(57)【要約】  本発明は、アヘンアルカロイド、特に、モルヒナン化合物の製造に有用な中間体に関する。本発明はまた、そのような中間体を製造するための方法およびそのような中間体をモルヒナン化合物の合成に利用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンを製造する方法であって、
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドを形成するのに十分な時間および条件下で６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンを酸化すること、および
形成されたＮ−オキシドを６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンに変換すること
を含んでなる、方法。
【請求項２】
酸化がカルボン酸の存在下で、６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンを過酸化水素で処理することによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カルボン酸がギ酸または酢酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
カルボン酸がギ酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ギ酸の濃度が水中、４５重量％ギ酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンが水中、５０重量％濃度のモル過剰の過酸化水素で処理される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンが過酸化水素の添加前に、カルボン酸と溶媒の混合物に溶解される、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
溶媒がエタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
酸化が５０℃より低い温度で実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
温度が約２０℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンへの変換前に、６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドを単離するさらなる工程を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
単離工程が、塩基を添加することにより酸化反応混合物を約ｐＨ７に中和すること、およびＮ−オキシドを固体として回収することを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸カリウムから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
水酸化ナトリウムが、反応温度が確実に５５℃に達する割合で酸化反応混合物に添加される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
形成されたＮ−オキシドが、Ｎ−オキシドを還元剤で処理することによって６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒネに変換される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドを６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンに変換する方法であって、
Ｎ−オキシドを還元条件に付してＮ−メチル基と１４−ヒドロキシ基とを閉環し、オキサゾリジン環を形成すること、および
閉環したオキサゾリジン生成物を加水分解して６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンを形成すること
を含んでなる、方法。
【請求項１８】
還元条件が６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドをＦｅ（II）系還元剤およびギ酸で処理することを含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
加水分解工程が塩酸、硫酸、臭化水素酸またはリン酸から選択される強酸を使用して実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
強酸が塩酸である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
構造（Ｂ）
【化１】
2007505935.tif 000013
の修飾モルヒナン骨格を有するモルヒナン化合物を製造する方法であって、Ｎ−メチル基と１４−ヒドロキシ基とを閉環するのに十分な時間および条件下で、６−オキソ−Ｎ−メチル−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドをＦｅ（II）還元剤で処理することを含んでなる、方法。
【請求項２２】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドが、Ｆｅ（II）系還元剤によりメタノール中スラリーとして処理され、ギ酸が添加される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
Ｆｅ（II）還元剤がＦｅＳＯ４である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｎ−アルキルまたはＮ−アルケニル  ６−オキソ−１４−ヒドロキシ−モルヒナンを製造する方法であって、
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドを形成するのに十分な時間および条件下で、６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンを酸化すること、
形成されたＮ−オキシドを６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンに変換すること、
Δ７二重結合を還元して６−オキソ−１４−ヒドロキシモルヒナンを形成すること、および
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−モルヒナンをＮ−アルキル化に付して、Ｎ−アルキルまたはＮ−アルケニル置換基を導入すること
を含んでなる、方法。
【請求項２５】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンが式Ｉ：
【化２】
2007505935.tif 000014
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである）
の化合物である、請求項１〜１６および２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンが、ＲがＨまたはＣＨ３である式Ｉの化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンが、ＲがＨである式Ｉの化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドが式II：
【化３】
2007505935.tif 000015
（式中、Ｒは独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルから選択される）
の化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン  Ｎ−オキシドが、ＲがＨまたはＣＨ３である式IIの化合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン  Ｎ−オキシドが、ＲがＨである式IIの化合物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンが式III：
【化４】
2007505935.tif 000016
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである）
の化合物である、請求項１〜２０および２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンが、ＲがＨまたはＣＨ３である式IIIの化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンが、ＲがＨである式IIIの化合物である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式ＩＶ：
【化５】
2007505935.tif 000017
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである）
のオキサゾリジン。
【請求項３５】
ＲがＨ、ＣＨ３またはベンジルである、請求項３４に記載の式ＩＶのオキサゾリジン。
【請求項３６】
ＲがＨである、請求項３５に記載の式ＩＶのオキサゾリジン。
【請求項３７】
式Ｖ：
【化６】
2007505935.tif 000018
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである）
のオキサゾリジン。
【請求項３８】
ＲがＨまたはＣＨ３である、請求項３７に記載の式Ｖのオキサゾリジン。
【請求項３９】
ＲがＨである、請求項３８に記載の式Ｖのオキサゾリジン。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アヘンアルカロイド、とりわけ、モルヒナン(morphinane)化合物の製造に有用な中間体に関する。本発明はまた、そのような中間体を製造するための方法およびそのような中間体をモルヒナン化合物の合成に利用する方法に関する。
【０００２】
ケシ科(Papaveraceae)のケシ植物から得られるアヘンアルカロイドとしては、中枢神経系の機能低下において最も強く作用し、臨床的に有用である薬物がいくつか挙げられる。典型的なアヘン剤としては、モルヒネ（１）、コデイン（２）、ヘロイン（３）、テバイン（４）およびオリパビン（５）が挙げられる。
【化１】
2007505935.tif 000002
（１）Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ                  （４）Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３
（２）Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ            （５）Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ
（３）Ｒ１＝Ｒ２＝ＭｅＣ（Ｏ）
【０００３】
これらの化合物それぞれに共通する基本環構造が式（Ａ）で示されるモルヒナン骨格である。本明細書では、この骨格を含む化合物をまとめてモルヒナンと呼ぶ。
【化２】
2007505935.tif 000003
【０００４】
モルヒネ、コデインおよびヘロインは、７位の二重結合を特徴とするもの（Δ７−モルヒナン）であるが、一方、テバインおよびオリパビンは、６，８−ジエン系を有している（Δ６，Δ８−モルヒナン）。
【０００５】
モルヒネおよびコデインは、主として鎮痛薬として使用されているが、痛みの存在下で眠気を誘発するための薬剤、呼吸困難を緩和するための薬剤および鎮咳薬としての使用も認められる。モルヒネは、その有益な臨床的特性にもかかわらず、呼吸を抑制したり、胃腸管、胆道および尿路の平滑筋の活性および緊張を高め、便秘、胆嚢の痙攣および尿貯留を引き起こしたりするように数多くの負の側面を有している。さらに、長年にわたり患者に投与するならば、その患者は鎮痛作用に対する耐性を獲得するため、同程度の鎮痛効果を得るためには用量を増加しなければならない。
【０００６】
ヘロインは、血液脳関門を容易に通過できるモルヒネやコデインよりも優れた脂溶性を示す。ヘロインが英気回復薬(recreational drug)として強く求められている一番の理由がこの効果にある。静脈投与した場合、「使用者」は強い快感や痛覚の低下を感じる。しかしながら、ヘロイン、モルヒネおよび関連化合物に関する問題は、麻薬による陶酔感が組み合わさって身体的依存が現れる可能性があることである。
【０００７】
鎮痛性を有し、かつ望ましくない中毒性副作用を回避する第二世代モルヒネ様分子の半合成に多大な努力が注がれてきた。例えば、モルヒネのＮ−メチル基をＮ−アリル基で置き換えることで、モルヒネの望ましくない副作用の多くに拮抗する麻薬拮抗薬としての役割を果たすナロルフィンを提供している。また、メタリル、プロピル、イソブチル、プロパルギルまたはシクロプロパルギル、メチルシクロプロピルおよびメチルシクロブチルなどのその他の基で置換することでも麻薬拮抗薬である物質が生じる。
【０００８】
その他の第二世代天然アヘン剤誘導体としては、１４−ヒドロキシアヘン剤拮抗薬、例えば、ナルトレキソン（６）、ナロキソン（７）および１４−ヒドロキシノルモルヒノン（Ｎｏｒｌ４−ＯＨ）（８）が挙げられる。
【０００９】
ナロキソン（ナルカンの別名でも知られる）は、アヘン剤過剰摂取（例えば、ヘロイン過剰摂取）に苦しんでいる患者に定期的に投与され、オピオイド受容体部位での競合阻害により過剰摂取の影響を相殺する。ナロキソンは、他のオピオイドの不在下では薬理学的活性を本質的には示さない。ナルトレキソン（テカンの別名でも知られる）は、アヘン剤中毒者の解毒に用いられる。１４−ヒドロキシノルモルヒノンは、ナロキソンおよびナルトレキソンの生産において合成的に有益な中間体である。
【００１０】
よって、１４−ヒドロキシアヘン剤は薬理学的に重要な誘導体である。本発明は、１４−ヒドロキシアヘン剤の製造において有用な方法および新規中間体に向けられる。
【化３】
2007505935.tif 000004
（６）Ｒ＝シクロプロピルメチル（式中、----は単結合である）
（７）Ｒ＝アリル（式中、----は単結合である）
（８）Ｒ＝Ｈ（式中、----は二重結合である）
【００１１】
これらの第二世代１４−ヒドロキシ化合物の工業的合成では、いくつかの共通した困難な問題が提示される。これらの化合物の多くの合成に共通する１つの問題が、天然アヘン剤出発物質（モルヒネ、コデイン、テバインおよびオリパビンなど）に存在するＮ−メチル置換基の除去である。１４−ヒドロキシアヘン剤のいずれの合成アプローチにも共通する２番目の問題が１４−ヒドロキシ基の導入である。
【００１２】
３級アミンのＮ−脱メチル化は、従来、臭化シアンを用いるｖｏｎ  Ｂｒａｕｎ反応(von Braun, J. Chem. Ber., 1900 ,33, 1438)により行われきた。この反応は、収量がわずかであることおよび臭化シアンに毒性があることが認められ、大部分がクロロギ酸エステル試薬に置き換えられてきた(Cooley, J. H.; Evain, E. J. Synthesis, 1989, 1)。特定のクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸ビニル）は、一般に高収率でＮ−脱メチル化する試薬であり、得られたカルバミン酸エステルが直ちに開裂されてその対応する２級アミンが得られる。残念なことに、この試薬は非常に高価であるため、大規模製法へのその利用可能性は制限される。いくつかの光化学的手法がＮ−メチルアミンの開裂用に開発されてきた(Lindner, J. H. E.; Kuhn, H. J.; Gollnick, K. Tetrahedron Lett., 1972, 17, 1705, Santamaria, J.; Ouchabane, R.; Rigaudy, J. Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2927, Lopez, D.; Quinoa, E.; Riguera, R., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5727)が、これらの方法は普及していない。
【００１３】
このことに加えて、ＷＯ０２／１６３６７では、Δ７−モルヒナン化合物のΔ６，Δ８−モルヒナン化合物へのＮ−脱メチル化および酸化を含む、優れた多段階順序(sequence)が開示されている。報告された手順(procedure)では、最初にＮ−メチルモルヒナンを酸化してＮ−オキシドモルヒナンを形成し、その形成されたＮ−オキシドモルヒナンを、次いでＦｅ（II）系還元剤で処理することによって脱メチル化が行われる。Δ７−モルヒナンのジエンへの酸化は、別反応として報告されており、γ−ＭｎＯ２を使用することにより促進される。これらの手順はいずれも後処理手順を伴い、この後処理手順は大規模では非効率的である。これらの後処理工程は、Ｎ−脱メチル化工程においても酸化工程においても、それぞれの工程での反応が完了した後、Ｆｅ試薬またはＭｎ試薬から所望のモルヒナンを分離するために必要である。
【００１４】
従来、１４−ヒドロキシ基は、Δ６，Δ８−モルヒナンを酸化することによって導入してきた。例えば、ＧＢ９３９２８７では、１４−ヒドロキシコデイノンを得るためのギ酸中テバイン（４）の４０〜５０℃における３０％過酸化水素での酸化が記載されている。興味深いことに、一般的に使用される手順では、通常、保護された３−ヒドロキシ基を有するΔ６，Δ８−モルヒナンの酸化を行うだけであった。そのため、商業的に価値ある１４−ヒドロキシアヘン剤（ナロキソンおよびナルトレキソンなど）を製造する際には、保護基を除去するためのさらなる工程が必要となるであろう。ケシ植物から低収量で抽出され、保護されていない３−ヒドロキシ基を有するオリパビンは、１４−ヒドロキシアヘン剤の商業的生産用出発物質としてあまり広くは使用されていない。オリパビンは、本来、モルヒネおよびコデインよりも存在量が少ないが、その有用性が現在存在しないということから、この天然に存在するオピオイドの現実的な不足がないということになる。よって、オリパビンを１４−ヒドロキシアヘン剤の生産用出発物質として使用できることが望ましいであろう。
【００１５】
一態様において、本発明は、６−オキソ−１４−ヒドロキシΔ７−モルヒナンを製造するための方法であって、６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドを形成するのに十分な時間および条件下で６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンを酸化すること、および形成されたＮ−オキシドを６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンに変換することを含んでなる方法を提供する。
【００１６】
もう１つの態様において、本発明は、６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドを６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンに変換する方法であって、Ｎ−オキシドを還元条件に付してＮ−メチル基と１４−ヒドロキシ基とを閉環し、オキサゾリジン環を形成すること、および閉環したオキサゾリジン生成物を加水分解して６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンを形成することを含んでなる方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる態様において、以下の修飾モルヒナン骨格：
【化４】
2007505935.tif 000005
を有する化合物を提供する。
【００１８】
さらにもう１つの態様において、本発明は、修飾モルヒナン骨格（Ｂ）を有するモルヒナン化合物を製造する方法であって、Ｎ−メチル基と１４−ヒドロキシ基とを閉環するのに十分な時間および条件下で６−オキソ−Ｎ−メチル−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドをＦｅ（II）還元剤で処理することを含んでなる方法を提供する。
【００１９】
本発明のもう１つの態様において、Ｎ−アルキルまたはＮ−アルケニル  ６−オキソ−１４−ヒドロキシ−モルヒナンを製造するための方法であって、
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドを形成するのに十分な時間および条件下で６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンを酸化すること、
形成されたＮ−オキシドを６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンに変換すること、
Δ７二重結合を還元して６−オキソ−１４−ヒドロキシモルヒナンを形成すること、および
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−モルヒナンをＮ−アルキル化に付してＮ−アルキルまたはＮ−アルケニル置換基を導入すること
を含んでなる方法を提供する。
【００２０】
本発明による方法は、出発物質として、オリパビン（４）およびテバイン（３）のような自然単離Δ６，Δ８−モルヒナンを使用して実施可能である。好ましくは、６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンが式Ｉ：
【化５】
2007505935.tif 000006
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである）
の化合物である。
【００２１】
本明細書において「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を意味する。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
本明細書において「アシル」とは、式ＲＮＣ（＝Ｏ）−（式中、ＲＮは一般にＣ１−Ｃ６アルキル基である）の基を意味する。アシル基の一例がアセチル基である。
【００２３】
本発明の方法では、ヒドロキシ基の保護は必要ないが、Ｒがヒドロキシ保護基であることも可能である。
【００２４】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンの合成アプローチは多数報告されているが、本発明の方法では、合成化合物でも天然由来の化合物でも使用することができる。本発明の方法において使用することが好ましいΔ６，Δ８−モルヒナンはオリパビンおよびテバインである。しかしながら、オリパビンが最も好ましい出発物質である。
【００２５】
本発明の方法では、６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンの６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドへの変換が単一工程で可能である。すなわち、単一工程で、１４−ヒドロキシ基が導入され、Ｎ−メチル基がその対応するＮ−メチルオキシドへと酸化され、６−メトキシが６−オキソ基へと変換され、Δ６，Δ８共役ジエンがΔ７二重結合へと変換される。６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドは式II：
【化６】
2007505935.tif 000007
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである）
の化合物であり得る。
【００２６】
この酸化は、ギ酸またはその他の好適なカルボン酸（例えば、酢酸など）の存在下で、６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンを過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）で処理することによって行われ得る。酸化に使用する過酸化水素の好ましい濃度は水中、３０〜５０重量％である。より好ましくは、過酸化水素が水中、５０重量％の濃度のものである。好ましくは、６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンをモル過剰（例えば、２〜５当量、より好ましくは、少なくとも３当量）の過酸化水素で処理する。
【００２７】
酸化工程は、好ましくは、ギ酸の存在下で実施する。好ましくは、ギ酸濃度が水中、３０〜９６重量％である。より好ましくは、濃度が３５〜５５％間であり、さらに好ましくは、４０〜５０％である。最も好ましくは、ギ酸が４５％の濃度のものである。
【００２８】
酸化の反応温度を５０℃より低い温度にすることが好ましい。反応は２０〜４０℃の温度で実施することが好ましいが、〜２０℃の一定した反応温度が特に好ましい。
【００２９】
好ましい実施形態では、６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンの６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドへの酸化を溶媒の存在下で行う。好ましくは、溶媒が極性溶媒（極性溶媒はプロトン性であっても非プロトン性であってもよい）である。好ましくは、溶媒がアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）である。最も好ましくは、溶媒がエタノールである。
【００３０】
酸化工程のもう１つの好ましい実施形態では、６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンをギ酸と溶媒との混合物に溶解した後に過酸化水素を添加する。
反応は所望のＮ−オキシドが形成し得る時間で実施すべきである。この時間は、処理する物質の量、存在する酸化剤の量、性質および濃度ならびに反応を行う温度に応じて変動する。熟練した実施者は、クロマトグラフィー手段（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）など）により反応をモニタリングすることにより、反応が完全に行われたかを確認することができる。より日常的には少なくとも１または２時間であるが、適切には、酸化反応を少なくとも３０分間実施する。
【００３１】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−Δ６，Δ８−モルヒナンを６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドへと酸化した後、６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンへと変換する前に単離工程を行ってもよい。６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドの単離は、任意の好適な手段によって行ってよい。例えば、完了したらすぐに、未精製の反応混合物をｐＨ約７に中和する。この中和は、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウムなど）を添加することによって達成できる。好ましい実施形態では、水酸化ナトリウム溶液を反応温度が確実に５５℃に達する割合で用いて酸化反応混合物を中和する。好ましくは、この中和をある期間にわたって（例えば、２時間）行い、その時点で反応をさらに１〜２時間継続させた後、冷却する。この後、未精製のＮ−オキシド生成物（式IIの化合物）を固体として回収することができる。この未精製の固体をさらなる精製工程（例えば、水および／またはエタノールでの洗浄）に付してもよいし、または未精製形態で還元してもよい。
【００３２】
６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドを、この後、Ｎ−脱メチル化を行うことによって６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンに変換する。この変換は、一般に還元剤でそれを処理することによって行う。好適な還元条件については、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ０２／１６３６７に概要が記載されている。典型的な還元剤としては、Ｆｅ（II）系還元剤（ＦｅＳＯ４、ＦｅＣｌ２またはＦｅ−ポルフィリン錯体など）が挙げられる。好ましくは、プラント規模で還元を行う場合には、およそ１０℃の温度で反応を実施する。反応をＴＬＣによりモニタリングして還元（Ｎ−脱メチル化）が完全に行われたかを確認することができる。過剰のＦｅ（II）種を除去するために、反応混合物を後処理工程（例えば、水酸化アンモニウムを添加し、その後、濾過する）に付してもよい。６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンは、一般に式III：
【化７】
2007505935.tif 000008
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである）
の化合物である。
【００３３】
現在、驚くべきことに、６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドをＦｅ（II）系還元剤およびギ酸で処理すると、モルヒナン骨格
【化８】
2007505935.tif 000009
を有する新規生成物が高収率で形成されるということが見出されている。このようなオキサゾリジンは、不溶性沈殿物としての未精製の反応混合物から容易に分離でき、それらを直ちに加水分解して６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンを製造することができる。オキサゾリジン化合物は、一般に式ＩＶ：
【化９】
2007505935.tif 000010
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである）
の化合物である。
【００３４】
２−Ｄ  ＮＭＲ（１Ｈ  ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＨＭＢＣ）をはじめとする構造解明研究によりその中間体がこの構造を有していることが示されている。
本方法の好ましい実施形態では、６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナン−Ｎ−オキシドをメタノール中スラリーとしてＦｅＳＯ４で処理した後、ギ酸を添加することによって、式ＩＶのオキサゾリジン化合物が酸不溶性沈殿物として形成される。
【００３５】
オキサゾリジン化合物の形成における特別な一つの利点は、それが酸不溶性であることから鉄還元剤および未精製の反応混合物からの分離が容易になることである。この分離は、一般に単純濾過工程により行う。次いで、未精製のオキサゾリジン中間体を直ちに加水分解するか、またはさらなる洗浄工程（例えば、メタノールでの洗浄）に付す。この方法は、一般に鉄還元剤を除去するために必要である面倒な後処理工程を回避するため、１４−ヒドロキシアヘン剤のキログラム規模生産において極めて有用である。
【００３６】
加水分解によるオキサゾリジン化合物の６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンへの変換は、オキサゾリジン化合物を強酸で処理することにより行うことができる。好ましい強酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などが挙げられる。好ましくは、式ＩＶの化合物を塩酸で加水分解する。より好ましくは、加水分解を高温下で実施する。好ましい実施形態では、加水分解を高温にて強酸、続いてアンモニアで実施する。
【００３７】
すでに記載したように、６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンは、１４−ヒドロキシアヘン剤、特に、非メチルＮ−置換基を有するもの（例えば、ナルトレキソン（６）およびナロキソン（７））の製造に重要な中間体である。６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナンを有用なその他のモルヒナン化合物に変換するための方法は、文献に記載されている。
【００３８】
式III（式中、Ｒ＝Ｈ）の化合物は、それを使用することでさらなる脱保護工程の必要性が軽減されるため、化合物（６）および（７）の製造において特に重要である。
【００３９】
これらの化合物の生産は、式IIIの化合物から二工程で行うことができる。このような合成は、第１の還元工程（例えば、ジヒドロ誘導体（６−オキソ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン）を得るための接触水素化、続いて好適なアルキル化剤（例えば、Ｌ−ＲＮ（式中、Ｌは脱離基であり、およびＲＮはアルキル基またはアルキレン基である））でのＮ−アルキル化を用いる）を含む。このような方法を以下のスキーム１で示している。
スキーム１
【化１０】
2007505935.tif 000011
【００４０】
前述のとおり、７位の二重結合を還元する処理の例では、接触水素化を必要とする。ＧＢ９３９，２８７には、塩化白金を１０％酢酸中、触媒として使用する上記の方法が記載されている。ＵＳ５，１１２，９７５、ＵＳ５，９２７，８７６およびＵＳ５，９２２，８７６もまた、式IIIの化合物のΔ７−二重結合を還元するのに好適な方法が開示されており、それらは引用することにより本明細書の一部とされる。
【００４１】
アルキル化処理の例は、Ｎ−脱メチル化化合物のＲ’−Ｂｒおよび塩基（Ｋ２ＣＯ３など）との反応である。好適なＮ−アルキル化条件は、引用することにより本明細書の一部とされるＵＳ３，２５４，０８８、ＵＳ３，３３２，９５０およびＵＳ５，９２２，８７６に開示されている。典型的なＲ’基としては、Ｃ２〜６アルキル（エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル（全異性体）、ヘキシル（全異性体）、シクロプロピルメチル（ナルトレキソン（５）に見られる）およびシクロブチルメチル（ナルブフィンおよびブトルファノールに見られる）の直鎖、分枝および環状異性体など）、Ｃ２〜６アルケニル残基（アルキル（ナロルフィンおよびナロキソン（６）に見られる）など）およびＣ２〜６アルキニル（プロパルギルなど）が挙げられる。
【００４２】
脱離基の例としては、ハロゲン（Ｂｒ、ＣｌおよびＩなど）、メシレート、トシレートおよびトリフレートが挙げられる。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Δ７−モルヒナンをまず水素化し、続いてそれを酸化してその対応するＮ−オキシドを形成する。Δ７−二重結合を還元するための水素化は、上記のように標準的な水素化条件下、白金またはパラジウム触媒の存在下で実施する。この手順のＮ−オキシドをすでに記載したように還元してオキサゾリジン化合物を形成する。オキサゾリジン化合物は、一般に式Ｖ：
【化１１】
2007505935.tif 000012
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである）。
の化合物である。
【００４４】
例えば、ナルトレキソン（６）およびナロキソン（７）を形成するためのオキサゾリジンの加水分解およびアルキル化は、すでに記載した合成経路に続いて行うことができる。
【００４５】
Ｎ−アルキルまたはＮ−アルケニル６−オキソ−１４−ヒドロキシモルヒナンの製造後、その化合物を既知の技術を用いてさらに修飾してさらなるモルヒナン誘導体を製造することが可能である。例えば、Δ７二重結合を還元しない場合には、さらなる化学をα、β不飽和ケト部分において実施してもよい。既知の技術を用いて３位の酸素原子をエステル化、エステル交換およびエーテル化反応に付してもよい。
【００４６】
本明細書における従来技術への言及が、その従来技術がオーストラリアにおいて共通した一般的な認識の一部を構成するということの承認または何らかの示唆とは考えられないし、または考えるべきではない。
以下、実施例を挙げて本発明を説明する。それらの実施例は本発明の特定の実施形態を単に例示するものであり、上記の本発明の全般を制限するものではない。
【実施例】
【００４７】
実施例１
ａ）オリパビンの１４−ヒドロキシモルヒノン−Ｎ−オキシド（１４−ＮＯ）への酸化
エタノール（１００Ｌ）にギ酸４５％（１００Ｌ）を添加する。この酸性エタノール（１００ｋｇ／２００Ｌ）にオリパビンを溶解させる。５０％過酸化水素（７０Ｌ）を添加し、冷却することによって温度を２０℃に維持する。２時間後、２３％ＮａＯＨを反応温度が確実に５５℃に達する割合で添加して反応混合物をｐＨ７に中和する。この中和は２時間かけて実施する。この温度に達したら、混合物をさらに１〜２時間反応させる。この後、反応混合物を１５℃に冷却し、固体物質を濾過する。濾別したケークを水（１００Ｌ／１００ｋｇ）、次にエタノールで洗浄する（８０％収率）; LC-MS m/z 316(M+H)
【００４８】
ｂ）（１４−ＮＯ）のオキサゾリジン（式ＩＶの化合物（式中、Ｒ＝Ｈ））への還元
１００Ｌのメタノールに１４−ヒドロキシモルヒノン−Ｎ−オキシド（１４−ＮＯ）（４ｋｇ）を添加する（＞９８％）。得られたスラリーを５分間攪拌する。そのスラリーに０．８ｋｇのＦｅＳＯ４．７Ｈ２Ｏを添加し、得られた混合物を約５分間、激しく攪拌する。２分後、１５Ｌの８５％ギ酸を添加し、混合が完了した後、生じた沈殿物を直ちに濾別する。沈殿したオキサゾリジンをメタノールで洗浄する（５５％収率）； 13C NMR (DCO2D) δ 25.4 (C10), 29.5 (C15), 45.8 (C16), 48.1 (C13), 65.7 (C9), 78.8 (C14),84.0 (C17), 86.1 (C5), 120.4 (C1), 121.3 (C11), 122.0 (C2), 128.5 (C12), 136.6 (C9), 139.5 (C3), 142.6 (C8), 143.4 (C4), 196.6 (C6) ppm ; 1H NMR (DCO2D) δ 2.8 (m, 1H, H15), 3.5 (m, 1H, H15), 4.2 (m, 2H, H10, H16), 4.4 (m, 2H, H10, H16), 5.4 (d, 1H, H9), 5.7 (s, 1H, H5), 6.1 (dd, 2H, H17), 7.1 (d, 1H, H7), 7.45 (d, 1H, H1), 7.51 (d,1H, H2), 7.60 (d, 1H, H8) ppm．
【００４９】
ｃ）オキサゾリジンの６−オキソ−１４−ヒドロキシ−Δ７−モルヒナン（式IIIの化合物（式中、ＲはＨである））への加水分解
Ｈ２Ｏ（７．２Ｌ）中、２５％水酸化アンモニウム（０．９６Ｌ）溶液にオキサゾリジン（１ｋｇ）を添加する。次いで、３０％塩酸（１．６５Ｌ）を添加し、混合物を５０℃まで加熱した後、活性炭（０．０２５ｋｇ）を添加する。３０分後、活性炭を濾去し、濾液をさらに３０分間攪拌する。次いで、ｐＨを２５％アンモニアでｐＨ９．０に調整し、５０℃にてさらに１５時間攪拌する。この後、混合物を２０℃より低い温度まで冷却し、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）で洗浄する（８５％収率）; 13C NMR (D2O/DCl) δ 25.2 (C15), 26.7 (C10), 37.3 (C16), 46.3 (C13), 56.6 (C9), 66.6 (C14), 86.1 (C5), 118.9 (C1), 121.3 (C2), 122.4 (C11), 128.9 (C12), 133.0 (C7), 138.8 (C4), 142.7 (C3), 147.9 (C8), 196.9 (C6) ppm．
【００５０】
実施例２
ａ）１４−ヒドロキシコデイノンの酒石酸１４−ヒドロキシコデイノン−Ｎ−オキシドへの酸化
メタノール（１００ｍＬ）に１４−ヒドロキシコデイノン（２０．０ｇ）、続いてｍＣＰＢＡ（２１．９ｇ，５０％湿潤）を添加した。４０分間攪拌した後、Ｌ（＋）−酒石酸をｐＨ３．５まで添加し、酒石酸１４−ヒドロキシコデイノン−Ｎ−オキシドを沈殿させ、その沈殿物を濾過により回収した（８３％収率）。 LC-MS m/z 330 [M+H].
【００５１】
ｂ）酒石酸１４−ヒドロキシコデイノン−Ｎ−オキシドのオキサゾリジン（式ＩＶ（式中、Ｒ＝ＣＨ３）の化合物）への還元
酒石酸１４−ヒドロキシコデイノン−Ｎ−オキシド（１４．８ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）でスラリーにした。次いで、ＦｅＳＯ４．７Ｈ２Ｏ（２．０ｇ）を添加し、その溶液を４０分間攪拌した。生成物を濾過により回収し、固体をメタノール（４０ｍＬ）で洗浄し、１４−ヒドロキシコデイノンとの混合物としてオキサゾリジンを得た（〜１０％収率、ESI-MS m/z 312 [M+H]）。
【００５２】
実施例３
ａ）１４−ヒドロキシモルヒナン−Ｎ−オキシドのベンジル化
１４−ヒドロキシモルヒノン−Ｎ−オキシド（１００ｇ）をエタノール（５００ｍＬ）でスラリーにした。次いで、Ｋ２ＣＯ３（５２．５ｇ）、続いて臭化ベンジル（９５．０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温にて１６時間、次ぎに、５０℃にて４時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、濾過し、固体をエタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。固体を水（５００ｍＬ）で３０分間スラリーにした後、濾過により回収し、３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルヒノン−Ｎ−オキシドを得た（７８％収率）。ESI-MS m/z 406 [M+H].
【００５３】
ｂ）３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルヒノン−Ｎ−オキシドのオキサゾリジン（式ＩＶ（式中、Ｒ＝ベンジル）の化合物）への還元
３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルヒノン−Ｎ−オキシド（５．０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）でスラリーにした。次いで、ＦｅＳＯ４．７Ｈ２Ｏ（０．５ｇ）を添加し、その溶液を１５分間攪拌した。生成物を濾過により回収し、固体をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルヒノンとの混合物としてオキサゾリジンを得た（〜１５％収率、ESI-MS m/z 388 [M+H]）。
【００５４】
実施例４
ａ）オキシモルホンのオキシモルホン−Ｎ−オキシドへの酸化
メタノール（４０ｍＬ）にオキシモルホン（４．０ｇ）、続いてｍＣＰＢＡ（５．５０ｇ，５０％湿潤）を添加した。５分間攪拌した後、オキシモルホン−Ｎ−オキシドを濾過により回収した（７５％収率）。ESI-MS m/z 318 [M+H].
【００５５】
ｂ）オキシモルホン−Ｎ−オキシドのオキサゾリジン（式Ｖ（式中、Ｒ＝Ｈ）の化合物）への還元
オキシモルホン−Ｎ−オキシド（２．０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）でスラリーにした。次いで、ＦｅＳＯ４．７Ｈ２Ｏ（０．４ｇ）を添加し、その溶液を１５分間攪拌した。生成物を濾過により回収し、固体をメタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、オキシモルホンとの混合物としてオキサゾリジンを得た（〜５０％収率、ESI-MS m/z 300 [M+H]）。
【００５６】
当業者ならば、本明細書において記載される本発明が具体的に記載されたことの以外の変形および修飾も受け入れることができるということが分かるであろう。本発明はこのような総ての変形および修飾を含み、これらの変形および修飾は精神および範囲内に含まれると考えられる。本発明はまた、本明細書において、個々にまたは集合的に言及される、または示される総ての工程、特徴、組成物および化合物、ならびに任意の２以上の前記工程または特徴のいずれの組合せも含む。
【００５７】
本明細書および以下の特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびに変形（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）が、記載した整数または工程あるいは整数群または工程群を含めることを意味する語であって、他の整数または工程あるいは整数群または工程群を排除することを意味する語ではないことは明らかである。
【国際調査報告】
2007505935.tif 000019
2007505935.tif 000020