(57)【要約】  本発明は、小板として形成されたポリマー粒子およびそのような粒子の製造法に関する。本発明による粒子は、水性媒質中で既知の粒子よりも迅速な溶解速度を現す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子が小板として形成されることを特徴とする、ポリマーＰＶＰ−ＶＡ−６０またはポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｅ１００−ＰＯの粒子。
【請求項２】
比表面積が０．３５０ｍ２／ｇよりも大きい、請求項１に記載のポリマーＰＶＰ−ＶＡ−６０の粒子。
【請求項３】
４０（重量／重量）％未満が１００μより小さい、請求項１に記載のポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｅ１００−ＰＯの粒子。
【請求項４】
粒子が小板として形成されることを特徴とする、ポリマーＰＶＰ−ＶＡ−６０またはポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｅ１００−ＰＯおよび有効成分を含んでなる粒子。
【請求項５】
有効成分がイトラコナゾールである請求項４に記載の粒子。
【請求項６】
ポリマーに対するイトラコナゾールの重量対重量比が約１０／９０〜約４０／６０の範囲である、請求項５に記載の粒子。
【請求項７】
請求項４ないし６に規定された治療に有効な量の粒子を含んでなる製薬学的剤形。
【請求項８】
請求項４ないし６に規定された粒子を製薬学的に許容され得る賦形剤と完全に混合し、そしてこのようにして得られた混合物から治療に有効な量の粒子を含んでなる製薬学的剤形を作製する工程を含んでなる、請求項７に記載の製薬学的剤形の調製法。
【請求項９】
−ポリマー、またはポリマーおよび有効成分の混合物を溶融押出し機に供給し、
−ポリマー、またはポリマーおよび有効成分の混合物を、輸送要素および混練要素で修飾されたスクリューにより、溶融押出し機のバレルを通して輸送し、
−加圧ガスを、バレルに配置された口を通して溶融押出し機のバレルに注入し、
−ポリマー、またはポリマーおよび有効成分の混合物、および加圧ガスを臨界未満または超臨界条件下で混合し、
−ポリマー、またはポリマーおよび有効成分の混合物をダイプレートの後で膨張させ、そして
−押出し物を粉砕する、
工程を含んでなり、加圧ガス注入部位でスクリュー形状に逆輸送要素を配置することにより該部位の前にメルトシールを作製することを特徴とする、請求項１または請求項４に記載の粒子の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は小板として形成されるポリマー粒子、およびそのような粒子の製造法に関する。本発明の粒子は技術的に知られている粒子よりも水性媒質中で速い溶解速度を表す。さらに本発明は、有効成分を含んでなるポリマー粒子、製薬学的剤形およびそのような剤形の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
初めに
薬剤を処理するための超臨界流体（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ：ＳＣＦ）の用途は、この１０年でかなりの関心を集めた。超臨界流体は、（ａ）天然資源から物質の抽出するために、（ｂ）粒子工作のための、薬剤をポリマー性担体にカプセル化するための、活性化合物のラセミ混合物を分割するための、またはポリマーもしくはタンパク質の混合物を分画するための溶媒または貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）として、（ｃ）化学反応の反応媒質として、ならびに（ｄ）細菌生物を滅菌するために使用することができる（非特許文献１、２、３）。製薬分野において超臨界流体技術を使用した物質処理の最も重要な利点には、生成物の純度、それらの独自な形態という意味における高品質、および処理できる物質が広範囲な点である。また二酸化炭素に基づく超臨界流体は環境に優しいが、通常の製薬学的処理には有機溶媒の排出および困難な残存溶媒の除去の両方を伴うことが多い。さらに超臨界二酸化炭素に伴う穏和な操作条件は、製薬学的応用が関与するタンパク質のような生体分子に特に好適である。示したように製薬学的応用において最も知られている超臨界流体は二酸化炭素である。これは非毒性、非可燃性、無味、不活性そして廉価であり、二酸化炭素は有機溶媒に代わる完全なものとなる。
【０００３】
超臨界流体の元々の応用の１つ、すなわち粒子工作および粒子形成法は、製薬学的産業において益々広がっている（非特許文献４）。この高まった関心の主な理由の１つは、これらの技術が薬剤をポリマー性担体にカプセル化する能力、すなわち超臨界流体の使用を介する固体分散物の形成に見いだすことができる。
【０００４】
さらに一層多くの薬剤候補が、より高分子量、高親油性、および低い水溶性を有する傾向があり、通常は良くない経口の生物学的利用性を生じる（非特許文献５、６、７）。水溶性が良くない薬剤候補の、経口で生物学的に利用可能な製剤を提供する方法の取り組みにおいて、有用な出発点は固体の溶解速度を記載するＮｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙの式：
【０００５】
【数１】
2007505084.tif 000002
【０００６】
であり、ここで溶解速度（ｄＣ／ｄｔ）は、Ｄ（拡散係数）、ｈ（固体−液体界面での拡散層厚）、Ａ（溶解媒質に暴露される薬剤の表面積）、Ｖ（溶解媒質の容量）、Ｃｓ（溶解媒質中での薬剤の飽和溶解度）、およびＣｔ（時間ｔでの薬剤濃度）により決定される。換言すると、溶解速度は（ａ）薬剤の表面積を上げることにより（マイクロ−またはナノサイジングを介して）、（ｂ）拡散層厚を下げることにより（例えば表面活性剤の添加による湿潤性の改善を介して）、そして（ｃ）薬剤の溶解性を改変することにより（固体分散（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）、錯形成法（ｃｏｍｐｌｅｘｚａｔｉｏｎ
ａｐｐｒｏａｃｈ）を介する超飽和薬剤溶液の形成を通して、あるいはさらに安定な塩、多形もしくは無定形物質を与えるための固体形態の操作により）上げることができる。
【０００７】
一般に固体分散法は、水溶性を上げ、そして最終的には経口の生物学的利用性を上げるために可能な方法として受け入れられている（非特許文献８、９、１０）。固体分散物を調製するために２つの常法が存在する：（ａ）溶媒法、および（ｂ）ホットメルト法（非特許文献９、１０）。溶媒法では、薬剤および担体を共通の有機溶媒に溶解し、続いて蒸発により溶媒を除去する。これは例えば溶液が噴霧ノズルを通ってチャンバーにポンプで送液され、次いで小液滴の微細ミストに分配される噴霧乾燥により行うことができる。溶媒はこれらの小液滴から迅速に蒸発し、そして粒子はサイクロトロンに回収される。ホットメルト法は担体および薬剤を融解することからなり、これにより固体分散物はメルトが冷却すると形成される。担体のみを融解し、そして融解した担体に結晶薬剤を溶解／分散することで十分な場合もある。
【０００８】
ホットメルト法を行うために種々の方法が存在するが、過去１０年間、ポリマー処理工業から生まれたホットメルト押出し法が幾つかの製薬学的応用に開発され、そしてそれ以来、益々広まっている（非特許文献１１、１２）。任意の溶媒法に優るホットメルト押出し法の利点は、そのような固体分散の形成が溶媒を含まない点であることは周知である（非特許文献１３）。実際、溶媒法では、環境汚染、爆発補強および残存溶媒に関する多くの心配事が生じ得る。一方、ホットメルト押出し法の主な欠点の１つは、高温での長期滞留時間である。これはポリマー性担体に分散させる必要がある熱に不安定な化合物またはタンパク質には、高熱（ｈｏｔ  ｓｔａｇｅ）押出しの適用は排除されるだろう。
【０００９】
これらの事実は、超臨界流体技術とホットメルト押出しとの間で可能な相乗効果を指摘している。超臨界流体の特性、すなわち（ａ）熱に不安定な活性物質用の溶媒、および（ｂ）ポリマー性担体の可塑剤は、熱に不安定な化合物と使用するためのホットメルト押出し法の応用性を広げるだろう。したがってこの調査計画の目的は、加圧二酸化炭素をホットメルト押出し機に注入できるかどうか（押出し機の設定の設計の重要性）、およびそのままポリマー性担体の可塑剤および発泡剤として作用するかどうかを評価することである。
１．超臨界流体の物理化学
単一物質の熱力学状態は、３次元の相図をもたらす圧力（ｐ）、温度（Ｔ）および容積（Ｖ）の変数により定まる。この相図の単純化された提示は、ｐおよびＴ軸を投影することにより得ることができる（非特許文献２、１４）。このグラフは位相間：固体、液体およびガスの境界を表し、ここですべての３相は３重点で共存する。１つがガス−液体共存曲線に沿って上に移動すれば、温度および圧力が増す。温度が上がると、液体の稠密度が下がるようになり、そして圧力が上がればガスはより稠密になる。結局、２相の密度は同一となり、すなわちガスと液体との間の区別は曲線が臨界点の最後に来れば消える。臨界点の座標は、臨界温度および臨界圧力を指し、そしてこれは表１に示すように特定物質に別個を値を有する。
【００１０】
表１および明細書を通して、以下の式：１バール＝１００ｋＰａに従い単位「バール」はＳＩ単位の‘Ｐａ’に対応する。
【００１１】
【表１】
2007505084.tif 000003
【００１２】
物質の臨界点に近付くと、その等温圧縮性（ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）は無限大に近付き、すなわちそのモル容量または密度は劇的に変化する。超臨界流体は、古典的溶媒の溶媒能を提供すると同時に、ガス状態に対するその近位を通して、より高い拡散能も提供することができる。表２に示す物理化学的パラメーターは、しばしば「稠密ガス」と見なされる超臨界流体の具体的特性を示す。
【００１３】
【表２】
2007505084.tif 000004
【００１４】
超臨界流体の密度は、一定温度では圧力と共に上昇する。一方、密度は一定圧力で温度が上がれば低下する。臨界点に近づくと、密度変化は相当であり、したがって物質の溶解性は圧力および温度の微妙な調律により調整することができる。
【００１５】
超臨界流体の拡散率は、温度を上げ、かつ／または圧力を下げることにより上昇する。ここでも拡散率の最大の変化は、臨界点付近で起こる。
【００１６】
最後に、超臨界流体の粘度は密度に類似する様式で挙動する。換言すると、粘度は圧力を上げ、かつ／または温度を下げることにより上昇する。
【００１７】
超臨界二酸化炭素の最も重要な利点には：（ａ）選択性（圧力および温度における小さな変化が特性に大きな変化を生じるので）、（ｂ）残存溶媒が無いこと（超臨界流体は圧力および温度の解除でガス相に戻るので）、（ｃ）二酸化炭素の臨界温度が低いこと（３１℃）（これは熱に不安定な物質の処理を可能とする）、（ｄ）非毒性で、不活性かつ非可燃性であること、および（ｅ）廉価であることを含む。
【００１８】
超臨界二酸化炭素の最も重要な欠点には：（ａ）比較的高圧（７３．８バール）を必要とすること、（ｂ）二酸化炭素の再利用には経費がかかり、しかも複雑な装置を必要とすること、および（ｃ）製薬産業への応用は比較的新しく、したがって装置および投資に対する経費がかさむとを含む。
２．超臨界流体の製薬学的応用
今日、製薬産業において超臨界流体には多くの製薬学的応用が存在する。現在ではほとんどの産業上の製薬学的応用が天然産物の抽出／分画に集中し、例えば残存溶媒または有害生物防除剤のような他の不純物は、大規模で活性化合物から抽出される（ヤクヨウニンジンの調製の場合のように）（非特許文献３）。他の興味深い応用は、蒸気−相の二酸化炭素を使用したタンパク質（例えばインスリン）の分画である（非特許文献１５）。超臨界流体カラムクロマトグラフィーおよび調製スケールのＳＣＦクロマトグラフィーが多くの応用、例えば多価飽和脂肪酸のような脂質の分画に開発された（非特許文献１６）。
【００１９】
抽出／分画の外に、現在、粒子形成／工作は製薬分野における超臨界流体の最も知られた応用の１つである。この技術はさらに３つの主要な調査領域に副分割することができる：（ａ）活性物質の治療作用を改善または修飾するために、あるいはそれらの溶解性を強化するために活性物質の粉末の調製（マイクロ化：ｍｉｃｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）、（ｂ）薬剤含浸のためのマトリックスとしてのポリマーの生産、ならびに（ｃ）改善された生物学的利用性（すなわち固体分散）または徐放性を有する薬剤送達系として、ポリマー性担体系を基材とした薬剤の調製。粒子形成のための多くの方法が文献で引用されているが、最も広く知られているのは以下である：
ＲＥＳＳ
超臨界溶液の迅速な膨張（ＲＥＳＳ）では、物質がＳＣＦに溶解され、そして低圧容器に噴霧される。ＳＣＦ中の生成物の溶解性は、非極性生成物の適用を制限するので低すぎてはならない（＞１０−３ｋｇ／ｋｇ）。主な利点には有機溶媒の不存在下で、制御可能な粒子サイズの大変微細な粒子を生成する能力を含む。主な欠点には、物質の低い溶解性から高いガス／物質比が必要となり、そして大容量の加圧化装置の必要性がある。Ｔｏｍａｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献１７）により記載されているＬ−ポリ乳酸（Ｌ−ＰＬＡ）中のナプロキセンのカプセル化のような多くの例が文献に引用されている。
ＳＡＳ／ＧＡＳ
超臨界貧溶媒（ＳＡＳ，ＧＡＳ）法は、大変広範な有機溶媒中で可溶性の分子に応用することができる。目的の固体を溶媒に溶解し、その後、固体に対して低い溶解力（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｏｗｅｒ）を有するが、溶媒に混和性の超臨界流体を加えて固体を沈殿させる。この方法はバッチ様式（加圧容器中）で、または連続様式（溶液を超臨界流体中に噴霧する）で行うことができる。この技術の主な利点は、大変細かい粒子が制御可能な粒子サイズで得られることである。欠点は溶媒の使用である。ここでも多数の例が文献に記載されている。例えばＤｅｂｅｎｅｄｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献１８）に記載されているように、ＧＡＳ法によるインスリンの沈殿である。
ＳＥＤＳ
超臨界流体による溶液強化分散（ＳＥＤＳ）は、ＧＡＳ法から誘導される。ＳＥＤＳで、溶液およびＳＣＦは特別に設計されたノズル中で組み合わされ、そして圧力容器中に噴霧される（非特許文献１９）。
ＰＧＳＳ
超臨界溶液または懸濁液からの粒子生成（ＰＧＳＳ）では、圧縮可能な媒質をマイクロ化する物質中で可溶化する。次いでガスを含有する溶液が膨張ユニット中で急速に膨張し、そしてガスが蒸発する。この方法の利点には、狭い粒子サイズ分布の微細粒子の形成、および大変低いガスの消費が含まれる。例えばニフェジピンは、ＰＧＳＳ法によりマイクロ化することができる（非特許文献２０）。
含浸
超臨界流体の高拡散率および調律可能な密度／溶解力は、含浸法の基礎を形成する。ポリマー性の非孔質マトリックスは超臨界流体に暴露された時に膨潤する傾向があり、したがって固体を通る溶質の貫通が強化される。多くの含浸応用がこれまでに報告され、それには製薬学用のパッチ、スポンジおよびカテーテルを含む（特許文献１）。
【００２０】
薬剤を超臨界流体によりポリマー性担体に分散するための多くの方法が存在することは明らかである。これらの方法の幾つかは、主題のわずかな変更を表しており、そしてそれらはすべてそれらの特定の利点および欠点を有する。この調査分野は比較的新しく、そして超臨界流体処理によりポリマー中に薬剤を分散させる新規方法は、製薬学の研究グループにより高度に求め続けられている。この観点から、超臨界流体およびホルトメルト押出しを合わせた可能性を探査し、そして調査することが決定された。  
３．ホットメルト押出しおよび製薬学的応用
ホットメルト押出しはポリマー工業において通常の処理様式である。約３５年前、この方法はＳｐｅｉｓｅｒ（２１）により製薬学的応用に適合された。しかしわずかこの１０年で、この方法は製薬学的産業において固体分散物を調製するための価値ある技術として今では一般的に適合されるような重要な関心を得るようになった。
【００２１】
この方法は４つの観点に分けることができる：（ａ）押出し機への粉末の供給、（ｂ）ポリマーまたは薬剤／ポリマー塊の運搬、そしてダイへの搬入、（ｃ）ダイを通る流れ、および（ｄ）ダイから出て、そして下流の処理（非特許文献１２、２２、２３）。重要な考察には：粉末の流動性、剪断力、滞留時間、圧力、冷却および成形が含まれる。一般に、押出し機はバレルの内側の少なくとも１つの回転スクリューからなる。バレルの末端に連結された末端−ダイプレートは、押出される生成物の形状を決定する。バレルは電気的または液体に基づく（油、蒸気）ヒーターを介して加熱される。バレルにより供給される熱の外に、回転するスクリューとバレルの壁との間の摩擦があり、実質的にさらなる量の熱を生成する。多くの市販されている押出し機はモジュール設計を有し、すなわちスクリュー形状の交換可能な区分または選択を有する。これにより供給、輸送、計量供給ゾーンの形状を改変でき、これが標準から高剪断押出しの変更を可能にする。
【００２２】
二軸スクリュー押出し機は、平行するシャフトに取り付けられた２つの撹拌機アッセンブリーを有する（非特許文献１２）。これらのシャフトはスプリッター／レデューサーギアボックスを通って駆動し、そして同方向（同時回転）または反対方向（対向回転）に回転する。スクリューはしばしば組み合い（ｉｎｔｅｒｍｅｓｈｉｎｇ）、これは各撹拌機要素が隣接するシャフトの対応する要素の表面、および混合チャンバーの内面の両方と相互作用することを意味する。二軸スクリュー押出し機のスクリューは、輸送要素（生成物を運搬するために使用される）および混練要素（生成物を混合するために使用される）の使用により修飾可能である。これらの混練要素は異なる角度に配置することができ、多少の混合を提供し、次いでより高いまたは低い剪断力を提供する。一般に同時回転シャフトは、スクリューの表面が互いに向き合って移動するので、より良い混合能を有する。したがって同時回転二軸スクリュー押出し機は、固体分散物が来て、そして薬剤をポリマー性担体に混合／溶解する時に対向回転装置より好ましい。またスクリューの形状は、混合ゾーンが混合の程度を決定するので固体分散物を生成するために重要である。押出し法には温度設定、供給速度およびスクリュー速度のような種々のパラメーターを細かく監視し、そして理解する必要がある。これらのパラメーターは一緒に押出し機中のメルトの粘度を決定し、そしてスクリューとバレル壁との間の摩擦により生成される剪断速度（機械のトルクとして知られている）、すなわち押出し機中の粘度の結果としてギアボックスが測定する抵抗を決定する。
【００２３】
ホットメルト押出し法の多数の製薬学的応用が技術文献に記載され、これはＢｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ（非特許文献１２）により徹底的に総説された。そのような１つの例は、Ｖｅｒｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．およびＳｉｘ，ｅｔ  ａｌ．により与えられ、彼らはポリマー性担体としてＨＰＭＣを含む水溶性が良くない薬剤であるイトラコナゾールのホットメルト押出しを記載する（特許文献２、非特許文献２４、２５、２６）。４０／６０重量％の薬剤／ポリマー比でＨＰＭＣを用いて溶融押出しした時、この薬剤物質について溶解および生物学的利用性の両方が有意に強化された。イトラコナゾールのような薬剤について、熱分解は観察されなかった。しかし熱に不安定な多くの薬剤が存在する。これらの場合、可塑剤を使用して熱処理を可能とするために処理温度を十分に下げない限り、ホットメルト押出し法は応用できない。典型的にはこれらの可塑剤はポリマー含量の５〜３０重量％の濃度範囲で使用される。これは最終的な投薬重量に加えられる従来の可塑剤が、薬剤の投薬用量が高い場合、許容できないほどに高くなり得るので、大きな欠点である。したがって最終的な製剤に存在することなく、処理温度を下げる材料を有することが有利となる。ポリマー性担体を可塑化し、そして圧力の解放でガスを膨張させ、そしてポリマーから脱出して気泡を形成する超臨界流体の使用がこの目的に調査されるだろう。
４．ホットメルト押出しにおける超臨界流体の応用
ホットメルト押出しに対する超臨界流体の応用は、ポリマー科学では新しくない。この１０年間で、この分野における調査は益々注目されてきた。一般に応用は、超臨界流体による粘度の減少および気泡の形成に集中した。
【００２４】
超臨界二酸化炭素をポリマーメルトに加えると、メルトの粘度を下げることができる（非特許文献２７）。これは２つのメカニズムを介して起こる：第１に二酸化炭素がポリマー鎖の間に吸着し、自由容積（ｆｒｅｅ  ｖｏｌｕｍｅ）の増加を生じ、そして鎖のもつれを減らす。第２に二酸化炭素はメルトの粘度をさらに下げる分子潤滑剤として作用する。
【００２５】
Ｅｌｋｏｖｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．は、一軸スクリュー押出し機で測定した時、超臨界二酸化炭素によるポリスチレンおよびポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）の粘度減少を報告した（非特許文献２８、２９）。彼らは、ＰＭＭＡについては７０％、そしてポリスチレンについては４０〜５０％の粘度減少を報告した。さらに彼らは、二軸スクリュー押出し機中のＰＭＭＡとポリスチレンとのブレンドを調査し、そして超臨界または臨界未満の二酸化炭素を注入することにより、２種のポリマーの粘度減少によるブレンドの改善を観察した（非特許文献２９）。Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．は、ポリエチレン／ポリスチレン（ＰＥ／ＰＳ）ブレンドの粘度減少を調査し、そして彼らも二軸スクリュー押出し機中で測定した時に、有意な可塑化効果を観察した（非特許文献３０）。彼らはさらに押出されたポリマー／ガス混合物がダイから出る時に観察される気泡の形成を調査した。孔サイズは圧力および二酸化炭素濃度を変えることにより改変できることが分かった。また他のグループも、溶融押出し機のダイから出る時の気泡の形成を調査した。例えばＰａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．は、一軸スクリュー押出し機を使用したポリスチレンの連続的なミクロ−多孔性の（ｍｉｃｒｏ−ｃｅｌｌｕｌａｒ）気泡形成を研究した（非特許文献３１）。
【００２６】
これらの例は、超臨界流体の一軸スクリューならびに二軸スクリュー押出し機の両方への注入が実施可能なはずであることを証明している。しかし二軸スクリュー押出し機を使用する場合、以下の理由から方法を至適化する時には最適なスクリューの設計が考慮され
なければならない（非特許文献３０）：（ａ）安定な注入を得るために、二酸化炭素の注入口で圧力の変動（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）を最小にしなければならない。したがって混練要素に代えて輸送要素が注入部位では使用されるべきである。（ｂ）注入された二酸化炭素は上流の開口部から漏出しないようにすべきであり、これは逆（ｒｅｖｅｒｓｅｄ）要素を使用したメルトシールにより達成される。（ｃ）超臨界二酸化炭素が確実にポリマーに溶解したままとなるように、下流の圧力は十分に高いレベルに維持されるべきである。これは高いダイ抵抗を提供することにより得ることができる。（ｄ）二酸化炭素の完全な溶解は、下流の超臨界流体導入の混合を改善するために混練要素を使用することにより確実にすることができる。
【００２７】
一軸スクリュー押出し機に関する実験設定は、Ｅｌｋｏｖｉｔｃｈ，ｅｔ  ａｌ．により提案された（非特許文献２８）。二酸化炭素がガスシリンダーから供給され、冷却されて液体の二酸化炭素を得、そしてシリンジポンプを使用して押出し機に送液される。
５．製薬学用ポリマー
ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル６４（ＰＶＰ−ＶＡ６４）およびＥｕｄｒａｇｉｔ
Ｅ１００ＰＯを、実験のモデルポリマーとして使用した。
【００２８】
ＰＶＰ−ＶＡ６４は、イソプロパノール中で６部のビニルピロリドンおよび４部の酢酸ビニルのフリーラジカル重合により製造される。ＰＶＰ−ＶＡ６４は水、ならびにエタノール、イソプロパノール、ブタノールおよび塩化メチレンのような多数の有機溶媒中で可溶性である。ＰＶＰ−ＶＡは無定形ポリマーであり、約１０３℃のガラス転移を有する。２２５℃より高い温度で熱分解が始まる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯは、２−ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、およびｎ−ブチルメタクリレートから作られたポリメタクリレートである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯは、ｐＨ５．０までの酸性溶液中で可溶性であり、そしてｐＨ５より高いｐＨで膨潤する。このポリマーはイソプロパノール、アセトン、メタノールおよびエタノールを含む多数の有機溶媒中で可溶性である。２００℃より高い温度で熱分解が始まる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯは無定形ポリマーであり、約５０℃のガラス転移を有する。
〈参考文献〉
【特許文献１】欧州特許第０４０５２８４号明細書
【特許文献２】国際公開第９７４４０１４号パンフレット
【非特許文献１】Ｔ．Ｇａｍｓｅ  ａｎｄ  Ｚ．Ｋｎｅｚ、高圧化学工学法：基礎および応用（Ｈｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ：Ｂａｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、ソクラテス  インテンシィブ  コース（Ｓｏｃｒａｔｅｓ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃｏｕｒｓｅ）、グラーツ、オーストリア、２００２
【非特許文献２】Ｍ．Ａ．ＭｃＨｕｇｈ  ａｎｄ  Ｖ．Ｊ．Ｋｒｕｋｏｎｉｓ、超臨界流体抽出：原理および実践（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、第２版、バターワース−ハイネマン（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ）、ニュートン、マサチューセッツ州、米国、１９９４
【非特許文献３】Ｒ．Ｍａｒｅｎｔｉｓ、超臨界流体技術セミナー（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｅｍｉｎａｒ）、ケミショウ（ＣｈｅｍＳｈｏｗ）、ニューヨーク、米国、１９９９
【非特許文献４】Ｊ．Ｊｕｎｇ  ａｎｄ  Ｍ  Ｐｅｒｒｕｔ，超臨界流体を使用した粒子設計：文献および特許調査（Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ：Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｓｕｒｖｅｙ），Ｊ．Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ，２００１，２０（３），１７９−２１９，
【非特許文献５】Ｒ．Ａ．Ｐｒｅｎｔｉｓ，Ｙ．Ｌｉｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ、７社の英国の製薬会社による製薬学的革新（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｅｖｅｎ  ＵＫ−ｏｗｎｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｎｉｅｓ）（１９６４−１９８５），Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８，２５，３８７−３９６
【非特許文献６】Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｆ．Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｂ．Ｗ．Ｄｏｍｉｎｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｆｅｅｎｅｙ、薬剤の発見および開発の準備における溶解性および透過性に対する実験的およびコンピューターによる取り組み（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ），Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．１９９７，２３，３−２５，
【非特許文献７】Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，無駄な薬剤への投資の回避（Ａｖｏｉｄｉｎｇ  ｉｎｖｅｓｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｄｏｏｍｅｄ  ｄｒｕｇｓ），Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００１，１，１７−１９
【非特許文献８】Ｐ．Ｓｈｅｅｎ，Ｖ．Ｋｈｅｔａｒｐａｌ，Ｃ．Ｃａｒｉｏｌａ  ａｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｌｉｎｇｓ，生物学的利用性を改善するために水溶性の良くない薬剤の固体分散物への製剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９９５，１１８，２２１−２２７
【非特許文献９】Ａ．Ｔ．Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ，水溶性の良くない薬剤の固体分散。初期の見込み、後の問題および現在の突破口（Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｍｉｓｅｓ，ｓｅｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９９，８８，１０５８−１０６６
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【非特許文献２５】Ｇ．Ｖｅｒｒｅｃｋ，Ｋ．Ｓｉｘ，Ｇ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ，Ｌ．Ｂａｅｒｔ，Ｊ．Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｍ．Ｅ．Ｂｒｅｗｓｔｅｒ，溶融押出しにより調製されたイトナコナゾールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの固体分散物の特性決定（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ），第１部，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００３，２５１，１６５−１７４
【非特許文献２６】Ｓｉｘ  Ｋ．，Ｂｅｒｇｈｍａｎｓ  Ｈ．，Ｌｅｕｎｅｒ  Ｃ．，Ｄｒｅｓｓｍａｎ  Ｊ．，Ｖａｎ  Ｗｅｒｄｅ  Ｋ．，Ｍｕｌｌｅｎｓ  Ｊ．，Ｂｅｎｏｉｓｔ  Ｌ．，Ｔｈｉｍｏｎ  Ｍ．，Ｍｅｕｂｌａｔ  Ｌ．，Ｖｅｒｒｅｃｋ  Ｇ．，Ｐｅｅｔｅｒｓ  Ｊ．，Ｂｒｅｗｓｔｅｒ  Ｍ，ｍＶａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ  Ｇ．，溶融押出しにより調製されたイトナコナゾールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの固体分散物の特性決定（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ），第ＩＩ部，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００３，２０，７，１０４７−１０５４
【非特許文献２７】Ｊ．Ｓ．Ｃｈｉｏｕ，Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｌｏｗ，Ｄ．Ｒ．Ｐａｕｌ，ＣＯ２によるガラス状ポリマーの可塑化（Ｐｌａｓｔｉｃｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌａｓｓｙ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｂｙ  ＣＯ２），Ｊ．Ａｐｐｌｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．１９８５，３０，２６３３−２６４２
【非特許文献２８】Ｍ．Ｄ．Ｅｌｋｏｖｉｔｃｈ，Ｌ．Ｊ．Ｌｅｅ，Ｄ．Ｌ．Ｔｏｍａｓｋｏ，ポリマー処理における超臨界二酸化炭素の添加によるポリマー粘度の減少（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃａｒｂｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ），ＡＮＴＥＣ，１９９８，１４０７−１４１０
【非特許文献２９】Ｍ．Ｄ．Ｅｌｋｏｖｉｔｃｈ，Ｄ．Ｌ．Ｔｏｍａｓｋｏ，Ｌ．Ｊ．Ｌｅｅ，超臨界二酸化炭素が補助するポリスチレンおよびポリ（メチルメタクリレート）のブレンド（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃａｒｂｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｂｌｅｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ａｎｄ  ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）），Ｐｏｌｙｍ．Ｅｎｇ．Ｓｃｉ．１９９９，３９（１０），２０７５
【非特許文献３０】Ｍ．Ｌｅｅ，Ｃ．Ｔｚｏｇａｎａｋｉｓ，Ｃ．Ｂ．Ｐａｒｋ，超臨界二酸化炭素を用いたＰＥ／ＰＳブレンドの押出し（Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＥ／ＰＳ  Ｂｌｅｎｄｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｄｉｏｘｉｄｅ），Ｐｏｌｙｍ．Ｅｎｇ．Ｓｃｉ．１９９８，３８，１１１２−１１２０
【非特許文献３１】Ｃ．Ｂ．Ｐａｒｋ，Ｄ．Ｆ．Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｎ．Ｐ．Ｓｕｈ，マイクロセルポリマーの連続処理におけるセルヌクレーションに及ぼす圧力低下速度の効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｄｒｏｐ  Ｒａｔｅ  ｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ），Ｐｏｌｙｍ．Ｅｎｇ．Ｓｃｉ．１９９５，３５，４３２−４４０
【発明の開示】
【００２９】
ＩＩ．発明の要約
本調査計画の目的は、超臨界流体と製薬学的に許容され得るポリマーのホットメルト押出しとを組み合わせた可能性を探査し、そして調査することである。ポリマーの可塑剤として加圧ガスを注入する影響を調査し、加圧ガスの膨張で気泡が形成する能力も調査する。
【００３０】
押出し機の中に圧力を形成し、そして二酸化炭素をポリマー性担体に溶解することができるようにするために、最適なスクリューの形状の重要性を仮定して、最初の実験は押出し機の設定およびスクリュー形状の至適化に集中した。これらの実験について、ＰＶＰ−ＶＡ６４をモデルポリマーとして使用した。したがって種々のスクリュー形状および押出し機の設定を試験し、そして評価した。
【００３１】
いったんスクリューの形状および押出し機の設定を選択したら、次の段階は可塑化およびポリマー性担体中の二酸化炭素の気泡形成能について種々のパラメーター設定の効果を
評価することであった。これはＰＶＰ−ＶＡ６４ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯの両方について行った。
【００３２】
さらに、二酸化炭素を用いた処理前および後のポリマーの物理化学的特性を調査した。
【００３３】
さらに、二酸化炭素を押出し中に注入した時に押出し中の処理パラメーター、ならびにイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０重量／重量および４０／６０重量／重量のメルト押出し物の物理化学的特性を調査した。
【００３４】
本発明は、ポリマーＰＶＰ−ＶＡ６０またはポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｅ１００−ＰＯの粒子に関し、該粒子は小板として形成されることを特徴とする。小板は微小な（ｍｉｎｕｔｅ）平板化粒子であり、すなわち粒子の厚さは長さおよび幅よりも小さい。
【００３５】
特に、本発明はポリマーＰＶＰ−ＶＡ６０の粒子に関し、ここで比表面積は０．３５０ｍ２／ｇよりも大きい。
【００３６】
加えて本発明は、ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｅ１００−ＰＯの粒子に関し、ここで４０（重量／重量）％未満が１００μよりも小さい。
【００３７】
さらに本発明はポリマーＰＶＰ−ＶＡ６０またはポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｅ１００−ＰＯ、および有効成分を含んでなる粒子に関し、該粒子は小板として形成されることを特徴とする。
【００３８】
具体的には本発明は有効成分がイトラコナゾールである粒子に関する。より詳細には、本発明はイトラコナゾール対ポリマーの重量対重量比が約１０／９０〜約４０／６０の範囲である粒子に関する。
【００３９】
これから記載するように、本発明の粒子は改善された圧縮性を有し（タップ（ｔａｐｐｅｄ）密度−バルク密度／タップ密度の式により与えられる）；特に２５％よりも大きな圧縮性を有する。さらに粒子は容易に粉砕される。
【００４０】
本発明のさらなる観点は、治療に有効な量のこれまでに定めた粒子を含んでなる製薬学敵剤形に関する。
【００４１】
また本発明は、これまでに定めたような粒子を製薬学的に許容され得る賦形剤と完全に混合し、そしてこのようにして得られた混合物から治療に有効な量の粒子を含んでなる製薬学的剤形を作成する工程を含んでなる、そのような製薬学的剤形の調製法に関する。
【００４２】
さらに本発明は、
−ポリマー、またはポリマーおよび有効成分の混合物を溶融押出し機に供給し、
−ポリマー、またはポリマーおよび有効成分の混合物を、輸送要素および混練要素で修飾されたスクリューにより溶融押出し機のバレルを通して輸送し、
−加圧ガスを、バレルに配置された口を通して溶融押出し機のバレルに注入し、
−ポリマー、またはポリマーおよび有効成分の混合物、および加圧ガスを臨界未満または超臨界条件下で混合し、
−ポリマー、またはポリマーおよび有効成分の混合物をダイプレートの後で膨張させ、そして
−押出し物を粉砕する、
工程を含んでなり、加圧ガス注入部位でスクリュー形状に逆輸送要素を配置することにより該部位の前にメルトシールを作成することを特徴とする、これまでに定めた粒子の調製
法に関する。
ＩＩＩ．発明の詳細な説明
１．材料
イトラコナゾールは、ヤンセンファーマシューティカ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）Ｎ．Ｖ．から得た（純度＞９９％）。
【００４３】
ＰＶＰ−ＶＡ６４はＢＡＳＦ（ＢＡＳＦ、ルドヴィングハーフェン、ドイツ）から得た。実験中、以下のロット番号を使用した：ロット１０２３２２８５、１０２３７１７６および９３８７５９６８−Ｅ０。
【００４４】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯはローム（Ｒｈｏｍ）（ローム、ダルムシュタット、ドイツ）から得た。実験中、以下のロット番号を使用した：ロット０４１０２３１０４７。ＣＯ２（＞９９．９容量％、純度３．０）は、ディップチューブ（メッサー（Ｍｅｓｓｅｒ）、マクヘレン、ベルギー）でガスシリンダーに供給した。  
２．方法
２．１．溶融押出し
溶融押出し試験は、レイストリッツ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ）  Ｍｉｃｒｏ１８同時回転連動型の二軸スクリュー押出し機で行った。スクリューの直径は１８ｍｍであり、そして直径に対する長さの比（Ｌ／Ｄ）は４０であり、各５Ｌ／Ｄの４バレル区分で、そして１バレル要素が２０Ｌ／Ｄに分けた。第１バレル区分は水冷のみであった。これは供給口で材料の融解を防止するために行った。これは粉末供給器直下で材料が集まることにより原料の封鎖を引き起こす恐れがあった。すべての他のバレル要素は独立して加熱および冷却された。バレルの最後に、フランジおよびダイプレートが設置され、これらも別個に加熱された。別個の加熱および冷却はバレル全体の温度をより良く制御するために有利である。それぞれ新たな条件で、少なくとも１０分間かけて平行に到達させた後、生じたトルク、圧力等を記録した。
【００４５】
バレル内側の圧力は、３つの位置で測定した：ＣＯ２注入口の前および後、およびフランジ中。Ｉ．３およびＩ．４ですでに述べたように、押出し機の設定およびスクリュー形状の至適化は極めて重要である。したがって実験は、図１および２に図解で示すような種々の押出し機の設定で行った。また幾つかのスクリュー形状も調査した（図３および４）。
【００４６】
ポリマーは、重量供給装置システム中でＫ−Ｔｒｏｎロス（ｌｏｓｓ）を用いて供給した（ケイ−トロン（Ｋ−Ｔｒｏｎ）、スイス）。この重量計量供給システムは、ポリマーを押出し機に正確に供給する。多くの粉末供給装置は種々の材料を個別に計量供給することが可能である。実験では、１つの純粋なポリマーを押出すので１つの供給装置のみを使用した。図３および４に示すスクリュー形状は、通常、以下の用語により説明される（３４）：
−例えばＧＦＡ−２−１０−３０：Ｇ＝同時回転、Ｆ＝運搬、Ａ＝かみ合いなし（ｆｒｅｅ  ｍｅｓｈｉｎｇ）、２＝スクリュー山の数、１０＝ピッチ、３０＝スクリュー要素の長さ
−例えばＫＢ４−２−２０／３０゜Ｆ：ＫＢ＝混練ブロック、４＝混練要素の数、２＝スクリュー山の数、２０＝混練ブロックの長さ、３０゜＝個々の混練区分の捩り角度（ｔｗｉｓｔｉｎｇ  ａｎｇｌｅ）、Ｆ＝運搬（Ｌ＝後方運搬）
２．１．１．ＣＯ２注入無しでのＰＶＰ−ＶＡ６４の押出し
二酸化炭素の注入無しでＰＶＰ−ＶＡ６４を用いた第１組の実験は、図１および３で具体的に説明する押出し機の設定１およびスクリュー形状１を使用して行った。使用したパラメーターの設定を表３に提示する（結果および考察の章を参照にされたい）。実験１から４は、速度を５０ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍに次第に上げることによりスクリュー速度の影
響を調査するために行った。実験５から１０は、０．５〜３ｋｇ／時間の範囲内で供給速度の影響を調査するために行った。最後に実験１１から１５は温度の影響を評価するために行った。実験５および６は２回行い、他のすべての実験は１回行った。
【００４７】
次の組の実験は、図２および４で具体的に説明するように修飾されたスクリュー形状および押出し機の設定を用いて行った。パラメーターの設定は表４に提示する（結果および考察の章を参照にされたい）。ここでも実験１から４はスクリュー速度の影響を調査するために行い、実験５から１０は供給速度の影響を調査するために行い、そして実験１１から１５は温度の影響を評価するために行った、３つの実験は２回行った。
【００４８】
二酸化炭素の注入無しの第３組の実験は、最初の２つのゾーン（図２のゾーン１および２）を高温、すなわち１８０℃に保持する一方、他のすべてのゾーンを次第に下げてバレルの最小処理温度を決定するために行った。供給速度（１ｋｇ／時間）およびスクリュー速度（１００ｒｐｍ）は実験を通して一定に維持した。実験は図２および４で具体的に説明するスクリューの形状および押出し機の設定で行った。パラメーターの設定は表５に提示する（結果および考察の章を参照にされたい）。実験は１回行った。
２．１．２．ＣＯ２注入を用いたＰＶＰ−ＶＡ６４の押出し
二酸化炭素を加圧し、そしてＩＳＣＯ２６０Ｄシリンジポンプ（イスコ（ＩＳＣＯ）、米国）を使用して押出し機に注入した。ＣＯ２はガスシリンダーからディップチューブを用いて液体（Ｔ＝２０℃；Ｐ＝５６バール）として提供され、そして冷却浴中で螺旋チューブを用いて１．５℃に冷却された（アナリス  ヘト（Ａｎａｌｉｓ  Ｈｅｔｏ）、ＣＢＮ８−３０、デンマーク）。冷却媒質はイソプロパノール／水  ５０／５０容量／容量の混合物であった。ポンプのシリンダーも１．５℃に冷却した。シリンジポンプは２つの計量様式、一定圧力速度（ＣＰＲ）または一定流速（ＣＦＲ）で操作することができる。ＣＰＲは特定の圧力を溶融押出し機に向けて送達することができるので有利である。一方、ＣＦＲは押出し機に注入される二酸化炭素の量が正確に分かる点で有利である。実験はＣＰＲならびにＣＦＲを両方で行って、両方の計量様式の間に差異があるかどうかを調査した。二酸化炭素はバレル区分３に位置する注入ノズルを介してバレルに注入した。
【００４９】
最初のスクリュー形状および押出し機の設定を、図１および３に示す。第１設定の実験は、２０から５０バールの間のＣＰＲで二酸化炭素を注入する影響を評価するために行った。温度設定は１８０℃（すべてのゾーン）に維持し、スクリュー速度は１００から１５０ｒｐｍの間、そして供給速度は１ｋｇ／時間に維持した。これらの実験を２回行った。
【００５０】
二酸化炭素の注入を用いた第２組の実験では、修飾したスクリュー形状および押出し機の設定を図２および４で具体的に説明するように適用した。加圧ＣＯ２の注入はここでも３０から５５バールの間のＣＰＲ、１８０℃の温度設定（すべてのゾーン）、１５０ｒｐｍのスクリュー速度、および１ｋｇ／時間の供給速度で行った。これらの実験は２回行った。
【００５１】
また二酸化炭素の注入を用いた第３組の実験も、図２および４で具体的に説明するスクリュー形状および押出し機の設定を使用して行った。温度設定はゾーン１および２については１８０℃に維持し、一方、すべての他のゾーンの温度設定は１８０℃と１２０℃の間で次第に下げて、二酸化炭素の注入下で最小処理温度を見いだした。二酸化炭素は、３５から５５バールの間のＣＰＲで注入した。スクリュー速度および供給速度は、それぞれ１００ｒｐｍおよび１ｋｇ／時間で一定に維持した。パラメーターの設定は表６に示す（結果および考察の章を参照にされたい）。実験は２回行った。
【００５２】
次の組の実験は、種々のパラメーター設定（供給速度、スクリュー速度および二酸化炭素圧）がトルク、ポリマーの気泡形成、押出し機中の圧および他の因子に及ぼす影響を評
価するために行った。実験は、図２および４で具体的に説明するスクリュー形状および押出し機の設定を使用して行った。表７（結果および考察の章を参照にされたい）は、１４０℃でのパラメーター設定を示す（ゾーン１および２は、１８０℃に維持した）。実験１〜３は、二酸化炭素を注入しながら次第に温度設定を下げて押出し機中に定常状態の条件が達成されるように行った。定常状態から、実験４〜７は３５から５０バールの間の二酸化炭素圧の影響を調査するために、実験８〜１０は１００から２００ｒｐｍの間のスクリュー速度の影響を調査するために、そして実験１１〜１６は０．５から１．５ｋｇ／時間の間の供給速度を調査するために行った。これらの実験は１回行った。
【００５３】
同様の実験を１３０℃を温度設定で行い、これにより二酸化炭素を３５から６０バールの間のＣＰＲ、そして１２０℃で６０から７５バールの間の注入圧で注入した。他のパラメーター、スクリュー速度および供給速度は、それぞれ１００ｒｐｍおよび１ｋｇ／時間で一定に維持した。これらの実験は１回行った。
【００５４】
最終組の実験は、ＣＰＲの代わりにＣＦＲ下でＣＯ２を注入する効果を評価するために行った。実験は、図２および４で具体的に説明するスクリュー形状および押出し機の設定を使用して行った。表８は１４０℃でのパラメーター設定を示し、図９は１３０℃での設定を示す（ゾーン１および２は１８０℃の一定に維持した）（結果および考察の章を参照にされたい）。二酸化炭素は０．５から３０ｍｌ／分の間で変動するＣＦＲで注入した。スクリュー速度および供給速度は、それぞれ１００ｒｐｍおよび１ｋｇ／時間に維持した。実験は１回行った。
【００５５】
二酸化炭素処理後のポリマーの物理化学的特性決定用のサンプルを調製するために、以下の条件を使用した：温度を１４０℃に（１８０℃に維持したゾーン１および２を除く）、供給速度を１ｋｇ／時間に、そしてスクリュー速度を１００ｒｐｍに設定した。
２．１．３．（ａ）ＣＯ２注入無しでのイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０、および（ｂ）ＣＯ２注入無しでのイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０の押出し
二酸化炭素の注入無しの実験は、機械のトルクに及ぼす温度設定の影響を調査するために行った。パラメーターの設定を表１３および１９に提示する（結果および考察の章を参照にされたい）。
【００５６】
実験１ａから４ａおよび１ｂから５ｂは温度の影響を評価するために行い、これにより温度はすべてのゾーンで次第に低下させた。実験５ａから８ａおよび６ｂから１０ｂは温度の影響を調査するために行い、最初の２つのゾーンは１８０℃に維持した。これらすべての実験は少なくとも２回行った。
２．１．４．（ａ）ＣＯ２注入を用いたイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０、および（ｂ）ＣＯ２注入を用いたイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０の押出し
二酸化炭素を加圧し、そしてＩＳＣＯ  ２６０Ｄシリンジポンプ（イスコ、米国）を使用して押出し機に注入した。ＣＯ２は液体（Ｔ＝２０℃；Ｐ＝５６バール）としてガスシリンダーからディップチューブを用いて提供され、そして冷却浴中で螺旋チューブにより１．５℃に冷却された（アナリス  ヘト、ＣＢＮ８−３０、デンマーク）。冷却媒質はイソプロパノール／水  ５０／５０容量／容量の混合物であった。またポンプのシリンダーも１．５℃に冷却した。実験はＣＰＲで行った。二酸化炭素はバレル区分３に位置する注入ノズルを介してバレルに注入した。
【００５７】
第１組の実験は、押出し機のトルクに及ぼす注入二酸化炭素の効果を調査するために行った。すべての温度ゾーンは、それぞれ１８０℃から１４０℃の間、１６０℃から１２５℃の間に次第に下げて、最小処理温度を見いだした。二酸化炭素は３５から４０バールの間のＣＰＲで注入した。スクリュー速度および供給速度は、それぞれ１００ｒｐｍおよび１ｋｇ／時間で一定に維持した。さらなる実験組では、最初の２つのゾーンを高温（１８０℃）で行った。パラメーターの設定は表１４および１５に示す（結果および考察の章を参照にされたい）。実験は２回行った。
２．１．５．ＣＯ２注入無しでのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯの押出し
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯを用いたすべての実験は、図２および４で具体的に説明するスクリュー形状および押出し機の設定を使用して行った。このスクリュー形状および押出し機の設定は、ＰＶＰ−ＶＡ６４を使用しテ行った事前の実験に基づき選択した。
【００５８】
二酸化炭素の注入無しでＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯを用いた実験は、温度設定、供給速度およびスクリュー速度が機械のトルクに及ぼす影響を調査するために行った。パラメーターの設定を表２６に提示する（結果および考察の章を参照にされたい）。
【００５９】
実験１から５は５０〜２５０ｒｐｍの範囲のスクリュー速度の影響を調査するために、そして実験６〜１０は０．５〜２．５ｋｇ／時間の範囲の供給速度の影響を調査するために行った。実験１１から１４は温度の影響を評価するために行い、これにより温度はすべてのゾーンについて次第に下げた。一方、実験１５から２０は温度の影響を評価するために行い、最初の２つのゾーンを１８０℃に維持した。
【００６０】
これらすべての実験は２回行った。
２．１．４．ＣＯ２注入を用いたＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯの押出し
二酸化炭素は第２．１．２章に記載したように押出し機に注入した。
【００６１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯについて、二酸化炭素の注入を用いた第１組の実験は、押出し機のトルクに及ぼす注入二酸化炭素の効果を調査するために行った。温度設定はゾーン１および２について１８０℃の一定に維持する一方、他のすべてのゾーンの温度設定は、１８０℃から１１０℃の間に次第に下げて、最小処理温度を見いだした。二酸化炭素は２０から４５バールの間のＣＰＲで注入した。スクリュー速度および供給速度は、それぞれ１００ｒｐｍおよび１ｋｇ／時間で一定に維持した。パラメーターの設定は表２７に示す（結果および考察の章を参照にされたい）。実験は２回行った。
【００６２】
次の組の実験は、種々のパラメーター設定（供給速度、スクリュー速度および二酸化炭素圧）がトルク、ポリマーの気泡形成、押出し機中の圧および他の因子に及ぼす影響を評価するために行った。表２８（結果および考察の章を参照にされたい）は、１２０℃でのパラメーター設定を示す（ゾーン１および２は、１８０℃で一定に維持した）。実験１〜６は、３５から７０バールの間の二酸化炭素圧の影響を調査するために、実験７〜９は１００から２００ｒｐｍの間のスクリュー速度の影響を調査するために、そして実験１０〜１２は０．５から１．５ｋｇ／時間の間の供給速度を調査するために行った。これらの実験は１回行った。
【００６３】
最終組の実験は、ＣＰＲの代わりにＣＦＲ下でＣＯ２を注入する効果を評価するために行った。表２９は１２０℃でのパラメーター設定を示す（ゾーン１および２は１８０℃の一定に維持した）。二酸化炭素は０．５から１５ｍｌ／分の間で変動するＣＦＲで注入した。スクリュー速度および供給速度は、それぞれ１００ｒｐｍおよび１ｋｇ／時間の一定に維持した。実験は１回行った。
【００６４】
二酸化炭素処理後のポリマーの物理化学的特性決定用のサンプルを調製するために、以下の条件を使用した：温度を１２０℃に（１８０℃に維持したゾーン１および２を除く）、供給速度を１ｋｇ／時間に、そしてスクリュー速度を１００ｒｐｍに設定した。
２．２粉砕
分析前に、加圧二酸化炭素で処理したポリマーサンプルを、Ｂａｍｉｘラボスケールミル（バーミックス（Ｂａｍｉｘ）、メットレン、スイス）を使用して粉砕した。ＰＶＰ−ＶＡ６４を３０秒間粉砕し、そして５００μｍ未満の分画（ＡＳＴＭ  Ｅ１１−６１：３５メッシュ／インチ）をさらなる特性決定に保持した。
【００６５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯも３０秒間粉砕し、そして２５０μｍ未満の分画（ＡＳＴＭ  Ｅ１１−６１：６０メッシュ／インチ）をさらなる分析に保持した。
【００６６】
イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０および４０／６０も３０秒間粉砕し、そして２５０μｍ未満の分画（ＡＳＴＭ  Ｅ１１−６１：６０メッシュ／インチ）をさらなる分析に保持した。
２．３．変調型示差走査熱量分析
変調型示差走査熱量分析（Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＭＤＳＣ）は、加圧二酸化炭素の注入を用いた溶融押出しの前および後に熱的特性を評価するために行った。両ポリマーは無定形であり、したがってそれらはガラス転移を有し、これは高と低との間の領域の分子移動性の転移である。ガラス転移は、熱流を温度に対してプロットした時のＤＳＣプロファイル中に屈曲として観察される。しばしばガラス転移はエンタルピー緩和を伴い、これはガラス転移と重なる吸熱シグナルとして見られる。さらにこれらのポリマーは親水性であり、したがってそれらは有意な量の水を吸収したかもしれない。また水の蒸発も吸熱プロセスである。これらのシグナルはガラス転移の解釈を難しくする。したがって異なる熱反応（ｔｈｅｒｍａｌ  ｅｖｅｎｔ）が可逆的および非可逆的転移に関して解明できるように、ＭＤＳＣを使用した。ガラス転移は可逆的シグナルとして観察されるが、エンタルピー緩和および溶媒蒸発は非可逆的シグナルで見られる。
【００６７】
測定はＴＡインスツルメント（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の変調型ＤＳＣ  Ｑ１０００示差走査熱量分析器および熱分析コントローラー（ＴＡインスツルメント、ニューキャッスル、デラウエア州、米国）を使用して行った。冷却はＴＡインスツルメント冷蔵冷却システム（ＲＣＳ、ＴＡインスツルメント）で提供された。データは、常駐ＴＡ  Ｑ−シリーズソフトウェアを使用して機械的に処理した。カリブレーションは、参照物質としてインジウム（５℃／分、Ｔｍ＝１５７．９２℃、セル定数＝１．０７８３）、およびサファイヤ（Ｃｐ定数＝１．０９３）を使用して行った。サンプルは標準（開放）アルミニウムならびに外部から密閉した（ｈｅｒｍｅｔｉｃａｌｌｙ  ｓｅａｌｅｄ）ＴＡインスツルメントのパン中で分析した。窒素は、５０ｍｌ／分でパージガスとして使用した。ガラス転移は、熱流シグナルにおいてシフトの半分の高さでの屈曲点で測定した（Ｔｇ１／２ｃｐ）。
【００６８】
ＴＡインスツルメントＤＳＣ  Ｑ１０００は、熱の流動と操作の出力補正様式との間のハイブリッドである新たに設計された原理を使用する（３５）。熱抵抗および熱容量の不均衡を考慮することにより、およびサンプルと参照との間の加熱速度の差異を含めることにより、ベースラインおよび解像度は有意に改善される。
【００６９】
約２〜６ｍｇのポリマーを０℃から１４０℃に、２℃／分の加熱速度で６０秒間、そして±０．３２℃の振幅で加熱した。温度制限は、全ガラス転移領域が両方のポリマーについて網羅されるように選択した。変調パラメーターは、それらが我々の研究室内で日常的に使用されるので選択した。
【００７０】
開放パンならびに外部から密閉されたパンの中で測定されたサンプルを、少なくとも２回分析した。  
２．４．熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）は、溶融押出し機中で二酸化炭素で処理する前、および後の残存溶媒を測定するために行った。すでに述べたように、（溶媒、不純物、モノマーの）抽出は、臨界未満または超臨界流体の可能な工業的応用である。換言すると、ＴＧＡは二酸化炭素で処理した後に生じるサンプルからの溶媒または重量の損失を評価するために行われる。ＴＧＡ中、サンプルの質量は正確に測定され、同時に温度は一定速度で加熱される。この方法は、どの溶媒が蒸発するか分からないので、溶媒の損失について定性的ではなく定量的な測定である。
【００７１】
サンプルは、データステーションＴＡ２１００を備えたＴＡインスツルメントＨｉ−Ｒｅｓ  ＴＧＡ２９５０（ＴＡインスツルメント、ニューキャッスル、デラウエア州、米国）で測定した。約１０ｍｇのサンプルを３０マイクロリットル容量のアルミニウムパンに計り取り、そして室温から２０℃／分の加熱速度で加熱した。終点は３００℃または２０％の重量損失に設定した。サンプルは少なくとも２回測定した。
２．５．比表面積
比表面積は、二酸化炭素で処理した後にポリマーの形態が変化したかどうかを評価するために測定した。ポリマーがダイから出る時、溶解した二酸化炭素はガス相に転換され、そしてポリマーマトリックスから出る。これにより気泡を生成し、このようにして形態が変化した可能性がある（３２，３３）。
【００７２】
比表面積は、粉末の単位重量（容量）あたりの総表面積と定めることができる。表面積測定は通常、ガス透過性または吸着のいずれかにより行われる。
【００７３】
ガス吸着は粉末サンプルをサンプルホルダーに配置し、そして中の空気を除去することにより測定する（脱気）。脱気後、既知の容量の吸着ガス、通常は窒素を導入する。吸着ガスの導入前および後の圧力および温度に関する知識から、総サンプル表面積の計算を行うことができる。単層として、サンプルに吸着したガスまたは液体の量はサンプルの比表面積に直接比例する。粉末に吸着したガスの容量と、一定圧力での粉末を取り巻くガスの平衡圧との間の関係は、典型的な吸着等温線を導く。最も広く使用されている計算技法は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ，Ｅｍｅｔｔ  ａｎｄ  ＴｅｌｌｅｒによるＢＥＴ理論に基づく（３６）。
【００７４】
比表面積はＱｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ（クオンタクロム（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ）、グリーンヴァレ、ニューヨーク、米国）で、Ｋｒ／Ｈｅガス混合物を使用して（０．１、０．２および０．３モル画分）、１．５バールおよび２５ｍｌ／分の流速で測定した。吸着時間は２０から３０分の間であった。カリブレーションは既知量のＫｒを用いて行った。サンプルは、Ｋｒ／Ｈｅ０．３モル画分のガス混合物の一定流を使用して、吸着および脱着により分析前に繰り返し脱気した（６回）。
２．６．粒子サイズ
処理したポリマーは分析前に粉砕したので（第２．２章）、粒子サイズは未処理ポリマーとの比較として測定した。粒子サイズは特に溶解データを比較する時に重要である。
【００７５】
粒子サイズおよび粒子サイズ分布は、振動ふるい法（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  ｓｉｅｖｅ
ｍｅｔｈｏｄ）により測定した。この方法を使用して、既知のメッシュサイズ（それぞれ７５、１５０、２５０、５００、８５０および１０００ミクロン）、および既知のタール重量の１組のふるいを互いに上に配置し、そして既知の量の粉末を上のふるいに注いだ。積重ね全体を振動プレートに１０分間、１．５ｍｍの振幅で配置し、その後、各ふるいの重量を測定して粒子サイズの平均および分布を得た。
【００７６】
分析は各サンプルについて１回行った。処理前および後のＰＶＰ−ＶＡ６４の粒子サイ
ズを、１０ｇの材料で測定した。処理前のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯの粒子サイズは５０ｇで測定したが、処理後の分析は１０ｇの材料について行った。
２．７．溶解
形態は押出し機の出口での気泡形成により変化した可能性があるので、溶解特性も変化した可能性があった。
【００７７】
したがってＰＶＰ−ＶＡ６４の溶解は、５０ｒｐｍでパドルを用いて撹拌しながら（ＵＳＰ  ＩＩ装置）、１０ｇのサンプルを５００ｍＬの精製水（３７℃）に加えることにより測定した。溶解は５、１５、３０、４５および６０分後に取った溶解媒質のサンプルを用いて１時間追跡した。３ｍｌのアリコートをＭｉｌｌｅｘ  ＨＶ  ０．４５μｍフィルター（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）  ＳＬＨＶ  Ｒ０４ＮＬ）に通して濾過し、そして精製水で希釈した。サンプルには新たな溶媒を入れなかった。ＰＶＰ−ＶＡ６４の濃度は、ヨウ素複合体の形成により光学的に測定した（３７）。したがって５ｍＬの希釈サンプル溶液を２．５ｍＬの０．２Ｍクエン酸溶液および１ｍＬの０．００６Ｎ  ヨウ素溶液（１００ｍＬの水に溶解した０．８１ｇの新たに昇華したヨウ素および１．４４ｇのヨウ化カリウム）と混合した。吸収は正確に３０分後にＵＶにより４７０ｎｍで測定した。実験は３回行った。
【００７８】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯの溶解は、５０ｒｐｍでパドルを用いて撹拌しながら（ＵＳＰ  ＩＩ装置）、１０ｇのサンプルを９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ（３７℃）に加えることにより測定した。溶解は５、１５、３０、４５および６０分後に取った溶解媒質のサンプルを用いて１時間追跡した。３ｍｌのアリコートをＭｉｌｌｅｘ  ＨＶ  ０．４５μｍフィルター（ミリポアＳＬＨＶ  Ｒ０４ＮＬ）に通して濾過した。サンプルには新たな溶媒を入れなかった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯの濃度は重量により測定した。したがって２ｍＬの濾過サンプルをペトリ皿に移し、そして真空オーブンにそれぞれ６０℃で２時間、５０℃で２０時間、そして１００℃で２時間入れた。ペトリ皿の重量は、一定重量が得られるまで、それぞれ２、２２および２４時間後に測定した。実験は３回行った。
【００７９】
あるいはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯの溶解は、上記と同じ手順を使用して１ｇのサンプルを９００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌに加えることによっても測定した。
【００８０】
イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０および４０／６０の溶解試験は、粉砕した溶融押出しサンプルについて行い、そして結晶イトラコナゾールを含有する物理的混合物と比較した。２００ｍｇ用量を含むサンプルを、ペプシンを含まない５００ｍｌの模造胃液（ＳＧＦ）に３７℃で直接加えた。溶解は１００ｒｐｍで回転するパドル（ＵＳＰ  ＩＩ装置）を使用して評価した。放出は１時間追跡し、そしてサンプルを５、１５、３０、４５および６０分後に取った。３ｍｌのアリコートをＭｉｌｌｅｘ  ＨＶ  ０．４５μｍフィルター（ミリポアＳＬＨＶ  Ｒ０４ＮＬ）に通して濾過した。サンプルには新たな溶媒を入れなかった。イトラコナゾールの濃度はＵＶを用いて２５４ｎｍの最大波長で定量した。
２．８．光学顕微鏡
光学顕微鏡は、二酸化炭素で処理した後、しかし粉砕前にポリマーの形態を評価するために行った。未粉砕サンプルの薄いフィルムをスライドガラスに乗せ、そして直接測定した。ニコン（Ｎｉｋｏｎ）ＥｃｌｉｐｓｅＥ６００偏光顕微鏡をこれらの実験に使用した。写真は４倍のレンズ倍率で取った。
２．９．走査電子顕微鏡
走査電子顕微鏡は、処理前および後の粉砕ポリマーの形態を評価するために行った。粉砕サンプルを接着テープでスタブ（ｓｔｕｂ）に固定した。乗せたサンプルにはバルザーズ（Ｂａｌｚｅｒｓ）のスパッタリングデバイスを使用して金の層をコーティングした。サンプルを走査電子顕微鏡の多検体ホルダーに入れた。サンプルはＪＥＯＬ  ＪＳＭ−５５１０（日本電子（Ｊａｐａｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）ＬＴＤ）走査電子顕微鏡で観察し、そして１０〜２０ｋＶで走査した。デジタル画像はＡｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐで処理した。
２．１０．溶融粘度
ポリマーの溶融粘度は、温度の関数として剪断増粘（ｓｈｅａｒ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）または剪断減粘（ｓｈｅａｒ  ｔｈｉｎｎｉｎｇ）挙動が起こるかどうかを評価するために、そして粘性挙動を調査するために測定した。
【００８１】
溶融粘度は、動的歪周波数スイープ法（ｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔｒａｉｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｓｗｅｅｐ  ｍｅｔｈｏｄ）（レオメトリックス（Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ）、ピスカタウェイ、米国）で平行板を使用してレオメトリックスＲＤＡ−ＩＩレオメーターで測定した。ＰＶＰ−ＶＡ６４は、０．１ラド／秒で始まり１００ラド／秒で終わる周波数を使用して、１４０℃から１８０℃の間で測定した。板の直径は４０ｍｍであり、そして平行板間のギャップは１ｍｍであった。実験は２回行った。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯは、１ラド／秒で始まり、そして１００ラド／秒で終わる周波数で、１００℃から１５０℃の間で測定した。板の直径は２５ｍｍであり、そして平行板の間のギャップは１．５ｍｍであった。実験は２回行った。
２．１１．バルクおよびタップ容積
粉末バルクおよびタップ容積は、ゆする（ｊｏｌｔｉｎｇ）容積計を使用して測定した（Ｊ．Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ  Ａ．Ｇ．Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ，ドイツ）。処理前および後の既知量のサンプルをメスシリンダーに注ぎ、そして粉末床の容積を測定してバルク容積を得た。次いで容積計フラスコをタップ装置に移し、そして５００回タップした。粉末床の容積を再度測定してタップ容積を得た。
２．１２．ミクロ減衰全反射法（ミクロＡＴＲ）
ミクロＡＴＲは、ＤＴＧＳ／ＫＢｒ検出器およびＧｅ／ＫＢｒビームスプリッターを備えたニコレット  マグナ（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ）５６０ＦＴＩＲ分光光度計で行った。走査は４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１の波長範囲内、１ｃｍ−１の解像度で取った。サンプルはハリック  スプリット（Ｈａｒｒｉｃｋ  Ｓｐｌｉｔ）Ｐｅａ／Ｓｉ結晶ミクロＡＴＲアクセサリーを使用して測定した。
ＩＶ．結果および考察
１．ＰＶＰ−ＶＡ６４
ＰＶＰ−ＶＡ６４は、二酸化炭素の注入を用いた溶融押出し実験に関するモデルポリマーの１つとして使用した。実験の第１部は、加圧ＣＯ２の注入および押出し機内の圧力の形成を可能とする押出し機の設定およびスクリュー形状に集中した。ＰＶＰ−ＶＡ６４の押出し挙動についてより多くを得るために、実験は最初に二酸化炭素の注入無しで行った。これらの実験後、ＣＯ２注入を用いた試験を行い、そして処理前および後のＰＶＰ−ＶＡ６４の物理化学的特性を評価した。最後に、同様の実験をイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０および４０／６０の物理的混合物を用いて設定した。
１．１．ＣＯ２注入無しのＰＶＰ−ＶＡ６４の溶融押出し
第１実験は、ＣＯ２注入無しでＰＶＰ−ＶＡ６４の押出し挙動を調査するために、レイストリッツのＭｉｃｒｏ１８同時回転二軸スクリュー押出し機を用いて行った。温度、スクリュー速度および供給速度に関するパラメーターの各設定は、機械内のトルクにより反映される二軸スクリュー押出し機中のポリマーに特異的粘度を生じた。押出し機中のポリマーの粘度が高すぎるようになった時、トルクは１００％より高い値に達し、そして機械は自動的に停止した。したがってこれらの実験の目的は、所定の供給速度およびスクリュー速度について最大のトルクに達する最小温度設定を見いだすことであった。これにより加圧ガスを注入する時、将来の実験でトルクに及ぼすＣＯ２の効果の評価を行うことができる。
【００８２】
二酸化炭素の注入無しでＰＶＰ−ＶＡ６４を用いた実験は、最初に図１および３で具体的に説明するように押出し機の設定１およびスクリュー形状１を使用して行った。この設定は、加圧ガスをバレル要素３へ注入し、混合ゾーン（バレル要素４）でポリマーとＣＯ２との間の完全な接触を提供し、そして二酸化炭素をガス抜き口を通して要素６から抽出することを考えて選択した。次いで圧力は、要素とバレルとの間にポリマーのメルトシールを作成する逆輸送要素の使用を介して、ゾーン３と６との間で作られると予想された。使用したパラメーター設定および生じたトルクを、表３に提示する。最大トルクは１６０℃で１ｋｇ／時間の供給速度および１００ｒｐｍのスクリュー速度で達成された（表３の実験１１〜１５）。これはさらに温度を下げると機械の自動停止を生じ、すなわちＰＶＰ−ＶＡ６４に関する最小作業温度が１６０℃であることを意味した。
【００８３】
また供給速度を上げると機械のトルクも上がることが観察された（表３、実験５〜１０）。これは供給速度を上げれば、時間単位あたりより多くの材料が同じ熱を消費するので予想されることであった。これは溶融粘度の上昇を生じ、すなわちトルクの上昇を生じる。またスクリュー速度の上昇で（すなわちバレル内側でより多くの摩擦エネルギーが生じる）、粘度すなわちトルクが減少することも予想された。しかしこれは実験１〜４では観察されなかった（表３）。１つの考えられる説明は、ＰＶＰ−ＶＡ６４が（非ニュートンの）剪断増粘挙動を示すということである。したがって溶融粘度を、剪断速度（ラド／秒での周波数）および温度の関数として測定した。これらのプロファイルは、見掛け粘度が剪断速度の上昇で低下することを示し、すなわちＰＶＰ−ＶＡ６４は剪断増粘挙動を示さないと結論できた。これはスクリュー速度が上昇するとトルクが上昇する理由には他の原因があり、さらに調査すべきであることを意味した。加えて、温度が下がると粘度が上昇することは明らかであり、これは押出し試験中になされた考察を確認した。
【００８４】
次の段階の実験は、図２および４で具体的に説明するように修飾されたスクリュー形状および押出し機の設定を用いて行った。前の設定とは対照的に、二酸化炭素の抽出はここでは押出し機の出口で行った。加圧ガスの注入は今までどおりバレル要素３で行った。よって圧力はゾーン３のメルトシール（逆輸送要素により作成される）と、ポリマーがその穴からパージされる時にダイの開口で得られるメルトシールとの間で形成されると予想された。このスクリュー形状を使用して、唯一の逆輸送要素を使用した。パラメーター設定および生じたトルクを表４に提示する。これらの実験から、我々は上に述べた結果と比較して、このスクリュー形状を使用して類似の結果が得られたと考察することができる。すなわちスクリュー速度、供給速度および温度設定の効果は、機械のトルクに匹敵する値を生じた。これらの実験に基づき、左回転輸送要素が有意なトルクを生じると観察された。あるいは左回転輸送要素の代わりに逆パドル要素を使用してメルトシールを提供することができた。これらのパドル要素は一般に、輸送要素に比べて少ないトルクを生じる（３８）。しかしこれらの要素は現在利用できない。
【００８５】
第３組の実験は、最初の２つのゾーンを高温に維持して最小処理温度を決定するために行った。パラメーター設定および生じたトルクを表５に提示する。これらの実験から、我々は、１ｋｇ／時間の供給速度および１００ｒｐｍのスクリュー速度を使用した時、１５０℃未満で最大トルクに達することを観察した。表４の実験１２から１５を比較すると、ゾーン１および２において、より高温で一定の１８０℃でトルクが下がることが明らかに示される。したがって最大トルクに達することなく１６０℃未満で作業することが可能であった。
【００８６】
ＰＶＰ−ＶＡ６４に関するすべてのさらなる実験は、ゾーン１および２について１００ｒｐｍのスクリュー速度、１ｋｇ／時間の供給速度および１８０℃の温度設定で行った。
【００８７】
【表３】
2007505084.tif 000005
【００８８】
【表４】
2007505084.tif 000006
【００８９】
【表５】
2007505084.tif 000007
【００９０】
１．２．ＣＯ２注入を用いたＰＶＰ−ＶＡ６４の溶融押出し
加圧ガスの注入を用いた実験については、スクリュー形状が大変重要なパラメーターであった（３２）。これは特に連動する同時回転二軸スクリュー押出し機には無関係であり、これは設計上、バレルの全長にわたりポリマーが完全に充填されなかった。換言すると、スクリューを回転させるために必要なモーター出力がギアボックスには大きくなりすぎるので、モーターの推進力は完全に充填された同時回転二軸スクリュー押出し機を処理することができない。これは以前の結果から明らかとなり（第ＩＶ章）、ここでは唯一の逆輸送要素がトルクに大きな効果を生じた（そしてこれにより、左回転輸送要素で短い長さのバレルのみが生成物で完全に充填された）。
【００９１】
バレル内側に圧力を形成することができるようにするために、スクリュー形状はポリマーのメルトシールが作成されるように設計されなければならなかった（３２）。これらポリマーのメルトシールは逆輸送要素により得ることができ、これは逆輸送要素とバレルとの間の局所に溶融したポリマーを形成することができ、そしてそれ自体がメルトシールを提供した。
【００９２】
最初に使用したスクリュー形状および押出し機の設定は、図１および３に示す。上に述べたように、この設定はバレル要素３に加圧ガスを注入し、ポリマーを二酸化炭素と混合ゾーン（バレル４）で混合し、そしてガスをガス抜き口を介して要素６で抽出する考えから選択した。次いで圧力は、これらのゾーン中で溶融したポリマーシールの形成を介してゾーン３と６との間に形成されると予想された。加圧ガスＣＯ２の注入を用いた実験は、２０から５０バールの間のＣＰＲで行った（データは示さず）。２つのメルトシール間でバレル内側に圧力を形成することが可能であったが、トルクの低下も押出し機の出口でのポリマーの気泡も観察されなかった。ガス抜き口で、二酸化炭素の膨張が見られた。これはすべてのＣＯ２がガス抜き口で放出されたので、ポリマーの気泡が観察されなかったと予想された。トルクの低下が観察されなかったのは、恐らくバレルを通るポリマー流に有意な抵抗を作る２つの逆輸送要素の存在によるものだろう。換言すると、このスクリュー形状および押出し機の設定では、押出し機の内側に圧を形成したが、加圧ガスの測定できるほどの可塑化効果を提供しなかった。
【００９３】
したがって修飾されたスクリュー形状および押出し機の設定を、図２および４で具体的に提案した。この設定を使用して、バレルの内側に圧力を形成してポリマーの気泡形成を可能にすることができた。しかし圧力形成は一定でなく、そして生成物は結局、圧力の解除で機械から放出される。この現象はガス泡が押出し機の内側に形成され、次いでこれが
ダイプレートで放出されたことを示唆した。この挙動は１８０℃の温度設定ではポリマーの粘度が低すぎ、そして加圧二酸化炭素と正しく混合できないために起こると予想された（３８）。したがって、温度設定を次第に下げると同時に、押出し機中の注入ガスの圧力を次第に上げることに決定した。これらの実験結果を表６に示す。
【００９４】
【表６】
2007505084.tif 000008
【００９５】
温度を次第に下げると、ポリマーの気泡形成はさらに一層有意となり、そして実験中に圧力が安定し、すなわちより低温設定で定常状態に達成した。また機械のトルクに及ぼすＣＯ２の効果も明らかであった：ここで最大のトルクは、ガスの注入無しでの１５０℃に比べて、１２０℃未満の温度で達成された（繰り返し確認した）（比較に関しては表５を参照にされたい）。これは加圧ＣＯ２がＰＶＰ−ＶＡ６４の可塑剤として作用し、そして１ｋｇ／時間、１００ｒｐｍおよび５５バールの二酸化炭素の注入で処理温度を３０℃下げることができたことを明らかに示した。
【００９６】
次の組の実験は、種々のパラメーター設定（供給速度、スクリュー速度および二酸化炭素圧）が押出し機のトルク、ポリマーの気泡形成、圧力および他の因子に及ぼす影響を評価するために行った。表７は１４０℃でのこれらの結果を示す。
【００９７】
【表７】
2007505084.tif 000009
【００９８】
実験１から３は、押出し法を開始し、そして押出し機内に定常状態を得るために行った。実験４から７を行う時、最大の気泡形成および定常状態は３５〜４０バールで１４０℃の温度設定、１００ｒｐｍのスクリュー速度および１ｋｇ／時間の供給速度で得られることとが観察された。さらに圧力を上げると、より程度が低いポリマーの気泡形成および周期的な圧力低下が生じた。スクリュー速度を変えると（実験８から１０）、ポリマーの気泡形成は減るが、バレル内の圧力は一定のままであった。
【００９９】
また供給速度を下げると（実験１１から１３）、ポリマーの気形成泡が減るが、一方、供給速度を上げても（実験１４から１６）ポリマーの気泡形成または定常状態に影響しなかった。１．５ｋｇ／時間で最大トルクに達し、すなわちこのパラメーターはさら調査できなかった。興味深いことには、定常状態条件および最大のポリマーの気泡形成は、異なる実験で迅速かつ再現性高く常に得られた（実験４、８、１１および１４を参照にされたい）。これは定常状態が温度、スクリュー速度、供給速度および二酸化炭素圧に関するパラメーターの最適な設定について得られたことを示す。
【０１００】
同様の実験を１３０℃および１２０℃で行って、定常状態の条件を見いだした（データ
ーは示さず）。１３０℃で、定常状態は４０〜４５バールで得られ、８０〜９５％のトルクを生じ、一方１２０℃では６０〜６５バールで９０〜１００％のトルクの定常状態を生じた。さらに温度を１２０℃未満に下げると、ここでも１００％より高いトルクを生じ、続いて機械が自動的に停止した。
【０１０１】
最終組の実験は、ＣＰＲの代わりにＣＦＲ下でＣＯ２注入の効果を評価するために行った。結果を表８および９に示す。１４０℃で、０．５から８ｍｌ／分で定常状態が得られた。１５ｍｌ／分の流速で、圧力低下が始まり、より低いポリマーの気泡形成が観察された。３０ｍｌ／分で圧力低下はダイでのガス放出をしばしば伴い、バレル中の気泡形成と一貫していた。１３０℃では同様な観察がなされ、圧力低下はすでに８ｍｌ／分で始まった。１０ｍｌ／分でそれらはさらに頻繁に起こり、そしてより高いＣＯ２流速では、気泡の形成は許容できないほど高くなった。興味深いことには、トルクは８ｍｌ／分以上の流速で低下し始めた。
【０１０２】
【表８】
2007505084.tif 000010
【０１０３】
【表９】
2007505084.tif 000011
【０１０４】
１．３．ＣＯ２で処理する前および後のＰＶＰ−ＶＡ６４の物理化学的特性
臨界未満または超臨界二酸化炭素での処理がポリマーに変化を誘導した可能性があるので、ＰＶＰ−ＶＡ６４の物理科学的特性は二酸化炭素で処理する前および後に調査した。
【０１０５】
変調ＤＳＣを行って、ＰＶＰ−ＶＡ６４の熱的特性を調査した。ガラス転移は、逆シグナルで測定した。結果を表１０に示す。これらの結果は、標準パンを使用した時に処理前および後のガラス転移に差異がないことを示す。外部に対して密閉されたパンを使用する時、ガラス転移は標準パンに比べて約２５℃まで規則正しく減少する。これは標準パンでは、残存溶媒が蒸発できるという事実により説明され得る。特に１００℃より高いＴｇおよび２℃／分の加熱速度の場合、すべての溶媒（水）がガラス転移に達する時までに蒸発する。一方、外部に対して密閉されたパンを使用する時、残存溶媒は蒸発できない。この溶媒はポリマーに対して可塑剤として作用し、したがって低いガラス転移が得られる。またこれは二酸化炭素で処理する前および後のサンプル間で約４℃の差異も説明する（２つの測定の平均値間の差異に基づく）。これらの差異は恐らく、二酸化炭素の処理により引き起こされる差異よりもむしろ溶媒含量の差異によるものだろう。
【０１０６】
転移の開始および終点を考察し（ベースラインの屈曲が観察される温度の、それぞれＴ１およびＴ２による）、処理前の範囲は処理後の範囲に匹敵し、処理の関数としてポリマーに対して主要な出来事が無いことを確認する。
【０１０７】
【表１０】
2007505084.tif 000012
【０１０８】
ＴＧＡ分析は残存溶媒の損失を測定するために行った。表１１はＣＯ２で処理したサンプルが約１．１５％多い残存溶媒を含むことを示す。これは外部に対して密閉されたパンで測定した時、処理前および後のガラス転移の差異を説明する。
【０１０９】
【表１１】
2007505084.tif 000013
【０１１０】
ＰＶＰ−ＶＡ６４の溶解を測定して、二酸化炭素で処理する前および後の溶解プロファイルに及ぼす効果があるのかどうかを評価した。溶解プロファイルの比較は、ＣＯ２で処理したサンプルが３０分の時点で有意に早く溶解したことを示した（ｔ−検定、ｎ＝３、Ｐ＜０．０５）。他のすべての時点で、二酸化炭素で処理したポリマーの溶解は高かったが有意ではなかった。この速い溶解速度は、ＣＯ２が押出し機の出口で膨張する時に、気泡の形成を介した形態の変化に起因し得る。
【０１１１】
二酸化炭素の処理前および後のポリマーの粒子サイズは、表１２に示すように比較できた。換言すると、このパラメーターは溶解測定中に観察される差異の原因ではあり得なかった。
【０１１２】
【表１２】
2007505084.tif 000014
【０１１３】
比表面積の測定は、未処理サンプルの０．２６１ｍ２／ｇに比べて処理したサンプルが０．３８１ｍ２／ｇの比表面積を有することを示した。粒子サイズは匹敵しているので、比表面積におけるこの差異を生じる別のパラメーターがなければならなかった。これをさらに詳細に調査するために、光学顕微鏡およびＳＥＭを行った。光学顕微鏡写真は、薄壁からなる泡沫が互いに連結していることを示した。
【０１１４】
ＳＥＭ図は、二酸化炭素で処理したポリマーの形態が、処理前の球状様粒子から処理後の大変薄い板へと変化したことを明らかに示す。これらの小板はＣＯ２が押出し機の出口で膨張した時の発泡工程中に形成された。振動ふるい法は粒子サイズに差異が無いことを示したが、処理したポリマーの粒子サイズは、小板の形状により恐らく過大に見積もられた（小板はそれらの位置に依存してふるいに保持され得る）。これもまた、比表面積および溶解における差異を説明している。
１．４．イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０の溶融押出し
１．４．１．ＣＯ２注入無しでのイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０の溶融押出し
パラメーター設定および生じたトルクを表１３に列挙する。すべてのゾーンの温度を次第に下げると同時に、スクリュー速度（１００ｒｐｍ）および供給速度（１ｋｇ／時間）を一定に維持する時、最大トルクは１４０℃未満で到達した（表１３の実験１−４）。最初の２つのゾーンを高温で維持した時（１８０℃）、最大のトルクは１ｋｇ／時間の供給速度および１００ｒｐｍのスクリュー速度で１２０℃未満で達成された（表１３の実験４−９）。
【０１１５】
【表１３】
2007505084.tif 000015
【０１１６】
１．４．２．ＣＯ２注入を用いたイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０の溶融押出し
イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０を押出しながら、二酸化炭素の注入を用いた第１組の実験は、温度設定を次第に下げながら最小作業温度を見いだすために行った。実験結果を表１４に示す。
【０１１７】
【表１４】
2007505084.tif 000016
【０１１８】
これらの条件下で、ポリマーの気泡形成が観察され、そして実験中に圧力が安定し、すなわち定常状態に到達した。処理温度は１０℃まで下げることができた（繰り返し確認した）。これは加圧ＣＯ２がイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０の可塑剤としても作用し、そして処理温度は１ｋｇ／時間、１００ｒｐｍおよび３５〜４０バールでの二酸化炭素の注入で、すなわち臨界未満の条件下で１０℃まで下げることができることを示した。純粋なＰＶＰ−ＶＡ６４と比べて、処理温度は１ｋｇ／時間、１００ｒｐｍおよび３５〜４０バールでの二酸化炭素の注入で、３０℃まで下げることができた。この二酸化炭素の低下した可塑化効果は恐らく、すでに部分的にポリマーを可塑化して二酸化炭素の影響を少なくするイトラコナゾールの存在によるものだろう。
１．４．３．ＣＯ２で処理する前および後のイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０の物理化学的特性
物理化学的特性は、臨界未満または超臨界二酸化炭素を用いた処理がポリマーに対する変化を誘導した可能性があるので、二酸化炭素の注入を用いて、または注入無しで処理する前、および押出した後に調査した。
【０１１９】
以下のサンプルを評価に使用した：
表１３のサンプル１、２、３および８、ならびに表１４のサンプル１、２、３、５、７および９。変調−ＤＳＣ実験の結果を表１５および１６に示す。外部に対して密閉されたパンでは、ＤＳＣプロファイルに多くのノイズが生じ、解釈を大変難しくした。したがって標準パンの結果のみを表に示す。
【０１２０】
これらの結果は、二酸化炭素の注入を用いて、または用いずに処理したサンプル間でガラス転移および熱容量に変化がないことを示す。すべてのＤＳＣプロファイルはイトラコナゾールの融解エンタルピーを欠き、無定形の分散物の形成を示す。Ｆｏｘ式に従う理論的Ｔｇの計算は、３７６Ｋの値をもたらし（Ｔｇ，ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ＝３３２ＫおよびＴｇ，ＰＶＰ−ＶＡ６４＝３８２Ｋ）、これは実験のＴｇ値に等しい。これは１０／９０重量／重量の薬剤／担体比のイトラコナゾールおよびＰＶＰ−ＶＡ６４が、相分離無しに完全に混和性であることを示す。これは押出し法中に二酸化炭素の注入により影響
を受けないと思われる。
【０１２１】
【表１５】
2007505084.tif 000017
【０１２２】
【表１６】
2007505084.tif 000018
【０１２３】
ＴＧＡ分析を行って、残存溶媒の損失を測定した。表５は二酸化炭素の注入を用いて、および用いずに処理したサンプルに関する残存溶媒にわずかな変化があることを示す。
【０１２４】
【表１７】
2007505084.tif 000019
【０１２５】
光学顕微鏡でサンプルの形態を顕微鏡で研究した。二酸化炭素の注入無しに１４０℃で押出したサンプルは結晶イトラコナゾールを含有し、一方、１８０℃で押出したサンプルは完全に透明であった。イトラコナゾールは約１６５℃で融解するので、これはスポットがポリマーマトリックス中の結晶イトラコナゾールを表していることを示す可能性がある。顕微鏡では気泡特性が温度設定および注入した二酸化炭素の圧力の関数として変化することを示す。これらのサンプルは結晶イトラコナゾールの存在を示さない。しかしサンプルの気泡形態による解釈は難しい。いずれのＤＳＣプロファイルも結晶イトラコナゾールの存在を示さなかった。これはイトラコナゾールがサンプルをＤＳＣオーブン中で加熱している間にポリマーマトリックス中に溶解するか、または結晶イトラコナゾール濃度が低すぎで検出できないという事実によるかもしれない。これらの異なる生成物を粉砕すると、粉砕したサンプルについても異なる形態が生じた。粉砕した気泡は、二酸化炭素の注入無しで生成された粉砕押出しストランドの標準に比べて薄いフレークからなった。これは異なるバルクおよびタップ密度を生じた。二酸化炭素の注入前の粉砕した押出し物に関するバルクおよびタップ密度は、それぞれ０．４８２ｇ／ｍｌおよび０．５７６ｇ／ｍｌであった（圧縮性１６．３％）。二酸化炭素で処理した押出し物については、これらの値はそれぞれ０．１３０ｇ／ｍｌと０．２０６ｍｌ／ｇとなった（圧縮性３６．９％）。これは圧縮性が二酸化炭素注入後に改善されるが、粉末流は低下したことを意味する。
【０１２６】
吸着／脱着プロファイルを、サンプル１３−３、１３−８、１３−３および１４−７について記録した。サンプル１３−３および１３−８は、二酸化炭素で処理したサンプル、すなわちサンプル１４−３および１４−７に比べて少ない水を吸着した（〜２８％対〜４６％）。恐らくこれも異なる形態により説明できる。
【０１２７】
異なるサンプルの溶解を、最初に２００ｍｇ用量、これは２ｇの押出し物で測定した。この量の材料は良くない湿潤性と組合わさって、多くの変動性および再生不可能な分析結果をもたらす。したがって５０ｍｇの用量を測定した。６０分後の放出に関する平均値を表１８に与える。この表では、物理的混合物、二酸化炭素注入前のサンプルおよび二酸化炭素注入後のサンプル間に有意な差異がある。二酸化炭素で処理した材料は、未処理材料に比べて遅い溶解を表し、すなわちイトラコナゾールの放出が制御された。溶解は温度設定により影響を受けないように思われた。
【０１２８】
【表１８】
2007505084.tif 000020
【０１２９】
１．５．イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０の溶融押出し
１．５．１．ＣＯ２注入無しでのイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０の溶融押出し
パラメーター設定および生じたトルクは、表１３に列挙する。最大トルクは、スクリュー速度（１００ｒｐｍ）および供給速度（１ｋｇ／時間）を一定に維持しながら、すべてのゾーンの温度を次第に下げた時、１３５℃未満で到達した（表１９の実験１−５）。最初の２つのゾーンを高温（１８０℃）に維持した時、１ｋｇ／時間の供給速度および１００ｒｐｍのスクリュー速度で、１１０℃未満で最大トルクに達した（表１９、実験６−１０）。
【０１３０】
【表１９】
2007505084.tif 000021
【０１３１】
１．５．２．ＣＯ２注入を用いたイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０の溶融押出し
イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０を押出しながら、二酸化炭素の注入を用いた実験を行って、温度設定を次第に下げながら最小作業温度を見いだした。実験の結果を表２０に示す。
【０１３２】
【表２０】
2007505084.tif 000022
【０１３３】
これらの条件下で、ポリマーの気泡形成が観察され、そして実験中に圧が安定化し、すなわち定常状態が達成された。処理温度は５℃まで低下させることができた（繰り返し確認した）。これは加圧ＣＯ２がイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０の可塑剤としても作用し、１ｋｇ／時間、１００ｒｐｍ、および二酸化炭素を３５〜４０バールで注入して、すなわち臨界未満の条件下で処理温度を５℃まで下げられることを示した。純粋なＰＶＰ−ＶＡ６４と比較して、１ｋｇ／時間、１００ｒｐｍおよび３５〜４０バールで注入して、処理温度を３０℃まで下げることができる。この二酸化炭素の低下した可塑化効果は恐らく、すでに部分的にポリマーを可塑化して二酸化炭素に関する影響を少なくするイトラコナゾールの存在によるものだろう。
１．５．３．ＣＯ２で処理する前および後のイトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０の物理化学的特性
臨界未満または超臨界二酸化炭素での処理がポリマーに変化を誘導した可能性があるので、物理化学的特性は二酸化炭素の注入を用いて、または用いずに、処理前および押出し後に調査した。以下のサンプルを評価に選択した：表１９のサンプル３および８、および表２０からのサンプル２および７。
【０１３４】
変調ＤＳＣ実験の結果を、表２１および２２に示す。これらの結果は処理温度の関数としてガラス転移に差異があることを示す。イトラコナゾールの融点未満で押出した時、Ｔｇは融点よりも高い温度で調製されたサンプルに比べて高かった。Ｆｏｘ式による理論的Ｔｇの算出は３６０Ｋの値を生じ（Ｔｇ，ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ＝３３２ＫおよびＴｇ，ＰＶＰ−ＶＡ６４＝３８２Ｋ）、これは実験のＴｇよりもわずかに低い。薬剤物質の融点未満で調製したサンプルのＤＳＣプロファイルは、室温でサンプル中にイトラコナゾ
ールの融解吸熱の存在を示す。純粋なイトラコナゾールの融解エンタルピー（ΔＨ＝８５Ｊ／ｇ）に基づき、サンプル中の結晶イトラコナゾールの割合を算出することができる（表２２を参照にされたい）。
【０１３５】
パワーＸＲＤでは、イトラコナゾールの融点未満で調製されたこれらサンプル中の結晶イトラコナゾールの存在を確証した。
【０１３６】
これらの結果は、４０／６０重量／重量の薬剤／担体比のイトラコナゾールおよびＰＶＰ−ＶＡ６４は、イトラコナゾールの融点より高い温度設定で調製した時に完全に混和性であるが、融点未満で処理した時に相分離が起こることを示す。押出し法中の二酸化炭素の注入は、サンプルの熱的特性に影響を及ぼさないようである。
【０１３７】
【表２１】
2007505084.tif 000023
【０１３８】
【表２２】
2007505084.tif 000024
【０１３９】
ＴＧＡ分析は残存溶媒損失を測定するために行った。表２３は、二酸化炭素の注入を用いて、および用いずに処理したサンプルについて、残存溶媒に差異がないことを示す。
【０１４０】
【表２３】
2007505084.tif 000025
【０１４１】
光学顕微鏡で、サンプルの形態を顕微鏡で研究した。二酸化炭素の注入無しに１４０℃で押出したサンプルは完全に白色であり、一方、イトラコナゾールの融点より上で押出したサンプルは完全に透明であった。これはイトラコナゾールの融点未満で押出したサンプル中に相分離が存在することを確証する。気泡特性は温度設定および注入した二酸化炭素の圧力の関数として変化した可能性があった。偏光顕微鏡では、イトラコナゾールの融点未満で調製されたサンプルについて複屈折を明らかに示し、これも相の分離を確証した。これらの異なる生成物を粉砕すると、粉砕したサンプルについても異なる形態が生じた。粉砕した気泡は、二酸化炭素の注入無しで生成された粉砕押出しストランドに比べて薄いフレークからなった。これは異なるバルクおよびタップ密度を生じた。二酸化炭素の注入前の粉砕した押出し物に関するバルクおよびタップ密度は、それぞれ０．５００ｇ／ｍｌおよび０．６２５ｇ／ｍｌであった（圧縮性２０．０％）。一方、二酸化炭素で処理した押出し物については、これらの値はそれぞれ０．３５１ｇ／ｍｌと０．４９２ｍｌ／ｇとなった（圧縮性２８．７％）。これは圧縮性が二酸化炭素注入後に改善されたが、粉末流は低下したことを意味する。
【０１４２】
６０分後の放出に関する平均値を表２４に与える。この表では、物理的混合物およびすべての押出しサンプル間に有意な差異があることを示す。これらのデータは、温度設定および二酸化炭素の注入が押出し物の溶解特性に有意な影響を及ぼすことを示唆している。イトラコナゾールの融点より高温で調製したサンプルは、二酸化炭素で処理しなかったサンプルのように迅速な放出を生じる。これはイトラコナゾールの放出が押出し法の処理条件により制御できることを意味する。
【０１４３】
【表２４】
2007505084.tif 000026
【０１４４】
表２５は、純粋なＰＶＰ−ＶＡ６４、イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０および４０／６０について、Ｔｇの関数として押出し法中の最小温度設定の比較を与える。これらの結果はイトラコナゾールならびに二酸化炭素の両方がＰＶＰ−ＶＡ６４の可塑剤として作用することを示す。これら３種の系について両成分の全体的効果を比較でき、すなわち最小温度設定は、サンプルのガラス転移より１１℃から１３℃の間高い。
【０１４５】
【表２５】
2007505084.tif 000027
【０１４６】
１．６．ＰＶＰ−ＶＡ６４に関する結論
ＰＶＰ−ＶＡ６４を用いた実験に基づき、加圧二酸化炭素の注入を可能にする押出し機の設定およびスクリュー形状を見いだした。加圧ガスの注入、圧の形成およびポリマーの気泡形成は、メルトシールが逆輸送要素およびダイ開口を使用して得られ、そしてＣＯ２がダイプレート後に膨張する押出し機およびスクリューの設定を用いて得られた。またこの方法は、圧力の解放で定常状態および有意なポリマーの気泡形成を得るためにも確立された。この方法は注入ガスの圧力を上げながら、バレル中の温度を次第に下げることからなる。さらに処理温度は少なくとも３０℃下げることができるので、ＣＯ２はＰＶＰ−ＶＡ６４の可塑剤としても作用すると結論できる。定常状態は最適なポンプ圧および温度設定の関数として得られる。ＰＶＰ−ＶＡ６４で得られる最大圧は約６５バールであり、これは押出しが臨界未満の条件下で行われたことを意味する。
【０１４７】
ポリマーの物理化学的特性決定では、比表面積が形態の変化により上昇することが明らかとなり、これは恐らくポリマーの上昇した溶解を提供した。ガラス転移のような他の特性は、二酸化炭素での処理の関数としては変化しなかった。
【０１４８】
ポリマーＰＶＰ−ＶＡ６４、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯに最適であることが見いだされた押出し機の設定およびスクリュー形状は、イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４
１０／９０重量／重量および４０／６０重量／重量でもうまく作動した。圧の解除で定常状態条件および有意なポリマーの気泡形成を得るための方法を確認することができた。この方法は注入ガスの圧力を上げながら、バレル中の温度を次第に下げることからなる。
【０１４９】
さらにＣＯ２は、処理温度を少なくとも１０℃まで下げることができるので、イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  １０／９０重量／重量について可塑剤として作用し、ならびに処理温度を少なくとも５℃まで下げることができるので、イトラコナゾール／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０重量／重量についても可塑剤として作用すると結論できる。定常状態は最適なポンプ圧および温度設定の関数として得ることができる。得ることができた
最大圧は約４０バールであり、これはこの場合の押出しが臨界未満の条件下で行われたことを意味する。
【０１５０】
押出し物の物理化学的特性決定で、気泡の形態がＣＯ２処理の関数として変化することが明らかとなった。これは種々の粒子形態（小板形）およびバルクおよびタップ密度（改善された圧縮性、＞２５％）をもたらした。ＤＳＣ測定は完全に混和性の無定形系（Ｆｏｘ式により）の形成、すなわち無定形溶液の形成を示した。また二酸化炭素の注入後、系は未だに無定形であった。しかしイトラコナゾールの融点未満で生成された押出し物は、結晶イトラコナゾールの存在を示した。二酸化炭素を注入は、サンプルの熱的特性に影響を与えないようであった。
【０１５１】
押出し物の溶解は物理的混合物に比べて上昇し、そして二酸化炭素での処理により制御できた。
２．Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯ
ＰＶＰ−ＶＡ６４を用いて行った実験から、スクリュー形状および押出し機の設定は、（ａ）加圧二酸化炭素の注入、（ｂ）押出し機内に圧の形成、および（ｃ）押出し機の出口での二酸化炭素の膨張で気泡の形成を可能とすることが分かった。図２および４に示すスクリュー形状および押出し機の設定は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯを用いた押出し試験にも使用した。実験は二酸化炭素の注入を用いて、または用いずに行った。ＣＯ２注入を用いた試験を完了し、そして最後に処理前および後のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの物理化学的特性を調査した。
２．１．ＣＯ２注入無しのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの溶融押出し
パラメーターの設定および生じるトルクを、表２６に列挙する。最大トルクは、すべてのゾーンの温度を次第に下げると同時に、スクリュー速度（１５０ｒｐｍ）および供給速度（１ｋｇ／時間）を一定に維持した時、１４０℃で到達した（実験１１から１４）。最初の２つのゾーンを高温（１８０℃）に維持した時、最大トルクは１ｋｇ／時間の供給速度および１００ｒｐｍのスクリュー速度で１３０℃にて到達した（表２６の実験１５から２０）。さらに供給速度の上昇はトルクの上昇を引き起こすことが観察され（表２６の実験６から１０）、これはＰＶＰ−ＶＡ６４から得た結果から予想され、そしてそれに一致する。しかし２．５ｋｇ／時間で、粉末供給の遮断を引き起こす入口漏斗にブリッジング（ｂｒｉｄｇｉｎｇ）が起こった。この現象は、良く流動しない粉末で起こる。したがってＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯでの最大可能な供給速度は、２ｋｇ／時間であった（この型の押出し機で）。
【０１５２】
スクリュー速度の上昇は低下したトルクを生じ（表２６の実験１から５）、これはＰＶＰ−ＶＡ６４を用いた試験中になされた考察から予想され、そしてそれとは反対であった。
【０１５３】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの場合、溶融粘度は剪断速度（ラド／秒での周波数）および温度の関数として測定された。これらのプロァイルは、見掛け粘度が剪断速度の上昇で低下することを明らかに示し、すなわちＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯは剪断減粘挙動を示すと結論できた。
【０１５４】
さらに、温度が下がると粘度が上昇し、これは押出し試験中になされた観察と一致した。
【０１５５】
【表２６】
2007505084.tif 000028
【０１５６】
２．２．ＣＯ２注入を用いたＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの溶融押出し
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯを押出しながら、二酸化炭素を注入する第１組の実験を行って、次第に温度設定を下げながら最小作業温度を見いだした。これを行う時、最初の２つのゾーンを一定（１８０℃）に維持し、供給速度（１ｋｇ／時間）およびスクリュー速度（１００ｒｐｍ）も一定に維持した。実験の結果を表２７に示す。
【０１５７】
【表２７】
2007505084.tif 000029
【０１５８】
これらの条件下で、ポリマーの気泡形成はより一層有意となり、そして実験中の圧が安定した、すなわち定常状態に達したことが観察された。また機械のトルクに及ぼすＣＯ２の効果は明らかであった：ここで最大トルクは、ガスの注入無しの１３０℃に比べて１１５℃未満で達した（繰り返し確認した）（比較については表２６を参照にされたい）。これは加圧ＣＯ２がＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの可塑剤としても作用し、そして処理温度を１ｋｇ／時間、１００ｒｐｍおよび４０〜４５バールの注入二酸化炭素で１５℃まで下げることができることを示した。
【０１５９】
ＰＶＰ−ＶＡ６４に比べて、ポリマーの気泡形成はＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯでは顕著でなく、そして温度はＰＶＰ−ＶＡ６４での３０℃の代わりに１５℃まで下げることができた。
【０１６０】
次の組の実験は、種々のパラメーター設定（供給速度、スクリュー速度および二酸化炭素圧）がトルク、ポリマーの気泡形成、押出し機中の圧、および他の因子に及ぼす影響を評価するために行った。表２８は１２０℃でのこれらの結果を示す。
【０１６１】
【表２８】
2007505084.tif 000030
【０１６２】
実験１から６を行う時、最大の気泡および定常状態は、１２０℃の温度設定、１００ｒｐｍのスクリュー速度および１ｋｇ／時間の供給速度で３５〜４０バールにて得られた。さらに圧を上げると、ポリマーの気泡形成の低下および周期的な圧力低下を生じた。７０バールで、圧力低下が連続的に起こった。トルクはトルクが上昇する６０バールより高い圧を除いて影響を受けなかった。
【０１６３】
スクリュー速度を変えると（表２８の実験７から９）ポリマーの気泡形成が少なくなり、そして２００ｒｐｍで周期的な圧低下が起こり始めた。また供給速度を下げると（表２８の実験１０から１２）、ポリマーの気泡形成の程度が少なくなるが、供給速度を上げてもポリマーの気泡形成および定常状態に影響を及ぼさなかった。１．５ｋｇ／時間で、最大のトルクに達し、そしてこれによりこのパラメーターをさらに調査できなかった。これらの観察はＰＶＰ−ＶＡ６４および二酸化炭素注入を用いた試験中に観察された事柄に類似した。
【０１６４】
最終組の実験を行って、ＣＰＲの代わりにＣＦＲ下でＣＯ２を注入する効果を評価した。結果を表２９に示す。１２０℃で、定常状態は４ｍｌ／分未満で得られた。４ｍｌ／分の流速で、圧の低下が起こり始め、そしてポリマーの気泡形成の低下が観察された。１５ｍｌ／分で、ダイからのガスの放出に伴い圧の低下がほとんど一定に生じていた。トルクは０．５〜１５ｍｌ／分の範囲内では影響を受けなかった。
【０１６５】
【表２９】
2007505084.tif 000031
【０１６６】
２．３．ＣＯ２で処理する前および後のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００の物理化学的特性
臨界未満または超臨界二酸化炭素での処理がポリマーに変化を誘導した可能性があるので、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの物理化学的特性を二酸化炭素で処理する前および後に調査した。
【０１６７】
変調ＤＳＣを行って、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの熱的特性を調査した。ガラス転移は、逆ＤＳＣシグナルを使用して測定した。結果を表３０に示す。これらの結果は、標準パンを使用した時に処理前および後のガラス転移の位置に差異があることを示す（ｔ−検定、ｎ＝３、ｐ＜０．０５）。転移の開始および終点を考察した時（ベースラインの屈曲が観察される温度の、それぞれＴ１およびＴ２による）、処理前の範囲を処理後の範囲と比較すると小さく、押出し法中にポリマーで熱的に反応性の要素が改変されたことを示す。脱重合が熱の影響下で起こったかもしれないし、またはポリマー鎖の構造が増大したかもしれない。Ｔｇの位置は外部に対して密閉されたパンを使用した時に変わらなかったが、範囲は幾分異なり、標準パンを使用した結果を確認した。
【０１６８】
【表３０】
2007505084.tif 000032
【０１６９】
ＴＧＡ分析は残存溶媒の損失を測定するために行った。表３１は処理前後で残存溶媒に差異は無いことを示す。
【０１７０】
【表３１】
2007505084.tif 000033
【０１７１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの溶解は、二酸化炭素で処理後の溶解プロファイルに及ぼす効果があるかどうかを評価するために測定した。０．１Ｎ  ＨＣｌ中で測定した時、溶解プロファイルの比較ではＣＯ２で処理したサンプルが５、１５および３０分の時点で、より迅速に溶解することを示した（ｔ−検定、ｎ＝３、Ｐ＜０．０５）。４５分後、両サンプルは完全に溶解した。
【０１７２】
興味深いことには、同じ観察が０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で行った時の溶解実験でも得ることができ（ｔ−検定に基づき５および１５分の時点で、ｎ＝３、Ｐ＜０．０５）、そしてこれにより０．１Ｎ  ＨＣｌ中で結果を確認した。
【０１７３】
二酸化炭素の処理前および後のポリマーの粒子サイズを、表３２に示す。これらの結果に基づき、処理前のサンプルは二酸化炭素で処理したサンプルに比べて小さい平均粒子サイズを有する。Ｎｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙの式（第Ｉ章を参照にされたい）に従い、より小さい粒子サイズがより迅速な溶解をもたらし、すなわち処理前のサンプルは、より迅速に溶解するはずであると予想した。しかし図１９および２０によれば、これは観察されなかった。ＰＶＰ−ＶＡ６４のように、処理したサンプルのより迅速な溶解速度は、ＣＯ２が押出し機の出口で膨張した時の気泡を介した形態の変化によるのかもしれない。
【０１７４】
したがって比表面積および顕微鏡（光学顕微鏡およびＳＥＭ）の測定をサンプルについて行った。
【０１７５】
【表３２】
2007505084.tif 000034
【０１７６】
比表面積の測定では、未処理サンプル（２．３２４ｍ２／ｇ）が処理サンプル（０．０７３ｍ２／ｇ）に比べて大きな比表面積を有することが示された。未処理サンプルに関するこの大きな比表面積は、二酸化炭素で処理したサンプルに比べて小さい粒子サイズにより説明することができる。
【０１７７】
ＰＶＰ−ＶＡ６４のように、光学顕微鏡写真は気泡が互いに連結した薄壁からなることを示した。またＳＥＭ図は、二酸化炭素で処理したポリマーの形態が、処理前の球状様粒子から処理後に小板へと変化したことを明らかに示す。これらの小板はＣＯ２が押出し機の出口で膨張した時に発泡段階で形成された。これらＳＥＭ図で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの処理前および後の粒子サイズおよび比表面積に差異を確証した。
２．４．Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯに関する結論
ＰＶＰ−ＶＡ６４に最適であると見いだされた押出し機の設定およびスクリュー形状は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯにも使用することができた。圧の解除での定常状態条件および有意なポリマーの気泡形成を得るための方法は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯについても同定できた。この方法は注入ガスの圧力を上げながら、バレル内の温度を次第に下げることからなる。さらに処理温度を少なくとも１５℃下げることができるので、ＣＯ２はＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００の可塑剤としても作用すると結論できる。定常状態は最適なポンプ圧および温度設定の関数として得られる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯで得られた最大圧は約６０バールであり、これは押出しがこの場合に臨界未満の条件下でも行われたことを意味する。
【０１７８】
ポリマーの物理化学的特性決定では、形態がＣＯ２処理の関数として変化したことが明らかなので、０．１Ｎ  ＨＣｌならびに０．０１ＨＣｌの両方でポリマーの増大した溶解が観察された。またガラス転移の測定に基づき、押出しおよび二酸化炭素の注入後に差異が観察された。
３．粉砕効率
粉砕の効率を測定するために、二酸化炭素注入を用いて、または用いずに押出した押出し物の例を、粒子サイズの測定に再びかけた。
【０１７９】
２５ｇの各サンプルをバーミックスの研究室用ミルで３０秒間粉砕し、そして粒子サイズを振動ふるい法を使用して得た（振幅１．５ｍｍ、１０分）。
【０１８０】
【表３３】
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【０１８１】
サンプル“Ｒ５１２１１／ＰＶＰ−ＶＡ６４  ４０／６０後”に関するふるい分析中、５００ミクロンのふるいが粒子で詰まることが観察された。これは恐らく粒子間の静電的相互作用により、ふるい中に凝集を生じたのであろう。しかし視覚的観察では、このサン
プルの粒子サイズは二酸化炭素で処理する前のサンプルに比べて小さかったことを示した。したがってサンプルを顕微鏡の粒子サイズ分析でさらに分析した。この分析では二酸化炭素で処理した後の粒子サイズのサンプルが処理前よりも小さいことが示された。ＣＯ２で処理した押出し物について、中央粒子サイズは約４ミクロンであった。
結論：
これらの結果は、二酸化炭素で処理した押出し物の粒子サイズが二酸化炭素で処理しなかった押出しサンプルに比べて小さいことを示す。換言すると、溶融押出し法中の二酸化炭素の注入および続いて膨張および気泡形成により、押出し物は粉砕し易くなる。
Ｖ．全般的結論
モデルポリマーとしてＰＶＰ−ＶＡ６４を使用して、（ａ）加圧二酸化炭素の注入、（ｂ）押出し機内での圧の形成、（ｃ）ポリマーと二酸化炭素との間に完全な接触を供給して、加圧ガスをポリマーに溶解できること、および（ｄ）二酸化炭素の膨張による気泡の形成を可能とする最適な押出し機の形状およびスクリュー設計が見いだされた。この形状はまた、圧の解除で有意なポリマーの気泡形成を伴う定常状態（圧力低下なし、すなわち二酸化炭素の漏れが無い）の条件を確立するための方法も提供する。この方法は注入ガスの圧を上げながら、バレル内の温度を次第に下げることからなる。
【０１８２】
さらにそれぞれ３０℃および１５℃まで処理温度を下げることができるので、ＣＯ２はＰＶＰ−ＶＡ６４およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ＰＯの両方の可塑剤としても作用すると結論できる。定常状態は最適なポンプ圧および温度設定の関数として得られる。ＰＶＰ−ＶＡ６４で得ることができた最大圧は約６５バールであり、そしてＥｕｄｒａｇｉｔ
Ｅ１００ＰＯについては６０バールであった。これは押出しが臨界未満の条件下で行われたことを意味する。
【０１８３】
気泡形成は両ポリマーについて観察され、形態に有意な変化をもたらし、ポリマーの上昇した溶解を提供した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００についてはガラス転移の位置が変化した。
【０１８４】
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【図面の簡単な説明】
【０１８５】
【図１】二軸スクリュー押出し機の図解による設定１。二酸化炭素はゾーン３に注入され、そしてガス抜き口はゾーン６の先に見え、二酸化炭素を膨張させて大気圧に戻す。
【図２】二軸スクリュー押出し機の図解による設定２。二酸化炭素はゾーン３に注入される。さらに下流で、バレルは完全に閉じている。二酸化炭素はダイを出ると解除されて大気圧に戻る。
【図３】スクリュー形状１の図解による設定。１つのメルトシールが二酸化炭素の注入前に逆輸送要素により得られ、そして別のメルトシールがガス抜き口前で得られる。これら２つのメルトシールの間に、輸送ゾーンおよび２つの混合ゾーンが提供される。
【図４】スクリュー形状２の図解による設定。１つのメルトシールが二酸化炭素の注入前に逆輸送要素により得られ、そして別のメルトシールがダイプレート中で得られる。ポリマーに二酸化炭素を分配するために、２つの混合ゾーンがメルトシール後の下流に提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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