(57)【要約】  本発明はヘテロアリールアミノピラゾール化合物、製薬学的組成物、ならびに糖尿病および関連疾患を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007525513.tif 000140
［式中、
【化２】
2007525513.tif 000141
から選択される置換された複素環式芳香環基であり；
ＲはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、場合によりフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（該フェニルは場合によりハロもしくは［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルで置換されていてもよい）、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、または場合によりハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリミジル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいチエニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゾチエニル、もしくは場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフリルであり；
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、もしくは場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される４個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４は場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシもしくはハロであり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸはＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロで置換されていてもよいフェニルもしくは場合によりハロでフェニル環上で置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンもしくはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルでＮ上で置換されていてもよく；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される２個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである］
のヘテロアリールアミノピラゾール誘導体およびその製薬学的に許容しうる塩；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
【化３】
2007525513.tif 000142
ではない。
【請求項２】
【化４】
2007525513.tif 000143
から選択される置換された複素環式芳香環基であり；
ＲがＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１がＨ、場合によりフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（該フェニルは場合によりハロもしくは［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルで置換されていてもよい）、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、または場合によりハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２がＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリミジル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいチエニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゾチエニル、もしくは場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフリルであり；
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、もしくは場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される４個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシもしくはハロであり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸがＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ５がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロで置換されていてもよいフェニルもしくは場合によりハロでフェニル環上で置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ６がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；
または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンもしくはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルでＮ上で置換されていてもよく；
Ｒ７がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される２個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである
請求項１の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
【化５】
2007525513.tif 000144
から選択される置換された複素環式芳香環基であり；
ＲがＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１がＨ、場合によりフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（該フェニルは場合によりハロもしくは［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルで置換されていてもよい）、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、もしくは場合によりハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される２個までの置換基で置換さ
れていてもよいフェニルであり；
Ｒ２がＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリミジルであり；
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、もしくは、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される４個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシもしくはハロであり；
ｎ＝０、１もしくは２；
ＸがＣＯ２Ｒ７もしくはＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；
または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンもしくはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルでＮ上で置換されていてもよく；
Ｒ７がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである
請求項１の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
【化６】
2007525513.tif 000145
から選択される置換された複素環式芳香環基であり；
ＲがＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１がＨ、場合によりフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（該フェニルは場合によりハロもしくは［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルで置換されていてもよい）、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、もしくは場合によりハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２がＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、もしくは、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびシアノよりな
る群から選択される４個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシもしくはハロであり；
ｎ＝０、１もしくは２；
ＸがＣＯ２Ｒ７もしくはＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである
請求項１の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
【化７】
2007525513.tif 000146
から選択される置換された複素環式芳香環基であり；
ＲがＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１がＨ、場合によりフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（該フェニルは場合によりハロもしくは［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルで置換されていてもよい）、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、もしくは場合によりハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２がＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、もしくは場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される４個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシもしくはハロであり；
ｎ＝０、１もしくは２；
ＸがＣＯ２Ｒ７もしくはＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである
請求項１の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−６−メチルニコチン酸；
２−｛［３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−６−メチルニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−６−メチルニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−６−メチルニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロニコチン酸；
２−｛［３−シクロヘキシル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［１−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［１−（２，５−ジメチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［１−（２，５−ジメチルフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［１−（２，５−ジメチルフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−６−メチルニコチン酸；
２−｛［１−（２，５−ジメチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−６−メチルニコチン酸；
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−６−メチルニコチン酸；
２−｛［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸；および
３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて、有効量の請求項１の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
製薬学的に許容しうる担体および１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて、治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲリガンド、インシュリン分泌促進薬、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよびインシュリン誘導体、ビグアニド類、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤ならびにナイトレート類（ｎｉｔｒａｔｅｓ）よりなる群から選択される請求項８の製薬学的組成物。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項７の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項１１】
該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、潜在性自己免疫性成人型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される請求項１０の方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項７の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる症候群Ｘの処置方法。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項７の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病関連疾患の処置方法。
【請求項１４】
該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項１３の方法。
【請求項１５】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項７の製薬学的組成物を処置もしく
は予防を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の副因の処置もしくは予防方法。
【請求項１６】
該副因がグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬剤誘発性糖尿病よりなる群から選択される請求項１５の方法。
【請求項１７】
１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項１８】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項１７の方法。
【請求項１９】
該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、潜在性自己免疫性成人型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される請求項１８の方法。
【請求項２０】
１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる症候群Ｘの処置方法。
【請求項２１】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項２０の方法。
【請求項２２】
１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病関連疾患の処置方法。
【請求項２３】
該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項２２の方法。
【請求項２４】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項２３の方法。
【請求項２５】
１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置もしくは予防を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の副因の処置もしくは予防方法。
【請求項２６】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項２５の方法。
【請求項２７】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤およびナイトレート類よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病、症候群Ｘ、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病の副因の処置方法。
【請求項２８】
該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項２７の方法。
【請求項２９】
請求項１の化合物および１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤が単一の製薬学的投与製剤として投与される請求項１７〜２８のいずれか１種の方法。
【請求項３０】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項７の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる心臓血管疾患の処置方法。
【請求項３１】
該心臓血管疾患がアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患および高血圧から選択される請求項３０の方法。
【請求項３２】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項７の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
【請求項３３】
請求項１の化合物もしくは請求項７の製薬学的組成物を患者に投与することによりインシュリン分泌の刺激を必要とする患者におけるインシュリン分泌を刺激する方法。
【請求項３４】
糖尿病および糖尿病関連疾患の処置および／もしくは予防のための請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
少なくとも１種の製薬学的に許容しうる製薬学的に安全な担体もしくは賦形剤と組み合わせて請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する薬剤。
【請求項３６】
糖尿病および糖尿病関連疾患の処置および／もしくは予防用の薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
糖尿病の処置および／もしくは予防のための請求項３５に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮出願第６０／５４８，３３１号および２００４年５月２０日に出願された米国仮出願第６０／５７２，９０６号の利益を請求し、その内容はそれらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ヘテロアリールアミノピラゾール化合物、製薬学的組成物、ならびに糖尿病および関連疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、糖尿病患者における上昇した血糖レベルによりとりわけ現れるグルコース代謝障害を特徴とする。根底にある障害により、２つの主要群への糖尿病の分類がもたらされる。１型糖尿病、すなわちインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、患者がそれらの膵腺においてインシュリンを生産するベータ細胞を欠く場合に起こる。２型糖尿病、すなわちインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ベータ細胞機能障害およびインシュリン作用の改変を有する患者において起こる。
【０００４】
１型糖尿病患者の現在の処置はインシュリンの注射であり、一方、２型糖尿病患者の大部分は、ベータ細胞機能を刺激する薬剤でもしくはインシュリンへの患者の組織感受性を高める薬剤で処置される。２型糖尿病を処置するために現在使用される薬剤には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬およびメトホルミンが包含される。
【０００５】
時間とともに、２型糖尿病患者のほとんど半分は、これらの薬剤へのそれらの応答を失う。インシュリン処置が食後に行われ、運動および経口薬は血糖を適切に制御することができていない。インシュリン処置の欠点は、薬剤注射の必要性、低血糖症の可能性および体重増加である。
【０００６】
現在の処置での問題のために、２型糖尿病を処置する新規な治療が必要とされる。特に、正常な（グルコース依存性）インシュリン分泌を保持する新規な処置が必要とされる。そのような新薬は、以下の特性：インシュリン分泌を促進するためのグルコースへの依存性（すなわち、上昇した血糖の存在下でのみインシュリン分泌を刺激する化合物）；低い一次および二次失敗率；ならびに島細胞機能の維持を有するべきである。
【０００７】
ＩＮＳ−１細胞は、島ベータ細胞インシュリン分泌のモデルである。ベータ−メルカプトエタノールの存在下で維持する場合、これらの細胞はｉｎ  ｓｉｔｕで島ベータ細胞の特性の多くを保持する。これらの細胞は、６ｍＭグルコースのＥＣ５０で生理的に関係するグルコース濃度に応答してインシュリンを分泌する（非特許文献１）。これらの細胞はまた、細胞内サイクリックＡＭＰを高める薬剤、グルコース以外の栄養素および塩化カリウムを包含する多数の既知の分泌促進薬にも応答してインシュリンを分泌する。ＩＮＳ−１細胞のこの特性はさらに、細胞がインシュリン分泌応答に関与するシグナル伝達経路の多くを保持し、そしてそのようなものとしてこれらの経路に影響を及ぼす化合物を同定するために適当であることを示す。従って、ＩＮＳ−１細胞は、グルコースの存在下でインシュリン分泌を刺激する化合物を同定するための有用な手段であり、そしてそのような化合物は糖尿病および関連疾患の処置において有用である。
【非特許文献１】Ｈｏｈｍｅｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：４２４，２００２
【発明の開示】
【０００８】
［発明の記述］
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2007525513.tif 000002
【００１０】
［式中、
【００１１】
【化２】
2007525513.tif 000003
【００１２】
から選択される置換された複素環式芳香環基であり；
ＲはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、場合によりフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（該フェニルは場合によりハロもしくは［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルで置換されていてもよい）、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、または場合によりハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリミジル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいチエニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいベンゾチエニル、もしくは場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフリルであり；
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、もしくは場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される４個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４は場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシもしくはハロであり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸはＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロで置換されていてもよいフェニルもしくは場合によりハロでフェニル環上で置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンもしくはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルでＮ上で置換されていてもよく；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される２個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである］
のヘテロアリールアミノピラゾール誘導体およびその製薬学的に許容しうる塩を提供し；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１３】
【化３】
2007525513.tif 000004
【００１４】
ではない。
【００１５】
上記に同定する用語は、全体を通して下記の意味を有する：
「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩを意味する。
【００１６】
「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、それぞれ、約１〜約３個のＣ原子もしくは約１〜約６個のＣ原子を有する線状もしくは分岐した飽和炭化水素基を意味する。そのような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１７】
「（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、二重結合および約３〜約６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐した不飽和炭化水素基を意味する。二重結合は、鎖における任意の２個の利用可能な炭素原子間であることができる。そのような基には、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、１−ヘキセニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１８】
「（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、三重結合および約３〜約６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐した不飽和炭化水素基を意味する。三重結合は、鎖における任意の２個の利用可能な炭素原子間であることができる。そのような基には、プロパルギル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１９】
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが包含される。
【００２０】
「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、それぞれ、約１〜約４個のＣ原子および１〜約６個のＣ原子を有する線状もしくは分岐した飽和炭化水素基を意味し、該基はＯ原子に結合している。Ｏ原子は、それを介してアルコキシ置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２１】
「（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ」という用語は、ハロゲン原子でＣ上で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基を意味する。そのような基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、１−フルオロ−２，２−ジクロロエトキシなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２２】
「（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル」および「（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル」という用語は、ハロゲン原子でＣ上で置換されたそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基および（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル基を意味する。そのような基には、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、１−フルオロ−２，２−ジクロロエチル、３−クロロプロピル、４−ブロモヘキシルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２３】
「トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル」という用語は、３個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基を保有するＳｉ基を意味し、各置換基は独立して選択される。Ｓｉ原子は、それを介して該基が分子の残りに結合している原子である。そのような基には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２４】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」という用語は、約１〜約６個のＣ原子を有する線状もしくは分岐した飽和炭化水素基を意味し、該基はＳ原子に結合している。Ｓ原子は、それを介してアルキルチオ置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２５】
「場合により置換されていてもよい」という用語は、そのように改変される部分が０個〜少なくとも最多数までの示される置換基を有し得ることを意味する。各置換基は、該置換が化学的に可能でありそして化学的に安定である限り、そのように改変される部分上の任意のＨ原子を置換することができる。任意の部分上に２個もしくはそれ以上の置換基がある場合、各置換基は任意の他の置換基とは独立に選択され、従って、同じであるかもしくは異なることができる。
【００２６】
式（Ｉ）において、複素環式環基
【００２７】
【化４】
2007525513.tif 000005
【００２８】
の結合点は、点線（−−−）が印されている結合である。各基上のＸ基は、基の結合点に対してオルト位で固定される。基上の任意のＲ４基（ｎ個まで）は、任意の利用可能なＣ原子に位置することができる。
【００２９】
新規化合物の別の形態
また本発明の化合物に包含されるのは、（ａ）その立体異性体、（ｂ）その製薬学的に許容しうる塩、（ｃ）その互変異性体、（ｄ）その保護された酸および共役酸、ならびに（ｅ）そのプロドラッグである。
【００３０】
これらの化合物の立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物およびその組み合わせを包含することができるがこれらに限定されるものではない。そのような立体異性体は、鏡像異性の出発物質を反応させることにより、もしくは本発明の化合物の異性体を分離することにより、通常の技術を用いて製造しそして分離することができる。異性体には、幾何異性体を包含することができる。幾何異性体の例には、二重結合でのシス異性体もしくはトランス異性体が包含されるがこれらに限定されるものではない。他の異性体は、本発明の化合物の中に意図される。これらの異性体は、純粋形態でもしくは上記の阻害剤の他の異性体と混合して用いることができる。
【００３１】
本発明の化合物の製薬学的に許容しうる塩には、アルカリ金属塩を形成するかまたは遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩が包含される。塩の性質は重要ではなく、ただし、それは製薬学的に許容しうる。適当な製薬学的に許容しうる酸付加塩は、無機酸からもしくは有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類から選択することができる。有機酸の有機およびスルホン酸類の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにその組み合わせが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の化合物の互変異性体は、本発明により包含される。従って、例えば、カルボニルにはそのヒドロキシ互変異性体が包含される。
【００３３】
保護された酸には、エステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミドおよびスルホンアミドが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００３４】
本発明には、プロドラッグおよびプロドラッグの塩が包含される。プロドラックの形成は、親化合物の特性を高めるために当該技術分野において周知であり；そのような特性に
は、溶解性、吸収、生体安定性および放出時間が包含される（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ
ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（第６版），Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．編集，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ出版，２７−２９頁（１９９５）を参照）。一般に用いられるプロドラッグは、主要な薬剤生体内変換反応を利用するように設計され、そしてまた本発明の範囲内と考えられる。主要な薬剤生体内変換反応には、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸化、硫酸化およびアセチル化が包含される（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１１−１３頁，（１９９６）を参照）。
【００３５】
当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される略語の総覧は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に表示され；この一覧表は、典型的に、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという題の表に提示される。該一覧表に含まれる略語および当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される全ての略語は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００３６】
本発明の目的のために、化学元素は元素周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ），ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７，内表紙に従って同定される。
【００３７】
一般的な製造方法
一般に、本発明において使用する化合物は、市販されているかもしくは日常的な通常の化学的方法に従って製造可能である出発物質を用いて、当該技術分野において既知である標準的な技術により、それと同様の既知の方法により、そして／もしくは本明細書に記述する方法により製造することができる。以下の製造方法は、本発明の化合物の合成において読者を助けるために提示される。反応スキームにおいて他に特定されない限り、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘおよび
【００３８】
【化５】
2007525513.tif 000006
【００３９】
の意味は、上記に同定するものと同じである。
【００４０】
反応スキームＡは、式（Ｉａ）［Ｒ＝Ｈの（Ｉ）］の化合物の製造の一般法を説明する。ウルマン型条件（例えば、ＤＭＦ中の酢酸銅（ＩＩ）、密封管において１６ｈ加熱する）を用いて、式（ＩＩＩ）のアミノピラゾールを式（ＩＶ）の２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−もしくは２−トリフルオロメチルスルホナト−ヘテロアリールカルボン酸、カルボン酸エステルもしくはカルボキサミドとカップリングさせる。あるいはまた、式（ＩＶ）の２−クロロ、２−ブロモ、２−ヨードもしくは２−トリフルオロメチルスルホナト−ヘテロアリールカルボン酸エステル、カルボキサミドもしくはスルホンアミドへの式（ＩＩＩ）のカップリングは、ブッフバルト型条件（例えば、炭酸セシウム、ＢＩＮＡＰおよびＰｄ２（ｄｂａ）３もしくはＰｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒、無水トルエン中、アルゴン下で１１０℃に１６ｈ加熱する）を用いて行うこともできる。
【００４１】
【化６】
2007525513.tif 000007
【００４２】
反応スキームＢは、式（Ｉｄ）［ＸがＣＯＯＨである式（Ｉ）］および式（Ｉｅ）［ＸがＣＯＮＲ５Ｒ６である式（Ｉ）］の化合物の製造を説明する。反応スキームＡにおけるように製造した、式（Ｉｂ）［ＸがＣＯ２Ｒ７である式（Ｉ）］のエステル化合物を通常は弱塩基水溶液において式（Ｉｄ）の酸化合物に加水分解する。次に、式（Ｉｄ）は、場合によりＨＯＢＴ、ＥＤＣＩおよびトリエチルアミンのようなカップリング剤の混合物の存在下で、アミンＲ５Ｒ６ＮＨとの反応により式（Ｉｅ）のアミドに転化することができる。あるいはまた、式（Ｉｃ）［ＸがＣＮである式（Ｉ）］のニトリル化合物は、塩基水溶液において直接加水分解して式（Ｉｆ）［ＸがＣＯＮＲ５Ｒ６であり、そしてＲ５およびＲ６がＨである式（Ｉ）］の第一級アミド化合物を生成せしめることができる。
【００４３】
【化７】
2007525513.tif 000008
【００４４】
反応スキームＣは、Ｒ２がヨード、クロロもしくはフルオロである式（Ｉ）化合物の製造の一般法を説明する。式（Ｉｇ）［Ｒ２がＨである式（Ｉ）］の化合物をＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）もしくはＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）のような試薬でヨウ素化もしくは塩素化して式（Ｉｈ）［Ｒ２がＩもしくはＣｌである式（Ｉ）］の化合物を生成せしめることができる。同様に、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＲのようなフッ素化剤での式（Ｉｇ）化合物の処理により、式（Ｉｉ）［Ｒ２がＦである式（Ｉ）］の化合物を生成せしめる。
【００４５】
【化８】
2007525513.tif 000009
【００４６】
反応スキームＤは、Ｘ＝ＳＯ２ＮＨ２の式（Ｉ）化合物の製造の一般法を説明する。式（Ｉｊ）のＮ，Ｎ−ジベンジルスルホンアミド化合物を反応スキームＡに記述されているようなブッフバルト型カップリング反応を用いることにより製造し、そして硫酸で脱ベンジル化して式（Ｉｋ）の化合物を生成せしめることができる。
【００４７】
【化９】
2007525513.tif 000010
【００４８】
Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式（Ｉｍ）の化合物は、反応スキームＥに示すもののような標準条件を用いて、ＲがＨである対応する式（Ｉａ）化合物のＮ−アルキル化により製造する。そのような条件には、ヨードメタンのようなアルキル化剤および水素化ナ
トリウムのような塩基が含まれ、そして反応はＤＭＦのような不活性溶媒において行われる。Ｘがカルボン酸エステルである場合、標準的な加水分解（すなわち、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ）を実施して、ＲがアルキルでありそしてＸがＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物を生成せしめる。
【００４９】
【化１０】
2007525513.tif 000011
【００５０】
中間体の合成
中間体は市販されているか、または当該技術分野において既知である標準方法によりそして／もしくは以下に示す方法の１種と同様にして製造される。
【００５１】
５−アミノピラゾール
式（ＩＩＩ）の５−アミノピラゾール出発物質は、市販されているかまたは反応スキームＦ、ＧもしくはＨに示すように製造することができる。
【００５２】
反応スキームＦにおいて、適切に置換されたエステル（ＶＩ）および塩基での場合により置換されていてもよいアセトニトリルの縮合により、シアノケトン（ＶＩＩ）を生成せしめる。Ｒ１が場合により置換されていてもよいフェニルである式（ＶＩ）のエステルは、必要であれば、式Ｒ１−Ｂｒの対応するブロモ化合物から製造することができ、例えば、ＢｕＬｉおよびＣＯ２との反応により式Ｒ１−ＣＯＯＨの酸を生成せしめ、それを（ＶＩ）にエステル化することができる。次に、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の置換されたヒドラジンもしくは式（Ｖ）の置換されたヒドラゾンと反応させて所望のアミノピラゾール（ＩＩＩ）を生成せしめる。シアノケトン（ＶＩＩ）が市販されている場合、第一の段階は省かれる。
【００５３】
【化１１】
2007525513.tif 000012
【００５４】
反応スキームＧにおいて、式（ＶＩＩＩ）のニトリルをアセトニトリルと反応させてエナミノニトリル（ＩＸ）を生成せしめ、次にヒドラジン（ＩＩ）もしくはヒドラゾン（Ｖ）と反応させて（ＩＩＩａ）［Ｒ２＝Ｈの（ＩＩＩ）］を生成せしめる。
【００５５】
【化１２】
2007525513.tif 000013
【００５６】
反応スキームＨは、Ｈ以外のＲ２基を導入するために臭素化およびスズキカップリング反応によりどのようにして式（ＩＩＩａ）のアミノピラゾールを式（ＩＩＩ）の他のアミノピラゾールに転化することができるかを説明する。
【００５７】
【化１３】
2007525513.tif 000014
【００５８】
アミノピラゾールの製造の例は、以下の中間体Ｂ−Ｉの記述において示す。
【００５９】
ヒドラジンおよびヒドラゾン
それぞれ式（ＩＩ）および式（Ｖ）のヒドラジンおよびヒドラゾン出発物質は市販されているか、もしくはフェニルヒドラジン（Ｒ３＝場合により置換されていてもよいフェニル）の場合には、反応スキームＩに示すように製造することができ、ここで、置換されたアニリンはジアゾニウム塩中間体に転化され、それは次に還元剤として塩化スズ（ＩＩ）を用いて還元される。
【００６０】
【化１４】
2007525513.tif 000015
【００６１】
Ｎ−フェニルヒドラゾンは、Ｐｄ触媒および塩基の存在下で、ハロゲン化フェニルもしくはトリフルオロメタンスルホン酸フェニルおよびベンゾフェノンヒドラゾンのようなヒドラゾンから、反応スキームＪに示すように製造することができる。
【００６２】
【化１５】
2007525513.tif 000016
【００６３】
アリールヒドラジンの製造の例は、以下の中間体Ａの記述において示す。アリールヒドラゾンの製造例は、中間体Ｂ、段階１および中間体Ｃ、段階２の記述において示す。
【００６４】
ハロピリジンおよびハロピリミジンカルボン酸ならびにスルホンアミド誘導体
５−アミノピラゾールとのカップリング反応において使用するハロピリジン−およびハロピリミジンカルボン酸は市販されているか、もしくは当該技術分野において周知である簡単な方法により製造した。ピリジンもしくはピリミジン上の他の置換基は、３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルの製造について反応スキームＫに示すもののような、標準方法により導入することができる。
【００６５】
【化１６】
2007525513.tif 000017
【００６６】
そのような製造の例は、以下の中間体Ｊの記述において示す。
【００６７】
２−ハロピリジンスルホンアミド中間体の合成を反応スキームＬにおいて説明する。２−クロロ−３−アミノピリジンを亜硝酸ナトリウム／酸および塩化スルフリルとの反応により２−クロロピリジンスルホニルクロリドに転化する。次に、この化合物をジベンジルアミンと反応させて所望の２−クロロピリジン３−スルホンアミド中間体を生成せしめる。次に、この化合物を反応スキームＡおよびＤに記述する方法を用いて最終生成物まで進めることができる。
【００６８】
【化１７】
2007525513.tif 000018
【００６９】
本発明の特定の実施例
以下の特定の実施例は、本明細書に記載の本発明を説明するために提示されるが、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００７０】
略語および頭字語
以下の略語を本開示中で使用する場合、それらは下記の意味を有する：
【００７１】
【表１】
2007525513.tif 000019
【００７２】
【表２】
2007525513.tif 000020
【００７３】
【表３】
2007525513.tif 000021
【００７４】
【表４】
2007525513.tif 000022
【００７５】
一般的な実験方法
空気および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジもしくはカニューレを介して移し、そしてゴム栓を通して反応溶液に導入した。商業用グレード試薬および溶媒は、さらに精製せずに使用した。「減圧下で濃縮」という用語は、約１５ｍｍのＨｇでのＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターの使用をさす。全ての温度は、摂氏温度（℃）で補正されずに報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅプレコート裏ガラス（ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）シリカゲル６０  Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレート上で行った。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、３２〜６３ミクロン、６０Ａ、シリカゲルプレパックカートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅシステム上で行った。分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる精製は、典型的にＹＭＣプロ−Ｃ１８  ＡＳ−３４２（１５０ｘ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）カラムを用いて、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５システムを使用して行った。典型的に、使用した移動相はＨ２Ｏ（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物であった。水は、０．１％ＴＦＡと混合するかもしくはしないことが可能であった。典型的な勾配は、以下のとおりであった：
【００７６】
【表５】
2007525513.tif 000023
【００７７】
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ＆Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するヒューレットパッカード５８９０ガスクロマトグラフを備えたヒューレットパッカード５９８９Ａ質量分析計で得られた。イオン源は２５０℃で維持し、そしてスペクトルはスキャン当たり２秒で５０〜８００ａｍｕをスキャンした。
【００７８】
高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、以下のいずれかを用いて得られた：
（Ａ）クォータナリポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたヒュレット−パッカード１１００ＨＰＬＣ。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１２０〜１２００ａｍｕをスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。１．０ｍＬ／分の流速で３．５分にわたって１０％〜９５％Ｂの勾配溶出を０．５分の初期保持および０．５分の９５％Ｂでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、６．５分であった。
もしくは
（Ｂ）２台のギルソン３０６ポンプ、ギルソン２１５オートサンプラー、ギルソンダイオードアレイ検出器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ単一四重極質量分析計を備えたギルソンＨＰＬＣシステム。スペクトルは、１．５秒にわたって１２０〜８００ａｍｕをスキャンした。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）データもまた、アナログチャンネルとして得た。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。１．５ｍＬ／分の流速で３．５分にわたって１０％〜９０％Ｂの勾配溶出を０．５分の初期保持および０．５分の９０％Ｂでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、４．８分であった。余分の切り替え弁をカラム切り替えおよび再生に使用した。
【００７９】
通常の一次元ＮＭＲ分光法を３００／４００ＭＨｚバリアンマーキュリー−プラス分光計上で行った。サンプルをＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓから入手した重水素化溶媒に溶解し、そして５ｍｍ  ＩＤ  Ｗｉｌｍａｄ  ＮＭＲチューブに移した。スペクトルは、２９３Ｋで得た。化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、そして１ＨスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の７．２６ｐｐｍ、そして１３ＣスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ６の３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５３．８ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の７７．０ｐｐｍのような適切な溶媒シグナルを基準とした。
【００８０】
中間体の合成
ヒドラジン
中間体Ａ
（２，６−ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩の製造
【００８１】
【化１８】
2007525513.tif 000024
【００８２】
５０％の水性ＨＣｌ（４５ｍＬ）中の２，６−ジメチルアニリン（５．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、水（２２．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．８５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を攪拌下でゆっくりと加えた。添加中に温度を厳密にモニターし、そして５℃を超えないようにした。添加が完了すると、ジアゾニウム塩中間体を含有する明るい橙色の溶液を同じ温度で２０分間攪拌した。濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（１１．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で反応混合物に〜５分の期間にわたって加えた。次に、反応混合物をｒｔまで温め、そして６ｈ攪拌した。沈殿物を濾過により集め、そして小容量の冷水で洗浄した。真空中で乾燥させることにより表題化合物を白色の非晶質固体（７．００ｇ、９８％）として生成せしめた。生成物をさらに精製せずに次の段階において使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３７．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）１．０９．
５−アミノピラゾール
中間体Ｂ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【００８３】
【化１９】
2007525513.tif 000025
【００８４】
段階１：ジフェニルメタノン（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ヒドラゾンの製造
【００８５】
【化２０】
2007525513.tif 000026
【００８６】
無水トルエン（９６ｍＬ）中の３−ヨード−４−メトキシトルエン（１９．８４ｇ、８０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（１７．９９ｇ、８８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２ｍｏｌ％）の攪拌した脱気懸濁液にＮａＯｔＢｕ（１１．０９ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑｕｉｖ）をｒｔで一度に加えた。混合物を８５℃に加熱し、そして１２ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの水で希釈し、次に層を分離した。不溶性Ｐｄ残留物を水層として分離し、取り除いた。有機相を２ｘ１００ｍＬの水、次にブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、橙色−黄色の固体を生成せしめた。固体を５０ｍＬのＭｅＯＨにおいて粉砕し、濾過によって集め、そして５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。吸引下で乾燥させることにより表題化合物を黄色の固体（２４．１６ｇ、９５％の収率）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）４．２６。
【００８７】
段階２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【００８８】
【化２１】
2007525513.tif 000027
【００８９】
無水ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の段階１における生成物（２０．０ｇ；６３．２ｍｍｏｌ；１ｅｑｕｉｖ）、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（２３．７５ｇ；１８９．６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１８．０３ｇ；９４．８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑｕｉｖ）の懸濁液を加熱還流し、１２ｈ攪拌した。反応物の色は黄褐色、次に緑色になった。ＲＰ−ＨＰＬＣは、５０〜６０％の完了を示した。反応物をｒｔに冷却し、次に１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応物をまた加熱還流し、１２ｈ攪拌した。この後のＲＰ−ＨＰＬＣは、反応の完了を示した。混合物を冷却し、そしてＥｔＯＨを減圧下で蒸発させた。残留物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層および水層をＲＰ−ＨＰＬＣによって分析し；有機層はかなりの量の生成物、ＰＴＳＡおよび不純物を含有することが見出され、一方、水層は所望の生成物およびいくらかのＰＴＳＡのみを含有した。従って、合わせたＥｔＯＡｃを２Ｎ  ＨＣｌ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。これらの合わせた酸性層およびＥｔＯＡｃ層を再び分析し；有機層に残った生成物はなく、そして酸性層にかなりの生成物があった。全ての合わせた酸性層を１００ｍＬのＥｔ２Ｏでもう１回洗浄し、次に固体ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ〜８に塩基性化した。これにより桃色の固体が得られ、それを濾過により集め、そして２ｘ５０ｍＬの水で洗浄した。固体を３００ｍＬのＥｔ２Ｏにおいて粉砕し、濾過により集め、そして１００ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄した。真空乾燥により表題化合物が黄色がかった白色の固体（１３．３ｇ、８１％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）１．４７。
【００９０】
中間体Ｃ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【００９１】
【化２２】
2007525513.tif 000028
【００９２】
段階１：２−メトキシ−６−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【００９３】
【化２３】
2007525513.tif 000029
【００９４】
ジクロロメタン（４２５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メトキシトルエン（１７．０ｇ，０．１２３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．７２ｍＬ，０．１４１ｍｏｌ）の混合物に０〜５℃で冷却下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（４５．１３ｇ，０．１６０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、混合物をｒｔまで温め、そして２ｈ攪拌した。ＴＬＣ（溶離剤−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質の消失を示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。溶離剤としてヘキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により３４．３７ｇ（９９．４％）の２−メトキシ−６−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネートが透明な油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．２５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ
２７０（Ｍ＋）；ＲＴ（ｍｉｎ）８．７０。
【００９５】
段階２：ジフェニルメタノン（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ヒドラゾンの製造
【００９６】
【化２４】
2007525513.tif 000030
【００９７】
トルエン（５０ｍＬ）中の２−メトキシ−６−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（３．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（２．３８ｇ，０
．０１２ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．６９１ｇ，０．００１ｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．０６ｇ，０．０１６ｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７５ｇ，０．３３ｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃に１６ｈ加熱した。反応の完了は、ＴＬＣ（溶離剤−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により判断した。混合物をｒｔに冷却し、真空下で濃縮し、そしてヘキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３．４０ｇ（９７％）のジフェニルメタノン（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ヒドラゾンを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）４．２３。
【００９８】
段階３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【００９９】
【化２５】
2007525513.tif 000031
【０１００】
ＥｔＯＨ（２１７ｍＬ）中のジフェニルメタノン（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ヒドラゾン（１２．１ｇ，０．０３８ｍｏｌ）、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（８．６２ｇ，０．０６９ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４３．６５ｇ，０．２２９ｍｏｌ）の懸濁液を１６ｈ加熱還流した。反応は、ＴＬＣ（溶離剤−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により完了したと判断された。反応混合物をｒｔに冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、そしてジエチルエーテル（６ｘ１００ｍＬ）で抽出した。過剰の４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの抽出は、ＴＬＣ（溶離剤−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりモニターした。水層を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ〜９．０にゆっくりと塩基性化した。水層をジクロロメタン（２ｘ２００、１ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固させた。生成物を溶離剤として１０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３．２８ｇ（３３％）の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．３２（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）１．４６。
【０１０１】
中間体Ｄ
３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミンの製造
【０１０２】
【化２６】
2007525513.tif 000032
【０１０３】
段階１：５，５−ジメチル−３−オキソヘキサンニトリルの製造
【０１０４】
【化２７】
2007525513.tif 000033
【０１０５】
５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコにおいて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したアセトニトリル（６．３１，１５３．６ｍｍｏｌ）を−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１５６．３ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）で処理した。この溶液に−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，３−ジメチルブタン酸メチルを加えた、溶液をｒｔまで温め、そしてＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和溶液）を加えた。層を分離し、そして水層をエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望の生成物を生成せしめ、それを精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０１０６】
段階２：３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミンの製造
【０１０７】
【化２８】
2007525513.tif 000034
【０１０８】
５，５−ジメチル−３−オキソヘキサンニトリル（１．５ｇ，１０．７７ｍｍｏｌ）（段階１）および（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．６２，１０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に水性ＨＣｌ（１Ｎ，１５０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１６ｈ還流した。得られる溶液をｒｔに冷却し、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ８に塩基性化した。沈殿物を集め、そして固体を６０℃で真空オーブンにおいて乾燥させて１．６ｇ（６１％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．２７−７．３８（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ
２４４．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）１．０１。
【０１０９】
中間体Ｅ
３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１１０】
【化２９】
2007525513.tif 000035
【０１１１】
段階１：３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリルの製造
【０１１２】
【化３０】
2007525513.tif 000036
【０１１３】
７０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（２．７５ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（５ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸メチル（８．００ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（３．９１ｍＬ，７４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を７０〜７２℃で１６ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、そして酢酸エチルおよび水性ＨＣｌで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去により３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリルを生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。
【０１１４】
段階２：３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１１５】
【化３１】
2007525513.tif 000037
【０１１６】
トルエン（６ｍＬ）中の（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．００ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）および前段階からの粗３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリル（２．３２ｇ，〜１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を１６ｈ加熱還流した。減圧下での溶媒の除去により残留物を生成せしめ、それを溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧下での濃縮により３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを薄橙色の固体（２．１９ｇ，６２％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５８−１．８２（ｍ，６Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２１（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）１．６９。
【０１１７】
中間体Ｆ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１１８】
【化３２】
2007525513.tif 000038
【０１１９】
４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（３６．７ｇ，０．２９ｍｏｌ）、（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４７．７ｇ，０．２９ｍｏｌ）および氷酢酸（７．０３ｇ，６．７ｍＬ，０．１２ｍｏｌ）を無水エタノール（５８５ｍＬ）に溶解し、そして還流下で１８ｈ加熱した。減圧下での溶媒の除去の後に、ＥｔＯＡｃおよび水（各５００ｍＬ）を加え、次に重炭酸ナトリウム（４２ｇ，０．５０ｍｏｌ）を注意深く加えた。ヘキサン（５００ｍＬ）の添加後に、有機層を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に、混合物を焼結ガラス漏斗上でシリカゲル（５００ｇ）のパッドを通して濾過した。パッドをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１，ｖ／ｖ）で溶出し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られる固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１，ｖ／ｖ）で粉砕し、濾過し、洗浄し、そして真空中で乾燥させて生成物を無色の固体（６１．５ｇ，９３％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
中間体Ｇ
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１２１】
【化３３】
2007525513.tif 000039
【０１２２】
段階１：３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）アクリロニトリルの製造
【０１２３】
【化３４】
2007525513.tif 000040
【０１２４】
トルエン（１００ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４．３５ｍＬ，８２．５ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．９ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４ｈ攪拌し、そして次に水性重炭酸ナトリウムをゆっくりと加えることによりクエンチした。得られる懸濁液をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで粉砕して３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）アクリロニトリル（６．２０ｇ，９３％）を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ４．２３（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
段階２：３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１２６】
【化３５】
2007525513.tif 000041
【０１２７】
１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）中の３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）アクリロニトリル（６００ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５５８ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６ｈ還流させ、そして次にｒｔに冷却した。得られる混合物を１Ｎの水性水酸化ナトリウムをゆっくりと加えることによりｐＨ１２に塩基性化した。沈殿物を濾過により集め、そして次にＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化して中間体（８００ｍｇ，８１％）を薄橙色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｄ，４Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ）．この物質をさらに精製せずに使用した。
【０１２８】
中間体Ｈ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１２９】
【化３６】
2007525513.tif 000042
【０１３０】
段階１：４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１３１】
【化３７】
2007525513.tif 000043
【０１３２】
酢酸（１５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．００ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）（中間体Ｃ）の溶液に臭素（１１７０ｍｇ，０．３８ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をｒｔで５分間攪拌し、そして次に水（１００ｍＬ）で希釈し、固体を沈殿させた。固体を濾過により集め、次にＥｔＯＡｃに溶解した。次に、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して微量の不純物を含有する生成物（２６８３ｍｇ，１０２％）を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．０６。
【０１３３】
段階２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１３４】
【化３８】
2007525513.tif 000044
【０１３５】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）の溶液にメチルボロキシン（６．６６ｍＬ，４６．０８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４８１．９７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５５℃で１８ｈ攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物を９０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．７ｇ，７７％）を純粋な白色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（ｓ，９Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ．）１．７８。
【０１３６】
中間体Ｉ
４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１３７】
【化３９】
2007525513.tif 000045
【０１３８】
段階１：４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１３９】
【化４０】
2007525513.tif 000046
【０１４０】
酢酸（９０ｍＬ）中の３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７．７８ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（６．６４ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、そして混合物を冷ＫＯＨ溶液（１Ｎ）を用いて塩基性化した。白色の固体、４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを集め、そして精製せずに次の段階において使用した。
【０１４１】
段階２：４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１４２】
【化４１】
2007525513.tif 000047
【０１４３】
４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２．１０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液，１８ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間脱気し、そして次に１１０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を希釈し、そして固体を濾過して分離した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして残留物をヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．２ｇ（９０％純粋，５１％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．２５−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
中間体Ｊ
３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【０１４５】
【化４２】
2007525513.tif 000048
【０１４６】
段階１：３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸の製造
【０１４７】
【化４３】
2007525513.tif 000049
【０１４８】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（７．１０ｍｍｏｌ，１．３６ｇ）の溶液にメタノール中のナトリウムメトキシド（２１．３１ｍｍｏｌ，１．１５ｇ）を滴下して加えた。混合物を８５℃で１４ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、そして酢酸エチルおよび水性ＨＣｌで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去により３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１４９】
段階２：３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【０１５０】
【化４４】
2007525513.tif 000050
【０１５１】
塩化チオニル（５ｍＬ）をｒｔでアルゴン下で３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（７．１０ｍｍｏｌ，１．３０ｇ）に加え、そして次に混合物を２ｈ加熱還流した。ｒｔに冷却した後に、過剰の塩化チオニルを減圧下で除いて酸塩化物を黄色の油として生成せしめた。次に、無水メタノールを０℃で攪拌しながらゆっくりと加え、そして反応溶液をｒｔまで温め、そして４ｈ攪拌した。過剰のメタノールを除き、そして残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させて生成物を白色の固体として生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）．
【本発明の実施例】
【０１５２】
【実施例１】
【０１５３】
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−６−メチルニコチン酸の製造
【０１５４】
【化４５】
2007525513.tif 000051
【０１５５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（１２２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｆ，１６３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（２．６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を密封管において１６ｈ加熱した（１５０℃）。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮乾固させ、そして水中３０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供した。これにより１８２．２ｍｇ（７０％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．２３．
上記の実施例１について記述する条件を用いることにより、そして適切な出発物質を置き換えることにより、実施例１１〜７５および１４７〜１５０を同様に製造し、そして以下の表１に記述する。
【実施例２】
【０１５６】
２−｛［３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸の製造
【０１５７】
【化４６】
2007525513.tif 000052
【０１５８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（１１３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）（中間体Ｅ）および酢酸銅（ＩＩ）（６．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を密封管において１６ｈ加熱した（１５０℃）。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮乾固させ、そして水中３０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して５９．７ｍｇ（２３％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．５７。
【実施例３】
【０１５９】
３−｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝イソニコチン酸の製造
【０１６０】
【化４７】
2007525513.tif 000053
【０１６１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ヨードイソニコチン酸（１８０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２０２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，ニトリル源として市販されている２−フェニルアセトアセトニトリルを用いて、中間体Ｆと同じように合成する）および酢酸銅（ＩＩ）（６．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を密封管において１６ｈ加熱した（１５０℃）。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮乾固させ、そして水中３０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して２９．１ｍｇ（１０％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．４５（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．４０。
【実施例４】
【０１６２】
３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０１６３】
【化４８】
2007525513.tif 000054
【０１６４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２−カルボン酸（７１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）（中間体Ｆ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．３ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を密封管において１６ｈ加熱した（１５０℃）。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して濾過した。混合物を濃縮乾固させ、そして水中３０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して２．８ｍｇ（２．３％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｄｄ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．４６。
【実施例５】
【０１６５】
５−｛［１−（２，５−ジメチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸の製造
【０１６６】
【化４９】
2007525513.tif 000055
【０１６７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（８９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、中間体Ｇと同様にして合成した１−（２，５−ジメチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．６ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）の混合物を密封管において１６ｈ加熱した（１５０℃）。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮乾固させ、そして水中３０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して２４．２ｍｇ（１２．３％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，２Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．３（ＭＨ＋−ＣＯ２），ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）４．０７。
【実施例６】
【０１６８】
２−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ニコチンアミドの製造
【０１６９】
【化５０】
2007525513.tif 000056
【０１７０】
段階１：２−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ニコチン酸の製造
【０１７１】
【化５１】
2007525513.tif 000057
【０１７２】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６００ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）および２−クロロニコチン酸（５４６ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５４３ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１８ｍｇ）を加えた。混合物を１５０℃で１８ｈ攪拌し、そして次にｒｔに冷却し、そして酢酸エチル（２Ｘ）および水で希釈した。１Ｎの水性ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ２〜３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、そして次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（水中２０〜９０％のアセトニトリル）により精製して生成物（１２６ｍｇ，１８％）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．１７．
段階２：２−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］
ニコチンアミドの製造
【０１７３】
【化５２】
2007525513.tif 000058
【０１７４】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ニコチン酸（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（０．２ｍＬ）中のアンモニア（７Ｎ）を加えた。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして次に減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）でシリカゲル分取プレート（１０００ミクロン）上で精製して生成物を白色の固体（２２ｍｇ，５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．０２。
【実施例７】
【０１７５】
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチンアミドの製造
【０１７６】
【化５３】
2007525513.tif 000059
【０１７７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−クロロニコチンアミド（５９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）（中間体Ｇ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．４ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を密封管において１６ｈ加熱した（１５０℃）。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮乾固させ、そして水中３０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して２０ｍｇ（１４％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．６１。
【０１７８】
上記の実施例７について記述する条件を用いることにより、そして適切な出発物質を置き換えることにより、実施例７６〜９４を同様に製造し、そして以下の表１に記述する。
【実施例８】
【０１７９】
２−｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸の製造
【０１８０】
【化５４】
2007525513.tif 000060
【０１８１】
段階１：２−｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸エチルの製造
【０１８２】
【化５５】
2007525513.tif 000061
【０１８３】
乾燥した１５ｍＬチューブに３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミン（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）（中間体Ｄ）、２−クロロニコチン酸エチル（１８５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．６ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５１．２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３５．６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、続いてトルエン（２ｍＬ）を加え、そして次に混合物を１１０℃に２０ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮乾固させ、そして水中４５％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して２７５ｍｇ（８５％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）４．３３。
【０１８４】
段階２：２−｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸の製造
【０１８５】
【化５６】
2007525513.tif 000062
【０１８６】
エタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中の２−｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸エチル（２６６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）（段階１）の溶液に水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム１水和物（２８４ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）を加え、そして次に混合物を４０℃に１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、溶液のｐＨを０．５Ｎ塩酸溶液の添加により５に調整し、そして濃縮乾固させた。粗生成物をメタノールに再溶解し、そして水中３０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して２４０ｍｇ（９７％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．６７。
【０１８７】
上記の実施例８について記述する条件を用いることにより、そして適切な出発物質を置き換えることにより、実施例８５〜１１６および１２９〜１４６を同様に製造し、そして以下の表１に記述する。実施例１１６の段階１においてＰｄ２（ｄｂａ）３もしくはＰｄ（ＯＡｃ）２のいずれかを用いることにより同様の収率が得られた。
【実施例９】
【０１８８】
２−｛［１−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸の製造
【０１８９】
【化５７】
2007525513.tif 000063
【０１９０】
段階１：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸エチルの製造
【０１９１】
【化５８】
2007525513.tif 000064
【０１９２】
乾燥した１５ｍＬチューブに、中間体Ｇと同じように合成した１−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン酸エチル（１９４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６７９ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、続いてトルエン（４ｍＬ）を加え、そして次に混合物を１１０℃に２０ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮乾固させ、そして水中４５％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して４１０ｍｇ（９０％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，２Ｈ），７．４８−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）４．３８。
【０１９３】
段階２：２−｛［１−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸の製造
【０１９４】
【化５９】
2007525513.tif 000065
【０１９５】
エタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中の２−｛［１−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸エチル（４１０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム１水和物（１１５ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして次に混合物を４０℃に１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして溶液のｐＨを０．５Ｎ塩酸溶液の添加により５に調整した（混合物は濁った）。固体を濾過して分離し、そして追加の水で洗浄した。固体を６０℃で真空オーブンにおいて乾燥させて３８０ｍｇの所望の生成物（９９％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，２Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．５８。
【実施例１０】
【０１９６】
３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０１９７】
【化６０】
2007525513.tif 000066
【０１９８】
段階１：３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【０１９９】
【化６１】
2007525513.tif 000067
【０２００】
１Ｌの乾燥フラスコ中の３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（２５ｇ，１７９．５ｍｍｏｌ）に４００ｍＬのエタノールおよび１００ｍＬのトルエンを加え、続いて１０ｍＬの硫酸を加えた。混合物を還流（９５℃）で３日間加熱した。ｒｔに冷却した後に、混合物をその容量の１／４まで濃縮し、そして６００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの水で希釈した。水層を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過して分離し、そして溶媒を減圧下で濃縮して２１．９ｇの３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチル（７３％）を生成せしめ、それを精製せずに次の段階において使用した。このエステル（２１．９ｇ，１３１ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し、そして−４０℃に冷却し、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（４８ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を０℃まで３０分間温め、そして次にｒｔまでもう３０分間温めた。水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して分離し、そして溶媒を減圧下で除いて３９ｇ（９９％）の所望の生成物を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）。
【０２０１】
段階２：３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【０２０２】
【化６２】
2007525513.tif 000068
【０２０３】
乾燥した１００ｍＬのフラスコに、中間体Ａを用いて中間体Ｆと同じように合成した３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．６８ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．８８ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）（段階１から）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加え、そして次に混合物を１１０℃に４ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてセライトOプラグを通して濾過し、濃縮乾固させ、そしてヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチルでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．４ｇ（５７％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．５７。
【０２０４】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３をＰｄ（ＯＡｃ）２で置換した場合にこの段階の同様の収率が得られた。
【０２０５】
段階３：３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０２０６】
【化６３】
2007525513.tif 000069
【０２０７】
エタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中の３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸エチル（２．１０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム１水和物（１．１２ｍｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加え、そして次に混合物を４０℃に１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、溶液のｐＨを０．５Ｎ塩酸の添加により５に調整し、そして混合物を濃縮乾固させた。粗混合物をメタノールに再溶解し、そして水中３０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して１．６５ｇ（８５％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．２２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ．）２．５６。
【実施例１１】
【０２０８】
４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸の製造
【０２０９】
【化６４】
2007525513.tif 000070
【０２１０】
段階１：４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
【０２１１】
【化６５】
2007525513.tif 000071
【０２１２】
乾燥した１５ｍＬチューブに、中間体Ｆと同じように合成した３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１０１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、続いてトルエン（２ｍＬ）を加え、そして次に混合物を１１０℃に２０ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮乾固させ、そして水中４５％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して８１ｍｇ（４２％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）４．６６。
【０２１３】
段階２：４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸の製造
【０２１４】
【化６６】
2007525513.tif 000072
【０２１５】
エタノール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム１水和物（６８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして次に混合物を４０℃に１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、溶液のｐＨを０．５Ｎ塩酸の添加により５に調整し、そして混合物を濃縮乾固させた。粗混合物をメタノールに再溶解し、そして水中３０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いてＨＰＬＣ精製に供して６６ｍｇ（９９％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．９４。
【実施例１２】
【０２１６】
３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０２１７】
【化６７】
2007525513.tif 000073
【０２１８】
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０，５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に［（１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］（ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲTM）（４８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を水中１０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出でＨＰＬＣ精製に供して２２ｍｇ（４２％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．２１。
【実施例１３】
【０２１９】
３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０２２０】
【化６８】
2007525513.tif 000074
【０２２１】
酢酸／ジクロロメタン混合物（各々１ｍＬ）中の３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０，５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（３１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで１２ｈ攪拌し、そして次に水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＫＯＨ（１．０Ｍのよく冷えた溶液）を用いてｐＨ９に塩基性化した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、そして次に有機相を飽和亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして濃縮乾固させた。粗物質をＨＰＬＣ精製に供して所望の生成物（５１ｍｇ，７５％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．４０。
【実施例１４】
【０２２２】
３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０２２３】
【化６９】
2007525513.tif 000075
【０２２４】
酢酸／ジクロロメタン混合物（各々１ｍＬ）中の３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０，５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで１２ｈ攪拌し、そして次に水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＫＯＨ（１．０Ｍのよく冷えた溶液）を用いてｐ
Ｈ９に塩基性化した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、そして次に有機相を飽和亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして濃縮乾固させた。粗物質をＨＰＬＣ精製に供して所望の生成物（４２ｍｇ，７６％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．３３。
【実施例１５】
【０２２５】
２−｛［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドの製造
【０２２６】
【化７０】
2007525513.tif 000076
【０２２７】
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の２−｛［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ニコチン酸（実施例１４０，実施例８のものと同様にして合成する，５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル（９μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１ｈ攪拌し、続いてメチルアミン（１６μＬの水中４０％の溶液，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再びｒｔで１ｈ攪拌し、そして濃縮乾固させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、オクチル固相抽出チューブを通して濾過し、そして水中１０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出でＨＰＬＣ精製に供して３３ｍｇ（７０％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．７０（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．５７。
【０２２８】
上記の実施例１５について記述する条件を用いることにより、そして適切な出発物質を置き換えることにより、実施例１５１〜１５６を同様に製造し、そして以下の表１に記述する。
【実施例１６】
【０２２９】
３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０２３０】
【化７１】
2007525513.tif 000077
【０２３１】
段階１：３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０２３２】
【化７２】
2007525513.tif 000078
【０２３３】
３−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を無水トルエン（２ｍＬ）に取り、そして窒素雰囲気下で８０℃に２４ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：９〜１：４，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は黄色の油（１４５ｍｇ，５８％）として得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．３７。
【０２３４】
段階２：３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０２３５】
【化７３】
2007525513.tif 000079
【０２３６】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨの水溶液（３Ｍ，１ｍＬ）を加え、そして混合物を４０℃で４８ｈ攪拌した。有機溶媒を減圧下で除き、そして水層を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。減圧下での溶媒の除去後に、粗残留物を水中２０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出で分取ＨＰＬＣ精製に供して上記の生成物を油（６．２ｍｇ，６％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）１．４７。
【０２３７】
製造実施例１〜１６についての上記の方法および出発物質として適切な中間体を用いて、本発明の追加の化合物を同様に製造した。これらを以下の表１に記載する。
【０２３８】
【表６】
2007525513.tif 000080
【０２３９】
【表７】
2007525513.tif 000081
【０２４０】
【表８】
2007525513.tif 000082
【０２４１】
【表９】
2007525513.tif 000083
【０２４２】
【表１０】
2007525513.tif 000084
【０２４３】
【表１１】
2007525513.tif 000085
【０２４４】
【表１２】
2007525513.tif 000086
【０２４５】
【表１３】
2007525513.tif 000087
【０２４６】
【表１４】
2007525513.tif 000088
【０２４７】
【表１５】
2007525513.tif 000089
【０２４８】
【表１６】
2007525513.tif 000090
【０２４９】
【表１７】
2007525513.tif 000091
【０２５０】
【表１８】
2007525513.tif 000092
【０２５１】
【表１９】
2007525513.tif 000093
【０２５２】
【表２０】
2007525513.tif 000094
【０２５３】
【表２１】
2007525513.tif 000095
【０２５４】
【表２２】
2007525513.tif 000096
【０２５５】
【表２３】
2007525513.tif 000097
【０２５６】
【表２４】
2007525513.tif 000098
【０２５７】
【表２５】
2007525513.tif 000099
【０２５８】
【表２６】
2007525513.tif 000100
【０２５９】
【表２７】
2007525513.tif 000101
【０２６０】
【表２８】
2007525513.tif 000102
【０２６１】
【表２９】
2007525513.tif 000103
【０２６２】
【表３０】
2007525513.tif 000104
【０２６３】
【表３１】
2007525513.tif 000105
【０２６４】
【表３２】
2007525513.tif 000106
【０２６５】
【表３３】
2007525513.tif 000107
【０２６６】
【表３４】
2007525513.tif 000108
【０２６７】
【表３５】
2007525513.tif 000109
【０２６８】
【表３６】
2007525513.tif 000110
【０２６９】
【表３７】
2007525513.tif 000111
【０２７０】
【表３８】
2007525513.tif 000112
【０２７１】
【表３９】
2007525513.tif 000113
【０２７２】
【表４０】
2007525513.tif 000114
【０２７３】
【表４１】
2007525513.tif 000115
【０２７４】
【表４２】
2007525513.tif 000116
【０２７５】
【表４３】
2007525513.tif 000117
【０２７６】
【表４４】
2007525513.tif 000118
【０２７７】
【表４５】
2007525513.tif 000119
【０２７８】
【表４６】
2007525513.tif 000120
【０２７９】
【表４７】
2007525513.tif 000121
【０２８０】
【表４８】
2007525513.tif 000122
【０２８１】
【表４９】
2007525513.tif 000123
【０２８２】
【表５０】
2007525513.tif 000124
【０２８３】
【表５１】
2007525513.tif 000125
【０２８４】
【表５２】
2007525513.tif 000126
【０２８５】
【表５３】
2007525513.tif 000127
【０２８６】
【表５４】
2007525513.tif 000128
【０２８７】
【表５５】
2007525513.tif 000129
【０２８８】
【表５６】
2007525513.tif 000130
【０２８９】
【表５７】
2007525513.tif 000131
【０２９０】
【表５８】
2007525513.tif 000132
【０２９１】
【表５９】
2007525513.tif 000133
【０２９２】
【表６０】
2007525513.tif 000134
【０２９３】
【表６１】
2007525513.tif 000135
【０２９４】
【表６２】
2007525513.tif 000136
【０２９５】
【表６３】
2007525513.tif 000137
【０２９６】
【表６４】
2007525513.tif 000138
【０２９７】
【表６５】
2007525513.tif 000139
【０２９８】
本明細書において用いる場合、様々な用語が以下に定義される。
【０２９９】
本発明もしくはその好ましい態様（１種もしくは複数）の要素を導入する場合に、「１
種の（ａ）」、「１種の（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「該」という冠詞は、該要素の１種もしくはそれ以上があることを意味するものとする。「含んでなる」、「包含する」および「有する」という用語は包括的であるものとし、そして記載する要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
【０３００】
「患者」という用語には、本明細書において用いる場合、哺乳類（例えば、ヒトおよび動物）が包含される。
【０３０１】
「処置」という用語には、任意の方法、作用、適用、治療などが包含され、ここで、ヒトを包含する患者には、直接的もしくは間接的に、患者の症状を改善するか、または患者における症状もしくは疾患の進行を遅くする目的で医療扶助が提供される。
【０３０２】
「組み合わせ治療」もしくは「共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、糖尿病症状および／もしくは疾患を処置するための２つもしくはそれ以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与には、固定比率の有効成分を有する単一のカプセルにおけるか、もしくは各阻害剤薬について複数の別個のカプセルにおけるような、実質的に同時の方法での２つもしくはそれ以上の治療薬の共投与が包含される。さらに、そのような投与には、順次の方法での治療薬の各タイプの使用が包含される。
【０３０３】
「治療的に有効な」という語句は、既定の治療処置と関連する不都合な副作用を回避するかもしくは最小限に抑えながら、糖尿病症状もしくは疾患の重症度の改善の目的を果たす投与する各薬剤の量を意味する。
【０３０４】
「製薬学的に許容しうる」という用語は、対象事項が製薬学的製品における使用に適切であることを意味する。
【０３０５】
本発明の化合物は、１型および２型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病）の両方を包含する糖尿病の処置において用いることができる。そのような処置はまた、糖尿病および糖尿病性合併症の発症を遅らせることもできる。該化合物は、耐糖能異常にかかっている患者が２型糖尿病を発症することに進むのを防ぐために用いることができる。本発明の方法において本発明の化合物を用いて処置するかもしくは予防することができる他の疾患および症状には：若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３：４０，１９９４）；潜在性自己免疫性成人型糖尿病（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１１：２９９，１９９４）；耐糖能異常（ＩＧＴ）（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９）；空腹時血糖異常（ＩＦＧ）（Ｃｈａｒｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４０：７９６，１９９１）；妊娠糖尿病（Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４０：１９７，１９９１）；および代謝症候群Ｘが包含される。
【０３０６】
本発明の化合物はまた肥満症のような疾患において、そしてアテローム動脈硬化性疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患および高血圧を包含する）、脳血管疾患および末梢血管疾患の処置において有効であることもできる。
【０３０７】
本発明の化合物は、また、例えば、脂質蓄積細胞を産生する細胞分化、例えば異常な膵臓ベータ細胞機能、インシュリン分泌腫瘍および／またはインシュリンに対する自己抗体、インシュリン受容体に対する自己抗体もしくは膵臓ベータ細胞に刺激性である自己抗体に起因する自己免疫性低血糖症に関与する、インシュリン感受性および血糖レベルの調節、アテローム動脈硬化性プラークの形成をもたらすマクロファージ分化、炎症反応、発癌、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓ベータ細胞質量の減少、インシュリン分泌、インシュリンに対する組織感受性、脂肪肉腫細胞増殖、多嚢胞性卵巣疾患、慢性無排卵、アンドロゲン過剰症、プロゲステロン生産、ステロイド産生、細胞における酸化還元電位および酸化的ストレス、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）生産、増加したガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベルなどに関係する生理的障害を処置するために有用であることもできる。
【０３０８】
本発明の化合物はまた、糖尿病の副因を処置するために本発明の方法において用いることもできる（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９）。そのような副因には、グルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬剤誘発性糖尿病が包含される。糖尿病を誘発し得る薬剤には、ピリミニル、ニコチン酸、グルココルチコイド、フェニトイン、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作動薬、α−インターフェロンおよびＨＩＶ感染を処置するために用いられる薬剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０３０９】
本発明の化合物は、単独でまたは糖尿病および関連疾患の処置において当業者に既知である追加の治療および／もしくは化合物と組み合わせて用いることができる。あるいはまた、本明細書に記述する方法および化合物は、組み合わせ治療において部分的にもしくは完全に用いることができる。
【０３１０】
本発明の化合物はまた、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素薬、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬を包含する、糖尿病の処置のための他の既知の治療と組み合わせて投与することもできる。そのような治療は、本発明の化合物の投与の前に、それと同時にもしくは後に投与することができる。インシュリンには、インシュリンの長時間および短時間の両方の作用形態および製剤が包含される。ＰＰＡＲアゴニストには、ＰＰＡＲサブユニットもしくはその組み合わせのいずれかのアゴニストを包含することができる。例えば、ＰＰＡＲアゴニストには、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲのサブユニットの２つもしくは３つの任意の組み合わせのアゴニストを包含することができる。ＰＰＡＲアゴニストには、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンが包含される。スルホニル尿素薬には、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミドおよびグリピジドが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができるα−グルコシダーゼ阻害剤には、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースが包含される。糖尿病を処置することにおいて有用であることができるインシュリン抵抗性改善薬には、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲ−γアゴニスト；メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；ならびにチアゾリジンジオンおよび非チアゾリジンジオンが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができる肝臓グルコース生産低下化合物には、グルコファージおよびグルコファージＸＲのようなメトホルミンが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができるインシュリン分泌促進薬には、スルホニル尿素および非スルホニル尿素薬：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジドが包含される。ＧＬＰ−１には、例えば、脂肪酸誘導体化ＧＬＰ−１およびエキセンディンのような、天然のＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体が包含される。本発明の１種の態様として、本発明の化合物はインシュリン分泌促進薬への膵臓β細胞の感受性を増加するためにインシュリン分泌促進薬と組み合わせて用いられる。
【０３１１】
本発明の化合物はまた、抗肥満薬と組み合わせて本発明の方法において用いることもできる。抗肥満薬には、β−３アゴニスト；ＣＢ−１アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５阻害剤；例えばシブトラミン（メリジア）のような食欲抑制剤；および例えばオルリスタット（ゼニカル）のようなリパーゼ阻害剤が包含される。
【０３１２】
本発明の化合物はまた、糖尿病患者における脂質障害を処置するために一般に用いられる薬剤と組み合わせて本発明の方法において用いることもできる。そのような薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬（例えば、スタノールエステル、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）のようなステロールグリコシド、およびエゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）のような）、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体が包含されるが、これらに限定されるものではない。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチンおよびＺＤ−４５２２が包含される。フィブリン酸誘導体には、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、ベクロフィブレート、エトフィブレートおよびジェムフィブロジルが包含される。金属イオン封鎖剤には、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体が包含される。
【０３１３】
本発明の化合物はまた、例えば、β−遮断薬およびＡＣＥ阻害剤のような抗高血圧薬と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用する追加の抗高血圧薬の例には、カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロサイアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、フルメサイアザイド、ヒドロフルメサイアザイド、ベンドロフルメサイアザイド、メチルクロロサイアザイド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズサイアザイド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えばオマパトリラトおよびジェモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））およびナイトレート類（ｎｉｔｒａｔｅ）が包含される。
【０３１４】
そのような共治療は、２つもしくはそれ以上の薬剤の任意の組み合わせにおいて投与することができる（例えば、インシュリン抵抗性改善薬および抗肥満薬と組み合わせた本発明の化合物）。そのような共治療は、上記のように、製薬学的組成物の形態で投与することができる。
【０３１５】
哺乳類において上記に同定する症状の処置の効能を決定するために用いられる周知のアッセイに基づき、そしてこれらの症状を処置するために用いられる既知の薬剤の結果とこれらの結果との比較により、本発明の化合物の有効投薬量を各所望の適応症の処置について容易に決定することができる。これらの症状の１種の処置において投与される有効成分（例えば化合物）の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の形態、処置の期間、処置する患者の年齢および性別、ならびに処置する症状の性質および程度のような考慮すべき事項に従って広く異なることができる。
【０３１６】
投与される有効成分の総量は、一般に、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。単位投薬量は、約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、そして１日当たり１回もしくはそれ以上投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を包含する注射、および注入技術の使用による投与のための毎日投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸投薬量処方計画は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であることができる。経皮濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日用量を維持するために必要とされるものであることができる。
【０３１７】
もちろん、各患者の特定の初期および継続投薬量処方計画は、主治医である診断医により決定されるような症状の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って異なる。本発明の化合物の所望の処置形態および投与の回数は、通常の処置試験を用いて当業者により確かめられることができる。
【０３１８】
本発明の化合物は、適切に調合された製薬学的組成物においてそれを必要とする患者への投与により所望の薬理学的効果を成し遂げるために利用することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状もしくは疾患の処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。従って、本発明には、製薬学的に許容しうる担体および治療的に有効な量の化合物を含んでなる製薬学的組成物が包含される。製薬学的に許容しうる担体は、担体に起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効活性と一致する濃度で患者に対して比較的無毒でありそして無害である任意の担体である。化合物の治療的に有効な量は、処置する特定の症状に結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。本明細書に記述する化合物は、例えば、即時および持続放出製剤、経口的、非経口的、局所的などを包含する任意の有効な通常の投与単位形態物を用いて製薬学的に許容しうる担体とともに投与することができる。
【０３１９】
経口投与には、化合物を例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、メルト、散剤、液剤、懸濁剤もしくはエマルジョンのような固形もしくは液状製剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造のための当該技術分野に既知である方法に従って製造することができる。固形単位投与形態物は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびにラクトース、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性増量剤を含有する通常のハードシェルもしくはソフトシェルゼラチンタイプのものであることができるカプセル剤であることができる。
【０３２０】
別の態様として、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤；ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアルゴムのような投与後の錠剤の分解および溶解を助けることを目的とする崩壊剤；錠剤造粒の流れを良くすることならびに錠剤金型およびパンチの表面への錠剤材料の接着を防ぐことを目的とする潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的品質を高めそして患者にそれらをより受け入れやすくすることを目的とする香料と組み合わせてラクトース、ショ糖およびコーンスターチのような通常の錠剤ベースで錠剤にすることができる。経口用液状投与形態物
における使用に適当な賦形剤には、製薬学的に許容しうる界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤を加えたもしくは加えない、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤が包含される。様々な他の物質が、コーティングとしてもしくはそうでなければ投与単位の物理的形状を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖もしくは両方でコーティングすることができる。
【０３２１】
分散可能な粉末および顆粒は、水性懸濁剤の製造に適している。それらは、分散剤もしくは湿潤剤、沈殿防止剤および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上記にすでに挙げたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味料、香料および着色剤もまた存在することができる。
【０３２２】
本発明の製薬学的組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形態であることもできる。油相は、流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適当な乳化剤は、（１）アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するリン脂質、（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから得られるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および（４）酸化エチレンと該部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンはまた、甘味料および香料を含有することもできる。
【０３２３】
油状懸濁剤は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油に；または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することにより調合することができる。油状懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。懸濁剤はまた、１種もしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれ以上の着色剤；１種もしくはそれ以上の香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１種もしくはそれ以上の甘味料を含有することもできる。
【０３２４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料で調合することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、ならびに防腐剤、香料および着色剤を含有することもできる。
【０３２５】
本発明の化合物はまた、製薬学的に許容しうる界面活性剤；沈殿防止剤；もしくは乳化剤および他の製薬学的添加剤を加えたもしくは加えない、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液；アルコール；グリコール；グリセロールケタール；エーテル；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌した液体もしくは液体の混合物であることができる製薬学的担体で生理的に許容しうる希釈剤における化合物の注入可能な投薬量として非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することもできる。
【０３２６】
本発明の非経口組成物は、典型的に、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有することができる。防腐剤およびバッファーもまた、都合よく用いることができる。注入の部位での刺激を最小限に抑えるかもしくはなくすために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができ、または所望のＨＬＢを有する２つもしくはそれ以上の成分の混合物であることができる。
【０３２７】
製薬学的組成物は、滅菌した注入可能な水性懸濁剤の形態であることができる。そのような懸濁剤は、適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤、天然に存在するリン脂質、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、もしくは脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる分散剤もしくは湿潤剤を用いて既知の方法に従って調合することができる。
【０３２８】
滅菌した注入可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶媒における滅菌した注入可能な液剤もしくは懸濁剤であることもできる。用いることができる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油を溶媒もしくは懸濁媒質として都合よく用いる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを包含する任意の柔和な（ｂｌａｎｄ）不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入物質の製造において用いることができる。
【０３２９】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のために座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体でありそしてそのために直腸において融解して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と薬剤（例えば化合物）を混合することにより製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３３０】
本発明の方法において用いる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続もしくは不連続注入を与えるために用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第５，０２３，２５２号を参照）。そのようなパッチは、製薬学的薬剤の連続、パルスもしくはオンデマンド送達用に構築することができる。
【０３３１】
機械的送達装置によって患者に製薬学的組成物を導入することが望ましいかもしくは必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬剤の運搬に用いられる１種のそのような埋め込み可能な送達系は、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第５，０１１，４７２号に記述されている。
【０３３２】
本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、担体もしくは希釈剤と一般に呼ばれる、他の通常の製薬学的に許容しうる配合成分を含有することもできる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によりもしくは他の適当な防腐剤により保存することができる。適切な投与形態物のそのような組成物を製造するための通常の方法を利用することができる。
【０３３３】
本明細書に記述する化合物は、単独の製薬学的薬剤としてまたは１種もしくはそれ以上の他の製薬学的薬剤と組み合わせて（ここで、該組み合わせは許容できない不都合な影響を及ぼさない）投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗肥満薬と、または既知の抗糖尿病薬もしくは他の適応症薬などと、ならびにその混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０３３４】
本明細書に記述する化合物はまた、遊離塩基形態でもしくは組成物において、研究およ
び診断において、または分析参照基準としてなど利用することもできる。従って、本発明には、不活性担体および有効量の本明細書に記述する方法により同定される化合物またはその塩もしくはエステルを含んでなる組成物が包含される。不活性担体は、保有する化合物と相互作用せずそして保有する化合物に支持、運搬の手段、かさ、追跡可能な物質などを与える任意の物質である。化合物の有効量は、行われる特定の方法に結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。
【０３３５】
皮下、静脈内、筋肉内などに適当な製剤；適当な製薬学的担体；ならびに製剤および投与の技術は、当該技術分野において周知である方法のいずれかにより調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００を参照）。
【０３３６】
本明細書に記載されるような本発明の精神もしくは範囲からそれることなしに本発明に変更および改変を実施できることは当業者に明らかなはずである。
【０３３７】
生物学的評価
本発明をよりよく理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明の目的のためだけであり、そしていかなる方法によっても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載する全ての公開は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。
【０３３８】
本発明の化合物の活性の実証は、当該技術分野において周知であるインビトロ、エクスビボおよびインビボアッセイによって成し遂げることができる。例えば、糖尿病ならびに症候群Ｘ、耐糖能異常、空腹時血糖異常および高インシュリン血症のような関連疾患の処置について製薬学的薬剤の効能を示すために、以下のアッセイを用いることができる。
【０３３９】
インビトロアッセイ
ＩＮＳ−１細胞からのインシュリン分泌
ＩＮＳ−１細胞は、Ｘ線誘発性ラットインスリノーマから単離された（Ａｓｆａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３０：１６７，１９９２）。ＩＮＳ−１細胞をＢｉｏｃｏａｔ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  １  Ｃｅｌｌｗａｒｅ  ９６ウェルプレートにおいてウェル当たり３０，０００細胞で接種し、そして４〜５日間インキュベーションした。次に、３ｍＭグルコースに調整した完全培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび５０μＭベータ−メルカプトエタノール）で細胞を２日間処理した。２日の処理後に、３ｍＭグルコースを含有するクレブス−リンガー−重炭酸塩−ＨＥＰＥＳ（ＫＲＢＨ）で細胞を洗浄した。次に、細胞を同じバッファーにおいて３０分間インキュベーションした。細胞を所望の濃度のグルコースおよび化合物の存在下でさらに２ｈインキュベーションした。上清を採取した。
【０３４０】
分泌されたインシュリンの量を決定するために、上清を０．５％のウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝食塩水において抗インシュリン抗体および微量の１２５Ｉ−インシュリンと混合した。プロテインＡ被覆ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズを加えた。プレートを５〜２０ｈインキュベーションし、そしてシンチレーションカウンター上で計数してインシュリンレベルを測定した。既定濃度での化合物の活性は、コントロールに対するインシュリン分泌の刺激倍数として表した。
【０３４１】
分散ラット島細胞からのインシュリン分泌
本発明の多数の化合物により媒介される分散ラット島のインシュリン分泌を以下のよう
に測定した。オスのスプラーグ・ドーリーラット（２００〜２５０ｇ）から単離したランゲルハンス島をコラゲナーゼを用いて消化した。分散島細胞をトリプシンで処理し、９６
Ｖ底プレートに接種し、そしてペレットにした。次に、細胞を本発明の化合物を有するもしくは有さない培地において一晩培養した。培地を吸引し、そして３ｍＭグルコースを含有するクレブス−リンガー−ＨＥＰＥＳバッファーと細胞を３７℃で３０分間プレインキュベーションした。プレインキュベーションバッファーを取り除き、そして化合物を有するもしくは有さない適切なグルコース濃度（例えば８ｍＭ）を含有するクレブス−リンガー−ＨＥＰＥＳバッファーと細胞を３７℃で適切な時間インキュベーションした。いくつかの研究では、適切な濃度のＧＬＰ−１もしくはフォルスコリンも含んだ。上清の一部を取り除き、そしてそのインシュリン含有量をＳＰＡにより測定した。結果は、「コントロールに対する倍数」（ＦＯＣ）として表した。
【０３４２】
このアッセイにおいて、分散ラット島細胞からのインシュリン分泌の増加は、少なくとも１．４倍の増加と特定された。
【０３４３】
インビボアッセイ
ラットにおける腹腔内耐糖能への化合物の効果
経口強制飼養によって投与した場合の本発明の化合物のインビボ活性をラットにおいて調べた。一晩絶食させたラットに賦形剤コントロールもしくは化合物の経口用量を与えた。３時間後に、基礎血糖を測定し、そしてラットに２ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内に与えた。１５、３０および６０分後に血糖を再び測定した。本発明の代表的な化合物は、ＩＰＧＴＴ（腹腔内耐糖能試験）後に賦形剤に対して血糖レベルを有意に減少した。
【０３４４】
心臓血管パラメーターへの効果を測定する方法
心臓血管パラメーター（例えば、心拍数および血圧）もまた評価する。ＳＨＲラットに賦形剤もしくは試験化合物を毎日１回２週間経口投与する。血圧および心拍数は、Ｇｒｉｎｓｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５，２０００）により記述されているようなテイルカフ法を用いて決定する。サルにおいて、Ｓｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３，１９９６）により記述されているように血圧および心拍数をモニターする。
【０３４５】
トリグリセリドレベルを測定する方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥから入手）から採血し（眼もしくは尾静脈のいずれかによる）、そして同等な平均血清トリグリセリドレベルに従って分類する。それらに試験化合物を毎日１回８日間経口投与する（製薬学的に許容しうる賦形剤における強制飼養により）。次に、動物を眼もしくは尾静脈により再び採血し、そして血清トリグリセリドレベルを決定する。各場合において、トリグリセリドレベルは、Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ  Ａｘｏｎ  Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて測定する。
【０３４６】
ＨＤＬ−コレステロールレベルを測定する方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを決定するために、ｈＡｐｏＡ１マウスから採血し、そして同等な平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルに従って分類する。マウスに賦形剤もしくは試験化合物を毎日１回７日間経口投与し、そして次に８日目に再び採血する。血漿をＳｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  ＣＡ）を用いてＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０３４７】
総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリドおよびグルコースレベルを測定する方法
別のインビボアッセイにおいて、肥満したサルから採血し、次に賦形剤もしくは試験化合物を毎日１回４週間経口投与し、そして次に再び採血する。血清をＳｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  ＣＡ）を用いて総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリドおよびグルコースについて分析する。リポタンパク質サブクラス分析は、Ｏｌｉｖｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：５３０６−５３１１，２００１）により記述されているようにＮＭＲ分光法により行う。
【０３４８】
上記の明細書に記載する全ての公開および特許は、引用することにより本明細書に組み込まれる。本発明の記述する組成物および方法の様々な改変およびバリエーションは、本発明の範囲および精神からそれることなしに当業者に明らかである。本発明は特定の好ましい態様に関連して記述されているが、請求されるような本発明はそのような特定の態様に過度に限定されるべきでないことが理解されるはずである。実際に、分子生物学の分野もしくは関連分野における当業者に明らかである本発明を実施するための上記の形態の様々な改変は、以下の請求項の範囲内であるものとする。当業者は、本明細書に記述する本発明の特定の態様の多数の同等物を認識するか、もしくは日常的な実験のみを用いて確かめることができる。そのような同等物は、以下の請求項により包含されるものとする。
【国際調査報告】
2007525513.tif 000147