(57)【要約】特に心房細動を処置するためかまたは頻拍不整脈を予防するために、患者の心臓における心室速度を制御するための方法が開示される。その患者の房室結節領域は、自己由来の線維芽細胞および／または生体高分子が注入され、細動する心房から心室への電気伝導を緩慢化するための障壁が生成される。本発明の１つの実施形態は、患者の心臓における心室速度を制御するためのシステムを包含し、このシステムは、線維芽細胞または生体高分子を含む物質の供給源に結合された心臓送達システムを備える。この心臓送達システムは、ある体積の物質をこの供給源から、心臓細胞を含む患者の心臓に関連する位置に送達するように適合されており、その結果、この物質が患者のＡＶ結節での伝導遅延を引き起こす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心臓における心室速度を制御するためのシステムであって、該システムは、
心臓送達システム；および
該心臓送達システムに結合された線維芽細胞および／または生体高分子の供給源、
を備え、ここで該送達システムが、ある体積の物質を該供給源から、そして該患者のＡＶ結節の中またはＡＶ結節のまわりに送達するように適合されており、そしてここでＡＶ結節の中またはＡＶ結節のまわりに送達されるときの該線維芽細胞および／または生体高分子の体積が、伝導遅延および／または伝導経路の修飾を引き起こす、システム。
【請求項２】
前記心臓送達システムが、少なくとも１つの針をさらに備え、該針は、該少なくとも１つの針を該線維芽細胞および／または生体高分子の供給源に流体により結合するように協働するか、または適合されており、前記物質を該少なくとも１つの針を介してＡＶ結節の中またはＡＶ結節のまわりに送達する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ある体積の物質を、前記心臓送達システムを介して、前記ＡＶ結節の中またはＡＶ結節のまわりに注入するように適合されているインジェクタアセンブリをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記心臓送達システムが、
近位端部分、遠位端部分、および該近位端部分に沿った近位ポートと該遠位端部分に沿った遠位ポートとの間に延びる管腔を有する細長い本体を備える送達カテーテル；ならびに
中隔貫通送達シースであって、近位端部分、遠位端部分、および該近位端部分に沿った近位ポートと該遠位端部分に沿った遠位ポートとの間に延びる送達通路を有する細長い本体を有する、中隔貫通送達シース、
をさらに備え、ここで該中隔貫通送達シースが、該送達通路を介する、心臓の左心房への中隔を貫通する接近を提供するように適合されており、そして該送達カテーテルが、該送達通路を通って中隔を貫通して左心房へ送達されるように適合されており、それによって前記ある体積の物質を前記ＡＶ結節へか、またはそのまわりに送達する、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記心臓送達システムが、心室内送達システムを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記心臓送達システムが、心内膜送達システムを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記心臓送達システムが、脈管貫通送達システムを備え、該脈管貫通送達システムが、前記ある体積の物質を、心臓組織構造体に関連する管の管壁を通して、前記ＡＶ結節の中へか、またはそのまわりに送達するように適合されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記心臓送達システムを用いる、前記ＡＶ結節へかまたはそのまわりへの送達のための注入可能形態の物質として、自己由来の細胞を調製するように適合されているキットをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記心臓送達システムが、前記ＡＶ結節かまたはそのまわりの組織の領域へかまたはそのまわりへの、前記物質を注入するように適合されている少なくとも１つの針を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記心臓送達システムが、カテーテルを備え、該カテーテルが、近位端部分、遠位端部分、および該近位端部分に沿って位置する近位ポートと該遠位端部分に沿って位置する遠位ポートとの間に延びる管腔を有する細長い本体を有し、ここで該近位ポートが、前記物質の少なくとも一部を含有する供給源に結合するように適合されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
心房細動を処置するために有用な、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
心室頻拍性不整脈を予防するために有用な、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
患者の心臓における心室速度を制御するための方法であって、該方法は、
有効量の、線維芽細胞および／または生体高分子を含む物質を、該患者のＡＶ結節領域へ、および／またはそのまわりに投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
前記ＡＶ結節領域における伝導遅延を引き起こす、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
心房細動の発生を低減する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
心室頻拍性不整脈を予防する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記物質が、アンカーを備える遠位端を有する送達デバイスにおいて前記ＡＶ結節へかまたはそのまわりに送達され、そして該物質が送達されるとき、該送達デバイスの遠位端が、該ＡＶ結節にかまたはそのまわりに係留されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記線維芽細胞および／または生体高分子を含む物質が、中隔貫通送達シースを用いて心房中隔を横切って、少なくとも部分的に中隔を貫通して、前記ＡＶ結節へかまたはそのまわりに送達される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記線維芽細胞が、自己由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記物質が、１つ以上の生体高分子を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記生体高分子が、フィブリン、コラーゲン、アルギン酸塩、およびそれらの前駆体および／または誘導体、ならびにそれらのうちの２つ以上の組合せからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記生体高分子が、線維芽細胞を補充する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記線維芽細胞および／または生体高分子が、少なくとも１回の注入で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
約１回〜約１００回の注入が存在する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
約１０回〜約７５回の注入が存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
約２０回〜約６０回の注入が存在する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
約１００万個〜約１０億個の線維芽細胞が、各注入において投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
約０．０１ｍｌ〜約５ｍｌの生体高分子が、各注入において投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
約０．１ｍｌ〜約２ｍｌの生体高分子が、各注入において投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
２回以上の注入が存在し、そして各注入が、線維芽細胞、生体高分子、または生体高分子と組み合わせた線維芽細胞を含む、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、同時係属中の米国仮特許出願第６０／５１９，０８２号（２００３年１１月１０日出願）に基づき、この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、心房細動の処置に関する。より具体的には、本発明は、ＡＦの発生を低減することおよびＡＦに伴う心室頻脈性不整脈を予防するための患者の心室速度の制御の両方を通して、心房細動を処置することに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
心房細動（ＡＦ）は、最も一般的な、臨床上重要な心不整脈であり、２３００万人の米国人がＡＦを有していると見積もられる。ＡＦの有病率は、５５歳よりも若い成人の約０．１％から８０歳を超える年齢の人々の約９％へと、年齢とともに増加する。高齢化する人口に起因して、ＡＦ患者の数は、今後５０年間の間に２．５倍に増加すると見積もられている。
【０００４】
ＡＦは、心房の急速かつ不規則な活性化、代表的にはヒトにおいては毎分４００〜６００拍を特徴とする。ＡＦの間、心室速度は、もはや洞房結節の生理学的制御下にはない。その代わりに、それは、急速な心房発射と房室（ＡＶ）結節の濾過機能との間の相互作用により決定される。ＡＶ結節の救命の役割にもかかわらず、投薬がなければ、ＡＦは、依然として過剰な急速な不規則心室速度をもたらす。この状態自体が、重篤な症状、例えば動悸、めまい、および失神を引き起こし得る。さらに悪いことには、非制御の心室速度から生じる長期の頻拍は、頻拍誘導性の心筋症を導き得る。適切な速度制御または適切な調律制御は、重篤な心不全の発症を回避するために必須になっている。
【０００５】
現在、心房細動について、２つの幅広い戦略的処置の選択肢、調律制御および速度制御が存在する。調律制御について、その処置は、洞調律を回復し維持することに関する。理想ではあるが、洞調律は、多くのＡＦ患者においては回復し得ず、そして維持され得ない。他の代替物は、速度制御であり、その意図は、ＡＦを続けることを可能にしつつ、心室速度を緩慢化することである。最近の臨床試験は、速度制御は、検討したＡＦ患者における罹患率および死亡率の点で、調律制御と同程度に良好であることを実証した。心室速度制御は、心室不整脈を発症するＡＦを有する患者にとって必須である。なぜなら、ほとんどの場合、心室頻拍（ＶＴ）は致命的だからである。従って、速度制御および抗凝固治療が、多くのＡＦ患者における主要な治療となり得る。
【０００６】
ＡＦの間の速度制御戦略は、本質的に、ＡＶ結節の濾過特性を利用し調節するための努力に方向付けられる。なぜなら、ＡＶ結節は、心房の拍動を心室に伝導することを担う唯一の正常な構造だからである。現在、ジギタリス、Ｒ−ブロッカー、およびカルシウムチャネルアンタゴニストのような薬物が、最も一般的に使用される治療である。しかし、薬物は、いくらかの患者においては有効ではなく、そして副作用に起因して他の患者によって十分には許容されない。それらの薬物治療不応性の患者において、ペースメーカーの移植を伴うＡＶ結節の修飾およびＡＶ結節切除は、現在、症状を緩和するために使用される。
【０００７】
しかし、ＡＶ結節の修飾は、その限られた成功率、高い再発、および完全なＡＶブロックのより高い可能性に起因して、ペースメーカーの移植を伴うＡＶ結節の切除が意図される場合にのみ推奨される。現在、ペースメーカーの移植を伴うＡＶ結節の切除は、薬物耐性ＡＦを有する患者にとって最後の選択である。この戦略は、ＡＶ結節を破壊し、そして生涯ペースメーカー依存性をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（発明の目的）
心房細動を処置することが本発明の目的である。
【０００９】
患者の心室速度を制御することによって、心房細動を処置することもまた、本発明の目的である。
【００１０】
ＡＶ結節領域への線維芽細胞の注入により、患者における心房細動を処置し、ＡＶ結節が破壊されたときに、心ブロックを生成することなく伝導を修飾することが、さらなる本発明の目的である。
【００１１】
ＡＶ結節領域へ線維芽細胞を注入することにより、患者のＡＶ結節の濾過の役割を増強することが、なおさらなる本発明の目的である。
【００１２】
ＡＶ結節における伝導の修飾を通して、心房細動を処置し、心房細動の発生を低減しかつＶＴを予防するために患者の心室速度を制御することが、なおさらなる本発明の目的である。
【００１３】
ＡＶ結節領域の中またはそのまわりへの生体高分子の注入により、患者における心房細動を処置し、ＡＶ結節伝導を修飾することが、なおさらなる本発明の目的である。
【００１４】
ＡＶ結節領域の中またはそのまわりに生体高分子を注入することにより、患者のＡＶ結節の濾過の役割を増強することが、なおさらなる本発明の目的である。
【００１５】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の説明からより明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明によれば、ＡＶ結節の濾過の役割は、ＡＶ結節状態を完全に破壊することなく、増強される。このことは、線維芽細胞または生体高分子を、ＡＶ結節領域に注入することにより、治療用途において達成される。
【００１７】
線維組織は、心臓伝導システムを有する生来の絶縁体として役立つ。ＡＶ結節で、線維組織は、ＡＶ結節細胞と相互混和され、この相互混和は、正常なＡＶ遅延を、少なくとも部分的に担うと考えられている。線維芽細胞または生体高分子がこの別個の領域に注入される場合、これが、ＡＶ伝導のさらなる遅延を生成することが考えられる。従って、心室速度は、心房細動の間、完全なＡＶブロックなしで緩慢化されるはずである。
【００１８】
本発明に従って、培養された自己由来の線維芽細胞または生体高分子が、ＡＶ結節領域に、カテーテルベースのアプローチを介してか、心膜内アプローチを介しての直接注入により、注入される。送達される線維芽細胞または補充される線維芽細胞は、そのＡＶ結節領域内で増殖し、従ってより多くの線維細胞を形成し、そしてＡＶ伝導についてのさらなる遅延を生成する（または、ペースメーカーを必要とする全伝導ブロック（心ブロックとして公知）を生成することなく伝導経路を修飾する）。このことは、ＡＦ患者における心室速度の緩慢化をもたらす。
【００１９】
本発明の１つの実施形態は、患者の心臓における心房細動を処置するためのシステムを包含し、このシステムは、線維芽細胞（自己由来のもの、すなわちその患者自身の細胞であって、皮膚生検から採られる）または生体高分子を含む物質の供給源に結合された心臓送達システムを備える。この心臓送達システムは、ある体積の物質をこの供給源から、心臓細胞を含む患者の心臓に関連する位置に送達するように適合されており、その結果、この物質が患者のＡＶ結節での伝導遅延を引き起こすように適合されている。
【００２０】
別の実施形態によれば、その供給源の物質は、心臓送達システムにより、ＡＶ結節における心臓細胞間の細胞外マトリクスの中へ送達されるように適合されている。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、患者の心臓における心臓不整脈を処置するためのシステムを包含し、このシステムは、心臓送達システムを備え、この心臓送達システムは、自己由来の線維芽細胞または生体高分子を不整脈に関連する心臓組織構造体の中に送達することによって、心臓不整脈を処置するための手段と協働する。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、その手段は、線維芽細胞または生体高分子を含み、かつＡＶ結節にかまたはそのまわりに送達されたときに伝導遅延を形成するように適合された物質の供給源を備える。この心臓送達システムは、物質の供給源と結合され、その供給源からＡＶ結節へある体積のその物質を送達することになっており、そしてそこで伝導遅延を形成することになっている。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態によれば、この心臓送達システムは、ＡＶ結節を位置決めするための手段を備える。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、以下を含むシステム全体を提供することを包含する：ＡＶ結節を位置決めするように適合された手段；線維芽細胞または生体高分子を含み、かつＡＶ結節の中に注入されてその位置で伝導遅延を提供するように適合された物質薬剤を調製するための手段；ならびに不整脈を低減するか排除するように、物質薬剤の調製物をＡＶ結節に送達するように適合された送達カテーテル。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、心臓不整脈処置システムを組立てるための方法を包含し、この方法は、以下：
線維芽細胞物質の調製物を患者のＡＶ結節に送達するように適合された送達カテーテルを選択する工程；および
この送達カテーテルを、ある体積の、ＡＶ結節領域内で心臓伝導に対する実質的な絶縁を提供するように適合された線維芽細胞物質薬剤または生体高分子と結合する工程、
を包含する。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、インジェクタを、上記送達カテーテルと結合することを包含し、このインジェクタは、上記送達カテーテルを介してある体積の線維芽細胞物質または生体高分子をＡＶ結節へかまたはそのまわりに注入するように適合されている。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、患者における心房細動を処置するためのシステムに関し、このシステムは、心臓送達システムならびにその心臓送達システムに結合された線維芽細胞または生体高分子を含む物質の供給源を備える。この心臓送達システムは、線維芽細胞または生体高分子をその供給源から、そして実質的にＡＶ結節領域の中へ送達するように適合されている。従って、その線維芽細胞は、ＡＶ結節において少なくとも部分的な伝導ブロックを形成するように適合されている。
【００２８】
本発明の別の実施形態によれば、上記線維芽細胞は、自己由来である。この実施形態の１つのバリエーションによれば、その自己由来の線維芽細胞は、当業者に公知の技術により、患者の皮膚の生検から獲得され、単離され、増幅されるかまたは培養され、そして注入および／または移植される。この実施形態の１つのさらなるバリエーションでは、このような線維芽細胞は、その患者から取り出されてＡＶ結節に送達されるように適合された様式で調製される。このバリエーションのさらなる特徴は、このような調製物を適切な送達カテーテルに結合することを包含する。
【００２９】
本発明の別の実施形態によれば、上記線維芽細胞または生体高分子は、心房細動を処置するように適合された様式で、ＡＶ結節へかまたはそのまわりに送達される。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、針注入システムを使用して自己由来の線維芽細胞または生体高分子を送達する方法を包含する。
【００３１】
本発明の他の実施形態は、経皮経管的送達アプローチを使用するような、特定の送達システムおよび送達方法を企図するが、他のより直接的な外科手術アプローチが、他のバリエーションにおいて使用され得、そして特定のバリエーションでは、胸郭を経由する最小侵襲システムおよび方法が使用され得る。送達は、さらなる適切なデバイスおよび方法のバリエーションに従って、それぞれ、心臓腔を介して心臓内でか、または噴門上部を経由して、または経脈管で（例えば、冠状静脈洞または中隔穿孔器を介して）実施され得る。
【００３２】
本発明のさらなる局面、様式、実施形態、バリエーション、および特徴は、本明細書の以下に続く部分に提示され、そこでは詳細な説明は、本発明の好ましい実施形態を十分に開示する目的のためであり、それに限定を加えるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本発明によれば、患者における心房細動は、線維芽細胞または生体高分子をその患者のＡＶ結節の中へ注入することにより処置される。患者をそう処置するためのシステムは、線維芽細胞または生体高分子の供給源、ＡＶ結節の位置を識別するための手段、およびその線維芽細胞をそのＡＶ結節に送達するための送達システムを備える。
【００３４】
使用されるべき線維芽細胞は、一般に線維芽細胞を有する心臓組織構造体における伝導遅延を引き起こすように適合されている注入可能な物質を含み、この線維芽細胞は、特定の点においては、実質的に心臓組織を切除することなく、伝導遅延を引き起こすように適合された物質を例示する。他のこのような物質の例としては、細胞、ポリマー（特に生体高分子）、または細胞間注入に干渉する（例えば、細胞間ギャップの接合部をまたぐ連通を妨害するか、細胞間裂隙接合を物理的に分離するか）他の流体もしくは調製物、そして１つの特定のさらなる例においては、コラーゲン、またはその前駆体、もしくはアナログもしくは誘導体、あるいは、コラーゲンを形成し得る１つ以上の前駆物質（フィブリンシーラント、アルギン酸塩などを含む）のようなコラーゲン剤を含む注入可能な物質が挙げられる。
【００３５】
本発明の好ましい局面は、筋芽細胞、幹細胞、または伝導遅延を引き起こすに十分な裂隙接合に心臓細胞を提供する他の細胞のような他の細胞型の代わりに線維芽細胞を使用する。さらに細胞送達に関して、この線維芽細胞は、その患者自身の細胞から培養されてもよく（すなわち、自己由来）、または調節された細胞培養物からのような、身体にとって異物であってもよい。
【００３６】
線維芽細胞は、細胞療法を介して伝導ブロックを生成するための非常に恩恵をもたらす様式と考えられる型の細胞である。１つの特定の恩恵を受ける点に関して、線維芽細胞は、骨格筋芽細胞のような増殖細胞から成熟細胞への移行段階を経ない。それゆえに、線維芽細胞は、骨格筋に比べてより均質な励起パターンを有する。線維芽細胞の電気生理学的特性は、１つの細胞から次の細胞へ、かなり一貫性があり、そして伝導をブロックするために有効であると考えられる。
【００３７】
本明細書中に記載される非常に恩恵を与える実施形態に従う本発明は、線維芽細胞移植を使用する、心房細動を処置するためのシステムおよび方法を提供する。１つの特定の非常に恩恵を与える実施形態では、線維芽細胞は、処置されようとする患者の皮膚サンプルから採取され、そして引き続いて適切に調製され（つまり、（例えば、培養／調製キット中で）単離されて増幅され）、そしてその患者のＡＶ結節へかまたはそのまわりに移植される。
【００３８】
それゆえに、１つの恩恵を与える実施形態に従う本発明は、その患者自身からの自己由来の線維芽細胞を使用して、それらをそのＡＶ結節領域に移植する。線維芽細胞は、低酸素環境において生存し増え得る細胞であり、そして伝導経路をブロックまたは変更／再造形／修飾する能力を有する細胞である。
【００３９】
それゆえに、本発明のある特定の実施形態によれば、患者自身の線維芽細胞が培養され、そしてその患者のＡＶ結節に移植され、そこでそれらの細胞は、増殖して心房細動を処置するためのブロック剤として作用し得る。
【００４０】
線維芽細胞は、代表的には、組織損傷（すなわち、皮膚損傷、ＡＭＩ）および瘢痕組織を生成するための組織の治癒に関連する細胞株である。線維芽細胞の活性化は、損傷に応答して起こる。これらの事象は、正常な組織における対応する静止細胞とは根本的に違ったように異なる生物学的機能を有する活性化された表現型への細胞型の移行をもたらす。（協調的遺伝子発現から生じる）これらの細胞の表現型は、サイトカイン、成長因子および下流の核標的（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｔａｒｇｅｔ）により調節される。創傷治癒におけるように、線維芽細胞は、組織の修復および再生に向けられる。正常組織における静止線維芽細胞は、例えば文献に開示されるように、主に、細胞外マトリクスの定常状態ターンオーバーを担っている。
【００４１】
皮膚の線維芽細胞は、プロスタグランジン（ＰＤＧＳ）への遊走を高め、そしてコラーゲン蓄積およびマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）合成、ならびに実質のコラーゲン蓄積を増加させる。線維芽細胞中の裂隙接合タンパク質の欠乏と結合したこのコラーゲンマトリクスの形成は、心筋細胞からの電気化学的隔離を生成する。電気伝導の全欠乏は、以前のＭＩを有する患者の心筋層における線維芽細胞の遊走をともなう領域で観察されている。それゆえに、線維芽細胞は、ＡＶ結節のような心臓における領域での電気化学的絶縁および／または電気伝導の低下を生成するために利用（および増殖）され得る細胞である。
【００４２】
線維芽細胞は、身体中の多くの組織、例えば肺、心臓、または皮膚から生検され、単離され、そして培養で増幅され得る。次いでこの細胞は、ポリマーのキャリアまたは骨格とともに、心臓血管系において伝導を低下するか、非律動性経路を隔離するか、または不整脈惹起性病巣を隔離するかの必要がある心臓の領域への注入、移植片送達、または移植を介して導入され得る。
【００４３】
本発明に従って有用な線維芽細胞物質は、上記の物質の１つ以上の組合せを含み得る。例えば、線維芽細胞を含む物質の実施形態は、上記領域に対する内因性線維芽細胞、他の物質（例えば、特に送達カテーテルの送達管腔を通してのような、注入されるのに適合された細胞媒体としての調製物全体の中の細胞を提供するための流体または他の物質または基質）を含むか補充する。１つの実施形態では、物質は、フィブリン糊剤のような生体高分子薬剤と組合せた線維芽細胞を含み得、このフィブリン糊剤は、細胞とともにＡＶ結節へかまたはそのまわりに送達されたときに、伝導遅延または伝導ブロックをもたらすのを補助するフィブリン糊を形成するために混合される２つの前駆体物質としてそれ自体で提供され得る。別の実施形態では、この生体高分子薬剤または２つ以上の生体高分子の組合せは、ＡＶ結節領域へかまたはそのまわりに送達され得る。アルギン酸塩は、線維芽細胞を補充し得そして非破壊性伝導修飾物質を生成し得る別の生体高分子である海草から作製される一般的な多糖である。コラーゲンまたはその調製物（コラーゲンの前駆体またはアナログまたは誘導体を含む）もまた、このような組合せにおいて有用であると考えられる。
【００４４】
一般に、「高分子」は、複数の単位または「マー」の鎖として本明細書中で定義される。例えば、フィブリン糊は、重合したフィブリンモノマーを含有し、そしてさらに本明細書中において生体高分子の例示的な例と考えられる。なぜなら、その構成要素が生物学的だからである。キット中のトロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに酵素により（ｅｎｚｅｍａｔｉｃａｌｌｙ）開裂する開始剤または触媒である。そのモノマーは、次いでフィブリンゲルまたはフィブリン糊に重合され得る。
【００４５】
本発明の別の実施形態に従って、線維芽細胞の調製物および第２の非生物物質は、ともにＡＶ結節の中へ送達され、そこで伝導遅延をもたらす。好ましくは、この非生物物質は、送達されようとする線維芽細胞の貯留を高めるように適合されている。別の点で、この非生物物質は、伝導遅延を引き起こすことにさらに寄与するように適合されている。線維芽細胞療法とのこのような組合せにおいて顕著な恩恵を提供する物質の１つの特定の例は、フィブリン糊である。
【００４６】
単独でかまたはＡＦを処置するための維芽細胞送達と組合せてフィブリン糊を使用する顕著な恩恵にも関わらず、このような組合せにおいて同様に恩恵効果を有する他の適切な代用物質もまた企図され、それは例えば、細胞間裂隙接合を十分に干渉するかまたは別なふうにＡＶ結節組織構造体の細胞外マトリクスに影響を与え、実質的に伝播から非律動性伝導の伝播を遅延する他のポリマーまたは分子の足場もしくは物質である。さらに、コラーゲンまたはその前駆体もしくはアナログもしくは誘導体は、さらに、フィブリン糊に追加してかまたはフィブリン糊の代替としてこの目的のために有用であると考えられる。
【００４７】
さらなる例示のために、本発明の種々の目的を達成するために本開示に従って修飾され得る送達デバイスおよび方法の他のより具体的な例は、以下の米国特許の１つ以上に様々に開示される：ＭｃＧｅｅらへの米国特許第５，７２２，４０３号；Ｓｗａｎｓｏｎらへの同第５，７９７，９０３号；Ｆｌｅｉｓｈｍａｎへの同第５，８８５，２７８号；Ｓｗａｒｔｚらへの同第５，９３８，６６０号；Ｌｅｓｈへの同第５，９７１，９８３号；Ｌｅｓｈへの同第６，０ｌ２，４５７号；Ｌｅｓｈらへの同第６，０２４，７４０号；Ｗｈａｙｎｅらへの同第６，０７１，２７９号；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈらへの同第６，１１７，１０ｌ号；Ｌｅｓｈへの同第６，ｌ６４，２８３号；Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎらへの米国特同第６，２１４，００２号；Ｓｗａｎｓｏｎらへの同第６，２４１，７５４号；Ｌｅｓｈらへの同第６，２４５，０６４号；Ｌｅｓｈらへの同第６，２５４，５９９号；Ｌｅｓｈへの同第６，３０５，３７８号；Ｆｕｉｍａｏｎｏらへの同第６，３７１，９５５号；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈらへの同第６，３８３，１５１号；Ｌｅｓｈらへの同第６，４１６，５１１号；Ｌｅｓｈへの同第６，４７１，６９７号；Ｍａｇｕｉｒｅらへの同第６，５００，１７４号；Ｌｅｓｈへの同第６，５０２，５７６号；Ｍａｇｕｉｒｅらへの同第６，５１４，２４９号；Ｓｃｈａｅｒらへの同第６，５２２，９３０号；Ｌａｎｇｂｅｒｇらへの同第６，５２７，７６９号；およびＭａｇｕｉｒｅらへの同第６，５４７，７８８号。すべてのこれらの参考文献の開示は、それらの全体が本明細書中で参考として援用される。
【００４８】
本発明は、一般に、ＡＶ結節内での電気伝導を増強または遅延するために、心臓におけるＡＶ結節または接合部を位置決めし、そして薬理学的または生物学的化合物をそのＡＶ結節に注入するための方法を包含する。例として、そして限定としてではなく、エコー心拍記録法のような画像化手段が、ＡＶ結節を認識するために、心室内電気記録図と組み合わされる。エコー心拍記録法は、経食道心エコー図（ＴＥＥ）、心室内心エコー図（ＩＣＥ）、または経胸心エコー図（ＴＴ）であり得る。いったんＡＶ結節が認識されると、電気的衝撃の房室伝導を増強するか遅延するかのいずれかのために、生物学的に活性な化合物（例えば、細胞、遺伝子、または薬物）の直接注入のために、注射針および注入ポートを備えるカテーテルがＡＶ結節の中に配置される。
【００４９】
本発明の１つの実施形態では、カテーテルが、心臓のＡＶ結節に隣接した組織の領域の中に挿入される。このカテーテルは、代表的には、伸長可能な中空針、およびその針に流体により結合された生物学的化合物を収容するレザバーを備える。次いでこのカテーテルおよびＡＶ結節のエコー心拍記録図が獲得される。次に、心室内電気記録図のシグナルがこのカテーテルをプローブとして使用してＡＶ結節から獲得される。次いで、このカテーテルは、この心室内電気記録図のシグナルと組合せてエコー心拍記録図を使用してＡＶ結節の上に配置される。いったんＡＶ結節がこのように位置決めされると、その針は、ＡＶ結節の中に伸長され、上記生物学的化合物がその結節の中に注入される。
【００５０】
本発明によれば、ＡＶ結節は、その解剖学的位置を視覚化することにより、正確に認識される。ＡＶ結節は、コッホ三角内に配置され、そしてヒス束は、トダーロ腱および三尖弁環が一緒になる点（コッホ三角の尖）で心室中隔に貫入する。ＡＶ結節を含む中隔のこの領域は、特定の伝導組織が心室へ移動するときに、中心線維体に隣接して位置する。この中心線維体は、大動脈弁、僧帽弁、および三尖弁が出会う密な線維組織である。ＡＶ結節は、中心線維体に対して後方に位置し、そして房室弁のずれに起因して特定の筋肉が
三尖弁に対してよりも僧帽弁に対してより近位に現れる。
【００５１】
多くの種において類似のこの解剖学的構造の基本的な特徴の利用によって、ＡＶ結節は、十分な分解能で認識され得、生物学的に活性な物質の投与のために、注射針をＡＶ結節の中に導く。このことは、ＡＶ結節の正確な位置決めのために、経食道心エコー図（ＴＥＥ）、心室内心エコー図（ＩＣＥ）、または経胸心エコー図（ＴＴ）のような従来のエコー心拍記録法を心室内電気記録図と組み合わせることにより、達成される。画像化と、心室内電気記録図の記録と注射針との組合せが、ＡＶ結節の中への生物学的に活性な物質の投与のための方法を提供する。ＡＶ結節を認識するための心室内電気記録図と組み合わせたエコー心拍記録法の使用、およびＡＶ伝導を改善するかまたは増強するためのＡＶ結節領域への物質の注入は、以前には試みられたことはなく、そして従来の位置決め方法に対してより優れた結果をもたらす。
【００５２】
患者のＡＶ結節を位置決めするための好ましい方法によれば、第１の工程においてカテーテルが心臓のＡＶ結節に隣接する組織の領域に挿入される。次に、そのカテーテルとＡＶ結節のエコー心拍記録法画像が獲得され、それから心室内電気記録図シグナルが次いで、そのカテーテルをプローブとして使用してＡＶ結節から獲得される。次いで、そのカテーテルは、心室内電気記録図シグナルと組合せてエコー心拍記録法画像を使用して、そのＡＶ結節の上に配置される。いったんＡＶ結節がこのようにして位置決めされると、生物学的に活性な物質（例えば、線維芽細胞および／または生体高分子を含む物質）がそのカテーテルを通してＡＶ結節の中へかまたはそのまわりに注入される。
【００５３】
いったんＡＶ結節が画像化手段によって視覚化されると、上記送達カテーテルがＡＶ結節に誘導されることが理解される。このカテーテルの正しい配置は、次いでＡＶ結節の特徴的な心室内電気記録図により確認される。次いで、この注射針は前進され、生物学的に活性な物質の送達の前に、心室内電気記録図が確認される。心室内電気記録図と組み合わされた画像化手段のみが、種々の形態を採り得る脈管内送達システムの使用を容易にすることもまた理解される。
【００５４】
上記の方法において使用される送達カテーテルは、代表的には伸長可能な中空針、およびその針に流体により結合された生物学的化合物を収容するレザバーを備える。この送達システムの基本的な構成要素は、退却可能な中空針およびＩＣＥカテーテルを備える従来の操縦可能なカテーテルを備え得る。注入カテーテルは、上記送達カテーテルの先端または注射針それ自身のいずれかから心室内電気記録図を測定する能力を備えて結合され、それはＡＶ伝導軸内で物質を正確に送達する能力を大きく増強する。現在、ＡＶ結節の心室内電気記録図は、一般に、１ｍｍ〜５ｍｍの電極間間隔を有する多電極カテーテル（４〜８個の電極）により測定される。加えて、ＩＣＥカテーテルまたは注入カテーテルの配置は、ＡＶ伝導軸に向かって角度を付けられた長いシースの開発により非常に容易にされる。本発明の方法を実施するための送達システムの文脈において、本明細書中で使用される場合の用語「カテーテル」は、一般に生物学的化合物の送達をも可能にするプローブをいい、特定のタイプの送達デバイスへの限定として意図されていないことが理解される。
【００５５】
この送達カテーテルは、選択された化合物の取り込みを増強するための超音波、熱、光などのような種々の形態のエネルギー送達を包含し得、その中に２組の二極性電極がカテーテルの先端および注射針の先端に配置されていることがさらに理解される。あるいは上記注入カテーテルの先端の近くの銀−圧電性結晶が、画像化の間のそのカテーテルの先端を位置決めするためのトランスポンダーとして使用され得る。このような結晶はまた、針の先端と注入されるべき組織との接触の程度を評価するための「レンジファインダー」として使用され得る。このカテーテルは、長い誘導シースの使用によって房室弁に向かって方向付けられ得る。
【００５６】
線維芽細胞および／または生体高分子は、心室速度を制御し、心房細動を処置し、そして／または心室頻拍性不整脈を予防するための有効量で送達される。この線維芽細胞は、１回以上の注入の各々について、１回の注入あたり約１００万細胞〜約１０億細胞の量で投与される。上記生体高分子は、１回の注入あたり約０．０１ｍｌ〜約５ｍｌ、好ましくは１回の注入あたり約０．１ｍｌ〜約２ｍｌの量で注入される。１回の処置あたり、１回から約４０回〜約１００回という多さの注入、好ましくは約１０回〜約７５回の注入、より好ましくは約２０回〜約６０回の注入が存在し得ることが企図される。
【００５７】
線維芽細胞および／または生体高分子を含む物質は、患者のＡＶ結節の中へかまたはそのまわりに直接注入され得る。好ましくは、この物質は、ＡＶ結節領域におけるＡＶ結節のまわりの連続的または不連続的な線を形成する多数回の注入で注入される。所定の処置におけるすべての注入が同じではないことは本発明の範囲内である。例えば、活性成分の量は変動し得、そしていくつかの注入は線維芽細胞を含むが生体高分子を含まなくともよく、他方、他の注入は、生体高分子を含みむが線維芽細胞を含まなくともよい。
【００５８】
前述の特定の実施形態は、本発明の実施を例示する。しかし、当業者に公知であるかまたは本明細書中で開示された他の手段が、本発明の趣旨または添付の特許請求の範囲の範囲を逸脱することなく採用され得ることが理解される。