(57)【要約】  眼の後区へ医薬活性剤を送達するために有用な眼科用の薬剤送達デバイスが開示される。そのデバイスは、そのデバイスを適正に配置しその移動を防止することを容易にするための、延長部および／または固定化構造および／または形態を含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
強膜、斑紋および外眼筋を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
医薬活性剤、および
該外眼筋に適応するための延長部を有する本体
を含み、
該デバイスが、該延長部が該外眼筋に適応するように該強膜の外表面上に配置されるときに、該医薬活性剤が該斑紋に隣接して配置される、薬剤送達デバイス。
【請求項２】
前記デバイスが、前記延長部が前記外眼筋に適応するように前記強膜の外表面上に配置されるときに、前記医薬活性剤が前記斑紋の上に配置される、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３】
前記外眼筋が下斜筋である、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４】
前記外眼筋が外側直筋である、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５】
前記外眼筋が上直筋である、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項６】
強膜および外眼筋を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
医薬活性剤、および
該外眼筋に適応するための延長部を有する本体
を含み、
該デバイスが、該延長部が該外眼筋に適応するように該強膜の外表面上に配置されるときに、該延長部が該デバイスの固定および移動防止を助けるものである、薬剤送達デバイス。
【請求項７】
前記外眼筋が下斜筋である、請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項８】
前記外眼筋が外側直筋である、請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項９】
前記外眼筋が上直筋である、請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１０】
外眼筋を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
医薬活性剤、および
該外眼筋に適応するための延長部を有する本体であって、該延長部が該外眼筋に適応するように第１の位置で該本体から伸びることが可能であり、そして該延長部が該デバイスの移植を容易にするように第２の位置で該本体の上方または下方で折り畳むことが可能である該本体
を含む、薬剤送達デバイス。
【請求項１１】
強膜を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
医薬活性剤、および
該強膜に接触するための強膜側表面、および該強膜側表面上に配置された固定化構造を有する本体
を含む、薬剤送達デバイス。
【請求項１２】
前記固定化構造が吸引カップである、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１３】
前記固定化構造が生体接着性コーティングである、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１４】
前記固定化構造が鋭くとがった先を含む領域である、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１５】
強膜、斑紋、上直筋および外側直筋を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
本体であって、
強膜側表面、
該強膜側表面への開口を有するくぼみ、および
該強膜の外表面上で、該上直筋および該外側直筋の間で、該外側直筋の下で、そして該斑紋に隣接して配置された該くぼみと共に、該デバイスの移植を容易にする形態を有する該本体、および
該くぼみ中に配置されて、且つ医薬活性剤を含む内部コアー
を含む、薬剤送達デバイス。
【請求項１６】
前記内部コアーがタブレットである、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１７】
前記眼がテノンのカプセルを含み、前記形態が該テノンのカプセルの下で該デバイスの移植を容易にするものである、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１８】
前記形態が前記斑紋の上に配置された前記くぼみを有する該デバイスの移植を容易にするものである、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１９】
前記斑紋が窩を含み、そして前記形態が該窩の上に配置された前記くぼみを有する該デバイスの移植を容易にするものである、請求項１８に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２０】
前記本体が眼窩側表面を含み、そして前記強膜側表面または該眼窩側表面から見た場合に、前記形態が一般的にクラブ形状をした形態である、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２１】
前記本体が眼窩側表面を含み、そして前記強膜側表面または該眼窩側表面から見た場合に、前記形態が一般的にアーク形状をした形態である、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２２】
前記強膜側表面が該強膜との接触を容易にする半径の湾曲を有するものである、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２３】
強膜、斑紋、上直筋および外側直筋を含む眼へ医薬活性剤を送達する方法であって、
薬剤送達デバイスを提供する工程であって、
医薬活性剤；および
該強膜の外表面上で、該上直筋および該外側直筋の間で、該外側直筋の下で、そして該斑紋に隣接して配置される該医薬活性剤と共に、該デバイスの移植を容易にする形態を有する本体を含む該薬剤送達デバイスを提供する工程；および
該強膜の外表面上で、該上直筋および該外側直筋の間で、該外側直筋の下で、そして該斑紋に隣接して配置される該医薬活性剤と共に、該デバイスを配置する工程を含む、
方法。
【請求項２４】
前記眼がテノンのカプセルを含み、前記配置工程が該テノンのカプセルの下で該デバイスを配置することを含むものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記配置工程が前記斑紋の上に前記医薬活性剤を配置することを含むものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記配置工程が前記窩の上に前記医薬活性剤を配置することを含むものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記本体が強膜側表面および眼窩側表面を含み、そして該強膜側表面または該眼窩側表面から見た場合に、前記形態が一般的にクラブ形状をした形態である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記本体が強膜側表面および眼窩側表面を含み、そして該強膜側表面または該眼窩側表面から見た場合に、前記形態が一般的にアーク形状をした形態である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記デバイスが前記医薬活性剤を有する内部コアーを含み、そして前記本体が強膜側表面、および該内部コアーを受けるための該強膜側表面への開口を有するくぼみを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記内部コアーがタブレットである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に医薬活性剤の身体組織への局所的送達のための生体適合性移植材料に関するものである。更に詳細には、限定されるものではないが、本発明は医薬活性剤の眼の後区への局所的送達のための生体適合性移植材料に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
目の後区のいくつかの疾患と症状は、視覚に脅威を与える。いくつかの例には、加齢性黄班変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）、網膜症類（例えば、糖尿病性網膜症、硝子体網膜症）、網膜炎類（例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎）、ブドウ膜炎、班状浮腫、緑内障およびニューロパシー類がある。
【０００３】
加齢性黄班変性症（ＡＲＭＤ）は、初老の人における失明の主要な原因である。ＡＲＭＤは、視覚の中心を攻撃して、それを曇らせ、そして読むこと、運転することおよび他の細かい作業を困難または不可能にする。米国だけで約２００，０００の新規なＡＲＭＤの症例が毎年生じている。現状の推定では、７５歳以上の人口のおよそ４０％、および６０歳以上の人口のおよそ２０％がある程度の班状変性に悩んでいることが示されている。「湿潤」（wet）ＡＲＭＤは、最も頻繁に失明を生じさせるタイプのＡＲＭＤである。湿潤ＡＲＭＤでは、新しく形成された脈絡膜血管（脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ））が流体を漏出させ、そして網膜にさらなる打撃を生じさせる。
【０００４】
ＡＲＭＤにおけるＣＮＶの特定の症例では、（ａ）光凝固、（ｂ）脈管形成阻害剤および（ｃ）光力学療法の三つの主な治療法が現在開発されつつある。光凝固は、ＣＮＶのための最も一般的な治療様式である。但し、光凝固は網膜に対して有害であり、ＣＮＶが窩に近いものである場合には実際的ではない。更に、時の経過とともに、光凝固は回帰性のＣＮＶをしばしばもたらす。抗脈管形成化合物の経口または非経口（非眼科（non-ocular））の投薬も、ＡＲＭＤのための全身系の治療として試験されつつある。しかしながら、薬剤特異性代謝の制限のために、全身系の投薬は通常目に対して低い治療薬レベルを提供することになる。それ故、有効な眼内薬剤濃度を達成するために、受け容れ難いほど高い投与量または通常の投与量の反復のいずれかが必要とされる。これらの化合物の眼周囲の注入では、その薬剤がすぐに流されて、眼周囲の脈管構造および軟組織を介して眼から通常の血行中に放出されることがしばしば生じる。反復的な眼内の注入は、網膜剥離および眼内炎のような厳しく、しばしば失明する合併症をもたらすかもしれない。光力学療法は、長期の有効性がまだほとんど知られていない新しい技術である。
【０００５】
上記の治療に関する合併症を防止し、より良い眼の治療を提供するために、研究者は、眼に対して抗脈管形成化合物の局所的な送達を目的とした種々の移植材料を提案している。米国特許第５，８２４，０７２号明細書（Ｗｏｎｇ）は、医薬活性剤が配置された非‐生分解性のポリマー移植材料を開示している。その医薬活性剤は、移植材料のポリマー部を介して目的組織中へ拡散する。その医薬活性剤には、班状変性および糖尿病性網膜症の治療のための薬剤が含まれ得る。その移植材料は、無血管領域上の眼の外表面での涙中に実質上配置され、結膜または強膜に、強膜上にまたは強膜内に無血管領域上で；実質上毛様体輪のような無血管領域または外科的に誘発された無血管領域の脈絡膜上の空間内に；または硝子体との直接的な接合中に固定されても良い。
【０００６】
米国特許第５，４７６，５１１号明細書（Ｇｗｏｎら）は、眼の結膜の下に配置するためのポリマー移植材料を開示している。その移植材料は、ＡＲＭＤの治療用の新生血管形成抑制因子、並びに網膜症および網膜炎の治療薬を送達するために用いられ得る。その医薬活性剤は移植材料のポリマー部を介して拡散する。
【０００７】
米国特許第５，７７３，０１９号明細書（Ａｓｈｔｏｎら）は、アンジオスタティック（angiostatic）ステロイドおよびブドウ膜炎の治療用シクロスポリンのような薬剤を含む特定の薬剤を送達するための非‐生体侵食性のポリマー移植材料を開示している。そこでも、その医薬活性剤は移植材料のポリマー部を介して拡散する。
【０００８】
上記の全ての移植材料は、ポリマー部（即ちマトリックスデバイス）またはポリマー膜（即ち貯蔵デバイス）を介して所望の治療部位への医薬活性剤の制御された拡散を可能にするための注意深い設計と製造を要する。それらのデバイスからの薬剤の放出は、それぞれマトリックスまたは膜の多孔性および拡散特性に依存している。それらのパラメータは、それらのデバイスと共に使用される各薬剤部分用に調整されねばならない。その結果、それらの要求は、通常そのような移植材料の複雑性およびコストを増加させる。
【０００９】
米国特許第５，８２４，０７３号明細書（Ｐｅｙｍａｎ）は、眼内での位置決めのための圧子（indentor）を開示している。その圧子は、眼の班状領域上で強膜をへこませるまたはそれに圧力をかけるために使用される、浮き彫りにされた部分を有する。この特許は、そのような圧力が網膜下の新生血管形成膜を介して脈絡膜うっ血および血流を低下させ、それが逆に出血および網膜下の流体蓄積を低下させることを開示する。
【００１０】
従って、生体適合性移植材料の領域において、広範囲の医薬活性剤の安全で、有効な、速度制御された局所的送達が可能な、外科的に移植可能な眼科用薬剤送達デバイスについてのニーズが存在する。そのようなデバイスを移植するための外科的処置は、安全、簡単、迅速、そして外来患者の状況で実施可能でなければならない。理想的には、そのようなデバイスは、製造するのに簡単でそして経済的でなければならない。更に、その融通性および広範囲の医薬活性剤の送達可能性のために、そのような移植材料は、眼科用臨床的研究において、患者に特定の物理的状態を形成させる種々の物質を送達するために使用できるものでなければならない。そのような眼科用薬剤送達デバイスは、ＡＲＭＤ、ＣＮＶ、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、班状浮腫、緑内障およびニューロパシーと闘うために、眼の後区に医薬活性剤を局所的に送達するのに特に必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一つの側面は、眼への薬剤送達のデバイスである。その眼は強膜、斑紋および外眼筋を有する。そのデバイスは、医薬活性剤と、外眼筋に適応するための延長部を有する本体を含む。その延長部が外眼筋に適応するように、そのデバイスが強膜の外表面上に配置される場合、医薬活性剤は斑紋に隣接して配置される。
【００１２】
本発明のもう一つの側面は、医薬活性剤と、外眼筋に適応するための延長部を有する本体を含む、眼への薬剤送達のデバイスである。その延長部が外眼筋に適応するように、そのデバイスが強膜の外表面上に配置される場合、その延長部はそのデバイスの固定および移動防止を助けるものである。
【００１３】
本発明の更なる側面は、医薬活性剤と、外眼筋に適応するための延長部を有する本体を含む、眼への薬剤送達のデバイスである。その延長部は、外眼筋に適応するように本体から第１の場所で伸びることが可能である。その延長部は、そのデバイスの移植を容易にするように第２の位置でその本体の上方または下方で折り畳むことも可能である。
【００１４】
本発明の更なる側面は、医薬活性剤、および強膜に接触するための強膜側表面（scleral surface）を有する本体を含む、眼のための薬剤送達デバイスである。その強膜側表面上には、固定化構造が配置されている。
【００１５】
本発明の更なる側面は、眼のための薬剤送達デバイスであり、そのデバイスは、強膜側表面、その強膜側表面への開口を有するくぼみ、並びに強膜の外表面上で、上直筋および外側直筋の間で、外側直筋の下方で、そして斑紋に隣接して配置されたくぼみと共に、デバイスの移植を容易にする形態を含む本体を有している。そのデバイスは、そのくぼみ中に配置されて、且つ医薬活性剤を含む内部コアーをも有している。
【００１６】
本発明の更なる側面は、眼へ医薬活性剤を送達する方法である。そこでは、医薬活性剤、並びに強膜の外表面上で、上直筋および外側直筋の間で、その外側直筋の下方で、そして斑紋に隣接して配置された医薬活性剤と共に、そのデバイスの移植を容易にする形態を有する本体を含む薬剤送達デバイスが提供される。そのデバイスは、次いで、強膜の外表面上で、上直筋および外側直筋の間で、外側直筋の下方で、そして斑紋に隣接して配置された医薬活性剤と共に、配置される。
【００１７】
本発明のより完全な理解のために、そしてさらにその目的および利点について、添付の図面と共に、以下の記載がさらになされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の好ましい態様およびそれらの利点は、図１〜図１５を参照することによって、使用されている数字および個々の図の適応する部分のように、最も良く理解される。
【００１９】
図１〜図４は、本発明の理解を完全なものにするために重要な人間の眼の種々の部分を示す。先ず図１を参照すると、人間の眼９０が模式的に示されている。眼９０は、角膜９２、水晶体９３、硝子体９５、強膜１００、脈絡膜９９、網膜９７および視覚神経９６を有する。眼９０は一般的に前区８９と後区８８に分けられる。眼９０の前区８９は、一般的にオラセタラ（ora serata）１１の前方の眼９０の部分を含む。眼９０の後区８８は、一般的にオラセタラ１１の後方の眼９０の部分を含む。網膜９７は、毛様体輪１３に隣接して円周状に脈絡膜９９に、後部で視神経円板１９に物理的に付着される。網膜９７は、視神経円板１９に対して少し側面に位置した斑紋９８を有する。眼科の分野においてよく知られているように、斑紋９８は、主として網膜錐体からなり、網膜９７における最大の視覚明瞭度の領域である。斑紋９８の中心が、窩１１７である。テノン（Tenon）のカプセルまたはテノンの膜１０１が、強膜１００上に配置されている。結膜９４は、縁１１５（球状の結膜）後方の眼球９０の短い領域を覆っており、そして上方で（上方盲嚢）または下方で（下方盲嚢）折り重なって、上方眼瞼７８および下方眼瞼７９の内部領域をそれぞれ覆っている。球状結膜９４は、テノンのカプセル１０１の先端に配置されている。
【００２０】
図１および図２に示されるように、そして以下にさらに詳細に記載されるように、眼科用薬剤送達デバイス２００は、好ましくは、最も後区の病気または症状の治療のために、テノンのカプセル１０１の下方で、強膜１００の外表面上に直接配置される。加えて、人間におけるＡＲＭＤおよびＣＮＶの治療のために、そのデバイス２００は、好ましくは、斑紋９８に隣接したデバイス２００の内部コアーと共に、テノンのカプセル１０１の下で、強膜１００の外表面上に直接配置される。デバイス２００は特に人間における使用のためにデザインされるが、一方では動物においても使用され得る。
【００２１】
図３は、角膜９２、視覚神経９６、斑紋９８、強膜１００、上直筋１０３、外側直筋１０５、下斜筋１０７および窩１１７を備えた、人間の右眼９０の局所解剖学的側面図を模式的に示している。上直筋１０３は、強膜１００中への挿入部１０９を有する。外側直筋１０５は、強膜１００中への挿入部１１１を有する。下斜筋１０７は、強膜１００中への挿入部１１３を有する。図４は、その筋肉によって隠された強膜１００の部分を見えるようにするために、長軸に対して直角に切断された外側直筋１０５の部分を備えた、人間の右眼９０の局所解剖学的後方側面図を模式的に示している。
【００２２】
図５〜図１０は、本発明の第１の好ましい態様に従って、人間の右眼のための眼科用薬剤送達デバイス２００を模式的に示したものである。デバイス２００の鏡像である眼科用薬剤送達デバイスが、人間の左眼用に利用され得る。眼への局所的な医薬活性剤送達が必要とされるような場合に、デバイス２００が使用され得る。眼の後区への局所的な医薬活性剤送達のために、デバイス２００が特に有用である。デバイス２００についての好ましい用途は、ＡＲＭＤ、脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、班状浮腫およびニューロパシーの治療のための、斑紋近傍の網膜への医薬活性剤の送達である。
【００２３】
デバイス２００は、一般的に、凸状でドーム型の眼窩側表面（orbital surface）２０４と、凹状でドーム型の強膜側表面２０６を有する本体２０２を含んでいる。強膜側表面２０６は、強膜１００との直接的な接触を容易にするような半径の湾曲を備えて設計される。最も好ましくは、強膜側表面２０６は、平均的な人間の眼９０の湾曲の半径に等しい半径の湾曲を備えてデザインされる（図１参照）。眼窩側表面２０４は、好ましくはテノンのカプセル１０１に下への移植を容易にするような半径の湾曲を備えてデザインされる。デバイス２００は、近位端部２０８、末端部２１０、本体２０２から伸びる延長部２１２、および強膜側表面２０６上の固定化構造２１３を有している。延長部２１２は、好ましくは、本体２０２と一体化して形成される。延長部２１２は、好ましくは、その延長部２１２全体がデバイス２００の本体２０２の下方に折り重ねられ得るように、線２１４に沿って折り畳まれ得る。或いは、その延長部２１２全体が本体２０２の上方に折り重ねられ得るように、デバイス２００がデザインされても良い。以下にさらに詳細に記載されるように、延長部２１２は、移植中に下斜筋１０７の挿入部１１３に適応するために設計される。固定化構造２１３は、好ましくは吸引カップであり、そして好ましくは強膜側表面２０６上に一体的に形成される。或いは所望に応じて、固定化構造２１３が、生体接着性コーティングもしくは一つ以上の鋭くとがった先の領域であっても良い。以下にさらに詳細に記載されるように、固定化構造２１３は、移植後にデバイス２００の移動の防止を助けるために強膜１００と結合する。さらにその代わりに、デバイス２００は、移植後にそのデバイスを固定しその移動の防止を助けるために、好ましくはその近位端部２０８の近くで強膜１００に縫い合わされても良い。
【００２４】
デバイス２００は、強膜側表面２０６に対して開口２１８を有するくぼみまたはキャビティ２１６をも有する。内部コアー２２０は、好ましくはくぼみ２１６中に配置されている。図５〜図１０に示されるように、内部コアー２２０は、好ましくは１種以上の医薬活性剤を含有するタブレットである。或いは、内部コアー２２０は、そこに配置された１種以上の医薬活性剤を有する、通常のヒドロゲル、ゲル、ペーストまたは他の半固体の投薬形状を含み得る。図５〜図１０には示されないが、内部コアー２２０は、１種以上の医薬活性剤を含有する、サスペンション、溶液、粉末またはそれらの組み合わせを含んでも良い。この態様においては、強膜側表面２０６が開口２１８無しで形成されており、そして強膜側表面２０６の比較的薄い延長部、または内部コアー２２０の下の他の膜を介して、サスペンション、溶液、粉末またはそれらの組み合わせが拡散する。さらにその代わりに、デバイス２００がくぼみ２１６または内部コアー２２０無しで形成されても良く、そしてサスペンション、溶液、粉末またはそれらの組み合わせの形の医薬活性剤がデバイス２００の本体２０２全体に分散されても良い。この態様においては、その医薬活性剤がその本体２０２を介して目標組織中に拡散する。くぼみ２１６および内部コアー２２０の構造は、言及することでその全体がここに取り入れられる、米国特許第６，４１３，５４０号明細書により十分に記載されている。
【００２５】
デバイス２００の形態および寸法は、内部コアー２２０の医薬活性剤と強膜側表面２０６の下の組織との間の連絡（communication）を最大にする。強膜側表面２０６は、好ましくは強膜１００の外表面と物理的に接触している。もしくは、強膜側表面２０６は強膜１００の外表面に隣接して配置されても良い。例として、デバイス２００が、強膜１００の外表面のすぐ上の眼周囲組織中に、または強膜１００内にラメラ内のように（intra-lamellarly）配置されても良い。
【００２６】
本体２０２は、好ましくは生体適合性で非‐生分解性の材料を含むものである。本体２０２は、さらに好ましくは生体適合性で非‐生分解性のポリマー組成物を含むものである。そのポリマー組成物は、最も好ましくはシリコーンを含む。勿論、そのポリマー組成物は、多孔性、くねり性、透過性、剛性、硬度および平滑性を非限定的に含む物理的特性を付与する他の通常の物質をも含み得る。本体２０２は、好ましくは内部コアー２２０の医薬活性剤に対して不透過性である。ポリマー組成物、および本体２０２に適した物理的特性を付与する通常の物質は、言及することでその全体がここに取り入れられる、米国特許第６，４１６，７７７号明細書により十分に記載されている。
【００２７】
内部コアー２２０は、局所的な送達に適した、眼科用に許容可能ないかなる医薬活性剤をも含み得る。内部コアー２２０用に適した医薬活性剤の例は、米国特許第６，４１６，７７７号明細書に開示されている。一つの好ましい医薬活性剤は、ＡＲＭＤ、ＣＮＶ、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、班状浮腫および緑内障を非限定的に含む、眼の後区の病気または症状の予防または治療のためのアンジオスタティックステロイドである。そのようなアンジオスタティックステロイドは、言及することでその全体がここに取り入れられる、米国特許第５，６７９，６６６号明細書および第５，７７０，５９２号明細書により十分に記載されている。そのようなアンジオスタティックステロイドの好ましいものには、４，９（１１）‐プレグナジエン‐１７α，２１‐ジオール‐３，２０‐ジオン、および４，９（１１）‐プレグナジエン‐１７α，２１‐ジオール‐３，２０‐ジオン‐２１‐アセテートが含まれる。加えて、内部コアー２２０には、医薬活性剤としてグルココルチコイドおよびアンジオスタティックステロイドの組み合わせが含まれ得る。この組み合わせのための好ましいグルココルチコイド類には、デキサメタゾン、フルオロメトロン、メドリゾン（medrysone）、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニソン、プレドニソロン、ヒドロコルチゾン、リメクソロン（rimexolone）および医薬として許容可能なそれらの塩が含まれ、好ましいアンジオスタティックステロイド類には、４，９（１１）‐プレグナジエン‐１７α，２１‐ジオール‐３，２０‐ジオン、および４，９（１１）‐プレグナジエン‐１７α，２１‐ジオール‐３，２０‐ジオン‐２１‐アセテートが含まれる。内部コアー２２０は、その活性剤または薬剤コアーの安定性、溶解性、浸透性および他の特性を強めるための従来の非活性賦形剤をも含み得る。内部コアー２２０がタブレットの場合、それはさらに充填剤および減摩剤のようなタブレット化のために必要な通常の賦形剤を含み得る。そのようなタブレットは、通常のタブレット化方法を用いて製造され得る。医薬活性剤は、好ましくはそのタブレット全体に均一に分布される。通常のタブレットに加えて、内部コアー２２０が、医薬活性剤を放出しながら制御された速度で生物破壊（bioerode）する特定のタブレットを含んでも良い。例として、そのような生物破壊は加水分解または酵素開裂によって生じ得る。内部コアー２２０がヒドロゲルまたは他のゲルの場合、そのようなゲルは医薬活性剤を放出しながら制御された速度で生物破壊し得る。或いは、そのようなゲルは非生物破壊性であっても良いが、医薬活性剤の拡散を可能にするものである。
【００２８】
デバイス２００は、射出成形、押出成形、トランスファー成形および圧縮成形を非限定的に含む従来のポリマー加工方法によって形成され得る。好ましくは、デバイス２００が通常の射出成形技術を使用して形成される。内部コアー２２０は、好ましくはデバイス２００の本体２０２の形成後にくぼみ２１６中に配置される。
【００２９】
図１１に示されるように、好ましくはくぼみ２１６および内部コアー２２０が斑紋９８の上の強膜１００の領域に直接位置するように、デバイス２００がテノンのカプセル１０１の下の強膜１００の外表面上に外科的に直接据えられる。最も好ましくは、内部コアー２２０は、斑紋９８の中心である窩１１７の上の強膜１００の領域上に直接位置する。延長部２１２は、下斜筋１０７の挿入部１０９に隣接してまたは接触して、強膜１００の外表面上で且つ下斜筋１０７の下に配置される。デバイス２００のその形態によって、延長部２１２の下斜筋１０７へのこのような固定が、斑紋９８および窩１１７上に内部コアー２２０を自動的に配置する。このような延長部２１２の下斜筋１０７への固定は、移植後のデバイス２００を固定しその移動を防止することをも助ける。吸引カップ２１３も強膜１００にゆるやかに適用されて、移植後のデバイス２００を固定しその移動を防止することをさらに助ける。
【００３０】
図１２Ａ〜図１２Ｅに関しては、外来患者の状況で実施可能である以下の技術が、好ましくは図１１に示された場所にデバイス２００を移植するのに利用される。外科医が先ず眼９０の四分円の一つにおいて円周包皮切除を実施する。好ましくは、外科医は眼９０の縁１１５の後方約３ｍｍのスペロ‐テンポラル（supero-temporal）四分円において包皮切除を実施する。この切開がいったんなされれば、外科医はテノンのカプセル１０１を強膜１００から離すために切れ味の鈍い解体（blunt dissection）を行なう。はさみでの切断と切れ味の鈍い解体を利用することによって、外側直筋１０５の上部境界３０６（図３）をなぞって強膜１００の外表面に沿って前後のトンネルが形成される。外側直筋１０５、そして次いで下斜筋１０７が、ジャミソン（Jamison）筋フック３００および３０２でそれぞれ引っ掛けられて、そして図１２Ａに示されるように操作される。それらのフック３００および３０２は、筋肉１０５および１０７と強膜１００間の結合組織をゆるやかに破り、さらにデバイス２００のためのトンネルを画定するために使用される。フック３００を除去した後、図１２Ｂに示されるように、外科医はナゲット（Nuggett）鉗子３０４でデバイス２００をつかむ。延長部２１２は、好ましくは本体２０２の下に折り畳まれて、鉗子３０４と共にその位置に保持される。線２１４に沿って折り畳まれた延長部２１２を備えるデバイス２００の使用が、デバイス２００のために必要な包皮切除とトンネルの大きさを最小にする。もしくは、折り畳まれていない延長部２１２を備えるデバイス２００が、所望により利用されても良い。外科医から離れて強膜１００と末端部２１０を対面させる強膜側表面２０６を使って、外科医は、図１２Ｃ〜図１２Ｅに示されるように、一般的に円の動作でデバイス２００をトンネル中に導入する。折り畳まれた延長部２１２が外側直筋１０５の挿入部１１１を通過したことを外科医が視覚化したときに、外科医は鉗子３０４をほぐす。図１２Ｄに示されるように、この鉗子３０４をほぐすことが延長部２１２を解放し、そしてそれを折り畳まれていない状態にする。図１２Ｅに示されるように、延長部２１２が下斜筋１０７の下にフックのように止まるまで、外科医はそのトンネル内で通常の円の動作でデバイス２００をさらに動かし続ける。好ましくは、延長部２１２の前方エッジ２１８（図５）が、下斜筋１０７の前方境界３０８（図３）および／または挿入部１１３と接触する。折り畳まれていない延長部２１２が使用される場合、延長部２１２は同様な方法で下斜筋１０７の前方境界３０８の下に単純に移動される。図１２Ｅに示されないが、延長部２１２はフック３０２と下斜筋１０７の挿入部１１３の間に据えられても良い。次いで、外科医はフック３０２を取り外す。かくして、デバイス２００は図１１に示されるような位置に配置される。外科医は鉗子３０４を使用して、近位端部２０８近くの眼窩側表面２０４を緩やかに押さえて、吸引カップ２１３を強膜１００へしっかり止める。或いは、外科医は鉗子３０４を使用して、近位端部２０８近くの眼窩側表面２０４を緩やかに押さえて、生体接着性コーティング２１３または一つ以上の鋭くとがった先の領域２１３を強膜１００へしっかり止めても良い。さらにそれ以外にも、外科医はデバイス２００の近位端部２０８を強膜１００へ縫い合わせても良い。外科医は、次いでテノンのカプセル１０１と結膜９４を強膜１００へ縫い合わせることによって、包皮切除部を閉じる。閉じた後、外科医はその外科的創傷の上にストリップ状の抗生物質軟膏を据える。
【００３１】
凹状でドーム型の強膜側表面２０６を含むデバイス２００の本体２０２の形態；延長部２１２、くぼみ２１６、開口２１８および内部コアー２２０の形と位置；吸引カップ、生体接着性コーティングまたはとがった先の領域２１３の存在；および延長部２１２の折り畳み特性の全てが、内部コアー２２０から、強膜１００と脈絡膜９９を介して、網膜９７中へ、さらに詳細には斑紋９８および窩１１７中への、医薬として有効な量の医薬活性剤の送達を助長する。内部コアー２２０と強膜１００の間のポリマー層または膜の不存在も、活性剤の網膜９７への送達を大きく強め、単純化する。
【００３２】
使用される医薬活性剤の特定の物理化学的な特性にもよるが、デバイス２００が医薬として有効な量の医薬活性剤を送達するために多年に渡って使用され得ると考えられる。重要な物理化学的な特性には、疎水性、溶解性、溶解速度、拡散係数、分配係数および組織親和性が含まれる。内部コアー２２０がもはや活性剤を含有しなくなった後、外科医はデバイス２００を簡単に取り外すことが出来る。加えて、外科医は、その「予備形成された」トンネルを、次のデバイス２００で古いデバイス２００を置き換えるために使用しても良い。
【００３３】
図１３〜図１５は、人間の眼におけるその位置での、本発明の第２、第３および第４の好ましい態様に従った眼科用薬剤送達デバイス４００、５００および６００をそれぞれ模式的に示す。デバイス４００、５００および６００の各々は、各デバイスの本体がその眼窩側表面から見て異なる形態を有し、そしていくつかのデバイスがデバイス２００の延長部２１２より異なる外眼筋に適応するためにデザインされた異なる延長部を有することを除いて、構造、操作および使用においてデバイス２００と実質上類似している。
【００３４】
図１３に示されるように、デバイス４００は、好ましくはくぼみ２１６および内部コアー２２０が斑紋９８の上の強膜１００の領域に直接位置するように、テノンのカプセル１０１の下で強膜１００の外表面上に外科的に直接据えられる。最も好ましくは、内部コアー２２０は、窩１１７の上の強膜１００の領域上に直接位置する。デバイス４００は、その眼窩側表面２０４から見て一般的に不等辺四辺形の形態を有する。デバイス４００は、また外側直筋１０５の上部境界４０８と下部境界４１０に適応するようにデザインされた第１の延長部４０４と第２の延長部４０６をも有する。デバイス４００のその形態によって、このように延長部４０４および４０６を外側直筋１０５の挿入部１１１へ固定することが、斑紋９８および窩１１７上に内部コアー２２０を自動的に配置する。このような外側直筋１０５の挿入部１１１への延長部４０４および４０６の固定は、移植後のデバイス４００を固定しその移動を防止することをも助ける。
【００３５】
図１４に示されるように、デバイス５００は、好ましくはくぼみ２１６および内部コアー２２０が斑紋９８の上の強膜１００の領域に直接位置するように、テノンのカプセル１０１の下で強膜１００の外表面上に外科的に直接据えられる。最も好ましくは、内部コアー２２０は、窩１１７の上の強膜１００の領域上に直接位置する。デバイス５００は、その眼窩側表面２０４から見て一般的にクラブ（club）形状またはアーク（arc）形状をした形態を有し、上直筋１０３の挿入部１０９と外側直筋１０５の上部境界５０２の間への移植を容易にするようにデザインされている。
【００３６】
図１５に示されるように、デバイス６００は、好ましくはくぼみ２１６および内部コアー２２０が斑紋９８の上の強膜１００の領域に直接位置するように、テノンのカプセル１０１の下で強膜１００の外表面上に外科的に直接据えられる。最も好ましくは、内部コアー２２０は、窩１１７の上の強膜１００の領域上に直接位置する。デバイス６００は、その眼窩側表面２０４から見て一般的に楕円形または矩形の形態を有する。デバイス６００は、また本体６０２から伸びる延長部６０４をも有する。延長部６０４は、強膜１００の外表面上で、且つ上直筋１０３の挿入部１０９に隣接または接触して上直筋１０３の下に配置される。デバイス６００のその形態によって、このように延長部６０４を上直筋１０３の挿入部１０９へ固定することが、斑紋９８および窩１１７上に内部コアー２２０を自動的に配置する。このような上直筋１０３の挿入部１０９への延長部６０４の固定は、移植後のデバイス６００を固定しその移動を防止することをも助ける。
【００３７】
上記のことから、本発明が、ＡＲＭＤ、ＣＮＶ、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、班状浮腫、緑内障およびニューロパシーと戦うために、眼への、特に眼の後区への種々の医薬活性剤の、安全で、有効な、速度制御された局所的送達のための、改良されたデバイスおよび方法を提供することが理解され得る。そのようなデバイスを移植するための外科的処置は、安全で、簡単で、迅速でそして外来患者の状況で実施可能である。そのようなデバイスは、製造が簡単で経済的である。さらに、広範囲の医薬活性剤の送達が可能であるため、そのようなデバイスは、臨床的な研究において患者に特定の物理的状態を形成させる種々の眼科用物質を送達するのに有用である。
【００３８】
本発明の作用および構成は、前述の記載から明らかであろうと考えられる。上記の装置および方法は好ましいものとして特徴付けられており、付随される特許請求の範囲において特定される本発明の精神および範囲から離れること無く、種々の変更および修正がそこで成され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】人間の眼、および本発明に従ってその眼の後区に移植された眼科用薬剤送達デバイスを模式的に示した側面断面図である。
【図２】図１の線２−２に沿った眼の詳細な横断面図である。
【図３】人間の眼の外眼筋の局所解剖学的構造の側面の模式図である。
【図４】図示されていない外側直筋の部分と共に人間の眼の外眼筋の局所解剖学的構造の後方側面図である。
【図５】本発明の第１の好ましい態様に従った眼科用薬剤送達デバイスの眼窩側表面の透視図である。
【００４０】
【図６】図５の眼科用薬剤送達デバイスの強膜側表面の透視図である。
【図７】図５の眼科用薬剤送達デバイスの第１の側面の透視図である。
【図８】図５の眼科用薬剤送達デバイスの第２の側面の透視図である。
【図９】図５の眼科用薬剤送達デバイスの末端部の透視図である。
【図１０】図５の眼科用薬剤送達デバイスの近位端部の透視図である。
【図１１】人間の眼におけるその位置での図５の眼科用薬剤送達デバイスの模式図である。
【００４１】
【図１２Ａ】本発明の好ましい方法に従った、人間の眼における図５の眼科用薬剤送達デバイスの移植を模式的に示した図である。
【図１２Ｂ】本発明の好ましい方法に従った、人間の眼における図５の眼科用薬剤送達デバイスの移植を模式的に示した図である。
【図１２Ｃ】本発明の好ましい方法に従った、人間の眼における図５の眼科用薬剤送達デバイスの移植を模式的に示した図である。
【図１２Ｄ】本発明の好ましい方法に従った、人間の眼における図５の眼科用薬剤送達デバイスの移植を模式的に示した図である。
【図１２Ｅ】本発明の好ましい方法に従った、人間の眼における図５の眼科用薬剤送達デバイスの移植を模式的に示した図である。
【００４２】
【図１３】人間の眼におけるその位置での、本発明の第２の好ましい態様に従った眼科用薬剤送達デバイスの模式図である。
【図１４】人間の眼におけるその位置での、本発明の第３の好ましい態様に従った眼科用薬剤送達デバイスの模式図である。
【図１５】人間の眼におけるその位置での、本発明の第４の好ましい態様に従った眼科用薬剤送達デバイスの模式図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年6月19日(2007.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
強膜、斑紋および外眼筋を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
医薬活性剤、および
該外眼筋に適応するための延長部を有する本体
を含み、
該デバイスが、該延長部が該外眼筋に適応するように該強膜の外表面上に配置されるときに、該医薬活性剤が該斑紋に隣接して配置される、薬剤送達デバイス。
【請求項２】
前記デバイスが、前記延長部が前記外眼筋に適応するように前記強膜の外表面上に配置されるときに、前記医薬活性剤が前記斑紋の上に配置される、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３】
前記外眼筋が下斜筋である、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４】
前記外眼筋が外側直筋である、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５】
前記外眼筋が上直筋である、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項６】
強膜および外眼筋を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
医薬活性剤、および
該外眼筋に適応するための延長部を有する本体
を含み、
該デバイスが、該延長部が該外眼筋に適応するように該強膜の外表面上に配置されるときに、該延長部が該デバイスの固定および移動防止を助けるものである、薬剤送達デバイス。
【請求項７】
前記外眼筋が下斜筋である、請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項８】
前記外眼筋が外側直筋である、請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項９】
前記外眼筋が上直筋である、請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１０】
外眼筋を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
医薬活性剤、および
該外眼筋に適応するための延長部を有する本体であって、該延長部が該外眼筋に適応するように第１の位置で該本体から伸びることが可能であり、そして該延長部が該デバイスの移植を容易にするように第２の位置で該本体の上方または下方で折り畳むことが可能である該本体
を含む、薬剤送達デバイス。
【請求項１１】
強膜を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
医薬活性剤、および
該強膜に接触するための強膜側表面、および該強膜側表面上に配置された固定化構造を有する本体
を含む、薬剤送達デバイス。
【請求項１２】
前記固定化構造が吸引カップである、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１３】
前記固定化構造が生体接着性コーティングである、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１４】
前記固定化構造が鋭くとがった先を含む領域である、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１５】
強膜、斑紋、上直筋および外側直筋を含む眼のための薬剤送達デバイスであって、
本体であって、
強膜側表面、
該強膜側表面への開口を有するくぼみ、および
該強膜の外表面上で、該上直筋および該外側直筋の間で、該外側直筋の下で、そして該斑紋に隣接して配置された該くぼみと共に、該デバイスの移植を容易にする形態を有する該本体、および
該くぼみ中に配置されて、且つ医薬活性剤を含む内部コアー
を含む、薬剤送達デバイス。
【請求項１６】
前記内部コアーがタブレットである、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１７】
前記眼がテノンのカプセルを含み、前記形態が該テノンのカプセルの下で該デバイスの移植を容易にするものである、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１８】
前記形態が前記斑紋の上に配置された前記くぼみを有する該デバイスの移植を容易にするものである、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１９】
前記斑紋が窩を含み、そして前記形態が該窩の上に配置された前記くぼみを有する該デバイスの移植を容易にするものである、請求項１８に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２０】
前記本体が眼窩側表面を含み、そして前記強膜側表面または該眼窩側表面から見た場合に、前記形態が一般的にクラブ形状をした形態である、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２１】
前記本体が眼窩側表面を含み、そして前記強膜側表面または該眼窩側表面から見た場合に、前記形態が一般的にアーク形状をした形態である、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２２】
前記強膜側表面が該強膜との接触を容易にする半径の湾曲を有するものである、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【国際調査報告】
2007526019.tif 000019