(57)【要約】本明細書では、核受容体、好ましくはアンドロゲン受容体を選択的に調節する式（Ｉ）のビシクロアリール化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ、ならびにそれを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、疾患を治療する方法が開示される。
2007538085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１】
2007538085.tif 000012
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、低級アミノアルキル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される；
Ｒ３は、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳＯ２Ｒ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ４Ｒ５）、ＰＯ（ＮＲ４Ｒ５）２、ＣＯＯＲ４からなる群から選択される；
環Ａは、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有する、５もしくは６員の、任意で芳香族の、部分飽和もしくは完全飽和炭素環もしくは複素環である；
環Ｂは、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を含有する、任意に置換された単環式もしくは二環式複素環である；
Ｙ１およびＹ２は、ＣＲ６Ｒ７である；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＳＲ４、ＣＳＯＲ４、ＣＳＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＳＲ４、ＯＣＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；および
ｎは、１〜３の整数である）またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２】
環Ａは、ベンゼン、シクロヘキシルまたはピリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂは、二環式複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂは、トロパンまたは任意に置換されたトロパンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、シアノまたはニトロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアミノアルキル、およびＮＨＣＯＲ４からなる群から選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂは、１つまたは複数のヒドロキシ基と任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６もしくはＲ７は、ヒドロキシまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項７に記載の化合物のプロドラッグエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくはホスホルアミデート。
【請求項１１】
３，５−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン、
２，６−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）モルホリン、
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン、
４−メチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン、
２，５−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩、
４−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩、
メトキシ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
３−モルホリン−４−イルプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
３−ジエチルアミノプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
クロロ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
モルホリン−４−イル酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
イミダゾール−１−イル酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二塩酸塩、
ジエチルアミノ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
コハク酸モノエンド−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エステル、
トリフルオロ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−（エンド−３−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、二塩酸塩、
４−アゼパン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（（Ｒ）−２−フェニルアミノメチルピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（エンド−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−オキシラン］−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エキソ−シアノメチル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−ニトロ安息香酸エキソ−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−（３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エキソ−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
３−ピロリジン−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩、
３−イミダゾール−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩、
３−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩、
４−（２−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル二水素リン酸塩、
４−（２−メチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
２−エキソ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
５−ニトロ−８−ピロリジン−１−イル−キノリン、塩酸塩、
１−（４−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン、
８−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−イソキノリン、
５−ピロリジン−１−イル−キノリン−８−カルボニトリル、
３−ピペラジン−１−イルプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二塩酸塩、
３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩、
３−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二フマル酸塩、
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二フマル酸塩、および
４−（３−ジエチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
４−メチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン、
２，５−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、
４−ピペリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
３−ジエチルアミノプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
４−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（エンド−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−オキシラン］−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（２−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（２−メチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、および
４−（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、からなる群から選択される化合物。
【請求項１３】
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミン、
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）モルホリン、
４−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
Ｎ−［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボン酸、
４−（３−プロピルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−［３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−［３−（２−エトキシエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−シクロプロピルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−［３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩、
４−｛３−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩、
４−［３−（２−イソプロポキシエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−ヒドロキシイミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
３−クロロプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エキソ−エチニル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−［３−（２−［１，３］ジオキサン−２−イルエチル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−シアノナフタレン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（メトキシアセチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
２−クロロ−Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトアミド、塩酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ジエチルアミノアセトアミド、塩酸塩、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドリン酸塩、
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル水素Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドリン酸塩、
１−（３，４−ジニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、塩酸塩、
１−（４，５，７−トリニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、塩酸塩、
２−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１，３−ジカルボニトリル、塩酸塩、
１−（４，８−ジニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、塩酸塩＜、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−スルホン酸、
［４−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］ホスホン酸ジエチルエステル、
［４−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］ホスホン酸モノエチルエステル、
１−（４−メタンスルホニルナフタレン−１−イル）ピロリジン、
［４−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］スルホン酸アミド、
［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ウレア、
ジメチルカルバミン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノピリド［１，２−α］［１，５］ジアゾシン−３−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−チオモルホリン−４−イルナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル、
４−（（Ｓ）−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロイソキノリン−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（９−ヒドロキシ−１，５，７−トリメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−［３−エキソ−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４イル）エチルアミノ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メトキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
７−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、および６−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
アクリル酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−（２−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エキソ−ベンジル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル、
８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル、
４−（２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド亜リン酸塩、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルジイソプロピルアミドリン酸塩、
２−シアノエチルエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルリン酸塩、
エチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル水素リン酸塩、
ビス（２−シアノエチル）エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルリン酸塩、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルフェニルリン酸塩、
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルフェニル水素リン酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトアミド、
３−クロロ−Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］プロパンアミド、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、二塩酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ジエチルアミノプロピオンアミド、塩酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、塩酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（エトキシエトキシ）アセトアミド、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸、
［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
Ｎ−［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−イルメチル］アセトアミド、
４−（３−エチルアミノメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−ジエチルアミノメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
トランス−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ナフタレン−１−カルボニトリル、
メタンスルホン酸トランス−４−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）シクロヘキシルエステル、
Ｎ’−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホニルヒドラゾン、
４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、
３−エキソ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
４−ピロリジン−１−イル−フタラジン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
７−ピロリジン−１−イル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−カルボニトリル、塩酸塩、
１−ピロリジン−１−イル−イソキノリン−４−カルボニトリル、塩酸塩、
８−ピロリジン−１−イル−キノキサリン−５−カルボニトリル、塩酸塩、
５−ピロリジン−１−イル−イソキノリン−８−カルボニトリル、塩酸塩、
８−ピロリジン−１−イル−イソキノリン−５−カルボニトリル、塩酸塩、
８−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
５−ニトロ−８−ピロリジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、および
１−（８−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン、からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
アンドロゲン受容体を活性化させる方法であって、前記受容体を請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含む方法。
【請求項１５】
性機能不全症の症状を緩和する方法であって、それを必要とする患者を同定する工程と、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程とを含む方法。
【請求項１６】
疾患を治療する、またはその症状を緩和する方法であって、それを必要とする患者を同定する工程と、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程とを含み、
前記疾患が、正常より低い血漿テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起障害、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症、女性における膣痙、女性における性的覚醒障害、女性における性的オルガスム障害、男性における性欲障害、悪液質、ＨＩＶ衰弱、筋消耗が明白な臨界的疾患、筋肉減少症；虚弱；低い身長；矮小発育症；骨密度低下；幸福感の欠如、活気の欠如、怒り、過敏性、悲嘆、疲労、および神経質を含む気分障害；抑うつ；言語の流暢さおよび空間的記憶を含む認知機能障害；アルツハイマー病、軽度の認知症（ＭＣＩ）、ルイス体認知症（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、および前頭側頭型認知症を含む神経変性障害；眼球乾燥症；脂質代謝異常、アテローム硬化症および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害；高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含むがそれらに限定されない心血管障害；肥満；貧血；前立腺癌；ならびに統合失調症からなる群から選択される方法。
【請求項１７】
ホルモン補充療法の方法であって、それを必要とする患者を同定する工程と、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程とを含む方法。
【請求項１８】
ホルモン補充療法の必要が、外科的もしくは化学的手段による精巣摘除術によって引き起こされる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、グルココルチコイド療法下の喘息を含む状態における筋力を改善する方法であって、それを必要とする患者を同定する工程と、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程とを含む方法。
【請求項２０】
骨密度低下；眼球乾燥症；脂質代謝異常、アテローム硬化症および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害；高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含む心血管障害；肥満；ならびに前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
生存、障害、機能的状態、健康の認識、および機会からなる群から選択される健康関連のクオリティ・オブ・ライフのパラメーターを改善する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２２】
前立腺癌の進行を遅延させる方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その開示が図面を含めて本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる２００５年５月１７日に提出されたＳｃｈｌｉｅｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，による「ＡＮＤＲＯＧＥＮ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＤＩＳＥＡＳＥ  ＵＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」と題する米国仮特許出願第６０／５７１，９６１号の本出願であり、前記仮特許出願に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、医療用途のためおよび／またはアンドロゲン受容体を調節するための新規な化合物およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、核ホルモン受容体ファミリーに属する。核ホルモン受容体は、リガンド活性化転写因子の１スーパーファミリーを規定する。このファミリーのメンバーは、多数のモジュラードメイン：ＤＮＡ部位でこの受容体と特異的応答エレメントとの相互作用を誘発するジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ＤＢＤに隣接するリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ならびに各々リガンド非依存性およびリガンド依存性である２つの転写活性化ドメインＡＦ−１およびＡＦ−２を特徴とする。リガンドがこの受容体に結合すると、ＬＢＤ内で構造変化が発生してＡＦ−２ドメインをより近位に近付け、コアクチベーターの補充を可能にする。コアクチベーターは、核ホルモン受容体と転写活性化機構の構成成分との物理的相互作用を作り出し、標的遺伝子の転写調節を確立する。
【０００４】
ステロイド系性ホルモンであるテストステロンおよびより強力なジヒドロキシテストステロン（ＤＨＴ）は、ＡＲ内因性リガンドを代表している。受容体の活性化を通して、これらの「男性ホルモン」は、多数の生理学的プロセス、最も顕著には男性の第一次および第二次性徴を調節する。
【０００５】
血漿テストステロンのレベルが低下している、性機能不全症としても知られる臨床状態は、広汎に研究されてきた。例えば、そのような状態に罹患している小児は、思春期発達の完全な欠如を示す。思春期の遅延は、低い身長および／または第二次性徴の獲得の遅延および骨量の減少に続発する生理学的問題を引き起こす。さらに、数件の疫学的研究は、血漿テストステロンのレベルが加齢に伴って徐々に減少することを確証している。平均すると、６０代の男性の４分の１は臨床的性機能不全症を示す。この状態は８０代の男性ではよりいっそう優勢であり、この年齢群の男性の５０〜８０％は臨床的に性機能不全症である。血漿テストステロンの減少したレベルは、高齢女性においても見られる。年齢関連性機能不全症には、身体的発現（筋肉、骨密度低下）から生理学的問題（気分障害、認知、性欲の低下）までのクオリティ・オブ・ライフにおける明白な障害が結び付いている。この状態は、「男性更年期障害」または「男性休止」と呼ばれている。
【０００６】
現代の治療法は、テストステロンおよびテストステロンアナログの使用に頼っている。それらは、遅延性男性思春期、男性不妊症ならびに子宮内膜症における最適な治療法である。このクラスのステロイドホルモンには強力なタンパク同化作用があるために、それらのホルモンは熱傷を負っている患者において骨格筋量を回復させるための治療用として承認されている。多数のプラセボ対照比較臨床試験は、高齢男性におけるアンドロゲン拮抗作用に対する治療有益性を報告している。詳細には、骨密度、同化作用、性欲、気分障害（活気、幸福感の欠如）および認知などの年齢関連性機能不全症の多数の様相を改善することに、そしてドライアイなどの障害における眼科の分野におけるテストステロン補充療法の有益性を証明する報告書が出現してきた。より最近の試験は、テストステロンレベルの減少とアルツハイマー病の発生率増加との相関関係に焦点を当てている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
テストステロンおよびテストステロンアナログの経口製剤は初回通過代謝の増強および肝毒性のために有効ではないので、持効性エステルの筋肉内注射形がテストステロン補充療法の基礎を構成してきた。しかし、これらの製剤によって惹起される血清テストステロンレベルの大きな変動は、一部の男性では気分および性的機能の満足できない変化を引き起こす；頻回な注射と結び付いて、この送達様式は理想からはほど遠い。これとは対照的に、テストステロン経皮パッチは、より好都合な薬物動態特性を示し、有効な送達様式であることが証明されている。それでも、テストステロンパッチシステム（特に陰嚢パッチ）は、高い比率の皮膚刺激によって妨げられる。最近、テストステロンゲルが承認を得た。ゲルは、正常なホルモン値を回復し、性機能不全性の徴候および症状を治療するために十分な量のテストステロンを送達するために十分な量で皮膚上に１日１回塗布される。しかし極めて有効ではあるが、この投与様式は適正かつ一貫性の送達に関する問題を提起する。
【０００８】
最後に、このようなステロイド補充療法の使用は、前立腺のサイズ増加を引き起こすと広く考えられている。このテストステロンおよびテストステロンアナログのアンドロゲン特性は、前立腺癌にとって追加の重大なリスクを構成する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの態様は、核受容体、好ましくはアンドロゲン受容体を選択的に調節する一般式（Ｉ）：
【化１】
2007538085.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、低級アミノアルキル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される；
Ｒ３は、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳＯ２Ｒ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ４Ｒ５）、ＰＯ（ＮＲ４Ｒ５）２、ＣＯＯＲ４からなる群から選択される；
環Ａは、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される２個までのヘテロ原子もしくはヘテロ基を含有する、５もしくは６員の、任意で芳香族の、部分飽和もしくは完全飽和炭素環もしくは複素環である；
環Ｂは、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される３個までのヘテロ原子もしくはヘテロ基を含有する、任意に置換された単環式もしくは二環式複素環である；
Ｙ１およびＹ２は、ＣＲ６Ｒ７である；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＳＲ４、ＣＳＯＲ４、ＣＳＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＳＲ４、ＯＣＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；および
ｎは、１〜３の整数である）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１０】
また別の態様では、本発明は、患者における状態を治療するためのその患者への式（Ｉ）の化合物の投与に関する。様々な実施形態では、治療される状態には、性機能不全症、正常より低い血漿テストステロンレベル、不妊症、性的覚醒障害、性的オルガスム障害、性欲障害、悪液質に起因する筋衰弱、ＨＩＶ衰弱、または臨界的疾患、筋肉減少症、虚弱、低い身長、矮小発育症、骨密度低下、幸福感の欠如、活気の欠如、怒り、過敏性、悲嘆、疲労、神経質、抑うつを含む気分障害、言語の流暢さおよび空間的記憶を含む認知機能障害、アルツハイマー病、軽度の認知症（ＭＣＩ）、ルイス体認知症（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、および前頭側頭型認知症を含む神経変性障害、眼球乾燥症、脂質代謝異常、アテローム硬化症および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含むがそれらに限定されない心血管障害、肥満、貧血、前立腺癌、ならびに統合失調症が含まれる。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、患者における状態を予防するために患者に投与することができる。様々な実施形態では、予防される状態には、骨密度低下；眼球乾燥症；脂質代謝異常、アテローム硬化症および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害；高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含む心血管障害；肥満；ならびに前立腺癌が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ステロイド性ＡＲリガンドには望ましくない有害な作用があるために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターもしくはＳＡＲＭに対する探索が開始されてきた。このクラスのリガンドは、現在のステロイド療法に比較して優れた薬物動態および特異性プロファイルを示す。特に、非ステロイド性ＳＡＲＭは、明白な治療有益性を示すが、アンドロゲン特性が欠如している。これらの有害なアンドロゲン作用には、前立腺肥大、座瘡、多毛症、男性化および雄性化などの発現が含まれる。第二世代ＳＡＲＭは、陽性同化特性およびアンドロゲン成分に対する拮抗作用を示すことによって追加の治療有益性に寄与する。ＳＡＲＭのまた別の望ましい特徴は、大きなバイオアベイラビリティである。一部の実施形態では、ＳＡＲＭは、「１日１回」投与するピル剤で提供される。
【００１２】
そこで、第１態様では、本発明は、核受容体、好ましくはアンドロゲン受容体を選択的に調節する一般式（Ｉ）
【化２】
2007538085.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、低級アミノアルキル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される；
Ｒ３は、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳＯ２Ｒ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ４Ｒ５）、ＰＯ（ＮＲ４Ｒ５）２、ＣＯＯＲ４からなる群から選択される；
環Ａは、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有する、５もしくは６員の、任意で芳香族の、部分飽和もしくは完全飽和炭素環もしくは複素環である；
環Ｂは、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される３個までのヘテロ原子もしくはヘテロ基を含有する、任意に置換された単環式もしくは二環式複素環である；
Ｙ１およびＹ２は、ＣＲ６Ｒ７である；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＳＲ４、ＣＳＯＲ４、ＣＳＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＳＲ４、ＯＣＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；および
ｎは、１〜３の整数である）の化合物を提供する。
【００１３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４−ピペリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリルではない。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４−ピペリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリルではない。さらにまた別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４−ピペリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリルではない。
【００１４】
本明細書で使用する「ヘテロ基」は、そのうちの少なくとも１個が炭素または水素ではない、２個以上の原子の基を意味する。そこで、環内のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）、または置換窒素原子（ＮＲＲ’）が、ヘテロ基の例である。
【００１５】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または本明細書に記載した治療領域において有効な１つまたは複数の他の作用因子と組み合わせて使用できる。
【００１６】
一部の実施形態には、そのプロドラッグ、立体異性体および医薬上許容される塩が含まれる。１つの実施形態では、環Ａは、芳香族、複素環式芳香族、または脂肪族環である。一部の実施形態では、環Ａは、ベンゼン、シクロヘキシルまたはピリジンである。１つの実施形態では、環Ｂは、二環式複素環である。１つの実施形態では、環Ｂはトロパンまたは任意に置換されたトロパンである。１つの実施形態では、Ｒ３はシアノまたはニトロである。１つの実施形態では、環Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアミノアルキル、およびＮＨＣＯＲ４からなる群から選択される１つまたは複数の基と任意に置換されている。１つの実施形態では、環Ｂは、１つまたは複数のヒドロキシ基と任意に置換されている。１つの実施形態では、Ｒ６またはＲ７は、ヒドロキシまたはアルキルである。一部の実施形態には、プロドラッグエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、硫酸塩、アミド、リン酸塩またはホスホルアミデート誘導体が含まれる。
【００１７】
１つの実施形態では、環Ｂには、上述したように二環式または三環式非芳香族複素環しか含まれない。１つの実施形態では、環Ｂにはピペラジンまたは１，４−ジアゼピンは含まれない。
【００１８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、代謝産物、立体異性体、および医薬上許容される塩が提供される。
【００１９】
「プロドラッグ」は、インビボでは親薬剤に変換される作用因子を意味する。プロドラッグは、一部の状況では、親薬剤より容易に投与できるので、有用であることが多い。それらは、親薬剤は利用可能ではないのに、例えば経口投与によって生体内で利用可能である。プロドラッグは、さらに医薬組成物中での親薬剤より向上した溶解度を有することがある。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来型方法は、本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）の中に記載されている。本明細書で使用するためのプロドラッグの非限定的な例には、どちらも本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる、Ｍａｈｆｏｕｓ，Ｎ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３，８４１−８４８（２００１）ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２５０３−２５０７（１９８９）に記載されている方法によるような、アルコールの溶解度を促進するプロドラッグが含まれる。
【００２０】
用語「プロドラッグエステル」は、生理学的条件下で加水分解される任意の数種のエステル形成基の添加によって形成される、本明細書に開示した化合物の誘導体を意味する。プロドラッグエステル基の例には、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を含む当分野において知られている他のそのような基などが含まれる。プロドラッグエステル基のその他の例は、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，ｉｎ  「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；ａｎｄ  「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１４−２１（１９８７）（カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している）の中に見いだすことができる。上述した参考文献は各々、本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物には、生物学的環境にその化合物を導入すると生成される活性種が含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合は、それらはラセミ化合物として、またはエナンチオマーとして存在することがある。そのような異性体およびそれらの混合物は全部が本発明の範囲内に含まれることに留意されたい。さらに、式（Ｉ）の化合物のための一部の結晶形は同質異像体として存在することがある。そのような同質異像体は本発明の１つの実施形態に含まれる。さらに、本発明の一部の化合物は水（すなわち、水和物）または一般有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の１つの実施形態に含まれる。
【００２３】
用語「医薬上許容される塩」は、それが投与される生物に有意な刺激を惹起しない、そしてその化合物の生物学的活性および特性を阻害しない化合物の塩を意味する。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。医薬用の塩は、化合物をハロゲン化水素酸（例、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と反応させることによって入手できる。医薬用の塩は、さらにまた化合物を脂肪族もしくは芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸などの有機酸、例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸と反応させることによって入手することもできる。医薬用の塩は、さらにまたアンモニウム塩、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成するために、化合物を塩基と反応させることによって入手できる。
【００２４】
医薬調製物の製造が医薬賦形剤とその塩形にある有効成分との密接な混合を含む場合は、非塩基性である、すなわち酸性または中性の賦形剤である医薬賦形剤を使用するのが望ましいことがある。
【００２５】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、単独で、式（Ｉ）による他の化合物と組み合わせて、または本明細書に記載した治療領域において有効な１つまたは複数の他の作用因子と組み合わせて使用できる。
【００２６】
本明細書で使用する用語「ハロゲン原子」は、周期表第７族の放射安定性原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれか一つを意味するが、フッ素および塩素が好ましい。
【００２７】
用語「エステル」は式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’を備える化学部分を意味しており、式中、ＲおよびＲ’は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合）、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル（環はアルキルリンカーを通して結合）、および複素脂環式（環状炭素を通して結合）からなる群から選択され、ｎは０または１である。
【００２８】
「アミド」は式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’を備える化学部分であり、式中、ＲおよびＲ’は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合）、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル（環はアルキルリンカーを通して結合）、および複素脂環式（環状炭素を通して結合）からなる群から選択され、ｎは０または１である。アミドは、それによりプロドラッグを形成する、本発明の分子に結合したアミノ酸またはペプチド分子であってよい。
【００２９】
本発明の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はエステル化またはアミド化することができる。これを達成するために使用できる方法および特定の基は、当業者には知られており、本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの参考文献の中に容易に見いだすことができる。
【００３０】
用語「芳香族」は、コンジュゲートしたｐｉ電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を意味しており、炭素環式アリール基（例、フェニル）および複素環式アリール基（例、ピリジン）の両方が含まれる。この用語には、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）基が含まれる。用語「炭素環式」は、１つまたは複数の共有的に閉鎖した環構造を含有し、その環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である化合物を意味する。そこでこの用語は、環骨格が炭素ではない少なくとも１つの原子を含有する点で複素環から炭素環式形を区別する。用語「複素環式芳香族」は、少なくとも１つの複素環を含有する芳香族基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、任意の非分枝状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換飽和炭化水素を意味する。アルキル部分は、分枝状、直鎖状、または環状であってよい。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有していてよい（本明細書でアルキル基が登場する場合は必ず、「１〜２０」などの数値範囲は、所与範囲内の各整数を意味する；例えば「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、などの２０個までの炭素原子からなることを意味するが、本発明はさらに、数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の発生も含んでいる）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有するもっと小さなアルキルであってもよい。アルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または類似の名称で表記することができる。例示するためだけであるが、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子が存在することを示している。すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００３２】
アルキル基は、置換であっても未置換であってもよい。置換されている場合は、置換基は、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、置換もしくは未置換アルコキシ、置換もしくは未置換アリールオキシ、アシル、チオール、置換もしくは未置換チオアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アシルアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、ケト、チオケト、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびに一置換および二置換アミノ基を含む置換もしくは未置換アミノ、それらの保護誘導体、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから個別かつ独立して選択される１つまたは複数の基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、決してそれらに限定されない。置換基が「任意に置換された」と記載される場合は、置換基は上記の置換基の１つと置換されてよい。
【００３３】
本発明の状況では、用語「シクロアルキル」は、炭素原子だけを含む３、４、５、６、７、および８員以上の環を含むことが意図されている。シクロアルキルは、そのような方法で置かれた、しかし芳香族ｐｉ電子系が発生しない１つまたは複数の不飽和結合を任意で含有することができる。「シクロアルキル」の一部の例は、炭素環のシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、またはシクロヘプテンである。
【００３４】
「アルケニル」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味する。アルケニルは、非分枝状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換の、多価不飽和炭化水素を含む不飽和炭化水素であってよい。一部の実施形態では、アルケニルはＣ１−Ｃ６非分枝状の、一価不飽和もしくは二価不飽和の未置換炭化水素である。用語「シクロアルケニル」は、好ましくは環を含む５〜１２個の原子を有する、任意の非芳香族炭化水素環を意味する。
【００３５】
「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。
【００３６】
単独で記載されて数指示を伴わない置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合）およびヘテロアリシクリル（環状炭素を通して結合）からなる群から選択される置換基を意味する。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、任意の非分枝状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換、飽和もしくは不飽和エーテルを意味しており、Ｃ１−Ｃ６非分枝状の、飽和、非置換エーテルが好ましく、メトキシが好ましく、そしてジメチル、ジエチル、メチル−イソブチル、さらにメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルもまた好ましい。用語「シクロアルコキシ」は、好ましくは環を含む５〜１２個の原子を有する、任意の非芳香族炭化水素環を意味する。
【００３８】
「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００３９】
「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００４０】
「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を意味する。
【００４１】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基を意味しており、式中Ｘはハロゲンである。
【００４２】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を意味する。
【００４３】
「イソシアナト」基は、−ＮＣＯ基を意味する。
【００４４】
「チオシアナト」基は、−ＣＮＳ基を意味する。
【００４５】
「イソチオシアナト」基は、−ＮＣＳ基を意味する。
【００４６】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００４７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００４８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００４９】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ−基を意味しており、式中ＸおよびＲは本明細書に規定されたとおりである。
【００５０】
「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００５１】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００５２】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００５３】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００５４】
「Ｃ−アミド」基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００５５】
「Ｎ−アミド」基は、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりである。
【００５６】
用語「パーハロアルキル」は、水素原子の全部がハロゲン原子と置換されているアルキル基を意味する。
【００５７】
用語「アシルアルキル」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−基を意味しており、式中Ｒは本明細書に規定されたとおりであり、Ｒ’はジラジカルアルキレン基である。アシルアルキルの例には、制限なく、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含むことができる。
【００５８】
用語「アミノアルキル」は、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、および−ＲＮＨ２からなる群から選択される置換基を意味しており式中Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は独立してＲが本明細書に規定されたとおりである。
【００５９】
他に規定しない限り、置換基が「任意に置換されている」と思われる場合は、その置換基が個別かつ独立してモルホリノアルカノエート、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護誘導体から選択された１つまたは複数の基と置換されてよい基であることを意味する。上記の置換基の保護誘導体を形成できる保護基は当業者には知られており、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどの参考文献の中に見いだすことができる。
【００６０】
用語「ヘテロシクリル」は、３、４、５、６、７、および８員以上の環を意味することが意図されているが、炭素原子は１〜３個のヘテロ原子と一緒に前記環を形成する。ヘテロシクリルは、そのような方法で置かれた、しかし芳香族ｐｉ電子系が発生しない１つまたは複数の不飽和結合を任意で含有することができる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される。
【００６１】
ヘテロシクリルは、その定義にラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバミン酸塩などのオキソ系およびチオ系を含むことができるように、１つまたは複数のカルボニルもしくはチオカルボニル官能基をさらに含有することができる。
【００６２】
ヘテロシクリル環は、任意で、その定義が二環式構造を含むように、アリール環に縮合させることもできる。典型的には、そのような縮合ヘテロシクリル基は、任意に置換されたベンゼン環と１つの結合を共有する。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例には、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、およびメチレンジオキシベンゼン環構造が含まれるが、それらに限定されない。
【００６３】
「ヘテロシクリル」の一部の例には、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、チオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオランが含まれるが、それらに限定されない。複素環への結合は、ヘテロ原子の位置で、もしくは複素環の炭素原子を介して、またはベンゾ縮合誘導体についてはベンゼノイド環の炭素を介してであってよい。
【００６４】
本発明の状況では、用語「アリール」は、炭素環式芳香族環または環系を意味することが意図されている。さらに、用語「アリール」には縮合環系が含まれるが、少なくとも２つのアリール環、または少なくとも１つのアリールおよび少なくとも１つのＣ３−８シクロアルキルが少なくとも１つの化学結合を共有している。「アリール」環の一部の例には、任意に置換されたフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルが含まれる。用語「アリール」は、例えば環形成炭素原子の１つを介して結合され、そして任意でヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選択された１つまたは複数の置換基を有するベンゼノイド基を含む芳香族基に関する。アリール基は、パラおよび／またはメタ位置で置換されてよい。他の実施形態では、アリール基はオルト位置で置換されてよい。アリール基の代表的な例には、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、４−ピラゾリルフェニル、４−トリアゾリルフェニル、および４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００６５】
本発明の状況では、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環中の１つまたは複数の炭素原子が、窒素、硫黄、リン、および酸素を含む基から選択された１つまたは複数のヘテロ原子と置換されている複素環式芳香族基を意味することが意図されている。
【００６６】
さらに、本発明の状況では、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、少なくとも２つのヘテロアリール環、少なくとも１つのヘテロアリール環および少なくとも１つのヘテロシクリル環、または少なくとも１つのヘテロアリール環および少なくとも１つのシクロアルキル環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系を含んでいる。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族基に関すると理解されており、Ｃ３−８環式基はさらに１つの酸素もしくは硫黄原子または４個までの窒素原子、または１つの酸素もしくは硫黄原子と２個までの窒素原子との組み合わせをさらに含有しており、そしてそれらは例えば環形成炭素原子の１つを介して結合された置換ならびにベンゾ−およびピリド縮合誘導体である。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アミノアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選択された１つまたは複数の置換基を有することができる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、相互に同一であっても相違していてもよく、上記のリストから選択することのできる、０、１、もしくは２つの置換基を有する５および６員芳香族複素環系であってよい。ヘテロアリール基の代表的な例には、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの未置換および一置換もしくは二置換誘導体が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、およびアミノ−Ｃ１−６−アルキルである。
【００６８】
本明細書で使用する用語「精製された」、「実質的に精製された」および「単離された」は、本発明の化合物がそれらの自然な状態では本発明の化合物が通常は結び付いている他の異質な化合物を含んでいないことを意味しており、その結果、本発明の化合物は、所与のサンプルを質量／重量で少なくとも０．５％、１％、５％、１０％、もしくは２０％、および最も好ましくは少なくとも５０％もしくは７５％を含んでいる。
【００６９】
所定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン（１１６ＢＧ３３）、
３，５−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン（１１６ＢＧ３５−５）、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド（１３６ＢＧ７３−４）、
２，６−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）モルホリン（１１６ＢＧ３５−２３）、
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（１１６ＢＧ３５−２）、
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン（１１６ＢＧ３５−６）、
４−メチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン（１１６ＢＧ３５−７）、
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１１６ＢＧ３５−１）、
４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）モルホリン（１１６ＢＧ３５−１０）、
２，５−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン（１１６ＢＧ３５−２４）、
４−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１）、
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−９）、
４−ピペリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１０）、
４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１１）、
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１２）、
４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１３）、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド（１３６ＢＧ７３−１７）、
Ｎ−［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１３６ＢＧ７３−１８）、
４−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１９）、
４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−２５）、
４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−２６）、
４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ８５−２）、
４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ８５−３−３）、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ６５−３）、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１５４ＢＧ１９）、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボン酸（１５４ＢＧ２３）、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５４ＢＧ３１）、
４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ０３−２１７）、
４−（３−プロピルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ０１−２２２および１５６ＡＦ０１−２２３）、
４−（３−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ０５−２２４）、
４−［３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ０７−２２５）、
４−［３−（２−エトキシエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ０９−２２６および１５６ＡＦ０９−２２７）、
４−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２２９）、
４−（３−シクロプロピルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３０）、
４−［３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３１）、
４−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３２）、
４−｛３−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３３）、
４−［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３４）、
４−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３５）、
４−［３−（２−イソプロポキシエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３７）、
４−（ｌ，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ１４−２３９）、
４−（３−ヒドロキシイミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ１７−２４０）、
３−クロロプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５６ＡＦ３１−２４５）、
メトキシ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（８８ＰＳ３９）、
３−モルホリン−４−イルプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ３２−２４６）、
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ３５−２４７）、
３−ジエチルアミノプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（８８ＰＳ３７）、
クロロ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５６ＡＦ３６−２４８）、
モルホリン−４−イル酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ３７−２４９）、
イミダゾール−１−イル酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ４０−２５１）、
（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二塩酸塩（１５６ＡＦ４２−２５２）、
ジエチルアミノ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ４３−２５３）、
コハク酸モノエンド−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エステル（１５６ＡＦ４８−２５４）、
トリフルオロ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５６ＡＦ５４−２５９）、
４−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ５９−２５８）、
４−（３−エキソ−エチニル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（８８ＰＳ４１）、
４−［３−（２−［１，３］ジオキサン−２−イルエチル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ５３−２６０）、
４−（エンド−３−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（８８ＰＳ４４）、
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−シアノナフタレン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ＲＬ０３）、
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１６５ＲＬ０９）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（メトキシアセチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ１０）、
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ１１）、
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ１２）、
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル塩酸塩（１６５ＲＬ１５）、
４−（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１６５ＲＬ２１）、
２−クロロ−Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトアミド、塩酸塩（１６５ＲＬ２３）、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、二塩酸塩（１６５ＲＬ２７）、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ジエチルアミノアセトアミド、塩酸塩（１６５ＲＬ２８）、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドリン酸塩（１６５ＲＬ２２）、
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル水素Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドリン酸塩（１６５ＲＬ２９）、
１−（３，４−ジニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、塩酸塩（１５９ＪＰ０６）、
１−（４，５，７−トリニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、塩酸塩（１５９ＪＰ０９）、
２−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５９ＪＰ０７）、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１，３−ジカルボニトリル、塩酸塩（１５９ＪＰ２６）、
１−（４，８−ジニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、塩酸塩（１５９ＪＰ２９）、
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−スルホン酸（１３９ＭＢＴ５８−Ｃ）、
［４−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］ホスホン酸ジエチルエステル（１３９ＭＢＴ６４−Ｂ）、
［４−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］ホスホン酸モノエチルエステル（１３９ＭＢＴ６４−２Ｃ）、
１−（４−メタンスルホニルナフタレン−１−イル）ピロリジン（１３９ＭＢＴ７０−Ｂ）、
［４−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］スルホン酸アミド（１３９ＭＢＴ７６−Ｃ）、
［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ウレア（１３９ＭＢＴ９４−Ｃ）、
ジメチルカルバミン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１３９ＭＢＴ８４−１Ｅ）、
４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−４）、
４−アゼパン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−６）、
４−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−７）、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−９）、
４−（８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノピリド［１，２−α］［１，５］ジアゾシン−３−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１０）、
４−チオモルホリン−４−イルナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１１）、
４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１６）、
４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１７）、
４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１９）、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−２０）、
４−（（Ｓ）−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロイソキノリン−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−２４）、
４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−２６）、
４−（（Ｒ）−２−フェニルアミノメチルピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−２）、
４−（９−ヒドロキシ−１，５，７−トリメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１３）、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ７０−２６７）、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ９６−２８４）、
４−（エンド−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−オキシラン］−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ１６−２９４）、
４−［３−エキソ−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ１８−２９５）、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ１９−２９６）、
４−（３−エキソシアノメチル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ２１−２９７）、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４イル）エチルアミノ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ２３−２９８）、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メトキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ２４−２９９）、
７−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、および６−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５９ＪＰ０２−Ｘ３）、
４−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ６１ＡＡ）、
４−ニトロ安息香酸エキソ−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５９ＪＰ６６Ｃ）、
４−（３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ６８Ｆ６）、
４−（３−エキソ−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ７２Ａ）、
（Ｓ）−１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５９ＪＰ７４Ａ）、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ８０ＸＸ）、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１７３ＦＢＡ６４ｂ）、
アクリル酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５９ＪＰ７９）、
３−ピロリジン−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩（１５９ＪＰ８２Ｆ６）、
３−イミダゾール−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩（１５９ＪＰ８３Ａ）、
３−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩（１５９ＪＰ８５Ａ）、
４−（２−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ８４）、
４−（２−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ８７Ａ）、
４−（３−エキソ−ベンジル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ９２Ａ）、
８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（１５９ＪＰ９５Ｃ）、
８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（１５９ＪＰ９７Ａ）、
４−（２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ９８Ｃ）、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシ−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（１９５ＪＰ０２Ａ）、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９５ＪＰ０５ＢＸ）、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド亜リン酸塩（１６５ＲＬ３１）、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルジイソプロピルアミドリン酸塩（１６５ＲＬ３７）、
２−シアノエチルエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルリン酸塩（１６５ＲＬ３８）、
エチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル水素リン酸塩（１６５ＲＬ４１）、
ビス（２−シアノエチル）エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルリン酸塩（１６５ＲＬ４２）、
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル二水素リン酸塩（１６５ＲＬ４３）、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルフェニルリン酸塩（１６５ＲＬ４４）、
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルフェニル水素リン酸塩（１６５ＲＬ４５）、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトアミド（１６５ＲＬ５１）、
３−クロロ−Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］プロパンアミド（１６５ＲＬ５０）、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、二塩酸塩（１６５ＲＬ５２）、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ジエチルアミノプロピオンアミド、塩酸塩（１６５ＲＬ５３）、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、塩酸塩（１６５ＲＬ５５）、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（エトキシエトキシ）アセトアミド（１６５ＲＬ５７）、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１６５ＲＬ６０）、
４−（２−メチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ６２）、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１６５ＲＬ６３）、
［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ＲＬ６５）、
４−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ６６）、
Ｎ−［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−イルメチル］アセトアミド（１６５ＲＬ７０）、
４−（３−エチルアミノメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１６５ＲＬ７２ｓｅｃ）、
４−（３−ジエチルアミノメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１６５ＲＬ７２ｔｅｒｔ）、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル（１６５ＲＬ７３−３）、
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１６５ＲＬ７３−５）、
４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ７４）、
トランス−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ９６）、
メタンスルホン酸トランス−４−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）シクロヘキシルエステル（１６５ＲＬ９７）、
４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１９８ＲＬ０１）、
Ｎ’−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホニルヒドラゾン（１７３ＦＢＡ６０ａ）、
４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１７３ＦＢＡ７０ｅ）、
３−エキソ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１７３ＦＢＡ５１ｂＨ）、
２−エキソ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（１７３ＦＢＡ５６ｂ３）、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１９７ＦＢＡ２３ａ）、
４−（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９７ＦＢＡ２４ｃ）、
４−ピロリジン−１−イル−フタラジン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１４１ＪＰ５６Ｐ２Ａ）、
７−ピロリジン−１−イル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−カルボニトリル、塩酸塩（１４１ＪＰ５７Ｐ１）、
１−ピロリジン−１−イル−イソキノリン−４−カルボニトリル、塩酸塩（１４１ＪＰ７１Ｆ）、
８−ピロリジン−１−イル−イソキノリン−５−カルボニトリル、塩酸塩（１４１ＪＰ７６ＰＹ）、
５−ピロリジン−１−イル−イソキノリン−８−カルボニトリル、塩酸塩（１４１ＪＰ７９Ｐ１）、
８−ピロリジン−１−イル−イソキノリン−５−カルボニトリル、塩酸塩（１４１ＪＰ７９Ｐ２Ａ）、
５−ニトロ−８−ピロリジン−１−イル−キノリン、塩酸塩（１４４ＡＦ６０−２１４Ｂ）、
１−（４−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン（１７３ＦＢＡ２２ａ）、
８−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−イソキノリン（１７３ＦＢＡ２６ｂ）、
８−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７３ＦＢＡ２９ｂ３）、
５−ニトロ−８−ピロリジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７３ＦＢＡ３３ｂ）、
１−（８−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン（１７３ＦＢＡ３５ｂ）、
５−ピロリジン−１−イル−キノリン−８−カルボニトリル（８８ＰＳ１８）、
３−ピペラジン−１−イルプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二塩酸塩（８８ＰＳ６４）、
３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩（８８ＰＳ６５）、
３−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二フマル酸塩（８８ＰＳ６７）、
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二フマル酸塩（８８ＰＳ６９）、および
４−（３−ジエチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１８３ＡＦ０３−２８８）、から選択される。
【００７０】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する方法によって、またはこれらの方法の変法によって合成できる。方法を変更する方法には、特に、温度、溶媒、試薬などが含まれ、当業者には明白であろう。一般に、式（Ｉ）の化合物を調製するための任意のプロセス中には、関係する任意の分子上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要である、および／または望ましいことがある。これは、例えばどちらも本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）；ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載された従来型保護基によって達成することができる。保護基は、当分野から知られている方法を用いて便宜的なその後の段階で除去することができる。適切な化合物を合成する際に有用な合成化学の変換は当分野において知られており、例えばどちらも本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれるＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，ｏｒ  Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５の中に記載されている方法が含まれる。
【００７１】
１つの実施形態では、本明細書に開示した化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を入手するためにハロゲンと適切なアミドＤとの塩基触媒芳香族求核置換によってＣ（スキーム１）などのハロ置換芳香族環から出発して調製することができる。このプロセスは、適切な溶媒中、例えばトルエン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯもしくはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で、ピリジン、ＤＢＵ、もしくは炭酸カリウムなどの適切な塩基を用いて、そして過剰な第２級アミン（これは塩基として機能することもできる）を使用して実施することができる。この反応は、＋２０℃〜＋１５０℃の温度で実施できる。または、反応は３００℃までの温度のマイクロ波照射下で実施することができる。
【化３】
2007538085.tif 000005
スキーム１内のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は、上記で式（Ｉ）において規定したとおりである、またはそれらの適切な前駆物質であり、Ｘはハロゲン化物を表している。
【００７２】
また別の実施形態では、本明細書に開示した式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたハロもしくは擬ハロ二環式（例、Ｂｒ、Ｉ−、Ｃｌ−、トリフレート−、ノナフレート−、トシレート−置換アリール誘導体）上での金属触媒（例、パラジウムもしくはニッケル）（Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，２０４６−２０６７；Ｙａｎｇ  ＆  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９９，５７６，１２５−１４６；Ｈａｒｔｗｉｇ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ｒｉｃｃｉ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０００）もしくはＣｕ触媒（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，５８１−５８４；Ｋｗｏｎｇ  ＆  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，７９３−７９６）求核置換を通してアミドＤを導入する工程によって調製できる。金属触媒アミン化反応は、さらにまたマイクロ波照射下で実施することもできる（Ｔ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，８９７−９００）；それらの全部がこれにより全体として本明細書に参照して組み込まれる。
【００７３】
さらにまた別の実施形態では、本明細書に開示した式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示したような適切な二官能アルキルリンカーを用いて適切に置換されたアニリンを基剤とする誘導体から調製することができる。離脱基Ｌ１およびＬ２は、適切にはハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、またはスルホン酸塩、例えばトシレートもしくはメシレート、またはこの反応に好都合の他の離脱基である。この反応は、便宜的には不活性溶媒中の塩基性条件下で試薬を、例えばアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミンを、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＫ２ＣＯ３を攪拌する工程によって実施される。この反応は、典型的には室温〜１２０℃の温度で実施される。
【化４】
2007538085.tif 000006
スキーム２内のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は、上記で式（Ｉ）において規定したとおりである、またはそれらの適切な前駆物質であり、Ｌ１およびＬ２は適切な離脱基を表している。
【００７４】
適切な出発物質は市販で入手することができる、または文献の中に開示された方法によって調製することができる。置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ならびに任意のＲ６およびＲ７は各々個別に化合物の任意の適切な調製段階で、文献の中で知られている以下の方法にしたがって導入することができる（例、Ｗ．Ａｄｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６７，８９，３８６−３９０；Ｇ．Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．，１９３１，４８７，２７０−２８７；Ｄｅｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，８４，３５４１−３５４６；Ｓ．Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４，３９２１−３９２５、それらは全部が全体として本明細書に参照して組み込まれる）。
【００７５】
Ｒ３がニトロである本発明の化合物は、ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４を用いる文献の中に記載された伝統的なニトロ化方法によって、または当業者に知られている他の方法によって調製することができる。
【００７６】
Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３がハロゲンである本発明の化合物は、Ｂｒ２を用いて文献の中に記載された伝統的なハロゲン化方法によって、または当業者に知られている他の方法によって調製することができる。または、適切に置換されたアニリンを基剤とする前駆物質は酢酸もしくはトリフルオロ酢酸中の亜硝酸ナトリウムを用いるＳａｎｄｍｅｙｅｒ法によってジアゾ化を介してハロ誘導体に変換し、次に酸と、例えばヘキサフルオロリン酸と反応させ、生じた塩を分解させてフルオロ誘導体を入手することができる（Ｗ．Ａｄｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６７，８９，３８６−３９０、本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）。
【００７７】
Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３がシアノ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＯＲ４である本発明の化合物は、対応するヨウ化物、臭化物（Ａｌｔｅｒｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，７９８４−７９８９）および塩化物（Ｓｕｎｄｅｒｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．ｅｄ．，２００３，４２，１６６１−１６６４）からのＰｄ触媒シアン化によって、ならびに臭化アリールおよび塩化アリールのＮｉ媒介シアン化（Ａｒｖｅｌａ  ＆  Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，９１２２−９１２５）によって入手できる；これらの参考文献は全部が全体として本明細書に参照して組み込まれる。ニトリルは、さらにまたハロ誘導体もしくはＳａｎｄｍｅｙｅｒジアゾ中間体とシアン化第一銅との反応によって入手することもできる。このようにして入手したアリールニトリルは、マイクロ波誘導付加環化化学によって対応するテトラゾールへ変換する（Ａｌｔｅｒｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，７９８４−７９８９、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）、または対応するカルボン酸へ加水分解するいずれかによって入手することができる。さらに、カルボン酸残基を有する化合物は、Ｐｄ触媒ヒドロキシカルボニル化化学によって対応するヨウ化アリール、臭化アリールおよびアリールトリフレートから入手できる（Ｃａｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００３，５，４２６９−４２９３；これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）、アリールアミド残基を有する化合物は、Ｐｄ触媒アミノカルボニル化化学によって対応する臭化アリールから入手できる（Ｗａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２３２−６２３５、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）。カルボン酸は、当分野において記載されている伝統的アシル化反応またはカップリング剤方法によってアミドへさらに誘導体化することができる。
【００７８】
Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３がＳ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＯＲ８）、Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ８）、もしくはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９である本発明の化合物は、以下の方法を用いて調製できる：スルホン酸塩は、濃硫酸、ＳＯ３もしくはクロロスルホン酸を使用する直接アリールスルホン化または塩化スルホニルの加水分解によって調製できる。塩化スルホニルは、塩化第二銅の存在下でジアゾニウム塩へのＳＯ２の添加によって入手できる。または、塩化スルホニルは、アリール金属複合体、例えばアリールリチウムもしくはアリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬へのＳＯ２の添加（硫酸塩を形成する）、その後の塩化スルフリルとの反応によって調製できる。スルホン酸エステルおよびスルホンアミドは、便宜的には塩化スルホニルとアルコールおよびアミンとの反応によって調製される。スルホンは、芳香族化合物とハロゲン化スルホニルとのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ型反応、ハロゲン化アルキルもしくはスルホン酸塩とスルフィン酸塩との反応、塩化スルホニルへのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の添加、または硫化アリールの酸化によって調製できる。スルホキシドは、硫化アリールの酸化によって調製されてよい。
【００７９】
Ｒ３がＰ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ４Ｒ５）、ＰＯ（ＮＲ４Ｒ５）２である本発明の化合物は、以下の方法を用いて調製できる：ホスホン酸塩は、アリール金属複合体、例えばアリールリチウムもしくはアリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬へのジアルキルクロロリン酸塩の添加、その後のエステル基の一方もしくは両方の加水分解によって調製できる。または、ホスホン酸塩は、塩化第一銅の存在下でジアゾニウム塩へのＰＣｌ３の添加、その後の加水分解によって調製できる。類似の方法で、適切なハロゲン化物誘導体を使用すると、ホスホノアミデートまたはホスホノジアミデートを調製できる。
【００８０】
Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３がアルコキシ、ＯＣＯＲ４である本発明の化合物は、典型的にはＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成法によってアルコキシ誘導体に対応するヒドロキシアリール誘導体から、または以下に記載する方法を用いるアシル化によって調製できる。
【００８１】
Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３がＣＯＲ４である本発明の化合物は、対応するヨウ化アリールからＰｄ触媒アシル化化学によって調製できる（Ｃａｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００３，５，２８９−２９３、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）。または、それらは対応するアリールからＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ化学によって（Ｒｅａｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２２，４４，１７４６−１７５５、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）、ニトリル（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，６９，２３５−２３７、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）もしくは塩化アリール（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ  ＆  Ｌｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４２，６４，１２４７、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）へのアリール−Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の添加によって、あるいはアリールボロン酸のＰｄ触媒アシル化（Ｇｏｏｓｓｅｎ  ａｎｄ  Ｇｈｏｓｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２００１，４０，３４５８−３４６０）もしくはＲｈ触媒アシル化（Ｆｒｏｓｔ  ＆  Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，２２，２３１６−２３１７、どちらもこれにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）によって入手することができる。
【００８２】
Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３がアミノ、低級アミノアルキル、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４である本発明の化合物は、例えばＲａｎｅｙニッケルおよびヒドラジンまたはＰｄもしくはＰｔ触媒および水素を使用して、市販で入手できる、または上述したように調製されたニトロ誘導体からの還元によって入手できるアニリンを基剤とする前駆物質から入手できる。または、アミノアルキル基は、上述した方法と同一方法（スキーム１）にしたがって、または還元アミン化（Ｅｍｅｒｓｏｎ  ＆  Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３８，６０，２０２３；Ｍｉｌｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１１，１０４３−１０４５、どちらもこれにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）によって、または脱水アルキル化（Ｒｉｃｅ  ＆  Ｋｏｈｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，４０５２；Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｒｅｉｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２４，４６，１８３８、どちらもこれにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）によって導入することができる。さらに、このタイプの化合物は、Ｃｕ触媒カップリングによって対応するボロン酸から合成することもできる（Ａｎｔｉｌｌａ  ＆  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，２０７７−２０７９、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）。アミノ基は、アルキル化、アシル化（Ｗｏｌｆ，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９５２，５７６，３５；Ｙａｓｕｋａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２０００，１７，２９０１−２９０２；Ｎｉｇａｍ  ＆  Ｗｅｅｄｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，２０００、それらは全部がこれにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）、ホルミル化（Ｈｉｒｓｔ  ＆  Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１８９５，６７，８３０；Ｏｌａｈ  ＆  Ｋｕｈｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５６，８９，２２１１；Ｇｕｔｈｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，７１，２１０９−２１２２、それらは全部がこれにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）またはスルホニル化によってさらに誘導体化することができる。または、アミド置換基を有する化合物は、適切なハロもしくは擬ハロ前駆物質からＰｄ触媒（Ｙｉｎ  ＆  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，６０４３−６０４８、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）もしくはＣｕ触媒（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，７４２１−７４２８、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）アミド化化学のいずれかによって入手できる。
【００８３】
Ｒ１もしくはＲ２がＳＲ４である本発明の化合物は、適切なハロもしくは擬ハロ前駆物質からＰｄ触媒（Ｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，３６４３−３６５０、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）もしくはＣｕ触媒チオエーテル化化学（Ｋｗｏｎｇ  ＆  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，３５１７−３５２０、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）によって入手できる。または、これらの化合物は対応するアリール−チオール前駆物質のアルキル化によって調製できる（Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８，１８０９；Ｌａｎｄｉｎｉ  ＆  Ｒｏｃｃａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，５６５−５６６；Ｂｕｎ−Ｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１６，９８８、それらの全部がこれにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）。または、アルキルアリールスルファニルは、ベンゼンチオールおよびアルケンの照射によって入手できる（Ｓｃｒｅｔｔａｓ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａ−Ｓｃｒｅｔｔａｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，１０６４−１０７１、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる）。
【００８４】
さらに、臭化アリールおよびヨウ化アリールから出発して、アルキルリチウムおよびアルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を使用して、ハロゲン金属置換化学を利用すると、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｂ（ＯＲ）２、−Ｓｎ（Ｒ）３、−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）などの広範囲の求電子基を導入することができる。
【００８５】
一般に、アミンもしくはアルコール官能基は、さらにまたスキーム３に例示されているようにアミンもしくはアルコールＫによって、誘導体化して、例えば任意のカルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化物、またはカルボン酸無水物を用いてアシル化してアミドを得ることができる。この反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、０℃〜室温の間の温度の乾燥条件下で、典型的には過剰なアシル化剤および適切な塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンを用いて実施することができる。カルボン酸ハロゲン化物およびカルボン酸無水物の代わりとして、カルボン酸および適切なカップリング剤試薬、例えばＰｙＢｒｏＰ、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩを用いてアミド／アルコールをアシル化することができる。この反応は、典型的には不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、０℃〜１００℃の温度の乾燥条件下で、過剰なアシル化剤およびカップリング試薬を用いて実施される。
【化５】
2007538085.tif 000007
式中、Ｒおよびアリールは式（Ｉ）と一致して規定されており、Ｚ１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ＊もしくはＳＨであり、Ｚ２はＯ、ＮＨ、ＮＲ＊もしくはＳであり、Ｚ３はＯもしくはＳであり、そしてＸはハロゲン化物を表し、Ｒ＊はアルキルもしくは置換アルキルである。
【００８６】
または、アミンもしくはアルコール官能基は、Ｔ−Ｌ１などの適切なアルキル化剤を用いてアルキル化することができる。離脱基Ｌ１は、適切にはハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、またはスルホン酸塩、例えばトシレートもしくはメシレート、またはこの反応に好都合の他の離脱基である。反応は、便宜的には不活性溶媒中の塩基性条件下で試薬を、例えばアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミンを、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＫ２ＣＯ３を攪拌する工程によって実施される。この反応は、典型的には室温〜８０℃の温度で実施される。
【００８７】
さらに、スキーム４でトロパノン誘導体Ｇによって例示されているケトンは、任意の第１級もしくは第２級アミンＨＮＲＲ＊を用いる還元アミン化によって修飾することができる。または、同一方法を使用して、アミンＪ（スキーム４）によって例示される、第１級もしくは第２級アミンを修飾することができる。この反応は、便宜的にはメタノールもしくはエタノールなどの不活性溶媒中で反応物質を攪拌することによって実施される。還元剤として、固体支持体試薬を含む、固体で支持されたホウ化水素、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＢＨ３−ピリジン、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃまたは任意の関連試薬を使用できる。この反応は、典型的には室温で実施されるが、しかし低反応性カルボニル化合物は、還元剤を添加する前に水の除去下でより高温および／または対応するイミンの事前形成を必要とされる。
【化６】
2007538085.tif 000008
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびアリールは、式（Ｉ）に一致して規定されている。）
【００８８】
さらに、トロパノン誘導体Ｇによってスキーム５に例示されたケトンは、Ｋなどの誘導体を生成するために、Ｇｒｉｇｎａｒｄもしくはリチウム試薬などの様々な有機金属試薬と反応させることができるが、Ｒ６およびアリールは、式（Ｉ）に一致して規定されている。Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応は、典型的にはＴＨＦなどの溶媒中で実施され、一部の場合には、無水三塩化セリウムの添加が反応収率を向上させることができる。
【００８９】
または、トロパノンＧによって例示されるケトン（スキーム５）は、０〜４０℃の温度でジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムもしくはヨウ化トリメチルスルホニウムから水素化ナトリウムなどの塩基の添加によって生成されるジメチルスルホキソニウムメチライドおよびジメチルスルホニウムメチライドなどの硫黄イリドとの反応後にエポキシドＬに転換させることができる。または、ケトンＧは、ＷｉｔｔｉｇもしくはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、またはＴｅｂｂｅオレフィン化によってオレフィンに転換させることができる。このようにして入手したアルケンは、次にヒドロペルオキシドもしくはＭＣＰＢＡなどの酸化試薬を用いた処理によって対応するエポキシドに転換させることができる。誘導体Ｌなどのエポキシドは、誘導体Ｍ１〜Ｍ６によって例示される第３級アルコールを生成するために、シアン化物、アルコキシド、アミン、有機金属試薬、または塩基を用いた処理後にアミドもしくはスルホンアミド誘導体から引き出されるカルバニオンなどの広範囲の求核基との反応によってさらに誘導体化することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびアリールは式（Ｉ）と一致して規定されている。所定の反応は、イッテルビウムトリフレートもしくは三フッ化ホウ素エーテルなどのＬｅｗｉｓ酸触媒の添加によって促進することができる。さらに、エポキシドは、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４／ＬｉＣｌ、Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ、ボラン、接触水素化などの還元剤を用いて第３級アルコールへ還元させることができる、または固体支持試薬を含む任意の関連試薬を使用できる。反応は、典型的には０〜１００℃の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、またはジグライムなどの溶媒中で実施することができる。
【化７】
2007538085.tif 000009
【００９０】
さらに、環Ａもしくはフェニル部分上の置換基の導入は、合成経路の任意の段階で発生することができるので、このため環Ａを最初に調製し、その後にスキーム６に示した後の合成工程でそのアミン官能基を適切なフェニル前駆物質と反応させることができるが、トロパン誘導体Ｐは式（Ｉ）に規定した環Ａを例示している。アミン官能基は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ｂｅｎｚｙｌ、ｐ−メトキシベンジルなどの一過性保護基（ＰＧ）を必要とすることがある。
【化８】
2007538085.tif 000010
【００９１】
本発明による化合物を調製するためのプロセスが立体異性体の混合物を発生させる場合は、そのような異性体は、分取キラルクロマトグラフィーなどの従来型技術によって分離することができる。これらの化合物はラセミ形で調製できる、または個別エナンチオマーは立体選択的合成または分解によって調製できる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸などの光学的に活性な酸を用いた酸形成、その後の分別晶出および遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成などの標準技術によってそれらの成分エナンチオマーに分解できる。これらの化合物は、キラル補助基を用いるエステル、アミドもしくはケタールなどのジアステレオマー誘導体の形成、その後のクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助基の除去によって分解することもできる。
【００９２】
使用方法
一部の実施形態では、本明細書に開示かつ記載した式（Ｉ）の化合物は、アンドロゲン受容体の活性を調節することができる。
【００９３】
用語「調節する」は、本明細書に開示した化合物がアンドロゲン受容体の機能を変化させる能力を意味する。モジュレーターは、アンドロゲン受容体の活性を活性化することができる、そのアンドロゲン受容体に曝露させた化合物の濃度に依存するアンドロゲン受容体の活性を活性化もしくは阻害することができる、またはアンドロゲン受容体の活性を阻害することができる。用語「調節する」は、さらにまたアンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの複合体を形成する確率を増加または減少させることによってアンドロゲン受容体の機能を変化させることを意味する。モジュレーターは、アンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの間でそのような複合体が形成される確率を増加させることができる、アンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの複合体を形成する確率をアンドロゲン受容体に曝露させられる化合物の濃度に依存して増加または減少させることができる、およびまたはアンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの複合体を形成する確率を減少させることができる。一部の実施形態では、アンドロゲン受容体の調節は、その開示が本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる米国特許第５，７０７，７９８号に記載されているように、受容体選択および増幅技術（Ｒ−ＳＡＴ）を用いて評価することができる。
【００９４】
用語「活性化する」は、アンドロゲン受容体の細胞機能を増加させることを意味する。用語「阻害する」は、アンドロゲン受容体の細胞機能を減少させることを意味する。アンドロゲン受容体機能は、天然結合パートナーもしくは触媒活性との相互作用であってよい。
【００９５】
本明細書で使用する用語「接触させる工程」は、本明細書に開示した化合物と標的アンドロゲン受容体とを、化合物がアンドロゲン受容体の活性に、直接的に、すなわちアンドロゲン受容体自体と相互作用することによって、または間接的に、すなわちアンドロゲン受容体の活性がそれに依存する他の分子と相互作用することによってのどちらかで、影響を及ぼせるような方法で接触させることを意味する。そのような「接触させる工程」は、試験管、ペトリ皿などの中で遂行できる。試験管では、接触させる工程は、化合物と当該アンドロゲン受容体とだけを含んでいてよい、または全細胞を含んでいてもよい。細胞は、細胞培養皿中で維持もしくは増殖させ、その環境内の化合物と接触させられてよい。この状況では、特定化合物がアンドロゲン受容体関連障害に影響を及ぼす能力、すなわち該化合物のＩＣ５０は、より複雑な生体とともにインビボでの該化合物の使用が試みられる前に決定することができる。生体の外側の細胞については、アンドロゲン受容体を化合物と接触させるための、直接細胞マイクロインジェクションおよび多数の膜貫通担体技術を含むがそれらに限定されない多数の方法が存在しており、当業者には周知である。用語「接触させる工程」は、さらにまた本明細書に開示した化合物をインビボの標的アンドロゲン受容体と接触させることも意味することがある。そこで、本明細書に開示した化合物、またはそのプロドラッグが生体に投与され、該化合物が生体内のアンドロゲン受容体と接触させられる場合は、そのような接触させる工程は本開示の範囲内に含まれる。
【００９６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はアンドロゲン受容体のアゴニストであってよいが、他の実施形態では、該化合物はアンドロゲン受容体のアンタゴニストであってよい。さらにまた別の実施形態では、該化合物はアンドロゲン受容体の部分アゴニストであってよい。部分アゴニストである化合物は、一部の場合には受容体の部分アクチベーターであってよいが、他の場合には受容体の部分リプレッサーであってよい。さらにまた別の状況では、該化合物は組織特異的モジュレーターであってよいが、他の状況では、該化合物は遺伝子特異的モジュレーターであってよい。
【００９７】
１つの実施形態では、アンドロゲン受容体は、それを式（Ｉ）の化合物と接触させる工程によって活性化される。アンドロゲン受容体の接触させる工程は、インビボまたはインビトロであってよい。受容体がインビボで接触させられる場合は、接触させる工程は、該受容体を含有する生きている被験者に該化合物を投与する工程によって遂行できる。一部の実施形態では、生きている被験者は患者である。所定の実施形態では、患者は哺乳動物であってよい。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、例えばサル、チンパンジー、および類人猿などの霊長類、ならびにヒトからなる群から選択することができる。一部の実施形態では、患者はヒトである。
【００９８】
本発明のまた別の態様は、アンドロゲン受容体を活性化する方法であって、該受容体を式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を含む方法に向けられる。
【００９９】
本発明のまた別の態様は、性機能不全症を治療する方法であって、性機能不全症に苦しんでいる患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１００】
本発明のまた別の態様は、正常値より低い血漿中テストステロンレベルを備える患者を治療する方法であって、正常値より低い血漿中テストステロンを有する患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１０１】
本発明のまた別の態様は、男性における不妊症を治療する方法であって、不妊症に苦しんでいる男性患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１０２】
本発明のまた別の態様は、男性患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程によって、男性における精子形成を調節する方法に向けられる。
【０１０３】
本発明のまた別の態様は、男性における勃起障害を治療する方法であって、勃起障害に苦しんでいる男性患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１０４】
本発明のまた別の態様は、男性における男性休止を治療する方法であって、男性休止状態にある男性患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１０５】
本発明のまた別の態様は、女性における子宮内膜症を治療する方法であって、子宮内膜症に苦しんでいる女性患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１０６】
本発明のまた別の態様は、女性における性交疼痛症を治療する方法であって、性交疼痛症に苦しんでいる女性患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１０７】
本発明のまた別の態様は、女性における膣痙を治療する方法であって、膣痙に苦しんでいる女性患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１０８】
本発明のまた別の態様は、女性における性的刺激障害を治療する方法であって、性的刺激障害に苦しんでいる女性患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１０９】
本発明のまた別の態様は、女性における性的オルガスム障害を治療する方法であって、性的オルガスム障害に苦しんでいる女性患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１１０】
本発明のまた別の態様は、男性における性欲障害を治療する方法であって、性欲障害に苦しんでいる男性患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１１１】
本発明のまた別の態様は、ホルモン補充療法の方法であって、ホルモン補充療法を必要とする患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。１つの実施形態では、ホルモン補充療法の必要は、外科的もしくは化学的手段による精巣摘除術によって引き起こされる。
【０１１２】
本発明のまた別の態様は、悪液質、ＨＩＶ消耗症、および筋肉消耗が明白である臨界的疾患を治療する方法であって、筋肉消耗に苦しんでいる患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１１３】
本発明のまた別の態様は、筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、グルココルチコイド療法下の喘息を含む状態における筋力を改善する方法であって、筋力の改善を必要とする患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１１４】
本発明のまた別の態様は、筋肉減少症；弱さ；低い身長；矮小発育症；骨密度低下；幸福感の欠如、活気の欠如、怒り、過敏性、悲嘆、疲労、および神経質を含む気分障害；抑うつ；言語の流暢さおよび空間的記憶を含む認知機能障害；アルツハイマー病、軽度の認知症（ＭＣＩ）、ルイス体認知症、および前頭側頭型認知症を含む神経変性障害；眼球乾燥症；脂質代謝異常、アテローム硬化症および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害；高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含むがそれらに限定されない心血管障害；肥満；貧血；前立腺癌；ならびに統合失調症からなる群から選択される状態を治療する方法であって、これらの状態のうちの少なくとも１つに苦しんでいる患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１１５】
本発明のまた別の態様は、骨密度低下；眼球乾燥症；脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害；高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含む心血管障害；肥満症；ならびに前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する方法であって、これらの状態のうちの少なくとも１つに感受性である患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１１６】
本発明のまた別の態様は、生存、機能的障害、機能的状態、健康の認識、および機会からなる群から選択される健康関連のクオリティ・オブ・ライフのパラメーターを改善する方法であって、前記パラメーターのうちの少なくとも１つにおける改善を望む患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１１７】
本発明のさらにまた別の態様は、前立腺癌の進行を遅延させる方法であって、前立腺癌に苦しんでいる患者を同定する工程と、該患者に式（Ｉ）の化合物を投与する工程とを含む方法に向けられる。
【０１１８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、男性患者における所定の状態を治療することに特に有効である。そこで、該化合物は、これらの状態のうちの１つまたは複数を治療するために男性患者に投与することができる。様々な実施形態では、男性において治療される状態には、不妊症、勃起障害、男性休止、および性欲障害が含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、男性患者における精子形成を調節させるために男性患者に投与することができる。
【０１１９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、女性患者における所定の状態を治療することに特に有効である。そこで、本化合物は、これらの状態のうちの１つまたは複数を治療するために女性患者へ投与することができる。様々な実施形態では、女性において治療される状態には、子宮内膜症、性交疼痛症、膣痙、性的刺激障害、および性的オルガスム障害が含まれる。
【０１２０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ホルモン補充療法を実施するために患者に投与することができる。
【０１２１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、筋力を改善するために患者に投与することができる。例えば、本化合物は、筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、またはグルココルチコイド療法下の喘息のために筋力の改善を必要とする患者に投与することができる。
【０１２２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、生存、機能障害、機能的状態、健康の認識、および機会などの健康関連のクオリティ・オブ・ライフのパラメーターを改善するために患者に投与することができる。
【０１２３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、前立腺癌の進行を遅延させるために前立腺癌に苦しんでいる男性患者に投与することができる。
【０１２４】
医薬組成物
また別の態様では、本開示は、生理学的に許容される界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、潤滑剤、懸濁剤、フィルム形成物質、およびコーティング補助剤、またはそれらの組み合わせ；ならびに本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物に関する。治療使用のための許容される担体もしくは希釈剤は、医薬分野において周知であり、例えば、本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）の中に記載されている。本医薬組成物中には、保存剤、安定剤、色素、甘味剤、香料、フレーバー剤などを提供することができる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを保存剤として添加することができる。さらに、抗酸化物質および懸濁剤を使用できる。様々な実施形態では、アルコール、エステル、硫化脂肪族アルコールなどを界面活性剤として使用できる；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶状セルロース、マンニトール、軽無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、アルミン酸メタケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として使用できる；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などは平滑化剤として使用できる；ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナツ油、大豆は、懸濁剤もしくは潤滑剤として使用できる；セルロースもしくは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリレートコポリマーの誘導体は懸濁剤として使用できる；ならびにフタル酸エステルなどの可塑剤は懸濁剤として使用できる。
【０１２５】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示した化合物と希釈剤もしくは担体などの他の化学成分との混合物を意味する。本医薬組成物は、本化合物の生体への投与を促進する。当分野においては、経口、注射、エーロゾル、非経口、および局所投与を含むがそれらに限定されない多数の化合物投与技術が存在する。医薬組成物は、さらにまた化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸もしくは有機酸とを反応させる工程によって入手することもできる。
【０１２６】
用語「担体」は、細胞もしくは組織内への化合物の組み込みを促進する化学的化合物を規定する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生体の細胞もしくは組織内への多数の有機化合物の取り込みを促進するので、一般に利用される担体である。
【０１２７】
用語「希釈剤」は、当該の化合物を溶解する、ならびに該化合物の生物学的活性形を安定させる、水で希釈された化学的化合物を規定する。緩衝液中に溶解された塩は、当分野における希釈剤として利用される。一般に使用される緩衝液は、それがヒト血液の塩状態を模倣するので、リン酸緩衝食塩液である。緩衝塩は低濃度にある溶液のｐＨを制御できるので、緩衝希釈液が化合物の生物学的活性を修飾することはめったにない。
【０１２８】
用語「生理学的に許容される」は、本化合物の生物学的活性および特性を廃棄しない担体もしくは希釈剤を規定している。
【０１２９】
本明細書に記載した医薬組成物は、それ自体で、またはそれらが併用療法におけるように他の有効成分、または適切な担体もしくは賦形剤と混合されると医薬組成物中でヒト患者へ投与することができる。本出願の化合物を調製および投与するための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，」  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０の中に見いだすことができる。
【０１３０】
適切な投与経路には、例えば、経口、経直腸、経粘膜、局所、もしくは経腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびにクモ膜下、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む非経口送達が含まれることがある。本化合物は、規定速度での長期間および／または定期的パルス投与で、デポー注射、浸透圧ポンプ、ピル剤、経皮（電気輸送を含む）パッチなどを含む持続性もしくは徐放性製剤で投与することもできる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、それ自体は知られている、例えば従来型の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和、乳化、カプセル化、エントラップもしくは錠剤形成プロセスによる方法で製造することができる。
【０１３２】
本発明によって使用するための医薬組成物は、従来型方法で、活性化合物の医薬上使用できる調製物への加工を促進する賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を用いて調製することができる。適正な調製物は、選択された投与経路に依存する。周知の任意の技術、担体、および賦形剤は、例えば上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されているように適切に、かつ理解されているように使用できる。
【０１３３】
注射剤は、溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁させるために適切な固体形として、またはエマルジョンとしてのいずれかの従来型形状で調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩液、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、所望であれば、注射用医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含有していてよい。生理学的に適合する緩衝剤には、ハンクス液、リンガー液、または生理学的緩衝食塩液が含まれるが、それらに限定されない。所望であれば、吸収強化製剤（例えば、リポソーム）を利用できる。
【０１３４】
経粘膜投与のためには、浸透させる障壁にとって適切な浸透剤を調製物中に使用できる。
【０１３５】
例えばボーラス注射もしくは持続的注射による非経口投与のための医薬調製物には、水溶形での有効化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な脂肪親和性溶媒もしくはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、または大豆、グレープフルーツもしくはアーモンド油などの他の有機油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセライドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。注射用水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、もしくはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意で、懸濁液は、さらに適切な安定剤または高度に濃縮した溶液を調製できるように化合物の溶解度を増加させる作用因子を含有していてよい。注射用調製物は、例えばアンプル剤のような単位製剤で、または添加された保存剤を含む複数回投与容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤もしくはエマルジョンのような形状を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方用因子を含有することができる。または、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌発熱物質無含有水を用いて再建するための粉末形であってよい。
【０１３６】
経口投与のために、本化合物は、活性化合物と当分野において周知の医薬上許容される担体とを結合する工程によって容易に調製することができる。そのような担体は、本発明の化合物が、錠剤、ピル剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして、治療される患者による経口摂取のために調製されることを可能にする。経口使用するための医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と結合する工程と、生じた混合物を任意で粉砕する工程と、および所望であれば、錠剤もしくは糖衣錠コアを入手するために適切な補助剤を添加する工程の後に、顆粒の混合物を加工処理する工程とによって入手できる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖；例えばコーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物などの充填剤である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその酸などの崩壊剤を添加することができる。糖衣錠コアには、適切なコーティングを提供することができる。このために、任意でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含有することのできる濃縮糖溶液を使用できる。識別のため、または様々な活性化合物用量の組み合わせを特性付けるために、色素もしくは顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。このために、任意でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含有することのできる濃縮糖溶液を使用できる。識別のため、または様々な活性化合物用量の組み合わせを特性付けるために、色素もしくは顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０１３７】
経口使用できる医薬調製物には、ゼラチンから作製された押しばめカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤から作製された軟質の密封カプセルを含むことができる。押しばめカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および任意で安定剤を含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液状パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解もしくは懸濁させることができる。さらに安定剤を添加することができる。経口投与するためのすべての調製物は、そのような投与のために適切な用量でなければならない。
【０１３８】
経口腔投与のためには、組成物は、従来型方法で調製された錠剤またはトローチ剤の形状を取ることができる。
【０１３９】
吸入による投与のためには、本発明により使用するための化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、便宜的には加圧パックもしくはネブライザーからのエーロゾルスプレーの形状で送達することができる。加圧式エーロゾルの場合には、用量単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定できる。インヘラーもしくは吸入器において使用するための、本化合物とラクトースもしくはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する、例えばゼラチン製のカプセル剤およびカートリッジを調製できる。
【０１４０】
さらに本明細書では、眼内、鼻腔内、および耳内送達を含む使用のために、医薬分野において周知の様々な医薬組成物が開示されている。これらの使用のために適切な浸透剤は、当分野において一般に知られている。眼内送達のための医薬組成物には、点眼薬、もしくはジェランガム（Ｓｈｅｄｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２３（３）：４４０−５０（２００１））もしくはヒドロゲル（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１０（２）：１０１−３（１９９６））などの水溶形にある活性化合物の眼用水溶液；眼用軟膏；微粒子、薬物含有小ポリマー粒子などが液体担体溶剤中に懸濁させられた眼用懸濁液（Ｊｏｓｈｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０（１）：２９−４５（１９９４））、脂質可溶性調製物（Ａｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３１２：４４７−５８（１９８９））、およびミクロスフェア（Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５２（１）：１０１−６（１９９９））；ならびに眼用挿入物が含まれる。上述した参考文献は、すべてが本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれる。そのような適切な医薬調製物は、最も頻回かつ好ましくは無菌の等張性に調製され、安定性かつ快適さのために緩衝される。鼻腔内送達のための医薬組成物は、さらにまた通常の繊毛作用の維持を保証するために多くの点で鼻汁を刺激するように調製された滴剤およびスプレー剤もまた含まれる。本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に開示されており、当業者には周知のように、適切な調製物は最も頻回かつ好ましくは５．５〜６．５のｐＨを維持するように等張性でわずかに緩衝されており、そして最も頻回かつ好ましくは抗菌性保存剤および適切な薬剤安定剤を含んでいる。耳内送達のための医薬調製物には、耳へ局所投与するための懸濁剤および軟膏が含まれる。そのような耳用調製物のための一般的溶媒には、グリセリンおよび水が含まれる。
【０１４１】
本化合物は、さらにまた例えばカカオ脂もしくは他のグリセリドなどの従来型坐剤用基剤を含有する、坐剤もしくは停留浣腸剤などの直腸用組成物に調製することもできる。
【０１４２】
以前に記載した調製物に加えて、本化合物はデポー製剤として調製することもできる。そのような持効性調製物は、埋植（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋内注射によって投与することができる。そこで、例えば、本化合物は適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として調製することができる。
【０１４３】
疎水性化合物については、適切な医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系であってよい。使用される一般的共溶媒系は、無水エタノール中の容積を構成する３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤であるＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（商標）、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の溶液であるＶＰＤ共溶媒系である。当然ながら、共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性特性を破壊せずに相当大きく変動してよい。さらに、共溶媒成分の同一性は変動してよい：例えば、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ  ８０（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用できる；ポリエチレングリコールの分画サイズは変動してよい；ポリエチレングリコールに代えて他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンが置換されてもよい；ならびにデキストロースに代えて他の糖もしくは多糖が置換されてもよい。
【０１４４】
または、疎水性医薬化合物のための他の送達系が使用されてもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤のための送達用ビヒクルもしくは担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの所定の有機溶媒は、通常はより大きな毒性という代償を払ってを使用できる。さらに、化合物は治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達することができる。様々な持続放出性物質は確立されており、当業者には周知である。持続放出性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、１００日間以上までの数週間にわたり化合物を放出する。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加の戦略を使用できる。
【０１４５】
細胞内投与することが意図されている作用因子は、当業者に周知の技術を用いて投与することができる。例えば、そのような作用因子はリポソーム内にカプセル封入することができる。リポソーム形成時点に水溶液中に存在する全分子が水性内部に組み込まれる。リポソーム含量は、外部ミクロ環境から保護され、そしてリポソームが細胞膜と融合するので、細胞質内へ効率的に送達される。リポソームは、組織特異的抗体で被覆することができる。リポソームは所望の器官を標的とし、所望の器官によって選択的に取り込まれるであろう。または、小疎水性有機分子は細胞内へ直接的に投与することができる。
【０１４６】
本医薬組成物中には追加の治療用もしくは診断用作用因子を組み込むことができる。または、もしくは追加して、医薬組成物は、他の治療用もしくは診断用作用因子を含有する他の組成物と結合されてもよい。
【０１４７】
投与方法
本化合物もしくは医薬組成物は、任意の適切な手段によって患者に投与することができる。非限定的な投与方法の例には、特に、（ａ）投与がカプセル剤、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤、もしくは他のそのような形状での投与を含む、経口経路を通しての投与；（ｂ）その投与が水性懸濁液、油性調製物など、もしくはドリップ剤、スプレー剤、坐剤、膏薬、軟膏などとしての投与を含む、直腸、経膣、経尿道、眼内、鼻内、もしくは耳内などの非経口経路を通しての投与；（ｃ）注入ポンプ送達を含む、注射、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、嚢内、髄腔内、胸骨内などを介しての投与；（ｄ）例えばデポー埋植によるような、腎臓もしくは心臓領域内への直接的注射によるなどの局所投与；ならびに（ｅ）本発明の化合物を生きている組織と接触させるための当業者が適切であると見なすような限局性投与が含まれる。
【０１４８】
投与するために適切な医薬組成物には、有効成分が所定の目的を達成するために有効量で含有されている組成物が含まれる。１回量として必要とされる本明細書に開示された化合物の治療有効量は、投与経路、治療されるヒトを含む動物のタイプ、ならびに考察下の特定の動物の身体的特性に依存するであろう。用量は、所望の作用を達成するために適応させることができるが、体重、食事、併用薬および医療分野の当業者であれば認識するであろう他の因子などの因子に依存するであろう。より詳細には、治療有効量は、治療される被験者の疾患の症状を予防する、緩和する、もしくは改善する、または生存を延長させるために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供された詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内に明確に含まれる。
【０１４９】
当業者には容易に明白になるように、投与すべき有用なインビボ用量および特定の投与様式は、治療される哺乳動物の年齢、体重および種、使用される特定化合物、ならびにこれらの化合物が使用される特定の使用に依存して変動するであろう。所望の結果を達成するために必要な用量レベルである有効用量レベルの決定は、ルーチンの薬理学的方法を用いて当業者が遂行することができる。典型的には、生成物のヒトへの臨床的適用は、低用量で開始され、所望の作用が達成するまで用量レベルが増加させられる。または、許容されるインビトロ試験を使用すると、確立された薬理学的方法を用いて本方法によって同定された組成物の有用な用量および投与経路を確定することができる。
【０１５０】
非ヒト動物試験では、潜在的製剤の適用は、高用量で開始され、所望の作用がもはや達成されなくなるまで、または有害な副作用が消失するまで減量させられる。用量は、所望の作用および治療適応に依存して、広範囲に及ぶ可能性がある。典型的には、用量は約１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であってよい。または、用量は、当業者には理解されるように、患者の体表面積に基づいて計算することができる。
【０１５１】
本発明の医薬組成物のための正確な調製物、投与経路および用量は、患者の状態に照らして個々の医者によって選択することができる。（例えば、これにより本明細書に全体として本明細書に参照して組み込まれるＦｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．１９７５，ｉｎ  「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、特にＣｈ．１，ｐ．１を参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、約０．５〜１，０００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）であってよい。用量は単回用量、または患者の必要に応じて１日または複数の日数の経過において与えられる一連の２回以上の用量であってよい。化合物のためのヒト用量が少なくとも一部の状態のために確立されている場合には、本発明は、同一用量、または確立されたヒト用量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％の間の用量を使用するであろう。新規に発見された医薬化合物の場合のようにヒト用量が確立されていない場合は、適切なヒト用量は、ＥＤ５０もしくはＩＤ５０値から、または動物における毒性試験および有効性試験によって適格とされたインビトロもしくはインビボ試験から引き出された他の適切な数値から推測できる。
【０１５２】
主治医は、毒性もしくは器官機能不全を原因として投与を終了する、中断する、または調製する方法および時機を知っているであろうことを留意されたい。これとは逆に、主治医は、さらにまた臨床的応答が適切ではない場合（毒性を除外する）により高レベルへ治療を調整する方法を知っているであろう。当該の障害の管理における投与される用量の大きさは、治療すべき状態の重症度および投与経路に伴って変動するであろう。状態の重症度は、例えば、一部には、標準的予後評価方法によって評価できる。さらに、用量およびおそらく投与頻度は、さらにまた個々の患者の年齢、体重および応答によって変動するであろう。上記で考察したプログラムに匹敵するプログラムは、獣医学において使用できる。
【０１５３】
正確な用量はその折々の薬剤に基づいて決定されるが、大多数の場合には、用量に関してある程度の一般化を行うことができる。成人ヒト患者のための１日量レジメンは、例えば、各有効成分約０．１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口用量であってよい。他の実施形態では、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇの各有効成分の静脈内、皮下、もしくは筋内用量が使用される。医薬上許容される塩が投与される場合は、用量は遊離塩基として計算することができる。一部の実施形態では、本組成物は１日１〜４回投与される。または、本発明の組成物は、静脈内持続注入によって、好ましくは１日１，０００ｍｇまでの各有効成分の用量で投与することができる。当業者には理解されるように、所定の状態では、特に攻撃的疾患もしくは感染症を効果的かつ攻撃的に治療するために上述した好ましい用量範囲を超える、またははるかに超える量で本明細書に開示した化合物を投与することが必要になることがある。一部の実施形態では、化合物は例えば１週間以上、または数ヶ月もしくは数年間にわたる、ある期間の持続療法のために投与されるであろう。
【０１５４】
投与量および間隔は、調節作用、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性部分の血漿中濃度を提供するために個別に調整することができる。ＭＥＣは、各化合物について変動するであろうが、インビトロ試験データから推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は、個々の特性および投与経路に依存するであろう。しかし、ＨＰＬＣアッセイもしくはバイオアッセイを使用すると、血漿中濃度を決定できる。
【０１５５】
投与間隔は、さらにまたＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％および最も好ましくは５０〜９０％の時間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与しなければならない。
【０１５６】
局所投与もしくは選択的取り込みの場合には、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度と関連しないことがある。
【０１５７】
投与される組成物の量は、当然ながら、治療される被験者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与方法および処方する医師の判断に依存するであろう。
【０１５８】
本明細書に開示した化合物は、知られている方法を用いて有効性および毒性について評価することができる。例えば、特定化合物、または所定の化学部分を共有するサブセットの化合物の毒物学は、哺乳動物の細胞系、および好ましくはヒトの細胞系に向かうインビトロ毒性を決定する工程によって確立することができる。そのような試験の結果は、哺乳動物、またはより特別にはヒトなどの動物における毒性の前兆であることが多い。または、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどの動物モデル内での特定の化合物の毒性は、知られている方法を用いて決定することができる。特定の化合物の有効性は、インビトロ法などの数種の認識された方法、動物モデル、またはヒト臨床試験を用いて確立することができる。適切なインビトロ動物モデルの非限定的例には、去勢された雄性ラットまたは高齢の雄性精巣摘除ラットが含まれる。有効性を決定するためのモデルを選択する場合は、当業者は、適切なモデル、用量、および投与経路、ならびにレジメンを選択するために最新技術によって誘導されることが可能である。当然ながら、ヒト臨床試験を使用すると、さらにまたヒトにおける化合物の有効性を決定することができる。
【０１５９】
本組成物は、所望であれば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位製剤を含有していてよいパックもしくはディスペンサーデバイスに入れて提供することができる。このパックは、例えばブリスターパックなどの金属製もしくはプラスチック製ホイルを含むことができる。パックもしくはディスペンサーデバイスは、投与についての説明書が添付されてよい。パックもしくはディスペンサーには、さらに医薬品の製造、使用、または販売を規制する当該官庁によって規定された形状にある容器と結び付けられた通知が添付されてよく、その通知は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形状の当局による承認を反映している。そのような通知は、処方箋薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベリング、または承認された製品添付文書であってよい。適合する医薬担体中で調製された本発明の化合物を含む組成物は、さらにまた指示した状態を治療するために調製し、適切な容器に入れ、ラベル表示することもできる。
【実施例】
【０１６０】
化学合成
一般的方法。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ  ４００ＭＨｚ分光計またはＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ３００ＭＨｚ分光計上で４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは７．２６ｐｐｍのクロロホルム（ＣＤＣｌ３）および３．３１ｐｐｍのメタノール（ＣＤ３ＯＤ）の残留溶媒ピークを参照してδ値［ｐｐｍ］で表示した。結合定数Ｊは、ヘルツ単位で報告した。他に規定しない限り、化合物のＮＭＲスペクトルはそれらの遊離アミン形について記載されている。酸性イオン交換固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジは、Ｖａｒｉａｎ製のＭＥＧＡ  ＢＥ−ＳＣＸであった。材料および溶媒は、市販の供給源から入手できる最高級の製品であり、それ以上精製せずに使用した。
【０１６１】
ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳ法
ＬＣＭＳ分析の第Ｉ法
分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを装備したＺＭＤシングル四重極質量分析計からなる結合分取／分析用Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステム上で実施した。ＨＰＬＣシステムは、オンライン脱ガスチューブを装備したＷａｔｅｒｓ  ６００型グラジェントポンプ、２７００型サンプルマネージャーおよび９９６型ＰＤＡ検出器から構成した。分離は、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）カラム上で実施した。バッファーＡ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、バッファーＢ：アセトニトリル／水（９５／５）中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液。勾配は、７分間の間に３０％  Ｂから１００％  Ｂへランさせ、１分間にわたり１００％  Ｂで保持し、５．５分間にわたり再平衡化させた。本システムは１ｍＬ／分で作動させた。
【０１６２】
ＬＣ／ＭＳ分析の第ＩＩ法
分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを装備したＺＱシングル四重極質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣ／ＭＳシステム上で実施した。ＨＰＬＣは、９９６型ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴシステムであった。分離は、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）カラム上で実施した。バッファーＡ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、バッファーＢ：アセトニトリル／水（９５／５）中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液。勾配は、５．５分間の間に３０％  Ｂから１００％  Ｂへランさせ、０．５分間にわたり１００％  Ｂで保持し、２．５分間にわたり再平衡化させた。本システムは１ｍＬ／分で作動させた。
【０１６３】
ＬＣ／ＭＳ分析の第ＩＩＩ法
分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを装備したＺＭＤシングル四重極質量分析計からなる結合分取／分析用Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステム上で実施した。ＨＰＬＣシステムは、オンライン脱ガスチューブを装備したＷａｔｅｒｓ  ６００型グラジェントポンプ、２７００型サンプルマネージャーおよび９９６型ＰＤＡ検出器から構成した。
【０１６４】
分離は、ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０（５μｍ、４．６×１００ｍｍ）カラム上で実施した。バッファーＡ：０．１５％  ＴＦＡ水溶液、バッファーＢ：アセトニトリル／水（９５／５）中の０．１５％  ＴＦＡ溶液。勾配は、１０分間の間に３０％  Ｂから１００％  Ｂへランさせ、２分間にわたり１００％  Ｂで保持し、５分間にわたり再平衡化させた。本システムは１ｍＬ／分で作動させた。
【０１６５】
分取ＨＰＬＣ精製方法
分取精製は、Ｗａｔｅｒｓ自動精製システム（６００型ポンプ、２７００型サンプルマネージャー、９９６型ＰＤＡ検出器、ＺＭＤ質量分析計）上で実施した。使用したカラムは、ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０であった。バッファーＡは０．１５％  ＴＦＡ水溶液、バッファーＢはアセトニトリル／水（９５／５）中の０．１５％  ＴＦＡ溶液であった。本カラムは１７ｍＬ／分で作動させた。３０％バッファーＢで２．５分間にわたり最初に保持した後、化合物は、８．５分間にわたりバッファーＢの３０〜１００％の勾配を用いて分離した。
【０１６６】
塩酸塩の調製。典型的には、化合物はジクロロメタン中に溶解させ、ジエチルエーテル中の過剰の１Ｍ  ＨＣｌを用いて処理し、ｎ−ヘプタンから沈降させた。真空中で溶媒を除去して乾燥させた後に塩酸塩が固体として得られた。
【０１６７】
方法Ａ
３，５−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン（１１６ＢＧ３５−５）
Ｐｙｒｅｘ管に、１−クロロ−４−ニトロナフタレン（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルピペリジン（１３３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、次にアセトニトリル（２ｍＬ）を装填した。試験管にキャップをはめ、反応試験管をマイクロ波照射（１８０℃、５分間）に曝露させた。反応混合液を濾過し、低温エタノールを用いて固体を洗浄した。必要であれば、精製法Ｃによって化合物を精製した。収量：５８ｍｇ（８２％）。
【０１６８】
主要異性体：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１６．９分間（方法ＩＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）d  ８．５８−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ），２．０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ），０．６８（ｑ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ）．
【０１６９】
小さい異性体：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１６．８分間（方法ＩＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）d  ８．５８−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）．
【０１７０】
方法Ｂ
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド（１３６ＢＧ７３−４）．
ピリジン中の１−シアノ−４−フルオロナフタレン（０．６Ｍ、１ｍＬ）の溶液をＰｙｒｅｘ管へ移し、Ｎ，Ｎ−ジエチルニペコトアミド（４４７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。試験管にキャップをはめ、反応試験管をマイクロ波照射（２２０℃、１０分間）に曝露させた。この反応混合液を濃縮し、精製法Ａにしたがって精製した。
【０１７１】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝９．０分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）d  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），３．６０−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０４，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００  ＭＨｚ）１７３．９，１５５．１，１３３，７，１３３．６，１２８．４，１２８．１，１２６．６，１２５．１，１２４．５，１１８．１，１１４．１，１０３．６，５６．１，５３．７，４２．３，４０．４，３９．９，２７．８，２５．０，１４．２，１２．２．
【０１７２】
精製法Ａ
濃縮した粗物質を酢酸エチル中に取り出し、２Ｍ  ＨＣｌを用いて抽出した。次に有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
【０１７３】
精製法Ｂ
濃縮した粗物質を酢酸エチル中に取り出し、２Ｍ  ＨＣｌを用いて抽出した。次に有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した（４０％  Ａ；８０％  Ｂ、ＮＨ４ＯＡｃ）。
【０１７４】
精製法Ｃ
濃縮した粗物質は分取ＨＰＬＣによって精製した。
２，６−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）モルホリン（１１６ＢＧ３５−２３）．
【０１７５】
方法Ａによって調製した。主要異性体：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１１．１分間（方法Ｉ）．小さい異性体：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１０．７分間（方法Ｉ）．
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（１１６ＢＧ３５−２）．
【０１７６】
方法Ａによって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７分間（方法ＩＩＩ）．収率：５１％。
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン（１１６ＢＧ３５−６）．
【０１７７】
方法Ａによって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１３．５分間（方法ＩＩＩ）．収率：７９％。
４−メチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン（１１６ＢＧ３５−７）．
【０１７８】
方法Ａによって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１４．８分間（方法Ｉ）．収率：６６％。
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１１６ＢＧ３５−１）．
【０１７９】
方法Ａによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１２．１分間（方法ＩＩＩ）．収率：１６％。
４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）モルホリン（１１６ＢＧ３５−１０）．
【０１８０】
方法Ａによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝８．０分間（方法ＩＩＩ）．収率：８％。
２，５−ジメチル−４−（４−ニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン（１１６ＢＧ３５−２４）．
【０１８１】
方法Ａによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１０．４分間（方法ＩＩＩ）．収率：７％。
４−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１）．
【０１８２】
方法Ｂによって調製した。精製法Ａにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．９分間（方法Ｉ）．
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−９）．
【０１８３】
方法Ｂによって調製した。精製法Ａにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝８．３分間（方法ＩＩＩ）．
４−ピペリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１０）．
【０１８４】
方法Ｂによって調製した。精製法Ｂにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１０．５分間（方法Ｉ）．
４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−ｌｌ）．
【０１８５】
方法Ｂによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１５．９分間（方法ＩＩＩ）．
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１２）．
【０１８６】
方法Ｂによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝９．３分間（方法ＩＩＩ）．
４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１３）．
【０１８７】
方法Ｂによって調製した。精製法Ｂにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．６分間（方法Ｉ）．
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド（１３６ＢＧ７３−１７）．
【０１８８】
方法Ｂによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝８．４分間（方法ＩＩＩ）．
Ｎ−［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１３６ＢＧ７３−１８）．
【０１８９】
方法Ｂによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝９．５分間（方法ＩＩＩ）．
４−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−１９）．
【０１９０】
方法Ｂによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．８分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）d  ８．２６−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００  ＭＨｚ）d  １５１．７，１３４．６，１３３，７，１２８．０，１２５．９，１２５．５，１２４．８，１２４．８，１１９．１，１０８．４，９８．４，６５．４，５６．６，５１．６，４３．２，２９．８．４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−２５）．
【０１９１】
方法Ｂによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．２分間（方法Ｉ）．
４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ７３−２６）．
【０１９２】
方法Ｂによって調製した。精製法Ｃにしたがって精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝９．３分間（方法ＩＩＩ）．
４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ８５−２）．
【０１９３】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＰｙｒｅｘ管に移し、３−ピロリジノール（１６２μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、および次にトルエン（０．５ｍＬ）を加えた。試験管にキャップをはめ、反応試験管をマイクロ波照射（１８０℃、５分間）に曝露させた。この反応混合液を濃縮し、ＥｔＯＨを用いた再結晶化によって精製した。収量：５１ｍｇ（４３％）。
【０１９４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．０分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）d  ８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３，８５−３，７８（ｍ，１Ｈ），３，５５−３，４９（ｍ，１Ｈ），２，１０−２，０２（ｍ，１Ｈ），２，０２−１，９０（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００  ＭＨｚ）d  １５２．４，１３５．１，１３５．０，１２９．３，１２７．３，１２５．４，１２５．４，１２５．１，１２０．４，１０８．３，９６．５，７０．１，６２．０，５１．０，３４．５．
４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ８５−３−３）．
【０１９５】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＰｙｒｅｘ管に移し、Ｌ−プロリノール（１９７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、および次にトルエン（０．５ｍＬ）を加えた。試験管にキャップをはめ、反応試験管をマイクロ波照射（１８０℃、５分間）に曝露させた。この反応混合液を濃縮し、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中の０〜３％のメタノール）によって精製した。収量：２３ｍｇ（１８％）。
【０１９６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．３分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）d  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００  ＭＨｚ）d  １５３．５，１３５．７，１３４，６，１２９．３，１２８．６，１２７．４，１２６．１，１２５．９，１２０．１，１１１．５，１００．４，６３．８，６２．４，５７．６，３０．２，２６．１．
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ６５−３）．
【０１９７】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのフラスコに移し、ピロリジン（４．０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を１５分間攪拌すると、その後に生成物が析出した。この反応混合液を真空中で濃縮した。固体を次にＭｅＯＨで再結晶化させ、結晶をＥｔＯＨで洗浄した。収量：１．６ｇ（６２％）。
【０１９８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝９．７分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）d  ８．３８−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００  ＭＨｚ）d  １５２．６，１３５．２，１３４．１，１２８．２，１２６．６，１２５．８，１２５．０，１２４．６，１１９．６，１０８．０，９７．４，５３．０，２５．９．
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１５４ＢＧ１９）．
【０１９９】
４−フルオロ−１−ナフトエ酸（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＰｙｒｅｘ管に移し、エタノール（０．６ｍＬ）、次に濃硫酸（０．１ｍＬ）を加えた。試験管にキャップをはめ、反応試験管をマイクロ波照射に２回曝露させた（２×１２０℃、５分間）。酢酸エチルを含む分離漏斗へこの反応混合液を移し、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮すると４−フルオロナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１５４ＢＧ８５−１１、１５６ｍｇ、７２％）が得られた。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）d  ８．８９−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．２，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．２，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．
【０２０１】
１５４ＢＧ８５−１１（１５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＰｙｒｅｘ管に移し、ピロリジン（１ｍＬ）を加えた。試験管にキャップをはめ、反応試験管をマイクロ波照射（１００℃、３分間）に曝露させた。マイクロ波曝露を１３０℃で５分間にわたり繰り返した。ピロリドンを蒸発させ、酢酸エチルを含む分離漏斗へこの反応混合液を移し、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮すると１３５ｍｇ（７０％）の標題化合物が得られた。
【０２０２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．３分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ９．１１−９．０９（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００  ＭＨｚ）d  １６７．８，１３４．１，１３２．１，１２７．５，１２６．７，１２６．３，１２５．５，１２３．９，１０８．３，６０．５，５３．２，２５．７，１４．７．
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボン酸（１５４ＢＧ２３）．
【０２０３】
１５４ＢＧ１９（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＰｙｒｅｘ管へ移し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、次にＨ２Ｏ（０．１８ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３７ｍＬ）を加えた。試験管にキャップをはめ、反応試験管をマイクロ波照射（１６０℃、５分間）に曝露させた。酢酸エチルを含む分離漏斗へこの反応混合液を移し、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮すると１８ｍｇ（６８％）の標題化合物が得られた。
【０２０４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ−Ｈ］−．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）d  ９．０９−９．０７（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００  ＭＨｚ）d  １６９．１，１５２．４，１３４．３，１３２．８，１２７．７，１２６．４，１２６．４，１２６．１，１２４．１，１０８．３，５３．１，２５．８．
４−（３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５４ＢＧ３１）．
【０２０５】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（１０４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ノルトロパノール（３０５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（９３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＰｙｒｅｘ管へ移した。試験管にキャップをはめ、反応試験管をマイクロ波照射（２２０℃、５分間）に曝露させた。酢酸エチルおよび２Ｍ  ＨＣｌを含む分離漏斗へこの混合物を移し、次に有機相を食塩液で洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮すると１５７ｍｇ（９２％）の標題化合物が得られた。
【０２０６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．８分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．２１−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００  ＭＨｚ）d  １５３．１，１３４．５，１３３，７，１２８．４，１２７．９，１２６．０，１２５．９，１２５．４，１１９．１，１１１．０，１０２．０，６５．２，６０．１，４０．７，２７．４．
【０２０７】
または、１５４ＢＧ３１は、以下の方法によって調製した：１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）中に溶解させた。ピリジン（１００ｍＬ）中のノルトロピン（５９．４ｇ、４６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合液を還流させながら２０時間にわたり加熱した。生じた黒色溶液を濃縮し、水（８００ｍＬ）を加えた。２Ｍ  ＨＣｌの添加によってｐＨを１へ調整した。生成物をジクロロメタン（２×８００ｍＬ）中に抽出し、結合有機相を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物を高温酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、室温へ冷却させると結晶化が発生した。結晶化を５℃で２０時間にわたり持続した。濾過により、白色固体として標題化合物の第１収穫物（２１．２ｇ、収率６５％）が得られた。母液はより多くの生成物を含有していたが（ＬＣ−ＭＳによって証明された）、母液の再結晶化はそれ以上続けなかった。
４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ０３−２１７）．
【０２０８】
−６０℃のアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（５ｍＬ）中の無水ジメチルスルホキシド（７２６μＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）の低温溶液に無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（４４０μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この低温反応混合液に無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中の１５４ＢＧ３１（６４７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合液を５０分間かけて−４０℃まで加温するに任せた。その後、混合液を−６０℃へ冷却し、トリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を室温まで緩徐に加温するのに任せ、室温で一晩攪拌し続けた。この混合液をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（５０：５０）を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、所望の化合物（０．５５ｇ、８６％）が得られた。
【０２０９】
Ｒｆ＝０．５１（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ５０：５０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１０．９（方法ＩＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．２７−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
４−（３−プロピルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ０１−２２２および１５６ＡＦ０１−２２３）．
【０２１０】
ｎ−プロピルアミン（５４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸（５０μＬ、０．８７μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の１５６ＡＦ０３−２１７（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、メタノール（２ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合液を１１０℃で２０分間、密封したフラスコ内で攪拌した。蒸発により溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を乾燥するまで蒸発させ、残留物は酸性イオン交換カートリッジの上方を通過させて精製した。ジアステレオマー（エンド／エキソ（４１：５９））の分離は、ジクロロメタン中の５〜１０％のメタノールの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製した。２つのジアステレオマーは、上述した対応する塩酸塩へ変換させられた。
【０２１１】
エンド−ジアステレオマー  １５６ＡＦ０１−２２２：Ｒｆ＝０．３４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．８分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．５２（ｈ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
【０２１２】
エキソ−ジアステレオマー  １５６ＡＦ０１−２２３：Ｒｆ＝０．１９（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．１分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．１１−２．００（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．５４（ｈ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
４−（３−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ０５−２２４）．
【０２１３】
ＴΗＦおよびメタノールの混合液（１：１、２ｍＬ）中の１５６ＡＦ０３−２１７（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（２００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および酢酸（５０μＬ、０．８７μｍｏｌ）を加えた。この混合液を１１０℃のマイクロ波照射下で１０分間、密封したフラスコ内で攪拌した。反応混合液にメタノール（３００μＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液を室温で加えた。この混合液を１１０℃のマイクロ波照射下で１８分間、密封したフラスコ内で攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン中の５〜１０％のメタノールの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、所望の生成物が比率８０：２０のジアステレオマー混合物として得られた（２７ｍｇ、４４％）。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２１４】
Ｒｆ＝０．１８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５分間（方法ＩＩ）．
４−［３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ０７−２２５）．
【０２１５】
生成物は、１５６ＡＦ０５−２２４の調製方法と同一の方法を用いて、３−アミノ−１−プロパノール（３１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および１５６ＡＦ０３−２１７（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から合成した。この生成物をジアステレオマー混合物として単離した（１１ｍｇ、１６％）。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２１６】
Ｒｆ＝０．２２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．６分間（方法ＩＩ）．
４−［３−（２−エトキシエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ０９−２２６および１５６ＡＦ０９−２２７）．
【０２１７】
標題化合物は、１５６ＡＦ０５−２２４の調製方法と同一の方法を用いて、２−エトキシエチルアミン（３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１５６ＡＦ０３−２１７（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から合成した。ジアステレオマー（エンド／エキソ（４１：５９））の分離は、ジクロロメタン中の５〜１０％のメタノールの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２１８】
エンド−ジアステレオマー  １５６ＡＦ０９−２２６：Ｒｆ＝０．４６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．９分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．１６（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＯＣＨ２ＣＨ３）．
【０２１９】
エキソ−ジアステレオマー  １５６ＡＦ０９−２２７：Ｒｆ＝０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．９分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．１０（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．０９−１．６９（ｍ，８Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＯＣＨ２ＣＨ３）．
４−｛３−［２−（ｌΗ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２２９）．
【０２２０】
メタノール（１ｍＬ）中のヒスタミン（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１５６ＡＦ０３−２１７（２０ｍｇ、７２．４μｍｍｏｌ）の溶液へ滴下し、次に酢酸（２５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、メタノール（０．１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合液を４８℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機相を乾燥するまで蒸発させると、所望の生成物が比率６０：４０のジアステレオマー混合物として得られた。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２２１】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．１  ＆  ３．９分間（方法Ｉ）．
４−（３−シクロプロピルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３０）．
【０２２２】
標題化合物（ジアステレオマー、比率２８：７２）は、１５６ＡＦ１１−２２９の調製方法と同一の方法を用いて、シクロプロピルアミン（８．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１５６ＡＦ０３−２１７（２０ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）から合成した。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２２３】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．４  ＆  ８．９分間（方法Ｉ）．
４−［３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３１）．
【０２２４】
標題化合物（ジアステレオマー、比率４５：５５）は、１５６ＡＦ１１−２２９の調製方法と同一の方法を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１５６ＡＦ０３−２１７（２０ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）から合成した。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２２５】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．７  ＆  ６．０分間（方法Ｉ）．
４−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３２）．
【０２２６】
標題化合物（ジアステレオマー、比率４７：５３）は、１５６ＡＦ１１−２２９の調製方法と同一の方法を用いて、アミノメチルシクロヘキサン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１５６ＡＦ０３−２１７（２０ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）から合成した。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２２７】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．７  ＆  ９．１分間（方法Ｉ）．
４−｛３−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３３）．
【０２２８】
標題化合物（ジアステレオマー、比率６５：３５）は、１５６ＡＦ１１−２２９の調製方法と同一の方法を用いて、フルフリルアミン（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１５６ＡＦ０３−２１７（２０ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）から合成した。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２２９】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．５  ＆  ９．８分間（方法Ｉ）．
４−［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３４）．
【０２３０】
標題化合物（ジアステレオマー、比率３８：６２）は、１５６ＡＦ１１−２２９の調製方法と同一の方法を用いて、４−（２−アミノエチル）モルホリン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１５６ＡＦ０３−２１７（２０ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）から合成した。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２３１】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．２  ＆  ５．５分間（方法Ｉ）．
４−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３５）．
【０２３２】
標題化合物（ジアステレオマー、比率４９：５１）は、１５６ＡＦ１１−２２９の調製方法と同一の方法を用いて、２−（アミノメチル）ピリジン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１５６ＡＦ０３−２１７（２０ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）から合成した。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２３３】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．７  ＆  ８．６分間（方法Ｉ）．
４−［３−（２−イソプロポキシエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５６ＡＦ１１−２３７）．
【０２３４】
標題化合物（ジアステレオマー、比率４２：５８）は、１５６ＡＦ１１−２２９の調製方法と同一の方法を用いて、２−アミノエチルイソプロピルエーテル（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１５６ＡＦ０３−２１７（２０ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）から合成した。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２３５】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．７  ＆  ７．７分間（方法Ｉ）．
４−（ｌ，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ１４−２３９）．
【０２３６】
１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３３２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−シアノ−１−フルオロナフタレン（１２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で４８時間攪拌した後、混合液を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（５０：５０）で洗浄した。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた（１２６ｍｇ、４３％）。この化合物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２３７】
Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ５０：５０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１２．３分間（方法Ｉ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．０３（ｍ，４Ｈ，ジオキソラン−Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ）．
４−（３−ヒドロキシイミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ１７−２４０）．
【０２３８】
水（１ｍＬ）に溶解した酢酸ナトリウム溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）中の１５６ＡＦ０３−２１７（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合液を１２０℃のマイクロ波照射下で、密封したフラスコ内で１０分間ずつ２回攪拌した。生じた黄色有機相を分離し、乾燥するまで蒸発させた。所望の生成物は、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（５０：５０）から結晶化させた。
【０２３９】
Ｒｆ＝０．２５（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ５０：５０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１０．２分間（方法ＩＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．２６−８．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
３−クロロプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５６ＡＦ３１−２４５）．
【０２４０】
−３０℃のアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中の１５４ＢＧ３１（７１２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１４μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）の低温溶液に無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−クロロプロピオニルクロリド（３７０μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合液を室温へ加温するに任せた。室温で４時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた（８０１ｍｇ、８５％）。この化合物をそれ以上精製せずに使用した。
【０２４１】
Ｒｆ＝０．５８（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ５０：５０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１３．６分間（方法ＩＩＩ）．
メトキシ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（８８ＰＳ３９）．
【０２４２】
化合物は、１５６ＡＦ３１−２４５の調製方法と同一の方法を用いて、塩化メトキシアセチル（５０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および１５４ＢＧ３１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から合成した。反応時間を２０時間に延長した。ｎ−ヘプタン中の５０〜８０％の酢酸エチルの段階的勾配を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られた。
【０２４３】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１２．２分間（方法ＩＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ，ＣＯＣＨ２Ｏ），３．５１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．６１−２．５１（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
３−モルホリン−４−イルプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ３２−２４６）．
【０２４４】
ヨウ化ナトリウム（１２９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の１５６ＡＦ３１−２４５（３１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物にモルホリン（５００μＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。室温で一晩攪拌し続けた。この混合液をシリカゲル上に懸濁させ、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（２３６ｍｇ、６５％）は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２４５】
Ｒｆ＝０．２６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５：９５）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．１分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，７Ｈ，モルホリン−Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．７２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ，モルホリン−Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ３５−２４７）．
【０２４６】
所望の化合物は、１５６ＡＦ３２−２４６の調製方法と同一の方法を用いて、１５６ＡＦ３１−２４５（４８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および１−エチルピペラジン（７４２ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）から合成した。生成物（５８４ｍｇ、１００％）は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２４７】
Ｒｆ＝０．３６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．３分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．５５−２．４０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ２Ｅｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，ピペラジン−Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ３Ｅｔ）．
３−ジエチルアミノプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（８８ＰＳ３７）．
【０２４８】
所望の化合物は、１５６ＡＦ３２−２４６の調製方法と同一の方法を用いて、１５６ＡＦ３１−２４５（２７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２７０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）から合成した。生成物（１３９ｍｇ、４６％）は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２４９】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．６８−２．４８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２Ｅｔ，Ｔｒ−Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．１１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ３Ｅｔ）．
クロロ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５６ＡＦ３６−２４８）．
【０２５０】
化合物は、１５６ＡＦ３１−２４５の調製方法と同一の方法を用いて、１５４ＢＧ３１（２３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（１００μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）から合成した。反応時間を２０時間に延長した。酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（５０：５０）を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物（１８９ｍｇ、６４％）が得られた。
【０２５１】
Ｒｆ＝０．５９（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ５０：５０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．１分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．１７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ，ＣＯＣＨ２Ｃｌ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
モルホリン−４−イル酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ３７−２４９）．
【０２５２】
所望の化合物は、１５６ＡＦ３２−２４６の調製方法と同一の方法を用いて、１５６ＡＦ３６−２４８（１７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４３０μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）から合成した。生成物（１７５ｍｇ、８８％）は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２５３】
Ｒｆ＝０．２４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ４：９６）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．２分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ，モルホリン−Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２Ｎ），２．６５（ｍ，４Ｈ，モルホリン−Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
イミダゾール−１−イル酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ４０−２５１）．
【０２５４】
所望の化合物は、１５６ＡＦ３２−２４６の調製方法と同一の方法を用いて、１５６ＡＦ３６−２４８（１７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１７０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）から合成した。反応時間を３日間に延長した。生成物（１５３ｍｇ、８１％）は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２５５】
Ｒｆ＝０．４２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．６分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，イミダゾール−Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２Ｎ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−ｌ−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二塩酸塩（１５６ＡＦ４２−２５２）．
【０２５６】
所望の化合物は、１５６ＡＦ３２−２４６の調製方法と同一の方法を用いて、１５６ＡＦ３６−２４８（２２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびエチルピペラジン（３５７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から合成した。生成物（１８１ｍｇ、６７％）は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２５７】
Ｒｆ＝０．１５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ７：９３）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．４分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２Ｎ），２．７１−２．４０（ｍ，１２Ｈ，ピペラジン−Ｈ，Ｔｒ−Ｈ，ＣＨ２Ｅｔ），２．１６−１．９８（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ３Ｅｔ）．
ジエチルアミノ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩（１５６ＡＦ４３−２５３）．
【０２５８】
所望の化合物は、１５６ＡＦ３２−２４６の調製方法と同一の方法を用いて、１５６ＡＦ３６−２４８（１５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１５５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）から合成した。生成物（１３６ｍｇ、８１％）は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２５９】
Ｒｆ＝０．４７（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ７：９３）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．９分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２Ｎ），２．６９（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ２Ｅｔ），２．５４−２．４８（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．０８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ３Ｅｔ）．
コハク酸モノエンド−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エステル（１５６ＡＦ４８−２５４）．
【０２６０】
コハク酸無水物（３６８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（１０ｍＬ）中の１５４ＢＧ３１（１２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合液を５０℃で１週間攪拌した。酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（５５：４５）を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより反応混合液を精製すると、所望の生成物（６９ｍｇ、４０％）が得られた。
【０２６１】
Ｒｆ＝０．１７（酢酸エチル）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．６分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，４Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
トリフルオロ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５６ＡＦ５４−２５９）．
【０２６２】
トリフルオロ酢酸無水物（１９８μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル中の１５４ＢＧ３１（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合液を６０℃で一晩攪拌した。この混合液を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（５５：４５）を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、所望の生成物（２０ｍｇ、１９％）が得られた。
【０２６３】
Ｒｆ＝０．７１（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ５５：４５）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．８分間（方法ＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．２７−２．０３（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
４−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ５９−２５８）．
【０２６４】
１−Ｂｏｃ−３，４−ピロリジンジオール（１７８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）中の塩酸の２Ｍ溶液中で攪拌した。室温で２時間攪拌した後、３，４−ピロリジンジオールの塩酸塩形を濾過によって混合物から単離した。生成物をメタノール中に溶解させ、ＰＳ−トリスアミン樹脂（３．３８ｍｍｏｌ／ｇ、０．５ｇ）とともに一晩放置した。この樹脂は濾過によって取り除き、溶液を真空中で濃縮すると、無色油として３，４−ピロリジンジオールが得られた。この物質をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に１−シアノ−４−フルオロナフタレン（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン中の５〜１０％のメタノールの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、所望の化合物が得られた（１４ｍｇ、１４％）。
【０２６５】
Ｒｆ＝０．３８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１３分間（方法ＩＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２１−８．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，２Ｈ，ピロリジン−Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，２Ｈ，ピロリジン−Ｈ），３．７２−３．５１（ｍ，２Ｈ，ピロリジン−Ｈ），２．８８（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ）．
４−（３−エキソ−エチニル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（８８ＰＳ４１）．
【０２６６】
臭化エチニルマグネシウム試薬（無水ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、８７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１５６ＡＦ０３−２１７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の低温溶液へ０℃で滴下した。この混合液を室温へ加温するに任せた。室温で２０時間攪拌した後、反応液は水でクエンチした。この混合液を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の４０〜１００％の酢酸エチルの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、所望の化合物が得られた（６．４ｍｇ、６％）。
【０２６７】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１１．５分間（方法ＩＩＩ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１３−８．０８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．６７−２−５７（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ，ＣＣ−Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，３Ｈ，Ｔｒ−Ｈ，ＯＨ）．
４−［３−（２−［１，３］ジオキサン−２−イルエチル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ５３−２６０）．
【０２６８】
１，３−ジオキサン−２−臭化イルエチルマグネシウム試薬（無水ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、８６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１５６ＡＦ０３−２１７（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ室温で滴下した。室温で４８時間攪拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。この混合液を塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の４０〜１００％の酢酸エチルの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、所望の化合物が比率８５：１５のジアステレオマー混合物として得られた（３７ｍｇ、４５％）。
【０２６９】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．３  ＆  ４．８分間（方法ＩＩ）．主要ジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，ジオキサン−Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ，ジオキサン−Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ，ジオキサン−Ｈ），２．２９−１．５６（ｍ，１３Ｈ，Ｔｒ−Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＨ，ジオキサン−Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ，ジオキサン−Ｈ）．
４−（エンド−３−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（８８ＰＳ４４）．
【０２７０】
水素化ナトリウム（鉱油中の５０％懸濁液、１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で１５４ＢＧ３１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１５分間攪拌した後、この混合液にヨウ化メチル（２２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌し続けた。この混合液を室温へ冷却させ、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（５０：５０）を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物（４．４ｍｇ、８％）が得られた。
【０２７１】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．６分間（方法ＩＩ）．
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−シアノナフタレン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ＲＬ０３）．
【０２７２】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアゾビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解させた。ＤＢＵ（１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃で４０時間にわたりバイアル中で攪拌した。室温へ冷却させた後、塩酸（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）を用いて混合液を抽出した。結合有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって固体を精製すると白色固体が得られた（４２ｍｇ、４１％）。
【０２７３】
Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１２．４分間（方法ＩＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．９２−３．３９（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ ｔ−ブチル）．
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１６５ＲＬ０９）．
【０２７４】
１６５ＲＬ０３（２０７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合液を室温で３時間にわたりバイアル中で攪拌した。ＴＬＣはもはや出発物質を示さなかった。塩酸（１Ｍ、５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）を用いて混合液を洗浄した。水酸化ナトリウム（２Ｍ）を用いて水相をアルカリ性にし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、乾燥するまで蒸発させるとオフホワイトの固体が得られた（１４６ｍｇ、９９％）。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２７５】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２分間（方法ＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ８．１３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ａｒ−Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ａｒ−Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，９．４，ｐｉｐ−Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１０．２，ｐｉｐ−Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），２．０１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（メトキシアセチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ１０）．
【０２７６】
１６５ＲＬ０９（１６．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（９．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、次に塩化メトキシアセチル（７．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で１８時間にわたりバイアル中で攪拌した。水（３ｍＬ）を加え、相を分離させた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）を用いて水相を抽出し、結合有機相を蒸発させた。酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによってこの化合物をさらに精製すると標題化合物が得られた（２１ｍｇ、９７％）。
【０２７７】
Ｒｆ＝０．６６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ  ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５分間（方法ＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，回転異性体  ０．５：０．５）δ  ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，Ａｒ−Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８および８．４，Ａｒ−Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ａｒ−Ｈ），４．９６−４．６６（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），４．１５および４．０１（２ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２Ｏ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．３８および３．３６（２ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ３），２．２３−１．９７（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ）
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ１１）．
【０２７８】
１６５ＲＬ０９（１６．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（９．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、次に塩化アセチル（５．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１８時間にわたりバイアル中で攪拌した。水（３ｍＬ）を加え、相を分離させた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）を用いて水相を抽出し、結合有機相を蒸発させた。酢酸エチル／メタノール（９／１）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによってこの化合物をさらに精製した。収量：１０．０ｍｇ（５３％）。
【０２７９】
Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ  ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，回転異性体  ０．５：０．５）δ  ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ａｒ−Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．０４−４．５３（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），４．０６−３．８１（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），２．２１−１．９６（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），２．１２および１．９８（２ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ１２）．
【０２８０】
１６５ＲＬ０９（１６．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。炭酸ナトリウム（９．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、次に２−ヨードエタノール（５．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を５０℃で１８時間にわたりバイアル中で攪拌した。水（３ｍＬ）を加え、相を分離させた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）を用いて水相を抽出し、結合有機相を蒸発させた。トリエチルアミン／メタノール（１：２４）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィー、次に分取ＨＰＬＣによってこの化合物を精製すると、５．０ｍｇ（２６％）の純粋化合物が得られた。
【０２８１】
Ｒｆ＝０．３０（Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ  １：２４）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ  ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５分間（方法ＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）δ  ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，Ａｒ−Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８および８．４，Ａｒ−Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ａｒ−Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，３Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，ＣＨ２），３．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２９（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ）．
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１６５ＲＬ１５）．
【０２８２】
１６５ＲＬ０９（２６．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ホルムアルデヒド（水中で３７％、１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸（１０μＬ）を加えることによってこの混合液を酸性化した。５分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６．６ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間反応させた。５滴の水酸化ナトリウム（２Ｍ）、次に水（１０ｍＬ）を加えることによってこの混合液を加水分解し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いてこの混合液を抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。生成物（２３ｍｇ、８３％）はそれ以上の精製を必要としなかったので、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２８３】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ  ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５分間（方法Ｉ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ８．１３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ａｒ−Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ａｒ−Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），３．０６−２．７９（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ−Ｈ）．
４−（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１６５ＲＬ２１）．
【０２８４】
１５６ＡＦ０３−２１７（２５２ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解させた。酢酸アンモニウム（７０２ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７．３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）をいくつかのモレキュラーシーブ（３Å）と一緒に加えた。この混合物を室温で６０時間にわたり反応させた。ｐＨが２未満になるまで塩酸（２Ｍ）を加え、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を用いて混合液を洗浄した。水酸化ナトリウムを用いて水相をアルカリ性にし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相を乾燥するまで蒸発させ、イオン交換（ＳＣＸ）によって精製すると、９０ｍｇ（３６％）の標題化合物が得られた。
【０２８５】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１分間（方法ＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）δ  ８．１７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ａｒ−Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ａｒ−Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），３．５３（ｍ，０．６Ｈ，ｅｎｄｏ−ＣＨ），３．２４（ｍ，０．４Ｈ，ｅｘｏ−ＣＨ），２．５３−２．４４（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１０−１．６２（ｍ，８Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
２−クロロ−Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトアミド、塩酸塩（１６５ＲＬ２３）．
【０２８６】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を−３０℃へ冷却し、塩化クロロアセチル（２０μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の１６５ＲＬ２１（６３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて加えた。１時間攪拌した後、混合液は室温で一晩反応させた。次に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）を用いて混合液を抽出した。結合有機相を蒸発させ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：４）を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（３６ｍｇ、４５％）は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２８７】
Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ４：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ  ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）δ  ８．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１７（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝７．３，ＣＯＮＨ），６．８７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．５３（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．２，ＣＯＮＨ），４．３９（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．０９（ｓ，１．２Ｈ，ＣＨ２−Ｃｌ），４．０７（ｓ，０．６Ｈ，ＣＨ２−Ｃｌ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１７−１．１８（ｍ，７Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、二塩酸塩（１６５ＲＬ２７）．
【０２８８】
１６５ＲＬ２３（１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（１３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）へ加えた。この混合液を５０℃で３時間、次に室温で３日間にわたりバイアル中で攪拌した。この混合液を濾過し、蒸発させ、溶離液としてメタノール／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋生成物を蒸発させ、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させた。生成物は、上述した対応する二塩酸塩（２１ｍｇ、８３％）へ変換させた。
【０２８９】
Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １：９）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．８および３．０分間（方法ＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）δ  ８．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９４（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．２，ＣＯＮＨ），７．７３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０８（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．７，ＣＯＮＨ），６．８８（ｍ，１Ｈ，ＡＲ），４．３９（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．０３（ｓ，１．２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０２（ｓ，０．８Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．６８−２．３９（ｍ，１１Ｈ），２．１９−１．８２（ｍ，７Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）．
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ジエチルアミノアセトアミド、塩酸塩（１６５ＲＬ２８）．
【０２９０】
１６５ＲＬ２７と同一の方法により合成した。
【０２９１】
Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．２および４．６分間（方法ＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）δ  ８．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１３（ｂｒ，０．６Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（ｂｒ，０．４Ｈ，ＣＯＮＨ），６．８８（ｍ，１Ｈ，ＡＲ），４．３７（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．６４−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．１６−１．８７（ｍ，７Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）．
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドリン酸塩（１６５ＲＬ２２）．
【０２９２】
２−シアノエチルテトライソプロピルホスホロアミダイト（９８．５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、アルゴン雰囲気下で１５４ＢＧ３１（４５．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）に加え、次に１Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中で３％、１．５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で７５分間攪拌した。０℃へ冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸（１１０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加え、さらに４０分間０℃で攪拌し続けた。この反応混合液を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、蒸発させた。溶離液としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：４）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィー、次に分取ＨＰＬＣ精製によってこの化合物をさらに精製すると標題化合物が得られた（１１．３ｍｇ）。
【０２９３】
Ｒｆ＝０．２１（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  １：４）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．６分間（方法ＩＩ）．
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル水素Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドリン酸塩（１６５ＲＬ２９）．
【０２９４】
１６５ＲＬ２２（１１．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、ＴＬＣは完全な変換を証明した。４Ｍ塩酸を用いて混合液を酸性にし、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると９．６ｍｇ（９５％）の純粋生成物が得られた。
【０２９５】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２分間（方法ＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ９．３３（ｂｒ，１Ｈ，Ｐ−ＯＨ），８．１６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ａｒ−Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−（ＣＨ３）２），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．８，ＣＨ−（ＣＨ３）２）．
１−（３，４−ジニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、塩酸塩（１５９ＪＰ０６）。
【０２９６】
ピロリジン（２．０ｍＬ）を２，４−ジニトロ−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（２１９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、Ｙａｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，８９５８−８９６１）に加えると、高度の発熱反応が直ちに生じた。揮発性物質を真空中で除去し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン、１０回の溶出）によって黄色固体として２．８ｍｇ（２．０％）の１５９ＪＰ０６が得られた。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２９７】
Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１１．３分間（方法ＩＩＩ）．
１−（４，５，７−トリニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、塩酸塩（１５９ＪＰ０９）．
【０２９８】
ピロリジン（２．５ｍＬ）を１−クロロ−４，５，７−トリニトロナフタレン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ｂａｓｓｉｌｉｏｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｃｕｅｉｌ．，１９６２，８１，２０９−２１４）に加えると、高度の発熱反応が直ちに生じた。１５９ＪＰ０６におけると同様に揮発性物質を真空中で除去して精製すると、赤色固体として２３ｍｇ（２２％）の１５９ＪＰ０９が得られた。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０２９９】
Ｒｆ＝０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣＭＳ非イオン化。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ９．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３），３．８５（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１１．３分間（方法ＩＩＩ）．
２−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５９ＪＰ０７）。
【０３００】
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル（１３６ＢＧ６５−３、３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をブロミン（２ｍＬ）に加え、生じた溶液を室温で一晩攪拌した。４Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を用いた反応のクエンチング、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）を用いた抽出、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通しての乾燥、濾過および乾燥するまでの蒸発によって粗生成物が得られた。１５９ＪＰ０６におけると同様の精製（溶離液としてジクロロメタン）およびその後の再結晶化（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によりオフホワイトの固体として３．５ｍｇ（０．８％）の１５９ＪＰ０７が得られた。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０３０１】
Ｒｆ＝０．６４（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）d  ８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．２分間（方法ＩＩ）．
１−（２，４−ジブロモナフタレン−１−イル）ピロリジン（１５９ＪＰ１９）．
【０３０２】
２，４−ジブロモ−１−ナフチルアミン（３．７７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｎｓｄｅｎ  ＆  Ｋｅｎｙｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９３５，１５９１−１５９６）、１，４−ジブロモブタン（２．７０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）を１２０℃で３日間にわたり加熱した。この反応液を室温へ冷却し、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、真空フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（１：５））によって精製すると、黄色がかった粘性油として１５９ＪＰ１９（２．５０ｇ、５６％）が得られ、これを放置して固化させるとオフホワイトの固体が得られた。
【０３０３】
Ｒｆ＝０．８３（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２２−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．２５−１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．４分間（方法ＩＩ）．
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１，３−ジカルボニトリル、塩酸塩（１５９ＪＰ２６）．
【０３０４】
Ａｌｔｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌｂｅｒｇによるプロトコール（Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，７９８４−７９８９）を採用して、１５９ＪＰ１９（２４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、２１μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下の乾燥させた厚肉Ｐｙｒｅｘ管の中へ量り入れた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、反応容器を密封し、生じた混合液を７分間にわたりマイクロ波照射（６０Ｗ）に曝露させた。この反応液を室温へ冷却し、酢酸エチルと水との間に分配し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して有機相を乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。１５９ＪＰ０６におけると同様の溶離液としてジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（３：１）を用いる精製によってオフホワイトの固体として１５ｍｇ（９％）の１５９ＪＰ２６が得られた。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０３０５】
Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．４分間（方法ＩＩ）．
１−（４，８−ジニトロナフタレン−１−イル）ピロリジン、塩酸塩（１５９ＪＰ２９）．
【０３０６】
ピロリジン（５．０ｍＬ）を１−クロロ−４，８−ジニトロナフタレン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、Ｂａｓｓｉｌｉｏｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｃｕｅｉｌ，１９６２，８１，２０９−２１４）に加えると、高度の発熱反応が直ちに生じた。ヒートガンを用いて加熱しながら、この反応液をさらに５分間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、１５９ＪＰ０６におけると同様に精製すると（ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（４：１）、５回の溶出）、オレンジ色の固体として１２ｍｇ（２１％）の１５９ＪＰ２９が得られた。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０３０７】
Ｒｆ＝０．５８（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ９．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１．０），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．０），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），３．３０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８分間（方法ＩＩ）．
４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−スルホン酸（１３９ＭＢＴ５８−Ｃ）．
【０３０８】
１−ナフチルアミン−４−スルホン酸（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（１９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８３μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を１２０℃で２４時間加熱した。この混合液を次に室温へ冷却し、乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン中の８％メタノールを用いて溶出する分取ＴＬＣ、次にカチオン性イオン交換によって精製すると緑色の固体として１３９ＭＢＴ５８−Ｃ（１５ｍｇ、６％）が得られた。
【０３０９】
Ｒｆ＝０．０５（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２分間（方法ＩＩ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）d  ８．９６−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，４Ｈ）．
［４−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］ホスホン酸ジエチルエステル（１３９ＭＢＴ６４−Ｂ）．
【０３１０】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロナフタレン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．４Ｍ、３．１７ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ−７８℃で滴下した。この反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、その後ジエチルクロロリン酸塩（０．９６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合液を室温へ加温するに任せ、濃縮させた。残留物は２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると黄色油として粗（４−フルオロナフタレン−１−イル）ホスホン酸ジエチルエステル（１３９ＭＢＴ６０−８Ｃ、５１２ｍｇ、ＮＭＲによると純度６０％）が得られた。１３９ＭＢＴ６０−８Ｃ（２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解させた。有機相を２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、さらに蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中で０〜５％のメタノール）によって精製すると、白色固体として標題化合物が得られた（８９ｍｇ、３０％）。
【０３１１】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ８．４７−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，６Ｈ）．
［４−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］ホスホン酸モノエチルエステル（１３９ＭＢＴ６４−２Ｃ）．
（４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−イル）ホスホン酸ジエチルエステル１３９ＭＢＴ６４−Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．５ｍＬ）中に溶解させ、混合液を８０℃へ２０時間加熱した。混合液を濃縮させ、粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中で０〜１０％のメタノール）によって精製すると、白色固体として標題化合物が得られた（２０ｍｇ、５５％）。
【０３１２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １０．６−１０．３（ｂｓ，１Ｈ），８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，３Ｈ）．
１−（４−メタンスルホニルナフタレン−１−イル）ピロリジン（１３９ＭＢＴ７０−Ｂ）．
【０３１３】
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロナフタレン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．４Ｍ、３．１７ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ−７８℃で滴下した。この反応混合液を−７８℃で２０分間攪拌し、その後温度を−４０℃へ上昇させ、５分間かけてこの混合液に二酸化硫黄を泡立たせた。生じた透明な溶液を室温へ加温するに任せ、濃縮させた。無水エーテル（２０ｍＬ）を加え、生じた白色固体を濾過によって収集すると、白色固体として粗スルフィン酸塩（１３９ＭＢＴ６６−Ａ、２８０ｍｇ）が得られた。１３９ＭＢＴ６６−Ａ（１００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（１９２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、次にヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２０時間攪拌し、次に濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解させた。有機相を２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、さらに蒸発させると、粗１−フルオロ−４−メタンスルホニルナフタレンが得られた（１３９ＭＢＴ６６−Ｂ、８９ｍｇ、収率８６％）。１３９ＭＢＴ６６−Ｂ（８９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で２０時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解させた。有機相を２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、さらに蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中で０〜５％のメタノール）によって精製すると、白色固体として標題化合物が得られた（３４ｍｇ、収率３１％）。
【０３１４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ８．６９−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，４Ｈ）．
［４−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］スルホン酸アミド（１３９ＭＢＴ７６−Ｃ）．
【０３１５】
スルフィン酸塩１３９ＭＢＴ６６−Ａ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させた。塩化スルフリル（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合液を室温へ加温するに任せた。混合液を再び０℃へ冷却し、２５％アンモニア水溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合液を室温へ加温するに任せた。水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗［４−フルオロナフタレン−１−イル］スルホン酸アミド（１３９ＭＢＴ６８−Ｂ、６０ｍｇ）が得られた。１３９ＭＢＴ６８−Ｂ（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で２０時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に再溶解させた。有機相を２Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、さらに蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中で０〜５％のメタノール）によって精製すると、白色固体として標題化合物が得られた（１３９ＭＢＴ６６−Ａから８ｍｇ、収率６％）。
【０３１６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ８．５８−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，４Ｈ）．
［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ウレア（１３９ＭＢＴ９４−Ｃ）．
【０３１７】
アミン１６５ＲＬ２１（４０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させ、０℃へ冷却した。トリクロロアセチルイソシアネート（０．０１９ｍＬ）を加え、この溶液を室温へ加温するに任せ、３０分間攪拌し続けた。混合液を濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合液を１時間にわたり７０℃へ加熱した。次に、水（２０ｍＬ）を加え、真空中での蒸発によってメタノールを除去した。ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、さらに蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中で０〜５％のメタノール）によって精製すると、白色固体として標題化合物が得られた（２４ｍｇ、収率５２％）。
【０３１８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，エキソ／エンド：０．５：０．５）d  ８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８２（ｍ，０．５Ｈ），４．３７−４．１１（ｍ，５．５Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，８Ｈ）．
ジメチルカルバミン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１３９ＭＢＴ８４−１Ｅ）．
【０３１９】
アルコール１５４ＢＧ３１（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、次に塩化ジメチルカルバモイル（０．０７４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０℃で３日間攪拌し、次に濃縮させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中で０〜５％のメタノール）によって精製すると、白色固体として標題化合物が得られた（３２ｍｇ、収率１７％）。
【０３２０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，６Ｈ）．
４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−４）．
【０３２１】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解させた。４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（８３ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１１０℃で３日間にわたり密封バイアル中で攪拌した。反応混合液を濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中に再懸濁させた。酢酸エチル（２×１ｍＬ）を用いて生成物混合液を抽出し、結合有機相を濃縮させた。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体として標題化合物が得られた（１４ｍｇ、収率３６％）。
【０３２２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−アゼパン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−６）．
【０３２３】
標題化合物（７ｍｇ、収率２４％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンイミン（４６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３２４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−７）．
【０３２５】
標題化合物（１ｍｇ、収率３％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（４５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３２６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−９）．
【０３２７】
標題化合物（７ｍｇ、収率２６％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３２８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−３−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１０）．
【０３２９】
標題化合物（３ｍｇ、収率８％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノピリド［１，２−α］［１，５］ジアゾシン（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３３０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−チオモルホリン−４−イルナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１１）．
【０３３１】
標題化合物（６ｍｇ、収率２０％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（４８ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３３２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１６）．
【０３３３】
標題化合物（１２ｍｇ、収率３０％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３３４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１７）．
【０３３５】
標題化合物（７ｍｇ、収率１６％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−［４，５］デカン−４−オン（１０８ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３３６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１９）．
【０３３７】
標題化合物（３ｍｇ、収率８％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および４−ベンゾイルピペリジン（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３３８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−２０）．
【０３３９】
標題化合物（１ｍｇ、収率３％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および４−シアノ−４−フェニルピペリジン（８７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３４０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（（Ｓ）−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロイソキノリン−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−２４）．
【０３４１】
標題化合物（８ｍｇ、収率２２％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロイソキノリン（７３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３４２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−２６）．
【０３４３】
標題化合物（７ｍｇ、収率１９％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（７６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３４４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（（Ｒ）−２−フェニルアミノメチルピロリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−２）．
【０３４５】
標題化合物（７ｍｇ、収率１８％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−２−フェニルアミノメチルピロリジン（８２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３４６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（９−ヒドロキシ−１，５，７−トリメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９６ＭＢＴ２−１３）．
【０３４７】
標題化合物（３ｍｇ、収率８％）を１９６ＭＢＴ２−４について記載したように、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および９−ヒドロキシ−１，５，７−トリメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（８６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３４８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ７０−２６７）．
【０３４９】
ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、３．７ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈した。この溶液に臭化リチウム（１．９３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に加え、次に無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ−ノルトロピノン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で２時間攪拌し、室温で一晩攪拌し続けた。水を用いて反応液をクエンチし、混合液を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（５０：５０）を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６８ｍｇ、３１％）が得られた。得られた生成物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌに溶解させた。室温で４時間攪拌した後、混合液を一晩放置した。形成された沈降物である３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、塩酸塩を濾過によって単離し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液（９０：１０）中に溶解させた。この溶液にＰＳ−トリスアミンを加え、これを一晩放置した。濾過によって樹脂を取り除き、ジクロロメタンを用いて洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させると、純粋の３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールが得られた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（９１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に１−シアノ−４−フルオロナフタレン（３７．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次にピリジン（１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を１００℃で一晩攪拌し、室温へ冷却させ、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（５０：５０）を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィー、および逆相分取ＨＰＬＣにより残留物を精製すると、標題化合物（５８ｍｇ、９０％）が得られた。
【０３５０】
Ｒｆ＝０．３１（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ５０：５０）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２６−８．１５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７１−７．５１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．１（方法Ａ）．
【０３５１】
または、標題化合物は、以下の方法を用いて得られた：ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の１９７ＦＢＡ２０ａ（２．３７５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に１−シアノ−４−フルオロナフタレン（１．７６７ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６３６ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を１００℃で１８時間攪拌し続けた。混合液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈し、水（３×３５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られたので、これをシリカゲルに通す濾過によって精製した。ヘプタン中の酢酸エチルの３０〜５０％の段階的勾配を用いた溶出によって、白色固体として標題化合物が得られた（２．５３９ｇ、８４％）。
【０３５２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），４．２７−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５  ＭＨｚ）１５３．０，１３４．６，１３３．８，１２８．５，１２８．０，１２６．２，１２６．１，１２５．６，１１９．３，１１１．２，１０２．２，６９．９，６０．６，４６．２，３４．７，２６．９．
【０３５３】
または、標題化合物は、以下の方法を用いて得られた：ジグライム（０．５ｍＬ）中の塩化リチウム（２６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の懸濁液にジグライム（０．５ｍＬ）中の１８３ＡＦ１６−２９４（１２０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合液を９０℃で攪拌した。１３時間後、混合液をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（９８ｍｇ、７６％）は酢酸エチルからの再結晶化または上述したようにシリカゲルに通しての濾過によって精製すると、純粋の標題化合物が得られた。
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ９６−２８４）．
【０３５４】
標題化合物は、１５６ＡＦ７０−２６７の調製方法と同一の方法を用いて３−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールおよび１−シアノ−４−フルオロナフタレンから調製した。
Ｒｆ＝０．４３（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ５０：５０）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７０−７．５１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．６３−１．４０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｐｒ），１．００（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３Ｐｒ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．１分間（方法Ａ）．
４−（エンド−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−オキシラン］−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ１６−２９４）．
【０３５５】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３５９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を室温のアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５５％、７１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。室温で１時間攪拌した後、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５６ＡＦ０３−２１７）の溶液を室温で反応混合液に加えた。室温で一晩攪拌し続けた。この反応混合液を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を４％（ｗ／ｖ）硫酸マグネシウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの３０〜４５％の段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、標題化合物が得られた（１９４ｍｇ、６１％）。
【０３５６】
Ｒｆ＝０．２６（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ４５：５５）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．３３−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５  ＭＨｚ）１５２．９，１３４．６，１３３．８，１２８．６，１２８．１，１２６．５，１２６．１，１２５．５，１１９．２，１１１．６，１０２．７，６１．０，５５．１，４８．７，４０．９，２７．３．
４−［３−エキソ−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ１８−２９５）．
【０３５７】
Ｎ−エチルピペラジン（２．０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（０．５ｍＬ）中の１８３ＡＦ１６−２９４（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合液を７０℃で一晩攪拌し、室温へ冷却させ、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、標題化合物が得られた（８５ｍｇ、８４％）。
【０３５８】
Ｒｆ＝０．２２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １５：８５）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ    ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．６分間（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２２−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６９−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．３０（ｍ，１４Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，３Ｈ）．
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ１９−２９６）．
【０３５９】
硫酸水溶液（０．２Ｍ、２．５ｍＬ）を室温でＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１８３ＡＦ１６−２９４（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応混合液は飽和重炭酸ナトリウムで中和した。ＴＨＦを取り除き、残留物は酸性イオン交換ＳＰＥカートリッジを通過させた。得られた生成物は、溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：２０ｍｇ、３１％。
【０３６０】
Ｒｆ＝０．１３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０５：９５）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５分間（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ），２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．２０−１．６９（ｍ，６Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
４−（３−エキソ−シアノメチル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ２１−２９７）．
【０３６１】
シアン化カリウム（４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）中の１８３ＡＦ１６−２９４（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を７０℃で３日間攪拌した。この反応混合液を室温へ冷却するに任せ、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合液（４５：５５）を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、標題化合物（１３ｍｇ、４１％）が得られた。
【０３６２】
Ｒｆ＝０．１１（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ４５：５５）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．６分間（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＮ），２．４８−２．０１（ｍ，８Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４イル）エチルアミノ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ２３−２９８）．
【０３６３】
メタノール（１ｍＬ）中のヒスタミン（１９２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１ｍＬ）中の１８３ＡＦ１６−２９４（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。６０℃で２０時間にわたり攪拌した後、この反応混合液を室温へ冷却するに任せ、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン中の１５〜５０％のメタノールの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、標題化合物が得られた（３２ｍｇ、４７％）。
【０３６４】
Ｒｆ＝０．１１（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０：５０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９分間（方法Ａ）．
４−（３−エンド−ヒドロキシ−８−エキソ−メトキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１８３ＡＦ２４−２９９）．
【０３６５】
メタノール（１ｍＬ）中の濃硫酸溶液（１４μＬ）を室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の１８３ＡＦ１６−２９４（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応混合液は飽和重炭酸ナトリウムで中和し、真空中で濃縮させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の４５〜８０％の酢酸エチルの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、標題化合物が得られた（１７ｍｇ、２９％）。
【０３６６】
Ｒｆ＝０．２８（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ８０：２０）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２分間（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣＨ３），３．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ２ＯＣＨ３），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
７−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩および６−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１５９ＪＰ０２−Ｘ３）．
【０３６７】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（３６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および臭素（１．５ｍＬ）を密封バイアル中で１時間にわたり６０℃で加熱した。室温へ冷却した後、反応混合液を４Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物にシリカパッド（ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン（１：１））を通過させ、収集した分画を真空中で濃縮した。このようにして得られたオフホワイトの残留物（９０ｍｇ）へピロリジン（１．５ｍＬ）を加え、生じた混合液を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で加熱し、この反応混合液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン（１：１）、５回溶出）によって精製すると、オフホワイトの固体として標題化合物（８．０ｍｇ、１．１％）が得られた。生成物は、上述した対応する塩酸塩へ変換させた。
【０３６８】
Ｒｆ＝０．７１（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，２種の位置異性体の３：１混合物）d  ８．４２（ｄ，０．７５Ｈ，Ｊ＝３．２），８．２９（ｄ，０．２５Ｈ，Ｊ＝３．２），８．１０（ｄ，０．２５Ｈ，Ｊ＝１０．０），８．０１（ｄ，０．７５Ｈ，Ｊ＝１０．０），７．７２（ｄ，０．７５Ｈ，Ｊ＝１０．０），７．６９（ｄ，０．２５Ｈ，Ｊ＝１０．０），７．６５（ｄｄ，０．７５Ｈ，Ｊ＝１０．５，２．０），７．４８（ｄｄ，０．２５Ｈ，Ｊ＝１０．５，２．０），６．７２（ｄ，０．７５Ｈ，Ｊ＝８．８），６．６７（ｄ，０．２５Ｈ，Ｊ＝８．８），３．６１（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．５分間（方法ＩＩＩ）．
４−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ６１ＡＡ）．
【０３６９】
４−アミノ−１−ナフタレンカルボニトリル（１６８．２０ｍｇ）、３，３−テトラメチレン−１，５−ジブロモペンタン（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｋｌｉｔｇａａｒｄ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９７０，２４，３３−４２）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）を１２０℃で１６時間にわたり加熱した。粗生成物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン、３回溶出）によって精製すると、オフホワイトの固体として標題化合物（１４ｍｇ、５．０％）が得られた。
【０３７０】
Ｒｆ＝０．５７（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０），７．６１−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０），３．０５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．２２（ｍ，１２Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．０分間（方法ＩＩＩ）．
４−ニトロ安息香酸エキソ−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５９ＪＰ６６Ｃ）．
【０３７１】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、０℃のアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１５４ＢＧ３１（５５６．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．０９８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（１．３４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。この反応液を室温で一晩、さらに４０℃で３時間攪拌し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）との間の混合液に分配させた。水相を追加のジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、結合エーテル抽出液にｎ−ヘプタン（３００ｍＬ）を加え、生じた溶液はシリカパッドを通過させた。放置すると長い黄色針状で標題化合物が結晶化したので、これを濾過により収集し、次に真空中で乾燥させると、所望の生成物が得られた（４２５ｍｇ、５０％）。
【０３７２】
Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．３５−８．２５（ｍ，６Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．７０−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４１−１．８８（ｍ，８Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．０分間（方法ＩＩＩ）．
４−（３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ６８Ｆ６）．
【０３７３】
１５９ＪＰ６６Ｃ（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＬｉＯＨ（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物はｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの０〜５０％の勾配を用いて溶出する真空フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、オフホワイトの固体として標題化合物が得られた（１６２ｍｇ、８９％）。
【０３７４】
Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２８−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．７１−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），４．２１（ｍ，３Ｈ），２．２２−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．３８−０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２分間（方法ＩＩＩ）．
４−（３−エキソ−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ７２Ａ）．
【０３７５】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１５９ＪＰ６８Ｆ６（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５０％、９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５０℃のアルゴン雰囲気下で２４時間にわたり攪拌した。粗生成物はメタノール（１０ｍＬ）によりクエンチし、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、１：４、３回溶出）によって精製すると、オフホワイトの固体として標題化合物（２６ｍｇ、７３％）が得られた。
【０３７６】
Ｒｆ＝０．３４（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２８−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．６１−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．６４（ｍ，８Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６分間（方法ＩＩＩ）．
（Ｓ）−１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５９ＪＰ７４Ａ）．
【０３７７】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（１０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリンメチルエステル（３８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を密封バイアル中で２日間にわたり６０℃へ加熱した。粗生成物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：３）、３回溶出）によって精製すると、オフホワイトの固体として標題化合物（２．９ｍｇ、１．７％）が得られた。
【０３７８】
Ｒｆ＝０．４２（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１８−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．６０−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４２−１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．０分間（方法ＩＩＩ）．
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ８０ＸＸ）．
【０３７９】
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の塩化オキサリル（６．８４ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）を−６０℃のアルゴン下でジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（１１．２８ｍＬ）へ加えた。生じた溶液に、温度が−６０℃を超えないような速度でジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１５４ＢＧ３１（１０．０２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を次に１時間にわたり−５０℃で維持し、その後−６０℃へ冷却し、緩徐にトリエチルアミン（２９．５３ｍＬ、２１６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩室温へ加温するに任せた。揮発性物質を真空中で除去し、残留物は酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、結合酢酸エチル相を水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチルからの結晶化でオフホワイトの固体が得られたので、これを濾過して除去し、母液を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：４）、５回溶出）によってオフホワイトの固体として標題化合物（３．６ｍｇ、０．０４％）が得られた。
【０３８０】
Ｒｆ＝０．５７（ジクロロメタン）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），７．７０−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．４分間（方法ＩＩＩ）．
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１７３ＦＢＡ６４ｂ）．
【０３８１】
ＤＭＦ／スルホラン（１：１）（５ｍＬ）およびシクロヘキサン（５ｍＬ）中の１７３ＦＢＡ６０ａ（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５ｍｇ）を加え、この反応液を１１０℃で７時間攪拌した。この反応液を次に水で希釈し、シクロヘキサンを用いて３回抽出した。シクロヘキサン溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られたので、これを溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（８：２）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として１７３ＦＢＡ６４ｂが得られた（９４ｍｇ、４０％）。
【０３８２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），４．２８−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．５８（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５  ＭＨｚ）１５３．６，１３４．７，１３３．９，１２８．５，１２８．０，１２６．１，１２６．０，１２５．９，１１９．４，１１１．０，１０１．９，６１．６，３２．６，２７．５，１７．５．
【０３８３】
または、標題化合物は、さらにまた以下の方法を用いて得られた：８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を１００℃で一晩加熱し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン、３回溶出）によって精製すると、黄色油として標題化合物が得られた（１．８ｍｇ、４．０％）。
アクリル酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１５９ＪＰ７９）．
【０３８４】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１５４ＢＧ３１（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を−２０℃へ冷却し、１５分間かけてジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−クロロプロピオニルクロリド（１．３７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を一晩室温へ加温するに任せた。酢酸エチル（３×３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間の反応混合液に分配させ、結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で揮発性物質を除去すると、黄色固体として標題化合物（９２０ｍｇ、４０％）が得られた。
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４），７．８１（ｄ，１Ｈ，９．４），７．７２−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４），６．４５（ｍ，１Ｈ，），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６２−２．０７（ｍ，８Ｈ）．
３−ピロリジン−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩（１５９ＪＰ８２Ｆ６）．
【０３８６】
１５９ＪＰ７９（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２ｍＬ）を１００℃へ一晩加熱した。揮発性物質を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールの０〜１００％の勾配を用いて溶出する真空フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、白色固体として標題化合物が得られた（２４ｍｇ、３０％）。生成物は、上述した対応するフマル酸塩へ変換させた。
【０３８７】
Ｒｆ＝０．４２（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ，１０：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．６０−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），５．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），４．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．２０−１．８２（ｍ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２分間（方法ＩＩＩ）．
３−イミダゾール−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩（１５９ＪＰ８３Ａ）．
【０３８８】
１５９ＪＰ７９（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）を密封Ｐｙｒｅｘ製バイアル中に入れ、１８０℃で１５分間にわたりマイクロ波照射下で加熱した。この反応混合液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）と水との間に分配させ、結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：４）、５回溶出）によって精製すると、粘性油として標題化合物が得られた（４８ｍｇ、５５％）。生成物は、上述した対応するフマル酸塩へ変換させた。
【０３８９】
Ｒｆ＝０．３２（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １０：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），５．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），４．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），２．７８−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．８分間（方法ＩＩＩ）．
３−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩（１５９ＪＰ８５Ａ）．
【０３９０】
この反応は、１５９ＪＰ８３におけると同様に、１５９ＪＰ７９（１８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発し、イミダゾールの代わりにピラゾールを用いて実施すると、無色油として標題化合物（８８ｍｇ、３９％）が得られた。生成物は、上述した対応するフマル酸塩へ変換させた。
【０３９１】
Ｒｆ＝０．４１（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ，１０：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．６９−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１），５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０），４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６分間（方法ＩＩＩ）．
４−（２−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ８４）．
【０３９２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１５６ＡＦ０３−２１７（５５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に−７８℃のアルゴン雰囲気下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を滴下した。−７８℃で３０分後、ヨードメタン（２．０ｍＬ）を１分かけて加え、この反応液を一晩、室温へ加温するに任せた。酢酸エチル（２×５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間の反応混合液に分配させ、結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で揮発性物質を除去し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：４）、５回溶出）によって精製すると、粘性油として標題化合物（１１５ｍｇ、２０％）が得られた。
【０３９３】
Ｒｆ＝０．５５（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４３  ＆  ２．３７（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２），２．１１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．３分間（方法ＩＩＩ）．
４−（２−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ８７Ａ）．
【０３９４】
無水エタノール（１．０ｍＬ）中の１５９ＪＰ８４（１１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一晩還流させ、生じた白色沈降物を濾過して取り除き、真空中で乾燥させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、スルホラン（２．０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）およびシクロヘキサン（２．０ｍＬ）を含有するバイアルへ加えた。生じた溶液を１１０℃で２日間加熱し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）、５回溶出）によって精製すると、粘性油として標題化合物が得られた（２５．３ｍｇ、２２％）。
【０３９５】
Ｒｆ＝０．７０（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン，１：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６２−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．２分間（方法ＩＩＩ）．
４−（３−エキソ−ベンジル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ９２Ａ）．
【０３９６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１８３ＡＦ１６−２９４（１８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に−７８℃のアルゴン雰囲気下でフェニルリチウム（０．５６ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、ヘキサン中で１．５Ｍ）を滴下し、この反応液を一晩室温へ加温するに任せた。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：４）、４回溶出）によって精製すると、黄色固体として標題化合物（１３２ｍｇ、５６％）が得られた。
【０３９７】
Ｒｆ＝０．４８（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），４．２１（ｍ，２Ｈ）２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．７）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．４分間（方法ＩＩＩ）．
８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（１５９ＪＰ９５Ｃ）．
【０３９８】
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（２２５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、Ｄａｖｉｅｓ  Ｈ．Ｍ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５６９６−５７００）、１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ）を２日間にわたり１１０℃へ加熱し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：４））、５回溶出）によって精製すると、無色油として標題化合物（２５ｍｇ、６％）が得られた。
【０３９９】
Ｒｆ＝０．４９（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン，１：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６１−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８），４．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８分間（方法ＩＩＩ）．
８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（１５９ＪＰ９７Ａ）．
【０４００】
メタノール（１０ｍＬ）中の１５９ＪＰ９５Ｃ（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびパラジウム（１０ｍｇ、活性炭素上で１０重量％）を室温の水素大気（バルーン）下で３日間にわたり攪拌した。懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：４）、２回溶出）によって精製すると、無色油として標題化合物が得られた（５．０ｍｇ、４２％）。
【０４０１】
Ｒｆ＝０．５７（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６２−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．６５（ｍ，７Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．２分間（方法ＩＩＩ）．
４−（２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１５９ＪＰ９８Ｃ）．
【０４０２】
ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）へ０℃のアルゴン雰囲気下でジエチルエーテル（１．０ｍＬ）中の１５９ＪＰ９５Ｃ（７．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で０．５時間攪拌した後、反応混合液を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ５へ酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：３）、３回溶出）によって精製すると、粘性油として標題化合物（２．８ｍｇ、４３％）が得られた。
【０４０３】
Ｒｆ＝０．３８（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン，１：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．６０−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），５．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．２０−１．７８（ｍ，５Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．８分間（方法ＩＩＩ）．
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（１９５ＪＰ０２Ａ）．
【０４０４】
Ｗｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄのプロトコール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９７，３７，６３５９−６３６２）を採用して、１−ブロモ−４−シアノナフタレン（１２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、Ｃａｋｍａｋ  Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，６５，１７９１−１８０４）、ノルコカイン（１８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２４．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をアルゴンでフラッシュしたバイアル中に入れ、トルエン（１．０ｍＬ）を加え、生じた混合液を１１０℃のアルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：４）、４回溶出）によって精製すると、油として標題化合物（６８ｍｇ、２９％）が得られた。
【０４０５】
Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．７２−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，２．０），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．５分間（方法ＩＩＩ）．
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９５ＪＰ０５ＢＸ）．
【０４０６】
無水ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）中の１９５ＪＰ０２Ａ（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）へ０℃のアルゴン雰囲気下で加えた。０℃で１０分間攪拌した後、反応液を２Ｍ  ＮａＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、２Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ７へ調整し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、１０：１、３回溶出）によって精製すると、粘性油として標題化合物（３．４ｍｇ、４８％）が得られた。
【０４０７】
Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １０：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６５−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），３．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，３．９），２．４５−２．０７（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５分間（方法ＩＩＩ）．
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドホスファイト（１６５ＲＬ３１）．
【０４０８】
トルエン（５ｍＬ）を用いて８８ＰＳ３３（３４．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を３回共蒸発させ、乾燥するまで蒸発させ、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させた。２−シアノエチルテトライソプロピルホスホロアミダイト（５５．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を０℃へ冷却した。１Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中で３％、５５０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、冷却を取り除いた。反応混合液を室温で２．５時間攪拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、この混合物を確実にアルカリ性で維持できるように２滴のトリエチルアミンを加えた。溶液をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミンの混合液（５９／３９／２）を用いて溶出させるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、透明な油として標題化合物が得られた（２４．９ｍｇ、４６％）。
【０４０９】
Ｒｆ＝０．６１（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル／ＴＥＡ  ５９：３９：２）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ａｒ−Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．９４−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２，ＣＨ２），２．４８−１，９３（ｍ，８Ｈ），１．２１（ｄｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．８および４．４，ＣＨ−（ＣＨ３）２）．
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルジイソプロピルアミドリン酸塩（１６５ＲＬ３７）．
【０４１０】
１６５ＲＬ３１（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を−２５℃へ冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中で７０％、８８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５分間攪拌し続け、次に冷却浴を取り除いた。１時間攪拌した後、混合液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、所望の生成物が得られた（４１．６ｍｇ、６８％）。
【０４１１】
Ｒｆ＝０．６４（酢酸エチル）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），４．８３（ｍ，１Ｈ，），４．２６−４．００（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．８および４．４）．
２−シアノエチルエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルリン酸塩（１６５ＲＬ３８）．
【０４１２】
トルエン（５ｍＬ）を用いて１６５ＲＬ３１（１０１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を３回共蒸発させ、乾燥するまで蒸発させ、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させた。無水エタノール（１１μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を−４５℃へ冷却させ、１Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中で３％、１．７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、この混合液を室温へ加温し、１時間攪拌した。これを次に−２５℃へ冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中で７０％、０．１４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、この混合液を室温へ加温し、さらに１時間攪拌し続けた。混合液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。メタノール／酢酸エチル（１：９）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィー、次に分取ＨＰＬＣによってこの粗生成物をさらに精製した。これにより３４．８ｍｇ（３８％）の純粋生成物が得られた。
【０４１３】
Ｒｆ＝０．４８（ＭｅＯＨ／酢酸エチル  １：９）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），４．９４（ｍ，１Ｈ，），４．３５−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０），２．５６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）．
エチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル水素リン酸塩（１６５ＲＬ４１）．
【０４１４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１６５ＲＬ３８（３４．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１８．５μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を室温で５時間攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて反応混合液を希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。希塩酸を用いて水相のｐＨを３〜４に調整し、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相を乾燥させ、蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、白色固体として標題化合物が得られた（２０ｍｇ、５０％）。
【０４１５】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）d  ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）．
ビス（２−シアノエチル）エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルリン酸塩（１６５ＲＬ４２）．
【０４１６】
トルエン（５ｍＬ）を用いて１６５ＲＬ３１（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３回共蒸発させ、乾燥するまで蒸発させ、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させた。３−ヒドロキシプロピオンニトリル（１２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を−４５℃へ冷却させ、１Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中で３％、２．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後にこの混合液を室温にさせ、１時間攪拌し、−２５℃へ冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中で７０％、０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、この混合液を室温へ加温し、さらに１時間攪拌し続けた。混合液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた（４４．３ｍｇ、５０％）。
【０４１７】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル二水素リン酸塩（１６５ＲＬ４３）．
【０４１８】
１６５ＲＬ４２（４４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。水酸化ナトリウム（０．５Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応混合液を室温で３時間攪拌した。この混合液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をバッファー無含有条件下の分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物が得られた（１６．２ｍｇ、４８％）。
【０４１９】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）d  ８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ）．
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルフェニルリン酸塩（１６５ＲＬ４４）．
【０４２０】
トルエン（４ｍＬ）を用いて１６５ＲＬ３１（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を３回共蒸発させ、乾燥するまで蒸発させ、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させた。トルエン（１ｍＬ）中のフェノール（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合液を−４５℃へ冷却させ、１Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中で３％、２．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、この混合液を室温へ加温し、１時間攪拌した。これを次に−２５℃へ冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中で７０％、０．１３ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、この混合液を室温へ加温し、さらに１時間攪拌し続けた。混合液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：９）を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、所望の生成物が得られた（５５．１ｍｇ、５７％）。
【０４２１】
Ｒｆ＝０．４１（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  １：９）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），５．０７（ｍ，１Ｈ，），４．４７−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２−１．９２（ｍ，６Ｈ）．
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルフェニル水素リン酸塩（１６５ＲＬ４５）．
【０４２２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１６５ＲＬ４４（５５．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて反応混合液を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製すると標題化合物が得られた（４７ｍｇ、９８％）。
【０４２３】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）d  ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）．
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトアミド（１６５ＲＬ５１）．
【０４２４】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の−３０℃溶液にＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の１６５ＲＬ２１（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間攪拌した後、反応混合液を室温に戻し、一晩反応するに任せた。次に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて混合液を抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによってこの粗生成物をさらに精製すると所望の化合物が得られた（３５ｍｇ、５６％）。
【０４２５】
Ｒｆ＝０．３２（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）d  ８．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．９５（ｍ，０．６Ｈ，ＣＯＮＨ），５．５３（ｍ，０．４Ｈ，ＣＯＮＨ），４．４７−４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．２０−１．７９（ｍ，７Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．０２および２．００（２ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）．
３−クロロ−Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］プロパンアミド（１６５ＲＬ５０）．
【０４２６】
この化合物は、１６５ＲＬ２３と同一の方法で、１６５ＲＬ２１（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピオニルクロリド（１２０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を用いて合成した。酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによってこの粗生成物を精製すると標題化合物が得られた（３１８ｍｇ、７５％）。
【０４２７】
Ｒｆ＝０．５４（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９５：５）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）d  ８．１７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．０９（ｍ，０．６Ｈ，ＣＯＮＨ），５．５７（ｍ，０．４Ｈ，ＣＯＮＨ），４．５２−４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．２２−１．８５（ｍ，７Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、二塩酸塩（１６５ＲＬ５２）．
【０４２８】
アセトニトリル（６ｍＬ）中の１６５ＲＬ５０（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（４５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５０℃で２日間攪拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて反応混合液を希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによってこの生成物を精製すると純粋な生成物として標題化合物が得られた（３７ｍｇ、４６％）。
【０４２９】
Ｒｆ＝０．１３（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）d  ８．７８（ｍ，０．６Ｈ），８．５７（ｍ，０．４Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ，），４．５２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．３２（ｍ，１４Ｈ），２．２０−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．０８および１．０７（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）．
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ジエチルアミノプロピオン酸アミド、塩酸塩（１６５ＲＬ５３）．
【０４３０】
標題化合物（１６ｍｇ、１９％）は、１６５ＲＬ５２と同一の方法で、１６５ＲＬ５０（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（４５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）を用いて合成した。
【０４３１】
Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）d  ９．０７（ｍ，０．６Ｈ），８．７６（ｍ，０．４Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．４８（ｍ，７Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．０８および１．０６（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２）．
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、塩酸塩（１６５ＲＬ５５）．
【０４３２】
バイアル中の１６５ＲＬ５０（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を８０℃で２日間にわたり攪拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて反応混合液を希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル中のメタノールの１０〜１００％の段階的勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、標題化合物が得られた（３２ｍｇ、４７％）。
【０４３３】
Ｒｆ＝０．０８（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）d  ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｍ，０．６Ｈ），６．２４（ｍ，０．４Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．６９（ｍ，７Ｈ）．
（２−エトキシエトキシ）酢酸（１６５ＲＬ５４）。
【０４３４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−エトキシエタノール（０．８８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（油中で６０％、１．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を５分間攪拌した。ヨード酢酸（２．０２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、この懸濁液に滴下した。この粘性オレンジ色懸濁液を室温で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）、次に塩酸（４Ｍ、５ｍＬ）を緩徐に加えることでこの反応液をクエンチした。ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）を用いて反応混合液を抽出し、結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、さらに蒸発させ、透明な油を得た。減圧下での蒸留によって残留物を精製すると、油として生成物が得られた（１．１ｇ、６８％）。
【０４３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  １０．６１（ｂｒ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）．
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（エトキシエトキシ）アセトアミド（１６５ＲＬ５７）．
【０４３６】
１６５ＲＬ５４（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ、４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。１６５ＲＬ２１（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、溶離液として酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製すると、所望の化合物が得られた（３８．１ｍｇ、７２％）。
【０４３７】
Ｒｆ＝０．４６（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ，ジアステレオマー  エンド：エキソ  ３：２）d  ８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，０．６Ｈ），７．０５（ｍ，０．４Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．００および４．０１（２ｓ，２Ｈ），３．７６−３．５１（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．２６および１．２０（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）．
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１６５ＲＬ６０）．
【０４３８】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびエチルニペコテート（３．６３ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に溶解させ、１１５℃で２０時間攪拌した。室温へ冷却させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（０．４Ｍ、２×３０ｍＬ）を用いて溶液を洗浄した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて結合水相を抽出した。結合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、食塩液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の０〜７０％の酢酸エチルの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、黄色油として標題化合物が得られた（１．２３ｇ、６８％）。
【０４３９】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）．
４−（２−メチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ６２）．
【０４４０】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−メチルピペリジン（０．２８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０１ｍＬ、５９μｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で３日間攪拌した。温度を１１０℃へ上昇させ、１０日間にわたり攪拌し続けた。この反応は、１９８ＲＬ６０と同一の方法で作業した。粗化合物を分取ＴＬＣ、次に分取ＨＰＬＣによって精製すると、無色油として標題化合物が得られた（２７．４ｍｇ、１９％）ので、これをアルゴン雰囲気下で保管した。
【０４４１】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．５３（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３）．
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１６５ＲＬ６３）．
【０４４２】
１９８ＲＬ６０（８６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．６ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、５．６ｍＬ）中に溶解させた。この反応混合液は均質ではなかったので、エタノール（１ｍＬ）を加えると透明な溶液が得られ、これを室温で一晩攪拌した。４Ｍ  ＨＣｌを加え、次に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出することで、この溶液を酸性にした。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると純粋な白色固体として標題化合物が得られた（７４６ｍｇ、９５％）。
【０４４３】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）．
［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ＲＬ６５）．
【０４４４】
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２７３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−３−イルメチル）カルバメート（４１１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２５μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で４日間にわたり攪拌した。この反応は１９８ＲＬ６０と同一の方法で作業し、次にｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの０〜７０％の段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、白色固体として所望の化合物が得られた（４１６ｍｇ、７１％）。
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，Ａｒ−Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，Ａｒ−Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）．
４−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ６６）．
【０４４６】
１６５ＲＬ６５（４１６ｍｇ、１．１４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、次にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この混合液を室温で３時間攪拌し、真空中で溶媒を除去した。水酸化ナトリウム（０．２Ｍ、１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて混合液を抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると黄色油として標題化合物が得られた（２９２ｍｇ、９７％）。
【０４４７】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）．
Ｎ−［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−イルメチル］アセトアミド（１６５ＲＬ７０）．
【０４４８】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１６５ＲＬ６６（４０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３μＬ、１７μｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（１２μＬ、１７μｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩攪拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて水相を再抽出した。結合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および食塩液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の０〜７０％の酢酸エチルの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留している固体を精製すると、固体として標題化合物が得られた（２６ｍｇ、５６％）。
【０４４９】
Ｒｆ＝０．６５（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９：１）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）．
４−（３−エチルアミノメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル塩酸塩（１６５ＲＬ７２ｓｅｃ）および４−（３−ジエチルアミノメチルピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル塩酸塩（１６５ＲＬ７２ｔｅｒｔ）．
【０４５０】
１６５ＲＬ６（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。酢酸（約０．５ｍＬ）の添加によってｐＨを約５へ調整した。アセトアルデヒド（４５μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５分間攪拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で３時間攪拌し、水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍＬ）、次に水（１０ｍＬ）を加え、５分間攪拌し続けた。水酸化ナトリウム（１Ｍ、２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）を用いて混合液を抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると固体が得られた。ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル中のメタノール（１：９）の０〜６０％の段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製し、適切な分画をプールすると、モノエチル化化合物１６５ＲＬ７２ｓｅｃおよびジエチル化化合物１６５ＲＬ７２ｔｅｒｔが得られた。どちらの生成物も分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、２２．３ｍｇ（１９％）の１６５ＲＬ７２ｓｅｃおよび９．８ｍｇ（８％）の１６５ＲＬ７２ｔｅｒｔが得られた。
【０４５１】
１６５ＲＬ７２ｓｅｃ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）．
【０４５２】
１６５ＲＬ７２ｔｅｒｔ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１）．
１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル（１６５ＲＬ７３−３）および１−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１６５ＲＬ７３−５）．
【０４５３】
１６５ＲＬ６３（３１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３滴）およびジクロロメタン（４ｍＬ）をアルゴン雰囲気下のフラスコ内に入れ、この溶液を氷浴中で０℃へ冷却した。塩化オキサリル（１４７μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。氷浴を取り除き、混合液を４時間攪拌した。次に溶媒および過剰な塩化オキサリルを真空中で除去した。残っている酸塩化物をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍＬ）中に取り出した。水酸化アンモニウム溶液（水中で２８％）（０．１６ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を緩徐に加え、混合液を室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて反応混合液を希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の０〜８０％の酢酸エチルの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって固体を精製すると、ニトリルである１６５ＲＬ７３−３（９．５ｍｇ、３％）およびアミドである１６５ＲＬ７３−５（６６ｍｇ、２１％）が得られた。
【０４５４】
１６５ＲＬ７３−３：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，Ａｒ−Ｈ），３．４８−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．２６−１．８８（ｍ，４Ｈ）．
【０４５５】
１６５ＲＬ７３−５：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），６．１０および５．８６（２ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＮＨ２），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８２（ｍ，４Ｈ）．
４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ７４）．
【０４５６】
３−フルオロピペリジン塩酸塩（１０６ｍｇ、０．７６ｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（１Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）を用いて抽出し、結合抽出液を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ピリジン（２ｍＬ）、次に１−シアノ−４−フルオロナフタレン（１０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを１１０℃で一晩攪拌した。ＧＣ−ＭＳおよびＴＬＣは極めてわずかな変換しか示さなかった。ＤＢＵ（１０μＬ）を加え、１１０℃で２週間にわたり攪拌し続けたところ、その後のＧＣ−ＭＳは約５０％の変換を示した。この反応は１６５ＲＬ６０と同一の方法で作業し、次にｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの０〜６０％の段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると、固体として標的化合物が得られた（２９．３ｍｇ、１２％）。
【０４５７】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），４．９２（ｄｍ，１Ｈ，ＪＨ−Ｆ＝４８），３．４５−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．２３−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
トランス−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ナフタレン−１−カルボニトリル（１６５ＲＬ９６）．
【０４５８】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１−シアノ−４−フルオロナフタレン（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１．３３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を１２０℃で一晩攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて反応混合液を希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の０〜７０％の酢酸エチルの段階的勾配を用いて溶出するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、無色固体として標題化合物が得られた（１．１８７ｇ、９２％）。
【０４５９】
Ｒｆ＝０．７４（酢酸エチル）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ）．
メタンスルホン酸トランス−４−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）シクロヘキシルエステル（１６５ＲＬ９７）．
【０４６０】
１６５ＲＬ０９６（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を０℃へ冷却し、メタンスルホニルクロリド（１０５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間氷浴を取り除いた後、混合液は室温で一晩反応させた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて反応混合液を希釈し、水（２０ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させるとメシル化生成物（３５３ｍｇ）が得られたので、これをそれ以上精製せずに使用した。
４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１９８ＲＬ０１）．
【０４６１】
ＤＭＦ／トルエン（１：１、２０ｍＬ）中の１６５ＲＬ９７（１２９ｍｇ、３７４μｍｏｌ）を−４０℃で攪拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、３７４μｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌し続け、その後反応混合液を室温にさせた。２時間後、さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍｇ、０．１８  ｍｏｌ）を加え、反応液を一晩攪拌し続けた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて混合液を希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物を溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると所望の化合物が得られた（６７．８ｍｇ、７３％）。
【０４６２】
Ｒｆ＝０．７５（ジクロロメタン）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ａｒ−Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ）．
Ｎ’−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホニルヒドラゾン（１７３ＦＢＡ６０ａ）．
【０４６３】
無水エタノール（６ｍＬ）中のケトンである１５６ＡＦ０３−２１７（５００ｍｇ、１．８１１ｍｍｏｌ）にｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（４０５ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を攪拌して１時間還流させた。混合液を次に冷却し、沈降した白色固体を濾過し無水エタノールで洗浄すると１７３ＦＢＡ６０ａ（７３８ｍｇ、９２％）が得られた。
【０４６４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２５−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．３２−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，１Ｈ）．
４−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、トリ（１７３ＦＢＡ７０ｅ）．
【０４６５】
ピリジン（０．５ｍＬ）中の１−シアノ−４−フルオロナフタレン（２００ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の溶液をＰｙｒｅｘ管へ移し、２−ピペリジンメタノール（５３８ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。試験管にキャップをはめ、マイクロ波照射（２００℃、６０分間）に曝露させた。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、０．４Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥かつ蒸発させると粗生成物が得られたので、これを分取ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（６５：３５））によって精製し、次に分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると１７３ＦＢＡ７０ｅが得られた（１５ｍｇ、５％）。
【０４６６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），３．６７−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．５５（ｍ，６Ｈ）．
３−エキソ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１７３ＦＢＡ５１ｂＨ）．
【０４６７】
無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６９．６ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中で１．６Ｍ、０．６８８ｍｍｏｌ、０．４３ｍＬ）を滴下し、混合液を１０分間攪拌した。次に無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合液を室温で攪拌した。１０分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエポキシド１８３ＡＦ１６−２９４（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、この溶液を環流させながら４時間攪拌した。この反応液は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水によってクエンチし、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し蒸発させると粗生成物が得られたので、これを溶離液としてジクロロメタン／アセトン（８：２）を使用する分取ＴＬＣ、および溶離液として酢酸エチル／ヘプタン／ＭｅＯＨ（８：１．５：０．５）を使用する第２回分取ＴＬＣによって精製すると、白色固体として１７３ＦＢＡ５１ｂＨが得られた（４．０ｍｇ、６％）。
【０４６８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８５（ｍ，６Ｈ）．
２−エキソ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（１７３ＦＢＡ５６ｂ３）．
【０４６９】
無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６４．３ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、０．６３６ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を滴下し、この混合液を１０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合液を室温で攪拌した。１０分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエポキシド１８３ＡＦ１６−２９４（４６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、この溶液を３時間攪拌した。この反応混合液は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水によってクエンチし、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相は硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られたので、これを溶離液として酢酸エチル／ヘプタンの混合液（１：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製すると白色固体として純粋の１７３ＦＢＡ５６ｂ３が得られた（６．２ｍｇ、９％）。
【０４７０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．２５−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９７ＦＢＡ１７ｄ）．
【０４７１】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の５５〜６５％分散液、１．４５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７．３３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を緩徐に加え、反応混合液を１時間にわたり攪拌し続けた。Ｂｏｃ−トロピノン（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合液を室温で２０時間にわたり攪拌した。酢酸エチルと水との間での分配、硫酸ナトリウムの上方に通しての有機相の乾燥、濾過および蒸発によって粗エポキシドであるスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−オキシラン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９７ＦＢＡ１０ａ）が得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。水浴を用いて冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１９７ＦＢＡ１０ａ（５．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２９．０ｍｍｏｌ、２９．０ｍＬ）を加え、反応混合液を室温で攪拌した。１時間後、混合液を再び冷却し（氷浴）、水（１０ｍＬ）を用いて緩徐にクエンチし、Ｋ２ＣＯ３を用いて水相を飽和させ、ジエチルエーテルを用いてこの反応混合液を抽出した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると粗生成物が得られたので、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取り出し、シリカパッドに通して濾過すると、無色油として１９７ＦＢＡ１７ｄが得られた（４．１１ｇ、７７％）。
【０４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）４．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１４．３，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
エンド−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、塩酸塩（１９７ＦＢＡ２０ａ）．
【０４７３】
ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の１９７ＦＢＡ１７ｄ（３．８１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、４０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を加えた。この反応混合液を２時間にわたり攪拌し、次に蒸発させると白色固体が得られたので、これを濾過し、ヘプタン（７０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空中で乾燥させると、白色固体として１９７ＦＢＡ２０ａが得られた（２．１７ｇ、７７％）。
【０４７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）d  ３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．２，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩（１９７ＦＢＡ２３ａ）．
【０４７５】
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の１５６ＡＦ７０−２６７（３５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（４Ｍ、０．１５ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を加え、この混合液を３０分間攪拌し、次に蒸発させると白色固体として標題化合物が得られた（３８ｍｇ、１００％）。
【０４７６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）d  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．１８−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５  ＭＨｚ）１５３．０，１３４．３，１３３．８，１２８．９，１２７．１，１２６．４，１２５．９，１２５．０，１１９．０，１１１．４，１００．０，６７．７，６０．２，４５．３，３４．２，２６．４．
４−（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（１９７ＦＢＡ２４ｃ）．
【０４７７】
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の１５６ＡＦ７０−２６７（４３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸水溶液（２Ｍ、０．１５ｍＬ）を加え、この反応混合液を３０分間攪拌した。溶媒を除去すると固体が得られたので、これをヘプタンおよびジクロロメタンで数回洗浄し、乾燥させた。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に取り出し、酢酸エチルを用いて水相を２回抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られたので、これを溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（８：２）を用いるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると、１９７ＦＢＡ２４ｃが得られた（１１ｍｇ、３７％）。
【０４７８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）d  ８．１４−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），２．３９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５  ＭＨｚ）１６２．７，１５０．７，１３４．４，１３３．７，１３１．９，１２８．４，１２７．６，１２６．１，１２５．５，１２５．１，１１９．４，１１３．６，１０２．２，５９．２，５８．５，３９．８，３４．７，２９．９，２２．７．
【０４７９】
受容体活性のインビトロ決定
受容体の選択および増幅（Ｒ−ＳＡＴ）アッセイ。機能的受容体アッセイであるＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒ−ＳＡＴ（商標））に以前に報告された方法（Ｂｒａｎｎ，Ｍ．Ｒ．、米国特許第５，７０７，７９８号、１９９８年）の小さな変更を加えて使用して、アンドロゲン受容体（ＡＲ）での有効性について化合物をスクリーニングした。手短には、ＮＩＨ３Ｔ３細胞を７０〜８０％のコンフルエンスまでローラーボトル内で増殖させた。細胞は次にＰｏｌｙｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ．製）を製造業者のプロトコールにしたがって使用してプラスミドＤＮＡを用いて１２〜１６時間にわたりトランスフェクトさせた。Ｒ−ＳＡＴアッセイは、典型的には３０μｇ／ボトルの受容体および５０μｇ／ボトルのβ−ガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって実施した。使用した全受容体およびヘルパー構築物は、哺乳動物発現ベクター内に含まれた。ヘルパーは、ＡＲ受容体、典型的にはコアクチベーターのリガンド依存性および／またはリガンド非依存性機能の両方を調節させるシグナル分子であると規定されている。ＮＩＨ３Ｔ３細胞は１２〜１６時間にわたりトランスフェクトさせ、次にＤＭＳＯ中でトリプシン化かつ冷凍した。後に冷凍細胞を解凍し、薬剤を含有する９６ウエルプレートの１ウエル当たり１０，０００〜４０，０００ｃｅｌｌｓでプレーティングした。細胞を次に、５％周囲ＣＯ２を含む加湿雰囲気中で増殖させた。次にプレートから培地を除去し、β−ガラクトシダーゼ基質ｏ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＯＮＰＧ、５％  ＮＰ−４０を含むＰＢＳ中）の添加によってマーカー遺伝子活性を測定した。生じた比色反応を４２０ｎＭの分光光度計プレートリーダー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｉｎｃ．製）内で測定した。全データは、コンピュータプログラムＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳｍ製）を用いて分析した。
アンドロゲン受容体アゴニスト活性
【表１】
2007538085.tif 000011
【０４８０】
アンドロゲン受容体アゴニストとしての試験化合物のインビボ活性の決定
１１６ＢＧ３３の結果
アンドロゲン受容体アゴニスト１１６ＢＧ３３を去勢した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラット（ｎ＝３）へ２週間にわたり１日１回皮下投与した。１１６ＢＧ３３（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）の作用をプロピオン酸テストステロン（０．１および１ｍｇ／ｋｇ；陽性対照）およびビヒクル（１０％  Ｔｗｅｅｎ８０；陰性対照）と比較した。最終投与から２４時間後に致死させ、前立腺および精嚢の血液および湿潤重量を測定した。最終投与から２４時間後に致死させた後、血液をヘパリン加採血試験管に血液を採取した。血液を遠心分離して血漿を収集し、血漿サンプルを冷凍した。
【０４８１】
ラット血漿中黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルは、Ａｍｅｒｓｈａｍ製の酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）を製造業者の取扱説明書にしたがって使用して決定した。固相アッセイは、限定量のｒＬＨ特異的抗体について未標識ｒＬＨと固定量のビオチン標識ｒＬＨとの間の競合に基づいている。ストレプトアビジン／ペルオキシダーゼのコンジュゲートは、基質の存在下での単独増幅および検出を可能にする。
【０４８２】
結果
２週間にわたる１日１回の３、１０または３０ｍｇ／ｋｇの１１６ＢＧ３３もしくは０．１ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の皮下投与は、ビヒクルに比較して致死後の前立腺（図１）または精嚢（図２）の湿潤重量に何の影響も及ぼさなかった。これとは対照的に、２週間にわたる１日１回の１ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の皮下投与はビヒクルに比較して前立腺（図１）および精嚢（図２）の湿潤重量における有意な増加を生じさせた。これらの結果は、１１６ＢＧ３３がテストステロンによる処置後に一般的である精嚢および前立腺のサイズ上昇という潜在的副作用を示さないことを示唆している。
【０４８３】
図３に示したように、去勢後には、黄体化ホルモンの血漿中レベルは約４〜５倍に増加する。プロピオン酸テストステロンアナログなどのＡＲアゴニストの長期外因性投与（１４日間）は、自然（非去勢動物）に類似するレベルへのＬＨレベルの用量依存性復帰を生じさせる。強力かつ選択的ＡＲアゴニストである１１６ＢＧ３３の皮下投与は、同様にＬＨレベルを生理学的基準値まで減少させる。３０ｍｇ／ｋｇでは完全な復帰が明らかである。
【０４８４】
１５４ＢＧ３１の結果
２週間にわたる用量１ｍｇ／ｋｇでのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与は、ビヒクル処置と比較して、前立腺（図４）、精嚢（図５）、および肛門挙筋（図６）の湿潤組織重量における有意な増加を生じさせた。これとは対照的に２週間にわたる１日１回の３ｍｇ／ｋｇの１５４ＢＧ３１の皮下投与は湿潤組織重量を有意に変化させないと思われた。高用量（３および１０ｍｇ／ｋｇ）の１５４ＢＧ３１の１日１回の投与は、湿潤組織重量を有意に増加させると思われたが、ＴＰ程ではなかった。これらのデータは、ＴＰと比較して、１５４ＢＧ３１を用いた場合のマイナスの副作用についての可能性（すなわち精嚢および前立腺サイズの増加）は、ＴＰの少なくとも１００倍の用量に達するまでは明白にならないことを示唆している。去勢後には、黄体化ホルモン（ＬＨ）の血漿中レベルは約３〜４倍上昇する。（図７）ＡＲアゴニストであるＴＰの長期投与（１ｍｇ／ｋｇ、皮下、１４日間）は、実験未使用ラット（非去勢動物）において得られるレベルまでＬＨレベルを回復させた。強力かつ選択的ＡＲアゴニストである１５４ＢＧ３１（種々の用量、皮下、１４日間）の１日１回の投与は、１０ｍｇ／ｋｇの用量では完全な復帰が明白であったように、血漿中ＬＨレベルの用量依存性抑制を生じさせた。
【図面の簡単な説明】
【０４８５】
【図１】２週間にわたる３、１０もしくは３０ｍｇ／ｋｇの１１６ＢＧ３３または０．１ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与が前立腺の湿潤重量に及ぼす作用を示す。
【図２】２週間にわたる３、１０もしくは３０ｍｇ／ｋｇの１１６ＢＧ３３または０．１ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与が精嚢の湿潤重量に及ぼす作用を示す。
【図３】黄体化ホルモンの血漿中レベルが去勢後に約４〜５倍に増加することを示す。
【図４】２週間にわたる用量１ｍｇ／ｋｇでのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与が、ビヒクルと比較して前立腺の湿潤組織重量に及ぼす作用を示す。
【図５】２週間にわたる用量１ｍｇ／ｋｇでのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与が、ビヒクルと比較して精嚢の湿潤組織重量に及ぼす作用を示す。
【図６】２週間にわたる用量１ｍｇ／ｋｇでのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与が、ビヒクルと比較して肛門挙筋の湿潤組織重量に及ぼす作用を示す。
【図７】黄体化ホルモン（ＬＨ）の血漿中レベルが去勢後に約３〜４倍上昇することを示す。
【図１】
2007538085.tif 000013
【図２】
2007538085.tif 000014
【図３】
2007538085.tif 000015
【図４】
2007538085.tif 000016
【図５】
2007538085.tif 000017
【図６】
2007538085.tif 000018
【図７】
2007538085.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月16日(2006.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１】
2007538085.tif 000020
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、低級アミノアルキル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される；
Ｒ３は、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＯＳＯ２Ｒ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲ４Ｒ５）、ＰＯ（ＮＲ４Ｒ５）２、ＣＯＯＲ４からなる群から選択される；
環Ａは、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有する、５もしくは６員の、任意で芳香族の、部分飽和もしくは完全飽和炭素環もしくは複素環である；
環Ｂは、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を含有する、トロパンまたは任意に置換されたトロパンである；
Ｙ１およびＹ２は、ＣＲ６Ｒ７である；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＳＲ４、ＣＳＯＲ４、ＣＳＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＳＲ４、ＯＣＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；および
ｎは、１〜３の整数である）またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２】
環Ａは、ベンゼン、シクロヘキシルまたはピリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、シアノまたはニトロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアミノアルキル、およびＮＨＣＯＲ４からなる群から選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂは、１つまたは複数のヒドロキシ基と任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６もしくはＲ７は、ヒドロキシまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項５に記載の化合物のプロドラッグエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくはホスホルアミデート。
【請求項９】
４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩、
４−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩、
メトキシ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
３−モルホリン−４−イルプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
３−ジエチルアミノプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
クロロ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
モルホリン−４−イル酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
イミダゾール−１−イル酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二塩酸塩、
ジエチルアミノ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
コハク酸モノエンド−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エステル、
トリフルオロ酢酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−（エンド−３−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、二塩酸塩、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（エンド−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−オキシラン］−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エキソ−シアノメチル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−ニトロ安息香酸エキソ−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−（３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エキソ−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
３−ピロリジン−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩、
３−イミダゾール−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩、
３−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸エンド−８−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩、
４−（２−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル二水素リン酸塩、
２−エキソ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
３−ピペラジン−１−イルプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二塩酸塩、
３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、フマル酸塩、
３−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二フマル酸塩、
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、二フマル酸塩、および
４−（３−ジエチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
４−ピペリジン−１−イルナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
３−ジエチルアミノプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、塩酸塩、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（エンド−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−オキシラン］−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（２−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、および
４−（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
４−（３−プロピルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−［３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−［３−（２−エトキシエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−シクロプロピルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−［３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩、
４−｛３−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ナフタレン−１−カルボニトリル、二塩酸塩、
４−［３−（２−イソプロポキシエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
４−（３−ヒドロキシイミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
３−クロロプロピオン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−（３−エキソ−エチニル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−［３−（２−［１，３］ジオキサン−２−イルエチル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−シアノナフタレン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、塩酸塩、
２−クロロ−Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトアミド、塩酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ジエチルアミノアセトアミド、塩酸塩、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドリン酸塩、
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル水素Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドリン酸塩、
［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ウレア、
ジメチルカルバミン酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−［３−エキソ−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４イル）エチルアミノ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−メトキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
アクリル酸エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル、
４−（２−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
４−（３−エキソ−ベンジル−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル、
８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル、
４−（２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド亜リン酸塩、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルジイソプロピルアミドリン酸塩、
２−シアノエチルエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルリン酸塩、
エチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル水素リン酸塩、
ビス（２−シアノエチル）エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルリン酸塩、
２−シアノエチルエンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルフェニルリン酸塩、
エンド−８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルフェニル水素リン酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトアミド、
３−クロロ−Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］プロパンアミド、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、二塩酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ジエチルアミノプロピオンアミド、塩酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、塩酸塩、
Ｎ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（エトキシエトキシ）アセトアミド、
Ｎ’−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホニルヒドラゾン、
３−エキソ−［８−（４−シアノナフタレン−１−イル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
アンドロゲン受容体を活性化させる方法であって、前記受容体を請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含む方法。
【請求項１３】
性機能不全症の症状を緩和する方法であって、それを必要とする患者を同定する工程と、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程とを含む方法。
【請求項１４】
疾患を治療する、またはその症状を緩和する方法であって、それを必要とする患者を同定する工程と、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程とを含み、
前記疾患が、正常より低い血漿テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起障害、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症、女性における膣痙、女性における性的覚醒障害、女性における性的オルガスム障害、男性における性欲障害、悪液質、ＨＩＶ衰弱、筋消耗が明白な臨界的疾患、筋肉減少症；虚弱；低い身長；矮小発育症；骨密度低下；幸福感の欠如、活気の欠如、怒り、過敏性、悲嘆、疲労、および神経質を含む気分障害；抑うつ；言語の流暢さおよび空間的記憶を含む認知機能障害；アルツハイマー病、軽度の認知症（ＭＣＩ）、ルイス体認知症（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、および前頭側頭型認知症を含む神経変性障害；眼球乾燥症；脂質代謝異常、アテローム硬化症および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害；高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含むがそれらに限定されない心血管障害；肥満；貧血；前立腺癌；ならびに統合失調症からなる群から選択される方法。
【請求項１５】
ホルモン補充療法の方法であって、それを必要とする患者を同定する工程と、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程とを含む方法。
【請求項１６】
ホルモン補充療法の必要が、外科的もしくは化学的手段による精巣摘除術によって引き起こされる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、グルココルチコイド療法下の喘息を含む状態における筋力を改善する方法であって、それを必要とする患者を同定する工程と、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程とを含む方法。
【請求項１８】
骨密度低下；眼球乾燥症；脂質代謝異常、アテローム硬化症および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害；高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含む心血管障害；肥満；ならびに前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
生存、障害、機能的状態、健康の認識、および機会からなる群から選択される健康関連のクオリティ・オブ・ライフのパラメーターを改善する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２０】
前立腺癌の進行を遅延させる方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【国際調査報告】
2007538085.tif 000021
2007538085.tif 000022
2007538085.tif 000023