(57)【要約】  モダフィニルを含んでなる製薬学的組成物。該製薬学的組成物は、モダフィニルの伝統的な製薬学的組成物のものと異なる放出プロファイルを有し得る。
2007518696.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者への投与に際して２つ若しくはそれより多くの量のモダフィニル化合物を放出する、単位投与剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）の製薬学的組成物。
【請求項２】
患者への投与に際して、単位投薬形態物（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）が第一の有効量のモダフィニル化合物を放出し、次いで実質的にモダフィニル化合物が該投薬形態物から放出されない時間間隔、およびその時間間隔後に第二の量のモダフィニル化合物が該投薬形態物から放出される、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
ａ）有効量のモダフィニル化合物を含んでなる核粒子；
ｂ）腸溶ポリマーを含んでなる第一の膜；
ｃ）水不溶性ポリマーおよび腸溶ポリマーが約１０：１ないし１：１の重量比で第二の膜中に存在する該水不溶性ポリマーおよび腸溶ポリマーを含んでなる第二の膜；
を含んでなり；
かつ、核粒子が、いずれかの順序で第一および第二の膜で被覆されて活性薬物の粒子を形成し、そして、第一および第二の膜の総重量が活性薬物の粒子の総重量の約１５ないし８０重量パーセントである、
請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
有機酸を含む中間膜をさらに含んでなり、かつ該中間膜が核粒子を被覆しかつ第一の膜と第二の膜との間にある、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
核粒子が、モダフィニル化合物およびポリマー性結合剤で被覆されたノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）糖核である、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
核粒子が、沈殿、造粒および微粉砕、若しくは押出成型／球状化により製造される、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
腸溶ポリマーが、セルロースのエステル、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性のメタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマーおよびセラックよりなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
水不溶性ポリマーが、エチルセルロース；ポリビニルアセテート；エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートに基づく中性のコポリマー；ならびに四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーよりなる群から選択される、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
膜の少なくとも１種が可塑剤をさらに含んでなる、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
可塑剤が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリｎ−ブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項９に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
第二の膜が、患者への経口投与後３ないし６時間の間のモダフィニル化合物の実質的な放出を予防するのに十分な厚さを有する、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
有機酸が、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびマレイン酸よりなる群から選択される、請求項４に記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】
製薬学的組成物がカプセル剤である、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
カプセル剤が硬ゼラチンカプセル剤である、請求項１３に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
カプセル剤が、該組成物が患者への経口投与に際してモダフィニル化合物の調時パルス放出を提供するような単一の形態の活性薬物の粒子を含んでなる、請求項１３に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
モダフィニル化合物が、患者への経口投与３ないし６時間後に放出される、請求項１５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
カプセル剤が、異なる放出時間をもつ２種若しくはそれ以上の活性薬物の粒子を含んでなる、請求項１３に記載の製薬学的組成物。
【請求項１８】
カプセル剤が、２種若しくはそれ以上の薬物の多層コーティング粒子を含んでなる、請求項１３に記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
ａ）モダフィニル化合物およびポリマー性結合剤を含んでなる核粒子を製造すること；ｂ）段階ａ）で形成された核粒子を可塑化した腸溶ポリマー膜で被覆すること；ならびにｃ）段階ｂ）で形成された可塑化した腸溶コーティングした核粒子を、水不溶性ポリマーおよび腸溶ポリマーの混合物を含んでなり、ここで、該水不溶性ポリマーおよび腸溶ポリマーは約１０：１から１：１までの重量比で存在する膜で被覆すること
を含んでなり；
膜の総重量が被覆された粒子の総重量に基づき１５ないし８０重量パーセントである、
薬物送達系の作成方法。
【請求項２０】
ａ）モダフィニル化合物を含有する薄膜形成組成物を含んでなる核粒子を製造すること；
ｂ）段階ａ）で形成された核粒子を、可塑化した腸溶ポリマー膜で被覆すること；
ｃ）段階ｂ）で形成された可塑化した腸溶コーティング核粒子を、有機酸を含有する中間膜で被覆すること；ならびに
ｄ）段階ｃ）で形成された有機酸コーティングした粒子を、水不溶性ポリマーおよび腸溶ポリマーの混合物を含んでなり、ここで、該水不溶性ポリマーおよび腸溶ポリマーは約１０：１から１：１までの重量比で存在する膜で被覆すること
を含んでなり；
膜の総重量が被覆された粒子の総重量の約１５ないし８０重量パーセントである、
薬物送達系の作成方法。
【請求項２１】
製薬学的組成物が、モダフィニル化合物の即時放出製剤およびモダフィニル化合物の遅延長時間放出製剤を含んでなる、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項２２】
即時放出製剤中のモダフィニル化合物の量が該即時放出製剤の６０ないし９０重量パーセントである、請求項２１に記載の製薬学的組成物。
【請求項２３】
即時放出製剤が、約７９．９重量％のラセミ体のモダフィニル、約９．９％の乳糖一水和物、約５％のポリビニルピロリドン９０、約５％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項２２に記載の製薬学的組成物。
【請求項２４】
遅延長時間放出製剤が重合体により（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃａｌｌｙ）帯形成されかつ腸溶コーティングされた投薬形態物である、請求項２１に記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
遅延長時間放出製剤が少なくとも２個の円周状の帯を伴い重合体により帯形成される、請求項２１に記載の製薬学的組成物。
【請求項２６】
即時放出製剤中のモダフィニル化合物の量が該即時放出製剤の６０ないし９０重量％であり、かつ、遅延長時間放出製剤が重合体により帯形成されかつ腸溶コーティングされた投薬形態物である、請求項２１に記載の製薬学的組成物。
【請求項２７】
該組成物を投与した患者の血液プロファイルが、図２に示されるプロファイルに実質的に対応する、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項２８】
即時放出モダフィニル化合物の１製剤および２種の異なる遅延持続放出製剤を含んでなる、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項２９】
患者への投与に際して、単位投与剤形がモダフィニル化合物の２個若しくはそれ以上の有効量を放出し、該モダフィニル化合物の第一の有効量は即時放出製剤でありかつ該モダフィニル化合物の第二の有効量が持続放出製剤である、単位投与剤形の製薬学的組成物。
【請求項３０】
持続放出製剤が、被験体への投与後４ないし１２時間にわたって有効量のモダフィニル化合物を放出する、請求項２９に記載の製薬学的組成物。
【請求項３１】
持続放出製剤が、少なくとも１種の適するポリマーをさらに含んでなる、請求項２９に記載の製薬学的組成物。
【請求項３２】
適するポリマーが、持続放出製剤の総重量の７ないし１６．５重量パーセントのハイプロメロースである、請求項３１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３３】
即時放出製剤が顆粒剤若しくは錠剤である、請求項２９に記載の製薬学的組成物。
【請求項３４】
単位投薬形態物がカプセル剤である、請求項２９に記載の製薬学的組成物。
【請求項３５】
患者への投与後３ないし１２時間にわたって放出されるモダフィニル化合物を含んでなる、単位投与剤形の製薬学的組成物。
【請求項３６】
モダフィニル化合物が４ないし１２時間にわたって放出される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
モダフィニル化合物が６ないし１２時間にわたって放出される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
モダフィニル化合物のパルス放出投薬形態物を患者に投与することによる、モダフィニル処置に応答する状態を有する患者の処置方法。
【請求項３９】
モダフィニル化合物の遅延長時間放出投薬形態物を患者に投与することによる、モダフィニル処置に応答する状態を有する患者の処置方法。
【請求項４０】
状態が、ナルコレプシー、眠気、過度の眠気、ナルコレプシーを伴う過度の日中の眠気、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化症の倦怠感、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病、睡眠
時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、うつ若しくは虚血である、請求項３８若しくは３９に記載の方法。
【請求項４１】
モダフィニルに応答する状態がＡＤＨＤである、請求項３８若しくは３９に記載の方法。
【請求項４２】
モダフィニルの持続放出投薬形態物を患者に投与することによる、モダフィニル処置に応答する状態を有する患者の処置方法。
【請求項４３】
モダフィニル化合物が投与後３から１２時間まで放出される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
状態が、ナルコレプシー、眠気、過度の眠気、ナルコレプシーを伴う過度の日中の眠気、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化症の倦怠感、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、うつ若しくは虚血である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
有効量の抗うつ薬をさらに含んでなる、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項４６】
有効量のモダフィニル化合物の持続放出製剤を含んでなる単位投与剤形の製薬学的組成物。
【請求項４７】
有効量のモダフィニル化合物の遅延長時間放出製剤を含んでなる単位投与剤形の製薬学的組成物。
【請求項４８】
モダフィニル化合物がラセミ体のモダフィニルである、請求項１、３、１５、２１、２９、３５、４６若しくは４７に記載の製薬学的組成物。
【請求項４９】
モダフィニル化合物が左旋性の形態のモダフィニルである、請求項１、３、１５、２１、２９、３５、４６若しくは４７に記載の製薬学的組成物。
【請求項５０】
投薬形態物内に含有されるモダフィニル化合物の総量が１０ないし８００ｍｇのラセミ体のモダフィニルを含んでなる、請求項１、３若しくは２１に記載の製薬学的組成物。
【請求項５１】
モダフィニル化合物がラセミ体のモダフィニルである、請求項１９若しくは２０に記載の方法。
【請求項５２】
モダフィニル化合物が左旋性の形態のモダフィニルである、請求項１９若しくは２０に記載の方法。
【請求項５３】
モダフィニル化合物がラセミ体のモダフィニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５４】
モダフィニル化合物が左旋性の形態のモダフィニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５５】
モダフィニル化合物がラセミ体のモダフィニルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５６】
モダフィニル化合物が左旋性の形態のモダフィニルである、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月１８日出願の米国仮出願第６０／５０４，０２８号明細書の利益を主張する。
【０００２】
本発明はアセトアミド誘導体のモダフィニルに関する。モダフィニル（Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓ）は２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドであり、また、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしてもまた知られる。
【背景技術】
【０００３】
１．モダフィニル
モダフィニルは、「過活動を伴う興奮および運動過剰の存在；ならびに常同（高用量でを除く）ならびにアポモルヒネおよびアンフェタミンの効果の増強の非存在を特徴とする神経心理薬理学的領域」を提示するとして記述された（特許文献１；下で「２９０特許」（引用することにより本明細書に組み込まれる））。モダフィニルの単回投与は、マウスで増大された自発運動活性、およびサルで増大された夜間活動をもたらす（非特許文献１）。モダフィニルの神経心理薬理学的プロファイルはアンフェタミンのものと区別された（非特許文献２）。モダフィニルは、ドーパミン作動系の参画を伴わずに中枢のシナプス後α１−アドレナリン受容体を調節すると考えられている（非特許文献１）。モダフィニルは、特発性過眠症およびナルコレプシーの処置のためヒトで成功裏に試験された（非特許文献３）。
【０００４】
モダフィニルは、ナルコレプシー、眠気、過度の眠気（例えば睡眠および覚醒の障害と関連する眠気）、ナルコレプシーを伴う過度の日中の眠気、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化症の倦怠感、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、うつおよび虚血の処置で有効であることが示された。
【０００５】
ナルコレプシーは、間欠的な睡眠発作、持続する過度の日中の眠気および睡眠開始時のＲＥＭ期間のような異常なＲＥＭ睡眠の発現、脱力発作、睡眠麻痺および入眠時幻覚若しくは双方を特徴とする慢性障害である（非特許文献４）。ナルコレプシーを伴う大部分の患者は混乱した夜間の睡眠もまた有する（非特許文献５）。病理学的傾眠は、ナルコレプシーによるにしろ他の原因によるにしろ、無力にし（ｄｉｓａｂｌｉｎｇ）かつ潜在的に危険である。ナルコレプシー以外の病理学的傾眠の原因は、慢性睡眠不足（非特許文献６；非特許文献７）；睡眠時無呼吸（非特許文献８）；および他の睡眠障害（非特許文献９）を包含する。ナルコレプシーによるにしろ他の原因によるにしろ、病理学的傾眠は、意図しない睡眠、低下した注意および行動の誤りの発症を生じる。結果、それは多様な輸送および産業の事故に結びつけられる（非特許文献１０）。病理学的傾眠を低下若しくは排除する治療薬は、個々の患者にのみならず、しかしまた公衆衛生および安全にとっても重要な意義を有するとみられる。
【０００６】
モダフィニルの他の用途が提示された。特許文献２は、ヒトで神経保護効果を提供するため、および具体的にはパーキンソン病の処置のためのモダフィニルの使用を開示する。左旋性の形態のモダフィニルすなわち（−）ベンズヒドリルスルフィニル−アセトアミドは、うつ、過眠症およびアルツハイマー病の処置に対する潜在的な利益を有しうる（特許文献３）。特許文献４は抗虚血薬としてのモダフィニルの使用を開示する。特許文献５は尿失禁を処置するためのモダフィニルの使用を開示する。
【０００７】
特許文献６は、規定された粒子径を有する製薬学的組成物、および具体的には組成物中
の有効量のモダフィニル粒子の蓄積した合計の９５％が約２００ミクロン未満の直径を有する組成物を開示する。
【０００８】
モダフィニルの粒子は、沈殿、造粒および微粉砕を介して、若しくは押出成型／球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）により成形し得る。
２．代替の投薬形態物：全般的に
送達の制御は伝統的な経口若しくは注入可能な製剤を使用し得ない場合に重要であり得る。制御放出の特徴は、限定されるものでないが：
ａ．水可溶性の薬物の遅延放出；
ｂ．低溶解性の薬物の迅速放出；
ｃ．特定部位への送達；
ｄ．同一製剤での２種若しくはそれ以上活性成分の送達；および
ｅ．溶解若しくは分解し得かつ容易に排泄され得る担体に基づく系
を挙げることができる。
【０００９】
制御された薬物送達は、以下の利点：
ａ．過剰投与若しくは過小投与を排除する；
ｂ．薬物濃度を所望の範囲に維持する；
ｃ．繰り返しの多い投与に対する必要性を低下させる；
ｄ．患者コンプライアンスを上昇させる；および
ｅ．副作用の方向変更（ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）若しくは予防において補助する
もまた提供し得る。
【００１０】
時間の単位あたりの実質的に安定した放出速度で薬物が放出される、０次若しくは１次放出を提供する経口投薬形態物が既知である。これらの経口投薬形態物は、多くの薬物の製薬学的投薬形態物の投与に十分である。こうした投薬形態物は、ピークに達しかつその後該薬物が代謝若しくは別の方法で排泄される際に下落し始める、薬物の血中濃度の増大を提供する。
【００１１】
しかしながら、ある環境では、薬物のより一定の血中濃度若しくは複数のピークが望ましい。こうした効果を提供し得るこうした投薬形態物は一般に「長時間放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）投薬形態物」と称される。本明細書で使用されるところの、長時間にわたり薬物の全般として一定の血中濃度を提供する長時間放出投薬形態物は「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）形態物」と称され、また、長時間にわたり薬物のはっきりと識別できる血中濃度ピークを提供する投薬形態物は「パルス放出形態物」と称される。これらの形態物の双方を全般的に下述する。
Ａ．持続放出形態物
持続放出薬物製剤は、薬物の即時放出を提供することが可能であるが、それでもなお、該薬物の血中濃度がある期間にわたって比較的狭い範囲内に維持されるような薬物の放出を延長する。
【００１２】
持続放出薬物製剤は、例えばヒドロゲル打錠技術により圧縮錠剤として便宜的に製造し得る。他の代替のなかで、持続放出特性を提供する被包化した薬物製剤を製造することが薬物業界において慣習的である。この状況で、持続放出カプセル投薬形態物は、１種若しくはそれ以上の結合剤と薬物を混合して均一な混合物を形成し、それをその後水若しくはエタノールのような溶媒で湿らせて押出成型可能な可塑性の塊を形成し、それから小直径、典型的にはマトリックスあたり１ｍｍの薬物の筒状物を押出成型し、適切な長さに破壊し、そして標準的球状化装置を使用して回転楕円体に変形することにより処方しうる。該回転楕円体は、乾燥した後に、その後溶解を遅らせるためにフィルムコーティングしうる。該フィルムコーティングした回転楕円体をその後、所望の治療効果を得るのに必要とされる量で、デンプン若しくはゼラチンカプセルのような製薬学的に許容できるカプセルに入れうる。異なる速度で薬物を放出する回転楕円体を１カプセル中で組み合わせて所望の放出速度および血中濃度を得ることができる。特許文献７は、フィルムコーティングが場合によってはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／若しくは可塑剤を含むエチルセルロースから構成される、結晶セルロースと混合状態のプロパノールから構成されるフィルムコーティングした回転楕円体を充填した硬ゼラチンカプセルよりなる長時間放出製薬学的組成物を開示する。
Ｂ．パルス放出形態物
上述されたとおり、単位時間あたり実質的に安定した放出速度で薬物が放出される０次若しくは１次放出を提供する経口投薬形態物は、被験体の必要性に依存して、ある状態での薬物の投与に十分であり得る。
【００１３】
しかしながら、いくつかの場合において、典型的には、各投与の間の予め決められた時間を伴い、または胃腸管に沿った特定の部位で、２回以上の経口投与の必要性を伴わずに薬物の２回若しくはそれ以上の投与を提供するために、パルス放出形態物を使用し得る。しかしながら、大きさ若しくは投薬形態物に使用される物質の潜在的な制限により、いくつかのみのこうした経口で応用可能なパルス放出系が存在する。
【００１４】
「パルス放出形態物」（下でときに「パルス形態物」と称される）という用語は「調節送達系」という用語と同義であり、かつ、Ｐｅｐｐａｓ（非特許文献１１）によれば、含有された薬物を処方された間隔で送達することが可能である、医薬品の送達系を指す。
【００１５】
今日まで、医薬品のパルス形態物の好ましい応用領域は、虚血性心疾患、喘息、関節炎のような疾病、硝酸塩、抗生物質およびステロイド避妊薬、吸収域（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｗｉｎｄｏｗ）が存在する場合はＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび疼痛の状態に対する耐性を発生させることを回避することであった（非特許文献１２）。これらの疾病若しくは疼痛の状態は、疾病のエピソードの発生若しくは疼痛の発作に対し、薬物の間欠的（パルス）放出で適合されている医薬品の形態物でそれらが最良に処置し得るような時間変動にさらされる。明らかに、こうした場合には、「調時」（ｔｉｍｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）パルス薬物送達系がより有利でありうる。「位置制御」（ｐｏｓｉｔｉｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）薬物送達系（例えば結腸の疾患の処置、若しくはペプチドおよびタンパク質に基づく製品の吸収部位としての結腸の使用）がより有効であることが判明しうる例もまた存在する。
【００１６】
医薬品の典型的なパルス形態物は、含有されている薬物を１段階（１パルス系）、２段階（二峰性、二重パルス系）で送達する。加えて、しかしながら、おそらく数段階で薬物を送達し得るより複雑な系および混合系が記述されている。
【００１７】
Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ（非特許文献１２）はパルス形態物の医薬品の例を示し、そしてとりわけコーティングした錠剤、ペレット若しくは微小球、浸透圧系、特別のカプセル剤、調時爆破系および特別の層状錠剤を引用している。
３．モダフィニルの投与
典型的には、モダフィニルは、モダフィニルによる処置に応答する状態を有する人に、１００ｍｇおよび／若しくは２００ｍｇの用量で１日１若しくは２回投与する。好ましくは、有効量のモダフィニルを有する単一用量を、覚醒に際して人に投与する。しかしながら、いくつかの場合には、モダフィニルの血中濃度をモダフィニルに応答する状態（１種若しくは複数）を処置し続けるのに十分な濃度まで増大させるために、第一の用量の約６ないし１２時間後に、有効量のモダフィニルをこれもまた有する第二の用量を投与し得る。
【００１８】
伝統的な投与では、薬物の血中濃度が、毒性濃度を表しうる最大血中濃度と、それより下で該薬物がもはや有効でない最小値との間に留まることが望ましい。しかしながら血中濃度の維持は困難であり得る。例えば、伝統的な投薬形態物は異常な（ｅｒｒａｔｉｃ）血中濃度プロファイルを提供し得る。第一の用量の投与後に、血中濃度が増大し得かつ最大の所望のレベルを超え得、その後、第二若しくはその後の用量が投与される前に最小有効濃度より下の濃度に下落し得る。同一の周期が、モダフィニルのその後の投与で望ましくなく反復され得る。
【特許文献１】米国特許第４，１７７，２９０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１８０，７４５号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９２７，８５５号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第５４７９５２号明細書（１９９３年６月２３日公開）
【特許文献５】欧州特許出願公開第５９４５０７号明細書（１９９４年４月２７日公開）
【特許文献６】米国特許再交付第ＲＥ３７，５１６号明細書
【特許文献７】米国特許第４，１３８，４７５号明細書
【非特許文献１】Ｄｕｔｅｉｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８０：４９（１９９０）
【非特許文献２】Ｓａｌｅｔｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９：１８３（１９８９）
【非特許文献３】Ｂａｓｔｕｊｉら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１２：６９５（１９８８）
【非特許文献４】Ａｓｓｏｃ．ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｃｅｎｔｅｒｓ、Ｓｌｅｅｐ  ２：１（１９７９）
【非特許文献５】Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ、Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔら編、Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｕｂ．、ニューヨーク中、ｐｐ．４３−５６
【非特許文献６】Ｃａｒｓｋａｄｏｎら、Ｓｌｅｅｐ、５：Ｓ７３（１９８２）
【非特許文献７】Ｃａｒｓｋａｄｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１８：１０７（１９８１）
【非特許文献８】Ｋｒｙｇｅｒら、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州フィラデルフィア（１９８９）
【非特許文献９】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ミネソタ州ロチェスター（１９９０）
【非特許文献１０】Ｍｉｔｌｅｒら、Ｓｌｅｅｐ  １１：１００（１９８８）
【非特許文献１１】Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐａｓ、Ｒ．Ｇｕｒｎｙ；Ｈ．Ｅ．Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ；Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐａｓ（編）Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅｎｄｓ、第１版の序文、ページ５−５、Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓ．、シュトゥットガルト  １９９３
【非特許文献１２】Ｈ．Ｅ．Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ、Ｒ．Ｇｕｒｎｙ；Ｈ．Ｅ．Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ；Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐａｓ（編）Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅｎｄｓ、第１版中、Ｏｒａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、ページ１１３−１３４、Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓ．、シュトゥットガルト  １９９３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
［発明の要約］
本発明の一態様において、薬物の血中濃度プロファイルが、長時間にわたり最小有効濃度より上かつ最大の所望の濃度より下に維持され得る。従って、一態様において、本発明は、約６から１２時間までにわたり持続された効果を提供し得る、モダフィニルを含有する投薬形態物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様において、限定されるものでないがプロビジル［Ｐｒｏｖｉｇｉｌ］（Ｒ）（モダフィニル）の放出機構と異なりかつ被験体の傾眠状態、ならびにＡＤＨＤのようなモダフィニルにより処置可能である他の神経学的状態を変えるのに有効である組成物を提供する放出機構を有するモダフィニルの製薬学的組成物を含む組成物が記述される。
【００２１】
一態様において、本発明は、投与される場合に、２個若しくはそれ以上のモダフィニルの有効量を放出し、モダフィニルの有効量の少なくとも１個の放出が該投薬形態物から薬物が実質的に放出されない時間間隔により先行されるような、単位投与剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）の製薬学的組成物を包含する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、投与される場合に、モダフィニルの第一の有効量を放出し、次いで投薬形態物から薬物が実質的に放出されない時間間隔、およびその時間間隔後にモダフィニルの第二の有効量が製薬学的組成物から放出されるような、単位投与剤形の製薬学的組成物を包含する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、投与される場合に、モダフィニルの１有効量を即時に放出し得、かつまたよりゆっくりと放出されるモダフィニルの第二の量も提供し、該モダフィニルの第二の量の放出が所定の時間間隔にわたって起こり、その時間の間にモダフィニルの血中濃度が全般として一定濃度に、典型的にはモダフィニルに応答する疾患若しくは状態を処置するのに有効であるために必要な最小濃度若しくはそれより上に維持されるような、単位投与剤形の製薬学的組成物を包含する。
【００２４】
なお別の態様において、本発明は、有効量のモダフィニルを本発明の長時間放出投薬形態物でヒトのような哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の傾眠状態を変える方法を包含する。
【００２５】
なお別の態様において、本発明は、有効量の本発明の組成物をヒトのような哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の傾眠状態を変える方法を包含する。
［発明の詳細な記述］
本明細書に開示されるところの、ならびに本発明の組成物および方法で使用されるところのモダフィニル化合物はラセミ混合物を包含し得、また、場合によってはモダフィニルの代謝酸若しくはベンズヒドリルスルフィニル酢酸のような酸の形態、スルホンの形態、水酸化された形態、タンパク質、多糖、グルクロニド若しくはスルフェートに抱合されたモダフィニル化合物のような抱合体、または多形の形態（それはモダフィニルのフェニル基の等容（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）置換を含有する化合物を包含しうる）、ならびにモダフィニルの多形種若しくはアナログ、鏡像異性体、または同族体の誘導体およびプロドラッグであり得る。好ましい態様において、モダフィニル化合物はプロビジル［Ｐｒｏｖｉｇｉｌ］（Ｒ）（モダフィニル）に含有されるところのモダフィニル化合物である。しかしながら、他の形態のモダフィニル、例えばプロビジル［Ｐｒｏｖｉｇｉｌ］（Ｒ）（モダフィニル）に生物学的に同等であるモダフィニルの安定化された多形もまた本発明での使用に適し得ることに注意すべきである。プロドラッグは、被験体の体内で活性薬物（モダフィニル）に転化される化合物として当該技術分野で既知である。
【００２６】
本発明により、モダフィニルは下の節でより詳細に記述されるところのパルス放出投薬形態物および／若しくは持続放出投薬形態物のような改変放出投薬形態物で提供し得る。モダフィニルのパルス放出投薬形態物
一態様において、本発明のモダフィニルのパルス放出形態物は、本明細書で「モダフィニルの被覆された核」と称される、１種若しくはそれ以上のコーティングをその上に有するモダフィニルの活性核を包含し得る。モダフィニルの該被覆された核は、下述されるとおり、限定されるものでないがプロビジル［Ｐｒｏｖｉｇｉｌ］（Ｒ）（モダフィニル）を含むことができる、即時放出に適するある量のモダフィニルと組み合わせでもまた使用し得る。
【００２７】
別の態様において、本発明は、モダフィニルの第二の量が発生前の遅延を有しかつモダフィニルの該第二の部分の放出が長時間にわたって延長され得るような、処方されたモダフィニルの少なくとも１個の第二の量と組み合わせの即時放出に適するある量のモダフィニルを包含し得る。こうした一態様は「モダフィニルの遅延長時間（ｄｅｌａｙｅｄ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出」と本明細書で称される。パルス放出投薬形態物のそれぞれを下述する。
Ａ．モダフィニルの被覆された核
一態様において、本発明の投薬形態物の活性核は、商業的に入手可能なノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）糖の球体のような不活性粒子を包含し得る。該核中のモダフィニルの量は望ましい用量に依存することができる。一般に、核は、該核の総重量に基づき約５ないし９０％、より典型的には５ないし６０重量％の薬物を含有することができる。当業者は、所望の投薬形態物を達成するためのコーティング若しくは核への取り込みのためのモダフィニルの適切な量を選択することが可能であろう。典型的には、被覆された核は約５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００若しくは約４００ｍｇのモダフィニルを包含し得る。
【００２８】
水性若しくは製薬学的に許容できる溶媒媒体を、核粒子を製造するのに使用しうる。水溶解性の薬物を不活性粒子に結合するのに使用される不活性結合剤の型は決定的に重要でないが、しかし、水溶解性若しくはアルコール溶解性の結合剤を典型的に使用する。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、デキストランのような多糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（古いモノグラフの命名法で「ＨＰＭＣ」；新しいモノグラフの名称は「ハイプロメロース」である）、ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤を、約０．５から５重量％までの濃度で水中にそれらを分散させることにより使用しうる。モダフィニルはこのコーティング製剤中に溶液の形態で存在しても、若しくは懸濁されていてもよい。薬物濃度は、コーティング製剤の粘度に依存して約１０から３０重量％まで変動しうる。
【００２９】
一態様において、活性核は造粒若しくは押出成型および球状化により製造しうる。モダフィニル、ＰＶＰのような結合剤、高粘度ＨＰＭＣ（すなわち「ハイプロメロース」）のような任意の溶解速度制御ポリマー、および場合によっては他の製薬学的に許容できる賦形剤（下述される）を、Ｆｉｅｌｄｅｒ（Ｒ）造粒装置のような高剪断力顆粒装置、若しくはＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ造粒装置のような流動床造粒装置中で一緒に混和し得、そして造粒して、水若しくはアルコールのような造粒液体を添加／噴霧することにより凝集体を形成させ得、そして乾燥し得る。水分を含む塊を押出成型かつ球状化して、押出成型機を使用して球状粒子（ビーズ）を製造し得る。これらの態様において、薬物負荷量は、押出成型若しくは造粒された核の総重量に基づき約９０重量％であり得る。
【００３０】
薬物を含有する粒子上の膜コーティングの層の１つは可塑化された腸溶ポリマーを包含しうる一方、他方の層は水不溶性ポリマーおよび可塑化された水に分散可能な／腸溶ポリ
マーの混合物を包含することができ、ここで、該水不溶性ポリマーおよび水に分散可能なポリマーは、１０：１ないし１：１および典型的には約４：１ないし１：１の重量比で存在することができ、また、コーティングの総重量は、該多微粒子投薬形態物の総重量に基づき約１５ないし８０重量％およびより典型的には約２０ないし６０重量％である。
【００３１】
任意の中間の酸を含有する膜は、フマル酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸およびマレイン酸のような有機酸；ならびにＰＶＰのような結合剤を包含しうる。水若しくはアルコール溶解性のポリマーが通常使用されることに注意すべきである。この酸コーティングの量は被覆されるビーズの総重量に基づき約５ないし２０％である。この膜中の酸が、内層の腸溶ポリマーの溶解を遅延させてそれにより遅延時間を増大させならびに被覆されたビーズからの活性成分の放出の速度を低下させる。ポリマー膜の外層の組成、ならびに内、中間および外膜層の個々の重量は、予測されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏの相関に基づきモダフィニルのパルス放出プロファイルを達成するようにさらに至適化し得る。従って、本発明のパルス放出投薬形態物は、予め決められた時間の後および／若しくは該投薬形態物を投与する人の消化管中の特定の点で、ある量のモダフィニル、好ましくは有効量のモダフィニルを放出するように至適化し得る。
【００３２】
本発明で有用な腸溶ポリマーの代表的な例は、セルロースのエステルおよびその誘導体（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性のメタクリル酸−メタメタクリレート（ｍｅｔｈａｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）コポリマーならびにセラックを包含する。これらのポリマーは水分を含まない粉末としても水分散系としても使用しうる。使用しうるいくつかの商業的に入手可能な素材は、Ｒｈｏｍ  Ｐｈａｒｍａにより製造される商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ）で販売されるメタクリル酸コポリマー、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からのＣｅｌｌａｃｅｆａｔｅ（セルロースアセテートフタレート）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．からのＡｑｕａｔｅｒｉｃ（セルロースアセテートフタレート水分散系）、および信越化学工業からのＡｑｕｏａｔ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート水分散系）である。
【００３３】
本発明で有用な水不溶性ポリマーの代表的な例は、セルロース誘導体（例えばエチルセルロース）、ポリビニルアセテート（ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ３０Ｄ）、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートに基づく中性のコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ、ＲＳ若しくはＲＳ３０Ｄ、ＲＬ若しくはＲＬ３０Ｄのような四級アンモニウム基をもつアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーなどを包含する。
【００３４】
膜の形成において使用される腸溶および水不溶性双方のポリマーは通常可塑化される。膜を可塑化するのに使用しうる可塑剤の代表的な例は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレートジエチルフタレート、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドなど、若しくはそれらの混合物を包含する。可塑剤はポリマーに基づき約３ないし３０重量％およびより典型的には約１０ないし２５重量％でありうる。可塑剤の型およびその含量は、ポリマー（１種若しくはそれ以上）および／またはコーティング系の性質（例えば、水性若しくは溶媒に基づく、溶液若しくは分散系に基づく、および総固形物）に依存する。
【００３５】
一般に、薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣすなわちハイプロメロース）（Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ（Ｒ））薄膜を塗布することによりパルス放出膜コーティングを塗布する前の粒子の表面を下塗りし、または異なる膜層を分離することが望ましい。ＨＰＭＣ（すなわちハイプロメロース）が典型的に使用される一方、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のような他の下塗剤もまた使用し得る。
【００３６】
該膜コーティングは、製薬業界で一般に使用されるコーティング技術のいずれを使用しても核に塗布し得るが、しかし流動床コーティングがとりわけ有用である。
【００３７】
本発明はまた、以下の段階：
１）ノンパレイユ核（ｓｅｅｄ）（糖球体）のような不活性粒子を薬物およびポリマー性結合剤で被覆して、または、造粒若しくは／および押出成型／球状化により薬物を含有する粒子を製造して活性薬物粒子を形成すること；
２）前記活性薬物粒子を、可塑化した腸溶コーティング薬物粒子を形成する可塑化された腸溶コーティングで被覆すること；ならびに
３）前記可塑化した腸溶コーティング薬物粒子を、水不溶性ポリマーおよび腸溶ポリマーの混合物で被覆すること
を包含する、調時（ｔｉｍｅｄ）パルス放出投薬形態物の製造方法も提供する。
【００３８】
本発明において、第二および第三の操作を相互に交換し得、そしてこの特徴は薬物粒子からの放出プロファイルの調節において追加された柔軟性を提供する。本発明の別の追加された柔軟性は、遅延時間（ｌａｇ  ｔｉｍｅ）および薬物粒子からの放出プロファイルをさらに調節するための第二および第三の被覆操作の間の有機酸（フマル酸若しくはコハク酸のような）を含有する膜の任意の塗布である。本発明の多層コーティングした薬物を含有する粒子を組み込む投薬形態物は、多様な形態を取りうる。
【００３９】
一態様において、該製剤は、経口投与数時間後の薬物の調時パルス放出を提供するため、若しくは特定の吸収部位を標的とするために単一の形態の微粒子を使用しうる。別の態様において、本発明の多層コーティングした薬物を含有する粒子を組み込む投薬形態物は、即時放出に適するある量のモダフィニルと混成投薬形態物に（例えばゼラチンカプセル中で）組み合わせてそれによりモダフィニルの即時放出部分および調時パルス放出部分の双方を有する混成投薬形態物を提供し得る。
【００４０】
任意の即時放出部分およびコーティング核のモダフィニルは、約５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００若しくは約４００ｍｇのモダフィニルをそれぞれ包含し得るため、本発明のコーティング核の投薬形態物は約１０ないし８００ｍｇのモダフィニルを含有し得る。
Ｂ．モダフィニルの遅延長時間放出形態物
なお別の態様において、モダフィニルの少なくとも１個の二峰性の血液プロファイル（例えば図２に示されるプロファイル）を提供することが可能なモダフィニルの投薬形態物を提供し得る。とりわけ、本発明は、少なくとも一部分の即時放出に適するモダフィニル、および遅延長時間放出に適するモダフィニルの第二の量を含有する投薬形態物を包含し得る。
【００４１】
こうした一態様において、および図１に示されるとおり、モダフィニルの第一の部分は図１で１時間の垂直の棒により示されるとおり即座に放出される。具体的には、投与後最初の１時間に、モダフィニルの一部分（例えば図１で示されるとおり１００ｍｇ）が本発明の投薬形態物から放出され得る。また図１に示されるとおり、モダフィニルが実質的に１）放出されず、かつ／若しくは２）被験体の血流に進入することが可能でなく、かつ／若しくは３）図１の時間２および３で溶解棒の非存在により示されるとおり投与されたモダフィニルの第二の部分から生物学的に利用可能でない経過時間が存在する。しかしながら、約０ないし３時間後、より好ましくは約４時間後に、付加的なモダフィニルが本発明の投薬形態物から放出され得、そして該第二の部分の放出は最初の投与後約３ないし１２時間若しくはより長い間持続し得る。
【００４２】
モダフィニルの該第二の部分の放出は、図１に時間４ないし１０の間の垂直の棒により示されるとおり長時間にわたって起こり、そして、典型的には、その間モダフィニルが放出されない遅延時間後に起こる。従って、ある量のモダフィニル、好ましくは有効量のモダフィニルの放出の開始前に遅延を表し得るこうした投薬形態物を、本明細書で「遅延長時間放出」投薬形態物若しくは組成物と称する。こうした投薬形態物は、単独で若しくは他の投薬形態物と組み合わせで投与し得る。
【００４３】
本発明のこうした投薬形態物若しくは組成物の血中濃度に対する効果は図１および２を参照して記述し得る。モダフィニルに関して、モダフィニルの血中濃度が少なくとも約２μｇ／ｍｌに増大することが典型的に望ましい。この血中濃度は、図１に示されかつ上述されたとおり、投与後の最初の１時間のモダフィニルの即時放出後に生物学的に利用可能になるモダフィニルの量に対応し得る。しかしながら、モダフィニルの約２ないし４時間後の血中濃度は減少し得、そして、いくつかの場合には図２に示されるとおり所望のレベルより下まで減少し得る。本発明は、モダフィニルの第二の部分が、典型的にはモダフィニルの即時放出部分が放出された後、およびいくつかの好ましい態様においてはモダフィニルの血中濃度が減少し始めた後に血流中に進入して、それにより望ましくはモダフィニルの第二の用量を投与する必要性を伴わずに血中濃度を約２μｇ／ｍｌ若しくはそれより上に増大かつ／若しくは維持し得るように設計される。
【００４４】
従って、本発明の一態様において、モダフィニルの第一の部分は、商業的に入手可能な形態のモダフィニル、および具体的にはプロビジル［Ｐｒｏｖｉｇｉｌ］（Ｒ）（モダフィニル）のプロファイルに実質的に対応する初期の薬物動態プロファイルを有し得る。従って、本発明は、即時放出プロファイルを有する約５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００若しくは約４００ｍｇのモダフィニルを包含し得る。
【００４５】
即時放出部分は、典型的には即時放出部分の約６０ないし９０重量％のモダフィニルを含有し得る。増量剤および他の賦形剤が最終重量パーセントを説明する。本発明の遅延長時間放出形態物での使用のためのとりわけ好ましい一態様において、該即時放出部分は、約７９．９重量％のモダフィニル、９．９％の乳糖一水和物、５％のポリビニルピロリドン９０、５％のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ｒ）（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、および０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００４６】
いくつかの態様において、即時放出モダフィニルは、米国再交付特許第ＲＥ  ３７，５１６号明細書（その内容はこれにより引用することにより組み込まれる）に記述されるモダフィニルであり得る。即時放出製剤は、さらに下述されるある量のモダフィニルの遅延長時間放出製剤と組み合わせ得、そしてその後、ゼラチンカプセル剤、好ましくは硬ゼラチンカプセル剤のような投薬形態物に組み合わせてそれにより混成投薬形態物を形成し得る。
【００４７】
患者への投与に適する投薬形態物で使用されるためのモダフィニルの遅延長時間放出組成物を下述する。
Ｂ１．遅延長時間放出に適する製剤
遅延長時間放出を表し得るモダフィニルのある種の製剤を表１に記述する。
【００４８】
表１に示されるとおり、モダフィニルは、マンニトールのような多価アルコール、Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）凝固剤のような凝固剤、ならびにステアリン酸のような滑沢剤と組み合わせて、遅延かつ長時間放出のモダフィニル組成物を提供し得る造粒を生じ得る。本発明のある態様において、本発明の投薬形態物の遅延長時間放出部分は、約５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００若しくは約４００ｍｇのモダフィニルを包含し得る。下の表１に記述されるある特定の態様において、１００ｍｇのモダフィニルを使用して、それにより約１５０ｍｇの合計の遅延長時間放出製剤重量に到着させ得る。
【００４９】
【表１】
2007518696.tif 000003
【００５０】
上述された処方を使用して、遅延放出製剤のカプレット剤、錠剤若しくは他の投薬形態物を、限定されるものでないが被包化手順を挙げることができる標準的手順を使用して創製し得る。しかしながら、こうした投薬形態物は、それ以上を伴わず、典型的には「持続放出」血液プロファイルを表す、すなわち、該投薬形態物は、典型的には、図３および４に示されるとおり、摂取後に即座にモダフィニルを放出しかつ長時間にわたりモダフィニルを放出し続けることに注目すべきである。これらの組成物はまた１投薬形態物にも製剤し得、そして、摂取後３ないし１２、典型的には４ないし１２時間、より典型的には６〜１２時間モダフィニルを放出する長時間放出プロファイルを表し得る。
【００５１】
表１に記述される組成物から形成される投薬形態物は、場合によってはその後の加工のため錠剤を封止するよう下塗りし得る。適する封止剤は、限定されるものでないがＨＰＭＣ（すなわちハイプロメロース）、ＨＰＣ、ＰＥＧおよびそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００５２】
従って、それ以上を伴わず、上および表１に示される記述に従って製造される組成物から生成される投薬形態物は、典型的には「持続放出」プロファイルを表し、そして、限定されるものでないがさらに下述される「錠剤カプセル剤」、「造粒カプレット剤」および「層状錠剤」の持続放出投薬形態物を含む他の投薬形態物を、限定されるものではないが、含むモダフィニルの他の改変放出投薬形態物を製造するのにも使用し得る。しかしながら、本発明の目的上、遅延長時間放出を表すはずであるモダフィニルの組成物は上および表１に示される記述に従って製造すべきであることが好ましい。
【００５３】
組成物の長時間の溶解が図３および４に示される、表１に示される記述に従って製造した組成物の溶解（該溶解は０．１Ｎ  ＨＣｌ中で試験した）を比較することにより示されるとおり、多価アルコールの重量パーセントが増大しかつ凝固剤の重量パーセントが増大する際に、モダフィニルの放出の最初の発生前の時間の遅延もまた増大する。図４にまた示されるとおり、モダフィニルの量が増大しかつ／若しくはセルロース誘導体（すなわちＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）の量が増大する際に、モダフィニルの放出に対する影響は、
表１に示されかつ記述されるとおり、処方Ｆ１に関して最小であり得る。
【００５４】
従って、モダフィニルの放出をさらに遅延させかついくつかの態様においてある時間、典型的には投与後０．５ないし４時間、モダフィニルの放出を予防するために、モダフィニルの投薬形態物、および好ましくは表１に示される組成を有する投薬形態物は、下により詳細に記述されるとおり、１種若しくはそれ以上のポリマー素材の１個若しくはそれ以上の帯で帯を形成させ（ｂａｎｄｅｄ）得る。
Ｂ２．ポリマー素材の帯
モダフィニルの投薬形態物に帯が形成される、好ましくは円周状に帯が形成される本発明の態様において、ポリマー素材の帯はいずれかのポリマー素材、好ましくは比較的不溶性のポリマー素材、およびより好ましくは、分注時間に腐蝕若しくは分解しないものから作成し得る。典型的な不溶性ポリマー素材（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｓ）は、本明細書で上述された水不溶性ポリマー素材を包含する。
【００５５】
こうした態様において、帯の数、帯の位置および帯の厚さがモダフィニルの放出速度を制御し得る。本発明において、複数の帯を使用する場合、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５若しくは３．０ｍｍの間隙が帯間に存在する。各帯は０．５、１．０、１．５若しくは２．０ｍｍ幅であり得、かつ、約０．１ないし１００μｍ、より典型的には０．１ないし５０μｍ、およびいくつかのより好ましい態様においては０．１ないし２０μｍの厚さを有し得る。
【００５６】
図５に示されるとおり、本発明の一態様において、上述された処方Ｆ１から成形されたカプレット剤はその上に２個の円周状のポリマーの帯を有する。各帯２０および３０は約１ｍｍの幅を、また、それらの間に約２ｍｍの間隙４０を有する。
【００５７】
帯のあるカプレット剤の溶解を上述されたと同一の様式（すなわち０．１Ｎ  ＨＣｌ中）で実施した。ポリマーの帯を伴わない処方Ｆ１のカプレット剤に関しての処方Ｆ１の帯のあるカプレット剤の溶解を図６に示す。図６に示されるとおり、帯のある製剤はモダフィニルの放出をさらに遅延させ、かつ、モダフィニルが放出され得かつ／若しくは血流中に進入し得かつ／若しくは生物学的に利用可能になり得る時間を延長する。いくつかの態様において、帯は、モダフィニルが放出されない遅延時間（「発生の遅延」若しくは「遅延放出」ともまた称される）が存在するようにモダフィニルの放出の開始を遅延させ得る。典型的には、モダフィニルの発生の遅延は、投与後０から４時間まで、より典型的には０ないし３時間、より典型的には０．５ないし４時間、およびいくつかの態様においては１ないし２時間であり得る。
【００５８】
帯のある投薬形態物からのモダフィニルの発生をさらに遅延させるため、帯のある投薬形態物は、場合によっては適する腸溶コーティングで被覆し得る。適する腸溶コーティングは当業者に容易に入手可能であり、そして、限定されるものでないがＥｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ３０Ｄ−５５およびＰＥＧ（上でモダフィニルのコーティング核に関して示された適するコーティング）、ならびに下の表２に示される１種若しくはそれ以上のポリマーを挙げることができる。腸溶コーティングはタルクのような他の賦形剤もまた包含しうる。該帯のある投薬形態物は約２ないし１０μｇ／ｃｍ２、典型的には約７μｇ／ｃｍ２のレベルで被覆し得る。好ましい一態様において、腸溶コーティングは、該投薬形態物の投与後モダフィニルが放出されない時間が存在するようにモダフィニルの発生を遅延させる。典型的には、適する腸溶コーティングで被覆した後、被覆した帯のある投薬形態物（例えば腸溶コーティングした帯のあるカプレット剤）からのモダフィニルの発生の遅延は、０．５から４時間まで、より典型的には１ないし２時間であり得る。
【００５９】
その後、本発明のいくつかの態様において、上述されたモダフィニルの即時放出用量、
および腸溶コーティングされた帯のあるカプレット剤を、慣習的手順を使用して単一の混成投薬形態物（例えば単一のゼラチンカプセル剤）に組み合わせ得る。即時放出部分および遅延長時間放出部分がそれぞれ約５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００若しくは約４００ｍｇのモダフィニルを包含し得るため、本発明の遅延長時間放出混成投薬形態物は約１０ないし８００ｍｇのモダフィニルを含有し得る。こうした投薬形態物は、図２に示されるプロファイルに類似のモダフィニルの血液プロファイルを生じ得る。
モダフィニルの持続放出投薬形態物
１つの型の持続放出製剤を組み込み得る上述された遅延長時間放出製剤に加え、モダフィニルの持続放出製剤の他の適する態様を下述する。下述される混成組成物のそれぞれは最低１種の即時放出製剤および持続放出製剤（下述される）を包含する。従って、本発明において、「持続放出」と称される投薬形態物の態様は、典型的にはモダフィニルの発生の遅延を表さず、また、こうした投薬形態物は、投与後該投薬形態物から薬物が生物学的に利用可能にされない有意の時間を表さない。
【００６０】
「錠剤カプセル剤」と称される一態様において、本発明は、即時放出のため処方されている錠剤の形態のモダフィニルの第一の部分および持続放出のため処方されている錠剤の形態にある少なくとも１個の第二の部分を含有するカプセルを包含し得る。
【００６１】
「造粒カプレット剤」と称される別の態様において、本発明は、即時放出のため処方されているモダフィニルの造粒の第一の部分および持続放出のため処方されている錠剤の形態にあり得る少なくとも１個の第二の部分を含有するカプセル剤若しくはカプレット剤を包含し得る。
【００６２】
「層状錠剤」と称されるなお別の態様において、本発明は２個若しくはそれ以上の層を有する錠剤を包含し得る。こうした一態様において、錠剤は即時放出のため処方されているモダフィニルを含有し得る。本態様はまた、持続放出のため処方されているモダフィニルの１個の第二の層も包含し得る。
【００６３】
上述された態様のそれぞれは下の節Ｃ１からＣ３により詳細に記述する。さらに、上述された態様のそれぞれは、第一の部分（即時放出部分）中に約５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００若しくは４００ｍｇまたはそれ以上の総モダフィニル、および第二の部分中に５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００若しくは４００ｍｇまたはそれ以上のモダフィニルの付加的な量を含有し得る。従って、本発明の混成持続放出投薬形態物は、約１０から約８００ｍｇまでのモダフィニル若しくはそれ以上を包含し得る。
Ｃ１．錠剤カプセル剤
本発明の「錠剤カプセル剤」の態様において、錠剤カプセル剤は、摂取に際しての即時放出に適するある量のモダフィニル、および該錠剤カプセル剤の摂取後ある量のモダフィニルをかつ６〜１２時間まで放出し続け得るモダフィニルの少なくとも１個の第二の部分を含有する。
【００６４】
本発明の本態様において、少なくとも５０〜９５％のモダフィニルが即時放出製剤であり、錠剤の形態にあり、そしてプロビジル［Ｐｒｏｖｉｇｉｌ］（Ｒ）（モダフィニル）であり得る。好ましくは、該錠剤カプセル剤の少なくとも約８０％が即時放出に適するモダフィニルの組成物を包含する。該錠剤カプセル剤の態様の重量の残部は、「パルス放出」製剤に関して表１に上で詳述されたモダフィニルの持続放出製剤を包含し得るとは言え、好ましくは、該錠剤カプセル剤は、節Ｃ４で下述されるモダフィニルの持続放出製剤の一部分を包含する。
【００６５】
モダフィニルの即時放出製剤を含有する錠剤および持続放出製剤の錠剤は、慣習的様式で単一の投薬形態物、例えば１個のゼラチンカプセル中で組み合わせ得る。
Ｃ２．造粒カプレット剤
本発明の一態様は、モダフィニルの少なくとも５０〜９５％が即時放出製剤でありかつプロビジル［Ｐｒｏｖｉｇｉｌ］（Ｒ）（モダフィニル）の造粒（錠剤と区別される）であり得る造粒カプレット剤を包含する。好ましくは、該造粒カプセル剤の少なくとも約８０％が、典型的に別個のカプレット剤に含有される顆粒状の形態の即時放出に適するモダフィニルの組成物を包含する。造粒カプレット剤の態様の重量の残部は「パルス放出」製剤に関して表１に上で詳述されたモダフィニルの持続放出製剤を包含し得るとは言え、好ましくは、該造粒カプレット剤は、節Ｃ４で下述されるモダフィニルの持続放出製剤の一部分を包含する。
【００６６】
モダフィニルの即時放出製剤および持続放出製剤を含有するカプレット剤は、慣習的様式で単一の投薬形態物、例えば１個のゼラチンカプセル中で組み合わせ得る。
Ｃ３．層状錠剤
本発明の「層状錠剤」の態様において、層状錠剤は、摂取に際しての即時放出に適するある量のモダフィニル、および該錠剤カプセルの摂取後６〜１２時間まである量のモダフィニルを即座に提供し得るモダフィニルの少なくとも１個の第二の部分を含有する。
【００６７】
本発明の本態様において、モダフィニルの少なくとも５０〜９５％が即時放出製剤でありかつプロビジル［Ｐｒｏｖｉｇｉｌ］（Ｒ）（モダフィニル）であり得る。好ましくは、該層状錠剤の少なくとも約８０％が即時放出に適するモダフィニルの組成物を包含する。該層状錠剤の態様の重量の残部は、「パルス放出」製剤に関して表１に上で詳述されたモダフィニルの持続放出製剤を包含し得るとは言え、好ましくは、該層状錠剤は、節Ｃ４で下述されるモダフィニルの持続放出製剤の一部分を包含する。
【００６８】
該２製剤は、加工後に最終の打錠された投薬形態物が、モダフィニルの即時放出製剤を含有する少なくとも１個の第一の層および持続放出製剤を含有する第二の層の２個若しくはそれ以上の層を有するように慣習的様式で、例えば錠剤プレス中で組み合わせ得る。
Ｃ４．持続放出製剤
上に示されたとおり、持続放出組成物のそれぞれは、４ないし１２時間、より典型的には６ないし１２時間にわたってモダフィニルを放出するようにこうした様式で製剤されたある量のモダフィニルを包含する。持続放出に関して記述された製剤は、上述された遅延長時間放出製剤および具体的には表１に記述された製剤の代わりに用いられ得、かつ、逆もまた真であるとは言え、本明細書の本節で下述される製剤を本発明の持続放出投薬形態物の製造に使用することが好ましい。
【００６９】
上に示されたとおり、本発明の持続放出製剤は、典型的には約５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００若しくは４００ｍｇからのある量のモダフィニルを包含し得る。典型的には、本発明の持続放出製剤は、限定されるものでないが下の表２に記述されるポリマーの１種若しくはそれ以上を含む少なくとも１種の適するポリマーをさらに包含し、ここで、重量パーセントもまた表２の最も右の欄に記述する。
【００７０】
【表２】
2007518696.tif 000004
【００７１】
「＊」を伴い示されるポリマーは湿式造粒を介して添加され得ることに注意すべきである。
【００７２】
限定されるものでないが乳糖およびリン酸二カルシウムを挙げることができる増量剤、ならびに限定されるものでないがステアリン酸マグネシウムを挙げることができる滑沢剤。
【００７３】
いくつかの態様において、モダフィニルは、持続放出組成物の少なくとも２０％ないし３０％、３０％ないし６０％、若しくは７０重量％であり得る。組成物の重量の残部は上述された増量剤、滑沢剤およびポリマーであり得る。好ましい態様において、ポリマーは持続放出組成物の５％から２０重量％まで、より好ましくは７ないし１０％若しくは１０ないし１６．５％存在し得る。高度に好ましい一態様において、ポリマーはセルロース誘導体ポリマー、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍでありかつ約１０重量％で存在する。該持続放出製剤は直接圧縮若しくは湿式造粒を介して製造し得る。
【００７４】
図７および８は多様な持続放出錠剤単独の溶解プロファイルを示す。持続放出錠剤は、
１００ｍｇのモダフィニルの総重量および２５０ｍｇの総錠剤重量を有する持続放出製剤から製造した。図７は直接圧縮から製造した錠剤の溶解を示し、また、図８は湿式造粒から製造した錠剤の溶解を示す。双方の製剤は本明細書の教示に従って製造した。
【００７５】
それぞれで使用した錠剤カプセル剤、造粒錠剤、層状錠剤および持続放出製剤の溶解プロファイルを図９に示す。該投薬形態物は即時放出部分および持続放出部分を組み込んだ。持続放出部分は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍをポリマーとして持続放出部分の７ないし１６．５重量％で含有する。図９に示されるとおり、錠剤カプセル剤の態様は示された時間でより迅速に溶解した一方、持続放出製剤単独は最もゆっくりと溶解した。
賦形剤および他成分
本明細書に開示される組成物および方法はある態様を鑑みて記述したとは言え、本明細書に記述されるモダフィニル投薬形態物は、例えば不活性希釈剤若しくは吸収可能な可食性担体とともに経口投与しうることが理解される。該組成物はまた、硬若しくは軟殻ゼラチンカプセルに入れても、錠剤に圧縮しても、食餌の食物と直接合わせてもよい。こうした組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセントはもちろん変動してよく、そして便宜上単位の重量の約２と約６０％との間でありうる。
【００７６】
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下、すなわちトラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン若しくはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤のいずれを含有してもよく；また、ショ糖、乳糖若しくはサッカリンのような甘味料、または例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、若しくはチェリー香料のような香味料を添加しうる。投薬形態物がカプセル剤である場合、それは上の型の物質に加えて液体担体もまた含有し得る。多様な他の物質が、コーティングとして、若しくは該投薬形態物の物理的形態を別の方法で改変するために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤若しくはカプセル剤はセラック、糖若しくは双方でコーティングしうる。シロップ剤若しくはエリキシル剤は、甘味料として活性化合物のショ糖、ならびに保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー若しくはオレンジ香料のような香味料を含有しうる。もちろん、いずれかの投薬形態物の製造において使用されるいかなる物質も、製薬学的に純粋でありかつ使用される量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、有効成分は持続放出製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）および製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に組み込みうる。
【００７７】
いくつかの態様において、投薬形態物の全部若しくは一部が消費後に崩壊してそれにより活性成分の少なくとも一部分を放出するのを助けるための崩壊剤を製剤に添加する。いくつかの一般的な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）のような数種の修飾セルロース誘導体、およびデンプングリコール酸ナトリウムのような他の修飾デンプン誘導体を包含する。他の崩壊剤、結合剤および滑沢剤が投薬形態物の溶解プロファイルにさらに影響を及ぼし得ることが当業者によりまた理解されるであろう。
【００７８】
さらに、イオン性、非イオン性、および／若しくは胆汁酸塩界面活性剤のような界面活性剤もまた本発明に包含し得る。陰イオン性界面活性剤は、限定されるものでないがアルキル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム［Ｓｏｄｉｕｍ  Ｌａｕｒｙｌ  Ｓｕｌｐｈａｔｅ］（Ｒ））ならびにドクサートナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）のようなスルホコハク酸を挙げることができる。非イオン性界面活性剤は、限定されるものでないが、Ｔｗｅｅｎ  ２０（Ｒ）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｒ）、Ｔｗｅｅｎ  ４０（Ｒ）、Ｓｐａｎ  ２０（Ｒ）のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（Ｒ）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３（Ｒ）のようなポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化（モノ、ジ若しくはトリを包含する）グリセリド、グリセリルモノカプリレート（Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３０８（Ｒ））、グリセリルモノカプロエート（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ−８（Ｒ））、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ））、ポリオキシエチレングリセリルカプリレートおよびポリオキシエチレングリセリルカプロエート（Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ））のような中鎖モノグリセリド（６から１０個までの炭素原子長）、グリセリルトリカプレートおよびグリセリルトリカレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌｔｒｉｃａｒｉｌａｔｅ）（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ６１２（Ｒ））のような中鎖脂肪酸エステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックポリマー、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（Ｒ））、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８７（Ｒ））、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１０８（Ｒ））、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｒ））、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １２４（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−４４（Ｒ））のようなポリオキシエチレン−ポリオキシルプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート（ｐｏｌｙｏｘｙｌ  ｓｔｅａｒａｔｅ）−ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（Ｍｙｒｊ  ５２（Ｒ））、エトキシル化ヒマシ油−ポリエトキシル化（６０）硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（Ｒ））、エトキシル化ヒドロステアリン酸（ｈｙｄｒｏｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）ポリエチレングリコール６６０ヒロドキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｒ）ＨＳ  １５）、ポリオキシル２０セトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ）エーテル（Ａｔｌａｓ  Ｇ−３７１３（Ｒ））、ポリオキシル１０オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ９６（Ｒ）、Ｂｒｉｊ９７（Ｒ）、Ｏｌｅｔｈ  １０（Ｒ））、ポリエチレングリコールエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｒ）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４（Ｒ）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５（Ｒ）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｎ−１０１（Ｒ））のようなポリオキシエチレンアルキルエーテル（１２から１８個までの炭素原子長）、ならびにリン脂質（ジミリストイルＤＬ−α−ホファチジルコリン）のようなレシチンを挙げることができる。胆汁酸塩界面活性剤は、限定されるものでないがデオキシコール酸、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸、タウロコール酸ナトリウムを挙げることができる。
【００７９】
本発明の組成物および方法は、有効量の限定されるものでないが神経学的障害を処置するのに有用な製薬学的成分を含む他の製薬学的成分ともまた組み合わせ得る。適する製薬学的成分は抗うつ薬を包含する。有用な抗うつ薬は、限定されるものでないが三環性抗うつ薬（「ＴＣＡ」）、選択的セロトニン再取込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬（「ＳＮＲＩ」）、ドーパミン再取込み阻害薬（「ＤＲＩ」）、ノルアドレナリン再取込み阻害薬（「ＮＲＵ」）、ドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬（「ＤＳＮＲＩ」）モノアミンオキシダーゼタイプＡの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）を包含するモノアミンオキシダーゼ阻害薬（「ＭＡＯＩ」）を挙げることができる。
【００８０】
ある態様において、適する抗うつ薬は、限定されるものでないが、以下の抗うつ薬、すなわち塩酸アダタンセリン；アジナゾラム；メシル酸アジナゾラム；アラプロクラート；塩酸アレタミン；塩酸アメダリン；塩酸アミトリプチリン；アモキサピン；マレイン酸アプタザピン；フマル酸アザロキサン；アゼピンドール；塩酸アジプラミン；塩酸ビペナルノール；塩酸ブプロピオン；ブタセチン；塩酸ブトリプチリン；カロキサゾン；カルタゾラート；シクラジンドール；塩酸シドキセピン；メシル酸シロバミン；シタリプラム；塩酸クロダゾン；塩酸クロミプラミン；フマル酸コチニン；シクリンドール；塩酸シペナミン；塩酸シプロリドール；シプロキシミド；トシル酸ダレダリン；塩酸ダポキセチン；マレイン酸ダザドロール；塩酸ダゼピニル；塩酸デシプラミン；デキサミゾール；デキシマフェン；塩酸ジベンゼピン；塩酸ジオキサドロール；塩酸ドチエピン；塩酸ドキセピン；塩酸ズロキセチン；マレイン酸エクラナミン；エンシプラート；塩酸エトペリドン；塩酸ファントリドン；塩酸フェーメトゾール；フェンメトラミド；フマル酸フェゾラミン；塩
酸フルオトラセン；フルオキセチン；塩酸フルオキセチン；塩酸フルパロキサン；ガンフェキシン；硫酸グアノキシフェン；塩酸イマフェン；塩酸イミロキサン；塩酸イミプラミン；塩酸インデロキサジン；塩酸イントリプチリン；イプリンドール；イソカルボキサジド；フマル酸ケチプラミン；塩酸ロフェプラミン；ロルタラミン；マプロチリン；塩酸マプロチリン；塩酸メリトラセン；塩酸ミラセミド；塩酸ミナプリン；ミルタザピン；モクロベミド；硫酸モダリン；塩酸ナパクタジン；塩酸ナパメゾール；塩酸ネファゾドン；ニソキセチン；塩酸ニトラフダム；マレイン酸ノミフェンシン；塩酸ノルトリプチリン；リン酸オクトリプチリン；塩酸オピプラモール；塩酸オキサプロチリン；オキシペルチン；パロキセチン；硫酸フェネルジン；塩酸ピランダミン；ピゾチリン；塩酸プリデフィン；塩酸プロリンタン；塩酸プロトリプチリン；マレイン酸キパジン；ロリシプリン；塩酸セプロキセチン；塩酸セルトラリン；塩酸シブトラミン；スルピリド；スリトゾール；塩酸タメトラリン；フマル酸タンプラミン；塩酸タンダミン；塩酸チアゼシン；トザリノン；塩酸トモキセチン；塩酸トラゾドン；塩酸トレベンゾミン；トリミプラミン；マレイン酸トリミプラミン；塩酸ベンラファキシン；塩酸ビロキサジン；塩酸ジメルジン；ゾメタピンの１種若しくはそれ以上を挙げることができる。
【００８１】
ある態様において、抗うつ薬は、シタリプラム、フルオキセチン、塩酸フルオキセチン、パロキセチン、塩酸パロキセチンおよび／若しくは塩酸クロミプラミンを包含し、シタリプラム、パロキセチン、フルオキセチンおよび塩酸フルオキセチンが好ましく、シタリプラムが最も好ましい。
【００８２】
抑うつ障害の処置で有用である他の薬物、例えばチアガビンもまた本発明と組み合わせで使用し得る。
製剤および投与
モダフィニルの適切な投薬量は、約１０ｍｇと約１０００ｍｇとの間のモダフィニル、より典型的には約１５ｍｇと８００ｍｇとの間のモダフィニルである。とりわけ有用な投薬量は、限定されるものでないが１００および２００ｍｇのモダフィニルを含むことができる。好ましくは、モダフィニルは、粒子の９５％が約２００ミクロン未満若しくはそれに等しい、規定された粒子径を有する。
【００８３】
本明細書に記述される製薬学的組成物は、最も好ましくは錠剤、カプセル剤、散剤、丸剤、液剤／懸濁剤若しくは乳剤のようなベヒクルの形態で経口投与される。投与ベヒクルは製薬学的に許容できる担体を含みうる。担体は、ベヒクル若しくはその内容物の溶解性、吸収、香味、色若しくは質感を補助する剤を含みうる。
【００８４】
本発明のベヒクルは、ベヒクルの製造の許容誤差およびモダフィニルの期待される貯蔵寿命のような因子により＋若しくは−１０〜１５％のモダフィニル粒子を包含し得る。例えば、５０ｍｇを含有すると表示されるベヒクルは、１か月ないし２年の貯蔵後にその中のモダフィニルの活性の量が減少しているという予測を伴い、例えば５５若しくは５８ｍｇのモダフィニルを用いて最初に製造し得る。薬物の予測される分解に対し補償するためのこうした調節を伴い製造されるベヒクルは本発明の範囲内にある。
【００８５】
本発明の投薬形態物、モダフィニルの総量は約１５ｍｇないし約６００ｍｇであり得、また、他の態様において、投薬形態物中のモダフィニルの総量は少なくとも約５０ｍｇないし約６００ｍｇであり得る。好ましい態様において、投薬形態物は１００ｍｇ若しくは２００ｍｇのモダフィニルを含有する。
【００８６】
一態様において、製剤は、調時パルス放出薬物送達系を形成するための即時放出ビーズを伴う若しくは伴わない、明らかに異なる遅延時間および放出速度をもつ１種若しくはそれ以上の改変放出ビーズの組み合わせのような、異なる放出の特徴をもつ２種若しくはそ
れ以上の薬物粒子を含有し得る。あるいは、持続放出投薬形態物をパルス放出投薬形態物と組み合わせ得る。
【００８７】
２種若しくはそれ以上の薬物の多層コーティングした微粒子もまた、相乗効果および高められた患者コンプライアンスを得るために組み合わせ得る。
処置方法
本明細書に提示される特定の例は規定された粒子径のモダフィニルに向けられるとは言え、モダフィニルの他の用途（例えばパーキンソン病、尿失禁、アルツハイマー病、ＡＤＨＤなどの処置のため）が当該技術分野で提示されており、そしてそれらの利用性は本明細書に開示されるとおり本発明とともに適切である。
【００８８】
従って、本発明はまた、ヒトのような哺乳動物に本発明の組成物で有効量のモダフィニルを投与することによる、哺乳動物の傾眠状態を変える方法も包含する。
【００８９】
さらに、本発明は、本発明の組成物で有効量のモダフィニルを投与することによる、覚醒を高める方法若しくは睡眠リズムの規則性の増大方法を包含する。
【００９０】
本発明はまた、ある量のモダフィニルを１個若しくはそれ以上の経口単位用量（該単位用量は本発明の組成物中に有効量のモダフィニルを含有する）として投与することによる、限定されるものでないが、ナルコレプシー、眠気、過度の眠気（例えば睡眠および覚醒の障害と関連する眠気）、ナルコレプシーを伴う過度の日中の眠気、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化症の倦怠感、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、うつおよび虚血を含むモダフィニルに応答する疾患若しくは状態を伴うと診断された哺乳動物の処置方法もその範囲内に包含する。
溶解試験
本明細書で言及されるとおり、溶解試験を、１分あたり２０回の浸積でＶａｎｋｅｌ  ＵＳＰタイプＩＩＩ装置を使用して各製剤からの錠剤で実施し、そして沈める（ｓｉｎｋ）条件を維持した。サンプルを０．５時間間隔で採取し、そしてＵＶ  ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｘを使用して分析を実施した。図７および８は、長時間にわたる各製剤から放出されたモダフィニルの累積パーセントを示す。
【実施例１】
【００９１】
表１に示される各処方の１００ｇのバッチを、低剪断力エタノール造粒法を使用して手動で製造した。造粒を、１６メッシュの手動篩（ｈａｎｄ  ｓｃｒｅｅｎ）を通して湿式微粉砕し、その後周囲温度で一夜トレイ乾燥した。乾燥した造粒を１６メッシュの手動篩を通して乾式微粉砕し、その後ステアリン酸と手動で乾式混和した。１００ｍｇのモダフィニルと同等の１５０ｍｇの最終混和物を、Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ手動錠剤プレスで、１０００ｌｂの圧縮力を使用して４×１２ｍｍのカプセル形状の錠剤に人的に圧縮した。全部の錠剤を、錠剤を封止しかつその後の帯形成のための適する表面を提供するために下塗りした。錠剤はＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ  ２０／３０被覆装置を使用してＨＰＭＣ／ＰＥＧ  ８０００（５０：５０重量）で下塗りした。
【実施例２】
【００９２】
帯を、実施例１の核錠剤の表面に円周状に塗布した。２ｍｍ離れて間隔を開けた２個の１ｍｍ幅の帯を、可塑剤として８重量％のトリアセチンを含有するＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＮＥ３０Ｄの溶液を使用して、単一ステーションの錠剤帯形成装置で塗布した。帯形成溶液は、帯の視覚検査を見込むため少量のＦＤ＆Ｃ赤色４０号もまた含有した。該帯を各核マトリックス錠剤の表面に塗布し、そして周囲温度で一夜乾燥させた。
【００９３】
乾燥した後、帯のある錠剤を、表面を封止しかつ帯の粘着性を低下させるために仕上塗
りした。錠剤はＨＰＭＣ／ＰＥＧ  ８０００（５０：５０重量）で仕上塗りした。
【実施例３】
【００９４】
帯のある錠剤を、放出の開始の適切な遅延（およそ２時間）を提供するために腸溶ポリマーでコーティングした。帯のある錠剤はＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ  ２０／３０被覆装置を使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ３０−５５／ＰＥＧ  ８０００／タルク（８４：８：８重量）で被覆した。
【実施例４】
【００９５】
モダフィニルの即時放出部分のための製剤は、名称プロビジル［Ｐｒｏｖｉｇｉｌ］（Ｒ）（モダフィニル）でＣｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．から得ることができる。帯のある錠剤とともにの使用のため、即時放出部分を、Ｈｏｂａｒｔ遊星形ミキサーを使用して低剪断力水性造粒により製造した。造粒を、５０℃の強制空気オーヴン中で２％未満の水分含量までトレイ乾燥した。乾燥した造粒は、Ｅｒｗｅｋａ振動ミルを使用して４０メッシュの篩を通して微粉砕し、その後Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−ＫｅｌｌｙのＶ−ブレンダーを使用してステアリン酸マグネシウムと乾式混和した。
【実施例５】
【００９６】
実施例４の即時放出製剤のある量を、即時放出部分が投薬形態物から放出されかつ生物学的に利用可能にされ、その後に実質的に付加的なモダフィニルが放出されずかつ生物学的に利用可能にされない時間が続く、モダフィニルの二峰性放出プロファイルを表す混成投薬形態物を提供するように、実施例３の腸溶コーティングした帯のある錠剤とサイズ１のゼラチンカプセル中で組み合わせた。約２時間後に、追加のモダフィニルが放出されかつ生物学的に利用可能にされた。
【実施例６】
【００９７】
直接圧縮により製造される持続放出製剤について、モダフィニル、ポリマーおよび増量剤を三次元混合機に１０ないし２０分間添加した。滑沢剤を添加しそして追加の５分間混合した。該混合物をその後、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａプレスで、９．５ｍｍでの丸め工具（ｒｏｕｎｄ  ｔｏｏｌｉｎｇ）を用いて圧縮して、総錠剤重量の１００ｍｇがモダフィニルであった、２５０ｍｇの総重量を有する錠剤を成形した。
【実施例７】
【００９８】
湿式造粒により製造される持続放出製剤について、モダフィニル、ポリマーおよび増量剤をＥｒｗｅｋａ混合機に５ないし２０分間添加した。造粒流体をその後混合機に添加し、そして追加の５分間混合した。該混合物をその後、水分レベルが１．５％未満若しくはそれに等しくなるまで４０℃のＢｌｕｅ  Ｍ電気オーヴン中で乾燥した。乾燥した混合物をその後、１６メッシュの篩を取付けたＥｒｗｅｋａ混合機を通過させた。乾燥した混合物およびステアリン酸マグネシウムを三次元混合機中で組み合わせ、そして５分間混合した。混合物をその後、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａプレスで、９．５ｍｍの丸め工具を用いて圧縮して、総錠剤重量の１００ｍｇがモダフィニルであった、２５０ｍｇの総重量を有する錠剤を成形した。
定義
本明細書で使用されるところの「粒子」は、アセトアミド化合物の凝集した物理的単位、すなわちアセトアミドの片若しくは粒を指す。
【００９９】
本明細書で使用されるところの「約」は、「約２０ｍｇ」が１８ないし２２ｍｇを示すような、示された値の＋若しくは−１０パーセントを意味している。
【０１００】
本明細書で使用されるところの「より本質的になる」は、他の有効成分を除外するがし
かし賦形剤および分解若しくはそれ以外を説明する付加的な量の有効成分を包含することを指す。
【０１０１】
本明細書で使用されるところの「有効量」は、傾眠すなわち嗜眠の状態を処置するのに有効であるモダフィニルの量、すなわち嗜眠状態の症状を低下若しくは排除することが可能であるモダフィニルの量である。本発明の製薬学的組成物の有効量は、覚醒を増大させるか、若しくは睡眠リズムの規則性を増大させかつ本明細書に記述される他の障害を処置するのに有用である。
【０１０２】
本明細書で使用されるところの「製薬学的組成物」は、哺乳動物への投与に適切である様式で製造された、モダフィニルを含んでなる、哺乳動物の処置での使用のための医薬品を意味している。本発明の製薬学的組成物は、非毒性の製薬学的に許容できる担体もまた包含しうるが、しかし必ずではない。製薬学的組成物は、投薬形態物の製造における使用のための原薬の活性のモダフィニルもまた包含し得る。
【０１０３】
「制御された薬物送達」は原薬物質の予め設計された放出を指す。
【０１０４】
「１次放出」は、速度定数および濃度に依存して変化する薬物放出を指す。すなわち、所定の時間に放出される薬物の量は、どのくらい多くの薬物が投薬形態物中にあるかに依存する。
【０１０５】
「０次放出」は、投薬形態物中の薬物の量が枯渇されるまで一定速度で進行する薬物放出を指す。すなわち、どのくらい多くの薬物が存在するかに関係なく、同一量の薬物が所定の量の時間で消失することができる。
【０１０６】
本発明は特定の態様に関して開示された一方、本発明の他の態様および変形が、本発明の真の技術思想および範囲から離れることなく、当業者により考案されうることが明らかである。付属として付けられる請求の範囲は全部のこうした態様および同等の変形を包含すると解釈されることを意図している。さらに、本明細書で引用される全部の参考文献の内容はこれにより引用することにより組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】本発明の遅延長時間放出投薬形態物の一態様のモダフィニル放出プロファイルを示す。
【図２】本発明の遅延長時間放出投薬形態物の一態様の予測されるモダフィニル血漿濃度プロファイルを示す。
【図３】モダフィニルの６種の具体的に説明する製剤の溶解プロファイルを示す。
【図４】モダフィニルの３種の具体的に説明する製剤の溶解プロファイルを示す。
【図５】本発明により製造した帯のある錠剤を示す。
【図６】表１からのモダフィニルの製剤の帯のある錠剤と比較した、表１からのモダフィニルの具体的に説明する製剤の溶解プロファイルを示す。
【図７】酸媒体中のモダフィニルの具体的に説明する持続放出製剤の溶解プロファイルを示す。
【図８】酸媒体中のモダフィニルの具体的に説明する持続放出製剤の溶解プロファイルを示す。
【図９】「錠剤カプセル剤」、「造粒カプレット剤」、および「層状錠剤」、ならびに単一層の持続放出錠剤の溶解プロファイルを示す。
【図１】
2007518696.tif 000005
【図２】
2007518696.tif 000006
【図３】
2007518696.tif 000007
【図４】
2007518696.tif 000008
【図５】
2007518696.tif 000009
【図６】
2007518696.tif 000010
【図７】
2007518696.tif 000011
【図８】
2007518696.tif 000012
【図９】
2007518696.tif 000013
【国際調査報告】
2007518696.tif 000014
2007518696.tif 000015
2007518696.tif 000016