(57)【要約】  本発明は、５−ＨＴ受容体作動薬及び部分作動薬に関するものである。式Ｉで表される新規なチエノピリジノン化合物、その合成、及び５−ＨＴ受容体により直接的に又は間接的に媒介される疾患の治療ための、その用途が開示されている。前記の疾患は、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を包含する。調製法及び新規な中間体及びその薬学的な塩もまた、含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007538084.tif 000016
（式中、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）の分岐若しくは非分岐のアルキル若しくはアルケニル、（Ｃ１−Ｃ８）の置換若しくは非置換の炭素環、置換若しくは非置換のアリール環若しくはヘテロアリール環、分岐若しくは非分岐のハロアルキル、又は置換若しくは非置換の（ＣＨ２）ｐ−アリール環若しくは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環（式中、ｐは１、２、３、又は４である）であり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）の分岐若しくは非分岐のアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）の置換若しくは非置換の炭素環、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルヒドロキシ、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアルコキシ、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアミノ、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアミノアシル、又は置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアミノアリールであり、
又はＲ２及びＲ３が、一緒になった場合、置換若しくは非置換の、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼパン環、アジリジン環、又はアゼチジン環を形成し、
Ｘ、Ｙ、Ｚが、独立して、Ｓ、Ｃ、Ｎ、又はＯであり、
Ａが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）炭素環、ＣＨ２、ＣＨ（アルキル）、又はＯであり、
Ｅが、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ−ＣＯ−、又はＮ−（ＣＯ）２−であり、
Ｇが、Ｈ、ＯＨ、分岐若しくは非分岐の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、分岐若しくは非分岐のＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）の炭素環、分岐若しくは非分岐のＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換のＯ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、ＮＨ２、分岐若しくは非分岐のＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換のＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、置換若しくは非置換のＮ［（Ｃ１−Ｃ６）炭素環］２、分岐若しくは非分岐のＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換のＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、分岐若しくは非分岐のＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換若しくは非置換のＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）炭素環であり、かつ
ｎが、１、２、３、４、５、又は６である）で表される化合物、及びその薬学的に受容される塩、及び／又はそのエステル。
【請求項２】
Ｅが、Ｎであり、且つＲ２及びＲ３が、一緒になってピロリジン環を形成することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが、Ｎであり、且つＲ２及びＲ３が、一緒になってピペリジン環を形成することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが、Ｎであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｓであり、並びにＹ及びＺが、ＣＨであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｓであり、並びにＸ及びＺが、ＣＨであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、Ｓであり、並びにＸ及びＹが、ＣＨであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、及びＣＨ２ＣＦ３からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが、ＯＨであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、ＮＨであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、ＣＨ２であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、Ｏであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
前記分岐若しくは非分岐のハロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選ばれるハロゲン原子を含むことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、１、２、又は３であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが、３であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、又はイソブチルからなる群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ８）のアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換若しくは非置換のピペリジン環又はピロリジン環を形成し、
Ｘが、Ｓであり、
Ｙ及びＺが、Ｃであり、
Ａが、ＮＨ、ＣＨ２又はＯであり、
Ｅが、Ｎであり、
Ｇが、ＯＨであり、かつ
ｎが、１、２、３、又は４であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、又はイソブチルからなる群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ８）のアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換若しくは非置換のピペリジン環（Ｎ−含有６員環）、ピロリジン環（Ｎ−含有５員環）、又はアゼパン環（Ｎ−含有７員環）を形成し、
Ｘが、Ｓであり、
Ｙ及びＺが、Ｃであり、
Ａが、ＮＨであり、
Ｇが、ＯＨであり、かつ
ｎが、３であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、イソプロピルである（Ｃ１−Ｃ８）のアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換若しくは非置換のピペリジン環（Ｎ−含有６員環）を形成し、
Ｘが、Ｓであり、
Ｙ及びＺが、Ｃであり、
Ａが、ＮＨであり、
Ｇが、ＯＨであり、かつ
ｎが、３であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
前記薬学的に受容される塩が、塩酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、５−ＨＴ４受容体拮抗薬であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、５−ＨＴ４受容体作動薬であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、５−ＨＴ４受容体部分作動薬であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、ｈ５−ＨＴ４ａ受容体部分作動薬であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、ｈ５−ＨＴ４ｅ受容体部分作動薬であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、ｈ５−ＨＴ４ａ受容体作動薬であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、ｈ５−ＨＴ４ｅ受容体作動薬であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、５−ＨＴ４受容体インバース作動薬であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩ：
【化２】
2007538084.tif 000017
（式中、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）の分岐若しくは非分岐のアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）の置換若しくは非置換の炭素環、分岐若しくは非分岐のハロアルキル、置換若しくは非置換のアリール環若しくはヘテロアリール環、又は置換若しくは非置換の（ＣＨ２）ｐ−アリール環若しくは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環（式中、ｐは１、２、３、又は４である）であり、
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換若しくは非置換の、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼパン環、アジリジン環、又はアゼチジン環を形成し、及び
ｎが、１、２、３、４、５、又は６である）で表される化合物、及びその薬学的に受容される塩、及び／又はそのエステル。
【請求項２９】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はイソブチルからなる群から選ばれる（Ｃ１−Ｃ８）のアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換若しくは非置換の、ピペリジン環（Ｎ含有６員環）を形成し、かつ
ｎが、３であることを特徴とする請求項２８の化合物。
【請求項３０】
前記分岐又は非分岐のハロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選ばれるハロゲン原子を含むことを特徴とする請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
中枢神経システム又は末梢神経システムの障害を治療するために有効な量の請求項１の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項３２】
前記中枢神経システムの又は前記末梢神経システムの障害が、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３１の薬学的組成物。
【請求項３３】
中枢神経システム又は末梢神経システムの障害を治療するために有効な量の請求項１の化合物を含む薬学的組成物を、その必要性がある患者に投与することを包含する、中枢神経システムの又は末梢神経システムの障害を治療する方法。
【請求項３４】
前記中枢神経システムの又は前記末梢神経システムの障害が、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３３の方法。
【請求項３５】
治療の必要性のために患者を診断すること、及びその必要性がある患者に、中枢神経システム又は末梢神経システムの障害を治療するために有効な量の請求項１の化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する、中枢神経システム又は末梢神経システムの障害を治療する方法。
【請求項３６】
前記中枢神経システムの又は前記末梢神経システムの障害が、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３５の方法。
【請求項３７】
前記過敏性腸症候群を治療するために有効な量の請求項１の化合物を含む薬学的組成物を、その必要性がある患者に投与することを包含する、過敏性腸症候群を治療する方法。
【請求項３８】
治療の必要性のために患者を診断すること、及びその必要性がある患者に前記過敏性腸症候群を治療するために有効な量で請求項１の化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する、過敏性腸症候群を治療する方法。
【請求項３９】
前記アルツハイマー病を治療するために有効な量お請求項１の化合物を含む薬学的組成物を、その必要性がある患者に投与することを包含する、アルツハイマー病を治療する方法。
【請求項４０】
治療の必要性のために患者を診断すること、及びその必要性がある患者に前記アルツハイマー病を治療するために有効な量の請求項１の化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する、アルツハイマー病を治療する方法。
【請求項４１】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  カリウム塩
【請求項４２】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  ナトリウム塩
【請求項４３】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  コハク酸塩
【請求項４４】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  クエン酸塩
【請求項４５】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  マレイン酸塩
【請求項４６】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  メシル酸塩
【請求項４７】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  フマール酸塩
【請求項４８】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  酒石酸塩
【請求項４９】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  マグネシウム塩
【請求項５０】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  カルシウム塩
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、出願中の、２００４年５月１７日に出願された、米国仮出願第６０／５７１，８５２号について、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）条に基づく優先権の利益を主張する。その出願のすべての内容は、引用によりここに収録されている。
【０００２】
発明の技術分野
一般的に、本発明は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、すなわち５−ＨＴ）受容体調節薬、たとえば作動薬、部分作動薬、インバース作動薬、拮抗薬の分野に関するものであり、そしてより詳細には、新規なチエノピリジノン化合物、それらの化合物の製造法及び用途、並びに、たとえばアルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を治療するためのような、たとえば、セロトニンの作用と関連する生理学的な異常の、治療、調節及び／又は予防のためのそれらの薬学的組成物に関するものである。
【０００３】
本発明の背景
脳のセロトニンの神経システムは、たとえば、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）のような様々な障害において現れる、様々な生理学的な機能に影響することが示された。
【０００４】
５−ＨＴ受容体調節薬、たとえば、作動薬、部分作動薬、インバース作動薬、拮抗薬、及び／又は選択的セロトニン再吸収阻害薬（ＳＳＲＩｓ）、たとえば、フルオキセンチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセンチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）及びノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）は、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、たとえばアンギナ及び片頭痛のような血管障害のような脳障害、並びにパーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経病理学的障害のみならず、前記の異常の治療に用いられる可能性がある。それらは、また、大脳の循環の制御に介在し、それゆえ片頭痛を制御するために有効な薬剤となる。
それらは、また、たとえば、脳卒中又は大脳虚血のような大脳の梗塞（脳卒中（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ  ｃｅｒｅｂｒｉ））の発生の影響の予防及び制御に適している。それらは、また、セロトニンのシステムの障害により、及び炭水化物の代謝の障害によっても特徴付けられる腸管の障害の制御に適している。それらは、過敏性腸症候群を包含する胃腸障害の治療に適している。
【０００５】
トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）は、５−ＨＴの作用を抑制し、そしてフルオキセンチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）及びフルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）は、シナプス前ニューロンへのセロトニンの再吸収を強力かつ選択的に阻害することを経由して、セロトニンの神経伝達を促進する。３−クロロイミプラミンは、５−ＨＴ及びノルエピネフリンの再吸収の両方を阻害する。抗うつ薬として最近注目されている他の化合物としては、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）及びノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）が挙げられる。
【０００６】
５−ＨＴ４作動薬として作用する、イミダゾール  カルバジイミダミドであるテガセロード（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）は、過敏性腸症候群の治療薬として承認された（ブッキハイトら（Ｂｕｃｈｈｅｉｔ  ｅｔ  ａｌ．）  ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９５，３８巻，２３３１−２３３８ページ；ブッキハイトら（Ｂｕｃｈｈｅｉｔ  ｅｔ  ａｌ．）  ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９５，３８巻，２３２６−２３３０ページ）。
【０００７】
５−ＨＴ４受容体は、アデニレートシクラーゼに対して明確に共役しているＧタンパク質に共役している７回膜貫通型（７ＴＭ）ドメインを備えた受容体ファミリーのメンバーの典型である。５−ＨＴ４受容体は、ヒトの脳及びげっ歯類の脳、ヒト、イヌ、ブタ及びげっ歯類の胃腸管、並びにブタ及びヒトの心臓を含む、様々な組織に発現している。哺乳動物の脳において、５−ＨＴ４受容体は、ドパミン分泌に寄与し、そして学習及びアセチルコリンの分泌の調節を通して学習及び長期間記憶を制御する。哺乳動物の末梢組織において、５−ＨＴ４受容体は、胃腸管の運動性、腸電解質の分泌、コルチコステロイドの腎上の分泌、膀胱収縮及び房収縮性（ａｔｒｉｕｍ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ）を制御することが立証されている。
【０００８】
５−ＨＴ４受容体は、不整脈及び神経的変性障害を含む広範囲に亘る種々の中枢及び末梢の障害、より詳細には、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）に関係している。
【０００９】
５−ＨＴ４受容体調節薬、たとえば、作動薬、部分作動薬、インバース作動薬、拮抗薬の開発は、たとえば、パーキンソン病のような中枢ドパミン・システムの機能不全と関連している神経精神医学的障害を治療するため、又はアルツハイマー病に苦しむ患者に提供されるような記憶喪失症を治療するため、中枢神経システムにおける適応症を有する可能性がある。前記の医薬は、また、たとえば過敏性腸症候群、胃不全麻痺（ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉａ）、尿失禁及び不整脈のような末梢の障害を治療するために有用であるかもしれない。良好な生体利用率、中枢神経系への浸透性及び、たとえば生体内で良好な薬物動態学的性質を有する、選択的で、高い親和性でり、代謝的に安定である５−ＨＴ４受容体調節薬が望ましい。
【００１０】
発明の概要
本発明は、たとえば、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）のような5-ＨＴが関与する障害を、治療、予防又は治癒するために使用されうる、５−ＨＴ４受容体調節薬、たとえば、作動薬、部分作動薬、インバース作動薬、拮抗薬及び／又はＳＳＲＩｓ（選択的セロトニン再吸収阻害薬）である新規化合物の発見に関するものである。
【００１１】
特に、あるチエノピリジノン化合物が、有効な、５−ＨＴ４受容体部分作動薬及び／又は完全な作動薬であり、そして拮抗薬及び／又はＳＳＲＩｓ（選択的セロトニン再吸収阻害薬として作用することが見出された。
一つの実施態様では、前記の化合物が、式Ｉ：
【化３】
2007538084.tif 000002
（式中、式中、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）の分岐若しくは非分岐のアルキル若しくはアルケニル（たとえば、イソプロペニル）、（Ｃ１−Ｃ８）の置換若しくは非置換の炭素環、置換若しくは非置換のアリール環若しくはヘテロアリール環、分岐若しくは非分岐のハロアルキル（たとえば、ＣＦ３、ＣＦ３−ＣＨ２、ＣＦ３−ＣＦ２−）、又は置換若しくは非置換の（ＣＨ２）ｐ−アリール環若しくは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環（式中、ｐは１、２、３、又は４である）であってもよく、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）の分岐若しくは非分岐のアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）の置換若しくは非置換の炭素環、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルヒドロキシ、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアルコキシ、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアミノ、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアミノアシル、又は置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアミノアリールであってもよく、
又はＲ２及びＲ３が、一緒になって、置換若しくは非置換の、ピペリジン環（Ｎ含有６員環）、ピロリジン環（Ｎ含有５員環）、アゼパン環（Ｎ含有７員環）、アジリジン環（Ｎ含有３員環）、又はアゼチジン環（Ｎ含有４員環）を形成し、
Ｘ、Ｙ、Ｚが、独立して、Ｓ、Ｃ、Ｎ、又はＯであってもよく、
Ａが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、ＣＨ２、ＣＨ（アルキル）、又はＯであってもよく、
Ｅが、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ−ＣＯ−、又はＮ−（ＣＯ）２−であってもよく、
Ｇが、Ｈ、ＯＨ、分岐若しくは非分岐の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、分岐若しくは非分岐のＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）の炭素環、分岐若しくは非分岐のＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換のＯ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、ＮＨ２、分岐若しくは非分岐のＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換のＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、置換若しくは非置換のＮ［（Ｃ１−Ｃ６）炭素環］２、分岐若しくは非分岐のＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換のＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、分岐若しくは非分岐のＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換若しくは非置換のＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）炭素環であってもよく、かつ
ｎが、１、２、３、４、５、又は６であってもよい）で表される化合物、及びその薬学的に受容される塩を有する化合物である。
【００１２】
一つの実施態様では、Ｅが、Ｎであってもよく、且つＲ２及びＲ３が、一緒になって５員環（ピロリジン環）又は６員環（ピペリジン）を形成してもよい。
【００１３】
Ｅが、Ｎであってもよく、Ｘが、Ｓであってもよく、ＹがＣＨであってもよく、Ｚが、ＣＨであってもよく、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、又はＣＨ２ＣＦ３であってもよく、Ｇが、ＯＨであってもよく、Ａが、ＮＨ、ＣＨ２、又はＯであってもよく、かつｎが、１、２又は３であってもよい。
【００１４】
もう一つの実施態様では、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、アリル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換若しくは非置換の、ピペリジン又はピロリジンを形成し、Ｘが、Ｓであり、Ｙ及びＺが、Ｃであり、ＡがＮＨ、ＣＨ２又はＯであり、Ｅが、Ｎであり、Ｇが、ＯＨであり、かつｎが、１、２、３又は４である。
【００１５】
もう一つの実施態様では、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、アリル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換又は非置換の、ピペリジン（Ｎ含有６員環）、ピロリジン（Ｎ含有５員環）又はアゼパン（Ｎ含有７員環）を形成し、Ｘが、Ｓであり、Ｙ及びＺが、Ｃであり、Ａが、ＮＨであり、Ｇが、ＯＨであり、かつｎが、３である。
【００１６】
もう一つの実施態様では、Ｒ１が、イソプロピルであり、Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換又は非置換の、ピペリジン（Ｎ含有６員環）を形成し、Ｘが、Ｓであり、Ｙ及びＺが、Ｃであり、Ａが、ＮＨであり、Ｇが、ＯＨであり、かつｎが、３である。
【００１７】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物が、式ＩＩ：
【化４】
2007538084.tif 000003
（式中、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）の分岐若しくは非分岐のアルキル若しくはアルケニル、（Ｃ１−Ｃ８）の置換若しくは非置換の炭素環、置換若しくは非置換のアリール環若しくはヘテロアリール環、分岐若しくは非分岐のハロアルキル（たとえば、ＣＦ３、ＣＦ３−ＣＨ２−、ＣＦ３−ＣＦ２−）、又は置換若しくは非置換の（ＣＨ２）ｐ−アリール環若しくは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環（式中、ｐは１、２、３、又は４である）であってもよく、
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換若しくは非置換の、ピペリジン環（Ｎ含有６員環）、ピロリジン環（Ｎ含有５員環）、アゼパン環（Ｎ含有７員環）、アジリジン環、（Ｎ含有３員環）又はアゼチジン環（Ｎ含有４員環）を形成し、かつ
ｎが、１、２、３、４、５、又は６であってもよい）で表される化合物、及びその薬学的に受容される塩を包含する。
【００１８】
本発明の化合物が、また、たとえば５−ＨＴ４受容体作動薬、部分作動薬、インバース作動薬及び／又は拮抗薬ような５−ＨＴ受容体調節薬であってもよい。
【００１９】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物が、また、たとえば５−ＨＴ４受容体作動薬のような５−ＨＴ受容体作動薬であってもよい。
【００２０】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物が、また、たとえば５−ＨＴ４受容体部分作動薬のような５−ＨＴ受容体部分作動薬であってもよい。
【００２１】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物が、また、たとえば５−ＨＴ４受容体インバース作動薬のような５−ＨＴ受容体インバース作動薬であってもよい。
【００２２】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物が、また、たとえば５−ＨＴ４受容体拮抗薬のような５−ＨＴ受容体拮抗薬であってもよい。
【００２３】
本発明の他の態様は、たとえばアルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）のような疾患を治療するための、式Iに従う化合物の有効量、並びに薬学的に受容されるキャリヤーを包含する薬学的組成物である。
【００２４】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉに従う化合物の治療学的に有効な量を投与することを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物における、たとえばアルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）のような疾患を治療する方法である。
【００２５】
本発明のもう一つの態様は、アルツハイマー病に罹っている哺乳動物におけるアルツハイマー病を治療するための、式Iに従う化合物の有効量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する薬学的組成物である。
【００２６】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉに従う化合物の治療学的に有効な量を投与することを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物における、アルツハイマー病を治療する方法である。
【００２７】
本発明のもう一つの態様は、記憶力を高める必要性がある哺乳動物における記憶力を高めるための、式Iに従う化合物の有効量及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する薬学的組成物である。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉに従う化合物の治療学的に有効な量を投与することを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物における、記憶力を高めるための方法である。
【００２９】
本発明のもう一つの態様は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する場合、式Iに従う化合物の有効量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する薬学的組成物である。
【００３０】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉに従う化合物の治療学的に有効な量を投与することを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物における、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための方法である。
【００３１】
前記の化合物を調製するためのプロセス及び新規な中間体もまた、本発明に含まれる。
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明の特徴及び他の詳細な点は、直ちに、付随する図面を引用して、より詳細に記述されるであろうし、そして請求項中で指摘されるであろう。ここに記載した特定の実施態様は、例証の手段として示され、本発明の限定として示されているのではないことが、理解されるであろう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施態様において採用されるうる。すべての部分及びパーセンテージは、他に指定されていなければ、重量である。
【００３３】
定義
便宜上、本明細書、実施例及び付け加えられた請求項にて使用されている用語は、ここに集められている
【００３４】
「５−ＨＴ受容体調節薬」又は「５−ＨＴ調節薬」は、５−ＨＴ１Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ、５−ＨＴ２Ａ、Ｂ又はＣ、ｈ５−ＨＴ４ａ、ｂ、ｃ、ｄ又はｅ及び５−ＨＴ５Ａ又はＢのような各受容体のサブタイプを含む、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６又は５−ＨＴ７受容体に効果がある化合物を包含する。５−ＨＴ調節薬は、作動薬、部分作動薬、インバース作動薬、又は拮抗薬であってもよい。
【００３５】
「治療する」は、異常、疾患、障害等の改善を生ずる、たとえば減らす（ｌｅｓｓｅｎｉｎｇ）、弱める（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、調節する、又は除去するというような如何なる効果を包含する。
【００３６】
「アルキル」は、直鎖状のアルキル基（たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分岐した鎖状のアルキル基（たとえば、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、イソブチル）、シクロアルキル（たとえば、脂環式）基（たとえば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキルで置換されたシクロアルキル基、及びシクロアルキルで置換されたアルキル基を含む飽和脂肪族基を包含する。さらに、「アルキル」は、一つ又はそれより多いの炭化水素の骨格の炭素原子と置き換わっている、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はリン原子を有するアルキル基を包含する。
【００３７】
ある実施態様では、直鎖状又は分岐した鎖状のアルキルは、その骨格に６個又はそれ未満の炭素原子（たとえば、直鎖状の場合には、Ｃ１−Ｃ６であり、分岐した鎖状の場合には、Ｃ３−Ｃ６である）を有し、そしてその炭素原子数は、より好ましくは４個又はそれ未満である。
同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造において３個乃至８個の炭素原子を有し、そしてより好ましいシクロアルキルは、その環構造において５個又は６個の炭素原子を有する。
「Ｃ１−Ｃ６」は、１個から６個の炭素原子を含むアルキル基を包含する。
「アルキル」という用語は、また、「非置換のアルキル」及びその炭化水素骨格の一つ又はそれより多い炭素原子において、水素原子を置換している置換基を有するアルキル部分を意味する「置換されたアルキル」の両方を包含する。
前記の置換基は、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクル、アルキルアリール、又は芳香族基若しくはヘテロ芳香族基を包含することができる。
シクロアルキルは、たとえば前記の置換基で、さらに置換することができる。
【００３８】
「アルキルアリール」又は「アラルキル」部分は、アリール基で置換されたアルキル基（たとえば、フェニルメチル（ベンジル））である。
「アルキル」は、また、天然又は非天然のアミノ酸の側鎖を包含する。
【００３９】
「アリール」は、少なくとも一つの芳香環を有する共役環システム、すなわち多環システムのみならず、０個乃至４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５−又は６−員の「非共役」環、すなわち単環の芳香族基を含む、芳香族性を備えた基を包含する。
アリール基の例は、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等を包含する。
さらに、「アリール」という用語は、たとえば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン又はインドリジンのような、たとえば、３環式又は２環式のような多環式アリール基を包含する。
環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、また、「アリールヘテロサイクル」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」としても言及する可能性がある。
前記の芳香族環は、前記のような置換基により、一箇所又はそれより多い環の位置で置換することができる。そのような置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクル、アルキルアリール、又は芳香族基若しくはヘテロ芳香族基が挙げられる。
アリール基は、また、多環式システム（たとえば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するために、芳香族ではない脂環式基又はヘテロ環式基に、縮合又は架橋することができる。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも一個の二重結合を含むことを除き、長さ及び可能な置換において、前記のアルキルに類似した不飽和脂肪族基を包含する。
「アルケニル」という用語は、たとえば、直鎖状のアルケニル基（たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐した鎖状のアルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（たとえば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキル又はアルケニルにより置換されたシクロアルケニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニルにより置換されたアルケニル基を包含する。
「アルケニル」という用語は、さらに、一つ又はそれより多い炭化水素骨格の炭素を置換する、酸素原子、窒素原子、イオウ原子又はリン原子を含むアルケニル基を包含する。
ある実施態様では、直鎖状又は分岐した鎖状のアルケニル基は、その炭素骨格において６個又はそれ未満の炭素原子を有する（たとえば、直鎖状の場合、Ｃ２−Ｃ６であり、分岐した鎖状の場合、Ｃ３−Ｃ６である）。
同じように、シクロアルケニル基は、その環構造において３個から８個の炭素原子を有する可能性があるが、より好ましくは環構造において５個又は６個の炭素を有していてもよい。
「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、２個から６個の炭素原子を含むアルケニル基を包含する。
「アルケニル」という用語は、また、「非置換のアルケニル」、及び一つ又はそれより多い炭化水素骨格の炭素原子において、水素を置換する置換基を有するアルケニル基を意味する「置換されたアルケニル」の両者を包含する。
前記の置換基は、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクル、アルキルアリール、又は芳香族基若しくはヘテロ芳香族基を包含することができる。
【００４１】
「アルキニル」は、少なくとも一個の三重結合を含むことを除き、長さ及び可能な置換において、前記のアルキルに類似した不飽和脂肪族基を包含する。
「アルキニル」という用語は、たとえば、直鎖状のアルキニル基（たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニイニル、デシイニル）、分岐した鎖状のアルキニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニルにより置換されたアルキニル基を包含する。
「アルキニル」という用語は、さらに、一つ又はそれより多い炭化水素骨格炭素を置換する、酸素原子、窒素原子、イオウ原子又はリン原子を含むアルキニル基を包含する。
ある実施態様では、直鎖状又は分岐した鎖状のアルキニル基は、その炭素骨格において６個又はそれ未満の炭素原子を有する（たとえば、直鎖状の場合、Ｃ２−Ｃ６であり、分岐した鎖状の場合、Ｃ３−Ｃ６である）。
「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、２個から６個の炭素原子を含むアルキニル基を包含する。
「アルキニル」という用語は、また、「非置換のアルキニル」、及び一つ又はそれより多い炭化水素骨格の炭素原子において、水素を置換する置換基を有するアルキニルを意味する「置換されたアルキニル」の両者を包含する。
前記の置換基は、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクル、アルキルアリール、又は芳香族基若しくはヘテロ芳香族基を包含することができる。
【００４２】
炭素数が、他に具体的に指定されていなければ、「低級アルキル」は、１個乃至１０個、より好ましくは１個乃至６個の炭素原子を骨格構造を有する以外、前記に定義されたアルキル基を包含する。
【００４３】
「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、たとえば、２−５個の炭素原子を有する。
【００４４】
「アシル」は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）又はカルボニル基を含む、化合物又は基を包含する。
「置換されたアシル基」は、一つ又はそれより多い水素原子が、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクル、アルキルアリール、又は芳香族基若しくはヘテロ芳香族基により、置換されているアシル基を包含する。
「アシルアミノ」は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を包含する。たとえば、前記の「アシルアミノ」は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する
【００４５】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、さらに、たとえば、酸素原子、窒素原子又はイオウ原子のような、炭化水素骨格の炭素原子を置換している酸素原子、窒素原子又はイオウ原子を含む、前記のアルキル基を包含する。
【００４６】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合で結合した、置換及び非置換の、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を包含する。
アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基を包含する。
置換されたアルコキシ基の例は、ハロゲン化されたアルコキシ基を包含する。
前記のアルコキシ基は、たとえば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクル、アルキルアリール、又は芳香族基若しくはヘテロ芳香族基のような基で置換することができる。
ハロゲンで置換されたアルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「ヘテロサイクル」又は「ヘテロサイクル基」という用語は、一つ又はそれより多いヘテロ原子を含む、たとえば３員環乃至１０員環、又は４員環乃至７員環のような閉環構造を包含する。
ヘテロサイクル基は、飽和又は不飽和であることができ、そして、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モリホリン、ラクトン、ピロリジノン及びアゼチジノンのようなラクタム、スルタム、並びにスルトン等を包含する。
ヘテロサイクル環は、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクル、又は芳香族基若しくはヘテロ芳香族基のような前記の置換基により、一つ又はそれより多い位置で置換することができる。
【００４８】
「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」という用語は、イオウ原子に二重結合で結合した炭素を含む、化合物又は基を包含する。
【００４９】
「エーテル」という用語は、二つの異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む、化合物又は基を包含する。前記の用語は、たとえば、もう一つのアルキル基に共有結合で結合する酸素原子に結合している、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」を包含する。
【００５０】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素原子又はヘテロ原子を含む、化合物又は基を包含する。「エステル」という用語は、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキカルボニル等のアルコキシカルボニルを包含する。アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、前記の定義のとおりである。
【００５１】
「チオエーテル」という用語は、二つの異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合しているイオウ原子を含む、化合物又は基を包含する。チオエーテルの例は、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル及びアルキルチオアルキニルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
「アルキルチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合しているイオウ原子に結合している、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を有する化合物を包含する。
【００５３】
同じように、「アルキルチオアルケニル」及び「アルキルチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル又はアルキニルが、アルキニル基に共有結合で結合したイオウ原子に結合している、化合物又は基を意味する。
【００５４】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基を包含する。
【００５５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を包含する。
【００５６】
「ペルハロゲン化」という用語は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子で置換された基を意味する。
【００５７】
「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を包含する。ヘテロ原子の例は、窒素、酸素、イオウ、及びリンを包含する。
【００５８】
本発明の化合物のいくらかの構造は、不斉炭素原子を含むことが注意されるであろう。他に特に示されていないならば、前記の不斉から生ずる異性体（すべてのエナンショマー及びジアステレオマー）は、本発明の範囲内に含まれる。前記の異性体は、古典的な分離方法及び立体化学的に制御された合成法により、実質的に純粋な形で得ることができる。
【００５９】
さらに、本出願で議論される、構造、他の化合物及び基は、また、すべてのその幾何異性体を包含する。さらに、アルケンは、適切な場合には、Ｅ−か又はＺ−かの何れかの幾何学的配列を包含することができる。
【００６０】
「併用療法」は、これらの治療薬の協力作用から有益な効果を提供することを意図されている特定の治療投薬計画の一部として、本発明の５−ＨＴ調節薬及び、少なくとも第二の薬を投与することを包含する。併用療法の有益な効果は、治療薬の併用から生ずる薬物動態的又は薬効的な協同作用を包含するが、これに限定されるものではない。これらの治療薬を併用しての投与は、一般的には限定された期間（選択された併用薬に依存するが、通常は数分、数時間、数日又は数週間）にわたり実施される。「併用療法」は、一般的ではないが、付随的に及び任意に本発明の併用という結果になる別々の単独治療投薬計画の一部として、二つ又はそれよりも多いこれらの治療薬の投与を包含することを意図するかもしれない。「併用療法」は、連続する方式でのこれらの治療薬の投与を包含することを意図される。すなわち、ここにおいて、これらの治療薬の投与、すなわち少なくとも二つの治療薬が実質的に同時に投与されるのみならず、各治療薬が異なった時間に投与される。実質的に同時投与は、たとえば、被験体に各治療薬を一定の割合で入れた一つのカプセルを投与するか、又は各治療薬を別々に入れた一つのカプセルを複数投与することにより行うことができる。各治療薬の連続投与、又は実質的に同時投与は、これらに限定されるものではないが、経口ルート、静脈内ルート、筋肉内ルート及び粘膜組織からの直接吸収を包含する何れか適切なルートで達成される。前記の治療薬は、同じルートか、又は異なるルートにより投与することができる。たとえば、選択された併用療法の最初の治療薬が、静脈内注射で投与されるかもしれないし、一方併用療法の他の治療薬が、経口で投与されるかもしれない。あるいは、たとえば、すべての治療薬が、経口で投与されるかもしれないし、又はすべての治療薬が静脈内注射で投与されるかもしれない。治療薬が投与される順序は、きわどく重大ではない。
【００６１】
「併用療法」は、また、他の生物学的な活性成分及び薬以外の治療法（たとえば、手術又は放射線療法）をさらに併用しての、前記の治療薬の投与を包含することができる。併用療法が、さらに薬以外の治療法を包含する場合、治療薬と薬以外の治療法の併用の協同作用の有益な効果が成し遂げられる限り、前記の薬以外の治療法は、何れかの適当な時間に実施されてもよい。たとえば、適切な場合には、前記の薬以外の治療法が、一時的に、おそらく数日又は数週間、前記の治療薬の投与から除外されたとき、有益な効果が、依然として達成されている。
【００６２】
「アニオン基」は、ここで使用されているように、生理学的なｐＨにおいて陰性電荷を有する基を包含する。好ましいアニオン基は、カルボキシレート、スルフェート、スルフィネート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、又はホスホロチオエート、又はその機能的に同等な基を包含する。
【００６３】
「アニオン基の機能的に同等な基」は、たとえばカルボキシレートの生物学的同等物のような生物学的同等物を意味する。生物学的同等物は、古典的生物学的同等物及び非古典的生物学的同等物の両者を包含する。古典的生物学的同等物及び非古典的生物学的同等物は、当該技術分野では周知である（たとえば、シルバーマン  アール．ビー．（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，  Ｒ．  Ｂ．）  ザ・オーガニック・ケミストリー・オブ・ドラッグ・デザイン・アンド・ドラッグ・アクション（Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ），アカデミック・プレス・インク（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．）：  サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ），  カリフォーニア（Ｃａｌｉｆ．），  １９９２年，  １９−２３ページを参照されたし。）特に好ましいアニオン基は、カルボキシレートである。
【００６４】
「ヘテロサイクル基」という用語は、その環の一つ又はそれより多い原子が、炭素以外の元素、たとえば窒素又は酸素又はイオウである閉環構造を包含することが意図されている。ヘテロサイクル基は、飽和又は不飽和であることができ、たとえばピロロール及びフランのようなヘテロサイクル基は、芳香族性を有することができる。それらは、たとえばキノリン及びイソキノリンのような縮合環構造を包含する。ヘテロサイクル基の他の例は、ピリジン及びプリンを包含する。
【００６５】
ヘテロサイクル基は、また、たとえば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、又は−ＣＮ等により、一つ又はそれよりも多い構成原子において置換することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、一般に胃腸障害、心臓血管障害及び中枢神経障害の、治療又は予防に使用される可能性がある。
【００６７】
それらは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢症状の治療に潜在的な利点がある。すなわち、それらの化合物は、腸の神経の活性化を通じて腸の運動性を刺激する５−ＨＴの能力をブロックする。このことは、ＩＢＳの動物モデルで、排便の速度の減少として便宜的に測定することができる。それらは、また、ＩＢＳとしばしば関連している尿失禁の治療における潜在的な用途がある。それらは、また、上部の消化管の運動性と関連する疾患のような他の胃腸障害及び制吐剤として潜在的な用途があるかもしれない。特に、それらは、胃食道逆流性疾患及び消化不良の、吐き気及び胃の症状の治療における潜在的な用途がある。制吐作用は、細胞毒性薬／放射線により誘発される吐き気の、知られた動物モデルで測定される。
【００６８】
５−ＨＴに関連する心房性不整脈及び心房性細動を防ぐ、特異的な心臓性５−ＨＴ４受容体拮抗剤は、また、脳卒中の発病を削減することが期待されるであろう（エー．ジェイ．カウマン（Ａ．  Ｊ．  Ｋａｕｍａｎｎ）  １９９０年，  ナウミン・シュミーデベルクス・アーカイブス・ファーマコロジー（Ｎａｕｍｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）  ３４２巻，  ６１９−６２２ページ，適当な動物試験法のために参照されたし。）。
【００６９】
それゆえ、本発明は、さらに、式Ｉの化合物又はその薬学的に受容される塩の有効量の投与を包含する、哺乳動物、たとえば、ヒトにおける、過敏性腸症候群、胃食道逆流性疾患、消化不良、心房性不整脈、及び虚血性脳卒中、不安、片頭痛、アルツハイマー病、認知障害、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、心房性細動、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の治療方法を提供する。特に、前記の方法は、ＩＢＳ、又は心房性不整脈及び脳卒中の治療を包含する。
【００７０】
本発明の化合物は、５−ＨＴ４セロトニン受容体に高い親和性及び特異性を有する。それらは、中枢又は末梢レベルの何れか一方でこの受容体のサブタイプの活性化により媒介されるこれらの効果を刺激又は阻害することができる。それゆえ、本発明の化合物は、試験管内又は生体内における、５−ＨＴ４受容体の、新規な、作動薬又は部分作動薬、拮抗薬又はインバース作動薬として定義されるかもしれない。５−ＨＴ４受容体は、セロトニン受容体のファミリーに属し、そしてそれらは、それらの中でもより最近発見され、薬理学的に特徴付けられ、そしてクローンされた。モルモットの中枢神経の孤立性の部位において最初に同定されて以後、５−ＨＴ４セロトニン受容体は、また、ヒトを含む種々の種の中枢又は末梢の何れかの一方の他の部位（回腸、心房、食道、結腸、膀胱及び副腎）に局在化していた。種々の器官及び組織におけるこれらの受容体の存在は、それらの過剰刺激の影響をブロックすることができる化合物が、種々の病的状態の治療及び予防に好都合に使用されうることを可能にする。
それゆえ、たとえば、５−ＨＴ４心房受容体の刺激は、変力性及び変時性の陽性効果に加えて、いくらかの実験的条件で観察される不整脈の原因であるので、それらの受容体に対する拮抗薬は、たとえば、心房性細動及びその他の不整脈のような心臓の律動障害の特異的な治療に使用されるかもしれない。胃腸管において、５−ＨＴ４受容体は、セロトニンの運動性支持作用及び分泌作用を媒介するので、たとえば、ＩＢＳ、より詳細には下痢状態と結びついているＩＢＳの病態のような、変調を来たした腸運動性又は分泌性に関連する障害の治療における、５−ＨＴ４拮抗薬の使用を提案することができる。ラット又はヒトの何れか一方の中枢神経における、５−ＨＴ４受容体の存在は、たとえば、海馬、前頭皮質、脳幹神経節及び辺縁系の構造のような限定された部位に限られているかもしれない。それゆえ、中枢神経系における５−ＨＴ４受容体の変調を来たした刺激を制御できる化合物は、たとえば、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）のような精神医学及び神経学の分野において、使用される可能性がある。さらに、５−ＨＴ４受容体は、部分的にエタノールの摂取の制御における５−ＨＴの効果を媒介することが記載されていたので、５−ＨＴ４拮抗薬は、アルコール乱用の治療に有用である可能性がある。５−ＨＴ４受容体は、また、それらがステロイドホルモンの放出を媒介するするようである、泌尿生殖器システム及び腎臓システムの他の機能の制御に関与している。したがって、ホルモンの変調を来たした分泌又は尿失禁により特色付けられる病状は、また、５−ＨＴ４受容体をブッロクすることができる化合物により治療できる可能性がある。
【００７１】
本発明は、５−ＨＴに関連する疾患を治療、予防又は治癒に使用されうる、５−HT調節薬、たとえば、作動薬、部分作動薬、拮抗薬及び／又はＳＳＲＩｓである新規化合物の発見に関するものである。特に、あるチエノピリジノン化合物が、有効な５−ＨＴ受容体調節薬、より特定的には５−ＨＴ４、５−ＨＴ４ａ、及び５−ＨＴ４ｅ受容体調節薬、及び／又はＳＳＲＩｓであることがは見出された。
【００７２】
一つの実施態様では、前記の化合物が、式Ｉ：
【化５】
2007538084.tif 000004
（式中、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）の分岐若しくは非分岐のアルキル若しくはアルケニル、（Ｃ１−Ｃ８）の置換若しくは非置換の炭素環、置換若しくは非置換のアリール環若しくはヘテロアリール環、又は置換若しくは非置換の（ＣＨ２）ｐ−アリール環若しくは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環（式中、ｐは１、２、３、又は４である）であってもよく、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）の分岐若しくは非分岐のアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）の置換若しくは非置換の炭素環、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルヒドロキシ、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアルコキシ、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアミノ、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアミノアシル、又は置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルアミノアリールであってもよく、又はＲ２及びＲ３が、一緒になった場合、置換若しくは非置換の、ピペリジン環（Ｎ含有６員環）、ピロリジン環（Ｎ含有５員環）、アゼパン環（Ｎ含有７員環）、アジリジン環（Ｎ含有３員環）、又はアゼチジン環（Ｎ含有４員環）を形成し、
Ｘ、Ｙ、Ｚが、独立して、Ｓ、Ｃ、Ｎ、又はＯであってもよく、
Ａが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、ＣＨ２、ＣＨ（アルキル）、又はＯであってもよく、
Ｅが、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ−ＣＯ−、又はＮ−（ＣＯ）２−であってもよく、
Ｇが、Ｈ、ＯＨ、分岐若しくは非分岐の（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、分岐若しくは非分岐のＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）の炭素環、分岐若しくは非分岐のＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換のＯ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、ＮＨ２、分岐若しくは非分岐のＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換のＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、置換若しくは非置換のＮ［（Ｃ１−Ｃ６）炭素環］２、分岐若しくは非分岐のＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換若しくは非置換のＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）炭素環、分岐若しくは非分岐のＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換若しくは非置換のＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）炭素環であってもよく、かつ
ｎが、１、２、３、４、５、又は６でってもよい。）で表される化合物、及びその薬学的に受容される塩を有する化合物を包含する。
【００７３】
一つの実施態様では、Ｅが、Ｎであってもよく、かつＲ２及びＲ３は、一緒になって、５員環（ピロリジン）又は６員環（ピペリジン）を形成してもよい。
【００７４】
Ｅが、Ｎであってもよく、Ｘが、Ｓであってもよく、Ｙが、ＣＨであってもよく、Ｚが、ＣＨであってもよく、Ｒ１が、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル又はイソブチルであってもよく、Ｇが、ＯＨであってもよく、Ａが、ＮＨ又はＯであってもよく、かつｎが、１、２又は３であってもよい。
【００７５】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化６】
2007538084.tif 000005
（式中、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）の分岐若しくは非分岐のアルキル若しくはアルケニル（たとえば、イソプレニル）、（Ｃ１−Ｃ８）の置換若しくは非置換の炭素環、分岐若しくは非分岐のハロアルキル（たとえば、ＣＦ３、ＣＦ３−ＣＨ２、ＣＦ３−ＣＦ２−）、置換若しくは非置換のアリール環若しくはヘテロアリール環、又は置換若しくは非置換の（ＣＨ２）ｐ−アリール環若しくは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環（式中、ｐは１、２、３、又は４である）であってもよく、
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、置換若しくは非置換の、ピペリジン環（Ｎ含有６員環）、ピロリジン環（Ｎ含有５員環）、アゼパン環（Ｎ含有７員環）、アジリジン環（Ｎ含有３員環）又はアゼチジン環（Ｎ含有４員環）を形成し、かつ
ｎが、１、２、３、４、５、又は６であってもよい）で表される化合物、及びその薬学的に受容される塩を有する化合物を包含する。
【００７６】
本発明の化合物が、また、５−ＨＴ受容体拮抗薬、たとえば５−ＨＴ４受容体拮抗薬であってもよい。
【００７７】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物が、また、５−ＨＴ受容体部分作動薬、たとえば５−ＨＴ４、５−ＨＴ４ａ、５−ＨＴ４ｅ受容体部分作動薬であってもよい。
【００７８】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物が、また、５−ＨＴ受容体作動薬、たとえば５−ＨＴ４受容体作動薬であってもよい。
【００７９】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物が、また、５−ＨＴ受容体インバース作動薬、たとえば５−ＨＴ４受容体インバース作動薬であってもよい。
【００８０】
本発明のもう一つの態様は、中枢神経システムの疾患に罹っている哺乳動物に中枢神経システムの疾患を治療するために有効な、式Ｉに従う化合物の量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する薬学的組成物である。
【００８１】
本発明のもう一つの態様は、治療学的に式Ｉに従う化合物の有効量を投与することを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物における中枢神経システムの疾患を治療するための方法である。
【００８２】
本発明のもう一つの態様は、アルツハイマー病に罹っている哺乳動物にアルツハイマー病の疾患を治療するために有効な、式Ｉに従う化合物の量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する薬学的組成物である。
【００８３】
本発明のもう一つの態様は、治療学的に式Ｉに従う化合物の有効量を投与することを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物におけるアルツハイマー病の疾患を治療するための方法である。
【００８４】
本発明のもう一つの態様は、記憶増進が必要な哺乳動物に、記憶増進に有効な、式Ｉに従う化合物の量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する薬学的組成物である。
【００８５】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉに従う化合物の治療学的に有効量を投与することを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物における記憶増進のための方法である。
【００８６】
本発明のもう一つの態様は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療に有効な、式Ｉに従う化合物の量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する薬学的組成物である。
【００８７】
本発明のもう一つの態様は、式Iに従う化合物の、治療学的に有効な量を投与することを包含する、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法である。
【００８８】
前記の化合物を調製するプロセス及び新規な中間体もまた、本発明に包含される。
【００８９】
本発明の化合物は、セロトニン機能低下又は機能高進のようなセロトニンの過剰又は不足に特色付けられる、多岐に亘る臨床的な状態を治療するのに役立つ。  前記の障害は、統合失調症及び他の精神病性障害、たとえば、統合失調症的な障害、統合失調感情障害、妄想的な障害、短い精神病性障害（ｂｒｉｅｆ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、共有精神病障害、及び妄想及び幻覚を伴う精神病障害、クローン病のような胃腸障害、摂食障害、神経痛及び嗜癖障害、強迫性障害、パニック障害、中枢神経システムにより引き起こされる性的機能不全、及び睡眠障害、及び食物の吸収、アルコール症、痛み、記憶欠落、単極のうつ病、気分変調、双極のうつ病、治療耐性うつ病、医学的に病態のうつ病、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、社会恐怖症、月経前の不快気分障害、たとえば、うつ病、又はより詳細には、たとえば、単独エピソードの抑うつ性障害、再発性の大うつ病性障害及び気分変調障害のような、又は双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環気質障害のような双極性障害などの抑うつ性障害のような躁病エピソード（ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、広場恐怖症を伴うか、又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症のような不安障害、特定の動物恐怖症、社会恐怖症のような特殊な恐怖症、外傷後のストレス性障害、急性ストレス性障害のようなストレス性障害、及び全身性の不安障害、せん妄、痴呆、及び健忘症、及びアルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、血管性痴呆、及び、たとえば、ＨＩＶ疾患、脳外傷、パーキンソン症、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤーコブ病に起因するか、又は多種多様な病因に起因するような他の認知性障害又は神経変性障害、パーキンソン症、及び、たとえば、抗精神病薬により誘発された振せん麻痺、抗精神病薬悪性症候群、抗精神病薬により誘発された急性失調症、抗精神病薬により誘発された急性静座不能、抗精神病薬により誘発された晩発性のジスキネジーのような薬物に誘発された運動障害、及び薬物に誘発された姿勢振せんのような他の錐体外路の運動障害、アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様の物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚誘発薬、吸入剤、及びエアーゾル圧縮不活性ガス、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシン誘導体、鎮静剤、催眠薬、及び抗不安薬の使用から発生する物質に関連する障害を包含する。そのような物質に関連する障害は、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状のせん妄、持続する痴呆、精神病障害、躁病エピソード、不安障害、性的機能不全及び睡眠障害が包含される物質に関連する障害、癲癇、ダウン症候群、ＭＳ及びＡＬＳのような脱髄疾患、及びたとえば、糖尿病及び化学療法により誘発された神経障害、疱疹後の神経障害、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛、及びその他の神経痛のようなその他の神経病理学的障害、並びに脳梗塞、くも膜下出血、又は脳浮腫のような、急性又は慢性の脳血管性障害に起因する大脳血管障害を包含する。
【００９０】
本発明の化合物は、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、たとえば、アンギナ、血管性頭痛、片頭痛、及びレーノー病のような血管拡張性及び血管痙攣性疾患により引き起こされる、たとえば、血流障害のような血管疾患のような脳障害、肺高血圧症、及び全身性高血圧、及びパーキンソン病及びアルツハイマー病を包含する神経病理学的疾患、心臓血管システムのモジュレーション、たとえば、脳卒中又は大脳虚血のような大脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ  ｃｅｒｅｂｒｉ）の発生の影響の予防又は制御の治療、並びに、セロトニン・システムの阻害により、及び炭水化物の代謝の阻害により特徴付けられる腸管の障害の制御のみならず、前記の障害の治療に使用することができる。
【００９１】
前記の化合物は、また、ストレス関連の体性の障害、たとえば、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィ、たとえば、膀胱炎、膀胱排尿筋の反射亢進及び失禁のような膀胱の機能障害、並びに、特に片頭痛の痛み伝達である、前記の異常の何れかに起因するか、又は関連する痛み又は侵害受容を包含する、様々な他の異常の治療に有用であり得る。
【００９２】
ある障害を治療するため、もう一つの薬理学的に活性な成分と協同する本発明の化合物を使用することが望ましい。本発明の化合物は、同時、別々又は連続使用のための合わせた調合剤として、もう一つの治療成分と共に提供されるかもしれない。前記の合わせた調合剤は、たとえば、双子パックの形態であるかもしれない。本発明の更なる態様は、一つ又はもう一つの５−ＨＴ拮抗薬及び／又はＳＳＲＩ、たとえば、オンダンセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、又はザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）のような５−ＨＴ３拮抗剤と組み合わせた本発明の化合物を包含する。加えて、本発明の化合物は、たとえば、デキサメサゾンのような抗炎症性コルチコステロイドと組み合わせて投与されるかもしれない。さらに、本発明の化合物は、前記のように、たとえば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害薬、又は細胞毒性抗生物質のような化学療法薬と組み合わせて投与されるかもしれない。一般に、前記の組み合わせた投薬での使用のためには、知られた治療薬の広く利用可能な剤形が適切であろう。
【００９３】
更なるか、又は代わりの態様に従うと、本発明は、セロトニン機能低下又は機能高進のようなセロトニンの過剰又は不足と関連す生理学的障害の治療又は予防のために、薬剤の製造における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００９４】
本発明は、また、治療が必要な患者への本発明の化合物か、又は本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することを包含する、セロトニン機能低下又は機能高進のようなセロトニンの過剰又は不足と関連す生理学的障害の治療又は予防のための方法を提供する。
【００９５】
片頭痛を治療又は予防するために、本発明の化合物は、たとえば、エルゴタミン又は５−ＨＴ１作動薬、特にスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）又はリザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）のような他の抗片頭痛薬と連携して使用されるかもしれない。
【００９６】
同様に、行動の痛覚過敏を治療するためには、本発明の化合物は、たとえば、ジゾシルピン（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）のようなＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニスト（ＮＭＤＡ）と連携して使用されるかもしれない。
【００９７】
さらに、うつ病及び／又は不安症を治療又は予防するために、本発明の化合物は、抗うつ薬又は抗不安薬と組み合わせて使用されるかもしれないことは、十分に意識されているであろう。本発明における使用上の適切な抗うつ薬のクラスは、ノルエピネフリン再吸収阻害薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬、モノアミン・オキシダーゼ阻害薬、可逆性モノアミン・オキシダーゼ阻害薬、並びにセロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、β−アドレノ受容体拮抗薬及び非定形的な抗うつ薬を包含する。本発明で使用される抗うつ薬のもう一つのクラスは、たとえば、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）のようなノルアドレナリン及び特定のセロトニンの抗うつ薬である。
【００９８】
ノルエピネフリン再吸収阻害薬の適切な例は、アミトリプジリン（ａｍｉｔｒｉｐｄｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロティリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプティリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセティン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）及びプロトリプティリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【００９９】
選択的セロトニン再吸収阻害薬の適切な例は、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）及びセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【０１００】
モノアミン・オキシダーゼ阻害薬の適切な例は、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロメイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎ）及びセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【０１０１】
可逆的モノアミン・オキシダーゼ阻害薬の適切な例は、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）及びその薬学的に受容される塩を包含する。
【０１０２】
セロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害薬の適切な例は、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）及びその薬学的に受容される塩を包含する。副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬の適切な例は、国際公開第９４／１３６４３号パンフレット、国際公開第９４／１３６４４号パンフレット、国際公開第９４／１３６６１号パンフレット、国際公開第９４／１３６７６号パンフレット及び国際公開第９４／１３６７７号パンフレットに記載されている化合物を包含する。
【特許文献１】国際公開第９４／１３６４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９４／１３６４４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９４／１３６６１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９４／１３６７６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／１３６７７号パンフレット
【０１０３】
非定形的な抗うつ薬の適切な例は、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、リチウム、ネファゾエドン（ｎｅｆａｚｏｅｄｏｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）及びビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【０１０４】
本発明で使用される他の抗うつ薬は、アジノゾラム（ａｄｉｎｏｚｏｌａｍ）、アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）／クロルジアゼポキサイド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）合剤、アチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、フェフラリン（ｆｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン（ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ）、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモル（ｂｉｐｅｎａｍｏｌ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シモキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クレメプロール（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダセピニル（ｄａｓｅｐｉｎｉｌ）、デアノール（ｄｅａｎｏｌ）、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドパ（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、セタゾラム（ｓｅｔａｚｏｌａｍ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ）、イプリインドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、レボプロチリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラインドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルトアザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モンチレリン（ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ニアルアミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、ピンアゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピリインドール（ｐｉｒｉｎｄｏｌｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、リタセリン（ｒｉｔａｓｅｒｉｎ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、スルブチアミン（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、スルプライド（ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、テニロキサジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トフイソパム（ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベラリプリド（ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビクワーリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）、及びゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）、及びその薬学的に受容される塩、並びにセント・ジョーンズ・ワート・ハーブ（又はセイヨウオトギリソウ）又はその抽出物を包含する。
【０１０５】
好ましい抗うつ薬は、選択的セロトニン再吸収阻害剤、特にフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）及びセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【０１０６】
本発明で使用される抗不安薬の適切なクラスは、ベンゾジアゼピン類及び５−ＨＴ１Ａ作動薬又は拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、並びに副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗薬を包含する。
【０１０７】
ジアゾジアゼピン類に加え、他の適切な抗不安薬のクラスは、たとえば、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）のような非ジアゾジアゼピン鎮静催眠薬、たとえば、クロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロレクレゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オキシカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ステリペントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）、及びビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）のような気分安定化薬、並びにバルビツレートである。
【０１０８】
本発明で使用されるジアゾジアゼピン類の適切なクラスは、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、クロルジゼポキサイド（ｃｈｌｏｒｄｉｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロルアゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、ロレゼパム（ｌｏｒｅｚｅｐａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、及びプラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【０１０９】
本発明で使用される５−ＨＴ１Ａ作動薬又は拮抗薬の適切なクラスは、特に、５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、イプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）及びピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【０１１０】
本発明で使用される他の抗不安薬の適切なクラスは、ムスカリン性アセチルコリン作用を有する化合物である。このクラスの適切な化合物は、たとえば、ヨーロッパ特許第０７０９０９３号、ヨーロッパ特許第０７０９０９４号及び国際公開第９６／１２７１１号パンフレットに記載された、これらの化合物のようなＭ１ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗剤を包含する。
【特許文献６】ヨーロッパ特許第０７０９０９３号
【特許文献７】ヨーロッパ特許第０７０９０９４号
【特許文献８】国際公開第９６／１２７１１号パンフレット
【０１１１】
本発明で使用される抗不安薬の他のクラスは、イオンチャンネルに作用する化合物である。このクラスで適切な化合物は、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）及びバルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【０１１２】
それゆえ、本発明の更なる態様において、少なくとも一つの薬学的に受容されるキャリヤー又は賦形剤と共に、本発明の化合物及び抗うつ薬又は抗不安薬を含む薬学的組成物が提供される。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される、適切な抗精神病薬は、たとえば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、アセトフェエナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、パーフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）及びトリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）のようなフェノチアジン類、たとえば、クロルチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）又はチオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）のようなチオキサンテン類、たとえば、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）又はオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）のようなヘテロ環を有するジベンズアゼピン類、たとえば、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）のようなブチロフェノン類、たとえば、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）のようなジフェニルブチルピペリジン類、並びにたとえば、モリンドレーン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｅｎｅ）のようなインドールオン類を包含する。
【０１１４】
他の抗精神病薬は、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、スルピライド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）及びリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）を包含する。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、抗精神病薬は、たとえば、クロルプロマジン塩酸塩（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メソリダジンベシル酸塩（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ  ｂｅｓｙｌａｔｅ）、チオリダジン塩酸塩（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アセトフェナジンマレイン酸塩（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、フルフェナジン塩酸塩（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルフェナジンエナント酸塩（ｆｌｕｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｅｎａｔｈａｔｅ）、フルフェナジンデカン酸塩（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、トリフルオペラジン塩酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チオチキセン塩酸塩（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ハロペリドールデカン酸塩（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、ロキサピンコハク酸塩（ｌｏｘａｐｉｎｅ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）及びモリンドン塩酸塩（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）のような薬学的に受容できる塩の形であり得ることが、十分に認識されているであろう。
【０１１６】
ペリフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、クロルプロチキセーン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）及びリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）は、通常、非塩形で使用される。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて使用する抗精神病薬の他のクラスは、ドパミン受容体拮抗薬、特にＤ２、Ｄ３及びＤ４ドパミン受容体拮抗薬及びムスカリンＭ１作動薬を包含する。Ｄ３ドパミン受容体拮抗薬の例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドパミン受容体拮抗薬の例は、化合物ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリンＭ１受容体作動薬の例は、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）である。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する抗精神病薬のもう一つのクラスは、例として、ＭＤＬ１００９０７及びファナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ）を包含する、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である。例として、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）及びジパーラジドン（ｚｉｐｅｒａｓｉｄｏｎｅ）を包含する、５−ＨＴ２Ａ及びドパミン受容体拮抗作用を兼備すると信じられている、セロトニン  ドパミン拮抗薬（ＳＤＡｓ）もまた、本発明の化合物と組み合わせて使用される。
【０１１９】
それゆえ、本発明の更なる態様において、少なくとも一つの薬学的に受容されるキャリヤー又は賦形剤と共に、本発明の化合物及び抗精神病薬を含む薬学的組成物が、提供される。本発明の化合物及び他の薬理学的に活性な成分は、同時に、連続して、又は組み合わせて、患者に投与されるかもしれない。本発明の組み合わせを使用する場合、本発明の化合物及び他の薬理学的に活性な成分が、同じ薬学的に受容されるキャリヤーに含まれ得ることができ、そして同時に投与されることが、十分に認識されているであろう。それらは、たとえば、同時に摂取される、一般に行われている経口剤のような、別々の薬学的キャリヤーに含まれているかもしれない。さらに、「組み合わせ」という用語は、前記の化合物が、別々の剤形で提供され、そして連続して投与される場合を意味する。
【０１２０】
本発明の化合物は、最適な薬学的有効性を与えるであろう剤形で、前記の治療が必要とされる患者（動物及びヒト）に投与されるかもしれない。どんな特異な適用における、使用に必要な用量が、患者に異なり、選択された特異な化合物又は組成物によってだけでなく、投与方法、治療される状態の性状、年齢及びその患者の状態、前記の患者がその時に従っている、同時に行われている治療又は特別な飲食物、並びに最終的に担当医の裁量である特有な投薬量による、当業者が認識するであろう他の要因によっても異なることが、十分に認識されているであろう。たとえば、セロトニン機能低下又は機能高進のようなセロトニンの過剰又は不足に関連する異常の治療において、単回又は繰り返し投与で投与されるかもしれない、適切な投与量のレベルは、一般に患者体重１ｋｇあたり、１日あたり、約０．００１乃至５０ｍｇであろう。好ましくは、前記の投与量のレベルは、約０．０１乃至約２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、より好ましくは、約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであろう。たとえば、中枢神経システム障害の治療又は予防において、適切な投与量のレベルは、約０．００１乃至１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好ましくは約０．００５乃至５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、そして特に、約０．０１乃至１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。前記の化合物は、１日あたり、１回から４回の投与、好ましくは１日あたり、１回又は２回投与されるかもしれない。あらゆる治療における使用に必要とされる、本発明の化合物の量は、選ばれた特定の合物又は組成物だけでなく、投与方法、治療される異常の性質、患者の年齢及び状態によっても異なるであろうし、そして最終的に担当医の裁量であることが、十分に認識されているであろう。
【０１２１】
本発明の組成物及び組み合わせ療法は、安定化剤、キャリヤー及び／又はここで記載したようにカプセル化製剤を包含する、様々な薬学的賦形剤と組み合わせて投与されるかもしれない。
【０１２２】
本発明の水性組成物は、薬学的に受容されるキャリヤー又は水性媒体中に、溶解又は分散させた、本発明のペプチドの有効量を包含する。「薬学的又は薬理学的に受容される」は、適切に動物又はヒトに投与された場合、副作用、アレルギー反応又は他の不適当な反応を生じない、分子及び組成物を包含する。「薬学的に受容されるキャリヤー」は、あらゆる又はすべての、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、及び吸収遅延剤等を包含する。薬学的に活性物質ための、前記の媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野ではよく知られている。あらゆる一般に使用されている媒体又は薬剤が、活性成分と不適合である場合を除く限りにおいて、治療組成物におけるその使用は、注意深く観察される。追加の活性成分は、また、前記の組成物に取り込むことができる。ヒトへの投与のためには、調製物は、ＦＤＡ生物学的製剤基準室（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）が要求する滅菌基準、発熱性基準、一般的な安全性基準及び純度基準を満たすべきである。
【０１２３】
さらに、本発明の組成物及び組み合わせ治療は、一般的に、たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、病巣内、又は腹腔内のルートを経由する注射のために製剤化されるような、非経口投与ために製剤化されるであろう。本発明の化合物又は活性構成成分又は材料の組成物を含む水性組成物の調製は、この開示を考慮すると当業者に知られているであろう。典型的には、前記の組成物は、液体溶液又は懸濁液の何れか一方としての注射剤として調製することができ、注射に先立って液体を添加して液体又は懸濁剤を調製するのに適した固形フォームとして調製することができ、そして、前記の調製物は、また、乳化することができる。注射剤としての使用に適した薬学的フォームは、無菌の水性溶液若しくは分散液、セサミ油、ラッカセイ油若しくは水性プロピレングリコールを含む製剤、及び滅菌注射液又は分散液の即席の調製のための滅菌粉末を包含する。すべてのケースにおいて、前記のフォームは、無菌でなければならないし、注射器を容易に通り抜ける程度の流体でなければならない。それは、製造又は貯蔵条件下で安定でなければならないし、そして、たとえば、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。
【０１２４】
遊離塩基又は薬理学的に受容される塩のような活性化合物の溶液は、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びその混合物中、及びオイル中で調製することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐために防腐剤を含む。
【０１２５】
本発明の治療又は薬理学的組成物は、一般的に、薬学的に受容される媒体に溶解又は分散された、前記の組み合わせ治療法の（複数の）前記の構成成分の有効量を含むであろう。薬学的に受容される媒体又はキャリヤーは、あらゆる及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤等を包含する。薬学的に活性物質ための、前記の媒体及び前記の薬剤の使用は、当該技術分野ではよく知られている。追加の活性成分は、また、前記の本発明の治療組成物に取り込むことができる。前記の薬学的又は薬理学的組成物の調製は、この開示を考慮すると当業者に知られているであろう。
【０１２６】
典型的には、前記の組成物は、液体溶液又は懸濁液の何れか一方としての注射剤として、注射に先立って液体を添加して液体又は懸濁剤を調製するのに適した固形フォームとして、経口投与のための錠剤又は他の固体、時間の経過と共に放出されるカプセルとして、又はクリーム、ローション、口内洗浄剤及び吸入剤等を包含する一般に使用されている他のフォームとして調製することができる。
【０１２７】
滅菌注射溶液は、上に列挙された種々の他の成分と共に、必要量の活性化合物を適当な溶媒中で混合し、ついで、必要により、滅菌ろ過することにより調製される。一般に、分散剤は、基本的な分散媒体、及び上に列挙された構成成分から選ばれた、必要な他の成分を含む滅菌されたビークルに、様々な滅菌された活性成分を混合することにより調製される。滅菌した注射液の調製のための滅菌粉末の場合には、好ましい調製法は、予めその滅菌ろ過された液から、活性成分及び、付加的な望みどおりの成分の粉末を生ずる、真空乾燥法及び凍結乾燥方法である。
【０１２８】
筋肉内注射用として、より多く、又は高度に、濃縮された溶液の調製は、また、意図されている。この点では、溶媒としてＤＭＳＯの使用が好まれる。なぜんらばこれは極めて早い浸透を生じ、高濃度の（複数の）活性化合物又は（複数の）成分を、小さなエリアに放出するであろうためである。
【０１２９】
外科医、内科医又は医療従事者が手術用のエリアにおける特別なエリアを洗浄するために、たとえば、生理食塩水をベースとする洗い薬のような滅菌製剤の使用は、また、とりわけ有益であるかもしれない。本発明に従う治療製剤は、また、口内洗浄剤のフォームに再構成されるか、又は抗真菌剤と協同して再構成されるかもしれない。
吸入剤フォームもまた、考慮されている。本発明の治療製剤は、また、たとえば、クリーム及びローションのような、局所投与に適したフォームに調製されるかもしれない。
【０１３０】
前記の溶液に使用するために適した防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール及びチメロサール等を包含する。適当なバッファーは、ｐＨを約ｐＨ６からｐＨ８、好ましくは約ｐＨ７からｐＨ７．５に維持するために十分な量の、ホウ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム等を包含する。適当な張度試薬は、眼科溶液の塩化ナトリウムの当量が、０．９±０．２％の範囲にあるような、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール及び塩化ナトリウム等である。適当な抗酸化剤及び安定化剤は、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム及びチオ尿素を包含する。適当な湿潤剤及び清澄化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）２８２及びチロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）を包含する。適当な増粘剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びカルボキシメチルセルロース等を包含する。
【０１３１】
製剤について、治療剤は、前記の用量製剤に適合した方法で、そして薬理学的に有効であるような前記の量で投与されるであろう。前記の製剤は、たとえば、前記の注射液のタイプのような、様々な調剤フォームで、容易に投与されるが、薬剤放出カプセル等もまた、使用される。
【０１３２】
この状況において、投与される活性成分の量及び組成物の大きさは、治療される宿主動物に依存する。投与に必要とされる活性化合物の正確な量は、開業医の判断に依存し、そして各個人に特有である。
【０１３３】
活性化合物を分散するために必要とされる組成物の最小量が、典型的には利用される。適当な投与計画もまた、様々であるが、最初に前記の化合物を投与し、そしてその結果をモニターし、そしてさらに制限された用量を、さらなる間隔で投与することが典型的であろう。たとえば、非経口投与のためには、適切にバッファー化され、そして必要ならば等張化された水性溶液が、調製され、そして静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内の投与に使用されるであろう。１用量は、１ｍＬの等張ＮａＣｌ溶液に溶され、そして皮下注入液１０００ｍＬに加えられるか、又は注入が計画された部位に注入されるかの何れかである（たとえば、  レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）  １５版  １０３５−１０３８ページ  及び  １５７０−１５８０ページを参照されたし）。
【０１３４】
ある実施態様では、活性化合物は、経口で投与されるかもれない。これは、消化酵素による蛋白分解に対して、一般的に耐性であるか、又は耐性を示された薬剤について意図されている。前記の化合物は、ぺプチダーゼ及びリパーゼによる分解を避けるために、化学的にデザインされたか、又は修飾された薬剤、右旋性ペプチド、並びに時間の経過により放出するカプセルに入れられたペプチド及びリポゾーム製剤を包含することを意図されている。
【０１３５】
薬学的に受容される塩は、酸付加塩を包含し、そして前記の酸付加塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、硫酸又はリン酸のような無機酸、又はたとえば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、マンデル酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタール酸、グリセロリン酸及びグルコース−１−リン酸等の有機酸により形成される。遊離のカルボキシル基により形成される塩は、また、たとえば、ナトリウム、カリウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウム又は水酸化第二鉄のような無機塩基、及び、たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン及びプロカイン等のような有機塩基から誘導することができる。薬学的に受容される塩の他の例は、たとえば、化合物Ｒｘ−Ｔ（式中、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル又はＣ５−７シクロアルキルであり、かつＴは、酸のアニオンに相当するラジカルである）により４級化された化合物のような式（Ｉ）の化合物の４級化誘導体を包含する。適当なＲＸの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ベンジル及びフェネチルを包含する。適当なＴの例は、たとえば、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンを包含する。さらに他の薬学的に受容される塩は、また、たとえば、Ｎ―オキシドのような分子内塩を包含する。
【０１３６】
前記のキャリヤーは、また、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの混合物、及び植物油を包含する溶媒又は分散媒体であることができる。適当な流動性は、たとえばレシチンのようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合に必要な粒子サイズの保持により、及び界面活性剤の使用により、保持することができる。微生物の作用の防止は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及びチメロサール等のような、種々のな抗菌剤及び抗真菌剤により達成することができる。多くの場合、たとえば、糖類又は塩化ナトリウムのような等張化剤を包含することが好ましい。注射組成物の持続性吸収は、たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅らせる試薬を組成物に使用することにより、達成することができる。
【０１３７】
滅菌注射液は、前記に列挙された、種々の他の成分とともに、必要量の活性化合物を適当な溶媒と混合し、必要に応じて、ついで滅菌ろ過をすることにより調製される。一般に、分散剤は、基本的な分散媒体、及び前記に列挙された、必要な他の成分を含む滅菌されたビークルに、様々な滅菌された活性成分を混合することにより調製される。滅菌した注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、予めその滅菌ろ過された液から、活性成分及び、付加的な望みどおりの成分の粉末を生ずる、真空乾燥法及び凍結乾燥方法である。
【０１３８】
直接注射のために、より多く、又は高度に、濃縮された溶液の調製が、また、意図されている。その場合、溶媒としてＤＭＳＯの使用により、非常に速い浸透を生じ、そして高濃度の有効成分を小さな部位に放出することが想定されている。
【０１３９】
製剤について、溶液は、前記の用量製剤に適合した方法で、そして薬理学的に有効であるような前記の量で投与されるであろう。前記の製剤は、たとえば、前記の注射液の形のような、様々な調剤フォームで、容易に投与されるが、薬剤放出カプセル等もまた、使用される。
【０１４０】
水性溶液での非経口投与のためには、たとえば、前記の溶液は、必要ならば適切にバッファー化され、そして前記の液体は、十分な生理食塩水又はグルコースにより、最初に等張化すべきである。これらの特定の水性溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内への投与に適している。これに関連して、採用することができる滅菌水性媒体は、ここにおける開示を考慮に入れると当業者により良く知られるであろう。
【０１４１】
たとえば、静脈内又は筋肉内注射のような非経口投与ために製剤化された前記の化合物に加えて、他の薬学的に受容されるフォームは、たとえば、経口投与のための錠剤又は他の固形製剤、リポゾーム製剤、時間の経過に伴い放出するカプセル、及びクリームを含む、一般に使用されている、あらゆる他のフォームを包含する。
【０１４２】
他の投与経路に適した、追加の製剤は、座剤を包含する。座剤のためには、伝統的な結合剤及びキャリヤーは、たとえば、ポリアルキレングリコール類又はトリグリセライド類を包含してもよく、前記の座剤は、０．５％から１０％、好ましくは１％から２％の範囲の活性成分を含む混合物から構成されてもよい。
【０１４３】
経口投与剤は、たとえば、薬学的に使用できるグレードの、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウム等のような通常使用されている賦形剤を包含する。これらの組成物は、溶液、懸濁剤、錠剤、ピル、カプセル、持続製剤又は粉末のフォームにされる。
【０１４４】
ある明示された実施態様では、経口の薬学的組成物は、不活性な希釈剤又は吸収できる食用キャリヤーを包含するか、又はそれらは、ハード又はソフトのゼラチンカプセルに封入されてもよく、又はそれらは、圧縮されて錠剤にされてもよく、それらは、食事療法の食品に直接混合されてもよい。経口投与による治療のためには、活性化合物は、賦形剤と混合し、そして体内に取り入れられる、錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ及びウエハース等のフォームで使用されてもよい。前記の組成物及び調合剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。前記の組成物及び調合剤の前記のパーセントは、もちろん、異なってもよく、そして便宜的には、約２重量％から約７５重量％の間、好ましくは２５重量％から６０重量％の間であってもよい。前記の治療学的に有用な組成物における、活性化合物の量は、適当な服用量が得られるであろうという状態である。
【０１４５】
錠剤、トローチ、ピル及びカプセル等は、また、トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチ若しくはゼラチンのような結合剤、たとえば、リン酸二カルシウムのような賦形剤、たとえば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン若しくはアルギン酸等のような崩壊剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を包含してもよく、そしてたとえば、スクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤は添加してもよく、又はたとえば、ペパーミント、ウインターグリーン油又はチェリー賦香剤を包含してもよい。投薬単位フォームがカプセルである場合、前記のタイプの成分に加えて、液体キャリヤーを包含してもよい。様々な他の成分が、コーティング剤として存在してもよく、又はそのほかに投薬単位の物理的な形態を部分修正するために存在してもよい。たとえば、錠剤、ピル又はカプセルは、セラック、糖又はその両者でコーティングされていてもよい。エリキシル剤のシロップは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、並びにたとえばチェリー香料及びオレンジ香料のような賦香剤を含んでもよい。
【０１４６】
本発明の薬学的組成物は、経皮、経腸及び非経口投与に適した有機又は無機のキャリヤー又は賦形剤と混合された、活性成分として一つ又はそれより多い本発明の化合物を含む、たとえば、固体、半固体又は液体のフォームのような薬学的調合剤のフォームで使用されてもよい。前記の活性成分は、錠剤、ペレット、カプセル、座剤、溶液、乳濁剤、懸濁剤及び使用に適したあらゆる他のフォームのための、たとえば、通常の毒性のない薬学的に受容されるキャリヤーと混合されてもよい。使用することができるキャリヤーは、固形、半固体又は液体フォームでは、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド性シリカ、バレイショデンプン、尿素及び製剤を製造する場合の使用に適した他のキャリヤーであり、そして、付加的な補助物として、安定化剤、濃厚化剤、着色剤及び香料が、使用されてもよい。活性な目的化合物は、疾患のプロセス又は状態に望ましい効果を生み出すために十分な量で、薬学的組成物に含まれている。
【０１４７】
たとえば、錠剤のような固形組成物を調製するためには、主な活性成分は、たとえば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム類のような、たとえば従来の薬学的キャリヤー、及びたとえば水のような他の薬学的希釈剤と、本発明の化合物又はその無毒な薬学的に受容される塩の均質な混合物を含む、固形の予備処方組成物を形成するために混合される。これらの固形の予備処方組成物が均質であると言及される場合、組成物のあらゆる部分で前記の活性成分が、均一に分散されているから、前記の組成物は、容易に、たとえば、錠剤、ピル及びカプセルのような、等しい有効性の単位薬用量フォームに分割されてもよいことを意味する。それから、この固形予備処方組成物は、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、前記のタイプの単位薬用量フォームに分割される。前記の新規な組成物の前記の錠剤又はピルは、持続性作用という利点を与える薬用フォームを提供するため、コーティングされうるか、又は別に混合されうる。たとえば、前記の錠剤又はピルは、内部の調剤及び外側の調剤を包含することができ、そして、後者は、前者の外皮という形態で存在する。前記の二つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗することに役立ち、そして内部の調剤をそのままで腸管に入らせるか、又は内部の調剤の放出を遅らせる、腸溶層により分離することができる。様々な材料が、前記の腸溶層又はコーティングには使用することができ、前記の材料は、多くのポリマー酸、及び、シェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような材料とポリマー酸との混合物を包含する。本発明の組成物が、経口又は注射による投与ために混合されるかもしれない液体フォームは、エリキシル剤及び類似の薬学的ビークルのみならず、水性溶液、適当な香りが付けられたシロップ、水性又はオイル懸濁剤、及び、たとえば、綿実油、セサミ油、ヤシ油、ピーナッツオイルのような受容されるオイルによる乳剤、又は、静脈内での使用に適した可溶化剤又は乳化剤による乳剤を包含する。水性の懸濁剤のための適当な分散化剤又は懸濁化剤は、たとえば、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成又は天然のゴム類を包含する。
【０１４８】
吸入剤又は吹入剤のための組成物は、薬学的に受容される、水性若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物、及び粉末における、溶液又は懸濁剤を包含する。前記の液体又は固形の組成物は、適当な上記で説明した、薬学的に受容される賦形剤を包含する。好ましくは、前記の組成物は、局所又は全身性の効果のため、経口又は鼻の気道ルートにより投与される。好ましい無菌の薬学的に受容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により霧状にされてもよい。霧状化された溶液は、霧状化する装置から直接吸入されてもよく、又は霧状化する装置が、顔面マスク、テント又は間欠的な陽圧呼吸装置に取り付けられていてもよい。溶液、懸濁液又は粉末の組成物は、適当な方式で前記の製剤を放出する装置から、好ましくは経口又は経鼻で投与されるかもしれない。
【０１４９】
前記の臨床的な状態及び疾患を治療するために、本発明の化合物は、経口、局所、非経口、吸入スプレー、又は経直腸により、従来の無毒の薬学的に受容されるキャリヤー、アジュバント及びビークルを含む薬用量単位製剤で投与されてもよい。
【０１５０】
ここで使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、経胸骨の注射又は注入法を包含する。
【０１５１】
本発明の化合物を調製するための方法は、次の合成のスキーム及び実施例で説明される。次のスキーム、実施例及び生物学的データは、本発明の範囲及び精神を限定するためではなく、本発明を説明するために提供されている。
【０１５２】
新規なチエノピリドン化合物の合成
ここに開示した一般式１の新規なチエノピリジノンは、以下に示した、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（２）及びエステル（３）とのカップリング反応により合成された。
【化７】
2007538084.tif 000006
置換又は非置換の３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（２）の調製は、スキーム１に示されたようにステップＡを経由することにより、成し遂げることができる。
【０１５３】
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（４）と置換又は非置換のピペリジン（５）との反応、それに続いく、ヒドラジン水和物の使用による前記のフタルイミド基の除去により、よい収率で化合物２が与えられる。
【化８】
2007538084.tif 000007
【０１５４】
新規チエノピリジノン化合物及びそれらの塩の合成は、スキーム２に記載されている。ステップＢにおける、置換又は非置換の２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（６）と、アルデヒド又はケトンとの還元的アルキル化により、アルキル化された生成物７が生じた。ステップＣにおける、化合物７の加水分解、それに続く、トリホスゲンとの反応により、反応性が高い酸無水物８が形成された。ステップＤにおける、塩基性条件下におけるマロン酸ジエチルと化合物８との熱反応により、エステル（３、Ｒ＝Ｅｔ）の生成へと導かれ、そして、ステップＥにおいて、溶媒としてトルエン中、化合物２の存在下で、エステル（３、Ｒ＝Ｅｔ）を加熱すると、遊離塩基の形の化合物１が生じた。ステップＦにおいて、無機酸（たとえば、塩酸）、有機酸（たとえば、マレイン酸、クエン酸及びコハク酸）又は金属塩基（たとえば、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド）による化合物１の塩形成は、それぞれの無機酸塩（塩酸塩）、有機酸塩（マレイン酸塩、クエン酸塩及びコハク酸塩）又は金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩）を与える。
【化９】
2007538084.tif 000008
【０１５５】
あるいは、キイ中間体（３、Ｒ＝Ｍｅ）の調製は、スキーム３におけるステップＧにより成し遂げることができる。エチル＝３−クロロ−３−オキソプロパノアート及びトリエチルアミンによる化合物７のアミド化、それに続く、ナトリウムメトキシドの存在下における分子内縮合反応により、非常に改良された収率で化合物３に変換された。
【化１０】
2007538084.tif 000009
【０１５６】
スキーム４は、デオキシ誘導体１１の調製の概略を示している。ステップＨにおいて、エステル３は、最初にそのメタンスルホネート誘導体に変換され、そして亜鉛末及び氷酢酸の存在下で還流すると、還元的開裂が起こり、エステル９が生じた。ステップ９において、エステル９の加水分解、それに続くステップＪにおける化合物２とのアミド形成により、デオキシアナログ１１が、まあまあの収率で生じた。
【化１１】
2007538084.tif 000010
【０１５７】
化合物１の水酸基の誘導体化は、スキーム５におけるステップＫにより達成することができる。化合物１の低温におけるｎ−ブチルリチウムによる処理、それに続いて、親電子試薬（たとえば、ヨウ化メチル、エチル＝クロロホルメート及びピバリン酸無水物）と反応させると、それぞれ使用した親電子試薬に応じた誘導体（メチルエーテル、エチルカルボネートオ及びピバレート）が生じた。
【化１２】
2007538084.tif 000011
【０１５８】
実施例１
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソブチル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
ステップＡ：３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（５．４０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１０ｍＬ）からなる混合物を８０℃で加熱し、１５分後、前記の反応混合物が固まった。得られた固形物を室温にまで冷却し、水に溶かし、そして酢酸エチルで抽出した。得られた抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、淡黄色の粘性のオイル（４．１２ｇ）が生じた。得られたオイルのエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を加熱して１８時間還流させると、多量な固体の沈殿物が生じた。得られた反応混合物を室温に冷却し、そしてエーテル（５０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をろ過し、そしてろ液を濃縮すると、表題の化合物が、淡黄色のオイル（２．１２ｇ、収率：７４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７４（ｔ，２Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ）
ステップＢ：メチル＝２−（イソブチルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレートの調製
メチル＝２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（２．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）及び氷酢酸（０．７２ｍＬ）溶液に、イソブチルアルデヒド（０．８７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）及びＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４．０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温下で１８時間撹拌し、そして濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣オイルを、５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色のオイルの表題の化合物（２．１９ｇ，収率：８１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）
ステップＣ：１−イソブチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製
メチル＝２−（イソブチルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレート（２．１ｇ，９．９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．３９ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）からなる混合物を、加熱して２時間還流させ、そして室温にまで冷却した。メタノールを減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして０℃に冷却した。トリホスゲン（５．８５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を一部づつ加え、得られた反応混合物を１８時間撹拌し、そしてジクロロメタンにより希釈した。得られらた有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すると淡褐色の固体である粗生成物（２．０ｇ）が得られた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップ（ステップＤ）で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）
ステップＤ：エチル＝６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソブチル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
粗１−イソブチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）の溶液に、マロン酸ジエチル（２．１３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．３２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１１０℃で４時間加熱し、そして室温に冷却し、蒸発乾固まで濃縮し、そして水に溶解した。得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸を加えて酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。得られた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣を、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が、淡黄色のオイル（１．９５ｇ，ステップＣ及びステップＤを通算した収率：７４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９６（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソブチル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
エチル＝６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソブチル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（９６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）からなる混合物を、１００℃で２時間加熱し、そして室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を３％メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色のオイルとして表題の化合物（０．１１ｇ，収率：８３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソブチル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソブチル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．１１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液に、塩化水素（０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ，１．０Ｍジエチルエーテル溶液）を加えた。得られた反応溶液は、即座に濁った。追加のジエチルエーテルを、より多い個体の沈殿を引き起こすために加えた。生じた沈殿を減圧でろ取し、エーテルで洗浄し、そして乾燥すると、灰色がかった白色の固体として表題の化合物（０．１１ｇ，収率：９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），３．６０−２．２５（ｍ，８Ｈ），２．１９−１．７９（ｍ，８Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５９】
実施例２
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソ−７−プロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物を、ステップＢにおいて、イソブチルアルデヒドの代わりに、プロピオンアルデヒドを使用し、そしてステップＥにおいて、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの代わりに、３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例１に記載の方法と同様にして合成した。
ステップＢ：メチル＝２−（プロピルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）
ステップＣ：１−プロピル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）
ステップＤ：エチル＝６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−７−プロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０４（Ｍ＋Ｎａ＋）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソ−７−プロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ   １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソ−７−プロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，  １Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．３０−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６０】
実施例３
６，７−ジヒドロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物を、ステップＢにおいて、イソブチルアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用したことを除いて、実施例１に記載の方法と同様に合成した。
ステップＢ：メチル＝２−（エチルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０１（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｑ，２Ｈ）１．３９（ｔ，３Ｈ）
ステップＣ：１−エチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）
ステップＤ：エチル＝６，７−ジヒドロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９０（Ｍ＋Ｎａ＋）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．３１（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，６Ｈ），２．００−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６１】
実施例４
６，７−ジヒドロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物を、ステップＥにおける３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの代わりに、３−（４−メチルピペリジン―１−イル）プロパン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例３に記載の方法と同様にして合成した。
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６２】
実施例５
６，７−ジヒドロ−７−エチル−Ｎ−（３−（４−エチルピペリジン−１−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物を、ステップＡにおいて、ピペリジンの代わりに４−エチルピペリジンを使用したことを除いて、実施例３に記載の方法と同様にして合成した。
ステップＡ：３−（４−エチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１５（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  １７１（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−７−エチル−Ｎ−（３−（４−エチルピペリジン−１−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），  ６．９５（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，  ９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−７−エチル−Ｎ−（３−（４−エチルピペリジン−１−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．２４（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６３】
実施例６
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物は、ステップＢにおいて、イソブチルアルデヒドの代わりに、アセトンを使用し、及びステップＥにおいて、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの代わりに、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例１に記載の方法と同様にして合成された。
ステップＢ：メチル＝２−（イソプロピルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）
ステップＣ：１−イソプロピル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，６Ｈ）
ステップＤ：エチル＝６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．６２（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
実施例７
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物は、ステップＢにおいて、イソブチルアルデヒドの代わりに、アセトンを使用し、そして、ステップＣ及びＤの代わりにステップＧが実施されたことを除いて、実施例１に記載の方法と同様に合成された。
ステップＧ：メチル＝６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
メチル＝２−（イソプロピルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレート（３．５０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５．３３ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を加え、ついでエチル＝３−クロロ−３−オキソプロピオネート（３．９６ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた反応混合物を室温まで暖め、２時間撹拌し、濃縮し、そして酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、暗赤色のオイル残渣（３．５０ｇ）を得た。得られた残渣のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、穏やかに還流するように、室温下、新たに切り出した金属ナトリウム片（０．７７ｇ，  ３３．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。金属ナトリウムの添加が完了後、得られた反応混合物を加熱して１８時間還流させ、そして室温に冷却し、そして濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、得られた溶液をジクロロメタンにて洗浄し、濃塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。得られた抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた固形残渣をエーテルで再結晶し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物（１．９２ｇ，収率：４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，６Ｈ）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），３．６０−２．９５（ｍ，８Ｈ），２．１８−１．４０（ｍ，８Ｈ），  １．６１（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
実施例８
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物は、ステップＥにおいて、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの代わりに、３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．２６  （ｍ，５Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６６】
実施例９
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物は、ステップＡにおいて、ピペリジンの代わりに、３−（４−トリフルオロメチル）ピペリジンを使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＡ：３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，２Ｈ）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．０５−１．７８（ｍ，７Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４６（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
実施例１０
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物は、ピペリジンの代わりに、メチル＝ピペリジン−４−カルボキシレートを使用した、ステップＡの修正された方法を使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＡ：メチル＝１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ２０１（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−Ｎ−（３−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｓ，  ３Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３６（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ７．３６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．７３−３．４５（ｍ，Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６８】
実施例１１
Ｎ−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物は、ステップＡにおいて、ピペリジンの代わりに、４，４−ジフルオロピペリジンを使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＡ：３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７６（ｔ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，  ６Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）
ステップＥ：Ｎ−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｈ），４．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４１４（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：Ｎ−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル）−６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６９】
実施例１２
６，７−ジヒドロ−Ｎ−（３−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物は、ステップＡにおいて、ピペリジンの代わりに、４，４−ジメチルピペリジンを使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＡ：３−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７３（ｔ，２Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，  ４Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  １７１（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−Ｎ−（３−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２  Ｈ），１．６３（ｄ，６Ｈ），１．４２−１．４（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−Ｎ−（３−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），  ４．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，６Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，２  Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
実施例１３
６，７−ジヒドロ−Ｎ−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物は、ステップＡにおいて、ピペリジンの代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジンを使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＡ：３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−Ｎ−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−Ｎ−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７１】
実施例１４
６，７−ジヒドロ−２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
表題の化合物は、ステップＢにおいて、メチル＝２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートの代わりに、エチル＝２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＢ：エチル＝４，５−ジメチル−２−イソプロピルアミノチオフェン−３−カルボキシレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２２（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）
ステップＧ：メチル＝６，７−ジヒドロ−２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１０（ｂｒ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１８（Ｍ＋Ｎａ＋）
ステップＥ：６，７−ジヒドロ−２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３９  （ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，６Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ２  Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
実施例１５
６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩
ステップＨ：エチル＝６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
エチル＝６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．４１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）からなる溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．６９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すると、黄色のオイル残渣（１．４９ｇ）が得られた。得られた残渣、亜鉛末（０．６ｇ）及び酢酸（２５ｍＬ）からなる混合物を加熱して２時間還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すると、淡黄色の粘性のオイルとして、表記の化合物（１．１２ｇ，収率：８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），１．６７（ｄ，６Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）
ステップＩ：６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
エチル＝６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．１２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．３ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）からなる混合物を加熱し、１８時間還流させ、室温に冷却し、そして濃縮して、メタノールを除去した。得られた濃縮物を水で希釈し、０℃に冷却し、そして濃塩酸で酸性化した。
生じた沈殿物を減圧ろ過によりろ取し、そして乾燥すると灰色がかった白色の固体の表題の化合物（０．８１ｇ，収率：８２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ，１Ｈ），１．７３（ｄ，６Ｈ）
ステップＪ：６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  塩酸塩の調製
６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．１２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（０．０７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイイミド（０．１０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）からなる混合物を１８時間攪拌し、そして濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィープレート（溶出剤：１５％メタノール−ジクロロメタンにより精製すると黄色のゴム（０．０３ｇ）が得られた。得られた物質をジクロロメタン（０．１ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素（０．１  ｍＬ，１．０Ｍジエチルエーテル溶液，０．１ｍｍｏｌ）により処理した。得られた反応混合物は濁り、そしてジエチルエーテルをさらに加えて、より多くの固体を沈殿させた。得られた沈殿物を減圧濾過によりろ取し、エーテルで洗浄し、そして乾燥すると灰色がかった白色の固体の表題の化合物（０．０３ｇ，収率：１５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ   ９．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，６Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３６２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
実施例１６
６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−４−メトキシ−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップＫ：６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−４−メトキシ−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）−６−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．０７５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．０８７ｍＬ，２．５Ｍヘキサン溶液，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を０℃に温め、そして再び−７８℃に冷却し、ついでヨウ化メチル（０．０３７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、４時間攪拌し、そして濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、生じた溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、灰色がかった固体の表題の化合物（０．０７７ｇ，収率：９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，４Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
実施例１７
６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソ−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル  エチル  カルボネート
表題の化合物は、ヨウ化メチルの代わりに、エチル＝クロロホルメートを使用したことを除いて、実施例１６に記載の方法と同様に合成された。
ステップＫ：６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソ−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル  エチル  カルボネートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ，１Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，８Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．３３（ｍ，１１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
実施例１８
６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソ−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル＝ピバレート
表題の化合物は、ヨウ化メチルの代わりに、ピバリン酸無水物を使用したことを除いて、実施例１６に記載の方法と同様に合成された。
ステップＫ：６，７−ジヒドロ−７−イソプロピル−６−オキソ−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル＝ピバレートの調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４６２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
実施例１９
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  マロン酸塩
表題の化合物は、ステップＦにおいて、塩化水素の代わりに、マレイン酸を使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  マロン酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  １１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．６１（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７７】
実施例２０
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  クエン酸塩
表題の化合物は、ステップＦにおいて、塩化水素の代わりに、クエン酸を使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  クエン酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，８Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７８】
実施例２１
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  コハク酸
塩
表題の化合物は、ステップＦにおいて、塩化水素の代わりに、コハク酸を使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  クエン酸塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
実施例２２
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  ナトリウム塩
表題の化合物は、ステップＦにおいて、塩化水素の代わりに、水素化ナトリウムを使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  ナトリウム塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．３４（ｍ，１０Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８０】
実施例２３
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  カリウム塩
表題の化合物は、ステップＦにおいて、塩化水素の代わりに、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを使用したことを除いて、実施例７に記載の方法と同様に合成された。
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  カリウム塩の調製
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．３４（ｍ，１０Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
チエノピリジノン誘導体の生物学的活性
本発明の化合物は、上記のように合成され、そしてそれらの化合物の５−ＨＴ４、５−ＨＴ４ａ及び５−ＨＴ４ｅ受容体への親和性が測定された。前記の新規なチエノピリドン誘導体の生物学的活性を、表１に示した。
表１：ｈ  ５−ＨＴ４ｅ受容体検定法における新規なチエノピリジノン誘導体の生物学的活性
【化１３】
2007538084.tif 000012
化学構造活性データ：
【表１】
2007538084.tif 000013
2007538084.tif 000014
2007538084.tif 000015
【０１８２】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  カリウム塩（化合物２３）の神経保護作用
５−ＨＴ４ＲｅをトランスフェクトされたＣＨＯ細胞におけるｓＡＰＰα分泌の誘発  
ＡＰＰホロ蛋白は、ｓＡＰＰα（ｌａｒｇｅ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｎｏｎａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ＡＰＰ）を産生する細胞外ドメインにおいて、細胞外液中に分泌されるα−セクレターゼにより分解される(ウエイデマンら（Ｗｅｉｄｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）  １９８９年)。
分泌されたｓＡＰＰαは、強力な神経栄養作用及び神経保護作用を有する。それゆえ、ｓＡＰＰαレベルの上昇は、引き上げられたＡβレベルの陰性効果を最小限にするだけでなく、ｓＡＰＰαフラグメントの本来の神経栄養作用を促進することにより、前記の疾患（ＡＤ）の進行を阻害することを目的とするＡＤ治療における治療学的な利点を有しうる。３つの異なる実験において、ｓＡＰＰαの分泌に関する化合物２３の塩酸塩の様々な濃度についての作用を、ニューロンのヒト５−ＨＴ４Ｒｅ受容体アイソフォームを安定して発現するＣＨＯ細胞で試験した。このシステムにおいて、化合物２３の活性形のその塩酸塩は、用量依存的に４．５−１６ｎＭというＥＣ５０値でｓＡＰＰαの分泌を誘発した。
【０１８３】
６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド  カリウム塩（化合物２３）の記憶機能への効果
ラットにおけるスコポラミンにより誘発された水欠乏迷路行動の逆転
モリス（Ｍｏｒｒｉｓ）水迷路試験は、一般的に海馬依存性空間記憶の獲得を試験するために使用される。それは、ラットが前後関係で決まる合図（ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ  ｃｕｅ）か又は場所の合図（ｌｏｃａｌ  ｃｕｅ）のどちらか一方を使用するプラットフォームの位置を学習しなければならない、隠された回避プラットフォームを備えた水溜りから構成されている。この試験における行動の根底をなす認知プロセスは、多くの生化学経路、最も重要なのはコリン作動性システムに依存している。海馬又は、そのコリン作動性入力の病変は、この実験動物において、泳ぐスピード又はこの試験に使用した動物の一般的な行動に影響することなく、行動の欠損（プラットフォームの位置に到達するための、待ち時間又は時間）を誘発することによる効率（たとえば、スコポラミンによる）を減じる。偽薬を注射したラットに比べて、スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．（腹腔内投与））に予めの処理は、ビークルを投与されたラットに比べて、待ち時間及び、前記のプラットフォームを見つけるための道程の長さにおいて、〜５倍の増加が示されるように水迷路タスクにおいて著しい獲得欠損を誘発した。化合物２３を１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの両用量を併用して経口投与すると、時間にして２５−３０％の減少、及びプラットフォームに到達するための道程の長さにして３５−５５％の減少として示されるように、スコポラミンにより誘発された欠損が減らされた。
【０１８４】
ラットにおける自発的交替タスクパフォーマンスにおける空間性作業記憶に関する化合物２３の効果
ラットは、系統的な方法でそれらの環境を探るという生まれながらの性向を有している。すなわち、もし、ラットが、迷路中で最初の試みで一方のアームを選ぶと、第二の試みでは異なるアームを選択する確率が高い。自発的交替法は、報酬の放出（ｒｅｗａｒｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を含まず、そして探索行動に再び晒されるという刺激を避ける傾向を表す、動物習性学的に根拠ある試験である。自発的交替行動試験における効率は、非常に空間性作業記憶容量に依存し、そして屈従させられた作業記憶を有するラットは、直前に訪れた場所に関する情報を記憶として保持できない。したがって、それらは、減少した自発的交替行動を示す。
この試験において、ラットは、交差迷路（ｃｒｏｓｓ  ｍａｚｅ）における自発的交替行動について試験された。ラットは、１２分間に亘り前記の迷路を自由に探索するようにした。ラットが、すべてのアームを一連の４つの連続した入り口内に入れたならば、交替行動を記録した。実験のベースラインは、この測定について２２．５％である。化合物２３（５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．（腹腔内投与））で処理されたラットは、ビークルで処理したラットに比べ、著しく高い平均交替行動スコアを有していた（それぞれ、５８％±３％及び４２％±３％）。一方、化合物２３及びビークルで処理されたグループのアーム・エントリーの数は、有意に異なっていなかった(それぞれ、３０％±２％及び２６％±３％)。これらの結果から、化合物２３は、ラットにおける自発的交替タスク・パフォーマンスにおいて空間性作業記憶を促進することが判明した。
【０１８５】
したがって、これらの新規な化合物は、たとえば、セロトニンの機能低下又は機能亢進のようなセロトニンの過剰又は欠乏により特徴付けられる、たとえば、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気（ｎａｕｓｅａ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、プロキネジア（ｐｒｏｋｉｎｅｓｉａ）、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、うつ病、不安、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、片頭痛、不整脈、心房性細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃の排泄障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、栄養補給障害（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、便秘症、勃起機能不全、及び呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を包含する、様々な臨床疾患の治療において、活性でありかつ選択的５−ＨＴ４受容体調節薬として有用であると期待される。
【０１８６】
均等
当業者が、ほんの、決まりきったにすぎない実験を使用して、ここに記載した特定の手順に対する多くの均等物を認識するであろうし、又は確認することができるであろう。前記の均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、そして前記の均等物は、次の請求の範囲でカバーされている。様々な置換、修正及び変更が、前記の請求の範囲により定義された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明に対してなされるかもしれない。他の態様、利点及び修正は、本発明の範囲内である。本出願を通じて、すべての引用された、文献、登録特許及び公開特許の内容は、ここに引用により含まれている。これらの特許、出願及び他の文書の、適当な構成物、プロセス及び方法が、本発明及びその実施態様のために選択されるかもしれない。
【国際調査報告】
2007538084.tif 000018