(57)【要約】本出願は式Iの化合物、少なくとも1種の式Iの化合物、必要に応じて1種以上のさらなる治療薬を含む医薬組成物および式Iの化合物を単独で用いるかまたは1種以上のさらなる治療薬と併用で用いる治療方法を記載する。化合物は、一般式I：2007514770.tif 000133（式中R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、明細書に記載のとおりである）を有し、すべてのプロドラッグ、医薬的に許容しうる塩および立体異性体を含む。
2007514770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
2007514770.tif 000098
［式中、R1は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−NR8R9、−CO2R8、−CONR8R9、−OR8、−NR8COR9、−NR8CONR8R9、−NR8CO2R9、−OCONR8R9、−NR8S(O)pR9、−NR8S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pOR9および−OS(O)pNR8R9から選ばれる；
R2は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−NR8R9、−CO2R8、−CONR8R9、−OR8、−NR8COR9、−NR8CONR8R9、−NR8CO2R9、−OCONR8R9、−NR8S(O)pR9、−NR8S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pOR9および−OS(O)pNR8R9から選ばれる；
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
nが二重結合である場合、R4は不在である；
nが単結合である場合、R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
mが単結合である場合、R5は、ハロゲン、−OR8、−NR8R9、−OCONR8R9、−NCR8、−NCO2R8および−NR8S(O)pR9から選ばれる（ここで、R5基は、200原子質量単位未満の分子量を有する）；
mが二重結合である場合、R5はOである；
R8およびR9は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R8およびR9は一緒になって、4、5、6または7員のヘテロシクリル環または5または6員のヘテロアリール環を形成しうる；
mは単結合または二重結合である；
nは単結合または二重結合である；
mが単結合である場合、nは二重結合である；
mが二重結合である場合、nは単結合である；および
pは1または2の整数である］
の化合物およびそのすべての医薬的に許容しうる塩および立体異性体。
【請求項２】
R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R2が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R3が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R4が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R5がOである；
R8およびR9が独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R8およびR9が一緒になって、4、5、6または7員のヘテロシクリル環または5または6員のヘテロアリール環を形成しうる；
mが二重結合である；および
nが単結合である；請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R2が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R3が、H、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる；
R4が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R5がOである；
R8およびR9が独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R8およびR9が一緒になって、4、5、6または7員のヘテロシクリル環または5または6員のヘテロアリール環を形成しうる；
mが二重結合である；および
nが単結合である；請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R4が、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R1が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R2が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R3が、H、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる；
R4が、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R5がOである；
R8およびR9が独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R8およびR9が一緒になって、4、5、6または7員のヘテロシクリル環または5または6員のヘテロアリール環を形成しうる；
mが二重結合である；および
nが単結合である；請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R2が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R3が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R4が、H、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる；
R5がOである；
R8およびR9が独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R8およびR9が一緒になって、4、5、6または7員のヘテロシクリル環または5または6員のヘテロアリール環を形成しうる；
mが二重結合である；および
nが単結合である；請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R3が、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R2が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R3が、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R4が、Hおよびアルキルから選ばれる；
R5がOである；
R8およびR9が独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R8およびR9が一緒になって、4、5、6または7員のヘテロシクリル環または5または6員のヘテロアリール環を形成しうる；
mが二重結合である；および
nが単結合である；請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R2が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R3が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R4が不在である；
mが単結合である場合、R5は、ハロゲン、−OR8、−NR8R9、−OCONR8R9、−NCR8、−NCO2R8、−NR8S(O)pR9から選ばれる（ここで、R5基は、200原子質量単位未満の分子量を有する）；
R8およびR9が独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R8およびR9が一緒になって、4、5、6または7員のヘテロシクリル環または5または6員のヘテロアリール環を形成しうる；
mが単結合である；および
nが二重結合である；請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R2が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R1が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R3が、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R5が、−OR8および−NR8R9から選ばれる（ここで、R5基は、200原子質量単位未満の分子量を有する）請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R1が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R2が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−OR8および−NR8R9から選ばれる；
R3が、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R5が、−OR8、−NR8R9ここで、R5基は、200原子質量単位未満の分子量を有する）から選ばれる；
R8およびR9が独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる；
R8およびR9が一緒になって、4、5、6または7員のヘテロシクリル環または5または6員のヘテロアリール環を形成しうる；
mが単結合である；および
nが二重結合である；請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
2007514770.tif 000099
2007514770.tif 000100
2007514770.tif 000101
2007514770.tif 000102
2007514770.tif 000103
2007514770.tif 000104
2007514770.tif 000105
2007514770.tif 000106
2007514770.tif 000107
2007514770.tif 000108
2007514770.tif 000109
2007514770.tif 000110
2007514770.tif 000111
2007514770.tif 000112
2007514770.tif 000113
2007514770.tif 000114
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
2007514770.tif 000115
2007514770.tif 000116
2007514770.tif 000117
2007514770.tif 000118
2007514770.tif 000119
2007514770.tif 000120
2007514770.tif 000121
2007514770.tif 000122
2007514770.tif 000123
2007514770.tif 000124
2007514770.tif 000125
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
2007514770.tif 000126
2007514770.tif 000127
2007514770.tif 000128
2007514770.tif 000129
2007514770.tif 000130
2007514770.tif 000131
2007514770.tif 000132
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも1つの請求項１に記載の化合物および少なくとも1種の医薬的に許容しうる希釈剤または単体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも1つの請求項１に記載の化合物、少なくとも1種の他の治療薬および少なくとも1種の医薬的に許容しうる希釈剤または単体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むカンナビノイド受容体介在性疾患または障害の治療方法。
【請求項２５】
請求項２２に記載の医薬組成物および抗肥満薬、食欲抑制薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗高脂血症薬、抗高コレステロール血症薬、脂質調節薬、コレステロール低下薬、脂質低下薬、HDL−増加薬、降圧薬、睡眠障害を治療するのに用いる作用薬、薬物乱用または嗜癖障害を治療するのに用いる作用薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、認知増強薬、認知障害をちりょうするのに用いる作用薬、アルツハイマー病を治療するのに用いる作用薬、パーキンソン病を治療するのに用いる作用薬、抗炎症薬、神経変性を治療するのに用いる作用薬、アテローム性動脈硬化症を治療するのに用いる作用薬、呼吸状態を治療するのに用いる作用薬、腸疾患を治療するのに用いる作用薬、強心配糖体および抗腫瘍薬から選ばれる治療薬を含む組み合わせ医薬。
【請求項２６】
他の治療薬が、請求項２２に記載の医薬組成物の投与の前、同時または後に投与される請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項２７】
抗肥満薬が、メラノコルチン受容体(MC4R)アゴニスト；メラニン凝集ホルモン受容体(MCHR)アンタゴニスト；成長ホルモン分泌促進物質受容体(GHSR)アンタゴニスト；ガラニン受容体モジュレーター；オレキシンアンタゴニスト；CCKアゴニスト；GLP−1アゴニストおよび他のプレプログルカゴン誘導ペプチド；NPY1またはNPY5アンタゴニスト；NPY2およびNPY4モジュレーター；副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト；ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレーター；aP2インヒビター；PPARガンマモジュレーター；PPARデルタモジュレーター；アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)インヒビター；11−β−HSD−1インヒビター；アジポネクチン受容体モジュレーター；AJ9677、L750355およびCP331648または他の公知のベータ3アゴニストなどのベータ3アドレナリンアゴニスト；甲状腺受容体ベータモジュレーター；オーリスタットおよびATL−962などのリパーゼインヒビター；BVT−933などのセロトニン受容体アゴニスト；フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールなどのモノアミン再取り込みインヒビターまたは放出薬；トピラメートなどの食欲抑制薬；AxokineなどのCNTF(繊毛様神経栄養因子)；BDNF(脳由来神経栄養因子)；レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター；およびSR−141716もしくはSLV−319などの他のカンナビノイド−1受容体アンタゴニストから選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項２８】
抗糖尿病薬が、インスリン分泌促進物質；インスリン抵抗性改善薬；抗高血糖薬；ビグアニド；スルホニルウレア；グルコシダーゼインヒビター；アルドースレダクターゼインヒビター；チアゾリジンジオンなどのPPARγアゴニスト；フィブリン酸誘導体などのPPARαアゴニスト；PPARδアンタゴニストまたはアゴニスト；PPARα/γ二元アゴニスト；11−β−HSD−1インヒビター；ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター；SGLT2インヒビター；グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター；メグリチニド；インスリン；グルカゴン様ペプチド−1；グルカゴン様ペプチド−1アゴニスト；およびタンパク質チロシンホスファターゼ−1Bインヒビターから選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項２９】
抗糖尿病薬が、ビグアニド、メトホルミン、フェンホルミン、メトホルミン塩酸塩およびその他の塩から選ばれる経口抗高血糖薬である請求項２８に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３０】
他の治療薬がビグアニドであり、請求項１に記載の化合物をビグアニドに対する重量比約0.001：1〜約l0：lで投与する請求項２９に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３１】
スルホニルウレアが、グリブリド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド、他の公知のスルホニルウレアまたはベータ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖薬から選ばれる請求項２８に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物とスルホニルウレアの組み合わせを同時または別々の経口投与剤形で投与する請求項３１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３３】
グルコシダーゼインヒビターが、アカルボースおよびミグリトールから選ばれる請求項２８に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物とグルコシダーゼインヒビターの組み合わせを同時または別々の経口投与剤形で投与する請求項３３に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３５】
PPARγアゴニストが、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬である請求項２８に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３６】
インスリン抵抗性改善薬が、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、MCC−555、GL−262570、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、JTT-501、L−895645、R−119702、NN−2344またはYM−440から選ばれる請求項２８に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３７】
PPARα/γ二元アゴニストが、MK−767/KRP−297、テサグリタザールおよびムラグリタザールから選ばれる請求項２８に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３８】
抗高脂血症薬が、メバスタチン；メバスタチン関連化合物、ロバスタチン；メビノリン；ロバスタチンおよびメビノリン関連化合物；プラバスタチンおよびプラバスタチン関連化合物；シンバスタチンおよびシンバスタチン関連化合物；フルバスタチン；セリバスタチン；アトロバスタチン；ピタバスタチン；ニスバスタチン；イタバスタチン；ロスバスタチン；ビサスタチン；ロスバスタチンおよびビサスタチン関連化合物；メバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体；メバロノラクトン誘導体のインデン類縁体；6−[2−(置換−ピロール−1−イル)−アルキル)ピラン−2−オンおよびその誘導体；SC−45355；3−置換ペンタンジオン酸誘導体；ジクロロ酢酸塩；メバロノラクトンのイミダゾール類縁体；3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；2,3−ジ置換ピロール；フランおよびチオフェン誘導体；メバロノラクトンのナフチル類縁体；オクタヒドロナフタレン；ロバスタチンおよびメビノリンのケト類縁体；キノリンおよびピリジン誘導体；およびホスフィン酸化合物から選ばれるHMG CoAレダクターゼインヒビターである請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３９】
抗高脂血症薬が、α−ホスホノ−スルホネート、イソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホネート、テルペノイドピロホスフェート、ファルネシルジホスフェート類縁体Aおよびプレスクアレンピロホスフェート類縁体、ホスフィニルホスホネートおよびシクロプロパンから選ばれるスクアレンシンセターゼインヒビターである請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４０】
抗高脂血症薬が、フェノフィブレート、ジェムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、プロブコールおよびプロブコール関連化合物から選ばれるフィブリン酸誘導体である請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４１】
抗高脂血症薬が、コレスチラミン、コレスチポール、DEAE−セファデックス、Secholex、Policexide、コレスタゲル、リポスタビルE−5050、N−置換エタノールアミン誘導体、イマニキシル、テトラヒドロリプスタチンン、イスチグマスタニルホスホリルコリン、アミノシクロデキストリン、味の素 AJ−814、アズレン誘導体、メリナミド、58−035、CL−277,082、CL−283,546、ジ置換ウレア誘導体、ニコチン酸、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、第４級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、イオネンおよび他の公知の血清コレステロール低下剤から選ばれる胆汁酸イオン封鎖剤である請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４２】
抗高脂血症薬が、置換N−フェニル−N’−[(1−フェニルシクロペンチル)メチル]ウレア、TS−962、F−1394、CS−505、F−12511、HL−004、K−10085およびYIC−C8−434から選ばれるアシルCoA：コレステロールO−アシルトランスファーゼインヒビターである請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４３】
抗高脂血症薬が、MD−700などのLDL受容体活性のアップレギュレーターである請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４４】
抗高脂血症薬が、エゼチミベなどのコレステロール吸収インヒビターである請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４５】
脂質調節薬が、CP−529,414、SC−744、SC−795、CETi−1およびJTT−705から選ばれるコレステリル転移タンパク質インヒビターである請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４６】
抗高脂血症薬が、回腸Na+/胆汁酸共輸送体インヒビターである請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４７】
抗高脂血症薬が、ATPシトレートリアーゼインヒビターである請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４８】
脂質調節薬が、単離大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮液、大豆粉、イソフラボン、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインまたはエクオル、またはフィトステロール、フィトスタノールおよびトコトリエノールから選ばれるフィトエストロゲン化合物；ベータ−ラクタムコレステロール吸収インヒビター；LXRアゴニスト、PPARα−アゴニストおよびFXRアゴニストから選ばれるHDLアップレギュレーター；LDL異化プロモーター；ナトリウム−プロトン交換インヒビター；LDL−受容体インデューサー；ステロイド配糖体；ベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールならびにビタミンC、抗ホモシステイン薬、葉酸、葉酸塩、ビタミンB6、ビタミンB12およびビタミンEから選ばれる抗酸化剤；イソニアジド；コレステロール吸収インヒビター；HMG−CoAシンターゼインヒビター；ラノステロールデメチラーゼインヒビター；異常脂質血症治療用PPARδアゴニスト；スフィンゴ脂質、セラミド、中性スフィンゴミエラーゼまたはそのフラグメントなどのステロール調節エレメント結合タンパク質−Iから選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４９】
抗高脂血症薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ナイアシンおよびコレスタゲルから選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５０】
降圧剤が、ベータアドレナリン遮断薬；ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェニピン、アムロジピンおよびミベフラジルから選ばれるL型カルシウムチャネル遮断薬；ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェニピン、アムロジピンおよびミベフラジルから選ばれるT型カルシウムチャネル遮断薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンから選ばれる利尿薬；レニンインヒビター；カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリルおよびリシノプリルから選ばれるACEインヒビター；ロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタンから選ばれるAT−1受容体アンタゴニスト)、シタキセンタンおよびアトロセンタンから選ばれるET受容体アンタゴニスト；二元ET/AII アンタゴニスト；中性エンドペプチダーゼインヒビター；バソペプシダーゼインヒビターおよびオマパトリラットおよびゲモパトリラットから選ばれる二元NEP−ACEインヒビター；および硝酸塩から選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５１】
睡眠障害の治療薬が、メラトニン類縁体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ML 1 B アゴニスト、GABA受容体モジュレーター、NMDA受容体モジュレーター、ヒスタミン−3(H3)受容体モジュレーター、ドーパミンアゴニストおよびオレキシン受容体モジュレーターから選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５２】
薬物乱用または嗜癖障害を治療するのに用いる作用薬が、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピンから選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５３】
抗不安薬が、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ハラゼパムおよびプラゼパムから選ばれるベンゾジアゼピン；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンから選ばれる5HT1A受容体アゴニスト；およびコルチコトロピン放出因子アンタゴニストから選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５４】
抗うつ薬が、三環式第三級および第二級アミンから選ばれるノルエピネフリン再取り込みインヒビター；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンから選ばれる選択的セロトニン再取り込みインヒビター；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンから選ばれるモノアミンオキシダーゼインヒビター；モクロベミドなどのモノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター；ベンラファキシンなどのセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター；コルチコトロピン放出因子受容体アンタゴニスト；アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト；およびブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンから選ばれる非定型抗うつ薬から選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５５】
抗精神病薬が、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンから選ばれるフェノチアジン；クロルプロチキセンおよびチオチキセンから選ばれるチオキサンチン；クロザピン、オランゼピンおよびアリピプラゾールから選ばれる複素環式ジベンズアゼピン；ハロペリドールなどのブチロフェノン；ピモジドなどのジフェニルブチルピペリジン；インドロンおよびモリンドロンクラスの抗精神病薬；ロキサピン；スルピリド；リスペリドン；ドーパミン受容体アンタゴニスト；ムスカリン受容体アゴニスト；オランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドンおよびジプラシドンから選ばれる5HT2A受容体アンタゴニスト、5HT2A/ドーパミン受容体アンタゴニストおよび半アゴニストから選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５６】
認知増強剤が、タクリンなどのアセチルコリンエステラーゼインヒビター；ミラメリンなどのムスカリン受容体−1アゴニスト；ニコチンアゴニスト；グルタミン酸受容体モジュレーター；およびピラセタムおよびレベチラセタムから選ばれる向知性薬から選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５７】
アルツハイマー病の治療に用いる作用薬および認知障害の治療に用いる作用薬が、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、5HT6、ガンマセクレターゼインヒビター、ベータセクレターゼインヒビター、SKチャネル遮断薬、Maxi−K遮断薬およびKCNQ遮断薬から選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５８】
パーキンソン病の治療に用いる作用薬が、COMTインヒビター含有／非含有レボドパ；アマンタジンおよびリルゾールから選ばれる抗グルタミン酸薬；イダゾキサンなどのアルファ−2 アドレナリンアンタゴニスト；ナルトレキソンなどのオピエートアンタゴニスト；他のドーパミンアゴニストまたはロピニロールなどのトランスポーターモジュレーター；およびプラミペキソールまたはグリア細胞由来神経栄養因子などの神経栄養因子から選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５９】
抗炎症薬が、プレドニゾン；デキサメタゾン；NSAID、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレックス、バイオックスなどのCOX−1および／またはCOX−2インヒビターから選ばれるシクロオキシゲナーゼインヒビター；CTLA4−Igアゴニストおよびアンタゴニスト；CD40リガンドアンタゴニスト；マイコフェノレートなどのIMPDHインヒビター；インテグリンアンタゴニスト；アルファ−4 ベータ−7インテグリンアンタゴニスト；細胞接着インヒビター；インターフェロンガンマアンタゴニスト；ICAM−1；インフリキシマブ、OR1384、およびテニダップなどのTNF−アルファインヒビター、抗−TNF抗体またはエタネルセプトなどの可溶性TNF受容体から選ばれる腫瘍壊死因子アンタゴニスト；シロリマスおよびラパミューンから選ばれるラパマイシン；およびレフルノミド；プロスタグランジン合成インヒビター；ブデソニド；クロファジミン；CNI−1493；プリリキシマブなどのCD4 アンタゴニスト、p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼインヒビター；タンパク質チロシンキナーゼインヒビター；IKKインヒビター；およびゼルノームおよびマキシ−Kオープナーから選ばれる過敏性大腸症候群の治療薬から選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項６０】
その他の治療薬が、シクロスポリン、シクロスポリンA、抗IL−2 受容体、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT−3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40とgp39の相互作用を遮断する作用薬、CD40および／またはgp39に特異的な抗体、CD40およびgp39から構築された融合タンパク質、CD40Ig、CD8gp39、NF−カッパB機能の核転座インヒビター、デオキシスペルグアリン、金化合物、メトトレキセート，FK506，タクロリマス，プログラフおよびミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖剤、アザチオプリンおよびシクロホスファミドから選ばれる細胞毒性薬、抗IL−4またはIL−4受容体融合タンパク質から選ばれるアンチサイトカイン、およびアリフロなどのPDE 4インヒビター、およびPTKインヒビターから選ばれる請求項２５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項６１】
疾患または障害が、CB−1受容体の活性に関連する請求項２４に記載の方法。
【請求項６２】
疾患または障害が、過食症、肥満または患者が徐々に過剰体重になるいずれかの疾患である請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
疾患または障害が、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧、多嚢性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節炎、皮膚科疾患、高血圧、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、高脂血状態、神経性過食症および強迫性摂食障害などの、代謝障害、摂食障害および食欲障害に関連する身体状態の治療を含む、代謝障害、摂食障害および食欲障害である請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
疾患または障害が、食べ過ぎおよび過食症、多嚢性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フローリッヒ症候、II型糖尿病、成長ホルモン分泌不全症、ターナー症候群および代謝活性の低下またはエネルギー消費の低下を特徴とする他の病理的状態などの遺伝的または環境的な原因による肥満である請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
疾患または障害が、薬物乱用、嗜癖障害、抑うつ、不安症、躁病および統合失調症から選ばれる精神障害である請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項２４に記載の化合物を投与することを含む、認知症、アルツハイマー病、短期記憶喪失および注意力欠如障害；神経変性障害、パーキンソン病、脳出血および頭蓋大脳外傷；低血圧、出血および内毒素誘発性低血圧；パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、頭部外傷および加齢認知衰退から選ばれる疾患の治療などの記憶障害および認知機能の改善方法。
【請求項６７】
治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項２４に記載の化合物を投与することを含む、パーキンソン病および薬物乱用障害などの脳ドーパミン作動性システムの機能不全に関連する疾患の治療方法。
【請求項６８】
治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項２４に記載の化合物を投与することを含む、肺機能不全および人工呼吸器依存に関連する異化代謝；心臓機能不全、心臓弁膜症、心筋梗塞、心肥大または鬱血性心不全；移植片拒絶；関節リウマチ；多発性硬化症；炎症性腸疾患；狼瘡；移植片対宿主病；T細胞性過敏性疾患；乾癬；喘息；橋本甲状腺炎；ギラン・バレー症候群；ガン；接触皮膚炎；アレルギー性鼻炎；および虚血または再灌流傷害から選ばれる疾患の治療方法。
【請求項６９】
治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項２４に記載の化合物を投与することを含む、乱用または依存薬物が、アルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静−催眠薬、ベンゾジアゼピン、他の既知または未知の薬物またはこれらの乱用薬物の組み合わせである薬物乱用または依存障害の治療方法。
【請求項７０】
薬物乱用または依存が、生理的依存性なしに起こる請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
治療有効量の請求項２４に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、薬物またはアルコール禁断症候群および薬物誘発性不安症または禁断中に発現する気分障害の治療方法。
【請求項７２】
治療有効量の請求項２４に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、臓器移植片、急性移植片、異種移植片またはヘテロ移植片およびホモ移植片に起因する拒絶；臓器移植、心筋梗塞、脳卒中または他の原因中に受ける虚血または再灌流外傷からの保護；移植耐性誘導；関節リウマチ、乾癬性関節炎および骨関節炎；多発性硬化症；慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、気管支炎および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)；炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病；全身性エリテマトーデス；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、グルテン過敏性腸疾患およびセリアック病などのT細胞性過敏性疾患；乾癬；摂食皮膚炎；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病などの自己免疫甲状腺機能亢進症；アジソン病；自己免疫多腺性疾患または症候群；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能不全；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎および皮膚アレルギー；スクレラシエルマ(scleracierma)；菌状息肉腫；急性炎症および急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流外傷などの呼吸器応答；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；および限局性強皮症などの白血球活性化関連障害の治療方法。
【請求項７３】
治療有効量の請求項２４に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、関節炎、炎症性大腸疾患および自己免疫糸球体腎炎などの炎症性疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮出願No. 60/531,451（2003年12月19日出願）のタイトル35セクション119(e)下の優先権を主張し、その内容は、全体を参考文献として本発明に援用される。
【０００２】
背景技術
大麻（マリファナ）の主要活性成分であるデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールまたはデルタ−9 THCは、食欲の調節、免疫抑制、鎮痛、炎症、嘔吐、抗侵害受容、鎮静および眼内圧などの生理的および向精神作用を媒介する親油性化合物の大きなファミリー（すなわち、カンナビノイド）のメンバーである。カンナビノイドファミリーの他のメンバーとして、内因性（アラキドン酸誘導）リガンドであるアナンダミド、2−アラキドニルグリセロールおよび2−アラキドニルグリセロールエーテルが挙げられる。カンナビノイドは、Gタンパク質共役カンナビノイド受容体の選択的結合および活性化を介して働く。2つのタイプのカンナビノイド受容体がクローニングされている；CB1(L．A．Matsudaら、Nature、346、561−564(1990))およびCB2(S．Munroら、Nature、365、61−65(1993))。CB1受容体は、中枢および末梢神経系において高度に発現する(M．Glassら、Neuroscience、77、299−318(1997))が、CB2受容体は、免疫組織、特に脾臓および扁桃において高度に発現する。CB2受容体は、リンパ球などの他の免疫系細胞においても発現する(S．Galiegueら、Eur J Biochem、232、54−61(1995))。カンナビノイド受容体のアゴニスト活性化は、cAMP蓄積の阻害、MAPキナーゼ活性の刺激およびカルシウムチャネルの閉鎖をもたらす。
【０００３】
カンナビノイドが食欲行動を調節する実質的証拠が存在する。アナンダミドまたはデルタ−9 THCによるCB−1活性の刺激は、ヒトを含む多数の種において食物摂取の増加および体重増加をもたらす(Williams and Kirkham、Psychopharm.、143、315−317(1999))。CB−1の遺伝子ノックアウトは、野生型同複子に比べて食欲不振で痩せたマウスをもたらす(DiMarzoら、Nature、410、822−825(2001))。CB−1小分子アンタゴニストを用いる公表された研究は、ラットにおける食物摂取および体重の減少を実証している(Trillouら、Am．J．Physiol．Regul．Integr．Comp．Physiol.、R345−R353、(2003))。CB−1アンタゴニストAM−251の二週間の長期投与は、実質的体重減少および脂肪組織重量の減少をもたらす(Hildebrandtら、Eur．J．Pharm、462、125−132(2003))。Sanofi CB−1アンタゴニスト、SR−141716の食欲抑制作用を評価した多数の研究がある(Rowlandら、Pyschopharm.、159−11−116、(2001)；Colomboら、Life Sci.、63、113−117(1998))。食欲の調節のための臨床試験にある少なくとも2つのCB−1アンタゴニストがある（SanofiのSR−141716およびSolvayのSLV−319）。公表された第IIb相データは、SR−141716投与が、16週間の試験期間にわたって、ヒト被験者において投与従属的に体重を減少させたことを示す。CB−1アンタゴニストが、喫煙行動の停止を促進することも明らかにされている。喫煙停止における第II相の臨床データが、2002年9月にSanofi−Synthelaboのインフォメーションミーティングにおいて公開された。このデータから、プラセボ患者が14.8%であるのと比較して、高用量のSR−141716で処置された患者の30.2%が、禁煙を維持することがわかった。
【０００４】
発明の詳細な記載
本出願は、式Iの化合物、少なくとも1種の式Iの化合物、必要に応じて1種以上のさらなる治療薬を含む医薬組成物および式Iの化合物を単独で用いるかまたは1種以上のさらなる治療薬と併用で用いる治療方法を記載する。化合物は、一般式I：
2007514770.tif 000003
（式中R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、明細書に記載のとおりである）を有し、すべてのプロドラッグ、医薬的に許容しうる塩および立体異性体を含む。
【０００５】
定義
他に特記しない限り、以下の定義が本明細書を通して用いられる用語に適用される。
本明細書で用いる語句「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチルなどの直鎖に1〜20個、好ましくは1〜12個、より好ましくは1〜8個の炭素を含む分枝または非分枝の炭化水素鎖を意味する。さらに、本明細書で定義されるアルキル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、メルカプトまたはチオ、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルバルコイル、カルボキサミド、カルボニル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、−OC(O)NR8R9、−OC(O)R8、−OPO3H、−OSO3Hなど（これらに限定されるものではない）の1つ以上の通例このような鎖に結合する官能基によっていずれかの利用可能な炭素原子において置換され、トリフルオロメチル、3−ヒドロキシヘキシル、2−カルボキシプロピル、2−フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルなどのアルキル基を形成してもよい。
【０００６】
他に特記しない限り、それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「アルケニル」は、ビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、3−オクテニル、3−ノネニル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル、4,8,12−テトラデカトリエニルなどの直鎖に1つ以上の二重結合を含む、2〜20個、好ましくは2〜12個、より好ましくは2〜8個の炭素の直鎖または分枝鎖を意味する。さらに、本明細書で定義されるアルケニル基は、必要に応じて、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書に記載のアルキル置換基のいずれかなど（これらに限定されるものではない）の1つ以上の通例このような鎖に結合する官能基によっていずれかの利用可能な炭素原子において置換されてもよい。
【０００７】
他に特記しない限り、それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「アルキニル」は、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、3−オクチニル、3−ノニニル、4−デシニル、3−ウンデシニル、4−ドデシニルなどの直鎖に1つ以上の三重結合を含む、2〜20個、好ましくは2〜12個、より好ましくは2〜8個の炭素の直鎖または分枝鎖を意味する。さらに、本明細書で定義されるアルケニル基は、必要に応じて、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書に記載のアルキル置換基のいずれかなど（これらに限定されるものではない）の1つ以上の通例このような鎖に結合する官能基によっていずれかの利用可能な炭素原子において置換されてもよい。
【０００８】
他に特記しない限り、それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「シクロアルキル」として、1または2個のアリールについて記載した芳香環に縮合してもよい、環を形成する炭素の総数が3〜20個、好ましくは3〜10個の単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルなどの付加または縮合した1〜3個の環を含む飽和または部分不飽和（1つ以上の二重結合を含む）環式炭化水素基が含まれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
2007514770.tif 000004
が挙げられる。
【０００９】
さらに、シクロアルキルはいずれも、必要に応じて、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはいずれかのアルキル置換基から選ばれる1つ以上の基によって、いずれかの利用可能な炭素原子において置換されてもよい。
【００１０】
それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル置換基を有する前記と同意義のアルキル基を意味し、「シクロアルキル」および／または「アルキル」基は、必要に応じて上記のように置換されてもよい。
【００１１】
他に特記しない限り、それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「アリール」は、環部分に6〜10個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基
（l−ナフチルおよび2−ナフチルといったようなフェニルまたはナフチルなど）を意味し、必要に応じて、たとえば、
2007514770.tif 000005
2007514770.tif 000006
2007514770.tif 000007
2007514770.tif 000008
などの炭素環式環または複素環式環に縮合する1〜3個のさらなる環を含んでもよい。
【００１２】
さらに、本明細書で定義される「アリール」は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは、1または2個の置換基を含む(定義において言及したアルキル、アリールまたは他のアリール化合物のいずれかである)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または本明細書に記載したいずれかのアルキル置換基などの1つ以上の官能基によって置換されてもよい。
【００１３】
他に特記しない限り、それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素またはイオウなどの1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香環を意味する。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルと縮合してもよく、Katritzky、A．R．and Rees、C．W.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry： The Structure、Reactions、Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984、Pergamon Press、New York、NY；およびKatritzky、A．R.、Rees、C．W.、Scriven、E．F.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II： A Review of the Literature 1982−1995 1996、Elsevier Science、Inc.、Tarrytown、NY；およびそれらの参考文献に記載のN-オキシドなどを挙げることができる。さらに、本明細書で定義される「ヘテロアリール」は、必要に応じて、1つ以上の、「置換アルキル」および「置換アリール」における定義と同意義の置換基などの置換基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例として、以下のものなどが挙げられる：
2007514770.tif 000009
2007514770.tif 000010
,
2007514770.tif 000011
2007514770.tif 000012
2007514770.tif 000013
2007514770.tif 000014
。
【００１４】
他に特記しない限り、それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール置換基を有する前記と同意義のアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよび／またはアルキル基は、必要に応じて、前記のように置換されてもよい。
【００１５】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクロ」、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、飽和または不飽和であってもよく、炭素原子および窒素、酸素またはイオウから選ばれる1〜4個のヘテロ原子からなる非置換または置換の安定な4〜7員の単環式環系を意味し、ここで、窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化されてもよい。複素環式環は、安定な構造の成立をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子にて結合することができる。このような複素環式基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリルおよびKatritzky、A．R．and Rees、C．W.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry： The Structure、Reactions、Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984、Pergamon Press、New York、NY；and Katritzky、A．R.、Rees、C．W.、Scriven、E．F.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II： A Review of the Literature 1982−1995 1996、Elsevier Science、Inc.、Tarrytown、NY；およびそれらの参考文献に記載の他の複素環が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクリル置換基を有する前記と同意義のアルキル基を意味し、ここで、ヘテロシクリルおよび／またはアルキルは、必要に応じて、前記のように置換されてもよい。
それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、前記と同意義のアルキル、アリール置換基を有するアルケニルおよびアルキニル基を意味する。アリールアルキルの代表的な例として、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、フェネチル、ベンズヒドリルおよびナフチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」「アリールアルキルオキシ」または「ヘテロアリールアルキルオキシ」として、酸素原子を介して連結した前記と同意義のアルキルまたはアリール基が挙げられる。
それ自体または他の基の一部として本明細書で用いる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味し、臭素、塩素またはフッ素が好ましい。
本明細書で用いる用語「シアノ」は、−CN基を意味する。
本明細書で用いる用語「メチレン」は、−CH2−基を意味する。
本明細書で用いる用語「ニトロ」は、−NO2基を意味する。
【００１８】
式Iの化合物は、塩として存在することができ、それも本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性で、生理的に許容しうる）塩が好ましい。式Iの化合物が、たとえば、少なくとも1つの塩基中心を有するならば、酸付加塩を形成することができる。これらは、たとえば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸といったような鉱物酸などの無機強酸、非置換またはクロロ酢酸といったようなハロゲンなどで置換された酢酸などの炭素原子数1〜4個のアルカンカルボン酸など、シュウ酸、マロン酸、スクシン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸といったような飽和または不飽和ジカルボン酸など、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、酒石酸またはクエン酸といったようなヒドロキシカルボン酸などの有機カルボン酸、アミノ酸（たとえば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸またはリシンもしくはアルギニン）または安息香酸など、または非置換またはメチル−またはp−トルエンスルホン酸といたようなハロゲンなどで置換された(C1−C4)アルキルもしくはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸などと形成される。対応する酸付加塩もまた、要すれば、さらに存在する塩基中心を有するように形成することができる。少なくとも1つの酸基（たとえば、COOH）を有する式Iの化合物もまた塩基と塩を形成することができる。塩基との適当な塩は、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩といったようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属などの金属塩など、アンモニアまたはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、エチル，tert−ブチル，、ジエチル，、ジイソプロピル，トリエチル，トリブチルもしくはジメチル−プロピルアミンといったようなモノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミンまたはモノ、ジまたはトリエタノールアミンといったようなモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミンなどの有機アミンとの塩などである。対応する内部塩をさらに形成してもよい。医薬用途に不適切な塩であるが、たとえば、式Iの遊離化合物またはその医薬的に許容しうる塩の単離もしくは精製に使用することができる塩もまた包含される。
【００１９】
塩基性基をふくむ式Iの化合物の好ましい塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が挙げられる。
酸性基をふくむ式Iの化合物の好ましい塩として、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩ならびに医薬的に許容しうる有機アミンが挙げられる。
【００２０】
用語「モジュレーター」は、生物活性またはプロセスの性質（たとえば、酵素活性または受容体結合）を増強する（たとえば、アゴニスト活性）かまたは部分的に増強する（たとえば、半アゴニスト活性）かまたは阻害する（たとえば、アンタゴニスト活性もしくは逆アゴニスト活性）いずれかの能力を有する化合物を意味する；このような増強または阻害は、シグナルトランスダクション経路などの特別のイベントが付随し、および／または特定の細胞型においてのみ出現する。
【００２１】
本明細書で用いる用語「生理活性代謝物」は、さらなる置換に対して開かれた原子価を有する式Iの化合物に含まれるいずれかの官能基を意味し、このような置換が、生体内変換により、式Iの化合物を生み出すことができる。生理活性代謝物のこのような官能基の例として、−OH、−NHまたは生体内変換により、式Iの化合物の−OHまたは−NH官能基を生じる、水素が−PO3H2などの官能基で置換されうる官能基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で用いる用語「プロドラッグエステル」として、当業者には公知の手順を用いて、式Iの化合物の1つ以上のヒドロキシルとアルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤とを反応させて、酢酸塩、ピバロイル酸塩、メチル炭酸塩、安息香酸塩などを生じることによって形成されるエステルおよび炭酸塩が挙げられる。また、プロドラッグエステルとして、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスホンアミデートエステル、硫酸エステル、スルホン酸エステルおよびスルホンアミドエステルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない；ここで、エステルは、有利な水溶性または式Iの生理活性成分へのインビボ曝露など（これらに限定されるものではない）の医薬的利点を授与する基でさらに置換されてもよい。
【００２３】
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」には、生理活性アミン−またはヒドロキシル−含有の式Iの化合物の官能基化によるアルキル−、アシル−、スルホニル−、ホスホリル−または糖質−置換誘導体の形成が含まれる。このような誘導体は、当業者に公知の手順を用いて、式Iの化合物とアルキル化、アシル化、スルホニル化またはホスホリル化試薬を反応させることによって形成される。式Iのアミンのアルキル化は、置換アルコキシメチル、アシルオキシメチル、ホスホリルオキシメチルまたはスルホニルオキシメチル基などの他のプロドラッグ部分に対してスペーサーユニットを含む誘導体（これらに限定されるものではない）をもたらす。式Iのアミンのアルキル化は、インビボで生理活性剤（すなわち、式Iの化合物）を提供するように働く第四級アミン塩の生成をもたらす。
【００２４】
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」には、生体内活性化により式Iの生理活性代謝物を形成することができる式Iの化合物の前駆体が含まれる。このようなプロドラッグの例は、Design of Prodrugs、H．Bundgaard編(Elsevier、1985)Chapter 1 「Design of Prodrugs：  Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities」pp．1−92 including subsection 6 「Ring−Opened derivatives as Prodrugs for cyclic drugs」pp．51−55に見出すことができる。
【００２５】
好ましいプロドラッグは、ペンダントヒドロキシルが、ホスホリル化されてホスフェート誘導体を生じる式Iの化合物からなる。このようなプロドラッグは、メチレンオキシ基などの式Iの化合物とホスフェート基の間のスペーサー基も含む。式Iの化合物からこのようなプロドラッグを生成する方法は、当業者には公知であり、後記参考文献に記載されている。
好ましいプロドラッグはまた、ペピリジン基などのンダントアミンがメチルまたはアシルオキシメチレンなどの基でアルキル化されて、第四級アンモニウムイオン塩を形成する式Iの化合物からなる。式Iの化合物からこのようなプロドラッグを生成する方法は、当業者には公知であり、後記参考文献に記載されている。
【００２６】
生理活性剤（すなわち、式Iの化合物）を提供するためにインビボで変換されうる化合物のいずれもが、本発明の範囲に含まれるプロドラッグである。
種々のプロドラッグが当業界で公知である。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的記述が以下の文献に記載されている：
The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G．Wermuthら、Ch．31、(Academic Press、1996)；
Design of Prodrugs、H．Bundgaard編、(Elsevier、1985)；
A Textbook of Drug Design and Development、P．Krogsgaard−Larson and H．Bundgaard編．Ch 5、pgs 113−191(Harwood Academic Publishers、1991)；
Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、B．TestaおよびJ．Mvayer、(Verlag Helvetica Chimica Acta AG、Zurich、Switzerland；Wiley−VCH、Weinheim、Federal Republic of Germany、2003)；
Ettmayer、P.；Amidon、G．L.；Clement、B.；Testa、B．「Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs」J．Med．Chem．2004、47(10)、2393−2404；
Davidsen、S．K．ら「N−(Acyloxyalkyl)pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist」J．Med．Chem．1994、37(26)、4423−4429。
これらは全体を参考文献として本発明に援用される
【００２７】
本発明の治療薬の投与は、治療有効量の本発明治療薬の投与を含む。本明細書で用いる用語「治療有効量」は、本発明組成物の投与によって治療可能な状態を治療または予防するための治療薬の量を意味する。その量は、検出可能な治療的または予防的または改善的効果を示すのに十分な量である。効果として、たとえば、本発明に記載の状態の治療または予防が挙げられる。患者にとっての正確な有効量は、患者の体型および健康状態、治療されている状態の性質および範囲、治療する医師の提言および投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに応じて変わる。
【００２８】
本発明化合物のすべての立体異性体が、混合物または純粋体または実質的純粋体のいずれかにおいて企図される。本発明化合物は、R置換基のいずれか１つを含むいずれかの炭素原子において不斉中心を有することができる。したがって、式Iの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマー体またはその混合物で存在することができる。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマーマタハエナンチオマー生成物を製造する場合、それらをクロマトグラフィー技術、キラルHPLCまたは分別結晶などの慣例の方法によって分離することができる。
【００２９】
本発明の式Iの化合物は、以下の反応工程式およびその記載ならびに当業者によって用いられる関連する刊行物記載の手順に示される通りにして製造することができる。これらの反応のために例示した試薬および手順は、この後および実施例に記載される。
【００３０】
略語
反応工程式、実施例およびその他において本明細書では以下の略語を用いる。
Ac＝アセチル
AcOH＝酢酸
Boc＝tert−ブトキシカルボニル
DCM＝ジクロロメタン
DIPEA＝N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF＝N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc＝酢酸エチル
Et3N＝トリエチルアミン
Et2O＝ジエチルエーテル
HOBt＝1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC＝高性能液体クロマトグラフィー
LAH＝水素化リチウムアルミニウム
LC/MS＝高性能液体クロマトグラフィーおよび質量分析
MeOH＝メタノール
MSまたはMass Spec＝質量分析
NMR＝核磁気共鳴分析
PG＝保護基
RT＝室温
TFA＝トリフルオロ酢酸 
THF＝テトラヒドロフラn
min＝分
h＝時間
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
nM＝ナノモル
本発明化合物は、以下の反応工程式にて説明する手順によって製造することができる。
【００３１】
製造方法
本発明化合物は、以下の反応工程式において記載した例示的工程に見られる工程ならびに当業者によって用いられる関連する刊行物記載の手順などの方法によって製造することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択される。出発物質は、市販品を入手するかまたは公知方法を用いて当業者によって容易に製造されうる。これらの反応のための試薬および手順の例は、この後および実施例において記載される。以下の工程における保護および脱保護は、当業界で周知の手順によって行うことができる（たとえば、T.W．Greene & P.G.M。Wuts、「Protecting Groups in Organic Synthesis」 3版、Wiley、1999を参照）。有機合成および官能基変換の一般的方法は、に記載されている：Trost、B.M．and Fleming、I.編．Comprehensive Organic Synthesis： Selectivity、Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry、1991、Pergamon Press、New York、NY.；March、J.、Advanced Organic Chemistry： Reactions、Mechanisms、and Structure、4th ed、1992、New York、NY： John Wiley & Sons；Katritzky、A.R.、Meth−Cohn、O．and Rees、C.W.編．Comprehensive Organic Functional Group Transformations、1版、1995、Elsevier Science Inc.、Tarrytown、NY.；Larock、R.C.、Comprehensive Organic Transformations、1989、New York、NY： VCH Publishers、Inc.；およびその参考文献。式I−XVIIの化合物は、当業界によるか、または本明細書の参考文献および実施例の記載にしたがって、他の式I−XVIIの化合物と相互転換することができる。下記の反応工程式および化合物のすべてについて、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9は、式Iの化合物と同意義である。
【００３２】
反応工程式I
2007514770.tif 000015
Lが水素、ハライドまたはスズ、ホウ素などのメタロイドである式IIまたはIIIの化合物から、Mongin、F．およびQueguiner、G．Tetrahedron、2001、57(19)、4059−4090；Turck、A．ら、Tetrahedron、2001、57(21)、4489−4505などに記載のn−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、リチウムナフタリド、LiTMPなどのメタロイド化合物との反応により、Lがリチウムまたはマグネシウムなどのメタロイドである式IIの化合物を得、あるいはこのような金属を亜鉛、スズ、パラジウムなどのもう1つの金属と交換することによって、本発明の式Iの化合物を合成することができる。もう1つのL基、R1−LまたはR2−Lとの反応により、式IIの化合物を得、さらに同様の条件下で反応させて、式Iの化合物を得ることができる。
【００３３】
反応工程式II
2007514770.tif 000016
【００３４】
反応工程式IIに記載のとおりに、Lが塩素、フッ素、トリフルオロスルホニルオキシ−などの脱離基である式IVの化合物を、R5−Mまたは当業者に公知のMが水素またはホウ素、スズ、亜鉛、銅、カリウム、ナトリウムなどのメタロイドであるR5−Mの適当な前駆体とカップリングさせることによって、R5が−OR6、−NR8R9または−NR8S(O)pR9である本発明の式Iの化合物を製造する。必要に応じて、Pd(0)、Cu(I)などの触媒によって、このカップリングを促進することができる。これらの変換は、本明細書および以下の文献中に見出すことができる：Wagaw、S．およびBuchwald、S.L.、J．Org．Chem.、1996、61(21)、7240−7241；Konno、S．ら、Chem．Pharm．Bull.、1982、30(1)、152−157；Abdel−Rahman、R.M．およびGhareib、M.、Indian J．Chem.、1987、26B、496−500；Saad、H.A．ら、Indian J．Chem.、1998、37B、1142−1148；Wolfe、J.P．ら、Acc．Chem．Res.、1998、31(12)、805−818；Wolfe、J.P．ら、J．Org．Chem.、2000、65(4)、1158−1174；Hartwig、J.F.、Acc．Chem．Res.、1998、31(12)、852−860；Alonso、D.A．ら、J．Org．Chem.、2002、67(46)、5588−5594；Miyaura、N．およびSuzuki、A.、Chem．Rev.、1995、95(7)、2457−2483；Littke、A.F．ら、J．Am．Chem．Soc.、2000、122(17)、4020−4028；Nishimura、M．ら、Tetrahedron、2002、58、5779−5787；Miller、J.A．およびFarrell、R.P.、Tetrahedron Lett.、1998、39(40)、7275−7278；Mitchell、T.N.、Synthesis、1992(9)、803−815；Sato、N．およびNarita、N.、Synthesis、2001(10)、1551−1555；Nannini、G．ら、Eur．J．Med．Chem.−Chimica Therapeutica、1979、14(1)、53−60；Matsuda、T．ら、Bioorg．Med．Chem．Lett.、2001(11)、2369−2372；Konno、S．ら、Chem．Pharm．Bull.、1982、30(1)、152−157；Sato、N．およびNarita、N.、Synthesis、2001(10)、1551−1555；およびそれらの参考文献。
【００３５】
別法として、たとえば、Abdel−Magid，A．F．ら、J．Org．Chem．1996、61(11)、3849−3862などに記載のとおりに、たとえば、K2CO3などの塩基およびヨウ化メチルまたはアルデヒドなどのアルキル化剤およびアセトアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤などを用いて、Lが酸素または窒素である式IVの化合物をアルキル化、スルホニル化またはアシル化することができる。または、Lが酸素または窒素である式IVの化合物を、フェニルスルホニルクロリド、Cl−S(O)pR9などのスルホニル化試薬またはアセチルクロリド、クロロギ酸メチルなどのアシル化試薬と反応させて、nが二重結合であり、mが単結合である式Iの化合物を形成することができる。
【００３６】
反応工程式III
2007514770.tif 000017
Lが塩素、フッ素、トリフルオロスルホニルオキシ−などの脱離基である式Vの化合物を、トリメチルシラノールのカリウム塩または水酸化ナトリウムなどの酸素求核試薬と反応させて、R5がOであり、R4がHである式Iの化合物を形成することができ、あるいは、このような中間体をさらに、塩基性条件下で、アルキル化剤の存在下、R5がOであり、R4が請求項1と同意義である式Iの化合物に変換することができる。これらの変換の例は、本明細書および以下の文献に見出すことができる：Nannini、G．ら、Eur．J．Med．Chem.−Chim．Ther．1979、14(1)、53−60；Yu ら、J．Med．Chem．2003、46(4)、457−460およびそれらの参考文献。
【００３７】
反応工程式IV
2007514770.tif 000018
必要に応じてパラジウム、銅などで触媒し、K2CO3などの塩基およびDMF、THFなどの溶媒の存在下、置換ベンジルハライド、アルキルハライド、アリールハライド、ヘテロアリールハライドなどの求電子試薬で式VIの化合物をアルキル化して、式Iの化合物を得ることができる。これらの変換の例は、本明細書および以下の文献に見出すことができる：Edmondson、S．D.、Mastracchio、A.、Parmee、E．R．Org．Lett．2000、2(8)、1109−1112およびそれらの参考文献。
【００３８】
反応工程式V
2007514770.tif 000019
Lが塩素、フッ素、トリフルオロメチルスルホネートなどの脱離基である式VIIIの化合物を、DMF、ピリジン、THFなどの溶媒中、ヒドラジンと反応させて、
本明細書に例示し、Nannini、G．ら、Eur．J．Med．Chem.−Chim．Ther．1979、14(1)、53−60およびそれらの参考文献に記載の式VIIの化合物を得ることができる。式VIIの化合物を、カルボニル−1,1−ジイミダゾール、ホスゲンなどのビス活性化カルボニルと反応させて、式VIの化合物を得る。
【００３９】
反応工程式VI
2007514770.tif 000020
Pを当業者に公知の保護基と定義する式Xの化合物を記載する；T.W．Greene & P.G.M．Wuts、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、3rd Edition、Wiley、1999に、Pの多くの例を見出すことができ、このような保護基の導入および除去方法が、その参考文献および引用に含まれる。Pが酸素上に存在する場合、kは単結合であり、lは二重結合である；あるいは、Pが窒素上に存在する場合、kは二重結合であり、lは単結合である。式Xの化合物中の保護基Pを除去して、式IXの化合物を得、さらに、Lがフッ素、塩素、トリフルオロメチルスルホネートなど脱離基である式VIIIの化合物に変換することができる。たとえば、Pが必要に応じて置換されたベンジル基である式Xの化合物の変換が、トルエン中のAlCl3によって起こり、式IXの化合物が得られる。これらの変換の過程において、R4、R5、nおよびmを、R4、R5、nおよびmの定義から選ばれる他の基に相互変換することができる。同様の方法の例を、本明細書および以下の文献に見出すことができる：Nannini、G．ら、Eur．J．Med．Chem.−Chim．Ther．1979、14(1)、53−60およびそれらの参考文献。式IXの化合物を、POCl3と反応させて、Lが塩素である式VIIIの化合物を得ることができる。同様の変換の例は、本明細書および以下の文献に見出すことができる：Yu ら、J．Med．Chem．2003、46(4)、457−460およびその参考文献。
【００４０】
反応工程式VII
2007514770.tif 000021
Lが塩素、臭素などの脱離基であり、Pが反応工程式VIの記載と同意義である式XIIの化合物を、必要に応じてパラジウム、銅などの遷移金属で触媒した、R1−MまたはR2−Mの反応によって式XIの化合物に変換することができる。Mはスズ、ホウ素、ナトリウム、リチウムなどのメタロイドとして定義されるか、または式XIIまたはXIの化合物へのカップリングにおいて失われる活性化水素でありうる。式XIの化合物を、必要に応じてパラジウム、銅などの遷移金属で触媒して、R1−MまたはR2−Mと反応させて、式Xの化合物を得る。このような変換の例は、本明細書および以下の文献に見出すことができる：Matyus、P．ら、Synlett 2004、(7)、1123−1139；Miyaura、N.、Suzuki、A．Chem．Rev．1995、95、2457−2483；Karmas、G．およびSpoerri、P.E.、J．Am．Chem．Soc.、1956、78(10)、2141−2144；Matsuda、T．ら、Bioorg。Med．Chem．Lett.、2001(11)、2369−2372；Konno、S．ら、Chem．Pharm。Bull.、1982、30(1)、152−157；Akita、Y.、Shimazaki、M．およびOhta、A.、Synthesis、1981(12)、974−975；およびそれらの参考文献。
【００４１】
反応工程式VIII
2007514770.tif 000022
Lが塩素、臭素などの活性化基であり、ZがOまたはNである式XVIの化合物を、市販品を入手するか、または当業者が合成することができる。DMF、水またはTHFなどの溶媒中、または共溶媒の不在下で、式XVIの化合物とたとえばヒドラジン（R4が水素である場合）である式XVの化合物との反応により、式XIVの化合物を得る。このような変換の例は、本明細書および以下の文献に見出すことができる：Chambers、R．D.；Musgrave、W．K．R．；Sargent、C．R．J．Chem．Soc．Perkin I、1981、1071−1077。DMF、THFなどの溶媒中、K2CO3などの塩基により、R4が水素である式XIVの化合物を式XIIIの化合物に変換することができる。DMF、THFなどの溶媒中、K2CO3などの塩基により、式XIIIの化合物をさらに、Pが反応工程式VIと同意義である式XIIの化合物に変換することができる。
【００４２】
反応工程式IX
2007514770.tif 000023
によって、前述あるいは参考文献に記載の方法を含む当業者に公知の方法によって、前記と同意義の生理活性代謝物を含む式Iの化合物を、式XVIIのプロドラッグに変換することができる。このような変換の例として、当業者に公知であり、Haftendorn、R.、Ulbrich−Hoffmann、R．Tetrahedron 1995、51(4)、1177−1186、Design of Prodrugs、edited by H．Bundgaard、(Elsevier、1985)およびそれらの参考文献に記載の方法による−OH基のホスフェートへの変換が挙げられるが、これらに限定されるものではない。Tschamber、T.、Streith、J．Heterocycles 1990、30(1)、551−559に記載のとおり、−NH基を含む式Iの化合物を硫酸化することができる。窒素を含む式Iの化合物を、酢酸クロロメチルなどのアルキル化剤と反応させて、生体内変換により式Iの化合物を放出することができるプロドラッグを得ることができる。
【００４３】
たとえば、官能基の処理などの合成のいずれかの段階において、標準的保護基を用いて、1つの式Iの化合物をもう1つの式Iの化合物に変換することができる。
たとえば、中間体が活性化反応中心（トリアゾロンの窒素、ピリダジノンの窒素など（限定的ではない））、スズキカップリング化学反応のための反応性ヘテロアリールクロリドまたはアミドカップリング化学反応のためのカルボン酸を有する化合物の製造において、パラレル合成を用いることができる。
【実施例】
【００４４】
以下の実施例は、より詳しく説明するためのものであって、本明細書の好ましい具体例を限定するものではない。
実施例の特性決定に用いる分析用HPLC法
以下の方法を用いて、Shimadzu LC10AS液体クロマトグラフィーおよびWaters ZMDマススペクトロメーターにおいて分析用HPLC/MSを行う。
他に特記しない限り、実験および表に記載した実施例の中間体または最終化合物の特性決定には、方法Aを用いる。
方法A：4分間で0〜100% 溶媒B、100% Bで１分間保持の直線勾配；
220 nmUV可視化
カラム：Phenomenex Luna C18 4.6 x 50 mm
流速：4 ml/分
溶媒A：0.2% リン酸、90% 水、10% メタノール
溶媒B：0.2% リン酸、90% メタノール、10% 水
【００４５】
実施例1
7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000024
実施例1A
4,5−ジクロロ−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオンの製造
2007514770.tif 000025
丸底フラスコに、水(170 ml)およびヒドラジン二塩酸塩(41.9 gm、398.8 mmol)を加える。溶液を還流し、ジクロロマンデル酸無水物(66.6gm、398.9 mmol)を少しずつ加える。反応物を30分間還流攪拌する。この後、溶液を室温に冷却し、固体を濾過により集めて、標記化合物、4,5−ジクロロ−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオン(65gm、90%収率)を白色固体で得る。MS(M+1)＝181.0。
【００４６】
実施例1B
2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000026
丸底フラスコに、4,5−ジクロロ−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオン(20 gm、73.8 mmol)、DMF(200 ml)、炭酸カリウム(20.36 gm、147.6 mmol)およびベンジルブロミド(15.14 gm、88.56mmol)を加える。反応物を50℃にて6時間攪拌し、次いで、室温にて一夜攪拌する。この後、反応物を1：1 水：ヘキサン混合物(2000mL)に注ぎ入れる。得られる混合物を室温にて1時間攪拌する。固体の沈澱が形成し、沈澱を濾過により集めて、標記化合物、2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(23.9 gm、90%収率)を明黄色固体で得る。1H(DMSO−D6)7.45(m、2H)、7.35(m、4H)、7.30(m、4H)、5.26(s、2H)、5.17(s、2H)。
【００４７】
実施例1C
2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4,5−ビス(4−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000027
丸底フラスコに、2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(20gm、55.4mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(19.07 gm、121.88 mmol)、2N 炭酸ナトリウム(124.7 ml、249.3 mmol)、トルエン(200 ml)およびPd(PPh3)4(3.2 gm、2.77mmol)を加える。反応物を100℃にて36時間攪拌する。この後、溶液を室温に冷却し、有機層を分離する。有機層を水(100 ml)、飽和水性NaCl(100 ml)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮する。粗物質を−25℃にてメタノール(150 ml)から再結晶する。固体を濾過により集め、標記化合物、2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4,5−ビス(4−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(19.5 gm、70%収率)を明黄色固体で得る。MS(M+H)＝513.1。
【００４８】
実施例1D
4,5−ビス(4−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオンの製造
2007514770.tif 000028
丸底フラスコに、2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4,5−ビス(4−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(15.5 gm、30.21 mmol)、トルエン(70 ml)およびアルミナ塩化物(10.08 gm、75.54 mmol)を加える。反応物を90℃にて2時間攪拌する。この後、反応物を0℃に冷却し、反応物に水(200 ml)をゆっくりと加える。溶液を酢酸エチル(3 L)で抽出する。有機層を水(200 ml)および飽和水性NaCl(200 ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。標記化合物、4,5−ビス(4−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオンを固体で得、さらに精製することなく用いる。MS(M+H)＝330.9、333.0。
【００４９】
実施例1D
3,6−ジクロロ−4,5−ビス(4−クロロフェニル)ピリダジンの製造
2007514770.tif 000029
4,5−ビス(4−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオンに、 POCl3(50 ml)を滴下する。得られる反応混合物を2時間加熱還流する。反応物は黒色に変わる。この後、POCl3を減圧下で除去する。残渣に氷(250 gm)をゆっくりと加え、次いで、水(250 ml)をゆっくりと加える。固体の沈澱が形成し、次いで、濾過により集めて、生成物を暗色固体で得る。粗生成物をCH2Cl2(250 ml)に溶解し、溶液をセライト(30 ml)で濾過する。濾液を集め、濃縮して褐色固体を得る。粗固体をCH2Cl2(30ml)およびヘキサン(500 mL)から再結晶して、標記化合物、3,5−ジクロロ−4,5−ビス(4−クロロフェニル)ピリダジンをベージュ固体で得る(5.0 gm、2段階で45%)。MS；(M+H)＝368.5、370.5。
【００５０】
実施例1E
1−(6−クロロ−4,5−ビス(4−クロロフェニル)ピリダジン−3−イル)ヒドラジンの製造
2007514770.tif 000030
丸底フラスコに、3,5−ジクロロ−4,5−ビス(4−クロロフェニル)ピリダジン(4.5 gm、12.2 mmol)、ピリジン(20 ml)およびヒドラジン一水和物(1.494 gm、30.49 mmol)を加える。反応混合物を120℃にて1時間攪拌する。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水(400 ml)を加え、固体を沈澱させる。溶液を濾過し、固体を集め、一夜風乾して、標記化合物、1−(6−クロロ−4,5−ビス(4−クロロフェニル)ピリダジン−3−イル)ヒドラジン(3.7gm、83%収率)を固体で得る。MS(M+H)＝364.9。
【００５１】
実施例1F
6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000031
丸底フラスコに、THF(50 ml)およびカルボニルジイミダゾール(CDI)(8.11 gm、50 mmol)を加える。CDIが完全に溶解した後、1−(6−クロロ−4,5−ビス(4−クロロフェニル)ピリダジン−3−イル)ヒドラジン(3.65 gm、10 mmol)を10分間にわたって4回に分けて加える。反応物を室温にて2時間攪拌する。この後、反応物を水(300 ml)に注ぎ入れる。溶液を濾過して、生成物、6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリオゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンを得、標記化合物、クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(3.6 gm、92%収率)を固体で得る。MS(M+H)＝390.9、392.9；1HNMR(DMSO−D6)7.39−7.44(m、4H)、7.28(m、4H)。
【００５２】
実施例1G
6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000032
丸底フラスコに、6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(1200 mg、3.077 mmol)、DMF(10 ml)、炭酸カリウム(0.64 gm、4.62 mmol)およびヨードメタン(0.89 gm、6.15 mmol)を加える。反応物を室温にて4時間攪拌する。この後、反応物に水(200 ml)を加え、固体を沈澱させる。固体を濾過により集め、標記化合物、6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(1.1 gm、89%収率)を得る。MS(M+H)＝404.9、406.9；1HNMR(DMSO−D6)7.42(m、4H)、7.28(m、4H)、3.56(s、3H)。13CNMR(DMSO−D6) 147.95、147.08、136.18、135.51、133.95、133.37、131.85、131.65、131.20、128.86、128.09、128.01、32.95。
【００５３】
実施例1H
7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000033
丸底フラスコに、7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(1.2 gm、3.29 mmol)、THF(15 ml)およびカリウムトリメチルシラノレート(1.7gm、13.2 mmol)を加える。反応物を2時間還流する。次いで、反応物を室温に冷却し、溶液を減圧濃縮する。残渣を水(20 ml)で処理し、1N HClを用いてpHを5に調節する。得られる溶液に、酢酸エチル(15 ml)およびヘキサン(15 ml)を加え、溶液を5分間攪拌する。沈澱を濾過により集め、標記化合物、7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(1.2 gm、95%収率)を黄色固体で得る。MS(M+H)＝386.9  1HNMR(DMSO−D6)12.60(s、1H)、7.34(d、2H)、7.29(d、2H)、7.23(d、2H)、7.15(d、2H)、3.46(s、3H)。
【００５４】
実施例2
7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000034
丸底フラスコに、実施例1Fに記載のとおり製造した6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(100 mg、0.256 mmol)、THF(5 ml)およびカリウムトリメチルシラノレート(132 mg、1.026 mmol)を加える。反応混合物を85℃にて1.5時間攪拌する。この後、溶液を室温に冷却し、反応物を水(25 ml)に溶解する。溶液のpHを1N HClで4に調節する。得られる溶液をEtOAc(3 x 20 ml)で抽出する。有機層を合わせ、水(20 ml)、飽和NaCl(20 ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、標記化合物、7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(90 mg、95%収率)を黄色固体で得る。MS(M+H)＝372.9。
【００５５】
実施例3
−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンの製造2
2007514770.tif 000035
DMF(10 mL)中の実施例1Fの記載のとおり製造した6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(750 mg、1.92 mmol)の溶液に、K2CO3(270 mg、1.95 mmol)および4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(460 mg、1.92 mmol)を加える。反応混合物をアルゴン下、75℃にて1時間攪拌する。室温に冷却し、水(50 mL)に溶解し、固体を濾過により集める。固体を水(25 mL x 2)で洗浄し、50℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物、2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン、(990 mg、94%)を黄色粉末で得る。HPLC：4.23分；MS： M+H＝549。
【００５６】
実施例4
2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000036
THF(0.4 mL)中の実施例3に記載のとおり製造した2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(50 mg、0.091 mmol)および2.0 M メチルアミンの溶液を、12時間還流攪拌する。この後、反応混合物を室温に冷却し、水(5 mL)に溶解する。得られる溶液をEtOAc(5 mL x 3)で抽出する。有機層を合わせ、水(5 mL x 2)、次いで、飽和水性NaCl(5 mL x 2)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、標記化合物、2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−6−(メチルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(31.5 mg、64%)を薄黄色固体で得る。HPLC ： 4.17分；MS： M+H＝544；1H NMR(CDCl3)、ppm： 7.55(2H、d、J＝10.0 Hz)、7.47(2H、d、J＝10.0 Hz)、7.34(2H、d、J＝10.0 Hz)、7.21(2H、d、J＝10.0 Hz)、7.09(2H、d、J＝10.0 Hz)、7.05(2H、d、J＝10.0 Hz)、5.18(2H、s)、4.19−4−21(1H、br)、2.95(3H、d、J＝5.0 Hz)。
【００５７】
実施例5
7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000037
実施例5A
2−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの製造
2007514770.tif 000038
(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノールHCl塩(293mg、1.4mmol)およびSOCl2(1.5ml)の混合物を10分間攪拌する。この後、溶液を減圧濃縮して、標記化合物、2−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジンHCl塩を得る。
【００５８】
実施例5B
7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000039
DMF(10ml)中の実施例1に記載のとおり製造した8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(430mg、1.11mmol)、2−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.4mmol)、K2CO3(620mg、4.5mmol)の溶液を80℃にて1時間加熱する。この後、溶液を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解する。次いで、得られる溶液を水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。勾配(20−50%酢酸エチル−ヘキサン)で溶離する自動システムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物、7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(110mg、18%)を明黄色固体で得る。さらに、粗生成物をHPLC分離により、O−アリル化生成物、7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−6−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メトキシ)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンを得る。7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン：MS、M+H＝546；1H NMR(CDCl3)δ8.75(1H)、7.90(1H)、7.49(1H)、7.29(2H)、7.22−7.18(4H)、7.10(2H)、6.15(2H)、3.53(3H)。
【００５９】
実施例6
7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000040
実施例6A
6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000041
DMF(8ml)中の実施例1Fに記載のとおり製造した6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(0.43g、1.1mmol)の溶液に、NaH(57mg、1.4mmol)を0℃にて加える。15分後、2−トリメチルシリルエトキシメチル塩化物(0.25ml、1.4mmol)を加える。反応物を室温にて0.5時間攪拌する。この後、水を加える。得られる溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。勾配(酢酸エチル−ヘキサン)で溶離する自動システムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物、6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンを黄色泡状物で得る(0.48g、84%)。
【００６０】
実施例6B
7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000042
THF(20ml)中の6−クロロ−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン、(0.48g、0.92mmol)の溶液に、カリウムトリメチルシリルオキシド(TMSOK)(0.25g、1.95mmol)を加える。溶液を加熱還流する。0.5時間後、溶液を室温に冷却し、反応物が酸性になるまで1N HCl溶液を加える。得られる溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。自動システムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物、7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(260mg、56%)を黄色固体で得る。
【００６１】
実施例7
5−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000043
実施例7A
5−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000044
DMF(2ml)中の実施例6Bに記載のとおり製造した7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(112mg、0.22mmol)、4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(58mg、0.24mmol)、K2CO3(91mg、0.66mmol)を80℃にて0.75時間加熱する。この後、溶液を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物、5−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(160mg)を得る。
【００６２】
実施例7B
5−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000045
密封管中の4M HCl／ジオキサン(4ml)中の5−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(118mg、0.18mmol)の溶液を90℃にて6時間加熱する。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧濃縮する。逆相HPLCにより、得られる粗生成物を精製して、標記化合物である最終生成物、5−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,8−ビス(4−クロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン、as colorless foam(60mg、66%)を得る。MS M+H＝531；1H(CDCl3)d 11.46(1H)、7.70(2H)、7.55(2H)、7.27(4H)、7.14(2H)、7.06(2H)、5.96(2H)。
【００６３】
実施例8
6−クロロ−7−(4−クロロフェニル)−8−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンおよび6−クロロ−8−(4−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000046
実施例8A
2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−(4−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンおよび2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000047
トルエン(200ml)中の実施例1Bに記載のとおり製造した2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(11.8g、32.7mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(2.26g、1.96mmol)を加える。5分後、2N水性炭酸ナトリウム(65 ml、130mmol)、次いで、4−クロロフェニルボロン酸(7.16g、45.8 mmol)溶液を加える。反応物を100℃にて6時間攪拌する。この後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水、飽和水性NaClで洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。10−20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、標記化合物、2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−(4−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンおよび2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを混合物で得る。
【００６４】
実施例8B
2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オンおよび2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000048
トルエン(136ml)中の実施例8Aに記載のとおり製造した2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−(4−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンおよび2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(9.9g、22.7mmol)の混合物の溶液に、Pd(PPh3)4(2.35g、1.17mmol)を加える。2分後、2N 炭酸ナトリウム(45.4 ml、90.8mmol)溶液、次いで、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)ピリジン(8.5g、41.4 mmol)を加える。反応物を100℃にて42時間攪拌する。この後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水および飽和水性NaClで洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。自動システムを用い、20−50%酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物、2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オンおよび2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オンを混合物として明黄色固体で得る(4.5g、2段階で29%)。
【００６５】
実施例8C
4−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオンの製造
2007514770.tif 000049
トルエン(35ml)中の2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オンおよび2−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(2.8g、5.8mmol)の溶液に、AlCl3(3.1g、23.2mmol)を加える。80℃にて30分間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、40mlの水を加える。形成した沈澱を、次いで、濾過により集める。標記化合物、4−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオンを黄色粉末(1.1g、63%)で得る。
【００６６】
実施例8D
3,6−ジクロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)ピリダジンの製造
2007514770.tif 000050
A sealed tube with of 4−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオン(0.1g、0.33mmol)およびPOCl3(0.3ml、3.2mmol)を入れた密封管を油浴中、135℃にて1時間攪拌する。この後、溶液を室温に冷却し、1.5N NaOH−氷水(9.3ml、14mmol)に注ぎ入れる。得られる溶液に酢酸エチルを加える。有機層を飽和水性NaClで洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物、3,6−ジクロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)ピリダジンを褐色泡状物(90mg)で得、さらに精製することなく用いる。
【００６７】
実施例8E
6−クロロ−7−(4−クロロフェニル)−8−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンおよび6−クロロ−8−(4−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オンの製造
2007514770.tif 000051
エタノール(10ml)中の3,6−ジクロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)ピリダジン(0.69g、2.1mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(1.2ml、24.7mmol)を加える。反応物を80℃にて1時間攪拌する。この後、反応混合物を減圧濃縮する。次いで、粗生成物をTHFに懸濁し、CDI(1.36g、8.4mmol)を加える。反応物は、褐色がかった透明溶液に変わり、次いで、再度懸濁する。20分間攪拌した後、酢酸エチルを加える。得られる溶液を水および飽和NaClで洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。5%−10%メタノール−ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、6−クロロ−7−(4−クロロフェニル)−8−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(0.52g)を褐色固体で、および6−クロロ−8−(4−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(0.27g)を明褐色固体で得る。
【００６８】
実施例9
7−(4−クロロフェニル)−8−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000052
THF(3ml)中の実施例8Bに記載のとおり製造した6−クロロ−7−(4−クロロフェニル)−8−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(28mg、0.078mmol)の溶液に、カリウムトリメチルシリルオキシド、TMSOK(36mg、0.28mmol)を加える。反応混合物を1時間還流する。この後、溶液を室温に冷却する。溶液を減圧濃縮する。得られる粗生成物を逆相HPLCにより精製して、標記化合物、7−(4−クロロフェニル)−8−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(8mg、22%)を黄色固体で得る。
【００６９】
実施例10
8−(4−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオンの製造
2007514770.tif 000053
THF(3ml)中の6実施例9に記載のとおり製造した−クロロ−8−(4−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン(29mg、0.081mmol)の溶液に、カリウムトリメチルシリルオキシド、TMSOK(36mg、0.28mmol)を加える。溶液を15分間加熱還流する。この後、溶液を室温に冷却する。反応混合物を減圧濃縮する。逆相HPLCにより、粗物質を精製して、標記化合物、8−(4−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(12mg、32%)を黄色固体で得る。
【００７０】
実施例11
4−((7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3,6−ジオキソ−8−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−5(6H)−イル)メチル)ベンゾニトリルの製造
2007514770.tif 000054
DMF(0.5ml)中の7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−8−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(10mg、0.028mmol)、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(7mg、0.036mmol)、K2CO3(12mg、0.084mmol)の溶液を80℃にて20分間加熱する。この後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解する。次いで、得られる溶液を水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。逆相HPLCにより粗生成物を精製して、標記化合物、4−((7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3,6−ジオキソ−8−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−5(6H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(6.5mg、40%)をモノトリフルオロ酢酸塩として黄色固体で得る。Rt＝2.78、 M+H＝469；1H NMR(CD3OD)δ8.81(2H)、7.71−7.60(6H)、7.32(2H)、7.07(2H)、5.96(2H)、3.57(3H)。
【００７１】
実施例12
4−((7−(4−クロロフェニル)−3,6−ジオキソ−8−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−5(6H)−イル)メチル)ベンゾニトリルの製造
2007514770.tif 000055
DMF(0.3ml)中の実施例9に記載のとおり製造した7−(4−クロロフェニル)−8−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(8mg、0.023mmol)の溶液に、K2CO3(5mg、0.036mmol)、次いで、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(5mg、0.025mmol)を加える。15分後、反応混合物を酢酸エチルに溶解する。次いで、得られる溶液を水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。逆相HPLCにより、粗生成物を精製して、標記化合物、4−((7−(4−クロロフェニル)−3,6−ジオキソ−8−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−5(6H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(4.2mg、32%)をモノトリフルオロ酢酸塩として黄色泡状物で得る。MS M+H＝454；1H(CD3OD)δ8.68(2H)、7.71−7.65(6H)、7.28(2H)、7.20(2H)、5.94(2H)。
【００７２】
実施例13
4−((8−(4−クロロフェニル)−3,6−ジオキソ−7−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−5(6H)−イル)メチル)ベンゾニトリルの製造
2007514770.tif 000056
実施例に記載のとおり製造したDMF(0.5ml)中の7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−8−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6(2H,5H)−ジオン(12mg、0.034mmol)の溶液に、K2CO3(7mg、0.05mmol)、次いで、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(8mg、0.041mmol)を加える。15分後、反応混合物を酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。
逆相HPLCにより、粗生成物を精製して、標記化合物、4−((8−(4−クロロフェニル)−3,6−ジオキソ−7−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−5(6H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(3.5mg、18%)をモノトリフルオロ酢酸塩として黄色泡状物で得る。MS M+H＝455。1H(CD3OD)δ.66(2H)、7.71−7.65(6H)、7.34−7.31(4H)、5.93(2H)。
【００７３】
実施例14−48
上記方法および手順にしたがって、以下の実施例を製造する：
2007514770.tif 000057
【００７４】
2007514770.tif 000058
【００７５】
2007514770.tif 000059
【００７６】
2007514770.tif 000060
【００７７】
2007514770.tif 000061
【００７８】
R1が変化し、R2が4−クロロフェニルであり、R3が2−(トリフルオロメチル)ピリジン−5−イルメチル、R4がメチルであり、R5がOであり、nが単結合であり、mが二重結合である下記セットAの化合物は、前述の方法によって当業者が製造することができる。さらに、本明細書において説明するR1のバリアントは、上記実施例に見出されるR2−R9、nおよびmと組み合わせることができる。セットAの化合物は、さらに本発明の範囲を説明することを意図するものであり、決して限定を意図するものではない。
【００７９】
セットA：
2007514770.tif 000062
2007514770.tif 000063
2007514770.tif 000064
2007514770.tif 000065
2007514770.tif 000066
2007514770.tif 000067
2007514770.tif 000068
2007514770.tif 000069
2007514770.tif 000070
2007514770.tif 000071
2007514770.tif 000072
2007514770.tif 000073
2007514770.tif 000074
2007514770.tif 000075
2007514770.tif 000076
2007514770.tif 000077
2007514770.tif 000078
2007514770.tif 000079
2007514770.tif 000080
2007514770.tif 000081
2007514770.tif 000082
2007514770.tif 000083
2007514770.tif 000084
2007514770.tif 000085
2007514770.tif 000086
【００８０】
上述のとおり、セットAは、R2が4−クロロフェニルに固定され、R1の同一性のみにおいて互いに異なる化合物からなる。セットAは、例示化合物の一次元ライブラリーであるとみなされる。R1およびR2の両方を変化させると、例示化合物の二次元ライブラリーが得られる。セットBは、セットAに示したR1のすべてのバリアント、実施例および下記の一連のR2バリアントのすべての順列からなる二次元ライブラリーである。セットBにおいて、R3は2−(トリフルオロメチル)ピリジン−5−イルメチルであり、R4はメチルであり、R5はOであり、nは単結合であり、mは二重結合である。セットBの化合物は、前述の方法によって当業者が製造することができる。セットBの化合物は、さらに本発明の範囲を説明することを意図するものであり、決して限定を意図するものではない。
【００８１】
セットBのR2バリアント：
2007514770.tif 000087
2007514770.tif 000088
2007514770.tif 000089
【００８２】
さらに、上述のとおり、セットBは、セットAに示したR1のすべてのバリアントおよび上記の一連のR2バリアントのすべての順列、およびR3が2−(トリフルオロメチル)ピリジン−5−イルメチルに固定された二次元ライブラリーである。R1およびR2およびR3を変化させると、例示化合物の三次元ライブラリーが得られる。セットCは、セットAに示したR1のすべてのバリアントおよび上記のセットBのR2バリアントのすべて、および下記の一連のR3バリアントのすべての順列からなる三次元ライブラリーである。セットCにおいて、R4はメチルであり、R5はOであり、nは単結合であり、mは二重結合である。セットCの化合物は、前述の方法によって当業者が製造することができる。セットCの化合物は、さらに本発明の範囲を説明することを意図するものであり、決して限定を意図するものではない。
【００８３】
セットCのR3バリアント：
2007514770.tif 000090
2007514770.tif 000091
2007514770.tif 000092
【００８４】
さらに、上述のとおり、セットCは、セットAに示したR1のすべてのバリアント、セットBに示したR2のすべてのバリアントおよび上記列挙したバリアントのすべての順列、およびR4がメチルに固定され、R5がOであり、nが単結合であり、mが二重結合である三次元ライブラリーである。R1およびR2およびR3を変化させると、例示化合物の三次元ライブラリーが得られる。セットDは、セットAに示したR1のすべてのバリアント、セットBに示したR2のすべてのバリアント、セットCのために上記列挙したR3のすべてのバリアント、および下記に列挙した一連のR4、R5、nおよびmバリアントのすべての順列からなる四次元ライブラリーである。セットDの化合物は、前述の方法によって当業者が製造することができる。セットDの化合物は、さらに本発明の範囲を説明することを意図するものであり、決して限定を意図するものではない。
【００８５】
セットDのR4、R5、nおよびmバリアントを式Iのフラグメントである
2007514770.tif 000093
で表す(たとえば、表現
2007514770.tif 000094
は、R4がメチル、R5がO、nが単結合およびmが二重結合である式Iの化合物を表す)。
【００８６】
セットDのR4、R5、nおよびmバリアント：
2007514770.tif 000095
2007514770.tif 000096
2007514770.tif 000097
【００８７】
生物学的評価
カンナビノイド受容体結合アッセイ
組換えヒトCB−1を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(CHO−CB−1細胞)から調製した膜において放射性リガンド結合実験を行う。結合実験のための総体積は、100 μlである。5 μgの膜を結合緩衝液(25 mM HEPES、150 mM NaCl、2.5 mM CaCl2、1 mM MgCl2、0.25% BSA)で最終体積95 μlにする。希釈した膜を化合物またはDMSOビヒクルとともにプレインキュベートする。2 nM最終3H−CP−55,940(120 Ci/mmol)の添加によって結合反応を開始し、室温にて2.5時間続行する。Packard Cell Harvesterを用いて反応物をGF/B 96ウエルプレート（0.3%ポリエチレンイミンに予浸）に移すことにより結合反応を終結させる。0.25x PBSでフィルターを洗浄し、ウエル毎に30 μlのMicroScintを加え、Packard TopCount Scintillation Counterでシンチレーション計数することによって結合した放射標識を定量する。CHO−CB−2細胞由来の膜を用いる以外は同様にしてCB−2放射性リガンド結合アッセイを行う。
CB−1アンタゴニストであるとみなされる化合物については、化合物は、13000 nM未満のCB−1受容体結合親和性Kiをもたなければならない。上述のアッセイによって決定されたとおり、実施例1−63のCB−1受容体結合Ki値は、0.01 nM〜10000 nMの範囲内にある。
【００８８】
カンナビノイド受容体機能的活性アッセイ
cAMP蓄積アッセイを用い、CHO−CB−1細胞における試験化合物の機能的CB−1逆アゴニスト活性を決定する。96ウエルプレート中でCHO−CB−1細胞を集密近くまで成長させる。機能アッセイの日、成長培地を吸引し、100のアッセイ緩衝液(PBS＋25 mM HEPES／0.1 mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン／0.1% BSA)を加える。100% DMSOで1：100に希釈したアッセイ緩衝液に化合物を加え、10分間プレインキュベートした後、5 μMのフォルスコリンを加える。室温にて15分間混合を進行させ、0.1 N HClの添加によって終結させる。Amersham cAMP SPAキットを用いて、総細胞内cAMP濃度を定量する。
【００８９】
有用性および組み合わせ
有用性
本発明化合物は、カンナビノイド受容体モジュレーターであり、たとえば、カンナビノイド受容体の選択的アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニストまたは半アンタゴニストなどである化合物を包含する。したがって、本発明化合物は、Gタンパク質共役カンナビノイド受容体活性に関連する疾患および障害の治療または予防に有用である。本発明化合物が、CB−1受容体のアンタゴニストまたは逆アンタゴニストとしての活性をもつのが好ましく、CB−1受容体の活性に関連する疾患または障害の治療に用いることができる。
【００９０】
したがって、本発明化合物は、代謝および摂食障害ならびに代謝障害に関連する身体状態（たとえば、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧、多嚢性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節炎、皮膚科疾患、高血圧、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、高脂血状態、神経性過食症および強迫性摂食障害など）または薬物乱用、抑うつ、不安症、躁病および統合失調症などの精神障害などの種々の身体状態および障害（これらに限定されるものではない）の治療のために哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。これらの化合物は、認知機能の改善（たとえば、アルツハイマー病、短期記憶喪失および注意力欠如障害などの認知症の治療など）；神経変性障害(たとえば、パーキンソン病、脳出血および頭蓋大脳外傷など)および低血圧(たとえば、出血および内毒素誘発性低血圧など)のために用いることもできる。これらの化合物は、肺機能不全および人工呼吸器依存に関連する異化代謝の治療；心臓機能不全(たとえば、心臓弁膜症、心筋梗塞、心肥大または鬱血性心不全などに関連する)の治療；および全般的肺機能の改善；移植片拒絶；関節リウマチ；多発性硬化症；炎症性腸疾患；狼瘡；移植片対宿主病；T細胞性過敏性疾患；乾癬；喘息；橋本甲状腺炎；ギラン・バレー症候群；ガン；接触皮膚炎；アレルギー性鼻炎；および虚血または再灌流傷害のために用いることもできる。
【００９１】
食欲または動機付け障害の治療に有用な化合物は、砂糖、炭水化物、アルコールまたは薬物消費の欲求を調節し、より一般的には、快楽の価値をもつ成分の消費を調節する。明細書および請求の範囲において、欲求障害は、薬物および特に薬物の乱用および／または薬物依存に関連する障害、神経性過食症、砂糖への渇望などの摂食行動の障害、その原因にかかわりなく、特に過剰体重を引き起こしやすい障害という意味として理解される。したがって、本発明はさらに、過食症およびII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に関連する肥満などの肥満またはより一般的には、患者が徐々に過剰体重になる疾患の治療のためのCB−1受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストの使用に関する。本明細書における肥満は、少なくとも26のボディー・マス・インデックス(kg/m2)として定義される。肥満は、食べ過ぎおよび過食症、多嚢性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フローリッヒ症候、II型糖尿病、成長ホルモン分泌不全症、ターナー症候群および代謝活性の低下またはエネルギー消費の低下を特徴とする他の病理的状態などの遺伝的または環境的ないずれかの原因による。本明細書に記載の有用性に関して用いる用語「治療する」または「治療」は、予防、部分的軽減または疾患もしくは障害の治癒を包含する。さらに、肥満の治療は、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、多嚢性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節炎、皮膚科疾患、高血圧、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害などの肥満の医学的コバリアントの進行を予防することが予測される。
【００９２】
本発明化合物は、生理的依存性のない薬物依存または乱用などの薬物乱用障害の治療にも有用である。乱用薬物として、アルコール、アンフェタミン(またはアンフェタミン様物質)、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン(またはフェンシクリジン様化合物)、鎮静−催眠薬またはベンゾジアゼピンおよび他の（または未知の）薬物および上記薬物の組み合わせが挙げられる。用語「薬物乱用障害」には、薬物またはアルコール禁断症候群および薬物誘発性不安症または禁断中に発現する気分障害も含まれる。
【００９３】
本発明化合物は、記憶障害および認知障害を治療するのに有用である。記憶障害の状態は、新たな情報を学習する能力の欠損および／または以前に学習した情報を思い出すことが不能であることによって現れる。記憶障害は、認知症の一次症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、HIV、心臓血管疾患および頭部外傷ならびに加齢認知衰退などの疾患に関連する症状でもありうる。認知症は、記憶喪失および記憶とは別のさらなる知能障害を含む疾患である。カンナビノイド受容体モジュレーターは、注意欠陥障害などの注意欠陥に関連する認知障害の治療にも有用である。
【００９４】
本発明化合物は、パーキンソン病および薬物乱用障害などの脳ドーパミン作動性システムの機能不全に関連する疾患の治療にも有用である。パーキンソン病は、動作緩慢および振せんを特徴とする神経変性運動障害である。
カンナビノイド受容体のモジュレーターとして、本発明化合物はさらに、呼吸器疾患および障害の治療および予防のために有用である。カンナビノイド受容体モジュレーターが有用である呼吸器疾患として、慢性肺閉塞性疾患、肺気腫、喘息および気管支炎が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、カンナビノイド受容体モジュレーターは、アレルギー作用物質、炎症性サイトカインまたは喫煙による肺上皮細胞の活性化を阻止することによって、ムチン、サイトカインおよびケモカインの放出を制限するか、または肺上皮細胞活性化を選択的に阻止する。
【００９５】
さらに、本発明に用いる化合物は、細胞、特に白血球、肺上皮細胞またはその両方における阻害経路を刺激することができ、したがって、このような疾患の治療に有用である。「白血球活性化」は、本明細書では、細胞増殖、サイトカイン酸性、接着タンパク質発現および炎症性メディエーターの産生のいずれかまたはすべてとして定義される。[上皮細胞活性化]は、本明細書では、ムチン、サイトカイン、ケモカインのいずれかまたはすべての産生および接着タンパク質発現として定義される。
【００９６】
白血球活性化関連障害の治療のための本発明化合物の使用として、移植片(臓器移植片、急性移植片、異種移植片（xenotransplant）またはヘテロ移植片またはホモ移植片(火傷治療において使用されるものなど)など)拒絶；臓器移植、心筋梗塞、脳卒中または他の原因中に受ける虚血または再灌流外傷からの保護；移植耐性誘導；関節炎(関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎など)；多発性硬化症；慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、気管支炎および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)など（これらに限定されるものではない）の呼吸器および肺疾患；潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患；狼瘡(全身性エリテマトーデス)；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症およびグルテン過敏性腸疾患(セリアック病)などのT細胞性過敏性疾患；乾癬；摂食皮膚炎(ツタウルシによるものなど)；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病などの自己免疫甲状腺機能亢進症；アジソン病(副腎の自己免疫疾患)；自己免疫多腺性疾患(自己免疫多腺性症候群としても知られる)；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能不全；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；呼吸アレルギー(喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎)などのアレルギー性疾患または皮膚アレルギー；スクレラシエルマ(scleracierma)；菌状息肉腫；急性炎症および呼吸器応答(急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流外傷など)；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；および限局性強皮症などの一連の障害の治療を例示するが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いる用語「白血球活性化関連」疾患は、上述の疾患または障害のそれぞれを包含する。特定の具体例において、本発明化合物は、前述の例示障害の治療にとって、その原因にかかわりなく有用である。単球、マクロファージ、T細胞などに関する本発明化合物の組み合わせ活性は、上述の障害のいずれの治療においても有用である。
【００９７】
カンナビノイド受容体は、単球およびマクロファージのFcガンマ受容体応答の調節において重要である。本発明化合物は、ヒト単球／マクロファージにおけるTNFアルファのFcガンマ依存性産生を阻害する。Fcガンマ受容体依存性の単球およびマクロファージ応答を阻害する能力は、本発明化合物にとってさらなる抗炎症活性をもたらす。この活性は、たとえば、関節炎または炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療において特に価値がある。特に、本発明化合物は、自己免疫糸球体腎炎ならびに腎臓に損傷を与えるFcガンマ受容体応答を引き起こす腎臓における免疫複合体の沈着によって誘発される他の場合の糸球体腎炎の治療に有用である。
【００９８】
カンナビノイド受容体は、肺上皮細胞において発現される。これらの細胞は、肺におけるムチンおよび炎症性サイトカイン／ケモカインの分泌に関与し、したがって、呼吸器疾患の発生および進行に複雑にかかわっている。カンナビノイド受容体モジュレーターは、ムチンおよびサイトカインの自発的および刺激された産生の両方を調節する。したがって、このような化合物は、COPD、ARDSおよび気管支炎などの呼吸器および肺疾患の治療に有用である。
【００９９】
さらに、カンナビノイド受容体は、腸上皮細胞において発現され、したがって、サイトカインおよびムチン産生を調節することができ、腸に関する炎症性疾患の治療において臨床的に用いることができる。カンナビノイド受容体は、リンパ球、白血球のサブセットにおいても発現する。したがって、カンナビノイド受容体モジュレーターは、BおよびT細胞の活性化、増殖および分化を阻害する。したがって、このような化合物は、多発性硬化症または狼瘡などの抗体または細胞性応答のいずれかを含む自己免疫疾患の治療において有用である。
【０１００】
さらに、カンナビノイド受容体は、マスト細胞および好塩基球のFcイプシロン受容体およびケモカイン誘発脱顆粒を調節する。これらは、喘息、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー疾患において重要な役割を演じる。Fcイプシロン受容体は、IgE抗原複合体によって刺激される。本発明化合物は、好塩基球細胞系、RBLなどの、Fcイプシロン誘発脱顆粒応答を阻害する。Fcイプシロン受容体依存性マスト細胞および好塩基球応答を阻害する能力は、本発明化合物に、さらなる抗炎症および抗アレルギー活性をもたらす。特に、本発明化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性疾患の治療に有用である。
【０１０１】
組み合わせ
本発明の範囲には、有効成分として、治療有効量の少なくとも1種の式Iの化合物を、単独または医薬的担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。必要に応じて、本発明化合物は、単独で、抗肥満薬、抗糖尿病薬、食欲抑制薬、コレステロール/脂質低下薬、HDL−増加薬、認知増強薬、神経変性を治療するのに用いる作用薬、呼吸状態を治療するのに用いる作用薬、腸疾患を治療するのに用いる作用薬、抗炎症薬、抗不安薬、抗うつ薬、降圧薬、強心配糖体および抗腫瘍薬などの上述の障害の治療に有用な他の適当な治療薬と併用で用いることができる。
このような他の治療薬は、本発明にしたがっって、カンナビノイド受容体モジュレーターの投与の前、同時または後に投与することができる。
【０１０２】
本発明化合物と併用するための適当な抗肥満薬の例として、メラノコルチン受容体(MC4R)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(MCHR)アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体(GHSR)アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、CCKアゴニスト、GLP−1アゴニストおよび他のプレプログルカゴン誘導ペプチド；NPY1またはNPY5アンタゴニスト、NPY2およびNPY4モジュレーター、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレーター、aP2インヒビター、PPARガンマモジュレーター、PPARデルタモジュレーター、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)インヒビター、11−β−HSD−1インヒビター、アジポネクチン受容体モジュレーター；AJ9677(武田/大日本)、L750355(Merck)またはCP331648(Pfizer)または米国特許Nos．5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983および5,488,064に記載の他の公知のベータ3アゴニストなどのベータ3アドレナリンアゴニスト、WO 97/21993(U．Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に記載の甲状腺受容体リガンドなどの甲状腺受容体ベータモジュレーター、オーリスタットまたはATL−962(Alizyme)などのリパーゼインヒビター、セロトニン受容体アゴニスト(たとえば、BVT−933(Biovitrum))、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールなどのモノアミン再取り込みインヒビターまたは放出薬、トピラメート(Johnson & Johnson)などの食欲抑制薬、Axokine(登録商標)(Regeneron)などのCNTF(繊毛様神経栄養因子)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、またはSR−141716(Sanofi)もしくはSLV−319(Solvay)などのカンナビノイド−1受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０１０３】
本発明化合物と併用するための適当な抗糖尿病薬の例として、ビグアニド、スルホニルウレア、グルコシダーゼインヒビター、アルドースレダクターゼインヒビター、チアゾリジンジオンなどのPPARγアゴニスト、PPARαアゴニスト(フィブリン酸誘導体など)、PPARδアンタゴニストまたはアゴニスト、PPARα/γ二元アゴニスト、11−β−HSD−1インヒビター、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)インヒビター、SGLT2インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、および／またはメグリチニド、ならびにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1アゴニスト、および／またはPTP−1Bインヒビター(タンパク質チロシンホスファターゼ−1Bインヒビター)などのインスリン分泌促進物質またはインスリン抵抗性改善薬が挙げられる。
【０１０４】
抗糖尿病薬は、経口抗高血糖薬、好ましくはメトホルミンまたはフェンホルミンなどのビグアニドまたはその塩、好ましくはメトホルミン塩酸塩であってもよい。抗糖尿病薬がビグアニドである場合、本発明化合物を、ビグアニドに対する重量比が約0.001：1〜約l0：l、好ましくは約0.01：1〜約5：1で用いる。
【０１０５】
抗糖尿病薬が、グリブリド(グリベンクラミドとしても知られる)、グリメピリド(米国特許No．4,379,785に開示)、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミドなどのスルホニルウレア、他の公知のスルホニルウレアまたはベータ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖薬であるのも好ましく、グリブリドおよびグリピジドが好ましい。経口抗糖尿病薬は、アカルボース(米国特許No．4,904,769に開示)またはミグリトール(米国特許No．4,639,436に開示)などのグルコシダーゼインヒビターであってもく、同時または別々の経口投与剤形で投与することができる。
【０１０６】
本発明化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬などのPPARγアゴニストまたはロシグリタゾン(SKB)、ピオグリタゾン(武田)、ミツビシのMCC−555(米国特許No．5,594,0l6に開示)、Glaxo−WelcomeのGL−262570、エングリタゾン(CP−68722、Pfizer)またはダルグリタゾン(CP−86325、Pfizer、イサグリタゾン(MIT/J&J)、JTT−501(JPNT/P&U)、L−895645(Merck)、R−119702(三共/WL)、NN−2344(Dr.Reddy/NN)またはYM−440(山之内)などの他のインスリン抵抗性改善剤(NIDDM患者におけるインスリン感受性効果を有する)と併用することができ、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが好ましい。
【０１０７】
本発明化合物は、MK−767/KRP−297(Merck/杏林；K．Yajimら、Am．J．Physiol．Endocrinol．Metab.、284：E966−E971(2003)に記載)、AZ−242(テサグリタザール；アストラゼネカ；B．Ljungら、J．Lipid Res.、43、1855−1863(2002)に記載)；ムラグリタザール；またはUS特許6,414,002に記載の化合物などのPPARα/γ二元アゴニストとともに用いることができる。
【０１０８】
本発明化合物は、抗高脂血症薬またはアテローム性動脈硬化症を治療するのに用いる作用薬と併用することができる。抗高脂血症薬の例は、メバスタチンおよび米国特許No．3,983,140に記載の関連化合物、ロバスタチン(メビノリン)および米国特許No．4,231,938に記載の関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許No．4,346,227に記載の関連化合物、シンバスタチンおよび米国特許No．4,448,784 and 4,450,171に記載の関連化合物などのHMG CoAレダクターゼインヒビターであるが、これらに限定されるものではない。本発明で用いることができる他のHMG CoAレダクターゼインヒビターとして、米国特許No．5,354,772に開示のフルバスタチン、米国特許No．5,006,530および5,177,080に開示のセリバスタチン、米国特許No．4,681,893、5,273,995、5,385,929および5,686,104に開示のアトロバスタチン、米国特許No．5,011,930に開示のピタバスタチン(Nissan/三共のニスバスタチン(NK−104)またはイタバスタチン)、米国特許No．5,260,440に開示の塩野義−アストラゼネカのロスバスタチン(ビサスタチン(ZD−4522)および米国特許No．5,753,675に開示の関連スタチン化合物、米国特許No．4,613,610に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、PCT出願WO 86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許No．4,647,576に開示の6−[2−(置換−ピロール−1−イル)−アルキル)ピラン−2−オンおよびその誘導体、SearleのSC−45355(3−置換ペンタンジオン酸誘導体)ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許No．2,596,393に開示の3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願No．0221025に開示の2,3−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許No．4,686,237に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許No．4,499,289などに開示のオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願No.0,142,146 A2に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体ならびに米国特許No．5,506,219および5,691,322に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明で用いるのに適したHMG CoAレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物は、GB 2205837に開示されている。
【０１０９】
本発明で用いるのに適したスクアレンシンセターゼインヒビターとして、米国特許No．5,712,396に開示のα−ホスホノ−スルホネート、イソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホネートなどのBillerら、J．Med．Chem.、31、1869−1871(1998)に開示のα−ホスホノ−スルホネート ならびに他の公知のスクアレンシンセターゼインヒビター（たとえば、米国特許No．4,871,721および4,924,024およびBiller、S.A.、Neuenschwander、K.、Ponpipom、M.M.およびPoulter、C.D.、Current Pharmaceutical Design、2、1−40(1996)に開示のもの）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
さらに、本発明に用いるのに適した他のスクアレンシンセターゼインヒビターとして、P．Ortiz de Montellanoら、J．Med．Chem.、20、243−249(1977)に開示のテルペノイドピロホスフェート、CoreyおよびVolante、J．Am．Chem．Soc.、98、1291−1293(1976)に開示のファルネシルジホスフェート類縁体Aおよびプレスクアレンピロホスフェート(PSQ−PP)類縁体、McClard、R.W．ら、J．Am．Chem．Soc.、109、5544(1987)に報告されたホスフィニルホスホネートおよびCapson、T.L.、PhD dissertation、June、1987、Dept．Med．Chem．U of Utah、Abstract、Table of Contents、pp 16、17、40−43、48−51、Summaryに報告されたシクロプロパンが挙げられる。
【０１１１】
本発明で用いるのに適した他の抗高脂血症薬として、フェノフィブレート、ジェムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなどのフィブリン酸誘導体、プロブコールおよび米国特許No．3,674,836に開示の関連化合物（プロブコールおよびジェムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポールなどの胆汁酸イオン封鎖剤およびDEAE−セファデックス(SECHOLEX、POLICEXIDE)およびコレスタゲル(三共/Geltex)ならびにリポスタビル(Rhone−Poulenc)、エーザイE−5050(N−置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(HOE−402)、テトラヒドロリプスタチンン(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(SPC、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素 AJ−814(アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、Sandoz 58−035、American Cyanamid CL−277,082およびCL−283,546(ジ置換ウレア誘導体)、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許No．4,759,923などに開示のポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、第４級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)および米国特許No．4,027,009などに開示のイオネンおよび他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
他の抗高脂血症薬は、Drugs of the Future、24、9−15(1999)、(Avasimibe)；「The ACAT inhibitor、Cl−1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」 Nicolosiら、Atherosclerosis(Shannon、Irel)、137(1)、77−85(1998)；「The pharmacological profile of FCE 27677： a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100−containing lipoprotein」 Ghiselli、Giancarlo、Cardiovasc．Drug Rev.、16(1)、16−30(1998)；「RP 73163： a bioavailable alkylsulfinil−diphenylimidazol ACAT inhibitor」 Smith、C.ら、Bioorg．Med．Chem．Lett、6(1)、47−50(1996)；「ACATC： physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti−atherosclerotic activities in experimental animals」 Krauseら、Editor(s)： Ruffolo、Robert R.、Jr.；Hollinger、Mannfred A.、Inflammation： Mediators Pathways、173−98(1995)、Publisher： CRC、Boca Raton、Fla.；「ACATV： potential anti−atherosclerotic agent」 Sliskovicら、Curr．Med．Chem.、1(3)、204−25(1994)；「Inhibitors of acyl−CoA：cholesterol O−acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agent．6．The first Water−soluble ACAT inhibitor with lipid−regulating activity．Inhibitors of acyl−CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT)．7．Development of a series of Substituted N−phenyl−N’−[(1−phenylcyclopentyl)−methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」 Stoutら、Chemtracts： Org．Chem.、8(6)、359−62(1995)などに開示のACATインヒビター(抗アテローム性硬化症活性も有する)またはTS−962(大正製薬)、ならびにF−1394、CS−505、F−12511、HL−004、K−10085およびYIC−C8−434である。
【０１１３】
抗高脂血症薬は、MD−700(大正製薬)およびLY295427(Eli Lilly)などのLDL受容体活性のアップレギュレーターであってもよい。抗高脂血症薬は、コレステロール吸収インヒビター、好ましくはSchering−PloughのSCH48461(エゼチミベ)ならびにAtherosclerosis 115、45−63(1995)およびJ．Med．Chem．41、973(1998)に開示のものであってもよい。
他の脂質薬または脂質調節薬は、PfizerのCP−529,414などのコレステリル転移タンパク質インヒビター(CETP)ならびにWO/0038722ならびにEP 818448(Bayer)およびEP 992496に開示のもの、およびPharmaciaのSC−744およびSC−795ならびにCETi−1およびJTT−705であってもよい。
抗高脂血症薬は、Drugs of the Future、24、425−430(1999)などに開示の回腸Na+/胆汁酸共輸送体インヒビターであってもよい。本発明化合物と併用で用いることができるATPシトレートリアーゼインヒビターとして、たとえば、米国特許No．5,447,954に開示のものが挙げられる。
【０１１４】
他の脂質薬として、単離大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮液または大豆粉ならびにゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインまたはエクオルなどのイソフラボン、またはWO 2000/015201に開示のフィトステロール、フィトスタノールまたはトコトリエノールといったようなWO 00/30665に開示のフィトエストロゲン化合物；EP 675714に開示のベータ−ラクタムコレステロール吸収インヒビター；EP 1022272に開示のLXRアゴニスト、PPARα−アゴニストおよび／またはFXRアゴニストなどのHDLアップレギュレーター；DE 19622222に開示のナトリウム−プロトン交換インヒビターなどのLDL異化プロモーター；米国特許No．5,698,527およびGB 2304106に開示のLDL−受容体インデューサーまたはステロイド配糖体；WO 94/15592に開示のベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールならびにビタミンCなどの抗酸化剤および葉酸、葉酸塩、ビタミンB6、ビタミンB12およびビタミンEなどの抗ホモシステイン薬；WO 97/35576に開示のイソニアジド；WO 97/48701に開示のコレステロール吸収インヒビター、HMG−CoAシンターゼインヒビターまたはラノステロールデメチラーゼインヒビター；異常脂質血症治療用PPARδアゴニスト；またはセラミドまたは中性スフィンゴミエラーゼ(N−SMase)もしくはそのフラグメントなどのスフィンゴ脂質などのWO 2000/050574に開示のステロール調節エレメント結合タンパク質−I(SREBP−1)も挙げられる。好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンならびにナイアシンおよび／またはコレスタゲルである。
【０１１５】
本発明化合物は、降圧剤と併用で用いてもよい。本発明化合物と併用するための適当な降圧剤の例として、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬(L型および／またはT型；たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェニピン、アムロジピンおよびミベフラジル)、利尿薬(たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンなど)、レニンインヒビター、ACEインヒビター(たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1受容体アンタゴニスト(たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体アンタゴニスト(たとえば、シタキセンタン、アトロセンタンおよび米国特許No．5,612,359および6,043,265に開示の化合物)、二元ET/AII アンタゴニスト(たとえば、WO 00/01389に開示の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター、バソペプシダーゼインヒビター(二元NEP−ACEインヒビター)(たとえば、オマパトリラットおよびゲモパトリラット)、および硝酸塩が挙げられる。
【０１１６】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、睡眠障害などの肥満に関連する他の疾患の治療にも有用である。したがって、本発明化合物は、睡眠障害の治療薬と併用することもできる。本発明化合物と併用するための適当な睡眠障害の治療薬の例として、メラトニン類縁体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ML 1 B アゴニスト、GABA受容体モジュレーター、NMDA受容体モジュレーター、ヒスタミン−3(H3)受容体モジュレーター、ドーパミンアゴニストおよびオレキシン受容体モジュレーターが挙げられる。
【０１１７】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、薬物乱用または嗜癖障害を減少または改善することができる。したがって、カンナビノイド受容体モジュレーターと嗜癖障害を治療するのに用いる作用薬との併用は、必要な用量を減少させるか、または現行の嗜癖障害治療薬の有効性を改善することができる。薬物乱用または嗜癖障害を治療するのに用いる作用薬の例は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピンである。
【０１１８】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、不安症または抑うつを減少させることができる；したがって、本発明化合物を抗不安薬または抗うつ薬と併用してもよい。本発明化合物と併用するための適当な抗不安薬の例として、ベンゾジアゼピン(たとえば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ハラゼパムおよびプラゼパム)、5HT1A受容体アゴニスト(たとえば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン)およびコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストが挙げられる。
【０１１９】
本発明化合物と併用するための適当な抗うつ薬の例として、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(三環式第三級および第二級アミン)、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)(フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)(イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン)、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター(RIMA)(モクロベミド)、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)(ベンラファキシン)、コルチコトロピン放出因子(CRF)受容体アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび非定型抗うつ薬(ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン)が挙げられる。
【０１２０】
CB−1受容体アンタゴニストと通例の抗精神病薬との併用は、精神病または躁病の治療における症状減少を増進することもできる。さらに、このような併用は、急速な症状減少を可能にし、抗精神病薬による慢性治療の必要性を低下させる。このような併用は、抗精神病薬の有効用量も減少させ、慢性抗精神病治療に特有の運動機能障害の発現の確率を減少させる。
【０１２１】
本発明化合物と併用するための適当な抗精神病薬の例として、フェノチアジン(クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジン)、チオキサンチン(クロルプロチキセン、チオチキセン)、複素環式ジベンズアゼピン(クロザピン、オランゼピンおよびアリピプラゾール)、ブチロフェノン(ハロペリドール)、ジフェニルブチルピペリジン(ピモジド)およびインドロン(モリンドロン)クラスの抗精神病薬が挙げられる。本発明化合物と併用で潜在的治療価値をもつ他の抗精神病薬には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが含まれる。
【０１２２】
本発明化合物と通例の抗精神病薬との併用は、躁病について上述したように、統合失調症の治療効果を増強することもできる。本明細書で用いる、統合失調症として、偏執型、解体型、緊張型、識別不能型および残遺型統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害および詳細不明精神病性障害が挙げられる。本発明化合物と併用するための適当な抗精神病薬の例として、上述の抗精神病薬ならびにドーパミン受容体アンタゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、5HT2A受容体アンタゴニストおよび5HT2A/ドーパミン受容体アンタゴニストまたは半アゴニスト(たとえば、オランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン)が挙げられる。
【０１２３】
本発明化合物は、アセチルコリンエステラーゼインヒビター(たとえば、タクリン)、ムスカリン受容体−1アゴニスト(たとえば、ミラメリン)、ニコチンアゴニスト、グルタミン酸受容体(AMPAおよびNMDA)モジュレーターおよび向知性薬(たとえば、ピラセタム、レベチラセタムなどの認知増強剤の効果を増強するのに用いることができる。本発明化合物と併用するための適当なアルツハイマー病および認知障害の治療薬の例として、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、5HT6、ガンマセクレターゼインヒビター、ベータセクレターゼインヒビター、SKチャネル遮断薬、Maxi−K遮断薬およびKCNQ遮断薬が挙げられる。
【０１２４】
本発明化合物は、パーキンソン病の治療に用いる作用薬の効果を増強するのに用いることができる。パーキンソン病の治療に用いる作用薬の例として、COMTインヒビター含有／非含有レボドパ、抗グルタミン酸薬(アマンタジン、リルゾール)、イダゾキサンなどのアルファ−2 アドレナリンアンタゴニスト、ナルトレキソンなどのオピエートアンタゴニスト、他のドーパミンアゴニストまたはロピニロールなどのトランスポーターモジュレーター、またはプラミペキソール、またはグリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)などの神経栄養因子が挙げられる。
【０１２５】
本発明化合物は、適当な抗炎症薬と併用することができる。本発明化合物と併用するための適当な抗炎症薬として、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼインヒビター(すなわち、NSAID、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン(登録商標)、セレブレックス(登録商標)、バイオックス(登録商標)などのCOX−1および／またはCOX−2インヒビター)、CTLA4−Igアゴニスト/アンタゴニスト、CD40リガンドアンタゴニスト、マイコフェノレート(CellCept(登録商標))などのIMPDHインヒビター、インテグリンアンタゴニスト、アルファ−4 ベータ−7インテグリンアンタゴニスト、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ICAM−1、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト(たとえば、インフリキシマブ、OR1384、およびテニダップなどのTNF−アルファインヒビター、抗−TNF抗体またはエタネルセプト(エンブレル(登録商標)などの可溶性TNF受容体)、ラパマイシン(シロリマスまたはラパミューン)およびレフルノミド(Arava))、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、CNI−1493、CD4 アンタゴニスト(たとえば、プリリキシマブ)、p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)インヒビター、IKKインヒビターおよび過敏性大腸症候群の治療薬(たとえば、米国特許No．6,184,231 B1に開示のゼルノーム(登録商標)およびマキシ−K(登録商標)オープナー)が挙げられる。
【０１２６】
カンナビノイド受容体モジュレーターと併用できるその他の治療薬の例として、シクロスポリン(たとえば、シクロスポリンA)、抗IL−2 受容体(抗Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT−3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40および／またはgp39(すなわち、CD154)に特異的な抗体などのCD40とgp39の相互作用を遮断する作用薬、CD40およびgp39(CD40IgおよびCD8gp39)から構築された融合タンパク質、デオキシスペルグアリン(DSG)といったような核転座インヒビターなどのNF−カッパB機能のインヒビター、金化合物、メトトレキセート、FK506(タクロリマス、プログラフ)、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖剤、アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬、抗IL−4またはIL−4受容体融合タンパク質などのアンチサイトカインおよびアリフロなどのPDE 4インヒビター、および米国特許出願：No．09/097,338、Jun．15、1998出願；No．09/094,797、Jun．15、1998出願；No．09/173,413、 Oct．15、1998出願；およびNo．09/262,525、Mar．4、1999出願（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に開示のPTKインヒビターが挙げられる。以下の文献およびその参考文献（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）も参照のこと：Hollenbaugh、D.ら、「Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39」 J．Immunol．Methods(Netherlands)、188(1)、pp．1−7(Dec．15、1995)；Hollenbaugh、D.ら、「The Human T Cell Antigen Gp39、A Member of the TNF Gene Family、Is a Ligand for the CD40 Receptor： Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co−Stimulatory Activity」 EMBO J(England)、11(12)、pp．4313−4321(December 1992)；およびMoreland、L．W．ら、「Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor(P75)−Fc Fusion Protein」New England J．of Medicine、337(3)、pp．141−147(1997)。
【０１２７】
上述のその他の治療薬は、本発明化合物と併用する場合、たとえば、米医薬品便覧(PDR)に指示される量または当業者によって決定される他の量で用いることができる。
【０１２８】
本発明の式(I)の化合物は、１g未満、好ましくは２００mg未満、より好ましくは５０mg未満の有効量にて、一日用量を１回、２回または４回に分割して、たとえば、ヒトなどのそのような疾患に罹ることがわかっている種々の哺乳動物に、経口、または皮下もしくは静脈内などの非経口ならびに経鼻、経腸または舌下投与することができる。
【０１２９】
式(I)の化合物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの経口で；舌下で；バッカル投与で；皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または輸液技術(たとえば、滅菌水性または非水性注射溶液または懸濁液)などの非経口で；吸入スプレーのような鼻粘膜への投与などの経鼻で；クリームまたは軟膏などの局所で；または座剤などの経腸で；といったようないずれかの適当な手段によって、非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤を含む単位投与剤形において、本明細書に記載の使用のいずれかのために投与することができる。たとえば、本発明化合物は、即時放出または持続放出に適した剤形で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明化合物、または、特に、持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプを含む適当な組成物の使用によって達成することができる。本発明化合物は、リポソーム製剤として投与することもできる。
【０１３０】
経口投与用組成物の例として、たとえば、かさを付与するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当業界で公知の甘味料または香味料を含むことができる懸濁液；およびたとえば、微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当業界で公知のその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含むことができる即時放出錠剤が挙げられる。式(I)の化合物は、舌下および／またはバッカル投与によって、口腔経由でデリバリーすることもできる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤が使用しうる剤形例である。例示の組成物として、本発明化合物とマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤とを製剤したものが挙げられる。また、このような製剤に含まれるものとして、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量賦形剤が挙げられる。このような製剤には、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(SCMC)、マレイン酸無水物コポリマー(たとえば、Gantrez)などの粘膜接着を促進する賦形剤およびポリアクリル酸コポリマー（たとえば、Carbopol 934）などの放出を制御する作用剤も含まれる。製造および使用を容易にするために滑沢剤、流動促進剤、香味料、着色剤および安定剤を加えてもよい。
【０１３１】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の組成物の例として、当業界で公知の、たとえば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤および／または他の可溶化剤または分散剤を含むことができる生理食塩水溶液が挙げられる。
【０１３２】
非経口投与用の組成物の例として、たとえば、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウ溶液などの適当な非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒、合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸などの脂肪酸またはCremaphorなどの他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を含むことができる注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
【０１３３】
経腸投与用の組成物の例として、たとえば、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な刺激性のない賦形剤を含むことができ、常温では固体であるが、腸腔内では液化または溶解して薬物を放出するる座剤が挙げられる。
局所投与用の組成物の例として、プラスチベース（ポリエチレンとゲル化した鉱物油）などの局所用担体が挙げられる。
【０１３４】
当然のことながら、いずれかの特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変更することができ、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の期間、生物の種、患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事、投与モードおよび時間、排出速度、薬物コンビネーションおよび特定の健康状態の重篤度などの種々の因子に応じて変えられる。
【０１３５】
当然のことながら、本発明は、詳しく説明された特定の具体例に関して本明細書に記載されているが、このような具体例は、本発明の一般的原理の説明のために存在するものであり、本発明は、必ずしもそれらに限定されるものではない。当業者には、ある物質、工程ステップまたは化学式における変更および変化を、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく容易に明らかであり、すべてのこのような変更および変化は、本発明の請求の範囲に含まれるとみなすべきである。
【国際調査報告】
2007514770.tif 000134
2007514770.tif 000135