(57)【要約】  本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および制吐剤の組み合わせを用いた悪心または嘔吐を伴う片頭痛の治療または予防に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪心または嘔吐を伴う片頭痛の治療方法であって、
(ａ) 悪心または嘔吐を伴う片頭痛の治療を必要とする患者を診断し；そして
(ｂ) シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグおよび制吐剤もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグを患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約５０以上のＣＯＸ−１のＩＣ50対ＣＯＸ−２のＩＣ50の選択比を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約１００以上のＣＯＸ−１のＩＣ50対ＣＯＸ−２のＩＣ50の選択比を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、 ルミラコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、４−(４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−(メチルスルホニル)フェニル)−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−[２−(シクロヘキシルオキシ)−４−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、２−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)−５−[４(メチルスルホニル)フェニル]−３(２Ｈ)−ピリダジノン、２−[(２,４−ジクロロ−６−メチルフェニル)アミノ]−５−エチル−ベンゼン酢酸、(３Ｚ)−３−[(４−クロロフェニル)[４−(メチルスルホニル)フェニル]メチレン]ジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン、および(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸からなる群より選ばれるか、もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
制吐剤は、スコポラミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、ベンズキナミド、次サリチル酸ビスマス、ブクリジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、オンダンセトロン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミドおよびエズロピタントからなる群より選ばれるか、またはその異性体、その医薬上許容しうる塩、エステルもしくはそのプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および制吐剤を実質的に同時に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および制吐剤を逐次的に投与する請求項１に記載の方法。
【請求項８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を１日当たり約０.１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの量で患者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
制吐剤を１日約５〜約３００ミリグラムの量で患者に投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
(ａ) 式：
【化１】
2007522084.tif 000108
〔式中、
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲaであり；
Ｒaは、アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈおよびアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびにアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されたアリールからなる群より選ばれ；そして
各Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれるか、またはＲ4はそれが結合している炭素原子および環Ｅの残りと一緒になってナフチル基を形成する〕
を有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、またはその異性体、エステル、医薬上許容しうる塩またはそれらのプロドラッグ；および
(ｂ) スコポラミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、ベンズキナミド、次サリチル酸ビスマス、ブクリジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、オンダンセトロン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミドおよびエズロピタントからなる群より選ばれる制吐剤またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルもしくはそれらのプロドラッグ：
を含む組成物。
【請求項１１】
(ａ) 式：
【化２】
2007522084.tif 000109
〔式中、
Ａは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリル環および部分的に不飽和または不飽和の炭素環式環からなる群より選ばれ；
Ｒ1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選ばれ、ここにおいてＲ1は置換可能な位置でアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる１つまたはそれ以上の基により場合により置換されており；
Ｒ2は、メチルおよびアミノからなる群より選ばれ；そして
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルからなる群より選ばれる〕を有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、またはその異性体、エステル、医薬上許容しうる塩もしくはそれらのプロドラッグ；および
(ｂ) スコポラミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、ベンズキナミド、次サリチル酸ビスマス、ブクリジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、オンダンセトロン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミドおよびエズロピタントからなる群より選ばれる制吐剤、またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルもしくはそれらのプロドラッグ：
を含む組成物。
【請求項１２】
(ａ) 式
【化３】
2007522084.tif 000110
〔式中、
Ｒ16は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ17は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ18は、水素またはフルオロであり；
Ｒ19は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ20は、水素またはフルオロであり；そして
Ｒ21は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである〕
を有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルもしくはそれらのプロドラッグ；および
(ｂ)スコポラミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、ベンズキナミド、次サリチル酸ビスマス、ブクリジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、オンダンセトロン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミドおよびエズロピタントからなる群より選ばれる制吐剤、またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルもしくはそれらのプロドラッグ：
を含む組成物。
【請求項１３】
セレコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、２−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(２Ｈ)−ピリダジノン、および(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸からなる群より選ばれるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルもしくはそれらのプロドラッグ；および
スコポラミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、ベンズキナミド、次サリチル酸ビスマス、ブクリジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、オンダンセトロン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミドおよびエズロピタントからなる群より選ばれる制吐剤、またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルもしくはそれらのプロドラッグ：
を含む組成物。
【請求項１４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、およびパレコキシブからなる群より選ばれるか、またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルもしくはそれらのプロドラッグであり；そして制吐剤は、スコポラミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、ベンズキナミド、次サリチル酸ビスマス、ブクリジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、オンダンセトロン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミドおよびエズロピタントからなる群より選ばれるか、またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルもしくはそれらのプロドラッグである、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪心または嘔吐を伴う片頭痛の治療に関する。特に、本発明は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤および制吐剤を患者に投与することからなる組み合わせ治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国人の約２千３百万〜２千５百万人−女性の約１８％および男性の６％が片頭痛の痛みおよび片頭痛に関連した症状で苦しんでいる。発作は、５０％を超える患者で、ひと月当たり１つまたはそれ以上のエピソードを経験することが一般的である。
【０００３】
不均一性の障害である片頭痛では、個々の患者において、そして個々の患者間の両方において広いスペクトルの痛みおよび関連する障害を生じる。スペクトルには、片頭痛発作の約５〜１５％において軽度の痛みがあり障害ではないもの、発作の約６０〜７０％において中等度から重度の痛みがあり障害となるもの、そして発作の残りの約２５〜３５％において許容しえない痛みがあり完全に障害となるものが含まれる。
【０００４】
多くの片頭痛患者は、発作を治療するために単一薬剤の非処方箋鎮痛剤、例えばアセトアミノフェンまたはアスピリンを使用する。自己治療では非処方箋薬物が広範囲にわたって使用されているが、米国において片頭痛の治療には処方箋薬物しか認可されていない。他の国では、多くの非処方箋薬物が片頭痛の痛みについて具体的に認可されているが；片頭痛の痛みおよび／または片頭痛の特異的症状の緩和または停止における片頭痛の自己治療の有効性およびこのような非処方箋薬物の有効性は、十分に制御された臨床試験において適切に研究されていない。アセトアミノフェン、アスピリンおよびカフェインの組み合わせは、非特異的な頭痛および緊張性頭痛の緩和に対して認可されており、これらは臨床的に、そして生理学的に片頭痛とは異なる。カフェインは、様々な痛みの状態のための鎮痛性補助剤であり、そして片頭痛の処方箋製剤において他の鎮痛剤、麦角アルカロイドおよびバルビツレートと組み合わせて含まれる。
【０００５】
非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)は、プロスタグランジン−誘発性の痛みおよび炎症プロセスと関係する腫張の軽減において活性であるが、炎症プロセスと関係しない他のプロスタグランジン制御されたプロセスへの影響においても活性である。従って、最も一般的なＮＳＡＩＤを高用量で使用すると、生命にかかわる潰瘍を含めた重度の副作用を生じることがあり、その治療上の可能性が制限されている。ＮＳＡＩＤに対する代替物は、コルチコステロイドの使用であり、特に長期的な治療を行う場合、より激しい副作用を伴うことさえある。
【０００６】
前記ＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)を含むヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素を阻害することによってプロスタグランジンの産生を防ぐことが見出された。さらに最近では、ＣＯＸ酵素の２つのアイソフォームがあり、第１の酵素(ＣＯＸ−１)は生理機能に関与し、そして第２の酵素(ＣＯＸ−２)は炎症を起こした組織において誘発されることが発見され、新しいアプローチが考えられている。ＮＳＡＩＤを用いた治療に伴うことが多い重度の副作用、特に胃腸管における潰瘍形成および出血は、ＣＯＸ−１の阻害に起因する。慣用のＮＳＡＩＤは両形態の酵素を遮断するが、炎症と関係する誘導性のＣＯＸ−２酵素を識別することで、炎症をより効果的に軽減し、痛みを緩和し、副作用がより少なく、あまり激しくない現実的な阻害ターゲットが提供される。
【０００７】
選択的にシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物は、米国特許第５,３８０,７３８号；同第５,３４４,９９１号；同第５,３９３,７９０号；同第５,４３４,１７８号；同第５,４７４,９９５号；同第５,５１０,３６８号およびＰＣＴ公報ＷＯ ９６／０６８４０、ＷＯ ９６／０３３８８、ＷＯ ９６／０３３８７、ＷＯ ９６／１９４６９、ＷＯ ９６／２５４０５、ＷＯ ９５／１５３１６、ＷＯ ９４／１５９３２、ＷＯ ９４／２７９８０、ＷＯ ９５／００５０１、ＷＯ ９４／１３６３５、ＷＯ ９４／２０４８０およびＷＯ ９４／２６７３１に記載されている。[ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミドは、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤として記載されており、そして炎症、関節炎および痛みの治療において、臨床前および臨床試験において最小限の副作用を有することが見込まれる。血管疾患における炎症を治療するためのその使用は、米国特許第５,４６６,８２３号に記載されている。心臓血管関連の疾患を予防するためのその使用は、出願中の米国特許出願第０９／４０２６３４号に記載されている。
【０００８】
症状のパターンは片頭痛の患者間で異なるが、ほとんどの場合、片頭痛の痛みがひどいと、強力な治療が必要であるとみなされる。悪心の症状は、多くの人において一般に片頭痛の発作を伴う。パラセタモールまたはアスピリンと制吐剤、例えばブクリジンまたはメトクロプラミドとの組み合わせ製剤は、多くの場合、片頭痛の発作を伴う悪心の症状を緩和するのに使用されてきた。それらは商業的にMigraleve Duo、Paramax およびMigravessとして入手可能である。また、コデインのような麻薬性鎮痛剤、例えばMigraleve Yellowおよびコ−コダマールは、相乗的痛覚脱失を得るためにＮＳＡＩＤと共に使用されてきた。また、片頭痛の発作と関係する悪心をなくすためＮＳＡＩＤおよびドンペリドンまたはその類似物の組み合わせが、使用されてきた。米国特許第６,３１９,５１４号参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明のいくつかの態様において、患者における片頭痛および関連する悪心の治療、予防または阻害するための方法および組成物が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤または異性体、医薬上許容しうる塩、エステルまたはそのプロドラッグおよび制吐剤を含んでなり、そして方法は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはその異性体、エステル、医薬上許容しうる塩またはプロドラッグを制吐剤と組み合わせて患者に投与することからなる。
【００１１】
一実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、クロメン種の化合物の構成メンバーである。例えば、クロメン化合物は、式：
【化１】
2007522084.tif 000002
の化合物もしくはその異性体、それらのエステルもしくは医薬上許容しうる塩またはそれらのプロドラッグであってもよい。
【００１２】
式中：
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲaであり；
Ｒaは、アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈおよびアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびにアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されたアリールからなる群より選ばれ；そして
各Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれるか、またはＲ4はそれが結合している炭素原子および環Ｅの残りと一緒になってナフチル基を形成する。
【００１３】
別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤もしくはその異性体、それらのエステルもしくは医薬上許容しうる塩またはそれらのプロドラッグは、式：
【化２】
2007522084.tif 000003
の化合物からなる。
【００１４】
式中、
Ａは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリル環および部分的に不飽和または不飽和の炭素環式環からなる群より選ばれ；
Ｒ1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選ばれ、ここにおいてＲ1は置換可能な位置でアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる１つまたはそれ以上の基により場合により置換されており；
Ｒ2は、メチルおよびアミノからなる群より選ばれ；そして
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルからなる群より選ばれる。
【００１５】
別の実施態様において、制吐剤は、抗コリン作用剤(すなわちスコポラミン)、抗ヒスタミン剤(すなわちジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン)、ベンゾジアゼピン(すなわち、ジアゼパム、ロラゼパム)、フェノチアジン(すなわち、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン)、ベンズキナミド、次サリチル酸ビスマス、ブクリジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、メクリジン、メトクロプラミド、ナビロン、オンダンセトロン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミドおよびエズロピタントからなる群より選ばれる。
【００１６】
さらなる実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤もしくその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグを、制吐剤の投与前に始まる連続的な期間中に投与する。
【００１７】
他の目的および特徴を、以下において部分的に明らかにし、説明する。
【００１８】
略語および定義
一般に、以下で使用する用語、および実験方法は、よく知られたものであり、当分野で一般に使用されている。特に明記しない限りは、本明細書に使用される全ての技術的および科学的な用語は、本発明と関連する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験においては、本明細書に記載されたものと同じかまたは同等のあらゆる方法および物質を使用することができるが、好ましい方法および物質を記載する。本発明の解釈を容易にするため、本明細書に使用する多くの用語を以下に定義する：
【００１９】
用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除去した後、残基によって提供される基である。この様なアシル基の例としては、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。このような低級アルカノイル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。
【００２０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜約２０個の炭素原子または、好ましくは２〜約１２個の炭素原子の直鎖または分枝基である。より好ましいアルキル基は、２〜約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが含まれる。
【００２１】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および制吐剤の両方の使用を定義する際の成句「投与」は、薬物の組み合わせ治療の有益効果が得られるやり方および処方計画においてそれぞれの薬剤を投与することを包含するものとし、そして実質的に同時に２つまたはそれ以上のＣＯＸ−２薬剤および／または実質的に同時に２つまたはそれ以上の制吐剤を、例えばこれらの活性薬剤の一定の比率を有する単一のカプセルまたは用量デバイス中で、または各薬剤について複数の別々のカプセル剤または用量デバイス中で併用投与することを同様に包含するものとし、その際、個々のカプセル剤または用量デバイスは、同時に一緒に摂取するか、または組み合わせに使用される成分ＣＯＸ−２薬剤および制吐剤から有益効果を得るのに十分な期間内に摂取することができる。
【００２２】
また、用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配位、または代わりに「Ｅ」および「Ｚ」配位を有する基である。用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基である。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２３】
用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、それぞれ１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝のオキシ含有基である。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。 このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシが含まれる。
【００２４】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合した１つまたはそれ以上のアルコキシ基を有するアルキル基であり、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成する。「アルコキシ」基は、１つまたはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換され、ハロアルコキシ基を提供することができる。より好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。このような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【００２５】
用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を経てカルボニル基に結合された、上記定義されたアルコキシ基を含む基である。１〜６個の炭素を有するアルキル部分の「低級アルコキシカルボニル」基がより好ましい。このような低級アルコキシカルボニル(エステル)基の例としては、置換されたまたは非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【００２６】
単独でまたは「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように他の用語中で使用される場合、用語「アルキル」は、１〜約２０個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖、環式または分枝基である。より好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、等が含まれる。
【００２７】
用語「アルキルアミノ」は、１または２個のアルキル基で置換されたアミノ基である。１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分のある「低級Ｎ−アルキルアミノ」基が好ましい。適切な低級アルキルアミノは、モノまたはジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、等でありうる。
【００２８】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アミノアルキル基に結合した１つまたはそれ以上のアルキル基を有する基である。
【００２９】
用語「アルキルアミノカルボニル」は、アミノ窒素原子上で１または２個のアルキル基により置換されたアミノカルボニル基である。「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、好ましい基である。上記定義された低級アルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」「低級Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基は、より好ましい。
【００３０】
用語「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカルボニル」には、カルボニル基に結合した上記定義されたアルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基が含まれる。このような基の例としては、置換されたまたは非置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルが含まれる。
【００３１】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合した１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基である。より好ましいアルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。このような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【００３２】
用語「アルキルチオアルキル」は、二価の硫黄原子を通して１〜約１０個の炭素原子のアルキル基に結合したアルキルチオ基を含む基である。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例としては、メチルチオメチルが含まれる。
【００３３】
用語「アルキルスルフィニル」は、二価の−Ｓ(＝Ｏ)−基に結合した１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基である。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【００３４】
用語「アルキニル」は、２〜約２０個の炭素原子または、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝基である。より好ましいアルキニル基は、２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基は、最も好ましい。このような基の例としては、プロパルギル、ブチニル、等が含まれる。
【００３５】
用語「アミノアルキル」は、１つまたはそれ以上のアミノ基で置換されたアルキル基である。「低級アミノアルキル」基は、より好ましい。このような基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、等が含まれる。
【００３６】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2のアミド基である。
【００３７】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子を通して他の基に結合されたアラルキル基である。
【００３８】
本明細書で使用されているように、用語「制吐剤」は、制吐または鎮吐作用を有する薬剤のことである。従って、「制吐剤」は、(１)悪心になりやすいまたは嘔吐しやすい患者が悪心になるまたは嘔吐するのを予防する；(２)悪心または嘔吐を経験しうる患者において悪心または嘔吐を抑制する；または(３)悪心または嘔吐の症状を改善または緩和する薬剤である。いくつかの制吐剤としては、ジメンヒドリネート(ドラマミン)、ドンペリドン、スコポラミン(ヒヨスチン)、シンナリジン、メトクロプラミド、シクリジンおよびプロメタジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「アラルコキシアルキル」は、酸素原子を通してアルキル基に結合されたアラルコキシ基である。
【００４０】
用語「アラルキル」は、アリール置換されたアルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルである。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル(halkoalkyl)およびハロアルコキシでさらに置換されてもよい。用語ベンジルおよびフェニルメチルは、同じ意味で用いられる。
【００４１】
用語「アラルキルアミノ」は、アミノ窒素原子を通して他の基に結合されたアラルキル基である。用語「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」は、それぞれ、１つのアリール基または１つのアリールおよび１つのアルキル基で置換されており、アルキル基に結合したアミノ基を有するアミノ基である。このような基の例としては、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが含まれる。
【００４２】
用語「アラルキルチオ」は、硫黄原子に結合したアラルキル基である。
【００４３】
用語「アラルキルチオアルキル」は、硫黄原子を通してアルキル基に結合されたアラルキルチオ基である。
【００４４】
用語「アロイル」は、上記定義されたカルボニル基を有するアリール基である。アロイル基の例としては、ベンジル、ナフトイル、等が含まれ、前記アロイル中のアリール基はさらに置換されてもよい。
【００４５】
単独または組み合わせにおける用語「アリール」は、１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系であり、その際、このような環は、吊り下がって結合してもよいし、または縮合していてもよい。用語「アリール」には、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルが含まれる。アリール部分構造は、置換可能な位置で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００４６】
用語「アリールアミノ」は、１または２個のアリール基で置換されたアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノである。「アリールアミノ」基は、その基のアリール環部分の上でさらに置換されていてもよい。
【００４７】
用語「アリールオキシアルキル」は、二価の酸素原子を通してアルキル基に結合されたアリール基を有する基である。
【００４８】
用語「アリールチオアルキル」は、二価の硫黄原子を通してアルキル基に結合されたアリール基を有する基である。
【００４９】
用語「カルボニル」は、単独でまたは「アルコキシカルボニル」のように他の用語と共に使用されるかどうかにかかわらず、−(Ｃ＝Ｏ)−である。
【００５０】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独でまたは「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に使用されるかどうかにかかわらず、−ＣＯ2Ｈである。
【００５１】
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシ基で置換されたアルキル基である。上記定義された低級アルキル基であり、アルキル基上でハロによりさらに置換されうる「低級カルボキシアルキル」は、より好ましい。このような低級カルボキシアルキル基の例としては、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。
【００５２】
用語「シクロアルケニル」は、３〜１２個の炭素原子を有する部分的に不飽和炭素環式基である。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００５３】
用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ−１を有意に阻害することなくシクロオキシゲナーゼ−２を阻害することができる化合物である。典型的には、約０.２未満のマイクロモル濃度のシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ50を有し、そしてまた、シクロオキシゲナーゼ−１の阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２の阻害の選択性比が少なくとも５０、そしてより典型的には少なくとも１００である化合物が含まれる。より典型的には、化合物は、約１マイクロモル濃度を超える、そしてより好ましくは１０マイクロモル濃度を超えるシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ50を有する。本方法に使用されるアラキドン酸の代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、種々のメカニズムを通して酵素活性を阻害することができる。例えば、限定されるわけではないが、本明細書に記載された方法において使用される阻害剤は、酵素の基質として作用することによって、直接酵素活性を遮断することができる。
【００５４】
用語「ハロ」は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００５５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか一つまたはそれ以上が上記定義されたハロで置換された基である。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が含まれる。モノハロアルキル基は、一例として基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つまたはそれ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリル基である。また、「ヘテロアリール」基と称する不飽和ヘテロシクリル基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、等)、テトラゾリル(例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、等)、等；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジニル、等)、等；酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えばピラニル、フリル、等；硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えばチエニル、等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、等)、等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等)；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル(例えば、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、等)、等；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等)等が含まれる。また、その用語にはヘテロシクリル基がアリール基と縮合した基が含まれる。このような縮合二環式基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が含まれる。前記「ヘテロシクリル基」は、１〜３個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノを有することができる。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に不飽和および不飽和のヘテロ原子を含む環状の基であり、ここで、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選ぶことができる。飽和ヘテロシクリル基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、等)；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基(例えば、モルホリニル、等)；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニル、等)が含まれる。部分的に不飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。
【００５８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル置換されたアルキル基、例えばピロリジニルメチルおよびヘテロアリール置換されたアルキル基、例えばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルである。前記ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル(halkoalkyl)およびハロアルコキシでさらに置換されてもよい。
【００５９】
用語「ヒドリド」は、単一の水素原子(Ｈ)である。このヒドリド基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成するか、または２つのヒドリド基は炭素原子に結合してメチレン(−ＣＨ2−)基を形成することができる。
【００６０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜約１０個の炭素原子を有し、このうちのいずれか１個が１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されうる直鎖または分枝アルキル基である。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００６１】
用語「医薬上許容しうる」は、本明細書において形容詞的に使用され、修飾された名詞は医薬生成物に使用するのに適当であることを意味し；すなわち「医薬上許容しうる」物質は、比較的安全および／または非毒性であるが、それ自体で独立した治療上の利益を提供する必要がない。医薬上許容しうるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学上許容しうる金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。典型的なイオンとしては、それらの通常の原子価におけるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。 好ましい有機イオンとしては、部分的にトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ−メチルグルカミン)およびプロカインを含むプロトン化された第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンが含まれる。典型的な医薬上許容しうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、等が含まれるが、限定されるわけではない。
【００６２】
用語「予防」には、全ての悪心を伴う臨床的に明らかな片頭痛を予防することが含まれる。この定義には、予防的な治療が含まれる。このような予防的な治療には、初期の段階の片頭痛を認め、悪心を伴う前記片頭痛の発生を予防するために本発明の組成物を使用するまたは本発明の方法を実施することが含まれる。
【００６３】
用語「プロドラッグ」は、患者の身体内の代謝または単純な化学プロセスによって治療化合物に転化することができる化学物質のことである。例えば、ある種のＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグは米国特許第第５,９３２,５９８号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれている。
【００６４】
治療目的での用語「患者」には、悪心を伴う片頭痛にかかりやすいあらゆるヒトまたは動物が含まれる。患者は、飼いならされた家畜種、実験室動物種、動物園の動物または伴侶動物であることができる。一実施態様において、患者は哺乳動物である。一実施態様において、哺乳動物は人間である。
【００６５】
用語「スルホニル」は、単独で使用されるかまたはアルキルスルホニルのように他の用語と組み合わせられているかどうかにかかわらず、二価の基−ＳＯ2−である。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基であり、ここでアルキルは上記定義された通りである。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。「アルキルスルホニル」基は、１つまたはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されてハロアルキルスルホニル基を提供することができる。用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、ＮＨ2Ｏ2Ｓ−である。
【００６６】
成句「治療上有効」および「治療、予防または阻害に有効」は、障害のひどさおよび発生の頻度において、非治療または各薬剤それ自体による治療よりも改善目標が達成される各薬剤の量(すなわちシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の量および制吐剤の量)とみなされる。
【００６７】
本明細書に使用される用語「治療する」または「治療」には、片頭痛を有することが知られている患者への組み合わせ治療の投与が含まれる。また、別の態様において、臨床的に明らかな片頭痛の発症を予防するかまたは片頭痛の前臨床的に明らかな段階の発症を予防することが含まれる。この定義には、予防的な治療が含まれる。
好ましい実施態様の説明
【００６８】
本発明は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の治療上有効量を制吐剤の治療上有効量と組み合わせて患者に投与することを含む組み合わせ治療を提供する。組み合わせ治療を用いて悪心および／または嘔吐を伴う片頭痛を治療または予防する。組み合わせ治療の一部として投与する場合、ＣＯＸ−２選択的阻害剤と制吐剤は、制吐剤単独またはＣＯＸ−２選択的阻害剤単独のいずれかの投与と比較して高められた治療オプションを提供する。
【００６９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤
多くの適切なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグは、本発明の組成物に使用することができる。一実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、例えばシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤メロキシカム、式Ｂ−１(ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７)もしくは式Ｂ−１を有する化合物の異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグであることができる。
【化３】
2007522084.tif 000004
【００７０】
さらにもう一つの実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、６−[[５−(４−クロロベンゾイル)−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル]メチル]−３(２Ｈ)−ピリダジノン、式Ｂ−２(ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３)もしくは式Ｂ−２を有する化合物の異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグである。
【化４】
2007522084.tif 000005
【００７１】
さらに別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、置換されたベンゾピランまたは置換されたベンゾピラン類似体であるクロメン化合物であり、そしてさらに典型的には、置換されたベンゾチオピラン誘導体、ジヒドロキノリン、ジヒドロナフタレンまたは
【００７２】
下記の式Ｉを有し、例えば表１に記載された構造を有するが、それらに限定されない化合物からなる群より選ばれる。さらにまた、本方法の実施に有用なベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤は、米国特許第６,０３４,２５６号および同第６,０７７,８５０号に記載されており、参照によりそれらの全体は本明細書に組み込まれている。
【００７３】
別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式Ｉによって表されるクロメン化合物もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグである。
【化５】
2007522084.tif 000006
【００７４】
式中：
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、０、ＳまたはＮＲaであり；
Ｒaは、アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈおよびアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ2は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびにアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されたアリールからなる群より選ばれ；そして
各Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれるか；またはＲ4は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残りと一緒になってナフチル基を形成する。
【００７５】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
式(Ｉ)において：
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲaであり；
Ｒaは、アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびにアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されたアリールからなる群より選ばれ；そして
各Ｒ4は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれるか；またはＲ4は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残りと一緒になってナフチル基を形成する：式(Ｉ)の化合物もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグであってもよい。
【００７６】
さらなる実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
式(Ｉ)において：
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、酸素または硫黄であり；
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ3は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり；そして
各Ｒ4は、独立してＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニルまたは低級アルキルカルボニルであるか；またはＲ4は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残りと一緒になってナフチル基を形成する：
式(Ｉ)の化合物もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグであってもよい。
【００７７】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
式(Ｉ)において
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、酸素または硫黄であり；
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、カルボキシルであり；
Ｒ3は、低級ハロアルキルであり；そして
各Ｒ4は、独立してＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニルまたは低級アルキルカルボニルであるか；またはＲ4は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残りと一緒になってナフチル基を形成する：
式(Ｉ)の化合物もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグであってもよい。
【００７８】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
式(Ｉ)において：
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、酸素または硫黄であり；
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、カルボキシルであり；
Ｒ3は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；そして
各Ｒ4は、独立してＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−(２−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２,２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２,２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルまたはフェニルであるか；またはＲ4は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残りと一緒になってナフチル基を形成する：
式(Ｉ)の化合物もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグであってもよい。
【００７９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
式(Ｉ)において：
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、酸素または硫黄であり；
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、カルボキシルであり；
Ｒ3は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；そして
各Ｒ4は、独立してＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−(２−フリルメチル)アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−(２,２−ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルまたはフェニルであるか；またはＲ4は、それが結合した炭素原子および環Ｅの残りと一緒になってナフチル基を形成する：
式(Ｉ)の化合物もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグであってもよい。
【００８０】
また、さらに別の実施態様において、本発明の方法(複数可)に関して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
式(Ｉ)において：
ｎは、４であり；
Ｇは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈであり；
Ｒ3は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ9に相当する第１のＲ4は、ヒドリドまたはハロであり；
Ｒ10に相当する第２のＲ4は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、または６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ11に相当する第３のＲ4は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシまたはアリー
ルであり；そして
Ｒ12に相当する第４のＲ4は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはアリールであり；
【００８１】
ここにおいて、式(Ｉ)は、式(Ｉａ)：
【化６】
2007522084.tif 000007
によって表される、式(Ｉ)の構造を有する化合物もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグであってもよい。
【００８２】
また、本発明の方法(複数可)に関して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
式(Ｉａ)において：
Ｇは、ＯまたはＳであり；
Ｒ3は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ9は、Ｈ、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ10は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルまたはモルホリノスルホニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノまたはフェニルであり；そして
Ｒ12は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシまたはフェニルである：
式(Ｉａ)の構造を有する化合物もしくは異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグであってもよい。
【００８３】
典型的なクロメンシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤の例を、下記の表１に記載する。
【００８４】
【表１】
2007522084.tif 000008
【００８５】
【表２】
2007522084.tif 000009
【００８６】
【表３】
2007522084.tif 000010
【００８７】
【表４】
2007522084.tif 000011
【００８８】
さらなる実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式IIの一般構造によって表される三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグの種類から選ばれる。
【化７】
2007522084.tif 000012
【００８９】
式中：
Ａは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリル環および部分的に不飽和または不飽和の炭素環式環からなる群より選ばれ；
Ｒ1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選ばれ、ここにおいて、Ｒ1は、置換可能な位置でアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる１つまたはそれ以上の基により場合により置換されており；
Ｒ2は、メチルおよびアミノからなる群より選ばれ； そして
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルからなる群より選ばれる。
【００９０】
別の実施態様において、上記式IIによって表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ(Ｂ−１８；米国特許第５,４６６,８２３号；ＣＡ番号１６９５９０−４２−５)、ヴァルデコキシブ(Ｂ−１９；米国特許第５,６３３,２７２号；ＣＡ番号１８１６９５−７２−７)、デラコキシブ(Ｂ−２０；米国特許第５,５２１,２０７号；ＣＡ番号１６９５９０−４１−４)、ロフェコキシブ(Ｂ−２１；ＣＡ番号１６２０１１−９０−７)、エトリコキシブ(ＭＫ−６６３；Ｂ−２２；ＰＣＴ公報ＷＯ９８／０３４８４)、チルマコキシブ(ＪＴＥ−５２２；Ｂ−２３；ＣＡ番号１８０２００−６８−４)からなる表２に記載した化合物の群から選ばれる。
【００９１】
【表５】
2007522084.tif 000013
【００９２】
さらに別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選ばれる。
【００９３】
さらに別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤は、パレコキシブ(Ｂ−２４、米国特許第５,９３２,５９８号、ＣＡ番号１９８４７０−８４−７)であり、これは三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ヴァルデコキシブ、Ｂ−１９の治療上有効なプロドラッグであり、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として都合よく使用することができる(米国特許第５,９３２,５９８号、参照により本明細書に組み込まれている)。
【化８】
2007522084.tif 000014
【００９４】
パレコキシブの１つの形態は、ナトリウムパレコキシブである。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、式Ｂ−２５を有する化合物もしくは国際公報第ＷＯ ００／２４７１９号(これは参照により本明細書に組み込まれる)に前述された式Ｂ−２５を有する化合物の異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグは、都合よく使用することができる別の三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【化９】
2007522084.tif 000015
【００９６】
本発明の方法(複数可)に関して有用である別のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、Ｂ−２６として以下に示した構造を有するＮ−(２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)−メタンスルホンアミド(ＮＳ−３９８)もしくは式Ｂ−２６を有する化合物の異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグである。
【化１０】
2007522084.tif 000016
【００９７】
なお、さらなる実施態様において、本発明の方法(複数可)に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式(III)の一般構造によって表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の種類もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグから選ぶことができる。
【化１１】
2007522084.tif 000017
【００９８】
式中：
Ｒ16は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ17は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ18は、水素またはフルオロであり；
Ｒ19は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ20は、水素またはフルオロであり；そして
Ｒ21は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであるが、但し、Ｒ16がエチルであり、Ｒ19がＨである場合、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20およびＲ21のそれぞれは、フルオロではない。
【００９９】
本発明の方法(複数可)に関連して使用される別のフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ １８９(ルミラコキシブ；Ｂ−２１１)の名称を有し、式(III)において：
Ｒ16は、エチルであり；
Ｒ17およびＲ19は、クロロであり；
Ｒ18およびＲ20は、水素であり；そして
Ｒ21は、メチルである：
式(III)に示された構造を有する化合物もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグである。
【０１００】
さらに別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式(IV)もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグによって表される。
【化１２】
2007522084.tif 000018
式中：
Ｘは、０またはＳであり；
Ｊは、炭素環または複素環であり；
Ｒ22は、ＮＨＳＯ2ＣＨ3またはＦであり；
Ｒ23は、Ｈ、ＮＯ2またはＦであり；そして
Ｒ24は、Ｈ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3または(ＳＯ2ＣＨ3)Ｃ6Ｈ4である。
【０１０１】
別の実施態様によれば、本方法(複数可)に使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、構造式(Ｖ)もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグを有する。
【化１３】
2007522084.tif 000019
【０１０２】
式中：
ＴおよびＭは、独立してフェニル、ナフチル、５〜６員であって、１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導された基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導された基であり；
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は、独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなる群より選ばれる芳香族基であるか；または
Ｒ25およびＲ26は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたは３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；または
Ｒ27およびＲ28は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたは３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；
Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1またはＬ2は、独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり；そして
Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1またはＬ2の少なくとも１つは、パラ位にあり、−Ｓ(Ｏ)n−Ｒであり、ここにおいて、ｎは０、１または２であり、そして、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基または−ＳＯ2ＮＨ2であるか；または
Ｑ1およびＱ2は、一緒になってメチレンジオキシを形成するか；または
Ｌ1およびＬ2は、一緒になってメチレンジオキシを形成する。
【０１０３】
別の実施態様において、化合物Ｎ−(２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド、および(Ｅ)−４−[(４−メチルフェニル)(テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミドまたは式(Ｖ)の構造を有するその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグは、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用される。
【０１０４】
さらなる実施態様において、本発明の方法(複数可)に関して使用され、構造が下記の表３に記載されているシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に有用である化合物もしくはその異性体、それらの医薬上許容しうる塩もしくはエステルまたはそれらのプロドラッグには、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−２７)；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−２８)；
８−(１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−２９)；
６−クロロ−８−(１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３０)；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３１)；
７−(１,１−ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３２)；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３３)；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３４)；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３５)；
５,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３６)；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３７)；
【０１０５】
７,８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３８)；
６,８−ビス(ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−３９)；
７−(１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４０)；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４１)；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４２)；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４３)；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４４)；
６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４５)；
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４６)；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４７)；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４８)
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−４９)；
【０１０６】
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−５０)；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
８−ブロモ−６−メチル２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−５２)；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−５３)；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−５４)；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−５５)；
６−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−５６)；
６−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−５７)；
６−[(メチルアミノ)スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−５８)；
６−[(４−モルホリノ)スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−５９)；
６−[(１,１−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６０)；
６−[(２−メチルプロピル)アミノスルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６１)；
【０１０７】
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６２)；
８−クロロ−６−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６３)；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６４)；
６,８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６５)；
８−クロロ−５,６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６６)；
６,８−ジクロロ−(Ｓ)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６７)；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６８)；
６−[[Ｎ−(２−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−６９)；
６−[[Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−７０)；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−７１)；
７−(１,１−ジメチルエチル)−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−７２)；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸(Ｂ−７３)；
【０１０８】
３−[(３−クロロ−フェニル)−(４−メタンスルホニル−フェニル)−メチレン]−ジヒドロ−フラン−２−オンまたはＢＭＳ−３４７０７０(Ｂ−７４)；
８−アセチル−３−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルホニル)フェニル−イミダゾ(１,２−ａ)ピリジン(Ｂ−７５)；
５,５−ジメチル−４−(４−メチルスルホニル)フェニル−３−フェニル−２−(５Ｈ)−フラノン(Ｂ−７６)；
５−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール(Ｂ−７７)；
４−(４−クロロフェニル)−５−[４(メチルスルホニル)フェニル]−１−フェニル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール(Ｂ−７８)；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−７９)；
４−(３,５−ビス(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８０)；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８１)；
４−(３,５−ビス(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８２)；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８３)；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８４)；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(５−クロロ−２−チエニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８５)；
【０１０９】
４−(４−クロロ−３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８６)；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８７)；
４−[５−フェニル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８８)；
４−[５−(４−フルオロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−８９)；
４−[５−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９０)；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９１)；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９２)；
４−[４−クロロ−５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９３)；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９４)；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９５)；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９６)；
４−[３−シアノ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９７)；
【０１１０】
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９８)；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−９９)；
４−[４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１００)；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１０１)；
４−[５−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１０２)；
５−(４−フルオロフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン(Ｂ−１０３)；
４−[６−(４−フルオロフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１０４)；
６−(４−フルオロフェニル)−７−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[３.４]オクタ−６−エン(Ｂ−１０５)；
５−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン(Ｂ−１０６)；
４−[６−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１０７)；
５−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン(Ｂ−１０８)；
５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン(Ｂ−１０９)；
【０１１１】
４−[６−(３,４−ジクロロフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１１０)；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)チアゾール(Ｂ−１１１)；
２−(２−クロロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)チアゾール(Ｂ−１１２)；
５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−メチルチアゾール(Ｂ−１１３)；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−トリフルオロメチルチアゾール(Ｂ−１１４)；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−(２−チエニル)チアゾール(Ｂ−１１５)；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−ベンジルアミノチアゾール(Ｂ−１１６)；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−(１−プロピルアミノ)チアゾール(Ｂ−１１７)；
２−[(３,５−ジクロロフェノキシ)メチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール(Ｂ−１１８)；
５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−トリフルオロメチルチアゾール(Ｂ−１１９)；
１−メチルスルホニル−４−[１,１−ジメチル−４−(４−フルオロフェニル)シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル]ベンゼン(Ｂ−１２０)；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−１,１−ジメチルシクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１２１)；
【０１１２】
５−(４−フルオロフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−４,６−ジエン(Ｂ−１２２)；
４−[６−(４−フルオロフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−４,６−ジエン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１２３)；
６−(４−フルオロフェニル)−２−メトキシ−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−３−カルボニトリル(Ｂ−１２４)；
２−ブロモ−６−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−３−カルボニトリル(Ｂ−１２５)；
６−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル(Ｂ−１２６)；
４−[２−(４−メチルピリジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１２７)；
４−[２−(５−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１２８)；
４−[２−(２−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１２９)；
３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン(Ｂ−１３０)；
２−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン(Ｂ−１３１)；
２−メチル−４−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン(Ｂ−１３２)；
２−メチル−６−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン(Ｂ−１３３)；
【０１１３】
４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１３４)；
２−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１３５)；
４−[２−(４−メチルフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１３６)；
２−(４−クロロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１３７)；
２−(４−クロロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１３８)；
２−(４−クロロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１３９)；
２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)]−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１４０)；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１４１)；
２−(４−メチルフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１４２)；
４−[２−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１４３)；
２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１４４)；
４−[２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１４５)；
【０１１４】
２−(３−メチルフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１４６)；
４−[２−(３−メチルフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１４７)；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(３−クロロフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１４８)；
４−[２−(３−クロロフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１４９)；
４−[２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１５０)；
４−[２−(４−メトキシ−３−クロロフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１５１)；
１−アリル−４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール(Ｂ−１５２)；
４−[１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１５３)；
Ｎ−フェニル−[４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アセトアミド(Ｂ−１５４)；
エチル[４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アセテート(Ｂ−１５５)；
４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール(Ｂ−１５６)；
【０１１５】
４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−(２−フェニルエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラゾール(Ｂ−１５７)；
１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール(Ｂ−１５８)；
５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１５９)；
４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(２−チオフェニル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール(Ｂ−１６０)；
５−(４−フルオロフェニル)−２−メトキシ−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−(トリフルオロメチル)ピリジン(Ｂ−１６１)；
２−エトキシ−５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−(トリフルオロメチル)ピリジン(Ｂ−１６２)；
５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(２−プロピニルオキシ)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン(Ｂ−１６３)；
２−ブロモ−５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−(トリフルオロメチル)ピリジン(Ｂ−１６４)；
４−[２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−４,５−ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１６５)；
１−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン(Ｂ−１６６)；
５−ジフルオロメチル−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−３−フェニルイソオキサゾール(Ｂ−１６７)；
４−[３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１６８)；
【０１１６】
４−[５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１６９)；
４−[５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１７０)；
４−[５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１７１)；
１−[２−(４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１７２)；
１−[２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１７３)；
１−[２−(４−クロロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１７４)；
１−[２−(２,４−ジクロロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１７５)；
１−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１７６)；
１−[２−(４−メチルチオフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１７７)；
１−[２−(４−フルオロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１７８)；
４−[２−(４−フルオロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１７９)；
１−[２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１８０)；
【０１１７】
４−[２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１８１)；
４−[２−(４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１８２)；
４−[２−(４−クロロフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１８３)；
１−[２−(４−メトキシフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１８４)；
１−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１８５)；
４−[２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１８６)；
１−[２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(Ｂ−１８７)；
４−[２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１８８)；
４−[２−(２−メチルピリジン−５−イル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１８９)；
エチル２−[４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−２−イル]−２−ベンジル−アセテート(Ｂ−１９０)；
２−[４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−２−イル]酢酸(Ｂ−１９１)；
２−(tert−ブチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール(Ｂ−１９２)；
【０１１８】
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−フェニルオキサゾール(Ｂ−１９３)；
４−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール(Ｂ−１９４)；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−１９５)；
６−クロロ−７−(１,１−ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−１９６)；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸(Ｂ−１９７)；
５,５−ジメチル−３−(３−フルオロフェニル)−４−メチルスルホニル−２(５Ｈ)−フラノン(Ｂ−１９８)；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸(Ｂ−１９９)；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−２００)；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−２０１)；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−２０２)；
３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン(Ｂ−２０３)；
２−メチル−５−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン(Ｂ−２０４)；
【０１１９】
４−[２−(５−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−２０５)；
４−[５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−２０６)；
４−[５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−２０７)；
[２−トリフルオロメチル−５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−２０８)；
４−[２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−２０９)；
４−[５−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(Ｂ−２１０)；
[２−(２−クロロ−６−フルオロフェニルアミノ)−５−メチルフェニル]−酢酸すなわちＣＯＸ １８９(ルミラコキシブ；Ｂ−２１１)；
Ｎ−(４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル)−メタンスルホンアミドすなわちニメスリド(Ｂ−２１２)；
Ｎ−[６−(２,４−ジフルオロ−フェノキシ)−１−オキソ−インダン−５−イル]−メタンスルホンアミドすなわちフロスリド(Ｂ−２１３)；
Ｎ−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル]−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩すなわちＬ−７４５３３７(Ｂ−２１４)；
Ｎ−[５−(４−フルオロ−フェニルスルファニル)−チオフェン−２−イル]−メタンスルホンアミドすなわちＲＷＪ−６３５５６(Ｂ−２１５)；
【０１２０】
３−(３,４−ジフルオロ−フェノキシ)−４−(４−メタンスルホニル−フェニル)−５−メチル−５−(２,２,２−(トリフルオロエチル)−５Ｈ−フラン−２−オンすなわちＬ−７８４５１２またはＬ−７８４５１２(Ｂ−２１６)；
(５Ｚ)−２−アミノ−５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−４(５Ｈ)−チアゾロンすなわちダルブフェロン(Ｂ−２１７)；
ＣＳ−５０２(Ｂ−２１８)；
ＬＡＳ−３４４７５(Ｂ−２１９)；
ＬＡＳ−３４５５５(Ｂ−２２０)；
Ｓ−３３５１６(Ｂ−２２１)；
ＳＤ−８３８１(Ｂ−２２２)；
Ｌ−７８３００３(Ｂ−２２３)；
Ｎ−[３−(ホルミルアミノ)−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−メタンスルホンアミドすなわちＴ−６１４(Ｂ−２２４)；
Ｄ−１３６７(Ｂ−２２５)；
Ｌ−７４８７３１(Ｂ−２２６)；
(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−カルボン酸すなわちＣＴ３(Ｂ−２２７)；
ＣＧＰ−２８２３８(Ｂ−２２８)；
４−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１,２−オキサジン−３(４Ｈ)−オンすなわちＢＦ−３８９(Ｂ−２２９)；
ＧＲ−２５３０３５(Ｂ−２３０)；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸(Ｂ−２３１)；
Ｓ−２４７４(Ｂ−２３２)；
【０１２１】
４−[４−(メチル)−スルホニル)フェニル]−３−フェニル−２(５Ｈ)−フラノン；
４−(５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル)；
２−(６−メチルピリド−３−イル)−３−(４−メチルスルホニルフェニル)−５−クロロピリジン；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]；
Ｎ−[[４−(５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル)フェニル]スルホニル]；
４−[５−(３−フルオロ４−メトキシフェニル)−３−ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３(２Ｈ)−ピリダジノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−(１,１−ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
[２−(２,４−ジクロロ−６−エチル−３,５−ジメチル−フェニルアミノ)−５−プロピル−フェニル]−酢酸
が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
【表６】
2007522084.tif 000020
【０１２３】
【表７】
2007522084.tif 000021
【０１２４】
【表８】
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【０１２５】
【表９】
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【０１２６】
【表１０】
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【０１２７】
【表１１】
2007522084.tif 000025
【０１２８】
【表１２】
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【０１２９】
【表１３】
2007522084.tif 000027
【０１３０】
【表１４】
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【０１３１】
【表１５】
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【０１３２】
【表１６】
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【０１３３】
【表１７】
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【０１３４】
【表１８】
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【０１３５】
【表１９】
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【０１３６】
【表２０】
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【０１３７】
【表２１】
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【０１３８】
【表２２】
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【０１３９】
【表２３】
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【０１４０】
【表２４】
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【０１４１】
【表２５】
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【０１４２】
【表２６】
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【０１４３】
【表２７】
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【０１４４】
【表２８】
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【０１４５】
【表２９】
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【０１４６】
【表３０】
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【０１４７】
【表３１】
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【０１４８】
【表３２】
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【０１４９】
【表３３】
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【０１５０】
【表３４】
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【０１５１】
【表３５】
2007522084.tif 000049
【０１５２】
【表３６】
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【０１５３】
【表３７】
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【０１５４】
【表３８】
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【０１５５】
【表３９】
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【０１５６】
【表４０】
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【０１５７】
【表４１】
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【０１５８】
【表４２】
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【０１５９】
【表４３】
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【０１６０】
【表４４】
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【０１６１】
【表４５】
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【０１６２】
【表４６】
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【０１６３】
【表４７】
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【０１６４】
【表４８】
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【０１６５】
【表４９】
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【０１６６】
【表５０】
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【０１６７】
【表５１】
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【０１６８】
【表５２】
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【０１６９】
【表５３】
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【０１７０】
【表５４】
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【０１７１】
【表５５】
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【０１７２】
【表５６】
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【０１７３】
【表５７】
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【０１７４】
【表５８】
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【０１７５】
【表５９】
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【０１７６】
【表６０】
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【０１７７】
【表６１】
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【０１７８】
【表６２】
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【０１７９】
【表６３】
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【０１８０】
【表６４】
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【０１８１】
【表６５】
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【０１８２】
【表６６】
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【０１８３】
【表６７】
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【０１８４】
【表６８】
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【０１８５】
【表６９】
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【０１８６】
【表７０】
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【０１８７】
【表７１】
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【０１８８】
【表７２】
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【０１８９】
【表７３】
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【０１９０】
【表７４】
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【０１９１】
【表７５】
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【０１９２】
本発明に使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体の形態で存在することができる。一般に、互変異性体、幾何異性体または立体異性体の形態にある適切なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、１００μＭ以下の濃度で存在する時、約２５％、より典型的には約５０％、そしてさらにより典型的には約７５％以上シクロオキシゲナーゼ−２活性を阻害する化合物である。本発明は、シス−およびトランス−幾何異性体、Ｅ−およびＺ−幾何異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、それらのラセミ混合物およびそれらの他の混合物を含めた全てのこのような化合物を企図する。また、このような互変異性体、幾何異性体または立体異性体の形態の医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内に含まれる。用語「シス」および「トランス」は、本明細書に使用されるように、二重結合によって結合された２個の炭素原子がそれぞれ水素原子を二重結合の同じ側(「シス」)または二重結合の反対側(「トランス」)に有する幾何異性の形態を表す。記載された化合物のいくつかは、アルケニル基を含み、シスおよびトランスまたは「Ｅ」および「Ｚ」幾何学的形態の両方を含むことを意味する。さらにまた、記載された化合物のいくつかは、１つまたはそれ以上の立体中心を含み、各ステレオ中心について存在するＲ、Ｓおよび混合物またはＲおよびＳ形態を含むことを意味する。
【０１９３】
本発明に用いられるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、遊離塩基またはその医薬上許容しうる酸付加塩の形態であってもよい。用語「医薬上許容しうる塩」は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩である。医薬上許容しうるならば、塩の性質は異なっていてもよい。本方法に使用するための化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は、脂肪酸、環式脂肪酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸、複素環式酸、カルボン酸および有機酸のスルホン基を含む種類、この例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選ぶことができる。本方法に有用な化合物の適切な医薬上許容しうる塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩またはＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ−メチルグルカミン)およびプロカインから製造される有機塩が含まれる。これらの全ての塩は、例えば適当な酸または塩基を本明細書に記載されたいずれかの式の化合物と反応させることによって対応する化合物から慣用の手段で製造することができる。
【０１９４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、医薬組成物に処方して、治療上有効な用量を供給する多くの異なる手段で投与することができる。このような組成物は、所望により慣用の非毒性の医薬上許容しうる担体、補助剤および賦形剤を含んでなる用量単位製剤において経口的に、非経口的に、吸入スプレー剤によって、直腸に、皮内に、経皮的にまたは局所的に投与することができる。また、局所投与には、経皮的な投与、例えば経皮的貼付剤またはイオン泳動デバイスの使用が含まれることがある。本明細書に使用される非経口なる用語には、皮下、静脈内、筋内、または胸骨内の注射または注入技術が含まれる。薬物の製剤は、例えばHoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975)およびLiberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. (1980)に議論されている。
【０１９５】
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて知られている技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容しうる賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル液および生理食塩液がある。加えて、慣用的には滅菌不揮発性油を溶媒または懸濁媒として用いることができる。この目的では、合成のモノまたはジグリセリドを含めた、口当たりのよい不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射薬物の製剤に有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性および非イオン性洗剤を含めた界面活性剤、およびポリエチレングリコールを使用することができる。また、上記議論された溶媒および湿潤剤の混合物も有用である。
【０１９６】
本明細書に議論された化合物の直腸投与のための坐剤は、活性薬剤を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、このため直腸中で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えばカカオ脂、合成モノ、ジ−またはトリグリセリド、脂肪酸またはポリエチレングリコールと混合することによって製造することができる。
【０１９７】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれうる。このような固体剤形では、通常、化合物を、示した投与経路に適当な１つまたはそれ以上の補助剤と合わせる。経口的に投与する場合、化合物を、ラクトース、シュクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで都合のよい投与のために錠剤にするかまたはカプセル化することができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散製剤において提供することができるような徐放性製剤を含むことができる。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、クエン酸ナトリウム、またはマグネシウムまたはカルシウムの炭酸塩または炭酸水素塩といったような緩衝剤を含むことができる。錠剤および丸剤はさらに腸溶コーティングを用いて製造することができる。
【０１９８】
治療目的では、非経口投与製剤は、水性または非水性の等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与製剤に使用するために記載された１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を用いて滅菌された粉末または顆粒から製造することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／またはさまざまな緩衝液中に溶解することができる。他の補助剤および投与方式は、医薬分野において十分に広く知られている。
【０１９９】
経口投与の液体剤形としては、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水を含んでなる、医薬上許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれうる。また、このような組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤および甘味料、香料および芳香剤を含むことができる。
【０２００】
担体物質と合わせてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の一用量を製造することことができる活性成分の量は、患者および特定の投与方式によって変化する。一般に、医薬組成物は、約０.１〜２０００ｍｇの範囲、より典型的には約０.５〜５００ｍｇの範囲、そしてさらに典型的には約１および２００ｍｇの間でシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含むことができる。約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、またはより典型的には約０.１および約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、そしてさらに典型的には約１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が適当でありうる。日用量は、一般に１日当たり１〜約４用量で投与する。
【０２０１】
一実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合、使用する量は、約０.１５〜約１.０ｍｇ／日・ｋｇの範囲、そしてより典型的には、約０.１８〜約０.４ｍｇ／日・ｋｇであることが典型的である。
【０２０２】
さらに別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合、使用する量は、約０.５〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、より典型的には約０.８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲であることが典型的である。
【０２０３】
さらに、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合、使用する量は、約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇの範囲、さらにより典型的には、約１.４〜約８.６ｍｇ／日・ｋｇ、そしてさらにより典型的には約２〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲であることが典型的である。
【０２０４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がヴァルデコキシブを含む場合、使用する量は、約０.１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてより典型的には、約０.８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることが典型的である。
【０２０５】
さらなる実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がパレコキシブを含む場合、使用する量は、約０.１〜約５ｍｇ／日・ｋｇの範囲、そしてより典型的には、約１〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることが典型的である。
【０２０６】
当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707−1711 and from Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix 11, pp. 475−493からのガイダンスを用いて用量を決定することができることを知っている。
制吐剤
【０２０７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に加えて、本発明の組成物および方法は、制吐剤を含むことができる。薬剤が悪心および／または嘔吐を所望の程度まで阻害することができる限り、いくつかの制吐剤を本発明において使用することができる。種々の制吐剤が当分野で知られており、そして抗コリン作用剤(すなわち、スコポラミン)、抗ヒスタミン剤(すなわち、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン)、ベンゾジアゼピン(すなわち、ジアゼパム、ロラゼパム)、フェノチアジン(すなわち、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン)、ベンズキナミド、次サリチル酸ビスマス、ブクリジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、オンダンセトロン、チエチルペラジンおよびトリメトベンズアミドが含まれる。
【０２０８】
悪心または嘔吐を治療するために使用することができる他の薬剤としては、例えば、ＮＫ１および／またはサブスタンスＰアンタゴニスト、オピオイドモジュレーターまたはアンタゴニストおよびドーパミンＤ４モジュレーターが含まれる。
【０２０９】
本発明の制吐剤は、医薬上許容しうる担体、希釈剤、補助剤および賦形剤と組み合わせて投与することができる。それは、医薬組成物中に処方して治療上有効な用量を供給する、当分野で一般に知られているなんらかの適切な手段によって患者に投与することができる。例えば、これらの医薬組成物は、経口的に、非経口的に、直腸に、皮内に、経皮的に提供することができ、または軟膏、クリームまたは粉末として局所的に適用することができる。通常の医薬上許容しうる担体、希釈剤、補助剤、賦形剤および添加剤物質を使用することができる。これらは液体または固体物質であってもよく、これらは他の点では不活性であるかまたは医学的に許容され、そして活性成分と適合しうる。このような医薬補助剤、希釈剤および添加剤の物質だけでなく投与方法の例としては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の医薬剤型の製造について上記議論されたものが含まれる。
【０２１０】
本組成物および方法に使用するための制吐剤の正確な量は、例えば、選ばれる特定の薬剤または投与方式に応じて変化する。一般に、制吐剤は、悪心および／または嘔吐を治療、予防または抑制することのに有効な知られている量で投与することができる。下記の用量を代表的な例として示すが、制吐剤の実際の用量は変化してもよく、これらの量より少なくてもよいし、または多くてもよい。
【０２１１】
一実施態様において、制吐剤は、ジメンヒドリネートまたはドラマミンまたはメクリジンである。成人用量について本組成物および方法に使用するためのジメンヒドリネートの量は、約１０ｍｇ／用量〜約５０ｍｇ／用量であり、その際、その用量を、例えば１日に１〜５回投与する。より典型的には、本組成物または方法に使用するためのジメンヒドリネートの量は約５０ｍｇ／用量である。別の実施態様において、制吐剤はメトクロプラミドである。成人用量について本組成物および方法に使用するためのメトクロプラミドの量は、約１０ｍｇ／用量である。
【０２１２】
一実施態様において、片頭痛症状の発症時から片頭痛症状の発症約６時間後までの間に制吐剤を患者に投与する。別の実施態様においては、片頭痛症状の発症時から片頭痛症状の発症約１時間後までの間に制吐剤を患者に投与する。
【０２１３】
本発明のさらに別の実施態様において、ＣＯＸ−２選択的阻害剤(複数可)および制吐剤は、実質的に同時に投与することができ、これは、例えば薬剤を混合して混合物を単一のカプセル中に組み込むことによって両方の薬剤を単一の用量で提供することができることを意味する。別法として、ＣＯＸ−２選択的阻害剤(複数可)および制吐剤は、短時間内に、例えば５分以内に別々の用量で投与することによって実質的に同時に投与することができる。別法として、ＣＯＸ−２選択的阻害剤(複数可)および制吐剤は、逐次的に投与することができ、これは別々の用量そしておそらく別々の剤形のＣＯＸ−２選択的阻害剤(複数可)および制吐剤を、例えばスケジュール上でずらしてＣＯＸ−２選択的阻害剤(複数可)および制吐剤の投与の同等の頻度で別々の時間に投与することができるを意味する。また、当然のことながら、ＣＯＸ−２選択的阻害剤(複数可)を、制吐剤より多いまたは少ない頻度で投与することも可能である。いずれにせよ、典型的には、十分な長さの連続した期間、例えば一日の間に投与されたＣＯＸ−２選択的阻害剤(複数可)の重量比の対投与された制吐剤の重量比は、一定のままである。
【０２１４】
組み合わせ治療
一般に、本発明の実施に使用される組成物は、上記詳述された１つまたはそれ以上のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を上記詳述された１つまたはそれ以上のいずれかの制吐剤と組み合わせて含むことができるものとする。非限定的な例として、表４ａは、本発明の方法および組成物に有用である多くの適切な組み合わせを詳述する。また、組み合わせには、表４ａに記載されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤または制吐剤のいずれかの異性体、医薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグが含まれうる。
【０２１５】
【表７６】
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【０２１６】
【表７７】
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【０２１７】
さらなる例として、表４ｂは、本発明の方法および組成物に使用することができる多くの適切な組み合わせを詳述する。また、組み合わせには、表４ｂに記載されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤または制吐剤のいずれかの異性体、医薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグが含まれうる。
【０２１８】
【表７８】
2007522084.tif 000092
【０２１９】
【表７９】
2007522084.tif 000093
【０２２０】
【表８０】
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【０２２１】
【表８１】
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【０２２２】
【表８２】
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【０２２３】
【表８３】
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【０２２４】
【表８４】
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【０２２５】
【表８５】
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【０２２６】
【表８６】
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【０２２７】
さらに他の例として、表４ｃは、本発明の方法および組成物に使用することができる多くの適切な組み合わせを詳述する。また、組み合わせには、表４ｂに記載されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤または制吐剤のいずれかの異性体、医薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグが含まれうる。
【０２２８】
【表８７】
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【０２２９】
【表８８】
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【０２３０】
【表８９】
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【０２３１】
【表９０】
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【０２３２】
【表９１】
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【０２３３】
【表９２】
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【０２３４】
【表９３】
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【０２３５】
診断および治療すべき適応症
本発明の一態様は、悪心を伴う片頭痛の治療または予防を必要とする患者を診断することを包含する。
【０２３６】
片頭痛は、患者が顕著な片頭痛の特徴を有するかどうかを確定することによって診断することができる。これらの顕著な特徴は、国際頭痛学会(ＩＨＳ)によって定められており、前兆のあるおよび前兆のない両方の片頭痛について導入されている(それぞれ「古典型」および「普通型」片頭痛として以前から知られている)。 表５ａおよび５ｂには、国際頭痛学会の頭痛分類法委員会によってClassification and diagnostic criteria for headache disorders cranial neuralgias and facial pain, Cephalalgia, 1988; 8 (Suppl 7): 1−96中に記載された前兆のあるまたはない片頭痛についての診断基準が含まれる。
【０２３７】
〔表５ａ〕
前兆のない片頭痛についての国際頭痛学会基準
Ａ．Ｂ、ＣおよびＤの基準を満たす少なくとも５つの発作
Ｂ．４〜７２時間持続する(非治療または治療に失敗)頭痛発作
Ｃ．頭痛が以下の特徴の少なくとも２つを有する：
1.  片側部位
2.  拍動性のもの
3.  中等度から重度の強さ
4.  階段歩行または同様の日常的な身体活動による悪化
Ｄ．頭痛中に少なくとも１つの以下の症状：
1.  悪心または嘔吐(または両方)
2.  光恐怖症および音恐怖症
3.  関連する器質性疾患の根拠がない
【０２３８】
〔表５ｂ〕
前兆のある片頭痛についての国際頭痛学会基準
Ａ．ＢおよびＣの基準を満たす少なくとも２つの発作
Ｂ．以下の４つの特徴のうちの少なくとも３つ：
1.  局所性の脳の皮質または脳幹の機能不全(または両方)を示す１つまたはそれ以上の完全に可逆的な前兆症状。
2.  少なくとも１つの前兆症状が＞４分間にわたって徐々に発症する、または２つまたはそれ以上の症状が、連続して生じる。
3.  前兆症状が、＞６０分間を持続しない。
4.  前兆に続いて＜１時間に頭痛が起こる。
Ｃ．関連した器質性疾患の根拠がない
【０２３９】
上記の確認された基準に加えて、多くの医師は、片頭痛の診断について当分野で知られている他の基準を使用することに留意しなければならない。従って、片頭痛の診断を行うために上記のものと別の方法を使用することができる。
【０２４０】
患者が片頭痛で苦しむことになった場合、片頭痛が悪心および／または嘔吐を伴うかどうかに注意しなければならない。患者が片頭痛の間にこれらの症状の一方または両方を経験する場合、患者は、本明細書に記載された通り治療を受けることができる。
【０２４１】
典型的には、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の治療上有効量および制吐剤の治療上有効量を含んでなる組成物を、悪心または嘔吐を伴う片頭痛を治療するために使用することができる。一実施態様において、患者が悪心または嘔吐を経験したならば、組成物を投与することができる。別法として、しばしば片頭痛に伴い悪心または嘔吐を経験する患者において、本組み合わせ投与は、第１の片頭痛症状の発症時、または片頭痛症状の発症６時間以内に始めることができる。
【０２４２】
実施例
以下の実施例は、本発明の適用を説明するものである。以下の実施例は、本発明の範囲を完全に定義するものではなく、または別途限定するものでもない。
【０２４３】
下記の実施例において、組み合わせ治療には制吐剤、例えばスコポラミンおよびＣＯＸ−２選択的阻害剤が含まれる。このような組み合わせ治療の有効性は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤のみ投与する、または制吐剤のみ投与する対照治療、例えばプラシーボ治療との比較において評価することができる。例えば、組み合わせ治療には、スコポラミンおよびセレコキシブ、メクリジンおよびヴァルデコキシブ、ロラゼパムおよびロフェコキシブまたはジアゼパムおよびセレコキシブが含まれうる。これらはいくつかの実施例しかなく、本発明の制吐剤およびＣＯＸ−２選択的阻害剤のいずれかを組み合わせ治療として試験することができるのみであることに留意すべきである。特定の治療上の組み合わせにおける制吐剤およびＣＯＸ−２選択的阻害剤の用量は、研究を実施する熟練技術者によって容易に決定することができる。研究治療の期間は、特定の研究に応じて変化し、また、当業者によって決定することができる。例えば、組み合わせ治療は片頭痛の持続期間に実施することができる。制吐剤およびＣＯＸ−２選択的阻害剤は、本明細書に記載されたあらゆる経路によって投与することができるが、ヒトの患者には経口投与するのが好ましい。
【０２４４】
実施例１ ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のin vitro活性の評価
本発明に使用するのに適したＣＯＸ−２選択的阻害剤は、以下の活性アッセイによりin vitro試験したときに、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の選択的阻害を示す。
【０２４５】
組換え型ＣＯＸバキュロウイルスの製造
組換え型ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２をGierse et al, [J. Biochem., 305, 479−84 (1995)]に記載された通り製造した。ヒトもしくはネズミのＣＯＸ−１またはヒトもしくはネズミのＣＯＸ−２のコード領域を含む２.０ｋｂのフラグメントを、D.R. O'Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992))の方法と同様のやり方で、バキュロウイルストランスファーベクターｐＶＬ１３９３(Invitrogen)のＢａｍＨ１部位にクローニングし、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２についてバキュロウイルストランスファーベクターを作成した。バキュロウイルストランスファーベクターＤＮＡ４μｇを、リン酸カルシウム法によって線状にしたバキュロウイルスプラスミドＤＮＡ２００ｎｇと共にＳＦ９昆虫細胞(２×１０8)中にトランスフェクションすることによって組換え型バキュロウイルスを単離した。M.D. Summers and G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987)参照。組換え型ウイルスを３回のプラーク精製によって精製し、ウイルスの高力価(１０7−１０8pfu／ｍＬ)保存液を調製した。ラージスケール調製では、１０リットル発酵槽(０.５×１０6／ｍＬ)中で組換え型バキュロウイルス保存液を用いて感染多重度が０.１となるようにＳＦ９昆虫細胞を感染させた。７２時間後、細胞を遠心分離し、細胞ペレットを、１％３−[(３−コルアミドプロピル)−ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホネート(CHAPS)を含むトリス／シュクロース(５０ｍＭ：２５％，ｐＨ８.０)中で均質化した。ホモジネートを１０,０００ｘＧで３０分間遠心分離し、生成した上澄み液を、ＣＯＸ活性について検定する前に−８０℃で保存した。
【０２４６】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性についてのアッセイ
ＣＯＸ活性は、放出されたプロスタグランジンを検出するためにＥＬＩＳＡを用いて、形成されたＰＧＥ２／タンパク質μｇ／時間として検定した。適当なＣＯＸ酵素を含むCHAPSを可溶化した昆虫細胞膜を、エピネフリン、フェノールおよびヘムを含むリン酸カリウム緩衝液(５０ｍＭ，ｐＨ８.０)中でアラキドン酸(１０μＭ)を添加してインキューベートした。アラキドン酸の添加前に１０〜２０分間酵素を用いて化合物をプレインキューベートした。３７℃で１０分後、反応混合物４０μｌをＥＬＩＳＡ緩衝液１６０μｌおよびインドメタシン２５μＭ中に移すことによってアラキドン酸と酵素との間のすべて反応を停止させた。形成されたＰＧＥ２を標準ＥＬＩＳＡ技術(Cayman Chemical)で測定した。
【０２４７】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性についての高速アッセイ
放出されたプロスタグランジンを検出するためにＥＬＩＳＡを使用して、ＣＯＸ活性を、形成されたＰＧＥ２／タンパク質μｇ／時間として検定した。適当なＣＯＸ酵素を含むCHAPS可溶化昆虫細胞膜をリン酸カリウム緩衝液(０.０５Ｍリン酸カリウム、ｐＨ７.５、２μＭフェノール、１μＭヘム、３００μＭエピネフリン)中で１００μＭアラキドン酸(１０μＭ)２０μｌを添加してインキューベートした。アラキドン酸の添加前に酵素を用いて２５℃で１０分間化合物をプレインキューベートした。３７℃で２分後、反応混合物４０μｌをＥＬＩＳＡ緩衝液１６０μｌおよびインドメタシン２５μＭ中に移すことによって、アラキドン酸と酵素との間のすべての反応を停止させた。非選択的ＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１阻害剤であるインドメタシンを、正の対照として用いることができる。形成されたＰＧＥ２は、通常、多くの市販供給源から入手可能なＰＧＥ２特異抗体を用いて標準ＥＬＩＳＡ技術によって測定する。
【０２４８】
各特定の化合物のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害作用を測定するバイオアッセイ試験のため、試験する各化合物をそれぞれジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)２ｍｌ中に溶解する。効力は、典型的には、ＰＧＥ２産生の５０％阻害が得られる化合物ｇ／溶媒ｍｌとして表されたＩＣ50値によって表される。ＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ50比率によって測定することができる。
【０２４９】
例えば、１０μｇ／ｍｌの濃度でＣＯＸ−２を阻害する特定の化合物を測定するために１次スクリーニングを実施してもよい。次いで、化合物を３つの異なる濃度(例えば１０μｇ／ｍｌ、３.３μｇ／ｍｌおよび１.１μｇ／ｍｌ)でＣＯＸ−２阻害の程度を測定する追認アッセイにかけることができる。次いで、このスクリーニングの後、１０μｇ／ｍｌの濃度でＣＯＸ−１を阻害する能力について化合物を試験することができる。このアッセイでは、対照と比較したＣＯＸ阻害のパーセンテージを、より大きいＣＯＸ阻害を示すより高いパーセンテージで測定することができる。さらに、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２についてのＩＣ50値を試験化合物についても測定することができる。次いで、各化合物について選択性を上記のように、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ50比によって測定することができる。
【０２５０】
実施例２−ヒト患者における組み合わせ治療の評価
本研究は、悪心および／または嘔吐を伴う片頭痛を有する患者において本明細書に記載された組み合わせ治療のＣＯＸ−２選択的阻害剤に制御された有効性研究として設計することができる。患者は、各研究について測定することができる一組の適格基準に基づく試験で選ばれる。例えば、ＩＨＳによって定められ、上記された片頭痛の特徴の存在に基づいて患者を選ぶことができる。除外基準には、例えば共存する重度の全身性疾患、関与を妨げうる先に存在する医学状態および２４時間以内に必要な手術を含めることができる。本研究についてのプロトコールは、試験を実施する機関の治験委員会によって承認されるべきものであり、そして全ての患者またはその法定代理人は、そのインフォームドコンセントに署名しなければならない。本研究の主要な目的は、片頭痛に伴う悪心嘔吐における組み合わせ治療の効果を測定することである。
【０２５１】
参入および除外基準により資格を与えられ、インフォームドコンセントが得られた全ての患者を、ＣＯＸ−２選択的阻害剤またはＣＯＸ−２選択的阻害剤および制吐剤を含む組み合わせ治療で治療に１対１の基準でランダムに割り当てる。組み合わせ治療およびプラシーボは、いずれも経口投与することができる。治療は、例えば、片頭痛の発症と共に開始し、そして片頭痛の間、定期的に投与することができる。他の投与経路および他の用量スケジュールは、熟練技術者によって容易に決定することができることに留意しなければならない。さらに、例えば患者が経験する５つの連続的な片頭痛エピソードについて組み合わせ治療およびＣＯＸ−２選択的阻害剤を施すことができる。
【０２５２】
組み合わせ治療の有効性は、いくつかのやり方で測定することができる。主要な評価尺度は、例えば、ＣＯＸ−２選択的阻害剤および組み合わせ治療群において頭痛強度、光恐怖症、音恐怖症、悪心および／または嘔吐における改善の徴候を示した患者の比率の比較であってもよい。ＣＯＸ−２選択的阻害剤単独よりむしろ組み合わせ治療を受けた患者において改善がより顕著であることが期待される。
【０２５３】
また、上記の方法の全ては、選択する因子、例えば使用する薬物の組み合わせ、本研究期間、患者、等に応じて特定の研究について改良することができることに留意しなければならない。このような改変は、不当に実験することなく熟練技術者によって設計することができる。
【国際調査報告】
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