(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義されている）、その医薬組成物、および特に糖尿病、認知症、アルツハイマー病、卒中、統合失調症、うつ病、脱毛および癌などの状態、疾患および症状の治療における使用を提供する。【選択図】図１【化１】2007516169.tif 000012
2007516169.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2007516169.tif 000007
その立体異性体またはプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、かつ１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５は独立に水素；１個から３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ３が水素の場合（１）Ｒ１は水素でなく、かつＲ２は水素またはメチルでなく；（２）Ｒ１およびＲ２の両者がメチルではなく；または（３）Ｒ１は水素またはフェニルでなく、かつＲ２はトリフルオロメチルでない］。
【請求項２】
Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよい  請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素であり；
式中、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、かつ１〜６個の、（Ａ）ＣｌまたはＦ；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）−ＣＦ３；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３，４−ジフェニル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、
３−シクロブチル−４−フェニル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、および
３−シクロブチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、その立体異性体またはプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
（ａ）一定量の式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2007516169.tif 000008
その立体異性体またはプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３は水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、かつ１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５は独立に水素；１個から３個のハロゲンによって置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル］；および
（ｂ）薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項６】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３を介した状態、疾患または症状を、その必要がある哺乳類において治療する方法であって、
（ａ）治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、
【化３】
2007516169.tif 000009
その立体異性体またはプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３は水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素；１個から３個のハロゲンにより置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルである］；または
（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩；および薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物
を投与することを含む方法。
【請求項７】
前記の状態、疾患および症状がアルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱、脱毛、心不全、本態性高血圧、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、男性受精能および精子運動能、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、卒中、Ｘ症候群または外傷性脳損傷である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害する方法であって、その必要がある哺乳類にグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性阻害量の：式（Ｉ）の化合物、
【化４】
2007516169.tif 000010
その立体異性体またはプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素；１個から３個のハロゲンによって置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルである］；または
（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物、前記のその立体異性体またはプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩；および薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物
を投与することを含む方法。
【請求項９】
（ａ）一定量の式（Ｉ）の化合物
【化５】
2007516169.tif 000011
、
その立体異性体またはプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３は水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素；１個から３個のハロゲンにより置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル］；
（ｂ）１つまたはそれ以上の一定量の（ｉ）抗血管新生薬、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖薬、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護薬、（ｘ）組織プラスミノーゲン賦活剤、（ｘｉ）好中球阻害因子または（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節薬、および
（ｃ）薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
（ｉ）前記抗血管新生薬がセレコキシブ、バルデコキシブ、またはロフェコキシブであり；（ｉｉ）前記シグナル伝達阻害薬が上皮成長因子受容体反応阻害薬、血管内皮成長因子阻害薬、またはｅｒｂＢ２受容体阻害薬であり；（ｉｉｉ）前記選択的セロトニン再取り込み阻害薬がフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドンまたはブプロピオンであり；（ｉｖ）前記抗精神病薬がジプラジドン、オランザピン、リスペリドン、ソネピプラゾールまたはゲピロンであり；（ｖ）前記アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がドネペジル、リバスチグミン、メトリフォネート、フィゾスチグミンまたはタクリンであり；および（ｖｉ）前記神経保護薬がＮＭＤＡ受容体拮抗薬である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を介した状態、疾患または症状をその必要がある哺乳類において治療する方法であって、その方法が前記哺乳類に治療的に有効な量の請求項９の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記の状態、疾患および症状がアルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱、脱毛、心不全、本態性高血圧、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、男性受精能および精子運動能、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、卒中、Ｘ症候群または外傷性脳損傷である請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性プロテインキナーゼ−２（ｃｄｋ−２）、サイクリン依存性プロテインキナーゼ−５（ｃｄｋ−５）およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）の阻害薬である置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン類に関する。それらはとりわけ糖尿病、認知症、アルツハイマー病、卒中、統合失調症、うつ病、脱毛および癌などの状態、疾患および症状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
セリン／トレオニンキナーゼｃｄｋ−２は、正常な細胞周期において不可欠であり、かつ多くの癌性障害に共通した特徴である異常な細胞周期より引き起こされる障害において重要な役割を果たす。したがってｃｄｋ−２阻害薬は多様なタイプの癌、および細胞発育異常に関する他の疾患または状態の治療に有用である。例えば、Meijerら、Pharmacol.
and Therapeutics, 82 （2-3）, 279-284（1999）、Sausvilleら、Pharmacol. Therapeutics,
82 （2-3）, 285-292（1999）などを参照されたい。セリン／トレオニンキナーゼｃｄｋ−５は、その補因子ｐ２５，またはより長鎖の補因子ｐ３５とともに神経変性疾患と関連付けられているため、ｃｄｋ−５阻害薬はアルツハイマー病、パーキンソン病、卒中およびハンチントン病などの障害の治療に有用である。ｃｄｋ−５阻害薬を用いたこのような神経変性障害の治療は、ｃｄｋ−５がτタンパク質のリン酸化およびトレオニン７５においてドパミンおよびサイクリックＡＭＰにより調節されるホスホプロテイン（ＤＡＲＰＰ−３２）に関与するために、ドパミン作動性伝達において役割を果たすことが示されるという知見によって裏付けられている。
【０００３】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は２つの異性体ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βが同定されているプロリン指向性のセリン／トレオニンキナーゼであり、グリコーゲン合成の律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化する。例えば、Embiら、Eur.
J. Biochem., 107, 519-527（1980）などを参照されたい。ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βはいずれも体内で高度に発現している。例えば、Woodgettら、EMBO,
9, 2431-2438（1990）およびLoyら、J. Peptide Res., 54, 85-91（1999）を参照されたい。ＧＳの他にも、多くの代謝、シグナルおよび構造タンパク質を含むＧＳＫ−３基質が数多く同定されている。ＧＳＫ−３によって調節される多数のシグナルタンパク質の中でも注目すべきものは、活性化タンパク質−１，サイクリックＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）、活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦ）、熱ショック因子−１、β−カテニン、ｃ−Ｊｕｎ，ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−ＭｙｂおよびＮＦ−ＫＢなどの多くの転写因子である。例えば、C.
A. Grimesら、 Prog. Neurobiol., 65, 391-426 （2001）, H. Eldar-Finkelman, Trends in
Molecular Medicine, 8, 126-132 （2002）およびP. Cohenら、 Nature, 2, 1-8, （2001）などを参照されたい。したがって、ＧＳＫ−３活性にターゲティングすることは、例えばアルツハイマー病（A.
Castroら、Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 1519-1527（2000））、喘息（P. J. Barnes,
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81-98（2002））、癌（Bealsら、Science,
275, 1930-1933（1997）, L. Kimら、Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514（2000）およびQ. Eastmanら、Curr. Opin.
Cell Biol., 11, 233（1999））、糖尿病および例えばＸ症候群および肥満などのその関連する続発症（S. E. Nikoulinaら、Diabetes, 51, 2190-2198（2002）、Orenaら、JBC,
15765-15772（2000）およびSummersら、J. Biol. Chem., 274, 17934-17940（1999））、脱毛（S. E. Millarら、Dev. Biol.,
207, 133-149（1999）およびE. Fuchsら、Dev. Cell, 1, 13-25（2001））、炎症（P.Cohen, Eur.
J. Biochem., 268, 5001-5010（2001））、うつ病などの気分障害（A. Adnanら、Chem. Rev., 101, 2527-2540（2001）およびR. S.
B. Williamsら、Trends Phamacol. Sci., 21, 61-64（2000））、神経細胞死および卒中（D. A. E. Crossら、J. Neurochem., 77, 94-102（2001）およびC. Sasakiら、Neurol.
Res., 23, 588-592（2001））、双極性障害（Kleinら、PNAS, 93, 8455-8459（1996））、骨格筋萎縮（G. J. Brunnら、Science,
277, 99-101（1997）, R. E. Rhoads, J. Biol. Chem., 274, 30337-30340（1999）、V. R.
Dharmeshら、Am. J. Physiol. Cell Physiol. 283, C545-551（2002）およびK. Baarら、A. J.
Physiol., 276, C120-C127 （1999））、精子運動能減退（Vijayaraghavanら、Biol.
Reproduction, 54, 709-718（1996））、および心保護（C. Badorffら、 J. Clin.
Invest., 109, 373-381（2002）、S. Haqら、J. Cell Biol., 151, 117-129（2000）、およびH. Tongら、Circulation Res., 90, 377-379（2002））などの多くの異なる病態および状態の治療において顕著な治療的可能性を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2007516169.tif 000003
その立体異性体およびプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書中に定義されている）、その医薬組成物、および特に糖尿病、認知症、アルツハイマー病、卒中、統合失調症、うつ病、脱毛および癌などの状態、疾患および症状の治療における使用を提供する。
（発明を実施するための最良の形態）
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2007516169.tif 000004
その立体異性体およびプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩に関する
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５は独立に水素；１個から３個のハロゲンにより置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ３が水素の場合（１）Ｒ１は水素でなくかつＲ２は水素またはメチルでなく；（２）Ｒ１およびＲ２の両者がメチルではなく；または（３）Ｒ１は水素またはフェニルでなく、かつＲ２はトリフルオロメチルでない］。
【０００６】
一般的に好ましい式（I）の化合物のサブグループは式中：
Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
Ｒ２が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ），１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよい化合物を含む。
【０００７】
一般的に好ましい（Ｉ）の化合物の他のサブグループは式中：
Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素であり；
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、１〜６個の（Ａ）ＣｌまたはＦ；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）-ＣＦ３；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよい化合物を含む。
【０００８】
本発明の化合物および中間体はＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合）またはＣＡＳ（ケミカルアブストラクトサービス、オハイオ州コロンバス）の命名体系にしたがって命名してよい。
【０００９】
各種炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、部分中の最小および最大炭素原子数を表す接頭辞によって表示されることがあり、すなわち接頭辞（Ｃａ−Ｃｂ）アルキルは整数「ａ」から「ｂ」個（ａおよびｂを含む）の炭素数を示す。
【００１０】
用語「アルコキシ」は、１個の酸素原子と結合した炭素原子の直鎖または分岐一価飽和脂肪族鎖であって、アルコキシ基が１個またはそれ以上の二重または三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを組み入れてもよい脂肪族鎖を指す。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【００１１】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐一価炭素原子鎖であって、アルキル基が１個またはそれ以上の二重または三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを組み入れてもよい炭素原子鎖を指す。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ビニル、アリル、２−メチルプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなどを含む。
【００１２】
用語「アリール」は環状、芳香炭化水素を示す。アリールの例はアントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、１個のアリール基と縮合していてもよい飽和単環式または多環式シクロアルキル基であって、シクロアルキル基が１個またはそれ以上の二重または三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを組み入れてもよいが、芳香族ではないシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基の例は、アダマンタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフタリニル、ノルボルナニルなどを含む。
【００１４】
用語「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を表す。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は単環式または多環式芳香族炭化水素基であって、１個またはそれ以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されている炭化水素基を示す。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同一のこともあれば異なっていることもある。ヘテロアリール基の例はベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、クロメニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリド［３，４−ｂ］インドリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、キサンテニルなどを含む。
【００１６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は芳香族炭化水素または芳香族複素環炭化水素基と縮合してもよい飽和単環式または多環式シクロアルキル基であって、少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されているシクロアルキル基を示す。ヘテロシクロアルキル基が２個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同一のこともあれば異なっていることもある。このようなヘテロシクロアルキル基の例は、アザビシクロヘプタニル、アゼチジニル、ベンザゼピニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ジオキサニル、カルバゾリル、ジオキソラニル、ジチアニル、インドリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、キヌクリジニル、フェノキサジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオキサンテニル、チオキサニル、トリチアニルなどを含む。
【００１７】
用語「チオアルコキシ」は本明細書の前項で定義するアルコキシ基であって、酸素原子が硫黄原子に置換されているものを示す。
【００１８】
環状基は２つ以上の箇所で他の基と結合していてもよい。具体的な結合位置が明示されない場合、全ての可能な位置が意図される。例えば、用語「ピリジル」は２−，３−または４−ピリジル、また用語「チエニル」は２−または３−チエニルを含む。 
【００１９】
語句「薬学的に許容できる」は、指定された担体、賦形剤、希釈剤、添加剤および／または塩が、製剤を含む他の成分と化学的および／または物理的に適合し、かつその受容者と生理学的に適合しなければならないことを示す。
【００２０】
用語「プロドラッグ」は、投与後に化学的または生理学的プロセスを経て（例：生理学的ｐＨに達したとき、または酵素活性により）ｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す。プロドラッグの調製および使用についての議論は、ACS
Symposium Series中のT. HiguchiおよびW. Stella、Prodrugs as Novel Delivery Systems,
Vol. 14、およびBioreverible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編、American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により提供されている。
【００２１】
用語「ラジカル」は化学反応において単独原子として振る舞う原子団を示し、例えば有機ラジカルは、一連の反応または転移の間にそれを含む化合物に対して特徴的性質を付与する、または変化しない原子団である。
【００２２】
用語「塩」は式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体またはプロドラッグの有機または無機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終分離および精製時にその場で、または式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体またはプロドラッグを適切な有機または無機酸または塩基と別個に反応させ、これにより形成された塩を分離することにより調製することができる。代表的な塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などを含むが、これに限定されない。また、これらはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属を基とするカチオンの他、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど含むがこれに限定されないアミンカチオンを含んでもよい。追加的な例としては、例えばBergeら、J.
Pharm. Sci., 66, 1-19 （1977）などを参照されたい。
【００２３】
用語「置換された」は、分子上の水素原子が異なる原子または分子によって置き換えられていることを意味する。水素原子を置き換える原子または分子は「置換基」と呼ばれる。
【００２４】
記号「−」は共有結合を表す。
【００２５】
語句「反応−不活性溶媒」または「不活性溶媒」は、原料、試薬、中間体または生成物との間で、その所望の性質に好ましくない影響を示すような相互作用をしない溶媒または溶媒混合物を指す。
【００２６】
本明細書中で用いられる用語「治療する」「治療される」または「治療」は、防止的（例：予防的）、緩和的、あるいは治癒的使用または結果を含む。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は非対称またはキラル中心を有する場合があり、異なる立体異性体の形態で存在することもある。特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体だけでなく、ラセミ混合物などのその混合物も本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明はすべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合を含む場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−型の両者ならびにその混合物は本発明の範囲に包含される。
【００２８】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶化などの当業者に周知の方法によって、その物理化学的相違に基づきそのおのおののジアステレオマーに分離される。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（例：アルコール）と反応させることによりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例：加水分解）することにより分離することができる。また、式（Ｉ）の一部の化合物はアトロプ異性体（例：置換ビアリール）であることもあり、かつそれらも本発明の一部と見なされる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態、ならびに、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和形態で存在することがあり、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態のいずれをも包含することが意図されている。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、下記に示すように式（Ｉ）および（Ｉａ）によって表される平衡状態で互変異性体混合物として存在することもある。例示の簡便性のために、本発明の化合物は式（Ｉ）の互変異性体を含むと図示されているものの、互変異性型（Ｉ）および（Ｉａ）はいずれも本発明の本発明の範囲内に包含されることが意図されている。 
【化３】
2007516169.tif 000005
【００３１】
本発明は、１個またはそれ以上の原子が自然界で通常認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていること以外は、本明細書中に列挙されているものと同一である同位体標識された式（Ｉ）の化合物も包含する。式（Ｉ）の化合物に組み入れることのできる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体などを含む。前述の同位体および／または他の原子の同位体を含む式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にあることを意図されている。
【００３２】
例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物などの、特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、化合物および／または基質の組織分布分析において有用である。トリチウムすなわち３Ｈおよび炭素−１４すなわち１４Ｃ同位体は、調製が比較的容易であり、検出しやすいため特に好ましい。さらに、重水素すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換により、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長などの代謝安定性の向上、または必要用量の減少による一定の治療上の利点が得られることがあるため、ある状況では好ましいことがある。一般的に、同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することにより、本明細書中で後述するスキームおよび／または実施例に開示されたものと類似の手順を遂行することによって、調製することができる。
【００３３】
他の態様においては、本発明は、そのような治療が必要である哺乳類におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を介した状態、疾患または症状の治療方法であって、そのような治療が必要である哺乳類に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、前記化合物あるいはプロドラッグの薬学的に許容できる塩；式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物；または一定量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および１つまたはそれ以上の一定量の（ｉ）抗血管新生薬、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖薬、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護薬、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化薬（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）および（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節薬との組合わせ；または前述の組合せを含む医薬組成物を投与することを含むこのような治療の方法を提供する。
【００３４】
この方法に従って治療できる好ましい状態、疾患および症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱、脱毛、心不全、本態性高血圧、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、卒中、Ｘ症候群および外傷性脳損傷からなる群から選択される。
【００３５】
虚弱は、転倒、疾患からの回復困難、入院期間の延長および日常生活の介助を要する長期的障害の高いリスクをもたらす進行性かつ絶え間のない骨格筋量の減少により特徴付けられる。筋量および身体強度の低下は、通常クオリティ・オブ・ライフの低下、自律性の喪失および死をもたらす。虚弱は通常加齢に付随するが、疾患誘発性悪液質、不動化または薬物誘発性筋量低下など他の因子による筋量低下および強度低下が発生した場合も起こることがある。虚弱を示すのに用いられているもう１つの用語は筋量低下であり、骨格筋の筋量または質の低下についての一般的用語である。その全般的な質に寄与する骨格筋特性の例は、収縮性、線維のサイズおよび種類、易疲労性、ホルモン反応性、グルコース取り込み／代謝、および毛細血管密度などを含む。
【００３６】
一般的に好ましい抗血管新生薬は、例えば基質メタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、基質メタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬およびシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）阻害薬などを含んでよい。有用なＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害薬の例は、例えばＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／３４９１５およびＷＯ９８／３４９１８号、および米国特許第５，２４０，９５８号、第５，３１０，７６３号、第５，４５５，２５８号、第５，５０６，２４２号、第５，５３０，１６１号、第５，５５２，４１９号、第５，６７２，６１５号、第５，８６１，５１０号、第５，８６３，９４９号、第５，９３２，５９５号、第５，９９４，３５１号、第６，０７７，８６４号、第６，０８７，３９２号、第６，０９０，８５２号、第６，１１０，９６４号、第６，１４７，０６１号、第６，１４７，０７４号、第６，３０３，６３６号、第６，３８０，２１９号および第６，３８７，９３１号などに開示されている。この組合せおよび方法において有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害薬の例は、セレブレックス（登録商標）（セレコキシブ、米国特許第５，４６６，８２３号），バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）およびロフェコキシブ（米国特許第５，４７４，９９５号）を含む。一般的に好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害薬はＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたは全く示さないものである。特に好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害薬は、他のＭＭＰ阻害薬、すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３に対して選択的にＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を阻害する薬である。本発明の組合せおよび方法において有用なＭＭＰ阻害薬の具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０および以下の化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
（Ｒ）−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含む。
【００３７】
一般的に、好ましいシグナル伝達阻害薬は、例えば上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害薬である分子などのＥＧＦＲ反応阻害薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害薬、および例えばハーセプチン（登録商標）（ジェネンテック社；カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）などのｅｒｂＢ２受容体と結合する分子または抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害薬を含んでよい。ＥＧＦＲ阻害薬は、例えばＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／１４４５１号および米国特許第５，６７９，６８３号、第５，７４７，４９８号および第６，３９１，８７４号などに記載されている。ＥＧＦＲ阻害薬は、例えばモノクローナル抗体Ｃ２２５および抗−ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（インクローン・システムズ社）、ＺＤ−１８３９，ＢＩＢＸ−１３８２、ＭＤＸ−１０３、ＶＲＣＴＣ−３１０およびＥＧＦ融合毒素（セラジェン社（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．）；マサチューセッツ州ホプキントン）などを含んでよい。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えばＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９９／２４４４０号および米国特許第５，７９２，７８３号、第５，８３４，５０４号、第５，８５１，９９９号、第５，８８３，１１３号、第５，８８６，０２０号、第６，０５１，５９３号、第６，１１４，３７１号、第６，１３３，３０５号、第６，１６２，８０４号、第６，１７４，８８９号、第６，２０７，６６９号、第６，２３５，７４１号、第６，２９１，４５５号、第６，２９４，５３２号、第６，３１０，２３８号、第６，３８０，２０３号および第６，３９５，７３４号などに開示されている。具体的なＶＥＧＦ阻害薬は、例えばＳｕ−５４１６、ＩＭ８６２、抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体（サイトラン社（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．）；ワシントン州カークランド）およびアンジオザイム（リボザイム社；コロラド州ボールダー）を含んでよい。ＥｒｂＢ２受容体阻害薬は、例えばＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／１３７６０号、ＷＯ９９／３５１３２号およびＷＯ９９／３５１４６号、および米国特許第５，６７９，６８３号、第５，５８７，４５８号、第５，８７７，３０５号、第６，２０７，６６９号、および第６，３９１，８７４号などに開示されている。具体的なｅｒｂＢ２受容体阻害薬は、例えばＧＷ−２８２９７４（グラクソウェルカム社）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（アロネックス・ファーマシューティカルズ社；テキサス州ザ・ウッドランズ）などを含んでよい。
【００３８】
一般的に好ましい抗増殖薬は、例えば細胞毒性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体およびＣＴＬＡ４を遮断することのできる他の薬剤、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬などを含んでよい。
【００３９】
ＮＫ−１受容体拮抗薬の例は、例えば米国特許第５，１２２，５２５号、第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，３３２，８１７号、第５，７０３，２４０号、第５，７１６，９６５号、第５，７１９，１４７号、第５，７４４，４８０号、第５，７６３，６９９号、第５，７７３，４５０号、第５，８０７，８６７号、第５，８４３，９６６号、第５，８５２，０３８号、第５，８８６，００９号および第５，９３９，４３３号などに開示されている。
【００４０】
この組合せおよび方法において有用な５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬の例は、例えばＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４／２１６１９号、および米国特許第５，３５８，９４８号、第５，５１０，３５０号、第６，３８０，１８６号、第６，４０３，５９２号、第６，４２３，７０８号および第６，４６２，０４８号に開示されている。
【００４１】
この組合せおよび方法において有用なＳＳＲＩの例は、例えばフルオキセチン（米国特許第４，３１４，０８１号）、パロキセチン（米国特許第４，００７，１９６号）、セルトラリン（米国特許第４，５３６，５１８号）、フルボキサミン（米国特許第４，０８５，２２５号）、塩酸ベンラファキシン（エフェクソール（登録商標）、米国特許第４，５３５，１８６号）、塩酸ネファゾドン（セルゾン（登録商標）、米国特許第４，３３８，３１７号）、および塩酸ブプロピオン（ウェルブトリン（登録商標）、米国特許第３，８１９，７０６号および第３，８８５，０４６号）を含むこともある。
【００４２】
この組合せおよび方法において有用な一般的に好ましい抗精神病薬は、例えばジプラジドン（ジオドン（登録商標）、米国特許第５，３１２，９２５号）、オランザピン（米国特許第５，２２９，３８２号）、リスペリドン（米国特許第４，８０４，６６３号），Ｌ−７４５，８７０、ソネピプラゾール、ＲＰ−６２２０３（ファナンセリン）、ＮＧＤ−９４１、バラペリドン、フレジノキサン（米国特許第４，８３３，１４２号）、およびゲピロン（米国特許第４，４２３，０４９号）などを含んでよい。
【００４３】
この組合せおよび他の方法において有用な一般的に好ましいアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、例えばドネペジル（アリセプト（登録商標）、米国特許第４，８９５，８４１号）、リバスチグミン（エクセロン（登録商標）、米国特許第４，９４８，８０７号）、メトリフォネート（米国特許第２，７０１，２２５号）、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、ヒューペルジンおよびイコペジル（米国特許第５，５３８，９８４号）などを含んでよい。
【００４４】
この組合せおよび方法において一般的に好ましい神経保護薬は、例えばＮＭＤＡ受容体拮抗薬などを含んでよい。具体的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、例えば（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（米国特許第５，２７２，１６０号）、エリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）（米国特許第４，６９０，９３１号）およびガベステネル（ｇａｖｅｓｔｅｎｅｌ）（米国特許第５，３７３，０１８号）などを含んでよい。追加的なＮＭＤＡ拮抗薬の例は、例えば米国特許第４，６９０，９３１号、第５，１８５，３４３号、第５，２７２，１６０号、第５，３５６，９０５号、第５，３７３，０１８号、第５，７４４，４８３号、第５，９６２，４７２号、第６，０４６，２１３号、第６，１２４，３１７号、第６，１２４，３２３号、第６，１３０，２３４号、第６，２１８，４０４号、第６，３３３，０３６号および第６，４４８，２７０号およびＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２０２号およびＷＯ９８／１８７９３号などに開示されている。
【００４５】
一般的に好ましいカリウムチャネル調節薬は、例えばＢＭＳ−２０４３５２（フリンドカリナー、米国特許第５，６０２，１６９号）などを含んでよい。
【００４６】
上述の全ての米国特許の開示は、その全文が本出願に参照文献として組み入れられている。
【００４７】
他の態様においては、本発明は、そのような阻害が必要である哺乳類においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害する方法であってグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩；または式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含むこのような阻害のための方法を提供する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、１日あたり約０．０００１ｍｇから約１，０００ｍｇの範囲の用量レベルで哺乳類に投与することができる。体重約７０ｋｇの正常な成人に対しては、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの範囲の用量で充分である。しかし、治療される被験者の年齢および体重、意図する投与経路、投与される具体的な化合物などに応じて、全般的な用量範囲のある程度の変動が必要とされることもある。具体的な哺乳類対象についての用量範囲および至適用量の決定は、本開示の利益を有する当業者の技量の範囲内である。
【００４９】
本発明の方法に従い、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、または前述のこれと１つまたはそれ以上の（ｉ）抗血管新生薬、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖薬、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護薬、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化薬（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）および（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節薬の量との組合せは、好ましくは薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与される。したがって、式（I）の化合物、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、または前述の組合せは、被験者に対して個別にまたは併用して、従来の経口、直腸、経皮、非経口（例：静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例：粉末、軟膏、または点眼）、または口腔内、または鼻腔内投与の従来の形態のいずれで投与してもよい。
【００５０】
非経口注射に適した医薬組成物は、薬学的に許容できる無菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌注射用溶液または分散液に用時溶解するための無菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、賦形剤または希釈剤の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。適切な流動率は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散する場合の必要な粒子径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００５１】
本発明の医薬組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの佐剤を含んでもよい。本組成物の細菌汚染の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの多様な抗菌および抗真菌剤によって遂行することができる。また、例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが所望されることもある。注射用医薬組成物の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延することのできる物質の使用により実施してもよい。
【００５２】
経口投与用固形剤型はカプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤型においては、有効成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つ従来の不活性医薬用添加剤（または担体）、または（ａ）例えばデンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムなどの結合剤、および、（ｃ）例えばグリセロールなどのような保湿剤、（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンなどのような溶解遅延剤、（ｆ）四級アンモニウム化合物などのような吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどのような湿潤剤、（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトなどのような吸着剤、および／または（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはその混合物などのような滑沢剤と混合される。カプセル剤や錠剤の場合、剤型はさらに緩衝剤を含んでよい。
【００５３】
同様の種類の固形組成物は、ラクトース、即ち乳糖などの添加剤および高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、軟または硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
【００５４】
錠剤、糖剤、カプセル剤および顆粒剤などの固形剤型は、腸溶コーティングおよび当業者に周知である他のもののようなコーティングおよび殻と共に調製することができる。乳白剤を含んでもよく、遅延、持続または調節された仕方で有効成分を放出するような組成物とすることもできる。使用することのできる埋め込み組成物の例は、重合物質およびロウである。有効成分は、適切であれば上述の添加剤を１つまたそれ以上含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
【００５５】
経口投与用液状剤型は薬学的に許容できるエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液状剤型は、有効成分の他に水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルなどのような可溶化剤および乳化剤、またはこれらの物質の混合物などを含んでよい。
【００５６】
このような不活性希釈液の他、医薬組成物は湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、着香料および香料などの佐剤を含むこともできる。
【００５７】
懸濁剤は、有効成分の他に例えばエトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガントまたはこれらの物質の混合物などのような懸濁化剤をさらに含むこともある。
【００５８】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは有効成分と、通常の室温で固形であるが体温で液状であるために、直腸内または膣内で融解して有効成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ロウなどの、適切な非刺激性賦形剤または担体を混合することにより調製できる坐剤を含む。
【００５９】
局所投与用剤型は軟膏剤、散剤、スプレー剤および吸入剤を含んでもよい。有効成分は、無菌条件下で薬学的に許容できる担体、溶媒または希釈剤といずれかの防腐剤、緩衝剤または必要と思われる噴射剤と混合される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームＩに開示された例示的経路の他、当業者に周知である他の従来の有機製造法に従って調製することができる。スキーム１に開示されている方法は本発明を例示する目的のために意図されており、いかなる形であれその限定と解釈すべきではない。
【００６１】
【化４】
2007516169.tif 000006
スキーム１では、適切に置換されたメチルエステル（１）を、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下でアセトニトリルと反応させてα−シアノケトン（２）を得る。通常、反応はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で環境温度未満、好ましくは約−７８℃で実施する。生成したα−シアノケトン（２）はｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンと環状縮合して保護されたアミノピラゾール（３）を得る。通常、環状縮合はエタノールなどの極性プロトン溶媒中で高温、好ましくは使用する溶媒の還流温度において実施する。次にアミノピラゾール（３）を適切に置換されたケトエステルと縮合してジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン誘導体（４）を提供する。通常、縮合は氷酢酸などの極性プロトン性溶媒中で高温、好ましくは約７０〜１００℃で実施する。好ましくはジクロロエタンなどの非極性溶媒中または原液のトリフルオロ酢酸によりｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去し、化合物（Ｉ）を得る。
【００６２】
（調製実験）
特に記載しない限り、使用されている試薬は全て市販品である。特に記載しない限り、以下の実験略語は指示された意味を有する：
ＡｃＯＨ−酢酸
ＡＰＣＩ−大気圧化学イオン化
ｎ−ＢｕＬｉ−ｎ−ブチルリチウム
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エタノール
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィ
ｈｒ−時間
ＬＲＭＳ−低分解能質量分析
ＭｅＯＨ−メタノール
ｍｉｎ−分
ｍＬ−ミリリットル
ｍｍｏｌｅ−ミリモル
ＭＰＬＣ−中圧液体クロマトグラフィ
ＭＳ−質量分析
ＮＭＲ−核磁気共鳴
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィ
【実施例】
【００６３】
（調製例１）
３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル
−７８℃のＴＨＦ５０ｍＬにｎ−ＢｕＬｉ（５８．８ｍＬ，１４７．０ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応温度が平衡した後（〜１５分）、アセトニトリル溶液（７．７ｍＬ、ＴＨＦ１００ｍＬ中１４７．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下漏斗より一滴ずつ加えた。生成した乳白色のスラリーを１時間撹拌した後、安息香酸メチル（１０．０g、ＴＨＦ２０ｍＬ中７３．５ｍｍｏｌ）を１５分かけてフラスコの内壁に沿って底の方へ加えた。１時間後、反応物を−４５℃に加温し（アセトニトリル／ＣＯ２）、２時間撹拌した。低温で反応物に２Ｎ  ＨＣｌを一滴ずつ加えてクエンチングした後（ｐＨ＝７）、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の固形物として標題化合物（定量的収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）１４４（Ｍ−１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
【００６４】
（調製例２）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
塩酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（１２．８ｇ，１０２．９ｍｍｏｌ）の３５０ｍＬ  ＥｔＯＨスラリーに水酸化ナトリウム（３．５ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル（１０．６ｇ、ＥｔＯＨ５０ｍＬ中７３．５ｍｍｏｌ）を加え、生成したスラリーを加熱して還流した。１２時間後、反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した固形物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、黄色固形物として標題化合物（１３．１ｇ、収率８３％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）２１６（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），１．６５（Ｓ，９Ｈ）．
【００６５】
（調製例３）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジフェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
粗２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４．０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の撹拌ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）溶液にベンゾイル酢酸エチル（６．６ｍＬ，３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を１１０℃まで４８時間加熱し、その後反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、ＩＳＣＯカラム（ＩＳＣＯ社；ネブラスカ州リンカーン）を用いたフラッシュクロマトグラフィにより、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して実施した。生成物を含んだ分画を捕集し、減圧下で濃縮し、黄褐色の固形物として標題化合物（１．０ｇ、収率１６％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３４４（Ｍ＋１）．
【００６６】
（実施例１）
３，４−ジフェニル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジフェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ原液（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液を７０℃に加熱した。１８時間後、反応物を減圧化で濃縮し、ＴＦＡを除去した。生成した黄褐色固形物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製はＭｅＯＨからの再結晶により行い、無色の固形物として標題化合物（０．１７ｇ、収率２０％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）２８８（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．２９−６．９２（ｍ，１０Ｈ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ）．
【００６７】
（調製例４）
３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル
−７８℃のＴＨＦ３９０ｍＬにｎ−ＢｕＬｉ（３１２ｍＬ，７８０ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応温度が平衡した後（〜１５分）、アセトニトリル溶液（４０．７ｍＬ、ＴＨＦ２００ｍＬ中７８０．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下漏斗より一滴ずつ加えた。生成した乳白色のスラリーを１時間撹拌した後、シクロブタンカルボン酸エチルカルボキシレート（５０．０g、ＴＨＦ１００ｍＬ中３９０．１ｍｍｏｌ）を１５分かけてフラスコの内部に添加した。１時間後、反応物を−４５℃に加温し（アセトニトリル／ＣＯ２）、２時間撹拌した。低温で反応物に２Ｎ  ＨＣｌを一滴ずつ加えてクエンチングした後（ｐＨ＝７）、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物質として標題化合物（定量的収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）１２１（Ｍ−１）．
【００６８】
（調製例５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
１Ｌ  ＥｔＯＨ中の塩酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（６８ｇ，５４６ｍｍｏｌ）のスラリーに水酸化ナトリウム（１８．７ｇ，４６８．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、粗３−クロロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（ＥｔＯＨ１００ｍＬ中３９０．１ｍｍｏｌ）を加え、生成したスラリーを加熱して還流した。１２時間後、反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。スラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕することにより生成物を分離した。数回摩砕を繰り返した後、無色の固形物として標題化合物（６０ｇ、収率８０％）を捕集し、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）１９４（Ｍ＋１）．
【００６９】
（調製例６）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
粗２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液にメチルアセト酢酸（１．１ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を１０５℃で２４時間加熱し、その後反応物を室温に冷却し、減圧濃縮してＡｃＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。生成した物質の精製はヘキサンを用いた摩砕により遂行した。生成物を捕集し、減圧下で乾燥し、黄褐色の固形物として標題化合物（０．７ｇ、収率５２％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）２５９．３（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．０９（１，１Ｈ），３．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ）．
【００７０】
（実施例２）
塩酸３−シクロブチル−４−メチル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ原液（６ｍＬ）を加え、生成した溶液を６５℃に加熱した。５時間後、反応物を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去した。得られた生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ溶液（９ｍＬ，１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）を加えた。生成物した固形物を捕集し、減圧下で乾燥し、無色の固形物として標題の塩酸塩（０．７９ｇ、収率８７％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）２０４（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．４８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１２５ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ１６３．５，１５６．１，１４６．９，１４５．９，１０７．９，１０７．０，３２．０，２８．２，１９．４，１８．０．
【００７１】
（調製例７）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−５−フェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
粗２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール３−イルアミン（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に、３−オキソ−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を１１０℃で１８時間加熱し、その後反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮してＨＯＡｃを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。生成した物質の精製はバイオタージ（登録商標）３５Ｌカラム（エー・ダイナックス社（Ａ  Ｄｙｎａｘ  Ｃｏｒｐ．）、バージニア州シャーロッツヴィル）を用いたフラッシュクロマトグラフィにより、５％、１０％、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの勾配で溶離して実施した。生成物を捕集し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１５ｍｇ、収率９％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３２２（Ｍ＋１）．
【００７２】
（実施例３）
塩酸３−シクロブチル−５−フェニル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−５−フェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ原液（１．０ｍＬ）を加え、反応物を７０℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ溶液（４７ｕＬ，１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）を加えた。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、黄褐色の固形物として標題の塩酸塩（１１ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）２６６（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１，９．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【００７３】
（調製例８）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
粗２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（３．５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を１１０℃で１８時間加熱し、その後反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗で濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た（３．２ｇ、定量的収率）。この物質はさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３１４（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，９Ｈ）．
【００７４】
（実施例４）
３−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ原液（２．０ｍＬ）を加え、反応物を７０℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ溶液（３２０ｕＬ，２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）、続いてイソプロピルエーテルを加えた。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、無色の固形物として標題の塩酸塩（１３８ｍｇ，収率７４％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）２５８（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．５３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ）．
【００７５】
（調製例９）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４フェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
粗２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の撹拌ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（３．５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を１１０℃で１４時間加熱し、その後反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した物質の精製は７５ｇショートバイオタージ（登録商標）カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、５％、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離して実施した。生成物を含んだ分画を捕集し、減圧下で濃縮し、無色の固形物として標題化合物（１．０ｇ、収率１５％）を得た。Ｒｆ＝０．３１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３２２（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，７.９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，４Ｈ）；１２５ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．１，１５１．０，１４７．５，１４１．８，１３８．５，１２８．９，１２８．４，１２８．２，１１２．５，１１０．６，１０５．７，５９．７，３４．２，２９．２，２７．６，１８．４．
【００７６】
（実施例５）
塩酸３−シクロブチル−４−フェニル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−フェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２１０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ原液（４．０ｍＬ）を加え、反応物を６９℃に加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ溶液（７００ｕＬ，２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）、続いてイソプロピルエーテルを加えた。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、淡黄色の固形物として標題の塩酸塩（１７５ｍｇ，収率６１％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）２６６（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．４６（ｂｓ，３Ｈ），７．３９（ｂｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
【００７７】
（調製例１０）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）にジメトキシプロピオン酸メチル（７．４ｍＬ，５１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を１１０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粘稠な油状物質とし、これをＥｔＯＡｃで処理した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、４５Ｌバイオタージ（登録商標）カラムを用いたＭＰＬＣにより、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して実施した。生成物を含んだ分画を捕集し、減圧下で濃縮し、生成した固形物をヘキサンで洗浄し、乾燥し、無色の固形物として標題化合物（２．０ｇ，収率３２％）を得た。Ｒｆ＝０．３３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２４６（Ｍ＋１）．
【００７８】
（調製例１１）
５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の撹拌ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、臭素（２３６ｕＬ，４．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。１５分後に、生成した固形物を捕集し、ヘキサンで洗浄した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成した物質の精製は、バイオタージ（登録商標）カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、１０％、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでグラジエント溶離して実施した。生成物を含んだ分画を捕集し、濃縮し、黄褐色の固形物として標題化合物（２２０ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３２２，３２４（Ｍ−１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．５（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ）．
【００７９】
（調製例１２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（５０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）溶液に３，５−ジクロロフェニル−ホウ酸（３２．６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、続いてフッ化セシウム（５１．９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（触媒量、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して還流した。３時間後に追加量の３，５−ジクロロフェニル−ホウ酸（３２．６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５１．９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（触媒量、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。計１８時間後、反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。生成した物質の精製は、バイオタージ（登録商標）カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶離して実施した。生成物を含んだ分画を捕集し、濃縮し、標題化合物（７．０ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３９０．３９２（Ｍ＋１）．
【００８０】
（実施例６）
塩酸３−シクロブチル−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）にアニソール（２００ｕＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、反応物を７０℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ溶液（１５ｕＬ，２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）、続いてイソプロピルエーテルを加えた。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、標題の塩酸塩（５．１ｍｇ，収率７７％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３２２，３２４（Ｍ−１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，１Ｈ），３．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１，９．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【００８１】
（調製例１３）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
粗２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の撹拌ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に３−オキソ−３−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を１１０℃で１４時間加熱し、その後反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、３５ｇＩＳＣＯカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して遂行した。生成物を含んだ分画を捕集し、濃縮し、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３７６（Ｍ＋１）．
【００８２】
（実施例７）
塩酸３−シクロブチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１，７−ジヒドロ−［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（３７０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）にアニソール（５００ｕＬ）およびＴＦＡ原液（２．０ｍＬ）を加え、反応物を７０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＥｔＯＡＣに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＥｔＯＡｃに取り込み、ＨＣｌ溶液（１ｍＬ，２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）、続いてイソプロピルエーテルを加えた。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、無色の固形物として標題の塩酸塩（２４６ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３２０（Ｍ−１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
【００８３】
（生物学的方法論）
ＧＳＫ−３阻害
式（Ｉ）の化合物のＧＳＫ−３阻害における特異的活性は、いずれも当該技術分野で報告されている細胞を用いない分析および細胞を用いた分析で測定することができる。例えば、その開示の全文が本出願に参照文献として組み入れられている米国特許第６，４１７，１８５号および第６，４８９，３４４号などを参照されたい。
【００８４】
細胞を用いない分析法は、一般にＧＳＫ−３をペプチド基質、放射能標識されたＡＴＰ（例：いずれもアマーシャム社（イリノイ州アーリントンハイツ）より入手可能であるγ３３Ｐ−またはγ３２Ｐ−ＡＴＰなど）、マグネシウムイオンおよび分析する化合物とともにインキュベートすることにより実施することができる。混合物をある時間インキュベートし、ＧＳＫ−３活性によって放射能標識されたリン酸をペプチド基質に組み入れさせる。その後、通常、まず酵素反応混合物の全部または一部を、ペプチド基質と結合可能なリガンドを均一量含むウェルに移した後、反応混合物を洗浄して未反応の放射線標識ＡＴＰを除去する。次に、洗浄後に各ウェルに残ったγ３３Ｐまたはγ３２Ｐを定量し、ペプチド基質に組み入れられた放射能標識リン酸の量を算出する。阻害は、対照と比較したペプチド基質への放射能標識リン酸取り込みの減少として観察する。分析に適したＧＳＫ−３ペプチド基質の例は、Wangら、Anal.
Biochem., 220, 397402 （1994）に報告されているＳＧＳＧ結合ＣＲＥＢペプチド配列である。分析用精製ＧＳＫ−３は、例えばStambolicら、Current
Biology, 6, 1664-1668 （1996）などに記載されているように、ヒトＧＳＫ−３β発現プラスミドで形質転換した細胞より得ることができる。 
【００８５】
前に記載したものと類似した他のＧＳＫ−３分析の例は以下の通りである：酵素活性は、ビオチニル化ペプチド基質ＰＫＴＰ−ＫＫＡＫＫＬへの、３３Ｐ−ＡＴＰ（アマーシャム社、イリノイ州アーリントンハイツ、カタログ番号ＡＨ−９９６８）のγ−リン酸由来の３３Ｐ取り込みとして分析される。反応は５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および１ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中で遂行される。ＡＴＰの最終濃度は０．５μＭ（最終比放射能４μＣｉ／ｎｍｏｌ）であり、基質の最終濃度は０．７５μＭである。反応は酵素の添加によって開始され、室温で約６０分間遂行される。反応は、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００μＭ  ＡＴＰおよび１．２５ｍｇ／ｍＬストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（アマーシャム社、イリノイ州アーリントンハイツ、カタログ番号ＲＰＮＱ０００７）を含む（最終濃度）緩衝液０．６容量の添加によって停止される。次に、ビーズと結合した放射能をシンチレーション計測により定量する。
【００８６】
前に記載したものと類似した一般的に好まれるＧＳＫ−３試験分析法は、以下の通りである：酵素活性は、ビオチニル化ペプチド基質ビオチン−ＳＲＨＳＳＰＨＱｐＳＥＤＥＥＥ−ＯＨ（アナスペック社，カリフォルニア州サンホセ）への、３３Ｐ−ＡＴＰ（アマーシャム社、イリノイ州アーリントンハイツ、カタログ番号ＡＨ−９９６８）のγ−リン酸由来の３３Ｐ取り込みとして分析される。反応は８ｍＭ  ＭＯＰＳ、１０ｍＭ  Ｍｇ（ＯＡc）２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．０）および１ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中で遂行される。ＡＴＰの最終濃度は２．０μＭ（最終比放射能４μＣｉ／ｎｍｏｌ）であり、基質最終濃度は１．０μＭである。反応は酵素の添加によって開始され、室温で約７５分間遂行される。反応は、０．０５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００μＭ  ＡＴＰおよび２．５ｍｇ／ｍＬストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズを含む（最終濃度）緩衝液０．６容量の添加によって停止される。次に、ビーズと結合した放射能を標準的シンチレーション計測により定量する。
【００８７】
ＩＣ５０として表される、式（Ｉ）の化合物のＧＳＫ−３に対する阻害活性は、一般に＜１０，０００ｎＭを示す。一般的に好ましい化合物のＩＣ５０は＜２００ｎＭである。例えば、化合物３−シクロブチル−４−フェニル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンのＩＣ５０は３６ｎＭである。
【国際調査報告】
2007516169.tif 000013
2007516169.tif 000014
2007516169.tif 000015
2007516169.tif 000016