(57)【要約】  本発明は、水難溶性の抗癌剤と、前記抗癌剤の可溶化剤としてグリコフロール及びSolutol HS15とを含有する癌治療用の注射可能な組成物を開示する。【選択図】図５【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性の抗癌剤と、前記抗癌剤の可溶化剤としてグリコフロール(glycofurol)及びSolutol HS15とを含むことを特徴とする癌治療用の注射可能な組成物。
【請求項２】
抗癌剤が、パクリタキセル(paclitaxel)であることを特徴とする請求項１に記載の注射可能な組成物。 
【請求項３】
ｐＨ４〜６であることを特徴とする請求項１又は２に記載の注射可能な組成物。
【請求項４】
安定化剤をさらに含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の注射可能な組成物。
【請求項５】
ｐＨを調節するために酸及び／又は緩衝剤をさらに含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の注射可能な組成物。
【請求項６】
安定化剤が、Ｄ-α-トコフェロール、重亜硫酸ナトリウム(sodium bisulfite)、ＥＤＴＡ(ナトリウム塩)から選択される少なくとも１種の化合物であることを特徴とする請求項４に記載の注射可能な組成物。
【請求項７】
Ｄ-α-トコフェロールが、注射可能な組成物の全重量に対して１〜１０重量％で含有されることを特徴とする請求項６に記載の注射可能な組成物。
【請求項８】
重亜硫酸ナトリウム又はＥＤＴＡ(ナトリウム塩)が、注射可能な組成物の全重量に対して各々０．００５〜０．０５重量％で含有され、前記重亜硫酸ナトリウム又はＥＤＴＡ(ナトリウム塩)が単独又は組み合わせて添加されることを特徴とする請求項６に記載の注射可能な組成物。
【請求項９】
緩衝剤が、ｐＨ４〜６の酢酸緩衝溶液であることを特徴とする請求項５に記載の注射可能な組成物。
【請求項１０】
緩衝剤が、５〜２０％（ｗ／ｖ）のトレハロース(trehalose)が含有されたｐＨ４〜５の酢酸緩衝溶液であることを特徴とする請求項５に記載の注射可能な組成物。
【請求項１１】
グリコフロール：Solutol HS15が、注射可能な組成物の全重量に対して２０〜４０％：１０〜４０％の重量比で含有されることを特徴とする請求項１又は２に記載の注射可能な組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水難溶性の抗癌剤を含有する癌治療用の注射可能な組成物に関する。より詳細には、本発明は、水難溶性の抗癌剤の溶解度を改善するとともに、毒性を大きく緩和させるだけでなく、活性成分の分解及び力価のロスを最小化させ、製剤化のために希釈するとき、沈殿物の形成を防止することができるようにした、人体静脈内への注射剤としてがん治療のために非常に有用な注射剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
水難溶性の代表的な抗癌剤であるパクリタキセルは、西洋イチイ(yew)の木皮から抽出したアルカロイド(alkaloid)であり、細管２重合体から微細管の形成を促進し、脱重合化を防止することにより、微細管を安定化させる抗微細管剤(antimicrotubule  agent)である。さらに、パクリタキセルは、卵巣がん、乳がん、頭・頸部がん、及び非小細胞性肺がんなどに卓越な抗がん効果を有している。
【０００３】
しかし、前記パクリタキセルは、水に対する溶解度（約３０μｇ／ｍｌ）が非常に低く、物理的に不安定であるため、これに関して多くの研究が進められている。特に、前記パクリタキセルは、その難溶性のために注射剤に適用することが難しく、また、パクリタキセルの注射剤は、抗癌剤の安定性の問題及び可溶化剤の使用による高い毒性など多くの問題を有しているため、これを解決するための研究が活発に進められている。
【０００４】
従来、抗癌剤の安定性向上のためにパクリタキセルに有機酸を添加して溶液のｐＨを８．１以下に調整する方法が公開特許公報ＰＣＴ／ＡＵ９３／００５９９に開示されている。しかし、前記方法において、可溶化剤として使用されるポリオキシエチレン・カスターオイル誘導体(Cremophor EL TM、以下‘Cremophor EL’と称する)は、深刻な過敏反応を誘発し、ポリ塩化ビニル樹脂セットから可塑剤を遊離させるなどの副作用を有しているので、前記注射剤組成物は注射剤として好ましくない。
【０００５】
而して、前記の問題点を改善するために、可溶化剤としてホスファチジルコリン(phosphatidylcholine)などを使用して製造したリポゾーム(liposome)製剤は、Ｃremophor ELの使用を排除することができたが、依然として低い溶解度の問題（０．８ｍｇ／ｍｌ）が改善されなく、前記リポゾーム製剤の安定性も問題になり、従って大量生産が難しくなっている（Pharm. Res., 1994, 11(2), 206〜212;Pharm. Res., 1994, 11(6), 889〜896）。
【０００６】
最近、可溶化剤として親水性及び疎水性部分で構成された生分解性ブロック共重合体(block copolymer)にパクリタキセルを化学的に結合させ、溶解度を改善させる研究も進行められている。しかし、前記方法は、疎水性及び親水性の２高分子の重合と、製剤過程での脱溶媒(evaporation)、冷凍乾燥などの製剤工程の難度、これによるコストアップ、さらに、生体適合性の低下などの問題で、抗癌剤として使用することに難点がある（ＪＰ１１６０８２；ＪＰ２０６８１５／９４；ＥＰ０５８３９５５Ａ２）。
【０００７】
現在、タキソール(Taxol)という商品名で市販されている製剤が開示されているが、前記製剤はパクリタキセル３０ｍｇを無水アルコール/Cremophor EL(１：１)混合液５ｍｌに溶解させて液剤とし、投与する時は、生理食塩水或は５％ブドウ糖溶液によって０．６〜１．２ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈して１７５ｍｇ／ｍ３の容量ほどを６〜２４時間に掛けて静脈内に点滴投与する。しかし、前記可溶化剤として使用されるCremophor ELは、それ自体に毒性を包含しているので、人体投与の時、過敏症(hypersensitivity)、呼吸困難(dyspnea)、及び紅潮(flushing)などの深刻な毒性を誘発する。このような理由により、例えばタキソール投与時に現れる副作用である過敏反応を最小化するために、副腎皮質ホルモン剤(Ｄexamethasone)、抗ヒスタミン剤(Ｄiphenhydramine)、Ｈ２拮抗剤(Cimetidine)を事前投与しているのが実情である。なお、製剤の安定性が劣りパクリタキセルの分解によって力価(titer)が低下する問題点があるので、低温状態での保管を要し、さらに、経時変化により微粒子が発生するので、人体投与に先立ってろ過過程を必ず経らねばならないなど様々な副作用が報告されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、前記従来技術に有する問題を解決するために案出されたもので、その目的は、水難溶性の抗癌剤の溶解度の改善と同時に、毒性を大きく緩和させた癌治療用の注射可能な組成物を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、活性成分の分解及び力価のロスを最小化し、製剤化のために希釈する場合の沈殿物の形成を防止することができ、人体の静脈内に投与する注射剤として非常に有用な癌治療用の注射可能な組成物を提供することにある。
【００１０】
前記の目的を達成するために、本発明は、水難溶性の抗癌剤を含有する癌治療用の注射可能な組成物において、前記水難溶性の抗癌剤の可溶化剤として、グリコフロール及びSolutol HS15を包含してなる癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、好ましくは、前記抗癌剤がパクリタキセルである癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、好ましくは、前記注射剤組成物がｐＨ４〜６に調整される癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、好ましくは、前記注射剤組成物が安定化剤をさらに含有する癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、好ましくは、前記注射剤組成物がｐＨを調節するために所定の酸及び／又は緩衝剤を包含する癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、好ましくは、前記安定化剤がＤ-α-トコフェロール、重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ(ナトリウム塩)から選択される少なくとも１種を包含する癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、好ましくは、 前記Ｄ-α-トコフェロールの含量は、全体注射剤組成物の重量対比１〜１０重量％である癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、好ましくは、前記重亜硫酸ナトリウム、又は、ＥＤＴＡ(ナトリウム塩)の含量は、全体注射剤組成物の重量対比各々０．００５〜０．０５重量％であって、単独又は混合して添加される癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、好ましくは、前記緩衝剤がｐＨ４〜６の酢酸緩衝溶液である癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、好ましくは、前記緩衝剤はトレハロースが５〜２０％（ｗ／ｖ）含有されたｐＨ４〜５の酢酸緩衝溶液である癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、好ましくは、前記可溶化剤としてグリコフロール：Solutol HS15の比は、全体注射剤組成物の重量対比２０〜４０％：１０〜４０％である癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明の内容をより詳細に説明する。
【００２２】
本発明において、水難溶性の抗癌剤は、水に対する溶解度が低いため、特定加工のない、そのままの状態では、注射剤としての使用が困難な抗癌剤を総称する。即ち、通常的に溶解度が３０μｇ／ｍｌ以下の抗癌剤で、既に知られている抗癌剤又はこれから開発される如何なる抗癌剤もこれに包含される。このような抗癌剤の具体的な例を挙げると、パクリタキセル(paclitaxel)、フルオロウラシル(fluorouracil)、ドセタキセル(docetaxel)、エトポシド(etoposide)、ロムスチン(lomustine)、メルファラン(melphalan)、メルカプトプリン(mercaptopurine)などがある。
【００２３】
本発明の注射剤組成物は、前記抗癌剤の水に対する溶解度を高めるために特定の可溶化剤を導入する。本発明において、グリコフロールとSolutol HS15は可溶化剤として使用される。特に、グリコフロール(テトラヒドロフルフリール・アルコール・ポリエチレングリコール・エーテル(tetrahydrofurfuryl alcohol polyethyleneglycol ether)は溶解補助剤として使用され、Solutol HS15(ポリエチレン 660 12-ヒドロキシステアレート)は界面活性剤として使用される。
【００２４】
グリコフロールは、親水性有機溶媒として毒性がなく、水難溶性の抗癌剤を可溶化するにおいて非常に好適な溶媒である。グリコフロールは、現在商業的に市販されている製剤であり、代表的な商品としてはシグマ社のグリコフロール75がある。
【００２５】
Solutol HS15は、ＢＡＳＦ社から製造される界面活性剤の商品名であって、約３０％のポリエチレングリコールと約７０％のポリエチレングリコール・エーテルを含有し、毒性がなく、グリコフロールと共に使用する場合、極めて効果的に水難溶性の抗癌剤を可溶化させる役割を果たすことができる。
【００２６】
注射剤の製造工程は、先ず、Solutol HS15を加温攪拌することにより水相溶液を得てこれを第１溶液とし、水難溶性の抗癌剤をグリコフロールに溶解させて得た溶液を第２溶液として、各溶液を製造した後、溶解特性によって選択される安定化剤を第１溶液及び／又は第２溶液に各々、又は一緒に添加するのが好ましい。前記において、溶解特性により選択される安定化剤の例を挙げると、水相の第１溶液に添加することができる安定化剤としては、重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ(ナトリウム塩)などがあり、油相の第２溶液に添加されることができる安定化剤としては、オレイン酸(oleic acid)、油相のＤ-α-トコフェロールなどが挙げられる。重亜硫酸ナトリウムは親水性の還元性抗酸化剤であり、ＥＤＴＡ(ナトリウム塩)は金属イオンを固定する安定剤であって鉄、銅のような微量金属とキレート化合物を形成し、抗癌剤の自動酸化を防止する作用機作により抗癌剤を安定化させ、分解による力価のロスを防止することができる。なお、オレイン酸、油相のＤ-α-トコフェロールは、親油性の還元性抗酸化の作用機作により抗癌剤を安定化させて分解による力価のロスを防止することができる。
【００２７】
前記のような安定化剤は、その種類によって添加される含量に差異がある。重亜硫酸ナトリウム及び／又はＥＤＴＡ(ナトリウム塩)が使用される場合には、全体注射剤組成物の重量対比、それぞれ０．００５〜０．０５重量％の添加で充分であり、Ｄ-α-トコフェロールが使用される場合には、全体注射剤組成物の重量対比、１〜１０重量％の範囲で添加することが好ましい。
【００２８】
なお、前記第１溶液を構成する水相は、抗癌剤の安定化のために緩衝溶液を包含することができる。特に、パクリタキセルの場合、ｐＨ４〜６の間には安定するが、水相で第３次蒸留水を使用して製剤化する場合、通常的に製剤の最終ｐＨは、５〜７の範囲内である。従って、ｐＨの範囲をｐＨ４〜６、より好ましくはｐＨ５〜５．５に調整するために緩衝剤を使用することができ、このような緩衝剤の例を挙げると、ｐＨ４〜６の酢酸緩衝溶液、又は水相の比を相対的に少なくして製剤の物理的な安定性を改善するために、トレハロースを５〜２０％（ｗ／ｖ）含有するｐＨ４〜５の酢酸緩衝溶液が挙げられる。このような水相の全体注射剤組成物内における含量は、特別な限定を必要としないが、好ましくは１０〜３０重量％である。
【００２９】
グリコフロールとSolutol HS15の混入量は、使用される抗癌剤の種類及び含量により差異があるので特別に限定する必要はないが、好ましくは、全体注射剤組成物の重量対比２０〜４０％：１０〜４０％の比で添加される。前記の組成比の範囲内である場合、水難溶性の殆どの抗癌剤を効率的に可溶化させることができる。
【００３０】
前記のように調製された前記第１溶液に前記第２溶液を徐々に滴加して混和した後、具体的な抗癌剤によって異なるが、好ましくは最終液のｐＨは弱酸性の範囲、より好ましくはｐＨ４〜６であり、さらに好ましくはｐＨ５〜５．５の範囲で調節するのが好適である。このように、ｐＨを前記の範囲で調節する理由は、通常使用される抗癌剤は時間の経過による安定性低下の問題、つまり、抗癌剤の分解による力価のロスを減少させるためである。このように最終液の酸度を調節するためのｐＨ調節剤は、特別に限定されないが、各種の酸、例えば、酢酸、クエン酸(citric acid)、燐酸、アスコルビン酸(ascorbic acid)、グルコン酸(gluconic acid)、こはく酸(succinic acid)、酒石酸(tartaric acid)、及び、乳酸(lactic acid)などと、これらの塩を利用することができる。好ましくは酢酸を使用する。
【００３１】
前記癌治療用の注射可能な組成物は、実際の臨床投与の時、生理食塩水又は５％ブドウ糖溶液に約５〜２０倍ほどに希釈して点滴される。抗癌剤は、保存時の安定性だけでなく、実際の臨床投与のために前記注射剤組成物を希釈する場合にも、特に、粒度分布において変化が大きくないので、一定時間が経過した後にも物理的に安定した状態で分散されることが要求される。
【００３２】
前記組成により調製されたパクリタキセルを対象にして安定性を実験した結果、ｐＨ４〜６において、４８時間後の残存率が９８％以上を示し非常に安定的であることが確認された。特に、ｐＨ５の近傍においては、９９％以上を示し、極安定的であることを確認することができた。(次の実施例に記載の表１参照)
【００３３】
なお、同表４と５を参照するとき、３０日間の長期間保存の場合にも、本発明による注射剤組成物は極安定的であることが確認でき、常温と４０℃の温度においても抗癌剤の残存率が約９７％以上を示しているので、経時及び温度に対する安定性も確認することができた。
【００３４】
また、次の実施例で前記注射剤組成物を５倍の５％ブドウ糖溶液に希釈した後の時間経過による粒度分布を測定した結果によって、希釈した直後と２４時間の間静置した時の粒度分布において変化が大きくないので、一定時間の経過後にも物理的に安定的に分散されていることが確認できた。このような結果は、本発明の癌治療用の注射可能な組成物が実際の臨床投与の時にも非常に効果的であることを示唆している。
［実施例］
【００３５】
以下、本発明の内容を実施例によってより詳細に説明する。ただし、これらの実施例は、本発明の内容を理解するために提示されるのみで、本発明の権利範囲はこれらの実施例に限定されない。
【００３６】
実施例１及び２：パクリタキセル、溶解補助剤及び界面活性剤を含有するナノ分散体の調製
【実施例１】
【００３７】
ポリエチレン・グリコール６６０  １２-ヒドロキシステアレート４０ｇ(４０ｗｔ％、以下、Solutol HS15と称する。)をｐＨ４．１の酢酸緩衝溶液１８ｍｌに入れて、加温攪拌により溶解させて第１溶液を得た。別途にテトラヒドロフルフリール・アルコール・ポリエチレングリコール・エーテル(以下、グリコフロールと称する。)３４ｇ（３４ｗｔ％）にパクリタキセル６００ｍｇ（０．６ｗｔ％）を溶解させて第２溶液を得た。
【００３８】
前記第１溶液に第２溶液を徐々に滴加して混和した後、２Ｎ酢酸で最終体積が１００ｍｌになるよう調整した。この混合液を６０℃で１０分間加温し、３時間に掛けて攪拌して最終液を調製した。 調製された最終溶液のｐＨは５．１４であった。
【実施例２】
【００３９】
実施例1と同一の方法に従って調製するが、ｐＨ４．１の酢酸緩衝溶液の代りに、トレハロース２０％（ｗ／ｖ）が含有されたｐＨ４．１の酢酸緩衝溶液を使用した。調製された最終溶液のｐＨは５．２８であった。
【００４０】
実施例３及び４：パクリタキセル、オイル、溶解補助剤及び界面活性剤を含有するナノ分散体エマルジョンの調製
【実施例３】
【００４１】
４０ｇの Solutol HS15（４０ｗｔ％）をｐＨ４．１の酢酸緩衝溶液１８ｍｌに入れて、加温攪拌により溶解させて第１溶液を得た。次いでグリコフロール２８ｇ（２８ｗｔ％）とオレイン酸６ｇ（６ｗｔ％）を混合した溶液にパクリタキセル６００ｍｇ（０．６ｗｔ％）を溶解させて第２溶液を得た。
【００４２】
前記第１溶液に第２溶液を徐々に滴加して混和した後、２Ｎ酢酸で最終体積が１００ｍｌになるよう調整した。この混合液を６０℃で１０分間加温し、３時間に掛けて攪拌して最終液を調製した。調製された最終溶液のｐＨは５．０１であった。
【実施例４】
【００４３】
実施例３と同一の方法に従って調製するが、ｐＨ４．１の酢酸緩衝溶液の代りに、トレハロース２０％（ｗ／ｖ）が含有されたｐＨ４．１の酢酸緩衝溶液を使用した。調製された最終溶液のｐＨは５．２８であった。
【００４４】
実施例５及び６：パクリタキセル、安定化剤、溶解補助剤及び界面活性剤を含有するパクリタキセル注射剤の調製
【実施例５】
【００４５】
４０ｇの Solutol HS15（４０ｗｔ％）をｐＨ４．１の酢酸緩衝溶液１８ｍｌに入れて、加温攪拌により溶解させて第1溶液を得た。別途にグリコフロール２８ｇ（２８ｗｔ％）とＤ-α-トコフェロール６ｇ（６ｗｔ％）を混合した溶液にパクリタキセル６００ｍｇ（０．６ｗｔ％）を溶解させて第2溶液を得た。
【００４６】
前記第1溶液に第2溶液を徐々に滴加して混和した後、2N酢酸で最終体積が１００ｍｌになるよう調整した。この混合液を６０℃で１０分間加温し、３時間に掛けて攪拌して最終液を調製した。調製された最終溶液のｐＨは５．０８であった。
【実施例６】
【００４７】
ｐＨ４．１の酢酸緩衝溶液１８ｍｌに重亜硫酸ナトリウム０．０１ｇ（０．０１ｗｔ％）とＥＤＴＡ（ナトリウム塩）０．０１ｇ（０．０１ｗｔ％）を入れて溶解させた後、４０ｇのSolutol HS15（４０ｗｔ％）を入れて加温攪拌により溶解させて第1溶液を得た。別途にグリコフロール３４ｇ（３４ｗｔ％）にパクリタキセル６００ｍｇ（０．６ｗｔ％）を溶解させて第2溶液を得た。
【００４８】
前記第1溶液に第2溶液を徐々に滴加して混和した後、2N酢酸で最終体積が１００ｍｌになるよう調整した。この混合液を６０℃で１０分間加温し、３時間に掛けて攪拌して最終液を調製した。調製された最終溶液のｐＨは５．０９であった。
【００４９】
<試験例１>  ｐＨ値の変化によるパクリタキセルの安定性試験
安定的なｐＨ値でパクリタキセル注射剤を調製するために、ｐＨ値の変化によるパクリタキセルの安定性を試験した。グリコフロールとSolutol HS15を利用してパクリタキセルを完全に可溶化させた後、ｐＨ３〜８の範囲にあるMcIlvaine緩衝溶液に希釈して４０℃で静置し、２４時間と４８時間後にＨＰＬＣを利用してパクリタキセルの残存率を測定した。その結果を以下の表１に示した。
【００５０】
2007531725.tif 000002
【００５１】
前記表１のように、いろいろなｐＨ値の時間経過によるパクリタキセルの残存率を比較してみると、ｐＨ４〜６においてパクリタキセルが安定していることが確認された。従って、前記結果からパクリタキセル注射剤を調製するとき、適当な酸を加えることにより注射剤のｐＨを５〜５．５に調整するべく決定した。
【００５２】
<試験例２>  粒度分布の測定
臨床投与の時は約５〜２０倍の生理食塩水又は５％ブドウ糖溶液に希釈して点滴するので、希釈液内におけるパクリタキセルの物理的な安定性、つまり、時間の経過による沈殿物形成の有無を確認する試験を行った。即ち、前記実施例において調製されたパクリタキセル注射剤を５倍の５％ブドウ糖溶液に希釈した直後に、粒度分布を測定し、２４時間静置した後に改めて粒度分布を測定した。測定結果を表２と別添の図１〜６に示した。
【００５３】
2007531725.tif 000003
【００５４】
前記表２と図1〜６に示したように、希釈後の粒度変化、特に、粒度が増加する場合は、溶液内におけるパクリタキセルの安定性の低下により粒子間の凝集と沈殿によって粒度が増加することもある。従って、前記試験の結果、オレイン酸とトレハロースを添加した実施例4以外の実施例１、２、３、５、６は、希釈後２４時間静置した場合にも粒度分布に大きな変化がなかったので、本願発明の注射剤組成物は、希釈した後、一定時間が経過しても物理的に安定して分散されていることが確認された。ただし、前記表２における実施例４の粒子度増加の原因は、油相であるオレイン酸及びトレハロースの影響でパクリタキセルの溶解度の低下によると推定される。
【００５５】
<試験例３>  白ラットを利用したパクリタキセル注射剤組成物の薬物動態試験
ＳＤ系白ラット(雄性、体重：２３０〜２６０ｇ)を使用してパクリタキセル注射剤組成物の薬物動態試験を行った。白ラットの大腿部静脈にＰＥ−１０チューブを挿入して前記実施例１〜３の製剤を５ｍｇ／ｋｇになるように注射した後、時間別に採血して血中濃度を分析した。試験結果は下記表３と別添図５に示した。
【００５６】
2007531725.tif 000004
【００５７】
<試験例４>  パクリタキセル注射剤の時間経過による残存率の測定
前記実施例１〜３において調製したパクリタキセル注射剤組成物を長期間保存するときのパクリタキセル残存率を測定した。前記パクリタキセル注射剤組成物を常温(表４）と４０℃（表５）において０日、６日、１３日、２０日と３０日間静置した後、ＨＰＬＣを利用して残存率を測定した。前記の測定結果は下記の表４と５に示した。
【００５８】
2007531725.tif 000005
【００５９】
2007531725.tif 000006
【００６０】
前記表４と５の試験におけるパクリタキセルの残存率測定結果は、常温と４０℃において、本発明による全てのパクリタキセル注射剤組成物は非常に安定していることを示している。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明によると、水難溶性の抗癌剤を薬剤学的に許容される低毒性の可溶化剤を用いて適切に混合することにより、抗癌剤の溶解度を改善するとともに、毒性を多きく緩和させることができる。また、ここに酸及び緩衝剤を添加してｐＨを適当な範囲に調節するか、安定化剤を添加する場合には、活性成分の分解及び力価のロスを最小化し、製剤化のために希釈する時、沈殿物の形成を防止することができるので、人体静脈内への注射剤として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】本発明の実施例１による組成物を対象にして行った粒度分布の測定結果の棒グラフである。
【図２】本発明の実施例２による組成物を対象にして行った粒度分布の測定結果の棒グラフである。
【図３】本発明の実施例３による組成物を対象にして行った粒度分布の測定結果の棒グラフである。
【図４】本発明の実施例４による組成物を対象にして行った粒度分布の測定結果の棒グラフである。
【図５】本発明の実施例５による組成物を対象にして行った粒度分布の測定結果の棒グラフである。
【図６】本発明の実施例６による組成物を対象にして行った粒度分布の測定結果図である。
【図７】実施例１乃至実施例３による組成物の白ラットを利用した薬物動態試験のグラフである。
【図１】
2007531725.tif 000007
【図２】
2007531725.tif 000008
【図３】
2007531725.tif 000009
【図４】
2007531725.tif 000010
【図５】
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【図６】
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【図７】
2007531725.tif 000013
【国際調査報告】
2007531725.tif 000014
2007531725.tif 000015
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