(57)【要約】  本発明は、式（１）2007501780.tif 000067［式中、例えば、Ａはフェニレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［置換されていてもよい］−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、および−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）；−Ｒ４は、ハロまたは（１−４Ｃ）アルキルから選択される］の化合物に関し、当該化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、よってグリコーゲン阻害活性の増加に伴う疾患状態の処置において有用である。さらに本発明は、当該化合物の製造方法および当該化合物を含む医薬組成物に関する。
2007501780.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007501780.tif 000063
［式中、  
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（ここで、ｂは、０，１，または２から選択される）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
または、ｎが２の場合、当該２つのＲ１基は、それらが結合するＡの炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでもよく、１または２のメチル基により置換されていてもよい、４〜７員飽和環を形成してもよく；
Ｒ４は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルから選択され；
ｒは、１または２であり；
ｒが１の場合、基
【化２】
2007501780.tif 000064
は炭素（２）上の置換基であり
ｒが２の場合（それにより６員環を形成する）、同基は炭素（２）上のまたは炭素（３）上の置換基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１または２のＲ８により置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は環炭素原子により連結する）、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または
ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３の追加のヘテロ原子を含んでもよい（但し、Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合は存在しない）、４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和環であり、ここで任意の−ＣＨ２−は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換わっていてもよく、任意のＮまたはＳ原子は酸化されて、各々、Ｎ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２基を形成してもよく、当該環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；  
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル［窒素上を、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（１−４Ｃ）アルキルから選択される１または２の基により置換されていてもよい］、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５−および６−員環状アセタールおよびそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１または２のヒドロキシ基、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（ここで、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（３−６Ｃ）シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９’（ここで、ｗは、１、２または３である）、および−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ（ＮＲ９’Ｒ１０’）（ここで、ｗは、１、２または３である）から選択され；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１または２のヒドロキシ基により置換されていてもよい）、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１−４Ｃアルキル）、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって、および／またはＲ９’およびＲ１０’はそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員環を形成し、当該環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により炭素上を置換されていてもよく；または当該環は、２つの隣接する炭素上を−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により置換されて環状アセタールを形成していてもよく（ここで、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の１つまたは両方の水素はメチルに置換されていてもよい）；
Ｒ１１は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ａがフェニレンである、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１または２に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項４】
ｒが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項５】
ｍが１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項６】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択される置換基により置換されていてもよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−ＳＯｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、独立に、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項８】
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５−および６−員環状アセタールおよびそのモノ−およびジ−メチル誘導体から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項９】
Ｒ９およびＲ１０が、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ９およびＲ１０がそれらが結合する窒素と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項１０】
医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステルを含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療によるヒトなどの温血動物の処置方法に使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物での２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満の処置における医薬として使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物での２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物での２型糖尿病の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用。
【請求項１６】
式（２）：
【化３】
2007501780.tif 000065
の酸またはその活性化誘導体を、式（３）：
【化４】
2007501780.tif 000066
のアミンとの反応させること、
およびその後に必要であれば；
ｉ）式（１）の化合物を別の式（１）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成すること
を含む、請求項１に記載の式（１）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環アミド誘導体、医薬として許容なその塩およびインビボで加水分解可能なそのエステルに関する。これらのヘテロ環アミドはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、故にグリコーゲンホスホリラーゼ活性の増加に関連する疾患状態の処置において有益であり、したがって、ヒトなどの温血動物の処置方法において有用である。本発明はまた、前記ヘテロ環アミド誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物におけるグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
肝臓は、吸収後状態（ｐｏｓｔ−ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ）において血糖を制御する主要臓器である。さらに、食後血糖値への寄与は小さいにもかかわらず、血漿グルコースの外因的供給源に対する肝臓の応答は、正常血糖を維持するための能力において鍵となる。肝臓でのグルコース生産（ＨＧＯ）の増加は、２型糖尿病で見られる、上昇した空腹時血漿グルコース（ＦＧＰ）レベル；特にＦＰＧが＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍＭ）のレベルの維持において重要な役割を果たすと考えられている（Ｗｅｙｅｒら，（１９９９年），Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  第１０４巻：第７８７〜７９４頁；Ｃｌｏｒｅ  ＆  Ｂｌａｃｋｇａｒｄ（１９９４年），Ｄｉａｂｅｔｅｓ  第４３巻：第２５６〜２６２頁；Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．，ら，（１９９２年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  第１５巻；第３１８〜３５５頁；Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．（１９９５年）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  第３８巻；第３〜１３頁）。
【０００３】
現在の経口による抗糖尿病療法はＦＰＧレベルを正常な非糖尿病の範囲に至らせることができないので、また上昇したＦＰＧ（およびｇｌｙｃＨｂＡｌｃ）レベルは大血管の疾患（Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍ．Ａ．ら（１９９６年）Ｌａｎｃｅｔ  第３４８巻，第１６５７〜１６５８頁；Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｍ．ら（１９９９年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  第２２巻；第２３３〜２４０頁；Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｅ．ら（２０００年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２３，第３４〜３９頁）および微小血管の疾患（ＤＣＣＴ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ（１９９３年）Ｎｅｗ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２９巻；第９７７〜９８６頁）の双方について危険因子であるので、上昇したＦＰＧレベルの抑制および正常化は、２型糖尿病における処置の目標であり続けている。
【０００４】
夜間絶食の後の７４％のＨＧＯはグリコーゲン分解由来であり、残りは糖新生前駆体由来であると見積もられている（Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｉｎら（１９９７年）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，第２７２巻：Ｅ１６３頁）。グリコーゲンホスホリラーゼは、肝臓において、および筋肉や神経組織などのその他の組織においても、グリコーゲン分解によるグルコース−１−ホスフェート、すなわちグルコースの生成における鍵となる酵素である。
【０００５】
肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼ活性は、ｄｂ／ｄｂマウスおよびｆａ／ｆａラットを含む糖尿病動物モデルにおいて上昇する（Ａｉｓｔｏｎ  Ｓ．ら（２０００年）Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ  第４３巻，第５８９〜５９７頁）。
【０００６】
クロロインドール阻害剤（ＣＰ９１１４９およびＣＰ３２０６２６）による肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼの阻害により、肝細胞におけるグルカゴン刺激グリコーゲン分解およびグルコース生産の双方を低下させることが確認されている（Ｈｏｏｖｅｒら（１９９８年）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  第４１巻，第２９３４〜８頁；Ｍａｒｔｉｎら（１９９８年）ＰＮＡＳ  第９５巻，第１７７６〜８１頁）。さらに、それらの化合物による処置の後、ｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスにおいて用量依存的に血漿グルコース濃度が低下する。
【０００７】
別のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、Ｂａｙ  Ｋ  ３４０１の存在下および不存在下、グルカゴンの誘発を伴う覚醒イヌにおける研究もまた、１型および２型糖尿病の双方において、グルカゴンの循環レベルが上昇している場合の当該薬剤の潜在的な有用性を示している。Ｂａｙ  Ｒ  ３４０１の存在下、グルカゴン誘発の後の肝臓グルコース生産および動脈血漿グルコースは有意に低下した（Ｓｈｉｏｔａら，（１９９７年），Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，第２７３頁：第Ｅ８６８頁）。
【０００８】
本発明のヘテロ環アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、よって、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、および肥満、特に２型糖尿病の処置において有用であると考えられる。
【０００９】
本発明の１つの側面によれば、式（１）：
【００１０】
【化１】
2007501780.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（ここで、ｂは、０、１、または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
または、ｎが２の場合、当該２つのＲ１基は、それらが連結するＡの炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、１または２のメチル基により置換されていてもよい、４〜７員飽和環を形成してもよく； 
Ｒ４は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルから選択され；
ｒは、１または２であり；そして
ｒが１の場合、基
【００１２】
【化２】
2007501780.tif 000004
【００１３】
は炭素（２）上の置換基であり、
ｒが２（それにより６員環を形成している）の場合、同じ基が炭素（２）または炭素（３）の置換基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１または２のＲ８により置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する），−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または
ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３の追加のヘテロ原子を含んでもよい４〜７員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成してもよく（ただし、Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合は含まない）、ここで、任意の−ＣＨ２−は−Ｃ（＝Ｏ）−に置換されてもよく、任意のＮまたはＳ原子は酸化されて、各々Ｎ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２基を形成してもよく、ここで、当該環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル［窒素上を、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（１−４Ｃ）アルキルから選択される１または２の基により置換されていてもよい］、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５−および６−員環状アセタールおよびそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１または２のヒドロキシ基、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル（ここで、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（３−６Ｃ）シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９’（ここで、ｗは、１、２または３である）、および−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ（ＮＲ９’Ｒ１０’）（ここで、ｗは、１、２または３である）から選択され；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１または２のヒドロキシ基により置換されていてもよい）、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが連結する窒素と一緒になって、および／またはＲ９’およびＲ１０’は、それらが連結する窒素と一緒になって、４〜６員環を形成し、ここで当該環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により炭素原子上を置換されていてもよく；または当該環は、２つの隣接する炭素原子上を−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により置換され環状アセタールを形成してもよく、ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素原子の一方または双方はメチルにより置換されてもよく；
Ｒ１１は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される］；
または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供される。
【００１４】
本発明のさらなる側面によれば、既に定義された式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なエステル
［式中、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１または２のＲ８により置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）、および−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択される］が提供される。
【００１５】
Ａがヘテロアリーレンの場合、環Ａを当該環に接合させる橋頭原子はヘテロ原子であってもよいことが了解される。したがって、例えばＡがヘテロアリーレンの場合の
【００１６】
【化３】
2007501780.tif 000005
【００１７】
の定義には、
【００１８】
【化４】
2007501780.tif 000006
【００１９】
の構造が包含される。
（既にまたは以降定義される）Ｙ、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０におけるアルキルまたはシクロアルキル上の任意選択の置換基が、当該アルキルまたはシクロアルキル上の２つのヒドロキシ置換基、または１つのヒドロキシ置換基およびヘテロ原子で連結する第２の置換基（例えばアルコキシ基）でありうる場合、これらの２つの置換基は当該アルキルまたはシクロアルキルの同一の炭素原子上の置換基ではないことが了解される。
【００２０】
別の側面において、本発明は、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容な塩に関する。
別の側面において、本発明は、既に定義した式（１）の化合物またはそのプロドラッグに関する。式（１）の化合物のプロドラッグの好適な例は、式（１）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルである。従って、別の側面によれば、本発明は、既に定義された式（１）の化合物またはインビボで加水分解可能なそのエステルに関する。
【００２１】
上記に式（１）の化合物の特定のものが１以上の不斉炭素原子に起因して光学活性またはラセミ体として存在しうる限りにおいて、本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する任意の当該光学活性またはラセミ体をその定義に含むことが了解される。当該技術分野において周知の有機化学の標準技術、例えば光学活性の出発物質からの合成、またはラセミ体の分割により光学活性体の合成は実施されうる。同様に、上述の活性は、以降に言及する標準実験技術を使用して評価されうる。
【００２２】
本発明においては、式（１）の化合物またはその塩が互変異性現象を示しうること、および本実施例中の式図は可能な互変異性体の１つのみを示しうることが了解される。本発明がグリコーゲンホスホリラーゼを有する任意の互変異性体を包含し、式図で示されるいずれか１つの互変異性体に単に限定されないことが了解される。実施例中の式図は、可能な互変異性体のただ一つを示しうるものであり、本明細書に図示することが可能な形態のみでなく、記載した化合物のすべての可能な互変異性体を含むことが了解される。
【００２３】
式（１）の特定の化合物およびその塩は、非溶媒和物と同様に、例えば水和物などの溶媒和物として存在しうることもまた了解される。本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和物を包含することが了解される。
【００２４】
式（１）の特定の化合物が多形体を示しうるものであり、本発明がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するすべてのそのような形態を包含することが了解される。
本発明は、既に定義した式（１）の化合物ならびにその塩に関する。医薬組成物に使用する塩は医薬として許容な塩となるが、その他の塩は、式（１）の化合物および医薬として許容なそれらの塩の製造において有用であり得る。本発明の医薬として許容な塩には、例えば、酸付加塩を形成するために十分に塩基性である既に定義された式（１）の化合物の酸付加塩が含まれる。例えば、当該酸付加塩には、例えばハロゲン化水素（特に、塩化水素酸、塩化臭素酸、中でも塩化水素酸が特に好ましい）または硫酸、またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸との塩などの、医薬として許容なアニオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。好適な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩が含まれる。さらに、式（１）の化合物が十分に酸性である場合、医薬として許容な塩は、医薬として許容なカチオンを与える無機塩基または有機塩基と形成しうる。無機塩基または有機塩基との当該塩には、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンが含まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与されうる。プロドラッグは、親化合物の物理的または薬物動態学的プロフィールを変化または改善させるために用いられ得るものであり、プロドラッグを形成するために誘導化されうる適切な基または置換基を親化合物が含む場合に形成されうる。プロドラッグの例としては、インビボで加水分解可能な本発明化合物のエステルまたは医薬として許容なその塩が含まれる。
【００２６】
プロドラッグの種々の形態は当該技術分野において知られており、例えば：  
ａ）  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、第３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；
ｂ）  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ＤｅｓｉｇｎおよびＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、第１１３〜１９１頁（１９９１年）；
ｃ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻、第１〜３８頁（１９９２年）；
ｄ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻、第２８５頁（１９８８年）；および
ｅ）  Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ、第３２巻、第６９２頁（１９８４年）を参照されたい。
【００２７】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（１）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して元の酸またはアルコールを創出する医薬として許容なエステルである。
【００２８】
カルボキシに関しての医薬として許容な好適なエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が含まれ、この発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成されうる。
【００２９】
ヒドロキシに関しての医薬として許容な好適なエステルには、エステルのインビボでの加水分解の結果、分解して元のヒドロキシ基（複数でもよい）を与える、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環状エステルを含む）などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについてのインビボで加水分解可能なエステルの選択には、（１−１０Ｃ）アルカノイル（例えば、アセチル）；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル；（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える；例えばエトキシカルボニル）；ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチルおよびジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、およびベンゾイル環の３−または４−位にメチレン連結基を介して環窒素原子から連結するモルホリノまたはピペラジノが含まれる。その他の興味あるインビボで加水分解可能なエステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−（ここで、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、またはフェニルである）が含まれる。当該エステルにおけるフェニル基上の好適な置換基には、例えば、４−（（１−４Ｃ）アルキル）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびモルホリノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが含まれる。
【００３０】
この明細書において、一般的用語「アルキル」には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、「ｔ−ブチル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれ、「（１−６Ｃ）アルキル」の例には、「（１−４Ｃ）アルキル」の例およびさらにペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルが含まれる。類似の形式は他の一般的用語にも適用され、例えば、「（２−４Ｃ）アルケニル」には、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが含まれ、「（２−６Ｃ）アルケニル」の例には当該（２−４Ｃ）アルケニルの例示、およびさらに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブト−２−エニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ヘキセニルが含まれる。「（２−４Ｃ）アルキニル」の例には、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれ、「Ｃ２−６アルキニル」の例には、当該（２−４Ｃ）アルキニルの例示、およびさらに３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチルペント−２−イニルが含まれる。
【００３１】
用語「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれる。用語「ヒドロキシエチル」には、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。用語「ヒドロキシプロピル」には、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれ、類似の形式はヒドロキシブチルなどの用語に適用される。用語「ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」には、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルが含まれる。用語「ジヒドロキシプロピル」には、１，２−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシプロピルが含まれる。類似の形式は、ジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルなどの用語に適用される。
【００３２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。用語「ジハロ（１−４Ｃ）アルキル」には、ジフルオロメチルおよびジクロロメチルが含まれる。用語「トリハロ（１−４Ｃ）アルキル」には、トリフルオロメチルが含まれる。
【００３３】
「５−および６−員環状アセタール、およびそのモノ−およびジ−メチル誘導体」の例は：
１，３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル；１，３−ジオキサン−２−イルである。
【００３４】
「（１−４Ｃ）アルコキシ」および「−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル」の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。「（１−６Ｃ）アルコキシ」の例には、当該（１−４Ｃ）アルコキシの例示、およびさらにブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペントキシおよび１，２−（メチル）２プロポキシが含まれる。「（１−４Ｃ）アルカノイル」の例には、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが含まれる。「（１−６Ｃ）アルカノイル」の例には、当該（１−４Ｃ）アルカノイルの例示、およびさらにブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよび１，２−（メチル）２プロピオニルが含まれる。「（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ」および「−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル」の例には、ホルミルオキシ、アセトキシおよびプロピオンオキシが含まれる。「（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ」の例には、当該（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例示、およびさらにブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシおよび１，２−（メチル）２プロピオニルオキシが含まれる。「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）アミノ」の例には、当該Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例示、およびさらにペンチルアミノ、ヘキシルアミノおよび３−メチルブチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノ」の例には、Ｎ，Ｎ−（メチル）２アミノ、Ｎ，Ｎ−（エチル）２アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）２アミノ」の例には、当該Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノ」の例示、およびさらにＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノおよびＮ，Ｎ−（ペンチル）２アミノが含まれる。「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイル」の例は、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。「Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）カルバモイル」の例は、当該Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例示、およびさらにペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルおよび１，２−（メチル）２プロピルカルバモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２カルバモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）２カルバモイル」の例は、当該Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイルの例示、およびさらにＮ，Ｎ−（ペンチル）２カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイルおよびＮ−エチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルである。「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）スルファモイル」の例は、「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）スルファモイル」の例示、およびさらにＮ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイルおよび１，２−（メチル）２プロピルスルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）２スルファモイル」の例は、当該Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイルの例示、およびさらにＮ，Ｎ−（ペンチル）２スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルスルファモイルおよびＮ−エチル−Ｎ−ヘキシルスルファモイルである。−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノである。
【００３５】
「シアノ（１−４Ｃ）アルキル」の例は、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピルであり、「（５−７Ｃ）シクロアルキル」の例は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。「（３−８Ｃ）シクロアルキル」および「（３−７Ｃ）シクロアルキル」の例には、「（５−７Ｃ）シクロアルキル」、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロオクチルが含まれる。「（３−６Ｃ）シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３６】
用語「アミノ（１−４Ｃ）アルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピルおよびアミノブチルが含まれる。用語「アミノエチル」には、１−アミノエチルおよび２−アミノエチルが含まれる。用語「アミノプロピル」には、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルおよび３−アミノプロピルが含まれ、類似の形式はアミノエチルおよびアミノブチルなどの用語に適用される。
【００３７】
「（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ」の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシおよびメトキシエトキシである。「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ」の例は、ヒドロキシエトキシおよびヒドロキシプロポキシである。「ヒドロキシプロポキシ」 の例は、１−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシプロポキシである。「（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル」の例には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル、およびｔｅｒｔ−ブトキシメチルが含まれる。
【００３８】
「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０，１または２である）」、「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（ここで、ｃは、０〜２である）」および「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここで、ｄは、０〜２である）」の例には、独立に、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルが含まれる。「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル−（ここで、ｂは、０，１または２である）」の例には、メチルスルホニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルチオメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルフィニルメチルおよびエチルチオメチルが含まれる。
【００３９】
「−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル」の例には、ビニルスルホニルメチル、ビニルスルホニルエチル、およびアリルスルホニルメチルが含まれる。
「（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０，１または２である）」の例には、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルチオ、シクロブチルスルフィニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルチオ、シクロペンチルスルフィニルおよびシクロペンチルスルホニルが含まれる。
【００４０】
「アリールＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０，１または２である）」の例には、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホニルが含まれる。「ベンジルＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０，１または２である）」の例には、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニルおよびベンジルスルホニルが含まれる。「ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０，１または２である）」の例には、ピリジルチオ、ピリジルスルフィニル、ピリジルスルホニル、イミダゾリルチオ、イミダゾリルスルフィニル、イミダゾリルスルホニル、ピリミジニルチオ、ピリミジニルスルフィニル、ピリミジニルスルホニル、ピペリジルチオ、ピペリジルスルフィニルおよびピペリジルスルホニルが含まれる。
【００４１】
「（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。「（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）アミノ」の例には、メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノおよびプロピルスルホニル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。「（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびプロピルスルホニルアミノが含まれる。「（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオニルアミノが含まれる。
【００４２】
疑義をさけるために、本明細書において基が「既に本明細書に定義された」という句により条件付けられる場合、当該基は、その基についての各々のおよびすべての具体的な定義と同様に、最初の言及および最も広い定義を包含することが了解される。
【００４３】
置換基がアルキル鎖上に２つの置換基を含み、双方がヘテロ原子で連結する場合（例えば２つのアルコキシ置換基）、これらの２つの置換基はアルキル鎖の同じ炭素原子上の置換基ではないことが了解される。
【００４４】
いかなる基における任意選択の置換基（ｏｐｔｉｏｎａｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）も、特に特定がなければ必要に応じていかなる利用可能な原子にも連結しうる（それにより４級化されない限りにおいて、ヘテロ原子も含む）ことが了解される。
【００４５】
本明細書において、複合的用語が、−（１−６Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルなどの１以上の官能基性を含む基を記載するために使用される。当該用語は、各構成部分について、当該技術分野における当業者により理解される意味に従って解釈される。例えば、−（１−６Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルには、−メチルアミノスルホニルメチル、−メチルアミノスルホニルエチル、−エチルアミノスルホニルメチル、および−プロピルアミノスルホニルブチルが含まれる。
【００４６】
任意選択の置換基が「０、１、２または３」の基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が特定された基の１つから選択されること、および置換基が特定された基の２以上から選択されることを含む。類似の形式は、「０、１または２」の基および「１または２」の基から選択される置換基に適用される。
【００４７】
置換基は、例えばアルキル基上の、いかなる好適な場所にも存在しうる。従って、ヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルには、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００４８】
「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に飽和または不飽和の、置換されていてもよい５から７原子を含み、そのうち１、２、３または４環原子は窒素、硫黄、または酸素から選択され、特に特定がなければ、炭素または窒素で連結しうる単環式環であり、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシド（複数でもよい）を形成していてもよい。用語「ヘテロシクリル」の好適な意義および例は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、２−オキサゾリジノニル、５−イソキサゾロニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、３−オキソピラゾリン−５−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、およびオキサジアゾリルである。
【００４９】
好適には、「ヘテロシクリル」は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、および１，２，４−オキサジアゾリルである。
【００５０】
便宜的には、“ヘテロシクリル”は、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、およびピペラジニルである。
【００５１】
飽和または部分的飽和環である「ヘテロシクリル」についての好適な任意選択の置換基は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０、１または２である）から選択される１、２または３の置換基である。飽和または部分的飽和環である「ヘテロシクリル」についてのさらに好適な任意選択の置換基は、独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３の置換基である。
【００５２】
不飽和環である「ヘテロシクリル」についての好適な任意選択の置換基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノから選択される１、２または３の置換基である。不飽和環である「ヘテロシクリル」についてのさらに好適な任意選択の置換基は、独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３の置換基である。
【００５３】
「ヘテロシクリル（１−４Ｃ）アルキル」の例は、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、１，３，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチルおよびピペラジニルエチルである。
【００５４】
「アリール」の例は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルである。
「アリール（１−４Ｃ）アルキル」の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
【００５５】
「アリール」基についての好適な任意選択の置換基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０、１または２である）、Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノから選択される１、２または３の置換基である。「アリール」基についてのさらに好適な任意選択の置換基は、独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３の置換基である。
【００５６】
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基の２価の基である。ヘテロアリール基は、５〜７の原子を含み、そのうちの１、２、３または４の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、アリール単環式環である。ヘテロアリーレンの例は、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、チエニレンおよびフリレンである。
【００５７】
特に定義がなければ、ヘテロアリールについての好適な任意選択の基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０、１または２である）、Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノから選択される１、２または３の置換基である。ヘテロアリールについてのさらに好適な任意選択の基は、独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３の置換基である。
【００５８】
Ａ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ１１、ｒ、ｍおよびｎの好ましい意義は以下の通りである。当該意義は、必要に応じて、既に定義されたまたは以後定義される任意の定義、クレーム、側面または態様と共に用いられ得る。
【００５９】
本発明の１つの態様において、式（１）の化合物が提供され、代替の態様において、式（１）の化合物の医薬として許容な塩が提供され、さらに代替の態様において、式（１）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルが提供され、さらに代替の態様において、式（１）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルの医薬として許容な塩が提供される。さらに代替の態様において、式（１）の化合物のプロドラッグが提供され、さらに代替の態様において、式（１）の化合物のプロドラッグの医薬として許容な塩が提供される。
【００６０】
式（１）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルの特定の例は、Ｙがカルボキシ基を含む基を含む式（１）の化合物のエステルである。好適なエステルは、カルボキシ基について既に記載されたものである。
【００６１】
本発明の１つの側面において、Ａがフェニレンである既に記載した式（１）の化合物が提供される。
本発明の別の側面において、Ａはヘテロアリーレンである。
【００６２】
好ましくは、Ａは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チエニレンおよびフリレンから選択される。
【００６３】
１つの態様において、Ａがヘテロアリーレンの場合、橋頭部に窒素が存在する。別の態様において、Ａがヘテロアリーレンの場合、ヘテロ原子は橋頭部には無い。好ましい（より安定な）橋頭部は以下に示される通りであることは了解されるであろう。
【００６４】
【化５】
2007501780.tif 000007
【００６５】
本発明の１つの側面において、ｍは１または２である。
本発明の別の側面において、ｍは１である。
本発明の別の側面において、ｍは０である。
【００６６】
本発明の１つの側面において、Ｒ４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
本発明の１つの側面において、Ｒ４はハロである。
【００６７】
好ましくは、Ｒ４はクロロおよびブロモから選択される。
さらなる側面において、Ｒ４は、クロロ、フルオロおよびメチルから選択される。
さらなる側面において、Ｒ４は、クロロおよびフルオロから選択される。
【００６８】
より好ましくは、Ｒ４はクロロである。
１つの側面において、ｎは０または１である。
１つの側面において、好ましくは、ｎは１である。
【００６９】
別の側面において、好ましくは、ｎは０である。
ｎが２であり、２つのＲ１基がそれらが結合するＡの炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでもよい、４〜７員飽和環を形成する場合、便宜的には、当該環は５または６員環である。１つの態様において、当該５または６員環は２つのＯ原子を含む（例えば、環状アセタール）。２つのＲ１基が一緒になって当該環上アセタール基を形成する場合、好ましくはそれは無置換である。最も好ましくは、２つのＲ１基は一緒になって、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００７０】
本発明の別の側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【００７１】
さらなる側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【００７２】
さらなる側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｂＭｅ（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｍｅ、メチルおよびメトキシから選択される。
【００７３】
さらなる側面において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルである。
好ましくは、Ｒ１は、ハロおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
別の態様において、好ましくは、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される。
【００７４】
本発明の１つの側面において、ｒは１であり、かつｒが１の場合、基
【００７５】
【化６】
2007501780.tif 000008
【００７６】
は、炭素（２）上の置換基であり、すなわちｒが１である場合の例は：
【００７７】
【化７】
2007501780.tif 000009
【００７８】
である。
本発明の別の側面において、ｒは２であり、かつｒが２の場合、基
【００７９】
【化８】
2007501780.tif 000010
【００８０】
は、炭素（２）上の置換基であり、すなわちｒが２の場合の例は：
【００８１】
【化９】
2007501780.tif 000011
【００８２】
である。
本発明の別の側面において、ｒは２であり、かつｒが２の場合、基
【００８３】
【化１０】
2007501780.tif 000012
【００８４】
は、炭素（３）上の置換基であり、すなわちｒが２の場合の例は：
【００８５】
【化１１】
2007501780.tif 000013
【００８６】
である。
１つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｎ）ＳＨから選択される。
【００８７】
別の側面において、Ｙは、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、−（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１または２のＲ８により置換されていてもよい）、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択される。
【００８８】
さらなる側面において、Ｙは、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３および−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択される。
【００８９】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）、アリール、ヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）および−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルから選択される。
【００９０】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択される。
【００９１】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）、アリール、ヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）および−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルから選択される。
【００９２】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、炭素原子により連結する）から選択される。
【００９３】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルにより置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）および−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルから選択される。
【００９４】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択される。
【００９５】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）および−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルから選択される。
【００９６】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、および−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］から選択される。
【００９７】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、および−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、および−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択される置換基により置換されていてもよい］から選択される。  
【００９８】
さらなる側面によれば、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、および−（１−４Ｃ）アルキル［−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２により置換されていてもよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、および−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から選択される。
【００９９】
さらなる側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、および−（１−４Ｃ）アルキル［−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２により置換されていてもよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から選択される。
【０１００】
１つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、および−Ｎ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
１つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｎ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０１０１】
別の側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択される。
【０１０２】
さらなる側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択される。
別の側面において、ＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜７員飽和、部分飽和または不飽和環を形成し、ここで、任意の−ＣＨ２−は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられていてもよく、任意のＮ原子またはＳ原子は酸化されてＮ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２基を各々形成していてもよく、ここで、当該環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい。
【０１０３】
別の側面において、ＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、５または６員飽和、部分飽和または不飽和環を形成し、ここで、任意の−ＣＨ２−は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられていてもよく、任意のＮ原子またはＳ原子は酸化されてＮ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２基を各々形成していてもよく、ここで、当該環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい。好適には、当該環は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、ピペリジンから選択される。
【０１０４】
ＮＲ２Ｒ３を含む環についての好適な任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基である。１つの側面において、当該環は、２つの置換基を有し、かつそれらは両方ともヒドロキシである。１つの側面において、当該環は２つの置換基を有し、かつそれらは両方ともハロ、特に両方ともフルオロである。
【０１０５】
別の側面において、ＮＲ２Ｒ３を含む環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加の環原子を含む。別の側面において、追加の硫黄原子は酸化されてＳ＝ＯまたはＳＯ２基を形成する。
【０１０６】
さらなる側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、５または６員飽和、部分飽和または不飽和環を形成し、ここで、任意の−ＣＨ２−は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられていてもよく、任意のＮ原子またはＳ原子は酸化されてＮ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２基を各々形成していてもよく、ここで、当該環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい。
【０１０７】
さらなる側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、５または６員飽和、部分飽和または不飽和環を形成し、ここで、任意の−ＣＨ２−は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられていてもよく、任意のＮ原子またはＳ原子は酸化されてＮ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２基を各々形成していてもよく、ここで、当該環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい。
【０１０８】
さらなる側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、ピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい。
【０１０９】
さらなる側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジンを形成し、ここで、当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい。
【０１１０】
１つの側面において、Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル［窒素上を、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（１−４Ｃ）アルキルから選択される１または２の基により置換されていてもよい］、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５−および６−員環状アセタールおよびそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（ここで、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９’（ここで、ｗは、１、２または３である）、および−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ（ＮＲ９’Ｒ１０’）（ここで、ｗは、１、２または３である）から選択される。
【０１１１】
別の側面において、Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（ここで、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択される。
【０１１２】
別の側面において、Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択される。
【０１１３】
別の側面において、Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択される。
【０１１４】
１つの側面において、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択される。
好適には、Ｒ１１は（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１１５】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；  
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ４は、ハロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；  
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、５または６員飽和、部分飽和または不飽和環を形成し、ここで、任意の−ＣＨ２−は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられていてもよく、任意のＮ原子またはＳ原子は酸化されてＮ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２基を各々形成していてもよく、ここで、当該環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（ここで、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１１６】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；  
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ４は、ハロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンまたはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１１７】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；  
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１１８】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；  
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基より置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、５または６員飽和、部分飽和または不飽和環を形成し、ここで、任意の−ＣＨ２−は、−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられていてもよく、任意のＮまたはＳ原子は酸化されてＮ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２を各々形成していてもよく、ここで、当該環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（ここで、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１１９】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；  
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子に連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンまたはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１１は（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１２０】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；  
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１２１】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；  
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、独立に、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５−および６−員環状アセタールならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって、既に定義した４〜６員環を形成し；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１２２】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；  
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択される置換基により置換されていてもよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；またはＮＲ２Ｒ３は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、ならびに５−および６−員環状アセタールおよびそのモノ−およびジ−メチル誘導体から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって、既に定義された４〜６員環を形成する。
【０１２３】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；  
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択される置換基により置換されていてもよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、ならびに５−および６−員環状アセタールおよびそのモノ−およびジ−メチル誘導体から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成する。
【０１２４】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；  
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択される置換基によりにより置換されていてもよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−ＳＯｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ヘテロシクリル、および（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（またはその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１または２の置換基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、ならびに５−および６−員環状アセタールおよびそのモノ−およびジ−メチル誘導体から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって、モルホリン環を形成する。
【０１２５】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；  
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ４は、ハロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンまたはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１２６】
その発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；  
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ４は、ハロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、５または６員飽和、部分飽和または不飽和環を形成し、ここで、任意の−ＣＨ２−は−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられていてもよく、任意のＮ原子またはＳ原子は酸化されてＮ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２基を各々形成していてもよく、ここで、当該環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル（ここで、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１２７】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ４は、ハロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンまたはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１２８】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または、ＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１２９】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供され、ここで、
Ａは、ヘテロアリーレン；
ｎは、０であり；
ｍは、１であり；
Ｒ４は、クロロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は、環炭素原子により連結する）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで、当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１３０】
本発明の具体的な化合物は、実施例の各々、または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグであり、その各々は、本発明のさらなる独立の側面を提供する。本発明のさらなる側面において、任意の２以上の実施例または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグが提供される。
【０１３１】
本発明の好ましい化合物は、式（１Ａ）［式中、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ４、ｍおよびｎは、これ以前またはこれ以降に記載された任意の側面または態様に定義されたとおりである］の化合物である。
【０１３２】
【化１２】
2007501780.tif 000014
【０１３３】
本発明の別の側面は、式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの製造方法を提供し、当該方法（ここで、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｒおよびｎは、特に特定がなければ式（１）において定義されたとおりである）は、：
ａ）式（２）：
【０１３４】
【化１３】
2007501780.tif 000015
【０１３５】
の酸またはその活性化誘導体を、式（３）：
【０１３６】
【化１４】
2007501780.tif 000016
【０１３７】
のアミンと反応させること；
およびその後必要であれば：
ｉ）式（１）の化合物を別の式（１）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成すること
を含む。
【０１３８】
上記反応の具体的な反応条件は以下の通りである。
工程ａ）  式（２）の酸および式（３）のアミンは、好適なカップリング剤の存在下、共にカップリングしてもよい。当該技術分野で知られている標準的なペプチドカップリング剤は、または、場合によっては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒存在下、場合によっては、例えばトリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキル−ピリジン（例えば、２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン）などの塩基の存在下、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣＩ）は好適なカップリング剤として使用されうる。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、便宜的には、−４０℃〜４０℃の範囲の温度において実施されうる。
【０１３９】
好適な活性化された酸誘導体には、酸ハライド（例えば、酸クロリド）および活性化エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）が含まれる。これらのタイプの化合物のアミンとの反応は当該技術分野において周知であり、例えば、塩基（例えば、上述のもの）の存在下、好適な溶媒（例えば上述のもの）中で反応しうる。反応は、便宜的には、便宜的には、−４０℃〜４０℃の範囲の温度において実施されうる。
【０１４０】
式（２）の酸は購入により入手可能であるか、それらは既知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた方法により調製される
式（３）の化合物（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である）は既知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた方法により調製される。Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２の場合、式（３）のアミンはスキーム３に従って調製されうる。
【０１４１】
【化１５】
2007501780.tif 000017
【０１４２】
式（３ａ）の化合物は購入により入手可能であるか、それらは既知化合物であるかまたはそれらは当該技術分野で知られた方法により調製される。例えば、式（４）の１級アミン（式中、Ｒは、Ｈまたは好適な保護基である）から出発して、Ｒ１および／またはＲ２の一方または両方は、アシル化（例えば、アセトキシ酢酸および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）との反応）、アルキル化、還元的アルキル化、スルホン化および関連する工程、必要であればその後のＯ−脱保護により導入されうる。あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方または両方は、還元、酸化、加水分解（例えば、アセトキシ基のヒドロキシ基への変換）、求核置換、アミド化、または関連する工程、またはそれらの工程の組み合わせによる、あらかじめ導入した基の官能性の修飾、必要であればその後のＯ−脱保護により入手されうる。当該修飾には、式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換する修飾が含まれることが了解されるであろう。
【０１４３】
【化１６】
2007501780.tif 000018
【０１４４】
あるいは、式（３）のアミンは、式（３ａ）の化合物の調製のために記載された工程を、式（５）の化合物（式中、Ｗは、ＮＨ２、または１または２の好適な保護基を伴う窒素原子である）に適用することにより入手することができる。
【０１４５】
【化１７】
2007501780.tif 000019
【０１４６】
式（３）の化合物は、購入により入手可能であるか、既知化合物であるか、当該技術分野において既知の方法により調製されるか、または、スキーム３Ａ（式中、Ｙは−ＳＲ−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）２であり、ここで、Ｒは既に定義されたＲ２、または標準的な化学を使用してＲ２に変換されうる基を表し；Ｒ’は（１−６Ｃ）アルキルである）に示した新規な経路により調製されうる、式（Ｃ）の化合物の脱保護により作られうる。
【０１４７】
【化１８】
2007501780.tif 000020
【０１４８】
化合物Ａ（式中、ｒは１であり；Ａはフェニルであり；Ｒ１はＨである）は、購入により入手可能な［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール、Ｃａｓ．Ｒｅｇ．Ｎｏ．：１６３０６１−７３−２］または［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール、Ｃａｓ．Ｒｅｇ．Ｎｏ．：１３２８６−５９−４］である。タイプＢの化合物は、例えば、スキーム３Ａに既に示した方法などの、文献に既知の方法により調製されうる。タイプＢからＣへの化合物の変換は新規であり、本発明のさらなる独立した側面を形成する。スキーム３Ａに示される工程は、示したものと逆の化合物Ａ、ＢおよびＣのエナンチオマーにも同様に適用されることが理解されるであろう。化合物（Ｃ）（式中、Ｙは−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）２である）において、マロン酸エステルは、当該技術分野において知られた標準的な方法により種々の官能基に変換可能である。当該技術分野において知られた好適な方法によるＢｏｃ基の除去による式（Ｃ）の化合物の脱保護により、式（３）の化合物が得られる。
【０１４９】
上記工程の好適な条件は、中間体１６および２２（式（Ｂ）の化合物）および中間体１５、２１、２４および２５（式（Ｃ）の化合物）に例示される。
式（Ｂ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる独立の側面を提供する。式（Ｂ）の特定の化合物は、ｒが１の化合物である。式（Ｂ）のさらに特定の化合物は、Ａがフェニレンの化合物である。式（Ｂ）のさらに特定の化合物は、ｎが０の化合物である。
【０１５０】
ｒが１でありＡがヘテロアリーレンである式（３）の化合物は、好適に官能基化されたシクロアルキル縮合ヘテロ環から調製されうる。例えば、Ａがピリジンの場合、
【０１５１】
【化１９】
2007501780.tif 000021
【０１５２】
式（３ｂ）および（３ｃ）の化合物は、対応するピリンジノン（ｐｙｒｉｎｄｉｎｏｎｅ）位置異性体からスキーム４にしたがって調製されうる。
【０１５３】
【化２０】
2007501780.tif 000022
【０１５４】
段階１は文献（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．１９９７年、第７８頁）に既知の化合物について行われる。段階２、３、４および５は、当該技術分野において既知の標準技術を使用して行われる。
【０１５５】
β−ケトエステルの位置異性体（スキーム５）は、β−アミノエステルの４種類の可能なピリジル位置異性体の調製に使用されうることは了解されるであろう。
同様の手法により、Ａが矯頭の窒素を含むヘテロアリーレンである場合の式（３）の化合物は、好適に官能基化された適当なシクロアルキル縮合ヘテロ環から調製されうることは了解されるであろう。
【０１５６】
【化２１】
2007501780.tif 000023
【０１５７】
ＹをＣＨ２ＮＲ１Ｒ２に形成または修飾するための上記の工程は、式（２）の酸とのカップリングの前に式（３）の化合物を作成するためにであっても、または当該カップリングの生成物にであっても同様に適用されうる。
【０１５８】
例えばＲ１およびＲ４などの、本発明の化合物における種々の環置換基の特定のものは、上述の方法の前または直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応により導入することができ、または慣用の官能基修飾により生じさせることができ、以上は本発明の方法の側面に含まれることが了解されるであろう。当該反応は、式（１）の１つの化合物を式（１）の別の化合物に変換させうる。当該反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。当該手法における試薬および反応条件は、化学の技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えばフリーデルクラフト条件下アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を使用するアシル基の導入；例えばフリーデルクラフト条件下アルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を使用するアルキル基の導入；ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体例には、例えば、ニッケル触媒による触媒的水素化、または塩酸存在下加熱しての鉄による処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１５９】
ここで言及した反応のいくつかにおいては化合物の任意の感受性の基を保護することが必要／望ましい場合があることが理解されるであろう。保護が必要または望まれる例および保護のための好適な方法は、当該技術分野の当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的慣行（例示として、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１を参照）に従って使用されうる。従って、反応剤が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、ここで言及した反応のいくつかにおいて当該基を保護することが望ましい場合がある。
【０１６０】
アミノまたはアルキルアミノ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えばアセチル基などのアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）またはアロイル基（例えばベンゾイル）などである。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。従って、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去されうる。ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により、または例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸を用いた処理により除去されうる。１級アミノ基についての代替の好適な保護基は、例えば、アルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）またはヒドラジンによる処理により除去されうるフタロイル基である。
【０１６１】
ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えばアセチルなどのアルカノイル基）、アロイル基（例えばベンゾイル）またはアリールメチル基（例えばベンジル基）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わるであろう。従って、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる。
【０１６２】
カルボキシ基についての好適な保護基は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去されうるメチルもしくはエチル、または例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により除去されうるｔ−ブチル基、または炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうるベンジル基などのエステル化基である。
【０１６３】
保護基は、化学分野において周知の慣用技術を使用して合成における任意の便宜的な段階において除去されうる。
式（１）の化合物の調製における特定の中間体は新規であり、本発明の別の側面を形成する。
【０１６４】
既に述べたとおり、本発明において定義された化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する。この特性は、例えば、以下に記載する手法を使用して評価されうる。
【０１６５】
アッセイ
化合物の活性は、グリコーゲン分解における化合物の阻害効果を測定することにより決定され、グルコース−１−ホスフェートのグリコーゲンからの生成は、ＥＰ  ０８４６４６４Ａ２に記載された多酵素を組み合わせたアッセイ（ｍｕｌｔｉｅｎｚｙｍｅ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ａｓｓａｙ）、Ｐｅｓｃｅら（Ｐｅｓｃｅ、Ｍ  Ａ、Ｂｏｄｏｕｒｉａｎ、Ｓ  Ｈ、Ｈａｒｒｉｓ、Ｒ  Ｃ、およびＮｉｃｈｏｌｓｏｎ、Ｊ  Ｆ（１９７７年）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２３巻、第１１７１−１７１７頁）の一般的方法により観察される。反応は、５０μＬの量で３８４ウェルマイクロプレート形式で行われる。補因子ＮＡＤのＮＡＤＨへの変換による蛍光の変化を、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで３４０ｎＭの励起光、４６５ｎＭの放射光において測定する。反応は、０．５ｍＭジチオトレイトールを含む、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３．５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  エチレングリコール−ビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、１００ｍＭ  ＫＣｌ、８ｍＭ  Ｄ−（＋）−グルコース（ｐＨ７．２）（アッセイバッファー溶液）中で行われる。ヒト組み替え肝臓グリコーゲンホスホリラーゼａ（ｈｒｌ  ＧＰａ）２０ｎＭを、６．２５ｍＭ  ＮＡＤ、１．２５ｍｇ  ＩＩＩ型グリコーゲンを１．２５ｍｇｍＬ−１  で含むアッセイバッファー溶液（試薬バッファー）中で３０分間プレインキュベートされる。カップリング酵素、ホスホグルコムターゼおよびグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ）を試薬バッファー中でウェルあたり０．２５ユニットの最終濃度に調整する。２０μＬのｈｒｌ  ＧＰａを１０μＬ化合物溶液に加え、２０μＬのカップリング酵素の溶液の添加により反応を開始した。試験する化合物は、１０μＬ５％ＤＭＳＯがアッセイにおいて１％ＤＭＳＯの最終濃度となるようにアッセイバッファー溶液中に調製した。ＧＰａの阻害されない活性をアッセイバッファー溶液中の５％ＤＭＳＯ  １０μＬの存在下で測定し、最大阻害を５ｍｇｍＬ−１  Ｎ−エチルマレイミドの存在下で測定する。３０℃で６時間後、相対蛍光単位（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｕｎｉｔｓ；ＲＦＵｓ）を３４０ｎＭの励起光、４６５ｎｍの放射光で測定する。
【０１６６】
アッセイを、１０μＭまたは１００μＭの阻害剤の試験濃度で行う。これらの濃度の一方または両方で顕著な阻害活性を示す化合物を、ＩＣ５０、すなわち５０％まで酵素を阻害すると予想される濃度を決定するために、阻害剤の一定の範囲の試験濃度を使用してさらに評価してもよい。
【０１６７】
活性は以下のように算出される：
阻害％＝（１−（化合物ＲＦＵ−完全に阻害されたＲＦＵ）／（阻害されない割合ＲＦＵ−完全に阻害されたＲＦＵ））ｘ１００。
【０１６８】
上記のアッセイにおいて試験した場合の典型的なＩＣ５０値は１００μＭから１ｎＭの範囲にある。例えば、実施例２は８６８ｎＭのＩＣ５０を有することが見いだされた。
化合物の阻害活性は、ラット初代肝細胞においてさらに試験された。ラット肝細胞はコラゲナーゼ潅流の技術、Ｓｅｇｌｅｎの一般的手法（Ｐ．Ｏ．Ｓｅｇｌｅｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７６年）第１３巻、第２９−８３頁）により単離された。細胞は、Ｎｕｃｌｏｎ６ウェル培養プレート上で、１０％ウシ胎仔血清、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、グルタチオン、ペニシリン／ストレプトマイシン（（１００ユニット／１００μｇ）／ｍＬ）を含む高レベルのグルコースを含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中で４〜６時間培養した。その後、肝細胞を、ウシ胎仔血清なしで、１０ｎＭインスリンおよび１０ｎＭデキサメタソンを含むＤＭＥＭ溶液中で培養した。１８〜２０時間の培養後、細胞を洗浄し、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２および１％ゼラチンを含むＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ  重炭酸塩バッファーを加えて実験を開始した。試験化合物を加え、５分後に細胞に２５ｎＭグルカゴンを加えた。３７℃、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２での６０分のインキュベーション後にＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を除去し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液のグルコース濃度を測定した。
【０１６９】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、既に定義された式（１）の化合物、またはその医薬として許容な塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルを含む医薬組成物が提供される。
【０１７０】
本発明の組成物は、経口的使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードカプセルまたはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉剤または顆粒、シロップまたはエリキシルとして）、局所的使用（例えば、クリーム、軟膏、ジェル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉または液体エアゾールとして）、吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与（例えば微粉として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性溶液、または直腸内投与のための座薬として）に適した形態であってもよい。
【０１７１】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の、慣用の医薬の賦形剤を使用しての慣用の手法により得ることができる。従って、経口的使用を意図した組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含みうる。１つの側面において、本発明の組成物は経口投与に適した形態である。
【０１７２】
錠剤に好適な医薬として許容な賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性な希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；エチルもしくはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエーとなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの抗酸化剤などが含まれる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または、その崩壊性およびその後の消化管内での活性成分の吸収の調節、またはその安定性および／もしくは外観の改善のいずれかのいずれかのために、いずれの場合においても当該技術分野において周知の慣用のコーティング剤および手法を使用してコーティングされていてもよい。
【０１７３】
経口的使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど）と混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が水またはオイル（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン、もしくはオリーブオイルなど）と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１７４】
一般に、水性懸濁液は、１以上の懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなど）、分散剤または湿潤剤（例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレン  ステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレート））と共に、微粉の形態の活性成分を含む。水性懸濁液はまた、１以上の保存剤（例えば、エチルもしくはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香味剤、および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパラテーム）を含んでいてもよい。
【０１７５】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより製剤されうる。油性懸濁液はまた、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含んでいてもよい。味の良い経口製剤を調製するために、甘味剤（例えば既に記載したもの）および香味剤を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存されうる。
【０１７６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉剤および顆粒は、一般に、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と共に活性成分を含む。好適な分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤は、既に言及したものによって例示される。甘味剤、香味剤および着色剤などの追加の賦形剤もまた存在してもよい。
【０１７７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらのいずれかの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然のゴム、ダイズなどの天然のリン脂質、レシチン、脂肪酸およびへキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレート）および当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）などであってもよい。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤および保存剤を含んでもよい。
【０１７８】
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパラテームまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤されてもよく、また、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含んでもよい。
【０１７９】
当該医薬組成物は、既に言及した、１以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の方法に従って製剤されうる、注射可能な無菌の水性懸濁液または油性懸濁液の形態であってもよい。無菌の注射可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容な希釈剤または溶媒（例えば１，３−ブタンジオール）中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。
【０１８０】
吸入による投与用の組成物は、細かく粉砕された固体または液滴のいずれかを含むエアロゾルとして活性成分を投薬するように整えられた、慣用の加圧エアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフッ素化炭化水素などの慣用のエアロゾル加圧ガスが使用されてもよく、便宜的にはエアロゾルデバイスは定量の活性成分を投薬するように整えられる。
【０１８１】
製剤のさらなる情報について、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年の第５巻、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．２を参照されたい。
【０１８２】
単一剤形を製造するために１以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置する対象および具体的な投与経路により必然的に変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、一般に、組成物全体の約５〜約９８重量％に変動しうる適切であり便宜的な量の賦形剤と混合された０．５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含むであろう。単位剤形は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むであろう。投与経路および用法のさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年の第５巻、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．３を参照されたい。
【０１８３】
式（１）の化合物は、通常、温血動物の体表面積１平方メートルあたり５〜５０００ｍｇ、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位服用量で当該動物に投与されるであろう。これにより通常は治療有効薬量が供給される。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含むであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が使用される。しかし、日薬量は、処置する対象、具体的な投与経路、および処置する疾患の重篤度により必然的に変動するであろう。従って、最適化された薬量は、具体的な患者を処置している実務者により決定されうる。
【０１８４】
本明細書に記載するグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害は、単一療法に適用されてもよく、または本発明の対象に加えて、１以上のその他の物質および／または処置を含んでもよい。当該併用療法は、処置の個々の成分の同時の、連続的のまたは別々の投与により達成されうる。同時処置は、単一の錠剤または別々の錠剤によってもよい。
【０１８５】
例えば、２型糖尿病を予防、遅延または処置するために、本発明の化合物またはそれらの医薬として許容な塩は、１以上の以下の薬剤と組み合わせて投与されうる：
１）インスリンまたはインスリン類縁体；
２）スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）を含むインスリン分泌促進薬、食後血糖調節薬（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、グルコキナーゼ活性化薬；
３）インクレチン作用を改善する薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲγアゴニストを含むインスリン抵抗性改善剤（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）；およびＰＰＡＲαおよびγ活性を組み合わせて有する薬剤；
５）肝臓におけるグルコースバランスを調節する薬剤（例えば、メトフォルミン、フルクトース１，６−ビスフォスファターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）；
６）腸からのグルコースの吸収を抑制することを企図した薬剤（例えば、アカルボース）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を妨げる薬剤（例えば、ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期の高血糖症の合併症を処置することを企図した薬剤（例えば、アルドースリダクターゼ阻害剤）；
９）抗肥満剤（例えば、シブトラミンおよびオリスタット）；
１０）例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えばプラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブレート、例えばゲムフィブロジル）、胆汁酸抑制剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸およびその類縁体（ナイアシンおよび徐放生成剤）などの抗異常脂質血症剤
１１）例えば、βブロッカー（例えばアテノロール、インデラール）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）；αアンタゴニストおよび利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジド）などの降圧剤；
１２）例えば、抗血栓剤、繊維素溶解活性化剤および抗血小板剤などの止血調節剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリンおよび低分子量類縁体、ヒルジン）およびワルファリン；
１３）グルカゴン作用を遮断する薬剤；および
１４）例えば、非ステロイド系抗炎症薬（例えばアスピリン）およびステロイド系抗炎症薬（例えばコルチゾン）などの抗炎症剤。
【０１８６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物の治療による処置方法に使用するための、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルが提供される。
【０１８７】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として使用するための、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルが提供される。
【０１８８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物での２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満の処置における医薬として使用するための、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルが提供される。
【０１８９】
本発明のこの別の側面によれば、ヒトなどの温血動物での２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満の処置において使用するための医薬の製造における、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。
【０１９０】
本発明のこの別の側面によれば、ヒトなどの温血動物での２型糖尿病の処置において使用するための医薬の製造における、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。
【０１９１】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ阻害効果を創出する方法であって、有効量の式（１）の化合物の当該処置を必要とする当該動物への投与を含む前記方法が提供される。
【０１９２】
本発明のこの側面のこのさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満を処置する方法であって、有効量の式（１）の化合物の当該処置を必要とする当該動物への投与を含む前記方法が提供される。
【０１９３】
本発明のこの側面のこのさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において２型糖尿病を処置する方法であって、有効量の式（１）の化合物の当該処置を必要とする当該動物への投与を含む前記方法が提供される。
【０１９４】
上述のように、特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な薬量の規模は、処置する対象、投与経路および処置する疾患の重篤度に依存して必然的に変化しうるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位薬量が想定される。
【０１９５】
治療薬における使用の他に、式（１）の化合物および医薬として許容なその塩はまた、新規治療剤の探索の一端として、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物における細胞周期活性の阻害効果の評価のための、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１９６】
上記の他の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造態様において、本明細書に記載された本発明の化合物の代替のおよび好ましい態様が適用される。
【０１９７】
実施例
本発明は、以下の実施例により説明される。ここで、特に言及がなければ以下の通りである。
【０１９８】
（ｉ）温度はセルシウス温度（℃）で示される。操作は室温または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲で、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行った。
（ｉｉ）有機溶媒は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒のエバポレーション（濃縮、留去）は減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃以下のバス温でロータリーエバポレーターを使用して行った。
【０１９９】
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行った。Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムに言及する場合、これは、「Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＩ」の名前でＶａｒｉａｎ（Ｈａｒｂｏｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から入手した、１０ｇまたは２０ｇまたは５０ｇの４０ミクロン粒子径のシリカを含むカラムを意味し、当該シリカは６０ｍＬディスポーサブルシリンジに包含され、多孔性ディスクにより担持されている。「Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＩ」は商標である。Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジに言及する場合、これは、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．、１５００  Ａｖｏｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ  ２２９０２、ＵＳＡの一部門）により供給される、６０μ、粒径３２〜６３ｍＭのＫＰ−ＳＩＬＴＭを含むカートリッジを意味する。
【０２００】
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は例示としてのみ示す。
（ｖ）収率は例示としてのみ示し、必ずしも入念なプロセス開発により得られうるものではない。さらに材料が必要な場合は、調製を繰り返した。
【０２０１】
（ｖｉ）示してある場合は、ＮＭＲデータは主な判断基準となるプロトンについてのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で示されており、特に示されてなければ溶媒としてパーデューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して３００ＭＨｚで決定し、その他の溶媒（文中に示されている場合）には重水素化クロロホルムＣＤＣｌ３が含まれる。
【０２０２】
（ｖｉｉ）化学記号は通常の意味を表し；ＳＩ単位および記号が使用される。
（ｖｉｉｉ）減圧は、パスカル（Ｐａ）で絶対圧力として示され；加圧はゲージ圧力としてバール（ｂａｒｓ）で示される。
【０２０３】
（ｉｘ）溶媒比は容積：容積（ｖ／ｖ）の関係で示される。
（ｘ）以下の略称が使用される：
ＲＴ          保持時間；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＭｅＯＨ      メタノール；
ＥｔＯＨ      エタノール；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＨＯＢＴ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン；
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル；
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＥＤＡＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸；
ＤＭＴＭＭ    ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド；
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム；
ＮａＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラジドナトリウム；
ｍＣＰＢＡ    メタクロロ過安息香酸；
本発明の範囲内である、以下に記載される特定の中間体もまた、有用な活性を有しうるものであり、本発明のさらなる特徴を提供する。
【０２０４】
実施例１：メチル  （１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−１−カルボキシレート
【０２０５】
【化２２】
2007501780.tif 000024
【０２０６】
メチル  （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノインダン−１−カルボキシレート  トリフルオロ酢酸塩（中間体１；２０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＨＯＢＴ（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、１Ｎクエン酸（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下揮発物を除去した。粗生成物の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（３：１、イソヘキサン：酢酸エチル）、表題の化合物（１７１ｍｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ，）δ：３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ）、４．１（ｄ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、６Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、１１．８（ｓ、１Ｈ）；  
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９、３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例２：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−インドール−２−カルボキサミド
【０２０９】
【化２３】
2007501780.tif 000025
【０２１０】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（中間体１１；６１１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．６ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、１Ｎクエン酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発物を除去し、表題の化合物（４３０ｍｇ、９４％）を固体として得た。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｔ、１Ｈ）、７．２（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｄ、１Ｈ）、１１．８（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１、３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−１−カルボン酸
【０２１３】
【化２４】
2007501780.tif 000026
【０２１４】
メチル  （１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−１−カルボキシレート（実施例１；１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、塩酸（０．６ｍＬ、６Ｍ水溶液）を加え、混合物を６０℃で２８時間撹拌した。減圧下での揮発物のエバポレーションにより残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１、イソヘキサン：酢酸エチル）により精製し、結晶化し（酢酸エチル／トルエン）、表題の化合物（７ｍｇ、５％）をクリーム状の固体として得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、１２．６５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３、３５５（Ｍ−Ｈ）。
【０２１６】
実施例４：  ５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２１７】
【化２５】
2007501780.tif 000027
【０２１８】
トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（中間体１２、６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、５−フルオロインドール−２−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応を周囲温度で約１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）、１Ｍクエン酸水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、表題の化合物（５４ｍｇ、７８％）をクリーム状の固体として得た。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、１１．６７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．２。
【０２２０】
以下の実施例は、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（中間体１２）および購入により入手可能な適切なカルボン酸を使用して、実施例４の方法により作成した。
【０２２１】
実施例５：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例６：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例７：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２２２】
【化２６】
2007501780.tif 000028
【０２２３】
【表１】
2007501780.tif 000029
【０２２４】
＊ＨＰＬＣ仕様：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｍｏｄｕｌｅ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８Ａ（５０ｘ２ｍｍ）、移動相：アセトニトリル：水：ギ酸、４９．５：４９．５：１、流速／動作圧：１．１ｍＬ／分、２００ｐｓｉ）
以下の実施例は、３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝スルホニル）プロパン−１−オール塩酸塩（中間体１８）および購入により入手可能な適切なカルボン酸を使用して、実施例４の方法により作成した。
【０２２５】
実施例８：５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例９：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１０：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１１：５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２２６】
【化２７】
2007501780.tif 000030
【０２２７】
【表２】
2007501780.tif 000031
【０２２８】
＊ＨＰＬＣ仕様：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｍｏｄｕｌｅ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８Ａ（５０ｘ２ｍｍ）、移動相：アセトニトリル：水：ギ酸、４９．５：４９．５：１、流速／動作圧：１．１ｍＬ／分、２００ｐｓｉ
【０２２９】
実施例１２：［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］酢酸
【０２３０】
【化２８】
2007501780.tif 000032
【０２３１】
メチル  ［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］アセテート（実施例１３；１．１５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、次に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．７８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。溶液を乾固し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（３ｍＬ）で酸性化した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して表題の化合物（１．１１ｇ、１００％）をクリーム状泡状物として得た。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、１１．７９（ｓ、１Ｈ）、１２．４７（ｂｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．３。
【０２３３】
実施例１３：メチル  ［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］アセテート
【０２３４】
【化２９】
2007501780.tif 000033
【０２３５】
メチル  （｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝チオ）アセテート（中間体２１；２．４３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、２５ｍＬ）を加え、周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を留去し、エーテル（８０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過により白色の固体を得た。この固体（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、メチル  ｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］チオ｝アセテートおよびＥＤＡＣ（７７１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、５−クロロインドール−２−カルボン酸（７１５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。当該反応を周囲温度で約１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をあわせ、水（２ｘ５０ｍＬ）、１Ｍクエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、表題の化合物（１．３８ｇ、９１％）をクリーム状泡状物として得た。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、１１．７９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２。
【０２３７】
実施例１４：５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２３８】
【化３０】
2007501780.tif 000034
【０２３９】
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝スルホニル）エタノール塩酸塩（中間体１７、１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を周囲温度で２時間攪拌した。逆相のＨＰＬＣ（０．２％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水のグラジエント）により生成物を反応混合物から単離し、表題の化合物（１０３ｍｇ、４９．５％）を白色の固体として得た。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）、１１．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７。
【０２４１】
以下の実施例は、２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝スルホニル）エタノール塩酸塩（中間体１７）をアミンとして、および購入により入手可能な適当なカルボン酸を使用して、実施例１４の方法により作成した。
【０２４２】
実施例１５：５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２４３】
【化３１】
2007501780.tif 000035
【０２４４】
【表３】
2007501780.tif 000036
【０２４５】
実施例１８：Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２４６】
【化３２】
2007501780.tif 000037
【０２４７】
メチル  ［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］アセテート（実施例１３、２１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７Ｍアンモニア溶液に溶解し、マイクロウエーブ中で１３０℃で３０分間加熱した。溶液を濃縮し、表題の化合物（１７９ｍｇ、９１％）を褐色の泡状物として得た。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：２．９６（ｄｄ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、１１．７８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．３。
【０２４９】
中間体１：メチル  （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノインダン−１−カルボキシレート  トリフルオロ酢酸塩
【０２５０】
【化３３】
2007501780.tif 000038
【０２５１】
メチル  （１Ｒ、２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−１−カルボキシレート（中間体２；１．３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で４時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、表題の化合物（１．３５ｇ、１００％）を泡状物として得た。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）。
【０２５３】
中間体２：メチル  （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−１−カルボキシレート
【０２５４】
【化３４】
2007501780.tif 000039
【０２５５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−１−カルボン酸（中間体３；１．８５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）およびイソヘキサン（２５ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（７．０ｍＬ、２．０Ｍヘキサン溶液、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。揮発物をエバポレーションで除去し、粗生成物の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８：１、イソヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題の化合物（１．３ｇ、６８％）を泡状物として得た。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）。
【０２５７】
中間体３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−１−カルボン酸
【０２５８】
【化３５】
2007501780.tif 000040
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート（中間体４；１．７５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、水（３０ｍＬ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびルテニウムトリクロリド水和物（１３８ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２ｘ１０ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で揮発物を除去し、表題の化合物（１．９ｇ、１００％）を褐色の泡状物として得た。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．３９（ｓ、９Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）。
【０２６１】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート
【０２６２】
【化３６】
2007501780.tif 000041
【０２６３】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．０ｍＬ、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２０．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート（中間体５；４．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に加え、周囲温度で４時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発物を除去した。粗生成物の残渣を摩砕し（４：１、イソヘキサン：酢酸エチル）、濾過し、乾燥し、表題の化合物（１．５ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）。
【０２６５】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート
【０２６６】
【化３７】
2007501780.tif 000042
【０２６７】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン（中間体６；３．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発物を除去した。粗生成物の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題の化合物（４．２ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：０．３（ｄ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）。
【０２６９】
中間体６：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン
【０２７０】
【化３８】
2007501780.tif 000043
【０２７１】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  メタンスルホネート（中間体７；７．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３．９４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で７時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に注ぎ、水（６ｘ７５ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。炭素担持パラジウム（５００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で揮発物を除去し、表題の化合物（５．２ｇ、９３％）を淡褐色の油状物として得た。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：  ０．０７（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３（ｂｒｏａｄ  ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）。
【０２７３】
中間体７：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  メタンスルホネート
【０２７４】
【化３９】
2007501780.tif 000044
【０２７５】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）インダン−２−オール（中間体８；６．３ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍＬ）に５℃で溶解した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．８６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発物を除去した。粗生成物の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題の化合物（７．２ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：０．０３（ｄ、６Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）。
【０２７７】
中間体８：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）インダン−２−オール
【０２７８】
【化４０】
2007501780.tif 000045
【０２７９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（中間体９；９．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に１０℃で溶解した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９．１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に昇温して２時間攪拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発物を除去した。粗生成物の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題の化合物（９．５ｇ、６２％）を無色の油状物として得た。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：０．０３（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）。
【０２８１】
中間体９：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン
【０２８２】
【化４１】
2007501780.tif 000046
【０２８３】
メチル  （１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−カルボキシレート（中間体１０；１０．５６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＬｉＢＨ４（５５．０ｍＬ、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を０〜５℃で０．５時間攪拌し、周囲温度に昇温してさらに２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下でのエバポレーションにより揮発物を除去し、表題の化合物（９．１ｇ、９３％）を無色の油状物として得た。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：２．７（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０２８５】
中間体１０：メチル  （１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−カルボキシレート
【０２８６】
【化４２】
2007501780.tif 000047
【０２８７】
（参照：Ｄｉｄｉｅｒ、Ｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  第４７巻（２７）、第４９４１−４９５８頁、１９９１年）
脱イオン水（２０Ｌ）を３４℃に加温し、パン酵母（３Ｋｇ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。メチル  ２−オキソインダン−１−カルボキシレート（４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を３日間攪拌し、セライトを通して濾過した。水性の濾液を酢酸エチル（４ｘ２．５Ｌ）で抽出し、有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で揮発物を除去した。粗生成物の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１、イソヘキサン：酢酸エチル）で精製し、溶媒を留去し、得られた固体をイソヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、表題の（１０．８ｇ、２７％）を無色の針状結晶として得た。
【０２８８】
Ｍｐ＝７２．５−７３．５℃（文献値：７３．２℃）
［∝］Ｄ＝＋４８．７°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）（文献値＋４８．３°）
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：２．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．１（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）。
【０２８９】
中間体１１：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２９０】
【化４３】
2007501780.tif 000048
【０２９１】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン（中間体６；２７７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＨＯＢＴ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、１Ｎクエン酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９：１、イソヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題の化合物（６８２ｍｇ、８９％）を淡橙色の泡状物として得た。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：０．０２（ｄ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）。
【０２９３】
中間体１２：１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【０２９４】
【化４４】
2007501780.tif 000049
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート（中間体１３、１．２５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次にジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、溶液を１時間攪拌した。その後スラリーを乾固し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）でスラリー化し、濾過して表題の化合物（３１４ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。
【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：２．９４（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｂｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．３。
【０２９７】
中間体１３：ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート
【０２９８】
【化４５】
2007501780.tif 000050
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルフィニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート（中間体１４、７２９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、これにｍ−ＣＰＢＡ（５５８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間攪拌した。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して白色の固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出）により精製し、表題の化合物（４３６ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。
【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、５Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．１。
【０３０１】
中間体１４：ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルフィニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート
【０３０２】
【化４６】
2007501780.tif 000051
【０３０３】
Ｓ−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル）エタンチオエート（中間体１５、１．１９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却し、無水酢酸（０．３５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）その後チオニルクロリド（ＳＯ２Ｃｌ２）（０．６０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、溶液を１時間攪拌した。エバポレーション後、固体をＤＣＭに再び溶解し、エタノールアミン（０．４５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１６時間攪拌し、上澄みをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製し、表題の化合物（７３９ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．１。
【０３０５】
中間体１５：Ｓ−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル）  エタンチオエート
【０３０６】
【化４７】
2007501780.tif 000052
【０３０７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル  メタンスルホネート（中間体１６；１．３１４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のチオ酢酸（３５１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１６時間攪拌し、その後濾過した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：トルエン、１：１９）により精製し、表題の化合物（９１９ｍｇ、７５％）を油状物（放置することにより結晶化した）として得た。
【０３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４（ｓ、９Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、３．３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）。
【０３０９】
中間体１６：｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝メチル  メタンスルホネート
【０３１０】
【化４８】
2007501780.tif 000053
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート（中間体４；４．８５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に０℃で溶解し、トリエチルアミン（３．０８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．５８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題の化合物（６．６４ｇ）を白色の固体として得た。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．１。
【０３１３】
中間体１７：２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝スルホニル）エタノール塩酸塩
【０３１４】
【化４９】
2007501780.tif 000054
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カーバメート（中間体１９、１．７８ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、５０ｍＬ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。その後、減圧下でのエバポレーションにより揮発物を除去した。得られた白色の固体をエーテル（５０ｍＬ）で撹拌し、濾過により回収し、表題の化合物（１．３８ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、８．４（ｂｓ、３Ｈ）。
【０３１７】
以下の中間体は、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カーバメート（中間体２０）をカーバメートとして使用して、中間体１７の方法により調製した。
【０３１８】
中間体１８：３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝スルホニル）プロパン−１−オール塩酸塩
【０３１９】
【化５０】
2007501780.tif 000055
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、７Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｂｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１。
【０３２１】
中間体１９：ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カーバメート
【０３２２】
【化５１】
2007501780.tif 000056
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カーバメート（中間体２４、１．９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。７０％ｍ−ＣＰＢＡ（３．１８ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を温度を７℃未満に保ちながら小分けにして加え、加え終わった後に混合物を５℃で１時間、その後周囲温度でさらに２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した後に、反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発物を除去し透明の油状物を得た。これをさらに、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント（０〜１００％）により溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（１．７８ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．４（ｓ、９Ｈ）、２．８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、３Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｂ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５。
【０３２５】
以下の中間体は、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カーバメート（中間体２５）をチオエーテルとして使用して、中間体１９の方法により調製した。
【０３２６】
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カーバメート
【０３２７】
【化５２】
2007501780.tif 000057
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、５Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１。
【０３２９】
中間体２１：メチル  （｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝チオ）アセテート
【０３３０】
【化５３】
2007501780.tif 000058
【０３３１】
ナトリウム  ヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）（１０ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０．００ｍｍｏｌ）を、内部温度を２０℃未満に保ちながら、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  メタンスルホネート（中間体２２、３．００ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。３０分後、メチル  チオグリコレート（０．９０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、反応を周囲温度で３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で揮発物を除去した。カラムクロマトグラフィー（溶出液のグラジエント  １：４〜１：２  酢酸エチル：ヘキサン）による精製により、表題の化合物（１．７３ｇ、５５％）を褐色のオイルとして得た。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３３】
中間体２２：（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  メタンスルホネート
【０３３４】
【化５４】
2007501780.tif 000059
【０３３５】
メシルクロリド（２．２４ｍＬ、３０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カーバメート（中間体２３、６．８０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０１ｍＬ、３０．０３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に加え、０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で揮発物を除去した。粗生成物を熱エーテル（４０ｍＬ）で摩砕し、冷却して濾過し、表題の化合物（８．１１ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３７】
中間体２３：ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カーバメート
【０３３８】
【化５５】
2007501780.tif 000060
【０３３９】
（１Ｓ，２Ｓ）（＋）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６３０６１−７４−３；５．００ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１００ｍＬ）、その後１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（７．３０ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後１６時間攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、残った水層を、クエン酸水溶液（５％ｗ／ｖ）でｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で揮発物を除去した。粗生成物を熱エーテル：ヘキサン（１：１、４０ｍＬ）で摩砕し、懸濁液を冷却し、濾過して表題の化合物（６．８０ｇ、８１％）を白色の固体として得た。
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］＋。
【０３４１】
中間体２４：ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カーバメート
【０３４２】
【化５６】
2007501780.tif 000061
【０３４３】
２−メルカプトエタノール（３．９５ｇ、５０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＤＢＵ（３．２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を６０℃に加熱した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル  メタンスルホネート（中間体１６；２．８８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、６０℃で加熱をさらに２時間継続した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、油状物を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント（０〜５０％）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．９ｇ、７０％）を透明の油状物として得た。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．４（ｓ、９Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０３４５】
以下の中間体は、｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル  メタンスルホネート（中間体１６）をメシレートとして、および１−メルカプト−３−ヒドロキシプロパンを使用して、中間体２４の方法により調製した。
【０３４６】
中間体２５：ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カーバメート
【０３４７】
【化５７】
2007501780.tif 000062
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ：１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月10日(2006.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007501780.tif 000068
［式中、  
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（ここで、ｂは、０，１，または２から選択される）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
または、ｎが２の場合、当該２つのＲ１基は、それらが結合するＡの炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでもよく、１または２のメチル基により置換されていてもよい、４〜７員飽和環を形成してもよく；
Ｒ４は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルから選択され；
ｒは、１または２であり；
ｒが１の場合、基
【化２】
2007501780.tif 000069
は炭素（２）上の置換基であり
ｒが２の場合（それにより６員環を形成する）、同基は炭素（２）上のまたは炭素（３）上の置換基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１または２のＲ８により置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここで、当該ヘテロ環式環は環炭素原子により連結する）、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；または
ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３の追加のヘテロ原子を含んでもよい（但し、Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合は存在しない）、４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和環であり、ここで任意の−ＣＨ２−は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換わっていてもよく、任意のＮまたはＳ原子は酸化されて、各々、Ｎ−オキシドまたはＳＯまたはＳＯ２基を形成してもよく、当該環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；  
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル［窒素上を、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（１−４Ｃ）アルキルから選択される１または２の基により置換されていてもよい］、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５−および６−員環状アセタールおよびそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１または２のヒドロキシ基、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（ここで、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（ここで、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（３−６Ｃ）シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９’（ここで、ｗは、１、２または３である）、および−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ（ＮＲ９’Ｒ１０’）（ここで、ｗは、１、２または３である）から選択され；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立に、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１または２のＲ１１により置換されていてもよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１または２のヒドロキシ基により置換されていてもよい）、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１−４Ｃアルキル）、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって、および／またはＲ９’およびＲ１０’はそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員環を形成し、当該環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびヘテロシクリルから独立に選択される１または２の置換基により炭素上を置換されていてもよく；または当該環は、２つの隣接する炭素上を−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により置換されて環状アセタールを形成していてもよく（ここで、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の１つまたは両方の水素はメチルに置換されていてもよい）；
Ｒ１１は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ａがフェニレンである、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１または２に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項４】
ｒが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項５】
ｍが１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項６】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択される置換基により置換されていてもよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−ＳＯｃＲ２（ここで、ｃは、０、１または２である）から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、独立に、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１または２のＲ８基により置換されていてもよい］から選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、ここで当該環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項８】
Ｒ８は、独立に、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５−および６−員環状アセタールおよびそのモノ−およびジ−メチル誘導体から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項９】
Ｒ９およびＲ１０が、独立に、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ９およびＲ１０がそれらが結合する窒素と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化された型）、ピロリジン、またはピペリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項１０】
医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステルを含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療によるヒトなどの温血動物の処置方法に使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物での２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満の処置における医薬として使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物での２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物での２型糖尿病の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用。
【請求項１６】
式（２）：
【化３】
2007501780.tif 000070
の酸またはその活性化誘導体を、式（３）：
【化４】
2007501780.tif 000071
のアミンとの反応させること、
およびその後に必要であれば；
ｉ）式（１）の化合物を別の式（１）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成すること
を含む、請求項１に記載の式（１）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物における、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満の処置方法であって、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なそのエステルを当該動物に投与することを含む前記方法。
【国際調査報告】
2007501780.tif 000072
2007501780.tif 000073