(57)【要約】式Ｉ：2007514769.tif 000057の構造を有する新規置換ヘテロ環式誘導体を開示する。該化合物は種々の病状、特に心房性および心室性不整脈などの心疾患、間欠性跛行、プリンツメタル（異型）狭心症、安定および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、鬱血性心疾患、糖尿病、および心筋梗塞症の治療に有用である。
2007514769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007514769.tif 000056
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素、低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここに、Ｒは−ＯＲ11または−ＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11およびＲ12は独立して、水素または低級アルキルである）であるか；または
Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6、Ｒ7とＲ8は、それらが付加している炭素と一緒になって、カルボニルを示すか；または
Ｒ1とＲ5、またはＲ1とＲ7、またはＲ3とＲ5、またはＲ3とＲ7は一緒になって、架橋基−（ＣＲ13Ｒ14）n−（ここに、ｎは１、２または３であり、Ｒ13およびＲ14は独立して、水素または低級アルキルである）を形成するが；
但し、
ｉ．カルボニル基の最大数は１であり、
ｉｉ．−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基の最大数は１であり、
ｉｉｉ．架橋基の最大数は１である；
Ｒ9およびＲ10は独立して、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロ環、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−または−ＣＯ−ＮＨ−であるか；または
Ｒ9およびＴは一緒になって、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｑは−Ｎ＜または−ＮＨ−ＣＨ＜であり；
Ｘは共有結合または１〜６炭素原子を有する、適宜置換されていてもよいアルキレンであり；
Ｙは１〜３炭素原子を有する、適宜置換されていてもよいアルキレンであり；そして
Ｚは共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ15）−（ここに、Ｒ15は水素またはＣ1-4アルキルである）である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素または低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがメチレンである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−Ｏ−である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ10が適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが−Ｎ＜である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣ1-4アルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが−Ｏ−である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物：
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（３−フェノキシプロピル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（フェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（４−フェノキシブチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（４−クロロフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシ−４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フェニルフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−［４−（４−インダン−５−イルオキシブチル）ピペラジニル］−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（４−（２−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）ブチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛４−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペラジニル）プロパン−２−オール；
−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）−２，３ａ，７ａ−トリヒドロベンゾ［２，１−ｂ］フラン−３−オン；
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］酢酸エチル；
３−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］プロパン酸エチル；
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］酢酸；
（２Ｒ）−１−［４−（４−インダン−２−イルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−（４−シクロヘキシルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］酢酸エチル；
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル；
２−［４−（４−｛４−［２−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸；
３−［４−（４−｛４−［２−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］プロパン酸；
（２Ｒ）−３−［４−（４−シクロペンチルオキシブチル）ピペラジニル］−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−（４−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルオキシ］ブチル｝ピペラジニル）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−（４−シクロペンチルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−｛４−［４−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）ブチル］ピペラジニル｝プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ）ブチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（１−メトキシインダン−２−イルオキシ）ブチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
２−［４−（４−｛４−［２−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］酢酸；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル｝ピペラジニル）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−（４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−（４−シクロブトキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；および
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ］ブチル｝ピペラジニル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＴおよびＲ9が一緒になって、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＴおよびＲ9が一緒になって、適宜置換されていてもよいピロリジン−２−オンを形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物：
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−フェニルピロリジン−２−オン；
４−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−（４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン；および
４−［（４−｛（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＴおよびＲ9が一緒になって、適宜置換されていてもよいアゾリジン−２，５−ジオニル部分を形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物：
１−（３−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
１−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（２−クロロフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−（４−ビニルフェニル）アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオン；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオン；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−ナフチルアゾリジン−２，５−ジオン；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン； 
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−ナフチルアゾリジン−２，５−ジオン；および
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−（４−メチルフェニル）アゾリジン−２，５−ジオン
からなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＴおよびＲ9が一緒になって、適宜置換されていてもよいベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオン部分を形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
２−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔが−ＳＯ2ＮＨ−である、請求項６記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化合物：
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）（フェニルスルホニル）アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（４−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［４−クロロフェニルスルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（４−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル］アミン；
（３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝プロピル）［（４−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブチル）［（４−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，５−ジメチル）フェニルスルホニル］アミン；
｛［５−（ジメチルアミノ）ナフチル］スルホニル｝（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，３，５，６−テトラメチルフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）（ナフチルスルホニル）アミン；
｛［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］スルホニル｝（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
［（４−エチルフェニル）スルホニル］（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；および
｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン
からなる群から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔが−ＮＨＳＯ2−である、請求項６記載の化合物。
【請求項２０】
以下の化合物：
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］フェニルアミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（メチル）フェニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミン；
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
（４−クロロフェニル）［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］ナフチルアミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］（２，４，６−トリメチルフェニル）アミン；
［（３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝プロピル）スルホニル］［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］アミン；
（２，５−ジメチルフェニル）［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
（３，４−ジメトキシフェニル）［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン；および
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アミン
からなる群から選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｔが−ＣＯ−ＮＨ−である、請求項６記載の化合物。
【請求項２２】
以下の化合物：
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）ベンズアミド；
（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド；および
（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが−ＮＨ−ＣＨ＜である、請求項５記載の化合物。
【請求項２４】
以下の化合物：
（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［３−（２−フルオロフェノキシ）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ピロリジン−２−オン；および
４−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
哺乳類における、糖尿病、トラウマまたはショックに起因する骨格筋への損傷、および心疾患から選択される病状を、治療的有効量の請求項１記載の化合物の投与により治療する方法。
【請求項２６】
心疾患が心房性不整脈、間欠性跛行、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、鬱血性心不全または心筋梗塞症である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
病状が糖尿病である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
病状が鬱血性心不全である、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤および治療的有効量の請求項１記載の化合物からなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２００３年１２月１８日出願の米国仮特許出願番号60/531,253に優先権を主張し、この開示はすべて本明細書に引用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規ヘテロ環化合物、およびその心房性および心室性不整脈などの心疾患、間欠性跛行、プリンツメタル（異型）狭心症、安定および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、鬱血性心疾患、虚血、再潅流障害および心筋梗塞症、および糖尿病および糖尿病に関連する病状などの種々の病状の治療における使用に関する。本発明はまた、その製造方法および該化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
いくつかの種類のピペラジン化合物は、不整脈、狭心症、心筋梗塞症、および間欠性跛行のような関連疾患などの心疾患の治療に有用であることが知られている。例えば米国特許番号4,567,264は、ラノラジンとして知られている化合物、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドおよびその医薬的に許容される塩を含む置換ピペラジン化合物の種類、および上記病状におけるそれらの使用を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
非常に有効な心臓の治療薬であり、脂肪酸酸化阻害剤および遅発型ナトリウム・チャネル遮断薬として機能すると信じられているラノラジンにより示される望ましい特性にもかかわらず、ラノラジンと同様の治療特性を有するが、より強力で長い半減期を有する化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
脂肪酸酸化阻害剤および／または遅発型ナトリウム・チャネル遮断薬として機能する新規置換ヘテロ環化合物を提供することが、本発明の目的である。従って第一の態様にて、本発明は式Ｉ：
【化１】
2007514769.tif 000003
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素、低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここに、Ｒは−ＯＲ11または−ＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11およびＲ12は、水素または低級アルキルである）であるか；または
Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6、Ｒ7とＲ8は、それらが付加している炭素と一緒になって、カルボニルを示すか；または
Ｒ1とＲ5、またはＲ1とＲ7、またはＲ3とＲ5、またはＲ3とＲ7は一緒になって、架橋基−（ＣＲ12Ｒ13）n−（ここに、ｎは１、２または３であり、Ｒ12およびＲ13は独立して、水素または低級アルキルである）を形成するが；
但し、
カルボニル基の最大数は１であり、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基の最大数は１であり、
架橋基の最大数は１である；
Ｒ9およびＲ10は独立して、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロ環、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−または−ＣＯ−ＮＨ−であるか；または
Ｒ9およびＴは一緒になって、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｑは−Ｎ＜または−ＮＨ−ＣＨ＜であり；
Ｘは共有結合または１〜６炭素原子を有する、適宜置換されていてもよいアルキレンであり；
Ｙは１〜３炭素原子を有する、適宜置換されていてもよいアルキレンであり；そして
Ｚは共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ15）−（ここに、Ｒ15は水素またはＣ1-4アルキルである）である］
で示される化合物に関する。
【０００６】
本発明の第二の態様は、治療的有効量の式Ｉの化合物および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤からなる医薬製剤に関する。
【０００７】
本発明の第三の態様は、脂肪酸酸化阻害剤または遅発型ナトリウム・チャネル遮断薬による治療に適した哺乳類における疾患または病態の治療に式Ｉの化合物を使用する方法に関する。そのような疾患としては、トラウマ、間欠性跛行、ショックに起因する損傷に対する骨格筋の保護、ならびに心房性および心室性不整脈、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘発性狭心症、鬱血性心疾患、糖尿病、および心筋梗塞症などの心疾患が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、ＨｂＡ１ｃの血漿レベルの低下、グルコース血漿レベルの低下、総コレステロール血漿レベルの低下、トリグリセリド血漿レベルの低下、ＨＤＬコレステロールレベルの上昇および／または糖尿病性網膜症発病の遅延に有用である。これらはまた、移植に用いられる提供者の組織および臓器の保存に用いることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
好ましい化合物としては現在、以下の化合物が挙げられる：
【０００９】
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド；
【００１０】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミン；
【００１１】
Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）ベンズアミド；
【００１２】
（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド；
【００１３】
（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド；
【００１４】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（３−フェノキシプロピル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
【００１５】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００１６】
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００１７】
（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
【００１８】
（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
【００１９】
３−（｛１−［（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン；
【００２０】
（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
【００２１】
３−（｛１−［（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
【００２２】
３−（｛１−［（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
【００２３】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００２４】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（フェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００２５】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（４−フェノキシブチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
【００２６】
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（４−クロロフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００２７】
（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝プロパン−２−オール；
【００２８】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００２９】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３０】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシ−４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３１】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３２】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フェニルフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３３】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３４】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３５】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３６】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３７】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３８】
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００３９】
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００４０】
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００４１】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル） （フェニルスルホニル）アミン；
【００４２】
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］フェニルアミン；
【００４３】
３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
【００４４】
３−（｛１−［３−（２−フルオロフェノキシ）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
【００４５】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（４−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
【００４６】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［４−クロロフェニルスルホニル］アミン；
【００４７】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（４−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル］アミン；
【００４８】
（３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝プロピル）［（４−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
【００４９】
（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブチル）［（４−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
【００５０】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
【００５１】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，５−ジメチル）フェニルスルホニル］アミン；
【００５２】
｛［５−（ジメチルアミノ）ナフチル］スルホニル｝（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
【００５３】
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン；
【００５４】
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］アミン；
【００５５】
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（メチル）フェニル］アミン；
【００５６】
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミン；
【００５７】
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
【００５８】
（４−クロロフェニル）［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
【００５９】
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］ナフチルアミン；
【００６０】
［（３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝プロピル）スルホニル］［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］アミン；
【００６１】
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］（２，４，６−トリメチルフェニル）アミン；
【００６２】
（２，５−ジメチルフェニル）［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
【００６３】
［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
【００６４】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミン；
【００６５】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，３，５，６−テトラメチルフェニル）スルホニル］アミン；
【００６６】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホニル］アミン；
【００６７】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミン；
【００６８】
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）（ナフチルスルホニル）アミン；
【００６９】
｛［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］スルホニル｝（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
【００７０】
［（４−エチルフェニル）スルホニル］（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
【００７１】
｛［４−（ｔｅｒｔ−−ブチル）フェニル］スルホニル｝（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
【００７２】
（３，４−ジメトキシフェニル）［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
【００７３】
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン；
【００７４】
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アミン；
【００７５】
１−（３−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
【００７６】
１−［４−（ｔｅｒｔ−−ブチル）フェニル］−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
【００７７】
１−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
【００７８】
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
【００７９】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
【００８０】
１−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
【００８１】
１−（２−クロロフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
【００８２】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
【００８３】
１−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
【００８４】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
【００８５】
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオン；
【００８６】
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−ナフチルアゾリジン−２，５−ジオン；
【００８７】
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
【００８８】
１−（４−フルオロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
【００８９】
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
【００９０】
１−（３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
【００９１】
１−［４−（ｔｅｒｔ−−ブチル）フェニル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
【００９２】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−ナフチルアゾリジン−２，５−ジオン；
【００９３】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−（４−メチルフェニル）アゾリジン−２，５−ジオン；
【００９４】
１−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
【００９５】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−フェニルピロリジン−２−オン；
【００９６】
１−［３−（ｔｅｒｔ−−ブチル）−４−クロロフェニル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
【００９７】
（２Ｒ）−３−［４−（４−インダン−５−イルオキシブチル）ピペラジニル］−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【００９８】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（４−（２−５,６,７,8−テトラヒドロナフチルオキシ）ブチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
【００９９】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛４−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペラジニル）プロパン−２−オール；
【０１００】
６−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）−２，３ａ，７ａ−トリヒドロベンゾ［２，１−ｂ］フラン−３−オン；
【０１０１】
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］酢酸エチル；
【０１０２】
３−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］プロパン酸エチル；
【０１０３】
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］酢酸；
【０１０４】
（２Ｒ）−１−［４−（４−インダン−２−イルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【０１０５】
（２Ｒ）−１−［４−（４−シクロヘキシルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【０１０６】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
【０１０７】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
【０１０８】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−（４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
【０１０９】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−（４−ビニルフェニル）アゾリジン−２，５−ジオン；
【０１１０】
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオン；
【０１１１】
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］酢酸エチル；
【０１１２】
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル；
【０１１３】
２−［４−（４−｛４−［２−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸；
【０１１４】
３−［４−（４−｛４−［２−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］プロパン酸；
【０１１５】
（２Ｒ）−１−（４−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−−ブチル）シクロヘキシルオキシ］ブチル｝ピペラジニル）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【０１１６】
（２Ｒ）−１−［４−（４−シクロペンチルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【０１１７】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−｛４−［４−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）ブチル］ピペラジニル｝プロパン−２−オール；
【０１１８】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ）ブチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
【０１１９】
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（１−メトキシインダン−２−イルオキシ）ブチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【０１２０】
２−［４−（４−｛４−［２−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］酢酸；
【０１２１】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル｝ピペラジニル）プロパン−２−オール；
【０１２２】
（２Ｒ）−１−［４−（４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【０１２３】
（２Ｒ）−１−［４−（４−シクロブトキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
【０１２４】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ］ブチル｝ピペラジニル）プロパン−２−オール；
【０１２５】
（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ピロリジン−２−オン；
【０１２６】
４−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；および
【０１２７】
４−［（４−｛（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン。
【０１２８】
定義および一般的指標
本明細書において、次の単語および語句は一般に、使用される文脈が特に示す程度以外には、以下に説明するような意味を有するものである。
【０１２９】
用語「アルキル」は、１〜２０炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
【０１３０】
用語「置換アルキル」は以下を意味する：
１）  アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール,−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有する上記定義のアルキル基。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基によりさらに置換されていてもよい；または
２）  独立して酸素、硫黄およびＮＲa−（ここに、Ｒaは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から選択される１〜１０原子が挟まれている上記定義のアルキル基。すべての置換基は、適宜アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）によりさらに置換されていてもよい；または
３）  上記定義の１、２、３、４または５の置換基を有し、上記定義の１〜１０原子も挟まれている、上記定義のアルキル基。
【０１３１】
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５または６炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基が例示される。
【０１３２】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルのために定義されている１〜５の置換基、好ましくは１、２もしくは３の置換基を有する上記定義の低級アルキル、または置換アルキルのために定義されている１、２、３、４もしくは５原子が挟まれている上記定義の低級アルキル基、または上記定義の１、２、３、４もしくは５置換基を有し、上記定義の１、２、３、４もしくは５原子も挟まれている、上記定義の低級アルキル基を意味する。
【０１３３】
用語「アルキレン」は、好ましくは１〜２０炭素原子、好ましくは１〜１０炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。この用語としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）などの基が例示される。
【０１３４】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは１、２、３、４、５または６炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。
【０１３５】
用語「置換アルキレン」は以下を意味する：
（１）  アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール,−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５置換基を有する、上記定義のアルキレン基。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基によりさらに置換されていてもよい；
（２）  独立して酸素、硫黄およびＮＲa−（ここに、Ｒaは水素、適宜置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基から選択される）から選択される１〜２０原子が挟まれている上記定義のアルキレン基；
（３）  上記定義の１、２、３、４または５の置換基を有し、上記定義の１〜２０原子も挟まれている上記定義のアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ2−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−）、エトキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−）などである。
【０１３６】
用語「アラルキル」は、アリールおよびアルキレンが本明細書に定義されているアルキレン基に共有的に連結しているアリール基を意味する。「適宜置換されていてもよいアラルキル」は、適宜置換されていてもよいアルキレン基に共有的に連結している適宜置換されていてもよいアリール基を意味する。そのようなアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどが例示される。
【０１３７】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基（ここに、Ｒは適宜置換されていてもよいアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルキル、または−Ｙ−Ｚ基（ここに、Ｙは適宜置換されていてもよいアルキレンであり、Ｚは適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニルである）、または適宜置換されていてもよいシクロアルケニルである）を意味し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書に定義されている。好ましいアルコキシ基はアルキル−Ｏ−であり、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【０１３８】
用語「低級アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基（ここに、Ｒは上記定義の適宜置換されていてもよい低級アルキルである）を意味する。この用語はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどの基により例示される。
【０１３９】
用語「アルキルチオ」はＲ−Ｓ−基（ここに、Ｒはアルコキシについて定義されているものである）を意味する。
【０１４０】
用語「アルケニル」は、好ましくは２〜２０炭素原子、より好ましくは２〜１０炭素原子およびさらに好ましくは２〜６炭素原子を有し、１〜６、好ましくは１の二重結合（ビニル）を有する分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に付加している場合には、二重結合は窒素のアルファ位であることができない。
【０１４１】
用語「低級アルケニル」は２〜６炭素原子を有する上記定義のアルケニルを意味する。
【０１４２】
用語「置換アルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５の置換基、好ましくは１、２または３の置換基を有する上記定義のアルケニル基を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【０１４３】
用語「アルキニル」は、好ましくは２〜２０炭素原子、より好ましくは２〜１０炭素原子およびさらにより好ましくは２〜６炭素原子を有し、少なくとも一つ、好ましくは１〜６つのアセチレン（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。好ましいアルキニル基としては、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ3）などが挙げられる。アルキニルが窒素に付加している場合には、三重結合は窒素のアルファ位であることができない。
【０１４４】
用語「置換アルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される基から選択される１、２、３、４または５の置換基、好ましくは１、２または３の置換基を有する上記定義のアルキニル基を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【０１４５】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基（ここに、Ｒはそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲは一緒になって、ヘテロ環基（例えばモルホリノ）を形成する）を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【０１４６】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここに、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは適宜、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）nＲa（ここに、Ｒaはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい）を意味する。
【０１４７】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基（ここに、Ｒはそれぞれ、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を意味する。すべての置換基は適宜、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【０１４８】
用語「アシルオキシ」は、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール基および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリル基を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は適宜、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１４９】
用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）もしくは複数環（例えばビフェニル）、または複数縮合（融合）環（例えばナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する６〜２０炭素原子の芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールとしては、フェニル、フルオレニル、ナフチルなどが挙げられる。
【０１５０】
アリール置換基についての定義により制約されなければ、上記アリール基は適宜、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５の置換基、好ましくは１、２または３の置換基で置換されていてもよい。定義により制約されなければ、すべての置換基は適宜、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１５１】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（ここに、アリール基は上記のように定義され、上記定義の適宜置換されていてもよいアリール基を含む）を意味する。用語「アリールチオ」は、Ｒがアリールについて定義されているＲ−Ｓ−基を意味する。
【０１５２】
用語「アミノ」は−ＮＨ2基を意味する。
【０１５３】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基（ここに、Ｒはそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるが、但しＲ基はともに、水素または−Ｙ−Ｚ基（ここに、Ｙは適宜置換されていてもよいアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）ではない）を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は適宜、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１５４】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基（ここに、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書に定義されており、適宜アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい）を意味する。
【０１５５】
用語「シクロアルキル」は、単環または複数縮合環を有する３〜２０炭素原子の環状アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基としては、一例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンもしくは例えばインダンなどのアリール基を縮合した環状アルキル基などの複数環構造が挙げられる。
【０１５６】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５の置換基、好ましくは１、２または３の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は適宜、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１５７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味する。
【０１５８】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（ここに、Ｒは水素、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである）を意味する。
【０１５９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環内に１〜１５炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４ヘテロ原子からなる芳香族基（すなわち不飽和）を意味する。
【０１６０】
ヘテロアリール置換基についての定義により制約されなければ、そのようなヘテロアリール基は適宜、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル（アルキルエステル）、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５の置換基、好ましくは１、２または３の置換基で置換されていてもよい。定義により制約されなければ、すべての置換基は適宜、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基でさらに置換されていてもよい。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えばピリジルまたはフリル）または複数縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有することができる。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
用語「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
【０１６２】
用語「ヘテロシクリル」は、環内に１〜４０炭素原子と、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０ヘテロ原子、好ましくは１〜４ヘテロ原子を有する単環または複数縮合環を有するモノラジカル飽和基を意味する。
【０１６３】
ヘテロ環置換基についての定義により制約されなければ、そのようなヘテロ環基は適宜、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５、好ましくは１、２または３の置換基で置換されていてもよい。定義により制約されなければ、すべての置換基は適宜、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロ環基は単環または複数縮合環を有することができる。好ましいヘテロ環としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【０１６４】
用語「チオール」は−ＳＨ基を意味する。
【０１６５】
用語「置換アルキルチオ」は−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【０１６６】
用語「ヘテロアリールチオール」は、ヘテロアリール基が上記のように定義され、上記定義の適宜置換されていてもよいヘテロアリール基を含む−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。
【０１６７】
用語「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）を意味する。「置換スルホキシド」は−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（ここに、Ｒは本明細書定義の置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）を意味する。
【０１６８】
用語「スルホン」は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ基（ここに、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）を意味する。「置換スルホン」は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ基（ここに、Ｒは本明細書定義の置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）を意味する。
【０１６９】
用語「ケト」は−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。用語「チオカルボニル」は−Ｃ（Ｓ）−基を意味する。用語「カルボキシ」は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を意味する。
【０１７０】
「適宜の」または「適宜」は、次に記載の事象または事情が起こることもあり、または起こらないこともあることを意味し、その記載が該事象または事情が起こる事実および起こらない事実を含むことを意味する。
【０１７１】
用語「式Ｉの化合物」は、開示される本発明化合物、およびそのような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、水和物、多形体およびプロドラッグを包含するものとする。さらに本発明化合物は、一つ以上の不斉中心を有することができ、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として生成させることができる。任意に与えられた式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である、２nの可能な立体異性体がある）。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階にて中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割するか、または従来の方法により式Ｉの化合物を分割することにより得ることができる。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は本発明の範囲内に包含され、これらのすべては特に明記されなければ、本明細書の構造により記載されているものである。
【０１７２】
「異性体」は同じ分子式を有する異なる化合物である。
【０１７３】
「立体異性体」は、原子の空間における配置方法においてのみ異なる異性体である。
【０１７４】
「鏡像異性体」は互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、必要に応じてラセミ混合物を示すために用いられる。
【０１７５】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも二つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【０１７６】
絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレログ（Cahn-Ingold-Prelog）法ＲＳ表示法（R-S system）により特定する。本化合物が純粋な鏡像異性体であるとき、各キラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長における偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）により（＋）または（−）で示される。
【０１７７】
用語「式Ｉの化合物」は、開示される本発明化合物、およびそのような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、多形体およびプロドラッグを包含するものとする。
【０１７８】
用語「治療的有効量」は、以下に定義の治療を必要とする哺乳類に投与されるとき、該治療を達成するのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。治療的有効量は、治療される対象および病態、対象の体重および年齢、病態の重篤度、投与の方法などにより変化し、これらは当業者により容易に決定することができる。
【０１７９】
用語「治療」または「治療する」は、哺乳類の疾患における
（ｉ）  疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状を発症しないようにすること；
（ｉｉ）  疾患の阻害、すなわち臨床症状の発症の停止；および／または
（ｉｉｉ）  疾患の緩和、すなわち臨床症状の回帰を引き起こすこと
などのいずれかの治療を意味する。
【０１８０】
多くの場合、本発明化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基、またはそれらに類似の基の存在により、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。
【０１８１】
用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性およびその特性を保持する塩を意味し、これは生物学的に、またはそうでなくても望ましくないものではない。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から製造することができる。無機塩基に由来する塩としては、ほんの一例としてナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、ならびにアミン上の少なくとも二つの置換基が異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基などからなる群から選択される混合ジ−およびトリ−アミンなどの第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。二つまたは三つの置換基がアミノ窒素と一緒になって、ヘテロ環基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた挙げられる。
【０１８２】
適切なアミンの具体的な例としては、ほんの一例としてイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（hydrabamine）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【０１８３】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から製造することができる。無機酸に由来する塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸に由来する塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩などが挙げられる。
【０１８４】
本明細書において、「医薬的に許容されるキャリア」としては、いずれかのおよびすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。医薬的に有効な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当業者によく知られている。いずれかの従来の媒体または薬剤が有効成分と適合しない場合を除いて、その治療的組成物における使用が包含される。補助的な有効成分もまた、組成物に組み込むことができる。
【０１８５】
「脂肪酸酸化阻害剤」は、脂肪酸の酸化からのＡＴＰ産生を抑制し、結果的にグルコースおよび乳酸塩の酸化からのＡＴＰ産生を刺激する化合物を意味する。心臓において、ＡＴＰ産生のほとんどは、脂肪酸の代謝を通して得られる。グルコースおよび乳酸塩の代謝はより少ない割合のＡＴＰを提供する。しかし脂肪酸からのＡＴＰの生成は、酸素消費量に関して、グルコースおよび乳酸塩の酸化からのＡＴＰの生成より効率が悪い。従って、脂肪酸酸化阻害剤の使用は、消費される酸素の分子あたりより大きなエネルギー産生を生じ、心臓をより効率的に活性化させる。それゆえ脂肪酸酸化阻害剤は、酸素レベルを低減させる虚血環境の治療に特に有用である。
【０１８６】
命名法
本発明化合物の命名および番号付けは、Ｒ9が４−クロマニルであり、Ｒ10が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｔが−Ｏ−であり、Ｘが−（ＣＨ2）4−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｙがメチレンであり、Ｚが酸素である、（２Ｒ）−１−［４−（４−クロマン−４−イルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オールと命名される、式Ｉの代表的な化合物：
【化２】
2007514769.tif 000004
で例証する。
【０１８７】
合成反応パラメータ
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それとともに記載されている反応条件下、不活性な溶媒を意味する［例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなど］。そうでないと明記されなければ、本発明の反応に使用する溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は不活性気体、好ましくは窒素雰囲気下、実行する。
【０１８８】
用語「適量（ｑ．ｓ．）」は、示される作用を達成するために十分な量を加えること、例えば溶液を所望の容積（すなわち１００％）にすることを意味する。
【０１８９】
式Ｉの化合物の合成
本発明化合物は、従来のよく知られている合成方法を用いて製造することができる。典型的に、中心の窒素ヘテロ環を含む分子の部分を最初に製造した後、所望のＹ−Ｚ−Ｒ9置換基を加える。ＴがＯ、Ｓもしくは−ＣＯ−ＮＨ−であるか、またはＲ9およびＴが適宜置換されていてもよいヘテロ環を形成するとき、置換基Ｘ−Ｔ−Ｒ9の付加は単純な置換反応を用いて達成することができる。Ｑが−Ｎ＜であるとき、反応式Ｉはこの一般的合成経路を示す。
【化３】
2007514769.tif 000005
【０１９０】
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ、ＹおよびＺは発明の概要に定義されており、Ｈａｌはハロゲンであり、ｔ−ｂｕｔは第三級ブチルである。
【０１９１】
出発物質
式（１）、（２）および（４）の化合物は、市販されているか、または当業者によく知られている従来の方法により製造することができる。
【０１９２】
例えばＲ1およびＲ5が一緒になって、架橋メチレン基を示す式（４）の化合物の前駆体、すなわち：
【化４】
2007514769.tif 000006
【０１９３】
は、市販されている［（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン］か、または文献（J. Org. Chem., 1990, 55, 1684-7）に開示されている手順により製造することができる。同様に、Ｒ1およびＲ5が一緒になって、架橋メチレン基を示す式（４）の化合物の前駆体、およびＲ1およびＲ7は一緒になって、架橋メチレン基を示す式（４）の化合物の前駆体は、文献（J. Med. Chem., 1974, 17, 481-7）に見られる公開された手順により製造することができる。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が水素であり、Ｒ8が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式（４）の化合物の前駆体は、市販の化合物ピペラジン−２−カルボキサミドから製造する。
【０１９４】
工程１−式（３）の製造
式（３）の化合物は通常、式（１）の化合物、例えば５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾールと式（２）のエポキシド（ラセミまたはキラルであることができる）との反応により製造する。一般に二つの化合物は、還流温度にて、約８〜４８時間、好ましくは一晩、不活性溶媒、好ましくはケトン、例えばアセトン中、第三級有機塩基または無機塩基、好ましくは炭酸カリウムと混合する。反応が実質的に完了するとき、式（３）の生成物は、従来の方法、例えばろ過、溶媒の減圧留去、次いで残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより単離する。あるいは生成物は、ろ過後のろ液から結晶化することができる。
【０１９５】
工程２−式（５）の製造
次いで式（３）の化合物を、保護された式（４）のピペラジンと反応させる。一般に二つの化合物は、不活性溶媒、好ましくはハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン中、適宜触媒、例えばイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートの存在下混合する。触媒の存在下、本反応は約０〜３０℃、好ましくは室温にて、約８〜４８時間、好ましくは一晩行う。触媒の非存在下、混合物は、トリエチルアミンの存在下、エタノール中、同程度の時間還流する。本反応が実質的に完了するとき、式（５）の生成物は従来の方法、例えば溶媒の減圧留去、次いで残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより単離する。
【０１９６】
工程３−式（６）の製造
次いで式（５）の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃ保護カーバメートを加水分解することにより脱保護する。一般に式（５）の化合物は、不活性溶媒、好ましくはハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンと、強酸、例えばトリフルオロ酢酸との混合物中に溶解させる。本反応は、約０〜３０℃、好ましくは室温にて、約８〜４８時間、好ましくは一晩行う。本反応が実質的に完了するとき、式（６）の生成物は従来の方法、例えば過剰の酸を除去するために塩基を加え、溶媒を減圧留去することにより単離する。
【０１９７】
工程４−式Ｉの化合物の製造
次いで式（６）の化合物を、式（７）の化合物（Ｒ9−Ｔ−Ｘ−Ｈａｌ）、例えば（４−ブロモブトキシ）シクロペンタンと反応させる。そのような化合物の例は、３（４−クロロブトキシ）ベンゼン、２−ブロモ−１−（２−メチルフェノキシ）エタンまたは４−ブロモ−１−インダン−５−イルオキシブタンなどである。そのような化合物は、市販されているか、または当業者によく知られている方法（例えば文献（J. Med. Chem, 1996, 39, 237-243）を参照のこと）により製造するか、または本明細書に示されているように製造する。一般に二つの化合物は、不活性溶媒、好ましくはプロトン性溶媒、例えばエタノール中、無機または第三級有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、混合する。本反応は約３０〜１００℃、好ましくは還流温度にて、約８〜４８時間、好ましくは一晩行う。本反応が実質的に完了するとき、式Ｉの生成物は従来の方法、例えば溶媒の減圧留去、次いでクロマトグラフィーにより単離する。
【０１９８】
式Ｉの化合物の合成の変形
式（６）の代替的製法
改変された手順は、式（６）の化合物（ここに、Ｒ8は低級アルキルであり、Ｒ1〜Ｒ7は保護基の使用を避ける水素である）を製造するために使用することができる。Ｒ8がメチルである例を反応式ＩＡに示す。
【化５】
2007514769.tif 000007
【０１９９】
式（３）の化合物を２−メチルピペラジンと反応させる。一般に二つの化合物をプロトン性溶媒、例えばエタノール中にて混合させる。反応は、約５〜１００℃、好ましくは約８０℃、約１〜１２時間、好ましくは約５時間行う。反応が実質的に完了したとき、式（６）の生成物は従来の方法、例えば減圧下溶媒留去し、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離する。
【０２００】
次いで式（６）の化合物を、上記反応式Ｉ工程４記載の式（７）の化合物と反応させて式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素であり、Ｒ8はメチルである）を提供する。
【０２０１】
式（７ａ）の化合物を用いた代替の製造方法
あるいは、Ｒ9−Ｔ−Ｘ部分をＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙ−Ｚ−Ｒ10置換基の付加の前に中心の環に加えることができる。Ｒ1〜Ｒ3およびＲ5〜Ｒ8が水素であり、Ｒ4がメチルである例を反応式ＩＢに示す。
【化６】
2007514769.tif 000008
【０２０２】
式（７）の化合物を２−メチルピペラジンと反応させる。一般に二つの化合物を、不活性溶媒、好ましくはプロトン性溶媒、例えばエタノール中、無機または第三級有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、混合する。反応は約３０〜１００℃、好ましくは約８０℃にて、約２〜１２時間、好ましくは約８時間行う。反応が実質的に完了したとき、式（７ａ）の生成物を従来の方法、例えば溶媒の減圧留去、次いでクロマトグラフィーすることにより単離する。
【０２０３】
次いで式（７ａ）の化合物は、反応式Ｉ工程２記載の式（３）のエポキシドと反応して、式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｒ4はメチルである）を提供する。
【０２０４】
式（７ａ）の化合物はまた、式（７）の化合物のビニル誘導体を用いることにより合成することができる。Ｒ1〜Ｒ3およびＲ5〜Ｒ8が水素であり、Ｒ4がメチルである例を反応式ＩＣに示す。
【化７】
2007514769.tif 000009
【０２０５】
式（７’）の化合物を２−メチルピペラジンと反応させる。一般に二つの化合物を不活性溶媒、好ましくはプロトン性溶媒、例えば酢酸中にて混合させる。反応は約３０〜１００℃、好ましくは約５０℃にて、約８〜２４時間、好ましくは約１４時間行う。反応が実質的に完了したとき、式（７ａ）の生成物を従来の方法、例えば溶媒を減圧留去し、次いでクロマトグラフィーすることにより単離する。
【０２０６】
式（７’）の化合物はまた、式（６）の構造を有する化合物と反応させて式Ｉの化合物を提供することができる。上記のように、二つの化合物を酢酸などの不活性、プロトン性溶媒中にて混合し、３０℃〜１００℃にて約８〜２４時間反応させる。次いで式Ｉの化合物を単離し、従来の方法を用いて精製することができる。
【０２０７】
中心の環の保護された形態もまた、式（７ａ）の化合物の合成にて用いることができることは十分認識されよう。Ｒ1〜Ｒ3およびＲ5〜Ｒ8が水素であり、Ｒ4がメチルである例を反応式ＩＤに示す。
【化８】
2007514769.tif 000010
【０２０８】
式（７）の化合物を工程２記載の手順により、Ｎ−Ｂｏｃ保護２−メチルピペラジンと反応させる。次いで得られた保護された化合物（ここで７ａ’）を工程３と同様に脱保護して式（７ａ）の化合物を生成させる。
【０２０９】
Ｑが−ＮＨ−ＣＨ＜である化合物の代替の製造方法
式（４ａ）の化合物を用いた方法
反応式Ｉ記載の方法と同様の方法を用い、式（４ａ）：
【化９】
2007514769.tif 000011
で示される化合物から出発して、Ｑが−ＮＨ−ＣＨ＜である式Ｉの化合物を製造することができる。
【０２１０】
ＢＯＣ誘導体として保護された、適宜置換されていてもよい４−アミノピペリジンである、式（４ａ）の化合物は、市販されているか、または当業者によく知られた方法により製造することができる。次いで式（４ａ）の化合物は、上記工程２、３および４で示されるように、Ｘが−ＮＨ−ＣＨである式Ｉの化合物を提供する。
【０２１１】
式（４ｂ）の化合物を用いた方法
Ｑが−ＮＨ−ＣＨ＜である、式Ｉの化合物を製造するために用いることができるさらなる方法は、式（４ｂ）：
【化１０】
2007514769.tif 000012
で示される化合物から出発する。
【０２１２】
塩酸塩の形態にて通常得られる、適宜置換されていてもよいピペリジン−４−オンである、式（４ｂ）の化合物は、市販されているか、または当業者によく知られている方法により製造することができる。式（４ｂ）の化合物は、上記工程２で示されているように式（３）の化合物と反応させて式（５ｂ）：
【化１１】
2007514769.tif 000013
で示される化合物を提供する。
【０２１３】
次いで式（５ｂ）の化合物は、式（７）の化合物のアミン誘導体、すなわち式（７ｂ）の化合物（Ｒ9−Ｔ−Ｘ−ＮＨ2）、例えば（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン、（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン、（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンまたは（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピロリジン−２−オンなどと反応させる。そのような化合物は市販されているか、当業者によく知られている方法（例えば文献（J. Med. Chem, 1996, 39, 237-243）を参照のこと）により製造されるか、または本明細書に示されるように製造される。
【０２１４】
一般に二つの化合物は、不活性溶媒、好ましくはプロトン性溶媒、例えばエタノール中、無機または第三級有機塩基および／または他の還元剤の存在下、混合する。塩基／還元剤のある好ましい組合せは、ジイソプロピルアミンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合物である。反応は約２０〜３０℃、好ましくは室温にて、約８〜７２時間、好ましくは少なくとも二日間行う。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物を従来の方法、例えば溶媒を減圧留去し、次いでクロマトグラフィーすることにより単離する。
【０２１５】
Ｔが−ＳＯ2−ＮＨ−または−ＮＨ−ＳＯ2−である化合物についての代替の製造方法
Ｔが−ＳＯ2−ＮＨ−であるときの方法
Ｔが−ＳＯ2−ＮＨ−または−ＮＨ−ＳＯ2−であるとき、合成は一般により複雑であろう。Ｔが−ＳＯ2−ＮＨ−である場合にて、Ｔ部分は、分子の核に最初に結合している一番遠くのアミノと適当な位置にて形成され、次いで最終工程にてスルホニル部分を加える。適切な反応経路を反応式ＩＩに記載する。反応式ＩＩにてＸが共有結合であることができないことは当業者により知られているだろう。
【化１２】
2007514769.tif 000014
【０２１６】
工程１−式（９）の製造
反応式ＩＩに示されるように、ハロアルキルフタルイミドは、トリエチルアミン中、約８０℃〜約１００℃にて式（６）の化合物と１２〜２４時間反応させる。式（６ａ）の化合物もまた用いることができることは留意すべきである。得られた生成物、式（９）の化合物を濃縮し、従来の方法を用いて精製することができる。
【０２１７】
工程２−式（１０）の製造
式（９）の化合物をメタノールなどの極性溶媒中に置き、ヒドラジン水和物と１２〜１８時間反応させる。塩酸などの酸を溶液に加え、混合物を約８５℃まで１時間加熱する。加熱および酸の付加の適用は、溶液からのフタルイミド残渣の析出を生じる。次いで式（１０）の化合物を、まずろ液のｐＨを約１４まで上昇させた後、Ｅｔ2Ｏなどの溶媒で抽出することにより、ろ液から精製する。
【０２１８】
工程３−式（１１）、式Ｉの化合物の製造
式（１０）のアミン化合物を製造してすぐに、式Ｉの化合物のＲ9−ＳＯ2部分を単純な置換により加える。塩化スルホニルなどのハロゲン化されたスルホニル化合物を用いることができ、典型的にジメトキシエタンなどの極性溶媒中、０℃にて１〜２０時間反応させる。次いで得られた式Ｉの化合物（ここで式（１１）の化合物）を、従来の方法を用いて精製することができる。
【０２１９】
Ｔが−ＮＨ−ＳＯ2−である場合の方法
Ｔが−ＮＨ−ＳＯ2−である場合、ハロゲンを用いた置換反応を用いて所望の化合物を合成することができる。ハロゲン化された前駆体は市販されているか、または通常合成することができる。適切な反応経路を反応式ＩＩＩに示す。
【化１３】
2007514769.tif 000015
【０２２０】
工程１−式（１３）の製造
反応式ＩＩＩで示されるように、Ｒ9−アミン前駆体（１１）をトリエチルアミン中、式（１２）のジハロアルキルスルホニル化合物と反応させた後、酸で洗浄する。通常の分離および精製により、式（１３）のビニル置換Ｒ9スルホンアミド前駆体を提供する。
【０２２１】
工程２−式Ｉの化合物の製造
式（１３）のビニル置換Ｒ9スルホンアミド前駆体を製造してすぐに、式（６）の化合物または適宜（６ａ）と反応させて、所望の式Ｉの化合物を提供することができる。一般に本反応は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下エタノールなどの極性溶媒中にて行う。次いで得られた式Ｉの化合物（ここで式（１４）の化合物）は、従来の方法を用いて精製することができる。
【０２２２】
従来どおり、Ｒ9−Ｔ−Ｘ部分がＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙ−Ｚ−Ｒ10置換基の付加の前に中心の環に付加することができる異なる手順を用いることができる。Ｒ1〜Ｒ3およびＲ5〜Ｒ8が水素であり、Ｒ4がメチルであり、Ｘがエチレンである例を反応式ＩＩＩＡに示す。
【化１４】
2007514769.tif 000016
【０２２３】
式（１３）の化合物を２−メチルピペラジンと反応させる。一般に二つの化合物は、不活性溶媒、好ましくはプロトン性溶媒、例えばエタノール中、無機塩基または第三級有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、混合する。反応は約３０〜１００℃、好ましくは８０℃にて、約２〜１２時間、好ましくは約８時間行う。反応が実質的に完了したとき、式（７ｂ）の生成物を従来の方法、例えば溶媒を減圧留去し、次いでクロマトグラフィーすることにより単離する。
【０２２４】
次いで式（７ｂ）の化合物を反応式Ｉ工程２記載の式（３）のエポキシドと反応させて式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｒ4はメチルであり、Ｔは−ＮＨ−ＳＯ2−である）を提供する。
【０２２５】
有用性、試験および投与
一般的有用性
式Ｉの化合物は、外傷、間欠性跛行、ショックに起因する損傷に対する骨格筋の保護、および心房性および心室性不整脈などの心疾患、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓内、腎臓内、肝臓内および脳内の虚血および再潅流障害、運動誘発性狭心症、鬱血性心疾患、および心筋梗塞症などの、脂肪酸酸化阻害剤および／または遅発型ナトリウム・チャネル遮断薬の投与に対応すると知られている病態の治療に有効である。式Ｉの化合物はまた、移植に用いられる提供者の組織および臓器を保存するために用いることもでき、血栓溶解剤、抗凝固剤および他の薬剤とともに投与することができる。
【０２２６】
試験
活性試験は、上記特許および特許出願、および以下の実施例に記載のように、および当業者に明白な方法により行う。
【０２２７】
医薬組成物
式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態にて投与する。それゆえ本発明は、有効成分として、一つ以上の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および一つ以上の医薬的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤などのキャリア、無菌水溶液および種々の有機溶媒などの希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含む医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、それのみでまたは他の治療薬と一緒に投与することができる。そのような組成物は医薬の分野でよく知られている方法（例えば文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker＆C.T. Rhodes, Eds.)）を参照のこと）にて製造する。
【０２２８】
投与
式Ｉの化合物は、例えば引用される特許および特許出願に記載のものと類似の有用性を有する、薬剤の許容されるいずれかの投与形態、例えば直腸、口腔、鼻腔および経皮経路により、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉注射、皮下、経口、局所により、吸入剤として、またはステントもしくは例えば動脈挿入円筒型ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされた装置により、単回用量または複数回用量にて投与することができる。
【０２２９】
ある投与形態は、非経口、特に注射によるものである。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込むことができる形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油またはピーナッツ油ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは無菌水溶液および同様の賦形薬を含む、水性もしくは油性懸濁液、または乳剤が挙げられる。生理食塩水の水溶液もまた、従来注射に用いられるが、本発明との関連であまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油もまた用いることができる。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを用いることにより、分散の際に必要な粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより引き起こされ得る。
【０２３０】
無菌注射用溶液は、上記他の種々の成分を含む適当な溶媒中、必要量の式Ｉの化合物を組み込むことにより製造した後、必要に応じて無菌ろ過する。一般に分散剤は、種々の無菌有効成分を塩基性分散媒体および上記の必要な他の成分を含む無菌ビヒクル中に組み込むことにより製造する。無菌注射用溶液の製造のための無菌粉剤の場合、好ましい製造方法は先にその無菌ろ過された溶液から有効成分の粉末とさらに所望のいずれかの成分が得られる真空乾燥法および凍結乾燥法である。
【０２３１】
式Ｉの化合物は、拡散によりステント内に含浸することができるか、または例えば本明細書の開示を考慮して当業者に知られている手順を用いてゲル形態のようにステント上にコーティングすることができる。
【０２３２】
経口投与は式Ｉの化合物の投与の別の経路である。投与はカプセルまたは腸溶性錠剤などによることができる。少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む医薬組成物を製造する際に、有効成分は通常、賦形剤により希釈し、および／またはカプセル剤、サシェ、ペーパーまたは他の容器の形態であることができるキャリア内に封入する。賦形剤は希釈剤として供する場合、固体、半固体または液体物質（上記のように）の形態であることができ、有効成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。従って前記組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体にて）、例えば有効化合物を１０重量％まで含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、無菌注射用溶液、および無菌パッケージ化粉剤の形態であることができる。
【０２３３】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤としてはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；および香料を挙げることができる。
【０２３４】
本発明の組成物は、当業者に知られている手順を用いることによる患者への投与後、有効成分の速放性、持続性または遅延性放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための放出制御薬物送達系としては、ポリマーコーティングされた容器または薬物ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプ系および溶解系が挙げられる。放出制御系の例は米国特許番号3,845,770、4,326,525、4,902514および5,616,345に挙げられる。本発明の方法における使用のための別の製剤化は、経皮伝達器具（「貼付剤」）を用いる。そのような経皮貼付剤は、制御量における本発明化合物の連続的または非連続的注入を提供するために用いることができる。医薬の送達のための経皮貼付剤の構成および使用は当業者によく知られている。例えば米国特許番号5,023,252, 4,992,445および5,001,139を参照のこと。そのような貼付剤は、医薬の連続的送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構成することができる。
【０２３５】
組成物は好ましくは、単位投与形態にて製剤化される。用語「単位投与形態」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適切な物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の治療効果を産生するために計算された予め決められた量の有効物質を適切な医薬賦形剤とともに含むものである（例えば錠剤、カプセル、アンプル）。式Ｉの化合物は、広い投与量域にわたって有効であり、一般に医薬的有効量にて投与される。各投与量単位は、経口投与のために、好ましくは式Ｉの化合物１ｍｇ〜２ｇを含み、非経口投与のために、好ましくは式Ｉの化合物０．１〜７００ｍｇを含む。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量が、処置される病態、選択される投与経路、実際に投与される化合物およびその相対的活性、個別の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などの関係する事情を考慮して、医師により決定されることは理解されよう。
【０２３６】
錠剤などの固体組成物の製造について、主要な有効成分は、医薬的賦形剤と混合して、本発明化合物の均質的混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質なものとして言及する場合、組成物が錠剤、丸剤およびカプセルなどの同程度に有効な単位投与形態に容易に再分割することができるように、有効成分が組成物の至る所で均一に分離されることを意味する。
【０２３７】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされ、またはそうでなければ化合されて持続性作用の利点を与える投与形態を提供するか、または胃の酸性条件から保護することができる。例えば錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分からなることができ、後者は前者を包んだ形態である。二つの成分は、胃内の分解に耐えるように、そして内部の成分を十二指腸内に無傷で通すか、または遅延放出させるように供する腸溶層により分離することができる。種々の物質は、そのような腸溶層もしくはコーティングのために、または多くのポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物などの物質のために用いることができる。
【０２３８】
吸入または吹送のための組成物としては、医薬的に許容される、水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁液、および粉剤が挙げられる。液体組成物または固体組成物は、上記の適切な医薬的に許容される賦形剤を含むことができる。好ましくは組成物は、局所効果または全身的効果のための経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましい医薬的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧された溶液を噴霧装置から直接吸入するか、または噴霧装置をフェイスマスク・テント（facemask tent）もしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉剤組成物は、好ましくは経口的または経鼻的に、適当な方法で製剤を送達する装置から投与することができる。
【０２３９】
次の実施例は本発明の好ましい具体的態様を示すものとする。次の実施例に開示される技術は、本発明の実践にてよく機能するために発明者により開示される技術を示し、従ってその実践のための好ましい型を構成するものと考えることができることは当業者により十分認識されるはずである。しかし当業者は、本開示を考慮して、多くの変形が開示される具体的態様になし得、さらに本発明の精神と範囲から逸脱することなく、同様の結果を得ることができることを十分認識するはずである。
【実施例】
【０２４０】
実施例１
式（３）の化合物の製造
Ｒ10が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙがメチレンであり、Ｚが酸素である、式（３）の化合物の製造
【化１５】
2007514769.tif 000017
２−メチルベンゾチアゾール−５−オール６．０ｇ（３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン２０ｍｌ（１８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２０ｇ（１４４ｍｍｏｌ）のアセトン１００ｍＬ中の混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。溶液を冷却させ、セライト５１２に通してろ過した。ろ液を減圧留去して油状物を得、これを２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーし、２−メチル−５−（Ｒ）−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾールを白色固体として得た。
【０２４１】
実施例２
式（５）の化合物の製造
Ａ．  式（５）の化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
【化１６】
2007514769.tif 000018
式（３）の化合物２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾール２．２１ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート１．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、式（４）の化合物およびエタノール３０ｍｌを加えた。得られた溶液を８５℃まで加熱し、８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を５％メタノール／塩化メチレンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーし、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボキシレートを透明油状物として得た。
【０２４２】
Ｂ．  式（５）の化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は水素であり、Ｒ4は（Ｓ）−メチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ10は２Ｓ−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
【化１７】
2007514769.tif 000019
同様に、上記実施例１Ａの手順に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジンカルボキシレートで置き換え、次の式（５）の化合物、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（３Ｓ）−３−メチルピペラジンカルボキシレートを製造した。
【０２４３】
Ｃ．  式（５ａ）の化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ10は２メトキシフェニルである）の製造
【化１８】
2007514769.tif 000020
２−メトキシ−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼン０．９８９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−４−アミノピペリジン１ｇ（５ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液を２時間還流した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣を０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出してフラッシュクロマトグラフィーし、式（５ａ）の化合物Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを提供した。
【０２４４】
Ｄ．  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、ＹおよびＺを変化させた式（５）および（５ａ）の化合物の製造
同様に、上記実施例２Ａまたは２Ｃの手順に従うが、適宜ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートを式（４）の他の化合物と置き換えるか、またはＮ−ＢＯＣ−４−アミノピペリジンを式（４ａ）の他の化合物と置き換え、そして２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾールを式（３）の他の化合物と置き換えるか、または２−メトキシ−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンを式（３ａ）の他の化合物と置き換えて、式（５）および（５ａ）の他の化合物を製造する。
【０２４５】
実施例３
式（６）の化合物の製造
Ａ．  式（６）の化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
【化１９】
2007514769.tif 000021
式（５）の化合物４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素のジオキサン２０ｍｌ中の４Ｎ溶液に溶解させ、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、白色固体を得た。白色固体を高真空乾燥した後、メタノール２５０ｍｌに溶解させた。ＡＧ  １−Ｘ８樹脂を加え、混合物を振盪した。中性ｐＨとなるまで、さらに樹脂を加えた。樹脂をろ過により除去し、メタノールをろ液から減圧留去し、残渣を高真空下に一晩放置して（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−ピペラジニルプロパン−２−オールを油状物として得た。
【０２４６】
Ｂ．  式（６）の化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は水素であり、Ｒ4は（Ｓ）−メチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
【化２０】
2007514769.tif 000022
同様に上記実施例３Ａの手順に従うが、４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジンカルボキシレートで置き換えて、次の式（６）の化合物（６’）、（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチルピペラジニル）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オールを製造した。
【０２４７】
Ｃ．  式（６ａ）の化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ10は２メトキシフェニルである）の製造
【化２１】
2007514769.tif 000023
同様に、上記実施例３Ａの手順に従うが、４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝カルボキサミドで置き換え、次の式（６）の化合物、（２Ｒ）−１−（４−アミノピペリジル）−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オールを製造した。
【０２４８】
Ｄ．  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、ＹおよびＺを変更した式（６）の化合物の製造
同様に上記実施例３Ａまたは３Ｃの手順に従うが、２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾールを式（５）または（５ａ）の他の化合物で置き換えて、式（６）または（６ａ）の他の化合物を製造する。
【０２４９】
実施例４
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、Ｘはブチレンであり、Ｙはメチレンであり、ＴおよびＺは−Ｏ−であり、Ｒ9はシクロペンチルであり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
工程１．  式（７）の化合物の合成
【化２２】
2007514769.tif 000024
水素化ナトリウム５６０ｍｇ（１３．９３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ディスパージョン）を圧力管中ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、トルエン６ｍＬを加えた。溶液を０℃まで冷却し、トルエン６ｍＬ中シクロペンタノール１ｇ（１１．６１ｍｍｏｌ）を２０分にわたり加えた。０℃にて３０分間撹拌した後、１，４−ジブロモブタン１．３９ｍＬ（１１．６１ｍｍｏｌ）およびＫＩ２５０ｍｇを加えた。溶液を１００℃まで１４時間加熱した。冷却して、塩化ナトリウム（飽和水溶液）で反応停止処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（４−ブロモブトキシ）シクロペンタンを得た。
【０２５０】
工程２．  式Ｉの化合物の合成
【化２３】
2007514769.tif 000025
（４−ブロモブトキシ）シクロペンタン４００ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ溶液をＤＩＥＡ０．６４ｍＬ（３．６２ｍｍｏｌ）および実施例３Ａで製造した１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール５５７ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１５時間還流温度にて撹拌した。冷却して、生成物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、（２Ｒ）−３−［４−（４−シクロペンチルオキシブチル）ピペラジニル］−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オールを得た。
【０２５１】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例４Ａの手順に従うが、適宜（４−ブロモブトキシ）シクロペンタンを他のＲ9−Ｏ−Ｘ−Ｈａｌエーテルで置き換え、適宜１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き換えて、次の式Ｉの化合物を製造した：
（２Ｒ）−１−［４−（４−インダン−２−イルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−（４−シクロヘキシルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−（４−シクロブトキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ］ブチル｝ピペラジニル）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−（４−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルオキシ］ブチル｝ピペラジニル）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−（４−シクロペンチルオキシブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−｛４−［４−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）ブチル］ピペラジニル｝プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ）ブチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（１−メトキシインダン−２−イルオキシ）ブチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；および
（２Ｒ）−１−［４−（４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ブチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール。
【０２５２】
実施例５
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、Ｘはブチレンであり、Ｙはメチレンであり、ＴおよびＺは−Ｏ−であり、Ｒ9はフェニルであり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
【化２４】
2007514769.tif 000026
エタノール１７ｍＬ中の（４−クロロブトキシ）ベンゼン３２０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ０．４８ｍＬ（２．７８ｍｍｏｌ）および実施例３Ａにて製造した１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール４２７ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）で処理した後、８８℃にて１４時間撹拌した。冷却して、減圧濃縮し、Ｉｓｃｏ（商標）（１０ｇRedisep（商標）カラム、２分間１００％酢酸エチルで溶出し、８分間２０％メタノール／酢酸エチルへの勾配、１０分間２０％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製し、（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（４−フェノキシブチル）ピペラジニル］プロパン−２−オールを得た。
【０２５３】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例５Ａの手順に従うが、適宜（４−クロロブトキシ）ベンゼンを他のＲ9−Ｏ−Ｘ−Ｈａｌエーテルで置換し、適宜１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き換え、次の式Ｉの化合物を製造した：
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（３−フェノキシプロピル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（フェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；および
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（４−クロロフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール。
【０２５４】
実施例６
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、Ｘはエチレンであり、Ｙはメチレンであり、ＴおよびＺは−Ｏ−であり、Ｒ9は２−メチルフェニルであり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
工程１．  式（７）の化合物の合成
【化２５】
2007514769.tif 000027
水酸化ナトリウム水溶液３．２４ｍＬ（１２．９６ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液）中の２−メチル−フェノール１ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）をジブロモエタン２．７４ｍＬ（３１．７ｍｍｏｌ）および硫酸水素ｔ−ブチルアンモニウム（触媒量）で処理した後、ロビンス（Robbins）（商標）オーブン中９９℃にて７２時間放置した。次いでｐＨを水酸化ナトリウム（４Ｍ水溶液）で〜８に調節し、生成物をジクロロメタン（×３）で抽出した。集めた有機層を水（×２）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた油状物を４：１ヘキサン／酢酸エチルに取り、シリカゲルプラグに通した。次いでプラグを４：１ヘキサン／酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して粗製の２−ブロモ−１−（２−メチルフェノキシ）エタンを得た。
【０２５５】
工程２．  式Ｉの化合物の合成
【化２６】
2007514769.tif 000028
２−ブロモ−１−（２−メチルフェノキシ）エタン１．０９ｇ（５．０９ｍｍｏｌ、粗製）のエタノール１５ｍＬ溶液に、実施例３Ａで製造した（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−ピペラジニルプロパン−２−オール２５０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ１．５ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流温度にて１４時間撹拌した。冷却し、溶液を濃縮して油状物とした後、Ｉｓｃｏ（商標）（２分間１００％酢酸エチルで溶出し、８分間２０％メタノール／酢酸エチルへの勾配、１０分間２０％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製し、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝プロパン−２−オールを得た。
【０２５６】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例６Ａの手順に従うが、適宜（２−ブロモ−１−（２−メチルフェノキシ）エタンを他のＲ9−Ｏ−Ｘ−Ｈａｌエーテルで置き換え、適宜（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−ピペラジニルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き換え、次の式Ｉの化合物を製造した：
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシ−４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フェニルフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール；
２−［４−（４−｛４−［２−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］酢酸；
２−［４−（４−｛４−［２−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸；および
３−［４−（４−｛４−［２−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］プロパン酸。
【０２５７】
実施例７
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、Ｘはブチレンであり、Ｙはメチレンであり、ＴおよびＺは−Ｏ−であり、Ｒ9はインダン−５−イルであり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
工程１．  式（７）の化合物の合成
【化２７】
2007514769.tif 000029
水酸化ナトリウム水溶液５．２２ｍＬ（２０．８８ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液）中の５−インダノール１ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）をジブロモブタン３．３８ｍＬ（２８．３ｍｍｏｌ）および硫酸水素ｔ−ブチルアンモニウム（触媒量）で処理した。溶液をロビンス（商標）オーブン中９９℃にて１４時間放置した。冷却して、４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを〜８に調節した。次いでジクロロメタンを加え、溶液を水（×２）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物とした。次いで油状物を４：１ヘキサン／酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルプラグに通し、次いで４：１ヘキサン／酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して４−ブロモ−１−インダン−５−イルオキシブタンを得た。
【０２５８】
工程２．  式Ｉの化合物の合成
【化２８】
2007514769.tif 000030
４−ブロモ−１−インダン−５−イルオキシブタン９３４ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ、粗製）のエタノール１０ｍＬ溶液を実施例３Ａで製造した（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジニルプロパン−２−オール２５０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ０．５７ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間還流した。次いで室温まで冷却して、溶液を減圧濃縮し、Ｉｓｃｏ（商標）（４分間１００％酢酸エチルで溶出、１０分間２５％メタノール／酢酸エチルへの勾配、６分間２５％メタノール／酢酸エチルで溶出）により精製し、（２Ｒ）−３−［４−（４−インダン−５−イルオキシブチル）ピペラジニル］−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オールを得た。
【０２５９】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例７Ａの手順に従うが、適宜４−ブロモ−１−インダン−５−イルオキシブタンエタンを他のＲ9−Ｏ−Ｘ−Ｈａｌエーテルで置き換え、適宜１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き換え、次の式Ｉの化合物を製造した：
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（４−（２−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）ブチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛４−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペラジニル）プロパン−２−オール；
６−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）−２，３ａ，７ａ−トリヒドロベンゾ［２，１−ｂ］フラン−３−オン；
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］酢酸エチル；
３−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェニル］プロパン酸エチル；
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］酢酸エチル；
２−［４−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル；および
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル｝ピペラジニル）プロパン−２−オール。
【０２６０】
実施例８
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、Ｘは共有結合であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、ＴおよびＲ9は一緒になって１−フェニル−２−ピロリジノンを形成し、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
工程１．  式（７）の化合物の合成
【化２９】
2007514769.tif 000031
ＴＨＦ６０ｍＬ（無水）中１−フェニル−２−ピロリジノン１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を−４０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ８ｍＬ（８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。得られた溶液を４０分間撹拌した後、塩化トシル１．７８ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１４時間かけて室温まで昇温させた後、水を加えて反応を停止させた。次いで溶液を濃縮し、油状物を得た。次に油状物を酢酸エチルに再溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して再び油状物とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、３−クロロ−１−フェニルピロリジン−２−オンを得た。
【０２６１】
工程２．  式Ｉの化合物の合成
【化３０】
2007514769.tif 000032
３−クロロ−１−フェニルピロリジン−２−オン１００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に、実施例３Ａで製造した１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール１９０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２ｍＬ（１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８５℃にて６０時間撹拌した。冷却し、溶液を濃縮して油状物とし、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−フェニルピロリジン−２−オンを得た。
【０２６２】
実施例９
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、Ｘは共有結合であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、ＴおよびＲ9は一緒になって１−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジノン−４−イルを形成し、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
工程１．  式（７）の化合物の合成
ａ．  Ｒ9／Ｔ環の形成
【化３１】
2007514769.tif 000033
４−フルオロアニリン０．７ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）を封管中の２−メチレンブタン二酸１．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）に加えた。析出物が形成された後、混合物を１１０℃まで３時間加熱した。反応物をろ過し、固体を酢酸エチルに溶解させ、濃縮して１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（Ｍ＋１＝２２３．８）を得た。質量を決定せずに生成物を次の工程に用いた。
【０２６３】
ｂ．  カルボン酸のアルキル化
【化３２】
2007514769.tif 000034
１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（未知量）をエタノール２０ｍｌに溶解させ、０℃まで冷却した。溶液が赤色になるまで、塩酸ガスを溶液にバブリングさせた。反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。溶媒を留去し、１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（Ｍ＋１＝２５１．９３）を得た。
【０２６４】
ｃ．  カルボン酸塩のアルコールへの変換
【化３３】
2007514769.tif 000035
１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液に、塩化リチウム０．０８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．０８０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を留去し、水３０ｍｌを残渣に加えた。ｐＨが〜２〜３になるまで濃塩酸で水溶液を酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。次いで有機層を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。分取用ＴＬＣ（１５：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて残渣を精製し、１−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（Ｈ  ＨＮＭＲ）を得た。これを２回繰り返した。
【０２６５】
ｄ．  ハロゲン化物脱離基の付加
【化３４】
2007514769.tif 000036
１−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン０．０５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のピリジン３ｍｌ冷却溶液に、トリフェニルホスフィン０．１３０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を撹拌し、四臭化炭素０．０８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。次いで反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。メタノールで反応停止処理し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル７５ｍｌに溶解させ、塩化アンモニウム（飽和、２×２５ｍｌ）および水２５ｍｌで続けて洗浄した。有機層を濃縮し、分取用ＴＬＣ（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）を用いて精製し、４−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（ＨＮＭＲ）を得た。
【０２６６】
工程２．  式Ｉの化合物の合成
【化３５】
2007514769.tif 000037
４−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン０．０４ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−ピペラジニルプロパン−２−オール２×ＨＣｌ０．０９ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．１５０ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を７０℃まで１６時間加熱した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用クロマトグラフィー（１５：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、４−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（Ｍ＋１＝４９８．９９）を得た。
【０２６７】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例８Ａまたは８Ｂの手順に従うが、適宜式（７）の化合物を他のＲ9−Ｔ−Ｘ−Ｈａｌ化合物で置き換え、適宜１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き換え、次の式Ｉの化合物を製造した：
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−（４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（３−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
１−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（２−クロロフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−（４−ビニルフェニル）アゾリジン−２，５−ジオン；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオン；および
４−［（４−｛（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン。
【０２６８】
実施例１０
式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、Ｘはエチレンであり、Ｙはメチレンであり、Ｔは−ＳＯ2−ＮＨ−であり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ9はインダン−５−イルであり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
工程１．  式（９）の化合物の合成
【化３６】
2007514769.tif 000038
（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール５００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のエタノール２５ｍＬ溶液に、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド４３５ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．７９ｍＬ（５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃にて１６時間振盪した。冷却し、溶液を濃縮して油状物とし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル／メタノール）により精製し、２−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）ベンゾ［ｃ］アゾリジン−１，３−ジオンを得た。
【０２６９】
工程２．  式（１０）の化合物の合成
【化３７】
2007514769.tif 000039
２−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン１０１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール０．８４ｍＬ溶液をヒドラジン水和物０．０７ｍＬで処理し、室温にて１４時間撹拌した。濃塩酸１ｍＬを加え、溶液を８８℃まで１４時間加熱した。冷却し、得られた固体をろ別し、水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液をｐＨ＞１２（水酸化ナトリウム）に調節し、酢酸エチルで抽出した。次いで集めた有機層を濃縮し、（２Ｒ）−１−［４−（２−アミノエチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オールを油状物として得た。
【０２７０】
工程３．  式Ｉの化合物の合成
【化３８】
2007514769.tif 000040
１−［４−（２−アミノエチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール６０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ６ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、塩化ベンゼンスルホニル０．０２２ｍＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃にて５分間、次いで室温にて１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して油状物とし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１クロロホルム／メタノール）により精製し、（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）（フェニルスルホニル）アミンを得た。
【０２７１】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例１０Ａの手順に従うが、適宜塩化ベンゼンスルホニルを他のＲ9ＳＯ2−Ｈａｌ化合物で置き換え、適宜（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き換え、次の式Ｉの化合物を製造した：
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（４−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［４−クロロフェニルスルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（４−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル］アミン；
（３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝プロピル)［（４−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
（４−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ブチル）［（４−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，５−ジメチル）フェニルスルホニル］アミン；
｛［５−（ジメチルアミノ）ナフチル］スルホニル｝（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，３，５，６−テトラメチルフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミン；
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）（ナフチルスルホニル）アミン；
｛［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］スルホニル｝（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；
［（４−エチルフェニル）スルホニル］（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン；および
｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）アミン。
【０２７２】
実施例１１
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、Ｘはエチレンであり、Ｙはメチレンであり、Ｔは−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ9はインダン−５−イルであり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
工程１−式（１３）の化合物の製造
【化３９】
2007514769.tif 000041
トルエン２５ｍＬ中のアニリン０．９８ｍＬ（１０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）を２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド１．１ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。発熱反応物を室温にて１４時間撹拌した。撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、塩酸（〜１０％水溶液）で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、二塊のフェニル（ビニルスルホニル）アミンを得た。
【０２７３】
工程２−式Ｉの化合物の製造
【化４０】
2007514769.tif 000042
フェニル（ビニルスルホニル）アミン１４１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ０．４７ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）のエタノール７．５ｍＬ溶液に、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール４７０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、粗製）を加えた。溶液をＪ−Ｋｅｍ（商標）ブロック上８５℃にて２時間加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮して油状物とし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル／メタノール）により精製し、［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］フェニルアミンを得た。
【０２７４】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例１１Ａの手順に従うが、適宜アラニンおよび／または２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリドを式（１１）または（１２）の他の化合物で置き換え、および／または適宜１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き換え、次の式Ｉの化合物を製造した：
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（メチル）フェニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミン；
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
（４−クロロフェニル）［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］ナフチルアミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］（２，４，６−トリメチルフェニル）アミン；
［（３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝プロピル）スルホニル］［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］アミン；
（２，５−ジメチルフェニル）［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
（３，４−ジメトキシフェニル）［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］アミン；
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン；および
［（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）スルホニル］（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アミン。
【０２７５】
実施例１２
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、ＸおよびＹはメチレンであり、Ｔは−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ9はインダン−５−イルでり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
工程１−式（７’）の製造
【化４１】
2007514769.tif 000043
２−メチレンコハク酸無水物５００ｍｇ（４．４６ｍｍｏｌ）およびアニリン０．４ｍＬ（４．４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を一晩振盪した。形成された析出物をろ別し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して２−［（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル］プロパ−２−エン酸を得た。
【０２７６】
次いで２−［（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル］プロパ−２−エン酸７００ｍｇ（３．４１ｍｍｏｌ）の無水酢酸１５ｍＬ懸濁液を酢酸ナトリウム３２７ｍｇ（３．９８ｍｍｏｌ）で処理し、８９℃にて１４時間振盪した。得られた透明溶液をSavant（商標）上で乾燥し、酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。次いで有機層をSavant（商標）で乾燥して式（７’）の化合物３−メチレン−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオンを得た。
【０２７７】
工程２−式Ｉの化合物の製造
【化４２】
2007514769.tif 000044
３−メチレン−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオン２５０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）および１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール４１５ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の酢酸１０ｍＬ（氷酢酸）溶液を５０℃にて１４時間撹拌した。Savant（商標）にて濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配５〜１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオンを得た。
【０２７８】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例１２Ａの手順に従うが、適宜３−メチレン−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオンを式（７’）の他の化合物で置き換え、および／または適宜（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き換え、次の式Ｉの化合物を製造した：
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−フェニルアゾリジン−２，５−ジオン；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−ナフチルアゾリジン−２，５−ジオン；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン；および
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）アゾリジン−２，５−ジオン。
【０２７９】
実施例１３
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−Ｎ＜であり、Ｘはエチレンであり、Ｙはメチレンであり、Ｔは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ9はインダン−５−イルであり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
工程１−式（７）の製造
【化４３】
2007514769.tif 000045
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩４．７ｇ（２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル３５ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌの冷却（０℃）溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド５．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル１５ｍｌ溶液を１時間にわたり滴加した。反応物を激しく撹拌し、室温まで昇温させた後、室温にて４８時間撹拌した。エーテル層を分離し、濃縮した。生成物Ｎ−（２−ブロモエチル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド（Ｍ＋１＝２９５．９）をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２８０】
工程２−式（７ａ’）の製造
【化４４】
2007514769.tif 000046
Ｎ−（２−ブロモエチル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド０．６ｇ（２ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−ピペラジン０．３８ｇ（２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．５６ｇ（４ｍｍｏｌ）のアセトン中の混合物を２時間加熱還流した。次いで反応物を冷却し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）を用いて単離し、４−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝エチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｍ＋１＝４０２．１）を得た。
【０２８１】
工程３−式（７ａ）の製造
【化４５】
2007514769.tif 000047
４−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝エチル）ピペラジンカルボキシレート０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１０ｍｌに溶解させた。溶液を室温にて２４時間撹拌した。酸を減圧留去し、生成物Ｎ−（２−ピペラジニルエチル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドをＴＦＡ塩として次の工程に用いた。
【０２８２】
工程４−式（Ｉ）の製造
【化４６】
2007514769.tif 000048
Ｎ−（２−ピペラジニルエチル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド０．２ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）および５−［（（２Ｒ）オキシラン−２−イル）メトキシ］−２−メチルベンゾチアゾール０．０９ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃まで４時間加熱した。次いで混合物を減圧濃縮し、分取用薄層クロマトグラフィー（１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド（Ｍ＋１＝５２３．０）を得た。
【０２８３】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例１３Ａの手順に従うが、適宜Ｎ−（２−ブロモエチル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドを式（７）の他の化合物で置き換え、および／または適宜５−［（（２Ｒ）オキシラン−２−イル）メトキシ］−２−メチルベンゾチアゾールを式（３）の他の化合物で置き換え、次の式Ｉの化合物を製造した：
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）ベンズアミド；
（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド；および
（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド。
【０２８４】
実施例１４
式（５ｂ）の化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
【化４７】
2007514769.tif 000049
５−［（（２Ｒ）オキシラン−２−イル）メトキシ］−２−メチルベンゾチアゾール２．０ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オン塩化物１．２５ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ジイソプロピルエチルアミン１．６ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、次いで分取用ＴＬＣ（１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−オンを得た。
【０２８５】
実施例１５
Ａ．  式（７ｂ）の化合物（ここに、Ｒ9およびＴは一緒になって、（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンを形成する）の製造
工程１−保護されたメチオニン基の置換アミンへの付加
【化４８】
2007514769.tif 000050
ＣＢＺ−ｄ−メチオニン５．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨ2Ｏ（ＨＯＢｔ）３．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）７．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）〜０．０２０ｇ（〜０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を４−クロロアニリン１．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。非均一溶液を室温にて２４時間撹拌した。次いで溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（〜２００ｍｌ）に取り、炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍｌ）、１０％クエン酸（３×１００ｍｌ）、水（３×１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（１×７５ｍｌ）で続けて洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して（２Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオ−２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ブタンアミド（Ｍ＋１＝３９３．２６）を得た。
【０２８６】
工程２−メチオニン置換基のアルキル化
【化４９】
2007514769.tif 000051
無溶媒（neat）の（２Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオ−２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ブタンアミド２．０ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）にヨウ化メチル１０ｍｌ（１６１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４８時間撹拌した。次いでヨウ化メチルを減圧留去して（２Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］−５−チアヘキサンアミドヨウ化物を得た。
【０２８７】
工程３−Ｒ9／Ｘ  ２−オキシピロリジン構造を製造するための閉環
【化５０】
2007514769.tif 000052
（２Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］−５−チアヘキサンアミドヨウ化物０．５３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＤＭＦ５．０ｍｌおよびＴＨＦ５．０ｍｌの溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液）０．０６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させた後、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて所望の生成物が見られるまで撹拌した。溶媒を留去した後、分取用クロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）を用いて生成物を精製し、Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド（Ｍ＋１＝３６６．９３）を得た。
【０２８８】
工程４−化合物（７ｂ）の脱保護
【化５１】
2007514769.tif 000053
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド０．２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌおよびシクロヘキセン４ｍｌ中の溶液に、水酸化パラジウム４０ｍｇを加えた。反応物を一晩激しく還流した。パラジウムをろ過により除去し、ろ液を濃縮して（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンを得た。
【０２８９】
実施例１６
Ａ．  式Ｉの化合物（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素であり、Ｑは−ＮＨ−ＣＨ＜であり、Ｘは共有結合であり、Ｙはメチレン、−であり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ9およびＴは一緒になって、（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンを形成し、Ｒ10は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の製造
【化５２】
2007514769.tif 000054
実施例１４で製造した（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン０．０８ｇのエタノール３ｍｌ溶液に、実施例１３で製造した１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−オン０．１５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１１２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて４８時間撹拌した。溶媒を留去し、分取用ＴＬＣ（１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて残渣を精製し、（３Ｒ）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンを得た。
【０２９０】
Ｂ．  式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記実施例１６Ａの手順に従うが、適宜（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンを式（７ｂ）の他の化合物で置き換え、および／または適宜１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−オンを式（５ｂ）の他の化合物で置き換え、次の式Ｉの化合物を製造した：
（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［３−（２−フルオロフェノキシ）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝ピロリジン−２−オン；および
４−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン。
【０２９１】
実施例１７
上記手順に示したように製造した式Ｉのいくつかの化合物は、ＮＭＲおよび質量分析により特徴付けた。例えば：
【０２９２】
（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝エチル）カルボキサミド
1H NMR (CDCl3) δ7.9 (2H, d), 7.7 (2H, d), 7.45 (1H, d), 7.05 (1H,dd), 6.95 (1H,m), 4.18 (1H, m), 4.05 (2H, m), 3.6 (2H, m), 2.8 (3H,s), 2.8-2.5 (12H, m)
【０２９３】
（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）ピロリジン−２−オン
1H NMR (CDCl3) δ7.65 (1H,d), 7.6 (2H, m), 7.42 (1H,d), 7.05 (3H,m), 4.15 (1H,m), 4.05 (2H,d), 3.75 (2H,m), 3.65 (1H, t), 3.05 (1H,m), 2.88 (1H,m), 2.8 (3H,s) 2.7 (1H,m), 2.4-2.6 (4H,m), 2.18 (1H,m), 1.98 (3H,m), 1.5 (2H,m)
【０２９４】
（３Ｒ）−３−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン
1H NMR (CDCl3) δ7.8 (2H, d), 7.62 (3H, m), 7.4 (1H, s), 7.0 (1H,dd), 4.4 (1H, m), 4.1 (1H, m), 4.0 (1H, m), 3.8 (2H, m), 3.65 (1H, t), 3.4-3.25 (2H, m), 2.97 (3H,m), 2.8 (3H, s), 2.9-2.7 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.1 (2H,m), 2.0 (1H, m), 1.75 (2H,m)
【０２９５】
４−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
1H NMR (CDCl3) δ7.65 (1H, d), 7.6 (2H,m), 7.45 (1H,s), 7.05 (3H,m), 4.18 (1H,m), 4.05 (2H,m), 3.95 (1H,t), 3.6 (1H,m), 2.8 (3H, s), 2.7-2.4 (15, mm)
【０２９６】
次の実施例は、上記実施例１〜１６に従って製造されるような式Ｉの化合物を含む代表的な医薬製剤の製造を例示する。
【０２９７】
実施例１８
次の成分：
量
成分 （ｍｇ／カプセル）
有効成分                                            ３０．０
デンプン                                          ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                              ５．０
を含む硬ゼラチンカプセルを製造する。
上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２９８】
実施例１９
以下の成分：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
有効成分                                            ２５．０
セルロース、微結晶質                              ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                              １０．０
ステアリン酸                                          ５．０
を用いて錠剤処方を製造する。
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成させる。
【０２９９】
実施例２０
次の成分：
成分 重量％
有効成分                                          ５
ラクトース                                      ９５
を含むドライパウダー吸入製剤を製造する。
有効成分をラクトースと混合し、混合物をドライパウダー吸入装置に加える。
【０３００】
実施例２１
有効成分３０ｍｇをそれぞれ含む錠剤を次のようにして製造する：
ｉ．  量
成分 （ｍｇ／錠剤）
有効成分                                          ３０．０ｍｇ
デンプン                                          ４５．０ｍｇ
微結晶質セルロース                                ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン（無菌水中の１０％溶液として）  ４．０ｍｇ
デンプンカルボキシメチルナトリウム                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
タルク                                              １．０ｍｇ
計                                            １２０ｍｇ
【０３０１】
有効成分、デンプンおよびセルロースを２０号メッシュ（No. 20 mesh）U.S.シーブに通して十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた散剤と混合し、次いで１６号メッシュ（16 mesh）U.S.シーブに通す。このようにして産生された顆粒を５０℃〜６０℃にて乾燥し、１６号メッシュU.S.シーブに通す。次いで先に３０号メッシュU.S.シーブに通したデンプンカルボキシメチルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、これを混合した後、錠剤装置で圧縮し、それぞれ１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０３０２】
実施例２２
有効成分２５ｍｇをそれぞれ含む坐剤を次のようにして製造する：
成分 量
有効成分                                      ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリドで次の量とする      ２，０００ｍｇ
【０３０３】
有効成分を６０号メッシュU.S.シーブに通し、必要なら最小限の熱を用いて先に溶解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで混合物を名目上２．０ｇ容量の坐剤の流し込み型に注ぎ、冷却する。
【０３０４】
実施例２３
有効成分５０ｍｇ／５．０ｍＬ用量をそれぞれ含む懸濁液を次のように製造する：
成分 量
有効成分                                      ５０．０ｍｇ
キサンタン・ガム                                ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶質セルロース（８９％）                  ５０．０ｍｇ
スクロース                                      １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                            １０．０ｍｇ
香料および着色料                                適量
精製水で次の量とする                            ５．０ｍＬ
【０３０５】
有効成分、スクロースおよびキサンタン・ガムを混合し、１０号メッシュU.S.シーブに通した後、先に調製した微結晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、撹拌させながら加える。次いで十分な水を加えて必要量を産生する。
【０３０６】
実施例２４
皮下製剤は次のようにして製造することができる：
成分 量
有効成分                                        ５．０ｍｇ
コーン油                                        １．０ｍＬ
【０３０７】
実施例２５
次の組成物：
成分 量
有効成分                                        ２．０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール、アメリカ薬局方（USP）           ５０ｍｇ／ｍｌ
グルコン酸、アメリカ薬局方（USP）               適量（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、無菌）                            １．０ｍｌまでの適量
窒素ガス、ＮＦ                                  適量
を有する注射用製剤を製造する。
【０３０８】
実施例２６
次の組成物：
成分 グラム数
有効成分                                        ０．２〜１０
スパン６０                                      ２．０
ツイーン６０                                    ２．０
鉱油                                            ５．０
ワセリン                                        ０．１０
メチルパラベン                                  ０．１５
プロピルパラベン                                ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）          ０．０１
水                                          １００になるまでの適量
を有する局所用製剤を製造する。
【０３０９】
水を除く上記すべての成分を集め、撹拌しながら６０℃まで加熱する。次いで十分量の水を６０℃にて激しく撹拌しながら、成分を乳化させた後、水を適量加えて１００ｇとする。
実施例２５
持続放出性組成物
【表１】
2007514769.tif 000055
【０３１０】
本発明の持続放出製剤は次のように製造する：  化合物およびｐＨ依存結合剤およびいずれか任意の賦形剤を密接に混合（乾式混合）する。次いで強塩基の水溶液の存在下、これを混合した粉剤に吹きかけて乾式混合物を粒状化する。顆粒を乾燥し、選別し、任意の滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）と混合し、錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液（適宜２５％までの低級アルコールなどの水混和性溶媒を含む）である。
【０３１１】
識別性、味覚マスキング目的および飲み込みやすさの改良のために、得られた錠剤を任意のフィルム形成剤でコーティングすることができる。フィルム形成剤は典型的に、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量にて存在するだろう。適切なフィルム充填剤は当業者によく知られており、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸塩共重合体（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−Eudragit（登録商標）E-Rohm. Pharma）などを含む。これらのフィルム形成剤は適宜、着色剤、可塑剤および他の補助成分を含むことができる。
【０３１２】
圧縮された錠剤は好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤サイズは錠剤中の化合物の量に主に依存するだろう。錠剤は化合物の遊離塩基３００〜１１００ｍｇを含むであろう。好ましくは錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇおよび９００〜１１００ｍｇの範囲の量の化合物の遊離塩基を含むであろう。
【０３１３】
溶出速度に影響するため、散剤を含む化合物を湿式混合する時間を制御する。好ましくは全散剤混合時間、すなわち散剤が水酸化ナトリウム溶液にさらされる間の時間は、１〜１０分の範囲であり、好ましくは２〜５分間であろう。顆粒化後、粒子を造粒機から取り出し、約６０℃の乾燥の間流動床乾燥機に放置する。
【０３１４】
実施例２８
ミトコンドリアアッセイ
ラット心臓ミトコンドリアをNedergard and Cannon（Methods in Enzymol. 55, 3, 1979）の方法により単離する。
【０３１５】
パルミトイルＣｏＡ酸化−パルミトイルＣｏＡ酸化を次の薬剤：  １１０ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ８における３３ｍＭトリス緩衝液、２ｍＭ  ＫＰｉ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１４．７マイクロＭ脱脂ＢＳＡ、０．５ｍＭリンゴ酸、１３ｍＭカルニチン、１ｍＭ  ＡＤＰ、ミトコンドリアタンパク質５２マイクログラムおよび１６マイクロＭ  １−Ｃ１４  パルミトイルＣｏＡ（アッセイあたり５マイクロリットルを用いてSp. Activity 60 mCi/mmole； 20 microCi/ml）を含む全容積１００マイクロリットルにて実行する。本発明化合物を次の濃度：  １００マイクロモーラー、３０マイクロモーラーおよび３マイクロモーラーにてＤＭＳＯ溶液に加える。各アッセイにて、ＤＭＳＯ対照を用いる。３０℃にて１５分後、酵素反応物を遠心分離（20,000ｇで１分間）し、上澄み７０マイクロリットルを活性化逆相ケイ酸カラム（ケイ酸約０．５ｍｌ）に加える。カラムを水２ｍｌで溶出し、溶離液０．５ｍｌをシンチレーションカウンティングに用いてＣ14重炭酸イオンとしてトラップされたＣ14の量を測定する。
【０３１６】
本発明化合物は本アッセイにおける脂肪酸酸化阻害剤としての活性を示す。
【０３１７】
実施例２９
潅流液
（ｍＭ）塩化ナトリウム（118.0）、塩化カリウム（4.7）、リン酸水素カリウム（1.2）、硫酸マグネシウム（1.2）、塩化カルシウム（2.5）、炭酸水素ナトリウム（25.0）およびグルコース（5.5または11）（Finegan et al. 1996）を含むクレープス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）液を用いてランゲンドルフ潅流を行う。鼓動潅流は、３％ウシ血清アルブミン（本質的に脂肪酸を含まないＢＳＡ）に予め結合したパルミテート（０．４または１．２ｍＭ）およびインスリン（１００μＵ／ｍｌ）を添加したクレープス−ヘンゼライト液からなる。パルミテートはまず、パルミテートのｇあたり炭酸ナトリウム０．５〜０．６ｇを含むエタノール：水混合物（４０％：６０％）に溶解させる。加熱してエタノールを留去した後、この混合物を３％ＢＳＡ−クレープス−ヘンゼライト混合物（グルコースなし）に加え、１０倍容積のグルコース不含クレープス−ヘンゼライト液中にて一晩透析（８０００ＭＷ遮断）する。次の日、グルコースを溶液に加え、混合物をガラスマイクロファイバーフィルター（GF/C, Whatman, Maidstone, England）に通してろ過し、使用まで氷上に放置または冷蔵する。潅流装置中、主要な好気条件にて継続的に９５％ＣＯ2、５％Ｏ2ガス混合物で潅流液を酸化する。
【０３１８】
心臓潅流プロトコール
ラットはペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、心臓を素早く取り出し、氷冷クレープス−ヘンゼライト溶液中に放置する。次いで大動脈幹により心臓に素早くカニューレを挿入し、定常圧（６０ｍｍＨｇ）にてランゲンドルフ潅流を始め、１０分間平衡期を続ける。この平衡期の間に肺動脈を切断し、過剰の脂肪および肺組織を除去し、肺静脈を暴露する。左心房にカニューレを挿入し、酸化チャンバーから始まるプレロードラインにつなげる。１０分の平衡期の後、心臓を作動モードに切り替え（ランゲンドルフ線をクランプで固定し、プレロードおよびアフターロードラインを開くことによる）、不変の左心房性プレロード（１１．５ｍｍＨｇ）および大動脈アフターロード（８０ｍｍＨｇ）にて好気条件下３７℃にて潅流する。５０〜６０ｍｍＨｇの発生圧力を維持するのに適当な空気でコンプライアンス・チャンバーを充填する。潅流液は、大動脈および冠血流ならびに酸素化装置からのオーバーフローを集めた貯蔵チャンバーからの蠕動ポンプにより酸化チャンバーに送達する。
【０３１９】
典型的に、心臓を好気条件下６０分間潅流させる。心臓が自発的に脈打つとき、再潅流の始めの５分間を除いて潅流プロトコールの各相の至る所にて、心臓を３００拍／分で鼓動させる（必要に応じて調節した電圧）。
【０３２０】
潅流プロトコールの終わりに、液体窒素の温度まで冷却したウォレンバーガー（Wollenberger）クランプを用いて心臓を急速に冷凍する。冷凍した組織を粉砕し、得られた粉末を−８０℃にて貯蔵する。
【０３２１】
心筋力学的機能
大動脈収縮圧および拡張圧は、大動脈流出ラインに取り付け、ＡＤ器具データ取得系につないだSensonor（Horten Norway）圧変換器を用いて測定する。遷音速Ｔ２０６超音波流量メーターにつながったインライン超音波流量プローブを用いて心拍出量、大動脈流量および冠状動脈流量（心拍出量−大動脈流量）を測定（ｍｌ／分）する。心拍出量×左心室発生圧力（大動脈収縮血圧−プレロード圧）として計算される左心室毎分仕事量（minute work）（ＬＶ仕事量）を機械的機能の連続的指標として用いる。ＬＶ拍動が６０分間の好気的潅流の間２０％を超えて軽減する場合、心臓を排除する。
【０３２２】
心筋酸素消費量および心臓効率
潅流液の酸素含有量における心房−静脈差の測定し、心拍出量を掛けて酸素消費量の指標を提供する。心房酸素含有量（ｍｍＨｇ）をプレロードラインにおける潅流液中または左心房に入る直前に測定する。肺動脈を出てインラインＯ2プローブおよびメーター（Microelectrodes Inc., Bedford, NH）に通した潅流液から静脈酸素含有量を測定する。心臓効率を酸素消費量あたりの心仕事量として計算する。
【０３２３】
グルコースおよび脂肪酸代謝の測定
ラット摘出ワーキングモデル（isolated working rat model）における［3Ｈ／14Ｃ］グルコースからの3Ｈ2Ｏおよび14ＣＯ2の産生速度の測定は、解糖およびグルコース酸化速度の直接的および連続的測定を可能にする。あるいは、［５−3Ｈ］パルミテートからの3Ｈ2Ｏの産生の測定は、パルミテート酸化速度の直接的および連続的測定を提供する。二重ラベルされた基質は、解糖およびグルコース酸化または脂肪酸酸化およびグルコース酸化のいずれかの同時測定を可能にする。3Ｈ2Ｏおよび14ＣＯ2の分析のためのプロトコールの至る所の種々の時点における潅流装置の再循環の注入部分から潅流液の３ｍｌサンプルを取り、すぐに代謝生成物蓄積のためのアッセイまで鉱油下に放置する。潅流液を［3Ｈ／14Ｃ］グルコースまたは［５−3Ｈ］パルミテートで補充して比活性度を２０ｄｐｍ／ｍｍｏｌに近似する。解糖およびグルコース酸化の平均速度は、好気潅流の１５〜６０分の間の生成物蓄積の直線的累積時間経過から計算する。解糖およびグルコース酸化の速度は、μｍｏｌ代謝グルコース／分／乾燥重量ｇとして表される。
【０３２４】
心筋解糖の測定
解糖速度は、先に記載（Saddik＆Lopaschuk, 1991）のように、解糖のエノラーゼ工程における放射性標識［５−3Ｈ］グルコースから解放される3Ｈ2Ｏの定量から直接測定する。潅流プロトコールの至る所の種々の時点において潅流液サンプルを集める。Ｄｏｗｅｘ １−Ｘ ４アニオン交換樹脂（２００〜４００メッシュ）を含むカラムに潅流液サンプルを通すことにより潅流液から3Ｈ2Ｏを分離する。懸濁液２ｍｌを分離カラムに充填し、ｄＨ2Ｏで広範囲に洗浄し、テトラホウ酸塩を除去した後、０．４Ｍテトラホウ酸カリウム混合物における９０ｇ／Ｌ Ｄｏｗｅｘを一晩撹拌する。カラムは全［3Ｈ］グルコースの９８〜９９．６％を排除すると見られる（Saddik＆Lopaschuk, 1996）。潅流液サンプル１００μｌをカラムに充填し、ｄＨ2Ｏ１．０ｍｌで洗浄する。流出物をEcolite Scintillation Fluid（ICN, Radiochemicals, Irvine, CA）５ｍｌに集め、Beckman LS 6500シンチレーションカウンターに自動二重（3Ｈ／14Ｃ）クエンチ修正プログラムにより５分間カウントする。潅流の各相のための解糖の平均速度は、上記のμｍｏｌ代謝グルコース／分／乾燥重量ｇとして表される。
【０３２５】
心筋グルコース酸化の測定
グルコース酸化もまた、前記（Saddik＆Lopaschuk, 1991）のように、クレブス回路においてピルビン酸デヒドロゲナーゼのレベルにて解放される［14Ｃ］グルコースから14ＣＯ2を測定することにより直接測定する。酸化チャンバーを出る14ＣＯ2ガスおよび溶液に保持される［14Ｃ］炭酸水素塩の両方を測定する。潅流プロトコールの至る所の種々の時点にて潅流液サンプルを集める。酸素化装置（oxygenator）から出るガスをハイアミン・ヒドロキシド（hyamine hydroxide）トラップに通すことにより14ＣＯ2ガスを集める（潅流期間に応じて２０〜５０ｍｌ）。油下に貯蔵し、大気ＣＯ2との平衡によるガスの漏れを防いだ潅流液サンプル（２×１ｍｌ）を、９Ｎ硫酸１ｍｌを含む１６×１５０ｍｍ試験管に注入する。この過程はＨ14ＣＯ3-として存在する潅流液から14ＣＯ2を放出する。これらの複製チューブをハイアミン・ヒドロキシド２５０μｌで飽和した２×５ｃｍ片のろ紙を含む７ｍｌシンチレーション・バイアルに付着させたゴム栓で封をする。次いでろ紙を有するシンチレーション・バイアルを除去し、Ecolite Scintillation Fluid７ｍｌを加える。サンプルを上記標準手順によりカウントする。潅流の各相についてのグルコース酸化の平均速度は、上記のようにμｍｏｌ代謝グルコース／分／乾燥重量ｇとして表される。
【０３２６】
心筋脂肪酸酸化の測定
パルミテート酸化速度は、前記（Saddik＆Lopaschuk, 1991）のように、放射性標識［５−3Ｈ］パルミテートから解放された3Ｈ2Ｏの定量から直接測定する。3Ｈ2Ｏは、緩衝液の０．５ｍｌサンプルのクロロホルム：メタノール（１：２ｖ／ｖ）１．８８ｍｌ抽出後、クロロホルム０．６２５ｍｌおよび２Ｍ ＫＣｌ：ＨＣｌ溶液０．６２５ｍｌを加えて［５−3Ｈ］パルミテートから分離する。水相を除去し、クロロホルム、メタノールおよびＫＣｌ：ＨＣｌ（１：１：０．９ｖ／ｖ）の混合物で処理する。複製サンプルを液体シンチレーション・カウンティングのための水相から取り、希釈係数を考慮して酸化速度を測定する。これは＞９９％抽出および［５−3Ｈ］パルミテートからの3Ｈ2Ｏの分離を生じる。潅流の各相のためのグルコース酸化の平均速度は、上記のようにμｍｏｌ代謝グルコース／分／乾燥重量ｇとして表される。
【０３２７】
乾湿比
凍結心室を、すり鉢とすりこぎで液体窒素温度にて粉砕する。乾湿測定は、少量の凍結心臓組織の重量を測定し、空気乾燥後２４〜４８時間後の同じ組織の重量を再測定し、二つの重量比を得ることにより行う。この比から全乾燥組織を計算することができる。この比を用いて、乾燥重量ｇあたりを基準にして解糖速度、グルコース酸化およびグリコーゲン・ターンオーバーならびに代謝体含有量を標準化する。
【０３２８】
本発明化合物は上記アッセイにて脂肪酸酸化阻害剤としての活性を示した。
参考文献
１．  Finegan BA, Gandhi M, Lopaschuk GD, Clanachan AS, 1996.  アデノシンの解糖およびワーキング・ハートの機械的機能への先行虚血性逆効果。American Journal of Physiology 271: H2116-25.
２．  Saddik M, Lopaschuk G.D., 1991.  心筋トリグリセリド・ターンオーバーおよびラット摘出ワーキング・ハートにおけるエネルギー基質利用への寄与。Journal of Biological Chemistry 266: 8162-8170.
上記引用のすべての特許および開示は、本明細書に引用される。
【国際調査報告】
2007514769.tif 000058
2007514769.tif 000059
2007514769.tif 000060
2007514769.tif 000061