(57)【要約】  本発明は、薬剤活性を向上させ、悪心などの副作用を低減させうるクロライドチャンネルオープナーの経口投与のための腸溶性組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてクロライドチャンネルオープナー、および腸溶コーティングを含む経口投与用組成物。
【請求項２】
該クロライドチャンネルオープナーがＣｌＣチャンネルオープナーである請求項1記載の組成物。
【請求項３】
該ＣｌＣチャンネルオープナーがＣｌＣ−２チャンネルオープナーである請求項2記載の組成物。
【請求項４】
該クロライドチャンネルオープナーがプロスタグランジン化合物である請求項1記載の組成物。
【請求項５】
該プロスタグランジン化合物が下記一般式(I)に示される化合物である請求項4記載の組成物: 
【化１】
2007518674.tif 000013
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは
【化２】
2007518674.tif 000014
（ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基または複素環オキシ基］。
【請求項６】
該プロスタグランジン化合物が１６−モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である請求項4記載の組成物。
【請求項７】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４-ジヒドロ-１６−モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である請求項4記載の組成物。
【請求項８】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６−モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である請求項4記載の組成物。
【請求項９】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４-ジヒドロ-１６-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジン化合物である請求項4記載の組成物。
【請求項１０】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジン化合物である請求項4記載の組成物。
【請求項１１】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４-ジヒドロ-１６−モノまたはジハロゲン-プロスタグランジンＥ化合物である請求項4記載の組成物。
【請求項１２】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６−モノまたはジハロゲン-プロスタグランジンＥ化合物である請求項4記載の組成物。
【請求項１３】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４-ジヒドロ-１６,１６-ジフルオロ-プロスタグランジンＥ１化合物である請求項4記載の組成物。
【請求項１４】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-プロスタグランジンＥ１化合物または１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-１８-メチルプロスタグランジンＥ１化合物である請求項4記載の組成物。
【請求項１５】
クロライドチャンネルオープナーが副作用として悪心を引き起こす請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
該組成物が腸溶コーティングを有さない組成物と比較して悪心を誘導する効果の低下を示す請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
該プロスタグランジン化合物が式(III)に示す二環式構造である請求項4記載の組成物：
【化３】
2007518674.tif 000015
[式中、Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｘ１’およびＸ２’は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｙは、
【化４】
2007518674.tif 000016
（ここでＲ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４’およびＲ５’が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； 
Ｒ２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基；そして、
Ｒ３’は、水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。
【請求項１８】
該プロスタグランジン化合物が下記のものである請求項17記載の組成物。
【化５】
2007518674.tif 000017
【請求項１９】
該プロスタグランジン化合物が下記のものである請求項17記載の組成物。
【化６】
2007518674.tif 000018
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はその活性成分としてクロライドチャンネルオープナーを含む経口投与のための腸溶性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般的に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
2007518674.tif 000002
【０００３】
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成アナログは修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和の数と位置によって以下の３タイプに分類される。
（下付１）．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
（下付２）．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
（下付３）．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００４】
さらに、ＰＧＦ類は９位および１１位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【０００５】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
【０００６】
本発明者は、プロスタグランジン化合物が、クロライドチャンネル、特にＣｌＣチャンネル、より具体的にはＣｌＣ−２チャンネルをオープンすることを既に見いだしている(米国特許出願公開第2003-0130352号、この参考文献は引用によりその内容が本出願に含まれる)。さらに、本発明者は、クロライドチャンネルオープナーが広範な薬理活性を有することも既に見いだしている (米国特許出願公開第2003-0130352号および2003-0166632号、これらの参考文献は引用によりその内容が本出願に含まれる)。
【０００７】
便秘の処置のためのクロライドチャンネルオープナーは、悪心などの有害事象を伴うことが報告された(Annual Meeting of the Digestive Disease Week. 372, 2003 (Abstract))。
【０００８】
しかしながら悪心などのクロライドチャンネルオープナーの有害事象をいかにして緩和しうるかは知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、生体への薬剤効果が向上し、悪心などの副作用が低減されうるクロライドチャンネルオープナーの経口投与のための組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
即ち本発明は、その活性成分としてのクロライドチャンネルオープナーおよび腸溶コーティングを含む、経口投与のための腸溶性組成物に関する。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明において用いられるクロライドチャンネルオープナーは特に限定されず、クロライドチャンネルをオープンする活性を有する限りいずれの化合物であってもよい。クロライドチャンネルをオープンする活性は、細胞の内側から外側、またはその逆の方向で、細胞膜におけるクロライドチャンネルを通過するクロライドイオンの流れの上昇を測定することによって確認することが出来る。例えば、パッチクランプ技術などの公知のアッセイ戦略を用いることにより、クロライドチャンネルをオープンする活性について化合物をスクリーニングすることが可能である。好ましいクロライドチャンネルオープナーはＣｌＣチャンネルオープナー、特に、ＣｌＣ−２チャンネルオープナーである。
【００１２】
ＣｌＣ−２ チャンネルをオープンする活性を有する化合物の例としては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、イブプロフェンおよびエブセレン)、プロテインキナーゼＡ、オレイン酸、エライジン酸、アラキドン酸、細胞成長因子 (例えば、トランスフォーミング成長因子-α(ＴＧＦα)およびケラチノサイト成長因子 (ＫＧＦ))、ベンズイミダゾール誘導体およびプロスタグランジン化合物が挙げられる。本発明に用いられる好ましい化合物はプロスタグランジン化合物である。
【００１３】
本発明のＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１４】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）においてＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。炭素数がα鎖上で増加する場合、カルボキシル基（Ｃ−１）の代わりに２位において対応する置換基を有する置換化合物として命名する。同様に炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から順次番号を抹消して命名する。また、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記基本骨格（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
【００１５】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−あるいは１１−デヒドロキシ−ＰＧ化合物と称する。
【００１６】
前述のように、ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様に、α鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００１７】
アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖が延長された化合物、それらの生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００１８】
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。１７位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。２０位の好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１１位にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のＰＧ類の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００１９】
さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。
【００２０】
本発明において用いられる好適なプロスタグランジン化合物は下記式（Ｉ）で表される：
【化２】
2007518674.tif 000003
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
【化３】
2007518674.tif 000004
（ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基または複素環オキシ基］。
【００２１】
本発明において用いられるより好ましいプロスタグランジン化合物は、式（II）で表される：
【化４】
2007518674.tif 000005
（ＩＩ）
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
【化５】
2007518674.tif 000006
（ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； 
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］。  
【００２２】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２３】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、特に１〜８の炭化水素基である。
【００２４】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２５】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２６】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２７】
「低級アルキレン」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の二価飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００２８】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００２９】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００３０】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００３１】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３２】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３３】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香族炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、ハロ（低級）アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００３４】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００３５】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれる。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３６】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３７】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３８】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３９】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００４０】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００４１】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基を意味し、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
【００４２】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソを含み、特にＭがヒドロキシでＬがオキソであるいわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものを含む。
【００４３】
好ましいＡは、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
【００４４】
好ましいＸ１およびＸ２の例は、フッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称されるものを含む。
【００４５】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０であり、特に好ましくは炭素原子数６〜１０の炭化水素残基である。脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００４６】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００４７】
好ましいＲａは、１−１０炭素原子、より好ましくは１−８炭素原子を有する炭化水素である。Ｒａは１の炭素原子を有する１または２の側鎖を有していてもよい。
【００４８】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）における環、および、α−および／またはω−鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００４９】
本発明において、Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｍがヒドロキシ、Ｚがケト（＝Ｏ）である式(II)のＰＧ化合物は、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケト−アセタール平衡を生ずる場合がある。
【００５０】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、式(II)の化合物は互変異性体、即ち単環式化合物に加えて二環式化合物を含むことが確認されている。このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造、置換基の種類および周囲の条件により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明においてはこれら両者を含むものとする。本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。換言すると、１５−ケト−ＰＧ化合物には、特に断りのない限り、その二環式互変異性体も含まれる。
【００５１】
１５−ケト−ＰＧの二環式互変異性体の典型的な例は下記式(III)で表される：
【化６】
2007518674.tif 000007
（ＩＩＩ）
[式中、Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｘ１’およびＸ２’は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｙは、
【化７】
2007518674.tif 000008
（ここでＲ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４’およびＲ５’が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； 
Ｒ２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基；そして、
Ｒ３’は、水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。  
【００５２】
米国特許第6414016号(この参考文献は引用によりその内容が本出願に含まれる)は、二環式構造を有するプロスタグランジン化合物は、便秘の軽減または予防に有用であり、また、そのエンテロプーリング効果は二環式互変異性体の単環式互変異性体に対する比が上昇するにつれ促進されることを開示している。
【００５３】
後で試験例で記載するようにpH 2の条件下では5%を超える二環式互変異性体が対応する単環式互変異性体に変換される。このデータは、胃液などの酸性条件から腸溶コーティングによって二環式互変異性体を保護することにより、該条件下での二環式化合物の開環が有効に阻止され、二環式互変異性体の比が有効に維持されることを示唆している。本発明の一つの態様によると、式(III)の二環式化合物および腸溶コーティングを含む腸溶性組成物が提供される。組成物は該二環式化合物の単環式互変異性体をさらに含んでいてもよい。
【００５４】
米国特許第6414016号に示されるように、式(III)の二環式化合物を含む組成物は便秘患者における便秘の軽減または予防に有効であるだけでなく、患者の腸洗浄にも有用である。便秘の処置および/または腸の洗浄のためには、式(III)の二環式化合物の単環式互変異性体化合物に対する比は好ましくは少なくとも1:1、より好ましくは少なくとも20:1あるいはさらに大きく、実質的にすべて二環式化合物であるのが好ましい。
【００５５】
その内容を引用により本出願に含める米国特許第6583174号には、好ましくは炭素原子数６−２４、特に炭素原子数６−２０の脂肪酸のグリセリドに溶解することによって式(III)の二環式化合物が有効に安定化されることが開示されている。したがって、本発明の一つの態様において、組成物は式(III)の二環式化合物、グリセリドおよび腸溶コーティングを含んでいてよく、ここで二環式化合物は単環式互変異性化合物に対して少なくとも1:1、特に、20:1の比で存在する。該組成物はカプセルとして製剤してもよく、カプセルの外側表面を腸溶コーティングによって被覆してもよいし、腸溶性物質をカプセル基剤に配合してもよい。一方、式(III)の化合物はその単環式互変異性体を実質的に含まない固体製品としても提供され、本発明の一つの態様は式(III)の化合物および腸溶コーティングを含む組成物であって、該組成物が化合物の単環式互変異性体を実質的に含まないものも包含する。
【００５６】
本発明に用いられ得る化合物のなかには米国特許第5073569号、5166174号、5221763号、5212324号、5739161号および6242485号(これらの参考文献は引用によりその内容が本出願に含まれる)に開示の方法によって調製できるものもある。 
【００５７】
本明細書において用いる「クロライドチャンネルオープナー」、「ＣｌＣチャンネルオープナー」または「ＣｌＣ−２チャンネルオープナー」とは、クロライド、ＣｌＣまたはＣｌＣ−２ チャンネルをオープンすることによりＣｌ−電流、Ｃｌ−分泌、Ｃｌ−輸送を活性化、促進または調節する化合物を含む。
【００５８】
本発明に用いうる腸溶コーティングは製薬において常套に用いられているいずれの腸溶コーティングであってもよい。腸溶コーティングの例としては、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースアセテートフタラート、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリラート-メタシラート（methacylate）メチルコポリマー、メタシラート（methacylate）およびメタシルラート（methacylrate）-アシレートエチルコポリマーなどが挙げられるがこれらに限定されない。腸溶コーティングは単一のものを用いてもよいし、１以上の別の腸溶コーティングと組みあわせて用いてもよい。WO2004/30658（その内容を引用により本出願に含める）に記載のもののような腸溶コーティングが好ましく用いられる。
【００５９】
腸溶コーティングは所望により医薬上許容される可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤の例としては、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、ジブチルセバケート、セチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートが挙げられるがこれらに限定されない。さらに腸溶コーティングは、添加剤、例えば、分散剤、着色剤、色素、ポリマー、付着防止剤、消泡剤などを含んでいてもよい。
【００６０】
本発明の腸溶性組成物の製剤方法は限定されない。常套のいずれの方法にしたがって製剤してもよい。例えば、散剤および顆粒剤は、腸溶コーティングを常套方法にしたがって被覆することによって製剤できる。さらに、カプセルは、常套のフィルム、例えばゼラチンフィルムの外側を腸溶コーティングで被覆して、腸溶性散剤または顆粒剤を常套のカプセルに充てんするか、またはカプセル基剤に腸溶性物質を配合することによって製剤することが出来る。さらに、錠剤は常套の錠剤の外側に腸溶コーティングを被覆するか、腸溶性散剤または顆粒剤を圧縮することによって製剤できる。
【００６１】
本発明の組成物は徐放性腸溶性製剤であってもよい。徐放性腸溶コーティングの例は、アミノメタクリラートコポリマー、アクリレートエチルメタクリラートメチルコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。
【００６２】
投与量は動物の種類、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与経路、処置期間等により変化する。１日１〜６分割用量で全身投与する場合、１日当たり０．００１〜１０００μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１００μｇ／ｋｇ、もっとも好ましくは０．１〜１０μｇ／ｋｇの投与量で満足な効果が得られる。
【００６３】
典型的な治療計画は、１日１〜３回、本発明による活性成分を約１０〜約１００μｇ含む組成物をヒト患者に投与することを必要とし、１日２回約１５〜５０μｇが好ましい。経口投与用組成物は食事および／または水とともに投与してもそれらなしで投与してもよい。
【００６４】
本発明の組成物は生理学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。添加剤は本発明の化合物と併用される成分を含み、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）、安定剤が挙げられる。これらは脂肪酸またはそのモノ、ジまたはトリグリセリドなどの好適な溶媒にさらに溶解すればよい。これらの添加剤は当該技術分野で周知であり、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
【００６５】
本発明の組成物中の上記化合物の量は組成物の形態にもよるが、通常０．００００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．０００１〜１．０重量％、もっとも好ましくは０．００１〜０．１重量％である。
【００６６】
本発明において、「処置」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００６７】
更に、本発明の組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【００６８】
本発明は生体への薬剤効果を改善させることが出来るクロライドチャンネルオープナーの経口投与用腸溶性組成物を提供する。さらに錠剤、カプセル、散剤および顆粒剤などの腸溶性組成物は、上部消化管の刺激、例えば、悪心、嘔吐、胃酸逆流などを予防するのに有用であり、その結果クロライドチャンネルオープナー、特にプロスタグランジン化合物による刺激に起因する有害事象を軽減することが出来る。
【００６９】
以下、本発明を試験例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７０】
試験例 1
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１(化合物1)を含む腸溶性製剤と腸溶コーティングを有さない製剤との経口投与後の悪心の観察の相違を調べた。
【００７１】
結果は腸溶性製剤によると、腸溶コーティングを有さない製剤と比べて悪心が減少することを示唆していた。
【００７２】
試験例 2
以下に示す化合物1の単環式/二環式の比は条件に応じて変動させうる。固体化合物として提供すると、化合物 1は実質的にその100%が二環式構造として存在する。
【化８】
2007518674.tif 000009
化合物１
【００７３】
化合物 1 (二環式構造、固体)をD2O-CD3OD(1:1)に溶解し、DClによってpH 2に調整した。pH2の溶媒中の化合物 1の単環式互変異性体/二環式互変異性体の比を1H-NMRによって決定した。結果は以下の表1に示す。
【００７４】
表 1. pH2の溶媒中の化合物 1の単環式互変異性体の比
【表１】
2007518674.tif 000010
【００７５】
このデータは化合物 1の二環式互変異性体の二環式環がpH2溶媒中で開環し、5%を超える化合物が単環式互変異性体に変換されたことを示唆する。
【００７６】
試験例 3
実質的に100% 二環式互変異性体からなる化合物 2の固体調製物を用いた。
【化９】
2007518674.tif 000011
化合物２
【００７７】
試験例 2の記載と同様にして、pH2の溶媒中の化合物2の単環式互変異性体/二環式互変異性体の比を1H-NMRによって決定した。結果は以下の表2に示す。
【００７８】
表 2.pH2の溶媒中の化合物2の単環式互変異性体の比
【表２】
2007518674.tif 000012
【００７９】
このデータは化合物2の二環式互変異性体の二環式環がpH2溶媒中で開環し、5%を超える化合物が単環式互変異性体に変換されたことを示唆する。
【００８０】
製剤例
腸溶性カプセルを、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１が含まれているゼラチンソフトカプセルに、腸溶コーティングとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートを均一に噴霧することによって得た。
【国際調査報告】
2007518674.tif 000019
2007518674.tif 000020
2007518674.tif 000021