(57)【要約】本発明は、新規の置換された５員環化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ、薬学的に受容可能なキャリアと新規化合物との組成物、ならびに新規化合物の用途に関する。本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）を有する。式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、薬学的組成物もまた提供される。１つの実施形態において、ＣＤＣ７、ＰＫＡおよび／またはＡｋｔにより少なくとも一部媒介される障害は、細胞増殖性障害である。この細胞増殖性障害はガンであり得る。別の局面において、ガンは、癌腫、腺腫および肉腫からなる群より選択される腫瘍または新生物であり得る。2007531757.tif 000119
2007531757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007531757.tif 000117
で示される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであって、
ここで、環Ａは、窒素含有へテロアリールであって、該窒素含有へテロアリールは、５個または６個の環原子を含み、１〜４個の環原子は窒素原子であり；
ｎは、０または１から選択される整数であり；
Ｒは、以下からなる群より選択される：
ａ）水素、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）アルキル、
ｄ）置換アルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）置換シクロアルキル、
ｇ）−ＳＯ２Ｒ７、ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくは置換アルキル
ｈ）アルコキシ、
ｉ）カルボキシル、
ｊ）カルボキシルエステル、
ｋ）ニトロ、
１）アリール、
ｍ）置換アリール、
ｎ）ヘテロアリール、
ｏ）置換ヘテロアリール、
ｐ）ヘテロシクリル、
ｑ）置換ヘテロシクリル、
ｒ）アシルアミノおよび
ｓ）アシル；
各Ｒ１は、独立して以下からなる群より選択される：
ａ）ハロ、
ｂ）シアノ、
ｃ）ニトロ、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）チオール、
ｆ）アミノ、
ｇ）置換アミノ、
ｈ）アルコキシ、
ｉ）置換アルコキシ、
ｊ）アリールオキシ、
ｋ）置換アリールオキシ、
１）ヘテロアリールオキシ、
ｍ）置換ヘテロアリールオキシ、
ｎ）アルキルチオ、
ｏ）置換アルキルチオ、
ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ここで、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または各Ｒ８は、必要に応じて、それらに結合した（ｐｅｎｄｅｎｔ）窒素原子と一緒になってヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成し得る、
ｑ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ９、ここでＲ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択される、
ｒ）アリールもしくはヘテロアリール、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、
ｓ）ヘテロシクリル、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、および
ｔ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択された１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している；
ｍは、０、１もしくは２と等しい整数である；
Ｒ２およびＲ４は、独立して以下からなる群より選択される：
ａ）水、
ｂ）シクロアルキル、
ｃ）置換シクロアルキル、
ｄ）ヘテロシクリル、
ｅ）置換ヘテロシクリル、
ｆ）アリール、
ｇ）置換アリール、
ｈ）ヘテロアリール、
ｉ）置換ヘテロアリール、
ｊ）必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ５置換アルキル、
ｋ）必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ５アルケニル、
１）必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ５アルキニル、
ｍ）必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ５アルコキシ、
ｎ）ヒドロキシ、
ｏ）アミノ、
ｐ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、および
ｑ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノ、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ただし、Ｒ２およびＲ４の一方が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ４のもう一方は、水素である；
Ｒ３は、以下からなる群より選択される：
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、および
ｃ）アルキレン鎖上で、以下からなる群より選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換された−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ｐ−Ｚ：
ｉ．ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している
ｉｉ．ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ５アルケニル、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、ただし、ヒドロキシ置換基は、置換アルケニルのビニル炭素原子に結合していない、
ｉｉｉ．ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ５アルキニル、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、ただし、ヒドロキシル置換基は置換アルキニルのアセチレン炭素原子に結合していない、
ｉｖ．Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｖ．Ｃ３〜Ｃ６スピロシクロアルキル
ｖｉ．カルボキシル
ｖｉｉ．カルボキシルエステル
ｖｉｉｉ．ハロ
ｉｘ．ヒドロキシ、
ｘ．Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
ｘｉ．アミノ、
ｘｉｉ．Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、
ｘｉｉｉ．Ｃ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノ、
ｘｉｖ．アリール、および
ｘｖ．ヘテロシクリル；
Ｚは、以下からなる群より選択される：
ａ）アルキル、
ｂ）置換アルキル、
ｃ）アルキルアミノ、
ｄ）アルコキシ、
ｅ）置換アルコキシ、
ｆ）シクロアルキル、
ｇ）ヘテロシクリル、
ｈ）置換ヘテロシクリル、
ｉ）アリール、
ｊ）置換アリール、
ｋ）ヘテロアリール、および
１）置換ヘテロアリール；
ｐは、０または１から選択される整数である；
Ｑは、以下からなる群より選択される：
ａ）−Ｃ（Ｘ’）ＮＲ６−、
ｂ）−ＣＨ２ＮＲ６−、
ｃ）−ＮＲ６Ｃ（Ｘ’）−、
ｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｘ’）Ｏ−、
ｅ）−ＮＲ６Ｃ（Ｘ’）ＮＲ６−、
ｆ）−ＯＣ（Ｘ’）ＮＲ６−、
ｇ）−Ｃ（Ｘ’）Ｏ−、
ｈ）−ＣＲ６＝ＣＲ６−、
ｉ）−Ｃ≡Ｃ−、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−、および
ｋ）−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６−、
ここで、Ｘ’は、酸素および硫黄からなる群より選択され、各Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３置換アルキルからなる群より独立して選択されるか、
またはＲ６は、ＱおよびＱに結合した炭素原子、ならびにＲ４およびＲ４に結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する、
ただし、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に対してβ位で少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）基でさらに置換されたＣ２アルキルではない、
ただし、Ｑが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である場合、Ｒ３は、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）基でさらに置換されたＣ２アルキルではない、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される；
ただし、環Ａがピリミジンであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である場合、Ｒ４は、アリールでもヘテロアリールでもない、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、環Ａは、以下の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦ：
【化２】
2007531757.tif 000118
からなる群より選択され、Ｒ、Ｒｌ、Ｒ５、ｎおよびｍは、上に規定したとおりであり、ｔは、０または１である、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アリール、−ＳＯ２Ｒ７からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素もしくはメチル、カルボキシルエステルおよびアシルである、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒは以下からなる群より選択される：
２−（メチルアミノ）エト−１−イル、
２−（Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ’−イル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−モルホリノ）エト−１−イル、
２−（ピペリジン−Ｎ−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−２−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−３−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−４−イル）エト−１−イル、
２−（Ｓ）−フェニルシクロプロピル、
２−アミノエト−１−イル、
２−ヒドロキシエト−１−イル、
２−フェニルエト−１−イル、
２−スピロシクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
３−（イミダゾール−Ｎ−イル）プロプ−１−イル、
３−（Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ’−イル）プロプ−１−イル、
３−（Ｎ−モルホリノ）プロプ−１−イル、
３−アミノブト−１−イル、
３−アミノプロプ−１−イル、
５−カルボキシ−４−（Ｒ，Ｓ）−アミノペント−１−イル、
アミノカルボニル、
ベンジル、
ベンジルアミノカルボニル、
ブチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、
ジメチルアミノカルボニル、
エチルアミノカルボニル、
水素、
エチル、
メチル、
メトキシカルボニル、
メチルアミノカルボニル、
メチルカルボニル、
ネオペンチル、
ニトロ、
フェニル、
フェニルアミノカルボニル、
プロピル、
プロピルアミノカルボニル、
ピリジン−２−イルメチル、
ピリジン−３−イルメチル、
ピリジン−４−イル、
ピリジン−４−イルメチルおよび
ＳＯ２ＣＨ３。
【請求項５】
前記Ｒ５は、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｌは、水素、Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ９からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、メチル、アミノカルボニルおよびメチルカルボニルアミノからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ４が、水素、ヒドロキシ、アミノ、アリールまたはアミノで必要に応じて置換されたＣｌ〜Ｃ５アルコキシからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、ベンジルオキシおよび２−アミノエトキシからなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、−（Ｃｌ〜Ｃ５アルキレン）ｐ−Ｚであり、ｐは、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ｐは、１であり、前記アルキレン鎖は、非置換であるか、またはＣｌ〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ置換アミノもしくはジ置換アミノで置換されたＣｌ〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６スピロシクロアルキル、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群より選択される置換基で置換される、化合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物であって、前記アルキレン鎖は、非置換または以下：
２−アミノエチル、
２−ジメチルアミノエチルおよび
２−ヒドロキシエチル、
２−メチルアミノエチル、
３−メチルアミノプロピル、
アミノ、
アミノメチル、
カルボキシル、
ジメチルアミノ、
ジメチルアミノメチル、
エチル、
メチル、
メチルカルボキシル、
モルホリノ、
ヒドロキシメチル、
フェニル、
プロプ−２−エニル、
プロプ−２−イニル、
プロピル、
スピロシクロブチルおよび
スピロシクロプロピル
からなる群より選択される置換基で置換される、化合物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の化合物であって、Ｚは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３は、以下：
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エト−１−イル、
（２−フルオロ−４−メチルフェニル）エト−１−イル、
［１−（４−クロロフェニル）シクロブト−１−イル］メチル、
［１−（４−クロロフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル、
１−（１−アミノエチル）−４−クロロ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−メチルプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（３，３−ジメチルブチル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロプ−１−イル、
１−（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−１−イル、
１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロプ−１−イル、
１−（アミノメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−イル、
１−（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−イル、
１−（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−アミノブト−２−イル、
１−（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロベンジル）−１−メチルエト−１−イル、
１−（Ｒ）−４−フルオロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ）−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エト−１−イル、
１−（Ｒ）−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシメチル−１−フェニルメチル、
１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−フェニルエト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−メチルカルボキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２−フェニルエト−１−イル、
１−（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−イル、
１−（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−イル、
１−（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−アミノ−ブト−２−イル、
１−（Ｓ）−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−アミノメチル−２−（１Ｈ−インドール−３イル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−アミノメチル−２−（インドール−３−イル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−ジメチルアミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、
１−アミノエチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−２−イル、
１−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−アミノメチル−２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
ｌ−アミノメチル−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−ベンジルピロリジン−３−イル、
１−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロプ−２−イル、
１−エチル−４−クロロベンゾイミダゾール−２−イル、
１−ヒドロキシメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロプ−１−イル、
１−イソブチル−４−クロロベンゾイミダゾール−２−イル、
１−メチル−２−ヒドロキシエト−１−イル、
１−メチル−４−クロロベンゾイミダゾール−２−イル、
１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、
１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メチル、
１−フェニル−２−ヒドロキシエト−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）ペント−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）ペント−４−イン−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）プロプ−１−イル、
２−（２，５−ジメトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（２，６−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
２−（２−クロロフェニル）エト−１−イル、
２−（３，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（３−クロロフェニル）エト−１−イル、
２−（３−フルオロフェニル）エト−１−イル、
２−（３−メトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（４−アミノフェニル）エト−１−イル、
２−（４−アミノスルホニルフェニル）エト−１−イル、
２−（４−ビフェニル）エト−１−イル、
２−（４−ブロモフェニル）エト−１−イル、
２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
２−（４−エトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（４−エチルフェニル）エト−１−イル、
２−（４−フルオロフェニル）エト−１−イル、
２−（４−メトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（４−メチルフェニル）エト−１−イル、
２−（４−フェノキシフェニル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ’−イル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−モルホリノ）エト−１−イル、
２−（ピペラジン−１−イル）エト−１−イル、
２−（ピペラジン−３−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−２−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−４−イル）エト−１−イル、
２−（Ｒ）−（Ｎ−モルホリノ）−２−フェニルエト−１−イル、
２−（Ｒ）−アミノ−３−（インドール−３−イル）プロプ−１−イル、
２−（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル、
２−（Ｒ）−メチル−２−フェニルエト−１−イル、
２−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−フェニルエト−１−イル、
２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−２−フェニルエト−１−イル、
２−（Ｓ）−アミノ−３−（インドール−３−イル）プロプ−１−イル、
２−（Ｓ）−メチル−２−フェニルエト−１−イル、
２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニルメチル、
２，４−ジクロロベンジル、
２，４−ジクロロフェニルメチル、
２，２−ジメチル−５−ベンジルテトラヒドロピラン−４−イル、
２，２−ジフェニルエト−１−イル、
２，４−ジクロロベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
２，５−ジフルオロベンジル、
２−アミノベンゾチアゾール−４−イル、
２−アミノエト−１−イル、
２−クロロベンジル、
２−ジメチルアミノエト−１−イル、
２−フルオロ−４−クロロベンジル、
２−フルオロ−６−アミノベンジル、
２−メトキシベンジル、
２−メチル−４−クロロフェニルメチル、
２−メチルベンジル、
２−フェネチル、
２−フェニルベンジル、
２−ピペラジン−Ｎ−イルベンジル、
３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル、
３−（ピロール−Ｎ−イル）プロプ−１−イル、
３，４−ジクロロベンジル、
３，５−ジクロロベンジル
３，５−ジフルオロベンジル、
３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロプ−１−イル、
３−ブロモベンジル、
３−クロロベンジル、
３−メトキシベンジル、
４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル、
４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル、
４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル、
４−（アミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル、
４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル、
４−（トリフルオロメトキシ）−６−（アミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−（トリフルオロメチル）−６−（アミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４，６−ジクロロベンゾチアゾール−２−イル、
４，６−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル、
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ブト−１−イル、
４−アミノベンジル、
４−アミノスルホニルベンジル、
４−ブロモ−６−（アミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−ブロモ−６−イソプロピル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−ブロモベンゾチアゾール−２−イル、
４−ブロモベンジル、
４−クロロ−［２−（Ｓ）−２−（アミノプロパノイル）アミノメチル］ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−５−メチルカルボキシル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（｛［２−（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（２−アミノエチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（２−ニトロエチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（ジメチルアミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（メチルアミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（メチルカルボニルアミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−［（２−アミノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−｛［（アミノメチルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−アミノメチルベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−メチルアミノメチルベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−メチルチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−Ｎ−モルホリノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−７−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−７−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、
４−クロロベンジル、
４−ジメチルアミノベンジル、
４−フルオロベンジル、
４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル、
４−フルオロベンジル、
４−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニルメチル、
４−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）ブト−１−イル、
４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル、
４−ヒドロキシベンゾチアゾール−４−イル、
４−メトキシ−６−（メチルアミノメチル）ベンゾチアゾール−１−イル、
４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル、
４−メトキシチアゾール−２−イル、
４−メチル−６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−メチルベンジル、
４−メチルチアゾール−２−イル、
４−フェニルチアゾール−２−イル、
５−（２−ブロモチオフェン−５−イル）チアゾール−２−イル、
５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル、
５−クロロベンゾイミダゾール−２−イル、
５−クロロベンゾチアゾール−２−イル、
６−アミノメチル−８−クロロキノリン−２−イル、
６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
６−クロロベンゾチアゾール−２−イル、
６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル、
７−クロロベンゾチアゾール−２−イル、
ベンゾイミダゾール−２−イル、
ベンゾチアゾール−２−イル、
ベンゾチアゾール−６−イル、
ベンゾチオフェン−２−イル、
ベンジル、
インダン−１−イル、
ナフタレン−１−イルメチル、
ピリジン−２−イルメチル、
ピリジン−３−イルメチル、
ピリジン−４−イルメチル、
ピリミジン−３−イル、
ピロリジン−３−イル、
キノリン−２−イル、
キノリン−３−イル、
キノリン−６−イルおよび
チオフェン−２−イルメチル
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、ＱおよびＱに結合した炭素原子、ならびにＲ４およびＲ４に結合した炭素原子と一緒になって置換ヘテロシクリルを形成する、化合物。
【請求項１８】
前記置換ヘテロシクリルは、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６は、水素もしくは必要に応じてアミノで置換されたＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗは−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下：
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（ネオペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（シクロブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［５−メチル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ｌ−ナフチルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド，
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−ブロモベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エニル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）ペント−４−イニル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
メチル２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート；
Ｎ−［（１Ｓ）−ｌ−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（ｌＳ）−２−ヒドロキシ−ｌ−フェニルエチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ブチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−クロロベンジル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［ｌ−（４−クロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１，１’−ビフェニル−２−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロピル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（ｌＲ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（２−アミノエチル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（ｌＲ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（ｌＲ）−ｌ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（ｌＲ）−ｌ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−３−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）プロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）プロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（ｌＲ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（ｌＳ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−キノリン−２−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピロリジン−３−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−６−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−クロロ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（２−アミノエチル）−４−エトキシ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（２−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（２−アミノエチル）−４−フェニル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−６−フルオロベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［ｌ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ｌＨ−インドール−３−イルメチル）エチル］−３−メトキシ−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ｌ−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−３−（ベンジルオキシ）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−クロロ−７−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［７−（アミノメチル）−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−クロロ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−｛４−クロロ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−アミノエチル）−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−クロロ−６−（２−ニトロエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−アミノエチル）−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−６−（２−ニトロエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−２−［（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロ−２−［（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（｛［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チエン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−クロロ−６−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−｛４−クロロ−６−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
メチル４−クロロ−２−［（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−ｌ，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシレート；
メチル２−（｛［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チエン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシレート；
Ｎ−（４−クロロ−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（｛［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝メチル）−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−メトキシ−６−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−｛４−メトキシ−６−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［（アミノアセチル）アミノ］メチル｝−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（アセチルアミノ）メチル］−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）−８−クロロキノリン−２−イル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−３−メトキシ−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ベンジル−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［５−メチル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（ニトロアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アニリノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
メチル４−［５−（｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）チエン−２−イル］ピリミジン−２−イルカルバメート；
５−（２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（アセチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−エチルフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−キノリン−３−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−キノリン−６−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（５−ブロモチエン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−｛２−［（４−アミノブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−６−｛４−［５−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）チエン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｌ−リジン；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（２−｛［（２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（２−｛［２−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（２−｛［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−｛２−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノベンジル）−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ｌ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インデン−１−イル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシ−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝プロパンアミド；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝プロパンアミド；
Ｎ−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チエン−２−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド；
ベンジル５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イルカルバメート；
４−フルオロベンジル５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル  ５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イルカルバメート；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ｌＨ−インドール−３−イル）プロピル  ５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イルカルバメート；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝ウレア；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝ウレア；
４−［５−（｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）チエン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン；
４−［５−（｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）チエン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン；
４−［５−（｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）チエン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン；
４−［５−（｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）チエン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−｛［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）チオフェン−２−スルホンアミド；
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート；
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
４−｛５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビニル］チエン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛５−［（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチニル］チエン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−ピリジン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
４−［５−（｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）チエン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−ピリジン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（ｌＨ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−（２−アミノ−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−（アセチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−ピリミジン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物またはその混合物および薬学的に受容可能なキャリアおよび／または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
ＣＤＣ７、ＰＫＡおよび／またはＡｋｔにより、少なくとも一部媒介される障害を患う哺乳動物患者を処置するための方法であって、該方法は、ＣＤＣ７、ＰＫＡおよび／またはＡｋｔにより少なくとも一部媒介される障害を患う患者に、薬学的に有効量の請求項２２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
付加的な抗癌剤を投与する工程をさらに包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＫＡにより少なくとも一部媒介される障害を患う患者において、ＰＫＡを阻害する方法であって、該方法は、該患者に、薬学的に有効量の請求項２２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記障害がガンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ａｋｔにより少なくとも一部媒介される障害を患う患者において、Ａｋｔを阻害する方法であって、該方法は、該患者に、薬学的に有効量の請求項２２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記障害がガンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
ＣＤＣ７により少なくとも一部媒介される障害を患う患者において、ＣＤＣ７を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、薬学的に有効量の請求項２２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記障害がガンである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）項の下で、２００４年３月３０日に出願された米国仮出願番号６０／５５８，３４２の優先権の利益を主張する。これは、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、置換された５員環の複素環式化合物およびそれらの薬学的受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ、薬学に受容可能なキャリアと合わせたこれらの化合物の組成物、ならびにこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（当該分野の記述）
（Ａｋｔ  キナーゼ）
ｖＡｋｔは、マウス白血病レトロウイルスＡＫＴ８の形質転換に存在する、細胞由来のウイルス性癌遺伝子として最初に同定された（ＳｔａａｌおよびＨａｒｔｌｅｙ、１９８８年）。このウイルスは、他の細胞ではそうではないが、ＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞のようなミンクの肺上皮細胞を形質転換する能力において、珍しく、新規の細胞型特異的癌遺伝子の存在を示している。このウイルス性Ａｋｔキナーゼのヒトのホモログは、ＡＧＣプロテインキナーゼスーパーファミリーに属するセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、プロテインキナーゼＡおよびＣとの類似性によりプロテインキナーゼＢと命名され、これは現在の「ＰＫＢ／Ａｋｔ」命名システムを生じた（ＢｒａｚｉｌおよびＨｅｍｍｉｎｇｓ、２００１年；およびその参照内）。
【０００４】
Ａｋｔは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する下流の事象を媒介することが後に示され、増殖因子（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）、神経増殖因子（ＮＧＦ）幹細胞因子、および血管上皮増殖因子を含む）、サイトカイン（インターロイキン２、インターロイキン３、インターロイキン４、インターロイキン５およびインターロイキン８を含む）、インスリン、ブラジキニン、ＲＡＮＴＥＳおよびエンドセリンに応答して、ならびに細胞外マトリックス（ＥＣＭ）およびさまざまな形態の細胞ストレス（例えば、低酸素および熱ショック）に接着して、原形質膜に補充される（ＬａｗｌｏｒおよびＡｌｅｓｓｉ、２００１年；ＢｒａｚｉｌおよびＨｅｍｍｉｎｇｓ、２００１年；ＳｃｈｅｉｄおよびＷｏｏｄｇｅｔｔ、２００３年）。
【０００５】
原形質膜で、ＰＩ３Ｋはホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２；ＰＩＰ２）を脂質セカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３；ＰＩＰ３）に変換する。ＰＩＰ３またはその分解産物であるホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ３；ＰＩ（３，４）Ｐ２）は、ＰＫＢのＮ末のプレストクリンホモロジー（ＰＨ）領域を介して原形質膜にＡｋｔを補充する。
【０００６】
膜結合ＰＫＢは、複数部位のリン酸化、（特に中心触媒ドメインの活性Ｔ−ループ内）により活性化される。次いで、リン酸化ＰＫＢは、細胞周期の調節、生存、遊走および増殖に関連する多くの下流のシグナリング事象に関与している（ＬａｗｌｏｒおよびＡｌｅｓｓｉ、２００１年；ＳｃｈｅｉｄおよびＷｏｏｄｇｅｔｔ、２００３年）。これらのプロセスは正常細胞の機能に必須である。加えて、リン酸化ＰＫＢの活性および／または産生に影響を与えるポリペプチドの変異および／または異常な発現は、ヒトの癌に関連している（Ｌｕｏら、２００３年）。特に、Ａｋｔは、卵巣癌、乳癌および結腸癌において見いだされている（上述）。
【０００７】
少なくとも３つの細胞のホモロジーが現在同定されている（すなわち、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ、およびＡｋｔ３／ＰＫＢγ）（ＬａｗｌｏｒおよびＡｌｅｓｓｉ、２００１年；ＳｃｈｅｉｄおよびＷｏｏｄｇｅｔｔ、２００３年）。ＰＨ領域に加え、これらタンパク質は上流の活性化キナーゼ（３−ホスホイノシド依存キナーゼ（ＰＤＫ１）、またＡＧＣファミリーキナーゼ）に対するドッキングドメイン（ＨＭ）を有することが公知である。このＨＭドメインはまたアロステリック調節の他の手段のための部位として機能することが明らかである（ＳｃｈｅｉｄおよびＷｏｏｄｇｅｔｔ、２００３年）。活性化Ｔ−ループ内に位置されるＴｈｒ３０８でのリン酸化は、ＰＤＫ１により行われることが明らかであり、ＰＫＢ機能にとって必要である。ＰＫＢのＣ末端疎水性ドメインに位置されるＳｅｒ４７３でのリン酸化もまた最大のＰＫＢ活性にとって重要であるが、リン酸化のメカニズムは明らかではない（ＢｒａｚｉｌおよびＨｅｍｍｉｎｇｓ、２００１年；ＳｃｈｅｉｄおよびＷｏｏｄｇｅｔｔ、２００３年）。
【０００８】
非常に多くのＡｋｔ基質（Ｂｃｌ−２アポトーシス促進性ファミリーメンバー（ＢＡＤ）；ＦａｓＬおよびＢｉｍによるアポトーシスを媒介するフォークヘッド転写因子のＦＯＸＯファミリー；癌関連性の３’−ホスファターゼ、ＰＴＥＮ；乳癌感受性遺伝子産物１（ＢＲＣＡ−１）；ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）；内皮由来の一酸化窒素酵素（ｅＮＯＳ）；ＮＦκＢインヒビター（Ｉ−κＢ）；ＩＩ型偽性アルドステロン症（ＰＨＡＩＩ）に関連する高血圧関連遺伝子であるＮｏ  Ｋ（Ｌｙｓ）プロテインキナーゼ−１（ＷＮＫ１）（Ｖｉｔａｒｉら、２００３年）；およびＡｋｔが細胞増殖の調節において基本的な役割を果たすことが示唆される他の因子（ＢｒａｚｉｌおよびＨｅｍｍｉｎｇｓ、２００１年；Ｌｕｏら、２００３年）が挙げられる）が、同定されているかまたは提唱されている。
【０００９】
異なる進行型性癌の集団（ｒａｎｇｅ）において見られる１つの共通の変化は、細胞調節およびアポトーシス（プログラム細胞死）と関連する遺伝子であるＰＴＥＮ遺伝子の変異である。ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を不活性化し、ＰＤＫ１およびＡｋｔを停止する脂質ホスファターゼである。ＰＴＥＮ遺伝子の変異は、乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、結腸癌、黒色腫、グリア芽腫およびリンパ腫において証明される。ＰＴＥＮ遺伝子のただ１つのコピーの損失が細胞シグナル伝達を中断し、制御されない細胞増殖のプロセスを開始するのに十分であることを、動物モデルは示している。これらすべてのＰＴＥＮ変異癌はＡＫＴを活性化しており、Ａｋｔ治療のための天然の指標である。
【００１０】
ＰＫＢ結合コンセンサス配列は、Ａｌｅｓｓｉおよびその同僚により予測されている（Ａｌｅｓｓｉら、１９９６年）；しかしながら、隣接する配列は、ＰＫＢがコンセンサス配列を含むペプチド基質をリン酸化する能力に有意に影響を与える（Ｏｂａｔａら、２０００年）。従って、ＰＫＢ／Ａｋｔ基質特異性は、一次アミノ酸配列の認識（Ｌｕｏら、２００３年）に加え、タンパク質−タンパク質相互作用に依存するはずであり、ＰＫＢ／Ａｋｔ基質認識の特異性を強調する。
【００１１】
臨床使用のための首尾のよいキナーゼインヒビターが開発されており、Ｅｒｂ２／ＨＥＲ２、ＰＤＧＦ、ＢＣＲ−Ａｂ１およびｃ−ＫＩＴレセプターのレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のリン酸化を妨害するインヒビターを含む。研究使用のためのＰＩ３Ｋインヒビターもまた入手可能であり、腫瘍増殖を阻害することが示されている（Ｌｕｏら、２００３年；および参照内）。不運なことに、そのようなインヒビターの標的はＰＫＢ／Ａｋｔの上流に位置し、これらターゲットの阻害は、細胞の生化学的経路に広い範囲の効果を生じる。
【００１２】
ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＰＤＫ１を含むＡＧＣキナーゼの間の高度な構造類似性は、下流のキナーゼにより調節される生化学的経路のサブセットにのみ影響を与え得る下流のキナーゼを標的とするキナーゼインヒビターを同定するための努力を、妨げる。ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＰＤＫ１のキナーゼドメインの部分的なＸ線構造は、報告されている；しかしながらこれらの構造は、ＰＫＢ／Ａｋｔ特異的インヒビターおよび／またはＰＤＫ１特異的インヒビターの好ましい標的部位である可能性のあるそれぞれのＰＨドメインの構造を明らかにしない（Ｈａｒｒｉｓ、２００３年）。
【００１３】
天然に存在するスフィンゴ脂質、セラミドは、ＰＫＢ／ＡｋｔのＰＨ領域とＰＩＰ３との相互作用を防ぐことが明らかであり（Ｐｏｗｅｌｌら、２００３年）、抗癌剤として用いられているが、セラミドの観察される効果はときどき矛盾しており、潜在的に寿命が短く、ほとんど理解されていない（Ｒａｄｉｎ、２００３年）。
【００１４】
従って、ＰＫＢ／Ａｋｔのようなキナーゼの特異的インヒビターに対する必要性が存在する。
【００１５】
（プロテインキナーゼＡ）
多くのペプチドホルモン、例えば卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は、アデニル酸シクラーゼの活性を調節することにより機能し、原形質膜の内部表面に結合する。細胞におけるアデニル酸シクラーゼ活性の相対的なレベルはサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の量を制御し、ペプチドホルモンシグナル下流への伝達のための「セカンドメッセンジャー」として役立つ（Ｗａｔｓｏｎら、１９８７年、ｐ．９８２）。プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）は通常ＰＫＡの調節性「Ｒ」サブユニットを介して原形質膜に局在する。しかしながら、細胞内濃度が上昇される場合、ｃＡＭＰはＰＫＡの調節性Ｒサブユニットと結合し、プロテインキナーゼの触媒部分を解放する。活性化ＰＫＡはそれから核に移行し、そこで、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）、ｃＡＭＰ応答エレメント調節因子（ＣＲＥＭ）および活性化転写因子（ＡＴＦ）を含む多くの基質を活性化する（Ｌｅｗｉｎ、１９９６年、ｐｐ．１０８１〜８２；ＤｏｎおよびＳｔｅｌｚｅｒ、２００２年）。
【００１６】
ＣＲＥＢの場合、１つのＳｅｒ残基（代表的にＳｅｒ−１３３）でのリン酸化でさえ、ｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）への親和性を増加し、このエレメントは多くの遺伝子において発見され、その遺伝子としては、限定されないが細胞周期の調節因子、細胞外マトリックスプロテアーゼ（ＥＣＭ）、コレステロール輸送タンパク質、神経ペプチド、免疫遺伝子、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）ファミリーメンバー、ホルモンシグナル伝達タンパク質、シグナル伝達タンパク質ならびに細胞増殖、分化、再生および精子形成に関連する他のタンパク質が挙げられる。ｃＡＭＰによりダウンレギュレートされるタンパク質としては、サイクリンＢおよびサイクリンＥ２、インスリン様増殖因子結合タンパク−５（ＩＧＦＢＰ−５）、α１  ＸＶＩ型コラーゲン、リポコルチンＩＩＩ、１−キヌレニン加水分解酵素、フリズル関連タンパク質、ＮＦ−κＢおよびアクチン／トロポミオシン／カルモジュリン結合タンパク質が挙げられる（Ｔｉｅｒｎｅｙら、２００３年）。
【００１７】
（ＣＤＣ７）
ＤＢＦ４調節サブユニットとの複合体において、ＣＤＣ７キナーゼは、真核生物におけるＤＮＡ複製の開始に必要とされる。ＣＤＣ７は、開始部位に適切な酵素を補充することによる、複製の開始の起点の「トリガリング」または「ファイヤリング」のために必要であることが明らかである。ＣＤＣ７は、ＡＴＲキナーゼおよびＣｈｋ１キナーゼのＳ期チェックポイントシグナル伝達の下流に関与している。
【００１８】
ＣＤＣ７の生物学的役割は、いくつかのモデル系において研究されている。酵母において、ＣＤＣ７の不活性化は、結果として、進行しているＤＮＡ複製の終了後の増殖停止を生じる。酵母での研究はまた、減数分裂、チェックポイント応答、ならびに染色体構造の維持および染色体構造の修復におけるＣＤＣ７の役割を示唆する。反対に、未分化マウス幹細胞におけるＣＤＣ７の条件付の不活性化は、進行しているＤＮＡ合成の停止を伴った増殖阻止を導き、このことはＣＤＣ７がＤＮＡ合成の開始後でさえ必要とされることを示唆する。ＣＤＣ７機能の喪失はまた、組換え修復およびＣＤＣ２キナーゼの阻害を誘導し、最終的にｐ５３依存性アポトーシスを生じる。ミニ染色体維持タンパク（ＭＣＭ）はＣＤＣ７の主要な生理学的基質であるようである。
【００１９】
ＣＤＣ７キナーゼ発現の部分的な喪失は細胞レベルおよび生体レベルの両方において増殖を遅延を生じるが、ＣＤＣ７キナーゼレベルの上昇は、癌細胞において観察される。後者の観察は、ＣＤＣ７キナーゼを低分子キナーゼインヒビターのための魅力的な標的にする（Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａら、２００４年；Ｗｏｏ，Ｒ．Ａ．およびＰｏｏｎ，Ｒ．Ｙ、２００３年；Ｓｅｍｐｌｅ，Ｊ．Ｗ．およびＤｕｎｃｋｅｒ，Ｂ．Ｐ．、２００４年）。マイクロアレイを用いる遺伝子発現解析もまた、薬物標的としてＣＤＣ７を同定した（Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｇ．、２００１年）。
【００２０】
（参考文献）
以下の文献は、本願において引用される。
【００２１】
下記の刊行物の全ては、個々の刊行物の各々がその全体が参考として詳細にかつ個別に援用されるかのように、その全体が同程度に参考として本明細書に援用される。
【非特許文献１】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．；Ｃａｕｄｗｅｌｌ，Ｆ．Ｂ．；Ａｎｄｊｅｌｋｏｖｉｃ，Ｍ．；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．（１９９６）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ；ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ＭＡＰＫＡＰ  ｋｉｎａｓｅ−１  ａｎｄ  ｐ７０  Ｓ６  ｋｉｎａｓｅ．ＦＥＢＳＬｅｔｔ．３９９：３３３−３８．
【非特許文献２】Ｂｒａｚｉｌ，Ｄ．Ｐ．ａｎｄ  Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．（２００１）Ｔｅｎ  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ：ａ  ｈａｒｄ  Ａｋｔ  ｔｏ  ｆｏｌｌｏｗ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：６５７−６４．
【非特許文献３】Ｄｏｎ，Ｊ．，Ｓｔｅｌｚｅｒ，Ｇ．（２００２）Ｔｈｅ  ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＣＲＥＢ／ＣＲＥＭ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ．１８７：１１５−２４．
【非特許文献４】Ｈａｒｒｉｓ，Ｔ．Ｋ．（２００３）ＰＤＫ１  ａｎｄ  ＰＫＢ／Ａｋｔ：ｉｄｅａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ．ＩＵＢＭＢ  Ｌｉｆｅ．５５：１１７−２６．
【非特許文献５】Ｌｅｗｉｎ，Ｂ．ｅｄ．（１９９７）Ｇｅｎｅｓ  ＶＩ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ．
【非特許文献６】Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．（２００１）ＰＫＢ／Ａｋｔ：ａ  ｋｅｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１４：２９０３−１０．
【非特許文献７】Ｌｕｏ，Ｊ．；Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｂ．Ｄ．；Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．（２００３）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｉｓｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．４：２５７−６２．
【非特許文献８】Ｏｂａｔａ，Ｔ．；Ｙａｆｆｅ，Ｍ．Ｂ．；Ｌｅｐａｒｃ，Ｇ．Ｇ．；Ｐｉｒｏ，Ｅ．Ｔ．；Ｍａｅｇａｗａ，Ｈ．；Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ａ．；Ｋｉｋｋａｗａ，Ｒ．；Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．（２０００）Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｎｅｓ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｍｏｔｉｆｓ  ｆｏｒ  ＡＫＴ／ＰＫＢ．Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３６１０８−１５．
【非特許文献９】Ｐｏｗｅｌｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｈａｊｄｕｃｈ，Ｅ．；Ｋｕｌａｒ，Ｇ．；Ｈｕｎｄａｌ，Ｈ．Ｓ．（２００３）Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ｄｉｓａｂｌｅｓ  ３−ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ（ＰＫＢ）／Ａｋｔ  ｂｙ  ａ  ＰＫＣｚｅｔａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２３：７７９４−８０８．
【非特許文献１０】Ｒａｄｉｎ，Ｎ．Ｓ．（２００３）Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｂｙ  ｃｅｒａｍｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：ａ  ｃｒｉｔｉｑｕｅ  ｏｆ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７１：２４３−５６．
【非特許文献１１】Ｓｃｈｅｉｄ，Ｍ．Ｐ．ａｎｄ  Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（２００３）Ｕｎｒａｖｅｌｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ／Ａｋｔ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．５４６：１０８−１２．
【非特許文献１２】Ｓｔａａｌ，Ｓ．Ｐ．ａｎｄ  Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．（１９８８）Ｔｈｙｍｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＡＫＴ８  ｍｕｒｉｎｅ  ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ．Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７：１２５９−６４．
【非特許文献１３】Ｔｉｅｒｎｅｙ，Ｅ．Ｐ．，Ｔｕｌａｃ，Ｓ．，Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｔ．，ａｎｄ  Ｇｉｕｄｉｃｅ，Ｌ．Ｃ．（２００３）Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ  ｇｅｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．１６：４７−６６．
【非特許文献１４】Ｖｉｔａｒｉ，Ａ．Ｃ．；Ｄｅａｋ，Ｍ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｂ．Ｊ．；Ｍｏｒｒｉｃｅ，Ｎ．；Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ａ．Ｒ．；Ｐｈｅｌａｎ，Ａ．；Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ，Ｓ．；Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．；（２００３）ＷＮＫ１，ｔｈｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＰＫＢ／Ａｋｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（印刷版より先行した２００３年、１１月１１日の電子出版物）
【非特許文献１５】Ｗａｔｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｉｎｃ．
【非特許文献１６】Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｄｃ７  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｐ５３−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：７１１０−１６．
【非特許文献１７】Ｗｏｏ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｐｏｏｎ，Ｒ．Ｙ．（２００３）Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓ  ｐｈａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２：３１６−２４．
【非特許文献１８】Ｓｅｍｐｌｅ，Ｊ．Ｗ．ａｎｄ  Ｄｕｎｃｋｅｒ，Ｂ．Ｐ．（２００４）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．２２：６２１−３１．
【非特許文献１９】Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｇ．（２００１）Ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｂｙ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｇｅｎｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．１：７３−８３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
それゆえ、ＰＫＢ／Ａｋｔ、ＰＫＡおよびＣＤＣ７は、細胞の増殖、分化、機能不全および生存に密接に関連づけられる。従って、ＰＫＢ／Ａｋｔ、ＰＫＡおよびＣＤＣ７のようなキナーゼの特異的インヒビターに対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【００２４】
【化３】
2007531757.tif 000003
で示される置換された５員環の複素環式誘導体化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグに関し、
ここで、環Ａは、窒素含有へテロアリールであって、該窒素含有へテロアリールは、５個または６個の環原子を含み、１〜４個の環原子は窒素原子であり；
ｎは、０または１から選択される整数であり；
Ｒは、以下からなる群より選択される：
ａ）水素、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）アルキル、
ｄ）置換アルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）置換シクロアルキル、
ｇ）−ＳＯ２Ｒ７、ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくは置換アルキル
ｈ）アルコキシ、
ｉ）カルボキシル、
ｊ）カルボキシルエステル、
ｋ）ニトロ、
１）アリール、
ｍ）置換アリール、
ｎ）ヘテロアリール、
ｏ）置換ヘテロアリール、
ｐ）ヘテロシクリル、
ｑ）置換ヘテロシクリル、
ｒ）アシルアミノおよび
ｓ）アシル；
各Ｒ１は、独立して以下からなる群より選択される：
ａ）ハロ、
ｂ）シアノ、
ｃ）ニトロ、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）チオール、
ｆ）アミノ、
ｇ）置換アミノ、
ｈ）アルコキシ、
ｉ）置換アルコキシ、
ｊ）アリールオキシ、
ｋ）置換アリールオキシ、
１）ヘテロアリールオキシ、
ｍ）置換ヘテロアリールオキシ、
ｎ）アルキルチオ、
ｏ）置換アルキルチオ、
ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ここで、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または各Ｒ８は、必要に応じて、それらに結合した（ｐｅｎｄｅｎｔ）窒素原子と一緒になってヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成し得る、
ｑ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ９、ここでＲ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択される、
ｒ）アリールもしくはヘテロアリール、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、
ｓ）ヘテロシクリル、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、および
ｔ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択された１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している；
ｍは、０、１もしくは２と等しい整数である；
Ｒ２およびＲ４は、独立して以下からなる群より選択される：
ａ）水素、
ｂ）シクロアルキル、
ｃ）置換シクロアルキル、
ｄ）ヘテロシクリル、
ｅ）置換ヘテロシクリル、
ｆ）アリール、
ｇ）置換アリール、
ｈ）ヘテロアリール、
ｉ）置換ヘテロアリール、
ｊ）必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ５置換アルキル、
ｋ）必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ５アルケニル、
１）必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ５アルキニル、
ｍ）必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ５アルコキシ、
ｎ）ヒドロキシ、
ｏ）アミノ、
ｐ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、および
ｑ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノ、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ただし、Ｒ２およびＲ４の一方が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ４のもう一方は、水素である；
Ｒ３は、以下からなる群より選択される：
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、および
ｃ）アルキレン鎖上で、以下からなる群より選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換された−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ｐ−Ｚ：
ｉ．ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ｉｉ．ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ５アルケニル、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、ただし、ヒドロキシ置換基は、置換アルケニルのビニル炭素原子に結合していない、
ｉｉｉ．ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ５アルキニル、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、ただし、ヒドロキシル置換基は置換アルキニルのアセチレン炭素原子に結合していない、
ｉｖ．Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｖ．Ｃ３〜Ｃ６スピロシクロアルキル
ｖｉ．カルボキシル
ｖｉｉ．カルボキシルエステル
ｖｉｉｉ．ハロ
ｉｘ．ヒドロキシ、
ｘ．Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
ｘｉ．アミノ、
ｘｉｉ．Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、
ｘｉｉｉ．Ｃ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノ、
ｘｉｖ．アリール、および
ｘｖ．ヘテロシクリル；
Ｚは、以下からなる群より選択される：
ａ）アルキル、
ｂ）置換アルキル、
ｃ）アルキルアミノ、
ｄ）アルコキシ、
ｅ）置換アルコキシ、
ｆ）シクロアルキル、
ｇ）ヘテロシクリル、
ｈ）置換ヘテロシクリル、
ｉ）アリール、
ｊ）置換アリール、
ｋ）ヘテロアリール、および
１）置換ヘテロアリール；
ｐは、０または１から選択される整数である；
Ｑは、以下からなる群より選択される：
ａ）−Ｃ（Ｘ’）ＮＲ６−、
ｂ）−ＣＨ２ＮＲ６−、
ｃ）−ＮＲ６Ｃ（Ｘ’）−、
ｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｘ’）Ｏ−、
ｅ）−ＮＲ６Ｃ（Ｘ’）ＮＲ６−、
ｆ）−ＯＣ（Ｘ’）ＮＲ６−、
ｇ）−Ｃ（Ｘ’）Ｏ−、
ｈ）−ＣＲ６＝ＣＲ６−、
ｉ）−Ｃ≡Ｃ−、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−、および
ｋ）−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６−、
ここで、Ｘ’は、酸素および硫黄からなる群より選択され、各Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３置換アルキルからなる群より独立して選択されるか、
またはＲ６は、ＱおよびＱに結合した炭素原子、ならびにＲ４およびＲ４に結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する、
ただし、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に対してβ位で少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）基でさらに置換されたＣ２アルキルではない、
ただし、Ｑが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である場合、Ｒ３は、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）基でさらに置換されたＣ２アルキルではない、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される；
ただし、環Ａがピリミジンであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である場合、Ｒ４は、アリールでもヘテロアリールでもない、化合物。
【００２５】
式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、薬学的組成物もまた提供される。
【００２６】
別の局面において、本発明は、ＣＤＣ７、ＰＫＡおよび／またはＡｋｔにより、少なくとも一部媒介される障害を患う哺乳動物患者を処置するための方法を提供する。従って、本発明は、このような処置を必要とする哺乳動物患者を処置する方法を提供する。この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物（それらの混合物を含む）を投与する工程を包含する。
【００２７】
１つの実施形態において、ＣＤＣ７、ＰＫＡおよび／またはＡｋｔにより少なくとも一部媒介される障害は、細胞増殖性障害である。この細胞増殖性障害はガンであり得る。別の局面において、ガンは、癌腫、腺腫および肉腫からなる群より選択される腫瘍または新生物であり得る。
【００２８】
別の実施形態において、ガンは、固体腫瘍／悪性疾患の増殖、粘膜細胞および円形細胞の癌腫、局所進行性腫瘍（ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｔｕｍｏｒ）、ヒト柔組織癌腫、癌転移、扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、口腔癌腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質のガン、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞ガン（ｎｏｎｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ）、乳ガン、胃腸のガン、泌尿器系のガン、女性の生殖管の悪性疾患、男性の生殖管の悪性疾患、腎臓ガン、脳のガン、骨のガン、皮膚のガン、甲状腺のガン、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜の滲出、悪性の胸膜滲出、中皮腫、ウィルムス腫、胆嚢ガン、栄養膜の新生物、血管周囲細胞腫およびカポージ肉腫からなる群より選択され得る。
【００２９】
なおさらなる別の実施形態において、ガンは、脈管形成媒介性疾患、良性腫瘍、聴神経腫、神経線維腫、化膿性肉芽腫、胆道ガン、絨毛癌腫、食道ガン、胃ガン、上皮内の新生物、肺ガン、神経芽細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される
さらに他の局面において、本発明は、哺乳動物患者において、Ａｋｔにより少なくとも一部媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その患者において腫瘍の増殖を減少または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物を、単独または少なくとも１つのさらなる抗癌剤との組み合わせのいずれかで該患者に投与する工程を包含する。
【００３０】
さらに別の局面において、本発明は、哺乳動物患者において、ＰＫＡにより少なくとも一部媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その患者において腫瘍の増殖を減少または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物を、単独または少なくとも１つのさらなる抗癌剤との組み合わせのいずれかで該患者に投与する工程を包含する。
【００３１】
さらに他の局面において、本発明は、哺乳動物患者において、ＣＤＣ７により少なくとも一部媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その患者において腫瘍の増殖を減少または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物を、単独または少なくとも１つのさらなる抗癌剤との組み合わせのいずれかで該患者に投与する工程を包含する。
【００３２】
本発明の化合物または組成物は、適切な経路（例えば、経口、静脈、非経口、経皮、局所、直腸、または鼻腔）によって哺乳動物に投与され得る。
【００３３】
哺乳動物患者としては、例えば、ヒトおよび他の霊長類、ペットまたはコンパニオンアニマル（例えば、イヌおよびネコ）、実験動物（例えば、ラット、マウスおよびウサギ）、および家畜（例えば、ウマ、ブタ、ヒツジおよびウシ）が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
（好ましい実施形態）
好ましい実施形態において、環Ａは、以下：
【００３５】
【化４】
2007531757.tif 000004
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、ｎおよびｍは、本明細書において規定されたとおりであり、ｔは、０または１である。
【００３６】
好ましくは、Ｗは、硫黄である。
【００３７】
好ましいＲ基は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アリール、−ＳＯ２Ｒ７、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択される。
【００３８】
特に好ましいＲ基は、以下からなる群より選択される：
２−（メチルアミノ）エト−１−イル、
２−（Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ’−イル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−モルホリノ）エト−１−イル、
２−（ピペリジン−Ｎ−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−２−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−３−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−４−イル）エト−１−イル、
２−（Ｓ）−フェニルシクロプロピル、
２−アミノエト−１−イル、
２−ヒドロキシエト−１−イル、
２−フェニルエト−１−イル、
２−スピロシクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
３−（イミダゾール−Ｎ−イル）プロプ−１−イル、
３−（Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ’−イル）プロプ−１−イル、
３−（Ｎ−モルホリノ）プロプ−１−イル、
３−アミノブト−１−イル、
３−アミノプロプ−１−イル、
５−カルボキシ−４−（Ｒ，Ｓ）−アミノペント−１−イル、
アミノカルボニル、
ベンジル、
ベンジルアミノカルボニル、
ブチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、
ジメチルアミノカルボニル、
エチル、
エチルアミノカルボニル、
水素、
メチル、
メトキシカルボニル、
メチルアミノカルボニル、
メチルカルボニル、
ネオペンチル、
ニトロ、
フェニル、
フェニルアミノカルボニル、
プロピル、
プロピルアミノカルボニル、
ピリジン−２−イルメチル、
ピリジン−３−イルメチル、
ピリジン−４−イル、
ピリジン−４−イルメチルおよび
ＳＯ２ＣＨ３。
【００３９】
好ましくは、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【００４０】
好ましいＲ１基は、水素、Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ９は、水素またはメチルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、アミノカルボニルおよびメチルカルボニルアミノからなる群より選択される。
【００４１】
好ましくは、Ｒ２およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アリールまたはアミノで必要に応じて置換されたＣｌ〜Ｃ５アルコキシからなる群より独立して選択される。より好ましくは、Ｒ２およびＲ４は、水素、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシおよび２−アミノエトキシからなる群より選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ３は、−（Ｃｌ〜Ｃ５アルキレン）ｐ−Ｚであり、ｐは、０または１である。ｐは、１である場合、アルキレン鎖は、好ましくは、非置換であるか、またはＣｌ〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ置換アミノもしくはジ置換アミノで置換されたＣｌ〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６スピロシクロアルキル、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群より選択される置換基で置換される。さらに、より好ましくは、ｐは、１である場合、アルキレン鎖は、非置換または以下：
２−アミノエチル、
２−ジメチルアミノエチルおよび
２−ヒドロキシエチル、
２−メチルアミノエチル、
３−メチルアミノプロピル、
アミノ、
アミノメチル、
カルボキシル、
ジメチルアミノ、
ジメチルアミノメチル、
エチル、
メチル、
メチルカルボキシル、
モルホリノ、
ヒドロキシメチル、
フェニル、
プロプ−２−エニル、
プロプ−２−イニル、
プロピル、
スピロシクロブチルおよび
スピロシクロプロピル
からなる群より選択される置換基で置換される。
【００４３】
他の好ましい実施形態において、Ｚは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される。
【００４４】
特に好ましくは、Ｒ３は、以下：
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エト−１−イル、
（２−フルオロ−４−メチルフェニル）エト−１−イル、
［１−（４−クロロフェニル）シクロブト−１−イル］メチル、
［１−（４−クロロフェニル）シクロプロプ−１−イル］メチル、
１−（１−アミノエチル）−４−クロロ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−アミノエチル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（２−メチルプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（３，３−ジメチルブチル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロプ−１−イル、
１−（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−１−イル、
１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロプ−１−イル、
１−（アミノメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−イル、
１−（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−イル、
１−（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−アミノブト−２−イル、
１−（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロベンジル）−１−メチルエト−１−イル、
１−（Ｒ）−４−フルオロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ）−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エト−１−イル、
１−（Ｒ）−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシメチル−１−フェニルメチル、
１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−フェニルエト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−メチルカルボキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２−フェニルエト−１−イル、
１−（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−イル、
１−（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−イル、
１−（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−アミノ−ブト−２−イル、
１−（Ｓ）−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−アミノメチル−２−（１Ｈ−インドール−３イル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−アミノメチル−２−（インドール−３−イル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−（Ｓ）−ジメチルアミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、
１−アミノエチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−２−イル、
１−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−アミノメチル−２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
ｌ−アミノメチル−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−ベンジルピロリジン−３−イル、
１−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロプ−２−イル、
１−エチル−４−クロロベンゾイミダゾール−２−イル、
１−ヒドロキシメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロプ−１−イル、
１−イソブチル−４−クロロベンゾイミダゾール−２−イル、
１−メチル−２−ヒドロキシエト−１−イル、
１−メチル−４−クロロベンゾイミダゾール−２−イル、
１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、
１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メチル、
１−フェニル−２−ヒドロキシエト−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）ペント−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）ペント−４−イン−１−イル、
２−（２，４−ジクロロフェニル）プロプ−１−イル、
２−（２，５−ジメトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（２，６−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
２−（２−クロロフェニル）エト−１−イル、
２−（３，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（３−クロロフェニル）エト−１−イル、
２−（３−フルオロフェニル）エト−１−イル、
２−（３−メトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（４−アミノフェニル）エト−１−イル、
２−（４−アミノスルホニルフェニル）エト−１−イル、
２−（４−ビフェニル）エト−１−イル、
２−（４−ブロモフェニル）エト−１−イル、
２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
２−（４−エトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（４−エチルフェニル）エト−１−イル、
２−（４−フルオロフェニル）エト−１−イル、
２−（４−メトキシフェニル）エト−１−イル、
２−（４−メチルフェニル）エト−１−イル、
２−（４−フェノキシフェニル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ’−イル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）エト−１−イル、
２−（Ｎ−モルホリノ）エト−１−イル、
２−（ピペラジン−１−イル）エト−１−イル、
２−（ピペラジン−３−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−２−イル）エト−１−イル、
２−（ピリジン−４−イル）エト−１−イル、
２−（Ｒ）−（Ｎ−モルホリノ）−２−フェニルエト−１−イル、
２−（Ｒ）−アミノ−３−（インドール−３−イル）プロプ−１−イル、
２−（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル、
２−（Ｒ）−メチル−２−フェニルエト−１−イル、
２−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−フェニルエト−１−イル、
２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）エト−１−イル、
２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−２−フェニルエト−１−イル、
２−（Ｓ）−アミノ−３−（インドール−３−イル）プロプ−１−イル、
２−（Ｓ）−メチル−２−フェニルエト−１−イル、
２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニルメチル、
２，４−ジクロロベンジル、
２，４−ジクロロフェニルメチル、
２，２−ジメチル−５−ベンジルテトラヒドロピラン−４−イル、
２，２−ジフェニルエト−１−イル、
２，４−ジクロロベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
２，５−ジフルオロベンジル、
２−アミノベンゾチアゾール−４−イル、
２−アミノエト−１−イル、
２−クロロベンジル、
２−ジメチルアミノエト−１−イル、
２−フルオロ−４−クロロベンジル、
２−フルオロ−６−アミノベンジル、
２−メトキシベンジル、
２−メチル−４−クロロフェニルメチル、
２−メチルベンジル、
２−フェネチル、
２−フェニルベンジル、
２−ピペラジン−Ｎ−イルベンジル、
３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル、
３−（ピロール−Ｎ−イル）プロプ−１−イル、
３，４−ジクロロベンジル、
３，５−ジクロロベンジル
３，５−ジフルオロベンジル、
３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロプ−１−イル、
３−ブロモベンジル、
３−クロロベンジル、
３−メトキシベンジル、
４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル、
４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル、
４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル、
４−（アミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル、
４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル、
４−（トリフルオロメトキシ）−６−（アミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−（トリフルオロメチル）−６−（アミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４，６−ジクロロベンゾチアゾール−２−イル、
４，６−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル、
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ブト−１−イル、
４−アミノベンジル、
４−アミノスルホニルベンジル、
４−ブロモ−６−（アミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−ブロモ−６−イソプロピル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−ブロモベンゾチアゾール−２−イル、
４−ブロモベンジル、
４−クロロ−［２−（Ｓ）−２−（アミノプロパノイル）アミノメチル］ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−５−メチルカルボキシル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（｛［２−（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（２−アミノエチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（２−ニトロエチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（ジメチルアミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（メチルアミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（メチルカルボニルアミノメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−［（２−アミノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−｛［（アミノメチルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−アミノメチルベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−メチルアミノメチルベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−メチルチアゾール−２−イル、
４−クロロ−６−Ｎ−モルホリノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−７−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロ−７−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロベンゾチアゾール−２−イル、
４−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、
４−クロロベンジル、
４−ジメチルアミノベンジル、
４−フルオロベンジル、
４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル、
４−フルオロベンジル、
４−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニルメチル、
４−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）ブト−１−イル、
４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル、
４−ヒドロキシベンゾチアゾール−４−イル、
４−メトキシ−６−（メチルアミノメチル）ベンゾチアゾール−１−イル、
４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル、
４−メトキシチアゾール−２−イル、
４−メチル−６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
４−メチルベンジル、
４−メチルチアゾール−２−イル、
４−フェニルチアゾール−２−イル、
５−（２−ブロモチオフェン−５−イル）チアゾール−２−イル、
５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル、
５−クロロベンゾイミダゾール−２−イル、
５−クロロベンゾチアゾール−２−イル、
６−アミノメチル−８−クロロキノリン−２−イル、
６−アミノメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、
６−クロロベンゾチアゾール−２−イル、
６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル、
７−クロロベンゾチアゾール−２−イル、
ベンゾイミダゾール−２−イル、
ベンゾチアゾール−２−イル、
ベンゾチアゾール−６−イル、
ベンゾチオフェン−２−イル、
ベンジル、
水素、
インダン−１−イル、
ナフタレン−１−イルメチル、
ピリジン−２−イルメチル、
ピリジン−３−イルメチル、
ピリジン−４−イルメチル、
ピリミジン−３−イル、
ピロリジン−３−イル、
キノリン−２−イル、
キノリン−３−イル、
キノリン−６−イルおよび
チオフェン−２−イルメチル
からなる群より選択される。
【００４５】
好ましいＱ基としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、ＱおよびＱに結合した炭素原子、ならびにＲ４およびＲ４に結合した炭素原子と一緒になって置換ヘテロシクリルを形成し、より好ましくは、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オンを形成する。
【００４７】
好ましくは、Ｒ６は、水素または必要に応じてアミノで置換されたＣ１〜３置換アルキルである。
【００４８】
（代替的な実施形態）
本発明は、式ＩＡ：
【００４９】
【化５】
2007531757.tif 000005
で示される置換された５員環の複素環式誘導体化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグに関し、
Ｒは以下からなる群より選択される：
ａ）水素、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）アルキル、
ｄ）置換アルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）置換シクロアルキル、
ｇ）−ＳＯ２Ｒ５、ここでＲ５は、Ｃｌ〜Ｃ５アルキルもしくは置換アルキル、
ｈ）アルコキシ、
ｉ）カルボキシルエステル、
ｊ）ニトロ、
ｋ）アリール、
１）置換アリール、
ｍ）ヘテロアリール、
ｎ）置換ヘテロアリール、
ｏ）アシルアミノおよび
ｐ）アシル；
Ｒａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１は、独立して、以下からなる群より選択される：
ａ）ハロ、
ｂ）シアノ、
ｃ）ニトロ、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）チオール、
ｆ）アミノ、
ｇ）置換アミノ、
ｈ）アルコキシ、
ｉ）置換アルコキシ、
ｊ）アリールオキシ、
ｋ）置換アリールオキシ、
１）ヘテロアリールオキシ、
ｍ）置換ヘテロアリールオキシ、
ｎ）アルキルチオ、
ｏ）置換アルキルチオ、
ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、ここで、各Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または各Ｒ’’は、必要に応じて、それらに結合した（ｐｅｎｄｅｎｔ）窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る。
【００５０】
ｑ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ’’、ここで、Ｒ’’は、上記の通りである、
ｒ）アリールもしくはヘテロアリール、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、および
ｓ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択された１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している；
ｍは、０、１もしくは２と等しい整数である；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して以下からなる群より選択される：
ａ）水素、
ｂ）シクロアルキル、
ｃ）ヘテロシクリル、
ｄ）アリール、
ｅ）ヘテロアリール
ｆ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択された１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ｇ）Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、該Ｃ１〜Ｃ５アルケニルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択された１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ｈ）Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、該Ｃ１〜Ｃ５アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択された１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、該Ｃ１〜Ｃ５アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択された１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ｊ）ヒドロキシ、
ｋ）アミノ、
１）Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、および
ｍ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノ、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ただし、Ｒ２およびＲ２’の一方が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ２’のもう一方は、水素である；
Ｒ３は、以下からなる群より選択される：
ａ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、および
ｂ）アルキレン鎖上で、以下からなる群より選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換された−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ｐ−Ｚ：
ｉ．Ｃ１〜Ｃ５アルキル、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ｉｉ．Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、該Ｃ２〜Ｃ５アルケニルは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ｉｉｉ．Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、該Ｃ２〜Ｃ５アルキニルは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ｉｖ．Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
ｖ．Ｃ３〜Ｃ６スピロシクロアルキル
ｖｉ．カルボキシル
ｖｉｉ．カルボキシルエステル
ｖｉｉｉ．ハロ
ｉｘ．ヒドロキシ、
ｘ．Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
ｘｉ．アミノ、
ｘｉｉ．Ｃ１〜Ｃ５アルキルモノ置換アミノ、
ｘｉｉｉ．Ｃ１〜Ｃ５アルキルジ置換アミノ、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、および
ｘｉｖ．ヘテロシクリル；
Ｚは、以下からなる群より選択される：
ａ）アルキル、
ｂ）置換アルキル、
ｃ）アルキルアミノ、
ｄ）アルコキシ、
ｅ）置換アルコキシ、
ｆ）シクロアルキル、
ｇ）ヘテロシクリル、
ｈ）置換ヘテロシクリル、
ｉ）アリール、
ｊ）置換アリール、
ｋ）ヘテロアリールおよび
１）置換ヘテロアリール；
ｐは、０もしくは１である；
Ｑ、以下からなる群より選択される：
ａ）−Ｃ（Ｘ’）ＮＲ６−、
ｂ）−ＣＨ２ＮＲ６−、
ｃ）−ＮＲ６Ｃ（Ｘ’）−、
ｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｘ’）Ｏ−、
ｅ）−ＮＲ６Ｃ（Ｘ’）ＮＲ６−、および
ｆ）−ＯＣ（Ｘ’）ＮＲ６−、
ここで、Ｘ’は、酸素および硫黄からなる群より選択され、Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３置換アルキルからなる群より独立して選択される、
ただし、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ３は、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）基でさらに置換されたＣ２アルキルではない；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される；
各Ｘは、独立して、−ＣＨ−、−ＣＲ１（ここで、Ｒ１は、上記の通りである。）、もしくは窒素からなる群より選択され、ただし、少なくとも１つのＸは、窒素である；ならびに
Ｙは、−ＣＨ−、−ＣＲ１（ここで、Ｒ１は、上記の通りである。）および窒素からなる群より選択され、ただし、Ｙが窒素である場合、Ｘの両方は窒素であり、さらに、ただし、Ｙが−ＣＨ−もしくは−ＣＲ１であり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である場合、Ｒ２’はアリールでもヘテロアリールでもない。
【００５１】
（本発明の例示的な化合物）
本発明の範囲内にある、置換された５員環複素環式誘導体は、以下の表１〜５に記載された誘導体により例示される。以下の表において、「Ｍｅ」はメチルを指し、「Ｅｔ」はエチルを指し、そして「Ｐｈ」はフェニルを指す。
【００５２】
【化６】
2007531757.tif 000006
2007531757.tif 000007
2007531757.tif 000008
2007531757.tif 000009
2007531757.tif 000010
2007531757.tif 000011
2007531757.tif 000012
2007531757.tif 000013
2007531757.tif 000014
2007531757.tif 000015
【００５３】
【化７】
2007531757.tif 000016
2007531757.tif 000017
本発明の範囲内にある具体的な化合物は、実施例の節にある表６に見出され得る。
【００５４】
（発明の詳細な説明）
（定義および概要）
上で考察した通り、本発明は、新規な置換された５員環複素環式化合物に関する。
【００５５】
本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記載する目的であり、本発明の範囲を限定することを意図しないこともまた理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形態の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明らかに示されない限り、複数形態を含むことに注意しなければならない。本明細書および添付の特許請求の範囲において、参照は、以下の意味を有することが定義される多くの用語に合わせられる。
【００５６】
本明細書に他に示されない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００５７】
用語「アルキル」は、１〜５個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する、一価の飽和した脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどのような基により例示される。
【００５８】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、１〜３個、そして好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルキル基をいう。
【００５９】
「アルキレン」は、１〜５個、そして、好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する、二価の飽和した脂肪族ヒドロカルビル基をいい、これらは、直鎖または分枝鎖である。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）などのような基により例示される。
【００６０】
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」をいい、これらとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが挙げられる。
【００６１】
「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル−Ｏ−」をいう。
【００６２】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００６３】
「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０をいい、ここで、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１０は、窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００６４】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００６５】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、およびアルケニル不飽和の少なくとも１部位、好ましくは、１〜２部位を有するアルケニル基をいう。このような基は、ビニル、アリル、ブト−３−エン−１−イルなどにより例示される。
【００６６】
「置換アルケニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有する、  アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、ただし、任意のヒドロキシル置換基は、ビニル（不飽和）炭素原子に結合しないアルケニル基をいう。
【００６７】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１部位、好ましくは、１〜２部位のアルキニル不飽和を有するアルキニル基をいう。
【００６８】
「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有する、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択されるアルキニル基をいい、ただし、任意のヒドロキシル置換基はアセチレン（不飽和）炭素原子に結合しない。
【００６９】
「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００７０】
「シアノ」は、基−ＣＮをいう。
【００７１】
「置換アミノ」は、基−ＮＲ１０Ｒ１０をいい、ここで、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、各Ｒｌ０は、それらに結合する窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ただし、両方のＲｌ０は、水素ではない。Ｒ１０が水素であり、もう一方のＲ１０がアルキルである場合、置換アミノ基は、しばしば、本明細書中でアルキルアミノとして参照される。Ｒｌ０の両方がアルキルである場合、置換アミノ基は、しばしば、本明細書中でジアルキルアミノとして参照される。モノ置換アミノが参照される場合、Ｒｌ０のいずれかは水素であるが、両方ではないことが意味される。ジ置換アミノが参照される場合、Ｒｌ０はいずれも水素ではないことが意味される。
【００７２】
「アミノアシル」は、基−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）複素環、および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換複素環をいい、ここでＲ１１は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書中で定義されるとおりである。
【００７３】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【００７４】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基をいい、ここで、縮合環は、芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキザジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）であってもなくてもよく、ただし、結合点は、芳香族炭素原子である。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７５】
「置換アリール」は、以下からなる群より選択された、１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基で置換されたアリール基をいう：ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル（ＮＨ２−ＳＯ２−）、および置換アミノスルホニル。
【００７６】
「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−をいい、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００７７】
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基をいう。
【００７８】
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはそれらの塩をいう。
【００７９】
「カルボキシルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリールをいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは本明細書中で定義されるとおりである。
【００８０】
「シクロアルキル」は、単環または複数環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基をいい、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００８１】
「スピロシクロアルキル」は、スピロユニオン（このユニオンは、環の唯一の共有メンバーである単一の元素より形成される）にシクロアルキル環を有する３〜１０個の炭素原子の環状基をいい、以下の構造により例示される：
【００８２】
【化８−１】
2007531757.tif 000018
「置換シクロアルキル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキルをいう。
【００８３】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。
【００８４】
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基をいう。
【００８５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいい、好ましくは、フルオロ、またはクロロである。
【００８６】
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨをいう。
【００８７】
「ヘテロアリール」は、環の中に、１〜１０個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有し得、ここで縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含んでいても含んでいなくてもよく、ただし、結合点は、芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。好ましくは、ヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが挙げられる。
【００８８】
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの環原子が窒素であり、好ましくは、１〜６個の還原子が窒素であるヘテロアリール基をいう。いくつかの実施形態において、１〜４個の環原子は窒素である。
【００８９】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基と同じ群より選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基をいう。
【００９０】
「ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロアリールをいい、「置換ヘテロアリールオキシ」は、環−Ｏ−置換ヘテロアリールをいう。
【００９１】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「複素環（式）（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、単環または複数の縮合環、環の中に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素からなる群より選択される１〜４個のへテロ原子を有する飽和または不飽和の基をいい、ここで、縮合環系において、１つ以上の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得、ただし、結合点は複素環を介する。
【００９２】
「置換複素環」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義されたのと同じ１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクリルをいう。
【００９３】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ）、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサザール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００９４】
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環を参照する場合、存在し得る任意の窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化され得ることに注意されたい。
【００９５】
「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【００９６】
「アルキルチオ」または「アルキルチオエーテル」または「アルコキシチオ」は、基−Ｓ−アルキルをいう。
【００９７】
「置換アルキルチオ」または「置換アルキルチオエーテル」または「置換アルコキシチオ」は、基−Ｓ−置換アルキルをいう。
【００９８】
「アリールチオ」は、基−Ｓ−アリールをいい、ここで、アリールは上に定義したとおりである。
【００９９】
「置換アリールチオ」は、基−Ｓ−置換アリールをいい、ここで、置換アリールは、上で定義したとおりである。
【０１００】
「ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−ヘテロアリールをいい、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【０１０１】
「置換ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−置換ヘテロアリールをいい、ここで置換ヘテロアリールチオは上で定義したとおりである。
【０１０２】
「複素環式チオ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｔｈｉｏ）は、基−Ｓ−複素環をいい、そして「置換複素環式チオ」は、基−Ｓ−置換複素環をいう（複素環および置換複素環）。
【０１０３】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、基ヘテロシクリル−Ｏ−をいい、「置換ヘテロシクリル−Ｏ−」は、基置換ヘテロシクリル−Ｏ−をいい、ここで、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは上で規定した通りである。
【０１０４】
「シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルキル基をいい、そして「置換シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−置換シクロアルキル基をいい、ここで、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、上で規程される通りである。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、「生物学的活性」とは、実施例２２〜２５で概説したアッセイの少なくとも１つにおいて試験した場合の、阻害濃度をいう。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、式Ｉの化合物の、非毒性の酸性塩またはアルカリ土類金属塩をいう。これらの塩は、式Ｉの化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで調製され得るか、または、それぞれ適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と、塩基官能基もしくは酸官能基とを別々に反応させることにより調製され得る。代表的な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ビバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。塩基性窒素含有基もまた、以下などのアルキルハロゲン化物のような薬剤で四級化され得る：メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル類（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。これにより、水溶性もしくは脂溶性または分散可能な生成物が、得られる。
【０１０７】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、式Ｉの化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで調製され得るか、または、適切な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩とカルボン酸部分とをか、もしくはアンモニア、または有機第一級アミン、有機第二級アミンもしくは有機第三級アミン）と、カルボン酸部分とを別々に反応させることにより、調製され得る。薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）の塩など、ならびにアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）の塩。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なエステル」とは、インビボで加水分解され得るエステルをいい、ヒトの体内で分解され、親化合物またはその塩を残すエステルを含む。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸（ａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルケン酸（ａｌｋｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、シクロアルカン酸（ｃｙｃｌｏａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルカンジオン酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ））に由来し、これらの各アルキル部分またはアルケニル部分が、有利には６個以下の炭素原子を有する、エステル基が挙げられる。特定のエステルの代表例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、本発明の化合物のプロドラッグをいう。このプロドラッグは、信頼ある医療的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触する使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、利益／危険性の比が妥当であり、かつその意図する使用に有効であり、ならびに、可能であれば本発明の化合物の両性イオン性形態である。用語「プロドラッグ」とは、インビボで、迅速に転換されて（例えば、血液中の加水分解によって）上記式の親化合物を生じる化合物をいう。議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、これらはどちらも、本明細書中で参考として援用される。
【０１１０】
本明細書中で使用される「抗ガン剤」または「ガンを処置するための薬剤」とは、例示としてのみであるが、以下が挙げられる：アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣物（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ）；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗ガン剤、毒素、および／または放射性核種と結合体化したモノクローナル抗体；生物応答改変物質（例えば、インターフェロンおよびインターロイキンなど）；養子免疫治療剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸など）；遺伝子治療試薬；アンチセンス治療試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；新脈管形成のインヒビターなど。多くの他の薬剤が、十分に当業者の範囲内である。
【０１１１】
上で規程された全ての置換基において、置換基であって、それ自身さらなる置換基を有する置換基を規定することによって到達したポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する、置換アリールなど）は、本明細書中に含められることを意図しないことが、理解される。このような場合、このような置換基の最大数は、３である。つまり、上の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるように、制約される。
【０１１２】
同様に、上の定義は、許されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル、またはヒドロキシル基αからエチレン型（ｅｔｈｅｎｙｌｉｃ）不飽和もしくはアセチレン型不飽和への置換）を含むことを意図しないことが理解される。このような許されない置換パターンは、当業者に周知である。
【０１１３】
本発明の化合物は、化合物中の１以上の不斉中心またはキラル中心の存在により、立体異性を示し得る。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図する。本発明の化合物の一部は、非対称に置換された炭素原子を含む。このような非対称に置換された炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子での立体異性体の混合物を含む本発明の化合物、または１種類の立体異性体を含む本発明の化合物を生じ得る。結果として、本発明の化合物の、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、１種類の光学異性体、ならびに１種類のジアステレオマーが、本発明に含まれる。「Ｓ」立体配置および「Ｒ」立体配置の用語は、本明細書中で使用される場合、ＩＵＰＡＣ  １９７４「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０，１９７６によって定義される。望ましい光学異性体は、市販のキラルな開始物質からの、当業者に周知の方法によるキラル合成によって得られ得るか、または、公知の技術を用いることにより、光学異性体の混合物から所望の光学異性体を分離することによって得られ得る。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、幾何異性を示し得る。幾何異性体には、アルケニル部分およびアルケニルエニル部分を有する、本発明の化合物のシス形態およびトランス形態が含まれる。本発明は、幾何異性体および立体異性体それぞれ、ならびにこれらの混合物を含む。
【０１１５】
（化合物の調製）
本発明の化合物は、下記の一般的な方法および一般的な手順を用いて、容易に入手できる出発材料から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力）が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、そうでないと言明されない限り、使用され得ることが、理解される。最適の反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により決定され得る。
【０１１６】
さらに、当業者にとって明白であるように、通常の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることから妨げるために必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに、特定の官能基を保護および脱保護するための適切な反応条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中に引用された参考文献において記載される。
【０１１７】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。従って、望まれる場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマーとして、または立体異性体の富化された混合物として調製または単離され得る。全てのそのような立体異性体（および立体異性体の富化された混合物）は、そうでないと示されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または立体異性体の富化された混合物）は、例えば当該分野において周知の、光学活性な出発材料または立体選択的な試薬を用いて調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分離剤などを用いて分離され得る。
【０１１８】
そうでないと示されない限り、以下の実施例において用いられる試薬は、市販されており、そして例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入され得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、下記のスキーム１に従って合成され得る。化合物１Ｂは、様々な公知のアミド形成条件の下で、カルボン酸１Ａと式ＮＨ２Ｒ３のアミンとを結合することによって形成され得る。１１０℃において還流しているトルエン中において、１．５当量のジメチルホルムアミドジメチルアセタールにメチルケトン１Ｂを曝すことが、ビニローグ物のアミド１Ｃを生じる。次いで、このアミド１Ｃは、８０℃において約１６時間、適切な塩基（例えば、２．１当量のＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ）を用いる塩基性条件の下で、２当量の式Ｈ２ＮＣ（＝ＮＲ）ＮＨ２のグアニジンのＨＣｌ塩を用いてさらに処理され得、５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシアミドを生じる。
【０１２０】
（スキーム１：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０１２１】
【化８−２】
2007531757.tif 000019
ここでＲおよびＲ３は、本明細書中において定義されるとおりである。
【０１２２】
代替的に、ピリミジン環は、スキーム２において示されるように、活性化されたピリミジン２Ｂを経て官能基化され得る。アミドのビニローグ物１Ｃを、適切な溶媒（例えば、ピリジン）中において１００℃で３日間、ヘミ硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．５当量のＨ２ＳＯ４中の３当量のＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＳＭｅ）と縮合され、スルフィド２Ａを形成する。次いで、このスルフィド２Ａは、溶媒（例えば、塩化メチレン）中の２当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて、スルホン２Ｂへと、室温において１４時間酸化し、そして１１０℃において約４〜約１４時間、１，４−ジオキサン中の式ＲＮＨ２の適切なアミンと反応させ１Ｄを得る。
【０１２３】
（スキーム２）
【０１２４】
【化９】
2007531757.tif 000020
ここでＲおよびＲ３は、本明細書中において定義されるとおりである。
【０１２５】
さらに、タイプ１Ｄの化合物をまた、最初にピリミジン環を組み立て、次いでスキーム３において示されるカルボキシアミド部分を導入することによって、合成され得る。１Ａは、１１０℃において１５時間、還流しているトルエン中で、２．５当量のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いて処理され、３Ａを生じる。ビニローグ物のアミド３Ａを、７０℃において約１５時間、適切な塩基（例えば、ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ）を用いる塩基条件下で、２当量の式Ｈ２ＮＣ（＝ＮＲ）ＮＨ２のグアニジンのＨＣｌ塩と反応させて、エチルエステル３Ｂを形成する。次いで、前記の反応生成物を、７０℃において２日間、ＭｅＯＨ中で０．５当量のＮａＯＭｅ中のアミンＮＨ２Ｒ３と縮合され、アミド１Ｄを生じる。
【０１２６】
（スキーム３）
【０１２７】
【化１０】
2007531757.tif 000021
ここで、ＲおよびＲ３は、本明細書中において定義されるとおりである。
【０１２８】
チオフェンカルボキシアミドはまた、スキーム４において示されるように、合成し得る。ビストリフラート４Ｂを、４Ａと、ＮａＨおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）とを、室温で６０時間ＤＣＭ中において反応させることによって形成した。カルボン酸４Ｃを、室温で約１２時間ＴＨＦ中において、１当量のカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで適切なアミンＮＨ２Ｒ３と結合させ、アミド４Ｄを生じる。適切なアミンの出発材料としては、ヒドロキシルアミン、アルキルアミン、ニトロアミン、Ｈ２Ｎ−ＣＮなどが挙げられる。１．１当量のビストリフラート４Ｂを、パラジウム（０．０５当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）２）によって触媒されるＳｕｚｕｋｉ反応（２当量のＤＩＥＡ、８０℃で１２時間ＴＨＦ中において）を経て、ボロン酸４Ｄと結合させ、トリフラ−ト４Ｅを生じる。約１６時間、還流条件下で、４Ｅにアミン（ＴＨＦ中の５当量のＲＮＨ２またはＲＲａＮＨ）を添加することにより、ピリミジン４Ｆを生じる。
【０１２９】
（スキーム４）
【０１３０】
【化１１】
2007531757.tif 000022
ここでＲ、Ｒ１、Ｒ３は、本明細書中において定義されるとおりである。
【０１３１】
ピリミジン−チオフェン結合を形成する、パラジウムによって媒介されるカップリングはまた、スキーム５において示されるようなピリジニルで置換されたチオフェンへと到達させる。ここで、１当量のボロン酸４Ｄを、２．６当量のＮａ２ＣＯ３（２Ｍの水溶液）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を利用して、２−クロロ−４−ヨードピリジン、５Ａと７０℃において１８時間、結合する。置換することが、得られる塩化物を過剰（５〜４５当量）のアミンＲＲａＮＨと１５０℃で２日間ＴＨＦ中において、置換することにより、５−（２−アミノピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシアミドを生じる。
【０１３２】
（スキーム５：５−（２−アミノピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０１３３】
【化１２】
2007531757.tif 000023
ここで、ＲおよびＲ３は、本明細書中において定義されるとおりである。
【０１３４】
４−（５−アミノチエン−２−イル）ピリミジン−２−アミンのコアを含む、本発明の化合物を、スキーム６において示されるように合成し得る。溶媒（例えば、メタノール）中において、エステル６Ａを、１０当量のヒドラジンを用いて７０℃で１６時間処理し、アシルヒドラジン６Ｂを形成する。次いで、このアシルヒドラジンを、０℃で３０分間、酢酸中において、１．０５当量のＨＣｌ（０．６Ｍの水溶液）および１当量のＮａＮＯ２（４．０Ｍの水溶液）を用いて、アシルアジド６Ｃへ変換する。化合物６Ｃは、加熱される場合、転位（ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を受け、イソシアナートを形成し、これはアミン（１３０℃で３０分間キシレン、次いで１３０℃で１時間、３当量のＲ３ＮＨ２）と反応し得るか、アルコール（１３０℃で３０分間キシレン、次いで１３０℃で１時間、３当量のＲ３ＯＨ）と反応し得るかまたは、酸（１００℃で１６時間、６当量の１．５ＭのＨＣｌ水溶液）と反応し得、それぞれ、尿素６Ｄ、カルバミン酸エステル６Ｅ、またはアミン６Ｆを生成する。化合物６Ｆを、さらにアシル化（例えば、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）−イミダゾールと）して、アミド６Ｇを生成し得る。
【０１３５】
（スキーム６：４−（５−アミノチエン−２−イル）ピリミジン−２−アミン誘導体の合成）
【０１３６】
【化１３】
2007531757.tif 000024
ここで、ＲおよびＲ３は、本明細書中において定義されるとおりである。
【０１３７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキシアミドのコアを含む本発明の化合物を、３−ブロモチオフェン７Ｃが、リチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）して、二酸化炭素でクエンチする、スキーム７において示されるように合成し得る。得られる酸７Ｄを、さらにアミンと結合して、対応するアミド７Ｅを生成し得る。
【０１３８】
（スキーム７：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド）
【０１３９】
【化１４】
2007531757.tif 000025
ここで、ＲおよびＲ３は、本明細書中において定義されるとおりである。
【０１４０】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−アミノメチルのコアを含む本発明の化合物を、下記のスキーム８において示されるように合成し得る。７０℃でＴＨＦ中において、（ＰＰｈ３）Ｐｄ（０）を用いて２，４−ジクロロピリミジンで、求核剤８Ａを官能基化した後、アセタール基を酸性条件の下で除去し、次いでアミンに曝して、アルデヒド８Ｃを経て、対応するイミンを形成する。アルデヒド８Ｃのイミンを、還元的アミノ化の条件下で、アミン８Ｄに変換する。塩化物８Ｄの置換は、所望のアミン８Ｅを生じる。
【０１４１】
（スキーム８：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−アミノメタンの合成）
【０１４２】
【化１５】
2007531757.tif 000026
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−スルホンアミドのコアを含む本発明の化合物を、下記のスキーム９において示されるように合成し得る。Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ、Ｔｉｎｔａｇｅｌ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＰＬ３４  ＯＨＷ、Ｅｎｇｌａｎｄ）から市販される塩化スルホニル９Ａを、アミンＲ３ＮＨ２（Ｒ３＝４−クロロフェニルである）と接触し、次いで、メタ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化し、化合物９Ｂを生じる。スルホン酸エステルをアミンで置換することにより、スルホンアミド９Ｃを生じる。
【０１４３】
（スキーム９：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの合成）
【０１４４】
【化１６】
2007531757.tif 000027
化合物を作製するための合成プロトコルに関する、さらなる例証は、実施例中において提供される。
【０１４５】
（薬学的処方物）
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。これら化合物は、経口、非経口、経皮、局所、直腸および鼻内を含むさまざまな経路により投与され得る。これら化合物は、注射可能組成物および経口組成物の両方として効果的である。そのような組成物は、薬学的技術において周知の方法で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０１４６】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に、活性成分として上記の本発明の化合物を１つ以上含む、薬学的組成物を含む。本発明の組成物の作製において、活性成分は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリア内に封入される。使用される賦形剤は、代表的にヒトの被験者または他の動物に投与するために適した賦形剤である。賦形剤は希釈剤として働く場合、固体材料、半固体材料または液体材料であり得、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは溶媒として作用する。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾール（固体または液体溶媒として）、軟膏（例えば活性化合物を１０重量％まで含む）、軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液、ならびに無菌充填粉末の形態であり得る。
【０１４７】
処方物の調製において、他の成分と組み合せる前に、適切な粒子サイズを提供するために活性化合物を粉砕する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶である場合、通常２００メッシュより小さい粒子サイズに粉砕される。活性化合物が実質的に水に可溶である場合、粒子サイズは通常、処方物において実質的に均一な分布を提供するために、粉砕により調整される。例えば約４０メッシュ。
【０１４８】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、以下が挙げられる：乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロール、滅菌水、シロップおよびメチルセルロース。処方物は、さらに以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルヒドロキシ安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸のような保存剤；甘味料；および香料。本発明の組成物は、患者への投与後、活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するように、当該分野において公知の手順を用いることにより、処方され得る。
【０１４９】
薬学的組成物およびその単位投薬形態における本発明に従った化合物である活性成分の量は、特定の適用、特定の化合物の力価および所望する濃度に依存して、広く変化され得るかまたは広く調整され得る。
【０１５０】
化合物は、好ましくは単位投薬形態で処方され、各投薬量は活性成分として約１〜約５００ｍｇを含み、通常約５〜約１００ｍｇ、場合によって約１０〜約３０ｍｇを含む。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験者および他の動物のための単位投薬として適切な物理的に別々の単位を称し、各単位は適切な薬学的賦形剤と一緒に、所望される治療効果を生じるために算出される所定の量の活性物質を含む。好ましくは、上記の本発明の化合物は、薬学的組成物の約２０重量％以下、さらに好ましくは約１５重量％以下で薬学的不活性キャリアと釣り合いをとって用いられる。
【０１５１】
活性化合物は広い投薬範囲にわたって効果的であり、そして一般的に薬学的有効量または治療的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき状態、処置される状態の重篤度、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状況を考慮して、医師により決定されることが理解される。
【０１５２】
温血動物において炎症を処置するため、または炎症を治すための治療的使用において、この化合物はまたはその薬学的組成物は、治療的に効果的である処置を受けている動物において活性化合物のある濃度、すなわちある量、または血中レベルを得て維持するための投薬量で、経口、局所、経皮および／または非経口のような任意の適切な経路により投与される。一般的に活性化合物のそのような治療上効果的な投薬量（すなわち有効投薬量）は、１日あたり体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１日あたり体重あたり約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１５３】
錠剤のような固体組成物の調製のために、本発明の化合物の均一混合物を含む固体の予備処方物を形成するために、主要な活性成分は薬学的賦形剤と混合される。これら予備処方の組成物を均一という場合、活性成分は均一にその組成物全体に分散されるので、組成物は、錠剤、丸剤およびカプセルのような、均等に効果的な単位投薬形態に容易に分割され得る。次いで、この固体予備処方物は、例えば本発明の活性成分を０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む、上記に記載されるタイプの単位投薬形態に分割される。
【０１５４】
本発明の錠剤または丸剤は、長期の作用の利点を与える投薬形態を提供するためにコーティングされるかまたはそうでなければ混合される。例えば、錠剤または丸剤は内部の投薬構成要素および外部の投薬構成要素を含み得、後者は前者を覆って外被を形成する。この２つの構成要素は、胃における分解に耐えるのに役立つ腸溶層により分離され得、内部の構成要素を十二指腸にそのままで通過させるかまたは放出を遅らせるのを可能にする。多様な物質が腸溶層またはコーティングのために用いられ得、そのような材料としては、多くの重合体の酸、およびシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質と重合体の酸との混合物が挙げられる。
【０１５５】
本発明の新規組成物が経口投与または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態は、水性溶液、適切に風味をつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、および風味をつけた乳濁液を、トウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油のような食用油ならびにエリキシルおよび同様な薬学的ビヒクルとともに含む。
【０１５６】
吸入またはガス注入のための組成物は、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒、あるいはその混合物における溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体組成物および固体組成物は、上記に記載されるように適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくはこれらの組成物は、局所効果または全身効果のための経口経路または鼻呼吸器経路により投与される。好ましい薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは顔面マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方法で処方物を送達するデバイスから好ましくは経口的にまたは鼻腔内に投与され得る。
【０１５７】
以下の処方物例は、本発明の代表的な薬学的組成物を説明する。
【０１５８】
（処方実施例１）
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを、調製する。
【０１５９】
【化１７】
2007531757.tif 000028
上記成分を、混合し、硬質ゼラチンカプセル内に３４０ｍｇ含量で充填する。
【０１６０】
（処方実施例２）
錠剤処方物を、以下の成分を使用して調製する。
【０１６１】
【化１８】
2007531757.tif 000029
これらの成分を、ブレンドし、圧縮して各２４０ｍｇの重量の錠剤を形成する。
【０１６２】
（処方実施例３）
以下の成分を含む乾燥粉末吸入処方物を、調製する。
【０１６３】
【化１９】
2007531757.tif 000030
活性成分を、ラクトースと混合し、そして混合物を、乾燥粉末吸入器に添加する。
【０１６４】
（処方実施例４）
各３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する。
【０１６５】
【化２０】
2007531757.tif 000031
活性成分、デンプンおよびセルロースを、２０号メッシュのＵ．Ｓ.シーブに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、次いで、これを１６号メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通す。こうして生成された粒子を、５０℃〜６０℃で乾燥させ、そして１６号メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、予め３０号メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通しておいたカルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、粒子に加え、これを、混合後、錠剤製造機（ｔａｂｌｅｔ  ｍａｃｈｉｎｅ）で圧縮して、各１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１６６】
（処方実施例５）
各４０ｍｇの医薬を含むカプセルを、以下のように作製する：
【０１６７】
【化２１】
2007531757.tif 000032
活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、２０号メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、そして硬質ゼラチンカプセルに１５０ｍｇの含量で充填する。
【０１６８】
（処方実施例６）
各２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を、以下のように作製する
【０１６９】
【化２２】
2007531757.tif 000033
活性成分を、６０号メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、そして予め必要最低限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、名目上２．０ｇ容量の坐剤の型に注ぎ、冷ます。
【０１７０】
（処方実施例７）
各５．０ｍＬ用量中５０ｍｇの医薬を含む懸濁液を、以下のように作製する：
【０１７１】
【化２３】
2007531757.tif 000034
活性成分、ショ糖およびキサンタンガムをブレンドし、１０号メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、予め作製しておいた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、および着色料を、いくらかの水に溶解し、そして撹拌しながら加えた。次いで、十分な水を加え、所望の容量とする。
【０１７２】
（処方実施例８）
【０１７３】
【化２４】
2007531757.tif 000035
活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、２０号メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、そして硬質ゼラチンカプセル中に、４２５．０ｍｇの含量で充填する。
【０１７４】
（処方実施例９）
皮下処方物を、以下のように調製し得る。
【０１７５】
【化２５】
2007531757.tif 000036
（処方実施例１０）
局所用処方物を、以下のように調製し得る。
【０１７６】
【化２６】
2007531757.tif 000037
白色軟質パラフィンを、溶融するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化蝋を入れ、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、そして分散するまで撹拌し続ける。次いで、この混合物を、固体になるまで冷ます。
【０１７７】
（処方実施例１１）
静脈内処方物を、以下のように調製し得る。
【０１７８】
【化２７】
2007531757.tif 000038
本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御された量での、連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許５，０２３，２５２号（１９９１年６月１１日発行、本明細書中で参考として援用される）を参照。このようなパッチは、医薬品の連続的な送達、断続的（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）な送達または要求に応じた送達のために、構成され得る。
【０１７９】
しばしば、薬学的組成物を、直接的または間接的のいずれかで脳に導入することが、望ましいか、または必要である。直接的技術は、通常、薬物送達カテーテルの宿主脳室系中への配置により、血液脳関門をバイパスすることを含む。生体の特定の外科領域への生物学的因子の輸送のために使用されるこのような移植可能な送達システムの１つが、米国特許第５，０１１，４７２号（本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０１８０】
一般的に好まれる間接的技術は、通常、親水性薬物の脂溶性薬物への変換による、薬物ラテンシエーション（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を提供するための組成物を処方する工程を含む。ラテンシエーションは、一般に、薬物中に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基および第一級アミン基をブロッキングして、薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を横切る移動を容易にすることによって達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、一過性に血液脳関門を開き得る高張溶液の動脈内注入により、促進される。
【０１８１】
本発明における使用に適切な他の処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１９８５）において見出され得る。
【０１８２】
上記で注意したように、本明細書中で記載される化合物は、上述の種々の薬物送達システムにおける使用に適する。さらに、投与された化合物のインビボ血清半減期を向上させるため、化合物は、カプセル化され得るか、リポソームの腔内に導入され得るか、コロイドとして調製され得るか、または化合物の血清半減期の延長を提供する他の従来技術が使用され得る。リポソームを調製するために使用可能な種々の方法は、例えば、Ｓｚｏｋａらの米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号および同第４，８３７，０２８号（これらは全て、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０１８３】
（投与）
本発明の化合物は、真核細胞においてＡｋｔの活性を阻害するために有用である。Ａｋｔの活性化は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって媒介される事象を含む、多くの上流の事象に関連する。ＰＩ３Ｋは、種々の増殖因子、サイトカイン、インスリン、ブラジキニン、ＲＡＮＴＥＳおよびエンドセリンに応答して形質膜に補充される。Ａｋｔ活性化はまた、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）への接着および細胞ストレスの種々の形態（例えば、低酸素および熱ショック）にも関連する。
【０１８４】
公知のＰＫＢ基質としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｂｃｌ−２アポトーシス促進性ファミリーメンバー（ＢＡＤ）；フォークヘッド転写因子のＦＯＸＯファミリー（ＦａｓＬおよびＢｉｍを通じてアポトーシスを媒介する）；ガン関連３’−ホスファターゼＰＴＥＮ；乳ガン感受性遺伝子産物１（ＢＲＣＡ−１）；ｃＡＭＰ応答性エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）；内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）、ＮＦκＢインヒビター（Ｉ−κＢ）；リジン欠失（ｗｉｔｈ  Ｎｏ  Ｋ（Ｌｙｓ））プロテインキナーゼ−１（ＷＮＫ１）、（偽性低アルドステロン症ＩＩ型（ＰＨＡＩＩ）に関連する高血圧関連遺伝子（Ｖｉｔａｒｉら、２００３））；および細胞増殖およびガンに関連する他のタンパク質。既に同定されたＡｋｔ基質の数、および細胞内増殖性障害（例えば、ガン）におけるこれらの基質の普及から考えて、またさらなるガン関連Ａｋｔ基質が、同定されることが予測される。
【０１８５】
Ａｋｔの活性を阻害する能力は、Ａｋｔ基質（本明細書中に列挙される基質を含む）の活性の調節を可能にする。Ａｋｔ基質は、ガンの特定の形態に関連することが公知である（例えば、ＢＲＣＡ−１）か、またはアポトーシスの阻害と一般に関連すると考えられる（例えば、Ｂｃｌ−２）ため、Ａｋｔを阻害する能力は、制御不能な細胞増殖（ガンを含む）の予防または処置において有益な効果を有する。本発明は、哺乳動物において生じるガンを、本発明の化合物および／または本発明の組成物を用いて処置するために有用である。哺乳動物としては、例えば、ヒトおよび他の霊長類、ペットまたはコンパニオン動物（例えば、イヌおよびネコ）、実験動物（例えば、ラット、マウスおよびウサギ）、ならびに家畜（例えば、ウマ、ブタ、ヒツジおよびウシ）が挙げられる。
【０１８６】
同様に、ＰＫＡは、細胞周期調節、コレステロール輸送、ホルモンシグナル伝達およびシグナル伝達に関連する遺伝子の発現を活性化することが公知であり、そして細胞外マトリックスプロテアーゼ（ＥＣＭ）、神経ペプチド、免疫遺伝子、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）ファミリーメンバー、ならびに精子形成、細胞増殖、細胞分化および再生に関連する他のタンパク質（Ｔｉｅｒｎｅｙら、２００３）を活性化することが公知である。ＰＫＡ活性を調節する能力は、ＰＫＡ基質（本明細書中に列挙される基質を含む）の活性の調節を可能にする。
【０１８７】
さらに、本発明の化合物は、ＣＤＣ７によって少なくとも一部分媒介される障害の処置に使用され得る。ＣＤＣ７は、ガン細胞においてレベルが上がることが見出されている。このように、本発明の化合物は、例えば酵素の阻害により、ＣＤＣ７の活性を調節することが企図される。
【０１８８】
腫瘍または新生物は、細胞の増加が制御不能であり進行性である組織細胞の増殖を含む。このような増殖のいくつかは良性であるが、他は「悪性」と呼ばれ、生体を死に導き得る。悪性新生物または「ガン」は、活発な細胞増殖の呈示に加えて、周囲の組織に侵入し得、そして転移し得ることにおいて、良性の増殖から区別される。さらに、悪性新生物は、分化のより大きな喪失（より大きな「脱分化」）、ならびに互いに関連しそして周囲の組織と関連して組織化を示すことで特徴付けられる。この性質は、「退生（ａｎａｐｌａｓｉａ）」と呼ばれる。
【０１８９】
本発明の化合物および／または組成物によって処置可能と予測される腫瘍または新生物としては、固形腫瘍（すなわち、癌腫、腺癌および肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。癌腫には、周囲の組織に浸潤（侵入）して転移を引き起こす、上皮細胞に由来する悪性新生物を含む。腺癌は、顆粒状組織に由来するか、または認識可能な顆粒状構造を形成する組織に由来する癌腫である。別のガンの広範な分類としては、肉腫が挙げられる。肉腫は、その細胞が、筋原線維または同種の物質（例えば、胚性結合組織）に埋め込まれる腫瘍である。
【０１９０】
特に、本発明は、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、黒色腫などを処置するために有用である。
【０１９１】
本発明の化合物は、一種以上の方法によって、そして／または一種以上の薬学的組成物（その数種は本明細書において記載される）を使用することによって、動物（例えば、ヒト患者）に送達され得る。有益な薬理学的物質をヒトおよび他の動物に送達する他の方法は、当該分野において周知である。
【０１９２】
所望の生物学的活性を有する化合物は、改善された薬理学的特性（例えば、インビボでの安定性、バイオアベイラビリティ）、または診断への適用において検出される能力のような、所望の特性を提供するために必要であるように、改変され得る。安定性は、種々の方法（例えば、ペプチダーゼまたはヒトの血漿もしくは血清と共にインキュベーションする間の、化合物の半減期を測定することによって）においてアッセイされ得る。
【０１９３】
診断の目的のために、多様な標識物が化合物に結合され得、これらの標識物は、直接的または間接的に、検出可能なシグナルを提供し得る。従って、本発明の化合物および／または組成物は、なお生物学的活性を保持しながら、多様な最終目的のため種々の方法において改変され得る。加えて、種々の反応部位が、粒子、固体基質、高分子などへの結合のために導入され得る。
【０１９４】
標識化合物は、種々のインビボまたはインビトロでの適用において使用され得る。放射性核種（例えば、テクネチウム−９９またはインジウム−１１１のような、γ−放射性ラジオアイソトープ）、蛍光物質（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｒ）（例えば、フルオレセイン）、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素インヒビター、化学発光性化合物、生物発光性化合物などのような、多様な標識物が使用され得る。当業者は、複合体に結合させるための他の適切な標識物を知っているか、または、慣例的な実験を用いて、そのようなことを確かめ得る。これらの標識物の結合は、当業者にとって一般的な標準的技術を使用して達成される。
【０１９５】
本発明の薬学的組成物は、種々の薬物送達系における使用のために適切である。本発明における使用のための適切な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ）第１７版（１９８５）において見出される。
【０１９６】
患者に投与される量は、何が投与されるか、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与の様式などに依存して変化する。治療的適用において、組成物は、疾患およびその疾患の合併症の進行または症状を治療するか、少なくとも部分的に停止させるために十分な量で、疾患に既に罹患している患者に投与される。このことを達成するために適切である量は、「治療有効用量」または「治療有効量」として定義される。この用途のために有効な量は、処置される疾患状態に依存し、ならびに、疾患、障害、または状態の重篤度、患者の年齢、体重、および一般的な状態などのような要因に依存する担当臨床医の判断に依存する。
【０１９７】
患者に投与される化合物は、代表的には、上記の薬学的組成物の形態である。これらの組成物は、通常の滅菌技術によって滅菌され得るか、または無菌濾過され得る。その結果として生じる水溶液は、そのままでの使用のために包装され得るか、または凍結乾燥され得、この凍結乾燥調製物は、投与の前に、滅菌の水性キャリアと組み合わされる。この化合物調製物のｐＨは、代表的には、約３〜１１の間であって、より好ましくは、約５〜９であって、最も好ましくは、約７〜８である。上記の賦形剤、キャリア、または安定剤の特定のものの使用は、薬学的な塩の形成をもたらすことが、理解される。
【０１９８】
本発明の化合物および／または組成物の治療投薬量は、例えば、その処置がなされる特定の用途、化合物の投与の様式、患者の健康および状態、ならびに指示する医師の判断に従って変化し得る。例えば、経口投与のためには、用量は、代表的には、体重１キログラム当たり一日につき約１０μｇ〜約２０ｍｇの範囲であって、好ましくは、体重１キログラム当たり一日につき約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。代替的には、静脈内投与のためには、用量は、代表的には、体重１キログラム当たり約５μｇ〜約１０，０００μｇの範囲であって、好ましくは、体重１キログラム当たり約５００μｇ〜約５０００μｇの範囲である。企図される代替的な投与経路として、鼻腔内投与経路、経皮投与経路、吸入投与経路、皮下投与経路、および筋肉内投与経路が挙げられるが、それらに限定されない。有効用量は、インビトロ試験系または動物モデル試験系から得られる用量応答曲線から推定され得る。
【０１９９】
概して、本発明の化合物および／または組成物は、同様の利用に役立つ薬剤に関して受容される投与のいずれかの様式によって、治療有効量で投与される。そのような化合物の毒性および治療効力は、（例えば、ＬＤ５０（集団の５０％にとって致死性である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効である用量）を決定するための）細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって、決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、治療指数は、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表され得る。大きい治療指数を示す化合物が、好ましい。
【０２００】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲の処方において使用され得る。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんど無いか、全く毒性無しにＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。本発明の方法において使用される任意の化合物および／または組成物について、治療有効用量は、初めに細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、細胞培養において決定されたように、ＩＣ５０（活性の最大の阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度の範囲を達成するように、動物モデルにおいて処方され得る。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために用いられ得る。血漿中でのレベルは、例えば、高性能液体クロマトグラフィーによって、測定され得る。
【０２０１】
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、決して本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。他に記述されない限り、全ての温度は、摂氏温度である。
【実施例】
【０２０２】
以下の実施例を参照して、本発明の化合物を、当該分野において周知の、本明細書中において記載される方法または他の方法を用いて合成した。
【０２０３】
化合物および／または中間体を、２６９０分離モジュールを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステム（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴づけた。この分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ社製（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）のＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８、逆相、４．６×２５０ｍｍであった。傾斜溶離を、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で開始し、そして１００％アセトニトリルで４０分間にわたって進行させて流出を用いた。全ての溶媒は、０．１％  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んだ。化合物は、２２０ｎｍかまたは２５４ｎｍのいずれか一方において、紫外線（ＵＶ）の吸収により検出された。ＨＰＬＣ用の溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）からのものである。いくつかの例において、純度を、ガラスまたはプラスティックにより支持されたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆの可撓性シート）を用いた、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結果を、紫外線の下においてか、または周知のヨウ素の蒸気および他の種々の染色法を用いて、視覚的に容易に検出した。
【０２０４】
質量分析を、２つのＬＣＭＳ機器のうちの１つを使用して行なった：Ｗａｔｅｒｓ社製のシステム（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％）０．０５％  ＴＦＡを含む水中のアセトニトリル；流速  ０．８ｍＬ／分；分子量領域  ５００〜１５００；コーン電圧  ２０Ｖ；カラム温度  ４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社製のシステム（１１００シリーズのＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０  ｍｍ；溶媒系：０．０５％ＴＦＡを含む水中の１〜９５％アセトニトリル；流速  ０．４ｍＬ／分；分子量領域  １５０〜８５０；コーン電圧  ５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量を、それらのプロトン化親イオンとして報告した。
【０２０５】
ＧＣＭＳ分析を、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社製の機器（質量選択性の検出器５９７３を備えたＨＰ６８９０シリーズのガスクロマトグラフ；注入体積：１μＬ；最初のカラム温度：５０℃；最終のカラム温度：２５０℃；傾斜時間：２０分間；ガスの流速：１ｍＬ／分；カラム：５％  フェニルメチルシロキサン、モデル番号ＨＰ  １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）を使用して行なう。
【０２０６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、いくつかの化合物に関して、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を使用して行なった。これらのスペクトルの対照標準は、ＴＭＳかまたは溶媒の既知のケミカルシフトのいずれか一方であった。いくつかの化合物のサンプルを、上昇した温度（例えば、７５℃）において実験し、サンプルの溶解度の増加を促進した。
【０２０７】
いくつかの本発明の化合物の純度を、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ社製、Ｔｕｃｓｏｎ、ＡＺ）によって評価する。
【０２０８】
融点を、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製のＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用して測定する。
【０２０９】
分取分離を、Ｆｌａｓｈ  ４０  クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）か、または充填材料のシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによってか、またはＣ−１８逆相カラムを使用したＨＰＬＣによって行なった。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーのために使用した代表的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、へキサン、アセトン、水性のヒドロキシアミンおよび水性のトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣのために使用した典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、様々な濃度のアセトニトリルと水であった。
【０２１０】
そうでないと言明されない限り、全ての温度は、摂氏温度であった。また、これらの実施例および他の箇所において、略語は、以下の意味を有する：
ａｑ＝  水溶液
Ｂｏｃ２Ｏ＝  二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル
ＢｕＬｉ  ＝  ブチルリチウム
ＣＤＩ  ＝  Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝  日間
ＤＣＭ＝  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−ＤＭＡ＝  ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール
ＤＭＳＯ＝  ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ＝  エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ．＝  当量
ＥＳ／ＭＳ＝  エレクトロンスプレー質量分析
Ｅｔ３Ｎ＝  トリエチルアミン
ＥｔＯＨ＝  エタノール
ｇ＝  グラム
ＧＣＭＳ＝  ガスクロマトグラフィー質量分析
ｈ＝  時間
ＨＯＡｃ＝  酢酸
ＨＯＢｔ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝  高速液体クロマトグラフィー
ｋｇ＝  キログラム
Ｌ＝  リットル
Ｍ＝  モル濃度
ｍ／ｚ＝  質量／電荷比
ｍＣＰＢＡ＝  ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝  メタノール
ｍｇ＝  ミリグラム
ｍＬ＝  ミリリットル
ｍｏｌ＝  モル
Ｎ＝  規定
ｎＭ＝  ナノモル濃度
ＮａＯＥｔ＝  ナトリウムエトキシド
ＮａＯＭｅ＝  ナトリウムメトキシド
ｎＢｕＬｉ＝  ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２＝  パラジウム１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｙＢｒｏｐ＝  ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム
ｒｔ＝  室温
Ｔｆ＝  トリフラート
ＴＨＦ＝  テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ＝  体積／体積
μＭ＝  マイクロモル濃度。
【０２１１】
以下の実施例は、番号づけされた化合物を含む。実施例において使用される番号は、表１〜６中の番号に対応していない。
【０２１２】
（実施例１：Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０２１３】
【化２８】
2007531757.tif 000039
（工程１：アミド（２）への縮合）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．００当量）を、無水テトラヒドロフラン中の０．２５Ｍの化合物１の溶液に添加した。この混合物を、２時間室温において攪拌した。４−フルオロフェネチルアミン（１．００当量）を添加し、次いでこの反応物を、周囲温度においてさらに４時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。この材料をジクロロメタン中に溶解し、そして連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ＝２９１ｇ／ｍｏｌ。
【０２１４】
（工程２：アミドのビニローグ物（３）の形成）
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５０当量）を、無水トルエン中の０．３０Ｍの化合物１（１．００当量）の溶液に添加した。この反応物を、１５時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。この生成物は、１：１のエーテル：ヘキサン溶液の添加によって沈殿し、減圧濾過によって単離された。この濾過物のケークを、１：１のエーテル：ヘキサン溶液でさらにリンスし、次いで減圧乾燥し、黄褐色の固体として化合物３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓ＝３４６ｇ／ｍｏｌ。
【０２１５】
（工程３：ピリミジン環（４）の形成）
ナトリウムエトキシド（２．１０当量）および塩酸メチルグアニジン（２．００当量）を、無水エタノール中の０．２Ｍの化合物３（１．００当量）の懸濁液に添加した。この反応物を、８０℃において２日間攪拌し、次いで周囲温度に戻した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲル（９６：４  ジクロロメタン：メタノール）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４ＯＳ＝３５６ｇ／ｍｏｌ。
【０２１６】
（実施例２：Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０２１７】
【化２９】
2007531757.tif 000040
（工程１：ピリミジン環（５）の形成）
注釈：ここで列挙される「化合物３」を、以下を除きＮ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミドについてと同様の方法を用い調製した：（１）工程１  ２，４−ジクロロフェネチルアミンを、４−フルオロフェネチルアミンの存在下使用し、そして（２）アミンを中間体のアシルイミダゾリドに添加後、この反応物を５０℃において攪拌した。
【０２１８】
化合物３（１．００当量）を、１００℃において、４：１の水：ピリジン中の１．２Ｍのヘミ硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素（３．００当量）の溶液に添加した。この混合物を１００℃において３日間攪拌した。周囲温度まで冷却後、この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１：１：１  ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製し、化合物５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４，４２６（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ２＝４２４ｇ／ｍｏｌ。
【０２１９】
（工程２：スルホン（６）への酸化）
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２．００当量）を、ジクロロメタン中の０．２５Ｍの化合物５の溶液を、周囲温度において添加した。この混合物を周囲温度において１６時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、連続して、１Ｍの水性の炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１：１  ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製し、化合物６を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６、４５８（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２＝４５６ｇ／ｍｏｌ。
【０２２０】
（工程３：アミン（４）によるスルホンの置換）
エタノールアミン（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、２．００当量）を、１，４−ジオキサン中の０．５Ｍの化合物６（１．００当量）の溶液に添加した。この反応物を４時間還流し、次いで、周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、化合物４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７，４３９（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ＝４３７ｇ／ｍｏｌ。
【０２２１】
（実施例３：５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０２２２】
【化３０】
2007531757.tif 000041
（工程１：アミドのビニローグ物（７）の形成）
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５０当量）を、無水トルエン中の０．３０Ｍの化合物１（１．００当量）の溶液に添加した。この反応物を、１５時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。生成物を、１：１のエーテル：ヘキサンの添加によって沈殿し、減圧濾過によって単離した。濾過物のケークを、さらなる１：１のエーテル：ヘキサンでリンスし、次いで減圧下乾燥し、化合物７を黄褐色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０（ＭＨ＋）、Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３Ｓ＝２３９ｇ／ｍｏｌ。
【０２２３】
（工程２：アミノピリミジン（８）への環化）
ナトリウムエトキシド（２．１０当量）および塩酸メチルグアニジン（Ｒ＝Ｍｅ、２．００当量）を、周囲温度において無水エタノール中の０．２Ｍの化合物７（１．００当量）の溶液に添加した。この混合物を、７０℃において１６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。スラリーをジクロロメタンで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物８を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ＝２６３ｇ／ｍｏｌ。
【０２２４】
（工程３：アミド（９）への縮合）
（方法Ａ）
フェネチルアミン（Ｒ３＝フェネチル、２．５０当量）およびナトリウムメトキシド（０．５００当量）を、メタノール中の０．２Ｍの化合物８（Ｒ＝Ｍｅ、１．００当量）の溶液に添加した。この反応物を２日間還流し、次いで、周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって化合物９を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４ＯＳ＝３３８ｇ／ｍｏｌ。
【０２２５】
（方法Ｂ）
水素化ナトリウム（２．００当量）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中の１．１Ｍの２−アミノ−４−クロロベンゾチアゾール（Ｒ３＝４−クロロベンゾチアゾール−２−イル、２．２０当量）の溶液に添加した。この混合物を、１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中の０．５Ｍの化合物８（Ｒ＝Ｍｅ、１．００当量）の溶液を、２０分間にわたって滴下した。この反応物を、周囲温度において２時間攪拌し、次いで水の添加によってクエンチした。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、化合物９を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２、４０４（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ５ＯＳ２＝４０２ｇ／ｍｏｌ。
【０２２６】
（実施例４：Ｎ−（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０２２７】
【化３１】
2007531757.tif 000042
（工程１：カルバミン酸ｔ−ブチル（１１）としての保護）
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２００当量）、およびトリエチルアミン（１．２０当量）を、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍの化合物１０溶液に添加した。この混合物を周囲温度において１６時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物１１を得、そしてこの化合物を、さらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ＋），Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ＝３６３ｇ／ｍｏｌ。
【０２２８】
（工程２：カルボン酸（１２）への鹸化）
水性の水酸化ナトリウム（２．００当量）を、エタノール中の０．２Ｍの化合物１１の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において１６時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。残渣を、ジクロロメタン中に再溶解し、連続して、水性の希塩酸およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物１１を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ＝３３５ｇ／ｍｏｌ。
【０２２９】
（工程３：アミド（１３）への縮合）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．００当量）を、無水テトラヒドロフラン中の０．２Ｍの化合物１２の溶液に添加した。この混合物を、５０℃において１時間攪拌した。この溶液を周囲温度まで戻し、２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール（Ｒ３＝４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル、１．１０当量）を添加した。この溶液を、さらに１５時間５０℃において攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をジクロロメタン中に再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物１３を得、そしてこの化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ２＝４９７ｇ／ｍｏｌ。
【０２３０】
（工程４：遊離アミン（１４）への脱保護）
水性の塩酸（３０当量）を、メタノール中の０．１Ｍの化合物１３の溶液に添加した。この混合物を、５０℃において４時間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、連続して、１Ｍの水性の炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物１４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ２＝３９７ｇ／ｍｏｌ。
【０２３１】
（実施例５：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝尿素、カルバミン酸４−フルオロベンジル５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イルおよび３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝プロパンアミドの合成）
【０２３２】
【化３２】
2007531757.tif 000043
（工程１：アシルヒドラジン（１５）への変換）
ヒドラジン水和物（１０．０当量）を、メタノール中の０．５Ｍの化合物１０の懸濁液に添加した。この混合物を１４時間還流し、周囲温度まで戻した。この生成物を、さらなる水の添加により沈殿させ、減圧濾過によって集めた。濾過物のケークをメタノールでリンスし、デシケーター中において乾燥し、化合物１５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）、Ｃ１０Ｈ１１Ｎ５ＯＳ＝２４９ｇ／ｍｏｌ。
【０２３３】
（工程２：アシルヒドラジンからカルボニルアジド（１６）への変換）
０．６Ｍの塩酸水溶液（１．０５当量）を、氷酢酸中の１．１Ｍの化合物１５の懸濁液に添加した。４．０Ｍの亜硝酸ナトリウム（１．００当量）の水溶液を、３０分間にわたって滴下した。スラリーを、同じ体積の水で希釈し、濾過した。固体を水中に懸濁し、ｐＨを６Ｍの水性の水酸化ナトリウムで７〜８に調整した。沈殿物を減圧濾過によって集め、水でリンスした。黄色の固体をデシケーター中において乾燥し、化合物１６の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ＋）、Ｃ１０Ｈ８Ｎ６ＯＳ＝２６０ｇ／ｍｏｌ。
【０２３４】
（工程３ａ：カルボニルアジドから尿素（１７）のＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝尿素への変換）
キシレン中の０．２Ｍの化合物１６（１．００当量）の溶液を、１３０℃において３０分間攪拌した。４−フルオロベンジルアミン（Ｒ３＝４−フルオロベンジル、２．００当量）を添加し、そしてこの混合物を、１３０℃においてさらに１時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。この粗材料を逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物１７を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ５ＯＳ＝３５７ｇ／ｍｏｌ。
【０２３５】
（工程３ｂ：カルボニルアジドからカルバミン酸エステル（１８）のカルバミン酸４−フルオロベンジル５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イルへの変換）
キシレン中の０．２Ｍの化合物１６（１．００当量）の溶液を、１３０℃において３０分間攪拌した。４−フルオロベンジルアルコール（Ｒ３＝４−フルオロベンジル、２．００当量）を添加し、次いでこの混合物を攪拌し、１３０℃においてさらに１時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物１８を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２Ｓ＝３５８ｇ／ｍｏｌ。
【０２３６】
（工程３ｃ：カルボニルアジドからアミン（１９）への転移）
１．５Ｍの水性の塩酸中の０．２５Ｍの化合物１６（１．００当量）の懸濁液を、１００℃において１４時間攪拌した。この混合物のｐＨを、６Ｎの水性の水酸化ナトリウムで９に調整した。水相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（９４：６  ジクロロメタン：メタノール）によって精製し、化合物１９を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７（ＭＨ＋）、Ｃ９Ｈ１０Ｎ４Ｓ＝２０６ｇ／ｍｏｌ。
【０２３７】
（工程４：アミド（２０）の３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝プロパンアミドへの縮合）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．００当量）を、無水テトラヒドロフラン中の０．２５Ｍの４−フルオロフェニルプロピオン酸（Ｒ３＝４−フルオロフェネチル、１．００当量）に添加した。この混合物を、５０℃において１時間攪拌した。化合物１９（１．００当量）を添加し、この反応物を５０℃においてさらに２時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。この材料をジクロロエタン中へ再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物２０を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４ＯＳ＝３５６ｇ／ｍｏｌ。
【０２３８】
（実施例６：Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［５−メチル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０２３９】
【化３３】
2007531757.tif 000044
（工程１：アミド（２２）への縮合）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．００当量）を、無水テトラヒドロフラン中の０．２８Ｍの５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸に添加した。この混合物を周囲温度において１時間攪拌した。４−フルオロフェネチルアミン（Ｒ３＝４−フルオロフェニル、１．００当量）を添加し、この反応物を、周囲温度においてさらに１２時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。この材料を、酢酸エチル中に再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物２２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１３ＢＦＮＯ３Ｓ＝２９３ｇ／ｍｏｌ。
【０２４０】
（工程２：アミド（２３）へのＳｕｚｕｋｉカップリング）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２（０．０５当量）を、無水テトラヒドロフラン中の、０．３４Ｍの化合物２２の溶液（Ｒ３＝４−フルオロフェネチル、１．００当量）および化合物２１（Ｒ１＝Ｍｅ、１．１当量）に添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を添加した。この反応混合物を、アルゴンでパージし、８０℃まで１２時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この材料を酢酸エチル中に再溶解し、連続して、水、飽和の二亜硫酸塩およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、へキサン中の２０％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅによって、精製し、化合物２３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ２＝４８９ｇ／ｍｏｌ。
【０２４１】
（工程３：  Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［５−メチル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミド（２４）を得るためのアミノピリミジン環の形成）
メチルアミン（Ｒ＝Ｍｅ、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、５．０当量）および化合物２３（Ｒ１＝Ｍｅ；Ｒ３＝４−フルオロフェネチル、１．０当量）の混合物を、油浴中において１５０℃まで１６時間加熱した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、ヘキサン中の６０％の酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅによって精製し、化合物２４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４ＯＳ＝３７０ｇ／ｍｏｌ。
【０２４２】
（実施例７：Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０２４３】
【化３４】
2007531757.tif 000045
（工程１：アミドへのＳｕｚｕｋｉカップリング（２５））
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を、テトラヒドロフラン中の、０．３７Ｍの化合物２２の溶液（Ｒ３＝４−フルオロフェネチル、１．０当量）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（１．２当量）および炭酸ナトリウム（水中において２．０Ｍ、２．６当量）を添加した。この反応混合物を、アルゴンでパージし、７０℃まで１８時間加熱した。揮発物を、減圧下除去した。この材料を酢酸エチル中に再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この材料を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いてＢｉｏｔａｇｅにより精製し、化合物２５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦＮ２ＯＳ＝３６０ｇ／ｍｏｌ。
【０２４４】
（工程３：アミノピリミジン環（２６）の形成）
メチルアミンの混合物（テトラヒドロフラン中において２．０Ｍ、４５当量）および化合物２５（１．０当量）を、油浴中において、１５０℃まで２日間加熱した。揮発物を減圧下除去した。この材料を、酢酸エチル中に再溶解し、連続して、５％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、ヘキサン中の９０％酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅによって、化合物２６を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３ＯＳ＝３５５ｇ／ｍｏｌ。
【０２４５】
（実施例８：Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−３−カルボキシアミドの合成）
【０２４６】
【化３５】
2007531757.tif 000046
（工程１：アミドのビニローグ物（２７）の形成）
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５０当量）を、無水トルエン中の０．４８Ｍの２−アセチル−４−ブロモチオフェン（１．００当量）に添加した。この反応物を２０時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。生成物を、１：１のエーテル：ヘキサンの添加によって沈殿させ、減圧濾過によって単離した。濾過物のケークを、さらなる１：１のエーテル：ヘキサンを用いてリンスし、次いで減圧下乾燥し、化合物２７を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）。
【０２４７】
（工程２：ピリミジン環（２８）の形成）
ナトリウムエトキシド（２．０当量）および塩酸メチルグアニジン（Ｒ＝Ｍｅ、２．００当量）を、無水エタノール中の０．２５Ｍの化合物２７（１．００当量）の懸濁液に添加した。この反応物を、７５℃において１８時間攪拌し、次いで周囲温度まで戻した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、ヘキサンを用いて粉々にし、濾過し、化合物２８を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（ＭＨ＋）。
【０２４８】
（工程３：カルボン酸（２９）の形成）
ＢｕＬｉ（ヘキサン中において２．５Ｍ、２．５当量）を、−７８℃において１０分間以内に、ＴＨＦ／エーテル（１：１）中の化合物２８（Ｒ＝Ｍｅ、１．０当量）の混合物に添加した。この反応混合物を、−７８℃においてさらに１０分間攪拌した。ＣＯ２を、４０分間、反応溶液中にパージした。次いで、この反応物を周囲温度まで戻し、１２時間攪拌した。反応混合物を、冷たい酢酸水溶液（５．０当量）でクエンチした。揮発物を、減圧下除去した。この材料を酢酸エチル中に再溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の化合物２９を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）。
【０２４９】
（工程４：Ｎ−［２−（２，４−ジクロオフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−３−カルボキシアミド（３０）を得るためのアミド結合の形成）
ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を、テトラヒドロフラン中の、化合物２９（Ｒ＝Ｍｅ、１．０当量）ＰｙＢｒｏｐ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）の混合物に添加した。この混合物を、周囲温度において１時間攪拌した。２，４−ジクロロフェネチルアミン（Ｒ３＝２，４−ジクロロフェネチル、１．２当量）を、この溶液に添加した。この反応溶液を、周囲温度において１８時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この材料を、酢酸メチル中に再溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、化合物３０を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ＝４０６ｇ／ｍｏｌ。
【０２５０】
（実施例９：４−［５−（｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）チエン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成）
【０２５１】
【化３６】
2007531757.tif 000047
（工程１：４−（２−チエニル）ピリミジン（３２）へのＮｅｇｉｓｈｉカップリング）
脱気した、テトラヒドロフラン中の０．５０Ｍの２，４−ジクロロピリミジン（１．０当量）および臭化５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チエニル亜鉛  ３１（１．０当量）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０当量）を添加した。この混合物を、７０℃において１６時間攪拌し、次いで、周囲温度に戻し、エーテルで希釈した。この溶液を、連続して、ｐＨ  ９の０．５ＭのＥＤＴＡ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１：１：１  ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製し、化合物３２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（ＭＨ＋）、Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ＝２６９ｇ／ｍｏｌ。
【０２５２】
（工程２：ジオキソランからアルデヒド（３３）までの脱保護）
水性の塩酸（６．０当量）を、アセトン中の０．１０Ｍの化合物３２の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度において１６時間攪拌した。揮発物を減圧下、除去した。残渣をエーテル中に再溶解し、連続して、飽和の炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、未精製のアルデヒド３３をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ＋）、Ｃ９Ｈ５ＣｌＮ２ＯＳ＝２２５ｇ／ｍｏｌ。
【０２５３】
（工程３：アミン（３４）への還元的アミン化）
４−クロロフェネチルアミン（１．１当量）を、トルエン中の０．１５Ｍの化合物３３（１．０当量）の溶液に添加した。この混合物を、４．５時間、還流した。揮発物を、減圧下除去した。残渣を、メタノール中に再溶解し、０．１５Ｍの溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（１．３当量）を添加した。この混合物を、周囲温度において２時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（９６：４  ジクロロメタン：メタノール）によって精製し、化合物３４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｓ＝３６４ｇ／ｍｏｌ。
【０２５４】
（工程４：２−アミノピリミジン（３５）および２−アミノピリミジン（３６）への求核置換）
テトラヒドロフラン（４０当量）中の２．０Ｍのメチルアミン（Ｒ＝Ｍｅ）の溶液中の、０．０５Ｍの化合物３４（１．０当量）の溶液を、一晩中攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物３５の４−［５−（｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）チエン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ４Ｓ＝３５９ｇ／ｍｏｌ。
【０２５５】
あるいは、１：１の１，４−ジオキサン：水酸化アンモニウム中の０．０５Ｍの化合物３４（１．０当量）の溶液を、一晩中還流した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物３６の４−［５−（｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）チエン−２−イル］ピリミジン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｓ＝３４５ｇ／ｍｏｌ。
【０２５６】
（実施例１０：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，  ４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホンアミドの合成）
【０２５７】
【化３７】
2007531757.tif 000048
（工程１：スルホンアミド（３８）の形成）
４−クロロフェネチルアミン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）を、ジクロロメタン中の０．２０Ｍの塩化５−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホニル３７（１．０当量）の溶液中に添加した。この反応物を、周囲温度において３時間攪拌した。メタ−クロロペルオキシ安息香酸（３．０当量）を添加し、この反応物を、周囲温度においてさらに４時間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、連続して、１Ｍの水性の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料３８を、さらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ３＝４５８ｇ／ｍｏｌ。
【０２５８】
（工程２：アミノピリミジン（３９）およびアミノピロリジン（４０）への求核置換）
２．０Ｍのメチルアミン（５．０当量、Ｒ＝Ｍｅ）の溶液を、１，４−ジオキサン中の０．２０Ｍの化合物３８（１．０当量）の溶液に添加し、７０℃において一晩中攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物３９のＮ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ２＝４０９ｇ／ｍｏｌ。
【０２５９】
あるいは、水酸化アンモニウム（１５当量、Ｒ＝Ｈ）を、１，４−ジオキサン中の０．２０Ｍの化合物３８（１．０当量）の溶液に添加し、一晩中攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物４０の５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５（ＭＨ＋）、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ２＝３９５ｇ／ｍｏｌ。
【０２６０】
（実施例１１：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−６−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよび６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成）
【０２６１】
【化３８】
2007531757.tif 000049
（工程１：チオフェン（４２）の臭素化）
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（３．００当量）および炭酸カルシウム（４．００当量）を、０．３Ｍの３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル４１の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において１６時間攪拌し、濾過した。この濾過物を濃縮し、クロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）で分離し、所望の臭化物４３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６、２３８（ＭＨ＋）、Ｃ６Ｈ６ＢｒＮＯ２Ｓ＝２３６ｇ／ｍｏｌ。
【０２６２】
（工程２：アミド（４３）への環化）
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．００当量）を、キシレン中の０．５Ｍの化合物４２の溶液に添加した。この混合物を、１３０〜１３５℃において２日間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣を、１，４−ジオキサン中に再溶解し、０．３Ｍの溶液を得た。２，４−ジクロロフェネチルアミン（１．００当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２当量）を添加し、この反応物を、１００℃においてさらに２１時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで戻し、酢酸エチルで希釈し、連続して、飽和の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって分離し、化合物４３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３、４０５（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ９ＢｒＣｌ２Ｎ２ＯＳ＝４０４ｇ／ｍｏｌ。
【０２６３】
（工程３：アルキン（４４）へのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応および脱保護）
トリメチルシリルアセチレン（１．２当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）、およびヨウ化銅（０．０６当量）を、２：１のテトラヒドロフラン：トリエチルアミン中の脱気した臭化物４３の溶液に添加した。この混合物を、７０℃において１６時間攪拌し、次いで周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグ（ｐｌｕｇ）を通して濾過した。この濾過物を、濃縮し、再溶解し、メタノール中の０．０５Ｍの溶液を作製した。炭酸カリウム（２．０当量）を添加し、この混合物を周囲温度において１６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣を、ジクロロメタン中に再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のアルキン４４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（ＭＨ＋）、Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ＝３４９ｇ／ｍｏｌ。
【０２６４】
（工程４：ケトン（４５）への水和）
２．０Ｎの硫酸（２０当量）の水溶液を、１，４−ジオキサン中の０．０５Ｍのアルキン４４の溶液に添加した。この混合物を１６時間還流し、周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。酢酸エチルを添加した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって分離し、所望のケトン４５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７（ＭＨ＋）、Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＝３６７ｇ／ｍｏｌ。
【０２６５】
（工程５：アミドのビニローグ物（４６）の形成）
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．０当量）を、無水トルエン中の０．２０Ｍの化合物４５（１．０当量）の溶液に添加した。この反応物を、４０時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。このアミド４６を、さらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ＝４２２ｇ／ｍｏｌ。
【０２６６】
（工程６：ピリミジン環（４７）の形成）
ナトリウムエトキシド（３．０当量）および塩酸メチルグアニジン（Ｒ＝Ｍｅ、３．０当量）または塩酸グアニジン（Ｒ＝Ｈ、３．０当量）を、無水エタノール中の０．２Ｍの化合物４６に懸濁液に添加した。この反応物を７０℃において２日間攪拌し、次いで周囲温度まで戻した。この粗材料を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４７を得た。以下のデータは、Ｒ＝Ｍｅに関する。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ＝４３２ｇ／ｍｏｌ。
【０２６７】
（実施例１２：３−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０２６８】
【化３９】
2007531757.tif 000050
（工程１：アルキン（５２）へのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応および脱保護）
トリメチルシリルアセチレン（１．２当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）およびヨウ化銅（０．０６当量）を、２：１のテトラヒドロフラン：トリエチルアミン中の脱気した臭化物５１の溶液に添加した。この混合物を、７０℃において１６時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。濾過物を濃縮し、再溶解し、メタノール中の０．０５Ｍの溶液を作製した。炭酸カリウム（２．０当量）を添加し、この混合物を周囲温度において１６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣を、ジクロロメタン中に再溶解し、連続して、水おびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のアルキン５２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２（ＭＨ＋）、Ｃ８Ｈ７Ｎ２ＯＳ＝１８１ｇ／ｍｏｌ。
【０２６９】
（工程２：ケトンへの水和およびカルバミン酸ｔ−ブチル（５３）としての保護）
２．０Ｎの硫酸（２０当量）水溶液を、１，４−ジオキサン中の０．０５Ｍのアルキン５２の溶液に添加した。この混合物を８０℃において１６時間攪拌し、周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。酢酸エチルおよび飽和の炭酸水素ナトリウムを添加した。有機層を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０２７０】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２００当量）を、テトラヒドロフラン中の０．３Ｍの粗材料の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において１６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）し、所望のケトン５３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ７Ｓ＝３９９ｇ／ｍｏｌ。
【０２７１】
（工程３：アミドのビニローグ物の（５４）形成）
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５当量）を、無水トルエン中の０．２０Ｍの化合物５３（１．０当量）の溶液に添加した。この反応物を１８時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。アミド５４をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ＋）、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ＝４５４ｇ／ｍｏｌ。
【０２７２】
（工程４：アミノピリミジン（５５）の形成）
ナトリウムエトキシド（４．１当量）および塩酸メチルグアニジン（４．０当量）を、無水エタノール中の０．２Ｍの化合物５４の懸濁液に添加した。この反応物を、７０℃において３日間攪拌し、次いで周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。酢酸エチルおよび飽和の水性の炭酸水素ナトリウムを、添加した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。アミノピリミジン５５をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５（ＭＨ＋）、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ＝４６４ｇ／ｍｏｌ。
【０２７３】
（工程５：カルバミン酸ｔ−ブチル（５６）としての保護）
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０当量）、トリエチルアミン（２．０当量）、および４−ジメチルアミノピリジン５５（０．２０当量）を、テトラヒドロフラン中の０．２Ｍの粗材料の溶液に添加した。この混合物を周囲温度において１６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物５６を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ８Ｓ＝５６４ｇ／ｍｏｌ。
【０２７４】
（工程６：カルボン酸（５７）への鹸化）
１．０Ｍの水酸化ナトリウム（３．０当量）の水溶液を、エタノール中の０．１Ｍのカルバミン酸ｔ−ブチル５６の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において１６時間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、次いで水性の希ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。このカルボン酸５７をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ８Ｓ＝５５０ｇ／ｍｏｌ。
【０２７５】
（工程７：アミド（５８）への縮合）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０当量）を、無水ＴＨＦ中の０．１Ｍのカルボン酸５７の溶液に添加した。この混合物を６０℃において３時間攪拌した。この溶液を周囲温度まで戻し、２，４−ジクロロフェネチルアミン（１．１当量）を添加した。この溶液を６０℃において３日間攪拌した。この混合物を周囲温度まで戻し、そして１体積のメタノールおよび２体積の３Ｍの水性の塩酸で洗浄した。この混合物を６０℃で３時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物５８を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ＝４２２ｇ／ｍｏｌ。
【０２７６】
（実施例１３：４−｛５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビニル］チエン−２−イル｝ピリミジン−２−アミンおよび４−｛５−［（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチニル］チエン−２−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成）
【０２７７】
【化４０】
2007531757.tif 000051
（工程１：アミドのビニローグ物（６２）の形成）
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５０当量）を、無水トルエン中の０．３０Ｍの化合物６１（１．００当量）の溶液に添加した。この反応物を１５時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。この生成物を、１：１のエーテル：ヘキサンの添加によって沈殿させ、減圧濾過によって単離した。濾過物のケークを、さらなる１：１のエーテル：ヘキサンの溶液でリンスし、ついで減圧下において乾燥し、化合物６２を黄褐色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０、２６２（ＭＨ＋）、Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯＳ＝２６０ｇ／ｍｏｌ。
【０２７８】
（工程２：アミノピリミジン（６３）の環化）
ナトリウムエトキシド（２．１０当量）および塩化メチルグアニジン（２．００当量）を、無水エタノール中の０．２Ｍの化合物６２（１．００当量）の溶液に、周囲温度において添加した。この混合物を７０℃において１６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。スラリーを、ジクロロメタンで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物６３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６、２５８（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ＝２５６ｇ／ｍｏｌ。
【０２７９】
（工程３：アルキン（６４）へのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応および脱保護）
トリメチルシリルアセチレン（１．５当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）およびヨウ化銅（０．０６当量）を、脱気した、２：１のテトラヒドロフラン：トリエチルアミン中の臭化物６３の溶液に添加した。この混合物を、７０℃において１６時間攪拌し、次いで周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグ（ｐｌｕｇ）を通して濾過した。濾過物を濃縮し、再溶解しメタノー中の０．０７Ｍの溶液を得た。炭酸カルシウム（２．０当量）を添加し、この混合物を周囲温度において３時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をクロマトグラフィーによって分離し、所望のアルキン６４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２（ＭＨ＋）、Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｓ＝２０１ｇ／ｍｏｌ。
【０２８０】
（工程４：アルケン（６６）への還元）
キノリン（質量単位で０．２０当量）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（質量単位で０．１０当量）を、酢酸エチル中の０．０５Ｍのアルキン６４の懸濁液に添加した。この混合物を、水素バルーンの使用下、一晩中攪拌し、濾過し、濃縮した。このアルケン６６を、さらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４（ＭＨ＋）、Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｓ＝２０３ｇ／ｍｏｌ。
【０２８１】
（工程５：パラジウムによって触媒されるカップリング（６５および６７））
マイクロ波照射用の瓶（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｖｉａｌ）中において、工程３からのアルキン６４、または工程４からのアルケン６６のうちのいずれか一方を、２−ブロモ−４−クロロベンゾチアゾール（１．０当量）、ジシクロヘキシルメチルアミン（１．１当量）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．０３当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５当量）およびジオキサンと混ぜた。この混合物を、１９０℃において８分間、マイクロ波に照射した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物６５または６７を得た。
【０２８２】
（実施例１４：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０２８３】
【化４１】
2007531757.tif 000052
（工程１：α−ブロモケトン（７２）へ臭素化）
１，４−ジオキサン中の０．７５Ｍの５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル７１（１．０当量）の溶液に、臭素（１．０当量）を添加した。この混合物を、周囲温度において１６時間攪拌した。エーテルを添加した。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、α−ブロモケトン７２を得た。この粗材料をさらなる精製なしに用いた。
【０２８４】
（工程２：アセトアミドイミダゾール（７３）への環化）
α−ブロモケトン７２をアセトニトリル中に溶解した。１−アセチルグアニジン（２．５０当量）を添加した、この混合物を、８０℃において６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、飽和の水性の炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトアミドイミダゾール７３を得た。この材料を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  アセトン：ヘキサン）によって精製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ＝２７９ｇ／ｍｏｌ。
【０２８５】
（工程３：アセチル基（７４）の開裂）
２．０Ｎの水性の硫酸（３．０当量）を、メタノール中の０．３Ｍの化合物７３の溶液に添加した。この混合物を、７０℃において１８時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、飽和の水性の炭酸水素ナトリウムで洗浄し濾過し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物７４を得た。この粗材料を、さらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８（ＭＨ＋）、Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ＝２３７ｇ／ｍｏｌ。
【０２８６】
（工程４：カルバミン酸ｔ−ブチル（７５）としての保護）
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２０当量）を、テトラヒドロフラン中の０．３Ｍの化合物７４の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において１６時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、カルバミン酸ｔ−ブチル７５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ８Ｓ＝５３７ｇ／ｍｏｌ。
【０２８７】
（工程５：カルボン酸（７６）への鹸化）
水性の水酸化カリウム（４．０当量）を、エタノール中の０．２Ｍのカルバミン酸ｔ−ブチル７５に添加した。この混合物を、周囲温度において５日間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。このｐＨを、水性のＨＣｌで約３に調整した。ジクロロメタンを添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、デシケーター中で乾燥し、カルボン酸７６を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ＝４０９ｇ／ｍｏｌ。
【０２８８】
（工程６：アミド（７７）への濃縮）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０当量）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．２Ｍのカルボン酸７６の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において１６時間攪拌した。１−アジドメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（１．１当量）を添加した。この溶液を５０℃においてさらに１６時間攪拌し、アミド７７を得た。この材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１：２  ヘキサン：酢酸エチル）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６、６３８（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ５Ｓ＝６３６ｇ／ｍｏｌ。
【０２８９】
（工程７：水素化および脱保護（７８））
脱気した、メタノール中の０．０５Ｍのアミド化合物７７に、炭素担持１０％パラジウム（質量単位で０．１０当量）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下、２時間攪拌した。この混合物を濾過し、そして等しい体積の３．０Ｍの水性の塩酸で５０℃において３時間処理した。この材料を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物７８を得た。
【０２９０】
（実施例１５：２−アミノ−４−チオフェニル−ピリミジン誘導体の合成）
【０２９１】
【化４２】
2007531757.tif 000053
（工程１：カルバミン酸ｔ−ブチル（８１）としての脱保護）
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０当量）、４−ジメチルアミノピリミジン（０．２００当量）およびトリエチルアミン（１．２０当量）を、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍの８０（Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ）の溶液に添加した。この混合物を周囲温度において１６時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物８１を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ＝３６３ｇ／ｍｏｌ。
【０２９２】
（工程２：カルボン酸（８２）への鹸化）
水性の水酸化ナトリウム（２．００当量）を、エタノール中の０．２Ｍのカルバミン酸ｔ−ブチル８１に添加した。この混合物を、周囲温度において１６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。このｐＨを、水性のＨＣｌを用いて３〜４に調整した。沈殿物を、濾別し、水で洗浄し、デシケーター中において乾燥し、カルボン酸８２を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ＝３３５ｇ／ｍｏｌ。
【０２９３】
（工程３：アミド（８３）への縮合）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．００当量）を、無水１，４−ジオキサン中の０．２Ｍのカルボン酸の溶液に添加した。この混合物を、６０℃において３時間攪拌した。この溶液を周囲温度まで戻し、適切なアミン（１．１当量）を添加した。この溶液を、６０〜１００℃においてさらに１６時間攪拌した。この混合物を周囲温度まで戻し、１体積のメタノールと２体積の３Ｍの水性の塩酸で希釈した。この混合物を６０℃において１８時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物（８３）を得た（Ｒ３は本明細書中において定義されている）。
【０２９４】
（工程４：任意のさらなる工程）
Ｒ３がアミノメチルジクロロフェネチルの置換基である場合、さらなる工程を必要とした。前の工程からの材料は、精製していない。その代わりに、その材料をメタノール中に再溶解し、不活性ガスを流した。炭素担持のパラジウム（質量単位で０．１当量）を添加し、この混合物を水素下で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、次いでＨＰＬＣによって精製した。このアミノメチルを、アジドメチルとして保護した。この工程は、アジド化合物を、第１級アミン化合物に還元した。
【０２９５】
（実施例１６：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］−５−ピリジン−４−イルチオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０２９６】
【化４３】
2007531757.tif 000054
Ｒ＝（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル
標題の化合物を合成することに加えて、この合成を、本発明の他の、２−ヘテロアリールチオフェン、ピラゾール、アミノピリジン、およびアシルアミノピペリジン（ａｃｙｌａｍｉｎｏｐｙｅｒｉｄｉｎｅ）に対して行なった。
【０２９７】
（工程１：４−（２−チエニル）ピリジン（８５）へのＮｅｇｉｓｈｉカップリング）
脱気したテトラヒドロフラン中の、０．５０Ｍの４−ブロモピリジン（１．０当量）および臭化５−エトキシカルボニル−２−チエニル亜鉛８４（１．０当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０当量）を添加した。この混合物を、７０℃において１６時間攪拌し、次いで周囲温度まで戻し、エーテルで希釈した。この溶液を、連続して、ｐＨ９の０．５ＭのＥＤＴＡ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１：１：１  ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製し、化合物２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２Ｓ＝２３３ｇ／ｍｏｌ。
【０２９８】
（工程２：カルボン酸（８６）への鹸化）
水性の水酸化ナトリウム（２．００当量）を、エタノール中の０．２Ｍのエステル８５の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において１６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。このｐＨを、水性のＨＣｌで３〜４に調整した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、デシケーター中において乾燥し、カルボン酸８６を得、そしてこの材料をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６（ＭＨ＋）、Ｃ１０Ｈ７ＮＯ２Ｓ＝２０５ｇ／ｍｏｌ。
【０２９９】
（任意の工程２’：５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンジル）エチル］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成のための使用）
２−フルオロ−４−（チエン−２−イル−５−カルボン酸）に、ジオキサン中の０．５ＭのＮＨ３（２．０当量）の溶液および等しい体積の濃水酸化アンモニウムを添加した。この混合物を、密閉の容器中において、１２０℃で３日間攪拌した。この混合物を濃縮し、さらなる精製なしに用いた。０．１Ｍの粗材料の溶液を、無水酢酸（１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を添加した。この混合物を１００℃において４日間還流した。この混合物を周囲温度まで戻し、水で希釈した。この混合物のｐＨを、３〜４に調整し、酢酸エチルを添加した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料をさらなる精製なしに用いた。
【０３００】
（工程３：アミド（８７）への縮合）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．００当量）を、無水１，４−ジオキサン中の０．２Ｍのカルボン酸（８６）の溶液に添加した。この混合物を、６０℃において３時間攪拌した。この溶液を周囲温度において戻し；そして適切なアミン（１．１当量）を添加した。この溶液を、６０℃〜１００℃においてさらに１６時間攪拌した。この混合物を周囲温度まで戻し、５体積のメタノールで希釈した。この反応容器をアルゴンで流した。触媒の、Ｃ担持の１０％Ｐｄを添加した。この混合物を、Ｈ２下、２時間攪拌し、アルゴンで流し、濾過した。揮発物を、減圧下除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物８７を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ＝４０６ｇ／ｍｏｌ。
【０３０１】
（実施例１７：２−アミノ−４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルの合成）
【０３０２】
【化４４】
2007531757.tif 000055
標題の化合物は、本発明の化合物を調製することにおいて有用な中間体であった。
【０３０３】
（工程１：イソチオシアン酸（９２）の合成）
チオホスゲン（１．１当量）を、トルエン中で０．５Ｍの４−アミノ−３−クロロベンゾチアゾール９１（１．００当量）の懸濁液に添加した。この混合物を１１０℃において１６時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去し、化合物９２を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５（ＭＨ＋）、Ｃ８Ｈ３ＣｌＮ２Ｓ＝１９４ｇ／ｍｏｌ。
【０３０４】
（工程２：チオ尿素（９３）の合成）
化合物９２（１．０当量）を、１，４−ジオキサン中に懸濁した。濃水酸化アンモニウム（２．０当量）を添加した。この混合物を、周囲温度において３０分間攪拌した。スラリーを、最初の体積の約半分まで濃縮し、次いで濾過した。沈殿物をエーテルでリンスし、次いで減圧している間じゅうデシケーター中において乾燥し、化合物９３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２（ＭＨ＋）、Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３Ｓ＝２１１ｇ／ｍｏｌ。
【０３０５】
（工程３：６−シアノベンゾチアゾール（９４）の環化）
クロロホルム中の０．６Ｍの臭素（１．５当量）の溶液を、１５分間にわたって周囲温度において、クロロホルム中の０．４Ｍの化合物９３（１．０当量）の懸濁物を添加した。この混合物を、７５℃において１６時間攪拌し、次いで周囲温度まで戻した。沈殿物を集め、細かい粉になるまで砕いた。この材料を濾液に戻した。さらなる臭素（０．５当量）を添加し；そしてこの混合物を７５℃において４６時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで戻し、濾過した。沈殿物をエーテルでリンスし、減圧下乾燥し、化合物９４をそのＨＢｒ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０（ＭＨ＋）、Ｃ８Ｈ４ＣｌＮ３Ｓ＝２０９ｇ／ｍｏｌ。
【０３０６】
（工程４：６−アミノメチルベンゾチアゾール（９５）への還元）
化合物９４（１．００当量）を、エーテル中で０．４Ｍの水素化リチウムアルミニウム（４．００当量）の懸濁液に、０℃において添加した。スラリーを周囲温度において一晩中攪拌した。この混合物を０℃まで戻し、水でクエンチした。これらの層を分離した。有機相をｐＨ１０〜１１に調整し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物９５を得、そしてこの化合物を、さらなる精製なしに使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４（ＭＨ＋）、Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ３Ｓ＝２１３ｇ／ｍｏｌ。
【０３０７】
（工程５：Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルベンゾチアゾール（９６）への変換）
二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１．０当量）を、テトラヒドロフラン中で０．１Ｍの化合物９５の懸濁液に添加し、周囲温度において１時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマログラフィー（４８：４８：４  ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール）によって精製し、化合物９６を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈｌ６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ＝３１３ｇ／ｍｏｌ。
【０３０８】
（実施例１８：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０３０９】
【化４５】
2007531757.tif 000056
この合成をまた、以下の化合物を作製するために行った：
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキシアミド；および
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミド。
【０３１０】
（工程１：還元的アミノ化（９６））
ジクロロメタン中の、３−クロロ−２−ニトロアニリン９５（１．０当量）およびアルデヒド（１．２当量）の混合物を、周囲温度において２時間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．２当量）を添加し、次いで酢酸（１．２当量）を添加した。この反応物を、周囲温度においてさらに３時間攪拌した。この混合物を、飽和の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗化合物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅによって精製し、化合物９６を得た。
【０３１１】
（工程２：水素化（９７））
ラネーＮｉ（２５％  ｗ／ｗ、水およびメタノールでリンスした）を、メタノール中の化合物９６の溶液に添加した。次いで水素を、周囲温度において３時間、反応混合物中に泡立てて通気した。この反応懸濁物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過した。この濾過物のケークをメタノールでリンスし、合わせたメタノール溶液を減圧下濃縮し、所望の生成物９７を得た。
【０３１２】
（工程３：４−クロロ−１−アルキル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（９８）の形成）
アセトニトリルおよび水（１：１０  ｖ／ｖ）中の臭化シアンの溶液を、メタノール中の化合物９７に添加した。この反応混合物を、周囲温度において１５時間攪拌した。飽和の炭酸水素ナトリウムをこの溶液に添加し、ｐＨ＝８に調整した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した、濾過し、濃縮した。この粗生成物をヘキサンで処理し、濾過し、所望の生成物９８を得た。
【０３１３】
（工程４：アミド（１００）への縮合）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．１当量）を、無水ＴＨＦ中で０．１Ｍのカルボン酸９９（１．０当量）の溶液に添加した。この混合物を、５０℃において１．５時間攪拌した。この溶液を周囲温度まで戻した；そして４−クロロ−１−アルキル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール９８（１．１当量）を添加した。この溶液を５０℃において１５時間攪拌した。この混合物を周囲温度まで戻し、酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗化合物を、ヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅによって精製し、Ｎ−Ｂｏｃによって保護された生成物を得、そしてこの化合物を、周囲温度において１時間、ジクロロメタン中の６０％トリフルオロ酢酸を用いて処理した。揮発物を、減圧下除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物１００を得た。
【０３１４】
（実施例１９：Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成）
【０３１５】
【化４６】
2007531757.tif 000057
（工程１：カルボン酸（１１１−Ａ）の形成）
化合物１１１は、実施例２０の工程７において概略を述べた反応を行ない、対応するカルボン酸１１１−Ａを得た。
【０３１６】
（工程２：アミド（１０１）への縮合）
ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニイウム（ＰｙＢｒｏｐ、１．５当量）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１．５当量）を、無水ＴＨＦ中で０．２Ｍの、カルボン酸１１１−Ａ（１．０当量）、２−アミノ−４−クロロベンゾチオゾール（４．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において１２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を用いて粉砕し、濾過し生成物１０１を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２／４３４（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ２＝４３１ｇ／ｍｏｌ。
【０３１７】
（工程３：脱メチル化（１０２））
０℃のエタンチオール中で０．１Ｍの三塩化アルミニウム（１２当量）の溶液に、ジクロロメタン中の１０１の懸濁液を添加した。この反応物を、周囲温度において５時間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体の生成物１０２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８／４２０（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ２＝４１８ｇ／ｍｏｌ。
【０３１８】
（実施例２０：本発明の化合物に関して有用な種々の中間体の合成）
【０３１９】
【化４７】
2007531757.tif 000058
（工程１：臭素化（１０４））
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（３．０当量）を、メタノールおよびジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ）中の２−カルボン酸メチル−３−ヒドロキシチオフェン１０３（１．０当量）の溶液中に添加した。これに、次いで炭酸カルシウム（４．０当量）を添加した。この混合物を、周囲温度において２０時間攪拌した。この反応懸濁物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、連続して、飽和の炭酸水素化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅによって精製し、化合物１０４を得た。ＧＣ／ＭＳ  ２３７（Ｍ＋）、Ｃ６Ｈ５ＢｒＯ３Ｓ＝２３７ｇ／ｍｏｌ。
【０３２０】
（工程２：メトキシチオフェン（１０５）へのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）
トリフェニルホスフィン（１．５当量）を、アルゴン下、０℃において、ＴＨＦ中のメタノール（１．５当量）溶液中に添加した。これを、０℃において３０分間攪拌し、透明の溶液を形成した。アゾジカルボン酸ジエチル（１．５当量）を、０℃において反応溶液にゆっくりと添加し、得られた黄色の溶液を、０℃において１時間攪拌した。ＴＨＦ中の化合物１０４（１．０当量）を添加し、この反応物を０℃において１時間攪拌し、周囲温度において１０時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。粗生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅによって精製し、化合物１０５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０／２５２（ＭＨ＋）、Ｃ７Ｈ７ＢｒＯ３Ｓ＝２５１ｇ／ｍｏｌ。
【０３２１】
（工程３：ＴＭＳアセチレン（１０６）へのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応）
ＴＨＦおよびトリエチルアミン（２：１、ｖ／ｖ）中の１０５（１．０当量）の溶液に、周囲温度においてアルゴン雰囲気下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２当量）をそれぞれ添加した。この反応物を、周囲温度において１０分間攪拌した。（トリメチルシリル）アセチレン（６．０当量）をゆっくりと添加した。この混合物を、油浴中において７０℃まで１５時間加熱した。この反応混合物をＴＨＦで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。揮発物を減圧下除去した。この粗材料を、ヘキサン中の４％酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅによって精製し、化合物１０６を得た。ＧＣ／ＭＳ  ２６８（Ｍ＋）、Ｃ１２Ｈ１６Ｏ３ＳＳｉ＝２６８ｇ／ｍｏｌ。
【０３２２】
（工程４：脱トリメチルシリル化（１０７））
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．０当量）を、ＴＨＦ中の１０６（１．０当量）の溶液に、０℃において添加した。この混合物を、０℃において２４時間攪拌し、ＧＣＭＳデータは、この反応の完了を示した。揮発物を減圧下除去した。この粗材料をジクロロメタン中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅによって精製し、化合物１０７を得た。
【０３２３】
ＧＣ／ＭＳ  １９６（Ｍ＋）、Ｃ９Ｈ８Ｏ３Ｓ＝１９６ｇ／ｍｏｌ。
【０３２４】
（工程５：アルキン（１０８）の置換）
ジクロロメタン中で２５％トリフルオロ酢酸中の、１０７（１．０当量）の溶液を、周囲温度において４時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。塩化テトラブチルアンモニウム（０．１当量）およびジクロロメタン／水（３：１）を、残渣に添加し、次いで、１．０ＭのＫＯＨを添加し、ｐＨ＝１０の水相を作製した。この反応物を、周囲温度において３０分間攪拌した。ジクロロメタンおよび水を反応混合物に添加した。有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の８％酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅによって精製し、化合物１０８を得た。ＧＣ／ＭＳ  ２１４（Ｍ＋）、Ｃ９Ｈ１０Ｏ４Ｓ＝２１４ｇ／ｍｏｌ。
【０３２５】
（工程６：ピリミジン環（１０９）の付加）
化合物１０９を、実施例３の工程１および工程２ならびに実施例４の工程１に引き続いて合成した。
【０３２６】
（工程７：カルボン酸（１１０）への鹸化）
１．０Ｍの水酸化ナトリウム（３．０当量）の溶液を、エタノール中の１０９（１．０当量）の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において４時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。残渣を、酢酸エチル中に入れ、連続して、水性の希ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物１１０を得た。この材料を、さらなる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（ＭＨ＋）、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ＝３６５ｇ／ｍｏｌ。
【０３２７】
（実施例２１：３−ヒドロキシチオペン誘導体の合成）
以下のスキームは、チオフェンの３位を置換した中間体の作製のために有用である。
【０３２８】
【化４８】
2007531757.tif 000059
（工程１：エーテル（１１２）の還元）
実施例１９の手順の次に、化合物１１１を、対応するアルコール１１２に還元する。
【０３２９】
（工程２：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（１１３））
化合物１１２を、実施例２０の工程２において概略を述べた反応を行い、対応するエーテル１１３を得た。
【０３３０】
（工程３：カルボン酸（１１４）への鹸化）
化合物１１３は、実施例２０の工程７において概略を述べた鹸化を行い、化合物１１４を得た。
【０３３１】
下の表６中の化合物を、前の実施例において記載された方法論を用いて調製し得る。合成において用いられた開始材料は、当業者に認識でき、かつ購入可能であり、公知の方法を用いて調製し得る。これらの化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０４（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ；ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ）を用いて命名された。
【０３３２】
【化４９】
2007531757.tif 000060
2007531757.tif 000061
2007531757.tif 000062
2007531757.tif 000063
2007531757.tif 000064
2007531757.tif 000065
2007531757.tif 000066
2007531757.tif 000067
2007531757.tif 000068
2007531757.tif 000069
2007531757.tif 000070
2007531757.tif 000071
2007531757.tif 000072
2007531757.tif 000073
2007531757.tif 000074
2007531757.tif 000075
2007531757.tif 000076
2007531757.tif 000077
2007531757.tif 000078
2007531757.tif 000079
2007531757.tif 000080
2007531757.tif 000081
2007531757.tif 000082
2007531757.tif 000083
2007531757.tif 000084
2007531757.tif 000085
2007531757.tif 000086
2007531757.tif 000087
2007531757.tif 000088
2007531757.tif 000089
2007531757.tif 000090
2007531757.tif 000091
2007531757.tif 000092
2007531757.tif 000093
2007531757.tif 000094
2007531757.tif 000095
2007531757.tif 000096
2007531757.tif 000097
2007531757.tif 000098
2007531757.tif 000099
2007531757.tif 000100
2007531757.tif 000101
2007531757.tif 000102
2007531757.tif 000103
2007531757.tif 000104
2007531757.tif 000105
2007531757.tif 000106
2007531757.tif 000107
2007531757.tif 000108
2007531757.tif 000109
2007531757.tif 000110
2007531757.tif 000111
2007531757.tif 000112
2007531757.tif 000113
2007531757.tif 000114
2007531757.tif 000115
2007531757.tif 000116
（実施例２２）
（Ａｋｔ３キナーゼ活性アッセイ）
Ａｋｔ３キナーゼ活性を、［γ３３Ｐ］−ＡＴＰに基づく放射測定（ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ）アッセイ、または抗体に基づく時間分解蛍光（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）アッセイのいずれかを用いて測定した。これらのアッセイは、Ａｋｔ３キナーゼの存在下において、ビオチン標識ペプチドのリン酸化のレベルを測定する。これらのアッセイにおいて使用された試薬、およびこれらのアッセイを行うための手順を、以下に記載する。
【０３３３】
以下の試薬を、アッセイにおいて使用した：
組換えヒトＡｋｔ３：Ｈｉｓタグつき全長Ａｋｔ３タンパク質を、昆虫細胞において発現させて、Ｎｉアフィニティー樹脂で精製した。
【０３３４】
ビオチン−ペプチド基質：ビオチン−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）；配列番号２
アフィニティー精製した、ウサギ抗リンペプチド抗体
ＤＥＬＦＩＡ  Ｅｕ−Ｎ１標識抗ウサギ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）
ＤＥＬＦＩＡ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）
［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）
アッセイ緩衝液：（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、５ｍＭ  ＢＧＰ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および０．０１％  ＢＳＡ）。
【０３３５】
（時間分解蛍光アッセイ）
試験化合物を、ＤＭＳＯ中で、最終アッセイ濃度の５０倍濃度まで希釈した。次いで、各々の希釈した試験化合物の２μｌを、９６ウェルのプレートへ移し、新しく調製したアッセイ緩衝液を用いて、２５μｌの最終容積まで希釈した。次いで、３ｎＭのＡｋｔ３酵素および１μＭのビオチン−ペプチド基質を含有する５０μｌのアッセイ緩衝液を、希釈した試験化合物に加えた。２５μｌの８００ｎＭのＡＴＰ（アッセイ緩衝液中）の添加によって、反応を開始し、１．５ｎＭの酵素、０．５μＭのビオチン−ペプチド基質、および２００ｎＭのＡＴＰの最終濃度をもたらした。
【０３３６】
上記の反応を、６０分間進行させ、次いで、最終濃度３０ｍＭまでのＥＤＴＡの添加によって停止させた。各々の反応物の１００μｌを、黒色の９６ウェルのＮｅｕｔｒａｖｉｄｉｎプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）に移した。このプレートを、一時間後に洗浄し、抗リンペプチド一次抗体を加えた。一時間のインキュベーションの後、このプレートを再び洗浄し、その後、一時間ＤＥＬＦＩＡ  Ｅｕ−Ｎ１標識抗ウサギ抗体を加えた。最後の洗浄の後、３〜５分間振とうしながら、１００μｌのＤＥＬＦＩＡ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を加えた。次いで、時間分解蛍光を、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  ２装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定した。
【０３３７】
（［γ３３Ｐ］−ＡＴＰに基づく放射測定アッセイ）
放射測定アッセイを、各々の反応の開始時に５μＣｉ／ｍｌの最終濃度まで［γ３３Ｐ］−ＡＴＰを加えたことを除いて、時間分解蛍光アッセイについて記載する条件と類似した条件を用いて行った。ＥＤＴＡの添加によって反応を停止させ、各々の反応物の１００μｌを、９６ウェルのストレプトアビジンでコーティングしたＦｌａｓｈｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、ビオチン−ペプチド基質をキャプチャー（ｃａｐｔｕｒｅ）した。１時間後、このプレートを洗浄して密封し、結合した３３Ｐの量を、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘプレート計数器を使用して決定した。
【０３３８】
本発明の化合物は、ＣＤＣ７、Ａｋｔ、および／またはＰＫＡを阻害する。阻害特性を試験するために、この化合物を、Ａｋｔに関する先行の実施例、ＰＫＡに関する実施例２３、およびＣＤＣ７に関する実施例２４または実施例２５において概説するようにアッセイする。阻害の一つの尺度は、キナーゼ（ＣＤＣ７、Ａｋｔ、および／またはＰＫＡのいずれか）の活性を５０％低下させる組成物の濃度として定義されるＩＣ５０である。好ましい化合物は、約１ｍＭ未満のＩＣ５０値を有し、好ましい実施形態によると約２５μＭ未満のＩＣ５０値を有し、特に好ましい実施形態によると約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、最も好ましい実施形態によると、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０３３９】
（実施例２３）
（ＰＫＡ活性アッセイ）
化合物を、無細胞（ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ）キナーゼアッセイにおいて、市販のＰＫＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＃１４−４４０）を０．１ｎＭの最終酵素濃度で、ＰＫＡのためのビオチン化基質（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＃１２−３９４）を０．５μＭの最終濃度で、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．４ｍＭ  ＤＴＴ、７ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５ｍＭ  βグリセロールリン酸、および０．０３５％ＢＳＡを含有する緩衝液中で使用して、試験する。最終反応容積は１５０μｌであり、最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０３４０】
上記の反応物を、未標識ＡＴＰが１μＭ、および［γ３３Ｐ］−ＡＴＰが１．６ｎＭになるようにし、次いで、１時間室温でインキュベートする。リン酸化された基質を、白色のストレプトアビジンでコーティングした９６ウェルプレート上に１時間にわたってキャプチャーし、次いで、このプレートを、４回洗浄する。シンチレーション液を加え、そしてこのプレートを密封し、シンチレーション計数器を使用して計数する。
【０３４１】
上で記述するように、本発明の化合物はまた、ＰＫＡを阻害し得る。阻害特性を試験するために、この化合物を、先行の実施例において概説するように試験する。好ましい化合物は、約１ｍＭ未満のＩＣ５０値を有し、好ましい実施形態によると約２５μＭ未満のＩＣ５０値を有し、特に好ましい実施形態によると約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、最も好ましい実施形態によると、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０３４２】
（実施例２４）
（ＣＤＣ７インヒビターをスクリーニングするためのアッセイ）
以下の試薬を、アッセイにおいて直接的に使用したか、または、下で記載される溶液を調製するために使用した：
ＣＤＣ７／ＤＢＦ４酵素、
ビオチン−ＭＣＭ２基質、
１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．２〜７．５、
１Ｍ  ＭｇＣｌ２、
１Ｍ  ＤＴＴ、
１Ｍ  ＰＢＳ、
１００ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、
１０ｍｇ／ｍｌ（１％）ＢＳＡ（ＰＢＳ中）、
１００ｍＭ  ＡＴＰ、
１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．５、
４Ｍ  ＮａＣｌ、
０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、
Ｔｗｅｅｎ  ２０
Ｒｘ−ＭＣＭ２  ｐＳｅｒ１０８  ＢＬ１５３９抗体（１ｍｇ／ｍｌ）（１：４０００希釈）（Ｂｅｔｈｙｌ，Ａ３００−０９４Ａ）、
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ  ５００  Ｐｏｉｎｔ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６７６０６７１Ｃ）、
Ｗｈｉｔｅ  Ｏｐａｑｕｅ  ３８４−ウェルマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６００７２９０）、
緩衝液（１０ｍｇ／ｍｌ（１％）ＢＳＡ／蒸留Ｈ２Ｏ）、
２０％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、および０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）、ならびに
検出緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％  ＢＳＡ（ＰＢＳ中）、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）。
【０３４３】
ＣＤＣ７インヒビター活性について試験されるべき化合物の４０×のストック溶液、およびスタウロスポリン（天然に存在するキナーゼインヒビター）のストック溶液を、このアッセイにおける使用のための緩衝液中で、調製した。スタウロスポリンの種々の既知の濃度を調製した。
【０３４４】
試験化合物の各々のストック溶液の０．５μｌを、３８４−ウェルアッセイプレートの「試験ウェル」に移した。各々のスタウロスポリン溶液の１μｌを、同様に「スタウロスポリン−コントロールウェル」に移した。
【０３４５】
０．５Ｍ  ＥＤＴＡおよび４％  ＤＭＳＯの溶液の５μｌを、「バックグラウンドウェル」に移した。３０％  ＤＭＳＯを含有する溶液の１μｌを、「合計（Ｔｏｔａｌ）ウェル」に移した。
【０３４６】
ＣＤＣ７／ＤＢＦ４酵素（０．２μｇ／ｍｌ）およびビオチン−ＭＣＭ２基質（０．１２５μｇ／ｍｌ）を含有する溶液の１０μｌを、各々のウェルに移した。次いで、０．５μＭのＡＴＰの１０μｌを、各々のウェルに移し、反応を開始させた。次いで、これらのプレートを、１時間、プレート振とう器上でインキュベートした。
【０３４７】
検出混合物を、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズおよびプロテインＡ結合アクセプタービーズを、検出緩衝液中で、１：４，０００希釈でのｐＳｅｒ１０８特異的抗体と共に、５４μｇ／ｍｌまで希釈することによって、新たに調製して低光量条件下で維持した。１時間のインキュベーションの最後に、低光量条件下で、検出混合物の１０μｌを各々のウェルに移し、反応を停止した。
【０３４８】
これらのプレートを、さらに暗所中で４時間インキュベートし、次いで、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで読み取り、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４酵素活性から生じたリン酸化ビオチン−ＭＣＭ２基質の相対量を決定した。種々の試験化合物によってもたらされた阻害量を、種々の既知濃度のスタウロスポリンによってもたらされた阻害量と比較し、各々の試験化合物の相対阻害活性を決定した。少量のＤＭＳＯ（検出キット中に提供される試薬中に存在する）によってもたらされたバックグラウンドのシグナルを、上記の「バックグラウンドウェル」に基づいて決定し、適宜減算した。
【０３４９】
この様式において、試験された化合物の各々によるＣＤＣ７キナーゼ阻害量を決定した。
【０３５０】
（実施例２５）
（ＣＤＣ７インヒビターをスクリーニングするためのアッセイ）
以下の試薬を、アッセイにおいて直接的に使用したか、または、下で記載される溶液を調製するために使用した：
ＣＤＣ７／ＤＢＦ４酵素、
ビオチン−ＭＣＭ２基質、
１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．２〜７．５、
１Ｍ  ＭｇＣｌ２、
１Ｍ  ＤＴＴ、
１Ｍ  ＰＢＳ、
１００ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、
１０ｍｇ／ｍｌ（１％）ＢＳＡ（ＰＢＳ中）、
１００ｍＭ  ＡＴＰ、
１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．５、
４Ｍ  ＮａＣｌ、
０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、
Ｔｗｅｅｎ  ２０
Ｒｘ−ＭＣＭ２  ｐＳｅｒ１０８  ＢＬ１５３９抗体（１ｍｇ／ｍｌ）（１：４０００希釈）（Ｂｅｔｈｙｌ，Ａ３００−０９４Ａ）、
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ  ５００  Ｐｏｉｎｔ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６７６０６７１Ｃ）、
Ｗｈｉｔｅ  Ｏｐａｑｕｅ  ３８４−ウェルマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６００７２９０）、
緩衝液（１０ｍｇ／ｍｌ（１％）ＢＳＡ／蒸留Ｈ２Ｏ）、
２０％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、および０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）、ならびに
検出緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％  ＢＳＡ（ＰＢＳ中）、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）。
【０３５１】
ＣＤＣ７インヒビター活性について試験されるべき化合物の４０×のストック溶液、およびスタウロスポリン（天然に存在するキナーゼインヒビター）のストック溶液を、このアッセイにおける使用のための緩衝液中で調製した。スタウロスポリンの種々の既知の濃度を調製した。
【０３５２】
試験化合物の各々のストック溶液の０．５μｌを、３８４−ウェルアッセイプレートの「試験ウェル」に移した。各々のスタウロスポリン溶液の１μｌを、同様に「スタウロスポリン−コントロールウェル」に移した。
【０３５３】
０．５Ｍ  ＥＤＴＡおよび４％  ＤＭＳＯの溶液の５μｌを、「バックグラウンドウェル」に移した。３０％  ＤＭＳＯを含有する溶液の１μｌを、「合計（Ｔｏｔａｌ）ウェル」に移した。
【０３５４】
ＣＤＣ７／ＤＢＦ４酵素（０．２μｇ／ｍｌ）およびビオチン−ＭＣＭ２基質（０．１２５μｇ／ｍｌ）を含有する溶液の１０μｌを、各々のウェルに移した。次いで、０．５μＭ  ＡＴＰの１０μＬを、各々のウェルに移し、反応を開始させた。次いで、これらのプレートを、１時間、プレート振とう器上でインキュベートした。
【０３５５】
検出混合物を、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズおよびプロテインＡ結合アクセプタービーズを、検出緩衝液中で、１：４，０００希釈でのリン酸化スレオニン特異的抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，９３８１）と共に、５４μｇ／ｍｌまで希釈することによって、新たに調製して低光量条件下で維持した。１時間のインキュベーションの最後に、低光量条件下で、検出混合物の１０μｌを各々のウェルに移し、反応を停止した。
【０３５６】
これらのプレートを、さらに暗所中で４時間インキュベートし、次いで、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで読み取り、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４酵素活性から生じたリン酸化ビオチン−ＭＣＭ２基質の相対量を決定した。種々の試験化合物によってもたらされた阻害量を、種々の既知濃度のスタウロスポリンによってもたらされた阻害量と比較し、各々の試験化合物の相対阻害活性を決定した。少量のＤＭＳＯ（検出キット中に提供される試薬中に存在する）によってもたらされたバックグラウンドのシグナルを、上記の「バックグラウンドウェル」に基づいて決定し、適宜減算した。
【０３５７】
この様式において、試験された化合物の各々によるＣＤＣ７キナーゼ阻害量を決定した。
【０３５８】
上で記述するように、本発明の化合物はまた、ＣＤＣ７を阻害し得る。阻害特性を試験するために、この化合物を、二つの先行の実施例において概説するように試験した。好ましい化合物は、約１ｍＭ未満のＩＣ５０値を有し、好ましい実施形態によると約２５μＭ未満のＩＣ５０値を有し、特に好ましい実施形態によると約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、最も好ましい実施形態によると、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０３５９】
上の記載から、組成物および方法における種々の変更および変化が、当業者に思い起こされ得る。添付の請求の範囲内で生じる全てのそのような変更は、特許請求の範囲において包含されることを意図される。
【国際調査報告】
2007531757.tif 000120
2007531757.tif 000121
2007531757.tif 000122
2007531757.tif 000123