(57)【要約】本明細書で「強制的収束」と呼ぶ技術によって小さな粒子を形成する方法を、そのような強制的収束を発生させるための装置とともに開示する。一般に、方法は、第一の流体を供給路の出口から送り出して流体流を形成する段階を含む。出口は、チャネルから流れ出る流体が、供給路の出口を包囲し、噴霧化性流体で満たされている圧力チャンバの出口オリフィスに向かって流れるように配置されている。気体のような噴霧化性流体が、第一の流体の流れに対して概ね直交する方向で送られ、第一の流体の流れの周囲をすべての側から包囲する。第一の流体の流れは、この流体の流れの寸法よりも小さい寸法を有する粒子に分散される。2007513745.tif 000005
2007513745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む方法：
送給手段を通り、送給手段の出口から第一の流体流として第一の流体を送り出す段階；
送給手段の出口開口部と流体接続している圧力チャンバを第二の流体で満たす段階；
第一の流体流の周囲を縮小させ、流体流を、第一の流体送給手段の出口開口部の直径よりも小さい直径を有する粒子に分解するような方法で、第二の流体を第一の流体流の周囲に対しかつその中に送りやる段階；および
第二の流体によって第一の流体に力を加え、第一の流体の粒子を、第一の流体流の流れ方向の下流に配置された圧力チャンバの出口オリフィスから送り出す段階。
【請求項２】
第一の流体が液体であり、第二の流体が気体である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
第二の流体を第一の流体流の周囲に約15°〜約90°の範囲の角度で送り込む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
第二の流体を第一の流体流の周囲に約30°〜約90°の範囲の角度で送り込む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
第二の流体を第一の流体流の周囲に約45°〜約90°の範囲の角度で送り込む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
第二の流体を第一の流体流の周囲に約90°±5°の角度で送り込む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
第一の流体を空気中の音速以上の速度で移動させる、請求項1記載の方法。
【請求項８】
第二の流体を空気中の音速以上の速度で移動させる、請求項1記載の方法。
【請求項９】
送給手段の出口開口部が、圧力チャンバの出口オリフィスの直径の約0.5〜1.2倍である、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
送給手段の出口開口部が、圧力チャンバの出口オリフィスの直径の約0.7〜1.2倍である、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
送給手段の出口開口部が、圧力チャンバの出口オリフィスの直径の約0.8〜1.0倍である、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
圧力チャンバが、チャンバの主部に第一のチャネル開口部、および、第一の流体流が流れる区域を取り囲む第二のチャネル開口部を有するチャネルを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
第二のチャネル開口部が、圧力チャンバの出口オリフィスの直径の2倍未満である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
第二のチャネル開口が、圧力チャンバの出口オリフィスの直径の1倍未満である、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
圧力チャンバの出口オリフィスの直径に対する第二のチャネル開口部の直径の比が、約0.2〜約0.7の範囲である、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
形成される粒子が、正規レイリー分散によって形成されると予測される粒子の平均体積の1/10以下を有する、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
形成される粒子が、それらの表面張力が圧力チャンバから出る第一の流体および第二の流体によって生じる圧力変動の振幅に実質的に匹敵するのに十分な小ささである、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
以下の段階を含む方法：
供給構成要素を通り、供給構成要素の円形の出口開口部から液流として液体を送り出す段階；
液体と気体とを物理的に相互作用させて、液流の周囲に約45°〜約90°の範囲の角度で気体流を導く段階；および
液体および気体を、液流の流れ方向の下流に配置された開口部から逃がし、気体中に懸濁した液体粒子を形成させる段階。
【請求項１９】
液体が、薬学的に有効な薬物を含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
気体中に懸濁した液体の粒子を吸入する段階をさらに含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
液体が、炭化水素燃料で構成されている、請求項18記載の方法。
【請求項２２】
気体中に懸濁させた粒子を発火させる段階をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
次の段階を含む、エアロゾルを形成する方法であって、供給チャネルの出口開口部が約5〜約10,000マイクロメートルの範囲の直径を有し、チャネルの出口開口部が、出口オリフィスの入口点から約5〜約10,000マイクロメートルの範囲の距離に配置されている方法：
供給チャネルを通り、供給チャネルから流れ出る流体が、供給チャネルの出口開口部を包囲するチャンバの出口オリフィスに向かっておよび出口オリフィスから流れるように配置されている供給チャネルの出口開口部から液体を送り出す段階；ならびに
気体をチャンバに送り込み、チャンバの出口オリフィスから送り出す段階。
【請求項２４】
以下の段階を含む、エアロゾルを形成する方法であって、出口開口部および出口オリフィスが、出口オリフィスの外で形成される粒子が、粒子表面張力とチャンバの外の乱流圧力変動の振幅との関係によって決まる粒度を有するように配置されており、さらに、該関係が、粒子が収束液流の寸法よりも小さい寸法を有するような関係である方法：
液体を液体供給手段の出口開口部から送り出して液流を形成する段階；および
気体をチャンバに送り込み、出口開口部から流れ出る液体の流路と整列したチャンバの出口オリフィスから送り出し、それによって液流を気体によって出口開口部の寸法よりも小さい寸法に収束させる段階。
【請求項２５】
以下の段階を含む方法：
液体を液体供給手段の出口開口部から送り出す段階；
気体を圧力チャンバに送り込み、チャンバの出口オリフィスから送り出す段階；および
気体を液体供給手段から出る液体に対して収束させ、それにより、（a）液体が液体供給手段の出口開口部の寸法よりも小さい寸法を呈し、（b）液体と気体との間で強制的相互作用を生じさせ、（c）液体を圧力チャンバの出口オリフィスから離れさせ、（d）液体が液体の想定された小さな寸法の自然発生的なキャピラリー分散に基づいて予測されるよりも粒度が小さい粒子を形成させる段階。
【請求項２６】
送給手段の出口開口部が、円形、楕円形、正方形および細長い長方形のスリットから選択される断面形状の開口部を有する、請求項25記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は一般に、流体の定方向流によって形成される粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
精巧に定方向された流体の流を形成する、および／または所望の粒度のエアロゾル化粒子を形成するための装置が広い範囲の様々な用途、たとえばインクジェットプリンタのための精巧に定方向されたインク流またはマイクロアレイの調製のための生物学的分子を含有する溶液の定方向流で使用されている。微細に分散したエアロゾルの製造はまた、（1）患者の肺の中へのエアロゾル化粒子の深く均一な流れを得るための薬物のエアロゾル化送達、（2）燃焼室における任意の燃料の速やかで均一な分散を得るための内燃機関における燃料のエアロゾル化送達、または（3）そのものが広い範囲の用途、たとえば（a）得られる製品に所望の質感または「口あたり」を得るための所与の粒度の微粒を要するチョコレートの製造、（b）薬物の徐放または風味を隠すための医薬品の製造、および（c）試験における標準として、または試験、反応もしくはアッセイされる化合物が塗布される基材として使用される小さな不活性粒子の製造、を有する均一な粒度の粒子の形成にとって重要である。流体（通常は液体、エマルションまたは液体に懸濁させた粒子の懸濁液もしくはスラリー）を小滴に微細に分解する方法が数多くある。この流体を第一の流体と呼び、本発明は、第二の流体が、第一の流体をより小さな破片または粒子に微細に分割し、分散させるのに必要なエネルギーを提供する方法のクラスに関する。粒子の粒度分布の二つの特性、すなわち平均粒度および粒度の分散性もしくはばらつきが一般に求められ、これらの両方が、特定の用途の要件を満たすようにチューニングされる。加えて、第一の流体の単位質量あたりのエネルギー消費ならびに第一および第二の流体質量の比が、特定の噴霧器設計の耐久性、製造性および費用と同じく、最重要である。
【０００３】
火花点火のピストン機関の気化器では、燃料の蒸発およびその後の燃焼を高めるため、液体は微粒化される（Bayvel-Orzechowski, 1993, page 199）。エアロゾルによる肺への薬物送達では、一般に0.5〜6ミクロンの空気力学的質量中位径を有する粒子が必要である。この用途では、目的は、吸入によって患者の肺に運び、慣性衝突または重量沈降によって所望の肺領域に付着させることができるような十分な小ささの粒子を生成することであり、その場合、小さな粒子ほど周辺に広がりながら付着する。
【０００４】
この第二の流体が気体であり、第一の流体が液体である方法には長い歴史がある。これらの方法は、「空気式噴霧化」、また「二流体噴霧化」（Gretzinger-Marshall, 1961）および「二流体」噴霧として公知である。空気式噴霧化は、Lefebvre（1989）およびBayvel-Orzechowski（1993）によって考察されている。噴霧化される第一の流体（液体）は、一般に、通路またはチャネルに通され、出口から出て、液体が噴霧化性流体、すなわち気体と遭遇し、相互作用する領域に入る。したがって、チャネルの出口端は、そのような出口端から出る液体が、噴霧化を起こすのに十分な速度で移動する気体と遭遇するように配置されている。空気式噴霧器は、圧縮気の供給源が存在し、気体内での粒子の良好な分散が望まれる用途で広く使用される。いくつかの例は、金属片の製造のための溶融金属噴霧化（Lavernia-Wu, page 21）およびボイラー炉中の燃料油噴霧化である。第一の例では、目的は、正しい金属小滴粒度を低コストで得ることであるが、小滴は通常、たとえば重力または慣性衝突によって基材に付着するのに十分な重さでなければならない。第二の例では、目的は、粒子が、蒸発することができるよう、または燃焼が可能な限りほぼ完全に進行するのに十分な表面積を有することができるよう、可能な限り小さな粒子を生成して、燃料を無駄にし、不完全に酸化した燃料を環境中に放出することを避けることである。
【０００５】
空気式噴霧器は、低気圧、中間気圧または高気圧にしたがって分類されている（Bayvel-Orzechowski, 1993 p 196の表4-3）。これらはまた、液体に対する気体作用の方向を考慮しても分類されている（Bayvel-Orzechowski, 1993 page 197）。「渦流噴霧器」では、二つの流体の一方が渦流を加えられたのち、他方の流体と遭遇する。「平行流噴霧器」では、液流は、遭遇の瞬間で気体と同じ平均方向にある。このタイプの例は、いわゆる「同心噴霧器」および「先細噴霧器」である（たとえば、誘導結合プラズマ質量分析法ICP-MSに広く使用されている米国特許第6,166,379号またはGretzinger-Marshall, 1961で示すとおり）。「直交流噴霧器」では、液体噴流が一つの方向から共通に90°で気流に導入されるが、これよりも小さいまたは大きい角度も使用されている（Bayvel-Orzechowski, 1993 page 199-204）。外部作用を有する（すなわち、気体がノズルの外で液噴流に衝突する）直交流噴霧器が溶融金属の噴霧化に広く使用されている（Lavernia-Wu, 1996）。崩壊過程における空気の積極的な参与が、空気式方法を、キャピラリーの不安定化による液噴流の自然発生的崩壊から生じる小滴を分散させて、それによって固い壁への小滴の凝固または衝突を防ぐことだけに気流が作用する（非空気式）方法から区別している（Schuster et al. 1997）。しかし、空気は、異なる程度に参与することができる。
【０００６】
空気式噴霧器は、「エアアシスト」および「エアブラスト」ととも呼ばれる。区別としては、エアアシスト噴霧化では、高圧気体供給源があるが、エアブラスト噴霧器では、空気速度が普通は120m/sに制限されるということである。したがって、エアアシスト噴霧器は、比較的少量の高速空気を特徴とするが、エアブラスト噴霧器は、より多量の限られた速度の空気を使用する。エアブラスト噴霧器は、航空機、海洋および工業用ガスタービンで使用される。たとえば高圧空気の外部供給の必要性が、航空機用途の場合にエアアシスト噴霧器を排除している（Lefebvre, 1989, chapter 4）。
【０００７】
気体は、旧来の空気式方法とは機構的に異なる方法で噴霧化の発生に参与することができる。これは、流体がオリフィスおよびチャンバ内の管を通ってチャンバから流れ出し、第一の流体と不混和性である別の流体の低速の流れの供給が、第一の流体がチャンバから出るときに通過するオリフィスに送られるいわゆる「流れ収束」方法で起こることである。第一の流体が管の端部から出るとき、第一の流体は、他方の流体の流れの中で発生した圧力勾配を感知し、その圧力勾配の影響下でオリフィスの中心に向かって加速させられ、それにより、非常に小さな流れ幅を達成する。結果的に得られる第一の流体の細い流れの分解は、正規レイリーキャピラリー不安定化によって進行することができる。[Ganan-Calvoへの米国特許第6,119,953号および他の米国特許］。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本明細書では流体の「強制的収束」と呼ぶ技術によって該流体を細かくし、分散させて小さな粒子、エアロゾルおよびヒドロゾルを形成する方法を、そのような強制的収束を発生させるための装置とともに開示する。噴霧化される流体（第一の流体）は供給手段から出る。第二の流体、すなわち、エアロゾルを発生させるための気体、またはヒドロゾル、エマルションおよびマイクロバブルを発生させるための液体が供給手段の出口を包囲し、該出口のすぐ外側かつ正面の領域で第一の流体に対して高速で送られる。第一の流体と遭遇する直前では、第二の流体の流れの方向は、第一の流体の流れに対して実質的に直交であり、第一の流体に向けて送られる第二の流体の流れの幅は、第一の流体供給手段の出口における第一の流体の流れの幅と同等以下である。第一の流体に対する第二の流体の作用は、気圧傾度力および第二の流体が第一の流体に対して発揮する剪断応力の両方から生じて、第一の流体の収束流を小さな粒子に細かくさせることである。噴霧化の過程では、第二の流体の流れの速度は第一の流体の流れの速度よりも高い。一般に、この技術は、三、四またはいかなる流体の数にも拡張することができる。たとえば、第二の流体を使用して、第一の流体の流れの周囲に同心円柱を形成し、その流れを分離させて第一の流体の粒子の封入を生じさせることができ、第三の流体は、封入された粒子をエアロゾル化するための気体であることもできるし、封入された粒子のヒドロゾルを提供するための液体であることもできる。このような技術は、たとえば注射または吸入用の医薬品の徐放性製剤の生成に用途があるであろう。適切な封入媒体の例は、リポソーム、ポリマーまたはグリコール類を含むが、これらに限定されない。
【０００９】
空気式方法は固有の利点を有するが、空気式噴霧化の応用の成否は、この噴霧化形態に固有の欠点の適切な管理に依存する。空気式噴霧器は、圧縮ガス源の必要性および液体の単位質量を噴霧化するために使用されるエネルギーの一般に高めの所要量に関して、非空気式噴霧化形態に対して不利である。このより高いエネルギー使用量は、気体を圧縮する必要性に関連すると理解されているが、また、一般的にエネルギー移動効の低率にも関連する。空気式噴霧器に関連するもう一つの欠点は、その製造をより高価にする、その比較的複雑な形状／構造である。（Bayvel-Orzechowski, 1993 page 195）。
【００１０】
エネルギー効率を改善する必要性と、設計の複雑さを軽減する必要性とは、普通、両立しない。たとえば、気体と液体との間のエネルギー交換を改善するために、液体の空気への内部的および外部的な組み合わせ暴露を可能にする複雑な設計の噴霧器が考案されている（Bayvel-Orzechowski, 1993 p 199の図4-48および参照24）。もう一つの例では、米国特許第3,463,404号で、Jenningsは、多様な液流で良好な噴霧化を維持するためのシステムを教示している。このシステムは設計が簡素であるが、気体が液体と接触する領域の直前の領域で気体を多孔質プラグに送り通すことに伴う大きなエネルギー損失をこうむらざるを得ない。
【００１１】
エネルギー移動は、二つの流体が出合う場所に空気のための狭い通路を設けることによって促進されることもある。これは、利用可能な第二の流体の所与の全質量流速の場合で、第二の流体が第一の流体と遭遇する局所速度（ひいては運動量）を高める効果を有する。運動量は、これらの噴霧化形態の場合の駆動力であり、運動量が高ければ高いほど、第一の流体を細かくする剪断力が大きくなる。
【００１２】
空気−液体の組み合わせは、本開示が関連する流体の組み合わせの一つに過ぎない。本発明では、エネルギー効率は、a）供給ライン中の高圧点から接触点までの流体の移動において過度なエネルギー損失を避けること、およびb）噴霧化する流体から噴霧化される流体へのエネルギーの移動効率を高めることによって達成される。これらの局面は、簡単な噴霧器形状の適切な設計によって達成される。本発明にしたがって、空気から液体へのエネルギーおよび運動量の移動が改善されて、より小さなエネルギー消費で所望の粒度分布を達成することができるようになる。または、所与のエネルギー消費の場合、粒度が低下する。この改善されたエネルギーおよび運動量の移動は、液体および気体を閉じ込める面を適切に配設することによって達成される。
【００１３】
開示される発明は、製造の容易さのさらなる利点を有する。加えて、形状の簡素さが非常に小さな寸法を可能にし、それにより、寸法を減らした噴霧器を形成することによって粒度のさらなる減少を可能にし、それが、第一の流体の単位体積あたり、第一の流体と第二の流体とのより大きな界面積をあらわにする。したがって、本発明の明確な利点は、その形状の簡素さであり、それが、たとえば肺への薬物送達用途の場合に求められるように、ミニチュアサイズ（たとえば1キログラム未満）で廉価に製造することを可能にする。もう一つの利点は、肺への医薬品の効率的な送達の場合に求められるような、直径1〜3マイクロメートルのエアロゾルを形成する能力である。ミニチュアサイズ噴霧器は、所定の時間内に所望の量の送達される噴霧化物を得るために、容易に積み重ねたり、組み合わせたりして一つのユニットにすることができる。これは、小さなサイズを有する携帯可能な装置を得ることが目的である肺への適用の場合のように、ユニット全体のサイズを小さくしなければならない場合に特に重要である。開示される形状のもう一つの利点は、噴霧器の固い壁への粒子の非常に低い付着率である。
【００１４】
好ましい態様の詳細な説明
本エアロゾル装置および方法を説明する前に、記載する具体的な構成要素および工程は当然ながら異なるりうるため、本発明が、そのような構成要素および工程に限定されないということが理解されなければならない。また、本発明の範囲は請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用する専門用語は、具体的な態様を説明するためだけのものであり、限定的であることを意図しない。
【００１５】
また、本明細書および請求の範囲で使用する単数形は、文脈で明確に断らない限り、複数の指示対象をも含むということに留意されなければならない。したがって、たとえば「粒子」という場合、それは複数の粒子をも包含し、「流体」という場合、それは、流体の混合物および当業者に公知であるその等価物などをも包含する。
【００１６】
断りない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似している、または同等である任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法および材料を記載する。本明細書で言及するすべての刊行物は、そのような刊行物を引用する関連において方法および／または材料を開示し、記載するため、全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００１７】
本明細書で論じる刊行物は、本出願の出願日よりも前のそれらの開示に関してのみ提供する。本明細書の記載の何一つとして、本発明が先行発明の理由でそのような刊行物に先行する資格がないということを認めるものとして解釈されてはならない。さらに、提供する刊行物の日付は、独立して確認しなければならないかもしれない実際の刊行日とは異なるかもしれない。
【００１８】
定義
用語「噴霧化」は、本明細書中、通常は流体流から流体をばらばらの断片または粒子に分解し、通常、その断片または粒子を、それらが切り離された元の流体の流れまたは滴の寸法よりもはるかに小さいものにする工程をいうために使用される。
【００１９】
用語「噴霧器」および「ノズル」は、本明細書中、ある流体を使用して別の流体を噴霧化することができる一つのユニットをいうために使用される。
【００２０】
用語「エネルギー」、「圧力エネルギー」などは、本明細書中、流体の運動エネルギーまたはエンタルピーの形態の機械的エネルギーを意味するために使用され、必ずしも界面エネルギーを包含しないが、包含してもよい。用語「エネルギー」は、本明細書中、作動中に流体を噴霧化ノズルに汲み入れるために使用される全エネルギーをいうために使用されることもある。当業者には、これらの用語の正確な意味が文脈から明確に理解されるはずである。用語「エネルギー損失」、「摩擦損失」などは、本明細書中、公知のエネルギー散逸機構、たとえば粘性作用、衝撃波による気体圧縮などを介して内部エネルギーに変換される機械的エネルギーの量を意味するために使用される。用語「エネルギー消費」、「エネルギー使用」などは、本明細書中、第一の流体の単位質量を噴霧化するために要する単位時間あたりのエネルギー使用量（Btu/hr/lb）、一般には、最終混合物中の機械的エネルギーの量＋エネルギー損失に相当する量を意味するために使用される。
【００２１】
用語「第一の流体」、「第一の液体」などは、本明細書中、第一の流体供給手段から、それが噴霧化される領域へと送達される、一般には単相または多相液体である（ただしこれに限定されない）流体を意味するために使用される。たとえば、単成分液体または多成分液体混合物（一つまたは複数の液体および／または溶質を含む）または多相液体、たとえば別の液体中に乳化した一つまたは複数の液体を含むエマルションまたは液体マトリックス中に懸濁した固形粒子もしくは生物学的分子、細胞もしくはリポソームの懸濁液もしくはスラリーまたは超臨界流体またはそれらの流体系の組み合わせ。医薬品送達の場合、第一の流体は一般に、有効薬物または多数の有効薬物の混合物および薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００２２】
用語「粒子」、「エアロゾル粒子」などは、本明細書中、噴霧化される流体の断片を意味するために使用される。用語「粒子懸濁液」、「噴霧化物」などは、本明細書中、普通はノズル（「噴霧器」とも呼ぶ）から出た後の、噴霧化流体のマトリックス中に懸濁している第一の流体の断片の集合体を意味するために使用される。
【００２３】
用語「第二の流体」、「第二の液体」などは、本明細書中、噴霧化を達成するために、また、本発明の一部の態様では、第一の流体の封入のような処理を達成するために第一の流体に向けて送られる流体を意味するために使用される。第二の流体は、液体または気体、エマルション、懸濁液または超臨界流体であることができる（ただし、これらに限定されない）。当業者には、第二の流体が多くの成分、たとえば第一の流体に関して挙げた成分または封入のための糖、ポリマーもしくは脂質のような物質、ポリ（エチレングリコール）をはじめとするグリコール類または任意の数の他の化合物を含有しうるということが自明であろう。封入に好ましい化合物としては、非限定的に、ポリオキシエチレンをはじめとするポロキシマー、ゼラチンがあるが、薬学的封入に好ましい態様では、乳酸・グルコール酸共重合体である。
【００２４】
用語「圧力チャンバ」は、本明細書中、供給手段から高圧で噴霧化性流体を受け、この流体をチャネルに通して、第一の流体供給手段から出た直後の第一の流体を包囲する実質的にすべての区域に送り、第一および第二の流体を放出オリフィスから放出するノズル領域を記述するために使用される。
【００２５】
用語「出口オリフィス」、「放出オリフィス」、「放出開口部」などは、本明細書中、第一および第二の流体が圧力チャンバから放出されるときに通過する通路を意味するために使用される。
【００２６】
用語「第一の流体供給手段」、「送給手段」などは、本明細書中、第一の流体を貯蔵容器から圧力チャンバ中の指定位置に供給するための通路を有する、通常は管の形態にあるが、一般には、非限定的に非円形断面、楕円、長方形、円錐形端部または漏斗形の先細りをはじめとする任意の形状を有することができる構造を記述するために使用される。
【００２７】
用語「強制モード」、「強制的収束」、「強制的噴霧化」、「強制的収束噴霧化」などは、第二の流体の作用によって第一の流体を噴霧化する工程であって、第二の流体を、第一の流体に対し、第一の流体の平均運動に対して実質的に直交するすべての方向で衝突させて、その結果、第一の流体の流れを狭窄させ、流れを粒子に細かくし、それらの粒子をより小さな第一の流体の粒子に分解させることを含む工程をいう。これはまた、第二の流体の縮流部を含むこともできる。
【００２８】
一般的方法
方法は、第一の流体を第一の流体供給手段、たとえば管に送り込むことによって実施される。流体は、供給手段から出て、第二の流体で満たされた圧力チャンバに入る。チャンバは、できれば第一の流体供給手段から出る第一の流体の流れの真正面かつ下流に位置する出口を有している。圧力チャンバ内のチャネルが、第二の流体を、すべての側から、たとえば第一の流体供給手段の出口の全周から第一の流体供給手段の出口に向かって収束する軌道に向けて送る。チャネルの下流側で、二つ流体が相互作用し、エネルギーを交換し、その交換の結果、第一の流体の狭窄および噴霧化が起こる。この二つの流体の乱流的相互作用が一般に「強制的収束（violent focusing）」と呼ばれる。二つの流体の接触の第一の場所は、圧力チャンバの内側、第一の供給手段の出口の真正面かつ圧力チャンバの出口からすぐ上流側である。第二の流体が第一の流体と接触するときの第二の流体の移動の方向は、第一の流体の供給手段の出口における第一の流体の流れの方向に対して概ね直交する。たとえば、第一の流体供給手段が対称な円柱形を有する場合、第二の流体チャネル中の第二の流体は、第一の流体供給手段の円柱形対称軸に向かって半径方向に収束する。第二の流体のチャネルは、第一の流体の移動の方向に狭まることができ、好ましくは、チャネルの両方の壁を接続する他の固い面または多孔質面によって妨げられない。
【００２９】
「強制的収束」法は、
a）送給手段を通り、該送給手段の出口から流体流として第一の流体を送り出す段階、
b）圧力チャンバを、出口および出口から供給される流体流を包囲する第二の流体で連続的に満たす段階、
c）第二の流体が圧力チャンバ内のチャネルを通り、チャネルから出る第二の流体流が、第一の流体供給手段から出る第一の流体流の流れの平均方向に対して実質的に直交するすべての流れ方向で第一の流体流の周囲に向けて送られる、すなわち、第二の流体が第一の流体に対してすべての側から実質的に直交する角度で流れるような方法で送り出す段階、
d）第二の流体流を第一の流体流よりも高速で流れさせながら、第一の流体を、第二の流体の収束流によって加えられる圧力および剪断力の下、第一の流体供給手段の外側かつ真正面で収束させる段階、
e）第二の流体によって、第一の流体流を、第一の供給手段出口の幅よりも実質的に小さい粒子に分解させる段階、および
f）第一および第二の流体を、圧力チャンバから、第一の流体供給手段の出口の真正面に位置する圧力チャンバの出口を通って出させる段階
を含む。
【００３０】
第一の流体供給手段の出口は、好ましくは約5〜約10,000マイクロメートル、より好ましくは約15〜300マイクロメートルの範囲の直径を有する。圧力チャンバの出口は、好ましくは約5〜約10,000マイクロメートル、より好ましくは約15〜400マイクロメートルの範囲の直径を有し、供給手段の出口は、圧力チャンバ開口から、約5〜約10,000マイクロメートル、より好ましくは約15〜約300マイクロメートルの範囲の距離の位置にある。一般に、チャネル出口における第二の流体流の幅は、第一の流体供給手段の出口の幅の2倍未満、好ましくは第一の流体供給手段の出口の幅の1.5倍未満、より好ましくは第一の流体供給手段の出口の幅の1倍未満、もっとも好ましくは第一の流体供給手段の出口の幅の0.2〜0.7倍である。
【００３１】
第一の流体は、液体、エマルションまたは液体中に懸濁および／または部分的に溶解した固体粒子を含む懸濁液もしくはスラリーであることができる（ただしこれらに限定されない）。第二の流体は、液体、気体または超臨界流体であることができるが、これらに限定されない。第二の流体は、一般に、非限定的に、液体、懸濁液、溶液、エアロゾル、超臨界流体をはじめとするいかなる組成物であることもできるが、好ましい態様では、第一の流体とで実質的に不混和性である気体または流体である。空気、窒素、二酸化炭素、ヘリウム、アルゴンまたは他の許容される気体もしくは気体混合物をはじめとする任意の気体または気体混合物を使用することができるが、これらに限定されない。
【００３２】
用途に依存して、二つの流体は、不混和性であってもよいし、完全に混和性であってもよいし、様々な程度に混和性であってもよい。たとえば、本発明は、混和性が低い液体の溶解または液状の第一の流体（たとえば燃料）の気体状の第二の流体（たとえば空気）への蒸発を含む、二相間の増加した界面積によって支援される輸送過程を増強するために使用することができる。封入用途の場合、一般に、二つの流体は、不混和性であるか、混和性が低い。流体の一方または両方が成分の混合物であり、それらの成分のいくつかが、他方の成分の一つまたはいくつかに混和性であり、いくつかが不混和性である用途があるかもしれない。混和性／不混和性の多くの組み合わせに用途があるということが当業者には自明である。
【００３３】
第二の流体または気体を第一の流体の流れに誘導するチャネルを画定する壁は、接続されなくてもよい。しかし、これらの壁は一般に、第二の流体が第一の流体へと流れるための開けた経路を提供する。該壁は、チャネルの内側で固い物体、たとえば多孔質物体、リブ、フィンなど（ただしこれらに限定されない）によって接続されてもよいが、チャネルは、好ましくは、開通路を含む。開チャネルを有することは、第二の流体がチャネルを通過するときのエネルギー損失を最小限にして、より効率的な処理を可能にする。第二の流体の流れを駆動する圧力は、噴霧化をもたらすのに十分な高さの速度がチャネルの出口で第二の流体に与えられるような圧力である。第二の流体の流れは、圧力チャンバ中で、供給手段内の出口近くの第一の流体の流れの方向に対して約90°±約45°、好ましくは90°±約30°、さらにより好ましくは90°±約15°、もっとも好ましくは90°±約5°に等しいことが好ましい角度で第一の流体と接触する。
【００３４】
チャネルを画定する壁の間の距離が、第二の流体の所与の速度で消費される第二の流体の質量を決定し、ひいては消費エネルギーの量に影響する。しかし、本発明は、エネルギー使用の点で特に有利な設計であり、したがって、一般に第一の流体供給手段の幅に匹敵する非常に小さい壁の間の距離を可能にする。
【００３５】
上記に基づき、非常に小さな粒子を形成することができ、第一の流体供給手段およびチャネルの寸法よりもはるかに小さい粒子を形成することができることが理解されよう。これは多くの用途で非常に重要である。たとえば、肺への薬物送達の場合、0.1〜10マイクロメートルの範囲の粒子が求められ、効率的な送達には、0.5〜6マイクロメートル、好ましくは1〜3.5マイクロメートルの粒子が求められる。供給手段の寸法が粒子の寸法に匹敵しうる場合、非常に小さな構造の閉塞が生じることがある。この問題を本発明によって軽減または回避することができる。加えて、供給手段およびチャネルの相対的に大きな寸法が、懸濁液の効率的な送達を可能にする。
【００３６】
本発明は、一般に、それぞれが前記第一の流体または第二の流体に類似している第三、第四、第五または任意の数の流体を含むように拡張することができ、それが前記第一の流体に類似しているならば、その供給手段は一般に、第一の流体供給手段の周囲に同心的かつ第一の流体供給手段を収容するように配置され、流れは第一の流体と平行になる。したがって、円柱中の円柱などである。それが前記第二の流体に類似しているならば、それは、該流体を前記流体の圧力チャンバの出口に向けて送るための別個のチャネルを含む。これらの後続の流体は、先に開示した第一および第二の流体の性質のいずれを有することもできる。たとえば、第一の流体は、薬学的に有効な化合物を含有する調合物を含むことができ、第二の流体は、該調合物の粒子を被覆または封入するために使用することができ、第三の流体は、該被覆または封入された粒子をエアロゾルとして分散させるために使用される気体であることができる。任意の数の流体を使用して任意の数の所望の性質を生じさせることができる。また、第一および第二の流体をノズルで使用したのち、そのノズルから第三の流体の槽の中に放出することが可能である。
【００３７】
流体の噴霧化における噴霧器設計の重要性をより良く理解してもらうため、噴霧化の部位へと第二の流体を加速する際に消費されるエネルギーは、その場所でその流体によって保持される全運動量とで正比例的に増大するということを記しておく。このような運動量が第一の流体に効果的に移されてその分散を生じさせるときに噴霧化が達成されるということが思い起こされる。したがって、エネルギーを不必要に浪費しないための要点は、利用可能な運動量（第二の流体によって保有される運動量）を利用して可能な程度に第一の流体を噴霧化することにあり、それは、適切な噴霧器設計によって実施される。換言するならば、噴霧化の範囲の増大は、第二の流体の全運動量を増大させる強引な方法によって実施することができる。しかし、この手法は、結果的に、消費エネルギーの比例的増大を生じさせる。
【００３８】
エネルギーが全運動量に比例するという主張を支持するため、非圧縮性流体を考察する以下の簡単な分析を提示する。第二の流体のポンプまたは圧力源が、処理のために消費されるエネルギーを供給する（第一の流体は一般に無視しうる程度のエネルギー供給しか保有しない）。ポンプまたは圧力源によって消費されるエネルギーは、単位時間あたりの仕事量Kに等しく、これは、圧力pを第二の流体の流速Qで乗じた積である。
K＝pQ
【００３９】
pは一般に、噴霧化の部位であるとみなされるシステム中のある点に対して計測される。粘性損失の非存在では、ベルヌーイの定理により、pを噴霧化部位における速度に換算して表すことが可能である。pは、実際には、噴霧化部位における運動量流束（Kg/m/s2）の0.5倍に等しい。
p＝0.5×（運動量流束）＝0.5（ρV2）
【００４０】
ここで、ρは、第二の流体の密度であり、Vは、その速度（噴霧化部位では均一とみなす）である。Qは、第二の流体の流れに関連する容積率である。非圧縮性の第二の流体を考察しているため、その密度は一定であり、ポンプにおける容積率は、第二の流体が通過して流れる断面積Aと噴霧化部位における速度Vとの積として表される噴霧化部位の容積率と同じである。
Q＝VA
【００４１】
Qの式とpの式とを併せると、消費エネルギーを次のように表すことができる。
K＝0.5（ρV2）VA
【００４２】
噴霧化部位で第二の流体によって保有される運動量の合計率Pは、（kg m/s2）の単位で表され、第二の流体の単位時間あたりの全質量Qρ（kg/s）を、噴霧化部位における単位質量あたりのその運動量または速度V（m/s）で乗じた積によって表される。したがって、以下のとおりである。
P＝ρQV＝ρV2A
および
K＝0.5P3/2/（ρA）1/2
【００４３】
したがって、より多くの圧力をポンプに加えることによって運動量Pを高めることは、より多くの運動量単位を噴霧化部位で保有する結果を招く。これは、より多くの単位が第一の流体に移される結果を招くが、また、消費エネルギー量Kの増大をも生じさせる。
【００４４】
一般的装置
本発明の基本装置またはノズルは、複数の異なる態様を有することができる。しかし、各設計または態様は、第一の流体（好ましくは液体）を供給するための手段と、第一の流体を供給するための手段の少なくとも出口を包囲する圧力チャンバ中で第二の流体（好ましくは気体）を供給するための手段とを含む。第一の流体供給手段および圧力チャンバは、第一の流体の噴霧化を生じさせる機械的相互作用が、第一の流体供給手段から出る第一の流体と供給チャンバから出る第二の流体との間で起こるように配置されている。圧力チャンバの出口は、第一の流体を供給するための手段の流路の下流にあり、好ましくは第一の流体を供給するための手段の流路とまっすぐに整列する。
【００４５】
本発明の説明を簡単にするため、第一の流体を供給するための手段をしばしば円柱形の管と呼ぶ。しかし、管の形状は様々、たとえば楕円形、正方形、長方形であってもよく、均一な断面を有してもよいし、先細りしてもよい。たとえば、第一の流体供給手段の出口は、二つの壁または表面によって画定される、長い寸法および短い寸法を有するスリットであってもよい。第一の流体は、用途に依存して、任意の流体であることもできる。たとえば、流体は、吸入用エアロゾル、注射用懸濁液または他の薬学的用途のための乾燥粒子または液状粒子を形成するために使用される薬学的に有効な薬物を含む液状調合物であってもよい。または、たとえば内燃機関、タービン、加熱器または炭化水素燃料を燃焼させる他の装置で使用するための燃料噴射装置と関連して使用される炭化水素燃料であってもよい。一般に、第一の流体は、単相液または多相液であることができる（ただしこれらに限定されない）。たとえば、単成分液であることもできるし、多成分液状混合物（一つまたは複数の液体および／または溶質を含む）であることもできるし、多相液、たとえば別の液体中に乳化した一つまたは複数の液体を含むエマルションであることもできるし、液体マトリックス中に懸濁した固形粒子または生物学的分子、細胞もしくはリポソームの懸濁液またはスラリーであることもできるし、それらの液体系の組み合わせであることもできる。第二の流体は、先に記載した任意の流体であることができるが、好ましくは気体であり、その気体は一般に空気または不活性ガス、たとえば二酸化炭素もしくは不活性ガスの混合物である。二つの流体は一般に不混和性または弱混和性である。しかし、一部の用途では、強制的収束を使用すると、二つの混和性の低い流体または相どうしの混合を、強制的収束の際に形成される二つの流体相間の大きな界面積のおかげで増強することができる。
【００４６】
一例は、混和性の低い液体の溶解である。もう一つの例は、空気または別の酸化性ガス、たとえば酸素中への燃料の蒸発である。この場合、蒸発は、液体の成分分子の、気体状溶媒、すなわち酸化性雰囲気への混合の一形態と見ることができる。液体が、第一の流体供給手段または圧力チャンバから出ると同時に気化するという状況が起こることもありうる。そのような状況は一般的ではない。これらの液体−気体および液体−液体の様々な組み合わせにもかかわらず、本発明は、一般に、液体調合物が供給手段から放出され、圧力チャンバの出口から流れ出る包囲する気体と相互作用する場合に関して説明する。さらには、圧力チャンバの出口は、一般に、円形の断面を有し、漏斗形状に幅が拡がるように記されているが（図1）、円柱形のような任意の設計であってもよく、圧力チャンバの出口点に相当する入口および出口と合致する他の形状を有してもよい。
【００４７】
図面を参照すると、ノズル1の略断面図が図1に示されている。ノズル1は、圧力チャンバ2および第一の流体供給手段3を含む2個の基本構成要素で構成されている。圧力チャンバ2は、入口4を介して圧力チャンバに流入する第二の流体10によって加圧される。第一の流体供給手段3は、第一の流体9が流れる内側通路を画定する内壁5を含む。第一の流体供給手段3は、異種材料の層、空隙などをはじめとする任意の構成および設計を有することができるが、好ましくは、一つの材料で構築された管である。流体供給手段3の内壁5は、好ましくは、第一の流体9の連続流を供給され、この第一の流体9は、任意の液体または気体であることができるが、好ましくは液体、懸濁液またはエマルションの形態である。
【００４８】
圧力チャンバ2は、任意の液体または気体であることができるが、好ましくは気体または超臨界流体である加圧された第二の流体10を連続的に供給される。第一の流体供給手段3の内壁5は出口点6を含む。圧力チャンバ2は出口点7を含み、この出口点が放出口15への入口をしるす。圧力チャンバの出口点7は、好ましくは、出口点6から出る第一の流体の流れのすぐ下流に配置されている。圧力チャンバ2は、供給手段3の出口6を包囲するチャネル13を含む。第一の流体供給手段出口16、チャネル17および圧力チャンバ2の出口18は、二つの効果が得られる、すなわち（1）第一の流体9の供給手段3から出る流れの寸法がチャネルから出る第二の流体10によって縮小されて収束流14が形成され、（2）第一の流体供給手段3から出る第一の流体9とチャネル13から出る第二の流体10とが強制的な相互作用を起こして、寸法を減らした第一の流体の流れが通常のキャピラリーの不安定化を受ける場合に形成する粒子、たとえば第一の流体流の直径の約1.89倍の形成された球形粒子よりもはるかに小さな粒子8を形成する、ように設計され、配置されている。
【００４９】
出口18の位置は、第一の流体の効率的な「強制モード」噴霧化を許し、得られた粒子を効率的に送達する任意の場所にあることができるが、好ましくは、チャンバ2の出口18は、第一の流体供給手段3から出る第一の流体の流れとで実質的にまっすぐに整列している。本発明の重要な局面は、第一の流体供給手段3の出口16から流れ出る第一の流体9と第二の流体10との相互作用から小さな粒子8を得ることである。粒子8の所望の形成は、第一の流体供給手段3および圧力チャンバ2の様々な構成要素を正しく配置し、釣り合わせ、それにより、チャネル13および非限定的に、圧力、粘度、密度などをはじめとする流体の性質を正しく釣り合わせ、第一の流体供給手段3から流れ出る第一の流体、チャネル13を流れる第二の流体および出口18から流れ出る第一および第二の流体の得られる混合流の質量流、運動量流およびエネルギー流を決定することによって得られ、その結果が粒子8である。具体的には、本発明のノズル1を画定するいくつか重要な幾何学的パラメータがある。当業者は、特定の状況に依存するもっとも好ましい結果を得るため、ここで提供する情報を使用してこれらのパラメータを調節するであろう。
【００５０】
好ましくは、第一の流体9は、円柱形である内壁5の内部に保持される。しかし、第一の流体9を保持する内壁5は、先細りしていてもよいし（たとえば漏斗形）、他の変化する断面、非対称形、楕円形、正方形、長方形または出口16から出る第一の流体9の実質的に平面的な流れを提供するであろう形状をはじめとする他の形状を有してもよい。したがって、本発明のノズルは、第一の流体手段出口16を包囲する第二の流体10のチャネルを有するすべての種類の形状に適合する。したがって、図1を含む図面は、可変性の要素を画定するために使用されるだけであり、本発明のノズル1の形状のタイプまたは具体的な設計詳細に対する限定を暗示することを意図しない。多くの設計の自由度がある。たとえば、鋭角的に示されている角部を丸める、または異なる方法で仕上げることができる。同様に、特定のさらなる効果を得る、または設計を最適化するため、図面では直線的に示されている固い表面を湾曲させてもよいし、パターンを付けたり、様々な仕上げを施したりすることもできる。
【００５１】
第一の流体9の流れの収束およびその最終的な粒子形成は、第一の流体9が、出口16を通過して出て、第二の流体10を保持する圧力チャンバ2の出口18を通過するときに受ける強制的収束に基づく。
【００５２】
いずれか一つの理論に限定されることなく、粒子8の形成は以下のようにして起こることができる。チャネル13の特定の配設が、第一の流体9の流れの収束ならびにおそらくは第二の流体流の縮流および流体流の粒子への分散を生じさせる。
【００５３】
A）第一の流体9の流れの収束：第二の流体10は、チャネル13の出口の点6および点7で、単位体積あたり大きな運動量を達成する。この運動量流の速度は、チャネル13の出口で単位時間あたり第二の流体10によって保有される全運動量によって表すことができ、これは、（kg/s）×（m/s）の単位で表すことができ、第二の流体の全質量流速度（kg/s）×チャネル出口（図1では点6および点7によって示す）での第二の流体の平均速度（m/s）の積として概算することができる。
【００５４】
物体が受ける単位時間あたりの運動量は、その物体にかかる力を表し、第二の流体10の流れは第一の流体9に入射するため、運動量流の該速度の一部は、第一の流体9により、チャネル13から出る第二の流体10によって加えられる力として得られる。しかし、チャネル13から出る第二の流体10の流れ全体の正味運動量は、第二の流体運動の平面ではゼロまたはほぼゼロのベクトル和を有する。理由は、第一の流体9に向かう該流体流は、第一の流体9を包囲するすべての側で均一に分布するからである。チャネル13中で特定方向の運動を有する第二の流体10の各部分は運動量を保有し、それにより、第一の流体9のうち、第二の流体の該部分が衝突する部分に対して力を加える。この正味効果は、第一の流体9の各部分に対して内側に加わる分散力であり、第一の流体9の流れを内側に絞り込む結果をもたらす。このような絞り込み作用が第一の流体の定常的な供給と組み合わさって、図1に示すような第一の流体9の収束流14を生じさせる。加えて、第二の流体は、第一の流体に殺到するとき、第一の流体に対して剪断力を生じさせる。このような剪断力もまた、第一の流体供給手段から離れる第一の流体を加速させる傾向を示し、ひいてはこの加速もまた、図1の収束流14によって示すように、第一の流体9の流れの断面積を減少させる傾向を示す。
【００５５】
B）第二の流体の縮流部：点7をかすめて通過し、第二の流体流を跳ね返らせる第二の流体10の流線がチャネル13を離れるとき、その速度の成分が第一の流体9の方向を指し、出口7でこれらの流線がチャネルの壁から離れる。離れたのち、第二の流体10の流れはチャネル13の方向に減速し、軸方向（第一の流体9の流れ方向）に加速するが、第一の流体9の流れを包囲する第二の流体10の流れの全幅は圧力チャンバ出口7の幅よりも狭くなる。この減少した断面積を第二の流体の縮流部と呼ぶ。このような縮流部に伴う減少した断面積の結果として、第二の流体の平均速度は、第二の流体流が圧力チャンバ出口7の全幅を満たす場合に生じるであろう低速度よりも高い。この高められた速度は、増大した運動量の流れと対応し、したがって、第一の流体9を粒子8に分散する際、低速度よりも効果的である。
【００５６】
上記に基づくと、第二の流体10の縮流部が存在する場合、第二の流体流と第一の流体流との間に約90°の角度を有するようにシステムを設計することが、はるかに小さな角度を有する他の設計に対して利点を有するということが理解されよう。さらに、所望の速度および運動量を保有する第二の流体の流れが、圧力チャンバ出口または第一の流体出口の幅よりも有意に狭いということが理解されよう。
【００５７】
C）第一の流体の粒子への分散：第二の流体10に暴露される第一の流体9の界面に隣接する流体の非常に薄い粘稠な境界層を除き、第一の流体9の上を流れる第二の流体10は、第一の流体9よりも高速で流れる。この差が、界面に対して平行な方向に剪断力を発生させる。この剪断力は、第一の流体9の表面にうねりまたは波を生じさせる傾向を示し、そのうねりまたは波が成長し、最終的に破断して、第一の流体9の本体から離れる断片を生じさせる。このような断片そのものが、その後、第二の流体10および第一の流体9の他の断片または部分とのさらなる相互作用によって次の断片を受ける。第一および第二の流体の流れの、それぞれの供給手段中の定常条件下でさえ、該粘性境界層が乱れる不安定化をはじめとするこれらの不安定化および非定常的な流れが起こるということはほとんど不可避である。上記の作用A）、B）およびC）は、付随的に、部分的に同時並行的にまたは別々に起こることができる。
【００５８】
次に、図1に示す構成要素のいくつかの間の関係を説明するため、図2および3を参照する。まず、第一の流体9が流れる出口16の中心およびチャンバ2の出口18の中心を通過する点線C--C′が示されている。たとえば対称平面噴霧器では、線C--C′は、視線面と交差する対称面を表す。円柱対称噴霧器では、この線は円柱対称の軸を表す。点線B--B′は、第二の流体チャネル13の、その出口端の近くの二等分線を表す。第二の流体「チャネル」13と称した区域は、第一の流体供給手段3の末端面11とチャンバ2の前面12との間に位置する開通路である。チャネル13の出口は、エッジPおよびP′（図2および3の断面図では点として見える）によって画定される。しかし、「チャネル出口幅」または単に「チャネル幅」とも呼ばれるチャネル13から出たときの第二の流体流の幅は、図2の点PとRとの間の距離とみなされ、記号Hによっても示す。決定的に重要な他の幾何学的パラメータは、第一の流体の出口幅であるDt、圧力チャンバ出口の幅であるD0および図3に示すチャネル入口点QおよびQ′の間の全距離と定義される第一の流体供給手段の全幅である関連のパラメータD1を使用して定量化されるチャネル長である。強制的噴霧化を起こすためには、以下で説明し、定量化するように、これらの角度およびこれらの寸法の特定の比が満たされなければならない。
【００５９】
本発明のノズルを用いて所望の結果を得るためには、以下の特性、すなわち
（a）チャンバ2中の第二の流体10（液体または気体）の流線が、出口16から出る第一の流体9に向かい、それを包囲する強い収束、
（b）第二の流体10の運動量の効率的な利用、
（c）チャネル13からの包囲する流体10による第一の流体9の流れの収束または狭窄
が存在しなければならない。
【００６０】
上記特性（a）〜（c）が互いおよび他の特性と合わさって、（d）出口16から出る流体9の流れの所望の強制的収束を生じさせる。たとえば、他の特性としては、（e）第二の流体10が気体である場合、流体9および／または10が音速および衝撃波を得ること、また、第二の流体流が第一の流体流と接触した後の第二の流体流の縮流部がある。
【００６１】
本発明をさらに十分に理解するため、上記で挙げた特性（a）〜（e）それぞれを以下さらに詳細に説明する。
【００６２】
（a）第二の流体の強力な収束
本発明の主要な特徴は、第二の流体10が第一の流体9に向かい、それを包囲する強力に収束性（内破性）のある流れの促進である。圧力チャンバ2中の流体10は、第一の流体供給手段から出る第一の流体9に対して平行に流れないことが好ましい。すなわち、二つの流体は、0°または小さな角度で交差しないことが好ましい。さらには、圧力チャンバ中の第二の流体10は、第一の流体供給手段3から出る第一の流体流9の流れに対して実質的に垂直または同様な大きさの角度で流れることが好ましい。
【００６３】
第一の流体9に向かう第二の流体10において有意な収束を発生させるためには、第二の流体10を、それを第一の流体に対して大きな角度で向けて送る経路に導入すべきである。具体的には、図2および3に示すパラメータに基づく以下の設計制約が好ましい。
【００６４】
（1）第二の流体チャネルが、90°よりも小さい、好ましくは30°よりも小さい、より好ましくは0〜10°、もっとも好ましくは約0°の角度αで先細りする。
【００６５】
（2）チャネル12の壁11が、中心線C--C′とで、45°よりも大きく135°よりも小さい、好ましくは75〜105°、もっとも好ましくは約90°の角度β（図2および3）を形成するべきである。
【００６６】
（3）点QとP1との間の距離として定義される第二の流体チャネル13の長さ（図3に示す）は、他の要因に基づいて調節されるべきである。チャネル13は、第二の流体10の流線を、第一の流体9の流れ方向に対して実質的に直交するチャネル二等分線B--B′によって画定される経路に向けて曲げることを促進するのに十分な長さであるべきである。したがって、一般に、D1は、D0およびDtと少なくとも等しいか、それらの1.5倍の大きさであり、好ましくは、D0およびDtの1.5倍を超える大きさであり、もっとも好ましくは、D0およびDtの2倍を超える大きさである。しかし、チャネル13は、第二の流体とチャネルの壁との間の摩擦損失が当該用途にとって受け入れられないほど高くなるような長さまたは粘稠な境界層がチャネル中で乱れるような長さであるべきではない。この要件はまた、一般にはレイノルズ数に組み合わされる他の性質に依存する。本開示を読む当業者は、これらのパラメータのどのような組み合わせが特定の用途で受け入れられないほど高い損失を招くのかを決定することができるであろう。
【００６７】
（b）第二の流体運動量の効率的な利用
第二の流体10が第一の流体9と出合う点で保有する運動量を噴霧化のために効率的に利用することを保証するためには、先に定義した、幾何学的パラメータを伴う二つの比、すなわちDt/D0およびH/D0に関して二つの独立した条件が満たされるべきである。Hは、チャネル13の出口の幅であり、図2の点RおよびPの間の距離に等しい。D0は、圧力チャンバ出口の幅であり、Dtは、第一の流体供給手段出口の幅である。一般に、これら三つの寸法のいずれも、他の二つよりもはるかに大きくても小さくてもならない。たとえば、D0がDtに比較して非常に大きいと（Hにかかわらず）、第二の流体および対応する運動量を、圧力チャンバから、その出口断面の、第一の流体流から遠い領域に通して逃がしてしまい、したがって、第二の流体10がチャネルの出口の点Pで保有する運動量の大部分が第一の流体9に向けて送られず、その剪断および噴霧化に利用されないであろう。この運動量の利用不足は最終的に不必要なエネルギー損失を意味し、このエネルギー損失こそが強制的収束法によって回避されるものである。他方、HがD0に匹敵しうる大きさである限り、強制的収束は、DtがD0に比較して非常に大きい場合でも起こることができると考えられる。Dt/D0の比は、0.5よりも大きい、好ましくは0.7〜1.2、もっとも好ましくは0.8〜1.0であるべきである。1未満の値が、ノズルの外から圧力チャンバ出口の中への視線による第一の流体チャネルの整列の目視検査を可能にし、したがって、1よりも大きい比に対して製造上の利点を提供するということが注目に値する。
【００６８】
第二の流体10の運動量の効率的な利用はまた、比H/D0に依存する。この比は、第二の流体流路（幅Hのチャネル出口および幅D0の圧力チャンバ出口を含む）中、第二の流体の速度がその最高値に達する場合に決定的である。一般に、該流路中のもっとも狭い断面は、第二の流体を最高の速度またはそれにほぼ近い速度で運ぶ。たとえば、H/D0が1に近い場合、チャネルの出口および圧力チャンバ出口の両方が、第二の流体を、該流路に沿って達成される最高速度またはそれに近い速度で運ぶ。しかし、H/D0が1よりもはるかに大きい値を有するならば、チャネルの出口における速度は、圧力チャンバ出口の近くで達成される速度よりもはるかに低くなるであろう。第二の流体を圧力チャンバに汲み込むために使用されるエネルギーは、第二の流体を、圧力チャンバ出口の内側で、したがってそれが第一の流体と接触する直前ではなく、接触した後で加速させるために使用されるため、この条件は望ましくない。幅Hを減らすことは、自動的に、チャネル出口における第二の流体の速度、ひいては運動量を、第一の流体と接触する直前に増大させることになる。これは、全体的なエネルギー使用量をほどんど変化させることなく、しかし、第一の流体9の噴霧化の程度において大きな違いをもってなされるであろう。
【００６９】
他方、H/D0が1よりもはるかに小さい値を有する場合、圧力チャンバの出口における速度はチャネル出口の速度よりもはるか低くなるであろう。第二の流体を高速に維持することが、圧力チャンバから流れが出るときの噴霧化を改善し、過度のエネルギー消費なしで徹底的な程度の噴霧化を保証するため、この条件は一般に望ましくない。非常に小さなHはまた、チャネル中で第二の流体10とチャネル壁11および12との間の過度な摩擦による不必要な摩擦損失を生じさせることにより、エネルギー使用量に影響を与えることがある。しかし、これらの損失は、他の量、たとえばすでに論じたチャネル長または第二の流体の密度（kg/m3）および動的粘度（kg/m/s）の関数であることが留意されよう。実施例で実験5に関して記載する系統的研究が、研究した特定の条件の場合で、チャネル幅と圧力チャンバ出口幅との比の最適な範囲があることを実証する。一般に、チャネル出口における第二の流体流の幅（H）は、圧力チャンバ出口の直径（D0）の2倍未満、好ましくは圧力チャンバ出口の幅の1.5倍未満、より好ましくは圧力チャンバ出口の1倍未満、もっとも好ましくは圧力チャンバ出口の幅の0.2〜0.7倍である。
【００７０】
一般に、これらの幾何学的比に対する要件とは別に、一定量の第二の流体質量流ならびに所与の圧力および温度条件で必要な高さの運動量を第二の流体10に有することが望ましい。運動量と質量流との間の比は、その平均速度に類似している（事実、局所速度の変動が第二の流体チャネル出口をはさんで無視しうるほど小さい場合、そのような値に非常に近い）。圧縮性流体および非圧縮性流体のいずれの場合でも、最高速度は一般に、チャネル、圧力チャンバ放出口および二つの流体が最初に互いに接触する空間を含む第二の流体流路のもっとも狭い部分で得られる。ここでもまた、点Rおよび点Pの間の距離（図2）が大きすぎるならば、流路中のもっとも狭い点は出口オリフィスであろう。第一の流体9の存在で、そのような分析は、まだ噴霧化されていない第一の流体9と第二の流体10との間の界面が、第二の流体の流路を限定し、画定する境界の一部として作用するということを暗示的に仮定する。したがって、第一の流体9によって占有される空間を無視すると、チャネル13または圧力チャンバ2の出口における高い速度の要件に適合するHの典型的な値は、
H＝βD0
である。
【００７１】
軸対称配置の場合、βは0.25に等しく、平面二次元配置の場合、βは0.5に等しい。これらの値は、先に提供したH/D0のもっとも好ましい範囲と合致している。
【００７２】
Hは、第二の流体10と第二の流体チャネル13の壁との間の、流れを減速させ、圧力エネルギー（よどみエンタルピー）を熱（内部エネルギー）として浪費する過度な摩擦を排除するのに十分な大きさでなければならない。おおよその指針は、Hが、第二の流体チャネル13を通過して加速する際に第二の流体10の内部で発生する粘稠な境界層の厚さδLの数倍として定義されるHminよりも大きいということである。
Hmin〜λδL
λ〜1から10
【００７３】
第二の流体が気体であり、その速度が音速に近い（チャネルの出口または圧力チャンバの出口で）場合の点P'（図2）における境界層の厚さは、以下の式によって近似的に求められる。
δL＝（Lμ2/（ρ2Po2）0.5）0.5
【００７４】
ここで、μ2は、第二の流体10の動的粘度係数であり、ρ2は、その密度であり、Po2は、上流のチャンバ中の第二の流体10の圧力である。λは、一般には1〜10の間である数因子である。Lは、第二の流体チャネルQ--P'（図3）の長さである。
L＝0.5（D1−Dt）/sin（β）
【００７５】
これらの式は、出口オリフィス中の第一の流体の存在による有効出口面積の減少を無視している。したがって、上記で提供した式は、近似的な、たとえば±30％以下の誤差要因のある指針としてみなすべきである。
【００７６】
これらの幾何学的制約のすべてを提供する目的は、第一の流体を噴霧化し、最終的には消費されるエネルギーを効率的に使用するために第二の流体の運動量を効率的に利用することである。この目的は、第二の流体中の機械的エネルギー（エンタルピー）が熱（システムの内部エネルギー）に転換することが周知である、チャネル13内に位置する多孔質材料の存在によって部分的に失敗に終わるであろう。したがって、チャネル13は、そのような多孔質構造または有意なエネルギー損失をこうむらせるおそれのある他の材料を含んでもよいが、含まないことが好ましい。
【００７７】
（c）第一の流体の収束
第二の流体の存在で、第一の流体供給手段3から出る第一の流体9は、下流に流れるにつれ全体的に細くなる漏斗形状の噴流になる。噴流は、多様な異なる形状、たとえば円形の断面または扁平な平面状の断面、たとえば流体シートの形状を有することができる。出口オリフィス7の中心を通過する流れを提供し、出口オリフィス7に入るとき、供給手段3の出口6におけるよりもはるかに細くなることができる任意の形状を使用することができる。第一の流体9の成形を担う力は、二つの供給源、a）第二の流体10がチャネル13から出て、出口オリフィス7の周囲を流れるとき第二の流体10の内部で生じる圧力勾配、およびb）高速で移動する第二の流体から低速で移動する第一の流体に移される剪断応力から生じると考えられる。たとえば軸対称設計において力の供給源が圧力勾配のみである場合、円形の第一の流体噴流は、液体流速Q（時間単位あたりの体積、たとえば毎秒立方メートル、Ganan-Calvo A. M., 1998）との1/2指数法則によって決まる直径djを達成すると予測される。
dj〜（8ρ1/（π2ΔPg））1/4Q1/2
【００７８】
ρ1は、第一の流体の密度であり、πは、円周率であり、ΔPgは、第二の流体における上流値（供給手段16で記録）とdjが計測される地点（たとえば、圧力チャンバ出口18または圧力チャンバ放出口15の内側もしくはノズルの外側の地点）の値との間の圧力低下であり、〜は、約±10％以下の許容誤差で概ね等しいことを意味する。この式を、本明細書中、「流れ収束」式と呼び、第一の流体の噴流半径に沿って均一な速度分布のみに適用する。類似した式が他の形状の場合にも存在する。剪断応力の存在は一般に、圧力勾配の作用のみの場合よりも噴流を加速させ、質量の保存は、その幅が前記「流れ収束」式によって予測される幅よりも小さいことを要求する。
【００７９】
第一の流体9が第二の流体10によって包囲され、第二の流体のすべての部分が第一の流体に向かって概ね等しく加速されるという事実の顕著な結果は、第一の流体が圧力チャンバ出口オリフィス18の中心14に向かって安定化するということである。たとえば、好ましい装置態様の一つ（図5）では、出口16と出口18とを等しい直径にすることができる。このような態様で実施した試験のすべてにおいて、第一の流体9は、その側壁、たとえば点7に衝突したり、その側壁を濡らしたりすることなく、出口オリフィス18の中心14を通って流れることが観察された。（非常に高い第一の流体の流速の条件下での粒子軌道のランダムな性質のせいで、実際にはわずかな程度の濡れが観察されたが、第一の流体9の些細な部分にしか相当しなかった）。
【００８０】
（d）強制的収束
第一の流体供給手段3から出る流体9の流れの強制的収束は、第一の流体供給手段3から出る第一の流体の流れの幅よりも狭い、圧力チャンバ2への出口18に入る第一の流体の流れを特徴とする。また、第一の流体を全周囲で包囲する、圧力チャンバ2から出る第二の流体10の、第一の流体の流れよりも高い速度を有する第二の流体の流れを特徴とする。第一の流体9の流れの強制的収束はさらに、第一の流体供給手段3の出口から噴霧器の外の領域中の近くの点まで及ぶ領域でのそのような流体の急速な崩壊を特徴とする。
【００８１】
（e）気体音速および衝撃波
音速および衝撃波は、第二の流体が気体である場合に起こりうる。このような流体選択を使用する今日まですべての試験において、噴霧器をはさんでの圧力低下は、気体が音速および超音速に達成するようなものであった。これらの条件下では、衝撃波が存在することも予想される。
【００８２】
衝撃波のような超音速流の特性は、噴霧化を改善することができ、場合によっては最適な噴霧化のために必要であるかもしれない。
【００８３】
本発明の特徴は、（f）高頻度の小滴発生、（g）液圧に対する低い要件、（h）第一の流体流速に対する滴粒度の低い感応性、（i）小滴粒度に対する噴霧器サイズの小さな明確な作用を含む。これらの特徴を以下さらに説明する。
【００８４】
（f）高頻度の小滴発生
第二の流体10が気体であり、第一の流体9が液体である場合、実験データは、小滴が、先に論じた流れ収束式によって予測されるサイズに等しいサイズdjの第一の流体カラムの軸対称形状における自然発生的なキャピラリー分散（capillary breakup)、たとえばレイリー分散（Rayleigh 1882）から予測されるよりもはるかに小さいということを実証する。あるいは、同じことであるが、液体性質および作動変数（たとえば流速および圧力）の所与の値の場合、小滴の最終粒度はそのような流れ収束直径djの何倍もの小ささである。結果として、小滴製造の頻度は、収束した噴流の自然発生的キャピラリー分散によって予測されるよりもはるかに高い。したがって、ここで記載した方法によって形成される粒子は、出口18でチャンバ2から出る流れの自然発生的キャピラリー分散によって得られる粒子よりも実質的に小さい（たとえば1/2以下の粒度または1/20以下の粒度）。（図7のグラフを参照）。
【００８５】
（g）液圧に対する低い要件
第一の流体9は、第二の流体流または圧力チャンバの非存在で管出口6の外で安定な液噴流を維持するのに十分な高さの圧力でその供給手段3から送り出される必要はない。換言するならば、いわゆる噴流圧を超える圧力下で送り出される必要はない。上記（c）で説明したように、第一の流体メニスカスは、第二の流体圧力の作用によって収束され、したがって、第二の流体の加速力（圧力勾配および剪断応力）によって連続流の中に引き込まれるため、出口6から直接出る既存の第一の流体噴流構造は不要である。
【００８６】
（h）第一の流体流速に対する滴粒度の低い感応性
これまで試験したケースでは、流速に対する小滴粒度の低い感応性が観察された。依存性は、液流速の指数1/5の指数法則に近い。
【００８７】
（i）噴霧器サイズの小さな明確な作用
利用可能な実験データに基づくと、第一の流体の流速、第二の流体の圧力および第一の流体の機械的性質に対する小滴粒度依存性は、噴霧器のサイズを特徴づける変数を関与させるとは思われない。（以下実施例を参照）。しかし、特定の作動条件下、たとえば出口オリフィスの大きな割合が液体によって占有されることにつながる速い流速では、一定の依存性が予想されるであろう。
【００８８】
実施例
以下の実施例は、本発明を構成し、使用する方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために記載するが、本発明者らが自らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではなく、また、以下の実験が実施されたすべてまたは唯一の実験であるということを意味するものでもない。使用した数値（たとえば数量、温度など）に関しては正確さを保証するよう努めたが、いくらかの実験誤差および偏差は酌量してもらいたい。断りない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度である。
【００８９】
実施例1〜5
図6〜12は、本発明の方法によって、第二の流体10として乾燥空気および乾燥窒素を使用し、第一の流体9として、ある範囲の液体、すなわち、蒸留水、2−プロパノール、水中20％（v/v）のエタノール（「20％EtOH」）および蒸留脱イオン水中0.1％（w/v）Polysorbate-20（「0.1％Tween」）を使用して製造されたエアロゾルの結果を示す。試験は、異なる噴霧器を用いる4回の別個の実験で実施した。噴霧器は、軸対称タイプであり、図4および5に定義する変数に関して以下の表Aに指定する寸法を有するものであった。具体的には、圧力チャンバ放出口は、厚さTの板材にまっすぐな貫通穴を穿孔することによって好都合に形成した。
【００９０】
実験1〜4では、小滴粒度は、噴霧器の出口から数センチメートル下流側でエアロゾル流体柱の軸に沿って位相ドップラー流速測定法（Lefebvre 1989; Bayvel and Orzechowski 1993）によって測定した。この計測技術は、周知のことだが有効計数率を導く、すなわち低い検出光パルス率（「バースト」）を導くものであった。この問題は、高い小滴濃度と高い速度との組み合わせから生じると思われる。50％未満の有効計数率は、ここで提示するデータから除外してある。その結果、実験3および4における小滴粒度計測のすべてがグラフから排除されている。それにもかかわらず、第3および第4の実験で、実験2のものと類似した特性を有するが他の点では非常に異なる設計の噴霧器を用いて安定なエアロゾルが得られたことを示すため、噴霧器寸法を表Aに含めた。
【００９１】
（表Ａ）実験で使用した噴霧器幾何学的寸法（断りない限り、マイクロメートル単位）（略号に関しては図面を参照）、通常許容範囲±15％、（α＝0°±5°、β＝90°±5°）（記号の意味に関しては図4および5を参照）
2007513745.tif 000003
【００９２】
図6は、四つの異なる液体に関する体積中位径（VMD）対液体供給流速のグラフである。
【００９３】
図7では、流れ収束の文献（Ganan-Calvo 1998）で特定されているものと同様な変数d0およびQ0を使用して体積中位径および液体流速を無次元化している。
d0＝σ/ΔPg
および
Q0＝（σ4/ρ1ΔPg3）1/2
【００９４】
式中、σは、液−気界面の界面張力（ニュートン／メートル）である。圧力低下ΔPgの定義は、第一の流体供給手段6（図5）の出口の圧力を公正に表すと推定される上流（よどみ）値P0および圧力チャンバ3の出口18に位置すると予想される音速点における値P*に基づく。音速圧P*は、周知の等エントロピー式を使用して計算した。
P*＝P0（2/（k＋1））k/（k-1）
【００９５】
式中、kは、気体の熱容量比（乾燥空気および乾燥窒素の場合、1.4に等しい、White 1994）である。よって、
ΔPg＝P0−P*＝P0（1−（2/（k＋1））k/（k-1））
【００９６】
したがって、乾燥空気および乾燥窒素の両方で、
ΔPg＝0.4717 P0
である。
【００９７】
実験1〜4で、P0は、200kPa〜700kPaで変化させた。
【００９８】
利用可能なデータへの最良の指数法則あてはめ（図7）は、
VMD/d0＝5.60（Q/Q0）0.208
である。
【００９９】
図8は、液体性質、流速および気体圧力の同じ条件（したがって、それぞれの場合、d0、QおよびQ0が等しい）における、新規な方法の新規なあてはめ特性と、流れ収束噴流のレイリー分散に対応するであろう特性とのグラフである。図8に示す結果は、流れ収束噴流のレイリー分散が、噴流直径の1.89倍に等しい均一な直径（VMD）の小滴を生じさせるであろうという理論的仮定（Brodkey 1995）および先に記した噴流直径の流れ収束式を適用して以下のようにVMDを推定することに基づく。
VMD＝1.89（8ρ1/（π2ΔPg））1/4Q1/2
【０１００】
この式を、d0およびQ0の定義を使用して、無次元形態に配列した。
VMD/d0＝1.89（8/π2）1/4（Q/Q0）1/2
【０１０１】
図8では、この式に基づく「レイリー分散」線を、現実に起こると考えられる限界の間でグラフにしている。この式をより高いQ/Q0値まで推定することができるならば、等しいQ/Q0およびd0条件で、より大きな滴粒度を予測することになるであろう。しかし、より重要なことは、Q/Q0との依存性が流れ収束噴流の場合よりもずっと顕著ではないため、所望の滴粒度の一定のバンドを生成することができる液体流速の範囲が流れ収束噴流のレイリー分散の範囲よりもはるかに広いということである。小滴直径が噴流直径に近くなるならば、これらの結論は、流れ収束噴流の非レイリー分散とで比較を実施した場合にも当てはまるはずである。
【０１０２】
もう一つの顕著な結果は、異なる噴霧器からのデータが同じ換算則に従うと思われることである。換言するならば、現在利用可能なデータに基づくと、換算則（少なくとも、概ね1/5のその指数）は、噴霧器のスケールに対して比較的感応しないと思われる。しかし、一般に、開示された方法を実施する際、この挙動との差違に接触するかもしれない。
【０１０３】
発案された噴霧化システムは、明らかに、第一の流体9の送達を噴霧化し、第二の流体10を得られる粒子懸濁液で使用することを要する。両流体は、システムが所望のパラメータ範囲に入ることを保証する速度で供給されるべきである。たとえば、第一の流体質量流速に対する第二の流体質量流速の一定の比を超えないことが一般に重要な考察事項である。多数の噴霧器を多重化することは、必要な第一の流体の流速の合計量が個々の噴霧器またはセルから得られる流速を超える場合に有効である。より具体的には、複数の供給源3または第一の流体供給手段3中に管を形成するその中の穴を使用して、粒子懸濁液が生成される全体速度を高めることができる。使用される流速はまた、流れの間の質量比が各用途の規格と適合性であることを保証するべきである。
【０１０４】
第二の流体および第一の流体は、任意のタイプの連続送達システム（たとえば前者の場合には圧縮機または圧力タンク、後者の場合には容量ポンプまたは圧力ボトル）によって小出しすることができる。噴霧器の多重化が必要であるならば、第一の流体の流速がセルの間でできるだけ均一であるべきである。これは、いくつかのキャピラリーニードル、多孔質媒体または異なる供給点の間で均一な流れを分散させることができる他の媒体による推進を必要とするかもしれない。
【０１０５】
図1〜5には一つの第一の流体供給手段3しか示されていないが、当然、複数の供給部材3を有し、各供給部材が一つの包囲する圧力チャンバ2の出口オリフィス18の配列に流体を供給する装置を製造することも可能である。これらの供給部材は、別個の固体物であることもできるし、一つまたは複数の固体構成要素を共用することもできる。たとえば、それぞれが第一の流体を供給するために必要な一連の半チャネルでパターンされた2個の半部分を連結することにより、第一の流体9を供給するための供給路の列を形成することもできる。加えて、第一の流体供給手段は、その中に溝を有する平面であってもよいが、厳密に平面でなくてもよく、第一の流体供給手段の二つの部品の間に概ね同じ空間距離を維持する二つの面で構成されたカーブした供給装置であってもよい。このようなカーブした装置は、任意のレベルの湾曲、たとえば円形、半円形、楕円形、半楕円形などの湾曲を有することができる。
【０１０６】
実施例6
図10、11および12は、第一の流体供給手段と圧力チャンバとの間の距離Hの関数としてエアロゾル粒度分布を入念に計測した別個の実験の結果を報告する。エアロゾル粒度分布は、噴霧器の外で、レーザ回折と呼ばれる標準的なエアロゾル計測技術を使用して計測した（SympatecのHELOSシステムを使用）。装置は、図5に示すような設計を有するように設計したものであった。このシステムの幾何学的パラメータは、上記表Aの最後の行に記録されている。第一の流体として脱イオン水を使用し、第二の流体として乾燥窒素を使用し、35ml/hrの水流速およびエアロゾルが放出される部屋に対してチャネル13から上流で計測して10バールの圧力チャンバ中の圧力で、粒度分布の計測を実施した。粒度を定義する二つの統計量、d85およびGSDを提示する。d85は、計測されたエアロゾルの体積の85％が表される直径を表す。（たとえば、この用語を使用すると、先に記載した体積中位径VMDはd50と表される）。GSDは、小滴粒度の分布の幅の測度であり、いわゆる幾何学的標準偏差に等しい。
【０１０７】
図10は、チャネル幅Hの関数としてのd85のグラフである。d85は、Hの最大値では大きいが、より小さいHの値では非常に小さく、その後さらに低いHの値で再び上昇することが見てとれる。Hの中間値で見られる推移は、ある特定の噴霧化モードから別の、より効率的な強制的収束モードへの推移を表す。すべての試験は、概ね一定の第二の流体の流速の条件を表す（上流の圧力および質量流速を決定する音速条件が存在すると仮定される圧力チャンバ出口の形状が一定に維持される場合）。興味深いことに、分布の幅は、この推移が起こるとき悪化しない。事実、図11は、試験した条件の全範囲にわたってGSDがほぼ一定のままであることを示す。図12は、d85を、液体供給チャネルの内径（Dt）に対するHの比に対して示す。
【０１０８】
薬物送達装置
本発明の装置は、薬物送達、たとえば、薬物のみまたは薬学的に許容される担体とで構成されるエアロゾル化薬学的組成物の肺への送達のための粒子を提供するために使用することもできる。装置は、吸入によって患者に送達するための薬学的に有効な薬物のエアロゾル化粒子を製造するであろう。装置は、製剤が一端から加えられ、出口から放出される第一の流体の供給源、たとえばチャネルで構成されている。供給路は、第二の流体が供給され、開口から第二の流体が放出される圧力チャンバによって包囲されている。第二の流体が放出される開口は、供給路から放出される第一の流体のチャネルの真正面に配置されている。圧力された第二の流体が、供給路から流れ出る第一の流体を、その流れの寸法を減らし、流れがチャンバから出るときに分散されるような方法で包囲するよう、様々なパラメータが調節される。エアロゾル化粒子は、患者の肺に吸入され、その後、患者の循環系に達する。使用される第二の流体の例は、空気、窒素、二酸化炭素などおよびそれらの混合物である。第一の流体の例は、水性調合物、エタノール性調合物などおよびそれらの混合物に溶解または懸濁させた薬物である。
【０１０９】
乾燥粒子の製造
本発明の方法は、乾燥粒子の大量生産にも応用可能である。このような粒子は、薬物送達システム、たとえばインプラント、注射剤または肺送達に適した薬物を含有する高分散性乾燥薬学的粒子を提供するのに有用である。医薬品で形成された粒子は、粒子の小さな粒度（たとえば、空気力学的直径で1〜5マイクロメートル）および粒子間の粒度の統一（たとえば直径で±3％〜±30％の差）のおかげで、特に乾燥粉末吸入器で有用である。このような粒子は、正確かつ精密な量の分散性粒子を要治療患者に提供することにより、投薬を改善するはずである。乾燥粒子はまた、数多くの用途で粒度標準として働くことができるため、有用である。
【０１１０】
乾燥粒子の形成のためには、第一の流体が好ましくは液体であり、第二の流体が好ましくは気体であるが、一般に不混和性のものであるならば、二つの液体を使用してもよい。噴霧化される粒子は、所望の粒度範囲内（たとえば1ミクロン〜約5マイクロメートル）で製造される。第一の流体は、好ましくは、揮発性溶媒および高濃度の溶けた薬を含有する溶液である。または、第一の流体は、均一な濃度の懸濁質を含有する懸濁液である。いずれにしても、液状溶媒は、噴霧化されると速やかに蒸発して（形成される粒子の小さな粒度のおかげで）、非常に小さな乾燥粒子を残す。
【０１１１】
燃料噴射装置
本発明の装置は、内燃機関の燃焼室にエアロゾル化燃料の微細噴霧を導入する燃料噴射ノズルとして機能することにより、内燃機関に燃料を導入するのに有用である。燃料噴射ノズルは、圧力チャンバおよび燃料供給源を有する独特な燃料送達システムを有する。所望の粒度範囲（たとえば5ミクロン〜約500マイクロメートル、好ましくは10〜100マイクロメートル）の噴霧化燃料粒子が、燃料供給口を介して供給される液状燃料調合物から生成される。機関ごとに異なる粒度の燃料が必要になるかもしれない。燃料は、所望の方法で供給することができ、たとえば、供給ニードルのチャネルに送り込み、ニードルの出口から放出させることができる。同時に、調合物が供給される区域を少なくとも包囲する（たとえばニードルの出口を包囲する）圧力チャンバに含まれる第二の流体、たとえば空気が、供給される燃料の流路の前方（たとえば供給ニードルから放出される燃料の前方）に配置された開口から送り出される。圧力チャンバの開口から出るときに噴霧化燃料粒子の形成を可能にする様々なパラメータを調節して、燃料−流体界面および燃料のエアロゾルを得る。
【０１１２】
本発明の燃料噴射装置は、従来の噴射装置に対して二つの有意な利点を有している。第一に、燃料流が、出口オリフィスに流れ込む酸化性気体（たとえば空気または酸素）によって包囲されるため、燃料は一般に、燃料が放出される出口オリフィスの周辺と接触しない。したがって、オリフィスの閉塞がなくなるか、実質的に軽減される。加えて、オリフィス出口の周囲への炭素付着物の形成もまた、実質的に軽減されるか、なくなる。第二に、燃料がオリフィスから出て、実質的に粒度が均一であることができる非常に小さな粒子を形成し、それにより、より高速でより制御された燃料の燃焼が可能になる。
【０１１３】
マイクロファブリケーション
分子アセンブリは、信じがたい精度で指定される物体の作製に「ボトムアップ」アプローチを提供する。分子集合体は、顕微鏡検査法、たとえば走査電子マイクロスプレーのような技術を使用して配設することができる極めて小さな集合体構成要素を使用する物体の構築を含む。分子自己集合体は、化学合成における関連の方法であり、1〜100ナノメートルもの小ささの寸法および104〜1010ダルトンの分子量を有する非生物学的構造を生成する潜在能力を有している。別々のパターン付けされた表面を有する物体のマイクロファブリケーションには、マイクロ電着およびマイクロエッチングを使用することもできる。
【０１１４】
物体のマイクロファブリケーションのための構成単位として働くための集合体構成要素として作用する、または物体のマイクロ集合体のための単分子層のセルフ集合体のための鋳型として働くことができる、所望の粒度範囲内（たとえば0.001ミクロン〜約0.5マイクロメートル）の噴霧化粒子を製造することができる。加えて、本発明の方法は、噴霧化物を使用して、物体の表面に対し、表面の選択部分を除去することにより、形状および／またはパターンをエッチングすることもできる。
【０１１５】
参考文献
2007513745.tif 000004
【０１１６】
本明細書では、本発明を、もっとも実際的で好ましい態様と考えられるように示し、記載している。しかし、本発明の範囲内でそのような態様からの逸脱が可能であり、また、本開示を読むことにより、自明な改変が当業者には思い浮かぶということが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
本発明は、以下の詳細な説明を添付図面と併せて読むことによって明確に理解される。一般的な実施にしたがって、図面中の様々な構造が一定の比で拡大縮小されていないことが強調される。むしろ、様々な構造の寸法は、明瞭に示すため、随意、拡大または縮小されている。図面には、下記の図が含まれる：
【図１】強制的収束噴霧化を受ける第一の流体を示す本発明の二流体態様のノズルの略断面図である。
【図２】ノズルの様々な角度、点および区域を示し、表記する、一般的な態様で第一の流体と第二の流体とが接触する領域の拡大断面図である（P、RおよびP′は、幾何学的に明確に画定された位置の点を示し、角度は、ギリシャ文字で記載または表記されている）。
【図３】様々な角度および区域を表記した図1のノズルのもう一つの態様である。
【図４】特定の区域および角度を表記した図1のノズルの類似した態様である。
【図５】様々なパラメータを表記した図1のノズルの態様である。
【図６】四つの異なる第一の流体に関する第一の流体供給流速に対する体積中位径（VMD）のグラフである。
【図７】データ点を通過する線が最良の指数あてはめを示す、無次元第一流体流速に対する無次元体積中位径（VMD）のグラフである。
【図８】図7に示す線のデータを流れ収束噴流のレイリー分散予測の理論線と比較したグラフである。
【図９】掲載した様々な液体で得られた無次元第一流体流速に対する幾何学的標準偏差（GSD）のグラフである。
【図１０】チャネル幅に対する粒子体積分布の下から85パーセンタイル直径のグラフである。
【図１１】チャネル幅に対する幾何学的標準偏差のグラフである。
【図１２】図10に示す同じデータを第一の流体供給手段チャネル幅D0に対するチャネル幅Hの（無次元）比に対してプロットしたグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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