(57)【要約】  喘息及び他の呼吸状態の分析方法が開示される。当該方法は、気道の炎症を測定するために呼気一酸化窒素測定値を使用し、これにより正確な薬物の調整を許容する。本発明はまた、処方された治療計画を伴う患者のコンプライアンスを測定するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の呼気中の分析物を測定する工程；及び、
上記測定を使用して対象のための治療プロトコルを評価する工程、
を含んで成る、呼吸成分の分析方法。
【請求項２】
前記分析物が一酸化窒素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記測定を少なくとも毎週行う、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記測定を少なくとも毎日行う、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
更に、対象の呼気一酸化窒素濃度の前記測定由来のデータを、インターネットを使用して臨床医にアップロードすることを含んで成る、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
更に、対象が処方された治療プロトコルに従っているかを決定するために関数における前記一酸化窒素の測定値を使用することを含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記治療プロトコルが喘息のためである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記測定を少なくとも毎週行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記測定を少なくとも毎日行う、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気道障害、例えば、喘息の分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息
喘息は、アレルギー又は他のトリガーが、対象の気道において変化を生じさせる慢性状態であり、咳、喘鳴、及び息切れ（呼吸困難）をもたらす。喘息発作においては２つの段階がある：反応亢進段階、及び炎症段階である。反応亢進段階において、吸入アレルゲン、又は他の刺激物は、気道中の平滑筋を過剰に狭窄及び縮小させる。炎症段階において、免疫系は、白血球及び気道に対する他の免疫因子によりアレルゲン又は他の刺激に応答する。これらの因子は、気道を膨潤し、液体で満たし、そして厚い粘着性の粘膜を生じさせる。この免疫応答は、喘鳴、息切れ、適当な呼吸の不能、及び痰を伴う咳の原因となる。
【０００３】
炎症は、たとえ症状を経験していない場合であっても、喘息を伴う全ての患者の肺において存在する。気道が炎症を起こす場合、身体は、おそらく肺血管の拡張を誘導するために一酸化窒素の局所環境への放出により応答する。
【０００４】
喘息の分析
患者の喘息状態を正確に評価することが困難であるため、喘息を管理することは大部分の臨床医にとって進行中の挑戦である。現在、医師は、臨床試験、肺機能試験（ＰＦＴ）、及びピークフローメーター測定を介して、喘息の重篤度をモニターすることを試みている。
【０００５】
しかしながら、これらの試験は、喘息測定のために比較的大雑把な手段のみを供する。例えば、１つのＰＦＴ測定である、ＦＥＶ１試験（１秒間に強制された排出容量）は、軽度の喘息を有効に管理するためには十分な感度ではない。同様に、ＰＣ２０（ＦＥＶ１において２０％の低下を生じる吸入誘発濃度）試験は、副腎皮質ステロイドにより影響され、このためこのような薬物適用を受ける喘息患者においてルーチン的に行うことができない。ＦＥＶ１とＰＣ２０のパラメーターははともに、変化が緩徐であり、且つステロイド薬用量の影響と区別することができない。実際に、吸入ステロイド、又は他の薬物の用量依存効果を示すために十分な感度である伝統的な喘息モニタリング技術は存在しない。成人及び小児における可能性のある不要な副作用のために副腎皮質ステロイドを調整することが重要である。
【０００６】
また、他の慣習的な喘息管理試験も欠点を有する。例えば、研究は、ピークフローメーター測定が信頼できず、不適当であることを示した。
【０００７】
これらの伝統的な喘息モニタリング技術の根本的な問題は、直接的に気道の炎症を測定することができないことである。現在の喘息管理技術の欠点により、気道炎症に、より直接的に結びつけることができる新しい手順が必要である。以下に記載するように、本発明はこのような技術を供する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、呼気一酸化窒素（「ｅＮＯ」）を使用する、患者の喘息を分析するための方法である。
【０００９】
ベストモードを含む詳細な説明
本発明は、ｅＮＯ値を使用する喘息及び他の気道障害の分析方法である。本発明を実施するために、ｅＮＯを測定するための検出装置が必要である。当該目的に適当な装置は、Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ  ＮＩＯＸ、Ｓｉｅｖｅｒｓ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＮＯＡ  ２８０ｉ）、Ｅｋｉｐｓ  Ｂｒｅａｔｈｍｅｔｅｒ、又はＥｘｈａｌｙｚｅｒ  Ｄを伴うＥＣＯ  ＰＨＹＳＩＣＳ  ＣＬＤ  ８８ｓｐを含む。
【００１０】
本発明を実施するために特に適当な装置は、米国特許出願第１０／３３４，６２５号に記載されている。当該出願の開示は、本明細書の引例により完全に組み入れられている。噴霧器及びｅＮＯ測定センサーを含む組み合わせ装置もまた使用することができる。
【００１１】
本発明の基本的なプロセスは、図１に供される。当該プロセスにおいて、第一工程は対象の呼気ＮＯを測定することである。当該測定は時点において１回の測定、又は期間にわたる連続した測定であってよい。当該測定の頻度は、モニタリングの目的に依存する。以下に記載されるとおり、ある態様において、対象は、ｅＮＯレベルを１日あたり１回、例えば、毎朝チェックされる。
【００１２】
上記プロセスの第二工程は、関数、閾値、範囲、又は曲線に対する対象のｅＮＯ値の比較である。当然に、関数、閾値、範囲、又は曲線の性質は、モニタリングの目的に依存して変化するであろう。当該患者のために、「関数」の語は、一般的に、対象の処理プロトコル又はコンプライアンス活性における変化に対して、測定されたｅＮＯ値に関するいずれかの関数、閾値、範囲、曲線、表、又はスケジュールを示すために使用される。「関数」は、処理、又はコンプライアンスの行動における変化を伴うｅＮＯ値に関するいずれかのアルゴリズム又は方法を含み、そして公式又は数学的相関構造、並びに非公式又は非記載の直感的方法を含む。
【００１３】
上記モニタリングが、抗炎症薬物の適当な投与量を分析するためのものである場合、測定された値は薬物レベルに対してｅＮＯが相関する曲線と比較することができる。このような曲線は、各患者及び各薬物のために調整することができ、そして「正常」レベルのｅＮＯ、「コントロール下」レベル、及び「上昇」レベルを示す範囲を有することができる。
【００１４】
上記プロセスが、患者のコンプライアンスを分析するために使用されている場合、測定されたｅＮＯは、治療の開始において対象のために確立された、又は規範的な患者データに基づくあらかじめ測定されたベースラインと比較することができる。また、ｅＮＯの測定値は、対象が正常な又は上昇したｅＮＯレベルを有するか否かを示す範囲と比較してもよい。呼気一酸化窒素レベルは、介入的な治療経路により逸脱することが予測される。ステロイド送達は、時間によって呼気ＮＯの量を減少させることが一般的に予測され、従って医師は、患者が前述の処理プロトコルに従うかを測定するために、ｅＮＯ濃度を使用することができる。
【００１５】
上記プロセスにおける第三工程は、適用可能な閾値、範囲、又は曲線に対する測定値の比較による対象の処理プロトコルの分析である。例えば、当該測定値が、対象のｅＮＯ値が上昇していることを示す場合、本発明のシステムは、あらかじめ測定された関数に関する薬物適用を逐次増加することによりプロトコルを変更することを示唆する。また、ｅＮＯの測定値は、対象が治投与計画に従っているかを測定するために使用することができる。
【００１６】
喘息は、いくつかの薬物で処理することができ、制限することなく、以下を含む：（ｉ）吸入副腎皮質ステロイド、例えば、フロベント（プロピオン酸フルチカゾン）、パルミコート（ブデソニド）、及びＱＶＡＲ（二プロピオン酸ベクロメタゾン）、（ii）ロイコトリエンスレセプターアゴニスト、例えば、シングレア（モンテルカスト）、及びアコレート（ザフィルルカスト）、（iii ）持続型ベータ２アゴニスト、例えば、セレベント（サルメテロール）、及びフォラジル（フォルモテロール）、及び（iv）併用治療、例えば、アドベアー（プロピオン酸フルチカゾン）、及びサルメテロール）。当然に、他の抗炎症薬物を喘息に使用することができ、そして上に挙げたリストは単なる例示である。これらの薬物は、いずれかの医学的に受容可能な方法、例えば、経口、静脈内、又は経皮的に、又は吸入器、噴霧器等を介して投与することができる。
【００１７】
本発明のプロセスは、患者の喘息の重篤度を考慮することができる。ＮＩＨは、「軽度の間欠型」、「軽度の持続型」、「中程度の持続型」、又は「重度の持続型」のいずれかを有するような喘息を分類するためのガイドラインを確立した。呼気一酸化窒素の測定値に基づく薬物の調整プロトコルは、患者の喘息の重篤度に基づき変化してよい。このように、図２は、軽度の持続型の喘息を伴う患者のためのサンプルデシジョンツリーを示し、図３は、中程度の持続型の喘息を伴う患者のためのサンプルデシジョンツリーを示し、図４は、重度の持続型の喘息を伴う患者のためのサンプルデシジョンツリーを示す。これらの各デシジョンツリーは、成人のために設計され、そして小児のためのプロトコルはより低い投与量を有する。これらの各プロトコルにおいて、患者は１又は複数の抗炎症性薬物を医師により最初に処方されたことが想定される。しかしながら、また本発明は、新たに診断される喘息の初期薬物投与計画を確立するために使用することができる。
【００１８】
これらのサンプルプロトコルにおいて、ｅＮＯ測定の頻度は、状態の重篤度で変化し、そして医師の推奨に基づくであろう。例えば、重度の又は不安定な状態を伴う患者は、毎日彼ら自身で測定し、一方中程度の症状を伴う患者は１週間に２〜３回測定し、そして軽度の喘息を伴う患者は、季節的に又は散発的にｅＮＯを測定するだけでよい。それから患者のデータは医師に供され、医師は年に１回、４ヶ月に１回、月に１回、又は週に１回薬物を調整する。あるいは、上述のような組み合わせ装置が使用される場合、一体型の噴霧器は、患者の薬物を自動的に調整することができる。
【００１９】
図２、３、及び４に記載される各プロトコルのために、喘息の最初の診断を受けた後、患者が薬物を処方される場合、患者は、ｅＮＯの測定値に基づく調整前に、少なくとも７日間は医師の最初の勧告に従うであろう。最初の７日後、患者が、適当な範囲でないが、下降傾向のｅＮＯ測定値を有する場合、最初の投与計画を続けるべきである。各場合において、患者は、定期的に、例えば、毎日、３日に２回、１週間に１回等においてｅＮＯレベルを試験する。投与量が変化する場合、再度変更する前に５〜７日間維持するべきである。
【００２０】
これらの図において、以下の省略が使用される：「ＱＤ」：１日に１回、「ＢＩＤ」：１日に２回、「ＴＩＤ」：１日に３回、「ＱＩＤ」：１日に４回、「２ＢＩＤ」：１日に２回、２パフの薬物、又は１日あたり１回４パフ、及び「４ＱＩＤ」：１日に４回、４パフ、又は１日あたり１回の１６パフ。「安定なｅＮＯ」のフレーズがこれらの図において使用される場合、これは、５０ｍｌ／秒の流速で測定された２０〜３０ｐｐｂの範囲の呼気一酸化窒素を意味する。（ｅＮＯレベルの調整で他の流速、例えば、２５０ｍｌ／秒もまた、使用可能である）。「↑ｅＮＯ」の記号は、５ｐｐｂ以上の安定なｅＮＯ範囲からの呼気一酸化窒素の増加を意味する。「↓ｅＮＯ」の記号は、５ｐｐｂ以上の安定なｅＮＯ範囲からの呼気一酸化窒素の減少を意味する。アドベアーのための薬物に供されるｘ／ｙ比は、用量あたりのｘ  ｍｃｇのプロピオン酸フルチカゾン及びｙ  ｍｃｇのサルメテロールを意味する。図３を参照のこと。
【００２１】
これらの各プロトコルのために、測定されたｅＮＯレベルが、５０ｍｌ／秒で測定して、７５ｐｐｂ強である場合、患者は医師に相談すべきである。
【００２２】
調整システムの全体の目的は、上述のような安定なｅＮＯ範囲において患者を維持することである。
【００２３】
図３、４、及び５のプロトコルは、単なる例示であり、そして本発明の分析システムは、本発明の精神又は範囲と離れることなく、異なる処理プロトコルと組み合わせて使用することができる。例えば、医師は、重度の喘息の患者が、投与計画にシングレア  １ＢＩＤを追加して、図４の「中程度」のプロトコルの変形バージョンを使用することを決定することができる。医師はまた、２０ｐｐｂ〜４０ｐｐｂの安定な範囲に再決定することができ、又は３日間で１０ｐｐｂの増加があった場合、患者が医師と接触することを要求できる。
【００２４】
本発明は、先行技術分析技術に対して多くの利点を提供する。患者の利益は、（ｉ）より優れたモニタリング及び管理の結果としての喘息発作の減少、（ii）制御できない喘息からもたらされる長期の気道リモデリングの回避、（iii ）抗炎症剤での過剰薬物投与による短期及び長期の副作用の回避、（iv）短期間のベータアゴニスト又は救急用吸入器の必要性の減少、及び（ｖ）長期のベータアゴニスト及び経口副腎皮質ステロイドの必要性の減少を含む。
【００２５】
医師のために、本発明は、医師が、患者の状態の極めて優れた情報を有し、そしてより有効な治療の決定を行うことができることから、より有効な喘息の管理を許容する。具体的には、本発明における概要のプロセスを使用することにより、医師は、いずれかの与えられた時間、又は定期的な測定に基づく期間において、これらの患者の気道炎症の実際のレベルを測定することができ、そしてより適当な治療を決定できる。また、医師は、多様なトリガー、例えば、環境条件の炎症効果、並びにウイルス、細菌、及び／又は呼吸条件の炎症効果に基づく治療を調整することができる。本発明は更に、臨床医が多様な抗炎症治療の比較効果を正確に評価すること、及び特定の薬物の用量、又は薬物のセットを最適化することを許容する。最後に、本発明は、医師にとって、処方された治療プログラムでのコンプライアンスレベルを増加することを極めて容易にする。
【００２６】
大部分の支払人及び社会のために、本発明は、直接的な又は間接的な喘息のコストの低下を助けるであろう。本発明によりもたらされるより優れた喘息管理は、より少ない緊急治療室への来診、より有効な薬物の使用、及び喘息発作を治療するより少ない資源の消費を意味する。
【００２７】
これは喘息の分析に適しているが、本発明はまた、抗炎症薬物で治療される他の気道性障害、例えば、慢性気管支炎、ループス、又は嚢胞性線維症の分析にも使用することができる。一酸化窒素は、炎症の一般的なマーカーであり、このため本発明は実質的に、いずれかの気道炎症の状態のために使用することができる。
【００２８】
更に、本発明は、ｅＮＯ以外の他呼気気体、又はこれらの組み合わせを使用する呼吸状態の分析を含む。例えば、他の可能性のある気体は以下を含む：一酸化炭素、アセトン、及び炭化水素、例えば、エタン及びペンタン。更に、本発明は、呼吸縮合分析物、例えば、過酸化水素、８−イソプロスタン、３−ニトリチロシン、ロイコトリエンＢ４、及びシステイニル−ロイコトリエン、プロスタグランジン、ヒスタミン、アデノシン、及びサイトカイン（インターロイキン−４、インターフェロン−γ）、ｐＨに基づく状態を管理するために使用することができる。
【００２９】
本発明は、異なる状況、及び異なる目的において使用することができるが、具体的な例は以下に供される。
【実施例】
【００３０】
実施例１
当該実施例において、「軽度の持続型」の喘息を伴う患者は、彼らのｅＮＯを週ごとに試験し、そして一般的に図２のプロトコルに従う。以下の表は、ｅＮＯ測定値及び応答性の治療での代表的なスケジュールを供する。「ボックス」例は、図２に対するものである。
【００３１】
【表１】
2007505314.tif 000002
【００３２】
実施例２
当該実施例において、「中程度」の喘息を伴う患者は、彼らのｅＮＯを一日おきに試験し、そして一般的に図３のプロトコルに従う。以下の表は、ｅＮＯ測定値及び応答性の治療での代表的なスケジュールを供する。「ボックス」例は、図３に対するものである。
【００３３】
【表２】
2007505314.tif 000003
【００３４】
実施例３
当該実施例において、「重度」の喘息を伴う患者は、彼らのｅＮＯを毎日試験し、そして一般的に図４のプロトコルに従う。以下の表は、ｅＮＯ測定値及び応答性の治療での代表的なスケジュールを供する。「ボックス」例は、図４に対するものである。
【００３５】
【表３】
2007505314.tif 000004
【００３６】
実施例４
当該実施例において、「中程度」〜「重度」の喘息を伴う患者は、家庭用ｅＮＯ測定システムへのアクセスを有さず、従って、患者はモニタリングのために毎月医者を訪問する。以下の表は、ｅＮＯ測定値及び応答性の治療での代表的なスケジュールを供する。「ボックス」例は、示されるように、図３、又は４に対するものである。
【００３７】
【表４】
2007505314.tif 000005
【００３８】
実施例５
当該実施例において、懐疑的なコンプライアンス習慣を伴う診断された喘息は、ｅＮＯ測定装置、例えば、第１０／３３４，６２５号の装置が与えられる。対象は、１週間１日に１回、そしてその後は１ヶ月に１回、ｅＮＯを測定されることが告げられる。当該装置は、そのメモリー又は記憶装置に少なくとも２０のデータポイント値を保持することができる。各測定後、当該データは、検証及びレビューのために臨床医のオフィスに届けられる。当該データは、いくつかの方法、例えば、臨床医のオフィスでの装置の交換、電話若しくはファクシミリ伝達、又は、装置中のＵＳＢ又はＣＯＭポートによるインターネットを介する直接的なアップロードにより届けることができる。
【００３９】
それから臨床医は、コンプライアンスを決定するために、並びに上述のように薬物適用を調整するためにデータをレビューする。当該臨床医は、対象が一貫して安定範囲以上又は３５ｐｐｂ以上である場合には、不履行を推測する。患者が７０ｐｐｂ以上である場合、医師のオフィスは、より即時の工程とるために、例えば、３〜７日用量のプレドニゾン（Prednisone）（経口副腎皮質ステロイド）を処方するために患者に連絡する。
【００４０】
当業者は、本発明が、説明の目的のために供され、且つ制限されない、好ましい対応以外により実施できることを理解する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の態様に従う、ｅＮＯ測定値に基づく喘息の分析の基本的なプロセスを示すフローチャートである。
【図２】本発明の態様に従う、軽度の持続型の喘息を伴う患者のための管理プロトコルを示すフローチャートである。
【図３】本発明の態様に従う、中程度の喘息を伴う患者のための管理プロトコルを示すフローチャートである。
【図４】本発明の態様に従う、重度の喘息を伴う患者のための管理プロトコルを示すフローチャートである。
【図１】
2007505314.tif 000006
【図２】
2007505314.tif 000007
【図３】
2007505314.tif 000008
【図４】
2007505314.tif 000009
【国際調査報告】
2007505314.tif 000010