(57)【要約】本発明は、モノテルペン中に可溶化したＣｏＱ−１０およびアミノ酸の組成物およびそれらの送達方法に関する。溶解剤としてのモノテルペンの使用は、軟質ゲルカプセルのような処方物中の大量の生理活性ＣｏＱ−１０およびアミノ酸（例えば、カルニチン、すなわち、カルニチン酒石酸塩）を取り込む能力に大きく影響する。本発明の組成物は、コエンザイムＱ−１０およびアミノ酸またはそれらのアナログ；このコエンザイムＱ−１０およびこのアミノ酸を可溶化するのに適した、十分量の少なくとも１つのモノテルペン；ならびに受容可能なキャリアを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、該組成物は、
コエンザイムＱ−１０およびアミノ酸またはそれらのアナログ；
該コエンザイムＱ−１０および該アミノ酸を可溶化するのに適した、十分量の少なくとも１つのモノテルペン；ならびに
受容可能なキャリア
を含む、組成物。
【請求項２】
請求項１の組成物であって、前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記少なくとも１つのモノテルペンは、リモネンまたはその誘導体である、組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物であって、前記リモネン誘導体は、ペリリルアルコール、ペリリル酸、シス−ジヒドロペリリル酸、トランス−ジヒドロペリリル酸、ペリリル酸のメチルエステル、ジヒドロペリリル酸のメチルエステル、リモネン−２−ジオール、ウロテルペノール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、溶液、エリキシル剤、懸濁液、またはカプレットの形態である、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、前記カプレットは、軟質ゼラチン錠剤である、組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、前記軟質ゼラチン錠剤は、米糠油または蜜蝋をさらに含む、組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、
少なくとも約０．１重量％〜約４５重量％の量で前記少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化される、組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物であって、前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、少なくとも約５重量％〜約４０重量％の量で前記モノテルペン中に可溶化される、組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、前記アミノ酸は、カルニチンまたはそのアナログである、組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、前記カルニチンまたはそのアナログは、少なくとも約０．１重量％〜約２０重量％の量で前記少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化される、組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の組成物であって、前記カルニチンまたはそのアナログは、少なくとも約０．５重量％〜約１０重量％の量で前記少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化される、組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、ビタミンＥをさらに含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物であって、種子油をさらに含む、組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物であって、魚油をさらに含む、組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物であって、抗酸化剤をさらに含む、組成物。
【請求項１７】
軟質ゼラチンカプセルであって、
少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化された少なくとも５重量％のコエンザイムＱ−１０および０．５％のアミノ酸またはそれらのアナログを含む、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項１８】
請求項１７に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項１９】
請求項１７に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記モノテルペンは、リモネンまたはその誘導体である、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項２０】
請求項１９に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記リモネン誘導体は、ペリリルアルコール、ペリリル酸、シス−ジヒドロペリリル酸、トランス−ジヒドロペリリル酸、ペリリル酸のメチルエステル、ジヒドロペリリル酸のメチルエステル、リモネン−２−ジオール、ウロテルペノール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項２１】
請求項１７に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記コエンザイムＱ−１０は、約１０重量％〜約４０重量％の量で前記少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化される、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項２２】
請求項１７に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記軟質ゼラチン錠剤は、米糠油または蜜蝋をさらに含む、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項２３】
請求項１７に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記軟質ゼラチン錠剤は、抗酸化剤をさらに含む、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項２４】
請求項１７に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記アミノ酸は、カルニチンまたはそのアナログである、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項２５】
請求項２４に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記カルニチンまたはそのアナログは、少なくとも約０．１重量％〜約２０重量％の量で前記少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化される、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項２６】
請求項２４に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記カルニチンまたはそのアナログは、少なくとも約０．５重量％〜約１０重量％の量で前記少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化される、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項２７】
生物が利用可能な有効量のコエンザイムＱ−１０およびアミノ酸を、それらを必要する個体へと送達するための方法であって、該方法は、
有効量のコエンザイムＱ−１０が個体へと提供されるように、
少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化されたコエンザイムＱ−１０とアミノ酸、および受容可能なキャリアを提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項２８】
包装された栄養補給処方物であって、以下：
コエンザイムＱ−１０およびアミノ酸またはそれらのアナログ、および該コエンザイムＱ−１０および該アミノ酸を可溶化するのに適した十分量のモノテルペン；ならびに
それらの使用のための指示書
を含み、ここで、該処方物は、ゼラチンカプセル中にカプセル化されている、包装された栄養補給処方物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の包装された栄養補給処方物であって、前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、包装された栄養補給処方物。
【請求項３０】
請求項２２に記載の包装された栄養補給処方物であって、前記少なくとも１つのモノテルペンは、リモネンまたはその誘導体である、包装された栄養補給処方物。
【請求項３１】
請求項２９に記載の包装された栄養補給処方物であって、前記アミノ酸は、カルニチンまたはそのアナログである、包装された栄養補給処方物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の包装された栄養補給処方物であって、前記カルニチンまたはそのアナログは、少なくとも約０．１重量％〜約２０重量％の量で前記少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化される、包装された栄養補給処方物。
【請求項３３】
請求項３１に記載の包装された栄養補給処方物であって、前記カルニチンまたはそのアナログは、少なくとも約０．５重量％〜約１０重量％の量で前記少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化される、包装された栄養補給処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、「Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｄ  ＣｏＱ−１０」と題する、２００３年９月２９日に出願された、米国特許出願第１０／６７４，２６８号（代理人整理番号３３５０３／ＵＳ）への優先権を主張し、そしてまた、「Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｄ  ＣｏＱ−１０  ａｎｄ  Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ」と題する、２００４年３月３日に出願された、米国特許出願第１０／７９２，６４８号（代理人整理番号３３５０３／ＵＳ／２）への優先権も主張する。これらの出願の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。  
（発明の分野）
本発明は、コエンザイムＱ−１０およびそのアナログならびに／またはカルニチンおよびそのアナログの、少なくとも１つのモノテルペン中への可溶化によって、送達において増加したバイオアベイラビリティーを提供することに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＣｏＱ−１０（コエンザイムＱ１０）は、ビタミンＫと類似する構造でありそしてユビキノンとして一般的に公知である脂溶性キノンである。ＣｏＱ−１０は、ほとんどの生物体において発見され、そして細胞エネルギーの生成に必須である。ＣｏＱ−１０（２，３ジメチル−５メチル−６−デカプレニルベンゾキノン）は、肉および海産物中に少量で発見された内因性抗酸化剤である。ＣｏＱ−１０は、全てのヒト細胞中に発見されるが、最も高い濃度のＣｏＱ−１０は、心臓、肝臓、腎臓、および膵臓中で生じる。これは、多くの哺乳動物種の器官中に天然に発見される。
【０００３】
ＣｏＱ−１０は、身体中で合成され得るか、またはＣｏＱ−１０は、栄養源から得られ得る。しかし、ＣｏＱ−１０を合成する身体能力を上回るＣｏＱ−１０を必要とする場合が起こり得る。ＣｏＱ−１０は、補充後の血清ＣｏＱ−１０レベルの顕著な上昇によって証明されるように、経口補充によって吸収され得る。
【０００４】
ＣｏＱ−１０は、重要な栄養素である。なぜなら、ＣｏＱ−１０は、ミトコンドリアと呼ばれる細胞器官の膜内に位置するからである。ミトコンドリアは、好気的（酸素）代謝のプロセスを通して栄養素の分解から生じるプロトンの入れ替えにより、細胞エネルギー（すなわち、ＡＴＰ）を生成するミトコンドリアの能力が理由で、細胞の「発電所」として知られている。ＣｏＱ−１０はまた、抗酸化剤としての二次的役割を有する。ＣｏＱ−１０は、ＡＴＰ合成における関与に起因して、身体内のほぼ全ての細胞の機能に影響するので、ＣｏＱ−１０は、全てのヒト組織および器官の健康にとって必須となる。ＣｏＱ−１０は、特に、最も代謝的に活性である細胞（心臓、免疫システム、歯肉、および胃粘膜）に作用する。
【０００５】
いくつかの臨床試験は、ＣｏＱ−１０が、血圧およびコレステロールレベルを維持するのに効果的であることを示している。さらに、ＣｏＱ−１０はまた、心臓血管の健康状態を改善することが示されている。ＣｏＱ−１０は、ある種の癌のような種々の疾患を阻止することにおいて不可欠な要素あるとして関連付けられている。これらの事実は、多くの人々に、ＣｏＱ−１０の補充は、個体の健康に不可欠であると考えるように導き得る。
【０００６】
ＣｏＱ−１０は、ほとんどの親水性溶媒（例えば、水）中にやや溶けにくい。従って、ＣｏＱ−１０は、多くの場合、錠剤中にまたは懸濁液として粉末形態で投与される。しかし、これらの方法によるＣｏＱ−１０の送達は、個体に対するその物質のバイオアベイラビリティーを制限する。
【０００７】
カルニチンは、体が脂肪をエネルギーへと変えるのに利用する、水溶性のビタミン様化合物である。カルニチンは、カルニチンアシルトランスフェラーゼＩ、カルニチントランスロカーゼおよびカルニチントランスフェラーゼＩＩから形成される酵素複合体の一部として作用する。
【０００８】
カルニチンは、多くの場合、心臓の状態のために使用され、そしてカルニチンは、アンギナまたは胸痛を処置するのに有用であり得る。研究はまた、カルニチンがまたうっ血性心不全および間欠性跛行の処置においても有用であることを示している。カルニチンは、血流を増加しないが、カルニチンは、跛行に関連する状況のような困難で苦痛を伴う状況下で、筋肉がより良好に機能するように補助すると考えられている。
【０００９】
カルニチンおよびＣｏＱ−１０の作用は、相互関係にある。実際に、カルニチンは、脂肪酸のβ酸化を通して、細胞の生存に必要なエネルギー供給を回復することが可能であるのに対して、コエンザイムＱは、細胞のエネルギー代謝プロセスに必要なＡＴＰ供給を回復することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
生物が利用可能なＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸（例えば、カルニチン）の増加した量をそれらを必要とする個体へと送達するための改善された方法が当該分野で必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の簡単な説明）
本発明は、ユビキノン（ＣｏＱ−１０）およびアミノ酸（例えば、カルニチン）が、種々の濃度でモノテルペン中に容易に溶解され得るという驚くべき発見に関する。一般に、この発見までは、ＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸（例えば、カルニチン）のいずれかに対して使用するほとんどの液体送達方法は、「溶媒」中に約５重量％以下のＣｏＱ−１０を溶解し得たにすぎない。代表的な溶媒は、種々の油を含むか、またはＣｏＱ−１０とアミノ酸との組み合わせは、水性懸濁液中に保持されていた。本発明は、ＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸（例えば、カルニチン）の両方を少なくとも１つのモノテルペン中に約６０％（重量／重量）以下の濃度で、積極的に溶液を加熱するかまたは穏やかに温める必要なく、可溶化する能力を提供する。特には、ＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸のモノテルペンを用いる可溶化は、外界温度にて達成され得る。
【００１２】
一局面において、本発明は、このコエンザイムＱ−１０、および／またはアミノ酸を可溶化するのに適切である十分量のモノテルペンを伴うコエンザイムＱ−１０もしくはそのアナログおよび／またはアミノ酸（もしくはそのアナログ、すなわち、カルニチン）および、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア含む組成物に関する。一般に、ＣｏＱ−１０の（重量で）約３０〜約４５％がモノテルペン中に可溶化され、そして（重量で）約０．５％と約２０％との間のアミノ酸がモノテルペン中に可溶化される。特には、アミノ酸（例えば、カルニチン）の範囲は、（アミノ酸の重量で）約０．２％と約１５％との間、より好ましくは、約０．５％と約１０％との間、そしてなおより好ましくは、約１．０％と約２．０％と間である。特定の局面において、モノテルペンはリモネンである。本発明の組成物は、栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）または栄養補助食品（ｎｕｔｒｉｃｅｕｔｉｃａｌ）として有用である。
【００１３】
特には、本発明の組成物は、軟質ゼラチン（軟質ゲル）カプセル中に含まれる。代表的には、この軟質ゼラチンカプセルは、少なくとも１つのモノテルペン中に可溶化した、コエンザイムＱ−１０もしくはそのアナログの少なくとも５重量％および／またはアミノ酸（すなわち、カルニチンもしくはそのアナログ）の少なくとも約１．５〜約２重量％を含む。代表的なモノテルペンとしては、例えば、ペリリルアルコール、ペリリル酸、シス−ジヒドロペリリル酸、トランス−ジヒドロペリリル酸、ペリリル酸のメチルエステル、ジヒトロペリリル酸のメチルエステル、リモネン−２−ジオール、ウロテルペノール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、有効量の生物が利用可能なＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸（例えば、カルニチン）を個体へと送達するための方法に関する。この方法は、有効量のＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸が個体へと提供されるように、モノテルペン中に可溶化したＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸を提供する工程を包含する。
【００１５】
なお別の実施形態において、本発明はまた、ＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸の溶媒としての少なくとも１つのモノテルペンと、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤などの使用のための指示書とを含む本発明の包装された処方物を含む。
【００１６】
複数の実施形態が開示されるが、本発明のさらに他の実施形態は、本発明の例示的な実施形態を示しかつ説明する以下の詳細な説明から当業者に明らかである。理解されるように、本発明は、本発明の精神および範囲を全く逸脱することなく、種々の明白な局面において修正が可能である。従って、図面および詳細な説明は、制限としてではなく本質的に例示としてみなされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
本発明は、ユビキノン（ＣｏＱ−１０）およびアミノ酸（例えば、カルニチン）が、種々の濃度でモノテルペン中に容易に溶解され得るという驚くべき発見に関する。ＣｏＱ−１０は、ほとんどの生物体において発見され、そして細胞エネルギーの生成に必須である。ユビキノンは、呼吸鎖（コエンザイムＱ）において天然の水素キャリアであり、そして構造的には、それは、複数のプレニル側鎖を有する２，３ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンであり、イソプレンユニットの数は、それが由来する生物体に依存して変化する。ＣｏＱ−１０アナログとしては、例えば、ＷＯ８８０３０１５に記載される還元型および半還元型ＣｏＱ−１０ならびにユビキノン誘導体が挙げられ、その開示は、本明細書中で参考として援用される。
【００１８】
Ｌ−カルニチンは、当業者に理解され、そしてミトコンドリア膜を通す物質輸送を促進する。Ｌ−カルニチンは、脂肪酸を細胞質からミトコンドリアへと移動させるのを補助する、必須脂肪酸代謝補助因子である。ミトコンドリアは、ＣｏＱ−１０の取り込みが起こる場所なので、Ｌ−カルニチンは、重要な因子である。
【００１９】
本発明の一局面において、Ｌ−カルニチンは、ＣｏＱ−１０と合わせて軟質ゲル処方物中に含まれる。Ｌ−カルニチンおよびＣｏＱ−１０の適切な割合は、当該分野で公知であり、そして１９８６年７月８日にＳｉｇｍａ  Ｔａｕ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ  Ｆａｒａｍａｃｅｕｔｉｃｈｅ  Ｒｉｕｎｉｔｅ  Ｓ．ｐ．Ａに対して発行され、その教示が全体として本明細書中で参考として援用される、米国特許第４，５９９，２３２号に記載されるものを含む。特には、軟質ゲル処方物中のリモネンとＣｏＱ−１０とＬ−カルニチンとの組み合わせは、重要である。本発明は、添加物（例えば、Ｌ−カルニチン）とともに軟質ゲルカプセル中でリモネン中に（当該分野における現在の量に対して）大量のＣｏＱ−１０を溶媒和させるという利点を提供する。
【００２０】
本明細書を全体に渡って、ＣｏＱ−１０またはアミノ酸（例えば、カルニチン）に対する言及が行われ、そしてこのような言及は、それらのアナログも含むことが理解されるはずである。
【００２１】
一般に、本発見までに、ほとんどの液体送達方法は、「溶媒」中にせいぜい約１０重量％以下のＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸のみ可溶化し得た。代表的な溶媒は、油を含むか、または、例えば、ＣｏＱ−１０は、水性懸濁液中に保持された。あるいは、ＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸は、錠剤または散剤中の固体として提供された。
【００２２】
本発明は、本明細書中に記載されるように、溶液を加熱する必要なく、約６０％（重量／重量）以下の濃度で、モノテルペン中にＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸を可溶化する能力を提供する。１つの局面において、モノテルペンは、約０．１重量％〜約４５重量％のＣｏＱ−１０を可溶化する。
【００２３】
特には、モノテルペンを用いるＣｏＱ−１０の可溶化は、外界温度にて達成され得る。１つの局面において、約５％〜約５０％（ＣｏＱ−１０重量／溶媒重量）のＣｏＱ−１０は、モノテルペン中に可溶化され得る。別の局面において、約１５％〜約４０％（ｗ／ｗ）が、可溶化され得、そしてなお別の局面において、約２０％〜約３５％（ｗ／ｗ）のＣｏＱ−１０が、モノテルペン中に可溶化され得る。
【００２４】
別の局面において、１つ以上のモノテルペンを用いるアミノ酸またはアミノ酸アナログ（例えば、カルニチン）の可溶化は、外界温度にて達成され得る。一局面において、約０．０５〜約０．５％（アミノ酸重量／溶媒重量）のアミノ酸は、モノテルペン中に可溶化され得る。別の局面において、約０．０１〜約０．２５％（ｗ／ｗ）が、可溶化され得、そしてなお別の局面において、約０．０２〜約０．２％（ｗ／ｗ）が、モノテルペン中に可溶化され得る。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「アミノ酸」としては、グリシン、Ｌ型アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、カルニチン、ならびに他の天然アミノ酸およびそのアナログが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２６】
例えば、アミノ酸アナログ(例えば、カルニチン「アナログ」)としては、アセチル化生成物、フマル酸誘導体など、ならびにその受容可能なアンモニウム塩および金属塩が挙げられる。
【００２７】
用語「カルニチン」はまた、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−プロパンアミニウムヒドロキシド、内塩；（３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）トリメチルアンモニウムヒドロキシド、内塩；γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸トリメチルベタイン；γ−トリメチル−β−ヒドロキシブチロベタイン；３−ヒドロキシ−４−（トリメチル−アンモニオ）ブタン酸としても公知である。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１９８９）の２８１頁およびこれに引用された参考文献を参照のこと。従って、「カルニチン」および「カルニチンアナログ」としては、ラセミ体のカルニチンまたは本質的に純粋なＬ−カルニチン（カルニチン）、または対応するアルカノイル−カルニチン（例えば、アセチル−カルニチンもしくはプロピオニル−カルニチン）、またはこのような化合物の適切な塩（例えば、Ｌ−カルニチン酒石酸塩、Ｌ−カルニチンフマル酸塩、Ｌ−カルニチン−マグネシウム−クエン酸塩、アセチル−Ｌ−カルニチン酒石酸塩、アセチル−Ｌ−カルニチン−マグネシウム−クエン酸塩、または前述の化合物の任意の混合物）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２８】
カルニチンおよびカルニチンアナログはまた、米国特許第５，３６２，７５３号、同第４，６８７，７８２号、同第５，０３０，４５８号、同第５，０３０，６５７号、同第４，３４３，８１６号、同第５，５６０，９２８号、同第５，５０４，０７２号、同第５，３９１，５５０号および同第５，２４０，９６１号に記載されるカルニチンおよびカルニチンアナログを含み、これら特許文献の教示は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【００２９】
成句「可溶化するのに適切な十分量のモノテルペン」は、従って、所定にある条件下で（一般に、外界温度で）、成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を溶解するモノテルペンの量を意味することを意図している。この決定は、当業者によって理解されるはずであり、そして当該分野で公知の方法（例えば、溶解度研究）によって決定され得る。
【００３０】
ＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸と組み合わせてモノテルペンを利用することの特有の利点のうちの１つは、その成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）が、モノテルペンによって溶解されることである。すなわち、現在市販されている多くの処方物が、例えば、懸濁液（すべてのＣｏＱ−１０が溶解するわけではない状態）として存在する、ＣｏＱ−１０を有する。これは、（存在する場合）ＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸の効力およびバイオアベイラビリティーを減少させる。本発明は、このモノテルペン中の成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）の可溶化による不利益を排除する。
【００３１】
モノテルペンの使用における特有の利点とは、ＣｏＱ−１０は、溶液中に溶解するために加熱される必要がないことである。これは、溶解の際にＣｏＱ−１０が分解されないようにするために重要である。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「モノテルペン」とは、非直鎖状上の分岐を有する１０炭素骨格を有する化合物をいう。モノテルペンとは、頭対尾様式（ｈｅａｄ−ｔｏ−ｅｎｄ  ｍａｎｎｅｒ）で結合された２つのイソプレンユニットを有する化合物をいう。用語「モノテルペン」はまた、「モノテルペノイド」を含むことが意図される。このモノテルペノイドは、モノテルペン様物質をいい、そして、モノテルペノイド誘導体ならびにモノテルペノイドアナログを集合的に称するために、本明細書中において大まかに使用され得る。従って、モノテルペノイドとしては、モノテルペン、アルコール、ケトン、アルデヒド、エーテル、酸、酸素官能基を含まない炭化水素などが挙げられ得る。
【００３３】
特定のフェノール化合物（例えば、オイゲノール、チモール、およびカルバクロール）をモノテルペノイドとして称することは、一般的に行われる。なぜなら、それらの機能は、本質的にモノテルペノイドと同じであるからである。しかし、これらの化合物は、技術的には「モノテルペノイド」（または「モノテルペン」）ではない。なぜなら、それらは、同じイソプロペン生合成経路によって合成されるというよりも、むしろチロシンからのフェノールの生成によるものであるからである。しかしながら、本明細書中では、通例に従う。
【００３４】
モノテルペンの適切な例としては、リモネン、ピネン、シントロネロール（ｃｉｎｔｒｏｎｅｌｌｏｌ）、テルピネン、ネロール、メンタン、カルベオール、Ｓ−リナロール、サフロール、ケイ皮酸、アピオール、ゲラニオール、チモール、シトラール、カルボン、樟脳など、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明のテルペンを含むテルペンの構造および合成に関する情報については、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｋら編、第２２巻：７０９〜７６２頁、第３版（１９８３）を参照のこと。この文献の教示は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【００３５】
特に、適切なリモネン誘導体としては、ペリリルアルコール、ペリリル酸、シス−ジヒドロペリリル酸、トランス−ジヒドロペリリル酸、ペリリル酸のメチルエステル、ジヒドロペリリル酸のメチルエステル、リモネン−２−ジオール、ウロテルペノール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３６】
ＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸の処方物は、当該分野において公知の多くの方法によって達成され得る。例えば、可溶化されたＣｏＱ−１０は、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、液剤、液体を包むカプレット、または軟質ゼラチンカプセル中で処方され得る。多くの場合、この処方物は、受容可能なキャリア（例えば、油）または他の懸濁剤を含む。
【００３７】
適切なキャリアとしては、例えば、限定することなく、天然油もしくは合成油、脂肪、ワックスまたはそれらの組み合わせを含む、任意の供給源に由来し得る、脂肪酸、そのエステルおよび塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、脂肪酸は、限定することなく、未硬化油、部分硬化油、完全硬化油、またはそれらの組み合わせに由来し得る。脂肪酸（そのエステルおよび塩）の非限定的な例としては、種子油、魚油、キャノーラ油、植物油、ベニバナ油、ひまわり油、キンレンカ種子油、カラシナ種子油、オリーブ油、ゴマ油、大豆油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、米糠油、ババス堅果油、パーム油、低エルカ酸菜種油、パーム核油、ルビナス油（ｌｕｐｉｎ  ｏｉｌ）、ココナッツ油、アマニ油、月見草油、ホホバ油、獣脂、牛脂、バター、鶏脂、ラード、乳脂肪、シアバター、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３８】
魚油供給源の具体的な非限定的な例としては、貝油、鮪油、鯖油、鮭油、メンハーデン、アンチョビー、鰊、鱒、鰯、またはそれらの組み合わせが挙げられる。特に、脂肪酸の供給源は、魚油（ＤＨＡまたはＥＰＡ）、大豆油またはアマニ油である。あるいは、または上記の特定されたキャリアのうちの１つと組み合わせ、蜜蝋が、適切なキャリアとして、ならびにシリカ（二酸化珪素）のような懸濁剤が使用され得る。
【００３９】
本発明の処方物は、ＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸の量をこれらが必要な個体において増加させるのに有用な栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）とみなされる。
【００４０】
あるいは、本発明の処方物はまた、栄養補助食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）とみなされる。用語「栄養補助食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）」は、当該分野において理解され、そして疾患を予防し得る食品において発見された特定の化学物質を説明することが意図される。ＣｏＱ−１０およびアミノ酸は、このような化合物である。
【００４１】
本発明の処方物は、安定化を助けるか、またはＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸のバイオアベイラビリティーを促進するのを助けるか、または個体の飲食物に追加する栄養素として役立つための種々の成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）をさらに含み得る。適切な添加物は、ビタミンおよび生物学的に受容可能なミネラルを含み得る。ビタミンの非限定的な例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよび葉酸が挙げられる。ミネラルの非限定的な例としては、鉄、カルシウム、マグネシウム、カリウム、銅、クロム、亜鉛、モリブデン、ヨウ素、ホウ素、セレン、マンガン、それらの誘導体またはそれらの組み合わせが挙げられる。これらのビタミンおよびミネラルは、限定することなく、任意の供給源または供給源の組み合わせに由来し得る。ビタミンＢの非限定的な例としては、限定することなく、チアミン、ナイアシンアミド、ピリドキシン、リボフラビン、シアノコバラミン、ビオチン、パントテン酸またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４２】
ビタミンは、存在する場合、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で本発明の組成物中に存在する。特には、ビタミンは、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の量で存在する。なおより具体的には、ビタミンは、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の量で存在する。最も具体的には、ビタミンは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。例えば、ビタミンＢは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ（すなわち、約３μｇ〜約５０μｇのＢ１２）の範囲で、通常組み込まれる。葉酸は、例えば、約５０〜約４００μｇの範囲で一般的に取り込まれ、ビオチンは、約２５〜約７００μｇの範囲で一般的に取り込まれ、そしてシアノコバラミンは、約３μｇ〜約５０μｇの範囲で取り込まれる。
【００４３】
ミネラルは、存在する場合、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の量で本発明の組成物中に存在する。特には、ミネラルは、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の組成物中に存在する。なおより特には、ミネラルは、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で組成物中に存在する。
【００４４】
種々の添加物は、本組成物へと取り込まれ得る。本組成物の任意の添加物としては、限定することなく、リン脂質、Ｌ−カルニチン、デンプン、糖類、脂肪、抗酸化剤、アミノ酸、タンパク質、矯味矯臭剤、着色料、加工デンプンならびにそれらの誘導体またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「リン脂質」は、当該分野において理解され、そして、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ならびにホスファチジン酸、セラミド、セレブロシド、スフィンゴミエリンおよびカルジオリピンをいう。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「抗酸化剤」は、当該分野において理解され、そして、化合物の酸化的変質を予防するかまたは遅延させる合成物質または天然物をいう。例示的な抗酸化剤としては、トコフェロール、フラボノイド、カテキン、スーパーオキシドジスムターゼ、レシチン、γオリザノール；例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およびビタミンＥおよびβカロチンのような、ビタミン；カモソール（ｃａｍｏｓｏｌ）のような天然成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、ローズマリー抽出物およびサンザシ抽出物中に発見されるカルノシン酸およびロスマノール、ブドウ種子抽出物および松皮抽出物中に発見されるようなプロアントシアニジン、ならびに緑茶抽出物が挙げられる。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「フラボノイド」は、当該分野において理解され、そして、身体を癌から守るのを助けると考えられる多くの食品において発見された植物色素を含むことが意図される。これらとしては、例えば、エピ−ガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、エピ−ガロカテキン（ＥＧＣ）およびエピ−カテキン（ＥＣ）が挙げられる。
【００４８】
任意の投与形態、およびその組み合わせは、本発明によって企図される。このような投与形態の例としては、限定することなく、咀嚼錠剤、エリキシル剤、液体、溶液、懸濁液、乳濁液、カプセル剤、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、カプレット、舐剤、咀嚼舐剤、坐剤、クリーム、局所剤、摂取可能物、注射可能物、注入液、健康バー（ｈｅａｌｔｈ  ｂａｒ）、糖菓、動物の飼料、シリアル、シリアルコーティング（ｃｅｒｅａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。上記投与形態の調製は、当業者に周知である。
【００４９】
例えば、健康バーは、限定することなく、処方物と賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、香料、着色料など）とを、プラスチックの塊の硬さ（ｐｌａｓｔｉｃ  ｍａｓｓ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）まで混合することによって、調製され得る。次いでこの塊を、延ばすかまたは成形して「キャンディーバー」形状を形作る。次いで、これを、乾燥するかまたは凝固させて最終生成物を形成する。
【００５０】
軟質ゲルカプセルまたは軟質ゼラチンカプセルは、例えば、限定することなく、適切なビヒクル（例えば、米糠油、モノテルペン、および／または蜜蝋）中に処方物を分散して、高粘度の混合物を形成することによって、調製され得る。次いで、この混合物を、軟質ゲル産業において公知の技術および機械を使用して、ゼラチンベースのフィルムでカプセル化する。次いで、そのようにして形成された産業単位を、一定の重さまで乾燥する。代表的は、カプセルの重さは、約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇの間であり、そして特には、約１５００と約１９００ｍｇとの間で秤量し、そしてよりが具体的には、約１５００と約２０００ｍｇとの間で秤量し得る。
【００５１】
例えば、軟質ゲル殻を調製する場合、この殻は、約２０〜７０％の間のゼラチン、一般的には可塑剤、および約５〜約６０重量％のソルビトールを含み得る。軟質ゼラチンカプセルの充填剤は、液体（主に、リモネン、必要に応じて、米糠油および／または蜜蝋と組み合わせる）であり、そして、抗酸化活性を除いた、親水性マトリックスを含み得る。この親水性マトリックスは、存在する場合、約２００〜１０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。追加の成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）は、必要に応じて、増粘剤である。一実施形態では、親水性マトリックスは、約２００〜約１０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、５〜１５％のグリセロール、および５〜１５重量％の水を含む。ポリエチレングリコールはまた、プロピレングリコールおよび／またはプロピレンカーボネートと混合され得る。
【００５２】
別の実施形態では、軟質ゲルカプセルは、ゼラチン、グリセリン、水および種々の添加物から調製される。代表的には、ゼラチンの（重量での）％は、約３０重量％と約５０重量％との間であり、特には、約３５重量％と約重量％との間であり、そしてより具体的には、約４２重量％である。処方物は、約１５重量％と２５重量％との間のグリセリン、特には、約１７重量％と約２３重量％との間、そしてより具体的には、約２０重量％のグリセリンを含む。
【００５３】
カプセルの残りの部分は、代表的には水である。量は、約２５重量％と約４０重量％との間で、特には、約３０重量％と約３５重量％との間で、そしてより具体的には、約３５重量％に変動する。カプセルの残りは、一般的に、香料、糖類、着色料など、またはそれらの組み合わせからなる約２重量％と約１０重量％との間で変動し得る。カプセルが処理された後、最終的なカプセルの含水量は、多くの場合、約５重量％と約１０重量％との間、特には、７重量％と１２重量％との間、より具体的には、約９重量％と約１０重量％との間である。
【００５４】
製造に関して、標準的な軟質殻ゼラチンカプセル製造技術は、軟質殻生成物を調製するために使用され得ることが企図される。有用な製造技術の例は、プレート処理、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒによって開拓された回転ダイ処理、Ｎｏｒｔｏｎカプセル機械、およびＡｃｃｏｇｅｌ機械を使用する処理、およびＬｅｄｅｒｌｅによって開発された処理である。これらの処理の各々は、完成された技術であり、そして、軟質ゼラチンカプセルを調製することを望むあらゆる人にとって、すべてに広範囲に利用可能である。
【００５５】
代表的には、軟質ゲルカプセルが調製される場合、総重量は、約２５０ｍｇと約２．５ｇとの間の重量（例えば、４００〜７５０ｍｇ）である。従って、例えば、ビタミンおよび抗酸化剤のような添加物の総重量は、約８０ｍｇと約２０００ｍｇとの間であり、あるいは、約１００ｍｇと約１５００ｍｇとの間であり、そして特には、約１２０ｍｇと約１２００ｍｇとの間である。特には、軟質ゲルカプセルは、代表的には、約１０００ｍｇと約１３００ｍｇとの間で秤量する。ここで、充填％は、カプセルの全体の重さの約５０％である（すなわち、約５００〜約６５０ｍｇの充填重量）。充填重量は、活性成分、可溶化剤などを含む。
【００５６】
軟質ゲルカプセルの調製は、当該分野において周知の方法によって達成された。これらの方法としては、本明細書全体および、米国特許第６，６１６，９４２号、同第６，６２３，７３４号、および係属中の米国出願番号第１０／０３５，７５３号、および同第０９／８２５，９２０号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。これらの特許文献の内容は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【００５７】
例えば、軟質ゲルカプセルは、（重量で）３５％のＣｏＱ−１０溶液と、（重量で）２６％のアミノ酸（例えば、カルニチン）溶液と、リモネン（ｗ／ｗ／ｗ）（例えば、１０４ｍｇのＣｏＱ−１０、４７０．５ｍｇのリモネン中の２２８ｍｇのカルニチン酒石酸塩）を、約０．０１ｇと約０．４ｇとの間（例えば、０．１ｇ）のトコフェロール、約２００ｇと約２５０ｇとの間（例えば、２２５ｇ）の米糠油、そして約０．０１ｇと約０．５ｇとの間（例えば、約０．０２ｇ）のβカロチンと、混合することによって調製され得る。次いで、この混合物は、上記のようにゼラチンカプセル内にカプセル化されて結合される。
【００５８】
本発明はまた、モノテルペンとＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸（例えば、カルニチン）との包装された処方物、ならびに、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤などの使用のための指示書を提供する。代表的には、この包装された処方物は、いかなる形態であれ、それらを必要とする個体へと投与される。この個体は、その個体の飲食物中のＣｏＱ−１０および／またはアミノ酸の増加を必要とする。代表的には、必要投与量は、１日あたり約１回と約４回との間の投与量である。
【００５９】
ＣｏＱ−１０は、種々の生化学経路に関連しており、そして、例えば、ＣｏＱ−１０を天然に生成する体の能力に影響するスタチン薬物に関与するような心血管状態の処置に適している。ＣｏＱ−１０はまた、種々の歯周病に関与している。さらに、ＣｏＱ−１０は、アセチルコエンザイムＡを生成できないといったようなミトコンドリア関連疾患および障害、例えば、パーキンソン病および、Ｐｒａｔｅｒ−Ｗｉｌｌｅｙ症候群のような神経障害に関与している。
【００６０】
以下の実施例は、例示のみを意図しており、限定的とみなされるべきではない。
【実施例】
【００６１】
ＣｏＱ−１０およびアミノ酸（例えば、カルニチン）の処方物を、以下の比率で、成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を一緒に混合して軟質ゲルカプセルへと収納することによって調製し得る。
【００６２】
【表１】
2007526303.tif 000002
実施例２は、リモネンの使用が、蜜蝋および／または米糠油が存在していることを必要とせず、ＣｏＱ−１０およびカルニチン酒石酸塩を可溶化することを示す。実施例１および実施例２は、当該分野において公知でありかつ本明細書に記載されるような標準的な方法によって、軟質ゲルカプセルへと組み込まれ得る。
【００６３】
【表２】
2007526303.tif 000003
実施例３および実施例４は、ＣｏＱ−１０およびカルニチン酒石酸塩が、測量可能な量で可溶化され得ることを示す。ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ（ω−３油；トリグリセリドとして２０％ＥＰＡ／５０％ＤＨＡ、残りの脂肪酸／トリグリセリド；Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ）およびトコフェロール（５−６７トコフェロール；ＢＤ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）のような添加物は、処方物を含有するこのようなリモネンへと容易に組み込まれ得る。結果として生じる混合物を、軟質ゲルカプセルあたり約１００ｍｇのＣｏＱ−１０、およびある範囲の（カルニチン酒石酸塩に基づく）カルニチンを含有する。軟質ゲルカプセルの調製を、当該分野において周知かつ本明細書中に記載されるような方法によって達成した。
【００６４】
本発明は、好ましい実施形態を参照して説明されているが、当業者は、本発明の精神および範囲と逸脱することなく、形態および詳細において変更がなされ得ることを理解する。
【００６５】
本願の全体にわたって引用された全ての刊行物よび参考文献は、すべての目的のために参考として本願に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月19日(2005.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軟質ゼラチンカプセルであって、該軟質ゼラチンカプセルは、
コエンザイムＱ−１０およびカルニチンアナログ；
該コエンザイムＱ−１０および該カルニチンアナログを可溶化するのに十分量のリモネン；ならびに
受容可能なキャリア
を含む、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項２】
請求項１に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、コエンザイムＱ−１０、還元型コエンザイムＱ−１０および半還元型コエンザイムＱ−１０からなる群より選択される、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項３】
請求項１に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記受容可能なキャリアは、米糠油または蜜蝋である、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項４】
請求項２に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、少なくとも約０．１重量％〜約４５重量％の量で前記モノテルペン中に可溶化される、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項５】
請求項２に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、前記コエンザイムＱ−１０またはそのアナログは、少なくとも約５重量％〜約４０重量％の量で前記モノテルペン中に可溶化される、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項６】
請求項１に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、ビタミンＥをさらに含む、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項７】
請求項１に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、種子油をさらに含む、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項８】
請求項１に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、魚油をさらに含む、軟質ゼラチンカプセル。
【請求項９】
請求項１に記載の軟質ゼラチンカプセルであって、抗酸化剤をさらに含む、軟質ゼラチンカプセル。
【国際調査報告】
2007526303.tif 000004
2007526303.tif 000005
2007526303.tif 000006