(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、アミノ糖誘導体やその薬学的に許容し得る塩を投与することによって骨関節炎（ＯＡ）、関節リウマチ、滑膜炎、軟骨下骨浮腫及び軟骨退化（「ＯＡ及び関連障害」）から成る群から選択される症状や疾患を処置し、予防し、或いはその重症度を軽減する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に化合物を投与することを含む、前記哺乳動物の骨関節炎関連障害を処置する方法であって、前記化合物はアミノ糖誘導体の治療有効量を更に包含し、前記アミノ糖誘導体は、グルコサミン誘導体、ガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体、及びその薬学的に許容し得る塩から成る群から選択される方法。
【請求項２】
前記骨関節炎関連障害は、骨関節炎、関節リウマチ、滑膜炎、軟骨下骨浮腫及び軟骨退化から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記骨関節炎関連障害は骨関節炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記骨関節炎関連障害は関節リウマチである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記骨関節炎関連障害は滑膜炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記骨関節炎関連障害は軟骨下骨浮腫である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記骨関節炎関連障害は軟骨退化である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記アミノ糖誘導体はグルコサミン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記グルコサミン誘導体は、式Ｖ：
【化１】
2007525486.tif 000014
（式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトール（aminitol）から成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及び１−カルボキシエチルオキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記グルコサミン誘導体はＮ−アセチルグルコサミン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体は、式Ｖ：
【化２】
2007525486.tif 000015
（式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトールから成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及びカルボキシエトキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミノ糖誘導体はシクリトール誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記シクリトール誘導体は、式Ｖ：
【化３】
2007525486.tif 000016
（式中、
ＸはＣＨ2であり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトールから成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及び１−カルボキシエチルオキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記アミノ糖誘導体はガラクトサミン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ガラクトサミン誘導体は、式ＶＩ：
【化４】
2007525486.tif 000017
（式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトールから成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及び１−カルボキシエチルオキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アミノ糖誘導体はイミノシクリトール誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記イミノシクリトール誘導体は、式Ｖ：
【化５】
2007525486.tif 000018
（式中、
ＸはＮＨであり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトールから成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及び１−カルボキシエチルオキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記アミノ糖誘導体は、式Ｉ
【化６】
2007525486.tif 000019
（式中、
Ｒ1はＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯ2Ｈであり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ6、Ｒ7＝Ｏであり；
Ｒ8はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ8、Ｒ9＝Ｏであり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記アミノ糖誘導体は、式ＩＩ
【化７】
2007525486.tif 000020
（式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＲ20（Ｒ20は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基）であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＨであり；
Ｒ17はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ6、Ｒ7＝Ｏであり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基であり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記アミノ糖誘導体は、式ＩＩＩ
【化８】
2007525486.tif 000021
（式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＲ20（Ｒ20は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基）であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＨであり；
Ｒ17はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基であり；
Ｒ8はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基であり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記アミノ糖誘導体は、式ＩＶ
【化９】
2007525486.tif 000022
（式中、
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＨであり；
Ｒ17はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ18はＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ19（Ｒ19は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基、又は、アシル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基）であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ6、Ｒ7＝Ｏであり；
Ｒ8はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ8、Ｒ9＝Ｏであり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記アミノ糖誘導体は更に抗炎症性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アミノ糖誘導体の前記抗炎症性は、軟骨細胞におけるサイトカイン誘導性遺伝子の発現に対する前記アミノ糖誘導体の干渉に起因する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミノ糖誘導体は更に軟骨保護特性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記アミノ糖誘導体の前記軟骨保護特性は、軟骨細胞におけるサイトカイン誘導性遺伝子の発現に対する前記アミノ糖誘導体の干渉に起因する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アミノ糖誘導体は更に、改善されたタンパク質結合性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記タンパク質は細胞内レセプターである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記タンパク質は細胞外レセプターである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記アミノ糖誘導体は更に、改善された軟骨細胞浸透性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記アミノ糖誘導体は更に疎水性が向上している、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記アミノ糖誘導体は、関節内投与、局所投与及び筋肉内投与から成る群から選択される手段によって哺乳動物に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記アミノ糖誘導体の前記投与は関節内投与によって行う、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記アミノ糖誘導体の前記投与は、放出制御手段としての関節内投与によって行う、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記アミノ糖誘導体は、放出制御製剤としてのマトリックスに含有させつつ関節内投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記アミノ糖誘導体の前記関節内投与によって軟骨変性が遅らされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記アミノ糖誘導体の前記関節内投与によって滑膜炎症が抑制される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記滑膜炎症の抑制が巨視的レベルで生じる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記滑膜炎症の抑制が微視的レベルで生じる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記アミノ糖誘導体の前記投与は局所投与によって行う、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記アミノ糖誘導体の前記投与は筋肉内投与によって行う、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記アミノ糖誘導体は抗炎症薬と併用して投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記アミノ糖誘導体はヘキソサミニダーゼ阻害剤と併用して投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記症状を処置する前記方法は、前記症状の治療、前記症状の予防、及び前記症状の重症度の軽減から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記症状を処置する前記方法は前記症状の治療から成る、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記症状を処置する前記方法は前記症状の予防から成る、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記症状を処置する前記方法は前記症状の重症度の軽減から成る、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
化合物を含む、骨関節炎関連障害を処置するための製剤であって、前記化合物はアミノ糖誘導体の治療有効量を更に包含し、前記アミノ糖誘導体は、グルコサミン誘導体、ガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体、及びその薬学的に許容し得る塩から成る群から選択される製剤。
【請求項４８】
前記骨関節炎関連障害は、骨関節炎、関節リウマチ、滑膜炎、軟骨下骨浮腫及び軟骨退化から成る群から選択される、請求項４７に記載の製剤。
【請求項４９】
前記骨関節炎関連障害は骨関節炎である、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５０】
前記骨関節炎関連障害は関節リウマチである、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５１】
前記骨関節炎関連障害は滑膜炎である、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５２】
前記骨関節炎関連障害は軟骨下骨浮腫である、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５３】
前記骨関節炎関連障害は軟骨退化である、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５４】
前記アミノ糖誘導体はグルコサミン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５５】
前記グルコサミン誘導体は、式Ｖ：
【化１０】
2007525486.tif 000023
（式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトールから成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及び１−カルボキシエチルオキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項５４に記載の製剤。
【請求項５６】
前記グルコサミン誘導体はＮ−アセチルグルコサミン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５４に記載の製剤。
【請求項５７】
前記Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体は、式Ｖ：
【化１１】
2007525486.tif 000024
（式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトールから成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及びカルボキシエトキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項５６に記載の製剤。
【請求項５８】
前記アミノ糖誘導体はシクリトール誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５９】
前記シクリトール誘導体は、式Ｖ：
【化１２】
2007525486.tif 000025
（式中、
ＸはＣＨ2であり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトールから成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及び１−カルボキシエチルオキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項５８に記載の製剤。
【請求項６０】
前記アミノ糖誘導体はガラクトサミン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４７に記載の製剤。
【請求項６１】
前記ガラクトサミン誘導体は、式ＶＩ：
【化１３】
2007525486.tif 000026
（式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトールから成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及び１−カルボキシエチルオキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項６０に記載の製剤。
【請求項６２】
前記アミノ糖誘導体はイミノシクリトール誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６３】
前記イミノシクリトール誘導体は、式Ｖ：
【化１４】
2007525486.tif 000027
（式中、
ＸはＮＨであり；
Ｒ1は、メトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ヒドロキシル、５−ブロモ−４−クロロ−インドリル、テトラデカノイル−ＢＳＡ及びアミニトールから成る群から選択され；
Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、アミノアセチル及びブチリルから成る群から選択され；
Ｒ3は、ヒドロキシル、（Ｒ）−１−カルボキシエチル及び１−カルボキシエチルオキシから成る群から選択される）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項６４】
前記アミノ糖誘導体は、式Ｉ
【化１５】
2007525486.tif 000028
（式中、
Ｒ1はＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯ2Ｈであり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ6、Ｒ7＝Ｏであり；
Ｒ8はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ8、Ｒ9＝Ｏであり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項４７に記載の製剤。
【請求項６５】
前記アミノ糖誘導体は、式ＩＩ
【化１６】
2007525486.tif 000029
（式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＲ20（Ｒ20は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基）であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＨであり；
Ｒ17はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ6、Ｒ7＝Ｏであり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基であり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項４７に記載の製剤。
【請求項６６】
前記アミノ糖誘導体は、式ＩＩＩ
【化１７】
2007525486.tif 000030
（式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＲ20（Ｒ20は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基）であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＨであり；
Ｒ17はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基であり；
Ｒ8はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基であり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項４７に記載の製剤。
【請求項６７】
前記アミノ糖誘導体は、式ＩＶ
【化１８】
2007525486.tif 000031
（式中、
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＨであり；
Ｒ17はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ18はＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ19（Ｒ19は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基、又は、アシル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基）であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ6、Ｒ7＝Ｏであり；
Ｒ8はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ8、Ｒ9＝Ｏであり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物から成る群から選択される、請求項４７に記載の製剤。
【請求項６８】
前記アミノ糖誘導体は更に抗炎症性を有する、請求項４７に記載の製剤。
【請求項６９】
前記アミノ糖誘導体の前記抗炎症性は、軟骨細胞におけるサイトカイン誘導性遺伝子の発現に対する前記アミノ糖の干渉に起因する、請求項６８に記載の製剤。
【請求項７０】
前記アミノ糖誘導体は更に軟骨保護特性を有する、請求項４７に記載の製剤。
【請求項７１】
前記アミノ糖誘導体の前記軟骨保護特性は、軟骨細胞におけるサイトカイン誘導性遺伝子の発現に対する前記アミノ糖の干渉に起因する、請求項７０に記載の製剤。
【請求項７２】
前記アミノ糖誘導体は更に、改善されたタンパク質結合性を有する、請求項４７に記載の製剤。
【請求項７３】
前記タンパク質は細胞内レセプターである、請求項７２に記載の製剤。
【請求項７４】
前記タンパク質は細胞外レセプターである、請求項７２に記載の製剤。
【請求項７５】
前記アミノ糖誘導体は更に、改善された軟骨細胞浸透性を有する、請求項４７に記載の製剤。
【請求項７６】
前記アミノ糖誘導体は更に疎水性が向上している、請求項４７に記載の製剤。
【請求項７７】
前記アミノ糖誘導体は、関節内投与、局所投与及び筋肉内投与から成る群から選択される手段によって哺乳動物に投与する、請求項４７に記載の製剤。
【請求項７８】
前記アミノ糖誘導体の前記投与は関節内投与によって行う、請求項７７に記載の製剤。
【請求項７９】
前記アミノ糖誘導体の前記投与は、放出制御手段としての関節内投与によって行う、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８０】
前記アミノ糖誘導体は、放出制御製剤としてのマトリックスに含有させつつ関節内投与する、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８１】
前記アミノ糖誘導体の前記関節内投与によって軟骨変性が遅らされる、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８２】
前記アミノ糖の前記関節内投与によって滑膜炎症が抑制される、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８３】
前記滑膜炎症の抑制が巨視的レベルで生じる、請求項８２に記載の製剤。
【請求項８４】
前記滑膜炎症の抑制が微視的レベルで生じる、請求項８２に記載の製剤。
【請求項８５】
前記アミノ糖誘導体の前記投与は局所投与によって行う、請求項７７に記載の製剤。
【請求項８６】
前記アミノ糖誘導体の前記投与は筋肉内投与によって行う、請求項７７に記載の製剤。
【請求項８７】
前記アミノ糖誘導体は抗炎症薬と併用して投与する、請求項４７に記載の製剤。
【請求項８８】
前記アミノ糖誘導体はヘキソサミニダーゼ阻害剤と併用して投与する、請求項４７に記載の製剤。
【請求項８９】
前記骨関節炎関連障害の前記処置は、前記骨関節炎関連障害の治療、前記骨関節炎関連障害の予防、及び前記骨関節炎関連障害の重症度の軽減から成る群から選択される、請求項４７に記載の製剤。
【請求項９０】
前記処置は前記骨関節炎関連障害の治療から成る、請求項８９に記載の製剤。
【請求項９１】
前記処置は前記骨関節炎関連障害の予防から成る、請求項８９に記載の製剤。
【請求項９２】
前記処置は前記骨関節炎関連障害の重症度の軽減から成る、請求項８９に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００３年１１月２４日出願の米国仮特許出願第６０／５２４，６９８号の利益を主張するものであり、該出願の全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、アミノ糖誘導体やその薬学的に許容し得る塩を投与することによって骨関節炎（ＯＡ）、関節リウマチ、滑膜炎、軟骨下骨浮腫（subchondral bone edema）及び軟骨退化（cartilage degradation）（以下「ＯＡ及び関連障害」と称する）から成る群から選択される症状や疾患を処置し、予防し、或いはその重症度を軽減する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
骨関節炎（ＯＡ）は社会的影響の大きい、よくある関節障害である（ローレンス（Lawrence）ら(1998) Arthritis Rheum. 41: 778；ガブリエル（Gabriel）ら(1997) J. Rheumatol. 24: 719；マーチ（March）ら（1997) Baillieres Clin. Rheumatol. 11 :817)。ＯＡの処置に用いられる薬剤の種類としては、アセトアミノフェンや非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、関節内注射用コルチコステロイド、ヒアルロン酸が挙げられる。これらの薬剤は主に痛みを軽減するものであり、ＯＡの進行を遅らせたり止めたりすることによってＯＡを真に寛解させ得ることを示すまでには至っていない（アルトマン（Altman）ら(1998) Osteoarthritis Cartilage 6 Suppl. A: 22；ホックバーグ（Hochberg）ら(1995)Arthritis Rheum. 38: 1535；ホックバーグ（Hochberg）ら(1995)Arthritis Rheum. 38: 1541)。また、これらの治療薬（treatments）の多くは負の副作用を有する。
【０００４】
関節炎の多くの形態の場合、最初はＮＳＡＩＤによって処置するが、他の鎮痛剤と共に行うこともある。関節炎がこれらの剤によって適切に制御されない場合には、金塩やＤ−ペニシラミン、抗マラリア剤、細胞毒性剤等の疾患緩和性（寛解誘導性）抗リウマチ薬を用いることもある。最終的には、グルココルチコイドを全身投与或いは関節内投与することもある。しかし、これらの薬剤はいずれも、多くの患者において関節炎を真の寛解に到達させる効果は小さい。
【０００５】
ボーン（Bohne）はＯＡの処置にグルコサミン（ＧｌｃＮ）を用いることを記載した（ボーン（Bohne）(1969)  Med.  Welt 30:  1668)。それ以来、ＧｌｃＮは普及し、現在、サプリメントとしてＯＡ患者の処置に一般に用いられている。ＧｌｃＮ塩（硫酸塩や塩化物）は軟骨保護特性や疾患緩和特性を有すると考えられ（アルトマン（Altman）ら(1998) Osteoarthritis Cartilage 6 Suppl. A:2 2；ロザダ（Lozada）ら(1997)Bull. Rheum. Dis. 46: 5；メヴォラック（Mevorach）ら(1994)Isr. J. Med. Sci. 30: 928)、当初損傷軟骨の修復を促進することが示唆された。種々の研究によって、ＯＡ患者から得た軟骨は軟骨基質成分のターンオーバーの促進や不十分な修復によって特徴付けられることが示されている（イネロット（Inerot）ら(1978)Biochem. J. 169: 143；ディエッペ（Dieppe）ら（1995) Acta. Orthop. Scand. (Suppl.266) 66: 1)。ＧｌｃＮは多数の異なる機序によって抗炎症活性をもたらすことが示されている。例えば、ＧｌｃＮはグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）合成のアップレギュレーションを誘導することによって抗炎症活性をもたらすことが示された。
ＧｌｃＮ誘導によるグリコサミノグリカン合成のアップレギュレーションは複雑な代謝プロセスを示すが、これは幾つかの機序によって潜在的に仲介される。例えば、ＧｌｃＮがＧＡＧ生合成経路に直接侵入してウリジン二リン酸Ｎ−アセチル−α−Ｄ−グルコサミンからの負のフィードバック制御を回避することによって（コーンフェルド（Kornfeld）ら(1964)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 52: 371)、また、ＴＧＦα１産生のアップレギュレーションによって（コルム−リッティ（Kolm-Litty）ら(1998) J. Clin. Invest. 101: 160)仲介される。最近、ＧｌｃＮ仲介による軟骨保護（chondroprotection）の新しい機序について記載されたが、この機序は、グリコシルホスファチジルイノシトール結合タンパク質の抑制（サンディ（Sandy）ら(1999)Arch. Biochem. Biophys. 367: 258)によるウシ軟骨外植片やラット軟骨肉腫細胞におけるアグリカナーゼ活性の阻害 (サンディ（Sandy）ら(1998) Biochem. J. 335 (Pt 1): 59)を伴う。
【０００６】
ＧｌｃＮは、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）シグナル伝達カスケードにおけるリン酸化イベントを阻害して抗炎症活性をもたらすようである。ヘキソサミン経路の最終生成物の１種であるＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−グルコサミンは、セリン残基やスレオニン残基をアンカー部位として用いるタンパク質Ｏ−グリコシル化の動的プロセスに関与することが示された（ハルティワンガー（Haltiwanger）ら(1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 237)。潜在的に、セリン／スレオニン残基のＯ−グリコシル化は、同残基のリン酸化と競合して細胞内シグナル伝達カスケードの障害をもたらし得る（チョウ（Chou）ら(1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 4417)。
【０００７】
ＩＬ−１βは培養ヒト関節軟骨細胞において酸化窒素（ＮＯ）生成を誘導することが知られている（ゲング（Geng）ら(1995) J. Cell. Physiol. 163: 545)。ＩＬ−１β仲介によるある種の炎症メディエーター（ＮＯやシクロ−オキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）等）の誘導は、転写核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）二量体の細胞質から核への転位と関連し、核において該二量体は標的遺伝子と結合しその転写を調節する（チュウ（Chu）ら(1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 248: 871；ニュートン（Newton）ら（1997) FEBS Lett. 418: 135；パリク（Parikh）ら(1997) J: Sur. Res. 69: 139)。ＮＦ−κＢ活性化プロセスは、κＢβ阻害タンパク質（ＩκＢβ）のＮ末端調節領域におけるκＢα阻害タンパク質（ＩκＢα）の２種類のセリン（Ｓｅｒ−３２及びＳｅｒ−３６）のリン酸化に依存する（カリン（Karin）(1999) J. Biol. Chem. 274: 27339)。
【０００８】
抗炎症機序は、ＧｌｃＮ誘導によるグリコサミノグリカン合成のアップレギュレーションに加え、ＧｌｃＮの抗関節炎活性にも寄与すると考えられる。ＧｌｃＮは抗炎症活性を示し、ブラジキニンやセロトニン、ヒスタミンによって誘導される肢浮腫からラットを保護した（セットニカー（Setnikar）ら(1991) Arzneim-Forsch./Drug Res. 41: 157)。また、ＧｌｃＮは、カラギーナンによって誘導される漿膜炎から動物を保護し、ホルマリンによって誘導される腹膜炎からラットを保護し、酢酸によって誘導される腹膜炎からマウスを保護した（セットニカー（Setnikar）ら(1991) Arzneim-Forsch./Drug Res. 41: 157)。ＧｌｃＮは炎症性ラット肢においてシクロオキシゲナーゼやタンパク質分解酵素を抑制しなかったが、ラット肝臓においてスーパーオキシド生成やリソソーム酵素活性を抑制した（セットニカー（Setnikar）ら(1991) Arzneim-Forsch./Drug Res. 41: 157)。
【０００９】
また、経口投与されたＧｌｃＮは、ラットのカオリン誘導或いはアジュバント誘導関節炎において抗炎症活性を示した（セットニカー（Setnikar）ら(1991) Arzneim-Forsch./Drug Res. 41: 542）。しかし、ＧｌｃＮを経口投与した場合、その抗滲出性活性や抗炎症活性は、経口投与したアセチルサリチル酸やインドメタシンの抗滲出性活性や抗炎症活性に比べて低かった。
【００１０】
ＯＡ及び関連障害に関与するシグナル伝達経路の理解に対するこのような進歩にも関わらず、該経路は完全には明らかになっていない。従って、先行技術においては、このような機序をより良く理解し、それに基づいてＯＡ及び関連障害を具体的且つ特定のアミノ糖でより的確に処置する必要があった。
【００１１】
特定の関節症状の処置のためのＧｌｃＮやＮ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）の使用に関する特許は数多くある。米国特許第３，６８３，０７６号（ロヴァティ（Rovati））にはＯＡや関節リウマチの処置のためのＧｌｃＮ塩の使用が開示されており、米国特許第４，８７０，０６１号（スペック（Speck））には口腔投与により変性関節疾患を処置するためのＧｌｃＮＡｃの使用が開示されており、米国特許第５，８４０，７１５号及び６，１３６，７９５号（いずれもフロリオ（Florio））には関節炎を軽減するための食事療法（dietary regime）における栄養補助剤としてのAc硫酸塩（一成分として）の使用が開示されている。しかし、当該技術分野においては、ＯＡ及び関連障害の処置に有用な更なる化合物を見出すことが引き続き必要である。
【００１２】
現在ＯＡの処置に用いられている薬剤の多くは、アセトアミノフェンやＮＳＡＩＤ、関節内注射用コルチコステロイド、ヒアルロン酸である。これらの薬剤はＯＡの真の寛解をもたらすことができず、後述する多くの負の副作用を有する。従って、ＯＡのためのより安全で且つより有効な治療薬が必要である。
【００１３】
アセトアミノフェンはＯＡによる痛みを処置するために用いられる鎮痛剤である。アセトアミノフェンはＯＡにおいて生じる軟骨破壊の基本プロセスを変えず、炎症にも影響を及ぼさない。アセトアミノフェンを用いることによって起こり得る副作用としては肝臓障害が挙げられるが、これは、高用量（１日当り４，０００ｍｇ超）で長期間使用するか、或いは慢性的なアルコール摂取や慢性肝疾患のヒトに低用量で長期間使用することによって生じる。
【００１４】
イブプロフェンやナプロキセン等のＮＳＡＩＤは、ＯＡによる痛みや炎症、凝りを軽減するために用いる。ＮＳＡＩＤの副作用としては、喘息発作や吐き気、腹痛、胃出血、潰瘍その他の問題が挙げられる。このような薬剤を長期間使用すると、腎臓を損傷して二次性高血圧を招くことがある。
【００１５】
ＣＯＸ−２阻害剤（VioxxやBextra、Celebrex等）もＮＳＡＩＤであり、ＯＡによる痛みや炎症、凝りを軽減するために用いる。このようなＣＯＸ−２阻害剤は他のＮＳＡＩＤ類のように胃潰瘍を引き起こしたりする可能性は低いが、非常に重篤な副作用をもたらし得ることが最近見出された。研究の結果、Vioxxを長期間使用すると心臓麻痺や心臓発作の危険性が２倍になることが分かったため、Vioxxは最近、その製造元であるメルク社によって市場から回収された。また、ファイザー社は、恐らく「ブラックボックス」警告（最も強い警告）をBextraのラベルに添付するであろうと最近発表した。ファイザー社によると、Bextraは、まれではあるが、スティーブンス−ジョンソン症候群と称される生命にかかわる薬物反応（皮膚や口、眼にひどい水膨れができる）を引き起こすことがある。他の薬剤（Celebrex等）でもこの症状を引き起こすことがあるが、他の薬剤よりもBextraの場合により多く生じるように思われる。Bextraを服用してこの症状を示す患者の場合、処置の最初の２週間で発症する傾向がある。また、Bextraはハイリスク患者における心臓病のリスクとも関連している。
【００１６】
コルチコステロイドは炎症を抑制する上で有用となり得るが、多少の不快な副作用、例えば、二次性高血圧（通常処置可能であり認識できる原因に由来する高血圧の急激な発症）や消化不良、食欲亢進、体重増加、神経過敏、不安等を伴う。コルチコステロイドを長期間使用するとクッシング症候群を引き起こすことがある。クッシング症候群は、プレドニゾン等の薬剤に由来する過剰量のコルチゾールに起因する。過剰のコルチゾールによって夥しい変化、例えば、顔面への脂肪蓄積増加（満月様顔貌）及び首や体幹への脂肪蓄積増加、情緒不安定、体重増加、高血圧、衰弱、糖尿病、骨粗しょう症等が引き起こされることがある。また、プレドニゾン等のコルチコステロイドの使用を急に止めることはできないが、これは長期間のプレドニゾン投与によって、体内で天然のコルチコステロイドを産生する副腎が抑制されているためである。高用量のコルチコステロイドを長期間服用している患者の場合、患者の体が徐々に低減する用量に適応する迄に１年を要することがある。
【００１７】
これら現行のＯＡ治療薬は多くの副作用を有すると共に、ＯＡの進行を止めたり遅らせたりすることができずにＯＡの真の寛解をもたらすことができないため、より安全で且つより有効な治療薬の必要性が高まっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
発明の概要
本発明は、ＯＡ及び関連障害の処置に有用な構造体の発見に関する。前記構造体は、アミノ糖であるグルコサミン（ＧｌｃＮ）やＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）等を治療用化合物として用いる既存技術に対する改良である。前記構造体は、ＯＡ及び関連障害の処置に対する特性の改善に役立つ特定の部分を有する。本発明の構造体としては、グルコサミン誘導体やガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の一実施形態は、「発明の分野」の項で述べた構造体、更には表１の構造体の部分集合、更には表２の構造体の更なる部分集合の抗炎症性及び軟骨保護特性に関する。この実施形態によれば、これらのアミノ糖や糖タンパク質はその抗炎症性及び軟骨保護特性を、軟骨細胞におけるサイトカイン誘導性遺伝子の発現に干渉することによって示すことができる。前記構造体は、先行技術の化合物と比べると、タンパク質（細胞内及び細胞外レセプターを含む）結合や軟骨細胞の浸透について改善されており、また、疎水性が向上している。従って、本発明の構造体はＯＡ及び関連障害に対する新規治療薬（novel treatments）として有用である。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態は、本発明の構造体及びその薬学的に許容し得る塩（例えば、表１及び表２に記載の構造体及びその薬学的に許容し得る塩）から成る群から選択される化合物の治療有効量を患者に投与することによって滑膜炎や軟骨下骨浮腫、軟骨退化を処置し、予防し、或いはその重症度を軽減する方法に関する。好ましくは、該構造体の治療有効量を患者に関節内投与する。より好ましくは、該構造体を放出制御製剤としてのマトリックスに含有させつつその治療有効量を関節内投与する。
【００２１】
本発明の他の好ましい実施形態においては、該構造体を患者に関節内投与することによって、驚くべきことに、軽度の軟骨退化の患者における予想外に大幅な軟骨変性の遅延、及び滑膜炎症の抑制が巨視的レベル及び微視的レベルで見られた。本発明の製剤を投与した後に軟骨変性の遅延及び滑膜炎症の抑制が見られたため、本発明の製剤は、このような処置を必要とする患者において滑膜炎や軟骨下骨浮腫、軟骨変性等の症状を処置する上で有用である。
【００２２】
本発明の他の好ましい実施形態において、本発明は、治療有効量の該構造体を含む組成物を単独で、或いは既存の抗炎症薬又はヘキソサミニダーゼ阻害剤と併用して患者に投与することを含む方法に関する。好ましくは、本発明の製剤を投与する方法としては、関節内投与方法や局所投与方法、筋肉内投与方法が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、構造体の放出制御製剤をこのような処置を必要とする患者に関節内投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
略語及び用語
本発明及び本明細書においては、特に明記しない限り、次の用語及び略語は次の意味で定義されるが、これらの説明は典型的なものを意図しているにすぎない。これらの説明は、次の用語を明細書全体に亘って記載或いは言及されているように限定することを意図するものではない。むしろ、これらの説明は、本明細書及び請求項に記載の用語の付加的様相及び／又は例示のいずれをも含めることを意図している。
【００２４】
本明細書に記載の略語は次の通りである。
ＢｒｄＵ＝５−ブロモ−２’−デオキシウリジン
ＧＡＧ＝グリコサミノグリカン
ＧａｌＮＡｃ＝Ｎ−アセチルガラクトサミン
ＧｌｃＮ＝グルコサミン
ＧｌｃＮＡｃ＝Ｎ−アセチルグルコサミン
ＨＡ＝ヒアルロン酸
ＩＬ−１β＝インターロイキン−１β
ＩＬ−６＝インターロイキン−６
ＭＭＰ＝マトリックスメタロプロテイナーゼ
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬
ＯＡ＝骨関節炎
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
ＰＭＳＦ＝フッ化フェニルメチルスルホニル
ＲＡ＝関節リウマチ
ＳＧＡＧ＝硫酸化グリコサミノグリカン
【００２５】
「有効成分」とは、治療有効量の薬物或いはその製剤を意味する。好ましくは、本発明の有効成分は、表１に記載した構造体Ａ〜Ｊ及びその誘導体である。
【００２６】
「アルギン酸ゲル」とは、１，４−結合β−Ｄ−マンヌロン酸残基及びα−Ｌ−グルロン酸残基を異なる比率で含む天然多糖ポリマーを意味する。アルギン酸塩は、特に特定の２価カチオン（カルシウムやバリウム、ストロンチウム等）の存在下で安定なゲルを形成することができる。
【００２７】
「アミノ酸誘導体」とは、様々な置換基を含むように改変されたアミノ酸を意味する。
【００２８】
「アミノ糖」とは、一以上の炭素原子がアミノ基（−ＮＲ1Ｒ2）で置換された合成糖や天然糖のいずれをも意味する。このような置換は、糖に存在する不斉炭素の配向や配置とは関係なく起こり得る。特に断りのない限り、「アミノ糖」とは、環式のアノマー（α又はβ）或いは鎖式アミノ糖を意味する。アミノ糖は、アルキル基或いはアシル基でＮ置換されていてもよい（即ち、ペンダントアミノ基の一水素原子がアルキル基或いはアシル基（−ＣＯＲ、Ｒは低級アルキル）で置換されていてもよい）。
【００２９】
「アミノ糖誘導体」とは、少なくとも１個のアミノ置換基を有する糖誘導体を意味する。
【００３０】
「関節炎」とは、関節の炎症によって特徴付けられる特定の疾患のいずれをも意味するが、関節炎症の原因は各種条件で異なり得る。比較的一般的な関節疾患としては、関節リウマチや若年性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、骨関節炎が挙げられる。これらは「変形性関節疾患」とも称される。
【００３１】
「関節軟骨」又は「軟骨」とは、骨の末端を覆い、関節面を形成する物質を意味する。軟骨は圧縮力に耐えることができ、関節が滑り得る低摩擦面を形成する。関節軟骨は、軟骨細胞と、タンパク質及びグリコサミノグリカン多糖を含む基質とから成る。
【００３２】
「軟骨退化」とは、軟骨を含む組織の退化を意味する。
【００３３】
「キチン」とは、β−１，４結合した（ポリ）ＧｌｃＮＡｃを意味する。キチンは自然界中どこにでも、例えば、昆虫や甲殻類の外骨格に存在する。
【００３４】
「キトサン」とは、脱アセチル化したキチン或いはβ−１，４結合した（ポリ）Ｎ−グルコサミンを意味する。
【００３５】
「軟骨細胞」とは、関節軟骨内に見出される細胞を意味する。軟骨細胞は、コラーゲン（ゼラチン状タンパク質）及びプロテオグリカン（タンパク質に結合したグルコサミノグリカン（ムコ多糖ともいう））を産生する。
【００３６】
「コンジュゲート」とは、化学結合された異なる二種以上の分子の組合せを意味する。本発明に係るコンジュゲートに特徴的な結合としては、アミド結合やアセタール結合、チオアセタール結合、エステル結合、チオエステル結合、或いは反応性カルボニル成分を求核剤で処理することによって主に形成されるいずれの結合も挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「連続放出」は、単相性（monophasic）を呈し、滑らかな曲線の放出時間プロファイルを有する放出プロファイルを説明する際にのみ用いる。当業者であれば、放出プロファイルが実際に指数関数的或いは対数的時間−放出プロファイルに対応し得ることは理解できるであろう。
【００３８】
「シクリトール」とは、３個以上の環原子の各々に１個の水酸基を有するシクロアルカンを意味する。
【００３９】
「シクリトール誘導体」とは、様々な置換基（例えば、アミノ基が挙げられるが、これに限定されない）を含むように改変されたシクリトールを意味する。
【００４０】
「イミノシクリトール」とは、環酸素が窒素原子で置換された糖誘導体を意味する。
【００４１】
「イミノシクリトール誘導体」とは、改変されたイミノ糖を意味し、これにはヘキソサミニダーゼ阻害剤であるイミノシクリトールが含まれる。
【００４２】
「ガラクトサミン誘導体」とは、様々な置換基を含むように改変されたガラクトサミンを意味し、その例としてはＮ−アセチルガラクトサミンが挙げられるが、これに限定されない。
【００４３】
「グルコサミン誘導体」とは、様々な置換基を含むように改変されたグルコサミンを意味し、その例としてはＮ−アセチルグルコサミンが挙げられるが、これに限定されない。
【００４４】
「カプセル化効率」とは、注射用ポリマーゲルやリポソーム、マイクロスフェア、ナノ粒子等内に包込、配合、ロード、結合、固定或いは封入された化合物や有効成分の量を意味する。一般に、「収率」は有効成分のカプセル化率で表わされる。
【００４５】
「封入」又は「カプセル化」とは、有効成分を処方するいずれの方法をも意味し、これによってマトリックス（溶液や固相等）内の有効成分の自由な溶解（free dissolution）が制限、抑制或いは阻害される。有効成分の封入或いはカプセル化の好ましい例としては、粒子、インプラント或いはゲルから選択されるマトリックス内に封入した製剤が挙げられるが、これに限定されない。
【００４６】
「グリコサミノグリカン」とは、繰り返し二糖単位を含む長いヘテロ多糖分子を意味する。二糖単位は、変性アミノ糖（Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサミン或いはＤ−ＧｌｃＮＡｃ）及びウロン酸（Ｄ−グルクロネートやＬ−イズロネート等）から成ることができる。ＧＡＧは関節内では特に潤滑液として機能する。生理学的に重要な特定のＧＡＧとしては、ヒアルロン酸やデルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸が挙げられる。
【００４７】
「ヘキソサミン」とは、アルデヒド基或いはケトン基を含む６炭素ポリヒドロキシアルコールのアミノ糖のいずれをも意味する。「ヘキソサミン」には、不斉炭素の結合の配向や配置とは関係なく、アルドース類やデオキシアルドース類、ケトース類が包含される。好ましいアミノ糖は、２−、３−、５−或いは６−デオキシケトースであり、例えば、ＧｌｃＮやマンノサミン、ガラクトサミン等のデオキシアミノ糖が好ましい。より好ましくは、アミノ糖はＮ−アシル化されており、例えば、ＧｌｃＮＡｃやＮ−アセチルマンノサミン、ＧａｌＮＡｃ等のデオキシアシルアミノ糖から選択される。
【００４８】
「ヘキソサミニダーゼ」とは、キチンやキトサンを部分的に或いは完全に加水分解してそれぞれの単糖構造単位（例えば、ＧｌｃＮＡｃやＧｌｃＮ）にするグリコシダーゼ酵素のいずれをも意味する。典型的な酵素としては、エキソ型β−Ｄ−グルコソアミニダーゼやβ−Ｎ−アセチルヘキソサミニダーゼ、キトサナーゼ、キチナーゼ、リゾチーム等が挙げられる。
【００４９】
「ヒアルロナン」とは、Ｎ−アセチルグルコサミン及びグルクロン酸の繰り返し分子から成るポリマーを意味する。
【００５０】
「ヒアルロン酸」とは、β（１−４）グリコシド結合によって結合したＤ−グルクロン酸β（１−３）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから成る二糖単位を繰り返すことによって形成された天然直鎖多糖（長鎖生体高分子）を意味する。ヒアルロン酸は、約５０，０００ドルトン〜約８×１０6ドルトンの様々な分子量範囲で市販されている。ヒアルロン酸はナトリウム塩としても入手可能であり、これは乾燥高純度物質である。ヒアルロン酸ナトリウムは、当該技術分野で知られた各種保存料（アルキル置換安息香酸エステルやアルコール、それらのコンジュゲート、ブレンド及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない）と共に保存することができる。
【００５１】
「ＩＬ−１β」とは、インターロイキン−１β、即ち、広範囲の免疫反応及び炎症反応（Ｂ細胞やＴ細胞の活性化等）を仲介する免疫調節剤を意味する。
【００５２】
「ＩＬ−６」とは、インターロイキン−６、即ち、様々な細胞によって産生される多機能サイトカインを意味する。ＩＬ−６は、免疫反応や急性期反応、造血の調節因子として機能する。
【００５３】
「注射用製剤」とは、溶液或いは懸濁液として調製した滅菌注射用組成物を意味する。注射前に液状媒体に溶解或いは懸濁させるのに適した固形製剤を調製することもできる。調製物は乳化させてもよく、有効成分を封入してもよい。また、注射用製剤は、当該技術分野で知られた各種保存料（アルキル置換安息香酸エステルやアルコール、それらのコンジュゲート、ブレンド及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない）を含んでいてもよい。
【００５４】
「注射用ポリマーゲル」とは、本発明の有効成分を封入或いはカプセル化するのに用いるポリマーマトリックス担体を意味する。ポリマーベースの注射用製剤の場合、有効成分とポリマーとの各種組合せを選択、処方することによって薬物用量やタイミングを調整することができる。薬剤総用量や放出速度は調整可能な変数である。例えば、溶媒量、コポリマー比やコポリマー分子量、及び高分子溶媒極性を変化させることによって、薬物送達パラメータを最適化することができる。ポリマーベースの系では有効成分の寿命を増加させることもできる。製剤にポリラクチド及びラクチド−グリコリドコポリマーを含むポリマー系を用いることによって、生体適合性や生分解性等の利益が得られる。注射用ポリマーゲルは、当該技術分野で知られたプロセスに従って調製、例えば、処理、混合、濾過、加熱或いは滅菌することができる。
【００５５】
「関節内」とは、薬物を関節へ直接送達する方法を意味する。従来の薬物送達経路、例えば、経口投与や静脈内投与、筋肉内投与は、薬物を関節へ運搬する上で滑膜の血流に依存しているが、これは効率が悪い。即ち、滑膜毛管から関節腔への小分子の経滑膜運搬（transynovial transfer）は一般に受動拡散によって起こるため、標的分子のサイズが増大すると効率が悪くなる。よって、分子（例えば、グルコサミン（ＧｌｃＮ））を関節腔へ近づけることは実質的に制限される。薬物の関節内注射或いは灌流によってこのような制限を回避する。
【００５６】
「軽度」とは、患者の軟骨退化における特定のグレードを意味する。好ましくは、軽度とはグレード１〜グレード３の範囲内である。より好ましくは、軽度とはグレード１〜グレード２の範囲内である。
【００５７】
「リポソーム」とは、例えば、リン脂質が水や水性媒体に分散する際に自発的に形成されたり、脂質頭部基と水との親水性相互作用や生体膜に似た単層或いは多層系（小胞）の形成によって生じる小胞を意味する。単膜リポソームにおいては、二層構造によって、内部水コンパートメント及び外部バルク水に面する極側面を有する中空の球形が形成されている。幾つかの許容し得るリポソーム形成方法が当該技術分野で知られている。一般に、多重膜同心二層小胞は、脂質二層を分離する水性層で形成される。このタマネギ状構造体を多重膜小胞（ＭＬＶ）と称する。より小型の単膜小胞（ＳＵＶ）は、適切な条件下でのＭＬＶの超音波処理や押し出しによって産生することができる。リポソームは、安定性を付加するためにＣｈｏｌで調製してもよく、また、他の物質（中性脂質や表面改質剤（例えば、正或いは負に帯電した化合物）等）を含んでもよい。好ましいリポソームとしては、小型単膜二層状球形シェルが挙げられる。リポソームには親油性及び親水性薬物の双方を被包することができる。適切な方法で調製すれば、長期間に亘って薬物を放出することができる。また、リン脂質に伴う毒性はない。リポソーム調製用の様々な天然及び合成リン脂質が市販されている。当該技術分野で知られ頭字語で記載される例としては、ＤＳＰＣやＤＳＰＥ、ＤＳＰＥ−Ｃｏｎ、ＤＳＰＧ、ＤＰＰＳが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「マトリックス」とは、アミノ糖及び必要に応じて他の物質（抗炎症薬等）を封入することができる固状、ゲル状或いは液状組成物を意味する。
【００５９】
「マイクロスフェア」とは、本発明の有効成分を封入或いはカプセル化するのに用いるポリマーマトリックス担体を意味する。マイクロスフェアベースの製剤の場合、有効成分とポリマーとの各種組合せを選択、処方することによって薬物用量やタイミングを調整することができる。薬剤総用量や放出速度は調整可能な変数である。例えば、コポリマー比やコポリマー分子量を変化させることによって、薬物送達パラメータを最適化することができる。マイクロスフェアベースの系では有効成分の寿命を増加させることもできる。製剤にラクチド−グリコリドコポリマーを含むマイクロスフェアを用いることによって、生体適合性や生分解性等の利益が得られる。マイクロスフェアは、当該技術分野で知られたプロセスに従って調製、例えば、処理、加工、粉砕、破砕或いは押出することができる。
【００６０】
「骨関節炎関連障害」とは、次の症状及び疾患、即ち、骨関節炎、関節リウマチ、滑膜炎、軟骨下骨浮腫及び軟骨退化を意味する。
【００６１】
「薬学的に許容し得る」或いは「薬理学的に許容し得る」とは、必要に応じて（例えば、医師や獣医によって）哺乳動物に投与した際に好ましくない作用やアレルギー反応、或いは他の有害反応を生じない製剤を意味する。
【００６２】
「ポリエチレングリコール」及び「ＰＥＧ」は、サブユニットＨＯ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＨから成る水溶性ポリマーを意味する。ＰＥＧはアルキル基で末端封鎖（end-capped）してもよい。
【００６３】
「ポリマー」又は「ポリマー担体」とは、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリ（乳酸／グリコール酸）とのコポリマー、乳酸のポリマー、ポリ（エチレングリコール−γ−（ＤＬ−乳酸−Co−グリコール酸）のコポリマー、アルギン酸ゲル、キトサン、或いはその薬学的に許容し得る塩を意味する。
【００６４】
「持続放出」とは、薬物が放出されて有効である期間、或いは薬物の生理学的摂取が有効になっている期間を意味する。薬物が殆ど放出されないか或いは全く放出されない誘導期間が持続放出期間に先行してもよく、持続放出期間は、二相性、即ち、薬物が多少放出される初期期間と薬物が更に放出される第二期間とを含んでいてもよい。
【００６５】
「滑膜炎」とは、関節内膜（滑膜）の炎症を意味する。滑膜炎は、様々な関節関連症状（骨関節炎や肉体的或いは外傷性傷害、関節リウマチ、他の自己免疫障害が挙げられるが、これらに限定されない）に存在する。
【００６６】
「治療有効量」とは、所望の薬理学的効果を誘導するのに必要な生物活性物質の量を意味する。この量は、特定の有効成分の有効性、個体の齢や重量、応答、及び個体の症状の性質や重症度によって大きく変わり得る。従って、有効成分の量に対する臨界的上限や下限はない。本発明で用いる治療有効量は、当業者によって容易に決定することができる。
【００６７】
本発明は、アミノ糖やその薬学的に許容し得る塩を投与することによって骨関節炎（ＯＡ）、関節リウマチ、滑膜炎、軟骨下骨浮腫及び軟骨退化（以下「ＯＡ及び関連障害」）から成る群から選択される症状や疾患を処置し、予防し、或いはその重症度を軽減する方法に関する。
【００６８】
本発明は、ＯＡ及び関連障害の処置に有用な構造体の発見に関する。前記構造体は、アミノ糖であるグルコサミン（ＧｌｃＮ）やＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）等を治療用化合物として用いる既存技術に対する改良である。前記構造体は、ＯＡ及び関連障害の処置に対する特性の改善に役立つ特定の部分を有する。本発明の構造体としては、グルコサミン誘導体やガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特に対象となるのは、以下に示すアミノ糖構造体（以下「構造体」）の関連ファミリーである。
【００６９】
【化１】
2007525486.tif 000002
【００７０】
本願の請求に係る化合物としては、式Ｉ（式中、
Ｒ1はＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯ2Ｈであり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ6、Ｒ7＝Ｏであり；
Ｒ8はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ8、Ｒ9＝Ｏであり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；Ｒ1がＣＨＯの場合、Ｒ8がＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2又はＮＨＲ14、又はＲ6がＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2又はＮＨＲ14であれば、化合物が環状体として存在し得る）で表わされる化合物が挙げられる。
【００７１】
【化２】
2007525486.tif 000003
【００７２】
本願の請求に係る化合物としては、式ＩＩ（式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＲ20（Ｒ20は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基）であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＨであり；
Ｒ17はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ6、Ｒ7＝Ｏであり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基であり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物が挙げられる。
【００７３】
【化３】
2007525486.tif 000004
【００７４】
本願の請求に係る化合物としては、式ＩＩＩ（式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＲ20（Ｒ20は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基）であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＨであり；
Ｒ17はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基であり；
Ｒ8はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基であり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物が挙げられる。
【００７５】
【化４】
2007525486.tif 000005
【００７６】
本願の請求に係る化合物としては、式ＩＶ（式中、
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＨであり；
Ｒ17はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ18はＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ19（Ｒ19は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基、又は、アシル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基）であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ3はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ2、Ｒ3＝Ｏであり；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ5はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ4、Ｒ5＝Ｏであり；
Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ7はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ6、Ｒ7＝Ｏであり；
Ｒ8はＨ、ＯＨ、ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ、ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＮＨ2、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）であり；
Ｒ9はＨであるか；又は、Ｃ結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環基であるか；又はＲ8、Ｒ9＝Ｏであり；
Ｒ10はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＯＣＯＲ12（Ｒ12は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳＲ13（Ｒ13はエーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14又はＲ15はＨであるか；又は、エーテル結合性であり且つ、環式若しくは非環式アルキル、アリール又は複素環基）、又はＣＨ2ＮＨＣＯＲ16（Ｒ16は環式若しくは非環式アルキル、アリール、複素環又はアミノ酸誘導体）である）で表わされる化合物が挙げられる。
【００７７】
Ｙ−Ｒ17を有する化合物はモノマーとして存在することもあり、或いはＲ17の機能性によって結合したオリゴマーやポリマーとして存在することもある。該化合物は、リンカーとしてのＲ17部分によって他の分子（ペプチドやタンパク質、粒子等）と共有結合することができる。また、該化合物は、アンカーとしてのＲ17部分によって非共有結合的にリポソームや粒子として取り込まれることもできる。
【００７８】
本発明の一実施形態は、上述の構造体、更には表１の構造体の部分集合、更には表２の構造体の更なる部分集合の抗炎症性及び軟骨保護特性に関する。この実施形態によれば、これらのアミノ糖や糖タンパク質はその抗炎症性及び軟骨保護特性を、軟骨細胞におけるサイトカイン誘導性遺伝子の発現に干渉することによって示すことができる。前記構造体は、先行技術の化合物と比べると、タンパク質（細胞内及び細胞外レセプターを含む）結合や軟骨細胞の浸透について改善されており、また、疎水性が向上している。従って、本発明の構造体はＯＡ及び関連障害に対する新規治療薬として有用である。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態は、本発明の構造体及びその薬学的に許容し得る塩（例えば、表１及び表２に記載の構造体及びその薬学的に許容し得る塩）から成る群から選択される化合物の治療有効量を患者に投与することによって滑膜炎や軟骨下骨浮腫、軟骨退化を処置し、予防し、或いはその重症度を軽減する方法に関する。好ましくは、該構造体の治療有効量を患者に関節内投与する。より好ましくは、該構造体を放出制御製剤としてのマトリックスに含有させつつその治療有効量を関節内投与する。
【００８０】
本発明の他の好ましい実施形態においては、該構造体を患者に関節内投与することによって、驚くべきことに、軽度の軟骨退化の患者における予想外に大幅な軟骨変性の遅延、及び滑膜炎症の抑制が巨視的レベル及び微視的レベルで見られた。本発明の製剤を投与した後に軟骨変性の遅延及び滑膜炎症の抑制が見られたため、本発明の製剤は、このような処置を必要とする患者において滑膜炎や軟骨下骨浮腫、軟骨変性等の症状を処置する上で有用である。
【００８１】
本発明の他の好ましい実施形態において、本発明は、治療有効量の該構造体を含む組成物を単独で、或いは既存の抗炎症薬又はヘキソサミニダーゼ阻害剤と併用して患者に投与することを含む方法に関する。好ましくは、本発明の製剤を投与する方法としては、関節内投与方法や局所投与方法、筋肉内投与方法が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、構造体の放出制御製剤をこのような処置を必要とする患者に関節内投与する。
【００８２】
製剤及び方法
本発明は、新規なアミノ糖のその抗炎症活性についての使用に関する。従って、このようなアミノ糖の軟骨保護特性及び抗炎症性の由来を確認することを意図した実験について以下に詳述する。ＯＡ及び関連障害の処置のための新規構造体は前記検討の結果もたらされたものである。出願人の発見の範囲を限定するものではないが、後述の構造体の関連ファミリーが本発明の化合物として特に有用である。
【００８３】
【化５】
2007525486.tif 000006
【００８４】
式中、ＸはＯ、ＮＨ又はＣＨ2とすることができる。
【００８５】
式Ｖ及びＶＩで表わされるこれらの（構造体Ａ〜Ｊの部分集合）は、表１に記載し且つ上述した置換基の特定のパターンによって定義される。
【００８６】
【表１】
2007525486.tif 000007
【００８７】
化合物をスクリーニングするための方法やアッセイ測定方法（assays measuring methods）については刊行物記載されているか、或いは当該技術分野で周知である。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７８４４５Ａ１を参照（その全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。本発明の構造体も同様にスクリーニングして、その改善された特性が解明されるであろう。後述の実施例の項では、本発明の構造体をスクリーニングする上で実施可能な各種アッセイについて記載する。
【００８８】
本発明の様々な修正や変更は当業者にとっては明白であるが、それらは本発明の精神及び範囲を逸脱するものではない。例えば、いずれの方法に記載された複数の工程も必ずしもその記載された順序で行う必要がないことに留意すべきである。当業者であれば、記載された工程の順序を該工程を行う際に変更することについても理解するであろう。更なる例として、ある実施形態においては、複数の工程を同時に行ってもよい。上述の方法はこのような原則を考慮して構築すべきである。
【００８９】
種々の検討によって、特定の構造体がＯＡ及び関連障害の処置のための医薬組成物として有用であることが見出された。如何なる理論によっても拘束されるものではないが、前記構造体及びその誘導体は、該構造体の疎水性が改善され、加水分解特性が改善され、細胞透過性が改善され、タンパク質及びレセプター（細胞内及び細胞外）結合が向上し、更に構造が改善されている点で先行技術の化合物に対する改良である。また、前記構造体は、アミノ糖によるＯＡ及び関連障害の処置に関与するシグナル伝達経路を解明する上で有用であり、即ち、特定の構造体をＯＡや関連障害の患者に合わせて選択して該患者をより正確に処置することができる。
【００９０】
ほんの一例ではあるが、特に対象となるのは、次に示す５クラスの特定の構造体である。
【００９１】
表２．構造体の更なる部分集合（クラス１〜５）
クラス１；ＧｌｃＮＡｃ／ＧａｌＮＡｃの単純アルキルグリコシド
【００９２】
【化６】
2007525486.tif 000008
【００９３】
クラス２；グルコサミン（ＧｌｃＮＨ2）のＮ−アシル誘導体
【００９４】
【化７】
2007525486.tif 000009
【００９５】
クラス３；ヘキソサミニダーゼの基質
【００９６】
【化８】
2007525486.tif 000010
【００９７】
クラス４；ＧｌｃＮＡｃの多価型
【００９８】
【化９】
2007525486.tif 000011
【００９９】
クラス５；ＧｌｃＮＡｃ様分子（糖誘導体）
【０１００】
【化１０】
2007525486.tif 000012
【０１０１】
医薬製剤及び投与
有効成分としてのアミノ糖やその誘導体は、薬学的に許容し得る製剤、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing社、ペンシルバニア州イーストン（１９９０）（本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）に記載の製剤に配合することができ、健常組織に殆ど或いは全く影響を及ぼさなければ、疾患や症状の特定の処置に用いることができる。溶解或いは分散された有効成分を含む薬理組成物の調製は、処方に基づいて限定する必要はない。このような組成物は注射用溶液或いは懸濁液として調製することができる。しかし、使用前に液体へ溶解或いは再懸濁させるのに適した固状体を調製することもできる。調製物を乳化させることもできる。
【０１０２】
好ましい実施形態においては、該組成物が本明細書に記載の疾患や症状を処置する上で米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されていることを示すラベル（或いは他国における同等なラベル）を付した容器内に該組成物を収容する。このような容器によって、ホストへ投与される治療有効量の有効成分が提供される。
【０１０３】
対象症状に影響を及ぼす特定のアミノ糖は、哺乳動物に対して単独で、或いは該アミノ糖を好適な担体や賦形剤と混合した医薬組成物として投与することができる。対象症状を示す哺乳動物の処置に当っては、治療有効量の剤（例えば、本発明の構造体（グルコサミン誘導体やガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体が挙げられるがこれらに限定されない）の１種）を投与する。有効成分は、薬学的に許容し得るものであって該有効成分に適合し得る賦形剤に、本明細書に記載の処置方法に用いるのに適した量を混合することができる。
【０１０４】
薬学的に許容し得る塩は標準的な技法によって調製することができる。例えば、先ず、遊離塩基型の化合物を、適切な酸を含む好適な溶媒（例えば、水溶液或いは水−アルコール溶液）に溶解する。次いで、該溶液を蒸発させることによって塩を単離する。他の例においては、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させることによって塩を調製する。
【０１０５】
担体や賦形剤を用いて化合物の投与を容易にする（例えば、該化合物の溶解性を上げる）ことができる。担体や賦形剤の例としては、炭酸カルシウムやリン酸カルシウム、各種糖やデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、生理適合性溶媒が挙げられる。
【０１０６】
本発明の組成物には有効成分の薬学的に許容し得る塩を含めることができる。薬学的に許容し得る塩としては、アミノ糖の遊離アミノ基と、無機酸（例えば、塩酸やリン酸、硫酸等）或いは有機酸（酢酸や酒石酸、マンデル酸等）とから形成される酸付加塩が挙げられる。また、アミノ糖の遊離カルボキシル基と、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化第二鉄等）或いは有機塩基（例えば、イソプロピルアミンやトリメチルアミン、２−アミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等）とから塩を形成することもできる。
【０１０７】
このような化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養や実験動物における標準的な薬学的手順によって求めることができ、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療有効な量）を求めることができる。毒性作用と治療作用との用量比が治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０で表わされる。治療係数の大きい化合物が好ましい。このような細胞培養アッセイや動物実験から得たデータを用いて、ヒトに用いる用量範囲を設定することができる。このような化合物の用量は、毒性が殆ど或いは全くなければ、ＥＤ５０を含む血中濃度範囲内にあるのが好ましい。化合物の用量は、用いる剤形や投与経路に応じてこの範囲内で変わり得る。
【０１０８】
本発明の方法に用いるいずれのアミノ糖化合物の場合でも、治療有効量は先ず細胞培養アッセイによって推定することができる。例えば、細胞培養で求められるＩＣ５０（即ち、タンパク質複合体の最大半量崩壊（half-maximal disruption）或いは複合体成分の細胞レベル及び／又は活性の最大半量阻害（half-maximal inhibition）を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにて用量を設定することができる。このような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中濃度は、例えばＨＰＬＣによって測定することができる。
【０１０９】
本発明の他の好ましい実施形態は、有効成分であるＧｌｃＮＡｃの改良製剤に関する。ＧｌｃＮＡｃをリポソームや他の封入剤にカプセル化或いは封入することによって、その関節内注射時の薬力学的プロファイルが変わる。好ましくは、ＧｌｃＮＡｃをマトリックス内に封入する。より好ましくは、粒子、インプラント及びゲルから成る群から選択されるマトリックス内にＧｌｃＮＡｃを封入する。
【０１１０】
的確な製剤や投与経路、用量は、哺乳動物の症状を考慮して個々の医師によって選択することができる（例えば、フィングル（Fingl）ら、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975, Ch.1, p.1参照）。当然のことながら、主治医であれば、毒性や臓器機能不全のために投与を終了、中断或いは調整する方法やその時期を知っているであろう。逆に、主治医であれば、臨床反応が十分でない場合（毒性は除外する）、処置のレベルをより高く調整することも知っているであろう。対象障害の処置における投与量の大小は、処置対象症状の重症度や投与経路によって変わる。症状の重症度は、例えば、標準的な予後評価方法によって一部評価することができる。また、用量、そして恐らく投与頻度は、個々の哺乳動物の齢や体重、反応に応じても変わる。上述のプログラムに匹敵するものを獣医学に用いることができる。
【０１１１】
処置する特定の症状に応じて、上述の剤を処方し、全身的に或いは局所的に投与することができる。処方や投与の技法については、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing社、ペンシルバニア州イーストン（１９９０）に見出すことができるが、この文献を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０１１２】
注射の場合、本発明の剤を水溶液、好ましくは、生理適合性バッファー（例えば、ハンクス液やリンガー液、生理食塩水バッファー）に処方することができる。
【０１１３】
薬学的に許容し得る担体を用いて、本発明の実施のために本明細書に開示された化合物を全身投与に適した剤形へ処方することは、本発明の範囲内である。担体を適切に選択し、好適に製造を行うことによって、本発明の組成物、特に溶液として処方される組成物を非経口投与、例えば、静脈内注射することができる。
【０１１４】
本発明に用いるのに適した医薬組成物としては、有効成分をその所期の目的を達成する有効量含んでいる組成物が挙げられる。有効量の設定については、特に本明細書における詳細な開示を考慮すれば、当業者の能力の範囲内で十分である。このような医薬組成物には、有効成分に加えて、活性化合物の薬学的に用い得る製剤への加工を容易にする補助剤や賦形剤を含む、好適な薬学的に許容し得る担体を含有させることができる。本発明の医薬組成物は、それ自身知られた方法、例えば、従来の混合プロセスや溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、浮揚（levitating）プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセス、凍結乾燥プロセスによって製造することができる。
【０１１５】
非経口投与用医薬製剤としては、水溶性活性化合物の水溶液が挙げられる。また、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒或いは媒体としては、ゴマ油等の脂肪油や、オレイン酸エチルやトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、リポソームが挙げられる。水性注射懸濁液には、懸濁液の粘度を上げる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムやソルビトール、デキストランを含有させることができる。必要に応じて、該懸濁液に好適な安定剤や化合物の溶解度を上げる剤を含有させて、高濃度溶液を調製することもできる。
【０１１６】
糖衣錠のコアに好適なコーティングを設ける。この目的のために、濃縮糖溶液を用いることができ、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールジェル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒或いは溶媒混合物を含有させることができる。染料や顔料を錠剤や糖衣錠コーティングに添加して、識別を行ったり、活性化合物投与の様々な組合せを特徴付けたりすることができる。
【０１１７】
実施例
次の実施例は本発明の具体的な実施形態を説明するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例１】
【０１１８】
培養骨関節炎ヒト関節軟骨細胞のアミノ糖による処理
ヒト骨関節炎軟骨は、インフォームド・ドナーから通常の人工膝関節置換術によって得られる。大腿顆及び脛骨プラトーから得た関節軟骨を無菌で解剖する。軟骨の削りくず（Cartilage shavings）を回収し、組織培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシン）に添加し、処理を行うまで４℃で保存する。
【０１１９】
プロナーゼ（ロシュ、１０ｇ／Ｌ）で３０分間、更にコラゲナーゼタイプＩＶ（シグマ、１ｇ／Ｌ）で６時間（いずれも０．９％ＮａＣｌ中）、逐次的消化を行うことによって軟骨から軟骨細胞を単離する。１０％ウシ胎仔血清（バイオウィッタカー）、６０Ｕ／ｍＬのペニシリン、６０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２ｍｍｏｌ／Ｌのグルタミン（バイオウィッタカー）を添加したＤＭＥＭ（バイオウィッタカー）中、５％ＣＯ2の存在下、３７℃で軟骨細胞をコンフルエントになるまで増殖させる。
【０１２０】
実験は第１或いは第２継代細胞を用いて行う。軟骨細胞の増殖及びアポトーシスは、ヒト軟骨細胞を様々な濃度の本発明の各アミノ糖誘導体（グルコサミン誘導体やガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない）と共にインキュベートした後に確認する。細胞を等モル濃度の各構造体と共にプレインキュベートする（このようにする指示が記載されている場合）。細胞の形態や生存率は、染色観察によって巨視的に評価し、また、ＢｒｄＵ染色を用いて生化学的に評価する。
【実施例２】
【０１２１】
培養軟骨細胞におけるＩＬ−１β誘導・ＮＯに対するアミノ糖の作用
ＩＬ−１β誘導による炎症性メディエーターである・ＮＯは、グリース反応法（ヘヴェル（Hevel）ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２３３：２５０）に従い、タンパク質ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステム、ミネソタ州ミネアポリス）によって測定する。
【０１２２】
ＧｌｃＮやＧｌｃＮＡｃ等のアミノ糖は、骨関節炎ヒト関節軟骨細胞におけるＩＬ−１β及びＴＮＦα誘導による酸化窒素（・ＮＯ）生成を阻害することが知られている（ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７８４４５Ａ１）。よって、ＩＬ−１β誘導・ＮＯ生成に対する本発明のアミノ糖誘導体（グルコサミン誘導体やガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない）の作用についてグリース反応法によって測定し比較する。
【０１２３】
含酸素溶液においては、式（１）〜（３）に示すように・ＮＯは分解してＮＯ2-とＮＯ3-を生成する。
【０１２４】
【化１１】
2007525486.tif 000013
【０１２５】
これらの安定な最終生成物は、不連続分光光度アッセイ（discontinuous spectrophotometric assay）によって検出することができる。亜硝酸塩は、ＮＯ2-及びグリース試薬から生成されるマゼンタ色のアゾ染料を観察することによって直接検出することができる。一方、ＮＯ3-については、インライン低圧ポンプシステムを用いる場合には、先ず硝酸還元酵素或いは銅めっきカドミウムカラムでＮＯ2-に還元する。自動化システムについては他で詳述されている（グリーン（Green）ら Anal. Biochem. 126: 131）が、該システムのある様相については後述する。
【０１２６】
実施例１で上述した骨関節炎ヒト関節軟骨細胞等の培養細胞を、１％ＦＢＳの存在下、９６ウェルプレートに４０，０００個／ウェルで蒔くことができる。４８時間後に培地を変える（フェノールレッドはグリース反応の生成物と同じ領域で吸収するため、この培地にフェノールレッドを含有させるべきではない）。次いで、上述の本発明のアミノ糖の存在下、細胞を５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１βで２４時間刺激する。・ＮＯ生成は、細胞培養上清中のＮＯ2-蓄積として検出される。
【０１２７】
グリース試薬は、同体積の０．１％ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩（ＮＥＤＤ）と１％スルファニルアミドとを５％リン酸にて混合することによって新しく調製する。硝酸還元酵素（アスペルギルス種）及びＬ−グルタミン酸脱水素酵素（カンジダ・ウティラス（Candida utilus））は市販されている。カドミウム粉末（１００メッシュ）はアルドリッチ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から購入することができるが、グリーン（Green）らによって概説されているように次の変法で処理する。少量のカドミウム（２〜３ｇ）を２５０ｍＬ三角フラスコにて水で洗浄して細粒を除去する。次いで、カドミウムを２％ＣｕＳＯ4・Ｈ2Ｏで２回洗浄する。カドミウムは溶液中に長時間残しておくと赤茶色になり還元能力が低下するので、洗浄は急いで行う。銅めっきカドミウムはデカントして、大量の水で洗浄した後、１％リン酸で洗浄する。銅めっきカドミウムは、容器内上部空間（headspace）をできるだけ小さくしながら１％リン酸に保存する。
【０１２８】
使い捨てセミマイクロキュベットにおいて、２１０μＬの細胞培養上清、６０ミリユニットの硝酸還元酵素及び２５μＭのＮＡＤＰＨを混合する。試料を室温で３０分間インキュベートしてＮＯ3-をＮＯ2-に還元した後、２００ミリユニットのＬ−グルタミン酸脱水素酵素、１００ｍＭのＮＨ4Ｃｌ及び４ｍＭの新しく調製したα−ケトグルタル酸を添加する。次いで、試料を室温で更に１０分間インキュベートして、残りのＮＡＤＰＨ（この物質はグリース反応に干渉する）を消費させる。次に、２５０μＬのグリース試薬を添加して全反応体積を５００μＬとする。試料を３７℃で５分間インキュベートする。次いで、５４３ｎｍにおける吸光度を、バッファーとグリース試薬とを含むブランクに対して記録することができる。試料中のＮＯ2-及びＮＯ3-の濃度は、既知のＮＯ2-及びＮＯ3-の濃度を用いて作成した標準曲線によって求めることができる。
【実施例３】
【０１２９】
ＩＧＦ刺激硫酸化グリコサミノグリカン（ＳＧＡＧ）合成に対するアミノ糖の作用
in vivo及びin vitroにおける基本的なIGF刺激SGAG合成については、他で概説された方法(シャーストゥール(Scharstuhl）ら、Ann.Rheum.Dis.61:1095）と同様の方法によって確認することができる。ＳＧＡＧに取り込まれた35Ｓ−硫酸ナトリウム（ＩＣＮラジオケミカル、カリフォルニア州アーヴィン）のレベルは細胞外画分にて測定することができる。これは、本発明のアミノ糖誘導体（グルコサミン誘導体やガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない）の存在下及び非存在下で行うことができる。
【０１３０】
in vivo ＳＧＡＧ合成：
３月齢或いは１８月齢のマウスの右膝関節に、０．１％ウシ血清アルブミンと本発明のアミノ糖誘導体（グルコサミン誘導体やガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない）とを添加したＰＢＳ中のＩＧＦを注射することができる。注射は１日おきに３回（１日目、３日目及び５日目）行うことができる。左膝関節には０．１％ウシ血清アルブミンを添加したＰＢＳ中のＩＧＦを注射することができ、これを内部対照とする。
【０１３１】
ＳＧＡＧの合成は、最後の注射から１日後にex vivoで評価することができる。マウスを殺し、標準量の周囲組織を有する膝蓋を他で記載（ファン・デン・バーグ（van den Berg）らRheumatol. Int. 6: 273）のように解剖する。次いで、膝蓋を35Ｓ−硫酸塩でパルスラベルする（２０μＣｉ、２時間、３７℃）。この後、膝蓋を大量の生理食塩水で洗浄し、９６％エタノールに室温で２４時間固定する。次いで、膝蓋を５％ギ酸にて室温で４時間脱灰する。次に、下層の骨から関節軟骨を除去し、Ｌｕｍａｓｏｌｖｅ（Ｌｕｍａｃ、オランダ、グローニンゲン）に６０℃で溶解する。35Ｓの取り込みについては、液体シンチレーションカウンターを用いて膝蓋毎に別々に測定する。
【０１３２】
in vitro ＳＧＡＧ合成：
３月齢〜５月齢或いは１２月齢〜２１月齢でマウスを殺す。周囲組織を有する膝蓋を標準化された方法で解剖し、ＲＰＭＩ１６４０培地（Dutchmodification、Flowlaboratories、英国、アーヴィン）に添加する。膝蓋を少なくとも６処理群、即ち、（１）未処理、（２）ＩＧＦ、（３）ＩＧＦ＋グルコサミン誘導体、（４）ＩＧＦ＋ガラクトサミン誘導体、（５）ＩＧＦ＋シクリトール誘導体、及び（６）ＩＧＦ＋イミノシクリトール誘導体の６群（各群には最低６個の膝蓋）に分割する。組織培養培地は２４時間毎に変える。処理から４８時間後、ゲンタマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）と２ｍＭのＬ−グルタミンとを添加したＲＰＭＩ１６４０（Dutchmodification）中の２０μＣｉ放射性硫酸塩で膝蓋を２時間、３７℃、５％ＣＯ2にて標識する。残りの標識手順は上述のように行う。吸光度及び35Ｓ取り込みレベルは全て、対照処理（＝１００％）に対する百分率に変換することができる。結果は分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計的に解析することができる。
【実施例４】
【０１３３】
培養軟骨細胞におけるＩＬ１誘導によるＩＬ−６及びマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）に対するアミノ糖の作用
タンパク質ＥＬＩＳＡによる培養軟骨細胞中ＩＬ−６の測定：
実施例１で上述した骨関節炎ヒト関節軟骨細胞等の培養細胞を、１％ＦＢＳの存在下、９６ウェルプレートに４０，０００個／ウェルで蒔くことができる。４８時間後に培地を変える。次いで、本発明のアミノ糖誘導体（グルコサミン誘導体やガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、イミノシクリトール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない）の存在下、細胞を５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１で２４時間刺激する。培養上清中のＩＬ−６濃度は、タンパク質ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステム、ミネソタ州ミネアポリス）により供給業者のプロトコルに従って測定する。結果は４５０ｎｍにて読み取る。
【０１３４】
タンパク質ＥＬＩＳＡによる培養軟骨細胞中ＭＭＰの測定：
インターロイキン１（ＩＬ１）は、関節疾患における最も重要な異化因子の１種と考えられている。ＯＡにおいては、大量のＩＬ１が軟骨細胞によって産生され、その結果、軟骨を退化させるマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）が産生される。
【０１３５】
実施例１で上述した骨関節炎ヒト関節軟骨細胞等の培養細胞を、１％ＦＢＳの存在下、９６ウェルプレートに４０，０００個／ウェルで蒔くことができる。４８時間後に培地を変える。次いで、本発明のアミノ糖誘導体（グルコサミン誘導体やガラクトサミン誘導体、シクリトール誘導体、シクリトール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない）の存在下、細胞を５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１で２４時間刺激する。ＩＬ−１誘導によるＭＭＰ−１〜ＭＭＰ−１３は、タンパク質ＥＬＩＳＡ（アマシャム・バイオサイエンス）によって測定するが、特に対象となるのはＭＭＰ−３及びＭＭＰ−１３である。
【０１３６】
他の実施形態
上述の参考文献はあらゆる様々な目的のために掲載したものであるが、それら全ての全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。本発明については、特にその好ましい実施形態を参照しながら説明や記載を行ってきたが、添付クレームによって定義される本発明の範囲や精神を逸脱することなく、形態や細部における様々な変更を本発明において成し得ることは当業者によって理解されるであろう。