(57)【要約】【化１】2007501796.tif 000160  本発明は、式（Ｉ）の新規複素環、それらの調製法、および障害、特に過剰増殖性障害の処置または予防のための薬剤を調製するためのその使用に関する。
2007501796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007501796.tif 000157
［式中
Ａｒ１はベンゾジオキソリル、ピロリジニル、ピリジルまたはピリジルＮ−オキシド（場合により、各々Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または場合によりアミノカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノで置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい）、
５員の芳香族複素環（場合により、各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）、ならびに
フェニル（場合により、各々独立してＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ピロリジノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および場合によりＣＮ、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、オキサゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいイミダゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピロリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい５員のＮ含有複素環、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピペラジニル、場合によりＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシでモノ置換されてもよいピリジル、場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいチエニル、または場合によりＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２でモノ置換されてもよいピリミジニルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）
から選択され、
Ａｒ２は、ベンゾジオキソリル、フェニル（場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）、および
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣＦ３でモノ置換されたピリジルから選択され、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨおよびハロから選択され、
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＮおよびＣ（Ｏ）ＮＨＲ５から選択され、ここで（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノで置換されることができ、
Ｒ５はＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよいか、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ７でモノ置換されてもよい（Ｃ
１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６はＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨＲ５、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、または場合によりＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ７−１Ｒ７−１、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＨ２でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここでＲ７−１は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ９Ｒ９から選択され、
Ｒ９はＨ、および場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはアミノカルボニルでモノ置換されてもよいか、または１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ９、および場合によりピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペラジニル、または場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペリジニルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
ｎは０、１または２である］、
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａｒ１が場合により各々独立してＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ピロリジノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ならびに、場合によりＣＮ、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、オキサゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいイミダゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピロリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい５員のＮ含有複素環、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピペラジニル、場合によりＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシでモノ置換されてもよいピリジル、場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいチエニル、または場合によりＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２でモノ置換されてもよいピリミジニルで、モノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ５がＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよいか、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ７でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６がＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨＲ５、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、または場合によりＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ７−１Ｒ７−１、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＨ２でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択さ
れ、ここでＲ７−１は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ９Ｒ９から選択され、
Ｒ９がＨ、および場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはアミノカルボニルでモノ置換されてもよいか、または１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１０がＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ９、および場合によりピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペラジニル、または場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペリジニルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が２，４−ジハロ置換フェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が２，４−ジクロロフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｘ）
【化２】
2007501796.tif 000158
式中、
Ｒ１ないしＲ４およびＡｒ２は請求項１に示した意味を有する、
の化合物を、化合物（ＩＶ）
Ａｒ１−Ｂ（ＯＲ’）２    （ＩＶ）
ここでＡｒ１は請求項１に示した意味を有し、そしてＲ’は各々の場合に独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択されるか、あるいは（ＩＶ）は
【化３】
2007501796.tif 000159
を表す、
と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
障害の治療および／または予防のための請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの製薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わさった形態で請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を、製薬学的に許容され得る少なくとも１つ
の賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合し、そして組み合わせ物を適切な投与形剤にすることを含んでなる、請求項９に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項１１】
過剰増殖性障害の治療または予防のための請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
過剰増殖性障害の処置または予防用の薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
処置が必要な哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の疾患または状態の処置方法。
【請求項１４】
疾患または状態が過剰増殖性障害である請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なベンゾフラン誘導体化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、および過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するためのこれら化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３は、ガンの処置のためのベンゾフラン誘導体を記載する。「有力なチューブリン−阻害、有糸分裂阻害剤としての新たな種類の合成２−アリールインドール誘導体（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ２−Ａｒｙｌｉｎｄｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｔｕｂｌｉｎ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ，Ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ）」、および非特許文献４は、ガンの処置のための２−アリールインドール誘導体を記載する。特許文献１および特許文献２はガンの処置に関するが、特許文献３は炎症の処置に関する。
【参考文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７２５６１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０７２５６６号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第１９９６０９１１号明細書
【非特許文献１】Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１４（２００４）４５５−４５８
【非特許文献２】Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１４（２００４）３４１１−３４１４
【非特許文献３】Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１４（２００４）４３８３−４３８７
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４，２００１，４５３５−４５５３
【発明の開示】
【０００４】
本発明の記述
本発明の１つの態様は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2007501796.tif 000003
【０００６】
［式中
Ａｒ１はベンゾジオキソリル、ピロリジニル、ピリジルまたはピリジルＮ−オキシド（場合により、各々Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または場合によりアミノカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノで置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい）、
５員の芳香族複素環（場合により、各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）、ならびに
フェニル（場合により、各々独立してＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ピロリジノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および場合によりＣＮ、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、オキサゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいイミダゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピロリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい５員のＮ含有複素環、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシでモノ置換されてもよいピペラジニル、場合によりＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシでモノ置換されてもよいピリジル、場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいチエニル、または場合によりＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２でモノ置換されてもよいピリミジニルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）
から選択され、
Ａｒ２は、ベンゾジオキソリル、場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル、および
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣＦ３でモノ置換されたピリジルから選択され、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨおよびハロから選択され、
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＮおよびＣ（Ｏ）ＮＨＲ５から選択され、ここで（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノで置換されることができ、
Ｒ５はＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよいか、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ７でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６はＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨＲ５、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、または場合によりＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ７−１Ｒ７−１、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＨ２でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここでＲ７−１は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ９Ｒ９から選択され、
Ｒ９はＨ、および場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはアミノカルボニルでモノ置換されてもよいか、または１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ９、および場合によりピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペ
ラジニル、または場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペリジニルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
ｎは０、１または２である］、
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【０００７】
別の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、
式中、
Ａｒ１が場合により各々独立してＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ピロリジノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および場合によりＣＮ、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、オキサゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいイミダゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピロリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい５員のＮ含有複素環、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピペラジニル、場合によりＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシでモノ置換されてもよいピリジル、場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいチエニル、または場合によりＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２でモノ置換されてもよいピリミジニル、でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ５がＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよいか、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ７でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６がＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨＲ５、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、または場合によりＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ７−１Ｒ７−１、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＨ２でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここでＲ７−１は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ９Ｒ９から選択され、
Ｒ９がＨ、および場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはアミノカルボニルでモノ置換されてもよいか、または１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１０がＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ９、および場合によりピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペラジニル、または場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペリジニルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される。
【０００８】
別の態様では、本発明はＡｒ２が２，４−ジハロ置換フェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
別の態様では、本発明はＡｒ２が２，４−ジクロロフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明はＲ１、Ｒ２およびＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
上で確認される用語は、明細書を通して以下の意味を有する：
「場合により置換されてもよい」という用語は、そのように修飾される部分が、０から少なくとも示した最高数までの置換基を有することができることを意味する。各置換基は、置き換えが化学的に可能であり、そして化学的に安定である限り、そのように修飾される部分上のいずれのＨ原子も置き換えることができる。任意の部分に２以上の置換基がある場合、各置換基は他の置換基から独立して選択され、したがって同じか、または異なることができる。
【００１２】
用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は約１から約３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和炭素基を意味する。そのような基には、限定するわけではないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等を含む。
【００１３】
用語、場合によりＣｌもしくはＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、上記のように、１からペルハロ（すなわち適当ならばＣ原子あたり２または３個）Ｃｌおよび／またはＦ原子（１もしくは複数）で置換され得ることを意味し（これも上で定義したように）、各ＣｌおよびＦ原子は各々の場合で、他のＣｌまたはＦ原子から独立して選択される。そのような基には限定するわけではないが、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロ−１，１−ジフルオロエチル、ジクロロフルオロメチル、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロプロピル等を含む。
【００１４】
用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００１５】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」という用語は、約１個から約３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味し、該基はＯ原子に結合している。Ｏ原子はアルコキシ置換基が分子の残りへ結合する原子である。そのような基には限定するわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等がある。
【００１６】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」という用語は、約２個から約６個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝状の炭素基を意味し、ここでアルケニル基中の少なくとも２つの隣接するＣ原子は二重結合で連結しているが、ただしＣ原子が隣接する１つのＣ原子に二重結合している場合、Ｃ原子はもう１つの隣接するＣ原子には単結合でなければならない。アルケニル基は単結合を介して分子の残りに結合している。
【００１７】
用語「ハロ」はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを意味する。
【００１８】
用語「ピリジルＮ−オキシド」は、他は非置換のｓｐ２Ｎ原子を含有するピリジル環のＮ原子が、共有結合したＯ原子をもつこと、すなわち−Ｎ（−＞Ｏ）を意味する。
【００１９】
「（Ｏ）」が化学式中で使用される場合、これはそれが結合している原子に二重結合しているが、他の原子にさらに結合していないＯ原子を意味する。例えば「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基を表す。
【００２０】
式「Ｎ［Ｃ１−Ｃ３アルキル」２」、“ＮＲ５Ｒ５”、“ＮＲ９Ｒ９”等は、それぞれ
Ｎ原子に結合している２つの可能な各基が他から独立して選択されるので、それらは同じか、または異なってもよいことを意味する。
【００２１】
用語「５員の芳香族複素環」は、５個の原子から作られ、そして各々がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される少なくとも１個、そして２個よりは多くないヘテロ原子を含有する芳香族環を意味する。唯一のＳまたはＯ原子が１つの環に存在することができる。５−員の芳香族複素環には、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル等を含む。複素環は、対応する独立型の分子から基を作成するためにＨ原子が構想的に除去された複素環式基の任意の位置で複素環に付いた結合を介して分子の残りに結合する。
【００２２】
用語「５員のＮ含有複素環」は、５個の原子から作られた環を意味し、その任意の１または２個がＮであり、残りの原子がＣであることを意味する。複素環は飽和、不飽和または部分的に不飽和である。５員のＮ含有複素環には限定するわけではないが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジル、ピラゾリニル等を含む。複素環は、対応する独立型の分子から基を作成するためにＨ原子が構想的に除去された複素環式基の任意の位置で複素環に付いた結合を介して分子の残りに結合する。
【００２３】
破線（−−−）は、基が分子の残りに連結する結合を意味する。
【００２４】
用語「ヒドロキシアルキルアミノ」はアルキルを持つアミノ基を意味するが、ここでアルキルは１つのヒドロキシで置換される。
【００２５】
用語「アルコキシアルキルアミノ」はアルキルを持つアミノ基を意味するが、ここでアルキルは１つのアルコキシで置換される。
【００２６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つのヒドロキシで置換されたアルキルを意味する。
【００２７】
用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ」は、カルボニル基を持つアミノ基を意味し、ここでカルボニル基は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルに連結している。
【００２８】
用語「アミノカルボニル」は、アミノ基を持つカルボニル基、すなわちＣ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。分子の残りへの結合点は、カルボニル基の炭素原子を介する。
【００２９】
フェニル環、ピリジル環、５員の芳香族複素環、５員のＮ含有複素環または任意の他の環基が分子の残りに結合する場合、分子の残りへの結合は、対応する独立型の分子から基を作成するためにＨ原子が構想的に除去された基の任意の位置で基に結合する。
【００３０】
別の態様では、本発明は障害の処置および／または予防；請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物；少なくとも１つの製薬学的に許容される得る賦形剤と組み合わせた請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物；請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を、製薬学的に許容され得る少なくとも１つの賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合し、そして組み合わせ物を適切な投与形にすることを含んでなる、該製薬学的組成物の調製法；過剰増殖性障害の処置または予防のための該製薬学的組成物；過剰増殖性障害の処置または予防の薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用；処置が必要な哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の疾患または状態の処置法；ならびに疾患または状態が過剰増殖性障害である該方法に関する。
【００３１】
さらに別の態様では、本発明は式（Ｉ−１）
【００３２】
【化２】
2007501796.tif 000004
【００３３】
［式中
Ａｒ１はベンゾジオキソリル、ピロリジニル、ピリジルまたはピリジルＮ−オキシド（場合により、各々がＣ（Ｏ）ＮＨ２、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい）、
５員の芳香族複素環（場合により、各々が独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい、ならびに
フェニル（場合により、各々が独立してＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および場合によりＣＮ、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、オキサゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいイミダゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピロリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい５員のＮ含有複素環、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピペラジニル、場合によりＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシでモノ置換されてもよいピリジル、場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいチエニル、または場合によりＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２でモノ置換されてもよいピリミジニルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）
から選択され、
Ａｒ２は、ベンゾジオキソリル、フェニル（場合により、各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）、および
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣＦ３でモノ置換されたピリジルから選択され、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨおよびハロから選択され、
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮおよびＣ（Ｏ）ＮＨＲ５から選択され、
Ｒ５はＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよいか、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ７でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６はＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨＲ５、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、または場合によりＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ５、および場合によりＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＨ２でモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ９Ｒ９から選択され、
Ｒ９はＨ、および場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシでモノ置換されてもよいか、または１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ９、および場合によりピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペラジニル、または場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペリジニルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
ｎは０、１または２である］、
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３４】
さらに別の態様では、本発明は有効量の式（Ｉ−１）
【００３５】
【化３】
2007501796.tif 000005
【００３６】
［式中
Ａｒ１はベンゾジオキソリル、ピロリジニル、ピリジルまたはピリジルＮ−オキシド（場合により、各々Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい）、
５員の芳香族複素環（場合により、各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）、ならびに
フェニル（場合により、各々独立してＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および場合によりＣＮ、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、オキサゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいイミダゾリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピロリジノニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい５員のＮ含有複素環、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいピペラジニル、場合によりＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシでモノ置換されてもよいピリジル、場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよいチエニル、または場合によりＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２でモノ置換されてもよいピリミジニルでモノ置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）
から選択され、
Ａｒ２は、ベンゾジオキソリル、フェニル（場合により、各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい）、およびピリジル（（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣＦ３でモノ置換された）から選択され、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨおよびハロから選択され、
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮおよびＣ（Ｏ）ＮＨＲ５から選択され、
Ｒ５はＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（場合により、１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよいか、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ７でモノ置換されてもよい）から選択され、
Ｒ６はＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨＲ５、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（場合により、ＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、または場合により、ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルでモノ置換されてもよい）から選択され、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ５、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（場合により、ＣｌおよびＦから選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいか、またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＨ２でモノ置換されてもよい）から選択され、
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ９Ｒ９から選択され、
Ｒ９はＨ、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（場合により、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシでモノ置換されてもよいか、または１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい）から選択され、
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ９、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（場合により、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペラジニル、または場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよいピペリジニルでモノ置換されてもよい）から選択され、
ｎは０、１または２である］、
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を、処置が必要な患者に投与することを含んでなる過剰増殖性障害の処置法に関する。
【００３７】
代表的な式（Ｉ）の化合物を以下の表１に記載する。
【００３８】
【表１】
2007501796.tif 000006
【００３９】
【表２】
2007501796.tif 000007
【００４０】
【表３】
2007501796.tif 000008
【００４１】
【表４】
2007501796.tif 000009
【００４２】
【表５】
2007501796.tif 000010
【００４３】
【表６】
2007501796.tif 000011
【００４４】
【表７】
2007501796.tif 000012
【００４５】
【表８】
2007501796.tif 000013
【００４６】
【表９】
2007501796.tif 000014
【００４７】
【表１０】
2007501796.tif 000015
【００４８】
【表１１】
2007501796.tif 000016
【００４９】
【表１２】
2007501796.tif 000017
【００５０】
【表１３】
2007501796.tif 000018
【００５１】
＊  ＮＭＲ１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，  ２Ｈ），７．６０（ｔ，  １Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，  ２Ｈ），７．４９（ｄｓ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），
＊＊  ＮＭＲ２：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
本発明の化合物のさらなる例には、以下の反応スキーム１−１２に記載されている方法またはそれに準ずる方法を使用して調製することができる表２の化合物実施例を含む。
【００５２】
【表１４】
2007501796.tif 000019
【００５３】
【表１５】
2007501796.tif 000020
【００５４】
【表１６】
2007501796.tif 000021
【００５５】
【表１７】
2007501796.tif 000022
【００５６】
【表１８】
2007501796.tif 000023
【００５７】
【表１９】
2007501796.tif 000024
【００５８】
【表２０】
2007501796.tif 000025
【００５９】
【表２１】
2007501796.tif 000026
【００６０】
【表２２】
2007501796.tif 000027
【００６１】
【表２３】
2007501796.tif 000028
【００６２】
【表２４】
2007501796.tif 000029
【００６３】
【表２５】
2007501796.tif 000030
【００６４】
【表２６】
2007501796.tif 000031
【００６５】
【表２７】
2007501796.tif 000032
【００６６】
表１の化合物の構造は、以下の表３のＩＵＰＡＣ化合物名に対応する。
【００６７】
【表２８】
2007501796.tif 000033
【００６８】
【表２９】
2007501796.tif 000034
【００６９】
【表３０】
2007501796.tif 000035
【００７０】
【表３１】
2007501796.tif 000036
【００７１】
【表３２】
2007501796.tif 000037
【００７２】
【表３３】
2007501796.tif 000038
【００７３】
不斉、すなわち化合物の鏡像を化合物に重ねることができない場合が、分子の固有の構造により式（Ｉ）の化合物に存在するかもしれない。そのような不斉分子の例には特定のアレンを含む。また本発明の化合物は、選択する多様な置換基の位置および性質に依存して１もしくは複数の不斉中心を含有することができる。１つの不斉中心を持つ分子は、エナンチオマー（Ｒ，Ｓ）の混合物であることができ、または単一の（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーであることができる。１より多くの不斉中心を持つ分子はジアステレオマーの混合物であることができ、または単一のジアステレオマーであることができる。さらに化合物は所定の結合、例えば具体的な化合物の２個の置換された芳香環を結びつける中心結合の制限された回転によっても不斉性を現すことができる。すべてのそのような立体配置および立体配座（エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の光学異性体を含む）を本発明の範囲内に含むことを意図している。式（Ｉ）の化合物の分離された、純粋な、もしくは部分的に精製された立体異性体も、それぞれ本発明の範囲内に含む。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる絶対配置または立体配座をもつものである。
【００７４】
また本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩も本発明の範囲内にある。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、治療的使用に許容され得る特性を有する本発明の化合物の無機もしくは有機酸塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「製薬学用塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９を参照されたい。
【００７５】
本発明の化合物の代表的塩には、例えば当該技術分野で周知の手段により無機もしくは有機酸または塩基から形成される従来の非毒性塩および四級アンモニウム塩を包む。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイヒ酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を包む。また酸付加塩という用語は、本発明の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００７６】
塩基塩は、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を包む。加えて、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級アルキルハロゲン化物：硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルを含むジアルキル硫酸塩；ならびに硫酸ジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハロゲン化物ならびにその他のような作用物質で四級化してもよい。
【００７７】
内容が逆を明らかに示さない限り、用語「この発明の化合物」、「本発明の化合物」等が本明細書で使用される時はいつでも、化学的に可能な製薬学的に許容され得る塩、ならびに参照した化合物のすべての立体化学的異性体を含むことを意図する。
【００７８】
本発明の化合物の作成法
一般に、本発明の化合物は、市販されているか、または日常的な通常の化学法および／または本明細書に記載する方法に従い生成することができる出発材料を使用して、当該技術分野で既知の標準的技法により、それらに類似する公知の方法により、かつ／または以下に記載する方法により調製することができる。
【００７９】
本発明の化合物の調製に利用される具体的な方法は、所望する具体的化合物に依存する。３−ベンゾフラン位が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５またはＣＮで置換されるかどうか、および分子の種々の他の位置で可能な具体的置換基の選択等のような因子は、それぞれ本発明の具体的化合物の調製で通る経路で役割を果たす。これらの因子は当業者により容易に認識される。
【００８０】
略号
以下の略号が本明細書で使用される場合、それらは以下の意味を有する：
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ                  Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド
ＥｔＭｇＢｒ            エチルマグネシウムブロミド
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ    高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
ＨＯＢｔ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＳ／ＭＳ              液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍｅ                    メチル
ＭｅＯＨ                メタノール
ＮａＯＨ                水酸化ナトリウム
ＮＭＲ                  核磁気共鳴分光法
ＮＢＳ                  Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｎｕｃ                  求核性
Ｐｄ                    パラジウム
Ｐｈ                    フェニル
ＰｙＢＯＰ              ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−
ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ                    保持時間（ＨＰＬＣ）
Ｒｆ                    ＴＬＣ保持因子
ＳＯＣｌ２              塩化チオニル
ＴＢＤＭＳ              ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン  
ＴＢＤＭＳＣＩ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
Ｔｆ                    トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｆ２Ｏ                無水トリフルオロメタンスルホン酸
ｒｔ                    室温
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【００８１】
一般に、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式（Ｉ）のベンゾフラン誘導体は、以下の反応スキーム１に概説する方法により調製することができる。
【００８２】
【化４】
2007501796.tif 000039
【００８３】
反応スキーム１では、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式（Ｉ）のベンゾフラン化合物を、正しく置換された式（ＩＩ）の１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）アルカノンと式（ＩＩＩ）のアリールハロメチルケトンと、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくはＤＢＵのような塩基の存在下で、ＤＭＦもしくはＭｅＣＮのような溶媒中にて室温から１００℃の間の温度で縮合させることにより合成して、臭化ベンゾフラニルケトン化合物（Ｘ）を得ることができる。次いで化合物（Ｘ）を式（ＩＶ）の適切なボロン酸もしくはボロン酸塩Ａｒ１（ＢＯＲ’）２と［ここでＲ’は各々の場合で独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして両Ｒ’基が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである時、それらはそれらに結合しているＯ原子と一緒に、以下の（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）に例示される５−もしくは６−員環を形成することができる］、パラジウム触媒および酢酸カリウムのような塩基の存在下でカップリングさせて、所望する式Ｉの化合物を得る。
【００８４】
【化５】
2007501796.tif 000040
【００８５】
好ましくはＲ’は、化合物（ＩＶａ）のように各々の場合で（Ｃ３）アルキルである。
【００８６】
Ｒ４がＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＨＲ５である式Ｉの化合物は、一般に反応スキーム２に従い調製することができる。
【００８７】
【化６】
2007501796.tif 000041
【００８８】
式（ＸＩ）の置換ジヒドロキシフェニル化合物は、エチルマグネシウムブロミドの存在下で塩化オキサリルと反応させ、そして続いてエタノールとＦｒａｎｃａ  ＢｉｇｉによりＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  ＴｒａｎｓＩ  １９８４，２６５５に記載されている手順に従い反応させて、式（ＸＩＩ）の置換ジヒドロキシフェニル−オキソ−アセテートを得る。次いで化合物式（ＸＩＩ）上の適切なヒドロキシ基を、ＴＢＤＭＳＣｌを使用してシリル保護して、式（ＸＩＩＩ）のシリル保護化ヒドロキシオキサレートを得る。シリル保護化ヒドロキシオキサレート（ＸＩＩＩ）を続いて適切な１−アリール−２−ハロエタノン（ＩＩＩ）と反応させ、該反応は炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはＤＢＵのような塩基により、ＤＭＦまたはＭｅＣＮのような溶媒中で、室温から１００℃の間の温度で促進され、そして続いて脱保護して所望するＡｒ２基（ＸＩＶ）を含む置換ベンゾフランを得る。次いで化合物（ＸＩＶ）上のヒドロキシ基は、それをＴｆ２Ｏと反応させることにより脱離基に転換して、化合物式（ＸＶ）を形成する。次いで化合物（ＸＶ）を上記の適切なボロン酸もしくはボロン酸塩Ａｒ１（ＢＯＲ’）２（ＩＶ）とカップリングさせ、カップリング反応は塩基の存在下でのパラジウム触媒により促進されて、ビアリールベンゾフラン（ＸＶＩ）を得る。次いで化合物（ＸＶＩ）をその対応するカルボン酸（ＸＶＩＩ）に水酸化カリウムを使用して転換し、そして次いで生成したカルボン酸（ＸＶＩＩ）を、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＥＤＣの存在下で適切なアミン（Ｒ６ＮＨ２）と反応させて、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨＲ５である（Ｉａ）ビアリールベンゾフランを形成する。Ｒ５がＨである化合物（Ｉａ）は、続いてＳＯＣｌ２と反応させて、Ｒ４がＣＮである（Ｉｂ）本発明の化合物を得ることができる。
【００８９】
反応スキーム３、４および５は、それぞれ出発材料（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を合成するための方法を示す。
【００９０】
反応スキーム３は、式（ＩＩ）のヒドロキシケトンを、それらの容易に入手可能な対応するフルオロニトリルからの調製に関する３段階法を表す。
【００９１】
【化７】
2007501796.tif 000042
【００９２】
反応スキーム３の第１段階は、熱の下、ＤＭＦのような溶媒中でメトキシドイオンにより、そしてＫ２ＣＯ３のような塩基の存在により促進される化合物（ＶＩ）上のフッ素の求核性置換が関与し、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。第２段階は式（ＶＩＩ）のメチルエーテルのアルゴンおよび還流条件下でのＤＣＭのような溶媒中における脱メチル化剤、例えばＡｌＣｌ３による脱メチル化であり、式（ＶＩＩＩ）の適切なヒドロキシニトリルを得る。最後にヒドロキシニトリル（ＸＩＩＩ）をＲ４ＭｇＢｒとグリニャール試薬中で反応させて出発材料（ＩＩ）を得る。
【００９３】
反応スキーム４は出発材料（ＩＩＩ）の合成を示す。
【００９４】
【化８】
2007501796.tif 000043
【００９５】
反応スキーム４は、２つの経路による式（ＩＩＩ）のアリール−ハロメチルケトンの調製を示す。１つの経路では、アリールアルデヒドを中間体であるアリールケトンに、メチルマグネシウムブロミドを用いたグリニャール反応、続いてＰＣＣ、Ｓｗｅｒｎ、Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎまたはＭｏｆｆａｔ酸化のような幾つかの方法の下、中間体アルコールの酸化により転換する。あるいは中間体のアリールケトンは、対応するアリールカルボン酸からメチルリチウムを用いた、またはＰｙＢＯＰの存在下でＭｅｌｄｒｕｍの酸を用いた反応により対応するアリールカルボン酸から調製することができる。中間体アリールケトンのアリールハロメチルケトンへのハロゲン化は、ＮＢＳ、ＮＣＳまたはトリメチルフェニルアンモニウムペルブロミドのような通常に使用されるハロゲン化剤を用いて行う。そのような方法は当該技術分野では周知であり、そして以下の方法Ａ−１からＡ−４に具体的に説明する。
【００９６】
反応スキーム５はＡｒ１含有出発材料（ＩＶ）の調製を示す。
【００９７】
【化９】
2007501796.tif 000044
【００９８】
Ｒ１が上に定義する通りである式（ＩＶ）のこれらのアリールボロネートは、対応するアリールブロミドまたはアリールヨージドから、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒および酢酸カリウムのような塩基の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン（アルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、カタログ番号４７，３２９−４）のようなボロン酸エステルを用いた反応により、反応スキーム５に示すように調製される。この順序は以下の方法Ｂ−１に具体的に記載する。アリールハライドは市販されているか、または当該技術分野で周知な方法により、または以下の方法Ｃ−１またはＣ−１４に例示される方法により調製される。
【００９９】
反応スキーム６は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そしてＡｒ１およびＡｒ２が上記のような式（Ｉ）の化合物の調製について、反応スキーム１および２の変法を示す。
【０１００】
【化１０】
2007501796.tif 000045
【０１０１】
出発材料である４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（ＶＩａ）を、塩基性条件下でＭｅＯＨと反応させて化合物（ＶＩＩａ）を得る。中間体（ＶＩＩａ）は、脱メチル化剤として塩化アルミニウムを使用して脱メチル化し、化合物（ＶＩＩＩａ）を得る。次いで中間体（ＶＩＩａ）をマグネシウムブロミド試薬（ＩＸ）と無水ＴＨＦ中で反応させて、２−ヒドロキシアリールケトン（Ｖａ）を形成する。中間体（Ｖａ）のこの調製は、Ｗａｙｎｅ  Ｖａｃｃａｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１７０４に記載されている。反応スキームＩＶの適切なハロアリールケトン（ＩＩＩ）、および炭酸カリウムのような塩基は、ＤＭＦのような溶媒中で中間体（Ｖａ）に加え、そして混合物を加熱して中間体（Ｘａ）を得る。ボロン酸エステル（ＩＶ）は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で中間体（Ｘａ）と反応させて、最終化合物（Ｉｃ）、すなわち式（Ｉ）（ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は各々Ｈである）を得る。
【０１０２】
反応スキーム６の方法を使用して調製された式（Ｉ）の化合物の例を、以下の具体的な実施例１でさらに説明する。
【０１０３】
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＣＮである式（Ｉ）の化合物の調製について、反応スキーム１および２の方法のさらなる変法を以下の反応スキーム７に示す。
【０１０４】
【化１１】
2007501796.tif 000046
【０１０５】
エチルマグネシウムブロミド試薬は、レゾルシノール（ＸＩａ）および塩化オキサリルと、室温でトルエン中にて反応させ、そして次いでエタノールで止めて、さらにＦｒａｎｃａ  ＢｉｇｉによりＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １９８４，２６５５に記載されているようなジヒドロキシカルボン酸エステル中間体（ＸＩＩａ）を得る。次いで（ＸＩＩａ）をＴＢＤＭＳ基で選択的に保護して、モノシリル化中間体（ＸＩＩＩａ）を得る。適切なハロアリールケトン（ＩＩＩ）および炭酸カルシウムを、ＤＭＦ中の中間体（ＸＩＩＩａ）に加え、そして混合物をアルゴン下で加熱して脱保護化ヒドロキシ中間体（ＸＩＶａ）を得る。遊離ヒドロキシ（ＸＩＶａ）のＴｆ２Ｏとの反応を介する転換は、トリフラート脱離基を含有する中間体（ＸＶａ）を生じる。次いで中間体（ＸＶａ）をボロン酸またはエステル（ＩＶ）と、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で反応させて、アリール−ベンゾフラン中間体（ＸＶＩａ）を得、これを対応する酸（ＸＶＩＩａ）に塩基性の条件下で転換する。次いで酸（ＸＶＩＩａ）を適切なアミン（Ｒ５ＮＨ２）と脱水カップリング条件下で反応させて［例えばＨＯＢｔおよびＥＤＣ］、アミド（Ｉｄ）、すなわちＲ４がＮＨＲ５である式（Ｉ）を得る。化合物（Ｉｄ）は、Ｒ５がＨである（Ｉｄ）を塩化チオニルと還流条件下で反応させることにより、さらにニトリル化合物（Ｉｅ）、すなわちＲ４がＣＮである式（Ｉ）に転換することができる。
【０１０６】
反応スキーム７の方法を使用して式（Ｉｄ）および（Ｉｅ）化合物の調製の具体的な実施例は、以下の具体的な実施例２および３にさらに記載する。
【０１０７】
反応スキーム１および２の方法のさらなる変法は、Ｒ４がＣＦ３であり、そしてＡｒ１、Ａｒ２およびＲ’が上記のような式（Ｉ）の化合物の調製について、以下の反応スキーム８に記載する。
【０１０８】
【化１２】
2007501796.tif 000047
【０１０９】
この反応順序では、文献に記載されているように調製した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、反応スキーム１に準じた様式で式（ＩＩＩ）のハロケトンと反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を提供することができる。フェノール（ＸＩＸ）の式（ＸＸ）のアリールトリフラートへの転換は、無水トリフルオロ酢酸のような種々の既知のトリフレート化試薬を用いて行うことができる。式（ＸＸ）の生成物は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で式（ＩＶ）のボロン酸エステル誘導体と反応させて、式（Ｉｆ）の化合物を与える。
【０１１０】
反応スキーム８の方法を使用して調製された式（Ｉ）の例は、以下の具体的な実施例１７６でさらに記載する。
【０１１１】
反応スキーム１および２の方法のさらなる変法を、Ｒ４がアルコキシである式（Ｉ）の化合物の調製について以下の反応スキーム９に示す。
【０１１２】
【化１３】
2007501796.tif 000048
【０１１３】
出発材料（Ｖｂ）は、塩基および酸クロライド（ＸＸＩ）の作用を介してエステル（ＸＸＩＩ）に転換される。あるいは（Ｖａ）は適切なカルボン酸および限定するわけではないがＤＣＣ、ＥＤＣＩまたはＰｙＢＯＰに類似する任意のカップリング剤を用いて処理することもできる。エステル（ＸＸＩＩ）は、Ｏｍ  Ｐｒａｋａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，６２９に記載されているように、［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（Ｋｏｓｅｒの試薬）および熱の適用を介して（ＸＸＩＩＩ）に転換される。またこの公報は、（ＸＸＩＩＩ）を（Ｘｂ）に類似する化合物に最終的に転換できる方法も記載する。化合物（Ｘｂ）は、限定するわけではないが適切なアルキルハライドおよび塩基を用いた処理、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングプロトコールの使用を含む多数の方法で（Ｘｃ）に転換されることができる。所望する化合物、（Ｉｇ）はＳｕｚｕｋｉ条件を介して（Ｘｃ）から得ることができる。
【０１１４】
反応スキーム９の方法を使用して調製した式（Ｉ）の化合物例は、以下の具体的な実施例１９４でさらに記載する。
【０１１５】
反応スキーム１および２の方法のさらなる変法を、Ｒ４がＣＨ２−Ｎｕｃであり、ＮｕｃがＣＨ２ＯアルキルまたはＣＨ２ＮＲ５Ｒ５である式（Ｉ）の化合物の調製について以下の反応スキーム１０に示す。
【０１１６】
【化１４】
2007501796.tif 000049
【０１１７】
熱、光およびＡＩＢＮまたはベンゾイルペルオキシドのようなインヒビターの存在下で、ＮＢＳまたは他の臭化剤を用いた化合物（Ｘａ）の処理は、臭化アリル（Ｘｄ）を提供する。この臭化アリルは、限定するわけではないがＮａＯＨまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で求核剤に置換されて（Ｘｅ）を提供することができ、これはＳｕｚｕｋｉ条件下で反応して（Ｉｈ）を得る。
【０１１８】
反応スキーム１０の方法を使用して調製した式（Ｉ）の化合物例は、以下の具体的な実施例１７７にさらに記載する。
【０１１９】
反応スキーム１および２の方法のさらなる変法を、Ｒ４がＨである式（Ｉ）の化合物の調製について以下の反応スキーム１１に示す。
【０１２０】
【化１５】
2007501796.tif 000050
【０１２１】
３−ヨードフェノール（ＸＸＩＩＩ）を、塩化マグネシウムおよびトリエチルアミンの存在下でパラホルムアルデヒドと反応させて、アルデヒド（ＸＸＩＶ）を得ることができる。同様に、所望の化合物を得るためにＶｉｌｓｍｅｉｅｒ型の条件を使用することができる。続いて反応スキーム１で先に記載した方法に準じて（ＸＸＩＶ）のハロアリールケトン（ＩＩＩ）での環化でヨージド（Ｘｆ）を生じ、これをボロン酸またはエステル（Ｉ
Ｖ）とＳｕｚｕｋｉ条件下で反応させて、最終化合物（Ｉｊ）を得ることができる。
【０１２２】
反応スキーム１１の方法を使用して調製した式（Ｉ）の化合物例は、以下の具体的な実施例１８３にさらに記載する。
【０１２３】
反応スキーム１および２の方法のさらなる変法を、Ｒ４がアルキルである式（Ｉ）の化合物の調製に適する以下の反応スキーム１２に示す。
【０１２４】
【化１６】
2007501796.tif 000051
【０１２５】
上記の反応スキーム１または６に記載した方法により調製した式（Ｘａ）の化合物は、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンで処理して式（ＸＸＶ）のアリールボロンを提供することができる。あるいは式（Ｘａ）化合物は、例えばアルキルリチウム試薬でのハロゲン−金属交換により有機金属化合物に転換し、続いてビス（ピナコラト）ジボロンのような試薬で処理して式（ＸＸＶ）のボロン酸エステルを生成する。このように得られた式（ＸＸＶ）の化合物は、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下で処理して式（１ｋ）の化合物を与えることができる。
【０１２６】
反応スキーム１２の方法を使用して調製した式（Ｉ）の化合物例は、以下の具体的な実施例１８６でさらに記載する。
【０１２７】
当業者は出発材料または中間化合物に結合した感受性または反応性置換基が、上記の合成経路中で保護および脱保護される必要があり得ると認識するだろう。保護基は一般に、当該技術分野で周知な通例の方法により加え、そして除去することができる［例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ；ニューヨーク（１９９９）を参照にされたい］。
【０１２８】
一般に本発明の化合物の所望する塩は、化合物の最終的な単離および精製中に当該技術分野で周知の手段によりその場で調製することができる。例えば所望する塩は精製された化合物をその遊離塩基または遊離酸形で適当な有機もしくは無機酸と、または適当な有機もしくは無機塩基とそれぞれ別個に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することにより調製できる。塩基性化合物の場合、例えば遊離塩基をＴＨＦのような適当な溶媒中で無水ＨＣｌで処理し、そして塩を塩酸塩として単離する。酸性化合物の場合、塩は例えば遊離酸をエーテルのような適当な溶媒中で無水アンモニアで処理し、そして続いて
アンモニウム塩を単離することにより得ることができる。これらの方法は通例であり、そして当業者には容易に明らかである。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の異性体の精製および異性体混合物の分離は、当該技術分野で公知の標準法により行うことができる。
【０１３０】
以下の例は本発明の化合物およびそれらの調製についてさらに説明するために提供するが、どのようにも限定するものとは解釈すべきではない。
【０１３１】
すなわち別の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製法を提供し、ここで式（Ｘ）
【０１３２】
【化１７】
2007501796.tif 000052
【０１３３】
式中、Ｒ１からＲ４およびＡｒ２は請求項１に示した意味を有する、
の化合物を化合物（ＩＶ）
Ａｒ１−Ｂ（ＯＲ’）２（ＩＶ）
ここでＡｒ１は請求項１に示した意味を有し、そしてＲ’は各々の場合で独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択されるか、または（ＩＶ）は
【０１３４】
【化１８】
2007501796.tif 000053
【０１３５】
を表す、
とパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させるか；あるいは
式（ＸＶＩＩ）
【０１３６】
【化１９】
2007501796.tif 000054
【０１３７】
式中、Ｒ１からＲ４およびＡｒ１およびＡｒ２は請求項１に示した意味を有する、
の化合物を式
Ｒ５ＮＨ２
式中、Ｒ５は請求項１に示した意味を有する
の化合物とＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下で反応させて、式（Ｉａ）
【０１３８】
【化２０】
2007501796.tif 000055
【０１３９】
式中、Ｒ１からＲ４およびＡｒ１およびＡｒ２は請求項１に示した意味を有する、
の化合物を与えるか；あるいは式（Ｉａ）
【０１４０】
【化２１】
2007501796.tif 000056
【０１４１】
式中、Ｒ１からＲ３およびＡｒ１およびＡｒ２は請求項１に示した意味を有し、そしてＲ５は水素を意味する、
の化合物を塩化チオニルと反応させて、式（Ｉｂ）
【０１４２】
【化２２】
2007501796.tif 000057
【０１４３】
式中、Ｒ１からＲ３およびＡｒ１およびＡｒ２は請求項１に示した意味を有する、
の化合物を与える。
【実施例】
【０１４４】
具体的実施例
一般的分析法
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、標準としてＭｅ４Ｓｉ（δ０．００）または残存プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかを用いて、ジェネラルエレクトロニック（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）ＧＮ−Ｏｍｅｇａ３００（３００ＭＨｚ）で測定した。炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、標準として溶媒（ＣＤＣｌ３７７．０；ｄ３−ＭｅＯＤ；４９．０；ｄ６−ＤＭＳＯδ３９．５）を用いて、ジェネラルエレクトロニックＧＮ−Ｏｍｅｇａ３００（７５ＭＨｚ）で測定した。
【０１４５】
キラル分離は、市販されているＣｈｉｒａｃｅｌ（商標）ＡＤＨＰＬＣカラムを使用して行い、０．１％トリフルオロ酢酸を加えたイソプロパノール（ヘキサン中）（１％〜１
５％）の勾配で溶出した。
【０１４６】
表１にデータを列挙したＨＰＬＣ−エレクトロスプレ質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、４つのポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）を備えたヒューレット  パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）の１１００  ＨＰＬＣ、およびエレクトロスプレーイオン化を含むフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）のＬＣＱイオントラップ質量分析器を使用して得た。スペクトルは供給源のイオン数に従い、可変のイオン時間を使用して１２０〜１２００ａｍｕから走査した。溶出液はＡ：０．０１％のＴＦＡを含有する水、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリルであった。３．５分間にわたり１．０ｍＬ／分の流速で、１０％Ｂ〜９５％への勾配溶出を、最初に０．５分の保持時間、そして０．５分の９５％Ｂの最終保持時間で使用して行った。全操作時間は６．５分間であった。すべての化合物構造は提示した分析データに一致する。
【０１４７】
実施例１
（２，４−ジクロロ−フェニル）−（３−メチル−６−ｍ−トリル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノンの調製
【０１４８】
【化２３】
2007501796.tif 000058
【０１４９】
工程１：出発材料；４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリルの調製
【０１５０】
【化２４】
2007501796.tif 000059
【０１５１】
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１５．０  ｇ、７５．０ミリモル）、メタノール（３０．４  ｍＬ、３５０ミリモル）および炭酸カリウム（３１．１  ｇ、２２５ミリモル）の混合物（１５０ｍＬのＤＭＦ中）を、アルゴン下、５５°Ｃで一晩撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（１００％塩化メチレン）は出発材料を含まないことを示し、そして反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）および水（１５０  ｍＬ）に注いだ。層が分離し、そして有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で一晩乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して（１５．２ｇ、９５．５％）の４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリルを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１，６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１，６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋＝２１１；ＲＴ＝  ６．１５  ｍｉｎ）．
【０１５２】
工程２：中間体：４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの調製
【０１５３】
【化２５】
2007501796.tif 000060
【０１５４】
４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４．６０ｇ、２１．７ミリモル）の撹拌溶液（２０ｍＬの塩化メチレン中）に、塩化アルミニウム（１４．５ｇ、１０８ミリモル）を加えた。アルゴン雰囲気下で１０分間撹拌した後、さらに塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、そして混合物をアルゴン下に一晩置いた。次いで反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して（４．０９ｇ、９５．２％）の４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルをわずかに灰色に着色した生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１，４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７８（５０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【０１５５】
工程３：出発材料：１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンの調製
【０１５６】
【化２６】
2007501796.tif 000061
【０１５７】
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３．６  ｇ、１８．２ミリモル）の撹拌溶液（２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液中）に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ／トルエン中の１．４Ｍ、３９．０  ｍＬ、５４．６ミリモル、３当量）をアルゴン下、０°Ｃで加えた。反応混合物をゆっくりとｒｔに暖め、そして１５時間撹拌した。混合物を０°Ｃに冷却し、そして水（５ｍＬ）続いて濃ＨＣｌ（１０  ｍＬ）を加えて止めた。生成した溶液をｒｔに冷却する前に２時間還流した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００  ｍＬ）に注いだ。層が分離し、そして有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（２．８１ｇ、７１．９％）を黄色い油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  １２．３２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１５８】
工程４：中間体：（６−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製
【０１５９】
【化２７】
2007501796.tif 000062
【０１６０】
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（２．８１  ｇ，１３．１ミリモル，工程１から）および２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（６．８８ｇ，３０．８ミリモル，２．３当量）の撹拌溶液（５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に、Ｋ２ＣＯ３（７．４２ｇ，５３．７ミリモル，４．０当量）を加えた。暗茶色の反応混合物を９０°Ｃで３８時間撹拌した。反応物はｒｔに冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン（２ｘ３０ｍＬ）、続いてエチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄して、２．２２ｇ（４４％）の所望する化合物を明黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝３８５）．
【０１６１】
工程５：（２，４−ジクロロ−フェニル）−（３−メチル−６−ｍ−トリル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノンの調製
【０１６２】
【化２８】
2007501796.tif 000063
【０１６３】
（６−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（５０ｍｇ，０．１３ミリモル）の溶液（１．５ｍＬのトルエンおよび１．５ｍＬのエタノール中）を、アルゴンで１５分間脱気した。この時点で、３−メチルベンゼンボロン酸（２１．２ｍｇ，０．１６ミリモル，１．２当量）を加え、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（１０．６ｍｇ，０．０１ミリモル，０．１当量）および２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｍＬ，３当量）を加えた。反応物をアルゴン下でさらに５分間通気し、次いで８５℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そしてプレ−ＨＰＬＣで精製して、３５．６ｍｇ（６９％）の黄色固体を生成物として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８から７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝３９５／３９７）．
実施例１の方法および適切な出発材料および試薬を使用して、表１の化合物実施例４−
３９を同様に調製した。
【０１６４】
実施例２
６−（３−シアノ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−３−カルボニトリルの調製
【０１６５】
【化２９】
2007501796.tif 000064
【０１６６】
工程１：（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステルの調製
【０１６７】
【化３０】
2007501796.tif 000065
【０１６８】
レゾルシノール（５．０ｇ，４５．４ミリモル，１当量）の溶液（３０ｍＬのジエチルエーテル中）に、３Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ（１８．５ｍＬ、５０．０ミリモル，１．１当量））をアルゴン下で滴下した。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌した。エーテルを真空下で除去し、そして無水トルエン（８０ｍＬ）を加えた。塩化オキサリル（４．３６ｍＬ，５０ミリモル，１．１当量）の溶液（２０ｍＬのトルエン中）を、アルゴン下で混合物に滴下した。反応混合物をｒｔで１５時間撹拌した。無水エタノール（４０ｍＬ）を混合物に加え、そして反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。ほとんどの溶媒が蒸発し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を混合物に加えた。層が分離し、そして有機層を水で洗浄し（２ｘ４０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で溶出して、生成物として白色固体（５．８８ｇ、６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）．
【０１６９】
工程２：［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−オキソ−酢酸エチルエステルの調製
【０１７０】
【化３１】
2007501796.tif 000066
【０１７１】
（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（工程１から、２．７１ｇ，１２．９ミリモル，１当量）の溶液（４０ｍＬの無水ＤＣＭ中）に、トリエチルアミン（１．９７ｍＬ，１４．２ミリモル，１．１当量）を加え、続いてさらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．８９ｇ，１４．２ミリモル，１．１当量）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下で０°Ｃにて滴下した。反応混合物を０°Ｃで５分間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて反応を止めた。有機層を水で洗浄し（２ｘ３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物として明黄色の固体を得た（４．１ｇ、４０％モノ置換生成物を含む）。この物質をさらに精製することなく工程３で使用した。
【０１７２】
工程３：２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１７３】
【化３２】
2007501796.tif 000067
【０１７４】
工程２からの［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−オキソ−酢酸エチルエステル（２．０ｇ，６．１６ミリモル）および２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１．６５ｇ，７．４ミリモル，１．２当量）の溶液（１００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に、炭酸カリウム（１．７ｇ，１２．３ミリモル，２当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で溶出して、生成物として黄色い固体を得た（８４３ｍｇ、３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝３７９／３８１）．
【０１７５】
工程４：２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１７６】
【化３３】
2007501796.tif 000068
【０１７７】
工程３からの２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（４６０ｍｇ，１．２１ミリモル，１当量）の溶液（１０ｍＬの無水ＤＣＭ溶液中）に、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．６４ミリモル，３当量）、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２４ｍＬ，１．４６ミリモル，１．２当量）を０°Ｃでアルゴン下で加えた。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をクイックフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、生成物として生成物として暗黄色の油を得た（５１０ｍｇ，８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），４１７（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．
【０１７８】
工程５：２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ｍ−トリル−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１７９】
【化３４】
2007501796.tif 000069
【０１８０】
工程４からの２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（１６２ｍｇ，０．３２ミリモル，１当量）の溶液（２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に、３−メチルベンゼンボロン酸（６４．６ｍｇ，０．６３ミリモル，１．５当量）、炭酸カリウム（８７．６ｍｇ，０．６３ミリモル，２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３．２ｍｇ，０．０６ミリモル，０．２当量）を、アルゴン下で順次加えた。反応混合物を５分間脱気した。次いで反応混合物を８０℃で４時間、続いてｒｔで１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。残渣をプレ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物として黄色い固体を得た（９１．３ｍｇ，６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４
１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４５（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝４５３／４５５）．
【０１８１】
工程６：２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ｍ−トリル−ベンゾフラン−３−カルボン酸の調製
【０１８２】
【化３５】
2007501796.tif 000070
【０１８３】
工程５からの２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ｍ−トリル−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（９１．３ｍｇ，０．２０ミリモル，１当量）の溶液（２ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ、１：１：１比）に、水酸化カリウム（７２．０ｍｇ，０．５２ミリモル，２．６当量）を加えた。反応混合物をｒｔで６時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｕＬ）を反応混合物に加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレ−ＨＰＬＣにより精製して所望する生成物として黄色い固体を得た（６８ｍｇ，８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝４２５／４２７）．
【０１８４】
工程７：２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ｍ−トリル−ベンゾフラン−３−カルボン酸アミドの調製
【０１８５】
【化３６】
2007501796.tif 000071
【０１８６】
工程６からの２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル−６−ｍ−トリル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（６１．２ｍｇ，０．１４ミリモル，１当量）の溶液（３ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、ＥＤＣ（６０．０ｍｇ，０．３１ミリモル，２．２当量）およびＨＯＢｔ（５０．０ｍｇ，０．３７ミリモル，２．６当量）を加えた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。３０％のＮＨ４ＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして撹拌を１５時間続行した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いだ。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。残渣をプレ−ＴＬＣ（１０％アセトン／ＤＣＭ）により精製して、生成物として黄色い固体（４６．２ｍｇ，７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３９（広い，  ＮＨ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（広い，ＮＨ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝４２４／４２６）．
実施例２に記載した方法および適切な出発材料を使用して、表１実施例４０−４３を同様に調製した。
【０１８７】
実施例３
２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ｍ−トリル−ベンゾフラン−３−カルボニトリルの調製
【０１８８】
【化３７】
2007501796.tif 000072
【０１８９】
実施例２工程７からの２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ｍ−トリル−ベンゾフラン−３−カルボン酸アミド（４６．２ｍｇ，０．１１ミリモル）およびＳＯＣｌ２（３ｍＬ）の混合物を、８０°Ｃに１５時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレ−ＨＰＬＣにより精製して生成物として黄色い固体（５．９ｍｇ，１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝４０６／４０８）．
実施例３に記載した方法および適切な出発材料および試薬を使用して、表１の化合物実施例４４−４６を同様に調製した。
【０１９０】
実施例１７０
Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）ベンジル］メタンスルホンアミドトリフルオロアセテートの調製
【０１９１】
【化３８】
2007501796.tif 000073
【０１９２】
化合物（ＴＦＡ塩）は、実施例１７１、工程３に記載のように調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．５．
【０１９３】
実施例１７１
Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］メタンスルホンノアミドの調製
【０１９４】
【化３９】
2007501796.tif 000074
【０１９５】
工程１．（６−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノンの調製
【０１９６】
【化４０】
2007501796.tif 000075
【０１９７】
（６−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（４．０ｇ，１０．４ミリモル）の撹拌溶液（４０ｍＬの四塩化炭素中）に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１７１ｍｇ，１．０４ミリモ
ル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．９５ｇ，１０．９ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間還流し、そしてｒｔに冷却して生じた残渣を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）、白色固体として所望の生成物を得た（３．３０ｇ，６５％収率）。Ｒｆ＝０．６８（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔｄ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）．
【０１９８】
工程２．｛６−ブロモ−３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ベンゾフラン−２イル｝−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノンの調製
【０１９９】
【化４１】
2007501796.tif 000076
【０２００】
２−メトキシエチルアミン（１１８ｍｇ，１．５７ミリモル）の溶液（６ｍＬのＴＨＦ中）に０℃で炭酸カリウム、続いてゆっくりと（６−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノン（６６０ｍｇ，１．４３ミリモル）を数部に分けて加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、そして生じた沈殿を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の３０−５０％酢酸エチル）、明黄色の粘稠な油として所望の生成物を得た（３１５ｍｇ，４４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．７１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．０．
【０２０１】
工程３．Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
【０２０２】
【化４２】
2007501796.tif 000077
【０２０３】
｛６−ブロモ−３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ベンゾフラン−２−イル｝−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノン（１１０ｍｇ，０．２４ミリモル）の溶液（２ｍＬのトルエンおよび２ｍＬのエタノール中）を、窒素で１５分間脱気した。この時点で［（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル］−ボロン酸（６２ｍｇ，０．２９ミリモル）、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（２０ｍｇ，０．０２ミリモル）、および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．６４  ｍＬ，５当量）を加えた。反応物に窒素をさらに５分間通気し、次いで８０°Ｃで６時間加熱した。ｒｔに冷却して、反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、次いでＨＰＬＣにより精製して固体として所望の生成物を得た（３１ｍｇ，２２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ），７．８０  （ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｔ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．４６  （ｔ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．７３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．１．
【０２０４】
実施例１７２
Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
【０２０５】
【化４３】
2007501796.tif 000078
【０２０６】
工程１．（６−ブロモ−３−｛［（２−メトキシエチル）メチル）アミノ］メチル｝−ベンゾフラン−２イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノンの調製
【０２０７】
【化４４】
2007501796.tif 000079
【０２０８】
この化合物は実施例１７１、工程２に記載のように調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３
【０２０９】
工程２．Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
【０２１０】
【化４５】
2007501796.tif 000080
【０２１１】
この化合物は実施例１７１、工程３に記載のように調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ  ８．６９（ｂｒ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．７０−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．６．
【０２１２】
実施例１７３
Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）ベンジル］メタンスルホンアミドの調製
【０２１３】
【化４６】
2007501796.tif 000081
【０２１４】
工程１．（６−ブロモ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−ベンゾフラン−２イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノンの調製
【０２１５】
【化４７】
2007501796.tif 000082
【０２１６】
この化合物は実施例１７１、工程２に記載のように調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ  ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ，１Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３．
【０２１７】
工程２．Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）ベンジル］メタンスルホンアミドの調製
【０２１８】
【化４８】
2007501796.tif 000083
【０２１９】
この化合物は実施例１７１、工程３に記載のように調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ，１Ｈ），４．４０  （ｄ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．０．
【０２２０】
実施例１７４
Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
【０２２１】
【化４９】
2007501796.tif 000084
【０２２２】
この化合物は実施例１７３、工程２に記載のように調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （アセトン）：δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．３９（ｄｔ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．０．
【０２２３】
実施例１７５
Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−ｙｌ）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
【０２２４】
【化５０】
2007501796.tif 000085
【０２２５】
工程１．（６−ブロモ−３−｛［（２−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−ベンゾフラン−２イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノンの調製
【０２２６】
【化５１】
2007501796.tif 000086
【０２２７】
この化合物は実施例１７１、工程２に記載のように調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ  １Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．２２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．０．
工程２．Ｎ−［３−（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−｛［（２−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
【０２２８】
【化５２】
2007501796.tif 000087
【０２２９】
この化合物は実施例１７１、工程３に記載のように調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：δ  ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．７０−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ，０．８０（ｔ，  ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．８６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．０．
【０２３０】
実施例１７６
Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミドの調製
【０２３１】
【化５３】
2007501796.tif 000088
【０２３２】
工程１：（２，４−ジクロロ−フェニル）−（６−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノンの調製
【０２３３】
【化５４】
2007501796.tif 000089
【０２３４】
１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．００ｇ，４．８５ミリモル）および２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１．０８  ｇ，４．８５ミリモル，１．０当量）の溶液（１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中に、炭酸カリウム１．０１ｇ，７．２８ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で溶出して、生成物として黄色い固体（６１０ｍｇ，３３．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１から６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝３７５／３７７）．
【０２３５】
工程２：  トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−６−イルエステルの調製
【０２３６】
【化５５】
2007501796.tif 000090
【０２３７】
工程１からの（２，４−ジクロロ−フェニル）−（６−ヒドロキシ−３−トリフルオロ
メチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン（５００ｍｇ，１．３３ミリモル）溶液（２．５ｍＬの無水ＤＣＭ中）に、ピリジン（０．５４０ｍＬ，６．６６．ミリモル，５当量）、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２７１ｍＬ，１．６０ミリモル，１．２当量）をアルゴン下で０°Ｃにて加えた。反応混合物を０°Ｃで４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物として黄色い油を得た（６１０ｍｇ，９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝５０７／５０９）．
【０２３８】
工程３：Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミドの調製
【０２３９】
【化５６】
2007501796.tif 000091
【０２４０】
工程２からのトリフルオロ−メタンスルホ４ン酸２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−６−イル  エステル（１１０ｍｇ，０．２１７ミリモル）溶液（２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に、３−アセトアミドベンゼンボロン酸（５８．２ｍｇ，０．３２５ミリモル，１．５当量）、炭酸カリウム（６０．０ｍｇ，０．４３４ミリモル，２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，０．０４３ミリモル，０．２当量）をアルゴン下で加えた。生成した反応混合物を５分間脱気し、次いで反応物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０  ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。残渣をプレ−ＨＰＬＣにより精製して生成物として黄色い固体を得た（１９．５ｍｇ，１８．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．１０から７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ  ＝７．６，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７から７．３７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝４９２／４９４）．
実施例１７６の方法および適切な出発材料および試薬を使用して、表１の化合物実施例１８０−１８９を同様に調製した。
【０２４１】
実施例１７７
Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミドの調製
【０２４２】
【化５７】
2007501796.tif 000092
【０２４３】
工程１：（６−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゾフラン−２−ｙｌ）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製
【０２４４】
【化５８】
2007501796.tif 000093
【０２４５】
（６−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（３．０ｇ，７．８１ミリモル）の溶液（３０ｍＬの四塩化炭素中）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４６ｇ，８．２ミリモル）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１２８ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間還流し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、そして粗生成物を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして、淡黄色の固体として所望する生成物を得た（２．８５ｇ，７８．９％）。この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４６】
工程２：（６−ブロモ−３−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノンの調製
【０２４７】
【化５９】
2007501796.tif 000094
【０２４８】
（６−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（１．１ｇ，２．３ミリモル）の溶液（４ｍＬのメタノール中）に、０．５Ｍのナトリウムメトキシド（２５２ｍｇ，４．７ミリモル）を加えた。反応物を５０Ｃで３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして混合物をメタノールでトリチュレートして、クリーム色の固体を得た（２２７ｍｇ，２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．３７（ｍ，６Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）
【０２４９】
工程３：Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−（メトキシメチル）−
１−ベンゾフラン−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミドの調製
【０２５０】
【化６０】
2007501796.tif 000095
【０２５１】
Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミドは、方法１、工程５に記載するように（６−ブロモ−３−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノンおよびＮ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−フェニル］−メタンスルホンアミドのＳｕｚｕｋｉ
カップリングを介して調製した。
【０２５２】
実施例１８３
（２，４−ジクロロフェニル）（６−ピリジン−３−イル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノンの調製
【０２５３】
【化６１】
2007501796.tif 000096
【０２５４】
工程１：４−ヨード−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製
【０２５５】
【化６２】
2007501796.tif 000097
【０２５６】
３−ヨードフェノール（３．００ｇ，１３．６ミリモル）の溶液（５０ｍＬのアセトニトリル中）に、塩化マグネシウム（３．８９ｇ，４０．９ミリモル）、トリエチルアミン（７．６ｍＬ，５５ミリモル）、およびパラホルムアルデヒド（１．６４ｇ，５５ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩還流し、次いで飽和の水性塩化アンモニウムで中和した。生成した赤い沈殿物を濾過により回収し、そして濾液を酢酸エチルで抽出した。沈殿をメタノール溶解し、そして合わせた有機抽出物に加え、これを次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、オレンジ色の固体を粗生成物として得た（５．４ｇ）。この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２５７】
工程２：（２，４−ジクロロ−フェニル）−（６−ヨード−ベンゾフラン−２−イル）−メタノンの調製
【０２５８】
【化６３】
2007501796.tif 000098
【０２５９】
４−ヨード−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．４ｇ，２２ミリモル）および２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１１．２ｇ，５０．０ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に、Ｋ２ＣＯ３（１２．０ｇ，８６．９ミリモル）を加えた。暗茶色の反応混合物を９０Ｃで４８時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５０％ヘキサン（ジクロロメタン中）で溶出した。所望の生成物をオレンジ色の固体として得た（２．０６ｇ，２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．２１（ｍ，５Ｈ）．
【０２６０】
工程３：（２，４−ジクロロフェニル）（６−ピリジン−３−イル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノンの調製
【０２６１】
【化６４】
2007501796.tif 000099
【０２６２】
（２，４−ジクロロフェニル）（６−ピリジン−３−イル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノンは、方法１、工程５に記載されているように、（２，４−ジクロロ−フェニル）−（６−ヨード−ベンゾフラン−２−イル）−メタノンとピリジン３−ボロン酸のＳｕｚｕｋｉカップリングを介して調製した。
【０２６３】
実施例１８６
３−［２−（２，４−ジクロロベンジル−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−イル］ベンズアミドの調製
【０２６４】
【化６５】
2007501796.tif 000100
【０２６５】
工程１：（２，４−ジクロロフェニル）−［３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノンの調製
【０２６６】
【化６６】
2007501796.tif 000101
【０２６７】
（６−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノン（５．００ｇ，１３．０ミリモル）の溶液（５０ｍＬのジメチルホルムアミド中）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９４ｇ，１５．５ミリモル）、酢酸カリウム（３．８３ｇ，３９．１ミリモル）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（３５ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。混合物を真空下で１５分間脱気し、次いで８５Ｃで４時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０−１５％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して、白色固体として所望の生成物を得た（４．０７ｇ，７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｑ，Ｊ＝２１．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１  Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
【０２６８】
工程２：３−［２−（２，４−ジクロロベンジル−３−メチル−１ベンゾフラン−６−イル］ベンズアミドの調製
【０２６９】
【化６７】
2007501796.tif 000102
【０２７０】
（２，４−ジクロロフェニル）−［３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）の溶液（４ｍＬのトルエンおよび４ｍＬのエタノール中）に、３−ブロモベンズアミド（５６ｍｇ，０．２８ミリモル）、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（１７ｍｇ，０．０２ミリモル）および２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２９ｍＬ，０．５８ミリモル）を加えた。混合物を真空下で脱気し、次いで８５Ｃで２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、メタノールで希釈し、そしてシリンジフィルターを介して濾過した。調製用（ｐｒｅｐ）−ＨＰＬＣによる精製で所望の物質が白色固体として提供された。（４１．３ｍｇ，４２％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９，０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０２７１】
実施例１８７
３−［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミドの調製
【０２７２】
【化６８】
2007501796.tif 000103
【０２７３】
３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−安息香酸（４０ｍｇ，０．０９ミリモル）の溶液（２ｍＬのジクロロメタン中）に、２−メトキシエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．１９ミリモル）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ，０．１ミリモル）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ，０．０１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．１ミリモル）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮し、そして調製用−ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を得た（１１ｍｇ，２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７４】
実施例１９０
（２，４−ジクロロフェニル）｛６−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノンの調製
【０２７５】
【化６９】
2007501796.tif 000104
【０２７６】
（２，４−ジクロロ−フェニル）−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）の溶液（５ｍＬのジクロロメタン中）に、０℃でトリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３６ミリモル）、続いてメタンスルホニルクロライド（０．０３ｍＬ，０．３６ミリモル）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を水で止め、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して粗メシレートを得た。
【０２７７】
メシレートをトルエン（５ｍＬ）でトリチュレートし、そしてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２１ｍＬ，２．０ミリモル）で処理し、次いで混合物を８０Ｃで２時間加熱した。反応物を飽和の水性重炭酸ナトリウムで止め、そしてエーテルで抽出した。調製用−ＨＰＬＣによる精製で所望の生成物を与えた。（９．４ｍｇ，８％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２.６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）．
【０２７８】
実施例１９４
Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メトキシ−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドの調製
【０２７９】
【化７０】
2007501796.tif 000105
【０２８０】
工程１：出発材料：２，４−ジクロロ−安息香酸  ２−アセチル−５−ブロモ−フェニルエステルの調製
【０２８１】
【化７１】
2007501796.tif 000106
【０２８２】
トリエチルアミン（１４．６ｍＬ，１０４．６ミリモル）を、ジクロロメタン（２００
ｍＬ）に溶解した１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（１５．０ｇ，９６．８ミリモル）に加えた。生成した溶液を０℃に冷却し、この時点で５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロライドを３０分間にわたり滴下した。生成した混合物を周囲温度に暖め、そしてこの温度でさらに１６時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をロータリーエバポレーションを介して濃縮し、次いでＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で２回、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して所望の生成物を得（２２．７ｇ，８４％）、これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
【０２８３】
工程２：中間体：６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−３−オンの調製
【０２８４】
【化７２】
2007501796.tif 000107
【０２８５】
２，４−ジクロロ−安息香酸２−アセチル−５−ブロモ−フェニル  エステル（３０．０ｇ，７７．３ミリモル）の撹拌溶液（ジオキサン／ＭｅＣＮ／ＴＨＦ  （１／１／１  １２０ｍＬ中）に、［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（ＨＴＩＢ）（３０．３ｇ，７７．３ミリモル）を加えた、生成した混合物を６時間還流し、この時点でさらにＨＴＩＢ（１ｇ）を加え、そして混合物をさらに１４時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして溶媒をロータリーエバポレーションを介して除去した。粗反応油をＥｔＯＨから部分的に再結晶化して、油状固体（１２．０ｇ）を得、これをさらに精製せずに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（２．４ｇ，４３．０ミリモル）を加え、そして加熱還流することにより反応させた。反応混合物をこの温度で１時間加熱し、この時点で冷却し、次いで希釈Ｈ２ＳＯ４で酸性化して、濾過後にわずかに黄色い結晶を得た。さらなる物質（２．５０ｇ，３０％）をカラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により得て、表題の化合物をわずかに不純な黄色い固体として得た（Ｍ＋Ｈ）３８４．９ＲＴ＝３．７９分
【０２８６】
工程３：出発材料：（６−ブロモ−３−メトキシベンゾフラン２イル）（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製
【０２８７】
【化７３】
2007501796.tif 000108
【０２８８】
６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−３−オン（３．３０ｇ，８．５５ミリモル）の溶液（５０ｍＬのアセトン中）に、ジメチルスルフェート（１．１９ｇ，９．４０ミリモル）および炭酸セシウム（４．１８ｇ，１２．８２ミリモル）を加えた。生成した混合物を５０度で６時間加熱し、この時点で反応混合物をロータリーエバポレーションを介して濃縮した。生成した混合物をＥｔＯＡｃに取り、そして水で２回、および飽和炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして次いで濾過し、そして濃縮した。生成した油をカラムクロマトグラフィーを介して精製して（１０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）、表題化合物を得た（９５０ｍｇ，２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０２８９】
工程４：Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メトキシ−ベンゾフラン−６−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミドの精製
【０２９０】
【化７４】
2007501796.tif 000109
【０２９１】
上記のように調製した（６−ブロモ−３−メトキシベンゾフラン２イル）（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（１１０ｍｇ，０．２６４ミリモル）を、トルエン／エタノール（１：１  ８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（９９ｍｇ，０．３１７ミリモル）および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ，１．５９ミリモル）を加えた。混合物を窒素で３０分間脱気し、そして次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１９．３２ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。生成した混合物を８５度Ｃで１８時間加熱し、この時点で周囲温度に冷却し、そしてロータリーエバポレーションを介して濃縮した。このようにして得た油をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、そして濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（４０．４ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．２５（ｍ，９Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．    （Ｍ＋Ｈ）５０６．１  ＲＴ＝３．６６分．
【０２９２】
実施例１９９
Ｎ−カルバモイルメチル−２−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミドの調製
【０２９３】
【化７５】
2007501796.tif 000110
【０２９４】
工程１（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステルの調製
【０２９５】
【化７６】
2007501796.tif 000111
【０２９６】
３−ブロモフェニル酢酸（１００００ｍｇ，４６．５０ミリモル）を室温でメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、そして濃塩酸（４ｍＬ）を加えた。生成した溶液を５８°Ｃで２時間加熱し、次いで室温に冷却し、この時点で揮発物質を真空下で除去した。粗物質を酢酸エチルに溶解し、そして溶液を慎重に飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。相が分離し、そして合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を４〜３５％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン勾配を用いてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステルを無色の油として得た（１０２５０ｍｇ，９６％）。ＧＣ−ＭＳ（ＭＨ＋２３０  ＲＴ＝９．３４分）．
【０２９７】
工程２｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−酢酸メチルエステルの調製
【０２９８】
【化７７】
2007501796.tif 000112
【０２９９】
｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−酢酸メチルエステルは、方法１工程５に記載されているように（６−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンと３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステルとのＳｕｚｕｋｉカップリングを介して調製した。ＭＳ  ＥＳ（ＭＨ＋）４５３．１，ＲＴ＝４．２７分）．
【０３００】
工程３｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−酢酸の調製
【０３０１】
【化７８】
2007501796.tif 000113
【０３０２】
｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（３１６０ｍｇ，６．９７ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化リチウム（２６５０ｍｇ，１１０．６５ミリモル）を溶液に加えた。混合物を５０°Ｃで３時間加熱し、次いで室温に冷却した。揮発性の成分を真空下で除去し、そして生成した水性成分のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で１に調整した。水性層を酢酸エチルで数回抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗残渣は、０〜３０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配でＭＰＬＣにより精製して、｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−酢酸を茶色い固体として得た（２５４０ｍｇ，５２％  ２段階）．ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋４３９．１／４４１．１）．
【０３０３】
工程４  Ｎ−カルバモイルメチル−２−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミドの調製
【０３０４】
【化７９】
2007501796.tif 000114
【０３０５】
Ｎ−カルバモイルメチル−２−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド（３００ｍｇ，０．６８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ，０．７５ミリモル）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１０．８８ｍｇ，０．８２ミリモル）およびトリエチルアミン（７５．８７ｍｇ，．７５ミリモル）を合わせ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。生成した混合物を一晩、室温で振盪した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣をプレＨＰＬＣにより精製した。純粋な物質を含む画分を集め、そして減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を減圧下で蒸発させて、Ｎ−カルバモイルメチル−２−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド（９５ｍｇ，２８％）．ＭＳ  ＥＳ（ＭＨ＋４９５．０／４９７．０）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン  ｄ６）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８−．７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｂｒ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
【０３０６】
実施例２００
２−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ベンジルアミノ｝−アセトアミドの調製
【０３０７】
【化８０】
2007501796.tif 000115
【０３０８】
工程１（２，４−ジクロロ−フェニル）−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノンの調製
【０３０９】
【化８１】
2007501796.tif 000116
【０３１０】
（２，４−ジクロロ−フェニル）−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノンは、方法１工程５に記載されているように（６−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンと３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカプリングを介して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１１】
工程２  ２−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ベンジルアミノ｝−アセトアミドの調製
【０３１２】
【化８２】
2007501796.tif 000117
【０３１３】
（２，４−ジクロロ−フェニル）−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）の溶液（３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に、０°Ｃでトリエチルアミン（４９．１１ｍｇ，０．４９ミリモル）、ヨウ化リチウム（３９．０４ｍｇ，０．２９ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド（３３．４２ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。反応物を０°Ｃで２時間撹拌し、次いでグリシン塩酸塩（４０．３２ｍｇ，０．３６ミリモル）を溶液に加えた。反応混合物を５０°Ｃで一晩加熱し、その後、反応物を室温に冷却し、そして揮発物質を減圧下で除去した。粗残渣をプレ−ＨＰＬＣにより精製して、２−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ベンジルアミノ｝−アセトアミドをＴＦＡ塩として得た。この物質は、水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを使用してその遊離塩基に転換して、その表題物質を黄色がかった油として得た（２２ｍｇ，１９％）．ＭＳ  ＥＳ（ＭＨ＋４６７．０／４６９．０）．１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン  ｄ６）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，
Ｊ  ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０３１４】
実施例２０９
２−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミドの調製
【０３１５】
【化８３】
2007501796.tif 000118
【０３１６】
工程１：６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３１７】
【化８４】
2007501796.tif 000119
【０３１８】
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２０．０ｇ，１０６．３７ミリモル）の溶液（２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に、０°Ｃでトリエチルアミン（２２．２  ｍＬ，１５９．５５ミリモル）を加え、続いてメタンスルホニルクロライド（９．２４ｍＬ，１１７．０１ミリモル）を加えた。反応物を３時間静置し、この時点で反応は完成したと考えた。混合物に水を加え、そして混合物全体を１：１のＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗材料（２３４００ｍｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、そしてシアン化カリウム（８３１１ｍｇ，１２７．６４ミリモル）および１８−クラウン−６（１４０５７ｍｇ，５３．１８ミリモル）を溶液に加えた。混合物を５時間還流し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去し、そして粗材料をＡｃＯＥｔに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶解を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０〜６０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン勾配で溶出して（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリルを茶色い固体として得た（１２２９０ｍｇ，５９％）．ＭＳ  ＥＳ（ＭＨ＋１９７．１／１９９．１）．
【０３１９】
工程２：６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミドの調製
【０３２０】
【化８５】
2007501796.tif 000120
【０３２１】
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（１７００ｍｇ，８．６３ミリモル）の溶液（６０ｍＬのアセトンおよび３０ｍＬの水中）に、過炭酸ナトリウム（１６２５６ｍｇ，１０３．５３ミリモル）をゆっくりと数部に分けて加えた。反応混合物を７０°Ｃに３時間加熱し、この時点でＴＬＣが完全な反応を示した。相が分離し、そして水性層を数回、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質をプレ−ＨＰＬＣにより精製して、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミドを黄色い固体として得た（７３３ｍｇ，４０％）。ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋２１５．０／２１７．０）．
【０３２２】
工程３：２−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミドの調製
【０３２３】
【化８６】
2007501796.tif 000121
【０３２４】
２−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミドは、方法６工程２に記載されているように、（（２，４−ジクロロフェニル）−［３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノンと６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミドとのＳｕｚｕｋｉカップリングを介して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０３２５】
実施例２１０
Ｎ−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０３２６】
【化８７】
2007501796.tif 000122
【０３２７】
工程１：６−２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【０３２８】
【化８８】
2007501796.tif 000123
【０３２９】
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２９４９ｍｇ，１５．６８ミリモル）、フタルイミド（３０００ｍｇ，２０．３９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５３４８ｍｇ，２０．３９ミリモル）および１，１−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン）５１４４，２０．３９ミリモル）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして室温で４時間撹拌した。反応混合物を０°Ｃに冷却し、そして生成した沈殿を濾過により除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を濾液に加え、そして溶液を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗残渣は、１０〜７５％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色固体として得た（４０００ｍｇ，８０％）。ＭＳ  ＥＳ（ＭＨ＋  ３１７．２／３１９．１）．
【０３３０】
工程２  Ｃ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチルアミンの調製
【０３３１】
【化８９】
2007501796.tif 000124
【０３３２】
２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン  （４０００ｍｇ，１２．６１ミリモル）の懸濁液（６０ｍＬのエタノール中）を、７０°Ｃで完全な溶解が観察されるまで加熱した。次いでヒドラジン水和物（３１５６ｍｇ，６
３．０６ミリモル）を加え、そして生成した混合物を７０°Ｃで５時間加熱した。生成した溶液を０℃に冷却し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして粗残渣は、０〜３０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチルアミンを黄色固体として得た（２０７０ｍｇ，７９％）．ＭＳ  ＥＳ（ＭＨ＋１８７．１，ＲＴ＝１．１１分）．
【０３３３】
工程３  Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミドの調製
【０３３４】
【化９０】
2007501796.tif 000125
【０３３５】
Ｃ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン（５４４０ｍｇ，２９．０８ミリモル）の溶液（１００ｍＬのジクロロメタン中）に、室温でトリエチルアミン（５８８６ｍｇ，５８．１７ミリモル）およびアセチルクロライド（２５１１ｍｇ，３１．９９ミリモル）を加えた。反応混合物を４０°Ｃに３時間加熱し、そして室温に冷却した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）の溶液を加え、そして反応物を室温で１時間撹拌した。層が分離し、そして有機相を減圧下で濃縮した。粗混合物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、そしてベンゼン、続いて水酸化ナトリウムペレットをｐＨ１０に達するまで加えた。相が分離し、そして有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そして揮発物を真空下で除去した。粗物質は、０〜５％のメタノール／ジクロロメタンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミドを粘稠なオレンジ色の油として得た。ＭＳ  ＥＳ（ＭＨ＋２２９．１／２３１．０）．
【０３３６】
工程４  Ｎ−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０３３７】
【化９１】
2007501796.tif 000126
【０３３８】
Ｎ−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−ｙｌ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アセトアミドは、方法６工程２に記載のように（（２，４−ジクロロフェニル）−［３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノンとＮ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミドとのＳｕｚｕｋｉカップリングを介して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ  ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
【０３３９】
実施例２１４
６−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミドの調製
【０３４０】
【化９２】
2007501796.tif 000127
【０３４１】
工程１：６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３４２】
【化９３】
2007501796.tif 000128
【０３４３】
６−ブロモピコリン酸（１０００ｍｇ，４．９５ミリモル）を塩化チオニル（１５ｍＬ）に懸濁し、そして７０°Ｃで５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして揮発物を減圧下で濃縮した。アンモニア溶液（ジオキサン中２Ｍ、１５ｍＬ）を残渣に加え、そして次いで溶媒を減圧下で除去した。粗残渣は、０〜２０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配でＭＰＬＣにより精製し、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミドを白色粉末として得た（５５５ｍｇ，４５％）．ＭＳ  ＥＳ（ＭＨ＋＝２０１．０／２０３．０）．
【０３４４】
工程２：６−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−ｙｌ］−ピリジン−２−カルボン酸アミドの調製
【０３４５】
【化９４】
2007501796.tif 000129
【０３４６】
６−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチル−ベンゾフラン−６−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミドは、方法６工程２に記載されているように（（２，４−ジクロロフェニル）−［３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノンと６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミドとのＳｕｚｕｋｉカップリングを介して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．
式（Ｉ）の他の化合物（表２の実施例４７〜１６９を含む）は、本明細書に記載の方法または当該技術分野で公知の他の方法を使用して、当業者に容易に認識されるように適切な出発材料（１もしくは複数）および／または中間体（１もしくは複数）および他の試薬に代えることにより調製することができる。本発明の他の化合物を作成するために有用な種々の出発材料の調製は、実施例により以下にさらに記載し、どのようにも限定するものではない。
【０３４７】
出発材料の調製
一般法Ａ：２−ハロ−１−アリールケトン（ＩＩＩ）
２−ハロ−１−アリールケトン［例えば、反応スキーム１、２、３等の化合物（ＩＩＩ）］は市販されているか、上記の反応スキーム４に示すように調製でき、かつ／または以下の実験方法Ａ−１〜Ａ−４に具体的に記載するように調製することができる。
【０３４８】
方法Ａ−１  
２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノンの調製
【０３４９】
【化９５】
2007501796.tif 000130
【０３５０】
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（２．５ｇ，１１．５２ミリモル）（５３ｍＬの無水テトラヒドロフラン中）に、アルゴン下でフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（４．３３ｇ，１１．５２ミリモル，１．０当量）を０°Ｃで加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮し、そして酢酸エチルに再溶解した。有機層を水（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で蒸発させた。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用した精製により、２．１４ｇ（６３％）の２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノンを透明の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，７．２１−７．１４，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３８，１５％酢酸エチル−ヘキサン．
【０３５１】
方法Ａ−２
２−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン塩酸塩の調製
【０３５２】
【化９６】
2007501796.tif 000131
【０３５３】
工程１：１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノンの調製
【０３５４】
【化９７】
2007501796.tif 000132
【０３５５】
３−アセチルピリジン（１００ｇ，０．８２モル）、ジメチルスルフィド（４００ｍＬ，５．４モル）およびヨウ化銅（Ｉ）（７．９４ｇ，０．０４１モル）の溶液（２リットルの無水ＴＨＦ中）を、室温でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。次いでフェニルクロロホルメート（０．４ｍＬ，０．８２モル）を加え、暗茶色の沈殿を生じた。３０分後、混合物を−２１℃未満に冷却し、そしてメチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ、３：１のトルエン−ＴＨＦ中、５８６ｍＬ，０．８２モル）を５０分間にわたり加え、反応温度を−１５℃未満に維持した。混合物が溶液になると色が明るくなり；ライムグリーンの沈殿物が添加の終了時頃に形成したが、完了により再溶解した。混合物を撹拌し、そしてゆっくりと暖めた；２時間後、これを８．８℃に暖めた。飽和の塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加えた；１０分間撹拌後、混合物を水（５００ｍＬ）と分液漏斗に注いだ。有機相が分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣は、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１３４．３ｇ（６３．７％）の中間体ジヒドロピリジンを得た。
【０３５６】
中間体であるジヒドロピリジン（０．５２モル）の溶液（１００ｍＬのジクロロメタン中）を、硫黄（１６．６７ｇ，０．５２モル）の撹拌懸濁液（デカリン中）に加え、そしてアルゴンスウィープ（ｓｗｅｅｐ）下でゆっくりと加熱還流した。１時間還流した後、混合物を室温に冷却し、次いでシリカゲルのパットを通して濾過した。デカリンをヘキサンで溶出した後（ヘキサン−ジエチルエーテル勾配を用いた溶出）、４９．４ｇ（７０．３％）の所望する１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノンを赤みがかった茶色い油として得た：ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１９（ジエチルエーテル）；ＴＬＣ  Ｒｆ０．１４（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．９（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＧＣ  ＭＳ１３５（Ｍ＋）．
【０３５７】
工程：２−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン塩酸塩の調製
【０３５８】
【化９８】
2007501796.tif 000133
【０３５９】
５００ｍＬの丸底フラスコに１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン（１０．０
ｇ，７４．１ミリモル）（９０ｍＬのＥｔ２Ｏ）を入れた。この溶液に８８．９ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．２当量，８８．９ミリモル）を撹拌しながら加え、そして溶液を室温で１時間撹拌しておき、この時点で沈殿を濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで固体を真空下、約６０℃で乾燥させた。次いでこのＨＣｌ塩（１２．ｇ，７０．０ミリモル）を、７０．０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ／酢酸に溶解し、ここで９．３４ｇ（１当量，７０．０ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を加え、そして反応物をアルゴン下、室温で一晩撹拌しておいた。この時点で、３００ｍＬのＥｔ２Ｏを加え、オフホワイト色の沈殿を生じた。これを１時間撹拌し、この時点で固体を濾過し、そしてＥｔ２Ｏですすいで１２．０ｇ（８３％）の所望する２−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン塩酸塩を得た．ＧＣ／ＭＳ  ＲＴ＝６．６０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５１（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ］＋１６９（９５％）．
【０３６０】
方法Ａ−３
２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタノン塩酸塩の調製
【０３６１】
【化９９】
2007501796.tif 000134
【０３６２】
工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３．０ｇの４−トリフルオロニコチン酸（１５．７ミリモル，１当量）（１００ｍＬのＴＨＦ中）を入れた。これに５．３ｍＬ（３．８ｇ，３７．７ミリモル，２．４当量）のトリエチルアミンおよび９．８ｇ（１８．８ミリモル，１．２当量）のＰｙＢＯＰを加えた。これを室温で１０分間撹拌し、ここで２．７ｇのＭｅｌｄｒｕｍの酸（１８．８ミリモル，１．２当量）を加え、そして反応物を室温で一晩（１８時間）撹拌しておいた。この時点で３０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水性）を加え、そして反応物は即座にオレンジ色から紫色に変わった。次いでこれを１８時間加熱すると、次第に紫色から黄色に変わった。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００  ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣はＢＩＯＴＡＧＥ（３５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を介して精製して、メチル４−トリフルオロメチルニコチネート  １．８４ｇ（６２％）の所望する生成物を無色の油として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５７（５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）．
【０３６３】
工程２
１００ｍＬのフラスコに、１．８４ｇ（９．７ミリモル，１当量）のメチル４−トリフルオロメチルニコチネート（２５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ中、ＣＨ３ＣＯＯＨ中）を加えた。次いでこれに１．３ｇのＮＣＳ（９．７ミリモル，１当量）を加え、そして反応物を一晩（１８時間）撹拌しておいた。次いで混合物を５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、そしてこれに３００ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中）を撹拌しながら加えた。次いでこの生成した白色沈殿を濾過して、１．２ｇ（４９％）の所望する２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタノン塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）．
【０３６４】
方法Ａ−４
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノンの調製
【０３６５】
【化１００】
2007501796.tif 000135
【０３６６】
工程１：出発材料１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタノンの調製
【０３６７】
【化１０１】
2007501796.tif 000136
【０３６８】
ＭｅＭｇＢｒの溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ，５０ｍＬ，５０ミリモル，１．５当量）を５０ｍＬのＴＨＦで希釈し、そして−１０Ｃに冷却した。ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボキシアルデヒド（５．０ｇ，３３．３ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）をゆっくりと加え、そして反応物を１時間撹拌しておいた。次いで反応混合物は、それに５００ｍＬの氷冷塩化アンモニウム塩を注ぐことにより止め、そして混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカゲルのプラグを通して濾過した後、真空下で濃縮し、４．９ｇ白色固体を得た。この固体（２．０ｇ，１２．０ミリモル）およびＭｎＯ２（１０．５ｇ，１２０．４ミリモル，１０．０当量）の混合物（７５ｍＬのジエチルエーテル中）を４８時間、激しく撹拌した。次いで反応混合物は、最初にシリカゲルのプラグを通して濾過し、次いで０．４６μｍのフリットを通して濾過した後、真空下で濃縮して２．１ｇのオフホワイト色の固体を得た。ヘキサン−酢酸エチル勾配を使用したＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）での精製により、１．４７ｇ（７４％）の１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタノンをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１８，２５％酢酸エチル−ヘキサン．
【０３６９】
工程２：中間体１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノンの調製
【０３７０】
【化１０２】
2007501796.tif 000137
【０３７１】
この化合物は１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタノン（２．１５ｇ，１３．１ミリモル）から、２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン（実施例Ｉ−２）について記載した様式で調製し、１．５４ｇ（４８％）の１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノンをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２８，１５％，酢酸エチル−ヘキサン．
【０３７２】
一般法Ｂ：ボロネート中間体（ＩＶ）の調製
アリールボロネート中間体［例えば、反応スキーム１および２、５、６および７の化合物（ＩＶ）］は市販されているか、または対応するアリールハライドから上に示す反応スキーム５で示すように、そして具体的には以下の実験手順Ｂ−１に記載するように調製することができる。
【０３７３】
方法Ｂ−１
２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドの調製
【０３７４】
【化１０３】
2007501796.tif 000138
【０３７５】
工程１：２−（３−ブロモ−フェニル）−アセトアミドの調製
【０３７６】
【化１０４】
2007501796.tif 000139
【０３７７】
３−ブロモフェニルアセトニトリル（１．０ｇ，５．１０ミリモル）の溶液（２５ｍＬのアセトンおよび１５ｍＬの水中）を、過炭酸ナトリウムで処理した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した
。層が分離し、そして有機物をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をジエチルエーテル−ヘキサン（１／１  容量／容量）で洗浄して、０．６５ｇの生成物（６０％）を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．１８（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、３：２）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．４６から７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６から７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ）．
【０３７８】
工程２：２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドの調製
２−（３−ブロモ−フェニル）−アセトアミド（６００ｍｇ，２．８ミリモル）、酢酸カリウム（６３ｍｇ，０．２８ミリモル，０．１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７８３ｍｇ，３．０８ミリモル，１．１当量）の混合物（無水ＤＭＦ中）を、Ｎ２下で１０分間脱気した。酢酸パラジウム（８２４ｍｇ，８．４１ミリモル，３当量）を加え、そして混合物をさらに１０分間脱気した。次いで反応物を８０℃に１２時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）パットを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を次の工程に直接使用した。収量：（４７３ｍｇ，６５％）．ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝２６２）．
【０３７９】
一般法Ｃ：アリールハライド中間体の調製
ハロがＢｒまたはＩであり、そしてアリールボロネート（ＩＶ）の調製に方法Ｂ−１で使用するＡｒ１−ハロとして反応スキーム５に表されているアリールハライドは、市販されているか、または以下の実験手順Ｃ−１からＣ−１５に具体的に記載するように調製した。
【０３８０】
方法Ｃ−１
１−ブロモ−３−メチルスルファニルメチル−ベンゼンの調製
【０３８１】
【化１０５】
2007501796.tif 000140
【０３８２】
ナトリウムチオメトキシド（０．６１６ｇ，８．８ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に加え、そして０℃に冷却した。この溶液に１−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼン（２ｇ，８ミリモル）を加えた。混合物をｒｔに暖め、そして１８時間撹拌した。次いで混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して（５％酢酸エチル−ヘキサン）、１．３ｇ（６８．５％）の１−ブロモ−３−メチルスルファニルメチル−ベンゼンを純粋な生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（塩化メチレン−ｄ２）δ７．４８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ：３．７０，［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．１．
【０３８３】
方法Ｃ−２
１−ブロモ−３−イソプロピルスルファニル−ベンゼンの調製
【０３８４】
【化１０６】
2007501796.tif 000141
【０３８５】
３−ブロモベンゼンチオール（１ｇ，５．３ミリモル）をアセトン（２５ｍＬ）に加えた。次いで炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．５８ミリモル）および２−ヨードプロパン（１．１７ｇ，６．８８ミリモルを）加えた。これを５時間還流した。次いで反応物をｒｔに冷却し、そしてセライトのパットを通して濾過した。次いで有機物を真空下で濃縮し、そしてエーテルに取り、この時点で白色沈殿が崩壊した（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）。次いで有機物を同じセライトのプラグを介して再度濾過し、真空下で濃縮して１．１４ｇ  （９３．１７％）の１−ブロモ−３−イソプロピルスルファニル−ベンゼンが油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（塩化メチレン−ｄ２）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ：４．１５，［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．２．
【０３８６】
方法Ｃ−３
１−ブロモ−３−メチルスルホニル−ベンゼンの調製
【０３８７】
【化１０７】
2007501796.tif 000142
【０３８８】
工程１：１−ブロモ−３−メタンスルフィニル−ベンゼンの調製
【０３８９】
【化１０８】
2007501796.tif 000143
【０３９０】
３−ブロモチオアニソール（０．５ｇ，２．４６ミリモル）を、塩化メチレン（１２ｍＬ）に加え、そして０℃に冷却した。これに３−クロロペルオキシ安息香酸（０．４６７
ｇ，２．７１ミリモル）を加えた。ｍ−ＣＰＢＡは完全に溶解しなかった。混合物を一晩撹拌した。反応は飽和のチオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）溶液で止めた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ２０ｍＬ）。有機画分を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機物を濃縮して、０．９１２ｇ（８１％）の１−ブロモ−３−メタンスルフィニル−ベンゼンを得た。１ＨＮＭＲ（塩化メチレン  −ｄ２）δ７．８３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ：１．２８，［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９．０．
【０３９１】
工程２：１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼンの調製
【０３９２】
【化１０９】
2007501796.tif 000144
【０３９３】
３−ブロモチオアニソール（８．７ｇ，４３ミリモル）を、０℃に冷却した塩化メチレン（１２５ｍＬ）に加えた。これに３−クロロペルオキシ安息香酸（２２．２ｇ，１２９ミリモル）を加えた。ｍ−ＣＰＢＡは完全に溶解しなかった。混合物を一晩撹拌した。反応は飽和のチオ硫酸ナトリウム（１５０ｍＬ）溶液で止めた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ１００ｍＬ）。有機画分を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機物を濃縮して、９．８９ｇ（９７％）の１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼンを得た。１ＨＮＭＲ（塩化メチレン−ｄ２）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ＲＴ：６．４９，［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．０．
【０３９４】
方法Ｃ−４
Ｎ−（３−ヨード−ベンジル）−メタンスルホンアミドの調製
【０３９５】
【化１１０】
2007501796.tif 000145
【０３９６】
３−ヨードベンジルアミン（１．０ｇ，４．２９ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド（０．３５ｍＬ，４．５１ミリモル，１．０５当量）の混合物（２．１ｍＬの無水ピリジン中）を、５０°Ｃでアルゴン下にて３日間撹拌した。冷却した反応物を１Ｎ  ＨＣｌで止め、そして酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物は、２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。ジクロロメタン−エーテル−ヘキサンからの再結晶により１．３０７ｇ（９７．９％）の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．
３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ  ＭＨ＋＝２６４，ＲＴ＝２．３９分）；Ｒｆ＝０．４８（５０％酢酸エチル−ヘキサン）．
【０３９７】
方法Ｃ−５
１−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ウレアの調製
【０３９８】
【化１１１】
2007501796.tif 000146
【０３９９】
３−ヨードアニリン（１．０ｇ，４．５７ミリモル）およびメチルイソシアネート（０．２９ｍＬ，５．０２ミリモル，１．１当量）の混合物（３．０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を、１００°Ｃでアルゴン下にて１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗油をエーテル−ヘキサンから結晶化して、７３２．５ｍｇ（５８．１％）の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（広いｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；Ｒｆ＝０．２３（５０％酢酸エチル−ヘキサン）．
【０４００】
方法Ｃ−６
（Ｒ）−３−（３−ブロモ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールの調製
【０４０１】
【化１１２】
2007501796.tif 000147
【０４０２】
３−ブロモフェノール（１．０ｇ，５．７８ミリモル）および（Ｒ）−（＋）−グリシドール（４２８ｍｇ，５．７８ミリモル，１．０当量）（５０ｍＬのエタノール中）に、トリエチルアミン（２９ｍｇ，０．２９ミリモル，０．０５当量）を加え、そして反応混合物をアルゴン下で３時間、還流した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた、溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、ジオールを白色固体として得た（１．２０ｇ，８４．０％）．１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ）；Ｒｆ＝０．１２（３０％酢酸エチル−ヘキサン）．
【０４０３】
方法Ｃ−７
２−フルオロ−３−ヨード−ピリジンの調製
【０４０４】
【化１１３】
2007501796.tif 000148
【０４０５】
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（４０．１４ｍＬ，１．６Ｍ）に、アルゴン下で−７８°Ｃにてジイソプロピルアミン（６．５ｇ，６４．２ミリモル，１．０当量）を加えた。−７８°Ｃで３０分間撹拌した後、２−フルオロピリジン（６．２３ｇ，６４．２ミリモル，１．０当量）の溶液（５０ｍＬの無水ＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を−７８°Ｃで４時間撹拌した。次いでヨウ素（１６．３ｇ，６４．２ミリモル，１．０当量）を加え、そして反応混合物を−７８°Ｃでさらに３０分間撹拌した。反応物を１０％水−ＴＨＦで加水分解し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、２０／８０２０  容量／容量の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、２−フルオロ−３−ヨード−ピリジンを黄色い油として得た（８．５０ｇ，５９．４％）．１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ８．１４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋＝２２３，ＲＴ＝９．５０分）；Ｒｆ＝０．７０（３０％酢酸エチル−ヘキサン）．
【０４０６】
方法Ｃ−８
３−ヨード−２−メトキシ−ピリジンの調製
【０４０７】
【化１１４】
2007501796.tif 000149
【０４０８】
ナトリウムメトキシド（８．０ｍＬ，３５．９ミリモル，４．０当量，メタノール中２５％，６０ｍＬ）の溶液に、２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（２．０ｇ，８．９７ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下で１時間還流した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１．８ｇ（８５．４％）の粗生成物を黄色い油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ８．１６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ  ＭＨ＋＝２３６．２）；Ｒｆ＝０．７５（３０％酢酸エチル−ヘキサン）．
【０４０９】
方法Ｃ−９
（３−ヨード−ピリジン−２−イル）−メチルアミンの調製
【０４１０】
【化１１５】
2007501796.tif 000150
【０４１１】
４０％のメチルアミン溶液（６０ｍＬの水中）に、２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（２．０ｇ，８．９７ミリモル）を加え、そして反応混合物をアルゴン下で４時間還流した。冷却した反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、１．７０ｇ（８１．０％）の粗生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１  Ｈ），５．６０（広い，ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；Ｒｆ＝０．６８（３０％酢酸エチル−ヘキサン）．
【０４１２】
方法Ｃ−１０
シクロプロパンカルボン酸（３−ブロモフェニル）アミドの調製
【０４１３】
【化１１６】
2007501796.tif 000151
【０４１４】
３−ブロモアニリン（１．０ｇ，５．８１ミリモル）、シクロプロパンカルボニルクロライド（０．６１ｇ，５．８１ミリモル，１．０当量）、およびトリエチルアミン（１．１７ｇ，１１．６ミリモル，２．０当量）の混合物（２０ｍＬの無水ＴＨＦ中）を、室温でアルゴン下にて１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１．０５ｇ（７５．２％）の粗生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ８．６０（広い，ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ  １Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ（ＭＨ＋＝２４２）；Ｒｆ＝０．４６（３０％酢酸エチル−ヘキサン）．
【０４１５】
方法Ｃ−１１
３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０４１６】
【化１１７】
2007501796.tif 000152
【０４１７】
３−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ，３．７２ミリモル）、２−メトキシエチルアミン（０．８４ｇ，１１．１５ミリモル，３．０当量）、炭酸カリウム（２．５７ｇ，１８．５９ミリモル，５．０当量）の溶液（１０．０ｍＬのアセトン中）を、４０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そしてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、２０−２５％酢酸エチル−ヘキサンにより溶出して、１．０５ｇ（９６％）の生成物を得た。Ｒｆ＝０．３３（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、３：７）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４から７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４１８】
方法Ｃ−１２
ジエチル−（３−ヨード−ベンジル）−アミンの調製
【０４１９】
【化１１８】
2007501796.tif 000153
【０４２０】
３−ブロモフェナシルブロミド（１．０ｇ，３．２０ミリモル）、ジエチルアミン（０．７０ｇ，９．６０ミリモル，３．０当量）、炭酸カリウム（１．３３ｇ，９．６０ミリモル，３．０当量）の溶液（１０．０ｍＬのアセトン中）を、４０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そしてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、５−８％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、０．９２ｇ（９９  ％）の生成物を得た。Ｒｆ＝０．２８（シリカ，酢酸エチル：ヘキサン，１：９）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．５９から７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３３から７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
【０４２１】
方法Ｃ−１３
３−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０４２２】
【化１１９】
2007501796.tif 000154
【０４２３】
メチルアミン塩酸塩（０．９ｇ，１３．４０ミリモル，３．０当量）およびトリエチルアミン（２．２６ｇ，２２．３３ミリモル，５．０当量）の懸濁液（１０ｍＬの無水塩化メチレン中）を、０℃に冷却した。冷却した懸濁液を３−ブロモベンゾイルクロライド（１．０ｇ，４．４７ミリモル）で処理し、次いで室温にて４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そしてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、３５−４５％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、０．６０ｇ（６３％）の生成物を得た。Ｒｆ＝０．２８（シリカ，酢酸エチル：ヘキサン，２：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３から７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３から７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２４】
方法Ｃ−１４
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オールの調製
【０４２５】
【化１２０】
2007501796.tif 000155
【０４２６】
ジエチルエーテル中、３Ｎのメチルマグネシウムブロミド（６．５３ｍＬ，１９．５９ミリモル，３当量）の溶液を０℃に冷却し、そして３−ブロモアセトフェノン（１．３ｇ，６．５３ミリモル）で処理した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層が分離し、そして有機物を飽和の重炭酸ナトリウム、２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そしてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、５−１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、１．２ｇ（９０％）の生成物を得た。Ｒｆ＝０．２２（シリカ，酢酸エチル：ヘキサン，１：９）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５から７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
【０４２７】
方法Ｃ−１５
２−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの調製
【０４２８】
【化１２１】
2007501796.tif 000156
【０４２９】
３−ブロモベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．７５ミリモル）の溶液（３．５ｍＬのエチレンジアミン中）に、硫黄（４４ｍｇ，１．４ミリモル）を加えた、混合物を一晩還流し、次いで氷水に注ぎ、これは生成物を白色固体として沈殿させた。生成物は真空濾過により単離し、そして真空オーブン中で乾燥させた（５４５ｍｇ，８８％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９，０．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．
当業者は、先行する情報および当該技術分野で利用可能な情報を使用して、本発明の各
化合物をどのように作成するかを認識するだろう。
【０４３０】
本発明の方法に有用な組成物
式（Ｉ）の化合物は、製薬学的に許容され得る組成物として配合される時、本明細書で後に記載するような状態を処置するために有用である。製薬学的に許容され得る組成物は、製薬学的に許容され得る担体との混合物である式（Ｉ）の化合物である。製薬学的に許容され得る担体とは、該担体に起因する副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と一致する濃度で、患者に対し比較的非毒性かつ無害であるいずれかの担体である。
【０４３１】
その意図する投与経路のために組成物を配合するために適切であると使用することができる、多く使用される製薬学的成分には：
酸性化剤（例には、限定するわけではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含む）；
アルカリ化剤（例には、限定するわけではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンを含む）；
吸着剤（例には、限定するわけではないが、粉末状セルロースおよび活性炭を含む）；
エーロゾル噴射剤（例には、限定するわけではないが二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含む）；
空気置換剤（例には、限定するわけではないが窒素およびアルゴンを含む）；
抗真菌保存剤（例には、限定するわけでないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含む）；
抗菌保存剤（例には、限定するわけではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含む）；
酸化防止剤（例には、限定するわけではないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む）；
結合物質（例には、限定するわけではないがブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーを含む）；
緩衝剤（例には、限定するわけではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を含む）；
運搬剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例には、限定するわけではないが、アラビアゴムシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および静菌性注射用水を含む）；
キレート剤（例には、限定するわけではないがエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含む）；
着色剤（例には、限定するわけではないが、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤を含む）；
澄明化剤（例には、限定するわけではないがベントナイトを含む）；
乳化剤（例には、限定するわけではないがアラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含む）；
カプセル化剤（例には、限定するわけではないがゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートを含む）；
着香料（例には、限定するわけではないが、アニス油、ケイヒ油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含む）；
保湿剤（例には、限定するわけではないがグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含む）；
糊状化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）剤（例には、限定するわけではないが鉱物油およびグリセリンを含む）；
油（例には、限定するわけではないがラッカセイ油（ａｒａｃｈｉｓ  ｏｉｌ）、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油（ｐｅａｎｕｔ  ｏｉｌ）、ゴマ油および植物油を含む）；
軟膏基材（例には、限定するわけではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏を含む）；
浸透増強剤（経皮送達）（例には、限定するわけではないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、モノ一もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素を含む）；
可塑剤（例には、限定されるものでないがフタル酸ジエチルおよびグリセロールを含む）；
溶媒（例には、限定するわけではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水を含む）；
硬化剤（例には、限定するわけではないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微晶質蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋を含む）；
坐剤基材（例には、限定するわけではないがカカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）を含む）；
表面活性剤（例には、限定するわけではないが塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートを含む）；
沈殿防止剤（例には、限定するわけではないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）を含む）；
甘味料（例には、限定するわけではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖を含む）；
錠剤固結防止剤（例には、限定するわけではないがステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む）；
錠剤結合剤（例には、限定するわけではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよび糊化済デンプンを含む）；
錠剤およびカプセル剤の希釈剤（例には、限定するわけではないが、リン酸二カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微晶質セルロース、粉末状セルロース、析出炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含む）；
錠剤コーティング剤（例には、限定するわけではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラックを含む）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、限定するわけてきはないがリン酸二カルシウムを含む）
；
錠剤崩壊剤（例には、限定するわけではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含む）；
錠剤流動促進剤（例には、限定するわけではないがコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含む）；
錠剤滑沢剤（例には、限定するわけではないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含む）；
錠剤／カプセル剤の不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例には、限定するわけではないが二酸化チタンを含む）；
錠剤光沢剤（例には、限定するわけではないがカルナウバ蝋および白蝋を含む）；
増粘剤（例には、限定するわけではないがミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィンを含む）；
張性調整剤（例には、限定するわけではないがデキストロースおよび塩化ナトリウムを含む）；
粘度増加剤（例には、限定するわけではないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含む）；ならびに
湿潤剤（例には、限定するわけではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートを含む）
を包含する。
【０４３２】
本発明の化合物は、即時、遅延および時限放出型（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）調製物のように配合された効果的な通常の単位剤形を使用して、当該技術分野で周知の製薬学的に許容され得る担体とともに投与することができる。
【０４３３】
経口投与のためには、化合物をカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、溶融物、散剤、溶液、懸濁剤もしくは乳剤のような固体もしくは液体製剤に処方することができ、また製薬学的組成物の製造のための当該技術分野で既知の方法に従って調製することができる。固体の単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンのような不活性の増量剤を含有する通常の硬もしくは軟殻ゼラチン型のものであることができるカプセル剤であることができる。
【０４３４】
別の態様において、本発明の化合物は、アラビアガム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン、およびグアガム、トラガカントガム、アラビアガムのような投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図される崩壊剤、錠剤の造粒の流動性を改善するため、ならびに錠剤のダイおよびパンチの表面への錠剤材料の付着を予防することを意図される潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の審美的質を高めかつそれらを患者により許容できるようにすることを意図される色素、着色剤、およびペパーミント、冬緑油もしくはチェリー着香料のような着香料と組合せた、乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンのような通例の錠剤基材を用いて錠剤化することができる。経口の液体の剤形での使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容され得る界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤の添加を伴うもしくは伴わないかのいずれかの、リン酸二カルシウム、ならびに、水ならびにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を含む。種々の他の材料が、コーティングとして、もしくは投薬単位の物理的形状を別の方法で改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、セラック、糖、もしくは双方でコーティングすることができる。
【０４３５】
分散可能な粉末および顆粒は水性懸濁剤の調製に適する。それらは分散助剤もしくは湿潤剤、沈殿防止剤、および１種もしくは複数の保存剤との混合状態の有効成分を提供する。適する分散助剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上に既に挙げたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば上述した甘味料、着香料および着色剤もまた存在してよい。
【０４３６】
また本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であってよい。適する乳化剤は（１）アラビアガムおよびトラガカントガムのような天然に存在するガム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するホスファチド、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。乳剤はまた、甘味料および着香料も含有してもよい。
【０４３７】
油状懸濁剤は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁することにより配合することができる。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有してよい。懸濁剤はまた、１もしくは複数の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１もしくは複数の着色剤；１もしくは複数の着香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１もしくは複数の甘味料も含有してもよい。
【０４３８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料とともに配合してよい。こうした製剤はまた、緩和剤、ならびにメチルおよびプロピルパラベンのような保存剤、ならびに着香料および着色剤も含有してもよい。
【０４３９】
また本発明の化合物は、セッケンもしくは界面活性剤のような製薬学的に許容され得る表面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の製薬学的補助物質の添加を伴うもしくは伴わない、水、生理的食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液のような滅菌の液体もしくは液体の混合物、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、または脂肪酸グリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる、製薬学的担体を含む生理学的に許容され得る希釈剤中の該化合物の注入可能な投薬用量として、非経口にすなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑膜内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することができる。
【０４４０】
本発明の非経口製剤で使用することができる油の具体的に説明するものは、石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油である。適する脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を包含する。適する脂肪酸エステルは、例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートである。適するセッケンには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよトリエタノールアミン塩を含み、適する界面活性剤には陽イオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミン酢酸塩；陰イオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド硫酸塩、ならびにスルホコハク酸塩；非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性界面活性剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオン酸塩および２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０４４１】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０．５％から約２５重量％までの有効成分を含有することができる。保存剤および緩衝剤もまた有利に使用してよい。注入の部位での刺激を最小限にし、または排除するために、こうした組成物は約１２から約１７までの親水−親油バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性表面活性剤を含有してよい。こうした製剤中の界面活性剤の量は約５％から約１５重量％までの範囲である。表面活性剤は、上のＨＬＢを有する単一成分であることができ、または所望のＨＬＢを有する２以上の成分の混合物であることができる。
【０４４２】
非経口製剤中で使用される界面活性剤の具体的に説明するものは、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、疎水性基材とのエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【０４４３】
製薬学的組成物は滅菌の注入可能な水性懸濁剤の形態でよい。こうした懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムのような適する分散助剤もしくは湿潤剤および沈殿防止化剤：レシチンのような天然に存在するホスファチドであってよい分散助剤もしくは湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを使用して、既知の方法に従って配合することができる。
【０４４４】
また滅菌の注入可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌の注入可能な溶液もしくは懸濁剤でよい。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。加えて、滅菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として慣習的に使用する。この目的には、合成のモノもしくはジグリセリドを含む任意の刺激が無い固定油も使用してよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を、注入可能物の調製に使用することができる。
【０４４５】
本発明の組成物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、常温で固体であるがしかし直腸温度で液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出することができる適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。そのような物質は、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０４４６】
本発明の方法で使用される別の製剤は経皮送達デバイス（「貼付剤」）を使用する。こうした経皮貼付剤を、制御された量で本発明の化合物を連続的もしくは断続的に注入することを提供するために使用してよい。製薬学的作用物質の送達のための経皮貼付剤の構成および使用は当該技術分野で周知である（例えば１９９１年６月１１日に発効された米国特許第５，０２３，２５２号明細書（引用により本明細書に編入する）を参照されたい）
。こうした貼付剤は、製薬学的作用物質の連続的、拍動的もしくはオンデマンド送達のため構成することができる。
【０４４７】
非経口投与のための放出制御製剤には、当該技術分野で公知であるリポソーム、ポリマー性微小球およびポリマー性ゲル製剤を含む。
【０４４８】
製薬学的組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましいか、または必要であるかもしれない。製薬学的作用物質の送達のための機械的送達デバイスの構成および使用は当該技術分野で周知である。例えば脳に直接薬物を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系中への薬物送達カテーテルの留置を必要とする。身体の特定の解剖学的領域への作用物質の輸送に使用される１つのこうした埋込可能な送達系は、１９９１年４月３０日に発効された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記述されている。
【０４４９】
本発明の組成物は、一般に担体もしくは希釈剤と称される他の通例の製薬学的に許容され得る調合成分もまた、必要なもしくは所望により含有することができる。適切な剤形のこうした組成物を調製するための通例の手順を利用することができる。そのような成分および手順は、以下の参考文献（そのそれぞれは引用により本明細書に編入する）：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，“非経口的製剤用の賦形剤の概論（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８、５２（５）、２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ“米国で販売されている低分子量治療薬の非経口製剤（Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（１９９９）−第１部（Ｐａｒｔ−１）”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９、５３（６）、３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，“注入可能な生成物における賦形剤およびそれらの用途（Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７、５１（４）、１６６−１７１に記述されるものを含む。
当業者は、先行する情報を利用して、本発明をその最も完全な程度まで利用することができると考えられる。しかしながら以下は、本発明の方法で使用することができる製薬学的製剤の例である。それらは具体的説明を目的とするのみであり、そして本発明をいかなるようにも制限すると解釈されるべきでない。
【０４５０】
本発明の製薬学的組成物は、以下のとおり具体的に説明することができる。
【０４５１】
滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を、滅菌の注入可能な水を使用して作成し、そして必要な場合はｐＨを調節する。この溶液を投与のため滅菌５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そしてＩＶ注入として６０分にわたって投与する。
【０４５２】
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：滅菌調製物剤は、（ｉ）１００〜１０００ｍｇの凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて調製することができる。この製剤は、滅菌の注入可能な生理的食塩水もしくは５％デキストロースで１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、これを生理的食塩水もしくは５％デキストロースで０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、そしてＩＶボーラスもしくは１５〜６０
分にわたるＩＶ注入のいずれかにより投与する。
【０４５３】
筋肉内懸濁剤：以下の溶液もしくは懸濁剤を筋肉内注入のために調製することができる：５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水に不溶性の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０４５４】
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルは、標準的二片硬質ゼラチンカプセルそれぞれに１００ｍｇの粉末状有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製する。
【０４５５】
軟質ゼラチンカプセル剤：ダイズ油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化可能な油中に有効成分の混合物を調製し、そして容積形ポンプによって溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを成形する。カプセルを洗浄し、そして乾燥させる。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水と混合可能な医薬混合物を調製することができる。
【０４５６】
錠剤：多数の錠剤を、単位用量が１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇのラクトースとなるように、通常の手順により調製する。適切な水性および非水性コーティングを塗布して、味のよさを増大させ、上品さおよび安定性を向上させ、もしくは吸収を遅らせることができる。
【０４５７】
即時放出型錠剤／カプセル剤：これらは通例および新規方法により作成される固体の経口剤形である。これらの単位は、医薬品の即時溶解および送達のために水なしに経口で服用する。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料のような成分を含有する液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により固体の錠剤もしくはカプレット剤に固化する。薬剤化合物は、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーもしくは発泡成分とともに圧縮して、水の必要性を伴わない即時放出を意図する多孔質マトリックスを生成することができる。
【０４５８】
過剰増殖性障害の処置方法
本明細書に記載する化合物および組成物は、過剰増殖性障害を処置または防止するために使用することができる。本発明の化合物または組成物の有効量を、所望する薬理学的効果を達成するためにそれらが必要な患者に投与することができる。化合物または組成物の製薬学的に有効な量は、処置する特定の過剰増殖性障害に所望の効果を生じるか、または影響を発揮する量である。本発明の目的に関して患者は、本明細書にさらに記載する特定の障害について処置（予防的処置を含む）が必要なヒトを含む哺乳動物である。
【０４５９】
過剰増殖性障害には、限定するわけではないが、胸部、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺の癌のような充実性腫瘍およびそれらの遠隔転移を含む。それらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含む。
【０４６０】
胸部の癌の例には、限定するわけではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌を含む。
【０４６１】
気道の癌の例には、限定するわけではなが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
【０４６２】
脳の癌の例には、限定するわけではないかが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍を含む。
【０４６３】
男性生殖器の腫瘍には、限定するわけではないが、前立腺および精巣癌を含む。女性生殖器の腫瘍には、限定するわけではないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫を含む。
【０４６４】
消化管の腫瘍には、限定するわけではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵、直腸、小腸および唾液腺の癌を含む。
【０４６５】
尿路の腫瘍には、限定するわけではないが、膀胱、陰茎、腎、腎盂、尿管および尿道の癌を含む。
【０４６６】
眼の癌には、限定するわけではないが、眼内黒色腫および網膜芽腫を含む。
【０４６７】
肝癌の例には、限定するわけではないが、肝細胞癌（線維層状変異体を含むか、もしくは含まない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆道癌）および混合型肝細胞胆管癌を含む。
【０４６８】
皮膚癌には、限定するわけではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞腫および非黒色腫皮膚癌を含む。
【０４６９】
頭頚部癌には、限定するわけではないが、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、ならびに口唇および口腔癌を含む。
【０４７０】
リンパ腫には、限定するわけではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【０４７１】
肉腫には、限定するわけではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む。
【０４７２】
白血病には、限定するわけではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛状細胞性白血病を含む。
【０４７３】
上記の障害はヒトにおいて十分に特徴づけられているが、しかしまた他の哺乳動物でも類似の病因論を伴い存在する。したがって本発明の方法は、過剰増殖性障害の処置のために、処置が必要なヒトを含む任意の哺乳動物に投与することができる。
【０４７４】
本発明の化合物の用途は、例えば以下に記載するインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらの活性により具体的に説明することができる。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床の設定における抗腫瘍活性との間の関連性は、当該技術分野で十分に確立されている。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９９３  １１（６），５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １９９５，６（３），３３９）、およびトポイソメラーゼインヒビター（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療薬的用途は、インビトロの腫瘍増殖アッセイで証明された。
【０４７５】
以下のアッセイは、本明細書で同定される障害の処置に関する化合物活性を測定することができる方法の１つである。
【０４７６】
本発明の化合物の生物学的評価
化合物は７２時間の薬剤に対する暴露後に、腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞に基づくアッセイで試験する。細胞の生存能は、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）からのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ蛍光細胞生存能キットを使用して測定する。簡単に説明すると、酵素であるルシフェラーゼおよびその基質のルシフェリンを含有する溶解バッファーを、９６ウェルプレートの各ウェルに加える。細胞の溶解で、放出されるＡＴＰがルシフェリンの代謝を触媒するために使用され、これは次いで化学発光の生産をもたらす。このアッセイはＡＴＰが反応における律速成分となるように設定される。溶解物へ放出されるＡＴＰの量は、ウェル中で生存している細胞の数に直接比例するので、検出される発光量と各ウェル中の生存細胞の数との間には直接的相関がある。
【０４７７】
インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用する付着腫瘍細胞増殖アッセイには、プロメガにより開発されたＣｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと呼ばれる読みだし装置が関与する（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ＢＡ「増大する論争：細胞増殖アッセイ。現代のキットは細胞増殖の定量を容易にする（Ｇｒｏｗｉｎｇ  ｉｓｓｕｅ；Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ．Ｍｏｒｄｅｒｎ  ｋｉｔｓ  ｅａｓｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ）  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ２００１，１５（１３），２６およびＣｒｏｕｃｈ，ＳＰ  ｅｔ  ａｌ．，「細胞増殖および細胞傷害性の尺度としてのＡＴＰ生物発光の使用（Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ＡＴＰ  ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９３，１６０，８１−８８）。
【０４７８】
Ｈ４６０細胞（肺癌腫、ＡＴＣＣから購入）を、１０％ウシ胎児血清を含む完全培地に、３０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレートにプレーティングし、そして３７℃で２４時間インキュベーションする。プレーティングから２４時間後、試験化合物は０．２％のＤＭＳＯ濃度中に連続希釈した１０ｎＭ〜２０μＭの最終濃度範囲で加える。細胞は化合物の添加後、完全成長培地中で３７℃にて７２時間インキュベーションされる。プロメガのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（商標）アッセイキットを使用して、生存細胞／ウェルの数は、細胞中の細胞内ＡＴＰ含量の量に基づく蛍光シグナルの測定を介して決定される。２４時間のインキュベーションで読んだ値を、０日として差し引く。ＩＣ５０の測定には、線形回帰分析を使用して、このアッセイ形式を使用して細胞増殖に５０％の阻害を生じる薬剤濃度を測定することができる。本発明の代表的化合物は、このアッセイで腫瘍細胞増殖の有意な阻害を示した。
【０４７９】
表１に表す化合物（本発明の代表例）を試験し、そして前記アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０４８０】
哺乳動物において、上で同定された状態の防止および／または処置を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイにより、ならびにこれらの状態を処置するために使用される既知の薬剤の結果とのこれらの結果との比較により、上記の疾患または障害の防止および／または処置に有用である化合物を評価するために知られている上記および公知の標準的研究技術に基づき、本発明の化合物の有効投薬用量を、それぞれ所望の適応症の防止および／または処置について容易に決定することができる。これらの状態の１つの防止および／または処置で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投薬用量単位、投与様式、処置の持続期間（予防的処置を含む）、処置される患者の齢および性別、ならびに防止および／または処置すべき状態の性質および程度のような考慮に従って広範に変動することができる。
【０４８１】
投与されるべき有効成分の総量は、一般に、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇまで、そして好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲であることができる。単位投薬用量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇまでの有効成分を含有してよく、そして１日１回もしくはそれ以上投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ならびに注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）技術の使用による投与のための１日の投薬用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。１日の直腸投薬処方は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。１日の膣投薬処方は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。１日の局所投薬処方は、好ましくは１日１ないし４回の間投与される０．１から２００ｍｇまでであることができる。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇまでの１日用量を維持するのに必要とされるものであることができる。１日の吸入投薬処方は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。
【０４８２】
もちろん、各患者の特定の初期および継続投薬処方は、主治医により決定される状態の性質および重篤度、使用する具体的化合物の活性、患者の齢および全身状態、投与時期、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組合せ、等にしたがい変動し得る。本発明の化合物または組成物、またはその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルの所望の処置様式および投与回数は、通例の防止および／または処置試験を使用して当業者により確かめられ得る。
【０４８３】
本発明の化合物は、単独の製薬学的作用物質として、もしくは組合せが許容できない有害な影響を引き起こさない場合は１もしくは複数の他の製薬学的作用物質と組合せて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、他の抗過剰増殖もしくは他の適応症の作用物質など、ならびにそれらの混合状態および組合せ物と組み合わせることができる。
【０４８４】
例えば組成物に追加することができる任意選択の抗過剰増殖作用物質には、限定するわけではないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのような、ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘの第１１版、（１９９６）（これは引用により本明細書に編入する）中の癌の化学療法薬物の処方に列挙される化合物を含む。
【０４８５】
本発明の組成物と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖作用物質には、限定するわけではないが、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよび
ビノレルビンのような、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、マグロウ−ヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）出版、１２２５−１２８７ページ、（１９９６）（これにより引用することにより組み込まれる）の腫瘍性疾患の処置および／または防止で使用されることが認められる化合物を含む。
【０４８６】
本発明と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖作用物質には、限定するわけではないがエポチロン、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗癌剤を含む。
【０４８７】
当業者は、先行する情報を使用して、本発明を完全に利用することができると考えられる。当業者には、変更および修飾が、本明細書に説明する本発明の精神もしくは範囲から逸脱することなく本発明に対して行うことができることが明らかであるはずである。
【国際調査報告】
2007501796.tif 000161
2007501796.tif 000162
2007501796.tif 000163
2007501796.tif 000164