(57)【要約】本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプター(「CGRP-レセプター」)のアンタゴニストとしての式(I)：2007516967.tif 000302で示される化合物、それを含む医薬組成物、その同定方法、それを用いる治療方法、ならびに神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛および他の頭痛、熱傷、循環性ショック、更年期性顔面紅潮、気道炎症性疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、およびCGRP-レセプターのアンタゴニストにより治療することができる他の病状を治療するための治療法における使用に関する。
2007516967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007516967.tif 000301
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Vは、
イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選ばれる5員環；または
ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびテトラジニルからなる群から選ばれる6員環；または
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンジチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、およびベンゾフラニルからなる群から選ばれる融合二環系である;
ここで、Vは、所望により、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C(O)OC2-3アルキル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボキシ、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノC1-2アルキル、スルホンアミド、およびスルホニルからなる群から選ばれる1〜3個の同じまたは異なる置換基で置換されており、
Vは、所望により、1または2個のカルボニルを含む；
ただし、tが1であるとき、Vは、所望により、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキリジン、4アルキリジン、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、ハロ、およびシアノからなる群から選ばれる1個の置換基で置換されている；
Vは、所望により1または2個のカルボニルを含む；
(V')t、ここで、tは0または1である；
V'は、C3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、およびジオキソラニルからなる群から選ばれる；
V'は、所望によりハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、(C1-3アルキル)0-2ウレイド、C(O)OC2-3アルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる1または2個の同じか異なる置換基で置換されている；
V'は、所望により1または2個のカルボニルを含む；
VおよびV'には、所望によりC1-3アルキレン、O、-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-、または-N-C1-4アルキルが割り込んでおり；該C1-3アルキレンには、所望によりO、N、またはSが割り込んでいるかまたはが結合している;
Uは、CH2、O、またはNHである；
Qは、(Sy)sR3である；
ここで、Syは、C1-3アルキレンまたはC1-3アルキリデンであり、sは0または1であり、R3はR3aまたはR3bである；
R3aは、
(i)各環が5〜7員の2個の融合環を有する複素環(ここで、該複素環は、O、N、およびSからなる群から選ばれる1〜5個の同じか異なるヘテロ原子を含み、該複素環は、所望により1または2個のカルボニルを含み、該カルボニルの炭素原子は該融合環のメンバーである)；
(ii)所望により1〜2個のカルボニルを含む、O、N、およびSからなる群から選ばれる1〜3個の同じか異なるヘテロ原子を含む4〜6員の複素環(ここで、該カルボニルの炭素原子は該4〜6員の複素環のメンバーである);
(iii)C3-7シクロアルキル;
(iv)カルバゾリル、フルオレニル、フェニル、-O-フェニル、-O-C1-4アルキレン(alklylene)-フェニル、またはナプチル；または
(v)C1-8アルキル、C2-7アルケニル、-C(O)R3'、CHC(O)O-R3'、CH(CH3)C(O)O-R3'、-C(O)O-R3'、またはC2-7アルキニルである；
ここで、R3aは、所望により、ベンジル、フェニル、-O-フェニル、-O-C1-3アルキレンフェニル、-C1-3アルキレン-OC(O)-フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、C1-3モノ-ビ-トリ-ハロアルキル、C1-3モノ-ビ-トリ-ハロアルキルオキシ、(C1-3アルキル)1-2アミン、-OR3'、-C(O)R3'、-C(O)O-R3'、-O-C(O)R3'、-N(R3')2、-C(O)N(R3')2、-N(R3')C(O)(R3')2、-N(R3')C(O)N(R3')2、-N(R3')C(O)OR3'、-O-C(O)N(R3')2、-N(R3')SO2R3'、-SO2N(R3')2、および-SO2R3'からなる群から選ばれる1〜3個の同じか異なる置換基で置換されている;
R3'は、Hまたは-C1-6アルキルである;
R3bは、R3aであるが、該フェニルまたは該置換フェニルではない；
ただし、VおよびV'が一緒になって置換または非置換のイミダゾール-2-イル、または置換または非置換の、イミダゾール-2-イルを含む融合二環系を形成する場合はR3はR3bである；
Dは、O、NCN、またはNSO2C1-3アルキルである；
Aは、C、N、またはCHである;
mおよびnは独立して0、1、または2である；
ただし、mおよびnが0である場合は、AはNではない；
mが2である場合は、nは2ではない；または
nが2である場合は、mは2ではない；
Eは、N、CH、またはCである；
pは、0または1である；
pが1である場合は、G、J、およびEは一緒になってAxまたはAyを形成する；
Axは、各環が5〜7員の2個の融合環を有する融合複素環である(ここで、該複素環は、O、N、およびSからなる群から選ばれる1〜4個の同じか異なるヘテロ原子を含み、所望により1または2個のカルボニルを含み、該カルボニルの炭素原子は該融合複素環のメンバーである。)；
Ayは、O、N、およびSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員の複素環であり、所望により1〜2個のカルボニルを含み、ここで、該カルボニルの炭素原子は該4〜6員の複素環のメンバーである；
ここで、AxおよびAyは、所望によりC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、シアノ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロ、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノで置換されているか；または
pが0であり、GおよびJがそれぞれAと結合している場合は、AはCであり、G、J、およびAは一緒になってAを含む該系の該環とスピロ環系を形成し、GJAはAxまたはAyである。］。
【請求項２】
mが1であり、nが1である請求項1記載の化合物。
【請求項３】
pが1である請求項1記載の化合物。
【請求項４】
pが1であり、EがNである請求項1記載の化合物。
【請求項５】
pが1であり、EがCである請求項1記載の化合物。
【請求項６】
pが1であり、EがCHである請求項1記載の化合物。
【請求項７】
pが1であり、G、J、およびAがAxを形成する請求項1記載の化合物。
【請求項８】
pが1であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axがそれぞれ6員の2個の融合環を有する融合複素環である請求項1記載の化合物。
【請求項９】
pが1であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axが3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンである請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
pが1であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axが所望によりハロゲン化された3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンである請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
pが1であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axが8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イルである請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
pが0である請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
pが0であり、G、J、およびAがAxを形成する請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
pが0であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axがそれぞれ6員の2個の融合環を有する融合複素環であり、該融合複素環がAを含むスピロ環系を形成する請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
pが0であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axがそれぞれ6員の2個の融合環を有する融合複素環であり、Aを含む該6員環の1つがさらにカルボニルにより分断される窒素および酸素を含み、該酸素がAと結合し、該融合複素環がAを含むスピロ環系を形成する請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
sが1であり、Syがメチレンである請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aである請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが2個の融合環を有する複素環であり、該融合環の1個が6員であり、Syと結合しており、該環の他方が5員であり、2個の窒素を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが7-メチル-1H-インダゾール-5-イルである請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イルである請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
DがOであり、UがOである請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
DがOであり、UがCH2である請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
DがOであり、UがNHである請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
tが0である請求項1記載の化合物。
【請求項２５】
tが1である請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
tが1であり、V'がC3-7シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ、ならびにジオキソラニルからなる群から選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項２７】
tが1であり、V'がフェニル、ピリジル、およびピペリジニルからなる群から選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
tが1であり、V'がフェニル、ピリジル、およびピペリジニルからなる群から選ばれ、V'がハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、(C1-3アルキル)0-2ウレイド、C(O)OC2-3アルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる1または2個の同じか異なる置換基で置換されている請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
tが1であり、V'がフェニル、ピリジル、およびピペリジニルからなる群から選ばれ、V'がC1-4ジアルキルアミノ、C(O)OC2-3アルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、およびフェニルからなる群から選ばれる1または2個の同じか異なる置換基で置換されている請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
Vが該5員環である請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
Vが該6員環である請求項1記載の化合物。
【請求項３２】
Vが該融合二環系である請求項1記載の化合物。
【請求項３３】
Vがフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジン、キノリニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、インダゾリル、トリアゾロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである請求項1記載の化合物。
【請求項３４】
Vがカルボニルを含む請求項1記載の化合物。
【請求項３５】
Vがフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジン、キノリニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、インダゾリルもしくは[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、またはH-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)である請求項1記載の化合物。
【請求項３６】
VおよびV'にメチレン、エチレン、および-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-が割り込んでいる請求項1記載の化合物。
【請求項３７】
VおよびV'にメチレン、エチレン、および-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-が割り込んでおり、該割り込む置換基が非置換である請求項1記載の化合物。
【請求項３８】
sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが所望によりC1-3アルキル-置換インダゾリルであり；
UがCH2、O、またはNHであり；
DがOであり；
AがCHであり；
mおよびnがそれぞれ1であり；
EがNであり；
pが1であり；
G、J、およびEが一緒になってAxを形成し、Axが所望によりハロゲン化されたジヒドロキナゾリンオンである請求項1記載の化合物。
【請求項３９】
Vがフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジン、キノリニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、インダゾリル、トリアゾロピリジニル、またはイミダゾピリジニルであり；
tが0または1であり；
V'がフェニル、ピリジル、およびピペリジニルからなる群から選ばれ；V'がC1-4ジアルキルアミノ、C(O)OC2-3アルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、およびフェニルからなる群から選ばれる1または2個の同じか異なる置換基で置換されており；
VおよびV'に、メチレン、エチレン、および-(CH2)O-2C(O)-(CH2)O-2-が割り込んでおり(ここで、該割り込む置換基は非置換である。)；
sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが所望によりC1-3アルキル置換インダゾリルであり；
UがCH2、O、またはNHであり；
DがOであり；
AがCHであり；
mおよびnがそれぞれ1であり；
EがNであり；
pが1であり；
G、J、およびEが一緒になってAxを形成し、Axが所望によりハロゲン化したジヒドロキナゾリンオンである、請求項1記載の化合物。
【請求項４０】
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-ピリジン-2-イル-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン；
(±)-3-{1-[3-(3-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン；
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-ピペリジン-1-イルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン；
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン；
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン；
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-ピリジン-4-イルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン；
(±)-3-{1-[3-(3-ジメチルアミノメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン；
(±)-3-{1-[3-(3-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブチリル]-4,4'-ピペリジニル}-1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-[4H-3',1-ベンゾキサジン；
(±)-3-{1-[3-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブチリル]-4,4'-ピペリジニル}-1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-[4H-3',1-ベンゾキサジン；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-(3-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(3-ピリジン-4-イルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-(3-ジメチルアミノメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(フェネチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-ピリジン-4-イル メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-オキソ-2フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
(±)-3-(1-(3-(4-エチルピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
(±)-8-フルオロ-3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
(±)-3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
(±)-3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-メチルピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
(±)-3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(5-メチルピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
(±)-3-(1-(3-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
(±)-6-(1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-2-イル)ニコチンアルデヒド；
(±)3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
(±)-N-(1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-ニトロピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(4-フルオロピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(6-フェニルピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-1-(6-tert-ブトキシピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-1-(6-イソブチルピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-1-(6-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-1-(6-シアノピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-1-(4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-1-(4-ホルミルピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-2-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボニルオキシ)エチル)イソニコチン酸；
(±)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
1-(フラン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
1-(フラン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-N-(1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-(3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-(3-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-3-((2-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)エチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)安息香酸；
(±)-N-(1-(1-(3-カルバモイルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド； 
(R)-1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(R)-1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)-N-(2{7-メチル-1H-インダゾール-5-イル}-1-{1H-テトラゾール-5-イル}エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(2-[7-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-1-[1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-5-イル]エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(2-[7-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-1-[2-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-5-イル]エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-ネオペンチル-1H-テトラゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(R)-N-(1-(H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(4,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-(3-フルオロベンジル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(1-(1-((2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド；
3-(1-(3-(1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
3-(1-(3-(1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
3-(1-(4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
3-(1-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
3-(1-(3-(1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
(R)-1-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(R)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(R)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート； または
(R)-1-(3-(エトキシカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
IC50が10nM以下の、実施例1-103からなる群から選ばれる化合物。
【請求項４２】
請求項1記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４３】
抗片頭痛有効量の、請求項1記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、片頭痛の治療が必要な患者の片頭痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプター(「CGRPレセプター」)の新規小分子アンタゴニスト、それを含む医薬組成物、その同定方法、および神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛、群発性頭痛および他の頭痛、熱傷、循環性ショック、更年期性顔面紅潮、気道炎症性疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、およびCGRPレセプターのアンタゴニストにより治療することができる他の病状を治療するための療法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は、1982年に最初に同定された天然37アミノ酸ペプチドである(Amara、S. G. et al、Science 1982、298、240-244)。ラットおよびヒトとそれぞれ1および3アミノ酸が異なる2つの型の該ペプチドが発現する(αCGRPおよびβCGRP)。該ペプチドは、末梢(PNS)および中枢神経系(CNS)の両方に広く分布するが、主として知覚求心および中枢ニューロンに局在し、血管拡張を含む多くの生物学的効果を示す。
【０００３】
細胞から放出されるとCGRPは、特異的細胞表面Gプロテイン結合レセプターと結合し、主に細胞内アデニレートサイクラーゼの活性化により生物作用を示す(Poyner、D. R. et al、Br J Pharmacol 1992、105、441-7； Van Valen、F. et al、Neurosci Lett 1990、119、195-8.)。2つのクラスのCGRPレセプター、CGRP1およびCGRP2が、ペプチド断片CGRP(837)の拮抗作用特性およびCGRPの線状類似体のCGRP2レセプター活性化能に基づいて提唱された(Juaneda、C. et al. TiPS 2000、21、432-438)。しかしながら、CGRP2レセプターに関する分子的証拠はない(Brain、S. D. et al、TiPS 2002、23、51-53)。CGRP1レセプターは、3つの成分：(i)7貫膜カルシトニンレセプター様レセプター(CRLR)；(ii)1貫膜レセプター活性修飾タンパク質1型(RAMP1)；および(iii)細胞内レセプター成分タンパク質(RCP)(Evans B. N. et al.、J Biol Chem. 2000、275、31438-43)を有する。RAMP1は、CRLRの原形質膜への輸送およびリガンドのCGRPレセプターとの結合に必要である(McLatchie、L. M. et al、Nature 1998、393、333-339)。RCPは情報伝達に必要である(Evans B. N. et al.、J Biol Chem. 2000、275、31438-43)。小分子アンタゴニストのCGRPレセプターに対する結合に種特異的な違いが知られており、典型的にはヒトレセプターの拮抗作用についてみられる親和性が他の種より大きい(Brain、S. D. et al、TiPS 2002、23、51-53)。RAMP1のアミノ酸配列は種選択性を決定し、特にアミノ酸残基Trp74はヒトレセプターの表現型に関与する(Mallee et al. J Biol Chem 2002、277、14294-8)。
【０００４】
CGRPに対するレセプターレベルのインヒビターは、過剰なCGRPレセプターの活性化が生じた病態生理学的病状に有用であると仮定される。これらには、神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛、群発性頭痛および他の頭痛、熱傷、循環性ショック、更年期顔面紅潮、および喘息が含まれる。CGRPレセプターの活性化は片頭痛の病因に関与している(Edvinsson L. CNS  Drugs 2001；15(10):745-53； Williamson、D. J. Microsc. Res. Tech. 2001、53、167-178.； Grant、A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002、135、356-362.)。CGRPの血清レベルは、片頭痛中に上昇し(Goadsby PJ、et al. Ann Neurol 1990；28:183-7)、抗片頭痛薬で治療するとCGRPレベルは頭痛の軽減に一致して正常レベルに戻る(Gallai V. et al. Cephalalgia 1995；15: 384-90)。片頭痛患者は、対照に比べて基礎CGRPレベルの上昇を示す(Ashina M、et al.、Pain. 2000；86(1-2):133-8.2000)。静脈内CGRP注入は、片頭痛患者の頭痛の持続をもたらす(Lassen LH、et al. Cephalalgia. 2002 Feb；22(1):54-61)。イヌおよびラットにおける前臨床試験は、ペプチドアンタゴニストCGRP(8-37)による全身的CGRPブロックは安静時全身血行動態および局所的血流も変化させないことを報告している(Shen、Y-T. et al、J Pharmacol Exp Ther 2001、298、551-8)。すなわち、CGRPレセプターアンタゴニストは、非選択的5-HT1B/1Dアゴニスト「トリプタン(triptans)」(例えばスマトリプタン)と関連する能動的血管収縮の心血管障害を避ける片頭痛の新規治療法をもたらすかもしれない。Olesen、et al.、New England Journal of Medicine、2004、350(11)、1104-1110参照。
【０００５】
多くの非ペプチド、小分子CGRPレセプターアンタゴニストが最近報告された。とりわけ、WO 97/09046および同等物は、リガンド、特にCGRPレセプターのアンタゴニストであるキニンおよびキニジン関連化合物を開示する。WO 98/09630およびWO 98/56779および同等物は、とりわけ、種々に置換されたニトロベンズアミド化合物をCGRPレセプターアンタゴニストとして開示している。WO 01/32649、WO 01/49676、およびWO 01/32648、および同等物は、とりわけ、一連の4-オキソブタンアミドおよび関連シクロプロパン誘導体をCGRPレセプターアンタゴニストとして開示している。WO 00/18764、WO 98/11128、およびWO 00/55154および同等物は、とりわけ、ベンズイミダゾリニルピペリジンをCGRPレセプターに対するアンタゴニストとして開示している。CGRPとは無関係に、一連のソマトスタチンアンタゴニストは、WO 99/52875およびWO 01/25228および同等物に開示されている。US 6,344,449、US 6,313,097、US 6,521,609、US 6,552,043、US 20030181462、US20030191068、およびWO 03/076432、および関連出願も参照のこと。さらに他のCGRPレセプターアンタゴニストおよび関連出願には、US20030139417A1、US20030181462、US20030191068A1、US20030212057A1、US20030236282A1、US20040014679A1、US20040076587A1、US20040132716A1、US20040192729A1、WO2004082602A2、WO2004082605A2、WO2004082678A1、WO2004083187A1、WO2004092168A1、WO2004092166A2、およびWO2004091514A2が含まれる。神経性炎症、片頭痛、および他の疾患に有効な新規CGRPレセプターアンタゴニストの大きな必要性がある。
(発明の要約)
【０００６】
本発明の第一の局面の最初の態様は、式(I)：
【化１】
2007516967.tif 000003
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Vは、
イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選ばれる5員環；または
ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびテトラジニルからなる群から選ばれる6員環；または
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンジチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、およびベンゾフラニルからなる群から選ばれる融合二環系(bicyclic ring system)である;
ここで、Vは、所望により、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C(O)OC2-3アルキル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボキシ、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノC1-2アルキル、スルホンアミド、およびスルホニルからなる群から選ばれる1〜3個の同じまたは異なる置換基で置換されており、
Vは、所望により、1または2個のカルボニルを含む；
ただし、tが1であるとき、Vは、所望により、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキリジン、4アルキリジン、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、ハロ、およびシアノからなる群から選ばれる1個の置換基で置換されている；
Vは、所望により1または2個のカルボニルを含む；
(V')t、ここで、tは0または1である；
V'は、C3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、およびジオキソラニルからなる群から選ばれる；
V'は、所望によりハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、(C1-3アルキル)0-2ウレイド、C(O)OC2-3アルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる1または2個の同じか異なる置換基で置換されている；
V'は、所望により1または2個のカルボニルを含む；
VおよびV'には、所望によりC1-3アルキレン、O、-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-、または-N-C1-4アルキルが割り込んでおり；該C1-3アルキレンには、所望によりO、N、またはSが割り込んでいるかまたはが結合している;
Uは、CH2、O、またはNHである；
Qは、(Sy)sR3である；
ここで、Syは、C1-3アルキレンまたはC1-3アルキリデンであり、sは0または1であり、R3はR3aまたはR3bである；
R3aは、
(i)各環が5〜7員の2個の融合環を有する複素環(ここで、該複素環は、O、N、およびSからなる群から選ばれる1〜5個の同じか異なるヘテロ原子を含み、該複素環は、所望により1または2個のカルボニルを含み、該カルボニルの炭素原子は該融合環のメンバーである)；
(ii)所望により1〜2個のカルボニルを含む、O、N、およびSからなる群から選ばれる1〜3個の同じか異なるヘテロ原子を含む4〜6員の複素環(ここで、該カルボニルの炭素原子は該4〜6員の複素環のメンバーである);
(iii)C3-7シクロアルキル;
(iv)カルバゾリル、フルオレニル、フェニル、-O-フェニル、-O-C1-4アルキレン(alklylene)-フェニル、またはナプチル；または
(v)C1-8アルキル、C2-7アルケニル、-C(O)R3'、CHC(O)O-R3'、CH(CH3)C(O)O-R3'、-C(O)O-R3'、またはC2-7アルキニルである；
ここで、R3aは、所望により、ベンジル、フェニル、-O-フェニル、-O-C1-3アルキレンフェニル、-C1-3アルキレン-OC(O)-フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、C1-3モノ-ビ-トリ-ハロアルキル、C1-3モノ-ビ-トリ-ハロアルキルオキシ、(C1-3アルキル)1-2アミン、-OR3'、-C(O)R3'、-C(O)O-R3'、-O-C(O)R3'、-N(R3')2、-C(O)N(R3')2、-N(R3')C(O)(R3')2、-N(R3')C(O)N(R3')2、-N(R3')C(O)OR3'、-O-C(O)N(R3')2、-N(R3')SO2R3'、-SO2N(R3')2、および-SO2R3'からなる群から選ばれる1〜3個の同じか異なる置換基で置換されている;
R3'は、Hまたは-C1-6アルキルである;
R3bは、R3aであるが、該フェニルまたは該置換フェニルではない；
ただし、VおよびV'が一緒になって置換または非置換のイミダゾール-2-イル、または置換または非置換の、イミダゾール-2-イルを含む融合二環系を形成する場合はR3はR3bである；
Dは、O、NCN、またはNSO2C1-3アルキルである；
Aは、C、N、またはCHである;
mおよびnは独立して0、1、または2である；
ただし、mおよびnが0である場合は、AはNではない；
mが2である場合は、nは2ではない；または
nが2である場合は、mは2ではない；
Eは、N、CH、またはCである；
pは、0または1である；
pが1である場合は、G、J、およびEは一緒になってAxまたはAyを形成する；
Axは、各環が5〜7員の2個の融合環を有する融合複素環である(ここで、該複素環は、O、N、およびSからなる群から選ばれる1〜4個の同じか異なるヘテロ原子を含み、所望により1または2個のカルボニルを含み、該カルボニルの炭素原子は該融合複素環のメンバーである。)；
Ayは、O、N、およびSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員の複素環であり、所望により1〜2個のカルボニルを含み、ここで、該カルボニルの炭素原子は該4〜6員の複素環のメンバーである；
ここで、AxおよびAyは、所望によりC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、シアノ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロ、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノで置換されているか；または
pが0であり、GおよびJがそれぞれAと結合している場合は、AはCであり、G、J、およびAは一緒になってAを含む該系の該環とスピロ環系を形成し、GJAはAxまたはAyである。］
を提供することである。
【０００７】
本発明の第一の局面の別の態様は、mが1であり、nが1である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【０００８】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが1である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【０００９】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが1であり、EがNである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１０】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが1であり、EがCである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１１】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが1であり、EがCHである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１２】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが1であり、G、J、およびAがAxを形成する、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１３】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが1であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axがそれぞれ6員の2個の融合環を有する融合複素環である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１４】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが1であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axが3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１５】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが1であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axが所望によりハロゲン化された3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１６】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが1であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axが8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イルである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１７】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが0である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１８】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが0であり、G、J、およびAがAxを形成する、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１９】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが0であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axがそれぞれ6員の2個の融合環を有する融合複素環であり、該融合複素環がAを含むスピロ環系を形成する式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２０】
本発明の第一の局面の別の態様は、pが0であり、G、J、およびAがAxを形成し、Axがそれぞれ6員の2個の融合環を有する融合複素環であり、Aを含む該6員環の1つがさらにカルボニルにより分断される窒素および酸素を含み、該酸素がAと結合し、該融合複素環がAを含むスピロ環系を形成する、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２１】
本発明の第一の局面の別の態様は、sが1であり、Syがメチレンである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２２】
本発明の第一の局面の別の態様は、sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２３】
本発明の第一の局面の別の態様は、sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが2個の融合環を有する複素環であり、該融合環の1個が6員であり、Syと結合しており、該環の他方が5員であり、2個の窒素を含む、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２４】
本発明の第一の局面の別の態様は、sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが7-メチル-1H-インダゾール-5-イルである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２５】
本発明の第一の局面の別の態様は、sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イルである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２６】
本発明の第一の局面の別の態様は、DがOであり、UがOである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２７】
本発明の第一の局面の別の態様は、DがOであり、UがCH2である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２８】
本発明の第一の局面の別の態様は、DがOであり、UがNHである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２９】
本発明の第一の局面の別の態様は、tが0である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３０】
本発明の第一の局面の別の態様は、tが1である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３１】
本発明の第一の局面の別の態様は、tが1であり、V'がC3-7シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ、ならびにジオキソラニルからなる群から選ばれる、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３２】
本発明の第一の局面の別の態様は、tが1であり、V'がフェニル、ピリジル、およびピペリジニルからなる群から選ばれる、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３３】
本発明の第一の局面の別の態様は、tが1であり、V'がフェニル、ピリジル、およびピペリジニルからなる群から選ばれ、V'がハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、(C1-3アルキル)0-2ウレイド、C(O)OC2-3アルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる1または2個の同じか異なる置換基で置換されている、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３４】
本発明の第一の局面の別の態様は、tが1であり、V'がフェニル、ピリジル、およびピペリジニルからなる群から選ばれ、V'がC1-4ジアルキルアミノ、C(O)OC2-3アルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、およびフェニルからなる群から選ばれる1または2個の同じか異なる置換基で置換されている、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３５】
本発明の第一の局面の別の態様は、Vが該5員環である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３６】
本発明の第一の局面の別の態様は、Vが該6員環である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３７】
本発明の第一の局面の別の態様は、Vが該融合二環系である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３８】
本発明の第一の局面の別の態様は、Vがフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジン、キノリニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、インダゾリル、トリアゾロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３９】
本発明の第一の局面の別の態様は、Vがカルボニルを含む、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４０】
本発明の第一の局面の別の態様は、Vがフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジン、キノリニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、インダゾリルもしくは[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、またはH-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４１】
本発明の第一の局面の別の態様は、VおよびV'にメチレン、エチレン、および-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-が割り込んでいる、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４２】
本発明の第一の局面の別の態様は、VおよびV'にメチレン、エチレン、および-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-が割り込んでおり、該割り込む置換基が非置換である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４３】
本発明の第一の局面の別の態様は、sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが所望によりC1-3アルキル-置換インダゾリルであり；
UがCH2、O、またはNHであり；
DがOであり；
AがCHであり；
mおよびnがそれぞれ1であり；
EがNであり；
pが1であり；
G、J、およびEが一緒になってAxを形成し、Axが所望によりハロゲン化されたジヒドロキナゾリンオンである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４４】
本発明の第一の局面の別の態様は、Vがフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジン、キノリニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、インダゾリル、トリアゾロピリジニル、またはイミダゾピリジニルであり；
tが0または1であり；
V'がフェニル、ピリジル、およびピペリジニルからなる群から選ばれ；V'がC1-4ジアルキルアミノ、C(O)OC2-3アルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、およびフェニルからなる群から選ばれる1または2個の同じか異なる置換基で置換されており；
VおよびV'に、メチレン、エチレン、および-(CH2)O-2C(O)-(CH2)O-2-が割り込んでおり(ここで、該割り込む置換基は非置換である。)；
sが1であり、Syがメチレンであり、R3がR3aであり、R3aが所望によりC1-3アルキル置換インダゾリルであり；
UがCH2、O、またはNHであり；
DがOであり；
AがCHであり；
mおよびnがそれぞれ1であり；
EがNであり；
pが1であり；
G、J、およびEが一緒になってAxを形成し、Axが所望によりハロゲン化したジヒドロキナゾリンオンである、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４５】
本発明の第二の局面の種々の態様によれば、本明細書に定義した式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明の第三の局面の種々の態様は、炎症(特に神経性炎症)、頭痛(緊張、US20040097562A1参照、特に片頭痛)、痛み、熱傷、乾癬(WO2004014351A2参照)、循環性ショック、糖尿病、レイノー症候群、末梢動脈機能障害、くも膜下/脳出血、腫瘍増殖、更年期性顔面紅潮、および本明細書に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物の投与によりCGRPレセプターの拮抗作用により治療することができる他の病状の治療方法を提供する。
【００４７】
本発明の第四の局面の種々の態様は、(a)腸粘膜における免疫調節、(b)心アナフィラキシー損傷に対する防御効果、(c)骨吸収のインターロイキン-1b(IL-1b)刺激の刺激または抑制、(d)脊髄ニューロンにおけるNK1レセプター発現の調節、および(e)気道炎症性疾患および喘息を含む慢性閉塞性肺疾患からなる群から選ばれる本発明化合物の使用である。
(a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells.  Hagner、et al. Institute of Physiology、Philipps University、Marburg、Germany.  Digestion(2002)、66(4)、197-203；(b) Protective effects of Calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis.  Rang、et al.  School of Pharmaceutical Sciences、Department of Pharmacology、Central South University、Xiang-Ya Road 88、Changsha、Hunan、Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology(2003)、367(3)、306-311；(c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1.  Lian、Kai et al.  Department of Orthopedics、Xiehe Hospital、Tongji Medical College、Huazhong University of Science and Technology、Wuhan、Peop. Rep. China.  Journal of Tongji Medical University(2001)、21(4)、304-307;(d) Calcitonin gene-related peptide regulates expression of neurokinin1 receptor by rat spinal neurons. Seybold VS、et al.  J. Neurosci.  2003 23(5): 1816-1824.  Department of Neuroscience、University of Minnesota、Minneapolis、Minnesota 55455、and Department of Pharmacology、Toxicology、and Therapeutics、University of Kansas Medical Center、Kansas City、Kansas 66160(e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice.  Aoki-Nagase、et al. Department of Geriatric Medicine、Graduate School of Medicine、University of Tokyo、Tokyo、Japan.  American Journal of Physiology(2002)、283(5,Pt. 1)、L963-L970；(f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer、Jochen； et al. Charite Campus-Virchow、Department of Pediatric Pneumology and Immunology、Division of Allergy Research、Humboldt-University Berlin、Berlin、Germany.  Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(2003)、16(3)、121-130；および(g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammmation.  Helyes、et al.  Department of Pharmacology and Pharmacotherapy、Faculty of Medicine、University of Pecs、Pecs、Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents(2003)、2(2)、191-218、参照。この内容は本明細書の一部を構成する。
【００４８】
本発明の第五の局面の種々の態様は、本発明化合物と、片頭痛を治療するための、COX-2インヒビター、NSAIDS、アスピリン、アセトアミノフェン、トリプタン、エルゴタミン、およびカフェインからなる群から選ばれる1またはそれ以上の薬剤の組み合わせを提供する。
【００４９】
本発明の他の態様は、本明細書に開示した2またはそれ以上の態様および/または局面の適切な組み合わせを含んでよい。
【００５０】
本発明のさらに他の態様は、本明細書に開示した態様および/または局面の適切なサブセットを含んでよい。
【００５１】
本発明のさらに他の態様および局面は、以下の説明により明らかであろう。
(発明の詳細な説明)
【００５２】
本明細書中の本発明の説明は、化学結合の法則と原理に適合すると解釈すべきである。例えば、あらゆる特定の位置の置換基に適合する水素原子を除去する必要がある。
【００５３】
本明細書に記載の「ヘテロサイクリック」または「複素環(ヘテロサイクル)」は、1またはそれ以上のヘテロ原子(例えばO、N、またはS)を含む環状部分を含み、該複素環には、特記しない限り、芳香族環と、芳香族でない環、すなわち「脂肪族」環が含まれる。
【００５４】
本明細書で用いている、用語「融合二環系」は、例えば1〜4個の窒素原子を含む5.6-融合二環系について説明するとき、芳香族および脂肪族系、例えばインドリジン、インドール、イソインドール、3H-インドール、インドリン、インダゾール、またはベンズイミダゾールを含む。
【００５５】
置換基を総称的に命名する場合は、該属のあらゆるおよびすべての種を本発明のその局面に含む。例えば、総称的に「ピロロニル」(カルボニルを有するピロール、「ピロロン」のラジカル)と名付けた置換基は、カルボニルが窒素と隣り合ったピロール-2-オニル、およびカルボニルと窒素が介在するメチレンを有するピロール-3-オニルを含む。
【００５６】
同様に、本発明は、特記しない限り、置換基が置換基上のあらゆるおよび全ての適切な結合点で結合し得ることを含む。
【００５７】
しかしながら、本発明に含まれる化合物は化学的に安定であるものであることも理解され、すなわち、本発明のヘテロ脂環式置換基は、該ヘテロ脂環式置換基中のヘテロ原子がヘテロ原子である結合点に対してアルファであるように結合すべきではない。
【００５８】
別の態様または局面と関連した態様または局面は、関連する態様または局面と異なる値を有する変数または但し書きのみ記載する。例えば、関連する態様がR2のみに対応する場合は、R2と関連しない変数および但し書きはそれが関連する態様のものを反映すべきである。
【００５９】
変数を値0で表す場合は、もはや該変数が付いた結合は示されない。
【００６０】
本明細書で用いている「アルキレン」は、二価のアルカン、すなわち該アルカンから2個の水素原子が除去されたアルカン(該アルカンが1個を超える炭素原子を含む時は、該水素は2個の異なる炭素原子から除去される)、例えば-CH2CH2CH2-を意味する。
本明細書で用いている「アルキリデン」は、アルカン中の1個の炭素原子から2個の水素原子が除去されたアルカン、例えば
【００６１】
【化２】
2007516967.tif 000004
を意味する。
【００６２】
式(I)で示される5,6員の融合構造の6員環中の交互二重結合表示は相対的であり、該環の非局在化π軌道電子を表すと理解すべきである。
【００６３】
本明細書で用いている「アリール」または「アル-」は、フェニルまたはナプチルを含む。
【００６４】
本明細書で用いている「ヘテロサイクリック」または「ヘテロシクロ」は、ヘテロアリールとヘテロ脂環式の両方を含む。
【００６５】
本明細書で用いている「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含み、さらに1またはそれ以上の同じか異なるハロゲンが各部分上で置換され得ることを意味する。
【００６６】
特記しない限り、非環式炭化水素、例えばアルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルは分枝または直鎖であり得る。
【００６７】
本発明は、特記しない限り、あらゆるおよびすべての考えられる立体異性体、幾何異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、アノマー、および光学異性体を含み得る。
【００６８】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で存在し得る。そのような塩には、無機酸、例えば、塩化水素酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびマレイン酸との付加塩が含まれよう。さらに、本発明化合物が酸性基を含む場合は、該酸性基は、アルカリ金属塩、例えばカリウム塩およびナトリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩；および有機塩基との塩、例えばトリエチルアンモニウム塩およびアルギニン塩の形で存在し得る。舌下製剤の場合は、サッカリン塩またはマレイン酸塩が特に有益である。本発明化合物は水和または非水和であってよい。
【００６９】
本発明化合物は、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤(いずれも持続放出製剤または徐放製剤を含む)、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、サスペンジョン剤、シロップ剤、およびエマルジョン剤で投与することができる。本発明化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与することもでき、すべて医薬分野の当業者によく知られた剤形を用いる。該化合物は単独で投与することができるが、一般的には選んだ投与経路と標準的薬務に基づいて選んだ医薬的担体とともに投与される。本発明化合物は、適切な鼻内ビークルの局所使用により鼻内剤形で、または経皮皮膚パッチを用いて経皮経路により投与することもできる。本発明化合物を経皮投与するときは、投与計画を通して投薬が継続する。
【００７０】
本発明化合物では0.01 mg/kg〜30 mg/kgの投薬が予想されるが、本発明化合物の投薬および投与計画、およびスケジュールは、症例ごとに、信頼できる専門家の判断を利用し、レシピエントの年齢、体重、および病状、投与経路、ならびに病状の性質と程度を考慮して注意深く調整しなければならない。優良臨床試験基準(good clinical practice)にしたがって、いかなる有害または不運な副作用を生じることなく効果的で有益な効果を生じる濃度レベルで本発明化合物を投与することが好ましい。
(合  成)
【００７１】
【化３】
2007516967.tif 000005
【００７２】
本発明化合物は、下記の一般的反応式に従って合成することができる。反応式中に示した変数は、特記しない限り、本発明の第一の局面の式(I)の化合物の説明に従って定義する。当業者が認識可能な該反応式の変形物を用いて本発明化合物を製造することも可能である。
【００７３】
本発明の化合物を反応式1に従って製造することができよう。
反応式1. 式Iの化合物の合成
【００７４】
【化４】
2007516967.tif 000006
【００７５】
反応式Iに記載の合成法は、市販または合成したアルデヒドを用いて開始する。3炭素ホモロゲーションおよび2連続Wittig反応による共役二重結合形成は、式Vの化合物を生成する文献においてよく知られている。いくつかの式Vの化合物も市販されているか、他の文献の方法により製造することができる。グループVは、式VIの化合物を生じる1,4-Michael付加反応として知られる工程を用いて二重結合に付加することができるあらゆる炭素(C)または窒素(N)ベースの求核試薬であり得る。窒素ベースの求核試薬は、通常、望ましい1,4-付加を受ける。炭素ベースの求核試薬では、銅塩を用いる既知の修飾は通常望ましい1,4-付加を支持する。アリールボロン酸または有機シロキサンは、ロジウム触媒を介して望ましいベータ位に付加することができ、キラルリガンドを介する不斉合成も知られている(JOC、2000、65、5951-5955； Tetrahedron Asymmetry 1999、10、4047-4056； JACS 1998、120、5579-5580； Org.Lett. 2002、4、667-669)。式VIの化合物の加水分解により式VIIの遊離カルボン酸を得、これをアミンと反応させて式Iの化合物を得る。
【００７６】
式Iのオキサジアゾール含有化合物は反応式2に従って製造することができる。
反応式2. 式Iの化合物の合成
【００７７】
【化５】
2007516967.tif 000007
【００７８】
N-ヒドロキシアミジンを水素化ナトリウムのような塩基で処理し、次いで式VIIIのエステルを付加し、加熱して加熱後に式Iの[1,2,4]オキサジアゾールを得る。
【００７９】
式Iのテトラゾール含有化合物は反応式3に従って製造することができる。
反応式3. 式Iの化合物の合成
【００８０】
【化６】
2007516967.tif 000008
【００８１】
酸または塩基を用い、条件を調節して他の官能基を使わずに、式VIIIのエステルを加水分解して対応するカルボン酸を得ることができる。式IXの酸を、当該分野でよく知られた種々のアミドカップリング剤を用いてアンモニアと単純にカップリングさせることにより式Xの第一アミドに変換することができる。式XIのニトリルは、トリフルオロ酢酸無水物のような薬剤を用いて脱水することによりアミドから利用可能である。アジドトリメチルスズで処理して対応する式I(ここで、R4=H)のテトラゾールに変換する。これら化合物を水素化ナトリウムのような塩基で脱保護し、次いで、ハロゲン化アルキルおよびスルホン酸アルキルのような種々の薬剤を用いてアルキル化して、テトラゾール環が置換されている式Iの化合物を得る。
【００８２】
式VIII(ここで、X=CH2)の化合物は反応式4に従って製造することができる。
反応式4. 式VIIIの化合物の合成
【００８３】
【化７】
2007516967.tif 000009
【００８４】
反応式4は市販または合成したアルデヒドを用いて出発する。これを塩基の存在下でコハク酸ジメチルと反応させて式XIIIの化合物を得る。式XIIIの化合物の二重結合を還元して式XIVの化合物を得る。還元を行ってラセメートを得るか、または立体選択的触媒を用いて式XIVのいずれかのエナンチオマーを得ることができる。そのような還元は、適切な触媒の存在下の、水素供与体、例えばギ酸またはシクロヘキサジエンからの移動型水素添加またはガス状水素を用いる水素添加により生じ得る。よく知られたアミド合成プロトコールを用いる式XVのアミンとのアミドカップリングにより式VIIIの化合物を得る。
【００８５】
式XXおよびXXI(ここで、X=OまたはNH)の化合物を反応式5に従って製造することができる。
反応式5. 式XXおよびXXIの化合物の合成
【００８６】
【化８】
2007516967.tif 000010
【００８７】
反応式5は、市販または合成した式XIIのアルデヒドを用いて出発する。これを塩基の存在下で、式XVIのホスホネート(ここで、PGは、保護基、例えばアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、三置換シリル、または別の適切な保護基である。)と反応させる。化合物XVIは、トリメチルホスホノアセテートである必要はない。XVIのメチル基は、他のアルキル基、例えばエチル、t-ブチル、ベンジル基、またはその組み合わせと置換してよい。当業者はそのような修飾に精通している。ある場合には、記載した次の化学反応が進行できるように適切な保護基で保護する必要がある官能基がR3上に存在する。そのような保護基の使用も当業者によく知られている。式XVIIの化合物の二重結合を還元して式XVIIIの化合物を得る。還元を行ってラセメートを得るか、または立体選択的触媒を用いて式XVIIIのいずれかのエナンチオマーを得ることができる。そのような還元は、適切な触媒の存在下の、水素供与体、例えばギ酸またはシクロヘキサジエンからの移動型水素添加またはガス状水素を用いる水素添加により生じ得る。標準的脱保護プロトコール下で保護基(PG)を脱保護して式XXIの化合物を得る。ある場合には、保護基を除去してメチルエステルの同時加水分解を生じ、式XXの化合物を得る。カルボン酸を保護し、ジアゾメタンまたは別の適切なアルキル化剤で処理して式XXIの化合物を得ることができる。あるいはまた、酸または塩基を用い、条件を調節して他の官能基を使わずに、式XVIIIのエステルを加水分解して対応する式XIXのカルボン酸を得ることができる。
【００８８】
式VIIIの化合物は反応式6に従って製造することができる。
反応式6. 式VIIIの化合物の合成
【００８９】
【化９】
2007516967.tif 000011
反応式6に記載の合成方法は、保護されたカルボキシレート末端を有するアミノ酸(ここで、X=NH)またはヒドロキシ酸(ここで、X=O)である式XXIの化合物を用いて開始する。保護基は一般的にメチルエステルであるが、他の保護基、例えばエチル、t-ブチル、およびベンジルエステルを用いてもよい。式XXI化合物を上記の混合尿素または尿素等量式反応中で式XVのアミンとカップリングさせ、式VIIIの化合物を得る。これは、化合物XXIまたはXVをカルボニルジイミダゾールまたはp-ニトロフェニルクロロホルメートのような試薬で活性化し、求核試薬付加のために活性化する中間体を得、必要により塩基の存在下で該中間体を化合物XXIまたはXVで処理することを含むことができる。
【００９０】
式Iのイミダゾール含有化合物は反応式7に従って製造することができる。
反応式7. 式Iの化合物の合成
【００９１】
【化１０】
2007516967.tif 000012
【００９２】
反応式7に記載の合成方法は式VIIIのエステルを用いて開始する。該エステルをジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは他の適切な還元剤を用いて直接還元し、式XXIIIのアルデヒドを得てよい。あるいはまた、水素化ホウ素リチウムまたは他の適切な還元剤を用いることにより式VIIIの化合物を還元し、式XXIIのアルコールを得ることができる。式XXIIのアルコールを適切な酸化剤で処理して酸化し、式XXIIIのアルデヒドを得る。そのような酸化および還元は当業者によく知られている。式XXIIIのアルデヒドをアンモニアの存在下で式XXIVのジカルボニル化合物と縮合し、式IのN非置換イミダゾール(R7=H)を得る。この式Iの化合物を、さらに塩基および適切な触媒存在下、塩基またはハロゲン化アリールの存在下で適切な求核試薬、例えばハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルでアルキル化して誘導体化し、R7がHではない式Iの化合物を得ることができる。基R3に保護基を用いる場合は、該保護基に適切で、該分子の残りの部分と適合する脱保護条件を用いて該保護基を除去することができる。そのような保護基の操作は当業者によく知られている。
【００９３】
式Iのイミダゾール含有化合物は反応式8に従って製造することもできる。
反応式8. 式Iの化合物の合成
【００９４】
【化１１】
2007516967.tif 000013
【００９５】
反応式8は、適切な還元試薬、例えば水素化ホウ素リチウムを用いて式XVIIIのメチルエステルを式XXVのアルコールに還元して開始する。次に、得られたアルコールを適切な酸化剤で処理して酸化し、式XXVIのアルデヒドを得ることができる。ある場合には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは他の適切な還元剤を用いて式XVIIIの化合物を直接還元し、式XXVIの化合物を得ることができる。そのような酸化および還元は当業者によく知られている。式XXVIアルデヒドを式XXIVジカルボニル化合物と縮合し、式XXVIIのN非置換(R7=H)イミダゾールを得ることができる。ある場合には、塩基および適切な触媒の存在下、塩基またはハロゲン化アリールの存在下で適切な求核試薬、例えばハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルでイミダゾールをアルキル化し、R7がHでない式XXVIIの置換イミダゾールを得ることが望ましい。次に、保護基に適した脱保護条件を適用して保護基(PG)を除去し、ヒドロキシル基(X=Oのとき)または第一アミン(X=NHのとき)を遊離させることができる。そのような脱保護は当業者によく知られている。式XXVIIIの化合物を、ホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下で式XVのアミンとカップリングさせ、式Iのウレタン(X=Oのとき)または混合尿素(X=NHのとき)を得る。式XXVIIIの化合物を上記のごとく尿素等量式反応に用い、式Iの化合物を得ることができる。保護基を基Q上で利用する場合、保護基を保護基に適し、分子の残りの部分と適合する条件により除去する。
【００９６】
テトラゾールを含有する式Iの化合物は、反応式9に従って製造することもできる。
反応式9. 式Iの化合物の合成
【００９７】
【化１２】
2007516967.tif 000014
【００９８】
反応式9は、当該分野でよく知られた種々のアミドカップリング剤を用いて式XIXのカルボン酸を第一アミンとカップリングさせて開始し、式XXIXの第二アミドを得る。式XXIXのアミドの式XXXのテトラゾールへの変換は、脱水剤、例えば5塩化リンまたはオキシ塩化リンで処理し、次いでアジド供給源、例えばトリブチルスズアジドで処理することにより達成することができる。次に、保護基に適した脱保護条件を適用して保護基(PG)を除去し、ヒドロキシル基(X=Oのとき)または第一アミン(X=NHのとき)を遊離させることができる。そのような脱保護は当該分野でよく知られている。得られる式XXXIの化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下で式XVのアミンとカップリングさせて式Iのウレタン(X=Oのとき)または混合ウレア(X=NHのとき)を得ることができる。式XXXIの化合物を上記ウレア等量式反応(urea isostere reaction)に用い、式Iの化合物を得ることもできる。Qに保護基を利用する場合は、保護基を該保護基に適した条件により除去する。
式Iの化合物は反応式10に従って製造してもよい。
反応式10. 式Iの化合物の合成
【００９９】
【化１３】
2007516967.tif 000015
【０１００】
反応式10は、式XIXのカルボン酸を式XXXIIの化合物とカップリングさせて開始し、当該分野でよく知られた種々のアミドカップリング剤を用いて式XXXIIIの二級アミドを得る。式XXXIIIのピリジニル-アミドを環状化し、脱水剤、例えば5塩化リンまたはオキシ塩化リンを単独またはアミン塩基、例えばピリジンまたはキノリンの存在下で用い、式XXXIVの複素環を得ることができる。次に、保護基(PG)を該保護基に適した脱保護条件を適用して除去し、ヒドロキシル基(X=Oのとき)または第一アミン(X=NHのとき)を遊離させることができる。そのような脱保護は当該分野でよく知られている。式XXXVの化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下で式XVのアミンとカップリングさせ、式Iのウレタン(X=Oのとき)または混合ウレア(X=NHのとき)を得る。式XXXVの化合物を上記のごとくウレア等量式反応に用い、式Iの化合物を得ることもできる。Qに保護基を利用している場合は、保護基を、該保護基に適切で、分子の残りの部分に適合する条件により除去する。
【０１０１】
式Iの化合物は、反応式11に従って製造することもできる。
反応式11. 式Iの化合物の合成
【０１０２】
【化１４】
2007516967.tif 000016
【０１０３】
反応式11に記載の一般的合成法は、市販されているかまたは合成した式XXXVIのアルデヒドを用いて開始する。式XXXVIのアルデヒドをαアミノホスホネートXXXVIIに変換し、次いで市販のまたは合成した他の式XIIのアルデヒドを用いるWittig反応、次いで酸性加水分解により式XXXVIIIのケトンを得る(Tetrahedron Lett. 1998、39、1717-1720)。式XXXVIIXのケトンを好都合に還元し、対応するアルコールXXXIXを得ることができる。式Iの化合物(X=O)の合成の完結は、活性化中間体、例えばp-ニトロフェニルまたはN-スクシニミジルカーボネートの形成、次いで式XVのアミンとのカップリングにより達成することができる。一方、式XXXIXのアルコールを当該分野でよく知られたMitsunobu条件を用いてフタルイミドXLに変換することもできる。式XLの化合物をヒドラジンで処理してアミンXLIを得、これをさらにカルボニルジイミダゾールまたは同様の活性化剤を用いて活性化し、式Iの化合物(X=NH)に変換することができる。さらに、式XXXVIIIのケトンをWittig条件を用いて式XLIIのエステルに変換することができる。二重結合を還元し、式VIの化合物を得る。式VIのエステルを加水分解して式VIIのカルボン酸を得、これを当該分野でよく知られたアミドカップリング剤を用いて式XVのアミンとカップリングさせ、式Iの化合物(X=CH2)を得る。さらに、式XXXVIのアルデヒドが当該分野で知られた一般的合成法を用いて修飾することができる適切な官能基を含む場合は、式Iの化合物をさらに他の式Iの化合物に拡張することができる。
【０１０４】
イミダゾールを含む式Iの化合物は、反応式12に示すように製造することもできよう。
反応式12. 式Iの化合物の合成
【０１０５】
【化１５】
2007516967.tif 000017
【０１０６】
反応式4から得られるスクシニルモノエステルXIVを用いて合成を開始する。遊離カルボキシル基を当該分野でよく知られた方法を用いて種々の保護基(PG)、例えばtert-ブチルで保護し、ジエステルXLIVを得ることができる。メチルエステルを、穏やかな塩基性条件を用いて選択的に加水分解し、得られたカルボキシル基を還元して対応するアルデヒドXLVを得ることができる。これは、選択的ヒドリド供給源、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いるエステルの直接還元、またはカルボキシル基の還元により達成され、活性化エステルを介して最初に対応するアルコールを得、次いで例えばDess-Martinプロトコールを用いて酸化し、アルデヒドを得ることができる。当業者によく知られたこれら変換のための種々の代替法がある。アルデヒドXLVを、極性、非求核溶媒、例えばジオキサン中アンモニアの存在下で式XXIVのグリオキサルまたは他の適切なジカルボニル化合物、例えばピルビン酸アルデヒドと加熱することにより置換または非置換の式XLVIのイミダゾールに変換することができる。
イミダゾール環を、非求核溶媒中塩基の存在下で、窒素原子の1つを適切な求電子試薬、例えばハロゲン化アルキルでアルキル化することにより官能化し、N置換誘導体XLVIIを得ることができる。エステル保護基(PG)の除去およびアミドカップリングにより式Iのイミダゾール含有化合物を得る。
【０１０７】
X=NHであり、R3が芳香族環である式XVIIの化合物を反応式13に示すように製造することもできる。
反応式13. 式XVIIの化合物(X=NH)の合成
【０１０８】
【化１６】
2007516967.tif 000018
【０１０９】
反応式13は、式XLVIIIのN保護アミノアクリレートを用いて出発し、加熱するかまたはせずに非反応溶媒中、遷移金属触媒、例えばパラジウム(II)アセテートの存在下で脱離基、例えばヨウ素または臭素が結合する芳香族環を含む式XLIXの化合物とカップリングさせることができる。
(中間体の製造および実施例)
概略
1H-および13C-NMRスペクトルは、Bruker500または300MHz装置を用いて得、化学シフトはテトラメチルシラン(δ=0.0)を参照してppm(δ)で報告した。蒸発はすべて減圧下で行った。特記しない限り、LC/MS分析は、YMC C18カラム(3 x 50 mm)を用いるShimadzu装置で、3分間の操作で溶媒A中0%〜100%溶媒Bの2min直線勾配を用いて行った。LC/MSおよびShimadzuプレパラティブHPLCシステムでは、溶媒Aは、10%メタノール/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは90%メタノール/10%水/0.1%トリフルオロ酢酸であり、UV検出器は220nmにセットした。
tert-ブチル 2-フルオロフェニルカルバメート
【０１１０】
【化１７】
2007516967.tif 000019
【０１１１】
室温でテトラヒドロフラン(210 mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(45.2 g、207 mmol、1.0 equiv)の溶液に、2-フルオロアニリン(20.0 mL、207 mmol)を加えた。反応物を加熱還流し、6時間維持した。反応物を冷却し、濃縮し、ペンタンに溶解し、5%クエン酸、次いで1M硫酸水素カリウム(2x)、次いで水、次いで20%水酸化カリウム、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して48.0g(quant)の琥珀色油状物を得、これを精製することなく用いた。1H-NMR(CDCl3、500MHz) δ 1.52(s、9H)、6.68(bs、1H)、6.85-7.20(m、3H)、8.07(dd、J=8.1、8.1、1H)。Mass spec.: 234.18(MNa)+。
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ-安息香酸
【０１１２】
【化１８】
2007516967.tif 000020
【０１１３】
-78℃のテトラヒドロフラン(660 mL)中のtert-ブチル 2-フルオロフェニルカルバメート(44.0 g、208 mmol)の溶液に、ペンタン(1.7 M、306 mL、2.5 equiv)中tert-ブチルリチウムを滴加した。添加完了後、反応物を-78℃で30min撹拌した。溶液を徐々に-20℃とし、次いで-78℃で再冷却し、次いでカニューレで二酸化炭素(過剰)およびテトラヒドロフラン(500 mL)のスラリーに移した。溶液を徐々に室温に温めた。反応混合物を濃縮してほとんどのテトラヒドロフランを除去し、水およびジエチルエーテルを含む分液ロートに注ぎ入れた。層を分離し、水性層をジエチルエーテルで2回抽出した。該エーテルを捨てた。水性層を5%クエン酸で酸性化し、ジエチルエーテル(3x)で抽出した。該エーテルを硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して淡黄色固形物を得、これを熱トルエンから再結晶して37.1g(70%)の淡黄色固形物を得た。1H-NMR(CDCl3、500 MHz) δ 1.50(s、9H)、6.25(bs、1H)、7.18(ddd、J=7.9、7.9、4.9、1H)、7.33(dd、J=9.5、9.2、1H)、7.79(d、J=7.9、1H)、7.94(s、1H)。Mass spec.: 278.21(MNa)+。
tert-ブチル 2-(1-ベンジルピペリジン-4-イルカルバモイル)-6-フルオロフェニルカルバメート
【０１１４】
【化１９】
2007516967.tif 000021
【０１１５】
酢酸エチル(450 mL)中の、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ-安息香酸(37.1 g、145 mmol)、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(35.6 mL、1.20 equiv.)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(21.6 g、1.1 equiv)、およびトリエチルアミン(44.1 g、3.0 equiv.)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(30.7 g、1.1 equiv)を一度に加えた。最初にすべてを溶液としたが、沈殿物が非常に速やかに形成された。反応物に還流冷却器を取り付け、5時間加熱還流した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(2x)、次いで1N 水酸化ナトリウム(2x)、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して67.0 g(quant)の白色固体を得、これを精製せずに用いた。1H-NMR(CDCl3、500 MHz) δ 1.48(s、9H)、1.55(m、2H)、1.99(bd、J=11.0、2H)、2.17(dd、J=11.0、11.0、2H)、2.84(bd、J=11.3、2H)、3.51(s、2H)、3.94(m、1H)、6.13(bd、J=7.6、1H)、7.10-7.28(m、4H)、7.31(m、4H)、7.59(s、1H)。Mass spec.: 428.41(MH)+。
2-アミノ-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-フルオロベンズアミド
【０１１６】
【化２０】
2007516967.tif 000022
【０１１７】
0℃のジクロロメタン(700 mL)中のtert-ブチル 2-(1-ベンジルピペリジン-4-イルカルバモイル)-6-フルオロフェニルカルバメート(67.0 g、157 mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(100 mL)を加えた。氷浴を除去し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。水性部分を酢酸エチル(2x)で抽出し、これを水(3x)、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して47.6 g(93%)を白色固体として得、これを精製せずに用いた。Mass spec.: 328.33(MH)+。
N-(2-アミノ-3-フルオロベンジル)-1-ベンジルピペリジン-4-アミン
【０１１８】
【化２１】
2007516967.tif 000023
【０１１９】
ジオキサン(800 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(16.1 g、424 mmol、3.50 equiv)の還流懸濁液にジオキサン(250 mL)中の2-アミノ-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-フルオロベンズアミド(39.7 g、121 mmol)の溶液をガスの発生が安全な流量に制限されるような速度で加えた。添加が完了したら、得られた懸濁液を4時間加熱還流した。反応物を0℃に冷却し、20%水酸化カリウムを注意深く加えて減衰させた。白色ろ過性沈殿物が形成されたら、該固体をコース(course)ガラス焼結ロートでろ過し、溶出物を濃縮し、36.3 g(96%)を淡黄色油状物として得、これを精製せずに用いた。Mass spec.: 314.29(MH)+。
3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０１２０】
【化２２】
2007516967.tif 000024
【０１２１】
室温のテトラヒドロフラン(600 mL)中のN-(2-アミノ-3-フルオロベンジル)-1-ベンジルピペリジン-4-アミン(36.3 g、116 mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(20.7 g、1.10 equiv)を一度に加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、30分間加熱還流し、次いで濃縮した。得られた固体を1:1 ジエチルエーテル/酢酸エチルに溶解し、水(3x)、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して粗生成物を湿黄色固体として得た。該固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、次いでろ過して30.0 g(76%)を白色粉末として得た。1H-NMR(CDCl3、500 MHz) δ 1.68(m、2H)、1.86(dddd、J=11.9、11.9、11.9、3.4、2H)、2.14(dd、J=11.6、10.1、2H)、2.98(d、J=11.6、2H)、3.51(s、2H)、4.34-4.44(m、3H)、6.71(bs、1H)、6.79-6.89(m、2H)、6.94(dd、J=9.2、9.2、1H)、7.21-7.34(m、5H)。Mass spec.: 340.30(MH)+。
8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-3-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2(1H)-オン
【０１２２】
【化２３】
2007516967.tif 000025
【０１２３】
250 mLフラスコを3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(1.40 g、4.12 mmol)およびメタノール(25.0 mL)で満たした。懸濁液をヒートガンで加熱して溶解を助けた。フラスコを窒素でフラッシュし、パラジウム炭素(141 mg、0.032 equiv)で処理し、窒素、次いで水素でフラッシュし、次いで水素雰囲気下で一夜勢いよく撹拌した。反応物を窒素でフラッシュし、セライトでろ過し、次いで濃縮して0.99 g(97%)の白色固体を得、これを精製せずに用いた。1H-NMR(CDCl3、500 MHz) δ 1.71(m、4H)、2.75(m、2H)、3.16(m、2H)、4.38(s、2H)、4.46(m、1H)、6.77(bs、1H)、6.81-6.89(m、2H)、6.95(m、1H).  Mass spec.: 250.22(MH)+。
4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルジアゾ-t-ブチルスルフィド
【０１２４】
【化２４】
2007516967.tif 000026
【０１２５】
4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン(20.00 g、100 mmol)を乳鉢と乳棒で砕いて粉末にし、次いで24% 塩化水素酸(41 mL)に懸濁させた。撹拌混合物を-20℃に冷却し、水(16 mL)中亜硝酸ナトリウム(7.24 g、1.05 equiv)で処理し、温度を-5℃以下に維持しながら40分間かけて滴加した。-5℃〜-20℃でさらに30分後、該混合物を固体酢酸ナトリウムでca.pH5に緩衝した。この混合物(ca.-10℃に維持)をca.10分間かけて、0℃のエタノール(100 mL)中t-ブチルチオール(11.3 mL、1 equiv)の撹拌溶液に一度に加えた。添加後、該混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでクラッシュアイス(ca. 150 mL)を加えた。該混合物を一夜冷蔵庫に保存した。得られた淡褐色固体をろ過して回収し、水で洗浄し、次いで高真空下で数時間乾燥させた(26.90 g、89%)。該化合物は固体として安定しているようであったが、エタノールから再結晶を試みると著しく分解された。1H-NMR(CDCl3、500 MHz) δ 1.58(9H、s)、1.99(6H、s)、7.21(2H、s)。Mass spec.: 303.05(MH)+。
5-ブロモ-7-メチルインダゾール
【０１２６】
【化２５】
2007516967.tif 000027
【０１２７】
火炎乾燥丸底フラスコ中で、4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルジアゾ-t-ブチル スルフィド(12.50 g、41.5 mmol)とカリウムt-ブトキシド(46.56 g、10 equiv)を混合した。撹拌棒を加え、混合物を窒素下においた。これに乾燥ジメチルスルホキシド(120 mL)を加えた。該混合物を室温で一夜勢いよく撹拌した。次に、反応混合物をクラッシュアイス(400 mL)と10%塩化水素酸(200 mL)の混合物に注意深く注ぎ入れた。得られた懸濁液を4℃に一夜放置し、固体をろ過して回収し、次いで水で洗浄した。粗固体を5:1 塩化メチレン/メタノールに溶解し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させて生成物をオフホワイト固体として得た(7.60 g、87%)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD、500 MHz)  δ 2.51(3H、s)、7.22(1H、s)、7.69(1H、s)、7.94(1H、s)。Mass spec.: 211.03(MH)+。
7-メチルインダゾール-5-カルボキシアルデヒド
【０１２８】
【化２６】
2007516967.tif 000028
【０１２９】
5-ブロモ-7-メチルインダゾール(6.10 g、28.9 mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.27 g、1.1 equiv)を、磁気撹拌棒を含む火炎乾燥丸底フラスコに計り入れた。窒素雰囲気下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン(30 mL)を加えた。該混合物を室温で15分間撹拌し、その間に混合物は均質になった。撹拌混合物を-70℃に冷却し、シクロヘキサン中sec-ブチルリチウムの溶液(1.4M、45 mL、2.2 equiv)を数分間かけて加えた。-70℃で1時間後、ジメチルホルムアミド(10 mL)を数分間かけて加えた。該混合物を室温に温め、一夜撹拌した。次に、それを0℃に冷却し、1N塩酸(60 mL)で注意深く処理した。数分間後、固体重炭酸ナトリウムを加えて混合物をpH 9-10に塩基性化した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回洗浄した。混合有機層を0.8M硫酸水素ナトリウム(3 x 125 mL)で抽出した。混合水性層を酢酸エチル(100 mL)で洗浄し、次いでpHを固体水酸化ナトリウムでca.10に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチル(3 x 150 mL)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、次いで蒸発させて生成物を淡黄褐色固体として得た(3.01 g、65%)。1H-NMR(CDCl3、500 MHz) δ 2.63(3H、s)、7.73(1H、s)、8.12(1H、s)、8.25(1H、s)、10.03(1H、s)。Mass spec.: 161.06(MH)+。
5-(2-メトキシ-ビニル)-7-メチル-1H-インダゾール
【０１３０】
【化２７】
2007516967.tif 000029
【０１３１】
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(2.74 g、8 mmol、2.0 equiv.)およびカリウムtert-ブトキシド(1.35 g、12 mmol、3.0 equiv.)を250-mLオーブン乾燥フラスコに計り入れた。テトラヒドロフラン(15 mL)を窒素下シリンジで徐々に導入した。得られた赤色溶液を室温で10分間撹拌した後、7-メチルインダゾールアルデヒド(641 mg、1.0 equiv.)を一度に加えた。LCMSは、反応が1時間以内に完結したことを示した。反応を水で減衰させ、次いで該混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して黄褐色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)、所望の生成物をオフホワイト固体として得た(710 mg、94%)。MS(ESI) [M+H]+=189； 1H NMRは異性体混合物を示した(trans/cis 〜3:1)。Trans異性体: 1H-NMR(400 MHz、CDCl3) δ 12.3(br.、1H)、8.13(s、1H)、7.88(s、1H)、7.42(s、1H)、6.12(d、J=7.0 Hz、1H)、5.31(d、J=7.0 Hz、1H)、3.80(s、3H)、2.60(s、3H)。
(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アセトアルデヒド
【０１３２】
【化２８】
2007516967.tif 000030
【０１３３】
テトラヒドロフラン(8 mL)中の5-(2-メトキシ-ビニル)-7-メチル-1H-インダゾール(365 mg、1.94 mmol、1.0 equiv.)の溶液に60%過塩素酸(0.63 mL、3 equiv)を窒素下で一度に加えた。2時間後、さらに過塩素酸(0.63 mL)を加えた。4時間後、LCMSは、出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水(3 x)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイト固体を得た。粗物質をさらに精製せずに用いた。MS(ESI) [M+H]+=175。
4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブタ-2-エン酸tert-ブチルエステル
【０１３４】
【化２９】
2007516967.tif 000031
【０１３５】
テトラヒドロフラン(8 mL)を窒素下室温で(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アセトアルデヒド(1.94 mmol、1.0 equiv)および(tert-ブトキシカルボニル-メチレン)トリフェニルホスホラン(1.46 g、3.88 mmol、2.0 equiv)を含むフラスコに加えた。得られた黄色溶液を一夜(15 h)撹拌した。LCMSは完結を示した。該混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た(272 mg、2工程で51.5%)。MS(ESI) [M+H]+=273；1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 12.3(br.、1H)、8.06(s、1H)、7.36(s、1H)、7.04(m、1H)、6.96(s、1H)、5.74(dd、J=15.6および1.6 Hz、1H)、3.54(d、J=6.8 Hz、2H)、2.57(s、3H)、1.47(s、9H)。
(±)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-ピリジン-2-イル-酪酸tert-ブチルエステル
【０１３６】
【化３０】
2007516967.tif 000032
【０１３７】
オーブン乾燥フラスコ中の-70℃の無水エーテル(1 mL)中2-ブロモピリジン(281.4 mg、1.781 mmol、6.4 equiv.)の溶液に、窒素下でn-ブチルリチウム(2.5 M、0.713 mL、1.781 mmol、6.4 equiv)を滴加した。得られた深紅の溶液を5分間撹拌し、次いで次の工程に使用した。
【０１３８】
50-mLオーブン乾燥フラスコに、ジ-n-ブチルスルフィド(261 mg、1.781 mmol、6.4 equiv)およびヨウ化第一銅(170 mg、0.891 mmol、3.2 equiv)を窒素下で加えた。無水エーテル(1 mL)を加え、懸濁液を0℃に冷却し、次いで2-ピリジニルリチウムをカニューレを介して加えた。黄褐色沈殿物が形成された。0℃で15分間撹拌した後、冷浴を除去し、無水エーテル(1 mL)中の4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブタ-2-エン酸tert-ブチルエステル(75.8 mg、0.278 mmol、1.0 equiv)をシリンジを介して加えた。暗溶液を室温で40分間撹拌した。LCMSは、所望の生成物の形成を示した。次に、反応混合物を水性水酸化アンモニウム/塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルの間に分配した(撹拌すると、固体は次第に溶解して青色水性溶液となった。)。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して油状物を得た。注意深くフラッシュカラムクロマトグラフィ(塩化メチレン中5%メタノール)を行い、所望の生成物(10.4 mg、11%)を得、これをさらに精製することなく用いた。MS(ESI) 352(M H)+、296(M-tBu)+。
(±)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-ピリジン-2-イル-酪酸
【０１３９】
【化３１】
2007516967.tif 000033
【０１４０】
4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-ピリジン-2-イル-酪酸 tert-ブチルエステル(10 mg、0.028 mmol)を含むフラスコに、ジオキサン(4 M、0.8 mL)中の塩化水素を加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌した(LCMSは2時間後に2/3変換されたことを示した。)。反応混合物を減圧濃縮し、乾燥した。ジオキサン(1 mL)を加え、混合物を再度濃縮して乾燥した。残渣をさらに特徴付けることなく使用した。MS(ESI) 296(MH)+。
【実施例】
【０１４１】
実施例1
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-ピリジン-2-イル-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
【化３２】
2007516967.tif 000034
塩化メチレン(2 mL)中の4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-ピリジン-2-イル-酪酸(白色固体, 0.028 mmol)の溶液に、3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル-2(1H)-キナゾリンオン(7.2 mg, 0.031 mmol, 1.1 equiv)を加えた。トリエチルアミン(30μL)、次いで3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアイン-4(3H)-オン(DEPBT, 9.4 mg, 0.031 mmol 1.1 equiv)を加えた。得られた黄色溶液を室温で1時間で撹拌し、LCMSを行った。さらに1当量のアミンおよびDEPBTを加えた。さらに4時間撹拌した後、LCMSは完全に変換したことを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5N水酸化ナトリウムで減衰させた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(塩化メチレン中の10%メタノール)、所望の生成物(9.0 mg, 2工程で62%)をガラス状固体として得た。MS(ESI) [M+H]+=509, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.5(br., 1H), 8.61-8.52(m, 1H), 7.93(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50-7.38(m, 1H), 6.90(m, 8H), 6.66(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.72-4.62(m, 1H), 4.59-4.48(m, 1H), 4.24(s, 1H), 4.09(s, 1H), 4.07-3.94(m, 1H), 3.80-3.66(m, 1H), 3.20-2.80(m, 4H), 2.72-2.46(m, 2H), 2.45(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.85-1.48(m, 4H)。
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチレン)-コハク酸1-メチルエステル
【０１４２】
【化３３】
2007516967.tif 000035
【０１４３】
t-ブタノール(20 mL)中の7-メチル インダゾールアルデヒド(0.2619 g , 1.64 mmol)およびDBE-4 二塩基性エステル(コハク酸ジメチル)(0.32 mL, 2.45 mmol)の混合物に、カリウムt-ブトキシド(0.4036 g, 3.60 mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で2時間50℃に加熱した。さらに室温で16時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(100 mL)にとり、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。水性層を1N 塩化水素酸でpH3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。混合酢酸エチル溶液を乾燥し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を黄色固体として得た(99%, cis/trans異性体、約40:60)。粗混合物をさらに精製せずに次の工程に用いた。Mass spec.: 275(MH)+。
(±)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸1-メチルエステル
【０１４４】
【化３４】
2007516967.tif 000036
【０１４５】
酢酸エチル(15 mL)およびメタノール(5 mL)中の、2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチレン)-コハク酸1-メチルエステル(0.4440 g, 1.62 mmol)および10%パラジウム炭素(palladized charcoal)(0.04 g)の懸濁液を、Parr装置中50 psiで一夜水素添加した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、次いでろ液を蒸発させて所望の生成物を黄色固体(100%)として得た。Mass spec.: 277(MH)+。
(±)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-4-オキソ-4-[1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-[4H-3',1-ベンゾキサジン-4,4'-ピペリジニル]-酪酸 メチルエステル
【０１４６】
【化３５】
2007516967.tif 000037
【０１４７】
塩化メチレン(15 mL)中の2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸1-メチルエステル (0.2253 g, 0.82 mmol)、1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ-4H-3,1-ジヒドロ-ベンゾキサジン-4'4-ピペリジン(0.1938 g, 0.89 mmol)、およびトリエチルアミン(0.099 g, 0.98 mmol)の溶液を、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアイン-4(3H)-オン(DEPBT, 0.2685 g, 0.90 mmol)で処理した。該混合物を一夜撹拌し、次いで水(3 x 5 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をメタノール/塩化メチレン中の0-10% 2Mアンモニアで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、所望の生成物(53%)を得た。LC/MS: tR=1.40 min, 477.28(MH)+。
同様に製造：
(±)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2Hキナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-酪酸 メチルエステル
【０１４８】
【化３６】
2007516967.tif 000038
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.02(1H, s), 7.98(1H, m), 7,90(1H, m), 7.35-6.89(4H, m), 6.72(1H, m), 4.71(1H, m), 4.57(1H, m), 4.27(1H, s), 4.22(1H, m), 3.85(1H, m), 3.65(3H, m), 3.30(1H, m), 3.11(2H, m), 2.83(2H, m), 2.81-2.54(4H, m), 2.35(1H, m), 1.73-1.67(4H, m).  Mass spec.: 490.32(MH)+。
実施例2 
(±)-3-{1-[3-(3-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
【０１４９】
【化３７】
2007516967.tif 000039
【０１５０】
無水テトラヒドロフラン(4 mL)中のN-ヒドロキシ-2-フェニル-アセトアミジン(0.27 mmol, 3 equiv、これおよび本発明の他のアミジン中間体はJ. Med. Chem. 1993, 1529-1538に記載のごとく製造した)の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム(0.27 mmol, 3 equiv)を加えた。該混合物を65℃で30分間加熱し、次いでテトラヒドロフラン(3 mL)中の(±)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-酪酸メチルエステル(0.09 mmol, 1 equiv)の溶液を添加した。反応混合物を65℃で一夜加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、反応混合物を塩化メチレンにとり、水(3 x 4 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。0〜10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより不純物を含む生成物を得た。最終生成物をプレパラティブHPLCにより27%の収率で得た。LC/MS: tR=1.60 min, 590(MH)+。1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.92(1H, s), 6.90-7.25 (10H, m), 6.74(1H, d, J=8.00Hz), 4.32-4.57(2H, m), 4.24-4.29(2H, m), 3.79-4.06(5H, m), 2.79-3.31(5H, m), 2.57(1H, m), 2.44(3H, s), 1.50-1.82(4H, m)。
実施例3 
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-ピペリジン-1-イルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
【０１５１】
【化３８】
2007516967.tif 000040
【０１５２】
上記実施例2に記載のごとく製造した。LC/MS: tR=1.23 min, 597.48(MH)+。
実施例4
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
【０１５３】
【化３９】
2007516967.tif 000041
【０１５４】
上記実施例2に記載のごとく製造した。LC/MS: tR=1.69 min, 576.37(MH)+。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.07(3H, m), 670-7.47 (10H, m), 4.55-4.73(2H, m), 3.94-4.26(4H, m), 3.11-3.30(4H, m), 2.54-2.82(2H, m), 2.53(3H, s), 1.65-1.77(4H, m)。
実施例5
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
【０１５５】
【化４０】
2007516967.tif 000042
【０１５６】
上記実施例2に記載のごとく製造した。LC/MS: tR=1.40 min, 514.41(MH)+。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(1H, d, J=5.20Hz), 7.45(1H, d, J=7.6 Hz), 7.32(1H, d, J=6.0Hz), 7.14 (1H, m), 6.90-7.05(3H, m), 6.72(1H, m) , 4.45-4.72(2H, m), 3.85-4.28(3H, m), 2.60-3.21(7H, m), 2.55(3H, s), 2.36(3H, m), 1.61-1.82(5H, m)。
実施例6
(±)-3-{1-[4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-ピリジン-4-イルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
【０１５７】
【化４１】
2007516967.tif 000043
【０１５８】
上記実施例2に記載のごとく製造した。LC/MS: tR=1.24 min, 577.33(MH)+。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.47(2H, m), 7.95(1H, d, J=4.0 Hz), 6.86-7.25(6H, m), 6.85(1H, s), 6.66-6.68(2H, d, J=8.0 Hz), 4.44-4.78(2H, m), 3.82-4.28(6H, m), 2.58-3.14(6H, m), 2.43(3H, s), 1.55-1.79(4H, m)。
実施例7
(±)-3-{1-[3-(3-ジメチルアミノメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
【０１５９】
【化４２】
2007516967.tif 000044
【０１６０】
上記実施例2に記載のごとく製造した。LC/MS: tR=1.19 min, 557.55(MH)+。
実施例8
(±)-3-{1-[3-(3-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブチリル]-4,4'-ピペリジニル}-1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-[4H-3',1-ベンゾキサジン
【０１６１】
【化４３】
2007516967.tif 000045
【０１６２】
上記実施例2に記載のごとく製造した。LC/MS: tR=1.57 min, 577.29(MH)+。
実施例9
(±)-3-{1-[3-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ブチリル]-4,4'-ピペリジニル}-1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-[4H-3',1-ベンゾキサジン
【０１６３】
【化４４】
2007516967.tif 000046
【０１６４】
上記実施例2に記載のごとく製造した。LC/MS: tR=1.35 min, 501.31(MH)+。1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.01(1H, m), 6.84-7.38(7H, m), 4.45(1H, m), 3.89(2H, m), 3.40-3.64(2H, m), 2.71-3.18(4H, m), 2.51(3H, m), 2.26(3H, s), 1.85-2.14(4H, m)。
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アクリル酸メチルエステル
【０１６５】
【化４５】
2007516967.tif 000047
【０１６６】
室温でテトラヒドロフラン(30 mL)中のN-ベンジルオキシカルボニル-α-ホスホノグリシントリメチルエステル(5.51 g, 1.2 equiv)の撹拌溶液をテトラメチルグアニジン(1.91 mL, 1.1 equiv)で処理した。10分間後、テトラヒドロフラン(20 mL)中の7-メチルインダゾール-5-カルボキシアルデヒド(2.22 g, 13.86 mmol)を加えた。出発物質の消失はTLCおよびLC/MSでモニターした。室温で5日間後、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を酢酸エチルに溶解した。該溶液を2%リン酸および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。残渣を1)1:1および2)2:1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色泡沫状の生成物を得た(4.93 g, 97%)。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 2.43(3H, s), 3.80(3H, s), 5.12(2H, s), 6.66(1H, s), 7.28(5H, brs), 7.33(1H, s), 7.47(1H, s), 7.74(1H, s), 7.96(1H, s).  Mass spec.: 366.16(MH)+。
(±)-2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸 メチルエステル
【０１６７】
【化４６】
2007516967.tif 000048
【０１６８】
メタノール(125 mL)中の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アクリル酸メチルエステル(4.93 g, 13.49 mmol)の溶液に30分間窒素を通気(bubbling)して脱気し、次いで10%パラジウム炭素(0.6 g)を注意深く加えた。該混合物をParr振盪装置中、40 psiで一夜水素添加した。触媒をセライトパッドでろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して無色泡沫状の生成物を得た(3.62 g, quant.)。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 2.45(3H, s), 2.99(1H, Abq), 3.22(1H, Abq), 3.74(3H, s), 3.89(1H, m), 6.91(1H, s), 7.31(1H, s), 7.73(1H, s)。Mass spec.: 234.11(MH)+。
(±)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 メチルエステル
【０１６９】
【化４７】
2007516967.tif 000049
【０１７０】
室温で塩化メチレン(3 mL)中の(±)-2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル(162.9 mg, 0.698 mmol)の撹拌溶液をカルボニルジイミダゾール(113.2 mg, 1 equiv)で処理した。室温で1.5時間後、3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(161.5 mg, 1 equiv.)を加えた。該混合物を室温で一夜撹拌した。白色沈殿物が形成され、所望の生成物であることが示された。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンでトリチュレートした。生成物をろ過して回収し、塩化メチレンで洗浄し、次いで減圧乾燥して白色固体を得た(241.5 mg, 71%)。いくらかの生成物が母液に残った。1H-NMR(ジメチルホルムアミド-d7, 500 MHz) δ 1.75(4H, m), 2.78(3H, s), 2.7-3.1(4H, m), 3.35(2H, m), 3.86(3H, s), 4.44(2H, s), 4.57(1H, m), 4.72(1H, m), 7.11(3H, m), 7.31(1H, s), 7.34(2H, m), 7.72(1H, s), 9.34(1H, s)。Mass spec.: 491.13(MH)+。
実施例10 
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-(3-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０１７１】
【化４８】
2007516967.tif 000050
【０１７２】
水素化ナトリウム(8 mg, 0.366 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)中のN-ヒドロキシ-2-フェニル-アセトアミジン(50 mg, 0.366 mmol)の溶液に加えた。溶液を60℃で15分間撹拌した。テトラヒドロフラン(5 mL)中の(±)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸メチルエステル(60 mg, 0.122 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を60℃で18時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、次いで水で分配し、塩化メチレン(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。プレパラティブHPLCにより精製した。LC/MS: tR=1.79 min, 591(MH)+。
実施例11
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０１７３】
【化４９】
2007516967.tif 000051
【０１７４】
上記実施例10に記載のごとく製造した。1H-NMR(DMSO-d6)； 9.21(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.11-7.03,(m, 3H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.76-6.74(m, 2H), 4.29-4.25(m, 2H), 4.11(s, 1H), 4.06-4.03(m,3H), 3.59(s, 3H), 3.05-3.00(m, 2H), 2.67(m, 2H), 1.46-1.43(m, 4H). LC/MS:  tR=1.83 min, 515(MH)+。
実施例12 
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(3-ピリジン-4-イルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０１７５】
【化５０】
2007516967.tif 000052
【０１７６】
上記実施例10に記載のごとく製造した。LC/MS:  tR = 1.30 min, 592(MH)+。
実施例13
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-(3-ジメチルアミノメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０１７７】
【化５１】
2007516967.tif 000053
【０１７８】
上記実施例10に記載のごとく製造した。LC/MS:  tR = 1.16 min, 557(MH)+。
4-ブロモ-2,6-ジエチルフェニルジアゾ-t-ブチル スルフィド
【０１７９】
【化５２】
2007516967.tif 000054
【０１８０】
4-ブロモ-2,6-ジエチルアニリン(6.3 g, 27.6 mmol)を24% 塩化水素酸(15 mL)に懸濁させた。撹拌混合物を-20℃に冷却し、温度を-5℃に維持しながら水(5 mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.0 g, 1.05 equiv)を滴加して処理した。-5℃〜-20℃でさらに30分間後、該混合物を固体酢酸ナトリウムでca.pH5に緩衝した。この混合物(ca.-10℃に維持)を、0℃でca.30分間かけてエタノール(25 mL)中のt-ブチルチオール(3.15 mL, 1.0 equiv)の撹拌溶液に部分に分けて加えた。添加後、該混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでクラッシュアイス(ca. 50 mL)を加えた。得られた淡褐色固体をろ過して回収し、水で洗浄し、次いで高真空下で数時間乾燥して6.0 g(66%)の所望の生成物を得た。1H-NMR(CDCl3) δ 1.15(t, J=7.6, 6H), 1.50(s, 9H), 2.27(m, 4H), 7.21(s, 2H)。Mass spec.: 331.08(MH)+。
5-ブロモ-7-エチル-3-メチルインダゾール
【０１８１】
【化５３】
2007516967.tif 000055
【０１８２】
火炎乾燥丸底フラスコに4-ブロモ-2,6-ジエチルフェニルジアゾ-t-ブチル スルフィド(4.0 g, 12.1 mmol)およびカリウムt-ブトキシド(13.2 g, 121 mmol)を満たした。撹拌棒を加え、混合物を窒素下に置いた。これに乾燥ジメチルスルホキシド(35 mL)を加えた。該混合物を室温で一夜勢いよく撹拌した。次に、反応混合物を注意深くクラッシュアイス(130 mL)および10% 塩化水素酸(60 mL)の混合物に注ぎ入れた。得られた懸濁液をろ過して回収し、水で数回洗浄した。該固体を回収し、次いで減圧乾燥して2.85 g(98%)のベージュ色固体を得た。1H-NMR(CD3OD) δ 1.32(t, J=7.6, 3H), 2.50(s, 3H), 2.88(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.68(s, 1H)。Mass spec.: 239.26(MH)+。
7-エチル-3-メチルインダゾール-5-カルボキシアルデヒド
【０１８３】
【化５４】
2007516967.tif 000056
【０１８４】
5-ブロモ-7-エチル-3-メチルインダゾール(2.85 g, 11.9 mmol)および水素化ナトリウム(0.31 g, 1.1 equiv)を、磁気撹拌棒を含む火炎乾燥丸底フラスコに計り入れた。窒素雰囲気下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン(15 mL)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、その間に該混合物は均質になった。撹拌混合物を-78℃に冷却し、ペンタン中tert-ブチルリチウム(1.4 M, 18.7 mL, 2.0 equiv)の溶液を数分間かけて加えた。-78℃で1時間後、ジメチルホルムアミド(2.8 mL)を徐々に加え、混合物を一夜室温に温めた。溶液を0℃に冷却し、注意深く1N塩酸(30 mL)で処理した。数分間後、固体重炭酸ナトリウムをpH9-10になるまで加えた。2層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回洗浄した。混合有機層を、水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより1.5 g(67%)の純粋な物質を得た。LC/MS:  tR =1.15 min, 189.12(MH)+。
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アクリル酸 メチルエステル
【０１８５】
【化５５】
2007516967.tif 000057
【０１８６】
室温でテトラヒドロフラン(15 mL)中のN-ベンジルオキシカルボニル-α-ホスホノグリシントリメチルエステル(3.17 g, 9.57 mmol, 1.2 equiv)の撹拌溶液をテトラメチルグアニジン(1.1 mL, 1.1 equiv)で処理した。10分間後、7-エチル-3-メチルインダゾール-5-カルボキシアルデヒド(1.5 g, 7.98 mmol)を加えた。室温で3日間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して2.5 g(80%)の生成物を得た。LC/MS: tR =1.61 min, 394.16(MH)+。
(±)-2-アミノ-3-(7-エチル-3 メチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸 メチルエステル
【０１８７】
【化５６】
2007516967.tif 000058
【０１８８】
メタノール(15 mL)中の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アクリル酸メチルエステル(1.0 g, 2.54 mmol)を窒素でフラッシュし、次いでパラジウム炭素(10%, 100 mg)で処理した。フラスコを水素でフラッシュし、水素雰囲気下で一夜撹拌した。反応物を窒素でフラッシュし、セライトでろ過し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより0.6 g(91%)の所望の物質を得た。1H-NMR(CD3OD) δ 1.32(m, 3H), 2.5(s, 3H), 2.88(dd, J =7.3, 7.6, 1H), 2.89(dd, J=7.6, 7.6, 1H), 3.02(dd, J=6.4, 7.0, 1H), 3.11(dd, J=7.6, 5.8, 1H), 3.35(s, 1H), 3.65(m, 3H), 7.0(s, 1H), 7.33(s, 1H).  Mass spec.: 262.24(MH)+。
(±)-3-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 メチルエステル
【０１８９】
【化５７】
2007516967.tif 000059
【０１９０】
0℃のテトラヒドロフラン(6 mL)中の(±)-2-アミノ-3-(7-エチル-3 メチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル(0.55 g, 2.1 mmol)の撹拌溶液をカルボニルジイミダゾール(0.37 g, 1.1 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(0.53g, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して0.94 g(86%)の白色粉末を得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.26(t, J=7.5, 3H), 1.49(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.83(dd, J=7.3, 7.6, 1H), 2.84(dd, J=15.0, 7.6, 1H), 2.88-3.10(m, 1.5H), 3.18(d, J=5.5, 0.5H), 3.61(s, 3H), 4.04-4.16(m, 3H), 4.28(m, 2H), 6.76(d, J=7.9, 1H), 6.86(m, 2H), 7.04-7.25(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.40(s, 1H), 9.18(s, 1H), 12.59(s, 1H).  Mass spec.: 519.37(MH)+。
(±)-3-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
【０１９１】
【化５８】
2007516967.tif 000060
【０１９２】
室温で1:1 テトラヒドロフラン/メタノール(30 mL)中の(±)-3-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸メチルエステル(0.94 g, 1.81 mmol)の懸濁液を、水(10 mL)中の水酸化リチウム1水和物の溶液で処理した。溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水(10 mL)で希釈し、次いでpHを1N 塩酸でca.1に調整した。得られた白色懸濁液を一夜4℃で保存し、生成物をろ過して回収し、小量の水で洗浄し、数時間減圧乾燥し、0.82 g(90%)の所望の生成物を得た。LC/MS:  tR =1.57 min, 505.29(MH)+。
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-カルボモイル(carbomoyl)-2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０１９３】
【化５９】
2007516967.tif 000061
【０１９４】
ジメチルホルムアミド(10 mL)中の(±)-3-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(0.35 g, 0.7 mmol)の撹拌溶液を0℃に冷却し、次いで塩化メチレン(5 mL)、メタノール中7Nアンモニア(0.2 mL, 2 equiv)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.3 mL, 2.5 equiv)およびPyBop(0.38 mg, 0.73 mmol)で順次処理した。溶液を1.5時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィで精製して0.28 g(80%)の所望の生成物を得た。1H-NMR(CD3OD) δ 1.35(m, 4H), 1.46-1.65(m, 3H), 2.53(s, 3H), 2.70-3.05(m, 5H), 3.95-4.15(m, 4H), 4.33(bs, 1H), 4.55(bs, 1H), 6.75(m, 2H), 6.94(bs, 1H), 7.00-7.10(m, 3H)。Mass spec.: 504.35(MH)+。
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-シアノ-2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０１９５】
【化６０】
2007516967.tif 000062
【０１９６】
0℃のピリジン(8 mL)中の4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-カルボモイル-2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド(0.25 g, 0.5 mmol)の撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(0.35 mL, 5.0 equiv)で処理した。該混合物を30分間撹拌し、過剰のメタノールを加えて減衰させた。溶媒を蒸発させ、粗混合物を酢酸エチルに溶解し、5%クエン酸(2X)、水(2X)、および塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、0.24 g(99%)の所望のニトリルを得た。1H-NMR(CD3OD) δ 1.35(t, J=7.6, 3H), 1.53-1.69(m, 4H), 2.54(s, 3H), 2.84(m, 2H), 2.92(dd, J=7.6, 7.6, 1H), 3.19-3.28(m, 2H), 4.10(m, 2H), 4.18(s, 1H), 4.19(s, 1H), 4.38(m, 1H), 4.93(dd, J=7.9, 7.9, 1H) 6.77(d, J=7.9, 1H), 6.93(dd, J=7.3, 7.6, 1H), 7.0(d, J=7.3, 1H), 7.15(m, 2H), 7.46(s, 1H).  Mass spec.: 486.22(MH)+。
実施例14 
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０１９７】
【化６１】
2007516967.tif 000063
【０１９８】
テトラヒドロフラン(6 mL)中の4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-シアノ-2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド(0.25 g, 0.5 mmol)の撹拌溶液をアジドトリメチルスズ(0.16 g, 0.77 mmol)で処理した。得られた懸濁液を一夜加熱還流した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、水(2x)、塩水(2x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより所望のテトラゾールを得た。1H-NMR(CD3OD) δ 1.3(t, J=7.6, 3H), 1.45-1.70(m, 4H), 1.87(m, 1H), 2.0(s, 3H), 2.75-2.90(m, 4H), 3.42(m, 1H), 3.72(d, J=6.6, 1H), 4.12(m, 4H), 4.88(m, 1H), 5.48(dd, J=7.0, 7.9, 1H), 6.77(d, J=7.9, 1H), 6.94(m, 1H) 6.98(s, 1H), 7.09(d, J=7.3, 1H), 7.14(dd, J=7.9, 7.6, 1H), 7.30(s, 1H).  Mass spec.: 529.26(MH)+。
実施例15 
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(フェネチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド、および
実施例16 
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０１９９】
【化６２】
2007516967.tif 000064
【０２００】
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド(30 mg, 0.05 mmol, 1.0 equiv)、炭酸ナトリウム(18.0 mg, 3.0 equiv)、および2-ブロモエチル-ベンゼン(11 mg, 1.1 equiv)の混合物をジメチルスルホキシド中で混合し、混合物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(3X)で抽出した。混合有機抽出物を水(3X)、塩水(3X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。プレパラティブHPLCで精製し、標記位置異性体を得た。1H-NMR(CD3OD) δ 1.24-1.35(m, 6H), 1.43-1.72(m, 5H), 2.5(s, 3H), 3.40(m, 1H), 4.14(m, 3H), 4.38(m, 1H), 4.84(m, 1H), 4.85(dd, J=7.0, 7.0, 1H), 5.45(m, 1H), 6.75(d, J=7.6, 1H), 6.93(dd, J=7.3, 8.5, 1H), 7.04(m, 3H), 7.10(s, 1H), 7.15(m, 4H).  Mass spec.: 633.89(MH)+および4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド。1H-NMR(CD3OD) δ 1.15(m, 7H), 1.29(m, 3H), 2.5(m, 3H), 2.82(m, 1H), 2.85(dd, J=7.3, 8.2, 1H), 3.4-3.6(m, 2H) 14.3, 3H), 3.75-4.0(m, 3H), 4.85(m, 1H), 6.90-7.12(m, 3H), 7.40(s, 1H), 7.57(dd, J=7.9, 6.4, 1H), 8.02(s, 1H), 8.03(s, 1H).  Mass spec.: 633.89(MH)+。
実施例17
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０２０１】
【化６３】
2007516967.tif 000065
【０２０２】
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド(50 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv)、炭酸ナトリウム(40.0 mg, 3.0 equiv)、およびヨードメタン(24μL, 3.0 equiv)の混合物をジメチルスルホキシド中で混合し、混合物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(3X)で抽出した。混合有機抽出物を水(3X)、塩水(3X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。プレパラティブHPLCで精製し、標記化合物を得た。1H-NMR(CD3OD) δ 1.30(m, 4H), 1.57(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.75-2.95(m, 5H), 3.40(m, 2H), 3.68(m, 3H), 4.05-4.40(m, 6H), 5.35(m, 1H), 6.75(m, 1H), 6.95(dd, J=7.3, 7.6, 1H), 6.98(s, 1H), 7.12(m, 2H), 7.35(s, 1H).  Mass spec.: 543.42(MH)+。
実施例18
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０２０３】
【化６４】
2007516967.tif 000066
【０２０４】
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド(30 mg, 0.05 mmol, 1.0 equiv)、炭酸ナトリウム(18.0 mg、3.0 equiv)、および臭化ベンジル(8μL, 1.1 equiv)の混合物をジメチルスルホキシド中で混合し、混合物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(3X)で抽出した。混合有機抽出物を水(3X)、塩水(3X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。プレパラティブHPLCで精製して2つのアルキル化位置異性体の混合物を得、これは分離しなかった。LC/MS:  tR=1.68 min, 619.44(MH)+。
実施例19 
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-ピリジン-4-イル メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０２０５】
【化６５】
2007516967.tif 000067
【０２０６】
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド(30 mg, 0.05 mmol, 1.0 equiv)、炭酸ナトリウム(18.0 mg, 3.0 equiv)、および臭化ベンジル(17 mg, 1.1 equiv)の混合物をジメチルスルホキシド中で混合し、混合物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(3X)で抽出した。混合有機抽出物を水(3X)、塩水(3X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。プレパラティブHPLCで精製して2つのアルキル化位置異性体の混合物を得、これを分離しなかった。LC/MS:  tR=1.68 min, 619.44(MH)+。
実施例20
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-オキソ-2フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド、および
実施例21
(±)-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド
【０２０７】
【化６６】
2007516967.tif 000068
【０２０８】
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド(30 mg, 0.05 mmol, 1.0 equiv), 炭酸ナトリウム(18.0 mg, 3.0 equiv)、および2-ブロモエチル-ベンゼン(8μL, 1.1 equiv)の混合物をジメチルスルホキシド中で混合し、混合物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(3X)で抽出した。混合有機抽出物を水(3X)、塩水(3X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。プレパラティブHPLCで精製し、標記位置異性体を得た。1H-NMR(CD3OD) δ 0.88(m, 3H), 1.10-1.40(m, 8H), 1.46-1.78(m, 6H), 1.94(s, 1H), 2.5(m, 2H), 2.78-2.93(m, 2H), 3.33-3.68(m, 3H), 4.06-4.43(m, 3H), 5.50(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.91(m, 1H), 7.10(m, 2H), 7.65-7.80(m, 3H), 8.07(d, J=8.6, 1H).  Mass spec.: 647.83(MH)+、ならびに4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-(7-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド。 1H-NMR(CD3OD) δ 1.25-1.40(m, 6H), 1.58(d, J=15.87, 1H), 2.48(m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.77-2.93(m, 2H), 3.30-3.60(m, 6H), 3.80(dd, J=11.9, 13.1, 1H), 3.92(d, J=14.0, 14.0, 1H), 3.96(d, J=14.0, 1H), 4.07-4.22(m, 2.5H), 5.40-5.55(m, 1H), 6.10-6.30 (m, 2H), 6.75(dd, J=7.3, 7.3, 1H), 6.92(m, 1H), 7.03-7.16(m, 3H) 7.41(s, 1H), 7.57(m, 2H), 7.70(m,1H).  Mass spec.: 647.85(MH)+。
エチル 4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタ-2-エノエート
【０２０９】
【化６７】
2007516967.tif 000069
【０２１０】
テトラヒドロフラン(10 mL)中のエチル 4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ブタ-2-エノエート(760 mg, 3.11 mmol, 1.0 equiv.)の透明溶液に、ジシクロヘキシルメチルアミン(2.6 mL, 6.2 mL, 2.0 equiv)、次いで2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.66 mL, 3.73 mmol, 1.2 equiv)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を0.5N水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残った無色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中20%酢酸エチル)、所望の生成物を無色油状物として得た(1.08 g, 93%)。 MS(ESI) [M+H]+=375。
(±)-エチル 3-(4-エチルピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート
【０２１１】
【化６８】
2007516967.tif 000070
【０２１２】
オーブン乾燥フラスコ中の、-70℃の無水エーテル(1.2 mL)中2-ブロモ-4-エチルピリジン(310 mg, 1.665 mmol, 4.4 equiv)の溶液に、n-ブチルリチウム(2.5 M, 0.67 mL, 1.66 mmol, 4.4 equiv)を窒素下でシリンジにて滴加した。得られた深紅の溶液を5分間撹拌し、次の工程に用いた。
【０２１３】
50-mLオーブン乾燥フラスコに、窒素下でジ-n-ブチルスルフィド(244 mg, 1.665 mmol, 4.4 equiv)およびヨウ化第一銅(159 mg, 0.832 mmol, 2.2 equiv)を加えた。無水エーテル(1.2 mL)を加え、懸濁液を0℃に冷却し、次いで2-ピリジニルリチウムの溶液をカニューレで加えた。黄褐色沈殿物が形成された。0℃で20分間撹拌し、次いで冷浴を除去し、無水エーテル(1.2 mL)中のエチル 4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタ-2-エノエート(141.7 mg, 0.378 mmol, 1.0 equiv.)をシリンジで加えた。該溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を水性水酸化アンモニウム/塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの間に分配した(撹拌すると、固体は次第に溶解し青色水性溶液が得られた。)。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(塩化メチレン中の5%メタノール)により所望の生成物(80 mg, 44%)を得、これをさらに精製することなく用いた。MS(ESI) 482(MH)+。
(±)-3-(4-エチルピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタン酸
【０２１４】
【化６９】
2007516967.tif 000071
【０２１５】
テトラヒドロフラン(4 mL)中の(±)-エチル 3-(4-エチルピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート(80 mg, 0.166 mmol, 1.0 equiv)を含むフラスコに、水酸化リチウム(2.0 M, 0.34 mL, 4.0 equiv)を加えた。懸濁液を窒素下で一夜60℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。塩化水素酸(1N, 0.6 mL)を加え、該溶液を酢酸エチルで抽出した。水性溶液を水酸化ナトリウム(1N)でpH7に調整し、酢酸エチルで再抽出した。混合酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して淡黄色油状物を得た。MS(ESI) 454(MH)+。
(±)-3-(1-(3-(4-エチルピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０２１６】
【化７０】
2007516967.tif 000072
【０２１７】
塩化メチレン(3 mL)中の、(±)-3-(4-エチルピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタン酸(0.166 mmol, 1.0 equiv)の溶液に、3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル-2(1H)-キナゾリンオン(46 mg, 0.199 mmol, 1.2 equiv)を加えた。次に、トリエチルアミン(70μL)、次いで3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアイン-4(3H)-オン(DEPBT, 60 mg, 0.199 mmol 1.2 equiv)を窒素下で加えた。得られた混濁黄色溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5N水酸化ナトリウム溶液で減衰させた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(塩化メチレン中の10%メタノール)、所望の生成物を得た(2工程で72 mg, 65%): (ESI) 667(MH)+。
実施例22
(±)-3-(1-(3-(4-エチルピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０２１８】
【化７１】
2007516967.tif 000073
【０２１９】
テトラヒドロフラン(2 mL)中の(±)-3-(1-(3-(4-エチルピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(69 mg, 0.103 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(0.21 mL, 0.207 mmol, 2 equiv)中の1M テトラブチルアンモニウムフロリドを加えた。該混合物を窒素下、60℃で4時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(塩化メチレン中の10%メタノール)、所望の生成物(50.3 mg, 91%)を白色粉末として得た：MS(ESI) [M+H]+=537.  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.42(m, 1H), 7.95-7.91(m, 2H), 7.22-7.10(m, 2H), 7.06-6.60(m, 6H), 4.70-4.64(m, 1H), 4.60-4.42(m, 1H), 4.24-3.90(m, 3H), 3.78-3.60(m, 1H), 3.26-2.92(m, 3H), 2.92-2.38(m, 8H), 1.78-1.50(m, 3H), 1.50-1.12(m, 2H), 1.12-0.94(m, 3H)。
【０２２０】
以下の実施例では、実施例22での製造に用いたのと同様の方法論を用いて製造した。
実施例23
(±)-8-フルオロ-3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０２２１】
【化７２】
2007516967.tif 000074
MS(ESI) [M+H]+=527, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.68-8.50(m, 1H), 7.92(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.56-7.36(m, 2H), 7.24-6.70(m, 7H), 4.76-4.60(m, 1H), 4.60-4.42(m, 1H), 4.26(s, 1H), 4.13(s, 1H), 4.01(t, 1H), 3.80-3.62(m, 1H), 3.20-2.76(m, 4H), 2.72-2.32(m, 5H), 1.78-1.46(m, 3H), 1.46-1.12(m, 2H)。
実施例24
(±)-3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン
【０２２２】
【化７３】
2007516967.tif 000075
MS(ESI) [M+H]+=506, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.54(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.50-6.86(m, 10H), 4.72(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.03(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.20-2.90(m, 5H), 2.80-2.50(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.42-2.10(br, 1H), 2.06-1.80(m, 2H), 1.58-0.96(m, 3H).  HPLC tR=1.23 min。
実施例25
(±)-3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-メチルピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０２２３】
【化７４】
2007516967.tif 000076
MS(ESI) [M+H]+=523, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.40(m, 1H), 7.93(s, 1H), 7.26-6.60(m, 9H), 4.72-4.36(m, 2H), 4.24(s, 1H), 4.20-3.90(m, 2H), 3.20-2.78(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.30-1.96(m, 2H), 1.90-1.24(m, 8H), 1.24(s, 3H)。
実施例26
(±)-3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(5-メチルピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０２２４】
【化７５】
2007516967.tif 000077
MS(ESI) [M+H]+=523, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39(d, J=11.2 Hz, 1H), 8.02(d, J=16.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.32-7.05(m, 3H), 7.05-6.78(m, 4H), 6.78-6.65(m, 1H), 4.72-4.60(m, 1H), 4.60-4.42(m, 1H), 4.22(s, 1H), 4.10(s, 1H), 4.08-3.90(m, 1H), 3.78-3.60(m, 1H), 3.20-2.78(m, 4H), 2.70-2.56(m, 1H), 2.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 2.25(s, 3H), 1.80-1.52(m, 4H), 1.52-1.10(m, 2H)。
実施例27
(±)-3-(1-(3-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０２２５】
【化７６】
2007516967.tif 000078
MS(ESI) [M+H]+=539, 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.53(d, J=26.0 Hz, 1H), 7.89(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.66-7.58(m, 1H), 7.23(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20-7.07(m, 4H), 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.78(dd, J=8.0 and 2.0 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 4.60-4.48(m, 2H), 4.45-4.32(m, 1H), 4.32(s, 1H), 4.20(s, 1H), 4.06(t, J=15.0 Hz, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 3.34-3.31(m, 1H), 3.28-2.94(m, 5H), 2.82-2.50(m, 2H), 1.90-1.20(m, 6H)。
実施例28
(±)-6-(1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-2-イル)ニコチンアルデヒド
【０２２６】
【化７７】
2007516967.tif 000079
【０２２７】
固体(±)-3-(1-(3-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(20.9 mg, 0.025 mmol, 1.0 equiv)、およびDess-Martin試薬(21.8 mg, 2.0 equiv)を無水塩化メチレン(2 mL)に溶解した。混濁溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を0.5N水酸化ナトリウムで減衰させた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮してオフホワイト固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(塩化メチレン中10%MeOH)で精製し、無色油状固体の所望の生成物(9.5 mg, 69%)を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.02(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.06(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.94-7.82(m, 2H), 7.18-7.08(m, 4H), 7.08-6.84(m, 3H), 6.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.68-4.44(m, 2H), 4.24, 4.16(2s, 1H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.88-3.76(br. 1H), 3.30-2.92(m, 4H), 2.72-2.47(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.84-1.35(m, 6H)。
実施例29
(±)3-(1-(4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０２２８】
【化７８】
2007516967.tif 000080
【０２２９】
ジクロロエタン(1 mL)中の、(±)-6-(1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-2-イル)ニコチンアルデヒド(先の実施例、8 mg, 0.015 mmol, 1.0 equiv.)の溶液をピペリジン2滴で処理した。過剰のNa(OAc)3BHを加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(塩化メチレン中メタノール中の、10%の2Mアンモニア)で直接精製し、所望の生成物(10.1 mg, 2工程で72%)を得た。MS(ESI) [M+H]+=606, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.33(m, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 7.04-6.97(m, 2H), 6.94-6.85(m, 3H), 6.64(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.67(d, J=14.0 Hz, 1H), 4.60-4.45(m, 1H), 4.24, 4.14(2s, 1H), 4.10-3.90(m, 1H), 3.70-3.64(m, 1H), 3.41-3.37(m, 2H), 3.18-2.80(m, 5H), 2.72-2.10(m, 12H), 1.75-1.28(m, 8H). HPLC tR=1.22 min。
4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３０】
【化７９】
2007516967.tif 000081
【０２３１】
塩化メチレン(100 mL)中の、3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン塩酸塩(1.5347g, 5.73 mmol)およびトリエチルアミン(2.39 mL, 3.0 equiv)の溶液に、窒素下室温でニトロフェニルクロロホルメート(1.3863g, 1.2 equiv)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体を得た。この固体を塩化メチレン(60 mL)にとり、1N水酸化ナトリウム(30 mL)で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して固体を得た。該固体をさらに塩化メチレン(20 mL)でトリチュレートし、所望の生成物(1.41g, 62%)を得た。HPLC tR=1.85 min, MS(ESI)[M+H+=397.07。
【０２３２】
同様に製造した：
4-ニトロフェニル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化８０】
2007516967.tif 000082
収率：60%.  1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28(s, 1H), 8.30(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.47(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.08-7.04(m, 1H), 6.98(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 4.46-4.40(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.32-4.26(m, 1H), 4.18-4.13(m, 1H), 3.19-3.14(m, 1H), 3.05-2.99(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.68-1.66(m, 2H).  Mass spec.: 415(MH)+。
イソキノリン-3-カルバルデヒド
【０２３３】
【化８１】
2007516967.tif 000083
【０２３４】
トルエン中のメチル 3-イソキノリンカルボキシレート(2.0 g, 10.7 mmol)の溶液を-78℃に冷却した。該溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1M, 21.4 mL, 21.4 mmol)をシリンジで徐々に15分間かけて加えた。-78℃のまま、反応物をエーテル(80 mL)、酢酸(20 mL)、および水(8 mL)の溶液で減衰させ、次いで該混合物を一夜徐々に室温に温めた。有機層をデカントし、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(勾配1:4 酢酸エチル/ヘキサン〜1:3 酢酸エチル/ヘキサン)により1.1gの標記化合物を得た(65%の収率)。1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.24(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.07-7.98(m, 2H), 7.82-7.32(m, 2H).  Mass spec.: 158(MH)+。
ジフェニル(6-ブロモピリジン-2-イル)(フェニルアミノ)メチルホスホネート
【０２３５】
【化８２】
2007516967.tif 000084
【０２３６】
室温でイソプロパノール(22 mL)に溶解した2-ブロモピリジル-6-カルボキシアルデヒド(1.92 g, 10 mmol)に、アニリン(1.1 mL, 12 mmol)、次いで(PhO)2P(O)H(3.4 mL, 16 mmol)を加えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を2時間室温に放置し、冷蔵庫で20分間冷却し、次いで固体をろ過し、イソプロパノールで3回洗浄した。高真空下で乾燥し、白色固体の所望の生成物を得た(4.38 g, 88%)。MS(ESI) [M+H]+=495。
【０２３７】
以下の中間体を同様に製造した：
ジフェニル(4-ニトロピリジン-2-イル)(フェニルアミノ)メチルホスホネート
【化８３】
2007516967.tif 000085
MS(ESI) [M+H]+=484. HPLC tR=1.83 min。
ジフェニル(フェニルアミノ)(キノリン-2-イル)メチルホスホネート
【０２３８】
【化８４】
2007516967.tif 000086
収率：83.2%. MS(ESI) [M+H]+=467. HPLC tR=1.93 min。
ジフェニル(6-tert-ブトキシピリジン-2-イル)(フェニルアミノ)メチルホスホネート
【０２３９】
【化８５】
2007516967.tif 000087
収率：82.3%. MS(ESI) [M+Na]+=511. HPLC tR=2.03 min。
ジフェニル(4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン-2-イル)(フェニルアミノ) メチル-ホスホネート
【０２４０】
【化８６】
2007516967.tif 000088
収率：78.2%. MS(ESI) [M+H]+=561. HPLC tR=2.36 min。
メチル 2-((ジフェノキシホスホリル)(フェニルアミノ)メチル)イソニコチネート
【０２４１】
【化８７】
2007516967.tif 000089
収率：74.6%.  MS(ESI) [M+Na]+=496. HPLC tR=2.03 min。
ジフェニルイソキノリン-3-イル(フェニルアミノ)メチルホスホネート
【０２４２】
【化８８】
2007516967.tif 000090
収率：84%.  1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.33(s, 1H), 8.17-8.12(m, 2H), 7.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.68(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.37-7.25(m, 4H), 7.21-7.04(m, 6H), 6.99-6.02(m, 4H), 6.71(dd, J=10.2, 4.8 Hz, 1H), 6.59(t, J=7.0 Hz, 1H), 5.80(d, J=10.2 Hz, 0.5 H), 5.72(d, J=10.2 Hz, 0.5H).  Mass spec.: 467(MH)+。
ジフェニル(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)(フェニルアミノ)メチルホスホネート
【０２４３】
【化８９】
2007516967.tif 000091
収率：92%.  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24-6.74(14H, m), 5.53(1H, d, J=24.), 2.37(6H, s). HPLC tR=2.05 min, MS(ESI)[M+H+]=446.11。
ジフェニル フラン-2-イル(フェニルアミノ)メチルホスホネート
【０２４４】
【化９０】
2007516967.tif 000092
収率：98%.  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.31(18H, m), 5.30(1H, d, J=24.4Hz).  HPLC tR=2.10 min, MS(ESI)[M+Na+]=428.04。
ジフェニル ベンゾフラン-2-イル(フェニルアミノ)メチルホスホネート
【０２４５】
【化９１】
2007516967.tif 000093
収率：98%.  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.31(20H, m), 5.41(1H, d, J=24.8Hz).  HPLC tR=2.23 min, MS(ESI) [M+H+]=456.01。
7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
【０２４６】
【化９２】
2007516967.tif 000094
【０２４７】
0℃の乾燥テトラヒドロフラン(120 mL)中の7-メチル-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(5.0 g, 31.25 mmol)およびN-メチル-ジシクロヘキシルアミン(13.5 mL, 62.35 mmol) の溶液に、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(6.65 mL, 39.5 mmol)を加えた。氷浴を除去し、5時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィにより8.5 g(93%)を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.3(br., 1H), 8.13(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.12(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.31(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.60(s, 3H)。
1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノン
【０２４８】
【化９３】
2007516967.tif 000095
【０２４９】
オーブン乾燥フラスコに窒素下で炭酸セシウム(1.98 g, 6.09 mmol, 1.3 equiv、高真空下150℃で16時間乾燥)、次いでジフェニル(6-ブロモピリジン-2-イル)(フェニルアミノ)メチルホスホネート(2.32 g, 4.68 mmol)、および7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド(1.36 g, 4.68 mmol)を満たした。無水テトラヒドロフラン(9.6 mL)、次いで無水イソプロパノール(2.4 mL)を窒素下シリンジで導入した。黄色懸濁液を窒素下室温で一夜(16.5 h)撹拌した。得られた懸濁液に1N 塩酸(16 mL)を加え、得られた赤色溶液を、LCMSが所望の生成物に完全に加水分解されたことを示すまで室温で2時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム(12 mL)で中和し、次いで酢酸エチル(3X)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色油状の所望の生成物を得た(2.013 g, 93.6%)。MS(ESI) [M+H]+=461. HPLC tR=2.09 min。
【０２５０】
以下の中間体を同様に製造した：
2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エタノン
【化９４】
2007516967.tif 000096
収率：75.4%(2工程)。  MS(ESI) [M+H]+=432. HPLC tR=2.11 min。
1-(6-tert-ブトキシピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノン
【０２５１】
【化９５】
2007516967.tif 000097
収率：100%.  MS(ESI) [M+H]+=454. HPLC tR=2.16 min。
メチル 2-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)アセチル)イソニコチネート
【０２５２】
【化９６】
2007516967.tif 000098
MS(ESI) [M+H]+=440. HPLC tR=2.20 min。イソプロピルエステル(溶媒交換からの)と混合: MS(ESI) [M+H]+=468. HPLC tR=2.31 min。
2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エタノン
【０２５３】
【化９７】
2007516967.tif 000099
収率：80%.  1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.71(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.83-7.77(m, 1H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.68(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.60-3.55(m, 2H), 2.57(s, 3H), 0.93-0.87(m, 2H), -0.06(s, 9H).  Mass spec.: 382(MH)+。
1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノン
【０２５４】
【化９８】
2007516967.tif 000100
収率：53%.  1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.31(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.05-8.02(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.97-7.94(m, 1H), 7.77-7.68(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.68(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.60-3.54(m, 2H), 2.58(s, 3H), 0.92-0.85(m, 2H), -0.07(s, 9H).  Mass spec.: 432(MH)+。
(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノール
【０２５５】
【化９９】
2007516967.tif 000101
【０２５６】
窒素下室温でメタノール(10 mL)中の(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノン(977 mg, 2.12 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(97 mg, 2.55 mmol, 1.2 equiv)を一度に加えた。該溶液を室温で1時間撹拌した。次に、メタノールを減圧下で除去し、次いで残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して淡黄色油状物を得た(1g, 100%)。MS(ESI) [M+H]+=463. HPLC tR=1.93 min。
【０２５７】
以下の中間体を同様に製造した：
(±)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-ニトロピリジン-2-イル)エタノール
【化１００】
2007516967.tif 000102
収率：11.3%(2工程)。  MS(ESI) [M+H]+=429. HPLC tR=1.81 min。
(±)-1-(6-tert-ブトキシピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノール
【０２５８】
【化１０１】
2007516967.tif 000103
収率：51.8%.  MS(ESI) [M+Na]+=478. HPLC tR=1.97 min。
(±)-メチル 2-(1-ヒドロキシ-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)イソニコチネート
【０２５９】
【化１０２】
2007516967.tif 000104
収率：30%(28%のイソプロピルエステルとともに).  MS(ESI) [M+Na]+=464. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.16(s, 1H), 6.81(s, 1H), 5.53(s, 2H), 5.02-4.95(m, 1H), 4.30(br., 1H), 3.77(s, 3H), 3.50(t, J=8.2 Hz, 2H), 3.12(dd, J=13.8および3.8 Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.6および8.8 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 0.81(t, J=8.2 Hz, 2H), -0.14(s, 9H). HPLC tR=1.98 min。
2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エタノール
【０２６０】
【化１０３】
2007516967.tif 000105
収率：68%.  1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.53(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.60(td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.25(bs, 1H), 7.17(t, J=7.7 Hz, 2H), 5.68(s, 2H), 5.01-4.97(m, 1H), 3.62-3.56(m, 2H), 3.16-3.09(m, 1H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.56(s, 3H), 0.93-0.88(m, 2H), -0.06(s, 9H).  Mass spec.: 384(MH)+。
1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノール
【０２６１】
【化１０４】
2007516967.tif 000106
収率：68%.  1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.22(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.95(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.30(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.68(s, 2H), 5.16-5.11(m, 1H), 3.62-3.56(m, 2H), 3.30(dd, J=13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.04(dd, J=13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 0.94-0.88(m, 2H), -0.06(s, 9H).   Mass spec.: 434(MH)+。
2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エタノール
【０２６２】
【化１０５】
2007516967.tif 000107
収率：14%(3工程)。  HPLC tR=1.72 min, MS(ESI)[M+H+]=384.19.
1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノール
【０２６３】
【化１０６】
2007516967.tif 000108
収率：36%(3工程)。  1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.98(1H, s), 7.36(1H, s), 6.93(1H, s), 6.92(1H, s), 5.69(2H, s), 5.05(1H, m), 3.59(2H, t, J=8.0Hz), 3.36(1H, m), 2.94(1H, m), 2.56(3H, s), 2.48(6H, s), 0.92(2H, t, J=8.0 Hz), -0.04(9H, s).  HPLC tR=1.94 min, MS(ESI)[M+H+]=413.21。
1-(フラン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノール
【０２６４】
【化１０７】
2007516967.tif 000109
収率：27%(3工程)。  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(1H, s), 7.40(1H, s), 7.32(1H, s), 6.89(1H, s), 6.23(1H, m), 5.68(2H, s), 4.96(1H, m), 3.64(2H, t, J=8.4 Hz), 3.23(1H, m), 3.18(1H, m), 2.56(3H, s), 0.92(2H, t, J=8.4 Hz), -0.06(9H, s).  HPLC tR=2.06 min, MS(ESI)[M+H+]=373.12。
1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノール
【０２６５】
【化１０８】
2007516967.tif 000110
収率：35%(3工程)。  HPLC tR=2.15 min, MS(ESI)[M+H+=423.06。
(±)-2-(1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０２６６】
【化１０９】
2007516967.tif 000111
【０２６７】
無水塩化メチレン(10 mL)中のフタルイミド(294 mg, 2 mmol)およびトリフェニルホスフィン(525 mg, 2 mmol)の溶液をシリンジを介して(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノール (460 mg, 1 mmol)に加えた。次に、得られた懸濁液に、窒素下室温でシリンジを介してジイソプロピルアジドジカルボキシレート(0.3 mL, 1.5 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜(17h)撹拌した。該混合物をヘキサンで希釈し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製して淡黄色油状物を得た(700 mg, 100%)。MS(ESI) [M+H]+=592. HPLC tR=2.05 min。
以下の中間体を同様に製造した:
(±)-2-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０２６８】
【化１１０】
2007516967.tif 000112
収率：79%. MS(ESI) [M+H]+=513. HPLC tR=1.87 min。
(±)-2-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-ニトロピリジン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０２６９】
【化１１１】
2007516967.tif 000113
収率：83%. MS(ESI) [M+H]+=558. HPLC tR=1.99 min。
(±)-2-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０２７０】
【化１１２】
2007516967.tif 000114
収率：89.4%. MS(ESI) [M+H]+=563. HPLC tR=2.03 min。
2-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０２７１】
【化１１３】
2007516967.tif 000115
収率：44%.  1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.24(s, 1H), 7.95(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.84-7.81(m, 2H), 7.76-7.73(m, 2H), 7.68(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.62(m, 2H), 7.58(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.09-6.06(m, 1H), 5.64(s, 2H), 4.04-3.99(m, 1H), 3.90-3.86(m, 1H), 3.61-3.57(m, 2H), 2.53(s, 3H), 0.92-0.88(m, 2H), -0.07(s, 9H).  Mass spec.: 563(MH)+。
(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタンアミン
【０２７２】
【化１１４】
2007516967.tif 000116
【０２７３】
メタノール(10 mL)中の(±)-2-(1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1 mmol)の溶液を、室温で30分間および70℃で5時間ヒドラジン(0.16 mL, 5 mmol)で処理した。該混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣を1N水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。淡黄色油状物(100%)は使用するのに十分なほどに純粋であった。MS(ESI) [M+H]+=461. HPLC tR=1.62 min。
以下の中間体を同様に製造した:
(±)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エタンアミン
【０２７４】
【化１１５】
2007516967.tif 000117
収率：100%.  MS(ESI) [M+H]+=383.  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.62-7.54(m, 1H), 7.24(s, 2H), 7.16-7.10(m, 1H), 6.89(s, 1H), 5.69(s, 2H), 4.30-4.24(m, 1H), 3.64-3.56(m, 2H), 3.15(dd, J=13.4および5.0 Hz, 1H), 2.85(dd, J=13.2および8.8 Hz, 1H), 2.57(s, 3H), 2.15 -1.85(br., 2H), 0.95-0.86(m, 2H), -0.051(s, 9H).  HPLC tR=1.54 min。
(±)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-ニトロピリジン-2-イル)エタンアミン
【０２７５】
【化１１６】
2007516967.tif 000118
収率：100%. MS(ESI) [M+H]+=428. HPLC tR=1.51 min。
(±)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エタンアミン
【０２７６】
【化１１７】
2007516967.tif 000119
収率：96.4%. MS(ESI) [M+H]+=433. HPLC tR=1.67 min。
1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタンアミン
【０２７７】
【化１１８】
2007516967.tif 000120
収率：88%.  1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.26(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.97(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.70(s, 2H), 4.52-4.49(m, 1H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.35-3.32(m, 1H), 3.02-2.98(m, 1H), 2.57(s, 3H), 0.95-0.92(m, 2H), -0.03(s, 9H).  Mass spec.: 433(MH)+。
(±)-N-(1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２７８】
【化１１９】
2007516967.tif 000121
【０２７９】
無水塩化メチレン(6 mL)中の(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタンアミン(389 mg, 0.843 mmol)およびカルボニルジイミダゾール(144 mg, 0.885 mmol, 1.05 equiv)の溶液を室温で1時間撹拌した。次に、固体3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル-2(1H)-キナゾリンオン(HCl塩, 248 mg, 0.927 mmol, 1.1 equiv)を一度に、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.22 mL, 1.26 mmol, 1.5 equiv)を加えた。得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(塩化メチレン中の10%メタノール)所望の生成物(548 mg, 90.4%)を淡黄色油状物として得た： (ESI) 718(MH)+。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10(br. 1H), 7.91(s, 1H), 7.28-7.26(m, 1H), 7.17-6.75(m, 7H), 6.71(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 5.20-5.10(m, 1H), 5.00-4.84(m, 2H), 4.58-4.45(m, 1H), 4.06(d, J=14.0 Hz, 2H), 3.57(t, J=8.2 Hz, 2H), 3.25-3.18(dd, 1H), 3.02-2.92(dd, 1H), 2.90-2.78(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.78-1.46(m, 4H), 0.88(t, J=8.2 Hz, 2H), -0.083(s, 9H). HPLC tR=1.96 min。
以下の中間体を同様に製造した:
(±)-N-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２８０】
【化１２０】
2007516967.tif 000122
収率：62%. (ESI) 640(MH)+。HPLC tR=1.61 min。
(±)-N-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-ニトロピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２８１】
【化１２１】
2007516967.tif 000123
収率：79.5%. (ESI) 684(MH)+。 HPLC tR=1.89 min。
(±)-N-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２８２】
【化１２２】
2007516967.tif 000124
収率：16%. (ESI) 690(MH)+。 HPLC tR=1.71 min。
(±)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２８３】
【化１２３】
2007516967.tif 000125
収率：28.4%. (ESI) 708(MH)+。 HPLC tR=1.74 min。
N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２８４】
【化１２４】
2007516967.tif 000126
収率：61%.  Mass spec.: 690(MH)+。
4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２８５】
【化１２５】
2007516967.tif 000127
収率：85%.  Mass spec.: 708(MH)+。
(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８６】
【化１２６】
2007516967.tif 000128
【０２８７】
オーブン乾燥フラスコに、(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノール(102.6 mg, 0.222 mmol)およびp-ニトロフェニル クロロホルメート(89.4 mg, 0.444 mmol, 2.0 equiv)、次いで窒素下で塩化メチレン(2 mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.1 mL, 0.555 mmol, 2.5 equiv)を加えた。該混合物を室温で2日間撹拌した。固体8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル-2(1H)-キナゾリンオン(105 mg, 0.44 mmol, 2.0 equiv)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.2 mL)を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次に、それを酢酸エチルで希釈し、0.5N水酸化ナトリウム、水、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中70%酢酸エチル)所望の生成物を得た(91 mg, 55.6%)。(ESI) 737(MH)+。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.92(s, 1H), 7.50-6.70(m, 9H), 6.02-5.80(m, 1H), 5.80-5.45(m, 2H), 4.60-3.78(m, 4H), 3.70-3.48(m, 2H), 3.48-3.02(m, 2H), 3.00-2.62(m, 2H), 2.57(s, 3H), 1.90-0.70(m, 7H), -0.08(s, 9H).  HPLC tR=2.04 min。
以下の中間体を同様に製造した:
(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８８】
【化１２７】
2007516967.tif 000129
収率：45.9%. (ESI) 719(MH)+。HPLC tR=2.07 min。
(±)-11-(6-tert-ブトキシピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８９】
【化１２８】
2007516967.tif 000130
収率：67%. (ESI) 735(M+Na)+. HPLC tR=2.69 min。
N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２９０】
【化１２９】
2007516967.tif 000131
収率：定量的。  1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.52(s, 1H), 9.26(s, 1H), 7.97(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.67-7.63(m, 2H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.53(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.46-7.42(m, 2H), 7.86-7.81(m, 1H), 7.19(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 6.85(bs, 1H), 5.63(s, 2H), 5.41-5.37(m, 1H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.60-3.56(m, 2H), 3.45-3.37(m, 1H), 3.25-3.17(m, 1H), 3.13-3.08(m, 1H), 2.50(s, 3H), 3.00-2.91(m, 2H), 1.98-1.92(m, 2H), 1,58-1.43(m, 3H), 0.99-0.93(m, 1H), 0.91-0.88(m, 2H), -0.06(s, 9H).  Mass spec.: 687(MH)+。
(±)-2-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボニルオキシ)エチル)イソニコチン酸
【０２９１】
【化１３０】
2007516967.tif 000132
【０２９２】
テトラヒドロフラン(6 mL)中の、(±)-メチル 2-(1-ヒドロキシ-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)イソニコチネート(233 mg, 0.527 mmol 1.0 equiv)および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(251 mg, 0.632 mmol, 1.2 equiv) の懸濁液に、水素化ナトリウム(91 mg, 7 equiv)を一度に加えた。得られた混合物を窒素下室温で一夜撹拌した。該混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸でpH5に酸性化した。水性部分を酢酸エチルで2回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(塩化メチレン中20%メタノール)、所望の酸(227 mg, 62.8%)を黄褐色固体として得た。(ESI) 685(MH)+。HPLC tR=2.19 min。
実施例30
(±)-N-(1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２９３】
【化１３１】
2007516967.tif 000133
【０２９４】
テトラヒドロフラン(8 mL)中の(±)-N-(1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(197.4 mg, 0.274 mmol)の溶液にテトラヒドロフラン(0.55 mL, 0.549 mmol, 2 equiv)中の1Mテトラブチルアンモニウムフロリドを加えた。該混合物を窒素下60℃で4時間撹拌した。さらに0.5 mLのTBAFを加え、該混合物を一夜撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。固体残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(塩化メチレン中の10%メタノール)、所望の生成物(98 mg, 61%)を白色固体として得た。MS(ESI) [M+H]+=588, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(s, 1H), 7.32-6.78(m, 9H), 6.69(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.79(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.17(q, J=6.8 Hz, 1H), 4.60-4.48(m, 1H), 4.25-4.00(m, 4H), 3.27(dd, J=13.2および6.4 Hz, 1H), 3.06(dd, J=13.6および8.0 Hz, 1H), 2.85(t, J=11.4 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 1.80 -1.50(m, 5H). HPLC tR=1.62 min。
【０２９５】
以下の実施例を同様に製造した：
実施例31
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【化１３２】
2007516967.tif 000134
収率：95%. MS(ESI) [M+H]+=510. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.52(m, 1H), 7.90(s, 1H), 7.58-7.40(m, 2H), 7.20-6.77(m, 7H), 6.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.18(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.20(q, J=7.6 Hz, 1H), 4.58-4.48(m, 1H), 4.21(s, 2H), 4.21 -4.05(m, 1H), 3.33(dd, J=13.2および5.6 Hz, 1H), 3.08(dd, J=13.4および8.2 Hz, 1H), 3.00-2.77(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.80-1.50(m, 6H).  HPLC tR=1.07 min。
実施例32
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-ニトロピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２９６】
【化１３３】
2007516967.tif 000135
収率：6.2%. MS(ESI) [M+H]+=555. HPLC tR=1.46 min。
実施例33
(±)-N-(1-(4-フルオロピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２９７】
【化１３４】
2007516967.tif 000136
収率：8.7%(これは(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-ニトロピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミドとの共生成物として形成された)。MS(ESI) [M+H]+=528. HPLC tR=1.23 min。
実施例34
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２９８】
【化１３５】
2007516967.tif 000137
収率：80%. MS(ESI) [M+H]+=560. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.42(m, 5H), 7.20-6.78(m, 8H), 6.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.48-5.30(m, 1H), 4.65-4.48(m, 1H), 4.23-4.12(m, 4H), 3.58-3.40(m, 1H), 3.28-3.08(m, 1H), 3.02-2.82(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.90-1.48(m, 6H). HPLC tR=1.22 min。
実施例35
(±)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０２９９】
【化１３６】
2007516967.tif 000138
収率：56%. MS(ESI) [M+H]+=578. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.42(m, 5H), 7.20 -6.40(m, 8H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.67-4.50(m, 1H), 4.31-4.12(m, 4H), 3.54-3.40(m, 1H), 3.24-3.08(m, 1H), 3.02-2.84(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.90-1.45(m, 6H). HPLC tR=1.23 min。
実施例36
N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０３００】
【化１３７】
2007516967.tif 000139
収率：75%.  1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 10.80(bs, 1H), 9.23(s, 1H), 7.93(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86(s, 0.7H), 7.78(s, 0.3H), 7.65-7.59(m, 2H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.51(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46-7.40(m, 2H), 7.33(s, 0.3H), 7.30(s, 0.7H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.93-6.92(m, 1H), 5.96-5.90(m, 1H), 5.40-5.35(m, 1H), 4.16-4.12(m, 2H), 3.43-3.37(m, 1H), 3.25-3.20(m, 1H), 3.14-3.09(m, 1H), 2.99-2.91(m, 2H), 2.62(s, 1H), 2.41(s, 2H), 1.52-1.43(m, 3H).  Mass spec.: 557(MH)+。
実施例37
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(6-フェニルピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０３０１】
【化１３８】
2007516967.tif 000140
【０３０２】
(±)-N-(1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(24.6 mg, 0.0418 mmol, 1.0 equiv)を満たしたマイクロ波管に、フェニルボロン酸(7.1 mg, 0.0585 mmol, 1.4 equiv), Pd(PPh3)4(4.8 mg, 0.1 equiv)、トルエン(1 mL)、エタノール(0.2 mL)、および炭酸カリウム溶液(2M, 0.085 mL)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波で140℃で30分間加熱した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(10%メタノール/塩化メチレン)により所望の生成物(20 mg, 81.6%)をオフホワイト固体として得た: MS(ESI) [M+H]+=586. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.86(m, 3H), 7.65-6.82(m, 12H), 6.74(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.32(br., 1H), 5.35-5.20(m, 1H), 4.62-4.48(m, 1H), 4.30-4.08(m, 4H), 3.40(dd, J=13.2および4.2 Hz, 1H), 3.13(dd, J=13.2および8.4 Hz, 1H), 3.02-2.83(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.80-1.55(m, 4H). HPLC tR=1.51 min。
実施例38
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０３０３】
【化１３９】
2007516967.tif 000141
【０３０４】
マイクロ波管に窒素下で(±)-N-(1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(11 mg, 0.0187 mmol, 1.0 equiv), Pd(PPh3)4(2 mg, 0.1 equiv)および無水テトラヒドロフラン(0.5 mL)を満たした。ZnMeCl(テトラヒドロフラン中2.0M, 0.12 mL, 0.24 mmol)をシリンジを介して加えるとガスが発生した。バイアルを密封し、マイクロ波で110℃で4時間加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、次いで残渣を酢酸エチルと濃水酸化アンモニウム溶液の間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(10%メタノール/塩化メチレン)により所望の生成物(9.2 mg, 94%)を白色粉末として得た。MS(ESI) [M+H]+=524. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.33(br., 1H), 7.22-6.80(m, 7H), 6.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59(br., 1H), 6.20(br., 1H), 5.20-5.08(m, 1H), 4.62-4.48(m, 1H), 4.22(s, 2H), 4.20-4.03(m, 2H), 3.40-3.28(m, 1H), 3.10-2.97(m, 1H), 2.97-2.78(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.95-1.50(m, 5H). HPLC tR=1.11 min。
実施例39
(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３０５】
【化１４０】
2007516967.tif 000142
収率：74.2%. MS(ESI) [M+H]+=607. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 7.60-6.60(m, 8H), 5.92(br., 1H), 4.65-3.80(m, 5H), 3.55-3.07(m, 2H), 3.02-2.60(m, 2H), 2.49(s, 3H), 1.90-1.00(m, 6H). HPLC tR=1.77 min。
実施例40
(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３０６】
【化１４１】
2007516967.tif 000143
収率：26.7%. MS(ESI) [M+H]+=589.  HPLC tR=1.76 min。
実施例41
(±)-1-(6-tert-ブトキシピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３０７】
【化１４２】
2007516967.tif 000144
収率：43%. MS(ESI) [M+Na]+=605. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.95(s, 2H), 7.45-6.59(m, 7H), 6.50(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.90-5.80(m, 1H), 4.60-3.90(m, 4H), 3.42-3.18(m, 2H), 3.05-2.60(m, 3H), 2.48(s, 3H), 1.82-1.68(m, 2H), 1.59(s, 9H), 1.45-1.28(m, 4H). HPLC tR=2.42 min。
実施例42
(±)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３０８】
【化１４３】
2007516967.tif 000145
【０３０９】
固体(±)-1-(6-tert-ブトキシピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(先の実施例)(20.6 mg)を1mLギ酸(90%)で処理した。2時間後、該混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。さらに高真空下で乾燥し、オフホワイト粉末上の生成物を得た(11.8 mg, 63.4%)。MS(ESI) [M+H]+=527. HPLC tR=1.68 min。
実施例43
(±)-1-(6-イソブチルピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１０】
【化１４４】
2007516967.tif 000146
【０３１１】
マイクロ波管を(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(13.9 mg, 0.0229 mmol, 1.0 equiv)およびPd(PPh3)4(ca. 2 mg)で満たした。次に、イソブチル亜鉛ブロミド(テトラヒドロフラン中0.5M、0.46 mL, 0.23 mmol, 10 equiv)を窒素下でシリンジを介して加えた。バイアルを密封し、マイクロ波で110℃で4時間加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと0.5N水酸化ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(10%メタノール/塩化メチレン)により所望の生成物(9.8 mg, 73.3%)をガラス状固体として得た。MS(ESI) [M+H]+=585. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.94(s, 1H), 7.60-7.28(m, 2H), 7.15-6.68(m, 7H), 6.01(br., 1H), 4.60-4.40(m, 1H), 4.40-4.15(m, 2H), 4.15-3.90(m, 1H), 3.85-3.15(m, 2H), 3.03-2.60(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.20-2.02(m, 1H), 1.82-1.40(m, 4H), 1.40-1.12(m, 2H), 1.00-0.90(m, 6H). HPLC tR=1.44 min。
下記実施例を同様に製造した:
実施例44
(±)-1-(6-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１２】
【化１４５】
2007516967.tif 000147
収率：43%. MS(ESI) [M+H]+=655. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.85(m, 1H), 7.60-7.40(m, 1H), 7.15-6.52(m, 9H), 5.98(t, J=6.4 Hz, 1H), 4.65-3.88(m, 8H), 3.52-3.18(m, 2H), 3.05-2.60(m, 4H), 2.46(s, 3H), 1.82-1.38(m, 4H). HPLC tR=2.32 min。
実施例45
(±)-1-(6-シアノピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１３】
【化１４６】
2007516967.tif 000148
【０３１４】
マイクロ波管を(±)-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(18 mg, 0.0296 mmol, 1.0 equiv)およびPd(PPh3)4(ca. 4 mg)およびZn(CN)2(14 mg, 0.12 mmol, 4 equiv)で満たした。DMF(0.5 mL)をシリンジを介して加えた。バイアルを密封し、マイクロ波で200℃で20分間加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水酸化アンモニウム溶液の間に分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(10% メタノール/塩化メチレン)により所望の生成物(15.9 mg, 97%)を白色固体として得た。MS(ESI) [M+H]+=554. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.72(br., 1H), 7.62-7.54(m, 1H), 7.37(br., 1H), 7.18-6.70(m, 6H), 6.08-5.83(m, 1H), 4.65-3.80(m, 6H), 3.55-3.10(m, 2H), 3.10-2.64(m, 2H), 2.53(s, 3H), 1.90-1.40(m, 4H). HPLC tR=1.90 min。
実施例46
(±)-1-(4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１５】
【化１４７】
2007516967.tif 000149
【０３１６】
収率：64%(2工程)。 MS(ESI) [M+H]+=541. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.50(d, 1H), 8.04-7.85(m, 1H), 7.55-7.20(m, 4H), 7.20-6.80(m, 4H), 6.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.98-5.78(m, 1H), 4.65(s, 2H), 4.52-3.70(m, 4H), 3.40-3.03(m, 4H), 3.03-2.62(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.05-1.10(m, 5H). HPLC tR=1.43 min。
実施例47
(±)-1-(4-ホルミルピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１７】
【化１４８】
2007516967.tif 000150
【０３１８】
固体(±)-1-(4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(28 mg, 0.0518 mmol, 1.0 equiv)に、Dess-Martin試薬(44 mg, 0.104 mmol, 2.0 equiv)および無水塩化メチレン(4 mL)を加えた。混濁溶液を室温で2時間撹拌した。反応を0.5N水酸化ナトリウムで減衰させた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮してオフホワイト固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(10% メタノール/塩化メチレン)により精製し、オフホワイト粉末状の所望の生成物(23 mg, 82.4%)を得た。MS(ESI) [M+Na]+=559. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.02(s, 1H), 8.88(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.70-7.40(m, 3H), 7.26-6.75(m, 5H), 6.67(br., 1H), 6.13-5.90(m, 1H), 4.65-3.75(m, 4H), 3.50-3.10(m, 3H), 3.10-2.68(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.95-1.38(m, 5H). HPLC tR=1.59 min。
実施例48
(±)-2-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボニルオキシ)エチル)イソニコチン酸
【０３１９】
【化１４９】
2007516967.tif 000151
【０３２０】
塩化メチレン(0.8 mL)中の(±)-2-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボニルオキシ)エチル)イソニコチン酸(ca. 14.5 mg)の溶液を窒素下で一夜0.4 mLトリフルオロ酢酸で処理した。LCMSで完全に変換したことが示された後、粗生成物をprep-HPLCで精製し、所望の酸を淡黄色油状物として得た(4.5 mg, 38.5%)。MS(ESI) [M+H]+=555. HPLC tR=1.75 min。
実施例49
(±)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２１】
【化１５０】
2007516967.tif 000152
【０３２２】
塩化メチレン(0.7 mL)中の(±)-2-(2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボニルオキシ)エチル)イソニコチン酸(39.2 mg, 0.057 mmol, 1.0 equiv.)の溶液に、窒素下室温でジメチルホルムアミド滴(触媒)を加え、次いで塩化オキサリル(塩化メチレン中2M、0.15 mL, 0.3 mmmol, 5 equiv)を滴加した。2時間後、過剰のピペリジンを滴加し、該混合物をさらに1時間撹拌した。該混合物を濃縮してゲルとし、次いで塩化メチレン(2 mL)に懸濁した。トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、得られた透明黄褐色溶液を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣を1N水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(6%メタノール/塩化メチレン)で精製し、オフホワイト固体の所望の生成物(30.4 mg, 85.4%)を得た。MS(ESI) [M+H]+=622. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.69(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.95(br., 1H), 7.70(br., 1H), 7.50-6.80(m, 6H), 6.68(br., 1H), 6.05-5.94(m, 1H), 4.65-3.80(m, 4H), 3.64(br., 2H), 3.50-3.18(m, 2H), 3.18-2.60(m, 4H), 2.48(s, 3H), 1.85-1.44(m, 9H), 1.44-1.10(m, 4H). HPLC tR=1.79 min。
1-(フラン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２３】
【化１５１】
2007516967.tif 000153
【０３２４】
テトラヒドロフラン(3 mL)中の1-(フラン-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エタノール(0.11 mmol)および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.13 mmol)の溶液に、窒素下室温で水素化ナトリウム(95%, 0.33 mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌した。塩化メチレン(15 mL)を加え、該混合物を水で洗浄した(4 x 5 mL)。有機層を乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。
以下の中間体を同様に製造した:
2-(7-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２５】
【化１５２】
2007516967.tif 000154
【０３２６】
単離せず。
2-(7-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２７】
【化１５３】
2007516967.tif 000155
【０３２８】
単離せず。
2-(7-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２９】
【化１５４】
2007516967.tif 000156
【０３３０】
単離せず。
1-(7-(フラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-2-イル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３１】
【化１５５】
2007516967.tif 000157
【０３３２】
単離せず。
2-(7-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３３】
【化１５６】
2007516967.tif 000158
【０３３４】
単離せず。
1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2-(7-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３５】
【化１５７】
2007516967.tif 000159
【０３３６】
単離せず。
1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2-(7-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３７】
【化１５８】
2007516967.tif 000160
【０３３８】
単離せず。
1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(7-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5 イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３９】
【化１５９】
2007516967.tif 000161
【０３４０】
単離せず。
2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３４１】
【化１６０】
2007516967.tif 000162
【０３４２】
収率：82%.  1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.65(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.25-7.19(m, 2H), 6.98-6.96(m, 2H), 6.94-6.91(m, 2H), 6.66(s, 1H), 6.04-5.95(m, 1H), 5.71-5.57(m, 2H), 4.54-4.45(m, 1H), 4.35-4.16(m, 3H), 3.97-3.90(m, 0.6H), 3.65-3.52(m, 2H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.94-2.74(m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.63-1.55(m, 3H), 1.40-1.35(m, 0.4 H), 0.94-0.91(m, 3H), -0.04(s, 9H).  Mass spec.: 659(MH)+。
2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３４３】
【化１６１】
2007516967.tif 000163
収率：54%.  1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.63(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.68-7.57(m, 1H), 7.20-6.86(m, 5H), 6.60(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 6.02-5.91(m, 1H), 5.70-5.55(m, 2H), 4.52-3.83(m, 5H), 3.64-3.50(m, 2H), 3.39-3.20(m, 2H), 2.94-2.68(m, 2H), 2.56(s, 3H), 1.77-1.58(m, 2H), 1.28-1.17(m, 2H), 0.93-0.82(m, 3H), -0.07(s, 9H).  Mass spec.: 641(MH)+。
1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３４４】
【化１６２】
2007516967.tif 000164
収率：74%.  1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.34(bs, 1H), 8.05-7.99(m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.82-7.64(m, 4H), 7.06-6.86(m, 4H), 6.64(s, 1H), 6.21-6.14(m, 1H), 5.70-5.59(m, 2H), 4.50-4.04(m, 5H), 3.63-3.54(m, 2H), 3.48-3.39(m, 2H), 2.94-2.74(m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.72-1.56(m, 4H), 0.93-0.87(m, 2H), -0.05(s, 9H).  Mass spec.: 709(MH)+。
1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３４５】
【化１６３】
2007516967.tif 000165
収率：48%.  1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ  9.31(s, 1H), 7.97(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.77-7.59(m, 4H), 7.15-6.88(m, 4H), 6.62-6.57(m, 2H), 6.16-6.10(m, 1H), 5.68-5.53(m, 2H), 4.46-3.87(m, 5H), 3.61-3.33(m, 4H), 2.95-2.67(m, 2H), 2.56(s, 3H), 1.74-1.62(m, 2H), 1.38-1.20(m, 2H), 0.93-0.84(m, 2H), -0.08(s, 9H).  Mass spec.: 691(MH)+。
実施例50
N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０３４６】
【化１６４】
2007516967.tif 000166
【０３４７】
これを、上記実施例36に記載のごとく、N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミドから定量的量で得た。1H-NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.00(bs, 1H), 9.36(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.14(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98(s, 1H),. 7.95(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79-7.74(m, 2H), 7.68-7.65(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.12(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.02(t, J=7.6 Hz, 2H), 6.87(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.76(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.19-5.14(m, 1H), 4.80-4.25(m, 1H), 4.13-4.11(m, 2H), 3.19-3.11(m, 4H), 3.05-3.01(m, 1H), 2.76-2.62(m, 1H), 2.50(s, 3H), 1.60-1.54(m, 4H).  Mass spec.: 560(MH)+。
実施例51
4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０３４８】
【化１６５】
2007516967.tif 000167
【０３４９】
これを、上記実施例36に記載のごとく、4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミドから定量的量で得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 10.34(s, 1H), 9.24(s, 1H), 7.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87(s, 0.8H), 7.80(s, 0.2H), 7.85-7.63(m, 2H), 7.57-7.54(m, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.13-7.11(m, 1H), 6.96-6.93(m, 2H), 6.88-6.77(m, 3H), 5.98-5.94(m, 1H), 5.35-5.31(m, 1H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.22(s, 2H), 4.14-4.11(m, 2H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.22-3.17(m, 1H), 2.92-2.82(m, 3H), 2.63(s, 0.6H), 2.42(s, 2.4H), 1.64-1.60(m, 3H).  Mass spec.: 578(MH)+。
実施例52
1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５０】
【化１６６】
2007516967.tif 000168
【０３５１】
これを、上記実施例36に記載のごとく、1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートから59%の収率で得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.29(s, 1H), 7.97(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94-7.85(m, 1H), 7.76(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.46-7.35(m, 1H), 7.15-7.03(m, 2H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.15-6.10(m, 1H), 4.51-3.98(m, 5H), 3.49-3.33(m, 2H), 2.90-2.69(m, 3H), 2.48(s, 3H), 1.66-1.52(m, 3H).  Mass spec.: 579(MH)+。
実施例53
1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５２】
【化１６７】
2007516967.tif 000169
【０３５３】
これを、上記実施例36に記載のごとく、1-(イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートから82%の収率で得た。1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.31(s, 1H), 7.99-7.87(m, 2H), 7.77-7.57(m, 4H), 7.40-7.35(m, 0.5H), 7.15-6.88(m, 5H), 6.62(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.12-6.08(m, 1H), 6.90-6.85(m, 0.5H), 4.46-3.93(m, 5H), 3.49-3.33(m, 2H), 3.02-2.72(m, 3H), 2.67(s, 0.5H), 2.46(s, 2.5 H), 1.80-1.64(m, 2H), 1.26-1.17(m, 1H).  Mass spec.: 561(MH)+。
実施例54
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５４】
【化１６８】
2007516967.tif 000170
【０３５５】
これを、上記実施例36に記載のごとく、2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートから40%の収率で得た。1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.66(s, 1H), 7.95(s, 0.7H), 7.88(s, 0.3H), 7.68-7.63(m, 1H), 7.40-6.90(m, 6H), 6.71(s, 0.3H), 6.67(s, 0.7H), 6.62(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.99-5.84(m, 2H), 4.52-3.87(m, 5H), 3.44-3.12(m, 2H), 3.03-2.71(m, 2H), 2.68(s, 1H), 2.47(s, 2H), 1.78-1.66(m, 2H), 1.25-1.20(m, 1H).  Mass spec.: 511(MH)+。
実施例55
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５６】
【化１６９】
2007516967.tif 000171
【０３５７】
これを、上記実施例36に記載のごとく、2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートから64%の収率で得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.67(s, 1H), 7.97(s, 0.6H), 7.90(s, 0.4H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.46-7.29(m, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.08-6.78(m, 5H), 5.97-5.91(m, 2H), 4.54-3.96(m, 5H), 3.47-3.26(m, 2H), 2.95-2.73(m, 2H), 2.71(s, 1H), 2.50(s, 2H), 1.79-1.49(m, 2H), 1.42-1.36(m, 1H).  Mass spec.: 529(MH)+。
実施例56
1-(フラン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５８】
【化１７０】
2007516967.tif 000172
【０３５９】
上記実施例30に記載のごとく77%の収率で製造。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99(1H, s), 7.66(1H, s), 7.41(1H, s), 7.34(1H, 広幅), 7.11(1H, m), 7.09(1H, m), 6.89(1H, m), 6.69(1H, s), 6.29(1H, m), 6.25(1H, m), 5.97(1H, m),4.47(1H, 広幅), 4.24(2H, m), 4.05(1H, 広幅), 3.33(2H, m), 2.98(1H, m), 2.80(2H, 広幅), 2.51(3H, s), 1.78(1H, m), 1.62(2H, 広幅), 1.32(2H, m).  HPLC tR=1.96 min, MS(ESI)[M+Na]+=522.07。
実施例57
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６０】
【化１７１】
2007516967.tif 000173
【０３６１】
上記実施例30に記載のごとく6%の収率(3工程)で得た。 HPLC tR=1.48 min, MS(ESI)[M+H]+=511.21。
実施例58
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６２】
【化１７２】
2007516967.tif 000174
【０３６３】
上記実施例30に記載のごとくの29%の収率で得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.53(2H, m), 7.95(1H, s), 7.56(1H, s), 7.27(2H, m), 7.16(1H, m), 7.13-6.91(4H, m), 6.66(1H, d, J=8.0Hz), 5.94(1H, t, J=6.8 Hz), 4.50(1H, br), 4.34-4.06(4H, br), 3.31(1H, br), 3.16(1H, br), 2.90-2.68(3H, br), 2.48(3H, s), 1.80-.49(3H, br).  HPLC tR=1.48 min, MS(ESI)[M+H]+=511.26。
実施例59
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６４】
【化１７３】
2007516967.tif 000175
【０３６５】
上記実施例30に記載のごとくの64%の収率で得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.52(2H, m), 7.95(1H, s), 7.56(1H, s), 7.27(2H, m), 6.90-6.71(5H, m), 5.95(1H, t, J=6.8 Hz), 4.50(1H, br), 4.34-4.06(4H, br), 3.31(1H, br), 3.16(1H, br), 2.90-2.68(3H, br), 2.48(3H, s), 1.80-1.49(3H, br).  HPLC tR=1.50 min, MS(ESI)[M+H]+=529.24。
実施例60
1-(フラン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６６】
【化１７４】
2007516967.tif 000176
【０３６７】
上記実施例30に記載のごとく22%の収率で得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.02(1H, s), 7.41(1H, s), 7.36(1H, s), 7.03-6.82(6H, m), 6.29(2H, m), 5.97(1H, m), 4.48(1H, 広幅), 4.30-4.04(5H, m), 3.33(2H, m), 2.51(3H, s), 1.78(1H, m), 1.62(3H, 広幅).  HPLC tR=1.96 min, MS(ESI)[M+Na]+=540.12。
実施例61
2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(キノリン-2-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６８】
【化１７５】
2007516967.tif 000177
【０３６９】
上記実施例30に記載のごとく8%の収率で得た。HPLC tR=1.77 min, MS(ESI)[M+H]+=561.14。
実施例62
1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３７０】
【化１７６】
2007516967.tif 000178
【０３７１】
上記実施例30に記載のごとく45%の収率で得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.98(1H, s), 7.49-7.10(7H, m), 6.88(1H,s), 5.84(1H, m), 4.48-4.09(2H, m), 3.45-2.70(5H, m), 2.46(9H, s), 2.00-1.35(4H, m).  HPLC tR=1.90 min, MS(ESI)[M+H]+=537.18。
実施例63
1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３７２】
【化１７７】
2007516967.tif 000179
【０３７３】
上記実施例30に記載のごとく2%の収率で得た。 HPLC tR=1.84 min, MS(ESI)[M+H]+=558。
実施例64
1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３７４】
【化１７８】
2007516967.tif 000180
【０３７５】
上記実施例30に記載のごとく41%の収率で得た。HPLC tR=2.14 min, MS(ESI)[M+H]+=550.09。
メチル-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)アクリレート
【０３７６】
【化１７９】
2007516967.tif 000181
【０３７７】
0℃のテトラヒドロフラン(30 mL)中の7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2-H-インダゾール-5-カルバルデヒド(8.5 g, 29.3 mmol)およびメチル-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(10 g, 32.2 mmol, 1.1 equiv)の撹拌溶液に、テトラメチルグアニジン(5.9 mL, 49.8 mmol, 1.7 equiv)を加えた。10分間後、氷浴を除去し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、11.2 g(83%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 300 MHz) δ -0.05(s, 9H), 0.84-0.96(m, 2H), 1.14(bs, 9H), 2.56(s, 3H), 3.58-3.70(m, 2H), 3.82(s, 3H), 5.73(s, 2H), 7.41(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.84(s, 1H), 8.41(s, 1H)。Mass spec.: 462.5(MH)+。
(±)-メチル-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)プロピオネート
【０３７８】
【化１８０】
2007516967.tif 000182
【０３７９】
メタノール(20 mL)中のメチル-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)アクリレート(3.7 g, 8.0 mmol)の溶液を、窒素(2X)でフラッシュし、次いでパラジウム(炭素上10%、0.37 g)で処理した。フラスコを水素でフラッシュし、parr装置で60 psiで一夜振盪させた。反応物を窒素でフラッシュし、セライトでろ過し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより2.3g(63%)を得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ -0.03(s, 9H), 0.92-0.97(m, 2H), 1.41(s, 9H), 2.59(s, 3H), 3.00-3.17(m, 2H), 3.59-3.67(m, 2H), 3.71(s, 1H), 4.54-4.64(m, 1H), 4.92-5.01(m, 1H), 5.71(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.12-7.19(m, 2H), 8.01(s, 1H).  Mass spec.: 464.29(MH)+。
(±)-tert-ブチル-1-ヒドロキシ-3-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)プロパン-2-イルカルバメート
【０３８０】
【化１８１】
2007516967.tif 000183
【０３８１】
メチル-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)プロピオネート(2.35 g, 5.06 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素リチウム(0.45 g, 4.0 equiv)を加えた。30分後、氷浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸で注意深く減衰させた。有機層を分離し、水(2x)、塩水(2x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して標記化合物2.12 g(quant.)を得、これを精製せずに次の反応に用いた。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ -0.03(s, 9H), 0.90-0.96(m, 2H), 1.40(s, 9H), 2.60(s, 3H), 2.80-2.89(m, 2H), 3.54-3.98(m, 5H), 4.76(d, J=7.6, 1H), 5.71(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.30(s, 1H), 8.00(s, 1H).  Mass spec.: 436.4(MH)+。
(±)-tert-ブチル-3-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート
【０３８２】
【化１８２】
2007516967.tif 000184
【０３８３】
tert-ブチ-1-ヒドロキシ-3-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)プロパン-2-イルカルバメート(0.3 g, 0.69 mmol)を無水ジメチル スルホキシド(2.5 mL)に溶解した。次に、トリエチルアミン(0.29 mL, 2.07 mmol)を加え、次いで反応混合物を氷浴を用いてca.5℃に冷却した。ジメチルスルホキシド(2 mL)中の、三酸化硫黄ピリジン錯体(0.33 g, 2.07 mmol)の溶液を一度に加えた。1分間後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を氷スラリーに注ぎ入れ、次いで酢酸エチル(3X)で抽出した。混合有機抽出物を10%クエン酸(2X)、水(2X)、5%重炭酸ナトリウム(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより0.2g(74%)を得た。Mass spec.(メタノール中): 466.25(M+MeOH+H)+。
(±)-tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０３８４】
【化１８３】
2007516967.tif 000185
【０３８５】
tert-ブチル-3-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(0.57 g, 1.3 mmol)およびグリオキサールトリマー(0.14 g, 2.0 mmol)を、1,4 ジオキサン/水混合物(6:1, 8 mL)中で混合した。この混合物に、水中28%アンモニア(0.35 mL, 5.2 mmol)を加え、反応混合物を80℃で撹拌した。16時間後、さらなるグリオキサール(50 mg)および水中28%アンモニア(0.12 mL)を加え、次いで反応物を80℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、粗混合物を塩化メチレンに溶解し、これを水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより0.33g(54%)を得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ -0.04(s, 9H), 0.88-0.96(m, 2H), 1.33(s, 9H), 2.51(s, 3H), 3.18-3.31(m, 2H), 3.58-3.65(m, 2H), 5.02-5.10(m, 1H), 5.68(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.88(s, 2H), 7.17(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.94(s, 1H).  Mass spec.: 472.16(MH)+。
実施例65
(±)-N-(1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０３８６】
【化１８４】
2007516967.tif 000186
【０３８７】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(100 mg, 0.212 mmol)をトリフルオロ酢酸/塩化メチレン混合物(1:1, 2 mL)に溶解し、窒素下で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗混合物を強陽イオン交換カラムに通した。カラムを数容量のメタノールで洗浄した後、所望のアミンをメタノール中2Mアンモニアでカラムを洗浄することにより得た。濃縮後、アミンを0℃でジメチルホルムアミド(1.5 mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(34.0 mg, 1.1 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(48.0 mg, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して48 mg(50%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.50-1.70(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.70-2.95(m, 3H), 3.40(m, 1H), 4.00-4.50(m, 6H), 5.23(dd, J=6.4, 9.2, 1H), 6.79(d, J=7.6, 1H), 6.93-7.05(m, 5H), 7.04-7.20(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.40(s, 1H).  Mass spec.: 499.4(MH)+。
実施例66
(±)-N-(1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０３８８】
【化１８５】
2007516967.tif 000187
【０３８９】
ジメチル スルホキシド(0.6 mL)中の、N-(1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(13 mg, 0.026 mmol)およびヨードメタン(4.0μL, 2 equiv)の溶液を、炭酸カリウム(11 mg, 3.0 equiv)で処理し、次いで反応混合物を窒素下で16時間撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(2X)で抽出した。有機層を塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィで精製して2.0 mg(15%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.56-1.73(m, 4H), 2.52(s, 3H), 2.79-2.93(m, 2H), 3.29(s, 3H), 4.09-4.22(m, 2H), 4.23(s, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 5.23(dd, J=8.2, 7.4, 1H), 6.80(d, J=7.9, 1H), 6.86(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.09-7.20(m, 2H), 7.80(s, 1H).  Mass spec.: 513.1(MH)+。
実施例67
(±)-N-(1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０３９０】
【化１８６】
2007516967.tif 000188
N-(1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(100 mg, 0.2 mmol)および臭化ベンジル(25.0 μL, 1.1 equiv)をジメチルスルホキシド(0.6 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を氷浴に注ぎ入れ、酢酸エチル(2X)で抽出した。有機層を塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィで精製して14.0 mg(12%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.58-1.70(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.75-2.84(m, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 4.02-4.14(m, 3H), 4.23(s, 2H), 4.86(m, 1H), 5.23(s, 2H), 5.29-5.38(m, 1H), 6.85-7.01(m, 3H), 7.10-7.84(m, 10H), 7.96(s, 1H).  Mass spec.: 589.16(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(1-(3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０３９１】
【化１８７】
2007516967.tif 000189
【０３９２】
ジメチルホルムアミド(0.6 mL)中の、tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(20 mg, 0.042 mmol)、3-フルオロ 臭化ベンジル(5.5 μL, 0.045 mmol, 1.1 equiv)、および炭酸カリウム(11.7 mg, 0.09 mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して15.2 mg(63%)を得た。Mass spec.: 580.04(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０３９３】
【化１８８】
2007516967.tif 000190
【０３９４】
ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の、tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(40 mg, 0.085 mmol)、3,5-ジフルオロ臭化ベンジル(11.5μL, 0.089 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸カリウム(23.5 mg, 0.17 mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して40.0 mg(79%)を得た。Mass spec.: 598.4(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０３９５】
【化１８９】
2007516967.tif 000191
【０３９６】
(tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(40 mg, 0.085 mmol)、4-(tert-ブチル)-臭化ベンジル(16.3μL, 0.089 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸カリウム(23.5 mg, 0.17 mmol)をジメチルホルムアミド(1.0 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して36.0 mg(79%)を得た。Mass spec.: 618.6(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(1-(3-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０３９７】
【化１９０】
2007516967.tif 000192
【０３９８】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(80 mg, 0.17 mmol)、3-シアノ 臭化ベンジル(35.0 mg, 0.18 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸カリウム(47.0 mg, 0.34 mmol)をジメチルホルムアミド(1.5 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して85.0 mg(85%)を得た。Mass spec.: 587.72(MH)+。
(±)-tert-ブチル 2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチルカルバメート
【０３９９】
【化１９１】
2007516967.tif 000193
【０４００】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(25 mg, 0.53 mmol)、(2-ブロモエチル)ベンゼン(7.5μL, 0.056 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸カリウム(14.7 mg, 0.106 mmol)をジメチルホルムアミド(1.0 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して9.0 mg(29%)を得た。Mass spec.: 576.5(MH)+。
(±)-tert-ブチル 2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチルカルバメート
【０４０１】
【化１９２】
2007516967.tif 000194
【０４０２】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(25 mg, 0.53 mmol)、(4-ブロモメチル) ピリジン(14.1 mg 0.055 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸カリウム(22.0 mg, 0.16 mmol)をジメチルホルムアミド(1.0 mL)中で混合した。室温で3日間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して23.0 mg(77%)を得た。Mass spec.: 563.3(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０４０３】
【化１９３】
2007516967.tif 000195
【０４０４】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(38.2 mg, 0.081 mmol)、2-フルオロ臭化ベンジル(11.3μL, 0.09 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸カリウム(28.0 mg, 0.2 mmol)をジメチルホルムアミド(1.0 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して26.0 mg(56%)を得た。Mass spec.: 580.38(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０４０５】
【化１９４】
2007516967.tif 000196
【０４０６】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(34.4mg, 0.073 mmol)、4-フルオロ臭化ベンジル(10.5μL, 0.084 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸カリウム(25.0 mg, 0.18 mmol)をジメチルホルムアミド(1.0 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して28.8 mg(68%)を得た。Mass spec.: 580.42(MH)+。
実施例68
(±)-N-(1-(1-(3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４０７】
【化１９５】
2007516967.tif 000197
【０４０８】
tert-ブチル 1-(1-(3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(14.4 mg, 0.025 mmol)を最小量の酢酸エチルに溶解し、次いで塩酸(ジオキサン中4N、1.0 mL)を加えた。該混合物を窒素下で3日間撹拌した。溶媒を除去した後、粗混合物をジエチルエーテルで処理し、沈殿物を得、これをろ過して回収した。得られた固体をジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解した。該混合物を0℃に冷却し、次いでカルボニルジイミダゾール(4.7 mg, 1.1 equiv)およびトリエチルアミン(7.5μL, 0.054 mmol)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(6.7 mg, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して7.2 mg(47%, 2工程)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.49-1.68(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.71-2.84(m, 2H), 3.20-3.27(m, 4H), 4.01-4.15(m, 2H), 4.19(s, 2H), 4.35(m, 1H), 5.12(d, J=16.2, 1H), 5.21-5.30(m, 2H), 6.57-6.69(m, 2H), 6.80(d, J=7.9, 1H), 6.82(s, 1H), 6.88-7.20(m, 8H), 7.91(s, 1H).  Mass spec.: 607.71(MH)+。
【０４０９】
以下の実施例を同様に製造した：
実施例69
(±)-N-(1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【化１９６】
2007516967.tif 000198
1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.50-1.67(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.71-2.82(m, 2H), 3.06(dd, J=7.0, 7.0, 1H), 3.21-3.31(m, 2H), 3.37(s, 2H), 4.06(d, J=13.7, 1H), 4.13(dd, J=13.1, 10.7, 1H), 4.20(s, 2H), 4.32-4.40(m, 1H), 5.08-5.32(m, 3H), 5.50(s, 1H), 6.44(s, 1H), 6.45(s, 1H), 6.68(m, 1H), 6.80(d, J=7.9, 1H), 6.83(s, 1H), 6.94-6.99(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.11(s, 2H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.89(s, 1H).  Mass spec.: 625.63(MH)+。
実施例70
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４１０】
【化１９７】
2007516967.tif 000199
1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.40-1.67(m, 4H), 1.50-1.70(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.76-2.91(m, 2H), 3.08-3.16(m, 1H), 3.24(dd, J=7.6, 7.3, 2H), 4.00-4.20(m, 3H), 4.35(m, 1H), 5.20(m, 3H), 6.69-6.88(m, 1H), 6.92-7.54(m, 10H), 7.60-7.83(m, 1H), 7.98(s, 1H).  Mass spec.: 603.30(MH)+。
実施例71
(±)-N-(1-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４１１】
【化１９８】
2007516967.tif 000200
1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.62-1.70(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.76-2.88(m, 2H), 3.37(s, 1H), 4.00(s, 1H), 4.04-4.13(m, 2H), 4.40-4.80(m, 1H), 4.27(s, 2H), 5.36-5.44(m, 3H), 6.79(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.08-7.20(m, 4H), 7.33(s, 1H), 7.58(d, J=1.9, 1H), 7.87(d, J=2.1, 1H), 7.98(s, 1H).  Mass spec.: 607.71(MH)+。
実施例72
(±)-N-(1-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４１２】
【化１９９】
2007516967.tif 000201
1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.60-1.72(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.78-2.90(m, 2H), 3.51-3.58(m, 1H), 4.00(s, 1H), 4.06-4.16(m, 2H), 4.28(s, 2H), 4.32-4.41(m, 1H), 5.28(dd, J=15.6, 14.2, 2H), 5.41(m, 1H), 6.80(d, J=7.9, 1H), 6.91(s, 1H), 6.90-7.00(m, 6H), 7.14(d, J=7.3, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.31(d, J=2.1, 1H), 7.32(s, 1H), 7.58(d, J=1.8, 1H), 7.99(s, 1H).  Mass spec.: 607.57(MH)+。
実施例73
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４１３】
【化２００】
2007516967.tif 000202
1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.57-1.70(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.70-2.82(m, 2H), 3.37(s, 2H), 3.53-3.60(m, 1H), 4.05(bs, 2H), 4.26(s, 2H), 4.32-4.41(m, 1H), 5.35-5.41(m, 1H), 5.56-5.70(m, 2H), 6.81(d, J=7.9, 1H), 6.94(s, 1H), 6.97(dd, J=7.9, 7.9, 1H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.56(d, J=2.1, 1H), 7.75(d, J=1.8, 1H), 7.96(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.53(s, 1H).  Mass spec.: 590.06(MH)+。
実施例74
(±)-N-(1-(1-(3-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４１４】
【化２０１】
2007516967.tif 000203
1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.51-1.66(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.69-2.80(m, 2H), 3.20-3.30(m, 2H), 4.00-4.15(m, 1H), 5.14-5.35(m, 3H), 5.51(s, 2H), 6.80(d, J=7.6, 1H), 6.83(s, 1H), 6.97(dd, J=7.9, 7.3, 1H), 7.06(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.13(s, 2H), 7.16-7.20(m, 3H), 7.24(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.49(d, J=7.5, 1H), 7.91(s, 1H).  Mass spec.: 614.05(MH)+。
実施例75
(±)-N-(1-(1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４１５】
【化２０２】
2007516967.tif 000204
MS: tR =2.46 min, 645.89(MH)+。
実施例76
(±)-3-((2-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)エチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)安息香酸
【０４１６】
【化２０３】
2007516967.tif 000205
および
実施例77
(±)-N-(1-(1-(3-カルバモイルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４１７】
【化２０４】
2007516967.tif 000206
【０４１８】
N-(1-(1-(3-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(33 mg, 0.053 mmol)をメタノール(0.8 mL)に溶解した。この溶液に1N水酸化ナトリウム(0.27 mL, 0.27 mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を水で希釈し、次いでクロロホルム/イソプロパノール(3X)の混合物で抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。プレパラティブHPLCで精製し、6.1 mg(18%)の酸および2.5 mg(8%)のカルボキシアミドを得た。3-((2-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)エチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)安息香酸： 1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.49-1.73(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.67-2.89(m, 2H), 3.37(s, 1H), 3.46-3.59(m, 1H), 3.98-4.13(m, 2H), 4.23(s, 2H), 5.31-5.53(m, 4H), 6.80(d, J=8.2, 1H), 6.88-7.01(m, 1H), 7.09(dd, J=7.3, 7.0, 1H) 7.12-7.22(m, 2H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.39-7.64(m, 3H), 7.97(m, 2H).  Mass spec.: 633.40(MH)+。 N-(1-(1-(3-カルバモイルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド:  1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.30-1.60(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.68-2.80(m, 2H), 3.15-3.27(m, 3H), 3.97-4.12(m, 2H), 4.17(s, 2H), 5.13-5.31(m, 3H), 6.97(d, J=7.9, 1H), 6.83(s, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 7.01-7.24(m, 7H), 7.26(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.76(d, J=7.9, 1H), 7.93(s, 1H).  Mass spec.: 632.91(MH)+。
2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
【０４１９】
【化２０５】
2007516967.tif 000207
【０４２０】
0℃でテトラヒドロフラン(200 mL)中の7-メチルインダゾール-5-カルボキシアルデヒド(8.80 g, 54.9 mmol)およびN-メチル-ジシクロヘキシルアミン(23.6 mL, 110 mmol)の溶液に、クロロメチルメチルエーテル(7.50 mL, 1.8 equiv)を加えた。反応物を一夜徐々に室温に温めた。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルに溶解し、水、次いで1M塩化水素酸、次いで水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して油状物を得た。油状物を酢酸エチルに溶解し、濁度が持続するまでヘキサンで処理した。透明溶液が得られるまで懸濁液を加熱し、次いでフラスコをフリーザー中に置いた。得られた結晶固体をスパーテルで押しつぶして崩壊させ、再加熱していくらかの固体を溶解し、次いでフリーザー中においた。固体をろ過し、低温のエーテル(-78℃)で洗浄し、次いで空気乾燥して5.43 gを得た。母液を濃縮し、ca.20 mLのエーテルに再溶解し、-78℃に冷却し、次いで生成物の種結晶で処理した。1時間後、得られた固体をろ過し、冷エーテル(-78℃)で冷却し、次いで空気乾燥してさらに1.05 g(総収率=58%)を得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 2.66(s, 3H), 3.44(s, 3H), 5.73(s, 2H), 7.59(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.32(s, 1H), 9.97(s, 1H).  Mass spec.: 205.19(MH)+。
メチル 2-アセトキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アクリレート
【０４２１】
【化２０６】
2007516967.tif 000208
【０４２２】
テトラヒドロフラン(25 mL)中のメチル 2-アセトキシ-2-(ジエチルホスホリル)アセテート(4.89 g, 18.2 mmol)の溶液に塩化リチウム(0.74 g, 17.5 mmol)を加えた。溶解が完結するまで反応物を撹拌した。反応物を-78℃に冷却し、次いでテトラメチルグアニジン(2.20 mL, 17.5 mmol)で処理して白色懸濁液を得、これを10分間撹拌した。これに2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド(3.10 g, 15.2 mmol)を一度に加えた。10分間後、氷浴を濃縮し、次いで反応物を一夜撹拌した。反応物を水/ジエチルエーテルに注ぎ、次いで層を分離した。該エーテルを水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド(0.57 g, 18%)および標記(2.86 g, 59%)を無色油状物として得た。NMRは、比3:2のZおよびE異性体を示し、これは分離しなかった。主(Z異性体):  1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 2.25(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.69(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.72(s, 1H), 8.10(s, 1H).  Mass spec.: 319.18(MH)+。 マイナー(E異性体):  1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 2.35(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.69(s, 2H), 7.32(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.78(s, 1H), 8.14(s, 1H).  Mass spec.: 319.18(MH)+。
(R)-メチル 2-アセトキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)プロパノエート
【０４２３】
【化２０７】
2007516967.tif 000209
【０４２４】
ジクロロメタン(20 mL)中のメチル 2-アセトキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アクリレート(2.80 g, 8.8 mmol)の溶液を、溶液に窒素流を通して脱気した。この溶液に、(-)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメチルスルホネート(100 mg, 0.016 equiv)を固体で速やかに加えた。反応物を水素雰囲気下(55 psi)におき、一夜撹拌した。反応物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサンs)で精製して2.74 g(97%)を無色油状物として得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 2.08(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.11(dd, J=14.3, 8.9, 1H), 3.20(dd, J=14.3, 4.6, 1H), 3.39(s, 3H), 3.72(s, 3H), 5.26(dd, J=8.9, 4.6, 1H), 5.68(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.33(s, 1H), 8.02(s, 1H)。
(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)プロパン酸
【０４２５】
【化２０８】
2007516967.tif 000210
【０４２６】
0℃でテトラヒドロフラン(20 mL)およびメタノール(20 mL)中の(R)-メチル 2-アセトキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)プロパノエート(2.70 g, 8.4 mmol)の溶液に、水(20 mL)中の水酸化リチウム1水和物(1.41 g, 4.0 equiv)の溶液を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、水(5 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで弱酸性になるまで1M塩化水素酸で処理した。該溶液を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで頻繁に抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して1.40 g(63%)の油状物を得、これは放置すると固体になり結晶した。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 2.40(s, 3H), 2.78(dd, J=14.0, 7.9, 1H), 3.00(dd, J=14.0, 4.0, 1H), 3.18(s, 3H), 4.24(dd, J=7.9, 4.3, 1H), 5.47(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.90(s, 1H).  Mass spec.: 265.08(MH)+。
(R)-メチル 2-ヒドロキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)プロパノエート
【０４２７】
【化２０９】
2007516967.tif 000211
【０４２８】
0℃の5M水酸化ナトリウム(20 mL)およびジエチルエーテル(60 mL)の異種混合物に、N-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソグアニジン(1.17 g, 7.95 mmol)を小量ずつ渦状に撹拌しながら(撹拌棒なし)加えた。添加終了後、該混合物を時々渦状に撹拌しながら0℃に15分間放置した。該エーテルを固体がすべて溶解し、黄色が持続するまでジクロロメタン(20 mL)中の(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)プロパン酸(1.40 g, 5.30 mmol)の懸濁液に部分に分けて移した。反応物を室温でca.5分間放置し、次いで溶液に窒素を通気(bubbling)して未反応のジアゾメタンを除去した。反応物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィ(50%→75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1.47 g(100%)を無色油状物として得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 1.60(bs, 1H), 2.58(s, 3H), 2.95(dd, J=13.9, 7.0, 1H), 3.14(dd, J=13.9, 4.0, 1H), 3.36(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.46(bm, 1H), 5.65(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.99(s, 1H).  Mass spec.: 279.11(MH)+。
(R)-メチル 3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-((4-ニトロフェンオキシ)カルボニルオキシ)プロパノエート
【０４２９】
【化２１０】
2007516967.tif 000212
【０４３０】
0℃のジクロロメタン(27 mL)中の、(R)-メチル 2-ヒドロキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)プロパノエート(1.45 g, 5.21 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.73 mL, 3.0 equiv)の溶液に、4-ニトロフェニル-クロロホルメート(1.58 g, 1.5 equiv)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(10 mg)を加えた。氷浴を除去し、7時間撹拌し続けた。反応物をジイソプロピルエチルアミン(1.5 mL, 1.65 equiv)、4-ニトロフェニル-クロロホルメート(1.6 g, 1.5 equiv)、およびN,N-ジメチルアミノピリジン(10 mg)のさらなる部分で処理し、一夜撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水、次いで1M硫酸水素カリウム、次いで飽和重炭酸ナトリウム(5X)、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して6.00 g(quant.)の淡褐色油状物を得、これを精製せずに速やかに用いた。Mass spec.: 444.10(MH)+。
(R)-1-メトキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３１】
【化２１１】
2007516967.tif 000213
【０４３２】
フラスコに粗(R)-メチル 3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)プロパノエート(2.31 g, 5.20 mmol)、3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(1.78 g, 1.5 equiv)、ジイソプロピルエチルアミン(1.82 mL, 2.0 equiv)、およびジメチルホルムアミド(20 mL)を満たした。反応物を室温で8時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄して懸濁液を得、これを酢酸エチル、次いでジクロロメタンで頻繁に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィ(25%酢酸エチル/ヘキサン→10%メタノール/酢酸エチル)により2.40 g(86%)の淡黄色泡沫状固体を得た。Mass spec.: 533.30(MH)+。
(R)-1-ヒドロキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)プロパン-2-イル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３３】
【化２１２】
2007516967.tif 000214
【０４３４】
(R)-1-メトキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.70 g, 1.32 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素リチウム(0.12 g, 4.0 equiv)を加えた。30分間後、氷浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで10%クエン酸で注意深く減衰させた。有機層を分離し、水(2x)、塩水(2x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して0.68 g(99%)を得、これを精製せずに用いた。Mass spec.: 505.3(MH)+。
(R)-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３５】
【化２１３】
2007516967.tif 000215
【０４３６】
1-ヒドロキシ-3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)プロパン-2-イル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.65 g, 1.29 mmol)を無水ジメチル スルホキシド(5.0 mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.54 mL, 3.87 mmol)を加え、反応混合物を氷浴でca.5℃に冷却した。ジメチルスルホキシド(4.0 mL)中の、三酸化硫黄ピリジン錯体(0.62 g, 3.87 mmol)の溶液を一度に加えた。1分間後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を氷スラリーに注ぎ入れ、次いで酢酸エチル(3X)で抽出した。混合有機抽出物を10%クエン酸(2X)、水(2X)、5%重炭酸ナトリウム(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより0.55 g(85%)を得た。1H-NMR(DMSO. d6, 500 MHz) δ 1.90(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.51(m, 2H), 2.71-2.95(m, 4H), 4.51(m, 1H), 4.72-4.84(m, 1H), 6.31-6.46(m, 1H), 6.91(d, J=4.0, 1H), 8.36(s, 1H), 11.74(s, 1H).  Mass spec.: 503.3(MH)+。
(R)-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３７】
【化２１４】
2007516967.tif 000216
【０４３８】
3-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.53 g, 1.06 mmol)およびグリオキサールトリマー(0.22 g, 1.06 mmol)を1,4 ジオキサン/水混合物(6:1, 7.0 mL)中で混合した。これに水中28%アンモニア(0.12 mL, 3.18 mmol)を加え、次いで反応物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、次いで粗混合物を塩化メチレンに溶解し、これを水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより0.22g(40%)を得た。Mass spec.: 541.4(MH)+。
(R)-1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３９】
【化２１５】
2007516967.tif 000217
【０４４０】
1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(102 mg, 0.19 mmol)、3,5-ジフルオロ臭化ベンジル(27.0 μL, 0.21 mmol, 1.1 equiv)、および炭酸カリウム(54 mg, 3.0 equiv)をジメチルホルムアミド(2.0 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で除去し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィで精製して72.0 mg(57%)を得た。Mass spec.: 667.4(MH)+。
実施例78
(R)-1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４４１】
【化２１６】
2007516967.tif 000218
【０４４２】
1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(2-(メトキシメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(72.0 mg, 0.108 mmol)および塩化アセチル(0.18 mL)をメタノール(2.0 mL)中で混合し、次いで1時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィにより47 mg(70%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.38-2.05(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.70-3.05(m, 3H), 3.24(dd, J=7.3, 7.3, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.05-4.40(m, 2H), 5.05-5.45(m, 2H), 5.50(s, 1H), 5.95(bs, 1H), 6.34-6.90(m, 4H), 7.17(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.34 (d, J=8.2, 1H), 7.45-7.75(m, 3H), 7.90(s, 1H).  Mass spec.: 623.3(MH)+。
(±)-tert-ブチル 2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチルカルバメート
【０４４３】
【化２１７】
2007516967.tif 000219
【０４４４】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(25 mg, 0.53 mmol)、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(14 mg, 0.13 mmol)、および炭酸カリウム(18.2 mg, 0.13 mmol)をアセトニトリル(1.0 mL)中で混合し、次いでマイクロ波で125℃で30時間加熱した。反応物を濃縮し、塩化メチレンに溶解し、水(2x)、塩水(2x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィで精製して20.4 mg(65%)を得た。
実施例79
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４４５】
【化２１８】
2007516967.tif 000220
【０４４６】
tert-ブチル 2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチルカルバメート(20.4 mg, 0.034 mmol)をトリフルオロ酢酸/塩化メチレン混合物(1:1, 2 mL)に溶解し、次いで窒素下で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗混合物を強陽イオン交換カラムに通した。カラムを数容量のメタノールで洗浄した後、所望のアミンをカラムをメタノール中2Mアンモニアで洗浄して得、これを濃縮した後、速やかにジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解した。該混合物を0℃に冷却し、次いでカルボニルジイミダゾール(6.0 mg, 0.036 mmol, 1.1 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10℃で撹拌し、3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(8.3 mg, 0.036 mmol, 1.1 equiv)で処理し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して4.0 mg(13%, 2工程)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.50-1.78(m, 5H), 2.50(s, 3H), 2.70-2.95(m, 2H), 3.90-4.35(m, 4H), 4.40-4.60(m, 1H), 5.50(s, 1H), 6.71-7.88(m, 11H), 7.70(m, 1H), 7.95(s, 1H), 8.26(d, J=8.6, 1H).  Mass spec.: 620.48(MH)+。
(±)-メチル 2-(4-(8-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエート
【０４４７】
【化２１９】
2007516967.tif 000221
【０４４８】
0℃でテトラヒドロフラン(15 mL)中の2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル(0.36 g, 1.54 mmol)の撹拌溶液をカルボニルジイミダゾール(0.20, 1.1 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-3-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2(1H)-オン(0.38 g, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をカラムクロマトグラフィで精製して0.41 g(53%)の白色粉末を得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 1.53-1.68(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.82(m, 2H), 3.05(m, 6H), 3.09(dd, JAB=13.7, 6.1, 1H), 3.14(dd, JAB=14.0, 6.1, 1H), 3.35(bs, 1H), 3.68(s, 3H), 3.88-4.02(m, 2H), 4.22(d, JAB=15.6, 1H), 4.25(d, JAB=15.3, 1H), 4.44(m, 1H), 4.71(dd, J=6.1, 6.1, 1H), 6.78(d, J=7.3, 1H), 6.84(ddd, J=7.6, 7.6, 4.9, 1H), 6.88-6.95(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.91(s, 1H).  Mass spec.: 509.25(MH)+。
(±)-2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸
【０４４９】
【化２２０】
2007516967.tif 000222
【０４５０】
室温で1:1テトラヒドロフラン/メタノール(30 mL)中の(±)-メチル 2-(4-(8-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエート(0.4 g, 0.79 mmol)の懸濁液を水(4 mL) 中の水酸化リチウム(83 mg, 2.5 equiv)の溶液で処理し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いでpHを1N塩酸でca.1に調整した。得られた白色懸濁液を4℃で一夜保存し、生成物をろ過して回収し、小量の水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して0.21 g(74%)を白色粉末として得た。Mass spec.: 495.06(MH)+。
【０４５１】
同様に製造した：
(±)-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸
【化２２１】
2007516967.tif 000223
Mass spec.: 477.12(MH)+。
(±)-N-(1-アミノ-3-{7-メチル-1H-インダゾール-5-イル}-1-オキソプロパン-2-イル)-3-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４５２】
【化２２２】
2007516967.tif 000224
【０４５３】
ジメチルホルムアミド(10 mL)中の2-(4-{8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル}ピペリジン-1-カルボキシアミド)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸(0.30 g, 0.61 mmol)の撹拌溶液を0℃に冷却し、次いで塩化メチレン(5 mL)、メタノール中7Nアンモニア(0.18 mL, 2 equiv)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27 mL, 2.5 equiv)、およびPyBop(登録商標)(0.34 g, 0.73 mmol)で処理した。溶液を1.5時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、0.25 g(82%)を得た。Mass spec.: 494.08(MH)+。
(±)-N-(1-シアノ-2-{7-メチル-1H-インダゾール-5-イル}エチル)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４５４】
【化２２３】
2007516967.tif 000225
【０４５５】
0℃のピリジン(8 mL)中のN-(1-アミノ-3-{7-メチル-1H-インダゾール-5-イル}-1-オキソプロパン-2-イル)-3-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(0.25 g, 0.5 mmol)の撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(0.35 mL, 5.0 equiv)で処理した。該混合物を30分間撹拌し、過剰のメタノールを加えて減衰させた。溶媒を蒸発させ、粗混合物を酢酸エチルに溶解し、これを5%クエン酸(2X)、水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して0.25 g(100%)を得た。Mass spec.: 477.04(MH)+。
実施例80
(±)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)-N-(2{7-メチル-1H-インダゾール-5-イル}-1-{1H-テトラゾール-5-イル}エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４５６】
【化２２４】
2007516967.tif 000226
【０４５７】
テトラヒドロフラン(6 mL)中の4-N-(1-シアノ-2-{7-メチル-1H-インダゾール-5-イル}エチル)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(0.25 g, 0.5 mmol)の撹拌溶液をアジドトリメチルスズ(0.16 g, 0.77 mmol)で処理した。得られた懸濁液を一夜加熱還流した。溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチル、水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して0.19 g(73%)を得た。MS: tR =1.44 min, 519.10(MH)+。
(±)-tert-ブチル-4-({5-(1-[4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド]-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1H-テトラゾール-1-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４５８】
【化２２５】
2007516967.tif 000227
および
(±)-tert-ブチル-4-({5-(1-[4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド]-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-2H-テトラゾール-1-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４５９】
【化２２６】
2007516967.tif 000228
【０４６０】
0℃で乾燥テトラヒドロフラン(3.0 mL)中の4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)-N-(2{7-メチル-1H-インダゾール-5-イル}-1-{1H-テトラゾール-5-イル}エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(50 mg, 0.1 mmol)およびtert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22 mg, 0.1 mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(27.5 mg, 0.11 mmol)を一度に加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート(10μL, 0.105 mmol)を滴加した。得られた混合物を0℃で短時間撹拌し、次いで室温に温めた。16時間後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製してtert-ブチル-4-({5-(1-[4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド]-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1H-テトラゾール-1-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。MS: tR =1.44 min、716.17(MH)+、およびtert-ブチル-4-({5-(1-[4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド]-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-2H-テトラゾール-1-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート.  MS:  tR =1.45 min, 716.16(MH)+。
実施例81
(±)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(2-[7-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-1-[1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-5-イル]エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４６１】
【化２２７】
2007516967.tif 000229
【０４６２】
tert-ブチル-4-({5-(1-[4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド]-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1H-テトラゾール-1-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(10 mg, 0.014 mmol)を、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン(1.0 mL)の1:1混合物に溶解し、次いで室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで化合物を減圧下で2時間乾燥して5.9 mg(68%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.20-1.48(m, 4H), 1.50-1.79(m, 5H) 2.24(dd, J=12.5, 8.6, 1H), 2.50(s, 3H), 2.57(dd, J=11.6, 11.3, 1H), 3.18(bs, 2H), 3.47(s, 1H), 4.01-4.40(m, 7H), 5.29(dd, J=8.2, 7.9, 1H), 6.90-7.15(m, 4H), 7.37(s, 1H), 7.98(s, 1H), 8.00(s, 1H)。Mass spec.: 616.20(MH)+。
実施例82
(±)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(2-[7-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-1-[2-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-5-イル]エチル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４６３】
【化２２８】
2007516967.tif 000230
【０４６４】
tert-ブチル-4-({5-(1-[4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3[4H]-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド]-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-2H-テトラゾール-1-イル}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.5 mg, 0.008 mmol)をトリフルオロ酢酸/塩化メチレン混合物(1:1, 1.0 mL)に溶解し、次いで室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで化合物を減圧下で乾燥して2.6 mg(53%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.27-1.77(m, 9H), 2.27(bs, 1H), 2.54(s, 3H), 2.65(s, 1H), 2.74-2.95(m, 4H), 4.06-4.25(m, 4H), 4.87(m, 1H), 4.52-4.62(m, 2H), 5.42(dd, J=8.5, 7.3, 1H), 6.90-7.03(m, 3H), 7.12(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.96(s, 1H).  Mass spec.: 616.20(MH)+。
(±)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸
【０４６５】
【化２２９】
2007516967.tif 000231
【０４６６】
メチル-2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエート(4.8 g, 20.6 mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(11.2 g, 51.5 mmol)は、1,4-ジオキサン/水混合物(3:1, 108 mL)中で混合した。この溶液に10N水酸化ナトリウム(35 mL)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した後、粗混合物を水で希釈し、次いでジエチルエーテル(2X)で抽出した。水性層を注意深く濃塩酸を加えてca.pH2.0に酸性化し、次いで酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層を一緒にプールして塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して15.6 g(76%)を得た。Mass spec.: 320.10(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-{2-(ピリジン-2-イル)ヒドラジニル}-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート
【０４６７】
【化２３０】
2007516967.tif 000232
【０４６８】
2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸(0.1 g, 0.31 mmol)およびイソブチルクロロホルメート(49μL, 0.37 mmol)を0℃の乾燥テトラヒドロフラン(4.0 mL)中で混合した。トリエチルアミン(0.13 mL, 0.93 mmol)を反応混合物に加え、これを短時間撹拌し、次いで2-ヒドラジノピリジン二塩酸塩(58 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応混合物を一夜室温に温めた。反応物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより70.0 mg(55%)を得た。Mass spec.: 411.07(MH)+。
(±)-tert-ブチル-1-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０４６９】
【化２３１】
2007516967.tif 000233
【０４７０】
tert-ブチル 1-{2-(ピリジン-2-イル)ヒドラジニル}-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(70 mg, 0.17 mmol)、トリフェニルホスフィン(54 mg, 0.2 mmol)、およびトリメチルシリルアジド(25μL, 0.19 mmol)を、0℃で乾燥テトラヒドロフラン(2.0 mL)中で混合した。ジエチルアゾジカルバオキシレート(33μL, 0.2 mmol)を反応混合物に加えて褐色溶液を得、これを室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物をカラムクロマトグラフィで精製して45.2 mg(71%)を得た。Mass spec.: 393.04(MH)+。
(±)-1-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エタンアミン
【０４７１】
【化２３２】
2007516967.tif 000234
【０４７２】
tert-ブチル-1-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(43.2 mg, 0.11 mmol)を、トリフルオロ酢酸/塩化メチレン混合物(1:1, 2 mL)に溶解し、窒素下で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗混合物を強陽イオン交換カラムに通した。カラムを数容量のメタノールで洗浄した後、所望のアミンを、カラムをメタノール中2Mアンモニアで洗浄して得た。濃縮して33 mg (93%)の粗生成物を得、これを精製せずに用いた。1H-NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 2.41(s, 3H), 3.50-3.66(m, 2H), 5.50(bs, 2H), 6.63(dd, J=6.6, 6.2, 1H), 6.95(s, 1H), 7.11-7.20(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.71(d, J=9.2, 1H), 7.88(d, J=7.0, 1H), 7.91(s, 1H).  Mass spec.: 293.02(MH)+。
実施例83
(±)-N-(1-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４７３】
【化２３３】
2007516967.tif 000235
【０４７４】
0℃のジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の1-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エタンアミン(30 mg, 0.1 mmol)の撹拌溶液を、カルボニルジイミダゾール(17.5 mg, 1.1 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(26.0 mg, 1.1 equiv)で処理した。次に、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して30 mg(53%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1.25-1.60(m, 5H), 2.50(s, 3H), 2.67-2.81(m, 2H), 3.60(s, 1H), 3.62(s, 1H), 3.12-4.18(m, 4H), 4.25-4.45(m, 1H), 5.80(dd, J=8.1, 8.1, 1H), 6.08-7.04(m, 4H), 7.10(s, 1H), 7.35-7.44(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.70(m, 1H), 7.96(s, 1H), 8.41(d, J=7.0, 1H).  Mass spec.: 568.10(MH)+。
(±)-ベンジル 3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ネオペンチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート
【０４７５】
【化２３４】
2007516967.tif 000236
【０４７６】
2-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸(0.2 g, 0.57 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(84 mg, 0.62 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.12 g, 0.62 mmol)、および2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(74μL, 0.62 mmol)を、酢酸エチル(6.0 mL)中で混合した。この溶液にトリエチルアミン(0.24 mL, 1.7 mmol)を加え、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して0.21 g(88%)を得た。Mass spec.: 423.06(MH)+。
(±)-ベンジル 2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-ネオペンチル-1H-テトラゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０４７７】
【化２３５】
2007516967.tif 000237
【０４７８】
クロロホルム(0.5 mL)中のベンジル 3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ネオペンチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(0.17 g, 0.402 mmol)の溶液を、クロロホルム(1.0 mL)中の五塩化リン(0.17 g, 0.802 mmol)およびキノリン(0.2 mL)の混合物に加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をアセトニトリル(2.0 mL)に溶解し、次いでアジ化ナトリウム(78 mg, 3.0 equiv)で処理した。混合物を40℃で一夜撹拌した後、溶媒を除去し、粗混合物を塩化メチレンに溶解し、これを水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより73 mg (40%, 2工程)を得た。 1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 0.82(s, 9H), 2.46(s, 3H), 2.30-3.46(m, 2H), 3.69(d, J=14.3, 1H), 3.93(d, J=14.3, 1H), 4.98-5.13(m, 2H), 5.30(m, 1H), 6.02(d, J=8.9, 1H), 6.86(s, 1H), 7.25-7.35(m, 5H), 7.94(s, 1H).  Mass spec.: 448.19(MH)+。
(±)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-ネオペンチル-1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミン
【０４７９】
【化２３６】
2007516967.tif 000238
【０４８０】
メタノール(2.0 mL)中のベンジル 2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-ネオペンチル-1H-テトラゾール-5-イル)エチルカルバメート(70.0 mg, 0.156 mmol)の溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウム(炭素上10%, 7.0 mg)で処理した。フラスコを水素でフラッシュし、水素バルーン下で一夜撹拌した。反応物を窒素でフラッシュし、セライトでろ過し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより48.0 mg(quant.)を得た。Mass spec.: 314.17(MH)+。
実施例84
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-ネオペンチル-1H-テトラゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４８１】
【化２３７】
2007516967.tif 000239
【０４８２】
0℃でジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-ネオペンチル-1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミン(20.0 mg, 0.06 mmol)の撹拌溶液をカルボニルジイミダゾール(11.0 mg, 1.1 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(15.0 mg, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して22.0 mg(64%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 0.90(s, 9H), 1.35-1.60(m, 4H), 2.53(s, 3H), 2.71-2.85(m, 2H), 3.41-3.52(m, 2H), 3.98-4.14(m, 5H), 4.24(d, J=14.3, 1H), 4.34(m, 1H), 6.77(d, J=7.9, 1H), 6.94(dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.06-7.17(m, 3H), 7.45(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.98(s, 1H).  Mass spec.: 571.28(MH)+。
メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)アクリレート 
【０４８３】
【化２３８】
2007516967.tif 000240
【０４８４】
火炎乾燥三首丸底フラスコに、メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)-3-ヒドロキシプロパノエート(129 g, 509 mmol)、無水塩化メチレン(2 L)、およびメタンスルホニルクロリド(49.3 mL, 636 mmol)を加えた。該混合物を、機械式スターラーで撹拌しながら20分間-15℃→20℃に冷却した。トリエチルアミン(213 mL, 1527 mmol)を滴加し、反応混合物の内部温度が0℃を超えないようにした(最初の当量のトリエチルアミンを添加すると発熱した)。トリエチルアミンを添加後、該混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで冷浴を除去し、該混合物を室温で1.5時間撹拌した。メタノール(21 mL)を加えて過剰のメタンスルホニルクロリドを減衰させた。該混合物を0.5% aq. 硫酸水素カリウムで部分に分けて洗浄してpH5とし、次いでsat.重炭酸ナトリウム/塩水(1:2(容量))および塩水で洗浄した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、次いで残渣を1:9 酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤に用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけて無色の非常に粘性の高い油状の標記化合物を得、これは室温、0℃および-15℃で放置すると再結晶した(111 g, 92%の収率)。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 7.39-7.35(m, 5H), 5.76(s, 1H), 5.60(s, 1H), 5.10(s, 2H), 3.71(s, 3H)； 13C-NMR(DMSO-d6) δ 163.7, 153.5, 136.3, 133.3, 128.8, 128.3, 128.1, 127.8, 65.9, 52.3。
(Z)-メチル 3-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-2-(ベンジルオキシカルボニル)アクリレート
【０４８５】
【化２３９】
2007516967.tif 000241
【０４８６】
2L丸底フラスコに、4-ヨード-2,6-ジメチルベンゼンアミン塩酸塩(55 g, 194 mmol)、メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)アクリレート(59.2 g, 252 mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(59.2 g, 213 mmol)、パラジウムアセテート(4.34 g, 19.4 mmol)、およびテトラヒドロフラン(1.2 L, 窒素流で30分間脱気)を満たした。該混合物を撹拌して懸濁液を形成させ、次いで窒素流で30分間脱気した。次に、トリエチルアミン(110 mL, 789 mmol)を加え、得られた混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、次いでテトラヒドロフラン(2x100 mL)で2回洗浄した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、これを水(3X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。1:9 酢酸エチル/塩化メチレンを溶離剤に用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより黄褐色固体を得、これをメタノール(210 mL)および水(100 mL)から再結晶した。ろ過後、固体を氷冷1:1メタノール/水混合物で洗浄し、次いで高真空下、室温で一夜乾燥して淡黄褐色固体の標記化合物を得た(58.0 g, 65%)。NMRは比2.7:1のZおよびE異性体を示し、これは分離しなかった。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.79(s, 0.73H), 8.51(s, 0.27 H), 7.40-7.21(m, 8H), 5.24(s, 2H), 5.13(s, 1.46 H), 5.00(s, 0.54 H), 3.68(s, 2.2 H), 3.61(s, 0.8 H), 2.05(s, 6H)； 13C-NMR(DMSO-d6) δ 166.0, 154.7, 146.9, 137.2, 135.8, 130.9, 128.3, 127.7, 127.3, 120.3, 120.0, 119.4, 65.3, 51.7, 17.8。
(R)-メチル 3-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパノエート
【０４８７】
【化２４０】
2007516967.tif 000242
【０４８８】
(Z)-メチル 3-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-2-(ベンジルオキシカルボニル)アクリレート(84.5 g, 239 mmol)を、火炎乾燥2L Parrシェーカーに計り入れ、次いで塩化メチレン(300 mL)およびメタノール(300 mL)を加えた。ボトルを旋回させて淡褐色懸濁液を形成させ、この懸濁液を窒素流で30分間脱気した。(-)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベゼン(bezene)(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボーレート([(2R,5R)-Et-DuPhosRh]BF4)(2.11 g, 3.20 mmol)を添加した後、ボトルをParrハイドロゲネーター(Hydrogenator)上に置いた。水素(60 psi)パージと真空を5サイクル行った後、最終水素圧を65 psiにセットし、懸濁液を室温で16時間撹拌し(3時間後、懸濁液は透明溶液になった)、反応が完結した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル/塩化メチレン(1:9)を溶離剤に用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにかけて非常に淡い黄褐色固体の標記化合物を得た(82.9 g, 収率98%)。1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.70(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.28(m, 5H), 6.68(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.15-4.10(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.82(dd, J=13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.65(dd, J=13.4, 9.8 Hz, 1H), 2.04(s, 6H)；  13C-NMR(DMSO-d6) δ 172.5, 155.9, 142.6, 136.9, 128.3, 128.2, 127.7, 127.5, 124.0, 120.4, 65.3, 56.1, 51.7, 35.9, 17.7。
(R)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエート
【０４８９】
【化２４１】
2007516967.tif 000243
【０４９０】
(R)-メチル 3-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパノエート(50.0 g, 140 mmol)を火炎乾燥5L三首丸底フラスコに計り入れ、次いでトルエン(2.40 L)および氷酢酸(120 mL, 2.1 mol)を添加した。該混合物を室温で10分間機械的に撹拌して透明溶液を形成させ、次いで酢酸カリウム(103 g, 1.05 mol)を加えた。この白色懸濁液に、室温でイソアミルニトリル(20.7 mL, 154 mmol)を滴加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(1L)を加え、次いで注意深く固体重炭酸ナトリウムを加えて酢酸を中和した。該混合物を、塩化メチレン(2 L)および塩水(1.5 L)の混合物で抽出した。分離後、水性層を塩化メチレン(500 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでろ過した。溶媒を除去して黄褐色固体を得、これをヘキサン(2.0 L)およびトルエン(150 mL)で洗浄した。該固体をアセトン(260 mL)およびヘキサン(700 mL)から再結晶した。得られたわずかに混濁した混合物を徐々に室温に冷却し、次いで0℃で1.5時間、および-15℃で1.5時間冷却した。該固体をろ過し、氷冷アセトン/ヘキサン(1:1, 200 mL)で洗浄し、高真空下で一夜乾燥後にクリーム状結晶の標記化合物を得た(39.1 g, 収率76%)。純度>98%(20分間、分析的HPLCを操作してチェックした)。eeは99.8%であると測定された(条件：Chiralpak ADカラム、4.6 × 250 mm, 10μm； A=EtOH, B=0.05% DEA/ヘプタン；85%B @1.0 mL/min、55分間。Rの保持時間は44.6分間で、Sのそれは28.8分間であった。)。1H-NMR(DMSO-d6) δ 13.1(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.29 -7.27(m, 3H), 7.24-7.22(m, 2H), 7.03(s, 1H), 4.97(s, 2H), 4.32-4.27(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.10(dd, J=13.7, 4.9 Hz, 1H), 2.93(dd, J=13.4, 10.7 Hz, 1H), 2.48(s, 3H)； 13C-NMR(DMSO-d6) δ 172.4, 155.9, 139.2, 136.8, 133.4, 129.3, 128.2, 127.6, 127.4, 127.2, 122.7, 119.6, 117.6, 65.3, 56.0, 51.8, 36.5, 16.7。
(R)-2-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸
【０４９１】
【化２４２】
2007516967.tif 000244
【０４９２】
室温で1:1 テトラヒドロフラン/メタノール(60 mL)中の、(R)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエート(0.66 g, 1.71 mmol)の懸濁液を、水(10 mL)中の水酸化リチウム1水和物(189 mg, 2.5 equiv)の溶液で処理した。該溶液を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水(10 mL)で希釈し、次いで1N塩酸でca.pH1.0に調整した。得られた白色懸濁液を4℃で一夜保存した。生成物をろ過して回収し、小量の水で洗浄し、次いで減圧下で数時間乾燥して0.58 g(96%)を得た。Mass spec.: 354.30(MH)+。
(R)-ベンジル 3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)プロパン-2-イルカルバメート
【０４９３】
【化２４３】
2007516967.tif 000245
【０４９４】
2-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノイック(0.47 g, 1.32 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.2 g, 1.46 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル カルボジイミド塩酸塩(0.28 g, 1.46 mmol)、および2-ピコリルアミン(0.56 mL, 1.46 mmol)を、酢酸エチル(10.0 mL)中で混合した。この溶液にトリエチルアミン(0.56 mL, 4.0 mmol)を加え、次いで反応混合物を40℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後残渣を酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して0.42 g(72%)を得た。Mass spec.: 444.4(MH)+。
(R)-ベンジル 1-(H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０４９５】
【化２４４】
2007516967.tif 000246
【０４９６】
1,2-ジクロロエタン(1.5 mL)中のベンジル 3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)プロパン-2-イルカルバメート(75 mg, 0.17 mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(78μL, 0.85 mmol)およびピリジン(0.25 mL, 0.85 mmol)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、室温に冷却し、次いで濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を分離し、水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して22 mg(30%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 2.42(s, 3H), 3.44(s, 1H), 3.46(s, 1H), 4.82-5.08(m, 2H), 5.46(m, 1H), 6.50(m, 1H), 7.99(d, J=6.2, 1H).  Mass spec.: 426.20(MH)+。
(R)-1-(H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エタンアミン
【０４９７】
【化２４５】
2007516967.tif 000247
【０４９８】
ベンジル 1-(H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(50 mg, 0.11 mmol)を塩化メチレン(1.0 mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン(67μL, 4.0 equiv)を加え、次いで反応混合物を室温に温めた。1時間撹拌した後、トリエチルアミン(57μL, 3.0 equiv)を反応混合物に加え、30分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで希釈し、水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して26.0 mg(66%)を得、これを精製せずに用いた。Mass spec.: 292.3(MH)+。
実施例85
(R)-N-(1-(H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０４９９】
【化２４６】
2007516967.tif 000248
【０５００】
0℃でジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の1-(H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エタンアミン(38.0 mg, 0.12 mmol)の撹拌溶液を、カルボニルジイミダゾール(21.0 mg, 1.1 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(29.8 mg, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して29.4 mg(45%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.35-1.60(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.72-2.86(m, 2H), 3.44-3.56(m, 2H), 4.10(s, 2H), 4.17(dd, J=15.0, 13.1, 1H), 4.30-4.42(m, 1H), 5.72(dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.01(s, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.50(d, J=9.5, 1H), 7.96(s, 1H), 8.13(d, J=7.3, 1H).  Mass spec.: 549.68(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
および
(±)-tert-ブチル 1-(4,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０５０１】
【化２４７】
2007516967.tif 000249
【０５０２】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(73 mg, 0.16 mmol)を塩化メチレンに溶解し、-78℃に冷却した。これにN-ブロモスクシニミド(24.8 mg, 0.14 mmol)を加え、混合物を-78℃で30分間撹拌した。室温に温めた後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して19 mg(22%)のモノ臭素化生成物および25 mg(26%)のビス臭素化生成物を得た。tert-ブチル 1-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート:  1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -0.10(s, 9H), 0.86-0.95(m, 2H), 1.33(s, 9H), 2.51(s, 3H), 3.26(m, 2H), 4.79-4.93(m, 1H), 5.67(s, 2H), 6.80(m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.94(s, 1H).  Mass spec.: 551.99(MH)+。 tert-ブチル 1-(4,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート: 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.00(s, 9H), 0.90(m, 2H), 1.33(s, 9H), 2.50(s, 3H), 3.06-3.27(m, 2H), 3.59(m, 2H), 4.86(m, 1H), 5.89(m, 1H), 5.66(s, 2H), 6.73(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.92(s, 1H).  Mass spec.: 630.59(MH)+。
実施例86
(±)-N-(1-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０５０３】
【化２４８】
2007516967.tif 000250
【０５０４】
tert-ブチル 1-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(19.0 mg, 0.035 mmol)を最小量の酢酸エチルに溶解し、塩酸(ジオキサン中4N, 1.0 mL)(1.0 mL)で処理した。該混合物を窒素下で3日間撹拌した。溶媒を除去した後、粗混合物をジエチルエーテルで処理して沈殿物を得、これをろ過した。得られた固体をジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでカルボニルジイミダゾール(6.2 mg, 0.038 mmol, 1.1 equiv)およびN'N-ジイソプロピルエチルアミン(25.0μL, 4.0 equiv)で処理した。反応物を、0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(10.1 mg, 0.038, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して7.3 mg,(36%, 2工程)を得た。  1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.50-1.71(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.74-2.93(m, 2H), 3.16-3.25(m, 2H), 4.03-4.20(m, 4H), 4.78(m, 1H), 5.12-5.19(m, 1H), 6.63(d, J=7.9, 1H), 6.94(d, J=7.9, 1H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.04(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.12(d, J=7.3, 1H), 7.16(dd, J= 7.6, 7.6, 1H), 7.40(s, 1H), 7.99(s, 1H).  Mass spec.: 577.67(MH)+。
同様に製造した：
実施例87
(±)-N-(1-(4,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０５０５】
【化２４９】
2007516967.tif 000251
1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.29-1.70(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.73-2.93(m, 3H), 4.02-4.21(m, 4H), 4.88(m, 1H), 5.10-5.19(m, 1H), 6.79(d, J=7.9, 1H), 6.97(dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.01(s, 1H), 7.12(d, J=7.3, 1H), 7.16(dd, J=7.9, 7.3, 1H), 7.42(s, 1H), 8.00(s, 1H).  Mass spec.: 657.68(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０５０６】
【化２５０】
2007516967.tif 000252
【０５０７】
tert-ブチル 1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(72.0 mg, 0.12 mmol)を塩化メチレン(3.0 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。これに、N-ブロモスクシンイミド(18.3 mg, 0.1 mmol)を加え、次いで混合物を-78℃で30分間撹拌した。室温に温めた後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して30 mg(40%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 300 MHz) δ -0.06(s, 9H), 0.89(m, 2H), 1.33(s, 9H), 2.44(s, 3H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.57-3.66(m, 2H), 4.80-5.09(m, 2H), 6.26(m, 2H), 6.47-6.66(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.91(s, 1H).  Mass spec.: 678.3(MH)+。
実施例88
(±)-N-(1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０５０８】
【化２５１】
2007516967.tif 000253
【０５０９】
tert-ブチル 1-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(16.0 mg, 0.024 mmol)を最小量の酢酸エチルに溶解し、塩酸(ジオキサン中4N, 1.0 mL)で処理した。該混合物を窒素下で3日間撹拌した。溶媒を除去した後、粗混合物をジエチルエーテルで処理して沈殿物を得、これをろ過した。得られた固体をジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでカルボニルジイミダゾール(4.0 mg, 0.025 mmol, 1.1 equiv)およびN'N-ジイソプロピルエチルアミン(16.7μL, 3 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(5.8 mg, 0.025, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して7.5 mg(52%, 2工程)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.40-1.58(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.61-2.72(m, 2H), 3.14-3.24(m, 2H), 3.92-4.06(m, 2H), 4.15(s, 2H), 4.25-4.38(m, 1H), 4.10-5.24(m, 2H), 5.42(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.33(s, 1H), 6.61-6.78(m, 3H), 6.82(s, 1H), 6.90-6.99(m, 1H), 7.08-7.13(m, 2H), 7.86(s, 1H).  Mass spec.: 705.2(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０５１０】
【化２５２】
2007516967.tif 000254
【０５１１】
tert-ブチル-3-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(0.14 g, 0.32 mmol)およびピルビン酸アルデヒド(pyruvic aldehyde)(40.0μL, 0.64 mmol, 2.0 equiv)をジオキサン/水混合物(6:1, 4 mL)中で混合した。これに、水中28%アンモニア(37.0μL, 0.97 mmol)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、粗混合物を塩化メチレンに溶解し、これを水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより65.0 mg(42%)を得た。Mass spec.: 486.30(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(1-(3-フルオロベンジル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０５１２】
【化２５３】
2007516967.tif 000255
【０５１３】
tert-ブチル 1-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(38.4 mg, 0.079 mmol)、3-フルオロベンジルブロミド(10.8μL, 0.083 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸カリウム(22.0 mg, 0.16 mmol)をジメチルホルムアミド(1.0 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して31.0 mg(64%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 300 MHz) δ -0.02(s, 9H), 0.87-0.98(m, 2H), 1.31(s, 9H), 2.23(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.08-3.18(m, 2H), 3.56-3.71(m, 2H), 4.89-5.13(m, 3H), 5.72(s, 1H), 6.83-7.14(m, 2H), 7.21(s, 1H), 8.20(s, 1H).  Mass spec.: 594.47(MH)+。
実施例89
(±)-N-(1-(1-(3-フルオロベンジル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０５１４】
【化２５４】
2007516967.tif 000256
【０５１５】
tert-ブチル 1-(1-(3-フルオロベンジル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(20.0 mg, 0.034 mmol)を最小量の酢酸エチルに溶解し、塩酸(ジオキサン中4N、1.0 mL)で処理した。該混合物を窒素下で3日間撹拌した。溶媒を除去した後、粗混合物をジエチルエーテルで処理して沈殿物を得、これをろ過した。得られた固体をジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでカルボニルジイミダゾール(6.0 mg, 0.037 mmol, 1.1 equiv)およびN'N-ジイソプロピルエチルアミン(24.3μL, 3 equiv)で除去した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(8.5 mg, 0.037 mmol, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して16.1 mg(74%, 2工程)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.50-1.68(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.77(m, 2H), 3.20(m, 2H), 4.01-4.16(m, 2H), 4.20(s, 2H), 4.32-4.43(m, 1H), 5.13-5.22(m, 2H), 6.60-6.67(m, 2H), 6.70(s, 1H), 6.76-6.86(m, 2H), 6.87-6.94(m, 1H), 6.96(dd, J=8.3, 6.7, 1H), 7.07-7.14(m, 2H), 7.16(dd, J= 7.9, 7.6, 1H), 7.25(s, 1H), 7.92(s, 1H).  Mass spec.: 621.4(MH)+。
実施例90
(±)-N-(1-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０５１６】
【化２５５】
2007516967.tif 000257
【０５１７】
tert-ブチル 1-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(25.2 mg, 0.052 mmol)を最小量の酢酸エチルに溶解し、次いで塩酸(ジオキサン中4N、1.5 mL)で処理した。該混合物を窒素下で3日間撹拌した。溶媒を除去した後、粗混合物をジエチルエーテルで処理して沈殿物を得、これをろ過した。得られた固体をジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでカルボニルジイミダゾール(10.0 mg, 0.055 mmol, 1.1 equiv)およびジイソプロピルエチルアミン(36.2μL, 4.0 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(13.0 mg, 0.055, 1.1 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して10.1 mg(38%, 2工程)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.39-1.66(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.73-2.95(m, 2H), 3.14-3.22(m, 1H), 4.01-4.20(m, 4H), 4.32-4.43(m, 1H), 5.13-5.19(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.79(d, J=7.6, 1H), 6.97(dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.02(s, 1H), 7.12(d, J=7.3, 1H), 7.17(dd, J= 7.9, 7.3, 1H), 7.40(s, 1H), 7.99(s, 1H).  Mass spec.: 513.3(MH)+。
2-アセトキシ-2-(ジエトキシホスホリル)酢酸
【０５１８】
【化２５６】
2007516967.tif 000258
【０５１９】
グリオキシル酸一水和物(4.00 g, 43.45 mmol)を亜リン酸ジエチル(5.59 mL, 1.0 equiv)に懸濁し、次いで5時間60℃に温めた。反応物を冷却し、ジクロロメタン(40 mL)で希釈し、次いでピリジン(3.51 mL, 1.0 equiv)および塩化アセチル(3.09 mL, 1.0 equiv)で処理した。顕著な発熱がみられた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を1M 塩化水素酸(2 x 20 mL)、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して<2gを油状物として得た。水性洗浄物を混合し、ジクロロメタン(4X)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して5.85 g(53%)の油状物を得、これを放置すると固体になった。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 1.36(t, J=7.0, 6H), 2.21(s, 3H), 4.28(m, 4H), 5.54(d, J=17.7, 1H), 8.90(bs, 1H).  Mass spec.: 255.10(MH)+。
メチル 2-アセトキシ-2-(ジエチルホスホリル)アセテート
【０５２０】
【化２５７】
2007516967.tif 000259
【０５２１】
0℃の5M 水酸化ナトリウム(50 mL)およびジエチルエーテル(100 mL)の混合物に、N-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソグアニジン(6.37 g, 43.3 mmol)を小量ずつかき混ぜながら加えた。加え終わった後、該混合物を時々かき混ぜながら、0℃に15分間おいた。該エーテル層を、固体が完全に溶解し、黄色が持続するまでエーテル(ca. 50 mL)中の2-アセトキシ-2-(ジエトキシホスホリル)酢酸(5.50 g, 21.6 mmol)の懸濁液に部分に分けて移した。反応物を0℃に15分間おき、次いで溶液に窒素を通気して無反応のジアゾメタンを除去した。反応物を濃縮して5.90 g(quant..)の淡黄色油状物を得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 1.36(td, J=7.0, 2.4, 6H), 2.21(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.23(m, 4H), 5.43(d, J=16.8, 1H).  Mass spec.: 269.17(MH)+。
(±)-tert-ブチル 2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチルカルバメート
【０５２２】
【化２５８】
2007516967.tif 000260
【０５２３】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(48 mg, 0.101 mmol)、3-(クロロメチル)ピリジン(18.3 mg, 0.11 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸セシウム(99.0 mg, 0.303 mmol)をジメチルホルムアミド(1.5 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して51.0 mg(92%)を得た。Mass spec.: 563.3(MH)+。
実施例91
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０５２４】
【化２５９】
2007516967.tif 000261
【０５２５】
tert-ブチル 2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチルカルバメート(51.0 mg, 0.091 mmol)を最小量の酢酸エチルに溶解し、次いで塩酸(ジオキサン中4N、1.5 mL)で処理した。該混合物を窒素下で3日間撹拌した。溶媒を除去した後、粗混合物をジエチルエーテルで処理して沈殿物を得、これをろ過した。得られた固体をジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでカルボニルジイミダゾール(17.2 mg, 0.106 mmol, 1.05 equiv)およびN'N-ジイソプロピルエチルアミン(53.0μL, 3 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(28.3 mg, 0.106 mmol, 1.05 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して23.2 mg(43%, 2工程)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.50-1.67(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.68-2.72(m, 2H), 3.71-3.79(m, 3H), 4.01-4.15(m, 2H), 4.20(s, 2H), 4.31-4.43(m, 1H), 5.16-5.35(m, 3H), 6.80(d, J=7.9, 1H), 6.84(s, 1H), 6.93-7.21(m, 8H), 7.26(s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.32(s, 1H).  Mass spec.: 590.3(MH)+。
(±)-tert-ブチル 2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチルカルバメート
【０５２６】
【化２６０】
2007516967.tif 000262
【０５２７】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(35.0 mg, 0.074 mmol)、2-(クロロメチル)ピリジン(13.3 mg, 0.082 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸セシウム(72.3 mg, 0.22 mmol)をジメチルホルムアミド(1.5 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して35.2 mg(77%)を得た。Mass spec.: 563.3(MH)+。
実施例92
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０５２８】
【化２６１】
2007516967.tif 000263
【０５２９】
tert-ブチル 2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチルカルバメート(35.2 mg, 0.063 mmol)を最小量の酢酸エチルに溶解し、次いで塩酸(ジオキサン中4N、1.0mL)で処理した。該混合物を窒素下で一夜撹拌した。溶媒を除去した後、粗混合物をジエチルエーテルで処理して沈殿物を得、これをろ過した。得られた固体をジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでカルボニルジイミダゾール(11.0 mg, 0.066 mmol, 1.05 equiv)およびジイソプロピルエチルアミン(44.0μL, 4.0 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(17.6 mg, 0.066 mmol, 1.05 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して4.6 mg(12%, 2工程)を得た。  1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.48-1.65(m, 4H), 2.03(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.69-2.82(m, 2H), 3.99-4.16(m, 2H), 4.19(s, 2H), 5.24(d, J=16.5, 1H), 6.67(d, J=7.6, 1H), 6.80(d, J=7.9, 1H), 6.89(s, 1H), 6.97(dd, J=8.2, 7.6, 1H), 7.10-7.23(m, 5H), 7.30(s, 1H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.94(s, 1H).  Mass spec.: 590.3(MH)+。
(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メタノール
【０５３０】
【化２６２】
2007516967.tif 000264
【０５３１】
2-クロロ-6-メチル ピリジン-4-カルボン酸(0.52 g, 3.04 mmol)およびボラン-テトラヒドロフラン錯体(6.08 mL, 6.08 mmol)を0℃でテトラヒドロフラン(10.0 mL)中で混合した。15分間後、氷浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を0℃に冷却し、次いで泡が観察されなくなるまでメタノールで処理した。溶媒を除去し、粗混合物を酢酸エチルに溶解し、これを水(2X)、塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して0.25 g(53%)を得、これを精製せずに用いた。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 2.53(s, 3H), 4.7(s, 2H), 7.06(s, 1H), 7.15(s, 1H).  Mass spec.: 158.0(MH)+。
2-クロロ-4-(クロロメチル)-6-メチルピリジン
【０５３２】
【化２６３】
2007516967.tif 000265
【０５３３】
(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メタノール(0.212 g, 1.35 mmol)および塩化チオニル(0.12 mL, 1.62 mmol)を塩化メチレン(4 mL)中で混合し、次いで室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を減圧下で数時間乾燥して0.24 g(quant.)の透明油状物を得、これを精製せずに用いた。Mass spec.: 176.0(MH)+。
(±)-tert-ブチル 1-(1-((2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート
【０５３４】
【化２６４】
2007516967.tif 000266
【０５３５】
tert-ブチル-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-[{2-[トリメチルシリル]エトキシ}メチル]-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(0.1 g, 0.212 mmol)、2-クロロ-4-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(39.0 mg, 0.222 mmol, 1.05 equiv)、および炭酸セシウム(0.21 g, 0.64 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2.0 mL)中で混合した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して0.1 g(77%)を得た。Mass spec.: 611.21(MH)+。
実施例93
(±)-N-(1-(1-((2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０５３６】
【化２６５】
2007516967.tif 000267
【０５３７】
tert-ブチル 1-(1-((2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチルカルバメート(100 mg, 0.16 mmol)を最小量の酢酸エチルに溶解し、次いで塩酸(ジオキサン中4N、2.0 mL)で処理した。該混合物を窒素下で一夜撹拌した。溶媒を除去した後、粗混合物をジエチルエーテルで処理して沈殿物を得、これをろ過した。得られた固体をジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでカルボニルジイミダゾール(27.0 mg, 0.165 mmol, 1.05 equiv)およびN'N-ジイソプロピルエチルアミン(66.0μL, 3.0 equiv)で処理した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温に温め、10分間撹拌し、次いで3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(44.0 mg, 0.165 mmol, 1.05 equiv)で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して67.1 mg(65%, 2工程)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.43-1.62(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.65-2.77(m, 3H), 3.22-3.30(m, 1H), 3.95-4.07(m, 2H), 4.19(s, 2H), 4.30-4.38(m, 1H), 5.14-5.37(m, 3H), 6.61(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.80(d, J=7.9, 1H), 6.88(s, 1H), 6.96(dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.10(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.14-7.20(m, 2H), 7.28(s, 1H).  Mass spec.: 638.1(MH)+。
実施例94
(±)-N-(2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(1-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０５３８】
【化２６６】
2007516967.tif 000268
【０５３９】
メタノール(1.0 mL)中のN-(1-(1-((2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド(15.0 mg, 0.024 mmol)を窒素でフラッシュし、次いでパラジウム(炭素上10%, 1.5 mg)で処理した。フラスコを水素でフラッシュし、水素雰囲気下で一夜撹拌した。24時間後、反応物にさらにパラジウム(炭素上10%, 1.5 mg)を入れた。フラスコを水素でフラッシュし、次いで水素雰囲気下で一夜撹拌した。反応物を窒素でフラッシュし、セライトでろ過し、次いで減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィにより2.4 mg(17%)を得た。1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.49-1.63(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.69-2.78(m, 2H), 3.98-4.12(m, 2H), 5.11-5.24(m, 3H), 5.39(d, J=17.1, 1H), 6.55(d, J=4.9, 1H), 6.72(s, 1H), 6.80(d, J=7.9, 1H), 6.85(s, 1H), 6.97(dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.06(s, 1H), 7.10-7.76(m, 6H), 8.03(d, J=5.2, 1H).  Mass spec.: 604.96(MH)+。
4-tert-ブチル 1-メチル 2-((7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)メチル)スクシネート
【０５４０】
【化２６７】
2007516967.tif 000269
【０５４１】
テトラヒドロフラン(25 mL)中の4-メトキシ-3-((7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタン酸(0.9764g, 3.54 mmmol)およびt-ブチル-2,2,2-トリクロロアセトイミデート(3.78 mmL, 21.22 mmol)の溶液に、1M三フッ化ホウ素エテレート(0.2 mL)を室温で加えた。発熱が観察され、反応物を3.5時間撹拌し、次いでそれをシリカゲルパッドに通した。ろ液を蒸発させて白色固体を得た。塩化メチレン(20 mL)を加え、得られた白色固体をろ過して除去した。ろ液を濃縮し、0%〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより最終生成物を得た。(0.605g, 52%)  HPLC tR=1.51 min, MS(ESI)[M+H]+=332.77。
4-tert-ブチル 1-メチル 2-((7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)メチル)スクシネート
【０５４２】
【化２６８】
2007516967.tif 000270
【０５４３】
テトラヒドロフラン(10 mL)中の、4-tert-ブチル 1-メチル 2-((7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)メチル)スクシネート(0.6053g, 1.82 mmol)およびN-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.4686 mL, 2.19 mmol)の溶液に、窒素下室温でトリメチルシリルエトキシメチルクロリド(0.3859 mL, 2.19 mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチル(10 mL)にとり、水(3 x 5 mL)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。最終生成物を0%〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより得た。(0.5873g, 70%) HPLC tR=1.89 min, MS(ESI)[M+H]+=462.94。
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート
【０５４４】
【化２６９】
2007516967.tif 000271
【０５４５】
4-tert-ブチル 1-メチル 2-((7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)メチル)スクシネート(0.5873g, 1.27 mmol)をテトラヒドロフラン(4 mL)および水(1 mL)に溶解した。水酸化リチウム(0.1750g, 5.08 mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、1N HCl(2 mL)を加えた。酸を酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出し、酢酸エチル層を乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して対応する酸を得た(0.5214g, 92%)。
【０５４６】
窒素下、0℃でテトラヒドロフラン(10 mL)およびトリエチルアミン(0.1942 mL, 1.40 mmol)中の上記酸(0.5214g, 1.16 mmol)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(0.1810 mL, 1.40 mmol)を加えた。1時間後、反応物を室温に温め、4時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(5mL水中14 mmol)の溶液を室温で徐々に反応混合物に加え、さらに2時間撹拌を続けた。減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(35 mL)にとり、水(3 x 10 mL)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。最終産物を、0%〜50% 酢酸エチル/ヘキサン(95%)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより得た。HPLC tR=1.89 min, MS(ESI)[M+H]+=434.93.  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.94(1H, s), 7.23(1H, s), 6.89(1H, s), 5.66(2H, s), 3.59(2H, t, J=8.0 Hz), 3.52(1H, m), 2.69(1H, m), 2.58(1H, m), 2.57(1H, m), 2.56(3H, s), 2.33-2.23(3H, m), 1.39(9H, s), 0.90(2H, t, J=8.0 Hz), 0.07(9H, s)。
tert-ブチル 3-ホルミル-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート
【０５４７】
【化２７０】
2007516967.tif 000272
【０５４８】
塩化メチレン(25 mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート(0.5500g, 1.27 mmol)の溶液に、室温でDess-Martin試薬(0.6449 g, 1.52 mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌し、次いで1N水酸化ナトリウム(10 mL)および水(2 x 10 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。最終生成物を、0%〜50%酢酸エチル/ヘキサン(0.2773 g, 51%)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより得た。HPLC tR=2.02 min,  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.42(1H, s), 7.94(1H, s), 7.19(1H, s), 6.82(1H, s), 5.64(2H, s), 3.57(2H, t, J=8.40 Hz), 3.02(2H, m), 2.58(1H, m), 2.54(3H, s), 2.49(1H, m), 2.30(1H, m), 1.33(9H, s), 0.87(2H, t, J=8.40 Hz), -0.01(9H, s)。
tert-ブチル 3-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート
【０５４９】
【化２７１】
2007516967.tif 000273
【０５５０】
ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル 3-ホルミル-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート(0.64 mmol)、グリオキサール(1.3 mmol)および水酸化アンモニウム(1.3 mmol)の溶液を70℃で4時間加熱した。粗生成物を酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。酢酸エチル部分を混合し、乾燥し、次いでろ過した。0%〜100%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより所望の生成物(65%)を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(1H, s), 7.15(1H, s), 6.89(2H, s), 6.79(1H, s), 5.66(2H, s), 3.60(2H, t, J=8.40 Hz), 3.55(1H, m), 3.16(1H, dd), 2.97(1H, dd), 2.70(1H, dd), 2.60(1H, dd), 2.52(3H, s), 1.34(9H, s), 0.91(2H, t, J=8.40 Hz), 0.05(9H, s).  MS(ESI)[M+H]+=471。
tert-ブチル 3-(1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート
【０５５１】
【化２７２】
2007516967.tif 000274
【０５５２】
ジメチルホルムアミド(2 mL)中の、tert-ブチル 3-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート(0.16 mmol)、4-tert-ブチル臭化ベンジル(1.0 equiv)、および炭酸カリウム(1.0 equiv)の混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水(3 x 5 mL)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。生成物を0%〜50% 酢酸エチル/ヘキサン(65%)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(1H, s), 7.23(2H, m), 7.03(2H, m), 6.82(2H, m), 6.63(1H, s), 6.49(1H,s), 5.68(2H, s), 4.82(2H, d, J=4.0Hz), 3.60(2H, t, 8.0Hz), 3.41(1H, m), 2.86(2H, d, J=8.0Hz), 2.79(1H, dd, J1=8.0Hz, J2=16Hz), 2.61(1H, dd, J1=8.0Hz, J2=16Hz), 2.49(3H, s), 1.31(9H, s), 1.25(9H, s), 0.91(2H, t, J=8.0 Hz), -0.06(9H,s).  MS(ESI)[M+H]+=617。
実施例95
3-(1-(3-(1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０５５３】
【化２７３】
2007516967.tif 000275
【０５５４】
塩化メチレン(1 mL)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)中の、tert-ブチル 3-(1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)ブタノエート(0.10 mmol)の溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗カルボン酸を実施例89に記載のごとく3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オンと急速に結合させた(51%)。 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(1H, d, J=2.8Hz), 7.31 -6.61(13H, m), 4.90(2H, m), 4.64(1H, m)； 4.50(1H, m)； 4.22-3.89(3H, m), 3.65(1H, m), 3.26(1H, m), 2.98(3H, m), 2.70-2.30(6H, m), 1.74-1.32(3H, m), 1.23(9H, s).  MS(ESI)[M+H]+=644.36。
同様に製造した：
実施例96
3-(1-(3-(1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０５５５】
【化２７４】
2007516967.tif 000276
収率：71%  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(1H, d, J=2.8Hz), 7.31 -6.61(12H, m), 4.90(2H, m), 4.64(1H, m)； 4.50(1H, m)； 4.22-3.89(3H, m), 3.65(1H, m), 3.26(1H, m), 2.98(3H, m), 2.70-2.30(6H, m), 1.74-1.32(3H, m), 1.23(9H, s).  MS(ESI)[M+H]+=662.34。
実施例97
3-(1-(4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０５５６】
【化２７５】
2007516967.tif 000277
収率：81%.  1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.09(1H, m), 7.93(1H, s), 7.38 -6.90(6H, m), 6.67-6490(5H, m), 5.27(1H, m), 4.82(1H, m), 4.66-4.52(2H, m), 4.27-.3.99(3H, m)； 3.61-2.51(7H, m), 2.26(3H, s), 1.78-1.23(4H, m).  MS(ESI)[M+H]+=589.16。
N-(2-アミノフェニル)-2-((7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)ブタンアミド
【０５５７】
【化２７６】
2007516967.tif 000278
【０５５８】
1:1塩化メチレン/ジメチルホルムアミド(4 mL)中の、(±)-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸(98.9 mg, 0.21 mmol)、ベンゼン-1,2-ジアミン(46.7 mg, 0.43 mmol)およびトリエチルアミン(0.1 mL, 0.72 mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を20g SCXカートリッジを用いて精製した。該カートリッジをメタノールおよび塩化メチレンで洗浄し、次いで生成物をメタノール中2Mアンモニアを用いて溶出した(68%)。
実施例98
3-(1-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０５５９】
【化２７７】
2007516967.tif 000279
【０５６０】
1,2-ジクロロエタン(8 mL)および酢酸(1 mL)中の、N-(2-アミノフェニル)-2-((7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)ブタンアミドの溶液を、窒素下、65℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(20 mL)にとった。酢酸エチル層を、1M 水酸化ナトリウム(5 mL )および水(2 x 5 mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。最終生成物をメタノール/塩化メチレン中0%〜10% 2Mアンモニアを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより得た。MS(ESI)[M+H]+=550。
N-(2-(エチルアミノ)フェニル)-2-((7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)ブタンアミド
【０５６１】
【化２７８】
2007516967.tif 000280
【０５６２】
メタノール(5 mL)中のN-(2-アミノフェニル)-2-((7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)ブタンアミド(0.24 mmol)の溶液を、室温でアセトアルデヒド(1 mL)で処理した。該混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール(5 mL)にとり、次いで水素化ホウ素ナトリウム(0.48 mmol)を加えた。30分後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン(15 mL)にとった。最終生成物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮して得た。(95%)  MS(ESI)[M+H]+=594。
実施例99
3-(1-(3-(1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(7-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
【０５６３】
【化２７９】
2007516967.tif 000281
【０５６４】
上記実施例93に記載のごとく製造した。HPLC tR=1.18 min, MS(ESI)[M+H]+=576.16。
tert-ブチル(Z)-1-(メトキシカルボニル)-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ビニルカルバメート
【０５６５】
【化２８０】
2007516967.tif 000282
【０５６６】
室温でテトラヒドロフラン(40 mL)中の、2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド(4.46 g, 15.4 mmol)およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-メチル-2-(ジメチルホスホノ)グリシネート(4.80 g, 1.0 equiv)の溶液に、N,N,N',N'-テトラメチルグアニジン(3.29 mL, 1.7 equiv)を加えた。反応物を室温で3日間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いでジエチルエーテルに注ぎ入れた。有機層を水(2X)、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィ(30% 酢酸エチル/ヘキサン -> 40% 酢酸エチル/ヘキサン)により5.90 g(83%)の泡沫状物を得た。Mass spec.: 462.40(MH)+。
メチル 3-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
【０５６７】
【化２８１】
2007516967.tif 000283
【０５６８】
0℃でジクロロメタン(2 mL)中のtert-ブチル(Z)-1-(メトキシカルボニル)-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ビニルカルバメート(200 mg, 0.43 mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を加えた。氷浴を除去した。30分後、反応物を酢酸エチルおよび水を含む分液ロートに注ぎ入れ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、次いで層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。黄色残渣を、水素化シアノほう素ナトリウム(200 mg, 7.4 equiv)およびテトラヒドロフラン(2 mL)で処理した。反応物を室温で一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水(2X)、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(25% 酢酸エチル/ヘキサン)により20.4 mg(13%)の淡黄色油状物を得た。Mass spec.: 365.40(MH)+。
1-(メトキシカルボニル)-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-ニトロフェニル炭酸塩
【０５６９】
【化２８２】
2007516967.tif 000284
【０５７０】
ピリジン(1 mL)中のメチル 3-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート(20 mg, 55μmol)の溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(55 mg, 5 equiv)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を4-ニトロフェニルクロロホルメート(30 mg, 2.7 equiv)のさらなる部分で処理し、室温で8時間撹拌した。反応物をジエチルエーテルに注ぎ入れ、次いで、ほとんどのp-ニトロフェノールが除去されるまで、1M 硫酸水素カリウム、飽和ビカーボネート、および1M 水酸化ナトリウムで洗浄した。次に、該溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して50 mg(quant.)の淡黄色固体を得、これを速やかに次の反応に用いた。Mass spec.: 530.30(MH)+。
1-(メトキシカルボニル)-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５７１】
【化２８３】
2007516967.tif 000285
【０５７２】
フラスコに1-(メトキシカルボニル)-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-ニトロフェニルカーボネートを(27 mg, 51μmol)および3,4-ジヒドロ-3-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2(1H)-オン(34 mg, 2.8 equiv)を入れた。固体をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.1 mL, 11 equiv)で処理した。反応を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、20%水酸化カリウム(3X)、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィ(100% 酢酸エチル)でベースライン物質を除去して50 mg(quant.)を得た。Mass spec.: 622.50(MH)+。
(R)-1-メトキシ-3-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５７３】
【化２８４】
2007516967.tif 000286
【０５７４】
1-(メトキシカルボニル)-2-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-ニトロフェニルカーボネート(0.859 mmol)の溶液に、室温で3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩(682 mg, 2.58 mmol)を一度に加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.37 mL, 2.15 mmol)を滴加した。得られた黄色懸濁液を室温で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチル(2 x 2mL)で抽出し、次いで有機層を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をプレパラティブHPLCを用いて精製し、(R)-1-メトキシ-3-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(157 mg, 30%)を得た。Mass spec. 619.24(MH+).  1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.0(s, 1H), 7.53(br s, 2H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.96(s, 1H), 5.7(s, 2H), 5.23(dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.28(br s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.61(m, 2H), 3.13(m, 3H), 2.93(m, 2H), 2.59(s, 3H), 1.94(m, 2H), 0.92(m, 2H), -0.064(s, 9H)。
(R)-3-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニルオキシ)プロパン酸
【０５７５】
【化２８５】
2007516967.tif 000287
【０５７６】
水性水酸化リチウム(1M, 130 mL, 0.13 mmol)を、0℃でジオキサン(2 mL)中の(R)-1-メトキシ-3-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40 mg, 0.0646 mmol)の撹拌溶液に滴加し、次いで該混合物を2時間撹拌した。反応を1N塩酸で減衰させて酢酸エチル(30 mL)に注ぎ入れ、塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して黄褐色泡沫状固体(32 mg, 82%)を得、これをさらに精製せずに用いた。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.02(s,1H), 7.60(s,1H), 7.52-7.32(m, 3H), 7.29-7.13(m, 2H), 7.05(s,1H), 5.71(s,2H), 5.29(dd, J=9.0, 3.8 Hz, 1H), 4.28(br, 2H), 3.34(br, 2H), 3.34(dd, J=14.1, 3.9 Hz, 2H), 3.21(dd, J=14.4, 9.2 Hz, 2H)3.13-2.75(m, 4H), 2.60(s, 3H), 1.95-1.72(m, 4H), 0.95-1.85(m, 2H), 0.051(s, 9H).  Mass spec.605.34(MH+)。
(R)-1-(3-(エトキシカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５７７】
【化２８６】
2007516967.tif 000288
【０５７８】
無水ジグライム(2.5 mL)中の(R)-3-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニルオキシ)プロパン酸(28.5 mg, 0.0471mmol)の撹拌溶液を、室温でエチル 2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート(6.54mg, 0.0495mmol)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]3-エチルカルボジイミド塩酸塩(.49 mg, 0.0495 mmol)で処理した。該混合物を室温で一夜、次いで110℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をプレパラティブHPLCを用いて精製し、黄褐色ガム状物を得た(11.2 mg, 34%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.0(s,1H), 7.58(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.30(s,1H), 7.24-7.20(m, 2H), 6.93(s,1H), 6.17-6.15(m, 1H), 5.71(s, 2H), 4.50-4.48(m, 2H), 4.29-4.20(m, 2H), 3.65-3.55(m, 2H), 3.40-3.38(m, 2H), 3.20-2.81(m, 4H), 2.59(s, 3h), 2.03-1.72(m, 4H), 1.44-1.38(m, 3H), 0.95-0.86(m, 2H), -0.045(s, 9H).  Mass spec. 701.22(MH+)。
(R)-1-(3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５７９】
【化２８７】
2007516967.tif 000289
【０５８０】
固体水素化ホウ素リチウム(1.5 mg, 0.0689 mmol)を、室温でエタノール(2 mL)中の(R)-1-(3-(エトキシカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.3 mg, 0.00328 mmol)の撹拌溶液に加えた。該混合物を3時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムで減衰させ、塩化メチレン(15 mL)で抽出した。有機層を塩水(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して期待する生成物を得た(2.02 mg, 94%)。  Mass spec. 661.45(MH+)。
(R)-1-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５８１】
【化２８８】
2007516967.tif 000290
【０５８２】
無水ジグライム(2mL)中の(R)-3-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニルオキシ)プロパン酸(22.4 mg, 0.0370mmol)の撹拌溶液を、室温で4-フルオロベンズアミドキシム(5.3 mg, 0.0389mmol)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]3-エチルカルボジイミド塩酸塩(7.5 mg, 0.0389 mmol)で処理した。該混合物を一夜撹拌した。次に、撹拌混合物を一夜110℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、次いで生成物をプレパラティブHPLCで精製して黄褐色ガム状物を得た(16.2 mg, 61%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.8.06(bs, 2H), 7.88(s, 1H), 7.69-7.46(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.35-7.20(m,2H), 7.18-7.07(m, 2H), 7.07(s, 1H), 6.19-6.15(m, 1H), 5.79(s, 2H), 4.40-4.20(m, 2H), 3.55-3.40(m, 4H), 3.20-2.83(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.72-2.35(m, 2H), 2.08-1.9(m, 2H), 0.90-0.77(m, 2H), -0.11(s, 9H).  Mass spec. 723.3(MH+)。
以下の中間体を同様に製造した:
(R)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５８３】
【化２８９】
2007516967.tif 000291
収率：58%. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.95(d, J=3.2 Hz, 2H), 8.48(s, 1H), 8.38(d, J=5.6 Hz, 2H), 7.92(s,1H), 7.39(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.22-7.18(m,1H), 7.10-6.96(m, 2H), 6.76(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.16(重複 dd, J =6.8, 6.8 Hz, 1H), 5.79(s, 2H), 4.50-4.20(m, 5H), 3.65-3.55(m, 2H), 3.40-3.38(m, 2H), 3.20-2.81(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.03-1.72(m, 4H), 0.90-0.82(m, 2H), -0.112(s, 9H).  Mass spec. 709.34(MH+)。
(R)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５８４】
【化２９０】
2007516967.tif 000292
収率：43%.  1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.65(s,1H), 9.42(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.85-8.70(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.88-7.70(m, 2H), 7.65-7.50(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.09(s,1H), 6.22-6.15(m, 1H), 5.81(s, 2H), 4.40-4.22(m, 2H), 3.56-3.42(m, 4H), 3.17-2.85(m, 4H), 2.72(s, 3H), 2.05-1.75(m, 4H), 0.88-0.76(m, 2H), -0.12(s, 9H).  Mass spec. 706.33(MH+)。
実施例100
(R)-1-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５８５】
【化２９１】
2007516967.tif 000293
【０５８６】
1:1トリフルオロ酢酸/塩化メチレン(91mL)中の(R)-1-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(16.2mg, 0.0224mmol)の撹拌溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでプレパラティブHPLCで精製して黄褐色ガム状物を得た(8.6 mg, 65%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.22(s, 1H), 8.12-8.01(m,2H), 7.80(s, 1H), 7.76-7.45(m, 5H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.30(s,1H), 7.20-7.07(m,2H), 6.28-6.15(m,1H), 4.42-4.25(m,2H), 3.57-3.45(m,2H)3.31-2.85(m, 4H), 2.60(s,3H), 2.09-1.88(m,2H), 1.70-1.53(m,2H).  Mass spec. 593.28(MH+)。
下記実施例を同様に製造した：
実施例101
(R)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５８７】
【化２９２】
2007516967.tif 000294
収率：56%.  1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.97(bs, 2H), 8.61(bs,2H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.35-7.15(m, 2H), 7.20(s,1H), 7.06-6.97(m,2H), 6.80-6.73(m,1H), 6.32-6.12(m,1H), 4.42-4.17(m, 5H), 3.57-3.40(m,2H), 3.15-2.85(m, 2H), 2.60(s,3H), 1.95-1.68(m,2H).  Mass spec. 579.13(MH+)。
実施例102
(R)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５８８】
【化２９３】
2007516967.tif 000295
収率：56%.  1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.45(s,1H),9.27(s,1H), 8.96(d, J=9.6Hz, 1H), 8.81(d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.87(dd, J=7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.42(m, 5H), 7.37(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.20(m, 1H), 4.42-4.18(m, 2H), 3.53-3.42(m, 2H), 3.15-2.82(m, 3H), 2.58(s, 3H), 2.08-1.90(m, 2H), 1.85-1.35(m, 2H).  Mass spec. 576.29(MH+)。
実施例103
(R)-1-(3-(エトキシカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５８９】
【化２９４】
2007516967.tif 000296
収率：100%. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.22(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.72-7.59(m, 2H), 7.54-7.38(m, 4H), 6.27-6.13(m, 1H), 4.56-4.45(m, 2H), 4.26(q, J=12.4 Hz, 2H), 3.56-3.42 9m, 2H), 3.20-2.83(m, 3H), 2.74(s, 1H), 2.68-2.54(m, 3H), 2.03-1.88(m, 2H), 1.75-1.52(m, 2H), 1.44(t, J=11.6 Hz).  Mass spec. 571.19(MH+)。
CGRPバインディングアッセイ
【０５９０】
組織培養。SK-N-MC細胞を、10%ウシ胎児血清(Gibco)を添加したEarle塩およびL-グルタミン含有MEM(Gibco)からなる培地中で5% CO2中37℃で単層で増殖させた。
【０５９１】
細胞ペレット。細胞をリン酸緩衝生理食塩水(155 mM NaCl, 3.3mM Na2HPO4, 1.1 mM KH2PO4, pH 7.4)で2回リンスし、10mM Tris(pH 7.4)および5mM EDTAからなる低張溶解用緩衝液中、4℃で5-10分間インキュベーションした。細胞をプレートからポリプロピレンチューブ(16x100mm)に移し、ポリトロンを用いてホモゲナイズした。ホモジネートを32,000xgで30分間遠心した。ペレットを0.1%哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル(Sigma)を含む冷低張溶解用溶液緩衝に再懸濁し、タンパク質濃度を分析した。次に、SK-N-MCホモゲネートを部分標本に分け、必要となるまで-80℃で保存した。
【０５９２】
放射性リガンドバインディングアッセイ。本発明化合物を可溶化し、100% DMSOを用いて連続希釈した。化合物の連続希釈液から得た部分標本をさらにアッセイ緩衝液(50mM Tris-Cl pH7.5, 5mM MgCl2, 0.005% Triton X-100)で25倍に希釈し、96ウェルプレートに移した(容量50μL)。[125I]-CGRP(Amersham Biosciences)をアッセイ緩衝液で60pMに希釈し、容量50μLを各ウェルに加えた。SK-N-MCペレットを解凍し、新鮮0.1%哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル(Sigma)を含むアッセイ用緩衝液で希釈し、次いで再度ホモゲナイズした。SK-N-MCホモゲネート(5μg/ウェル)を容量100μLに加えた。次に、アッセイ用プレートを室温で2時間インキュベーションした。過剰の冷洗浄用緩衝液(20 mM Tris-Cl pH 7.5, 0.1% BSA)を加えてアッセイを止め、次いで速やかに予め0.5% PEIに浸したガラスファイバーフィルター(Whatman GF/B)で濾過した。非特異的結合(バインディング)を1μM ベータ-CGRPで定義した。タンパク質結合放射活性をガンマまたはシンチレーションカウンターを用いて測定した。IC50は、放射性リガンドの結合を50%置換するのに要する本発明化合物の濃度と定義した。
表1.
【０５９３】
【表１】
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【０５９４】
【表２】
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【０５９５】
【表３】
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【０５９６】
【表４】
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【国際調査報告】
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