(57)【要約】  本発明はさらに、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、ある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含むアトピー性疾患、並びに関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防若しくは治療に有用である式（Ｉ）の化合物2007518799.tif 000072（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は本明細書で定義した通りである。）を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物並びにケモカイン受容体の関与するこのような疾患の予防若しくは治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
2007518799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007518799.tif 000065
（式中、
Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣであり；
Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及びフェニルから選択され
（ここで、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、非置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−複素環、＝Ｏ及び−ＣＮから独立して選択された１〜７個の置換基で置換され、
前記フェニル及び前記複素環は、非置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換される。）；
Ｒ２は、水素、置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換されたＣ１〜３アルキル、置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環から選択され；
Ｒ３は、ＹがＣであるとき、水素、ヒドロキシ、ハロ、置換されていないか又はフルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から独立して選択された１〜６個の置換基で置換されたＣ１〜３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２及びニトロから選択され、又は
ＹがＮであるとき、Ｒ３は酸素であるか、若しくは存在せず、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択され；
Ｒ５は、置換されていないか又は１〜６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択された１個若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていないか又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル及びＣＯＲ１１から選択された１個若しくは複数の置換基で置換されたピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４〜６シクロアルキル、置換されていないか又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル及びＣＯＲ１１から選択された１個若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、置換されていないか又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル及びＣＯＲ１１から選択された１個若しくは複数の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ３〜６−シクロアルキル、置換されていないか又は１〜６個のフルオロ、−複素環、−ＣＮ及び−ＣＯＲ１１で置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモから選択され；
Ｒ７は、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−のとき、存在せず；
Ｒ７は、ＸがＣ又はＮのとき、水素、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル、（Ｃ０〜６アルキル）−複素環、（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０〜６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０〜６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０〜６アルキル）−Ｗ−Ｃ０〜４アルキル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１５−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され
（ここで、ＶはＣ１〜６アルキル及びフェニルから選択され、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
前記Ｃ０〜６アルキルは非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０〜２アルキル−フェニルから独立して選択された１〜５個の置換基で置換され、
前記アルケンは非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、フェニル及び複素環から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル及びＣ０〜４アルキルは独立して、置換されていないかハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０〜３−複素環から独立して選択された１〜５個の置換基で置換され、又は、
前記フェニル及び複素環は、それ自体置換されていないかヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい他の複素環と縮合している。）；
Ｒ８は、ＸがＣのとき、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又は；
Ｒ８は、ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮのとき、又はＲ７及びＲ１０が結合した炭素に２重結合が結合するとき、存在せず；
又は、Ｒ７及びＲ８は一緒になって、１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オール、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択された環を形成し
（ここで、前記環は、非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０〜３−複素環から独立して選択された１〜５個の置換基で置換される。）；
Ｒ９及びＲ１０は、Ｒ９若しくはＲ１０が２重結合及びハロを介して環に結合するとき、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立して選択され；
又は、Ｒ７及びＲ９、若しくはＲ８及びＲ１０が一緒になってフェニル若しくは複素環である環を形成し
（ここで、前記環は、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択された１〜７個の置換基で置換される。）；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択され
（ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル又はシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換される。）；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され
（ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル若しくはシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換される。）；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され
（ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル又はシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換される。）；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され
（ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル若しくはシクロアルキル基は、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換される。）；
Ｒ１５は、水素若しくはＣ１〜４アルキルであり、又はＲ１５は、１〜５個の炭素を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択され
（ここで、前記アルキルは、非置換であるか、又はフルオロ及びヒドロキシから独立して選択された１〜６個の置換基で置換される。）；
又は、Ｒ１６及びＲ１８は一緒に−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−若しくは−Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜２アルキルから成る架橋を形成し（ここで、前記アルキルは、非置換であるか、若しくはオキシ（酸素が２重結合を介して前記架橋に結合されている。）、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜２個の置換基で置換される。）；
Ｒ２２は、水素、フェニル、置換されていないか又は−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択された１〜６個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；
又は、Ｒ２及びＲ２２は一緒にリンカーであり、複素環を形成し、前記リンカーは、（前記リンカーの左側がＲ２２のアミド窒素に結合している。）−ＣＨ２（ＣＲ２３Ｒ２３）１〜３−、−ＣＨ２−ＮＲ２４−、−ＮＲ１２−ＣＲ２３Ｒ２３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＲ２３Ｒ２３−から選択され；
Ｒ２３は、水素、非置換であるか又はフルオロ及びヒドロキシから独立して選択された１〜６個の置換基で置換されたＣ１〜３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４及び−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択されるか、又は一方のＲ２３は＝Ｏで、他方のＲ２３は存在せず；
（ここで、Ｒ２４は、水素、Ｃ１〜３アルキル（前記アルキルは、非置換であるか、又はフルオロ及びヒドロキシから独立して選択された１〜６個の置換基で置換されている。）、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４及びＳＯ２ＮＲ１２ＮＲ１２から選択される。）；
ｎは０、１及び２から選択され；
波線は任意選択の結合を表す。）
並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１６及びＲ１８が一緒に−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−又は−Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜２アルキル−から成る架橋を形成し、ここで、前記アルキルが非置換であるか、又はオキシ（酸素が２重結合を介して前記架橋に結合されている。）、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物
【化２】
2007518799.tif 000066
並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物：
【化３】
2007518799.tif 000067
並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｃの請求項１の化合物：
【化４】
2007518799.tif 000068
並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｄの請求項１に記載の化合物：
【化５】
2007518799.tif 000069
並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項７】
Ｒ１が、非置換であるか又はヒドロキシル若しくは１〜６個のフルオロで置換されたＣ１〜６アルキルである請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＦ３から選択された請求項６に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−によってＲ２２に結合している請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１１】
ＹがＮであり、Ｒ３が存在しない請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１２】
ＹがＮであり、Ｒ３がＯである請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１３】
ＹがＣのとき、Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル（前記アルキルは非置換であるか又はフルオロ及びヒドロキシから独立して選択された１〜６個の置換基で置換されている。）、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、複素環、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ニトロ及び−ＮＲ１２Ｒ１２から選択される請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１４】
Ｒ３が水素、フルオロ若しくはトリフルオロメチルである請求項１２に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１５】
Ｒ４が水素である請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ５が１〜６個のフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、クロロ、ブロモ及びフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１７】
Ｒ５がトリフルオロメチルである請求項１５の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１８】
Ｒ６が水素である請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１９】
Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１１又は−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１であり、ここでＶはＣ１〜６アルキル又はフェニルであり、前記フェニル、複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ１〜６アルキルは非置換であるか、又はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−複素環及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択された１〜５個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２０】
Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１であり、ここでＶはＣ１〜６アルキル又はフェニルから選択され、前記フェニル、複素環及びＣ１〜４アルキルは非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−複素環から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２１】
ＸがＣであり、Ｒ７が、
【化７】
2007518799.tif 000070
から選択された請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２２】
ＸがＣであり、Ｒ８が水素である請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２３】
Ｒ９及びＲ１０が水素である請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２４】
Ｒ１６がメチル、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択された請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２５】
Ｒ１７が水素である請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２６】
Ｒ１８がメチル、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択された請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２７】
Ｒ１６及びＲ１８が−ＣＨ２ＣＨ２−によって結合し５員環を形成した、請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２８】
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２の一以上が水素である請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２９】
Ｒ２２がＲ２に結合して一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成する請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項３０】
ｎが１である請求項１に記載の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項３１】
【表１】
2007518799.tif 000071
から選択された化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項３２】
不活性担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む哺乳類におけるケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、炎症及び免疫調節障害又は疾患を治療し、改善し、制御し、又は危険性を軽減させる方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、関節リウマチを治療し、改善し、制御し又は危険性を軽減させる方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（アミノ酸７０〜１２０個）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様の細胞によって放出され、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球などの様々な細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５〜１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２、５９３〜６３３（１９９４）に概説されている。）。これらの分子は、元々４個の保存的システインによって定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含むＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは１個のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含むＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激活性蛋白質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンなどのβ−ケモカインは、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１〜６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは、多種多様の細胞によって分泌され、白血球及びその他の細胞上に存在する特定のＧ−蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９〜１６５（１９９４）に概説されている。）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個の要素といくつかのオーファンから構成されている。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ及びＬＴＢ４などの乱交雑の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機構をもたらす。
【０００４】
ケモカイン受容体は、それらの同族リガンドに結合すると、会合した三量体Ｇ蛋白質を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に上昇させる。β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７個のヒトケモカイン受容体が有り、以下の特徴的パターンを有する。ＣＣＲ−１（若しくは「ＣＫＲ−１」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３〜２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ他、Ｃｅｌｌ、７２、４１５〜４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（若しくは「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（若しくは「ＣＫＲ−３」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ他、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（若しくは「ＣＫＲ−４」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（若しくは「ＣＫＲ−５」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２〜３３６７（１９９６））；及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、７８３５〜７８３８（１９９４））。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でとりわけ、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性蛋白質」）、ＭＣＰ（「単球化学誘因性蛋白質」）及びＲＡＮＴＥＳ（「活性化による調節、正常Ｔによって発現及び分泌される（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）」）が含まれる。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、並びに関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な媒介物とされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、関節リウマチに罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９〜９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ、Ｈ．他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１〜２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ、Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６〜４４５（１９９８）にある。
【０００６】
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学誘引性蛋白質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めた様々な種における炎症性刺激に応答して様々な種類の細胞において産生され、単球、及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによってＭＣＰ−１若しくはＣＣＲ２が欠失すると、チオグリコール酸注射及びリステリア  モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：６０１〜６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８６：１７５７〜１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１２０５３〜１２０５８（１９９７））。また、これらの動物は、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球浸潤の減少を示す（Ｂｏｒｉｎｇ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ他、Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．１５４、１４０７〜１４１６（１９９９））。これらのデータから、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答の十分な抑制が生じ、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療上の利点がもたらされることが示唆される。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を変更する薬剤は、このような障害及び疾患において有用であろう。
【０００８】
さらに、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の病理発生の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症状態における血管壁への傷害後に、内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して、傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。高脂肪食で飼育したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−若しくはＡｐｏ  Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１−／−若しくはＣＣＲ２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、マクロファージ含量及び壊死が減少することがいくつかのグループによって示された（Ｂｏｒｉｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ、３９４：８９４〜８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０３：７７３〜７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を抑制することによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はさらに、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、ある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含むアトピー性疾患、並びに関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防若しくは治療に有用である式Ｉの化合物
【００１０】
【化１６】
2007518799.tif 000003
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｘ及びＹは本明細書で定義した通りである。）を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物並びにケモカイン受容体の関与するこのような疾患の予防若しくは治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物、
【００１２】
【化１７】
2007518799.tif 000004
（式中、Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２であり、
Ｙは、Ｎ又はＣであり、
Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及びフェニルから選択され、
ここで、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮから独立して選択された１〜７個の置換基で置換されており、前記フェニル及び前記複素環は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素、非置換であるか、若しくは１〜３個のフルオロで置換されたＣ１〜３アルキル、非置換であるか、若しくは１〜３個のフルオロ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル及び複素環で置換された−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ３は、ＹがＣであるとき、水素、ヒドロキシ、ハロ、非置換であるか、若しくはフルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ１１から独立して選択された１〜６個の置換基で置換されたＣ１〜３アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２及びニトロから選択され、又は
ＹがＮであるとき、Ｒ３は酸素であるか、若しくは存在せず、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びフェニルから選択され、
Ｒ５は、非置換であるか、若しくは１〜６個のフルオロ及びヒドロキシルから選択された１個若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、非置換であるか、若しくは１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、非置換であるか、若しくは１〜６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、非置換であるか、若しくは１〜６個のフルオロで置換された−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル及びＣＯＲ１１で置換されたピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４〜６シクロアルキル、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル及びＣＯＲ１１から選択された１個若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル及びＣＯＲ１１から選択された１個若しくは複数の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、非置換であるか、若しくは１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ３〜６−シクロアルキル、非置換であるか、若しくは１〜６個のフルオロ、−複素環、−ＣＮ及び−ＣＯＲ１１で置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモから選択され、
Ｒ７は、ＸがＯ、Ｓ若しくはＳＯ２のとき、存在せず、
Ｒ７は、ＸがＣ若しくはＮのとき、水素、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル、（Ｃ０〜６アルキル）−複素環、（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０〜６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０〜６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０〜６アルキル）−Ｗ−Ｃ０〜４アルキル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１５−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、
ＶはＣ１〜６アルキル若しくはフェニルから選択され、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１２−及び−ＮＲ１２−から選択され、
前記Ｃ０〜６アルキルが非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０〜２アルキル−フェニルから独立して選択された１〜５個の置換基で置換され、
前記アルケンは非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、フェニル及び複素環から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル及びＣ０〜４アルキルは独立して、非置換であるか若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０〜３−複素環から選択された１〜５個の置換基で置換されるか、
又は、前記フェニル及び複素環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい他の複素環と縮合しており、
Ｒ８は、ＸがＣのとき、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＮから選択され、又は
Ｒ８は、ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮのとき、又はＲ７及びＲ１０が結合した炭素原子に２重結合が結合するとき、存在せず、
又は、Ｒ７及びＲ８は一緒になって、１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オール、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択された環を形成し、
前記環は、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０〜３−複素環から独立して選択された１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｒ９及びＲ１０が２重結合及びハロを介して環に結合するとき、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立して選択され、
又は、Ｒ７及びＲ９、若しくはＲ８及びＲ１０が一緒になってフェニル若しくは複素環である環を形成し、
前記環は、非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択された１〜７個の置換基で置換され、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、
前記アルキル、フェニル、ベンジル若しくはシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
前記アルキル、フェニル、ベンジル若しくはシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、
前記アルキル、フェニル、ベンジル若しくはシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、
前記アルキル、フェニル、ベンジル又はシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ１５は、水素若しくはＣ１〜４アルキルであり、又はＲ１５は、１〜５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル及びハロから独立して選択され、
Ｒ１６及びＲ１８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びハロから独立して選択され、
前記アルキルは、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立して選択された１〜６個の置換基で置換され、
又は、Ｒ１６及びＲ１８は一緒に−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−若しくは−Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜２アルキル−から成る架橋を形成し、
前記アルキルは、非置換であるか、若しくはオキシ（酸素が２重結合を介して前記架橋に結合している。）、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜２個の置換基で置換され、
Ｒ２２は、水素、フェニル、非置換であるか、若しくは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択された１〜６個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルから選択されるか、
又は、Ｒ２及びＲ２２は一緒にリンカーであり、複素環を形成し、前記リンカーは、（リンカーの左側がＲ２２のアミド窒素に結合している。）−ＣＨ２（ＣＲ２３Ｒ２３）１〜３−、−ＣＨ２−ＮＲ２４、−ｎＲ１２−ＣＲ２３Ｒ２３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＲ２３Ｒ２３−から選択され、
Ｒ２３は、水素、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立して選択された１〜６個の置換基で置換されたＣ１〜３アルキル、ＣＯＲ１３、ＳＯ４Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
１個のＲ２３は＝Ｏで、他方のＲ２３は存在せず、
Ｒ２４は、水素、Ｃ１〜３アルキル（前記アルキルが、非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立して選択された１〜６個の置換基で置換されている。）、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４及びＳＯ２ＮＲ１２ＮＲ１２から選択され、
ｎは０、１及び２から選択され、
波線は任意選択の結合を表す。）
及び薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１６及びＲ１８が一緒に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−若しくは−Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜２アルキル−から成る架橋を形成し、前記アルキルが非置換であるか、若しくはオキシ（酸素が２重結合を介して前記架橋に結合している。）、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
本発明の他の実施形態は、式Ｉａの化合物、
【００１５】
【化１８】
2007518799.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ１８及びＹは前記で定義された通りである。）及び薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーを含む。
【００１６】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｂの化合物、
【００１７】
【化１９】
2007518799.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ１８及びＹは前記で定義された通りである。）
及び薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーを含む。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｃの化合物、
【００１９】
【化２０】
2007518799.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前記で定義された通りである。）及び薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーを含む。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｄの化合物、
【００２１】
【化２１】
2007518799.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＹは前記で定義された通りである。）及び薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーを含む。
【００２２】
本発明の他の態様では、Ｒ１は非置換であるか、又はヒドロキシル若しくは１〜６個のフルオロで置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００２３】
本発明のさらに他の態様では、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
【００２４】
本発明の他の態様は、Ｒ２は水素である。
【００２５】
本発明の他の態様では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−によってＲ２２に連結される。
【００２６】
本発明のさらに他の態様では、ＹがＮのとき、Ｒ３は存在しない。
【００２７】
本発明の他の態様では、ＹがＮのとき、Ｒ３はＯである（Ｎ−オキシドを形成する。）。
【００２８】
本発明のさらに他の態様では、ＹがＣのとき、Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル（前記アルキルは非置換であるか、若しくはフルオロ及びヒドロキシから独立して選択された１〜６個の置換基で置換されている。）、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、複素環、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ニトロ及び−ＮＲ１２Ｒ１２から選択される。
【００２９】
本発明の他の態様では、ＹがＣのとき、Ｒ３は水素、フルオロ又はトリフルオロメチルである。
【００３０】
本発明の他の態様では、Ｒ４は水素である。
【００３１】
本発明の他の態様では、Ｒ５は、１〜６個のフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ、クロロ、ブロモ及びフェニルで置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００３２】
本発明の他の態様では、Ｒ５はトリフルオロメチルである。
【００３３】
本発明の他の態様では、Ｒ６は水素である。
【００３４】
本発明の他の態様では、Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１１若しくは−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１であり、ＶはＣ１〜６アルキル若しくはフェニルであり、前記フェニル、複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ１〜６アルキルは非置換であるか、若しくはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−複素環及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択された１〜５個の置換基で置換されている。
【００３５】
本発明のさらに他の態様では、ＸがＯではないとき、Ｒ７は、フェニル、複素環、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１であり、ＶはＣ１〜６アルキル若しくはフェニルから選択され、前記フェニル、複素環及びＣ１〜６アルキルは非置換であるか、若しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１及び複素環から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されている。
【００３６】
本発明のさらに他の態様では、ＸがＣのとき、Ｒ７は以下から選択される。
【００３７】
【表２】
2007518799.tif 000009
【００３８】
本発明の他の態様では、ＸがＣのとき、Ｒ８は水素である。
【００３９】
本発明の他の態様では、Ｒ９及びＲ１０は水素である。
【００４０】
本発明の他の態様では、Ｒ１６はメチル、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択される。
【００４１】
本発明の他の１態様では、Ｒ１７は水素である。
【００４２】
本発明の他の態様では、Ｒ１８はメチル、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択される。
【００４３】
本発明の他の態様では、Ｒ１６及びＲ１８は−ＣＨ２−ＣＨ２−によって結合し、複素５員環を形成する。
【００４４】
本発明の他の１態様では、Ｒ１９は水素である。
【００４５】
本発明の他の１態様では、Ｒ２０は水素である。
【００４６】
本発明の他の１態様では、Ｒ２１は水素である。
【００４７】
本発明の他の１態様では、Ｒ２２は水素である。
【００４８】
本発明の他の態様では、Ｒ２２及びＲ２は一緒にリンカーであり−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００４９】
本発明のさらに他の態様では、ｎ＝１である。
【００５０】
ジアステレオマー及びエナンチオマーの独立した合成法又はクロマトグラフィーによるそれらの分離は、本明細書で開示した方法を適切に変更することによって当業界で知られているように実施することができる。絶対的な立体化学は、必要であれば、公知の絶対的配置の非対称中心を含有する試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００５１】
ジアステレオマー及びエナンチオマーの独立した合成法又はクロマトグラフィーによるそれらの分離は、本明細書で開示した方法を適切に変更することによって当業界で知られているように実施することができる。絶対的な立体化学は、必要であれば、公知の絶対的配置の非対称中心を含有する試薬で誘導体化された結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００５２】
当業者に認識されるように、本明細書中で使用したハロ又はハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むものとする。
【００５３】
本明細書中で用いられる「アルキル」は、２重結合若しくは３重結合を有さない直鎖、分枝鎖及び環状炭素構造を意味するものとする。Ｃ１〜８アルキルにおけるようなＣ１〜８は、１、２、３、４、５、６、７若しくは８個の炭素を直鎖若しくは分岐鎖配置で有する基と特定するように定義され、したがってＣ１〜８アルキルには具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる。より広義には、Ｃａ〜ｂアルキル（ａ及びｂは整数を表す。）は、ａからｂ個の炭素を直鎖若しくは分枝鎖配置で有する基と特定するように定義される。Ｃ０アルキルのようなＣ０は、直接共有結合の存在を特定するように定義される。「シクロアルキル」はアルキルで、その一部若しくは全てが３個以上の原子の環を形成する。
【００５４】
本明細書では、「複素環」という用語は、以下の群、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル及びそれらのＮ−オキシドを含むものとする。
【００５５】
本明細書で使用した「薬剤として許容される」といういい方は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、若しくはその他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比に応じて、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味する。
【００５６】
本明細書では、「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩若しくは塩基塩を生成することによって変更された誘導体を意味する。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩若しくは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩若しくは有機塩などが含まれるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸若しくは有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩若しくは四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００５７】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性若しくは酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸若しくは塩基の形態を、水若しくは有機溶媒、又はこれら２つの混合液に溶かした化学量論的な量の適切な塩基若しくは酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８に見いだされる。
【００５８】
本発明の例証は、実施例及び本明細書に開示された化合物の使用である。
【００５９】
本発明内にある具体的な化合物には、実施例の表題化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーから成る群から選択された化合物が含まれる。
【００６０】
主題化合物は、有効量の該化合物を投与することを含む、このような調節を必要とする患者のケモカイン受容体活性の調節方法において有用である。
【００６１】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての前述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００６２】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の有用性は、Ｖａｎ  Ｒｉｐｅｒ他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１〜８５６（１９９３）によって開示された、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合の測定法などの当分野で公知の方法によって示すことができる。
【００６３】
ＣＣＲ−２結合測定法における受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含めた様々な種類の細胞又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に内在性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって、求められた。これらの細胞を、結合緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．ＭｇＣｌ２２、５ｍＭ、ＣａＣｌ２１ｍＭ及び０．５０％ＢＳＡ）に試験化合物若しくはＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とともに懸濁し、かつ試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に添加して室温で１時間結合させた。次いで、該細胞をＧＦＢフィルター上に回収し、ＮａＣｌ５００ｍＭを含有する２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００６４】
化学走性測定法において、化学走性は、静脈の全血液若しくは白血球除去血液から単離し、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製し、ノイラミニダーゼで処理したヒツジ赤血球でロゼット形成させたＴ細胞除去ＰＢＭＣを用いて実施した。細胞を単離後、ＢＳＡ  ０．１ｍｇ／ｍｌを含有するＨＢＳＳで洗浄し、１ｘ１０７細胞／ｍｌで懸濁した。細胞を暗所でＣａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）２μＭを用いて３７℃で３０分間蛍光標識した。標識細胞を２回洗浄し、Ｌ−グルタミンを有するＲＰＭＩ１６４０にＢＳＡ０．１ｍｇ／ｍｌを含めたもの（フェノールレッドなし）に５ｘ１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は培地のみを底部ウェル（２７μｌ）に添加した。ＤＭＳＯ又は様々な濃度の試験化合物とともに１５分間予備インキュベーションした後に、単球（１５００００細胞）をフィルター上面に添加した（３０μｌ）。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底部ウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、ＢＳＡ  ０．１ｍｇ／ｍｌを含有するＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走（ケモキネシス）を測定した。
【００６５】
特に、以下の実施例の化合物は、前述の測定法においてＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有し、一般にＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用される前記化合物の固有の活性を示している。
【００６６】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び／又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又はリンパ球機能を変更するのに特に有用である。したがって、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節障害及び疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたアトピー性疾患、並びに関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の治療、予防、改善若しくは危険性の軽減に有用である。
【００６７】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１種又は複数の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減又は防止）することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、（例えば、酵素、ヒスタミンの）エキソサイトーシス、又は炎症性媒介物放出などの１種又は複数の炎症過程が阻害される。
【００６８】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々なその他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット若しくは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類若しくはネズミ種を含めるがこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。しかし、この方法はまた、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００６９】
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び病気を治療することができる。ある実施形態においては、この疾患又は病気は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用を阻害又は促進すべきものである。
【００７０】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト若しくはその他の種の疾患若しくは病気としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、若しくは関節リウマチに付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎）などの呼吸器アレルギー疾患；全身アナフィラキシー若しくは過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する。）薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた（例えば、移植における。）移植片拒絶；クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾癬を含めた）乾癬及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び病気があるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めるが、これらだけに限定されない、望ましくない炎症反応を阻害すべきその他の疾患又は病気を治療することができる。
【００７１】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療することができるヒト又はその他の種の疾患又は病気としては、ＡＩＤＳ若しくはその他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療若しくは薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を受ける個体などにおける免疫抑制；受容体機能の先天性欠損若しくは他の原因による免疫抑制；及び線虫（回虫）、（べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫病、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内臓の虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｗｏｒｍ）、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ））、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ（Ａｎｉｓａｋｉ）種、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などの蠕虫感染症を含めるが、これらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などが含まれるが、これらだけに限定されない。さらに、前記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療はまた、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、若しくは間違った細胞遊走をもたらすような様式による化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達を企図する場合には、ケモカイン受容体機能の促進剤として考慮することができる。
【００７２】
したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びに自己免疫病の治療、予防、改善、制御及び危険性の軽減に有用である。特定の実施形態においては、本発明は、関節リウマチ若しくは乾癬性関節炎などの自己免疫疾患の治療、予防、改善、制御若しくは危険性の軽減のための主題化合物の使用を対象とする。
【００７３】
他の態様においては、本発明は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の推定特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を変更する化合物の調製及びスクリーニング測定法の実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体へのその他の化合物の結合部位を確かめ、又は決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の推定特異的モジュレーターの評価に有用である。当業界で知られているように、前記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品である。
【００７４】
本発明はさらに、本発明の化合物と薬剤担体若しくは希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を変更する医薬品を製造するための方法を対象とする。
【００７５】
本発明はさらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス若しくはヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、制御若しくは危険性の軽減、並びにその結果として起きるＡＩＤＳなどの病的症状の治療及び発症遅延における本発明化合物の使用を対象とする。ＡＩＤＳの治療、又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、限定はしないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方、及びＨＩＶへの実際的若しくは潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し、若しくは手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染症の治療に有用である。
【００７６】
本発明の他の態様においては、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に本発明化合物を使用することができる。
【００７７】
前記方法において治療される対象は、ケモカイン受容体活性を変更することが望ましいオス又はメスの哺乳動物、たとえばヒトである。本明細書で使用した「調節」とは、拮抗作用、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用、逆作用及び／又は部分的作用（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｍ）を包含するものとする。本発明の好ましい態様においては、調節とは、ケモカイン受容体活性の拮抗作用を意味する。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医師によって求められている組織、系、動物若しくはヒトの生物学的応答若しくは医学的応答を惹起する主題化合物の量を意味する。
【００７８】
本明細書では、「組成物」という用語は、特定の量において特定の成分を含む生成物、並びに特定の量における特定の成分の組合せから、直接的又は間接的に生ずる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、処方のその他の成分と適合し、かつその受容対象に無害でなければならないことを意味する。
【００７９】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、本発明の化合物を、治療を必要とする個体に提供することを意味するものと理解されるべきである。
【００８０】
本明細書において使用する「治療」という用語は、前記病気の治療と予防又は予防的治療との両方を意味する。
【００８１】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化などの自己免疫病、並びに前記病態を治療、予防、改善、制御若しくは危険性を軽減する併用療法は、本発明の化合物と、そのような有用性が知られているその他の化合物との組合せによって例示される。
【００８２】
例えば、炎症の治療、予防、改善、制御若しくは危険性の軽減においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤若しくは鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗物質、一酸化窒素阻害剤若しくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物とともに併用して使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤、カフェイン、Ｈ２拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウム若しくは水酸化マグネシウムなどの作用増強剤、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン若しくはレボ−デソキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬、コデイン、ハイドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトロファンなどの鎮咳薬、利尿薬及び鎮静作用のある、若しくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬と共に投与することができる。
【００８３】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療／予防／抑制又は改善に使用されるその他の薬物と併用することができる。このようなその他の薬剤は、本発明の化合物と同時に、または逐次的に、通常使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１種または複数のその他の薬剤と同時に使用する場合は、本発明の化合物に加えてこのようなその他の薬剤を含有する医薬組成物を使用することができる。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種または複数のその他の活性成分もまた含有するものが含まれる。
【００８４】
別々に投与されるか、若しくは同じ薬剤組成物として投与される、本発明の化合物と組み合わせることができるその他の活性成分の例は、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、国際公開第９５／１５９７３号、国際公開第９６／０１６４４号、国際公開第９６／０６１０８号、国際公開第９６／２０２１６号、国際公開第９６／２２９６６号、国際公開第９６／３１２０６号、国際公開第９６／４０７８１号、国際公開第９７／０３０９４号、国際公開第９７／０２２８９号、国際公開第９８／４２６５６号、国際公開第９８／５３８１４号、国際公開第９８／５３８１７号、国際公開第９８／５３８１８号、国際公開第９８／５４２０７号及び国際公開第９８／５８９０２号に記載されたＶＬＡ−４拮抗物質；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及びその他のＦＫ−５０６型免疫抑制薬などの免疫抑制薬；（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）；（ｅ）β２−作用物質（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシック酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロジック酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニザル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）及びテノキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５のその他の拮抗物質；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びその他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチマイブ）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）及びプロブコールなどのコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β；（ｍ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグなどのその他の化合物、アザチオプリン及び６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤が含まれるが、これらだけに限定されない。
【００８５】
第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、変化させることができ、各成分の有効量によって左右される。一般的に、それぞれの有効量を使用する。したがって、たとえば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと一緒にするときは、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は一般的に約１０００：１から約１：１０００の範囲、若しくは約２００：１から約１：２００の範囲にする。本発明の化合物とその他の活性成分との組み合わせはまた一般的に、前述の範囲内であるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効量を使用するべきである。
【００８６】
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及びその他の活性成分は、別々に、又は併用して投与することができる。さらに、１つの成分の投与は、その他の薬剤投与の前、同時、又は後であることができる。
【００８７】
本発明の化合物は、経口によって、非経口によって（たとえば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植）、吸入噴霧、経鼻、膣内、直腸内、舌下又は局所的投与経路によって投与することができ、単独又は一緒に、通常の非毒性の薬剤として許容される担体、補助剤及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含有する適切な投与単位製剤で処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトに使用すると有効である。
【００８８】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与単位形態で都合良く存在させることが可能で、製薬業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。いずれの方法にも、１種又は複数の補助的成分を構成する担体に活性成分を関連させる段階が含まれる。一般的に、該医薬組成物は、該活性成分を液体担体又は超微粒子固形担体又はその両方と均一かつ十分に関連させること、次に、必要であれば、所望する製剤に該生成物を成形することによって調製される。該医薬組成物には、活性目標化合物を疾患の過程若しくは状態に所望する効果をもたらすために十分な量で含める。本明細書では、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合せから直接的、又は間接的に生ずる任意の生成物を包含するものとする。
【００８９】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に最適な形態、例えば、錠剤、トローチ、舐剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬質カプセル若しくは軟質カプセル、又はシロップ又はエリキシルであってよい。経口使用を企図した組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、製薬的に優れた味のよい製剤を提供するため、甘味剤、矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種又は複数の薬剤を含有することが可能である。錠剤は、錠剤の製造に適切な薬剤として許容できる非毒性賦形剤と混合して有効成分を含有する。これらの医薬品添加物は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、若しくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長時間に亘って持続作用を提供するため、公知の技術によってコーティングされていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質を使用することができる。米国特許第４２５６１０８号、第４１６６４５２号及び第４２６５８７４号に記載された技術によってコーティングして、制御放出のために浸透圧治療錠剤を形成することができる。
【００９０】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水若しくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして存在することもできる。
【００９１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した医薬品添加物と混合した活性物質を含有する。このような医薬品添加物は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤若しくは湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸から生じた部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、たとえば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸から生じた部分エステル及び無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液はまた、１種若しくは複数の保存剤、例えば、エチル、若しくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種若しくは複数の着色剤、１種若しくは複数の矯臭剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１種若しくは複数の甘味剤を含有してもよい。
【００９２】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することにより製剤化できる。該油性懸濁液は、増粘剤、たとえば、ビーズワックス、固形パラフィン若しくはセチルアルコールを含有することができる。前記もののような甘味剤及び矯臭剤は、味の良い経口調製物を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存できる。
【００９３】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁剤及び１種若しくは複数の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤若しくは湿潤剤および懸濁剤は、既に前記のものにより例示されている。他の賦形剤、例えば、甘味剤、矯臭剤及び着色剤もまた、存在させることができる。
【００９４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。該油相は、植物油、たとえば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、たとえば、液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム若しくはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル若しくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤はまた、甘味剤及び矯臭剤を含有できる。
【００９５】
シロップおよびエレキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化することができる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、矯臭剤及び着色剤を含有できる。
【００９６】
該医薬組成物は、滅菌注射水溶液又は油脂性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、前記の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術により製剤化できる。滅菌注射剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤若しくは溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として、滅菌した注射可能な溶液若しくは懸濁液であってよい。使用することができる許容できる媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張性食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油は従来、溶媒又は懸濁溶媒として使用されている。このために、合成モノ若しくはジグリセリドを含めた任意の無菌不揮発製油を使用してよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物での用途が見いだされる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために座薬の形態で投与できる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体で、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性医薬品添加物と前記薬物を混合することにより調製できる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００９８】
局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。（本明細書の目的のために、局所適用は洗口剤及び含そう剤を含むものとする。）。
【００９９】
本発明の医薬組成物及び方法はさらに、前述の病理状態の治療に通常適用される本明細書で記載したようなその他の治療的に活性のある化合物を含むことができる。
【０１００】
ケモカイン受容体の変更を必要とする病気の治療、予防、改善、制御若しくは危険性の軽減においては、適切な投与濃度は、一般に、患者の体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１から５００ｍｇであり、これを単回又は複数回投与することができる。ある実施形態では、該投与濃度は、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、若しくは１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与濃度は、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、若しくは約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、投与量は、０．０５から０．５、０．５から５若しくは５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。経口投与の場合には、該組成物は、治療すべき患者に対する投与量を症状によって調節するために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、若しくは０．２から５００、若しくは３．０から２００、特に活性成分の１、５、１０、１５、２０、３０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されることができる。該化合物は、１日当たり１回から４回、又は１日に１回若しくは２回の計画で投与してよい。
【０１０１】
しかし、個々のどの患者についても、使用した具体的な化合物の活性、代謝安定性及び化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式及び投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた様々な要素に応じて具体的に用量濃度及び投与頻度を変化させることができる。
【０１０２】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキーム及び実施例に例示する。開始物質は、市販されているか、公知の手段によって製造されるか、又はここで示したように調製される。
【０１０３】
１，１，３−３置換シクロペンタン構造１〜５を有する本発明の範囲内の化合物の調製の主要経路の１つをスキーム１Ａに表す。この経路では、ケト酸１−１（スキーム２）をアミン１−２（スキーム３）に結合させる。これは、塩化オキサリルなどの試薬で最初に該酸を酸塩化物に変換すること、その後トリエチルアミンなどの塩基の存在下でアミン１−２と一緒にすることを含む様々な方法で実施することができる。たとえば、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ若しくはＮａＢＨ３ＣＮを還元剤として使用したアミン１−４による１−３の還元的アミノ化によってケモカイン受容体モジュレーター１−５が得られる。化合物１〜５は、スキーム１で説明した化学物質によって合成することができ、立体異性体混合物を表す（Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｅ．、Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。特に、化合物１−５はシス及びトランス異性体の混合物として得られることが多い。１−１が単一の立体異性体（１−１ａ）のとき、１−５の可能性のある２異性体（シス及びトランス）のみが生じ得る。これらは調製ＴＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、ＭＰＬＣ若しくはキラル固定相によるカラムを使用したＨＰＬＣを含めた様々な方法によって分離することができる。１−１がラセミ体であるとき、１−５の４種類の可能性のある異性体全てを得ることができる。これらはまた、キラル固定相のカラムを使用したＨＰＬＣ若しくは前記方法の組み合わせによって分離することができる。ラセミ体１−１の合成はスキーム２Ａに示し、キラル１−１ａの合成はスキーム２Ｂで説明する。
【０１０４】
【化２２】
2007518799.tif 000010
【０１０５】
ケトアミド１−３はまた、スキーム１Ｂで示したように還元的アミノ化段階の前に個々の立体異性体に分離することができる。アミン１−２及びアミン１−４がアキラルの場合、１−３は個々のエナンチオマーに分離される（１−３ａ及び１−３ｂ）。還元的アミノ化の後、ジアステレオマー（１−５ａ及び１−５ｂ）の混合物が生じ、これはさらに分離することが可能である。
【０１０６】
【化２３】
2007518799.tif 000011
【０１０７】
中間体１−１の調製に使用した主要経路の１つの概略をスキーム２Ａに示す。この経路では、公知の方法（Ｓｔｅｔｔｅｒ、Ｈ．、Ｋｕｈｌｍａｎ、Ｈ．、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．、１９７９、９４４）で合成することができる３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２−１）は、標準的条件下でエステル化される。Ｒ１８がｔｅｒｔ−ブチル基を表すとき、そのエステル１−６は、硫酸の存在下で酸２−１と共に、適切なアルコール、この場合ｔｅｒｔ−ブタノールを反応させることによって調製することができる。２−１におけるオキソ基の保護は、いくつかの方法によって実施することができる（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ  １９９１）。特に適切なジメチルアセタール保護基は、酸触媒の存在下でジクロロメタン及びメチルアルコールなどの適切な溶媒に溶かして試薬としてオルトギ酸トリメチルを使用して導入することができる。あるいは、Ｒ１８がメチル基の場合、酸２−１はオルトギ酸トリメチル及びパラ−トルエンスルホン酸などの酸触媒を使用して直接２−３に変換することができる。リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基の存在下での塩化アルキル、臭化アルキル若しくはヨウ化アルキルなどのアルキル化剤でエステル２−３をアルキル化することよって、中間体２−４が生じる。２−４に存在するエステル保護基は、エステルの性質に応じていくつかの方法で除去することができる。メチルエステル（Ｒ１８＝メチル）は、周囲温度若しくは高温で、酸若しくは塩基の存在下で加水分解することができ、一方ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ１８＝ｔｅｒｔ−ブチル）は酸性条件下で容易に切断することができる。これらの条件下で、ジメチルアセタールは同時に脱保護され１−１が生じる。
【０１０８】
【化２４】
2007518799.tif 000012
【０１０９】
中間体１−１は、スキーム２Ｂに示した経路を含む様々な方法で単一の立体異性体（１−１ａ）として調製することができる。スキーム２Ｂでは、ラセミ体１−１は、ベンジルエステルに変換することができる。このエステル化を実施するには多くの方法があり、その１つはたとえば、塩化オキサリルで対応する酸塩化物に変換し、その後トリエチルアミンなどの塩基の存在下においてベンジルアルコールで処理することを含む順番による。次に、ラセミ化ベンジルエステル２−５をキラル調製用ＨＰＬＣによって分離して単一の立体異性体として２−５ａを得ることができる。キラルケト酸１−１ａを得るためのベンジル基の除去は、いくつかの方法で実施することができる。便利な１方法は、Ｐｂ／Ｃなどの触媒の存在下で水素添加することによる。
【０１１０】
【化２５】
2007518799.tif 000013
【０１１１】
アミン１−２は、市販されているか、若しくは文献の手順に従って、若しくはスキーム３Ａ及び３Ｂに示したように調製する。５−アザ−テトラヒドロイソキノリン断片は、ＭａｒＣｏｕｘ、Ｊ−Ｆ他（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００、２（１５）、２３３９〜２３４１）の文献の方法によって調製することができる。あるいは、スキーム３Ａに概略を示したように調製することができる。化合物３−１は通常市販の材料から得られ、臭素化（Ｂｒ２、ＡｃＯＨ）されて３−２を生じる。金属ハロゲン交換（ＮａＨ、ｔ−ブチルリチウム）後、ＤＭＦで処理して、アルデヒド３−３を得る。アルデヒド基のニトリルへの変換は、ギ酸ナトリウム、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びギ酸で実施することができる。得られたニトリル３−４は、オキシ塩化リンで処理して、２−クロロピリジン３−５を得ることができる。クロロ基の置換は、ジアルキルマロネートのナトリウム塩で実施することができる。３−６のニトリル基の水素及びラネーＮｉ触媒による還元は、環化が伴い、化合物３−７がもたらされる。脱カルボキシル化は、エステルに応じて様々な方法で実施することができる。スキーム３Ａで表されるような場合、ｔーブチルエステルはＴＦＡで脱カルボキシル化して、３−８を生じる。還元（ＢＨ３）、次いで得られたアミンのＢｏｃ２Ｏを使用した保護によって３−９が生じ、これは都合良く精製することができる。１−２ａを得るためのＢｏｃ保護基の除去は、ジオキサン若しくはその他のある溶媒に溶かした無水ＨＣｌによる処理を含めた様々な方法で実施することができる。
【０１１２】
【化２６】
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【０１１３】
簡単なテトラヒドロイソキノリン（１−２ｂ）をスキーム３Ｂに示す。これによれば、市販の４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（３−２３）をＲａ−Ｎｉの存在下での水素添加を使用して対応するアミン（３−２４）に変換し、次に無水トリフルオロ酢酸を使用してアミンを保護する。得られたアミド（３−２５）を硫酸の存在下でホルムアルデヒドで処理して、環状化合物（３−２６）を生じ、さらにテトラヒドロイソキノリン（１−２ｂ）に変換する。
【０１１４】
【化２７】
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【０１１５】
文献の方法によって合成したアミン１−４。反応を促進するため、若しくは所望しない反応生成物を回避するために、前記反応スキームを実施する順番を変更できる場合もある。以下の実施例は、開示した発明の範囲をさらに例示するためだけに提供されたものであり、制限するものではない。
【０１１６】
溶液の濃縮は、一般的にロータリーエバポレーターを使用して減圧下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルで実施した（２３０〜４００メッシュ）。ＭＰＬＣとは、中圧液体クロマトグラフィーのことで、特に記載がなければシリカゲル固定相で実施された。ＮＭＲスペクトルは、特に記載がなければＣＤＣｌ３溶液中で得られた。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１１７】
以下は、以下の実施例で使用した化合物、若しくは以下の実施例で使用した化合物のために置換することができる市販されていない化合物の代表的な調製方法である。
【０１１８】
反応を容易にするため、若しくは所望しない反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを実施する順番を変更できる場合もある。以下の実施例は、開示した本発明の範囲をさらに例示するためだけに提供されたものであり、制限するものではない。
【０１１９】
溶液の濃縮は、一般的にロータリーエバポレーターを使用して減圧下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルで実施した（２３０〜４００メッシュ）。ＮＭＲスペクトルは、特に記載がなければＣＤＣｌ３溶液中で得られた。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１２０】
反応を容易にするため、若しくは所望しない反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを実施する順番を変更できる場合もある。
【０１２１】
以下は、以下の実施例で使用した化合物、若しくは以下の実施例で使用した化合物のために置換することができる市販されていない化合物の代表的な調製方法である。
【０１２２】
（中間体１）
【０１２３】
【化２８】
2007518799.tif 000016
【０１２４】
段階Ａ
【０１２５】
【化２９】
2007518799.tif 000017
【０１２６】
エタノール（１００ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２９．３％水溶液を２０ｍＬ）の混合物に溶かした４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液をラネーニッケル（１ｇ）で１６時間水素添加した。セライトによる濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで留去した。正味の残渣を０℃に冷却した無水トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に液滴によって添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。該反応混合物を氷（２５０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を３０分撹拌して、その後沈殿物を濾過によって除去し、空気乾燥して、白色固形物の生成物を得た（１３．４ｇ、９０％）。
【０１２７】
段階Ｂ
【０１２８】
【化３０】
2007518799.tif 000018
【０１２９】
段階Ａの生成物（１３．４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、１回で濃硫酸（９０ｍＬ）及び氷酢酸（６０ｍＬ）の混合物を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を氷及び水の混合物（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を水（３ｘｓ５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で留去した。該残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで１０％Ｅｔ２Ｏのヘキサン溶液で溶出して精製し、生成物を得た（８．２９ｇ、６０％）。
【０１３０】
段階Ｃ
【０１３１】
【化３１】
2007518799.tif 000019
【０１３２】
エタノール（２００ｍＬ）に溶かした段階Ｂで形成したトリフルオロアセトアミド（８．２９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）に溶かした炭酸カリウム（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を還流しながら１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターによってエタノールを除去し、残渣に水（１５０ｍＬ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で留去して、生成物（５．２ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．８１（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１３３】
（中間体２）
【０１３４】
【化３２】
2007518799.tif 000020
【０１３５】
段階Ａ
【０１３６】
【化３３】
2007518799.tif 000021
【０１３７】
氷酢酸（２００ｍＬ）に溶かした５−トリフルオロメチル−２−ピリジノール（５１．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２６．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、次に減圧下で留去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。該有機層を一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物７４．４５ｇ（９８．７％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０１３８】
段階Ｂ
【０１３９】
【化３４】
2007518799.tif 000022
【０１４０】
窒素下で、段階Ａで説明した置換ピリジン（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かしたＮａＨ（８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。中間体を添加完了後、該反応混合物を−７８℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して処理した。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（５０ｍＬ、７０７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、温度は−５０℃未満に維持した。次に、得られた混合物を１０時間撹拌して、室温まで温めた。該混合物を２Ｎ  ＨＣｌで反応停止して、次に酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥して、真空中で留去した。所望する生成物を酢酸エチル及びヘキサンで沈殿させ、濾過して淡褐色の固形物（２８．５５ｇ、７３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０１４１】
段階Ｃ
【０１４２】
【化３５】
2007518799.tif 000023
【０１４３】
段階Ｂの中間体（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌して、次に一晩還流した。反応混合物を冷却して室温で７日間放置した。該反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空中で濃縮し、所望する生成物を褐色粉末として得た（１７．８４ｇ、８９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｑ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、０．３？？／Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４４】
段階Ｄ
【０１４５】
【化３６】
2007518799.tif 000024
【０１４６】
オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）及びキノリン（８．７ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、段階Ｃ（２４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の生成物を添加し、得られた混合物を３時間還流した。該反応物を１００℃まで冷却して、水（７０ｍＬ）をゆっくり添加した。該混合物をさらに室温まで冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和した。水層は酢酸エチル（３ｘ）で抽出して、有機相を一緒にし、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過して真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望する化合物（２３．５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４７】
段階Ｅ
【０１４８】
【化３７】
2007518799.tif 000025
【０１４９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かしたＮａＨ（７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで窒素下において滴下した。該反応混合物を０．５時間撹拌して、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした、段階Ｄで調製した中間体（２０．１ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによってゆっくり添加した。該反応物を室温で一晩撹拌して、次にＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応停止した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を水（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空中で留去した。フラッシュクロマトグラフィーによって所望する純粋な生成物３１．７６ｇ（９４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０１５０】
段階Ｆ
【０１５１】
【化３８】
2007518799.tif 000026
【０１５２】
エタノール（１３０ｍＬ）に溶かしたラネーＮｉ（１ｇ）及び段階Ｅの生成物（１８．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＰａｒｒ  Ａｐｐａｒａｔｕｓに入れ、４０ｐｓｉ（２．７２気圧）で一晩水素添加した。該懸濁液をセライトで濾過して、濾液を真空中で留去して、粗生成物１６．３５ｇ（９７．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０１５３】
段階Ｇ
【０１５４】
【化３９】
2007518799.tif 000027
【０１５５】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かした段階Ｆ（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）の生成物の混合物に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で０．５ｈ撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭに溶解した。該混合物にゆっくり飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して中和し、有機相を除去した。水層をＤＣＭ（４ｘ）で抽出して、次に全有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、真空中で留去して、所望する生成物１０．４２ｇ（９５．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）。
【０１５６】
段階Ｈ
【０１５７】
【化４０】
2007518799.tif 000028
【０１５８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした段階Ｇの生成物（１８．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦに溶かした１．０Ｍボラン（４１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。該溶液を減圧下で留去して、次に残渣を１％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液で処理して、得られた混合物を５０℃で一晩加熱してボラン鎖体を分解した。酸性メタノールによる処理を２回繰り返して、ボラン鎖体が除去されたことを確認した。次に、この反応の粗生成物をすぐに次反応に使用した。
【０１５９】
直前に説明した粗生成物（８３．３ｍｍｏｌ、１００％変換と推定）及びＤＩＥＡ（４３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３６．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。水層を一緒にして、ＤＣＭ（２ｘ）で逆洗した。次に、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、乾燥するまで留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー及びＭＰＬＣで精製し、黄色固形物を得た（１１．８９ｇ、最後の２段階で４７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０１６０】
段階Ｉ
【０１６１】
【化４１】
2007518799.tif 000029
【０１６２】
段階Ｈで説明した生成物（１１．８９ｇ）をジオキサンに溶かした４Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。該溶液を室温で２時間撹拌して、次に真空中で留去して、中間体２（１０．８５ｇ、９９％）を黄色粉末として得た。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ＋］についてのＬＣ−ＭＳ、計算値２０２．０７、実測値２０３．０。
【０１６３】
（中間体３）
【０１６４】
【化４２】
2007518799.tif 000030
【０１６５】
段階Ａ
【０１６６】
【化４３】
2007518799.tif 000031
【０１６７】
メタノールに溶かしたメチル−３−オキソシクロペンタン−カルボキシレート（２０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（８５ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）の溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理して、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。該溶媒を減圧下で留去して、次に残渣をエーテル（６００ｍＬ）に溶解した。該溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、前記のように溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：２５％エーテル／ペンタン）によって精製することによって所望する生成物２１．５２ｇ（７３％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．８９（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。
【０１６８】
段階Ｂ
【０１６９】
【化４４】
2007518799.tif 000032
【０１７０】
炎で乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬを入れ、次に窒素中に設置して、アセトン／ドライアイス浴を使用して−７８℃まで冷却した。ジイソプロピルアミン（１９．２ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を冷却した溶媒にシリンジによって添加して、次にヘキサンに溶かした２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。５分間撹拌した後、ＴＨＦ５０ｍＬに溶かした、中間体３段階Ａで説明したメチルケタール（２１．５３ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、２−ヨードプロパン（３４．３ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下し、得られた混合物を一晩撹拌して、ゆっくり室温まで温めた。該反応を１０％クエン酸溶液で反応停止し、有機層を分離した。水層はエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出して、全有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧下で留去した。粗生成物をフラスコカラムで２０％エーテル／ペンタンの溶出液を使用して精製して、所望する生成物１６．７４ｇ（６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７１】
段階Ｃ
【０１７２】
【化４５】
2007518799.tif 000033
【０１７３】
エタノール（３０ｍＬ）に溶かした該エステル（中間体３段階Ｂで説明、１６．７ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｍ  ＮａＯＨ（５５ｍＬ）で処理して、得られた混合物を３日間還流しながら加熱した。次に、該混合物を室温まで冷却して、濃塩酸で酸性化した。該有機溶媒を減圧下で留去して、次に水層をＤＣＭ（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。該有機抽出物を一緒にして、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して、真空中で留去して、粗３−オキソシクロペンタンカルボン酸（１１．０７ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７４】
段階Ｄ
【０１７５】
【化４６】
2007518799.tif 000034
【０１７６】
手順Ａ
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした酸（中間体３段階Ｃで説明、２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．５４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦを２滴添加した。該溶液を室温で８０分間撹拌し、次に減圧下で留去した。該残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした中間体１（２．３６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の調製溶液にシリンジによって添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して、留去した。粗生成物をＭＰＬＣによって６０％酢酸エチル／ヘキサンの溶出液を使用して精製して、中間体３（３．１８ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ、計算値３５３．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］３５４．２５。
【０１７７】
手順Ｂ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした中間体３段階Ｃ（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、中間体１（１．１８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）の混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．２５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理して、室温で一晩撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ２０ｍＬ）、食塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。純粋な化合物がＭＰＬＣ精製（６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって得られた、１．０８ｇ（５２％）。Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ、計算値３５３．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］３５４．２５。
【０１７８】
（中間体４）
【０１７９】
【化４７】
2007518799.tif 000035
【０１８０】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした酸（中間体３段階Ｃで説明、５４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．８３４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦを２滴添加した。該溶液を室温で８０分間撹拌し、次に減圧下で留去した。該残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした中間体２（８８０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８２０ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）の調製溶液にシリンジによって添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、留去した。粗生成物をＭＰＬＣによって０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配溶出液を使用して精製して、中間体２（７２０ｍｇ、６４％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算したＥＳＩ−ＭＳ、３５４．１６、実測値３５５（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
（中間体５）
【０１８２】
【化４８】
2007518799.tif 000036
中間体４の個々のエナンチオマーへの分離は、調製用ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを装備したＨＰＬＣを使用してキラル分離によって実施した。分離は、１００ｍｇ／操作を注入して、溶出液２５％イソプロパノール及び７５％ヘプタンを使用して流速９ｍＬ／分で完了した。
【０１８３】
（中間体６）
【０１８４】
【化４９】
2007518799.tif 000037
【０１８５】
手順Ａ
段階Ａ
【０１８６】
【化５０】
2007518799.tif 000038
【０１８７】
Ｈ２ＳＯ４（濃、１５．３ｇ、８．３０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６５０ｍＬ）に溶かしたＭｇＳＯ４（７５ｇ、６２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に激しく撹拌しながら滴下した。該混合物を０．５時間撹拌して、次に公知のシクロペンタノン−３−カルボキシレート（２０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、次にｔ−ブタノール（５８ｇ、７８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器はしっかり密封し、該混合物を一晩室温で撹拌した。翌朝、さらにｔ−ブタノール３０ｍＬを添加した。再度反応容器はしっかり密封し、該反応混合物を週末撹拌した。次に、該反応混合物をセライトで濾過した。濾液を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水層をＤＣＭで逆洗浄した。有機層を一緒にして、水次いで食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過して、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンタンカルボキシレート１９．９ｇ（６９％）を得た。該反応の進行は、ＴＬＣで５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してモニターし、アニスアルデヒド染色で染色した（ＳＭ及び生成物は紫色に染色する。）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．０２（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２１７．００、１７３．４７、８０．９９、４１．８８、４１．１４、２７．９４、２６．５７。
【０１８８】
段階Ｂ
【０１８９】
【化５１】
2007518799.tif 000039
【０１９０】
ＤＣＭ／メタノール１：１（１５０ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１９．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）にオルソギ酸トリメチル（４６．８ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）次いでＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約０．５ｇ）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、さらにＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約０．２５ｇ）を添加し、該反応混合物を一晩撹拌した。該反応混合物を室温で濃縮して、得られた残渣をエーテルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで食塩水で洗浄した。エーテル層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート２２．２ｇ（９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１０から１．８０（ｂｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７４．９、１１１．２、８０．３、６７．８、４９．２、４２．５、３７．４、３３．８、２８．３、２２．０。
【０１９１】
段階Ｃ
【０１９２】
【化５２】
2007518799.tif 000040
【０１９３】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かしたＬＤＡ（１．５Ｍ、シクロヘキサン溶液、４１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に、ＴＨＦ２５ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート（９．３７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌して、次いで２−ヨードプロパン（１６．３ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。さらに１０分間撹拌した後、該反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌後、該反応混合物をエーテルで希釈して、食塩水で洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過して濃縮した。粗生成物を真空下で一晩保存した後、ＭＰＬＣ（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート８．３２ｇを得た（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５６（大体ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．８９（ｍ、３
【０１９４】
段階Ｄ
【０１９５】
【化５３】
2007518799.tif 000041
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート（８．３２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした４Ｎ無水ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。該残渣をＤＣＭに溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮して、１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸５．４４ｇを得た（精製せずに使用した）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９７】
段階Ｅ：
【０１９８】
【化５４】
2007518799.tif 000042
【０１９９】
ＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶かした１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（５.４４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）を塩化オキサリル（８．３６ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦを３滴で処理した。該反応混合物を室温まで温めて、１．７５時間撹拌した。次に、該反応混合物を濃縮して、真空下で３０分間保存した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、ベンジルアルコール（８．２８ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（８．９２ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ、滴下）で処理した。次いで、ＤＭＡＰ約１００ｍｇを添加して、該反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過して濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ベンジル１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボキシレート６．１１ｇ（７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８〜２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）。
【０２００】
ラセミ生成物の分離は、キラルＨＰＬＣによって、キラルセルＯＤカラムを使用し、１５％２−プロパノール／ヘキサン（１００ｍｇ／注入、プログラムされたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムを使用して実施）で溶出して実施した。最初に溶出した所望の異性体、ベンジル（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボキシレート２．１１ｇを得た。
【０２０１】
段階Ｆ
【０２０２】
【化５５】
2007518799.tif 000043
【０２０３】
ベンジル（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１．２７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かしたＰｄ／Ｃ（１０％Ｄｅｇｕｓｓａ、５００ｍｇ）と一緒にして、水素雰囲気下（バルーン）で２時間撹拌した。該反応は部分的にしか進行しないので（約３０％が変換）、該反応混合物を濾過し、さらにＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加し、該混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。これで該反応は完了したので、該反応混合物をセライトで濾過して、濃縮して（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸７０４ｍｇを得て、さらに精製する必要はなかった。キラル分離後に得られたエステルは不純物によって活性がなくなったに違いないので、大量の触媒を使用したことに注意されたい。これは、この特定の試料に特有であった。通常はもっと少量の触媒を使用する。１ＨＮＭＲは、前記のラセミ酸と一緒であった（段階Ｄ）。
【０２０４】
（中間体７）
【０２０５】
【化５６】
2007518799.tif 000044
【０２０６】
中間体７は、Ｐｅｒｒｏｓ、Ｍ．他、米国特許第２００２／００１３３３７号Ａ１に記載されたように調製する。
【０２０７】
（中間体８）
【０２０８】
【化５７】
2007518799.tif 000045
【０２０９】
段階Ａ:
【０２１０】
【化５８】
2007518799.tif 000046
【０２１１】
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かしたジイソプロピルアミド（５３０□Ｌ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却して、ｎＢｕＬｉ（１．５０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ、２．５Ｍのヘキサン溶液）をシリンジで添加した。１５分後に、正味のメチル３−メチレンシクロペンタンカルボキシレート２をシリンジで添加して、−７８℃での撹拌をさらに３０分間続けた。臭化イソプロピル（９２１μＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を注入し、得られた溶液を＋５℃まで一晩温めて、室温でさらに８時間撹拌した。該反応は塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２ｘ４０ｍＬ）、食塩水（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄して、（無水硫酸マグネシウムで）乾燥して、該溶媒を減圧下で留去して（８０トール）、十分な純度で生成物３４０ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．８６（ｂｓ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｂｄ、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、３．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、３．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１２】
段階Ｂ:
【０２１３】
【化５９】
2007518799.tif 000047
【０２１４】
水酸化リチウム１水和物１．１１４ｇ（２６．５６ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物に溶かしたメチル３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボキシレート（段階Ａ）の溶液をメタノールと共にホモゲナイズし、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で溶解して、非酸性成分をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出して、一緒にしたエーテルを水で逆洗した（１ｘ３０ｍＬ）。一緒にした水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、クロロホルム（６ｘ３０ｍＬ）で抽出して、乾燥して（無水硫酸マグネシウム）、乾燥するまで留去して、粗酸１．２５ｇが残存した。これは、さらに精製することなく次段階で使用した。
【０２１５】
段階Ｃ：
【０２１６】
【化６０】
2007518799.tif 000048
【０２１７】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした前段階の３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（１．２５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（２．０８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１１１．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．８５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、水（３ｘ５０ｍＬ）、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）乾燥して、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をｍｐｌｃで精製して（Ｌｏｂａｒ  Ｆｅｒｔｉｇｓａｕｌｅ、ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ、４０〜６３μｍ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４））、純粋な生成物９１０ｍｇ（３１％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、４．９５（ｂｓ、１Ｈ）、４．８８（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．７０、６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．５０、５．７０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｂｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０から２．１０（ｂｍ、４Ｈ）、１．９６（ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１８】
段階Ｄ：
【０２１９】
【化６１】
2007518799.tif 000049
【０２２０】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタン−カルボキシアミド（９１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却して、永久的な青色がオレフィンの完全消費を示すまで、オゾン流を通過させた。過剰なオゾンを窒素流でパージして、トリフェニルホスフィン（７２９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却漕を取り除いて、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。溶媒を真空中で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／１：２）で精製して、所望する生成物７６０．７ｍｇ（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｂｄ、Ｊ＝１８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０から２．２０（ｂｍ、４Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２１】
（中間体９）
【０２２２】
【化６２】
2007518799.tif 000050
【０２２３】
中間体９は、３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸を中間体６に置き換えること以外は中間体８段階Ｃで説明した方法で合成した。
【０２２４】
（中間体１０）
【０２２５】
【化６３】
2007518799.tif 000051
【０２２６】
中間体６（１００ｍｇ、０５８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解して、塩化オキサリル（１５３μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）で順次処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで濃縮して強い真空状態で３０分間乾燥させた。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）に溶かした中間体１（１７７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、重炭酸塩、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、所望する生成物２３０ｍｇを得て、さらに精製することなく直接使用した。
【実施例１】
【０２２７】
【化６４】
2007518799.tif 000052
【０２２８】
段階Ａ：
【０２２９】
【化６５】
2007518799.tif 000053
【０２３０】
Ｎ−カルベトキシ−４−トロピノン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、フェニルマグネシウムブロミド（１．３８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で５時間撹拌した。該混合物を水で反応停止して、真空中で濃縮して、所望する生成物（１．７ｇ、１００％）を得た。結果は、ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣで確認した（滞留時間＝７．３０７分）。粗生成物は次段階で使用した。
【０２３１】
段階Ｂ：
【０２３２】
【化６６】
2007518799.tif 000054
【０２３３】
トルエン（２０ｍＬ）に溶かした段階Ａの生成物（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１２０℃で２時間還流して、真空中で濃縮して所望する生成物を得た（１．４ｇ、１００％）。結果は、ＨＰＬＣ（滞留時間＝８．４２７分）で確認した。粗生成物は次段階で使用した。
【０２３４】
段階Ｃ：
【０２３５】
【化６７】
2007518799.tif 000055
【０２３６】
段階Ｂの生成物（１．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びメタノール（４０ｍＬ）の溶液に、パラジウム／炭素（１４０ｍｇ）を添加し、該混合物を５０ｐｓｉ（約０．３ＭＰａ）で一晩水素添加した。該混合物を濾過し、真空中で濃縮して、ＭＰＬＣ（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望する生成物（５００ｍｇ、３６％）を得た。結果は、ＨＰＬＣ（滞留時間＝９．３６５分）で確認した。
【０２３７】
段階Ｄ：
【０２３８】
【化６８】
2007518799.tif 000056
【０２３９】
エチレングリコール（５０ｍＬ）に溶かした段階Ｃ（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、水酸化カリウム（２．１６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５８０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加して、該混合物を１４５℃で３時間加熱した。該混合物をエーテルで抽出して、水で洗浄して、セライトでメタノール／塩化メチレン（５／９５）によって濾過して、真空中で濃縮して所望する生成物を得た（４００ｍｇ、１００％）。結果はＬＣＭＳで確認した。粗生成物は次段階で使用した。
【０２４０】
段階Ｅ：
【０２４１】
【化６９】
2007518799.tif 000057
【０２４２】
無水塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かした段階Ｄの生成物（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。モレキュラーシーブ（５０ｍｇ）を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加して、該混合物を一晩撹拌した。該混合物を塩化メチレンで抽出し重炭酸ナトリウムで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を調製用プレート（１０／８９／１、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム）で精製して、ジオキサンに溶かした４Ｎ  ＨＣｌを添加して、該溶液を真空中で濃縮して、実施例１（５５ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＷ計算値５２５．３０、実測値５２６．６。
【実施例２】
【０２４３】
【化７０】
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【０２４４】
段階Ａ：
【０２４５】
【化７１】
2007518799.tif 000059
【０２４６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かしたＮ−Ｂｏｃ−ノルトロピノン（１．９７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を冷却して、窒素保護下で−７８℃で撹拌した。ＴＨＦに溶かしたＬ−セレクトリドの１．０Ｍ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、該反応混合物を室温で２時間撹拌して、飽和塩化アンモニウムで反応停止して、エーテルで２回抽出した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、留去した。残渣をＦＣ（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製すると、白色固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２２８Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３の計算値：２２７
【０２４７】
段階Ｂ：
【０２４８】
【化７２】
2007518799.tif 000060
【０２４９】
Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピノール（段階Ａ）（０．６ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン５ｍＬで１時間処理して、留去して、乾燥して白色固形物を得て、精製することなく他の反応に使用した。
【０２５０】
段階Ｃ：
【０２５１】
【化７３】
2007518799.tif 000061
【０２５２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした（Ｂ段階の）前記ノルトロピノール塩酸塩（３２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、中間体８の生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、２００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシボライドナトリウム（０．６４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。該反応を炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）と一緒に混合し、６０℃で３０分間加熱し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、留去した。残渣を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン）に添加し、１０％［１／９水溶液、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで展開した。所望する生成物を白色固形物として得た（１２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５０７Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２の計算値：５０６
【実施例３】
【０２５３】
【化７４】
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【０２５４】
実施例３は、中間体９を実施例２、段階Ｂの生成物の代わりに使用すること以外は実施例２段階Ｃで説明した方法に従って調製する。個々の立体異性体は、キラルクロマトグラフィーによって分離した。
【実施例４】
【０２５５】
【化７５】
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【０２５６】
実施例４は、中間体１０を実施例２、段階Ｂの生成物の代わりに使用すること以外は実施例２段階Ｃで説明した方法に従って調製する。個々の立体異性体は、キラルクロマトグラフィーによって分離した。
【実施例５】
【０２５７】
【化７６】
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【０２５８】
実施例５は、中間体５を実施例２、段階Ｂの生成物の代わりに使用すること以外は実施例２段階Ｃで説明した合成法に従って調製する。個々の立体異性体は、キラルクロマトグラフィーによって分離した。
【０２５９】
本発明を説明し、それらのある種の特定の実施形態を参照にして例示したが、当業者には、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、方法及び操作に様々な調節、変更、修飾、置換、欠失又は付加を行うことができることは明らかであろう。たとえば、前記で示した本発明の化合物の指示のいずれについても、治療する哺乳類の反応性の変動のために、本明細書で前記に説明した特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、選択した特定の活性化合物若しくは現在の医薬担体が存在しているかどうか、並びに調剤の種類及び使用した投与様式によって観察された特異的な薬理学的応答は変化することが可能で、このような結果の予期される変更若しくは差異は、本発明の目的及び実施に従って企図される。したがって、本発明は以下のクレームの範囲によって定義され、このようなクレームは合理的に広い意味で解釈されるものとする。
【国際調査報告】
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