(57)【要約】  特定の非イミダゾール系複素環式化合物はヒスタミンＨ３受容体媒介型疾患の治療で用いるに有用なヒスタミンＨ３調節剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミンＨ３受容体調節活性を有する式（Ｉ）：
【化１】
2007531755.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（ここで、ＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ａ含有環中のＡの中の１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは−ＮＣ１−４アルキルから成る群から選択され、Ａの中の１つは＝ＣＨ−でありそしてＡの中の１つは＝ＣＨ−または＝Ｎ−であるが、但しＮを含有していてもよいＡは１つのみであることを条件としかつ隣接して位置する２個のＡが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−であり、
Ｒ２は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ３は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成
していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ２とＲ３は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｐｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＣ１−４ベンジルから成る群から選択される］
で表される化合物、およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、および薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がイソプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
前記Ａ含有環がフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾールおよびチアゾールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
４位の所のＡがＯまたはＳでありそして１位および２位の所のＡがＣＨであるか、２位の所のＡがＳでありそして１位および４位の所のＡがＣＨであるか、１位の所のＡがＮ（Ｃ１−４アルキル）でありそして２位および４位の所のＡがＣＨであるか、或は２位の所のＡがＳまたはＯであり、４位の所のＡがＮでありそして１位の所のＡがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａの中の１つがＳまたはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ａ含有環がフランまたはチオフェンである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
４位の所のＡがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
４位の所のＡがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
２位の所のＡがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌがメチレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が独立して−Ｈ、メチルおよびメトキシエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が独立してメチルおよびメトキシエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２とＲ３が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２とＲ３が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２とＲ３が結合している窒素と一緒になって４−フルオロピペリジンを形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２とＲ３が結合している窒素と一緒になってピペリジンおよびモルホリンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｐｐが−Ｃ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−ピペリジン−１−イルメチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−モルホリン−４−イルメチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタンチオン；
［５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−（４−イ
ソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
［５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンのフマル酸塩；
から成る群から選択される化合物。
【請求項２７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン；および
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；
から成る群から選択される化合物。
【請求項２８】
前記薬学的に受け入れられる塩が有効なアミノ付加塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
前記薬学的に受け入れられる塩が臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
薬学的に受け入れられる担体を含有しかつヒスタミンＨ３受容体調節活性を有する式（Ｉ）：
【化２】
2007531755.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（ここで、ＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−（Ｃ＝Ｏ）
Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ａ含有環中のＡの中の１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは−ＮＣ１−４アルキルから成る群から選択され、Ａの中の１つは＝ＣＨ−でありそしてＡの中の１つは＝ＣＨ−または＝Ｎ−であるが、但しＮを含有していてもよいＡは１つのみであることを条件としかつ隣接して位置する２個のＡが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−であり、
Ｒ２は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ３は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ２とＲ３は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−
Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｐｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＣ１−４ベンジルから成る群から選択される］
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項３１】
哺乳動物における睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば不眠症および時差ボケ）を包含する神経障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（認知症前兆）、アルツハイマー病、てんかん、脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害、肥満、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病および鬱病から成る群から選択されるＣＮＳ疾患を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にヒスタミンＨ３受容体調節活性を有する式（Ｉ）：
【化３】
2007531755.tif 000028
［式中、
Ｒ１は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（ここで、ＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ａ含有環中のＡの中の１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは−ＮＣ１−４アルキルから成る群から選択され、Ａの中の１つは＝ＣＨ−でありそしてＡの中の１つは＝ＣＨ−または
＝Ｎ−であるが、但しＮを含有していてもよいＡは１つのみであることを条件としかつ隣接して位置する２個のＡが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−であり、
Ｒ２は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ３は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ２とＲ３は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換され
ていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｐｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＣ１−４ベンジルから成る群から選択される］
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項３２】
哺乳動物における上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻詰まりおよびアレルギー性鼻炎から成る群から選択されるヒスタミンＨ３受容体媒介型疾患を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にヒスタミンＨ３受容体調節活性を有する式（Ｉ）：
【化４】
2007531755.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（ここで、ＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ａ含有環中のＡの中の１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは−ＮＣ１−４アルキルから成る群から選択され、Ａの中の１つは＝ＣＨ−でありそしてＡの中の１つは＝ＣＨ−または＝Ｎ−であるが、但しＮを含有していてもよいＡは１つのみであることを条件としかつ隣接して位置する２個のＡが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−であり、
Ｒ２は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ３は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル
、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ２とＲ３は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｐｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＣ１−４ベンジルから成る群から選択される］
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項３３】
ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴで検出可能なように放射能標識が付けられている請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
ヒスタミン媒介型疾患を検査する方法であって、請求項１記載の化合物に１８Ｆ標識を付けるか或は１１Ｃ標識を付けてそれを陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして用いる段階を含んで成る方法。
【請求項３５】
アレルギー性鼻炎、鼻詰まりまたはアレルギー性うっ血を治療する方法であって、（ａ）被験体に請求項１記載の化合物を共同有効量で投与しかつ（ｂ）前記被験体にヒスタミンＨ１拮抗薬を共同有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３６】
鬱病、気分障害または統合失調症を治療する方法であって、（ａ）被験体に請求項１記載の化合物を共同有効量で投与しかつ（ｂ）前記被験体に選択的セロトニン再取り込み阻害剤を共同有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３７】
ナルコレプシー、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥多動性障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のフラフラの状態、認識機能障害、統合失調症、脳性麻痺を伴う痙直、加齢による記憶力低下、突発性傾眠または時差ボケを治療する方法であって、（ａ）被験体に請求項１記載の化合物を共同有効量で投与しかつ（ｂ）前記被験体にモダフィニルを共同有効量で投与することを含んで成る方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のチオフェン、フラン、ピロール、チアゾールおよびオキサゾール、それらの合成そしてそれらを例えばヒスタミンＨ３受容体が媒介する疾患および病気の治療への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は伝達物質である。ヒスタミンは複数の異なるＧ蛋白共役受容体を通して生理学的影響を及ぼす。それは瞬時の過敏反応である役割を果たし、抗原とＩｇＥ抗体の相互作用の後にマスト細胞から放出される。その放出されたヒスタミンが血管系および平滑筋系に対して示す作用がアレルギー反応の症状の原因になっている。そのような作用はＨ１受容体の所で起こり（非特許文献１）、これは古典的な抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）で妨げられる。ヒスタミンはまた壁細胞に作用することで胃酸分泌の重要な調節因子でもある。このようなヒスタミンが示す効果をＨ２受容体が媒介し（非特許文献２）、その効果はＨ２受容体の拮抗薬（例えばシメチジン）で妨げられる。３番目のヒスタミン受容体、即ちＨ３は中枢神経系（ＣＮＳ）におけるヒスタミンの合成および放出を制御するシナプス前自己受容体として初めて記述された（非特許文献３）。最近、Ｈ３受容体はまたセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびＧＡＢＡ作動性（ガンマ−アミノ酪酸含有）ニューロン上のヘテロ受容体（ｈｅｔｅｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）としてシナプス前にも位置することを示す証拠が現れた。最近、そのようなＨ３受容体はまた抹消組織、例えば血管の平滑筋などの中にも同定された。その結果として、ヒスタミンＨ３作動薬、拮抗薬および逆作動薬は数多くの潜在的治療用途を有する（非特許文献４および５を参照）。最近、４番目のヒスタミン受容体、即ちＨ４が記述された（非特許文献６）。
【０００３】
動物試験を基にしてヒスタミンＨ３作動薬を睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害で用いる可能性が示唆された（非特許文献７および８）。また、それらが神経性炎症を抑制する能力を有することを基にしてそれらを片頭痛の治療で用いることも示唆された（非特許文献９）。他の用途には、ノルエピネフリン放出の阻止が有益である心筋虚血および高血圧における保護の役割が含まれ得る（非特許文献１０）。ヒスタミンＨ３作動薬は気道において非アドレナリン作動性で非コリン作動性（ＮＡＮＣ）の神経伝達を低下させる能力を有しかつ微細血管漏れを軽減する能力を有することから喘息で有益であり得ることが示唆された（非特許文献１１）。
【０００４】
公知のヒスタミンＨ３拮抗薬（例えばチオペラミド）を用いた動物薬理学実験を基にしてヒスタミンＨ３拮抗薬および逆作動薬に関するいくつかの指標も同様に提案された。それらには、認知症、アルツハイマー病（非特許文献１２）、てんかん（非特許文献１３）、脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、時差ボケ、パーキンソン関連疲労、多発性硬化症（ＭＳ）関連疲労、鬱関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害（非特許文献１４）、乗り物酔い、めまい、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶（非特許文献１５）および統合失調症（非特許文献１６）が含まれる（また非特許文献１７および１８そしてそれらに引用されている文献も参照）。ヒスタミンＨ３拮抗薬は単独またはヒスタミンＨ１拮抗薬と組み合わせた状態で上気道アレルギー反応の治療で用いるに有用であることが報告されている（特許文献１、２および３）。最近、ヒスタミンＨ３拮抗薬（ＧＴ−２３３１）が同定され、Ｇｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．がＣＮＳ障害治療の目的で開発中である（非特許文献１９および２０）。
【０００５】
示したように、ヒスタミンＨ３リガンドに関連した文献が総括的に再吟味された（非特許文献２１）。ヒスタミンＨ３作動薬および拮抗薬の薬化学が非特許文献２１の中で再吟味された（それぞれＫｒａｕｓｅ，Ｍ．他およびＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ｊ．Ｇ．およびＡｌｉ，Ｓ．Ｍ．を参照）。イミダゾール部分が置換基を４位に１個のみ含有することが重要であることに加えて追加的置換基を存在させると活性が悪影響を受けることが示された。特に、イミダゾール環の置換されていない残りの位置のいずれかをメチルで置換すると活性が非常に低下することが報告された。ヒスタミンＨ３受容体のリガンドが高い親和性を示すにはイミダゾール官能が必須であると言った仮定を裏付けする追加的出版物が存在する（非特許文献２２、１７およびそれらに引用されている文献を参照）。しかしながら、いろいろなイミダゾール含有化合物はヒスタミンメチルトランスフェラーゼ、即ちヒトにおける主要なヒスタミン代謝酵素の基質であり、そのことから半減期が短くかつ生体利用率も低い（非特許文献２３を参照）。加うるに、イミダゾール含有薬剤は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ系と相互作用することを通して酵素を誘導するか或は酵素を阻害することで望ましくない生体内変換にも参与し得る（非特許文献２４、２５、２６、２７、２８を参照）。また、初期ヒスタミンＨ３受容体リガンドが血液脳関門を通り抜ける度合が劣ることもイミダゾール断片に関係している可能性がある（非特許文献２９）。
【０００６】
より最近になって、イミダゾール部分を含有しないヒスタミンＨ３リガンドを記述している出版物がいくつか出版された（例えば非特許文献２９、３０、３１、３２、３３、特許文献２、４、５および６）。
【０００７】
我々は、ここに、ヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性を調節する能力を有する一連の複素環式誘導体を記述する。
【０００８】
加うるに、そのような主題に関して、より最近の論評が提示された（非特許文献３４）。Ｌｅｕｒｓの研究論文が公開されてからヒスタミンＨ３作動薬および拮抗薬の両方に関する追加的出版物および特許が現れた。最も注目すべきは非イミダゾール系ヒスタミンＨ３拮抗薬が開発されたことである（特許文献７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、非特許文献３５および３６）。
【０００９】
本発明の化合物はイミダゾール部分を含有しないことでそれに固有の易罹病性を示さないが、それでも、ヒトヒスタミンＨ３受容体への受容体結合（非特許文献３７を参照）で測定した時にヒトＨ３受容体の所の効力を保持している。ヒトの病気を治療するに適した新規な療法を同定しようとする時には特にヒト受容体を用いた選別が重要である。通常の結合検定の測定では、例えばラットのシナプトソーム（非特許文献３８）、ラットの皮質膜（非特許文献３９）およびモルモットの脳（非特許文献４０）などが用いられる。ヒト組織を用いて以前に実施された研究は極めて限られているが、そのような研究は齧歯類および霊長類の受容体の薬理学とは有意に異なることをほのめかしている（非特許文献４１）。
【００１０】
本明細書では、ヒスタミン受容体、具体的にはＨ３受容体の活性をイミダゾール部分の存在に伴う固有の問題無しに調節する能力を有する一連の５員芳香複素環式化合物を記述する。
【特許文献１】米国特許第５，２１７，９８６号
【特許文献２】米国特許第５，３５２，７０７号
【特許文献３】米国特許第５，８６９，４７９号
【特許文献４】ＰＣＴ出願ＷＯ９９／４２４５８（１９９９年８月２６日）
【特許文献５】ＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／０７６９２５
【特許文献６】ヨーロッパ特許出願０９７８５１２（２０００年２月９日）
【特許文献７】Ａｐｏｄａｃａ他、ＷＯ  ０２／１２２１４
【特許文献８】Ａｐｏｄａｃａ他、ＷＯ  ０２／１２１９０
【特許文献９】Ｂｏｇｅｎｓｔａｅｔｔｅｒ他、ＷＯ  ０２／１２２２４
【特許文献１０】Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ他、ＷＯ  ０１／７４８１０
【特許文献１１】Ｃｈａｉ他、ＷＯ  ０１／７４８１４
【特許文献１２】Ｂｒｅｉｔｅｎｂｕｃｈｅｒ他、ＷＯ  ０１／７４８１５
【特許文献１３】Ｂｒｅｉｔｅｎｂｕｃｈｅｒ他、ＷＯ  ０１／７４８１３
【特許文献１４】Ｂｒｅｉｔｅｎｂｕｃｈｅｒ他、ＷＯ  ０１／７４７７３
【特許文献１５】Ｂｅｎｎａｎｉ他、ＷＯ  ０２／０６２２３
【特許文献１６】Ｂｅｎｎａｎｉ他、ＷＯ  ０１／６６５３４
【特許文献１７】Ｓｃｈｗａｒｔｚ他、ＥＰ  ０９７８５１２Ａ１
【特許文献１８】Ｓｃｈｗａｒｔｚ他、ＷＯ  ００／０６２５４
【非特許文献１】Ａｓｈ，Ａ．Ｓ．Ｆ．およびＳｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｏ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６、２７：４２７−４３９
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｗ．他、Ｎａｔｕｒｅ、１９７２、２３６：３８５−３９０
【非特許文献３】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．他、Ｎａｔｕｒｅ、１９８３、３０２：８３２−８３７
【非特許文献４】「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献５】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ  Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０８：８６０−８６４
【非特許文献６】Ｏｄａ  Ｔ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５（４７）：３６７８１−３６７８６
【非特許文献７】Ｌｉｎ，Ｊ．−Ｓ．他、Ｂｒｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０、５２３：３２５−３３０
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１、２０５：２８３−２８７
【非特許文献９】Ｍｃｌｅｏｄ，Ｒ．Ｌ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９６、２２：２０１０
【非特許文献１０】Ｉｍａｍｕｒａ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２７１（３）：１２５９−１２６６
【非特許文献１１】Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｍ．およびＢａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９、１７４：４９−５５
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【非特許文献１３】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４：１２９−１３３
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【非特許文献１５】Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３、１９：１８１３
【非特許文献１６】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．およびＭａｒｒ．Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、３５３：２９０−２９４
【非特許文献１７】Ｓｔａｒｋ，Ｈ．他、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ、１９９６、２１（５）：５０７−５２０
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【非特許文献２０】Ｂｉｏｗｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、１９９９年３月２日
【非特許文献２１】「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献２２】Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２：９０３−９０９
【非特許文献２３】Ｒｏｕｌｅａｕ，Ａ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７、２８１（３）：１０８５−１０９４
【非特許文献２４】Ｋａｐｅｔａｎｏｖｉｃ，Ｉ．Ｍ．およびＫｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：５６０−５６４
【非特許文献２５】Ｓｈｅｅｔｓ，Ｊ．ＪおよびＭａｓｏｎ，Ｊ．Ｉ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：６０３−６０６
【非特許文献２６】Ｂａｃｋ，Ｄ．Ｊ．およびＴｊｉａ，Ｊ．Ｆ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５、８５：１２１−１２６
【非特許文献２７】Ｌａｖｒｉｊｓｅｎ，Ｋ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６、３５（１１）：１８６７−１８７８
【非特許文献２８】Ａｌｂｅｎｇｒｅｓ，Ｅ．他、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ  １９９８、１８（２）：８３−９７
【非特許文献２９】Ｇａｎｅｌｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒ．）１９９８、３３１：３９５−４０４
【非特許文献３０】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒ．）１９９９、３３２：３８９−３９８
【非特許文献３１】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．他、Ｆａｒｍａｃｏ  １９９９、５４：６８４−６９４
【非特許文献３２】Ｌｉｎｎｅｙ，Ｉ．Ｄ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３：２３６２−２３７０
【非特許文献３３】Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．およびＫａｌｉｎｄｊｉａｎ，Ｓ．Ｂ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２０００、１０：１０４５−１０５５
【非特許文献３４】Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｔ．およびＫａｌｉｎｄｊｉａｎ，Ｓ．Ｂ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００、１０：１０４５
【非特許文献３５】Ｌｉｎｎｅｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、２３６２
【非特許文献３６】Ｇａｎｅｌｌｉｎ他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、３３１、３９５
【非特許文献３７】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、５５：１１０１−１１０７
【非特許文献３８】Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２、２６３（１）：３０４−３１０
【非特許文献３９】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、３８：６１０−６１３
【非特許文献４０】Ｋｏｒｔｅ，Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、１６８（３）：９７９−９８６
【非特許文献４１】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、３７７：２３３−２３９
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2007531755.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（ここで、ＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ａ含有環中のＡの中の１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは−ＮＣ１−４アルキルから成る群から選択され、Ａの中の１つは＝ＣＨ−でありそしてＡの中の１つは＝ＣＨ−または＝Ｎ−であるが、但しＮを含有していてもよいＡは１つのみであることを条件としかつ隣接して位置する２個のＡが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−であり、
Ｒ２は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ３は、場合によりＲｑで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣ
Ｆ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ２とＲ３は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＲｐｐから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｐの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｐｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＣ１−４ベンジルから成る群から選択される］
で表される複素環式化合物、およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、および薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドを特徴とする。
【００１４】
式（Ｉ）で表される化合物の異性体形態およびそれらの薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドも同様に本発明の範囲内に含まれ、本明細書でそのような異性体形態の中の１つを言及する場合、これは、そのような異性体形態の中の少なくとも１種を言及することを意味する。本分野の通常の技術者は、例えば本発明に従うある化合物は単一の異性体形態で存在する可能性がある一方で他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在する可能性があることを認識するであろう。
【００１５】
本発明は、また、前記化合物を含有させた薬剤組成物、そして前記組成物をヒスタミンＨ３受容体の活性が媒介する病気状態を治療または予防する時に用いる方法も特徴とする。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物、そしてそのような組成物を調製または調合する方法も特徴とする。更に、本発明の組成物に含有させるのは本発明の２種以上の化合物または組み合わせ治療薬であってもよい（組み合わせ製剤または異なる様式で調合した活性薬剤の組み合わせ）。
【００１７】
本発明は、また、特定の状態および病気を治療する方法も提供し、これらの方法は、各々、前記治療を必要としている被験体に本発明の化合物または組成物を治療的に有効（または共同有効）量で投与することを包含する。この開示する化合物は、睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば不眠症および時差ボケ）を包含する神経障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（認知症前兆（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ））、アルツハイマー病、てんかん、脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害、肥満、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病および鬱病ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介型疾患、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻詰まりおよびアレルギー性鼻炎の治療を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する方法で用いるに有用である。例えば、本発明は、上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻詰まりおよびアレルギー性鼻炎を予防するか、進行を抑制するか或は治療する方法を特徴とする。
【００１８】
この開示する化合物は、更に別の態様において、アレルギー性鼻炎、鼻詰まりおよびアレルギー性うっ血を治療する目的でＨ３拮抗薬を共同有効量で投与しかつヒスタミンＨ１拮抗薬、例えばロラチジン［ＣＬＡＲＩＴＩＮ（商標）］、デスロラチジン［ＣＬＡＲＩＮＥＸ（商標）］フェクソフェナジン［ＡＬＬＥＧＲＡ（商標）］およびセチリジン［ＺＹＲＴＥＣ（商標）］などを共同有効量で投与することを包含する組み合わせ治療方法で使用可能である。
【００１９】
この開示する化合物は、更に別の態様において、鬱病、気分障害または統合失調症を治療する目的でＨ３拮抗薬を共同有効量で投与しかつ神経伝達物質再取り込み阻害剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノレピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤または非選択的セロトニン、ドーパミンもしくはノレピネフリン再取り込み阻害剤［フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（商標））、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（商標））およびアミトリプチリンを包含］を共同有効量で投与することを包含する組み合わせ治療方法で使用可能である。この開示する化合物は、代替態様において、ナルコレプシー、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥多動性障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のフラフラの状態、認識機能障害、統合失調症、脳性麻痺を伴う痙直、加齢による記憶力低下、突発性傾眠または時差ボケを治療する目的でＨ３拮抗薬を共同有効量で投与しかつモダフィニルなどを共同有効量で投与することを包含する組み合わせ治療方法で使用可能である。
【００２０】
以下の詳細な説明および実施例および添付請求項から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２１】
詳細な説明
好適には、Ｒ１を−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択する。
【００２２】
より好適には、Ｒ１をメチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群から選択する。
【００２３】
更により好適には、Ｒ１はイソプロピルである。
【００２４】
好適には、ｎは１である。
【００２５】
好適には、ＸはＯである。
【００２６】
好適には、前記Ａ含有環をフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾールおよびチアゾールから成る群から選択する。
【００２７】
好適には、４位の所のＡがＯまたはＳでありそして１位および２位の所のＡがＣＨであるか、２位の所のＡがＳでありそして１位および４位の所のＡがＣＨであるか、１位の所のＡがＮ（Ｃ１−４アルキル）でありそして２位および４位の所のＡがＣＨであるか、或は２位の所のＡがＳまたはＯであり、４位の所のＡがＮでありそして１位の所のＡがＣＨである。
【００２８】
より好適には、Ａの中の１つがＳまたはＯである。
【００２９】
より好適には、前記Ａ含有環はフランまたはチオフェンである。
【００３０】
更により好適には、４位の所のＡがＯである。
【００３１】
更により好適には、４位の所のＡがＳである。
【００３２】
更により好適には、２位の所のＡがＳである。
【００３３】
好適には、Ｌはメチレンである。
【００３４】
好適には、Ｒ２を独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択する。
【００３５】
より好適には、Ｒ２を独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択する。
【００３６】
更により好適には、Ｒ２を独立して−Ｈ、メチルおよびメトキシエチルから成る群から選択する。
【００３７】
好適には、Ｒ３を独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択する。
【００３８】
より好適には、Ｒ３を独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択する。
【００３９】
更により好適には、Ｒ３を独立してメチルおよびメトキシエチルから成る群から選択する。
【００４０】
Ｒ２とＲ３が結合している窒素と一緒になって環を形成している場合、好適には、前記環をピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから成る群から選択する。
【００４１】
より好適には、Ｒ２とＲ３は結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから成る群から選択される環を形成していてもよい。
【００４２】
代替態様において、Ｒ２とＲ３は結合している窒素と一緒になって４−フルオロピペリジンを形成していてもよい。
【００４３】
更により好適には、Ｒ２とＲ３は結合している窒素と一緒になってピペリジンおよびモルホリンから選択される環を形成していてもよい。
【００４４】
好適には、Ｒｐｐは−Ｃ１−６アルキルである。
【００４５】
この上に記述した好適な置換基［これらは場合により式（Ｉ）に従うＲｓ、Ｒｑ、ＲｐまたはＲｐｐのいずれかで更に置換されていてもよい］のいずれもそのように場合により置換されていてもよいことを意図する。
【００４６】
本明細書に示す化合物の数種はキラリティーを持ちそして／または幾何学的異性中心を持ち、例えばＥ−およびＺ−異性体などであると理解する。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような光学的異性体（立体異性体およびラセミ混合物を包含）、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体の全部を包含する。本発明の化合物は単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物として存在し得る。特定態様において、単一の鏡像異性体の絶対的配置は未知であり得る。加うるに、本明細書に示す特定の化合物は溶媒和形態ばかりでなく溶媒和していない形態でも存在し得る。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような溶媒和形態および非溶媒和形態の全部を包含すると理解する。
【００４７】
また、ある種の分析技術で検出可能なように修飾を受けさせておいた本発明に従う化合物も本発明の範囲内である。本発明の化合物を画像形成または患者の放射線療法で用いる目的でそれに放射性元素、例えば１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、６４ＣＵなどによる標識を付けてもよい。そのような化合物の例は同位体標識化合物、例えば１８Ｆ同位体標識化合物などであり、それらは検出および／または画像形成技術、例えば陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）および単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などでプローブとして使用可能である。好適には、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体が媒介する疾患を検査する目的で１８Ｆまたは１１Ｃによる標識を付けておいた本発明の化合物を陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして用いることができる。そのような化合物の別の例は、反応速度研究で使用可能な同位体標識化合物、例えば重水素および／または三重水素標識化合物などである。本明細書に記述する化合物と適切な官能化放射性反応体を通常の化学で反応させることで放射能標識付き化合物を得ることができる。
【００４８】
薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドには、有益／危険の比率が妥当な範囲内であり、薬理学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応も引き起こすことなく接触させるに適したカルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ２−１０ヘテロアリールまたはＣ２−１０非芳香複素
環）、アミノ付加塩、酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。塩基官能性を示す式（Ｉ）で表される化合物の代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。酸官能性を示す式（Ｉ）で表される化合物の代表的な付加塩は、無毒の塩基塩と前記化合物から生じさせた塩である。そのような塩はアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムなどを含有し得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照のこと。
【００４９】
本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じたアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分が含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じたアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００５０】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で所望化合物に容易に変化し得る当該化合物の機能的誘導体であろう。従って、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、記述したいろいろな疾患を具体的に開示した化合物または具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物で治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に適した通常の手順が例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。本発明は、塩に加えて、この記述する化合物のエステル、アミドおよび他の保護もしくは誘導体化形態も提供する。
【００５１】
本発明の好適な化合物を下記から成る群から選択する：
実施例                          化合物名
１  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン；
２  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン；
３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−メタノン；
４  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
５  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
６  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−メタノン；
７  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン；
８  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン；
９  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；
１０  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；
１１  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
１２  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
１３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン；
１４  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−ピペリジン−１−イルメチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
１５  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−モルホリン−４−イルメチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
１６  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノン；
１７  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタンチオン；
１８  ［５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
１９  ［５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンのフマル酸塩。
【００５２】
好適な態様では、本発明の化合物を下記から成る群から選択する：
実施例                    化合物名
１  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン；
４  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
５  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
６  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−メタノン；
７  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン；
８  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン；および
９  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン。
【００５３】
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は本開示（要約、詳細な説明、背景、実施例および請求項を包含）を基にしていろいろな条件および使用に対して修飾および適応を成すことができるであろう。本明細書に記述する出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。化学記号を用いる場合、それらを左から右に読みそしてその他の点ではそれらの空間的定位は重要でないと理解する。
【００５４】
この上に記述した如き化合物の製造は本分野の技術の範囲内の方法および／または以下
に示すスキームおよび実施例に記述する方法に従って実施可能である。本明細書に示すいろいろな化合物を得ようとする時、最終的に望まれる置換基を適宜保護の有り無しで反応スキームを通して持ち続ける出発材料を用いてもよい。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。別法として、最終的に望まれる置換基の代わりに、反応スキームを通して持ち続けそして適宜所望の置換基に置換可能な適切な基を用いる必要もあり得る。そのような化合物、前駆体またはプロドラッグもまた本発明の範囲内である。
【００５５】
この上に記述した如き化合物の製造は以下のスキームＡ−Ｄに従って実施可能である。本分野の技術者は、特定の化合物を製造しようとする時にあるスキームを用いる方が他のスキームを用いるよりも有利であることを認識するであろう。
【００５６】
【化２】
2007531755.tif 000003
【００５７】
式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキームＡに示すようにして実施可能であり、それに下記の注および付け足しを加える。市販のエステル（ＩＩＩ）に加水分解を標準的条件（例えばジオキサンに入れたＬｉＯＨ水溶液）下で受けさせることで式（ＩＶ）で表されるカルボン酸を生じさせることができる。別法として、また、式（ＩＶ）で表されるある種の酸は商業源からも入手可能である。式（Ｖ）で表される酸クロライドのインシトゥ生成はＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬または塩化チオニルを適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの使用有り無しで用いることで達成可能である。その酸クロライドに求核性ピペラジンもしくはアゼピン誘導体による処理を酸捕捉剤、アセトンＴＥＡなどの存在下で受けさせることで、それを相当するアミド（ＶＩ）に変化させる。また、本分野の技術者に公知のアミド連成方法を用いて酸（ＩＶ）からアミドを直接生じさせることも可能である。次に、そのアルデヒド官能を還元アミノ化条件下で反応させることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。そのアルデヒドに適切な第一級もしくは第二級アミンによる処理を活性化剤、例えばプロトン酸またはルイス酸などの添加有り無しで適切な還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどを用いて受けさせてもよい。別法として、そのアルデヒドに還元を受けさせることでそれをアルコールにし、それを脱離基、例えばメシレートまたはクロライドなどに変化させそして以下のスキームＢに示すようにして適切なアミンに置き換えることも可能である。また、そのクロライドをシアン化物アニオンに置き換えることも可能であり、そしてその結果として生じたニトリルに還元を受けさせることで、そのリンカーを追加的１個の炭素によって相同させる（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅ）ことも可能である。別法として、そのアルデヒドにＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ化学を用いた反応を受けさせた後、二重結合に水添を受けさせることで、追加的２個の炭素を含有するアルキル鎖を導入することも可能である。そのカルボキサミドにＰ２Ｓ５またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いた処理を受けさせることで、それを相当するチオアミドに変化させることができる。
【００５８】
【化３】
2007531755.tif 000004
【００５９】
スキームＢを参照して、下記の注および付け足しを加える。保護ヒドロキシ酸（ＶＩＩ）の調製はＭａｃｄｏｎａｌｄ，Ｓ．Ｊ．Ｆ．他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５（１８）：３８７８−３８９０）に記述されているようにして実施可能である。そのアルコール官能を保護する目的で代替保護基を用いることも可能である。標準的ペプチド連成条件、例えばＥＤＣｌおよびＨＯＢｔなどを溶媒、例えばジクロロメタンなどに入れて用いることなどで式（ＶＩＩＩ）で表されるアミドを生じさせる。連成相手であるアミンは適切に置換されているピペラジンまたはアゼピン化合物である。その保護基を除去すると式（ＩＸ）で表されるアルコールが生じるであろう。ｔ−ブチルエステルの場合には穏やかな塩基、例えばＫ２ＣＯ３などをプロトン溶媒、例えばメタノールなどに入れて用いてもよい。他の保護基を用いる場合の適切な脱保護条件は本分野の技術者に公知であろう。適切な塩化スルホニルおよびプロトン捕捉剤、例えばＴＥＡなどを用いるか或は塩化チオニルもしくはオクザリルを低温で用いることで遊離アルコールを脱離基、例えばトシレート、メシレートまたはクロライドなどに変化させる。その脱離基に所望の第一級もしくは第二級アミンによる置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＴＥＡなどの存在下で受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００６０】
【化４】
2007531755.tif 000005
【００６１】
スキームＣを参照して、下記の注および付け足しを加える。クロロメチルオキサゾール（ＸＩ）の調製をＣａｒｄｗｅｌｌ，Ｋ．Ｓ．他（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００、４１（２１）：４２３９−４２４２）が記述した様式と同様な様式で実施する。適切な第一級もしくは第二級アミンを溶媒、例えばアセトニトリルなどに入れて加熱の有り無しで用いてクロライドの置換を達成することで式（ＸＩＩ）で表されるエステルを生じさせる。次に、そのエステル官能に加水分解を標準的条件、例えばジオキサン水溶液に入れたＬｉＯＨなどを用いて受けさせることで相当する酸を生じさせた後、ピペラジンまたはアゼピン誘導体および標準的ペプチド連成条件、例えばＥＤＣｌおよびＨＯＢｔなどを第三級アミン塩基の添加有り無しで用いることなどで、それを式（Ｉ）で表される化合物に変化させる。
【００６２】
この上に記述したスキームに従って調製した化合物は単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物として得ることができる。鏡像異性体のラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１ではない）混合物が得られる場合、本分野の技術者に公知の通常の分離方法を用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。特に有用な分離方法には、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩生成、またはジアステレオマー付加体への誘導体化に続く分離が含まれ得る。
【００６３】
本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体の修飾剤であり、このように、本化合物はヒスタミンＨ３媒介型病気状態の治療で用いるに有用である。
【００６４】
本発明の化合物は薬剤組成物の状態でＨ３受容体が媒介する疾患にかかっている患者（ヒトおよび他の哺乳動物）を治療する目的で投与可能である。この開示する化合物は単独または組み合わせ（例えばヒスタミンＨ１受容体拮抗薬などと）て睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば不眠症および時差ボケ）を包含する神経障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（認知症前兆）、アルツハイマー病、てんかん、脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害、肥満、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病および鬱病ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介型疾患、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻詰まりおよびアレルギー性鼻炎の治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防するに有用である。日中の異様な眠気（ＥＤＳ）は睡眠時無呼吸、交代制の仕事、線維筋痛、ＭＳなどを伴うか或は伴わないで起こり得る。
【００６５】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体および場合により追加的薬剤、例えばＨ１拮抗薬、ＳＳＲＩまたはモダフィニルなどと一緒に含有して成る薬剤組成物も提供する。この薬剤組成物の調製は通常の薬学的賦形剤および投薬形
態物調製技術分野の技術者に公知の配合技術を用いて実施可能である。本発明の化合物は経口、非経口、直腸、局所または眼経路または吸入で投与可能であると考えている。また、活性材料が徐放されるように製剤を考案することも可能である。そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、小びん、粉末、粒子、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤または座薬の形態であってもよい。化合物を好適には静脈内注入または局所的投与で投与してもよいが、より好適には経口投与で投与してもよい。
【００６６】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか、溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口用途用錠剤は、本活性材料をこれが薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤などと混ざり合っている状態で含有し得る。適切な不活性充填材には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれ、典型的な液状の経口用賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、それは一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであろう。望まれるならば、胃腸管内の吸収を遅らせる目的で、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料による被覆を受けさせてもよいか或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。経口用途用カプセルには、活性材料が固体状、半固体状または液状の希釈剤と混ざり合っている硬質ゼラチン製カプセル、および活性材料が水、油、例えば落花生油またはオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールなどと混ざり合っている軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。
【００６７】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップであってもよいか、或は乾燥製品として提供してそれを水または他の適切な媒体を用いて使用前に再構成させてもよい。そのような液体の組成物に薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）、非水性媒体［これには油（例えばアーモンド油または分溜ヤシ油）が含まれる］、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水など、防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）、湿潤剤、例えばレシチンなど、および必要ならば風味剤または着色剤を含有させてもよい。
【００６８】
また、本発明の化合物を非経口経路で投与することも可能である。そのような組成物を座薬として直腸投与するに適するように調合することも可能である。非経口用途（静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含）の場合、本発明の化合物を一般に無菌の水溶液もしくは懸濁液の状態で提供するが、適切なｐＨおよび等張性になるようにそれに緩衝剤を含有させるか或はそれを非経口的に受け入れられる油の中に入れてもよい。適切な水性媒体には、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射器など、多投薬形態物、例えば小ビン（これから適切な投薬量を取り出すことができる）、または注射可能製剤の調製で使用可能な固体形態または予備濃縮（ｐｒｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）形態で提供することも可能である。本発明の化合物の別の投与様式では、経皮送達作用の目的でパッチ製剤（ｐａｔｃｈ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を用いることも可能である。また、本発明の化合物を吸入で投与することも可能であり、その場合、本発明の化合物および適切な担体で構成させたスプレー製剤を用いて鼻もしくは口経路で投与してもよい。
【００６９】
本発明の化合物の有効量は通常方法を用いて確認可能である。所定患者に必要な具体的
投薬量は数多くの要因に依存し、そのような要因には、治療すべき状態のひどさ、投与経路および患者の体重が含まれる。しかしながら、１日当たりの投薬量（単一の投薬として投与するか或は分割した投薬として投与するかに拘わらず）は１日当たり一般に０．０１から１０００ｍｇの範囲、より一般的には１日当たり１から５００ｍｇ、最も一般的には１日当たり１０から２００ｍｇの範囲内であると考えている。単位体重当たりの投薬量として表した典型的な用量は０．０００１ｍｇ／ｋｇから１５ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇから７ｍｇ／ｋｇ、最も特別には０．１５ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇの範囲であると予測する。
【００７０】
１日当たりの経口投薬量は１から４回に分割した投薬として好適には約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明のある種の化合物の１日当たりの経口投薬量は約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、他の化合物の１日当たりの投薬量は０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇである一方、更に他の化合物の１日当たりの投薬量は０．１から約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。阻害剤の輸液量は約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよく、それを薬学的担体と混合した状態で数分から数日間の範囲の時間に渡って投薬する。本発明の化合物を局所的に投与する場合、それを薬学的担体と媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように混合してもよい。
【００７１】
この開示する化合物は他の治療薬と組み合わせて用いるに有用であり、そのような他の治療薬にはＨ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬および神経伝達物質調節薬、例えばＳＳＲＩ、セロトニン−ノレピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、非選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＳＲＩ）または他の神経活性剤、例えばモダフィニルなどが含まれる。
【００７２】
この開示する薬剤組成物または開示する薬剤組み合わせを同じ組成物の中に調合するか否かに拘わらず、それらを治療および予防の目的で投与するに有効な投薬量を決定する方法は本技術分野で公知である。治療の目的で本明細書で用いる如き用語「共同有効量」は、各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせた状態で研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を組織系、動物またはヒトに引き出す量を意味する。予防の目的（即ち疾患の発症または進行を抑制）の用語「共同有効量」は、各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせた状態で研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する如き被験体における疾患の発症または進行を抑制する量（少なくともある程度ではあるが、１種以上のヒスタミン受容体を調節することによって疾患の遅延がもたらされる）を指す。従って、本発明は２種以上の薬剤の組み合わせを提供し、この場合には、例えば、（ａ）各薬剤を独立して治療的または予防的に有効な量で投与するか、（ｂ）そのような組み合わせの中の少なくとも１種の薬剤をこれを単独で投与した時には治療的または予防的に有効な量以下の量であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と組み合わせて投与した時には治療的または予防的に有効である量で投与するか、或は（ｃ）両方の薬剤をこれらを単独で投与した時には治療的または予防的に有効な量以下の量であるが一緒に投与した時には治療的または予防的に有効である量で投与する。３種以上の薬剤の組み合わせも同様に可能である。組み合わせ治療方法には、あらゆる活性薬剤を含有させておいた単一の製剤を共投与すること、２種以上の製剤を本質的に同時に投与すること、および２種以上の活性薬剤を個別に調合して投与することが含まれる。
【００７３】
実施例
本発明を例示する目的で以下の実施例を含める。本実施例は本発明を限定するものでない。それらは単に本発明を実施する方法を提案することを意味する。本分野の技術者はかれらにとって明らかな他の発明実施方法を見つけだすことができるであろう。しかしながら、そのような方法は本発明の範囲内であると考えている。
【００７４】
調製用逆相ＨＰＬＣのプロトコル
Ｇｉｌｓｏｎ（商標）装置
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、７５ｘ３０ｍｍ
流量：１０ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／水、トリフルオロ酢酸が０．０５％）
１）０．０分    ２０％アセトニトリル／８０％水
２）２０．０分  ９９％アセトニトリル／１％水
【００７５】
ＨＰＬＣ（逆相）のプロトコル
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（商標）Ｃ８、５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ
流量：１ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／水、トリフルオロ酢酸が０．０５％）
１）０．０分    １％アセトニトリル／９９％水
２）８．０分  ９９％アセトニトリル／１％水
【００７６】
ＥＳＩイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤを示す如く正もしくは負モードのいずれかで用いて質量スペクトルを得た。
【００７７】
ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）のいずれかのスペクトロメーターを用いてＮＭＲスペクトルを得た。１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準からダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）［多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値］
【実施例１】
【００７８】
【化５】
2007531755.tif 000006
【００７９】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン
段階Ａ．  ５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フラン−２−カルボアルデヒド
Ｖｌｓｍｅｉｅｒ試薬［塩化（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム、０．８２０ｇ、６．４３ミリモル］をＤＣＭ（３０ｍＬ）に窒素下で撹拌しながら入れて懸濁させた後、０℃に冷却した。この懸濁液に５−ホルミル−２−フランカルボン酸（０．９００ｇ、６．４３ミリモル）を加えた後、その一緒にした混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を室温に温めて更に１．５時間撹拌した後、濾過した。その濾液（塩化５−ホルミル−フラン−２−カルボニルを含有）を０℃に保持しながら保存した。２番目のフラスコの中で二塩酸１−イソプロピル−ピペラジン（１．２８ｇ、６．３７ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れて０℃に冷却した。この溶液にＴＥＡ（２．２５０ｇ、２２．３０ミリモル）を用いた処理をゆっくり受けさせた後、それを室温に温めて３０分間撹拌した。その反応混合物を濾過した後、その濾液を０℃に冷却した。次に、この２番目の濾液にこの上で調製した塩化５−ホルミル−フラン−２−カルボニル溶液を０℃で滴下することによる処理を受けさせた。その一緒にした混合物を０℃で３０分間に続いて室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、濾過した後、その濾液をＨ２Ｏ（２ｘ１５ｍＬ）、０．５ＮのＮａＯＨ（１ｘ１５ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで所望生成物を得た（１．４０ｇ、８７％）。
段階Ｂ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フラン−２−カルボアルデヒド（０．１５ｇ、０．６０ミリモル）とピペリジン（０．０５８ｍＬ、０．５９ミリモル）とＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．１９ｇ、０．９０ミリモル）の混合物をＤＣＭ（６ｍＬ）に入れて窒素下で一晩撹拌した。１ＭのＮａＯＨを用いて反応混合物の反応を消滅させた後、室温で３０分間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏで希釈した後、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した（０．１８ｇ、９５％）。この粗材料をシリカゲルカラムの上に置いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−５％）／ＤＣＭを用いて精製することで表題の化合物を得た（０．０９５ｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された正確な質量，３１９．２３；ｍ／ｚ実測値，３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１３（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例２】
【００８０】
【化６】
2007531755.tif 000007
【００８１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された正確な質量，３２１．２１；ｍ／ｚ実測値，３２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８９（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），３．９０−３．７６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．７（ｔ，Ｊ＝４．６，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３，６Ｈ）。
【実施例３】
【００８２】
【化７】
2007531755.tif 000008
【００８３】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された正確な質量，３０９．２１；ｍ／ｚ実測値，３１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．２４（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例４】
【００８４】
【化８】
2007531755.tif 000009
【００８５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン
段階Ａ．  ５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボアルデヒド
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ａに記述した様式と同様な様式で実施した。
段階Ｂ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３ＯＳについて計算された正確な質量，３３５．２０；ｍ／ｚ実測値，３３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８７（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例５】
【００８６】
【化９】
2007531755.tif 000010
【００８７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された正確な質量，３３７．１８；ｍ／ｚ実測値，３３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１３（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．９，４Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例６】
【００８８】
【化１０】
2007531755.tif 000011
【００８９】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された正確な質量，３２５．１８；ｍ／ｚ実測値，３２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１５（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【００９０】
【化１１】
2007531755.tif 000012
【００９１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン
段階Ａ．  ４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボアルデヒド
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ａに記述した様式と同様な様式で実施した。
段階Ｂ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を酢酸（１当量）を反応物に添加することを伴わせて実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３ＯＳについて計算された正確な質量，３３５．２０；ｍ／ｚ実測値，３３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．３９（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例８】
【００９２】
【化１２】
2007531755.tif 000013
【００９３】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を酢酸（１当量）を反応物に添加することを伴わせて実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された正確な質量，３３７．１８；ｍ／ｚ実測値，３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），６．９９−６．９８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，１０Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４３（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｄ，６．３，６Ｈ）。
【実施例９】
【００９４】
【化１３】
2007531755.tif 000014
【００９５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン
段階Ａ．  ４−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メチル−４−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、５．９８ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた後、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（６ｍＬ）を室温で加えた。１８時間後の反応混合物に濃縮を受けさせることで粗酸をリチウム塩として得て、それを次の段階で用いた。
段階Ｂ．  ５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
４−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸リチウム塩（１．０８ｇ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）で希釈した後、窒素下で還流に１．５時間加熱した。この反応混合物に濃縮を注意深く受けさせた。その残留物にトルエンを用いた共蒸発（３ｘ）
を受けさせることで残存するＨＣｌを除去した後、真空下に２時間保持した。個別に、二塩酸１−イソプロピル−ピペラジン（１．２１ｇ、６．００ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０−５℃に冷却した。ＴＥＡ（２．２３ｍＬ、２４．０ミリモル）をゆっくり加えた後、前記酸クロライドをＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせることで粗生成物（３．７８ｇ）を得た後、シリカゲルカラムの上に置いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（２−６％）／ＤＣＭを用いて精製することで表題の化合物を得た（０．２０ｇ）。
段階Ｃ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ４Ｏについて計算された正確な質量，３３２．２６；ｍ／ｚ実測値、３３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例１０】
【００９６】
【化１４】
2007531755.tif 000015
【００９７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例９に記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ４Ｏ２について計算された正確な質量，３３４．２４；ｍ／ｚ実測値，３３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５９（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝４．９，４Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例１１】
【００９８】
【化１５】
2007531755.tif 000016
【００９９】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−４−イル）−メタノン
段階Ａ．  ２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）チオアセトアミド（４．２５ｇ、２４．２ミリモル）とブロモピルビン酸（４．６０ｇ、２７．５ミリモル）と４Åの活性モレキュラーシーブ（２７．０ｇ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に１５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、注意深く濾過した後、ＥｔＯＨ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液を一緒にして濃縮することで明黄色の粗固体（６．４２ｇ）を得た後、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４Ｓについて計算された正確な質量，２４３．０６；ｍ／ｚ実測値，２６７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
段階Ｂ．  ２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルメチルエステル
段階Ａで得た粗生成物（６．４２ｇ、２４．２ミリモル）と二塩酸１−イソプロピル−ピペラジン（５．３６ｇ、２６．６８ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．９１５ｇ、３６．３８ミリモル）をＮ−メチルモルホリン（１４．７２ｇ、１０１．２０ミリモル）とＤＣＭ（１２０ｍＬ）の混合物に溶解させた。この混合物を窒素下で３０分間撹拌した。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６．９７ｇ、３６．４ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１ＭのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加することで反応を消滅させた後、撹拌を１時間実施した。その混合物を水で希釈した後、ＤＣＭ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで暗褐色の粗油（６．２ｇ）を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムの上に置いて３０−５０％のアセトン−ＤＣＭを用いて精製することで表題の化合物を褐色の油として得た（３．９ｇ、４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８９（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２３（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３，６Ｈ）。
段階Ｃ．  （２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルメチルエステル（３．８５ｇ、１０．８ミリモル）と炭酸カリウム（３．０６ｇ、２１．７ミリモル）とＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物を還流に１２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（８ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで黄色がかった固体を得た（２．１４ｇ、７３．３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された正確な質量，２６９．１２；ｍ／ｚ実測値，２７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｄ．  メタンスルホン酸４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルメチルエステル
（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．９５ｇ、３．５ミリモル）とＴＥＡ（０．５４２ｍＬ、３．８９ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れて懸濁させた。この懸濁液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．３ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温めて２時間撹拌した。この混合物に濃縮を室温で受けさせることで表題の化合物を得た（０．５０ｇ、４１％）。この粗メシレートを次の段階で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２について計算された正確な質量，３４７．１０；ｍ／ｚ実測値，３４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｅ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−４−イル）−メタノン
メタンスルホン酸４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルメチルエステル（０．０５２ｇ、０．１４ミリモル）と無水炭酸カリウム（
０．０５４ｇ、０．４３ミリモル）とピペリジン（０．０１６ｍＬ、０．１６ミリモル）を無水アセトニトリル（４ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈した後、ＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た（０．０４５ｇ）。この粗材料をシリカゲルカラムの上に置いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−５％）／ＤＣＭを用いて精製することで表題の化合物を得た（０．０３ｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ４ＯＳについて計算された正確な質量，３３６．２０；ｍ／ｚ実測値，３３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例１２】
【０１００】
【化１６】
2007531755.tif 000017
【０１０１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−４−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１１の段階Ｅに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓについて計算された正確な質量，３３８．１８；ｍ／ｚ実測値，３３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．７，６Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例１３】
【０１０２】
【化１７】
2007531755.tif 000018
【０１０３】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１１の段階Ｅに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓについて計算された正確な質量，３２６．１８；ｍ／ｚ実測値，３２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例１４】
【０１０４】
【化１８】
2007531755.tif 000019
【０１０５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−ピペリジン−１−イルメチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン
段階Ａ．  ２−クロロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（２１．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２．４０ｍＬ）の混合物にナトリウムメトキサイド（ＭｅＯＨ中２５％重量／重量の溶液、０．０７ｍＬ、０．３０ミリモル）を加えた後、この混合物を−５℃に冷却した。温度を０℃未満に維持しながらジクロロアセトニトリル（３．２５ｇ、２９．６ミリモル）を４５分かけて滴下した後、その混合物を０℃で６０分間撹拌した。塩酸セリンエチルエステル（５．００ｇ、２９．５ミリモル）を加えた後の混合物を２０℃で一晩撹拌した。そのスラリーをＤＣＭおよびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２０−２５ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして大気圧下で濃縮することで１５ｍＬにした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７２ｍＬ、４４．３ミリモル）を加えた後の混合物を５０℃に５時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１９ｍＬ）で希釈した後、５℃に冷却した。この混合物に２ＭのＨＣｌ（２１．６ｍＬ）を注意深く加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）で洗浄した後、濃縮することで２７ｍＬにした。その表題の化合物が入っている溶液をアルキル置換で用いた。その溶液を等しく３分割したが、各々（９ｍＬ）に入っている粗生成物の含有量は９．８０ミリモルであると推定した。
段階Ｂ．  ２−ピペリジン−１−イルメチル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−クロロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの溶液（推定９．０ｍＬ、９．８ミリモル）を１５℃に冷却した後、ピペリジン（１．９２ｍＬ、１９．４ミリモル）を１０分かけてゆっくり加えた。この混合物を還流に３０分間加熱した後、−５℃に冷却して、濾過した。その濾液に濃縮を真空（４０ｍｍＨｇ）下室温で受けさせた。その結果として得た油状の粗生成物（約２．３８ｇ）を鹸化段階で用いた。
段階Ｃ．  ２−ピペリジン−１−イルメチル−オキサゾール−４−カルボン酸
段階Ｂで得た粗エステル（推定２．３８ｇ）をジオキサン（５０ｍｍＨｇ）に入れることで生じさせた室温の溶液に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１１ｍＬ）を加えた。１８時間後の反応混合物に濃縮をロータリーエバポレーターを用いて低温で受けさせることで粗酸をリチウム塩として得た（１．７３ｇ）。この粗生成物を次の段階で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量，２１０．１０；ｍ／ｚ実測値，２１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｄ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−ピペリジン−１−イルメチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン
２−ピペリジン−１−イルメチル−オキサゾール−４−カルボン酸リチウム塩（０．４００ｇ、１．８５ミリモル）と二塩酸１−イソプロピル−ピペラジン（０．４０９ｇ、２．０３ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３００ｇ、２．２２ミリモル）をＮ−メチルモルホリン（１．２２ｍＬ、１１．１ミリモル）を無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１時間撹拌した。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．４２６ｇ、２．２２ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加することで反応を消滅させた後、撹拌を１時間実施した。その結果として得た混合物をＤＣＭ（３ｘ３
０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物（０．７００ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムの上に置いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−５％）／ＤＣＭを用いて精製することで表題の化合物を得た（０．３４５ｇ、５８．２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２について計算された正確な質量，３２０．２２；ｍ／ｚ実測値，３２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６５（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例１５】
【０１０６】
【化１９】
2007531755.tif 000020
【０１０７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−モルホリン−４−イルメチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン
段階Ａ．  ２−モルホリン−４−イルメチル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
表題の化合物の調製を実施例１４の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４について計算された正確な質量，２４０．１１；ｍ／ｚ実測値，２４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ．  ２−モルホリン−４−イルメチル−オキサゾール−４−カルボン酸
表題の化合物の調製を実施例１４の段階Ｃに記述した様式と同様な様式で実施した。
段階Ｃ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−モルホリン−４−イルメチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１４の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３について計算された正確な質量，３２２．２０；ｍ／ｚ実測値，３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１３（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例１６】
【０１０８】
【化２０】
2007531755.tif 000021
【０１０９】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノン
段階Ａ．  ２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−オキサゾール−４−カル
ボン酸エチルエステル
表題の化合物の調製を実施例１４の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
段階Ｂ．  ２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−オキサゾール−４−カルボン酸
表題の化合物の調製を実施例１４の段階Ｃに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ４について計算された正確な質量，２００．０８；ｍ／ｚ実測値，２０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ．  ２−｛［ｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル｝−オキサゾール−４−カルボン酸
２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−オキサゾール−４−カルボン酸リチウム塩（１．２０ｇ、５．８２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０２ｍＬ、１１．６ミリモル）に続いてジｔ−ブチルジカーボネート（２．５４ｇ、１１．６ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。その水相に濃縮を受けさせることで粗生成物を得た（１．１０４ｇ）。
段階Ｄ．  ［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−（２−メトキシエチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
段階Ｃで得た粗材料（１．１０ｇ、３．６７ミリモル）と二塩酸１−イソプロピル−ピペラジン（０．８１０ｇ、４．０３ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５９５ｇ、４．４０ミリモル）をＮ−メチルモルホリン（２．４２ｍＬ、２２．０ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１時間撹拌した。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．８４５ｇ、４．４０ミリモル）を加えた後の混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてＨ２Ｏ（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗表題化合物を得た（１．３０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５について計算された正確な質量，４１０．２５；ｍ／ｚ実測値，４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｅ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノン
段階Ｄで得た粗生成物を無水ジオキサン（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にジオキサン中２ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、真空下で濃縮することで粗生成物（０．２４０ｇ）を得て、これをシリカゲルカラムの上に置いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−５％）／ＤＣＭを用いて精製することで表題の化合物を得た（０．０５０ｇ、６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３について計算された正確な質量，３１０．２０；ｍ／ｚ実測値，３１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例１７】
【０１１０】
【化２１】
2007531755.tif 000022
【０１１１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタンチオン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン（実施例１、１当量）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２．１当量）をＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を還流（７０℃）に４８時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（１−６％）／ＤＣＭを用いることで表題の化合物を得る。
【実施例１８】
【０１１２】
【化２２】
2007531755.tif 000023
【０１１３】
［５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８８（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），４．７１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．０，４Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例１９】
【０１１４】
【化２３】
2007531755.tif 000024
【０１１５】
［５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンのフマル酸塩
前記アミン（０．４９５ｇ、１．４８ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をフマル酸（０．１７１ｇ、１．０当量）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に入れる
ことで生じさせた温溶液と一緒にして加熱した。その結果として生じた均一な溶液に濃縮を真空下で受けさせることでフマル酸塩を０．６０９ｇ（９０％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８９（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），４．７１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ
ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０１１６】
生物学的実施例
Ａ．  ヒトヒスタミン受容体を細胞にトランスフェクション
細胞を約７０％から８０％の密集度になるまで増殖させ、トリプシンを用いてプレートから剥がした後、臨床用遠心分離器を用いて沈澱物を得た。次に、その沈澱物を４００μＬの完全培地に入れて再懸濁させた後、エレクトロポレーション用キュベットに移して、電極と電極の間の間隙を０．４ｃｍにした（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＃１６５−２０８８）。前記細胞にスーパーコイル状のＨ３受容体ｃＤＮＡを１μｇ加えた後、混合を穏やかに実施した。エレクトロポレーションの電圧を０．２５ｋＶに設定しかつキャパシタンスを９６０μＦに設定した。エレクトロポレーション後の細胞を１０ｍＬの完全培地で希釈した後、４個の１０ｃｍ皿の上に下記の比率で置いて平板培養した：１：２０、１：１０、１：５および１：２。前記細胞を２４時間回復させた後、Ｇ−４１８を６００μｇ加えた。選択に生き残ったコロニーを増殖させた後、試験を実施した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞はアデニル酸シクラーゼの阻害に有効な結合をもたらすことから、それを用いた。ヒスタミンに反応してアデニル酸シクラーゼを最も強力に阻害するコロニーをさらなる試験で用いた。
Ｂ．  ［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞から得た細胞沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ／０．５ｍＭ  ＥＤＴＡに入れて均一にした。８００ｇの回転で生じた上澄み液を集めた後、再遠心分離に３０，０００ｇで３０分間かけた。沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ／５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に入れて再び均一にした。膜を０．８ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミンと一緒にして試験化合物の有り無しで２５℃で６０分間インキュベートした後、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（前以て０．３％のポリエチレンイミンで処理しておいた）を用いた迅速濾過に続く緩衝液を用いた４回の洗浄で収穫を実施した。フィルターを５ｍＬのシンチレーションカクテルに加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いてシグナルの計数を実施した。１０μＭのヒスタミンを用いて非特異的結合を限定した。ｐＫｉ値の計算をＫＤが０．８ｎＭでリガンドの濃度（［Ｌ］）が０．８ｎＭであることを基にして式Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））に従って実施した。データを表１に示す。
【０１１７】
【表１】
2007531755.tif 000025
【国際調査報告】
2007531755.tif 000030
2007531755.tif 000031
2007531755.tif 000032