(57)【要約】  本特許出願は、パーキンソン病の予防的処置のための、一般式（Ｉ）の置換された２−アミノテトラリンの使用に関する。
2007518715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病の予防的処置のための薬剤としての、一般式Ｉ
【化１】
2007518715.tif 000013
［式中、
ｎ＝１〜５であり、
Ｒ２は＝ＯＡであり、Ｒ３およびＲ４はそのつど相互に無関係にＨおよびＯＡから選択され、その際、ＡはＨ、アルキル、アルコキシメチルまたは基
【化２】
2007518715.tif 000014
から選択されており、上記式中でＲ６およびＲ７は相互に無関係にアルキルまたはアリールであり、
Ｒ５はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１は水素、３−ピリジル、４−ピリジル、置換されていてもよいフェニル、
【化３】
2007518715.tif 000015
から選択されている基であり、上記式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＨから選択されており、その際、式Ｉの化合物はラセミ体として存在していても、純粋な（Ｒ）−エナンチオマーもしくは（Ｓ）−エナンチオマーとして存在していてもよい］の化合物ならびに該化合物の生理学的に認容可能な塩の使用。
【請求項２】
（ａ）パーキンソン病の症状はないが、しかしパーキンソン病の高い危険を有する個体または
（ｂ）パーキンソン病の四主徴（硬直、静止振戦、運動緩徐、姿勢保持障害）の少なくとも３つがいまだ存在していないか、または部分的に存在しているにすぎない、パーキンソン病の初期症状を有する個体
の群から選択されている個体に対して予防的処置を行う、請求項１記載の使用。
【請求項３】
個体を、（ｂ）の次の臨床症状：嗅覚障害、抑鬱、”ＲＥＭ行動障害”タイプの睡眠障害、便秘および短期的な運動異常、のいくつかに分類することができる、請求項２記載の使用。
【請求項４】
個体がパーク遺伝子における突然変異および／またはα−シヌクレインもしくは神経メラニンパターンの変化を有する、請求項２記載の使用。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４がそのつど水素を表す、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
Ａが水素原子または
【化４】
2007518715.tif 000016
［式中、Ｒ６はＣ１〜１２アルキル、フェニルまたはメトキシフェニルである］から選択される基である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
ｎ＝１〜３である、請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化５】
2007518715.tif 000017
［式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＨを表す］の群から選択されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
Ｘは硫黄原子である、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ５はＣ３−アルキルを表す、請求項１から９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１は２−チエニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもＨであり、Ｒ５はＣ３−アルキルを表し、かつｎ＝２である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
化合物が５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールである、請求項１から１１までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
化合物が純粋なＳ−エナンチオマー（ロチゴチン）である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
個体が薬剤投与の開始前に６０％より少ない黒質中のドーパミン作動性細胞の損失を有する、請求項１から１３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
個体が薬剤投与の開始前に、１０より低いＵＰＤＲＳスコアを有する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
個体が０または１のヘーンとヤールのスコアを有する、請求項１から１５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
薬剤が非経口、経皮または粘膜投与のためのものである、請求項１から１６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
一般式Ｉの化合物を０．０５〜５０ｍｇ／日の用量で投与する、請求項１から１７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
（ａ）パーキンソン病の診断またはパーキンソン病に罹患する体質の診断を、早期の段階または無症状の段階で可能にする診断薬および
（ｂ）請求項１〜１３で定義されているように、一般式Ｉの置換された２−アミノテトラリンを含む医薬製剤
を含む、パーキンソン病の診断および治療のためのキット。
【請求項２０】
診断薬（ａ）が、
（ｉ）神経メラニンを検出するための薬剤または診断キット、
（ｉｉ）セマフォリン３を検出するための薬剤または診断キット、
（ｉｉｉ）α−シヌクレインおよび／またはその凝集体を検出するための薬剤または診断キットまたは
（ｉｖ）パーキンソン病の発現と結びついた突然変異および／またはパーキンソン病の増加した発現に関連する対立遺伝子を遺伝学的に検出するための薬剤または診断キット
から選択されている、請求項１９記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
パーキンソン病は慢性の進行性神経変性の結果であり、その原因はいまだ完全に解明されていない。これは主徴である静止振戦、硬直、運動緩徐および姿勢保持障害の形で臨床的に明らかである。
【０００２】
運動症状を軽減するための医薬として第１にレボドパ、ドーパミンアゴニスト、たとえばロチゴチン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロピニロール、カベルゴリン、ペルゴリド、アポモルフィンおよびリスリド、抗コリン作用薬、ＮＭＤＡ−アンタゴニスト、β−ブロッカーならびにＭＡＯ−Ｂ−阻害薬であるセレゲリンおよびＣＯＭＴ阻害薬であるエンタカポンが使用される。これらの作用物質の大部分はドーパミン作動性および／またはコリン作動性信号カスケードに介入し、かつこの方法でパーキンソン病タイプの運動障害の症状に影響を与える。
【０００３】
パーキンソン病のこれまでの治療は、主徴が現れた時に開始される。パーキンソン病は臨床的には一般に、４つの主徴（運動緩徐、静止振戦、硬直および姿勢保持障害）の少なくとも２つが見られ、かつＬ−ドーパが反応を示す場合に証明されたものと見なされる（Ｈｕｇｈｅｓ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５５、１９９２、１８１）。しかしパーキンソン病患者の運動障害は不幸にも、黒質（ＳＮ）中のドーパミン作動性ニューロンの約７０〜８０％が不可逆的に損傷されている場合にはじめて現れる（Ｂｅｃｋｅｒ等、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４９、２００２、Ｓｕｐｐｌ  ３：ＩＩＩ、４０；Ｈｏｒｎｙｋｉｅｗｉｃｚ、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ    Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１、１）。この時点で効果が持続する治療のチャンスはわずかであるにすぎない。従って、できる限り早期に治療を開始することができることが所望される。
【０００４】
ところで実際の臨床的な観察ならびに解剖学的および遺伝学的な調査により、早い段階でのパーキンソン病患者の診断も、リスク患者の同定も可能であることが判明した。
【０００５】
この場合、診断上のマーカーとしてたとえば以下のものが挙げられる：
−  生化学的マーカー、たとえば神経メラニン（Ｇｅｒｌａｃｈ、Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ  ５、２００３、３５；ＷＯ０２／３１４９９）、Ｓ−１００β−（Ｍｕｒａｍａｔｓｕ、Ｇｌｉａ  ４２、２００３、３０７）、α−シヌクレイン（α−Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）（ＷＯ０３／０６９３３２；ＷＯ００／０２０５３）またはパーキン（ｐａｒｋｉｎ）タンパク質（Ｓｈａｒｍａ、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎ  Ａｍ  ２０、２００２、７５９）ならびにセマフォリン（ＷＯ０３／００７８０３）、
−  遺伝子的マーカー、たとえばパーク（Ｐａｒｋ）−遺伝子１−８（Ｇｕｔｔｍａｎ、ＣＭＡＪ  ４、２００３、１６８）；ＣＹＰ２Ｄ６−Ｂ（ＷＯ０３／０１２１３７）、クロモゾーム２ｑ  ３６−３７（Ｐａｎｋｒａｔｚ、Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎ  ７２、２００３、ｅ−ｐｕｂ）、α−シヌクレイン（Ｐｏｌｙｍｅｒｏｐｏｕｌｏｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７６、１９９７、２０４５）またはＣＹＰ２Ｄ６−Ｂにおける突然変異およびＧＳＴＭ１の欠失（ＷＯ０３／０１２１３７）、
−  画像を生じる方法、たとえばＳＮのサイズの超音波試験、場合によりこれはその他の方法と組み合わせる（Ｂｅｃｋｅｒ等、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４９、２００２、Ｓｕｐｐｌ  ３：ＩＩＩ、４０）またはＭＲＩ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  Ｍ、Ｒａｆｆ  Ｕ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９  Ｄｅｃ；６７（６）：８１５〜８）。
【０００６】
−  画像を生じる方法、たとえばＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ（Ｐｒｕｎｉｅｒ  Ｃ、Ｂｅｚａｒｄ  Ｅ等、Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ、２００３  Ｊｕｌ；１９（３）８１０〜６）、
−  感覚障害または行動顕著性(Verhaltensauffaelligkeiten)、たとえば睡眠障害および嗅覚障害、特に”ＲＥＭ行動障害”のタイプの睡眠障害（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７４、２００３、９５６）または認知異常（Ｒａｍｍｓａｙｅｒ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９１、１９９７、４５）、
−  生体的な問題、たとえば便秘（Ｋｒｙｇｏｗｓｋａ−Ｗａｊｓ、Ｆｕｎｃｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５、２０００、４１）、
−  抑鬱症（Ｃａｍｉｃｉｏｌｉ  Ｒ、Ｄｒｕｇｓ  Ｔｏｄａｙ（Ｂａｒｃ．）２００２  Ｏｃｔ；３８（１０）：６７７−８６）。
【０００７】
−  短期的な運動異常、たとえば舞踏病または起立顕著性(orthostatische Auffaelligkeiten)、
−  上記のマーカーからなる組み合わせ（Ｓｔｅｒｎ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５６、２００４、１６９）。
【０００８】
これらにより、パーキンソン病のいくつかの運動性の主徴が出現する時点よりもまだ多数のニューロンが存在している時点で病気の進行に影響を及ぼし、ひいては量的に高い数のニューロンを保護する可能性が開かれる。早期に効果的なニューロン保護物質を投与することにより、病気の進行を明らかに遅らせることができることを期待することができる。つまり治療を早く開始することができるほど、生活の質を制限する症状の開始を長期間防止するチャンスが高くなる。
【０００９】
従って、ドーパミン作動性伝達に影響を与え、かつパーキンソン病の症状をその後の段階において軽減することができるのみでなく、ドーパミン作動性ニューロンの進行性の低減を早期の、運動的にほぼ無症状のパーキンソン病期で逆転するか、防止するか、または少なくとも明らかに延長することができる薬剤に対する要求が存在する（Ｄａｗｓｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ５、２００２、１０５８）。
【００１０】
ＵＳ４，５６４，６２８、ＵＳ４，８８５，３０８、ＵＳ４，７２２，９３３およびＷＯ０１／３８３２１から、置換された２−アミノテトラリンが公知である。これはドーパミン作動性の作用を有する物質であり、これはパーキンソン病の症状を治療するために公知である。特にロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］は臨床的な研究において、効果的な、経皮により利用可能な抗パーキンソン病薬であることが判明している。ＷＯ０２／０８９７７７はたとえばパーキンソン病患者にロチゴチンを経皮投与すること、およびこれと関連してＵＰＤＲＳ（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）スコアの改善を記載している。ＵＰＤＲＳスコアはパーキンソン病患者の診断および進行もしくは治療を監視するために重要な手段である（Ｆａｈｎ  Ｓ、Ｅｌｔｏｎ  ＲＬ、Ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＰＤＲＳ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｉｔｔｅｅ（１９８７）、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ、Ｆａｈｎ  Ｓ、ＣＤ  Ｍａｒｓｄｅｎ、ＤＢ  Ｃａｌｎｅ、Ｍ  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ（編）、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、第ＩＩ巻、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ（ＮＪ）、第１５３〜１６３頁、第２９３〜３０４頁）。しかしＵＰＤＲＳスコアでは単に、パーキンソン病の症状に対する作用物質の効果を確認するのみである。これは作用物質がその症状の根底にあるドーパミン作動性の細胞の減少に影響を与えているかについてを表すことができない。
【００１１】
Ｍｅｔｍａｎ等（Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２４、２００１、１６３）は同様に、パーキンソン病に関連した運動障害に対するロチゴチンの作用を記載している。処置した患者はすでに顕著な運動障害（ジスキネジア）を有していたが、これはロチゴチンの投与により改善された。
【００１２】
従って従来技術から、置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンが、パーキンソン病の症状を治療するためのドーパミンアゴニストとして公知である。しかし純粋に対症的に作用するパーキンソン病薬はパーキンソン病の予防的な処置の場合には利点を有していない。というのも、該薬剤はドーパミン作動性の細胞消失に対して、および疾患の進行もしくは発生に対して影響を及ぼさないからである。
【００１３】
ところで意外なことに実験的な調査は、従来パーキンソン病の対症療法のためにのみ使用されていた一般式Ｉの置換された２−アミノテトラリン
【００１４】
【化１】
2007518715.tif 000003
［式中、
ｎ＝１〜５であり、
Ｒ２は＝ＯＡであり、Ｒ３およびＲ４はそのつど相互に無関係にＨおよびＯＡから選択され、その際、ＡはＨ、アルキル、アルコキシメチルまたは基
【００１５】
【化２】
2007518715.tif 000004
から選択されており、上記式中でＲ６およびＲ７は相互に無関係にアルキル、特にＣ１〜２０アルキルおよび特に有利にはＣ１〜６アルキルであるか、またはアリール、特に場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ５はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１は水素、３−ピリジル、４−ピリジル、場合により置換されたフェニル、
【００１６】
【化３】
2007518715.tif 000005
から選択されている基であり、上記式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＨから選択されており、その際、式Ｉの化合物はラセミ体として存在していても、純粋な（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−エナンチオマーとして存在していてもよい］ならびに該化合物の生理学的に認容可能な塩が、神経保護特性を有しており、そのために、パーキンソン病の極めて早い段階におけるか、またはリスク候補においてドーパミン作動性細胞損失の防止のための薬剤もしくは予防薬として使用することができることが判明した。
【００１７】
図面
図１は、線条体に残留する神経末端の密度に関する指標としてドーパミントランスポーターの密度を測定したロチゴチン神経保護作用に関する代表的な例を記載している。
【００１８】
群１〜７は次のとおりに処置した：群１：未処理のコントロール；群２：ロチゴチンおよびＭＰＴＰのためのビヒクル溶液により処理したコントロール；群３：ＭＰＴＰ処理；群４：ＭＰＴＰ処理プラスロチゴチン０．３ｍｇ／ｋｇ；群５：ＭＰＴＰ−処理プラスロチゴチン１．０ｍｇ／ｋｇ；群６：ＭＰＴＰ処理プラスロチゴチン３．０ｍｇ／ｋｇ；群７：ロチゴチン（３．０ｍｇ／ｋｇ）のみを用いた処理。
【００１９】
図２は、図１に記載の実験によるＤＡＴ密度の定量化による、種々の群における線条体の背面および腹部におけるドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）の結合を示している。棒グラフ１〜７は図１に記載されている群１〜７に相応する。＊の符号を付した群はコントロール群２と比較してＤＡＴ結合における顕著な低下を示している。＃の符号を付した群はＭＰＴＰ処理した群３と比較してＤＡＴ結合の顕著な維持を有する。
【００２０】
発明の記載
アポトーシス過程はパーキンソン病の病因論におけるドーパミン作動性ニューロンの消失の際に重要な役割を果たす（Ｂａｒｚｉｌａｉ、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２１、２００１、２１５）。従ってドーパミン作動性細胞消失を停止させるか、または逆転することができる神経保護物質が所望される。この場合、要求される神経保護特性を記載するものとして、ＭＰＴＰ−モデルが該当する（Ｄａｗｓｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ５、２００２、１０５８）。
【００２１】
ロチゴチンは急性ならびに亜急性のＭＰＴＰモデルにおいて意外にも所望の薬理学的なプロフィールを示す。調査結果から、ロチゴチンによりアポトーシス過程が防止されるという考えが生まれた。
【００２２】
この場合、本発明による２−アミノテトラリン、特にロチゴチンはマウスのパーキンソン病モデルにおいて神経保護作用を示す：人において、サルにおける場合と同様にパーキンソン症候群を生じるＭＰＴＰの急性投与後、一方では急性期に変性するニューロンの数を測定し（第１表）、かつ他方では亜急性期に線条体の機能的な完全性を末梢の神経末端におけるドーパミントランスポーターの密度を測定することにより把握する（図１および２）。いずれの場合にも、ロチゴチンは神経保護に有効であったことを示すことができた。つまり一方では中脳の変性ニューロンの数はロチゴチンの投与後に低減し、かつ他方では線条体のドーパミン作動性神経支配はほぼ完全に維持されているか、もしくは再び生産される。
【００２３】
【表１】
2007518715.tif 000006
【００２４】
さらに予備実験ではサルにおけるロチゴチンの神経保護作用を調査した。
【００２５】
霊長類におけるパーキンソン病疾患の進行性プロセスを反映する使用モデル中で、サル（マカク属）にＭＰＴＰの閾値下の中毒量を数日間にわたって注入した。パーキンソン病の症状は約２週間の期間にわたってこのモデルで展開した。一定の度合いの損傷が達成されたら、２４時間にわたって連続的な血漿濃度を生じる調製物としてロチゴチンを毎日注射した。ＭＰＴＰの注射は、運動的な活動が一定の度合いで低減した時に中断した（約５日後）。動物の挙動を毎日評価した。ＭＰＴＰ投与を開始して６週後に、ロチゴチンの注射を中断し、かつ動物をさらに２週間、処置をしないで観察した。動物の運動的な活動は処置下で、およびその後のウォッシュアウト期でも明らかに改善されていたことが観察された。
【００２６】
ロチゴチンの適用の終了時に、もしくはウォッシュアウト期の終了時に動物のそれぞれのグループを殺し、大脳基底核の状態を組織学的および生化学的に調査した。線条体中の神経末端の密度は未処理の動物に対して明らかに上昇していた。Ｐｒｅ−Ｐｒｏ−エンケファリンの含有率は、大脳基底核の「間接経路」における無傷ネットワークに関する指標であり、処理後およびウォッシュアウト期後に標準化の傾向を示した。
【００２７】
これらの結果は、ロチゴチンの神経保護能力はパーキンソン病に罹患した霊長類モデルにおいても証明することができることを示している。従ってヒトの場合にも神経保護作用が想定されうる。
【００２８】
従ってロチゴチンおよび一般式Ｉの構造の類似した置換された２−アミノテトラリンにより、治療においてドーパミン作動性ニューロン損失の予防のための薬剤もしくは予防薬を製造するために理想的な方法で適切な作用物質が提供される。
【００２９】
従って本出願の対象は、以下に記載するような、高められたドーパミン作動性細胞消失と結びついているか、または高められたドーパミン作動性細胞消失の高められた危険を有する、神経変性疾患に罹患している患者における、ドーパミン作動性ニューロン損失を予防または治療するための薬剤を製造するための一般式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、ならびに特にロチゴチンの使用である。
【００３０】
高められたドーパミン作動性ニューロン損失はパーキンソン病では規則的に現れるが、しかししばしばその他の神経変性疾患においても、たとえばα−シヌクレオパチーまたはハンチントン舞踏病において、ならびにＲＥＭ睡眠障害および嗅覚の障害においても観察される。
【００３１】
運動障害を有するパーキンソン病患者を純粋に対症的に治療することに限定されていた式Ｉのアミノテトラリン、特にロチゴチンの従来の適用と比較して、これにより新規の適用分野として、２より少ないパーキンソン病の主徴を有し、従ってそれほど対症療法を必要とせず、むしろ神経保護的な、予防的な治療を必要とする個体の予防的な治療が開かれる。すでに上で記載したように、このような個体は特にロチゴチンの神経保護作用により利益を受ける。というのも、ロチゴチンの投与により、すでに運動性症状を有する患者の場合によりも、まだドーパミン作動性ニューロンが多数存在している時点でドーパミン作動性の細胞損失が中断されるか、または遅延される。
【００３２】
従って本発明の対象は、予防的処置を開始する前に、運動緩徐、硬直、静止振戦、姿勢保持障害の群からの四主徴の少なくとも３つがまだ発現していないか、痕跡的(rudimentaer)であるか、または部分的に存在してるにすぎないパーキンソン病の予防的な治療のための、特に個体のドーパミン作動性細胞損失を予防するための、一般式Ｉ
【００３３】
【化４】
2007518715.tif 000007
［式中、
ｎは１〜５であり、
Ｒ２はＯＡであり、Ｒ３およびＲ４はそのつど相互に無関係にＨおよびＯＡから選択され、その際、ＡはＨ、アルキル、アルコキシメチルまたは基
【００３４】
【化５】
2007518715.tif 000008
から選択されており、上記式中でＲ６およびＲ７は相互に無関係にアルキル、特にＣ１〜２０アルキルであり、かつ特に有利にはＣ１〜６アルキルであるか、またはアリール、特に場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ５はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１は水素、３−ピリジル、４−ピリジル、場合により置換されたフェニル、
【００３５】
【化６】
2007518715.tif 000009
から選択されている基であり、上記式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＨから選択されており、
その際、式Ｉの化合物はラセミ体として存在していても、純粋な（Ｒ）−エナンチオマーもしくは（Ｓ）−エナンチオマーとして存在していてもよい］の置換された２−アミノテトラリンならびに該化合物の生理学的に認容可能な塩の使用である。
【００３６】
神経保護薬もしくはパーキンソン病予防薬を製造するために特に適切な化合物は、式中でＲ２が基ＯＡであり、かつＲ３およびＲ４が相互に無関係にＨであるか、または基ＯＡであり、その際、Ａは特に有利には水素原子であるか、または基
【００３７】
【化７】
2007518715.tif 000010
であり、上記式中で、Ｒ６はＣ１〜２０アルキル、特にＣ１〜１２アルキルであるか、またはＣ１〜６アルキル、フェニルまたはメトキシフェニルである化合物である。
【００３８】
本発明のもう１つの有利な実施態様ではＲ４はＨである。
本発明のもう１つの有利な実施態様ではＲ３はＨである。
本発明のもう１つの有利な実施態様ではＲ３およびＲ４はいずれもＨである。
本発明のもう１つの有利な実施態様では、ｎ＝１、２または３であり、特にｎ＝２または３である。
【００３９】
有利にはＲ１は基Ｈ
【００４０】
【化８】
2007518715.tif 000011
の群から選択され、その際、ＸはＳ、ＯおよびＮＨから選択されており、かつその際、Ｘはとりわけ有利には硫黄原子である。
【００４１】
とりわけ有利にはＲ１は２−チエニルである。
【００４２】
本発明の別の有利な実施態様では、Ｒ５はＣ３−アルキル、特にｎ−プロピルを表す。
【００４３】
本発明のもう１つの有利な実施態様では、Ｒ１は２−チエニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもＨであり、Ｒ５はＣ３−アルキルを表し、かつｎ＝２である。
【００４４】
本発明の特に有利な実施態様では、パーキンソン病の予防薬を製造するために（＋／−）５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールのラセミ体を使用し、かつ特に有利にはこの化合物の純粋なＳ−エナンチオマー（ロチゴチン）を使用する。
【００４５】
”Ｃ１〜２０アルキル”、”Ｃ１〜１２アルキル”、”Ｃ１〜３アルキル”の概念は、そのつど相応する数の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基であると理解される。たとえば”Ｃ１〜２０アルキル”は、１〜２０の炭素原子を有する全てのアルキルを含む。アルキルは場合により、たとえばハロゲンにより置換されていてもよい。有利にはアルキルは非置換で存在する。
【００４６】
”アルコキシメチル”の概念は、基−ＣＨ２−Ｏ−アルキルであると理解される。有利なアルキルはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜３アルキルである。
【００４７】
置換された２−アミノテトラリンにより予防的に処置すべき個体はこの場合、その遺伝的もしくは流行性の疾病素質がパーキンソン病の高められた危険性を認識することができない、一見健康な個体であり得る。
【００４８】
２−アミノテトラリン、特にロチゴチンによる処置に関して、特に高い危険性を有する個体が考えられるが、しかしまた、臨床的、臨床化学的もしくは臨床物理的な初期症状を証明することができるものの、しかしこれらの患者がなおパーキンソン病の主徴の２以上を有していない患者もまた考えられる。
【００４９】
最終的に２−アミノテトラリン、特にロチゴチンは、診断が一義的ではないが、しかし症状がパーキンソン病に類似の神経変性の方向へ発展することが予測できる場合に神経保護薬として適用することができる。
【００５０】
ニューロンの細胞損失の予防は特に、
（ａ）パーキンソン病の高い危険を有する個体または
（ｂ）パーキンソン病の初期症状を有する個体
が必要とする。
【００５１】
”パーキンソン病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ）”および”パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｃｈｅ  Ｋｒａｎｋｈｅｉｔ）”の概念はこの出願では同義語として理解され、かつ突発性および遺伝学的なパーキンソン病を含む。いわゆるパーキンソン−プラス−症候群ならびに続発性パーキンソン症候群はこれらからは区別すべきである。
【００５２】
パーキンソン病の”主徴”の概念は、この特許出願では運動緩徐、硬直、静止振戦および姿勢保持障害の症状の１もしくは複数であると理解される。
【００５３】
”パーキンソン病の高められた危険を有する個体”とは、この特許出願では特に、パーキンソン病の証明可能な症状はまだ有していないが、しかし特定の危険因子を有する個体であると理解される。
【００５４】
このような危険因子は遺伝的な突然変異であってもよい（Ｎｕｓｓｂａｕｍ  ＮＥＪＭ  ３４８、２００３、２５）。たとえば染色体６ｐ２５．２−２７上のパーキン遺伝子（ＰＡＲＫ２）は若年性パーキンソン症候群と関連しており、かつ常染色体性劣性パーキンソン病遺伝を有する家族において顕著に表れる（Ｍａｔｓｕｍｉｎｅ、Ａｍ．Ｊ．  Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６０、１９９７、５８８；Ｋｉｔａｄａ、Ｎａｔｕｒｅ  ３９２、１９９８、６０５；Ａｂｂａｓ、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．８、１９９９、５６７；Ｔａｓｓｉｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６３、１９９８、８８およびＬｕｃｋｉｎｇ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２、２０００、１５６０〜７）。その他の遺伝子座、たとえばＰＡＲＫ６およびＰＡＲＫ７は同様に、若年性の劣性遺伝パーキンソン病を有する家族において多数見られた（Ｖａｌｅｎｔｅ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８、２００１、８９５；ｖａｎ  Ｄｕｊｉｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６９、２００１、６２９）。α−シヌクレイン遺伝子（ＰＡＲＫ１）における突然変異は、若年性常染色体性優性遺伝されるパーキンソン病を有する家族において証明された（Ｐｏｌｙｍｅｒｏｐｏｕｌｏｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６、１９９７、２０４５）。遺伝学的な疾病素質以外に、環境の影響、たとえば殺虫剤（Ｖａｎａｃｏｒｅ、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．、Ｓｅｐ；２３  Ｓｕｐｐｌ  ２、２００２、第１１９頁）による強い暴露もまた危険因子であり得る。
【００５５】
”パーキンソン病の初期症状を有する個体”とは、この特許出願では特に、４つの主徴（硬直、静止振戦、運動緩徐および姿勢保持障害）の少なくとも３つはまだ存在していないか、痕跡的であるか、もしくは部分的に存在しているにすぎないが、しかし診断に利用することができる臨床的、臨床−生化学的および／または臨床−物理的な初期症状を有する個体であると理解される。
【００５６】
臨床的−生化学的な標識はα−シヌクレインもしくは神経メラニンパターンの変化であってよい。このような変化はたとえばα−シヌクレインの遺伝的変異の発現、たとえばα−シヌクレインのアグリゲートもしくはフィラメントの発生またはたとえば細胞の貯蔵部からの、たとえば神経メラニンの場合のような細胞質から消失する細胞の促進された遊離に起因するものであってよい。
【００５７】
臨床物理学的な初期症状は脳の構造的もしくは機能的な変化であってよく、これはたとえばＰＥＴ−およびＳＰＥＣＴ−研究により、経頭蓋厚層断層撮影法により（Ｂｅｃｋｅｒ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４９、Ｓｕｐｐｌ  ３、２００２、ＩＩＩ／４０；Ｐｒｕｎｉｅｒ  Ｃ等、Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．２００３、Ｊｕｌ．；１９（３）：８１０〜６）または生化学的な標識、たとえば神経メラニンの検出により物理的に検出することができる（ＷＯ０２／３１４９９）。
【００５８】
臨床的な初期症状は嗅覚障害、抑鬱、視覚および認識機能の障害または睡眠障害であってよく、その際、早期診断のために種々の試験の混合法を引き合いに出すことができる（Ｂｅｃｋｅｒ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４９、Ｓｕｐｐｌ  ３、２００２、ＩＩＩ／４０；Ｓｔｅｒｎ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５６、２００４、１６９）。
【００５９】
すでに上で議論したように、４つの主徴の少なくとも２つが最初に発現する時点で黒質のドーパミン作動性ニューロンの約７０〜８０％がすでに消失している。従って、式Ｉのアミノテトラリン、特にロチゴチンの意想外の神経保護能力を効果的に利用するために、患者の予防的な処置を有利には患者が黒質（ＳＮ）のドーパミン作動性細胞の比較的わずかな損失を有する段階で開始する。従って有利にはパーキンソン病の主徴を明らかに顕著な形ではじめて１つ有するか、またはまだ有してない個体を治療する。
【００６０】
有利には７０％、６０％、５０％より少ない、および有利には４０％、３０％、２０％もしくは１０％より少ないＳＮ中のドーパミン作動性細胞損失を有する個体を治療する。
【００６１】
運動性においてすでに顕著な患者の診断のため、および治療コントロールのための補助手段として２つのスコアを挙げることができる。つまりＵＰＤＲＳ−スコアおよびＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒのスコアである。
【００６２】
本発明の有利な実施態様では式Ｉのアミノテトラリンにより、特にロチゴチンにより予防的に処置した患者集団はさらに、０〜２、特に有利には０〜１およびとりわけ有利には０の修正されたＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒのスコアを有する。
【００６３】
【表２】
2007518715.tif 000012
【００６４】
通常、少なくとも１０のＵＰＤＲＳ−スコア、パートＩＩＩ（実施例５を参照のこと）を有する患者は、ドーパミン作動性の治療に関して考慮の対象となるものとして分類される。しかし式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンの神経保護作用を利用するために適切な患者集団は有利には極めて低いか、または検出することができない運動性のＵＰＤＲＳ−スコア（パートＩＩＩ）を有する。従って本発明の意味では式Ｉの置換された２−アミノテトラリンによる、特にロチゴチンによる予防的な処置は有利には、１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１より小さいＵＰＤＲＳ運動スコアを有する患者において行うべきである。特に有利には患者はまだ運動性障害を有していない。
【００６５】
”防止”、”予防”および”予防的処置”の概念はこの特許出願では同義語として使用される。これらは特に、パーキンソン病の運動性の症状および／またはその他のドーパミン作動性の神経損失が、特に黒質において発現するか、または顕著に現れることを防止するか、または遅延するために、パーキンソン病の４つの主徴（硬直、静止振戦、運動緩徐、姿勢保持障害）の少なくとも３つはまだ存在していないか、痕跡的であるか、もしくは部分的に存在しているにすぎない個体へ薬剤を投与することを含む。有利には予防的に処理すべき個体は主徴のいずれもなお明らかに顕著な形で呈示していない。
【００６６】
式Ｉの化合物は光学活性であり、かつラセミ体として存在していても、または純粋な（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−エナンチオマーとして存在していてもよい。”純粋なエナンチオマー”の概念は、この特許出願では、物質が有利には少なくとも９０モル％までが１のエナンチオマー、たとえば（Ｓ）型の形で存在しており、他方、そのつど他方のエナンチオマー、たとえば（Ｒ）型の割合は相応してわずかであることであると理解される。本発明による薬剤を製造するためにたとえばロチゴチン（［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］を使用し、Ｒ（＋）−エナンチオマーはパーキンソン病予防薬における全ロチゴチン量に対して有利には＜１０モル％の割合で、特に有利には＜２モル％の割合で、およびとりわけ有利には＜１％の割合で存在する。
【００６７】
式Ｉの化合物は遊離塩基として、または生理学的に認容性の塩の形で、たとえばロチゴチン塩酸塩の形で薬剤中に存在していてもよい。
【００６８】
”生理学的に認容性の塩”とは、有機酸もしくは無機酸との遊離塩基の形の式（Ｉ）の化合物の非毒性の付加塩を含む。無機酸の例はＨＣｌを含む。
【００６９】
式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンを投与するために、種々の適用経路が利用され、これは当業者が患者の要求、状態および年齢、必要とされる用量および所望の適用間隔に応じて選択し、かつ適合させることができる。
【００７０】
式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンの投与の有利な方法は、経皮投与である。投与形は基本的にたとえば軟膏、ペースト、スプレー、シート、膏肓またはイオン導入デバイスから選択されていてよい。
【００７１】
この場合、有利には式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンは膏肓の形で患者の皮膚上に施与され、その際、作用物質は有利には接着性のポリマー、たとえば粘着性ポリシロキサンからなるマトリックス中に存在する。適切な経皮製剤のための例は、ＷＯ９９／４９８５２、ＷＯ０２／８９７７７およびＷＯ０２／８９７７８に見られる。このような投与形により、ほぼ一定した血漿濃度ひいては一定したドーパミン作動性刺激を全適用間隔にわたって調整することが可能になる（ＷＯ０２／８９７７８；Ｍｅｔｍａｎ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４、２００１、１６３）。
【００７２】
これに対して皮下もしくは筋肉内デポー剤形の薬剤が所望される場合、式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンはたとえば塩の結晶として、たとえば結晶質のロチゴチン塩酸塩として、ＷＯ０２／１５９０３に記載されているように、疎水性の無水の媒体中に懸濁させ、かつ注射することができるか、またはたとえばＷＯ０２／３８６４６に記載されているように、生分解性ポリマーをベースとするマイクロカプセル、マイクロ粒子またはインプラントの形でも投与することができる。
【００７３】
式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンの投与の別の考えられる形は、経粘膜製剤、たとえば舌下スプレー、直腸製剤または肺投与のためのエーロゾルである。
【００７４】
式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンの適切な投与量は、０．０５〜約５０ｍｇ／日であり、その際、有利には０．１〜４０ｍｇおよび特に０．２〜２０ｍｇ／日の一日量を投与する。その際、投与はスライド式で(einschleichend)行う、つまり治療を場合により低い投与量で開始し、次いで維持量まで高めることができる。
【００７５】
当業者にとっては、投与間隔が投与量、投与方法および患者の一日必要量に依存して変化しうることは明らかである。たとえば経皮投与形はたとえば一日一回、三日に一回または七日に一回の投与が考えられ、他方、皮下もしくは筋肉内デポー製剤はたとえば一週間、二週間または四週間のリズムで注入を行うことができる。
【００７６】
神経保護薬剤形では式Ｉの置換された２−アミノテトラリン以外に、特にロチゴチン以外に、なお他の、ドーパミン作動性細胞損失の進行を防止する作用物質が存在していてもよい。
【００７７】
このための例は抗アポトーシス作用のある物質（ミノサイクリン、ＦＫ−５０６、シクロスポリンＡ、ｚＶＡＤ）ならびにノイロトロピン、たとえばグリア細胞誘導神経栄養因子（ＧＤＮＦ）である。
【００７８】
組み合わせ製剤では連続的な投与はたとえば、投与形、たとえば経口錠剤が、種々の医薬活性成分に関して異なった放出プロファイルを有する２つの異なった層を有することにより達成することができる。当業者にとって本発明の文脈では種々の投与形および投与スキームが考えられ、これらは全て本発明の対象であることは明らかである。
【００７９】
本出願のもう１つの対象は、パーキンソン病の早期診断および治療のためのキットである。このようなキットは（ａ）早期もしくは無症状の段階でのパーキンソン病もしくはパーキンソン病に罹患に対する体質の診断を可能にする診断薬、ならびに（ｂ）一般式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンを含む医薬製剤、を含有する。
【００８０】
このようなキットはたとえば次のものを含有する：
（ａ）神経メラニンを検出するための薬剤または診断キット、
（ｂ）一般式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンを含有する医薬製剤。
【００８１】
本発明の別の実施態様では該キットは次のものを含有していてもよい：
（ａ）セマフォリン３を検出するための薬剤または診断キット、
（ｂ）一般式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンを含有する医薬調製物。
【００８２】
本発明の有利な実施態様では、該キットは次のものを含有していてよい：
（ｃ）α−シヌクレインおよび／またはそのアグリゲートを検出するための薬剤または診断キット、
（ｄ）一般式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンを含有する医薬製剤。
【００８３】
本発明の別の実施態様では該キットは次のものを含有していてよい：
（ａ）パーキンソン病の発現と結びついた突然変異および／またはパーキンソン病の増加した発現と関連した対立遺伝子、特にＰＡＲＫ−遺伝子１、２、３、４、５、６、７または８ならびにＣＹＰ２Ｄ６−ＢおよびＧＳＴＭ１−遺伝子座を遺伝学的に検出するための薬剤または診断キット、
（ｂ）一般式Ｉの置換された２−アミノテトラリン、特にロチゴチンを含有する医薬製剤。
【００８４】
実施例：
実施例１：ロチゴチンの膏肓
ロチゴチン（遊離塩基）１．８ｇをエタノール２．４ｇ中に溶解し、かつＫｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ０．４ｇ（エタノール１ｇ中に溶解）を添加する。この混合物をヘプタン中のシリコーンポリマー（ＢｉｏＰＳＡ  ７−４２０１  ８．９ｇ＋ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１  ８．９ｇ（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ））の７４％溶液に添加する。石油エーテル２．６５ｇの添加後、該混合物を７００ｒｐｍで１時間攪拌して均質な分散液が得られる。ポリエステル上に積層した後に５０℃で乾燥させる。膏肓の質量は最終的に５０ｇ／ｃｍ２である。
【００８５】
実施例２：ロチゴチンのデポー懸濁液
（ａ）Ｍｙｇｌｙｏｌ  ８１２  １４１１．２ｇをデュラン（Ｄｕｒａｎ）ビンに秤量した。Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３１２  １４．４ｇをＭｉｇｌｙｏｌに添加し、かつ引き続き撹拌下に３０分間８０℃で加熱した。清澄な溶液を室温に冷却し、かつ濾過した。
【００８６】
（ｂ）（ａ）で製造した溶液１１８８ｇをガラス製実験室用反応器に移し、Ｎ−０９２３  １２ｇを添加し、かつウルトラツラックスを用いて窒素下に１００００ｒｐｍで均質化した。懸濁液をウルトラツラックスを運転しながら（２０００ｒｐｍ）茶色のガラスビンに移した。
【００８７】
３．実施例：皮下のＭＰＴＰモデル
中毒させるために、マウスに神経毒の１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ＭＰＴＰ）８０ｍｇ／ｋｇを投与し（２時間の間隔で２０ｍｇ／ｋｇ、図１および２の群３〜６）、これにより黒質のニューロンの約５０〜６０％が変性する（図１および２の群３における最大の変性）。ロチゴチンを一日にそれぞれ０．３、１もしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で７日間にわたり、いわゆる「遅延放出製剤」（実施例２を参照のこと）として投与する（図１および２の群４〜６）。ＭＰＴＰ処理した動物の群（群３）は、ロチゴチン−ビヒクル溶液（ロチゴチンＨＣｌを含有していない実施例２を参照のこと）を投与され、かつ参照として使用する。コントロールとして群１、２および７を使用し、その際、群１は処置を行わず、群２はＭＰＴＰおよびロチゴチンのビヒクル溶液で処置し、かつ群７はもっぱらロチゴチンを投与される。８日目に動物を殺し、脳を取り出して凍結した。凍結断片をリン酸塩緩衝液中の、［１２５Ｉ］ＰＥ２ｌ（［１２５Ｉ］−（Ｅ）−Ｎ（３−ヨードプロポ−２−エニル）−２β−カルボキシメチル−３β−（４′−メチルフェニル）−ノルトロパン）１００ｐｍ、ｐＨ７．４で培養して、線条体中になお存在するドーパミントランスポーターの量を標識し、これを機能する神経末端の量に関する指標として使用する。ロチゴチンはニューロンの生存率を改善し、かつその神経末端は投与量に依存する。このことは、該物質の神経保護特性に関する明らかな示唆である（図１および２）。
【００８８】
４．実施例：急性ＭＰＴＰモデル（アポトーシスを含む）
中毒させるために、マウスに神経毒の１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ＭＰＴＰ）８０ｍｇ／ｋｇを投与し（２時間の間隔で２０ｍｇ／ｋｇの量で）、これにより黒質のニューロンの約５０〜６０％が変性する。約１６時間前にロチゴチンをそれぞれ０．３、１もしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で、いわゆる「遅延放出製剤」として投与する。拡散および吸収の潜時は、ＭＰＴＰが投与されるとロチゴチンが最適に利用されることにつながる。２４時間後に動物を殺し、脳を固定する。脳断片を変性した細胞の同定のためにフルオロジェード（ＦｌｕｏｒｏＪａｄｅ）で染色する。チロシン−ヒドロキシラーゼの免疫組織化学的な標識はドーパミン作動性ニューロンの同定のために役立つ。チロシン−ヒドロキシラーゼの染色は、処理動物および未処理動物の間に違いを生じない。フルオロジェードによる染色は多数の変性したニューロンを示す。しかしニューロンはまだ完全に除去されない。このことから細胞の減少はアポトーシスにより進行するという考えが生じる。変性したニューロンの数はロチゴチンの投与後に約５０％少なく、これは該物質の神経保護特性をさらに証明している（第１表）。
【００８９】
５．実施例：運動性ＵＰＤＲＳ−スコアの測定
運動性ＵＰＤＲＳスコア（ＵＰＤＲＳスコアのパートＩＩＩ）を以下の第２表に記載された基準１８〜３１に基づいて患者を調査することにより測定し、その際、そのつどの基準から生じる点数評価をそのつど加算する。
【００９０】
第２表：
ＩＩＩ．運動性調査
１８．言語：
□  ０−正常、
□  １−表現、用語および／または声量の軽度の低下、
□  ２−単調で、不明瞭、しかし理解可能、中程度の障害、
□  ３−明らかな障害、理解困難、
□  ４−理解不能。
１９．顔の表情：
□  ０−正常、
□  １−最小限の表情の変化、通常の「ポーカーフェイス」であり得る、
□  ２−軽度であるが、しかし明らかに異常な顔の表情の減少、
□  ３−中程度の表情の減少、唇は時々閉じていない、
□  ４−仮面のような、もしくは硬直した表情であって、強いか、もしくは完全に表情が欠けている、唇は互いに７ｍｍ離れている。
２０．安静時の振戦：（Ｇ＝顔、ＲＨ＝右手、ＬＨ＝左手、ＲＦ＝右足、ＬＦ＝左足）
Ｇ  ＲＨ  ＬＨ  ＲＦ  ＬＦ  
□    □    □    □    □  ０−正常、
□    □    □    □    □  １−軽度に、かつ時折存在する、
□    □    □    □    □  ２−わずかな振幅が持続するか、または中程度の振幅が
断続的に現れる、
□    □    □    □    □  ３−中程度の振幅がほとんどの時間に存在する、
□    □    □    □    □  ４−顕著な振幅がほとんどの時間に存在する。
２１．手の動作時または姿勢時の振戦：（Ｒ＝右、Ｌ＝左）
Ｒ  Ｌ  
□  □  ０−なし、
□  □  １−軽度、動作の際に存在する、
□  □  ２−中程度の振幅、動作の際に存在する、
□  □  ３−中程度の振幅、姿勢の保持の際および動作の際に存在する、
□  □  ４−顕著な振幅、食事の妨げとなる。
２２．固縮（座っている患者において主要な関節の受動的動作で検査。歯車現象は無視することができる。）（Ｎ＝頚部、ＲＯＥ＝右上肢、ＬＯＥ＝左上肢、ＲＵＥ＝右下肢、ＬＵＥ＝左下肢）
Ｎ  ＲＯＥ  ＬＯＥ  ＲＵＥ  ＬＵＥ  
□    □      □      □      □    ０−なし、
□    □      □      □      □    １−軽度であるか、または鏡像運動もしくは
その他の運動による活動の際に認識可能、
□    □      □      □      □    ２−軽度ないし中程度、
□    □      □      □      □    ３−顕著であるが、しかし全運動範囲は
達成されるまま、
□    □      □      □      □    ４−著しい、全ての運動を実施する際に困難。
２３．指タップ：（患者は素早い順序で、かつできる限り大きな振幅で、かつそれぞれの手を別々に、親指を人差し指と接触させる。）（Ｒ＝右、Ｌ＝左）
Ｒ  Ｌ  
□  □０−正常、
□  □１−軽度の遅れおよび／または振幅の減少、
□  □２−中程度の制限。明らかな、かつ早い時期の疲れ。運動は時折中断される
ことがある、
□  □３−著しい制限。運動の開始の遅れまたは継続する運動の中断、
□  □４−課題をほとんど実施することができない。
２４．手の動き：（患者は迅速な順序で、できる限り大きな振幅で、かつそれぞれの手を別々に開閉する）（Ｒ＝右、Ｌ＝左）
Ｒ  Ｌ
□  □０−正常、
□  □１−軽度の遅れおよび／または振幅の減少、
□  □２−中程度の制限。明らかで、かつ早い時期での疲れ。動きは時折中断される
ことがある、
□  □３−著しい制限。運動の開始の遅れまたは継続する運動の中断、
□  □４−課題をほとんど実施することができない。
２５．手を迅速に交代させる運動：（手の回内および回外運動、垂直および水平、できる限り大きな振幅、両手同時）
Ｒ  Ｌ
□  □０−正常、
□  □１−軽度の遅れおよび／または振幅の減少、
□  □２−中程度の制限。明らかで、かつ早い時期での疲れ。動きは時折中断される
ことがある、
□  □３−著しい制限。運動の開始の遅れまたは継続する運動の中断、
□  □４−課題をほとんど実施することができない。
２６．下肢の敏捷性：（患者は迅速な順序で、かかとで床をタップし、かつその際、下肢全体を持ち上げる。振幅は少なくとも７．５ｃｍであるべきである）
Ｒ  Ｌ
□  □０−正常、
□  □１−軽度の遅れおよび／または振幅の減少、
□  □２−中程度の制限。明らかで、かつ早い時期での疲れ。運動は時折中断される
ことがある、
□  □３−著しい制限。運動の開始の遅れまたは継続する運動の中断、
□  □４−課題をほとんど実施することができない。
２７．イスから立ち上がる：（患者は腕組みをしたまま背もたれのまっすぐな木製もしくは金属製のイスから立ち上がることを試みる）
□  ０−正常、
□  １−遅い。２回以上の試みを必要とする場合がある、
□  ２−肘掛けにもたれて立ち上がる、
□  ３−後ろに倒れる傾向があり、かつ場合により数回試みなくてはならないが、しかし介助なしで立ち上がることができる、
□  ４−介助なしで立ち上がることができない。
２８．姿勢：
□  ０−正常に直立、
□  １−完全に直立ではく、軽度に前屈姿勢。高齢者の場合には正常であり得る、
□  ２−中程度に前屈姿勢。明らかに異常であり、容易に左右に傾く場合がある、
□  ３−脊柱後彎を伴って著しく前屈した姿勢。中程度に左右に傾く場合がある、
□  ４−極めて異常な姿勢で顕著な前屈。
２９．歩行：
□  ０−正常、
□  １−緩慢な歩行、数歩、小刻み歩行で足を引きずって歩く場合があるが、しかし加速歩行または前方突進はない、
□  ２−歩行は困難であるが、しかし介助はほとんど必要としないか、もしくは必要としない。場合により軽度の早足歩き、小刻み歩行もしくは前方突進、
□  ３−著しい歩行障害、介助を必要とする、
□  ４−介助があっても全く歩行することができない。
３０．姿勢の安定性：（患者の肩を引っ張ることにより突然後方へ移動することに対する反応。患者は目を開き、わずかに足を開いて直立する。患者はこれに対して準備をしている）
□  ０−正常、
□  １−後方突進、しかし介助なしでバランスがとれる、
□  ２−姿勢反応がない。検査員が受け止めなければ倒れる、
□  ３−極めて不安定。自然にバランスを失う傾向がある、
□  ４−支えがなければ立つことができない。
３１．体の運動緩徐および運動機能減少：（緩慢、躊躇、運動に伴う腕の動きの減少、わずかな運動振幅および一般的な運動の乏しさ）
□  ０−なし、
□  １−最小限の緩慢、運動は意図的であるような印象を与える。多くのヒトの場合には正常である場合もある。振幅が減少する場合もある、
□  ２−明らかに異常な、軽度の緩慢および運動の乏しさ。代替的に振幅の低下、
□  ３−中程度の緩慢および運動の乏しさまたは振幅の低下、
□  ４−顕著な緩慢、運動の乏しさまたは振幅の低下。
【００９１】
実施例６：作用物質中へのプロドラッグのインビトロの反応
ヒト、サル、イヌ、ラットまたはマウスの肝細胞ホモジネートから、分画遠心法により本質的な代謝酵素を含有するミクロソーム画分が得られる。代替的に細胞質画分を得ることもできる。定義されたタンパク質含有率を有する溶液が得られるように、細胞下画分を緩衝液で懸濁させる。試験すべきプロドラッグ１μＭの添加後に、３７℃で６０分間の培養を行う。引き続きロチゴチンをＨＰＬＣ／ＵＶにより、またはＨＰＬＣ／ＭＳによっても定量化し、かつ使用される量に関連づける。詳細な分析のために濃度列および時間列を調査する。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】ドーパミントランスポーターの密度を測定したロチゴチン神経保護作用に関する例を示す図
【図２】図１による種々の群における線条体の背面および腹部におけるドーパミントランスポーターを示す図
【図１】
2007518715.tif 000018
【図２】
2007518715.tif 000019
【国際調査報告】
2007518715.tif 000020
2007518715.tif 000021
2007518715.tif 000022
2007518715.tif 000023