(57)【要約】  眼に適用した際に、ゲル又は部分ゲルを形成する点眼用組成物が記載されている。本組成物は、特に人工涙液及び眼用潤滑剤として有用であるが、薬学的に活性な化合物を眼へ局所送達するために使用することもできる。本組成物は、多糖／ホウ酸塩ゲル化系を含む。使用され得る多糖は、シス−ジオール基を含み、大部分が直鎖で分岐の程度が小さい構造を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は他の哺乳類の眼に局所適用した際に、ゲル又は部分ゲルを形成する眼用組成物であって、前記ゲル又は部分ゲルの形成を促進するのに十分な量の多糖／ホウ酸塩ゲル化系を含み、多糖が
（ｉ）大部分が直鎖で分岐の程度が小さい構造を有し、
（ｉｉ）シス−ジオール基を含み、
（ｉｉｉ）糖部分の１，４位にα又はβ結合を有し、
（ｉｖ）１０，０００ダルトンを超える分子量を有する組成物。
【請求項２】
治療有効量の薬学的に活性な化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物を病気に冒された眼に局所適用するステップを含む、薬学的に活性な化合物を眼に送達する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物を眼に適用するステップを含む、ドライアイ状態を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼に適用した際にゲルを形成する眼用組成物を対象とする。本組成物の液体からゲルへの変形は、組成物中の多糖／ホウ酸塩ゲル化系の存在に基づく。本組成物は特に、眼用潤滑剤又は人工涙液に適する。
【背景技術】
【０００２】
眼用組成物用の各種のゲル化系が、従来技術に記載されている。
【０００３】
各種薬剤を眼に送達するための点眼用ゲルを形成するＰＶＡ／ホウ酸塩ゲル化系の使用は、米国特許第４，２５５，４１５号（Ｃｈｒａｉら）に記載されている。しかし、‘４１５特許では、眼に適用した際にゲル化するＰＶＡ及びホウ酸塩を含む点眼液は開示されておらず、眼用潤滑剤又は人工涙液などとしてのこのようなゲル形性溶液の使用も記載されていない。
【０００４】
ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ９４／１０９７６号（Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇら）では、液体／ゲル転移を介さない低ｐＨのＰＶＡ−ホウ酸塩送達系が開示されている。しかし、この系は、ゲル化作用が限定され、しかもゲル化作用が用いるＰＶＡの分子量によっては特定のＰＶＡ濃度においてのみであるという欠点を有する。
【０００５】
米国特許第４，１３６，１７３号（Ｐｒａｍｏｄａら）では、液体形態で投与され、定着時にゲル化するキサンタンガム及びローカストビーンガムを含む治療用組成物の使用を開示している。この参照文献では、ｐＨ変化を含む液体からゲルへの転移機構が記載されている。カルボマー、キサンタン、ゲラン、及び上述したゲルなどのｐＨ感受性ゲルは、それらの酸性基のｐＫａ又はそれ未満のｐＫａで（典型的にはｐＨ約２〜５で）調剤する必要がある。しかし、低ｐＨで調剤した組成物は、眼を刺激する。
【０００６】
点眼薬送達用のゲル媒体を形成するためのローカストビーンの使用は、米国特許第４，１３６，１７７号（Ｌｉｎら）に記載されている。しかし、Ｌｉｎらによって記載されたゲルは、眼への適用時ではなく製造時に形成される。
【０００７】
米国特許第４，８６１，７６０号（Ｍａｚｕｅｌら）は、非ゲル化液として眼に投与され、イオン強度の変化により定着時にゲル化するジェランガムを含む眼用組成物が開示されている。これらの系は、小さな架橋分子の使用を伴うことはないが、その代わりに、イオン状態の変化時に自己架橋によるゲル特性を与える。
【０００８】
多糖とホウ酸塩との架橋を伴うゲルの油井の破砕流体としての使用は、米国特許第５，０８２，５７９号（Ｄａｗｓｏｎ）、第５，１４５，５９０号（Ｄａｗｓｏｎ）、及び第５，１６０，６４３号（Ｄａｗｓｏｎ）に開示されている。これらの特許では、工業用油井掘削のためのホウ酸塩及び多糖の使用が記載されている。
【０００９】
眼用潤滑剤及び人工涙液の組成物を含む眼用組成物におけるガラクトマンナン（例えば、グアー）の使用は、米国特許第６，５８３，１２４号（Ａｓｇｈａｒｉａｎ）に記載されている。ヒドロキシプロピルグアーを含む眼用潤滑剤の点眼液は、「システイン（商標）」の名前でＡｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．より販売されている。
【００１０】
米国特許第６，５８３，１２４号に記載されているガラクトマンナンは多糖である。ガラクトマンナンは、マンナン骨格及びガラクトース側鎖を有する。本発明は、眼に適用した際にゲルを形成する他の種類の多糖の使用を対象とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、多糖及びホウ酸塩架橋剤を含むゲル化系を含む眼用組成物を対象とする。本組成物は増粘して眼への適用時にゲルを形成する、液体又は部分的にゲル化した液体として調剤及び生産される。本発明の組成物は、特に人工涙液及び眼用潤滑剤として有用であるが、点眼薬を眼へ送達するために使用することもできる。
【００１２】
本発明で使用される多糖は、眼へ適用した際に、ホウ酸塩と相互作用してゲルを形成することができるシス−ジオール基を含み、大部分が直鎖で分岐の程度が小さい構造を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の組成物は、眼に組成物を適用した際に、ゲル又は部分ゲルを形成するのに十分な量の多糖／ホウ酸塩ゲル化系を含む。
【００１４】
本発明に用いられる多糖は、ｐＨがわずかに変化した場合に、ホウ酸塩と相互作用してゲルを形成するシス−ジオール基を含んでいる。多糖は、高分岐ポリマー（例えば、ガラクトマンナン）である他の糖類と比較して、大部分が直鎖であり分岐の程度は小さい。好ましい多糖は、糖部分５に対して１未満の分岐基を含む。シス−ジオール基は、シス配置にある隣接する炭素原子（即ち、アキシアル方向の１つの炭素及びエクアトリアル位の他の炭素）上のヒドロキシル基によって形成される。この糖基は、１，４位にα又はβ結合のいずれかを有する。
【００１５】
本発明に用いることができる多糖は、前述の構造的特徴を有し、上記に記載のようにホウ酸塩と作用する、薬学的に許容されるすべての化合物を含む。
【００１６】
本発明に用いることができる多糖は、ガラクタン、マンナン、キシラン、アラビナン、ラーマナン、及びその組合せを含む。好ましい多糖は、分岐の程度が限られる、β−１，４結合した糖骨格を有する。好ましい分子量の範囲は、１０，０００ダルトンを超え、特に１０，０００〜１０，０００，０００ダルトンである。
【００１７】
好ましい多糖は、ガラクタン及びマンナンである。グルコマンナンが特に好ましい。
【００１８】
グルコマンナンは、グルコース及びマンノースのサブユニットを含む骨格を有する。グルコマンナンは、コンニャクなど各種の植物から入手可能であり、得ることができる。この化合物の構造は、分岐鎖又は直鎖である可能性があり、グルコース／マンノース比、並びにグルコース及びマンノースの順序は異なり得る。本発明に用いられるグルコマンナンの分子量は大きく異なり得るが、分子量は一般に、約５０，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの範囲となろう。
【００１９】
特に好ましいグルコマンナンは、コンニャクの根から市販されている。それは、モル比１．０：１．６でβ−１，４結合したグルコース及びマンノースのサブユニットを有し、主鎖のヘキソース上のＣ３結合を介してわずかに分岐している（即ち、５０〜６０単位ごと）。糖単位９〜１９ごとにグルコマンナン骨格に沿って位置するアセチル基は、この化合物の水溶度に寄与する。このグルコマンナンの分子量は２００，０００〜２，０００，０００ダルトンである。このグルコマンナンは食物の増粘剤であり、ＦＭＣ  ｃｏｒｐ．より市販されている。
【００２０】
一般に「エースマンナン」として知られる、アロエべラから単離されたグルコマンナンも、本発明に用いることができる。これは市販されており、アロエの創傷治癒効果を担う主成分であると考えられている。
【００２１】
分岐の程度が低い他のマンナンも、本発明に用いることができる。例えば、ガラクトマンナンの部分加水分解により（例えば、グアーガムの酵素加水分解により）製造されるマンナンは、カリフォルニア州サンディエゴのＣａｒｂｏｍｅｒ，Ｉｎｃより市販されている。
【００２２】
本発明の組成物に使用することができるホウ酸塩化合物は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム（ホウ砂）及びホウ酸カリウムなどの薬学的に許容されるその塩である。本明細書で用いられる「ホウ酸塩」という用語は、ホウ酸、及び薬学的に適したすべてのホウ酸塩を意味する。ホウ酸塩は、生理ｐＨでの良好な緩衝能、よく知られた安全性、並びに様々な薬剤及び防腐剤と相容性により、眼用製剤における一般的な賦形剤となっている。ホウ酸塩はまた、特有の静菌特性及び静真菌特性を有するため、組成物の保存を助ける。
【００２３】
本発明の組成物は、本組成物を眼に適用した際に、ゲル又は部分ゲルを形成するのに十分な量で、１種又は複数の多糖及び１種又は複数のホウ酸塩を含む。特定の組成物に必要な多糖及びホウ酸塩の量は、選択される特定の多糖の分子量及び／又はグレード、並びに所望のゲル化特性の種類など、各種の要因を基に決定される。
【００２４】
ホウ酸塩又は多糖の濃度は、ゲル活性化時（即ち、眼への投与後）に組成物の適切な粘度に達するように操作することができる。強力にゲル化する組成物が望ましいのであれば、ホウ酸塩又はポリマーの濃度を上げればよい。部分的にゲル化する組成物など弱くゲル化する組成物が望ましいのであれば、ホウ酸塩又は多糖の濃度を下げればよい。例えば、塩、防腐剤、キレート剤などの組成物中の追加の成分の性質及び濃度などの他の要因が、本発明の組成物のゲル化特性に影響する場合もある。
【００２５】
本発明の好ましい非ゲル化組成物、即ち眼によってまだゲル活性化されていない組成物は、一般に約５〜１０００ｃｐｓの粘度を有する。本発明の好ましいゲル化組成物、即ち眼によってゲル活性化された組成物は、一般に約５０〜５０，０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００２６】
本発明の組成物は、典型的には１種又は複数の多糖を約０．１〜５重量／体積（「ｗ／ｖ」）％、ホウ酸塩を約０．０５〜５％（ｗ／ｖ）含む。好ましくは、組成物は、１種又は複数の多糖０．２〜２．０％（ｗ／ｖ）、及び１種類のホウ酸塩化合物０．１〜２．０％（ｗ／ｖ）を含む。最も好ましくは、１種又は複数の多糖０．３〜０．８％（ｗ／ｖ）と、１種類のホウ酸塩化合物０．２５〜１．０％（ｗ／ｖ）とを含む。
【００２７】
本明細書に記載されている多糖／ホウ酸塩のゲル化特性は、ポビドン又は（例えば、ＨＥＣ、ＨＰＭＣなど）セルロース誘導体などの第２ポリマー材料を使用してカスタマイズすることができる。或いは、組成物のゲル形成能を制限するために、マンニトール又はソルビトールなど非ポリマー性ポリオールを組み込むこともできる。本発明の組成物は、ヒトの涙液に見られる必須イオンのみならず、微生物汚染から組成物を保護するための１種又は複数の抗菌剤をさらに含むことができる。本発明によるコンタクトレンズ用の調整又は快適化点眼用組成物は、コンタクトレンズの沈着物を除去するために、さらに１種又は複数の界面活性剤を含むことができる。
【００２８】
本発明のゲル化系と従来のゲル化系との併用も、本発明により企図されたものである。そのような従来のゲル化系としては、キサンタン、ゲラン、カラギーナン及びカルボマーなどのアイオノマー、並びにエチルヒドロキシエチルセルロースなどのサーモゲルを挙げることができる。
【００２９】
他の成分を本発明の組成物に添加することができる。そのような成分としては、一般に等張性調整剤、キレート剤、有効薬剤、可溶化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤及び担体が挙げられる。ポリエチレングリコール及びグリセロールなどの他のポリマー又はモノマー剤も、特別な加工のために添加することができる。本発明の組成物に有用な等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム及び塩化カルシウムなどの塩類を挙げることができる。非イオン性等張化剤としては、プロピレングリコール及びグリセロールを挙げることができる。キレート剤としては、ＥＤＴＡ及びその塩類を挙げることができる。可溶化剤としては、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）及びＴｗｅｅｎ  ８０を挙げることができる。他の担体としては、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ−６９を挙げることができる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、トリス、トリエタノールアミン及び水酸化ナトリウムを挙げることができる。好適な防腐剤としては、ポリクオタニウム−１及びポリヘキサメチレンビグアニドを挙げることができる。上記に挙げた例は、例示を目的としており、網羅を意図したものではない。前述の目的に有用な他の薬剤例は、眼用製剤においてよく知られており、本発明により企図されるものである。
【００３０】
本発明の組成物は、眼を潤滑にするか、又は、例えばドライアイ治療用の人工涙液溶液を提供するために用いることができる。一般に、人工涙液は、上記に記載の等張化剤、ポリマー及び防腐剤を含む。
【００３１】
本発明の組成物は、主に人工涙液又は眼用潤滑剤としての使用に適している。しかし、本組成物は、各種の薬学的に活性な化合物を眼に投与するために用いることもできる。そのような製剤には、降圧剤、抗緑内障剤、神経保護剤、抗アレルギー剤、粘液分泌促進剤、血管新生抑制剤、抗菌剤、鎮痛剤及び抗炎症剤を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の組成物に含まれ、本発明の方法により投与することができる薬学的に活性な化合物としては例えば、ベタキソール、チモロール、ピロカルピン、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤及びプロスタグランジンなどの緑内障剤；ドーパミン作動性アンタゴニスト；パラ−アミノクロニジン（アプラクロニジン）などの術後降圧剤；シプロフロキサシン及びトブラマイシンなどの抗感染症剤；ナプロキセン、ジクロフェナク、スプロフェン、ケトロラク、テトラヒドロコルチゾール及びデキサメタゾンなどの非ステロイド系及びステロイド系の抗炎症剤；タンパク質；上皮増殖因子などの増殖因子；並びに抗アレルギー剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３３】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。
【実施例１】
【００３４】
本発明に従い、ゲル化系を含む組成物の粘度対ｐＨを評価した。ゲル化系は、コンニャクグルコマンナン０．３％及びホウ酸１．０％からなっていた。粘度は、ｐＨの関数として測定された。図１の通り組成物は、ｐＨの上昇に伴い、粘度の急速な増加に示されるように強力なゲル形成能を示した。
【実施例２】
【００３５】
以下の製剤は、本発明の人工涙液組成物の一例である。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
上記組成物は、２部方式で調製する。コンニャクガラクトマンナンは、４０％体積水に分散させ、水和させる。このポリマー溶液をつや出し濾過し、１２２℃で３０分間オートクレーブ処理する。次に得られた溶液（「パートＩ」）を１２１℃で３５分間オートクレーブ処理し、冷却しながら混合する。第２部（「パートＩＩ」）は、残りの成分を精製水のバッチ量の４０％で分散させ、成分を溶解させた後、ｐＨを調整して目標値に近づけることにより調製する。パートＩＩ溶液は、０．２ミクロン滅菌フィルターにより滅菌濾過し、次に無菌状態でパートＩ溶液に付加する。
【００３８】
上記に記載した組成物は、ボトル内の溶液であり、分散を容易に行うことができる。本組成物の少量（例えば、１〜２滴）を点眼する際は、わずかなｐＨ上昇で軟質の流動ゲルが形成される。このゲルは、従来の点眼液に比べて保持力が高く、眼に優れた潤滑を与える。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】実施例１に記載の組成物の粘性を、ｐＨの関数として示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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