(57)【要約】  本発明は、以下に示す式2007505864.tif 000018の化合物の閉環を含むクエチアピンの製造方法、ならびに該方法における新規中間体を開示する。
2007505864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007505864.tif 000013
の化合物またはその塩の製造方法であって、
式II
【化２】
2007505864.tif 000014
（式中、Ｒ1はアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベンジル、４−メトキシベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、シリル、アルキルカルボネート、アリールカルボネート、アラルキルカルボネート、ベンジルカルボネート、アリルスルホニル、ベンジルスルホニル、トルエンスルホニルよりなる群から選択されるヒドロキシル保護基、およびＲ2はＨまたは適切なアミノ保護基、たとえばアセチル、ピバロイルまたはベンジル）
の化合物またはその塩を環化させ、式III
【化３】
2007505864.tif 000015
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
の化合物またはその塩（Ｒ1の除去により化合物Ｉまたはその塩が得られる）を製造することによる方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物がさらに薬学的に許容し得るその塩へと反応される請求項１記載の方法。
【請求項３】
環化がオキシ塩化リンを用いて行なわれる請求項１記載の方法。
【請求項４】
式IIの化合物またはその塩が、２−アミノチオフェノールと式IV
【化４】
2007505864.tif 000016
（式中、ＬＧはハロゲン、ジアゾニウム、トリフルオロメチル、Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｏ−トリフルオロメタンスルホニルまたはＯ−メタンスルホニルを表す）
の化合物またはその塩とをカップリングすること、および得られた中間体を少なくとも保護基Ｒ1および任意にはＲ2を提供する少なくとも１つの試薬と反応させることにより得られる請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＬＧがＩまたはＢｒである式IVの化合物。
【請求項６】
［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル−｛４（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノン。
【請求項７】
式
【化５】
2007505864.tif 000017
（式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１と同じ）
の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が共にアセチルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がアセチルでありＲ2がＨである請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
（４−［２−（２−アセチルオキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］−１，４−チアゼピン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クエチアピンの新規な製法に関する。さらに本発明の目的は、本発明のプロセスにおいて有用な新規な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］−１，４−チアゼピン（Ｉ）は、ＩＮＮ名クエチアピンとして知られるよく確立された薬剤原料である。
【化１】
2007505864.tif 000003
これはヘミフマル酸塩として抗精神病薬または精神安定薬として使用される。
【０００３】
クエチアピンの製造法としては、たとえば英国特許第８６０７６８４号明細書、英国特許第８７０５５７４号明細書、および国際公開第０１／５５１２５号パンフレットに記載されているように、いくつかの方法が知られている。既知の方法には、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−チアゼピン−１１（１０−Ｈ）−オンのハロ誘導体（たとえばイミノクロライド）を１−（ヒドロキシエトキシエチル）ピペラジンと反応させる方法；前記ハロ誘導体をピペラジンと反応させ、得られた中間体をハロエトキシエタノールと反応させる方法；およびハロエチルピペラジニルチアゼピン誘導体をエチレングリコールと反応させる方法などがあげられる。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は式Ｉ
【化２】
2007505864.tif 000004
の化合物またはその塩の製造方法であって、
式II
【化３】
2007505864.tif 000005
（式中、Ｒ1はアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベンジル、４−メトキシベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、シリル、アルキルカルボネート、アリールカルボネート、アラルキルカルボネート、ベンジルカルボネート、アリルスルホニル、ベンジルスルホニル、トルエンスルホニルよりなる群から選択されるヒドロキシル保護基、およびＲ2はＨまたは適切なアミノ保護基、たとえばアセチル、ピバロイルまたはベンジル）
の化合物またはその塩を環化させ、式III
【化４】
2007505864.tif 000006
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
の化合物またはその塩（Ｒ1の除去により化合物Ｉまたはその塩が得られる）を製造することによる方法に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物またはその塩は、さらにその薬学的に許容し得る塩、たとえばヘミフマル酸塩へと反応させることができる。
【０００６】
本発明者らは、驚くべきことに、チアゼピン環の閉環が、たとえヒドロキシル部分とアニリン部分の両方がアセチル基で保護されていてもフィールスマイヤー反応条件で起こることに気が付いた。本発明者らの知る限りでは、この種の反応は以前に知られておらず、クエチアピンおよび他のチアゼピンの新しい製造方法を提供する。
【０００７】
中間体Ｖの選択的なヒドロキシル基の保護を行うことは難しい。たとえば、アセチル化が用いられる場合、モノ、Ｏ―アセテートおよびジアセチル化化合物の混合物が頻繁に得られる。閉環反応工程においてジアセチル化化合物を用いると全プロセスをより容易にする可能性がある。閉環反応工程においてモノＯ―アセテートおよびジアセチル化化合物の混合物を使用することも可能である。
【０００８】
本発明はまた、前述の新規な中間体化合物IIおよびその塩、そしてさらには式IV
【化５】
2007505864.tif 000007
（式中、ＬＧは離脱基、たとえばハロゲン、ジアゾニウム、トリフルオロメチル、Ｏ−トリフルオロメタン−スルホニル、Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルまたはＯ−メタンスルホニル、好ましくはハロゲンまたはジアゾニウムを表す）
の化合物およびその塩も包含する。
【０００９】
化合物Ｉ〜VIIもまた、その適切な塩として、たとえば酢酸塩または塩酸塩として使用および製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明によれば、化合物IIの環化により、ヒドロキシル基の脱保護により標的化合物クエチアピンを与え、さらに薬学的に許容し得る塩、たとえばヘミフタル酸塩へと反応させることができる化合物IIIを生じる。
【００１１】
好ましくは、閉環は、塩素化剤の存在下、任意には強い三級アミン塩基の存在下、フィールスマイヤー条件下で行われる。可能性のある塩素化剤としては、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＣＯＣｌ2および（ＣＯＯＣｌ）2が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、好ましくは、該試薬はＰＯＣｌ3である。塩素化剤は大過剰で使用してもよく、しかし好ましくは４から５モル当量が用いられる。可能性のある塩基としては、トリエチルアミン、ジーイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびトリエチレンジアミンが挙げられる。該試薬は、溶媒として作用することができるが、たとえばトルエン、キシレン、アセトニトリルおよび塩素化炭化水素から選択される共溶媒も使用できる。使用する場合に好ましい共溶媒は、トルエン、アセトニトリルおよびこれらの混合物である。カルボン酸、たとえば酢酸、水、無機酸およびアルコールは、有益な添加剤としてこの反応において使用することができる。反応温度および所要時間は、使用する溶媒に依存し、有利には、還流温度またはそれに近い温度が使用される。たとえば、温度は５０〜１２０℃の範囲で、そして反応時間は０．５〜６時間の範囲であってよい。
【００１２】
化合物IIIは、アルコール中で適当な塩基を用いるケン化によって脱保護されクエチアピンを与え得る。好ましくは、反応は、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール中で水溶性水酸化アルカリ金属により行われる。クエチアピン塩基は、薬学的に許容し得る塩、たとえばヘミフマル酸塩に、本技術分野において既知の方法で変換することができ、さらにたとえば適切な溶媒からの結晶化により精製することができる。
【００１３】
Ｒ1およびＲ2は、個々にまたは一段階で中間体Ｖまたはその塩のアミノ基および／またはヒドロキシル基に反応する１つ以上の試薬との反応により導入されてもよい。
【化６】
2007505864.tif 000008
【００１４】
本発明の好ましい態様によれば、化合物IIまたはその塩は、中間体Ｖまたはその塩のアセチル化によって得られるジアセチル化合物VIまたはその塩によって表される。
【化７】
2007505864.tif 000009
【００１５】
本発明のもう１つの態様によれば、化合物IIまたはその塩は、非排気（non-exhaustive）アセチル化条件下で得られるモノ−すなわちＯ−アセチル化化合物VII
【化８】
2007505864.tif 000010
またはその塩によって表される。アセチル化はまた、結果として純粋な中間体の代わりに使用され得るモノ−およびジアセチル化生成物の混合物を生じる。
【００１６】
アセチル化は、酢酸および無水酢酸の混合物またはアセチルクロライドにおいて共溶媒と共にまたは共溶媒なしで実施され得る。可能性のある共溶媒としては、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトンおよびアセトニトリルが挙げられる。温度は、０〜１２０℃の範囲でよく、反応時間は１〜２０時間である。ジアセチル化化合物を製造する場合、アセチル化試薬は１から３倍過剰で使用される。
【００１７】
中間体Ｖまたはその塩は、２−アミノチオフェノールと中間体IVまたはその塩とのカップリングによって得られ、中間体IVは、式VIIIの化合物またはその塩と１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］―ピペラジンとの反応からの単離生成物または粗生成物のいずれも使用することができる。
【化９】
2007505864.tif 000011
【００１８】
ＬＧは、離脱基、たとえばハロゲン、ジアゾニウム、トリフルオロメチル、Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルまたはＯ−メタンスルホニルを表す。反応は、任意には金属触媒、塩基およびリガンド化合物の存在下で溶媒中で行われる。
【００１９】
有用な金属触媒としては、パラジウム、ニッケルおよび銅化合物が挙げられる。好ましい触媒は、ヨウ化銅および臭化銅である。有用な溶媒としては、水、イオン液体、アルコール、ポリエチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリルおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒は水またはアルコールまたはそれらの混合物である。塩基（base present）は、有機または無機でよく；好ましくは、塩基は炭酸カリウムである。リガンド化合物は、ジオール、ジアミン、アミノアルコールまたはＥＤＴＡであり得る。リガンド化合物を使用する場合、好ましくは、それはエチレングリコールである。
【００２０】
反応温度および所要時間は、使用される溶媒に依存する。たとえば、温度範囲は５０〜１２０℃、反応時間は１〜２０時間であってよい。
【００２１】
中間体IVは、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］−ピペラジンと式VIII
【化１０】
2007505864.tif 000012
（式中、ＬＧは前記で定義され、ＡＧは典型的なカルボン酸活性化基、たとえばハロゲン、アルキルオキシ、アリールオキシ、混合脂肪族または芳香族無水物、アジドまたはカルボジイミドである）
の化合物との反応により製造され得る。
【００２２】
反応は塩基の存在下で行われ得る。可能性のある溶媒としては、水、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エステルおよびエーテルまたはそれらの水との混合物が挙げられる。トリエチルアミン、他の三級アミンまたは無機塩基を使用してもよい。好ましくは、反応は塩基なしで水中で実施される。反応は、周囲温度で行われるが、０〜１００℃の間の任意の温度も使用できる。
【００２３】
以下の実施例は、単に本発明を説明するものであって、制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００２４】
実施例１
ａ．｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−ヨードフェニル）−メタノン
２−ヨード安息香酸（２０ｇ、０．０８１モル）、トルエン（２０ｍｌ）およびチオニルクロライド（３０ｍｌ、０．４１モル）を反応フラスコに入れた。混合物を攪拌し、１１時間還流した。トルエン（４０ｍｌ）を添加し、溶媒および過剰量のチオニルクロライドを減圧下で留去した。このプロセスを２０ｍｌのトルエンで繰り返した。２−ヨード安息香酸塩化物の残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］−ピペラジン（１４．１ｇ、０．０８１モル）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１２．３ｍｌ）を反応フラスコに添加し、氷浴温度で攪拌した。事前に調製した２−ヨード安息香酸塩化物のＴＨＦ溶液を反応混合物にゆっくりと添加した。添加のあいだ温度を２０℃以下に保った。反応混合物を室温まで温め、周囲の温度で２時間攪拌した。５０ｍｌの水を添加し、ＴＨＦを蒸留により除去した。溶液のｐＨを調べ、９〜１０に調整した。水をジクロロメタン（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、黄色のオイルとして｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−ヨードフェニル）−メタノンを得、さらに精製することなく使用した。収量３１ｇ。
1H NMR (CDCl3): 2.42(1H, m), 2.63(5H, m), 3.25(2H, m), 3.59(2H, m), 3.68(4H, m), 3.90(3H, m), 7.06(1H, t), 7.18(1H, d), 7.40(1H, t), 7.83(1H, d).
13CNMR (CDCl3): 41.3, 45.9, 46.6, 52.7, 53.4, 57.7, 61.9, 67.8, 72.4, 92.5, 127.0, 128.4, 130.2, 139.2, 142.1, 169.1.
【００２５】
ｂ．２−（２−アミノーフェニルスルファニル）−フェニル−｛４（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノン
｛４［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−ヨードフェニル）メタノン（１０ｇ、０．０２５モル）をイソプロパノール（５０ｍｌ）およびエチレングリコール（２．５ｍｌ）に溶解した。ＣｕＩ（０．２４ｇ、５モル％）およびＫ2ＣＯ3（６．９ｇ）を反応混合物に添加した。反応容器に窒素を流し、２−アミノチオフェノール（３．４ｇ、０．０２８モル）を窒素雰囲気下添加した。反応混合物を一晩（１２〜１８時間）還流した。固体物質を濾過して除き、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で１回洗浄した。水（１００ｍｌ）を添加し、希酢酸でｐＨを５に調整した。有機層を水（５０ｍｌ）で１回洗浄し、水層をまとめた。水のｐＨを１Ｍ  ＮａＯＨで１０〜１１に調整し、塩基性水層を２回酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を蒸発乾固し、暗赤色のオイルとして［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル−｛４（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノンを、収量８．８ｇで得た。
1H NMR (CDCl3): 2.51(2H, s), 2.64(4H, m), 3.36(2H, m), 3.60-3.71(6H, m), 3.90(2H, s, ブロード), 4.46(2H, s), 6.73(2H, m), 6.94(1H, m), 7.15-7.29(4H, m), 7.45(1H, d).
13C NMR (CDCl3): 41.4, 46.8, 52.9, 53.7, 57.8, 61.9, 67.8, 72.4, 113.8, 115.4, 118.2, 126.1, 126.4, 128.4, 129.5, 131.3, 133.9, 135.7, 137.4, 149.3, 168.5.
【００２６】
工程ａおよびｂは、工程ａで作られる中間体を単離しないでワンポットで行うこともできる。
【００２７】
ｃ．［２−（２−アセトアミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−｛４（２−（２−アセトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１ーイル｝メタノン
［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−｛４（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノン（１０．７ｇ、０．０２７モル）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７．４ｍｌ）を反応混合物に添加した。無水酢酸（７．６ｍｌ、０．０８１モル）を室温で反応混合物にゆっくりと添加した。４時間後、反応混合物を蒸発乾固して暗青色のオイルを得、それを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、２×２５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、塩水で１回洗浄した。有機層を蒸発乾固し茶色のオイル（１０．９ｇ）を得た。［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−｛４（２−（２−アセトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノンの残渣は精製なしでさらに使用された。
1H NMR (CDCl3): 2.04(3H, s), 2.08(3H, m), 2.49(2H, m), 2.66(4H, m), 3.29(2H, s, ブロード), 3.66(3H, m), 3.90(1H, m), 4.21(2H, d), 7.07(1H, t), 7.08-7.39(3H, m), 7.61(1H, t), 7.63(1H, d), 8.34(1H, d), 8.80(1H, s).
13C NMR (CDCl3): 21.0, 24.3, 41.7, 47.0, 53.1, 53.8, 63.4, 68.8, 69.0, 121.3, 122.2, 123.8, 126.1, 127.5, 130.0, 130.6, 131.5, 132.8, 136.3, 137.0, 140.2, 168.7, 169.6, 170.9.
【００２８】
ｄ  １１−（４−［２−（２−アセチルオキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ、ｆ］−１，４−チアゼピン
［２−（２−アセトアミノ−フェニルスルファニル）−フェニル−｛４（２−（２−アセトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノン（２ｇ、０．００４１モル）をＰＯＣｌ3（５ｍｌ）に溶解し、室温で３０分攪拌した。混合物をゆっくりと還流まで加熱し３時間還流した。過剰のＰＯＣｌ3を蒸発させ、水５０ｍｌおよびメタノール（５ｍｌ）を残渣に注意深く添加した。混合物をすべての物質が溶解するまで室温で攪拌した。水のｐＨをＮａＯＨの添加により１０〜１１に調整し、ついでトルエン２×５０ｍｌで抽出した。有機層を分離し、蒸発させて１１−（４−［２−（２−アセチルオキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ、ｆ］−１，４−チアゼピン（１．５３ｇ）の黒っぽい残渣を得た。
1H NMR (CDCl3): 2.06(3H, s), 2.52-2.67(6H, m), 3.46-3.68(8H, m), 4.21(2H, m), 6.68(1H, t), 7.06(1H, d), 7.16(1H, t), 7.31(3H, m), 7.38(2H, d), 7.50(1H, d).
13C NMR (CDCl3): 20.9, 46.7, 47.6, 53.4, 57.8, 63.4, 68.9, 70.0, 122.8, 125.3, 128.0, 128.2, 129.0, 129.1, 130.7, 132.1, 132.2, 134.2, 140.0, 148.9, 160.7, 171.0.
【００２９】
ｅ．クエチアピン塩基（base）
１１−（４−［２−（２−アセチルオキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］−１，４−チアゼピン（７．８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。生成物をトルエン（２×１００ｍｌ）に抽出した。トルエン層の蒸発によりクエチアピン塩基（６．９ｇ）を得た。
【００３０】
実施例２
実施例１の工程ａおよびｂ。
ｃ．［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−｛４（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノンのジヒドロブロマイド塩
［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−｛４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノン（実施例２）（７．５ｇ、０．０１９モル）の蒸発残渣を２−プロパノール（４０ｍｌ）に溶解した。混合物を８０℃まで加熱し、ＨＢｒの３４％ＡｃＯＨ溶液（９．３ｇ、２．１モル）をほぼ還流している混合物へゆっくりと添加した。溶液をゆっくりと室温まで到達させ、最終的には氷浴で３０分静置した。沈殿した生成物を濾取し、冷２−プロパノールで洗い青白い灰色の粉末としてジヒドロブロマイド（７．４ｇ）を得た。
【００３１】
ｄ  ［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル−｛４−（２−（２−アセトエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノン×２ＨＢｒ
化合物［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル−｛４（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノン×２ＨＢｒ（５ｇ、０．００９モル）を酢酸に溶解し、すべての固形物が溶解するまで加熱した。無水酢酸（０．９６ｍｌ、０．０１０モル）を約５０℃に温めた反応混合物にゆっくりと添加した。反応を２時間一定の温度で持続させた。２時間後反応混合物を蒸発乾固し、まだいくらか酢酸を含んだ暗青色のオイル（７．３ｇ）を得た。残渣のＨＰＬＣは９５％純度［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル−｛４−（２−（２−アセトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル｝メタノン×２ＨＢｒを示し、さらなる精製なしで使用した。
【００３２】
閉環および脱保護は実施例１の工程ｄおよびｅにしたがって行ってもよい。
【国際調査報告】
2007505864.tif 000019
2007505864.tif 000020
2007505864.tif 000021
2007505864.tif 000022