(57)【要約】  本発明は、電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法、具体的には、癌、具体的には、充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、ＡＺＤ２１７１の、ＺＤ１８３９との組合せでの投与を含む方法；ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９を含む医薬組成物；ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるためのＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９を含む組合せ製品；ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９を含むキット；電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９の使用に関する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物での癌の処置方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項４】
ヒトなどの温血動物での癌の処置方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項５】
ヒトなどの温血動物での充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項６】
ヒトなどの温血動物での充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項７】
医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、ＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
キットであって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、ＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを含むキット。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１４】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法、具体的には、癌、具体的には、充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、ＡＺＤ２１７１の、ＺＤ１８３９との組合せでの投与を含む方法；ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９を含む医薬組成物；ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるためのＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９を含む組合せ製品；ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９を含むキット；電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９の使用、に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒およびいくつかの雌性生殖機能成分を含めた種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連している（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、正常および病理学的双方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837;  Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子−Ａ（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定された。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦの場合とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異性である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが、正常および病理学的双方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激剤であるということを示している。抗体を用いるＶＥＧＦの封鎖（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）によるＶＥＧＦ作用の拮抗は、腫瘍成長の抑制を引き起こすことがありうる（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越えた生化学的シグナルの伝達に重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連通した細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体上および他の細胞内分子上双方のチロシン残基のリン酸化に至る受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応答に至るシグナリングカスケードを開始する。これまでに、アミノ酸配列相同性によって規定された少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４によって構成されている。これら関連したＲＴＫの内のＦｌｔ−１およびＫＤＲの二つは、ＶＥＧＦと高親和性で結合することが分かった（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞中で発現されたこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウムフラックスの変化に関連している。
【０００４】
ＶＥＧＦは、脈管形成（vasculogenesis）および血管新生（angiogenesis）に不可欠の刺激物質である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走、および引き続きの毛細管を形成する細胞の組織化を誘発することによって血管形成（ｖａｓｃｕｌａｒｓｐｒｏｕｔｉｎｇ）表現型を誘発する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.）。更に、ＶＥＧＦは、有意の血管透過性を誘発して（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001)、病理学的血管新生に特徴的である高透過性未成熟血管網の形成を促進する。
【０００５】
ＫＤＲ単独の活性化は、内皮細胞の増殖、遊走および生存を含めたＶＥＧＦへの主要な表現型応答の全ておよび血管透過性の誘発を促進するのに充分であるということが分かった（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２号に記載されている。ＷＯ００／４７２１２号には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ  ＲＴＫ）に対する活性を有する化合物が記載されている。
【０００７】
ＡＺＤ２１７１は、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンである。
【０００８】
【化１】
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【０００９】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０である。ＡＺＤ２１７１は、ＫＤＲのきわめて強力な阻害剤であり、そして更に、Ｆｌｔ−１に対して若干の活性を有する。ＫＤＲおよびＦｌｔ−１チロシンキナーゼ活性のＡＺＤ２１７１阻害についてのＩＣ５０値は、in vitro の組換え酵素検定において、それぞれ、＜２ｎＭおよび５ｎＭである。ＡＺＤ２１７１は、１日１回経口投与に従う一定範囲のモデルにおいて広いスペクトルの抗腫瘍活性を引き出すことが分かった。
【００１０】
ＷＯ００／４７２１２号には、本発明の化合物は、
「単独療法として与えられてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達せられてよい」
ということが述べられている。
【００１１】
ＷＯ００／４７２１２号は、次に続けて、外科手術、放射線療法、および増殖因子機能の阻害剤を含めたいろいろなタイプの化学療法薬を含めたこのような共同処置の例を記載している。
【００１２】
ＷＯ００／４７２１２号には、癌を含めたいずれかの疾患状態の処置のための本発明の化合物および上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の組合せが、どこにも示唆されていない。
【００１３】
ＷＯ００／４７２１２号には、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９の特異的組合せが、どこにも示唆されていない。
ＷＯ００／４７２１２号には、そこにある発明のいずれかの化合物の他の処置での使用が、驚くほど有益な作用を生じるであろうということは、どこにも述べられていない。
【００１４】
意外にも且つ驚くべきことに、本発明者は、ここで、ＷＯ００／４７２１２号に挙げられた組合せ療法の広い説明からの具体的な選択肢、すなわち、ＺＤ１８３９との組合せで用いられる具体的な化合物ＡＺＤ２１７１が、単独で用いられるＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９のいずれか一つより有意に優れた作用を生じるということを発見した。具体的には、ＺＤ１８３９との組合せで用いられるＡＺＤ２１７１は、単独で用いられるＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９のいずれか一つよりも、充実性腫瘍への有意に優れた作用を生じる。
【００１５】
ＺＤ１８３９は、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミンである。
【００１６】
【化２】
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【００１７】
ＺＤ１８３９は、IressaＴＭ（AstraZeneca UK Limited の商標）としても知られ、そしてそれは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。ＺＤ１８３９は、国際特許出願公開ＷＯ９６／３３９８０号に記載されている。
【００１８】
近年、ある種の増殖因子チロシンキナーゼ酵素は、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達に重要であるということが発見された。それらは、細胞膜にまたがる大型タンパク質であるが、増殖因子への細胞外結合ドメイン、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）を結合する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）と、細胞内部分であって、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、そしてそれによって細胞増殖に影響するキナーゼとして機能する部分とを有する。
【００１９】
ＥＧＦＲは、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーのメンバーであり、それには、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３およびｅｒｂＢ４が含まれるが、これら受容体チロシンキナーゼは、しばしば、腫瘍細胞の増殖および生存の推進に関与しているということが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説される）。これを達成しうる一つの機構は、概して、遺伝子増幅の結果としての、タンパク質レベルでの受容体の過発現による。これは、多くの一般的なヒト癌において（Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25 に概説される）、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 および Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183 に概説される）、腺癌を含めた非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）並びに他の肺癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、結腸癌、直腸癌または胃癌などの胃腸癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頸部癌（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）および膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）などで認められてきた。
【００２０】
一つまたはそれを超えるこれら受容体の調節機能不全の結果として、多くの腫瘍は、臨床的に一層攻撃的になり、そしてこれが、患者にとって一層よくない予後と相関するということが広く考えられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。これら臨床的知見に加えて、豊富な前臨床情報は、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが、細胞トランスフォーメーションに関与しているということを示唆する。これには、多くの腫瘍細胞系が、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ受容体を過発現するという知見、およびＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２が、非腫瘍細胞中にトランスフェクションされた場合、これら細胞を形質転換する能力を有するという知見が含まれる。これに加えて、多数の前臨床研究は、低分子阻害剤、ドミナントネガティブまたは阻害性抗体によって一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ活性をノックアウトすることにより、抗増殖作用を誘発することができるということを示した（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550 に概説される）。したがって、これら受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として価値があるはずであるということが理解された（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。この前臨床データに加えて、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する阻害性抗体（それぞれ、ｃ-２２５およびトラスツズマブ（trastuzumab））の使用は、臨床において、選択された充実性腫瘍の処置に有益であることを証明した（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565 に概説される）。
【００２１】
ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーは、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの増幅および／または活性が、乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811）、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）（Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549）で検出されたことから、多数の非悪性増殖性障害に関連していることがありうると考えられる。したがって、ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、過度の細胞増殖を伴うこれらおよび他の非悪性障害の処置に有用であろうと考えられる。
【００２２】
国際特許出願公開ＷＯ９６／３３９８０号により、ＺＤ１８３９は、ＥＧＦ  ＲＴＫ阻害活性を有し（J R Woodburn et al. in Proc. Amer. Assoc. Canc. Res., 1997, 38, 633 and Pharmacol. Ther., 1999, 82, 241-250）、そして癌組織の増殖の阻害剤であるということが知られている。
【００２３】
ＷＯ９６／３３９８０号には、ＺＤ１８３９を含めた本発明の化合物が、他の癌療法と共同して与えられてよいということが述べられている。そこには、
「本明細書中の前に定義の抗増殖処置が、単独療法として与えられてよいし、または本発明のキナゾリン誘導体に加えて、一つまたはそれを超える他の抗腫瘍物質、例えば、細胞毒性または細胞分裂抑制性の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）；タキソールなどの微小管解離阻害剤（tubulin disassembly inhibitors）；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば、５−フルオロウラシル、テガフル、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、Ｎ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸のような、欧州特許出願第２３９３６２号に開示された好適な代謝拮抗物質の内の一つ；インターカレーション抗生物質（intercalating antibiotics）、例えば、アドリアマイシン、マイトマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、アスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシドおよびカンプトテシン；生体応答調節剤、例えば、インターフェロン；抗ホルモン、例えば、タモキシフェンなどの抗エストロゲンと、例えば、４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリドなどの抗アンドロゲン、または例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）またはブセレリンなどのＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト；およびホルモン合成阻害剤、例えば、欧州特許出願第０２９６７４９号に開示されたものなどのアロマターゼ阻害剤、例えば、２，２’−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ビス（２−メチルプロピオニトリル）、そして例えば、１７β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンのような、５α−レダクターゼの阻害剤、より選択されるものを伴ってよい」
と述べられている。
【００２４】
ＷＯ９６／３３９８０号には、癌を含めたいずれかの疾患状態の処置のためのＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤とＶＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤とのいずれかの組合せが、どこにも示唆されていない。
【００２５】
国際特許出願公開ＷＯ０２／４１８８２号は、概して、ＶＥＧＦ活性を減少させる薬剤と、ＥＧＦ活性を減少させる薬剤との組合せを記載している。ＫＤＲおよびＥＧＦＲへの抗体の共投与を検討する研究が行われた（Shaheen, R.M., et al., Brit. J. Cancer, 2001, 85, 584-589）。
【００２６】
意外にも且つ驚くべきことに、本発明者は、ここで、具体的な化合物ＺＤ１８３９との組合せで用いられる具体的な化合物ＡＺＤ２１７１が、単独で用いられるＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９各々より有意に優れた抗腫瘍作用を生じるということを発見した。
【００２７】
本発明の処置方法の抗癌作用には、抗腫瘍作用、応答速度、疾患進行への時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の抑制、腫瘍成長遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、処置中断時の腫瘍の再成長への増加した時間、疾患進行の緩速化が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法を、充実性腫瘍を伴うまたは伴わない癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与する場合、この処置方法は、例えば、抗腫瘍作用の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存率の内の一つまたはそれを超えるものによって測定されるような作用を生じるであろうと考えられる。抗癌作用は、予防的処置及び既存疾患の処置を含む。
【００２８】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供し、そしてここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい。
【００３２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供し、そしてここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい。
【００３３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供し、そしてここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい。
【００３４】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、ＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、ＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを含む組合せ製品を提供する。
【００３６】
本発明のもう一つの側面により、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、ＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３７】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００３９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００４０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００４１】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含み、ここにおいて、ＺＤ１８３９は、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい、治療的組合せ処置を提供する。
【００４２】
このような治療的処置には、抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用、抗癌作用および抗腫瘍作用が含まれる。
本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達せられてよい。本明細書中に定義の組合せ処置は、単独療法として与えられてよいし、または本発明の組合せ処置に加えて、外科手術または放射線療法、または追加の化学療法薬を伴ってよい。
【００４３】
外科手術は、部分的なまたは完全な腫瘍切除の工程を、本明細書中に記載のＡＺＤ２１７１での組合せ処置の投与前、中または後に含むことができる。
本発明の組合せ処置での任意の使用のための他の化学療法薬には、本明細書中に援用されるＷＯ００／４７２１２号に記載のものが含まれる。このような化学療法薬は、主な５種類の治療薬：
（ｉ）血管標的薬を含めた他の抗血管新生薬；
（ii）細胞分裂抑制薬；
（iii）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（iv）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））；および
（ｖ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗新生物薬およびそれらの組合せ、にわたっていてよく；そして他の種類の薬剤は、
（vi）アンチセンス療法；
（vii）遺伝子治療アプローチ；および
（ix）免疫療法アプローチである。
【００４４】
ＡＺＤ２１７１、ＺＤ１８３９および電離放射線の三種類の組合せの投与は、単独で用いられたＡＺＤ２１７１、ＺＤ１８３９および電離放射線のいずれかで達せられる作用よりも大きい、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９の組合せで達せられる作用よりも大きい、ＡＺＤ２１７１および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい、そしてＺＤ１８３９および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。
【００４５】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００４９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５１】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００５２】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００５３】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００５４】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、有効量の電離放射線の投与とを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１、ＺＤ１８３９および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、いずれの順序で投与されてもよい治療的組合せ処置を提供する。
【００５５】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９を含む薬剤または組合せ処置の投与前に、後にまたは、それと同時に、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、ヒトなどのその温血動物に、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９を含む薬剤または組合せ処置の投与の１週間前〜１週間後の期間内に与えられてよい。これは、ＡＺＤ２１７１、ＺＤ１８３９および電離放射線が、別々にまたは逐次的に、いずれの順序でも投与されてよいし、または同時に投与されてよいということを意味する。その温血動物は、ＡＺＤ２１７１、ＺＤ１８３９および放射線各々の作用を同時に受けることができる。
【００５６】
本発明の一つの側面により、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９の一方の前に、またはＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９の一方の後に投与する。
本発明の一つの側面により、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９双方の前に、またはＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９双方の後に投与する。
【００５７】
本発明の一つの側面により、ＡＺＤ２１７１は、温血動物に、その動物が電離放射線で処置された後に投与する。
本発明の別の側面において、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は、電離放射線が定期的に投与される一定のより長い期間、すなわち、数日間、例えば、１日、２日、３日、４日または５日の間連続して毎日投与する。
【００５８】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられたその処置の成分各々の、すなわち、単独で用いられたＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９各々、またはＡＺＤ２１７１、ＺＤ１８３９および電離放射線各々の作用を加算したものに少なくとも等しいと考えられる。
【００５９】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられたその処置の成分各々の、すなわち、単独で用いられたＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９各々、またはＡＺＤ２１７１、ＺＤ１８３９および電離放射線各々の作用を加算したものより大であると考えられる。
【００６０】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、共力作用であると考えられる。
更に、本発明によれば、組合せ処置は、その作用が、例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一つまたはその他をその慣用的な用量で投与時に達成しうる作用よりも治療的に優れている場合、共力作用を与えると定義されるということが理解されるはずである。例えば、組合せ処置の作用は、その作用が、ＡＺＤ２１７１またはＺＤ１８３９または電離放射線単独で達成しうる作用よりも治療的に優れている場合、共力的である。更に、組合せ処置の作用は、ＡＺＤ２１７１またはＺＤ１８３９または電離放射線単独に応答しない（不十分にしか応答しない）患者群において有益な作用が得られる場合、共力的である。更に、組合せ処置の作用は、それら成分の内の一つを、その慣用的な用量で投与し且つ他の一つまたは複数の成分を低用量で投与し、そして例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定されるような治療的作用が、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に達成しうる作用に等しい場合、共力作用を与えると定義される。具体的には、ＡＺＤ２１７１またはＺＤ１８３９または電離放射線の慣用的な用量を、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、各々の成分の慣用的な用量が用いられる場合に生じる副作用より少ないおよび／または厄介でない副作用を伴う以外は応答持続期間を損なうことなく、減少させることができる場合、共力作用が存在すると考えられる。
【００６１】
上述のように、本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、それらの抗血管新生作用および／または血管透過作用について興味深い。本発明の組合せ処置は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、および横斑変性を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた、不適当な血管新生が起こる広範囲の疾患状態の予防および処置に有用であると考えられる。具体的には、本発明のこのような組合せ処置は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。より詳しくは、本発明の組合せ処置は、肺癌、特に、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）の腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。より具体的には、本発明のこのような組合せ処置は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた、ＶＥＧＦに関連したいずれかの形の癌を抑制すると考えられ、そして更に、例えば、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍、例えば、結腸（直腸を含めた）、腎、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚のある種の腫瘍、特に、ＮＳＣＬＣを含めた腫瘍の成長を抑制すると考えられる。
【００６２】
本発明の別の側面において、電離放射線を伴ってよいＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は、ＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＥＧＦに有意に依存している腫瘍の成長を抑制すると考えられる。
【００６３】
本発明の別の側面において、電離放射線を伴ってよいＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は、ＶＥＧＦおよびＥＧＦ双方に関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦおよびＥＧＦに有意に依存している腫瘍の成長を抑制すると考えられる。
【００６４】
本明細書中に記載の組成物は、経口投与に適する形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、鼻腔投与または吸入による投与用に、例えば、散剤または液剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）用に、例えば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、直腸投与用に、例えば、坐剤としてであってよく、また投与経路は、腫瘍中への直接注射、または限局デリバリー若しくは局所デリバリーによってよい。本発明の他の態様において、組合せ処置のＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９は、内視鏡的に、気管内に、病巣内に、経皮で、静脈内に、皮下に、腹腔内にまたは腫瘍内に送ることができる。好ましくは、ＡＺＤ２１７１は経口投与する。好ましくは、ＺＤ１８３９は経口投与する。概して、本明細書中に記載の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。本発明の組成物は、好都合には、単位剤形で与えられる。
【００６５】
ＡＺＤ２１７１は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積１平方メートルにつき１〜５０ｍｇの範囲内、例えば、ヒトの場合、約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろう。例えば、０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられるが、通常、これは治療的有効量である。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。
【００６６】
ＺＤ１８３９については、ヒトへの経口投与用に、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの活性成分を含有する慣用的な錠剤製剤を用いることができる。好都合には、ＺＤ１８３９の１日経口用量は、例えば、２５〜７５０ｍｇの範囲内、好ましくは、５０〜６００ｍｇの範囲内、より好ましくは、１００〜４００ｍｇの範囲内である。
【００６７】
放射線療法は、臨床的放射線療法における既知の慣例にしたがって施されてよい。電離放射線の用量は、臨床的放射線療法での使用について知られているものであろう。用いられる放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線の使用および／または放射線同位体からの放射線の指向送達（directed delivery）が含まれるであろう。マイクロ波およびＵＶ照射のような他の形のＤＮＡ損傷性因子も、本発明に包含される。例えば、Ｘ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で、週に５日、５〜６週間投与されてよい。通常は、全分割線量が、４５〜６０Ｇｙの範囲内であろう。より大きい単回線量、例えば、５〜１０Ｇｙを、ある放射線療法過程の一部分として投与してよい。単回線量は、手術中に投与されてよい。高分割放射線療法を用いてよく、それによって、小さい線量のＸ線が、一定時間にわたって定期的に、例えば、０．１Ｇｙ／時が何日間にもわたって投与される。放射性同位体の線量範囲は、広く異なり、その同位体の半減期、放射される放射線の強さおよびタイプ、および細胞による吸収量に依存する。
【００６８】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる各々の療法の用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。例えば、組合せ処置の成分の上述の用量を、毒性を減少させるために減少させることは、必要でありうるしまたは望ましいことがありうる。
【００６９】
本発明は、ＺＤ１８３９またはその塩と、ＡＺＤ２１７１とのまたはＡＺＤ２１７１の塩との組合せに関する。
医薬組成物中で用いるためのＺＤ１８３９の塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、ＺＤ１８３９およびその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。塩には、例えば、ＺＤ１８３９の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸との、例えば、一酸または二酸付加塩が含まれる。
【００７０】
医薬組成物中で用いるためのＡＺＤ２１７１の塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、ＡＺＤ２１７１およびその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。薬学的に許容しうる塩には、例えば、酸付加塩が含まれうる。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素、または硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、およびカルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩が含まれる。
【００７１】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号に記載の方法、具体的には、ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０に記載の方法にしたがって合成することができる。
ＺＤ１８３９は、ＺＤ１８３９を製造する既知の方法のいずれかにしたがって合成することができる。例えば、ＺＤ１８３９は、ＷＯ９６／３３９８０号に記載の方法（実施例１、１０および２４〜３１を参照されたい）にしたがって製造することができる。
【００７２】
次の試験は、ＺＤ１８３９との組合せでのＡＺＤ２１７１の活性を示すのに用いることができる。
ヌードマウスにおけるヒトＡ４３１外陰癌腫瘍異種移植片
０．１ｍｌの血清不含ダルベッコ変法イーグル培地（Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium）（ＤＭＥＭ）中の５ｘ１０６個のＡ４３１腫瘍細胞を、各々の無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）マウスの側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。接種後１１日目に、腫瘍を切除し、そして０．５〜１ｍｍ３の立体腫瘍フラグメントを生じるように切断して、それらを、療法実験用の更に別のヌードマウスに植え込んだ。腫瘍体積は、両側 Vernier カリパス測定により、長さを、腫瘍を横切る最長径とし、幅を、対応する垂直線として、式（長さｘ幅）ｘ（長さｘ幅）の平方根ｘ（π／６）を用いて計算して評価した。植込み後２８日目の、腫瘍が０．９ｃｍ３の平均体積に達した時点で、マウスを、ＡＺＤ２１７１（３ｍｇ／ｋｇ／投与）、ＺＤ１８３９（５０ｍｇ／ｋｇ／投与）またはそれらの組合せで、経口（ｐ．ｏ．）によって毎日２４日間（２８日目〜５２日目）処置した。ＡＺＤ２１７１、ＺＤ１８３９またはその組合せを、体重１０ｇ当たり０．１ｍｌで、１％ポリソルベート８０（すなわち、脱イオン水中の１％（ｖ／ｖ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート溶液）中の懸濁液として投与した。処置開始からの腫瘍成長の抑制は、４５日目（対照被験動物が、腫瘍重症（turmor burden）の理由で実験から除去された時点）に、対照群と被処置群との間の腫瘍体積の差の比較によって評価した。更に、２４日間の処置後の腫瘍退行数を確認した（腫瘍退行は、５２日目の腫瘍体積が、２８日目の前処置値より小さい場合に明らかである）。
【００７３】
【表１】
2007526888.tif 000005
【００７４】
ＡＺＤ２１７１とＺＤ１８３９との組合せは、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９各々単独よりも大きい腫瘍成長抑制を生じた（５２日目のＡＺＤ２１７１かまたはＺＤ１８３９単独に対してＰ＜０．００５；片側ｔ検定）。ＡＺＤ２１７１またはＺＤ１８３９単独での処置とは対照的に、ＡＺＤ２１７１およびＺＤ１８３９の組合せで処置された全てのＡ４３１外陰癌異種移植片において退行が誘発された。その組合せで誘発された腫瘍退行の大きさ（前処置腫瘍体積（２８日目）と２４日間処置後の体積（５２日目）とを比較することによって計算される）は、実験の最後には、５５±３％（平均±ＳＥ）に達した。
【００７５】
そのデータを、図１にグラフで示す。
ＭＭＴＶ−ｎｅｕトランスジェニックモデル
ＡＺＤ２１７１とＺＤ１８３９とを組合せた作用を、ＭＭＴＶ−ｎｅｕマウスでも調べた。これらマウスは、トランスジェニックにより、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーターの制御下でラットｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）癌遺伝子の活性型を発現する。そのプロモーターの活性化を誘発する妊娠後に、ＭＭＴＶ−ｎｅｕマウスは、各々の乳腺内に多発性腫瘍を自発的に生じる。それらの最大の乳房腫瘍が3０．４ｃｍ３の体積に達した時点で、投薬のためにマウスを選択した。次に、マウスを、ＡＺＤ２１７１（１ｍｇまたは３ｍｇ／ｋｇ／日）、ＺＤ１８３９（５０ｍｇ／ｋｇ／日）または双方の組合せで（経口によって毎日１回）長期的に処置した。対照被験動物には、ビヒクル（１％ポリソルベート８０）を投与した。自発性腫瘍の成長の変動のために、投薬は、全被験動物についてカリパスを用いて週に２回決定した腫瘍体積の評価に相対して、異なった時点で開始した。分析を簡単にするために、各群内のデータを３日間隔で照合した（例えば、２用量か、３用量かまたは４用量の化合物を与えられたマウスからの腫瘍体積をプールし、その平均体積を、「３日目」に対してプロットした）。データは、３日間にわたって、すなわち、２〜４日、５〜７日、８〜１０日等に組み分けした測定値についてプロットする。統計的分析は、２０〜２２日の投薬の測定値について行った。予め測定可能な腫瘍で、触診不能になったものを、０値と評価した。
【００７６】
ＡＺＤ２１７１単独（１ｍｇまたは３ｍｇ／ｋｇ／日）での処置は、樹立された（3０．４ｃｍ３）ＭＭＴＶ−ｎｅｕ腫瘍の成長を有意に抑制した（Ｐ＜０．０５）。ＺＤ１８３９単独での処置は、ＭＭＴＶ−ｎｅｕ腫瘍成長を、５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量では抑制しなかったが、１００ｍｇ／ｋｇ／日で投薬した場合、有意の抗腫瘍作用を引き出すことが判明した。それにもかかわらず、ＡＺＤ２１７１（１ｍｇまたは３ｍｇ／ｋｇ／日）と５０ｍｇ／ｋｇ／日のＺＤ１８３９との組合せは、それぞれの用量のＡＺＤ２１７１単独（１ｍｇまたは３ｍｇ／ｋｇ／日）かまたはＺＤ１８３９（５０ｍｇ／ｋｇ／日）単独よりも大きい腫瘍成長抑制を生じた（Ｐ£０．００２，片側ｔ検定）。
【００７７】
そのデータを、図２にグラフで示す。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】
【図２】
【図１】
2007526888.tif 000006
【図２】
2007526888.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月28日(2007.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成のための組合せ医薬であって、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを含む組合せ医薬。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物の癌の処置のための組合せ医薬であって、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを含む組合せ医薬。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物での充実性腫瘍を伴う癌の処置のための組合せ医薬であって、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と有効量のＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを含む組合せ医薬
【請求項４】
前記ヒトなどの温血動物が電離放射線で処置されている、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、ＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項６】
キットであって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、ＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩とを含むキット。
【請求項７】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびＺＤ１８３９またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【国際調査報告】
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