(57)【要約】  本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグの組合せを包含する医薬組成物に、ならびにそれを必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。特に本発明は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3および（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを包含する医薬組成物に、ならびにそれを必要とする患者に投与するステップを含む治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２】
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールあるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールが酒石酸塩の形態である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨折、骨移植、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、脆弱、筋損傷または筋減少症の治療方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを投与するステップを含む前記方法。
【請求項５】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグが経口投与される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグが非経口投与される、請求項４記載の方法。
【請求項７】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグが経皮投与される、請求項４記載の方法。
【請求項８】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグが実質的に同時に投与される、請求項４記載の方法。
【請求項９】
閉経後骨粗鬆症が治療される、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨折、骨移植、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、脆弱、筋損傷または筋減少症の治療方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3および（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを投与するステップを含む前記方法。
【請求項１１】
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールが酒石酸塩の形態である、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ3誘導体およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグの組合せを包含する医薬組成物に、ならびにそれを必要とする患者に投与することを包含する方法に関する。特に本発明は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3および（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを包含する医薬組成物に、ならびにそれを必要とする患者に投与することを包含する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ビタミンＤは、ステロイド分子の一群を指す一般用語である。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）と呼ばれる活性形態のビタミンＤは、７−デヒドロコレステロールのビタミンＤ（コレカルシフェロール）への転化によりヒトにおいて生合成される。この転化は皮膚で起こり、ＵＶ放射を要するが、これは典型的には日光からである。次にビタミンＤ3は肝臓中で２５−ヒドロキシビタミンＤ3（２５−ヒドロキシコレカルシフェロール）に代謝され、これは次に腎臓で活性形態のビタミンＤである１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3にさらに代謝される。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3は次に、身体全体に分布され、そこでそれは細胞内ビタミンＤ受容体と結合する。
【０００３】
活性形態のビタミンＤは、無機物代謝および骨成長に関与することが既知であり、そしてカルシウムの腸管吸収を促すホルモンである。
【０００４】
ビタミンＤ類似体は、米国特許第5,843,928号（1998年12月1日発行）に開示されている。開示された化合物は２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体であり、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、低腸管カルシウム輸送活性および高骨カルシウム移動活性を特徴とする。
【０００５】
本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、特に化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（２ＭＤとしても既知である）、およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグの組合せを用いる治療方法を提供する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は、化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストあるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。本発明は、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨折、骨移植、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、脆弱、筋損傷または筋減少症の治療方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを投与することを包含する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの組合せを用いた、代謝性骨疾患、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、低骨代謝回転性骨粗鬆症、骨軟化症、腎性骨形成異常、乾癬、多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片拒絶、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、ざ瘡、脱毛症、乾燥肌、皮膚堅さ不足、皮脂分泌不足、皺、高血圧症、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、性機能低下症、アンドロポーズ、脆弱、筋損傷、筋減少症、骨肉腫、低カルシウム性強直、上皮小体機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、食欲不振、攻撃的運動行動に起因する低骨質量の治療、そして青年期におけるピーク骨質量の増強および二次股関節骨折の防止のための医薬組成物および方法に関する。
【０００８】
好ましい実施形態では、本発明は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを用いた代謝性骨疾患、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、低骨代謝回転性骨粗鬆症、骨軟化症、腎性骨形成異常、乾癬、多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片拒絶、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、ざ瘡、脱毛症、乾燥肌、皮膚堅さ不足、皮脂分泌不足、皺、高血圧症、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、性機能低下症、アンドロポーズ、脆弱、筋損傷、筋減少症、骨肉腫、低カルシウム性強直、上皮小体機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、食欲不振、攻撃的運動行動に起因する低骨質量の治療の、そして青年期におけるピーク骨質量の増強および二次股関節骨折の防止のための方法に関する。
【０００９】
好ましい実施形態では、組合せを用いた治療方法は、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨折、骨移植、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、脆弱、筋損傷および筋減少症に対するものである。
【００１０】
骨減少症は、骨の希薄化であり、しかし骨粗鬆症に伴って観察されることはなく、そして真性骨粗鬆症前の段階である。世界保健機関は、ヒトが正常骨を有するか、骨減少症を有するか、または骨粗鬆症を有するか否かを示すために骨質量密度（ＢＭＤ）に基づいた診断カテゴリーを開発した。正常骨密度は、青年平均骨密度の１標準偏差内（＋1または−1）である。骨減少症（低骨質量）は、青年平均より標準偏差が1〜2.5低い骨密度（−1〜−2.5）であると定義され、骨粗鬆症は青年平均より標準偏差が2.5またはそれ以上低い骨密度（＞−2.5）と定義される。
【００１１】
性機能低下症は一般に、配偶子形成および／または生殖腺ホルモン分泌の欠損により症状発現されるような不適切な生殖腺機能と定義され、思春期遅延および／または生殖不全を引き起こし得る。性機能低下症には3つの主な型が存在する：１）原発性性機能低下症；２）二次性性機能低下症；および３）抵抗性性機能低下症。原発性性機能低下症では、ライディッヒ細胞に対する損害がアンドロゲン産生を減損する。二次性性機能低下症では、視床下部または下垂体の障害がゴナドトロピン分泌を減損し、そして抵抗性性機能低下症では、アンドロゲンに対する身体応答が不適切である。
【００１２】
くる病は、主にビタミンＤ、カルシウムおよび／またはリン酸塩の欠乏により引き起こされる骨の軟化および弱体化を含めた小児期障害である。
【００１３】
食欲不振は、以下の特徴を有する疾患である：年齢および身長に関する最低限の正常体重またはそれ以上に体重を保持することに対する拒絶（例えば予測体重の85％未満の体重の保持をもたらす体重損失；あるいは成長期間中の予測体重増加をなし得ず、予測体重の85％未満の体重をもたらすこと）；標準体重に達しない場合でさえ、体重が増加することまたは肥満になることへの強度の恐れ；そして体重または体型が体験させられる行程における障害、自己評価に及ぼす体重または体型の過度の影響、あるいは目下の低体重の重大性の否認。本発明の化合物および組合せは食欲不振を治療するために用いられ得るし、そして食欲不振に関連した骨損失を治療するために用いられ得る。
【００１４】
本発明の化合物および組合せを用いて治療され得る別の症状は、特に女性における、攻撃的運動行動に関連した骨損失である。エクササイズ、運動競技またはスポーツにおける攻撃的参加は骨損失を生じ得るが、これは、女性においては、通常は無月経を伴う。攻撃的運動行動を示す男性も骨損失を示す。
【００１５】
アンドロポーズ（男性閉経期または男性停止期とも呼ばれる）は、典型的には40〜55歳の年齢で起こる男性における自然の出来事である。アンドロポーズは、ホルモンのテストステロンのレベルの減少である。テストステロンレベルが減少すると、男性はアンドロポーズに入り、種々の変化または症状、例えばエネルギーおよび筋力低減、体脂肪増大、骨粗鬆症、うつ病、精神鋭敏性低減、筋肉保持不能、心臓血管性疾患、アテローム硬化症、性欲低減、オルガスム強度低減、勃起機能不全、過敏性増大、ならびに特に手足の疼痛および関節硬直が観察され得る。さらにアンドロポーズを経験しているかまたは経験したことのある男性は、女性化乳房、結成脂質障害、例えば高コレステロール血症、血管反応性低減、性機能低下症および良性前立腺過形成を有し得る。
【００１６】
脆弱は、骨格筋質量の進行性および深刻な損失により特性化され、転倒による損傷の高危険性、病気からの回復の困難、入院長期化、ならびに日常生活において補助を要する長期心身障害を引き起こす。筋肉質量、身体強度および身体性能の低下は典型的には、生活の質の縮小、独立心の損失、ならびに死をもたらす。脆弱は普通は加齢に関連するが、しかし他の因子、例えば疾患誘導性悪液質、不動化または薬物誘導性筋減少症のために筋肉損失および筋力低減が起きた場合にも生じ得る。脆弱を意味するために用いられてきた別の用語は筋減少症であり、これは骨格筋の質量または質の損失に関する総称的用語である。その全体的質に関与する骨格筋特性の例としては、収縮性、繊維のサイズおよび種類、疲れ易さ、ホルモン応答性、グルコース取込み／代謝、ならびに毛細管密度が挙げられる。筋肉の質の損失は、筋肉質量の損失が存在しない場合でも、身体強度損失および身体性能減損を生じ得る。
【００１７】
「筋肉損傷」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の筋組織に対する損傷である。筋肉損傷は、自己、運動性損傷、内分泌障害、疾患、創傷または外科手法の結果としての筋肉組織に対する物理的外傷に起因し得る。本発明の方法は、筋肉損傷修復を促進することにより筋肉損傷を治療するのに有用である。
【００１８】
高齢女性における骨粗鬆症は、青年期に獲得されて成人期に導くピーク骨質量の量、このようなピーク骨質量の閉経前維持、ならびに閉経後骨質量損失の速度により確定される。ピーク骨質量の決定因子としては、遺伝的、栄養学的、重量負荷（エクササイズ）および環境的因子が挙げられる。したがって人生後期における骨粗鬆症の発症を防止するために骨格質量を最大にするためには、青年期におけるピーク骨質量の増強が望ましい。同様に、男性に関する青年期におけるピーク骨質量の増強も望ましい。
【００１９】
股関節骨折は、医学的措置ならびに患者の罹患率および死亡率に有意の影響を及ぼす。股関節骨折で入院した患者で、さらなる骨折の危険の低減を目的として予防策を考慮される者はほとんどない。一般に10〜13％の患者が後に２回目の股関節骨折を蒙る。２回目の股関節骨折を患った患者のうち、独力で歩行する能力を維持した患者は、２回目骨折後の方が１回目骨折後より少なかった（それぞれ53および91％、Ｐ＜0.0005）（Pearse E.O. et al., Injury, 2003, 34(7), 518-521）。２回目股関節骨折後、患者の運動性レベルが彼等の将来の社会的自立を確定する。高齢患者および多数の転倒歴を有する患者は、骨折間の時間の間隔がより短かった。２回目の股関節骨折は、患者の運動性および社会的自立に有意のさらなる影響を及ぼす。したがって２回目の股関節骨折の防止のための新規の方法を示すことが望ましい。
【００２０】
骨肉種は、相対的に一般的な非常に悪性の原発性骨腫瘍で、肺に転移する傾向を有する。骨肉種は、10〜20歳の人において最も一般的であるが、しかしそれはあらゆる年齢で起こり得る。全ての骨肉種のうちの約半数が膝の領域で突き止められるが、しかしそれはあらゆる骨において見出され得る。疼痛および塊が、骨肉種の通常の症候である。骨肉種のための典型的治療は、外科手術と組合せた化学療法である。メトトレキセート、ドキソルビシン、シスプラチンまたはカルボプラチンのような薬剤による術前または術後化学療法が、骨肉種を治療するために用いられ得る。
【００２１】
上皮小体機能低下症は、低血清カルシウムおよび高血清リンレベルにより特性化される、ホルモン欠乏に起因する慢性強直にしばしば関連する低カルシウム血症への傾向である。上皮小体機能低下症は通常は、甲状腺切除術中の数個の上皮小体の偶発的除去またはそれらに対する損傷に次いで起こる。一過性上皮小体機能低下症は、部分的甲状腺切除術後に一般的であり、専門的に遂行される甲状腺摘出術の3％未満で恒久的に起こる。
【００２２】
低カルシウム血症性強直は、低カルシウム血症に起因する強直の一形態である。低カルシウム血症は、正常血症タンパク質濃度の存在下で8.8 mg/dL（ミリグラム／デシリットル）より低い総血漿カルシウム濃度の低減により特性化される。強直は、特発性症候を伴って顕在するか、または潜在性であり得る。強直は、顕在性である場合、知覚性症候、例えば口唇、舌、指および足の知覚異常；手足痙縮（長期化され、そして疼痛性であり得る）；全身性筋肉痛；ならびに顔面筋系の強直により特性化される。潜伏性強直は、引き出すための誘発試験を要し、そして一般的に7〜8 mg/dLといったような血漿カルシウム濃度のそれほどひどくない低減を起こす。低カルシウム血漿性強直は、動物における獣医学的業務でも観察される。例えばウマにおける低カルシウム血漿性強直は、血清イオン化カルシウムの急性枯渇に、そして時としてマグネシウムおよびリン酸塩の血清濃度の変化に関連した稀な症状である。それは長期身体的労作または輸送（輸送強直）後に、そして授乳中雌ウマにおいて起こる。徴候は可変的であり、そして神経筋高過敏性に関する。
【００２３】
本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、例えば式Ｉの化合物、およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト，あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、ならびに担体、溶媒、希釈剤等を含む、代謝性骨疾患、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、低骨代謝回転性骨粗鬆症、骨軟化症、腎性骨形成異常、乾癬、多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片拒絶、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、ざ瘡、脱毛症、乾燥肌、皮膚堅さ不足、皮脂分泌不足、皺、高血圧症、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、性機能低下症、アンドロポーズ、脆弱、筋損傷、筋減少症、骨肉腫、低カルシウム性強直、上皮小体機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、食欲不振、攻撃的運動行動に起因する低骨質量の治療の、そして青年期におけるピーク骨質量の増強および二次性股関節骨折の防止のための医薬組成物にも関する。
【００２４】
一実施形態では、本発明の組合せは、治療的有効量の第一化合物（アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、例えば式Ｉの化合物）、および治療的有効量の第二化合物（エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストまたはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ）を含む。
【００２５】
特に好ましい組合せは、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3および（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、特にＤ−酒石酸塩の組合せである。
【００２６】
本発明に用いられ得る２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体は、米国特許第5,843,928号に開示されており、当該誘導体は、以下に示される一般式Ｉにより特性化される：
【化１】
2007505881.tif 000002
（式中、Ｙ1およびＹ2（同一であるかまたは異なり得る）は各々、水素、ならびにヒドロキシ保護基から選択され、Ｒ6およびＲ8（同一であるかまたは異なり得る）は各々、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは一緒になって、基−（ＣＨ2）X−（ここで、Ｘは2〜5の整数である）を表し、そして基ＲはビタミンＤ型化合物に関して既知の典型的側鎖のいずれかを表す）。
【００２７】
特にＲは、直鎖、分枝鎖または環状であり、そして１つまたは複数の付加的置換基、例えばヒドロキシ−または保護化−ヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノまたはその他の異種原子基であり得る炭素数1〜35の飽和または不飽和炭化水素ラジカルを表し得る。この型の好ましい側鎖は、以下の構造式により表される：
【化２】
2007505881.tif 000003
（式中、立体化学中心（ステロイド・ナンバリングでＣ−２０に対応する）はＲまたはＳ型立体配置（即ち炭素数20の天然立体配置かまたは２０−ｅｐｉ立体配置）を有し、そしてＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ2ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹから選択されるが、この場合、二重結合はシスまたはトランス形状を有し、そしてＹは水素、メチル、−ＣＯＲ、および以下の構造式のラジカルから選択される：
【化３】
2007505881.tif 000004
（式中、ｍおよびｎは、独立して、0〜5の整数を表し、Ｒ1は水素、重水素、ヒドロキシ、保護化ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ1-5アルキル（直鎖または分枝鎖であり得るし、任意にヒドロキシまたは保護化ヒドロキシ置換基を保有する）から選択され、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4は、各々独立して、重水素、重水素アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ1-5アルキル（直鎖または分枝鎖であり得るし、任意にヒドロキシまたは保護化ヒドロキシ置換基を保有する）から選択されるが、この場合、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、オキソ基またはアルキリデン基、＝ＣＲ2Ｒ3、または基−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは2〜5の整数である）を表し、そしてＲ3およびＲ4は一緒になって、オキソ基または基−（ＣＨ2）q−（ここで、ｑは2〜5の整数である）を表し、そしてＲ5は水素、ヒドロキシ、保護化ヒドロキシまたはＣ1-5アルキルを表し、この場合、側鎖における位置２０、２２または２３のＣＨ基のいずれかは窒素原子により置換され得るし、あるいは位置２０、２２および２３の基−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（Ｒ3）−または−ＣＨ（Ｒ2）−はそれぞれ酸素または硫黄原子により置換され得る））。
【００２８】
Ｃ−２０でのメチル置換基に対する波線は、炭素２０がＲまたはＳ型立体配置を有する、ということを示す。
【００２９】
天然２０Ｒ−立体配置を有する側鎖の特定の重要な例は、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）により表される構造、即ちそれが２５−ヒドロキシビタミンＤ3（ａ）；ビタミンＤ3（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ2（ｃ）；ビタミンＤ2（ｄ）；および２５−ヒドロキシビタミンＤ2のＣ−２４エピマー（ｅ）で生じるような側鎖である：
【化４】
2007505881.tif 000005
【化５】
2007505881.tif 000006
【００３０】
本明細書中で用いる場合、「ヒドロキシ−保護基」という用語は、ヒドロキシ官能基の一過性保護のために一般に用いられる任意の基、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基（本明細書中では以後、単に「シリル」基と呼ぶ）およびアルコキシアルキル基を意味する。アルコキシカルボニル保護基は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−群、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルである。「アシル」という用語は、その異性体形態の全てにおける炭素数1〜6のアルカノイル基、あるいは炭素数1〜6のカルボキシアルカノイル基、例えば、オキサリル、マロニル、スクシニルまたはグルタリル基、あるいは芳香族アシル基、例えばベンゾイル、あるいはハロ、ニトロまたはアルキル置換ベンゾイル基を意味する。「アルキル」という語は、説明または特許請求の範囲に用いる場合、その異性体形態の全てにおける炭素数1〜10の直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味する。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、またはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルのような群である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルおよび類似のアルキル化シリルラジカルである。「アリール」という用語は、フェニル−、あるいは任意のアルキル−、ニトロ−またはハロ−置換フェニル基を特定する。
【００３１】
「保護化ヒドロキシ」基は、ヒドロキシ官能基の一過的または恒久的保護のために一般に用いられる上記の基のいずれか、例えば上で定義されたようなシリル、アルコキシアルキル，アシルまたはアルコキシカルボニル基により誘導されるかまたは保護されるヒドロキシ基である。「ヒドロキシアルキル」、「重水素アルキル」および「フルオロアルキル」という用語は、それぞれ１つまたは複数のヒドロキシ、重水素またはフルオロ基により置換される任意のアルキル基を指す。
【００３２】
この説明においては、「２４−ホモ」という用語は側鎖中の炭素２４位置での1個のメチレン基の付加を指し、そして「２４−ジホモ」という用語は2個のメチレン基の付加を指す、ということに留意すべきである。同様に、「トリホモ」という用語は、3個のメチレン基の付加を指す。さらに「２６、２７−ジメチル」という用語は、例えばＲ3およびＲ4がエチル基であるよう、炭素２６および２７位置でのメチル基の付加を指す。同様に、「２６、２７−ジエチル」という用語は、Ｒ3およびＲ4がプロピル基であるよう、２６および２７位置でのエチル基の付加を指す。
【００３３】
化合物の以下の一覧では、炭素２位置に結合される特定のアルキリデン置換基が名称に付加されるべきである。例えばメチレン基がアルキリデン置換基である場合、「２−メチレン」という用語は、命名された化合物の各々の前に置かれる。エチレン基がアルキリデン置換基である場合、「２−エチレン」という用語は、命名化合物の各々の前に置かれるべきである、といった具合である。さらに炭素２０位置で結合されるメチル基がそのエピまたは非天然立体配置である場合、「２０（Ｓ）」または「２０−エピ」という用語は、以下の命名化合物の各々に含まれるべきである。命名化合物は、所望により、ビタミンＤ2型の者でもあり得る。
【００３４】
側鎖が不飽和である場合の構造式Ｉの２−アルキリデン化合物の特定のおよび好ましい例を以下に挙げる：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；および
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3。
【００３５】
側鎖が飽和である場合の構造式Ｉの２−アルキリデン化合物の特定のおよび好ましい例を以下に挙げる：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；および
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3。
【００３６】
本発明の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしては、米国特許第5,552,412号に記載された化合物が挙げられる。それらの化合物は、以下に示した式（Ａ）と本明細書中で呼ばれる式：
【化６】
2007505881.tif 000007
（式中、Ａは、ＣＨ2およびＮＲから選択され；
Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙは、
（ａ）フェニル（Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）；
（ｂ）ナフチル（Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）；
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル（Ｒ4から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換される）；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル（Ｒ4から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換される）；
（ｅ）（Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n−からなる群から選択される2個までの異種原子を含有する５員複素環；
（ｆ）（Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n−からなる群から選択される2個までの異種原子を含有する６員複素環；
（ｇ）フェニル環に縮合される５または６員複素環式環からなる二環式環系（上記複素環式環は、Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n−からなる群から選択される2個までの異種原子を含有する）
であり、
【００３７】
Ｚ1は、
（ａ）−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）q−；
（ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）pＣＲ5Ｒ6−；
（ｃ）−Ｏ（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）q−；
（ｄ）−ＯＣＨＲ2ＣＨＲ3−；または
（ｅ）−ＳＣＨＲ2ＣＨＲ3−
であり、
Ｇは、
（ａ）−ＮＲ7Ｒ8；
（ｂ）
【化７】
2007505881.tif 000008
（式中、ｎは0、1または2であり；ｍは1、2または3であり；Ｚ2は−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ2−である）であり、
（任意に1または2つのフェニル環と隣接炭素原子上で縮合され、
任意に1〜3個の置換基で炭素上で独立して置換され、そして
任意にＲ4から選択される化学的に適切な置換基で窒素上で独立して置換される）；または
【００３８】
（ｃ）5〜12個の炭素原子を含有する二環式アミン（Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で架橋されるかまたは縮合され、そして任意に置換される）
であるか、あるいは
Ｚ1およびＧは組合せて、
【化８】
2007505881.tif 000009
であって、
Ｗは、
（ａ）−ＣＨ2−；
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−；
（ｃ）−Ｏ−；
（ｄ）−ＮＲ2−；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）n−；
（ｆ）
【化９】
2007505881.tif 000010
（ｇ）−ＣＲ2（ＯＨ）−；
（ｈ）−ＣＯＮＲ2−；
（ｉ）−ＮＲ2ＣＯ−；
（ｊ）
【化１０】
2007505881.tif 000011
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−；
であり、
【００３９】
Ｒは、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル；
であり、
【００４０】
Ｒ4は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；
（ｅ）Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ；
（ｆ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ；
（ｇ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル；
（ｈ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル；
（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；
（ｊ）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；
（ｋ）−ＣＯ2Ｈ；
（ｌ）−ＣＮ；
（ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ；
（ｎ）−ＳＯ2ＮＨＲ；
（ｏ）−ＮＨ2；
（ｐ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ；
（ｑ）Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ；
（ｒ）−ＮＨＳＯ2Ｒ；
（ｓ）−ＮＯ2；
（ｔ）−アリール；または
（ｕ）−ＯＨ
であり、
【００４１】
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、あるいは一緒になってＣ3〜Ｃ10炭素環式環を形成し；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、
（ａ）フェニル；
（ｂ）Ｃ3〜Ｃ10炭素環式環（飽和または不飽和）；
（ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択される2個までの異種原子を含有するＣ3〜Ｃ10複素環式環；
（ｄ）Ｈ；
（ｅ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または
（ｆ）ＲまたはＲを有する３〜８員窒素含有環；
であり、
Ｒ7およびＲ8は、線状または環形態で、任意にＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシから独立して選択される3個までの置換基で置換され得るし；
Ｒ7およびＲ8により形成される環は任意にフェニル環に縮合され；
ｅは0、1または2であり；
ｍは1、2または3であり；
ｎは0、1または2であり；
ｐは0、1、2または3であり；
ｑは0、1、2または3である）
により記載され、そしてその光学および幾何異性体；ならびに非毒性の製薬上許容可能な酸付加塩、Ｎ−酸化物、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグを含む。
【００４２】
さらに好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第5,552,412号に開示されており、式（Ａａ）と本明細書中で呼ばれる式：
【化１１】
2007505881.tif 000012
（式中、Ｇは、
【化１２】
2007505881.tif 000013
であり、
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり；そしてＢおよびＥは、独立して、ＣＨおよびＮから選択される）
により記載され、そしてその光学および幾何異性体；ならびに非毒性の製薬上許容可能な酸付加塩、Ｎ−酸化物、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグを含む。
【００４３】
本発明の方法のための特に好ましいエストロゲンアンタゴニスト／アゴニストを以下に示す：
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
シス−１−［６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
およびその製薬上許容可能な塩。
【００４４】
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの特に好ましい塩は、Ｄ−酒石酸塩である。
【００４５】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第5,047,431号に開示されている。これらの化合物の構造は、以下の式（Ｂ）と本明細書中で呼ばれる式：
【化１３】
2007505881.tif 000014
（式中、ＲおよびＲは、同一であるかまたは異なり、Ｈ、メチル、エチルまたはベンジル基である）
により記載され、そしてその光学または幾何異性体、ならびにその製薬上許容可能な塩、Ｎ−酸化物、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグを含む。
【００４６】
さらに好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第4,536,516号に開示された化合物；４−ヒドロキシタモキシフェン（即ち２−フェニル部分が４位置にヒドロキシ基を有するタモキシフェン）、および米国特許第4,623,660号に開示された他の化合物；ラロキシフェン：（メタノン、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−、塩酸塩）、ならびに米国特許第4,418,068号；第5,393,763号；第5,457,117号；第5,478,847号および第5,641,790号に開示されたような他の化合物；トレミフェン：（エタンアミン、２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（1:1））、ならびに米国特許第4,696,949号および第4,996,225号に開示されたような他の化合物；セントクロマン：１−［２−［［４−（−メトキシ−２，２、ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ］−エチル］−ピロリジン、ならびに米国特許第3,822,287号に開示されているような他の化合物；インドキシフェン：ピロリジン、１−［−［４−［［１−（４−インドフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］，ならびに米国特許第4,839,155号に開示されているような他の化合物；６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール、ならびに米国特許第号に開示されているような他の化合物；および｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、ならびに公開国際特許出願WO 95/10513に開示されたような他の化合物である。その他の好ましい化合物としては、ＧＷ５６３８およびＧＷ７６０４が挙げられ、その合成はWillson et al., J. Med. Chem., 1994; 37: 1550-1552に記載されている。
【００４７】
さらなる好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしては、ＥＭ−６５２（式（Ｃ）と本明細書中で呼ばれる式で示されるような）およびＥＭ−８００（式（Ｄ）と本明細書中で呼ばれる式で示されるような）が挙げられる。ＥＭ−６５２およびＥＭ−８００の合成ならびに種々のエナンチオマーの活性は、Gauthier et al., J. Med. Chem., 1997; 40: 2117-2122に記載されている。
【化１４】
2007505881.tif 000015
【化１５】
2007505881.tif 000016
【００４８】
さらなる好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしては、ＴＳＥ４２４ならびに米国特許第5,998,402号、米国特許第5,985,910号、米国特許第5,780,497号、米国特許第5,880,137号および欧州特許出願EP 0802183A1号に開示されたその他の化合物、例えば以下の式（Ｅ）および（Ｆ）として本明細書中で呼ばれる式：
【化１６】
2007505881.tif 000017
（式中、Ｒ1Bは、Ｈ、ＯＨ、あるいはＣ1〜Ｃ12エステル（直鎖または分枝鎖）またはそのＣ1〜Ｃ12（直鎖または分枝鎖または環状）アルキルエーテル、あるいはハロゲン；あるいはＣ1〜Ｃ4ハロゲン化エーテル、例えばトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルから選択され；
Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ5BおよびＲ6Bは、独立して、Ｈ、ＯＨ、あるいはＣ1〜Ｃ12エステル（直鎖または分枝鎖）またはそのＣ1〜Ｃ12アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖または環状）、ハロゲン、あるいはＣ1〜Ｃ4ハロゲン化エーテル、例えばトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはトリフルオロメチルから選択され；
【００４９】
ＸAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され；
ｓは、2または3であり；
ＹAは、
ａ）部分
【化１７】
2007505881.tif 000018
（式中、Ｒ7BおよびＲ8Bは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3により任意に置換されるフェニルの群から選択される）；
【００５０】
ｂ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ここで、ｕは0〜2の整数である）からなる群から選択される2個までの異種原子を含有する５員飽和、不飽和または部分不飽和複素環（水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1B、−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2およびフェニル（1〜3個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換される）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）；
【００５１】
ｃ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ここで、ｕは0〜2の整数である）からなる群から選択される2個までの異種原子を含有する６員飽和、不飽和または部分不飽和複素環（水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2およびフェニル（1〜3個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換される）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）；
【００５２】
ｄ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ここで、ｕは0〜2の整数である）からなる群から選択される2個までの異種原子を含有する７員飽和、不飽和または部分不飽和複素環（水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1B、−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2およびフェニル（1〜3個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換される）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）；あるいは
【００５３】
ｅ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−および−Ｓ（Ｏ）u−（ここで、ｕは0〜2の整数である）からなる群から選択される2個までの異種原子を、架橋されるかまたは縮合され、そして含有する6〜12個の炭素原子を含有する二環式複素環（水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1B、−ＮＨ2、−Ｎ＝、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2およびフェニル（1〜3個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換される）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）
から選択される）
により記載される化合物、ならびにその光学および幾何異性体；ならびにその非毒性の製薬上許容可能な酸付加塩、Ｎ−酸化物、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグが挙げられる。
【００５４】
本発明の好ましい化合物は、上記の一般式（Ｅ）または（Ｆ）：
（式中、Ｒ1Bは、Ｈ、ＯＨ、あるいはＣ1〜Ｃ12エステルまたはそのアルキルエーテル、およびハロゲンであり；
Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ5BおよびＲ6Bは、独立して、Ｈ、ＯＨ、あるいはＣ1〜Ｃ12エステルまたはそのアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはトリフルオロメチル、好ましくはトリフルオロメチルから選択されるが、但し、Ｒ1BがＨである場合、Ｒ2BはＯＨでなく；
ＸAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され；
【００５５】
ＹAは、部分
【化１８】
2007505881.tif 000019
（式中、Ｒ7BおよびＲ8Bは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択されるか、または環を形成するために、−（ＣＨ2）w−（ここで、ｗは2〜6の整数である）により併合され、環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）および−ＮＯ2の群から選択される3個までの置換基により任意に置換される）
を有するもの、ならびにその光学および幾何異性体；ならびにその非毒性の製薬上許容可能な酸付加塩、Ｎ−酸化物、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグである。
上記の連鎖化Ｒ7BおよびＲ8Bにより形成される環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
上記の構造式（Ｅ）および（Ｆ）の好ましい化合物は、Ｒ1BがＯＨであり；Ｒ2B〜Ｒ6Bが上記と同様であり；ＸAがＣｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＨ3から選択され；ＹAが部分
【化１９】
2007505881.tif 000020
（式中、Ｒ7BおよびＲ8Bは−（ＣＨ2）t−（ここで、ｔは4〜6の整数である）として一緒に連鎖状にされて環を形成し、環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−ＮＯ2から選択される3個までの置換基により任意に置換される）
であるもの、ならびにその光学および幾何異性体；ならびにその非毒性の製薬上許容可能な酸付加塩、Ｎ−酸化物、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグである。
【００５７】
別の好ましい化合物は、以下の式（Ｅａ）と本明細書中で呼ばれる式により記載されるようなＴＳＥ−４２４である：
【化２０】
2007505881.tif 000021
【００５８】
本発明の組合せ態様で用いられ得る別のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、アルゾキシフェンであり、これは米国特許第5,723,474号に開示されている。
【００５９】
本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体および純抗エストロゲンの組合せを用いた、代謝性骨疾患、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、低骨代謝回転性骨粗鬆症、骨軟化症、腎性骨形成異常、乾癬、多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片拒絶、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、ざ瘡、脱毛症、乾燥肌、皮膚堅さ不足、皮脂分泌不足、皺、高血圧症、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、性機能低下症、アンドロポーズ、脆弱、筋損傷、筋減少症、骨肉腫、低カルシウム性強直、上皮小体機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、食欲不振、攻撃的運動行動に起因する低骨質量の治療のための、そして青年期におけるピーク骨質量の増強および二次股関節骨折の防止のための製剤組成物および方法にも関する。純抗エストロゲンの例としては、クロミフェンおよびトリオキシフェンが挙げられる。
【００６０】
本発明は、代謝性骨疾患、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、低骨代謝回転性骨粗鬆症、骨軟化症、腎性骨形成異常、乾癬、多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片拒絶、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、ざ瘡、脱毛症、乾燥肌、皮膚堅さ不足、皮脂分泌不足、皺、高血圧症、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、性機能低下症、アンドロポーズ、脆弱、筋損傷、筋減少症、骨肉腫、低カルシウム性強直、上皮小体機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、食欲不振、攻撃的運動行動に起因する低骨質量の治療のための、そして青年期におけるピーク骨質量の増強および二次性股関節骨折の防止のための製剤組成物および方法であって、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、例えば式Ｉの化合物、およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、ならびに担体、溶媒、希釈剤等の組合せを、それを必要とする患者に投与することを包含する製剤および方法にも関する。
【００６１】
化合物が本明細書中で考察される場合、化合物は製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたはプロドラッグの塩として患者に投与され得るよう意図される、ということが注目される。このような変形は全て、本発明に含まれるよう意図される。
【００６２】
「それを必要とする患者」という用語は、代謝性骨疾患、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、低骨代謝回転性骨粗鬆症、骨軟化症、腎性骨形成異常、乾癬、多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片拒絶、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、ざ瘡、脱毛症、乾燥肌、皮膚堅さ不足、皮脂分泌不足、皺、高血圧症、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満症、骨減少症、男性骨粗鬆症、性機能低下症、アンドロポーズ、脆弱、筋損傷、筋減少症、骨肉腫、低カルシウム性強直、上皮小体機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、食欲不振、および攻撃的運動行動に起因する低骨質量を有するかまたはその危険がある、そして青年期におけるピーク骨質量の増強および二次股関節骨折の防止を要するヒトおよびその他の動物を意味する。
【００６３】
「治療している」、「治療する」または「治療」という用語は、本明細書中で用いる場合、防止的（例えば予防的）、一時緩和的および治癒的治療を含む。
「製薬上許容可能な」とは、担体、希釈剤、賦形剤および／または塩またはプロドラッグが処方物の他の成分と相溶性でなければならず、そして患者に有害でないことを意味する。
【００６４】
「エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト」とは、エストロゲンの場合と同一の受容体のいくつかに影響を及ぼすが、しかし全てに影響を及ぼし得るわけではない化合物であり、いくつかの場合には、それはエストロゲンと拮抗するかまたはそれを遮断する。それは「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」（ＳＥＲＭ）としても既知である。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは抗エストロゲンとも呼ばれるが、しかしそれらはいくつかの標的組織でいくつかのエストロゲン性活性を有する。したがってエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、一般的に「純」抗エストロゲンと呼ばれているものではない。アゴニストとしても作用し得る抗エストロゲンは、Ｉ型抗エストロゲンと呼ばれる。Ｉ型抗エストロゲンは、エストロゲン受容体を活性化して、核中で長期間しっかり結合するが、しかし受容体補充を減じる（Clark, et al., Steroids, 1973; 22: 707、Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1975; 3: 233）。
【００６５】
「プロドラッグ」という用語は、in vivoで転換して本発明の化合物を産生する化合物を意味する。転換は、種々のメカニズムにより、例えば血中の加水分解により起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、T. HiguchiとW. Stellaにより、“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesにより、そしてBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提示されている。
【００６６】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、以下の基：例えば（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、炭素数4〜9の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素数5〜10の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素数3〜6のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素数4〜7の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素数5〜8の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素数3〜9のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素数4〜10の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ3）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ2〜Ｃ3）アルキルで置換することにより形成されるエステルを含み得る。
【００６７】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、以下の基：例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換することにより生成され得るが、この場合、α−アミノアシル基は、各々独立して、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2またはグリコシル（ヘミアセタル形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去に起因するラジカル）から選択される。
【００６８】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、以下の基：例えばＲX−カルボニル、ＲXＯ−カルボニル、ＮＲXＲX1−カルボニル（ここで、ＲXおよびＲX1は、各々独立して、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ベンジルであり、あるいはＲX−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹX（ここで、ＹXは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹX0）ＹX1（ここで、ＹX0は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＹX1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルあるいはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（ＹX2）ＹX3（ここで、ＹX2はＨまたはメチルであり、そしてＹX3はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである）、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルで置換することにより生成され得る。
【００６９】
「製薬上許容可能な塩」という表現は、陰イオンを含有する非毒性陰イオン性塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、錯酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩および４−トルエンスルホン酸塩（これらに限定されない）を指す。個の表現は、非毒性陽イオン性塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン付加ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）（これらに限定されない）も指す。
【００７０】
本発明の化合物は放射能標識形態で存在し得る、すなわち上記の化合物は、自然界に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を含有する１つまたは複数の原子を含有し得る、と認識される。水素、炭素、リン、フッ素および塩素の放射性同位体としては、それぞれ3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。それらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム化、即ち3Ｈおよび炭素−１４、即ち14Ｃ放射性同位体は、それらの調製の容易性および検出可能性のために特に好ましい。本発明の放射能標識化合物は一般に、当業者に周知の方法により調製され得る。便宜上、このような放射能標識化合物は、本明細書中に開示された手法を実行することにより調製され得るが、但し非放射能標識試薬を容易に利用可能な放射能標識試薬に置き換える。
【００７１】
本発明の化合物のいくつかは少なくとも1つの不斉炭素原子を有し、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマーである、と当業者に認識される。ジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によりそれらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに転化する（例えば化学的加水分解方法および微生物リパーゼ加水分解法、例えば酵素触媒性加水分解で加水分解する）ことにより分離され得る。このような異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびその混合物を含めて全て、本発明の一部とみなされる。さらにまた本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり、本発明の一部とみなされる。
【００７２】
さらに、本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物またはエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが水和物または溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内である。
【００７３】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的におよび／または局所的に送達する任意の方法により得る。これらの方法としては、経口、非経口および十二指腸内経路等が挙げられる。一般的に本発明の化合物は経口的に投与されるが、しかし例えば経口投与が標的に対して不適切である場合、または患者が薬剤を摂取可能でない場合、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、経皮、皮下、直腸または髄内）が利用され得る。
【００７４】
本発明の化合物はまた、適切な担体または希釈剤中で、患者の中または上の一部位に局所的に適用され得る。
本発明の２ＭＤおよびその他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体は、約0.01 μg/日〜約10 μg/日の範囲でヒト患者に投与され得る。好ましい投薬量範囲は、約0.05 μg/日〜約1 μg/日であり、さらに好ましい投薬量範囲は約0.1 μg/日〜約0.4 μg/日である。
【００７５】
概して本発明のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストに関する有効投薬量は、約0.01〜約200 mg/kg/日、好ましくは0.5〜100 mg/kg/日の範囲である。
特にラロキシフェンの有効投薬量は、約0.1〜約100 mg/kg/日、好ましくは0.1〜10 mg/kg/日の範囲である。
特にタモキシフェンの有効投薬量は、約0.1〜約100 mg/kg/日、好ましくは0.1〜5 mg/kg/日の範囲である。
【００７６】
特に２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールの有効投薬量は、約0.001〜約1 mg/kg/日である。
【００７７】
特に、以下の：
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
シス−１−［６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
に関する有効投薬量は、約0.0001〜約100 mg/kg/日、好ましくは0.001〜10 mg/kg/日の範囲である。
【００７８】
投与の量および時機は、もちろん、治療されている被験者に、病気の重症度に、投与方式に、ならびに処方医の判断によっている。したがって患者間の変異性のため、本明細書中に示された投薬量は指針であり、医者は、患者にとって適切であると医者が考える治療を達成するよう、薬剤の用量を滴定し得る。所望される治療程度の考察に際しては、医者は種々の因子、例えば患者の年齢、先在疾患の存在、ならびにその他の疾患の存在のバランスを保たねばならない。用量は1日1回または1回より多く投与され、そして持続性放出または制御放出処方物で投与され得る。即時放出および制御放出および／または持続性放出処方物の組合せを用いて、化合物を投与することもできる。
【００７９】
２ＭＤまたはその他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはそれらの組合せの投与は、任意の連続的または間欠的投与スケジュールに従ってなされ得る。２ＭＤまたは別の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはそれらの組合せの投与スケジュールの例としては、1日1回、1日多数回、週1回、週多数回、2週間毎に1回、2週間毎に多数回、月1回、月多数回、2ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、6ヶ月毎に1回、および年1回投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の化合物は一般に、本発明の化合物の少なくとも1つを、製薬上許容可能なビヒクルまたは希釈剤と一緒に含む医薬組成物の形態で投与される。したがって本発明の化合物は、任意の慣用的経口、非経口、直腸または経皮投薬形態で投与され得る。
【００８１】
経口投与のためには、製剤組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとり得る。種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプン、ならびにある種の複合ケイ酸塩を伴って、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に用いられ得る。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクはしばしば、錠剤成形目的のために非常に有用である。同様の型の固体組成物も、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられる；これに関して好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、本発明の化合物は、種々の甘味剤、風味剤、着色剤、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の同様の組合せと併合され得る。２ＭＤおよびその他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体のための許容可能な処方物の一例は、２ＭＤまたはその他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体が溶解されたneobe油を含有する軟質ゼラチンカプセルである。その他の適切な処方物は、当業者には明らかである。
【００８２】
非経口投与のためには、ゴマ油または落花生油中の、あるいは水性プロピレングリコール中の溶液が用いられ得るし、ならびに対応する水溶性塩の滅菌水性溶液も用いられ得る。このような水性溶液は、必要な場合は、適切に緩衝され得るし、液体希釈剤は、先ず十分量の生理食塩水またはグルコースで等張にされ得る。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的のために特に適している。これに関して、用いられる滅菌水性媒質は、当業者に周知の標準技法により、全て容易に生成される。
【００８３】
経皮（例えば局所）投与のためには、希釈滅菌、水性または一部水性溶液（通常は約0.1％〜5％濃度）（それ以外は上記の非経口溶液と同様である）が調製される。
【００８４】
一定量の有効成分を含有する種々の製剤組成物の調製方法は、当業者に既知であるか、または本発明の開示にかんがみて明らかになる。製剤組成物の調製方法の例に関しては、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition(1995)を参照されたい。
【００８５】
本発明の別の態様は、以下を包含するキットである：
ａ．第一単位剤形中のある量の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、例えば式Ｉの化合物、および製薬上許容可能な担体または希釈剤；
ｂ．第二単位剤形中のある量のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、および製薬上許容可能な担体または希釈剤；ならびに
ｃ．容器。
【００８６】
キットは、2つの別個の製剤組成物を含む：即ち、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、例えば式Ｉの化合物、ならびに上記のような第二化合物。キットは、別個の組成物を含入するための容器手段、例えば分割ボトルまたは分割ホイルパケットを含むが、しかしながら別個の組成物は、単一非分割容器内にも含入され得る。典型的には、キットは、別個の構成成分の投与のための使用説明書を含む。キット形態は、別個の構成成分が好ましくは異なる剤形（例えば経口および非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、あるいは組合せの個々の構成成分の滴定が処方医により所望される場合、特に有益である。
【００８７】
このようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業で周知であり、そして製剤単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装のために広範に用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された相対的に堅い物質のシートからなる。包装工程中、凹みがプラスチックホイルに形成される。凹みは、包装されるべき錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に錠剤またはカプセルが凹みに置かれ、そして相対的に堅い物質のシートが、凹みが形成された方向と反対側のホイルの表面でプラスチックホイルに対して封止される。その結果、錠剤またはカプセルはプラスチックホイルとシートの間の凹みに密封される。好ましくはシートの強度は、凹みの上を手で加圧し、それにより凹みのその場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセルがブリスターパックから取り出され得るような強度である。次に錠剤またはカプセルは、上記の開口部を経て取り出され得る。
【００８８】
例えば錠剤またはカプセルの隣に数字（数字は、そのように特定された剤形が摂取されるべきレジメンの日付に対応する）の形態で、キット上に記憶補助体を提供することは望ましい。このような記憶補助体ノ別の例は、例えば以下の「第一週、月、火、水・・・、第二週、月、火、水・・・」のようにカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助体のその他の変法は、容易に明らかになる。「1日用量」は、所定日に摂取されるべき1個の錠剤またはカプセル、あるいは数個の錠剤またはカプセルであり得る。さらにまた、式Ｉ化合物、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物または上記プロドラッグの製薬上許容可能な塩の1日用量は1個の錠剤またはカプセルで構成され得るが、しかし第二化合物の1日用量は数個の錠剤またはカプセルで構成され得るし、その逆も言える。記憶補助体は、これを反映すべきである。
【００８９】
本発明の別の特定の実施形態では、それらの意図された使用の順序に一度に1個、1日用量を調合するよう意図されたディスペンサーが提供される。好ましくはディスペンサーは、レジメンの遵守をさらに促すために、記憶補助体を装備される。このような記憶補助体の一例は、調合された1日用量の数字を示す機械的計数器である。このような記憶補助体の別の例は、液晶読み出し、あるいは例えば最終1日用量が摂取された日付を読み出すか、および／または次の用量が摂取されるべき日付を思い出させる可聴性合図シグナルと接続された電池式マイクロチップメモリーである。
【００９０】
２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストあるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグは、同一剤形中で、あるいは異なる剤形中で同時にまたは異なる時間に、投与され得る。投与方法の変法は全て、意図される。好ましい投与方法は、同一剤形中の組合せを同時に投与することである。別の好ましい投与方法は、一剤形注の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体および別の剤形中のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストあるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを投与することであり、この両方が同時に摂取される。
【００９１】
基本構造Ｉを有する１α−ヒドロキシ−２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に１α−ヒドロキシ−２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製は、広く知られた普通の方法により、即ち二環式ウィンダウス・グルンドマン型ケトンＩＩとアリルホスフィンオキシドＩＩＩとの縮合により、対応する２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体ＩＶを精製し、その後、後者化合物中のＣ−１およびＣ−３で脱保護化することにより成し遂げられ得る：
【化２１】
2007505881.tif 000022
【化２２】
2007505881.tif 000023
【００９２】
構造式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにおいて、基Ｙ1およびＹ2およびＲは上記の基を表し；Ｙ1およびＹ2は、好ましくはヒドロキシ保護基であり、さらにまた、感受性であり得る、あるいは縮合反応を妨げるＲにおける任意の官能基は、当該技術分野で周知のように、適切に保護され得る、と理解される。上記のプロセスは、ビタミンＤ化合物の調製のために有効に適用された収束的合成概念の適用を表す［例えばLythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); 米国特許第5,086,191号（DeLuca等）；米国特許第5,536,713号（DeLuca等）］。
【００９３】
一般構造式ＩＩのヒドリンダノンは既知であり、あるいは既知の方法により調製され得る。このような既知の二環式ケトンの特定の重要な例は、上記の側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を有する構造、即ち２５−ヒドロキシ・グルンドマンのケトン（ｆ）［Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986)］；グルンドマンのケトン（ｇ）［Inhoffen et al., Chem. Ber. 90, 664 (1957)］；２５−ヒドロキシ・ウィンダウスのケトン（ｈ）［Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986)］およびウィンダウスのケトン（ｉ）［Windaus et al., Ann., 524, 297 (1936)］である：
【化２３】
2007505881.tif 000024
【化２４】
2007505881.tif 000025
【００９４】
一般構造式ＩＩＩの必要とされるホスフィンオキシドの調製のために、Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)および米国特許第5,086,191号（DeLuca等）により記載されているような市販（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から容易に生成されるキナ酸メチルキ誘導体１から出発する新規の合成経路が開発された。所望のＡ環シントンへの出発メチルエステル１の転換の全体的プロセスは、スキームＩに要約されている。したがって１の派生的４−ヒドロキシ群を、ＲｕＯ4（補助酸化剤としてＲｕＣｌ3およびＮａｌＯ4を用いる触媒法）で酸化した。このような強酸化剤の使用は、この極障害ヒドロキシルの有効酸化プロセスのために必要であった。しかしながらその他のさらに一般的に用いられる酸化剤も適用され得る（例えば二クロム酸ピリジニウム）が、しかし反応は通常は完了には非常に長時間を要する。合成の第二段階は、立体障害４−ケト化合物２と臭化メチルトリフェニルホスホニウムおよびｎ−ブチルリチウムから調製されたイリドとのウィティッヒ反応を包含する。その他の塩基、例えばｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ2、ＮａＨ、Ｋ／ＨＭＰＴ、ＮａＮ（ＴＭＳ）2等も、反応性メチレンホスホランの生成のために用いられ得る。４−メチレン化合物３の調製のために、ウィティッヒ法のいくつかの記載された変法、例えば２と活性化メチレントリフェニルホスホランとの反応が用いられ得る［Corey et al., Tetrahedron Lett. 26, 555 (1985)］。あるいは非反応性ケトンのメチレン化のために広範に用いられるその他の方法、例えばｎ−ブチルリチウムによる脱保護化時に酸化メチルジフェニルホスフィンから生成されるＰＯ−イリドを用いるウィティッヒ・ホーナー反応［Schosse et al., Chimia 30, 197 (1976)］、あるいはメチルスルフィン酸ナトリウム［Corey et al., J. Org. Chem. 28, 1128 (1963)］およびメチルスルフィン酸カリウム［Greene et al., Tetrahedron Lett. 3755 (1976)］とのケトンの反応が適用され得る。水素化リチウムアルミニウムまたはその他の適切な還元剤（例えばＤＩＢＡＬＨ）によるエステル３の還元はジオール４を提供し、これはその後、過ヨウ素酸ナトリウムによりクロロヘキサノン誘導体５に酸化された。プロセスの次の段階は、ケトン５と酢酸メチル（トリメチルシリル）とのピーターソン反応を包含する。その結果生じるアリルエステル６を水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、生成されたアリルアルコール７を次に所望のＡ環ホスフィンオキシド８に転換した。７の８への転化は、３段階を、即ちｎ−ブチルリチウムおよびｐ−塩化トルエンスルホニルによるin situトシル化、その後のジフェニルホスフィンリチウムとの反応および過酸化水素による酸化を包含した。
【００９５】
一般構造式ＩＶのいくつかの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物は、Ａ環シントン８および所望の側鎖構造を有する適切なウィンダウス・グルンドマンケトンＩＩを用いて合成され得る。したがって例えば８およびｎ−ブチルリチウムから生成されるリチウムホスフィノキシカルボアニオンと公表済み手法［Sicinski et al., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)］に従って調製された保護化２５−ヒドロキシグルンドマンのケトン９とのウィティッヒ・ホーナー・カップリングは、予測された保護化ビタミン化合物１０を生じた。これは、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４陽イオン交換樹脂による脱保護化後、１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１１）をもたらした。
【００９６】
Ｃ−２０エピマー化は、ホスフィンオキシド８と保護化（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシグルンドマンのケトン１３との類似のカップリングにより成し遂げられ（スキームＩＩ）、そして１９−ノル−ビタミン１４を提供したが、これは、ヒドロキシ保護基の加水分解後、（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ（１５）を生じた。上記のように、その他の２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体は、本明細書中に開示された方法により合成され得る。例えば１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3は、グルンドマンのケトン（ｇ）を提供することにより生成され得る。
【００９７】
本出願中に引用された文書は全て、特許および特許出願を含めて、参照により本明細書中で援用される。以下に示した実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するよう意図されており、いかなる点でも、特許請求の範囲を含めて本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００９８】
実施例
本明細書中では、以下の略号を用いる。
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ｍｐ            融点
Ｈ              水素
ｈ              時間（単数または複数）
ｍｉｎ          分
ｔ−Ｂｕ        ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ＭＳ            質量スペクトル
ＨＰＬＣ        高圧液体クロマトグラフィー
ＳＥＭ          標準誤差測定値
Ｐｈ            フェニル
Ｍｅ            メチル
Ｅｔ            エチル
ＤＩＢＡＬＨ    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
【００９９】
式Ｉの化合物の調製は、以下のように米国特許第号に記述された：
これらの実施例では、アラビア数字（例えば１、２、３等）により同定される特定の物質は、先行する説明で、ならびにスキームＩおよびスキームＩＩにおいてそのように同定される特定の構造を指す。
【０１００】
実施例１
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１１）の調製
先ずスキームＩを参照しながら、前記［Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)および米国特許第5,086,191号（DeLuca等）］のような市販（−）−キナ酸から出発キナ酸メチル誘導体１を生成した。１：融点82〜82.5℃（ヘキサンから）。
【化２５】
2007505881.tif 000026
【０１０１】
（ａ）キナ酸メチル誘導体１中の４−ヒドロキシ基の酸化
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２）。水（42 mL）中の塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（434 mg, 2.1 mmol）および過ヨウ素酸ナトリウム（10.8 g, 50.6 mmol）の撹拌混合物に、ＣＣｌ4／ＣＨ3ＣＮ（1:1, 64 mL）中のキナ酸メチル（6.09 g, 14 mmol）溶液を付加した。8時間、激しく撹拌し続けた。数滴の２−プロパノールを付加し、混合物を水中に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を併合し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、蒸発させて、暗色油状残渣（約5 g）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル（8:2）で溶離して、純粋油状４−ケトン２（3.4 g, 56％）を得た：
【化２６】
2007505881.tif 000027
【０１０２】
（ｂ）４−ケトン２のウィティッヒ反応
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３）。無水ＴＨＦ（32 mL）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（2.813 g, 7.88 mmol）に、0℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン6 mL中に2.5 M, 15 mmol）をアルゴン下で撹拌しながら滴下した。別のＭｅＰｈ3Ｐ+Ｂｒ-部分（2.813 g, 7.88 mmol）を次に付加し、溶液を0℃で10分間および室温で40分間撹拌した。橙赤色混合物を再び0℃に冷却し、無水ＴＨＦ（16+2 mL）中の４−ケトン２（1.558 g, 3.6 mmol）の溶液を20分間掛けて反応フラスコにサイホンで移した。反応混合物を0℃で1時間および室温で3時間撹拌した。次に混合物を注意深くＨＣｌ濃度1％のブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルおよびベンゼンで抽出した。併合有機抽出物を希ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、蒸発させて、橙色油状残渣（約2.6 g）を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチルで溶離して、純４−メチレン化合物３を無色油（368 mg, 24％）として得た：
【化２７】
2007505881.tif 000028
【０１０３】
（ｃ）４−メチレン化合物３中のエステル基の還元
［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシル］メタノール（４）。（ｉ）無水ＴＨＦ（8 mL）中のエステル３（90 mg,0.21 mmol）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（60 mg, 1.6 mmol）を0℃でアルゴン下で付加した。1時間後に、冷却浴を取り外し、撹拌を、6℃で12時間および室温で6時間継続した。余分量の試薬を飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液で分解し、混合物を酢酸エチルおよびエーテルで抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（9:1）を用いた残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、非反応基質（12 mg）および純結晶ジオール（35 mg, 回収エステル３を基礎にして48％）を得た：
【化２８】
2007505881.tif 000029
【０１０４】
（ｉｉ）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中1.5 M, 2.0 mL, 3 mmol）を、アルゴン下で−78℃で無水エーテル（3 mL）中のエステル３（215 mg, 0.5 mmol）の溶液に付加した。混合物を−78℃で3時間および−24℃で1.5時間撹拌し、エーテル（10 mL）で希釈して、2 N酒石酸カリウムナトリウムを徐々に付加することによりクエンチした。溶液を室温に温めて、15分間撹拌し、ブライン中に注ぎいれて、酢酸エチルおよびエーテルで抽出した。有機抽出物を併合し、希釈（約1％）ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。結晶残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル（9:1）で溶離して、結晶ジオール４（43 mg, 24％）を得た。
【０１０５】
（ｄ）ビシナル（近接）ジオール４の切断
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノン（５）。過ヨウ素酸ナトリウム飽和水（2.2 mL）を、0℃でメタノール（9 mL）中のジオール４（146 mg, 0.36 mmol）の溶液に付加した。溶液を0℃で1時間撹拌し、ブライン中に注ぎ入れて、エーテルおよびベンゼンで抽出した。有機抽出物を併合し、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。油状残渣をヘキサン（1 mL）中に溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に載せた。純４−メチレンシクロヘキサノン誘導体５（110 mg, 82％）をヘキサン／酢酸エチル（95:5）で無色油として溶離した：
【化２９】
2007505881.tif 000030
【０１０６】
（ｅ）アリルエステル６の調製
［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（６）。無水ＴＨＦ（200 μL）中のジイソプロピルアミン（37 μL,0.28 mmol）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中2.5 M, 113 μL, 0.28 mmol）を撹拌しながら−78℃でアルゴン下で付加し、次に酢酸メチル（トリメチルシリル）（46 μL, 0.28 mmol）を付加した。15分後、無水ＴＨＦ（200＋80 μL）中のケト化合物５（49 mg, 0.132 mmol）を滴下した。溶液を−78℃で2時間撹拌し、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチして、ブライン中に注ぎ入れ、エーテルおよびベンゼンで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をヘキサン（1 mL）中に溶解して、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に載せた。ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エチル（98:2）で溶離して、純アリルエステル６（50 mg, 89％）を無色油として得た：
【化３０】
2007505881.tif 000031
【０１０７】
（ｆ）アリルエステル６の還元
２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（７）。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中1.5 M,1.6 mL, 2.4 mmol）を、アルゴン下で−78℃でトルエン／塩化メチレン（2:1, 5.7 mL）中のアリルエステル６（143 mg, 0.33 mmol）の撹拌溶液に徐々に付加した。撹拌を−78℃で1時間および−46℃（シクロヘキサノン／ドライアイス浴）で25分間継続した。酒石酸カリウムナトリウム（2 N, 3 mL）、ＨＣｌ水溶液（2 N, 3 mL）およびＨ2Ｏ（12 mL）を徐々に付加することにより混合物をクエンチし、次に塩化メチレン（12 mL）で希釈して、エーテルおよびベンゼンで抽出した。有機抽出物を併合し、希釈（約1％）ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル（9:1）で溶離して、結晶アリルアルコール７（130 mg, 97％）を得た：
【化３１】
2007505881.tif 000032
【０１０８】
（ｇ）ホスフィンオキシド８へのアリルアルコール７の転化
［２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド（８）。無水ＴＨＦ（2.4 mL）中のアリルアルコール７（105 mg, 0.263 mmol）に、アルゴン下で0℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中2.5 M,105 μL, 0.263 mmol）を付加した。新たに再結晶化されたトシルクロリド（50.4 mg, 0.264 mmol）を無水ＴＨＦ（480 μL）中に溶解し、アリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液に付加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、0℃で放置した。空気をアルゴンに入れ換えた別の乾燥フラスコで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中2.5 M,210 μL, 0.525 mmol）を、撹拌しながら0℃で無水ＴＨＦ（750 μL）中のＰｈ2ＰＨ（93 μL, 0.534 mmol）に付加した。赤色溶液を、橙色が持続されるまで、アルゴン圧下でトシレートの溶液にサイホンで移した（溶液の約1/2を付加した）。その結果生じた混合物を、0℃でさらに30分間撹拌して、Ｈ2Ｏ（30 μL）の付加によりクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を塩化メチレン（2.4 mL）中に再溶解し、10％Ｈ2Ｏ2とともに1時間撹拌した。有機層を分離し、冷亜硫酸ナトリウム水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付した。ヘキサン／酢酸エチル（6:4）で溶離して、半結晶ホスフィンオキシド８（134 mg, 87％）を得た：
【化３２】
2007505881.tif 000033
【０１０９】
（ｈ）保護化２５−ヒドロキシグルンドマンのケトン９とホスフィンオキシド８とのウィティッヒ・ホーナー・カップリング
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１１）。無水ＴＨＦ（450 μL）中のホスフィンオキシド８（33.1 mg, 56.8 μmol）の溶液に、0℃で、アルゴン下で撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中2.5 M,23 μL, 57.5 μmol）を徐々に付加した。溶液は深橙色に変色した。混合物を−78℃に冷却し、無水ＴＨＦ（200＋100 μL）中の、公表済み手法［Sicinski et al., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)］に従って調製された保護化ヒドロキシケトン９（9.0 mg, 22.8 μmol）の予備冷却（−78℃）溶液を徐々に付加した。混合物をアルゴン下で−78℃で1時間および0℃で18時間撹拌した。酢酸エチルを付加し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、蒸発させた。残渣をヘキサン中に溶解して、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に載せ、ヘキサン／酢酸エチル（99:1）で洗浄して、１９−ノル−ビタミン誘導体１０（13.5 mg, 78％）を得た。次にＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（96:4）で洗浄して、多少の非変化Ｃ，Ｄ−環ケトン９（2 mg）を回収し、酢酸エチル（10 mL）で洗浄して、ジフェニルホスフィンオキシド（20 mg）を回収した。分析目的のために、保護化ビタミン１０の試料を、ヘキサン／酢酸エチル（99.9:0.1）溶媒系を用いてＨＰＬＣ（6.2 mm×25 cm Zorbax-Silカラム、4 mL／分）によりさらに精製した。純化合物１０をＲV26 mLで無色油として溶離した：ＵＶ（ヘキサン中）λmax224, 253, 263 nm：
【化３３】
2007505881.tif 000034
【０１１０】
保護化ビタミン１０（4.3 mg）をベンゼン（150 μL）中に溶解し、メタノール（800 μL）中の樹脂（ＡＧ50Ｗ−Ｘ４、60 mg；メタノールで予備洗浄）を付加した。混合物を室温でアルゴン下で17時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（1:1, 4 mL）で希釈し、デカントした。樹脂をエーテル（8 mL）で洗浄し、併合有機相をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をヘキサン／２−プロパノール（9:1）溶媒系を用いてＨＰＬＣ（62 mm×25 cm Zorbax-Silカラム、4 mL／分）により精製した。分析用に、純２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１１（2.3 mg, 97％）をＲV29 mLで白色固体として収集した（同一系でＲV52 mLで１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3を溶離した）：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax243.5, 252, 262.5 nm：
【化３４】
2007505881.tif 000035
【０１１１】
実施例２
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１５）の調製
スキームＩＩは、保護化（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシグルンドマンのケトン１３の調製、ならびにホスフィンオキシド８（実施例１で記載したのと同様に生成）とのそのカップリングを例示する。
【０１１２】
（ａ）ヒドロキシケトン１２のシリル化
（２０Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８−オン（１３）。無水ＤＭＦ（1.2 mL）中のケトン１２（Tetrionics, Inc. Madison, WI.; 56 mg, 0.2 mmol）およびイミダゾール（65 mg, 0.95 mmol）の溶液を、トリエチルシリルクロリド（95 μL, 0.56 mmol）で処理し、混合物を室温でアルゴン下で4時間撹拌した。酢酸エチルを付加し、水を付加して、有機層を分離した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（9:1）中のシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通して、蒸発させた後、ヘキサン／酢酸エチル（9:1）溶媒系を用いてＨＰＬＣ（9.4 mm×25 cm Zorbax-Silカラム、4 mL／分）によりさらに精製した。純保護化ヒドロキシケトン１３（55 mg, 70％）をＲV35 mLで無色油として溶離した：
【化３５】
2007505881.tif 000036
【０１１３】
（ｂ）保護化（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシグルンドマンのケトン１３とホスフィンオキシド８とのウィティッヒ・ホーナー・カップリング
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１５）。無水ＴＨＦ（200 μL）中のホスフィンオキシド８（15.8 mg, 27.1 μmol）の溶液に、0℃で、アルゴン下で撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中2.5 M,11 μL, 27.5 μmol）を徐々に付加した。溶液は深橙色に変色した。混合物を−78℃に冷却し、無水ＴＨＦ（100 μL）中の保護化ヒドロキシケトン１３（8.0 mg, 20.3 μmol）の予備冷却（−78℃）溶液を徐々に付加した。混合物をアルゴン下で−78℃で1時間および0℃で18時間撹拌した。酢酸エチルを付加し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、蒸発させた。残渣をヘキサン中に溶解して、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に載せ、ヘキサン／酢酸エチル（99.5:0.5）で洗浄して、１９−ノル−ビタミン誘導体１４（7 mg, 45％）を無色油として得た。次にＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（96:4, 10 mL）で洗浄して、多少の非変化Ｃ，Ｄ−環ケトン１３（4 mg）を回収し、酢酸エチル（10 mL）で洗浄して、ジフェニルホスフィンオキシド（9 mg）を回収した。分析目的のために、保護化ビタミン１４の試料を、ヘキサン／酢酸エチル（99.9:0.1）溶媒系を用いてＨＰＬＣ（6.2 mm×25 cm Zorbax-Silカラム、4 mL／分）によりさらに精製した。
１４：ＵＶ（ヘキサン中）λmax244, 253.5, 263 nm；
【化３６】
2007505881.tif 000037
【０１１４】
保護化ビタミン１４（5.0 mg）をベンゼン（160 μL）中に溶解し、メタノール（900 μL）中の樹脂（ＡＧ50Ｗ−Ｘ４、70 mg；メタノールで予備洗浄）を付加した。混合物を室温でアルゴン下で19時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（1:1, 4 mL）で希釈し、デカントした。樹脂をエーテル（8 mL）で洗浄し、併合有機相をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をヘキサン／２−プロパノール（9:1）溶媒系を用いてＨＰＬＣ（6.2 mm×25 cm Zorbax-Silカラム、4 mL／分）により精製した。分析用に、純２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１５（2.6 mg, 95％）をＲV28 mLで白色固体として収集した（同一系でＲV29 mLで（２０Ｓ）−類似体を、そしてＲV52 mLで１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3を溶離した）：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax243.5, 252.5, 262.5 nm：
【化３７】
2007505881.tif 000038
【０１１５】
２−メチレン−置換１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3化合物およびそれらの２０Ｓ−異性体の生物学的活性
式Ｉの化合物の生物学的活性は、米国特許第5,843,928号に以下のように記述された。１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3またはその２０Ｓ−異性体の２−位置へのメチレン基の導入は、ブタ小腸ビタミンＤ受容体との結合にほとんどまたは全く影響を及ぼさなかった。化合物は全て、標準１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3を含めて、ブタ受容体と等しく良好に結合した。全ての化合物が等価の生物学的活性を有する、ということがこれらの結果から予測され得た。しかしながら意外にも、２−メチレン置換は、骨に及ぼすそれらの主要作用を有する高選択的類似体を生じた。慢性方式で7日間投与した場合、試験した最も強力な化合物は２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3であった（表１）。130 pmol／日で投与した場合、骨カルシウム移動に及ぼすその活性（血清カルシウム）は、ネイティブホルモンの活性の少なくとも10倍、おそらくは100〜1,000倍のオーダーを有した。同一条件下で、2倍用量の１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3は、130 pmol用量で13.8 mg/100 mlの血清カルシウムという血清カルシウム値を示した。260 pmol／日で投与した場合、それは、骨の損失時に14 mg/100 mlの血清カルシウムというびっくり仰天するような値を生じた。その選択性を示すために、この化合物は、130または260 pmol用量での小腸カルシウム輸送における有意の変化を生じなかったが、しかし１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3は、試験した用量のみで、即ち260 pmol／日で、小腸カルシウム輸送の予測された増大を生じた。２−メチレン−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3も、両用量レベルで非常に強力な骨カルシウム移動を有したが、しかしこれもまた小腸カルシウム輸送活性を示さなかった。この化合物の骨カルシウム移動活性は、１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3の活性の10〜100倍であると思われる。これらの結果は、１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3の２−メチレンおよび２０Ｓ−２−メチレン誘導体が骨からのカルシウムの移動に対して選択的である、ということを例証する。表２は、単一大用量の種々の化合物に対する小腸および血清カルシウムの応答を示しており、さらにまた表１から得られる結論を支持する。
結果は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ2）Ｄ3が、単球へのＨＬ−６０細胞の分化を誘導するのに非常に強力である、ということを例証する。２−メチレン−１９−ノル化合物は、１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3と類似の活性を有した。これらの結果は、特に白血病、結腸癌、乳癌および前立腺癌に対する抗癌薬としての、あるいは乾癬の治療における作用物質としての２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ2）Ｄ3および２−メチレン−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ2）Ｄ3化合物の潜在能力を示す。
【０１１６】
Dameet等（Biochemistry 25, 4523-4534, 1986）により記載された方法により、ブタ小腸受容体との類似体の競合的結合を実行した。
単球へのＨＬ−６０前骨髄球の分化を、Ostrem等（J. Biol. Chem. 262, 14164-14171, 1987）により記載されたように確定した。
【０１１７】
【表１】
2007505881.tif 000039
【０１１８】
雄離乳中ラットをSprague Dawley Co. (Indianapolis, Ind.)から入手し、0.47％カルシウム、0.3％リン、ビタミンＤ欠損餌を1週間与え、次に0.02％カルシウム、0.3％リンを含有する同一餌を2週間与えた。最終週中に、0.1 mlの95％プロピレングリコールおよび5％エタノール中での腹腔内注射により、7日間毎日、指定用量の化合物をラットに投与した。対照動物には、0.1 mlの95％プロピレングリコール、5％エタノールのみを投与した。最終投与の24時間後に、ラットを屠殺して、前記のような反転腸管法により小腸カルシウム輸送を確定し、そしてモデル3110 Perkin Elmer計器（Norwalk, Conn.）での原子吸光測光法により確定した。1群当たりのラット数は5匹であった。値は平均±ＳＥＭを表す。
【０１１９】
【表２】
2007505881.tif 000040
【０１２０】
雄Holtzman系統離乳中ラットをSprague Dawley Co. (Indianapolis, Ind.)から入手し、Suda等（J. Nutr. 100, 1049-1052, 1970）により記載された0.47％カルシウム、0.3％リン餌を1週間与え、次に0.02％カルシウムおよび0.3％リンを含有する同一餌をさらなる2週間の期間与えた。個の時点で、ラットは、0.1 mlの95％プロピレングリコール／5％エタノール中に溶解された指示用量の腹腔内注射を摂取した。24時間後、ラットを屠殺して、小腸カルシウム輸送および血清カルシウムを表１に記載したように確定した。化合物の用量は650 pmolであり、1群当たりのラット数は5匹であった。データは平均±ＳＥＭとして表されている。
【０１２１】
したがって以下の式Ｉａの化合物も、式Ｉの化合物とともに、本発明に包含される：
【化３８】
2007505881.tif 000041
上式Ｉａにおいて、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ6、Ｒ8およびＺの定義は、本明細書中に前記したのと同様である。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8およびＸ9に関しては、これらの置換基は同一であるかまたは異なり、そして水素、あるいは低級アルキル、即ちＣ1-5アルキル、例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルから選択される。さらに対合置換基Ｘ1およびＸ4またはＸ5、Ｘ2またはＸ3およびＸ6またはＸ7、Ｘ4またはＸ5およびＸ8またはＸ9は、化合物の中心部の3つの隣接炭素原子（それぞれ位置８、１４、１３または１４、１３、１７または１３、１７、２０に対応する）と一緒になった場合、同一であるかまたは異なり得るし、そして飽和または不飽和の、置換または非置換炭素環式３、４、５、６または７員環を形成し得る。
【０１２２】
本発明の好ましい化合物は、以下の式のうちの1つにより表され得る：
【化３９】
2007505881.tif 000042
【化４０】
2007505881.tif 000043
【化４１】
2007505881.tif 000044
【化４２】
2007505881.tif 000045
【０１２３】
上式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈにおいて、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ、Ｚ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8の定義は、本明細書中に前記したのと同様である。置換基Ｑは、0、1、2、3または4個の炭素原子で構成される飽和または不飽和の、置換または非置換炭化水素鎖を表すが、しかし好ましくは基−（ＣＨ2）k−（式中、ｋは、2または3の整数である）である。
【０１２４】
式Ｉａ〜Ｉｈの化合物の製造方法は既知である。特に、国際出願PCT/EP94/02294（1994年7月7日出願）および国際公開WO95/01960（1995年1月19日公表）を参照されたい。
【化４３】
2007505881.tif 000046
【化４４】
2007505881.tif 000047
【化４５】
2007505881.tif 000048
【０１２５】
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール，Ｄ−酒石酸塩
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（「ラソフォキシフェン」）の調製：
米国特許第5,552,412号に記載されたようにラソフォキシフェンを調製し、以下で再現した。
炭素上の水酸化パラジウム1.0 gを含有する無水エタノール20 mL中の塩酸１−［２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル］ピロリジン（塩酸ナフォキシデン）（1.0 g, 2.16 mmol）の溶液を、60 psi（0.41 MPa）で、20℃で19時間水素添加した。濾過および蒸発により、シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン863 mg（93％）を得た。
【０１２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ3.50-3.80(m, 3H), 3.85(s, 3H), 4.20-4.40(m, 3H), 6.80-7.00(m, 3H); MS 428(P+1).
【０１２７】
塩化メチレン25 mL中のシス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン400 mg（0.94 mmol）の溶液に、0℃で、塩化メチレン中の三臭化ホウ素の1.0 M溶液4.7 ml（4.7 mmol）を撹拌しながら滴下した。室温で3時間後、反応物を迅速撹拌飽和重炭酸ナトリウム水溶液100 mL中に注ぎ入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濃縮して、ラソフォキシフェン287 mg（収率74％）を遊離塩基として得た。
【０１２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ3.35(dd, 1H), 4.00(t, 2H), 4.21(d, 1H), 6.35(ABq, 4H).
【０１２９】
ジオキサン中の過剰4 NＨＣｌで塩基の溶液を処理し、その後蒸発乾燥して、エーテル粉砕することにより、対応する塩酸塩を調製した（MS: 415[P+1]）。
【０１３０】
あるいは、下記の手法を用いて、ラソフォキシフェンを調製し得る。
１−［２−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル］ピロリジンの調製：無水ＣｅＣｌ3（138 g, 560 mmol）およびＴＨＦ（500 mL）の混合物を、2時間激しく撹拌した。別のフラスコで、ＴＨＦ（1000 mL）中の１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピロリジン（100 g, 370 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ＢｕＵ（ヘキサン中2.6 M、169 mL, 440 mmol）を20分掛けて徐々に付加した。15分後、カニューレを介して−78℃に冷却したＣｅＣｌ3スラリーに溶液を付加し、反応物を−78℃で2時間撹拌した。ＴＨＦ（1000 mL）中の６−メトキシ−１−テトラロン（65.2 g, 370 mmol）の溶液を、−78℃で、カニューレを介してアリールセリウム試薬に付加した。反応物を徐々に室温に上げて、合計16時間撹拌した。混合物をセライトTMのパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、3 NＨＣｌ（500 mL）およびＥｔ2Ｏ（500 mL）を付加した。15分間撹拌後、層を分離した。水性層をＥｔ2Ｏ（2×）でさらに洗浄した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、６−メトキシ−１−テトラロン（22 g）を得た。水性層を5 NＮａＯＨでｐＨ12に塩基性にして、15％水性（ＮＨ4）2ＣＯ3（1000 mL）を付加した。水性混合物をＣＨ2Ｃｌ2（2×）で抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、濃縮し、褐色油を得た。不純物を蒸留除去（110〜140℃＠0.2mmHg）して、当該物質（74 g, 57％）を得た。
【化４６】
2007505881.tif 000049
【０１３１】
１−［２−［４−（２−ブロモ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル］ピロリジンの調製：臭化ピリジニウムペルブロミド（21.22 g, 60.55 mmol）を、ＴＨＦ（700 mL）中の１−｛２−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン（23 g, 72 mmol）の溶液に一部ずつ付加した。反応物を60時間撹拌した。沈殿物を、ＴＨＦの助けによって、セライトパッドを通して濾過した。オフホワイト色固体をＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨ中に溶解し、セライトから濾し取った。有機溶液を0.5 NＨＣｌ水溶液で、その後飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、濃縮し、褐色油を得た（21.5 g, 83％）。
【化４７】
2007505881.tif 000050
【０１３２】
塩酸１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル］ピロリジン（塩酸ナフォキシデン）の調製：ＴＨＦ（300 mL）中の１−｛２−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン（19 g, 44 mmol）、フェニルボロン酸（7.0 g, 57 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（1.75 g, 1.51 mmol）の混合物に、Ｈ2Ｏ（100 mL）中のＮａ2ＣＯ3（13 g, 123 mmol）を付加した。反応物を18時間加熱還流した。層を分離し、有機層をＨ2Ｏで、その後ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、濃縮し、褐色油17.96 gを得た。残渣をＣＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの1:1混合物（250 mL）中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ（100 mL）中の1 NＨＣｌを付加した。2時間撹拌後、生成物を溶液から結晶化させて、物質11 gを濾過により収集した。母液をその容積の半分に濃縮して、さらに7.3 gの生成物を得た。
【０１３３】
シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの調製：塩酸１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル］ピロリジン（塩酸ナフォキシデン）（75 g, 162 mmol）を、1000 mLのＥｔＯＨおよび300 mLのＭｅＯＨ中に溶解した。炭素上のドライＰｄ（ＯＨ）2を付加し、混合物を50℃で50 psi（0.34 MPa）で68時間、Parr振盪器で水素添加した。触媒をセライトの助けで濾し取り、溶媒を真空除去した。その結果生じた白色固体をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）で洗浄した。有機溶液を乾燥乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、濃縮し、オフホワイト色固体（62.6 g, 90％）を得た。
【０１３４】
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの調製：シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン（12 g, 28 mmol）、酢酸（75 mL）および48％ＨＢｒ（75 mL）の混合物を100℃で15時間加熱した。溶液を冷却し、その結果生じた白色沈殿を濾過により収集した。臭化水素酸塩（9.6 g, 69％）をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）とともに撹拌した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨでさらに抽出した。併合有機層を乾燥乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、濃縮し、オフホワイト色発泡体を得た。
【化４８】
2007505881.tif 000051
【０１３５】
以下の手法および処方物を、米国特許出願第10/612,679号（2003年7月1日出願）から再現する。
以下の物質は、以下に列挙した対応する供給元から入手可能である。
【０１３６】
アビセルAvicelTMＰＨ101（微晶質セルロース）     FMC Pharmaceutical (Philade                                                    lphia, PA)
ラクトースFast FloTM316                         Foremost Corp. (Baraboo, WI)
ステアリン酸マグネシウム                        Mallinckrodt (St. Louis, MO)
ヒドロキシプロピルセルロース                    Hercules Inc. (Hopewell, VA)
クロスカルメロースナトリウム                    FMC Pharmaceutical (Philadel                                                    phia, PA)
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル      米国特許第6,153,746号に記載                                                    された方法を用いて調製
二酸化ケイ素                                    Grace Davison (Columbia, MD)
ProSolvTM50（ケイ素化微晶質セルロース）         Penwest, Patterson, NJ
【０１３７】
ラソフォキシフェン慣用的湿潤造粒法（比較法）
列挙した順序で、高剪断ブレンダーに以下の成分を付加した。
ラクトース                      5.000 g
微晶質セルロース               17.432 g
クロスカルメロースナトリウム    1.000 g
ヒドロキシプロピルセルロース    1.250 g
二酸化ケイ素                    0.125 g
ラソフォキシフェン              0.068 g
【０１３８】
混合物を約15分間混ぜ合わせた。混合しながら、適量の水（約63％w/w）を8.5分間掛けて付加し、次にさらに30秒間混ぜ合わせ続けて、所望の湿潤質量を達成した。次に湿潤質量を真空下（約50ミリバール（mB））で乾燥して、水分レベルを約2％未満とした。0.04インチ（0.10 cm）スクリーンおよび1750 rpm速度に設定した丸縁インペラーを装備した円錐ミルを通して乾燥造粒を粉砕した。混合物を、Turbulaミキサー上の150 ccガラスボトル中で、約10分間混ぜ合わせた。ステアリン酸マグネシウム（0.125 g）を混合物に付加し、次に約5分間混ぜ合わせた。次にKilianTMＴ100錠剤成形プレス（Kilian & Co., Inc., Horsham, PAから入手可能）を用いて、活性配合物を錠剤に圧縮した。
【０１３９】
溶液中ラソフォキシフェン薬剤湿潤造粒法（比較法）
水（100 mL）を、ミキサーを装備した250 mLガラスビーカーに付加した。撹拌しながら、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（0.452 g）を付加し、その後ラソフォキシフェン（0.113 g）を付加して、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびラソフォキシフェンが溶解し、溶液が形成されるまで、撹拌した。次に、列挙した順序で高剪断ブレンダー中に、以下の成分を付加した。
【０１４０】
ラクトース                           5.000 g
ケイ素化微晶質セルロース            17.540 g
クロスカルメロースナトリウム         1.000 g
ヒドロキシプロピルセルロース         1.250 g
【０１４１】
混合物を約2分間混ぜ合わせた。混合しながら、ラソフォキシフェン：水溶液を3分間掛けて付加した。次に湿潤質量を50℃強制熱風炉中で乾燥して、水分レベルを約1％未満とした。0.055インチ（0.14 cm）スクリーンおよび1750 rpm速度に設定した丸縁インペラーを装備した円錐ミルに乾燥造粒を通した。ステアリン酸マグネシウム（0.125 g）を混合物に付加し、次に約5分間混ぜ合わせた。次にManestyTMＦ−錠剤成形プレス（Thomas Engineerig Inc., Hoffman Estates, ILから入手可能）を用いて、活性配合物を錠剤に圧縮した。
【０１４２】
ラソフォキシフェン乾燥造粒法（比較法）
列挙した順序で、高剪断ブレンダーに以下の成分を付加した。
ラクトース                      1052.25 g
微晶質セルロース                 375.00 g
クロスカルメロースナトリウム      45.00 g
二酸化ケイ素                       7.50 g
ラソフォキシフェン                 5.25 g
【０１４３】
ラクトース、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素を5分間混ぜ合わせた。次にラソフォキシフェンを付加し、約15分間混ぜ合わせた。次に活性配合物を高剪断ブレンダーから取り出して、ツイン・シェル「Ｖ」型ブレンダー中で約5分間混ぜ合わせた。ステアリン酸マグネシウム（7.50 g）を活性配合物に付加し、約5分間混ぜ合わせた。活性配合物をVector FreundTMローラー圧縮機ユニットでローラー圧縮し、0.033”（0.084 cm）スクリーンを装備した回転造粒機を通して粉砕した（ともにVector Corp., Marion, IAから入手可能）。活性造粒をツイン・シェル「Ｖ」型ブレンダー中で約5分間混ぜ合わせた。もう一部のステアリン酸マグネシウム（7.50 g）を造粒に付加して、約5分間混ぜ合わせた。最終配合物をKilianTMＴ100回転プレスで錠剤に圧縮した。
【０１４４】
以下に例示したように、本発明の即時放出低投薬量処方物を調製した。
１．適切なサイズの高剪断ブレンダーに、無水ラクトース、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素の順序で付加し、適切なインペラーおよび造粒機速度で5分間混ぜ合わせた。
２．酒石酸ラソフォキシフェンを導入し、適切なインペラーおよび造粒機速度で15分間混ぜ合わせた。
３．活性配合物を高剪断ブレンダーから取り出した。
４．活性配合物を適切なサイズの二枚羽根またはビン・ブレンダー中に投入し、5分間混ぜ合わせた。
５．ステアリン酸マグネシウムの半量を活性配合物に付加し、5分間混ぜ合わせた。
６．活性配合物を、適切なローラー圧、ローラー速度および供給率で適切なローラー圧縮機ユニットで圧縮した。
７．活性圧縮物を、20メッシュ（0.033”）スクリーンまたは等価物を装備した適切なミルに通して粉砕した。
８．粉砕活性配合物を適切なサイズの二枚羽根またはビン・ブレンダー中に投入し、5分間混ぜ合わせた。
９．ステアリン酸マグネシウムの残り半分を粉砕活性配合物に付加して、5分間混ぜ合わせた。
１０．最終配合物を、100 mgの重量で、適切なサイズの工具を装備した回転錠剤成形プレスで圧縮した。
１１．錠剤コアを、適切なサイズの皮膜コーティングユニット中で皮膜被覆した。適量の不透明および光沢皮膜コートを錠剤に適用した。
【０１４５】
ラソフォキシフェン0.25 mg皮膜被覆錠剤組成物：
【表３】
2007505881.tif 000052
【０１４６】
ラソフォキシフェン0.5 mg皮膜被覆錠剤組成物：
【表４】
2007505881.tif 000053
【国際調査報告】
2007505881.tif 000054
2007505881.tif 000055
2007505881.tif 000056
2007505881.tif 000057