
【０００８】
最近、脳卒中、アルツハイマー病及びパーキンソン病のような神経変性状態に対するエストロゲンの神経保護効果に就いて益々多くの興味がもたれている。虚血性脳卒中モデルにおいて、女性より男性に、また無傷の雌動物より卵巣切除雌動物に、多くの脳障害があると言う報告を見ることができる。また、エストロゲンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体の濃度を上昇させ、記憶に関与する領域である、海馬ノイロン受容体経由の入力シグナルに対するノイロンの感受性を高める。閉経後女性のエストラジオール欠失状態は、脳卒中、認知障害、のぼせ、気分変化など発生の増加、及びアルツハイマー病の早期発生と重症度と相関している。幾つかの疫学的データーによると、閉経後女性において、エストロゲン欠乏は認知機能の低下及びアルツハイマー病の危険性増加と関連している（Ｇｒｕｂｅｒ  ＣＪ，Ｔｓｃｈｕｇｇｕｅｌ  Ｗ，Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｇｅｒ  Ｃ，Ｈｕｂｅｒ  ＪＣ，  ２００２"エストロゲンの産生と作用"，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４６：３４０−３５２；Ｄｈａｎｄａｐａｎｉ  ＫＭ，Ｂｒａｎｎ  ＤＷ，２００２，"エストロゲンの保護効果と脳における選択的エストロゲン受容体調節因子"Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ６７：１３７９−１３８５）。
【０００９】
短期間のヒト被験者を用いた研究により、エストロゲンレベルの増加が、閉経後の女性の記憶得点の増加と関係しているということが分かった（Ｋａｍｐｅｎ  ＤＬ，Ｓｈｅｒｗｉｎ  ＢＢ，１９９４"健康な閉経後女性におけるエストロゲン使用と言葉の記憶"，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  &  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  ８３：９７９−９８３；Ｏｈｋｕｒａ  Ｔ，Ｉｓｓｅ  Ｋ，Ａｋａｚａｗａ  Ｋ，Ｈａｍａｎｉｏｔｏ  Ｍ，Ｙｏｓｈｉｍａｓａ  Ｙ，Ｈａｇｉｎｏ  Ｎ，１９９５，"アルツハイマー型の痴呆の女性患者における長期エストロゲン代償療法：７症例報告"，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ６：９９−１０７）．更に、外科的に閉経した後の女性に外来性エストロゲンを投与すると、特に短期的な記憶を高める。更に、疫学的に見出された様に、エストロゲン治療は、女性が老年のアルツハイマー型痴呆になる危険性を顕著に減少させる効果がある（Ｐａｇａｎｉｎｉ−Ｈｉｌｌ  Ａ，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ＶＷ，１９９４，"女性におけるエストロゲン欠乏及びアルツハイマー病の危険性"，Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  １４０：２５６−２６１；Ｏｈｋｕｒａ  Ｔ，Ｉｓｓｅ  Ｋ，Ａｋａｚａｗａ  Ｋ，Ｈａｍａｍｏｔｏ  Ｍ，Ｙｏｓｈｉｍａｓａ  Ｙ，Ｈａｇｉｎｏ  Ｎ，１９９５，"アルツハイマー型の痴呆症の女性患者における長期エストロゲン代償療法：７症例報告"，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ６：９９−１０７）。
【００１０】
エストロゲンが認知機能を促進する機構は分かってないが、エストロゲンは大脳血流量（Ｇｏｌｄｍａｎ  Ｈ，Ｓｋｅｌｌｅｙ  Ｅｂ，Ｓａｎｄｍａｎ  ＣＡ，Ｋａｓｔｉｎ  ＡＪ，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｓ，１９７６，"ホルモンと局所的脳血流量"，Ｐｈａｒｎａｃｉｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  ５（別冊１）：１６５−１６９；Ｏｈｋｕｒａ  Ｔ，Ｔｅｓｈｉｍａ  Ｙ，Ｉｓｓｅ  Ｋ，  Ｍａｓｔｕｄａ  Ｈ，Ｉｎｏｕｅ  Ｔ，Ｓａｋａｉ  Ｙ，Ｉｗａｓａｋｉ  Ｎ，Ｙａｏｉ  Ｙ，１９９５，"エストロゲンは閉経後女性の大脳及び小脳血流量を増加する"，Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ：Ｊ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  Ｓｏｃ  ２：１３−１８）及びノイロンの細胞活性（Ｓｉｎｇｈ  Ｍ，  Ｍｅｙｅｒ  ＥＭ，  Ｓｉｍｐｋｉｎｓ  ＪＷ，１９９５，"雌スプラーグ−ドーレイ  ラットの皮質及び海馬脳領域における脳由来―神経栄養因子メッセンジャーリボ核酸の発現に対する卵巣切除及びエストラジオール代償療法の効果"，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３６：２３２０−２３２４；  ＭｃＭｉｌｌａｎ  ＰＪ，  Ｓｉｎｇｅｒ  ＣＡ，  Ｄｏｒｓａ  ＤＭ，１９９６，"成熟雌スプラーグ−ドーレイ  ラットの前脳基部におけるｔｒｋＡ及びコリンアセチルトランスフェラーゼｍＲＮＡ発現に対する卵巣切除及びエストロゲン代償療法の効果"，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １６：１８６０−１８６５）に対して直接効果を有すると推測できる。
【００１１】
様々な種類の器官システム及び組織に対してエストロゲン代償療法が有益な効果を示すことには議論の余地がないが、エストロゲン治療の投与量及び期間はまた、子宮内膜増殖症、及び子宮内膜癌の高い危険性と関係する。サイクリックプロゲスチンの併用により子宮内膜の疾患への危険性を減少させるが、これは規則的な子宮出血への回復を犠牲にして実現し、多くの患者に不愉快な結果となる。子宮内膜へのエストロゲンの刺激効果に加えて、長期エストロゲン代償と、乳ガン危険性の増加との関連についてかなり論争的な報告が残されている（Ｂｅｒｇｋｖｉｓｔ  Ｌ，Ａｄａｍｉ  ＨＯ，Ｐｅｒｓｓｏｎ  Ｉ，  Ｈｏｏｖｅｒ  Ｒ，Ｓｃｈａｉｒｅｒ  Ｃ，１９８９，"エストロゲン及びエストロゲンプロゲスチン代償療法後の乳ガンの危険性"，Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ，３２１：２９３−２９７；Ｃｏｉｄｉｔｚ  ＧＡ，Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ  ＳＥ，Ｈｕｎｔｅｒ  ＤＪ，Ｗｉｌｌｅｔｔ  ＷＸ，Ｍａｎｓｏｎ  ＪＥ，Ｓｔａｍｐｆｅｒ  ＭＪ，Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ  Ｃ，Ｒｏｓｎｅｒ  Ｂ，Ｓｐｅｉｚｅｒ  ＦＥ，１９９５，"エストロゲン及びプロゲスチンの使用及び、閉経後女性の乳ガンの危険性"，Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３２：１５９３）。更に、エストロゲン代償療法には他の副作用があり、これは人命には関わらないが、エストロゲン使用に禁忌を示し、患者の承諾を減らす。
【００１２】
乳癌は女性に最も多く見られる悪性疾患である（全ての新患者症例中２２％）。乳癌治療のための新しい、より安全な薬剤を開発するために、世界中で協力が行われている。選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）であるタモキシフェン（ノルバデクス）は、現在のところエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋ｖｅ）乳癌治療のために最も広く用いられている薬剤である。タモキシフェンは、細胞のエストロゲン受容体に拮抗的に結合することで、癌細胞のエストロゲン依存性増殖を阻害する。しかしながら、タモキシフェンは、またエストロゲン類似の効果を有し、他の不都合な効果の一つとして、治療を受けている女性の子宮内膜癌、深部静脈血栓症及び肺塞栓を惹き起こす。更に、タモキシフェンはＤＮＡ付加体形成を誘発することが知られており、囓歯動物の終身生物検定の系で肝臓腫瘍を発生させる。乳癌治療に対しより安全なＳＥＲＭを開発することが急務である（Ｂａｕｍ  Ｍ，Ｏｄｌｉｎｇ−Ｓｍｅｅ  Ｗ，Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  Ｊ，Ｒｉｌｅｙ  Ｄ，Ｔａｙｌｏｒ  Ｈ，１９９４，"タモキシフェン治療の間の子宮内膜癌"，Ｌａｎｃｅｔ  ３４３：１２９１；Ｃｌｅｍｏｎｓ  Ｍ，Ｄａｎｓｏｎ  Ｓ，Ｈｏｗｅｌｌ  Ａ，２００２，"タモキシフェン（ノルバデクス）：抗癌治療。総説"，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２８：１６５−１８０；  Ｈｕｇｇｉｎｓ，Ｃ，Ｙａｎｇ  ＮＣ，１９６２，"乳癌の発生と消滅"，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １３７：２５７−２６２；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＧＭ，Ｌａｔｒｏｐｏｕｌｏｓ，ＭＪ，Ｄｊｏｒｄｊｅｖｉｃ  ＭＶ，Ｋａｌｔｅｎｂｅｒｇ  ＯＰ，１９９３，"トリフェニルエチレン薬剤タモキシフェンはラットにおける強い肝臓発癌剤である"，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １４：３１５−３１７；Ｍｅｉｅｒ  ＣＲ，Ｊｉｃｋ  Ｈ，１９９８，"タモキシフェンと特発性静脈血栓塞栓症の危険性"，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４５：６０８−６１２）。
【００１３】
大部分の哺乳動物における卵−着床は、子宮におけるエストロゲンとプロジェステロンの一連の作用に依存し、避妊にとって優先的末梢部位と考えられている。受容体レベルで内因性のホルモン作用を阻害し、着床を阻害するホルモン拮抗剤（抗エストロゲン及び抗プロゲスチンの両方）の開発は、ヒト及び動物の受精率の制御又は調節に対する将来有望なアプローチの一つである。
【００１４】
以前の研究によると、最近選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、組織特異的作用による）と呼ばれるエストロゲン拮抗剤を、性周期を持つ、又は交尾した雌に投与すると着床を阻害することが明らかとなった。
胚盤胞段階までの胚の前―着床発生に影響を与えることなく、脱落膜化のための胚性シグナルの子宮内膜受容性を阻害する、子宮特異的作用を拮抗剤が持つことも研究から明らかとなった（Ｓｉｎｇｈ  ＭＭ，２００１，"避妊薬として、またホルモン関与の臨床的疾患の管理における、選択的エストロゲン受容体調節因子、セントクロマン"，  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２１：３０２−３４７；Ｎｉｔｙａｎａｎｄ  Ｓ，  Ｃｈａｎｄｒａｖａｔｉ，Ｓｉｎｇｈ  Ｌ，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ＪＳ，Ｋａｍｂｏｊ  ＶＰ，１９８８，"新しい経口避妊薬：セントクロマン、の臨床的評価"，著書：受精調節のためのホルモン拮抗剤，編者：Ｐｕｒｉ  ＣＰ，  Ｖａｎ  Ｌｏｏｋ  ＰＦＡ，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，Ｂｏｍｂａｙ，Ｉｎｄｉａ，２２３−２３０；Ｐｕｒｉ  Ｖ，Ｋａｍｂｏｊ  ＶＰ，Ｃｈａｎｄｒａ  Ｈ，Ｒａｙ  Ｓ，Ｋｏｌｅ  ＰＬ，Ｄｈａｗａｎ  ＢＮ，Ａｎａｎｄ  Ｎ，１９８８，"セントクロマンの多中心的試行"，著書：アジアにおける健康のための薬学，編者Ｄｈａｗａｎ  ＢＮ，Ａｇａｒｗａｌ  ＫＫ，Ａｒｏｒａ  ＲＢ，Ｐａｒｍａｒ  ＳＳ，Ａｌｌｉｅｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｄｅｌｈｉ，４３９−４４７；Ｎｉｔｙａｎａｎｄ  Ｓ，Ｋａｍｂｏｊ  ＶＰ，Ｃｈａｎｄｒａｖａｔｉ，Ｄａｓ  Ｋ，  Ｇｕｐｔａ  Ｋ，Ｒｏｈｔａｇｉ  Ｐ，Ｂａｖｅｊａ  Ｒ，  Ｊｉｎａ  Ｒ，Ｍｉｔｒａ  Ｒ，Ｓｈａｒｍａ  Ｕ，１９９４，"隔週−毎週スケヂュールによるセントクロマンの避妊有効性と安全性"，著書：妊娠調節と生殖における現代のコンセプト"編者：Ｐｕｒｉ  ＣＰ，Ｖａｎ  Ｌｏｏｋ  ＰＦＡ，Ｗｉｌｅｙ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ  Ｄｅｌｈｉ，６１−６８；Ｎｉｔｙａｎａｎｄ  Ｓ，  Ｇｕｐｔａ  ＲＣ，Ｋａｍｂｏｊ  ＶＰ，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ＰＫ，Ｂｅｒｒｙ  Ｍ，１９９５，"セントクロマン：避妊薬としての現状"，Ｉｎｄｉａｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｗｅｌｆａｒｅ  １０：２６−３１；Ｎｉｔｙａｎａｎｄ  Ｓ，Ａｎａｎｄ  Ｎ，１９９６，"セントクロマン：非ステロイド避妊薬"，ＦＯＧＳＩ  ＦＯＣＵＳ，３月号：８−１０）。
【００１５】
上記の様なＳＥＲＭは、介助生殖プログラムの下で無月経女性の排卵誘導（Ｒｏｙ  ＳＮ，Ｋｕｍａｒｉ  ＧＬ，Ｍｏｄｏｉｙａ  Ｋ，  Ｐｒａｋａｓｈ  Ｖ，Ｒａｙ  Ｓ，１９７６，"セントクロマンによるヒト排卵の誘導，予備報告"，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ２７：１１０８−１１１０）  及び、分娩後の泌乳抑制（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，治療の薬理学的基礎（第７版）Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９８５，頁１３２１−１４２３）にもまた成功裏に用いられた。
【００１６】
前述の考察より、理想的な薬理学的特徴を持ち、子宮及び乳房への好ましくない副作用がなく、骨、心臓血管系及び脳神経系に対するエストロゲンの有効な作用に類似した、効果的な治療は、本質的に、エストロゲン代償療法から恩恵を得ることができる多くの患者に劇的な影響を与える"安全なエストロゲン"を提供することであろう。
従って、多くの身体系及び疾患状態に対するエストロゲンの恩恵的な効果を意識して、異なる身体組織を選択的に標的にできる効果のあるエストロゲン拮抗剤を開発することが常に要求される。従って、本発明は、新化合物、医薬的に許容しうる塩類、及び医薬的に許容しうるその組成物及び上記の化合物、及び疾患の予防又は治療に用いる方法を提供するが、その疾患は以下の疾患である：
(a) 哺乳動物におけるエストロゲン欠乏又は欠失状態−特に骨粗鬆、骨損失、骨形成；心臓血管効果−特に高脂血症、血栓症及び血管運動神経系；脳卒中、老年性痴呆―アルツハイマー型及び、パーキンソン病など神経変性効果；のぼせ、泌尿生殖器の萎縮、鬱病、躁病、精神分裂病などの更年期症候群；尿失禁；月経困難症の軽減―例えば、機能障害がある子宮出血の軽減、卵巣発達の補助、座瘡及び多毛の処置；
(b) 前立腺癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、結腸癌  のようなエストロゲン依存性又は非依存性癌腫；
(c) 卵巣発達又は機能の補助；
(d) ヒト及び他の動物の妊娠制御又は調節；
(e) 切迫又は習慣性流産の予防；
(f) 分娩後泌乳の抑制；
(g) 肥満、抑鬱他の生理的不調；
(h) 非インシュリン依存性糖尿病のグルコース代謝の制御。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の主たる目的は、下式（Ｉ）で表される化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせの開発である。
【化１】
2007516155.tif 000005
（式中、置換基Ｒ２とＲ３とはトランスに立体配置し、Ｒ１は水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基又は炭素数が３〜７のシクロアルキル基を表し、Ｒ２はフェニル基を表し、該フェニル基は、任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基から成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく（式中、Ｒ４は炭素数が１〜６のアルキル基を表す。）、Ｒ３はＯＲ５で置換されたフェニル基を表し（式中、Ｒ５は下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表され、
【化２】
2007516155.tif 000006
ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環から選択され、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基、好ましくはＮＨＲ４、ＮＲ４２及び窒素複素環から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）。）
さらに、本発明の他の目的は化学式（Ｉ）の化合物の合成方法を開発することである。
【００１８】
本発明の更なる他の目的は、必要な患者にエストロゲン関与の疾患状態から予防、及び／又は治療する方法を開発することであり、該方法は患者に化学式（Ｉ）の化合物、又は塩類の薬学的な有効量を、医薬的に許容しうる賦形剤と共に投与する段階からなる。
本発明のなお、更なる他の目的は、請求項１４に記載された予防、及び／又は治療する方法を開発することであり、該方法は、エストロゲン受容体への相対的結合親和性（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ，（ＲＢＡ））が５〜７の範囲であるエストロゲン−欠乏状態によって引き起こされる疾患あるいは症候群を好転させる方法である。
本発明のなお、更なる他の目的は、請求項１４に記載された予防、及び／又は治療する方法を開発することであり、該方法はＴ／Ｃ比が<０．６の骨粗鬆症、骨損失、及び骨形成により引き起こされる疾病状態を好転させる方法である。
【００１９】
本発明のなお、更なる他の目的は、請求項１４に記載された予防、及び／又は治療する方法を開発することであり、該方法は心臓血管系に影響を与える疾病状態、特に高脂血症、血栓症及び血管運動神経系を援助する方法である。
本発明のなお、更なる他の目的は、神経変性効果を示す疾患状態、特に、脳卒中、老人性痴呆−アルツハイマー型及びパーキンソン病を援助する方法を開発することである。
本発明のなお、更なる他の目的は、更年期症候群を示す疾患状態、特にのぼせ、尿生殖器萎縮、鬱病、躁病、精神分裂病、尿失禁、月経困難症、機能障害がある子宮出血、座蒼、多毛、不適切卵巣発達を援助する方法を開発することである。
本発明のなお、更なる他の目的は、癌を示す疾患状態、特に前立腺癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、及び結腸癌を、ＬＣ５０が１７〜２０μＭの範囲で援助する方法を開発することである。
本発明の更なる他の目的は、腫瘍の体積が２５％減少する方法を開発することである。
本発明の更なる他の目的は、ヒト及び他の動物の妊娠調節を援助する方法を開発することである。
本発明の更なる他の目的は、切迫又は習慣性流産を援助する方法を開発することである。
本発明の更なる他の目的は、分娩後の乳汁分泌の抑制を援助する方法を開発することである。
本発明の更なる他の目的は、ある種の生理的疾患、特に肥満と鬱病の管理を援助する方法を開発することである。
本発明の更なる他の目的は、非インシュリン依存性糖尿病におけるグルコース代謝の調節を援助する方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、下式（Ｉ）で表される化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせである。
【化１】
2007516155.tif 000007
（式中、置換基Ｒ２とＲ３とはトランスに立体配置し、Ｒ１は水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基又は炭素数が３〜７のシクロアルキル基を表し、Ｒ２はフェニル基を表し、該フェニル基は、任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基から成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく（式中、Ｒ４は炭素数が１〜６のアルキル基を表す。）、Ｒ３はＯＲ５で置換されたフェニル基を表し（式中、Ｒ５は下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表され、
【化２】
2007516155.tif 000008
ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環から選択され、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基、好ましくはＮＨＲ４、ＮＲ４２及び窒素複素環から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）。）
また本発明は、この化合物の合成方法であり、薬学的に受容可能な任意の賦形剤と合わせて、化学式Ｉの化合物、又は塩類を用いる事により、患者のエストロゲン関連疾患を予防、及び／又は治療する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
従って、本発明は、下式（Ｉ）で表される化合物、又はこの化合物のエステル、エーテル若しくは塩、又はこれらと医薬的に許容しうる賦形剤との任意の組み合わせである。
【化１】
2007516155.tif 000009
（式中、置換基Ｒ２とＲ３とはトランスに立体配置し、Ｒ１は水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基又は炭素数が３〜７のシクロアルキル基を表し、Ｒ２はフェニル基を表し、該フェニル基は、任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基から成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく（式中、Ｒ４は炭素数が１〜６のアルキル基を表す。）、Ｒ３はＯＲ５で置換されたフェニル基を表し（式中、Ｒ５は下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表され、
【化２】
2007516155.tif 000010
ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環から選択され、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基、好ましくはＮＨＲ４、ＮＲ４２及び窒素複素環から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）。）
【００２２】
本発明の主たる態様において、置換基Ｒ２及びＲ３は化学式（Ｉ）の化合物においてトランスに立体配置しており、この化学式（Ｉ）の化合物は下式（Ｉ）で表される化合物である。
【化１】
2007516155.tif 000011
（式中、置換基Ｒ２とＲ３とはトランスに立体配置し、Ｒ１は水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基又は炭素数が３〜７のシクロアルキル基を表し、Ｒ２はフェニル基を表し、該フェニル基は、任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基から成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく（式中、Ｒ４は炭素数が１〜６のアルキル基を表す。）、Ｒ３はＯＲ５で置換されたフェニル基を表し（式中、Ｒ５は下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表され、
【化２】
2007516155.tif 000012
ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環から選択され、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基、好ましくはＮＨＲ４、ＮＲ４２及び窒素複素環から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）。）
【００２３】
本発明の他の主要な態様において、Ｒ３が−ＯＲ５（式中、Ｒ５は式（ＩＩ）で表され、Ｙは炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環を表し、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）で置換されたフェニル基を表す。
本発明の更なる他の主要な態様において、Ｒ３が−ＯＲ５（式中、Ｒ５は式（ＩＩＩ）で表され、Ｙは炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環を表し、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）で置換されたフェニル基を表す。
本発明の更なる他の主要な態様において、Ｒ３がＯＲ５（式中、Ｒ５は式（ＩＶ）で表され、Ｙは炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環を表し、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）で置換されたフェニル基を表す。
【００２４】
本発明の更なる他の主要な態様において、Ｒ１は好ましくはメチル基である。
本発明の更なる他の主要な態様において、Ｒ２は好ましくはフェニル基である。
本発明の更なる他の主要な態様において、ここでＲ４は好ましくはブチル基である。
【００２５】
本発明の更なる他の主要な態様において、好ましい化合物は：
ａ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン。
ｂ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン。
ｃ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）クロマン。
ｄ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｅ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ペンチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン。
ｆ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｇ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｈ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｉ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ−３−フェニルクロマン。
ｊ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジペンチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｋ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ｌ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ｍ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−モルホリノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ｎ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピペラジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ｏ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛（２Ｒ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン。
ｐ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）  フェニル）−３−フェニルクロマン。
ｑ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン。
ｒ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ｓ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｔ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ペンチニルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン。
ｕ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｖ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｗ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｘ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニル）−２，２−ジメトキシ−３−フェニルクロマン。
ｙ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジペンチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｚ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ａａ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ｂｂ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−モルホロイノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ｃｃ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピペラジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ｄｄ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン。
ｅｅ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン。
ｆｆ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン
ｇｇ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン。
ｈｈ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｉｉ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−ペンチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン。
ｊｊ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−７−メトキシフェニル）−３−フェニルクロマン。
ｋｋ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン。
ｌｌ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル−７−メトキシフェニル）−３−フェニルクロマン。
ｍｍ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−２，２−ジメトキシ−３−フェニルクロマン。
ｎｎ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛３−ジペンチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル−７−メトキシフェニル）−３−フェニルクロマン。
ｏｏ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン。
ｐｐ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン。
ｑｑ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−モルホリノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン。
ｒｒ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−ピペラジノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン。
ｓｓ．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン。
【００２６】
本発明の他の主要な態様において、塩類は蟻酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩，クロロ安息香酸塩、ブロモ安息香酸塩、ヨウ化安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、アルキル安息香酸塩、アルキルオキシ安息香酸塩、アルコキシカルボニル安息香酸塩、ナフタレンー２−安息香酸塩、酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メシラート、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、正リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩  及びその他から成る酸添加により生成した塩から成る群から選択された塩類である。更に、本発明は、本発明の化合物にアルキル又はアリールハロゲン化物の付加した塩類も含まれ、アルキルハロゲン化物は炭素数が１〜１８のアルキルハロゲン化物からなる群から選択され、アリールハロゲン化物はハロゲン化ベンジル及び置換されたハロゲン化ベンジルからなる群より選択される。
【００２７】
本発明の更なる他の主要な態様において、最も好ましい塩類はフマル酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、ヨウ化メチル塩である。
本発明の更なる他の主要な態様において、化合物又はその塩類は、ゼラチンカプセルの物理的形状、又は錠剤又はピルに成形され、又はドロップ剤、サイクロデキストリン誘導体との包接複合体、注射用デポ処方、アエロゾル、顆粒、粉末、経口液体、粘膜粘着性処方、ゲル処方、トローチ、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハス、リポゾーム投与系、埋め込み物、座薬、ペッサリー、ミクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミクロ粒子、ナノ粒子、調節された放出投与系、経皮的投与系、及び、モノクローナル抗体と結合下、又は他の適切な担体部分と結合した向標的投与系である。
【００２８】
本発明の更なる他の主要な態様において、医薬的に許容しうる賦形剤として以下の群から選択されたものである：
i. 乳糖、マンニトール、ソルビット、微小結晶セルローズ、蔗糖、クエン酸ナトリウム、リン酸２カルシウム、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分の等の稀釈物；
ii. トラガガントゴム、アカシアゴム、メチルセルローズ、ジェラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の結合剤；
iii. 寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、珪酸塩、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ポテトタピオカ澱粉、プリモゲル又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の崩壊剤；
iv. ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステオロン酸カルシウム、滑石、固形ポリエチレングリコール、ラウリル酸硫酸ナトリウム、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の潤滑剤；
v. コロイド状二酸化珪素、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の滑走剤；
vi. 蔗糖、サッカリン、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の甘味剤；
vii. ハッカ、サリチル酸メチル、オレンジ風味、バニラ風味、又は医薬的に許容しうる単一の風味剤又はその適切な組み合わせ；
viii. セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、又は医薬的に許容しうる単一の加湿剤又はその適切な組み合わせ；
ix. カオリン、ベントナイト粘土、又は医薬的に許容しうる単一の吸着剤又はその適切な組み合わせ；
x. ワックス、パラフィン、又は医薬的に許容しうる単一の溶液遅延剤又はその適切な組み合わせ；
【００２９】
本発明の他の主要な態様として、以下の各段階からなる化学式Ｉの化合物の製造方法である。
ａ．無溶媒又はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、５０〜１２０℃の温度範囲で、化学式Ｖで表される化合物
【化３】
2007516155.tif 000013
（式中、Ｒ２及びＲ６は（３Ｒ，４Ｒ）構造に配座し、Ｒ１及びＲ２は化学式Ｉと同様に定義され、Ｒ６はＣ２、Ｃ３又はＣ４位置、好ましくはＣ４位置が水酸基で置換されたフェニル基を表す。）と化学式ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩで表される化合物とを反応させる段階、
【化４】
2007516155.tif 000014
【００３０】
ｂ．化学構造式ＩＸ（ａ〜ｃ）のいずれかの化合物を得る段階、
【化５】
2007516155.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は化学式Ｉと同様に定義される。）
【００３１】
ｃ．無溶媒又はベンゼン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドなど有機溶媒存在下で、化学式ＩＸ（ａ〜ｃ）のいずれかの化合物と、好ましくは化学式Ｘのアミンである求核試薬
【化６】
2007516155.tif 000016
（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などの直鎖又は分岐のアルキル基を含む炭素数が１〜６のアルキル基；シクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基を含む炭素数が１〜６のシクロアルキル基；又はこれらが協同して飽和又は不飽和の、Ｏ、Ｓ、及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する炭素数が３〜７の複素環を形成して、この複素環が任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１、２、３個の置換基で置換されてもよく、Ｒ４は上記と同様に定義される。）とを反応させる段階、及び
【００３２】
ｄ。化学式ＸＩ（a-c）のいずれかの化合物
【化７】
2007516155.tif 000017
を得て、任意にアミノ誘導体を、フリー塩基を対応する酸と反応させて対応するＨＣｌ、フマル酸、クエン酸などの対応する塩に変換する段階。
【００３３】
本発明の他の主要な態様は、必要とする患者においてエストロゲン関連の疾患を予防及び／又は治療する方法であり、該方法は、化学式Ｉの化合物又はその塩類の薬学的に有効量を、医薬的に許容しうる賦形剤とともに患者に投与する段階から成る方法である。
【００３４】
本発明の他の主要な態様において、化合物の塩類は、酸を添加することにより得られる塩類であり、蟻酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩，クロロ安息香酸塩、ブロモ安息香酸塩、ヨウ化安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、アルキル安息香酸塩、アルキルオキシ安息香酸塩、アルコキシカルボニル安息香酸塩、ナフタレンー２−安息香酸塩、酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メシラート、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、正リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びその他から成る群から選択された塩類である。さらに、本発明は、本発明の化合物にアルキル又はアリールハロゲン化物の付加した塩類も含まれ、アルキルハロゲン化物は炭素数が１〜１８のアルキルハロゲン化物からなる群から選択され、アリールハロゲン化物はハロゲン化ベンジル及び置換されたハロゲン化ベンジルからなる群より選択される。
本発明の更なる他の主要な態様において、最も好ましい塩類はフマル酸塩、アスコルビン酸塩、塩化水素塩及びヨウ化メチルである。
【００３５】
本発明の更なる他の主要な態様において、投与は、経口法、全身的方法、局所的方法；及び静脈注射、動脈注射、筋肉内注射、皮下的、腹膜内、皮内、舌下錠、鼻腔内、吸入、膣内、経直腸、及び経皮的からなる群から選択した局所的投与法、などの様々な群の経路を通して行われる。
本発明の更なる他の主要な態様において、好ましい投与経路は、経口ルートである。
本発明の更なる他の主要な態様において、化学式Ｉの化合物及びその塩の物理的形状は、ゼラチンカプセル、又は錠剤又はピルに成形され、又はドロップ、サイクロデキストリン誘導体との包接複合体、注射用デポ処方、アエロゾル、顆粒、粉末、経口液体、粘膜粘着性処方、ゲル処方、トローチ、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハス、リポゾーム投与系、埋め込み物、座薬、ペッサリー、ミクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミクロ粒子、ナノ粒子、調節された放出投与系、経皮的投与系、及び、モノクローナル抗体と結合した、又は他の適切な担体部分と結合した向標的輸送系でもよい。
【００３６】
本発明の更なる他の主要な態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は以下からなる一群の項目から選択したものである：
i. 乳糖、マンニトール、ソルビット、微小結晶セルローズ、蔗糖、クエン酸ナトリウム、リン酸２カルシウムなどの稀釈剤で、同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分の等の稀釈物；
ii. トラガガントゴム、アカシアゴム、メチルセルローズ、ジェラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン等の結合剤で、同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の結合剤；
iii. 寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、珪酸塩、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ポテトタピオカ澱粉、プリモゲル等の崩壊剤で、同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分、等の崩壊剤；
iv. ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステオロン酸カルシウム、滑石、固形ポリエチレングリコール、ラウリル酸硫酸ナトリウム、等の潤滑剤で、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の潤滑剤；
v. コロイド状２酸化珪素、等の滑走剤で、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の滑走剤；
vi. 蔗糖、サッカリン、などの甘味剤で、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の甘味剤；
vii. ハッカ、サリチル酸メチル、オレンジ風味、バニラ風味、の様な風味剤で、又は医薬的に許容しうる単一の種類又はその適切な組み合わせ；
viii. アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、等の加湿剤で、又は医薬的に許容しうる単一の種類又はその適切な組み合わせ；
ix. カオリン、ベントナイト粘土、のような吸着剤、又は医薬的に許容しうる単一の種類又はその適切な組み合わせ；
x. ワックス、パラフィン、などの溶液遅延剤又は医薬的に許容しうる単一の種類又はその適切な組み合わせ。
【００３７】
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、エストロゲン受容体への相対的結合親和性（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ，（ＲＢＡ））が５から７の範囲であるエストロゲンの欠乏状態によって引き起こされる疾患あるいは症候群を好転させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、Ｔ／Ｃ比が<０．６の骨粗鬆症、骨損失、及び骨形成により引き起こされる疾病状態を好転させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は心臓血管系に影響を与える疾病状態、特に高脂血症、血栓症及び血管運動神経系、を好転させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、神経変性効果を示す疾患状態、特に、脳卒中、老人性痴呆−アルツハイマー型及びパーキンソン病、を好転させる方法である。
【００３８】
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、更年期症候群を示す疾患状態、特にのぼせ、尿生殖器萎縮、鬱病、躁病、精神分裂病、尿失禁、月経困難症、機能障害がある子宮出血、座蒼、多毛、不適切卵巣発達、を好転させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、癌を示す疾患状態、特に前立腺癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、及び結腸癌を、ＬＣ５０が１７〜２０μＭの範囲で、好転させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、腫瘍の体積を２５％減少させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、ヒト及び他の動物の妊娠調節を好転させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、切迫又は習慣性流産を好転させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、分娩後の乳汁分泌の抑制を好転させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、該方法は、ある種の生理的疾患、特に肥満と鬱病の管理を好転させる方法である。
本発明の更なる他の主要な態様において、非インシュリン依存性糖尿病におけるグルコース代謝の調節を好転させる方法である。
【００３９】
本発明の主要な態様によると、本発明は化学式（Ｉ）の新規の（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−３，４−ジアリールクロマン誘導体、これらの医薬的に許容しうるエステル類、エーテル類及び塩類、またこれらの医薬的に許容しうる組成物を提供することであり、この化学式で置換基Ｒ２及びＲ３は（３Ｒ，４Ｒ）−トランスを立体配置するものであり、ここで：
【化１】
2007516155.tif 000018
Ｒ１はＨ又は炭素数が１〜６のアルキル基であり；
Ｒ２は任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基からなる群より独立に選択した１〜５個の置換基で置換されたフェニル基であり；ここで、Ｒ４は炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が３〜７のシクロアルキル基であり；
Ｒ３はＯ−Ｒ５で置換されたフェニル基であり、ここでＲ５は化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）を持ち、
【化２】
2007516155.tif 000019
ここで、ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の複素環から選択され、この複素環は、飽和型又は不飽和型であり、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択された１又は２個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子はＨ、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から構成される群から独立に選択した任意に１〜３個の置換体で置換されたヘテロ原子であり、ここでＲ４は前記に定義したものである。
上記化学式で用いられた一般的化学用語は通常の意味で用いた。例えば、炭素数が１〜６のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基などの直鎖及び分枝アルキル基を示す。ハロゲン原子という術語は塩素、臭素、沃素及び弗素を意味する。
【００４０】
炭素数が３〜７の複素環としては、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリルキ、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピロール基、２Ｈ−ピロール基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピラダジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、イソチアゾリル基、イソザゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チオゾリル基、及びチアゾリル基がある。
重要な態様として、本発明は、化学式Ｉの化合物又はその医薬的に許容しうる塩類の治療上の有効量、及び単独もしくはエストロゲン、プロゲスチン又はその両者との組合せ、及び１ないし２以上の医薬的に許容しうる担体又は賦形剤から成る、医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は本発明の化合物及び医薬的に許容しうる塩類、及びその構成物を利用した医学的方法、及びこの様な化合物を、動物におけるエストロゲン欠乏又は欠失を含め、エストロゲン欠乏又は欠失による症状、特に骨粗鬆症、骨損失、骨形成、心臓血管効果−特に高脂血症の予防又は治療する方法を提供する。
【００４１】
本発明の医学的方法の他の態様において、本発明の化合物又は医薬的に許容しうる塩類及びその組成物は、乳癌の様なエストロゲン依存性の癌の予防又は治療に用いられる。
本発明の医学的方法の他の態様において、本発明の化合物は、ヒト及び他の動物の妊娠調節を含む内因性エストロゲンの異常な生理学的応答に関係する疾病状態又は不調の予防又は治療に用いられる。
本発明は薬学、及び有機化学の分野に関係し、新規（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−３，４−ジアリールクロマン誘導体、医薬的に許容しうる塩類、及び組成物を提供するものであり、これらは、エストロゲン依存性又は非依存的疾患又は症候群と関係する様々な医学的兆候の予防又は治療に有効であり、また好ましくは下記の原因による疾病及び症候群の予防又は治療に有用である：
(a) 哺乳動物におけるエストロゲン欠乏又は欠失状態−特に骨粗鬆症、骨損失、骨形成；心臓血管効果−特に高脂血症、血栓症及び血管運動神経系；脳卒中、老年性痴呆−アルツハイマー型及び、パーキンソン病の様な神経変性効果；のぼせ、泌尿生殖器の萎縮、鬱病、躁病、精神分裂病、月経困難症の軽減−例えば、尿失禁；閉経後症候群軽減、機能障害がある子宮出血の軽減、卵巣発達の助力、座瘡及び多毛の処置−のような更年期症候群；
(b) 前立腺癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、結腸癌  のようなエストロゲン依存性又は非依存性癌腫；
(c) 卵巣発達又は機能の補助；
(d) ヒト及び多の動物の妊娠制御又は調節；
(e) 切迫又は習慣性流産の予防；
(f) 分娩後泌乳の抑制；
(g) 肥満、抑鬱他の生理的不調；
(h) 非インシュリン依存性糖尿病のグルコース代謝の制御。
【００４２】
更に、本発明は、主要な側面の医薬的に許容しうる化合物、その医薬的に許容しうる塩類、及び組成物の合成方法に関係する。
本発明は、化学式（Ｉ）の新規の（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−３，４−ジアリールクロマン誘導体、又はこれらの医薬的に許容しうるエステル類、エーテル類、及び塩類、またこれらの医薬的に許容しうる組成物を提供することであり、ここで置換基Ｒ２及びＲ３は（３Ｒ，４Ｒ）−トランスを立体配置するものであり、この化学式で：
【化１】
2007516155.tif 000020
Ｒ１はＨ又は炭素数が１〜６のアルキル基であり；
Ｒ２は任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基からなる群より独立に選択した１〜５個の置換基で置換されたフェニル基であり；ここでＲ４は炭素数が１〜６のアルキル基；炭素数が３〜７のシクロアルキル基であり；
Ｒ３はＯ−Ｒ５で置換されたフェニル基であり、ここでＲ５は化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）を持ち、
【化２】
2007516155.tif 000021
ここで、ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の複素環から選択され、この複素環は、飽和型又は不飽和型であり、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択された１又は２個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子はＨ、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基、から構成される群から独立に選択した任意に１〜３個の置換体で置換されたヘテロ原子であり、ここでＲ４は前記に定義したものである。
上記化学式で用いられた一般的化学用語は通常の意味で用いた。例えば、炭素数が１〜６のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基などの直鎖及び分枝アルキル基を示す。ハロゲン原子という術語は塩素、臭素、沃素及び弗素を意味する。
【００４３】
炭素数が３〜７の複素環としては、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリルキ、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペルジル基、ピペラジニル基、ピロール基、２Ｈ−ピロール基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピラダジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、イソチアゾリル基、イソザゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チオジゾリル基、及びチアゾリル基がある。
【００４４】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩類及び組成物は新規の選択的エストロゲン受容体調節因子であり、この様な化合物を用いて、哺乳動物におけるエストロゲン欠乏又は欠失を含め、エストロゲン欠乏又は欠失による症状、特に骨粗鬆症、骨損失、骨形成、心臓血管効果−特に高脂血症、又は乳癌の様なエストロゲン依存性又は非依存性の癌の予防又は治療する方法、及びヒト及び他の動物の妊娠調節又は制御する方法を提供する。
"エストロゲン欠乏又は欠失"は適切なエストロゲンレベルが欠けている状態を意味する。このレベルは組織の機能により、組織ごとに異なる。いくつの症例では、エストロゲン欠乏又は欠失はエストロゲンが全くないことを意味し、他の症例では、欠乏又は欠失は、組織の正規の機能のためにはエストロゲンレベルが余りに低いことを意味する。女性では、エストロゲン欠失の最も普通の原因は、閉経及び卵巣摘出であるが、他の条件も原因となりうる。
"医薬的に許容しうる塩類"という術語は、本明細書を通して使われ、本明細書に添えた請求項はＢｅｒｇｅ他（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６（１），１−１９，１９７７）の論文に開示された種類の塩類を意味する。適切な医薬的に許容しうる塩類としては、塩酸、臭素酸、沃素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、その他のような無機酸で作られる塩類があり、また、脂肪酸モノ及びジカルボン酸、フェニル置換したアルカン酸、芳香族酸、脂肪及び芳香族硫酸のような有機酸から誘導される塩類がある。また、塩類はハロゲン化アルキル（好ましくは、ヨウ化メチル）及びハロゲン化アリールから誘導された塩類がある。
【００４５】
このような医薬的に許容しうる酸を付加した塩類としては、蟻酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ブロモ安息香酸塩、ヨウ化安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、アルキル安息香酸塩、アルキルオキシ安息香酸塩、アルコキシカルボニル安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メシラート、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、正リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩  及びその他がある。更に、本発明には、本発明の化合物のアルキル又はアリールハロゲン化物の付加した塩も含まれ、ここでアルキルハロゲン化物は炭素数が１〜１８のアルキルハロゲン化物からなる群から選択され、アリールハロゲン化物はハロゲン化ベンジル及び置換されたハロゲン化ベンジルからなる群から選択される。
最も好ましい塩類は、フマル酸塩、又はアスコルビン酸塩、又は塩酸塩である。
【００４６】
本発明の化合物の医薬的な組成物、又はこの医薬的に許容しうる塩類は、当技術分野で既知の医薬的に許容しうる賦形剤を用いて、当技術分野で既知の過程により合成できる。
本文で述べた疾病又は疾病状態を予防又は治療する方法は、この様な治療を必要とする個々のヒト、又は他の哺乳動物、又は他の動物に、治療上有効量の１又は２種以上の本発明の化合物又は医薬的に許容しうる塩類、又は医薬的に許容しうるこの組成物を、１又は２種以上の医薬的に許容しうる担体、賦形剤、その他と共に投与することから成る。本発明の化合物又は医薬的に許容しうる塩類、又は医薬的に許容しうるこの組成物を、１又は２種以上の医薬的に許容しうる担体、賦形剤、その他と共にする投与の投与量の処方計画及び様式は、本文に述べた疾病又は疾病状態の種類によって変わり、関与する医療担当者の判断に委ねられる。
【００４７】
１又は２種以上の医薬的に許容しうる担体、賦形剤、その他を伴った本発明の化合物又は医薬的に許容しうる塩類、又は医薬的に許容しうるこの組成物を、投与量として、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、より好ましくは０．５〜５００ｍｇ、更に好ましい投与量範囲として１ｍｇ〜１００ｍｇ、を毎週、又は隔週、又は毎日、又は、一日当たり、２回、又は３回、又はより細分化した投与量で投与する。
治療上有効量の、本発明の化合物又は医薬的に許容しうる塩類はジェラチン状カプセル内に封入され、又は錠剤又はピルに成形され、又はドロップ、サイクロデキストリン誘導体との包接複合体、注射用デポ処方、アエロゾル、顆粒、粉末、経口液体、粘膜粘着性処方、ゲル処方、トローチ、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハス、リポゾーム投与系、埋め込み物、座薬、ペッサリー、ミクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミクロ粒子、ナノ粒子、調節された放出投与系、経皮的投与系、及び、モノクローナル抗体と結合下、又は他の適切な担体部分と結合した向標的投与系の形に製剤化されることができる。
上記の投与量の投与は適切なルートで行われ、例えば、経口法、全身的方法、局所的方法；すなわち、静脈注射、動脈注射、筋肉内注射、皮下的、腹膜内、皮内、舌下錠、鼻腔内、吸入、膣内、経直腸、及び経皮的からなる部分的投与法；あるいは従来の液体又は固体状態など他の適切な手段で、本発明の化合物又は医薬的に許容しうる塩類、又は医薬的に許容しうるこの組成物を、１又は２種以上の医薬的に許容しうる担体、賦形剤、その他と共に、通常の投与法、制御した投与法、又は向標的投与法を行うことができる。
【００４８】
本発明の化合物又は医薬的に許容しうる塩類、又は医薬的に許容しうるこの組成物の好ましい投与法は経口法である。
経口組成物は一般的に、本発明の化合物又は医薬的に許容しうる塩類、及び１又は２種以上の医薬的に許容しうる賦形剤から成り立つ。
錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒及びその他の様な経口組成物は、以下のいずれかの医薬的に許容しうる賦形剤を含有する；
1. 乳糖、マンニトール、ソルビット、微小結晶セルローズ、蔗糖、クエン酸ナトリウム、リン酸２カルシウムなどの稀釈剤で、同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分の等の稀釈物；
2. トラガガントゴム、アカシアゴム、メチルセルローズ、ジェラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン等の結合剤で、同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の結合剤；
3. 寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、珪酸塩、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ポテトタピオカ澱粉、プリモゲル等の崩壊剤で、同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の崩壊剤；
4. ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステオロン酸カルシウム、滑石、固形ポリエチレングリコール、ラウリル酸硫酸ナトリウム、等の潤滑剤で、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の潤滑剤；
5. コロイド状二酸化珪素、等の滑走剤で、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の滑走剤；
6. 蔗糖、サッカリン、などの甘味剤で、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の甘味剤；
7. ハッカ、サリチル酸メチル、オレンジ風味、バニラ風味、の様な風味剤で、又は医薬的に許容しうる単一の種類又はその適切な組み合わせ；
8. セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、等の加湿剤で、又は医薬的に許容しうる単一の種類又はその適切な組み合わせ；
9. カオリン、ベントナイト粘土などの吸収剤、又は医薬的に許容しうる単一の種類又はその適切な組み合わせ；
10. ワックス、パラフィンなどの溶液遅延剤、又は医薬的に許容しうる単一の種類又はその適切な組み合わせ。
【００４９】
好ましい態様として、本発明は、Ｒ３がＯＲ５で置換されたフェニル基であり、Ｒ５が化学式ＩＩで表される、化合物に関するものである。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３が−ＯＲ５で置換されたフェニル基であり、Ｒ５が化学式ＩＩＩで表され、ここでＹがＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、又はＳＯＮＲ４２から選ばれる、化合物に関するものである。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３が−ＯＲ５で置換されたフェニル基であり、Ｒ５が化学式ＩＩＩで表され、ここでＹが炭素数が３〜７の複素環であり、この複素環は、飽和型又は不飽和型であり、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択された１又は２個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子はＨ、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択された１〜３個の置換体で置換されたヘテロ原子である、化合物に関するものである。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３が−ＯＲ５で置換されたフェニル基であり、Ｒ５は化学式ＩＶで表される、化合物に関するものである。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３が−ＯＲ５で置換されたフェニル基であり、Ｒ５は化学式ＩＶで表され、ここでＹがＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４又はＳＯＮＲ４２から選ばれた化合物である。
【００５０】
他の好ましい態様において、本発明はＲ３が−ＯＲ５で置換されたフェニル基であり、Ｒ５が化学式ＩＶで表され、ここでＹが炭素数が３〜７の複素環であり、この複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択された１又は２個のヘテロ原子を有し、飽和型、あるいは不飽和型であり、このヘテロ原子はＨ、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４，炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択された１〜３個の置換体で置換されたヘテロ原子である、化合物に関するものである。
【００５１】
他の好ましい態様において、本発明はＯＲ１がＣ５、Ｃ６、Ｃ７又はＣ８位置で置換された化合物に関するものである。他の好ましい態様において、本発明はＯＲ１がＣ７位置に置かれた化合物に関するものである。他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ１がＨ、メチル基、又はエチル基、好ましくはメチル基である化合物に関するものである。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ２が、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキルハロゲン、シアノ基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択された、１〜５個の置換体で任意に置換されたフェニル基である化合物に関するものであり、好ましくはＲ２はフェニル基である。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、n-ブチル基、イソブチル基、フェニル基、ヘキシル基、好ましくはブチル基である化合物に関するものである。
【００５２】
本発明の化合物は本技術分野で既知、例えばＰＫ  Ａｒｏｒａ，ＰＬ  Ｋｏｌｅ  ａｎｄ  Ｓ  Ｒａｙ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ  ２０  Ｂ，４１−５，１９８１；Ｓ  Ｒａｙ，ＰＫ  Ｇｒｏｖｅｒ及びＮ  Ａｎａｎｄ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ  ９，７２７−８，１９７１；  Ｓ  Ｒａｙ，ＰＫ  Ｇｒｏｖｅｒ，ＶＰ  Ｋａｍｂｏｊ，ＢＳ  Ｓｅｔｔｙ，ＡＢ  Ｋａｒ及びＮ  Ａｎａｎｄ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９，２７６−９，  １９７６；Ｍ  Ｓａｌｍａｎ，Ｓ  Ｒａｙ，ＡＫ  Ａｇａｒｗａｌ，Ｓ  Ｄｕｒａｎｉ，ＢＳ  Ｓｅｔｔｙ，ＶＰ  Ｋａｍｂｏｊ及びＮ  Ａｎａｎｄ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２６，  ５９２−５，１９８３；Ｃ  Ｔｅｏ，Ｋ  Ｓｉｍ，Ｂｕｌｌ  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ  Ｎａｔｌ  Ｉｎｓｔ  Ｃｈｅｍ  ２２，６９−７４，１９９４；Ｍ  Ｓａｌｍａｎ，ＰＫ  Ａｒｏｒａ，Ｓ  Ｒａｙ，ＲＣ  Ｓｒｉｍａｌ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ４９，  ４３−４７，１９８７に記載、のクロマン化学の手段を使い合成できる。
【００５３】
しかしながら、本発明は、より多く、以下の段階から成る化学式Ｉの化合物の一般的合成法に関わる：
ａ）化学式Ｖの化合物の、溶媒なし、又はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３の様な塩基存在下で、温度範囲５０〜１２０℃での反応であり、ここで置換基Ｒ２及びＲ６は（３Ｒ，４Ｒ）構造に配座し：ここでＲ１及びＲ２は化学式Ｉで定義されており、Ｒ６はＣ２、Ｃ３又はＣ４位置がヒドロキシ置換基で置換され、好ましくは、Ｃ４位置は、化学式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物で置換されたフェニル基であり、この反応で化学式ＩＸ（ａ〜ｃ）の化合物を得る段階で、ここでＲ１及びＲ２は前記の様に定義されている。
【００５４】
【化８】
2007516155.tif 000022
【化５】
2007516155.tif 000023
【００５５】
ｂ）化学構造式ＩＸ（ａ〜ｃ）の化合物と求核試薬との、溶媒なし、又はベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど有機溶媒存在下での反応の段階で、求核試薬は好ましくは化学式Ｘのアミンであり、ここでＲ７及びＲ８は、夫々水素原子；又はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などの直鎖アルキル基ばかりでなく枝分かれした炭素鎖のアルキル基を含む炭素数が１〜６のアルキル基；又はシクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基、シクロヘプタン基、を含む炭素数が１〜６のシクロアルキル基であり；あるいは飽和型又は不飽和型の、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立に選択された１又は２原子のヘテロ原子を有する炭素数が３〜７の複素環を形成し、このヘテロ原子は任意に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基からなる群から選択された置換基１、２、３個で置換されたヘテロ原子で、このＲ４は上記に定義された置換基であり、ここで、Ｙ．Ｒ１及びＲ２は前記の通りであり、
【００５６】
この反応は化学式ＸＩ（a-c）の化合物を得る段階であり、任意にフリー塩基と対応する酸を反応させることによりアミノ誘導体を対応する、ＨＣｌ、フマル酸、クエン酸などの塩類に変換できる。
【化９】
2007516155.tif 000024
さらに、化学式Ｉの化合物は希望する様に合成できる。本発明の化合物の特定の合成法については以下に記載する。特定の置換基が反応性のある機能性を備える為には、上記方法の改良が必要である。その様な改良は本技術分野では自明であり、直ちに確かめうる。
本発明の方法においては、化学式Ｉの化合物の遊離塩基型を用いたが、医薬的に許容しうる塩の型で合成し、用いることが好ましい。従って、本発明の方法で用いた化合物は、最初に、様々な有機及び無機酸を用いた、医薬的に許容しうる酸を付加した塩類として合成され、薬剤化学でしばしば用いられる医薬的に許容しうる塩が含まれる。この様な塩類はまた本発明の一部分である。この様な塩類を合成するに用いる典型的な無機酸としては、塩酸、臭素酸、沃素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、その他が合成に用いられる。塩類を合成するに用いる有機酸としては、脂肪酸モノ及びジカルボン酸、フェニル置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、及びヒドロキシアクカンジオン酸、芳香族酸、脂肪及び芳香族硫酸を用いてもよい。
【００５７】
このような医薬的に許容しうる塩類としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、アセトキシ安息香酸塩、塩素酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩、酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシル酪酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸、ヒドロキシリンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、正リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸及びその他の塩類が挙げられる。
更に、本発明は、本発明の化合物にアルキル又はアリールハロゲン化物の付加した塩も含まれ、アルキルハロゲン化物は炭素数が１〜１８のアルキルハロゲン化物からなる群から選択され、アリールハロゲン化物はハロゲン化ベンジル及び置換されたハロゲン化ベンジルからなる群より選択される。
好ましい塩類はフマル酸塩、アスコルビン酸塩、ヨウ化メチル、及び塩化水素塩である。
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００５８】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４（４−［｛２Ｒ｝−（２，３−エポキシ−プロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン：（ＩＸａ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−［４−ヒドロキシフェニル］−７−メトキシクロマン（０．７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ），Ｒ（−）エピクロロヒドリン（０．４ｍｌ、５．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で６５℃、１０時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してオイルにし、ベンゼン−ヘキサンから結晶化し、所望の産物を得た。
収量：０．６ｇ（７４．１８  ％），ｍ．ｐ．：１２０℃，［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：−２０１．９６．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４５４，１５０６，１５８５，１６１６（ＡｒＨ），１２１７  （ＯＭｅ），２９３３（ＣＨ），１３８２（ｇｅｍ−ジメチル），７５８（Ｃ−Ｏ）．
【数１】
2007516155.tif 000025
【実施例２】
【００５９】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−（３−ｎ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロピルオキシ］−フェニル）−７−メトキシクロマン（ＨＣｌ塩）：（ＸＩａ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基，Ｙ＝ブチルアミン基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−（２，３−エポキシ−プロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン（０．２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），ｎ−ブチルアミン（０．５ｍｌ，５．０６ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合物を３時間還流した。エタノールを蒸留で除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ヘキサン−ベンゼンを溶離液として用い精製した。得られた遊離塩基をエタノール性ＨＣＬ処理により塩酸塩に変換し、無水エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収量：０．１６０ｇ，６３．３３％）ｍ．ｐ．：１９３℃［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：−１６０．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５０６，１５８５，１６１４（ＡｒＨ），１２１５（ＯＭｅ），２９３５（ＣＨ），３４１７（ＯＨ），３７１９（アミン）１３８０（ｇｅｍ−ジメチル）．
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），１．３（ｓ，３Ｈ，  ｇｅｍ−ジメチル），３．１（ｄ，１Ｈ，モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２（ｄ，  １Ｈ，ジベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８３（ｄ，  ２Ｈ，ＯＣＨ２），４．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），２．７７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），０．８７−０．９４（ｔ，３Ｈ，ＮＣＨ２），１．２０−１．２７（ｑ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），２．５９−２．７１（ｍ，４Ｈ，２ｘ（ＣＨ２）２）．
分析：（Ｃ３１Ｈ３９Ｏ４Ｎ）  計算値：Ｃ，７６．０７％；Ｈ，７．９８％；Ｎ，２．８６％，実測値：Ｃ，７６．０２％；Ｈ，７．９５％；Ｎ，２．８８％，質量分析：ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋−３７］．
【００６０】
この化合物は、ラロクシフェンがＴ／Ｃ比０．６を示すのに比べ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの幼鳥胎児骨検定を用いた繰り返しテストで、濃度２５−１００μＭで、Ｔ／Ｃ比０．４〜０．７を示し、有望な抗吸収活性を示した。
この化合物はまた、ラットにおいて、着床前に投与し、妊娠を阻止し、また０．０５ｍｇ／ＫｇのＭＥＤ投与量を示し、ＭＥＤではエストロゲン活性を欠いていた。
【実施例３】
【００６１】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−（３−ｎ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロピルオキシ］−フェニル）−７−メトキシクロマン（クエン酸塩）：（ＸＩａ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基，Ｙ＝ブチルアミン基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−（２，３−エポキシ−プロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン（０．２  ｇ，  ０．４８ｍｍｏｌ），ｎ−ブチルアミン（０．５ml，５．０６mmol）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合物を３時間還流した。エタノールは蒸留除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ヘキサン−ベンゼンで溶離し、精製した。この様にして得た遊離塩基をクエン酸塩に変換し、無水エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収率：０．１６５ｇ，（６３．５％）ｍ．ｐ．：１４２℃［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：−１３６．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４３７，１５０６，１５８９，１６１４（ＡｒＨ），１２４０  （ＯＭｅ），２９６６（ＣＨ），３４２９（ＯＨ），３７５８（アミン）１３８０（ｇｅｍ−ジメチル）．
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），１．３（ｓ，３Ｈ，  ｇｅｍ−ジメチル），３．１（ｄ，１Ｈ，モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２  Ｈｚ），４．２  （ｄ，１Ｈ，ジベンジル型Ｈ，Ｊ＝１２  Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），  ３．８９−３．９３（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），２．７７（ｄ，  ２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），０．７９−０．８２（ｔ，３Ｈ，ＮＣＨ２），１．２２−１．３５（ｑ，  ３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），２．６２−２．８５（ｍ，４Ｈ，２ｘ（ＣＨ２）２）．
質量分析：  ｍ／ｚ  ４８９  ［Ｍ＋−１９２］．
【実施例４】
【００６２】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシクロマン（ＨＣｌ塩）：（ＸＩａ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基，Ｙ＝ピロリジノ基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−（２，３−エポキシ−プロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン（０．２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），ピロリジン（０．５ｍｌ，５．９９ｍｍｏｌ）の混合物を無水アルコール（１５ｍｌ）中で３時間還流した。エタノールは蒸留除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ヘキサン−ベンゼンで溶離し、精製した。この様にして得た遊離塩基をエタノール性塩酸処理行い塩酸塩に変換し、無水エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収量：０．１３６ｇ（５４．０４％），ｍ．ｐ．：１３５℃，［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：−１６７．６４．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５０８，１５８５，１６１０（ＡｒＨ），１２４５（ＯＭｅ），  ２９２７（ＣＨ），３４１５（ＯＨ），３７１５（アミン）１３７０（ｇｅｍ−ジメチル）．  
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：６．３−７．２（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ），３．１（ｄ，１Ｈ，  モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２（ｄ，１Ｈ，ジベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），１．３（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ），１．７−１．８（ｍ，４Ｈ，２ｘピロリジンのＣＨ２  ），２．４１−２．４９（ｍ、４Ｈ，２xＮＣＨ２），３．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），３．８（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），２．７５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）．    
分析：（Ｃ３１Ｈ３７Ｏ４Ｎ），計算値：Ｃ，７６．３９％；Ｈ，７．５９％；Ｎ，２．８７％，  実測値：Ｃ，７６．４２％；Ｈ，７．５７％；Ｎ，２．８３％，質量分析：ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋−３７］．
【実施例５】
【００６３】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシクロマン（ＨＣｌ塩）：（ＸＩａ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基，Ｙ＝ピペリジン基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−（２，３−エポキシ−プロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン（０．１６０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ），ピペリジン（０．２８ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）混合物を無水アルコール（１５ｍｌ）中で４時間還流した。エタノールは蒸留除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ヘキサン−ベンゼンで溶離し、精製した。この様にして得た遊離塩基をエタノール性塩酸処理行い塩酸塩に変換し、無水エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収量：０．１４０ｇ（６７．７２％），ｍ．ｐ．：１３０℃，［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：−１０１．５０．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４４４，１５０６，１５８４，１６１６（ＡｒＨ），１２１７  （ＯＭｅ），２９３５（ＣＨ），３３９６（ＯＨ），３６７７（アミン），１３８４（ｇｅｍ−ジメチル）．  
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），１．３（ｓ，３Ｈ，  ｇｅｍ−ジメチル），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ），３．１（ｄ，１Ｈ，モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２（ｄ，１Ｈ，ジベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８７（ｄ，  ２Ｈ，ＯＣＨ２），３．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），２．７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）６．３−７．２（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ），１．５−１．６７（ｍ，６Ｈ，３xＣＨ２  ピペリジン環），２．５−２．６（ｍ，４Ｈ，２xＮＣＨ２）．
分析：（Ｃ３２Ｈ３９Ｏ４Ｎ），計算値：Ｃ，７６．６５％；Ｈ，７．７８％；Ｎ，２．７９％，  実測値：Ｃ，７６．６２％；Ｈ，７．７７％；Ｎ，２．８３％，質量分析：  ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋−３７］．
【実施例６】
【００６４】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−（２，３−エポキシ−プロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン：（ＩＸｂ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−［４−ヒドロキシフェニル］−７−メトキシクロマン（０．７ｇ，１．９４ｍｍｏｌ），無水炭酸カリウム（２．５  ｇ，１８．０ｍｍｏｌ），Ｓ（＋）エピクロロヒドリン（０．４ｍｌ，５．１１ｍｍｏｌ）  混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で７０℃、１０時間攪拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しオイルを得、これをベンゼン−ヘキサンから結晶化し、希望産物を得た。
収量：０．７ｇ（８６．５３％），ｍ．ｐ．：１１８℃，［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：−２６６．０４．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４５４，１５０６，１５８３，１６１６（ＡｒＨ），１２１７（ＯＭｅ），２９３１（ＣＨ），１３８２（ｇｅｍ−ジメチル），７５９（Ｃ−Ｏ）．
【数２】
2007516155.tif 000026
【実施例７】
【００６５】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−｛２Ｓ｝−３−ｎ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロピルオキシ）−フェニル）−７−メトキシクロマン（ＨＣｌ塩）：（ＸＩｂ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基，Ｙ＝ブチルアミン基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−（２，３−エポキシ−プロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン（０．２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），ｎ−ブチルアミン（０．４ｍｌ，４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を無水アルコール（１５ｍｌ）中で３時間還流した。エタノールは蒸留除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ヘキサン−ベンゼンで溶離し、精製した。この様にして得た遊離塩基をエタノール性塩酸処理行い塩酸塩に変換し、無水エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収量：０．１３０ｇ，（５１．４６％）ｍ．ｐ．：１４０℃，［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：−１５１．４９．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４６５，１４９４，１５９３，１６１４（ＡｒＨ），１２１５（ＯＭｅ），２９４３（ＣＨ），３３９８（ＯＨ），３６８３（アミン），１３４０（ｇｅｍ−ジメチル）．  
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），１．３（ｓ，  ３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），３．１（ｄ，１Ｈ，モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），  ４．２（ｄ，１Ｈ，ジベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），  ３．８（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），０．８６−０．９４  （ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．３（ｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．５８−２．７４（ｍ，  ４Ｈ，２ｘ（ＣＨ２）２），２．７６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）．
分析：（Ｃ３１Ｈ３９Ｏ４Ｎ），計算値：Ｃ，７６．０７％；Ｈ，７．９８％；Ｎ，２．８６％，  実測値：Ｃ，７６．１０％；Ｈ，７．９８％；Ｎ，２．８５％，質量分析：ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋−３７］．
【実施例８】
【００６６】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシクロマン（ＨＣｌ塩）：（ＸＩｂ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基，Ｙ＝ピロリジン基）
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−（２，３−エポキシ−プロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン（０．２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），ピロリジン（０．４ｍｌ，４．７９ｍｍｏｌ）の混合物を無水アルコール（１５ｍｌ）中で３時間還流した。エタノールは蒸留除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ヘキサン−ベンゼンで溶離し、精製した。この様にして得た遊離塩基をエタノール性塩酸処理行い塩酸塩に変換し、無水エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収量：０．２１０ｇ（８３．４４％），ｍ．ｐ．：１４０℃，［(］Ｄ２０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：  −１３３．９４
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４５８，１５０６，１６１４（ＡｒＨ），１２１７（ＯＭｅ），  ２９２７（ＣＨ），３４０８（ＯＨ），３６８１（アミン），１３８０（ｇｅｍ−ジメチル）．  
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：６．２６−７．１８（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ），３．１（ｄ，  １Ｈ，モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２（ｄ，１Ｈ，ジベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），１．３（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），３．６９（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ），１．５−１．９（ｍ，４Ｈ，２xＣＨ２  ピロリジン），２．２−２．３（ｍ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ２），４．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），３．７（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），２．７５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）．
分析：（Ｃ３１Ｈ３７Ｏ４Ｎ），計算値：Ｃ，７６．３９％；Ｈ，７．５９％；Ｎ，２．８７％，  実測値：Ｃ，７６．３３％；Ｈ，７．５６％；Ｎ，２．８５％，質量分析：ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋−３７］．
【実施例９】
【００６７】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシクロマン（ＨＣｌ塩）：（ＸＩｂ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基，Ｙ＝ピペリジン基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−（２，３−エポキシ−プロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン（０．２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），ピペリジン（０．４ｍｌ，４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を無水アルコール（１５ml）中で４時間還流した。エタノールは蒸留除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ヘキサン−ベンゼンで溶離し、精製した。この様にして得た遊離塩基をエタノール性塩酸処理行い塩酸塩に変換し、無水エタノール−乾燥エーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収量：０．１４０ｇ（５４．１８％），ｍ．ｐ．：１６８℃，［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：−１４８．８４．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４４４，１５０６，１５８４，１６１６（ＡｒＨ），１２１７  （ＯＭｅ），２９３５（ＣＨ），３３９６（ＯＨ），３６７７（アミン），１３８４（ｇｅｍ−ジメチル）．
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），１．３（ｓ，３Ｈ，  ｇｅｍ−ジメチル），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ），３．１（ｄ，１Ｈ，モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２（ｄ，１Ｈ，ジベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８７（ｄ，  ２Ｈ，ＯＣＨ２），３．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），２．７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）６．３−７．２（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ），１．５−１．６７（ｍ，６Ｈ，３xＣＨ２ピペリジン環），２．５−２．６（ｍ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ２）．
分析：（Ｃ３２Ｈ３９Ｏ４Ｎ），計算値：Ｃ，７６．６５％；Ｈ，７．７８％；Ｎ，２．７９％，  実測値：Ｃ，７６．５８％；Ｈ，７．７４％；Ｎ，２．８４％．質量分析：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋−３７］．
【実施例１０】
【００６８】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−フェニル）−７−メトキシクロマン：（ＩＸｃ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシクロマン（０．５ｇ，１．３９ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の混合物をラセミ体エピクロロヒドリン（１０ｍｌ，１２７．８ｍｍｏｌ）中で１２０℃、１２時間還流した。炭酸カリウムはフィルターで除き、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してオイルにし、メタノールから結晶化し、所望の産物を得た。
収率：０．４５４ｇ（７８．５８％），ｍ．ｐ．：１１３−１１５℃，［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：−１５９．７８．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４３１，１５０６，１５７５，１６１４（ＡｒＨ），１２１７（ＯＭｅ），２９２７（ＣＨ），１３７９（ｇｅｍ−ジメチル），７６７（Ｃ−Ｏ）．
【数３】
2007516155.tif 000027
【実施例１１】
【００６９】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−（２−ヒドロキシ−３ｎ−ブチルアミノプロピルオキシ）−フェニル）−７−メトキシクロマン（ＨＣｌ塩）：  （ＸＩｃ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基，Ｙ＝ブチルアミン基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−［４−（２，３エポキシプロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン（０．３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ），ｎ−ブチルアミン（０．４ｍｌ，４．０５mmol）及び無水アルコール（１０ｍｌ）の混合物を３時間還流した。エタノールは蒸留除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ヘキサン−ベンゼンで溶離し、精製した。この様にして得た遊離塩基をエタノール性塩酸処理行い塩酸塩に変換し、無水エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収率：０．１４ｇ（３６．９４％），ｍ．ｐ．：２１０℃，［(］Ｄ２０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−１７０．２３．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４５８，１５０８，１５５０，１６１４（ＡｒＨ），１２３２  （ＯＭｅ），２９３５（ＣＨ），３２４６（ＯＨ），３４１１（アミン），１３５８（ｇｅｍ−ジメチル）．
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），１．３（ｓ，３Ｈ，  ｇｅｍ−ジメチル），３．１（ｄ，１Ｈ，モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２（ｄ，  １Ｈ，ジベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），１．４−２．３（ｍ，９Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ３Ｈ７），２．７（ｄ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９８（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）．        
分析：（Ｃ３１Ｈ３９Ｏ４Ｎ）計算値：Ｃ，７６．０７％；Ｈ，７．９８％；Ｎ，２．８６％；  実測値：Ｃ，７６．１％；Ｈ，６．９７％；Ｎ，２．８３％，質量分析：ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋−３７］．
【実施例１２】
【００７０】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジノプロピルオキシ）−フェニル）−７−メトキシクロマン（ＨＣｌ塩）：  （ＸＩｃ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル，Ｙ＝ピロリジン）
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４（２，３エポキシプロピルオキシ）−フェニル）−７−メトキシクロマン（０．９ｇ，２．１６ｍｍｏｌ），ピロリジン（５ｍｌ，５．９９ｍｍｏｌ）の混合物を  無水アルコール（１５ｍｌ）中で４時間還流した。エタノールは蒸留除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ベンゼン−ヘキサンで溶離し、精製した。この様にして得た遊離塩基をエタノール性塩酸処理行い塩酸塩に変換し、乾燥エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収率：０．９ｇ（７９．４６％），ｍ．ｐ．：１８０℃，［(］Ｄ２０（Ｃ=１，ＭｅＯＨ）：  −１７４．２５．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４５６，１５０６，１５５６，１６１２（ＡｒＨ），１２３２  （ＯＭｅ），２９４５（ＣＨ），３２５８（ＯＨ），３５０６（アミン），１３７０（ｇｅｍ−ジメチル）．
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：６．３−７．２（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ），３．１（ｄ，１Ｈ，  モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２（ｄ，１Ｈ，ジベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル型），１．３（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），  ３．７６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ），１．７−１．８（ｍ，４Ｈ，２ｘ  ピロリジンのＣＨ２），  ２．４１−２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ２），３．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），３．８  （ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），２．７５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）．
分析：（Ｃ３１Ｈ３７Ｏ４Ｎ），計算値：Ｃ，７６．３９％；Ｈ，７．５９％；Ｎ，２．８７％，  実測値：Ｃ，７６．４２％；Ｈ，７．５７％；Ｎ，２．８３％，質量分析：ｍ／ｚ４８７  ［Ｍ＋−３７］．
【実施例１３】
【００７１】
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−（４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルオキシ）−フェニル）−７−メトキシクロマン（ＨＣｌ塩）：（ＸＩｃ：Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝フェニル基，Ｙ＝ピペリジン基）：
３Ｒ，４Ｒ−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−［４−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−フェニル］−７−メトキシクロマン（０．２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），  ピペリジン（０．４ｍｌ，４．０４ｍｍｏｌ）及び無水アルコール（１０ml）の混合物を４時間還流した。エタノールは蒸留除去した。得られた残渣を塩基性アルミナカラムに通し、ヘキサン−ベンゼンで溶離し、精製した。この様にして得た遊離塩基をエタノール性塩酸処理行い塩酸塩に変換し、無水エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、所望の産物を得た。
収量：０．２５ｇ（９６．７４％），ｍ．ｐ．：１２５−１３０℃，［(］Ｄ２０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−１４３．１４
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１４４４，１５０５，１５８４，１６１５（ＡｒＨ），１２４２  （ＯＭｅ），１３８３（ｇｅｍ−ジメチル），２９３４（ＣＨ），３４０３（ＯＨ），３６４７，３７８５（アミン）．
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｓ，３Ｈ，ｇｅｍ−ジメチル），１．３（ｓ，３Ｈ，  ｇｅｍ−ジメチル），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ），
３．１（ｄ，１Ｈ，モノベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２（ｄ，１Ｈ，ジベンジル型  Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８７（ｄ，  ２Ｈ，ＯＣＨ２），３．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），２．７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）６．３−７．２（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ），１．５−１．６７（ｍ，６Ｈ，３xピペリジン環のＣＨ２），２．５−２．６（ｍ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ２）．
分析：（Ｃ３２Ｈ３９Ｏ４Ｎ），計算値：Ｃ，７６．６５％；Ｈ，７．７８％；Ｎ，２．７９％，  実測値：Ｃ，７６．６１％；Ｈ，７．７７％；Ｎ，２．８１％，質量分析：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋−３７］．
【００７２】
生物学的評価
特に骨粗鬆症、骨損失、骨形成、心臓血管効果−特に高脂血症等、哺乳動物におけるエストロゲン欠乏又は欠失状態；及び乳癌の様なエストロゲン依存性又は非依存性の癌の予防又は治療；及びヒト及び他の動物の妊娠調節又は制御、等々のエストロゲン欠乏又は欠失による症候群を予防又は治療の為に、本発明の化合物を使用することを評価した。本発明の化合物、又は医薬的に許容しうるその塩類又は組成物についての詳しい評価方法を以下に述べる：
【００７３】
in vitroにおける抗骨粗鬆症（骨吸収抑制）活性の評価のための検査方法
本発明の化合物の検査溶液を適切な溶媒を用い濃度範囲５ｍＭ〜４００ｍＭの範囲、最も好ましくは２０ｍＭに調製した。各濃度溶液５μＬをin vitro骨吸収抑制の評価に用いた。対照実験として、検査溶液の変わりに５μＬの適切な溶媒を用いた。排卵１１日以後のニワトリ胚から大腿骨を分離した。付着した軟結合組織を完全に取り除いた。各大腿骨を一滴のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に置き、４５ＣａＣｌ２を含有するＢＧＪｂ培養液に移し、２時間インキュベートした。標識された大腿骨を２〜３回ＰＢＳで洗浄し、パラ甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が入ったＢＧＪｂ培地に移し、ＢＧＪｂ培地に溶かした  本発明の化合物又は溶媒の、存在下又は不在下で、９６時間培養した。各胚の体側性の大腿骨を対応する対照として用いた。各ウェル内での夫々の処理のための培養培地を、４８時間後に換えた。９６時間後培養停止に際し、骨を２４時間０．１ＮＨＣｌに移した。培養４８時間及び９６時間目に、使用済み培地中の４５Ｃａによる放射能を集め、培養９６時間目のＨＣｌ抽出物を１０ｍｌのシンチレーション液に入れ、液体シンチレーションスペクトロホトメーターで計数した。骨吸収活性は、培地に放出された％４５Ｃａ値として表し、体側性の対照又はＴ／Ｃ比のパーセントで表わす、本発明の化合物の効果は以下の様に示される：
【数４】
2007516155.tif 000028
適切な溶媒は水、標準（生理）食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝液、単独のＤＭＳＯ又はこれらの適切なコンビネーションなどの溶媒から選択した。
【００７４】
上記検査結果に一致して、本発明の化合物は、その有効量を使用又は投与することで、培養鶏胚骨から４５ＣａのＰＴＨ誘導による吸収を阻害する上で陽性の応答を示した。１００μＭ濃度以下で０．６以下のＴ／Ｃ比を示す化合物は、活性あると考える（表１）。上記検査過程による活性から、本発明の化合物は閉経後骨粗鬆症治療における骨吸収抑制剤として有用であることが分かる。
表１．ＰＴＨ誘導による培養ニワトリ胚骨からの４５Ｃａ吸収阻害
【表１】
2007516155.tif 000029
【００７５】
in vivo抗骨粗鬆評価の検査方法
in vivo抗骨粗鬆活性は、コロニー繁殖の成熟（３−４月齢）雌スプラーグ−ドーレイ  ラット又は繁殖引退雌スプラーグ−ドーレイ  ラット（１２−１４月齢；パリティ>３）を用いて評価した。動物は軽いエーテル麻酔の下に両側卵巣切除（ＯＶＸ）を行い、本発明の化合物、１７−α―エチニルエストラジオール（ＥＥ）又は溶媒を卵巣切除後１−３０日目（第１日目：両側卵巣切除の日）より毎日、経口ルートで投与した。
１群の雌を見せかけ手術し、溶媒を同様に投与した。全グループの動物は最後の投与２４時間後検死解剖行った。検死解剖前に、全ガラスの代謝用ケージを使い２４時間絶食尿試料を新容器に集め、カルシウム、リン、クレアチニンの分析まで−２０℃に貯蔵した。検死解剖時に、軽いエーテル麻酔下で、各ラットから心臓穿刺により、約５ｍＬの血液試料を集め、血清を分離し、全及び骨特異的アルカリホスファターゼ、骨カルシン及びカルシウム分析の時まで、−２０℃に保存した。
各ラットの子宮を注意深く切除し、静かに拭き取り、重量を量り、組織学的検査のために固定した。各子宮より得た代表的な切片（５μｍ）をヘマトキシリンとエオシンを用いて染色した。各ラットの大腿骨と脛骨を結合組織を除くために切り裂き、生理食塩による７０％エタノールで固定し、骨無機質密度（ＢＭＤ）の測定まで−２０℃に保存した。検死解剖前に、ＢＭＤ測定のために各ラットの全身スキャンをＨｏｌｏｇｉｃＱＤＲ−４５００Ａファンビームデンシトメーター（骨密度測定装置）上で行い、製造社が小動物用に提供したソフトウェアーを用いて、Ｈｏｌｏｇｉｃ社ハイドロキシアパタイトで作成した脊柱モデルを用いて毎日キャリブレートした。分離した骨のＢＭＤ測定は、興味の対象と同一の領域を用いて行った。血清の全アルカリホスファターゼ、オステオカルシン、カルシウムイオン含量、及び尿のカルシウム、及びクレアチニンはコマーシャルのキットを用いて熱量分析により見積もった。
【００７６】
抗高脂血症活性の評価のための検査方法
in vivo抗高脂血症活性はコロニー繁殖の成熟（３−４月齢）雌スプラーグ−ドーレイ  ラット又は繁殖引退雌スプラーグ−ドーレイ  ラット（１２−１４月齢；パリティ>３）を用いて評価した。動物は軽いエーテル麻酔の下に両側卵巣切除（ＯＶＸ）を行い、本発明の化合物、１７−α―エチニルエストラジオール（ＥＥ）又は溶媒を卵巣切除後１−３０日目（第１日目：両側卵巣切除の日）より毎日、経口ルートで投与した。１群の雌を見せかけ手術し、溶媒を同様に投与した。全グループの動物は最後の投与２４時間後検死解剖行った。検死解剖時に、軽いエーテル麻酔下で、各ラットから心臓穿刺により、約５ｍＬの血液試料を集め、血清を分離し、全コレステロール分析の時まで、−２０℃に保存した。全コレステロール濃度をＢｅｃｋｍａｎ  Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  ＣＸ  自動分析装置を用いて指定時刻に反応停止する方法で測定した。反応に於いて、コレステロールエステラーゼはコレステロールエステルを遊離コレステロール及び脂肪酸に加水分解する。
遊離コレステロールは、コレステロールオキシダーゼにより酸化してコレステン−３−オン及びＨ２Ｏ２に変わる。ペルオキシダーゼはＨ２Ｏ２と４−アミノアンチピリン及びフェノールの反応を触媒し、発色したキノネイミン産物を産生する。５２０ｎｍの吸光度を記録した。
【００７７】
in vitro抗増殖性／細胞毒性活性の評価の検査方法
本操作は以下の方法に基づく：抗癌剤スクリーニングのための新熱量測定、Ｓｋｅｈａｎ  他、Ｊ．  Ｎａｔｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８２，１１０７，１９９０、及び様々なパネルの培養ヒト腫瘍細胞株を用いた高速抗癌剤スクリーンの可能性、８３，７５７，１９９１．
ＭＣＦ−７細胞の完全に密集成長したフラスコをトリプシン処理し、１０４細胞／ウェルを２００μＬのＭｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）、ｐＨ７．４の入った９６穴平底プレートに播き、加湿ＣＯ２インキュベーター中に２４時間３７℃放置し接着させた。その後、ＤＭＳＯ又はエタノールに溶かした本発明の化合物を定めた濃度まで加え、前と同様に更に４８時間インキュベートした。次ぎに細胞を５０μＬの冷却した５０％ＴＣＡで固定し、さらに４℃１時間インキュベートした。上清を廃棄し、プレートを５回脱イオン水で洗浄し、空気乾燥した。１００μＬの１％酢酸中に溶かした０．４％（ｗ／ｖ）スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）を各ウェルに加え、室温で３０分インキュベートした。非結合ＳＲＢを冷却１％酢酸で５回洗浄して除き、プレートを空気乾燥した。２００μＬの非緩衝１０ｍＭＴｒｉｓ塩基を加え、５分室温に置き、結合した色素を可溶化し、５６０ｎｍのＯＤをプレートリーダーで測定した。ＯＤと濃度の関係をグラフでプロットし、タモキシフェンを陽性対照として参照して、ＬＣ５０を計算した。
【００７８】
表２．培養ＭＣＦ−７細胞における抗増殖／細胞毒活性
【表２】
2007516155.tif 000030
【００７９】
in vivo抗乳癌活性の評価の検査方法
上記検査に基づいて確認した本発明の化合物の抗乳癌活性を、定評があり、広く用いられているホルモン依存性乳癌のけつ歯動物モデル、即ち７，１２−ジメチルベンゾ(a)アントラセン（ＤＭＢＡ）誘発ラット乳腺腫瘍モデル、を用いて、in vivoで評価した。健康な雌スプラーグ−ドーレイ  ラット（５０−６０日齢）に一回のＤＭＢＡ（１８０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を行い、乳腺腫瘍発生については乳腺を毎週触診して観察した。動物の体重を毎週記録した。動物は全て、動物を思いやる動物倫理委員会ガイドラインを順守して取り扱った。動物は自由に標準的ペレット食餌及び水に接近でき、試験期間を通して、温度と光周期を制御した中で飼われた。触知できる乳腺腫瘍が発生し、直径約０．５ｃｍに達した時、担腫瘍ラットはグループ分けされ、検査化合物を４週間、毎日１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量を経口投与した。腫瘍発生率、数、及び面積／容積を処置開始時より毎週記録した。腫瘍の直径をキャリパーを使って測定し、腫瘍容積は球状容積の公式を使って導いた。もし検査機関の終了時に腫瘍容積が２５％以上減少するか、又は動きがないか、又は処理前の容積よりの増加が２５％以下の場合、化合物は乳腺腫瘍に対して活性ありと見なされる。
【００８０】
抗多産活性の評価の検査方法
成熟雌ラットを繁殖力が証明された同年代の雄と一晩ケージに入れ、翌朝雌ラットの膣スメアーをチェックした。膣スメアーに精子が観測出来た日を妊娠第１日目とした。交尾したラットを分離し、ランダムに様々な処理グループにグループ分けし、本発明の化合物又は溶媒を交尾後１−７／１−５日に経口投与した。全てのグループの動物は交尾１０日目に検死解剖し、各ラットの黄体及び着床の数、状態を記録した。もし、溶媒対照群のラット子宮に正常着床があるのに比べ、全てのラットの子宮内に着床が完全に欠けているならば、本発明の化合物は活性であると見なされる。
【００８１】
表３：成熟雌ラットにおける交尾後抗妊娠活性
【表３】
2007516155.tif 000031
【００８２】
エストロゲン拮抗活性の評価の検査方法
２１日齢未成熟雌ラットを、軽いエーテル麻酔の下で両側卵巣切除を受け、７日間の手術後休息の後、様々な処理群にランダムに別けた。各ラットに本発明の化合物を、２８−３０日齢の日から３連続日のみ投与した。別の動物群では、対照として、同様な期間の溶媒投与を受けた。３１日齢の日の最後の処理後２４時間後の検死解剖に際し、各ラットの膣スメアーを行い、子宮を注意深く切除し、ゆっくり拭き取り、体重を量り、画像解析を用いた組織学及び組織形態計測のために固定した。膣の早期の開口；膣上皮の角化；子宮生体重、全子宮及び子宮内膜面積、及び子宮管腔上皮細胞の厚み等の増加を、溶媒投与の対照群ラットと比較して、エストロゲン拮抗活性の評価のパラメーターとした。
【００８３】
表４：未成熟卵巣切除ラットにおける子宮重量の増加：ＯＶＸ＋溶媒処理群に対するパー
セント値。
【表４】
2007516155.tif 000032
【００８４】
エストロゲン拮抗活性評価研究における画像解析のために、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した子宮のパラフィン切片（厚さ６μｍ）を顕微鏡下で解析した。子宮組織構成要素の変化を測定するために、全子宮と子宮内膜の面積、子宮上皮の厚みを計算機画像解析システム（ＢｉｏＶｉｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｖｉｓｉｏｎ，Ｉｎｄｉａ）で測定した。要点は、ＣＣＤカメラで得た子宮の顕微鏡画像を画像解析プログラムに取り込み、同一解像度で得たステージ上のマイクロメーター画像に対して空間的にキャリブレーションを行った。閾値とラインツールを使い、測定の領域を選び、管腔スペースを除き、全子宮横断面の面積（ｍｍ２）、子宮内膜だけの面積（ｍｍ２）、管腔上皮内層の厚み（μｍ）を測定した。管腔上皮の厚みのデータは、６個のランダムに選択した測定の平均値であり、評価の為のパラーメーターである。
【００８５】
表５：未成熟卵巣切除ラットのエストロゲン拮抗活性：子宮形態計測への効果
【表５】
2007516155.tif 000033
【００８６】
エストロゲン拮抗活性の評価の検査方法
２１日齢未成熟雌ラットを軽いエーテル麻酔の下に両側卵巣切除を行い、７日間の術後休息後、幾つかの群にランダムに分けた。各ラットに本発明の化合物、及び１０％エタノール−蒸留水に溶かした０．０２ｍｇ／ｋｇの投与量の１７−アルファーエチニルエストラジオールを２８−３０日齢後３連続日に毎日１回与えた。別の動物群には、１０％エタノール−蒸留水に溶かした０．０２ｍｇ／ｋｇの投与量の１７−アルファーエチニルエストラジオールのみを、同様の期間投与し、比較のために用いた。３１日齢に検死解剖し、各ラットの膣スメアーを行い、また子宮を注意深く切り取り、静かに拭き取り、重量を量り、画像解析を使う組織学及び組織形態計測の為に固定した。１７−アルファ−エチニルエストラジオールに誘導された膣の早期開口の阻害；膣上皮の角化の阻害；子宮生体重、全子宮及び子宮内膜面積、及び子宮管腔上皮細胞の厚みの増加；の阻害をエストロゲン拮抗活性評価のためのパラメーターとした。
【００８７】
表６：未成熟卵巣切除ラットにおける、ＥＥに誘導された子宮重量増のパーセント阻止率
【表６】
2007516155.tif 000034
【００８８】
エストロゲン受容体に対する相対結合親和性（ＲＢＡ）の評価に対する検査方法
エストロゲン受容体に対する本化合物の相対結合親和性（ＲＢＡ）は、放射性リガンドとして３Ｈ−エストラジオール（３Ｈ−Ｅ２）を用いて、拮抗テストで測定した。検査リガンドと３Ｈ−Ｅ２をエストラジオール−刺激（検死解剖２４時間前１μｇ／ラット）を受けた未成熟２０−２１日齢ラットの子宮から得た細胞質ゾルのエストロゲン受容体と４℃でインキュベートした。ＴＥＡ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．４）を使い調製した子宮細胞質ゾルの上清（２００μＬ；２子宮／ｍＬ）を二組、一定濃度の３Ｈ−Ｅ２と共に、３０μＬのＤＭＦを共溶媒（インキュベーション混合物中のＤＭＦの最終濃度は５％を越えてはならない）として含む、ＴＥＡ緩衝液に溶かした様々な濃度の拮抗物質の非存在下又は存在下に、１８時間、４℃でインキュベートした。このインキュベーションの最後に、１００μＬのＴＥＡ緩衝液に懸濁したデキストランでコートした活性炭（５％Ｎｏｒｉｔ０．５％デキストラン）を各チューブに加え、短くボルテックスを行い、４℃１５分靜置させた。混合物を８００ｇで１０分遠心し、上清の放射活性を１０ｍＬのジオキサンをベースとしたシンチレーション溶液中で計測した。検査化合物のＲＢＡは結合放射活性の割合（％）対検査物質の対数濃度をグラフ上でプロットして計算した。５０％阻害において、１７−ベータ−エストラジオールの対数濃度に対する拮抗物質の対数濃度から、エストロゲン受容体に対する検査化合物の、エストラジオールと比較した、親和度が得られる。この値に１００を乗ずるとＲＢＡで表わすパーセント値が得られる。
【００８９】
表７：エストロゲン受容体に対する相対結合親和性（ＲＢＡ）
【表７】
2007516155.tif 000035
本出願の誘導体は自然界には新しく、上記活性を有する。これらの活性は化学式Ｉの化合物の基本構造には見られなかった。従って、本出願の発明は新しく、自明のものではない。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月10日(2006.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）で表される化合物。
【化１】
2007516155.tif 000045
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基又は炭素数が３〜７のシクロアルキル基を表し、Ｒ２はフェニル基を表し、該フェニル基は、任意に、ＯＨ、炭素数が１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ基、ＳＲ４基、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシ基、及びフェニル基から成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく（式中、Ｒ４は炭素数が１〜６のアルキル基を表す。）、Ｒ３はＯＲ５で置換されたフェニル基を表し（式中、Ｒ５は下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表され、
【化２】
2007516155.tif 000046
ＹはＮＨＲ４、ＮＲ４２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４、ＳＯＮＨＲ４、ＳＯＮＲ４２、及び炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環から選択され、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４はそれぞれ上記と同様を表す。）。）、置換基Ｒ２とＲ３とはトランスに立体配置する。）
【請求項２】
Ｒ５が、式（ＩＩ）で表され、Ｙは炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環を表し、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、式（ＩＩＩ）で表され、Ｙは炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環を表し、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、式（ＩＶ）で表され、Ｙは炭素数が３〜７の飽和又は不飽和の複素環を表し、該複素環は、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒ４は上記と同様を表す。）請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がフェニル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がブチル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表される化合物が
I．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
II．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
III．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）クロマン、
IV．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
V．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ぺンチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
VI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
VII．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
VIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
IX．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメトキシ−３−フェニルクロマン、
X．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ジペンチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−モルホリノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XIV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｒ｝−３−ピペラジノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛（２Ｒ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、
XVI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
XVII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
XVIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XIX．（３Ｒ，４Ｒ）−４−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XX．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ペンチニルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニルクロマン、
XXI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXII．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXIV．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−３−フェニル）−２，２−ジメトキシ−３−フェニルクロマン、
XXV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ジペンチルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXVI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXVII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXVIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−モルホロイノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXIX．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−ピペラジノ−２−ヒドロキシ]プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXX．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛２Ｓ｝−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ］プロピルオキシ）フェニル）−クロマン、
XXXI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン
XXXIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXIV．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXXV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−（４−［｛３−ペンチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXVI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−７−メトキシフェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXVII．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニルクロマン、
XXXVIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル−７−メトキシフェニル）−３−フェニルクロマン、
XXXIX．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−［｛３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−２，２−ジメトキシ−３−フェニルクロマン、
XL．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−［｛３−ジペンチルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル−７−メトキシフェニル）−３−フェニルクロマン、
XLI．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、
XLII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、
XLIII．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−モルホリノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、
XLIV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−ピペラジノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマン、又は
XLV．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−［｛３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ｝プロピルオキシ］フェニル）−クロマンである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の各段階からなる請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
第１段階：  無溶媒又は非プロトン溶媒中で、塩基の存在下で、５０〜１２０℃の温度範囲で、化学式Ｖで表される化合物
【化３】
2007516155.tif 000047
（式中、Ｒ２及びＲ６は（３Ｒ，４Ｒ）構造に配座し、Ｒ１及びＲ２は化学式Ｉと同様に定義され、Ｒ６はＣ４位置が水酸基で置換されたフェニル基を表す。）と化学式ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩ
【化４】
2007516155.tif 000048
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物とを反応させ、化学構造式ＩＸ（ａ〜ｃ）
【化５】
2007516155.tif 000049
（式中、Ｒ１及びＲ２は化学式Ｉと同様に定義される。）のいずれかの化合物を得る段階、及び
第２段階：  無溶媒又は有機溶媒存在下で、化学式ＩＸ（ａ〜ｃ）のいずれかの化合物と、化学式Ｘのアミンである求核試薬
【化６】
2007516155.tif 000050
（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ水素原子、直鎖又は分岐の炭素数が１〜６のアルキル基、若しくは炭素数が１〜６のシクロアルキル基を表すか、又はこれらが協同して飽和又は不飽和の、Ｏ、Ｓ、及びＮから成る群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する炭素数が３〜７の複素環を形成して、この複素環が任意に、水素原子、ＯＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＳＨ、ＳＲ４、炭素数が１〜６のトリハロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル基、及び炭素数が１〜６のアルコキシ基から成る群から独立に選択される１、２、３個の置換基で置換されてもよく、Ｒ４は上記と同様に定義される。）とを反応させ、化学式ＸＩ（a-c）のいずれかの化合物を得る段階。
【化７】
2007516155.tif 000051
【請求項１０】
更に、前記化学式ＸＩ（a-c）のいずれかの化合物（式中、Ｙはアミンを表す。）を対応する酸と反応させて、このアミノ誘導体を対応する塩に変換する段階を含む請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
エストロゲン関連の疾患状態を予防又は治療するための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容しうるその塩を医薬的有効量含み、任意に医薬的に許容しうる賦形剤を含んでもよい医薬組成物。
【請求項１２】
前記塩が、蟻酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ブロモ安息香酸塩、ヨウ化安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、アルキル安息香酸塩、アルキルオキシ安息香酸塩、アルコキシカルボニル安息香酸塩、ナフタレンー２−安息香酸塩、酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メシラート、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、正リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びその他の塩類から成る群から選択される、酸の添加により形成される塩である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記塩が、ヨウ化メチル、フマル酸塩、アスコルビン酸塩または塩化水素塩である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物又は塩の物理的形状が、ゼラチンカプセル、成形された錠剤又はピル、ドロップ、シクロデキストリン誘導体との包接複合体、注射用デポ処方、アエロゾル、顆粒、粉末、経口液体、粘膜粘着性処方、ゲル処方、トローチ、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハス、リポゾーム投与系、埋め込み物、座薬、ペッサリー、ミクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミクロ粒子、ナノ粒子、調節された放出投与系、経皮的投与系、又は、モノクローナル抗体と結合又は他の適切な担体部分と結合していてもよい向標的輸送系である請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬的に許容しうる賦形剤が以下から成る群から選択される請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ａ）  乳糖、マンニトール、ソルビット、微小結晶セルローズ、蔗糖、クエン酸ナトリウム、リン酸２カルシウム、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分の等の稀釈物；
ｂ）トラガガントゴム、アカシアゴム、メチルセルローズ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の結合剤；
ｃ）寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、珪酸塩、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ポテトタピオカ澱粉、プリモゲル又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の崩壊剤；
ｄ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステオロン酸カルシウム、滑石、固形ポリエチレングリコール、ラウリル酸硫酸ナトリウム、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の潤滑剤；
ｅ）コロイド状二酸化珪素、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の滑走剤；
ｆ）蔗糖、サッカリン、又は同様の性質の単一又はその適切な組み合わせである他の成分等の甘味剤；
ｇ）ハッカ、サリチル酸メチル、オレンジ風味、バニラ風味、又は医薬的に許容しうる単一の風味剤又はその適切な組み合わせ；
ｈ）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、又は医薬的に許容しうる単一の加湿剤又はその適切な組み合わせ；
ｉ）カオリン、ベントナイト粘土、又は医薬的に許容しうる単一の吸着剤又はその適切な組み合わせ；
ｊ）ワックス、パラフィン、又は医薬的に許容しうる単一の溶液遅延剤又はその適切な組み合わせ；
【国際調査報告】
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