(57)【要約】  本発明は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の新規な結晶形及びその混合物に関する。更に本発明はまた、それらを得るための方法、該化合物の胃腸疾患の治療への使用、及びそれらを含む薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩およびその結晶形。
【請求項２】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形であり、下記のパラメータを有する三斜晶系単位格子を特徴とする請求項１に記載の化合物：
ａ＝８.６Å，ｂ＝１８.７Å，ｃ＝１５.８Å，α＝９０°，β＝１１３°，γ＝９０°。
【請求項３】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形であり、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表１】
2007514744.tif 000022
【請求項４】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形であり、実質的に１８.６を超える下記の相対強度を示すラマンスペクトルを与えることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表２】
2007514744.tif 000023
【請求項５】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形であり、下記のパラメータを有する三斜晶系単位格子を特徴とする請求項１に記載の化合物：
ａ＝８.４Å，ｂ＝１４.２Å，ｃ＝１９.９Å，α＝９３°，β＝１００°，γ＝９７°。
【請求項６】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形であり、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表３】
2007514744.tif 000024
【請求項７】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形であり、実質的に１８.６を超える下記の相対強度を示すラマンスペクトルを与えることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表４】
2007514744.tif 000025
【請求項８】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｃ形であり、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表５】
2007514744.tif 000026
【請求項９】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｄ形であり、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表６】
2007514744.tif 000027
【請求項１０】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｄ形であり、下記のパラメータを有する三斜晶系単位格子を特徴とする請求項１に記載の化合物：
ａ＝８.６Å，ｂ＝１５.９Å，ｃ＝１９.４Å，α＝７０°，β＝８９°，γ＝７５°。
【請求項１１】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｅ形であり、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表７】
2007514744.tif 000028
【請求項１２】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｆ形であり、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表８】
2007514744.tif 000029
【請求項１３】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｇ形であり、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表９】
2007514744.tif 000030
【請求項１４】
結晶形が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｈ形であり、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項
１に記載の化合物。
【表１０】
2007514744.tif 000031
【請求項１５】
請求項２ないし１４のいずれか１項に定義した２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の結晶形の２種又はそれ以上の混合物であることを特徴とする、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩。
【請求項１６】
Ａ形とＢ形の混合物であることを特徴とする２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩。
【請求項１７】
Ａ形、Ｂ形及びＨ形の２種又はそれ以上の混合物であることを特徴とする２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩。
【請求項１８】
下記の工程：
ａ）２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドを適当な溶媒中に溶解又は懸濁させ；
ｂ）メタンスルホン酸を高温で加え；
ｃ）溶液又は懸濁液を結晶させ；そして
ｄ）このようにして得られたＡ形を単離する
を含む、請求項２ないし４のいずれか１項に定義したＡ形の製造法。
【請求項１９】
下記の工程：
ａ）２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドを適当な溶媒中に溶解又は懸濁させ；
ｂ）メタンスルホン酸を低温で加え；
ｃ）溶液又は懸濁液を結晶化させ；そして
ｄ）このようにして得られたＢ形を単離する
を含む、請求項５ないし７のいずれか１項に定義したＢ形の製造法。
【請求項２０】
下記の工程：
ａ）いずれかの形態の２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩を適当な溶媒中に溶解又は懸濁させ；
ｂ）場合によっては結晶化を誘発させるためにＡ形を使用して、溶液又は懸濁液を高温で結晶させ；そして
ｃ）このようにして得られたＡ形を単離する
を含む、請求項２ないし４のいずれか１項に定義したＡ形の製造法。
【請求項２１】
下記の工程：
ａ）いずれかの形の２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩を適当な溶媒中に溶解又は懸濁させ；
ｂ）場合によっては結晶化を誘発させるためにＢ形を使用して、溶液又は懸濁液を低温で結晶させ；そして
ｃ）このようにして得られたＢ形を単離する
を含む、請求項５ないし７のいずれか１項に定義したＢ形の製造法。
【請求項２２】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の形態がＢ形である、請求項２０に記載のＡ形の製造法。
【請求項２３】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の形態が２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形である、請求項２１に記載のＢ形の製造法。
【請求項２４】
結晶化を誘発させるために溶液又は懸濁液に種を加えることを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の製造法。
【請求項２５】
高温が４０℃またはそれ以上の温度である請求項１８、２０、２２及び２４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項２６】
低温が４０℃未満の温度である請求項１９、２１、２３及び２４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項２７】
請求項１８ないし２６のいずれか１項に従って製造された２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形又はＢ形。
【請求項２８】
請求項１ないし１４のいずれか１項に定義した２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の結晶形の少なくとも１種を薬学的に許容される賦形剤の少なくとも１種と混合して含む薬学的配合物。
【請求項２９】
治療における請求項１ないし１４のいずれか１項に定義した２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の使用。
【請求項３０】
胃腸疾患の治療又は予防用の医薬の製造における活性成分としての、請求項１ないし１４のいずれか１項に定義した２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の使用。
【請求項３１】
胃腸疾患が胃腸炎症性疾患又は胃酸関連疾患である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
胃腸炎症性疾患又は胃酸関連疾患が胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍疾患、逆流性食道炎、ゾリンジャー−エリソン症候群、ガストリノーマ、急性上部胃腸出血である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
胃と食道の逆流疾患（ＧＥＲＤ）症状、胸やけ、逆流、短期及び長期の管理を必要とする酸性逆流疾患、無症候性胃−食道逆流による睡眠障害、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）の撲滅、吐き気、化学療法若しくは術後症状による嘔吐、及びストレス性潰瘍形成の治療又は防止における請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
侵食性食道炎及び、症候性ＧＥＲＤの治癒、治癒した侵食性食道炎の管理、及び症候性ＧＥＲＤの長期管理を含む胃と食道の逆流疾患（ＧＥＲＤ）症状の治療又は予防における請求項３０に記載の使用。
【請求項３５】
気道障害の治療又は予防における請求項３０に記載の使用。
【請求項３６】
気道障害が気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、肺臓炎、肺線維症、酸性吸引及び酸性喘息である請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
請求項１ないし１４のいずれか１項に定義した２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の治療上有効量を、胃腸疾患を患う患者に投与することを含む、胃腸疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩及びその新規な結晶形に関する。更に、本発明はまた、該化合物の胃腸疾患の治療への使用、それらを含む薬学的組成物、およびそれらを得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物組成物の配合において、薬物物質は便利に取り扱い及び加工できるような形態であるのが重要である。このことは、商業的に実行可能な製造法を得る観点からだけでなく、引き続く該活性化合物を含む薬学的配合物の製造の観点からも重要である。
更に、経口薬物組成物の製造において、患者に投与後に、信頼できる再現可能な一定の薬物の血漿濃度プロフィールを与えることが重要である。
【０００３】
活性成分の化学的安定性、固体状態の安定性、及び「保存寿命」もまた非常に重要な要素である。薬物物質及びそれを含む組成物は、該活性成分の物理化学的特性、例えばその化学組成、密度、吸湿性及び溶解性、に著しい変化を示すことなく、かなりの期間有効に保存することができなければならない。
【０００４】
無定形物質はこの点で問題を提起しえる。例えば、かかる物質は典型的には取り扱い及び配合が一層難しく、信頼できない溶解性を与え、そしてしばしば一層不安定であることが見出される。
従って、商業的に実行可能なそして薬学的に許容される薬物組成物の製造において、可能であれば薬物を実質的に結晶性の安定な形態で提供するのが重要である。
【０００５】
特許文献１及び特許文献２は、イミダゾピリジン誘導体と呼ばれる多くの化合物を開示し、これらは酸分泌のカリウム競合的遮断剤、Ｐ−ＣＡＢｓ、である。非特許文献１も参照されたい。
【特許文献１】国際特許出願WO 99/55705
【特許文献２】国際特許出願WO 99/55706
【非特許文献１】N. Vakil, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, Volume 19, Issue 10, Page 1041, May 2004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
驚くべきことに、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩は１つより多くの結晶形で存在することができることが見出された。結晶形を以後、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド  メシラート塩のＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形及びＨ形と云い、そしてまた本発明の結晶形とも云う。表記Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨはこれらの形態が発見された時間的順番に関し、それらの相対的な熱力学的安定性に関するものではない。
【０００７】
異なる結晶形は以後、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形及びＨ形として表す。これは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の結晶形ＡないしＨを意味することが理解され、そして読みを容易にしそしてタイプ上の誤記を回避するであろう。
【０００８】
従って、本発明の目的は、異なる有利な性質及び／又は効果を有する２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の結晶形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの観点は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形を提供することである。
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形は、図１に示すように、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする：
【表１】
2007514744.tif 000002
【００１０】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形は、下記のパラメータを有する単斜晶系単位格子により特徴付けられる：
ａ＝８.６Å，ｂ＝１８.７Å，ｃ＝１５.８Å，α＝９０°，β＝１１３°，γ＝９０°。
【００１１】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形は、図８に示すラマンスペクトルを与えることを特徴とする。１８.６を超える相対強度を有するスペクトルのピークが下記のラマンシフト（ｃｍ-1）について観察される：
【表２】
2007514744.tif 000003
【００１２】
本発明の更なる観点は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＢ形を提供することである。
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＢ形は、図２に示すように、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする：
【表３】
2007514744.tif 000004
【００１３】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＢ形は、下記のパラメータを有する三斜晶系単位格子により特徴付けられる：
ａ＝８.４Å，ｂ＝１４.２Å，ｃ＝１９.９Å，α＝９３°，β＝１００°，γ＝９７°。
【００１４】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＢ形は、図９に示すラマンスペクトルを与えることを特徴とする。１８.６を超える相対強度を有するスペクトルのピークが下記のラマンシフト（ｃｍ-1）について観察される：
【表４】
2007514744.tif 000005
【００１５】
本発明の更なる観点は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＣ形を提供することである。
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＣ形は、図３に示すように、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする：
【表５】
2007514744.tif 000006
【００１６】
本発明の更なる観点は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラ
ート塩のＤ形を提供することである。
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＤ
形は、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする：
【表６】
2007514744.tif 000007
【００１７】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＤ形は、下記のパラメータを有する三斜晶系単位格子により特徴付けられる：
ａ＝８.６Å，ｂ＝１５.９Å，ｃ＝１９.４Å，α＝７０°，β＝８９°，γ＝７５°。
【００１８】
本発明の更なる観点は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＥ形を提供することである。
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＥ形は、図４に示すように、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする：
【表７】
2007514744.tif 000008
【００１９】
本発明の更なる観点は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＦ形を提供することである。
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＦ形は、図５に示すように、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする：
【表８】
2007514744.tif 000009
【００２０】
本発明の更なる観点は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＧ形を提供することである。
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＧ形は、図６に示すように、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする：
【表９】
2007514744.tif 000010
【００２１】
本発明の更なる観点は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＨ形を提供することである。
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＨ形は、図７に示すように、実質的に下記のｄ−値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする：
【表１０】
2007514744.tif 000011
【００２２】
ブラッグの式から計算したｄ−値及び強度で同定される上記のピークは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のそれぞれＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形及びＨ形の回折写真から抜き出した。最も特徴的で、顕著で、明確でそして／又は再現可能な主ピークのみを表に表したが、追加のピークを、慣用法を使用して、回折写真から抜き出すことができる。再現可能で誤差限界内（最後に記載した小数位で±２）のこれらの主ピークの存在は、殆どの場合、該結晶形態の存在を確立するのに十分である。
【００２３】
本発明に従って製造される本発明の化合物である２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形は、それ自体は公知の技術であるＸ線粉末回折により分析され、特徴付けられ、そしてＢ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形及びＨ形から区別される。Ａ形を分析し、特徴付けし、Ｂ形のような他の結晶形から区別するための別の適当な技術はラマン分光法による。Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形及びＨ形の分析、特徴付け及び区別は対応する方法で行い得る。
【００２４】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形及び２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形は、便利な取り扱い、並びに化学的及び物理的安定性のような有利な性質を示す結晶形である。
【００２５】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形及びＨ形、即ち本発明の結晶形を、単一の溶媒、溶媒の混合物、又はその水性混合物中で結晶させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
結晶化に使用される適当な溶媒は、水、低級アルコールのようなアルコール類、ケトン類、エーテル類、エステル類、ハロアルカン類、アルカン類、ハロベンゼン類、脂肪族ニトリル類、及び芳香族溶媒、例えばトルエン又はキシレン、である。しかしながら、この溶媒リストは網羅的ではない。
【００２７】
“低級アルコール”の用語は本明細書では直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ5アルコール、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ2−Ｃ3アルコールを含む。他の例はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びブタノールである。
本発明の化合物の、少なくとも１種の溶媒を含む適当な溶媒系からの結晶化は、溶媒の蒸発、温度の下降、及び／又は非溶媒（即ち、本発明の化合物が低溶解性の溶媒）の添加により溶媒系中に過飽和を実現することにより達成し得る。
結晶化は、本発明の適当な結晶性化合物の結晶の種を播くか又は播かずに開始及び／又は行い得る。
【００２８】
本発明の化合物の結晶化は、純粋な２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドから出発して塩のその場での形成により、並びに２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の任意の形態又は任意の形態の混合物から出発して、達成することができる。
【００２９】
無水物、水和物、無溶媒物又は溶媒和物が結晶するか否かは、特定の条件でそれぞれの形態の動力学及び平衡条件に関係する。従って、当業者が理解しえるように、得られる結晶形は、結晶過程の動力学及び熱力学の両方に依存する。ある条件下で（溶媒系、温度、圧力及び本発明の化合物の濃度）、一つの結晶形は他の（又は実際に他のどれよりも）より安定であり得る。しかしながら、相対的に低い熱力学的安定性を有する結晶形は動力学的に好ましいこともある。更に、時間、不純物プロフィール、攪拌、種の存在又は不存在等のような動力学的要因もまた、結晶するのはどの形態かに影響を及ぼし得る。
【００３０】
本発明の一つの目的は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形及びＨ形の製造法を提供することである。
【００３１】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形は、低級アルコール若しくはその混合物、又はその水性混合物からの結晶により得られる。結晶化は高温、即ち４０℃以上の温度、好ましくは５０℃以上の温度で行われる。
【００３２】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＢ形は、低級アルコール若しくはその混合物、又はその水性混合物からの結晶化により得られる。結晶化は低温、即ち４０℃未満の温度、好ましくは室温、即ち約２０℃以下、で行われる。
【００３３】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラートのＣ形、Ｄ形、及びＥ形は、水、又は水性低級アルコールからのＡ形、又はＢ形との混合物の結晶化で得られる。存在する水の量、並びに工程中の温度に依存して、異なる結晶形Ｃ、Ｄ及びＥが得られる。
【００３４】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＦ形は、低温、好ましくは室温、最も好ましくは室温未満で行われる水と低級アルコールとの混合物からの結晶化で得られる。
【００３５】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＧ形及び２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＨ形は、それぞれメタノール又はエタノールからの結晶化で得られる。Ｈ形の結晶化は低温、好ましくは室温、最も好ましくは室温未満で行われる。
【００３６】
特定の結晶形を実質的に他の結晶形がなく確実に製造するために、結晶化は所望の結晶形の種結晶を播種することにより行うのが好ましい。これは、実施例に記載した特定の結晶形の各々に対して適用される。全ての形態の種は標準的手順、例えば特定の結晶形の繰り返す結晶化、により得られる。
【００３７】
本発明に従って得られる２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形及びＢ形は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の他の結晶形及び非結晶形を実質的に含まない。用語“２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の他の結晶形及び非結晶形を実質的に含まない”とは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩の所望の結晶形が他の形態の２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩を１０％未満、好ましくは５％未満、更に好ましくは３％未満、そして一層更に好ましくは１％未満含むことを意味すると理解されたい。
【００３８】
本発明の別の側面は、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のいろいろな結晶形の混合物である。該混合物は、結晶形Ａ、Ｃ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨのいずれか２種又はそれ以上を含み得る。かかる混合物もまた、結晶形の２種又はそれ以上を単に混合することにより得ることができる。結晶形Ａ、Ｂ及びＨの２種又はそれ以上の組み合わせ、結晶形Ｃ、Ｄ及びＥの２種又はそれ以上の組み合わせ、又は結晶形Ｅ及びＧの２種又はそれ以上の組み合わせのような、本発明の結晶形のいくつかの特定
の組み合わせが好ましい。
【００３９】
本発明の１つの側面は、異なる結晶形Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨの１種又はそれ以上と結晶形Ｂとを含む混合物であって、結晶形Ｂの量が検出可能量で１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％（質量％）である混合物である。かかる混合物もまた、異なる結晶形を単に混合する、即ち、Ａ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、及びＨ形の１種又はそれ以上をＢ形と混合する、ことにより得ることができる。
【００４０】
本発明の１つの側面は、Ａ形とＢ形との混合物であって、Ｂ形の量が検出可能量で１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％（質量％）である混合物である。かかる混合物もまた、単に２つの形態、即ちＡ形とＢ形、を混合することにより得ることができる。
【００４１】
別の側面では、本発明は本発明の化合物の治療への使用、特に胃腸炎症性疾患に対する使用に関する。本発明はまた、本発明の化合物の、胃酸分泌の阻止用又は胃腸炎症性疾患の治療用の医薬の製造への使用を提供する。
【００４２】
本発明の化合物は、このように、ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症性疾患及び胃酸関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍疾患、逆流性食道炎、及びゾリンジャー−エリソン症候群、の予防及び治療に使用し得る。更に、該化合物は、例えばガストリノーマを有する患者及び急性上部胃腸出血を有する患者における、胃の抗分泌効果が望ましい他の胃腸疾患の治療に使用し得る。
【００４３】
該化合物は、胸やけ及びその他の胃と食道の逆流疾患（ＧＥＲＤ）症状の有効な制御及び治療、即ち、侵食性食道炎の治癒、侵食性食道炎の管理、症候性ＧＥＲＤの管理、症候性ＧＥＲＤ；胸やけ；逆流の長期管理、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）の撲滅、酸性逆流疾患の短期及び長期の管理、無症候性胃−食道逆流による睡眠障害、吐き気、化学療法若しくは術後症状による嘔吐の治療、にも使用し得る。該化合物はまた、集中治療の状態にある患者に、例えば酸性吸引及びストレス性潰瘍形成を防止するために使用し得る。本発明の化合物はまた、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、肺臓炎、肺線維症、酸性吸引及び酸性喘息のような気道障害の治療に使用し得る。
【００４４】
活性物質の典型的な１日の用量は広範囲で変わり得、そして例えば各患者の個々の要求、投与経路及び疾患の重症度のようないろいろな要因に依るであろう。一般に、経口及び非経口用量は１日当たりの活性物質５ないし１０００ｍｇの範囲、好ましくは２０ないし６０ｍｇの範囲、例えば５０ｍｇであろう。本発明の化合物は、個々の要求及び疾患に依存して、患者に継続的治療において、並びに要望に応じた治療において投与しえる。本発明の化合物により、胃酸関連疾患及び／又は胃腸炎症性疾患を患う個人の生活の質を改良する可能性が与えられる。
【００４５】
本発明の化合物は、適当な製剤に配合する前に更に加工し得る。例えば、結晶形をより小さい粒子に製粉又は粉砕し得る。
【００４６】
本発明の更なる側面によると、本発明の化合物の一つを含む薬学的配合物が提供される。該薬学的配合物はまた、本発明の化合物の２種又はそれ以上の混合物、例えば２,３−
ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形とＢ形の混合物を少なくとも１種の薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体と混合したものを含み得る。
【００４７】
臨床的な使用には、本発明の化合物は経口、直腸内、非経口又はその他の投与態様用の薬学的配合物に配合される。該薬学的配合物は、本発明の化合物又は該化合物の混合物を、１種又はそれ以上の薬学的に許容される成分と組み合わせて含む。担体は固体、半固体若しくは液体の希釈剤の形態、又はカプセルであり得る。これらの薬学的製剤は本発明の更なる目的である。通常、活性化合物の量は製剤の０.１質量％と９５質量％の間、非経口用製剤においては好ましくは０.１％質量と２０質量％の間、経口投与用の製剤においては好ましくは０.１質量％と５０質量％の間である。
【００４８】
本発明の結晶形又はその混合物を含む薬学的配合物を経口投与用の服量単位の形態で製造する際は、選択した化合物を固体の粉末化成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、又は他の適当な成分、並びに崩壊剤及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びポリエチレングリコールワックス、と混合してもよい。次に混合物を顆粒に加工するか又は錠剤にプレスし得る。
【００４９】
軟質ゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物を含むカプセル、植物油、脂肪又は軟質ゼラチンカプセル用の他の適当なベヒクルを用いて製造し得る。硬質ゼラチンカプセルは、本発明の結晶形の顆粒を含み得る。硬質ゼラチンカプセルはまた結晶形を固体粉末化成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチン、と組み合わせて含み得る。
【００５０】
直腸内投与用の服量単位は、（ｉ）中性脂肪基材と混合した本発明の結晶形を含む座薬の形態；（ii）植物油、パラフィン油、又はゼラチン直腸用カプセル用の他の適当なベヒクルとの混合物中に本発明の結晶形を含むゼラチン直腸用カプセルの形態；（iii）既製の微小浣腸剤の形態；又は（iv）投与直前に適当な溶媒又は溶液中で再構成する乾燥微小浣腸配合物の形態で製造し得る。
【００５１】
経口投与用の液体製剤は、シロップ又は懸濁液、例えば活性成分を０.１質量％ないし２０質量％含み、そして残部は例えば砂糖若しくは糖アルコール並びにエタノール、水、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物から成る溶液又は懸濁液の形態で製造し得る。所望により、かかる液体製剤は着色剤、風味剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含み得る。経口投与用の液体製剤はまた、使用前に適当な溶媒又は溶液で再構成される乾燥粉末の形態で製造し得る。
【００５２】
非経口投与用の溶液は、薬学的に許容される溶媒又は溶液中の、好ましくは０.１質量％ないし１０質量％の濃度の本発明の結晶形の溶液として製造し得る。これらの溶液はまた、安定化剤及び／又は緩衝成分を含んでもよく、アンプル又は小瓶の形態の単位服量に分配される。非経口投与用の溶液はまた、使用前に即座に適当な溶媒又は溶液で再構成される乾燥製剤としても製造し得る。
【００５３】
本発明による結晶形はまた、例えばヒトの胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染を含む症状の治療又は予防に、他の活性成分と共に配合物に使用することができる。かかる他の活性成分は抗菌剤、特に、
・アモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロール又はセフィキシム（ｃｅｆｉｘｉｍｅ）のようなβ−ラクタム抗生物質；
・エリスロマイシン又はクラリスロマイシンのようなマクロライド；
・テトラサイクリン又はドキシサイクリンのようなテトラサイクリン類；
・ゲンタマイシン、カナマイシン又はアミカシンのようなアミノグリコシド類；
・ノルフロキサシン、シプロフロキサシン又はエノキサシンのようなキノロン類；
・メトロニダゾール、ニトロフラントイン又はクロラムフェニコールのようなその他；又は
・次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス、又は次没食子酸ビスマスのようなビスマス塩を含む製剤
であり得る。
【００５４】
本発明の結晶形はまた、他の活性成分と共に、例えば医薬誘発胃潰瘍を含む症状の治療又は予防のために、配合物に使用することもできる。かかる他の活性成分は、ナプロキセン、ケトプロフェン、ケトロラック、及びジクロフェナックのようなＮＳＡＩＤ、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤又はビスホスホネートであり得る。
【００５５】
本発明の更なる側面によると、本発明の２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩が要求又は望まれる症状の治療方法が提供され、該方法は、本発明の結晶形の治療有効量をかかる治療が必要な患者に投与することを含む。
疑問を避けるために、“治療”とは症状の治療上の処置、並びに予防を含む。
【００５６】
本発明の結晶形は有利な性質及び／又は効果を有する。かかる効果の例は良好な化学的及び固体状態の安定性、並びに低吸湿性である。従って、該結晶形は容易に単離された結晶であり得、低温で及び／又は長時間保存された場合安定であろう。
【００５７】
Ａ形は、高温でメタンスルホン酸を、低級アルコール又は好ましくはその水性混合物中の、ＷＯ９９／５５７０６に従って製造された２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドの混合物に加えることにより製造することができる。溶液又は懸濁液を沈殿により結晶させる。結晶化は高温、即ち４０℃以上の温度、好ましくは５０℃以上の温度で行われる。本発明の結晶形Ａの結晶は単離される。
【００５８】
Ｂ形は、メタンスルホン酸を、低級アルコール又はその水性混合物中の、ＷＯ９９／５５７０６に従って製造された２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドの混合物に加えることにより製造することができる。本発明のＢ形の結晶は、反応が低温、即ち４０℃未満の温度、好ましくは室温、即ち約２０℃以下、で行われる場合に得られ得る。本発明の結晶形のＢ形は沈殿しそして結晶は単離される。
【００５９】
Ａ形はまた、本発明のＢ形を、水及び低級アルコールから選ばれる単一溶媒中又は溶媒混合物中、好ましくは溶媒混合物中に溶解、懸濁又は再結晶させることによっても得ることができる。懸濁又は溶解は好ましくは高温で行われる。結晶化は、本発明の結晶形のＡ形の種を播くことにより開始し得る。
【００６０】
Ｂ形はまた、Ａ形を溶解、懸濁又は再結晶させることによっても得ることができる。これは、本発明の結晶形のＡ形を、低級アルコールから選ばれる単一溶媒中又は溶媒混合物中に懸濁又は溶解させることによって行われる。懸濁又は再結晶は低温で行われる。結晶
化は本発明の結晶形のＢ形の種を播くことにより開始し得る。
【００６１】
Ｃ形は、Ａ形、Ｂ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、又はそれらの混合物のいずれかを水又は低級アルコールの水性混合物中に懸濁させることにより製造することができる。本発明の結晶形Ｃは沈殿しそして結晶を単離する。
【００６２】
Ｄ形は、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、又はそれらの混合物のいずれかを水又は低級アルコールの水性混合物中に懸濁させることにより製造することができる。本発明のＤ形の結晶は沈殿しそして単離される。
【００６３】
Ｅ形は、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、又はそれらの混合物のいずれかを水又は低級アルコールの水性混合物中に室温のような低温で懸濁させることにより製造することができる。本発明のＥ形の結晶は沈殿しそして単離される。
【００６４】
Ｆ形は、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｇ形、Ｈ形、又はそれらの混合物のいずれかを水又は低級アルコールの水性混合物中に室温のような低温で懸濁させることにより製造することができる。本発明のＦ形の結晶は沈殿しそして単離される。
【００６５】
Ｇ形は、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｆ形、Ｈ形、又はそれらの混合物のいずれかをメタノール中に懸濁させることにより製造することができる。本発明のＧ形の結晶は沈殿しそして単離される。
【００６６】
Ｈ形は、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｆ形、Ｇ形、又はそれらの混合物のいずれかをエタノール中に室温以下のような低温で懸濁させることにより製造することができる。本発明のＨ形の結晶は沈殿しそして単離される。
【００６７】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形、Ｂ形、及びＥ形の結晶形は本発明の化合物の無水物／無溶媒物であり、Ｃ形、Ｄ形及びＦ形は水和物であり、Ｇ形及びＨ形は溶媒和物である。
【００６８】
本発明を下記の実施例により例示するが、これらの実施例に決して限定されない。
【実施例】
【００６９】
一般的手順
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)分析を、標準的方法、例えばGiacovazzo, C.外(1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R.及びSnyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London;又はKlug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New Yorkに記載された方法に従って製造したサンプルについて行った。Ｘ線分析はPhilips X'Pert MPD 及び／又はPANalytical X´Pert PRO MPD回折計を使用して行った。
【００７０】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)はPerkin Elmer DSC 7機器を使用して、標準的方法、例えばHohne, G. W. H.外(1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlinに記載された方法、に従って行った。
熱重量分析（ＴＧＡ）はPerkin Elmer TGA 7機器を使用して行った。
ＤＳＣ開始温度は±５℃の範囲（例えば±２℃）で変化し得、そしてＸＲＰＤ距離は所定の最後小数位で±２の範囲で変化し得る。
【００７１】
単一結晶Ｘ線回折データを室温で、グラファイト単色化ＭｏＫ（α）放射線（２０００）を備えたＥｎｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ−ＣＣＤ機器を用いて収集した。正確な単位格子パラメータが、全ての観測された回折点にインデックスを付けた実空間ベクトルサーチから得られた。
ＦＴ−ラマン分光法を、パーキン  エルマー（Perkin Elmer）スペクトルGX機器を用いて行った。
【００７２】
１．２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形の製造
実施例１：１
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド１００ｇをエタノール２００ｍｌに懸濁した。懸濁液をほぼ６０℃に加熱し、そしてメタンスルホン酸（２８.９ｇ）とエタノール（４０ｍｌ）の混合物をほぼ８０分の間に充填した。エタノール（１０ｍｌ）で濯いだ後、懸濁液をほぼ５０℃に冷却した。結晶を単離しそしてエタノールで洗った。結晶を１.５時間乾燥（送風乾燥）した。２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形１０２ｇが得られた。
【００７３】
実施例１：２
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＢ形３.０ｇを水６ｍｌに懸濁した。懸濁液に２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形（０.０２ｇ）の結晶を播種した。懸濁液をほぼ２時間４０℃で攪拌した。サンプルを濾取し、そして分析した。該サンプルが２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【００７４】
実施例１：３
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形１５０ｇを水１１.２５ｍｌ及びエタノール１０１ｍｌに懸濁した。懸濁液を約４０℃で５時間攪拌した。サンプルを濾取し、そして分析した。該サンプルは２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【００７５】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形の結晶は、図１に示すように、実質的に下記のｄ−値及び強度を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする；
【表１１】
2007514744.tif 000012
【００７６】
ブラッグの式から計算されるｄ−値及び強度で同定されるピークは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形の回折写真から抜き出した。相対強度は信頼性が低く、分散スリット変換（divergence slit conversion）をすることなく見積もった。
【００７７】
相対強度の定義：
％相対強度＊
ｖｓ          非常に強い           ＞８５％
ｓ            強い                 ２７−８５％
ｍ            中程度               １０−２７％
ｗ            弱い                 ５−１０％
ｖｗ          非常に弱い           ＜５％
＊相対強度は可変のスリットを用いて測定した回折写真から導いた。
【００７８】
ピークの相対強度は試験されるサンプルの配向及び使用した機器の種類及び設置により変わり得ることが理解されるので、本明細書に含まれるＸ線粉末回折トレース中の強度は例示であり、絶対的比較に使用するように意図されていない。
Ａ形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は２５５℃で開始する吸熱溶融を示した。
ＴＧＡは質量約０.５％の減少（２０−１００℃）を示した。
【００７９】
単結晶Ｘ線回折分析はＡ形が空間群Ｐ２1／ｃで単斜晶系として結晶し、単位格子中に４分子を有することを示した。単位格子寸法は以下の通りであることが見出された：
ａ＝８.５７５（１）Å
ｂ＝１８.６５３（１）Å
ｃ＝１５.７９４（１）Å
α＝９０°
β＝１１３.２１（１）°
γ＝９０°
Ｖ＝２３７１.０（４）Å3
計算した密度はＤc＝１.２９６（１）ｇ／ｃｍ3
【００８０】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形の結晶は、図８に示すようなラマンスペクトルを与えることを特徴とする。１８.６を超える相対強度を有するスペクトルからのピークが下記のラマンシフト（ｃｍ-1）について観察された：
【表１２】
2007514744.tif 000013
【００８１】
２．２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形の製造
実施例２：１
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド１１０ｇをエタノール５５０ｍｌに懸濁した。エタノール８０ｍｌで希釈したメタンスルホン酸３２ｇを充填した。エタノール（３０ｍｌ）で濯いだ後、懸濁液を室温で、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形への変換が完了するまで攪拌した。懸濁液を−１０℃／ｈで２℃に冷却した。結晶を単離しそして一晩３０℃で減圧乾燥した。２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形１３３ｇが得られた。
【００８２】
実施例２：２
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド７５ｇをエタノール３５０ｍｌ中に懸濁し、そして１０℃に冷却した。エタノール５６ｍｌで希釈したメタンスルホン酸２１.９ｇを充填した。エタノール（４４ｍｌ）で濯いだ後、懸濁液を、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形への変換が完了するまで攪拌した。２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形の結晶を単離しそして一晩３０℃で減圧乾燥した。収率９９％。
【００８３】
実施例２：３
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド２０ｇを、水０.８ｍｌと混合したエタノール９９.２ｍｌ中に懸濁した。エタノール１５ｍｌで希釈したメタンスルホン酸３.９４ｍｌを７℃で充填した。懸濁液を攪拌し、そして５時間後にサンプリングした。サンプルは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【００８４】
実施例２：４
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド２０ｇを、水１.９ｍｌと混合したエタノール９８.１ｍｌ中に懸濁した。エタノール１５ｍｌで希釈したメタンスルホン酸３.９４ｍｌを２℃で充填した。充填操作の間、懸濁液に２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形の結晶を播種した。懸濁液を攪拌し、６時間後にサンプリングした。サンプルは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【００８５】
実施例２：５
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド１０ｇをイソプロパノール４７ｍｌに懸濁した。イソプロパノール１１ｍｌで希釈したメタンスルホン酸１.９７ｍｌを１０℃で添加した。懸濁液を一晩攪拌し、そして次にサンプリングした。サンプルは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【００８６】
実施例２：６
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形２.０ｇをエタノール３ｍｌに懸濁した。懸濁液に“少量の”２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形を播種した。懸濁液を室温で一晩攪拌した。結晶を単離した。サンプルは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【００８７】
実施例２：７
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形２.０ｇをエタノール／メタノール（１：１）３ｍｌに懸濁した。該懸濁液に２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形１０ｍｇを加えた。攪拌を室温で１７時間続けた。固体の２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形を濾取した。収率８７％。
【００８８】
実施例２：８
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形２.０ｇをエタノール／イソプロパノール（１：１）３ｍｌに懸濁した。該懸濁液に２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形１０ｍｇを種として加えた。該懸濁液を室温で１６時間攪拌した。固体の２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形を濾取した。収率９３％。
【００８９】
実施例２：９
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド１５ｇをエタノール７０ｍｌに懸濁した。懸濁液を、メタンスルホン酸４.３ｇとエタノール２６ｍｌの混合物を１８分間で加える時に、２７℃に調節した。該懸濁液を０℃に冷却し、そして一晩攪拌した。単離した化合物は２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。収率：９５％。
【００９０】
実施例２：１０
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド１５ｇをエタノール７０ｍｌに懸濁し、メタンスルホン酸４.３ｇとエタノール３ｍｌの混合物を１８分間で加える時に、３７℃に調節した。該懸濁液を０℃に冷却し、そして一晩攪拌した。単離した化合物は２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。収率：９７％。
【００９１】
実施例２：１１
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド６８.８ｋｇをエタノール２５７ｋｇに懸濁し、３０−３２℃に調節した。メタンスルホン酸２０ｋｇとエタノール４０ｋｇの混合物の１０％を１４分間で加え、次に２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシラート塩Ｂ形６００ｇを播種した。エタノールとメタンスルホン酸の混合物の残りを９７分で加えた。懸濁液をサンプリングし、そして２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形から成ることが証明された。該懸濁液を１０℃に冷却し、次に結晶を単離した。収率：８５％。
【００９２】
実施例２：１２
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド７５ｋｇをエタノール２７６ｋｇに懸濁し、３１−３２℃に調節した。メタンスルホン酸２１.８ｋｇとエタノール４４ｋｇの混合物を９９分間で加え、次に別のエタノール３４ｋｇを加えた。懸濁液を１０℃に冷却し、そして６時間後にサンプリングした。サンプルは２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形から成ることが証明された。収率：９２％。
【００９３】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形は、図２に示すように、実質的に下記のｄ−値及び強度を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする；
【表１３】
2007514744.tif 000014
【００９４】
ブラッグの式から計算されるｄ−値及び強度で同定されるピークは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形の回折写真から抜き出した。相対強度は信頼性が低く、分散スリット変換（divergence slit conversion）をすることなく見積もった。
【００９５】
ピークの相対強度は試験されるサンプルの配向及び使用した機器の種類及び設置により変わり得ることが理解されるので、本明細書に含まれるＸ線粉末回折トレース中の強度は例示であり、絶対的比較に使用するように意図されていない。
相対強度の定義：
％相対強度＊
ｖｓ          非常に強い            ＞６０％
ｓ            強い                  ３０−６０％
ｍ            中程度                １０−３０％
ｗ            弱い                  ５−１０％
ｖｗ          非常に弱い            ＜５％
＊相対強度は可変スリットを用いて測定した回折写真から導いた。
【００９６】
Ｂ形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は１１２℃で開始する発熱事象および２５５℃で開始する吸熱溶解を示した。
ＴＧＡは質量約０.２％の減少（２１−１００℃）を示した。
単結晶Ｘ線回折分析はＢ形が空間群Ｐ(−１)（空間群Ｎｏ.２）中の三斜晶系として結晶化し、単位格子中に４分子を有することを示した。単位格子寸法は以下の通りであることが見出された：
ａ＝８.４４０（１）
ｂ＝１４.２４４（１）
ｃ＝１９.８９８（１）Å
α＝９３.０３（１）°
β＝９９.８８（１）°
γ＝９６.８１（１）°
Ｖ＝２３３３.５（４）Å3。
計算された密度Ｄc＝１.３１７（１）ｇ／ｃｍ3
【００９７】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形の結晶は、図９に示すようなラマンスペクトルを与えることを特徴とする。１８.６を超える相対強度を有するスペクトルからのピークが下記のラマンシフト（ｃｍ-1）について観察される：
【表１４】
2007514744.tif 000015
【００９８】
３．２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｃ形の製造
実施例３：１
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩（Ａ形とＢ形の混合物）０.５ｇを水０.７５ｍｌに懸濁した。懸濁液を２２℃で２４時間攪拌した。サンプルは２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｃ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【００９９】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｃ形は、図３に示すように、実質的に下記のｄ−値及び強度を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする；
【表１５】
2007514744.tif 000016
【０１００】
ブラッグの式から計算されるｄ−値及び強度で同定されるピークは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｃ形の回折写真から抜き出した。相対強度は信頼性が低く、分散スリット変換（divergence slit conversion)をすることなく見積もった。
【０１０１】
相対強度の定義：
％相対強度＊
ｖｓ          非常に強い           ＞８５％
ｓ            強い                 ２７−８５％
ｍ            中程度               １２−２７％
ｗ            弱い                 ６−１２％
ｖｗ          非常に弱い           ＜６  ％
＊相対強度は可変スリットを用いて測定した回折写真から導いた。
ＴＧＡは質量約０.２％の減少（２１−７５℃）を示した。
【０１０２】
４．２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｄ形の製造
実施例４：１
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｃ形の結晶の懸濁液を単離し、結晶を短時間外気で乾燥した。サンプルを分析し（ＸＲＰＤ）、そして２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｄ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【０１０３】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｄ形は、実質的に下記のｄ−値及び強度を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする；
【表１６】
2007514744.tif 000017
【０１０４】
ブラッグの式から計算されるｄ−値及び強度で同定されるピークは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｄ形の回折写真から抜き出した。相対強度は信頼性が低く、分散スリット変換（divergence slit conversion)をすることなく見積もった。
【０１０５】
相対強度の定義：
％相対強度＊
ｓ            強い                  ＞６０％
ｍ            中程度                １７−６０％
ｗ            弱い                  ７−１７％
ｖｗ          非常に弱い            ＜７％
＊相対強度は可変スリットを用いて測定した回折写真から導いた。
【０１０６】
単結晶Ｘ線回折分析はＤ形が空間群Ｐ(−１)（空間群Ｎｏ.２）中の三斜晶系として結晶化し、単位格子中に４分子を有することを示した。単位格子寸法は以下の通りであることが見出された：
ａ＝８.６１３（１）Å
ｂ＝１５.９０８（１）Å
ｃ＝１９.４０１（１）Å
α＝７０.２７（１）°
β＝８９.１４（１）°
γ＝７４.８６（１）°
Ｖ＝２４０７.５Å3。
計算した密度はＤc＝１.３０１（１）ｇ／ｃｍ3。
【０１０７】
５．２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｅ形の製造
実施例５：１
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｃ形の結晶の懸濁液を室温で単離した。結晶を４０℃で一晩減圧乾燥した。結晶を分析し（ＸＲＰＤ）、そして２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｅ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【０１０８】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｅ形は、図４に示すように、実質的に下記のｄ−値及び強度を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする；
【表１７】
2007514744.tif 000018
【０１０９】
ブラッグの式から計算されるｄ−値及び強度で同定されるピークは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｅ形の回折写真から抜き出した。相対強度は信頼性が低く、分散スリット変換(divergence slit conversion)をすることなく見積もった。
【０１１０】
相対強度の定義
％相対強度＊
ｖｓ          非常に強い          ＞７０％
ｓ            強い                ３３−７０％
ｍ            中程度              １０−３３％
ｗ            弱い                ５−１０％
ｖｗ          非常に弱い          ＜５％
＊相対強度は可変スリットを用いて測定した回折写真から導いた。
ＴＧＡは質量約０.２％の減少（２１−２００℃）を示した。
【０１１１】
６．２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｆ形の製造
実施例６：１
湿った２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形３.０ｇを水０.６８ｍｌ及びエタノール３.８５ｍｌに懸濁した。懸濁液を−１０℃で４日間攪拌した。サンプルを濾取しそして分析した。サンプルは２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｆ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【０１１２】
実施例６：２
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形３.０ｇをエタノールと水（１：１）の混合物４.５ｍｌに懸濁した。懸濁液を室温で４日間攪拌した。サンプルは２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｆ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【０１１３】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｆ形は、図５に示すように、実質的に下記のｄ−値及び強度を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする；
【表１８】
2007514744.tif 000019
【０１１４】
ブラッグの式から計算されるｄ−値及び強度で同定されるピークは、２,３−ジメチル
−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｆ形の回折写真から抜き出した。相対強度は信頼性が低く、分散スリット変換(divergence slit conversion)をすることなく見積もった。
【０１１５】
相対強度の定義
％相対強度＊
ｓ            強い          ＞６０％
ｍ            中程度        １７−６０％
ｗ            弱い          ７−１７％
ｖｗ          非常に弱い    ＜７％
＊相対強度は可変スリットを用いて測定した回折写真から導いた。
ＴＧＡは質量約３.４％の減少（２５−７５℃）を示した。
【０１１６】
７．２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｇ形の製造
実施例７：１
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩のＡ形とＢ形の混合物０.５ｇをメタノール０.７５ｍｌに懸濁した。懸濁液を小瓶に加え、系を閉鎖した。該懸濁液を室温で一晩攪拌した。サンプルを濾取しそして分析した。該サンプルは２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｇ形の結晶から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【０１１７】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｇ形は、図６に示すように、実質的に下記のｄ−値及び強度を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする;
【表１９】
2007514744.tif 000020
【０１１８】
ブラッグの式から計算されるｄ−値及び強度で同定されるピークは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｇ形の回折写真から抜き出した。相対強度は信頼性が低く、分散スリット変換(divergence slit conversion)をすることなく見積もった。
【０１１９】
相対強度の定義：
％相対強度＊
ｓ            強い          ＞５０％
ｍ            中程度        ２２−５０％
ｗ            弱い          ６−２２％
ｖｗ          非常に弱い    ＜６％
＊相対強度は可変スリットを用いて測定した回折写真から導いた。
ＴＧＡは質量約１８.６％の減少（２３−８１℃）及び約５.２％の減少（８１−１００℃）を示した。
【０１２０】
８．２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｈ形の製造
実施例８：１
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド４０ｇをエタノール１８７ｍｌに懸濁し、そして１０℃に冷却した。エタノール４０ｍｌで希釈したメタンスルホン酸１１.７ｇを充填した。エタノール（１３ｍｌ）で濯いだ後、懸濁液を５時間攪拌した。結晶をフィルター中に集め、洗い、そして減圧中で３０℃で６４時間乾燥した。結晶は２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｈ形から成ることが証明された（ＸＲＰＤ）。
【０１２１】
本発明による２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｈ形は、図７に示すように、実質的に下記のｄ−値及び強度を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする;
【表２０】
2007514744.tif 000021
【０１２２】
ブラッグの式から計算されるｄ−値及び強度で同定されるピークは、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｈ形の回折写真から抜き出した。相対強度は信頼性が低く、分散スリット変換(divergence slit conversion)をすることなく見積もった。
【０１２３】
相対強度の定義：
％相対強度＊
ｖｓ         非常に強い        ＞８５％
ｓ           強い              ３７−８５％
ｍ           中程度            １４−３７％
ｗ           弱い              ６−１４％
ｖｗ         非常に弱い        ＜６％
＊相対強度は可変スリットを用いて測定した回折写真から導いた。
ＴＧＡは質量約５.４％の減少（２２−１５０℃）を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形のＸ線粉末回折写真である。
【図２】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形のＸ線粉末回折写真である。
【図３】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｃ形のＸ線粉末回折写真である。
【図４】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｅ形のＸ線粉末回折写真である。
【図５】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｆ形のＸ線粉末回折写真である。
【図６】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｇ形のＸ線粉末回折写真である。
【図７】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｈ形のＸ線粉末回折写真である。
【図８】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ａ形のラマンスペクトルである。
【図９】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミドメシラート塩Ｂ形のラマンスペクトルである。
【図１】
2007514744.tif 000032
【図２】
2007514744.tif 000033
【図３】
2007514744.tif 000034
【図４】
2007514744.tif 000035
【図５】
2007514744.tif 000036
【図６】
2007514744.tif 000037
【図７】
2007514744.tif 000038
【図８】
2007514744.tif 000039
【図９】
2007514744.tif 000040
【国際調査報告】
2007514744.tif 000041
2007514744.tif 000042
2007514744.tif 000043
2007514744.tif 000044
2007514744.tif 000045
2007514744.tif 000046