(57)【要約】  1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-尿素の多形及びその製造方法を開示している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
138〜145℃の範囲においてVII型へ固形-固形多形トランスフォーメーションを有し、その後177〜186℃の範囲において溶融する多形VI型のBIRB 796。
【請求項２】
表１中の以下のXRPDデータを有する多形VI型のBIRB 796：
2007514791.tif 000004
（ここで、XRPDデータはCu CuKα照射(1.54Å)を使用している。）
【請求項３】
以下の工程を含む請求項１又は２に記載の多形VI型のBIRB 796の製造方法：
酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル及び酢酸t-ブチルから選ばれる溶媒中、還流温度でBIRB 796を溶解させる工程；ほぼ室温まで溶液を冷まし、その後結晶固形物を回収する工程。
【請求項４】
溶媒が酢酸エチルである、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願データ）
本出願は、2003年12月18日に出願された米国仮出願第60/530,834号の利益を請求する。
【０００２】
（発明の背景）
１．技術分野
本発明は、サイトカイン介在性疾患の治療に有用なp38 MAPキナーゼインヒビターの多形に関する。
２．背景情報
p38 MAPKは、インビトロ及びインビボにおいて、多くの炎症誘発性サイトカン、例えばTNF-αの発生に必要不可欠な酵素である。従って、この酵素のインヒビターは、サイトカイン介在性疾患の治療に有用と考えられる。この酵素の強力なインヒビター、BIRB 796 BSは、米国特許第6,319,921号、実施例８に記載されている。
【化１】
2007514791.tif 000002
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-尿素(以後、「BIRB 796」)。
【０００３】
米国特許第6,583,282号及び関連米国特許出願第10/300,448号は、IV型として公知の単一の多形を製造する条件を開示している。同じ多形IV型は、BIRB 796の製剤に関する米国特許6,565,880号に開示されている。好ましい多形型の望ましい特性の一つは、より熱力学的に安定なものである。
【０００４】
（発明の簡単な説明）
前記研究は、より熱力学的に安定な多形型のBIRB 796 BSは、製剤としてより望ましいであろうという原理を支持している。
従って、本発明の目的は、以下に詳細に記載するようなVI型と表される多形型のBIRB 796 BSを提供することである。
本発明のさらなる目的は、前記多形の製造方法を提供することである。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明の一つの態様において、138〜145℃の範囲においてVII型への固形-固形多形トランスフォーメーションを有し、その後177〜186℃の範囲において溶融する多形VI型のBIRB 796を提供する。
より好ましい態様において、前述の多形VI型は、前記DSC及び表１における以下のXRPDデータを有する：
2007514791.tif 000003
Cu CuKα照射(1.54Å)を使用したVI型BIRB 796 のXRPDデータ。
【０００６】
融点177〜186℃の多形は回折データの偏差及び前記DSC範囲データを有し、また本発明の範囲内であることが理解されるべきである。
本発明の他の態様において、前記のような多形VI型のBIRB 796を製造する方法であって、以下の工程を含むものを提供する：
酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル及び酢酸t-ブチルから選ばれる溶媒中、還流温度でBIRB 796を溶解させる工程；好ましくは溶媒は酢酸エチルである；
ほぼ室温まで溶液を冷まし、その後結晶固形物を、好ましくは濾過により回収する工程。
【０００７】
（実施例）
酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル及び酢酸t-ブチルから回収した結晶サンプルは、138〜145℃及び177〜186℃の範囲において、DSCにより二つの吸熱を示した。
酢酸プロピルサンプルにおいて行った熱顕微鏡的（Thermomicroscopical）実験は、138〜139℃領域に観察された吸熱が、固形-固形多形トランスフォーメーションであること及び183〜184℃に観察された吸熱が溶融であることを示した。このことは、酢酸塩溶媒から結晶化されたサンプルが単一の多形(VI型)であり、約138〜139℃でより高温の多型(VII型)への固形-固形トランスフォーメーションを行うことを立証した。その後、VII型は、183〜184℃で溶融した。溶融前の冷却が可能ならば、固形-固形トランスフォーメーションは可逆性であり、138℃未満でVII型からVI型に戻る。
【０００８】
酢酸イソプロピルサンプルで行ったDSC実験は、前記イベントを確認する約139℃及び185℃の範囲内において推定される開始を伴う二つの吸熱イベントを示した。このサンプルにおいて行われた熱重量分析(TGA)は、29℃〜250℃の範囲内の検出可能な質量損失を示さず、これが溶媒和種でないことを示した。酢酸イソプロピルサンプルで得られたNMRデータは、この物質がBIRB 796の構造と一致することを示した。酢酸プロピルで行った温度ステージXRPD研究により、前記熱的顕微鏡研究を確認した。
【０００９】
VI型の熱力学的安定性：
IV型及びVI型で行った顕微鏡溶液相トランスフォーメーション実験は、VI型が、IV型に比べて室温で熱力学的により安定であることを証明した。IV型及びVI型で行った溶解性対温度プロフィール実験により、これら二つの型が実験の温度範囲に関連したモノトロピー（研究した全ての温度において、一方の型が他方よりも安定）であることが証明され、VI型がIV型に比較して熱力学的により安定であることが確認された。
【００１０】
(使用方法）
VI型の前記物理的特性は、それが製剤として望ましく、特にサイトカイン介在性疾患、例えば以下の状態及び疾患の治療に有用であることを示した：
変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、接触性皮膚炎、骨吸収疾患(bone resorption diseases)、再潅流傷害、喘息、多発性硬化症、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインシュリン依存性糖尿病、慢性関節リウマチ、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の疼痛並びに炎症性症候及び心血管性疾患、卒中、心筋梗塞、単独又は随伴性(alone or following)血栓溶解治療、熱的傷害（thermal injury）、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、損傷に対する二次的な多臓器傷害(multiple organ injury secondary to trauma)、急性糸球体腎炎、急性炎症性コンポーネントを伴う皮膚炎、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系疾患、血液透析を伴う症候群、白血球減少症(leukopherisis)、顆粒球注入関連症候群、及び、壊死性全腸炎、合併症、例えば経皮的冠動脈内腔拡張術後の再狭窄、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全。また、本発明の多形は、仮出願第60/403,422号に記載のような抗凝血性又は繊維素溶解性治療(及びそれらの治療に関連した疾患又は状態)に有用であってもよい。
【００１１】
本発明の多形は、p38 MAPキナーゼインヒビターであり、従って、炎症及び腫瘍疾患のようなp38 MAPキナーゼに関連した疾患の治療に有用である。腫瘍疾患としては、固形腫瘍に制限されるわけではないが、例えば、胸部、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、上皮小体及びそれらの遠位転移の癌が挙げられる。また、それら症候としては、リンパ腫、肉腫及び白血病が挙げられる。
乳癌の例としては、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、及び上皮内小葉癌が挙げられるが、それらに限定されない。
呼吸器癌の例としては、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに、気管支腺腫及び胸膜肺芽腫及び中皮腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１２】
脳腫瘍の例としては、脳幹、視覚及びハイポフタルミック(hypophtalmic)グリオーマ、小脳及び大脳星状腫、髄腫、上衣細胞腫、並びに下垂体、神経外胚葉及び松果体の腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
末梢神経系の腫瘍の例としては、神経芽腫、神経節神経芽腫（ganglioneuroblastoma）及び末梢神経髄鞘腫瘍（peripheral nerve sheath tumors）が挙げられるが、それらに限定されない。
内分泌及び外分泌系の腫瘍の例としては、甲状腺癌、副腎皮質腺腫、褐色細胞腫及びカルチノイド腫瘍(carcinoid tumors)が挙げられるが、それらに限定されない。
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺及び睾丸の癌が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１３】
女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣及び外陰部の癌、並びに子宮の肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。
消化管の腫瘍としては、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺の癌が挙げられるが、それらに限定されない。
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管及び尿道の癌が挙げられるが、それらに限定されない。
眼の癌としては、眼内メラノーマ及び網膜芽腫が挙げられるが、それらに限定されない。
肝臓癌の例としては、肝細胞癌(繊維化変異種を伴うか又は伴わない肝細胞癌)、肝芽腫、胆管癌(肝内胆管癌)、及び混合肝細胞性胆管癌が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１４】
皮膚癌としては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌が挙げられるが、それらに限定されない。
頭部及び頸部癌としては、咽喉/下咽喉/鼻咽喉/口咽喉の癌、及び唇及び口腔の癌が挙げられるが、それらに限定されない。
リンパ腫としては、AIDS-関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、それらに限定されない。
肉腫としては、軟組織、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び黄紋筋肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び毛様細胞白血病が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１５】
プラズマ細胞悪液質としては、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症が挙げられるが、それらに限定されない。
これらの症候は、ヒトにおいて十分に特徴的であるが、他の哺乳類における同様の病因により存在し、また、本発明の医薬組成物により治療可能である。
治療用に関して、多形化合物は、従来法における従来の投与形態において投与してもよい。投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内(intrasynovially)への、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、それらに限定されない。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内である。
【００１６】
多形化合物は、単独で又はアジュバントとのコンビネーションにおいて投与してもよく、それらはインヒビターの安定性を増強し、一定の態様においてそれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解性又は分散性の増加、阻害活性の増加を提供し、補助療法等を提供するものであり、他の活性成分も含まれる。好都合には、そのようなコンビネーション療法は、低用量の従来の治療薬を利用し、従って、それらの薬剤を単一の治療薬として使用するときに受けると考えられる毒性及び副作用が避けられる。前記化合物を、従来の治療薬又は他のアジュバントと物理的に合わせて、単一の医薬組成物にしてもよい。このことに関する参考文献は、Cappolaら:米国特許第6,565,880号及び米国出願第10/214,782号であり、それぞれ全体として参考文献としてここに含まれるものとする。好都合には、その後、多形化合物を単一の投与形態に一緒に投与してもよい。ある態様において、化合物のそのようなコンビネーションを含む医薬組成物は、少なくとも約5％、より好ましくは少なくとも約20％の多形(w/w)又はそれらのコンビネーションを含む。本発明の多形化合物の最適な百分率(w/w)を変更してもよく、それは当業者に認識される範囲内である。或いは、多形化合物を、別々に（連続又は平行して）投与してもよい。別々の投与により、投与措置がより柔軟になる。
【００１７】
前記のように、ここに記載した多形化合物の投与形態としては、当業者に公知の医薬的に許容され得るキャリヤー及びアジュバントが挙げられる。これらのキャリヤー及びアジュバントとしては、例えばイオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質が挙げられる。好ましい投与形態としては、錠、カプセル、カプレット、液、溶液、サスペンジョン、エマルジョン、トローチ、シロップ、還元可能な粉末、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。そのような投与形態の製造方法は、公知である(例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第5版、Lea and Febiger (1990年)を参照されたい)。投与量及び条件は、当技術分野において十分認識され、当業者により、可能な方法及び特定の患者に適した技術から選択されてもよい。ある態様において、投与量範囲は、70kgの患者で約1〜1000mg/投与の範囲である。1日当たり1投与で十分であるが、1日当たり5投与までであってもよい。経口投与に関して、2000mg/日までが要求されてもよい。このことに関して、米国仮出願第60/339,249号を参考にしてもよい。当業者に自明なように、より低いかより高い量が特定の因子により要求されてもよい。例えば、特定の投与量及び治療措置は、患者の一般的な健康プロフィール、患者の疾患の重篤度及び経過又はそれに対する処置、及び治療医の判断のような因子に依存して要求されてもよい。
本出願に記載した全ての参考文献及び特許公開物/出願は、全体として本明細書に参考文献として含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、BIRB 796 BS VI型から得られる一般的なX線粉末回帰パターンを示すものである。
【図２】図２は、加熱速度10℃/分でBIRB 796 BS VI型から得られる一般的な示差走査熱量曲線を示すものである。
【図１】
2007514791.tif 000005
【図２】
2007514791.tif 000006
【国際調査報告】
2007514791.tif 000007
2007514791.tif 000008
2007514791.tif 000009
2007514791.tif 000010