(57)【要約】【課題】本発明の目的は、胃腸管からの増大した吸収による肝臓の改善された画像のためにマンガンの経口投与用の造影剤組成を提供すると共に、相当な程度に配位錯体を形成しないような部分にマンガン及び摂取プロモータが存在する、組成を提供することである。【解決手段】Ｍｎ（マンガン）とプロモータとの間の配位化合物が実質的な程度に形成される比よりも高いプロモータに対するＭｎの比における、経口投与及び肝臓のＭＲＩ検査用のＭＲＩ造影剤組成の製造のための生理学的に許容可能なマンガン（ＩＩ）化合物及び一つ以上のアミノ酸の形態の摂取プロモータの使用；及びＭＲＩ造影剤キット；及び係る造影剤組成を用いた哺乳類の肝臓の画像用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｍｎ（マンガン）とプロモータとの間の配位化合物が実質的な程度に形成される比よりも高いプロモータに対するＭｎの比における、経口投与及び肝臓のＭＲＩ検査用のＭＲＩ造影剤組成の製造のための生理学的に許容可能なマンガン（ＩＩ）化合物及び一つ以上のアミノ酸の形式の摂取プロモータの使用。
【請求項２】
プロモータに対するＭｎのモル比は、少なくとも約２：３である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記比は、少なくとも約３：１である請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記比は、約２：３よりも高い請求項２または３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記比は、少なくとも約１：１である請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記比は、少なくとも約２：１である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記マンガンの投与量は、約２５から約１５０μｍｏｌ/ｋｇ体重までの範囲にある請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記マンガンの投与量は、約５０から約１２５μｍｏｌ/ｋｇ体重までの範囲にある請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記マンガンの投与量は、約５０から約１００μｍｏｌ/ｋｇ体重までの範囲にある請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記摂取プロモータは、アラニン、バリン、ロイシン、トリプトファン、メチオニン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、グリシン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン及びヒスチジンから構成されているグループから選択される請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記プロモータは、アスパラギン及びアスパラギン酸を含んでいる中性アミノ酸から選択される請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記プロモータは、Ｌ−アラニンである請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
生理学的に許容可能なマンガン（ＩＩ）化合物と一つ以上のアミノ酸から構成されている摂取プロモータとを有効成分として備え、Ｍｎ及びプロモータは、Ｍｎとプロモータとの間の配位化合物が実質的な程度に形成されるモル比よりも高いモル比で使用される、肝臓の検査のための経口投与用ＭＲＩ造影剤組成。
【請求項１４】
前記比が請求項２から請求項６のいずれか一項で定義される請求項１３に記載の組成。
【請求項１５】
マンガンの投与量が請求項７から請求項９のいずれか一項で定義される請求項１３または請求項１４に記載の組成。
【請求項１６】
前記摂取プロモータが請求項１０から請求項１２のいずれか一項で定義される請求項１３から１５のいずれか一項に記載の組成。
【請求項１７】
生理学的に許容可能なマンガン（ＩＩ）化合物を収容する第１の容器と、一つ以上のアミノ酸で構成されている摂取プロモータを収容する第２の容器と、及び、任意で、キットの使用のための取扱説明書とを備え、プロモータに対するＭｎのモル比は、約２：３から約３：１の範囲内にあるＭＲＩ造影剤キット。
【請求項１８】
前記モル比、マンガンの投与量、及び/又は前記摂取プロモータは、請求項４から請求項１２のいずれかに定義される請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
請求項１３から請求項１６のいずれか一項によるＭＲＩ造影媒体組成を用いた哺乳類の肝臓のＭＲＩ用方法であって、有効量の前記造影媒体組成の経口投与を具備する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）に関し、特には、肝臓のイメージングのためのマンガン造影剤組成の経口投与、及びマンガン造影剤組成を使用する肝臓のＭＲＩのための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）は、現在、医療診断ツールとして確立されている。高品質画像を生成しかつ患者を放射線に露出させることなく軟部組織間を識別する技能がこの成功に寄与している。
【０００３】
マンガンは、身体における軟部組織のＭＲＩに有用な周知の常磁性造影剤である。造影剤として静脈内に投与された場合、マンガンは、しかしながら、臨床的投与量で催奇性でありうる。静脈内に投与された場合、マンガンは、また、心臓の筋細胞におけるカルシウムの置換によって心臓の通常の機能を妨げることも知られている。この問題を回避するためにキレート錯体のＭｎ（マンガン）結合が用いられている；しかしながら、キレート化は、組織とのＭｎ結合の増進を妨げるかまたは減少させる。
【０００４】
そこで、欧州特許出願ＥＰ ０３０８ ９８３ Ａ２は、毒性を減少させるための非キレート配位化合物の形式で心臓及び肝臓のイメージングのための非経口アプリケーション用の造影剤を提案する。ここでは、Ｍｎは、遊離Ｍｎの有毒作用を回避するために、錯体、即ち、配位錯体に結合されている。提案された化合物は、化学式Ｍｎ(ＩＩ)（Ｈ2Ｏ）mＡ１nＡ２oＡ３pＡ４q）+a（Ｙ，Ｚr）-aを有し、ここにＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、２から１８の炭素を有している同じか又は異なるアミノ置換カルボン酸（カルボキシル酸）基；Ｙ及びＺは、それぞれ、製薬的に許容可能な無機酸または２から１８の炭素を有している有機カルボン酸（カルボキシル酸）の同じか又は異なる陰イオン（アニオン）；ａは、イオンの原子価；ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、及びｑは、それぞれ１または０で、（ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）＝４；ｒは１、そしてＹは、多価陰イオンで、ｒは、０または１である。
【０００５】
欧州特許出願ＥＰ ０３０８ ９８３ Ａ２は、注射による投与のためのかつＭＲ装置によって画像形成されるべき身体の一部へ配位化合物を搬送するために選択された、器官を特定して設計された組成を開示する。
【０００６】
心臓への危険または致命的な効果のリスクをさらに減少させるために、マンガンの経口投与が以前に提案されている。上部消化管の血管化の結果は、消化管から血液中に溶解された経口的に投与された物質が心臓に渡される前に肝臓に吸着されるということである。マンガンの場合には、肝臓における肝細胞による吸収は、マンガンの心臓毒性レベルが心臓に達することを防ぐ。このマンガンの肝細胞摂取は、肝臓画像造影剤として経口的に投与されたマンガンの提案された使用へと導いた。
【０００７】
ＰＣＴ出願ＷＯ９６/０５８６７は、生理学的に許容されるマンガン化合物、摂取プロモータ及び生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤から構成され、少なくとも０．３ｍＭのマンガン濃度を有するかまたは少なくとも３００μｍｏｌのマンガンを含んでいる投与単位形式であり、摂取プロモータは、α−ヒドロキシケトン基を含む生理学的に許容される還元化合物、α−及び/又はβ−ヒドロキシケトンまたはアミノ基を含む生理学的に許容される酸、またはその塩、及び/又はビタミンＤを含有する造影剤組成を開示する。開示は、マンガンの改善された摂取がマンガンに対してモル超過で摂取プロモータを用いることによって得られるということを明らかに示している。
【０００８】
ＰＣＴ出願ＷＯ９７/０２８４２は、胃、肝臓、胆管及び胆嚢のイメージングのための経口投与用プロモータを含んでいるＭｎ−造影剤の使用を開示する。プロモータは、少なくとも一つのアミノ酸及び/又はビタミンＤの形式である。しかしながら、この文献は、マンガンと摂取プロモータとの間の配位化合物の実質的な形成を回避することの効果を教示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
先に教示されたアミノ酸に対するＭｎ（マンガン）のモル比を増加することによってマンガンの肝臓摂取を改良することが可能であり、かつ係る改良は、ビタミンＤ3が存在するか否かに関係ないことが意外にも見出された。
【００１０】
これに関して、肝臓組織に存在するマンガンの量における比較的小さな増加でさえも画像の大幅な向上を結果としてもたらすことに注目すべきことは重要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一つの形態では、本発明は、Ｍｎとプロモータとの間の配位化合物が相当な程度に形成される比よりも高いＭｎ/プロモータの比で、肝臓に対する経口投与及びＭＲＩ検査に対するＭＲＩ造影組成の製造のための生理学的に許容されるマンガン（ＩＩ）化合物及び一つ以上のアミノ酸の形式の摂取プロモータの使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
第２の形態では、本発明は、有効成分として、生理学的に許容されるマンガン（ＩＩ）化合物及び一つ以上のアミノ酸から構成されている摂取プロモータから構成されており、Ｍｎ及びプロモータは、Ｍｎとプロモータとの間の配位化合物が相当な程度に形成されるモル比よりも高いモル比で用いられる、肝臓の試験のための経口投与用ＭＲＩ造影剤組成を提供する。
【００１３】
第３の形態では、本発明は、生理学的に許容されるマンガン（ＩＩ）化合物を収容している第１の容器（コンテナ）、一つ以上のアミノ酸から構成されている摂取プロモータを収容している第２の容器、及び、任意で、キットの使用に対する取扱説明書から構成されており、Ｍｎ/プロモータのモル比が約２：３から約３：１の範囲内になる、ＭＲＩ造影剤キットを提供する。
【００１４】
第４の形態では、本発明は、上記で定義したような、造影剤組成を用いて哺乳動物の肝臓のＭＲＩ用の方法を提供するものであり、前記方法は、係るＭＲＩを必要としている、人間を含んでいる、哺乳動物に対して上述したような有効量の造影組成の経口投与を具備する。
【実施例】
【００１５】
従来技術は、一方で注射による有毒作用を回避するために配位錯体の形式のマンガンを供給することの必要性を記述し、そして他方で、経口投与を用いる場合にマンガンに対してモル超過で摂取プロモータを使用することの効果を記述する。
【００１６】
本発明の主な目的は、消化管からの増加した吸収による肝臓の改善された画像のためにマンガンの経口投与用の造影剤組成を提供することである。
【００１７】
本発明は、配位錯体を形成するマンガン/摂取プロモータの比が肝臓における吸着に関してあまり有効ではないという新しい発見を利用している。従って、本発明の別の目的は、相当な程度に配位錯体を形成しないような部分にマンガン及び摂取プロモータが存在する、組成を提供することである。別の言い方をすれば、マンガンとプロモートとの間の比は、マンガンとプロモートとの間の配位錯体が相当な程度に形成される比よりも高い。これに関連して“相当な”(substantial)は、“主要な”として好適に解釈されるべきであり、即ち、マンガン・イオンの５０％以上を非配位にかつ吸収に利用可能にしておく。
【００１８】
それゆえに、本発明は、肝臓におけるマンガンの改善された吸着を得るためにマンガン及び摂取プロモータを含む配位錯体を回避すべきであるという意外な発見に基づく。
【００１９】
本発明による組成では、摂取プロモータに対するマンガンの好ましいモル比は、約２：３以上である；より好ましくは１：１以上であり、最も好ましくは約２：１以上ある。上限は、好ましくは最上限で約３：１である。それゆえに、好適な範囲は、約２：３から約３：１の範囲である。
【００２０】
本発明による組成の好適な投与量は、例えば、被験者の年齢、体重及び種（種類）、及び使用される特定の摂取プロモータのような、因子の数により変化する。好都合なことに、マンガンの投与量は、通常、約２５から約１５０μmol/ｋｇ体重の範囲にある。好ましくは、マンガンの投与量は、約５０から約１２５μmol/ｋｇ体重の範囲にあり、かつより好ましくは、マンガンの投与量は、約５０から約１００μmol/ｋｇ体重の範囲にある。
【００２１】
本発明による造影剤組成は、二つ以上の摂取プロモータの混合物、例えば、複数のアミノ酸の混合物と一緒にマンガン化合物を有しうる。
【００２２】
摂取プロモータとして使用するのに適するとして見出された化合物は、全ての生理学的に許容されるアミノ酸を含む。本発明の組成における摂取プロモータとして有効であるアミノ酸は、全ての天然アミノ酸、即ち、アラニン、バリン、ロイシン、トリプトファン、メチオニン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、グリシン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン及びヒスチジンを含む。
【００２３】
この発明の組成における摂取プロモータとして使用するアミノ酸の好適なグループ（基）は、アスパラギン、及びアスパラギン酸を含んでいる中性アミノ酸から選択される。特に好ましいアミノ酸は、アスパラギン、アスパラギン酸及びアラニンであり、特にはL-アラニンである。
【００２４】
本発明は、唯一のプロモータとしてアミノ酸を用いると同時に好適に実行されるが、しかし、これは、あらゆる他の一般的なプロモータ、例えば、ビタミンＤ3と一緒に前記アミノ酸の使用を排除しない。
【００２５】
本発明における一例としてアラニンが用いられている。ＷＯ９６/０５８６７は、例えば、グリシン、バリン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、システイン、及びメチオニンのような、その他のアミノ酸の一般的な効果を示す。アミノ酸または複数のアミノ酸の選択の決め手となるのは、価格及び安定度並びに患者にとって受け容れ可能な製品を有すべきアミノ酸の味、外観及び香りである。
【００２６】
例えば、マンガン・イオンのような、常磁性物質は、画像部位におけるイオンの濃度及びイメージング処理手順（画像法）で用いられる磁界強度を含んでいる、因子の数により、正または負のいずれかのＭＲＩ用造影剤として動作しうる。本発明の組成における使用を考慮したマンガンの濃度において、マンガンを含んでいる造影剤は、正の造影剤として一般に機能する。
【００２７】
本発明の組成は、水媒体における分散として使用することに特に適している。係る目的で組成は、経口的にまたは胃ゾンデ（胃管）を介して消化管（胃腸管）の中に投与されうる。
【００２８】
摂取プロモータをマンガン化合物と混ぜ合わせることによって直ぐにまたは投与の直前に造影剤を処方することが可能である。
【００２９】
造影剤が経口的に投与されるときに、患者は、造影剤を自分自身で投与することができる。患者は、従って、スキャンされる前に数時間の間病院に留まることを強いられることはない。患者は、医療扶助の必要なしに経口剤を自分自身で飲むことができる。
【００３０】
本発明の造影剤組成は、摂取プロモータ、及びマンガン化合物以外の成分、例えば、湿潤剤、緩衝剤、崩壊剤、結合剤、充填剤、芳香剤のような、普通の製剤処方補助物、及び滅菌水、水/エタノール、等のような、液状担体媒体を含みうる。
【００３１】
組成のｐＨは、酸性の範囲、例えば、２から７にあるのが好ましく、かつ摂取プロモータは、それ自体がこのｐＨを有する組成を生ずる役目をすると同時に、緩衝剤またはｐＨ調整剤を用いうる。
【００３２】
造影剤は、食用/飲用剤で、かつ、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤、分散剤(dispersions)、シロップ剤、等のような、通常の生理学的に投与可能な形式で処方されうる。造影剤は経口的に投与されるべきなので、患者は、スキャニングの前に自分自身で造影剤を投与することができる。
【００３３】
経口投与に対して、水に溶解させるかまたは浮遊させるのが好ましいにマンガン化合物は、例えば、塩類の形態でありうるか、または異なる塩類の混合物でありうる。特に好ましいのは、マンガンがＭｎ（ＩＩＩ）よりもＭｎ（ＩＩ）として存在する塩類であり、前者はより良い吸着プロフィールを有し、それゆえに肝臓に対するＭＲ造影剤としてより効率的である。
【００３４】
本発明に従って使用するのが好ましいマンガン化合物の例は、生理学的に許容される塩類、例えば、塩化マンガン、アスコルビン酸（酸塩）マンガン、コウジ酸（酸塩）マンガン、サリチル酸（酸塩）マンガン及びグルコン酸（酸塩）マンガン、特に塩化物を含む。
【００３５】
ここで、様々な濃度の摂取プロモータに対してマンガンの摂取の有効性を示す例によって本発明を更に記述する。
【００３６】
例１
研究は、Scantox, Hestehavevej 6A, DK-4623 Lille Skensved, Denmarkで行われた。研究の目的は、比較例として肝臓におけるマンガン含有量の測定によってラットにおける塩化マンガンの摂取を評価することである。
【００３７】
実験は、Taconic M&B A/S, DenmarkからのSprague Dawleyの55 outbredラットで行われた。研究の動物は、１１のグループに割り当てられた。被験組成は、強制飼養によって経口的に一度だけ投与された。グループ１（コントロール）の動物は、滅菌水でのみ扱われた。グループ２は、１００μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇだけが与えられた。他の９つの扱われたグループは、異なる順列で１００μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇ（グループ３から１１）及び/又は４５０、３００及び１５０μｍｏｌのアラニン/ｋｇ及び/又は２０、４０及び６０のＩＵビタミンＤ3/ｋｇの経口投与量が同時に与えられた（表１）。
【００３８】
投薬後３時間、動物は殺され、かつ肝臓は、重さが測量されかつ冷凍保存された。サンプル（試料）は、その後均質化されかつマンガン濃度について分析された。
【００３９】
マンガンの最高グループ平均量は、１５０μｍｏｌ/ｋｇのアラニン及び６０のＩＵビタミンＤ3/ｋｇがそれぞれ与えられた、グループ５に見られ、低量のアラニン、即ち、１５０μｍｏｌ/ｋｇは、それぞれ４５０及び３００μｍｏｌ/ｋｇのアラニン及び同じ量のビタミンＤ3を与えられているグループ３及び４と比較して、肝臓におけるマンガン摂取を増加していることを示していた（表１参照）。表１の結果は、アラニンの減少量に伴う消化管（腸、腸管）からのマンガン摂取におけるかなりの増加が存在することを明確に示す。３つのサブグループ６０、４０及び２０のＩＵビタミンＤ3/ｋｇ体重に対して、最大のマンガン摂取は、最低のアライニ量、即ち、１５０μｍｏｌ/ｋｇ体重で見られる（グループ３及び４と比較したグループ５、グループ６及び７と比較したグ８、グループ９及び１０と比較したグループ１１）しかしながら、４０のＩＵ/ｋｇ体重のビタミンＤ3含有量は、グループ７と８の間で差を示しておらず、それは、ビタミンＤ3のこのレベルでは、３００と１５０μｍｏｌ/ｋｇのアラニンの間ではかなりの差がいま存在するということを示している。
【００４０】
表１（ビタミンＤ3含有量によりグループ分け）
2007514740.tif 000002
【００４１】
総合すれば、表１は、Ｍｎ：ａｌａ（マンガン：アラニン）の比が１：４．５である場合には、Ｍｎ（マンガン）肝臓摂取は、ビタミンＤ3の追加によって向上されるということを示す（グループ３、６及び９）。しかしながら、Ｍｎ：ａｌａ（マンガン：アラニン）の比が１：１．５である場合には、高量（即ち、６０または４０のＩＵ/ｋｇ体重）のビタミンＤ3の追加は、かなり良好な画像を得るためには必要ない（グループ５、８及び１１）。
【００４２】
例２
研究は、例１で記述したように行われた。しかしながら、実験は、Taconic M&B A/S, DenmarkからのSprague Dawleyの５５のoutbredラットで行われた。研究の動物は、１１のグループに割り当てられた。被験組成は、強制飼養によって経口的に投与された。グループ１（コントロール）の動物は、滅菌水でのみ扱われた。グループ２は、１００μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇだけが与えられた。他の９つの扱われたグループは、異なる順列で１００μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇ（グループ３から１１）、１５０、７５及び３７．５μｍｏｌのアラニン/ｋｇ及び２０、１０及び５のＩＵビタミンＤ3/ｋｇの経口投与量が同時に与えられた（表２Ａ）。
【００４３】
投薬後３時間、動物は殺され、かつ肝臓は、重さが測量されかつ冷凍保存された。サンプル（試料）は、その後均質化されかつマンガン濃度について分析された。
【００４４】
肝臓のマンガン濃度は、グループ１及び２と比較してグループ３から１１においてより高かった。これは、グループ１及び２は、摂取プロモータの追加なしで０または１００μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇのいずれが与えられるという事実と関連している。マンガンの最高グループ平均量は、７５及び３７．５μｍｏｌ/ｋｇのアラニンがそれぞれ与えられた、グループ６から１１に見られ、高量のアラニン、即ち、１５０μｍｏｌ/ｋｇは、グループ６から１１に供給されたアラインの量と比較して肝臓におけるマンガン摂取を増大していないということを示している（グループ３から５）（表２Ａを参照（または２Ｂ、ＮＢ：異なるグループ分け））。結果は、Ｍｎとアミノ酸、例えばアラニンとの比が１：１よりも高いようなプロモータの使用に伴い消化管（腸、腸管）からのマンガン摂取におけるかなりの増加が存在するということを明らかに示している。
【００４５】
表２Ａ（アラニン含有量によりグループ分け）
2007514740.tif 000003
【００４６】
表２Ｂ（ビタミンＤ3含有量によりグループ分け）
2007514740.tif 000004
【００４７】
研究は、例１及び例２で記述したように行われた。しかしながら、実験は、Taconic M&B A/S, DenmarkからのSprague Dawleyの４０のオス（雄）のoutbredラットで行われた。研究の動物は、８のグループに割り当てられた。被験品(article)は、強制飼養によって経口的に投与された。グループ１（コントロール）の動物は、滅菌水でのみ扱われた。グループ２は、１００μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇ体重(b.w.)だけが与えられた。他の６つの扱われたグループは、異なる順列で５０μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇ（グループ３）または１００μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇ（グループ４から８）、２５、５０、２００及び２００μｍｏｌのアラニン/ｋｇ及び０または１０のＩＵビタミンＤ3/ｋｇの経口投与量が同時に与えられた（表３も参照）。
【００４８】
肝臓におけるマンガン濃度は、グループ１及び３と比較してグループ２、４、５、６、７及び８においてより高い。これは、グループ１及び３は、最低量のマンガン、即ち、０または５０μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇがそれぞれ与えられるという事実と関連している。マンガンの最高グループ平均量は、グループ５及び７に見られた（表３）。
【００４９】
アラニンとマンガンとの間の分子比が２つのグループにおいて同じ、即ち、２：１であっても、グループ３及び４がマンガン摂取における顕著な差、９５．３及び１１０．３をそれぞれ示したということは、注目に値する。これは、液剤（溶剤）におけるマンガンの量が改良されたマンガン摂取について重要であるということを示す（表３）。１００μｍｏｌ/ｋｇ体重が５０μｍｏｌ/ｋｇ体重よりもはるかによい。
【００５０】
更に、マンガン摂取は、５０μｍｏｌ/ｋｇアラニンを与えられたグループ５におけるマンガン摂取が２５μｍｏｌ/ｋｇだけが供給されたグループ６におけるよりもよい、即ち、それぞれ１２８．８ｎｍｏｌ/ｇ及び１１５．９ｎｍｏｌ/ｇなので、アラニンが一定量、即ち、２５μｍｏｌ/ｋｇ体重（b.w.）以上で供給されなければならないことを示す（表３）。
【００５１】
結論として、（１００μｍｏｌのＭｎＣｌ2/ｋｇ及び５０μｍｏｌのアラニン/ｋｇ、そしてそれぞれ１０のＩＵビタミンＤ3/ｋｇの組合せで扱われた）グループ５及び７は、肝臓において最高量のマンガン摂取を有しているグループであった。しかしながら、ビタミンＤ3なしの組成もまた良い結果を示す。
【００５２】
表３
2007514740.tif 000005
＊グループ７：Ｍｎが摂取されなかったので１匹の動物は除かれた
【００５３】
検討：
上記した特定の例は、造影剤組成の経口投与に続いて肝臓への投与のためのマンガンの改良された消化管（胃腸）摂取を得るためにマンガンと摂取プロモータとの間の配位化合物の実質的な形成を回避することの効果を明確に示す。この発見は、最先端の研究で期待されうるものに反する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月21日(2006.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｍｎ（マンガン）とプロモータとの間の配位化合物が実質的な程度に形成される比よりも高いプロモータに対するＭｎの比における、経口投与及び肝臓のＭＲＩ検査用のＭＲＩ造影剤組成の製造のための生理学的に許容可能なマンガン（ＩＩ）化合物及び一つ以上のアミノ酸の形式の摂取プロモータの使用であり、プロモータに対するＭｎのモル比は、２：３から３：１の範囲にある使用。
【請求項２】
前記比は、１：１から３：１の範囲にある請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記比は、２：１から３：１の範囲にある請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記マンガンの投与量は、２５から１５０μｍｏｌ/ｋｇ体重までの範囲にある請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記マンガンの投与量は、５０から１２５μｍｏｌ/ｋｇ体重までの範囲にある請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記マンガンの投与量は、５０から１００μｍｏｌ/ｋｇ体重までの範囲にある請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記摂取プロモータは、アラニン、バリン、ロイシン、トリプトファン、メチオニン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、グリシン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン及びヒスチジンから構成されているグループから選択される請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記プロモータは、アスパラギン及びアスパラギン酸を含んでいる中性アミノ酸から選択される請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記プロモータは、Ｌ−アラニンである請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
生理学的に許容可能なマンガン（ＩＩ）化合物と一つ以上のアミノ酸から構成されている摂取プロモータとを有効成分として備え、Ｍｎ及びプロモータは、Ｍｎとプロモータとの間の配位化合物が実質的な程度に形成されるモル比よりも高いモル比で使用され、プロモータに対するＭｎのモル比は、２：３から３：１の範囲にある、肝臓の検査のための経口投与用ＭＲＩ造影剤組成。
【請求項１１】
前記比が１：１から３：１の範囲にある請求項１０に記載の組成。
【請求項１２】
前記比が２：１から３：１の範囲にある請求項１１に記載の組成。
【請求項１３】
前記マンガンの投与量が２５から１５０μｍｏｌ/ｋｇ体重までの範囲にある請求項１０から１２のいずれか一項に記載の組成。
【請求項１４】
前記マンガンの投与量が５０から１２５μｍｏｌ/ｋｇ体重までの範囲にある請求項１３に記載の組成。
【請求項１５】
前記マンガンの投与量が５０から１００μｍｏｌ/ｋｇ体重までの範囲にある請求項１４に記載の組成。
【請求項１６】
前記摂取プロモータは、アラニン、バリン、ロイシン、トリプトファン、メチオニン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、グリシン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン及びヒスチジンから構成されているグループから選択される請求項１０から請求項１５のいずれか一項に記載の組成。
【請求項１７】
前記プロモータは、アスパラギン及びアスパラギン酸を含んでいる中性アミノ酸から選択される請求項１６に記載の組成。
【請求項１８】
前記プロモータは、Ｌ−アラニンである請求項１７に記載の組成。
【請求項１９】
生理学的に許容可能なマンガン（ＩＩ）化合物を収容する第１の容器と、一つ以上のアミノ酸で構成されている摂取プロモータを収容する第２の容器と、及び、任意で、キットの使用のための取扱説明書とを備え、プロモータに対するＭｎのモル比は、２：３から３：１の範囲内にあるＭＲＩ造影剤キット。
【請求項２０】
前記モル比、マンガンの投与量、及び/又は前記摂取プロモータは、請求項１１から請求項１８のいずれかに定義される請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
請求項１０から請求項１８のいずれか一項によるＭＲＩ造影媒体組成を用いた哺乳類の肝臓のＭＲＩ用方法であって、有効量の前記造影媒体組成の経口投与を具備する方法。
【国際調査報告】
2007514740.tif 000006
2007514740.tif 000007
2007514740.tif 000008
2007514740.tif 000009
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