(57)【要約】  カンナビノイド受容体１型（ＣＢ−１）および／またはカンナビノイド受容体２型（ＣＢ−２）に対して親和性を有するデルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびデルタ−６ａ−１０ａ−テトラヒドロカンナビノールの１’−置換カンナビノイド誘導体。ＣＢ−１および／またはＣＢ−２受容体に対して作動薬か拮抗薬のどちらかとして活性を有する化合物は、ＣＢ−１もしくはＣＢ−２が介在する疾患を治療するために使用されることが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）による化合物
【化１】
2007501279.tif 000042
［式中、
Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−）、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、
【化２】
2007501279.tif 000043
の群から選択され、
Ｙは、ＳおよびＯの群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ビフェニル、２−ナフチル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、メチルテトラゾリル、
【化３】
2007501279.tif 000044
の群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、Δ８もしくはΔ９二重結合を含有する化合物については、メチルであり、Δ６ａ−１０ａ二重結合を含有する化合物については、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルカノールの群から独立して選択され、
Ｒ４は、Δ８もしくはΔ９二重結合を含有する化合物については、メチル、メタノール、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、および−（ＣＨ２）ｍＣＯＨの群から選択され、Δ６ａ−１０ａ二重結合を含有する化合物については、メチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、メトキシ、およびエトキシの群から選択され、
Ｒ６〜Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミド、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含有するカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含有するカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を含有するエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含有するスルホキシド、およびＣ１〜Ｃ６アルキルを含有するスルホンの群から選択され、
Ｒ１１〜Ｒ１３のうち少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ、およびクロロの群から選択され、残りのＲ１１〜Ｒ１３は、Ｈであってもよく、
ｎは、２〜４の整数であり、
ｍは、０か１の整数である］。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、メチルであり、かつＲ５が、ＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｃ（ＣＨ３）２である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、
【化４】
2007501279.tif 000045
である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、２−チオフェン、フェニル、ｐ−メチルフェニル、またはｍ−メチルフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｃ（−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−）である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＣＨ２である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、
【化５】
2007501279.tif 000046
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化６】
2007501279.tif 000047
である請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｍ，ｐ−ジメチルフェニル、ｏ，ｐ−ジメチルフェニル、ｍ−エチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｍ，ｐ−ジエチルフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−アミノフェニル、ｐ−アミノフェニル、ｍ−メチルアミノフェニル、ｐ−メチルアミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−アミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノフェニル、ｍ−シアノフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−エトキシフェニル、ｐ−エトキシフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｍ−メチルスルホン−フェニル、ｐ−メチルスルホン−フェニル、ｍ−エチルスルホン−フェニル、ｐ−エチルスルホン−フェニル、ｍ−メチルスルホキシド−フェニル、ｐ−メチルスルホキシド−フェニル、ｍ−エチルスルホキシド−フェニル、またはｐ−エチルスルホキシド−フェニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピロリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、４−ピロリジニル、ビフェニル、２−ナフチル、５−ピリミジニル、２−チアゾリル、２−ベンズチアゾリル、またはメチルテトラゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃ環が、Δ８二重結合を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃ環が、Δ９二重結合を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃ環が、Δ６ａ−１０ａ二重結合を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含んでなる組成物。
【請求項１７】
前記組成物がマイクロエマルション製剤の剤形である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
リポソーム製剤が、ポリエチレングリコール３００、エタノール、ポリソルベート８０、トコフェロールアセタート、およびジナトリウムＥＤＴＡ溶液を含んでなる請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記担体が、油である請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記担体が、水素化ダイズホスファチジルコリン、コレステロール、およびジステアリルホスホチジルエタノールアミン−ＰＥＧ２０００コンジュゲートを含んでなる配合物である請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
カンナビノイド受容体の活性を調節する方法であって、
請求項１に記載の化合物を提供することと、
細胞のカンナビノイド受容体を前記化合物に接触させることとを含んでなり、
これにより、前記接触が、細胞中のカンナビノイド受容体の活性を調節する方法。
【請求項２２】
前記細胞が、エキソビボである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞が、インビボである請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
カンナビノイド受容体が、ＣＢ−１受容体である請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記細胞が、中枢神経系、心臓、血管内皮、子宮、精巣、輸精管、小腸または膀胱からのものである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、少なくとも４：１であるＫｉ比［ＣＢ１／ＣＢ２］にて前記ＣＢ−１受容体に対して選択的である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
カンナビノイド受容体が、ＣＢ−２受容体である請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記細胞が、脾臓、白血球、Ｂ−細胞、またはマクロファージからのものである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、少なくとも４：１であるＫｉ比［ＣＢ２／ＣＢ１］にて前記ＣＢ−２受容体に対して選択性である請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物を提供すること、ここで該化合物が、カンナビノイド受容体に対して作動薬として作用する、
カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療するのに効果的な量の前記化合物を患者に投与することと
を含んでなる方法。
【請求項３１】
前記投与が、経口的に、局所に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、鼻腔内に点滴注入することにより、腔内もしくは嚢内に点滴注入することにより、眼内に、動脈内に、病変内局に、または粘膜への塗布により実施される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与量が、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／１回の用量である請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与を周期的に繰り返すことをさらに含んでなる請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、前記ＣＢ−１受容体の作動薬である請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、少なくとも４：１であるＫｉ比［ＣＢ１／ＣＢ２］にて前記ＣＢ−１受容体に対して選択性である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記カンナビノイド受容体が介在する疾患が、神経変性障害、高血圧、末梢血管障害、狭心症、および出血性ショック、および細胞増殖性の疾患の群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記神経変性障害が、脳卒中または頭蓋大脳外傷である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記細胞増殖性の疾患が、乳癌もしくは前立腺癌である請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
カンナビノイド受容体が、ＣＢ−２受容体である請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、少なくとも４：１であるＫｉ比［ＣＢ２／ＣＢ１］にて前記ＣＢ−２受容体に対して選択性である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記カンナビノイド受容体が介在する疾患が、免疫介在の免疫障害、骨形成／再形成障害、および腎虚血の群から選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記免疫介在の免疫障害が、関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹、多発性硬化症、糖尿病、および甲状腺炎の群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記骨形成／再形成障害が、骨粗しょう症、強直性脊椎炎、痛風、痛風を伴う関節炎、および変形性関節症の群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物を提供することと、ここで該化合物が、カンナビノイド受容体に対して拮抗薬として作用する、
カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療するのに効果的な量の前記化合物を患者に投与することと
を含んでなる方法。
【請求項４５】
前記投与が、経口的に、局所に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、鼻腔内に点滴注入することにより、腔内もしくは嚢内に点滴注入することにより、眼内に、動脈内に、病変内局に、または粘膜への塗布により、実施される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与量が、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／１回の用量である請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与を周期的に繰り返すことをさらに含んでなる請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、前記ＣＢ−１受容体の拮抗薬である請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、少なくとも４：１であるＫｉ比［ＣＢ１／ＣＢ２］にて前記ＣＢ−１受容体に対して選択性である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記カンナビノイド受容体が介在する疾患が、脱髄を伴う神経刺激性の病状、ウイルス性脳炎、脳血管障害、頭蓋外傷、眼疾患、肺疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫系障害、中枢神経系疾患、嘔吐、摂取障害、低血圧症、うつ病、認知機能の低下、覚醒状態の低下、記憶力の低下、および知覚の低下の群から選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記脱髄を伴う神経刺激性の病状が、多発性硬化症およびギラン・バレー症候群の群から選択される請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記眼疾患が、緑内障である請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記肺疾患が、喘息および慢性気管支炎の群から選択される請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記アレルギー疾患が、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、およびアレルギー性結膜炎の群から選択される請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記炎症性疾患が、関節炎、炎症性腸疾患、および疼痛の群から選択される請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記免疫系障害が、ループス、エイズ、および同種移植拒絶反応の群から選択される請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記中枢神経系疾患が、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、てんかん、および精神障害の群から選択される請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
前記摂食障害が、食欲不振、および必須でない食品の消費を含む消費障害の群から選択される請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
カンナビノイド受容体が、ＣＢ−２受容体である請求項４４に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、少なくとも４：１であるＫｉ比［ＣＢ２／ＣＢ１］にて前記ＣＢ−２受容体に対して選択性である請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記カンナビノイド受容体が介在する疾患が、細胞増殖性の疾患である請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記細胞増殖性の疾患が、癌である請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Δ８−ＴＨＣもしくはΔ９−ＴＨＣ類似体を製造する方法であって、
式（ＩＩ）
【化７】
2007501279.tif 000048
の構造を有する中間化合物を式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）
【化８】
2007501279.tif 000049
のどちらかによる反応体と、Ｃ環のΔ８もしくはΔ９位に二重結合を含有する請求項１に記載の化合物を形成するのに効果的な条件下で、反応させることを含んでなる方法。
【請求項６４】
前記反応から得られるＲ４位にメチル基を有する化合物を、アルデヒド、カルボキシル、またはメタノールのいずれかでメチル基を置換するのに効果的な条件下で、反応させることをさらに含んでなる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記反応から得られるＲ５位にヒドロキシル基を有する化合物を、水素、メトキシ、またはエトキシのいずれかでヒドロキシル基を置換するのに効果的な条件下で、反応させることをさらに含んでなる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記反応から得られるＸ位にケト基を有する化合物をアルカン−ジオール、アルカン−ジチオール、または１，２−フェニル−ジチオールのいずれかと、Ｃ（−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−）、
【化９】
2007501279.tif 000050
でそれぞれケト基を置換するのに効果的な条件下で反応させることをさらに含んでなる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
Δ６ａ−１０ａ−ＴＨＣ類似体を製造する方法であって、
式（ＩＶ）
【化１０】
2007501279.tif 000051
の構造を有する中間化合物を適切な酸と、Ｃ環のΔ６ａ−１０ａ位に二重結合を含有する請求項１に記載の化合物を形成するのに効果的な条件下で反応させることを含んでなる方法。
【請求項６８】
式（ＩＶ）による化合物が、式（Ｖ）
【化１１】
2007501279.tif 000052
による中間生成物をＺがＲ２もしくはＲ３と同一であるＺ−Ｍｇ
Ｉと、効果的な条件下で、反応させることにより調製される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
式（ＶＩ）
【化１２】
2007501279.tif 000053
による化合物を、式（Ｖ）による化合物を形成するのに効果的条件下で、式（ＶＩＩ）
【化１３】
2007501279.tif 000054
による化合物と反応させることを含んでなる請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記反応から得られるＲ５位にヒドロキシル基を有する化合物を、水素、メトキシ、またはエトキシのいずれかでヒドロキシル基を置換するのに効果的な条件下で、反応させることをさらに含んでなる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記反応から得られるＸ位にケト基を有する化合物をアルカン−ジオール、アルカン−ジチオール、または１，２−フェニル−ジチオールのいずれかと、Ｃ（−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−）、
【化１４】
2007501279.tif 000055
でそれぞれケト基を置換するのに効果的な条件下で、反応させることをさらに含んでなる請求項６７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全体として参照することにより本明細書に含める米国特許仮出願第６０／４７２，３１６号（２００３年５月２０日出願）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、概して、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ−１）および／またはカンナビノイド受容体２型（ＣＢ−２）の作動薬か拮抗薬のどちらかとして活性であるデルタ−８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）およびデルタ−６ａ−１０ａ−テトラヒドロカンナビノール（Δ６ａ−１０ａ−ＴＨＣ）のカンナビノイド誘導体に関し、さらにＣＢ−１もしくはＣＢ−２が介在する疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、メコウラム（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ）と同僚により、１９６４年に、マリファナの主要な活性成分として単離同定された（非特許文献１）。次の１０年のうちに、ＣＢ１およびＣＢ２受容体が、発見されて、その特性を決定され、Δ９−ＴＨＣの作用の原因であることが示された（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、それ以来、抗肥満症剤（非特許文献６）、制癌剤（非特許文献７）、鎮痛薬（非特許文献８）、および抗緑内障剤（非特許文献９、非特許文献１０）を開発する潜在的治療ターゲットとして、注目を集めてきた。治療薬を開発する努力の結果として、カンナビノイド受容体に結合する構造の異なる多種化合物が同定され、これらには、古典的カンナビノイド（Δ９−ＴＨＣ）、非古典的カンナビノイド（例、ＣＰ５５，９４０）（非特許文献１１）、ジアリールピラゾール（例、ＡＭ−２５１）（非特許文献１２）、アミノアルキルインドール（例、ＷＩＮ−５５２１２）（非特許文献１３）が含まれる。薬理学およびＳＡＲの観点から非常に広範にわたって研究されたカンナビノイド類似体は、古典および非古典的カンナビノイドである。
【０００４】
古典カンナビノイド（ＣＣＢ）および非古典的カンナビノイドのＣＢ１受容体への結合親和性は、一般的に、３点および４点ファーマコフォアモデルからそれぞれ決定されることが可能である（非特許文献１４）。ＣＣＢ類似体の３点ファーマコフォアを形成する構造要素は、（１）芳香環のＣ１位におけるフェノール基（非特許文献１５、非特許文献１６）、（２）環外のＣ１１メチルもしくはヒドロキシメチルを有する不飽和Δ８もしくはΔ９Ｃ環、或いは別法として、９−β−ヒドロキシル、９−β−ヒドロキシメチル、または９−ケト官能基を含有する飽和Ｃ環（非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０）、および（３）ヘプチル類似体が最適な側鎖長を表し、３〜７個の炭素の範囲のＣ３脂肪族側鎖。基本のファーマコフォアモデルに加えて、Ｃ３側鎖の１’，１’−ジメチル、１’，２’−ジメチル、および１’，１’−ジチオランでの置換は、一般的に、ＣＣＢの活性を高める（非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６）。
【０００５】
ＣＣＢのファーマコフォア要素とリガンド結合ポケット（ＬＢＰ）間の相互作用に関する理解は、ＱＳＡＲ研究およびＬＢＰの部位特異的変異の結果として、かなり洗練された。コンピュータ使用による研究は、ＣＣＢのＣ１領域における水素結合供与体／受容体対に対する必要条件を明らかにした（非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９、非特許文献３０）、提案された結果は、Ｃ１ヒドロキシルとＣＢ１受容体中の必須なＬｙｓ１９２との相互作用に相関することである（非特許文献３１、非特許文献３２）。Ｃ９領域にヒドロキシルを含有する、Ｔｙｒ２７５とＣＣＢ間の追加の供与体／受容体対が、Δ９−ＴＨＣと比較して、ＣＢ１親和性の上昇の原因でありうる（非特許文献３３）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。
【０００６】
Ｃ１およびＣ９置換基の分子内の幾何学的配置は、ＣＣＢの固定された環系により、緊密に規定されている。しかしながら、ＱＳＡＲ研究は、Ｃ３側鎖において、適度から高度の立体配座の柔軟性を示す（非特許文献２８、非特許文献３４、非特許文献３５、非特許文献３６）。これらの研究は、ＣＢ１のＬＢＰが、Ｃ３で疎水性置換基を好むことをはっきりと立証するが、立体配座の柔軟性に対する必要条件は、解明されないままである。この目的へ向けての進展は、一連の立体配座的に制限されたメチレンおよびメチン官能基を組み込んだΔ８−ＴＨＣ側鎖類似体（非特許文献３６）および１’−シクロプロピル類似体（非特許文献３７）の研究において、報告されている。上記の研究より、該側鎖が、疎水性ポケットに折りたたまれる側鎖末端を有する芳香環の平面に対して直行する幾何学的配置を取ることが示唆される。側鎖に不飽和基を組み込んだにもかかわらず、この一連の分子中に、かなりの柔軟性が、残存する。柔軟性側鎖の立体配座を予測する際における固有のコンピュータ使用での計算制限は、Ｘ線結晶学的データも高分解能ＮＭＲデータもない場合、ＣＢ受容体の好適な側鎖の幾何学的配置およびＬＢＰ立体配置の必要条件を予測する能力をある程度制限する。
【０００７】
ＣＢ−１受容体および／またはＣＢ−２受容体が介在する疾患もしくは異常の治療に影響を与える治療目的として使用可能な化合物を同定する必要性が依然存在する。
【非特許文献１】ガオニ（Ｇａｏｎｉ）ら著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．８６：１６４６（１９６４年）
【非特許文献２】ガーナード（Ｇｅｒｎａｒｄ）ら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２７９：１２９（１９９１年）
【非特許文献３】スカパー（Ｓｋａｐｅｒ）ら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：３９８４（１９９６年）
【非特許文献４】マツダ（Ｍａｔｓｕｄａ）ら著、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３４６：６１（１９９０年）
【非特許文献５】マンロー（Ｍｕｎｒｏ）ら著、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３６５：６１（１９９３年）
【非特許文献６】ジ・マルゾ（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ）ら著、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）４１０：８２２（２００１年）
【非特許文献７】パロラロ（Ｐａｌｏｌａｒｏ）ら著、プロスタグラジン・ロイコット・エッセント脂肪酸（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ．  Ｅｓｓｅｎｔ．  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ）６６：３１９（２００２年）
【非特許文献８】パルマー（Ｐａｌｍｅｒ）ら著、Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ１２１：３（２００２年）
【非特許文献９】ポーセラ（Ｐｏｒｃｅｌｌａ）ら著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３：４０９（２００１年）
【非特許文献１０】キエン（Ｃｈｉｅｎ）ら著、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２１：８７（２００３年）
【非特許文献１１】メルビン（Ｍｅｌｖｉｎ）ら著、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：６７（１９８４年）
【非特許文献１２】ラン（Ｌａｎ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：７６９（１９９９年）
【非特許文献１３】Ｄ’アンブラ（Ｄ’Ａｍｂｒａ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１２４（１９９２年）
【非特許文献１４】セルトズマン（Ｓｅｌｔｚｍａｎ）著、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：６８５（１９９９年）
【非特許文献１５】ラズダン（Ｒａｚｄａｎ）著、Ｐｈａｒｍａｃ．Ｒｅｖ．３８：７５（１９８６年）
【非特許文献１６】ウリッス（Ｕｌｉｓｓ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８：２１３（１９７５年）
【非特許文献１７】トマス（Ｔｈｏｍａｓ）ら著、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：６５６（１９９１年）
【非特許文献１８】ウイルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９：１１６５（１９７６年）
【非特許文献１９】メルヴィン（Ｍｅｌｖｉｎ）ら著、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４：１００８（１９９３年）
【非特許文献２０】メコウラム（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ）ら著、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ４４：７６２（１９８８年）
【非特許文献２１】ハフマン（Ｈｕｆｆｍａｎ）ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５３：１５５７（１９９７年）
【非特許文献２２】ハフマン（Ｈｕｆｆｍａｎ）ら著、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７：２７９９（１９９７年）
【非特許文献２３】グオ（Ｇｕｏ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：３８６７（１９９４年）
【非特許文献２４】デバン（Ｄｅｖａｎｅ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：２０６５（１９９２年）
【非特許文献２５】チウス（Ｔｉｕｓ）ら著、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５６：２００７（２００７年）
【非特許文献２６】ハフマン（Ｈｕｆｆｍａｎ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３８７５（１９９６年）
【非特許文献２７】トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）ら著、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：６５６（１９９１年）
【非特許文献２８】シュメッツァー（Ｓｃｈｍｅｔｚｅｒ）ら著、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌ．Ｄｅｓｉｇｎ１１：２７８（１９９７年）
【非特許文献２９】レッギオ（Ｒｅｇｇｉｏ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：１６３０（１９８９年）
【非特許文献３０】ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら著、治療薬としてのカンナビノイド（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ）、フロリダ州ボーカラトーン（Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）ＣＲＣプレス（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）（１９８６年））
【非特許文献３１】ソング（Ｓｏｎｇ）ら著、Ｍｏｌｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：８９１（１９９６年）
【非特許文献３２】チン（Ｃｈｉｎ）ら著、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０：２８０（１９９８年）
【非特許文献３３】マックアリスター（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ）ら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６３：２１２１（２００２年）
【非特許文献３４】パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１９５（１９９８年）
【非特許文献３５】ライアン（Ｒｙａｎ）ら著、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５６：２０１３（１９９５年）
【非特許文献３６】ケイモウィッツ（Ｋｅｉｍｏｗｉｔｚ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：５９（２０００年）
【非特許文献３７】パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ）ら著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：３５８３（２００２年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
［発明の概要］
本発明は、ＣＢ−１受容体および／またはＣＢ−２受容体で、作動薬か拮抗薬のどちらかとして活性を呈し、かつ上記の受容体が介在する疾患もしくは異常を治療するために使用されることが可能であるΔ８−ＴＨＣ、Δ９−ＴＨＣ、およびΔ６ａ−１０ａ−ＴＨＣ類似体を開発することを目指している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第一態様は、下式（Ｉ）
【化１】
2007501279.tif 000002
［式中、Ｃ環は、Δ８位、Δ９位、またはΔ６ａ−１０ａ位のいずれかに二重結合を含有し、
Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−）、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、
【化２】
2007501279.tif 000003
の群から選択され、
Ｙは、ＳおよびＯの群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ビフェニル、２−ナフチル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、メチルテトラゾリル、
【化３】
2007501279.tif 000004
【化４】
2007501279.tif 000005
の群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、Δ８もしくはΔ９二重結合を含有する化合物については、メチルであり、またはΔ６ａ−１０ａ二重結合を含有する化合物については、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルカノールの群から独立して選択され、
Ｒ４は、Δ８もしくはΔ９二重結合を含有する化合物については、メチル、メタノール、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、および−（ＣＨ２）ｍＣＯＨの群から選択され、またはΔ６ａ−１０ａ二重結合を含有する化合物については、メチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、メトキシ、およびエトキシの群から選択され、
Ｒ６〜Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミド、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含有するカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含有するカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を含有するエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含有するスルホキシド、およびＣ１〜Ｃ６アルキルを含有するスルホンの群から選択され
Ｒ１１〜Ｒ１３のうち少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ、およびクロロの群から選択され、残りのＲ１１〜Ｒ１３は、Ｈであってもよく、
ｎは、２〜４の整数であり、
ｍは、０か１の整数である］
によるカンナビノイド類似体に関する。
【００１０】
本発明の第二態様は、上式（Ｉ）による化合物と薬学的に許容できる担体を含有する組成物に関する。
【００１１】
本発明の第三態様は、カンナビノイド受容体の活性を改変する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）による化合物を提供することと、細胞のカンナビノイド受容体を上記化合物に接触させることとを含み、その方法により、前記接触が、細胞中のカンナビノイド受容体の活性を改変する。
【００１２】
本発明の第四態様は、カンナビノイド受容体が介在する疾患の治療方法に関し、その方法は、化合物がカンナビノイド受容体上で作動薬として作用する式（Ｉ）の化合物を提供することと、カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療するのに効果的な量の化合物を患者に投与することとを含む。
【００１３】
本発明の第五態様は、カンナビノイド受容体が介在する疾患の治療方法に関し、その方法は、化合物がカンナビノイド受容体上で作動薬として作用する請求項１に記載の化合物を提供することと、カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療するのに効果的な量の化合物を患者に投与することとを含む。
【００１４】
本発明の第六態様は、式（Ｉ）による化合物を調製する方法に関する。
【００１５】
一研究方法に従って、本発明のΔ８−ＴＨＣもしくはΔ９−ＴＨＣ化合物は、式（ＩＩ）
【化５】
2007501279.tif 000006
の構造を有する中間化合物を式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）
【化６】
2007501279.tif 000007
のどちらかによる反応体と、Ｃ環のΔ８もしくはΔ９位に二重結合を含有する請求項１に記載の化合物を形成するのに効果的な条件下で、反応させることにより、調製される。
【００１６】
別の研究方法に従って、Δ６ａ−１０ａ−ＴＨＣ類似体は、式（ＩＶ）
【化７】
2007501279.tif 000008
の構造を有する中間化合物を酸（例、トリフルオロ酢酸もしくは臭化水素酸等）と、Ｃ環のΔ６ａ−１０ａ位に二重結合を含有する本発明の化合物を形成するのに効果的な条件下で、反応させることにより、調製されることが可能である。
【００１７】
本発明の数種の化合物は、ＣＢ−１受容体、ＣＢ−２受容体のどちらか、または両方に対して、実証された親和性を有し、また数種の化合物は、一方の受容体に対して他方の受容体に対するよりも大きい選択性を示す。本発明の化合物は、１個もしくはそれ以上の官能基を有する非常に多種類の１’−芳香族ＴＨＣを本発明に従って調製することができる点に重要な利益を提供する。上記化合物は、特に、従来公知の１’−直鎖炭化水素のＴＨＣ類似体によっては、従来利用することが不可能であった。さらに、数種の化合物は、インビトロもしくはインビボ試験で立証されるように、ＣＢ−１および／またはＣＢ−２受容体に対して改良された親和性、さらに、ＣＢ受容体が介在する疾患の治療に関して有効性を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
［発明の詳細な説明］
本発明は、下式（Ｉ）
【化８】
2007501279.tif 000009
［式中、
Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−）、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、
【化９】
2007501279.tif 000010
の群から選択され、
Ｙは、ＳおよびＯの群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ビフェニル、２−ナフチル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、メチルテトラゾリル、
【化１０】
2007501279.tif 000011
【化１１】
2007501279.tif 000012
の群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、Δ８もしくはΔ９二重結合を含有する化合物については、メチルであり、またはΔ６ａ−１０ａ二重結合を含有する化合物については、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルカノールの群から独立して選択され、
Ｒ４は、Δ８もしくはΔ９二重結合を含有する化合物については、メチル、メタノール、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、および−（ＣＨ２）ｍＣＯＨの群から選択され、またはΔ６ａ−１０ａ二重結合を含有する化合物については、メチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、メトキシ、およびエトキシの群から選択され、
Ｒ６−Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミド、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含有するカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含有するカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を含有するエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含有するスルホキシド、およびＣ１〜Ｃ６アルキルを含有するスルホンの群から選択され、
Ｒ１１〜Ｒ１３のうち少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ、およびクロロの群から選択され、残りのＲ１１〜Ｒ１３は、Ｈであってもよく、
ｎは、２〜４の整数であり、
ｍは、０か１のどちらかの整数である］
によるカンナビノイド類似体に関する。
【００１９】
式（Ｉ）による化合物は、Δ８二重結合、Δ９二重結合、またはΔ６ａ−１０ａ二重結合のいずれかをＣ環内に含有することが可能である。Δ８−およびΔ９−ＴＨＣ類似体は、Ｂ環、Ｃ環の間の６ａ位および１０ａ位に、特定の立体的配置を有するが、式（Ｉ）の化合物の立体的配置は、上記に示されていない。好適なΔ８−およびΔ９−ＴＨＣ類似体の立体的配置を以下に示す。
【００２０】
本明細書に使用されるように、より大きな基の（例えば、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルコール、カルボキシル、カルボニル、エステル、スルホキシド、およびスルホン基の）アルキル基もしくはアルキル置換基は、直鎖もしくは分岐のアルキルであることが可能であり、限定することなく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。直鎖アルキル基が、好ましい。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基には、総計３個の炭素原子が含まれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基には、総計６個の炭素原子が含まれる。
【００２１】
好適なアルキル基は、メチル、エチル、およびプロピルである。好適なアルコキシ基は、メトキシおよびエトキシである。好適なカルボキシル基は、メチルカルボキシル、エチルカルボキシル、およびプロピルカルボキシルである。好適なアルデヒド基は、カルバルデヒドもしくはアセトアルデヒド基でありうる。好適なカルボニル基は、メタノン、エタノン、およびプロパノン基である。好適なエステル基は、メチル、エチル、またはプロピル末端基のいずれかを含有し、フェニル環に直接結合した、或いは（介在したアルキル置換基で）それらから置換された、それらのカルボニル基を有することが可能である。好適なスルホキシドは、メチル、エチル、またはプロピル末端基のいずれかを含有し、フェニル環に直接結合した硫黄を有するか、或いは（介在するアルキル置換基で）それらから置換された硫黄を有することが可能である。好適なスルホンは、メチル、エチル、またはプロピル末端基のいずれかを含有し、フェニル環に直接結合した硫黄を有するか、或いは（介在するアルキル置換基で）それらから置換された硫黄を有することが可能である。
【００２２】
好適なＲ１基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピロリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、４−ピロリジニル、ビフェニル、２−ナフチル、５−ピリミジニル、２−チアゾリル、２−ベンズチアゾリル、メチルテトラゾリル、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｍ，ｐ−ジメチルフェニル、ｏ，ｐ−ジメチルフェニル、ｍ−エチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｍ，ｐ−ジエチルフェニル、ｍ−メタノール−フェニル、ｍ−エタノール−フェニル、ｐ−メタノール−フェニル、ｐ−エタノール−フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−アミノフェニル、ｐ−アミノフェニル、ｍ−メチルアミノフェニル、ｐ−メチルアミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−アミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノフェニル、ｍ−アミドフェニル、ｐ−アミドフェニル、ｍ−メチルアミドフェニル、ｐ−メチルアミドフェニル、ｍ−シアノフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−エトキシフェニル、ｐ−エトキシフェニル、ｍ−メチルスルホキシド−フェニル、ｍ−エチルスルホキシド−フェニル、ｐ−メチルスルホキシド−フェニル、ｐ−エチルスルホキシド−フェニル、ｍ−メチルスルホン−フェニル、ｍ−エチルスルホン−フェニル、ｐ−メチルスルホン−フェニル、ｐ−エチルスルホン−フェニル、ｍ−メチルケトン−フェニル、ｐ−メチルケトン、ｍ−エチルケトン−フェニル、ｐ−エチルケトン−フェニル、ｍ−メタノエート−フェニル、ｐ−メタノエート−フェニル、ｍ−エタノエート−フェニル、ｐ−エタノエート−フェニル、２−メチルシクロペンチル、２−メトキシシクロペンチル、２−エチルシクロペンチル、２−エトキシシクロペンチル、２−クロロシクロペンチル、２−フルオロシクロペンチル、２−メチルシクロヘキシル、２−メトキシシクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、２−エトキシシクロヘキシル、２−クロロシクロヘキシル、２−フルオロシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、３−メトキシシクロヘキシル、３−エチルシクロヘキシル、３−エトキシシクロヘキシル、３−クロロシクロヘキシル、３−フルオロシクロヘキシル、３−メチルシクロヘプチル、３−メトキシシクロヘプチル、３−エチルシクロヘプチル、３−エトキシシクロヘプチル、３−クロロシクロヘプチル、３−フルオロシクロヘプチル、４−メチルシクロヘプチル、４−メトキシシクロヘプチル、４−エチルシクロヘプチル、４−エトキシシクロヘプチル、４−クロロシクロヘプチル、４−フルオロシクロヘプチル、４−メチルシクロオクチル、４−メトキシシクロオクチル、４−エチルシクロオクチル、４−エトキシシクロオクチル、４−クロロシクロオクチル、４−フルオロシクロオクチル、５−メチルシクロオクチル、５−メトキシシクロオクチル、５−エチルシクロオクチル、５−エトキシシクロオクチル、５−クロロシクロオクチル、および５−フルオロシクロオクチルである。上記の化合物のうちで、チオフェニル、置換シクロヘキシル、および置換シクロフェニル基が、最も好適である。
【００２３】
好適なＲ２およびＲ３基（つまり、Ｃ環が、Δ６ａ−１０ａ二重結合を含む場合）として、メチル、エチル、メタノール、およびエタノールが挙げられる。Ｒ２およびＲ３は、同一でも異なってもよい。これらのうちで、メチル、メタノール、およびエタノールが、最も好適である。
【００２４】
好適なＲ４基として、メチル、メタノール、カルボン酸、およびカルバルデヒドが挙げられる。これらのうちで、メタノールとメチルが、最も好適である。
【００２５】
Ｒ５は、本発明の化合物の選択性に影響を与えるので、ＣＢ−１選択性化合物に対してと（例えば、ＯＨ基）、ＣＢ−２選択性化合物に対してとでは（例えば、水素、メトキシ、およびエトキシ）、異種の基が好適である。
【００２６】
好適なＸ基は、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（−Ｓ（ＣＨ２）２Ｓ−）、Ｃ（−Ｓ（ＣＨ２）３Ｓ−）、Ｃ（−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−）、およびＣ（−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−）である。これらのうちで、ｇｅｍ−ジメチル基とケト基が、最も好適である。
【００２７】
特に好適な化合物として、限定することなく、下記の化合物が挙げられる。
【化１２】
2007501279.tif 000013
ｇｅｍ−ジメチル−シクロペンチル−Δ８−ＴＨＣ
【化１３】
2007501279.tif 000014
ｇｅｍ−ジメチル−シクロヘキシル−Δ８−ＴＨＣ
【化１４】
2007501279.tif 000015
ｇｅｍ−ジメチル−シクロヘプチル−Δ８−ＴＨＣ
【化１５】
2007501279.tif 000016
ｇｅｍ−ジメチル−フェニル−Δ８−ＴＨＣ
【化１６】
2007501279.tif 000017
ｇｅｍ−ジメチル−ｐ−メチルフェニル−Δ８−ＴＨＣ
【化１７】
2007501279.tif 000018
ｇｅｍ−ジメチル−ｍ−メチルフェニル−Δ８−ＴＨＣ
【化１８】
2007501279.tif 000019
ｇｅｍ−ジメチル−２−チオフェニル−Δ８−ＴＨＣ
【化１９】
2007501279.tif 000020
ｇｅｍ−ジメチル−ｍ−クロロフェニル−Δ８−ＴＨＣ
【化２０】
2007501279.tif 000021
ｇｅｍ−ジメチル−ｐ−クロロフェニル−Δ８−ＴＨＣ
【００２８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
【００２９】
Δ８−ＴＨＣ類似体を、一般的に、下記のスキーム１で明示される合成プロトコルに従って、調製することが可能である。
【化２１】
2007501279.tif 000022
【００３０】
Δ９−ＴＨＣ類似体を、一般的に、下記のスキーム２に規定されるメント−ジエン−オール合成を利用する２段階の閉環反応に従って、調製することが可能である。
【化２２】
2007501279.tif 000023
【００３１】
Δ６ａ−１０ａＴＨＣ類似体を、一般的に下記のスキーム３で図示するように、ベータケトエステルを用いて、ラセミ混合物か光学的に純粋な異性体としてのどちらかとして、調製することができる。
【化２３】
2007501279.tif 000024
【００３２】
スキーム１〜３の各々において、Ｘ置換基は、ジチオラニル、ｇｅｍ−ジメチル、またはメチレンでありうる。これらの置換基を、下記のスキーム４ａ〜４ｃに示すように、レソルシノールに導入することが可能である。レソルシノールを、上記のスキーム１〜３に導入することが可能である。
【化２４】
2007501279.tif 000025
【００３３】
一例として、Ｘとしてケト置換基を含有する本発明の化合物を、Ｘとしてジチオラニルを含有する化合物から合成することが可能である。この反応のスキームは、スキーム４ｄとして下記に示す。
【化２５】
2007501279.tif 000026
【００３４】
上記の化合物は、本発明のΔ８−もしくはΔ９−ＴＨＣ類似体を表すが、本発明のΔ６ａ−１０ａ−ＴＨＣ類似体に同一の手順を採用することができる。
【００３５】
一例として、Ｘとして択一的な置換基を含有する本発明の化合物を、Ｘとしてケト置換基を含有する化合物から合成することが可能である（例えば、スキーム４ｄにおいて合成される）。これらの反応のスキームを、スキーム４ｅ〜４ｇとして下記に示す。
【化２６】
2007501279.tif 000027
【００３６】
上記の化合物は、本発明のΔ８−もしくはΔ９−ＴＨＣ類似体を表すが、本発明のΔ６ａ−１０ａ−ＴＨＣ類似体に同一の手順を採用することができる。
【００３７】
一例として、Ｒ５位にヒドロキシル基以外を含有する本発明の化合物を、下記のスキーム５ａおよび５ｂに示すスキームに従って、調製できる。
【化２７】
2007501279.tif 000028
【００３８】
スキーム５ａおよび５ｂにおける上記の化合物は、本発明のΔ８−もしくはΔ９−ＴＨＣ類似体を表すが、本発明のΔ６ａ−１０ａ−ＴＨＣ類似体に同一の手順を採用することができる。
【００３９】
一例として、Ｒ４位にカルボキシル基もしくはアルデヒド基を含有する本発明のΔ８−もしくはΔ９−ＴＨＣ類似体を、下記のスキーム６ａおよび６ｂにそれぞれ示すスキームに従って、調製することができる。
【化２８】
2007501279.tif 000029
【化２９】
2007501279.tif 000030
【００４０】
カルボキシル基かアルデヒド基のどちらかは、標準条件（例えば、ＮａＢＨ４もしくはＬｉＡｌＨ４）下で、還元されて、メタノール基を生成することが可能である。
【００４１】
スキーム１〜３の各々において、Ｒ１置換基は、複素環、好ましくは複素芳香環でありうる。これらの複素環Ｒ１置換基は、下記のスキーム７に示すレソルシノール誘導体の調製を考慮に入れて、グリニャール反応により導入されうる。本発明の化合物の調製のために、レソルシノールを上記のスキーム１〜３に導入することが可能である。
【化３０】
2007501279.tif 000031
【００４２】
スキーム７において、複素環は、未置換であることが示される。しかしながら、レソルシノールの生成に先立って、環置換基を上記環に導入することができることを十分認識すべきである。スキーム７に図示する単一のヘテロ原子を含有する６員環は、上記のＲ１ヘテロ原子環のいずれかを表すことを意図する。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、カンナビノイド受容体の活性を改変し、カンナビノイド受容体が介在する疾患、症状、または異常を治療するため、式（Ｉ）の化合物を使用することに関する。
【００４４】
上記の点において、本発明は、式（Ｉ）による１種もしくはそれ以上の化合物と１種の薬学的に許容できる担体とを含有する組成物にも関する。
【００４５】
１種もしくはそれ以上の化合物が、投与の本来の目的を達成するのに効果的な量で、存在する。個々の必要性は異なるが、各成分の有効量の至適範囲の決定は、当分野の技術の範囲内である。１種もしくはそれ以上の投与される化合物の量は、患者および投与方法により変わり、いずれかの有効量でありうる。典型的な用量は、１日に最大３回で約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ・体重、さらに好ましくは約０．０１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ・体重である。本発明の化合物の投与に関する治療計画は、当業者により、容易に決定されうる。投与される化合物の量は、広範囲にわたって変わり、患者の体重１Ｋｇ当たり１日に約０．０１〜２０ｍｇの有効量を単位投与剤形において提供し、所望の効果を達成しうる。単回用量は、１回の用量当たり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇが好ましい。
【００４６】
薬学的に許容できる担体は、適切な助剤、担体、賦形剤、安定剤、またはそれらの組み合わせのいずれかであることが可能であり、該医薬組成物は、固体もしくは液体形状（例、錠剤、カプセル剤、粉末製剤、溶液、懸濁液、またはエマルション等）でありうる。通常、上記組成物は、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約２０〜７５パーセントの活性化合物を、助剤、担体および／または賦形剤と一緒に含有しうる。
【００４７】
治療的経口投与に関しては、活性化合物が、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤等の剤形で使用されうる。
【００４８】
固形の単位投与剤形（例えば、錠剤もしくはカプセル剤）は、従来型でありうる。例えば、上記化合物は、１種もしくはそれ以上の潤滑剤および／または不活性充填剤（例、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチ等）と組み合わされることが可能である。別の実施形態において、上記の化合物は、従来型錠剤の基剤（例、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチ等）と共に、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤、崩壊剤（例、コーンスターチ、バレイショデンプン、またはアルギン酸等）、ステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせて、錠剤にされる。
【００４９】
液体の経口剤形は、甘味料（例、コーンシロップ、サッカリン、アスパルテーム等）、天然もしくは人工香料、場合により１種もしくはそれ以上の色素と共に、水性もしくはアルコールベースの担体を含有することができる。
【００５０】
注入ができる使用に適切な剤形には、コロイド分散液、マイクロエマルション、および無菌の注入可能な分散液もしくはマイクロエマルションの即席調合のための、無菌の粉末製剤が含まれる。全ての場合において、剤形は、無菌であるのが望ましく、容易にシリンジで扱える程度の流動性であるのが望ましく、製造および保管条件下において、安定しているのが望ましく、細菌および菌類等の微生物の汚染作用に対して、保護されるのが望ましい。上記活性化合物の溶液もしくは懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合した水中で調製されうる。分散液も、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物を油中に溶かした中で調製されうる。具体的な油は、石油、動物、植物、または合成由来の油であり、例えば、落花生油、大豆油、または鉱油である。一般的に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連した糖溶液、およびグリコール（例、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール等）を、予備処方として、マイクロエマルションと組み合わせて利用することができる。通常の保管および使用条件下で、上記の製剤は、微生物の成長を防ぐために防腐剤を含有する。
【００５１】
エアロゾルとしての使用に関して、溶液もしくは懸濁液中の本発明の化合物を、適切な推進剤、例えば、従来型助剤と共に炭化水素推進剤（例、プロパン、ブタン、またはイソブタン等）と一緒に加圧エアロゾル容器内に入れてもよい。本発明の物質を、加圧しない形態（例、ネブライザもしくはアトマイザ）で投与してもよい。
【００５２】
行われる治療に応じて、本発明の化合物もしくは組成物は、経口的に、局所に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、鼻腔内に点滴注入することにより、腔内もしくは嚢内に点滴注入することにより、眼内に、動脈内に、病変内局に、または粘膜（例、鼻、咽頭、および気管支等の粘膜）への塗布により、投与されうる。
【００５３】
本発明の１つの好適な組成物は、下記の成分を含有するマイクロエマルション製剤である。
【００５４】
【表１】
2007501279.tif 000032
【００５５】
本発明の化合物は、上記に規定した化合物のように、種々の濃度／投与量で、マイクロエマルション製剤に導入されうる。試験において、１ｍｇ／服用量の（０．１ｗ／ｗパーセント）の投与量が使用された。
【００５６】
本発明の別の好適な組成物は、以下の成分を有する配合物である。水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ、５０モル％）、コレステロール（４５モル％）、およびジステアリルホスホチジルエタノールアミン−ＰＥＧ２０００コンジュゲート（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００、５モル％）。本発明の化合物は、上記に規定した化合物のように、種々の濃度／投与量で、リポソーム製剤に導入されうる。
【００５７】
本発明の化合物は、ＣＢ−１および／またはＣＢ−２受容体に結合して、これらの受容体の作動薬か拮抗薬のどちらかとして、作用するので、本発明の化合物を使用して、上記の受容体の一方もしくは両方の活性を改変することができる。本発明のこの方法は、細胞のカンナビノイド受容体を本発明の化合物に接触させることにより実施され、それによって、上記接触が細胞内のカンナビノイド受容体の活性を改変する。
【００５８】
カンナビノイド受容体を有する細胞を、エキソビボ（すなわち、作動薬もしくは拮抗薬としての化合物の活性を決めるためのアッセイを実施するため）もしくはインビボ（すなわち、カンナビノイド受容体が介在する疾患の治療又は予防のため）のどちらかに位置づけることができる。ＣＢ−１受容体は、中枢神経系、心臓、血管内皮、子宮、精巣、輸精管、小腸または膀胱で発現することが明らかにされている。ＣＢ−２受容体は、脾臓、および白血球、Ｂ−細胞、マクロファージのような種々の血液細胞に発現することが実証されている。本発明の本態様に従って処理した細胞は、上記の細胞の１つであり得、もしくは上記組織の１つにて存在しうる。
【００５９】
あるカンナビノイド受容体に対して、別のカンナビノイド受容体と比べて選択性のある化合物を用いることが望ましい場合もある。ＣＢ−１受容体選択性の化合物は、少なくとも４：１のＫｉ比（ＣＢ１／ＣＢ２）を表すことが好ましく、さらに好ましくは少なくとも１０：１、最も好ましくは少なくとも２０：１である。ＣＢ−２受容体選択性の化合物は、少なくとも４：１のＫｉ比（ＣＢ２／ＣＢ１）を表すことが好ましく、さらに好ましくは少なくとも１０：１、最も好ましくは少なくとも２０：１である。
【００６０】
カンナビノイド受容体が介在する疾患の治療や予防は、本発明の化合物を提供し、さらに、該疾患の治療や予防のために、化合物もしくは該化合物を含有する組成物を患者に有効量投与することにより、実現することができる。
【００６１】
多数の用法が、カンナビノイド受容体調節因子として、さらに、特にＣＢ１受容体作動薬、ＣＢ１受容体拮抗薬、ＣＢ２受容体作動薬、ＣＢ２受容体拮抗薬として同定された。
【００６２】
ＣＢ受容体調節因子は、呼吸器の疾病（例えば、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、喘息、気管支炎等）や、免疫調節系の疾病や疾患（例えば、移植片拒絶反応、関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ループス、移植片対宿主拒絶反応、Ｔ細胞介在性の過敏性症候群、乾癬、橋本甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、癌、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、虚血、または再灌流障害）の治療において有用であることが証明された（レフテリス（Ｌｅｆｔｈｅｒｉｓ）らの米国特許第６，６５３，３０４号明細書、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。
【００６３】
ＣＢ−１受容体作動薬は、脳卒中および頭蓋大脳外傷等の神経変性障害の予防および治療（ミッテンドルフ（Ｍｉｔｔｅｎｄｏｒｆ）らの米国特許第６，２８４，７８８号明細書、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）、高血圧、末梢血管障害、狭心症および出血性ショックの治療（クノス（Ｋｕｎｏｓ）らの米国特許第５，９３９，４２９号明細書、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）、細胞増殖性の疾患（例えば、乳癌や前立腺癌）の治療（グザン（Ｇｕｚｍａｎ）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：７４５−７５５（２００３年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）に有用であることが証明された。
【００６４】
ＣＢ−１受容体作動薬は、神経刺激性の病状、特に脱髄を伴う疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群）、ウイルス性脳炎、脳血管障害、または頭蓋外傷の予防又は治療（ブーリエ（Ｂｏｕｒｒｉｅ）らの米国特許第６，６４２，２５８号明細書、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）、眼疾患（例、緑内障等）、肺疾患（例、喘息や慢性気管支炎等）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎等）、炎症（例、関節炎、炎症性腸疾患、疼痛等）、免疫系障害（ループス、エイズ、同種移植拒絶反応等）、中枢神経系疾患（例、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、てんかん、種々の精神障害（例えば、うつ病、躁うつ病等）等）、および嘔吐の予防又は治療（マーティン（Ｍａｒｔｉｎ）らの米国特許第６，５０９，３６７号明細書、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）、摂食障害（例、食欲不振および必須でない食品（例えば、糖類、炭水化物、アルコール、薬等）の消費を含む消費障害等）の治療（マルアニ（Ｍａｒｕａｎｉ）らの米国特許第６，３４４，４７４号明細書、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）、低血圧症（例、敗血症に関係する低血圧等）の治療（クノス（Ｋｕｎｏｓ）らの米国特許第５，９３９，４２９号明細書、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）、うつ病、認知機能の低下、覚醒状態の低下、記憶力の低下、１つもしくはそれ以上の原因がアルツハイマー病に関係する知覚の低下、頭蓋骨損傷、老年性認知症、脳腫瘍の治療（クリナン（Ｃｕｌｌｉｎａｎ）らの米国特許第５，７４７，５２４号明細書、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）において有用であることが証明された。
【００６５】
ＣＢ−２受容体調節因子は、細胞増殖性の疾患（例、癌等）の治療（バースタイン（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ）らの米国特許第６，４４８，２８８号明細書、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）において有効であることが証明された。
【００６６】
ＣＢ−２受容体作動薬は、免疫介在の免疫障害（例、関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹、多発性硬化症、糖尿病、甲状腺炎等）、骨形成／再形成障害（例、骨粗しょう症、強直性脊椎炎、痛風、痛風を伴う関節炎、および変形性関節症等）、および腎虚血の治療（シャン（Ｘｉａｎｇ）らの米国特許第６，１００，２５９号明細書、（ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）らの米国特許第５，９４８，７７７号明細書、それらの各々は、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）において有効であることが証明された。
【００６７】
本発明の化合物の薬理学的な活性（つまり、作動薬、逆作動薬、拮抗薬等）は、環状ＡＭＰ結合試験や３５Ｓ（ＧＴＰγＳ）結合試験等の当技術分野で公知の標準的なインビトロの測定法を用いて測定可能である（例えば、パートウィー（Ｐｅｒｔｗｅｅ）、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８）：６３５−６６４（１９９９年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）を参照のこと）。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は、本発明の実施形態を例証するために提供され、その範囲を決して限定しない。
【００６９】
実施例１〜４の材料と方法
材料
全ての薬品および試薬を、シグマ・アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）もしくはフィッシャー・サイエンティフィック社（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）から購入した。使用直前に、金属ナトリウムもしくは水素化カルシウムで蒸留して、無水溶媒を調製した。全ての反応を乾燥条件下、かつアルゴン雰囲気下で、実施した。シリカゲル６０（２００〜４２５メッシュ）をフラッシュクロマトグラフィーに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲおよび２Ｄスペクトルを、バリアン・イノバ５００型（Ｖａｒｉａｎ  ５００  Ｉｎｏｖａ）ＭＨｚ  ＮＭＲで獲得し、特定した構造と一致した。特に明記しない限り、全てのＮＭＲをＣＤＣｌ３中で記録した。ＨＲＭＳは、ノックスビルのテネシー大学の質量分析センター（Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ，Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ）で測定したが、通常のマススペクトルは、ブルカー・エスクァイア・イオントラップ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＥＳＱＵＩＲＥ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ）ＬＣ／ＭＳ（ｎ）システムで測定した。ＩＲスペクトルは、パーキン・エルマーのモデル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ）１６０５ＦＴ赤外線分光光度計で測定した。シリカゲルプレート（メルク（Ｍｅｒｃｋ）ＴＬＣプレート、シリカゲル６０、Ｆ２５４）で、薄層クロマトグラフィーを行った。
【００７０】
ＮＭＲによる研究および分子モデリング
５−ｍｍＨＣＮ３重共鳴プローブを用いて、バリアン・イノバ５００型分光計で、２３℃、５００ＭＨｚで全てのスペクトルを獲得した。プロトンと炭素の両方の化学シフトは、ＤＭＳＯの残留溶媒ピーク（プロトン：２．４９ｐｐｍ、炭素：４０ｐｐｍ）を基準とした。２次元のＮＯＥＳＹ測定に関して、合計５１２の自由誘導減衰（ｆｉｄ）を間接的な次元（ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）に対して、２秒の繰り返し遅延（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）で、記録した。データ処理および解析のために、シビル（Ｓｙｂｙｌ）ソフトウェアのトリアド（ＴＲＩＡＤ）ＮＭＲパッケージを使用した。ＮＯＥＳＹスペクトルのピークを特定して、ＴＲＩＡＤ標準関数を用いて積分した。次に、これらのピーク積分を用いて２８の距離制限を作り出すために、ＭＡＲＤＩＧＲＡＳを使用した。５つの混合時間の各々からの結果は、かなり類似した距離制限を示すので、分子に対する最終セットの距離制限を得るために、５種類の混合時間を平均して、各距離制限を求めた。次に、結果の制限を検定し、距離における誤差が、ＮＯＥ制限に対する正規誤差に一致することを裏付けた。ｘ＜２．５Åは、±０．１Åであり、ｘ≦３．０Åは、±０．２Åであり、ｘ≦３．５Åは、±０．３Åであり、およびｘ≧３．５は、±０．４Åであった。
【００７１】
１ｆｓ（フェムト秒）の時間工程およびＭＡＲＤＩＧＲＡＳにより生じた制限を用いる４工程のシミュレートしたアニーリングを以下のように２８に実施した：（１）３００Ｋで１ピコセカンド（ｐｓ）動力学、（２）５００Ｋまで１ピコセカンド加熱、（３）７００Ｋまで相をさらに１ピコセカンド加熱、（４）５００Ｋまで１ナノセカンド（ｎｓ）平衡状態に置く。追加のパラメーターには、ガスタイガー・ヒュッケル（Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ−Ｈｕｅｃｋｅｌ）電荷を有するトリポス力場（Ｔｒｉｐｏｓ  ｆｏｒｃｅ  ｆｉｅｌｄ）、８Å非結合遮断、および距離依存性の誘電率関数が含まれる。動的実行の全工程中に、実験で獲得したＮＯＥ距離制限を加え、環の幾何学的配置を維持するために、芳香族炭素を集合体として定めた。動的実行の位相（１）間に１０００ｆｓ間隔で、かつ加熱および冷却期間中に１回、分子幾何学的配置をサンプル抽出した。さらなる解析のために合計１，００７の立体配座を収集し、それぞれ２０回の動的シュミレーションをこれらに施し、平均的立体配座を得た。次に、規定の集合体も実験で定めたＮＯＥ距離制限もない、０．００５Ｋｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−１の許容勾配で、これらの平均的立体配座を最小にして、最終の平均的立体配座を得た。
【００７２】
量子力学的計算
ＧＡＭＥＳＳ計算化学パッケージを用いて、８プロセッサおよび４ＧＢのメモリーを有するＳＧＩ  オリジン（Ｏｒｉｇｉｎ）２０００で、量子力学的計算を実施した。メンフィス大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｍｐｈｉｓ）で修正されたＭＯＬＤＥＮの１つのバージョンを用いるＢ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｐ，ｄ）結果から、分子軌道表面を計算した（シャフトナー（Ｓｃｈａｆｔｅｎａａｒ），Ｇ．ら、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．−Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌ．Ｄｅｓｉｇｎ  １４：１２３（２０００年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。最終の幾何学的最適化法である、ＡＭ１およびＰＭ３半経験的波関数を用いて、ポテンシャルエネルギー表面を計算した。
【００７３】
受容体結合試験
ヒトＣＢ１受容体を導入したＨＥＫ２９３細胞の細胞膜（Ｌｏｔ＃１９２９，Ｂｍａｘ：１．７ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０結合のＫｄ値：１８６ｐＭ）およびヒトＣＢ２受容体を導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞の細胞膜（Ｌｏｔ＃１９３０，Ｂｍａｘ：３．３ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０結合のＫｄ値：０．１２ｎＭ）は、パーキン・エルマー・ライフサイエンス社（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）より購入した。比放射能が１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌである［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０は、パーキン・エルマーライフサイエンス社（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）より入手した。その他の全ての薬品および試薬類はシグマ・アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）より入手した。アッセイを、細孔のサイズが１．２μのガラス繊維フィルター（親水性、ＧＦＣフィルター）を装着した９６−ウェルプレート（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｉｎｃ．）より入手）で実施した。フィルターを０．０５％のポリエチレンイミン溶液に染み込ませ、アッセイを実施する前に、脱イオン水で５回洗浄を行った。９６−ウェルの吸引ろ過マニホールド（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｉｎｃ．））を用いて、ろ過を行い、ピペットチップで切り出したフィルターは、試験の最後にシンチレーションバイアル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｖｉａｌ）に直接入れ、バイアルは５ｍｌのシンチレーション混合Ｅｃｏｌｉｔｅ（＋）（フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））で満たした。カウントは、ベックマン・シンチレーション（Ｂｅｃｋｍａｎｎ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）計数器モデルのＬＳ６５００で行った。試薬溶液は、ＤＭＳＯで調製し、放射性リガンドはエタノールで溶解した。
【００７４】
培養緩衝液は、５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍｇ／ｍｌの脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンを入れ、ｐＨ７．４に調整した。
【００７５】
ＣＢ１受容体の結合プロトコルは、以下の通りである。８μｇの膜（培養緩衝液で１：８に希釈（２０μｌ））を、５μｌの薬液（１０−４Ｍ〜１０−１２Ｍ）と５μｌの５．４ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０を添加し、総量を２００μｌにし、３０Ｃで９０分間培養した。非特異的な結合は、１０μＭのＷＩＮ５５，２１２−２（Ｋｉ＝４．４ｎＭ）を用いて測定した。膜は、フィルター処理し、フィルターは、氷冷した培養緩衝液０．２ｍｌで７回洗浄し、減圧下で空気乾燥させた。
【００７６】
ＣＢ２受容体の結合プロトコルは、以下の通り通りである。１５．３μｇの膜（培養緩衝液で１：２０に希釈（２０μｌ））を、５μｌの薬液（１０−４Ｍ〜１０−１２Ｍ）と５μｌの１０ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０を添加し、総量を２００μｌにし、３０Ｃで９０分間培養した。非特異的な結合は、１０μＭのＷＩＮ５５，２１２−２（Ｋｉ＝４．４ｎＭ）を用いて測定した。膜は、フィルター処理し、フィルターは、氷冷した培養緩衝液０．２ｍｌで７回洗浄し、減圧下で空気乾燥させた。
【００７７】
データの集積及び統計分析は、以下の要領で行った。１０−４Ｍ〜１０−１２Ｍの範囲の種々濃度の薬物を、各実験に対して三重反復で、添加し、個々のモルＩＣ５０値をグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を用いて測定した。各薬物に対するＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式（チェン（Ｃｈｅｎｇ），Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３年）、（それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）を用いて算出し、最終データは、２回以上の実験ごとのＫｉ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示した。
【００７８】
実施例１  １’−シクロアルカン官能基を含有するΔ８−ＴＨＣ類似体の合成
側鎖修飾したΔ８−ＴＨＣの類似体の合成を、シス−Δ２−ｐ−メンテン−１，８−ジオールと適切に置換したレソルシノールとの酸触媒のカップリング反応により、実施した。（パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ），Ｄ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１９５（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。図７に要約するように、３，５−ジメトキシベンゾニトリルを適切なハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化シクロアルキルのグリニャールと反応させた後、結果として生成したイミンのＨＣｌ加水分解により、前駆体レソルシノールを合成し、ケトン５〜８を得た（シンガー（Ｓｉｎｇｅｒ），Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４４００（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。次に、これらのケトンを、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で、エタン−１，２−ジチオールと反応させ、対応するジチオラン９〜１２を得るか（パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ），Ｄ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１９５（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）、またはこれらのケトンをジメチル亜鉛およびＴｉＣｌ４と反応させて、対応するｇｅｍ−ジメチル中間生成物１３〜１５を得る（シンガー（Ｓｉｎｇｅｒ），Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４４００（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。ＢＢｒ３を用いて０℃で１２〜１６時間、中間生成物のアリールエーテルを脱保護して、５−置換レソルシノール１６〜２２を生成した。レソルシノールと、プラサード・エンド・デブ（Ｐｒａｓａｄ  ａｎｄ  Ｄｅｖ）の方法（プラサード（Ｐｒａｓａｄ），Ｒ．Ｓら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３２：１４３７（１９７６年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）に従って、ｐ−トルエンスルホン酸の一水和物の存在下で、（＋）−Δ２−カランから調製したシス−Δ２−ｐ−メンテン−１，８−ジオールとの反応により、対応するΔ８−ＴＨＣ類似体２３〜２９を得た。
【００７９】
化合物５：１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン
オーブン内で１時間乾燥させたＭｇターニング（１．１２ｇ、４６．７ミリモル）とドライＴＨＦ（３２ｍｌ）に、１−ブチルブロミド（４．４６ｇ、３２．５ミリモル）を加え、還流で３０分間反応させた。グリニャールの生成後、３，５−ジメトキシベンゾニトリル（４ｇ、２４．５ミリモル）を加え、混合液を４時間還流した。反応物を１５分間氷で冷却した後、４０ｍｌの６ＮＨＣｌを徐々に加え、混合液を１６時間還流した。ＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と６ＮＨＣｌ（１５ｍｌ）中に、残渣を溶解した。その層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で、水層を抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。乾燥後、有機相を濃縮させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：２５）で溶出したシリカゲルに残渣を通し、３．５２ｇ（６４．７％）の化合物５を白色固体として得た。Ｒｆ＝  ０．４３  （ヘキサン：エチルアセタート９：１）；  ＩＲ  （ＫＢｒペレット）２９５６，１６０１，１２０６，１０６７，７５５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  Ｊ  ＝  ７．７１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  ２００．５１，  １６１．１０，  １３９．３３，  １０６．１７，  １０５．２９，  ５５．８３，  ３８．７０，  ２６．８４，  ２２．７１，  １４．１７；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ２４５  （［Ｍ  ＋  ２３］＋）。
【００８０】
化合物６：シクロペンチル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
適切な臭化アルキルを用いて、化合物５に関して記載した３，５−ジメトキシベンゾニトリルから、化合物６を同様に調製した。透明なオイルとして収量２．９０ｇ（５０．２％）。Ｒｆ＝  ０．５８  （ヘキサン：エチルアセタート  ９：１）；  ＩＲ  （ＫＢｒニート）  ２９５６，  １６０４，  １２０４，  １０６７，  ７５５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５−１．５９  （ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  ２０２．７１，  １６１．０６，  １３９．２３，  １０６．５７，  １０５．１１，  ５５．８０，  ４６．７２，  ３０．３５，  ２６．５４；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ２５７  （［Ｍ  ＋  ２３］＋）。
【００８１】
化合物７：シクロヘキシル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
適切な臭化アルキルを用いて、化合物５に関して記載した３，５−ジメトキシベンゾニトリルから、化合物７を同様に調製した。透明なオイルとして収量１９．３ｇ（６３．３％）。  Ｒｆ＝  ０．４３  （ヘキサン：エチルアセタート  ９：１）；  ＩＲ  （ＫＢｒニート）  ２９３６，  １５９４，  １２００，  １０５９，  ７３４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２４−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５４−１．１９  （ｍ，  ５Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  ２０３．７３，  １６１．１２，  １３８．６１，  １０６．３５，  １０４．９２，  ５５．７７，  ４５．９９，  ３０．３９，  ２９．７３，  ２７．１２，  ２６．１７，  ２６．０５；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ２７１  （［Ｍ  ＋  ２３］＋）。
【００８２】
化合物８：シクロヘプチル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
適切な臭化アルキルを用いて、化合物５に関して記載した３，５−ジメトキシベンゾニトリルから、化合物８を同様に調製した。透明なオイルとして収量１１．０ｇ（４５．６％）。Ｒｆ＝  ０．５８  （ヘキサン：エチルアセタート  ９：１）；  ＩＲ  （ＫＢｒニート），  ２９４１，  １５９２，  １２０１，  １０６３，  ７５７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４０−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．５２  （ｍ，  １２Ｈ）。  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  ２０４．１６，  １６１．１２，  １３８．７２，  １０６．４０，  １０４．９６，  ５５．８０，  ４６．９９，  ４６．６６，  ３１．５９，  ３１．１３，  ２８．５５，  ２８．３６，  ２８．０８，  ２７．０４；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ２８５  （［Ｍ  ＋  ２３］＋）。
【００８３】
化合物９：２−ブチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，３］ジチオラン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍｌ）中に化合物５（３．５２ｇ、１５．９ミリモル）を溶かして攪拌した溶液に、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．５８ｍｌ、４．８ミリモル）とエタン−１，２−ジチオール（２．７１ｇ、２８．８ミリモル）を加え、室温で１６時間攪拌した後、有機相を、１０％  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で、続いて水  と塩水で、抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮させて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：１０）で溶出したシリカゲルに、残渣を通し、透明なオイルとして４．５０ｇ（９５．２％）の化合物９を得た。Ｒｆ＝  ０．５１  （ヘキサン：エチルアセタート  ９：１）；  ＩＲ  （ニート）  ２９５５，  １２０５，  １０６７  ６９４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ６Ｈ）。  ３．４０−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５３  ２Ｈ），  １．３１−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６０．５６，  １４８．０４，  １０６．０１，  ９８．７４，  ７４．５８，  ５５．６０，  ４５．９２，  ３９．３３，  ３０．２３，  ２３．０３，  １４．１３；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ２９９  （Ｍ＋）。
【００８４】
化合物１０：２−シクロペンチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，３］ジチオラン
化合物９に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物６から化合物１０を調製した。オイルとして、収量２．９２ｇ（８７％）。Ｒｆ＝  ０．５２  （ヘキサン：エチルアセタート  ９２：８）；  ＩＲ  （ニート）  ２９５５，  １２０６，  １０６６，  ６９４  ｃｍ-１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３５−３．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．４３  （ｍ，  ８Ｈ）。  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６０．０３，  １４９．３７，  １０６．３７，  ９８．３５，  ７９．４７４，  ５５．３５，  ５２．１４，  ３８．７９，  ３１．１７，  ２５．７３；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ３３３  （［Ｍ  ＋  ２３］＋）。
【００８５】
化合物１１：２−シクロヘキシル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，３］ジチオラン
化合物９に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物７から化合物１１を調製した。オイルとして、収量１６．８ｇ（８９．６％）。Ｒｆ＝  ０．４３  （ヘキサン：エチルアセタート  ９２：８）；  ＩＲ  （ニート）  ２９３０，  １１９８，  １０６２，  ６９８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３３−３．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−０．９７  （ｍ，  ５Ｈ）。  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６０．２０，  １４８．１７，  １０７．００，  ９８．５９，  ８０．９７，  ５５．６０，  ５０．７１，  ３９．０７，  ３１．１８，  ２６．９１，  ２６．３５；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ３４７  （［Ｍ  ＋  ２３］＋）。
【００８６】
化合物１２：２−シクロヘプチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，３］ジチオラン
化合物９に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物８から化合物１２を調製した。オイルとして、収量３．６０ｇ（７９．２％）。Ｒｆ＝  ０．５６  （ヘキサン：エチルアセタート  ９２：８）；  ＩＲ  （ニート）  ２９２５，  １２０６，  １０６７，  ８３２，  ６９３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３１−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．３０  （ｍ，  １２Ｈ）。  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６０．３８，  １４８．９４，  １０６．５２，  ９８．４８，  ８１．９９，  ７０．２１，  ５５．６０，  ５１．２７，  ４５．２２，  ３９．３４，  ３２．８２，  ２９．８０，  ２８．０４，  ２７．７７；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ３６１  （［Ｍ  ＋  ２３］＋）。
【００８７】
化合物１３：１−（１−シクロペンチル−１−メチル−エチル）−３，５−ジメトキシ−ベンゼン
添加漏斗を備える乾燥した３口フラスコに、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）を加え、−４０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０２ｍｌ、１０２ミリモル）中にＴｉＣｌ４を溶かした１Ｍ溶液を添加漏斗に移し、冷却したＣＨ２Ｃｌ２溶液に−４０℃の温度を保ちながら徐々に加えた。溶液を−５０℃まで冷却し、添加漏斗を介して、トルエン（５１ｍｌ、１０２ミリモル）中にジメチル亜鉛を溶かした２Ｍ溶液を、−４０℃〜−５０℃の温度を維持しながら、出来るだけ迅速に加えた。添加が完了した際に、粘性の赤い溶液を激しく１０分間攪拌した後に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に化合物６（４．０１ｇ、１７．１ミリモル）を溶かした溶液を、−４５℃〜−３５℃の温度を維持しながら、急激に加えた。次に、温度を−１０℃まで徐々に２時間かけて、持続して攪拌しながら、上昇させた。混合物を氷／水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍｌ）で、水層を抽出した。混合した有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で溶出したシリカゲルに残渣を通し、透明なオイルとして、２．７５ｇ（６５．０％）の化合物１３を得た。Ｒｆ＝  ０．５０  （ヘキサン：エチルアセタート  ９５：５）；  ＩＲ  （ニート）  ２９５５，  １４５７，  １４２２，  １２０５，  １０６７，  ８３１  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２５，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５５−１．３８  （  ｍ，  ７Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２１−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６０．５０，  １５３．３６，  １０５．３０，  ９６．７６，  ５５．４５，  ５１．８０，  ３９．９０，  ２７．９４，  ２５．９７，  ２５．８２；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ２４９  （［Ｍ  ＋  Ｈ］＋）。
【００８８】
化合物１４：１−（１−シクロヘキシル−１−メチル−エチル）−３，５−ジメトキシ−ベンゼン
化合物１３に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物７から化合物１４を調製した。オイルとして、収量３．６９ｇ（７０．３％）。  Ｒｆ＝  ０．５５  （ヘキサン：エチルアセタート  ９５：５）；  ＩＲ  （ニート）  ２９３２，  １４５７，  １４２２，  １２０８，  １０６６  ７０２  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７２−１．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１８−１．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６０．５２，  １５３．４８，  １０５．３５，  ９６．６４，  ５５．４４，  ４９．２８，  ４１．０６，  ２８．１８，  ２７．４４，  ２６．９６，  ２５．５０；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ２６３  （［Ｍ  ＋  Ｈ］＋）。
【００８９】
化合物１５：１−（１−シクロヘプタン−１−メチル−エチル）−３，５−ジメトキシ−ベンゼン
化合物１３に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物８から化合物１５を調製した。オイルとして、収量３．６１ｇ（７２．３％）。Ｒｆ＝  ０．５０  （ヘキサン：エチルアセタート  ９５：５）  ＩＲ  （ニート）  ２９３４，  １４５５，  １４２２，  １２０６，  １０６７，  ７０１  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７３−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．５０  （ｍ，  Ｈ），  １．４８−１．３８  （ｍ，  Ｈ），  １．３７−１．２８  （ｍ，  Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６０．３３，  １５３．８３，  １０４．９４，  ９６．４１，  ５５．２１，  ４９．２１，  ４２．０３，  ２９．５２，  ２８．０６，  ２７．９５，  ２５．１９；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ２７７  （［Ｍ  ＋  Ｈ］＋）。
【００９０】
化合物１６：５−（２−ブチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール
三臭化ホウ素（３２．９ｍｌの１Ｍ溶液、３２．９ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５４６ｍｌ）中に化合物９（４．５１ｇ、３．２３ミリモル）を溶かした溶液に、−７８℃でのアルゴン下で、加えた。次に、反応温度を徐々に３時間かけて０℃まで上昇させた。０℃で、１２〜１４時間かもしくは反応が終了するまで攪拌を続けた。未反応の三臭化ホウ素を、メタノールを加えて除去し、溶媒を除去し、残留オイルをジエチルエーテルで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させた。ジエチルエーテル／ヘキサン（４：６）で溶出したシリカゲルに残渣を通し、蝋質の固体として、０．６７５ｇ（７４．１％）の化合物１６を得た。Ｒｆ＝  ０．２８  （ヘキサン：エチルアセタート  ８：２）  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２Ｈ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５６．２４，  １４８．４５，  １０７．２３，  １０１．５０，  ７３．９０，  ４５．５０，  ３９．０１，  ２９．９６，  ２２．７４，  １３．８６；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ．）  ｍ／ｚ  ２６９  （［Ｍ  −  Ｈ］−）。
【００９１】
化合物１７：５−（２−シクロペンチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール
化合物１６に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物１０から化合物１７を調製した。蝋質の固体として、収量０．６７ｇ（７４．１％）。Ｒｆ＝  ０．２８  （ヘキサン：エチルアセタート  ８：２）；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．３８  （ｍ，  ８Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５６．２６，  １５０．３１，  １０８．１３，  １０１．５９，  ７９．２８，  ５２．２７，  ３９．０２，  ３１．３９，  ２５．９４；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ３０５  （［Ｍ  ＋  ２３］＋）。
【００９２】
化合物１８：５−（２−シクロヘキシル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール
化合物１６に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物１１から化合物１８を調製した。蝋質の固体として、収量０．８５３ｇ（６２．２％）。Ｒｆ＝  ０．２７  （ヘキサン：エチルアセタート  ８：２）；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１９−１．００  （ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５６．９５，  １４７．９４，  １０７．３９，  １０１．１２，  ８０．５８，  ６０．８３，  ５０．５６，  ３８．８２，  ３０．９２，  ２６．７７，  ２６．２４，  ２１．０８，  １４．１７；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ．）  ｍ／ｚ  ２９５  （［Ｍ  −  Ｈ］−）。
【００９３】
化合物１９：５−（２−シクロヘプチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール
化合物１６に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物１２から化合物１９を調製した。蝋質の固体として、収量０．５８２ｇ（４１．５％）。Ｒｆ＝  ０．２８  （ヘキサン：エチルアセタート  ８：２）；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．２９  （ｍ，  １２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５６．０７，  １４９．３３，  １０７．６５，  １０１．２５，  ５０．９２，  ３９．００，  ３２．５５，  ２７．７０，  ２７．４３；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ３３３  （［Ｍ  ＋  ２３］＋）。
【００９４】
化合物２０：５−（１−シクロペンチル−１−メチル−エチル）−ベンゼン−１，３−ジオール
化合物１６に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物１３から化合物２０を調製した。粘性オイルとして、収量１．２９ｇ（７２．９％）。Ｒｆ＝  ０．２８  （ヘキサン：ジエチルエーテル  ６：４）；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５６．２２，  １５４．６６，  １０５．１０，  ９９．８３，  ５３．２４，  ５０．３３，  ３６．２１，  ２４．９９，  ２４．７５；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ．）  ｍ／ｚ  ２１９  （［Ｍ  −  Ｈ］−）。
【００９５】
化合物２１：５−（１−シクロヘキシル−１−メチル−エチル）−ベンゼン−１，３−ジオール
化合物１６に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物１４から化合物２１を調製した。粘性オイルとして、収量１．１１ｇ（６１．９％）。Ｒｆ＝  ０．２８  （ヘキサン：ジエチルエーテル  ６：４）；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１６−１．０３（ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５６．３２，  １５４．４５，  １０６．５６，  １００．０２，  ４９．２１，  ４０．８５，  ２８．１２，  ２７．３９，  ２６．９１，  ２５．３９，  １４．４０；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ．）  ｍ／ｚ  ２３３  （［Ｍ  −  Ｈ］−）。
【００９６】
化合物２２：５−（１−シクロヘプチル−１−メチル−エチル）−ベンゼン−１，３−ジオール
化合物１６に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物１５から化合物２２を調製した。粘性オイルとして、収量０．４４２ｇ（２４．７％）。Ｒｆ＝  ０．２６  （ヘキサン：ジエチルエーテル  ６：４）；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４８−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１４−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５６．１５，  １５４．７８，  １０６．１３，  ９９．７４，  ４９．２２，  ４１．７９，  ２９．４６，  ２８．０１，  ２７．８８，  ２５．０６；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ．）  ｍ／ｚ  ２４７  （［Ｍ  −  Ｈ］−）。
【００９７】
化合物２３：３−（２−ブチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
乾燥ベンゼン（２０ｍｌ）中に化合物１６（６５０ｍｇ、２．４ミリモル）を溶かした溶液に、シス−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（４０８ｍｇ、２．４ミリモル）を加え、続いてｐ−トルエンスルホン酸の一水和物（１９ｍｇ、０．０９９ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。乾燥させた後、それを濃縮させた。３％ジエチルエーテル−石油エーテルで溶出したシリカゲル（１．９ｃｍ×２５ｃｍ）に残渣を通し、薄黄色の蝋質の固体として、２５４ｍｇ（２６．３％）の化合物２３を得た。Ｒｆ＝  ０．２２  （石油エーテル：ジエチルエーテル  ９：１）  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７−３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２２−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９−  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８６−０．８４  （ｍ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５４．８１，  １５４．６５，  １４４．２３，  １３４．９５，  １１９．５３，  １１２．１１，  １０９．５５，  １０６．６９，  ７７．１７，  ７３．９８，  ４５．８７，  ４４．９７，  ３９．４０，  ３７．１１，  ３６．０３，  ３１．８３，  ３０．１８，  ２８．０９，  ２７．８１，  ２３．７３，  ２３．０４，  １８．８０，  １４．１７；  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ，  Ｃ２３Ｈ３２Ｏ２Ｓ２の計算値４０４．１８４４，  実測値４０４．１８４４。
【００９８】
化合物２４：ジチオラニル−シクロペンチルΔ８−ＴＨＣすなわち３−（２−シクロペンチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
化合物２３に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物１７から化合物２４を調製した。薄黄色の蝋質の固体として、収量５５ｍｇ（１４．６％）。Ｒｆ＝  ０．２２  （石油エーテル：ジエチルエーテル  ９：１）  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．３３−３．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７７−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５４．５５，  １５４．３３，  １４６．８２，  １３４．９５，  １１９．５３，  １１１．９０，  １１０．１２，  １０７．３１，  ７９．００，  ５２．４０，  ４４．９８，  ３９．１２，  ３６．０６，  ３１．８３，  ３１．４１，  ３１．３４，  ２８．０８，  ２７．８０，  ２５．９１，  ２３．７１，  １８．７７；  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ，  Ｃ２４Ｈ３２Ｏ２Ｓ２の計算値４１６．１８４４，  実測値４１６．１８４１。
【００９９】
化合物２５：ジチオラニル−シクロヘキシルΔ８−ＴＨＣすなわち３−（２−シクロヘキシル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
化合物２３に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物１８から化合物２５を調製した。薄黄色の固体として、収量１９３ｍｇ（２２．２％）。Ｒｆ＝  ０．２２  （石油エーテル：ジエチルエーテル９：１）  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２８−３．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７２−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７２−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９−１．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５４．４８，  １５４．２５，  １４５．３６，  １３４．９７，  １１９．５４，  １１１．９４，  １１０．４４，  １０７．６２，  ８０．３５，  ７７．１１，  ６６．１４，  ５０．６１，  ４４．９９，  ３９．１４，  ３６．０７，  ３１．８５，  ３１．０７，  ３１．００，  ２８．１０，  ２７．８３，  ２６．８８，  ２６．３６，  ２３．７４，  １８．８１，  １５．５０，  １１．９４；  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ，  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ２Ｓ２の計算値４３０．２０００，  実測値４３０．２０００。
【０１００】
化合物２６：ジチオラニル−シクロヘプチルΔ８−ＴＨＣすなわち３−（２−シクロヘプチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
化合物２３に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物１９から化合物２６を調製した。薄黄色の固体として、収量６１ｍｇ（１４．２％）。Ｒｆ＝  ０．２２  （石油エーテル：ジエチルエーテル９：１）  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２８−３．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７２−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．７９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．２８  （ｍ，  ８Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５４．３２，  １５４．１８，  １４５．８０，  １３４．６９，  １１９．２５，  １１１．５９，  １０９．６６，  １０６．８７，  ８１．１６，  ７６．８５，  ５０．９３，  ４４．６７，  ３９．０６，  ３５．７８，  ３２．５４，  ３２．４７，  ３１．５７，  ２７．７８，  ２７．７１，  ２７．５４，  ２７．４８，  ２３．４６，  １８．５２；  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ，  Ｃ２６Ｈ３６Ｏ２Ｓ２の計算値４４４．２１５７，  実測値４４４．２１７０。
【０１０１】
化合物２７：ｇｅｍ−ジメチル−シクロペンチルΔ８−ＴＨＣすなわち３−（１−シクロペンチル−１−メチル−エチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
化合物２３に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物２０から化合物２７を調製した。薄黄色の固体として、収量３３４ｍｇ（４１．６％）。Ｒｆ＝  ０．３２  （石油エーテル：ジエチルエーテル９５：５）；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３（ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５４．８，  １５４．４５，  １５０．６８，  １３５．００，  １１９．５８，  １１０．３８，  １０８．６０，  １０６．０３，  ７６．９０，  ５１．７７，  ４５．１１，  ３９．２２，  ３６．２５，  ３１．７５，  ２８．１３，  ２７．９０，  ２７．８６，  ２５．８５，  ２５．７６，  ２３．７４，  １８．７６；  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ，  Ｃ２４Ｈ３４Ｏ２の計算値３５４．２５５８，  実測値３５４．２５６６。
【０１０２】
化合物２８：ｇｅｍ−ジメチル−シクロヘキシルΔ８−ＴＨＣすなわち３−（１−シクロヘキシル−１−メチル−エチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
化合物２３に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物２１から化合物２８を調製した。薄黄色の固体として、収量２９８ｍｇ（３７．９％）。Ｒｆ＝  ０．３３  （石油エーテル：ジエチルエーテル９５：５）  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１（ｓ，  ３Ｈ），  １．６７−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９２−０．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５４．３２，  １５４．２３，  １５０．５４，  １３４．７６，  １１９．３４，  １１０．０８，  １０８．４４，  １０５．８０，  ７６．６６，  ４８．８４，  ４４．８７，  ４０．１５５，  ３６．０３，  ３１．５１，  ２７．８９，  ２７．６３，  ２７．１８，  ２６．７２，  ２５．２６，  ２４．９３，  ２３．５０，  １８．５３；  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ，  Ｃ２５Ｈ３６Ｏ２の計算値３６８．２７１５，  実測値３６８．２７１５。
【０１０３】
化合物２９：ｇｅｍ−ジメチル−シクロヘプチルΔ８−ＴＨＣすなわち３−（１−シクロヘプチル−１−メチル−エチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
化合物２３に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物２２から化合物２９を調製した。薄黄色の蝋質の固体として、収量３４１ｍｇ（４２．９％）。Ｒｆ＝  ０．３３  （石油エーテル：ジエチルエーテル９５：５）  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７−１．５１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４７−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１２−１．０７  （ｍ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５４．４０，  １５４．２９，  １５１．１１，  １３４．７７，  １１９．３５，  １１０．０５，  １０９．７６，  １０８．３１，  １０５．６７，  ７６．６５，  ４９．１３，  ４４．８９，  ４１．３６，  ３６．０５，  ３１．５４，  ２９．４８，  ２９．４５，  ２８．１６，  ２８．０５，  ２７．９４，  ２７．９０，  ２７．８７，  ２７．６３，  ２５．１５，  ２４．９３，  ２３．５０，  ２２．９５，  １８．５２；  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ，  Ｃ２６Ｈ３８Ｏ２の計算値３８２．２８７２，  実測値３８２．２８７８。
【０１０４】
実施例２  受容体結合試験
ヒトＣＢ１カンナビノイド受容体を導入したＨＥＫ２９３細胞の細胞膜、およびヒトＣＢ２カンナビノイド受容体を導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞の細胞膜を、受容体結合試験に用いた。Δ８−ＴＨＣ類似体２３〜２９とΔ８−ＴＨＣの濃度を高めることによる、ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体製剤からの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０の置換を用いて、立体配座的な偏りのプローブの結合親和性を測定した（表１参照）。ｈＣＢ１受容体およびｈＣＢ２受容体についてのΔ８−ＴＨＣのＫｉ値は、報告値のｒＣＢ１で４７．６ｎＭ、ｍＣＢ２で３９．３ｎＭ（親和比ＣＢ１／ＣＢ２＝１．２１）（ブッシュ−ピーターソン（Ｂｕｓｃｈ−Ｐｔｅｒｓｅｎ），Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３７９０（１９９６年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）と比較して、それぞれ２８．５ｎＭ、２５．０ｎＭ（親和比ＣＢ１／ＣＢ２＝１．１４）であった。ＬＢＰプローブは、Δ８−ＴＨＣに関連する受容体のサブタイプに対する結合親和性において、３〜１４３倍の増強を示した。ｇｅｍ−ジメチル類似体２７〜２９とペンチルジチオラン２３は、ＣＢ１受容体とＣＢ２受容体の両方に対し、ナノモル（ｎＭ）以下の親和性を有した。これは、極めて強力な１’，１’−ジメチルヘプチル−Δ８−ＴＨＣ（ＤＭＨＴ、Ｋｉ＝０．７７ｎＭ）に匹敵する（マーチン（Ｍａｒｔｉｎ），Ｂ．Ｒ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４３：２９５（１９９３年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。この種の化合物のうちで、１’，１’−ジメチルシクロペンチル（２７）が、ＣＢ１受容体に対し最も高い親和性を有し（Ｋｉ＝０．３４ｎＭ）、さらに、１’，１’−ジメチルシクロヘプチル、（２９）は、ＣＢ２受容体に対しより強い親和性を示した（Ｋｉ＝０．２２ｎＭ）。化合物２９のみ、相対的に高い親和性にもかかわらず、受容体のサブタイプ間で適度な選択性を示した。受容体のサブタイプ間で有意な選択性（例えば、１０：１を上回る等）を示した化合物は無かった。
【０１０５】
表１：ＣＢ１およびＣＢ２受容体に対するΔ８−ＴＨＣと類似体２３〜２９の結合親和性
【表２】
2007501279.tif 000033
ａΔ８−ＴＨＣおよびその類似体に対するＫｉ値を、三重反復試験を実施したｎ≧２の独立した実験から得た。括弧内に平均値の標準誤差を示す。
【０１０６】
１’，１’−ジメチルを１’，１’−ジチオラン基で置換すると、意外にも、ＣＢ１とＣＢ２受容体に対する両方の親和性を低下させる結果となる。この系列は、合成した１’，１，−ジメチル類似体内で観察された親和性に類似せず、１’，１’−ジチオランヘプチル−Δ８−ＴＨＣ（ＤＴＨＴ、Ｋｉ＝０．３２ｎＭ）（パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ），Ｄ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１９５（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）より際立って高いＫｉを有した。この系列の化合物のうちで、炭素数が等しい２５は、受容体の構造上の必要条件が立体制約に関係することを示すＫｉ値（１．８６ｎＭ）を有した。１’，１’−ジチオランペンチル類似体２３は、炭素数の等しい２４と比較して、ＣＢ１とＣＢ２受容体に対してそれぞれ４．７倍、１１倍大きい親和性を有した。２７〜２９と比較して、ＣＢ１に対しての２４〜２６の親和性が２〜２８倍低減したことを組み合わせたこれらのデータは、この系列がＬＢＰの立体制約を定めるのに役立つことを示唆する。さらに、ジチオラン系列の立体必要条件を基準として、妥当な受容体のサブタイプの選択性は、２６のＣＢ１受容体に対するＫｉ値が１．７６ｎＭ、２４のＣＢ２受容体に対するＫｉ値が２．７４ｎＭであることを考慮する場合に、観察される。両系列に関する受容体結合の研究の総体的な結果は、これらのΔ８−ＴＨＣ類似体は、ＣＣＢに関するＬＢＰのＳＡＲの開発に役立つであろうと示唆する。
【０１０７】
実施例３  ＮＭＲと分子モデリングによる研究
ＣＢ１とＣＢ２受容体の両方のジメチル−シクロアルキル類似体の結合親和性は、１’，１’−ジメチルヘプチルＴＨＣ（ＤＭＨＴ、Ｋｉ＝０．７７ｎＭ）類似体のかなり高い結合親和性に匹敵する。これらの化合物の分子モデリング解析から、ＤＭＨＴと環状炭素数が等しい化合物２８の４．５５Åと比較すると、ＤＭＨＴの直線寸法は、７．７２Åであることがわかる。側鎖の直線距離の差３．１７Åは、ＬＢＰ内に疎水性楕円体と特徴づけることができるＣ３置換基の存在領域があることを示唆する。これが、直鎖類似体の側鎖を収容するのと同じポケットであるかどうか明らかでない。しかしながら、楕円ポケットの潜在的な存在が、三環系に関して、環状側鎖の相対的な形状を特徴づけることを重要なものとした。この努力の一面が、１Ｄおよび２Ｄ高磁界ＮＭＲ分光法を利用して、相対的な側鎖の幾何学的配置を推定した。さらに、分子モデリング用の距離制限を得るために、２８に関する広範囲にわたるＮＯＥＳＹ研究を実施した。
【０１０８】
１Ｄ、ｇＨＳＱＣ、ｇＨＭＢＣ、およびｇＣＯＳＹ実験を利用して、類似体２３〜２９における構成プロトンの化学シフトを最初に特定した。これらの特定に基づいて、プロトンの相対的な空間配向を２Ｄ  ＮＯＥＳＹ実験を介して、検定した。全ての誘導体において、三環系プロトンを相互に連結するＮＯＥのネットワークを観察した。２７〜２９に関するＮＯＥＳＹ実験は、芳香環のＨ２およびＨ４プロトンとジメチルおよびシクロアルキルメチンプロトン間の強いＮＯＥを示す（図１）。さらに、シクロアルキルのメチンに対してα位のメチレンは、芳香族プロトンに対して中間的なＮＯＥを示す。ジチオランメチレンのそれぞれに対して２つの弱いＮＯＥの顕著な付加を示すジチオランのプローブ２４〜２６に関しても、同様のパターンが観察される。ジチオランメチレンにこれらのＮＯＥが存在することと、これらのプロトンのため観察される３．０７〜３．３３ｐｐｍ間の多重線（つまり、ジアステレオトピックプロトン）（図２）とから、環柔軟性が制限され、上記のプロトンが芳香族の遮蔽／脱遮蔽円錐形の独特な領域に存在することがわかる。ＬＢＰプローブのため観察されたＮＯＥパターンおよび強度は、Ｃ３側鎖の立体配座的な偏りを示唆する。
【０１０９】
数理モデルを組み合わせたＮＯＥ強度の定性解析から、シクロアルキル官能基は、溶解状態で芳香環から離れて延びて、環に折り重ならないこと（つまり、Ｈ４’−Ｈ６’とＨ２／Ｈ４プロトン間のＮＯＥのはっきりした欠如）がわかる（図１）。相対的な環の配向をさらに正確に検定するために、１００ミリ秒間隔で３００〜７００ミリ秒の混合時間を用いてのＮＯＥＳＹ実験を２８で実施した。この類似体は、ＤＭＨＴと炭素数が同じなので、この類似体を研究のために選択した。スペクトルは、シクロヘキシルからＨ２およびＨ４プロトンに現れる８つのシグナルの部分母集団を伴うはっきりと分割した４１のＮＯＥを示した。これらの重なりのない積分は、ＴＲＩＰＯＳ  ＴＲＩＡＤソフトウェアと、次に、結果として２６距離制限のウエブとなるＭＡＲＤＩＧＲＡＳを用いる制限の生成とを利用して、ピークを明白に特定した（図３）（ＳＹＢＹＬ、バージョン６．８、ミズリー州セントルイスのトライポス社（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（２００１年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。これらの制限を利用して、モデルを、限定した分子動力学の１ｎｓに組み込み、実験によるＮＭＲデータと関連してねじれ配座異性体の母集団を決めた。その結果として得た立体配座は、おそらく、Ｃ３−Ｃ１’−Ｃ２’−Ｃ３’（τ２）結合に対して、４１〜３１９度のねじれ角度間の変換によって、シクロヘキサンメチンと芳香族プロトンの１つとの間に単一の制限解除を示し、シミュレートしたアニーリング研究において観察された２つのねじれ母集団を表す（図４）。グリッドサーチを用いて複数のねじれを生じさせても（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｏｒｓｉｏｎａｌ  ｄｒｉｖｉｎｇ）、これらの幾何学的配置を予測することはできなかった。幾何学的配置により、電子効果が、ＮＭＲ研究において観察される立体配座をもたらすことがわかる。従って、量子力学的計算を採用して、構造的偏りを動かす電子効果を考察する。
【０１１０】
実施例４  量子力学的計算
ｇｅｍ−ジメチルが、立体配座的に偏った側鎖と芳香環との間の相互作用を最大にする配座異性体を受け入れるだろうとする仮定は、妥当であるようだ。しかしながら、ＮＭＲによって予測されるシクロヘキシル類似体２８の立体配座と分子動力学は、分子の力学的計算（つまり静電場解析および立体解析）を基準として説明できなかった。この問題点に取り組むために、半経験的および密度汎関数理論（ＤＦＴ）計算を採用し、取りうる可能な配座異性体を決定的に評価し、実験結果における電子寄与の重大さを確定した。
【０１１１】
ＧＡＭＥＳＳ計算化学パッケージにより、ＡＭ１とＰＭ３の両方を半経験的パラメーター化して、幾何学的配置の最適化を実施した（シュミト（Ｓｃｈｍｉｄｔ）、Ｍ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１４：１３４７（１９９３年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。最適化した立体配座で、ヘッシアンを計算して、停止点を確認した。これらの最適化構造を用い、全ての他の幾何学的パラメーターを一定とし、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１’−Ｃ２’（τ１）およびＣ３−Ｃ１’−Ｃ２’−Ｃ３’（τ２）結合の周りでの回転の関数とし、ＡＭ１とＰＭ３の両方を使用して、ポテンシャルエネルギー表面（ＰＥＳ）を計算した。両方の半経験的ポテンシャルエネルギー表面は、τ１およびτ２結合（図５）に関して相対的に自由な回転が存在することを示す。ＰＭ３表面上のさらに顕著な「稜線（ｒｉｄｇｅｓ）」は、ＰＭ３パラメーター化で生成される、ＡＭ１と比べて、より拡散した電子密度から生じる。ＰＥＳの４本の大きなピークは、シクロヘキシル基上のメチレン水素とＴＨＣ部のＣ２水素との近似衝突の結果である。これらのうち最も激しい衝突は、１．０３Å離れた２個の水素原子から生じる。
【０１１２】
類似体２８の極小を表すＰＥＳに６つの領域があり、それは、Ａ（１４１，５６）、Ｂ（２５９，３０１）、Ｃ（２７０，１８０）、Ｄ（３２３，５６）、Ｅ（４０，３０５）、およびＦ（１０８，１９０）として、（θτ１，φτ２）による順序対の角度により、明示できる。ＰＭ３レベルでの幾何学的配置の最適化を実施し、上記の各点に最も近い極小値を決定し、次に、Ｂ３ＬＹＰ汎関数と６−３１Ｇ（ｐ，ｄ）基底を用いて、ＤＦＴエネルギーを計算した。さらに、τ１結合に関して１８０゜回転により得られる対応する配座異性体（Ａ’，Ｂ’等と称する）を同じ方法で同定した。τ２二面角に対する値の範囲は、力学では４１〜３１９の範囲を予測するが、量子力学的計算では５６〜３０５度である。Ｂ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｐ，ｄ）レベル（ヒーリー（Ｈｅｈｒｅ），Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２２５７：５６（１９７２年）；ハリハラン（Ｈａｒｉｈａｒａｎ），Ｐ．Ｃ．ら、Ｔｈｅｏｒｅｔ．Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２８：２１３（１９７３年）、それらは、参照されそれらの完全な形で本明細書に組み込まれている）での、６つの最低エネルギー立体配座の相対エネルギーを、下の表２に示す。但し、上記の構造間での最大のエネルギー差が、僅か０．６ｋｃａｌ／モル（およそ８．８ミリハートリー）であることから、全ての配座異性体が、熱の影響を受けやすいことがわかる。分子モデリング結果と量子力学的結果の間に観察された偏差は、２つの方法間に一致を認めるに十分に小さく、つまり１０％以内である。
【０１１３】
表２：ｇｅｍ−ジメチル類似体のポテンシャルエネルギー表面上の６つの最低エネルギー間の相対エネルギー差（ｋｃａｌ／モル）（ハフマン（Ｈｕｆｆｍａｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３９：３８７５（１９９６年））
【表３】
2007501279.tif 000034
ａ  括弧内の数字は、角度（θτ１，φτ２）の順序対
【０１１４】
しかしながら、ＮＭＲデータは、溶媒相に好適な立体配座があることを示し、電子寄与が重要であると示唆する。図６Ｂは、ｇｅｍ−ジメチル類似体２８のＨＯＭＯ軌道図（Ｂ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｐ，ｄ）計算から）を示す。この立体配座に、Ｃ３’炭素原子に結合する水素原子と関係する軌道ローブが存在する。このローブの形状は、反結合性シグマ軌道を示唆し、水素原子と芳香環の電子密度間の反発相互作用を示す。芳香環に関係する軌道ローブの形状の評価により、この水素相互作用に関連する変形がわかる。図６Ａは、前述の如くτ２角に関して１８０度回転し、そして続いて再最適化した後の同一化合物のＨＯＭＯ軌道図を示す。この場合に、本発明者らは、芳香環とそれに最も近い水素原子の間に上記のような２つの反発があり、それが、０．２８ｋｃａｌ／モルのエネルギーの増加を起こすと気づく。このエネルギーは小さいが、溶媒相に好適な立体配座を生じるのに十分であるだろう。Ｂ３ＬＹＰ汎関数の特性および６−３１Ｇ（ｐ，ｄ）基底での拡散関数の存在のため、この特徴を観察できる。実験結果と比較して、本発明者らは、ＮＭＲスペクトルにおける偏りは、芳香環とシクロヘキシル基の末端水素間の電子相互作用の結果であり、このような反発の数を最小限に抑える立体配座が好ましいと推測することができる。
【０１１５】
実施例１〜４の考察
新規のΔ８−ＴＨＣ類似体の設計と合成は、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の側鎖ＬＢＰポケットのプローブを見込んだ。公知の高親和性リガンドと同一の炭素数を有するが、縮小した直線寸法を有するシクロアルキル側鎖から、側鎖ポケットの幾何学的配置を洞察しうると仮定した。この目的のために、７種の新規なΔ８−ＴＨＣ類似体を合成し、ヒトのＣＢ１およびＣＢ２受容体に対する結合親和性を試験した。ジメチルシクロアルキル類似体２７〜２９は、優れた効力のあるＣＢ１類似体（例、ＤＨＭＴ（０．７７ｎＭ）、１’，２’−ジメチルヘプチル（０．４６〜０．８４ｎＭ）等）に匹敵するＫｉ値（０．３４〜０．９４ｎＭ）を有した。対照的に、１’，１’−ジチオラン環のシクロアルキル類似体への導入は、ジメチル系列と比較して、受容体結合を低減させた。注目すべき例外は、２３であり、ＣＢ１およびＣＢ２受容体との結合において各々３３倍と４７倍の増加が、Δ８−ＴＨＣに対して観察される。異種系列からおよび異種の受容体製剤から得られる受容体結合データを比較する際に注意する必要がある。しかしながら、我々のアッセイで判明したｒＣＢ１に対するｈＣＢ１の親和性の比は、１．６７であり、一方、ｍＣＢ２に対するｈＣＢ２の親和性の比は、１．５７であった。この比を因子として含めると、本化合物は、依然として、他の公知の高親和性のＣＢリガンドに匹敵している。
【０１１６】
ＣＢ１親和性において最も著しい違いは、シクロペンチルおよびペンチル化合物２３、２４、および２７において生じる。興味深いことに、２４が、１１〜２８倍のＣＢ１親和性の低下を有するのに反して、２３と２７は、ＣＢ１受容体に対して高親和性を有する。２４に関してＫｉ値が増加した物理的根拠は、シクロペンチル基を受容体と最適反応させないジチオラン環のために、τ１の制約された回転に原因を求めることができる。τ１とτ２に関しての回転に対するこの制限は、ＮＭＲに基づいては予測されず、２８に関する量子力学的計算から、２７は受容体の相互作用を最大にする幾何学的配置を取り入れることが可能であることがわかる。特に、τ２に関する立体配座の柔軟性にもかかわらず、シクロヘキシル基の立体的な大きさは、τ１に関しての自由回転を妨げる。類似体２３は、環状類似体に関連した立体制約によって、制限されず、それ自体は、受容体の有利な立体配座を取り入れる。ＣＢ１受容体に対する２４〜２６の親和性と対照的に、ジチオラン環は、ＣＢ２受容体により同様に容認されるようではなく、つまり２４および２６に対する親和性を７倍および３３倍低下させる。このＣＢ１親和性に関するデータと組み合わせると上記は、受容体サブタイプ間のＬＢＰ側鎖の必要条件が、立体的な大きさに影響を受けやすいことを示唆する。
【０１１７】
シクロアルキル側鎖が、直鎖−Δ８−ＴＨＣ類似体（例えば、ＤＭＨＴ）に相当する親和性でＣＢ１受容体とＣＢ２受容体の両方に結合するとする上記研究の結論は、群を抜いて重要である。環状側鎖類似体の最大直線寸法の解析は、ＤＭＨＴに対して７．７２Åであるのと比較して、２７に対しての３．９０Åから２９に対しての４．９９Åの範囲である。受容体結合データと組み合わせたこれらの距離から、楕円面の疎水性ポケットの存在が示されるが、その距離からは、該ポケットが、直線状の側鎖類似体によって占有されたポケットを表すかどうか不明である。三環系に関係して、溶液中のＣ３側鎖の配向は、ＮＭＲと量子力学的計算を基準として、芳香環の平面から１２４度と推定する。これらの研究結果から、Δ８−ＴＨＣ類似体の溶液中での立体配座が、洞察され、それが、上記のＣＢリガンドのＬＢＰ空間制限に反映される。リガンドが、溶液または結晶構造と異なる立体配座において受容体に結合するので、ＬＢＰ内のＣ３側鎖の配位を決定的に定義することは不可能である。さらに、多くの高親和性リガンドは、機能アッセイにおいて低い有効性を示すので、類似体の親和性が、リガンド有効性と相関することは不可能である（グリフィン（Ｇｒｉｆｆｉｎ），Ｇ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２：５２５−３５（２００１年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。上記系列の化合物に関する機能アッセイにより、結局ＣＢ受容体のＬＢＤおよび上記の類似体の特性の構造上の必要条件を高めることが可能になるだろう。
【０１１８】
ジチオラン誘導体２４および２６は、低減された親和性を有するが、類似体２７〜２９は、ＣＢ１およびＣＢ２受容体に対して、公知の高親和性ＣＣＢリガンドに相当する親和性を有する。受容体結合のデータから、上記系列の化合物に関する側鎖の結合ポケットが、疎水性楕円面として特徴付けられることが示される。関数の強度は、結合親和性と相関させる必要はないが、Ｋｉ値は、受容体構造の一部を指示し、より高い親和性の類似体を生成するＣＣＢ構造に関して改良を提供する。ＣＣＢに関するＳＡＲ研究と組み合わせた、上記の化合物の機能活性の定量により、このクラスのＣＢ受容体類似体の開発を洞察できるようになるのが望ましい。さらに、前述の研究より、楕円面ポケットが直線状の側鎖ＣＢ類似体により占有されるのと同じポケットであるか否かを明らかにされうる。
【０１１９】
実施例５  １’−フェニル官能基を含有するΔ８−ＴＨＣ類似体の合成
古典的カンナビノイドの側鎖は、３，５−ジメトキシベンゾニトリルと適切なグリニャール試薬とを反応させ、中間生成物のイミン塩をケトンに酸加水分解して、作られることが多い（シンガー（Ｓｉｎｇｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４４００（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。図８Ａ〜Ｂに示す通り、アルキルグリニャール試薬と比較して芳香族グリニャール試薬の低減された反応性のため、出発物質として、３，５−ジメトキシベンズアルデヒドを選択し、これと臭化マグネシウムフェニルを反応させ、対応するアルコール（３７）を得た（フレネッテ（Ｆｒｅｎｅｔｔｅ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：３０８３（１９９１年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。ＰＣＣを用いるアルコールの酸化により、主要な中間生成物ケトン（３８）を得た（フレネッテ（Ｆｒｅｎｅｔｔｅ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：３０８３（１９９１年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。三フッ化ホウ素の存在下で、ケトンをエタンジチオールと反応させて、ジチオラン基をＣ１’位（４０）に導入した（パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１９５（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。ケトン中間生成物をさらにジメチル亜鉛および四塩化チタンと反応させて、Ｃ１’位（３９）にジメチル置換基を形成した（シンガー（Ｓｉｎｇｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４４００（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。中間生成物（４０）をラネーニッケルで脱硫して、メチレン中間生成物（４１）を得た（ソンドヘイマー（Ｓｏｎｄｈｅｉｍｅｒ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．８０：３９９５（１９５８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。１−置換３，５−ジメトキシ中間生成物（３９〜４１）を三臭化ホウ素で脱保護して、対応するレソルシノール（４２〜４４）を得た（シンガー（Ｓｉｎｇｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ４１：４４００（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。次に、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、それらを（＋）−Δ２−カランから調製したシス−Δ２−ｐ−メンテン−１，８−ジオールと反応させて、これらのレソルシノール（４２〜４４）からΔ８−ＴＨＣ類似体（３３〜３５）を得た（プラサード（Ｐｒａｓａｄ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３２：１４３７（１９７６年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。類似体（３４）を硝酸銀で脱保護して、Ｃ１’位（３７）にケトン官能基を有するΔ８−ＴＨＣ類似体を得た（リース（Ｒｅｅｃｅ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２４：４２４９（１９６８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。
【０１２０】
化合物３３：ｇｅｍ−ジメチル−フェニル−Δ８−ＴＨＣ
Ｒｆ  ＝  ０．４２  （塩化メチレン：  ヘキサン  ５０：５０），  Ｒｆ  ＝  ０．６  （エチルアセタート：石油エーテル１０：９０），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４  ｐｐｍ  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．３６  ｐｐｍ  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  ｐｐｍ  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  ｐｐｍ  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  ｐｐｍ  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  ｐｐｍ  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  ｐｐｍ  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３１  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０４  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ），  ｍ／ｚ  ３６１  （［Ｍ−１］−）．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ  Ｃ２５Ｈ３０Ｏ２の計算値３６２．２２４６，  実測値３６２．２２３９。
【０１２１】
化合物３４：ジチオラニル−フェニル−Δ８−ＴＨＣ
Ｒｆ  ＝  ０．２２  （塩化メチレン：  ヘキサン  ５０：５０），  Ｒｆ  ＝  ０．５８  （エチルアセタート：石油エーテル２０：８０），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  ｐｐｍ  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  ｐｐｍ  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６５  ｐｐｍ  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  ｐｐｍ  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  ｐｐｍ  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  ｐｐｍ  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３２  ｐｐｍ  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  ｐｐｍ  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０３  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ），  ｍ／ｚ  ４２３  （［Ｍ−１］−）．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ  Ｃ２５Ｈ２８Ｏ２Ｓ２の計算値  ４２４．１５３１，  実測値４２４．１５３３。
【０１２２】
化合物３５：メチレン−フェニル−Δ８−ＴＨＣ
Ｒｆ  ＝  ０．３４  （塩化メチレン：  ヘキサン  ５０：５０），  Ｒｆ  ＝  ０．４２  （エチルアセタート：石油エーテル１０：９０），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２  ｐｐｍ  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  ｐｐｍ  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  ｐｐｍ  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  ｐｐｍ  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７４  ｐｐｍ  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  ｐｐｍ  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０３  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ），  ｍ／ｚ  ３３３  （［Ｍ−１］−）．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２６Ｏ２の計算値３３４．１９３３，  実測値３３４．１９２８。
【０１２３】
化合物３６：メタノン−フェニル−Δ８−ＴＨＣ
Ｒｆ  ＝  ０．２  （塩化メチレン：  ヘキサン  ６０：４０），  Ｒｆ  ＝  ０．４７  （エチルアセタート：石油エーテル２０：８０），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  ｐｐｍ  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  ｐｐｍ  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  ｐｐｍ  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  ｐｐｍ  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  ｐｐｍ  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  ｐｐｍ  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  ｐｐｍ  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１２  ｐｐｍ  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ），  ｍ／ｚ  ３４７  （［Ｍ−１］−）．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ），  ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２４Ｏ３の計算値３４８．１７２５，実測値３４８．１７１７。
【０１２４】
ＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞にヒト受容体を導入した膜調製物を用いて、フェニル側鎖を有するこれらの新規なΔ８−ＴＨＣ類似体のＣＢ１およびＣＢ２結合親和性を測定した。競合放射性リガンド（ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｌｉｇａｎｄ）としてトリチウム化したＣＰ５５，９４０を用いて、受容体結合試験を実施し、非特異的結合を決定するために１０μｍＷＩＮ  ５５２１２−２を使用した（ナディプラム（Ｎａｄｉｐｕｒａｍ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：３１２１（２００３年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。
【０１２５】
これらの新規な類似体のＣＢ２結合親和性は、０．９〜８６ｎｍの範囲であり、一方ＣＢ１結合親和性は、１２〜２９７ｎＭの範囲であった（下記の表３）。興味深いことに、これらの化合物は、リード化合物（３２）と比べた場合、かなり異なる結合の特性を示した。ジメチル類似体（３３）は、ＣＢ２受容体に対して１３倍の選択性で、ＣＢ１受容体とＣＢ２受容体との両方に良好な結合親和性を示した。この選択性は、両方のサブタイプをほぼ等しい親和性で結合させるリード化合物（３２）と対照的である。ケトン類似体（３６）は、Δ８−ＴＨＣと比較すると、ＣＢ２受容体に対して同様の結合親和性を示すが、ＣＢ１受容体に対する結合親和性は、ほぼ１０倍低下する。ジチオラン類似体（３４）は、サブタイプの選択性を示さないが、１’−シクロヘキシル同族体（ＣＢ１  Ｋｉ＝１．８６ｎＭ、ＣＢ２  Ｋｉ＝１．０５ｎＭ）と比較して、１０倍の親和性の低下があった（ナディプラム（Ｎａｄｉｐｕｒａｍ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：３１２１（２００３年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。メチレン類似体（５）は、Δ８−ＴＨＣと比較すると、両方のサブタイプに対して、かなり低減された結合親和性を示した。
【０１２６】
表３  ＣＢ１およびＣＢ２受容体に対する化合物３３〜３６の親和性（Ｋｉ）
【表４】
2007501279.tif 000035
ａΔ８−ＴＨＣおよびその類似体に対するＫｉ値を３つの独立した実験から得た。各実験は二度繰り返して実施され、３つの値の平均として値を示し、平均値の標準誤差を括弧内に示す
【０１２７】
１’−フェニル置換Δ８−ＴＨＣ類似体の結合親和性は、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の結合ポケットの官能基の必要条件を洞察できる幾分新しい力を提供する。非常に価値のある構造上の情報を、ＣＢ２受容体に妥当な選択性を示す本発明者らのジメチルおよびケトン類似体から少しずつ収集することができる。シクロヘキシルΔ８−ＴＨＣ類似体に関する本発明者らの以前のデータ（ナディプラム（Ｎａｄｉｐｕｒａｍ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：３１２１（２００３年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）と組み合わせた上記のデータにより、ＣＢ２受容体のサブサイトの結合ポケットは、ＣＢ１受容体と比較すると、シクロアルキル側鎖と、固定された芳香族側鎖の両方とも許容できることがわかる。３３および３６の選択性は、ハフマン（Ｈｕｆｆｍａｎ）らにより公表された短鎖Ｃ３類似体の数種もかなりのＣＢ２選択性を示す（ハフマン（Ｈｕｆｆｍａｎ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：４１１９（２００２年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）ことを検討する場合、興味深い。該短鎖類似体が、本発明者らの１−ヒドロキシ類似体と比べて、主に１−デオキシおよび１−メトキシ化合物であることを考慮すると、２つの構造型の比較は難しい。それにもかかわらず、本発明者らの１−ヒドロキシ化合物の妥当な選択性は、フェニル側鎖と芳香族アミノ酸間の良好な相互作用の存在がＣＢ２受容体の結合ポケットにありうることを示唆する場合がある。全てを直接比較することは難しいが、芳香族残基は、ＣＢ１受容体のＬＢＰに存在すると提案されている（パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１９５（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。対照的に、シクロヘキシル（ナディプラム（Ｎａｄｉｐｕｒａｍ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：３１２１（２００３年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）および直鎖誘導体（パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１９５（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）と比較して、これらの化合物により示される低減されたＣＢ１結合親和性は、リガンド−受容体の相互作用を最大にする立体配座を取り入れることは不可能であると示唆している。極性のＣ１’ケト基の存在は、パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ）と同僚により以前に提案されたようにＣＢ１親和性（パパハットジス（Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１９５（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）を減少させる場合もある。置換Ｃ１’フェニル基を利用したさらなる研究より、このクラスのΔ８−ＴＨＣ類似体のＳＡＲを洞察するさらなる力が提供されるのが望ましい。これらの研究を機能アッセイと組み合わせることが、ＣＢ１およびＣＢ２受容体のＬＢＰの構造上の必要条件における違いについてのさらに良好な理解に役立つのが望ましく、そしてさらに多くの選択性化合物を開発する一助となりうる。
【０１２８】
実施例６  １’−フェニルΔ８−ＴＨＣ類似体のＮＭＲ解析と電子構造解析
８つのプロセッサーと４ＧＢの総メモリーを備えるシリコン・グラフィックス・オリジン（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｏｒｉｇｉｎ）２０００上でＧＡＭＥＳＳ（シュミト（Ｓｃｈｍｉｄｔ），Ｍ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１４：１３４７（１９９３年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）の計算化学パッケージを用いて、全ての計算を実施した。初期の幾何学的立体配置の最適化を、ＰＭ３半経験的ハミルトニアンと続いて数値ヘッシアンを用いて実施して、各構造が極小であることを立証した。次に、結果としての構造をポテンシャルエネルギー表面の計算の基準点とした。
【０１２９】
Ｃ３−Ｃ１’結合の周りのねじれと、Ｃ１’とその結合に関しての前面のフェニル基の回転とを表すように、２つの二面角の角を選んだ。以下、これらの２つの角を各々τ１およびτ２と表す。ＰＭ３理論レベルで、各ねじれ角度０〜３６０度について１０度インクリメントで、ポテンシャルエネルギー表面（ＰＥＳ）計算を実施した。全ての他の幾何学的パラメーターを初期のＰＭ３幾何学的最適化から得た値に固定した。最適化構造は、ＰＤＢ（タンパク質データバンク）ファイルの形式において補足的情報として入手可能である。２つのねじれ角度を、下記の通り、対応するＰＤＢファイル中の一組の４個の原子に基づいて決定する。化合物３４（ジチオラニル−フェニル−Δ８−ＴＨＣ）（τ１：６，１，１９，４０  τ２：４０，１９，４１，４９）；化合物３３（ｇｅｍ−ジメチル−フェニル−Δ８−ＴＨＣ）（τ１：２，１，１９，２０  τ２：２０，１９，４１，４２）；化合物３５（メチレン−フェニル−Δ８−ＴＨＣ）（τ１：２，１，１９，２０  τ２：２０，１９，４１，４２）；化合物３６（メタノン−フェニル−Δ８−ＴＨＣ）（τ１：２，１，１９，３９  τ２：３９，１９，４０，４１）。結果として得られたエネルギーを、最低エネルギー構造に関して標準化し、結果として得られたポテンシャルエネルギー表面を、顕著な特質を強調するように対数目盛を用いて図１０〜１３にプロットする。暗い色は、低エネルギーの領域を表し、明るい色は、高エネルギーの領域を表す。
【０１３０】
各ＰＥＳ上で極小値を特定し、ＰＭ３ハミルトニアンを用いて幾何学的最適化を施した。数値ヘッシアン計算により極小と確認できないこのセットからの構造を、続いての計算で、破棄した。
【０１３１】
Ｂ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｐ，ｄ）を用いる密度汎関数理論計算（リー（Ｌｅｅ）ら、物理総説（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ）Ｂ，３７：７８５（１９８８年）；ヒーリー（Ｈｅｈｒｅ）ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．５６：２２５７（１９７２年）；ハリハラン（Ｈａｒｉｈａｒａｎ）ら、Ｔｈｅｏｒｅｔ．Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２８：２１３（１９７３年）、それらは、参照されそれらの完全な形で本明細書に組み込まれている）を、特定した各極小値で実施した。メンフィス大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｍｐｈｉｓ）で修正されたＭＯＬＤＥＮ（シャフトナー（Ｓｃｈａｆｔｅｎａａｒ）ら、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．−Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌ．Ｄｅｓｉｇｎ、１４：１２３（２０００年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）の１つのバージョンを用いるＤＦＴ結果から、分子軌道表面を生成した。
【０１３２】
５−ｍｍのＨＣＮ３重共鳴プローブを用いるＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００分光計上で、２３℃、５００ＭＨｚで、全てのスペクトルを取得した。プロトンと炭素の両方の化学シフトは、ＣＤＣｌ３の残留溶媒ピーク（プロトン：７．２４ｐｐｍ、炭素：７７ｐｐｍ）を基準とした。２次元ＮＯＥＳＹ測定に関して、合計１０２４フィッド（ｆｉｄｓ）を間接的な次元に対して、２秒の繰り返し遅延、５００ｍｓ混合時間で、記録した。Ｓｙｂｙｌ（ＳＹＢＹＬ、バージョン６．８、ミズリー州セントルイスのトライポス社（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（２００１年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）ソフトウェア内のＴＲＩＡＤ  ＮＭＲパッケージをデータ処理と解析のために使用した。ＮＯＥＳＹスペクトルのピークを特定し、ＴＲＩＡＤ標準関数を用いて積分した。次に、これらのピーク積分を用いて距離制限を作り出すために、ＭＡＲＤＩＧＲＡＳを使用した。次に、結果の制限を検定し、距離における誤差が、ＮＯＥ制限に対する正規誤差に一致することを裏付けた。ｘ＜２．５Åは、±０．１Åであり、ｘ≦３．０Åは、±０．２Åであり、ｘ≦３．５Åは、±０．３Åであり、およびｘ≧３．５は、±０．４Åであった。
【０１３３】
ＭＡＲＤＩＧＲＡＳにより生じた制限を用いる、１０サイクルのシミュレートしたアニーリングを、実施例５のフェニル化合物（例えば、化合物３３、３４、３５、および３６）の各々に実施した。１０００Ｋまで１ピコセカンド間、加熱して、次に、２００Ｋまで急激に冷却した後、５ピコセカンド間、平衡させた。シミュレートしたアニーリングを実行する全ての工程中に、実験から得られたＮＯＥ距離制限を利用した。次に、実験から得たＮＯＥ距離制限を用いず、０．００５ｋｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−１の許容勾配で、唯一の回転異性体のこれらの平均した立体配座を最小にして、最終の平均立体配座を得た。さらなるパラメーターとして、ＭＭＦＦ９４電荷を有するトリポス力場（Ｔｒｉｐｏｓ  ｆｏｒｃｅ  ｆｉｌｅｄ）、８Å非結合遮断、および距離依存性の誘電率関数が含まれる。
【０１３４】
各フェニル誘導体は、かなりの配座柔軟性を示した。その結果、非常に多数の極小値をもたらした。表４（下記）は、識別された極小値の完全なセットと、ｋｃａｌ／モルでの上記構造の相対的ＤＦＴエネルギーと、さらに各極小値に対するＨＯＭＯ−ＬＵＭＯエネルギーギャップを示す。ＨＯＭＯ−４からＬＵＭＯ＋４に及ぶ最低エネルギー立体配座に対する軌道エネルギーを下の表５に示す。最低エネルギーの極小値と表６に示す結果から得るＮＭＲの比較から、上記分子の最も可能性のある立体配座を真に理解するには、さらに高度な手法が必要であることがはっきりと示される。
【０１３５】
表４：各カンナビノイド誘導体の極小値。個々の極小値は、２つのねじれ角度、τ１とτ２（各々Ｃ３−Ｃ１’とＣ１’−Ｃ２’結合に関しての回転を示す）により、特定される。
【表５−１】
2007501279.tif 000036
【表５−２】
2007501279.tif 000037
【０１３６】
表５：最低エネルギーの極小値に対する軌道エネルギー（ｅＶ）。ｇｅｍ−ジメチル−シクロヘキシル−Δ８−ＴＨＣおよびジチオラン−シクロヘキシル−Δ８−ＴＨＣの結果を、比較のため記載する。
【表６】
2007501279.tif 000038
【０１３７】
表６：理論上の構造パラメーターとＮＭＲ観測した構造との比較
【表７】
2007501279.tif 000039
【０１３８】
各誘導体に対して可能性のある極小値の数を示すことにより、本発明者らは、第一に、全ポテンシャルエネルギー表面がこれらの分子に利用可能かどうかを決定した。第一次近似においてこの論点を検討するために、ポテンシャルエネルギー表面上に最低エネルギー構造を取り、τ１（図９）に関して分子前面を回転させることにより、各分子の回転エネルギー障壁をプロットした。化合物３４（ジチオラン誘導体）と化合物３６（メタノン誘導体）は、かなり大きい回転エネルギー障壁を有するのに反して、化合物３３（ｇｅｍ−ジメチル誘導体）と化合物３５（メチレン誘導体）は、各々３ｋｃａｌ／モル未満の回転エネルギー障壁を有する。これにより、化合物３３と化合物３５は、全ポテンシャルエネルギー表面を利用できるが、化合物３４と化合物３６は、ポテンシャルエネルギー表面上で特定の穴に制限されうることがわかる。
【０１３９】
図１０〜１３を検討すると、ポテンシャルエネルギー表面の興味深い特質が、明らかになる。化合物３４と化合物３６の回転に対する大きな障壁を除いて、化合物３６のτ１に関しての回転に関連するエネルギーは、ほんの少し存在し、化合物３４に関するエネルギーは、それより僅かに多いだけである。このことから、ポテンシャルエネルギー表面上の特定の穴内で、これらの２個の分子が、かなりの配座自由を有することがわかる。化合物３６の場合において、カルボニル基と環Ａとの間のπ共役結合を考慮することにより、上記のことを説明できる。軌道の重なりが再生成されるまで、Ｃ３−Ｃ１’結合に関して、分子の最前部が自由に回転するのに必要な軌道の重なりが破壊されるので、共役力が回転に対して大きな障害を作る。化合物３４の場合において、この相互作用を説明する共役は存在しない。事実、ジチオラン誘導体の合成の理論的根拠は、前面部の回転を束縛するのに十分な立体的な大きさを提供することであった。ポテンシャル穴内の回転の自由は、カンナビノイドの電子構造への硫黄原子の影響により、説明できる。ジチオラン誘導体（図１４）に関するＨＯＭＯを検分すると、この軌道と関連する電子密度が、カンナビノイド主鎖の環Ａに中心を置くことがわかる。しかしながら、この分子に関するＬＵＭＯ（図１５）は、置換フェニル環とジチオラン結合の硫黄原子を含むよう電子密度をシフトする。該硫黄原子は、ポテンシャル穴内にかなり大きな振動を与えるフェニル環間の「電子橋」のように作用する。
【０１４０】
これは、これらの分子の配座自由をいくらか洞察することができるが、依然としてＮＭＲ実験の十分な説明をしていない。適切な解釈をするために、各々分子に対して利用可能な全ての立体配座を考慮する必要がある。各極小値のヘッシアンを計算する際に、２９８．１５Ｋでの総ギブズ自由エネルギーを決定した。これらのエネルギーを用いて、可能性のある構造に関してマクスウェル−ボルツマンの平均を適用して、これらの各分子に対する「平均構造」を得ることができる。下表に示される結果と共に４つの方法において上記マクスウェル−ボルツマン解析を適用した。最初の列は、ポテンシャルエネルギー表面における完全な配座自由を仮定したマクスウェル−ボルツマン平均を表す。この解析のために、ポテンシャルエネルギー表面における０．５９ｋｃａｌ／モルの最低エネルギーの立体配座内の全ての構造を考慮した。第二列は、τ２に関しての自由回転から得られ、最低エネルギー構造と確定したポテンシャルエネルギー穴の限界に、τ１を制限した全ての構造を表す。同様に、第三列は、τ１に関しての自由状態を表し、同じ方法で、τ２を制限する。最後の列は、分子が、ポテンシャルエネルギー表面に他のいかなる穴も探らないと仮定して、特定のポテンシャルエネルギー穴内に特定された全極小値の平均を表す。
【０１４１】
表７：平均した側鎖の幾何学的配置のための構造上のパラメーター
【表８】
2007501279.tif 000040
【０１４２】
表６および表７を検討すると、ＮＭＲデータを解釈する手段が提供される。ポテンシャルエネルギー表面に完全な配座自由を有すると理論上予測される化合物３３および化合物３５を考慮すると、確かに、低エネルギー構造だけを取ることにより予測される平均構造が、実験構造とかなり一致することがわかる。このことは、表６に示すように、最低エネルギー構造を単に取ることに基づいた予測と全く対照的である。同様に、単一のポテンシャル穴内で化合物３６を平均するマクスウェル−ボルツマンから得られた結果を検討すると、実験結果とかなり一致することがわかる。化合物３４の取り扱いにおいて、唯一の不一致が生じる。この場合における単一ポテンシャル穴に解析を限定すると、１５３．７度のτ１角度を予測するが、ＮＭＲ実験から、３２５．１度の角度が実測される。ジチオラン閉環は、２つの段階のプロセスであるので、利用可能な各ポテンシャルエネルギー穴から生成物が生じ、計算で予測される高回転のエネルギー障壁により依然として配座的に制限されると、考えられる。硫黄原子の作用は、個々の穴内でかなりの回転の自由を提供し、完全な配座自由が推定される場合と同じにＮＭＲ実験において現れる配座異性体の分布を作り出す。ゆえに、化合物３３および化合物３５でのように、最低エネルギー構造のみを取ると、ＮＭＲ実験とかなり一致する。マクスウェル−ボルツマン分配関数を用いて、全ポテンシャルエネルギー表面を積分すると、τ１およびτ２に対する予測値と実験値とのずれをさらに見抜けるようになるだろう。しかしながら、この積分をするには、全ての点でヘッシアンおよび熱力学エネルギーを計算する必要がある。
【０１４３】
上記のカンナビノイド誘導体の興味深い特徴の１つは、それらの電子構造である。フェニル環の側鎖への付加は、シクロヘキシル誘導体の独自なＨＯＭＯエネルギーとＬＵＭＯエネルギー間のエネルギーを備えるいくつかの新規の軌道を導入することに、本発明者らは注目する（図７参照）。化合物３４とｇｅｍ−ジメチル−シクロヘキシル−Δ８−ＴＨＣ、および化合物３３とジチオラニル−シクロヘキシル−Δ８−ＴＨＣを比較すると、フロンティア軌道の軌道エネルギーは、「圧縮され」、僅かなＨＯＭＯ−ＬＵＭＯギャップを提供し、同じエネルギー領域内に追加の状態を加えることがわかる。化合物３５と化合物３６に類似の軌道構造が存在することがわかり、化合物３６の追加のπ共役が、ＬＵＭＯエネルギーを結合軌道になるまで下げることに本発明者らは注目する。空軌道のエネルギーを過大評価するＤＦＴの傾向を考慮する場合に、この結果は、さらに興味深くさえなる。
【０１４４】
各カンナビノイドの最低エネルギー構造に対するＢ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｐ，ｄ）理論レベルでのＨＯＭＯおよびＬＵＭＯの軌道図を、図１４〜２１に示す。フェニル誘導体の各々に対して、現研究において、ＬＵＭＯは、環Ａと前面のフェニル環の電子密度に直接重なりを持つ非古典的なπ系を提供することがわかる。ＬＵＭＯエネルギーが結合している化合物３４と化合物３６の場合において、これは、２つの環構造間の電子伝達に関するメカニズムを提供する。化合物３３および化合物３５におけるＬＵＭＯに対して低エネルギー（各々０．２ｅＶより低い）を付与するならば、同じメカニズムが、これらの分子にも同様に有効であると思われる。このようなπ系の存在は、典型的なｎからπ＊への遷移が存在しない場合において、電子伝達を介する分子蛍光のメカニズムが存在することを示唆する。さらに、これらの新規な化合物の蛍光に関する調査が計画されているので、他の箇所で、報告されるだろう。
【０１４５】
結論
ＮＭＲ実験において実測された構造は、溶液中での構造の時間平均を表すと本発明者らは確信している。ＰＥＳ上の穴の浅い特徴のため、τ１およびτ２に関しての「ロッキング」モードは、試験観察に対して信頼できると確信する理由が存在する。これは、このクラスの化合物の実測したＮＭＲ構造に対する最も良好な我々の知識、最初の理論的な正当化を表す重要な観察である。さらに、主にＰＥＳの最低エネルギー構造に集中させる伝統的な研究方法は、ＮＭＲ実測値を適切に解釈するのに不十分であるとわかる。
【０１４６】
新規なフェニル置換の古典的カンナビノイドの電子構造に関するこの新しい理解は、このクラスのカンナビノイドを超える含意を有することを本発明者らは確信している。構造的に異なるピラゾールとアルキルアミノインドールカンナビノイドリガンドと、全リガンドによって共有される部位から、独自のＬＢＰサブサイトの相互作用を詳細に説明する研究者の努力とを考える場合、上記のことは、最も明らかである。リガンドとのＬＢＰ相互作用に関して、まだ合意は見えていない。それは、一つには、全てのクラスのカンナビノイドリガンドの電子特性を研究することを目指した限られた研究が原因でありうる。本発明者らの研究方法は、分子力学の方法によって容易く評価できない未確認の相似性を同定しうると、確信している。電子効果は、これらの新規なカンナビノイドの幾何学的配置において、明らかに役割を果たす。これらの理解は、リガンドの設計およびリガンドの合成方法において、新しい研究方法を導くだろうと思われる。しかしながら、今のところまだ、これらの計算に基づいたＱＳＡＲモデルを開発する試みがされていない。Ｅ−ＱＳＡＲ（電子の定量的構造活性相関）モデルの将来の開発は、今後、これらや他の薬剤の薬剤作用を理解する際に重要な役割を果たすと、本発明者らは確信している。
【０１４７】
実施例７  置換１’−フェニルΔ８−ＴＨＣ類似体および１’−チオフェン−２−イルΔ８−ＴＨＣ類似体の合成
置換−臭化マグネシウムフェニルかチオ臭化マグネシウムフェニルかのどちらかを用いて、対応するアルコールを得たことを除いて、ほぼ実施例５に記載した通り、化合物を合成した。ＰＣＣでのアルコールの酸化により、主要な中間ケトンを得た（フレネッテ（Ｆｒｅｎｅｔｔｅ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：３０８３（１９９１年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。ケトン中間生成物をジメチル亜鉛および四塩化チタンと反応させて、Ｃ１’位にジメチル置換基を形成した（シンガー（Ｓｉｎｇｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４４００（１９９８年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。ｐ−メチルフェニル（化合物５０）、ｍ−メチルフェニル（化合物５１）、ｐ−フルオロフェニル（化合物５２）、ｐ−クロロフェニル（化合物５３）、ｍ−クロロフェニル（化合物５４）、およびチオフェニル（化合物５５）を含有する１’−置換のｇｅｍ−ジメチルΔ８−ＴＨＣ類似体を、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、それらとシス−Δ２−ｐ−メンテン−１，８−ジオールを反応させて、対応するレソルシノールから得た（プラサード（Ｐｒａｓａｄ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３２：１４３７（１９７６年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）。
【０１４８】
化合物５０：ｇｅｍ−ジメチル−ｐ−メチルフェニル−Δ８−ＴＨＣすなわち６，６，９−トリメチル−３−（１−メチル−１−ｐ−トリル−エチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
収量：白色発砲体として０．５４４９ｇ（５５．６％）。Ｒｆ  ＝  ０．３３  （塩化メチレン−ヘキサン、  １：１）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ３７５．４  ［（Ｍ−１）−］。
【０１４９】
化合物５１：ｇｅｍ−ジメチル−ｍ−メチルフェニル−Δ８−ＴＨＣすなわち６，６，９−トリメチル−３−（１−メチル−１−ｍ−トリル−エチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
収量：  黄色のオイルとして０．１３９ｇ（２８．８％）。Ｒｆ  ＝  ０．３４  （塩化メチレン−ヘキサン、１：１）。  １  Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ３７５．５  ［（Ｍ−１）−］。
【０１５０】
化合物５２：ｇｅｍ−ジメチル−ｐ−クロロフェニル−Δ８−ＴＨＣすなわち３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
収量：白色発砲体として、０．６３３４ｇ（５０．４  ％）。Ｒｆ  ＝  ０．４１  （塩化メチレン−ヘキサン、１：１）。  １  Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ３９５．９  ［（Ｍ−１）−］。
【０１５１】
化合物５３：ｇｅｍ−ジメチル−ｍ−クロロフェニル−Δ８−ＴＨＣすなわち３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
収量：白色固体として、０．６５９７ｇ（５０．６  ％）。Ｒｆ  ＝  ０．３７  （塩化メチレン−ヘキサン、１：１）。  １  Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ３９５．９  ［（Ｍ−１）−］。
【０１５２】
化合物５４：ｇｅｍ−ジメチル−ｐ−フルオロフェニル−Δ８−ＴＨＣすなわち３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
収量：薄いピンク色の発砲体として、０．５９１９ｇ（４５．５  ％）。Ｒｆ  ＝  ０．３７  （塩化メチレン−ヘキサン、１：１）。  １  Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ３７９．５  ［（Ｍ−１）−］。
【０１５３】
化合物５５：ｇｅｍ−ジメチル−チオフェニル−Δ８−ＴＨＣすなわち６，６，９−トリメチル−３−（１−メチル−１−チオフェン−２−イル−エチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール
収量：  白色発砲体として、０．１１７６ｇ（２１．９  ％）。Ｒｆ  ＝  ０．３７  （塩化メチレン−ヘキサン１：１）。  １  Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  ５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  （ＥＳＩ，  Ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ３６７．４  ［（Ｍ−１）−］。
【０１５４】
実施例８  受容体結合試験
（実施例１〜４）の材料と方法と実施例２において記載した通り、化合物５０〜５５に関して、受容体結合試験を実施し、ＣＢ−１受容体とＣＢ−２受容体への結合親和性を測定した（下表８参照）。
【０１５５】
ｈＣＢ１受容体とｈＣＢ２受容体についてのΔ８−ＴＨＣのＫｉ値は、報告値のｒＣＢ１で４７．６ｎＭ、ｍＣＢ２で３９．３ｎＭ（親和比ＣＢ１／ＣＢ２＝１．２１）（ブッシュ−ピーターソン（Ｂｕｓｃｈ−Ｐｔｅｒｓｅｎ），Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３７９０（１９９６年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）と比較して、それぞれ２８．５ｎＭ、２５．０ｎＭ（親和比ＣＢ１／ＣＢ２＝１．１４）であった。Δ８−ＴＨＣと比較すると、ｇｅｍ−ジメチル−ｐ−フルオロフェニルΔ８−ＴＨＣ類似体（ＣＢ−２受容体に対しての親和性の増強が見られた）を除いて、全ての化合物において、ＣＢ−１受容体とＣＢ−２受容体の両方に対して親和性の増強が見られた。この点以外では、これらの類似体は、Δ８−ＴＨＣと比較して、受容体サブタイプに対する結合親和性が９３倍まで増強した。注目すべき点は、ｇｅｍ−ジメチル−ｐ−メチルフェニル類似体とｇｅｍ−ジメチル−２−チオフェン類似体の両方が、ＣＢ−２受容体に対しある程度選択性を備え、ＣＢ−２受容体に対してナノモル以下の親和性を持った点である。これらの化合物の両方が、ｇｅｍ−ジメチル−フェニルΔ８−ＴＨＣ類似体と比較して、ＣＢ−１受容体とＣＢ２受容体に対する親和性の上昇を示した。もちろん、ｇｅｍ−ジメチル−ｐ−クロロフェニル類似体も、ＣＢ−２受容体に対して選択性の上昇を示した。
【０１５６】
表８：ＣＢ１およびＣＢ２受容体に対するΔ８−ＴＨＣと置換フェニル類似体５０〜５５の結合親和性
【表９】
2007501279.tif 000041
Δ８−ＴＨＣとその類似体についてのＫｉ値を、三重反復試験を実施したｎ≧２の独立した実験から得た。括弧内に平均値の標準誤差を示す。
【０１５７】
実施例９  出血性ショックの治療のためのｇｅｍ−ジメチル−シクロヘキシルΔ８−ＴＨＣ類似体の使用
ワーグナー（Ｗａｇｎｅｒ）らにより改変されたラットの出血性ショックモデル（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３９０：５１８−５２１（１９９７年）、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている）を用いて、選択性血管収縮作用を発現する複合薬剤を試験した。スプラグ・ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄ラット（３００〜３５０ｇ、４月齢）に、最初にイソフロ（ｉｓｏｆｌｏ）を用いて麻酔をかけた後、ウレタン（０．７ｇ／ｋｇ腹腔内、次に０．３ｇ／ｋｇ静脈内）を注入して麻酔をかけた。対流加熱によって、体温を約３７℃に保った。上記動物を、後足を固定板に縛って、仰臥位に拘束した。切開されて大腿部の神経血管束がむき出しになっている左肢の鼠蹊部を削ぎ落とした。左大腿部の静脈と動脈にＰ５０チューブを用いてカニューレを挿入し、４−０蚕糸を用いて適所でしっかり縛った。腹部−頸部領域において、正中切開を行い、潜在組織を横方向に二等分して、頚動脈をむき出しにした。血圧と心拍数を監視するために、１．４Ｆ（０．５６ｍｍ）のミラー（Ｍｉｌｌａｒ）カテーテル圧力変換器を動脈に挿入した。それを４−０蚕糸を用いて適所でしっかり縛った。左大腿部静脈を薬剤注入のために用い、左大腿部動脈を出血およびサンプリングのために用いた。上記動物は、平均血圧が４０ｍｍＨｇに安定するまで、外科的処置の後、段階的出血を被った。初期の薬剤注入は、ショックの導入の５分後にもしくはショック導入の直前に、生体内の顕微鏡検査の試験において決定されるｍｇ／ｋｇ服用量に基づいて投与される。これらの試験の終点は、動物の最期または動物が重篤な苦痛状態である場合の安楽死である。生存期間、血圧、および心拍数を記録して、賦形剤のみを与えられた対照動物と比較した。１試験に当たり最小６動物を使用し、平均生存期間を決定した。賦形剤かもしくは１種類の薬剤のどちらかを投与された対照群に対して少なくとも２倍の生存期間である複合薬剤を、合格と決めた。好結果の反応を最大４時間モニターした。
【０１５８】
ｇｅｍ−ジメチル−シクロヘキシルΔ８−ＴＨＣを用いる実験を、１２ｍｇ／ｋｇのｇｅｍ−ジメチル−シクロヘキシルΔ８−ＴＨＣもしくはΔ８−ＴＨＣと２ｍｇ／ｋｇのＮＳ−３９８（ＣＯＸ−２インヒビター）を用いて、行った。上記の実験の結果を図２２に示す。未処置動物の比較を図２３に示す。出血性ショックを受け、二重療法、つまり、カンナビノイド受容体１作動薬／ＣＯＸ−２インヒビターで治療した動物は、対照動物に比べて、生存期間においてかなりの増大を表した。しかしながら、高親和性ＣＢ１リガンドｇｅｍ−ジメチル−シクロヘキシルΔ８−ＴＨＣで治療した動物は、基礎量ＭＡＰ濃度の８５パーセント以内に達するΔＭＡＰに急激な増加を示した後、Δ８−ＴＨＣに対する反応に対応するΔＭＡＰにおいて低減を示した。全体的な特徴の一覧により、新規なカンナビノイド類似体は、出血性ショックの二重療法において、より大きい有効性を提供することがわかる。
【０１５９】
実施例１０  Ｃ６神経膠腫細胞を用いたインビトロにおけるｇｅｍ−ジメチル−フェニルΔ８−ＴＨＣ類似体のＩＣ５０の測定
ｇｅｍ−ジメチル−フェニルΔ８−ＴＨＣ類似体の細胞毒性に関するＩＣ５０の測定のため、投与量逐次漸増法でＣ６神経膠腫に対する化合物の細胞毒性作用を測定した。Ｃ６神経膠腫細胞は、Ｈａｍｓ／Ｆ１２培養液を加え、総量１００μｌ、細胞密度が７０％で９６−ウェル平底プレートを三重反復試験で、３７℃で一晩培養し、プレートに接着させた。培養の際、０．１〜９ｕＭの段階的濃度の化合物で処理した。すべての薬物刺激は、０．５％ＤＭＳＯを処方した適当な補充培養液で行った。ただし、血清成分による薬物の結合を防ぐため、血清濃度は１％に制限した。薬物を添加した後、セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）９６Ｒ非放射性細胞増殖試験（Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）（Ｇ５４２１、ウィスコンシン州マディソンのプロネガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））を用いて４８時間後の細胞死を分析した。各タイムポイントの培養中の生存細胞の割合は、ラブ・システムス・マルティスキャン・バイオクロマティック・エリサ（Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ｂｉｏｃｈｒｏｍａｔｉｃ  Ｅｌｉｓａ）プレートリーダー（バージニア州のヴィエナ（Ｖｉｅｎｎａ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ））を用いて、ＭＴＳ反応の４９２ｎｍでの吸光度の比較によって計測した。記載した全ての数値は、３つのデータポイントの平均を意味し、これらの測定の結果は図２４に示した。
【０１６０】
多形性膠芽腫（ＧＢＭ）は、数ヶ月単位で高悪性化する神経膠腫の患者の大部分の中間生存期間でのすべての初期脳腫瘍の中で、最も一般的で、悪性が強い。多くの抗新生物剤は、インビトロでの活性が良い。しかしながら、用途をＣＮＳに限定して送達することは困難である。ｇｅｍ−ジメチル−フェニルΔ８−ＴＨＣについて観察されたＩＣ５０、８μＭ濃度で５時間以内に起こった完全な細胞死、カンナビノイドのＣＮＳ透過性がよく確認されていることにより、抗神経膠腫剤用途での新規カンナビノイドの使用が支持された。
【０１６１】
好適な実施形態は、本明細書に詳細に記載され、説明されているが、様々な変形、追加、代替等が、本発明の精神を逸脱することなく、可能であり、以下の特許請求の範囲に規定される範囲内であると考えられることは、当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】シクロヘキシル環上の芳香族プロトンＨ２／Ｈ４とメチレン、Ｈ３’／Ｈ７’、およびメチンプロトン、Ｈ２’間のＮＯＥを示す化合物２８の部分的な２次元ＮＯＥＳＹスペクトル（混合時間３００ミリ秒）である。
【図２】ジチオラン基のジアステレオトピックなメチレンプロトンを示す化合物２５の部分的な１次元ＮＭＲスペクトルである。
【図３】２次元ＮＯＥＳＹ実験から導かれるＮＯＥ制限（黄色の破線）を示す化合物２８の立体図である。炭素原子は、白色で、水素原子は、シアンで示し、酸素原子は、赤である。
【図４】分子動力学の研究において同定された２つのシクロヘキシル側鎖の立体配座を示す化合物２８の立体図である。炭素原子は、白色で、水素原子は、シアンで示し、酸素原子は、赤である。
【図５】ねじれパラメーターθπ１およびφπ２の関数としての化合物２８の算出したＰＭ３ポテンシャルエネルギー表面である。記載するエネルギーは、ハートリー（Ｈａｒｔｒｅｅｓ）における算出生成熱である。ＡＭ１ポテンシャルエネルギー表面は、同一の特質を有する。
【図６Ａ−Ｂ】Ｂ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｐ，ｄ）理論レベルで算出したＨＯＭＯの軌道図を図示する。シクロヘキシル水素原子上に中心を置く軌道ローブの形状は、水素の１ｓ原子軌道に関連して反結合性σ軌道を示唆する。図６Ａは、環Ａの２つのシクロヘキシル水素原子と芳香族軌道ローブ間の反発相互作用を例証するが、図６Ｂは、上記の相互作用の一方のみを示す。芳香環に関連したシクロヘキシル水素原子と電子密度との間のかなりの反発を支える環Ａに関連した軌道ローブの顕著な歪がある。
【図７】１’−シクロアルキル置換基を有する本発明の各種Δ８−ＴＨＣ類似体を調製するのに用いる合成スキームである。
【図８Ａ−Ｂ】１’−フェニル置換基を有する本発明の各種Δ８−ＴＨＣ類似体を調製するのに用いる合成スキームである。
【図９】フェニル誘導体の各々に対するＣ３−Ｃ１’結合に関しての回転に対するエネルギーを図示する。最低エネルギー構造の前面の幾何学的配置を固定することにより、曲線が得られ、ポテンシャルエネルギー表面の垂直断面図を表す。曲線は、化合物３４および化合物３６の幾分大きな回転障壁にもかかわらず、かなり大きな配座の柔軟性を示唆する。記号一覧に使用される通り、ＫＭ−２２２は化合物３４を意味し、ＫＭ−２２２は化合物３３を意味し、ＫＭ−２２４は、化合物３５を意味し、そしてＫＭ−２３３は化合物３６を意味する。
【図１０】化合物３４の算出したＰＭ３ポテンシャルエネルギー表面を図示する。但し、表面の大きな浅い穴、例えば、（１７０，５０）付近の穴は、かなり大きな配座の自由を示す。
【図１１】化合物３３の算出したＰＭ３ポテンシャルエネルギー表面を図示する。但し、この表面の狭くてまた浅い多数の穴は、多数の極小値を示す。１３個の極小値（表４参照）は、ＰＭ３計算値を介してこの面に、特定される。
【図１２】化合物３５の算出したＰＭ３ポテンシャルエネルギー表面を図示する。但し、多くの対称性が、各穴に存在し、この面の別々の穴の間に類似性が存在する。化合物３４のポテンシャルエネルギー表面の場合のように、この面上の穴は、かなり広い。
【図１３】化合物３６の算出したＰＭ３ポテンシャルエネルギー表面を図示する。但し、この表面の狭くて深い多数の穴は、環Ａからのπ系を有するＣ１’位のカルボニル酸素間の強いπ相互作用に起因する。１６個の極小値（表４参照）は、ＰＭ３計算値を介してこの面に、特定される。
【図１４】表４に規定される化合物３４（Ｃ）の最低エネルギーの配座異性体のＨＯＭＯ軌道図を示す。
【図１５】表４に規定される化合物３４（Ｃ）の最低エネルギーの配座異性体のＬＵＭＯ軌道図を示す。
【図１６】表４に規定される化合物３３（Ｈ）の最低エネルギーの配座異性体のＨＯＭＯ軌道図を示す。
【図１７】表４に規定される化合物３３（Ｈ）の最低エネルギーの配座異性体のＬＵＭＯ軌道図を示す。
【図１８】表４に規定される化合物３５（Ｈ）の最低エネルギーの配座異性体のＨＯＭＯ軌道図を示す。
【図１９】表４に規定される化合物３５（Ｈ）の最低エネルギーの配座異性体のＬＵＭＯ軌道図を示す。
【図２０】表４に規定される化合物３６（Ｍ）の最低エネルギーの配座異性体のＨＯＭＯ軌道図を示す。
【図２１】表４に規定される化合物３６（Ｍ）の最低エネルギーの配座異性体のＬＵＭＯ軌道図を示す。
【図２２】出血性ショックプロトコル中の、ＮＳ−３９８（２ｍｇ／ｋｇ）を組み合わせた化合物２５もしくはΔ８−ＴＨＣ（１２ｍｇ／ｋｇ）の投与時間に対する平均血圧の変化を示すグラフである。化合物２５は、Δ８−ＴＨＣおよびＮＳ−３９８の陽性対照に対する改良された作用を実証する。図２２の記号説明の通り、ＡＮ−１５５は化合物２５を意味し、ＮＳ−３９８はＣＯＸ−２インヒビターを意味する。
【図２３】出血性ショックプロトコル中の、Δ８−ＴＨＣおよびＮＳ−３９８の陽性対照に対する陰性対照の投与時間に対する平均血圧の変化を示すグラフである。
【図２４】Ｃ６神経膠腫細胞上のｇｅｍ−ジメチル−フェニルΔ８−ＴＨＣ（化合物３３）の細胞障害性の効果についてのＩＣ５０を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ−Ｂ】
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【図７】
2007501279.tif 000062
【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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