(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステル（ここでＲ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びｎは、請求項１記載の意義を有する）は、医薬組成物の形態で使用できる。
2007501824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007501824.tif 000021
（ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、アミノ又はアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３は、アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ａ１は、Ｃ−Ｒ３又は窒素であり；
Ａ２は、ピペリジン又はピロリジンであり、ピペリジン及びピロリジン環の窒素原子がＡ３に結合しており；
Ａ３は、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｎは、０、１又は２である）
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、ナフチル、ピロリジニル、ジアルキルアミノ、モルホリニル、アルコキシ、フェニル又はチオフェニルであり、ここで、フェニル及びチオフェニルが、場合により、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びハロゲンから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、チオフェニル、クロロチオフェニル、ナフチル、ピロリジニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、ｔ−ブトキシであるか、又はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びニトロから独立して選択される、１若しくは２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、窒素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が、Ｃ−Ｒ３である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチル、エチル又はトリフルオロメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａ３が、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａ３が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２が、ピペリジンであり、ピペリジン環の窒素原子がＡ３に結合している、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２が、ピロリジンであり、ピロリジン環の窒素原子がＡ３に結合している、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、０又は１である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ〕−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
ｏ−トリル−（２−｛〔１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−｛〔１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
４−｛〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
（２−｛〔１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛２−〔１−（チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−２−イル〕−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛２−〔１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル〕−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（Ｓ）−２−｛〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−｛〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−（２−エチル−フェニル）−（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（Ｓ）−（２−｛〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
４−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；
ピリジン−２−イル−｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；
｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；
｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；及び
｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
４−｛〔５−（２−メチルベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；及び
｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；
から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を得るために、式：
【化２】
2007501824.tif 000022
の化合物を、式：
【化３】
2007501824.tif 000023
の化合物の存在下で反応させることを含む、方法
（ここで、Ｒ１〜Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びｎは、請求項１に記載のとおりであり、Ｒ４は、クロロ又はヒドロキシである）。
【請求項１６】
治療上の有効物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ＮＰＹ受容体が関連する障害によって生ずる疾患の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１５記載の方法で製造された、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む、関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満の治療及び予防の方法。
【請求項２２】
肥満治療を必要とするヒトに、治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物及び治療上有効量のリパーゼ阻害剤を投与することを含む、肥満の治療方法。
【請求項２３】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
同時投与、単独投与又は連続投与のための、請求項２２又は２３記載の方法。
【請求項２５】
リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２５の使用。
【請求項２７】
治療上有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２８】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
本明細書に記載されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体リガンド、特にニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストとして有用な新規のチアゾール誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
2007501824.tif 000003
【０００４】
（ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、アミノ又はアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３は、アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ａ１は、Ｃ−Ｒ３又は窒素であり；
Ａ２は、ピペリジン又はピロリジンであり、ピペリジン及びピロリジン環の窒素原子がＡ３に結合しており；
Ａ３は、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｎは、０、１又は２である）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルに関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、新規であり、有益な薬理特性を有する。それらは、ニューロペプチドリガンド、例えばニューロペプチド受容体アンタゴニストであり、特に選択的ニューロペプチドＹＹ５受容体アンタゴニストである。
【０００６】
ニューロペプチドＹは、３６個のアミノ酸のペプチドであり、中枢神経系及び末梢神経系に広く分布している。このペプチドは、その様々な受容体サブタイプを介して、多くの生理作用を仲介する。動物での研究は、ニューロペプチドＹが、強力な摂食刺激剤であることを示しており、ニューロペプチドＹＹ５受容体の活性化は、過食症及び産熱低下をもたらすことが実証されている。したがって、Ｙ５受容体サブタイプにて、ニューロペプチドＹを拮抗させる化合物は、肥満及び過食症のような摂食障害の治療へのアプローチを意味する。
【０００７】
現在のアプローチは、体重減少の誘発及び体重増加の予防のための医学的な介入を目的とする。これは、摂食を制御することが証明されている脳の重要な部位である視床下部を媒介して、食欲制御に介入することにより達成される。ここで、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、数種類の動物において、摂食に対する最も強力な中枢神経系のメディエーター役の１つであることが証明されている。ＮＰＹレベルの上昇は結果として、摂食を大幅に増加させる。ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）の様々な受容体は、食欲制御及び体重増加に関与することが記載されている。これらの受容体を妨害することにより、食欲が低下し、よって体重増加が抑えられる可能性がある。減量及び体重の長期維持は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病及び腎不全のような関連するリスク要因に対しても有益な結果をもたらすことができる。
【０００８】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防又は治療に使用することができる。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの上述した塩及びエステル自体及び治療上の有効物質としてのそれらの使用；前記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物；前記化合物、それらの薬学的に許容し得る塩及びエステルを含有する医薬；疾患の予防及び／又は治療のための、とりわけ関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害（例えば過食症）及び特に肥満の治療又は予防のための、前記化合物、エステル及び塩の使用；関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の治療又は予防用の医薬の製造のための前記化合物、塩及びエステルの使用である。
【００１０】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で、又は組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、単独で、又は組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、単独で、又は組み合わせて、アルキルが上述の意味を有する、式：アルキル−Ｏ−の基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１３】
用語「アリール」は、単独で、又は組み合わせて、フェニル又はナフチル基を意味し、好ましくは、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ−ＳＯ２−、シクロアルキル等からそれぞれ独立して選択される、１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するフェニル基である。好ましくはフェニル又はナフチルであり、特に、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個、好ましくは１又は２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００１４】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で、又は組み合わせて、１個以上、好ましくは１又は２個、特に好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロ環を意味する。１個以上の炭素原子上で、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ−ＳＯ２−、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニルニトロ、アルキル、及び/又はアルコキシカルボニルによって置換されていることができる。好ましくはヘテロシクリル環は、ピロリジニル及びチオフェニルであり、特に、場合により、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びハロゲンから独立して選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されているチオフェニル及びピロリジニルである。
【００１５】
用語「アミノ」は、単独で、又は組み合わせて、窒素原子を介して結合する、第一級、第二級又は第三級アミノ基を意味し、第二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基をもち、第三級アミノ基は２個の同一若しくは異なるアルキル又はシクロアルキル置換基をもつか、あるいは２個の窒素置換基が一緒になって環を形成しており、例えば−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等であり、好ましくは第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、特にジメチルアミノである。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００１７】
用語「カルボニル」は、単独で、又は組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００１８】
用語「ニトロ」は、単独で、又は組み合わせて、−ＮＯ２基を意味する。
【００１９】
用語「シアノ」は、単独で、又は組み合わせて、−ＣＮ基を意味する。
【００２０】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び性質を維持し、生物学的に、又はそれ以外でも望ましくない塩ではないものをいう。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等（好ましくは塩酸）のような無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸で形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含み、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在してもよい。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造プロセス中に実施してもよいし、又は例えば、当初無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿特性の結果（水和）として行ってもよい。用語「薬学的に許容し得る塩」は、生理学的に許容され得る溶媒和物も含む。
【００２２】
「薬学的に許容し得るエステル」は、インビボで転換して親化合物へ戻すことができる誘導体を得るため、一般式（Ｉ）の化合物を、官能基で誘導体化しうることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容され得る、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、代謝的に不安定なエステルと同様に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を調製することができる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されうるいかなる均等物も、本発明の範囲内である。
【００２３】
用語「リパーゼ阻害剤」は、胃リパーゼ及び膵リパーゼ等のリパーゼの作用を阻害することができる化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチンは強力なリパーゼ阻害剤である。リプスタチンは微生物起源の天然生成物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤は、一般にパンクリシンと呼ばれる化合物のクラスを含む。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutohら、１９９４年）。用語「リパーゼ阻害剤」は、さらに、例えば、国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤をいう。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることで特徴づけられる。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容し得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはオルリスタットを意味する。
【００２４】
オルリスタットは、肥満症及び高脂血症の管理又は予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットの製造方法も開示している１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号、及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照されたい。さらに適切な医薬組成物は、例えば国際特許出願第ＷＯ００／０９１２２号及び第ＷＯ００／０９１２３号に記載されている。オルリスタット調製のさらなる方法は、ヨーロッパ特許出願公開第１８５，３５９号、１８９，５７７号、４４３，４４９号及び５２４，４９５号に開示されている。
【００２５】
オルリスタットを、好ましくは１日当たり６０〜７２０mgを、２〜３回に分けて経口投与する。好ましくは１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼ阻害剤を、好ましくは１日当たり２回、または特に３回に分けて患者に投与する。肥満又は体重超過、すなわちボディーマスインデックスが２５以上のヒトを対象にするのが好ましい。一般に、リパーゼ阻害剤は、脂肪を含む食事摂取後、約１〜２時間以内に投与するのが好ましい。一般に、上記と同義のリパーゼ阻害剤の投与にあたっては、非常に肥満になりやすい家系の、ボディーマスインデックス２５以上のヒトに投与する処置が好ましい。
【００２６】
オルリスタットは、錠剤、コーティング錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、乳剤又は懸濁剤等の慣用の経口組成物で、ヒトに投与することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルに使用することができる担体の例は、ラクトース、他の糖及びソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール、又は他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ９６又はＴｗｅｅｎ８０のような界面活性剤；グリコール酸デンプンナトリウム、コーンスターチ又はその誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドン等のポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。軟ゼラチンカプセル用に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。さらに、この製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、治療上有益な他の物質を含むことができる。この処方は、単位用量の形態にすることが好都合であり、医薬技術において公知であるあらゆる方法により調製することができる。好ましくは、オルリスタットは、本実施例中及び米国特許第６，００４，９９６号にそれぞれ示される処方にしたがって投与する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオマーのラセミ体又はジアステレオマーのラセミ体の混合物等の形態にすることができる。
【００２８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩であり、特に、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
さらに、好ましくは、Ｒ１が、ナフチル、ピロリジニル、ジアルキルアミノ、モルホリニル、アルコキシ、フェニル又はチオフェニルであり、ここで、フェニル及びチオフェニルは、場合により、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びハロゲンから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。特に、好ましくは、用語チオフェニルが、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル又は５−クロロチオフェン−２−イルを意味する、上記式（Ｉ）の化合物である。さらに、特に好ましくは、用語フェニルが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル又は２−メトキシ−５−メチルフェニルを意味する、上記の式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
他の好ましい本発明の実施態様は、Ｒ１が、チオフェニル、クロロ−チオフェニル、ナフチル、ピロリジニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、ｔ−ブトキシであるか、又はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びニトロから独立して選択される、１若しくは２個の置換基で置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、用語チオフェニルが、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルを意味する、上記式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、用語クロロ−チオフェニルが、５−クロロ−チオフェン−２−イルを意味する、上記式（Ｉ）の化合物である。さらに、特に好ましくは、用語フェニルが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル又は２−メトキシ−５−メチルフェニルを意味する、上記式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
また、好ましくは、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
好ましくは、Ａ１が窒素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
さらに、好ましくは、Ａ１がＣ−Ｒ３である、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、Ｒ３がメチル、エチル又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物である。さらに、特に好ましくは、Ａ１がＣ−Ｒ３であり、Ｒ３がアルキル、好ましくはメチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
他の本発明の好ましい態様は、Ａ３が−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、Ａ３が−Ｓ（Ｏ）２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
さらに、好ましくは、Ａ２がピロリジンであり、ピロリジン環の窒素原子がＡ３に結合している、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、Ａ２がピペリジンであり、ピペリジン環の窒素原子がＡ３に結合している、式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
好ましくは、ｎが０又は１である、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、ｎが０であるものである。
【００３７】
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は：
１．（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
２．（２−｛〔１−（チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
３．（２−｛〔１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
４．（２−｛〔１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
５．（２−｛〔１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
６．（２−｛〔１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
７．（２−｛〔１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
８．（２−｛〔１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
９．（２−｛〔１−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
１０．（２−｛〔１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
１１．（２−｛〔１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
１２．（２−｛〔１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
１３．ｏ−トリル−（２−｛〔１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−メタノン；
１４．（２−｛〔１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
１５．（２−｛〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
１６．（２−｛〔１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
１７．（２−｛〔１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
１８．４−｛〔５−（２−メチルベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
１９．（２−｛〔１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
２０．（２−｛２−〔１−（チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−２−イル〕−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
２１．（２−｛２−〔１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル〕−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
２２．（Ｓ）−２−｛〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２３．（Ｓ）−２−｛〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２４．（Ｓ）−（２−エチル−フェニル）−（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−メタノン；
２５．（Ｓ）−（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
２６．（Ｓ）−（２−｛〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
２７．４−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２８．４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２９．４−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
３０．４−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
３１．（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
３２．（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
３３．（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
３４．｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；
３５．ピリジン−２−イル−｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
３６．｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；
３７．｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
３８．｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
３９．｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
４０．｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；
４１．｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；及び
４２．｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン
である。
【００３８】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は：
４−｛〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；及び
｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン
である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続又は集中した合成経路によって実施することができる。本発明の合成を以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するためのスキルは、当該技術において公知である。方法についての以下の記載において使用される置換基及びインデックスは、これに反する旨が示されていない限り、上記の意味を有する。
【００４０】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のようにして、スキーム１に従って調製することができる。
ａ）Ｂｏｃで保護されたピペリジンアミン及びＢｏｃで保護されたピロリジンアミンＩＡ（いずれも商業的に入手可能であるか、又は文献に既に記載されている）を、当該技術で記載されている種々の手順で、チオウレアに変換することができる。しかし、溶媒中で、式ＩＡをベンゾイルイソチオシナートと反応させ、次いでベンゾイル基を塩基性除去してチオウレアＩＢを遊離させることが、都合がよいことが見出された。そのような反応を実施するための、文献記載の反応条件については、例えばTetrahedron 1963, 19, 1603を参照されたい。
【００４１】
ｂ）チオウレアＩＢを、溶媒の存在又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと、それぞれジメチルアミノメチレン−チオウレイド誘導体ＩＣにアクセスするために、都合よく反応させることができる。使用する溶媒の性質は特に限定されないが、ただし、反応又は含まれる試薬に悪影響がなく、少なくともいくらかは試薬を溶解することができるものとする。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ及びジオキサン等を含む。反応は、広範な温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から還流温度まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出された。反応に要する時間もまた、広範囲で変動させることができ、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存する。しかしながら、０．５時間から数日という期間が通常、ジメチルアミノメチレン−チオウレイド誘導体ＩＣを得るのに十分であろう。そのような反応を実施するための、文献記載の反応条件については、例えばHeterocycles 11, 313−318; 1978を参照されたい。
【００４２】
ｃ）ジメチルアミノメチレン−チオウレイド誘導体ＩＣを、エタノール等のような溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、α−ブロモケトン（既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である。使用されるα−ブロモケトン源は適切なものである）の反応により、チアゾール誘導体ＩＤに変換することができる。使用する溶媒の性質は特に限定されないが、ただし、反応又は含まれる試薬に悪影響がなく、少なくともいくらかは試薬を溶解することができるものとする。適切な溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロホルム又はジオキサン、メタノール、エタノール等を含む。この段階で使用する塩基の性質は特に限定されず、この種の反応で通常、使用されるいかなる塩基をもここで、等しく使用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等を含む。反応は、広範な温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から還流温度まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出された。反応に要する時間もまた、広範囲で変動させることができ、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存する。しかしながら、０．５時間から数日という期間が通常、チアゾール誘導体ＩＤを得るのに十分であろう。そのような反応を実施するための、文献記載の反応条件については、例えばJ. Heterocycl. Chem., 16 (7), 1377−83; 1979を参照されたい。得られた式ＩＤの化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物であり得る。
【００４３】
ｄ）あるいは、文献に幅広く記載の方法によるＢｏｃ保護基の除去のような連続した反応に付して、所望のチアゾール誘導体ＩＥを得ることができる。酸性条件下、溶媒の存在下又は非存在下で式ＩＤからのＢｏｃ保護基を除去することが好都合であることが見出された。使用する溶媒の性質は特に限定されないが、ただし、反応又は含まれる試薬に悪影響がなく、少なくともいくらかは試薬を溶解することができるものとする。適切な溶媒の例は、ジオキサン、ＴＨＦ等を含む。この段階で使用する酸の性質は特に限定されず、この種の反応で通常、使用されるいかなる酸をもここで、等しく使用することができる。このような酸の例は、ＨＣｌ、ＴＦＡ等を含む。反応は、広範な温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から還流温度まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出された。反応に要する時間もまた、広範囲で変動させることができ、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存する。しかしながら、０．５時間から数日という期間が通常、チアゾールＩＥ又はそれぞれの塩を得るのに十分であろう。そのような反応を実施するための、文献記載の反応条件については、例えばHeterocycles 1991, 32, 1699を参照されたい。
【００４４】
ｅ）当該技術で既知の方法に従って、適切な出発物質から、スルホンアミド、スルホン酸誘導体、アミド、カルバマート及びウレアを調製することができる。スルホンアミド、スルホン酸誘導体、アミド、カルバマート及びウレアにアクセスするための式ＩＥにおけるアミノ部分の変換は、文献記載の方法で実施することができる。例えば、一般式（Ｉ）の化合物にアクセスするためのアミン誘導体ＩＥ又はそれらの対応する塩の変換は、式ＩＥを、それぞれ適切な酸クロリド、スルホニルクロリド、スルファモイルクロリド、イソシアナート、クロロホルマート又はカルボン酸エステル（既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物）と、溶媒の存在下又は非存在下で、かつ塩基の存在下で反応させることにより実施することができる。使用する溶媒の性質は特に限定されないが、ただし、反応又は含まれる試薬に悪影響がなく、少なくともいくらかは試薬を溶解することができるものとする。適切な溶媒の例は、ＤＣＭ、クロロホルム、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ等を含む。この段階で使用する塩基の性質は特に限定されず、この種の反応で通常、使用されるいかなる塩基をもここで、等しく使用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等を含む。反応は、広範な温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から還流温度まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出された。反応に要する時間もまた、広範囲で変動させることができ、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存する。しかしながら、０．５時間から数日という期間が通常、チアゾール誘導体（Ｉ）を得るのに十分であろう。そのような反応を実施するための、文献記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。
【００４５】
【化５】
2007501824.tif 000004
【００４６】
薬学的に許容し得る塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、そのような化合物を、例えば塩酸若しくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより実施することができる。対応するカルボン酸塩はまた、式（Ｉ）の化合物から生理学的に適合し得る塩基で処理することにより調製することができる。
【００４７】
薬学的に許容し得るエステル又はアミドへの式（Ｉ）の化合物の変換は、例えば分子中の適切なアミノ基又はヒドロキシル基を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）のような縮合剤とともに、酢酸のようなカルボン酸で処理して、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを調製することにより、実施することができる。
【００４８】
好ましい式（Ｉ）の化合物の製造方法は、式（Ｉ）の化合物を得るために、式：
【００４９】
【化６】
2007501824.tif 000005
【００５０】
の化合物を、式：
【００５１】
【化７】
2007501824.tif 000006
【００５２】
の存在下で反応させることを含む
（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びｎは、先に記載したとおりであり、Ｒ４は、クロロ 又はヒドロキシである）。好ましくは、Ｒ４がクロロである、上記の方法である。特に好ましくは、反応が、溶媒の存在下又は非存在下で、かつ塩基の存在下で行われる、上記の方法である。好ましい溶媒は、例えばＤＭＣ、クロロホルム、ジオキサン、ＭｅＯＨ及びＴＨＦである。好ましい塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンである。
【００５３】
好ましい中間体は：
｛２−〔（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
〔２−（２−ピペリジン−２−イル−エチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
（Ｓ）−２−｛〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
である。
【００５４】
上記の式（Ｉ）の化合物の治療上の有効物質としての使用は、本発明のさらなる目的である。
【００５５】
また、本発明の目的は、ＮＰＹ受容体が関連する障害によって生ずる疾患の予防及び治療用の医薬の製造のための上記の化合物、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防及び治療用の医薬の製造のための上記の化合物である。
【００５６】
同様に、本発明の目的は、上記の式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００５７】
本発明の目的はまた、医薬、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の治療及び予防用の医薬の製造のための上記の化合物の使用である。
【００５８】
本発明のさらなる目的は、上記の方法の一つで製造された化合物を含む。
【００５９】
本発明のさらなる目的は、上記の化合物の有効量を投与することによる、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の治療及び予防の方法である。
【００６０】
本発明のさらなる実施態様によれば、肥満治療を必要とするヒトに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物及び治療上有効量のリパーゼ阻害剤を投与することを含む、肥満の治療方法であり、特に好ましくは、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法である。本発明の目的はまた、同時投与、単独投与又は連続投与するための上記の方法である。
【００６１】
さらなる好ましい本発明の実施態様は、リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用であり、特に、好ましくはリパーゼ阻害剤がオルリスタットであるものである。
【００６２】
本発明の目的はまた、アルコール中毒の予防及び治療用の医薬の製造のための上記の化合物である。
【００６３】
本発明の目的はまた、アルコール中毒の予防及び治療の方法である。
【００６４】
アッセイ手順
マウスＮＰＹ５受容体ｃＤＮＡのクローニング：
マウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）受容体をコードしている完全長ｃＤＮＡを、公開されている配列及びＰｆｕ ＤＮＡポリメラーゼに基づいて設計した特定のプライマーを用いて、マウスの脳ｃＤＮＡから増幅した。増幅生成物を、Ｅｃｏ ＲＩ及びＸｈｏＩ制限部位を用いて、哺乳類の発現ベクターｐｃＤＮＡ３にサブクローンした。ポジティブクローンを配列し、公開されている配列をコードしている１個のクローンを安定細胞クローンの生成のために選択した。
【００６５】
安定トランスフェクション：
ヒト胎生期腎２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を、リポフェクタミン（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）試薬用いて、ｍＮＰＹ５ ＤＮＡ １０μgでトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ジェネティシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）選択（１mg／ml）を開始し、安定クローンを数個単離した。１個のクローンを、さらに薬理学的特徴付けのために使用した。
【００６６】
放射性リガンド競合結合：
組換えマウスＮＰＹ５受容体（ｍＮＰＹ５）を発現しているヒト胎生期腎２９３細胞（ＨＥＫ２９３）を、低張トリス緩衝液（５mM、ｐＨ７．４、１mM ＭｇＣｌ２）中で３サイクルの凍結／解凍により破壊し、均質化し、７２，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。ペレットを、２５mM ＭｇＣｌ２、２５０mMスクロース、０．１mMフッ化フェニルメチルスルホニル及び０．１mM １，１０−フェナントロリンを含むｐＨ７．４の７５mMトリス緩衝液で２回洗浄し、同じ緩衝液中に再懸濁し、アリコート中で−８０℃で保存した。タンパク質を、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準として使用し、Ｌｏｗｒｙ法に従って決定した。
【００６７】
放射性リガンド競合結合アッセイを、２５mM Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４、２．５mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２）２５０μＬ、１％ウシ血清アルブミン、及びタンパク質５μｇを含む０．０１％ ＮａＮ３、１００ｐＭ〔１２５Ｉ〕標識ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、ならびに増加量の未標識試験化合物を含む１０μＬ ＤＭＳＯ中で行った。２２℃で１時間培養した後、結合及び遊離リガンドをガラス繊維フィルタ上の濾過により分離した。非特異的結合を、１μＭ 未標識ＰＹＹ存在下で評価した。特異的結合を、全結合量と非特異的結合の差異として定義した。ＩＣ５０値を、〔１２５Ｉ〕標識ニューロペプチドＹの結合の５０％を置換えるアンタゴニストの濃度として定義した。これは、結合データをｌｏｇｉｔ／ｌｏｇ変換後、線形回帰分析により決定した。
【００６８】
本発明の代表的な化合物を試験化合物として使用した前記試験で得られた結果を、下記表に示す：
【００６９】
【表１】
2007501824.tif 000007
【００７０】
上述の好ましい化合物は、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０の値を有し、より好ましい化合物は、１００ｎＭ未満、特に１０ｎＭ未満のＩＣ５０の値を有する。最も好ましい化合物は、２ｎＭ未満のＩＣ５０の値を有する。これらの結果は、前記試験で得られた。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、医薬（例えば製剤の形態）として使用することができる。製剤は、内用、例えば経口（例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶剤、乳剤又は懸濁剤の形態）経鼻（例えばスプレー式点鼻薬の形態）又は経腸（例えば、座薬の形態）で投与することができる。しかしながら、非経口でも、例えば、筋肉内で又は静脈内（例えば、注射溶液の形態）でも、投与は行うことができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容し得る塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機アジュバントを用いて加工することができる。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのそのようなアジュバントとして、ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。
【００７３】
軟ゼラチンカプセルための適切なアジュバントは、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
【００７４】
溶液及びシロップの製造のための適切なアジュバントは、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【００７５】
注射溶液の製造のための適切なアジュバントは、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００７６】
座薬のための適切なアジュバントは、例えば天然油及び硬化油、ロウ、脂肪、半固体物質又は液体ポリオール等である。
【００７７】
さらに、製剤は、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、別の治療上有益な物質を含むことができる。
【００７８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防及び治療のために使用することができる。用量は、幅広い範囲で変化させることができ、当然ながら、具体的な各症例における個々の要求に適合させることができよう。一般に、経口投与の場合、１日用量は、体重１kg当たり約０．１〜２０mg、好ましくは約０．５〜約４mg（例えば、１人当たり約３００mg）を、好ましくは、１〜３回の単回用量、例えば、それぞれ同量からなる用量に分けて投与するのが適切であろう。しかし、前記の用量の上限は、必要であるときはこれを超えることができることが明らかであろう。
【００７９】
本発明を以下の実施例により説明するが、それにより限定するものではない。
【００８０】
例
例Ａ
４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイドメチル）−ピペリジン−l−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【００８１】
【化８】
2007501824.tif 000008
【００８２】
ＴＨＦ１５０ml中の４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（商業的に入手可能）１７．７g（８２．６mmol）の溶液を、ベンゾイルイソチオシアナート１１．１ml（８２．６mmol）で処理し、室温で１時間、攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ＭｅＯＨ１００ml中に取り、水１００ml中の炭酸カリウム３４．２g（２４８mmol）で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌した後、すべての揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。揮発性物質を蒸発させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８８．１ml（６６１mmol）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。沈殿物を濾取して、ｎ−へキサンで洗浄し、乾燥させ、標題の化合物２１．５g（７９％）を桃色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．４（ＭＨ+，１００％）
【００８３】
例Ｂ
２−〔２−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−エチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【００８４】
【化９】
2007501824.tif 000009
【００８５】
４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイドメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（例Ａ）の合成について記載した手順に従って、２−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−l−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（商業的に入手可能）から出発して、２−〔２−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−エチル〕−ピペリジン−l−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（例Ｂ）を合成した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．４（ＭＨ+，１００％）
【００８６】
例Ｃ
２−ブロモ−１−（２−エチル−フェニル）−エタノン
【００８７】
【化１０】
2007501824.tif 000010
【００８８】
ＴＨＦ１２０ml中のジブロモメタン１５．２g（８８mmol）の溶液に、−７５℃で、２MのＴＨＦ中のＬＤＡの溶液４４ml（８８mmol）、次いでＴＨＦ８０ml中のエチル−安息香酸メチルエステル６．５７g（４０mmol）を添加した。１．６Mのｎ−へキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液３７．５mlを添加し、３０分後、混合物を−６５℃以下で注意深くＨＣｌ（３７％）３５mlで処理した。混合物を、水及びＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上、酢酸エチル/へキサン（１：９）で２回溶離により精製し、標題の化合物３．８g（４１％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２７．１（Ｍ＋Ｈ，１００％）
【００８９】
例Ｄ
｛２−〔（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
【００９０】
【化１１】
2007501824.tif 000011
【００９１】
ＥｔＯＨ３ml中の４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイドメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．７８７g（２．４mmol）、２−ブロモ−l−ｏ−トリル−エタノン０．６１g（２．８８mmol）及びＮＥｔ3１００２μl（７．２mmol）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、混合物を希釈ＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4層がトップのシリカプラグで濾過し、真空下で濃縮して、中間体４−｛〔５−（２−メチルベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル７０７mg（７１％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．３（ＭＨ+，１００％）
【００９２】
残渣をジオキサンに取り、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液１０mlを添加した。混合物を、室温で１６時間、攪拌し、溶媒を蒸発させて、標題の化合物５９８mg（quant．）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．７（ＭＨ+，１００％）
【００９３】
例Ｅ
〔２−（２−ピペリジン−２−イル−エチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
【００９４】
【化１２】
2007501824.tif 000012
【００９５】
ＥｔＯＨ３ml中の２−〔２−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−エチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．７８７g（２．４mmol）、２−ブロモ−l−ｏ−トリル−エタノン０．６１g（２．８８mmol）及びＮＥｔ3１００２μｌ（７．２mmol）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、混合物を希釈ＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4層がトップのシリカプラグで濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２−｛２−〔５−（２−メチルベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチル｝−ピペリジン−l−カルボン酸ｔ−ブチルエステル７１０mg（６９％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．５（ＭＨ+，１００％）
【００９６】
残渣をジオキサンに取り、ジオキサン中の４NＨＣｌ溶液１０mlを添加した。混合物を、室温で１６時間、攪拌し、溶媒を蒸発させて、標題の化合物６０６mg（quant．）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．８（ＭＨ+，１００％）
【００９７】
例１
（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１）の混合物中の｛２−〔（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩３５．２mg（０．１mmol），チオフェン−２−スルホニルクロリド（商業的に入手可能）２１．９mg（０．１２mmol）及びＮＥｔ3４４．６μl（０．３２mmol）中の混合物を、６０℃で１６時間、攪拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１ml）及びギ酸（０．５ml）を添加し、混合物を、アセトニトリル／水の勾配で溶離させる逆相ＨＰＬＣ精製に付した。得られた画分について溶媒を蒸発させ、標題の化合物２２mg（４８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．２（ＭＨ−，１００％）
【００９８】
例１の合成について記載した手順に従い、例２〜１９を調製した。対応する出発物質は、表１に挙げたとおりである。
【００９９】
例２０
（２−｛２−〔１−（チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−２−イル〕−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１）の混合物中の〔２−（２−ピペリジン−２−イル−エチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩３５．２mg（０．１mmol）、チオフェン−３−スルホニルクロリド（商業的に入手可能）２１．９mg（０．１２mmol）及びＮＥｔ3４４．６μl（０．３２mmol）の混合物を６０℃で１６時間、攪拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１ml）及びギ酸（０．５ml）を添加し、混合物を、アセトニトリル／水の勾配で溶離させる逆相ＨＰＬＣ精製に付した。得られた画分について溶媒を蒸発させ、標題の化合物７mg（１５％）を得た。
【０１００】
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．０（ＭＨ−，１００％）
【０１０１】
例２１
（２−｛２−〔１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル〕−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
例２０の合成について記載した手順に従って、（２−｛２−〔１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル〕−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノンを、〔２−（２−ピペリジン−２−イル−エチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩及び３−フルオロフェニルスルホニルクロリドから合成した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６．２（ＭＨ−，１００％）
【０１０２】
例Ｆ
２−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイドメチル）−ピロリジン−l−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
【０１０３】
【化１３】
2007501824.tif 000013
【０１０４】
例Ａ（４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイドメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル）に記載の手順に従って、２−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイドメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを、（Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルから調製した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル/へキサン  ２：１〜３：１）で精製した。
黄色固体。ＭＳ：３１５．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０５】
例Ｇ
４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
【０１０６】
【化１４】
2007501824.tif 000014
【０１０７】
例Ａ（４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイドメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル）に記載の手順に従って、４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ピペリジン−l−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルから調製した。
白色固体。Ｍｐ１７０℃；ＭＳ：３１５．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０８】
例２２
（Ｓ）−２−｛〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の２−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイドメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１５０mg）の溶液に、２−ブロモ−１−（２−エチルフェニル）−エタノン（１０９mg）を添加した。混合物を、室温で６５時間、攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で２回、ブラインで１回、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶離剤：酢酸エチル/へキサン  ２：１）のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物として生成物を得た（１２９mg、６５％）。
【０１０９】
例１の合成について記載の手順に従い、例２３及び２７〜３０を調製した。対応する出発物質は、表１に記載されている。
【０１１０】
例２４
（Ｓ）−（２−エチル−フェニル）−（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−メタノン
（Ｓ）−２−｛〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０mg）を、ジオキサン（２ml）に溶解させ、２５％塩酸水溶液（０．２ml）の添加に先立ち、溶液を０℃（氷浴）に冷却した。溶液を室温で４時間、攪拌し、蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン（２ml）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０２ml）、続けてジクロロメタン（０．５ml）中のチオフェン−２−スルホニルクロリド（２３mg）を添加した。混合物を、室温で５時間、攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（酢酸エチル/へキサン  ５：１〜１：０）のカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの泡状物として生成物を得た（３６mg、６５％）。
【０１１１】
例２４の合成について記載した手順に従い、例２５、２６及び３１〜４２を調製した。対応する出発物質は、表１に記載されている。
【０１１２】
【表２】
2007501824.tif 000015
2007501824.tif 000016
2007501824.tif 000017
2007501824.tif 000018
2007501824.tif 000019
2007501824.tif 000020
【０１１３】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、下記組成の錠剤の製造のための有効成分として、それ自体知られたやり方で使用することができた。
【０１１４】
錠剤当り
有効成分                                ２００mg
微結晶セルロース                        １５５mg
コーンスターチ                            ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０１１５】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、下記組成のカプセルの製造のための有効成分として、それ自体知られたやり方で使用することができた。
【０１１６】
カプセル当り
有効成分                                １００．０mg
コーンスターチ                            ２０．０mg
ラクトース                                ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月26日(2006.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007501824.tif 000024
（ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、アミノ又はアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３は、アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ａ１は、Ｃ−Ｒ３又は窒素であり；
Ａ２は、ピペリジン又はピロリジンであり、ピペリジン及びピロリジン環の窒素原子がＡ３に結合しており；
Ａ３は、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｎは、０、１又は２である）
の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、ナフチル、ピロリジニル、ジアルキルアミノ、モルホリニル、アルコキシ、フェニル又はチオフェニルであり、ここで、フェニル及びチオフェニルが、場合により、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びハロゲンから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、チオフェニル、クロロチオフェニル、ナフチル、ピロリジニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、ｔ−ブトキシであるか、又はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びニトロから独立して選択される、１若しくは２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、窒素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が、Ｃ−Ｒ３である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチル、エチル又はトリフルオロメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａ３が、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａ３が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２が、ピペリジンであり、ピペリジン環の窒素原子がＡ３に結合している、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２が、ピロリジンであり、ピロリジン環の窒素原子がＡ３に結合している、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、０又は１である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ〕−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
ｏ−トリル−（２−｛〔１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−｛〔１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛〔１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
４−｛〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
（２−｛〔１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛２−〔１−（チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−２−イル〕−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛２−〔１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル〕−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（Ｓ）−２−｛〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−｛〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−（２−エチル−フェニル）−（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（２−｛〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（Ｓ）−（２−｛〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
４−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；
ピリジン−２−イル−｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；
｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；
｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；及び
｛２−〔１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
４−｛〔５−（２−メチルベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
（２−エチル−フェニル）−｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−メタノン；及び
｛２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；
から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を得るために、式：
【化２】
2007501824.tif 000025
の化合物を、式：
【化３】
2007501824.tif 000026
の化合物の存在下で反応させることを含む、方法
（ここで、Ｒ１〜Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びｎは、請求項１に記載のとおりであり、Ｒ４は、クロロ又はヒドロキシである）。
【請求項１６】
治療上の有効物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ＮＰＹ受容体が関連する障害によって生ずる疾患の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１５記載の方法で製造された、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２１の使用。
【請求項２３】
治療上有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２４】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２３記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2007501824.tif 000027
2007501824.tif 000028
2007501824.tif 000029
2007501824.tif 000030