(57)【要約】微小幾何学的パターンのある面をその上に有する外科用ステント、およびステント管腔中への平滑筋細胞成長を阻害するための使用の方法が開示される。この外科用ステントは、身体管腔中に移植されるような形態のほぼ円筒形のステントフレームを有し、そしてこのステントフレームはその上に、複数の所定のパターンで分布される微小溝を含む微小幾何学的パターンのある面を有する。これら微小溝の各々は、約４〜約４０ミクロンの範囲の幅、および約４〜約４０ミクロンの範囲の深さを有する。この外科用ステントは薬物ウェルをさらに含み得、そしてこの外科用ステントは、上記微小溝または薬物ウェル中に包埋された、血栓症阻害剤または細胞成長阻害剤のような生体適合性の化学的化合物を有し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体管腔に移植するための形態であるほぼ円筒形のステントフレームを有する外科用ステントであって、該ステントフレームが外面を有し；該外面がその上に、複数の所定のパターンで分布された微小溝を備える微小幾何学的パターンのある面を有する、外科用ステント。
【請求項２】
前記微小溝の各々が、約４〜約４０ミクロン（マイクロメーター）の範囲の幅、および約４〜約４０ミクロンの範囲の深さを有する、請求項１に記載の外科用ステント。
【請求項３】
前記微小溝の各々が溝基部および溝壁を有し、各溝がその半径方向断面で、約６０゜〜約１２０゜である、該溝壁に対する該溝基部の関係を規定する、請求項２に記載の外科用ステント。
【請求項４】
前記ステントフレーム上に生体適合性の化学化合物をさらに含み；該生体適合性の化学化合物が、血栓症阻害剤、細胞成長阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物である、請求項２に記載の外科用ステント。
【請求項５】
前記生体適合性の化学化合物が、前記ステントフレーム上に被覆される、請求項４に記載の外科用ステント。
【請求項６】
前記生体適合性の化学化合物が、前記微小溝中に包埋される、請求項４に記載の外科用ステント。
【請求項７】
前記生体適合性の化学化合物を被覆する生体腐食性ポリマー被覆をさらに備える、請求項４に記載の外科用ステント。
【請求項８】
複数の薬物ウェルおよび該薬物ウェル中に包埋された生体適合性の化学化合物をさらに備える、請求項１に記載の外科用ステント。
【請求項９】
前記生体適合性の化学化合物が、血栓症阻害剤、細胞成長阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物である、請求項８に記載の外科用ステント。
【請求項１０】
前記生体適合性の化学化合物を被覆する生体腐食性ポリマー被覆をさらに備える、請求項８に記載の外科用ステント。
【請求項１１】
動脈ステント、食道ステント、または尿管ステントである、請求項１に記載の外科用ステント。
【請求項１２】
身体管腔に移植するための形態であるほぼ円筒形のステントフレームを有する外科用ステントであって、該ステントフレームが外面を有し；該外面がその上に、複数の交互する微小溝およびリッジを備える微小幾何学的パターンのある面を有する、外科用ステント。
【請求項１３】
前記微小溝の各々が、約４〜約４０ミクロンの範囲の幅、および約４〜約４０ミクロンの範囲の深さを有する、請求項１２に記載の外科用ステント。
【請求項１４】
前記複数の交互する微小溝およびリッジが、実質的に同じ幅および実質的に同じ深さを有する、請求項１２に記載の外科用ステント。
【請求項１５】
前記ステントフレーム上に生体適合性の化学化合物をさらに含み；該生体適合性の化学化合物が、血栓症阻害剤、細胞成長阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物である、請求項１２に記載の外科用ステント。
【請求項１６】
動脈ステント、食道ステント、または尿管ステントである、請求項１２に記載の外科用ステント。
【請求項１７】
外科用ステントのステント管腔中への平滑筋細胞成長を阻害する方法であって：
（ａ）ほぼ円筒形のステントフレームを有する外科用ステントを提供する工程であって、該ステントフレームが、その上に複数の所定のパターンで分布された微小溝を備える微小幾何学的パターンのある面を有する、工程；および
（ｂ）該外科用ステントを身体管腔中に外科的に移植する工程、を包含し、
それによって、該複数の微小溝が、該ステント管腔中への平滑筋細胞成長を阻害する、方法。
【請求項１８】
前記外科用ステントを身体管腔中に外科的に移植する工程の前に、該外科用ステントを生体適合性の化学化合物で被覆する工程をさらに包含し；該生体適合性の化学化合物が、血栓症阻害剤、細胞成長阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記外科用ステントを身体管腔中に外科的に移植する工程の前に、前記微小溝中に生体適合性の化学化合物を包埋する工程をさらに包含し；該生体適合性の化学化合物が、血栓症阻害剤、細胞成長阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記外科用ステントを身体管腔中に外科的に移植する工程の前に、生体腐食性のポリマーで前記生体適合性の化学化合物を被覆する工程をさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００４年３月４日に出願された３５  ＵＳＣ  １１９（ｅ）の仮特許出願番号第６０／５５０，１３０号の利益を主張し、この出願は、その全体が参考として本明細書によって援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、動脈のような身体管腔中への移植のための外科用ステントに関する。より特定すれば、本発明は、ステント管腔中への平滑筋細胞成長を阻害するため、およびステント内再狭窄を低減するために、ステントフレーム上に微小幾何学的パターンのある面を有する外科用ステントに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
動脈のような、身体管腔の性能を補強、支持、修復またはそうでなければ増大するために、この管腔中に外科的に移植され得る外科用ステントが知られている。例えば、心臓血管手術では、冠状動脈が損傷されるか、または崩壊を受ける位置でこの動脈中にステントを配置することがしばしば所望される。このステントは、一旦配置されると、動脈のこの部分を補強し、この動脈を通る通常の血液流れを生じさせることを可能にする。動脈およびその他の身体管腔中の移植のために特に所望されるステントの１の形態は、より小さな直径からより大きな直径まで半径方向に拡大され得る円筒形のステントである。このような半径方向に拡大可能なステントは、カテーテル上に位置されることにより動脈中に挿入され得、そして非拡大ステントが所望される場所に位置されるまで、患者の動脈経路を通って内部に供給される。カテーテルには、ステント上で外方に半径方向の圧力を奏し、ステントを半径方向により大きな直径に拡大させるバルーンまたはその他の拡大機構が取り付けられる。このような拡大可能なステントは、拡大された後、それらがカテーテルが取り除かれた後に拡大したままであるに十分な剛直性を示す。
【０００４】
このバルーンで拡大可能な金属ステントは、冠状動脈疾患の処置で用いられる移植可能なデバイスの９９％を占め、そしてそれらは、種々の異なる形態になり、種々の異なる特定の環境における最適性能を提供する。
【０００５】
移植された動脈ステントは、バルーン血管形成術の後、冠状動脈を開放して維持する。次いで、このステントは、心臓への血液および酸素の正常な流れを可能にする。ステントはまた、その他の構造、例えば、収縮を処置するために食道、腎臓からの尿の排液を維持するための尿管、および胆管を開放して維持するために胆管で用いられる。
【０００６】
しかし、ステント内再狭窄は、血管ステント処理の主要な制限として残っている。再狭窄は、バルーン血管形成術またはステント配置のような、成功した血管内手順後の冠状動脈の再閉鎖、または再閉塞である。ステント内再狭窄の率は、過去１０年間に、ステントの設計および材料、患者、損傷および手順に依存して４０％と高いことが示されている。
【０００７】
ステント内再狭窄は、本質的に、組織再成長、冠状動脈ステントの配置によって乱される脈管内膜（血管裏打ちの最も内側の層）を治癒する身体の過剰な試みである。血管外傷に応答して、成長因子が産生される。これらの成長因子は、平滑筋細胞を刺激し、新内膜過形成として知られるプロセスである分割を開始する。平滑筋細胞が増えるとき、それらは、ステントメッシュ中の開口を押して通過し、そして経時的にステント管腔中に狭窄を引き起こす。
【０００８】
ステントの幾何学的形状、寸法およびステント表面性質は、血栓症および再狭窄速度の両方に高度に影響するようであることが見出されている。ステント性質およびプロフィールを最適化することの次に、ステント材料および被覆が、血液適合性および組織適合性（生体適合性）を改善するために最近調査されている。これはなお重要である。なぜなら、再狭窄、特にステント内再狭窄の処置がなお乏しい結果を有し、そしてこれらの手におえない再狭窄損傷をなくす最良の方法は、それらの予防であることが明確になった。
【０００９】
すべての現在利用可能なステントは、金属から構成される。今日用いられるほとんどすべてのバルーン拡大可能なステントは、３１６Ｌステンレス鋼から作製されている。この合金は、取り扱うことが比較的容易であり、降伏または疲労なしに大きな拡大比まで塑性的に変形され得、低い固有の弾性後座を有し、そして血液適合性の長い歴史を有する。現在、これらステントは、一般に、鏡品質仕上げまで電解研磨される。なぜなら、顕微鏡的粗さの除去が、ステントがインビトロ体外シャントモデルで流れる血液に曝されるとき、血小板接着を低減するようであるからである（Ｓｃｏｔｔら、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１９９５；１２９：８６６〜８７２）。
【００１０】
ステント内再狭窄を低減することにおける最も最近の進歩は、薬の入ったステント、または薬物溶出ステントとしてまた知られる、薬物被覆ステントである。細胞成長を阻害する薬物は、薄い（５〜１０μ）エラストマーの生体安定性ポリマー表面膜被覆とともにステント表面上に被覆される。最も最近の設計は、ステントのストラット中に包埋されている、薬物ウェル中に生体腐食性のポリマーで充填された薬物を有する。代表的には、この薬物は、移植直後に放出を開始する。初期突発放出を遅延するための薬物ウェル設計では、この放出時間は、約２０日まで延長され得る。
【００１１】
２００３年４月に、ＦＤＡは、Ｃｏｒｄｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍａｉａｍｉ、Ｆｌｏｒｉｄａよって製造されたＣＹＰＨＥＲ（登録商標）シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）溶出冠状動脈ステントを認可した。２００３年の４月から１０月まで、米国において２００，０００人以上の患者が、このＣＹＰＨＥＲ（登録商標）ステントで処置された。薬物溶出ステントは、ステント内再狭窄の発生を現象したことが報告されている。しかし、薬物溶出ステントに対する悪い応答もまた報告されており、これは、２００３年１０月に、このＣＹＰＨＥＲ（登録商標）ステントに関するＦＤＡの公衆衛生通知の発行に至った。処理された患者のうち、２９０の亜急性血栓症の発生があり；６０の生じた患者の死、および残りは、医療または外科的介入を必要とした。また、痛み、発疹、呼吸変調、じんましん、かゆみ、発熱、および血圧変化を含む症状をともなう過敏性反応の報告があった。
【００１２】
上記を基に、現存する薬物溶出ステントを改善し、そしてステント内再狭窄を低減するために平滑筋細胞増殖を阻害するための代替の設計および方法を開発する必要性が残っていることは明らかである。
【００１３】
血管壁中の平滑筋細胞は、細長い形態を有し、そして良く組織化された構造で周縁方向に整列している。対照的に、インビトロで平滑面上で成長した平滑筋細胞は、組織化された構造なくして培養表面上でランダムに広がり、そしてそれらは、細長い形態を示さない。
【００１４】
Ｒｉｃｃｉらによる特許文献１は、反復微小幾何学的表面パターンを備えた歯科インプラントを開示する。Ｒｉｃｃｉらは、６〜１２ミクロンの溝幅を備えた交互する微小溝とリッジを有する表面上で、腱線維芽細胞（ＲＴＦ）およびラット骨髄（ＲＢＭ）細胞の両方が、微小溝の方向に加速された細長いコロニー成長を有し、そして微細溝の垂直方向には阻害されたことを示した。しかし、２ミクロンの溝幅をもつ微小な微小溝を有する表面では、両方のタイプの細胞は、これら微小溝上の表面を架橋し、上記６〜１２ミクロン表面上の細胞とは異なる形態をもつ細胞を生じる。全体のＲＢＭおよびＲＴＦ細胞コロニー成長に対するこれら微小溝面の観察された影響の結果が述べられた。異なる幅の微小溝を備えた、すべての微小溝をもつ表面は、これら微小溝に垂直な方向に対して微小溝の方向に、異なる成長速度を引き起こした。より重要なことに、これは、コントロール（平滑面上に成長した同じ細胞コロニー）と比較して、両方の細胞コロニーの全体の成長の抑制を生じる。細胞成長のこの抑制は、細胞タイプ間で異なったこともまた見出されている。
【００１５】
さらに、非特許文献１は、微小パターン化マトリックス上の平滑筋細胞培養は、平滑筋細胞増殖速度、ストレス繊維形成およびα−アクチン発現を減少することを開示している。さらに、非特許文献１は、狭い溝幅（３０ミクロン以下）をもつ微小パターン化コラーゲン細片上で生育した平滑筋細胞は、インビボの平滑筋細胞に類似の直線状の細長い形態に接近することを見出した。
【００１６】
非特許文献２によって、矩形または円形形状の島上の領域に広がる細胞を減少することは、内皮細胞増殖を阻害し、そしてアポトーシスを増加することが示されている。
【特許文献１】米国特許第６，４１９，４９１号
【非特許文献１】Ｔｈａｋａｒら、「微小パターンによる血管平滑筋細胞の調節」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３０７、８８３〜８９０、２００３
【非特許文献２】Ｃｈｅｎら、「細胞寿命および死滅の幾何学的制御」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６、１４２５〜１４２８、１９９７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
しかし、上記の参考文献は、ステント管腔内の平滑筋細胞増殖を制御または阻害するために外科用ステントの微小パターンのある面の使用を教示していない。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、添付の図面を参照して、本明細書で以後より詳細に今や説明される。図面には、本発明の好ましい実施形態が示される。本発明は、しかし、多くの異なる形で具現化され得、そして本明細書で提示される実施形態に制限されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的でかつ完全であるように、そして本発明の範囲を当業者に詳細に伝えるように提供される。
【００１９】
（発明の要旨）
１つの局面では、本発明は、ステント管腔中への平滑筋細胞成長を阻害するために、微小幾何学的パターンのある面を有する外科用ステントに関する。この外科用ステントは、身体管腔に移植するための形態であるほぼ円筒形のステントフレームを有し、そしてこのステントフレームが外面を有し、この外面はその上に、複数の所定のパターンで分布された微小溝を備える微小幾何学的パターンのある面を有する。好ましくは、この微小幾何学的パターンのある面は、複数の交互する微小溝およびリッジを備える。これら微小溝の各々は、約４〜約４０ミクロンの範囲の幅、および約４〜約４０ミクロンの範囲の深さを有する。
【００２０】
さらなる実施形態では、上記外科用ステントは、上記ステントフレーム上に生体適合性の化学化合物をさらに含む。この生体適合性の化学化合物は、血栓症阻害剤、細胞成長阻害剤、またはそれらの組み合わせであり得る。この生体適合性の化学化合物は、上記ステントフレーム上に被覆され得るか、または上記微小溝中に包埋され得る。さらに、上記外科用ステントは、この生体適合性の化学化合物を被覆する生体腐食性ポリマーをさらに備える。
【００２１】
別の実施形態では、上記外科用ステントは、複数の薬物ウェルおよび該薬物ウェル中に包埋された生体適合性の化学化合物をさらに備える。上記外科用ステントは、上記包埋された生体適合性の化学化合物を被覆する生体腐食性ポリマーをさらに備え得る。
【００２２】
本発明の外科用ステントは、動脈ステントである。それはまた、食道ステント、または尿管ステントであり得る。
【００２３】
さらなる局面では、本発明は、外科用ステントのステント管腔中への平滑筋細胞成長を阻害する方法に関する。この方法は：ほぼ円筒形のステントフレームを有する外科用ステントを提供する工程であって、このステントフレームが、その上に複数の所定のパターンで分布された微小溝を備える微小幾何学的パターンのある面を有する工程；およびこの外科用ステントを身体管腔中に外科的に移植する工程を包含し；それによって、この複数の微小溝が、上記ステント管腔中への平滑筋細胞成長を阻害する。この方法はさらに、上記外科用ステントを身体管腔中に外科的に移植する工程の前に、この外科用ステントを生体適合性の化学化合物で被覆する工程をさらに包含する。あるいは、この方法は、上記外科用ステントを身体管腔中に外科的に移植する工程の前に、上記微小溝中に生体適合性の化学化合物を包埋する工程を包含する。さらに、この方法はさらに、上記外科用ステントを身体管腔中に外科的に移植する工程の前に、生体腐食性のポリマーで上記生体適合性の化学化合物を被覆する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態では、本発明は、ステント管腔中の平滑筋細胞増殖を阻害するために、微小幾何学的パターンのある面を有する外科用ステントを提供する。
【００２５】
図１の示されるように、外科用ステント１００は、動脈、食道ステント、または尿管のような身体管腔中に移植される形態であるほぼ円筒形のステントフレーム１１０を有する。この外科用ステント１００は、図２に示される、ステントフレーム１１０の外面１２０の部分的拡大図上に示されるように、ステントフレーム１１０の外面１２０上に複数の交互する微小溝４およびリッジ６を備える整列された微小幾何学的表面パターンを有する。図２では、黒線は、微細溝４を現し、そして隣接する微小溝間の白い領域は、リッジ６を表す。微小溝４およびリッジ６の形状は、本明細書で以後詳細に説明される。
【００２６】
上記ステントフレームは、制限されないで、らせん状の関節でつながれたスロットのあるチューブ、正弦パターン、湾曲セクションおよび相互連結Ｎ連結、らせん状に融合された正弦要素、楕円矩形設計、波形を付けたリング、湾曲接近連結をもつ波形を付けたリング、変形可能な幾何学的形状を有する閉鎖セル、タンデム（ｔｅｎｄｅｍ）構築、および当該技術分野で公知のその他を含む、種々の構造構成要素および形態を備え得ることが理解されるべきである。本発明の目的には、用語「ステントフレーム」は、すべての主要な構造構成要素を備える成形された構造をいう。本明細書で用いられる用語「ステントフレームの外面」は、身体管腔の壁に面する幹フレームの表面をいう。このステントフレームは、１つ以上の構成要素を備え得るので、このステントフレームの外面は、種々の構成要素の外面を含む。好ましくは、上記微小溝は、身体管腔の壁と比較的大きな接触面積を有する、ストラットのようなステントフレームの主要構造構成要素の外面上に配置される。
【００２７】
上記に記載の構造特徴を有する外科用ステントのいくつかの適切な例は、Ｃｏｒｄｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉａｍｉ、ＦＬによる、Ｃｏｒｄｉｓ  Ｐａｌｍａｚ−Ｓｃｈａｔｚ（登録商標）、Ｃｏｒｄｉｓ  Ｃｒｏｗｎ、およびＢｘ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ（登録商標）；Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮによる、ＡＣＳ  ＭＵＬＴＩ−ＬＩＮＫ（登録商標）、ＭＵＬＴＩ−ＬＩＮＫ（登録商標）ＴＥＴＲＡおよびＭＵＬＴＩ−ＬＩＮＫ（登録商標）ＰＥＮＴＡ；Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡによる、ＮＩＲ（登録商標）およびＥｘｐｒｅｓｓ（登録商標）；Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓａｎｔａ  Ｒｏｓａ、ＣＡによるＡＶＥ  Ｍｉｃｒｏｓｔｅｎｔ；Ｉｎｆｌｏｗ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙによる、Ｉｎｆｌｏｗ；およびＥｌｄｅｒ、Ｍｕｍｂａｉ、Ｉｎｄｉａによる、ＰＵＲＡである。
【００２８】
図３の３Ａ〜３Ｈは、整列された微小幾何学的表面パターンを形成するために用いられ得る、微小溝４およびリッジ６の種々の適切な形態を示す。本明細書では、用語「微小溝」は、マイクロメーターの大きさの幅および深さ、より特定すれば、５０マイクロメーターより小さい幅および深さを有する溝をいう。
【００２９】
示されるように、各溝は、基部２および溝壁３を有する。微細溝４およびリッジ６の寸法は、文字「ａ」、「ｂ」、「ｃ」および「ｄ」によって示される。これらの形態は、矩形のリッジ６および矩形の微細溝４（図３の３Ａ）を有し、ここで、「ａ」、「ｂ」および「ｃ」が等しく、そしてここで、隣接するリッジ６間の間隔（またはピッチ）「ｄ」が、「ａ」、「ｂ」または「ｃ」の倍である形態を含む。図３の３Ｂおよび３Ｃは、この「ｂ」の寸法が「ａ」および／または「ｃ」に等しくない、微小溝４およびリッジ６によって形成される矩形形態を示す。
【００３０】
図３の３Ｄおよび３Ｅは、「ｂ」および「ｃ」によって形成される角度が、図３の３Ｄに示されるように９０゜より大きいか、または図３の３Ｅに示されるように９０゜より小さい場合の微小溝４およびリッジ６によって形成される台形形態を示す。上記の形態に示されるように、各溝は、その半径方向断面において、約６０゜〜約１２０゜の範囲にある溝壁３に対する溝基部２の関係を規定する。
【００３１】
図３の３Ｆには、寸法「ｂ」および「ｃ」の交差によって形成される有望なもの（ｃｏｍｅｒ）は、丸められ、そして図３の３Ｇでは、これらの有望なもの、および寸法「ａ」および「ｂ」の交差によって形成される有望なものが丸められている。これらの丸められた有望なものは、２〜３゜の弧から、継続的な微小溝４およびリッジ６が図３の３Ｈに示されるような正弦曲線の形態に接近する弧までの範囲であり得る。
【００３２】
これらの形態のすべてにおいて、リッジ６の平坦面；すなわち「ａ」寸法、または溝４の平坦な面；すなわち、「ｃ」寸法のいずれか、または両方が、図３の３Ａ中の６ａおよび４ａに点線によって示されるような波形であり得る。
【００３３】
図３の３Ａ〜３Ｈに示される微小溝形態では、「ｃ」の寸法、すなわち、溝の幅は、約１．５μｍ〜約５０μｍ、好ましくは約４μｍ〜約４０μｍ、そしてより好ましくは約６μｍ〜約２８μｍであり得る。図３の３Ｄおよび３Ｅに示される台形形態では、溝の幅は、溝の高さの半分における幅で規定され得る。「ａ」の寸法、すなわち、リッジの幅は、設計の必要性に依存して「ｃ」に等しいか、または異なり得る。「ｂ」の寸法、すなわち、溝の深さは、平滑筋細胞増殖を阻害する目的には、「ｃ」に類似しているべきである。
【００３４】
図３の３Ａ〜３Ｈに示される微小溝は、図４〜図１３に示されるような、本発明の異なる実施形態で種々の幾何学的パターンで配列され得る。より詳細には、図４を参照して、これら微小溝は、交互する微小溝１２およびリッジ１０の無限繰り返しパターンの形態であり得る。図５に示される実施形態では、これら微小溝１４およびリッジ１６は、これら微小溝の長軸方向軸に垂直な方向の幅が増加（または減少）する。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、図２に示されるような同時平行直線状微小溝４は、実質的に等しい幅を有し、そしてリッジ６もまた、上記微小溝４に実質的に等しい幅を有する。図２に示される実施形態では、これら微小溝は、血管壁の内側のネイティブな平滑筋細胞の整列に似て、ステントフレームの周縁方向にステントフレームの外面上に作製される。あるいは、これら微小溝は、ステントフレームの長軸方向軸に平行に整列され得る。
【００３６】
さらに、図６〜１３は、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が、単方向性の、弧および半径方向パターンならびにそれらの組み合わせの形態で配列され得るさらなる幾何学的パターンを示す。示されるように、これらの幾何学的パターンは、半径方向放射パターン（図６）；同心円パターン（図７）；半径方向扇形パターン（図８）；半径方向放射／同心円パターン（図９）；半径方向放射交差同心円パターン（図１０）；半径方向放射によって取り囲まれる交差パターン（図１１）；半径方向放射扇形パターンおよび平行パターン（図１２）；および交差パターンと平行パターンの組み合わせ（図１３）を含む。すべてのこれらの図において、黒線は、微小溝（４４）を示し、そして隣接する微小溝間の白の領域は、リッジ（４５）を示す。
【００３７】
図３の３Ａ〜３Ｈ、図４〜図５および図６〜１３に示される実施形態から、外科用ステントが、特定のステント適用のために選択された形態および断面である、複数の幾何学的パターンを有する微小幾何学的パターン面を備え得ることが認識され得る。
【００３８】
上記に記載された微小幾何学的パターンのある面は、米国特許第５，６４５、７４０号および同第５，６０７，６０７号に詳細に示される器具および方法のような、当該技術分野で公知のレーザーを基礎にする技術によってステントフレームの表面上に生成され得、これらは、それらの全体が参考として本明細書中に参考として援用される。好ましくは、ンピューター化レーザーアブレーション技法が、この微小幾何学的パターンのある面を生成するために用いられ得る。
【００３９】
上記ステントフレームの外面上に生成された上記に記載の微小幾何学的パターンのある面は、ステント管腔中の平滑筋細胞増殖を阻害するために利用され得る。上記に記載の微小幾何学的パターンを有する細胞培養面上の全体の細胞成長の抑制における有効性は、米国特許第５，６４５，７４０号、同第５，６０７，６０７号および同第６，４１９，４９１号に開示されており、これらは、それらの全体が参考として本明細書中に援用される。
【００４０】
より詳細には、米国特許第５，６４５，７４０号に記載されるように、表１に示される微小幾何学的パターンをもつ酸化チタン面を用い、ラット腱線維芽細胞（ＲＴＦ）細胞成長の実質的抑制が、平坦な平滑面上で成長した同じタイプの細胞のコントロールと比較して観察された。
【００４１】
表１                                      
形態                                                  実際の寸法（μｍ）        
（ａ×ｂ×ｃ）          
２μｍ                                      １．８０×１．７５×１．７５  
４μｍ                                      ３．５０×３．５０×３．５０  
６μｍ                                      ３．５０×３．５０×３．５０  
８μｍ                                      ８．００×７．７５×７．５０  
１２μｍ                                    １２．００×１１．５０×７．５  
注記：命名を単純にするために、これらの研究で用いられた形態は、２μｍ（ａ＝１．８０μｍ）、４μｍ（ａ＝３．５０μｍ）、６μｍ（ａ＝６．５０μｍ）、８μｍ（ａ＝８．００μｍ）、および１２μｍ（ａ＝１２．００μｍ）と称される。
【００４２】
微小幾何学的パータンのある面は、微小溝の長軸方向軸（ｘ軸とも称される）に沿った方向の細長いコロニー増殖、およびこの微小溝の長軸方向に垂直な方向（ｙ軸とも称される）の細胞成長の阻害を生じることが観察された。個々の細胞レベルに関し、細胞は、細長い形態を有し、そして成長する細胞が平坦な面上でランダムに移動するコントロール培養と比較したとき、微小溝に沿って「方向付け」られているように見えた。この最も有効な「方向付け」は、６μｍおよび８μｍ面上で観察された。これら表面上では、ラットの腱の線維芽細胞は、微小溝に付着し、そしてその中で配向することが観察された。これは、これら表面上でｙ軸にほぼ成長は与えなかった。
【００４３】
より小さな微小幾何学的形状では、異なる影響が観察された。ＲＴＦ細胞は、２μｍ微小溝上の表面を架橋し、６、８、および１２μｍ面上の細胞と異なる形態をもつ細胞を生じた。これらの細胞は幅広くかつ平坦で、そして良好に配向されなかった。４μｍ微小溝上では、ＲＴＦ細胞は、混合された形態を示し、大部分の細胞は、整列され、かつ細長かったが、微小溝内に完全に付着しなかった。これは、２および４μｍ面上のｙ軸におけるＲＴＦ細胞の認知し得る成長を生じた。一方、ＲＴＦ細胞が１２μｍ面上で成長したとき、限られたｙ軸成長もまた観察された。
【００４４】
全体のＲＴＦ細胞コロニー成長に対するこれら面の観察された影響の結果が示された。試験されたすべての微小幾何学的パターンのある面は、コントロールの直径増加と比較して、変動するが、ｘ軸成長における有意な増加を、そして変動するが、ｙ軸成長の示された阻害を引き起こした。より重要なことに、これは、コントロールと比較してＲＴＦ細胞コロニーの全体の成長の阻害を生じた。異なるタイプの細胞間で細胞成長の抑制が異なったことが示された。
【００４５】
６〜１２μｍの微小溝をもつ微小幾何学的パターンの面上で成長したＲＴＦ細胞は、ネイティブな血管壁中の平滑筋細胞の形態である、細長い形態を有したことを指摘することは重要である。さらに、ネイティブな平滑筋細胞は、良好に組織化された構造で周縁方向に整列する。平滑筋細胞増殖に対する細胞形態の影響の正確な機構は、知られていないけれども、それは、細胞内側の異なる張力分布に起因し得る（Ｓ．Ｈｕｎｇ、Ｄ．Ｅ．Ｉｎｇｂｅｒ、細胞成長制御の構造的および機械的複雑性、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１（１９９９）１Ｅ１３１〜１３８）。
【００４６】
従って、ステンテフレームの外面上へのこれらの微小幾何学的パターンの取り込みは、ステント管腔中の平滑筋細胞増殖を阻害する。先に述べたように、本発明の文脈におけるステントフレームは、ステントのすべての主要な構造構成要素を含む。
【００４７】
さらなる実施形態では、本発明の微小幾何学的パターンは、薬物溶出ステントと組み合わされ得る。１つの実施形態では、生体適合性の化学化合物が、当該技術分野で公知の存在する方法を用い外科用ステント上に被覆される。１つの適切な例は、Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｔｏｎ、ＮＹによって開発された超音波スプレー法である。この生体適合性の化学化合物は、血栓症阻害剤、細胞成長阻害剤、またはそれらの組み合わせであり得る。好ましくは、この生体適合性化学化合物は、化学化合物の時間放出を提供するために、生体腐食性ポリマーで被覆される。薬物溶出ステントで用いられる現存する生体腐食性ポリマーが、本発明の目的のために用いられ得る。
【００４８】
別の実施形態では、生体適合性化学化合物は、ステントフレームの微小溝内に包埋され、そして好ましくは、生体腐食性ポリマーで被覆される。
【００４９】
なおさらなる実施形態では、本発明の微小幾何学的パターンは、ステントフレームの表面上の現存する薬物ウェル設計と組み合わされ得、それによって、平滑筋細胞増殖の化学的阻害および幾何学的阻害の両方を同時に提供する。この薬物ウェルは、外面上または内面上（ステント管腔の内側に面する）のいずれかに存在し得る。この実施形態では、微小幾何学的パターンおよび薬物ウェルは、薬物ウェルが微小溝を実質的に妨害しないように配列される。
【００５０】
図１４には、微小溝の薬物ウェルとの組み合わせを示した。示されるように、微小溝４４およびリッジ４５は、ステントのストラットの外面に形成され、これは、薬物ウェル４７まで延び、そしてそれに連結される。この薬物ウェルは、開口上部４７ａおよび閉鎖底部４７ｂを有する。この薬物ウェル４７は種々の幾何学的形態であり得るが、ここでは、円錐台形状の形態で示され、開口上部４７ａの周縁は、閉鎖された底４７ｂの周縁より小さい。必要に応じて、薬物ウェル４７の周縁壁は、その中に形成された複数の間隔を置いた長軸方向の微小溝４８を有し得る。図１４中の描写は、例示の目的のために誇張されていることに注意のこと。
【００５１】
外科用ステント上に薬物ウェルの構造およびそれを作製する方法は、当該技術分野で公知である。１つの適切な例は動脈ステントであり、これは、その全体が参考として本明細書によって援用される欧州特許第０  ７０６  ３７６号に記載される、薬物リザーバーとして供される複数の小ウェルを有する。別の適切な例は、Ｃｏｎｏｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａによって作製される、Ｃｏｎｏｒステントである。
【００５２】
上記に記載された形態のいずれか１つとともに、微小幾何学的パターンのある溶出ステントは、平滑筋細胞の増殖に対する化学的阻害および幾何学的阻害の二重の利益を有する。現在の薬物溶出ステントは、その表面に被覆された薬物を短期間、すなわち、数日で放出することが理解されるべきである。従って、この被覆された薬物の完全な放出の後、ステント管腔中への平滑筋細胞の成長を防ぐ機構はない。本発明の微小幾何学的パターンのある薬物溶出ステントでは、患者は、外科的障害によって引き起こされる血栓症および再狭窄の即座化学的阻害によって利益を受け得るのみならず、患者はまた、外科用ステントの微小幾何学的パターンのある面によって提供される幾何学的阻害の長期間の利益を有し得る。さらに、幾何学的阻害機構の存在のため、ステント表面上に被覆される薬物の量を低減し得、これは、薬物に対する患者の潜在的なネガティブな応答を減少し得る。
【００５３】
さらなる局面では、本発明は、ステント移植に際し、平滑筋細胞増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、外科用ステントを身体管腔中に外科的に移植する工程を包含、ここで、この外科用ステントは、１つ以上の上記に記載の微小幾何学的パターンをステントフレームの外面上に有し、それによって、この微小幾何学的パターンのある面は、ステント管腔中への平滑筋細胞成長を阻害する。この方法はさらに、上記に記載のように、生体適合性の化学化合物で、ステントフレームを被覆する工程、または微小溝もしくは薬物ウェルを包埋する工程、そしてさらに上記生体適合性の化学化合物を生体腐食性のポリマーで被覆する工程をさらに包含する。
【００５４】
先に記載のように、ステント内再狭窄を低減する改良された外科用ステントは、医療分野における長年求められている必要性である。本発明は、ステント面上微小幾何学的パターンを取り込み、それによって、ステント管腔中への平滑筋細胞成長を阻害する幾何学的阻害機構を提供する最初のものである。
【００５５】
本発明を、詳細に、そして添付の図面に絵で表現して示したが、これらは、本発明の範囲の制限として解釈されるべきではなく、むしろこの好ましい実施形態の例示である。しかし、種々の改変および変更が、上記の説明に記載され、そして添付の請求項に規定されるような本発明の思想および範囲、およびそれらの法的等価物内でなされ得ることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、本発明の動脈ステントの一部を示す、部分斜視図である。
【図２】図２は、図１の動脈ステントの部分拡大略図であり、ステントフレームの外面上の複数の交互する微小溝およびリッジを示す。
【図３】図３の３Ａ〜３Ｈは、外科ステント上の外面上で用いられ得る微小溝の種々の形態の概略断面図である。
【図４】図４は、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、種々の幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図５】図５は、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、種々の幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図６】図６もまた、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、さらなる幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図７】図７もまた、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、さらなる幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図８】図８もまた、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、さらなる幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図９】図９もまた、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、さらなる幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図１０】図１０もまた、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、さらなる幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図１１】図１１もまた、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、さらなる幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図１２】図１２もまた、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、さらなる幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図１３】図１３もまた、図３の３Ａ〜３Ｈの微小溝が整列され得る、さらなる幾何学的パターンを示す概略平面図である。
【図１４】図１４は、薬物ウェルの微小溝との組み合わせを示す、ステントフレーム面の、明瞭さのために一部切り取られた、斜視断片図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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