(57)【要約】  方法、コンピュータプログラムプロダクト及び装置は臨床ＮＭＲ体外診断解析器を自動化する。臨床解析器は、選択されたパラメータを自動的に且つ電子的に監視できるとともに、パラメータを自動的に且つ電子的に調整して解析器を所望の動作範囲内に維持することができる。臨床ＮＭＲ解析器は、異なる使用サイトに位置された複数の臨床ＮＭＲ解析器と、１つ以上の臨床ＮＭＲ解析器と通信する少なくとも１つの遠隔制御システムとを有するネットワークシステムとして構成することができ、少なくとも１つの遠隔システムは、それぞれの臨床ＮＭＲ解析器に関連する選択されたローカル動作パラメータを監視するように構成されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
臨床ＮＭＲ解析器の複数の選択されたパラメータに関連するデータを電子的に監視するステップと、
前記監視されたデータに基づいて、前記選択されたパラメータが所望の動作範囲内にあるかを電子的に決定するステップと、
前記電子的に決定する決定ステップにより得られたデータに基づいて、前記臨床ＮＭＲ解析器の選択された構成要素の動作パラメータを自動的に調整するステップと、
１つのバイオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを取得するステップと、
前記取得されたＮＭＲスペクトルに基づいて、前記バイオサンプルの少なくとも１つの臨床測定値を電子的に生成するステップと
を含む、臨床ＮＭＲ体外診断解析器を動作させる方法。
【請求項２】
前記監視されたデータに基づいて、ＮＭＲ解析器の選択された構成要素を自動的に較正するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記監視されたデータに基づいて、磁場を所望レベルの均一性まで自動的に且つ電子的にシム調整するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＭＲ解析器は、マグネットボアと当該マグネットボア内に配されるように構成されたプローブとを有するマグネットを含み、前記監視ステップは前記プローブの温度を監視し、前記調整ステップはプローブ温度を所望の動作範囲内に自動的に調整するステップを含む請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記選択された動作パラメータを自動的に調整するステップは、前記プローブを所望の動作周波数へ調整するステップを含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記自動的に調整するステップは、取得ウインドウ内に磁場を自動的に且つ電子的に中心付けるステップを含む請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記自動的に調整するステップは、ＮＭＲ解析器に関連するロック出力及びロック位相を調整するステップを含む請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記ＮＭＲ解析器は、バイオサンプルに対するＲＦパルスを生成するように構成されたＲＦ源を含み、前記自動的に調整するステップは、ＲＦ源を自動的に較正し、所望のパルス幅許容範囲内において約９０度のパルス幅を生成するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記解析ステップ中に使用される適切なＮＭＲ解析器固有の正規化ファクタを原位置で自動的に決定することにより、機器固有の感度を調整するステップを更に含む請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
得られたＮＭＲデータを各バイオサンプルに関連する識別子に対して自動的に相関させるステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記相関は、吸引点において、バイオサンプルを、その対応するＮＭＲデータを保持するように構成された電子ファイルに対して関係付けるステップを含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生成ステップ前、前記生成ステップ中及び前記生成ステップ後に、得られたデータの相関を電子的に維持するステップを更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記取得ステップの前にそれぞれのバイオサンプルに対して所望の試薬を自動的に加えるステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記取得ステップの前にバイオサンプルを所望の温度範囲内となるように自動的に加熱又は冷却するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記取得ステップの前に基準検体をバイオサンプルに対して加えるステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
バイオサンプル又は試験検証基準サンプルのＮＭＲスペクトルの最初の予備試験セットを得るとともに、そこから最初のＮＭＲスペクトルを電子的に評価することにより、前記取得ステップに時間的に近いが当該取得ステップの前に原位置で試験条件を検証するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ＮＭＲスペクトルの前記予備試験セットに基づいて、試験条件が許容範囲から外れるときを自動的に特定するとともに、試験条件が許容範囲から外れていると見なされるときに前記検証ステップから得られるデータに基づいてバイオサンプルのＮＭＲスペクトルを電子的にフラグ立てし、無効及び／又は切り捨てるステップを更に含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＮＭＲ解析器は、マグネットボアと、前記取得ステップ中に前記マグネットボア内でバイオサンプルを保持するように構成されたＮＭＲプローブセルとを有するマグネットを含み、前記監視ステップは、前記取得ステップ中にＮＭＲプローブフローセル内のバイオサンプルが静止しているかを決定するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＮＭＲ解析器は、マグネットボアと、前記取得ステップ中に前記マグネットボア内でバイオサンプルを保持するように構成されたＮＭＲフローセルとを有するマグネットを含み、前記決定ステップは、前記取得ステップ中にＮＭＲフローセル内のバイオサンプルが無限のサンプルであるかを決定するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＮＭＲ解析器は、マグネットボアと、前記取得ステップ中に前記マグネットボア内でバイオサンプルを保持するように構成されたＮＭＲフローセルとを有するマグネットを含み、前記決定ステップは、前記ＮＭＲフローセル内にあるバイオサンプル中に気泡が存在するかを決定するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＮＭＲ解析器は、マグネットボアと、前記取得ステップ中に前記マグネットボア内でバイオサンプルを保持するように構成されたＮＭＲフローセルとを有するマグネットを含み、前記決定ステップは前記ＮＭＲフローセルの温度を決定するステップことを含み、自動的に調整する前記調整ステップは、前記ＮＭＲフローセル内のバイオサンプルの温度を許容範囲内にするパラメータを調整するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記決定ステップ及び前記調整ステップは、
（ａ）ＮＭＲ解析器におけるマグネットに関連する磁場の均一性が所望の動作範囲内にあるかを決定するとともに、決定された均一性が所望の動作範囲から外れている場合には均一性を自動的にシム調整するステップと、
（ｂ）水信号の抑制が所望の動作範囲内にあるかを決定するとともに、水抑制を所望の動作範囲内にするために選択された動作パラメータを自動的に調整するステップと
の少なくとも一方を行うことによって実行される請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記生成ステップは、バイオサンプルの少なくとも１つの診断定量測定値を自動的に且つ電子的に生成し、前記方法は診断データ測定の電子的な患者報告を自動的に生成するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記生成ステップからの定量測定値に基づいて、患者がＣＨＤを有する及び／又は発現するリスクを決定するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記生成ステップからの定量測定値に基づいて、患者がＩＩ型糖尿病を有する及び／又は発現するリスクを決定するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記生成ステップに基づいて、バイオサンプルのリポタンパク質の粒径及び濃度のＮＭＲ誘導測定値を電子的に得るステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記生成ステップに基づいて、血漿及び／又は血清バイオサンプル中のＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬサブクラスリポタンパク質粒子のＮＭＲ誘導測定値を電子的に得るステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記生成ステップに基づいて、患者がインスリン抵抗性疾患を有するリスクを自動的に決定するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記取得ステップ及び前記解析ステップに基づいて、バイオサンプル中の選択された種又は構成要素、亜種、検体、干渉材料、汚染物質及び／又は毒素の存在又は非存在を決定するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記取得ステップ及び前記解析ステップに基づいて、バイオサンプル中の選択された種又は構成要素、亜種、検体、干渉材料、汚染物質及び／又は毒素の濃度を決定するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
バイオサンプルに関して実行されるべき診断試験を自動的に決定するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
バイオサンプルの特性及び／又は実行されるべき試験に基づいて試験パラメータを調整するステップを更に含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
機器の始動時に及び／又は所望の間隔で自動自己診断品質管理試験を自動的に実行するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
それぞれのサンプル容器から密閉流路内へとバイオサンプルを連続的に吸引するとともに、密閉流路内への吸引点でそれぞれの患者バイオサンプル毎に患者識別データを自動的に連続して検出することにより、誤った患者バイオサンプル相関を防ぐステップを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
それぞれのサンプル容器から密閉流路内へとバイオサンプルを連続的に吸引するとともに、吸引されたサンプルをマグネットボアの上端へと流し且つそのサンプルをマグネットボアの中間位置に向けて略垂直に下方へ移動させるように方向付けることにより、流路長を減少させるステップを更に含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
臨床ＮＭＲ解析器に関連するＮＭＲ分光機器の高磁場超伝導マグネットのマグネットボア内へバイオサンプルを自動的に導入するように構成された自動サンプルハンドラと、
バイオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを自動的に得るための手段と、
選択された動作パラメータに関連するデータを自動的に且つ電子的に感知し、ＮＭＲ診断解析器の試験条件が目標動作範囲内にあることを検証するための手段と、
前記検証された試験条件に基づいて、選択された動作パラメータを自動的に且つ電子的に調整するための手段と
を含む臨床ＮＭＲ体外診断解析器。
【請求項３７】
ＮＭＲ信号スペクトルを自動的に且つ定量的に及び／又は定性的に解析し、それぞれのバイオサンプルの測定値を得るための手段と、
前記バイオサンプルの測定値を要約する患者報告を生成するための手段と
を更に含む請求項３６に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項３８】
得られたＮＭＲ信号スペクトルのＮＭＲ信号ラインシェイプを自動的に監視するための手段と、
監視された信号ラインシェイプに応じてバイオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを自動的にスケーリングするための手段と
を更に含む請求項３６に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項３９】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、始動時に自動自己診断品質管理試験を実行するように構成される請求項３６に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項４０】
前記監視された信号ラインシェイプの幅に基づいて、磁場の均一性を自動的にシム調整する手段を更に含む請求項３８に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項４１】
前記サンプルハンドラは、マグネットボア内へ延びる密閉流路内へとそれぞれのバイオサンプルを連続的に流すように構成され、前記解析器は、患者のそれぞれのバイオサンプルのＮＭＲ誘導定量測定に基づいて患者がＣＨＤを有する及び／又は発現するリスクを決定するように構成されたコンピュータプログラムコードを有するコンピュータ可読媒体を含む請求項３６に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項４２】
前記臨床解析器は、患者のそれぞれのバイオサンプルのＮＭＲ誘導定量測定に基づいて患者がＩＩ型糖尿病を有する及び／又は発現するリスクを決定するように構成されている請求項３６に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項４３】
基準制御材料のスペクトルデータを受けるよＩうに構成されたプロセッサを更に含み、前記プロセッサは、
基準制御材料のスペクトルの演繹的信号基本セットを規定するように構成されたコンピュータプログラムコードと、
動作中に基準制御材料のＮＭＲスペクトルを得るように構成されたコンピュータプログラムコードと、
得られた基準制御材料のＮＭＲスペクトルの所定の領域のスペクトル逆重畳を行なうとともに、前記領域のスペクトル逆重畳に関連するデータと、基準制御材料の演繹的スペクトルに関連するデータとを比較して、ＮＭＲ解析器が適切な動作状態にあるか及び／又は診断試験動作をできる状態になっているかを決定するように構成されたコンピュータプログラムコードと
を有するコンピュータ可読記憶媒体を含む請求項３６に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項４４】
臨床ＮＭＲ解析器に関連するＮＭＲ分光機器の高磁場超伝導マグネットのマグネットボア内へバイオサンプルを自動的に導入するように構成された自動サンプルハンドラと、
ＮＭＲ分光機器と電子通信する制御回路と、
臨床ＮＭＲ解析器内に配置され、前記制御回路と通信するとともに、選択された動作パラメータに関連するデータを検出し、ＮＭＲ診断解析器の選択された条件が目標動作範囲内にあることを検証するように構成された複数の電子センサと、
を含み、臨床ＮＭＲ解析器は、それが目標プロセス制限内で動作するように、前記電子センサによって供給されたデータに基づいて、選択された動作パラメータを自動的に且つ電子的に調整するように構成されている、臨床ＮＭＲ体外診断解析器。
【請求項４５】
前記解析器は、対象のバイオサンプルの得られたＮＭＲ信号スペクトルのＮＭＲ信号ラインシェイプを自動的に且つ電子的に監視し、監視された信号ラインシェイプに応じてバイオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを自動的に且つ電子的にスケーリングするように構成されている請求項４４に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項４６】
動作中に自動電子自己診断品質管理及び／又は較正試験を実行するように構成される請求項４４に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項４７】
監視された信号ラインシェイプの幅に基づいて、マグネットに関連する磁場の均一性を電子的に且つ自動的にシム調整するように構成される請求項４５に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項４８】
前記臨床ＮＭＲ解析器と通信を行なう遠隔制御システムを更に含み、前記遠隔制御システム及び前記臨床ＮＭＲ解析器は動作中に電子的に通信するように構成され、それにより監視された動作パラメータに関するデータが前記遠隔制御システムに送られる請求項４５に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項４９】
臨床ＮＭＲ解析器のネットワークとの通信において、臨床解析器のネットワークは遠隔制御システムと通信し、遠隔制御システムは各臨床ＮＭＲ解析器に関連する選択されたローカル動作パラメータを監視するように構成される請求項４８に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項５０】
マグネットボアを有するマグネットを含む臨床ＮＭＲ体外診断解析器を自動化するためのコンピュータプログラムプロダクトであって、前記コンピュータプログラムプロダクトは、その内部にコンピュータ可読プログラムコードが具現化されたコンピュータ可読記憶媒体を含み、前記コンピュータ可読プログラムコードは、臨床ＮＭＲ体外診断解析器のための自動自己診断品質管理試験を自動的に実行するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、動作中に経時的にＮＭＲ体外診断解析器の選択された動作パラメータを自動的に監視して電子的に調整するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードとを含むコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項５１】
前記遠隔制御システムと通信するように構成されるコンピュータ可読プログラムコードを更に含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項５２】
前記遠隔制御システムが臨床ＮＭＲ解析器から離れた場所にある請求項５１に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項５３】
小型及び大型のＬＤＬ粒子サブクラスを含むリポタンパク質の測定された濃度への複合ＮＭＲ信号の逆重畳を行なうコンピュータ可読プログラムコードを更に含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項５４】
血漿及び／又は血清サンプル中のＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬのＮＭＲ誘導測定値を得るコンピュータ可読プログラムコードを更に含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項５５】
それぞれのバイオサンプルのＮＭＲ誘導測定に基づいて、患者がＣＨＤを有する又は発現するリスクを決定するコンピュータ可読プログラムコードを更に含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項５６】
それぞれのバイオサンプルのＮＭＲ誘導測定に基づいて患者がＩＩ型糖尿病を有する又は発現するリスクを決定するコンピュータ可読プログラムコードを更に含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項５７】
バイオサンプルの少なくとも１つのＮＭＲ誘導診断データ測定値を電子的に決定するとともに、データの電子的な患者報告を生成するコンピュータ可読プログラムコードを更に含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項５８】
ＮＭＲ誘導データに基づいてバイオサンプル中の選択された種又は構成要素、亜種、検体、干渉材料、汚染物質及び／又は毒素の存在又は非存在を決定するコンピュータ可読プログラムコードを更に含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項５９】
ＮＭＲ誘導データに基づいてバイオサンプル中の選択された種又は構成要素、亜種、検体、干渉材料、汚染物質及び／又は毒素の濃度を決定するコンピュータ可読プログラムコードを更に含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項６０】
動作中に経時的にＮＭＲ体外診断解析器の選択された動作パラメータを自動的に監視して電子的に調整するように構成された前記コンピュータ可読プログラムコードは、水抑制を監視し且つ選択されたパラメータを自動的に且つ電子的に調整して所望の水抑制を達成するコンピュータ可読プログラムコードを含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項６１】
動作中に経時的にＮＭＲ体外診断解析器の選択された動作パラメータを自動的に監視して電子的に調整するように構成された前記コンピュータ可読プログラムコードは、マグネットの磁場均一性を監視し且つ均一性が所望の動作範囲から外れるときに原位置で磁場を所望の均一性へと自動的に且つ電子的にシム調整するコンピュータ可読プログラムコードを含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項６２】
動作中に経時的にＮＭＲ体外診断解析器の選択された動作パラメータを自動的に監視して電子的に調整するように構成された前記コンピュータ可読プログラムコードは、マグネットボア内のバイオサンプルの温度を監視し且つバイオサンプルの温度が所望の範囲となるようにパラメータを自動的に且つ電子的に調整するコンピュータ可読プログラムコードを含む請求項５０に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項６３】
不希釈バイオサンプルの陽子ＮＭＲ複合スペクトルを得るステップと、
スペクトル参照及び／又はアライメントのために陽子ＮＭＲスペクトルの所定のダブレット領域を使用してＮＭＲ複合スペクトルのスペクトル逆重畳を生成するステップと
を含む、不希釈血漿及び／又は血清を解析する方法。
【請求項６４】
前記不希釈バイオサンプルが血清であり、前記ダブレットは陽子ＮＭＲスペクトルの約１．３ｐｐｍにほぼ中心付けられる乳酸ダブレットを含む請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記不希釈バイオサンプルが血清であり、前記ダブレットは、ＮＭＲスペクトルの約５．２ｐｐｍにほぼ位置される血清中のグルコースからのアノマー陽子信号である請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
不希釈血漿及び／又は血清を解析するコンピュータプログラムプロダクトであって、
前記コンピュータプログラムプロダクトは、その内部にコンピュータ可読プログラムコードが具現化されたコンピュータ可読記憶媒体を含み、前記コンピュータ可読プログラムコードは、不希釈バイオサンプルの陽子ＮＭＲ複合スペクトルを得るように構成されるとともに、前記陽子ＮＭＲ複合スペクトルがＣａＥＤＴＡピークを欠いているコンピュータ可読プログラムコードと、スペクトル参照及び／又はアライメントのために陽子ＮＭＲスペクトルの所定のダブレット領域を使用してＮＭＲ複合スペクトルのスペクトル逆重畳を生成するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードとを含むコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項６７】
前記不希釈バイオサンプルが血清であり、コンピュータプログラムコードは、陽子ＮＭＲスペクトルの約１．３ｐｐｍにほぼ中心付けられる乳酸ダブレットを使用するように構成されている請求項６６に記載のコンピュータプロダクト。
【請求項６８】
前記不希釈バイオサンプルが血清であり、コンピュータプログラムコードは、ＮＭＲスペクトルの約５．２ｐｐｍにほぼ位置される血清中のグルコースからのアノマー陽子信号を使用するように構成される請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
それぞれのバイオサンプルを入力ポートへと連続的に供給する自動サンプルハンドラと、
前記自動サンプルハンドラによって供給されるそれぞれのバイオサンプルを連続的に流すように構成され、非磁性の硬質で略真っ直ぐなフローセルを含む密閉流路と、
ＮＭＲフロープローブと通信するとともに、相対する上端及び下端を持つマグネットボアを有する高磁場低温冷却超伝導マグネットを含むＮＭＲ検出器であって、前記フロープローブが前記マグネットボア内にほぼ位置するように構成され、真っ直ぐな前記フローセルは、マグネットボア内へと延び且つ動作中にサンプルをマグネットボアの上端からマグネットボア内へと連続的に流すべく構成されて寸法付けられる、ＮＭＲ検出器と、
バイオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを取得して解析することによりそれぞれのバイオサンプルの所望の定量的及び／又は定性的測定値を決定するためのコンピュータプログラムコードを有するコンピュータ可読記憶媒体を含むプロセッサと
を備える、臨床ＮＭＲ体外解析器。
【請求項７０】
ほぼ真っ直ぐな前記フローセルは、動作時にマグネットボアの内側にあるその部分が真っ直ぐである請求項６９に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項７１】
前記密閉流路は、フローセルに接続され且つマグネットボアの外側に位置する高分子チューブを有する請求項７２に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項７２】
前記解析器は、それに関連する選択された動作パラメータの品質管理状態評価を自動的に実行し且つその評価に基づいて選択された構成要素を自動的に且つ電子的に調整するように構成されている請求項６９に記載の臨床ＮＭＲ解析器。
【請求項７３】
異なるローカル使用サイトに配置された複数の臨床ＮＭＲ解析器と、
複数の臨床ＮＭＲ解析器と通信するとともに、各臨床ＮＭＲ解析器に関連する選択されたローカル動作パラメータを監視するように構成された少なくとも１つの遠隔制御システムと
を含む、臨床ＮＭＲ解析器のネットワークシステム。
【請求項７４】
前記各臨床ＮＭＲ解析器が高磁場ＮＭＲ超伝導マグネットを含み、前記遠隔システムは、前記超伝導マグネットにより生成される磁場の均一性に対応するデータを自動的に得る請求項７３に記載のシステム。
【請求項７５】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、選択された動作パラメータの電子的な履歴ファイルを生成して記憶し、前記履歴ファイルは前記遠隔システムによりアクセスされるように構成されている請求項７３に記載のシステム。
【請求項７６】
前記臨床ＮＭＲ解析器及び／又は前記遠隔システムは、プロセス変数を自動的に監視するとともに監視されたプロセス変数の測定値に対応するデータを統計的に解析することにより自動品質管理解析を行なうように構成される請求項７３に記載のシステム。
【請求項７７】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、監視されたデータに応じて、動作機器を自動的に調整し、プロセス変数を所定の統計的変動内に維持するように構成される請求項７６に記載のシステム。
【請求項７８】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、異常な動作状態が検出されるときに警報を自動的に発するように構成される請求項７３に記載のシステム。
【請求項７９】
前記遠隔システムは、異常な動作状態が検出されるときに警報を自動的に発するように構成される請求項７３に記載のシステム。
【請求項８０】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、前記遠隔システムによりアクセス可能な電子的なサービスログを生成するように構成される請求項７３に記載のシステム。
【請求項８１】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、選択された動作パラメータの時間的に関連するデータを所望の間隔で自動的に検出してその電子的なメンテナンスファイルを生成するとともに、前記遠隔システムによる問い合わせのために前記メンテナンスファイルを電子的に記憶するように構成されている請求項７３に記載のシステム。
【請求項８２】
選択された動作パラメータは、患者サンプルのＮＭＲ信号ラインシェイプ及び／又はそのスケーリングを含む請求項８１に記載のシステム。
【請求項８３】
前記メンテナンスファイルは、患者サンプルのＮＭＲ信号が得られたときに測定される選択された動作パラメータに対して関連付けられるそれぞれの患者サンプル識別子を含む請求項８１に記載のシステム。
【請求項８４】
選択された動作パラメータの電子的なメンテナンスファイルは各サンプル毎に生成される請求項８１に記載のシステム。
【請求項８５】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、所望の間隔にわたってそれぞれの解析器により処理されるサンプルに対応するＮＭＲサンプルデータの電子的なログを生成し、前記ログは前記遠隔システムにより電子的にアクセスできるように構成されている請求項７３に記載のシステム。
【請求項８６】
前記遠隔システムにおけるオペレータは、技術サポートオンサイトを臨床ＮＭＲ解析器に対して送るべき時期を決定する請求項７３に記載のシステム。
【請求項８７】
前記遠隔システムは臨床ＮＭＲ解析器の選択されたパラメータを自動的に制御する請求項７３に記載のシステム。
【請求項８８】
前記臨床ＮＭＲ解析器は受け入れ患者識別子及びサンプル希釈係数に関連付けられるサンプルデータを電子的に記憶する請求項１に記載のシステム。
【請求項８９】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、ＮＭＲ解析における報告フォーマット及び／又はサンプル変数を選択するためにローカルユーザ入力を受け入れるユーザインタフェースを有して構成されている請求項７３に記載のシステム。
【請求項９０】
前記臨床ＮＭＲ解析器は各臨床ＮＭＲ解析器サイトからの患者報告を生成するように構成されたプログラムコードを含み、前記プログラムコードは各臨床ＮＭＲ解析器サイトからの患者報告に関連付けられるサイト識別子を含み、前記コンピュータプログラムコードは報告を電子形式で及び／又は紙形式で生成できるように構成されている請求項７３に記載のシステム。
【請求項９１】
前記遠隔システムは、各臨床ＮＭＲ解析器により所望の間隔にわたって解析される患者サンプルの数に関するデータを自動的に得るように構成されている請求項７３に記載のシステム。
【請求項９２】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、血漿及び／又は血清サンプル中のリポタンパク質のＮＭＲ誘導濃度測定値を得るように構成されている請求項７３に記載のシステム。
【請求項９３】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、血漿及び／又は血清サンプル中のＬＤＬ及び／又はＨＤＬサブクラス粒子のＮＭＲ誘導濃度測定値を得るように構成されている請求項７３に記載のシステム。
【請求項９４】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、リポタンパク質測定値に基づいて患者がＣＨＤを有する及び／又は発現するリスクを決定するように構成される請求項９２に記載のシステム。
【請求項９５】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、患者がＩＩ型糖尿病を有する及び／又は発現するリスクを決定するように構成される請求項９２に記載のシステム。
【請求項９６】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、患者がインスリン抵抗性疾患を有するリスクを決定するように構成されている請求項９５に記載のシステム。
【請求項９７】
前記各臨床ＮＭＲ解析器は、スタートアップ自己診断及び調節／較正ルーチンを自動的に実行するとともに、これに関する異常データを前記遠隔制御システムへ中継するように構成される請求項７３に記載のシステム。
【請求項９８】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、ＮＭＲ信号ラインシェイプを自動的に監視してその高さ及び／又は幅を決定するように構成される請求項７３に記載のシステム。
【請求項９９】
前記臨床ＮＭＲ解析器は高磁場超伝導マグネットを含み、臨床ＮＭＲ解析器は、ＮＭＲ分光磁場を自動的にシム調整し、線幅が低下する場合に均一性を高める請求項９８に記載のシステム。
【請求項１００】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、信号高さ及び／又は幅が所望の範囲から外れるときにＮＭＲ信号高さのスケーリングを自動的に調整するように構成されている請求項９９に記載のシステム。
【請求項１０１】
選択された動作パラメータのうちの１つがＲＦ励起パルス出力であり、臨床ＮＭＲ解析器は、ＲＦ励起パルス出力が所望の動作範囲外となり及び／又は所定量及び／又はパーセンテージを超えてパルス毎に変化する場合にＲＦ励起パルス出力を自動的に調整するように構成されている請求項７３に記載のシステム。
【請求項１０２】
前記臨床ＮＭＲ解析器は、ＲＦパルスの出力変化が所定量よりも大きいときに得られたＮＭＲ信号データを無効にするように構成される請求項１０１に記載のシステム。
【請求項１０３】
前記遠隔システムは、監視されたデータに基づいて臨床ＮＭＲ解析器のための消耗品を自動的にオーダーするように構成される請求項７３に記載のシステム。
【請求項１０４】
患者バイオサンプルの診断臨床報告のためのＮＭＲ誘導定量測定データを生成する方法において、
複数の異なる臨床サイトでバイオサンプルをＮＭＲ解析器内へ自動的に導入するステップであって、各ＮＭＲ解析器がマグネット及びボアを備えるＮＭＲ分光機器を有する導入ステップと、
異なるそれぞれの臨床サイトで１つの患者識別子を対応する患者バイオサンプルに対して自動的に且つ電子的に関連付けるステップと、
診断報告のためにバイオサンプルのＮＭＲ誘導定量測定値を得る取得ステップと、
遠隔監視システムから異なる臨床サイトでＮＭＲ解析器を監視するステップと
を含む方法。
【請求項１０５】
特定の患者バイオサンプルを解析する方法を原位置で電子的に決定するステップを更に含む請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記導入ステップは、マグネットボア内へ連続的に流す密閉流路内へ対象のバイオサンプルを連続的に吸引することを含み、前記取得ステップは、体外の血漿及び／又は血清サンプル中のリポタンパク質のＮＭＲ誘導濃度測定値を決定するステップを含む請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記取得ステップは、血漿及び／又は血清サンプル中のＬＤＬ及び／又はＨＤＬサブクラス粒子のＮＭＲ誘導濃度測定値を決定するステップを含む請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
得られたリポタンパク質測定値に基づいて患者がＣＨＤを有する及び／又は発現するリスクを決定するステップを更に含む請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
得られたリポタンパク質測定値に基づいて患者がＩＩ型糖尿病を有する及び／又は発現するリスクを決定するステップを更に含む請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１０】
得られたリポタンパク質測定値に基づいて患者がインスリン抵抗性疾患を有するリスクを決定するステップを更に含む請求項１０４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年４月１日に提出された米国仮出願第６０／５５８，５１６号の優先権を主張し、前記仮出願の内容は、あたかも本明細書中に十分に記載されているように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般にＮＭＲシステムに関するものであり、特に、バイオサンプルを解析できる臨床ＮＭＲ体外診断システムに適用される。
【背景技術】
【０００３】
従来、ＮＭＲ検出器は、ＮＭＲリポプロファイル（登録商標）リポタンパク質パネル報告を行なうために使用されてきた。ＮＭＲ検出器は、オンサイトサポートを伴う中央試験施設に設置されていた。ノースカロライナ州のローリーに位置するリポサイエンス社から市販されているリポプロファイル（登録商標）報告は、患者が冠状動脈疾患（「ＣＡＤ」）を患うリスクを評価し且つＮＭＲ誘導（定量解析）リポタンパク質測定平均低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径及びＬＤＬ粒子数を与えるリポタンパク質パネルである。後者は濃度又は量を（例えば、ｎｍｏｌ／Ｌの濃度単位で）表わしており、前者は、サンプル中でＬＤＬを形成するＬＤＬ粒子の平均サイズを（ｎｍ単位で）表わしている。ＨＤＬ及びＶＬＤＬサブクラス測定を行なうこともできる。これについては、ｗｗｗ．ｌｉｐｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ．及び特定のリポタンパク質サブクラスパラメータの典型的な報告に関する米国特許第６，５７６，４７１号を参照されたい。この特許の内容は、あたかも本明細書中に十分に記載されているように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００４】
Ｏｔｖｏｓに対して付与され且つ「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ｂｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄａｔａ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」と題された米国特許第４，９３３，８４４号及びＯｔｖｏｓに対して付与され且つ「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｃｌａｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題された米国特許第５，３４３，３８９号に記載されるように、体外血漿又は血清サンプル中の複数の異なるリポタンパク質成分を同時に取得して測定するためにＮＭＲ分光評価技術を使用できることは既知である。また、「Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｆ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｘ  Ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ａｎｄ  Ｓｅｒｕｍ」と題された米国特許第６，６１７，１６７号及び「Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ＣＨＤ  Ｒｉｓｋ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｔｈａｔ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  Ｇｒａｄｉｅｎｔｓ  ｏｆ  ＬＤＬ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｃｒｅｔｅ  Ｓｉｚｅ」と題された同時係属・譲渡の米国仮特許出願第６０／５１３，７９５号も参照されたい。前記全ての特許及び特許出願の内容は、あたかも本明細書中に十分に記載されているように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００５】
当業者に周知であるように、ＮＭＲ検出器は、ＲＦ増幅器と、ＲＦ励起コイル（例えば、サドル又はヘルムホルツコイル）を有するＮＭＲプローブと、低温冷却された高磁場超伝導マグネットと、マグネットボアの底部からマグネットボア内の所定の解析位置までサンプルを連続的に流すように方向付ける密閉流路とを含む。ＮＭＲ検出器は、一般に、比較的小さい容積内に生成される磁場レベルを減少させることができる磁気（及び／又はＲＦ）シールドされたハウジング内に収容された高磁場マグネットである。ＮＭＲ検出器は、カリフォルニア州のパロアルトに本社を有するＶａｒｉａｎ社及びマサチューセッツ州のビルリカに位置するＢｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社から市販されている。
【０００６】
動作時、血漿及び／又は血清サンプル中のリポタンパク質を評価するため、オペレータは患者サンプルをサンプルトレイ内に配置し、また、電子読取器は、一般にサンプルトレイ上のバーコードを使用してサンプルを患者に関連付ける。サンプルは、サンプル容器から吸引され、ＮＭＲ検出器を貫通して延びる流路を通じて流れるように方向付けられる。詳細なリポタンパク質解析のため、ＮＭＲ検出器は、陽子ＮＭＲスペクトルの化学シフト領域内で複数のＮＭＲ分光誘導信号の振幅を決定するために１〜５分間にわたってサンプルを解析する場合がある。これらの信号は、複合信号又は複合スペクトルの逆重畳によって得られるとともに、患者が冠状動脈疾患又は心疾患を有する又は発現するリスクを評価するために所定の試験基準と比較される。
【０００７】
従来、その全てが中央試験施設に配置された複数のＮＭＲスペクトロメータは、血漿サンプルに関してリポタンパク質解析を実行してリポプロファイル（登録商標）試験報告を生成するために使用されてきた。ＮＭＲスペクトロメータは、ローカルであるが遠隔のコンピュータ（このコンピュータはスペクトロメータとは異なる部屋にある）と通信を行ない、それにより、遠隔コンピュータは、ＮＭＲスペクトルを取得してＮＭＲスペクトルを解析し、定量リポタンパク質値を伴う患者診断報告を生成することができる。残念ながら、オペレータは、手動で入力された品質管理サンプルを使用して機器の調整を手動で実行し、線幅を調整する。また、サンプルハンドラは、ＮＭＲスペクトロメータと通信を行なわず、処理問題をシステムに電子的に知らせることができない。ＮＭＲスペクトロメータシステムは、複雑であり、一般に専用の現場熟練した動作管理を要する。
【０００８】
以上に鑑みると、１つ以上の遠隔位置で大容量定量臨床用途において使用できる改良されたＮＭＲ解析器の必要性が依然としてある。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の特定の実施形態は、ＮＭＲ解析器を確実に動作させるための専用のオンサイトＮＭＲサポートスタッフ及び／又は必要以上の技術者サポートを必要とすることなく使用できる自動ＮＭＲ臨床分析器を提供することに関するものである。自動ＮＭＲ臨床解析器は、体外診断において使用できる定量解析測定値を得るように構成することができる。幾つかの実施形態において、自動ＮＭＲ解析器は、医療装置に関する２１  ＣＦＲ（例えば、２１  ＣＦＲ８２０及び２１  ＣＦＲ１１）における連邦規定を含む適用可能な連邦規定に記載されるような政府の医療規制要件を満たすように構成することができる。
【００１０】
幾つかの実施形態において、ＮＭＲ解析器は、手動による支援の必要性を減少させ且つ自動動作を与える選択された動作パラメータ「オンザフライ」を監視して調整することができる。ＮＭＲ解析器は、ＮＭＲスペクトロメータ及び／又は遠隔制御システムと通信するインタラクティブなサンプルハンドラを含むことができる。ＮＭＲ臨床解析器は、自動解析器を動作させるために必要なオペレータの入力又は労力の量を減らしつつ、バイオサンプルの大容量スループットでの診断試験のために確実に動作して定量化された臨床測定値を得るように構成することができる。ＮＭＲ解析器は、アメリカ食品医薬品局（「ＵＳＦＤＡ」）及び／又は対応する外国の機関からのＰＭＡ（上市前承認）及び／又は５１０（ｋ）承認を得ることができるように構築し及び／又は構成することができる。
【００１１】
特定の実施形態は、臨床ＮＭＲ体外診断解析器を動作させる方法に関する。方法は、（ａ）臨床ＮＭＲ解析器の選択された機器及び／又は環境動作試験状態に関連するデータを電子的に監視する監視ステップと、（ｂ）監視されたデータに基づいて、選択された試験条件が所望の動作範囲内にあるかどうかを電子的に決定する決定ステップと、（ｃ）電子的に決定する前記決定ステップにより得られたデータに基づいて、臨床ＮＭＲ解析器の選択された構成要素の動作パラメータを自動的に調整する調整ステップと、（ｄ）１つのバイオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを得る取得ステップと、（ｅ）得られたＮＭＲスペクトルを解析して、バイオサンプルの目標臨床測定値を生成するステップとを含む。
【００１２】
他の実施形態は臨床ＮＭＲ体外診断解析器に関するものである。解析器は、（ａ）臨床ＮＭＲ解析器に関連するＮＭＲ分光機器の高磁場超伝導マグネットのマグネットボア内へバイオサンプルを自動的に導入するように構成された自動サンプルハンドラと、（ｂ）バイオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを自動的に得るための手段と、（ｃ）選択された動作パラメータに関連するデータを自動的に且つ電子的に感知して、ＮＭＲ診断解析器の試験条件が目標動作範囲内にあることを検証するための手段と、（ｄ）検証された試験条件に基づいて、選択された動作パラメータを自動的に且つ電子的に調整するための手段とを含む。
【００１３】
幾つかの実施形態は、（ａ）臨床ＮＭＲ解析器に関連するＮＭＲ分光機器の高磁場超伝導マグネットのマグネットボア内へバイオサンプルを自動的に導入するように構成された自動サンプルハンドラと、（ｂ）ＮＭＲ分光機器と電子通信する制御回路と、（ｃ）臨床ＮＭＲ解析器内に配置され、前記制御回路と通信するとともに、選択された動作パラメータに関連するデータを検出して、ＮＭＲ診断解析器の選択された条件が目標動作範囲内にあることを検証するように構成された複数の電子センサとを含む臨床ＮＭＲ体外診断解析器に関するものである。臨床ＮＭＲ解析器は、それが目標プロセス制限内で動作するように、前記電子センサによって供給されたデータに基づいて、選択された動作パラメータを自動的に且つ電子的に調整するように構成されている。
【００１４】
更に他の実施形態は、臨床ＮＭＲ体外診断解析器を自動化するためのコンピュータプログラムプロダクトに関する。コンピュータプログラムプロダクトは、その内部にコンピュータ可読プログラムコードが具現化されたコンピュータ可読記憶媒体を含む。コンピュータ可読プログラムコードは、（ａ）臨床ＮＭＲ体外診断解析器のための自動自己診断品質管理試験及び／又は較正試験を自動的に実行するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、（ｂ）動作中に経時的にＮＭＲ体外診断解析器の選択された動作パラメータを自動的に且つ電子的に監視するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードとを含む。
【００１５】
更に他の実施形態は、（ａ）不希釈バイオサンプルの陽子ＮＭＲ複合スペクトルを得ることにより、また、（ｂ）スペクトル参照及び／又はアライメントのために陽子ＮＭＲスペクトルの所定のダブレット領域を使用してＮＭＲ複合スペクトルのスペクトル逆重畳を生成することにより、不希釈血漿及び／又は血清を解析する方法に関する。
【００１６】
不希釈バイオサンプルは純粋な血清であってもよく、ダブレットは、陽子ＮＭＲスペクトルの約１．３ｐｐｍにほぼ中心付けられる乳酸ダブレットを含んでもよい。不希釈サンプルはグルコースを含む血清であってもよく、ダブレットは、ＮＭＲスペクトルの約５．２ｐｐｍにほぼ位置される血清中のグルコースからのアノマー陽子信号であってもよい。
【００１７】
他の実施形態は、不希釈血漿及び／又は血清を解析するためのコンピュータプログラムプロダクトに関する。コンピュータプログラムプロダクトは、その内部にコンピュータ可読プログラムコードが具現化されたコンピュータ可読記憶媒体を含む。コンピュータ可読プログラムコードは、（ａ）不希釈バイオサンプルの陽子ＮＭＲ複合スペクトルを得るように構成されるとともに、前記陽子ＮＭＲ複合スペクトルがＣａＥＤＴＡピークを欠いているコンピュータ可読プログラムコードと、（ｂ）スペクトル参照及び／又はアライメントのために陽子ＮＭＲスペクトルの所定のダブレット領域を使用してＮＭＲ複合スペクトルのスペクトル逆重畳を生成するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードとを含む。
【００１８】
更に他の実施形態は、（ａ）それぞれのバイオサンプルを入力ポートへと連続的に供給するための自動サンプルハンドラと、（ｂ）前記自動サンプルハンドラによって供給されるそれぞれのバイオサンプルを連続的に流すように構成され、非磁性の硬質で略真っ直ぐなフローセルを含む密閉流路を含み、（ｃ）ＮＭＲフロープローブと通信するとともに、マグネットボアを有する高磁場低温冷却超伝導マグネットを含むＮＭＲ検出器を含み、前記フロープローブが前記マグネットボア内にほぼ位置するように構成され、真っ直ぐな前記フローセルは、マグネットボア内へと延び且つ動作中にサンプルをマグネットボアの上端からマグネットボア内へと連続的に流すべく構成されて寸法付けられ、（ｄ）バイオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを取得して解析することによりそれぞれのバイオサンプルの所望の定量的及び／又は定性的測定値を決定するためのコンピュータプログラムコードを含むプロセッサを含む臨床ＮＭＲ体外解析器に関する。
【００１９】
本発明の幾つかの実施形態は、臨床ＮＭＲ解析器のネットワークシステムに関する。システムは、（ａ）異なる使用サイトに配置された複数の臨床ＮＭＲ解析器と、（ｂ）複数の臨床ＮＭＲ解析器と通信する少なくとも１つの遠隔制御（サービス／サポート）システムとを含む。少なくとも１つの遠隔制御システムは、各臨床ＮＭＲ解析器に関連する選択されたローカル動作パラメータを監視するように構成されている。
【００２０】
幾つかの実施形態において、遠隔システムは、機器・定量試験結果の信頼性を高めるために、ローカルＮＭＲ解析器を監視し、試験データが破損する前にダウン時間を抑制し及び／又はプロセス変数を特定して訂正する。ローカル及び／又は遠隔システムは、所定のプロセスパラメータデータ、サービス履歴、寒剤使用、患者試験データなどを監視するように構成することができる。
【００２１】
幾つかの実施形態において、ローカルシステムは、プロセス変動を監視して特定するとともに、適切な修正動作／調査のために遠隔システム（ローカル及び／又は遠隔サイト）に対して送られる警報を発するように構成することができる。他の実施形態において、遠隔システムは、プロセス変動を監視するとともに、遠隔サイトにいるサービス／サポート技術者に対して警報を発することができる。ローカル監視と遠隔監視との組み合わせを使用することもできる。遠隔ステーションは、各ローカル使用サイトで必要とされるオペレータ知識及び／又は技術サポートを減らすことができ、それにより、比較的経済的な動作コストをもってフィールドサイトで多くの臨床解析器を使用することができる。
【００２２】
ローカルシステムは、選択された動作パラメータの電子的な履歴ファイルを生成して記憶してもよい。電子的な履歴ファイルは前記遠隔システムによりアクセスされるように構成することができる。ローカル及び／又は遠隔システムは、プロセス変数を自動的に監視するとともに監視されたプロセス変数の測定値に対応するデータを統計的に解析することにより自動品質管理解析（例えばパラメータを３シグマに維持し、及び／又は、幾つかの実施形態では、６シグマプロセス限界に維持する）を行なうように構成されてもよい。幾つかの実施形態において、ローカルシステムは、監視されたデータに応じて、動作機器を自動的に調整し、プロセス変数を所定の統計的変動内に維持するように構成することができる。
【００２３】
幾つかの実施形態において、臨床ＮＭＲ解析器は、ＮＭＲラインシェイプの高さ及び／又は幅が所望の範囲から外れるときにＮＭＲラインシェイプのスケーリングを自動的に調整するように構成することができる。ローカルシステムは、ＲＦ励起パルス出力を監視することができるとともに、ＲＦ励起パルス出力が所望の動作範囲外となり及び／又は所定量及び／又はパーセンテージを超えてパルス毎に変化する場合にＲＦ励起パルス出力を自動的に調整することができる。特定の実施形態において、臨床ＮＭＲ解析器は、ＲＦパルスの出力変化が所定量よりも大きいときに得られたＮＭＲ信号データを無効にするように構成することができる。
【００２４】
他の実施形態は、患者バイオサンプルの診断臨床報告のためのＮＭＲ誘導定量測定データを生成する方法に関する。方法は、（ａ）複数の異なる臨床サイトで対象のバイオサンプルをマグネット及びボアを備えるＮＭＲ分光機器を有するＮＭＲ解析器内へ自動的に連続して導入する（ＮＭＲ解析器内にバイオサンプルを連続的に流す密閉流路へ吸引することにより実行できる）ステップと、（ｂ）１つの患者識別子を対応する患者バイオサンプルに対して自動的に関連付けるステップと、（ｃ）診断報告のためにバイオサンプルのＮＭＲ誘導定量測定値を得る取得ステップと、（ｄ）遠隔監視システムから異なる臨床サイトでＮＭＲ解析器を自動的に監視するステップとを含む。
【００２５】
幾つかの実施形態において、方法は、特定の患者バイオサンプルを解析する方法を原位置で解析器／ユーザが決定できるようにするステップを含むことができる。前記取得ステップは、体外の血漿及び／又は血清サンプル中のリポタンパク質のＮＭＲ誘導濃度測定値を決定することを含む。
【００２６】
特定の実施形態において、自動臨床ＮＭＲ解析器は、自動サンプルハンドリングアセンブリと、ＮＭＲスペクトロメータと、ＮＭＲプローブと、ＮＭＲスペクトロメータへのサンプル流路とを含むモジュールアセンブリを有して構成されており、これらはそれぞれ、解放可能に取り付けられ且つその相手側のモジュール構成要素と共に動作するように構成されており、それにより、修理及び／又は現場交換を容易に行なうことができる。
【００２７】
臨床ＮＭＲ解析器は、始動時に自動自己診断品質管理試験を自動的に実行するように構成されている。解析器は、患者のそれぞれのバイオサンプルのＮＭＲ誘導定量測定値に基づいて患者がＣＨＤを有する及び／又は発現するリスクを決定するように構成されたコンピュータプログラムコードを含んでもよく、及び／又は、患者のそれぞれのバイオサンプルのＮＭＲ誘導定量測定値に基づいて患者がＩＩ型糖尿病を有する及び／又は発現するリスクを決定するように構成されたコンピュータプログラムコードを含んでもよい。
【００２８】
更なる他の実施形態は、バイオサンプル中のリポタンパク質成分に関するデータを得るための臨床ＮＭＲ体外診断装置に関する。装置は、（ａ）複数の体外血漿及び／又は血清サンプルを含む自動サンプルハンドラシステムと、（ｂ）自動ハンドラシステムと通信し、体外血漿及び／又は血清サンプルのＮＭＲ複合スペクトルを連続的に取得するＮＭＲスペクトロメータと、（ｃ）所望時にＮＭＲスペクトロメータ内へと及びＮＭＲスペクトロメータから繰り返し制御可能に流れるように構成された有効な制御材料のうちの少なくとも１つのサンプルと、（ｄ）有効な制御材料のデータを受けるように構成されたプロセッサとを含む。プロセッサは、（ａ）有効な基準制御材料のスペクトルの演繹的な単一の基本セットを規定するように構成されたコンピュータプログラムコードと、（ｂ）有効な制御材料のＮＭＲスペクトルを得るように構成されたコンピュータプログラムコードと、（ｃ）有効な制御材料の得られたＮＭＲスペクトルのＣＨ3領域のスペクトル逆重畳を行なうように構成されるとともに、ＣＨ3領域のスペクトル逆重畳に関連するデータと有効な制御材料の演繹的スペクトルに関連するデータとを比較して、ＮＭＲ解析器が適した動作状態にある及び／又は診断試験動作できる状態にあるかどうかを決定するコンピュータプログラムコードとを含む。
【００２９】
本発明を考慮すれば当業者に分かるように、本発明の実施形態は、方法、システム、装置及び／又はコンピュータプログラムプロダクト又はこれらの組み合わせを含んでもよい。
【００３０】
本発明の前記目的及び他の目的並びに態様については、以下に記載の明細書で詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下、本発明について更に十分に説明する。以下には、本発明の実施形態が示される。しかしながら、本発明は、異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に示される実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、この開示内容が十分で完全であり且つ本発明の範囲を当業者に対して十分に伝えるように与えられている。図面中、同様の参照符号は全体にわたって同様の要素を示しており、また、幾つかの構成要素、ライン、形態の厚さ、サイズ、寸法は、明確にするために誇張されている場合がある。図面に示され又は請求項に記載された動作及び／又はステップの順序は、それ以外に述べられていなければ与えられる順序に限定される意図はない。図中の破線は、それが使用されている場合、それ以外に具体的に述べられていなければ、そのように示された形態、動作又はステップが随意的であることを示す。
【００３２】
言うまでもなく、層、領域又は基板などの形態が他の形態又は要素の「上」にあると言われている場合には、それが他の特徴又は要素上に直接あってもよく、あるいは、介在する形態及び／又は要素が存在していてもよい。一方、要素が他の形態又は要素の「上に直接に」あると言われている場合には、介在要素が存在しない。また、形態又は要素が他の形態又は要素に対して「接続されている」、「取り付けられている」又は「結合されている」と言われている場合には、それが他の要素に対して直接に接続され、取り付けられ又は結合されてもよく、あるいは、介在要素が存在していてもよいことは言うまでもない。一方、形態又は要素が他の要素に対して「直接に接続されている」、「直接に取り付けられている」又は「直接に結合されている」と言われる場合には、介在要素が存在しない。１つの実施形態に関して説明し或いは示すが、そのように説明され或いは示される形態は他の実施形態に対して適用できる。
【００３３】
他に規定されていなければ、本明細書で使用される全ての用語（専門用語及び科学用語を含む）は、本発明が属する技術における当業者により共通に理解されている意味と同じ意味を有する。また、用語、例えば一般に使用されている辞書で定められている用語は、関連技術及び本出願に即した意味と一致する意味を有するものと解釈されるべきであり、また、本明細書で理想的な或いは過度に形式的な意味で明確に規定されていなければ、そのように解釈されるべきではないことは言うまでもない。本明細書で使用される用語「及び／又は」は、関連して記載された１つ以上の項目の任意の組み合わせ及び全ての組み合わせを含む。
【００３４】
本明細書で使用される単数形「１つの（ａ，ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈がそれ以外に明確に示していなければ、複数形も同様に含むものである。また、言うまでもなく、用語「含む」及び／又は「含んでいる」は、本明細書で使用される場合、述べられている特徴、整数、ステップ、動作、要素及び／又は構成要素の存在を特定しているが、１つ以上の他の特徴、整数、ステップ、動作、要素、構成要素及び／又はそのグループの存在又は付加を除外するものではない。
【００３５】
用語「バイオサンプル」としては、生の形態の及び／又は準備してある血液、血漿、血清、尿、脳、脳脊髄液（ＣＳＦ）、リンパ液サンプル、便サンプル、組織、及び／又は、体液が挙げられる。バイオサンプルは、任意の対象被検体からのものであってもよい。本発明においては、被検者は、任意の動物の被検体であってもよく、好ましくは哺乳類の被検体（例えば、人間、犬、猫、牛、山羊、羊、馬、齧歯動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット或いはその他のもの）、豚、霊長類、猿及び／又はウサギ目の動物）である。動物は、自然に発生しようとも、遺伝子組み換え又は遺伝子操作されようとも、及び／又は、実験室で生活様式が変更され及び／又は食生活が変更され又は薬物療法された動物バリエーションであるとにかかわらず、実験動物又は非実験動物であってもよい。
【００３６】
データ測定に関する用語「臨床」は、治療目的又は診断目的で使用できる、一般的には診断目的で使用できる定性測定及び／又は定量測定を意味しており、また、行なわれる試験又は管轄に応じて、正確を期して適切な規制ガイドラインを満たしている。ＮＭＲ解析器に関する用語「臨床」は、明細書の先の「課題を解決するための手段」において記載されている。
【００３７】
用語「自動」は、そのように記載された動作のほぼ全て或いは全てを、人間のオペレータの積極的な手動入力を要することなく実行できることを意味しており、一般的には、動作をプログラムで管理及び／又は実行できることを意味している。用語「電子的な（電子）」は、システム、動作又は装置が、任意の適当な電子的媒体を使用して通信できること、一般的には遠隔的であってもよい制御システムと１つ以上のローカルＮＭＲ解析器との間のコンピュータネットワークを使用した通信のプログラム制御を使用することを意味している。
【００３８】
用語「コンピュータネットワーク」は、１つ以上のローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）や広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含み、特定の実施形態では、プライベートイントラネット及び／又はパブリックインターネット（ワールドワイドウェブ又は「ウェブ」としても既知である）含んでもよい。用語「ネットワーク」システムは、１又は複数のローカル解析器が少なくとも１つの遠隔（ローカル及び／又はオフサイト）制御システムと通信できることを意味している。遠隔制御システムは、ＮＭＲ臨床解析器から分離されたローカル「クリーン」ルーム内に保持されてもよく、また、ＮＭＲ臨床解析器と同じバイオハザード制御要件／関連に晒されない。
【００３９】
当業者であれば分かるように、本発明は、装置、方法、データ又は信号処理システム、及び／又は、コンピュータプログラムプロダクトとして具現化されてもよい。したがって、本発明は、全体的にソフトウェアの実施形態、又は、ソフトウェア態様とハードウェア態様とを組み合わせた実施形態の形を成してもよい。また、本発明の特定の実施形態は、その内部にコンピュータ使用可能プログラムコード手段が具体化されたコンピュータ使用可能な記憶媒体上のコンピュータプログラムプロダクトの形態を成してもよい。ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光記憶装置、又は、磁気記憶装置を含む任意の適当なコンピュータ可読媒体が利用されてもよい。
【００４０】
コンピュータ使用可能媒体又はコンピュータ可読媒体は、電子的媒体、磁気的媒体、光学的媒体、超伝導磁気的媒体、赤外線媒体であってもよく、あるいは、半導体システム、装置、デバイス、又は、伝播媒体であってもよいが、これらに限定されない。コンピュータ可読媒体の更に特定の例（不完全なリスト）は、以下のもの、すなわち、１つ以上のワイヤを有する電子接続、ポータブルコンピュータディスケット、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラマブル読み取り専用モメモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、光ファイバ、及びポータブルコンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）を含む。なお、コンピュータ使用可能媒体又はコンピュータ可読媒体は、紙であってもよく、又は、その上にプログラムが印刷される他の適当な媒体であってもよい。なぜなら、プログラムは、例えば紙又は他の媒体の光学的走査により電子的に取得した後にコンパイルして解釈し或いは必要に応じて適当な方法で処理できるとともに、その後にコンピュータメモリ内に記憶できるからである。
【００４１】
本発明の動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ（登録商標）Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｐｙｔｈｏｎ、Ｌａｂｖｉｅｗ、Ｃ＋＋又はＶｉｓｕａｌＢａｓｉｃなどのオブジェクト指向プログラミング言語で書き込まれてもよい。しかしながら、本発明の動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、「Ｃ」プログラミング言語又はアセンブリ言語などの従来の手続き型プログラミング言語で書かれてもよい。プログラムコードは、ユーザのコンピュータ上で全体的に実行してもよく、ユーザのコンピュータ上で部分的に実行してもよく、ユーザのコンピュータ上でスタンドアロンソフトウェアパッケージとして部分的に実行してもよく、また、遠隔コンピュータ上で部分的に或いは遠隔コンピュータ上で全体的に実行してもよい。後者のシナリオにおいて、遠隔コンピュータは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）又は広域ネットワーク（ＷＡＭ）を介してユーザのコンピュータに接続されてもよく、あるいは、接続は、（例えば、インターネットサービスプロバイダを使用するインターネットを介して）外部コンピュータに対して行なわれてもよい。
【００４２】
本図面の特定のフローチャート及びブロック図は、本発明に係る解析モデル及び評価システム及び／又はプログラムの可能な実施のアーキテクチャ、機能、及び動作を示す。この点に関し、フローチャート又はブロック図の各ブロックは、特定の論理機能を実施するための１つ以上の実行可能な命令を含むモジュール、セグメント、動作、又は、コードの一部を表わしている。なお、幾つかの他の実施において、ブロックに記された機能は、図面に示された順序以外の順序で生じてもよい。例えば、連続的に示された２つのブロックは、実際には、ほぼ同時に実行されてもよく、あるいは、ブロックは、時として、関連する機能に応じて逆の順序で実行されてもよい。
【００４３】
本発明の実施形態は、任意の体外バイオサンプルを解析するために使用されてもよい。バイオサンプルは、液体、固体、及び／又は、半固体の形態を成していてもよい。バイオサンプルは、組織、血液、生物流体、バイオソリッドなどを含んでもよい。しかしながら、前述したように、自動臨床ＮＭＲ解析器は、体外血清及び／又は血漿サンプル中のリポタンパク質データを解析するのに特に適していてもよい。リポタンパク質クラスのラインシェイプにおける人間同士の間の小さな変化は、これらのリポタンパク質クラスのそれぞれの中に存在することで知られるサブクラス異成分によって引き起こされる。図１は、リポタンパク質の多数のサブクラスにおけるラインシェイプ及び化学シフト（位置）を示す。図１に示されるように、異なるサブクラス間の化学シフト及びラインシェイプの差異は、主要なリポタンパク質クラス間の差異よりも十分に小さいが、完全に再現可能である。したがって、個人の血漿からのＮＭＲ信号間の差異は、血漿中に存在するサブクラスからの脂質共振の振幅の差によって引き起こされ、また、前記脂質共振の振幅の差は血漿中における脂質濃度に比例する。これが図２に示される。図２には、血漿サンプルのＮＭＲ化学シフトスペクトルが示される。図２において、メチル（ＣＨ3）陽子６０により生じるスペクトルピーク（実線で示される）は、血清サンプルに関して示される。図２のスペクトルピーク６１（破線で示される）は、図１の特定のサブクラスにより例示的に示されるように、主要クラスＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ、タンパク質、キロミクロンのリポタンパク質サブクラスにより生み出されるＮＭＲ信号の算術的合計によって生成される。図から分かるように、全体の血漿スペクトルのラインシェイプは、血漿サンプル中におけるその相対濃度に伴って（時として動的に）その振幅が変化するリポタンパク質サブクラスの相対量に依存している。
【００４４】
血漿サンプル全体の観察されるＣＨ3ラインシェイプは、それらの成分リポタンパク質クラスの脂質信号の適切に加重された合計により厳密にシミュレートされるため、任意のサンプル中に存在するこれらの成分の濃度を抽出することができる。これは、観察される血漿ＮＭＲスペクトルと計算された血漿スペクトルとの間に最良の適合を与える重み係数を計算することにより達成される。一般的に言えば、ＮＭＲリポタンパク質解析のプロセスは、以下のステップにより、すなわち、（１）対象の血漿又は血清の「純粋な」個々の成分リポタンパク質クラス及び／又はサブクラスのそれぞれにおけるＮＭＲ「基準」スペクトルの取得及び／又はその関連するグループ分け、（２）基準スペクトルを得るために使用される測定条件とほぼ同じ測定条件を使用した、１つのサンプルにおける血漿又は血清ＮＭＲスペクトル全体の取得、及び（３）対応するリポタンパク質基準の濃度の倍数として表わされる各リポタンパク質成分の濃度を与えるための、成分クラス及び／又はサブクラスに関するＮＭＲスペクトルのコンピュータ逆重畳（又は関連するそのグループ分け）、により行なうことができる。
【００４５】
手続きはリポタンパク質クラスに関して実行できるが、リポタンパク質サブクラスにおいてプロセスを実行すると、計算されたラインシェイプとＮＭＲラインシェイプとの間の誤差を減らすことができ、したがって、各クラスのサブクラスプロファイルの同時決定を可能にしつつ測定の精度を高めることができる。化学シフト及びサブクラスラインシェイプにおける差異は小さいため、特定の用途においては、各サブクラスの基準スペクトルと血漿スペクトルとを正確にアライメントすることが重要となる場合がある。
【００４６】
これらのスペクトルのアライメントは、リポタンパク質スペクトルにおける場合と同じ態様で温度などの環境変数やサンプル組成に対して応答することで既知であるスペクトルにおける制御ピークのアライメントにより達成できる。既知であるように、そのような１つの適したアライメントピークは、準備された（希釈された）サンプル混合物中で見出されるＣａＥＤＴＡにより生み出されるピークであるが、他のＥＤＴＡピーク又は適当なピークが利用されてもよい。スペクトルのアライメントにより、サブクラスのラインシェイプ及び化学シフトの僅かな変化を利用して、より高い精度及びサブクラスプロファイルが生み出されてもよい。
【００４７】
これらの方法の更なる説明は、Ｏｔｖｏｓに対して付与された米国特許第４，９３３，８４４号及び第５，３４３，３８９号において見出すことができる。ラインシェイプ適合プロセスで使用される計算（すなわち、既知の関数の加重合計に関する未知の関数の最小二乗適合）は、周知であり、数値解析の多くの教科書、例えばＦ．Ｂ．Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄによる「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」（第２刊、３１４−３２６頁、５３９−５６７頁、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９７５）に記載されている。
【００４８】
検証制御材料及び動作状態評価
従来、始動又は定期的な品質アセスメントの一環として、少なくとも２つのタイプ／レベルの制御材料サンプルがＮＭＲスペクトロメータに導入されるとともに、品質管理検査において期待される結果に適合させるために複数のＮＭＲ誘導リポタンパク質パラメータが評価された（記憶された値と比較して）。
【００４９】
本発明の幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの検証制御材料サンプルに関してスペクトルのＣＨ3領域又は他の適した領域のスペクトル逆重畳を行なうことにより、予め検討された複数の変数を１つの変数へと減らすことができるということが考慮される。検体ＮＭＲラインシェイプは、負でない制約をもって多変量解析を使用して逆重畳することができる。これについては、Ｌａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，Ｈａｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．による「Ｓｏｌｖｉｎｇ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅｓ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ」ペンシルベニア州のフィラデルフィア：ＳＩＡＭ，１９９５，１６０−１６５頁）を参照されたい。
【００５０】
検体スペクトル配列は、Ｐi0で示される「ｍ」個（ｉ＝１，２．．．．ｍ）の不連続データ点から成る。有効制御スペクトルＰi0をｎ個の成分スペクトルの一次結合と適合させるための方法は、成分ｊの寄与に対応する係数ｃj及びサンプル血漿スペクトルの虚部に対応する係数ｃPIのセットが存在し、それにより、各データ点毎にＰi0≒ＰiCとなるという前提に基づいている。ここで、
方程式（１）
【数１】
2007531884.tif 000003
である。
【００５１】
最良の適合は、Ｖjがコンピュータに記憶された有効制御スペクトル配列の単一の（ｊ＝１）基本セットだけを表わしているという点を除き米国特許第６，６１７，１６７号に既に記載されている方法と類似する方法で２乗平均平方根誤差を最小にすることにより得ることができる。この特許の内容は、あたかも本明細書中に十分に記載されているかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５２】
記憶された有効制御スペクトルに応じたＣＨ3領域の制御スペクトルの適合の相関係数ｒは、解析器の状態の受容性を決定して臨床データを取得するために係数ｃjと共に使用される。特定の実施形態において、ｒ及びｃjの両方は、実行可能な限り及び／又は可能な限り１．０に近くなるように選択できる。１．０からの偏りにおいて許容できる限界は、ＣＬＩＡにより義務付けられる標準的治療法に一致するように定めることができる。
【００５３】
「検証制御材料サンプル」というフレーズは、既知の基準サンプルの演繹的又は既知の測定値のことである。この場合、既知のサンプルは、機器及び解析ソフトウェアを使用して評価を受けているサンプルのタイプに対応している（どんな生物タイプでも、すなわち、血漿又は血清、尿などであっても）。制御材料のスペクトルのＣＨ3領域のスペクトル逆重畳は、有効な既知の制御サンプルの記憶されたスペクトルの単一の基本セットを使用して実行することができる。したがって、既知の検証サンプルを解析することができるとともに、その関連する値を既知の値又は制御値として記憶することができる。定期的に、検証制御サンプルをＮＭＲシステムにより再解析することにより、試験値が記憶された値（期待値）と一致していることを確かめることができる。ＮＭＲ解析器は、システムを再較正できるように、所定の基準からの過度の逸脱が存在するときにはフラグ立てする或いは警告を行なうように構成することができる。
【００５４】
検証制御サンプル及び検証制御プロトコルは、一般に、始動時（各シフト又は毎日）に実行でき、及び、必要に応じて更に増大された間隔で実行できる。増大された間隔は、未知のサンプルが通常の限界の外側で定量化され及び／又は他の自動的に検出されて監視されたパラメータに関して定量化される場合には、陽子ＮＭＲスペクトルラインシェイプ（幅／高さ）の信号劣化に基づいていてもよい。
【００５５】
希釈されていないサンプル
特定の実施形態において、ＮＭＲ臨床解析器１０（図４）は、希釈されていない（純粋な）血漿及び／又は血清を解析するように構成することができる。残念ながら、ＣａＥＤＴＡピークは、サンプルが希釈されていない血清の場合には現れない場合があり、これが逆重畳のためのスペクトル参照を妨げる可能性がある。したがって、特定の実施形態においては、図３Ｂに示されるように、血清の陽子ＮＭＲスペクトルにおいて約１．３ｐｐｍにほぼ中心付けられる乳酸ダブレット６６が、ＮＭＲ誘導定量解析（例えば、血清サンプルのリポタンパク質定量化）のためのスペクトル参照及びアライメントにおいて使用できる。他の実施形態では、図３Ｃに示されるように、血清中のグルコースからのアノマー陽子信号が約５．２ｐｐｍにおいてダブレット６７として出現する可能性があり、また、このダブレットは、スペクトルアライメントのための固定点として使用（一緒に又は単独で）されてもよい。
【００５６】
臨床解析器のネットワーク
図４に示されるように、本発明の特定の実施形態は、臨床ＮＭＲ解析器１０のネットワークシステム１８に関するものである。ネットワークシステム１８は、少なくとも１つの遠隔システム１５と通信する少なくとも１つの臨床ＮＭＲ解析器１０を含む。一般に、共通のローカル使用サイトに位置された複数の臨床ＮＭＲ解析器１０は、少なくとも１つの遠隔サービス／サポートシステム１５のそれぞれと通信する。少なくとも１つの遠隔システム１５は、各臨床ＮＭＲ解析器１０に関連する選択されたローカル動作パラメータを監視するように構成することができる。幾つかの実施形態において、各ローカルサイトは、互いに及び／又は少なくとも１つの遠隔制御システム１５と通信するように構成されていてもよい複数の（少なくとも２つの）ＮＭＲ解析器１０を含んでもよい。少なくとも１つの遠隔制御システム１５は、複数の異なるローカル解析器１０のための（一般的には、使用サイトにある全てのローカル解析器のための）共通のローカル又はオフサイト制御ステーションとして構成されてもよい。少なくとも１つの遠隔制御システム１５は、１つの或いは選択されたローカル解析器１０と通信するように構成された複数のほぼ独立したステーションであってもよい。他の実施形態において、少なくとも１つの制御システム１５は、図４に随意的に示されるような他のオフサイト制御ステーション１５’と通信してもよい複数の遠隔制御システム１５であってもよい。それぞれの各ローカル解析器１０が１つの共通の遠隔制御システム１５と通信することができ、あるいは、複数のローカル解析器が異なる制御システム及び／又はサイトと通信してもよい。また、ローカル解析器１０は、他のローカル解析器とは無関係に動作するように構成されていてもよく、及び／又は、互いに通信しないように構成されていてもよい。図４において遠隔制御ボックスの周囲に描かれた破線のボックス１５Ｒは、遠隔制御システム１５を現場に（同じ設備に）設置することもできるが、ＮＭＲ臨床解析器自体１０と同じバイオハザード、ラボラトリアクセス／清浄度又は動作の制限を受けないようにＮＭＲ解析器１０から離れて囲まれる部屋１５Ｒ内に設置することもできることを示す。
【００５７】
幾つかの実施形態において、一部のローカル解析器１０は、制御システム１５を使用して、例えば、これに限定されないが関連する場所又は共通のローカルサイトにある制御システムを使用して、直接的に或いは間接的に互いに通信するように構成されていてもよい。通信は、（ａ）モバイル通信及び／又はサテライトシステムを使用して実行されてもよい無線などの電子通信、（ｂ）イントラネットを介した電子通信、（ｃ）インターネットなどのグローバルコンピュータネットワークを介した電子通信であってもよく、及び／又は、（ｄ）ＰＯＴＳ（陸上「一般電話システム」）を使用することもできる。システム１８は、通信システムの組み合わせを使用してもよい。
【００５８】
ローカル解析器１０は、動作中、例えばＮＭＲ解析中及び／又は起動中又は較正モード中にインタラクティブな調整を可能にするような方法で遠隔システム１５により制御されてもよい。このようにして、動作データ及び／又は試験解析データをほぼ「リアルタイム」で遠隔制御システム１５へ中継することができる。ＮＭＲ解析器１０は、「スマートな」監視状態を可能にするために遠隔制御システム１５とインタラクティブに通信するように構成することができる。例えば、ＮＭＲ解析器１０は、試験が被検者にとって完全である場合に制御システム１５に警告する信号を自動的に送ることができ、それにより、制御システム１５は、ＮＭＲ解析器からデータを適時に得ることができるとともに、そのデータを使用して試験報告を生成することができる。
【００５９】
幾つかの特定の実施形態において、システム１８は、ウェブサーバを含むデータ処理システムを含むことができる。特に、データ処理システムは、カリフォルニア州のサンディエゴにあるＬｉｇｈｔｎｅｒ  ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇによるＰＩＣＯＳＥＲＶＥＲ（登録商標）アプライアンス（ｗｗｗ．ｐｉｃｏｗｅｂ．ｎｅｔも参照）などのインターネットアプライアンス、あるいは、Ａｘｉｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓから市販されているウェブサーバ又はＰＩＣＯＷＥＢ，ＲＡＢＢＩＴなどを含むがこれに限定されない他のそのようなウェブサーバであってもよい。データ処理システムは、サポートサイト１５からコマンドを受けることができるとともに、システム１０の特定の動作パラメータを制御する。また、データ処理システムは、コンピュータネットワーク１０と試験管理サイト１５との間に通信リンクを形成するためにＴＣＰスタック及びイーサネット（登録商標）ＮＩＣを含むことができる。
【００６０】
処理システムは、ローカル解析器１０に関する情報を、ローカル装置１０で予め定められ且つ記憶されてもよいウェブページとして管理サイト１５へ供給することができる。そのようなウェブページは、試験特有の情報を組み入れるために動的に生成されてもよい。ウェブページは、クライアント、例えば試験管理サイト１５にあるユーザのウェブブラウザによるユーザ入力を可能にするハイパーテキストマークアップ言語（ＨＴＭＬ）コモンゲートウェイインタフェース（ＣＧＩ）ウェブページであってもよい。ウェブページは、管理サイト１５で管理データ処理システムの動作を制御するように試験管理サイトで実行してもよいＪａｖａ（登録商標）スクリプトやＪａｖａ（登録商標）アプレットなどであってもよく或いはこれらを含んでもよい。当業者であれば分かるように、ウェブサーバとクライアントの間で通信するための他のメカニズムが使用されてもよい。例えば、ローカル装置１０と管理サイト１５との間で通信するための無線マークアップ言語（ＷＭＬ）などの他のマークアップ言語が使用されてもよい。
【００６１】
特定の実施形態において、ウェブサーバ及びウェブクライアントの動作は、ローカル装置１０のウェブサーバから最初のウェブページを要求する管理サイト１５としてのウェブブラウザを含むことができる。そのような要求は、ローカル装置のウェブサーバのＩＰアドレスに対するハイパーテキスト転送プロトコル（ＨＴＴＰ）要求の形態を成していてもよい。ＩＰアドレスは、ローカル装置１０に対して予め割り当てられていてもよく、あるいは、ローカル装置１０がネットワーク１５に接続するときに動的に割り当てられてもよい。したがって、ウェブブラウザは、ローカル装置１０のＩＰアドレスを予め知っていてもよく、あるいは、セットアップ手続きの一部としてＩＰアドレスが知らされてもよい。
【００６２】
ローカル装置１０が最初のウェブページの要求を受けると、ローカル装置は、最初のウェブページと、ウェブブラウザにその現在のウェブページを周期的にリロードさせるＪａｖａ（登録商標）アプレットとを送る。あるいは、状態が更新されるべきときにデータをウェブブラウザへプッシュするための「プッシュ」技術をサーバにより使用することができる。ウェブページがリロードされる速度は、中継された或いは検出されたデータのタイプ及び／又は表示されるウェブページに基づいていてもよい。同様に、速度は、接続が遅いタイプの場合にリフレッシュ速度を減少させることができるように利用されるネットワーク接続のタイプに基づいていてもよい。幾つかの実施形態において、Ｊａｖａ（登録商標）アプレットは、最初のウェブページを用いて１回生成することができる。一方、他の実施形態では、Ｊａｖａ（登録商標）アプレットに各ウェブページを与えることができるとともに、リフレッシュ速度を、与えられる特定のウェブページに基づかせることができる。例えば、試験状態ウェブページよりも少ない頻度でセットアップウェブページをリフレッシュすることができる（又は、全くリフレッシュしない）。
【００６３】
いずれにしても、最初のウェブページがウェブブラウザに対して与えられた後、ローカル装置１０のウェブサーバはウェブページのその後の要求を待つ。要求が受けられると、その要求が、応答ウェブページ中に含まれるべき最後の２つのサンプルのラインシェイプ幅及び／又は高さなどの動作状態問い合わせに対する応答に関するものであるかどうかが決定されてもよい。要求が動作状態問い合わせに対する応答に関するものである場合、ウェブページは、情報を示すように修正されてもよい。いずれにしても、例えばユーザ入力を反映するＣＧＩ要求をウェブブラウザに対して与えることにより、要求が問い合わせのためのパラメータを定めるかどうかが決定されてもよい。そうである場合には、ＣＧＩ仕様に基づいてパラメータが設定されるとともに、要求のＵＲＬに対応するウェブページがウェブブラウザへ戻される。問い合わせが終了する場合には、動作が終了されてもよい。さもなければ、ウェブサーバは、ウェブブラウザからの次の要求を待つ。
【００６４】
幾つかの実施形態において、臨床ＮＭＲ解析器１０は高磁場ＮＭＲ超伝導マグネットを含み、また、遠隔システムは、超伝導マグネットにより生成される磁場の均一性に関するデータを自動的に得る。均一性データは、解析を受けるバイオサンプルのラインシェイプ特性に関するデータを含むことができる（均一性の経時的な低下を示すことができる）。幾つかの実施形態において、ローカルＮＭＲ解析器１０は、選択された動作パラメータの電子的な履歴ファイルを生成して記憶する。ローカルＮＭＲ解析器１０は、各サンプル試験結果及び／又は再試験（拒絶）決定の自動承認を検討して生成するように構成することができる。
【００６５】
履歴ファイルは、遠隔システム１５により電子的にアクセス可能となるように構成することができる。幾つかの実施形態において、ローカル解析器１０及び／又は遠隔システム１５は、プロセス変数を自動的に監視し且つ監視されたプロセス変数の測定値に対応するデータを統計的に解析することにより自動品質管理解析を行なうように構成される。特定の実施形態において、ローカルシステム１０は、監視されたデータに応じた所定の統計的変動内にプロセス変数を維持するように動作機器を自動的に調整するべく構成されている。ローカルシステムは、異常な動作状態が検出されるときに警報を自動的に発するように構成することができる。他の実施形態において、遠隔システム１５は、ローカルＮＭＲ解析器サイト１０で異常な状態が検出されるときに自動的に警報を発するように構成される。ローカル解析器１０は、遠隔システム１５により電子的にアクセス可能な電子的なサービスログ及び／又は電子的なプロセス履歴ログを生成するように構成される。
【００６６】
ローカル解析器１０は、選択された動作パラメータの時間的に関連するデータを所望の間隔で自動的に検出するとともに、その電子的なメンテナンスファイルを生成するように構成することができ、また、ローカルＮＭＲ解析器１０は、遠隔システム１５による電子的な問い合わせのためのそれらの対応するメンテナンスファイルを電子的に記憶するように構成することができる。選択された動作パラメータは、ＮＭＲ信号ラインシェイプ及び／又は１つ以上の患者サンプルのＮＭＲ信号ラインシェイプのスケーリングを含むことができる。メンテナンスファイルは、患者サンプルのＮＭＲ信号が得られたときに測定された選択された動作パラメータに関連付けられる対応する患者サンプル識別子を含んでもよく、また、時間及び／又は日付スタンプ又はデータを含んでもよい。ローカルＮＭＲ解析器１０は、処理された各サンプル毎に選択された動作パラメータの電子的なメンテナンスファイルを生成するように構成することができる。ローカルＮＭＲ解析器１０は、受け入れ患者識別子及び／又はサンプル希釈係数に関連するサンプルデータを（少なくとも一時的に）電子的に記憶することができる。
【００６７】
幾つかの実施形態において、ローカル解析器１０は、１つ以上のバイオサンプルに関して解析されるＮＭＲサンプルデータの電子ログを生成することができ、また、ログは遠隔システム１５によってアクセス可能となるように構成することができる。特定の実施形態において、遠隔システム１５におけるオペレータ又はサービスプログラムは、技術サポートオンサイトをローカル臨床解析器１０に対して送るべき時期を決定する（技術サポートオンサイトのためのサービスを注文する）。
【００６８】
特定の実施形態において、遠隔システム１５は、ローカル臨床ＮＭＲ解析器１０の選択された特徴を自動的に制御する。ローカルＮＭＲ解析器１０は、ＮＭＲ解析における報告フォーマット及び／又はサンプル変数を選択するためにローカルユーザ入力を受け入れ、それによりサイト／領域により報告フォーマットをカスタマイズすることができるようにするユーザインタフェースを有して構成することができる。各ローカル臨床ＮＭＲ解析器サイトにある解析器１０によって生成される患者報告にはサイト識別子を有することができ、また、報告を電子形式で及び／又は紙形式で生成することができる。
【００６９】
行なわれる試験数の監視を助けるため、遠隔システム１５は、各臨床ＮＭＲ解析器１０により所望の間隔にわたって解析される患者サンプルの数に関するデータを自動的に得ることができる。この監視により、遠隔制御システムは、特定のサイトに対してカスタマイズされた予測上の及び／又は実際の必要性に基づいて消耗品をオーダーすることができる。
【００７０】
幾つかの実施形態において、各ＮＭＲ解析器１０は、定量測定を行なうために使用されるＮＭＲ正規化ファクタを参照する所定のコンピュータプログラム機能の電子ライブラリを含むことができる。ＮＭＲ解析器１０は、血漿及び／又は血清サンプル中のリポタンパク質のＮＭＲ誘導濃度測定値を得るように構成することができる。幾つかの実施形態において、ＮＭＲ解析器１０は、血漿及び／又は血清サンプル中のＬＤＬ、ＨＤＬ及び／又はＶＬＤＬサブクラス粒子のうちの１又は複数のＮＭＲ誘導濃度測定値を得るように構成することができ、及び／又は、（ａ）リポタンパク質測定値に基づいて患者がＣＨＤを有する及び／又は発現するリスクを決定し、及び／又は、（ｂ）患者がＩＩ型糖尿病又は他のインスリン抵抗性疾患を有する及び／又は発現するリスクを決定するように構成することができる。
【００７１】
特定の実施形態において、各臨床ＮＭＲ解析器１０は、スタートアップ自己診断及び／又は調節／較正ルーチンを自動的に実行するとともに、これに関する異常データを遠隔制御システム１５へ中継するように構成することができる。臨床ＮＭＲ解析器１０は、機器の調整が指摘されているかどうかを監視するため、経時的に、ＮＭＲ信号ラインシェイプを監視し及び／又はＮＭＲ信号ラインシェイプの高さ及び／又は幅を決定するように構成することができる。例えば、臨床ＭＲ解析器１０は高磁場超伝導マグネットを含み、また、臨床ＮＭＲ解析器は、ＮＭＲ分光磁場を自動的にシム調整して、線幅が所望量を超えて低下する場合に均一性を高めるように構成することができる。
【００７２】
幾つかの実施形態において、臨床ＮＭＲ解析器１０は、バイオサンプルの陽子ＮＭＲスペクトルのＮＭＲラインシェイプの高さ及び／又は幅が所望の範囲から外れるときに当該ＮＭＲラインシェイプのスケーリングを自動的に調整するように構成することができる。
【００７３】
幾つかの実施形態においては、監視された選択された動作パラメータのうちの１つがＲＦ励起パルス出力であってもよい。臨床ＮＭＲ解析器１０は、ＲＦ励起パルス出力が所望の動作範囲外となり及び／又は所定量及び／又はパーセンテージを超えてパルス毎に（及び／又はサンプル毎に）変化する場合にＲＦ励起パルス出力を自動的に調整（ＲＦ増幅器を増大又は減少）するように構成することができる。臨床ＮＭＲ解析器１０は、ＲＦパルスの出力変化が所定量よりも大きいときに得られたＮＭＲ信号データを無視する及び／又は無効にするように構成することができる。幾つかの実施形態において、大きいＲＦ出力変化が検出される場合には、エラーを起こしやすいフラグを無視し及び／又はサンプルデータを無効にするように解析器１０を構成することができる。幾つかの実施形態においては、所望の間隔で解析器１０内に導入される例えばＴＭＡを含有する標準的な溶液などの制御されたサンプルを使用することにより、ＲＦ出力監視の制御の正確さを高めることができる。
【００７４】
ネットワークシステム１８は、ほぼリアルタイムで、少なくとも断続的に、及び／又は、所望の間隔で、動作中にＮＭＲ解析器１０の動作状態に関連する特定のパラメータを監視するように構成することができる。システム１８は、非アクティブ期間（ダウンシフト）中に待機モードに入ってもよいが、寒剤レベルや電子回路過熱などの特定の主要なパラメータを監視してもよい。
【００７５】
自動臨床ＮＭＲ解析器
図５は、体外診断（ＩＶＤ）臨床ＮＭＲ解析器１０の一例の概略図である。図示のように、解析器１０は、ＮＭＲ検出器５０と、密閉流路６５と、自動サンプルハンドラ７０と、オペレーショナルソフトウェア８０ｓを有するコントローラ／プロセッサ８０（ＣＰＵとして示される）とを含む。用語「ＮＭＲ検出器」は、当業者であれば分かるように、ＮＭＲスペクトロメータとして既知である場合もある。ＮＭＲ検出器５０は、マグネットボア２０ｂを有するマグネット、一般的には低温冷却された高磁場超伝導マグネット２０と、フロープローブ３０と、ＲＦパルス発生器４０とを含む。用語「高磁場」マグネットとは、１テスラよりも大きい、一般的には５テスラよりも大きい、より一般的には約９テスラよりも大きいマグネットのことである。約１３テスラよりも大きい磁場は、ある状況では、一部のバイオサンプルの一部の解析において望ましくないかもしれない幅広いラインシェイプを生成する場合がある。フロープローブ３０は、ＲＦパルス発生器４０と通信するとともに、ヘルムホルツコイルなどのＲＦ励起／受信回路３０ｃを含む。しかしながら、当業者であれば分かるように、他の励起／受信回路構成が使用されてもよい。
【００７６】
なお、フローセル６０を使用してバイオサンプルを連続的に流すシステムとして示されるが、他のサンプルハンドラ７０及びバイオサンプル導入手段を使用することができる。例えば、バイオサンプルは、それが対応するチューブ又は他のサンプル容器（図示せず）内に保持されるように処理することができる。幾つかの実施形態において、ＮＭＲ解析器１０の各モジュール部品は、単一のハウジング又は外装体内に取り付けられるように寸法付けられて構成されてもよい。
【００７７】
検出器５０の磁場均一性は、ＨＤＯ  ＮＭＲ信号のスペクトル線幅が０．６Ｈｚを下回るまで約９９．８％Ｄ2Ｏのサンプルに関してシム調整することにより調整できる。Ｄ2Ｏ測定において使用される９０°ＲＦ励起パルス幅は一般に約６〜７マイクロ秒である。他のシミング技術を使用することもできる。例えば、磁場は、信号ラインシェイプ及び／又はその幅あるいは高さに基づいて自動的に調整することができる。当業者に周知であるように、ＮＭＲ検出器５０は、随意的に、マグネットボア２０ｂ内に保持された傾斜磁場コイル４１と通信する傾斜磁場増幅器を含んでもよく、また、マグネットのシム調整を助けるために傾斜磁場システムが使用されてもよい。
【００７８】
動作中、フロープローブ３０はマグネットボア２０ｂ内に保持される。フロープローブ３０は、ボア２０ｂ内のフロープローブＲＦ回路３０ｃを磁場Ｂ0の適切に均一な部分の約＋／−０．５ｃｍ内まで位置付けるように構成されている。また、フロープローブ３０は、バイオサンプル密閉流路６５の一部を形成するフローセル６０を受けるように構成されている。フローセル６０は、一般に、フロープローブ３０のＲＦ回路３０ｃと位置合わせされる大きな保持部６０ｈを含む。フローセル６０は、保持部６０ｈがマグネットボア２０ｂ内にある所定の位置に保持されるとともに、バイオサンプルを保持部６０ｈへと連続的に流すように構成されている。この場合、連続的なバイオサンプルは、流れるストリーム中での二次汚染を防ぐために流体（一般に、エアギャップ）によって分離される。サンプルは、一連のサンプルとして導入されてもよいが、より一般的には、同時に１回で導入（注入）される。バイオサンプルは一般に約１〜５分間にわたって保持部６０ｈ内に保持され、この間に、陽子ＮＭＲスペクトルが得られてサンプル受け入れ番号又は識別子（すなわち患者識別子）に電子的に関連付けられる。フローセル６０は、ＮＭＲ検出器５０の性能を低下させない非磁性体によって形成することができる。一般に、フローセル６０は、適切なグレードのケイ酸塩（ガラス）材料によって形成されるが、セラミックスや高分子などを含む他の磁場に適した無孔材料が使用されてもよい。
【００７９】
ユーザ及び／又はシステム１０がマグネットボア２０ｂ内の状態（すなわち、プローブの位置や漏れなど）を視覚的に監視できるように、磁気的に適した光学観察スコープ（例えば光ファイバシステム）が使用されてもよい（図示せず）。観察スコープは、ボアに対して装着することができ、あるいは、フローセル６０又はフロープローブ３０と一体に形成することができる。同様に、バイオサンプルであろうと、洗剤であろうと、あるいは、寒剤であろうと、流体の漏れを自動的に検出するために少なくとも１つの漏れセンサを配置することもできる。前者の場合、漏れセンサは、流路の寸断によって引き起こされる漏れを検出するために使用でき、また、後者の場合には、ガス検知器タイプのセンサを使用することができる。ガスセンサはプローブから離れて位置させることができる。液体（ヘリウム及び／又は窒素）のレベルを監視して自動供給命令や使用率の増大の確認（マグネットの不具合を指摘してもよい）などを可能にするために寒剤レベルセンサを使用することもできる。
【００８０】
図示の実施形態において、フローセル６０は、一端部が廃棄物容器６１と流体連通しており、他端部がサンプル吸入部７３と流体連通している。特定の実施形態において、解析器１０は、流路６０の長さを短くし及び／又は流路の屈曲部が流れを妨げる可能性を減らすためにほぼ真直ぐな（すなわち、屈曲部が無い）主要部を有するフローセル６０を使用して上端から下端までサンプルを流すように構成されている。幾つかの実施形態では、フローセル６０の全体が真直ぐである。特定の実施形態においては、全体の流路６５がその全長（吸入部から廃棄物容器への排出部までのフローセル６０の上流側及び下流側の部分を含む）にわたって真直ぐでもよい。他の実施形態では、フローセル６０を流路６５のサンプル吸入部に対して接続するためにエラストマーの、一般的には高分子の管路及び／又はチューブ（ＴＥＦＬＯＮを含んでもよい）を使用することができ、また、望み通りに相手側部品に接続するために管路及び／又はチューブが曲げられてもよい。しかしながら、管路／チューブがマグネットボア２０ｂ内へと延びている場合、流路６５のその部分は、フローセル６０に関して前述したように真直ぐになるべく構成されていてもよい。
【００８１】
幾つかの実施形態において、フローセル６０は、保持部６０ｈの上流側及び下流側で約０．５ｍｍ〜約０．８ｍｍの内径を有する。流れ系での詰まりを防止するため、下流側部分は一般に少なくとも約０．８ｍｍである。保持部６０ｈは、約１．０ｍｍ〜約４．０ｍｍの直径を有してもよい。
【００８２】
バイオサンプルは、適切なサンプル体積に設定され、一般的には、血漿又は血清の場合、約０．５ｍｌに設定されてもよい。血漿全体に関しては、約５０〜３００マイクロリットルの小さいサンプルサイズ、一般的には約６０〜２００マイクロリットル、より一般的には約６０〜１００マイクロリットルが望ましいかもしれない。幾つかの実施形態では、ＮＭＲデータ収集及び関連する解析のためにサンプルを保持部６０ｈへ流すため、サンプル流量が約２〜６ｍｌ／分であってもよい。
【００８３】
更に図５を参照すると、自動サンプルハンドラ７０は、適切なサンプル容器７０ｃ内で複数のサンプル７０ｓを保持するように構成されるとともに、それぞれの容器７０ｃ内のサンプル７０ｓを、密閉流路６５内へサンプルを方向付ける吸入部材７２へと与えるように構成されてもよい。サンプルベッド７１は約５０〜１００個のサンプルを容器内に保持してもよい。幾つかの実施形態において、ベッド７１は、随意的に、冷蔵された或いは冷却された密閉区画室内に設けられ及び／又は保持されるように構成されてもよい。他の実施形態においては、従来の小型及び／又は大型のサンプルチューブラックを使用することができる。一般に、吸入部材７２は、サンプルを流路６５内へ吸引するように構成されている。図示のように、吸入部材７２は、所望のサンプル量を容器７０ｃから引き出すピペット及び／又はニードルを含むとともに、フローセル６０と流体連通する管路７３内へとサンプルを方向付ける（一般的には、注入ポートを通じた注入により）。ピペットは、トレイサンプル又はラボオートメーションシステム（ＴＬＡ、ワークセルなど）にアクセスするために約１８０度回転してもよい。しかしながら、他のサンプル移送手段が使用されてもよい。他の実施形態では、吸入部材７２が中間管路７３を使用することなくフローセル６０と直接に連通することができる。特定の実施形態において、サンプルは、サンプルハンドラトレイ上のソースチューブから直接に吸引されてもよい。サンプルハンドラシステム７０は、急速フロークリーニング及びサンプル供給を行なうように構成することができる。特定の実施形態において、ハンドラシステム７０は、希釈及び／又はキャリーオーバーを減らしつつ、約１分又はそれ未満のサイクル（ＮＭＲデータ取得を除く）で動作するように構成することができる。
【００８４】
マルチポートバルブ（注入ポートに取って代わり或いは注入ポートと共に使用されてもよい）は、サンプル間で実行されるフロークリーニングに起因する好ましくないサンプル希釈を減少させるのに役立つように使用されてもよい。特定の実施形態において、吸入部材７２は、ニードルの詰まりを防止するために従来の吸い取り紙ではなく強制空気又はガス等の非接触手段を使用して急速に乾燥され得る吸引ニードルを含む。フローセル６０は、フローセル６０を流路６５に関連するチューブ又は配管に接続するクロマトグラフィコネクタを含んでもよい。
【００８５】
幾つかの実施形態において、解析器１０は、最初のサンプルを注入した直後、次のサンプルを先取りする前に、注入ポートを吹き飛ばすように吸引力を方向付けることにより、隣接するサンプル間で液体−空気ギャップを維持するように構成することができる。
【００８６】
サンプル容器７０ｃは、解析のために列状態でロードされて配置され得るベッド７１内に保持することができる。試験結果に対する電子的な相関を可能にするために、サンプル７０ｓには患者識別子が電子的に割り当てられる。従来、ベッド７１は、自動的に読み取られてサンプル束のような電子記録としてコンピュータに入力されるバーコードを含み、これにより、特定のサンプルにおける試験パラメータの調整が妨げられる。幾つかの実施形態において、ＮＭＲ解析器システム１０は、各サンプルの識別のポイントが吸引のポイントで自動的に実行されるように構成されている。したがって、光学的な読取器又は他の適切な読取器は、特定のサンプルが吸引される間にそのサンプルに対して患者識別子を規定するように構成することができる。いずれにしても、システム制御ソフトウェア８１は、患者識別子（受け入れ番号としても知られる）及び希釈係数を含むアーカイバル患者データファイル記録、ＮＭＲ誘導測定値、試験データ、及び時間、使用される場合には「共通の」ラック識別子、及び、サービス目的、動作目的及び／又は監査目的のために要望通りに電子的に検索可能な他のプロセス情報を形成するように構成することができる。電子記録は、（各地域又は国内の中央収集サイトなどの）記憶場所へ中継することができる及び／又は局所的に記憶することができる。
【００８７】
動作時、患者バイオサンプルの診断臨床報告のためのＮＭＲ誘導定量測定データは、（ａ）複数の異なる臨床サイトでマグネット及びボアを備えるＮＭＲ分光機器を有するＮＭＲ解析器へとバイオサンプルを連続的に流す密閉流路内へ対象のバイオサンプルを自動的に連続して吸引することにより、（ｂ）１つの患者識別子を対応する患者バイオサンプルに対して自動的に関連付けることにより、（ｃ）及び診断報告のためのバイオサンプルのＮＭＲ誘導定量測定値を得ることにより、生成することができる。幾つかの特定の実施形態において、動作は、（ｄ）遠隔システムとは異なる臨床サイトでＮＭＲ解析器を自動的に監視することを含んでもよい。
【００８８】
図５を参照すると、システム１０は、機器オートメーション制御ソフトウェア８１、解析ソフトウェア８２、及び／又は、遠隔通信ソフトウェア８３を含む及び／又はこれらのソフトウェアと通信するコンピュータプログラムコード８０ｓをもって構成されるコントローラ／プロセッサ８０を含む。制御ソフトウェア８１は、主に、システム１０の自動動作シーケンス及び監視プロトコルを管理することができ、一方、解析ソフトウェア８２は、一般に、そのＮＭＲスペクトルを使用してＮＭＲ解析を受けるバイオサンプルの定量測定を実行する所有権を主張できるソフトウェアを含む。少なくとも解析ソフトウェア８２に関して、プロセッサ８０は、高速フーリエ変換を行なうことができるデジタル信号プロセッサを含んでもよい。
【００８９】
遠隔通信ソフトウェア８３は、ローカル解析器及び遠隔制御システム１０、１５のそれぞれの間で通信を行なう及び／又は容易にするように構成されている。コントローラ／プロセッサ８０は、システムコンポーネント間に所望の自動インタフェースを設けるために互いに通信する単一のプロセッサ又は複数のプロセッサとして構成されていてもよい。
【００９０】
特定の実施形態においては、ＮＭＲ評価を受けるサンプルの温度を所望の温度に維持することが望ましい場合がある。例えば、血漿及び／又は血清サンプルにおいては、一般に、サンプルの温度を約４８℃に維持することが望ましい。
【００９１】
特定の実施形態において、システム１０は、解析を受けるサンプルの温度を監視する複数の空間的に分布された温度センサを流路６５に沿って含む（図示せず）。サンプル温度は、（ａ）サンプルがマグネットコア２０ｂ内に入る前、（ｂ）ＲＦパルスシーケンスを開始する前、及び／又は、（ｃ）ＮＭＲデータ収集／信頼性を妨げる態様でＮＭＲラインシェイプを乱すことなくプローブからの排出時及び排出場所、を含む解析における異なる時間に決定され得る。温度は、ＮＭＲデータ取得中（例えば少なくとも２〜５秒毎）に監視することができる。評価中にサンプルを積極的に冷却し及び／又は加熱することにより、過度な温度勾配を伴うことなく略一定の均一なサンプル温度を維持することができる。
【００９２】
システムは、サンプル中のホットスポットを減少させるために分散した加熱及び／又は冷却を行なうように構成される冷却及び加熱手段を含むことができる。ヒータの１つのタイプは、フローセル６０の外面上にわたって滑動されてもよいキャピラリーヒータである。ヒータの一例は、Ｖａｒｉａｎ社に対して付与された米国特許第６，７６８，３０４号に記載されており、その内容はこれを参照することにより本明細書に組み込まれる。フローセル６０を越えて上側へ延び（サンプルが上端からボア２０ｂ内へと流される場合）且つ流路長の主要部を越えて上側へ延びる十分な長さを有してもよい長いキャピラリーヒータを使用できると考えられる。幾つかの実施形態において、システム１０は、プローブ３０の上側（上端から下端へ流れる場合）及び／又はフローセル保持部６０ｈの上側にある比較的大きな熱質量を有する伝導性の高いヒータ（ヒートシンクに類似している）を含み、それにより、サンプルがプローブ３０へと移動するときにサンプルの過熱の可能性を減少しつつ分散加熱が向上される。大きな熱質量はマグネットボア２０ｂの外側に配置されてもよい。
【００９３】
幾つかの実施形態では、温度制御されたガスを循環して或いは強制的に供給してマグネットボア内へ流し、ＮＭＲ解析中にサンプルを所望の温度に維持することができる。強制空気の温度は、現場で測定されたサンプル温度に応じて比較的迅速に調整することができる。プローブ又はスペクトロメータ内の感度の高いエレクトロニクスへと誤って方向付けられる場合がある水分を減らすため、ガスをマグネットボア２０ｂ内に導入する前にフィルタ処理し及び／又は乾燥させることができる。
【００９４】
一般に、サンプルは、冷却された保管温度から予熱される。自動サンプルハンドラ７０は、待ち行列状態でサンプルを保持できるとともに、所望の温度範囲（例えば約４５〜４７．９℃）まで予熱されるサンプルを供給するために注入／入力ポートよりも前にあるステージでサンプルを徐々に加熱することができる。あるいは、サンプルは、それがフローセル６０内にくるまで加熱されなくてもよい。幾つかの特定の実施形態において、ハンドラ７０は、冷蔵された或いは冷却された状態でサンプルを保持するように構成されてもよい。両方の加熱技術の組み合わせが使用されてもよい。したがって、システム１０は、サンプルがハンドラ７０上／内を移動する経路及び／又は流路６５に沿って、サンプルの温度を検出し且つ予測又は規準からの任意の偏りに関してシステム１０が自動的に調整できるようにリアルタイムフィードバックを行なう温度センサを含むことができる。
【００９５】
いずれにしても、システム１０は、プロセッサ８０と電子的に通信し且つセンサの状態に関してセンサから出力される電子データを受け入れて／監視するセンサモジュールを含むことができる。
【００９６】
流路６５は、データ破損事象が検出されるとき（図示せず）に選択されたサンプルをそれがプローブ３０から出た後であって且つ廃棄物容器６１に到達する前にマグネットボア２０ｂの上側の元の流路６５内へと再び方向付けることができるように流路６５及び／又はフローセル６０から二股に分かれ且つ流路６５及び／又はフローセル６０内へ二股に分かれるバルブ付きのフローバイパスチャンネル（図示せず）を有して構成されてもよい。バイパスチャンネルは、バイパスチャンネルを使用後に自動フラッシングできる溶媒クリーナと流体連通させることができる。他の実施形態において、冒されたサンプルは廃棄物容器内へ追い出すことができ、また、解析器１０及び／又は遠隔制御システム１５はその被検者のための再試験通知又は命令を発することができる。
【００９７】
モジュール方式
特定の実施形態では、図６に示されるように、自動臨床ＮＭＲ解析器１０は、自動サンプルハドラ７０と、ＮＭＲスペクトロメータ又は検出器５０（モジュールＮＭＲプローブ３０を有する）と、ＮＭＲスペクトロメータのマグネットボア２０ｂ内に存在するフローセルプローブ３０を有するフローセル６０を備えたサンプル流路６５とを含むモジュールアセンブリを有して構成することができる。各モジュールアセンブリ部品は、その相手側のモジュール部品と共に解除可能に動作することにより修理及び／又は現場交換を容易に行なえるように構成することができる。また、解析器１０は、異なるモジュールアセンブリ間での動作中の交換を可能にするインタフェースソフトウェアを有して構成されている。フローセル６０は、モジュール方式を目的として、ＮＭＲ検出器５０又はサンプルハンドラ７０の一部と見なされてもよい。いずれにせよ、ＮＭＲ検出器モジュール５０及びサンプルハンドラモジュール７０が協働して大容量スループットでバイオサンプルを自動的に連続して解析できるように、ＮＭＲ解析器１０は、自動サンプルハンドラ７０とＮＭＲ検出器５０との間に適切なインタフェース（ソフトウェア及び／又はハードウェア）を含む。
【００９８】
一般に、ＮＭＲ解析器１０は、２４時間当たり少なくとも約４００個、より一般的には少なくとも約６００個のサンプルを診断によって解析することができる。モジュールシステム１０は、ＮＭＲサポート機能における訓練を殆どしていないスタッフにより実験室環境内で動作できるように構成することができる。また、システム１０は、従来のＮＭＲ検出器よりも少ないメンテナンス及び不稼動時間をもって動作してもよく、また、簡略化されたユーザインタフェースを有することができる。
【００９９】
特定の実施形態において、ＮＭＲ検出器５０は、フローセルの漏れなどに起因するプローブ３０の故障又は汚染の確認時に現場において比較的短い時間でモジュール形態で交換して較正できるフロープローブ３０を含むことができる。
【０１００】
システム１０は、取り外されるフロープローブ３０の特定の動作値を記憶するように構成することができ、また、それらの動作値を予め較正して、新しい又は交換したフロープローブ３０のための規準を定めることができる。特定の実施形態において、フロープローブ３０は、（設置時に及び／又は所望の間隔で自動的に入力される）特定の動作パラメータ値を記憶し且つ交換したフロープローブ３０においても使用できるメモリカード又はチップを含むことができる。他の実施形態では、コンデンサ及び／又は他の調節可能な回路部品を、ＮＭＲ解析器１０及び／又は制御システム１５により実行される自動調整ルーチンによりプログラム調整することができる。
【０１０１】
フロープローブ３０は、外部からのアクセスを容易にするためにフロープローブの下側（フープローブが下側からボア内に挿入される場合）又は上側（フロープローブがマグネットボアの上端から挿入される場合）に同調コンデンサが装着されるように構成されてもよい。フロープローブ３０は、永久的（半田タイプ）接続を使用することなくマグネットに対して取り外し可能に装着されるように構成された略硬質な部材であってもよい。
【０１０２】
図６はモジュール解析器１０の１つの実施形態を示す。この実施形態において、サンプルハンドラアセンブリ７０は、自動駆動手段を有するステージング又は待機サンプルハンドラアセンブリを備える上流側部分７０ｕと、サンプル吸入部材（例えば注射器）を含む下流側部分７０ｄとを含む。各部分７０ｕ，７０ｄは、機器オートメーション制御モジュール８１と通信する対応するソフトウェアインタフェース７０Ｉ1，７０Ｉ2を有することができる。また、随意的に、それぞれのインタフェース７０Ｉ1，７０Ｉ2が互いに通信してもよい。また、ＮＭＲ検出器５０は、オートメーション制御モジュール８１と通信するソフトウェアインタフェース５０Ｉを有する。機器オートメーション制御モジュール８１は、コンピュータインタフェース及び／又はＮＭＲ検出器５０のネットワーク接続回路／基板５０Ｂ（図７）、モニタ及び／又は制御センサ、検出器、及び／又は、アラームと接続するとともに、エラー又は過度のプロセスパラメータ変動が検出されるときに特定の作用及び／又は機能が行なわれるようにし、遠隔ステーション１５（図４）への遠隔アクセスを直接に及び／又は遠隔通信モジュール８３を介して行ない、自動始動及び自動（デイリー）プロセス制御監視をサポートするように構成することができる。
【０１０３】
図６に示されるように、機器オートメーションモジュール８１は、随意的に、遠隔通信モジュール８３及びＬＩＳ（「ラボラトリ情報システム」）インタフェース８４と通信を行なう。ＬＩＳインタフェース８４は、ＬＩＳシステム８６と通信するとともに、特定の動作機能及び／又は試験報告パラメータの選択へのローカルユーザ入力を受け入れるユーザインタフェースモジュール８５と通信する。ＬＩＳインタフェース８４は、他の機器又はラボプログラムと通信する共通のインタフェースであってもよく、これにより、ローカルユーザが臨床検査室で使用できる単一の共通インタフェースが可能となる。ＬＩＳインタフェース８４は、試験定量解析又は評価プログラムコード（メーカ独自のものであってもよく及び／又は行なわれる解析の各タイプに対してカスタマイズされてもよい）を含む解析ソフトウェアモジュール８２と通信することができる。データ（未加工データ及び／又は報告形式のもの）は検査室のＬＩＳへ送信することができる。破線の接続で示されるように、解析ソフトウェアモジュール８２は、随意的に、計測オートメーションモジュール８１及び／又は遠隔通信モジュール８３と直接に通信してもよい。
【０１０４】
用語「モジュール」とは、特定の動作機能、通信機能及び／又は監視機能を行なう及び／又は管理するようになっているプログラムコードのことである。用語「モジュール」は、モジュールプログラムコードが１つの特定のプロセッサ又は通信する複数のプロセッサ内の分散コードであってもよいため、プログラムコードをコードのバンドルパッケージ又は連続部分に限定することを意味していない。したがって、モジュールは、それぞれの単一プロセッサ上のスタンドアロン型モジュールであってもよく、あるいは、１又は複数のプロセッサ上の他のプログラムモジュールにプラグ接続するアーキテクチャ／階層を有して構成されていてもよい。また、選択されたモジュール又は図面に示された各モジュールは、共通のコード又は機能を他のモジュールと共有してもよい。
【０１０５】
図７は自動臨床ＮＭＲ解析器１０の他の実施形態を示す。図示のように、ＮＭＲ検出器５０は、インタフェース５０Ｉを有するＮＭＲオペレーショナルソフトウェアモジュール５０Ｓを含む。ＮＭＲソフトウェアモジュール５０Ｓは遠隔アクセス／通信モジュール８３と通信を行なう。遠隔アクセス／通信モジュール８３はユーザインタフェース８５と通信してもよい。図示の実施形態において、システム１０は、共通のルーチン又は値を各装置／コンポーネント内で別個にコード化する必要がないように複数のインタフェースコンポーネントによりアクセスできるＮＭＲ正規化ファクタなどの共通のパラメータ又はコンピュータプログラムルーチンを記憶する所定のコンピュータプログラム機能の電子ライブラリ８２Ｌを含む。図示のように、サンプルハンドラインタフェース７０Ｉ、ユーザインタフェース８５、ＮＭＲ検出器５０は、共通のライブラリ（「ｄｌｌ」で示される）８２Ｌ（図示のようにＮＭＲ検出器に対して直接に及び／又は随意的にＮＭＲソフトウェアモジュール５０Ｓを介して）にアクセスできる。
【０１０６】
正規化ファクタは、異なるＮＭＲ解析器の測定を標準化するために使用される。異なるＮＭＲプローブは、当該プローブの「Ｑ」ファクタに基づいて異なる（典型的な機器の特定の）感度を有する。Ｑは、共振回路の周波数を半値幅で割ったものとして定義される。例えばトリメチル酢酸（ＴＭＡ）などの標準的なサンプルを異なるＮＭＲマシン上で異なるプローブを用いて流すことができ、また、ＣＨ3陽子の積分を、それを１つの所定の値に標準化するために測定することができる。所定の（固定された）値とその当時の状態下での積分との間の比率は、「正規化ファクタ」と称され、また、これは、任意の未加工のＮＭＲ強度に正規化ファクタを掛け合わせることにより異なるＮＭＲ解析器を標準化するために使用できる。同じ概念を拡張すると、同じ標準サンプルを流して同様の方法で毎日の正規化ファクタを計算することにより、特定のＮＭＲ解析器の同じプローブにおける毎日毎日の比較的小さな感度差を調整できる。そのため、各プローブにおける各ＮＭＲ解析器毎に原位置でＮＭＲ正規化ファクタを計算でき、また、幾つかの実施形態では、各ＮＭＲ解析器毎に所望の間隔でＮＭＲ正規化ファクタを調整できる（例えば、特定数のサンプル後、始動時、選択されたローカル動作状態の変化の検出時）。
【０１０７】
図８Ａは、ＮＭＲ解析器１０の典型的な構造の更に他の実施形態を示す。この実施形態において、システム調整ソフトウェア１８０は、解析ソフトウェア８２、ＬＩＳインタフェース８４、ユーザインタフェース８５、ＮＭＲ制御ソフトウェア５０Ｓ、サンプルハンドラ制御／インタフェースソフトウェア７０Ｉ（図６に示されるように、上流側及び下流側インタフェース７０Ｉ2，７０Ｉ1の両方をそれぞれ含むことができる）と通信を行なう。この実施形態において、ハードウェアコンポーネントはインタフェースソフトウェアにより制御される。ソフトウェアは、アプリケーションプログラミングインタフェース（「ＡＰＩ」）を実施する機能呼び出しの収集を顕在化させることにより機能を与えることができる。機能呼び出しは中間レベル及び高レベルコマンドを含むことができる。例えば、サンプルハンドラ７０において、「吸引せよ」又は「安全な移動高さまで移動せよ」は中間レベルコマンドである。高レベルコマンドは、一般に、１つの高レベルコマンドにより包含される複数の中間レベルコマンドを含む。例えば、「サンプルを注入せよ（ｘ）」の高レベルコマンドは、この機能を達成するために、安全な移動高さまで移動するための要件、サンプル（ｘ）上にわたる位置、下方への移動、サンプル（ｘ）の吸引などの複数の中間レベルコマンドが実行されることを意味している。特定のＮＭＲ検出器機能において使用されてもよいＡＰＩコマンドの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
ＡｃｑｕｉｒｅＤａｔａ（［ＩＮ］ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，［ＯＵＴ］ｆｉｄ  ｄａｔａ）このコマンドは、所望のＮＭＲ実験を規定するパラメータセットを与える。ＮＭＲは、実験を行なうとともに、取得されたデータ（おそらく、ｆｉｄ）を呼び出しソフトウェアへ戻す。
ＡｐｐｌｙＰｈａｓｅ（［ＩＮ］ｆｔ  ｄａｔａ，［ＩＮ］ｐｈａｓｅ，［ＯＵＴ］ｆｔ  ｄａｔａ）
ＡｕｔｏＰｈａｓｅ（［ＩＮ］ｆｔ  ｄａｔａ，［ＯＵＴ］ｆｔ  ｄａｔａ，［ＯＵＴ］ｐｈａｓｅ）
Ｃａｌｉｂｒａｔｅ９０Ｐｕｌｓｅ（［ＩＮ］ｓｔａｒｔｉｎｇ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，［ＯＵＴ］ｅｎｄｉｎｇ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）
ＣａｌｉｂｒａｔｅＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（）
ＣｅｎｔｅｒＦｉｅｌｄ（［ＯＵＴ］ｆｉｅｌｄ  ｃｅｎｔｅｒ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）
ＣｏｍｐｕｔｅｒＦｔ（［ＩＮ］ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ，［ＩＮ］ｆｉｄ  ｄａｔａ，［ＯＵＴ］ｆｔ  ｄａｔａ）
ＧｒａｄｉｅｎｔＳｈｉｍ（［ＩＮ］ｓｈｉｍ  ｍａｐ，［ＯＵＴ］ｓｈｉｍ  ｖａｌｕｅｓ）
ＰｈａｓｅＬｏｃｋＳｉｇｎａｌ（［ＯＵＴ］ｐｈａｓｅ）
ＳｅｔＰｈａｓｅ（［ＩＮ］ｐｈａｓｅ）
ＳｅｔＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（［ＩＮ］ｔａｒｇｅｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）
ＴｕｎｅＰｒｏｂｅ（［ＩＮ］ｃｈａｎｎｅｌ，［ＯＵＴ］ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，［ＯＵＴ］ｍａｔｃｈ  ｖａｌｕｅ）
ＴｕｎｅＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（）
【０１０８】
図８Ｂは、ＮＭＲ解析器１０において使用できる制御及び／又は通信アーキテクチャの更に他の概略図である。前述したように、機器オートメーションモジュール６０７は、ＮＭＲ検出器５０、サンプルハンドラ７０、及びサンプル吸入部材７２（幾つかの実施形態では、注射器であってもよい）と通信を行なうことができる。サンプル吸入部材７２は、サンプルハンドラインタフェース６０４を機器モジュール６０７と共有してもよく及び／又は図示のように機器モジュール６０７とのそれ自体の直接のインタフェース６０５を有する代わりにサンプルハンドラ７０によって制御されてもよい。幾つかの実施形態において、サンプル吸入部材７２は、前述したようにサンプルを流路６５内へ吸引するように構成することができる。他の実施形態において、サンプル吸入部材７２は、容器内に保持されたサンプルをＮＭＲ検出器５０内へ移動させるように構成することができる。いずれにしても、図示のように、サンプルハンドラ７０及びＮＭＲ検出器５０のそれぞれは、インタフェース６０４、６０６をそれぞれ有する。
【０１０９】
機器オートメーションモジュール６０７は、データ取得品質管理モジュール６０８、ＬＩＳインタフェース６１０、機器ユーザインタフェース６１７、ＮＭＲ解析器（「ＮＭＲＡ」）データベース６１１、及びＮＭＲＡファイルベース６１２と通信を行なうことができる。また、システム１０は、ＮＭＲプラットフォームを使用する異なる診断試験オプションの選択を可能にする試験オートメーションモジュール６１３を含むことができる。試験Ｂモジュール及び試験Ｃモジュール６１５、６１６はそれぞれ、プラグインモジュールとして展開できる別個のモジュールとして構成することができる。試験オートメーションモジュール６１３は、ＬＩＳインタフェース６１０及び機器ユーザインタフェース６１７と通信できるとともに、計測オートメーションモジュール６０７と少なくとも間接的に通信できる。
【０１１０】
自己診断／較正
図９は、自動自己診断、較正、及び／又は、「本当の」患者又は他の目標サンプルの評価を許可する又は可能にする前にＮＭＲ解析器１０が臨床データを出力できる状態にするのを助けることができる同調始動手続きの一部として実行できる典型的な動作（ブロック２０１−２３０）のフローチャートである。始動手続きは、オペレータのサインイン又は開始時に自動発効してもよい。また、始動手続きは、特定数のサンプルが処理された後及び／又はプロセスが絶対又は相対プロセス限界から外れているように見えるときに所望の間隔で実行するように構成されてもよい。
【０１１１】
図１０は、検出器５０を含むＮＭＲ解析器１０を通じて品質管理サンプルを流すための自動手続きの一部として実行できる典型的な動作（ブロック３０１−３２７）のフローチャートである。前述したように、動作は、始動時に及び／又は他の所望の間隔で実行できる。用語「品質管理走査」とは、所望時に解析器１０の動作状態／条件及び／又はその環境を評価して解析器１０の動作状態又は条件及び／又はその環境を評価するために制御基準検体及び／又はバイオサンプルに関して成される走査を言う。基準検体は、ＮＭＲ信号中に基準ピークを生成するように構成されている。基準検体は、複数の異なる構成薬物の較正溶液中に与えることができる。幾つかの実施形態において、基準検体はトリメチル酢酸（「ＴＭＡ」）である。特定の実施形態において、ＴＭＡは、ＫＣｌ、ＣａＣｌ2、Ｎａ2ＥＤＴＡ及びＤ2Ｏを含む溶液中にある。しかしながら、基準検体は、ＮＭＲ信号中に基準ピークを生成できる任意の適当な検体であってもよい。幾つかの実施形態において、基準検体は、質を平らにするため及び／又はＮＭＲスペクトル中の他のピークの位置を特定するための基準として使用できる比較的はっきりとしたピークを生成できる分子を含むことができる。一般に、基準検体は、定量的ではなく定性的に使用されるが、必要に応じて定量的に使用されてもよい。
【０１１２】
図１１は、「通常」動作及び／又はＮＭＲ解析器１０を作動させる自動手続きのためのアクティブ解析実行モードの一部として実行できる典型的な動作（ブロック５０１−５２６）のフローチャートである。
【０１１３】
特定の実施形態では、図９〜図１１のうちの任意の図又は各図からの特定のブロック、ブロック群、及び／又は、ブロックの組み合わせを使用できる。
【０１１４】
図１２は、本発明の実施形態に係るシステム、方法、コンピュータプログラムプロダクトを示すデータ処理システムの典型的な実施形態のブロック図である。プロセッサ４１０はアドレス／データバス４４８を介してメモリ４１４と通信する。プロセッサ４１０は、任意の市販のマイクロプロセッサ又はカスタムプロセッサであってもよい。メモリ４１４は、データ処理システム４０５の機能を実施するために使用されるソフトウェア及びデータを含むメモリ装置の任意の階層全体を表わしている。メモリ４１４としては、以下のタイプの装置、すなわち、キャッシュ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、ＳＲＡＭ、及びＤＲＡＭを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１１５】
図１２に示されるように、メモリ４１４は、データ処理システム４０５で使用されるソフトウェア及びデータの幾つかのカテゴリー、すなわち、オペレーティングシステム４５２、アプリケーションプログラム４５４、入力／出力（Ｉ／Ｏ）デバイスドライバ４５８、自己調整較正、処理制御又は遠隔通信などの能力を与えてもよいオートメーションモジュール４５０、データ４５６を含んでもよい。
【０１１６】
データ４５６は、データ又は信号取得システム４２０から得られてもよいＮＭＲ信号（成分及び／又は複合スペクトルラインシェイプ）データ４６２を含んでもよい。データは、値、漏れセンサ、温度センサ、圧力センサ、ＲＦ出力センサなどの対象の他の動作パラメータ又はプロセスパラメータ、連続する不規則なＮＭＲ信号走査の数、サービス履歴、メンテナンスファイル、サンプル履歴ファイル等を含むことができる。当業者であれば分かるように、オペレーティングシステム４５２は、データ処理システムと共に使用するのに適した任意のオペレーティングシステム、例えばニューヨーク州アーモンク市にあるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ社のＯＳ／２、ＡＩＸ又はＯＳ／３９０、マイクロソフト社のＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ＣＥ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ＮＴ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ９５、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ９８、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ２０００又はＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ＸＰ、パームソース社のＲｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ、Ｐａｌｍ  ＯＳ、アップルコンピュータ社のＳｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、Ｍａｃ  ＯＳ、ＵＮＩＸ（登録商標）、ＦｒｅｅＢＳＤ、又はＬｉｎｕｘ、例えば組み込みデータ処理システムのための独自仕様のオペレーティングシステム又は専用のオペレーティングシステムであってもよい。
【０１１７】
Ｉ／Ｏデバイスドライバ４５８は、一般に、Ｉ／Ｏデータポート、データ記憶装置４５６、特定のメモリ４１４コンポーネント及び／又はデータ取得システム４２０などのデバイスと通信するためにアプリケーションプログラム４５４によりオペレーティングシステム４５２を介してアクセスされるソフトウェアルーチンを含む。アプリケーションプログラム４５４は、データ処理システム４０５の様々な特徴を実施し且つ好ましくは本発明の実施形態に係る動作をサポートする少なくとも１つのアプリケーションを含むプログラムの例示である。最後に、データ４５４は、アプリケーションプログラム４５４、オペレーティングシステム４５２、Ｉ／Ｏデバイスドライバ４５８、及びメモリ４１４内に存在していてもよい他のソフトウェアプログラムによって使用される静的及び動的なデータを表わしている。
【０１１８】
例えば図１２のアプリケーションプログラムであるオートメーションモジュール４５０に関して本発明を説明してきたが、当業者であれば分かるように、本発明の教示内容の利益を依然として享受しつつ、他の構成が利用されてもよい。例えば、オートメーションモジュール４５０は、オペレーティングシステム４５２、Ｉ／Ｏデバイスドライバ４５８、又は、データ処理システム４０５の他のそのような論理部分に組み込まれていてもよい。したがって、本発明は、図１２の構成に限定されるものと解釈されるべきではなく、本明細書で説明した動作を実行できる任意の構成を網羅するものである。
【０１１９】
特定の実施形態において、オートメーションモジュール４５０は、遠隔制御システム（ローカル又はオフサイト）と通信するためのコンピュータプログラムコードを含んでもよい。また、オートメーションモジュール４５０は、自動マルチパラメータプロセス監視及び自己修正／調整、患者サンプル（時間／日付データを含む）、選択可能な試験フォーマット及び選択可能な試験解析に関連付けられてもよい動作状態の記録、データ可変性及び／又はサービス履歴の記録、（所望の間隔にわたって解析されてもよい）処理される患者サンプル及び遠隔問い合わせ、診断、前述した他のデータのためのアーカイブされたプロセスパラメータ情報の数の記録を行なうプログラムコードを含むこともできる。
【０１２０】
特定の実施形態において、ＮＭＲ解析器１０は、選択された動作変数のための複数の構成要素を電子的に監視し（単独で及び／又は遠隔制御システム１５と協働して）且つ特定のバイオサンプルにおいて望ましい試験にしたがって異なる試験方法を実行して装置の自動機能を自動的に容易にするように構成することができ、これにより、ＮＭＲ解析器１０は、通常の動作中に過度な量の手動入力及び／又はオンサイトサービスサポートを要することなく動作する。構成要素及び変数の例は、前述して図面に示したが、例えば、以下のうちの１つ又は複数を含むことができる。
【０１２１】
選択された構成要素の測定値を電子的に監視するとともに、動作出力／入力を調整して構成要素が所望の範囲内で作用するようにする。選択された電子部品を電子的に且つ自動的に較正する。始動時に又は他の所望の間隔で自動化された較正ルーチンを実行する。フローセルプローブを電子的に調整する。サンプル成分（サンプル溶媒であってもよい）の共振を対象のＲＦウインドウ内に電子的に中心付ける（すなわち、磁場を取得ウインドウ内に中心付ける）。ロック出力及びロック位相を電子的に調整する。マグネットを所望レベルの均一性に電子的にシム調整する。フローセルプローブの温度を調整する。バイオサンプルの温度を調整する。マグネットボア内のバイオサンプルを励起するために使用されるＲＦ励起パルスのパルス幅を電子的に較正する。正規化ファクタを電子的に（プログラムにより）決定して機器固有の感度を原位置で調整する。原位置で（例えば吸引点で）バイオサンプルを患者識別子に電子的に関連付ける。ＮＭＲ臨床試験データをバイオサンプルから電子的に得るとともに、試験データを患者に対して電子的に関連付ける。バイオサンプルのＮＭＲスペクトルを得る前にバイオサンプルへの試薬の導入を電子的に制御する。ＮＭＲスペクトルを得る前に、選択された較正材料のバイオサンプルへの導入を電子的に制御する。バイオサンプルを所望の温度範囲に調整する。適切なＮＭＲ試験を使用してバイオサンプルのＮＭＲスペクトルを得る。臨床診断解析のためにバオサンプルのＮＭＲスペクトルを得るのとは別個に、バイオサンプル及び／又は制御検証サンプルのＮＭＲスペクトルを得て、試験条件を検証する。試験条件が規定の許容限界から外れているときに、バイオサンプルにおけるＮＭＲスペクトルを電子的に無効にし、取得せず、フラグ立てし或いは切り捨てる。バイオサンプルがマグネットボア内の試験場所へ適切に供給されるかどうかを電子的に検証する（例えば、バイオサンプルが静止していることを確認し、又は、バイオサンプルが「無限サンプル」を構成し、それにより境界効果が存在しなくなるか或いは減少するようにサンプルが検出領域を超えて延びているかどうかを確認する）。供給されたバイオサンプルがＮＭＲプローブフローセル内にある時に気泡を有するかどうかを電子的に決定する。バイオサンプルがフローセル内にある時にバイオサンプルの温度を電子的に決定する（また、バイオサンプルの温度が許容限界から外れている場合に原位置でバイオサンプルの温度を自動的に調整することを含んでもよい）。水信号の抑制が所望の動作範囲内にあるかどうかを電子的に決定する（動作範囲内にない場合には、パラメータを電子的に調整して、水抑制が所望の範囲内になるように調整する）。解析下のバイオサンプルに対してどのタイプの診断試験を実行すべきかを電子的に決定する。バイオサンプル及び／又はその特性に基づいて実験プロトコルパラメータを電子的に調整する。リポタンパク質粒径及び血漿及び／又は血清サンプルの濃度のＮＭＲ誘導測定値を電子的に得る。ＮＭＲ誘導リポタンパク質測定値に基づいて患者がＣＨＤ及び／又はＩＩ型糖尿病を有する及び／又は発現するリスクを電子的に決定する。バイオサンプルのＮＭＲ誘導診断データ測定値を電子的に決定するとともに、データの電子的な患者報告を生成する。ＮＭＲスペクトルを電子的に得て、選択された種又は構成要素、亜種、検体、干渉材料、汚染物質及び／又は毒素の存在又は非存在を定性的に決定する。ＮＭＲスペクトルを電子的に得て、選択された種又は構成要素、亜種、検体、干渉材料、汚染物質及び／又は毒素の存在又は非存在を定量的に決定する。
【０１２２】
以上は、本発明の例示であり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の幾つかの典型的な実施形態について説明してきたが、当業者であれば容易に分かるように、本発明の新規な教示内容及び利点から実質的に逸脱することなく、典型的な実施形態においては多くの変更が可能である。したがって、そのような変更の全ては、請求項に規定される本発明の範囲内に含まれるものである。請求項中、ミーンズプラスファンクション項は、それが使用される場合には、記載された機能を果たすように本明細書で説明した構造を網羅するとともに、構造的等価物だけでなく等価な構造も網羅するものである。したがって、言うまでもなく、先の説明は、本発明の例示であり、開示された特定の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではなく、また、開示の実施形態に対する変更及び他の実施形態は添付の請求項の範囲内に含まれるものである。本発明は以下の請求項によって規定され、また、その場合、請求項の等価物も本発明の中に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】リポタンパク質成分サブクラスの代表的なサンプルの化学シフトスペクトルを示すグラフである。
【図２】メチル基が示された、複合血漿サンプルとリポタンパク質サブクラス及びそのタンパク質成分におけるＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図３Ａ】本発明の実施形態に係る血漿及び／又は血清サンプルの陽子ＮＭＲスペクトルのＣＨ3領域と共に使用される演算的データの単一の基本セットを示す概略図である。
【図３Ｂ】本発明の実施形態に係るスペクトルアライメントにおいて使用できる乳酸ダブレットを伴う血清の陽子ＮＭＲスペクトルのグラフである。
【図３Ｃ】本発明の実施形態に係るスペクトルアライメントにおいて使用できるアノマーグルコースダブレットを伴う陽子ＮＭＲスペクトルのグラフである。
【図４】本発明の実施形態に係る自動遠隔サービス／サポートシステムと通信する複数のローカル臨床ＮＭＲ解析器のネットワークシステムの概略図である。
【図５】本発明の実施形態に係る体外診断ＮＭＲ解析器の概略図である。
【図６】本発明の実施形態に係る自動臨床ＮＭＲ解析器の概略図である。
【図７】本発明に係る自動臨床解析器の他の実施形態の概略図である。
【図８Ａ】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器ソフトウェアアーキテクチャの概略図である。
【図８Ｂ】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器ソフトウェアアーキテクチャの概略図である。
【図９】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器始動及び／又はプロセス評価手続きにおいて実行できる動作のフローチャートである。
【図１０】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器を通じて有効材料の制御サンプルを流すために行なうことができる動作のフローチャートである。
【図１１】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器の通常の実行モード又は動作のフローチャートである。
【図１２】本発明の実施形態に係るデータ処理システムの概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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