(57)【要約】  本発明は２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（１）、及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の少なくとも１つのアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（２）、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤、及び場合によって１つ又は複数の他の治療成分を含む、医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（１）、及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の少なくとも１つのアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（２）、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤、及び場合によって１つ又は複数の他の治療成分を含む医薬組成物。
【請求項２】
２，３−二置換トロパン部分を含む前記モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が
次式の化合物
【化１】
2007518755.tif 000011
又はその薬学的に許容できる付加塩又はそのＮ−オキシドである、請求項１に記載の医薬組成物
［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３は、
ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり、ここで
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ”であり、ここで
Ｒ”は、水素又はアルキルであり、
Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−ＣＯ−アルキル；或いは
アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、
フェニルフェニル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいピリジル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいチエニル、又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいベンジル
で１回又は複数回置換されていてもよいヘテロアリール、或いは
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１又はＣＨ２Ｒ１２であり、
ここでＲ１１は、
アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、
フェニルフェニル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいピリジル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいチエニル、又は
ベンジルであり、
ｎは、０若しくは１であり、
Ｒ１２は、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいＯ−フェニル、又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいＯ−ＣＯ−フェニル、又は
ＣＨ＝ＮＯＲ’であり、ここでＲ’は、ｏ水素、ｏアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリールであり、これらすべてが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−シクロアルキルで置換されていてもよく、又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４は、
３，４−メチレンジオキシフェニル、又は
フェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテロアリールであり、これらすべてはハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよい］。
【請求項３】
２，３−二置換トロパン部分を含む前記モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が式（Ｉ１）の化合物
【化２】
2007518755.tif 000012
［式中、
Ｒは、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子又はＣＦ３又はシアノ基を表し、
Ｒ’は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基又はＣ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキル基を表し、
ｍは、０又は１〜３の整数である］
又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体（１）である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（ＩＡ）の化合物
【化３】
2007518755.tif 000013
（１）、並びにアプチガネル、ブジピン、エリプロジル、フェルバメートガシクリジン、レマセミド、ラニセミン、メマンチン、ミダフォテル、レマセミド、セルフォテル及びシンナビドール（２）からなる群から選択される、ＮＭＤＡ受容体の少なくとも１つのアンタゴニスト、並びに薬学的に許容できる担体又は賦形剤から本質的になる、請求項１から３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内又は局所投与に適している、請求項１から４までのいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
（１）と（２）との重量比が、５０：１〜１：３００、好ましくは８：１〜１：８０の範囲にある、請求項１から５までのいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
１回適用量が、１〜１０，０００ｍｇ、好ましくは１０〜２，０００ｍｇの合わせた有効成分（１）及び（２）を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤が炭水化物である、請求項１から７までのいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害に反応する、疾患又は障害の予防又は治療の方法であって、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（１）、及びＮＭＤＡ受容体の少なくとも１つのアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（２）の有効量を、それを必要とする患者に、複合形態で、又は個別に、又は時間間隔を短く若しくは長くして逐次投与する、個別且つ逐次的に投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記疾患又は障害が、仮性痴呆、アルツハイマー型痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、初老期痴呆、老年痴呆、レヴィー小体痴呆、ダウン症候群、前頭側頭型痴呆、ＨＩＶ関連痴呆、ピック病、脳血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、記憶障害、注意障害、認知機能障害、記憶機能障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老年性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢に伴う認知機能低下、年齢関連認知機能低下及び多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患又は障害が、アルツハイマー型痴呆である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（１）、及びＮＭＤＡ受容体の少なくとも１つのアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（２）を、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害に反応する、疾患又は障害の予防又は治療のための薬剤を製造するための使用であって、複合形態での、又は個別の、又は時間間隔を短く若しくは長くして逐次投与する、個別且つ逐次的な使用。
【請求項１３】
仮性痴呆、アルツハイマー型痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、初老期痴呆、老年痴呆、レヴィー小体痴呆、ダウン症候群、前頭側頭型痴呆、ＨＩＶ関連痴呆、ピック病、脳血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、記憶障害、注意障害、認知機能障害、記憶機能障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老年性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢に伴う認知機能低下、年齢関連認知機能低下及び多系統萎縮症からなる群から選択される、疾患又は障害を予防又は治療する薬剤を製造するための請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
少なくとも２つの個別の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）、すなわち
（Ａ）その１つが、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（１）、及び場合によって薬学的に許容できる担体を含む組成物を含み、
（Ｂ）その１つが、１つ若しくは複数のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（２）、及び場合によって薬学的に許容できる担体を含む組成物を含む
ものである医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤及びアンタゴニストの組み合わせ、並びにアルツハイマー型痴呆、脳血管障害及びうつ病などの神経変性疾患を治療する際のその組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー型痴呆は、解明が不十分な神経変性疾患であり、主に高齢者が罹患するが、その遺伝的疾病素質がある若年者も罹患する。
【０００３】
１つの仮定の治療方法には、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの投与が含まれる。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ９７／３０９９７には、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤である、トロパン誘導体について開示されている。類似化合物は、国際特許出願ＷＯ９３／０９８１４により知られている。
【０００５】
しかしながら、これらの化合物とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとを組み合わせるヒントは全くない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの、新規で、且つ驚くほど有効な組み合わせ、及び任意のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の、個別投与、逐次投与又は同時投与のための組み合わせを提供する。
【０００７】
驚いたことに、この組み合わせは、
ｉ）各単剤で予想された用量より低い用量を使用すること、並びに
ｉｉ）各単剤の有害事象プロファイルの軽減又は最小化、すなわち全般的に忍容性を上昇させ、両物質の服用順守を高め、及び作用機序が異なることにより、各物質のプロファイルが全く異なることにより、いずれの有害な副作用も低減させることを提供する。
【０００８】
従って、本発明は２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（１）、及びＮＭＤＡ受容体の少なくとも１つのアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（２）、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤、及び場合によって１つ又は複数の他の治療成分を含む、医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明は、アルツハイマー型痴呆、レヴィー小体痴呆、前頭側頭型痴呆などの認知障害を伴う神経変性障害、或いは老人性の脳血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、及び老年性記憶障害（ＡＡＭＩ）若しくは軽度認知障害（ＭＣＩ）のような軽症型などの正常過程、又は外傷などの異常過程に起因する可能性のある認知障害に罹患している患者の状態が、有効成分を単独で投与した場合と比較して、期待以上に改善することを提供する。さらに、該組み合わせは、投与される各有効成分の全体量がより少なくてすむので、結果的に全治療期間にわたって副作用を軽減し、各有効成分の効き目が弱まるいずれの可能性も減少させることができる。
【００１０】
また、少なくとも２つの個別の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）、すなわち、
（Ａ）その１つが、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（１）、及び場合によって薬学的に許容できる担体を含む組成物を含み、
（Ｂ）その１つが、１つ若しくは複数のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（２）、及び場合によって薬学的に許容できる担体を含む組成物を含む
ものである、同時投与、逐次投与、又は個別投与のためのパーツのキットも提供する。
【００１１】
また、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（１）、及びＮＭＤＡ受容体の少なくとも１つのアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（２）の組み合わせを、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害及び／又はＮＭＤＡ阻害に反応する、疾患又は障害の、予防又は治療を目的とした薬剤を製造するために、これらを、複合形態で、又は個別に、又は時間間隔を短く若しくは長くして逐次投与する、個別且つ逐次的に、使用することも提供する。
【００１２】
また、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害に反応する、疾患又は障害の、予防又は治療の方法も開示する。該方法は、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤又はその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（１）、及びＮＭＤＡ受容体の少なくとも１つのアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（２）の有効量を、それを必要とする患者に、ある複合形態で、又は個別に、又は時間間隔を短く若しくは長くして逐次投与する場合には個別に且つ逐次的に、投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
通常、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2007518755.tif 000002
又はその薬学的に許容できる付加塩、又はそのＮ−オキシドである。
［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３は、
ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり、ここで
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ”であり、ここで
Ｒ”は、水素又はアルキルであり、
Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−ＣＯ−アルキル；或いは
アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、
フェニルフェニル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいピリジル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいチエニル、又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいベンジル
で１回又は複数回置換されていてもよいヘテロアリール、或いは
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１又はＣＨ２Ｒ１２であり、
ここでＲ１１は、
アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、
フェニルフェニル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいピリジル、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいｏチエニル、又は
ベンジルであり、
ｎは、０若しくは１であり、
Ｒ１２は、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいＯ−フェニル、又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいＯ−ＣＯ−フェニル、又は
ＣＨ＝ＮＯＲ’であり、ここでＲ’は、ｏ水素、ｏアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリールであり、これらすべてが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−シクロアルキルで置換されていてもよく、又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４は、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテロアリールであり、これらすべてがハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよい。
【００１４】
一般式Ｉの化合物の特別な実施形態では、
Ｒ３は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、この５位が、
アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル；
フェニルフェニル；又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいベンジル、
で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３は、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、この３位が、
アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル；
フェニルフェニル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいベンジル；
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいピリジル；又は
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいチエニル、
で置換されていてもよい。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物の、さらに特別な実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ”（Ｒ”は水素若しくはアルキル）及びＲ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−ＣＯ−アルキルである。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物の、その上さらに別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ＝ＮＯＲ’であり、Ｒ’は、水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリールであり、これらすべてが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−シクロアルキルで置換されていてもよく、又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回置換されていてもよいフェニルである。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物の、さらに特別な実施形態では、Ｒ４は、フェニルであり、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールからなる群から選択される置換基で１回又は２回置換されている。
【００１８】
より特別な実施形態では、Ｒ４は、塩素で１回又は２回置換されたフェニルである。
【００１９】
さらに特別な実施形態では、ドーパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、式Ｉの（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−二置換トロパン誘導体である。
【００２０】
その上さらなる実施形態では、ドーパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’で、ＸはＯ若しくはＳ、及びＲ’はメチル、エチル、プロピル若しくはシクロプロピルメチルであるか、又は−ＣＨ＝ＮＯＲ’で、Ｒ’は水素若しくはアルキルであるか、又は３位がアルキルで置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【００２１】
その上さらなる実施形態では、ドーパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒが、水素、メチル、エチル又はプロピルである一般式Ｉの化合物である。
【００２２】
その上さらなる実施形態では、ドーパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒ４が、３，４−ジクロロフェニルである一般式Ｉの化合物である。
【００２３】
好ましくは、２，３−二置換トロパン部分を含むこれらのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、
【化２】
2007518755.tif 000003
式中、
Ｒは、水素原子若しくはＣ１〜６アルキル基、好ましくは水素原子、メチル基若しくはエチル基を表し、
Ｒ５は、それぞれ独立に、ハロゲン原子又はＣＦ３若しくはシアノ基、好ましくはフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子を表し、
Ｒ’は、水素原子若しくはＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基若しくはｎ−プロピル基を表し、且つ、
ｍは、０若しくは１〜３の整数、好ましくは１若しくは２である、
式（Ｉ１）の化合物、
或いはその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体（１）である。
【００２４】
本明細書において使用する場合、「Ｃ１〜６アルキル」という表現は、メチル基及びエチル基、並びに直鎖状及び枝分かれ状の、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という表現は、シクロプロピル及びシクロヘキシルなどの環状の、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基を含む。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、このうちフッ素及び塩素が好ましい。
【００２７】
本明細書において使用する場合、「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、生理学的条件下で式（Ｉ）の化合物から得られる誘導体を含む。例えばこれらの誘導体にはＮ−オキシドがあり、これらは酸化条件下で形成される。
【００２８】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容できる酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸で形成される酸付加塩のうちから選択される塩を含み、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び酢酸から得られる塩が特に好ましい。クエン酸塩は特に重要である。
【００２９】
特別な実施形態では、ドーパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−カルボキシメチル−２−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチルアルドキシム塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（２−プロピニル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（２−メチルプロピル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−シクロプロピルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−イソプロポキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ノルトロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エチルチオメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−クロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−フラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−エチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−フェニルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ベンゾイルオキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジル−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フェニルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
から選択される一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる付加塩である。
【００３０】
最も好ましくは、式（ＩＡ）の化合物、
【化３】
2007518755.tif 000004
又はその薬学的に許容できる塩、特にそのクエン酸塩である。
【００３１】
使用可能なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストには、当業者には既知であるいずれのものも、及び将来利用可能になるであろうものが含まれる。例として、アプチガネル、ブジピン、エリプロジル、フェルバメートガシクリジン、レマセミド、ラニセミン、メマンチン、ミダフォテル、レマセミド、セルフォテル及びシンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）が挙げられる。
【００３２】
最も好ましくは、式（ＩＡ）の化合物とメマンチンとの組み合わせである。メマンチンとは、次式
【化４】
2007518755.tif 000005
の３，５−ジメチル−１−アダマンタンアミンであり、特にその塩酸塩又は硫酸塩の形で存在する。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、吸入、局所、貼付剤又は座剤の投与に適している。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは通気のための単位剤形、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌注射用の溶液若しくは懸濁液、定量噴霧式のエアゾール剤若しくは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、経皮貼付剤、自己注射用注射器又は座剤などとするのが好ましい。錠剤などの固形組成物の調製については、主な有効成分は、医薬用担体として、例えば、コーンスターチ、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、庶糖、ソルビトール、タルク、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウムなどの従来の錠剤調剤用成分、又は増粘剤、又はソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールなどの界面活性剤と、水などの他の医薬用希釈剤と共に混合し、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質であると言及する場合、有効成分が該組成物全体にわたって均一に分散されており、その結果、該組成物を同等の効果を有する、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの単位剤形に、容易に再分割し得ることを意味する。
【００３５】
この固形の予備製剤組成物は、次いで、本発明の各有効成分を０．０５〜１０，０００ｍｇ、特に０．１〜約５００ｍｇ、最も好ましくは０．１〜２５０ｍｇ含む、上記の型の単位剤形に再分割される。典型的な単位剤形は、０．１〜１００ｍｇ、例えば、０．１、０．５、１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの各有効成分を含む。該新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングすること、又は別の方法で混合することが可能であり、作用が持続するという利点を得る剤形を作ることができる。例えば、錠剤又は丸剤は内側と外側の投薬成分を含むことができ、外側の投薬成分は、内側の投薬成分の上に被覆を施した形で存在する。２つの成分は、腸溶層によって分離できる。この層は、胃中で崩壊するのを抑える働きをし、内側の成分が原形を保ったまま十二指腸中へ移行するのを可能にするか、又は放出を遅延させるのを可能にする。かかる腸溶層又は被覆剤には、種々の物質を用いることが可能であり、かかる物質にはいくつかの重合酸、並びにセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質と重合酸との混合物が含まれる。
【００３６】
同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤を、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。
【００３７】
液体剤形において、本発明の新規化合物は、経口投与用又は注射用に混合され得る。かかる液体剤形には、水溶液、適当な芳香のあるシロップ剤、水溶性又は油性の懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油などの食用油を含んだ芳香のある乳剤が含まれ、その他にエリキシル剤及び類似の医薬用賦形剤が含まれる。水溶性懸濁剤用の適当な分散剤又は懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどの合成及び天然の増粘剤が含まれる。
【００３８】
座剤の調製については、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合剤などの低融点成分を最初に融解させ、有効成分をその中に、撹拌によって均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を手頃なサイズの成型器へ注入し、冷却することにより固める。
【００３９】
経膣投与に適した剤形は、有効成分に加えて、当技術分野では適当であると知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、軟膏、フォーム又はスプレーとして提示することができる。
【００４０】
呼吸器管への投与もまた、エアゾール剤を用いることで達成可能である。かかるエアゾール剤において、有効成分は加圧型容器の中に、適当な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４（ａ））若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）又はハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、二酸化炭素、或いは他の適当な気体と共に圧入されている。好都合なことに、該エアゾール剤は、レシチンなどの界面活性剤及び／又はエタノールなどの助溶剤を含むことも可能である。１回分の薬剤は、定量噴霧式バルブを備えることにより制御され得る。
【００４１】
別の方法として、有効成分を、乾燥粉末の形態、例えば、該化合物を、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適当な粉末基材中に混合した粉末の形態で提供することが可能である。好都合なことに、該粉末の担体は鼻腔内でゲルを形成する。該粉末組成物は、例えば、ゼラチンなどの、カプセル若しくは薬包、又は該粉末が吸入器を用いることで投与可能なブリスターパックなどの単位剤形で提示することができる。
【００４２】
経鼻製剤を含む、呼吸器管への投与を目的とした製剤において、該化合物は通常、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。かかる粒径は、当技術分野で知られている方法、例えば微粉化によって得ることが可能である。
【００４３】
神経変性疾患の治療については、各有効成分の適当な投与濃度は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、及び特には、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。該化合物は、１日１〜４回の処方で投与されてもよい。しかしながら、症例によってはこれらの限界を超えた投与量を用いることが可能である。
【００４４】
本発明の組成物は、以下の１つ又は複数の神経変性疾患、すなわち、仮性痴呆、アルツハイマー型痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、初老期痴呆、老年痴呆、レヴィー小体痴呆、ダウン症候群、前頭側頭型痴呆、ＨＩＶ関連痴呆、ピック病、脳血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、記憶障害、注意障害、認知機能障害、記憶機能障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老年性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢に伴う認知機能低下、年齢関連認知機能低下及び多系統萎縮症の治療又は予防に用いられることが最も好ましい。
【００４５】
（１）と（２）との重量比は、５０：１〜１：３００の範囲にあることが好ましく、特には１：１〜１：２００、最も好ましくは１：２〜１：１００の範囲である。
【００４６】
以下の１日用量が最も好ましい。
・メマンチン０．５〜２０ｍｇ、好ましくは１．０〜１０ｍｇ、及び式（ＩＡ）の化合物  ０．０１〜２．０ｍｇ
【００４７】
以下の実施例は、本発明による製剤のいくつかを例示するのに役立つ。これらは単に、実施例のために記載された可能な手順として意図されるものであり、本発明がその内容に制限されるものではない。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
（ＩＡ）／メマンチン塩酸塩の組成物
フィルムコート錠０．５ｍｇ／５ｍｇ
【００４９】
核
【表１】
2007518755.tif 000006
【００５０】
被覆剤
【表２】
2007518755.tif 000007
＊最終生成物には認められない
【表３】
2007518755.tif 000008
【００５１】
（実施例３）
（ＩＡ）／メマンチンの組成物
二層錠０．２５ｍｇ／４ｍｇ
【００５２】
二層錠
【表４】
2007518755.tif 000009
＊最終生成物には認められない
【表５】
2007518755.tif 000010
【００５３】
Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｒｅｓ．、１９７５、１２、１８９〜１９８に記載されているミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、又はＴｏｍｂａｕｇｈ  ａｎｄ  ＭｃＩｎｔｙｒｅ、ＪＡＧＳ、１９９２、４０、９２２〜９３５に論じられているその変法を使用して、患者において、例えば、複合剤を投薬した場合と、同量の各有効成分を個別に投薬した場合とを比較することにより、本発明の組み合わせの有利な効果を証明することができる。
【国際調査報告】
2007518755.tif 000014
2007518755.tif 000015
2007518755.tif 000016
2007518755.tif 000017