(57)【要約】  コレステロール低下薬および抗高脂血症薬として有用なＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害化合物が提供される。該化合物の医薬組成物もまた提供される。該化合物の製造方法および使用方法もまた提供される。【選択図】【化１】2007518787.tif 000072
2007518787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
【化１】
2007518787.tif 000071
（式中、
−−−−−−−−−−−は1本の結合または無結合であり；
Ｒ１はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル；置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル；
Ｒ６Ｒ７ＮＳ（Ｏ）２−；Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ−；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；またはＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ；ハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’もしくはＣＮで置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル；
置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル；（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”または（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であり；あるいは
Ｎ、Ｒ６およびＲ７は共に、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい４〜１１員環を形成し；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｈ；ハロ；置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は置換されていてもよいアリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、アリールまたはアラルキルであり；かつ
ｎは０〜２である）。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−３アルキルである、請求項１の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物。
【請求項３】
Ｒ２がＲ６Ｒ７ＮＳ（Ｏ）２−またはＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物。
【請求項４】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物。
【請求項５】
Ｒ４がＨ；置換されていてもよい低級アルキル、フェニルまたはヘテロアリールである、請求項１の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物。
【請求項６】
以下からなるグループから選択される、請求項１の式Ｉの化合物：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−３−プロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−３−イソブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−３−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−３−イソプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェネチルカルバモイル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−プロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−フェニルカルバモイル−３−プロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；ならびにその薬学的に許容できる塩、アミドおよびエステル。
【請求項７】
下記からなるグループから選択される請求項１の式Ｉの化合物：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−３−イソプロピル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸；ならびにその薬学的に許容できる塩、アミドおよびエステル。
【請求項８】
下記からなるグループから選択される請求項１の式Ｉの化合物：
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−イソプロピル−５−フェニル−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−イソプロピル−５−フェニル−２−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘプタン酸；
７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［２−アセチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［２−（アセチル−ベンジル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［２−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［２−ベンゾイルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルアセチルアミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［２−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−メチルスルファモイル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［２−ベンジルスルファモイル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；
７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルスルファモイル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；および
（３Ｒ，５Ｒ）−７−{５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；ならびにその薬学的に許容できる塩、アミドおよびエステル。
【請求項９】
（３Ｒ，５Ｒ）−異性体および（３Ｒ，５Ｓ）−異性体から選択される、請求項１〜８のそれぞれいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物。
【請求項１０】
（３Ｓ，５Ｒ)−異性体および（３Ｓ，５Ｓ）−異性体から選択される、請求項１〜８のそれぞれいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物。
【請求項１１】
ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤を適応とする疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１０のそれぞれいずれか１つに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜１０のそれぞれいずれか１つに記載の式Ｉの化合物と他の薬学的に活性な薬物との組み合わせ。
【請求項１３】
もう一方の薬学的に活性な薬物がＣＴＥＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−活性化剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁捕捉剤、降圧剤、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、請求項１２の組み合わせ。
【請求項１４】
請求項１〜１０のそれぞれいずれか１つに記載の式Ｉの化合物または請求項１２〜１３のいずれか１つに記載の組み合わせ；および薬学的に許容できる担体、希釈剤またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、請求項１２〜１３のいずれか１つに記載の組み合わせ、または請求項１４に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低コレステロール血症剤および抗高脂血症薬として有用な化合物および医薬組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」）の特定の強力な阻害剤に関する。
【０００２】
本発明はさらに、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、ＢＰＨ、糖尿病および骨粗鬆症を患う対象（ヒトを含む）を治療するためのかかる化合物および組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
高レベルの血液コレステロールおよび血液脂質はアテローム性動脈硬化症の発症に関与する状態である。ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への変換は、コレステロール生合成経路における初期の律速段階である。この段階は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される。スタチン系薬物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。この様に、スタチン系薬物は共通して強力な脂質低下薬である。従って、スタチン系薬物は多くの脂質異常の処置のための第１選択薬である。代表的なスタチン系薬物はアトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンを含む。
【０００４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤は、ヒトにおいて低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の血漿レベルを低下させる作用を有することで知られている。(M. S. Brown and J. L. Goldstein, New England Journal of Medicine,
305, No. 9,515-517 (1981) を参照されたい）。ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることにより、冠動脈疾患を予防できることが明らかにされている(Journal
of the American Medical Association, 251, No. 3,351-374 (1984) を参照されたい）。さらに、特定のメバロン酸誘導体（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンタン酸）および対応する閉環ラクトンであるメバロノラクトンはコレステロールの生合成を阻害することが知られている(F.
M. Singer ら, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102: 370 (1959) and F. H. Hulcher,
Arch. Biochem. Biophys., 146: 422(1971) を参照されたい）。米国特許第３，９８３，１４０号；第４，０４９，４９５号および第４，１３７，３２２号は、コレステロール生合成の阻害作用を有する、現在ではコンパクチンと呼ばれている天然物の醗酵生産を開示している。コンパクチンは、メバロノラクトン部分を含む複雑な構造を有することが明らかにされている(Brown
ら, J. Chem. Soc. Perkin I (1976) 1165)。Okaらの米国特許第４，２５５，４４４号は、抗脂血症活性を有する複数の合成メバロノラクトン誘導体を開示している。Mitsueらの米国特許第４，１９８，４２５号および第４，２６２，０１３号は高脂血症の治療に有用なメバロノラクトンのアラルキル誘導体を開示している。
【０００５】
アトルバスタチンおよびその薬学的に許容できる塩はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの選択的、競合阻害剤である。このように、アトルバスタチンカルシウムは強力な脂質低下剤であり、従って、抗高脂血症薬および／または低コレステロール血症剤として有用なばかりではなく、骨粗鬆症およびアルツハイマー病の治療においても有用である。アトルバスタチンを開示している多くの特許が公表されている。これらは、米国特許第４，６８１，８９３号；第５，２７３，９９５号および第５，９６９，１５６号（これらを本願に引用して援用する）を含む。
【０００６】
全てのスタチン系薬物は、ＨＭＧ−ＣｏＡの、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによるコレステロール前駆体であるメバロン酸への変換を種々の程度に阻害する。これらの薬物は多くの共通の特徴を有するが、また、冠動脈疾患の脂質危険因子の修飾における、臨床的有用性および有効性の差異に寄与することができる薬理学的属性における差異も示す(Clin. Cardiol. Bol. 26 (Suppl.III), III-32-III-38 (2003) )。スタチン療法についての所望される薬理学的特徴は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの強力な可逆的阻害、ＬＤＬ−Ｃおよび非高比重リポタンパク質コレステロール（ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃ）を大きく減少させる能力、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させる能力、組織選択性、至適な薬物動態、一日一回投与の利用可能性および薬物−薬物相互作用の可能性の低さを含む。循環超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）を低下させる能力と共に、トリグリセリドレベルを低下させる能力もまた所望される。
【０００７】
現在のところ、最も強力なスタチン系薬物は、精製したヒトＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ触媒ドメイン試料を用いるとき、約５．４〜約８．０ｎＭのｉｎ  ｖｉｔｒｏＩＣ５０値を示す(Am J. Cardiol 2001; 87 (suppl): 28B-32B; Atheroscer Suppl. 2002; 2:
33-37)。一般に、最も強力なＬＤＬ−Ｃ−低下スタチン系薬物はまた、最も強力な非−ＨＤＬ−Ｃ−低下スタチン系薬物である。従って、最大の阻害活性が望ましい。ＨＤＬ−Ｃに関しては、公知のスタチン系薬物は一般に、ＨＤＬ−Ｃを中程度に増加させるに過ぎない。従って、ＨＤＬ−Ｃをより大きく増加させる能力もまた、好都合である。
【０００８】
組織選択性に関しては、相対的な親油性または親水性のスタチン系薬物間の差異は、薬物動態および組織選択性に影響することができる。比較的親水性である薬物は、受動拡散の弱さの結果として非肝細胞に対するアクセスの減少を示し、選択的な有機イオン輸送による肝細胞の取り込みの相対的増加を示し得る。さらに、薬物の相対的水溶性により、広範なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素代謝の必要性を減じることができる。公知のスタチン系薬物を含む多くの薬物は、ＣＹＰ３Ａ４酵素系により代謝される(Arch Intern Med 2000; 160:2273-2280 ; J Am Phann Assoc 2000; 40:
637-644)。従って、スタチン療法には相対的親水性が望まれる。
【０００９】
スタチン系薬物における２つの重要な薬物動態学変数は、生物学的利用率および消失半減期である。全身の副作用の潜在リスクをいずれも最小化するために、全身利用率を抑えたスタチンであって、同時にスタチン治療に伴って血管系にいずれの多面的効果が見られる十分な全身利用率を有するスタチンを服用することは利点を有する。これらの多面的効果は、内皮機能の改善または修復、アテローム斑安定性の向上、Ｃ反応性タンパク質などの特定の炎症マーカの血漿レベルにおける減少、酸化ストレスの減少および血管炎症の低下を含む(Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1712-1719; Heart Dis 5(1) :
2-7, 2003)。さらに、ＬＤＬ−Ｃを低下させるための有効性を最大化するために、十分に長い消失半減期を有するスタチンを服用することは利点を有するであろう。
【００１０】
最後に、スタチン系薬物が他の薬物と組み合わされて投与される場合、薬物−薬物相互作用の潜在リスクをいずれも最小化するために、ＣＹＰ３Ａ４により代謝されないかまたは最小限しか代謝されないスタチンを服用することは利点を有すると思われる。
【００１１】
従って、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害における高い有効性、ＬＤＬ−Ｃおよび非高密度リポタンパク質コレステロールを大きく減少させる能力、ＨＤＬコレステロールを増加させる能力、肝細胞における効果または取り込みの選択性、至適の全身生物学的利用率、長期の消失半減期、およびＣＹＰ３Ａ４系により代謝されないかまたは最小限しか代謝されないことを含む所望される性質の組み合わせを有するスタチンを提供することが最も有益であろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としての一連の新規イミダゾールを提供する。本発明の化合物はコレステロール生合成の強力な阻害剤である。従って、本化合物は高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、ＢＰＨ、糖尿病および骨粗鬆症を治療するための治療剤としての有用性を有する。より具体的には、本発明は、式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供する
【化１】
2007518787.tif 000003
（式中、
−−−−−−−−−−−は１本の結合または無結合であり；
Ｒ１はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル；置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル；Ｒ６Ｒ７ＮＳ（Ｏ）２−；
Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ−；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；またはＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ；ハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’もしくはＣＮで置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル；
置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル；（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；（ＣＨ２）ＣＯＮＲ’Ｒ”または（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であり；あるいは
Ｎ、Ｒ６およびＲ７は共に、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい４〜１１員環を形成し；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｈ；ハロ；置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は置換されていてもよいアリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立してＨ；置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、アリールまたはアラルキルであり；かつｎは０〜２である）。
【００１３】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩がさらに提供される：
【化２】
2007518787.tif 000004
（式中、
Ｒ１はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
Ｒ６Ｒ７ＮＳ（Ｏ）２−；Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ−；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−ＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；またはＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ；ハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’もしくはＣＮで置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル；
置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル；（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；（ＣＨ２）ＣＯＮＲ’Ｒ”；または（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であり；あるいは
Ｎ、Ｒ６およびＲ７は共に、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい４〜１１員環を形成し；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｈ；ハロ；置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は置換されていてもよいアリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、アリールまたはアラルキルであり；かつｎは０〜２である）。
（発明の詳細な説明）
【００１４】
本発明は式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供する
【化３】
2007518787.tif 000005
（式中、
−−−−−−−−−−は１本の結合または無結合であり；
Ｒ１はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル；置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル；Ｒ６Ｒ７ＮＳ（Ｏ）２−；Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ；−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；またはＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ；ハロゲン、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’もしくはＣＮで置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル；
置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル；（ＣＨ２）ｎＣＯＲ’；（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’；（ＣＨ２）ＣＯＮＲ’Ｒ”または（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’であり；あるいは
Ｎ、Ｒ６およびＲ７は共に、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい４〜１１員環を形成し；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｈ；ハロ；置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は置換されていてもよいアリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して置換されていてもよいＨ；Ｃ１−Ｃ１２アルキル、アリールまたはアラルキルであり；かつｎは０〜２である）。
【００１５】
さらに、Ｒ１がＣ１−３アルキルである上記化合物が提供される。さらに、Ｒ１がイソプロピルまたはシクロプロピルである化合物が提供される。さらに、Ｒ１がエチルである化合物が提供される。さらに、Ｒ２がＲ６Ｒ７ＮＳ（Ｏ）２−またはＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−である上記化合物が提供される。さらに、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７である上記化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物が提供される。さらに、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨ；または置換されていてもよいアラルキルである化合物が提供される。
【００１６】
さらに、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してＨ；ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ’、ＯＲ’、もしくは（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’で置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、フェニル−エチルまたはベンジルであり；Ｒ”およびＲ’がそれぞれ独立してＨまたは低級アルキルである化合物が提供される。
【００１７】
さらに、Ｒ４がＨ；置換されていてもよい低級アルキル、フェニルまたはヘテロアリールである上記化合物が提供される。さらに、Ｒ４がハロゲンまたは−ＣＨ３から選択される１つ以上の基により置換されているフェニル；またはピリジニルである化合物が提供される。さらに、Ｒ４が４−フルオロフェニル、メチルフルオロ−フェニルまたはジフルオロフェニルである化合物が提供される。
【００１８】
さらに、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキルまたはフェニル；またはピリジニルである上記化合物が提供される。さらにＲ６およびＲ７の１つが置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ６およびＲ７の他の１つがメチルである化合物が提供される。
【００１９】
さらに、Ｒ１がイソプロピルである上記化合物が提供される。
【００２０】
さらに、塩がナトリウム塩またはカルシウム塩である、上記化合物の薬学的に許容できる塩が提供される。
【００２１】
さらに、（３Ｒ，５Ｒ）−異性体またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミドを含む上記化合物の立体異性体が提供される。さらに、上記化合物の（３Ｓ，５Ｒ）−異性体が提供される。さらに、上記化合物の（３Ｓ，５Ｓ）−異性体が提供される。さらに、上記化合物の（３Ｒ，５Ｓ）−異性体が提供される。さらに、上記化合物を含むラセミ混合物が提供される。
【００２２】
さらに、エステルがメチルエステルである上記化合物の薬学的に許容できるエステルが提供される。
【００２３】
本発明は特に以下の化合物：（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−３−プロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−３−イソブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−３−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−３−イソプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェネチルカルバモイル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−プロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−フェニルカルバモイル−３−プロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−３−イソプロピル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−イソプロピル−５−フェニル−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−イソプロピル−５−フェニル−２−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘプタン酸；７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩；７−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２−アセチルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２−（アセチル−ベンジル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２−ベンゾイルアミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルアセチルアミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−メチルスルファモイル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［２−ベンジルスルファモイル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルスルファモイル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸；ならびにその薬学的に許容できる塩、アミドおよびエステルを提供する。
【００２４】
さらに、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤を適応とする疾患を治療するための医薬の製造のための上記化合物の使用が提供される。さらに、上記化合物と他の薬学的に活性な薬物との組み合わせが提供される。さらに、もう一方の薬学的に活性な薬物がＣＴＥＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−活性化剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁捕捉剤、降圧剤、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である組み合わせが提供される。
【００２５】
さらに、上記化合物または上記組み合わせおよび薬学的に許容できる担体、希釈剤またはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。さらに、アテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造のための、上記の化合物、組み合わせまたは組成物の使用が提供される。
【００２６】
特記しない限り、以下の定義が使用される。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖および分枝鎖の基の両方を指す。
【００２７】
本明細書においては、「アルキル」という用語は、１〜１１炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、などを含む。アルキル基はまた、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”または−ＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基の１つ以上で置換されていることができる（ここでＲ’およびＲ”は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、あるいは共に４〜７員環を形成し；あるいはＮ、Ｒ’およびＲ”は共に４〜７員環を形成する）。有用なアルキル基は１〜６炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有する。
【００２８】
本明細書においては、「低級アルキル」という用語は、１〜６炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味するアルキルのサブセットを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。所望により、低級アルキルを「Ｃ１−Ｃ６アルキル」と呼ぶ。
【００２９】
本明細書においては、「ハロアルキル」という用語は、例えばクロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、または１，１，１−トリフルオロエチルなどの、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する、上記で定義した低級アルキルラジカルを指す。ハロアルキルはまた、低級アルキル基の全ての水素がフッ素原子で置換されているパーフルオロアルキルも含む。
【００３０】
「アルケニル」という用語は、２〜１２炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素ラジカルを意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどを含む。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜１２炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えば、３−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどを含む。
【００３２】
本明細書においては、「アルキレン」という用語は、例えばメチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチルプロピレンなどの、１〜１０炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより誘導される二価の基を指す。本発明のアルキレン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”、または−ＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基の１つ以上で置換されていてもよい（ここでＲ’およびＲ”は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、あるいは共に４〜７員環を形成し；あるいはＮ、Ｒ’およびＲ”は共に４〜７員環を形成する）。有用なアルキレン基は１〜６炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）を有する。
【００３３】
本明細書においては、「ヘテロ原子」という用語は、特記しない限り、酸素、窒素、または硫黄（Ｏ、Ｎ、またはＳ）ばかりでなく、スルホキシルまたはスルホニル（ＳＯまたはＳＯ２）も指す。
【００３４】
本明細書においては、「炭化水素鎖」という用語は、２〜６炭素原子の直鎖炭化水素を指す。炭化水素鎖は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”または−ＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい（ここでＲ’およびＲ”は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、あるいは共に４〜７員環を形成し；あるいはＮ、Ｒ’およびＲ”は共に４〜７員環を形成する）。
【００３５】
本明細書においては、「炭化水素−ヘテロ原子鎖」という用語は、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された炭化水素鎖を指す。炭化水素−ヘテロ原子鎖は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０‐２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”または−ＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい（ここでＲ’およびＲ”は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、あるいは共に４〜７員環を形成し；あるいはＮ、Ｒ’およびＲ”は共に４〜７員環を形成する）。
【００３６】
本明細書においては、「ヘテロアルキレン」という用語は、炭素鎖中または炭素鎖の末端に、酸素、硫黄、または窒素（水素または酸素により完結された原子価を有する）などの１つ以上のヘテロ原子を含む、上記で定義したアルキレンラジカルを指す。
【００３７】
本明細書においては、「低級アルコキシ」および「低級チオアルコキシ」という用語は、「低級アルキル」に関して上記で定義した、１〜６炭素原子のＯ−アルキルまたはＳ−アルキルを指す。
【００３８】
本明細書においては、「アリール」という用語は、非置換の芳香環、もしくは低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、または−ＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される１〜４置換基により置換されていてもよい芳香環を指す（ここでＲ’およびＲ”は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、あるいは共に４〜７員環を形成し；あるいはＮ、Ｒ’およびＲ”は共に４〜７員環を形成する）。例は、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルなどを含む。さらに、「アリール」という用語は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルに関して列挙した４個までの置換基で非置換もしくは置換の、５〜１２炭素原子を有する単環式または多環式芳香環を意味する。
【００３９】
本明細書においては、アラルキルという用語は、上記で定義したアルキル基に結合した、上記で定義したアリールを意味する。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香環を意味する。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上の（すなわち１〜４）ヘテロ原子を含有する芳香族単環式、二環式、または多環式環を意味する。ヘテロアリールは、アリールに関して列挙した１つ以上の基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例は、限定するものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルなどを含む。例は、さらに、１−、２−、４−、または５−イミダゾリル、１−、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、１，３−、または５−トリアゾリル、１−、２−、または３−テトラゾリル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。適切な二環式ヘテロアリール化合物の具体例は、限定するものではないが、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、および１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニルを含む。
【００４１】
本明細書においては、ヘテロアラルキルという用語は、上記で定義したアルキル基に結合した、上記で定義したヘテロアリールを意味する。
【００４２】
「複素環」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上の（すなわち１〜４）ヘテロ原子を含有する飽和単環式または多環式（すなわち二環式）環を意味する。複素環は、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”または−ＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基の１つ以上により置換されていてもよいと理解される（ここでＲ’およびＲ”は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、あるいは共に４〜７員環を形成し；あるいはＮ、Ｒ’およびＲ”は共に４〜７員環を形成する）。有用なアルキル基は１〜６炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有する。適切な単環式複素環の例は、限定するものではないが、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルを含む。
【００４３】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素環を意味する。さらに、「シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、ノルピナニル、またはアダマンチルなどの３〜１２炭素原子を含有する炭化水素環を意味する。シクロアルキル環は低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”または−ＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基の１つ以上から選択される１〜３置換基により非置換もしくは置換されていることができる（ここでＲ’およびＲ”は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、あるいは共に４〜７員環を形成し；あるいはＮ、Ｒ’およびＲ”は共に４〜７員環を形成する）。有用なアルキル基は、１〜６炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し、ここでアルキル、アリール、およびヘテロアリールは本明細書で定義したものである。置換シクロアルキル基の例は、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメトキシシクロへキシル、および３−フェニルシクロペンチルを含む。
【００４４】
「シクロアルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。例は、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエンなどを含む。
【００４５】
「異性体」という用語は、下記で定義する「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
【００４６】
「立体異性体」という用語は、１つ以上のキラル中心を有する化合物を意味し、各中心はＲまたはＳ配置で存在できる。立体異性体は、全てのジアステレオマー形、エナンチオマー形およびエピマー形ばかりでなく、それらのラセミ体およびそれらの混合物を含む。
【００４７】
「幾何異性体」という用語は、シス、トランス、シン、アンチ、entgegen（反対側）（Ｅ）、およびzusammen（同じ側）（Ｚ）形ばかりでなく、それらの混合物としても存在できる。
【００４８】
「＝」という記号は二重結合を意味する。
【００４９】
「∩」という記号は、４〜８員環が形成される基への結合を意味する。一般的にこの記号は対で現れる。
【００５０】
置換基への結合が環中の２原子を接続する結合に交差するように描かれている場合、原子がその原子価を損ねることなく置換基と結合できるという条件で、かかる置換基が環中の任意の原子に結合できる。環原子に結合できる置換基にいくつかの原子がある場合、記載されている置換基の最初の原子が環に結合している。
【００５１】
置換基からの結合が置換基の環中の２原子を接続する結合に交差するように描かれている場合、かかる置換基は環中の結合可能な任意の原子に結合できる。
【００５２】
結合が「−−−」などの線で表されている場合、結果として生じる化合物が安定で原子価を満足する場合において、その結合が存在することもしないこともできることを表すことを意味する。かかる結合により不斉炭素が生じる場合、特記しない限り、特別な立体化学構造を意味しない。
【００５３】
本明細書においては、以下の用語は、与えられた意味を有する：ＲＴまたはｒｔは室温を意味する。ＭＰは融点を意味する。ＭＳは質量分析法を意味する。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。［Ｓ］ａｔ．は飽和を意味する。［Ｃ］ｏｎｃ．は高濃度を意味する。ＴＢＩＡはｔｅｒｔ−ブチルイソプロピリデンアミンを意味する。ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、塩化メチレンと同義で使用される。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味する。「ｈ」は時間を意味する。「ｖ／ｖ」は容量比または「容量対容量」を意味する。Ｒｆは保持係数を意味する。Ｔｆ２Ｏは「トリフルオロメタンスルホン酸無水物」またはＣ（Ｆ）３Ｓ（Ｏ）２ＯＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｆ）３または（ＣＦ３ＳＯ２）Ｏを意味する。Ａｃ２Ｏは無水酢酸を意味する。「［Ｔ］ｒｉｆｌｕｏｒｏｔｏｌ．」または「ＴＦＴ」はトリフルオロトルエンを意味する。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味する。「Ｂｕ」はブチルを意味する。「Ｍｅ」はメチルを意味する。「Ｅｔ」はエチルを意味する。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンを意味する。「ＴＢＳ」は「ＴＢＤＭＳ」またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。［Ｎ］−ＢｕＬｉまたはＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味する。［Ｍ］ｉｎ．は分を意味する。ｍｌまたはｍＬはミリリットルを意味する。「Ｍ」または「ｍ」はモルを意味する。
【００５４】
「患者」という用語は、ヒトを含む全ての哺乳動物を意味する。患者の例はヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。
「治療的有効量」は、患者に投与するとき、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、アルツハイマー病、糖尿病または骨粗鬆症の症状を改善する本発明の化合物の量を言う。
【００５５】
本明細書においては、「薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグ」という用語は、医学的に正しい判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わない患者の組織との接触における使用に適し、妥当な便益／リスク比と整合し、目的の用途に効果のある、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、およびプロドラッグばかりでなく、可能な場合には、本発明の化合物の両性イオン形のこともいう。「薬学的に許容できる塩」という用語は、比較的無毒の、本発明の化合物の無機および有機酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中に、ｉｎ  ｓｉｔｕで、あるいは個別に、適切な有機または無機酸または塩基と化合物の遊離形を反応させ、ついで生成した塩を単離することにより製造できる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む。
【００５６】
薬学的に許容できる塩はまた、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属に基づく陽イオンばかりでなく、限定するものではないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンもまた含むことができる。（例えば、Berge S. M., ら, ”Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977; 66:
1-19, を参照されたい。これを本願に引用して援用する）。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させることにより再生できる。遊離塩基は、溶解性などの物理的特性に関して塩形と異なる場合があるが、塩は本発明の目的において対応する遊離塩基と同等である。
【００５７】
本発明の化合物の薬学的に許容できる無毒のエステルの例は、アルキル基が直鎖または分枝鎖である、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルを含む。許容できるエステルはまた、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステルばかりでなく、ベンジルなどに限定されないが、それを含むアリールアルキルエステルを含む。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは従来の方法に従って製造できる。
【００５８】
本発明の化合物の薬学的に許容できる無毒のアミドの例は、アンモニア、アルキル基が直鎖または分枝鎖である一級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから誘導されるアミドを含む。二級アミンの場合において、アミンはまた、窒素原子を１つ含有する５または６員複素環の形であることができる。アンモニア、一級Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよび二級Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは従来の方法に従って製造できる。
【００５９】
「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉ記載の活性な親薬物を放出する共有結合したすべての担体を含むという意味で用いられる。さらに、「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解により上記式の親化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで生成するように変換された化合物を指す。徹底した議論が、T.Higuchi および V. Stellaによる、”Pro-drugs as Novel Delivery Sytems, ”Vol.
14 of the A. C. S. Symposium Series、および Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.
Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 において示されている（両方とも、本願に引用して援用する）。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中に存在するアルコールのアセテート、ホルメート、ベンゾエート誘導体およびアミン類を含む。
【００６０】
場合によっては、化合物は互変異性体として存在できる。全ての互変異性体は式Ｉに含まれ、本発明により提供される。
【００６１】
特定の本発明の化合物は非溶媒和形ばかりでなく、水和形を含む溶媒和形で存在できる。一般に、水和形を含む溶媒和形は非溶媒和形と同等であり、本発明の範囲に含まれるという意味で用いられる。
【００６２】
特定の本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲまたはＳ配置で存在できる。本発明は、全てのジアステレオマー形、エナンチオマー形およびエピマー形ばかりでなく、それらの適切な混合物を含む。立体異性体は、所望により、例えばキラルクロマトグラフィーカラムおよびキラル合成による立体異性体の分離などの当技術分野で公知の方法により得ることができる。さらに、本発明の化合物は幾何異性体として存在できる。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、entgegen（反対側） (E)、およびzusammen（同じ側）（Ｚ）形異性体ばかりでなく、それらの適切な混合物も含む。
【００６３】
本発明の化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、ＢＰＨ、アルツハイマー病、糖尿病および骨粗鬆症の治療、抑制、または予防のために患者に投与されるのに適切である。「治療」、「処置」、「抑制」、「予防」などという用語は、かかる用語が適用される疾患または状態、あるいはかかる疾患または状態の１つ以上の症状を食い止めたり、緩和したり、進行を阻害したりすることを指す。本明細書においては、これらの用語はまた、患者の状態に応じて、前記疾患または状態に伴う苦痛の前に疾患または状態あるいはそれに伴う症状の重症度を緩和することを含む、疾患または状態または疾患または状態に伴う症状の開始を予防することを含む。苦痛に先立つかかる予防または緩和は、投与時に疾患または状態の苦痛を受けていない被験者への本発明の化合物の投与を指す。「予防」はまた、疾患または状態あるいはそれに伴う症状の再発の予防を含む。従って、本発明の化合物は、単独で、あるいは賦形剤、希釈剤、および担体などの他の成分（全て当技術分野で公知のもの）を含有する組成物の一部として患者に投与することができる。組成物は、経口、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、胸骨内、膣内、腹腔内、静脈内、局所（粉末剤、軟膏、または滴剤）で、あるいは頬または点鼻スプレーとしてヒトおよび動物に投与できる。
【００６４】
非経口注射剤に適した組成物は、生理学的に許容できる滅菌水性または非水性の溶液、分散剤、サスペンジョンまたはエマルジョン、および滅菌注射液または分散剤に再構成するための滅菌粉末剤を含むことができる。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散剤の場合における必要とされる粒子径の維持、および界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持できる。
【００６５】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、およびディスペンシング剤などのアジュバントも含むことができる。微生物の活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗菌剤および抗真菌剤により確実にすることができる。例えば、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望まれる場合もある。注射製剤の持続吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬物の使用によりもたらすことができる。
【００６６】
経口投与のための固体製剤は、カプセル、錠剤、ピル、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体製剤において、クエン酸ナトリウムまたは第２リン酸カルシウム、あるいは（ａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶液遅硬剤；（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせの滑沢剤などの少なくとも１つの不活性な通常の賦形剤（または担体）と活性化合物が混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合において、剤型はまた緩衝化剤も含むことができる。
【００６７】
同様なタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ばかりでなく、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟充填および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用できる。
【００６８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒剤などの固体剤型は、当技術分野で公知の腸溶性コーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて製造できる。これらは乳白剤を含むことができ、腸管内の特定の部位で遅延放出により、活性化合物または化合物を放出するような組成物であることもできる。使用可能な埋め込み型組成物の例は、高分子物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切ならば前記の賦形剤の１つ以上を加えて、マイクロカプセル化製剤に詰めることもできる。
【００６９】
経口投与のための液体剤型は、薬学的に許容できるエマルジョン、溶液、サスペンジョン、シロップ、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤型は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物など、当技術分野に一般的に用いられる不活性希釈剤を含むことができる。
【００７０】
かかる不活性希釈剤以外にも、組成物は湿潤剤、乳化剤、縣濁化剤、甘味剤、風味剤、および香料などのアジュバントを含むこともできる。
【００７１】
活性化合物に加えて、サスペンジョンは、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガントまたはこれらの物質の混合物などの縣濁化剤を含むことができる。
【００７２】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、カカオバター、ポリエチレングリコール、または座剤ワックスなどの、常温で固体であるが体温では液体で、従って直腸または膣腔で溶解し活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤または担体とを混合して製造できる座剤である。
【００７３】
本発明の化合物の局所投与のための剤型は、軟膏、粉末剤、スプレー、および吸入剤を含む。活性成分を滅菌条件で生理学的に許容できる担体と、必要に応じて任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤とを混合する。眼内製剤、眼軟膏、粉末剤、および溶液もまた本発明の範囲内と考えられる。
【００７４】
本発明の化合物は、約０．１〜約２，０００ｍｇ／日の範囲の投与量レベルで患者に投与できる。約７０キログラムの体重を有する正常なヒト成人に関しては、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲の投与量が好ましい。しかしながら、特定の使用投与量は変更することができる。例えば、投与量は、患者の要求、治療を受ける疾患の重症度、および使用する化合物の薬理活性を含む多くの要素によって決定することができる。特定の患者に関する至適投与量の決定法は当分野の技術者に公知である。
本発明の組み合わせの態様
【００７５】
本発明の化合物は、以下の疾患／状態：脂質代謝異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病および糖尿病の血管合併症、肥満、不安定狭心症、アルツハイマー病、ＢＰＨ、骨粗鬆症、脳血管疾患、冠動脈疾患、心室機能障害、心臓不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎疾患、血管止血障害、自己免疫疾患、肺疾患、性的不全、認知機能障害、癌、臓器移植拒絶反応、乾癬、子宮内膜症、および黄斑変性の治療において、単独で、あるいは本明細書に記載の他の薬物と組み合わせて使用できる
【００７６】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載の疾患／状態の治療のために、他の薬物（例えば、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤、トリグリセリド低下剤）と共に使用することもできる。本発明の組み合わせの態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１つ他の化合物を含む医薬組成物を含む。例えば、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、またはフィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＰＰＡＲ−活性化剤、ＣＥＴＰ阻害剤もしくは胆汁酸捕捉剤などの他のコレステロールモジュレーターと組み合わせて使用できる。組み合わせ治療処置において、従来の方法により、本発明の化合物および他の薬物治療が共に哺乳動物に投与される。以下に、本発明の種々の組み合わせの態様をさらに具体的に説明する。
【００７７】
本発明の組み合わせの態様に、任意のコレステロール吸収阻害剤を使用することができる。コレステロール吸収阻害という用語は、腸の内腔内に含まれるコレステロールが腸細胞内に取り込まれることおよび／または腸細胞内から血流中に放出されることを抑制する化合物の能力を指す。当分野の技術者は、かかるコレステロール吸収阻害活性を標準的なアッセイに従って容易に測定できる（例えば、J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395) 。コレステロール吸収阻害剤は当分野の技術者に公知であり、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４／００４８０号に記載されている。最近認可されたコレステロール吸収阻害剤の例には、ＺＥＴＩＡ（商標）がある。
【００７８】
任意のコレステロールエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を、本発明の組み合わせの態様に使用できる。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、コレステリルエステルおよびトリグリセリドの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、およびカイロミクロンを含むリポタンパク質粒子間の輸送を阻害する化合物を指す。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレステロールの減少とＬＤＬコレステロールの増加であり、従って、かかる最終効果はアテローム形成促進性である。従って、ＣＥＴＰ阻害剤のリポタンパク質プロフィールに対する効果は、アテローム形成を抑制するものと考えられる。当分野の技術者は、特定の哺乳動物の血漿中のＨＤＬコレステロール値、ＬＤＬコレステロール値、ＶＬＤＬコレステロール値またはトリグリセリドなどの血漿脂質レベルを変化させるために必要な薬物の量を測定することにより、かかる阻害を容易に測定できる（例えば、Crook ら、 Arteriosclerosis 10,625, 1990; 米国特許第6,140,343号)。種々のこれらの化合物について、以下に説明し、引用するが、他のＣＥＴＰ阻害剤も当分野の技術者に公知であろう。例えば、米国特許第６，１９７，７８６号、第６，７２３，７５２号および第６，７２３，７５３号（各開示を本願に引用して援用する）は、高密度リポタンパク質−コレステロールを含む特定の血漿脂質レベルを上昇させ、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドなどの特定の他の血漿脂質レベルを低下させ、それによりヒトを含む哺乳動物のアテローム性動脈硬化症および心血管疾患などの、低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドにより悪化する疾患を治療するための、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、かかる阻害剤を含有する医薬組成物およびかかる阻害剤の使用を開示している。有用なＣＥＴＰ阻害剤の例は、以下の化合物を含む：［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−ｌ−カルボン酸エチルエステル（トルセトラピブ（商標）としても知られる）および３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール。本発明のＣＥＴＰ阻害剤の多くは溶解性が低く、溶解性を高めた剤型により、かかる化合物の投与が容易になる。かかる剤型の１つは、（１）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および酸性濃度改善ポリマーを含む固体非晶質分散剤；ならびに（２）酸に敏感なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む剤型である。この剤型は、米国特許出願第１０／７３９，５６７号に、「ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む剤型」という発明の名称で、さらに詳しく説明されている（該明細書を本願に引用して援用する）。
【００７９】
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「ＰＰＡＲ」）を活性化するかまたは他の相互作用をする化合物はいずれも本発明の組み合わせの態様に使用できる。３つの哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が単離され、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマ、およびＰＰＡＲ−ベータ（ＮＵＣ１またはＰＰＡＲ−デルタとしても知られる）と命名された。これらのＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ応答要素と呼ばれるＤＮＡ配列要素に結合することにより標的遺伝子の発現を調節する。これらの要素は、脂質代謝を調節するタンパク質をコード化する多くの遺伝子のエンハンサー中に特定されており、このことはＰＰＡＲが脂質シグナル伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスに極めて重要な役割を果たしていることを示唆している。ＰＰＡＲ−ガンマ受容体は、インスリン感受性および血糖レベルの調節に関与している。ＰＰＡＲ−α活性化剤は、血漿トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールの低下に関与している。ＰＰＡＲ−β活性化剤は、ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させると共にＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることが報告されている。従って、ＰＰＡＲ−β単独を活性化するか、あるいはＰＰＡＲ−αおよび／またはＰＰＡＲ−ガンマを同時に活性化する組み合わせが、ＨＤＬが増加し、ＬＤＬが減少している脂質代謝異常の治療を計画する上で所望され得る。当分野の技術者は、ＰＰＡＲ−活性化を標準的なアッセイを用いて容易に測定できる（例えば米国特許第２００３／０２２５１５８号および米国特許第２００４／０１５７８８５号）。種々のこれらの化合物を下記に引用し説明するが、他のＰＰＡＲ−活性化剤も当分野の技術者に公知であろう。本願に引用して援用する以下の特許および公開特許出願にサンプルを提供する。米国特許第２００３／０２２５１５８号は、ＰＰＡＲ活性を変化させる化合物、ならびに脂質代謝異常、高コレステロール血症、肥満、高血糖、アテローム性動脈硬化症および高トリグリセリド血症を治療または予防するための治療剤としてのその使用方法を開示している。米国特許第６，７１０，０６３号は、ＰＰＡＲデルタの選択的活性化剤を開示している。米国特許第２００３／０１７１３７７号は抗糖尿病薬として有用な特定のＰＰＡＲ−活性化剤を開示している。米国特許第２００４／０１５７８８５号は、ＰＰＡＲアゴニスト（特に、特定のＰＰＡＲαアゴニスト）、かかるアゴニストを含有する医薬組成物、ならびにアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満、骨粗鬆症およびシンドロームＸまたは代謝症候群を治療するためのかかるアゴニストの使用に関する。有用なＰＰＡＲ−活性化剤の例は、以下の化合物：［５−メトキシ−２−メチル−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；［５−メトキシ−２−メチル−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；［４−（４’フルオロ−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−５−メトキシ−２メチル−フェノキシ］−酢酸；｛５−メトキシ−２メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フ��ノキシ｝−酢酸；｛｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；（４−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ベンジルスルファニル｝−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；［５−メトキシ−２−メチル−４−（３−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；［５−メトキシ−２−メチル−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸；｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝酢酸；３−｛５−［２−（−５−メチル−２フェニル−オキサゾール−４−イル−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１イル｝プロパン酸；２−メチル−２−｛３−［（｛２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロピオン酸；１−｛３’−［２−５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）シクロブタンカルボン酸；３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸メチル；２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２−プロペン酸；２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｌ，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝酢酸；２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸；およびその薬学的に許容できる塩を含む。
【００８０】
任意のＭＴＰ／アポＢ分泌（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質および／またはアポリポタンパク質Ｂ分泌）阻害剤を本発明の組み合わせの態様に使用できる。ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤という用語は、トリグリセリド、コレステリルエステルおよびリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。当分野の技術者は、かかる阻害を標準的なアッセイに従って容易に測定できる（例えば、Wetterau, J. R. 1992；Science 258 : 999)。インプタプリド（バイエル社）および国際公開番号ＷＯ９６／４０６４０号および国際公開番号ＷＯ９８／２３５９３号に開示されている化合物などの他の化合物を含む種々のこれらの化合物は当分野の技術者に公知である。
【００８１】
任意のＡＣＡＴ阻害剤を本発明の組み合わせ療法の態様に使用できる。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は、酵素アシルＣｏＡ（コレステロールアシルトランスフェラーゼ）による食事コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。当分野の技術者は、Heiderらの方法(Journal of Lipid Research. 24 : 1127 (1983))などの標準的なアッセイに従ってかかる阻害を容易に測定できる。種々のこれらの化合物は当分野の技術者に公知であり、例えば、米国特許第５，５１０，３７９号は特定のカルボキシスルホネートを開示し、国際公開番号ＷＯ９６／２６９４８号および国際公開番号ＷＯ９６／１０５５９号は共にＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例は、アバシミブ（ファイザー）、ＣＳ−５０５（三共）およびエフルシミブ(Eli
Lillyおよび Pierre Fabre)などの化合物を含む。
【００８２】
リパーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ療法の態様に使用できる。リパーゼ阻害剤は、食事トリグリセリドを遊離脂肪酸およびモノグリセリドに代謝分解することを阻害する化合物である。正常な生理状態下では、脂肪分解はリパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む二段階プロセスで起こる。これにより、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体が生成し、ついでこれが分解してジグリセリドが放出される。さらに脱アシル化した後、リパーゼ−脂肪酸中間体は分解し、遊離リパーゼ、モノグリセリド、および脂肪酸が生成する。生成した遊離脂肪酸およびモノグリセリドは胆汁酸−リン脂質ミセルに取り込まれ、ついでこれは小腸刷子縁のレベルで吸収される。このミセルは、最終的に、カイロミクロンとして末梢循環中に入る。当分野の技術者は、標準的なアッセイに従って、かかるリパーゼ阻害活性を容易に測定できる（例えば、Methods Enzymol. 286: 190-231)。
【００８３】
膵臓リパーゼは、トリグリセリドのＣ−１およびＣ−３位からの脂肪酸の代謝分解を仲介する。摂取脂肪代謝の主要部位は、膵臓リパーゼによる十二指腸および近位空腸であり、このリパーゼは、通常、小腸上部における脂肪の分解のために必要な大過剰の量で分泌される。膵臓リパーゼは食事トリグリセリドの吸収のために必要な主要酵素なので、阻害剤は肥満および他の関連状態の治療に有用性を有する。当分野の技術者は、標準的なアッセイに従って、かかる膵臓リパーゼ阻害活性を容易に測定できる(例えば、Methods Enzymol. 286: 190-231)。
【００８４】
胃リパーゼは、食事脂肪の消化のおおよそ１０〜４０％を担う免疫学的に区別できるリパーゼである。胃リパーゼは、機械刺激、食物の摂取、高脂肪食の存在、または交感神経作用薬に反応して分泌される。摂取脂肪の胃での脂肪分解は、腸における膵臓リパーゼ活性を誘発するために必要な脂肪酸の供給において生理学的な重要性を有し、また、膵臓機能不全と関連する種々の生理学的および病理学的状態における脂肪の吸収も重要である。例えば、C. K. Abrams, ら, Gastroenterology, 92, 125 (1987) を参照されたい。当分野の技術者は、標準的なアッセイに従って、かかる胃リパーゼ阻害活性を容易に測定できる（例えば、Methods
Enzymol. 286: 190-231)。
【００８５】
種々の胃および／または膵臓リパーゼ阻害剤が当分野の技術者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤はリプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、およびエベラクトンＢからなるグループから選択される阻害剤である。テトラヒドロリプスタチンという化合物が特に好ましい。リパーゼ阻害剤である、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する種々の尿素誘導体が米国特許第４，４０５，６４４号に開示されている。リパーゼ阻害剤エステラシンは米国特許第４，１８９，４３８号および４，２４２，４５３号に開示されている。リパーゼ阻害剤である、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（ｌ，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム、およびそれに関連する種々のビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Petersen ら, Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949) に記載されているようにして製造できる。
【００８６】
種々の膵臓リパーゼ阻害剤を以下に説明する。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチンである、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸１，３ラクトン、ならびに種々置換した置換Ｎ−ホルミルロイシン誘導体およびその立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号に開示されている。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば、米国特許第５，２７４，１４３号；第５，４２０，３０５号；第５，５４０，９１７号；および第５，６４３，８７４号に記載されているようにして製造される。膵臓リパーゼ阻害剤ＦＬ−３８６である、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［−（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、およびそれに関連する種々の置換スルホネート誘導体は米国特許第４，４５２，８１３号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤ＷＡＹ−１２１８９８である、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート、ならびにそれに関連する種々のカルバメートエステルおよび薬学的に許容できる塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；第５，３９１，５７１号および第５，６０２，１５１号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤バリラクトン、およびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ属菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその製造方法は、Kitahara ら, J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987) に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤エベラクトンＡおよびエベラクトンＢ、ならびにそのＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ属菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養による製造方法は、Umezawa
ら, J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980) に記載されている。モノグリセリド生成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は、１９９６年６月４日に公開された、特開平０８−１４３４５７に開示されている。
【００８７】
高コレステロール血症を含む高脂血症用として市販され、アテローム性動脈硬化症の予防または治療を助けるためという意味で用いられる他の化合物は、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸捕捉剤ならびにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などのフィブリン酸誘導体を含む。
【００８８】
本発明の化合物は、抗糖尿病薬と共に使用できる。糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能異常など、あるいは神経障害、腎症、網膜症もしくは白内障などの糖尿病性合併症のいずれかを有する患者に、糖尿病の治療に使用できる他の薬物（例えば、インスリン）と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することにより、糖尿病を治療できる。これには、本明細書に記載の抗糖尿病薬（および特定の薬物）のクラスを含む。
【００８９】
任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼにより触媒される、グリコーゲンからグルコース−１−リン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。当分野の技術者は、標準的なアッセイに従って、かかるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を容易に測定できる(例えば、J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938)。国際公開番号ＷＯ９６／３９３８４号および国際公開番号ＷＯ９６／３９３８５号に記載されているものを含め、種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当分野の技術者に公知である。任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる。アルドースレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素アルドースレダクターゼにより触媒される、グルコースからソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を指す。当分野の技術者は、標準的なアッセイに従ってアルドースレダクターゼ阻害を容易に測定できる(例えば、J.
Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980). ”Red Cell Sobitol, an Indicator of Diabetic
Control”)。種々の アルドースレダクターゼ阻害剤は当分野の技術者に公知である。
【００９０】
任意のソルビトール脱水素酵素阻害剤を本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる。ソルビトール脱水素酵素阻害剤という用語は、酵素ソルビトール脱水素酵素により触媒される、ソルビトールからフルクトースへの生物変換を阻害する化合物を指す。当分野の技術者は、標準的なアッセイに従って、かかるソルビトール脱水素酵素阻害剤活性を容易に測定できる（例えば、Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331)。種々のソルビトール脱水素酵素阻害剤が公知であり、例えば、米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号は酵素ソルビトール脱水素酵素を阻害することによる、糖尿病性合併症を治療または予防するための化合物および方法を開示している。
【００９１】
任意のグルコシダーゼ阻害剤を本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。グルコシダーゼ阻害剤は、糖加水分解酵素（例えばアミラーゼまたはマルターゼ）による複合炭水化物の生体利用性単純糖類（例えば、グルコース）への酵素加水分解を阻害する。とりわけ、高レベルの炭水化物の摂取後の、グルコシダーゼの急速な代謝作用は、食事性高血糖の状態をもたらし、このことは、脂肪過多症または糖尿病の患者において、インスリンの分泌増加、脂肪合成の増加および脂肪分解の減少をもたらす。かかる高血糖に続いて、過剰レベルのインスリンの存在による低血糖症がしばしば起こる。さらに、胃に残っているキームスは胃液の産生を促し、これにより胃炎または十二指腸潰瘍の発現が開始され、あるいは促進される。従って、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物が胃を通過するのを促進し、腸からのグルコースの吸収を阻害する有用性を有することが知られている。さらに、脂肪組織の脂質への炭水化物の変換およびそれに続く食事性脂肪の脂肪組織貯蔵物への取り込みは、それに応じて減少また遅延され、それによって生じる有害な異常を緩和または予防する利点がある。当分野の技術者は、標準的なアッセイに従ってかかるグルコシダーゼ阻害活性を容易に測定できる(例えば、Biochemistry (1969) 8 : 4214)。
【００９２】
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤はアミラーゼ阻害剤を含む。アミラーゼ阻害剤は、デンプンまたはグリコーゲンのマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。当分野の技術者は、標準的なアッセイに従ってかかるアミラーゼ阻害活性を容易に測定できる（例えば、Methods Enzymol. (1955) 1: 149 )。かかる酵素分解の阻害はグルコースおよびマルトースを含む生体利用性糖類の量を減少させ、生体利用性糖類によって引き起こされる有害疾患を減少させる利点を有する。
【００９３】
種々のグルコシダーゼ阻害剤は当分野の技術者に公知であり、例を以下に示す。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミスタット、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンからなるグループから選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤アカルボース、およびそれに関連する種々のアミノ糖誘導体は米国特許第４，０６２，９５０号および第４，１７４，４３９号にそれぞれ開示されている。グルコシダーゼ阻害剤アジポシンは米国特許第４，２５４，２５６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ボグリボースである、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル−１）−Ｄ−エピ−イノシトール、およびそれに関連する種々のＮ−置換擬似アミノ糖は米国特許第４，７０１，５５９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ミグリトールである、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、およびそれに関連する種々の３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤エミグリテートである、ｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連する種々の誘導体およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ＭＤＬ−２５６３７である、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘピトール、それに関連する種々のホモ二糖、およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤カミグリボースである、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−アルファ−Ｄ−グルコピラノシド３／２水和物、それに関連するデオキシノジリマイシン誘導体、その種々の薬学的に許容できる塩およびその合成方法は、米国特許第５，１５７，１１６号および５，５０４，０７８号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチンおよびその種々の擬似糖は、米国特許第第５，０９１，５２４号に記載されている。
【００９４】
種々のアミラーゼ阻害剤が当分野の技術者に公知である。アミラーゼ阻害剤テンダミスタットおよびそれに関連する種々の環状ペプチドは米国特許第４，４５１，４５５号に開示されている。アミラーゼ阻害剤ＡＩ−３６８８およびそれに関連する種々の環状ポリペプチドは、米国特許第４，６２３，７１４号に開示されている。トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるアミラーゼ阻害剤トレスタチンおよびそれに関連する種々のトレハロースを含有するアミノ糖は、米国特許第４，２７３，７６５号に開示されている。
【００９５】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用できるさらなる抗糖尿病薬は、例えば、ビグアナイド剤（例えば、メトホルミン）、インスリン分泌促進剤（例えば、スルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン系薬物、非グリタゾン系ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲベータアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＧＳＫ−３阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ｆ−１阻害剤、６−ＢＰアーゼ（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／三共）、ＧＬＰ−１／類似体（ＡＣ２９９３、エキセンディン−４としても知られる）、インスリンおよびインスリンミメティック（メルク天然物）を含む。他の例はＰＫＣ−ベータ阻害剤およびＡＧＥ破壊剤を含む。
【００９６】
本発明の化合物は抗肥満薬と組み合わせて使用できる。任意の抗肥満薬をかかる組み合わせに使用でき、例を本明細書に示す。当分野の技術者は当該技術分野で公知の標準的なアッセイに従って、容易にかかる抗肥満活性を測定できる。適切な抗肥満薬は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、ベータsub.３アドレナリン受容体アゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポＢ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬（例えば、シブトラミン）、交感神経興奮薬、セロトニン作動薬、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば，リモナバント（ＳＲ−１４１、７１６Ａ））、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット）、ボンベシンアゴニスト、食欲抑制薬（例えば、ボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、チロミメティック（thyromimetic)薬、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、アクソキン（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストもしくは逆アゴニスト、ニューロメディンＵ受容体アゴニストなどを含む。
【００９７】
任意のチロミメティック薬を本発明の化合物と組み合わせて使用できる。当分野の技術者は、標準的なアッセイに従ってかかるチロミメティック活性を容易に測定できる（例えば、Atherosclerosis (1996) 126: 53-63)。例えば、米国特許第４，７６６，１２１号；第４，８２６，８７６号；第４，９１０，３０５号；第５，０６１，７９８号；第５，２８４，９７１号；第５，４０１，７７２号；第５，６５４，４６８号；および第５，５６９，６７４号などの、種々のチロミメティック薬が当分野の技術者に公知である。他の抗肥満薬は、米国特許第４，９２９，６２９号に記載されているようにして製造できるシブトラミン、および米国特許第３，７５２，８１４号および第３，７５２，８８８号に記載されているようにして製造できるブロモクリプチンを含む。
【００９８】
骨粗鬆症は、骨量減少および骨組織の劣化により特徴付けられ、結果として骨脆弱性と骨折発生性の増加を伴う、全身性骨疾患である。米国においては、２５００万人を超す人がこの疾患に侵され、毎年５００，０００例の脊椎骨折、２５０，０００例の股関節骨折および２４０，０００例の手首骨折を含む、毎年１３０万例を超す骨折の原因となっている。股関節骨折が骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、５〜２０％の患者が１年以内に死亡し、５０％以上の生存者が就労不能となる。高齢者が骨粗鬆症のリスクに最もさられており、従って、この問題は人口の高齢化と共に顕著に増加すると予測される。世界的な骨折の発生率は、次の６０年間で３倍に増加すると予想され、１つの研究によれば、２０５０年には世界中で４５０万例の股関節骨折が予測されている。女性の場合、男性よりも骨粗鬆症のリスクが高い。女性は、閉経後の５年間に骨量減少の急激な減少を経験する。リスクを増加させる他の因子は、喫煙、アルコール乱用、座りがちな生活様式およびカルシウムの摂取不足を含む。
【００９９】
当分野の技術者は、本発明の式Ｉの化合物と共に骨吸収抑制剤（例えばプロゲスチン、ポリホスホネート、ビホスホネート、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組み合わせ、プレマリンＲＴＭ、エストロン、エストリオールまたは１７アルファ−もしくは１７ベータ−エチニルエストラジオール）を使用できることを認識するであろう。典型的なプロゲスチンは販売元から入手でき、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジヒドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネステレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、およびチゲストールを含む。好ましいプロゲスチンはメドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンおよびノルエチノドレルである。典型的な骨吸収阻害ポリホスホネートは、米国特許第３，６８３，０８０号（その開示を本願に引用して援用する）に開示されているタイプのポリホスホネートを含む。好ましいポリホスホネートはジェミナルジホスホネートである（ビスホスホネートとも呼ばれる）。チルドロネート二ナトリウムは特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレシンドロネートは特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸、または可溶性アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の形で投与できる。ポリホスホネートの加水分解可能なエステルもまた同様に含まれる。具体例は、エタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸ならびにそれらの薬学的に許容できるエステルおよび塩を含む。
【０１００】
特に、本発明の化合物は哺乳動物エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせることができる。いずれのエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストも本発明の二番目の化合物として使用できる。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストという用語は、エストロゲン受容体と結合し、骨代謝を阻害し、および／または骨量減少を抑制する化合物を指す。本明細書においては、特に、エストロゲンアゴニストは哺乳動物組織におけるエストロゲン受容体部位に結合し、１つ以上の組織においてエストロゲンの作用を模倣することができる化学化合物として定義される。本明細書においては、エストロゲンアンタゴニストは哺乳動物組織におけるエストロゲン受容体に結合し、１つ以上の組織においてエストロゲンの作用を遮断することができる化学化合物として定義される。当分野の技術者は、エストロゲン受容体結合アッセイ、標準的な骨組織形態計測学的方法およびデンシトメーター法、ならびにEriksen E.F. ら, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994,
pages 1-74; Grier S. J. ら, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In
Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1) : 50-62; Wahner H. W. and Fogelman I., The
Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical
Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296) を含む標準的なアッセイによりかかる活性を容易に測定できる。下記に、種々のこれらの化合物について説明し、参照する。
【０１０１】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、３−（４−（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸であり、これはWillson ら, Endocrinology, 1997,138, 3901-3911 に開示されている。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはタモキシフェン：（２−（−４−（（Ｚ）−２−１，２−ジフェニル−ｌ−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））および関連化合物（米国特許第４，５３６，５１６号に開示されている）であり、その開示を本願に引用して援用する。他の関連化合物は４−ヒドロキシタモキシフェン（米国特許第４，６２３，６６０号に開示されている）であり、その開示を本願に引用して援用する。
【０１０２】
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはラロキシフェン：（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−メタノン塩酸塩）であり、米国特許第４，４１８，０６８号に開示されている（その開示を本願に引用して援用する）。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはトレミフェン：（２−（４−（（Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））であり、これは米国特許第４，９９６，２２５号に開示されている（その開示を本願に引用して援用する）。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはセントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ｐ−ピロリジンでありこれは米国特許第３，８２２，２８７号に開示されている（その開示を本願に引用して援用する）。同様に好ましいものは、レボルメロキシフェンである。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンであり、これは米国特許第４，８３９，１５５号に開示されている（その開示を本願に引用して援用する）。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールであり、これは米国特許第５，４８８，０５８号に開示されている（その開示を本願に引用して援用する）。
【０１０３】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールであり、これは米国特許第５，４８４，７９５号に開示されている（この開示を本願に引用して援用する）。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは（４−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンであり、これは製造方法と共に、ファイザー株式会社に譲渡されたＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９５／１０５１３号に開示されている（その開示を本願に引用して援用する）。
【０１０４】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは化合物ＴＳＥ−４２４(Wyeth-Ayerst Laboratories)およびアラゾキシフェンを含む。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは本発明の譲受人に譲渡された米国特許第５，５５２，４１２号に記載されている化合物を含む（その開示を本願に引用して援用する）。それに開示されている特に好ましい化合物は：シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，−７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られる）；シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−（６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４’−ピロリジニルエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，−４−テトラヒドロイソキノリン；ｉｓ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，−７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；および１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは米国特許第４，１３３，８１４号に記載されている（その開示を本願に引用して援用する）。米国特許第４，１３３，８１４号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
【０１０５】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる他の骨粗鬆症薬は、例えば以下：副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化薬）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進薬（例えば、米国特許第６，１３２，７７４号参照されたい）、とりわけカルシウム受容体アンタゴニスト；カルシトニン；ならびにビタミンＤおよびビタミンＤ類似体を含む。 
【０１０６】
降圧剤である任意の化合物を本発明の組み合わせの態様に使用できる。かかる化合物はアムロジピンおよび関連ジヒドロピリジン化合物、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（「ＡＣＥ−阻害剤」）、アンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬ならびにアルファ−アドレナリン受容体遮断薬を含む。当分野の技術者は標準的な試験に従ってかかる降圧剤活性を測定できる（例えば血圧測定）。
【０１０７】
アムロジピンおよび関連ジヒドロピリジン化合物は、強力な抗虚血薬および降圧剤として米国特許第４，５７２，９０９号（これを本願に引用して援用する）に開示されている。米国特許第４，８７９，３０３号（これを本願に引用して援用する）はアムロジピンベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アムロジピンとも呼ばれる）を開示している。アムロジピンおよびベシル酸アムロジピンは強力な持続性カルシウムチャンネル遮断薬である。このように、アムロジピン、ベシル酸アムロジピンおよびアムロジピンの他の薬学的に許容できる酸付加塩は降圧剤および抗虚血薬として有用性を有する。アムロジピンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩もまた、うっ血性心不全の治療に有用性を有するとして、米国特許第５，１５５，１２０号に開示されている。ベシル酸アムロジピンは現在ノルバスク（登録商標）として販売されている。
【０１０８】
本発明の範囲内であるカルシウムチャンネル遮断薬は、限定するものではないが、ベプリジル（米国特許第３，９６２，２３８号または米国再発行特許第３０，５７７号に開示されているようにして製造できる）；クレンチアゼム（米国特許第４，５６７，１７５号に開示されているようにして製造できる）；ジルチアゼム（米国特許第３，５６２に開示されているようにして製造できる）；フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号に開示されているようにして製造できる）；ガロパミル（米国特許第３，２６１，８５９号に開示されているようにして製造できる）；ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、べラパミル、アラニピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、およびペルヘキシリンを含む。かかる米国特許の全ての開示を本願に引用して援用する。
【０１０９】
本発明の範囲内であるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）は、限定するものではないが、アラセプリル（米国特許第４，２４８，８８３号に開示されているようにして製造できる）；ベナゼプリル（米国特許第４，４１０，５２０号に開示されているようにして製造できる）；カプトプリル、セロナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イマダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリルを含む。全てのかかる米国特許の開示を本願に引用して援用する。
【０１１０】
本発明の範囲内であるアンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）は、限定するものではないが、カンデサルタン（米国特許第５，１９６，４４４号に開示されているようにして製造できる）；エプロサルタン（米国特許第５，１８５，３５１号に開示されているようにして製造できる）；イルベサルタン、ロサルタン、およびバルサルタンを含む。全てのかかる米国特許の開示を本願に引用して援用する。
【０１１１】
本発明の範囲内であるベータ−アドレナリン受容体遮断薬（ベータ−またはベータ遮断薬）は、限定するものではないが、アセブトロール（米国特許第３，８５７，９５２号に開示されているようにして製造できる）；アルプレノロール、アモスラロール（米国特許第４，２１７，３０５号に開示されているようにして製造できる）；アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロールを含む。全てのかかる米国特許の開示を本願に引用して援用する。
【０１１２】
本発明の範囲内であるアルファ−アドレナリン受容体遮断薬（α−またはアルファ−遮断薬）は、限定するものではないが、アモスラロール（米国特許第４，２１７，３０７号に開示されているようにして製造できる）；アロチノロール（米国特許第３，９３２，４００号に開示されているようにして製造できる）；ダピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピリド、インドラミン、ラベトロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、およびヨヒンビン（当分野の技術者に公知の方法に従って自然源から単離することができる）を含む。全てのかかる米国特許の開示を本願に引用して援用する。
【０１１３】
アルツハイマー病の治療に有用であることが知られる任意の化合物を、本発明の組み合わせの態様に使用できる。かかる化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む。公知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、タクリン（コグネックス（登録商標））、リバスチグミン（エキセロン（登録商標））およびガランタミン（レミニル）を含む。アリセプト（登録商標）は以下の米国特許：第４，８９５，８４１号、第５，９８５，８６４号、第６，１４０，３２１号、第６，２４５，９１１号および第６，３７２，７６０号に開示されている（その全てを完全に本願に引用して援用する）。エキセロン（登録商標）は、米国特許第４，９４８，８０７号および第５，６０２，１７６号に開示されている（その全てを完全に本願に引用して援用する）。コグネックス（登録商標）は、米国特許第４，６３１，２８６号および第４，８１６，４５６号に開示されている（全て本願に完全に引用して援用する）。レミニル（登録商標）は米国特許第４，６６３，３１８号および第６，０９９，８６３号に開示されている（その全てを完全に本願に引用して援用する）。
（本発明の化合物の製造方法）
【０１１４】
本発明は、有機合成の当分野の技術者に公知の多くの方法で製造できる化合物を含む。本明細書に概説する化合物は、下記の方法と共に、合成化学の当分野の技術者に一般に知られている、有機合成化学者に一般的に用いられる方法およびそれらの方法の組み合わせまたは変形法に従って合成できる。本発明における化合物の合成経路は下記に概説する方法に限定されない。当分野の技術者は下記のスキームを使用して本発明において、請求した化合物を合成できると思われる。個々の化合物は、種々の官能基に合わせるために条件の巧妙な取り扱いを必要とする場合がある。当分野の技術者に公知の種々の保護基が必要とされる場合がある。必要に応じて、適切な有機溶媒系を用いて溶出するシリカゲルカラムで精製を行うことができる。あるいは、逆相ＨＰＬＣまたは再結晶を用いることができる。限定するものではないが、以下に本発明の化合物の合成方法を示す。
【０１１５】
スキーム１は、−−−−−−−−−が無結合であり、Ｒ２がＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の製造方法を示す。
【化４】
2007518787.tif 000006
【０１１６】
スキーム１ａは、−−−−−−−が無結合であり、Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２がＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−であり、Ｒ６およびＲ７の１つがＨであり、Ｒ６およびＲ７の他の１つがベンジルであり、Ｒ４が４−フルオロフェニルであるさらなる例を示す。
【化５】
2007518787.tif 000007
【０１１７】
スキーム１ａにおいて、化合物１ａは、１−（イソシアノ−４−フルオロフェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンと、イミン（イソプロピルアミンとジメトキシ−アセトアルデヒドをｉｎ  ｓｉｔｕで縮合させることにより生成する）との環化付加により製造される(J.Org. Chem. 1998, 63, 4529 およびその引用文献)。化合物１ａをｎ−ブチルリチウムで処理し、得られる２−リチオ化イミダゾールをベンジルイソシアネートと反応させて化合物２ａを得て、これを酸性条件で脱保護化して化合物３ａを得る。化合物４ａを、化合物３ａと光学活性イリド（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステルとの縮合により得る(Konoike,
T.; Araki, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 7849)。化合物４ａの接触水素化により化合物５ａを得て、これをフッ化水素で脱保護して化合物６ａを得る。ジエチルメトキシボランの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムで化合物６ａをジアステレオ選択的還元して化合物７ａを得る。最後に、化合物７ａを水酸化ナトリウム水溶液で鹸化して化合物８ａを得る。別法としては、反応の後処理を酸性条件下で行って、対応するラクトン９ａを得るか、あるいは対応する遊離酸１０ａを得ることもできる。
【０１１８】
スキーム２は、スキーム１の化合物３の別法の合成経路を示す（化合物４、スキーム２）
【化６】
2007518787.tif 000008
【０１１９】
スキーム２ａにさらなる例を示す。
【化７】
2007518787.tif 000009
【０１２０】
スキーム２ａに示すように、トリブロモイミダゾール９ａをヨウ化イソプロピルでアルキル化してＮ−アルキルイミダゾール１０ａを合成できる。三臭化物１０ａを１当量のｎ−ブチルリチウムで処理して２−リチオ−イミダゾール中間体を得て、これをベンジルイソシアネートと反応させる。得られるリチオアミドを単離せずに、１当量のｎ−ブチルリチウムをさらに加えて、５位をリチオ化する。このジアニオンをＤＭＦで処理し、後処理の後、アルデヒド１１ａを得る。臭化物１１ａを、Ｐｄ触媒により３−ピリジニルボロン酸とカップリングさせて化合物１２ａを得る。
【０１２１】
スキーム３に、−−−−−−−−−が無結合であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７であり、ｎが０である本発明の化合物の製造方法を示す。
【化８】
2007518787.tif 000010
スキーム３に概略を示すように、式１２のイソシアニドとＴＢＳＯＣＨ２ＣＨＯおよび式Ｒ１ＮＨ２の一級アミンとを縮合させることにより、式１３のイミダゾールを得ることができる。ついで酢酸によるシリルエーテルの脱保護により式１４のアルコールを生成させ、次いでこれをトリフェニルホスフィンおよびＨＢｒで式１５のホスホニウム塩に変換することができる。式１５のホスホニウム塩を例えばｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基で脱プロトン化し、ついで適切なアルデヒドを添加することにより、式１６のオレフィンを得ることができ、これを接触水素化で還元して式１７のイミダゾールを得ることができる。ついでＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化して式１８の臭化物を得ることができ、これを適切なパラジウム触媒の存在下でＲ６Ｒ７ＮＨと反応させて式１９のアミノイミダゾールを得ることができる。あるいはまた、化合物１８を一級アミンと反応させて式２０のアミノイミダゾールを得ることができる。さらに、Ｒ７ＣＯＣｌ、Ｒ７ＮＣＯ、Ｒ７ＯＣＯＣｌまたはＲ７ＳＯ２Ｃｌなどのアシル化剤またはスルホニル化剤との反応により、アシル化アミンまたはスルホニル化アミンを生成させることができる。ついで、ケタールおよびｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を酸水溶液で切断することにより最終生成物２２を得ることができる。スキーム３ａに類似化合物の別法の経路を示す。
【化９】
2007518787.tif 000011
【０１２２】
スキーム３ａに示すように、例えば、亜硝酸アルキルを用いるニトロソ化による置換アセトン前駆体から製造できるα−オキシミノケトン２３を、１，３，５−三置換ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン２４（市販のものを用いるか、あるいはアミンＲ１ＮＨ２およびホルムアルデヒドから製造する）で処理してイミダゾールＮ−オキシド２５に変換する(Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1585, およびその引用文献）。ついでイソシアネートまたはイソチオシアネート（Ｒ６ＮＣＯまたはＲ６ＮＣＳ）で処理して２−アミノイミダゾール２６(Tetrahedron
2000, 56, 5405, およびその引用文献）を得て、これをＲ’ＣＯＣｌ、（Ｒ’ＣＯ）ＯまたはＲ’ＳＯ２Ｃｌなどのアシル化剤またはスルホニル化剤と反応させてイミダゾール２７を得る。硝酸セリウムアンモニウムで５−メチル基を酸化してアルデヒド官能基を導入し、ついでこれを例えば水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムで還元してアルコール中間体２９を得る。トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩と反応させてホスホニウム塩３０を得て、ついでこれをｎ−ブチルリチウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基で脱プロトン化し、６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（または６−オキソ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル）［光学活性体、（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Syn.
Conm. 2003, 33 (13), 2275-83) と同様に製造する］で処理して、シス／トランスオレフィン異性体混合物としてＷｉｔｔｉｇ生成物３１を得る。ついでアセトニド保護基を酸水溶液の存在下で切断してジオール３２を得て、ついでこのオレフィンを例えばパラジウム／カーボンで接触水素化で還元して中間体３３を得る。ついで水酸化ナトリウム水溶液で鹸化して−−−−−−−が無結合である最終生成物３４を得る。あるいはまた、シス／トランスオレフィン異性体３２をクロマトグラフィーで分離し、鹸化して−−−−−−−が１本の結合である最終生成物３４を得る。あるいはまた、スキーム１に記載した方法を用い、アルデヒド２８を変換して最終生成物３４にしてもよい。
【０１２３】
スキーム４に、化合物１７から出発する、−−−−−−−−−が無結合であり、Ｒ２がＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である本発明の化合物の製造方法を示す。
【化１０】
2007518787.tif 000012
【０１２４】
スキーム４に示すように、ｎ−ブチルリチウムで化合物１７を脱プロトン化し、二酸化硫黄ガスでクエンチし、ついでＮ−クロロスクシンイミドに暴露して、式３５のクロロスルホニルイミダゾールを得ることができる。ついで種々のアミンを付加することにより、式３６のスルホンアミドを得ることができる。酸水溶液でケタールおよびｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を切断して、最終生成物３７を得ることができる。
【０１２５】
スキーム５に−−−−−−−−−が１本の結合である本発明の化合物の製造方法を示す。
【化１１】
2007518787.tif 000013
スキーム５ステップ１に図示するように、適切な５−ホルミル−１，２，４−三置換イミダゾール３８をイリド（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデンヘキサノエートと反応させてエノン３９を得ることができる。ステップ２において、エノン３９を水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムにより還元して分離可能なエピマーアルコール４０および４１の混合物を得る。この変換の溶媒には、−７８℃〜０℃の温度のメタノールおよびイソプロパノールなどが含まれる。ステップ３において、シリルエーテル４０または４１をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、それぞれジオール４２または４３を得る。反応時間および温度に応じて、ステップ３において、メチルエステル４２または４６からラクトン４４または４５がさらに生じる可能性がある。メチルエステルおよびラクトンの混合物は分離でき、あるいは最終の鹸化に共に用いることができる。従って、ステップ４において、４２［および／または４４］または４６［および／または４５］を水酸化ナトリウム水溶液で処理して、ナトリウム塩４６または４７をそれぞれ得る。スキーム６に、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７でありｎが１である本発明の化合物の製造方法を示す。
【化１２】
2007518787.tif 000014
【０１２６】
スキーム６に概要を示すように、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド４９は、イミダゾール４８（スキーム１と同様に製造）をｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基で処理し、得られた２−リチオ化イミダゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて製造できる。ついでアミンＲ６ＮＨ２で還元的アミノ化を行って２−（アミノメチル）イミダゾール５０を得て、スキーム３ａと同様にアシル化またはスルホニル化して中間体５１を得る。別法としては、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド４９をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシム誘導体に変換し、ついで接触水素化条件で還元して、例えばＲ６がＨである２−（アミノメチル）イミダゾール５０を得ることができる。酸性条件でアセタール５１を脱保護して、５−ホルミルイミダゾール５２を得て、これを、構造２８を最終化合物３４に変換するためのスキーム３ａに記載した方法を用いて、最終生成物５３に変換する。
【実施例】
【０１２７】
以下の限定するものではない実施例に、本発明の実施方法を示す。本発明の化合物の合成経路は下記に概説する方法に限定されない。当分野の技術者は、本発明に記載の化合物を合成するために下記に概説したスキームを使用することができるであろう。実施例１に、Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２がＲ６Ｒ７ＮＣ（Ｏ）−でありＲ４が４−フルオロフェニルである、式Ｉの化合物の製造方法を示す。実施例１において、Ｒ６およびＲ７の１つはＨであり、Ｒ６およびＲ７の他の１つはベンジルである。Ｒ６およびＲ７のバリエーションを有する化合物を同様な反応スキームを用いて製造し、実施例１に続く表Ｉに、特性データと共に示す。
（実施例１）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
【化１３】
2007518787.tif 000015
ステップＡ
５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化１４】
2007518787.tif 000016
【０１２８】
ジメトキシ−アセトアルデヒド（７．２ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，メチル−ｔｅｒｔブチルエーテル中に４５％，Fluka Chem.）およびイソプロピルアミン（５．７ｍＬ，６７ｍｍｏｌ，Aldrich Chemical Co.）の無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、周囲温度でおおよそ３時間撹拌した。この溶液に１−（イソシアノ−４−フルオロフェニル−メタンスルホニル）−４−メチルベンゼン（６．４４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ついで真空下で最初の容量の３０％に濃縮した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２×）した。合わせた抽出物を水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ，１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空下で濃縮して黄色オイルを得て、シリカクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて４．８８ｇの淡黄色非晶質粉末を得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ
５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化１５】
2007518787.tif 000017
【０１２９】
−７８℃に冷却した、５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１．０７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、−７０℃未満に温度を維持しながらシリンジでｎ−ブチルリチウム（２．９ｍＬ，２．０Ｍペンタン溶液）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−イソシアナトメチル−ベンゼン（０．８６３ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間放置して暖め周囲温度にした。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧濃縮し、黄色スラリーを得た。スラリーを１−プロパノールで粉末化し、固体沈殿物を真空濾過で取り除き、１−プロパノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して黄色オイルを得て、これをシリカクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、真空下で濃縮して１．２ｇの所望の生成物を淡黄色粉末で得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＣ
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化１６】
2007518787.tif 000018
【０１３０】
５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１−Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（１．２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１０％塩化メチレン（１０ｍＬ）混合物中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を真空下で最初の容量の１０％まで濃縮し、水酸化ナトリウム（４０ｍＬ，１Ｍ）を加えた。混合物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、１．０ｇの所望の生成物をオフホワイト非晶質粉末で得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＤ
（Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプト−６−エン酸メチルエステル
【化１７】
2007518787.tif 000019
【０１３１】
４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（１．１６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−１５−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル（２．５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。冷却した混合物を真空下で濃縮して粗製オイルを得て、これをシリカクロマトグラフィー（１５〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して所望の生成物を無色ガラス質で得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），０．１（ｍ，４Ｈ），０．８（ｍ，１０Ｈ），１．７（ｍ，８Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），４．６（ｍ３Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＥ
（Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
【化１８】
2007518787.tif 000020
【０１３２】
ステップＤからの生成物を、テトラヒドロフラン中、（０．２ｇ）の１０％Ｐｄ／Ｃを用い、水素雰囲気（４２９５ｐｓｉ／ｍｏｌ）で１３．３時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して、０．８６２ｇの所望の生成物を淡黄色ガラス質で得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＦ
（Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
【化１９】
2007518787.tif 000021
【０１３３】
５０ｍＬポリプロピレンコニカルチューブ中の（Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（０．８６２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）氷冷溶液をフッ化水素−ピリジン（３ｍＬ，７０％ＨＦ）で処理した。混合物を周囲温度に暖め、２時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ，１Ｍ）でｐＨ１１に調節した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出（３×１５ｍＬ）した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空下で濃縮して、７５７ｍｇの生成物をコハク色ガラス質で得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．４（ｓ，１Ｈ），１．７（ｍ，７Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７（ｍ，３Ｈ），４．４（ｓ，１Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９（ｓ．１Ｈ）
ステップＧ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
【化２０】
2007518787.tif 000022
【０１３４】
（Ｒ）−７−［２−（ベンジルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（６４３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７４℃に冷却した。ジエチルメトキシボラン（０．４９７ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を滴下し、溶液を−７４℃で６０分撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をニートで加え、撹拌を−７５℃で１．５時間続けた。氷酢酸を６滴加え、混合物を周囲温度に暖めた。エタノールアミン（０．４５７ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えてホウ素を脱錯体化し、ＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製オイルを得た。生成物をシリカクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５７４ｍｇの所望の生成物を無色ガラス質で得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．４（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）
ステップＨ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
【０１３５】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（ベンジルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（５７４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）撹拌溶液を、水酸化ナトリウム（１．０７ｍＬ，１Ｍ）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を凍結乾燥して、４９６ｍｇの所望の最終生成物をふわふわした白色粉末で得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｒ６およびＲ７のバリエーションを有する化合物を実施例１と同様な反応スキームを用いて製造した。代表的化合物を、特性データと共に、表Ｉに示す。
【表１】
2007518787.tif 000023
【０１３６】
実施例２に、Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２がベンジルカルバモイルであり、Ｒ４がジフルオロフェニルである式Ｉの化合物の製造方法を示す。Ｒ４を変化させた化合物を、同様な反応スキームで製造した。特性データと共に、実施例２に続く表ＩＩに示す。
（実施例２）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
【化２１】
2007518787.tif 000024
ステップＡ
Ｎ−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ホルムアミド
【化２２】
2007518787.tif 000025
【０１３７】
スルフィン酸ナトリウム塩二水和物（２１．４ｇ，９５ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（４．２８ｇ，９５．０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１Ｌ３頚フラスコに合わせた。窒素ガスの陽圧を加え、５００ｍＬの乾燥アセトニトリルを加えた。混合物を撹拌してスラリーを形成し、ニートの３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（９．０ｇ，６３．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。フラスコを氷水浴で１２℃に冷却し、添加中（およそ２０分間）温度を２５℃未満に保ちながら、均圧滴下漏斗を介してクロロトリメチルシラン（２８．１３ｍＬ，２２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴまでゆっくり暖め、４８時間撹拌した。不均一混合物を水（１．２Ｌ）で処理し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。固体を濾過で単離し、得られた濾過ケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中、５０℃、２７インチＨｇで２４時間乾燥して、生成物（１８．２ｇの白色固体）を得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ
１，２−ジフルオロ−４−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ベンゼン
【化２３】
2007518787.tif 000026
（注意：この試薬は４０℃以上で不安定な場合がある。）
【０１３８】
Ｎ−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ホルムアミド（１８．２ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）懸濁液を機械撹拌しながら、オキシ塩化リン（８．２ｍＬ，８９．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１０〜１５分間撹拌し、ついで−５℃〜０℃に冷却した。スラリーに、反応温度を０℃より低く、−５℃より高く保てるような速度で、４５分間かけてトリエチルアミン（３７．４ｍＬ，２６８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。トリエチルアミン添加完了後、黄褐色スラリーを０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、冷やした酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃付近で１０分間撹拌し、分液漏斗に移した。水層を除き、有機相を水（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、再度水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を最初の容量の１０〜１５％になるまで真空下で濃縮した。１−プロパノール（１００ｍＬ）を加え、最初の容量の１０％になるまで、３５℃真空下で溶液を再度濃縮した。溶液を４〜８℃で４０分間放置し、生成した微細黄色沈殿を真空濾過で回収し、１−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト固体を、真空下で一定重量に達するまで乾燥して、４．３ｇの所望の生成物を得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１のステップＡ〜Ｈに示したものと同様な方法で、残りのステップを実施した。
【０１３９】
実施例２に示したものと同様な反応スキームを用いて、Ｒ４のバリエーションを有する化合物を製造した。表ＩＩに、特性データと共に、代表的化合物を示す。
【表２】
2007518787.tif 000027
（実施例３）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−３−イソプロピル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
【化２４】
2007518787.tif 000028
ステップＡ
４−ブロモ−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化２５】
2007518787.tif 000029
【０１４０】
−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却した２，４，５トリブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）（トリブロモインドールからｉＰｒＩ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ／６０℃で製造）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（３．９１ｍＬ，６．０５ｍｍｏｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）で処理した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、ついでベンジルイソシアネート（０．７１ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その時点で冷却浴を氷水浴に置き換えた。２０分後、ループインジェクション質量分析法による反応混合物の分析は、所望される付加生成物に相当する新規な質量を示した：ＭＳ
ＡＰＣＩ４０１．９［Ｍ＋Ｈ］。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、さらなる等モル量のｎ−ブチルリチウム（３．９１ｍＬ，６．０５ｍｍｏｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）で処理した。溶液を−７８℃で５分間撹拌し、ついでＤＭＦ（０．８９ｍＬ，１１．５３ｍｍｏｌ）で処理し、冷却したままで１５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その時点で冷却浴を氷水浴に置き換えた。３０分後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘキサン１：１９〜１：４）で精製して、所望の生成物を無色固体で得た；収率：１．２４ｇ（６１．４％）；ｍｐ＝１２８〜１２９℃（酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ
ＡＰＣＩ３５０，３５２［Ｍ＋Ｈ］）。
ステップＢ
５−ホルミル−１−イソプロピル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化２６】
2007518787.tif 000030
【０１４１】
４−ブロモ−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール２−カルボン酸ベンジルアミド（０．８７ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）とトルエン／エタノール／２Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ，１：１：１）の混合物に短時間アルゴンを吹きつけ、ついで３−ピリジルボロン酸（０．３７ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による分析で、出発物質が完全に消費されていることが示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄（２×）し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール１００：０〜９７：３）で精製して、所望の生成物を無色固体で得た。収量：０．５９ｇ（６８％）；ＭＳ
ＡＰＣＩ３４９［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ(９．８６ｓ，１Ｈ），（８．８４ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），（８．６８ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），（８．０４ｂｓ，１Ｈ），（７．９３ｄ，１Ｈ），（７．６７ｍ，１Ｈ），（７．５４−７．２８ｍ，５Ｈ），（６．３５ｍ，１Ｈ），（４．６２ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），（１．６３ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップＣ
７−（２−ベンジルカルバモイル−３−イソプロピル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプト−６−エン酸メチルエステル
【化２７】
2007518787.tif 000031
【０１４２】
５−ホルミル−１−イソプロピル−４−ピリジン−３イル−１Ｈイミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド（０．５５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−１５−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル（０．８９ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。溶媒を真空下で除いてオレンジ色オイル（１．７４ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ＭｅＯＨ８０：２０：０〜９７：０：３：３）で精製してオレンジ色オイルを得て、これを粉末化（ヘキサン−酢酸エチル）し、濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。収率：０．９８ｇ（１００％）；ＭＳ
ＡＰＣＩ６０５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（８．８１ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），（８．６０ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），（７．８５ｓ，１Ｈ），（７．８５ｄ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ，１Ｈ），（７．７３−７．６５ｍ，３Ｈ），（７．５６−７．５３ｍ，１Ｈ），（７．４９−７．４５ｍ，１Ｈ），（７．３７−７．３２ｍ，７Ｈ），（６．３４ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），（６．１０ｂｓ１Ｈ），（４．６０ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），（３．６７ｓ，３Ｈ），（２．７２ｍ，２Ｈ），（２．５０ｍ，２Ｈ），（１．６５ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），（０．８１ｓ，９Ｈ），（０．０５，ｓ，３Ｈ），（０．００ｓ，３Ｈ）；＊物質は不純物としてトリフェニルホスフィンオキシドを有していたが、次の反応にそのまま用いた。
【０１４３】
残りのステップを実施例１のステップＥ〜Ｈと同様な方法で行った。実施例４は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がベンジルカルバモイルであり、かつＲ４が４−フルオロフェニルである式Ｉの化合物の製造方法を示す。Ｒ１のバリエーションを有する化合物を、実施例４に続く表ＩＩＩに示す。
（実施例４）
３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−ベンジルカルバモイル−３−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
【化２８】
2007518787.tif 000032
ステップＡ
５−ジメトキシメチル−１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化２９】
2007518787.tif 000033
【０１４４】
ジメトキシ−アセトアルデヒド（２．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ，４５％メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液）およびエチルアミン（１０．４ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、周囲温度でおおよそ３時間撹拌した。α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（２．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度でさらに１８時間撹拌した。得られた黄色スラリーを最初の容量の３０％まで真空下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を１ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空下で濃縮して粗製オイルを得て、これをシリカクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１．１３ｇの所望の生成物を淡黄色オイルで得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ
５−ジメトキシメチル−１−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化３０】
2007518787.tif 000034
【０１４５】
５−ジメトキシメチル−ｌ−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．１３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）撹拌溶液を−７８℃に冷却し、温度を−７０℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ，２．０Ｍペンタン溶液）で処理した。３０分後、反応混合物をイソシアナトメチル−ベンゼン（１．０６ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）で処理し、放置して３０分間暖め周囲温度にした。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮して黄色スラリーを得て、１−プロパノールで粉末化した。微細白色沈殿物を真空濾過で除き、１−プロパノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して黄色オイルを得た。オイルをシリカクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１．５１ｇの所望の生成物を淡黄色オイルで得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４６】
実施例１と同様な方法でステップＣ〜Ｈを実施した。
【０１４７】
Ｒ１のバリエーションを有する化合物を実施例４に示したものと同様な反応スキームを用いて製造した。代表的化合物を表ＩＩＩに特性データと共に示す。
【表３】
2007518787.tif 000035
（実施例５）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
【化３１】
2007518787.tif 000036
ステップＡ
５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【化３２】
2007518787.tif 000037
【０１４８】
５−ジメチオキシメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５１０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却し、温度を−７０℃未満に維持しながらシリンジでｎ−ブチルリチウム（１．４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ，２．０Ｍペンタン溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついでベンジルジスルフィド（１．１５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却浴から除き、放置して暖め周囲温度にした。反応混合物は、２時間後、乾燥窒素気流下、最初の容量の５０％まで反応混合物を濃縮し、ついで塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、３−クロロ−過安息香酸（２．０５ｇ，９．１５ｍｍｏｌ，７７％）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ついで３−クロロ−過安息香酸（２．０５ｇ，９．１５ｍｍｏｌ，７７％）の第２のアリコートで処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。３−クロロ安息香酸を濾過で除き、濾過ケーキをクロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を３−クロロ−過安息香酸（２．０５ｇ，９．１５ｍｍｏｌ，７７％）で処理し、周囲温度で１０分間撹拌し、再度濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液間で分配した。有機層を除き、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘキサン１：９〜６：４）で精製して所望の生成物を非晶質粉末で得た。低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−オキソ−ヘプト−６−エン酸メチルエステル
【化３３】
2007518787.tif 000038
【０１４９】
５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０．３１８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−λ−５−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル（０．６６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。冷却した反応混合物を真空下濃縮してオレンジ色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘキサン３：１７〜１：１）で精製して、所望の生成物を赤橙色ガラス質で得た；収率：０．３４７ｇ；低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。）
ステップＣ
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
【化３４】
2007518787.tif 000039
【０１５０】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−オキソ−ヘプト−６−エン酸メチルエステル（３７４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）溶液を水素雰囲気（４２９５ｐｓｉ／ｍｏｌ）下、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．２ｇ）で３９．１時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して所望の生成物を淡黄色ガラス質で得た；収率：０．３６６ｇ；低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ−０．０（ｍ，３Ｈ），０．１（ｍ，３Ｈ），０．８（ｍ，９Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．４（ｓ，１Ｈ），２．５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），３．１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７（ｍ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ）
ステップＤ
（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
【化３５】
2007518787.tif 000040
【０１５１】
５０ｍＬポリプロピレンコニカルチューブ中、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（０．３６６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）氷冷溶液をフッ化水素−ピリジン（３ｍＬ，７０）で処理した。得られた混合物を周囲温度に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ，ｐＨ＝１１）で処理し、水で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮して、粗生成物をオレンジ色ガラス質で得た；収率：０．２９０ｇ；低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル
【化３６】
2007518787.tif 000041
【０１５２】
（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（２９０ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、ジエチルメトキシボラン（０．２２２ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで固体水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で処理した。−７８℃で撹拌を２時間続けた。反応混合物を氷酢酸（６滴）でクエンチし、０℃に加温し、２−アミノエタノール（０．１９８ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で３０分間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性化（ｐＨ１１）し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮して、粗製ガラス質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘキサン１：４〜３：２）で精製して、所望の生成物を淡黄色ガラス質で得た；収率：０．１５１ｇ；低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９（ｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，５Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ）
ステップＦ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩
【０１５３】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸メチルエステル（１５１ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−水（２ｍＬ，１：１）溶液を水酸化ナトリウム水溶液（０．２６９ｍＬ，１Ｍ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して、所望の生成物をふわふわした淡黄色粉末で得た（収率：０．１３８ｇ；低分解能質量分析法（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＨＮ燃焼分析：理論値：Ｃ＝５４．３８％，Ｈ＝５．９２％，Ｎ＝４．８８％：実測値：Ｃ＝５３．９９％，Ｈ＝５．８３％，Ｎ＝４．６７％
（実施例６）
（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウム塩
【化３７】
2007518787.tif 000042
ステップＡ
（３Ｒ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプト−６−エン酸メチルエステル
【化３８】
2007518787.tif 000043
【０１５４】
製造方法：４−ブロモ−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド（６３２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−６−（トリフェニル−１５−ホスファニリデン）−ヘキサン酸メチルエステル（１．１８ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を還流条件下で１９時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配溶離，ジクロロメタン〜ジクロロメタン−メタノール（９：１）］により２９９ｍｇの生成物と、不純物を有するバッチとを得た。後者を再精製してさらに１７０ｍｇ（全収率４３％）の（３Ｒ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソヘプト−６−エン酸メチルエステルを褐色フィルムで得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｃ２８Ｈ４０ＢｒＮ３Ｏ５Ｓｉの実測値：ｍ／ｚ６０６．２，６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸メチルエステルおよび（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸メチルエステル
【化３９】
2007518787.tif 000044
【０１５５】
製造方法：
（３Ｒ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−ヘプト−６−エン酸メチルエステルのメタノール（７ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウムの一部（２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃でさらに４５分間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、周囲温度に暖めた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配溶離，ジクロロメタン〜ジクロロメタン−エーテル（１９：１）］により、最初に出発物質（４０ｍｇ）が回収され、ついで早めに移動するアンチアルコール（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸メチルエステル（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２８Ｈ４２ＢｒＮ３Ｏ５ＳｉのＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値：ｍ／ｚ６０８．２，６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
ジクロロメタン−エーテル（１９：１）でさらに溶出して、シンおよびアンチアルコールの両方を含有する分画（１１２ｍｇ）を得た。遅めに移動する純粋の分画であるシンアルコール（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸メチルエステル（２８ｍｇ）が最後に溶出した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２８Ｈ４２ＢｒＮ３Ｏ５ＳｉのＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値：ｍ／ｚ６０８．２，６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＣ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸メチルエステルおよび（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸メチルエステルおよび４−ブロモ−５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ビニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化４０】
2007518787.tif 000045
【０１５７】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｍＬ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）で処理した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１，４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（２×１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配溶離，ジクロロメタン〜ジクロロメタン−メタノール（９：１）］により、（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸メチルエステルおよび４−ブロモ−５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ビニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド（２８ｍｇ，収率７０％）の２：１混合物を得た。
ステップＤ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウム塩
【０１５８】
ステップＣの生成物（２８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ溶液を０．０５５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除き、残った水溶液を凍結（−７８℃浴）し、高真空下で凍結乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−７−（２−ベンジルカルバモイル−５−ブロモ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウム塩（２８．７ｍｇ，収率９９％）をふわふわした白色粉末で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，３＝１４．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ３Ｏ５ＮａのＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値：ｍ／ｚ４８０．０，４８２．０［Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ５＋Ｈ］＋．元素分析値：Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ３Ｏ５Ｎａ・Ｈ２Ｏの理論値／実測値：Ｃ，４８．４７／４８．６６；Ｈ，５．２３／４．８７；８．０８／７．７６．
（実施例７）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
【化４１】
2007518787.tif 000046
ステップＡ
４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール３−オキシド
【化４２】
2007518787.tif 000047
【０１５９】
１−（４−フルオロフェニル）−１，２−プロパンジオン１−オキシム（４４．３ｇ，２４５ｍｍｏｌ，国際公開番号ＷＯ００／１５３５８５号，ＰＣＴ／ＵＳ００／０５２４１）および１，３，５−トリイソプロピルヘキサヒドロ−シン−トリアジン（１７．７ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３１５ｍＬ）均一混合物を窒素雰囲気下、５時間加熱還流し、ついで真空下で溶媒を除いた。残渣をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で粉末化し、固体生成物を濾過で除き、真空下で乾燥して５３．７ｇ（９４％）の表題化合物を白色固体を得た（ｍｐ１５３〜１５６℃；ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ２３５）。
ステップＢ
［４−（４フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチルアミン
【化４３】
2007518787.tif 000048
【０１６０】
ステップＡからの４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール３−オキシド（６．００ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、イソチオシアン酸メチル（１．９７ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた均一混合物を周囲温度で２日撹拌し、ついで濃縮し、真空下で乾燥して〜６．３ｇ（〜９９％，純度〜９０％）の表題化合物をコハク色フォーム（ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４８）で得、これを次のステップにさらに精製せずに用いた。
ステップＣ
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４４】
2007518787.tif 000049
【０１６１】
ステップＢからの［４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチルアミン（４．００ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３８ｍＬ，２４．３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍＬ）撹拌溶液を、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．３１ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を４０分かけて滴下した。得られた混合物を−２０℃で４時間撹拌し、ついで塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１．６８ｇ（３２％）の表題化合物を白色固体（ｍｐ９８〜１０１℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２６）で得た。
ステップＤ
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４５】
2007518787.tif 000050
【０１６２】
ステップＣからのＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（１．６５ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および氷酢酸（１３ｍＬ）の混合物の撹拌溶液を、１５分間かけて、少量づつの硝酸セリウムアンモニウム（１１．３ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた淡黄色均一混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ついで激しく撹拌しながら氷水（２００ｍＬ）に加えた。混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で注意深く洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１．０６ｇ（６５％）の表題化合物を白色固体で得た（ｍｐ１１９〜１２３℃；ＭＳ（ＡＰＣ＋）ｍ／ｚ３４０）。
ステップＥ
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４６】
2007518787.tif 000051
【０１６３】
ステップＤからのＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．８６５ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）撹拌溶液を、窒素雰囲気下、氷−食塩浴で冷却し、５分間かけて、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，３．８２ｍＬ）を滴下した。得られた均一混合物を１．５時間、−５〜０℃で撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。得られた不均一混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌して固体を溶解し、ついで層を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して０．８６ｇ（９４％）の表題化合物を白色固体で得た；ｍｐ１７３〜１７４℃；ＭＳ（ＡＰＣ＋）ｍ／ｚ３４２）。
ステップＦ
臭化［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］トリフェニルホスホニウム
【化４７】
2007518787.tif 000052
【０１６４】
ステップＥからのＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．８５５ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（０．８５７ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた均一混合物を６５℃の加熱浴に置き、この温度で２日撹拌した。加熱浴を除き、混合物を週末の間、周囲温度で撹拌し、ついで真空下で濃縮して１．６７ｇ（９５％，純度〜９０％）の表題化合物をオフホワイト非晶質固体（ＭＳ（ＡＰＣＲ）ｍ／ｚ５８６）で得て、これをさらに精製せずに用いた。
ステップＧ
（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８】
2007518787.tif 000053
【０１６５】
ステップＦからの臭化［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］トリフェニルホスホニウム（１．３４ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、白色スラリーを得て、激しく撹拌しながら２分間かけてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，２．４１ｍＬ）を滴下した。得られた黄色スラリーを−７８℃で７〜８分撹拌し、ついで２分間かけて（（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７７９ｇ，３．０２ｍｍｏｌ，Syn. Comm. 2003, 33 (13), 2275-83，別名：（３Ｒ，５Ｓ）−６−オキソ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル）の無水テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、冷却浴を除き、混合物を放置して暖め周囲温度にして、３時間撹拌した。ついで混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、０．７３ｇの表題化合物（シス／トランスアルケン異性体の〜４：１混合物）を白色非晶質固体で得た。生成物混合物を次のステップに用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６６．
ステップＨ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2007518787.tif 000054
【０１６６】
ステップＧからの（（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３５ｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）のメタノール（２４ｍＬ）溶液を、１Ｎ塩酸（１．４８ｍＬ）で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２４７ｍｇ（７９％）の表題化合物（シス／トランスアルケン異性体の混合物）を白色非晶質固体で得た；（ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２６）。
ステップＩ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2007518787.tif 000055
【０１６７】
ステップＨからの（３Ｒ，５Ｓ）−７−［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４９ｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／カーボン（０．１０ｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、１．７５時間、パール装置で振盪した。ついで混合物をセライトで濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して３０１ｍｇ（６７％）の表題化合物を白色非晶質固体で得た；（ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２８）。
ステップＪ
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
【０１６８】
ステップＩからの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５０ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１．０２８Ｎ，０．４９５ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で２６時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を最小量の１０％メタノール／ジクロロメタン（〜３ｍＬ）に溶解し、追加の塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、残った水酸化ナトリウムをすべて除去した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（〜２０ｍＬ）で粉末化し、固体を濾過で回収し、真空下で乾燥して２２０ｍｇ（９４％）の表題化合物を白色非晶質固体で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０，７．４７，７．１４，４．９２，４．５１，３．７３，３．６５，３．２４，３．１０，２．９０，２．７０，１．９９，１．７８，１．６０，１．４５，１．３２；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ４７０．
（実施例８）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−（フェニルメタンスルホニル−メチル−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
【化５１】
2007518787.tif 000056
【０１６９】
実施例７のステップＣ〜Ｊに記載されているものと同様な方法で、ステップＣにおける塩化メタンスルホニルを塩化ベンジルスルホニルに変えて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４８；ｍｐ１９１〜１９４℃（分解）．
（実施例９）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
【化５２】
2007518787.tif 000057
【０１７０】
実施例７のステップＣ〜Ｊに記載されているものと同様な方法で、ステップＣの塩化メタンスルホニルを塩化ベンゼンスルホニルに変えて、表題化合物を製造した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７，７．７３，７．６３，７．５１，７．１２，４．９３，４．５９，３．７３，３．６８，２．９４，２．７２，１．９８，１．７９，１．６２，１．５０，１．４３，１．３２；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ５３２．
（実施例１０）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
【化５３】
2007518787.tif 000058
【０１７１】
実施例７のステップＢからの［４−（４−フルオロフェニル）−ｌ−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチルアミン（３．１０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０３ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍＬ）撹拌溶液を、窒素雰囲気下で、無水酢酸（１．４２ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を週末中、周囲温度で撹拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１．１６ｇ（３２％，純度〜８０％）のＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドをコハク色非晶質固体で得て、これをさらに精製せずに用いた。ラジアルクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン；２０００ミクロンシリカゲルローター）で分析サンプルを調製し、白色固体を得た；（ｍｐ１０８〜１１１℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９０）。残りのステップを実施例７のステップＤ〜Ｊと同様に実施し、表題化合物を白色固体で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０，７．５２，７．１３，４．９２，４．３７，３．７３，３．６５，３．００，２．９５，２．７５，１．９９，１．７８，１．７０，１．６２，１．４５，１．３２；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ４３４．
（実施例１１）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
【化５４】
2007518787.tif 000059
ステップＡ
５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド
【化５５】
2007518787.tif 000060
【０１７２】
リチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液，９．６７ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４３ｍＬ）の撹拌溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、実施例１のステップＡからの５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（３．６７ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を８分間かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０８ｍＬ，５２．７ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃でさらに３０分間撹拌後、この混合物を放置して暖め周囲温度にし、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を水（５０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３．４１ｇ（８４％）の表題化合物を白色固体で得た；（ｍｐ９８〜９９℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０７）。
ステップＢ
［５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−メチル−アミン
【化５６】
2007518787.tif 000061
【０１７３】
ステップＡからの５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（２．９０ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下でメチルアミン（２Ｍメタノール溶液，２８．４ｍＬ）を滴下し、０℃で２０分間撹拌し、ついで１５分かけて水素化ホウ素ナトリウム（０．７１６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた均一混合物を０℃で１５分間、ついで周囲温度で２．５時間撹拌し、ついで溶媒を真空下で除いた。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、このスラリーを激しく撹拌しながら氷冷した飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えた。この２相混合物をガスの発生がやむまで撹拌し、層を分離し、有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、定量的収率の表題化合物を不透明な粘性のあるオイルで得た；（ＭＳ（ＡＰＣ）ｍ／ｚ３２２）。これをさらに精製せずに用いた。
ステップＣ
Ｎ−［５ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化５７】
2007518787.tif 000062
【０１７４】
ステップＢからの［５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−メチル−アミン（１．３６ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８８５ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（４２ｍＬ）撹拌溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．３６ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、ついで塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、収率８０％の表題化合物を白色固体で得た；（ｍｐ１３６〜１３８℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４００）。
ステップＤ
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化５８】
2007518787.tif 000063
【０１７５】
ステップＣからのＮ−［５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（１．２８ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）撹拌溶液を、窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、１．１１ｇ（９８％）の表題化合物を白色固体で得た；（ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５４）。
【０１７６】
残りのステップを実施例７のステップＥ〜Ｊと同様な方法で実施し、（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−３，５ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩を白色固体で得た；ｍｐ１７７〜１８０℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８４。
（実施例１２）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−［（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩
【化５９】
2007518787.tif 000064
ステップＡ
Ｎ−［５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2007518787.tif 000065
【０１７７】
実施例１１のステップＣに記載されているものと同様な方法で、塩化メタンスルホニルを塩化ベンゼンスルホニルに変えて表題化合物を製造した。Ｍｐ１１２〜１１３℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６２．
ステップＢ
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2007518787.tif 000066
【０１７８】
実施例１１のステップＤに記載されているものと同様な方法で、Ｎ−［５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ｌ−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドをＮ−［５−ジメトキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドに変えて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１６．
【０１７９】
残りのステップを実施例７のステップＥ〜Ｊと同様な方法で実施し、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−［（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩を白色非晶質固体で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７，７．７３，７．６３，７．５１，７．１２，４．９３，４．５９，３．７３，３．６８，２．９４，２．７２，１．９９，１．７９，１．６２，１．５１，１．４４，１．３２；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ５４６．
（製剤）
【０１８０】
以下において「化合物（単数または複数）」と呼ぶ、本明細書に例示した化合物および全ての式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は、単独または１つ以上の治療剤との組み合わせで投与できる。これらは、例えば、脂質代謝異常、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、または高インスリン血症を治療、予防または調節する他の薬物を含む。
【０１８１】
したがって、本化合物は、かかる障害の予防と治療のために哺乳動物に好便に投与するための製剤に適している。
【０１８２】
以下の実施例により、本発明により提供される化合物の典型的な製剤をさらに例示する。
【表４】
2007518787.tif 000067
【０１８３】
患者への静脈内投与のために、上記成分を混合し、生理食塩水に溶解する。
【表５】
2007518787.tif 000068
【０１８４】
成分を均一に混合して、患者への経口投与に適した錠剤に圧縮する。
【表６】
2007518787.tif 000069
【０１８５】
成分を混合しミリングして、患者に投与する硬ゼラチンカプセルの充填に適した原料を得る。
【表７】
2007518787.tif 000070
【０１８６】
成分を融解して混合し、ついで全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０１８７】
本発明の実施形態を例示し記載してきたが、これらの実施形態が本発明の全ての可能な形を例示し記載することを意図したものではない。本明細書に使用される言葉は、限定のためというよりはむしろ記載のための言葉であって、本発明の精神と範囲から離れることなく、種々の変更がなされうることが理解される。
（生物学的アッセイ）
【０１８８】
本発明の化合物は、当分野の技術者により通常用いられる標準的なアッセイによりＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害作用を示した（例えば、J. of Lipid Research 1998; 39: 75-84; Analytical Biochemistry, 1991;
196: 211-214; RR 740-01077 Pharmacology 8-Nov-82 を参照されたい）。従って、かかる化合物およびかかる化合物を含む製剤は、特に高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症またはアテローム性動脈硬化症の治療、調節または予防に有用である。
Ａ．）ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
【０１８９】
ラット肝ミクロソームの分離手順：雄のスプラーグ・ドーリー・ラット（Charles
River）に２．５％コレスチラミンを含有するラット固形飼料を５日間与え、ついで屠殺した。肝臓を細かく刻み、ホモジナイズ用ショ糖液中で、氷浴中１０回、ホモジナイズした。ホモジネートを２００ｍＬの最終容量に希釈し、Ｓｏｒｖａｌｌ
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅを用い、５℃、１０，０００ｒｐｍ（１２，０００×Ｇ）で１５分間遠心分離した。上部の脂肪層を除き、上澄みを新しいチューブにデカントで移した。このステップをもう一度繰り返し、ついで上澄みを超遠心管に移し、５℃、３６，０００ｒｐｍ（１０５，０００×Ｇ）で１時間遠心分離した。得られた上澄みを捨て、ペレットに最終で１５ｍＬになるまで０．２Ｍ
ＫＨ２ＰＯ４を加えた。ペレットを約１０回、手で穏やかにホモジナイズした。サンプルをプールし、緩衝液で希釈して最終で６０ｍＬにした。Pierce
Chemical Company製のＢＣＡ（ビシンコニン酸）キットを用い、ローリー法により、ホモジネートのタンパク質濃度を測定した。ミクロソームの１ｍＬアリコートを液体窒素中で凍結して保存した。
【０１９０】
ＨＭＧ ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ）レダクターゼアッセイ：材料および方法：［３−ｌ４Ｃ］−ＨＭＧ
ＣｏＡ（５７．０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）はAmersham Biosciences,ＵＫから購入した。ＨＭＧ ＣｏＡ、メバロノラクトン、β−ＮＡＤＰＨ（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元型））はSigma
Chemical Co.から購入した。ＡＧ１−８Ｘ樹脂はBio-Rad Laboratoryから購入した。
【０１９１】
１μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または０．１ｎＭ〜１ｍＭの最終アッセイ濃度を与えるために十分な濃度で試験化合物を含有する１μＬのＤＭＳＯを、コーニング９６ウェルプレートの各ウェルに入れ、５０μｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソームを含有する３４μＬの緩衝液（１００ｍＭ
ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸））を各ウェルに加えた。氷上で３０分間インキュベートした後、１５ｍＭ
ＮＡＤＰＨ、２５ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）を含む１５μｌのｌ４Ｃ−ＨＭＧ ＣｏＡ（０．０２４μＣｉ）を加え、さらに４５分間３７℃でインキュベートした。１０μＬのＨＣｌを加えて反応を停止させ、ついで５μＬのメバロノラクトンを加えた。プレートを室温で終夜インキュベートし、メバロン酸からメバロノラクトンにラクトン化した。インキュベートしたサンプルをコーニングフィルタープレート中に３００μＬのＡＧ１−Ｘ８陰イオン交換樹脂を含有するカラムに添加した。溶離液をコーニング９６ウェル捕捉プレート中に回収した。シンチレーションカクテル（Ultima-Flo-M)を各ウェルに加え、Trilux Microbeta Counterでプレートを計測した。ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（Ｐｒｉｓｍ）で算出した。
【０１９２】
手順：
１．プロトコルに従って、１μｌのＤＭＳＯまたは化合物をウェルに加える。
２．ラットミクロソームを含む３５μＬのインキュベーション緩衝液を各ウェルに加える。４℃で３０分間インキュベートする。
３．１５μＬのｌ４Ｃ−ＨＭＧ ＣｏＡを加える。３７℃で４５分間インキュベートする。
４．１０μＬのＨＣｌ停止試薬を加える。
５．５μＬのメバロノラクトンを加える。終夜室温でインキュベートする。
６．内容物をコーニングフィルタープレート中のＡＧ１−Ｘ８陰イオン交換樹脂に添加する。
７．溶離液をコーニング捕捉プレート中に回収する。
８．シンチレーションカクテルＵｌｔｉｍａ−Ｆｌｏ−Ｍを加える。
９．Ｔｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｃｏｕｎｔｅｒで計測する。
１０．ＩＣ５０値を算出する。
【０１９３】
本発明の化合物は、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示す。好ましい本発明の化合物は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示す。さらに好ましい本発明の化合物は、約２０ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示す。例えば、実施例１の化合物は、９．７５ｎＭのＩＣ５０を有し、実施例７の化合物は６．６ｎＭのＩＣ５０を有し、表Ｉの最初に記入されている物質は３．６ｎＭのＩＣ５０を有する。
Ｂ．）細胞アッセイ
【０１９４】
ラット肝細胞におけるステロール生合成のためのプロトコル：細胞培養、化合物処理および細胞標識：ＸｅｎｏＴｅｃｈ（製品番号；Ｎ４００５７２）から購入した凍結ラット肝細胞を、１０５細胞／ウェルの濃度で６ウェルコラーゲンＩコートプレート上に塗布した。１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）および１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸）（Ｇｉｂｃｏ製品番号；１５６３０−０８０）を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（Ｇｉｂｃｏ，製品番号；１１０５４−０２０）で２４時間、細胞を培養した。細胞を化合物と共に４時間プレインキュベートし、ついで１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ酢酸を含有する培地でさらに４時間インキュベートして標識した。標識後、細胞を１５０ｍＭ
ＮａＣｌおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５ｍＭ ＭＯＰＳ（３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸）溶液で２度洗浄し、１０％ＫＯＨおよび８０％（容量）エタノールを含有する溶解緩衝液に回収した。
【０１９５】
コレステロール抽出およびデータ分析：標識コレステロールを標識非コレステロール脂質から分離するために、細胞溶解物を６０℃で２時間鹸化した。ついで溶解物を０．５容量のＨ２０および２容量のヘキサンと混合し、ついで３０分間激しく撹拌した。２相を分離後、上相溶液を回収し、５容量のシンチレーションカクテルと合わせた。１４Ｃコレステロール量を液体シンチレーション計数により定量した。ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（Ｐｒｉｓｍ３．０３）で算出した。本発明の化合物は、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示す。好ましい本発明の化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値の範囲を示す。例えば、実施例１の化合物は０．７３ｎＭのＩＣ５０値を有し、実施例７の化合物は０．９９ｎＭのＩＣ５０値を有し、表Ｉの最初に出てくる化合物は０．７１ｎＭのＩＣ５０を有する。
Ｃ．）Ｌ６ラット筋芽細胞におけるステロール生合成のためのプロトコル：
【０１９６】
細胞培養、化合物処理および細胞標識：ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４５８）から購入したＬ６ラット筋芽細胞をＴ−１５０ベント培養フラスコ中で培養し、６０，０００細胞／ウェルの濃度で１２ウェル培養プレートに塗布した。１０％熱失活ＦＢＳ（ウシ胎児血清）（Ｇｉｂｃｏ製品番号；１００８２−１３９）を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（Ｇｉｂｃｏ，製品番号；１０５６７−０１４）中、７２時間、コンフルエンスに達するまで細胞を培養した。化合物および０．２％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を含有する培地中で３時間、細胞をプレインキュベートし、化合物、０．２％ＤＭＳＯおよび１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ酢酸を含有する培地中でさらに３時間インキュベートすることにより標識した。標識後、ｌｘＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ製品番号；１４１９０−１４４）で細胞を１度洗浄し、ついで１０％ＫＯＨおよび７８％（容量）エタノールを含有する緩衝液中、４℃で終夜溶解した。
【０１９７】
コレステロール抽出およびデータ分析：６０℃で２時間、溶解物を鹸化することにより、脂質エステル結合をを加水分解した。３容量のヘキサンと合わせ、ピペットで６回混合することにより、鹸化した溶解物からステロール（コレステロールを含む）を抽出した。上部の有機相溶液を回収し、等容量の１Ｎ
ＫＯＨ／５０％メタノールと合わせ、ピペットで６回混合した。上部の有機相をシンチラント−コートプレート（Ｗａｌｌａｃ製造番号；１４５０−５０１）に回収し、室温で３時間、蒸発させてヘキサンを除いた。Ｔｒｉｌｕｘ１４５０プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）でシンチレーション計数することにより１４Ｃコレステロールの量を定量した。式：
ｙ＝Ｂｍａｘ（ｌ−（ｘｎ／Ｋｎ＋ｘｎ））＋ｙ２
のシグモイド阻害曲線モデルを用い、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ｅｘｃｅｌ２０００データ分析ウィザードにより、陰性対照と比較した、化合物濃度に対する阻害％からＩＣ５０値を算出した。ここで、Ｋは阻害曲線のＩＣ５０値であり、Ｘは阻害剤濃度であり、Ｙは阻害された反応であり、Ｂｍａｘ＋Ｙ２はＸが０に近づくときの制限反応である。本発明の化合物は、約０．５ｎＭより大きいＬ６ＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１の化合物は２２７ｎＭのＬ６ＩＣ５０を有し、実施例７の化合物は４３３０ｎＭのＬ６ＩＣ５０を有し、表Ｉの最初に出てくる物質は０．８４ｎＭのＬ６ＩＣ５０を有する。好ましい本発明の化合物は、約１０００（（Ｌ６ＩＣ５０／ラット肝細胞ＩＣ５０）＞１０００）より大きい肝細胞選択性を示し、約１ｎＭより大きいＬ６ＩＣ５０を有する。
【国際調査報告】
2007518787.tif 000073
2007518787.tif 000074