(57)【要約】  本発明は、システイン・プロテアーゼ、特に、カテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆ、及びＳの阻害剤であり、それゆえ該プロテアーゼにより媒介される疾患を治療する際に有用である化合物に関する。本発明は、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物の製造方法に関する。
2007505920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
2007505920.tif 000071
[式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、又は-アルキレン-Ｘ-Ｒ9(式中、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ(Ｏ)n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-、又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-であり、ここでｎ１は０〜２であり、かつＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここで、Ｒ2の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、又はアリールスルホニルから独立して選ばれる１、２、又は３のＲaで場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒaの芳香環又は脂環がアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２の置換基で場合により置換され；或いは
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の両者が結合する炭素原子と一緒になって、
(ｉ)アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、又はアリールオキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２個のＲbで場合により置換されるシクロアルキレン、
(ｉｉ)４原子のヘテロシクリルアルキレン環、又は
(ｉｉｉ)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ(Ｏ)n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)n2-Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21(式中、ｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18及びＲ20は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてＲ19及びＲ21は、独立して水素又はアルキルである)から独立して選ばれる１〜４個のＲcで場合により置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し；
ここで、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリールオキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ3は水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、１-アルキルシクロペンチルメチル、１-アルキルシクロペンチルエチル、１-アルキルシクロヘキシルメチル、１-アルキルシクロヘキシルエチル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22(式中、Ｘ1が-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24-、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-であり、ここで、Ｒ23及びＲ24は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ３は０-２であり、そしてＲ22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここでＲ4における該アルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、かつ、Ｒ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；
Ｒ5は、水素又はアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又は-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25(式中、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27、又は-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であり、ここでＲ26及びＲ27は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、かつＲ25は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここでＲ6のアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、そしてＲ6の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、又はアミノアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeにより場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒeの芳香環又は脂環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール、又はシクロアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfで場合により置換され；
Ｒ7は、アルコキシ又はアルコキシアルキルオキシで場合により置換されるハロアルキルであり；そして
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又はハロアルキルであり；或いは
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで該シクロアルキレンは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１〜４個の置換基で場合により置換され、そして該ヘテロシクリルアルキレンは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で場合により置換される]
で表される化合物、又は医薬として許容される該化合物の塩。
【請求項２】
以下の式(Ｉ)：
【化２】
2007505920.tif 000072
[式中、
Ｒ1は、水素又はアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、-アルキレン-Ｘ-Ｒ9(式中、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ(Ｏ)n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-、又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-であり、ここでｎ１は０〜２であり、かつＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここで、Ｒ2の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、又はアリールスルホニルから独立して選ばれる１、２、又は３のＲaで場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒaの芳香環又は脂環がアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２の置換基で場合により置換され；或いは
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の両者が結合する炭素原子と一緒になって、
(ｉ)アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、又はアリールオキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２個のＲbで場合により置換されるシクロアルキレン、
(ｉｉ)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ(Ｏ)n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)n2-Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21(式中、ｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18及びＲ20は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてＲ19及びＲ21は、独立して水素又はアルキルである)から独立して選ばれる１〜４個のＲcで場合により置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し；
ここで、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22(式中、Ｘ1が-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24-、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-であり、ここで、Ｒ23及びＲ24は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ３は０-２であり、そしてＲ22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここでＲ4における該アルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、かつ、Ｒ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；
Ｒ5は、水素又はアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又は-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25(式中、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27、又は-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であり、ここでＲ26及びＲ27は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、かつＲ25は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここでＲ6のアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、そしてＲ6の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeにより場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒeの芳香環又は脂環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール、又はシクロアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfで場合により置換され；
Ｒ7は、ハロアルキルであり；そして
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又はハロアルキルであり；或いは
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで該シクロアルキレンは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で場合により置換され、そして該ヘテロシクリルアルキレンは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で場合により置換される]
で表される化合物、又は医薬として許容される該化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アルキル、ハロ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、又はアリールオキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２個のＲbで場合により置換されるシクロアルキレンを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキレンを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、１位においてメチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、若しくは２,２,２-トリフルオロエチルで置換されるピペリジン-４-イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１-オキシド、又はテトラヒドロチオピラン-４-イル-１,１-ジオキシドを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22(式中、Ｘ1は-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-であり、ここでＲ23及びＲ24は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ３は０-２であり、そしてＲ22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここでＲ4のアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、そしてさらにＲ4の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；そして
Ｒ3及びＲ5が水素である、請求項２、４、又は５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22(式中、Ｘ1は、-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-であり、ここでＲ23及びＲ24は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ４は０-２であり、そしてＲ22は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここでＲ4におけるアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、かつＲ4の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され、そして
Ｒ3及びＲ5が水素である、請求項６又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチル、イソプロピルチオメチル、２-メチルチオエチル、２-メチルスルフィニルエチル、２-メチルスルホニルエチル、２-メチルプロピルスルホニルメチル、イソブチルスルファニルメチル、ｔｅｒｔ-ブチルチオメチル、ベンゼンスルホニルメチル、２-フェニルスルファニルエチル、２-フェニルスルホニルエチル、ナフト-２-イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル-２-イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル-４-イルメタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルファニルメチル、フェニルメタンスルフィニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２-フェニルメタンスルホニルエチル、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロフェニルメタンスルファニルメチル、２-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、３-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロフェニルメタンスルファニルメチル、２-クロロフェニル-メタンスルホニルメチル、３-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、４-クロロフェニルメタン-スルホニルメチル、２-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４-メトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３-トリフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニルメチル、４-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロメチルフェニルメタンスルファニルメチル、２-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル-メチル、３-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４-トリフルオロメチルフェニルメタン-スルホニルメチル、２-シアノフェニルメタンスルファニルメチル、２-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、３-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、２-ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、２-ニトロフェニル-メタンスルファニルメチル、２-ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、２-メチルフェニルメタン-スルホニルメチル、３-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、４-メチルフェニルメタン-スルホニルメチル、２-(４-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)エチル、２-(３-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-エチル、２-(２-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-エチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、４-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-(４-ジフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)エチル、２-(２-ジフルオロメトキシベンゼン-スルホニル)エチル、２-(３-ジフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)エチル、３-クロロ-２-フルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,５-ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２,５-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,６-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３-ジフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,４-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,４-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,５-ジクロロフェニルメタン��ルホニルメチル、３,４-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２,６-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-３-メチルフェニルメタンスルホニル-メチル、４-フルオロ-２-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-６-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-３-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２-フルオロ-４-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニルメタン-スルホニルメチル、２,４,６-トリフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,４,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３,４-トリフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,３,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,５,６-トリフルオロフェニルメタン-スルホニル-メチル、３,４,５-トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタン-スルホニルメチル、ピリジン-３-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-４-イルメタンスルホニルメチル、２-(ピリジン-２-イルスルホニル)エチル、２-(ピリジン-４-イルスルホニル)エチル、オキシピリジン-２-イルメタンスルホニル-メチル、シクロヘキシルメタンスルファニルメチル、シクロヘキシルスルフィニルチオメチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタン-スルホニルメチル、チオフェン-２-スルホニルメチル、５-クロロチエン-２-イルメタンスルホニルメチル、又は３,５-ジメチル-イソキサゾール-４-イルメタンスルホニルメチルであり、；そして
Ｒ3及びＲ5が水素である、請求項２、４、又は５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチル、イソプロピルチオメチル、２-メチルチオエチル、２-メチルスルフィニルエチル、２-メチルスルホニルエチル、２-メチルプロピルスルホニルメチル、イソブチルスルファニルメチル、ｔｅｒｔ-ブチルチオメチル、ベンゼンスルホニルメチル、２-フェニルスルファニルエチル、２-フェニルスルホニルエチル、ナフト-２-イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル-２-イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル-４-イルメタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルファニルメチル、フェニルメタンスルフィニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２-フェニルメタンスルホニルエチル、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロフェニルメタンスルファニルメチル、２-フルオロ-フェニルメタンスルホニルメチル、３-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２-クロロフェニルメタンスルファニルメチル、２-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、３-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、４-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、２-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３-トリフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、４-トリフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルファニルメチル、２-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４-トリフルオロメチルフェニルメタン-スルホニルメチル、２-シアノフェニルメタンスルファニルメチル、２-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、３-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、２-ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、２-ニトロフェニル-メタンスルファニルメチル、２-ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、２-メチルフェニルメタン-スルホニルメチル、３-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、４-メチルフェニルメタンスルホニル-メチル、２-(４-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)エチル、２-(３-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-エチル、２-(２-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)エチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-メチル、３-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、４-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-(４-ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、２-(２-ジフルオロメトキシベンゼン-スルホニル)エチル、２-(３-ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、３-クロロ-２-フルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,５-ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２,５-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,６-ジフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,３-ジフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,４-ジフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,４-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,５-ジクロロフェニルメタン-��ルホニルメチル、３,４-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２,６-ジクロロフェニルメタン-スルホニルメチル、２-フルオロ-３-メチルフェニルメタンスルホニル-メチル、４-フルオロ-２-トリフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-６-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-３-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロ-５-トリフルオロメチル-フェニルメタン-スルホニルメチル、２,４,６-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,４,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３,４-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,５,６-トリフルオロフェニルメタンスルホニル-メチル、３,４,５-.トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-３-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-４-イルメタンスルホニルメチル、２-(ピリジン-２-イルスルホニル)エチル、２-(ピリジン-４-イルスルホニル)エチル、オキシピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメタン-スルファニルメチル、シクロヘキシルスルフィニルチオメチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、チオフェン-２-スルホニルメチル、５-クロロチエン-２-イルメタンスルホニルメチル、又は３,５-ジメチル-イソキサゾール-４-イルメタンスルホニルメチルであり；そして
Ｒ3及びＲ5が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、アルキルＳＯ2アルキル、シクロアルキルＳＯ2アルキル、アリールＳＯ2アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、又はアミノであり；ここで、Ｒ6における芳香環又は脂環は、１、２、又は３個のＲeで場合により置換され；
ここで各Ｒeは、独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アルコキシ、-ＣＯＲ(式中、Ｒはアルキルである)、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであり、ここでＲeにおける芳香環又は脂環は、さらに、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール、又はシクロアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfにより場合により置換されてもよい、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6が、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、又はピラジニルであり、ここでＲ3の芳香環又は脂環が、メチル・エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル・イミダゾリル、メトキシ、アセチル、又はメトキシカルボニルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeで場合により置換され、ここでＲeの芳香環又は脂環はさらに、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、又はカルボキシから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfで場合により置換される、請求項１０又は１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6が、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、又はピラジニルであり、ここでＲ3の芳香環又は脂環が、メチル・エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チエニル・イミダゾリル、メトキシ、アセチル、又はメトキシカルボニルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeで場合により置換され、ここでＲeの芳香環又は脂環が、さらにメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、又はカルボキシから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfで場合により置換される、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が、フェニル、４-メトキシフェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル、２-フルオロ-４-クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン-４-イル、モルフォリン-４-イル、フラニル、チエニル、ピリジン-４-イル、又はピラジニルであり、そしてＲ8が水素又はハロアルキルである、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ7は、トリフルオロメチルであり、そしてＲ8が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキレンを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成し；
Ｒ3及びＲ5は、水素であり；
Ｒ4は、イソプロピルスルホニルメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、２-フェニルスルホニルエチル、ピリジン-４-イルスルホニルメチル、ピリジン２-イルメチルスルホニル-メチル、ピリジン-３-イルメチルスルホニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２-(ジフルオロメトキシ)ベンジル-スルホニルメチル、２-クロロフェニル、又はピリジン-４-イルメチルであり；
Ｒ6は、フェニル、４-メトキシフェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル、２-フルオロ-４-クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン-４-イル、フラニル、チエニル、ピリジン-４-イル、又はピラジニルであり；そして
Ｒ8は、水素又はハロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式(Ｉ)：
【化３】
2007505920.tif 000073
[式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、又は-アルキレン-Ｘ-Ｒ9(式中、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ(Ｏ)n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-、又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-であり、ここでｎ１は０〜２であり、かつＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここで、Ｒ2の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、又はアリールスルホニルから独立して選ばれる１、２、又は３のＲaで場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒaの芳香環又は脂環がアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２の置換基で場合により置換され；或いは
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の両者が結合する炭素原子と一緒になって、
(ｉ)アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、又はアリールオキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２個のＲbで場合により置換されるシクロアルキレン、
(ｉｉ)４個の環原子のヘテロシクリルアルキレン環、又は
(ｉｉｉ)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ(Ｏ)n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)n2-Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21(式中、ｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18及びＲ20は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてＲ19及びＲ21は、独立して水素又はアルキルである)から独立して選ばれる１〜４個のＲcで場合により置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し；
ここで、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリールオキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ3は水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)2-Ｒ22(式中、Ｒ22は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである)であり、ここでＲ4のアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、そしてさらに、Ｒ4の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；
Ｒ5は、水素又はアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又は-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25(式中、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27、又は-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であり、ここでＲ26及びＲ27は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、かつＲ25は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここでＲ6のアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、そしてＲ6の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、又はアミノアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeにより場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒeの芳香環又は脂環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール、又はシクロアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfで場合により置換され；
Ｒ7は、アルコキシ又はアルコキシアルキルオキシで場合により置換されるハロアルキルであり；そして
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又はハロアルキルであり；或いは
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで該シクロアルキレンは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１〜４個の置換基で場合により置換され、そして該ヘテロシクリルアルキレンは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で場合により置換される]
で表される化合物、又は医薬として許容される該化合物の塩。
【請求項２１】
Ｒ1及びＲ2が水素であるか、又はＲ1とＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成し；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)2-Ｒ22(式中、Ｒ22はアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである)であり、ここで、Ｒ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ6が、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、又はアミノアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeにより場合により置換されるアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ7が、ハロアルキルであり；そして
Ｒ8が、水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成し；
Ｒ4は、ベンゼンスルホニルメチル、ナフト-２-イルメタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルファニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２-フェニルメタンスルホニルエチル、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、３-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、３-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、４-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、２-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４-トリフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、４-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-シアノフェニル-メタンスルホニルメチル、３-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、２-ブロモフェニルメタン-スルホニルメチル、２-ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、２-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、３-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、４-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、４-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、３-クロロ-２-フルオロフェニル-メタン-スルホニルメチル、３,５-ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２,５-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,６-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３-ジフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,４-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,４-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,５-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、３,４-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２,６-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-３-メチルフェニルメタンスルホニル-メチル、４-フルオロ-２-トリフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-３-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２-フルオロ-４-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニルメタン-スルホニルメチル、２,４,６-トリフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,４,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３,４-トリフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,３,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,５,６-トリフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,４,５-.トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタン-スルホニルメチル、ピリジン-３-イ���メタンスルホニルメチル、ピリジン-４-イルメタンスルホニルメチル、Ｎ-オキシピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロピリジン-６-イルメタンスルホニルメチル、ピラジン-２-イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、チオフェン-２-スルホニルメチル、５-クロロチエン-２-イルメタンスルホニルメチル、又は３,５-ジメチルイソオキサゾール-４-イルメタンスルホニルメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4は、フェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロメチル-ピリジン-６-イルメタンスルホニルメチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、又はピラジン-２-イルメタンスルホニルメチルであり；そして
Ｒ6は、フラン-２-イル、インドール-３-イル、チオフェン-２-イル、１-メチルピロール-２-イル、１-フェニルスルホニルピロール-２-イル、ピリジン-２-イル、又はアルキル、ヒドロキシル、若しくはハロから独立して選ばれる１、２、若しくは３個のＲeで場合により置換されるフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4は、フェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロメチルピリジン-６-イルメタンスルホニルメチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-メチル、又はピラジン-２-イルメタンスルホニルメチルであり；
Ｒ6は、フェニル、２-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、３-ブロモフェニル、４-フルオロフェニル、３,４-ジフルオロフェニル、又は３,４,５-トリフルオロフェニルであり；そして
Ｒ7は、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の：
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド；
Ｎ-(４-シアノ-１-エチルピペリジン-４-イル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(４-シアノ-１,１-ジオキソヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フラン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ）-フラン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-ブロモフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-インドール-３-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-インドール-３-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-メチルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-１-メチルピロール-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-２-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-３-クロロ-４-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-クロロ-４-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-３-クロロ-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-クロロ-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２-ジフルオロ-１(Ｒ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２-ジフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ピリジン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-４-ピリジン-２-イルスルファニル-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)ブチルアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-４-ピリジン-２-イルスルホニル-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)ブチルアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ピリジン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２-ジフルオロ-１(Ｒ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ）-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-チオフェン-３-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノテトラヒドロピラン-４-イル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３,４-ジフルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-１-メチル-ピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-１-オキソ-１-メチル-ピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３,４,５-トリフルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノテトラヒドロチオピラン-４-イル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-フェノキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノ-１,１-ジオキソヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-１-フェニルスルホニルピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-トリフルオロメチルピリジン-６-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-１-フェニル-スルホニルピロール-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノテトラヒドロピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノ１,１-ジオキソヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-トリフルオロメチルピリジン-６-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-オキソピリジン-２-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；及び
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメタンスルホニル)-２-(２,２,２-トリフルオロ-１-フェニル-１-トリフルオロメチルエチルアミノ)-プロピオンアミドからなる群から選ばれる化合物、又は医薬として許容される該化合物の塩。
【請求項２６】
以下の：
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-トリフルオロメチルピリジン-６-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-トリフルオロメチルピリジン-６-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３,４-ジフルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
及びＮ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドからなる群から選ばれる化合物、又は医薬として許容される該化合物の塩。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか1項に記載の化合物を、１以上の適切な賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２５の化合物を、１以上の適切な賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２６の化合物を、１以上の適切な賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項３０】
カテプシンＳにより媒介される動物の病気の治療方法であって、請求項１の化合物を１以上の適切な賦形剤と混合して含む医薬組成物を、該動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
カテプシンＳにより媒介される動物の疾患の治療方法であって、請求項２５の化合物を１以上の適切な賦形剤と混合して含む医薬組成物を、該動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
カテプシンＳにより媒介される動物の疾患の治療方法であって、請求項２６の化合物を１以上の適切な賦形剤と混合して含む医薬組成物を、該動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
前記疾患が、リューマチ様関節炎、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、喘息、疼痛、及びアテローム性動脈硬化症である、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
患者において免疫応答を引き起こす治療を受けている患者の治療方法であって、該患者に請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システイン・プロテアーゼ、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆ、及びＳの阻害剤であり、それゆえ該プロテアーゼにより媒介される疾患の治療に有用である化合物に関する。本発明は、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
システイン・プロテアーゼは、酵素の触媒部位にシステイン残基が存在することにより特徴付けられるペプチダーゼのクラスを表す。システイン・プロテアーゼは、通常の分解及びタンパク質のプロセッシングに関連する。例えば、発現増加又は活性亢進の結果としてのシステイン・プロテアーゼの異常な活性は、病気との因果関係を有することもある。この点で、あるシステイン・プロテアーゼは、多くの疾患状態、例えば、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍侵潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質委縮症などと関連する。例えば、カテプシンＢレベルの増加及び該酵素の再分布が腫瘍においてみられ、それにより腫瘍浸潤及び転移における該酵素の役割が提案される。さらに、異常なカテプシンＢ活性は、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、ニューモシスティス・カリニ、急性膵炎、炎症性期間疾患、並びに骨及び関節疾患などの疾患状態と関連する。
【０００３】
破骨細胞及び破骨細胞関連多核細胞におけるカテプシンＫの目立った発現及びその高いコラーゲン分解活性により、該酵素が、破骨細胞媒介性骨吸収に関わり、それゆえ骨粗鬆症において生じる骨の異常に関わるということが示唆される。さらに、肺におけるカテプシンＫの発現及びそのエラスチン分解活性により、該酵素が肺疾患にも関わるということが示唆される。
【０００４】
カテプシンＬは、通常のリソソームのタンパク質分解活性、並びに幾つかの疾患状態、例えば非限定的にメラノーマ転移にも関わる。カテプシンＳは、アルツハイマー病及びある自己免疫疾患、例えば非限定的に、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、神経因性疼痛、及び橋本甲状腺炎に関わる。さらに、カテプシンＳは、アレルギー性疾患、例えば非限定的に喘息；及び同種間免疫応答、例えば非限定的に移植器官の拒絶又は組織片の拒絶に関わる。
【０００５】
システイン・プロテアーゼ活性の増加が疾患の病態及び／又は総体症状に寄与すると認められる疾患の数を考慮すると、酵素の該クラスの活性を阻害する分子、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆ、及び／又はＳを阻害する分子は、それゆえ治療薬剤として有用であるであろう。
【発明の開示】
【０００６】
一の態様では、本発明は以下の式(Ｉ)：
【化１】
2007505920.tif 000003
[式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、又は-アルキレン-Ｘ-Ｒ9(式中、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ(Ｏ)n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-、又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-であり、ここでｎ１は０〜２であり、かつＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここで、Ｒ2の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、又はアリールスルホニルから独立して選ばれる１、２、又は３のＲaで場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒaの芳香環又は脂環がアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２の置換基で場合により置換され；或いは
【０００７】
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の両者が結合する炭素原子と一緒になって、
(ｉ)アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、又はアリールオキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２個のＲbで場合により置換されるシクロアルキレン、
(ｉｉ)４原子のヘテロシクリルアルキレン環、又は
(ｉｉｉ)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ(Ｏ)n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)n2-Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21(式中、ｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18及びＲ20は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてＲ19及びＲ21は、独立して水素又はアルキルである)から独立して選ばれる１〜４個のＲcで場合により置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し；
【０００８】
ここで、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリールオキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ3は水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、１-アルキルシクロペンチルメチル、１-アルキルシクロペンチルエチル、１-アルキルシクロヘキシルメチル、１-アルキルシクロヘキシルエチル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22(式中、Ｘ1が-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24-、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-であり、ここで、Ｒ23及びＲ24は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ３は０-２であり、そしてＲ22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここでＲ4における該アルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、かつ、Ｒ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；
【０００９】
Ｒ5は、水素又はアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又は-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25(式中、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27、又は-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であり、ここでＲ26及びＲ27は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、かつＲ25は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここでＲ6のアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、そしてＲ6の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、又はアミノアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeにより場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒeの芳香環又は脂環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール、又はシクロアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfで場合により置換され；
【００１０】
Ｒ7は、アルコキシ又はアルコキシアルキルオキシで場合により置換されるハロアルキルであり；そして
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又はハロアルキルであり；或いは
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで該シクロアルキレンは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１〜４個の置換基で場合により置換され、そして該ヘテロシクリルアルキレンは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で場合により置換される]
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００１１】
好ましくは、(Ｉ)の化合物であって、
Ｒ1は、水素又はアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、又は-アルキレン-Ｘ-Ｒ9(式中、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ(Ｏ)n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-、又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-であり、ここでｎ１は０〜２であり、かつＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここで、Ｒ2の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、又はアリールスルホニルから独立して選ばれる１、２、又は３のＲaで場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒaの芳香環又は脂環がアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２の置換基で場合により置換され；或いは
【００１２】
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の両者が結合する炭素原子と一緒になって、
(ｉ)アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、又はアリールオキシカルボニルから選ばれる１又は２個のＲbで場合により置換されるシクロアルキレン、又は
(ｉｉ)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ(Ｏ)n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)n2-Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21(式中、ｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18及びＲ20は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてＲ19及びＲ21は、独立して水素又はアルキルである)から独立して選ばれる１〜４個のＲcで場合により置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し；ここで、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；
【００１３】
Ｒ3は水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、１-アルキルシクロペンチルメチル、１-アルキルシクロペンチルエチル、１-アルキルシクロヘキシルメチル、１-アルキルシクロヘキシルエチル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22(式中、Ｘ1が-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24-、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-であり、ここで、Ｒ23及びＲ24は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ３は０-２であり、そしてＲ22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここでＲ4における該アルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、かつ、Ｒ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；
【００１４】
Ｒ5は、水素又はアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又は-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25(式中、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27、又は-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であり、ここでＲ26及びＲ27は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、かつＲ25は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここでＲ6のアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、そしてＲ6の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeにより場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒeの芳香環又は脂環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール、又はシクロアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfで場合により置換され；
【００１５】
Ｒ7は、ハロアルキルであり；そして
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又はハロアルキルであり；或いは
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで該シクロアルキレンは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１〜４個の置換基で場合により置換され、そして該ヘテロシクリルアルキレンは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で場合により置換される、化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００１６】
好ましくは、Ｒ1は、水素又はアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、-アルキレン-Ｘ-Ｒ9(式中、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ(Ｏ)n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-、又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-であり、ここでｎ１は０〜２であり、かつＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここで、Ｒ2の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、又はアリールスルホニルから独立して選ばれる１、２、又は３のＲaで場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒaの芳香環又は脂環がアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２の置換基で場合により置換され；或いは
【００１７】
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の両者が結合する炭素原子と一緒になって、
(ｉ)アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、又はアリールオキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２個のＲbで場合により置換されるシクロアルキレン、又は
(ｉｉ)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ(Ｏ)n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)n2-Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21(式中、ｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18及びＲ20は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてＲ19及びＲ21は、独立して水素又はアルキルである)から独立して選ばれる１〜４個のＲcで場合により置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し；
ここで、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；
【００１８】
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22(式中、Ｘ1が-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24-、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-であり、ここで、Ｒ23及びＲ24は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ３は０-２であり、そしてＲ22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここでＲ4における該アルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、かつ、Ｒ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；
【００１９】
Ｒ5は、水素又はアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又は-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25(式中、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27、又は-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であり、ここでＲ26及びＲ27は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、かつＲ25は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである)であり、ここでＲ6のアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、そしてＲ6の芳香環又は脂環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeにより場合により置換され、そしてさらにここで、Ｒeの芳香環又は脂環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール、又はシクロアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfで場合により置換され；
【００２０】
Ｒ7は、ハロアルキルであり；そして
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、又はハロアルキルであり；或いは
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで該シクロアルキレンは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で場合により置換され、そして該ヘテロシクリルアルキレンは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で場合により置換される。
【００２１】
第２態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物、個々の立体異性体、又はその混合体；或いは医薬として許容されるその塩を、１以上の適切な賦形剤と混合して含む医薬組成物に関する。
【００２２】
第３態様では、本発明は、システイン・プロテアーゼ、特にカテプシンＳにより媒介される動物の疾患の治療方法であって、治療有効量の式(Ｉ)の化合物、個々の立体異性体又はその混合体；或いは医薬として許容されるその塩を、１以上の適切な賦形剤と混合して含む医薬組成物を、上記動物に投与することを含む、前記治療方法に関する。
【００２３】
第４態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物及び医薬として許容されるその塩の製造方法に関する。
【００２４】
第５態様では、本発明は、免疫応答、好ましくは有害な免疫応答を引き起こす治療を受けている患者の治療方法であって、該患者に、式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。好ましくは、上記免疫応答は、ＭＨＣクラスＩＩ分子により媒介される。本発明の化合物は、該治療の前に、同時に、又は後で投与されうる。好ましくは、該治療は、生物製剤での治療を含む。好ましくは、該治療は低分子での治療を含む。
【００２５】
好ましくは、該生物製剤は、タンパク質又は抗体、好ましくはモノクローナル抗体である。より好ましくは、生物製剤は、レミケード(商標)、リファクト(Refacto)(商標)、リフェロン-Ａ(商標)、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、ベタセロン(商標)、エポジェン(商標)、エンブレル(商標)、インターフェロンβ、ベトックス(商標)、ファブラザイム(商標)、エルスパー(Elspar)(商標)、セレザイム(商標)、ミオブロック(商標)、アルドラザイム(商標)、バールーマ(Ｖｅｒｌｕｍａ)(商標)、インターフェロン-アルファ、ヒュミラ(商標)、アラネスプ(商標)、ゼバリン(商標)、又はＯＫＴ３である。
【００２６】
好ましくは、該治療は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、又はヒドララジンの使用を含む。
【００２７】
第６態様では、本発明は、生物製剤を動物に投与することにより引き起こされる該動物の免疫応答の治療方法であって、そうした治療を必要とする該動物に、式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２８】
第７態様では、本発明は、生物製剤についての臨床試験を行う方法であって、臨床試験に参加しているヒトに、式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩を、生物製剤と供に投与することを含む、前記方法に関する。
【００２９】
第８態様では、本発明は、生物製剤での治療を受けるヒトを、式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩で予防的に治療して、該ヒトにおいて該生物製剤により引き起こされる免疫応答を治療する方法に関する。
【００３０】
第９態様では、本発明は、生物製剤により引き起こされる免疫応答のため起こる動物における生物製剤の効力の低下を測定する方法であって、該生物製剤を該動物に、式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩の存在下及び非存在下で投与することを含む、前記方法に関する。
【００３１】
第１０態様では、本発明は、動物における生物製剤の効力の改良方法であって、該生物製剤を、式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩とともに、該動物に投与することを含む、前記方法に関する。
【００３２】
第１１態様では、本発明は、医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。好ましくは、該医薬は、カテプシンＳにより媒介される疾患の治療に用いられる。
【００３３】
第１２態様では、本発明は、生物製剤との併用療法のための医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用であって、本発明の化合物が、生物製剤により引き起こされる免疫応答を治療する、前記使用に関する。好ましくは、本発明の化合物(単数又は複数)を、生物製剤薬剤の投与の前に投与する。好ましくは、本発明の化合物(単数又は複数)を、生物製剤薬剤と同時に投与する。好ましくは、本発明の化合物(単数又は複数)を、生物製剤薬剤の投与後に投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
定義：
他に記載がない限り、明細書中及び特許請求の範囲内に使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、そして以下の意味を有する。
「脂環」は、炭素原子の非芳香族閉環構造配置により特徴付けられる成分を意味し、例えば、本明細書中に定義されるシクロアルキル及びヘテロシクリル環である。
単独で表される「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直線状又は分枝状の飽和脂肪族ラジカルを意味し、他に記載がない限り例えば、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチルなどを含む。
【００３５】
「アルキレン」は、他に記載がない限り、１〜６個の炭素原子を有する直線状又は分枝状の飽和脂肪族２価ラジカルを意味し、例えば、メチレン(-ＣＨ2-)、エチレン(-ＣＨ2ＣＨ2-)、トリメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-)、テトラメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-)、２-メチルテトラメチレン(-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-)、ペンタメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-)などである。
【００３６】
「アミノ」は、-ＮＨ2ラジカルを意味する。他に記載がない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含む。アミノ部分の適切な保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。
【００３７】
「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」は、-ＮＨＲ及び-ＮＲＲ’ラジカルをそれぞれ指し、ここでＲ及びＲ’は、独立して上で定義されるアルキル基である。例えばメチルアミノ、ジメチルアミノなどである。
「アルコキシ」は、-ＯＲラジカルを指し、ここでＲは、上で定義されるアルキル基である。例えばメトキシ、エトキシなどである。
「アルコキシカルボニル」は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲラジカルを指し、ここでＲは、上で定義されるアルキル基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、-(アルキレン)-Ｃ(Ｏ)ＯＲラジカルを意味し、ここでＲは、上で定義されるアルキルである。例えば、メトキシカルボニルメチル、２-、又は３-エトキシカルボニルメチルなどである。
【００３８】
「アルコキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直線状の１価炭化水素ラジカルを意味するか、又は３〜６個の炭素を有する分枝状の一価炭化水素ラジカルであって、上で定義される少なくとも１のアルコキシ基、好ましくは１又は２個のアルコキシ基で置換される炭化水素ラジカルを意味する。例えば２-メトキシ-エチル、１-,２-,又は３-メトキシプロピル、２-エトキシエチルなどである。
【００３９】
「アルコキシアルキルオキシ」は、-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されたアルコキシアルキルであるラジカルを指す。例えば、メトキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシなどである。
【００４０】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、-(アルキレン)-Ｏ-(アルキレン)-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されたアルキル基であるラジカルを指す。例えば、２-メトキシエチルオキシメチル、３-メトキシプロピルオキシエチルなどである。
【００４１】
「アミノアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直線状の一価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素を有する分枝状の一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１、好ましくは１又は２の-ＮＲＲ’[式中、Ｒは、水素、アルキル、又は-ＣＯＲa(Ｒaはアルキルである)であり、かつＲ’は、水素又は上で定義されたアルキルである]で置換されるラジカルを意味する。例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１,３-ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等である。例えばアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどである。
【００４２】
「アミノスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカルであって、Ｒが-ＮＲＲ’[式中、Ｒが水素、アルキル、又は-ＣＯＲa(式中、Ｒaがアルキルである)であり、かつＲ’が水素又は上で定義されたアルキルである]であるラジカルを指す。例えば、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどである。
【００４３】
「アルキルスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカルであって、Ｒが上で定義されるアルキル基であるラジカルを指す。例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【００４４】
「アシル」は、-ＣＯＲラジカルであって、Ｒが、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は本明細書中に定義されるヘテロシクリルであるラジカルを指す。例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン-１-イルカルボニルなどである。
【００４５】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど)及び非哺乳動物(例えば、トリなど)を含む。
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を作り上げ、該環系の全ての原子がＳＰ2混成軌道であり、そしてｐｉ電子の総数が４ｎ＋２に等しい成分を指す。
【００４６】
「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を含む単環又は融合二環集合であって、各環が芳香族である成分を指す。例えば、フェニル又はナフチルである。
「アラルキル」は、-(アルキレン)-Ｒラジカルであって、Ｒが上で定義されるアリールであるラジカルをさす。例えば、ベンジル、フェネチルなどである。
「アリールオキシ」は、-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されるアリールであるラジカルを指す。例えばフェノキシなどである。
【００４７】
「アラルキルオキシ」は、-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されるアラルキルであるラジカルを指す。例えばベンジルオキシなどである。
「アリールオキシアルキル」は、-(アルキレン)-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されるアリールであるラジカルを指す。例えばフェノキシメチル、２-,又は３-フェノキシメチルなどである。
「アリールオキシカルボニル」は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されたアリールであるラジカルを指す。例えば、フェニルオキシカルボニルなどである。
「アリールスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒであって、Ｒが上で定義されたアリール基であるラジカルを指す。例えば、フェニルスルホニルなどである。
【００４８】
「生物製剤」は、疾患の治療又は調節するための、元々は生きた生物由来の治療剤を意味する。例は、非限定的に、(組換え及び血漿由来)タンパク質、モノクローナル若しくはポリクローナル、ヒト化又はマウス抗体、トキシン、ホルモンなどを含む。生物製剤は、現在種々の疾患、例えば癌、リューマチ様関節炎、及び血友病の治療に利用されている。
【００４９】
「カルボキシ」は、-Ｃ(Ｏ)ＯＨラジカルを指す。
「カルボキシアルキル」は、-(アルキレン)-Ｃ(Ｏ)ＯＨラジカルを指す。例えばカルボキシメチル、カルボキシエチルなどである。
「シクロアルキル」は、一価の飽和又は部分的に不飽和の単環であって、３〜８個の環炭素原子を含む環を指す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２,５-シクロヘキサジエニルなどである。
【００５０】
「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-Ｒラジカルであって、Ｒが上で定義されたシクロアルキルであるラジカルを指す。例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチルなどである。
【００５１】
「シクロアルキレン」は、２価の飽和又は部分的に不飽和の単環であって、３〜８個の環炭素原子を含む単環を指す。例えば、「Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成する」の例は、非限定的に以下：
【化２】
2007505920.tif 000004
などを含む。
【００５２】
「１-アルキルシクロペンチルメチル若しくは-エチル及び１-アルキルシクロへキシルメチル若しくは-エチル」は、以下の式：
【化３】
2007505920.tif 000005
を有するラジカルをそれぞれ意味する。例えば、１-メチルシクロペンチルメチル、１-メチルシクロヘキシルメチルなどである。
「２置換アミノ」は、-ＮＲＲ’ラジカルであって、Ｒがアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてＲ’がアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は本明細書で定義されたアシルであるラジカルを指す。
「疾患」は、特異的に、動物の不健康状態の全て又はその一部を含み、そして、該動物に適用された医学又は獣医学的治療により引き起こされるか、又は該治療から起こりうる不健康状態、つまりそうした治療の「副作用」を含む。
【００５３】
「有害な免疫応答」は、患者の効果的な治療を阻害するか、又は患者に疾患を引き起こす免疫応答を意味する。例として、治療又は診断薬としてマウスの抗体を患者に投与することは、ヒトの抗マウス抗体の産生を引き起こし、該抗体は、次なる治療を阻害するか又は邪魔をする。純粋なマウスモノクローナル抗体に対する抗体形成の発生頻度は、７０％を超え得る(Khazaeli, M. B. et al. J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52； Dillman R. O. et al. Cancer Biother. 1994,９, pp 17-28； and Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208を参照のこと)。有害な免疫応答に苦しめられる既知の薬剤の更なる例は、血液凝固因子、例えば第VIII因子である。血友病Ａ患者に投与されるとき、第ＶＩＩＩ因子は、血液凝固能力を回復させる。第ＶＩＩＩ因子はヒトタンパク質ではあるが、内在性第VIII因子が血友病患者の血中に存在せず、そうして第ＶＩＩＩ因子は免疫系により外来抗原とみなされるので、血友病患者において免疫応答を誘発する。約２９〜３３％の新たな患者が、治療として投与された第VIII因子に結合しそして中和する抗体を産生するであろう(Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28 (3), pp 273-276を参照のこと)。該中和抗体により、通常の血液凝固パラメーターを維持するために多量の第VIII因子を投与することが必要とされ；免疫寛容を誘導するための高価な治療計画が必要とされる(Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97を参照のこと)。別の免疫原の例は、アデノウイルス・ベクターである。レトロウイルス治療は、実験段階であり、そして限られた実用性しか有さない。１の理由は、治療ウイルスの適用が、後の同一又は類似のウイルスの投与を阻害できる免疫応答を作り出すからである(Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015を参照のこと)。これにより、レトロウイルス治療は、タンパク質の一過性発現に基づかなければならないか、又は宿主ゲノムへのウイルス配列の直接的な取り込みに基づかなければならないことが裏付けられた。狙いを付けた研究は、宿主抗体により認識される多数のウイルス中和エピトープを同定し(Hanne, Gahery-Segard et al. J. of Virology 1998.72, pp 2388-2397)、ウイルスの改変が、この障害に打ち勝つために十分となりえないことを示唆した。その方法により、アデノウイルス治療が繰り返し適用について実用性を有するようになるという方法を、本発明は可能にするだろう。中和抗体を誘発する免疫原の別の例は、周知の美容剤ボトックスである。ボツリヌス・トキシン・タンパク質は、クロストリジウム・ボツリヌス(Clostridium botulinum)の発酵物から精製した。治療剤として、ボトックスは美容のための適用に加えて、頚部ジストニアなどの筋肉疾患に使用される。繰り返し晒された後に、患者は、トキシンに対する中和抗体を産生し、それにより効力が低減する(Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73 及び Rollnik, J. D. et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001 (3), pp 2-4)を参照のこと)。「有害な免疫応答」はまた、治療薬により引き起こされる疾患も含む。この特異的な例は、組換えヒト・エリスロポエチン(EPO)での治療に対する免疫応答である。エリスロポエチンは、赤血球の成長を刺激し、そして化学療法又は透析を受けた患者の赤血球数を回復するために使用される。患者の少数はＥＰＯに対する抗体を発達させ、そして結果として、治療として投与���れたＥＰＯ及び患者自身の内在性ＥＰＯの両者に反応しなくなる(Casadevall, N. et al., NEJM. 2002, 346, pp 469-475を参照のこと)。患者は疾患、赤芽球癆にかかり、この病気では赤血球細胞産生がかなり減少する(Gershon S. K. et. al. NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586)。ＥＰＯ治療の合併症は、治療されなければ致死的である。別の特別な例は、活性型Ｔ細胞のＣＤ-３ドメインに向けられるマウス抗体、ＯＫＴ３モノクローナル抗体(a.k.a., オルソクローン)である。臨床試験において、ＯＫＴ３を投与された患者の２０〜４０％は、該治療に対する抗体を産生した。該抗体は、該治療を中和することの他に、強い宿主免疫反応を刺激する。免疫反応は、十分重篤であるので、高タイターのヒト抗マウス抗体を有する患者は、該薬剤の摂取を特異的に制限される(オルソクローンのパッケージの表示を参照のこと)。最後の例は、ヒト抗体治療である。ヒュミラ(商標)は、ＴＮＦに対するモノクローナル抗体であり、そしてリューマチ様関節炎の患者を治療するために使用される。単独で摂取するとき、〜１２％の患者が中和抗体を発達させた。加えて、該薬剤を与えられた患者の少数は、治療剤により誘導されるＩｇＧ媒介性の免疫応答である全身性紅斑性狼瘡にかかった(ヒュミラのパッケージの表示を参照のこと)。
【００５４】
「有害な免疫応答」の例は、低分子薬剤に対する宿主反応である。ある化学構造が宿主タンパク質と結合して免疫認識を刺激するということが、当業者に知られている(Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377 and Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58.を参照のこと)。該宿主反応の実質的な部分は、ＩｇＧ媒介性である。特異的「有害な免疫応答」は、ＩｇＧ媒介性であり、そして溶血性貧血、スティーブンス-ジョンソン症候群、及び薬剤誘導性ループスを含む。
【００５５】
「４原子のヘテロシクリルアルキレン」は、４個の炭素環原子からなる飽和二価単環ラジカルであって、該環炭素の１つが-ＮＲ-(式中、Ｒは、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルである)、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、又は-Ｓ(Ｏ)2-から選ばれるヘテロ原子により置換されるラジカルを指す。代表的な例は、非限定的に以下の：
【化４】
2007505920.tif 000006
などの環を含む。
【００５６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上で定義されたアルキルであって、１以上、好ましくは１〜５個の「ハロ」原子により置換されるアルキルを指す。「ハロ」原子などの用語は、本明細書中に定義される。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、 トリハロアルキル、 パーハロアルキル(perhaloalkyl)などを含む。例えば、クロロメチル、 ジクロロメチル、 ジフルオロメチル、 トリフルオロメチル、 ２,２,２-トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、 ２,２,２-トリフルオロ-１,１-ジクロロエチルなどである。 
【００５７】
「ハロアルコキシ」は、-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されたハロアルキル基であるラジカルを指す。例えば、トリフルオロメトキシ、２,２,２-トリフルオロエトキシ、 ジフルオロメトキシなどである。
基としての、又は基の一部としての「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を含む芳香族単環又は多環成分であって、１以上、好ましくは１、２、又は３個の環原子は、窒素、酸素、又は硫黄から選ばれ、残りの環原子が炭素である成分を表す。代表的なヘテロアリール環は、非限定的に、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリルなどを含む。 
【００５８】
「ヘテロアラルキル」は、-(アルキレン)-Ｒラジカルであって、Ｒが上で定義されたヘテロアリールであるラジカルを指す。例えばピリジニルメチル、１-又は２-フラニルエチル、イミダゾリルメチルなどである。
【００５９】
「ヘテロアリールオキシアルキル」は、-(アルキレン)-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されたヘテロアリールであるラジカルを指す。例えば、フラニルオキシメチル、２−，又は３−インドリルオキシエチルなどである。
【００６０】
「ヘテロアリールオキシ」は、-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されたヘテロアリールであるラジカルを指す。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されたヘテロアラルキルであるラジカルを指す。
「ヘテロアリールスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカルであって、Ｒが上で定義されたヘテロアリール基であるラジカルを指す。例えば、ピリジニルスルホニルなどである。
「ヘテロシクリル」は、５又は６個の炭素原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環又は二環ラジカルであって、１以上、好ましくは１、２、又は３の環炭素原子が、-Ｎ＝、-Ｎ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、又は-Ｓ(Ｏ)2-から選ばれるヘテロ原子により置換され、そしてさらに１又は２個の環原子が、場合によりケト(-ＣＯ-)基により置換される、ラジカルを指す。ヘテロシクリル環は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環であって上で定義された環に場合により融合する。代表的な例は、非限定的に、イミダゾリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノ-１-オキシド、チオモルフォリノ-１,１-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１-オキソ-テトラヒドロチオピラニル、１,１-ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニルなどを含む。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、本出願において定義された- (アルキレン)-ヘテロシクリル・ラジカルを指す。代表的な例は、非限定的に、イミダゾリジン-１-イルメチル、モルフォリン-４-イルメチル、チオモルフォリン-４-イルメチル、チオモルフォリン-4-イルメチル-１-オキシド、インドリニルエチル、ピペラジニルメチル若しくはエチル、ピペリジルメチル若しくはエチル、ピロリジニルメチル若しくはエチルなどを含む。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルキレン」は、本出願中に定義される２価のヘテロシクリル基を指す。例えば、Ｒ1及びＲ2がＲ1及びＲ2の両方が結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレンを形成する場合、非限定的に以下：
【化５】
2007505920.tif 000007
[式中、Ｒは、発明の開示において定義された置換基である]
を含む。
【００６３】
「ヒドロキシ」は、-ＯＨラジカルを意味する。他に記載がない限り、ヒドロキシ・ラジカルを含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含む。ヒドロキシ部分の適切な保護基は、ベンジルなどを含む。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直線状の一価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子を含む分枝状の一価炭化水素ラジカルであって、１又は２個の水酸基で置換されるラジカルを意味する。但し、２個の水酸基が存在するならば、該水酸基が同じ炭素原子上に存在することはない。代表的な例は、非限定的に、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシプロピル、３-ヒドロキシプロピル、１-(ヒドロキシメチル)-２-メチルプロピル、２-ヒドロキシブチル、３-ヒドロキシブチル、４-ヒドロキシブチル、２,３-ジヒドロキシプロピル、１-(ヒドロキシメチル)-２-ヒドロキシエチル、２,３-ジヒドロキシブチル、３,４-ジヒドロキシブチル、及び２-(ヒドロキシメチル)-３-ヒドロキシプロピルを含み、好ましくは２-ヒドロキシエチル、２,３-ジヒドロキシプロピル、及び１-(ヒドロキシメチル)-２-ヒドロキシエチルを含む。
【００６５】
「ヒドロキシアルキルオキシ又はヒドロキシアルコキシ」は、-ＯＲラジカルであって、Ｒが上で定義されたヒドロキシアルキルであるラジカルを指す。例えば、ヒドロキシメトキシ、 ヒドロキシエトキシなどである。
「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子を結合する性質又は順番の点で異なるか、又は空間における原子の配置の点で異なる式Ｉの化合物を意味する。空間における原子の配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。他の立体異性体の鏡像体ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像体である立体異性体は、「エナンチオマー」又はしばしば「光学異性体」と呼ばれる。４個の非同一の置換基に結合された炭素原子は、「不斉中心」と呼ばれる。１の不斉中心を有し、反対のキラリティーを有する２個のエナンチオマー体を有する化合物は、「ラセミ混合体」と呼ばれる。１超の不斉中心を有する化合物は、２n-1個のエナンチオマーの対を有する(ｎは不斉中心の数)。１超の不斉中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして又は「ジアステレオマー混合体」と呼ばれるジアステレオマーの混合体として存在してもよい。１の不斉中心が存在するとき、立体異性体は、不斉中心の絶対配置により特徴付けれられてもよい。絶対配置は、不斉中心に結合される置換基の空間における配置を指す。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けられ、そしてCahn, Ingold 及びPrelogのＲ-及びＳ-順位規則により記載される。立体化学命名法についての約束事、立体化学の決定方法、及び立体異性体の分離は、当該技術分野に周知である(例えば、"Advanced Organic Chemistry"、第四版、 March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照のこと)。式(I)の化合物を記載するために本出願に使用される名前及び図は、全ての可能な立体異性体を包含することを意味する。
【００６６】
「ケト又はオキソ」は、(＝Ｏ)ラジカルを意味する。
「１置換アミノ」は、-ＮＨＲラジカルであって、Ｒが上で定義されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアシルであるラジカルを指す。代表的な例は、非限定的に、メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロアルキルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルなどを含む。
【００６７】
「ニトロ」は、-ＮＯ2ラジカルを意味する。 
「任意の」又は「場合により」、又は「してもよい」は、次に記載された出来事又は状況が生じても生じなくてもよいということを意味し、そして該記載は、該出来事又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合を含むということを意味する。例えば、「ここで、Ｒaにおける芳香環が、アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基で場合により置換される」というフレーズは、本発明の範囲内に入るために、該芳香環がアルキルで置換されてもよいし、又は置換されなくてもよいということを意味する。
【００６８】
本発明は、式(Ｉ)の化合物のＮ-オキシド誘導体も含む。Ｎ-オキシド誘導体は、式(Ｉ)の化合物であって、窒素原子が、酸化状態にあり(つまりＮ→Ｏ)化合物(例えばピリジンＮ-オキシドである)、かつ所望の医薬活性を有する化合物を意味する。
【００６９】
疾患の「病態」は、疾患のもともとの性質、原因、及び発達、並びに疾患の進行からもたらされる構造的及び機能的変化を意味する。
【００７０】
「医薬として許容される」は、一般的に安全、非毒性、及び生物学的に又は他の点で不所望ではない医薬組成物の製造に有用であるということを意味し、そして獣医学における使用並びにヒトの医薬使用に許容されるということを含む。
「医薬として許容される塩」は、上で定義された医薬として許容され、そして所望の医薬活性を有する式(Ｉ)の化合物の塩を意味する。そうした塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、へキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o-(４-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２-エタンジスルホン酸、２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸、２-ナフタレンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４-メチルビシクロ[２.２.２]オクト-２-塩-１-カルボン酸、グルコヘプタン酸、４,４'-メチレンビス(３-ヒドロキシ-２-エン-１-カルボン酸)、３-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成された酸添加塩を含む。
【００７１】
医薬として許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応することができるときに形成される塩基添加塩も含む。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ-メチルグルカミンなどを含む。
【００７２】
本発明は、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグを含んでもよい。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、代謝手段により(例えば、加水分解により)式(Ｉ)の化合物に変換可能である化合物を意味する。例えば、水酸基を含む式(Ｉ)の化合物のエステルは、ｉｎ ｖｉｖｏ加水分解により、親分子へと変換可能であってもよい。或いは、カルボキシ基を含む式(Ｉ)の化合物のエステルは、ｉｎ ｖｉｖｏ加水分解により、親化合物へと変換可能であってもよい。水酸基を含む式(Ｉ)の化合物の適切なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メチルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、及びキナ酸エステルである。カルボキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の適切なエステルは、例えば、Leinweber, F. J. Drug Metab. Res., 1987, 18, 頁379に記載される。水酸基を含む式(Ｉ)の化合物のエステルの特に有用なクラスは、Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989,32, pp 2503-2507の記載から選ばれる酸部分から形成されてもよく、そして置換された(アミノメチル) -安息香酸エステル、例えばジアルキルアミノ-メチル安息香酸エステル(式中、２個のアルキル基は、結合されるか及び／又は酸素原子若しくは場合により置換される窒素原子、例えばアルキル化窒素原子を間に含む)を含む。より特異的に(モルフォリノ-メチル) 安息香酸エステル、例えば３-又は４- (モルフォリノメチル)-安息香酸エステル、及び (４-アルキルピペラジン-１-イル) 安息香酸エステル、例えば３-又は４-(４-アルキルピペラジン-１-イル) 安息香酸エステルである。 
【００７３】
「保護誘導体」は、反応部位(単数又は複数)が保護基で保護される式(Ｉ)の化合物の誘導体を意味する。式(Ｉ)の化合物の保護誘導体は、式(Ｉ)の化合物の製造において有用であるか、又はそれ自身、活性カテプシンＳ阻害剤であってもよい。適切な保護基の総覧は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 第三版, John Wiley & Sons, Inc. 1999において見ることができる。
【００７４】
発明の開示における「・・・ここで、Ｒ4又はＲ6のアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換される」という表現は、-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22及び-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25のそれぞれにおけるアルキレン鎖であって、場合によりハロで置換されるアルキレン鎖を指す。
「・・・ここで、Ｒ2、Ｒ4、又はＲ6の芳香環又は脂環は、１〜３個のＲa、Ｒd、又はＲeでそれぞれ場合により置換される・・・」という表現は、Ｒ2、Ｒ4、又はＲ6に結合される基であって、１〜３個のＲa、Ｒd、又はＲeでそれぞれ場合により置換された芳香環又は脂環を含む基の全てを指す。該芳香環又は脂環は、直接Ｒ2、Ｒ4、又はＲ6に結合されていてもよく、或いはＲ2、Ｒ4、又はＲ6に直接結合される基の一部であってもよい。例えば、Ｒ4においては、Ｒ4は、１-アルキルシクロペンチルメチル、１-アルキルシクロペンチルエチル、１-アルキルシクロヘキシルメチル、Ｉ-アルキルシクロヘキシルエチル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22｛式中、Ｘ1は、-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24-、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-(式中、Ｒ23とＲ24は独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ３は０〜２である)であり、そしてＲ22はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである｝基における芳香環又は脂環であって、場合によりＲdで置換される環を含む。
【００７５】
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物に投与するとき、該疾患のそうした治療を達成するために十分である量を意味する。
【００７６】
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の投与の全てを意味し、そして以下：
(１)  疾患にかかりやすいが、該疾患の病態又は症状をまだ経験しないか又は示さない動物において該疾患の発症を阻止し、
(２)  該疾患の病態又は症状を経験し又は示している動物において、該疾患を抑制し(つまり、病態及び／又は症状のさらなる進行を停止し)、又は
(３)  該疾患の病態又は症状を経験し又は示している動物において、該疾患を寛解することを含む。
【００７７】
併用療法、つまり生物製剤との使用に関して「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の投与の全てを意味し、そして以下：
(１)  免疫応答にかかりやすいが、該免疫応答の病態又は症状を経験しないか又は示していない動物において免疫応答の発症を阻止し、
(２)  該免疫応答の病態又は病徴を経験するか又は示す動物において、免疫応答を抑制し(つまり、病態及び又は症状の更なる進行を停止し）、又は
(３)  免疫応答の病態又は症状を経験し又は示す動物において、免疫応答を寛解すること(つまり、重篤度、期間、免疫応答の顕著な病徴の低減、或いは病態及び／又は症状の逆戻り、例えばＭＨＣクラスＩＩ分子による抗原性ペプチドの結合及び提示の低下、Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化の低下、液性及び細胞性応答の低下、特定の免疫応答に応じた炎症、鬱血、疼痛、壊死、生物製剤の効力失活の低下など)を含む。
【００７８】
好ましい実施態様
最も広い範囲内であり、かつ発明の要約において記載した好ましい実施態様における式(Ｉ)のある化合物が好ましい。例えば：
Ａ.  化合物の１の好ましい群は、Ｒ1及びＲ2が水素である群である。
Ｂ.  化合物の別の好ましい群は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アルキル、ハロ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、又はアリールオキシカルボニルから独立して選ばれる１又は２個のＲbで場合により置換されるシクロアルキレンを形成する群である。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、すぐ上で定義された基で場合により置換されるシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、又はシクロヘキシレンを形成する。より好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、３-ベンジルシクロペンチレン、３-シクロヘキシルメチルシクロペンチレン、３-シクロペンチルメチルシクロペンチレン、３-フェニルシクロペンチレン、３-シクロヘキシルシクロペンチレン、３-シクロペンチルシクロペンチレン、３-ピリジン-２-イルメチルシクロペンチレン、３-ピリジン-３-イルメチルシクロペンチレン、３-ピリジン-４-イルメチルシクロペンチレン、２-メチルシクロプロピレン、２,３-ジメチルシクロプロピレン、３-ベンジルシクロブチレン、３-メチルシクロペンチレン、３ ,４-ジメチルシクロペンチレン、３-エチルシクロペンチレン、３-(１,１-ジメチルプロピル)-シクロペンチレン、３-ｎ-ブチルシクロペンチレン、３-エトキシカルボニルシクロペンチレン、３,４-ジエトキシカルボニル-シクロペンチレン、又は３-ベンジル-４-ジメチルアミノシクロペンチレンを形成する。最も好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成する。
【００７９】
Ｃ.化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ(Ｏ)n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)n2-Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、又は-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21(ここで、ｎ２は０〜２であり、かつＲ14-Ｒ17、Ｒ18、及びＲ20は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、かつＲ19及びＲ21は、独立して水素又はアルキルである)から独立して選ばれる１〜４個のＲcで場合により置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここでヘテロシクリルアルキレンに結合される基における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個の置換基で場合により置換される。好ましくはＲ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、上で記載されるように場合により置換されるピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１-オキシド、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１,１-ジオキシド、ヘキサヒドロピリミジニル、又はヘキサヒドロピリダジニルを形成する。より好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１又は２個のアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21、又はシクロアルキルで置換されるピペリジン-４-イルを形成する。最も好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１位においてメチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、３-ジメチルアミノプロピル、４-ジメチルアミノブチル、３-モルフォリン-４-イルプロピル、３-ピペリジン-１-イル-プロピル、３-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロピル、３-(１-メチルピペリジン-４-イル)プロピル、４-モルフォリン-４-イルブチル、２-(２-メトキシエチルオキシ)エチル、４-メトキシブチル、４-アミノカルボニルブチル、３-アミノカルボニルプロピル、モルフォリン-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、１-エトキシカルボニルピペリジン-４-イル、１,１-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-４-イル、ヒドロキシ、２,２,２-トリフルオロエチル、ｔｅｒｔ-ブチル、１,２-ジメチルピペリジン-４-イル、１,２,６-トリメチルピペリジン-４-イル、１,２,２-トリメチルピペリジン-４-イル、１-メチル-２-オキソピペリジン-４-イル、１-メチルピペリジン-３-イル、１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルピペリジン-４-イル、１-シクロヘキシルピペリジン-４-イル、１-シクロプロピルメチルピロリジン-３-イル、１-ベンジルピロリジン-３-イル、ｌ-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-３-イル、ピロリジン-３-イル、１-ヒドロキシピロリジン-３-イル、１-メチルピロリジン-３-イル、１-エチルピロリジン-３-イル、１-ｎ-プロピル若しくはｎ-ブチルピロリジン-３-イル、１-シクロヘキシルピロリジン-３-イル、１-エチル-２,２-ジメチルピロリジン-４-イル、１-プロピル-２-メトキシカルボニルピペリジン-４-イル、２-オキソピロリジン-３-イル、１-エチル-２-オキソピロリジン-３-イル、モルフォリン-４-イル、１-(１-メチルピペリジン-４-イルカルボニル)ピペリジン-４-イル、１-エトキシカルボニル-ピペリジン-４-イル、１-ベンジルアゼチジン-３-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１-オキシド、又はテトラヒドロチオピラン-４-イル-１,１-ジオキシドで場合により置換されるピペリジン-４-イルを形成する。特に好ましくは、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１位においてメチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、又は２,２,２-トリフルオロエチルで場合により置換されるピペリジン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１-オキシド、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１,１-ジオキシド、又はテトラヒドロピラン-４-イルを形成する。
【００８０】
(ａ)  上記好ましい群(Ａ-Ｃ)及びその中に含まれるより好ましい群の中で、化合物のさらにより好ましい群は、
Ｒ4が、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-アルキレン-Ｘ1-Ｒ22｛式中、Ｘ1は、-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-(式中、Ｒ23とＲ24は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ３は０〜２である)であり、そしてＲ22は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである｝であり、ここでＲ4における前記アルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、かつＲ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；そして
Ｒ3及びＲ5は水素である群である。
【００８１】
好ましくは、Ｒ4は、テトラヒドロナフチルメチル、ベンジル、４-メトキシベンジル、４-ジメチルアミノブチル、２-ジメチルアミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、３,４-ジクロロベンジル、２-クロロベンジル、４-エトキシベンジル、４-ニトロベンジル、ビフェン-４-イルメチル、ナフト-１-イルメチル、ナフト-２-イルメチル、４-クロロベンジル、３-クロロベンジル、４-フルオロベンジル、２-フェネチル、４-ヒドロキシベンジル、２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル、２,６-ジフルオロベンジル、２,２-ジフルオロ-３-フェニルプロピル、２,２-ジクロロ-３-フェニルプロピル、(シアノメチルメチルカルバモイル)メチル、ビフェニル-３-イルメチル、ナフト-２-イル、３-フェニルプロピル、又は２,２-ジメチル-３-フェニルプロピルであり；そして
Ｒ3及びＲ5は、水素である。
【００８２】
好ましくは、Ｒ4は、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチル、イソプロピルチオメチル、２-メチルチオエチル、２-メチルスルフィニルエチル、２-メチルスルホニルエチル、２-メチルプロピルスルホニルメチル、イソブチルスルファニルメチル、ｔｅｒｔ-ブチルチオメチル、ベンゼンスルホニルメチル、２-フェニルスルファニルエチル、２-フェニルスルホニルエチル、ナフト-２-イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル-２-イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル-４-イルメタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルファニルメチル、フェニルメタンスルフィニル-メチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２-フェニルメタンスルホニルエチル、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロフェニル-メタンスルファニルメチル、２-フルオロ-フェニルメタンスルホニルメチル、３-フルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、４-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロフェニルメタンスルファニルメチル、２-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、３-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、４-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、２-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-メチル、４-トリフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-トリフルオロメチルフェニルメタン-スルファニルメチル、２-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、３-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、４-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-シアノフェニル-メタンスルファニルメチル、２-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、３-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、２-ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、２-ニトロフェニルメタンスルファニルメチル、２-ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、２-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、３-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、４-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-(４-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)エチル、２-(３-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-エチル、２-(２-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-エチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、３-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、４-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-(４-ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、２-(２-ジフルオロメトキシベンゼン-スルホニル)エチル、２-(３-ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、３-クロロ-２-フルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,５-ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２,５-ジフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,６-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３-ジフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,４-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,４-ジフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,５-ジクロロフ���ニルメタンスルホニルメチル、３,４-ジクロロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,６-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-３-メチルフェニル-メタンスルホニルメチル、４-フルオロ-２-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-３-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２-フルオロ-４-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニルメタン-スルホニルメチル、２,４,６-トリフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、２,４,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３,４-トリフルオロフェニル-メタンスルホニルメチル、２,３,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,５,６-トリフルオロフェニルメタンスルホニル-メチル、３,４,５-トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-３-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-４-イル-メタンスルホニルメチル、２-(ピリジン-２-イルスルホニル)エチル、２-(ピリジン-４-イルスルホニル)エチル、オキシピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメタンスルファニルメチル、シクロヘキシルスルフィニルチオメチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタン-スルホニルメチル、チオフェン-２-スルホニルメチル、５-クロロチエン-２-イルメタンスルホニルメチル、又は３,５-ジメチル-イソキサゾール-４-イルメタンスルホニルメチルであり、好ましくは２-(ジフルオロメトキシ)-フェニルメタンスルホニルメチルであり、そしてＲ3及びＲ5は水素である。  
【００８３】
好ましくは、Ｒ4は、１-エトキシカルボニルピペリジン-４-イルメチル、１-メチルピペリジン-４-イルメチル、２-テトラヒドロピラン-４-イルエチル、ピロリジン-１-イルメチル、ピペリジン-１-イルメチル、モルフォリン-４-メチル、１-モルフォリン-４-イルエチル、チオモルフォリン-４-イルメチル、１-オキソ-チオモルフォリン-４-イルメチル、１,１-ジオキソチオモルフォリン-４-イルメチル、テトラヒドロチオピラン-４-イルメチル、１-オキソテトラヒドロチオピラン-４-イルメチル、１,１-ジオキソテトラヒドロチオピラン-４-イルメチル、１-メチルピペラジン-４-イルメチル、ベンジルオキシメチル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２-ジメチルアミノエチル、２-ピペリジン-１-イル-エチル、２-ピロリジン-１-イルエチル、ｔｅｒｔ-ブチルオキシメチル、イミダゾール-４-イルメチル、インドール-３-イルメチル、２-ピロリジン-１-イルカルボニルエチル、ピロリジン-１-イルカルボニルメチル、インドール-２-イルメチル、１-ベンジル-イミダゾール-４-イルメチル、４-エチル-４-メチルピペリジン-１-イルメチル、インドール-１-イルメチル、１-メチル-ピペリジン-２-イルメチル、２,２-ジフルオロ-３-チエン-２-イルメチル、又はピリジン-４-イルメチルであり、そしてＲ3及びＲ5は水素である。
【００８４】
最も好ましくは、Ｒ4は、イソプロピルスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、２-フェニルスルホニルエチル、ピリジン-４-イルスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-３-イルメタンスルホニルメチル、ベンジルスルホニルメチル、つまり、フェニルメタンスルホニルメチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロフェニル、又はピリジン-４-イルメチルであり；そして
Ｒ3及びＲ5は水素である。
【００８５】
(ｂ)上記好ましい群(Ａ-Ｃ)及びその中に含まれるより好ましい群の中で、
化合物の別のさらにより好ましい群は、
Ｒ4が、１-メチルシクロペンチルメチル又は１-メチルシクロヘキシルメチルであり；そして
Ｒ3及びＲ5が水素である群である。  
【００８６】
(ｃ)上記好ましい群(Ａ-Ｃ)及びその中に含まれるより好ましい群の中で、
化合物のさらに別のより好ましい群は、
Ｒ4が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換されるヘテロアラルキルである。好ましくは、ピリミジニルメタン-スルファニルメチル、ピリミジニルメタンスルフィニルメチル、ピリミジニルメタンスルホニルメチル、ピラジニルメタン-スルファニルメチル、ピラジニルメタンスルフィニルメチル、ピラジニルメタン-スルホニルメチル、ピリダジニルメタンスルファニルメチル、ピリダジニルメタンスルフィニルメチル、又はピリダジニルメタンスルホニルメチル、好ましくは、ピラジン-２-イルメタンスルホニルメチルであり；そして
Ｒ3及びＲ5が水素である。
【００８７】
(１)上記好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい群、つまり、Ａ、Ａ(ａ-ｃ)、Ｂ、Ｂ(ａ-ｃ)、Ｃ、及びＣ(ａ-ｃ)、並びにそのなかに含まれる好ましい群の中で、特に好ましい化合物の群は、
Ｒ6が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、アルキルＳＯ2アルキル、シクロアルキルＳＯ2アルキル、アリールＳＯ2アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、又はアミノであり；ここでＲ6の芳香環又は脂環は、１、２、又は３個のＲeにより場合により置換され；
各Ｒeは、独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アルコキシ、-ＣＯＲ(式中、Ｒはアルキルである)、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであり、ここでＲeの芳香環又は脂環は、さらにアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール、又はシクロアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲfにより場合により置換されてもよい。
【００８８】
好ましくは、Ｒ6は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、又はピラジニルであり、ここでＲ6の芳香環又は脂環は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、又はメトキシカルボニルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeで場合により置換され、ここでＲeの芳香環又は脂環は、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、又はカルボキシから独立して選ばれる、１、２、又は３個のＲfでさらに場合により置換される。好ましくは、Ｒ6は、メチルである。
【００８９】
さらにより好ましくは、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、又はピラジニルであり、ここでＲ6の芳香環又は脂環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、又はメトキシカルボニルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeで場合により置換される。好ましくは、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、又はピラジニルであり、ここでＲ6の芳香環又は脂環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、又はメトキシカルボニルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeで場合により置換される。最も好ましくは、Ｒ6は、フェニル、４-メトキシフェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル、２-フルオロ-４-クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン-４-イル、フラニル、チエニル、ピリジン-４-イル、又はピラジニルである。特に好ましくは、Ｒ6は、フェニル、４-フルオロフェニル、チオフェン-２-イル、フラン-２-イル、２-ヒドロキシフェニル、１-メチルピロール-２-イル、又はインドール-３-イルであり、好ましくは、フェニル、４-フルオロフェニル、チオフェン-２-イル、又はフラン-２-イルである。  
【００９０】
(２)  上記の好ましい、より好ましい、及びさらに好ましい群、つまり、Ａ、Ａ(ａ-ｃ)、Ｂ、Ｂ(ａ-ｃ)、Ｃ、及びＣ(ａ-ｃ)、並びにその中に含まれる好ましい群の中で、特に好ましい化合物の群は、
Ｒ8が、水素又はハロアルキルであり、好ましくは水素又はトリフルオロメチルである群である。
【００９１】
上記の好ましい、より好ましい、及びさらに好ましい群、つまり、Ａ、Ａ(ａ-ｃ)、Ａ(ａ-ｃ)(１)、Ａ(ａ-ｃ)(２)、Ｂ、Ｂ(ａ-ｃ)、Ｂ(ａ-ｃ)(１)、Ｂ(ａ-ｃ)(２)、Ｃ、Ｃ(ａ-ｃ)、Ｃ(ａ-ｃ)(１)、Ｃ(ａ-ｃ)(２)、及びこの中に含まれる好ましい群の中で、特に好ましい化合物の群は、
Ｒ7がトリフルオロメチル又は２,２,２-トリフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ8が水素である群である。  
【００９２】
(３)上記の好ましい、より好ましい、及びさらに好ましい群、つまり、Ａ、Ａ(ａ-ｃ)、Ｂ、Ｂ(ａ-ｃ)、Ｃ、及びＣ(ａ-ｃ)の中で、別の特に好ましい化合物の群は：
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン、好ましくは、シクロペンチレン、シクロペンタ-１-エニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキサ-１-エニレンを形成する群である。  
【００９３】
(４)  上記の好ましい、より好ましい、及びさらに好ましい群、つまり、Ａ、Ａ(ａ-ｃ)、Ｂ、Ｂ(ａ-ｃ)、Ｃ、及びＣ(ａ-ｃ)の中で、化合物のさらに別の特別好ましい群は、
Ｒ6及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレン、好ましくはテトラヒドロピラン-４-イル又は３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルを形成する群である。  
【００９４】
上記の好ましい、より好ましい、及びさらに好ましい群、つまり、Ａ(ａ-ｃ）(３）、Ａ(ａ-ｃ)４、Ｂ、Ｂ(ａ-ｃ)(３)、Ｂ(ａ-ｃ)(４)、Ｃ(ａ-ｃ)(３)、及びＣ(ａ-ｃ)(４)、並びにその中に含まれる好ましい群の中で、最も好ましい化合物の群は、
Ｒ7が、トリフルオロメチル又は２,２,２-トリフルオロエチル、より好ましくはトリフルオロメチルである群である。  
【００９５】
(ｄ)  上記好ましい、及びより好ましい群(Ａ-Ｃ)、並びにその中に含まれるより好ましい群の中で、別のさらにより好ましい化合物の群は：
Ｒ6が、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、フラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、又はピラジニルであり、ここでＲ3の芳香環又は脂環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、又はメトキシカルボニルから独立して選ばれる、１、２、又は３個のＲeで場合により置換される群である。最も好ましくは、Ｒ6は、フェニル、４-メトキシフェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル、２-フルオロ-４-クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン-４-イル、フラニル、チエニル、ピリジン-４-イル、又はピラジニルである。
【００９６】
上記の好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい群、つまり、Ａｄ、Ｂｄ、及びＣｄ、並びにその中に含まれる好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、Ｒ7がトリフルオロメチル又は２,２,２-トリフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ3、Ｒ5、及びＲ8が水素である群である。
【００９７】
(Ｄ)  式(Ｉ)の化合物のさらに別の好ましい群は、
Ｒ4が、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)2-Ｒ22(式中、Ｒ22は、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はシクロアルキルアルキルである）であり、ここでＲ4におけるアルキレン鎖は、１〜６個のハロで場合により置換され、そしてさらにＲ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換される、群である。
【００９８】
(ｉ)該群Ｄの中で、より好ましい化合物の群は、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか、又はＲ1とＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、-アルキレン-Ｓ(Ｏ)2-Ｒ22(式中、Ｒ22はアラルキル、ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルアルキルである)であり、ここで、Ｒ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ6が、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでＲ6における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、又はアミノアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeにより場合により置換され；
Ｒ7が、ハロアルキルであり；そして
Ｒ8が、水素である、群である。
【００９９】
(ｉｉ)群(Ｄ)の中では、化合物の別のより好ましい群は、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか、又はＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、好ましくはシクロプロピレンを形成し；
Ｒ3が、水素であり、
Ｒ4が、-ＣＨ2-ＳＯ2-Ｒ22(式中、Ｒ22は、アラルキル、ヘテロアリールアルキル(heteroaryalkyl)、又はシクロアルキルアルキルである)であり、ここで、Ｒ4における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシル、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲdで場合により置換され；
【０１００】
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ6が、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ6における芳香環又は脂環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、又はアミノアルキルから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeにより場合により置換され；
Ｒ7が、ハロアルキルであり；そして
Ｒ8が、水素である、群である。
【０１０１】
群Ｄ、Ｄ、Ｄ(ｉ)、及びＤ(ｉｉ)の中で、より好ましい化合物の群は、
(ａ)  Ｒ1とＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成し；そして
Ｒ4が、フェニルメタンスルホニルメチル、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、３-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、３-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、４-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、２-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-メチル、４-トリフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-トリフルオロメチルフェニルメタン-スルホニルメチル、３-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、３-シアノフェニルメタン-スルホニルメチル、２-ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、２-ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、２-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、３-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、４-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、３-クロロ-２-フルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,５-ジメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２,５-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,６-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３-ジフルオロフェニルメタン-スルホニルメチル、３,４-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,４-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,５-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、３,４-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２,６-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-３-メチルフェニルメタンスルホニル-メチル、４-フルオロ-２-トリフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、２-フルオロ-６-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-３-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、２-クロロ-５-トリフルオロメチル-フェニルメタン-スルホニルメチル、２,４,６-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,４,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３,４-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,３,５-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２,５,６-トリフルオロフェニルメタンスルホニル-メチル、３,４,５-トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-３-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-４-イルメタンスルホニルメチル、Ｎ-オキシピリジン-２-イルメタン-スルホニルメチル、２-トリフルオロピリジン-６-イルメタンスルホニルメチル、ピラジン-２-イルメタンスルホニル-メチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、チオフェン-２-スルホニルメチル、５-クロロチエン-２-イル-メタンスルホニルメチル、又は３,５-ジメチル-イソキサゾール-４-イルメタンスルホニルメチルである、群である。
【０１０２】
群Ｄ、Ｄ(ｉ)、Ｄ(ｉｉ)、Ｄ(ｉ)(ａ)、及びＤ(ｉｉ)(ａ)の中では、化合物のより好ましい群は、
Ｒ1とＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成し：
Ｒ4が、フェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロメチルピリジン-６-イルメタンスルホニルメチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、又はピラジン-２-イルメタンスルホニルメチルであり；
Ｒ6が、フラン-２-イル、インドール-３-イル、チオフェン-２-イル、１-メチルピロール-２-イル、１-フェニルスルホニルピロール-２-イル、ピリジン-２-イル、又はアルキル、ヒドロキシル、又はハロから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeで場合により置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ6は、フラン-２-イル、インドール-３-イル、チオフェン-２-イル、１-メチルピロール-２-イル、１-フェニルスルホニルピロール-２-イル、ピリジン-２-イル、フェニル、２-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、３-ブロモフェニル、４-フルオロフェニル、３,４-ジフルオロフェニル、又は３,４,５-トリフルオロフェニルである。さらにより好ましくは、Ｒ6は、フェニル、２-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、又は４-フルオロフェニルであり；そして
Ｒ7が、２,２,３,３,３-ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチル、又はジフルオロメチルであり、好ましくはトリフルオロメチルである、群である。
【０１０３】
群Ｄ、Ｄ(ｉ)、Ｄ(ｉｉ)、Ｄ(ｉ)(ａ)、及びＤ(ｉｉ)(ａ)の中では、化合物のより好ましい群は、
Ｒ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成し；
Ｒ4は、フェニルメタンスルホニルメチル、４-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン-２-イルメタンスルホニルメチル、２-トリフルオロメチルピリジン-６-イルメタンスルホニルメチル、２-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルメチル、又はピラジン-２-イルメタンスルホニルメチルであり；
【０１０４】
Ｒ6は、フラン-２-イル、インドール-３-イル、チオフェン-２-イル、１-メチルピロール-２-イル、１-フェニルスルホニルピロール-２-イル、ピリジン-２-イル、又はアルキル、ヒドロキシル、又はハロから独立して選ばれる１、２、又は３個のＲeで場合により置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ6は、フラン-２-イル、インドール-３-イル、チオフェン-２-イル、１-  メチルピロール-２-イル、１-フェニルスルホニルピロール-２-イル、ピリジン-２-イル、フェニル、２-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、３-ブロモフェニル、４-フルオロフェニル、３,４-ジフルオロフェニル、又は３,４,５-トリフルオロフェニルである。さらにより好ましくは、Ｒ6は、フェニル、２-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、又は４-フルオロフェニルであり；
Ｒ7は、２,２,３,３,３-ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチル、又はジフルオロメチルであり、好ましくはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ4が結合する炭素での立体化学は(Ｒ)であり、そしてＲ6がフェニル、２-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、又は４-フルオロフェニルであるとき、Ｒ6が結合する炭素の立体化学は(Ｓ)である、群である。  
上で記載される好ましい実施態様についての記載は、他に記載がない限り特定の及び好ましい群の全ての組合せを含むことを意味する。
【０１０５】
Ｒ3、Ｒ5、及びＲ8が水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7が以下の表１に記載される式(Ｉ)の化合物は以下のとおりである。
【化６】
2007505920.tif 000008
【０１０６】
【表１】
2007505920.tif 000009
【０１０７】
【表２】
2007505920.tif 000010
【０１０８】
【表３】
2007505920.tif 000011
【０１０９】
【表４】
2007505920.tif 000012
【０１１０】
７１.  Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメタンスルホニル)-２-(２,２,２-トリフルオロ-１-フェニル-１-トリフルオロメチルエチルアミノ)-プロピオンアミド。
及び以下の様に名付けられる：
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(４-シアノ-１-エチルピペリジン-４-イル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(４-シアノ-１,１-ジオキソヘキサヒドロ-λ6-チオピラン-４-イル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フラン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フラン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-ブロモ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-インドール-３-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-インドール-３-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-メチルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-１-メチルピロール-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
【０１１１】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-２-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)-プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-３-クロロ-４-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-クロロ-４-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-３-クロロ-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-クロロ-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２-ジフルオロ-１(Ｒ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
【０１１２】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２-ジフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ピリジン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-４-ピリジン-２-イルスルファニル-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)ブチルアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-４-ピリジン-２-イルスルホニル-２(Ｓ)-２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)ブチルアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ピリジン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２-ジフルオロ-１(Ｒ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-チオフェン-３-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノテトラヒドロピラン-４-イル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
【０１１３】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３,４-ジフルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-１-メチルピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-１-オキソ-１-メチル-ピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３,４,５-トリフルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノテトラヒドロチオピラン-４-イル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-フェノキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノ-１,１-ジオキソヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-１-フェニルスルホニルピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-トリフルオロメチルピリジン-６-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-１-フェニル-スルホニルピロール-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノテトラヒドロピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノ１,１-ジオキソヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-トリフルオロメチルピリジン-６-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
【０１１４】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-オキソピリジン-２-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド；及び
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメタンスルホニル)-２-(２,２,２-トリフルオロ-１-フェニル-１-トリフルオロメチルエチルアミノ)-プロピオンアミド。
【０１１５】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに記載される方法により製造されうる。
これらの化合物を製造する際に使用される開始物質及び試薬は、供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)、又はSigma (St. Louis, Mo. )から利用できるか、或いはFieser及びFieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991) ； Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5、及び付録(Elsevier Science Publishers, 1989)； Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、 March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons,第４版)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの参考文献に記載される方法に従って、当業者に周知の方法により製造される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法を単に説明しており、そしてこれらのスキームに対する様々な改変を行うことができるし、本開示を読んだ当業者に該改変を提案するであろう。
【０１１６】
当該反応の開始物質及び中間体は、所望されるならば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用技術を使用して単離され、そして精製されてもよい。そうした物質は、例えば物理定数及びスペクトルデーターを含む慣用方法を使用して特徴付けられてもよい。反対であることが明記されない限り、本明細書中で記載される反応は、大気圧で、約-７８℃〜１５０℃の温度範囲で、より好ましくは約０℃〜１２５℃の温度範囲で、そして最も好ましくはだいたい室温(又は周囲温度)、例えば約２０℃で行われる。
【０１１７】
以下に記載される反応において、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基は、これらの基が最終産物において所望される場合、所望されない反応が起きるとを避けるために保護することが必要となるかもしれない。慣用の保護基は、標準的技法に従って使用されうる。例えば、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts「Protective Groups in Organic Chemistry」John Wiley and Sons,1999を参照のこと。
【０１１８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7が発明の要約において定義された通りであり、かつＲ8が水素である式(Ｉ)の化合物は、以下の反応スキームＩの通りに反応を進行することにより製造されうる。
【化７】
2007505920.tif 000013
【０１１９】
式１のケトン(式中、Ｒ6は発明の要約において定義される通りであり、Ｒ7はハロアルキル(好ましくは、トリフルオロメチル)である)を、式２のα-アミノ・エステル(式中、Ｒはカルボキシ保護基であり、好ましくはアルキル基、好ましくはメチルであり、かつＲ3及びＲ4は発明の要約に定義される通りである)と、還元アミン化反応条件下で反応することにより、式３の化合物を生成する。該反応を、適切な脱水剤、例えばＴｉＣｌ4、硫酸マグネシウム、トリフルオロ酢酸イソプロピルなどの存在下で、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で、そして塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で行うことにより、イミンを与えた。該イミンは、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素ホウ素ナトリウムなどを含む適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で還元した。
【０１２０】
式Ｉの化合物、例えば、２,２,２-トリフルオロメチルアセトフェノン及び２,２,２- トリフルオロメチル-４-フェニルフェニルエタノンは、市販されている。他の化合物は、当該技術分野に周知の方法により製造されうる。アラニン、システイン、アスバラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、及びリジンの式２で表されるα-アミノ・エステルは市販されている。他のα-アミノ・エステルは、当該技術分野に周知の方法により製造されうる。 幾つかのそうした方法は、ＰＣＴ出願公開第WO 03075836号、第WO 00/55144号、第WO 01/19816号、第WO 02/20485号、第WO 03/029200号、米国仮出願第6,353,017B1号、第6,492,662B1号、第353,017 B1号、及び第6,525,036B1号、第6,229,011B1号、第6,610,700号に記載される。これらの開示はその全てを本明細書中に援用される。
【０１２１】
該エステル基の加水分解により、式４の化合物が生成する。加水分解条件は、保護基の性質に左右される。例えば、Ｒがアルキルである場合、加水分解は、塩基性水溶液加水分解反応条件下で行われて、式４の対応する酸を与える。該反応は、典型的に炭酸セシウム、水酸化リチウムなどを含む水性アルコール、例えばメタノール、エタノールなどで行われる。
【０１２２】
或いは、式４の化合物を、以下の方法(ｉ)に示されるように製造できる。
【化８】
2007505920.tif 000014
【０１２３】
Dean Stark装置を使用して式６のアルデヒドと、式７のアミノエタノールとを縮合することにより、式８の環アミンを与え、該環アミンを式Ｒ6ＭｇＸ(式中、Ｘはハロである)のグリニャール試薬と反応するか又は式Ｒ6Ｌｉの有機リチウム試薬と反応することにより、式９の化合物を生成する。式９の化合物を、適切な酸化剤、例えばジョーンズ酸化剤又はＨ5ＩＯ6／ＣｒＯ3などで酸化する事により、式４の化合物を与えた。
【０１２４】
化合物７は、式２の化合物(式中、Ｒは水素である)を、水素化リチウムアルミニウムなどの適切な還元剤と、当該技術分野に周知の条件下で還元することにより製造されうる。
【０１２５】
次に化合物４を、式５のαアミノアセトニトリルと反応して、式(Ｉ)の化合物を与える。該反応を、典型的に適切なカップリング試薬、例えばベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ(商標))、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチル-ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、１- (３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(EDC)、又は１,３-ジシクロヘキシル- カルボジイミド (ＤＣＣ)の存在下で、場合により１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルフォリンなどの存在下で行った。反応は典型的には２０℃〜３０℃、好ましくは約２５℃で行われ、そして完了するために２〜２４時間を必要とする。適切な反応溶媒は、不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど)、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ- ジメチルホルムアミド、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどである。
【０１２６】
代わりに、上記カップリング・ステップを、先ず化合物４をスクシンアミド・エステルなどの活性酸誘導体に変換し、次に該誘導体を式５のアミンと反応することによっても行うことができる。当該反応は典型的に、完了するまでに２〜３時間を必要とする。当該反応において使用される条件は、活性酸誘導体の性質に左右される。例えば、誘導体が、化合物４の酸クロリド誘導体であるならば、当該反応は、適切な塩基(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど)の存在下で行われる。適切な反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はそれらの適切な混合液などの極性有機溶媒である。
【０１２７】
上記方法(ｉ)に記載される方法を使用して、Ｒ6ＣＯＨを式Ｒ6Ｒ7ＣＯのケトンに換え、次に得られた環アミンをＲ8Ｌｉ／Ｒ8ＭｇＸで処理し、次に酸化して遊離酸を与えることにより、式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ8が、水素以外である)を与えた。次に、上記条件下で遊離酸を化合物５と縮合して、化合物(Ｉ)を与えた。
【０１２８】
先ず化合物５を式２のＮ-保護アミノ酸(式中、Ｒが水素である)と縮合し、次にアミノ保護基を取り除き、そして上記スキーム１に記載されるように遊離アミノ化合物を式１の化合物と反応することにより、式(Ｉ)の化合物が製造されうることは、当業者に明らかであろう。適切なアミノ酸保護基、並びに該保護基を付けそして取り除く反応条件を、Greene, T. W.；及びWuts、P. G. M.； Protecting Groups in Organic Synthesis ； John Wiley & Sons、Inc. 1999において見つけることができる。 
【０１２９】
代わりに、式(Ｉ)の化合物を、以下のスキーム２に例示されそして記載されるように製造できる。
【化９】
2007505920.tif 000015
式７の化合物(式中、Ｒ3及びＲ4は、発明の要約において定義される通りであり、かつＰＧは適切な酸素保護基である)と式１０のヘミアセタール(式中、Ｒ7は、発明の要約に定義される通りである)との反応により、式１１のイミン化合物が得られた。化合物１１を、式Ｒ6Ｌｉの有機リチウム化合物(式中、Ｒ6は、発明の要約において定義される通りである)で処理することにより、化合物１２を与えた。酸素保護基を取り除き、続いて得られたアルコール９を酸化する事により、式４の化合物を与え、次に該化合物を上記スキーム１に記載されるように式(Ｉ)の化合物へと変換した。適切な酸素保護基、並びに該保護基を付け、そして該保護基を外す反応条件を、Greene、T. W.；及びWuts、P. G. M.； Protecting Groups in Organic Synthesis ； John Wiley & Sons、Inc. 1999において見つけることができる。
【０１３０】
代わりに、式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ6がアリール又はヘテロアリールである)を、以下のスキーム３において例示されそして記載されるように製造できる。
【化１０】
2007505920.tif 000016
式２の化合物(式中、Ｒがアルキルであり、かつＲ3及びＲ4が発明の要約において定義される通りである)を、式１０のへミアセタール(式中、Ｒ7は、発明の要約に定義されるとおりである)とを反応することにより、式１３の２-(１-ヒドロキシメチルアミノ)アセテート化合物を与えた。該反応を、触媒量の酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸の存在下で、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼンなど中で行った。
【０１３１】
化合物１３を、アリール又はヘテロアリール環である式１４の化合物で、フリーデル-クラフト反応条件下で処理することにより、式３の化合物を生成し、該化合物を次に上で記載されるように、式(Ｉ)の化合物へと変換する。
【０１３２】
代わりに、式(Ｉ)の化合物を、以下のスキーム４に例示され、そして記載されるように、製造できる。
【化１１】
2007505920.tif 000017
【０１３３】
式１５の化合物(式中、ＬＧは適切な脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホネートなどであり、かつＲ6、Ｒ7、及びＲ8は発明の要約において定義される通りである)と、式１６の化合物(式中、Ｒ1〜Ｒ5は発明の要約において定義される通りである)とを反応することにより、式(Ｉ)の化合物を与えた。該反応は、適切な有機溶媒、例えば非限定的に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、又はそれらの混合液中で、そして場合により有機又は無機塩基の存在下で行われる。好ましくは、該有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ-メチルモルフォリン、コリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどである。好ましくは、無機塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどである。該反応を、モルキュラー・シーブなどの乾燥剤の存在下で行う。好ましくは、該反応を室温で行う。
【０１３４】
式１５の化合物を、当該技術分野に周知の方法により製造できる。例えば、式１５の化合物(式中、Ｒ6はフェニル又は４-フルオロフェニルであり、Ｒ7はトリフルオロメチルであり、そしてＲ8が水素である)は、市販の２,２,２-トリフルオロアセトフェノン又は２,２,２,４’-テトラフルオロアセとフェノンからそれぞれ、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどによりケト基をアルコール基に還元することによって、容易に製造されうる。使用される溶媒は、還元剤のタイプに左右される。例えば、水素化ホウ素ナトリウムが使用される場合、該反応をメタノール、エタノールなどのアルコール性有機溶媒中で行う。水素化リチウムアルミニウムを使用するとき、該反応をテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中で行う。２,２,２-トリフルオロ-１-フェニルエタノール又は２,２,２-トリフルオロ-１-(４-フルオロフェニル)エタノールを、無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)と反応することにより、所望の化合物が得られる。対応するアセトフェノンを適切な還元剤、例えばカテコールボラン又はＢＨ3-ＤＭＳ複合体などで、適切な触媒、例えばＢＢＮの存在下における(Ｓ)又は(Ｒ)-ＣＢＳ触媒或いは(Ｓ)又は(Ｒ)-α,α-ジフェニル-２-ピロリジン-メタノールの存在下で還元することにより、光学異性体が濃縮された式１５の化合物を得ることができる。式１６の化合物は、式２の化合物(式中、Ｒは水素である)を、上記スキーム１に記載される式５の化合物と反応することにより製造されうる。
【０１３５】
代わりに、式(Ｉ)の化合物を、以下のスキーム５に例示されそして記載されるとおりに製造することができる。
【化１２】
2007505920.tif 000018
【０１３６】
式１５の化合物(式中、ＬＧは、適切な脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホネートなどであり、かつＲ6、Ｒ7、及びＲ8は、発明の要約において記載される通りである)を、式１７の化合物(式中、Ｒ5は、発明の要約において定義される通りであり、好ましくは水素であり、Ｒ3は発明の要約において定義される通りであり、Ｒzは発明の要約において定義されるＲ4であるか又は-(アルキレン)-Ｘ1-Ｚであり、ここでＸ1は発明の要約において定義された通りであり、そしてＺは保護基、例えばトリチルなどであり、そしてＲ’は水素又は適切なカルボキシ保護基、例えばアルキルなどである)と、上記スキーム４に記載される反応条件下で反応することにより、式１８の化合物を与えた。他の適切なカルボキシ保護及びＺ保護基、並びにそれらをつけ、そして外す条件については、Greene, T. W.；及びWuts, P. G. M.； Protecting Groups in Organic Synthesis ； John Wiley & Sons, Inc. 1999において見つけることができ、該開示は、その全てを本明細書中に援用される。
【０１３７】
式１８の化合物(式中、Ｒzが -(アルキレン)-Ｘ1-Ｚである)を、当該技術分野に周知の方法により、式１８の対応する化合物(式中、Ｒ4が、- (アルキレン)-Ｘ1-Ｒ22 、ここでＲ22は発明の要約において定義されたとおりである)へと変換することができる。例えば、トリチル基を取り除き、そして得られたチオール基を、塩基の存在下で式Ｒ22ＬＧ(式中、ＬＧは脱離基、例えばハロ、トシレート、メシレート、トリフレートなどの脱離基である)の適切なアルキル化試薬と反応し、そして場合により硫黄原子をＯＸＯＮＥ(商標)などの酸化剤でスルホキシド又はスルホンへと酸化することにより、式１８の化合物(式中、Ｘ1は、-Ｓ(Ｏ)n3-であり、ここでｎ３は、０〜２であり、かつＲzはトリチル保護基である)を、式１８の対応する化合物(式中、ＲzはＲ4であり、該Ｒ4は-(アルキレン)-Ｓ(Ｏ)n3-Ｒ22であり、ここでＲ22は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである)へと容易に変換できる。
【０１３８】
同様に、式１８の他の化合物(式中、ＲzがＲ4であり、ここでＲ4は-(アルキレン)-Ｘ1-Ｒ22であり、式中、Ｘ1は-ＮＲ23-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n3-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ23ＣＯ-、-ＣＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＯ-、-ＯＣＯＯＮＲ23-、-ＮＲ23ＣＯＮＲ24-、又は-ＮＲ23ＳＯ2ＮＲ24-であり、ここでＲ22、Ｒ23、及びＲ24は、発明の要約において定義された通りである)を、式１７の市販の化合物、例えばリジン、グルタミン酸、アスバラギン酸、セリン、及びホモセリンから、当業者に周知の方法により製造することができる。いくつかのそういった方法は、米国特許第6,136,844号において記載され、該文献の開示は、その全てを本明細書中に援用される。
【０１３９】
式１７の化合物は市販されるか、又は当該技術分野に周知の方法により製造されうる。例えば、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、及びリジンは市販されている。他の化合物は、当該技術分野に周知の方法により製造されうる。いくつかのそうした方法は、ＰＣＴ出願公開番号第WO03/075836号、第WO 00/55144号、第WO 01/19816号、第WO 02/20485号、第WO 03/029200号、米国仮出願第60/422,337号、米国特許第6,353,017B1号、6,492,662B1号、第353,017 B1号、及び第6,525,036B1号、第6,229,011B1号、第6,610,700号に記載される。該文献は、その全てを本明細書中に援用される。
【０１４０】
式１８の化合物(式中、Ｒ’は保護基である)からカルボキシ保護基を取り除くことにより、式１９の化合物を与えた。カルボキシ保護基を取り除くために使用される条件は、カルボキシ保護基の性質に左右される。例えば、Ｒ’がアルキルである場合、Ｒ’を、塩基性水溶液、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム水溶液など含むアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールを使用する塩基性加水分解反応条件下で取り除いた。
【０１４１】
次に化合物１９を活性型酸誘導体２０(Ｘは脱離基である)に変換し、該誘導体を式５のアミノアセトニトリル化合物と反応して、式(Ｉ)の化合物を与えた。活性型酸誘導体を製造し、次に化合物５と段階的な様式で反応するか、又は酸誘導体を化合物５の存在下でｉｎ ｓｉｔｕで作成することができる。例えば、活性型酸が酸ハロゲン化物であるならば、まず化合物１９を、ハロゲン化試薬、例えば塩化チオニル、塩化オキサリルなどと反応することにより製造し、そして次に化合物５と反応させた。代わりに、活性型の酸誘導体を、化合物１９と化合物５を適切なカップリング試薬、例えば、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ(商標))、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチル-ウロニウム・へキサンフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチル-ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(ＥＤＣ)、１,３-ジシクロヘキシル-カルボジイミド(ＤＣＣ)などの存在下、場合により１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)の存在下及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルフォリンなどの塩基の存在下で反応することにより作成される。適切な反応溶媒は、不活性型の有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど)、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどである。
【０１４２】
代わりに、活性型の酸を、ＣＲ1Ｒ2(ＮＨ2)ＣＯＮＨ2(式中、Ｒ1及びＲ2は、発明の開示において記載される通りである）と反応させ、続いて当該技術分野に周知の方法により-ＣＯＮＨ2基をシアノ基に変換することができる。
【０１４３】
代わりに、式(Ｉ)の化合物を以下のスキーム６に例示及び記載されるように製造することができる。
【化１３】
2007505920.tif 000019
【０１４４】
式１５の化合物(式中、ＬＧは適切な脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホネートなどであり、かつＲ6、Ｒ7、及びＲ8は発明の要約で定義されたとおりである)を、式２１の化合物(式中、Ｒ3〜Ｒ8は、発明の要約において定義されるとおりであり、かつＲ”は、適切なヒドロキシル保護基、例えばトリアルキルシリルなどである)と、上記スキーム４に記載される反応条件下で反応することにより、式２２の化合物を与えた。適切なヒドロキシ保護基、及び該保護基を付けそして外す反応条件は、Greene、T. W.；及びWuts,P. G. M.； Protecting Groups in Organic Synthesis ； John Wiley & Sons、Inc. 1999において見つけることができる。式２１の化合物は、対応する天然及び非天然アミノ酸から、当業者に周知の方法により製造されうる。幾つかのそうした方法は、ＰＣＴ出願公開第WO 03/075836号において記載され、該文献の開示は、その全てを本明細書中に援用する。
【０１４５】
化合物２２(式中、Ｒ”はヒドロキシ保護基である)を、ヒドロキシ保護基を取り除くことにより、対応する式２３の化合物(式中、Ｒ”は水素である)に変換した。ヒドロキシ保護基を取り除くための適切な反応条件は、Greene, T. W. ； and Wuts, P. G. M.； Protecting Groups in Organic Synthesis ； John Wiley & Sons, Inc. 1999.において見つけることができる。
【０１４６】
化合物２２(式中、Ｒ”が水素である)及び化合物２３を、適切な酸化剤、例えばジョーンズ酸化剤、Ｈ5ＩＯ6／ＣｒＯ3などを使用して、式２４の化合物へと変換する。次に、化合物２４を上に記載されるように式(Ｉ)の化合物に変換した。
【０１４７】
式(Ｉ)の化合物を、他の式(Ｉ)の化合物に変換することができる。例えば：
式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ6がハロで置換される芳香環である)は、パラジウムが触媒する鈴木カップリング反応条件下で、適切なホウ酸と反応して、式(Ｉ)の対応する化合物(式中、Ｒ6がさらにアリール又はヘテロアリール環で置換される)を与えうる。
【０１４８】
水酸基を含む式(Ｉ）の化合物は、アルコキシ/ベンジルオキシ置換基の脱アルキル化/ベンジル化により製造されてもよく、酸基を含む式(Ｉ）の化合物はエステル基の加水分解により製造されてもよく；そしてシアノを含む式(Ｉ）の化合物は、対応する式(Ｉ）の化合物上の臭素原子を置き換えることにより製造されてもよい。ハロ基、例えばクロロを含む式(Ｉ)の化合物をナトリウムチオメトキシドで処理することにより、該化合物をメチルチオを含む対応する式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。適切な酸化剤、例えばＯＸＯＮＥ(商標)を使用して、該メチルチオ基をメチルスルホニルへと酸化することができる。シアノ基の加水分解により、シアノ基を含む式(Ｉ)の化合物を対応するカルボキシを含む化合物へと変換することができる。次に該カルボキシ基をエステル基に変換できる。
【０１４９】
式(Ｉ)の化合物を医薬として許容される無機又は有機酸と反応することにより、該化合物の遊離塩基形態を医薬として許容される酸添加塩として製造することができる。代わりに、式(Ｉ)の化合物の遊離酸形態を医薬として許容される無機又は有機塩基と反応することによって、該化合物の医薬として許容される塩基添加塩を製造することができる。式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される塩の製造に適した無機及び有機酸、並びに無機及び有機塩基は、本出願の定義部分において記載される。代わりに、開始物質又は中間体の塩を使用して、式(Ｉ)の化合物の塩形態を製造することできる。
【０１５０】
式(Ｉ)の遊離酸又は遊離塩基形態を、対応する塩基添加塩又は酸添加塩の形態から製造することができる。例えば、酸添加塩形態の式(Ｉ)の化合物を、適切な塩基(例えば、水酸化アンモニウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液など)で処理することにより、対応する遊離塩基へと変換することができる。塩基添加塩形態の式(Ｉ)の化合物を、適切な酸(例えば塩酸など)で処理することにより対応する遊離酸へと変換することができる。
【０１５１】
式(Ｉ)の化合物のＮ-オキシドを、当業者に周知の方法により製造することができる。例えば、式(Ｉ)の化合物の非酸化形態を約０℃で適切な無機溶媒(例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン)中の酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸)で処理することにより、Ｎ-オキシドを製造することができる。或いは、式(Ｉ)の化合物のＮ-オキシドを、適切な開始物質のＮ-オキシドから製造することができる。
【０１５２】
非酸化携帯の式(Ｉ）の化合物を、０〜８０℃で適切な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）の中で、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニル・ホスフィン、水素化ホウ素リチウム、三塩化リン、トリブロミドなど）で処理することにより、式(Ｉ）の化合物のＮ-オキシドから製造することができる。
【０１５３】
式(Ｉ)の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に周知の方法により製造することができる(例えば、さらなる詳細のために、Saulnier et al.,(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p.1985を参照のこと)。例えば、式(I)の非誘導体型化合物を適切なカルバミル化試薬(例えば、１,１ーアシルオキシアルキルカルボノクロルリデート、パラ-ニトロフェニル カルボネートなど)と反応することにより、適切なプロドラッグを製造することができる。
【０１５４】
式(I)の化合物の保護誘導体を、当業者に知られる方法により作成できる。保護基の作成と、その取り外しに利用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.に見られる。
【０１５５】
本発明の化合物は、本発明の方法の間において溶媒和化合物(例えば、水和物)として都合よく調製又は形成されてもよい。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、又はメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性/有機溶媒混合液から再結晶化により都合よく製造されてもよい。
【０１５６】
化合物のラセミ混合体を光学的に活性な分離試薬と反応して、ジアステレオ異性化合物の対を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、式(I)の化合物を、個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分離を、式(I)の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができる一方で、分離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、区別可能な物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、そしてこれらの非類似点を利用することにより容易に分離することが可能である。ジイアステレマーを、クロマトグラフィーにより、又は好ましくは溶解度の差に基づいた分離／分別技術により分離することができる。次に光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない慣用方法のいずれかによって、分離試薬と供に回収される。ラセミ混合体から化合物の立体異性体を分離することに適用できる技術のより詳細な記載をJean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見ることができる。 
【０１５７】
生物製剤の製造
本発明を行う際に、生物製剤の作成又は精製のための幾つかの方法が使用される。生物製剤の製造方法は、以下で議論されるように当該技術分野において周知である。
【０１５８】
モノクローナル抗体は、当該技術分野に周知の標準技術を使用して、例えば、Kohler and Milstein, Nature 1975,256 : 495の方法又はその改良法、例えばBuck et al. 1982, In Vitro 18: 377に記載される方法により、製造される。典型的に、マウス又はラットを、タンパク質担体に結合されたMenB PS誘導体で免疫化し、追加免疫し、そして脾臓(及び場合により幾つかの大リンパ節)を採取し、そして単一細胞にまで分離した。所望されるならば、脾臓細胞を、(非特異的細胞接着を取り除いたあとで)抗原で被膜されたプレート又はウェルに細胞懸濁液を適用することによって、スクリーニングしてもよい。抗原に対して特異的な膜結合性免疫グロブリンを発現するＢ細胞は、プレートに結合し、そして後の懸濁液で洗い流されることはない。得られたＢ細胞、又は分離された脾臓細胞の全てを、骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマを形成するように誘導する。ハイブリッド形成に用いられる代表的なマウス骨髄腫細胞は、米国培養細胞系統保存機関(ＡＴＣＣ)から利用できる細胞を含む。
【０１５９】
ヒトと非ヒトアミノ酸配列から構成されるキメラ抗体を、ヒトにおける免疫原性を低減するために、マウスモノクローナル抗体分子から形成してもよい(Winter et al. Nature 1991 349 : 293； Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989 86: 4220； Shaw et al. J. Immunol. 1987 138: 4534； and Brown et al. Cancer Res. 1987 47: 3577； Riechmann et al. Nature 1988 332: 323； Verhoeyen et al. Science 1988 239: 1534；及び Jones et al. Nature 1986 321: 522 ； １９９２年１２月２３日に発行されたEP出願公開第519,596号；及び１９９４年９月２１日に発行された英国特許出願公開第GB2,276,169号を参照のこと)。
【０１６０】
親モノクローナル抗体分子の免疫学的結合性質を発揮することができる抗体分子断片、例えば、Ｆ(ａｂ’).ｓｕｂ.２、ＦＶ、及びｓＦＶ分子を、既知の技術を使用して生成できる。Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1972 69: 2659； Hochman et al. Biochem. 1976 15: 2706； Ehrlich et al. Biochem. 1980 19: 4091 ； Huston et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1988 85 (16): 5879；並びに米国特許第5,091,513号及び第5,132,405号、及び米国特許第4,946,778号。
【０１６１】
別の方法では、in vitroでモノクローナル抗体分子集団を拡大するために、ファージディスプレイシステムを使用できる。Saiki, et al. Nature 1986 324: 163； Scharf et al. Science 1986 233: 1076； 米国特許第4,683,195号及び第4,683,202号； Yang et al. J. Mol. Biol. 1995 254: 392 ； Barbas, III et al. Methods : Comp. Meth Enzymol. 1995 8: 94； Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 88 : 7978。
【０１６２】
ファージディスプレイライブラリーから選ばれたＦａｂ分子の重鎖及び軽鎖のコード配列を単離し、又は合成し、そして発現用の適切なベクター又はレプリコンにクローン化することができる。適切な発現システムのいずれか、例えば細菌、酵母、昆虫、両生類、及び哺乳動物システムを使用することができる。細菌における発現システムは、 Chang et al. Nature 1978 275: 615, Goeddel et al. Nature 1979 281: 544, Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980 8: 4057, 欧州特許出願第EP36,776号、米国特許第4,551,433号、deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983 80: 21- 25, 及びSiebenlist et al. Cell 1980 20: 269に記載されるシステムを含む。
【０１６３】
酵母における発現システムは、Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978 75: 1929, Ito et al. J. Bacteriol. 1983 153: 163, Kurtz et al. Mol. Cell. Biol. 1986 6: 142, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25: 141, Gleeson et al. J. Gen. Microbiol. 1986 132: 3459, Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986 202: 302, Das et al. J. Bacteriol. 1984 158: 1165, De Louvencourt et al. J. Bacteriol. 1983 154: 737, Van den Berg et al. Bio/Technology 1990 8: 135, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25: 141, Cregg et al. Mol. Cell. Biol. 1985 5: 3376, U. S. Pat. Nos. 4,837, 148 and 4,929, 555, Beach et al. Nature 1981 300: 706, Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10: 380, Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985 10: 49, Ballance et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112: 284-289, Tilburn et al. Gene 1983 26: 205-221, Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984 81: 1470-1474, Kelly et al. EMBO J. 1985 4: 475479； 欧州特許出願第EP244,234、及び国際公開第WO91/00357号に記載されるシステムを含む。
【０１６４】
昆虫における異種遺伝子の発現を、米国特許第4,745,051号、欧州特許出願第EP127,839号及びEP155,476号、Vlak et al. J Gen. Virol. 1988 69: 765-776, Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988 42: 177, Carbone et al. Gene 1988 73: 409, Maeda et al. Nature 1985 315: 592-594, Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988 8: 3129, Smith et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985 82: 8404, Miyajima et al. Gene 1987 58: 273, and Martin et al. DNA 1988 7: 99に記載されるように行うことができる。種々のバキュロウイルス株及びバリアント、及び宿主由来の対応する許容昆虫宿主細胞は、Luckow et al. Bio/Technology 1988 6: 47-55, Miller et al. GENETICENGINEERING, Setlow, J. K. et al. eds. , Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986 277-279、及びMaeda et al. Nature 1985 315: 592-594に記載される。
【０１６５】
哺乳動物発現を、Dijkema et al. EMBO J. 1985 4: 761, Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982 79: 6777, Boshart et al. Cell 1985 41: 521, and U. S. Pat. No. 4,399, 216に記載されるように行うことができる。哺乳動物発現の他の特徴は、Ham et al. Meth. Enz. 1979 58: 44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102: 255, 米国特許第4,767,704号、第4,657,866号、第4,927,762号、第4,560,655号、及び 米国再発行特許第RE30,985号、及び国際公開第WO 90/103430号、第WO 87/00195号に記載されるように行われる。
【０１６６】
組換えアデノウイルス・ベクターの製造は、米国特許第6,485,958号に記載される。
クロストリジウム・ボツリナム(Clostridium botulinum)のカルチャーを培養槽内で確立し、そして培養することによりＡ型ボツリヌス毒素を得ることができる。
上記タンパク質製造方法のいずれかを、本発明から利益を享受する生物製剤を製造するために使用することができる。
【０１６７】
薬理及び有用性
本発明の化合物は、システイン・プロテアーゼ、例えばカテプシンＳ、Ｋ、Ｂ、及び/又はＦ、及び特にカテプシンＳの選択的阻害剤であり、そして従ってシステインプロテアーゼ活性が疾患の病状及び/又は症状に寄与する疾患を治療するのに有用である。例えば、本発明の化合物は、自己免疫疾患例えば非限定的に若年性糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、及び橋本甲状腺炎、アレルギー疾患例えば非限定的に喘息、同種免疫応答例えば非限定的に器官移植又は移植組織片、並びに子宮内膜症を治療する際に有用である。
【０１６８】
カテプシンＳはまた、過剰なエラストリシス、例えば閉塞性肺疾患(例えば、肺気腫)、細気管支炎、喘息及び気管支炎における過度の気道エラストリシス、肺炎及び過度の循環器疾患、例えば粥腫崩壊及びアテロームを含む疾患に関与する。カテプシンＳは、線維形成に関与し、それゆえカテプシンＳの阻害剤は、全身性アミロイド症の治療において有用である。
【０１６９】
式(Ｉ)の化合物のシステイン・プロテアーゼ阻害性活性を、当業者に周知の方法により測定することができる。プロテアーゼ活性及び試験化合物によるその阻害を計測する適切なin vitroアッセイが知られている。典型的に、該アッセイは、ペプチドに基づいた基質のプロテアーゼ誘導性加水分解を計測する。プロテアーゼ阻害活性を計測するためのアッセイの詳細は、以下の生物製剤の実施例１〜５において記載される。
【０１７０】
投与及び医薬組成物
一般的に、式(I)の化合物は、単独で又は１以上の治療薬剤と併用して、当該技術分野に周知である通常の及び許容できる方法のいずれかを介して治療有効量で投与されるであろう。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、及び他の因子に左右されて大きく変わりうる。例えば、式(I)の治療有効量は、１日あたり約１０μg/ｋｇ体重(μg/ｋｇ)〜約１００mg/ｋｇ体重(ｍｇ/ｋｇ)、典型的には約１００μg/ｋｇ/日〜約１０ｍｇ/ｋｇ/日の範囲である。それゆえ、８０ｋｇのヒト患者への治療有効量は、約１ｍｇ/日〜約８ｇ/日の範囲であり、典型的には約１ｍｇ/日〜約８００ｍｇ/日の範囲であってもよい。一般的に、個人的な知識と本出願の開示に頼って行動する当業者は、与えられた疾患の治療のために、式(Ｉ)の化合物の治療有効量を確定することができるであろう。
【０１７１】
式(Ｉ)の化合物は、以下の経路：経口経路、浸透性経路(例えば、経皮、経鼻、又は坐薬により)、又は非経口経路(例えば筋肉内、静脈内、又は皮下)の内の１によって、医薬組成物として投与されうる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、維持された放出製剤、溶液、懸濁液、エリクシル剤、エアロゾル、又は他の適切な組成物の形態を取ることができ、そして通常、式(Ｉ)の化合物を、少なくとも１の医薬として許容される賦形剤と合わせて構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を幇助し、そして活性成分の治療利益に悪影響を与えない。そうした賦形剤は、一般的に当業者に利用できる固体賦形剤、液体賦形剤、半固体賦形剤、又はエアロゾル組成物の場合の気体賦形剤であってもよい。
【０１７２】
固体医薬賦形剤は、スターチ、セルロース、滑石、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石灰粉末、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキム・ミルクなどを含む。液体及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレン・グリコール、及び種々の油、例えば石油、動物、野菜、又は合成系(例えばピーナッツ油、ダイズ油、ミネラル・オイル、ゴマ油など)から選ばれてもよい。特に注射溶液のための好ましい液体担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールを含む。
【０１７３】
組成物中の式(Ｉ)の化合物の量は、製剤のタイプ、単位投与量の大きさ、賦形剤の種類、及び医薬科学の分野における当業者に周知の他の因子に左右されて大きく変化してもよい。一般的に、与えられた疾患を治療するための式(Ｉ)の化合物の組成物は、０.０１％ｗ〜１０％ｗ、好ましくは０.３％ｗ〜１％ｗの活性成分を、賦形剤(単数又は複数)である残りと含むであろう。好ましくは、医薬組成物は、連続治療のための一回単位投与量形態で投与されるか、又は病徴の回復が特別に必要とされるときに適宜投与される一回単位投与量形態で投与される。式(Ｉ)の化合物を含む代表的な医薬製剤は、以下の実施例１に記載される。
【実施例】
【０１７４】
本発明は、本発明に従った式(Ｉ)の化合物(実施例)及び中間体(リファレンス)の製法を説明する以下の例によりさらに例証される。
【０１７５】
実施例Ａ
２(ＲＳ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４(ＲＳ)-(２-メトキシフェニル)ペンタン酸の合成
【化１４】
2007505920.tif 000020
ｄ,ｌ-２-メトキシ-α-メチルベンジル・アルコール(０.５ｇ、３.２９ｍｍｏｌ)に、４８％ａｑ.ＨＢｒ(２ｍＬ)を加え、そして反応混合液を１.５時間素早く攪拌した。反応混合液をヘキサン(３０ｍｌ)で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製ｄ,ｌ-２-メトキシ-α-メチルベンジル・ブロミドを、水素化トリブチルスズ(０.６７ｍＬ、２.４９ｍｍｏｌ)、Ｚ-デヒドロアラニンメチル・エステル(０.２５ｇ、１.０６ｍｍｏｌ)、及び２,２’-アゾビスイソブチロニトリル(１５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)を含むベンゼン(５ｍＬ)の溶液に加えた。反応混合液を窒素雰囲気下で５時間、８０℃で熱した。ベンゼンを吸引下で取り除き、そして残渣をメタノール(２０ｍｌ)中に溶解した。２Ｎ・ＫＯＨ(５ｍｌ)を加え、そして混合液を室温で一晩素早く攪拌した。メタノールを減圧下で取り除き、そして残渣を水(２０ｍｌ)で希釈した。水溶液をエーテルで洗浄して、スズ副生成物を取り除いた。水層を、６Ｎ・ＨＣｌ(ａｑ.)で酸性化し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させて、２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(２-メトキシフェニル)ペンタン酸(１９０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)を、更なる精製なしで使用するのに十分純粋な形でジアステレオマーの混合体として与えた。ＭＳ：(Ｍ++Ｈ）３５８、(Ｍ+-Ｈ）３５６．
【０１７６】
上に記載された方法に従って、そして適切な開始物質を使用して、以下のアミノ酸：
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(２-メトキシフェニル)ヘキサン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(４-フルオロフェニル)ペンタン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(４-クロロフェニル)ペンタン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(４-メトキシフェニル)ペンタン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(２-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(ナフト-１-イル)ペンタン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(２,６-ジメチルフェニル)ペンタン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(２,４-ジフルオロフェニル)ペンタン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(２,４-ジメチルフェニル)ペンタン酸；
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(２,５-ジメチルフェニル)ペンタン酸；及び
２-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-４-(２,４-ジクロロフェニル)ペンタン酸を製造した。
ベンジルオキシカルボニル基は、以下の実施例Ｂに記載されるように取り除かれて、対応する遊離アミノ酸を与える。
【０１７７】
実施例Ｂ
２(Ｓ)-２,６-ジフルオロフェニルアラニンの合成
【化１５】
2007505920.tif 000021
ステップ１
Ｎ-(ベンジルオキシカルボニル)-α-ホスホノグリシン・トリメチル・エステル(Aldrich No.37, 635-3； ６.７ｇ、２０ｍｍｏｌ)及び１,８-ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ-７-エン(Aldrich No.13, 900-9；３.３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(１１ｍｌ)中に溶解し、そして室温で１５分間攪拌し、そして-３０℃未満に冷却した。２.６-ジフルオロベンズアルデヒド(１.９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ)を含む塩化メチレン(２５ｍＬ)を反応混合液に２０分かけて滴下して加えた。反応混合液をさらに２０分攪拌し、そして室温に３０分間温めた。反応混合液を次にエチル・エーテル(３００ｍｌ)に注ぎ、そして１Ｎ・ＨＣｌ、塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。ロータリー・エバポレーションにより、粗製２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(２,６-ジフルオロフェニル)アクリル酸メチル・エステルが得られ、該物質を２０％酢酸エチル/８０％ヘキサンで溶出する中圧液体カラム(ＭＰＬＣ)でクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を与えた(５ｇ、収率７２％、液体)。
【０１７８】
ステップ２
２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(２,６-ジフルオロフェニル)アクリル酸メチル・エステル(１４.４ｍｍｏｌ)、及び触媒、(＋)-１,２-ビス-［(２Ｓ,５Ｓ)２,５-ジエチルホホラノ(diethylphopholano)］ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(Strem.ChemicalNo.45-0151；１０４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)をエタノール(１５０ｍｌ)中に溶解した。水素化を、室温にて５０ｐｓｉのＨ2で２日間行った。溶媒をロータリー・エバポレーションにより取り除いて、２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(２,６-ジフルオロフェニル)プロピオン酸メチル・エステルを与えた。
【０１７９】
ステップ３
２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(２,６-ジフルオロフェニル)プロピオン酸メチル・エステル(５ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)を、メタノール(６０ｍｌ)中に溶解し、そして氷上で冷却した。１Ｎ・ＮａＯＨ(２２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ)を１５分間かけて滴下して加えた。反応混合液を冷却浴から取り出し、そして室温で４時間攪拌を続けた。溶媒をロータリー・エバポレーションにより取り除き、そして残渣を水(１００ｍｌ)で処理し、そして次に１Ｎ・ＨＣｌでｐＨ４に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出した(３００ｍｌ、２００ｍｌ)。溶媒の蒸発及び塩化メチレン/ヘキサンからの残渣の結晶(により、２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(２,６-ジフルオロフェニル)プロピオン酸を与えた(４.６ｇ、１３.７ｍｍｏｌ、収率９４％)。
【０１８０】
ステップ４
２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(２,６-ジフルオロフェニル)プロピオン酸を、５％活性炭担持パラジウムの存在下で、エタノール(２５ｍｌ)中で、５０ｐｓｉにて２４時間水素化した。セライト(商標)を通して触媒を取り除き、そして溶媒を蒸発して残渣を与え、該残渣をエチルエーテルから結晶化して、２(Ｓ)-２,６-ジフルオロフェニルアラニン(２.２ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率８０％)を与えた。1Ｈ・ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：σ７.２８(ｍ,１Ｈ),７.０(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ),２.７７(ｍ,２Ｈ).ＭＳ：２０２.２(Ｍ＋１),１９９.７(Ｍ-１).
【０１８１】
実施例Ｃ  
２(ＲＳ)-アミノ-４-メチル-４-フェニルペンタン酸の合成
【化１６】
2007505920.tif 000022
ステップ１
４-メチル-４-フェニル-１-ペンタンを、Cella, Ｊ.Org.Chem., 1982, 47, 2125-2130の方法により、２-フェニル-２-プロパノールを、３-(トリメチルシリル)プロペンと反応することにより製造した。
【０１８２】
ステップ２
４-メチル-４-フェニル-１-ペンテンを、-７８℃にてジクロロメタン中でオゾン分解し、続いてジメチル・スルフィドで反応を止めて粗製生成物を与え、該粗製生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、３-メチル-３-フェニルブタナールを与え、次に該物質を、ＰＣＴ出願公開第WO2004/052921、該出願の６８頁、参考文献Ｃに記載される処置により表題の化合物に変換した。
【０１８３】
実施例Ｄ
２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-ピラゾール-１-イルプロピオン酸の合成
【化１７】
2007505920.tif 000023
表題の化合物を、Ｓ-ベンジルオキシカルボニルセリン-β-ラクトンを、ピラゾールと６０℃で１６時間アセトニトリル中で処理することにより製造した(J. Am. Chem. Soc., 1985, 17, 75-79を参照のこと)。
上記の方法に従うが、ピラゾールを１,２,４-トリアゾール及び１,２,３-トリアゾールと置きかえることにより、２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-［１.２.４］-トリアゾール-１-イルプロピオン酸及び２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-［１.２.３］-トリアゾール-１-イルプロピオン酸をそれぞれ与えた。
【０１８４】
実施例Ｅ
２(Ｓ)-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ-３-チアゾール-２-イルプロピオン酸の合成
【化１８】
2007505920.tif 000024
２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-チアゾール-２-イルプロピオン酸メチル・エステル(５００ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ)を含むアセトニトリル(６ｍＬ)と０.２Ｍ・ＮａＨＣＯ3水溶液(１２ｍＬ)の混合液に、アルカラーゼ(２.４Ｌ、０.０８ｍＬ)を加え、そして該溶液を室温で約２.５時間激しく攪拌した。反応混合液を次に３０℃で蒸発させて、アセトニトリルを取り除き、そして水性残基をエーテルで洗浄した。水層を６Ｎ・ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を次に乾燥し、そして蒸発させて、２(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-チアゾール-２-イルプロピオン酸(２０４ｍｇ)を産生した。
【０１８５】
リファレンスＦ
４-アミノ-４-シアノ-１-エチルピペリジンの合成
【化１９】
2007505920.tif 000025
１-エチル-４-ピペリドン(１３.２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ)、塩化アンモニウム(２１.４ｇ、４００ｍｍｏｌ)、シアン化ナトリウム(１９.６ｇ、４００ｍｍｏｌ)、及び水(５５０ｍＬ)を室温で４８時間攪拌した。反応混合液のｐＨを１０.１に調節し、そして生成物を酢酸エチルで精製した。有機抽出液を塩類溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒のロータリー・エバポレーションにより、４-アミノ-４-シアノ-１-エチルピペリジンと４-ヒドロキシ-４-シアノ-１-エチルピペリジン(７.６７ｇ)の混合体を与えた。該生成物の混合体を、７Ｍアンモニアを含むメタノール(２０ｍｌ)で処理し、そして室温で２４時間置いた。メタノール及び過剰のアンモニアを吸引下で取り除き、そして残渣を冷却して、４-アミノ-４-シアノ-１-エチルピペリジンを結晶固体(７.７６２ｇ)として与えた。
【０１８６】
リファレンスＧ  
２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(１-メチルシクロペンチル)プロピオン酸の合成
【化２０】
2007505920.tif 000026
ステップ１
１-メチルシクロペンタノール(２０ｇ、０.２ｍｏｌ)を、臭化水素酸(４０ｍｌ)に室温で加えた。１時間攪拌した後に、該溶液をヘキサンで抽出し、そして該ヘキサンを塩類溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後に、２０.５ｇの１-メチルシクロペンチル・ブロミドを得た。
【０１８７】
ステップ２
Ｚ-デヒドロ-Ａｌａメチル・エステル(１５ｇ、６４ｍｍｏｌ)、１-メチルシクロペンチル・ブロミド(２０.５ｇ)及びＡＩＢＮ(１.９ｇ)を加えたベンゼン(２００ｍｌ)を入れた５００ｍｌフラスコに、水素化トリブチルスズ(３７.８ｇ、１３０ｍｍｏｌ)を還流下で加えた。２時間後、溶媒を取り除き、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(１-メチルシクロペンチル)プロピオン酸メチル・エステル(７.９ｇ)を産生した。
【０１８８】
ステップ３
２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(１-メチルシクロペンチル)プロピオン酸メチル・エステル(７.６ｇ、２３.８ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(８２ｍＬ)と０.２Ｍ・ＮａＨＣＯ3水溶液(１５８ｍＬ)の混合液中に溶解し、アルカーゼ２．４Ｌ(１.１ｍｌ)を加え、そして反応混合液を８時間激しく攪拌した。反応混合液を次に３０℃で蒸発させて、アセトニトリルを取り除き、そして水性の残渣をエーテルで洗浄した。エーテル層を濃縮して、(Ｒ)-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(１-メチルシクロペンチル)プロピオン酸メチル・エステル(１.９ｇ)を産生した。水層をセライト(商標)でろ過し、ｐＨを６Ｎ・ＨＣｌで３に調節し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、そして蒸発させて、２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(１-メチルシクロペンチル)プロピオン酸(１.４ｇ)を産生した。
【０１８９】
リファレンスＨ
トリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１-(４-フルオロフェニル)エチル・エステル
【化２１】
2007505920.tif 000027
ステップ１
２,２,２,４’-テトラフルオロアセトフォン(１０ｇ、５２.１ｍｍｏｌ)を含むメタノール(５０ｍＬ)の攪拌溶液に、ＮａＢＨ4(０.９８ｇ、２６.５ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。２５℃で２時間攪拌した後に、反応混合液を１Ｎ・ＨＣｌ(１００ｍｌ)を加えることにより反応を止め、そして次にエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、２,２,２-トリフルオロ-１-(４-フルオロフェニル)エタノール(１１.３２ｇ)を与え、該物質を次のステップで更なる精製なしに使用した。
【０１９０】
ステップ２
ＮａＨ(６４０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、ミネラル・オイル中に６０％)を、ヘキサン(２０ｍｌ)で２回洗浄し、そして次に乾燥ジエチルエーテル(２０ｍｌ)中に懸濁した。２,２,２-トリフルオロ-１-(４-フルオロフェニル)エタノール(１.９４ｇ、１０ｍｍｏｌ)を含むジエチルエーテル(１０ｍｌ)を０℃で加えた。２時間室温で攪拌した後に、トリフルオロメタンスルホニル・クロリド(１.６８ｇ、１０ｍｍｏｌ)を含むジエチルエーテル(１０ｍｌ)の溶液を加えた。２時間後、ＮａＨＣＯ3の溶液を加えることにより反応混合液の反応を止め、そして生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を取り除いて、トリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１-(４-フルオロフェニル)エチル・エステル(３.３ｇ)を産生した。
上記実施例Ｈに記載されるように行って、トリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１-フェニルエチル・エステルを製造した。
【０１９１】
リファレンスＩ
２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-(４-フルオロフェニル)エタノールの合成
【化２２】
2007505920.tif 000028
２,２,２,４’-テトラフルオロアセトフェノン(２.５ｇ、１３.０１ｍｍｏｌ)の-７８℃のトルエン(２５ｍＬ)／ジクロロメタン(２５ｍＬ)溶液と１Ｍ・Ｓ-ＣＢＳ触媒(１.３ｍｌ、１.３ｍｍｏｌ)に、新たに蒸留されたカテコールボラン(１.６６ｍｌ、１５.２６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、-７８℃で１６時間維持し、この時点で４Ｎ・ＨＣｌ(ジオキサン中に５ｍｌ)を加え、そして該反応混合液を室温に温めた。該反応混合液を酢酸エチルで蒸留し、そして飽和塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固体を与えた。該固体をヘキサン中に溶解し、そしてろ過して取り除いた。所望の生成物を含むヘキサンろ液を濃縮し、そして該残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(１０ヘキサン：１酢酸エチル)にかけて、表題の化合物を無色油(２.２ｇ、収率８７％)を与えた。エナンチオマーの比は、キラルＨＰＬＣにより９５：５であると測定された(キラセル(Chiralcel)ＯＤカラム、移動層９５ヘキサン：５イソプロパノール、保持時間、主要生成物６.７４７分、非主要異性体の保持時間８.２７４分)。
【０１９２】
リファレンスＪ  
２(Ｒ)-３-シクロプロピルメチルスルファニル-２-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニル-エチルアミノ)プロパン-１-オールの合成
【化２３】
2007505920.tif 000029
ステップ１
氷水浴で冷却された１Ｎ・水酸化ナトリウム(７４０ｍｌ)及びジオキサン(７４０ｍｌ)中のＬ-システインを、ブロモメチルシクロプロパン(５０ｇ、３７０ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合液を、室温に温め、そして１６時間攪拌した。減圧下でジオキサンを取り除き、そして得られた水溶液を、６Ｎ・ＨＣｌでｐＨ６に調節し、そして冷蔵庫内に２０時間置いた。生成物を吸引ろ過により収集し、ヘキサンで洗浄し、そして凍結乾燥して、２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸(５７.２８ｇ)を白色固体として与えた。
【０１９３】
ステップ２
氷水で冷却した水素化リチウム・アルミニウム(１.０Ｍ、２００ｍｌ)に、固体２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸を加えた。水素ガスの発生を制御するような方法で、漏斗を通して少しずつ注ぐことにより添加を行った。氷浴を取り除き、そして反応混合液を還流下で１６時間熱した。反応混合液を熱から外し、そして氷水浴中で冷却した。ジエチル・エーテル(１１０ｍｌ)を加え、続いて水(５ｍｌ)、１５％水酸化ナトリウム水溶液(５ｍｌ)、そして水１５ｍｌを滴下して加えた。氷水浴中で１.５時間攪拌した後に、反応混合液をろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニル-プロパン-１-オール(１４.９ｇ)を与えた。
【０１９４】
ステップ３
２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニルプロパン-１-オール(８０.５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を含む無水ＴＨＦ(３ｍＬ)の攪拌溶液に、活性化４Ａモルキュラー・シーブ(２５０ｍｇ)及びＮ-メチル・モルフォリン(５１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を加えた。１０分間攪拌した後に、トリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１-フェニルエチル・エステル(１９０.５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を加え、そして反応液を室温で２日間攪拌した。反応混合液をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製して、所望の２(Ｒ)-３-シクロプロピルメチル-スルファニル-２-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチルアミノ)-プロパン-１-オールの混合体を与えた、ＬＣ-ＭＳ：３１８.３(Ｍ-１)、３２０.８(Ｍ＋１)。
【０１９５】
リファレンスＫ
１-アミノシクロプロパンカルボニトリル・ヒドロクロリドの合成
【化２４】
2007505920.tif 000030
ステップ１
ベンゾフェノン・イミン(２５ｇ、０.１３８ｍｏｌ、アルドリッチ)、及びアミノアセトニトリル・ヒドロクロリド(２５ｇ、０.２７０ｍｏｌ、Lancaster)を含むジクロロメタン(１０００ｍｌ)の混合液を、２ＬのErlenmeyerフラスコ内で、室温窒素雰囲気下で５日間攪拌した。反応混合液をろ過して、沈殿した塩化アンモニウムを取り除き、そしてろ液を乾燥するまで吸引下で蒸発させた。残渣をエーテル(４００ｍｌ)中に溶解し、水(２００ｍｌ)及び塩類溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後に、該溶液を蒸発させて、 (ベンズハイドリリデンアミノ)-アセトニトリル(benzhydrylideneamino)-acetonitrile)(４７.８９ｇ)を与えた。
【０１９６】
ステップ２
２Lフラスコ中の水酸化ナトリウム(９１ｇ、２.２７５ｍｏｌ)を含む水(９１ｍＬ)の溶液を、氷上で、窒素下で冷却し、そしてベンジルトリエチル・アンモニウム・クロリド(２.０ｇ、０.００８８mol、Aldrich)及び(ベンズヒドリリジンアミノ)アセトニトリル(４７.８９ｇ)を含むトルエン(１００ｍｌ)で処理した。次に+１０℃付近の内部温度を維持するために、機械的に攪拌し、そして冷却しながら、１,２-ジブロモエタン(２３ｍｌ、１２２.４mmol、Aldrich)を、該反応混合液に２５分かけて滴下して加えた。該反応混合液を次に、２４時間室温で激しく攪拌して、そして次に氷水中に注ぎ、そしてトルエンで抽出した。合わせた抽出液を、塩類溶液で洗浄し、そして次にＭｇＳＯ4及びノーライトで処理して抽出した。ろ過後に、トルエンをロータリー・エバポレーターにより取り除いて、油を与えた(６７ｇ)。残渣を、沸騰ヘキサン(４００ｍｌ)中に溶解し、ノーライトで処理し、そして熱いままろ過し、そして冷却した。暗色油を分離し、そしてピペット(〜２ｍｌ)により取り除いた。氷上で２時間冷却した残りの溶液内に誘導された結晶を掻き集めた。薄黄色の結晶をろ過により収集し、そして冷ヘキサンで洗浄して、１-(ベンズヒドリリデンアミノ)シクロプロパンカルボニトリル(３０.５６ｇ)を与えた。
【０１９７】
ステップ３
１-(ベンズヒドリリデンアミノ)シクロプロパンカルボニトリル(３０.５６ｇ、０.１２４mol)を含む濃ＨＣｌ(１２ｍｌ)と水(１００ｍｌ)とエーテル(１００ｍｌ)の混合液を、室温で１５時間攪拌した。エーテル層を捨て、そして水層をエーテルで洗浄した。水層を次に凍結乾燥して、表題の化合物を黄褐色粉末として与えた(１３.５１ｇ)。
【０１９８】
リファレンスＬ
２(Ｒ)-アミノ-３-［２-(ジフルオロメトキシ)フェニルメタンスルファニル］プロピオン酸の合成
【化２５】
2007505920.tif 000031
Ｌ-システイン(５.１ｇ、４２.２ｍｍｏｌ)を含む２Ｎ・ＮａＯＨ(４２.２ｍｌ)の溶液を、氷水浴中で冷却した。次に１-ブロモメチル-２-ジフルオロメトキシベンゼン(１０ｇ、４２.２ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を攪拌し、そして室温に４時間かけて温めた。反応混合液を氷浴中で冷却し、そして３Ｎ・ＨＣｌを使用し、次に、形成した白色沈殿が密集しすぎて攪拌することができないときは１Ｎ・ＨＣｌを使用してｐＨを６に調節した。吸引ろ過により沈殿を収集し、そしてヘキサンで洗浄し、そして凍結乾燥により乾燥して、表題の化合物を白色固体として与えた(１１.１４ｇ)。
【０１９９】
リファレンスＭ
４-アミノ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペリジン-４-カルボニトリル・ヒドロクロリドの合成
【化２６】
2007505920.tif 000032
ステップ１
１,４-ジオキサ-８-アザ-スピロ［４.５］デカン(１４.３ｇ、１００ｍｍｏｌ)を含むＣＨ2Ｃｌ2(２００ｍＬ)の溶液に、Ｅｔ3Ｎ(１５.２ｇ、１５０ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(３０ｍｇ)及びトリフロロ酢酸無水物(２５.２ｇ、１５０ｍｍｏｌ)を０℃で加え、そして次に室温に温め、そして１２時間攪拌した。反応混合液を水で反応を止め、そして１Ｎ・ＨＣｌ及び塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を取り除き、１-(１,４-ジオキサ-８-アザ-スピロ［４.５］デカ-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノン(３５ｇ)を産生した。該粗製生成物を次の反応で使用した。
【０２００】
ステップ２
１-(１,４-ジオキサ-８-アザ-スピロ［４.５］デカ-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノン(２０ｇ、８３.７ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦの溶液内に、ボラン-メチル・スルフィド複合体(８３.７ｍｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液)を０℃で加えた。反応混合液を１２時間還流した後に、反応液を冷却し、そして反応をＭｅＯＨで止めた。ＴＨＦを取り除いた後に、残渣を酢酸エチルで抽出し、そして塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して８-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１,４-ジオキサ-８-アザ-スピロ［４.５］デカン(１９ｇ)を得た。
【０２０１】
ステップ３
８-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１,４-ジオキサ-８-アザ-スピロ［４.５］デカン(３.７ｇ、１６ｍｍｏｌ)を、５％ＨＣｌ(４５ｍｌ)とアセトン(８ｍｌ)の溶液に加えた。１２時間還流後、溶媒を取り除いて、粗製１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペリジン-４-オン・ヒドロクロリドを与え、該物質を次の反応に使用した。
【０２０２】
ステップ４
塩化アンモニウム(３.２ｇ、６０ｍｍｏｌ)とシアン化カリウム(２.９４ｇ、６０ｍｍｏｌ)の溶液をを水中に調製し、そして１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-ピペリジン-４-オン・ヒドロクロリド(３.５ｇ、１５ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を２日間攪拌した。次に溶液を炭酸ナトリウムでｐＨ１１にし、そして反応混合液を酢酸エチルで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後に、溶媒を取り除いて、４-ヒドロキシ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペリジン-４-カルボニトリル及び４-アミノ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペリジン-４-カルボニトリルの混合液を産生した。該混合液を次に７Ｎアンモニアを含むＭｅＯＨ溶液で１２時間室温で処理した。溶媒を取り除いた後に、残渣をエチルエーテル中に溶解し、そして４Ｎ・ＨＣｌ溶液を含むジオキサンで処理した。固体をろ過し、そして吸引下で乾燥して、４-アミノ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペリジン-４-カルボニトリル・ヒドロクロリド(２.５ｇ)を産生した。
【０２０３】
実施例１
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化２７】
2007505920.tif 000033
ステップ１
２(Ｒ)-アミノ-３-フェニルメタンスルファニルプロピオン酸(市販されている)(４.０１ｇ、１９.０ｍｍｏｌ)を含むメタノール(１００ｍＬ)の冷(０℃)攪拌溶液に、ＨＣｌガスを１５分間導入し、そして反応混合液を密封し、そして攪拌を室温で一晩続けた。次に溶媒を減圧下で蒸発して、メチル２(Ｒ)-アミノ-３-フェニルメタン-スルファニルプロピオネートＨＣｌを当量の収率で与えた(４.９８ｇ)。
【０２０４】
ステップ２
メチル２(Ｒ)-アミノ-３-フェニルメタンスルファニルプロピオン酸塩ＨＣｌ塩(４.９５ｇ、１８.９ｍｍｏｌ)及びトリフルオロアセト・アルデヒド・メチル・ヘミアセタール(３.１２ｇ、２４.０ｍｍｏｌ)、ｐ-トルエンスルホン酸(０.１９ｇ)を含むベンゼン(６０ｍｌ)の混合液を一晩室温で攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、１００％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして次に水で洗浄した。有機層を(ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、メチル３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ヒドロキシエチルアミノ)-プロピオンネートを、ジアステレオマーの混合体として、約３：２の比で与えた。該粗製物質を次のステップに精製なしで使用した。
【０２０５】
ステップ３
メチル３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ヒドロキシエチルアミノ)プロピオンネート(５２４ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ)とチオフェン(４１５ｍｇ、４.９５ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(３ｍＬ)の冷攪拌混合液(０℃)に、ＢＦ3・ＥＴ2Ｏ(０.２５ｍＬ、１.９８ｍｍｏｌ)をマイクロシリンジを介して滴下して加えた。室温でさらに４時間攪拌した後に、反応混合液に約０.２ｍｌメタノールを加えることにより反応を止めた。反応混合液を５分間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で分画した。合わせた有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(１：６ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、メチル３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオネート(２００ｍｇ)をジアステレオマーを３：：２の比で含む混合体として産生した。
【０２０６】
ステップ４
メチル３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)-プロピオネート(２００ｍｇ、０.５１４ｍｍｏｌ)を含むメタノール(３ｍＬ)の攪拌溶液に、室温で１Ｎ・ＫＯＨ水溶液(０.７７ｍｌ)を加えた。一晩攪拌した後に、反応混合液を濃縮し、水(５ｍｌ)で希釈し、１Ｎ・ＨＣｌで酸性化し(ｐＨ＝約３)、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)-プロピオン酸(１９１ｍｇ)を与え、該物質を更なる生成なしに直接使用した。
【０２０７】
ステップ５
３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオン酸(１９０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)、１-アミノシクロプロパンカルボニトリルＨＣｌ塩(９２ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(３ｍＬ)の室温の溶液に、ＨＡＴＵ(２３７ｍｇ、０.６２４ｍｍｏｌ)を加え、次にジイソプロピルエチルアミン(０.４５ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ)を加えた。室温で一晩攪拌した後に、該反応混合液を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチルと塩類溶液との間で分画した。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルに基づくフラッシュ・クロマトグラフィー(１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)により精製して、３-フェニルメタンスルファニル-Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)-プロピオンアミド(１６４ｍｇ)を３：２の比のジアステレオマーの混合体として産生した。
【化２８】
2007505920.tif 000034
【０２０８】
ステップ６
ＯＸＯＮＥ(商標)(２９０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を水(１.５ｍＬ)に含む溶液を、３-フェニルメタンスルファニル-Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド(１５９ｍｇ、０.３６２ｍｍｏｌ)を含むメタノール(３ｍＬ)の溶液に加えた。反応混合液を室温で４時間攪拌し、次に溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残渣を酢酸エチルと塩類溶液との間で分画した。合わせた有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。粗製物を、セライト(商標)の短いパッドを通すことにより精製して、表題の化合物を３：２の比のジアステレオマーの混合体として与えた。
【化２９】
2007505920.tif 000035
【０２０９】
上の記載どおりに処置し、以下の化合物を製造した：
３：２の比のジアステレオマーの混合体として、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フラン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド
【化３０】
2007505920.tif 000036
【０２１０】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)エチルアミノ］プロピオンアミド
【化３１】
2007505920.tif 000037
【０２１１】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-フェニル)エチルアミノ］プロピオンアミド
【化３２】
2007505920.tif 000038
【０２１２】
５：４の比のジアステレオマーの混合体として、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチルアミノ］プロピオンアミド
【化３３】
2007505920.tif 000039
【０２１３】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ｌ-フェニルスルホニルピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド(市販されている１-フェニルスルホニルピロールを使用).ＭＳ：５５９.３(Ｍ＋１).
【０２１４】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-１-フェニルスルホニルピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：６６１.６(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-Ｉ(Ｓ)-１-メチルピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４３２.９(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４３６.２(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：５３８.２(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４２８.１(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-クロロ-４-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：５１６.３(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４１０.２(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-２-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４１０.２(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４００.２(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-メチルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４０４.１(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４５０.２(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フラン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４２４.０(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-インドール-３-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４７３.４(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４４０.１(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４７２.５(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ｌ-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４２２.４(Ｍ＋２３).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４１０.２(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-３-クロロ-４-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４８４.２(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-クロロ-４-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４８４.２(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-３-クロロ-４-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：５１６.３(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：５０６.３(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４０４.１(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-１-オキソ-１-メチルピロール-２-イルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４４９.２(Ｍ＋１).
【０２１５】
上記と同様であるが、トリフルオロアセトアルデヒド・メチルヘミアセタールをジフルオロアセトアルデヒドエチルに置き換え、そして２(Ｒ)-アミノ-３-フェニルメタンスルファニルプロピオン酸を２(Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-(１-メチルシクロペンチル)プロピオン酸に置き換えする処置により、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-メチルシクロペンチル)-２(Ｓ)-(２,２-ジフルオロ-１(Ｒ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミドを与えた。
【化３４】
2007505920.tif 000040
【０２１６】
上記と同様であるが、トリフルオロアセトアルデヒドメチル・ヘミアセタールを、ジフルオロアセトアルデヒド・エチル・アセタールと置換する処置により、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２-ジフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミドを与えた。
【化３５】
2007505920.tif 000041
【０２１７】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２-ジフルオロ-１(ＲＳ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミドを、上記のように酸化し、そしてＮ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２-ジフルオロ-１(Ｒ)-チオフェン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミドを与えた。
【化３６】
2007505920.tif 000042
【０２１８】
実施例２
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化３７】
2007505920.tif 000043
ステップ１
氷水浴で冷却されたＬ-システインを含む１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(７４０ｍｌ)とジオキサン(７４０ｍｌ)の溶液を、ブロモメチルシクロプロパン(５０ｇ、３７０ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合液を、室温に温め、そして１６時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除き、そして得られた水溶液を、６Ｎ・ＨＣｌでｐＨ６に調節し、そして２０時間冷蔵庫の中に置いた。生成物を吸引ろ過により収集し、ヘキサンで洗浄し、凍結乾燥して、２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸(５７.２８ｇ)を白色固体として与えた。
【０２１９】
ステップ２
水素化リチウム・アルミニウム(１.０Ｍ、２００ｍｌ)の氷水で冷却した溶液に、固体の２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸を加えた。水素ガスの発生を制御するような様式で、漏斗を通して少しずつ滴下することにより、添加を行った。氷浴を取り除き、そして反応混合液を還流下で１６時間熱した。反応混合液を熱から取り出し、そして氷水浴中で冷却した。ジエチルエーテル(１１０ｍｌ)を加え、続いて水(５ｍｌ)、１５％水酸化ナトリウム水溶液(５ｍｌ）、そして水(１５ｍｌ）を滴下して加えた。氷水浴中で１.５時間攪拌した後に、反応混合液をろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニル-プロパン-１-オール(１４.９ｇ)を与えた。
【０２２０】
ステップ３
２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニルプロパン-１-オール(１４.９ｇ、９３ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン(１５.４ｇ、１０２ｍｍｏｌ)、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジン(１８２ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(２０.７ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(１９０ｍＬ)を室温で３.５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(３００ｍｌ)を加え、そして層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２(Ｒ)-シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチルアミン(２４.０６ｇ)を与えた。
【０２２１】
ステップ４
１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２(Ｒ)-シクロプロピルメチルスルファニル-メチルエチルアミン(２４ｇ、８７.５ｍｍｏｌ)、トリフルオロアセトアルデヒドメチル・ヘミアセタール(１１.４ｇ、８７.５ｍｍｏｌ)、及びトルエン(９０ｍＬ)の混合液を、Dean Stark水分離器を用いて還流下で２２時間熱した。反応混合液を濃縮し、そして９：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、［１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２(Ｒ)-シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチル］-(２,２,２-トリフルオロ-エチリデン)アミン(２２.５ｇ)を淡黄褐色の油として与えた。
【０２２２】
ステップ５
ドライアイス・アセトン浴中で冷却されたフェニルリチウム (６ｍＬのジ-ｎ-ブチル・エーテル中の１.８Ｍ溶液、１０.８ｍｍｏｌ)と無水テトラヒドロフラン(１９.５ｍＬ)の溶液に、１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２(Ｒ)-シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチル］-(２,２,２-トリフルオロエチリデン)-アミン(３.５５ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(４.９ｍＬ)を滴下して加えた。反応混合液を次にアセトニトリル・ドライアイス浴に移し、そして２.５時間攪拌した。これを冷凍庫内で１２時間維持した。反応混合液を氷及び飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して［１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-２(Ｒ)-シクロプロピルメチル-スルファニルエチル］-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル)アミン及び［１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-２(Ｒ)-シクロプロピルメチル-スルファニルエチル］-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチル)アミン(５.６５ｇ)を約２：１の混合体として与え、該混合体を次のステップで更なる精製なしに使用した。
【０２２３】
ステップ６
［１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-２(Ｒ)-シクロプロピルメチル-スルファニルエチル］-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル)アミンと［１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-２(Ｒ)-シクロプロピルメチル-スルファニルエチル］-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチル)アミンの氷水浴で冷却された無水テトラヒドロフラン溶液(２５ｍｌ)に、テトラブチルアンモニウム・フロリド(１.０M、１０ｍｌ)を含むテトラヒドロフランを滴下して加えた。反応混合液を４℃の冷蔵庫中に１６時間置き、次に冷飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして液体生成物にまで濃縮し、該生成物を、４：１のヘキサン：酢酸エチル溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、３-シクロプロピル-メチルスルファニル-２(R)-((２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)プロパン-１-オール及び３-シクロプロピルメチルスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチルアミノ)プロパン-１-オール(１.９１ｇ)を淡黄色油としてさらに精製した。
【０２２４】
ステップ７
３-シクロプロピルメチルスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１Ｓ-フェニルエチルアミノ)プロパン-１-オール及び３-シクロプロピルメチルスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチルアミノ)プロパン-１-オール(１.７５ｇ、５.５ｍｍｏｌ)を含む無水アセトニトリル(２６ｍＬ)の氷水浴により冷却された溶液に、Ｈ5ＩＯ6／ＣｒＯ3(０.４１Ｍ、２６.３ｍＬ)を含むアセトニトリルを加えた［注意：Ｈ5ＩＯ6(１１.４ｇ、５０ｍｍｏｌ)、ＣｒＯ3(２３ｍｇ)、及び無水アセトニトリル(１１４ｍＬ)を使用前に室温で３時間攪拌した]。冷却浴を取り除き、そして反応混合液を４時間攪拌した。更なる酸化剤溶液(５ｍｌ)を加え、そして反応混合液をさらに０.５時間攪拌した。飽和ＫＨ2ＰＯ4水溶液(５０ｍｌ)を加え、そして反応混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１：１の水：塩類溶液で洗浄し、次に１：１希釈したＮａＨＳＯ3、塩類溶液で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。該ジエチルエーテル層は、未反応アルコール開始物質をいくらか含んだ。水層を６Ｎ・ＨＣｌでｐＨ４.３に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３-シクロプロピルメタン-スルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオン酸と３-シクロプロピル-メタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオン酸(１５０ｍｇ)との混合体を与えた。
【０２２５】
ステップ８
３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオン酸及び３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオン酸(１４０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)、１-アミノシクロプロパンカルボニトリル・ヒドロクロリド(４５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１７３ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)、並びにＮ-メチルモルフォリン(１００ｕＬ、０.９１ｍｍｏｌ)を含む無水ＤＭＦ(０.７５ｍＬ)の溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分画した。合わせた酢酸エチル層を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を１：１のヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製して、ある分画を与え、該分画をさらにジエチルエーテル及びヘキサンから結晶化することによりさらに精製して、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピル-メタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド(６.７７ｍｇ)を与えた。
【化３８】
2007505920.tif 000044
【０２２６】
上記と同様であるが、市販の２(Ｒ)-アミノ-３-ベンジルスルファニルプロパン-１-オールを使用する処置をし、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドを製造したＭＳ：４６６.２(Ｍ＋１)；４８８.１(Ｍ＋２３)；４６４.１(Ｍ-１)。
【０２２７】
上記と同様であるが、１-アミノシクロプロパンカルボニトリル・ヒドロクロリドを４-アミノ-４-シアノ-１-エチルピペリジン・ヒドロクロリド塩と置換し、そして２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニル-プロパン-１-オールを２(Ｒ)-アミノ-３-ベンジルスルファニルプロパン-１-オールとを置換する処置をして、Ｎ-(４-シアノ-１-エチルピペリジン-４-イル)-３-シクロプロピルフェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドを与えた。
【０２２８】
上記実施例２に記載されるが、１-アミノシクロプロパン-カルボニトリルを１-アミノテトラヒドロチオピラン-４-イルカルボニトリル(J. Med. Chem., 1978, 1070、或いはＰＣＴ出願公開第WO01/19816号の141頁の実施例２の記載であって、テトラヒドロピラン-４-オンをテトラヒドロチオピラン-４-オンに置き換えた記載と同様に製造される)に置換し、そして２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニルプロパン-１-オールを２(Ｒ)-アミノ-３-ベンジルスルファニルプロパン-１-オールで置換する処置をして、Ｎ-(４-シアノテトラヒドロチオピラン-４-イル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミドを与え、該物質を、下記実施例３において与えられるように酸化すると、Ｎ-(４-シアノ-１-ヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド.ＭＳ：５２６.３(Ｍ＋１)；５４８.１(Ｍ＋２３)；５２４.２(Ｍ-ｌ)を与えた。
【０２２９】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-ブロモフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：５０８(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４８４.０(Ｍ＋１)
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-チオフェン-３-イルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４３５.９(Ｍ＋１)
Ｎ-(１-シアノテトラヒドロピラン-４-イル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４９２.０(Ｍ＋１)
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：５０２.２(Ｍ＋１)
Ｎ-(１-シアノテトラヒドロチオピラン-４-イル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：５６２.１(Ｍ＋１)
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-フェノキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４７６.１(Ｍ＋１)
Ｎ-(１-シアノ-１,１-ジオキソヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４９４.２(Ｍ＋１)
【０２３０】
実施例３
Ｎ-(４-シアノ-１,１-ジオキソヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化３９】
2007505920.tif 000045
【０２３１】
Ｎ-(４-シアノテトラヒドロチオピラン-４-イル)-３-シクロプロピルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド(０.１３１ｍｍｏｌ)を含むメタノール(３ｍｌ)の溶液を、ＯＸＯＮＥ(商標)(２４５ｍｇ)を含む水(３ｍｌ)の溶液で処理し、そして３０時間室温で攪拌した。反応混合液をジエチルエーテルで抽出し、該有機層を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を５０％酢酸エチルを含むヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配を溶出剤として使用するシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(９ｍｇ)をジエチルエーテルで倍散後に与えた。
Ｍ＋１＝５５８.４；Ｍ＋２３＝５８０.７；Ｍ-１＝５５６.４.
【０２３２】
実施例４
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化４０】
2007505920.tif 000046
【０２３３】
ステップ１
(Ｂｏｃ-Ｃｙｓ-ＯＨ)2(２０ｇ、４５.４ｍｍｏｌ)とＰ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)3・ＨＣｌ(１５.６１ｇ、５４.４７ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(１６２ｍＬ)の溶液に、５Ｎ・ＫＯＨ(１０９ｍｌ)をゆっくり２０分かけて加えた。一晩攪拌した後に、２-ピコリルクロリド・ヒドロクロリド(２２.３４ｇ、１３６.２ｍｍｏｌ)を一回で加え、そして反応混合液を室温で２.５時間攪拌した。溶液のｐＨを、１０Ｎ・ＨＣｌで３に調節し、そして生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、２(Ｒ)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)プロピオン酸を与え、該物質を塩化メチレン及びヘキサン混合液から結晶化して、純粋な生成物を、白色固体として与えた(１３.７０ｇ)。
【０２３４】
ステップ２
２(Ｒ)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)プロピオン酸(３.１２ｇ、１０ｍｍｏｌ)をメタノール(１０ｍｌ)とベンゼン(１０ｍｌ)の混合液中に溶解した。トリメチルシリル-ジアゾメタン(２.０Ｍヘキサン溶液、１０ｍＬ、２０ｍＭ)をゆっくり加えた。１時間後、溶媒を取り除いて、メチル２(Ｒ)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-プロピオネートを黄色油として与えた。
【０２３５】
ステップ３
メチル２(Ｒ)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-プロピオネートを、ジオキサン中に溶解し、そして３当量の４Ｍ・ＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。室温で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で取り除いて、メチル２(Ｒ)-アミノ-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)プロピオネート・ヒドロクロリドを、吸湿性の固体として与えた。
【０２３６】
ステップ４
メチル２(Ｒ)-アミノ-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-プロピオネート・ヒドロクロリド(１.３１ｇ、５ｍｍｏｌ)、２,２,２-トリフルオロ-１-(４-フルオロフェニル)エタノン(０.８７５ｇ)、ＤＩＰＥＡ(２.３９ｇ、１８.５ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(２０ｍＬ)の混合液に、四塩化チタン(４.６５ｍｍｏｌ)を滴下して、５分かけて加えた。３時間室温で攪拌した後に、更に四塩化チタン(０.３ｍｍｏｌ)を加えた。さらに攪拌をした後、ＮａＣＮＢＨ4(０.９７３ｇ、１５.５ｍｍｏｌ)をメタノール(１０ｍｌ)中に加えた。１時間後、反応混合液を酢酸エチル(２００ｍｌ)で希釈し、そして硫酸マグネシウム上に加えた。ろ過及び濃縮後、残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフィーにより精製して、メチル・３-(ピリジン-２-イル-メチルスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-プロピオネート(６４０ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ)を与えた。
【０２３７】
ステップ５
メチル・３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオネート(０.６４ｇ、１.５９ｍｍｏｌ)を含むメタノール(９ｍＬ)の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム(４.７７ｍｌ)を加えた。得られた溶液を２時間室温で攪拌し、次にメタノールを吸引下で取り除いた。残渣を水と酢酸エチルとの間で分画した。水層を２回以上酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を取り除くことにより、３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオン酸(０.４１０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ)を、ジアステレオマーの混合体である白色固体として生成した。３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオン酸を、上記実施例２、ステップ８において記載される処置により、Ｎ-(１-シアノ-シクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)-エチルアミノ］プロピオンアミドに変換した。Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド(９５ｍｇ)を、ジアステレオマー混合体から、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーにより獲得し、そして上記実施例１、ステップ６において記載されるように処理することにより、表題の化合物へと変換した。
【化４１】
2007505920.tif 000047
【０２３８】
上記実施例４の記載されるように処置し、以下の本発明の化合物を製造した。
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４６７(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４６７(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４６７(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４８５(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ピリジン-２-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４３７(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-４-ピリジン-２-イルスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)ブチルアミド.ＭＳ：４５３(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-４-ピリジン-２-イルスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)ブチルアミド.ＭＳ：４８５(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ピリジン-２-イル-エチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４６７(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４５３(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４５３(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピリジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４８５(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(１-オキソピリジン-２-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(５９-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：５０１(Ｍ＋１)；４９９(Ｍ-１).
【０２３９】
実施例５
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化４２】
2007505920.tif 000048
ステップ１
２(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)プロピオン酸(１.６４４ｇ、５.３ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ中に溶解し、１-アミノシクロプロパンカルボニトリル・ヒドロクロリド(７４７ｍｇ、６.３ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２.４ｇ、６.３ｍｍｏｌ)、及びＮ-メチルモルフォリン (２.３ｍＬ、２１.２ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を室温で４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び酢酸エチルを、２０分間室温で攪拌した後に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4により乾燥し、そして減圧下で取り除いた。フラッシュ・カラム(酢酸エチル)による精製は、[１-(１-シアノシクロプロピル-カルバモイル)-２(Ｒ)-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１.２８ｇ)を与えた。
【０２４０】
ステップ２
［１-(１-シアノシクロプロピルカルバモイル)-２(Ｒ)-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)エチル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１.２８ｇ、３.４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ中に溶解し、メタンスルホン酸(０.６５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を一晩室温で攪拌した。水(１ｍｌ)及び固体ＮａＨＣＯ3を、泡が確認されなくなるまで加えた。該生成物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で取り除いて、２(Ｒ)-アミノ-Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-プロピオンアミドを油として得た(収率１００％)。
【０２４１】
ステップ３
２(Ｒ)-アミノ-Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメチル-スルファニル)プロピオンアミド(１１０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)を含む無水ＴＨＦ(２ｍｌ)の攪拌溶液に、活性化４Ａモルキュラー・シーブ(２５０ｍｇ)及びＮ-メチルモルフォリン(４０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)を加えた。１０分後、トリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１-フェニルエチル・エステル(１５２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)を加え、そして該反応混合液を室温で２日間攪拌した。反応混合液をろ過し、そしてろ液を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドとＮ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド(６５ｍｇ)との混合液を与えた。ＬＣ-ＭＳ：４３３.３(Ｍ-１)、４３５.１(Ｍ＋１)、４５７.１(Ｍ＋Ｎａ).
【０２４２】
実施例６
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオンアミドの合成
【化４３】
2007505920.tif 000049
ステップ１
乾燥した５０ｍｌのフラスコを、Ｎ2下でミネラル・オイル中に６０％分散した水素化ナトリウム(６２４ｍｇ、１５.６ｍｍｏｌ)で満たし、そして次に乾燥へキサン(２０ｍｌ)で２回洗浄した。乾燥エチルエーテル(１０ｍｌ)を加え、そして２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エタノール(９０％ｅｅ)(２.５ｇ、１２.８９ｍｍｏｌ)を含むエチルエーテル(１０ｍＬ)の溶液を０℃で加えた。添加の完了後、反応混合体を室温に温め、そして１時間攪拌した。トリフルオロメタンスルホニル・クロリド(３.２８ｇ、１９.５ｍｍｏｌ)を含むエチルエーテル(１０ｍｌ)の溶液を、０℃で加えた。添加の完了後、反応液を室温に温め、そして１時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーション(rot-vap)の元で取り除き、そしてヘキサン(１５０ｍｌ)で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3ｎ及び塩類溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後に、有機溶媒を取り除いて、トリフルオロ-メタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチル・エステル(３.１５ｇ)(９０％ｅｅ)を無色油として与え、該油を次のステップでさらなる精製をしないで使用した。
【０２４３】
ステップ２
２(Ｒ)-アミノ-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)-プロピオン酸(２７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を含むＤＣＭ(３ｍＬ)に、２５℃でＤＩＰＥＡ(３２３ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)及びトリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチル・エステル(４８９ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)(９０％ｅｅ)を加えた。１２時間後、ＨＰＬＣを２個の主要生成物のジアステレオ混合体：３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-プロピオン酸と１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)-２,２,２-トリフルオロエタン３-(２-ジフルオロメトキシ-フェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)-エチルアミノ］プロピオネート(ｔ＝４.１７７、ｔ＝４.８５２)を示した。反応混合液をエチルエーテル(１５０ｍｌ)で希釈し、そして１Ｎ・ＨＣｌ溶液と塩類溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を取り除き、そして残渣をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製して、３-(２-ジフルオロメトキシ-フェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオン酸(１７８ｍｇ)及び１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)-２,２,２-トリフルオロエタン３-(２-ジフルオロメトキシ-フェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)-エチルアミノ］プロピオン酸塩(２０３ｍｇ)を与えた。
【０２４４】
ステップ３
１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)-２,２,２-トリフルオロエタン３-(２-ジフルオロメトキシ-フェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオネートを含むＴＨＦ(２ｍｌ)及びＭｅＯＨ(１ｍｌ)の溶液に、１Ｎ・ＬｉＯＨ溶液(１ｍｌ)を２５℃で加えた。３０分後、溶媒を取り除き、そして残渣を水(１０ｍｌ)で希釈し、そしてヘキサンで抽出してアルコールを取り除いた。水層を１Ｎ・ＨＣｌによりｐＨ１〜２に酸性化し、そしてエチルエーテル(１２０ｍｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後に、溶媒をロータリーエバポレーションで取り除いて、３-(２-ジフルオロメトキシ-フェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-プロピオン酸を与えた。
【０２４５】
ステップ４
３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオン酸(１５３ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ)を含むＭｅＯＨ(１０ｍＬ)の攪拌溶液中に、ＯＸＯＮＥ(商標)(３１４ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)を含む水(１０ｍｌ)の溶液を室温で加えた。３０分間攪拌した後に、該メタノールを取り除き、そして酢酸エチル(１００ｍｌ）で抽出し、次に塩類溶液で洗浄して、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を取り除き、３-(２-ジフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチル-アミノ］プロピオン酸(１５７ｍｇ)を与えた。
【０２４６】
ステップ５
３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオン酸(１５７ｍｇ、０.３２５ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(５ｍＬ)の溶液に、１-アミノシクロプロパンカルボニトリル・ヒドロクロリド(４６.４ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１８６.３ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(６３.２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後、反応混合液を酢酸エチル(１００ｍｌ)で抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ3及び塩類溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後に、溶媒を取り除き、そして残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(１２５ｍｇ)を産生した。
【化４４】
2007505920.tif 000050
【０２４７】
実施例７
Ｎ-(４-シアノ-１,１-ジオキソヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化４５】
2007505920.tif 000051
上記実施例６、ステップ５に記載されるが、１-アミノシクロプロパン-カルボニトリルヒドロクロリドを、４-アミノ-４-シアノテトラヒドロチオピランで置換する実施例６に記載される処置により、Ｎ- (４-シアノ-テトラヒドロチオピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドを精製し、該物質を上記実施例３に記載されるようにＮ-(４-シアノテトラヒドロチオピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミドへと変換した。表題の化合物を、カラム・クロマトグラフィーを介して単離した。
【化４６】
2007505920.tif 000052
【０２４８】
実施例８
Ｎ-(４-シアノテトラヒドロピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化４７】
2007505920.tif 000053
上記実施例６、ステップ５に記載されるが、１-アミノシクロプロパン-カルボニトリル・ヒドロクロリドを、４-アミノ-４-シアノテトラヒドロピラン(ＰＣＴ出願公開第WO01/19816号、141頁、実施例２に記載されるように製造される)で置換する処置により、Ｎ-(４-シアノテトラヒドロピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドを生成し、該物質を、上記実施例３に記載されるようにＮ-(４-シアノテトラヒドロピラン-４-イル)-３-(２-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドへと変換した。表題の化合物をカラムクロマトグラフィーを介して単離した。
【化４８】
2007505920.tif 000054
【０２４９】
実施例９
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化４９】
2007505920.tif 000055
ステップ１
６-トリフルオロメチルピリジン-２-カルボン酸を、 (Schlosser, M and Marull, M. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1569-1575)に記載されるように製造した。
【０２５０】
ステップ２
６-トリフルオロメチルピリジン-２-カルボン酸(２.５３ｇ、１３.２ｍｍｏｌ)を含む-５℃に冷却されたＴＨＦ(５０ｍＬ)の懸濁液に、トリエチルアミン(１.８４ｍｌ、１３.２mmol)を加え、続いてクロロギ酸エチル(１.２６ｍｌ、１３.２mmol)を加え、そして反応混合液を３０分間０℃で攪拌した。水素化ホウ素リチウム(７.１８ｍｇ、３３mmol)を一部づつ加え、温度を-５℃以下に維持した。添加が完了した後に、反応液を室温に温め、そして1時間攪拌した。温度を-５℃にし、そしてメタノール(１０ｍｌ)を加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ、１０％)を加えた。酢酸エチル(５０ｍｌ)及び水(４０ｍｌ)を加えた後に、希塩酸を加えてｐＨ＝５.０を得た。水層を酢酸エチルで完全に洗浄した後に、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュ・カラム(３０％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン)による精製は、(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)メタノール(７６０ｍｇ)を油として与えた。
【０２５１】
ステップ３
(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)メタノール(７６０ｍｇ、４.３ｍｍｏｌ)をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして塩化チオニルをゆっくり室温で加えた。反応混合液を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、ｐＨを５に調節し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュ・カラム(５％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン)による精製により、２-クロロメチル-６-トリフルオロメチルピリジン(２００ｍｇ)を白色固体として与えた。
【０２５２】
ステップ４
２(Ｒ)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)プロピオン酸を、実施例４、ステップ１において記載するように調製した。
【０２５３】
ステップ５
２(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イルメチルスルファニル)-プロピオン酸(７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ中に溶解し、そして１-アミノシクロプロパンカルボニトリル・ヒドロクロリド(２８４ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(９１２ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ)、及びＮ-メチルモルフォリン(０.９ｍＬ、８ｍｍｏｌ)を加えた。４時間室温で攪拌した後に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び酢酸エチル溶液を加え、そして攪拌をさらに２０分間続けた。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ4により乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュ・カラム(１００％ＣＨ2Ｃｌ2)により精製することにより、［１-(１-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-２(Ｒ)-(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イルメチルスルファニル)エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３４０ｍｇ)を油として与えた。
【０２５４】
ステップ６
［１-(１-シアノシクロプロピルカルバモイル)-２(Ｒ)-(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イルメチルスルファニル)-エチル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３４０ｍｇ)を、ＴＨＦ中に溶解し、そして３当量のメタンスルホン酸を加えた。一晩攪拌した後に、水(１ｍｌ)を加え、そして固体ＮａＨＣＯ3を泡が観測されなくなるまで加えた。反応混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して２(Ｒ)-アミノ-Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドを油として得た。
【０２５５】
ステップ７
２(Ｒ)-アミノ-Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イルメチルスルファニル)-プロピオンアミド(８６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ＮＭＭ(０.０５４ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ)、及びモルキュラー・シーブをＴＨＦ中に加えた。５分後、トリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１-(４-フルオロフェニル)エチル・エステル(１２２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合液を室温で一晩加えた。溶媒を減圧下で取り除き、そしてＮ-(１-シアノシクロ-プロピル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-３-(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イルメチル-スルファニル)プロピオンアミドを、フラッシュカラム(３０％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン)により精製して、(４０ｍｇ)の純粋な生成物を油として得た。ＬＣ-ＭＳ：５２１(Ｍ+１)、５４３(Ｍ＋２３)、５１９(Ｍ-１).該化合物をＮ-(１-シアノシクロプロピル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-３-(６-トリフルオロメチルピリジン-２-イルメチル-スルホニル)プロピオンアミド化合物を上記実施例３に記載されるように変換した。２個のジアステレオマーをフラッシュ・カラム(１％ＭｅＯＨ-ＣＨ2Ｃｌ2)により選別して、表題の化合物を与えた。
【化５０】
2007505920.tif 000056
【０２５６】
実施例１０
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド及びＮ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタン-スルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化５１】
2007505920.tif 000057
【０２５７】
ステップ１
２-メチルピラジン(７.０ｇ、７４.４ｍｍｏｌ)、Ｎ-クロロスクシンアミド(１２.６ｇ、９４.４ｍｍｏｌ)、及びベンゾイル・パーオキシド(０.１ｇ、０.４１ｍｍｏｌ)を含む四塩化炭素(２００ｍＬ)の混合液を、還流下で１６時間熱した。得られた暗色混成溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、そして残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)により精製して、２-クロロメチル-ピラジンを与えた。
【０２５８】
ステップ２
(Ｂｏｃ-ＮＨ-Ｃｙｓ-ＯＨ)2(１.０４ｇ、２.３５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(８.５ｍｌ)中に溶解し、そしてトリス(２-カルボキシエチル)ホスフィン・ヒドロクロリド (０.８１ｇ、２.８２ｍｍｏｌ)を加えた後に、得られたわずかな懸濁液を１０分間攪拌した。５Ｎ・ＫＯＨ(５.６５ｍｌ)を２０分間滴下して加え(注意：わずかに発熱反応)、そして得られた溶液を６時間室温で攪拌した。２-クロロメチルピラジン(１.１６ｇ、７.０７ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(２ｍＬ)の溶液を加え、そして反応混合液を一晩攪拌した。ｐＨを、１Ｎ・ＨＣｌで４に調節し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮後、粗製２(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピラジン-２-イルメタンスルホニル)-プロピオン酸(１.４２ｇ、４.５３ｍｍｏｌ)を次のステップで使用した。
【０２５９】
ステップ３
２(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピラジン-２-イルメタンスルホニル)プロピオン酸(１.４２ｇ、４.５３ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(１０ｍｌ)とトルエン(３３ｍｌ)の混合液中に溶解し、そしてＭｅ3ＳｉＣＨＮ2(ヘキサン中に２.０Ｍ溶液、３.０６ｍｌ)を１０分かけて滴下して加えた。反応混合液を一晩攪拌した後に、溶媒を取り除き、そして得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ/ヘキサンを溶出剤として用いるフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピラジン-２-イルメタンスルホニル)プロピオネート(０.７５５ｇ)を与えた。
【０２６０】
ステップ４
メチル２(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(ピラジン-２イルメタンスルホニル)プロピオネートをＴＨＦ(５ｍｌ）中に溶解し、そしてＨＣｌ/ジオキサン溶液(４.０Ｍ、２.９ｍｌ)を加えた。４８時間攪拌後、溶媒を吸引下で取り除き、そして残渣をジエチルエーテルで沈殿し、そして吸引下で乾燥して、メチル２(Ｒ)-アミノ-３- (ピラジン-２-イルメタンスルホニル)-プロピオネートを与え、該物質を次に、上記実施例４に記載される方法を使用して表題の化合物へと変換した。
【０２６１】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.
【化５２】
2007505920.tif 000058
【０２６２】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタン-スルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.
【化５３】
2007505920.tif 000059
【０２６３】
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４５４(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-ピラジン-２-イルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４５４(Ｍ＋１).
【０２６４】
実施例１１
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメタンスルホニル)-２-(２,２,２-トリフルオロ-１-フェニル-１-トリフルオロメチルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化５４】
2007505920.tif 000060
【０２６５】
ステップ１
水素化カリウム(１.０５ｇ、２６.２ｍｍｏｌ)を、エチルエーテル(１００ｍｌ)中に懸濁し、そして氷水浴中で冷却した。１,１,１,３,３,３-ヘキサフルオロ-２-フェニルプロパン-２-オール(４.０ｇ、１６.４ｍｍｏｌ)を含むエチルエーテル(２０ｍｌ)を５分かけて加え、そして溶液を１時間攪拌した。無水トリフリック(４.６２ｇ、１６.４mmol)を５分かけて加え、そして反応混合液を一晩室温にした。水で反応混合液の反応を止め、そしてエーテル(３００ｍｌ)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、トリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１-フェニル-１-トリフルオロメチル-エチル・エステルを与えた。
【０２６６】
ステップ２
２(Ｒ)-アミノ-Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)プロピオンアミド及びトリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１-フェニル-１-トリフルオロメチル-エチル・エステルを、上記リファレンスＪ、ステップ３において記載される方法を使用してＮ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１-フェニル-１-トリフルオロメチルエチルアミノ)プロピオンアミドへと変換した。
【０２６７】
ステップ３
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-(ピリジン-２-イルメチルスルファニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１-フェニル-１-トリフルオロメチルエチルアミノ)プロピオンアミドを、上記実施例１、ステップ５に概説される方法を使用して、表題の化合物へと酸化した。
【０２６８】
実施例１２
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化５５】
2007505920.tif 000061
【０２６９】
ステップ１
２(Ｒ)-アミノ-３-シクロプロピルメチルスルファニルプロパン-１-オール(３.２ｇ、２０.０ｍｍｏｌ)の溶液を、上記実施例２、ステップ１及び２中に記載されるように製造し、そしてトリフルオロアセトアルデヒド・メチル・ヘミアセタール(２.６ｇ、２０.０ｍｍｏｌ)を含むトルエン(２０ｍｌ)をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離装置を用いて２４時間還流下で熱した。反応混合液を濃縮して４-シクロプロピルメチルスルファニルメチル-２-トリフルオロメチルオキサゾリジン(４.１８ｇ)を、淡黄色油として濃縮した。
【０２７０】
ステップ２
パートＡ：４-シクロプロピルメチルスルファニルメチル-２-トリフルオロメチルオキサゾリジン(４.１８ｇ、１７.０ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(３４ｍＬ)を氷水浴中で冷却し、そしてクロロトリメチルシラン(２.５８ｍｌ、２０.４ｍｍｏｌ)で処理し、そしてリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ溶液、２０.４ｍｌ)。反応混合液を氷浴冷却下で攪拌し、そして次に室温で１時間攪拌した。
【０２７１】
パートＢ：４-フルオロブロモベンゼン(５.６ｍｌ、５１ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)の溶液を-７８℃に冷却し、ｎ-ブチルリチウム(１.６Ｍのヘキサン溶液、３１.９ｍｌ)で処理し、そして１５分間攪拌した。パートＡからの溶液をカニューレにより-７８℃で該反応混合液へと１０分かけて移した。-７８℃で２時間攪拌し、続いてＨＣｌ(３４ｍｌ、１Ｎ)を加え、次に反応混合液を室温に温めた。水酸化カリウム (２５％水溶液、９ｍｌ)を加えたが、得られた混合液は、未反応のままであるトリメチルシリル・エーテル保護基を有しているようである。それゆえ、酢酸エチルで抽出する前に、混合液をより多くの１Ｎ・ＨＣｌ(２０ｍｌ)で酸性化した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして８：１〜５：１の勾配のヘキサン：酢酸エチルを使用して、３-シクロプロピルメチルスルファニル-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(４-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ］プロパン-１-オオール(２.３６ｇ)及び３-シクロプロピルメチルスルファニル-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｒ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロパン-１-オール(３７０ｍｇ)を与えた。
【０２７２】
ステップ３
０.４１Ｍ過ヨウ素酸を含む乾燥アセトニトリル及び０.０２Ｍ三酸化クロムを含む乾燥アセトニトリルの溶液を、室温で攪拌して３時間前に製造した。過ヨウ素酸(３６.５ｍｌ)を氷／アセトン浴中で凍結し、そして先ず三酸化クロム溶液(３.６ｍｌ）で処理し、次に３-シクロプロピルメチルスルファニル-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１Ｓ-(４-フルオロフェニル)-エチルアミノ］プロパン-１-オールを含むアセトニトリル(ｌ８ｍＬ)の溶液で処理した。逆相ＨＰＬＣにより反応をモニターし、そして三酸化クロム溶液の一部を加えた(２時間の反応時間で２ｍｌ、４時間の反応時間で２ｍｌ)。１時間の反応時間後、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了していることが分かった。イソプロパノール(５０ｍｌ)を加えた。反応混合液を室温に温め、そして次に濃縮した。得られた固体を酢酸エチル(３０ｍｌ)と飽和ＫＨ2ＰＯ2水溶液(３０ｍｌ)との間で分画した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を塩類溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで洗浄した。溶媒を取り除き、３-シクロプロピルメチルスルホニル-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオン酸(０.８２ｇ)を琥珀色の油として与え、上記実施例２、ステップ８に記載されるように該油を表題の化合物へと変換した。
【化５６】
2007505920.tif 000062
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３,４-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４６６.１(Ｍ＋１).
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３,４,５-トリフルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド.ＭＳ：４８４.０(Ｍ＋１).
【０２７３】
実施例１３
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-フェニルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-メチルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化５７】
2007505920.tif 000063
上記実施例１において記載されたように製造した３-フェニルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-ヒドロキシエチルアミノ)プロピオン酸メチル・エステル(１６２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を含む冷(０℃)攪拌混合液に、２.０Ｍのトリメチルアルミニウムを含むトルエン溶液を、マイクロシリンジを通して滴下して加え、そして反応混合液を２時間かけて室温に温めた。室温で２時間攪拌した後に、水で反応を止め、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(５５ｇ)を８：２のジアステレオマーの混合体として産生した。ＭＳ：４０４.１(Ｍ＋ｌ).
【０２７４】
実施例１４
Ｎ-(４-シアノシクロプロピル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
【化５８】
2007505920.tif 000064
【０２７５】
ステップ１
Ｌ-システイン(１５.９７ｇ)を、１.０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２６５ｍｌ)と１,４-ジオキサン(２６５ｍｌ)との混合液中に溶解した。４-フルオロベンジルブロミド(２４.８５ｇ)を３０分かけて滴下して加えた。一晩攪拌した後に、ジオキサンを取り除き、そして残りの水溶液のｐＨを、３Ｍ塩酸でｐＨ〜６に調節した。酸を加えた際に、即座に白色沈殿が形成し始め、そして水(１５０ｍｌ)をさらに加えて、濃い懸濁液の攪拌を手助けした。反応混合液を０℃で１時間冷却し、そして沈殿をろ過により回収し、そして冷水、Ｅｔ2Ｏ、及びヘキサンで洗浄し、そして高吸引下で乾燥して２(Ｒ)-アミノ-３-(４-フルオロベンジルスルファニル)-プロピオン酸(２８.６８ｇ)を白色固体として与えた。
【０２７６】
ステップ２
機械的スターラー、還流濃縮器、添加口、及び窒素注入口を備えた１０００ｍｌの３つ首丸底フラスコを、１.０Ｍの水素化リチウム・アルミニウムを含むＴＨＦ溶液(２００ｍｌ)及び無水ＴＨＦ(２００ｍｌ)で満たした。該溶液を氷／水浴中で冷却し、そして２(Ｒ)-アミノ-３-(４-フルオロベンジルスルファニル)-プロピオン酸(２４.０８ｇ)を素早く攪拌しながら少量づつ１５分かけて加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合液を熱して一晩還流した。反応混合液を室温に冷却した後に、飽和炭酸カリウム水溶液(５０ｍｌ)を１時間かけて滴下して加えた。固体をろ過して取り除き、そしてろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して２(Ｒ)-アミノ-３-(４-フルオロベンジルスルファニル)プロパン-１-オール(１６.１６ｇ)を淡琥珀色のレジンとして与えた。
【０２７７】
ステップ３
２(Ｒ)-アミノ-３-(４-フルオロベンジルスルファニル)プロパン-１-オール(１６.１５ｇ)、４-ジメチルアミノピリジン(５５４ｍｇ)、及びトリエチルアミン(１６.７ｍＬ)を計量して、スターラー・バー、２５０ｍｌの更なる漏斗、隔壁、及び窒素注入口を備える１０００ｍｌの丸底フラスコ中に入れた。塩化メチレン(１５０ｍｌ)を加えて、透明淡琥珀色溶液を与えた。ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル・クロリド(１２.５４ｇ)を含むＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)を滴下して４０分かけて加えた。一晩攪拌した後に、反応混合液を水に加え、そして有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリー・エバポレーションして、２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-１(Ｒ)-(４-フルオロ-ベンジルスルファニルメチル)エチルアミン(２５.９２ｇ)を透明黄色油として与えた。
【０２７８】
ステップ４
２(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-１(Ｒ)-(４-フルオロベンジルスルファニルメチル)エチルアミン(２５.９２ｇ)及びトリフルオロアセトアルデヒドメチル・ヘミアセタール［１０.７８ｇ、Ａｖｏｃａｄｏ、９５％工業品質］を計量して、濃縮器を備えるＤｅａｎ-Ｓｔａｒｋ水分離器を備える１０００ｍｌの丸底フラスコ内に入れた。トルエン(５００ｍｌ）を加え、そして反応混合液を、無水条件下で一晩還流した。溶媒を取り除き、そして残渣を、９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶出剤を使用するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、[２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-１(Ｒ)-(４-フルオロベンジルスルファニルメチル)エチル］-(２,２,２-トリフルオロメチル-エチリジン)アミン(２１.２５ｇ)を透明黄色液体として得た。
【０２７９】
ステップ５
４-フルオロ-１-ブロモピリジン(１.８８ｇ)を含む無水ＴＨＦ(２０ｍｌ)の溶液を計量して、オーブン乾燥したスターラー・バー、隔壁、及び窒素注入口を備える１００ｍｌフラスコ中に入れ、-７８℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウムを含むヘキサン(２.５Ｍ溶液、４.２ｍｌ)を滴下して加え、そして反応混合液を-７８℃で３０分間攪拌した。［２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-１(Ｒ)-(４-フルオロベンジルスルファニルメチル)エチル］-(２,２,２-トリフルオロメチル-エチリジン)アミンを含む無水ＴＨＦ(０.３６６Ｍ溶液、１３.７ｍｌ)を滴下して１５分かけて加えた。-７８℃で２時間攪拌した後に、該反応混合液を、２５０ｍｌ水、２５０ｍｌクラッシュ・アイス、２５ｍｌ飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、及び２５０ｍｌ・ＥｔＯＡｃの激しく攪拌した混合液中に注いだ。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を取り除き、そして残渣をＴＨＦ(２０ｍｌ)中で溶解し、そして氷／水浴中で攪拌した。テトラブチルアンモニウム・フロリド(ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液、５.２５ｍｌ)を１５分かけて滴下して加えた。２時間氷浴中で攪拌し、反応混合液を激しく攪拌された２５０ｍｌ水、２５０ｍｌクラッシュ・アイス、２５ｍｌ飽和塩化アンモニウム水溶液、及び２５０ｍｌＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして一晩静置した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮後、５％Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2溶出液を使用する２５０ｃｍ3シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、３-(４-フルオロベンジルスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-プロパン-１-オール(８２２ｍｇ)を透明黄色レジンとして得た。
【０２８０】
ステップ６
５００ｍＬの丸底フラスコを、０.７５％ｖ/ｖ水を含むＨＰＬＣグレードのアセトニトリル(２５ｍｌ)中の２５ｍｇ酸化クロム(ＶＩ)から構成される１０.２ｍｌのストック溶液、並びに０.７５％ｖ/ｖ水を含むＨＰＬＣグレードのアセトニトリル(１００ｍｌ)中の１０.０ｇの過ヨウ素酸から構成される４６ｍｌのストック溶液で満たした。ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル(５０ｍｌ、０.００１％Ｈ2Ｏ)及びＨＰＬＣグレードのアセトニトリル(５０ｍｌ、０.７５％ｖ/ｖ水を含む)を加え、そして溶液を氷/水浴中で冷却した。３-(４-フルオロベンジルスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-プロパン-１-オール(５３０ｍｇ)を含むＨＰＬＣグレードのアセトニトリル(８.２ｍＬ、０.００１％Ｈ2Ｏを含む)を３０分かけて加え、温度を５℃未満に維持した。０℃で３時間攪拌し、該反応混合液を２-プロパノール(１０ｍｌ)で反応を止め、そして３０分間０℃で攪拌した。リン酸緩衝液(５０ｍｌ、０.４０Ｍ、ｐＨ４)を加え、そして該フラスコを氷浴から取り出し、そして有機溶媒を２０℃のロータリーエバポレーターで取り除いた。水性混合液をＥｔＯＡｃと固体を溶解するのに十分な水で攪拌した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして取り除いて３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-エチルアミノ］プロピオン酸(４８９ｍｇ)を琥珀色のレジンとして得た。
【０２８１】
ステップ７
３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-エチルアミノ］プロピオン酸(７６ｍｇ)及び１-アミノシクロプロパンカルボニトリル・ヒドロクロリド(２３ｍｇ)を計量して、スターラー・バーとキャップを備える４ｍｌバイアルに加えた。ＤＭＦ(６００μＬ)を加え、そして反応混合液を攪拌して、透明琥珀色溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン(１０５μＬ)及びＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(８３ｍｇ)を加え、そしてバイアルを窒素置換し、そしてキャップで密封した。２時間後、反応混合液を１５ｍｌ・ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１.０Ｍ・ＫＨＳＯ4水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び塩類溶液で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で洗浄した。溶媒を取り除き、そして３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ溶出剤を使用する２２ｃｍ3シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題の化合物(４４ｍｇ)を白色固体として与えた。
【０２８２】
実施例１５
Ｎ-(４-シアノ-１,１-ジオキソヘキサヒドロ-１λ6-チオピラン-４-イル)-３-(４-フルオロフェニルメタン-スルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド
【化５９】
2007505920.tif 000065
ステップ１
３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-エチルアミノ］プロピオン酸(１４６ｍｇ)及び４-アミノテトラヒドロチオピラン-４-カルボニトリル(１０４ｍｇ)を計量して、スターラーバー及びキャップを備える４ｍｌのバイアル中に加えて、暗琥珀色溶液を与えた。ジイソプロピルアミン(０.２３ｍｌ)及びＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスホネート(２７１ｍｇ)を加え、そして該バイアルを窒素置換し、そしてキャップで密封した。１時間後、反応混合液を９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃの混合液(４０ｍｌ)で希釈し、そして１.０Ｍ・ＫＨＳＯ4、水、１：１のＨ2Ｏ：飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び塩類溶液で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4水溶液で乾燥した。濃縮後、残渣を、９：１のＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ溶出液を使用する２０ｃｍ3シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ-(４-シアノテトラヒドロチオピラン-４-イル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド(３０ｍｇ)をベージュ色の固体として与えた。
ステップ２
Ｎ-(４-シアノテトラヒドロチオピラン-４-イル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド(２４ｍｇ)を計量し、スターラー・バー及びベント・キャップを備える２５ｍｌのピアフラスコ中に加えた。メタノール(４.７５ｍｌ)を加え、そして反応混合液を５０℃で攪拌して、透明無色の溶液を得た。ＯＸＯＮＥ(商標)(０.３Ｍの水溶液、０.４３ｍｌ)を加えた。白色沈殿が形成した。２時間後、メタノールをロータリー・エバポレーターで取り除き、そして残渣を１０ｍｌ水と１０ｍｌジクロロメタンとの間で分画した。有機層を分離し、水及び塩類溶液で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して表題の化合物(１６ｍｇ)を白色固体として与えた。
【０２８３】
実施例１６
Ｎ-(４-シアノシクロプロピル)-３-(４-フルオロフェニルメタンスルホニル)-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-３-フェノキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド
【化６０】
2007505920.tif 000066
ステップ１
３-フェノキシブロモベンゼン(５５２ｍｇ、Apollo Scientificから購入)を計量し、スターラー・バー、隔壁、及び窒素注入口を供えるオーブン乾燥された２０ｍｌバイアルに入れ、無水ＴＨＦ(８ｍｌ)を加え、そして攪拌して無色透明溶液を得た。反応混合液を-７８℃に冷却し、そしてｎ-ブチルリチウムを含むヘキサン(２.５Ｍ溶液、０.８４ｍｌ)を滴下して加えた。３０分後、[２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-１(Ｒ)-(４-フルオロベンジルスルファニルメチル)エチル］-(２,２,２-トリフルオロメチルエチルエチリジン(無水ＴＨＦ中の０.３６６Ｍの溶液、２.７５ｍｌ)を１５分かけて滴下して加えた。２時間後、５０ｍｌの水、５０ｍｌのクラッシュ・アイス、５ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、及び２５ｍｌのＥｔＯＡｃの激しく攪拌された混合液中に該反応混合液を注いだ。有機層を分離し、そして塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮後、残渣を１０ｍｌ無水ＴＨＦ中に溶解し、そして氷/水浴中で攪拌した。ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウム・フロリドの１.０Ｍ溶液(１.１０ｍｌ)を１５分かけて滴下して加えた。氷浴において２時間攪拌した後に、反応混合液を、５０ｍｌ水、５０ｍｌクラッシュアイス、５ｍｌ飽和塩化アンモニウム水溶液、及び５０ｍｌのＥｔＯＡｃの激しく攪拌された混合液中に注ぎ、一晩静置した。有機層を分離し、そして塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮した後に、５％Ｅｔ2Ｏ/ＣＨ2Ｃｌ2溶出剤を使用して、３-(４-フルオロベンジルスルファニル)-２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-(３-フェノキシフェニル)エチルアミノ］プロパン-１-オール(２３７ｍｇ)を、透明な無色レジンとして得て、該物質を、上記実施例１４、ステップ６及び７に記載される方法に従って表題の化合物に変換した。
【０２８４】
実施例１７
Ｎ-(４-シアノシクロプロピル)-３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-３-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド
【化６１】
2007505920.tif 000067
ステップ１
２(Ｓ)-アミノ-３-(２-クロロフェニル)プロピオン酸(１ｇ、市販されている)をメタノール(１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＨＣｌガスを溶液に５分間通して泡立てた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、そしてロータリー・エバポレーションを使用して溶媒を蒸発させて、２(Ｓ)-アミノ-３-(２-クロロフェニル)プロピオン酸メチル・エステル・ヒドロクロリド(１.２ｇ)を得た。
【０２８５】
ステップ２
２,２,２-トリフルオロール-フェニルエタノン(３０５ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ)及び２(Ｓ)-アミノ-３-(２-クロロフェニル)-プロピオン酸メチル・エステル・ヒドロクロリド(５００ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ中に溶解した。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１.２ｍｌ、７ｍｍｏｌ)を加え、続いてＤＣＭ中の１Ｍ・ＴｉＣｌ4溶液(１.７５ｍｌ、１.７５ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を室温で１８時間攪拌した。ＴｉＣｌ4(０.９ｍｌ、０.９ｍｍｏｌ)を再び加え、そして溶液を室温で３時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ3(３３０ｍｇ、５.２５ｍｍｏｌ)を含むＭｅＯＨ(５ｍｌ)を加え、そして２時間攪拌した後に、１Ｎ・ＮａＯＨ溶液(５ｍｌ)を加えた。３０分後、懸濁液をセライトを通してろ過し、そしてろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、メチル３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチルアミノ)プロピオネート(６００ｍｇ)を、黄色の固体として得て、該物質をそのまま次のステップで使用した。
【０２８６】
ステップ３
メチル３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオネートを、ＭｅＯＨ(２ｍｌ)とＴＨＦ(５ｍｌ)の混合液中に溶解し、そして１Ｎ・ＮａＯＨ(４ｍｌ)を加え、そして反応混合液を室温で４時間攪拌した。ロータリー・エバポレーターを使用して溶媒を蒸発させ、そして１Ｎ・ＨＣｌを用いてｐＨを６に調節した。沈殿された黄色固体をろ過し、そして乾燥して３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチルアミノ)-プロピオン酸(５００ｍｇ)を与えた。
【０２８７】
ステップ４
３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチルアミノ)プロピオン酸(１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１ｍｌ)中に溶解し、そしてＨＡＴＵ (１３３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、ＮＭＭ(９６μＬ、０.８７ｍｍｏｌ)、及び１-アミノシクロプロピルカルボニトリル(４１.３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)を加え、そして溶液を室温で４時間攪拌した。溶液を酢酸エチル(１０ｍｌ)で希釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び塩類溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、そして粗製物をＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物(４０ｍｇ)を棒状の固体として与えた。ＬＣＭＳ：４２０.２(Ｍ-１)-1、４２２.２(Ｍ＋１)+1.
【０２８８】
上記実施例１７において記載されるが、２,２,２-トリフルオロール-フェニルエタノンを、２,２,２-トリフルオール-(４-フルオロフェニル)エタノンに置換した処置を行い、Ｎ-(４-シアノシクロプロピル)-３-(２-クロロフェニル)-２(Ｓ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-３-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］プロピオンアミドを生成した。ＬＣＭＳ：４３８.３(Ｍ-１)-1、４４０.２(Ｍ＋１)+1.
【０２８９】
実施例１８
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルホニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(Ｓ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド
【化６２】
2007505920.tif 000068
ステップ１
Ｓ-トリチル-Ｌ-システイン(４.８６ｇ、１３.３７ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(９７ｍＬ、２０ｍＬ／ｇＡＡ)のスラリーに、室温でジイソプロピルエチルアミン (９.３２ｍＬ、５３.４８ｍｍｏｌ)を加え、続いてシリンジを介して一度にトリフルオロメタンスルホン酸２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-フェニルエチル・エステル(５.３２ｇ、１６.０４ｍｍｏｌ)(主要なエナンチオマー(Ｓ)、９０ｅｅ)を含むジクロロメタン(１５ｍＬ)の溶液を加えた。１９時間後、反応混合液をロータリーエバポレーションで濃縮して、油を与えた。ジエチルエーテルを加え、そして溶液を１Ｎ・ＨＣｌ及び塩類溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を２ヘキサン/１酢酸エチル/０.２５％酢酸を溶出剤として用いるフラッシュ・クロマトグラフィーにより、２(Ｒ)-[２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ]-３-トリスルファニル-プロピオン酸(６ｇ)(主要ジアステレオマー(Ｒ,Ｓ)、９０ｄｅ)を油/泡として与えた。
【０２９０】
ステップ２
２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-３-トリチルスルファニルプロピオン酸(１.９３ｇ、３.５８ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(５ｍＬ)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(４８９ｍｇ、４.２９ｍｍｏｌ)及びトリエチルシラン(４９８.９ｍｇ、４.２９ｍｍｏｌ)を室温で加えた。１６時間後、反応を完了し、そして溶媒を吸引下で取り除いた。残渣を１Ｎ・ＮａＯＨ溶液(１５ｍｌ)で溶解し、そしてヘキサンで抽出して、副生成物を取り除いた。水溶液に、シクロプロピルメタン・ブロミド(４８２.９ｍｌ、３.５８ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(１５ｍｌ)を室温で加えた。１６時間後、有機溶媒を吸引下で取り除き、そして水層を１Ｎ・ＨＣｌで酸性化し、次にエチルエーテル(１５０ｍｌ)で抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-３-シクロプロピル-メタンスルファニルプロピオン酸(１.３２ｇ)を与えた。
【０２９１】
ステップ３
２(Ｒ)-［２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-(４-フルオロフェニル)エチルアミノ］-３-シクロプロピル-メタンスルファニルプロピオン酸(１.３２ｇ)を含むＤＭＦ(１０ｍｌ)の溶液に、１-アミノシクロプロパン-カルボニトリルＨＣＩ塩(４２８.４ｍｇ、３.６ｍｇ)、ＨＡＴＵ(１.６４ｇ、４.３２ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(１.３９ｇ、１０.８ｍｍｏｌ)を室温で加えた。２時間後、反応混合液をエチルエーテル(１５０ｍｌ)で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3及び塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピル-メタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド(１.０３ｇ).ＬＣ-ＭＳ：４１４.１(Ｍ-１),４１６.２(Ｍ＋１),４３８.１(Ｍ＋Ｎａ)を生成した。
【０２９２】
ステップ４
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-３-シクロプロピルメタンスルファニル-２(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-１(ＲＳ)-４-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド(１.０３ｇ)を含むＭｅＯＨ(１０ｍＬ)の溶液に、ＯＸＯＮＥ(商標)(２.２９ｇ、３.７２ｍｍｏｌ)を水(１０ｍＬ)に含む溶液を室温で加えた。２時間後、有機物質を吸引下で取り除き、そして生成物を酢酸エチル中で抽出した(１５０ｍｌ)。合わせた有機層を塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、白色固体生成物(１.１ｇ)を産生した。固体を、酢酸エチル(１０ｍｌ)とヘキサン(１０ｍｌ)との熱混合液から結晶化して、表題の化合物を白色結晶生成物として産生した(６２２ｍｇ)。
【化６３】
2007505920.tif 000069
【０２９３】
生物学的実施例
実施例１
カテプシンＢアッセイ
濃度を変えた試験化合物の溶液を１０μＬのジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に調製し、そして次にアッセイ緩衝液(４０μＬ、Ｎ,Ｎ-ビス(２-ヒドロキシエチル)-２-アミノエタンスルホン酸(ＢＥＳ)、５０ｍＭ(ｐＨ６)；ポリオキシエチレンソルビタン・モノラウレート、０.０５％；及びジチオスレイトール(ＤＴＴ)、２.５ｍＭ)中に希釈した。ヒト・カテプシンＢ(２５μＬアッセイ緩衝液中に０.０２５ｐＭｏｌ)を希釈液に加えた。アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、カバーし、そして室温で３０分間インキュベーションした。Ｚ-ＦＲ-ＡＭＣ(２５μＬのアッセイ緩衝液中に２０ｎｍｏｌ)をアッセイ溶液に加え、そして加水分解を、(λ４６０ｎｍで)５分間、分光光度計で調べた。見掛けの阻害定数(Ｋｉ)を標準数学的モデルを使用して酵素反応進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そしてカテプシンＢ阻害活性を示すことを観察した。
【０２９４】
実施例２
カテプシンＫアッセイ
濃度を変えた試験化合物の溶液を１０μＬのジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に調製し、そして次にアッセイ緩衝液(４０μＬ；ＭＥＳ、５０ｍＭ(ｐＨ５.５)；ＥＤＴＡ、２.５ｍＭ：及びＤＴＴ、２.５ｍＭ)中に希釈した。ヒト・カテプシンＫ(２５μＬアッセイ緩衝液中に０.０９０６ｐｍｏｌ)を希釈液に加えた。アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、カバーし、そして室温で３０分間インキュベーションした。Ｚ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-ＡＭＣ(２５μＬのアッセイ緩衝液中に４ｎｍｏｌ)をアッセイ溶液に加え、そして加水分解を(λ４６０ｎｍで)５分間分光光度計で調べた。見掛けの阻害定数(Ｋｉ)を標準数学的モデルを使用して酵素反応進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そしてカテプシンＫ阻害活性を示すことを観察した。
【０２９５】
実施例３
カテプシンＬアッセイ
濃度を変えた試験化合物の溶液を１０μＬのジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に調製し、そして次にアッセイ緩衝液(４０μＬ；ＭＥＳ、５０ｍＭ(ｐＨ５.５)；ＥＤＴＡ、２.５ｍＭ：及びＤＴＴ、２.５ｍＭ)中に希釈した。ヒト・カテプシンＬ(２５μＬアッセイ緩衝液中に０.０５ｐｍｏｌ)を希釈液に加えた。アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、カバーし、そして室温で３０分間インキュベーションした。Ｚ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-ＡＭＣ(２５μＬのアッセイ緩衝液中に１ｎｍｏｌ)をアッセイ溶液に加え、そして加水分解を(λ４６０ｎｍで)５分間分光光度計で調べた。見掛けの阻害定数(Ｋｉ)を標準数学的モデルを使用して酵素反応進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そしてカテプシンＬ阻害活性を示すことを観察した。
【０２９６】
実施例４
カテプシンＳアッセイ
濃度を変えた試験化合物の溶液を１０μＬのジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に調製し、そして次にアッセイ緩衝液(４０μＬ；ＭＥＳ、５０ｍＭ(ｐＨ６.５)；ＥＤＴＡ、２.５ｍＭ：、及びＮａＣｌ、１００ｍＭ；β-メルカプトメタノール、２.５ｍＭ；及びＢＳＡ、０.００％)中に希釈した。ヒト・カテプシンＳ(２５μＬアッセイ緩衝液中に０.０５ｐｍｏｌ)を希釈液に加えた。アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、カバーし、そして室温で３０分間インキュベーションした。Ｚ-Ｖａｌ-Ｖａｌ-Ａｒｇ-ＡＭＣ(１０％ＤＭＳＯを含む２５μＬのアッセイ緩衝液中に４ｎｍｏｌ)をアッセイ溶液に加え、そして加水分解を(λ４６０ｎｍで)５分間分光光度計で調べた。見掛けの阻害定数(Ｋｉ)を標準数学的モデルを使用して酵素反応進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そして１００ｎｍ未満のカテプシンＳ阻害活性を示すことを観察した。
【０２９７】
実施例５
カテプシンＦアッセイ
濃度を変えた試験化合物の溶液を１０μＬのジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に調製し、そして次にアッセイ緩衝液(４０μＬ；ＭＥＳ、５０ｍＭ(ｐＨ６)；ＥＤＴＡ、２.５ｍＭ：及びＮａＣｌ１００ｍＭ；ＤＴＴ、２.５ｍＭ；及びＢＳＡ、０.０１％)中に希釈した。ヒト・カテプシンＦ(２５μＬアッセイ緩衝液中に０.１ｐｍｏｌ)を希釈液に加えた。アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、カバーし、そして室温で３０分間インキュベーションした。Ｚ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-ＡＭＣ(１０％ＤＭＳＯを含む２５μＬのアッセイ緩衝液中に２ｎｍｏｌ)をアッセイ溶液に加え、そして加水分解をλ４６０ｎｍで５分間分光光度計で調べた。見掛けの阻害定数(Ｋｉ)を標準数学的モデルを使用して酵素反応進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そしてカテプシンＦ阻害活性を示すことを観察した。
【０２９８】
実施例１
式(Ｉ)の化合物を含む代表的な医薬製剤
【表５】
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【０２９９】
上述の発明は、明確さ及び理解のため、例示の目的で詳細に記載した。変化及び改変が添付の特許請求の範囲の中で行われても良いということが、当業者に明らかであろう。それゆえ、上の記載は実例であることを意図され、そして制限的であることを意図しないということは理解されるべきである。それゆえ、本発明の範囲は、上の記載に関して決定されるべきではなく、代わりに、そうした特許請求の範囲に属する均等の全範囲と供に、添付の特許請求の範囲に関して決定されるべきである。
【国際調査報告】
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