(57)【要約】  本発明は、活性成分としてδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤を含む経口投与用の医薬組成物に関する。特に、本発明は、活性成分および少なくとも１個の吸収を促進する賦形剤を含むマイクロエマルジョン前濃縮物の形態の製剤に関する。前記前濃縮物は、さらに水性溶媒中、例えば胃液中に希釈されると水中油型マイクロエマルジョンに変換する自然に分散可能な油中水型マイクロエマルジョンを提供する。本発明はまた、それらの製造方法および薬剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）親油性成分；
（ｂ）高親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）の界面活性剤；および
（ｃ）親水性成分；
を含む吸収を促進する担体媒体中にδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤を含む経口投与のための医薬組成物であって、混合すると安定なマイクロエマルジョン前濃縮物を形成する医薬組成物。
【請求項２】
前記親油性成分が低ＨＬＢの界面活性剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記親油性成分が、中鎖もしくは長鎖脂肪酸またはそれらの脂肪酸の混合物に基づく低ＨＬＢの界面活性剤、および中鎖もしくは長鎖脂肪酸トリグリセリドまたはそれらのトリグリセリドの混合物である油を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記親油性成分が、中鎖脂肪酸またはそれらの脂肪酸の混合物に基づく低ＨＬＢの界面活性剤、および中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはそれらのトリグリセリドの混合物である油を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記マイクロエマルジョン前濃縮物が、投与されるかまたは水性溶媒で希釈されると自然に水中油型マイクロエマルジョンに変換する油中水型マイクロエマルジョンの形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤が、式
【化１】
2007514697.tif 000016
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして、Ｒ３およびＲ４は、独立して分岐鎖Ｃ３−４アルキルである］
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤が、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は、３−メトキシプロポキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、そしてＲ３およびＲ４は、イソプロピルである）の化合物である、請求項６に記載の医薬組成物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤が、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸 （２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドヘミフマレートである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記マイクロエマルジョン前濃縮物が、投与されるかまたは水性溶媒で希釈されると自然に水中油型マイクロエマルジョンに変換する油中水型マイクロエマルジョンの形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記親油性成分の中鎖脂肪酸が８から１２個の炭素原子を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記油が、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールおよびトリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリンから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記低ＨＬＢの界面活性剤が、約２．５から約６までのＨＬＢ値を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記高ＨＬＢの界面活性剤が、約１３から約２０までのＨＬＢ値を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記高ＨＬＢの界面活性剤が、ポリソルベート８０、マクロゴール−１５ ヒドロキシステアリン酸、ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよびポリオキシル４０ 硬化ヒマシ油から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記親水性相がＰＥＧ３００を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記親油性成分の中鎖脂肪酸が８から１２個の炭素原子を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記低ＨＬＢの界面活性剤が、約２．５から約６までのＨＬＢ値を有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記高ＨＬＢの界面活性剤が、約１３から約２０までのＨＬＢ値を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤が、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は、３−メトキシプロポキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、そして、Ｒ３およびＲ４は、イソプロピルである）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記油が、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールおよびトリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリンから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記高ＨＬＢの界面活性剤が、ポリソルベート８０、マクロゴール−１５ ヒドロキシステアリン酸、ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよびポリオキシル４０ 硬化ヒマシ油から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤が、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸 （２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドヘミフマレートである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記油が、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールおよびトリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリンから選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記高ＨＬＢの界面活性剤が、ポリソルベート８０、マクロゴール−１５ ヒドロキシステアリン酸、ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよびポリオキシル４０ 硬化ヒマシ油から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記マイクロエマルジョン前濃縮物が、投与されるかまたは水性溶媒で希釈されると自然に水中油型マイクロエマルジョンに変換する油中水型マイクロエマルジョンの形態である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、心筋梗塞後の心筋症、腎症、血管障害および神経障害のような糖尿病の合併症、冠動脈血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態ならびに認知の障害の処置のための方法であって、請求項１−２４または２５に記載の医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
薬剤としての使用のための、請求項１−２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
レニン活性に関連する状態の処置のための薬剤の製造を目的とした、請求項１−２４または２５に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性成分として、例えば米国特許第５，５５９，１１１号（その全内容は、参照により本明細書中に包含される）に開示されるようなδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体を含む経口投与のための医薬組成物に関する。特に、本発明は、活性成分および少なくとも１個の吸収を促進する賦形剤を含むマイクロエマルジョン前濃縮物の形態の製剤に関し、その前濃縮物は、自然に分散可能な油中水型（ｗ／ｏ）マイクロエマルジョンを提供し、さらに水性溶媒中、例えば胃液中に希釈されると水中油型（ｏ／ｗ）マイクロエマルジョンに変換する。本発明はまた、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体は、広く投与に関して、そして特に製剤に関して、薬剤の生物学的利用能ならびに対象間および対象内の用量反応における変動性の問題を含む非常に特異な困難を示し、それ故に、従来にない剤形の開発が必要とされている強力なレニン阻害剤のクラスである。
【０００３】
経口薬剤送達のためのマイクロエマルジョンの使用には、従来のエマルジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。マイクロエマルジョンは、多くのエネルギー供給を必要とすることなく自然に形成され、それ故に、商業的用途のための製造およびスケールアップが容易である。それらは、それらの小さい粒子サイズのために熱力学的安定性を有し、それ故に、長期保存性を有する。それらは、等方性の透明な外観を有し、それ故に分光学的手段により観察され得る。それらは、比較的低い粘性を有し、それ故に、移動および混合が容易である。それらは、表面反応を促進する大きな界面積を有する。それらは、その可撓性を可能にする低い界面張力および高い透過力を有する。最後に、それらは、薬物の可溶性および酵素加水分解に対する保護を改善する可能性を提供する。さらに、マイクロエマルジョンは、過剰の分散相を添加されるか、または温度変化に反応して転相し得、このことは、インビトロおよびインビボの両方においてマイクロエマルジョンからの薬剤放出に影響を与え得るこれらの系の特性である。例えば、米国特許第５，６３３，２２６号に記載のように、例えば内部の親水性相中に水溶性薬剤を含むｗ／ｏマイクロエマルジョンは、ヒトを含む動物の身体に直接投与すると、その体液自体が、ｗ／ｏマイクロエマルジョンをｏ／ｗマイクロエマルジョンに変換するのに十分であり、それ故にインサイチュウで薬剤がゆっくりと放出される。このことは、体液を用いる点で水で予め変換されるよりも特に有利であり、投与される液体の全量はより少量である。本方法は、特に、ペプチド、タンパク質、または容易に酵素により攻撃される結合を有する他の分子のような薬剤の投与に有用であり、ここで油は、体液がエマルジョンを変換して薬剤をゆっくりと放出するまでそれを保護する。
【０００４】
ペプチドを含む異なる薬剤の生物学的利用能を増強するための脂質を基礎とするマイクロエマルジョンの使用は、例えば、ＧＢ２，２２２，７７０およびＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９４／０８６０５に既に開示されている。故に、ＧＢ２，２２２，７７０は、高度に疎水性のシクロスポリンペプチドと共に使用するためのマイクロエマルジョンおよび対応するマイクロエマルジョン前濃縮物を開示する。従って、適する前濃縮物は、親水性成分としての１，２−プロピレングリコール、親油性成分としてのカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドおよび界面活性剤−共剤（cosurfactant）としてのポリオキシエチレングリコール化硬化ヒマシ油およびグリセリンモノオレエート（１１：１比）の混合物を含む。次に、かかる製剤を水で希釈し、ｗ／ｏマイクロエマルジョンではなくｏ／ｗマイクロエマルジョンを供し得る。ＷＯ９４／０８６０５は、（ｉ）油および低ＨＬＢの界面活性剤が、中鎖および長鎖脂肪酸成分の物理的混合物である親油性相；（ｉｉ）高ＨＬＢの界面活性剤；および、（ｉｉｉ）水溶性の治療薬を含む水性親水性相を含む、自己乳化性ｗ／ｏマイクロエマルジョンを記載する。
【０００５】
マイクロエマルジョンは典型的に、前記成分を水性溶媒と接触させるとき自然にまたは実質的に自然に形成される、わずかに不透明か、乳白色か、透明かまたは実質的に透明なコロイド分散である。マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、かつ典型的には、約２００ｎｍ（２０００Å）未満の平均直径の分散された液滴を含む。一般的に、マイクロエマルジョンには、約１５０ｎｍ（１５００Å）未満、典型的には１００ｎｍ未満、一般的には１０ｎｍ以上の平均直径を有する液滴または液体ナノ粒子が含まれ、それらは、２４時間まで間安定である。
【０００６】
マイクロエマルジョンの形成は、通常、３個またはそれ以上の成分、例えば、水またはポリエチレングリコールのような親水性相、油および界面活性剤（複数可）のような親油性相の組合せを必要とする。ｗ／ｏまたはｏ／ｗマイクロエマルジョンのどちらかを形成する傾向は、親油性相および界面活性剤（複数可）の特性により影響される。
【０００７】
マイクロエマルジョン前濃縮物は、水性溶媒中、例えば水中、例えば約１：１から約１：３００、好ましくは約１：１から約１：７０、より好ましくは約１：１から約１：１０の範囲の希釈によるか、または経口投与後胃液中で、自然にマイクロエマルジョンを形成する組成物であると、本明細書中に定義される。好ましくは、本発明のマイクロエマルジョン前濃縮物は、混合することにより、例えば安定なｗ／ｏマイクロエマルジョンまたは他のミセル組成物を形成する、親水性相、親油性相および界面活性剤を含む。
【０００８】
界面活性剤は、１から２０までの値をとる親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）として公知の実験的スケールにて適宜分類される。一般に、ｗ／ｏマイクロエマルジョンは、約２．５から６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤）を用いて形成されるが、ｏ／ｗマイクロエマルジョンは、約８から約１８の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力が、マイクロエマルジョンの熱力学的安定性に貢献することが長い間認識されている。マイクロエマルジョンの一般的概論は、例えば、Kahlweitの、Science, 240, 617−621 (1988)に記載の通りに発見され得る。
【０００９】
共剤（通常、短鎖アルコール）の役割は、界面活性剤薄膜を貫通し、その結果、界面活性剤分子間の隙間のために不規則な薄膜を作製することにより界面の流動性を増すことである。しかしながら、マイクロエマルジョンにおける共剤の使用は、任意であり、アルコール不含有自己乳化性エマルジョンおよびマイクロエマルジョンが、例えばPoutonらの、Int. Journal of Pharmaceutics, 27, 335−348 (1985)、およびOsborneらの、J. Disp. Sci. Tech., 9, 415−423 (1988) などの文献に記載されている。
【００１０】
本発明によって、特に興味のある生物学的利用能特性ならびに対象間および対象内の生物学的利用能パラメーターにおける変動性が低下した、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤を有する安定な医薬組成物が、マイクロエマルジョン前濃縮物として、特に、ｗ／ｏ前濃縮物として得られることが判明した。本発明の組成物には、流出阻害か、または経細胞吸収の促進、例えば膜流動性の増加のどちらかによる活性成分の経口吸収を促進する少なくとも１個の賦形剤が含まれ、それ故に、これまでに直面した困難を実質的に減じ得る。本発明による組成物が、有効な投薬とそれに伴う増強、ならびに個々の対象および対象間の吸収／生物学的利用能レベルの変動性の減少を可能にし得ることが示されている。故に、本発明は、かかるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体の耐容投与量レベルでの有効な治療を達成することができ、かつ各個体に対する必要な１日投与量のより正確な標準化および最適化が可能となり得る。その結果、望まれない副作用の発生の可能性を減じ得、かつ治療の総費用を減らすことができる。
【００１１】
本発明に適用するδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体は、レニン阻害活性を有し、それ故に、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、心筋梗塞後の心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、血管障害および神経障害のような糖尿病の合併症、冠動脈血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害(cognitive impairment)、アルツハイマー病、認知症(dementia)、不安状態ならびに認知の障害(cognitive disorder)の処置のための治療薬としての医薬的利用性を有するこれらのものの全てである。
【００１２】
従って、本発明は、
（ａ）親油性成分；
（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤；および
（ｃ）親水性成分；
を含む吸収を促進する担体媒体中に活性成分としてδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤を含む医薬組成物であって、混合すると安定なマイクロエマルジョン前濃縮物を形成する医薬組成物を提供する。
【００１３】
好ましくは、前記親油性成分は、低ＨＬＢの界面活性剤を含む。
より好ましくは、前記親油性成分は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸またはその脂肪酸の混合物を基礎とする低ＨＬＢの界面活性剤、および中鎖もしくは長鎖脂肪酸トリグリセリドまたはそのトリグリセリドの混合物である油を含む。
【００１４】
より好ましくは、前記親油性成分が、中鎖脂肪酸またはその脂肪酸の混合物を基礎とする低ＨＬＢの界面活性剤、および中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはそのトリグリセリドの混合物である油を含む。
好ましくは、前記親油性成分の中鎖脂肪酸は、８から１２個の炭素原子を有する。
【００１５】
有利には、本発明の吸収を促進する担体媒体の成分は、全てが吸収を促進する賦形剤を含み得る。しかしながら、１個の吸収を促進する成分、例えば高ＨＬＢの界面活性剤のみが、十分であり得る。
【００１６】
好ましくは、前記活性成分を担体媒体の親水性成分中に溶解し、混合することにより安定なマイクロエマルジョン前濃縮物を形成する医薬組成物を形成する。好ましくは、本発明のマイクロエマルジョン前濃縮物は、ｗ／ｏマイクロエマルジョンの形態であって、投与されるかまたは水性溶媒で希釈されると自然にｏ／ｗマイクロエマルジョンに変換する。
【００１７】
好ましくは、本発明のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤は、式
【化１】
2007514697.tif 000002
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して分岐鎖Ｃ３−４アルキルである］
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
より好ましくは、本発明のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は、３−メトキシプロポキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、そしてＲ３およびＲ４は、イソプロピルである）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
最も好ましくは、本発明のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤は、アリスキレンとしても公知である（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸 （２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドヘミフマレートである。
【００２０】
本発明に従い、活性成分は、本発明の組成物の総量の約２５重量％まで、例えば、約０．１重量％の重量で存在し得る。活性成分は、好ましくは組成物の０．５から１５重量％の量で存在する。
【００２１】
本発明の医薬組成物の担体媒体を記載するために本明細書で用いられる様々な用語の定義を、下記に列記する。好ましい態様は、単に説明するためのものであって、いかなる場合も本発明の範囲を限定するものではないと解釈されるべきであり、さらなる情報および例を、例えば、Roweらの、“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 4th Edition, Pharmaceutical Press, London, Chicago (2003)に見出すことができる。
【００２２】
本明細書で用いる用語“中鎖脂肪酸”は、６から１２個の、好ましくは８から１２個の炭素原子を有する脂肪酸部分を示し、それらは、分岐または非分岐、好ましくは非分岐であり得、かつ所望により置換されていて良い。
【００２３】
本明細書で用いる用語“長鎖脂肪酸”は、１４から２２個の、好ましくは１４から１８個の炭素原子を有する飽和、モノ−不飽和またはポリ−不飽和であり得る脂肪酸部分を示し、それらは、分岐または非分岐、好ましくは非分岐であり得、かつ所望により置換されていて良い。
【００２４】
本発明の使用に適する中鎖および長鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然、半合成または合成起源のものであり得、異なる脂肪酸トリグリセリドの混合物であり得る。本明細書における使用に適するトリグリセリドは、商業的供給者からすぐに入手可能である。
【００２５】
本明細書における使用に好ましい中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば飽和中鎖脂肪酸トリグリセリドは、商品名ＡＣＯＭＥＤ、ＭＹＲＩＴＯＬ、ＣＡＰＴＥＸ、ＮＥＯＢＥＥ  Ｍ  ５  Ｆ、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１８、ＭＡＺＯＬ、ＳＥＦＳＯＬ  ８６０およびＳＥＦＳＯＬ  ８７０の下に入手可能である。
【００２６】
とりわけ有用な中鎖脂肪酸トリグリセリドには、所望により（Ｃ１０）カプリン酸と混合されていて良い（Ｃ８）カプリル酸、例えば５０から１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸および０から５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸トリグリセリドが含まれる。適する例には、例えば、ＣＡＰＴＥＸ  ３５５、ＣＡＰＴＥＸ  ２００、ＣＡＰＴＥＸ  ３５０、ＣＡＰＴＥＸ  ８５０、ＣＡＰＴＥＸ  ８００、ＣＡＰＴＥＸ  ８０００、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２およびＭＩＧＬＹＯＬ  ８１８（それらは、またリノール酸トリグリセリドも含む）が含まれる。好ましい中鎖脂肪酸トリグリセリドは、ＣＡＰＴＥＸ  ２００およびＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２である。
【００２７】
適する長鎖脂肪酸トリグリセリドは、中性植物、サメ肝油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、ヒマシ油、ベニバナ油、ヒマワリ油および大豆油のような植物油および魚油から都合良く得られ、それらは、それらの自然状態、または部分的もしくは完全な水素化状態であり得る。大豆油は、オレイン酸（２５％）、リノール酸（５４％）、リノレン酸（６％）、パルミチン酸（１１％）およびステアリン酸（４％）トリグリセリドからなるが一方、ベニバナ油は、オレイン酸（１３％）、リノール酸（７６％）、ステアリン酸（４％）およびパルミチン酸（５％）トリグリセリドからなる。かかる長鎖脂肪酸トリグリセリドに適する、主な脂肪酸成分は、Ｃ１８−飽和、モノ−不飽和またはポリ−不飽和脂肪酸、好ましくはＣ１８−モノ−不飽和またはポリ−不飽和脂肪酸である。
【００２８】
必要であるとき、中鎖および長鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物は、本質的に中鎖脂肪酸部分を有するトリグリセリドを、本質的に長鎖脂肪酸部分を有するトリグリセリドと物理的に混合し、所望の割合の中鎖および長鎖脂肪酸トリグリセリドの人工混合物を作製することにより得られることが十分に理解される。
【００２９】
本発明の使用に適する低ＨＬＢの界面活性剤には、脂肪酸モノおよびジグリセリド、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるものではなく、かつ少量の遊離脂肪酸も含まれ得る。モノおよびジグリセリドには、異なる脂肪酸モノおよびジグリセリドの混合物がそれぞれ含まれ得る。
【００３０】
適する中鎖脂肪酸モノ−およびジグリセリドは、カプリル酸およびカプリン酸から形成される。適する混合物には、約５０から１００％のカプリル酸および約０から約５０％のカプリン酸モノおよび／またはジグリセリドが含まれ得る。適するこれらの商業的起源には、商品名ＣＡＰＭＵＬ（Karlsham Lipid Specialties, Columbus OH）の下に入手可能な吸収を促進する低ＨＬＢの界面活性剤、例えばカプロン酸（３．２％）、カプリル酸（６６．８％）、カプリン酸（２９．６％）、ラウリン酸（０．３％）およびパルミチン酸（０．１％）の脂肪酸組成を有する、モノグリセリド（７７．４％）、ジグリセリド（２１％）および遊離グリセロール（１．６％）を含むＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ならびに、少なくとも９８％のカプリル酸を含む脂肪酸組成を有する、モノグリセリド（７０−９０％）、ジグリセリド（１０−３０％）および遊離グリセロール（２−４％）を有するＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  Ｃ８が含まれるが、それらに限定されない（製造元データ）。
【００３１】
適する長鎖脂肪酸モノグリセリドには、モノステアリン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロールおよびモノステアリン酸グリセロールが含まれる。適する商業的に入手可能なかかる例には、ＭＹＶＥＲＯＬ  １８−９２および１８−９９、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸのような商品名ＭＹＶＥＲＯＬの下に入手可能な製品が含まれる。製品に含まれる他の有用な長鎖脂肪酸モノグリセリドは、グリセロールモノオレエート、プロピレングリコール（１０％）をさらに含むＡＲＬＡＣＥＬ  １８６である。ＭＹＶＥＲＯＬ  １８−９９の主な脂肪酸は、オレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％）およびパルミチン酸（４％）である。かかる長鎖モノグリセリドに好適な主な脂肪酸成分は、Ｃ１８飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ１８モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。さらに、商品名ＭＹＶＡＴＥＸ  ＳＭＧの下に入手可能な製品のようなモノグリセリドのジアセチル化型およびジスクシニル化型もまた、入手可能である。
【００３２】
プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルも使用可能である。脂肪酸構成要素には、好ましくは８から１２個の炭素原子を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方が含まれ得る。例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.またはGattefosseによる、例えば商品名ＳＥＦＳＯＬ  ２１８、ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０およびＬＡＵＲＯグリコール  ９０の下に、またはAbitecによるＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ−８の下に商業的に入手可能なカプリル酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルが特に好ましい。
【００３３】
好ましくは、前記低ＨＬＢの界面活性剤は、約２．５から約６の範囲のＨＬＢ値を有し得、例えば、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭのＨＬＢ値は、約５．５である。
適当には、油および低ＨＬＢの界面活性剤を共に含む親油性相は、本発明の組成物の総重量の約１５から約８０重量％、好ましくは、約２０から約７０重量％、より好ましくは約３０重量％から約６０重量％存在し得る。
【００３４】
本発明の使用に適する高ＨＬＢの界面活性剤には、下記のような非イオン性の放出を阻害し、それ故に吸収を促進する界面活性剤が含まれるが、それらに限定されない：
（ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、商品名ＭＹＲＪ、例えば、ＭＹＲＪ  ５２（ステアリン酸ポリオキシエチレン４０）の下に入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル。他の関係する製品には、飽和ヒドロキシ脂肪酸、例えば、Ｃ１８からＣ２０脂肪酸を、エチレンオキシドまたはポリエチレングリコールと反応させることにより製造され得るポリエトキシル化飽和ヒドロキシ脂肪酸が含まれる。本発明の適する実施例には、当技術分野で公知の方法、および例えば、商品名ＳＯＬＵＴＯＬの下にＢＡＳＦ社による商業的に入手可能な方法が含まれる。例えば、the BASF technical leaflet MEF 151E(1986)により公知の、約７０重量％のポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアリン酸および約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含むＳＯＬＵＴＯＬ  ＨＳ１５がとりわけ好ましい；
（ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えば、モノ−およびトリラウリル、パルミチル、ステアリールおよびオレイルエステル、例えば、ＴＷＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５のような商品名ＴＷＥＥＮの下に入手可能なポリオキシエチレンソルビテンモノオレエートであって、それらのクラスのうちＴＷＥＥＮ８０（ポリソルベート８０）がとりわけ好ましい；
【００３５】
（ｃ）天然または硬化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生成物。天然または硬化ヒマシ油を、約１：３５から約１：６０のモル比でエチレンオキシドと反応させ、生成物からポリエチレングリコール成分を任意に取り出すことができる。様々なかかる界面活性剤が、商業的に入手可能である。特に適する界面活性剤には、商品名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ  ４０（ポリオキシル４０ 硬化ヒマシ油）およびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（ポリオキシル  ３５ヒマシ油）の下に入手可能なポリエチレングリコール−硬化ヒマシ油が含まれる；
（ｄ）例えば、公知の型および商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ、ＬＵＴＲＯＬおよびＭＯＮＯＬＡＮの下に商業的に入手可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマーおよびブロックコポリマー、ポロキサマー。とりわけ好ましい本クラスの生成物は、約５２℃の融点を有し、約６８００から８９７５の分子量である、ＢＡＳＦにより供されるＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８（ポロキサマー  １８８）である；
（ｅ）ポリオキシエチル化グリコールラウリルエーテルのようなポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエーテル；
（ｆ）ＰＥＧ−モノステアリンサンエステルのようなポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエステル；そして、
（ｇ）水溶性トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、例えば、重合数約１０００を有するもの、例えば、Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USAにより入手可能なＶＩＴＡＭＩＮ  Ｅ−ＴＰＧＳ。
【００３６】
本明細書における使用に関して、高ＨＬＢの界面活性剤は、好ましくは１３から２０の範囲のＨＬＢ値を有する。
【００３７】
前記高ＨＬＢの界面活性剤は、本発明の組成物の増重量の約５から約６０重量％、好ましくは、約１０から約５０重量％を含み得る。
【００３８】
好ましくは、低および高ＨＬＢの界面活性剤の混合物は、約７から約１５、より好ましくは約８から約１３の範囲のＨＬＢ値を有し得る。
親水性成分は、典型的に、少なくとも１ｇ／１００ｍＬまたはそれ以上、例えば、少なくとも５ｇ／１００ｍＬの水に２５℃で溶解する。活性成分と水を高速で混合するのが好ましい。かかる混合を、通常の実験により、例えば様々なクロマトグラフ法、例えばガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により測定することが可能である。都合良くは、親水性成分または相はまた、有機溶媒、例えば、エーテルと混和可能である。一般に、親水性成分は、吸収を促進するアルコール、例えば、無水エタノールのような水混和性アルコール、グリセロール、１，２−プロピレングリコールのようなグリコールまたはポリアルキレングリコールのようなポリオール、トランスクトール（transcutol）のようなポリアルキレングリコールモノエーテル、またはその成分の混合物を含み得る。好ましくは、本発明の親水性成分には、ポリアルキレングリコール、より好ましくは、ポリ（Ｃ２−Ｃ３）−アルキレングリコールが含まれる。典型例は、例えば、２００−１０００ダルトン、より好ましくは、２００−４００ダルトンの分子量のポリエチレングリコールが好ましい。とりわけ好ましい親水性成分は、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ  ３００）である。
【００３９】
親水性成分は、本発明の組成物の総重量の約１から約２０重量％、好ましくは、約３から約１０重量％存在し得る。
好ましくは、親油性成分、親水性成分、および高ＨＬＢの界面活性剤の組成比は、標準的な３方向プロットグラフの“マイクロエマルジョン”区分内に位置する。これらの相図(phase diagram)を、例えば、ＧＢ２，２２２，７７０およびＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９６／１３２７３に記載の通りの常套法で作製することができる。
【００４０】
様々な相は、任意に下記のようなさらなる成分を含み得るが、それに限定されるわけではない：
（ａ）リン脂質のような脂質、特に大豆レシチン、卵レシチンまたは卵リン脂質のようなレシチン、コレステロールまたはオレイン酸のような長鎖脂肪酸；
（ｂ）例えば３％未満、好ましくは１％未満（ｗ／ｗ）の量の、ｎ−プロピルガラートのような抗酸化剤、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびその混合された異性体、δ−α−トコフェロールおよびその混合された異性体、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（一水和物）；
（ｃ）胆汁酸塩、例えばナトリウムタウロコレートのようなそれらのアルカリ金属塩；
（ｄ）例えば３％未満、好ましくは１％（ｗ／ｗ）未満の量の、ヒドロキシプロピルセルロースのような安定剤；
（ｅ）安息香酸（ナトリウム塩）のような抗菌剤；
（ｆ）ジオクチルコハク酸エステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム；
（ｇ）例えば、プロピレングリコールジカプリレート、ジラウレート、ヒドロキシステアレート、イソステアレート、ラウレート、リシノレートなどのプロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル。それらのうちＭｉｇｌｙｏｌ  ８４０およびｌｍｗｉｔｏｒ  ４０８として商業的に公知のプロピレングリコールカプリル酸／カプリン酸ジエステルがとりわけ好ましい；そして、
（ｈ）アプロチニンのようなプロテアーゼ阻害物質。
【００４１】
好ましくは、例えばレーザー光散乱技術により数−平均直径を測定された、本発明のマイクロエマルジョン前濃縮物の希釈により産生されるｏ／ｗマイクロエマルジョンの液滴または粒子の直径は、１５０ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎｍ未満、さらにより好ましくは５０ｎｍ未満、および最も好ましくは約１０から約３５ｎｍの範囲である。
【００４２】
色素可溶化、水中分散性および伝導性測定などの簡易検定を、マイクロエマルジョンがｏ／ｗまたはｗ／ｏ型のどちらであるかを測定するために用いることができる。水溶性色素は、ｏ／ｗマイクロエマルジョン中に分散するが、一方、ｗ／ｏマイクロエマルジョン中ではその原形で残り得る。同様に、ｏ／ｗマイクロエマルジョンは一般的に、水に分散可能であるが、一方ｗ／ｏマイクロエマルジョンは一般的に分散できない。さらに、ｏ／ｗマイクロエマルジョンは伝導性であるが、一方、ｗ／ｏは伝導性ではない。その系の等方性性質を、偏光下でそれを試験することにより確認することができる。ミセルの性質であるマイクロエマルジョンは、等方性であり、故に偏光下で試験したとき、非複屈折性である。
【００４３】
好ましくは、ｗ／ｏマイクロエマルジョンの形態である本発明のマイクロエマルジョン前濃縮物は、それらの成分を接触させたとき、自然にまたは実質的に自然に、すなわち、実質的なエネルギー供給の適用なしに形成される。例えば、均質化および／または微小流動化、または他の機械的撹拌により与えられるような高せん断エネルギーなしに形成される。従って、前記マイクロエマルジョン前濃縮物を、必要であれば混合を確実にするためにゆっくり混合するかまたは撹拌しながら、適当量を混合する簡単な方法により容易に製造することができる。好ましくは、治療薬を、直接またはその原液を希釈して親水性相に溶解し、そしてその後、これを混合しながら油および低ＨＬＢの界面活性剤の予め混合した組合せに加え、次に高ＨＬＢの界面活性剤に加えてよく、またはその逆も可能である。別法にて、薬剤不含有マイクロエマルジョン前濃縮物を、油、低ＨＬＢの界面活性剤、高ＨＬＢの界面活性剤および親水性成分を混合することにより最初に製造し、その後、その組成物に、治療薬を加えても良い。より高温（４０−６０℃）で、マイクロエマルジョン前濃縮物の製造中に全ての成分を溶解させることが必要になるかもしれないが、好ましい系は、室温で製剤し得る。
【００４４】
本明細書中で定義する、活性成分または治療薬は、当技術分野で公知の標準的インビボおよびインビトロ試験、例えば、米国特許第５，５５９，１１１号で開示される方法により測定し得るレニン阻害剤活性を示す、任意のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体を示す。δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体は、文献記載の方法、例えば米国特許第５，５５９，１１１号に記載の方法に従い製造され得る。
【００４５】
好ましい局面において、本発明は、少なくとも１個の吸収を促進する賦形剤、および経口投与され得、かつその生物学的活性を保持し得るδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド レニン阻害剤を含むマイクロエマルジョン前濃縮物の形態の医薬組成物（それは、自然に分散可能なｗ／ｏマイクロエマルジョンを提供し、さらに水性溶媒中、例えば胃液中に希釈されるとｏ／ｗマイクロエマルジョンに変換される）を提供し、それ故にδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体の生物学的利用能が十分ではない従来の剤形の欠点を克服する。
【００４６】
従って、本発明は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、心筋梗塞後の心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、血管障害および神経障害のような糖尿病の合併症、冠動脈血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知の障害の処置のための方法であって、上記に定義の治療的に有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
必要なとき、本発明の医薬組成物は、好ましくは、例えば経口投与可能なカプセルシェル中にそれらを充填することにより、単位投与量形態に混合される。カプセルシェルは、軟および硬ゼラチンカプセルシェルであり得る。前記組成物が、単位投与量形態であるとき、各単位投与量は、適当には０．１から３００ｍｇ、好ましくは１０から１５０ｍｇ、より好ましくは１０から１００ｍｇ、例えば１５ｍｇまたは７５ｍｇの活性成分を含み得る。かかる単位投与量形態は、治療の特定の目的、治療段階などに依存して変わるが、１日１から５回の投与に適する。しかしながら、所望であれば、前記組成物は、飲薬の形態であり得、かつ例えば、約１：１０から約１：１００の希釈で、例えば飲料に適するコロイド系を提供するために、水、または例えばミルク、グレープフルーツジュースを除くフルーツジュースなどの任意の他の水溶液系を含み得る。
本発明はさらに、医薬としての使用のための上記の医薬組成物に関する。
【００４８】
最後に、本発明は、医薬の製造における上記に定義のとおりの脂肪酸トリグリセリド、低ＨＬＢの界面活性剤、高ＨＬＢの界面活性剤、親水性成分および治療薬の使用を提供する。
【００４９】
従って、本発明は、レニン活性により仲介される状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心筋線維症、心筋梗塞後の心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、腎症、血管障害および神経障害のような糖尿病の合併症、冠動脈血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安神経症ならびに認知の障害の処置のための医薬の製造を目的とした、上記の医薬組成物の使用に関する。
【００５０】
例えば実施例に記載の、本発明の組成物は、標準安定性試験により、例えば１、２または３年まで、およびより長期の貯蔵安定性を有すると示されるとおり、良好な安定特性を示し得る。ミセル前濃縮物、特にｗ／ｏ前濃縮物の形態の本発明の組成物は、安定なミセル水溶液、例えば、１日までまたはそれ以上安定なｏ／ｗマイクロエマルジョンを製造する。
【００５１】
上記の記述は、その好ましい態様を含む本発明を完全に開示する。本明細書中に具合的に開示される態様の修飾および改良は、特許請求の範囲内である。さらなる詳述なしに、当業者が上記開示を用いて本発明をその最大限に利用し得ると考えられる。故に、本明細書中の実施例は、単に説明するものであって、いかなる場合も本発明の範囲を限定するものではないと解釈されるべきである。
【００５２】
例示的実施例のマイクロエマルジョン前濃縮物は、一般に、必要であれば完全に溶解させるために撹拌しながら、適当量の治療薬、例えばアリスキレンを、親水性成分中、例えばＰＥＧ  ３００中に最初に溶解することにより製造し得る。その後、薬剤を含む親水性相を、ゆっくりと撹拌しながら、油および低ＨＬＢの界面活性剤の混合物の適当量（重量）に加え、その後それを高ＨＬＢの界面活性剤に加える。別法にて、薬剤を含む親水性相を高ＨＬＢの界面活性剤に加え、次に完全に混合し、これを、油＋低ＨＬＢの界面活性剤混合物に加える。必要であれば、その後、薬剤含有マイクロエマルジョン前濃縮物を、対応する薬剤不含有マイクロエマルジョンで希釈し、薬剤の濃度を調整する。
【００５３】
【表１】
2007514697.tif 000003
【００５４】
【表２】
2007514697.tif 000004
【００５５】
【表３】
2007514697.tif 000005
【００５６】
【表４】
2007514697.tif 000006
【００５７】
【表５】
2007514697.tif 000007
【００５８】
【表６】
2007514697.tif 000008
【００５９】
【表７】
2007514697.tif 000009
【００６０】
【表８】
2007514697.tif 000010
【００６１】
【表９】
2007514697.tif 000011
【００６２】
【表１０】
2007514697.tif 000012
【００６３】
【表１１】
2007514697.tif 000013
【００６４】
【表１２】
2007514697.tif 000014
【００６５】
【表１３】
2007514697.tif 000015
【国際調査報告】
2007514697.tif 000017
2007514697.tif 000018
2007514697.tif 000019
2007514697.tif 000020
2007514697.tif 000021
2007514697.tif 000022