(57)【要約】  本発明はリン酸カルシウムセメント製医療用インプラント、特に医療用インプラント使用で優れた圧縮強度を持つ成形硬化リン酸カルシウムセメント製品の製造法を開示する。成形硬化リン酸カルシウムセメントブロックは緻密なブロック、培養骨格として用いる多孔性ブロック、又は大部分の荷重を支える皮質部（Ｄ１）と迅速な血液／体液浸透と組織成長が可能な多孔性海綿部（Ｐ１）からなる二重機能性ブロック型でも良い。
2007501054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二つの対辺を持つ皮質部とこの皮質部全体に配置し且つ二つの対辺を通して暴露した海綿部からなる人工骨インプラントで、この皮質部の多孔度が体積で４０％以下である硬化リン酸カルシウムセメントからなり、且つこの海綿部の多孔度を体積で２０％以上で且つ皮質部の多孔度より大きい硬化リン酸カルシウムセメントからなるインプラント。
【請求項２】
皮質部が中空ディスク型であり且つ海綿部が中空ディスクで囲まれた柱型である請求項１によるインプラント。
【請求項３】
この柱と中央円筒部を囲む中空ディスク間の移行部を含み、その物性範囲が海綿部から皮質部への物性を有する請求項２によるインプラント。
【請求項４】
皮質部が一つ以上の縦貫通孔を持つディスク型であり、且つ海綿部が一つ以上の縦貫通穴で囲まれた柱型である請求項１によるインプラント。
【請求項５】
この皮質部の硬化リン酸カルシウムセメントが主相として高温焼結リン灰石相に比べて広がった特性Ｘ線回折ピークを生ずるリン灰石相からなる請求項１によるインプラント。
【請求項６】
この広がった特性Ｘ線回折ピークの２θが２５−２７度と３０−３５度である請求項５によるインプラント。
【請求項７】
この皮質部の硬化リン酸カルシウムセメントを高温焼結によらずに作成する請求項１によるインプラント。
【請求項８】
この皮質部の硬化リン酸カルシウムセメントが主相としてカルシウム／リンモル比１．５−２．０であるリン灰石相を含む請求項１によるインプラント。
【請求項９】
この海綿部の硬化リン酸カルシウムセメントが主相として高温焼結リン灰石相に比べて広幅の特性Ｘ線回折ピークを生ずるリン灰石相を含む請求項１によるインプラント。
【請求項１０】
この広がった特性Ｘ線回折ピークの２θが２５−２７度と３０−３５度である請求項９によるインプラント。
【請求項１１】
この海綿部の硬化リン酸カルシウムセメントが高温焼結によらずに作成される請求項１によるインプラント。
【請求項１２】
この海綿部の硬化リン酸カルシウムセメントが主相としてカルシウム／リンモル比１．５−２．０であるリン灰石相を含む請求項１によるインプラント。
【請求項１３】
この皮質部がインプラント体積の１０−９０％を含む請求項１によるインプラント。
【請求項１４】
この皮質部の多孔度が体積で３０％以下である請求項１によるインプラント。
【請求項１５】
この海綿部の多孔度が体積で４０−９０％である請求項１によるインプラント。
【請求項１６】
二つの対辺を持つ皮質部とこの皮質部全体に配置し且つ二つの対辺を通して露出した海綿部からなる人工骨インプラント製造法で、その方法が以下の手続きからなり：
a）第一リン酸カルシウムセメントと第一硬化液からなる第一ペーストを作成し、
ｂ）第二リン酸カルシウムセメント、細孔形成粉末と第二硬化液からなる第二ペーストを作成し、
ｃ）i）一つ以上の隔壁で分離した二つ以上のセルを有する金型で、第一ペーストと第二ペーストをこの二つ以上のセルに別々に導入し、金型から一つ以上の隔壁を取り除き、その結果この第二ペーストを単一の柱又は二つ以上の分離した柱の形で金型内の第一ペースト全体に配置して造形品を作成するか、ii）この第一ペーストか第二ペーストのいずれか一つを第一金型に導入し、第一金型で中間体を形成し、この中間体を硬化反応が少なくとも一部起こした後に第二金型に置き、第一ペーストと第二ペーストの中の他の一つを第二金型に導入し、その結果この第二ペーストが単一の柱か二つ以上の分離した柱として第二金型の第一ペースト全体に配置して造形体を形成し、
ｄ）手続きｃ）で生成の造形品を浸積液に第一期間浸積し、その結果細孔形成粉末を浸積液に溶解し、単一の柱か二つ以上の分離した柱に細孔を創製し且つ、
e）浸積液から浸積造形品を取り出す方法。
【請求項１７】
更に
ｆ）浸積造形品を乾燥することを含む請求項１６による方法。
【請求項１８】
この細孔形成粉末を塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩、アミノ酸カリウム塩、ブドウ糖、多糖類、脂肪酸ナトリウム塩、脂肪酸カリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６．４Ｈ２０）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム及び乳酸ナトリウムからなる一群から選ぶ請求項１６による方法。
【請求項１９】
この第一リン酸カルシウムセメントが少なくとも一つのカルシウム源と少なくとも一つのリン源、又は少なくとも一つのリン酸カルシウム源を含み、且つこの第二リン酸カルシウムセメントが少なくとも一つのカルシウム源と少なくとも一つのリン源、又は少なくとも一つのリン酸カルシウム源を含む請求項１６による方法。
【請求項２０】
この第一リン酸カルシウムセメントが少なくとも一つのリン酸カルシウム源を含み、且つこの第二リン酸カルシウムセメントが少なくとも一つのリン酸カルシウム源を含む請求項１９による方法。
【請求項２１】
リン酸カルシウム源がα―リン酸三カルシウム（α―ＴＣＰ）、β―リン酸三カルシウム（β―ＴＣＰ）、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）、リン酸モノカルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、無水リン酸モノカルシウム（ＭＣＰＡ）、リン酸ジカルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、無水リン酸ジカルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ），リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、酸性ピロリン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ピロリン酸カルシウム、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム三塩基性、ポリリン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、無水リン酸三カルシウム、リン酸三カルシウム水和物及び非晶性リン酸カルシウムからなる一群から選択する請求項２０による方法。
【請求項２２】
第一リン酸カルシウムセメントと第二リン酸カルシウムセメントが同一である請求項２１による方法。
【請求項２３】
第一リン酸カルシウムセメントと第二リン酸カルシウムセメントがリン酸テトラカルシウムである請求項２２による方法。
【請求項２４】
第一硬化液と第二硬化液が独立に酸性溶液、塩基性溶液または実質的に純粋である請求項１６による方法。
【請求項２５】
この酸性溶液が硝酸（ＨＮＯ３）、塩酸（ＨＣｌ）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、リン酸二水素ナトリウム、（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム脱水物、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素アンモニウム（ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）、リンゴ酸、酢酸、乳酸、クエン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、シュウ酸及びその混合物からなる一群から選択する請求項２４による方法。
【請求項２６】
この塩基性溶液がアンモニア、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類水酸化物、リン酸一水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸一水素二ナトリウム十二水和物、リン酸一水素二ナトリウム七水和物、リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ３ＰＯ３．１２Ｈ２Ｏ）、リン酸一水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４），リン酸一水素カリウム三水和物（Ｋ２ＨＰＯ４．３Ｈ２Ｏ）、リン酸カリウム三塩基性（Ｋ２ＰＯ４）、リン酸一水素二アンモニウム（（ＮＨ４））２ＨＰＯ４）、リン酸アンモニウム三水和物（（ＮＨ４）３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）及びその混合物からなる一群から選択する請求項２２による方法。
【請求項２７】
手続きｃ−i）で更にこの第一ペーストと第二ペーストが金型で硬化反応を起こせる請求項１６による方法。
【請求項２８】
手続きｃ−i）が更に第一ペーストと第二ペーストを金型から一つ以上の隔壁を取り除いた後に金型内で加圧し、液体の一部を第一ペーストと第二ペーストから除去し、その結果第一ペーストと第二ペーストの液体／粉末比が減少し、第一ペーストと第二ペーストが金型内で硬化できることからなる請求項１６による方法。
【請求項２９】
手続きｃ−ii）が更に中間体の第一金型での硬化反応を起こさせ、第一ペーストと第二ペーストの中の一つを第二金型で硬化反応を起こさせることからなる請求項１６による方法。
【請求項３０】
手続きｃ−ii）が更に第一金型の第一ペーストと第二ペーストの一つを加圧し、中間体の硬化反応が完了する前に液体の一部を取り除き、第一金型で中間体の硬化反応を起こさせ、第二金型の第一ペーストと第二ペーストの他の一つを加圧し、その結果第一ペーストと第二ペーストの他の一つの液体／粉末比を減少し、第一ペーストと第二ペーストの他の一つを第二金型で硬化できることからなる請求項１６による方法。
【請求項３１】
この加圧が約１乃至５００ＭＰaである請求項２８による方法。
【請求項３２】
この加圧が約１乃至５００ＭＰaである請求項３０による方法。
【請求項３３】
浸積液が酸性水溶液、塩基性水溶液、生理溶液、有機溶剤又は実質的に純水である請求項１６による方法。
【請求項３４】
浸積液が少なくともカルシウム源とリン源の一つを含む請求項３３による方法。
【請求項３５】
浸積液がハンクス溶液、塩酸水溶液又はリン酸一水素二アンモニウム水溶液である請求項３３による方法。
【請求項３６】
手続きｄ）での浸積を１０分以上の時間実施する請求項１６による方法。
【請求項３７】
手続きｄ）での浸積を一日以上の時間実施する請求項１６による方法。
【請求項３８】
手続きｄ）での浸積を約１０℃と９０℃の温度で実施する請求項１６による方法。
【請求項３９】
手続きｄ）での浸積を室温で実施する請求項１６による方法。
【請求項４０】
更にこの浸積造形品を乾燥前に洗浄し、生成乾燥造形品を温度５０乃至５００℃の間で加熱することを含む請求項１７による方法。
【請求項４１】
リン酸カルシウムの硬い造形品をある期間含浸液に含浸し、その結果含浸液から取り出した生成含浸製品の圧縮強度がこの含浸処理なしの硬い造形品に比して増加するリン酸カルシウム成形品の製造法。
【請求項４２】
この含浸液が酸性水溶液、塩基性水溶液、生理溶液、有機溶剤又は実質的に純水である請求項４１による方法。
【請求項４３】
この含浸液が少なくともカルシウム源とリン源の一つを含む請求項４２による方法。
【請求項４４】
この含浸液がハンクス溶液、塩酸水溶液又はリン酸一水素二アンモニウム水溶液である請求項４２による方法。
【請求項４５】
リン酸カルシウムの硬い造形品がリン酸カルシウムセメントペーストの成型品である請求項４１による方法。
【請求項４６】
含浸を１０分以上の時間実施する請求項４１による方法。
【請求項４７】
含浸を約１２時間から９６時間実施する請求項４６による方法。
【請求項４８】
含浸を室温か約３０℃と９０℃間の温度で実施する請求項１による方法。
【請求項４９】
このリン酸カルシウムセメントがα―リン酸三カルシウム（α―ＴＣＰ）、β―リン酸三カルシウム（β―ＴＣＰ）、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）、リン酸モノカルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、無水リン酸モノカルシウム（ＭＣＰＡ）、リン酸ジカルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、無水リン酸ジカルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ），リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、酸性ピロリン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ピロリン酸カルシウム、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム三塩基性、ポリリン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、無水リン酸三カルシウム、リン酸三カルシウム水和物及び非晶性リン酸カルシウムからなる一群から選択した一つ以上のリン酸カルシウムからなる請求項４５による方法。
【請求項５０】
このリン酸カルシウムセメントがリン酸カルシウム粒子表面上にリン酸カルシウムウイスカーを有する少なくとも一つのリン酸カルシウム粒子を含み、このリン酸カルシウムウイスカーが長さ約１−５０００nm、幅約１−５００nmを有する請求項４９による方法。
【請求項５１】
このペーストがリン酸カルシウムセメントを硬化液と混合することで形成する請求項４５による方法。
【請求項５２】
以下の手続きを含むリン酸カルシウム成形品製造法で、
a）少なくとも一つのカルシウム源と少なくとも一つのリン源、又は少なくとも一つのリン酸カルシウム源を含む粉末を作成し、
ｂ）この粉末を硬化液と混合してペーストを形成し、このペーストが硬化反応を起こし、
ｃ）このペーストを硬化反応が完了する前に所望形状と大きさの金型内で製品に成形し、
ｄ）手続きｃ）で生成の硬化製品を含浸液に含浸して、製品強度を増加させ、且つ
e）この製品を含浸液から取り出す製造法、
【請求項５３】
手続きa）のリン酸カルシウム源がα―リン酸三カルシウム（α―ＴＣＰ）、β―リン酸三カルシウム（β―ＴＣＰ）、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）、リン酸モノカルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、無水リン酸モノカルシウム（ＭＣＰＡ）、リン酸ジカルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、無水リン酸ジカルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ），リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、酸性ピロリン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ピロリン酸カルシウム、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム三塩基性、ポリリン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、無水リン酸三カルシウム、リン酸三カルシウム水和物及び非晶性リン酸カルシウムからなる一群から選択した一つ以上のリン酸カルシウムからなる請求項５２による方法。
【請求項５４】
このリン酸カルシウム源がリン酸カルシウム粒子表面上にリン酸カルシウムウイスカーを有する少なくとも一つのリン酸カルシウム粒子を含み、このリン酸カルシウムウイスカーが長さ約１−５０００nm、幅約１−５００nmを有する請求項５２による方法。
【請求項５５】
手続きｂ）の硬化液が酸性水溶液、塩基性水溶液又は実質的に純水である請求項５２による方法。
【請求項５６】
この酸性溶液が硝酸（ＨＮＯ３）、塩酸（ＨＣｌ）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、リン酸二水素ナトリウム、（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム脱水物、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素アンモニウム（ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）、リンゴ酸、酢酸、乳酸、クエン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、シュウ酸及びその混合物からなる一群から選択する請求項５５による方法。
【請求項５７】
この塩基性溶液がアンモニア、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類水酸化物、リン酸一水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸一水素二ナトリウム十二水和物、リン酸一水素二ナトリウム七水和物、リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ３ＰＯ３．１２Ｈ２Ｏ）、リン酸一水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４），リン酸一水素カリウム三水和物（Ｋ２ＨＰＯ４．３Ｈ２Ｏ）、リン酸カリウム三塩基性（Ｋ２ＰＯ４）、リン酸一水素二アンモニウム（（ＮＨ４））２ＨＰＯ４）、リン酸アンモニウム三水和物（（ＮＨ４）３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）及びその混合物からなる一群から選択する請求項５５による方法。
【請求項５８】
手続き（ｃ）が更に製品を金型から取り出すことを含む請求項５２による方法。
【請求項５９】
手続き（ｃ）が更に液体の一部をペーストから除去し、その結果ペーストの液体／粉末比を減少することを含む請求項５２による方法。
【請求項６０】
手続き（ｃ）が更に金型内のペーストを硬化反応が完了する前に加圧し、液体の一部をペーストから除去し、その結果ペーストの液体／粉末比を減少することを含む請求項５２による方法。
【請求項６１】
手続き（ｃ）が更に加圧時にペーストを加熱することを含む請求項６０による方法。
【請求項６２】
手続き（ｃ）が更に成型時にペーストを加熱することを含む請求項５２による方法。
【請求項６３】
手続き（ｄ）が更に含浸時に含浸液を加熱することを含む請求項５２による方法。
【請求項６４】
手続き（ｄ）が更に含浸時に含浸液を温度約３０乃至９０℃の間で加熱することを含む請求項６３による方法。
【請求項６５】
製品を含浸液から取り出した後に製品を乾燥することを更に含む請求項５２による方法。
【請求項６６】
製品を含浸液から取り出した後に製品を加熱することを更に含む請求項５２による方法。
【請求項６７】
製品を含浸液から取り出し後に温度５０乃至５００度の間で加熱する請求項６６による方法。
【請求項６８】
手続き（ｄ）の含浸液が酸性水溶液、塩基性水溶液、生理溶液、有機溶剤又は実質的に純水である請求項５２による方法。
【請求項６９】
この含浸液が少なくともカルシウム源とリン源の一つを含む請求項６８による方法。
【請求項７０】
この含浸液がハンクス溶液、塩酸水溶液又はリン酸一水素二アンモニウム水溶液である請求項６８よる方法。
【請求項７１】
手続き（ｄ）の含浸を１０分以上の時間実施する請求項５２による方法。
【請求項７２】
含浸を約１２時間から９６時間実施する請求項７１による方法。
【請求項７３】
手続き（ｄ）の含浸を室温で実施する請求項５２による方法。
【請求項７４】
以下の手続きからなる多孔性リン酸カルシウム製品の製造法で、
i）リン酸カルシウムセメント、細孔形成粉末と硬化液を含むペーストで造形品を作成し、
ii）この造形品を浸積液に第一期間浸積し、その結果この細孔形成粉末を浸積液に溶解し、造形品に細孔を創製し、
iii）生成多孔性造形品を浸積液から取り出し、且つ
iv）手続きiii）の多孔性造形品を第二期間含浸液に浸積し、その結果含浸液から取り出した生成製品の圧縮強度が含浸処理なしの多孔性造形品に比べ増加する製造法で、
浸積液と含浸液が同一の場合は手続きiii）を省略し、第一と第二期間後に浸積液から取り出した生成多孔性造形品の圧縮強度が第一期間後に取り出した生成多孔性造形品に比して増加する方法。
【請求項７５】
この細孔形成粉末が塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩、アミノ酸カリウム塩、ブドウ糖、多糖類、脂肪酸ナトリウム塩、脂肪酸カリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６．４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム及び乳酸ナトリウムからなる一群から選択する請求項７４による方法。
【請求項７６】
この浸積液が酸性水溶液、塩基性水溶液、生理溶液、有機溶剤又は実質的に純水である請求項７４による方法。
【請求項７７】
この浸積液が少なくともカルシウム源とリン源の一つを含む請求項７６による方法。
【請求項７８】
この浸積液がハンクス溶液、塩酸水溶液又はリン酸一水素二アンモニウム水溶液である請求項７６よる方法。
【請求項７９】
この浸積液と含浸液が同一である請求項７６による方法。
【請求項８０】
この浸積液と含浸液が同一である請求項７７による方法。
【請求項８１】
この浸積液と含浸液が同一である請求項７８による方法。
【請求項８２】
この浸積液と含浸液が異なる請求項７４による方法。
【請求項８３】
この含浸液が酸性水溶液、塩基性水溶液、生理溶液、有機溶剤又は実質的に純水である請求項８２による方法。
【請求項８４】
この含浸液が少なくともカルシウム源とリン源の一つを含む請求項８３による方法。
【請求項８５】
この含浸液がハンクス溶液、塩酸水溶液又はリン酸一水素二アンモニウム水溶液である請求項８３よる方法。
【請求項８６】
第一期間が１０分以上である請求項７４による方法。
【請求項８７】
第一期間が一日以上である請求項８６による方法。
【請求項８８】
第二期間が１０分以上である請求項７４による方法。
【請求項８９】
第二期間が一日以上である請求項８８による方法。
【請求項９０】
手続きii）とiv）の浸積を室温か約３０乃至９０℃間の温度で実施する請求項７４による方法。
【請求項９１】
手続きi）の作成が以下の続きからなり、
（a）リン酸カルシウムセメントとして少なくとも一つのカルシウム源と少なくとも一つのリン源、又は少なくとも一つのリン酸カルシウム源からなる第一粉末を作成し、
（ｂ）この第一粉末と細孔形成粉末を硬化液と混合してペーストを形成し、第一粉末と硬化液が硬化反応を起こし、
（ｃ）このペーストを硬化反応が完了する前に所望の形状と大きさの金型で製品に成形し、且つ
（ｄ）金型から成型品を取り出す
請求項７４による方法。
【請求項９２】
手続きa）のリン酸カルシウム源がα―リン酸三カルシウム（α―ＴＣＰ）、β―リン酸三カルシウム（β―ＴＣＰ）、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）、リン酸モノカルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、無水リン酸モノカルシウム（ＭＣＰＡ）、リン酸ジカルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、無水リン酸ジカルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ），リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、酸性ピロリン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ピロリン酸カルシウム、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム三塩基性、ポリリン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、無水リン酸三カルシウム、リン酸三カルシウム水和物及び非晶性リン酸カルシウムからなる一群から選択した一つ以上のリン酸カルシウムである請求項９１による方法。
【請求項９３】
手続き（a）のリン酸カルシウム源がリン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）である請求項９２による方法。
【請求項９４】
このリン酸カルシウム源がリン酸カルシウム粒子表面上にリン酸カルシウムウイスカーを有する少なくとも一つのリン酸カルシウム粒子を含み、このリン酸カルシウムウイスカーが長さ約１−５０００nm、幅約１−５００nmを有する請求項９２による方法。
【請求項９５】
手続きｂ）での硬化液が酸性水溶液、塩基性水溶液又は実質的に純水である請求項９２による方法。
【請求項９６】
この酸性溶液が硝酸（ＨＮＯ３）、塩酸（ＨＣｌ）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、リン酸二水素ナトリウム、（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム脱水物、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素アンモニウム（ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）、リンゴ酸、酢酸、乳酸、クエン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、シュウ酸及びその混合物からなる一群から選択する請求項９５による方法。
【請求項９７】
この塩基性溶液がアンモニア、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類水酸化物、リン酸一水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸一水素二ナトリウム十二水和物、リン酸一水素二ナトリウム七水和物、リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ３ＰＯ３．１２Ｈ２Ｏ）、リン酸一水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４），リン酸一水素カリウム三水和物（Ｋ２ＨＰＯ４．３Ｈ２Ｏ）、リン酸カリウム三塩基性（Ｋ２ＰＯ４）、リン酸一水素二アンモニウム（（ＮＨ４））２ＨＰＯ４）、リン酸アンモニウム三水和物（（ＮＨ４）３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）及びその混合物からなる一群から選択する請求項９５による方法。
【請求項９８】
手続き（ｃ）が更に液体の一部をペーストから除去し、その結果ペーストの液体／粉末比を減少する請求項９１による方法。
【請求項９９】
手続き（ｃ）が更に金型内のペーストを硬化反応が完了する前に加圧し、液体の一部をペーストから除去し、その結果ペーストの液体／粉末比を減少することを含む請求項９１よる方法。
【請求項１００】
この加圧が約１乃至５００ＭＰである請求項９９による方法。
【請求項１０１】
手続き（ｃ）が更に加圧時にペーストを加熱することを含む請求項９９による方法。
【請求項１０２】
手続き（ｃ）が更に成形時にペーストを加熱することを含む請求項９１による方法。
【請求項１０３】
更に圧縮強度の増加した生成多孔性造形品を含浸液から取り出し、含浸液から取り出した後に多孔性造形品を洗浄乾燥することを含む請求項７４による方法。
【請求項１０４】
更に洗浄乾燥した生成多孔性造形品を加熱することを含む請求項１０３による方法。
【請求項１０５】
この加熱を温度５０乃至５００℃の間で実施する請求項１０４による方法。
【請求項１０６】
手続きi）のペーストが生きた細胞を含有する請求項７４による方法。
【請求項１０７】
手続きii）の浸積液が生きた細胞を含有する請求項７４による方法。
【請求項１０８】
手続きiv）の含浸液が生きた細胞を含有する請求項７４による方法。
【請求項１０９】
手続きiv）の含浸液から取り出した圧縮強度の増加した生成多孔性造形品が少なくとも多孔度３０体積％を持つ請求項７４による方法。
【請求項１１０】
手続きiv）の含浸液から取り出した圧縮強度の増加した生成多孔性造形品が少なくとも多孔度５０−９０体積％を持つ請求項７４による方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はリン酸カルシウムセメント製医療用インプラント、特に医療用インプラント使用の優れた圧縮強度を持つ成形硬化リン酸カルシウムセメント製品の製造法に関する。成形硬化リン酸カルシウムセメントブロックは緻密なブロック、培養骨格として用いる多孔性ブロック、又は大部分の荷重を支える皮質部と迅速な血液／体液浸透と組織内殖が可能な多孔性海綿部からなる二重機能性ブロック型でも良い。
【背景技術】
【０００２】
人工骨インプラントが生体再吸収性と支持性が同時にあれば好都合である。従ってもしリン酸カルシウム製の製品がヒト皮質骨と同程度の強度を持つなら、リン酸カルシウム製の製品は金属製の製品より好ましい。この骨インプラント製造の一方法では、リン酸カルシウム粉末、特にヒドロキシアパタイト（ＨＡ）粉末を通常１０００℃以上でブロック材に焼結する。高温焼結ＨＡブロック材は増強した強度を持つという事実にもかかわらず、焼結工程でミクロとナノサイズの多孔度が除去されることにより、材料の生体再吸収性を完全に失う訳ではないが大部分を犠牲にする。
在来脊髄固定器具は金属ケージと、例えば米国特許５，６４５，５９８（US Patent No. 5,645,598）に開示されたものの様に金属ケージ内に配置の生体再吸収性材からなる。この固定器具による必然的な不都合は、固さと比較的小さいサイズのケージが摩耗するか骨組織、特に脊椎端板を破損するため、欠陥脊髄ディスクを置換か修理する二つの脊椎間にある金属ケージが沈没することである。
培養骨格（大部分は生分解性ポリマー製）は生きた細胞（通常治療患者から採取）がこの構造に浸透し細胞培養工程中に試験管内で“種まき”できる多孔性に富んだ構造を有する。細胞培養期間（数日間又は数週間）後、細胞種付けした骨格を免疫系を取り除いた動物（例えばネズミ）又は患者自身（通常は後工程を容易にする皮膚下）のいずれかに埋め込む。この期間（数週間又は数ヶ月間）中に細胞は動物か患者身体から栄養分を急速に吸収して増殖し、同時に骨格自身も徐々に溶解されるか再吸収される。この工程が実質的に“成熟する”と、インプラント（現在は真の骨）を動物又は患者の皮膚下から除去し、（創傷又は疾患した）治療個所に再度埋め込む。以下は培養骨格の背景、必要性、応用などのある詳細を記載したいくつかの文献である。米国特許６，１３９，５７８（US 6,139,578）、米国特許６，２００，６０６（US 6,200,606）、米国特許５，３０６，３０３（US 5,306,303）及び米国特許６，１３２，４６３（US 6,132,463）。
培養骨格が同時に生体吸収性で、十分に多孔性で且つ支持性であれば好都合である。在来の高温（通常１０００℃以上）焼結多孔性ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）ブロック材は十分なミクロ／ナノサイズの多孔度を持たず、殆ど生体吸収性を持たない。一方骨格に利用する在来の生分解性ポリマーは比較的低い強度とあまりにも速い溶出速度を示す。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、医療用インプラントで先行技術での前述の欠点のない優れた圧縮強度を有する成形硬化リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）製品又はブロックを提供することである。
本発明の別の目的は先行技術での前述の欠点のない培養骨格として、或いは培養骨格以外の機能性インプラント用の多孔性硬化ＣＰＣ製品又はブロックを提供することである。
本発明の別の目的は先行技術での前述の欠点のない緻密な皮質部と多孔性海綿部からなる人工骨インプラント用の二重機能性硬化リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）製品又はブロックを提供することである。
本発明により構築した人工骨インプラントは、主相として大部分の荷重を支える皮質部と迅速な血液／体液浸透と組織内殖を可能にする多孔性海綿部からなるリン灰石相を持つ硬化リン酸カルシウムセメントでできている。
本発明の人工骨インプラントはその一つは追加の細孔形成粉末を有するペーストで、二種の異なるリン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）ペーストの成型品をある期間液体に浸積することからなる新規な方法で作られ、その結果成形ＣＰＣ製品の圧縮強度がこの液体から取り出された後非常に改善される一方、細孔形成粉末を液体に溶解し、成型品の一つ又は複数の所望区域に細孔を形成する。
本発明の特徴と利点は以下のようになる。
１． 異なる形状と大きさの本発明人工骨インプラントの容易なプロセスであり、その結果その緻密な外周辺部を骨の周辺皮質部上に配置し、その多孔部が治療を受ける骨に隣接の骨海綿部と接触できる。
２． 本発明により作られた人工骨インプラントの緻密皮質部はヒト皮質骨の強度（約１１０−１７０MPa）と同等の高強度を示す。その強度はプロセスパラメーターを調節して調節できる。
３． 本発明により作られた人工骨インプラントの緻密皮質部は大量のミクロとナノサイズの多孔度を含有し、それにより生体再吸収性が改善される。一方在来の高温焼結ＨＡブロックは十分なミクロ／ナノサイズの多孔度を持たず、生体再吸収性がない。
４． 本発明により作られた人工骨インプラントの多孔性海綿部は体積で４０％以上、好ましくは４０−９０％の多孔度を有し、迅速な血液／体液浸透と組織内殖を可能にし、その結果人工骨インプラントを固定する。
５． 広範囲な医療への応用としてはいくつかを挙げると、骨移植片、スペーサー、キャビティ詰め、骨髄や他の場所用の人工ディスクや固定器具を含む。
本発明の他様態では医療用インプラントとして用いる硬化ＣＰＣ製品の新規製造法を提供し、その方法はある期間ＣＰＣペースト成型品を液体に浸績し、その結果液体から取り出した後ＣＰＣブロックの圧縮強度を大きく改善する。この新規方法により作成した医療用インプラントは上記の項目３と５に列挙の特徴と利点を有することは明白である。
本発明の更なる様態では培養骨格用の多孔性硬化ＣＰＣ製品製造の新規方法を提供し、リン酸カルシウムセメント、細孔形成粉末及び硬化液含有ペーストから造形品を作成し、ある期間この造形品を浸積液に浸積し、その結果この細孔形成粉末を浸積液に溶解し、この造形品に細孔を創製する。上述の項目４に加えて、本発明により製造した多孔性硬化ＣＰＣ製品は以下の特性と利点を有する。
―多孔性硬化ＣＰＣ製品を生理溶液に浸積後か埋め込み後直ぐにリン灰石支配の材料に変換できる。
―多孔性硬化ＣＰＣ製品は同等の多孔度レベルを持つ大部分の他生体活性又は生分解性多孔性ブロックより高い強度を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明でリン酸カルシウムの硬い造形品をある期間含浸液に含浸し、その結果含浸液から取り出した生成含浸製品の圧縮強度が、浸積処理なしの硬い造形品に比べて増加する硬化成形リン酸カルシウムセメント製品の製造法製造法を開示する。
好ましくは含浸液は酸性溶液、塩基性溶液、生理溶液、有機溶剤又は実質的に水である。好ましくは含浸液は少なくとも一つのカルシウム源とリン源を含有する。好ましくは含浸液はハンクス溶液、塩酸水溶液又はリン酸一水素二アンモニウムである。
好ましくはリン酸カルシウムの硬い造形品はリン酸カルシウムセメントペーストの成型品である。
好ましくは含浸を１０分以上、より好ましくは約１２時間から９６時間の期間実施する。
好ましくは含浸を３０−９０℃で、より好ましくは室温で実施する。
本発明の最初の好ましい実施形態によるとリン酸カルシウム成型品の製造法は以下の手続きを含む。
（a）リン酸カルシウムセメント粉末の作成；
（ｂ）この粉末を硬化液と混合してペーストを形成し、そこでこのペーストが硬化反応を起こし；
（ｃ）この硬化反応が完了する前にこのペーストを所望形状と大きさの金型で製品に成形し；
（ｄ）手続き（ｃ）で生成の硬化製品を含浸液に含浸しこの製品の強度を増加させ；且つ
（e）この製品を含浸液から取り出す。
好ましくはこのリン酸カルシウムセメントは少なくとも一つのカルシウム源と少なくとも一つのリン源、より好ましくは少なくとも一つのリン酸カルシウム源を含有する。このリン酸カルシウム源としては、α―リン酸三カルシウム（α―ＴＣＰ）、β―リン酸三カルシウム（β―ＴＣＰ）、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）、リン酸モノカルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、無水リン酸モノカルシウム（ＭＣＰＡ）、リン酸ジカルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、無水リン酸ジカルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ），リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、酸性ピロリン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ピロリン酸カルシウム、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム三塩基性、ポリリン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、無水リン酸三カルシウム、リン酸三カルシウム水和物及び非晶性リン酸カルシウムからなる一群から選択した一つ以上のリン酸カルシウムがある。
好ましくはリン酸カルシウム源はこのリン酸カルシウム粒子表面上にリン酸カルシウムウィスカーを持つ少なくとも一つのリン酸カルシウム粒子からなり、このリン酸カルシウムウィスカーは約１−５０００nmの長さと約１−５００nmの幅を有する。
好ましくは手続き（ｂ）の硬化液は酸性溶液、塩基性溶液又は実質的に純水である。
本発明の使用に適する酸性溶液は、硝酸（ＨＮＯ３）、塩酸（ＨＣｌ）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、リン酸二水素ナトリウム、（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム脱水物、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素アンモニウム（ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）、リンゴ酸、酢酸、乳酸、クエン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、シュウ酸及びその混合物からなる一群から選択する。
本発明の使用に適する塩基性溶液は、アンモニア、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類水酸化物、リン酸一水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸一水素二ナトリウム十二水和物、リン酸一水素二ナトリウム七水和物、リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ３ＰＯ３．１２Ｈ２Ｏ）、リン酸一水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４），リン酸一水素カリウム三水和物（Ｋ２ＨＰＯ４．３Ｈ２Ｏ）、リン酸カリウム三塩基性（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸一水素二アンモニウム（（ＮＨ４））２ＨＰＯ４）、リン酸アンモニウム三水和物（（ＮＨ４）３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）及びその混合物からなる一群から選択する。
本発明法の手続き（ｃ）は好ましくは更に製品を金型から取り出すことを含む。
本発明法の手続き（ｃ）は好ましくは更にペーストから液体の一部を取り出すことを含み、その結果ペーストの液体／粉末比が減少する。
本発明法の手続き（ｃ）は好ましくは更に硬化反応が完了してペーストから液体の一部を取り出す前に、金型内のペーストを好ましくは１乃至５００MPaの間に加圧することを含み、その結果ペーストの液体／粉末比が減少する。より好ましくは手続き（ｃ）が更に加圧時時にペーストを加熱することを含む。
本発明法の手続き（ｃ）は好ましくは更に成型時にペーストを加熱することを含む。
本発明法の手続き（ｄ）は好ましくは更に含浸液を好ましくは含浸時に温度３０乃至９０℃の間で加熱することを含む。
本発明法は好ましくは更に製品を含浸液から取り出した後に乾燥することを含む。
本発明法は好ましくは更に製品を含浸液から取り出した後に、好ましくは温度５０乃至５００℃の間で製品を加熱することを含む。
本発明の方法により作られたリン酸カルシウム成形品は医療用インプラント又は複合物の補強成分として使用できる。
本発明の第二実施形態によると多孔性硬化ＣＰＣ製品の製造法が提供される。第二実施形態は第一実施形態と類似であるが、細孔形成粉末を手続き（a）で用いたリン酸カルシウムセメント粉末と混合する点が主な違いである。第二の好ましい実施形態による多孔性硬化ＣＰＣ製品の製造法は以下からなる。
i）リン酸カルシウムセメント、細孔形成粉末及び硬化液からなるペーストで造形品を作成し、
ii）この造形品を第一期間浸積液に浸積し、その結果細孔形成粉末を浸積液に溶解し、造形品に細孔を創製し、
iii）生成多孔性造形品を浸積液から取り出し、
iv）手続きiii）の多孔性造形品を第二期間含浸液に浸積し、その結果含浸液から取り出した生成品の圧縮強度が含浸処理なしの多孔性造形品に比して増加する。
ここで浸積液と含浸液が同一の場合、手続きiii）は省略され、第一期間と第二期間後浸積液から取り出した生成品の圧縮強度は、第一期間後に取り出した生成多孔性造形品に比べ増加する。
この細孔形成粉末は好ましくは塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩、アミノ酸カリウム塩、ブドウ糖、多糖類、脂肪酸ナトリウム塩、脂肪酸カリウム塩、重酒石酸カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６．４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム及び乳酸ナトリウムからなる一群から選ぶ。
好ましくは手続きii）の浸積液と手続きiv）の含浸液は独立に酸性水溶液、塩基性水溶液、生理溶液、有機溶剤又は実質的に純水である。この浸積液は少なくとも一つのカルシウム源とリン源を含有する。この浸積液はハンクス溶液、塩酸水溶液又はリン酸一水素二アンモニウム水溶液である。
手続きiv）での含浸液は手続きi）の浸積液と異なっても同一でも良い。
好ましくは手続きii）での第一期間は１０分以上、より好ましくは一日以上である。
好ましくは手続きiv）での第二期間は１０分以上、より好ましくは一日以上である。
好ましくは手続きii）とiv）での浸積は室温か３０乃至９０℃の間の温度で行う。
好ましくは手続きi）でのペーストは生きた細胞を含有する。
好ましくは手続きii）での浸積液は生きた細胞を含有する。
好ましくは手続きiv）での含浸液は生きた細胞を含有する。
好ましくは手続きiv）の浸積液から取り出した圧縮強度が増加した多孔性造形品は、少なくとも２０体積％及び、より好ましくは４０−９０体積％の多孔度を有する。
本発明の方法により作られた多孔性硬化ＣＰＣ製品はヒト組織工学骨格、医療用インプラント又は複合物の補強成分として使用できる。
本発明の第三の好ましい実施形態により人工骨インプラント用二重機能性硬化ＣＰＣ製品を提供する。第三の好ましい実施形態は基本的には第一実施形態と第二実施形態の組み合わせであり、細孔形成粉末なしの第一ＣＰＣペーストと細孔形成粉末含有第二ＣＰＣペーストを用いて一体製品を成形し、この一体製品を含浸液に浸積し、その結果細孔形成粉末が浸積液に溶解し、硬化ＣＰＣが圧縮強度を獲得しながらる一体製品に細孔を創製する。本発明の第三の好ましい実施形態の特性は（制限はされないが）以下を含む。
１． 二つの対辺を持つ皮質部とこの皮質部全体に配置し且つ二つの対辺を通して露出する海綿部からなる人工骨インプラントで、海綿部が体積で４０％以下の多孔度を持つ硬化リン酸カルシウムセメントからなり、網目部が体積で２０％以上で且つ皮質部の多孔度より大きい多孔度を持つ多孔性硬化リン酸カルシウムセメントからなる。
２． 皮質部が中空ディスク型であり、且つ海綿部がこの中空ディスクで包囲された柱型である特性１による人工骨インプラント。
３． この柱と物性範囲が海綿部から皮質部の物性を有する中央円筒体を囲む中空ディスクの間の移行部からなる特性２による人工骨インプラント。
４． 皮質部が一つ以上の縦の貫通孔を持つディスク型であり、網目部が一つ以上の縦貫通孔で囲まれた一つ以上の柱型である特性１による人工骨インプラント。
５． 皮質部の硬化リン酸カルシウムセメントが主相として高温焼結リン灰石相に比して広がった特性Ｘ線回折ピークを生ずるリン灰石相からなる特性１による人工骨インプラント。
６． 広がった特性Ｘ線回折ピークが２５―２７度と３０−３５度の２θ値である特性５による人工骨インプラント。
７． 皮質部の硬化リン酸カルシウムセメントを高温焼結によらずに作成する特性１による人工骨インプラント。
８． 皮質部の硬化リン酸カルシウムセメントが主相としてカルシウム／リンモル比が１．５−２．０を有するリン灰石相からなる特性１による人工骨インプラント。
９． 海綿部の硬化リン酸カルシウムセメントが主相として高温焼結リン灰石相に比して広がった特性Ｘ線回折ピークを生ずるリン灰石相からなる特性１による人工骨インプラント。
１０．広がった特性Ｘ線回折ピークが２５―２７度と３０−３５度の２θ値である特性９による人工骨インプラント。
１１．海綿部の硬化リン酸カルシウムセメントを高温焼結によらずに作成する特性１による人工骨インプラント。
１２．海綿部の硬化リン酸カルシウムセメントが主相としてカルシウム／リンモル比が１．５−２．０を有するリン灰石相を含む特性１による人工骨インプラント。
１３．皮質部がインプラント体積の１０−９０％を含む特性１による人工骨インプラント。
１４．皮質部が体積で３０％以下の多孔度を有する特性１による人工骨インプラント。
１５．海綿部が体積で４０−９０％以上の多孔度を有する特性１による人工骨インプラント。
１６．二つの対辺を持つ皮質部とこの皮質部全体に配置し且つ二つの対辺を通して露出する海綿部からなる人工骨インプラント製造法で、その方法が以下の手続きを含む。
a）第一リン酸カルシウムセメントと第一硬化液からなる第一ペーストを作成し、
ｂ）第二リン酸カルシウムセメント、細孔形成粉末と第二硬化液からなる第二ペーストを作成し；
ｃ）i）一つ以上の隔壁で分けられた二つ以上のセルを持つ金型で、第一ペーストと第二ペーストをこの二つ以上のセルに別々に導入し、金型から一つ以上の隔壁を除いて、単一の柱か二個以上の分離した柱の型の第二ペーストを金型の第一ペーストと一体に配置して造形品を作成するか、ii）第一ペーストと第二ペーストのいずれか一つを第一金型に導入して第一金型に中間体を形成し、少なくとも一部が硬化反応が起こった後にこの中間体を第二金型に配置し、第一ペーストと第二ペーストの他の一つを第二金型に導入し、単一の柱か二個以上の分離した柱として第二ペーストを第二金型の第一ペーストと一体に配置して造形品を作成し、
ｄ）手続きｃ）の生成造形品を第一期間浸積液に浸積し、その結果細孔形成粉末を浸積液に溶解し、単一の柱か二つ以上の分離した柱に細孔を創製し、且つ
e）浸積液から浸積造形品を取り出す。
１７．更に特性１６による方法で更に
ｆ）浸積造形品を乾燥することを含む。
１８．この細孔形成粉末が本発明の第二の好ましい実施形態で使用のものと同じである特性１６による方法。
１９．第一リン酸カルシウムセメントが少なくとも一つのカルシウム源と少なくとも一つのリン源、又は少なくとも一つのリン酸カルシウム源を含有し、且つ第二リン酸カルシウムセメントが少なくとも一つのカルシウム源と少なくとも一つのリン源、又は少なくとも一つリン酸カルシウム源を含有する特性１６による方法。
２０．第一リン酸カルシウムセメントが少なくとも一つのリン酸カルシウム源を含有し、且つ第二リン酸カルシウムセメントが少なくとも一つのリン酸カルシウム源を含有する特性１９による方法。
２１．リン酸カルシウム源が本発明の第一の好ましい実施形態で用いたのと同じものである特性２０による方法。
２２．第一リン酸カルシウムセメントと第二リン酸カルシウムセメントが同一である特性２１による方法。
２３．第一リン酸カルシウムセメントと第二リン酸カルシウムセメントがリン酸テトラカルシウムである特性２２による方法。
２４．第一硬化液と第二硬化液が独立に酸性溶液、塩基性溶液又は実質的に純水である特性１６による方法。
２５．酸性溶液が本発明の第一の好ましい実施形態で使用のものと同じである特性２４による方法。
２６．塩基性溶液が本発明の第一の好ましい実施形態で使用のものと同じである特性２２による方法。
２７．手続きｃ−i）が更に第一ペーストと第二ペーストが金型内で硬化反応を起こすことからなる特性１６による方法。
２８．手続きｃ−i）が更に金型から一つ以上の隔壁を除去後、金型内の第一ペーストと第二ペーストを加圧し、第一ペーストと第二ペーストから液体の一部取り除き、その結果第二ペーストに対する第一ペーストの液体／粉末比が減少し、金型内で第一ペーストと第二ペーストの硬化反応が進むことからなる特性１６による方法。
２９．手続きｃ−ii）が更に中間体の金型内での硬化反応を進行し、且つ第一ペーストと第二ペーストの他の一つが第二金型内で硬化反応を進行できることからなる特性１６による方法。
３０．手続きｃ−ii）が更に第一金型内の第一ペーストと第二ペーストのいずれか一つを加圧し、中間体の硬化反応が完了する前にそこから液体の一部除去し、第一金型内で中間体の硬化反応を進行させ、第二金型内の第一ペーストと第二ペーストの他の一つを加圧し、その結果第一ペーストと第二ペーストの他の一つの液体／粉末比が減少し、第一ペーストと第二ペーストの他の一つが第二金型内で硬化反応を進行できることからなる特性１６による方法。
３１．加圧が約１乃至５００MPaである特性２８による方法。
３２．加圧が約１乃至５００MPaである特性３０による方法。
３３．浸積液が酸性溶液、塩基性溶液、生理溶液、有機溶剤又は実質的に純水である特性１６による方法。
３４．浸積液が少なくともカルシウム源とリン源の一つを含有する特性３３による方法。
３５．浸積液がハンクス溶液、塩酸水溶液又はリン酸一水素二アンモニウム水溶液である特性３３による方法。
３６．手続きｄ）での浸積を１０分以上の時間実施する特性１６による方法。
３７．手続きｄ）での浸積を一日以上の時間実施する特性１６による方法。
３８．手続きｄ）での浸積を温度約１０度と９０度の間で実施する特性１６による方法。
３９．手続きｄ）での浸積を室温で実施する特性３８による方法。
４０．乾燥前に浸積造形品を洗浄し、生成乾燥造形品を温度５０乃至５００℃の間で加熱することからなる特性１７による方法。
本発明により構築した四つの異なる人工骨インプラントを図１aから１ｄに示す。図１aで
は本発明の人工骨インプラントはチューブ型の緻密な皮質部Ｄ１と、チューブ型皮質部Ｄ
１の中央貫通孔に多孔性海綿Ｐ１を有する。緻密な皮質部Ｄ１と多孔性海綿部Ｐ１の両
者は主相としてリン灰石相を有する硬化リン酸カルシウムセメントからなる。図１ｂでは
本発明の人工骨インプラントはチューブ型の緻密な皮質部Ｄ１、チューブ型皮質部Ｄ
１の中央に円筒状多孔性海綿部Ｐ１、及びチューブ型皮質部Ｄ１と円筒状海綿部Ｐ１を
連結する輪状移行部Ｐ２を有する。移行部Ｐ２は主相としてリン灰石相を有する硬化リン酸カルシウムセメントからなり、その多孔度勾配は低多孔度の円筒状網目部Ｐ１から二つの異なるＣＰＣペーストの成形時にその場で形成する高多孔度のチューブ型皮質部Ｄ１へと増加し、この相の一つは円筒状海綿部Ｐ１形成用の追加細孔形成粉末を持ち、他相は緻密な皮質部Ｄ１形成用の普通のＣＰＤ粉末を有する。多孔性海綿部Ｐ１は図１ｃと１ｄに示すように緻密な皮質部Ｄ１で囲まれた分離した柱型でも良い。図１aから１ｄに示したもの以外の他のデザインも可能である。
本発明の人工骨インプラントの適切な製造法は、図２aに示すようにチューブ状の隔壁１０を中空円筒状金型２０に置き、図２ｂに示すようにリン酸カルシウムセメントと硬化液からなる第一ペーストを輪状セルに、リン酸カルシウムセメント、細孔形成粉末及び硬化液からなる第二ペーストを中央セルの注ぎ、図２ｃに示すように隔壁を除き硬化する前にＣＰＣペーストを圧縮し、硬化液の一部を金型２０とプレス３０及び／又はプレス３０上に備えた穴（図には示していない）間のギャップから除去することを含む。ＣＰＣペーストの硬化反応を起こしリン灰石相に変わる。図２ｄに示すように硬化ディスクを金型から取り出し、表面研磨に付し第二ペーストで硬化した中央部を露出し、次いで図２eに示すように浸積液浴に浸積し、硬化ＣＰＣは圧縮強度を獲得しながら、細孔形成粉末が浸積液に溶解することからなる。浸積は１０分から数日間継続できる。このようにして形成した複合体ディスクを浴から取り出した後水洗乾燥し、乾燥機で加熱して、図２ｆに示すように人工骨インプラントを得る。加熱は温度５０乃至５００℃の間で数時間から数日間実施し、人工骨インプラント皮質部の圧縮強度を増強する。
同じ材料による本発明の人工骨インプラントの代わりの製造法としては第二ペーストを第一金型に注ぎ、第二ペーストを圧縮して硬化反応が完了する前に第二ペーストから硬化液の一部を除き、その結果第二ペーストの液体／粉末比が減少し、ある期間、例えばＣＰＣ粉末、細孔形成粉末及び硬化液混合開始から１５分で、硬化反応の金型内での進行を可能にし、直径７mmの円筒状ブロックを得ることである。次いで円筒状ブロックを第一金型から取り出し、直径１０mmの第二金型の中央に置く。第一ペーストを第二金型の輪状空間に注ぎ、輪型に一致する寸法を持つプレスを用いて第一ペーストを圧縮し、硬化反応が完了する前に第一ペーストから硬化液の一部を除去し、その結果第一ペーストの液体／粉末比が減少する。再度第一ペーストは硬化反応を起こしリン灰石相に変わる。直径１０mmの硬化円筒体を第二金型から取り出し、次いで浸積液に浸積し、硬化ＣＰＣは圧縮強度を獲得しながら、第二ペーストに含有の細孔形成粉末を浸積液に溶解して、図３aと３ｂに示すような本発明の人工骨インプラントを得る。図３aと３ｂに示したこの人工骨インプラントが第一ペーストと第二ペーストの成形順序をこの代替え法で用いる第二金型へ修正するよう変更することは技術の熟知者には明白である。
以下の実施例は、多くの修正と変形がこの技術の熟知者には明白であるので、その範囲を限定する役割のためではなしに、本発明をより完全に示すためのものである。
［調整実施例１］ＴＴＣＰ粉末の作成
Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ（ＴＴＣＰ）粉末をＣａ２Ｐ２Ｏ７粉末とＣａＣＯ３粉末とをエタノール中で２４時間均一に混合し、次いで加熱乾燥して作成した。Ｃａ２Ｐ２Ｏ７粉末とＣａＣＯ３粉末の混合比は１：１．２７（重量比）で、粉末混合物を１４００℃に加熱した。二つの粉末を反応させてＴＴＣＰを形成した。
［調整実施例２］在来ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡベースのＣＰＣ粉末（Ｃ−ＣＰＣと略称）の作成
調整実施例１で生成のＴＴＣＰ粉末を篩いにかけ、乾燥ＣａＨＰＯ４（ＤＣＰＡ）粉末とボールミルで１２時間混合した。ＤＣＰＡに対するＴＴＣＰ粉末の混合比は１：１（モル比）で在来のＣＰＣ粉末を得た。このＣ−ＣＰＣ粉末はその表面にウイスカーがない。
［調整実施例３］非分散型ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡベースＣＰＣ粉末（ＮＤ−ＣＰＣと略称）の作成
調整実施例１の方法により作成のＴＴＣＰ粉末を篩いにかけ、乾燥ＣａＨＰＯ４（ＤＣＰＡ）粉末とボールミルで１２時間混合した。ＤＣＰＡに対するＴＴＣＰ粉末の混合比は１：１（モル比）であった。生成粉末混合物を２５ｍＭのリン酸塩希釈溶液に加え、攪拌しながら溶液１ｍｌ当たり粉末混合物濃度３ｇを有する粉末／溶液混合物を得た。生成粉末／溶液混合物をペレットに形成し、ペレットを乾燥機中で５０℃、１０分間加熱した。ペレットは機械ミルで２０分間均一に粉砕し、非分散型ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡベースＣＰＣ粉末（ＮＤ−ＣＰＣ）を得た。このＮＤ−ＣＰＣ粉末粒子はその表面にウイスカーを有する。
緻密なブロック
【実施例１】
【０００５】
ＣＰＣブロックの圧縮強度に対する浸積時間の影響
１Ｍのリン酸溶液（ｐＨ＝５．８９）の硬化液に対し調整実施例３のＮＤ−ＣＰＣ粉末を、液体／粉末比（Ｌ／Ｐ比）０．４、即ち粉末１０ｇ当たり液体４ｍｌを攪拌しながら加えた。生成ペーストを長さ１２mm、直径６mmの円筒状鋼鉄金型に充満し、最高圧に達するまで徐々に圧を増加しながら圧縮した。最高圧で一分間保持し、圧縮ＣＰＣブロックを金型から取り出した。液体と粉末混合後１５分で、圧縮ＣＰＣブロックをハンクス溶液に１日間、４日間及び１６日間浸積した。三種の異なる浸積期間の試験群はそれぞれ五からなりがあり、その圧縮強度をハンクス溶液から取り出し乾燥することなしに直ちにＡＧＳ−５００Ｄメカニカルテスター（精密万能試験機）、（島津製作所、京都、日本）を用いて測定した。金型内のＣＰＣペーストを最大圧１６６．６ＭＰaで圧縮したが、この圧縮課程での圧縮速度は０−１０４．１ＭＰaでは約５mm／分、１０４．１−１３８．８ＭＰaでは３mm／分、１３８．８−１５９．６ＭＰaでは１mm／分及び１５９．６−１６６．６ＭＰaでは０．５mm／分であった。湿潤試験片の測定圧縮強度を表１に示す。
表１
2007501054.tif 000003
＊   
【０００６】
＊ この値は圧縮ＣＰＣブロックをハンクス溶液に浸積する前に測定し、その値は調整後数日間測定用ハンクス溶液に浸積しない圧縮ＣＰＣブロックと実質的に同じであった。
圧縮ＣＰＣブロックの圧縮強度は浸積なしのブロックに比し一日浸積後顕著に増加し、より長い浸積時間ではやや減少することが表１からわかる。
【実施例２】
【０００７】
ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡベースのＣＰＣブロックの圧縮強度に対するウイスカーの影響
調整実施例２で作成のＣ−ＣＰＣ粉末と調整実施例３で作成のＮＤ−ＣＰＣ粉末を用いて実施例１の方法を繰り返した。この実施例の金型でのＣＰＣペースト圧縮に用いるは最大圧は１５６．２ＭＰaであった。浸積時間一日間の結果を表２に示す。
表２
2007501054.tif 000004
【０００８】
在来ＣＰＣ粉末（ウイスカーなし）から作成した浸積圧縮ＣＰＣブロックの圧縮強度、６２．３ＭＰaは、表１の浸積なしの圧縮ＣＰＣブロックのそれ（３７．３ＭＰa）の約１．７倍であり、非分散型ＣＰＣ粉末（ウイスカー有り）から作成の浸積圧縮ＣＰＣブロックの圧縮強度１３８．０ＭＰaは、表１の浸積なしの圧縮ＣＰＣブロックのそれの約３．７倍であることが表２からわかる。
【実施例３】
【０００９】
ＴＴＣＰベースのＣＰＣブロックの圧縮強度に対するウイスカーの影響
調整実施例１で合成したＣａ４（ＰＯ）４）２Ｏ（ＴＴＣＰ）粉末を３２５メッシュで篩いにかけた。篩い分けた粉末のは平均粒径は約１０μｍであった。ＴＴＣＰ粉末に塩酸水溶液（ｐＨ＝０．８）を溶液１３ｍｌ当たりＴＴＣＰ１ｇの割合で添加した。ＴＴＣＰ粉末を塩酸水溶液に１２時間浸積し、迅速に濾過し、脱イオン水で洗浄し、再度真空ポンプで急速に濾過した。生成粉末ケーキを乾燥機で５０℃で乾燥した。乾燥粉末を半分に分け、別々に２０分間と１２０分間粉砕し、一緒にして非分散性ＴＴＣＰベースのＣＰＣ粉末を得、その粒子はその表面上にウイスカーを有する。リン酸一水素二アンモニウム硬化液をリン酸一水素二アンモニウム、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４２０ｇを脱イオン水４０ｍｌに溶解して作成した。実施例１の方法を用いて浸積時間一日の湿潤試験品の圧縮強度を得、この場合金型でのＣＰＣペースト圧縮の最大圧は１５６．２ＭＰaであった。結果を表３に示す。            
表３
2007501054.tif 000005
【００１０】
実施例２の表２でのＴＴＣＰ／ＤＣＰＡベースＣＰＣと同じ傾向が表３に観察される。
【実施例４】
【００１１】
ＮＤ−ＣＰＣブロックの圧縮強度に対する成形圧の影響（低圧方式、００９−３．５ＭＰaでの）
金型でＣＰＣペースト圧縮に用いる最大圧を１６６．６ＭＰaから表４に示した値に変えた以外は実施例１の方法を繰り返した。浸積期間は一日であった。結果を表４に示す。
表４
2007501054.tif 000006
【００１２】
表４のデータはＣＰＣブロックの圧縮強度が金型でＣＰＣペースト圧縮に用いる圧力の増加と共に増加することを示唆する。
【実施例５】
【００１３】
ＮＣＤ−ＣＰＣブロックの圧縮強度に対する金型でのＣＰＣペースト圧縮時の液体／粉末比の減少による影響
金型でのＣＰＣペースト圧縮に用いる最大圧を１６６．６ＭＰaから表５に示した値に変えた以外は実施例１の方法を繰り返した。圧縮時に金型から漏れる液体を測定し、表５に示すように液体／粉末比を再計算した。浸積期間は一日であった。結果を表５にしめす。
表５
2007501054.tif 000007
【００１４】
表５のデータはＣＰＣブロックの圧縮強度が成型時の液体／粉末比が減少すると共に増加することを示す。
【実施例６】
【００１５】
ＣＰＣブロックの圧縮強度に対するポスト加熱による影響
実施例１の方法を繰り返した。浸積期間は一日であった。ＣＰＣブロックをハンクス溶液から取り出した後、ポスト加熱処理に付した：１）５０℃で一日間及び２）加熱速度一分間に１０℃で４００℃で二時間。結果を表６に示す。
表６
2007501054.tif 000008
【００１６】
ポスト加熱処理がＣＰＣブロックの圧縮強度を増強することが表６からわかる。
多孔性ブロック
【実施例７】
【００１７】
多孔性ＣＰＣブロックの圧縮強度に対する塩化カリウム含有量と浸積時間の影響
１Ｍリン酸溶液（ｐＨ＝５．８９）の硬化液に調整実施例３のＮＤ−ＣＰＣ粉末を、液体／粉末比０．４（Ｌ／Ｐ比）、即ち粉末１０ｇに液体４ｍｌで攪拌しながら加えた。前もって決めた量の塩化カリウム粉末を激しく攪拌しながら生成混合物と混合した。生成ペーストを長さ１２mm、直径６mmの円筒状鋼鉄金型に充満し、最大圧３．５ＭＰに達するまで徐々に圧力を増加しながら圧縮した。この最大圧で一分間保持し、次いで圧縮ＣＰＣブロックを金型から取り出した。液体と粉末混合開始後１５分で、圧縮ＣＰＣブロックを脱イオン水に３７℃で４日間、８日間及び１６日間浸積した。三つの異なる浸積期間の試験品の圧縮強度を、試験品乾燥後、ＡＧＳ−５００Ｄメカニカルテスター（精密万能試験機）、（島津製作所、京都、日本）を用いて測定した。測定した乾燥試験品の圧縮強度を表７に示す。
表７
2007501054.tif 000009
【００１８】
多孔性ＣＰＣブロックの乾燥圧縮強度が塩化カリウム／ＣＰＣの重量比が増加すると共に減少することが表７からわかる。
【実施例８】
【００１９】
異なる細孔形成粉末で作成した多孔性ＣＰＣブロックの多孔度と圧縮強度
塩化カリウムの代わりに糖、ヨウ化カリウム、C17H33COONa 及びC13H27COOHを用いて実施例７の方法を繰り返した。脱イオン水への浸積時間は１４日間であった。C17H33COONa 及びC13H27COOHを用いた場合には、ＣＰＣブロックを更にエタノール中で追加の４日間浸積した。条件と結果を表８に示す。
表８
2007501054.tif 000010
【００２０】
a）Ｓ＝細孔形成粉末／ＣＰＣの体積比。
ｂ）Ｃ．Ｓ．＝乾燥圧縮強度（以後Ｃ．Ｓ．と略称）。
ｃ）多孔度：多孔度（容積パーセント）はアルキメデス法で測定し、米国材料試験協会（ＡＳＴＭ）Ｃ８３０により計算した。
水に可溶な種々の粉末が本発明法による多孔性ＣＰＣブロック作成に使用できることが表８からわかる。
二重機能性ブロック
【実施例９】
【００２１】
１Ｍリン酸溶液（ｐＨ＝５．８９）の硬化液に調整実施例３のＮＤ−ＣＰＣ粉末を液体／粉末比（Ｌ／Ｐ比）０．４、即ち粉末１０ｇに液体４ｍｌで攪拌しながら加えた。塩化カリウム粉末／ＣＰＣの体積比２で塩化カリウム粉末を激しく攪拌しながら生成混合物と混合した。生成ペーストを長さ１２mm、直径６mmの円筒状鋼鉄金型に充満し、最大圧３．５ＭＰに達するまで徐々に圧力を増加しながら圧縮した。この最大圧で一分間保持し、液体と粉末混合開始後１５分で、圧縮ＣＰＣブロックを金型から取り出した。
直径７mmの生成円筒体を直径１０mmの別の円筒状鋼鉄金型に置いた。１Ｍリン酸溶液（ｐＨ＝５．８９）の硬化液に調整実施例３のＮＤ−ＣＰＣ粉末を液体／粉末比（Ｌ／Ｐ比）０．４、即ち粉末１０ｇに液体４ｍｌで攪拌しながら加えた。生成ペーストを円筒体と別金型間のギャップに充満し、最大圧が５０ＭＰaに達するまで徐々に圧力を増加しながら圧縮した。この最大圧で一分間保持した。液体とＮＤ／ＣＰＣ粉末混合開始後１５分で、ＣＰＣ／塩化カリウム複合ブロックを３７℃で４日間脱イオン水に浸積した。塩化カリウム粉末を脱イオン水に溶解し、緻密な輪状ＣＰＣブロックで囲まれた多孔性ＣＰＣ円筒体の二重機能性ＣＰＣブロックが得られた。
試験品の圧縮強度を、試験品乾燥後ＡＧＳ−５００Ｄメカニカルテスター（精密万能試験機）、（島津製作所、京都、日本）を用いて測定した。測定した乾燥試験品の圧縮強度は６８．８ＭＰaであった。
多孔性ＣＰＣ円筒体と緻密ＣＰＣ輪状ブロックの多孔度を、二重機能性ＣＰＣブロックを意図的に破壊後、アルキメデス法で測定し米国材料試験協会（ＡＳＴＭ）Ｃ８３０により計算し、その結果はそれぞれ７４％と３０％であった。
二重機能性ＣＰＣブロック粉砕により得た粉末のＸ−線回折パターンは、走査範囲２θが２０−４０度で走査速度が１度／分で２θ＝２５−２７度と２θ＝２０−３５度にリン灰石の広がった特性Ｘ線回折ピークを示した。この結果はこの粉末がリン灰石を主成分とするリン灰石とＴＴＣＰの混合物であることを示唆する。
本発明はある実施形態について特定な詳細を記述したが、この詳細が付随の特許請求項
に含まれることに限定され且つその範囲であること以外、本発明の範囲への制約と見なすよう意図するものではない。多くの修正と変形が上記開示の観点から可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１ａ−１ｄ】本発明により構築された４つの異なるデザインの人工骨インプラントの略式断面図を示す。
【図２ａ−２ｆ】本発明の一実施形態による人工骨インプラント作成法の手続きを示す略式断面図である。
【図３ａ−３ｂ】本発明の他実施形態により作成した人工骨インプラントの略式垂直断面図と略式水平断面図のそれぞれを示す。
【符号の説明】
【００２３】
１０：隔壁
２０：中空円筒状金型
３０：プレス
Ｄ１：皮質部
Ｐ１：多孔性海綿部
Ｐ２：輪状移行部
【図１ａ】
2007501054.tif 000011
【図１ｂ】
2007501054.tif 000012
【図１ｃ】
2007501054.tif 000013
【図１ｄ】
2007501054.tif 000014
【図２ａ】
2007501054.tif 000015
【図２ｂ】
2007501054.tif 000016
【図２ｃ】
2007501054.tif 000017
【図２ｄ】
2007501054.tif 000018
【図２ｅ】
2007501054.tif 000019
【図２ｆ】
2007501054.tif 000020
【図３ａ】
2007501054.tif 000021
【図３ｂ】
2007501054.tif 000022
【国際調査報告】
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