(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2007514745.tif 000097（式中、Ｐ、Ｒ３、Ｗ１およびＷ２は明細書に記載されたものである）の化合物、該化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、ならびに５−ＨＴ６受容体関連疾患に対する医薬の製造のための該化合物の使用に関する。
2007514745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007514745.tif 000071
［式中：
Ｐは式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）：
【化２】
2007514745.tif 000072
（式中：
ｘ、ｙおよびｊは、それぞれ独立して、０、１、または２から選択され；
破線の結合は、ＰおよびＲ３が、それぞれ環Ａまたは環Ｂのいずれかに、置換可能な任意の炭素原子において結合してもよいことを示し（但し、ＰおよびＲ３の両方が同時に環Ｂに結合することはない）；
Ｒ１は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）アリールカルボニルメチル、
（ｈ）アリール−Ｃ３−６−アルケニル、
（ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）４−ピペリジニル、
（ｍ）Ｎ−置換４−ピペリジニル（ここで、置換基はＣ１−６−アルキルおよびアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択される）、
（ｏ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され（ここで、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して１以上の位置で：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−３−アルキニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−ＮＯ２、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｚ）−ＳＣＦ３、
（ａａ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａｂ）メチルスルホニル、または
（ａｃ）−ＣＯＯＨ
から選択される置換基で置換されていてもよく（但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基がフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルおよびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい））；
Ｒ２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｆ（式中、ｍは２〜４である）、
（ｆ）３，３，３−トリフルオロプロピル、または
（ｇ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル（但し、Ｐは式（Ｖ）の置換基から選択される）
から選択され；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｔ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｕ）−ＳＣＦ３、または
（ｖ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２
から選択され（但し、Ｗ１およびＷ２が、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、さらに、Ｗ１およびＷ２が、メトキシ、メチル、およびハロゲンから選択されないとき、少なくとも１個のＷ１およびＷ２は水素から選択される）；
Ｐが式（ＩＩ）（式中、Ｒ１はＮ−置換４−ピペリジニルであるか、あるいはＲ３は：
【化３】
2007514745.tif 000073
【化４】
2007514745.tif 000074
から選択される）の置換基であるとき、Ｒ３はＨであり；
Ｒ３はまた：
【化５】
2007514745.tif 000075
から選択される基であてもよく、さらには
【化６】
2007514745.tif 000076
から選択される基であってもよく；
ここに、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｒは、それぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、それぞれ独立して、１、または２であり、
ｓは、２または３であり、
ｔは、０または１であり、
ｔ１は、１または２であり、
ｔ２は、０または１であり、
ｆは、１、２、３または４であり、そして
ｆ１は、１、２または４であり
（但し、ｔ１およびｐが同時に１であるとき、ｒは０ではない）から選択される基であってもよく；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ７およびＳから選択され；
Ｘ１は、ＮＲ７およびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｔ２が０のとき、Ｘ２はＮＲ７およびＳから選択される）；
Ｘ３は、ＮＲ７およびＳから選択され（但し、ｒが１のとき、Ｘ３はＳから選択される）；
Ｘ４は、Ｏ、ＮＲ７およびＳから選択され（但し、ｆが２、３、および４から選択されるとき、Ｘ４はＳおよびＮＲ７から選択される）；
Ｑは、ＣＨ２、ＳＯ２および酸素から選択され（但し、ｐが１であるとき、ＱはＳＯ２または酸素から選択される）； 
Ｚは、ＳＯ２および酸素から選択され；
Ｐが、式（Ｖ）〜（Ｖ））の置換基から選択される基であるとき、Ｒ３はさらに、次の群：
【化７】
2007514745.tif 000077
から選択され；
ここに、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、
ｓは、２または３であり、そして
ｆは、１、２、３または４であり；
Ｒ４は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）２−シアノエチル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｊ）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、
（ｌ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、または
（ｍ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
Ｒ５は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｇ）−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｈ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、
（ｉ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、
から選択され；
Ｒ６は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、さらに該複素環式環はオキソで置換されない）、
（ｆ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｇ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
から選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して：
（ａ）水素（但し、Ｒ７は、ｒと同時に存在し、該ｒが１または２であるとき、水素ではない）、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、または
（ｄ）メトキシ−Ｃ２−４−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル（両方のＲ８が、同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは２個の基が、同じ炭素原子上に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成してもよい）
から選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル
から選択されるか、あるいは
２個のＲ９基は、結合している窒素原子と一体となって、複素環式環を形成し（但し、２個のＲ９基がピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素は、Ｃ１−４−アルキルで置換されてもよく、さらに２個のＲ９基がピペリジン環を形成するとき、該ピペリジン環の任意の環の炭素原子は、メチルで置換されていてもよい）；
Ｒ１０は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ヘテロアリール
から選択され（ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、または
（ｃ）エチル（但し、Ｒ１１は、基Ｒ４または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１から選択されるＲ２６に存在する）
から選択され；
Ｒ１２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、または
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され（ここで、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置で：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−ＮＯ２、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｚ）−ＳＣＦ３、
（ａａ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａｂ）メチルスルホニル、または
（ａｃ）−ＣＯＯＨ
から選択される置換基で置換されていてもよく（但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基が、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい）；
Ｒ１３は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）アリール−Ｃ１−２−アルキル、または
（ｆ）ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１４は：
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール、
（ｃ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、または
（ｄ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１５は：
（ａ）フッ素、または
（ｂ）ヒドロキシ、
から選択され；
Ｒ１６は：
（ａ）水素（但し、ｒは０である）、
（ｂ）アミノ、
（ｃ）ジメチルアミノ、
（ｄ）Ｆ、または
（ｅ）ＯＨ
から選択され；
Ｒ１７は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）
から選択され；
Ｒ１８は：
（ａ）水素、または
（ｂ）フッ素；
から選択され；
Ｒ１９は：
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）トリフルオロメチル、または
（ｄ）Ｃ１−２−アルコキシメチル
から選択され（但し、少なくとも１個のＲ１９およびＲ１１は、同時に存在するとき、水素ではない置換基から選択され、さらにＲ１９が、トリフルオロメチルまたはＣ１−２−アルコキシメチルから選択されるとき、それぞれのＲ１１は水素から選択される）；
Ｒ２０は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｅ）フルオロメチル
から選択され（但し、ｔ２が１のとき、Ｒ２０はＨである）；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され（但し、同時にＲ１１として存在するとき、Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも２個は水素から選択される）；
Ｒ２３は：
（ａ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、
（ｃ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｄ）−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１（但し、Ｒ４は、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、および−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１から選択されない）から選択され；
Ｒ２４は：
（ａ）ヒドロキシメチル、
（ｂ）メトキシメチル、または
（ｃ）フルオロメチル
から選択され；
Ｒ２５は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｅ）フルオロメチル
から選択され（但し、両方のＲ２５が、同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに１個のＲ２５が、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のＲ２５は水素を表す）；そして
Ｒ２６は：
（ａ）２−シアノエチル、
（ｂ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、または
（ｇ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
但し、式（ＩＩＩ）のＲ２およびＲ１２は、同時に水素から選択されず；さらに該Ｒ２およびＲ１２は、一体となって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成していてもよく、かつＲ２およびＲ１２が、一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、Ｃ１−４−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく（ここで、該アリールは、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；あるいはＲ２およびＲ１２は、一体となって式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2007514745.tif 000078
（式中、ｖは０、１、または２である）
のヘテロ芳香環を形成し；そして
Ｒ１５がヒドロキシから選択されるとき、Ｒ１８は水素から選択される）
の置換基から選択される］
の化合物、および医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、およびそれらのプロドラッグ形態。
【請求項２】
一般式（１ｂ）
【化９】
2007514745.tif 000079
［式中：
Ｐは式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）：
【化１０】
2007514745.tif 000080
（式中：
ｘ、ｙおよびｊは、それぞれ独立して、０、１、または２から選択され；
破線の結合は、Ｒ３が環Ａまたは環Ｂのいずれかに置換を可能にする任意の炭素原子で結合してもよいことを示し；
Ｒ１は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）アリールカルボニルメチル、
（ｈ）アリール−Ｃ３−６−アルケニル、
（ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｏ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され、ここに、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置で：
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−３−アルキニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−ＮＯ２、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｚ）−ＳＣＦ３、
（ａａ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａｂ）メチルスルホニル、または
（ａｃ）−ＣＯＯＨ
から選択される置換基で置換されていてもよく（但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基が、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい）；
Ｒ２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｆ（ここで、ｍは２から４である）、または
（ｇ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル（但し、Ｐは式（Ｖ）の置換基から選択される）、
から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｔ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｕ）−ＳＣＦ３、または
（ｖ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２
から選択され（但し、Ｗ１およびＷ２が、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、およびハロゲンから選択されないとき、Ｗ１およびＷ２の少なくとも１個は水素から選択される）；
Ｒ３は：
【化１１】
2007514745.tif 000081
から選択される基であり、
ここに、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１、または２であり、
ｓは、２、または３であり、
ｔは、０、または１であり、
ｔ２は、０、または１であり、
ｆは、１、２、３、または４であり、そして
ｆ１は、１、２、または４であり；
Ｘ１は、ＮＲ７、およびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｔ２が０であり、ｓが２のとき、Ｘ２はＮＲ７およびＳから選択される）；
Ｘ３は、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｒが１のとき、Ｘ３はＳから選択される）；
Ｘ４は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｆが２および３から選択されるとき、Ｘ４はＳおよびＮＲ７から選択され、かつＲ６は同時に水素およびＣ１−４−アルキルから選択される）；
Ｐが式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）の置換基から選択されるとき、Ｒ３は、さらに次の群：
【化１２】
2007514745.tif 000082
から選択され
ここに、
ｒは、０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、それぞれ独立して、１、または２であり、
ｓは、２、または３であり、そして
ｆは、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）２−シアノエチル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｌ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、または
（ｍ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
Ｒ５は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｈ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｉ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）
から選択され；
Ｒ６は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、
（ｆ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｇ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して：
（ａ）水素（但し、Ｒ７は、ｒと同時に存在し、該ｒが１または２のとき、水素ではない）、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、または
（ｄ）メトキシ−Ｃ２−４−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル（但し、両方のＲ８が同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは２個の基が同じ炭素原子に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成してもよい）
から選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル
から選択されるか、あるいは
２個のＲ９基は、結合する窒素原子と一体となって複素環式環を形成し（但し、２個のＲ９基が、ピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素は、Ｃ１−４−アルキルで置換されていてもよく；さらに２個のＲ９基が、ピペリジン環を形成するとき、該ピペリジン環の任意の炭素原子はメチルで置換されていてもよい）；
Ｒ１０は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ヘテロアリール
から選択され（ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、または
（ｃ）エチル（但し、Ｒ１１は、基Ｒ４または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１から選択されるＲ２６に存在する）
から選択され；
Ｒ１２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、または
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され（ここで、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置で：
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−３−アルキニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−ＮＯ２、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｚ）−ＳＣＦ３、
（ａａ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａｂ）メチルスルホニル、または
（ａｃ）−ＣＯＯＨ
から選択される置換基で置換されていてもよい（但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基が、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい）；
Ｒ１３は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）アリール−Ｃ１−２−アルキル、または
（ｆ）ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル
から選択され（任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１４は：
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール、
（ｃ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、または
（ｄ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２０は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され（但し、ｔ２が１のとき、Ｒ２０は水素である）；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され（但し、Ｒ１１と同時に存在するとき、Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも２個は水素から選択される）；
Ｒ２３は：
（ａ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、または
（ｃ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ２５は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｅ）フルオロメチル
から選択され（但し、両方のＲ２５が、同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに１個のＲ２５が、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のＲ２５は水素を表す）；
Ｒ２６は：
（ａ）２−シアノエチル、
（ｂ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、または
（ｇ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
但し、式（ＩＩＩ）のＲ２およびＲ１２は、同時に水素から選択されず；さらに該Ｒ２およびＲ１２は、一体となってピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成していてもよく、かつＲ２およびＲ１２は、一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、Ｃ１−４−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく（該アリールは、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；あるいはＲ２およびＲ１２は、一体となって式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2007514745.tif 000083
（式中、ｖは０または１である）
のヘテロ芳香環を形成する）
の置換基から選択される］
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｐが、式（ＩＩ）〜（Ｖ）
【化１４】
2007514745.tif 000084
［式中、ｘは２であり、ｙは０であり、ｊは１であり；
Ｒ１は：
（ｆ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｏ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置で：
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−３−アルキルチオ、または
（ａｂ）メチルスルホニル
から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｑ）−ＣＦ３、
（ｒ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）アセチル、または
（ｔ）Ｃ１−４−アルコキシカルボニル
から選択され（但し、Ｗ１およびＷ２が、メトキシ、メチル、およびハロゲンから選択されないとき、Ｗ１およびＷ２の少なくとも１個が水素から選択される）；
Ｒ３は
【化１５】
2007514745.tif 000085
から選択される基であり、
ここに、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１、または２であり、
ｓは、２、または３であり、
ｔは、０、または１であり、
ｔ２は、０、または１であり、そして
ｆは、１、２、３、または４であり；
Ｘ１は、ＮＲ７、およびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｔが０であり、ｓが２のとき、Ｘ２はＮＲ７およびＳから選択される）；
Ｘ３は、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｒが１のとき、Ｘ３はＳから選択される）；
Ｘ４は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｆが２および３から選択されるとき、Ｘ４はＳおよびＮＲ７から選択され、Ｒ６は、同時に水素およびＣ１−４アルキルから選択される）；あるいは
Ｐが、式（Ｖ）（式中、ｊは１である）から選択される基であるとき、Ｒ３は、さらに次の群：
【化１６】
2007514745.tif 000086
から選択され；
Ｒ４は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｇ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル
（ｍ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
Ｒ５は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｇ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｈ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）
から選択され；
Ｒ６は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、
（ｆ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｇ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して：
（ａ）水素（但し、Ｒ７は、ｒと同時に存在し、該ｒが１または２のとき、水素ではない）、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、または
（ｄ）メトキシ−Ｃ２−４−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル（但し、両方のＲ８が、同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合してもよいか、あるいは２個の基が、同じ炭素原子に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成してもよい）
から選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル
から選択され、あるいは
２個のＲ９基は、結合している窒素原子と一体となって複素環式環を形成し（但し、２個のＲ９基が、ピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素は、Ｃ１−４−アルキルで置換されていてもよい）；
Ｒ１０は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ヘテロアリール
から選択され（ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもい）；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル、
（ｃ）エチル（但し、Ｒ１１は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１から選択される基Ｒ２６に存在する）
から選択され；
Ｒ１２は：
（ａ）水素、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、または
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（ここで、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置で：
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−３−アルキルチオ、または
（ａｂ）メチルスルホニル
から選択される置換基で置換されていてもい）；
Ｒ１３は：
（ｃ）アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）アリール−Ｃ１−２−アルキル、または
（ｆ）ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもい）；
Ｒ１４は：
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール、
（ｃ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、または
（ｄ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもい）；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され（但し、Ｒ１１と同時に存在するとき、Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも２個が水素から選択される）；
Ｒ２３は：
（ａ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、または
（ｃ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル；
から選択され；
Ｒ２５は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｅ）フルオロメチル
から選択され（但し、両方のＲ２５が、同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに１個のＲ２５が、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のＲ２５は水素を表す）；
Ｒ２６は：
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、または
（ｇ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
但し、式（ＩＩＩ）のＲ２およびＲ１２は、同時に水素から選択され；さらに該Ｒ２およびＲ１２は、一体となってピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成していてもよく、かつＲ２およびＲ１２が、一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、Ｃ１−４−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく（ここで、該アリールは、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されてもよい）；あるいは、Ｒ２およびＲ１２は、一体となって式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2007514745.tif 000087
（式中、ｖは０または１である）
のヘテロ芳香環を形成する］
の置換基から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
一般式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2007514745.tif 000088
を有する、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｐが、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）
【化１９】
2007514745.tif 000089
［ｘは２であり、ｙは０であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、水素から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、水素であり；
Ｒ３は：
【化２０】
2007514745.tif 000090
（式中、ｐは１または２である）
から選択される基であり；
Ｒ４は：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル、
（ｃ）エチル（但し、Ｒ１１は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１から選択される基Ｒ２６に存在する）から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、およびＣＦ３から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２５は：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ２６は：
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、または
（ｇ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択される］
の置換基から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、フェニルまたは２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３，６−ジクロロ−２−メチルフェニル、および２−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される置換フェニル；あるいはヘテロアリールまたは２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される置換ヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ２が水素から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が：
【化２１】
2007514745.tif 000091
［式中、
Ｒ４は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル、
から選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され；
Ｒ２５は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択される］
から選択される基である、請求項５または６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、または
（ｃ）エチル
から選択されるものである、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４またはＲ１１が、水素から選択されるものである、請求項５から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（ＸＩＩＩ）：
【化２２】
2007514745.tif 000092
を有する、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｐが、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）
【化２３】
2007514745.tif 000093
［ｘは２であり、ｙは０であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメトキシ、およびＣ１−４−アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、水素から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、水素であり；
Ｒ３は、
【化２４】
2007514745.tif 000094
（式中、
Ｒ４は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ２５は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル（但し、両方のＲ２５がＣ１−４−アルキルを表すとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよい）から選択される）
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１−４−アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい）
の置換基から選択されるものである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｐが、式（ＩＩ）
【化２５】
2007514745.tif 000095
［式中、
Ｒ１は、２−メトキシ−５−メチルフェニルであり；
Ｒ２は、水素から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、水素であり；
Ｒ３は：
【化２６】
2007514745.tif 000096
（Ｒ４は、それぞれ独立して
ａ）水素、または
ｂ）メチル、
から選択され；
Ｒ２６は、それぞれ独立して
ａ）水素、または
ｂ）メチルから選択される）
から選択される基である］
の置換基から選択されるものである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（７−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−ピリジン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（７−ピリジン−３−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−ピリジン−３−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−（７−ピラジン−２−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−（７−ピリミジン−５−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、および
Ｎ−［７−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−［４−（５−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドハイドロクロライド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［２（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−  ２−メトキシ−５−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ（７−｛［２−（ジメチルアミノ）｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７（６，６−ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７（６，６−ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミドハイドロクロライド、
５−クロロ−Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミドハイドロクロライド、
５−クロロ−Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛７−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３，６−ジクロロ−Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−［（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−｛（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−｛（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−｛［ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
２−クロロ−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド、
２−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−メチル−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビストリフルオロアセテート、
２−メチル−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビストリフルオロアセテート、
２−クロロ−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビストリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピペラジン，トリフルオロアセテート、
１−｛［５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝ピペラジン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピペラジン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン，トリフルオロアセテート、
１−｛［５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−２−メチルピペラジン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−３−メチルピペラジン，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピロリジン−３−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド，トリフルオロアセテート、
３−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピロリジン、トリフルオロアセテート、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド，トリフルオロアセテート、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド，トリフルオロアセテート
から選択されるものである、請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
治療において使用するための請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
体重または体重増加の低減を達成するために５−ＨＴ６受容体関連疾患の処置または予防において用いられる、請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
疾患が、肥満；ＩＩ型糖尿病；不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として、医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬製剤。
【請求項１８】
体重および体重増加の低減を達成するために５−ＨＴ６受容体関連疾患の予防または処置において用いるための請求項１７記載の医薬製剤。
【請求項１９】
疾患が、不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項１７または１８のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項２０】
体重および体重増加の低減を達成するために５−ＨＴ６受容体関連疾患を予防または処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項２１】
疾患が、肥満；ＩＩ型糖尿病；不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の変性により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
５−ＨＴ６受容体活性を調節する方法であって、かかる処置を必要とする対象に請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項２３】
体重および体重増加の低減を達成するために５−ＨＴ６受容体関連疾患の予防または処置において用いるための医薬を製造するための請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
疾患が、肥満；ＩＩ型糖尿病；不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項２１記載の使用。
【請求項２５】
請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として、化粧用として許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む、化粧用組成物。
【請求項２６】
体重および体重増加の低減を達成するために５−ＨＴ６受容体関連疾患の予防または処置において用いるための請求項２５記載の化粧用組成物。
【請求項２７】
疾患が、肥満；ＩＩ型糖尿病；不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項２６記載の化粧用組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、ならびに５−ＨＴ６受容体関連疾患に対する医薬の製造のための該化合物の使用に関するものである。
【０００２】
発明の背景
肥満は、容認される標準値を超えた過剰の体重を生じる体内の脂肪含有量の増大により特徴付けられる状態である。肥満は、西欧諸国において最も重大な栄養障害であり、全ての先進工業国における主要な健康問題である。この疾患は、心血管疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、癌、およびＩＩ型糖尿病のような疾患の発症率の増大に起因し、死亡率の増大を導く。体重を減少させる化合物の探索が数十年間続けられてきた。ある一連の研究は、セロトニン受容体サブタイプの直接の活性化またはセロトニン再取込みの阻害のいずれかによるセロトニン作動系の活性化である。しかしながら、必要とされる正確な受容体サブタイププロファイルはまだ分かっていない。
【０００３】
末梢および中枢神経系の鍵となる伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ）は、不安、睡眠調節、攻撃、摂食およびうつ病を含む広範な生理学的および病理学的機能を調節する。複数のセロトニン受容体のサブタイプが同定され、クローニングされている。これらのうちの１つである５−ＨＴ６受容体が1993年にいくつかのグループによりクローニングされた（Ruat, M. et al.（1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276； Sebben, M. et al.（1994) NeuroReport 5: 2553-2557）。この受容体は、アデニルシクラーゼに正に結合し、かつクロザピンのような抗うつ剤に対する親和性を示す。最近、５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドのラットにおける食物摂取を低減させる効果が報告された（Bentley, J.C. et al.（1999) Br J Pharmacol. Suppl. 126, P66； Bentley, J.C. et al.（1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255； Woolley M.L. et al.（2001) Neuropharmacology 41: 210-219）。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体に対する増強した親和性および選択性を有する化合物が、例えば、ＷＯ００／３４２４２において、およびIsaac, M. et al.（2000) 6-Bicyclopiperazinyl-1-arysulphonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulphonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonist、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721（2000), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13: 3355-3359（2003), Expert Opinion Therapeutic Patents 12(4) 513-527（2002)により同定されている。
【０００５】
驚くべきことに、本発明による化合物は、５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニストとしての親和性をナノモル範囲で示すことが見出された。本発明による化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、アゴニスト、および部分アゴニスト活性を有し、体重および体重増加の低減を達成するための肥満およびＩＩ型糖尿病の処置または予防において、ならびに不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、および／または統合失調症、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＨＤ）、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患の処置または予防において、使用できる可能性があると考えられる。体重および体重増加の減少（例えば、体重異常を処置すること）は、とりわけ、食物摂取の低減により達成される。本明細書において用いられる用語「体重異常」は、エネルギー摂取とエネルギー消費の間のアンバランスにより引き起こされ、異常（例えば、過剰）な体重となる異常を意味する。かかる体重異常は肥満を含む。
【０００６】
発明の開示
本発明の１つの対象は、式（Ｉ）：
【化１】
2007514745.tif 000003
［式中、
Ｐは、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）：
【化２】
2007514745.tif 000004
（式中：
ｘ、ｙおよびｊは、それぞれ独立して０、１、または２から選択され、
破線の結合は、ＰおよびＲ３が、それぞれ環Ａまたは環Ｂのいずれかに置換を可能にする任意の炭素原子において結合してもよいこと（但し、ＰおよびＲ３の両方が同時に環Ｂに結合することはない）を示し；
Ｒ１は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）アリールカルボニルメチル、
（ｈ）アリール−Ｃ３−６−アルケニル、
（ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）４−ピペリジニル、
（ｍ）Ｎ−置換４−ピペリジニル（ここで、置換基はＣ１−６−アルキルおよびアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択される）、
（ｏ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、１以上の位置で：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−３−アルキニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−ＮＯ２、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｚ）−ＳＣＦ３、
（ａａ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａｂ）メチルスルホニル、または
（ａｃ）−ＣＯＯＨ
から選択される置換基で置換されていてもよい（但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基がフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい）；
Ｒ２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｆ（式中、ｍは２〜４である）、
（ｆ）３，３，３−トリフルオロプロピル、または
（ｇ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル（但し、Ｐは式（Ｖ）の置換基から選択される）
から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｔ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｕ）−ＳＣＦ３、または
（ｖ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２
から選択され（但し、Ｗ１およびＷ２がフェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、さらに、Ｗ１およびＷ２がメトキシ、メチル、およびハロゲンから選択されないとき、Ｗ１およびＷ２の少なくとも１個は水素から選択される）；
Ｒ３は、Ｐが式（ＩＩ）（式中、Ｒ１はＮ−置換４−ピペリジニルである）の置換基であるとき、Ｈであるか、あるいはＲ３は：
【化３】
2007514745.tif 000005
【化４】
2007514745.tif 000006
から選択される基であり；
Ｒ３はまた：
【化５】
2007514745.tif 000007
から選択される基であってもよく；
そしてさらに
【化６】
2007514745.tif 000008
から選択される基であってもよく；
ここに、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｒは、それぞれ独立して０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、それぞれ独立して１、または２であり、
ｓは、２または３であり、
ｔは、０または１であり、
ｔ１は、１または２であり、
ｔ２は、０または１であり、
ｆは、１、２、３または４であり、そして
ｆ１は、１、２または４である（但し、ｔ１およびｐが同時に１であるとき、ｒは０ではない）
から選択される基であってもよく；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ７およびＳから選択され； 
Ｘ１は、ＮＲ７およびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｔ２が０のとき、Ｘ２はＮＲ７およびＳから選択される）；
Ｘ３は、ＮＲ７およびＳから選択され（但し、ｒが１のとき、Ｘ３はＳから選択される）；
Ｘ４は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｆが２、３、および４から選択されるとき、Ｘ４はＳおよびＮＲ７から選択される）；
Ｑは、ＣＨ２、ＳＯ２、および酸素から選択され（但し、ＱがＳＯ２または酸素であるとき、ｐは１である）； 
Ｚは、ＳＯ２および酸素から選択され；
Ｐが式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）の置換基から選択される基であるとき、Ｒ３は、さらに、次の群：
【化７】
2007514745.tif 000009
から選択され；
ここに、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、
ｓは、２または３であり、そして
ｆは、１、２、３または４であり；
Ｒ４は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）２−シアノエチル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル
（ｊ）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、
（ｌ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、または
（ｍ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択される基であり；
Ｒ５は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｇ）−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｈ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｉ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）
から選択され；
Ｒ６は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、さらに、該複素環式環はオキソで置換されない）、
（ｆ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｇ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して：
（ａ）水素（但し、Ｒ７は、ｒと同時に存在し、該ｒが１または２であるとき、水素ではない）、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、または
（ｄ）メトキシ−Ｃ２−４−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され、かつ
両方のＲ８が、同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは２個の基が同じ炭素原子に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成していてもよく；
Ｒ９は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、または
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル
から選択され、ここで、２個のＲ９基は、結合している窒素と一体となって複素環式環を形成し（但し、２個のＲ９基がピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素はＣ１−４−アルキルで置換され、さらに、２個のＲ９基がピペリジン環を形成するとき、該ピペラジン環の任意の環の炭素原子はメチルで置換されていてもよい）；
Ｒ１０は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ヘテロアリール
から選択され（ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、または
（ｃ）エチル（但し、Ｒ１１は、基Ｒ４または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１から選択されるＲ２６に存在する）
から選択され；
Ｒ１２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、または
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、１以上の位置で：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−ＮＯ２、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｚ）−ＳＣＦ３、
（ａａ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａｂ）メチルスルホニル、または
（ａｃ）−ＣＯＯＨ
から選択される置換基で置換されていてもよい（但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基がフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルおよびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい））；
Ｒ１３は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）アリール−Ｃ１−２−アルキル、または
（ｆ）ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１４は：
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール、
（ｃ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、または
（ｄ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１５は：
（ａ）フッ素、または
（ｂ）ヒドロキシ
から選択され；
Ｒ１６は：
（ａ）水素（但し、ｒは０である）、
（ｂ）アミノ、
（ｃ）ジメチルアミノ、
（ｄ）Ｆ、または
（ｅ）ＯＨ
から選択され；
Ｒ１７は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）
から選択され；
Ｒ１８は：
（ａ）水素、または
（ｂ）フッ素
から選択され；
Ｒ１９は：
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）トリフルオロメチル、または
（ｄ）Ｃ１−２−アルコキシメチル
から選択され（但し、Ｒ１９およびＲ１１の少なくとも１個は、それらが同時に存在するとき、非水素置換基から選択され、さらに、Ｒ１９がトリフルオロメチルまたはＣ１−２−アルコキシメチルから選択されるとき、それぞれのＲ１１は水素から選択される）；
Ｒ２０は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｅ）フルオロメチル
から選択され（但し、ｔ２が１のとき、Ｒ２０はＨである）；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され（但し、同時にＲ１１として存在するとき、Ｒ１１、Ｒ２１、およびＲ２２の少なくとも２個が水素から選択される）；
Ｒ２３は：
（ａ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、
（ｃ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｄ）−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１（但し、Ｒ４は、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、およびＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１から選択されない）
から選択され；
Ｒ２４は：
（ａ）ヒドロキシメチル、
（ｂ）メトキシメチル、または
（ｃ）フルオロメチル
から選択され；
Ｒ２５は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｅ）フルオロメチル
から選択され（但し、両方のＲ２５が同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに１個のＲ２５がヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のＲ２５は水素を表す）；そして
Ｒ２６は：
（ａ）２−シアノエチル,
（ｂ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、または
（ｇ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
但し、式（ＩＩＩ）のＲ２およびＲ１２は同時に水素から選択されず、さらに、該Ｒ２およびＲ１２は一体となって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成していてもよく、そしてＲ２およびＲ１２が一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、Ｃ１−４−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく（ここで、該アリールは、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ２およびＲ１２は一体となって式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2007514745.tif 000010
（式中、ｖは、０、１、または２である）
のヘテロ芳香環を形成し、
さらにＲ１５がヒドロキシから選択されるとき、Ｒ１８は水素から選択される）
の置換基から選択される］
の化合物、それらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、およびプロドラッグ形態である。
【０００７】
好ましい化合物は、式（Ｉｂ）：
【化９】
2007514745.tif 000011
［式中、
Ｐは、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）：
【化１０】
2007514745.tif 000012
（式中：
ｘ、ｙおよびｊは、それぞれ独立して０、１、または２から選択され；
破線の結合は、Ｒ３が、環Ａまたは環Ｂのいずれかに置換を可能にする任意の炭素原子で結合してもよいことを示し；
Ｒ１は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）アリールカルボニルメチル、
（ｈ）アリール−Ｃ３−６−アルケニル、
（ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｏ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、１以上の位置で
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−３−アルキニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−ＮＯ２、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｚ）−ＳＣＦ３、
（ａａ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａｂ）メチルスルホニル、または
（ａｃ）−ＣＯＯＨ、
から選択される置換基で置換されていてもよい（但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基は、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい））；
Ｒ２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｆ（式中、ｍは２〜４である）、または
（ｇ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル（但し、Ｐは式（Ｖ）の置換基から選択される）
から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｔ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｕ）−ＳＣＦ３、または
（ｖ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２
から選択され（但し、Ｗ１およびＷ２が、ヒドロキシ、メトキシ、メチルおよびハロゲンから選択されないとき、Ｗ１およびＷ２の少なくとも１個は、水素から選択される）；
Ｒ３は：
【化１１】
2007514745.tif 000013
から選択される基であり；
ここに、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、
ｓは、２または３であり、
ｔは、０または１であり、
ｔ２は、０または１であり、
ｆは、１、２、３または４であり、そして
ｆ１は、１、２または４であり；
Ｘ１は、ＮＲ７およびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｔ２が０であり、かつｓが２のとき、Ｘ２はＮＲ７、およびＳから選択される）；
Ｘ３は、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｒが１のとき、Ｘ３はＳから選択される）；
Ｘ４は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｆが２、および３から選択され、Ｒ６が同時に水素、およびＣ１−４−アルキルから選択されるとき、Ｘ４はＳおよびＮＲ７から選択される）から選択され；
Ｐが式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）の置換基から選択されるとき、Ｒ３はさらに、次の群：
【化１２】
2007514745.tif 000014
から選択され；
ここに、
ｒは、０、１または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、それぞれ独立して１、または２であり、
ｓは、２または３であり、そして
ｆは、１、２、３または４であり；
Ｒ４は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）２−シアノエチル,
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｌ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１、または
（ｍ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
Ｒ５は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｈ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｉ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）
から選択され；
Ｒ６は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、
（ｆ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｇ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して：
（ａ）水素（但し、Ｒ７は、ｒと同時に存在し、該ｒが１または２であるとき、水素ではない）、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、または
（ｄ）メトキシ−Ｃ２−４−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル（但し、両方のＲ８が同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは２個の基が同じ炭素原子上に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成していてもよい）、
から選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル
から選択され、あるいは
２個のＲ９基は、それらが結合している窒素原子と一体となって複素環式環を形成し（但し、２個のＲ９基がピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素はＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；さらに、２個のＲ９基がピペリジン環を形成するとき、該ピペリジン環の任意の環の炭素原子はメチルで置換されていてもよい）；
Ｒ１０は、:
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ヘテロアリール、
から選択され（ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、または
（ｃ）エチル（但し、Ｒ１１は、基Ｒ４または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１から選択されるＲ２６に存在する）
から選択され；
Ｒ１２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、または
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、１以上の位置で
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−３−アルキニル、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジルオキシ、
（ｋ）ベンゾイル、
（ｌ）ベンジル、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）−ＮＯ２、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−６−アルキルチオ、
（ｚ）−ＳＣＦ３、
（ａａ）−ＣＨＦ＝ＣＨ２、
（ａｂ）メチルスルホニル、または
（ａｃ）−ＣＯＯＨ
から選択される置換基で置換されていてもよい（但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基がフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、それらのフェニル環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい））；
Ｒ１３は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）アリール−Ｃ１−２−アルキル、または
（ｆ）ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１４は：
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール、
（ｃ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、または
（ｄ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２０は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）メチル
から選択され（但し、ｔ２が１のとき、Ｒ２０はＨである）；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され（但し、Ｒ１１と同時に存在するとき、Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも２個は水素から選択される）；
Ｒ２３は：
（ａ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、または
（ｃ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ２５は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｅ）フルオロメチル
から選択され（但し、両方のＲ２５が同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに、１個のＲ２５がヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のＲ２５は水素を表す）；
Ｒ２６は：
（ａ）２−シアノエチル、
（ｂ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、または
（ｇ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
但し、式（ＩＩＩ）のＲ２およびＲ１２は同時に水素から選択されず、さらに、該Ｒ２およびＲ１２は、一体となってピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成してもよく、Ｒ２およびＲ１２が一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素はＣ１−４−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく（ここで、該アリールは、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ２およびＲ１２は、一体となって式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2007514745.tif 000015
（式中、ｖは０または１である）のヘテロ芳香環を形成する）
から選択される］である。
【０００８】
さらに好ましい化合物は：
Ｐは、式（ＩＩ）〜（Ｖ）：
【化１４】
2007514745.tif 000016
［式中、ｘは２であり、ｙは０であり、そしてｊは１であり；
Ｒ１は：
（ｆ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｏ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、１以上の位置で
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ１−３−アルキルチオ、または
（ａｂ）メチルスルホニル
から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｑ）−ＣＦ３、
（ｒ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｓ）アセチル、または
（ｔ）Ｃ１−４−アルコキシカルボニル
から選択され（但し、Ｗ１およびＷ２が、ヒドロキシ、メトキシ、メチルおよびハロゲンから選択されないとき、Ｗ１およびＷ２の少なくとも１個は水素から選択される）；
Ｒ３は：
【化１５】
2007514745.tif 000017
から選択される基であり；
ここに、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、
ｓは、２または３であり、
ｔは、０または１であり、
ｔ２は、０または１であり、そして
ｆは、１、２、３または４であり；
Ｘ１は、ＮＲ７およびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｔが０で、かつｓが２のとき、Ｘ２はＮＲ７およびＳから選択される）；
Ｘ３は、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｒが１のとき、Ｘ３はＳから選択される）；
Ｘ４は、Ｏ、ＮＲ７、およびＳから選択され（但し、ｆが２および３から選択され、Ｒ６が同時に水素およびＣ１−４−アルキルから選択されるとき、Ｘ４はＳおよびＮＲ７から選択される）］
の置換基から選択され；
あるいは；
Ｐは、式（Ｖ）
［式中、ｊは１であり、Ｒ３は、さらに、次の群；
【化１６】
2007514745.tif 000018
（Ｒ４は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｇ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｍ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
Ｒ５は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、
（ｅ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｇ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｈ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）
から選択され；
Ｒ６は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、
（ｆ）フッ素（但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない）、または
（ｇ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して：
（ａ）水素（但し、ｒと同時に存在し、該ｒが１または２であるとき、Ｒ７は水素ではない）、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、または
（ｄ）メトキシ−Ｃ２−４−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル（但し、両方のＲ８が、同時に、Ｃ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは２個の基が同じ炭素原子に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成してもよい）
から選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル
から選択され、あるいは
２個のＲ９基は、それらが結合している窒素と一体となって、複素環式環を形成し（但し、２個のＲ９基がピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素はＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい）；
Ｒ１０は：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ヘテロアリール
から選択され（ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、または
（ｃ）エチル（但し、Ｒ１１は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１から選択される基Ｒ２６に存在する）
から選択され；
Ｒ１２は：
（ａ）水素、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、または
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、１以上の位置で
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｍ）−ＯＣＦ３、
（ｎ）−ＣＮ、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｐ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｑ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｒ）−ＮＲ９Ｒ９、
（ｔ）−ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｕ）−ＮＲ７ＣＯＲ１０、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｘ）Ｃ１−３−アルキルチオ、または
（ａｂ）メチルスルホニル
から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１３は：
（ｃ）アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）アリール−Ｃ１−２−アルキル、または
（ｆ）ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル
から選択され（任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１４は：
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール、
（ｃ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、または
（ｄ）ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル
から選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２０は：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され（但し、ｔ２が１のとき、Ｒ２０はＨである）；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され（但し、Ｒ１１と同時に存在するとき、Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも２個は水素から選択される）；
Ｒ２３は：
（ａ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシメチル、または
（ｃ）ハロ−Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ２５は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、または
（ｅ）フルオロメチル
から選択され（但し、両方のＲ２５が、同時にＣ１−４−アルキルから選択されるとき、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに、１個のＲ２５が、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のＲ２５は水素を表す）；
Ｒ２６は：
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、または
（ｇ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択され；
但し、式（ＩＩＩ）のＲ２およびＲ１２は、同時に水素から選択されず；さらに、該Ｒ２およびＲ１２は、一体となって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成してもよく、Ｒ２およびＲ１２が、一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、Ｃ１−４−アルキル、またはアリールで置換されていてもよく（ここで、該アリールは、１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ２およびＲ１２は、一体となって式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2007514745.tif 000019
（式中、ｖは０または１である）
のヘテロ芳香環を形成する）
の置換基から選択される］である。
【０００９】
本発明の範囲内にある一連の好ましい化合物は、一般式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2007514745.tif 000020
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｐ、およびＲ３は式（Ｉｂ）について定義されたとおりである）
のものである。
【００１０】
式（ＸＩＩ）のさらに好ましい化合物は、［式中
Ｐは、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の置換基から選択され；
ｘは２であり、ｙは０であり；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、水素であり；
Ｒ３は、
【化１９】
2007514745.tif 000021
（式中
ｐは、１または２であり、
Ｒ４は：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル、
（ｃ）エチル（但し、Ｒ１１は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１から選択される基Ｒ２６に存在する）
から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、アリール、およびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたは任意のアリール残基は、独立して、１以上の位置で、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、およびＣＦ３から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２５は：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ２６は：
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１１、または
（ｇ）３，３，３−トリフルオロプロピル
から選択される）］
のものである。
【００１１】
式（ＸＩＩ）のさらに好ましい化合物は、
［Ｐが式（ＩＩ）〜（ＩＶ）：
（式中、
ｘは２であり、ｙは０であり；
Ｒ１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、フェニル、または２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３，６−ジクロロ−２−メチルフェニル、および２−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される置換フェニル；あるいはヘテロアリールまたは２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、水素であり；
Ｒ３は：
【化２０】
2007514745.tif 000022
から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択され；
Ｒ２５は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）メチル
から選択される）の置換基から選択される］
のものである。
【００１２】
本発明の範囲内にあるなおさらなる一連の好ましい化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）：
【化２１】
2007514745.tif 000023
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｐ、およびＲ３は、式（Ｉｂ）について定義された通りである）
のものである。
【００１３】
さらに好ましい式（ＸＩＩＩ）の化合物は、［式中：
Ｐは式（ＩＩ）〜（ＩＶ）；
（式中、
ｘは２であり、ｙは０であり；
Ｒ１は、アリール、およびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメトキシ、およびＣ１−４−アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、水素から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、水素であり；
Ｒ３は：
【化２２】
2007514745.tif 000024
（式中：
Ｒ４は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ２５は、それぞれ独立して：
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル（但し、両方のＲ２５は、Ｃ１−４−アルキルを表し、該Ｃ１−４−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよい）から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して１以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１−４−アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい）の置換基から選択される］
のものである。
【００１４】
より好ましい式（ＸＩＩＩ）の化合物は、［式中、
Ｐは、式（ＩＩ）：
（式中
Ｒ１は、２−メトキシ−５−メチルフェニルから選択され；
Ｒ２は、水素から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、水素であり；
Ｒ３は、
【化２３】
2007514745.tif 000025
から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して：
ａ）水素、または
ｂ）メチル
から選択され；
Ｒ２５は、それぞれ独立して：
ａ）水素、または
ｂ）メチル
から選択される）の置換基から選択される］のものである。
【００１５】
好ましい化合物は、
Ｎ−（７−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
４−フルオロ−Ｎ−（７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−ピリジン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（７−ピリジン−３−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−ピリジン−３−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−（７−ピラジン−２−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−（７−ピリミジン−５−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、および
Ｎ−［７−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−［４−（５−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドハイドロクロライド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［２（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ（７−｛［２−（ジメチルアミノ）｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７（６，６−ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７（６，６−ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミドハイドロクロライド、
５−クロロ−Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミドハイドロクロライド、
５−クロロ−Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
５−クロロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛７−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
３，６−ジクロロ−Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミドハイドロクロライド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−［（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−｛（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−｛（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−｛［ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
２−クロロ−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド、
２−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミドジハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−メチル−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド、
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミドジハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−クロロ−Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビストリフルオロアセテート、
２−メチル−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビストリフルオロアセテート、
２−クロロ−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビストリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピペラジン，トリフルオロアセテート、
１−｛［５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝ピペラジン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピペラジン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン，トリフルオロアセテート、
１−｛［５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−２−メチルピペラジン，トリフルオロアセテート、
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−３−メチルピペラジン，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピロリジン−３−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド，トリフルオロアセテート、
３−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピロリジン，トリフルオロアセテート、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド，トリフルオロアセテート、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド，トリフルオロアセテートである。
【００１６】
本発明の別の対象は、上記化合物の製造方法であり、該方法は次の工程：
（ａ）４−ニトロフェノールのハロゲン化により、ジハロゲン化４−ニトロフェノールを得て、
（ｂ）トリメチルシリルアセチレンを用いたジハロゲン化４−ニトロフェノールの閉環により、ハロゲン化ニトロベンゾフランを得て、
（ｃ）ハロゲン化ニトロベンゾフランのアミンでの求核置換により、アミン−置換ニトロベンゾフランを得て、
（ｄ）アミン−置換ベンゾフランのＢＯＣ−保護により、ＢＯＣ−保護アミン−置換ニトロベンゾフランを得て、
（ｅ）ＢＯＣ−保護アミン−置換ニトロベンゾフランの還元により、ＢＯＣ−保護アミン−置換アミノベンゾフランを得て、
（ｆ）ハロゲン化ニトロベンゾフランのトリブチルスタンニル複素環、トリブチルスタンニルヘテロアリール化合物、またはヘテロアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸エステルとの結合により、複素環−置換またはヘテロアリール−置換ニトロベンゾフランを得て、
（ｇ）複素環−置換またはアリール−置換ニトロベンゾフランの還元により、複素環−置換またはヘテロアリール−置換アミノベンゾフランを得て、
（ｈ）複素環−置換またはヘテロアリール−置換アミノベンゾフランのアリールスルホニル化により、複素環−置換またはヘテロアリール−置換アリールスルホニルアミノベンゾフランを得て、
（ｉ）ＢＯＣ−保護アミン−置換アミノベンゾフランのアリールスルホニル化により、ＢＯＣ−保護アミン−置換アリールスルホニルアミノベンゾフランを得て、
（ｊ）ＢＯＣ−保護アミン−置換アリールスルホニルアミノベンゾフランからＢＯＣ−保護基を除去し、
（ｋ）ＢＯＣ−保護アミン−置換アミノベンゾフランのベンジル化により、ＢＯＣ−保護アミン−置換ベンジルアミノベンゾフランを得て、
（ｌ）ＢＯＣ−保護アミン−置換ベンジルアミノベンゾフランからＢＯＣ−保護基を除去し、
（ｍ）ＢＯＣ−保護アミン−置換アミノベンゾフランのベンゾイル化により、ＢＯＣ−保護アミン−置換ベンゾイルアミノベンゾフランを得て、
（ｎ）ＢＯＣ−保護アミン−置換ベンゾイルアミノベンゾフランからＢＯＣ−保護基を除去し、
（ｏ）ＢＯＣ−保護アミン−置換アミノベンゾフランのアリールイソシアネートとの反応により、ＢＯＣ−保護アミン−置換フェニルアミノカルボニルアミノベンゾフランを得て、次に
（ｐ）ＢＯＣ−保護アミン−置換フェニルアミノカルボニルアミノベンゾフランからＢＯＣ−保護基を除去する、
を含む。
【００１７】
本発明の化合物を得るさらなる合成工程をスキーム７〜１４において概説する。
【００１８】
本発明の別の対象は、治療、特に、５−ＨＴ６受容体関連疾患の処置または予防における体重および体重増加の低減を達成するために使用するための上記化合物である。
【００１９】
本発明の別の対象は、上記化合物を有効成分として、医薬上許容される希釈剤または担体と組合せて含む、特に、５−ＨＴ６受容体関連疾患の処置または予防における体重および体重増加の低減を達成するために使用するための医薬製剤である。
【００２０】
本発明の別の対象は、体重または体重増加の低減を達成するための５−ＨＴ６受容体関連疾患に罹患しているヒトまたは動物対象を処置する方法である。該方法は、本明細書に記載のいずれかの式の１個以上の化合物、それらの塩、または該化合物または塩を含有する組成物をそれを必要とする対象（例えば、ヒト、または動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に有効量投与することを含み得る。
【００２１】
本明細書に記載の方法はまた、対象が、体重および体重増加の低減を達成するための５−ＨＴ６受容体関連疾患の処置を必要とすることを同定する工程を含み得る。かかる処置の必要な対象を同定することは、対象または医療専門家の判断におけるものであり、かつ主観的（例えば、オピニオン）または客観的（例えば、検査または診断方法により測定可能なもの）であり得る。
【００２２】
本発明の別の対象は、体重および体重増加の低減を達成するための５−ＨＴ６受容体関連疾患の処置または予防方法であり、該方法は、かかる処置の必要な対象に有効量の上記化合物を投与することを含む。
【００２３】
本発明の別の対象は、５−ＨＴ６受容体活性を調節する（例えば、阻害または促進する）方法であり、該方法は、かかる処置の必要な対象に有効量の上記化合物を投与することを含む。
【００２４】
本発明の別の対象は、体重および体重増加の低減を達成するための５−ＨＴ６受容体関連疾患の予防または処置において使用するための医薬を製造するための上記化合物の使用である。
【００２５】
上記化合物は、５−ＨＴ６受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト、またはアンタゴニストであってもよい。好ましくは、該化合物は５−ＨＴ６受容体に対する部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。
【００２６】
本発明の別の対象は、上記化合物を有効成分として化粧用として許容される希釈剤または担体と組合せて含む、特に、体重および体重増加の減少を達成するための５−ＨＴ６受容体関連疾患の予防または処置において用いるための化粧用組成物である。
【００２７】
５−ＨＴ６受容体関連疾患の例は、肥満；ＩＩ型糖尿病；不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患である。
【００２８】
化合物および組成物は、体重および体重増加の低減を達成するための疾患の処置に有用である。該疾患は、肥満；ＩＩ型糖尿病；不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患を含む。１つの態様において、本発明は、上記疾患を処置または予防する方法に関し、該方法は、かかる処置を必要とする対象に本明細書に記載の化合物または組成物を有効量投与することを含む。
【００２９】
定義
次の定義は、明細書および添付の請求の範囲にわたり適用されるものとする。
別段に規定または示さない限り、用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。該Ｃ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、および直鎖および分枝鎖ペンチルおよびヘキシルを含む。範囲「Ｃ１−６−アルキル」の部分について、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−アルキル、Ｃ４−５−アルキルなどを意図するものである。「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、１個以上のハロゲン原子により置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。該ハロ−Ｃ１−６−アルキルの例は、２−フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、および２，２，２−トリフルオロエチルを含む。同様に、「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、１個以上のアリール基により置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。
【００３０】
別段に規定または示さない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、その水素原子がＯＨで置換されている直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。該ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを含む。
【００３１】
別段に規定または示さない限り、用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を示す。該Ｃ１−６−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、および直鎖および分枝鎖ペントキシおよびヘキソキシを含む。範囲「Ｃ１−６−アルコキシ」の部分について、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ２−５−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシ、Ｃ３−６−アルコキシ、Ｃ４−５−アルコキシなどを意図するものである。
【００３２】
別段に規定または示さない限り、用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合した１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を示す。該Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、および直鎖および分枝鎖ペントキシメチルを含む。範囲「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」について、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ１−５−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−５−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−５−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルなどを意図するものである。
【００３３】
別段に規定または示さない限り、用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を示す。該Ｃ２−６−アルケニルの例は、ビニル、アリル、２，３−ジメチルアリル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルを含む。範囲「Ｃ２−６−アルケニル」について、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ４−５−アルケニルなどを意図するものである。同様に、「アリール−Ｃ２−６−アルケニル」は、１個以上のアリール基により置換されたＣ２−６−アルケニル基を意味する。該アリール−Ｃ２−６−アルケニルの例は、スチリルおよびシンナミルを含む。
【００３４】
用語「オキソ」は
【化２４】
2007514745.tif 000026
を示す。
【００３５】
別段に規定または示さない限り、用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を示す。該Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、および１−ヘキシニルを含む。範囲「Ｃ２−６−アルキニル」について、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ２−５−アルキニル、Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ３−６−アルキニル、Ｃ４−５−アルキニルなどを意図するものである。
【００３６】
別段に規定または示さない限り、用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子の環サイズを有する環状アルキル基を示す。該シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。範囲「Ｃ３−７−シクロアルキル」について、全てのサブグループは、例えば、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル、Ｃ４−6−シクロアルキル、Ｃ４−５−シクロアルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、Ｃ６−７−シクロアルキル等を意図するものである。
【００３７】
別段に規定または示さない限り、用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を有する炭化水素環系を意味する。アリールの例は、フェニル、インデニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびフルオレニルである。
【００３８】
同様に、アリールオキシは、酸素原子に結合したアリール基を意味する。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は、単環式または二環式芳香環系を意味し、１個の環のみが芳香族である必要があり、そして該ヘテロアリール部分は、任意の環の炭素または窒素原子を介した分子の残りの部分に結合し、５から６個の環の原子（単環式または二環式）を有するものであり、ここで、該環の原子の１個以上は、炭素以外、例えば、窒素、硫黄、酸素、およびセレンである。かかるヘテロアリール環の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾジオキソリニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、および２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル基を含む。二環式ヘテロアリール環が置換される場合、それは任意の環において置換されていてもよい。
【００４０】
別段に規定または示さない限り、用語「複素環」は、Ｏ、Ｎ、またはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を有し、かつ残りの環の原子は炭素である、４から１０個の環の原子を有する非芳香族（すなわち、部分的に、または完全に飽和されている）単環または二環系を意味する。複素環基の例は、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、オクタヒドロフロ［３，４ｂ］ピラジニル、および１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル基を含む。存在する場合には、硫黄原子は、酸化形態（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）におけるものであってもよい。酸化形態における硫黄を含有する複素環基は、オクタヒドロチエノ［３，４ｂ］ピラジン６，６−ジオキシド、およびチオモルホリン１，１−ジオキシドを含む。
【００４１】
別段に規定または示さない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００４２】
用語式（ＩＶ）の−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは、０、１、または２である）は、式（ＩＸ）〜（ＸＩ）：
【化２５】
2007514745.tif 000027
により示される意味を有する。
【００４３】
用語「脱離基」は、求核置換反応の間に分子から離されるべき基を意味する。脱離基の例は、ヨウ化物、臭化物、クロライド、メタンスルホナート、ヒドロキシ、メトキシ、チオメトキシ、トシル、またはそれらの適当なプロトン化形態（例えば、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ）、特に、臭化物およびメチルスルホナートである。
【００４４】
「所望の」または「所望により」は、次に記載される現象または状況が必ずしも生じなくてもよいこと、および該記載が現象または状況が生じる事例およびそれが生じない事例を含むことを意味する。
【００４５】
「医薬上許容される」は、一般に安全であり、非毒性であり、かつ生物学的にもその他の点でも非所望ではない医薬組成物の製造において有用であることを意味し、獣医上の使用ならびにヒト医薬上での使用に有用であることを含む。
【００４６】
本明細書において用いられる「処置」は、特定の疾患または状態の予防、または疾患が一度確立したなら、その改善またはもしくは除去を含む。
【００４７】
「有効量」は、処置される対象に治療効果を与える化合物の量をいう。治療効果は、客観的（すなわち、ある種の検査またはマーカーにより測定可能なもの）または主観的（すなわち、対象が効果の徴候を示すか、あるいは感じること）なものであってもよい。
【００４８】
用語「プロドラッグ形態」は、エステルまたはアミドのような薬理学上許容される誘導体を意味し、該誘導体は、体内で生体内変換されて、活性な薬剤を形成する。Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15；および"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" by Richard B. Silverman. Chapter 8, p 352.（Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0)を参照されたい。
【００４９】
以下の略語が用いられる：
ＢＩＮＡＰは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１−１’−ビナフチルを意味し、
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、
ＣＶは、変異係数を意味し、
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、
ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンを意味し、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、
ＥＤＴＡは、エチレンジアミンテトラ酢酸を意味し、
ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し、
ＥＧＴＡは、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）テトラ酢酸を意味し、
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味し、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味し、
ＬＳＤは、リセルグ酸、ジエチルアミドを意味し、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味し、
ＳＰＡは、シンチレーション近接アッセイを意味し、
ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味し、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、そして
Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味する。
【００５０】
記載した全ての化合物の可能な全ての異性体形（純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ混合物、および２個のエナンチオマーの不均一な混合物）が本発明の範囲内にある。かかる化合物はまた、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−、Ｅ−またはＺ−２重結合異性体形として存在し得る。全ての異性体形が意図されている。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体として、あるいは適切な場合には、その薬理学的に許容される塩（酸または塩基付加塩）として用いられ得る。上記薬理学的に許容される付加塩は、化合物が形成できる治療上有効な非毒性酸および塩付加塩形態を含むことが意図されている。塩基特性を有する化合物は、それらの医薬上許容される酸付加塩に塩基形を適当な酸で処理することにより変換され得る。酸の例としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸のような無機酸；およびギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸を含む。塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、および例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、および例えば、アルギニンおよびリジンのようなアミノ酸のような医薬的に許容されるアミンの塩である。
【００５２】
例えば、式（Ｉ）［式中、Ｐは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は水素である）の置換基から選択される］のスルホンアミド誘導体は、それらの対応するカリウム、ナトリウム、またはカルシウム塩、あるいは他のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩に変換され得る。本明細書で用いられる用語付加塩はまた、例えば、水和物、アルコラートなどのような化合物およびそれらの塩が形成可能な溶媒和物を含む。
【００５３】
臨床上の使用のため、本発明の化合物は、経口、直腸、非経腸、または他の投与経路のための医薬製剤に製剤される。医薬製剤は、普通、有効成分またはそれらの医薬的に許容される塩を通常の医薬賦形剤と混合することにより製造される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、スターチ、グリコールデンプンナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素などである。かかる製剤はまた、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料、バッファーなどのような他の薬理学上有効な因子および通常の添加剤を含有していてもよい。通常、有効化合物の量は、製剤の０．１〜９５重量％の間であり、好ましくは、経口使用のための製剤中０．２〜２０重量％の間、より好ましくは、経口投与のための製剤中１〜５０重量％の間である。
【００５４】
製剤は、さらに、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどのような既知の方法により製造され得る。製剤は、通常の方法で投与形態である錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、または注射剤に製剤されてもよい。液剤は、有効な化合物を水または他の適当なビークル中に溶解または懸濁することにより、製剤されてもよく、錠剤および顆粒剤は、通常の手段で被覆されてもよい。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、本明細書の任意の式の化合物を製造する方法に関し、該方法は、本明細書に記載の任意の工程を含む、本明細書に記載の式の化合物のいずれか１個またはそれ以上を反応させることを含む。上記式（Ｉ）の化合物は、通常の方法で、あるいは通常の方法に類似した方法で製造されてもよい。
【００５６】
上記の工程を実施し、本発明の化合物を遊離塩基または酸付加塩として得てもよい。医薬的に許容される酸付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を製造する通常の方法に従い、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、次に該溶液を酸で処理して得られてもよい。酸を形成する付加塩の例は、上述のものである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を有してもよく、それゆえ、それらは、光学異性体の形態、例えば、純粋なエナンチオマー、またはエナンチオマー（ラセミ）混合物またはジアステレオマー含有混合物として得られてもよい。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体混合物の分離方法は、当業者によく知られており、例えば、光学活性のある（キラル）酸での塩の分別結晶化により、あるいはキラルカラムでのクロマトグラフィーによる分離により達成されてもよい。
【００５８】
本明細書に記載の合成経路に用いられる化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒、および保護基および脱保護基試薬を含んでいてもよい。上記方法はまた、本明細書に具体的に記載の工程の前または後のいずれかに、適当な保護基を付加または除去し、最終的に化合物の合成を可能にする工程をさらに含んでいてもよい。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために代わりの並びまたは順序で行われてもよい。適当な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当該技術分野において知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers（1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons（1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons（1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons（1995)およびそれらの改訂版に記載のものを含む。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物を製造するために必要な出発物質は、既知のものであるか、あるいは既知の化合物の製造に類似した方法で製造されてもよい。具体的な化合物の用量である投与濃度および頻度は、利用される具体的な化合物の特性、代謝安定性およびその化合物の作用時間、患者の年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食事、投与経路および回数、排出率、薬の組合せ、処置されるべき状態の重篤度、治療を受ける患者を含む種々の因子に依存して変動するだろう。１日用量は、それぞれ約０．０１ｍｇから約２５ｍｇの用量で単回または複数回投与され、例えば、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの範囲にある。通常、かかる用量は、経口で投与されるが、非経腸投与が選択されてもよい。
【００６０】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【００６１】
以下の具体的な実施例は、単に例示的なものとして解釈されるべきであり、どんな方法であれ残りの開示を制限するものとして意図されるべきでない。さらなる詳述なしで、当業者は本明細書の記載に基づき本発明を最大限に利用し得ると考えられる。本明細書に引用した刊行物は、全体として引用により本明細書に取り込まれる。
【００６２】
方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および１３Ｃ  ＮＭＲをＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ４００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ  ２７０またはＶａｒｉａｎ  ＭＥＲＣＵＲＹ  ｐｌｕｓ  ４００  ＭＨｚ分光計にて記録した。全てのスペクトルを残りの溶媒またはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて記録した。イオンスプレー質量分光計（ＭＳ）スペクトルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分光計上で得た。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳを、系Ａ：ＡＣＥ  ５  Ｃ８カラム（１９×５０ｍｍ）または系Ｂ：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍカラム（１９×５０ｍｍ）を備え付けたＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＺＱシステム上で行った。次に、ＨＰＬＣ設定はまた：系Ｃ：Ｇｉｌｓｏｎ／ＹＭＣ  ＡＱ  Ｃ１８；１５０×３０ｍｍ；系Ｄ：Ｇｉｌｓｏｎ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ／ＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＱ  ５μｍカラム（２０×５０ｍｍ）；系Ｅ：Ｇｙｎｃｏｔｅｃｈ  ＨＰＬＣ−ＵＶ  ”ＳＹＳ−２”；Ａｃｅ  Ｃ８、５μｍカラム（２１×５０ｍｍ）および系Ｆ：Ｇｙｎｃｏｔｅｃｈ  ＨＰＬＣ−ＵＶ  ”ＳＹＳ−２”；Ａｃｅ  Ｃ８、５μｍカラム（３０×１５０ｍｍ）を用いた。系Ａについて、用いた溶剤はＣ−Ｆ：０．１％  ＴＦＡを含むミリＱ水中のＭｅＣＮであった。系Ｂについて、用いた溶剤はミリＱ水、ＭｅＣＮ、およびＮＨ４ＨＣＯ３（１００ｍＭ）であった。分析的ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、カラム：ＡＣＥ  ３  Ｃ８（系Ａ）またはカラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（系Ｂ）またはカラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）（系Ｃ）、溶剤：ミリＱ／０．１％  ＴＦＡおよびＭｅＣＮ上で行った。製造的フラッシュクロマトグラフィーをＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）にて行った。調節したマイクロ波エネルギー下での反応を、アルミニウムのふたおよび中隔を備えた０．５〜２ｍＬ、２〜５ｍＬ、または２０ｍＬ  Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌを用いてＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒで行った。
【００６３】
表１
【表１】
2007514745.tif 000028
【表２】
2007514745.tif 000029
【表３】
2007514745.tif 000030
【表４】
2007514745.tif 000031
【表５】
2007514745.tif 000032
【表６】
2007514745.tif 000033
【表７】
2007514745.tif 000034
【表８】
2007514745.tif 000035
【表９】
2007514745.tif 000036
【表１０】
2007514745.tif 000037
【表１１】
2007514745.tif 000038
【表１２】
2007514745.tif 000039
【表１３】
2007514745.tif 000040
【表１４】
2007514745.tif 000041
【表１５】
2007514745.tif 000042
【表１６】
2007514745.tif 000043
【表１７】
2007514745.tif 000044
【表１８】
2007514745.tif 000045
【表１９】
2007514745.tif 000046
【表２０】
2007514745.tif 000047
【表２１】
2007514745.tif 000048
【００６４】
表２
【表２２】
2007514745.tif 000049
【００６５】
表３
【表２３】
2007514745.tif 000050
【００６６】
実施例による式（Ｉ）の化合物の製造は、以下のスキーム１〜６（工程（ａ）から（ｓ）が以下に詳細に記載される）により具体的に説明される。
【００６７】
それぞれの特定の合成例についての実験の詳細を記載する。スキーム１〜６は、本発明の化合物を合成するいくつかの方法を単に説明するものであり、これらの合成反応スキームに種々の変形が成されてもよい。Ｒ３に存在するなら、任意の１次または２次アミン窒素は、式（Ｉ）の化合物を処理する反応において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）またはベンジルのような窒素保護基で保護されてもよい。次にＮ−脱保護を、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載されるもののような通常の方法により行う。
【００６８】
スキーム１
【化２６】
2007514745.tif 000051
Ｒは、ＨまたはＳｉＭｅ３である。
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｒ３は、式（Ｉ）について定義した通りである。
【００６９】
スキーム２
【化２７】
2007514745.tif 000052
Ｒは、ＨまたはＳｉＭｅ３である。
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｈｅｔは、式（Ｉ）について定義したＲ３の範囲内にあるヘテロアリール基または複素環基である。例えば、ヘテロアリールまたは複素環基は、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、５−ピリミジル、および１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−エン−２−イルから選択される。
Ｒ１は、式（Ｉ）について定義した通りである。
【００７０】
スキーム３
【化２８】
2007514745.tif 000053
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｒ３およびＲ１２は、式（Ｉ）について定義した通りである。
【００７１】
スキーム４
【化２９】
2007514745.tif 000054
Ｒは、Ｈ、またはＳｉＭｅ３である。
Ｒ３およびＲ１４は、式（Ｉ）について定義した通りである。
【００７２】
スキーム５
【化３０】
2007514745.tif 000055
Ｒは、ＨまたはＳｉＭｅ３である。
Ｒ３およびＲ１４は、式（Ｉ）について定義した通りである。
【００７３】
スキーム６
【化３１】
2007514745.tif 000056
Ｒは、ＨまたはＳｉＭｅ３である。
Ｒ３およびＲ１４は、式（Ｉ）について定義した通りである。
【００７４】
スキーム７
【化３２】
2007514745.tif 000057
Ｒ１は、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ａｍは、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する。例えば、Ａｍ基は図１から選択されるものである。
【００７５】
図１
【化３３】
2007514745.tif 000058
（Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはメチルから選択される）
【００７６】
スキーム８
【化３４】
2007514745.tif 000059
Ｒ１２は、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ａｍは、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する。例えば、Ａｍ基は図１に示されるものである。
【００７７】
スキーム９
【化３５】
2007514745.tif 000060
Ｒ１２は、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ａｍは、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する。例えば、Ａｍ基は図１に示されるものである。
【００７８】
スキーム１０
【化３６】
2007514745.tif 000061
Ｒ１２は、式（Ｉ）について定義した通りであり；
Ｐは、ｔ−ＢＯＣのような適当な保護基であり、そして
ｚは、０、１、または２である。
【００７９】
スキーム１１
【化３７】
2007514745.tif 000062
Ｒ１は、式（Ｉ）について定義した通りであり；
Ｐは、ｔ−ＢＯＣのような適当な保護基であり；そして
ｚは、０、１、または２である。
【００８０】
スキーム１２
【化３８】
2007514745.tif 000063
Ｒ１は、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ａｍは、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する。例えば、Ａｍ基は図１に示されるものである。
【００８１】
スキーム１３
【化３９】
2007514745.tif 000064
Ｒ１は、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ａｍは、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する。例えば、Ａｍ基は図１に示されるものである。
【００８２】
スキーム１４
【化４０】
2007514745.tif 000065
Ｒ１２は、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ａｍは、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する。例えば、Ａｍは図１に示されるものである。
【００８３】
中間体１
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−プロピル−１，３−ジアミン
キシレン（１０ｍＬ）中の７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（次の方法、Castro, C. E.；Stephens, R. D. J. Org. Chem. 1963, 28, 2163、およびDoad, G. J. S.；Barltrop, J. A.；Petty, C. M.；Owen, T. C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1597-1598により製造したもの）（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（５４０μＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間攪拌し、冷却し、セライト（Celite）パッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗表題化合物を得た。MS m/z 264（M+H)+.
【００８４】
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）（メチル）アミノ］プロピル（メチル）カルバメート
粗Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）プロピル−１，３−ジアミン（中間体１）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて１５分間攪拌し、次に氷浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加した。有機物質をクロロホルム（２×）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。揮発物を蒸発させ、シリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、黄色油状物を得た。揮発物を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチル［３−（メチル｛５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル｝アミノ）］プロピル］カルバメートの粗物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の懸濁液のラネーニッケルを過剰量添加し、次にヒドラジン水和物（３００μＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に予め水で処理したセライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（２５０ｍｇ）を粗生成物として得た。これを次の工程に直接用いた。
【００８５】
中間体３
ｔｅｒｔ−ブチルメチル［３−（メチル｛５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−７−イル｝アミノ）プロピル］カルバメート
ベンゼンスルホニルクロライド（１１５μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）（メチル）アミノ］プロピル（メチル）カルバメート（中間体２；２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）混合物に添加し、次にピリジン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。揮発物を減圧蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ／ＹＭＣ  ＡＱ  Ｃ１８；１５０×３０ｍｍ）を用いて精製し、表題化合物（２０２ｍｇ、４工程後４３％）をベージュ色の油状物として得た。；ＨＰＬＣ  ９３％，ＲＴ：２．４９分（系Ａ）；９５％，ＲＴ：２．２７分（系Ｂ）；1H NMR（CDCl3) δ ppm 1.41（s, 9H), 1.60-1.75（m, 2H), 2.74（s, 3H), 2.93（s, 3H), 3.13-3.25（m, 2H), 3.42-3.53（m, 2H), 6.19-6.69（m, 2H), 6.87-7.06（m, 1H), 7.33-7.58（m, 4H), 7.71-7.79（m, 2H)；MS m/z 474（M+H)+.
【００８６】
実施例１
Ｎ−（７−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル［３−（メチル｛５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−７−イル｝アミノ）プロピル］カルバメート（中間体３；２０２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で０℃にて１０分間処理し、さらに３０分間室温で攪拌した。減圧濃縮後、残渣をＭｅＯＨに再懸濁し、過剰量のジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣＬで処理した。溶媒を除去し、表題化合物（１７３ｍｇ、９８％）を白色固形物として得た。；ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．６５分（系Ａ）；１００％，ＲＴ：０．６３０分（系Ｂ）；1H NMR（メタノール-d4) δ ppm 1.85-2.00（m, 2H), 2.67（s, 3H), 3.04-3.17（m, 5H), 3.64-3.73（m, 2H), 6.81-6.84（m, 1H), 6.95-6.98（m, 1H), 7.06-7.09（m, 1H), 7.43-7.60（m, 3H), 7.72-7.78（m, 2H), 7.81-7.85（m, 1H)；MS m/z 374（M+H)+.
【００８７】
中間体４
１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン
工程１．２−ブロモ−６−ヨード−４−ニトロフェノール  アセトニトリル（５００ｍＬ）中の４−ニトロフェノール（１３０ｇ、０．９６ｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却した。温度を５℃より低く保ちながら、クロロスルホン酸（１２０ｇ、１．０３ｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０〜５℃にて３０分間攪拌した。温度を８℃より下に保ちながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８１ｇ、１．０１ｍｏｌ）を少しずつ混合物に７時間添加した。次に、温度を２０℃より下に保ちながら、反応を水（６００ｍＬ）中のＮａＨＳＯ３（２５０ｇ、２．４ｍｏｌ）溶液の添加によりクエンチした。水相を除去し、残った有機相を蒸留にいより３００ｍＬまで濃縮した。残渣を酢酸（３８１ｍＬ、６．６ｍｏｌ）で希釈し、次に酢酸カリウム（２１２ｇ、２．１６ｍｏｌ）を添加した。温度を５０℃に調節し、温度を５０℃から８０℃の間に維持しながらＩＣｌ（１５２ｇ、０．９３６ｍｏｌ）を添加した。添加完了後、生成物を水（１０００ｍＬ）の添加により沈殿させた。１０℃まで冷却した後、生成物を濾過により単離し、２−ブロモ−６−ヨード−４−ニトロフェノール２００ｇ（９０％）を得た。1H NMR（270 MHz, CDCl3) δ ppm 6.53（s, 1 H) 8.42（d, J=2.72 Hz, 1 H) 8.58（d, J=2.72 Hz, 1 H).
【００８８】
工程２．７−ブロモ−５−ニトロ−２−（トリメチルシリル）ベンゾフラン  アセトニトリル（２８００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヨード−４−ニトロフェノール（２００ｇ、５８１．５６ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）溶液にＣｕＩ（２．２２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１７．７０ｇ、１１６３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気を確立し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．０８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、次に（トリメチルシリル）アセチレン（５９．９８ｇ、６１０．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり２時間かけて添加した。反応混合物を、中間体２−ブロモ−４−ニトロ−６−［（トリメチルシリル）エチニル］フェノールが完全に形成されるまで一晩攪拌し、次に８５℃まで８時間加熱した。混合物をアセトニトリル（１５００ｍＬ）で希釈し、活性炭（６ｇ）を添加し、次に水（６００ｍＬ）を添加した。生じた懸濁液を８５℃まで加熱し、炭素を濾過により除去した。用量を蒸留により１９５０ｍＬに調節し、次に水（１６００ｍＬ）を添加した。生成物を冷却により凝固した油状沈殿物として得た。液体を取り出し、固形残渣をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解した。揮発物を除去し、７−ブロモ−５−ニトロ−２−（トリメチルシリル）−ベンゾフラン  １４９．７ｇ（８２％）を得た。1H NMR（270 MHz, CDCl3) δ ppm 0.39（s, 9 H) 7.12（s, 1 H) 8.38（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.42（d, J=2.23 Hz, 1 H).
【００８９】
工程３．１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン  キシレン（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−ニトロ−２−（トリメチルシリル）ベンゾフラン（１．５７ｇ、５ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）、ピペリジン（０．４７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃にて６時間攪拌した。冷却した混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して油状物を得、これをＳｉＯ２−カラム上に置き、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５）で溶出して１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジンを得た。収量：６５０ｍｇ（５３％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62-1.70（m, 2 H), 1.77-1.85（m, 4 H), 3.36（t, 4 H), 6.86（d, 1 H), 7.64（d, 1 H), 7.73（d, 1 H), 8.09（d, 1 H)； GC-MS（EI+) for C13H14N2O3 m/z 246 M+.
【００９０】
中間体５
４−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）モルホリン
モルホリンから出発して中間体４（工程３）の方法により製造した。収量：４６０ｍｇ（３７％）；1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.40-3.45（m, 4 H), 3.94-3.98（m, 4 H), 6.90（d, 1 H), 7.64（d, 1 H), 7.74（d, 1 H), 8.15（d, 1 H)；GC-MS（EI+) for C12H12N2O4 m/z 248（M)+.
【００９１】
中間体６
７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン
１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン（６３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ；中間体４）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ２を添加し、混合物をＨ２下で３６時間攪拌した。セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミンを得た。収量：５４０ｍｇ（９８％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59-1.65（m, 2 H), 1.71-1.83（m, 4 H), 3.21-3.26（m, 4 H), 3.55（br s, 2 H), 6.19（d, 1 H), 6.45（d, 1 H), 6.56（d, 1 H), 7.51（d, 1 H)；GC-MS（EI+) for C13H16N2O m/z 216 M+.
【００９２】
中間体７
７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）モルホリン（中間体５）から出発して中間体６の方法により製造した。収量：５２０ｍｇ（９８％）；1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28-3.32（m, 4 H), 3.56（br s, 2 H), 3.91-3.95（m, 4 H), 6.17（d, 1 H), 6.50（d, 1 H), 6.58（d, 1 H), 7.50（d, 1 H)；GC-MS（EI+) for C12H14N2O2 m/z 218（M)+.
【００９３】
実施例２
Ｎ−（７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成を７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン（中間体６）から出発して中間体３の方法により行った。収量：７０ｍｇ（３９％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57-1.62（m, 2 H), 1.70-1.78（m, 4 H), 3.16（t, 4 H), 6.39（br s, 1 H), 6.41（d, 1 H), 6.63（d, 1 H), 6.83（d, 1 H), 7.37-7.43（m, 2 H), 7.49-7.54（m, 1 H), 7.57（d, 1 H), 7.68-7.72（m, 2 H)； MS（ESI+) for C19H20N2O3S m/z 357（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９７％（系Ａ）。
【００９４】
実施例３
４−フルオロ−Ｎ−（７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成を７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン（中間体６）から出発して中間体３の方法により行った。収量：５５ｍｇ（２９％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56-1.65（m, 2 H), 1.70-1.79（m, 4 H), 3.19（t, 4 H), 6.43（d, 1 H), 6.48（br s, 1 H), 6.63（d, 1 H), 6.81（d, 1 H), 7.04-7.10（m, 2 H), 7.58（d, 1 H), 7.68-7.74（m, 2 H)；13C NMR（100 MHz, CDCl3) δ 24.30, 25.88, 50.90, 107.00, 108.11, 108.42, 115.96, 116.19, 128.67, 130.01, 131.52, 134.89, 138.76, 144.80, 145.16, 163.85, 166.39； MS（ESI+) for C19H19FN2O3S m/z 375（M+H)+. ＨＰＬＣ  １００％（系Ａ）。
【００９５】
実施例４
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
合成を７−ピペリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン（中間体６）から出発して中間体３の方法により行った。収量：１００ｍｇ（４８％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52-1.57（m, 2 H), 1.62-1.66（m, 4 H), 3.09-3.15（m, 4 H), 3.69（s, 3 H), 3.75（s, 3 H), 6.50-6.55（m, 1 H), 6.82（d, 1 H), 6.88（d, 1 H), 7.01（d, 1 H), 7.20-7.26（m, 2 H), 7.87（d, 1 H), 9.80（br s, 1 H)； MS（ESI+) for C21H24N2O5S m/z 417（M+H)+；ＨＰＬＣ  １００％（系Ａ）。
【００９６】
中間体８
１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピロリジン
合成を中間体４（工程３）について記載のとおり行った。収率：２６％。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03-2.08（m, 4 H), 3.66-3.72（m, 4 H), 6.82（d, 1 H), 7.23（d, 1 H), 7.67（d, 1 H), 7.81（d, 1 H)；GC-MS（EI+) for C12H12N2O3 m/z 232 M+.
【００９７】
中間体９
７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン
合成を中間体６について記載のとおり行った。収率：４８％。MS（ESI+) for C12H14N2O m/z 203（M+H)+.
【００９８】
実施例５
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン（中間体９）から出発して中間体３の方法により製造した。収量：７０ｍｇ（４３％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-1.93（m, 4 H), 3.38-3.43（m, 4 H), 3.71（s, 3 H), 3.75（s, 3 H), 6.16（d, 1 H), 6.60（d, 1 H), 6.75（d, 1 H), 7.01（d, 1 H), 7.2４−7.29（m, 2 H), 7.80（d, 1 H), 9.71（s, 1 H)；13C NMR（100 MHz, DMSO-d6) δ 24.72, 48.82, 55.62, 55.71, 100.66, 101.57, 106.96, 109.54, 110.91, 120.58, 128.29, 131.10, 134.01, 134.58, 140.65, 145.37, 148.33, 151.89； MS（ESI+) for C20H22N2O5S m/z 403（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９８％（系Ａ）。
【００９９】
実施例６
Ｎ−（７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン（中間体９）から出発して中間体３の方法により製造した。収量：３０ｍｇ（２２％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86-1.93（m, 4 H), 3.36-3.43（m, 4 H), 6.13（br s, 1 H), 6.59（br s, 1 H), 6.73（d, 1 H), 7.45-7.60（m, 3 H), 7.73（d, 2 H), 7.79（d, 1 H), 9.92（s, 1 H)；13C NMR（100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 24.73, 48.79, 100.68, 101.51, 106.97, 126.74, 128.33, 129.05, 132.58, 133.70, 134.62, 139.67, 140.68, 145.40； MS（ESI+) for C18H18N2O3S m/z 343（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９５％（系Ａ）。
【０１００】
実施例７
４−フルオロ−Ｎ−（７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を７−ピロリジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン（中間体９）から出発して中間体３の方法により製造した。収量：６５ｍｇ（４１％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87-1.94（m, 4 H), 3.38-3.44（m, 4 H), 6.13（d, 1 H), 6.58（d, 1 H), 6.75（d, 1 H), 7.34-7.40（m, 2 H), 7.74-7.80（m, 2 H), 7.81（d, 1H), 9.94（s, 1 H)；13C NMR（100 MHz, DMSO-d6) δ 24.73, 48.85, 100.97, 101.73, 106.99, 116.13, 116.36, 128.38, 129.71, 1129.80, 133.51, 134.59, 135.99, 140.77, 145.48, 162.88, 165.38； MS（ESI+) for C18H17FN2O3S m/z 361.0（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９８％。
【０１０１】
実施例８
４−フルオロ−Ｎ−（７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を中間体７から出発して中間体３の方法により製造した。収量：１００ｍｇ（５３％）；1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08-3.14（m, 4 H), 3.72-3.78（m, 4 H), 6.47（d, 1 H), 6.83（d, 1 H), 6.88（d, 1 H), 7.32-7.40（m, 2 H), 7.74-7.78（m, 2 H), 7.88（d, 1 H), 10.07（s, 1 H)；13C NMR（100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 49.31, 65.98, 105.45, 106.13, 107.14, 116.20, 116.43, 128.52, 129.85, 133.24, 135.70, 137.00, 143.09, 145.74, 162.96, 165.46； MS（ESI+) for C18H17FN2O4S m/z 377.2（M+H)+；ＨＰＬＣ  １００％。
【０１０２】
実施例９
Ｎ−（７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を中間体７から出発して中間体３の方法により製造した。収量：７５ｍｇ（４２％）；1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.06-3.12（m, 4 H), 3.71-3.78（m, 4 H), 6.46（d, 1 H), 6.82（d, 1 H), 6.88（d, 1 H), 7.48-7.54（m, 2 H), 7.54-7.60（m, 1 H), 7.71（d, 2 H), 7.87（d, 1 H), 10.03（s, 1 H)；13C NMR（100 MHz, DMSO-d6) δ 49.29, 65.98, 105.30, 105.90, 107.10, 126.75, 128.46, 129.11, 132.71, 133.40, 136.93, 139.37, 142.99, 145.67； MS（ESI+) for C18H18N2O4S m/z 359.2（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９７％。
【０１０３】
実施例１０
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（７−モルホリン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を中間体７から出発して中間体３の方法により製造した。収量：４５ｍｇ（２１％）；1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.23-3.28（m, 4 H), 3.75（s, 3 H), 3.89（s, 3 H), 3.89-3.93（m, 4 H), 6.53（br s, 1 H), 6.65（d, 1 H), 6.76（br s, 1 H), 6.82（d, 1 H), 6.89（br s, 1 H), 7.18（d, 1 H), 7.35（dd, 1 H), 7.57（d, 1 H)；MS（ESI+) for C20H22N2O6S m/z 419.0（M+H)+；ＨＰＬＣ  ８８％。
【０１０４】
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート＊（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：４）に溶解した。過剰量のラネーニッケル（エタノール中のスラリー）を添加し、次にヒドラジン水和物（０．５８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過し、次に蒸発させ、表題生成物１．１９ｇを得た。これをさらなに精製することなく次の工程において用いた。ＨＰＬＣ純度  ９３％，ＲＴ＝１．７１分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。＊ＷＯ２００２１００８２２において既に記載。
【０１０５】
一般的方法Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートのアルキル化
アセトニトリル中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ；中間体１０）のストック溶液を、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）と共にそれぞれの臭化ベンジル（０．３７８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で３時間振盪した。反応の進行をＬＣ−ＭＳで検査した。後処理：濾過、および０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣによる精製。Ｎ−脱保護を実施例１の方法により行い、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理後、標的のハイドロクロライド塩を得た。
【０１０６】
実施例１１
Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミンハイドロクロライド
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼン（７５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ)から一般的方法Ａにより製造した。収量：８ｍｇ（６％）。ＨＰＬＣ  ９３％，ＲＴ：１．２４０（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.30（s, 6 H) 3.47-3.64（m, 8 H) 4.52（s, 2 H) 6.86-6.95（m, 2 H) 7.08-7.09（m, 3 H) 7.32（s, 1 H) 7.93（s, 1 H). LC-MS 336（M+H)+.
【０１０７】
実施例１２
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミンハイドロクロライド
４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（７８ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）から一般的方法Ａにより製造した。収量：６ｍｇ（５％）。ＨＰＬＣ  ９７％，ＲＴ：１．４９９（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46-3.63（m, 8 H) 4.73（s, 2 H) 6.86-6.94（m, 2 H) 7.36（s, 1 H) 7.49-7.64（m, 2 H) 7.91-8.00（m, 2 H). LC-MS 344（M+H)+.
【０１０８】
実施例１３
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミンハイドロクロライド
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼン（８７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）から一般的方法Ａにより製造した。収量：８ｍｇ（６％）。ＨＰＬＣ  ９３％，ＲＴ：１．３５５（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.47-3.65（m, 8 H) 3.76（s, 6H) 4.56（s, 2 H) 6.54（s, 1H) 6.64（s, 2H) 6.89（s, 1H) 6.95（s, 1H) 7.35（s, 1 H) 7.92（s, 1 H). LC-MS 368（M+H)+.
【０１０９】
実施例１４
Ｎ−ベンジル−７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−アミンハイドロクロライド
アセトニトリル中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ；中間体１０）ストック溶液をＫ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）と共に臭化ベンジル（６５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で３時間振盪した。生成物をＬＣ−ＭＳで検査し、濾過し、０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより精製した。Ｎ−脱保護および塩酸塩への変換をエタノール中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により行った。収量：１９ｍｇ（１６．４％）。ＨＰＬＣ  ９２％，ＲＴ：１．２４０（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.56（d, 8 H) 4.65（s, 2 H) 6.94（s, 2 H) 7.43（s, 6 H) 7.92（s, 1 H). LC-MS 308（M+H)+.
【０１１０】
一般的方法Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートのアミド化
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン（２７４μｌ、３．４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ；中間体１０）ストック溶液をそれぞれベンゾイルクロライド（０．４５４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で２時間振盪した。生成物をＬＣ−ＭＳで検査し、溶媒を蒸発させた。生成物の精製を０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより行った。実施例１の方法によるＮ−脱保護、次にエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理による対応する塩酸塩への変換後、最終生成物を得た。
【０１１１】
実施例１５
Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドハイドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ；中間体１０）から一般的方法Ｂにより製造した。収量：３ｍｇ（３％）。ＨＰＬＣ  ９４％，ＲＴ：１．５３４（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz メタノール-d4) δ ppm 3.46-3.61（m, 8 H) 6.85（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.28（d, J=1.24 Hz, 1 H) 7.52-7.59（m, 4 H) 7.78（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.95（d, J=6.68 Hz, 2 H). LC-MS 322（M+H)+.
【０１１２】
実施例１６
４−メトキシ−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドハイドロクロライド
４−メトキシベンゾイルクロライド（７７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）から一般的方法Ｂにより製造した。収量：２ｍｇ（１．５％）。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ：１．５６８（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.44-3.61（m, 8 H) 3.87（s, 2 H) 6.84（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.04（d, J=8.91 Hz, 2 H) 7.27（d, J=1.48 Hz, 1 H) 7.52（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.77（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.93（d, J=8.91 Hz, 2 H). LC-MS 352（M+H)+.
【０１１３】
実施例１７
２−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドハイドロクロライド
２−ブロモ−５−メトキシベンゾイルクロライド（１１３ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）からの一般的方法Ｂによる製造した。収量：１０ｍｇ（６．２％）。ＨＰＬＣ  ８５％，ＲＴ：１．６８５（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm  3.46-3.48（m, 4 H) 3.59-3.61（m, 4 H) 3.84（s, 3 H) 6.84（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.97（dd, J=8.66, 2.72 Hz, 1 H) 7.10（d, J=2.97 Hz, 1 H) 7.23（s, 1 H) 7.54-7.59（m, 2 H) 7.78（d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 430（M+H)+.
【０１１４】
実施例１８
３−メチル−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドハイドロクロライド
３−メチルベンゾイルクロライド（７０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）から一般的方法Ｂにより製造した。収量：１４ｍｇ（１１．１％）。ＨＰＬＣ  ９３％，ＲＴ：１．６６６（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.43（s, 3 H) 3.46-3.62（m, 8 H) 6.84（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.39（d, J=4.21 Hz, 2 H) 7.76（d, J=10.14 Hz, 3 H). LC-MS 336（M+H)+.
【０１１５】
実施例１９
Ｎ−（７−ピペラジン-1−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドハイドロクロライド
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（９５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）から一般的方法Ｂにより製造した。収量：１２ｍｇ（８．２％）。ＨＰＬＣ  ８８％，ＲＴ：１．７７９（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.45-3.63（m, 8 H) 6.86（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.31（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.58（s, 1 H) 7.75-7.79（m, 2 H) 7.92（s, 1 H) 8.24（m, 2 H). LC-MS 390.1（M+H)+.
【０１１６】
実施例２０
２，４−ジクロロ−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドハイドロクロライド
２，４−ジクロロベンゾイルクロライド（９５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）から一般的方法Ｂにより製造した。収量：１９ｍｇ（１２．９％）。ＨＰＬＣ  ９３％，ＲＴ：１．８０３（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.47-3.62（m, 8 H) 6.84（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.21（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.44-7.78（m, 5 H). LC-MS 390（M+H)+.
【０１１７】
実施例２１
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドハイドロクロライド
３，５−ジメトキシベンゾイルクロライド（９１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）から一般的方法Ｂにより製造した。収量：１８．３ｍｇ（１２．７％）。ＨＰＬＣ  ９１％，ＲＴ：１．６６６（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.76-7.82（m, 8 H) 3.04（s, 6 H) 5.87（s, 1 H) 6.02（d, J=1.57 Hz, 1 H) 6.30（d, J=1.57 Hz, 2 H) 6.41-6.49（m, 1 H) 6.78-6.79（m, 1 H) 6.98-6.69（m, 1 H). LC-MS 382（M+H)+.
【０１１８】
一般的方法Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートからの尿素誘導体の合成：方法Ａ
アセトニトリル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ；中間体１０）ストック溶液およびピリジン（２７４μｌ、３．４ｍｍｏｌ）をそれぞれアリールイソシアネート（０．４１６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で一晩振盪した。反応の進行をＬＣ−ＭＳで検査した。後処理：濾過、および０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣによる精製。実施例１の方法によるＮ−脱保護、次にエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理による塩酸塩への変換後、最終生成物を得た。
【０１１９】
実施例２２
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−５−イル）ウレアハイドロクロライド
１−イソシアナート−３，５−ジメトキシベンゼン（７５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）から一般的方法Ｃ（方法Ａ）により製造した。収量：１１ｍｇ（８％）。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．６７３（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.44-3.46（m, 4 H) 3.56-3.57（m, 4 H) 3.75（s, 6 H) 6.78（d, J=1.98 Hz, 2 H) 7.03（s, 2 H) 7.27（d, J=1.48 Hz, 1 H) 7.72（d, J=1.98 Hz, 2 H). LC-MS 397（M+H)+.
【０１２０】
実施例２３
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−５−イル）ウレアハイドロクロライド
２，４−ジクロロ−１−イソシアナートベンゼン（７８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）からの一般的方法Ｃ（方法Ａ）により製造した。収量：９ｍｇ（６％）。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．７７５（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46-3.47（m, 4 H) 3.58-3.59（m, 4H) 6.80（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.06-7.07（m, 1 H) 7.26（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.29（d, J=2.47 Hz, 1 H) 7.46（d, J=2.47 Hz, 1 H) 7.74（d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.13（d, J=8.91 Hz, 1 H). LC-MS 405（M+H)+.
【０１２１】
一般的方法Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートからの尿素誘導体の合成：方法Ｂ
アセトニトリル中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ；中間体１０）ストック溶液をトリエチルアミン（１５８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）と共にそれぞれイソシアネート（０．４１６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で一晩振盪した。反応の進行をＬＣ−ＭＳで検査した。後処理：濾過、および０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣによる精製。実施例１の方法によるＮ−脱保護、次にエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理による対応する塩酸塩への変換後、最終生成物を得た。
【０１２２】
実施例２４
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ウレアハイドロクロライド
１−イソシアナート−２−メトキシベンゼン（６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）から上記一般的方法（方法Ｂ）により製造した。収量：３３ｍｇ（２３．８％）。ＨＰＬＣ  ９３％，ＲＴ：１．６７３（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.44-3.60（m, 8 H) 3.92（s, 3 H) 6.79-6.99（m, 5 H) 7.12-7.21（m, 1 H) 7.73（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.05（d, J=7.67 Hz, 1 H). LC-MS 367.1（M+H)+.
【０１２３】
実施例２５
Ｎ−フェニル−Ｎ’−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ウレアハイドロクロライド
イソシアナートベンゼン（５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）から上記一般的方法（方法Ｂ）により製造した。収量：３１ｍｇ（２４．４％）。ＨＰＬＣ  ９３％，ＲＴ：１．５８３（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.43-3.47（m, 4 H) 3.56-3.60（m, 4 H) 6.80（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.09-7.21（m, 2 H) 7.22-7.31（m, 3 H) 7.43（d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.74（d, J=2.23 Hz, 1 H). LC-MS 337（M+H)+.
【０１２４】
実施例２６
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−５−イル）ウレアハイドロクロライド
１−フルオロ−３−イソシアナートベンゼン（５７ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）から上記一般的方法（方法Ｂ）により製造した。収量：５ｍｇ（３．７％）。ＨＰＬＣ  ９３％，ＲＴ：１．７００（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46-3.47（m, 4 H) 3.57-3.60（m, 4 H) 6.77-6.81（m, 2 H) 7.08-7.09（m, 2 H) 7.22-7.28（m, 2 H) 7.42-7.47（m, 1 H) 7.74（d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 355（M+H)+.
【０１２５】
実施例２７
Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル−）−Ｎ’−［（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアハイドロクロライド
１−イソシアナート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）から上記一般的方法（方法Ｂ）により製造した。収量：２７ｍｇ（１７．７％）。ＨＰＬＣ  ９１％，ＲＴ：１．９３２（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.44-3.47（m, 4 H) 3.57-3.61（m, 4 H) 6.81（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.12-7.30（m, 3 H) 7.51（m, 2 H) 7.74（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.96（s, 1 H). LC-MS 405（M+H)+.
【０１２６】
中間体１１
４−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン
７−ヨード−５−ニトロベンゾフラン（２．００ｇ、０．００６９２ｍｏｌ）、４−トリブチルスタンニルピリジン（２．８０ｇ、０．００７６１ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３２ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの試験管に加え、次にＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で一晩ＳｔｅｍＢｌｏｃｋ中で加熱した。室温まで冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；４ｍＬ）を添加し、溶液を１５分間攪拌した。クロロホルム（２０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。次に、水層をクロロホルム（３×）で抽出し、一緒にした有機相を蒸発させた。次に、残渣をエーテルと共に粉砕し、沈殿物を減圧下で一晩乾燥させ、薄茶色の固形物を得た。収量：６８６ｍｇ（４１％）；ＨＰＬＣ（系Ａ）純度＝９９％，m/z = 241（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.98（m, 2 H) 8.38（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.50（d, J=2.47 Hz, 1 H) 8.75（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.79（m, 2 H).
【０１２７】
中間体１２
３−(５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン
表題化合物を３−トリブチルスタンニルピリジンを用いて中間体１１について記載した方法により製造した。収量：１４５ｍｇ（３５％）；ＨＬＰＣ（系Ａ）純度＝９７％，m/z = 241（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.63（dd, J=7.79, 4.82 Hz, 1 H) 8.33（m, 1 H) 8.36（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.44（d, J=2.47 Hz, 1 H) 8.72（m, 2 H) 9.14（d, J=1.73 Hz, 1 H).
【０１２８】
中間体１３
２−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン
表題化合物を２−トリブチルスタンニルピリジンを用いて中間体１１について記載した方法により製造した。収量：２８２ｍｇ（４２％）；ＨＰＬＣ（系Ａ）純度＝９８％，m/z = 241（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.53（m, 1 H) 8.06（m, 1 H) 8.41（m, 2 H) 8.72（d, J=2.47 Hz, 1 H) 8.84（m, 1 H) 8.99（d, J=2.47 Hz, 1 H).
【０１２９】
中間体１４
２−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピラジン
表題化合物を２−トリブチルスタンニルピラジンを用いて中間体１１について記載した方法により製造した。収量：２３８ｍｇ（５７％）；ＨＰＬＣ（系Ａ）純度＝９７％，m/z = 242（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.43（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.78（m, 2 H) 8.92（m, 2 H) 9.58（s, 1 H). 
【０１３０】
中間体１５
２−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン
表題化合物を２−トリブチルスタンニルピリミジンを用いて中間体１１について記載の方法により製造した。収量：２１９ｍｇ（５２％）；ＨＰＬＣ（系Ａ）純度＝９７％，m/z = 242（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.61（t, J=4.95 Hz, 1 H) 8.40（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.81（d, J=2.47 Hz, 1 H) 9.07（m, 3 H).
【０１３１】
中間体１６
４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン
４−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（１２５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ；中間体１１）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。エタノール（２０ｍＬ）、ラネーニッケル（エタノール中のスラリー；２ｍＬ）およびヒドラジン水和物（４ｍＬ）をさらに添加した後、混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をセライトを通して濾過し、次に溶媒を蒸発させた後、続く反応で直接用いた。
【０１３２】
実施例２８
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−ピリジン−４−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（５５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ；中間体１６）および６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライド（６９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（７３μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間振盪した。濃縮後、残渣を冷却したアセトニトリルと共に粉砕し、沈殿物を回収し、減圧乾燥させた。収量：５６ｍｇ（５５％）；ＨＰＬＣ（系Ａ）純度＝９８％，m/z = 395（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21（s, 3 H) 3.87（s, 3 H) 7.09（m, 2 H) 7.35（dd, J=8.54, 2.10 Hz, 1 H) 7.56（m, 2 H) 8.14（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.25（d, J=6.68 Hz, 2 H) 8.98（d, J=6.68 Hz, 2 H) 10.13（s, 1 H).
【０１３３】
実施例２９
Ｎ−（７−ピリジン−３−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物を３−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン＊を用いて実施例２８について記載した方法により製造し、調製用ＨＰＬＣにより精製した。収量：６３ｍｇ（５１％）；ＨＰＬＣ（系Ａ）純度＝９５％，m/z = 351（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.90（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.49（m, 5 H) 7.74（m, 2 H) 7.89（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.01（m, 1 H) 8.77（m, 2 H) 9.19（d, J=1.73 Hz, 1 H).＊３−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（中間体１２）を用いて中間体１６の方法により製造した。
【０１３４】
実施例３０
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−ピリジン−３−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物を３−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン＊を用いて実施例２８について記載の方法により製造し、調製用ＨＰＬＣ（系Ｄ）により精製した。収量：６７ｍｇ（５０％）；ＨＰＬＣ（系Ａ）純度＝９７％，m/z = 395（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.17（s, 3 H) 3.95（s, 3 H) 6.88（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.01（d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.29（m, 1 H) 7.48（d, J=2.23 Hz, 2 H) 7.54（m, 1 H) 7.86（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.10（m, 1 H) 8.84（m, 2 H) 9.24（d, J=1.98 Hz, 1 H).＊３−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（中間体１２）を用いて中間体１６の方法により製造した。
【０１３５】
実施例３１
Ｎ−（７−ピラジン−２−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物を２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピラジン＊を用いて実施例２８について記載の方法により製造し、調製用ＨＰＬＣ（系Ｄ）により精製した。収量：２０ｍｇ（１７％），ＨＰＬＣ（系Ａ）純度＝９８％，m/z = 352（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.53（m, 3 H) 7.76（m, 2 H) 7.91（d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.14（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.67（d, J=2.47 Hz, 1 H) 8.82（m, 1 H) 9.45（d, J=1.73 Hz, 1 H) 10.39（s, 1 H).＊２−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピラジン（中間体１４）を用いて中間体１６の方法により製造した。
【０１３６】
中間体１７
５−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ、２０９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１１ｍＬ）中の７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（１．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）に添加し、生じた混合物を１０分間攪拌した。色がえんじ色からからし色に変化した。ピリミジン−５−ボロン酸（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で２．５時間還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＫ２ＣＯ３の添加により塩基性（ｐＨ８）にし、次にクロロホルム（３×）で抽出した。一緒にした有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して黄色固形物０．４５５ｇ（５５％）を得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．８７０分（系Ａ；３分間かけて１０〜９７％）。1H NMR（270 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06（d, J=2.47 Hz, 1 H) 7.90（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.45（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.63（d, J=2.23 Hz, 1 H) 9.28-9.31（m, 3 H).  LC-MS 242（M+H)+.
【０１３７】
中間体１８
７−ピリミジン−５−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン
ラネーニッケル（エタノール中のスラリー；２ｍＬ）およびヒドラジン（０．３７８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をエタノール／ＴＨＦ（１００ｍＬ：２５ｍＬ）中の５−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン（０．４５５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、中間体１７）に添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮して、表題化合物０．３１７ｇ（８０％）を黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：０．９５７分（系Ａ；３分間かけて１０〜９７％）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.77（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.05（q, J=2.23 Hz, 2 H) 7.76（d, J=2.23 Hz, 1 H) 9.14（s, 1 H) 9.26（s, 2 H). LC-MS 212（M+H)+.
【０１３８】
実施例３２
Ｎ−（７−ピリミジン−５−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド（０．０９３ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３４７μＬ、４３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の７−ピリミジン−５−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．１００ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ；中間体１８）に添加した。混合物を室温で１時間振盪し、溶媒を除去した。粗生成物を０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより精製し、次にジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により塩酸塩に変換した。表題化合物０．０７１ｇ（４３％）を黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９７％，ＲＴ：１．８６３分（系Ａ；３分間かけて１０〜９７％）。1H NMR（500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98（d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.34（d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.50-7.54（m, 3 H) 7.58-7.60（m, 1 H) 7.80-7.82（m, 1 H) 7.97（d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.10（s, 2 H) 9.20（s, 1 H) 9.87（s, 1 H). GC-MS 351（M+).
【０１３９】
実施例３３
Ｎ−［７−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
３−トリブチルスタンナニル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン（２．１４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2837-2840により製造したもの）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−ヨード−５−ニトロ−ベンゾフラン（０．５２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）混合物に添加した。混合物を１６０℃で１０分間、密封した反応容器内で制御したマイクロ波エネルギーを用いて加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、次にセライトパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。勾配での溶出（ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３＋１０％  ＭｅＯＨ＋０．４％  ＮＨ３）、次にＣＨＣｌ３＋１０％  ＭｅＯＨ＋０．４％  ＮＨ３を用いたシリカ上の反復的クロマトグラフィーにより残渣を精製し、３−（５−ニトロ−ベンゾフラン−７−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン  ３９９．５ｍｇを得た。この中間体をＥｔＯＨ：ＴＨＦ（４：１；２０ｍＬ）およびラネーニッケル（ＥｔＯＨ中の懸濁液〜１．０ｍＬ）の溶媒系に溶解し、次にヒドラジン一水和物（６等量）を添加した。混合物を勢いよく３時間攪拌し、次に予め水で処理したセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、次にトルエンを添加し、再蒸発させて、粗中間体の（７−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−ベンゾフラン−５−イルアミン）  ３４０ｍｇを得た。この物質のほとんど（３２５ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．０５ｍＬ）、次に２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（２６７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣を勾配での溶出（ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３＋１０％  ＭｅＯＨ＋０．４  ％  ＮＨ３）を用いたシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の表題化合物  ２３０ｍｇを得た。遊離塩基をＭｅＯＨおよびエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌに溶解し、溶液に添加した。さらにエーテルを添加し、沈殿物を濾過して回収し、ＨＣｌ塩  １８２ｍｇを得た。生成物をＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（２：１）に溶解し、製造的逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋なＨＰＬＣ画分を集め、次に濃縮し、最終生成物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に変換した：Ｎ−［７−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライドの収量  １００ｍｇ；1H NMR（270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57-1.76（m, 2H), 2.00-2.20（m, 3H), 2.21（s, 3H), 3.00-3.17（m, 2H), 3.27-3.66（m,溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 3H), 3.86（s, 3H), 6.99-7.09（m, 2H), 7.20-7.42（m, 4H), 7.5３−7.60（m, 1H), 8.05-8.10（m, 1H), 9.98（m, s, 1H )； GC-MS（EI+) for C23H24N2O4S m/z 425（M)+.
【０１４０】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ；中間体１０）をＤＣＭに溶解した。２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（０．５９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、次にピリジン（０．４５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。シリカプラグを通して濾過し、表題生成物  ０．６６ｇ（７２％）を得た。ＨＰＬＣ純度  ９２％，ＲＴ＝２．５６分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48（s, 9 H) 3.07-3.21（m, 4 H) 3.51-3.65（m, 4 H) 6.51（d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.62（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.93（d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.00（s, 1 H) 7.18-7.31（m, 2 H) 7.36-7.47（m, 1 H) 7.47-7.57（m, 2 H) 7.90（dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H). MS（ESI+) m/z 492.2（M+H)+.
【０１４１】
中間体２０
２−クロロ−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ；中間体１９）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次にＴＦＡを添加し（ＤＣＭ中の３０％  ＴＦＡ溶液；５ｍＬ）、混合物を３０分間攪拌した、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、ｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物０．４１ｇ（８０％）を得て、これをさらなに精製することなく次の工程にて用いた。ＨＰＬＣ純度９３％，ＲＴ＝１．６１分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。
【０１４２】
中間体２１
１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート＊中のＮ−ｔ−ＢＯＣ基の除去を中間体２０の方法により行い、表題化合物２．３ｇ（８０％）を黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ純度  ９４％，ＲＴ＝１．３７分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。＊ＷＯ２００２１００８２２にて既に記載。
【０１４３】
中間体２２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３（０．４５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）存在下の１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ；中間体２１）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．４８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、制御したマイクロ波エネルギーを用いて２２５℃で５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮと共に粉砕し、表題化合物  ０．３１ｇ（５４％）を黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ純度  ８０％，ＲＴ＝１．６３分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02（t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.14（t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.58-2.77（m, 4 H) 3.14-3.50（m, 10 H) 7.14（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.53（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.18（dd, J=12.5, 2.3 Hz, 2 H).
【０１４４】
中間体２３
２−［４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ；中間体２２）中のニトロ基の除去を中間体１０の方法により行った。収量：０．１９ｇ（７０％）。この物質をさらに精製することなく次の工程において用いた。MS（ESI+) m/z 331.2（M+H)+.
【０１４５】
実施例３４
２−［４−（５−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドハイドロクロライド
２−［４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．０９５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ；中間体２３）を２−クロロベンゼンスルホニルクロライドと中間体１９の方法により反応させた。調製用ＨＰＬＣ（系Ｅ；２０〜５０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：０．０６ｇ（４１％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08（t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.15（t, J=6.9 Hz, 3 H) 3.09-3.43（m, 7 H) 3.55-3.65（m, 2 H) 3.67-3.76（m, 2 H) 4.39（s, 2 H) 6.62（d, J=1.0 Hz, 1 H) 6.86（d, J=1.3 Hz, 1 H) 6.93（d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.47（t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.60（q, J=7.7 Hz, 2 H) 7.91（d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.01（d, J=7.8 Hz, 1 H) 10.08（s, 1 H) 10.46（s, 1 H).ＨＰＬＣ純度  ９２％，ＲＴ＝１．８５分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) m/z 505.2（M+H)+.
【０１４６】
実施例３５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドハイドロクロライド
２−［４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．０９５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ；中間体２３）を２−メトキシ−５−メチルフェニルスルホニルクロライドと中間体１９の方法により反応させた。調製用ＨＰＬＣ（系Ｆ；１０〜５０％  ＭｅＣＮ）後の収量：０．０５ｇ（３３％）。ＨＰＬＣ純度９３％，ＲＴ＝１．８７分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08（t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.16（t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.20（s, 3 H) 3.08-3.45（m, 7 H) 3.58-3.73（m, 4 H) 3.87（s, 3 H) 4.40（s, 2 H) 6.61（d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.85（d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.93（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.04（d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.32（dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.52（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.89（d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.75（s, 1 H) 10.07（s, 1 H) MS（ESI+) m/z 515.4（M+H)+.
【０１４７】
中間体２４
３−（７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）キヌクリジン−３−オール
工程１．３−［（トリメチルシリル）エチニル］キヌクリジン−３−オール
水（５００ｍＬ）中の３−キヌクリジノンハイドロクロライド（２４．１２ｇ、０．１４９ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２７ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させて乾燥させた。残渣をＴＨＦ（２００ｇ）に溶解し、ＴＨＦ（２００ｇ）中のＴＭＳ−Ｌｉ−アセチリド（１．１等量）溶液にゆっくり０〜５℃で添加した。添加完了後、水（５００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３溶液を添加した。有機相をさらなる水（５００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて乾燥させ、表題化合物  ２０．８９ｇ（６３％）を白色固形物として得た。1H NMR（270 MHz, CDCl3) δ ppm 0.15（s, 9 H) 1.27-1.46（m, 1 H) 1.47-1.73（m, 1 H) 1.80-2.14（m, 3 H) 2.61-3.02（m, 5 H) 3.17（dd, J=13.86, 1.73 Hz, 1 H) 4.14（br s, 1 H).
【０１４８】
工程２．３−（７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）キヌクリジン−３−オール
２，６−ジブロモニトロフェノール（３．０ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）、３−［（トリメチルシリル）エチニル］キヌクリジン−３−オール（２．６６ｇ、０．０１１９ｍｏｌ；工程１にて得られたもの）、Ｃｕ２Ｏ（１．７０ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）およびピリジン（２００ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。生じた混合物を一晩還流し、セライトを通して濾過し、次に溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）を溶出剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製した。メタノール画分を蒸発させ、表題化合物  １．１２ｇ（２９％）を得た。ＨＰＬＣ純度＝９０％，m/z = 322（M+H)+.
【０１４９】
中間体２５
３−（７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン
３−（７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）キヌクリジン−３−オール（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ；中間体２４、工程２）をメタノール（２ｍＬ）およびギ酸（４０ｍＬ）に溶解し、フラスコに加えた。生じた混合物を一晩還流した。減圧濃縮し、表題生成物  ５６２ｍｇ（９９％）を得た。ＨＰＬＣ純度＝９０％，m/z = 305（M+H)+.
【０１５０】
中間体２６
［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］アミン
３−（７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン（３００ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ；中間体２５）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。濃縮したアンモニア水溶液（２５％；１０ｍＬ）およびＣｕＣｌ２（１５ｍｇ）溶液を添加し、生じた混合物を１２０℃で４８時間加熱した。混合物をシリカプラグを通し、溶出剤としてメタノール／アンモニア溶液（９：１）を用いた。減圧濃縮し、粗表題生成物  ２３６ｍｇを得た。この物質を次の実験で直接用いた。
【０１５１】
実施例３６
Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］アミン（１１８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ；中間体２６）、ベンゼンスルホニルクロライド（１０４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３７μｌ、０．９８６ｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。混合物を２時間振盪した。精製を調製用ＨＰＬＣ（２０〜９０％  アセトニトリル／ＴＦＡ−水勾配）により行った。蒸発させ、ＴＦＡ塩  ４７ｍｇを得、これをＨＣｌ／エーテル中で攪拌することでＨＣｌ塩に変換した。収量：３７ｍｇ（１８％），ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 381（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.74-1.91（m, 2 H) 2.10-2.26（m, 2 H) 3.15-3.29（m, 2 H) 3.49-3.57（m, 1 H) 3.64-3.78（m, 2 H) 6.97-7.01（m, 1 H) 7.13-7.28（m, 3 H) 7.38-7.57（m, 4 H) 7.70-7.76（m, 2 H).
【０１５２】
実施例３７
Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例３６と同じ方法により製造した。収量：５６ｍｇ（２５％），ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 425（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77-1.96（m, 2 H) 2.06-2.20（m, 2 H) 2.22（s, 3 H) 3.14-3.32（m, 2 H) 3.39-3.48（m, 1 H) 3.55-3.71（m, 2 H) 3.97（s, 3 H) 6.89-6.95（m, 2 H) 7.06-7.29（m, 5 H) 7.41（dd, J=7.92, 0.99 Hz, 1 H).
【０１５３】
実施例３８
Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
工程１．３−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］キヌクリジン
７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、キヌクリジン−３−オール（１．１０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．２５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を混合し、１４０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘキサンおよびクロロホルム：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン；９：０．９：０．１）により精製し、３−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］キヌクリジン（３．４６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５４】
工程２．７−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−アミン
３−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］キヌクリジン（１．３８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）をエタノール：ＴＨＦ（１００ｍＬ：２５ｍＬ）に溶解し、次にラネーニッケル（エタノール中のスラリー；６ｍＬ）およびヒドラジン（８９１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次にセライトを通して濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［溶出：ＤＣＭ：メタノール（６：１）およびクロロホルム：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（９：１：０．１）］により精製し、７−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−アミン（５００ｍｇ；４０％）を得た。
【０１５５】
工程３．Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド（３０μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４１μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．５０ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）に添加した。混合物を室温で２時間振盪し、次に溶媒を減圧除去した。生成物の精製を０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより行った。得られたＴＦＡ塩をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により塩酸塩に変換した。収量：１１．０ｍｇ（１１．８％）。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．６８０（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.91（t, J=7.05 Hz, 1 H) 1.31（m, 1 H) 1.89-2.36（m, 5 H) 3.32-3.46（m, 4 H) 3.77-3.87（m, 1 H) 6.68-6.74（m, 2 H) 6.94（s, 1 H) 7.43-7.56（m, 3 H) 7.68-7.73（m, 3 H). LC-MS 399（M+H)+.
【０１５６】
実施例３９
Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を７−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例３８の工程２において得られたもの）および２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（０．４９ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）から出発して実施例３８、工程３の方法により製造した。収量：５５ｍｇ（５４％）。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．７６０（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.80-2.35（m, 5 H) 2.18（d, J=7.42 Hz, 1 H) 2.25（s, 1 H) 3.29-3.30（m, 2 H) 3.41（t, J=8.04 Hz, 2 H) 3.83（dd, J=13.61, 7.92 Hz, 1 H) 3.97（s, 1 H) 6.73-6.76（m, 2 H) 6.99-7.05（m, 2 H) 7.33-7.36（m, 1 H) 7.50-7.54（m, 1 H) 7.70（t, J=2.60 Hz, 1 H) 7.96（d, J=7.67 Hz, 1 H). LC-MS 433（M+H)+.
【０１５７】
実施例４０
Ｎ−［７−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を７−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例３８の工程２にて得られたもの）および２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．５１ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）から出発して実施例３８の工程３の方法により製造した。収量：８０ｍｇ（７７％）。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．７９４（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.92（d, J=7.92 Hz, 1 H) 1.28-1.37（m, 1 H) 1.99（d, J=11.13 Hz, 3 H) 2.21（s, 3 H) 2.36（s, 1 H) 3.46-3.48（m, 4 H) 3.85（d, J=7.18 Hz, 1 H) 3.96（s, 3 H) 5.02-5.04（m, 1 H) 6.73-6.77（m, 2 H) 6.96（s, 1 H) 7.03（d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.32（d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.49（s, 1 H) 7.70（d, J=1.48 Hz, 1 H). LC-MS 443（M+H)+.
【０１５８】
中間体２７
（２−モルホリン−４−イルエチル）（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン
７−ヨード−５−ニトロベンゾフラン（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．５４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（０．４７ｇ、０．００４８４ｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（８０ｍｇ、０．０８６５ｍｏｌ）をキシレン中、１２０℃にて１．５時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカプラグを通し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２５％  水溶液）の９０：９：１混合物を溶出剤として用いた。画分を含有する生成物を濃縮し、表題化合物０．９７８ｇ（９７％）を暗黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ純度＝９７％，m/z = 292（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, CDCl3) δ ppm 2.44-2.61（m, 4 H) 2.75（t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.31-3.43（m, 2 H) 3.69-3.82（m, 4 H) 6.85（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.36（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.70（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.90（d, J=2.23 Hz, 1 H).
【０１５９】
中間体２８
Ｎ７−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミン
（２−モルホリン−４−イルエチル）（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン（４５０ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ；中間体２７）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。エタノール（１００ｍＬ）、ラネーニッケル（少量）およびヒドラジン水和物（２ｍＬ）を添加した後、混合物を室温で２時間攪拌した。生成物をセライトを通して濾過し、次に溶媒を蒸発させた後、続く反応で直接用いた。
【０１６０】
中間体２９
４−｛２−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチル｝モルホリン
試験管に７−ヨード−５−ニトロベンゾフラン（１．０ｇ、０．００３４６ｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．９１ｇ、０．００６９２ｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２５ｇ、０．００６９２ｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．２５ｇ、０．００１３８ｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、溶液をＳｔｅｍＢｌｏｃｋにて７２時間加熱した。セライトを通して濾過した後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；１：１）により精製した。収量：３２％，ＨＰＬＣ純度＝９０％，m/z = 293（M+H)+.
【０１６１】
中間体３０
［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］アミン
表題化合物を中間体２９から出発して中間体２８と同じ方法により製造した。生成物を次の反応（実施例４５）に直接用いた。
【０１６２】
実施例４１
Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ７−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミン（５８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ；中間体２８）にトリエチルアミン（６２μＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド（３９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発させた。残渣を調製用ＨＰＬＣ（系Ｄ）により精製し、純粋な画分を蒸発させ、生じたＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に変換した。収量：３２％，ＨＰＬＣ純度＝１００％，m/z = 402（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.43（t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.40-3.61（m, J=6.06, 6.06 Hz, 4 H) 3.68（t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.75-4.14（m, 4 H) 6.48-6.55（m, 2 H) 6.64（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.41-7.59（m, 3 H) 7.65-7.74（m, 3 H).
【０１６３】
実施例４２
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例４１の方法により製造した。収量：３７％，ＨＰＬＣ純度＝１００％，m/z = 446（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.18-2.24（s, 3 H) 3.35-3.60（m, 4 H) 3.43（t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.67（t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.74-4.07（m, 4 H) 3.94-3.99（m, 3 H) 6.51（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.63（dd, J=4.08, 2.10 Hz, 2 H) 7.03（d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.32（dd, J=8.78, 2.60 Hz, 1 H) 7.49（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.64（d, J=2.23 Hz, 1 H).
【０１６４】
実施例４３
Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例４１の方法により製造した。収量：３８％，ＨＰＬＣ純度＝１００％，m/z = 470（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.15-3.63（m, 4 H) 3.43（t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.67（t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.72-4.14（m, 4 H) 6.49（d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.64（dd, J=7.42, 1.98 Hz, 2 H) 7.60-7.75（m, 3 H) 7.88-7.94（m, 1 H) 8.00-8.04（m, 1 H).
【０１６５】
実施例４４
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛７−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例４１の方法により製造した。収量：１９％，ＨＰＬＣ純度＝１００％，m/z = 470（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.22-3.60（m, 4 H) 3.45（t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.69（t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.72-4.13（m, 4 H) 6.58（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.67（dd, J=9.65, 1.98 Hz, 2 H) 7.33-7.41（m, 1 H) 7.45-7.52（m, 2 H) 7.66（d, J=1.98 Hz, 1 H).
【０１６６】
実施例４５
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］アミン（中間体３０）から出発して実施例４１の方法により製造した。収量：３２％，ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 447（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.20（s, 3 H) 3.26-3.74（m, 4 H) 3.66-3.72（m, 2 H) 3.75-4.15（m, 4 H) 3.96（s, 3 H) 4.49-4.57（m, 2 H) 6.73（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.85（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.96（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.99-7.04（m, 1 H) 7.27-7.34（m, 1 H) 7.51（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.70（d, J=2.23 Hz, 1 H).
【０１６７】
実施例４６
３−メチル−Ｎ−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］アミン（中間体３０）から出発して実施例４１の方法により製造した。収量：２８％，ＨＰＬＣ純度＝９８％，m/z = 417（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.28-2.36（m, 3 H) 3.24-3.69（m, 4 H) 3.67-3.73（m, 2 H) 3.76-4.17（m, 4 H) 4.51-4.59（m, 2 H) 6.74（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.82（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.89（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.27-7.40（m, 2 H) 7.46-7.57（m, 2 H) 7.73（d, J=2.23 Hz, 1 H).
【０１６８】
実施例４７
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］アミン（中間体３０）から出発して実施例４１の方法により製造した。収量：１１％，ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 451（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.36-2.39（m, 3 H) 3.31-3.71（m, 4 H) 3.68-3.74（m, 2 H) 3.75-4.22（m, 4 H) 4.54-4.61（m, 2 H) 6.77（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.87（q, J=1.98 Hz, 2 H) 7.35-7.40（m, 1 H) 7.48-7.54（m, 1 H) 7.66（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.75（d, J=1.98 Hz, 1 H).
【０１６９】
中間体３１
［２−（ジメチルアミノ）エチル］（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン
キシレン（７５ｍＬ）を７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１２０℃にて一晩攪拌し、セライトを通して濾過し、次に溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（６：１）およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９：１：０．１）］により精製し、表題化合物０．３７８ｇ（４４％）を得た。ＨＰＬＣ  ９０％，ＲＴ：１．４３０（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.44（d, J=3.22 Hz, 6 H) 2.81（t, J=6.56 Hz, 2 H) 3.52（t, J=6.56 Hz, 2 H) 6.97（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.40（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.89（t, J=1.98 Hz, 2 H). LC-MS 250（M+H)+.
【０１７０】
実施例４８
Ｎ−（７−｛［２（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−ベンゼンスルホンアミド
工程１．Ｎ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミン
ラネーニッケル（エタノール中のスラリー；２ｍＬ）およびヒドラジン（２９５μＬ、６．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物中の［２−（ジメチルアミノ）エチル］（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン（０．３７８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ；中間体３１）に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。さらにラネーニッケル（エタノール中のスラリー；２ｍＬ）およびヒドラジン（２９５μＬ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１７１】
工程２．Ｎ−（７−｛［２（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．１４５ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３９８μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミン（０．１２０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ；工程１由来のもの）に添加した。混合物を室温で１時間振盪し、溶媒を減圧除去し、次に生成物を０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより精製した。得られたＴＦＡ塩をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物  １３．３ｍｇ（６％）を得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ：１．６９２（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.21（s, 3 H) 2.94（s, 6 H) 3.40（t, J=5.69 Hz, 2 H) 3.60-3.64（m, 2 H) 3.97（s, 3 H) 6.52（s, 1 H) 6.64（t, J=2.10 Hz, 1 H) 7.03（d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.32（d, J=6.19 Hz, 1 H) 7.50（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.65（d, J=2.23 Hz, 2 H). LC-MS 404（M+H)+.
【０１７２】
実施例４９
２−クロロ−Ｎ−（７−｛［２−（ジメチルアミノ）｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（０．１３９ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３９８μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミン（０．１２０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ；実施例４８、工程１）に添加した。混合物を室温で１時間振盪し、溶媒を減圧除去し、次に生成物を０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより精製した。得られたＴＦＡ塩をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物２２．８ｍｇ（１０％）を得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ：１．６５１（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.94（s, 6 H) 3.40（s, 2 H) 3.65（d, J=1.48 Hz, 2 H) 6.65（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.36（t, J=7.18 Hz, 2 H) 7.50-7.56（m, 3 H) 7.66（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.97（d, J=7.67 Hz, 1 H). LC-MS 394（M+H)+.
【０１７３】
中間体３２
Ｎ−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−４−イル−アミン
キシレン（２００ｍＬ）中の７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（０．３９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．４７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、黄色沈殿物を形成させ、これを濾過して回収し、表題生成物０．５２ｇ（６０％）を得た。ＨＰＬＣ  ９６％，ＲＴ：１．３４４（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.91-7.12（m, 4 H) 8.00（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.15-8.24（m, 2 H) 8.37（d, J=2.23 Hz, 1 H). LC-MS 256（M+H)+.
【０１７４】
中間体３３
５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−４−イル−アミン
ラネーニッケル（エタノール中のスラリー；２ｍＬ）およびヒドラジン（４０４μＬ、８．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−４−イル−アミン（０．５２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ；中間体３２）に添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、セライトを通して濾過し、次に溶媒を減圧除去し、表題生成物  ０．２７ｇ（５３％）を得た。ＨＰＬＣ  ９６％，ＲＴ：０．９６４（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.69（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.72（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.77（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.83（dd, J=4.95, 1.48 Hz, 2 H) 7.62（d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.08-8.10（m, 2 H). LC-MS 226（M+H)+.
【０１７５】
実施例５０
Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド（６５μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２８９μＬ、３．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−４−イル−アミン（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ；中間体３３）に添加した。混合物を４０℃で１０分間加熱し、室温で１時間振盪し、次に溶媒を減圧除去した。残渣を０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより精製した。得られたＴＦＡ塩をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物７８．７ｍｇ（４５％）を得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．５６０（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.91（s, 1 H) 7.04（d, J=2.23 Hz, 2 H) 7.36（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.51-7.65（m, 3 H) 7.74-7.77（m, 2 H) 8.03（d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.32（d, J=6.93 Hz, 2 H) 10.43（s, 1 H) 10.84（s, 1 H). LC-MS 366（M+H)+.
【０１７６】
実施例５１
２−クロロ−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）からＮ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド（実施例５０）についてのものと同じ方法により製造した。これにより、２−クロロ−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド  ６０．３ｍｇ（３２％）を得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．６３９（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.92（s, 1 H) 7.03（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.09（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.36（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.48-7.53（m, 1 H) 7.60-7.68（m, 2 H) 8.02-8.06（m, 2 H) 8.33（d, J=7.18 Hz, 2 H) 10.74（s, 1 H) 10.86（s, 1 H). LC-MS 400（M+H)+.
【０１７７】
実施例５２
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）からＮ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド（実施例５０）についてのものと同じ方法により製造した。これにより、２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド  ５０．９ｍｇ（２６％）を得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．６９２（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.21（s, 3 H) 3.86（s, 3 H) 6.91（s, 1 H) 7.02-7.09（m, 3 H) 7.33-7.38（m, 2 H) 7.55（d, J=1.73 Hz, 1 H) 8.00（d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.32（d, J=6.93 Hz, 2 H) 10.04（s, 1 H) 10.78（s, 1 H). LC-MS 410（M+H)+.
【０１７８】
実施例５３
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
工程１．７−ブロモ−２−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−５−イルアミン
７−ブロモ−５−ニトロ−２−トリメチルシリルベンゾフラン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ；中間体４、工程２）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のＰｔＯ２（３６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で２．５ｂａｒ  Ｈ２下で一晩還元した。生じた混合物をセライトを通して濾過し、７−ブロモ−２−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−５−イルアミン  ４．５ｇ（定量）を得た。
【０１７９】
工程２．Ｎ−（７−ブロモ−２−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ピリジンを塩基（３．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）として用いた工程１由来のアミン（４．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−メトキシ−５−メチルフェニルスルホニルクロライド（３．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）との結合には、周囲温度で２．５時間必要であった。生じた混合物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（７−ブロモ−２−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド  ７．４ｇ（１００％）を濃いオレンジ色の固形物として得た。
【０１８０】
工程３．４−［５−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾフラン−７−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｈｅｃｋカルボニ化を、制御したマイクロ波加熱下、１５０℃／１５分間、工程２由来の上記臭化物（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジ（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ハーマン触媒、３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（４Ｍ；３００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）、およびジグリム（１ｍＬ）を混合して行った。これにより、生成物の約５０％としてＴＭＳの残留した（４−［５−(２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−７−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、および生成物の約７％であるＴＭＳを含まないもの、すなわち、表題生成物を得た。両方の生成物を、調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；勾配３０〜７０％  ＭｅＣＮを用いて）により純粋なものに単離した。収量  ＴＭＳ生成物：５３ｍｇ（２４％）黄色油状物。ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝２．０６（系Ｃ；２分かけて２〜９５％  ＭｅＣＮ）。ＴＭＳ基を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔ−ＢｕＮ＋Ｆ−（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）にて周囲温度で１時間２０分攪拌して除去した。調製用ＨＰＬＣ（３０〜７０％  ＭｅＣＮの勾配）を用いた精製により、さらなる物質である表題生成物を黄色油状物として得た。
【０１８１】
工程４．２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド  ４−［５−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾフラン−７−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程３）のＮ−ｔ−ＢＯＣの脱保護を、ＨＣｌ／エーテルを酢酸エチル中の該基質溶液に添加して、周囲温度で一晩攪拌させることにより、行った。溶液を濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た。収量：３１ｍｇ  ＨＰＬＣ  ９６％  ＲＴ＝２．７３分（系Ａ；３分かけて３０〜８０％  ＭｅＣＮ），１．０５分（系Ｃ；２分かけて２〜９５％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 Mz, メタノール-d4) δ ppm 2.17（s, 3H), 3.19（m, 2H), 3.34（m, 2H), 3.49（m, 2H), 3.91（s, 3H), 4.01（m, 2H), 6.80（d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99（d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20（d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28（dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.45（d, J=2.2 Hz, 1H), 7.49（d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76（d, J=2.0 Hz, 1H). 13C NMR（400 Mz, ＭｅＯＨ-d4) δ ppm 19.15, 55.60, 94.55, 106.86, 112.31, 116.62, 118.32, 118.44, 125.90, 129.07, 129.89, 130.51, 133.47, 135.37, 140.33, 147.22, 147.92, 154.75, 166.24（C=O). MS（ESI) for C21H23N3O5S m/z 430（M+H).
【０１８２】
実施例５４
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ＴＨＦ中の４−［５−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−７−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；実施例５３、工程３で得たもの）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩攪拌した（３時間後、５０％のみｔ−ＢＯＣ−およびＴＭＳ−脱保護ビスアミン生成物に変化）。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により中和し、酢酸エチルで抽出したが、有機相に生成物はほとんどなかった。それゆえ、得られた水相を酸性化し、次に濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；２０〜５０％  ＭｅＣＮの勾配）による精製により、純粋な生成物１４ｍｇをＴＦＡ塩として得た。ＨＣｌ塩への変換を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で行った。濃縮して、最終生成物を白色固形物として得た。収量：１５ｍｇ。ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝２．５１分（系Ａ；３分かけて３０〜８０％  ＭｅＣＮ）, 0.94 min（系Ｃ；２分かけて２〜９５％  ＭｅＣＮ）. 1H NMR（400 Mz, MeＯＨ-d4) δ ppm 2.14（s, 3H), 2.98（s, 3H), 3.66（br m, 9H), 4.69（s, 2H), 6.80（d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82（d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14（dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.38（d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40（d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52（d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82（d, J=2.2 Hz, 1H). MS(ESI) for C21H25N3O4S m/z 416（M+H).
【０１８３】
実施例５５
Ｎ−｛７−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ＴＨＦ中の｛１−［５−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−７−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＊（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を８０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、モノｂｏｃ−保護ジアミン（ＨＰＬＣにより、３４％がフラン環で還元されたもの）３７ｍｇを得た。調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；４０〜８０％  ＭｅＣＮの勾配）による精製により、純粋なｂｏｃ−保護ジアミンを得た。Ｎ−脱保護を、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液中で一晩手際よく行い（ＨＣｌ／エーテルで６０℃にて一晩試み、たった２５％の生成物、いくつかの副生成物を得た）、蒸発させた後、生成物を黄色固形物として得た。収量：１６ｍｇ。ＨＰＬＣ  ９２％  ＲＴ＝１．３０分（系Ａ；３分かけて３０〜８０％  ＭｅＣＮ），１．０３分（系Ｃ；２分かけて２〜９５％  ＭｅＣＮ）。プロトンＮＭＲスペクトルにおけるピークは、ピロリジン環の立体配座の屈折率に起因して平たんなものである。1H NMR（400 Mz, メタノール-d4) δ ppm 1.44（br s, 1H), 2.17（s, 3H), 2.38（br s, 1H), 3.37-3.83（br m, 4H), 3.97（s, 3H), 4.08-4.73（br m, 3H), 6.82（br s, 1H), 7.03（m, 1H), 7.22-7.34（br m, 5H), 7.48（m, 3H), 7.81（br s, 1H).  MS(ESI) for C21H25N3O4S m/z 416（M+H).＊ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例５３（工程３）により製造。
【０１８４】
中間体３４
オクタヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン６，６−ジオキシド＊
ジオキサン（４０ｍＬ）中のｃｉｓ−３，４−ジクロロテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）中のエタン−１，２−ジアミン（１０．４ｇ、１７３．０ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。混合物を１００℃で３時間加熱し、次に室温まで冷却し、一晩攪拌した。２つの層に分離させ、エチレンジアミンおよびアミン塩を含有する下層をジオキサンで２回洗浄した。ジオキサン層を一緒にし、次に溶媒を減圧除去した。粗生成物をトルエンから再結晶し、表題化合物２．７ｇ（５９％）を白色結晶として得た。ＨＰＬＣ  ９８％，ＲＴ：０．２９２（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.67-2.76（m, 2 H) 2.86-2.96（m, 2 H) 3.13-3.20（m, 2 H) 3.33-3.44（m, 2 H) 3.63-3.70（m, 2 H). LC-MS 177（M+H)+.＊米国特許第３，８８２，１２２号に既に記載。
【０１８５】
中間体３５
１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オクタヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン６，６−ジオキシド
キシレン（１５０ｍＬ）を、７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、オクタヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン６，６−ジオキシド（０．７３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ；中間体３４）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）に添加した。生じた混合物を１２０℃で一晩攪拌し、セライトを通して濾過し、次に溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［溶出：ＤＣＭおよびＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）］により精製し、次にＭｅＯＨから再結晶し、表題生成物０．３５４ｇ（８％）を得た。ＨＰＬＣ  ９０％，ＲＴ：１．３９０（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, CDCl3) δ ppm 2.85（dd, J=12.62, 7.42 Hz, 1 H) 3.16-3-49（m, 6 H) 3.71（t, J=11.63 Hz, 1 H) 4.02-4.05（m, 1 H) 5.17-5.25（m, 1 H) 6.93（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.62（t, J=2.72 Hz, 1 H) 7.77（d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.19（d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 338（M+H)+.
【０１８６】
中間体３６
７−（６，６−ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン
ラネーニッケル（エタノール中のスラリー；２ｍＬ）およびヒドラジン（２０４ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オクタヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン６，６−ジオキシド（０．３５４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ；中間体３５）混合物に添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次にラネーニッケル（エタノール中のスラリー；２ｍＬ）およびヒドラジン（２０４ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、次に溶媒を減圧除去し、０．３３８ｇ（定量）のものを得た。ＨＰＬＣ  ９０％，ＲＴ：０．７８２（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) d ppm 2.79（dd, J=12.49, 7.30 Hz, 1 H) 2.90-3.25（m, 4 H) 3.43-3.64（m, 3 H) 3.91-3.94（m, 1 H) 5.01-5.07（m, 1 H) 6.33（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.61（dd, J=12.99, 2.10 Hz, 2 H) 7.62（d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 308（M+H)+.
【０１８７】
実施例５６
Ｎ−［７（６，６−ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０９４ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５９μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−（６，６−ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．１１０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ；中間体３６）に添加した。混合物を室温で１時間振盪し、溶媒を減圧除去し、次に０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより残渣を精製した。得られたＴＦＡ塩をエーテル中の２Ｍ  ＨＣＬでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物２０．０ｍｇ（１１％）を得た。ＨＰＬＣ  ９８％，ＲＴ：１．４８３（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.08-3.12（m, 2 H) 3.37-3.79（m, 6 H) 3.96（s, 3 H) 4.55（d, J=3.96 Hz, 1 H) 6.77（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.84（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.03（d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.12（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.31（dd, J=8.78, 1.86 Hz, 1 H) 7.51（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.74（d, J=2.23 Hz, 1 H). LC-MS 492（M+H)+.
【０１８８】
実施例５７
Ｎ−［７（６，６−ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド（０．０７６ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５９ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−（６，６−ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．１１０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ；中間体３６）に添加した。混合物を室温で１時間振盪し、溶媒を減圧除去し、次に０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより残渣を精製した。得られたＴＦＡ塩をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物２７．０ｍｇ（１７％）を得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ：１．５５６（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.17（d, J=6.68 Hz, 2 H) 3.47-3.85（m, 6 H) 4.52-4.56（m, 1 H) 4.95-4.99（m, 1 H) 6.77-6.79（m, 2 H) 7.07（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.42-7.54（m, 3 H) 7.69-7.77（m, 3 H). LC-MS 448（M+H)+.
【０１８９】
実施例５８
Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド（４２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を含有する試験管にジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ７−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミン＊（４８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。トリエチルアミン（５５μｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１時間振盪し、次に濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製した。生じたＴＦＡ−塩をＨＣｌ／エーテルで処理し、蒸発させ、表題化合物を得た。収量：５％，ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 386（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.95-2.26（m, 4 H) 3.03-3.24（m, 2 H) 3.38-3.47（m, 2 H) 3.58-3.65（m, 2 H) 3.64-3.77（m, 2 H) 6.45-6.48（m, 1 H) 6.55-6.57（m, 1 H) 6.65（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.40-7.59（m, 3 H) 7.67（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.68-7.73（m, 2 H).＊２工程、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン：ｉ）から出発して、中間体３１の方法により７−ヨード−５−ニトロ−ベンゾフランのＰｄ触媒のアミノ化により（５−ニトロ−ベンゾフラン−７−イル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンおよびｉｉ）を得て、実施例４８（工程１）の方法による（５−ニトロ−ベンゾフラン−７−イル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンのニトロ基の還元によりＮ７−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを得る、において製造。
【０１９０】
実施例５９
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例５８について記載した方法により製造した。収量：１８％, ＨＰＬＣ純度＝９８％，m/z = 430（M+H)+, 1H NMR（500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81-1.92（m, 2 H) 1.96-2.08（m, 2 H) 2.18-2.22（m, 3 H) 3.00-3.12（m, 2 H) 3.31-3.37（m, 2 H) 3.39-3.45（m, 2 H) 3.55-3.63（m, 2 H) 3.87-3.90（m, 3 H) 6.34-6.37（m, 1 H) 6.59-6.63（m, 1 H) 6.77（d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03-7.07（m, 1 H) 7.32（m, 1 H) 7.48-7.50（m, 1 H) 7.83（d, J=1.88 Hz, 1 H).
【０１９１】
実施例６０
Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例５８について記載した方法により製造した。収量：３１％，ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 454（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.92-2.26（m, 4 H) 3.07-3.22（m, 2 H) 3.39-3.48（m, 2 H) 3.56-3.64（m, 2 H) 3.61-3.75（m, 2 H) 6.49（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.63（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.66（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.60-7.76（m, 3 H) 7.88-7.95（m, 1 H) 7.99-8.05（m, 1 H).
【０１９２】
実施例６１
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−｛７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例５８について記載した方法により製造した。収量：３２％，ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 433（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.93-2.25（m, 4 H) 2.35-2.40（m, 3 H) 3.11-3.24（m, 2 H) 3.42-3.50（m, 2 H) 3.61-3.68（m, 2 H) 3.65-3.76（m, 2 H) 6.47-6.50（m, 1 H) 6.56-6.60（m, 1 H) 6.67（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.35-7.40（m, 1 H) 7.48-7.54（m, 1 H) 7.67（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.68（d, J=1.98 Hz, 1 H).
【０１９３】
実施例６２
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例５８について記載した方法により製造した。＊収量：５％，ＨＰＬＣ純度＝９８％，m/z = 460（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.99-2.15（m, 2 H) 2.18-2.27（m, 3 H) 3.17-3.40（m, 6 H) 3.61-4.05（m, 6 H) 3.94-3.98（m, 3 H) 6.46（d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.53-6.57（m, 1 H) 6.61（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.99-7.06（m, 1 H) 7.27-7.34（m, 1 H) 7.47-7.52（m, 1 H) 7.60（d, J=2.23 Hz, 1 H).＊２工程、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン：ｉ）から出発して、中間体３１の方法による７−ヨード−５−ニトロ−ベンゾフランのＰｄ触媒のアミノ化により、（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−（５−ニトロ−ベンゾフラン−７−イル）−アミンおよびｉｉ）を得て、実施例４８（工程１）の方法により、（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−（５−ニトロ−ベンゾフラン−７−イル）−アミンのニトロ基の還元により、Ｎ７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを得る、において製造。
【０１９４】
実施例６３
Ｎ−｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例５８について記載した方法により製造した。収量：１３％，ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 484（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.99-2.15（m, 2 H) 3.03-3.38（m, 6 H) 3.38-3.57（m, 2 H) 3.62-3.85（m, 2 H) 3.89-4.14（m, 2 H) 6.44（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.53（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.62（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.60-7.75（m, 3 H) 7.89-7.94（m, 1 H) 7.99-8.05（m, 1 H).
【０１９５】
実施例６４
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例５８について記載した方法により製造した。収量：１５％，ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 464（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.04-2.18（m, 2 H) 2.35-2.40（m, 3 H) 3.06-3.24（m, 2 H) 3.27-3.41（m, 4 H) 3.44-3.57（m, 2 H) 3.65-3.81（m, 2 H) 3.98-4.13（m, 2 H) 6.43-6.49（m, 2 H) 6.63（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.34-7.40（m, 1 H) 7.47-7.52（m, 1 H) 7.65（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.66（d, J=1.98 Hz, 1 H).
【０１９６】
中間体３７
｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン
表題化合物を（Ｒ）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジンを用いて中間体２７について記載した方法により製造した。収量：１００％，ＨＰＬＣ純度＝９０％，m/z = 290（M+H)+.
【０１９７】
中間体３８
Ｎ７−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミン
表題化合物を｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン（中間体３７）を用いて中間体２８について記載した方法により製造した。得られた生成物を続く反応に直接用いた。
【０１９８】
実施例６５
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例４１の方法により製造した。収量：７ｍｇ（８％），ＨＰＬＣ純度＝９５％，m/z = 400（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29（t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.83-2.39（m, 4 H) 3.05-3.28（m, 2 H) 3.37-3.54（m, 1 H) 3.54-3.61（m, J=6.06, 3.34 Hz, 2 H) 3.63-3.77（m, 2 H) 6.47（d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.57（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.65（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.39-7.59（m, 3 H) 7.65-7.73（m, 3 H).
【０１９９】
実施例６６
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例４１の方法により製造した。収量：１６ｍｇ（１７％），ＨＰＬＣ純度＝９７％，m/z = 444（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.27（t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.85-2.20（m, 2 H) 2.19-2.23（s, 3 H) 2.24-2.42（m, 1 H) 3.01-3.28（m, 3 H) 3.38-3.53（m, 1 H) 3.54-3.60（m, 2 H) 3.63-3.81（m, 2 H) 3.94-3.98（s, 3 H) 6.53（d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.64（dd, J=3.84, 1.86 Hz, 2 H) 7.00-7.06（m, 1 H) 7.28-7.35（m, 1 H) 7.45-7.51（m, 1 H) 7.64（d, J=1.98 Hz, 1 H).
【０２００】
実施例６７
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例４１の方法により製造した。収量：２１ｍｇ（２１％），ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 468（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29（t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.82-2.39（m, 4 H) 3.05-3.28（m, 2 H) 3.40-3.53（m, 1 H) 3.53-3.61（m, 2 H) 3.63-3.78（m, 2 H) 6.50（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.66（dd, J=5.57, 2.10 Hz, 2 H) 7.58-7.77（m, 3 H) 7.88-7.95（m, 1 H) 7.97-8.05（m, 1 H).
【０２０１】
実施例６８
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例４１の方法により製造した。収量：１５ｍｇ（１６％），ＨＰＬＣ純度＝９６％，m/z = 414（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29（t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.81-2.38（m, 4 H) 2.30-2.34（s, 3 H) 3.02-3.27（m, 2 H) 3.39-3.54（m, 1 H) 3.54-3.61（m, 2 H) 3.64-3.79（m, 2 H) 6.47（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.57（d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.66（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.26-7.41（m, 2 H) 7.44-7.55（m, 2 H) 7.67（d, J=1.98 Hz, 3 H).
【０２０２】
実施例６９
Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例４１の方法により製造した。収量：１７ｍｇ（１９％），ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 406（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.30（t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.82-2.42（m, 4 H) 3.02-3.28（m, 2 H) 3.39-3.57（m, 1 H) 3.57-3.64（m, 2 H) 3.64-3.82（m, 2 H) 6.49-6.54（m, J=1.98 Hz, 1 H) 6.64（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.69（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.04（dd, J=4.95, 3.71 Hz, 1 H) 7.43（dd, J=3.71, 1.24 Hz, 1 H) 7.63-7.72（m, 2 H).
【０２０３】
実施例７０
５−クロロ−Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例４１の方法により製造した。収量：５ｍｇ（５％），ＨＰＬＣ純度＝９９％，m/z = 440（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32（t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.84-2.42（m, 4 H) 3.06-3.28（m, 2 H) 3.44-3.58（m, 1 H) 3.59-3.65（m, 2 H) 3.65-3.82（m, 2 H) 6.52（d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.68（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.73（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.95-6.99（m, 1 H) 7.22-7.26（m, 1 H) 7.72（d, J=2.23 Hz, 1 H).
【０２０４】
実施例７１
５−クロロ−Ｎ−［７−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例４１の方法により製造した。収量：１２ｍｇ（１２％），ＨＰＬＣ純度＝９８％，m/z = 452（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33（t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.87-2.41（m, 4 H) 2.17-2.20（m, 3 H) 3.07-3.28（m, 2 H) 3.44-3.65（m, 3 H) 3.66-3.82（m, 2 H) 3.70-3.73（m, 3 H) 6.53（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.64（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.70（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.70（d, J=2.23 Hz, 1 H).
【０２０５】
実施例７２
Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例５８について記載の方法により製造した。＊収量：９％，ＨＰＬＣ純度＝９７％，m/z = 428（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29（d, J=6.43 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 1.32（d, J=6.43 Hz, 3 H) 1.45-2.17（m, 8 H) 2.91-3.07（m, 1 H) 3.13-3.27（m, 3 H) 3.35（t, J=6.43 Hz, 2 H) 3.39-3.56（m, 1 H) 6.43-6.49（m, 2 H) 6.61（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.40-7.58（m, 3 H) 7.63（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.68-7.74（m, 2 H).＊２工程、３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミン：ｉ）から出発して、中間体３１の方法による７−ヨード−５−ニトロ−ベンゾフランのＰｄ触媒のアミノ化により、［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（５−ニトロ−ベンゾフラン−７−イル）−アミン、およびｉｉ）を得て、実施例４８（工程１）の方法による（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−（５−ニトロ−ベンゾフラン−７−イル）−アミンのニトロ基の還元により、Ｎ７−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを得る、において製造。
【０２０６】
実施例７３
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例５８について記載の方法により製造した。収率：７％，ＨＰＬＣ純度＝９８％，m/z = 472（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29（d, J=6.43 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 1.31（d, J=6.43 Hz, 3 H) 1.48-2.16（m, 8 H) 2.18-2.22（m, 3 H) 2.88-3.05（m, 1 H) 3.11-3.27（m, 3 H) 3.31-3.39（m, 2 H) 3.38-3.55（m, 1 H) 3.94-3.98（m, 3 H) 6.46-6.49（m, 1 H) 6.58（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.61（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.99-7.05（m, 1 H) 7.27-7.34（m, 1 H) 7.48-7.52（m, 1 H) 7.60（d, J=1.98 Hz, 1 H).
【０２０７】
実施例７４
Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例５８について記載の方法により製造した。収率：１％，ＨＰＬＣ純度＝９７％，m/z = 496（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29（d, J=6.43 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 1.33（d, J=6.43 Hz, 3 H) 1.45-2.20（m, 8 H) 2.94-3.08（m, 1 H) 3.12-3.28（m, 3 H) 3.32-3.39（m, 2 H) 3.44-3.59（m, 1 H) 6.46-6.49（m, 1 H) 6.53（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.63（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.60-7.76（m, 3 H) 7.88-7.94（m, 1 H) 7.99-8.06（m, 1 H).
【０２０８】
実施例７５
５−クロロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（７−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をＮ７−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンゾフラン−５，７−ジアミンを用いて実施例５８について記載の方法により製造した。収量：１０％，ＨＰＬＣ純度＝９７％，m/z = 480（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.30（d, J=6.43 Hz, 0.4 H, 回転異性体) 1.35（d, J=6.43 Hz, 3 H) 1.50-2.16（m, 8 H) 2.17-2.21（m, 3 H) 2.93-3.08（m, 1 H) 3.15-3.27（m, 3 H) 3.38（t, J=6.43 Hz, 2 H) 3.41-3.58（m, 1 H) 3.70-3.73（m, 3 H) 6.46-6.49（m, 1 H) 6.56（d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.66（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.66（d, J=1.98 Hz, 1 H).
【０２０９】
中間体３９
５−（５−ニトロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピリジン−２−イルアミン
７−ヨード−５−ニトロベンゾフラン（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（１９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭをジオキサン（４ｍＬ）と共に試験管に加えた。トリエチルアミン（３０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を溶液に注意深く添加し、次に混合物をＳｔｅｍＢｌｏｃｋ中で７０℃にて一晩加熱し、５−ニトロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランをそのままで形成させた。次に２−アミノ−５−ヨードピリジン（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム水溶液（１ｍＬ；２Ｍ）を添加した。生じた混合物を７０℃で一晩攪拌し、次にセライトを通して濾過し、蒸発させた。残渣をクロロホルム／水で抽出し、蒸発させて、表題生成物を得た。収率：８２％，ＨＰＬＣ純度＝８２％，m/z = 256（M+H)+.
【０２１０】
中間体４０
５−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−アミン
表題化合物を５−（５−ニトロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体３９）から中間体２８の方法により製造した。生成物を続く反応に直接用いた。
【０２１１】
実施例７６
Ｎ−［７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物を５−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４０）から実施例４１の方法により製造し、精製工程はフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン中の３０％  ＥｔＯＡｃ）を用いた。収率：７％，ＨＰＬＣ純度＝９３％，m/z = 410（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.20（s, 3 H) 3.96（s, 3 H) 6.84（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.99-7.05（m, J=8.41 Hz, 1 H) 7.10-7.17（m, J=9.90 Hz, 1 H) 7.27-7.36（m, 3 H) 7.51-7.55（m, 1 H) 7.82（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.27-8.34（m, 2 H).
【０２１２】
中間体４１
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート＊（１．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を中間体２０の方法により反応させ、生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。収量：１．２ｇ（１００％）。ＨＰＬＣ純度  ９９％,ＲＴ＝１．６０分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。＊ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１０）から中間体１９の方法により製造した。
【０２１３】
実施例７７
Ｎ−｛７−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
シクロプロパンカルバルデヒド（０．０８７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール中の２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ；中間体４１）溶液に添加した。室温で５分間攪拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．１５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物から沈殿物を濾過して回収し、遊離塩基の表題化合物（０．０６３ｇ；５５％）を得た。遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／１Ｍ  エーテルで処理し、表題化合物を得た。収量：０．０２９ｇ（４３％）。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．８２分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37-0.48（m, 2 H) 0.59-0.72（m, 2 H) 1.09-1.22（m, 1 H) 2.20（s, 3 H) 3.03（dd, J=6.7, 5.4 Hz, 2 H) 3.12-3.26（m, 4 H) 3.59-3.75（m, 4 H) 3.87（s, 3 H) 6.59（d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.85（d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.95（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.03（d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.32（dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 7.51（d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.89（d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.74（s, 1 H). MS（ESI+) for C24H29N3O4S m/z 456.2（M+H)+.
【０２１４】
実施例７８
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を、２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ；中間体４１）および３，３，３−トリフルオロプロパナールから実施例７７の方法により製造した。反応混合物から沈殿物を濾過して回収し、遊離塩基の表題化合物（０．０７５ｇ；６０％）を得た。遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／１Ｍ  エーテルで処理し、表題化合物を得た。収量：０．０７８ｇ（９６％）。ＨＰＬＣ  ９８％，ＲＴ＝１．８４分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20（s, 3 H) 2.93-3.10（m, 2 H) 3.15（s, 2 H) 3.16-3.30（m, 4 H) 3.36-3.50（m, 2 H) 3.60-3.77（m, 3 H) 3.87（s, 3 H) 6.58（d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.85（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.95（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.03（d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.25（s, 2 H) 7.31（dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 7.38（s, 2 H) 7.51（s, 3 H) 7.89（d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.74（s, 1 H). MS（ESI+) for C23H26F3N3O4S m/z 498.2（M+H)+.
【０２１５】
中間体４２
３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン＊
１，１，１−トリフルオロプロパノン（５０．０ｇ、４４６．２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５０ｇ）に溶解した。Ｂｒ２（８１．６９ｇ、５１０．１ｍｍｏｌ）を室温で２時間かけて滴下し、混合物を一晩攪拌した。この後、さらにＢｒ２（４０．８５ｇ、２５５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。そのままにして分離した２相を形成させ、下層を蒸留して、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンを黄色油状物（１０．３７ｇ、８．６％）として得た。1H NMR（270 MHz, CDCl3) δ ppm 6.23（s, 1 H).＊Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102に既に記載。
【０２１６】
中間体４３
３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパノール＊
３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（１０．３７ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ；中間体４２）を水（５１．８５ｇ）に溶解した。ＮａＯＡｃ（１２．６１ｇ、１５３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、溶媒を有機相から蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、濾過して、３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパノール（１．３５ｇ、２４％）を得た。＊Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102に既に記載。
【０２１７】
中間体４４
１−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン＊
ＤＭＦ（１０ｍＬ)中の３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパノール（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ；中間体４３）溶液を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジルエタン−１，２−ジアミン（０．３７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）およびクエン酸緩衝液（５．３ｍＬ；０．４Ｍ）に溶解し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（０．３１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＮａＯＨ溶液（８ｍＬ；１Ｍ）で塩基性（ｐＨ８）にし、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳにより精製し、１−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン（６６ｍｇ、１２％）を得た。ＨＰＬＣ  ９４％，ＲＴ＝１．２５分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, CDCl3) δ ppm 2.77（s, 2 H) 3.17-3.31（m, 1 H) 3.32-3.64（m, 3 H) 3.83-4.02（m, 1 H) 4.13-4.31（m, 2 H) 6.68（s, 1 H) 7.30-7.55（m, 5 H). MS（ESI+) m/z 245.＊Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102に既に記載。
【０２１８】
中間体４５
２−（トリフルオロメチル）ピペラジン＊
１−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン（０．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ；中間体４４）を酢酸（７０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。５％  パラジウム炭素（０．０７４ｇ）を添加し、水素化を３ｂａｒ下、７０℃にて一晩行った。反応混合物をセライトを通して濾過し、パッドを水（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧除去し、トルエン（２０ｍＬ）を残渣に添加し、次に減圧下で再濃縮し、残りの水を除去した。蒸発器上で昇華させた所望の生成物０．１５ｇ（３２％）を白色粉末として得た。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.67-2.87（m, 3 H) 2.91-3.05（m, 2 H) 3.12-3.21（m, 1 H). MS（ESI+) m/z 155.＊Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102に既に記載。
【０２１９】
中間体４６
１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン
７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（２３１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、次のＸａｎｔｐｈｏｓ（９２．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３６．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１５．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピペラジン（１４８．１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ；中間体４５）およびキシレン（２３ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１００℃で３日間攪拌した。セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１）を溶出剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン（１１２ｍｇ、収率４４％）を得た。ＨＰＬＣ  ９０％，ＲＴ＝１．６４８分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），MS（ESI+) m/z 316（M+H)+.
【０２２０】
中間体４７
７−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−アミン
１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン（９６．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；中間体４６）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。ラネーニッケル（エタノール中のスラリー；１ｍＬ）およびＨ２ＮＮＨ２（６１．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。セライトを通して濾過し、濃縮して、７−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−アミン（５５ｍｇ、６３％）を得た。この物質をさらに精製することなく次の反応工程で用いた。
【０２２１】
実施例７９
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−アミン（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；中間体４７）、ピリジン（１５５μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−ｍ−トルエン−スルホニルクロライド（４２．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、溶液を濾過した。ＭｅＯＨ（１００μＬ）、エーテル中のＨＣｌ（５００μＬ）およびエーテル（５００μＬ）を添加し、次に溶媒を減圧除去し、２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライドを褐色油状物（４４．１ｍｇ、４７％）として得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．８６１分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.23（s, 3 H) 2.28（s, 1 H) 2.98-3.24（m, 1 H) 3.46-3.71（m, 2 H) 3.85（s, 1 H) 3.96（s, 3 H) 4.09-4.19（m, 1 H) 4.56-4.70（m, 1 H) 6.75（d, J=1.98 Hz, 2 H) 6.98（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.02（s, 1 H) 7.05（s, 1 H) 7.33（dd, J=8.04, 2.60 Hz, 1 H) 7.52（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.73（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.10-8.19（m, 1 H) 8.64-8.74（m, 1 H) 8.90（d, J=5.20 Hz, 1 H). MS（ESI+) m/z 470（M+H)+.
【０２２２】
中間体４８
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
キシレン（２００ｍＬ）を７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（２．７８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（２．３１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．５６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を攪拌しながら１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温までそのままにし、セライトパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＤＣＭを溶出剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物１．０３ｇ（８４％）を得た。ＨＰＬＣ  ９４％，ＲＴ：２．７７０（系Ｂ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) d ppm 1.45（s, 9 H) 1.62-1.72（m, 2 H) 1.75-2.03（m, 2 H) 2.94-3.02（m, 2 H) 3.55-3.57（m, 1 H) 3.88-3.93（m, 2 H) 7.01（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.64（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.93（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.13（d, J=2.23 Hz, 1 H). LC-MS 362（M+H)+.
【０２２３】
中間体４９
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
ヒドラジン（１．０３８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（エタノール中のスラリー；１０ｍＬ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（１．０３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ；中間体４８）に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、表題生成物１．０２ｇ（定量的）を得た。ＨＰＬＣ  ９５％，ＲＴ：１．７４６（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.45（s, 9 H) 1.65-1.69（m, 2 H) 1.72-1.96（m, 2 H) 2.76-2.85（m, 2 H) 3.50-3.54（m, 1 H) 3.76（d, J=12.62 Hz, 2 H) 6.33（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.54（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.60（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.59（d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 332（M+H)+.
【０２２４】
実施例８０
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（８９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１９ｍＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；中間体４９）に添加した。混合物を室温で１時間振盪し、溶媒を減圧除去し、残渣を０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより精製した。Ｎ−脱保護、および塩酸塩への変換をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により行った。表題生成物７６．１ｍｇ（５７％）を得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．８３４（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.72（m, 2 H) 2.00-2.02（m, 2 H) 2.78（t, J=11.30 Hz, 2 H) 3.21（s, 1 H) 3.71（d, J=12.56 Hz, 2 H) 6.60（d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.83（d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.85-6.91（m, J=1.88 Hz, 1 H) 7.80-7.81（m, 2 H) 7.88-7.89（m, 1 H) 7.96-7.98（m, 1 H) 8.08-8.10（m, 4 H) 10.40（s, 1 H). LC-MS 440（M+H)+.
【０２２５】
実施例８１
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド（６４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１９μＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；中間体４９）に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧除去し、次に残渣を０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより精製した。Ｎ−脱保護、および塩酸塩への変換をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により行った。これにより、表題生成物３１．３ｍｇ（２８％）を得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．６１２（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69-1.70（m, 2 H) 2.00-2.01（m, 2 H) 2.76（t, J=11.30 Hz, 2 H) 3.18-3.26（m, 1 H) 6.54（d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.82（d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.86（d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.52（t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.57-7.68（m, 1 H) 7.71-7.72（m, 2 H) 7.88（d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.14（s, 3 H) 10.03（s, 1 H). LC-MS 372（M+H)+.
【０２２６】
実施例８２
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（７６．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１９ｍＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；中間体４９）に添加した。混合物を室温で１時間振盪し、溶媒を減圧除去し、残渣を０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより精製した。Ｎ−脱保護、および塩酸塩への変換をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により行った。これにより表題生成物６０．６ｍｇ（５０％）を得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．７０２（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69-1.72（m, 2 H) 2.01-2.02（m, 2 H) 2.76（t, J=11.62 Hz, 2 H) 3.21（s, 1 H) 3.68（d, J=12.56 Hz, 2 H) 6.58（s, 1 H) 6.82（d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88（s, 1 H) 7.47（t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.62-7.63（m, 2 H) 7.87（d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.99（d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.23（s, 3 H) 10.33（s, 1 H). LC-MS 406（M+H)+.
【０２２７】
実施例８３
Ｎ−［７−（アミノピペリジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド（８０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１９ｍＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；中間体４９）に添加した。混合物を室温にて１時間振盪し、溶媒を減圧除去し、残渣を０．１％  トリフルオロ酢酸アセトニトリル−水勾配を用いて調製用ＨＰＬＣにより精製した。Ｎ−脱保護、および塩酸塩への変換をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌでの処理により行った。これにより表題生成物５９．０ｍｇ（４７％）を得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ：１．７３１（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.76（m, 2 H) 2.05（d, J=10.05 Hz, 2 H) 2.20（s, 3 H) 2.76（t, J=11.46 Hz, 2 H) 3.19-3.21（m, 1 H) 3.65（d, J=12.56 Hz, 2 H) 3.87（s, 3 H) 6.58（d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.81（d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.89（d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.04（d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.32（dd, J=8.48, 2.20 Hz, 1 H) 7.51（d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.86（d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.35（d, J=3.45 Hz, 3 H) 9.65（s, 1 H). LC-MS 416（M+H)+.
【０２２８】
中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
および
中間体５１
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
７−ヨード−５−ニトロベンゾフラン（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート＊（３．８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ；ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物）、１，１０−フェナントロリン（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中、１２０℃で７２時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させた。生じたジアステレオマーをヘプタン／ＥｔＯＡｃ［［４：１］→（２：１）］を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、ｃｉｓ−異性体２５５ｍｇおよびｔｒａｎｓ−異性体９１９ｍｇを得た。
ｃｉｓ−異性体（中間体５０）：収率：１０％，ＨＰＬＣ純度＝７０％，m/z = 381（M+H)+.
ｔｒａｎｓ−異性体（中間体５１）：収率：３５％，ＨＰＬＣ純度＝９４％，m/z = 381（M+H)+.＊ＷＯ２００１０８５７２８に記載の方法により製造。
【０２２９】
中間体５２
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ；中間体５０）溶液にラネーニッケル（エタノール中のスラリーとして）およびヒドラジン水和物（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次にセライトを通して濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンに再溶解し、再び蒸発させた。この物質を続く実験で直接用いた。
【０２３０】
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を中間体５１から中間体５２の方法により製造し、次の実験に直接用いた。
【０２３１】
実施例８４
Ｎ−（７−｛［ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ；中間体５２）溶液に６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライド（７０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３μｌ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間振盪し、次に蒸発させた。調製用ＨＰＬＣ（勾配ＴＦＡ／水中５０〜８５％  ＭｅＣＮ）により精製した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ／エーテル（２ｍＬ）に溶解した。溶液を２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。収量：２５ｍｇ（２０％），ＨＰＬＣ純度＝９５％，m/z = 435（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.90-2.37（m, 2 H) 2.16-2.26（m, 3 H) 3.14-3.46（m, 2 H) 3.48-3.74（m, 2 H) 3.92-3.98（m, 3 H) 4.73-4.88（m, 1 H) 4.89-5.12（m, 1 H) 6.72（d, J=2.23 Hz, 0.2 H, 回転異性体) 6.75（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.80（d, J=1.98 Hz, 0.2 H, 回転異性体) 6.87（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.95（d, J=1.98 Hz, 0.2 H, 回転異性体) 6.98-7.05（m, 2 H) 7.27-7.35（m, 1 H) 7.50-7.53（m, 1 H) 7.72（d, J=2.23 Hz, 1 H).
【０２３２】
実施例８５
Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５３）および６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライドから出発して実施例８４と同じ方法により製造した。収量：８ｍｇ（５％）、ＨＰＬＣ純度＝９２％、m/z = 435（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.12-2.30（m, 2 H) 2.21（s, 3 H) 3.14-3.34（m, 2 H) 3.37-3.53（m, 1 H) 3.63-3.79（m, 1 H) 3.95（s, 3 H) 4.72-4.83（m, 1 H) 4.95-5.20（m, 1 H) 6.73（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.84（d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.99（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.00-7.05（m, 1 H) 7.28-7.35（m, 1 H) 7.50（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.70（d, J=1.98 Hz, 1 H).
【０２３３】
実施例８６
Ｎ−（７−｛［ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライドを用いて実施例８４について記載した方法により製造した。収量：２７ｍｇ（２１％），ＨＰＬＣ純度＝１００％，m/z = 459(M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.94-2.37（m, 2 H) 3.14-3.49（m, 3 H) 3.53-3.70（m, 1 H) 4.78-5.16（m, 2 H) 6.74（d, J=2.23 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 6.77（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.79（d, J=1.98 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 6.87（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.95（d, J=1.98 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 7.02（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.61-7.74（m, 3 H) 7.75（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.88-7.95（m, 1 H) 7.98-8.06（m, 1 H).
【０２３４】
実施例８７
Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５３）および２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例８４について記載の方法により製造した。収量：４９ｍｇ（２５％），ＨＰＬＣ純度＝１００％，m/z = 459（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.13-2.31（m, 2 H) 3.15-3.56（m, 3 H) 3.64-3.79（m, 1 H) 4.77-4.97（m, 1 H) 5.00-5.24（m, 1 H) 6.75（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.81-6.84（m, 1 H) 6.99（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.60-7.77（m, 3 H) 7.87-7.95（m, 1 H) 7.98-8.05（m, 1 H).
【０２３５】
実施例８８
２−クロロ−Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５３）および２−クロロベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例８４について記載した方法により製造した。収量：４０ｍｇ（２２％），ＨＰＬＣ  純度＝１００％，m/z = 425（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.09-2.35（m, 2 H) 3.10-3.57（m, 3 H) 3.62-3.79（m, 1 H) 4.73-4.96（m, 1 H) 4.97-5.23（m, 1 H) 6.74（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.85（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.05（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.31-7.40（m, 1 H) 7.45-7.58（m, 2 H) 7.71（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.96（dd, J=7.79, 1.61 Hz, 1 H).
【０２３６】
実施例８９
Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５３）および３−メチルベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例８４について記載した方法により製造した。収量：４７ｍｇ（２７％），ＨＰＬＣ純度＝１００％，m/z = 405（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.12-2.34（m, 2 H) 2.28-2.34（m, 3 H) 3.15-3.57（m, 3 H) 3.64-3.78（m, 1 H) 4.73-4.97（m, 1 H) 4.98-5.21（m, 1 H) 6.71-6.79（m, 2 H) 7.25-7.57（m, 4 H) 7.70-7.74（m, 1 H).
【０２３７】
実施例９０
３，６−ジクロロ−Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５３）および３，６−ジクロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例８４について記載の方法により製造した。収量：３９ｍｇ（１９％），ＨＰＬＣ純度＝９８％，m/z = 473（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.11-2.34（m, 2 H) 2.47-2.54（m, 3 H) 3.14-3.56（m, 3 H) 3.63-3.79（m, 1 H) 4.76-4.97（m, 1 H) 4.97-5.22（m, 1 H) 6.77（d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.83（d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.06（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.26（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.50（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.74（d, J=2.23 Hz, 1 H).
【０２３８】
実施例９１
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（７−｛［ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５３）および２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例８４について記載の方法により製造した。収量：３４ｍｇ（１８％），ＨＰＬＣ純度＝１００％，m/z = 443（M+H)+, 1H NMR（270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.11-2.36（m, 2 H) 3.15-3.58（m, 3 H) 3.63-3.81（m, 1 H) 4.77-4.98（m, 1 H) 5.00-5.24（m, 1 H) 6.75（d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.85（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.05（d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.09-7.20（m, 1 H) 7.42（dd, J=8.66, 2.47 Hz, 1 H) 7.72（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.97-8.06（m, 1 H).
【０２３９】
中間体５４
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルクロライド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（４３．４ｇ、０．３６６ｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン（２０ｇ、０．１６６ｍｏｌ）の冷溶液（５℃）に添加した。添加後、攪拌しながら室温にて一晩反応させた。反応混合物を１０℃より低い温度に保ちながら水（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１３．９ｇを水１５０ｍＬに溶解したもの）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、表題化合物３．３ｇ（２３％）を固形状残渣として得た。1H NMR 270 MHz（CDCl3) δ ppm 3.32（t, J=8.91 Hz, 2 H) 4.75（t, J=8.91 Hz, 2 H) 6.90（d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.78-7.90（m, 2 H)
【０２４０】
中間体５５
７−ヨード−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルクロライド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＩＣｌ（７．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）溶液にＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルクロライド（５ｇ、２３ｍｍｏｌ；中間体５４）溶液に還流温度、窒素雰囲気下で滴下した。反応物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。生じた混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、有機相を分離させ、次に減圧下で揮発物を蒸発させて、茶色油状物８ｇを得た。これをさらに精製することなく、次の工程に用いた。1H NMR 270 MHz（CDCl3) δ ppm 3.45（t, J=8.91 Hz, 2 H) 4.82（t, J=8.91 Hz, 2 H) 7.79（d, J=1.48 Hz, 1 H) 8.16（d, J=1.98 Hz, 1 H).
【０２４１】
中間体５６
７−ヨード−ベンゾフラン−５−スルホニルクロライド
ＡＩＢＮ（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（３０ｍＬ）中の７−ヨード−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルクロライド（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ；中間体５５）に７０℃にて添加した。添加後、１時間加熱した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、有機相を水中の亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離させ、揮発物を蒸発させ、表題化合物４ｇ（９０％）を黄色結晶として得た。1H NMR 270 MHz（CDCl3) δ ppm 7.07（d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.90（d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.29-8.37（m, 1 H).
【０２４２】
中間体５７
７−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の７−ヨード−１−ベンゾフラン−５−スルホニルクロライド（１０．７５ｇ、３１ｍｍｏｌ；中間体５６）溶液に５−メチル−２−メトキシアニリン（４．２５ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．４ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。えんじ色溶液を水で洗浄し、分離させ、乾燥させ、次にシリカパッドを通して濾過し、赤色の不純物をほぼ除去し、最後に濃縮した。収量：１３．５１ｇ（９９％）  赤色固形物。ＨＰＬＣ  ９０％  ＲＴ＝２．５８分（系Ａ；３分かけて３０〜８０％  ＭｅＣＮ），１．７５分（系Ｃ；２分かけて２〜９５％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23（m, 3 H) 3.52（s, 3 H) 6.54（d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.79（dd, J=8.42, 1.59 Hz, 1 H) 6.86（d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.96（s, 1 H) 7.31（d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.71（d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.95（d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.04（d, J=1.71 Hz, 1 H).  MS(ESI) for C16H14INO4S m/z 444（M+H).
【０２４３】
実施例９２
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミドハイドロクロライド
工程１．７−（３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−スルホン酸（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−アミド
７−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；中間体５７）にジグリム（３ｍＬ）中の２−メチルピペラジン（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ハーマン触媒（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、ＳｔｅｍＢｌｏｃｋ中、１２０℃で加熱した。２０分後、混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に水で洗浄した。濃縮後、粗混合物を調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；勾配３０〜７０％  ＭｅＣＮ）により精製し、ＮａＯＨで塩基性にした後、水で洗浄し、表題アミド生成物を得た。収量：３６ｍｇ（３６％）。ＨＰＬＣ  ８８％  ＲＴ＝１．０９（系Ｃ；２分かけて２〜９５％  ＭｅＣＮ）。MS(ESI) for C22H25N3O5S m/z 444（M+H).
【０２４４】
工程２．Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミドハイドロクロライド
得られた７−（３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−スルホン酸（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−アミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；工程１）に乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（９．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流した。１時間後、ＨＰＬＣ分析は、１５％  生成物および残存する不純物を示した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌに添加し、濃縮し、次に調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；３０−７０％  ＭｅＣＮの勾配）により精製した。純粋な画分を分け、ＨＣｌ／エーテルを添加し、濃縮して、表題化合物を無色固形物として得た。収量：１．３ｍｇ（５％）。ＨＰＬＣ  ９０％  ＲＴ＝１．１７分（系Ａ；３分かけて３０〜８０％  ＭｅＣＮ）。１．１３分（系Ｃ；２分かけて２〜９５％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29（d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.21（s, 3 H) 2.72（m, 1 H) 2.86（m, 1 H) 3.38（s, 4 H) 3.43-3.64（m, 4 H) 4.30（d, J=6.59 Hz, 2 H) 6.62（d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.81-6.88（m, 1 H) 6.99（d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.25（d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.76（br s, 1 H) 7.94（d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.08（d, J=1.71 Hz, 1 H). MS（ESI) for C22H27N3O4S m/z 430（M+H).
【０２４５】
中間体５８
７−ヨード−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
７−ヨード−１−ベンゾフラン−５−スルホニルクロライド（１０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ；中間体５６）および２−メチルアニリン（３．４３ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３．５３ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。メタノールから再結晶し、粗固形状生成物を得た。収量：ベージュ色の固形物５．３２ｇ（４４％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.05（s, 3 H) 6.36（s, 1 H) 6.95（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.11-7.19（m, 3 H) 7.28（d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.81（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.99（d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.08（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０２４６】
中間体５９
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−ビニル−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
７−ヨード−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ；中間体５８）、トリブチルビニルスズ（０．３２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジアセテート（１０ｍｇ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）をマイクロ波照射下で１８０℃まで５分間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、蒸発させた。生じた油状物をヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、濾過し、蒸発させた。エタノール：水（３：１）から再結晶して、粗生成物を得た。収量  オフホワイトの固形物  ０．１９ｇ（６１％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93（s, 3 H) 5.57（dd, J=11.3, 1.0 Hz, 1 H) 6.12（dd, J=17.8, 1.0 Hz, 1 H) 6.84-7.07（m, 6 H) 7.62（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.84（d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.14（d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.43（s, 1 H).
【０２４７】
中間体６０
７−ホルミル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−ビニル−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（１．０３ｇ、３．３ｍｍｏｌ；中間体５９）をジオキサン（３０ｍＬ）および２，６−ルチジン（０．８ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウム（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、次に水（１０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。９０分間攪拌した後、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、次に水（２００ｍＬ）を添加した。沈殿した生成物を濾過して回収し、水で洗浄し、次に減圧乾燥させた。収量：オフホワイトの固形物  ０．９５ｇ（９１％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.05（s, 3 H) 6.38（s, 1 H) 6.95（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.11（dd, J=5.1, 1.1 Hz, 2 H) 7.13-7.19（m, 2 H) 7.91（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.25（dd, J=15.8, 1.8 Hz, 2 H) 10.42（s, 1 H).
【０２４８】
実施例９３
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
７−ホルミル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；中間体６０）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸（３６μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）と一緒にし、マイクロ波照射下、１３０℃まで５分間加熱した。溶液を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．３ｍＬ）で処理した。溶液をマイクロ波照射下、１００℃まで５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  ５  Ｃ８カラム（３０×１５０mm）を備えたＧｉｌｓｏｎシステム、流速：３５ｍＬ／分。溶出：勾配ミリＱ水中１％  ＴＦＡ中の1５〜４０％  ＭｅＣＮ）により精製し、粗生成物を得た。収量：１６ｍｇ（５０％）。分析的ＨＰＬＣをＡｇｉｌｅｎｔ  １１００、カラム：ＡＣＥ  ３  C８（系Ａ）またはカラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ（系Ｂ）、溶剤：ミリＱ／０．１％  ＴＦＡおよびＭｅＣＮにて行った。ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．４８（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９９％  ＲＴ＝１．３１（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C20H23N3O3S  m/z 386（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.89（s, 3 H) 2.65-2.72（m, 4 H) 3.10-3.17（m, 4 H) 3.95（s, 2 H) 6.92（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.96-6.99（m, 2 H) 6.99-7.02（m, J=3.2, 1.8, 1.8 Hz, 2 H) 7.51（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.87（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.96（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０２４９】
実施例９４
７−［（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題化合物を７−ホルミル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；中間体６０）および３，５−ジメチルピペラジン（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例９３について記載の方法により製造した［ＨＣｌ脱保護工程がないことに注意されたい］。収量：２１．５ｍｇ（４０％）。ＨＰＬＣ  ９７％  ＲＴ＝１．５７（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。９９％  ＲＴ＝１．３９（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C22H27N3O3S  m/z 414（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.19（d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.91（s, 3 H) 2.11（dd, J=12.7, 11.4 Hz, 2 H) 2.96（dd, J=12.9, 2.4 Hz, 2 H) 3.27（ddd, J=11.1, 6.7, 3.3 Hz, 2 H) 3.91（s, 2 H) 6.90（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.95-7.03（m, 4 H) 7.57（d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.86（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.91（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０２５０】
実施例９５
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題化合物を７−ホルミル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；中間体６０）および２−メチルピペラジン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例９３について記載の方法により製造した［ＨＣｌ脱保護工程がないことに注意されたい］。収量：３１．６ｍｇ（５９％）。ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．５０（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９９％  ＲＴ＝１．３３（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C21H25N3O3S  m/z 400（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.20（d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.90（s, 3 H) 2.33（dd, J=12.7, 10.7 Hz, 1 H) 2.47（td, J=12.4, 3.1 Hz, 1 H) 2.87-2.94（m, J=12.8 Hz, 1 H) 3.00-3.09（m, 2 H) 3.26-3.34（m, J=10.0, 6.8, 6.8, 3.0 Hz, 2 H) 3.94-4.04（m, 2 H) 6.92（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.97（dt, J=5.0, 2.2 Hz, 2 H) 7.01（td, J=3.6, 2.0 Hz, 2 H) 7.55（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.87（d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.95（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０２５１】
実施例９６
７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題化合物を７−ホルミル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；中間体６０）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例９３について記載の方法により製造した。収量：２１．０ｍｇ（３１％）。ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．３４（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９９％  ＲＴ＝１．１８（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C21H25N3O3S  m/z 400（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.94（s, 3 H) 2.10-2.17（m, 2 H) 3.28-3.35（m, 4 H) 3.49-3.59（m, 4 H) 4.60（s, 2 H) 6.92-7.04（m, 5 H) 7.72（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.94（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.09（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０２５２】
実施例９７
７−｛（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題化合物を７−ホルミル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；中間体６０）およびｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて実施例９３について記載の方法により製造した。［ＨＣｌ脱保護工程がないことに注意されたい］。収量：３２．２ｍｇ（３０％）。ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．５８（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９９％  ＲＴ＝１．４０（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C22H27N3O3S  m/z 414（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.12（d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.22（d, J=5.8 Hz, 3 H) 1.91（s, 3 H) 2.23（dd, J=13.1, 11.3 Hz, 1 H) 2.75-2.86（m, 3 H) 3.14-3.21（m, 1 H) 3.27（dd, J=12.2, 2.4 Hz, 1 H) 3.72（d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.37（d, J=14.3 Hz, 1 H) 6.91（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.97-7.03（m, 4 H) 7.58（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.86（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.91（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０２５３】
実施例９８
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題化合物を７−ホルミル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；中間体６０）および（３Ｒ）−３−メチル−１−トリチルピペラジン（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例９３について記載の方法により製造した。収量：２２．８ｍｇ（３５％）。ＨＰＬＣ  ９６％  ＲＴ＝１．４９（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９６％  ＲＴ＝１．３１（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C21H25N3O3S  m/z 400（M+1).
1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32（d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.90（s, 3 H) 2.58-2.66（m, 1 H) 2.87-2.97（m, 2 H) 2.99-3.08（m, 2 H) 3.24-3.27（m, 1 H) 3.33（dt, J=11.9, 1.8 Hz, 1 H) 3.91（d, J=14.1 Hz, 1 H) 4.50（d, J=14.1 Hz, 1 H) 6.94（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.96-6.99（m, 2 H) 7.01（dd, J=4.0, 2.8 Hz, 2 H) 7.56（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.88（d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.99（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０２５４】
中間体６１
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−ビニル−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−ヨード−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（４４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；中間体５７）、トリブチル（ビニル）スズ（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジアセテート（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）混合物からなる５種類のバッチそれぞれを、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波オーブンにて１８０℃まで５分間加熱した。一緒にした反応混合物を濾過し、濃縮して、結晶粗物質２．０ｇを得た。これをＳｉＯ２カラムを通し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配５：９５→２５：７５）を溶剤として用い、オフホワイトの結晶生成物１．３ｇ（７５％）を得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ 2.26（s, 3 H), 3.53（s, 3 H), 5.56（dd, 1 H), 6.16（dd, 1 H), 6.57（d, 1 H), 6.79-6.98（m, 4 H), 7.38（d, 1 H), 7.71-7.74（m, 2 H), 7.94（d, 1 H)； MS（ESI+) for C18H17NO4S m/z 344（M+H)+.
【０２５５】
中間体６２
７−ホルミル−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
四酸化オスミウム（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−ビニル−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（１．２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ；中間体６１）およびルチジン（０．７１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。水（１０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）溶液を攪拌しながら添加した。９０分後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ；４０ｍＬ）を添加し、透明溶液を得た。水（２００ｍＬ）の添加により、沈殿物を得、これを濾過により回収した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、表題生成物１．１２ｇ（８８％）を得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ 2.27（s, 3 H), 3.55（s, 3 H), 6.57（d, 1 H), 6.80-6.85（m, 1 H), 6.92（d, 1 H), 7.02（br s, 1 H), 7.38（d, 1 H), 7.85（d, 1 H), 8.22（d, 1 H), 8.28（d, 1 H), 10.38（s, 1 H).
【０２５６】
実施例９９
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の７−ホルミル−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（１００ｍｇ、０，２９ｍｍｏｌ；中間体６２）、２−メチルピペラジン（３２ｍｇ、０，３２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２４５ｍｇ、１，１６ｍｍｏｌ）溶液を一晩攪拌した。濾過、次に濃縮して、粗物質１００ｍｇを得、これを調製用ＨＰＬＣにより精製し、濃縮し、表題生成物３０ｍｇ（１９％）を得た。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ 1.27（d, 3 H), 2.24（s, 3 H), 2.33-2.40（m, 1 H), 2.46-2.55（m, 1 H), 2.91-2.98（m, 1 H), 3.05-3.17（m, 2 H), 3.32-3.38（m, 1 H), 3.39（s, 3 H), 3.96-4.08（m, 2 H), 6.64（d, 1 H), 6.87（dd, 1 H), 6.97（d, 1 H), 7.28（d, 1 H), 7.66（d, 1 H), 7.91（d, 1 H), 8.04（d, 1 H)；  MS（ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．６６分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９９％  ＲＴ＝１．４６（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。
【０２５７】
実施例１００７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例９９の方法により製造した。収量：５５ｍｇ（６９％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ 2.16-2.23（m, 2 H), 2.23（s, 3 H), 3.35-3.42（m, 4 H), 3.39（s, 3 H), 3.58-3.67（m, 4 H), 4.66（s, 2 H), 6.64（d, 1 H), 6.88（dd, 1 H), 7.05（d, 1 H), 7.28（d, 1 H), 7.84（d, 1 H), 7.98（d, 1 H), 8.18（d, 1 H)； MS（ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．５０分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），９９％  ＲＴ＝１．３３（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。
【０２５８】
実施例１０１
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例９９の方法により製造した。収量：２６ｍｇ（３４％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ 2.24（s, 3 H), 2.91-2.96（m, 4 H), 3.26-3.32（m, 4 H), 3.38（s, 3 H), 4.17（s, 2 H), 6.63（d, 1 H), 6.87（dd, 1 H), 6.99（d, 1 H), 7.28（d, 1 H), 7.68（d, 1 H), 7.92（d, 1 H), 8.08（d, 1 H)； MS（ESI+) for C21H25N3O4S m/z 416（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．５８分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），９９％  ＲＴ＝１．３９（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。
【０２５９】
実施例１０２
７−｛（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例９９の方法により製造した。収量：３９ｍｇ（４８％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ 1.26（d, 6 H), 2.20-2.28（m, 2 H), 2.23（s, 3 H), 3.0３−3.08（m, 2 H), 3.3２−3.39（m, 2 H), 3.41（s, 3 H), 4.01（s, 2 H), 6.65（d, 1 H), 6.86（dd, 1 H), 6.96（d, 1 H), 7.27（d, 1 H), 7.69（d, 1 H), 7.90（d, 1 H), 8.02（d, 1 H)； MS（ESI+) for C23H29N3O4S m/z 444（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．７０分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９９％  ＲＴ＝１．５０（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。
【０２６０】
実施例１０３
７−｛［ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例９９の方法により製造した。収量：１１ｍｇ（１３％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ 1.17（d, 3 H), 1.26（d, 3 H), 2.16-2.24（m, 1 H), 2.24（s, 3 H), 2.72-2.78（m, 1 H), 2.82-2.91（m, 2 H), 3.19-3.25（m, 1 H), 3.30-3.35（m, 1 H), 3.41（s, 3 H), 3.71（d, 1 H), 4.36（d, 1 H), 6.66（d, 1 H), 6.87（dd, 1 H), 6.97（d, 1 H), 7.29（d, 1 H), 7.67（d, 1 H), 7.91（d, 1 H), 8.02（d, 1 H)； MS（ESI+) for C23H29N3O4S m/z 444（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．７０分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），９９％  ＲＴ＝１．４９（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。
【０２６１】
実施例１０４
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例９９の方法により製造した。収量：４６ｍｇ（７３％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD) δ 2.20（d, 1 H), 2.23（s, 3 H), 2.54（d, 1 H), 3.38（s, 3 H), 3.4４−3.50（m, 2 H), 3.56（dd, 1 H), 3.78（dd, 1 H), 4.28（br s, 1 H), 4.54（br s, 1 H), 4.61（d, 1 H), 4.71（d, 1 H), 6.64（d, 1 H), 6.88（dd, 1 H), 7.04（d, 1 H), 7.28（d, 1 H), 7.83（d, 1 H), 7.97（d, 1 H), 8.16（d, 1 H)； MS（ESI+) for C22H25N3O4S m/z 428（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．５０分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９９％  ＲＴ＝１．３２（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。
【０２６２】
実施例１０５
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例９９の方法により製造した。収量：３１ｍｇ（４９％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) d 1.35（d, 3 H), 2.24（s, 3 H), 2.56-2.65（m, 1 H), 2.8７−3.11（overlapping m, 4 H), 3.25-3.28（m, 1 H), 3.33-3.37（m, 1 H), 3.38（s, 3 H), 3.88（d, 1 H), 3.48（d, 1 H), 6.64（d, 1 H), 6.87（dd, 1 H), 6.98（d, 1 H), 7.29（d, 1 H), 7.66（d, 1 H), 7.92（d, 1 H), 8.07（d, 1 H)；MS（ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430（M+H)+；ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．５８分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９９％  ＲＴ＝１．４０（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。
【０２６３】
中間体６３
７−メチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン
７−ヨード−５−ニトロ−ベンゾフラン（６．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（５．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４Ｓｎ（８．０５ｇ、４２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３．１６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、１３本の試験管に分配し、制御したマイクロ波エネルギーを用いて１００℃でそれぞれ１０分間加熱した。反応混合物を一緒にし、濾過し、次に溶媒を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン−イソヘキサン中の１０％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いた）を用いて精製した。収量：７−メチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン２．８２ｇ（７０％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51-2.64（m, 3 H) 6.90（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.77（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.04（d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.37（d, J=2.3 Hz, 1 H)；ＨＰＬＣ  ９６％  Ｒｔ＝２．３１分（系Ａ；ＡＣＲカラム中３分かけて１０〜９７％）。MS（ESI+) for C9H7NO3 m/z 178（M+H)+.
【０２６４】
中間体６４
７−（ブロモメチル）−５−ニトロ−ベンゾフラン
７−メチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ；中間体６３）をＣＣｌ４に溶解し、８０℃まで加熱した。ベンゾイルペルオキシド（０．４３ｇ、１，６ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮＢＳ（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を一晩攪拌しながら還流した。さらにベンゾイルペルオキシド（０．０８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに一晩攪拌した。この後、混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残渣を勾配４５〜７０％  ＭｅＣＮを有する調製用ＨＰＬＣにより精製した。これにより、７−(ブロモメチル）−５−ニトロ−ベンゾフラン０．７ｇ（２２％）を固形物として得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.78（s, 2 H) 6.96（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.84（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.28（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.49（d, J=2.3 Hz, 1 H). ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．９分（系Ａ；ＡＣＥカラム中３分かけて３０〜８０％  ＭｅＣＮ）。
【０２６５】
実施例１０６
２−クロロ−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
７−(ブロモメチル）−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（１４５ｍｇ、純度  ７０ｍｏｌ％、０．４４ｍｍｏｌ；中間体６４）、Ｋ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および１−ｂｏｃ−ピペラジン（９８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に混合し、攪拌しながら８０℃で２時間ＳｔｅｍＢｌｏｃｋを用いて加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水とＤＣＭ（×２）で分離させた。有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、フラッシュチューブ（ＤＣＭ中の１０％  ＭｅＯＨ）を用いて精製した。これにより、表題生成物（１２３ｍｇ、７８％）を淡黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９８％，ＲＴ＝１．７０分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９９％，ＲＴ＝１．５５分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C18H23N3O5 m/z 362（M+H)+.
【０２６６】
工程２：４−（５−アミノ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラネーニッケル（エタノール中のスラリー）およびヒドラジン水和物（６６μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）をエタノール：ＴＨＦ（４：１；１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。無反応の出発物質が依然存在し、さらなるラネーニッケルおよびヒドラジン水和物（３３μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノールで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、表題アミン１１９ｍｇ（定量）を緑色粘着性油状物として得、これを次の工程で直接用いた。
【０２６７】
工程３：２−クロロ−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド
乾燥ピリジン（２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ：ＴＨＦ（２：１；３ｍＬ）混合物中の４−（５−アミノ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０，１２ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）溶液に添加した。生じた混合物を３時間攪拌し、次に揮発物を蒸発させた。生成物をフラッシュチューブ（ＤＣＭ中の１５％  ＭｅＯＨ）を用いて精製した。残渣をＴＦＡ：水（９：１；２ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３０分間攪拌し、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ基の除去を完了した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ８〜９）の添加により塩基性にし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（系Ａ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）で精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮した。得られたＴＦＡ塩をＭｅＯＨおよびエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌに添加し、次に濃縮して、表題化合物（１０ｍｇ、１８％）を淡黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．３８分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．２３分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.86-2.92（m, 4 H) 3.25-3.28（m, 4 H) 4.04-4.08（m, 2 H) 6.73（d, J= 2.26 Hz, 1 H) 7.15（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.26-7.31（m, 1 H) 7.32（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.42-7.47（m, 1 H) 7.47-7.52（m, 1 H) 7.70（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.90（dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C19H20ClN3O3S m/z 406（M+H).
【０２６８】
実施例１０７
２−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
表題化合物を４−（５−アミノ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０，１２ｍｍｏｌ；実施例１０６、工程２で得たもの）および２−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０６、工程３の方法により製造した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（系Ｂ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）で精製した。表題化合物（１０ｍｇ、１９％）を無色固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．４１分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９９％，ＲＴ＝１．２６分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.66（s, 3 H) 3.50-3.65（m, 8 H) 4.67（s, 2 H) 6.86（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.22-7.29（m, 1 H) 7.30-7.37（m, 2 H) 7.40-7.48（m, 2 H) 7.81-7.90（m, 2 H). MS（ESI+) for C20H23N3O3S m/z 386（M+H)+.
【０２６９】
実施例１０８
Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミド，ジハイドロクロライド
表題化合物を４−（５−アミノ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；実施例１０６、工程２で得たもの）および２−チオフェンスルホニルクロライド（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０６、工程３の方法により製造した。さらに２−チオフェンスルホニルクロライド（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続けて１時間攪拌した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（系Ｂ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）で精製した。表題化合物（３ｍｇ、６％）を無色固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９５％，ＲＴ＝１．２５分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９５％，ＲＴ＝１．１１分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.43-3.49（m, 4 H) 3.50-3.57（m, 4 H) 4.59（s, 2 H) 6.90（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.05（dd, J=5.02, 3.76 Hz, 1 H) 7.35（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.45-7.50（m, 2 H) 7.70（dd, J=5.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.88（d, J=2.26 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C17H19N3O3S2 m/z 378（M+H)+.
【０２７０】
実施例１０９
２−クロロ−Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
淡黄色固形物として得られた表題生成物を１−ｂｏｃ−ホモピペラジン（１０３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１０６、工程１の方法により製造した。収量：１０９ｍｇ（６６％）。ＨＰＬＣ  ９８％，ＲＴ＝１．７３分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），１００％，ＲＴ＝１．５７分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C19H25N3O5 m/z 376（M+H)+.
【０２７１】
工程２：４−（５−アミノ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（工程１で得たもの）から出発して実施例１０６、工程２の方法により製造した。
【０２７２】
工程３：２−クロロ−Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド
表題化合物を４−（５−アミノ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１，４−ジアゼパンｅ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）および２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（２１μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０６、工程３の方法により製造した。粗物質を調製用ＨＰＬＣ（系Ｂ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）で精製した。表題化合物（１６ｍｇ、３３％）を無色固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９５％，ＲＴ＝１．３１分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９６％，ＲＴ＝１．１７分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.25-2.37（m, 2 H) 3.41-3.48（m, 2 H) 3.48-3.59（m, J=4.52 Hz, 2 H) 3.69-3.75（m, J=3.51 Hz, 2 H) 3.74-3.83（m, 2 H) 4.70（s, 2 H) 6.86（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.36-7.41（m, 1 H) 7.42（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.51-7.59（m, 3 H) 7.85（d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.00-8.04（m, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C20H22ClN3O3S m/z 420（M+H)+.
【０２７３】
実施例１１０
Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
表題化合物を４−（５−アミノ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１，４−ジアゼパンｅ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例１０９、工程２で得たもの）および２−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０６、工程３の方法により製造した。表題化合物（１３ｍｇ，２８％）を無色固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．３５分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），１００％，ＲＴ＝１．２２分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.26-2.32（m, 2 H) 2.66（s, 3 H) 3.40-3.60（m, 4 H) 3.69-3.83（m, 4 H) 4.69（s, 2 H) 6.86（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.23-7.29（m, 1 H) 7.32-7.38（m, 2 H) 7.41-7.46（m, 1 H) 7.47（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.84-7.90（m, 2 H). MS（ESI+) for C21H25N3O3S m/z 400（M+H)+.
【０２７４】
実施例１１１
Ｎ−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミドジハイドロクロライド
表題化合物を４−（５−アミノ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例１０９、工程２で得たもの）および２−チオフェンスルホニルクロライド（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０６の方法により製造した。さらに２−チオフェンスルホニルクロライド（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続けて１時間攪拌した。表題化合物（１０ｍｇ、２２％）を無色固形物として得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．２０分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），１００％，ＲＴ＝１．０６分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.20-2.29（m, 2 H) 3.34-3.41（m, 2 H) 3.41-3.55（m, 2 H) 3.63-3.69（m, 2 H) 3.69-3.77（m, 2 H) 4.66（s, 2 H) 6.84（d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.98（dd, J=5.02, 3.76 Hz, 1 H) 7.32（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.42（dd, J=3.76, 1.25 Hz, 1 H) 7.47（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.63（dd, J=5.02, 1.25 Hz, 1 H) 7.82（d, J=2.26 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C18H21N3O3S2 m/z 392（M+H)+.
【０２７５】
実施例１１２
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（１２０ｍｇ、７０ｍｏｌ％、０．３９ｍｍｏｌ；中間体６４）、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）混合物を攪拌しながら８０℃で１時間４５分間ＳｔｅｍＢｌｏｃｋを用いて加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水とＤＣＭ間（×２）で分離させた。有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、フラッシュチューブ（１０％  ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）を用いて精製した。これにより、表題生成物（１１５ｍｇ、７８％）を淡黄色粘着性油状物として得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝２．４７分（系Ａ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ），９９％，ＲＴ＝２．２７分（系Ｂ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C19H25N3O5 m/z 376（M+H)+.
【０２７６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ラネーニッケル（エタノール中のスラリー）およびヒドラジン水和物（９７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール：ＴＨＦ（４：１；５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）に添加した。生じた混合物を室温で１．５時間攪拌し、次にセライトを通して濾過した。セライトパッドをエタノールで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（１３６ｍｇ）を薄緑色固形物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＨＰＬＣ  ９８％，ＲＴ＝１．７７分（系Ａ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．５０分（系Ｂ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）。 MS（ESI+) for C19H27N3O3 m/z 346（M+H)+.
【０２７７】
工程３：２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
ピリジン（１７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライド（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ：ＴＨＦ（２：１；３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ  粗物質、０．１０ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次にフラッシュチューブ（１５％  ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製した。残渣をＴＦＡ：水（９：１；４．５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間攪拌し、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ基を除去した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液をｐＨ８〜９（〜１５ｍＬ）に達するまで添加した。「相分離」フィルターを用いて相に分離させ、次に有機相を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（系Ｂ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）により精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、生成物を遊離塩基として得た。これをＭｅＯＨおよびエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に溶解した。溶媒を蒸発させ、表題化合物（１９ｍｇ，３８％）をオフホワイトの固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．４６分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），１００％，ＲＴ＝１．２９分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.72（d, J=6.53 Hz, 3 H) 2.20（s, 3 H) 3.39-3.62（m, 5 H) 3.67-3.74（m, 1 H) 3.87-3.96（m, 1 H) 3.98（s, 3 H) 4.60（d, J=13.55 Hz, 1 H) 4.93（d, J=13.80 Hz, 1 H) 6.87（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.04（d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.28-7.37（m, 2 H) 7.52（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.54（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.85（d, J=2.01 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430（M+H)+.
【０２７８】
実施例１１３
２−メチル−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド
表題生成物をｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ  粗物質、０．１０ｍｍｏｌ；実施例１１２、工程２で得たもの）およびｏ−トルエンスルホニルクロライド（２２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１２、工程３の方法により製造した。表題化合物（１７ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．４２分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），１００％，ＲＴ＝１．２６分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) d ppm 1.69-1.74（m, 3 H) 2.67（s, 3 H) 3.37-3.62（m, 5 H) 3.67-3.75（m, 1 H) 3.84-3.95（m, 1 H) 4.57-4.65（m, 1 H) 4.90-4.97（m, J=13.55 Hz, 1 H) 6.86（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.23-7.29（m, J=7.65, 7.65 Hz, 1 H) 7.31（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.32-7.36（m, 1 H) 7.40-7.46（m, 1 H) 7.50（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.85-7.90（m, 2 H). MS（ESI+) for C21H25N3O3S m/z 400（M+H)+.
【０２７９】
実施例１１４
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛７−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミドジハイドロクロライド
表題生成物をｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ  粗物質、０．１０ｍｍｏｌ；実施例１１２、工程２で得たもの）および２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライド（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１２、工程３の方法により製造した。表題化合物（２３ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９８％，ＲＴ＝１．６１分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），１００％，ＲＴ＝１．４３分（系Ｂ；３分かけて１０〜１００％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.53（d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.87-3.02（m, 1 H) 3.14-3.27（m, 2 H) 3.39-3.47（m, 1 H) 3.47-3.54（m, 1 H) 4.12-4.24（m, 1 H) 4.62-4.71（m, 1 H) 6.89（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.13（s, 1 H) 7.30-7.32（m, J=1.76 Hz, 1 H) 7.45（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.85（d, J=2.26 Hz, 1 H). ＊２個の水素は、スペクトルにおいて認識できない。おそらく、Ｈ２Ｏ−およびＭｅＯＨシグナルの後に「隠れている」のであろう。MS（ESI+) for C18H19Cl2N3O3S2 m/z 460（M+H)+.
【０２８０】
実施例１１５
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
工程１：３−メチル−１−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン
表題化合物を７−（ブロモメチル）−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（１２０ｍｇ、７０ｍｏｌ％、０．３９  ｍｍｏｌ；中間体６４）および２−メチルピペラジン（１９６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１２、工程１の方法により製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：４％  ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中の１％  ＮＥｔ３）により精製した。表題化合物（１０２ｍｇ、８７％）を淡黄色の粘着性油状物として得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．６０分（系Ａ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．４０分（系Ｂ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C14H17N3O3 m/z 276（M+H)+.
【０２８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をシリンジでＮ２下で乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−メチル−１−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン（１０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）およびＮＥｔ３（７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。生じた混合物を室温に達するまでそのままにし、次に１．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、次にフラッシュクロマトグラフィー（溶出：１．５％  ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製した。これにより、表題化合物（１２４ｍｇ、８９％）を白色泡沫として得た。ＨＰＬＣ  ９０％，ＲＴ＝２．５３分（系Ａ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）,９０％，ＲＴ＝２．３５分（系Ｂ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C19H25N3O5 m/z 376（M+H)+.
【０２８２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）を用いて実施例１１２、工程２の方法により製造した。粗表題化合物（１２４ｍｇ）を薄緑色の固形物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．８２分（系Ａ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．５７分（系Ｂ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C19H27N3O3 m/z 346（M+H)+.
【０２８３】
工程４：２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ  粗出発物質、０．１１ｍｍｏｌ；工程３で得たもの）を乾燥ＤＣＭ：ＴＨＦ（２：１；３ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライド（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、フラッシュチューブ（ＤＣＭ中の１１％  ＭｅＯＨ）により精製した。残渣をＴＦＡ：水（９：１；４．５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間攪拌し、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ基を除去した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液をｐＨ８〜９（〜１５ｍＬ）に達するまで添加した。「相分離」フィルターを用いて相に分離させ、次に有機相を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（系Ｂ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）により精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮し、生成物を遊離塩基として得た。これを、ＭｅＯＨ、およびエーテル（２００ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌに溶解した。溶媒を蒸発させ、表題化合物（１６ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．４８分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．３０分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.38-1.45（m, J=6.53 Hz, 3 H) 2.20（s, 3 H) 3.34-3.42（m, J=13.30 Hz, 1 H) 3.46-3.78（m, 5 H) 3.79-3.91（m, 1 H) 3.98（s, 3 H) 4.71（s, 2 H) 6.87（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.04（d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.29-7.34（m, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.37（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.51-7.53（m, J=2.01 Hz, 1 H) 7.54（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.85（d, J=2.01 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430（M+H)+.
【０２８４】
実施例１１６
Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ  粗出発物質、０．１１ｍｍｏｌ；実施例１１５、工程３で得たもの）および２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（２５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１５、工程４の方法により製造した。表題化合物（２４ｍｇ、４４％）をオフホワイトの固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９８％，ＲＴ＝１．５６分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），９７％，ＲＴ＝１．３７分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) d ppm 1.41（d, J=6.53 Hz, 3 H) 3.36-3.44（m, J=13.30, 12.05 Hz, 1 H) 3.47-3.78（m, 5 H) 3.81-3.94（m, 1 H) 4.74（s, 2 H) 6.88（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.41（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.53（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.68-7.76（m, 2 H) 7.88（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.90-7.95（m, J=6.90, 2.13 Hz, 1 H) 8.09-8.13（m, 1 H). MS（ESI+) for C21H22F3N3O3S m/z 454（M+H)+.
【０２８５】
実施例１１７
２−クロロ−Ｎ−｛７−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ  粗出発物質、０．１１ｍｍｏｌ；実施例１１５、工程３で得たもの）および２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（２２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１５、工程４の方法により製造した。表題化合物（２１ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固形物として得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．４２分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），１００％，ＲＴ＝１．２６分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.41（d, J=6.53 Hz, 3 H) 3.32-3.37（m, 1 H) 3.45-3.59（m, 2 H) 3.63-3.76（m, 3 H) 3.78-3.89（m, 1 H) 4.70（s, 2 H) 6.86（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.36-7.41（m, 1 H) 7.42（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.49-7.54（m, 1 H) 7.54-7.58（m, 2 H) 7.86（d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.02（dd, J=7.91, 1.63 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C20H22ClN3O3S m/z 420（M+H)+.
【０２８６】
実施例１１８
Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
表題化合物を７−（ブロモメチル）−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（１２０ｍｇ、７０ｍｏｌ％、０．３９ｍｍｏｌ；中間体６４）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ−（２．２．１）ヘプタン−２−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１２、工程１の方法により製造した。表題化合物（１１５ｍｇ、７９％）を淡黄色の粘着性油状物として得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝２．３４分（系Ａ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ），９９％，ＲＴ＝２．１５分（系Ｂ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C19H23N3O5 m/z 374（M+H)+.
【０２８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）を用いて実施例１１２、工程２の方法により製造した。表題化合物（１３３ｍｇ）を薄い緑色の固形物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程において用いた。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．６９分（系Ａ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ），１００％，ＲＴ＝１．４５分（系Ｂ；３分かけて５〜６０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C19H25N3O3 m/z 344（M+H)+.
【０２８８】
工程３：Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４４ｍｇ  粗出発物質、０．１０ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）および６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライド（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１２、工程３の方法により製造した。表題化合物（１１ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固形物として得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．３９分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．２４分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.20（s, 3 H) 2.28-2.34（m, J=12.80 Hz, 1 H) 2.61-2.70（m, 1 H) 3.52-3.58（m, J=13.80, 2.76 Hz, 1 H) 3.64-3.72（m, J=13.30, 2.51 Hz, 1 H) 3.85-3.93（m, 1 H) 3.98（s, 3 H) 4.48（s, 1 H) 4.65（s, 1 H) 4.70-4.76（m, 1 H) 4.77-4.82（m, 2 H) 6.87（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.04（d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.30-7.34（m, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.41（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.50（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.51-7.53（m, J=2.26 Hz, 1 H) 7.85（d, J=2.26 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C22H25N3O4S m/z 428（M+H)+.
【０２８９】
実施例１１９
Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４４ｍｇ  粗出発物質、０．１０ｍｍｏｌ；実施例１１８、工程２で得たもの）および２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（２４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１２、工程３の方法により製造した。表題化合物（１８ｍｇ，３４％）をオフホワイトの固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．４６分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．２９分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.31-2.37（m, J=13.05 Hz, 1 H) 2.65-2.78（m, J=6.27 Hz, 1 H) 3.53-3.60（m, J=13.43, 2.89 Hz, 1 H) 3.67-3.76（m, 1 H) 3.88-3.96（m, J=12.80 Hz, 1 H) 4.51（s, 1 H) 4.66（s, 1 H) 4.72-4.79（m, 1 H) 4.84（d, 2 H) 6.88（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.46（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.51（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.68-7.75（m, 2 H) 7.88（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.89-7.94（m, 1 H) 8.09-8.13（m, 1 H). MS（ESI+) for C21H20F3N3O3S m/z 452（M+H)+.
【０２９０】
実施例１２０
Ｎ−｛７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド，ジハイドロクロライド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４４ｍｇ  粗出発物質、０．１０ｍｍｏｌ；実施例１１８、工程２で得たもの）およびｏ−トルエンスルホニルクロライド（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１２、工程３の方法により製造した。表題化合物（１５ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９８％，ＲＴ＝１．３７分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），９７％，ＲＴ＝１．２１分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.28-2.34（m, 1 H) 2.66（s, 3 H) 2.67-2.72（m, 1 H) 3.52-3.59（m, J=13.68, 2.64 Hz, 1 H) 3.63-3.76（m, 1 H) 3.85-3.93（m, J=12.80 Hz, 1 H) 4.45-4.51（m, 1 H) 4.65（s, 1 H) 4.69-4.78（m, 1 H) 4.78-4.83（m, 2 H) 6.86（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.23-7.29（m, 1 H) 7.31-7.36（m, J=7.53 Hz, 1 H) 7.37-7.46（m, 2 H) 7.48（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.84-7.88（m, 2 H). MS（ESI+) for C21H23N3O3S m/z 398（M+H)+.
【０２９１】
実施例１２１
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）
工程１：ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−１−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン
表題化合物を７−（ブロモメチル）−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン（０．３６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１２、工程１の方法により製造した。これにより表題生成物（０．１１ｇ、６０％）を淡黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝１．２６分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93（d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.17（d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.48（br s, 1H) 1.79（dd, J=11.0, 10.3 Hz, 1 H) 2.29-2.41（m, 1 H) 2.63-2.75（m, 2 H) 2.80-2.89（m, 1 H) 2.93（dd, J=12.0, 3.3 Hz, 1 H) 3.61（d, J=14.6 Hz, 1 H) 4.28（d, J=14.3 Hz, 1 H) 6.91（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.76（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.29（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.41（d, J=2.3 Hz, 1 H). MS（ESI+) m/z 290.1（M+H)+.
【０２９２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−１−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）をＭｅＯＨに溶解した。Ｂｏｃ−無水物（０．１１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、クエン酸で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、表題生成物０．１３５ｇ（９１％）を得た。ＨＰＬＣ  ９６％  Ｒｔ＝１．７９分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07（d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.27（d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.46（s, 9 H) 2.18-2.27（m, 1 H) 2.82（dd, J=11.5, 4.3 Hz, 1 H) 2.98-3.06（m, 1 H) 3.37（dd, J=13.1, 3.5 Hz, 1 H) 3.65-3.75（d, J=13.1 Hz, 1 H) 3.83-3.95（m, 2 H) 4.16-4.27（m, 1 H) 6.91（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.76（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.25-8.55（m, 2 H). MS（ESI+) m/z 390.2（M+H)+.
【０２９３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４：１；５ｍＬ）に溶解した。過剰量のラネーニッケル（ＥｔＯＨ中のスラリー）、次にヒドラジン水和物（０．０７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。濾過後、溶媒を蒸発させ、粗油状物（０．１１ｇ、８７％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＨＰＬＣ  ８６％  ＲＴ＝１．１５分（系Ｂ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) m/z 360.2（M+H)+.
【０２９４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０３７ｇ、０．１ｍｍｏｌ；工程３で得たもの）をＤＣＭに溶解し、２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）と一晩反応させた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュチューブ（ＤＣＭ中の１０％  ＭｅＯＨ）を用いて精製し、表題生成物（０．０２６ｇ、４８％）を得た。ＨＰＬＣ  ９３％  ＲＴ＝２．０１分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），９３％  ＲＴ＝１．８５分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) m/z 544.2（M+H)+.
【０２９５】
工程５：２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）
ＴＦＡ：水（９：１）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０２６ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ；工程４で得たもの）溶液を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用ＨＰＬＣ（系Ａ；２０〜４０％  ＭｅＣＮ）により精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、表題化合物を無色ＴＦＡ塩（０．０２０ｍｇ，６３％）として得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．５２分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．２５分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.24（d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.48（d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.20（s, 3 H) 2.61（dd, J=13.30, 11.54 Hz, 1 H) 3.05-3.23（m, 3 H) 3.39-3.47（m, 1 H) 3.50（dd, J=12.92, 2.64 Hz, 1 H) 3.97（s, 3 H) 4.07（d, J=13.80 Hz, 1 H) 4.60（d, J=13.80 Hz, 1 H) 6.80（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.03（d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.24（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.29-7.33（m, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.35（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.48-7.51（m, J=1.51 Hz, 1 H) 7.76（d, J=2.01 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C23H29N3O4S m/z 444（M+H)+.
【０２９６】
実施例１２２
２−メチル−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−４−［（５−｛［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
表題生成物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１２１、工程３で得たもの）および２−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０３９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）から出発して実施例１２１、工程４の方法により製造した。収量：０．０２２ｇ（４３％）。ＨＰＬＣ  ９５％  ＲＴ＝１．９９分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９３％  ＲＴ＝１．８５分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) m/z 514.2(M+H)+.
【０２９７】
工程２：２−メチル−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）
表題生成物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−４−［（５−｛［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０２２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）から出発して実施例１２１、工程５の方法により製造した。収量：０．０１７ｇ（６２％）。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．４９分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．２２分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.20-1.27（m, 3 H) 1.43-1.51（m, 3 H) 2.51-2.65（m, 1 H) 2.63（s, 3 H) 3.02-3.25（m, 3 H) 3.38-3.45（m, 1 H) 3.45-3.53（m, 1 H) 4.00-4.11（m, 1 H) 4.53-4.64（m, 1 H) 6.79（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.15-7.35（m, 4 H) 7.40-7.46（m, 1 H) 7.75-7.80（m, 1 H) 7.82-7.87（m, J=8.03, 1.25 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C22H27N3O3S m/z 414（M+H)+.
【０２９８】
実施例１２３
２−クロロ−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
表題生成物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１２１、工程３で得たもの）および２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（０．０４３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）から出発して実施例１２１、工程４の方法により製造した。収量：０．０１７ｇ（２６％）。ＨＰＬＣ  ９４％  ＲＴ＝２．０１分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,９８％  ＲＴ＝１．８５分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) m/z 534.2（M+H)+.
【０２９９】
工程２：２−クロロ−Ｎ−｛７−［（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（５−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）から出発して実施例１２１、工程５の方法により製造した。収量：０．０１６ｇ（７６％）。ＨＰＬＣ  ９９％，ＲＴ＝１．４７分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）,１００％，ＲＴ＝１．２０分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.23（d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.43（d, J=5.77 Hz, 3 H) 2.48（dd, J=13.18, 11.42 Hz, 1 H) 3.00-3.06（m, 2 H) 3.10（dd, J=13.30, 3.26 Hz, 1 H) 3.34-3.42（m, 1 H) 3.42-3.47（m, 1 H) 3.96（d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.51（d, J=14.05 Hz, 1 H) 6.79（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.24（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.33-7.39（m, 2 H) 7.47-7.53（m, 1 H) 7.53-7.57（m, 1 H) 7.76（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.94-7.99（m, J=7.78, 1.51 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C21H24ClN3O3S m/z 434（M+H)+.
【０３００】
中間体６５
メチル２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３９．６ｍＬ、９７５ｍｍｏｌ）に溶解し、次に濃硫酸（２．６ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を８０℃で１７時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を蒸発させ、表題化合物をベージュ色固形物として得た。収量：８．６ｇ（９９％）。ＨＰＬＣ純度  ９３％，ＲＴ＝１．７２分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９６％，ＲＴ＝１．６７分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C10H10O3 m/z 179（M+H)+.
【０３０１】
中間体６６
メチル５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
メチル２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ；中間体６５）に２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホン酸（１．１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびリンペンタオキシドメタンスルホン酸溶液（１：１０；１３．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌した。さらに２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホン酸（０．５６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１５時間攪拌した。混合物を水／氷上に注ぎ、形成した沈殿を濾取し、ＤＣＭに溶解し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）を用いて精製し、表題化合物を得た。収量：１．０７ｇ（５３％）。MS（ESI+) for C18H18O6S m/z 363（M+H)+.
【０３０２】
中間体６７
メチル５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
メチル５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート（８７９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ；中間体６６）をクロロベンゼン（６ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１７時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（系Ｆ；４０〜６０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：４０５ｍｇ（４６％）。MS（ESI+) for C18H16O6S m/z 361（M+H)+.
【０３０３】
中間体６８
｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メタノール
メチル５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；中間体６７）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の１Ｍ  アルミニウム水素化リチウムをゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。この後、水（０．１５ｍＬ）を添加し、攪拌を１０分間続け、次に２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）水溶液および水（０．４５ｍＬ）を添加した。形成した沈殿を濾取し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。MS（ESI+) for C17H16O5S m/z 333（M+H)+.
【０３０４】
中間体６９
７−（クロロメチル）−５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン
塩化オキサリル（０．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、次にＤＭＦ（０．９ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した（激しい発熱反応）。｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メタノール（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；中間体６８）を添加し、生じた混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（２×）で洗浄し、有機層を濃縮して、粗生成物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。MS（ESI+) for C17H15ClO4S m/z 351（M+H)+.
【０３０５】
実施例１２４
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピペラジン，トリフルオロアセテート
７−（クロロメチル）−５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；中間体６９）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、次にＮ−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃でＳｔｅｍＢｌｏｃｋ中で一晩加熱した。混合物をクロロホルム（×２）で抽出し、クロロホルム層を蒸発させた。精製を調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）により行った。表題化合物の得られたＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：１１ｍｇ（２７％）。ＨＰＬＣ純度  ９８％，ＲＴ＝１．５０分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９９％，ＲＴ＝１．３０分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35（s, 3 H) 3.26-3.46（m, 8 H) 3.70（s, 3 H) 4.34（s, 2 H) 6.78（d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.90（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.32（dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H) 7.75（d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.89-7.98（m, 2 H) 8.30（d, J=1.25 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C21H24N2O4S m/z 401（M+H)+.
【０３０６】
実施例１２５
１−｛［５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝ピペラジン，トリフルオロアセテート
工程１：メチル５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
表題化合物をメチル２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ；中間体６５）およびベンゼンスルホン酸（０．８９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）から出発して中間体６６の方法により製造した。収量：８８２ｍｇ（４９％）。MS（ESI+) for C16H14O5S m/z 319（M+H)+.
【０３０７】
工程２：メチル５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
表題化合物をメチル５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）から出発して中間体６７の方法により製造した。調製用ＨＰＬＣ（系Ｆ；４０〜７０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：８０ｍｇ（４１％）。MS（ESI+) for C16H14O5S m/z 317（M+H)+.
【０３０８】
工程３：［５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール
表題化合物をメチル５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）から出発して中間体６８の方法により製造した。粗物質を直接次の反応に用いた。MS（ESI+) for C15H12O4S m/z 289（M+H)+.
【０３０９】
工程４：７−（クロロメチル）−５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン
表題化合物を［５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ；工程３で得たもの）から出発して中間体６９の方法により製造した。粗物質を直接次の反応に用いた。MS（ESI+) for C15H11ClO3S m/z 307（M+H)+.
【０３１０】
工程５：１−｛［５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝ピペラジン，トリフルオロアセテート
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ピペラジン（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中の７−（クロロメチル）−５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ；工程４で得たもの）溶液に添加した。混合物をＳＴＥＭ−ｂｌｏｃｋ中、８０℃で一晩攪拌し、次に溶媒を蒸発させた。得られた表題化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、次にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：６．１ｍｇ（１２％）。ＨＰＬＣ純度  ９９％，ＲＴ＝１．３９分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９６％，ＲＴ＝１．１６分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.10-3.17（m, 4 H) 3.34-3.39（m, 4 H) 4.20（s, 2 H) 6.87-6.92（m, 1 H) 7.46-7.58（m, 3 H) 7.75（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.92-7.97（m, 3 H) 8.26（d, J=1.76 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C19H20N2O3S m/z 357（M+H)+.
【０３１１】
実施例１２６
１−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピペラジン，トリフルオロアセテート
工程１：メチル５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
表題化合物をメチル２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ；中間体６５）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．９７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）から出発して中間体６６の方法により製造した。収量：４０５ｍｇ（２２％）。MS（ESI+) for C17H16O5S m/z 333（M+H)+.
【０３１２】
工程２：メチル５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
表題化合物をメチル５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）から出発して中間体６７の方法により製造した。調製用ＨＰＬＣ（系Ｆ；４０〜６０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：６２ｍｇ（５３％）。MS（ESI+) for C17H16O5S m/z 331（M+H)+.
【０３１３】
工程３：｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メタノール
表題化合物をメチル５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）から出発して中間体６８の方法により製造した。MS（ESI+) for C16H14O4S m/z 303（M+H)+.
【０３１４】
工程４：７−（クロロメチル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン
表題化合物を｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メタノール（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ；工程３で得たもの）から出発して中間体６９の方法により製造した。MS（ESI+) for C16H13ClO3S m/z 321（M+H)+.
【０３１５】
工程５：１−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピペラジン，トリフルオロアセテート
表題化合物を７−（クロロメチル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；工程４で得たもの）から出発して実施例１２５、工程５の方法により製造した。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ；５〜２０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：５．８ｍｇ（１５％）。ＨＰＬＣ純度  ９９％，ＲＴ＝１．５２分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９９％，ＲＴ＝１．２８分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 2.37（s, 3 H) 3.33-3.37（m, 4 H) 3.44-3.50（m, 4 H) 4.37（s, 2 H) 6.90（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.28（d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.75（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.81（d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.97（d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.26（d, J=1.76 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C20H22N2O3S m/z 371（M+H)+.
【０３１６】
実施例１２７
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン，トリフルオロアセテート
７−（クロロメチル）−５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；中間体６９）をエタノール（２ｍＬ）および１−ｂｏｃ−ホモピペラジン（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に溶解し、次に重炭酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＳｔｅｍＢｌｏｃｋ中、８０℃で一晩加熱した。混合物をクロロホルム（×２）で抽出し、クロロホルム層を蒸発させた。得られた表題化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、次にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：３９ｍｇ（３２％）。ＨＰＬＣ純度  ９９％，ＲＴ＝１．４１分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９９％，ＲＴ＝１．１９分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16（bs, 2 H) 2.24（s, 3 H) 3.30（bs, 2 H) 3.39（bs, 2 H) 3.54（bs, 2 H) 3.57-3.67（m, 5 H) 4.50（s, 2 H) 6.69（d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.81（d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.23（d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.66（s, 1 H) 7.81（s, 1 H) 7.94（s, 1 H) 8.22（s, 1 H). MS（ESI+) for C22H26N2O4S m/z 415（M+H)+.
【０３１７】
実施例１２８
１−｛［５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン，トリフルオロアセテート 
表題化合物を７−(クロロメチル）−５−(フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；実施例１２５、工程４で得たもの）から出発して実施例１２７の方法により製造した。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）よる精製後の収量：９．４ｍｇ（１３％）。ＨＰＬＣ純度  ９９％，ＲＴ＝１．２９分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９９％，ＲＴ＝１．１６分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.28-2.35（m, 2 H) 3.42-3.52（m, 4 H) 3.65-3.77（m, 4 H) 4.60（s, 2 H) 6.93（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.46-7.53（m, 2 H) 7.53-7.59（m, 1 H) 7.77（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.92-7.97（m, 2 H) 8.09（d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.32（d, J=1.76 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C20H22N2O3S m/z 371（M+H)+.
【０３１８】
実施例１２９
１−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン，トリフルオロアセテート
表題化合物を７−（クロロメチル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例１２６、工程４で得たもの）から出発して実施例１２７の方法により製造した。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：８．１ｍｇ（１３％）；９９％，ＲＴ＝２．９４分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）. 1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31（bs, 2 H) 2.37（s, 3 H) 3.41-3.54（m, 4 H) 3.66-3.79（m, 4 H) 4.61（s, 2 H) 6.91（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.26-7.31（m, 2 H) 7.75（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.81（d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.07（d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.29（d, J=1.76 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C21H24N2O3S m/z 385（M+H)+.
【０３１９】
実施例１３０
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−２−メチルピペラジン，トリフルオロアセテート
７−（クロロメチル）−５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；中間体６９）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃、ＳｔｅｍＢｌｏｃｋ中で一晩加熱した。混合物をクロロホルム（×２）で抽出し、クロロホルム層を濃縮した。得られた表題化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：３３ｍｇ（３６％）。ＨＰＬＣ純度９９％，ＲＴ＝１．５５分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９９％，ＲＴ＝１．３７分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65（d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.34（s, 3 H) 3.35-3.61（m, 6 H) 3.68（s, 3 H) 3.90-3.99（m, 1 H) 4.46（d, J=13.55 Hz, 1 H) 4.82（d, J=13.55 Hz, 1 H) 6.77（d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.92（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.32（dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) 7.75（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.87（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.97（d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.34（d, J=1.51 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C22H26N2O4S m/z 414（M+H)+.
【０３２０】
実施例１３１
１−（｛５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）−３−メチルピペラジン，トリフルオロアセテート
７−（クロロメチル）−５−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；中間体６９）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、２−メチルピペラジン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃、ＳｔｅｍＢｌｏｃｋ中で一晩加熱した。混合物をクロロホルム（×２）で抽出し、クロロホルム層を蒸発させた。得られた表題化合物のＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、次にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ；１０〜４０％  ＭｅＣＮ）による精製後の収量：２８ｍｇ（３１％）。ＨＰＬＣ純度  ９９％，ＲＴ＝１．５７分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９９％，ＲＴ＝１．３５分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80-0.90（m, 2 H) 1.30（d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.35（s, 3 H) 3.14（t, J=12.05 Hz, 1 H) 3.27-3.45（m, 4 H) 3.70（s, 3 H) 4.40（s, 2 H) 6.78（d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.91（d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.32（dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 7.76（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.88-7.99（m, 2 H) 8.32（d, J=1.51 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C22H26N2O4S m/z 414（M+H)+.
【０３２１】
中間体７０
（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン
工程１：エチル５−ブロモ−７−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート
ブタノン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（８．９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ブロモマロン酸ジエチル（６．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６ｇ）混合物を４時間還流した。混合物を冷却し、濾過して、蒸発させた。エタノールから再結晶させて、粗生成物を得た。収量：黄白色固形物  ６．６ｇ（５８％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29（t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.35（q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.83（s, 1 H) 8.39（d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.43（d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０３２２】
工程２：５−ブロモ−７−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
エチル５−ブロモ−７−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（５．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁した。２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。エタノールを蒸発させて除去し、残存する溶液を濃ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化し、水で希釈した。生成物を濾過して回収し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。収量：４．６５ｇ（９３％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43（s, 1 H) 8.26（d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.34（d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０３２３】
工程３：５−ブロモ−７−ニトロ−１−ベンゾフラン
５−ブロモ−７−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４．６５ｇ、１６ｍｍｏｌ；工程２で得たもの）をキノリン（２５ｍＬ）に懸濁し、ＣｕＯ  ０．１ｇを添加し、次に混合物を１９０℃まで３０分間加熱した。温反応混合物を温トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを温トルエン（計４００ｍＬ）で洗浄した。一緒にしたトルエン抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）および塩水で洗浄し、蒸発させて、固形状生成物をヘキサンで洗浄し、濾過により回収し、乾燥させた。収量：１．９ｇ（４８％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.20（d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.32（d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０３２４】
工程４：（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン
５−ブロモ−７−ニトロ−１−ベンゾフラン（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ；工程３で得たもの）、鉄粉（２．３ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および塩化アンモニウム（２．３ｇ  水１０ｍＬ中に溶解したもの）の混合物を一晩還流した。温混合物を湿セライトを通して濾過し、温メタノールでさらに洗浄し、次に溶媒を蒸発させた。粗生成物を温エタノール／水（１００ｍＬ）に溶解し、次に水を添加して、結晶を開始させて生成物を得た。生成物を濾過して回収し、水で洗浄して、減圧乾燥させた。収量：１．１ｇ（６５％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.63（s, 2 H) 6.68（d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.81（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.96（d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.92（d, J=2.3 Hz, 1 H).
【０３２５】
実施例１３２
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ；中間体７０、工程４）、ピリジン（０．３８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライド（０，７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）混合物を室温で２．５時間攪拌した。さらに６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライド（０，２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機層を濃縮した。生成物をＤＣＭ／イソヘキサン／ＭｅＯＨ（８０：２０：２０）の混合物から沈殿させ、濾過して回収し、表題化合物  ５８０ｍｇ（６１％）を薄茶色固形物として得た。ＨＰＬＣ  ９４％，ＲＴ＝２．３２分（系Ａ；３分かけて３０〜８０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C16H14BrNO4S m/z 396（モノアイソトピックmass+H)+.
【０３２６】
工程２：２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（１８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチルスズ（２９５μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン中のＮ−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ；工程１で得たもの）にアルゴン下で添加した。混合物を１１０℃で週末の間（６２時間）攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗混合物をヘキサンで１０分間攪拌した。イソヘキサンをデカントで除去し、残渣を減圧乾燥させた。アルケン中間体をジオキサン（６ｍＬ）およびルチジン（１２０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）に溶解した。四酸化オスミウム（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、薄茶色から暗褐色／黒色への色の変化を観察した。過ヨウ素酸ナトリウム（４３２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ、溶解のため温めたもの）に攪拌しながら添加した。１時間後、薄茶色の沈殿物が形成された。混合物を２時間攪拌し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液とＤＣＭの間で分配させた。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、次に濃縮して粗アルデヒドを黒色固形物として得た。物質の半分を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ピペラジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（１４０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波を用いて３０秒間１３０℃で照射した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を用いて３０秒間１００℃で照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、調製用ＨＰＬＣ（系Ａ；１９〜４０％  ＭｅＣＮ）により精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、表題化合物（３１ｍｇ、２０％）を茶色粘性物として得た。ＨＰＬＣ  １００％，ＲＴ＝１．３５分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），９９％，ＲＴ＝１．１５分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.22（s, 3 H) 3.30-3.36（m, 4 H) 3.43-3.50（m, 4 H) 3.81（s, 3 H) 4.29（s, 2 H) 6.82（d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.95（d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.28-7.33（m, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.43（d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.48（d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.56-7.59（m, J=2.26 Hz, 1 H) 7.77（d, J=2.26 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C21H25N3O4S m/z 416（M+H)+.
【０３２７】
実施例１３３
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド，ビス（トリフルオロアセテート）
表題化合物を２−メチルピペラジン（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３２、工程２の方法により製造した。表題化合物（１８ｍｇ、１１％）を茶色粘性物として得た。ＨＰＬＣ  ９７％，ＲＴ＝１．３８分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ），９８％，ＲＴ＝１．１８分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33（d, J=6.53 Hz, 3 H) 2.22（s, 3 H) 2.82（dd, J=13.18, 11.42 Hz, 1 H) 2.94-3.04（m, 1 H) 3.31-3.44（m, 2 H) 3.51-3.59（m, 2 H) 3.79-3.87（m, 1 H) 3.81（s, 3 H) 4.18（s, 2 H) 6.81（d, J=2.01 Hz, 1 H) 6.95（d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.27-7.32（m, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.41（d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.45（d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.55-7.58（m, J=1.51 Hz, 1 H) 7.75（d, J=2.26 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430（M+H)+.
【０３２８】
実施例１３４
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題化合物を７−ホルミル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；中間体６０）および（Ｒ）−（＋）−３−アミノピロリジン（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から出発して実施例９３の方法により製造した［ＨＣｌ脱保護工程がないことに注意されたい］。収量：１７．８ｍｇ（２８％）。ＨＰＬＣ  ９７％  ＲＴ＝１．３９（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９８％  ＲＴ＝１．２２（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C20H23N3O3S m/z 386（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.94（s, 3 H) 2.02-2.12（m, 1 H) 2.44-2.54（m, 1 H) 3.24-3.31（m, 1 H) 3.40-3.52（m, 2 H) 3.72（dd, J=12.8, 8.3 Hz, 1 H) 4.04（tt, J=8.3, 5.5 Hz, 1 H) 4.68（d, J=2.5 Hz, 2 H) 6.92-7.03（m, 5 H) 7.73（d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.94（d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.08（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０３２９】
実施例１３５
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
９−ボラビシクロ［３．３．１］−ノナン（９−ＢＢＮ；ＴＨＦ中の０．５Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（４−メチリデンピペリジノ）エタン−１−オン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、溶液を室温まで３時間温めた。次に、マイクロ波反応チューブを７−ヨード−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；中間体５８）、ハルマン触媒（５ｍｇ）、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）および上記の製造した１−［４−（９−ｂｏｒａビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン溶液（０．７５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で充填した。混合物をマイクロ波照射下で１４０℃まで５分間加熱した。この反応混合物および３回の同様の混合物を一緒にし、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、表題生成物の粗アセチル化誘導体を調製用ＨＰＬＣ−ＭＳ（系Ａ  ３０〜６０％  ＭｅＣＮ  ０．１％  ＴＦＡ）により精製した。精製した物質を、メタノール（３ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、次にマイクロ波照射下で１２０℃まで１時間加熱して、Ｎ脱保護した。最終生成物を調製用ＨＰＬＣ−ＭＳ（系Ａ  ３０〜６０％  ＭｅＣＮ  ０．１％  ＴＦＡ）により精製し、表題化合物５．９ｍｇ（３％）を得た。ＨＰＬＣ  ９５％  ＲＴ＝１．７５（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。９５％  ＲＴ＝１．５８（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C21H24N2O3S m/z 385（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.26-1.38（m, 2 H) 1.60-1.71（m, J=14.1 Hz, 2 H) 1.87（s, 2 H) 1.89-1.97（m, 2 H) 2.76-2.85（m, 4 H) 3.11-3.19（m, 1 H) 3.26-3.30（m, 2 H) 6.88（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.96-7.03（m, 4 H) 7.27（d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.83（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.86（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０３３０】
中間体７１
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート＊
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．６９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．８Ｍ；４．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加した。混合物を１時間攪拌した。この後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液を混合物に滴下した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、イソヘキサン（×３）で抽出した。一緒にしたイソヘキサン層を蒸発させ、シリカプラグを通して濾過した。粗生成物をＤＣＭを溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物０．５８ｇ（５９％）を得た。ＨＰＬＣ  純度  ９１％，ＲＴ＝２．４７分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；８６％，ＲＴ＝２．４３分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46（s, 9 H) 2.12-2.22（m, 4 H) 3.35-3.46（m, 4 H) 4.73（s, 2 H). MS（ESI+) for C11H19NO2 m/z 142（M−Ｃ4H8)+.＊J. Med. Chem. 2002, 45, 3143-3160既に記載。
【０３３１】
中間体７２
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピロリジン−１−カルボキシレート＊
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．３１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍ；２．４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）から出発して中間体７１の方法により製造した。ＤＣＭを溶出剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の収量：０．２３ｇ（２９％）。ＨＰＬＣ純度  ９９％，ＲＴ＝２．２８分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９９％，ＲＴ＝２．２１分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23-1.40（m, 9 H) 2.42（t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.31（t, J=7.40 Hz, 2 H) 3.71-3.85（m, 2 H) 4.74-4.91（m, 2 H). MS（ESI+) for C10H17NO2 m/z 128（M−Ｃ4H8)+.＊Tetrahedron 1997, 53, 539-556に既に記載。
【０３３２】
中間体７３
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．６９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍ；４．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）から出発して中間体７１の方法により製造した。希釈剤としてＤＣＭ中の１０％  イソヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の収量：０．２８ｇ（２８％）。ＨＰＬＣ純度９５％、ＲＴ＝２．４３分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）；９０％、ＲＴ＝２．３８分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41-1.48（m, 9 H) 1.56-1.65（m, 2 H) 2.20-2.30（m, 2 H) 3.38-3.47（m, 2 H) 3.86（s, 2 H) 4.74（s, 1 H) 4.80（s, 1 H). MS（ESI+) for C11H19NO2 m/z 142（M−C4H8)+.＊Tetrahedron 2002, 58, 7165-7175に既に記載。
【０３３３】
実施例１３６
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピロリジン−３−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
９  ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５  Ｍ；１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピロリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ；中間体７２）溶液に窒素雰囲気下０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、溶液を室温まで３時間温めた。マイクロ波反応チューブを７−ヨード−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ；中間体５８）、ハーマン触媒（１０ｍｇ）、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、４  Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）および上記製造した３−（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液（１．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で充填した。混合物をマイクロ波照射下１４０℃で５分間加熱した。この反応混合物、および同様の混合物を一緒にし、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下１００℃にて５分間加熱し、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ基の脱保護を行った。調製用ＨＰＬＣ（系Ｆ  ２０〜４５％  ＭｅＣＮ  ０．１％  ＴＦＡ）により精製し、表題化合物３１ｍｇ（１３％）を得た。ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝１．６９（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９８％  ＲＴ＝１．５３（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C20H22N2O3S m/z 371（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.57（dq, J=13.3, 8.8 Hz, 1 H) 1.87（s, 3 H) 1.88-1.95（m, 1 H) 2.58-2.70（m, 1 H) 2.81（dd, J=11.4, 8.9 Hz, 1 H) 2.96（ddd, J=18.1, 14.0, 7.5 Hz, 2 H) 3.10-3.21（m, 2 H) 3.30（ddd, J=11.9, 8.2, 4.3 Hz, 1 H) 6.89（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.97-7.02（m, 4 H) 7.32（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.85（d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.87（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０３３４】
実施例１３７
Ｎ−（２−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ；中間体７３）および７−ヨード−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ；中間体５８）から出発して実施例１３６の方法により製造した。収量：４０ｍｇ（２１％）。ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．７４（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。１００％  ＲＴ＝１．５８（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C21H24N2O3S m/z 385（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.60-1.72（m, 3 H) 1.85-1.95（m, 2 H) 1.99（s, 3 H) 2.15-2.26（m, J=11.3, 7.6, 7.6, 3.8, 3.8 Hz, 1 H) 2.73（t, J=12.3 Hz, 1 H) 2.86-2.97（m, 3 H) 3.24（dd, J=12.5, 3.5 Hz, 1 H) 3.34-3.37（m, 1 H) 6.98（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.05-7.09（m, 2 H) 7.09-7.12（m, 2 H) 7.41（d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.94（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.96（d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０３３５】
中間体７４
７−ヨード−１−ベンゾフラン−５−アミン
７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および鉄（２．５１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに加えた。水（５０ｍＬ）に溶解したメタノール（２５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、および塩化アンモニウム（２．５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、揮発物を蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（９０ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物をシリカプラグを通して濾過し、次に溶媒を蒸発させ、表題化合物２．２２ｇ（９９％）を褐色油状物として得た。ＨＰＬ純度  ７０％，ＲＴ＝１．２６分（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C8H6INO m/z 260（M+H)+.
【０３３６】
中間体７５
Ｎ−（７−ヨード−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（５：１；５０ｍＬ、出発物質を一部溶解したもの）中の７−ヨード−１−ベンゾフラン−５−アミン（２．２２ｇ、８．６ｍｍｏｌ；中間体７４）混合物に、ピリジン（１．４３ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライド（２．６４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で２１時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：２０％  ＤＣＭ中のイソヘキサン）を用いて精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、生成物（１．６２ｇ、４２％）を薄茶色綿状固形物として得た。ＨＰＬＣ  ８１％，ＲＴ＝２．２６分（系Ａ；３分かけて３０〜８０％  ＭｅＣＮ）,８６％，ＲＴ＝２．２７分（系Ｂ；３分間かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22（s, 3 H) 4.04（s, 3 H) 6.77（d, J=2.01 Hz, 1 H) 6.92（d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.25-7.29（m, 1 H) 7.32（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.36（d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.53-7.55（m, J=2.26 Hz, 1 H) 7.62（d, J=2.26 Hz, 1 H). MS（ESI+) for C16H14INO4 m/z 444（M+H)+.
【０３３７】
実施例１３８
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［７−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ；中間体７１）およびＮ−（７−ヨード−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ；中間体７５）から出発して実施例１３６の方法により製造した。収量：６９ｍｇ（３３％）。ＨＰＬＣ  ９６％  ＲＴ＝１．７５（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９９％  ＲＴ＝１．５８（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）。MS（ESI+) for C22H26N2O4S m/z 415（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.22-1.34（m, 2 H) 1.61（d, J=13.6 Hz, 2 H) 1.80-1.91（m, J=11.3, 7.6, 7.6, 3.6, 3.6 Hz, 1 H) 2.10（s, 3 H) 2.69（d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.78（td, J=12.9, 2.6 Hz, 2 H) 3.24（d, J=2.0 Hz, 2 H) 3.87（s, 3 H) 6.62（d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.79（d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.93（d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.10（d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21（dd, 1 H) 7.38（d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.58（d, J=2.3 Hz, 1 H).
【０３３８】
中間体７６
２−（２，６−ジブロモフェノキシ）エチルブロマイド＊
水中２，６−ジブロモフェノール（１０．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）混合物を攪拌しながら一晩還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａＯＨ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、生成物を淡黄色油状物として得た。収量：１０．０ｇ（７０％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ 3.73（t, 2 H), 4.31（t, 2 H), 6.88（t, 1 H), 7.50（d, 2 H).＊Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219-2222に既に記載。
【０３３９】
中間体７７
７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン＊
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびヘキサン（３ｍＬ）混合物中の２−（２，６−ジブロモフェノキシ)エチルブロマイド（１．０８ｇ、３ｍｍｏｌ；中間体７６）溶液をエタノール／乾燥氷浴にて３０分間冷却した。ヘキサン（１．５Ｍ  溶液  ２ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉを１５分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌し、次に、槽を０℃までゆっくりあたためた。混合物を水の上に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ、濃縮して、約２５％  ２，３−ジヒドロベンゾフランの混合した生成物を含有する薄茶色の油状物（０．５ｇ）を得た。この物質それ自体をさらなる合成に用いたが、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー［溶出：ヘキサン→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５）］により精製してもよい。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ 3.30（t, 2 H), 4.65（t, 2 H), 6.71（t, 1 H), 7.11（dd, 1 H), 7.25（dd, 1 H).＊Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219-2222で既に報告。
【０３４０】
中間体７８
７−ブロモ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
７−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾフラン（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ；中間体７７）およびパラ−トルエンスルホン酸１水和物（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を混合し、次にメタンスルホン酸および五酸化リン（１ｍＬ）の１：１０混合物（重量）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次に氷／水に注いだ。得られた結晶を濾取し、乾燥させ、表題生成物１２０ｍｇを得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ 2.40（s, 3 H), 3.33（t, 2 H), 4.73（t, 2 H), 7.29（d, 2 H), 7.65（d, 1 H), 7.79（d, 2 H), 7.89（d, 1 H)； GC-MS（EI+) for C15H13BrSO3 m/z 354（M+H)+.
【０３４１】
中間体７９
７−ブロモ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（３５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ；中間体７８）、ＮＢＳ（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）混合物を８０℃まで２時間加熱した。ＴＥＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物をさらに２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０：９０→２５：７５を溶出剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、表題生成物を白色結晶物として得た。収量： 130 mg（37%). 1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ 2.39（s, 3 H), 6.93（d, 1 H), 7.30（d, 2 H), 7.78（d, 1 H), 7.84（d, 2 H), 8.02（d, 1 H), 8.19（d, 1 H).
【０３４２】
実施例１３９
３−（｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）ピロリジン，トリフルオロアセテート
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ；中間体７３）および７−ブロモ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；中間体７９）から出発して実施例１３６の方法により製造した。収量：３ｍｇ（３％）。ＨＰＬＣ  ９７％ＲＴ＝1.79（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９７％  ＲＴ＝１．６１（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）. MS（ESI+) for C21H23NO3S m/z 356（M+1).
【０３４３】
実施例１４０
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド，トリフルオロアセテート
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ；中間体７１）およびＮ−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ；実施例１３２の工程１で得られたもの）から出発して実施例１３６の方法により製造した。収量：２７ｍｇ（１２％）。ＨＰＬＣ  ９７％ＲＴ＝１．６８（系Ａ；３分かけて１０〜９７％  ＭｅＣＮ）  ９７％  ＲＴ＝１．５２（系Ｂ；３分間かけて１０〜９０％  ＭｅＣＮ）. MS（ESI+) for C22H26N2O4S m/z 415（M+1). 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.22-1.33（m, 2 H) 1.62-1.73（m, 3 H) 2.13（s, 3 H) 2.51（d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.80（td, J=12.7, 2.4 Hz, 2 H) 3.24-3.28（m, 2 H) 3.77（s, 3 H) 6.63（d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.87（d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.98（d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.05（d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.21（dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.46（d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.59（d, J=2.3 Hz, 1 H).
【０３４４】
生物学的検定
本発明による化合物のヒト５−ＨＴ６受容体と結合し、医薬上有用である能力は、当該技術分野で知られたインビボおよびインビトロアッセイを用いて決定され得る。
【０３４５】
（ａ）５−ＨＴ６結合アッセイ
５−ＨＴ６受容体に対する結合親和性実験を、ヒト５−ＨＴ６受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞において、［３Ｈ］−ＬＳＤを標識リガンドとして用いて、Boess F.G et al. Neuropharmacology  36(4/5) 713-720, 1997に記載されるような一般的な方法により行う。
【０３４６】
材料
細胞培養
ヒト５−ＨＴ６受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、５％  透析ウシ胎児血清（Gibco BRL 10106-169）、０．５ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび４００μｇ／ｍＬ  Geneticin（Ｇ−４１８）（Gibco BRL10131-019）含有ダルベッコ変法イーグル培地にて培養した。細胞を１週間に２回、１：１０で継代した。
【０３４７】
化学物質
放射性リガンド［３Ｈ］ＬＳＤ  ６０−２４０  Ｃｉ／ｍｍｏｌをAmersham Pharmacia Biotech,（Buckinghamshire, England）より購入し、エタノール中、−２０℃で保管した。化合物を１００％  ＤＭＳＯに溶解し、結合バッファーで希釈した。
【０３４８】
ディスポーゼブル
化合物を、Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェル  Ｖ底ポリプロピレンプレート（Corning Inc. Costar, NY, USA）にて希釈した。試料をＰａｃｋａｒｄ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Packard Instruments B.V., Groningen, The Netherlands）にてインキュベーションした。添加した放射性リガンドの総量をＰａｃｋａｒｄ２４ウェルＢａｒｅｘプレート（Packard Instruments B.V., Groningen, The Nehterlands）Microscint［登録商標］２０シンチレーション溶液（Packard Bioscience, Meriden, CT, USA）の存在下で測定した。
【０３４９】
バッファー
結合バッファーは、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４からなるものであった。
【０３５０】
方法
膜調製
細胞を、２４．５×２４．５ｍｍ  培養ディッシュ上約９０％  集密度まで成長させた。培地をアスピレーションし、氷冷ＰＢＳで洗浄後、細胞を２５ｍＬ  Ｔｒｉｓバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）およびウィンドウスクレーパーを用いて掻き取った。次に、細胞をＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで破壊し、残存する粒子状物を１０００×ｇにて５分間の低速遠心により除去した。最後に、膜を高速遠心（２００００×ｇ）により回収し、結合バッファーに懸濁し、分配し、−７０℃にて凍結した。
【０３５１】
放射性リガンド結合
凍結細胞膜を解凍し、直ちにＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーでホモジナイズし、次に、チューブを振盪しながら、ＳＰＡ小麦胚芽ビーズ（Amersham Life Sciences, Cardiff, England）に３０分間結合させた。結合後、ビーズを１０００ｇで１０分間遠心し、次に、９６ウェルプレート当たり結合バッファー２０ｍＬに懸濁した。次に、放射性リガンドおよび試験化合物をビーズ膜懸濁液に添加して、反応を開始した。室温にてインキュベーションした後、アッセイプレートをシンチレーション計測に付した。
【０３５２】
ＨｅＬａ細胞（Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. Validation of human 5-HT6 receptors expressed in HeLa cell membranes: saturation binding studies, pharmacological profiles of standard CNS agents and SPA development.（The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995；27 December）の代わりに、ヒト５−ＨＴ６受容体発現ＨＥＫ２９３細胞から調製すること以外、オリジナルのＳＰＡ法を行った。［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的な結合は可飽和である一方、非特異的な結合は、添加した放射性リガンドの濃度に対して直線的に増大した。［３Ｈ］−ＬＳＤは、５−ＨＴ６受容体に高親和性で結合した。Ｋｄ値は、４回の別々の実験に基づき、２．６±０．２ｎＭであると推定された。
【０３５３】
競合実験において用いた放射性リガンド濃度３ｎＭ  ［３Ｈ］−ＬＳＤでの全結合は、典型的には６０００ｄｐｍであり、７０％より高い特異的結合であった。２つの異なる膜調製物に対して試験したとき、５−ＨＴは、濃度依存性［３Ｈ］−ＬＳＤ結合阻害を生じ、これは全体として平均Ｋｉ値２３６ｎＭであった。３つの実験におけるアッセイ間のばらつきは、平均Ｋｉ値１７３ｎＭ（ＳＤ３０）で１０％  ＣＶ、およびヒル係数０．９４（ＳＤ０．０９）を示した。アッセイ間のばらつきは、３％（ｎ＝４）であった。全ての無標識リガンドは、たとえ異なる効力であっても、濃度に依存した方法で、［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的置換に取って代わった。参考化合物の５−ＨＴ６受容体に対する親和性序列は、メチオテピン（Ｋｉ  ２ｎＭ）＞ミアンセリン（１９０ｎＭ）＝５−ＨＴ（２３６ｎＭ）＞メチセルギド（４８２ｎＭ）＞メスレルギン（１９７０ｎＭ）であった。
【０３５４】
タンパク質結合
タンパク質濃度をＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ（Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal. Biochem. 1976；72:248-54）で決定した。ウシ血清アルブミンを標準として用いた。
【０３５５】
シンチレーションカウント
放射活性を、Packard TopCount［登録商標］シンチレーションカウンター（Packard Instruments, Meriden, CT, USA）にてカウント効率約２０％で測定した。カウント効率は、別の実験セットで決定したものであった。
【０３５６】
飽和実験
少なくとも６種の濃度のデュプリケートの放射性リガンド（０．１〜２０ｎＭ  ［３Ｈ］−ＬＳＤ）を飽和実験において用いた。特異的な結合を、総結合と非特異的結合間の差として計算し、５μＭ  リスリド存在下での放射性リガンドの結合として決定した。Ｂｍａｘおよび解離定数Ｋｄを、方程式１を用いて非直線回帰分析から決定した。Ｌｕは放射性リガンドの非結合濃度であり、ｙは結合量である。
【数１】
2007514745.tif 000066
【０３５７】
競合実験
放射性リガンドの総結合および非特異的結合をそれぞれ８回繰り返して決定した。試験化合物含有試料を１１種の濃度にてデュプリケートで行った。室温で３時間インキュベーションした。ＩＣ５０値、すなわち、放射性リガンドの特異的結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度を、非直線回帰分析を用いて決定し、Ｋｉ値を方程式２を用いて計算した［Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973］。
【数２】
2007514745.tif 000067
【０３５８】
（ｂ）５−ＨＴ６内因性活性アッセイ
５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニストを、ヒト５−ＨＴ６受容体発現ＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰでの５−ＨＴ誘発性増大の阻害を測定することにより特徴付けた（Boess et al.（1997) Neuropharmacology 36: 713-720参照）。簡単に言うと、ＨＥＫ２９３／５−ＨＴ６細胞を、ポリリシンコート９６ウェルプレートに密度２５０００／ウェルにて播種し、５％  透析ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（フェノールレッド不含）にて３７℃で５％  ＣＯ２インキュベーター内で成長させた。培地をアスピレーションし、アッセイ培地（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．５ｍＭ  イソブチルメチルキサンチン、および１ｍｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン含有ハンクス平衡塩溶液）０．１ｍＬで置き換えた。アッセイ培地に溶解した試験化合物５０μｌを添加した後、細胞を３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター内で１０分間インキュベーションした。培地を再びアスピレーションし、ｃＡＭＰ含有量を放射性ｃＡＭＰキット（Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559）を用いて決定した。式ｆＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋［５ＨＴ］／ＥＣ５０）を用いてｃＡＭＰの増大を惹起する（［５−ＨＴ］＝ＥＣ５０の８倍にて）５−ＨＴの５０％阻害を引き起こす濃度を決定することにより、アンタゴニストの効力を定量した。
【０３５９】
本発明による化合物は、０．５ｎＭから５μＭの間のＫｉおよびＩＣ５０，ｃｏｒｒ値の５−ＨＴ６受容体に対する選択的親和性を有するか、あるいは５０ｎＭで［３Ｈ］−ＬＳＤの％阻害≧２０％を示し、５−ＨＴ６におけるアンタゴニスト、アゴニスト、または部分アゴニストである。化合物は、５−ＨＴ１ａ、５−ＨＴ１ｂ、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂ、５−ＨＴ２ｃにわたり良好な選択性を示す。
【０３６０】
（ｃ）食物摂取の低減のインビボアッセイ
セロトニンおよび食物摂取のレビューについては、Blundell, J.E. and Halford, J.C.G.（1998) Serotonin and Appetite Regulationを参照されたい。Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495参照。
【０３６１】
肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスをスクリーニングのための主要な動物モデルとして選択する。なぜなら、この変異マウスは、多量の食物を摂取し、ノイズに対して高いシグナル比を生じることが示されているからである。さらに実証し、有効なデータを比較するために、食物消費に対する化合物の効果も野生型（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスにおいて研究した。化合物注射後１５時間の食物消費量を記録する。
【０３６２】
平均体重５０ｇ（肥満）および２５ｇ（やせ型）を有する８〜９週齢の雌マウス（肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ−ＬｅｐＯＢおよびやせ型の野生型Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ；Bomholtsgaard, Denmark）を全ての研究において用いる。動物を１匹ずつ、２３±１℃、湿度４０〜６０％のケージに入れ、水および標準的な実験室用飼料に自由にアクセスさせる。１２／１２時間の明／暗サイクルをセットし、午後５時に消灯する。研究開始前少なくとも１週間、動物の状態を整える。
【０３６３】
試験化合物を、シクロデキストリン、シクロデキストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール／メタンスルホン酸、食塩水のようなそれぞれの特定化合物に適した溶媒に溶解する。それぞれの研究について、新しい溶液を調製する。用量３０、５０、および１００ｍｇ／ｋｇ／日を用いる。試験化合物の純度は分析グレードのものである。
【０３６４】
動物を研究の開始時に体重測定し、体重に基づき無作為化する。Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（Model 2001D；注入速度  ８μｌ／時間）を用いて、基本的に、Ａｌｚｅｔの技術情報マニュアル（Alza Scientific Products, 1997； Theeuwes, F. and Yam, S.I. Ann. Biomed. Eng. 4(4). 343-353, 1976）による推奨の通りに負荷した。２４時間連続して皮下注入を行う。ミニポンプを、ビークルに溶解した異なる濃度の試験化合物、またはビークル溶液のみのいずれかで充填し、予め３７℃（約１時間）に温めたビークル内で維持する。短時間作用麻酔（メトファン／エンフルラン）下、首／背部分の皮下に埋め込む。この外科的処置は約５分で足りる。
【０３６５】
食物ペレットの重量を、浸透圧ミニポンプの埋め込みの２日前（ベースライン）および埋め込みの１日後の午後５時、および午後８時に測定する。計量は、コンピュータ付のMettler Toledo PR 5002天秤を用いて行う。時折生じるとりこぼしについて校正する。研究の最後に、動物を頸椎脱臼により殺傷し、後で血漿薬物濃度を分析するため体躯血液を採取した。
【０３６６】
血漿試料タンパク質をメタノールで沈殿させ、遠心し、次に上清をＨＰＬＣ用バイアルに移し、液体クロマトグラフィー／質量分析システムに注入する。質量分析計を、エレクトロスプレー陽イオン化モード、および複数反応モニタリングに設定する。オリジンを通して強制した標準の直線回帰分析を用いて、未知の試料濃度を計算する。
【０３６７】
連続３日間、１５時間食物摂取を測定し、基準値であるパーセンテージは、それぞれの動物について処置の前日から翌日に由来するものである。１用量群当たり８匹の動物由来の平均±ＳＤおよび±ＳＥＭとして、値を表す。統計的評価を、パーセント基準値を用いたＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置ＡＮＯＶＡにより行う。統計上の有意差は、ｐ＜０．００５に達し、対照群と処置群間の統計的比較のため、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定を行う。
【０３６８】
本発明による化合物は、５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で効果（すなわち、食物摂取の低減）を示す。
【０３６９】
表４．ｈ−５−ＨＴ受容体における機能的インビトロデータ（ｆＫｉ）  ｆＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋［５ＨＴ］／ＥＣ５０）としてデータを表す。式ｆＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋［５ＨＴ］／ＥＣ５０）を用いてｃＡＭＰの増大を惹起する（［５−ＨＴ］＝ＥＣ５０の８倍にて）５−ＨＴの５０％阻害を引き起こす濃度を決定することにより、アンタゴニストの効力を定量した。
【表２４】
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【０３７０】
表５．ｈ−５−ＨＴ受容体における競合的結合のインビトロデータ（Ｋｉ）  ＩＣ５０値、すなわち、放射性リガンド（［３Ｈ］−ＬＳＤ）の特異的結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度を非直線回帰分析を用いて決定し、Ｋｉ値を方程式：
【数３】
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を用いて計算した。
【表２５】
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【国際調査報告】
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