(57)【要約】  アルプラゾラムの送達のための投薬形態物が記述される。持続放出投薬形態物は、１日１回投薬することにより治療学的に有効な平均恒常血漿アルプラゾラム濃度を提供し、この場合、最高到達血漿濃度は投与後約１４時間以上に達成される。ゆっくりした持続放出は鎮静および濫用の潜在性を低下させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
投薬形態物が水性環境への曝露後１０時間に用量の２５％〜６０％が放出される溶解速度を提供するのに有効である、アルプラゾラムの用量を含有する投薬形態物。
【請求項２】
水性環境への曝露後１０時間に用量の３５％〜５５％が放出される溶解速度を提供するのに有効な、請求項１の投薬形態物。
【請求項３】
水性環境への曝露後２時間に用量の２０％未満が放出される溶解速度を提供するのに有効な、請求項１または請求項２の投薬形態物。
【請求項４】
投薬形態物が水性環境への曝露後１２時間に用量の３０％〜８０％が放出される溶解速度を提供するのに有効である、アルプラゾラムの用量を含有する投薬形態物。
【請求項５】
水性環境への曝露後１０時間に用量の４０％〜７０％が放出される溶解速度を提供するのに有効な、請求項４の投薬形態物。
【請求項６】
水性環境への曝露後２時間に用量の２０％未満が放出される溶解速度を提供するのに有効な、請求項４または請求項５の投薬形態物。
【請求項７】
投薬形態物が浸透性投薬形態物である、請求項１〜６のいずれか１つの投薬形態物。
【請求項８】
（ｉ）押し出し層；（ｉｉ）アルプラゾラムを含有する薬物層；（ｉｉｉ）押し出し層と薬物層の周囲に施される半透性壁；および（ｉｖ）出口からなる、請求項７の投薬形態物。
【請求項９】
（ｉ）アルプラゾラム調合物、オスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）およびオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含有する浸透性調合物の周囲に施される半透性壁；ならびに（ｉｉ）出口からなる、請求項７の投薬形態物。
【請求項１０】
投薬形態物が０．２５〜２５ｍｇまたは０．５〜６ｍｇの総１日用量を提供する、請求項７の投薬形態物。
【請求項１１】
投薬形態物が、
（ｉ）水性環境への曝露後２時間に用量の２０％未満が放出され；
（ｉｉ）水性環境への曝露後１０時間に用量の２５％〜６５％が放出され；そして
（ｉｉｉ）水性環境への曝露後２４時間に用量の８５％超が放出される、
イン・ビトロの放出プロフィルを提供するために有効である、アルプラゾラムの用量を含有する投薬形態物。
【請求項１２】
投薬形態物が水性環境への曝露後１６時間に用量の少なくとも約１０％を放出するように形作られる、アルプラゾラムの用量を含有する、アルプラゾラムの送達のための投薬形態物。
【請求項１３】
水性環境への曝露後１６時間に用量の少なくとも約１５％が放出される。請求項１２の投薬形態物。
【請求項１４】
投薬形態物が水性環境への曝露後１４時間に用量の少なくとも約１５％を放出するように形作られる、アルプラゾラムの用量を含有する、アルプラゾラムの送達のための投薬形態物。
【請求項１５】
水性環境への曝露後１４時間に用量の少なくとも約２０％が放出される。請求項１４の投薬形態物。
【請求項１６】
投薬形態物が水性環境への曝露後１２時間に用量の少なくとも約２５％を放出するように形作られる、アルプラゾラムの用量を含有する、アルプラゾラムの送達のための投薬形態物。
【請求項１７】
水性環境への曝露後１２時間に用量の少なくとも約３０％が放出される。請求項１６の投薬形態物。
【請求項１８】
投薬形態物が浸透性投薬形態物である、請求項１２〜１７のいずれか１つの投薬形態物。
【請求項１９】
（ｉ）押し出し層；（ｉｉ）アルプラゾラムを含有する薬物層；（ｉｉｉ）押し出し層と薬物層の周囲に施される半透性壁；および（ｉｖ）出口からなる、請求項１８の投薬形態物。
【請求項２０】
（ｉ）アルプラゾラム調合物、オスマゲントおよびオスモポリマーを含有する浸透性調合物の周囲に施される半透性壁；および（ｉｉ）出口からなる、請求項１８の投薬形態物。
【請求項２１】
投薬形態物が０．２５〜２５ｍｇの総１日用量を提供する、請求項１８の投薬形態物。
【請求項２２】
投薬形態物が、水性環境への曝露後２〜２０時間の期間にわたって、１時間当たりアルプラゾラムの総用量の２％〜１時間当たりアルプラゾラムの総用量の７％の範囲である速度においてアルプラゾラムを放出するように形作られる、アルプラゾラムの所望用量を包含する薬物調合物を含有する、アルプラゾラムを送達するための投薬形態物。
【請求項２３】
投薬形態物が、水性環境への曝露後２〜１６時間の期間にわたって、１時間当たりアルプラゾラムの総用量の２％〜１時間当たりアルプラゾラムの用量の７％の範囲である速度においてアルプラゾラムを放出するように形作られる、請求項２２の投薬形態物。
【請求項２４】
投薬形態物が、水性環境への曝露後２〜１２時間の期間にわたって、１時間当たりアルプラゾラムの総用量の２％〜１時間当たりアルプラゾラムの用量の７％の範囲である速度においてアルプラゾラムを放出するように形作られる、請求項２２の投薬形態物。
【請求項２５】
投薬形態物が経口送達後１０時間に用量の２５％〜６０％をイン・ビボで放出するのに有効である、アルプラゾラムの用量を含有する投薬形態物。
【請求項２６】
経口送達後１０時間に用量の３５％〜５５％をイン・ビボで放出するのに有効な、請求項２５の投薬形態物。
【請求項２７】
経口送達後２時間に用量の２０％未満を放出するのに有効な、請求項２５または請求項２６の投薬形態物。
【請求項２８】
投薬形態物が経口送達後１２時間に用量の３０％〜８０％を放出するのに有効である、アルプラゾラムの用量を含有する投薬形態物。
【請求項２９】
経口送達後１０時間に用量の４０％〜７０％を放出するのに有効な、請求項２８の投薬形態物。
【請求項３０】
経口送達後２時間に用量の２０％未満を放出するのに有効な、請求項２８または請求項２９の投薬形態物。
【請求項３１】
投薬形態物が浸透性投薬形態物である、請求項２５〜３０のいずれか１つの投薬形態物。
【請求項３２】
（ｉ）押し出し層；（ｉｉ）アルプラゾラムを含有する薬物層；（ｉｉｉ）押し出し層と薬物層の周囲に施される半透性壁；および（ｉｖ）出口からなる、請求項３１の投薬形態物。
【請求項３３】
（ｉ）アルプラゾラム調合物、オスマゲントおよびオスモポリマーを含有する浸透性調合物の周囲に施される半透性壁；ならびに（ｉｉ）出口からなる、請求項３１の投薬形態物。
【請求項３４】
投薬形態物が０．２５〜２５ｍｇの総１日用量を提供する、請求項２５〜３３のいずれか１つの投薬形態物。
【請求項３５】
投薬形態物が投与後約１４時間以上に最高到達アルプラゾラム血漿濃度（Ｃｍａｘ）を与える、アルプラゾラムを含有する投薬形態物。
【請求項３６】
Ｃｍａｘが投与後１６時間以上に生じる、請求項３５の投薬形態物。
【請求項３７】
投薬形態物が、０．５未満という、最高到達アルプラゾラム血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）に対する最高到達アルプラゾラム血漿濃度（Ｃｍａｘ）の用量標準化比率を与えるのに有効である、アルプラゾラムの所望用量を含んでなる投薬形態物。
【請求項３８】
投薬形態物が０．２５〜２５ｍｇの総１日用量を提供する、請求項３５〜３７のいずれか１つの投薬形態物。
【請求項３９】
投薬形態物が約１１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇ未満の用量で調節された曲線下面積を与える、アルプラゾラムを含有する投薬形態物。
【請求項４０】
用量で調節された曲線下面積が７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇ超である、請求項３９の投薬形態物。
【請求項４１】
投薬形態物が浸透性投薬形態物である、請求項３５〜４０のいずれか１つの投薬形態物。
【請求項４２】
（ｉ）押し出し層；（ｉｉ）アルプラゾラムを含有する薬物層；（ｉｉｉ）押し出し層と薬物層の周囲に施される半透性壁；および（ｉｖ）出口からなる、請求項４１の投薬形態物。
【請求項４３】
（ｉ）アルプラゾラム調合物、オスマゲントおよびオスモポリマーを含有する浸透性調合物の周囲に施される半透性壁；ならびに（ｉｉ）出口からなる、請求項４１の投薬形態物。
【請求項４４】
ヒト被験者へのアルプラゾラムの投与において使用するための、いずれかの先行請求項に記載の投薬形態物。
【請求項４５】
アルプラゾラムに応答する症状の処置において使用するための、請求項１〜４３のいずれか１つに記載の投薬形態物。
【請求項４６】
不安障害の処置において使用するための、請求項４４または請求項４５に記載の投薬形態物。
【請求項４７】
不安障害が、気分障害、一般的不安障害、パニック障害、双極性障害、社会恐怖症、物質濫用障害、睡眠障害、ストレス障害、行動障害からなる群から選ばれる、請求項４６の投薬形態物。
【請求項４８】
不安障害の処置用薬物の製造において使用するための、請求項１〜４３のいずれか１つに記載の投薬形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）の送達のための投薬形態物に関する。アルプラゾラムは１日１回の投薬を可能にする方式で投薬形態物から放出される。また本発明はアルプラゾラムに応答する症状を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルプラゾラムは一般化した不安障害の管理、疼痛障害の処置、および不安を伴う症候の短期の軽減のために処方される。この薬物は慣用の投薬形態物、例えば非速度制御の、用量を一塊で投下する（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）即時放出錠剤において、または用量を一塊で投下するカプセル剤によって投与することができる。慣用のプラットホーム・マルチプル（ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ）において投与される場合、１日を通しての反復用量が推奨されている（非特許文献１）。またアルプラゾラムは商標ＸａｎａｘＸＲ（Ｒ）によって特定される制御放出ビーズシステムにより１日２回を基本として投与される（非特許文献１）。標示の指示（ｌａｂｅｌ  ｃｌａｉｍ）にもかかわらず、ＸａｎａｘＸＲ（Ｒ）の制御放出ビーズシステムで投与される場合、臨床的な実行は、欧州で標示している１日２回用量と合致する１日２回の投薬が必要であることを示唆している。
【０００３】
ＸａｎａｘＸＲ（Ｒ）の制御放出ビーズシステムから投与された場合のアルプラゾラムは、投薬後約１０時間に初期の最高アルプラゾラム血中濃度を生じ、その後血中濃度は減少し、治療血中レベルを維持するためには第２の用量を必要とする（非特許文献１）。この頂点と谷は１日２回の投薬管理法により２４時間の間に２回起きる。そのような送達プロフィルは、治療上必要とするよりも高い最高濃度と、治療上の利益を与えるのに要するよりも低い最低濃度をもたらすので、既知の投薬形態物によって起きる頂点と谷の現象は欠点となる。さらにまた、既知の投薬形態物によって与えられる頂点と谷の送達パターンは、望ましくない効果、例えば、頂点の濃度における過剰投薬による鎮静ならびに濃度が谷において有効レベル以下に落ちるので低下した治療上の利益をもたらす。
【０００４】
そのような頂点と谷は、特にアルプラゾラムについては望ましくなく、このことは、鎮静、記憶障害および濫用の潜在性を表す、標準値（ｍｅａｓｕｒｅｓ）に較べて増大するアルプラゾラムの用量に関する急勾配の用量応答曲線を例証している。初老期における鎮静および損傷した運動障害の発生は特にアルプラゾラムに関係している。
【０００５】
製薬学的作用物の制御放出のための投薬形態物は当該技術分野において既知である。例えば、薬物組成物が、膨張性層の作用によって小さい出口オリフィスからスラリー、懸濁液または溶液として送達されるデバイスが、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７および特許文献８において記述されている。典型的なデバイスは、半透性膜によって囲まれた膨張性押し出し層および薬物層を包含する。ある例では、薬物層はサブコートを施されて、使用環境への薬物組成物の放出を遅延させるか、または半透性膜と一緒になって強化された（ａｎｎｅａｌｅｄ）コーティングを形成する。薬物組成物が膨張性層の作用によって大きい出口オリフィスから乾燥状態で送達されるデバイスは、特許文献９、特許文献１０および特許文献１１に記述されている。
【０００６】
有効な治療およびアルプラゾラムの投薬に伴う望ましくない副作用の軽減を与えるために、１日当たり１回の投薬を可能にするのに十分な時間にわたってアルプラゾラムの制御放出を与える有効な投薬形態物に対するニーズがここに残されている。
【特許文献１】米国特許第５，６３３，０１１号
【特許文献２】米国特許第５，１９０，７６５号
【特許文献３】米国特許第５，２５２，３３８号
【特許文献４】米国特許第５，６２０，７０５号
【特許文献５】米国特許第４，９３１，２８５号
【特許文献６】米国特許第５，００６，３４６号
【特許文献７】米国特許第５，０２４，８４２号
【特許文献８】米国特許第５，１６０，７４３号
【特許文献９】米国特許第４，８９２，７７８号
【特許文献１０】米国特許第４，９１５，９４９号
【特許文献１１】米国特許第４，９４０，４６５号
【非特許文献１】Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｎｎａｌｓ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９３  ｉｓｓｕｅ，８−１３（１９９３）
【発明の開示】
【０００７】
１つの態様では、本発明はアルプラゾラムの送達のための投薬形態物を提供する。本発明の投薬形態物は、好ましくは、１日１回の投薬形態物であり、かつ２４時間にわたる治療学的に有効量のアルプラゾラムの送達を介して中枢神経系障害の連続的な管理を提供するように設計される。
【０００８】
１つの態様では、本発明は、アルプラゾラムの用量を含有する投薬形態物であって、水性環境への曝露後１０時間に用量の２５％〜６０％が放出される溶解速度を有する投薬形態物を包含する。１つの実施態様では、投薬形態物は水性環境への曝露後１０時間に用量の３５％〜５５％が放出される溶解速度を提供する。
【０００９】
その他の実施態様では、投薬（ｄｏｓａｇｅ）は、水性環境への曝露後２時間に用量の２０％未満が放出される溶解速度を提供するために有効である。
【００１０】
なおその他の実施態様では、投薬形態物は、水性環境への曝露後１２時間に用量の３０％〜８０％が放出される溶解速度を提供するために有効である。さらなる実施態様では、投薬形態物は、水性環境への曝露後１０時間に用量の４０％〜７０％が放出される溶解速度を提供する。
【００１１】
１つの実施態様では、投薬形態物は浸透性投薬形態物である。そのような投薬形態物は、１つの実施態様では、（ｉ）押し出し層；（ｉｉ）アルプラゾラムを含有する薬物層；（ｉｉｉ）押し出し層と薬物層の周囲に施される半透性壁；および（ｉｖ）出口からなる。あるいはまた、浸透性投薬形態物は、（ｉ）アルプラゾラム調合物、オスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）およびオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含有する浸透性調合物の周囲に施される半透性壁；ならびに（ｉｉ）出口からなる。
【００１２】
１つの実施態様では、投薬形態物は０．２５〜２５ｍｇの総１日用量を提供する。その他の実施態様では、投薬形態物は０．５〜６ｍｇの総１日用量を提供する。
【００１３】
その他の態様では、本発明は、投薬形態物が（ｉ）水性環境への曝露後２時間に用量の２０％未満が放出され；（ｉｉ）水性環境への曝露後１０時間に用量の２５％〜６５％が放出され；そして（ｉｉｉ）水性環境への曝露後２４時間に用量の８５％超が放出される、イン・ビトロの放出プロフィルを提供するために有効である、アルプラゾラムの用量を含有する投薬形態物を提供する。
【００１４】
その他の態様では、投薬形態物が水性環境への曝露後１６時間、より好ましくは１４時
間に、用量の少なくとも約１０％、より好ましくは１５％を放出するように形作られる、アルプラゾラムの送達のための投薬形態物が提供される。
【００１５】
その他の態様では、本発明は、投薬形態物がアルプラゾラムの用量を含有し、かつ水性環境への曝露後１２時間に用量の少なくとも約２５％を放出するように形作られる、アルプラゾラムの送達のための投薬形態物を提供する。あるいはまた、投薬形態物は、水性環境への曝露後１２時間に用量の少なくとも約３０％を放出するように設計される。
【００１６】
その他の態様では、本発明は、投薬形態物が経口送達後１０時間、あるいはまた１２時間に２５％〜６０％のイン・ビボで放出される薬物の累積量を提供する、アルプラゾラムを含有する投薬形態物を包含する。
【００１７】
１つの実施態様では、投薬形態物は、水性環境への曝露後、すなわち経口摂取後１０時間に用量の３５％〜５５％が放出される、イン・ビボの放出プロフィルを提供する。その他の実施態様では、投薬形態物は、水性環境への曝露後２時間に用量の２０％未満が放出される、放出プロフィルを提供するために有効である。なおその他の実施態様では、投薬形態物は、水性環境への曝露後１２時間に総用量の３０％〜８０％のイン・ビボで放出される薬物の累積量を提供するために有効である。あるいは他の実施態様では、水性環境への曝露後１０時間に用量の４０％〜７０％が放出される、放出プロフィルを提供する。
【００１８】
その他の態様では、本発明は、投薬形態物が投与後約１４時間以上に最高到達アルプラゾラム血漿濃度（Ｃｍａｘ）を与える、アルプラゾラムを含有する投薬形態物を提供する。１つの実施態様では、Ｃｍａｘは投与後１６時間以上に生じる。
【００１９】
その他の態様では、本発明は、投薬形態物が約１１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇ未満の用量−標準化（１ｍｇ用量に標準化）した曲線下面積を与える、アルプラゾラムを含有する投薬形態物を提供する。１つの実施態様では、用量−標準化した曲線下面積は７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇ超、かつ約１１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇ未満である。
【００２０】
他の態様では、本発明は、上記投薬形態物を投与することによってヒト被験者にアルプラゾラムを投与する方法を意図する。
【００２１】
また本発明は、約１１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇ未満の用量−標準化した曲線下面積を与えるのに有効な投薬形態物を投与することによって、アルプラゾラムに応答する症状を処置する方法を意図する。
【００２２】
また本発明は、即時放出投薬調合物から投与される場合、アルプラゾラムの経口送達に伴う副作用を軽減する方法を意図する。１つの実施態様では、アルプラゾラムによって惹起される鎮静が即時放出投薬形態物に対して少なくとも２倍軽減され、この場合、鎮静は慣用の試験、例えば以下に記述される試験を用いて測定される。
【００２３】
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、本発明の次に示す詳細な記述が付随する図面とともに解釈される場合には、より完全に評価されるであろう。
【発明の詳細な記述】
【００２４】
１．  定義
「投薬形態物（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」とは、活性のある製薬学的作用物、例えばアルプラゾラム、場合によっては不活性成分、すなわち、活性のある製薬学的作用物を製造および送達するために使用される製薬学的に許容できる添加物、例えば懸濁化剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透剤、着色剤、可塑剤
、コーティング剤などを含有する組成物もしくはデバイスを含んでなる、製薬学的組成物もしくはデバイスを意味する。
【００２５】
「活性作用物（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」、「薬物」もしくは「化合物」とは、アルプラゾラムの特性を有する作用物、薬物もしくは化合物を意味する。
【００２６】
「アルプラゾラム」に関しては、薬物の遊離塩基形態物およびその製薬学的に許容できる酸付加塩を含む。
【００２７】
「製薬学的に許容できる酸付加塩」もしくは「製薬学的に許容できる塩」は、アニオンが塩の毒性もしくは薬物学的活性に有意には寄与せず、そしてそれ自体、それらがアルプラゾラム化合物の塩基の薬物学的等価物であるそれらの塩を意味する。塩形成の目的のために有用な製薬学的に許容できる酸の例は、限定されるものではないが、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、
粘液酸、イソチオン酸、パルミチン酸およびその他を含む。
【００２８】
「持続放出（徐放性）（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」とは、長期間にわたる環境への活性作用物の予定された連続放出を意味する。
【００２９】
本明細書で使用されてもよい、用語「出口」、「出口オリフィス」、「送達オリフィス」もしくは「薬物送達オリフィス」、および他の類似の用語は、通路、孔（ａｐｅｒｔｕｒｅ）、オリフィスおよび穴からなる群から選ばれる一員を含む。また、この用語は、形成されているオリフィスか、または外側の壁から侵食され、溶解されるか、または洗い落とされて出口オリフィスを形成する物質もしくはポリマーから形成できるオリフィスを含む。
【００３０】
「溶解速度」は、放出媒質中に単位時間当たり投薬形態物からイン・ビトロで放出される薬物の量を指す。本明細書に記述される研究におけるイン・ビトロ溶解速度は、恒温水浴中３７℃においてＵＳＰ  ＴｙｐｅＶＩＩ  ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒに取り付けられた金属コイル・サンプルホルダー中に置かれた投薬形態物について実施された。放出速度溶液の一定分量をクロマトグラフィーシステム中に注入して、各試験間隔の間に放出された薬物量を定量した。
【００３１】
用語「イン・ビトロ放出速度アッセイ」もしくは「イン・ビトロ溶解アッセイ」は、単位時間当たり投薬形態物から放出される薬物量の測定のための標準化アッセイを指す。例えば、投薬形態物が経口投与可能な制御放出投薬形態物である場合、放出速度アッセイはＵＳＰ  Ｔｙｐｅ７間隔放出装置を用いて実施されてもよい。同等級の試薬が一般的に受け入れられる手順にしたがうそのようなアッセイにおいて置換されてもよいことは理解される。
【００３２】
薬物「放出速度」もしくは「送達速度」は、単位時間当たり投薬形態物からイン・ビボで放出されるかまたは送達される薬物の量、例えば、イン・ビボで１時間当たり放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）を指す。
【００３３】
本明細書において明確および便利にするために、慣例的に、ゼロ時間（ｔ＝０時間）および適当な時間単位での投与後の時間、例えば、ｔ＝３０分もしくはｔ＝２時間などとして、薬物投与の時間を指示することが利用される。
【００３４】
本明細書で使用されるように、改めて指定しない限り、「投与後」特定の時間において得られた薬物放出速度は、投薬形態物のイン・ビボ送達後の特定の時間において得られた
放出速度を指す。投薬形態物中の薬物の特定のパーセントが放出された時間は、「Ｔｘ」値として言及されてもよく、この場合「ｘ」は放出された薬物のパーセントである。例えば、投薬形態物からの薬物放出を評価するための通常使用される参照測定値は、投薬形態物中の薬物の７０％が放出された時間および投薬形態物中の薬物の９０％が放出された時間である。これらの測定値はその投薬形態物について「Ｔ７０」および｛Ｔ９０」と呼ばれる。
【００３５】
「即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）投薬形態物」は、投与後短時間内、すなわち、一般には数分〜約１時間内に実質的に完全に薬物を放出する投薬形態物を指す。
【００３６】
「持続放出投薬形態物」もしくは「制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）投薬形態物」とは、数時間、典型的には少なくとも約１０〜２０時間、好ましくは１５〜１８時間、実質的に連続して薬物を放出する投薬形態物を意味する。
【００３７】
用語「均一（ｕｎｉｆｏｒｍ）放出速度」は、いかなる適当な放出速度アッセイによっても決定されるように、いずれか先行または続行する平均の１時間毎の放出速度から、約３０％未満、好ましくは約２５％未満、もっとも好ましくは約１０％未満、正負に変化する、平均の１時間毎の放出速度を意味する。例えば、投薬形態物が経口投与できる制御放出錠剤またはカプセル剤である場合、投薬形態物の放出速度性能は、累積放出が約２５％〜約７５％であるＵＳＰ  Ｔｙｐｅ７  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓを用いて評価できる。
【００３８】
「長時間（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｐｅｒｉｏｄ  ｏｆ  ｔｉｍｅ）」とは、少なくとも約４時間、好ましくは６〜８時間以上、より好ましくは１０時間以上の継続する時間を意味する。例えば、本明細書に記述される代表的浸透性投薬形態物は、一般に、投与後約２〜約６時間内に均一放出速度においてアルプラゾラムを放出し始め、そして前記均一な放出速度は、薬物の約２５％から少なくとも約７５％まで、好ましくは少なくとも約８５％まで長時間の間継続する。アルプラゾラムの放出は、放出速度は一般に均一放出速度から若干緩和されるものの、その後数時間以上継続する。
【００３９】
「Ｃ」とは、被験者の血漿中の薬物濃度を意味し、一般に、単位体積当たりの質量、典型的には１ｍｌ当たりのナノグラム数として表される。便宜的には、この濃度は、ここでは「血漿薬物濃度」または「血漿濃度」と呼ばれることがあり、これは、いずれか適当な体液もしくは組織において測定された薬物濃度を含めることを意図する。薬物投与後いずれかの時間での血漿薬物濃度は、Ｃ９ｈもしくはＣ２４ｈなどにおけるようにＣｔｉｍｅと言及される。用語Ｃｍａｘは、薬物用量の投与後の最高到達血漿薬物濃度を指し、そして典型的には、最初の用量の投与および／または非連続、非定常的な投薬計画後に追跡される。「Ｔｍａｘ」は最高血漿薬物濃度が達成される時間を指す。
【００４０】
「恒常的」とは、血漿濃度の頂点と血漿濃度の谷が、各投薬区間内で本質的に同一である、一定用量の連続投与後の時間に対する血漿濃度のパターンを意味する。
【００４１】
当業者は、個々の被験者において得られる血漿薬物濃度が、薬物の吸収、分布、代謝および排泄に影響を与える多くのパラメーターにおける患者間の可変性により変わりうることを評価する。この理由によって、改めて指示しない限り、被験者の群から得られる平均値が、血漿薬物濃度の比較の目的のため、ならびにイン・ビトロの投薬形態物放出速度アッセイ値およびイン・ビボの血漿薬物濃度の間の関係を解析するために本明細書では使用される。
【００４２】
ＩＩ．投薬形態物組成物およびイン・ビトロの放出プロフィル
第１の態様では、本発明は所望の用量のアルプラゾラムからなる投薬形態物を提供し、この場合、投薬形態物は、以下に議論され、具体的に説明されるように特定のアルプラゾラム放出プロフィルを与える。一般に、投薬形態物は、薬物の１日１回の投与が可能であ
るように長時間にわたってアルプラゾラムを送達する。また投薬形態物は、以下に提示されるデータにおいて具体的に説明されるように、比較的少ないそして／または軽減された副作用をもたらす様式でアルプラゾラムを送達する。
【００４３】
Ａ．代表的な投薬形態物の溶解速度
アルプラゾラム２ｍｇを含有する代表的投薬形態物は実施例１に記述されるように製造された。簡単に言えば、投薬形態物は半透性膜によって取り囲まれた薬物層と押し出し（ｐｕｓｈ）層からなった。薬物の放出は薬物層の中まで半透性膜を貫通する出口を介して提供される。投薬形態物からのアルプラゾラムのイン・ビトロ放出は、実施例１に記述されるように決定され、そして図１Ａ〜１Ｂに示される。
【００４４】
図１Ａは、時間の関数として１時間当たりの放出される平均薬物量（ｍｇ／ｈｒ）を示す。図１Ｂは、時間の関数（ｈｒ）と同様に総薬物量のパーセントとして放出された薬物の標準化累積量のデータを提示する。イン・ビトロの水性環境への曝露後４時間に用量の約０．０８ｍｇまたは約４％が放出された。イン・ビトロの水性環境への曝露後１０時間に総用量の約４０％が投薬形態物から放出され、そして１２時間には総用量の約５０％が放出された。水性環境への曝露後１６時間に総用量の７０％未満が放出されて、１６〜２４時間の枠内での送達のための用量の３０％が残された。総用量の９０％が水性放出媒質への曝露後２０．６時間に放出され、そして平均放出速度は、実施例１に記述される反復方法を用いて計算された０．１０２ｍｇ／ｈｒであった。
【００４５】
その他の研究では、アルプラゾラム２ｍｇを含有する投薬形態物が実施例２に記述されるように製造された。人工胃液を模した媒質（ＡＧＦ，ｐＨ１．２）および人工腸液（ＡＩＦ，ｐＨ６．８）への投薬形態物からのアルプラゾラムの放出が決定され、そして結果が図２Ａ〜２Ｃに示される。
【００４６】
図２Ａ〜２Ｂは、人工胃液（図２Ａ）および人工腸液（図２Ｂ）への投薬形態物からのアルプラゾラムの平均放出速度（ｍｇ／ｈｒ）を示す。アルプラゾラムの放出は放出媒質のｐＨによって影響されず、投薬形態物は人工胃液（図２Ａ）中に１９．５時間目に、そして人工腸液（図２Ｂ）中に１９．１時間目に総用量の９０％（Ｔ９０）を放出した。各流体への平均放出速度は、０．１０６ｍｇ／ｈｒおよび０．１０４ｍｇ／ｈｒ（実施例１に記述される反復方法を用いて計算された）であった。
【００４７】
図２Ｃは２４時間にわたって放出される総アルプラゾラム用量（２ｍｇ）のパーセントを示す。またこの形式におけるデータの提示は、アルプラゾラムの放出が人口胃液（四角）に置かれても、また人口腸液（三角）に置かれてもほとんど同一の放出プロフィルを有する投薬形態物により、放出媒質のｐＨによって影響されないことを示している。水性放出媒質への曝露後２時間に総薬物用量の１０％未満、より具体的には約１％のみが放出された。水性放出媒質への曝露後４時間には総薬物用量の１０％未満、より具体的には約８％が放出された。薬物用量の約３５％が水性媒質への曝露１０時間後に放出され、そして約４５％が水性媒質への曝露１２時間後に放出された。
【００４８】
０．５ｍｇのアルプラゾラムと２ｍｇのアルプラゾラムを含有するさらなる投薬形態物が実施例３に記述されるように製造された。薬物の放出が決定され、結果は図３Ａ〜３Ｃに提示された。図３Ａは０．５ｍｇ（菱型）および２ｍｇ（四角）の投薬形態物から放出された薬物のイン・ビトロ量（各時点で放出されるパーセント総用量として報告される）を示す。図面における点線は、各時点で報告されるアルプラゾラムの量（０．５ｍｇと２ｍｇ投薬形態物について平均された）±１５％に対応する。水性放出媒質への曝露後２時間に総薬物用量の約２％が放出された。水性放出媒質への曝露後１０時間に総薬物用量の約４２〜４６％が放出された。水性放出媒質への曝露後１２時間に総薬物用量の約５２〜
５７％が放出された。より一般には、放出アッセイが米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＶＩＩ装置に関するプロトコールにしたがって実施される、少なくとも約５個の投薬形態物について平均されるイン・ビトロ放出速度アッセイにおいて読む１０時間の時点で、総用量の約２５％以上かつ総薬物用量の約６０％未満、すなわち２５〜６０％が放出されるイン・ビトロ放出プロフィルを提供するのに有効な投薬形態物が意図される。その他の一般的実施態様では、総用量の約３０％以上で総薬物用量の約８０％未満、すなわち３０〜８０％がイン・ビトロ放出速度アッセイの開始後１０時間に放出されるイン・ビトロ放出プロフィルを提供するのに有効な投薬形態物が意図される。
【００４９】
その他の一般的実施態様では、総用量の約３５％以上で総薬物用量の約５５％未満、すなわち３５〜５５％がイン・ビトロ放出速度アッセイにおいて読む１０時間の時点で、放出される溶解プロフィルを提供するのに有効な投薬形態物が考えられる。この実施態様は、図３Ｂにおいて示され、ここでは０．５と２ｍｇの投薬形態物に関するデータが、２種の投薬形態物について各時点で放出される薬物の平均量の±１２％を表す点線とともに示される。図３Ｂの点線によって限界を定められた放出プロフィルを提供することができる投薬形態物が、ここでは考えられる。より具体的には、水性媒質との接触後１０時間に総薬物用量の３５％以上で５５％未満を放出する投薬形態物が提供される。より好ましくは、水性媒質との接触後１０時間に総薬物用量の４０％以上で５０％未満を放出する投薬形態物が提供される。
【００５０】
図３Ｃは、０．５と２ｍｇの投薬形態物に関する時間の関数としての放出されるアルプラゾラムの累積量が、各時点で放出される薬物の平均量の±１０％を表す点線とともに示されるその他の実施態様を示す。図３Ｃの点線によって限界を定められた溶解速度を提供することができる投薬形態物が、ここでは考えられる。より具体的には、水性媒質との接触後１０時間に総薬物用量の少なくとも約４０％で５０％未満を放出する投薬形態物が提供される。より好ましくは、水性媒質との接触後１０時間に総薬物用量の少なくとも約４０％で４６％未満を放出する投薬形態物が提供される。
【００５１】
図１〜３のデータは、投薬形態物が外部環境とは本質的に独立に所望の放出プロフィルを提供するのに有効であることを具体的に説明している。外部の放出媒質のｐＨが変えられた図１〜３のデータから明らかであるように、投薬形態物の溶解プロフィルは放出媒質とは無関係に実質的に一定であった。かくして、投薬形態物は溶解放出プロフィルと本質的に同じイン・ビボ放出プロフィルを提供する。したがって、その他の態様では、水性環境への曝露後、例えば投薬形態物の経口摂取後、１０時間に総用量の２５〜６０％が放出される放出プロフィルを提供する投薬形態物が考えられる。１つの実施態様では、投薬形態物は、送達後１０時間に用量の３５〜５５％を達成するのに十分な速度においてアルプラゾラムを放出する。あるいはまた、投薬形態物は、経口送達後１２時間に用量の３０〜８０％を放出する。
【００５２】
Ｂ．代表的な投薬形態物
本発明の投薬形態物は、図１〜３に例示された放出プロフィルにしたがってアルプラゾラムの所望量を送達するすべての設計により形作られ、調合されてもよい。典型的には、投薬形態物は経口投与され、そして慣用の錠剤またはカプセル剤としてサイズと形が決定される。経口投与可能な投薬形態物は種々の異なるアプローチの１つにしたがって製造されてもよい。例えば、投薬形態物は、拡散システム、例えばレザーバーデバイスまたはマトリックスデバイス、溶解システム、例えば被包化した溶解システム（例えば、「短時間丸剤（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌｓ）」およびビーズを含む）ならびにマトリックス溶解システム、あるいは組み合わせ拡散／溶解システムおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９０  ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５に記述されるようなイオン交換樹脂システムとして製造されてもよい。好適な
実施態様では、投薬形態物は、ここに記述されるように、経口投与可能な、浸透的に作動する投薬形態物である。
【００５３】
浸透性投薬形態物は、一般に、薬物ではない流体または存在する場合には浸透剤の自由拡散を可能にする半透性壁によって、少なくとも一部分、形成される区画中に流体を吸い込むための推進力を生成するために浸透圧を利用する。浸透性システムの長所は、それらの動作が図２Ａ〜２Ｃに関して先に具体的に説明されたようにｐＨに依存せず、したがって、投薬形態物が胃腸管を通過し、有意に異なるｐＨ値を有する異なる微小環境に遭遇するようなことがあっても長時間を通じて浸透圧により決定される速度において継続することである。そのような投薬形態物の総論は、Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５：１−２１（１９９５）に見いだされる。また、浸透性投薬形態物は、各々が本明細書に完全に組み入れられている次の米国特許に詳述されている：米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，９９５，６３１号；同第４，００８，７１９号；同第４，１１１，２０２号；同第４，１６０，０２０号；同第４，３２７，７２５号；同第４，５１９，８０１号；同第４，５７８，０７５号；同第４，６８１，５８３号；同第５，０１９，３９７号；および同第５，１５６，８５０号。
【００５４】
簡単に言えば、浸透性投薬形態物１０は図４Ａに示される配置をもつことができる。斜めから見た図で示されるように、投薬形態物１０は、また、基本浸透性ポンプとも呼ばれ、内部の区画１４を取り囲み、封入する半透性壁１２からなる。内部の区画は、選ばれた添加物との混合物においてアルプラゾラム１８を含んでなる、薬物層１６として本明細書に言及される単一の成分層を含有する。添加物は、壁１２を通して外部環境から流体を誘引し、そして流体の吸い込みにより送達可能なアルプラゾラム調合物を形成するために浸透活性勾配を提供するように適合される。添加物は、薬物担体２０としてまた本明細書で言及される適当な懸濁化剤、結合剤２２、滑沢剤２４およびオスマゲント２６と呼ばれる浸透的に活性な薬剤を包含してもよい。これらの成分の各々について代表的な材料が以下に提供される。
【００５５】
浸透性投薬形態物の半透性壁１２は、外部の流体、例えば水および生物学的流体の通過に対して透過性であるが、内部区画内の成分の通過には実質的に不透過性である。壁の形成のために有用な材料は、本質的に非侵食性であり、投薬形態物の寿命の間生物学的流体に実質的に不溶である。半透性壁を形成するための代表的ポリマーは、ホモポリマーおよびコポリマー、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル・エーテルを含む。流動調節剤（ｆｌｕｘ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が壁の流体透過性を調節するために壁形成材料と混合されてもよい。例えば、水のような流体に対して透過性の顕著な増進を生じさせる作用物は、しばしば本質的に親水性であるが、水に対して顕著な透過性の減少を生じさせるものは本質的に疎水性である。代表的な流動調節剤は、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどを含む。
【００５６】
動作中、浸透的に活性な薬剤の存在による壁１２を横断する浸透勾配は、胃液が壁を通して吸い込まれ、薬物層を膨潤し、そして内部の区画内の送達可能なアルプラゾラム調合物（例えば、溶液、懸濁液、スラリーまたは他の流動性組成物）の形成を惹起する。送達可能なアルプラゾラム調合物は、流体が内部区画への侵入を継続している間、出口２８を通して放出される。薬物調合物が投薬形態物から放出される時でさえ、流体は内部区画中に継続して吸い込まれ、それによって継続した放出を推進する。この様式で、アルプラゾラムは、長時間にわたって持続かつ継続様式で放出される。
【００５７】
図４Ｂはその他の代表的な浸透性投薬形態物の図による具体的説明を示す。断面図で示される投薬形態物３０は、内部の区画３４を限定する半透性壁３２を有する。内部の区画３４は、薬物層３６と押し出し層３８を有する二層に圧縮されたコアを含有する。以下に記述されるように、押し出し層３８は、使用の間押し出し層として膨張するように投薬形態物内に配置される移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）組成物であり、薬物層を形成する材料は、１個以上の出口門、例えば出口４０，４２を介して投薬形態物から追い出される。押し出し層は、図４Ｂに例示されるように、薬物層と接する層状配置に置かれるか、または押し出し層と薬物層を分離する１個以上の介在層を有してもよい。
【００５８】
薬物層３６は、選ばれた添加物、例えば図４Ａに関して先に議論されたようなものとの混合物においてアルプラゾラムを含有する。図１〜３に関して議論された研究のために製造された投薬形態物では、薬物層は、アルプラゾラム、担体としてポリ（エチレンオキシド）、オスマゲントとして塩化ナトリウム、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムからなる（参照実施例１〜２）。１つの実施態様では、２種の粘度階級のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる調合物を除外する薬物層を有する投薬形態物が意図される。その他の実施態様では、単一の粘度または分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する薬物層を有する投薬形態物が意図される。
【００５９】
押し出し層３８は、浸透的に活性な成分、例えば、オスモポリマーとして当該技術分野において呼ばれる、水性または生物学的流体を吸い込み、膨潤する１種以上のポリマーを含有する。オスモポリマーは、水および水性生物学的流体と相互作用し、そして典型的には２〜５０倍の体積増加を示す、高程度に膨潤または膨張する膨潤性、親水性ポリマーである。オスモポリマーは架橋されなくても、架橋されていてもよく、そして好適な実施態様では、オスモポリマーは少なくとも軽度に架橋されて、使用中に投薬形態物を容易に排出するほど大きくなく、かつからませるポリマーネットワークを生成する。オスモポリマーとして使用されてもよいポリマーの例は、詳細に浸透性投薬形態物を記述する先に示された参考文献において与えられる。典型的なオスモポリマーは、ポリ（アルキレンオキサイド）、例えばポリ（エチレンオキサイド）、およびポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）であり、この場合、アルカリはナトリウム、カリウムもしくはリチウムである。さらなる添加物、例えば結合剤、滑沢剤、抗酸化剤および着色剤もまた押し出し層において包含されてもよい。使用に際して、流体が半透性壁を横断して吸い込まれるにつれて、オスモポリマーは膨張し、そして薬物層を押して、出口門をとおして投薬形態物からの薬物の放出を惹起する。
【００６０】
押し出し層は、結合剤と呼ばれる成分をまた包含してもよく、これらは、典型的には、セルロースまたはビニルポリマー、例えばポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンなどである。押し出し層はまた滑沢剤、例えばステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、および成分の酸化を防止する抗酸化剤を包含してもよい。代表的な抗酸化剤は、限定されるものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを含む。
【００６１】
またオスマゲントは浸透性投薬形態物の薬物層および／または押し出し層中に組み入れられてもよい。オスマゲントの存在は、半透性壁を横断する浸透圧勾配を確立する。代表的なオスマゲントは、塩類、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウムなど、および糖類、例えばラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、および炭水化物を含む。
【００６２】
本発明を支持するための研究が実施され、ここでは、薬物層中のオスマゲント含量が０％から２０％、３０％まで変えられた。４種の組成物を有する投薬形態物が実施例４に記述されるように製造された。半透性膜の厚さのみ異なる２種の投薬形態物は２０％塩化ナトリウムを含有した（参照、実施例４Ａ，４Ｂ）。投薬形態物からのアルプラゾラムの放出がイン・ビトロで決定され、そして結果が図５Ａ〜５Ｃおよび６Ａ〜６Ｃに示される。
【００６３】
図５Ａ〜５Ｂは、実施例４Ａに記述されるように製造された投薬形態物についてアルプラゾラムのイン・ビトロ放出速度（ｍｇ／ｈｒ）を示す；具体的には、薬物層に塩化ナトリウムを含有しない投薬形態物（図５Ａ）および薬物層に２０％塩化ナトリウムを含有する投薬形態物（図５Ｂ）。放出速度は、薬物層に塩化ナトリウムを含有しない投薬形態物（四角）および薬物層に２０％塩化ナトリウムを含有する投薬形態物（三角）について、総薬物用量によって標準化された薬物放出の累積量として図５Ｃに提示される。両調合物は、水性環境への曝露後１０時間に、総用量の６０％未満で総用量の約２５％以上が放出される放出プロフィルを提供した。より具体的には、投薬形態物が水性環境との接触に置かれた時に始まる時間間隔において、そのような接触後１０時間までに、すなわち、１０時間時点において、投薬形態物は負荷された薬物の約４５〜４８％を放出した。１２時間時点では、総薬物用量の５５〜５８％が水性媒質中に放出された。図５Ｂに対する図５Ａの比較は、間隔４〜１６時間において１時間当たり放出される薬物層における小さい変動によって証明されるように、薬物層におけるオスマゲントの存在が、より均一な放出速度をもつ投薬形態物をもたらすことを示唆している。
【００６４】
図６Ａ〜６Ｃは、実施例４Ｂにおいて記述されるように製造された浸透性投薬形態物の放出プロフィルを示すが、この場合、薬物層は２０％塩化ナトリウム（図６Ａ；図６Ｃ、四角）または３０％塩化ナトリウム（図６Ｂ；図６Ｃ、三角）を包含するように調合された。２０％塩化ナトリウムを含有する投薬形態物は、特に水性媒質への曝露後４〜２０時間の間隔で、均一な放出速度を与えた。両投薬形態物は、図６Ｃに見られるように、約１０時間の水性環境への曝露後に、総用量の６０％未満で総用量の約２５％以上が放出される放出プロフィルを与えるのに有効であった。より具体的には、そして特に図６Ａ〜６Ｃの投薬形態物のデータに関して、１０時間時点において、投薬形態物は負荷された薬物の約３０〜３５％を放出した。１２時間時点では、総薬物用量の３９〜４２％が水性媒質中に放出された。投薬形態物からのアルプラゾラムのゆっくりした持続放出は、以下で議論されるように、少なからぬ臨床上の利益を与える。
【００６５】
図４Ｂに戻って参照すれば、投薬形態物は、場合によっては、用量に応じて投薬形態物を識別する色彩のためにオーバーコート４４を包含してもよい。投薬形態物は識別色彩のためのオーバーコートを包含してもよいが、１つの実施態様では、任意のオーバーコートはアルプラゾラムを含有しない。したがって、１つの実施態様では、任意の薬物オーバーコートを必要としない前記の放出プロフィルにしたがうアルプラゾラムの治療学的に有効な量を送達するように形作られた経口投与可能な投薬形態物が提供される。この実施態様では、投薬形態物はアルプラゾラムを含有するオーバーコートを除外する。薬物を含有するオーバーコートなしでは、投薬形態物の外部表面に含有される薬物量による投与時の薬物の即時放出を与えない。
【００６６】
浸透性投薬形態物の製造は当該技術分野においては十分に説明されており（参照、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，９９５，６３１号；同第４，００８，７１９号；同第４，１１１，２０２号；同第４，１６０，０２０号；同第４，３２７，７２５号；同第４，５１９，８０１号；同第４，５７８，０７５号；同第４，６８１，５８３号；同第５，０１９，３９７号；および同第５，１５６，８５０号）、そして本明細書で提供される実施例１〜３において具体的には説明される。
【００６７】
前記イン・ビトロ放出の研究から、本発明がアルプラゾラムの１日１回の投薬を可能にする放出プロフィルをもつ投薬形態物を提供することは明らかである。図１〜３および５〜６に示される放出プロフィルは、（ｉ）用量の２０％未満が水性環境への曝露後２時間に放出される；（ｉｉ）用量の２５％〜６０％が約１０時間の水性環境への曝露後に放出される；および（ｉｉｉ）用量の８５％超が約２４時間の水性環境への曝露後に放出される、投薬形態物を提供する。投薬形態物は、長期間の間治療学的に有効な血漿濃度を提供することを意図され、したがって、総アルプラゾラム用量の少なくとも約１０％、より好ましくは１５％、なおより好ましくは２０％が、送達後、例えば水性環境への投薬形態物の曝露後、１６時間以上の時間に外部の使用環境中に放出されることを提供する。あるいはまた、投薬形態物は、水性環境への投薬形態物の曝露後１４時間に、総アルプラゾラム用量の少なくとも約１５％、より好ましくは２０％の放出に備える。あるいはまた、投薬形態物は、水性環境への投薬形態物の曝露後１２時間に、総アルプラゾラム用量の少なくとも約２５％、より好ましくは３０％の放出に備える。
【００６８】
その他の実施態様では、投薬形態物は、水性環境への曝露後２〜２０時間、好ましくは２〜１６時間、なおより好ましくは２〜１２時間の期間にわたって、１時間当たり総アルプラゾラム用量の２％〜１時間当たり総アルプラゾラム用量の７％の範囲の速度においてアルプラゾラムを放出するよう形作られる。
【００６９】
ＩＩＩ．アルプラゾラム投薬形態物のイン・ビボの特性決定
本投薬形態物によって提供されるものと異なる放出プロフィルを有する、即時放出投薬形態物およびその他の制御放出投薬形態物と比較して、本明細書に記述される投薬形態物から送達されるアルプラゾラムの薬力学を評価するために研究が実施された。ＳＬＯＷ投薬形態物およびＦＡＳＴ投薬形態物として本明細書で言及される２種の浸透性投薬形態物が製造された。ＳＬＯＷおよびＦＡＳＴ投薬形態物の特定の組成は実施例５Ａに与えられ、そして手短に言えば両投薬形態物はアルプラゾラム１ｍｇを含有し、半透性壁の厚さにおいてのみ異なる。イン・ビトロ放出アッセイでは、ＳＬＯＷ投薬形態物は２０時間のＴ９０を有し、ＦＡＳＴ投薬形態物は１０時間のＴ９０を有した。
【００７０】
実施例５Ｂに記述されるように、鎮静またはトランキライザー濫用の経歴を有する成人が二重盲検、単一用量の研究に組み込まれた。組み込まれた各被験者（ｎ＝２４）は処置Ａ〜Ｆと特定される６種の処置の５種を受けた；
【００７１】
【表１】
2007524652.tif 000002
【００７２】
処置は４日以上で２１日未満の洗い落とし（ｗａｓｈｏｕｔ）期間で分離された。
【００７３】
血漿サンプルが投薬前および投薬後３０時間一定間隔で回収された。図７は、１ｍｇ（菱型）、２ｘ１ｍｇ（四角）および３ｘ１ｍｇ（三角）の投薬量におけるＳＬＯＷ投薬形態物について、ならびに比較対照（ｉ）ＦＡＳＴ制御放出（ｘ印）および（ｉｉ）即時放出（＊印）についての３０時間の研究期間にわたるアルプラゾラム濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。１〜３ｍｇの用量範囲にわたってアルプラゾラム血漿濃度の用量に比例する増加があった。３ｍｇＳＬＯＷ投薬形態物（三角）から得られる最高濃度は、２ｍｇ即時放出の慣用投薬形態物（ｘ印）から得られる最高血漿濃度より低かった。表１を参照すれば、最高濃度は、ＳＬＯＷシステムでは約２１〜２３時間、ＦＡＳＴシステムでは１５時間、そして即時放出調合物では約２時間以内に認められた。処置Ａ〜Ｆについての薬動学は表１に総括される。
【００７４】
【表２】
2007524652.tif 000003
【００７５】
表１および図７のデータに基づき、本明細書で記述されるＳＬＯＷ投薬形態物は、被験者への投薬形態物の投与後１３時間以上、より好ましくは１４時間以上、なおより好ましくは１６時間以上、さらにより好ましくは投与後２０時間超えた時点で、最高到達血漿濃度（Ｃｍａｘ）を与える。また本明細書に記述される投薬形態物は、０．５未満という、最高到達アルプラゾラム血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）に対する最高到達アルプラゾラム血漿濃度（Ｃｍａｘ）の用量標準化比率を与える。
【００７６】
また本明細書に記述される投薬形態物は、２４時間における血漿濃度（Ｃ２４）の２倍未満であり、かつ投与後約１３時間または１６時間以上に生じるＣｍａｘをもたらす放出速度を特徴としてもよい。好適な実施態様では、本発明の投薬形態物は、Ｃ２４の２倍未満であり、かつ投与後１８時間以上に生じるＣｍａｘを特徴とする。特に好適な実施態様では、本発明の投薬形態物は、Ｃ２４の２倍未満であり、かつ投与後２０時間以上、好ましくは２２時間以上に生じるＣｍａｘを特徴とする。
【００７７】
図７が示すように、投薬形態物によって提供される血漿濃度は投薬形態物に包含されるアルプラゾラムの用量によって変えられる。０．２５〜２５ｍｇ、より好ましくは０．５〜２０ｍｇのアルプラゾラム用量を提供する投薬形態物が考えられる。そのような投薬形
態物は１ｎｇ／ｍＬ＊ｍｇ〜８ｎｇ／ｍＬ＊ｍｇの範囲の用量標準化血漿濃度、より典型的である４ｎｇ／ｍＬ＊ｍｇ〜６ｎｇ／ｍＬ＊ｍｇの範囲の用量標準化血漿濃度を特徴とする。アルプラゾラムの用量が増加するにつれて、投薬形態物は、好ましくは、投薬形態物中に含有されるアルプラゾラム用量における１ｍｇ当たり１０ｎｇ／ｍＬ未満の増加で増加するＣｍａｘ，なおより好適である１ｍｇ当たり８ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘにおける増加を特徴とする。
【００７８】
本明細書に記述される投薬形態物について用量で調節された曲線下面積（ＡＵＣ）は、約８０〜８７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇの範囲にわたった。１つの実施態様では、本発明は、ＡＵＣが１１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇ未満、より好ましくは１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇ未満である投薬形態物を提供する。典型的には、ＡＵＣは約７０〜１１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇ、より好ましくは７５〜１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ・ｍｇである。
【００７９】
投薬形態物は、さらにまたは他には、「Ｄ」がアルプラゾラムの用量に等しい商（Ｃｍａｘ／Ｔｍａｘ）／Ｄを提供する速度におけるアルプラゾラムの制御放出を特徴とする。好ましくは、そのような実施態様によって提供される商（Ｃｍａｘ／Ｔｍａｘ）／Ｄは１．０またはそれ以下であり、０．５またはそれ以下である商（Ｃｍａｘ／Ｔｍａｘ）／Ｄを与える投薬形態物が特に好適である。
【００８０】
実施例５に記述されるイン・ビボ研究に関して続ければ、処置管理法（処置Ａ〜Ｆ、参照、前表および実施例５において）の薬力学的効果が濫用傾向の潜在性の種々の調査を用いて評価された。１つの実施態様では、試験の被験者は、薬物の追加用量を受けることに金銭的価値があるとするか質問される。金銭的価値が濫用される薬物調合物の可能性のランク付を与える。図８は調査結果を示し、ここでは、各処置群の試験の被験者によって、それによるものとされる金銭的価値が示される。見られるように、被験者は即時放出、対照調合物（処置Ｆ）に最高の金銭的価値を認めた。この調合物とプラセボ（処置Ａ）との間の違いは統計学的に有意であった。しかしながら、プラセボ（処置Ａ）と本明細書で記述されるＳＬＯＷ投薬形態物（処置Ｂ，Ｃ，Ｄ；それぞれ１ｍｇ、２ｘ１ｍｇおよび３ｘ１ｍｇの投薬量）との間の金銭的価値には統計学的差異はなかった。
【００８１】
薬物効果の質問書は、試験の被験者において、各処置群における投薬調合物の強さ、投薬形態物の好み、および被験者がそれを再び受けるか否かについて主観的見解を調査することで完成された。結果は表２において表示され、ここでは、処置Ｂ〜Ｆにおいて収集されたデータが処置Ａとの差異として報告される。
【００８２】
【表３】
2007524652.tif 000004
【００８３】
プラセボ（処置Ａ）と比較された処置の差異に関する表２の負の値は、アルプラゾラム含有投薬形態物による処置（処置Ｂ−処置Ａ）がプラセボを超える効果を有しないことを示している。すべての例において、被験者は、即時放出投薬形態物（処置Ｆ）をプラセボよりも強さにおいて高く、そして彼らが即時放出投薬形態物によって与えられる効果を好み、かつそれを再び摂取すると判定した。これに対して、１ｍｇと２ｍｇのＳＬＯＷ投薬形態物（それぞれ、処置Ｂ，Ｃ）およびプラセボ間には強さおよび好みにおいて差異はなかった。事実、被験者は、彼らが２ｍｇＳＬＯＷ（処置Ｃ）システムを避けることを示した。２ｍｇ用量を与える投薬形態物、処置Ｃ（ＳＬＯＷ投薬形態物）、処置Ｅ（ＦＡＳＴ投薬形態物）および処置Ｆ（即時放出投薬形態物）を用いる処置の比較は、患者が即時放出投薬形態物をプラセボに較べて強さにおいてもっとも高く、それをもっとも好み、そしてそれを再摂取すると感じたことを示している。ＦＡＳＴ投薬形態物から送達される２ｍｇ用量は、プラセボに較べてそれを再摂取することを特に望まないとともに、即時放出よりも低い強さであると患者によって判定された。ＳＬＯＷ投薬形態物から与えられる２ｍｇ用量は、特に好まれず、またそれを再摂取することを望まれないとともに、プラセボと強さにおいて異ならないと判定された。またデータは、ＳＬＯＷ投薬形態物からの１ｍｇ用量（処置Ｂ）およびＳＬＯＷ投薬形態物からの２ｍｇ用量（処置Ｃ）の両方は、使用者がこれらの投薬形態物を低い強さをもつと判定し、それらをあまり好まず、そしてそれらを再摂取しようと考えないので、患者によって濫用をもたらすようには考えられないシステムを提供することを示している。
【００８４】
各投薬形態物からもたらされる精神運動障害の潜在性が、標準化した手動追跡試験を用いて調査されたが、この場合、被験者は、コンピューターシミュレーターにおいて、一定速度を維持し、そして描かれた線の間に車の確実な側面の位置を維持することを試みた。試験の間、コンピューターは、いかに多くの時間、被験者が側面位置から外れるか、すなわち進路を外れる時間を費やすか、そしていかに遠く、車の行く進路を外れるかを捕らえた。挙動の結果は、進路上にあるパーセント値として報告され、そして図９に示される。プラセボ（処置Ａ、菱形）で処置された被験者では、約８５％という進路上の平均パーセントが観察された。ＳＬＯＷ投薬形態物（処置Ｂ、１ｍｇ、四角；処置Ｃ、２ｘ１ｍｇ、三角；処置Ｄ、３ｘ１ｍｇ、円）からアルプラゾラムを投薬された被験者では、被験者が即時放出アルプラゾラム投薬形態物（処置Ｆ、２ｍｇ、逆三角）により処置されたものより高いパーセントの時間、所望の側面位置に車を維持することができたことが観察された。ＳＬＯＷ投薬形態物から被験者に送達されたアルプラゾラムの最高用量（３ｘ１ｍｇ、処置Ｄ）は、より低用量（２ｍｇ）ＦＡＳＴ投薬形態物（処置Ｅ、＊印）により処置された患者において観察された結果と類似する結果を与えた。この追跡試験からの値が実施例５Ｂにおける表３Ａに提示される。
【００８５】
実施例５Ｂの表３Ｂは、精神運動調査に関する第２の試験、デジタル記号置換（ｄｉｇｉｔａｌ  ｓｙｍｂｏｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）試験の結果を示し、ここでは、投薬後、被験者は数値（ｄｉｇｉｔ）に代わる単一な絵柄／記号への置換を伴う試験を与えられる。この試験では、一連の無作為化した数値が提示され、そして被験者は、各数値とともに提示されるコード（ｃｏｄｅ）によって示されるように、各数値の下の記号を引く。２分間の間に数値にとって換えられる正確な記号の数が測定される。表３Ａ〜３Ｂのデータは、即時放出投薬形態物から投与されたアルプラゾラム（２ｍｇ用量）が精神運動機能における一貫した障害をもたらすことを示した。これに対して、アルプラゾラムがＳＬＯＷ投薬形態物から投与された場合、精神運動障害の観察はほとんど観察されず、わずかに、追跡試験において２ｍｇ用量による小さい障害のみであった。
【００８６】
鎮静の潜在性を評価するために、実施例５Ｂに記述されるように試験のさらなる完結が行われた。３種の試験の結果が図１０Ａ〜１０Ｃに提示され、下記表４は、実施された全
６試験からのデータを総括している。図１０Ａは、Ｔｕｆｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙベンゾジアゼピン・スケールを用いる鎮静の潜在性の調査からの結果を示す。図１０Ｂは、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ鎮静−精神調査の結果を示し、そして図１０ＣはＣｏｌｅ／ＡＲＣＩ鎮静−運動試験を用いて得られた結果に対応する。被験者は、それぞれプラセボ（処置Ａ、菱形）、１ｍｇ（処置Ｂ、四角）、２ｘ１ｍｇ（処置Ｃ、三角）および３ｘ１ｍｇ（処置Ｄ、ｘ印）の投薬におけるＳＬＯＷ投薬形態物、ＦＡＳＴ制御放出（２ｘ１ｍｇ、処置Ｅ、＊印）、および即時放出（２ｍｇ、処置Ｆ、円）に対応する。処置Ａ〜Ｆの１つにしたがう投薬後の時間の関数として評価された。データは、被験者が、特に、即時放出投薬形態物およびＦＡＳＴ投薬形態物によるよりも、送達後１〜８時間の区分では１〜２ｍｇの投薬量において、ＳＬＯＷ調合物によってはほとんど鎮静化されないことを示している。
【００８７】
したがって、本発明は、投薬後１４時間以上、より好ましくは投薬後１６時間以上にＣｍａｘを与える投薬形態物においてアルプラゾラムの用量を投与することによってアルプラゾラムの経口送達に伴う副作用を軽減する方法を提供する。図１０Ａ〜１０Ｃは、そのような投薬形態物が、即時放出投薬形態物において投与された同用量のアルプラゾラムに較べて、投薬後２時間目のＴＵＢＳ調査またはＣｏｌｅ／ＡＲＣＩ鎮静−精神調査によって測定されるように、鎮静における軽減、好ましくは少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍の軽減を提供することを具体的に説明している。
【００８８】
表５はイン・ビボの研究で報告された好ましくない事象（ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ）を総括している。処置Ａ〜Ｆからのアルプラゾラムによる処置後の傾眠、めまいまたは異常歩行の好ましくない事象が記録された。
【００８９】
【表４】
2007524652.tif 000005
【００９０】
副作用の最高発生率は即時放出投薬形態物（処置Ｆ）について注目された。神経系統が関係する副作用が、傾眠、めまいまたは異常歩行を誘発した。これらの結果は、アルプラゾラムの放出速度が増大するにつれて増大するように見える。また副作用は即時放出調合物による治療の初日において有意であった。そのような副作用は、即時放出投薬形態物による処置が継続するにつれて弱まるかもしれないが、処置計画における早期の副作用の高い発生率は、しばしば、患者の正常に機能する能力を損傷する。副作用はＳＬＯＷ制御放出調合物（処置Ｂ，Ｃ，Ｄ）によってははるかに低く、そして副作用における低下は患者が正常な活動をより容易に継続するのを可能にする。
【００９１】
第２のイン・ビボの研究が実施され、ここでは、被験者がアルプラゾラム投薬形態物の多数投薬管理法により処置された。実施例６に記述されるように、３６人の健康な被験者
が、管理法の間に洗い落とし期間を置いて、処置１，２および３として特定される３種の処置管理法を連続的に受けた。全処置管理は６日間であった。処置１は、６日間の試験期間中８時間毎に経口的に送達される即時放出アルプラゾラム、１ｍｇ錠剤に対応した。処置２は、６日間の期間中１日に１回経口的に投与される３ｘ１ｍｇＳＬＯＷアルプラゾラムに対応した。処置３は、６日間の間１日に１回の３個のプラセボＳＬＯＷ投薬形態物の経口投与を伴った。処置期間の間、血液サンプルが分析のために採取され、そして種々の認識調査が与えられた。
【００９２】
図１１Ａ〜１１Ｂは、処置１（即時放出アルプラゾラム投薬形態物、菱形）および処置２（ＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物、四角）を受ける被験者についての１日目（図１１Ａ）および６日目（図１１Ｂ）におけるアルプラゾラム血漿濃度を示す。１日目には、ＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物（四角）から得られる薬物血漿濃度は、即時放出投薬形態物（菱形）によって提供されるよりも有意に均一であった。ＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物のＣｍａｘは投薬後約２２時間に生じ、これに対して即時放出投薬形態物では第１のＣｍａｘは４時間に、第２のＣｍａｘは１０時間に生じた。
【００９３】
６日目（図１１Ｂ）では、ＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物は、即時放出調合物に較べて小さい血漿濃度における変動を与えた。かくして、ＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物は、１．０またはそれ以下の血漿濃度の変動をもたらす定常的な放出速度与えるものとしてさらなるまたはその他の特性を決定することができる。血漿濃度の変動は、無単位の値であり、そして平均の定常状態血漿薬物濃度（Ｃａｖｅ，ｓｓｎｇ／ｍＬ）の数値、Ｃｍａｘ，ｓｓおよびＣｍｉｎ，ｓｓが決定される関連する時間間隔にわたって取られた平均値に対する、定常的なＣｍａｘ（Ｃｍａｘ，ｓｓｎｇ／ｍＬ）と定常的な最小血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ，ｓｓｎｇ／ｍＬ）との間の差異の数値の比を計算することによって決定される。かくして、血漿濃度変動は（Ｃｍａｘ，ｓｓ−Ｃｍｉｎ，ｓｓ）／Ｃｍａｘ，ｓｓに等しい比である。誘導された比の値における差異は、慣用の即時放出アルプラゾラム投薬形態物の投与に続くピークの血漿アルプラゾラム濃度に比較して、アルプラゾラム投薬形態物の連続（例えば、少なくとも約３日）投与に続くピークの血漿アルプラゾラム濃度の大きさにおける減少という特性を決定する。１．０またはそれ以下であるアルプラゾラムの血漿濃度変動をもたらす放出速度与えるように形作られた投薬形態物が好適であり、０．５またはそれ以下の血漿濃度変動を与える投薬形態物がより好適である。
【００９４】
処置からもたらされる好ましくない事象が報告され、表にされた。データは表６Ａ〜６Ｂに総括される。
【００９５】
【表５】
2007524652.tif 000006
【００９６】
【表６】
2007524652.tif 000007
【００９７】
表６Ａは、５％の発生率を超える、アルプラゾラム処置後の好ましくない事象を訴える被験者のパーセントを示す。少なくとも１つの好ましくない事象を訴える被験者の数は、ＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物で処置された被験者（２３／３４）では、即時放出アルプラゾラム投薬形態物により処置されたもの（３０／３６）に較べて低かった。ほとんどの報告された好ましくない事象は神経系統を伴い、そして表６Ｂは神経系統の好ましくない事象の査察を示す。傾眠およびめまいの比較的低い発生率は、アルプラゾラムがＳＬＯＷ投薬形態物から投与された場合に観察された。かくして、この投薬形態物を摂取している患者は治療を開始しながら正常に機能することが一層可能であろう。
【００９８】
したがって、その他の態様では、本発明は、投与後１４時間以上に、より好ましくない
投与後１６時間以上にＣｍａｘを与える投薬形態物においてアルプラゾラムの用量を投与することによって、好ましくない事象、より具体的には、神経系統の好ましくない事象の発生を軽減する方法を提供する。
【００９９】
６日の処置期間の各アーム（ａｒｍ）の間、実施例６Ｂに記述されるように、認識薬物研究（ＣＤＲ）のコンピュータ化した認識調査システムからの作業の選択物が患者に投与された。試験物は１，４および６日目に投与された。３種の試験物からの結果が図１２Ａ〜１２Ｃに示される。図１２Ａは３種の処置に関する数値記号置換試験（Ｄｉｇｉｔ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）（ＤＳＳＴ）調査のデータを示す。有意な差異は１日目に見られ、ここでは即時放出投薬形態物（四角）で処置された被験者が、ＳＬＯＷ投薬形態物（三角）で処置されたものよりも低いスコアであった。
【０１００】
図１２Ｂは標的からの平均距離の追跡調査についての結果を示す。投薬形態物における差異は、即時放出投薬形態物（四角）で処置された被験者が、ＳＬＯＷ投薬形態物（三角）で処置されたものよりも低いスコアであった１日目において明瞭である。
【０１０１】
図１２Ｃは、処置１，４および６日目に実施された自己評価された敏感性（ｓｅｌｆ−ｒａｔｅｄ  ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）調査についての結果を示す。投薬形態物における差異は１，４および６日目において明らかであり、この場合、ＳＬＯＷ投薬形態物（三角）で処置された被験者は、即時放出投薬形態物（四角）で処置された患者がするよりも敏感であると自分自身を評価した。
【０１０２】
また数種の認識機能試験物が投与されて、ＳＬＯＷ調合物によって与えられるように、比較的低速度の薬物送達が低い認識障害に変換するか否かを決定した。知見は、即時放出調合物に比較してＳＬＯＷ調合物による、より速い反応時間；完成した作業におけるより大きい正確さ；標的の追跡におけるより大きい正確さ；およびより高い敏感性を示唆した。
【０１０３】
総括すれば、イン・ビボ研究におけるこの多数の日にち、多数の用量からの結果は、アルプラゾラムによって惹起される認識障害の程度は投薬形態物により異なることを示している。認識される障害は、ＳＬＯＷ投薬形態物を投与された場合よりも、即時放出調合物として投与されたアルプラゾラムによる方が大きかった。この違いは投薬の初日にもっとも明らかであり、容易に検出されたが、しかし、測定値の数では、より遅い送達速度によって与えられるこの長所は、注意、記憶および自己評価された敏感性によって証明されるように、６日目においてもなお見られる。
【０１０４】
このイン・ビボの研究からのデータは、薬物血漿濃度において比較的低い変動を与える投薬形態物が副作用における有意な軽減をもたらすことを具体的に説明している。本発明による投薬形態物によって提供されるアルプラゾラムの比較的遅い到来と比較的低い定常的な血漿濃度が鎮静、濫用の潜在性および認識障害を軽減した。そのような副作用の減少は増大した患者の許容性ならびに増進した効力をもたらす。さらに、本発明の投薬形態物によって提供されるアルプラゾラムの比較的遅い到来と比較的低い定常的な血漿濃度は、薬物の好みを低下し、これが順に、アルプラゾラムの転換と濫用の可能性を低下することが示された。
【０１０５】
前記のことから、本明細書に記述される投薬形態物はアルプラゾラムに応答する症状の処置において使用するために適当であることが評価できる。アルプラゾラムに応答する症状は、限定されるものではないが、一般化した不安障害、不安障害、パニック障害、一般医療状態による不安障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、分離不安障害、不安を伴う調整障害、傷害後ストレス障害、混合不安と苦悩気分を伴う調整障害、社会的不安障害、不安発作、パニック発作、および月経前不快気分障害を含む。さらに、中枢神経系に関連して現れても、また現れなくてよいが、アルプラゾラムに
よる処置に応答することができる他の疾病状態および症状が、本発明の投薬形態物および方法により処置されてもよい。１つの実施態様では、不安障害を処置する方法は、次の不安障害：気分障害、一般的不安障害、パニック障害、双極性障害、社会恐怖症、物質濫用障害、睡眠障害、ストレス障害および／または行動障害、の１種以上の処置のために投与される場合に、アルプラゾラム投薬形態物が提供される。
【０１０６】
不安を有する患者のための慣用療法では、即時放出錠剤からのアルプラゾラム処置は、典型的には、毎日３回０．２５〜０．５ｍｇの用量により開始され、分割用量において与えられる１日当たり４．０ｍｇの最大用量まで３〜４日の間隔で用量を増大する。より高い用量（１日に１０ｍｇまで）がパニック障害において使用されてもよい。本明細書に記述されるＳＬＯＷ投薬形態物により治療は、１日１回送達される０．２５〜２５ｍｇの単位投薬量において提供される。
【０１０７】
実施例
本発明の代表的投薬形態物ならびに浸透性投薬形態物を製造する方法は、一般に、以下に示す実施例において記述される。すべてのパーセンテージは他に注意されない限り重量パーセントである。次の実施例は、本発明の具体的説明であり、本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【実施例１】
【０１０８】
アルプラゾラム投薬形態物の製造
アルプラゾラムの２ｍｇ用量を含有する投薬形態物が次のように製造された。結合剤溶液が水中に溶解されたポリ（ビニルピロリドン）（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ｒ）Ｋ２９−３２，４０ｋＤａ分子量）から調製された。ポリ（エチレンオキサイド）（Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）Ｎ−８０，２００ｋＤａ分子量）、塩化ナトリウム（２０メッシュ篩により篩別）およびポリ（ビニルピロリドン）（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ｒ）Ｋ２９−３２，４０ｋＤａ）をＦｒｅｕｎｄ流動床造粒機のボウルに添加した。ボウルを造粒機に結合し、そして造粒工程を開始して造粒を実施した。乾燥粉末として指示した成分をエア懸濁し、混合した。次いで、結合剤溶液を２個のノズルから粉末上に噴霧した。造粒状態を次のように工程中モニターした：総溶液の噴霧速度５０ｍＬ／ｍｉｎ、排気温度２１〜２６℃および空気流動２００〜９００ｃｆｍ。
【０１０９】
結合剤溶液を噴霧しながら、フィルターバッグを３０秒の噴霧周期毎に１０秒間振盪して、すべての可能な粉末沈着物をはがした。造粒工程を中止した。次いで、所望量のアルプラゾラムを造粒機ボウル中に添加した。次いで、造粒工程を同じ加工条件を用いて継続した。溶液噴霧の終了時に、被膜を施した造粒粒子を乾燥工程により継続した。機械を停止し、被膜を施した顆粒を造粒機から取り出した。被膜を施した顆粒を７メッシュの篩を通過させた。次に、乾燥し、篩別した造粒物を適当な容器に移し、そして１０分間ブチル化ヒドロキシトルエンと混合した。最後に、造粒物はステアリン酸マグネシウムを用いて１分間混合することによって滑沢にした。
【０１１０】
次に、押し出し組成物を水中に溶解されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（１１．２ｋＤａ分子量）から結合剤溶液を最初に作成することによって製造した。塩化ナトリウムおよび酸化鉄（ＩＩＩ）を２１メッシュの篩をもつＱｕａｎｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用してサイズを揃えた。篩を通した材料、製薬学的に許容できるポリ（エチレンオキサイド）（Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）３０３、７，０００ｋＤａ分子量）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（１１．２ｋＤａ分子量）をＧｌａｔｔ流動床造粒機のボウルに添加した。ボウルを造粒機に結合し、そして造粒工程を開始して造粒を実施した。乾燥粉末をエア懸濁し、混合した。次いで、結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧した。造粒状態を次のように工程中モニターした：総溶液の噴霧速度７００ｇ／ｍｉｎ；入口温度４５℃；および工程の空気流動５００〜４０００ｍ３／ｈｒ。
【０１１１】
結合剤溶液を噴霧しながら、フィルターバッグを９０秒毎に１０秒間振盪して、すべての可能な粉末沈着物をはがした。溶液噴霧の終了時に、被膜を施した造粒粒子を乾燥工程により継続した。機械を停止し、被膜を施した顆粒を造粒機から取り出した。被膜を施した顆粒を７メッシュの篩を備えたＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用してサイズを揃えた。造粒物をＴｏｔｅ  Ｔｕｍｂｌｅｒに移し、ブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そしてステアリン酸マグネシウムで滑沢にした。
【０１１２】
次に、薬物組成物および押し出し組成物をＭａｎｅｓｔｙ  ＢＢ４  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓにおいて二層錠剤に圧縮した。最初に、薬物組成物を成形型の空洞に添加し、７５−ｌｂの力で前圧縮した。次いで、押し出し組成物を添加し、そしてこの層を１０００  ｌｂの水圧下で９／３２”（０．７１４ｃｍ）の直径の標準円形凹面重層配置物に圧縮した。
【０１１３】
二層配置物を酢酸セルロース（３９．８％のアセチル含量、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．ＣＡ３９８−１０）およびポリエチレングリコール（３３５０ｋＤａ、粘度−平均分子量）の半透性壁で被膜を施した。壁形成用組成物をアセトン：水（９５：５ｗｔ：ｗｔ）共溶媒に溶解して５％の固形物溶液を作成した。壁形成組成物を、２４”Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ中で二層の配置物の上と周囲に噴霧した。
【０１１４】
次に、出口通路を半透性壁を通して穴空けして、薬物層を投薬システムの外部と連絡させた。残留する溶媒を一定の温度と相対湿度において（例えば、４５℃と４５％湿度において７２時間）乾燥することによって除去した。次いで浸透性投薬形態物を乾燥した。
【０１１５】
この方法によって製造された投薬形態物は、アルプラゾラムの１０％過剰量を含有する２２０ｍｇ薬物層からなった。薬物層における調合物は次の成分からなった。
【０１１６】
成分                              重量パーセント    
アルプラゾラム                                  １
ポリエチレンオキサイド（２００ｋＤａ）        ７３．５
ＮａＣｌ                                      ２０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ５
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５
【０１１７】
押し出し層は次の成分を含有する１２０ｍｇであった。                            
【０１１８】
成分                              重量パーセント    
ポリエチレンオキサイド（７０００ｋＤａ）      ６３．６
ＮａＣｌ                                      ３０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ５．０
（ＨＰＭＣ  ２９１０，５ｃｐｓ）
酸化鉄                                          １．０
ステアリン酸マグネシウム                        ０．２５
ブチル化ヒドロキシトルエン                      ０．０８
【０１１９】
システムは１．８３／１．０薬物／押し出し層比を有した。
【０１２０】
半透性膜は、投薬形態物をコーティングするための９５／５アセトン／水共溶媒中に混合した９７／３重量比における酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃ
ｏ．ＣＡ３９８−１０）／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）を含有する３３．２ｍｇであった。システムは５０℃、５０％相対湿度で２日間、次いで５０℃、周囲相対湿度で４時間乾燥した。２５ミルの直径をもつ単一出口通路を薬物側に穴空けした。
【０１２１】
５個の投薬形態物のイン・ビトロ溶解速度を、３７℃の恒温水浴においてＵＳＰ  ＴｙｐｅＶＩＩ  ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒに接合された金属コイル・サンプルホルダーに投薬形態物を置くことによって決定された。放出媒質の一定分量をクロマトグラフィー装置に注入して、各試験区間の間に人工胃液（ＡＧＦ）を模した媒質中に放出された薬物量を定量した。５個の投薬形態物を３７℃における放出媒質において試験した。溶解速度は図１Ａ〜１Ｂに示される。
【０１２２】
平均放出速度は、ゼロ次である放出プロフィルの部分を決定するために反復計算を用いて決定されたが、この場合、平均放出速度の計算に含まれる値は平均放出速度の±１５％内であった。平均放出速度は各データポイントについて再計算され、次いでそのポイントがチェックされて、それが再計算された平均放出速度の±１５％内であることを検証する。この反復が平均放出速度が決定されるまで繰り返される。
【実施例２】
【０１２３】
ＡＩＦおよびＡＧＦにおけるアルプラゾラム投薬形態物の性能比較
アルプラゾラム２ｍｇを含有する投薬形態物を、次の仕様を有するよう実施例１に記述したように製造した。
【０１２４】
２１０ｍｇの重量の薬物層はアルプラゾラムの５％過剰量を含有した。薬物層における調合物は次の成分からなった：
成分                              重量パーセント    
アルプラゾラム                                  １．０
ポリ（エチレンオキサイド）（２００ｋＤａ）    ７３．５
ＮａＣｌ                                      ２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ５．０
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５
【０１２５】
押し出し層は総重量１４０ｍｇを有し、次の成分からなった：
成分                              重量パーセント    
ポリ（エチレンオキサイド）（７０００ｋＤａ）  ６３．６
ＮａＣｌ                                      ３０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ５．０
酸化鉄                                          １．０
ステアリン酸マグネシウム                        ０．２５
ブチル化ヒドロキシトルエン                      ０．０８
【０１２６】
薬物組成物および押し出し組成物は実施例１に記述されるように、二層錠剤に圧縮されて１．５／１．０薬物／押し出し層比を有するシステムを提供した。
【０１２７】
半透性膜を形成するために、アセトン／メタノール（９０／１０）溶媒混合物中十分量の酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．ＣＡ３９８−１０）を適用して４１．８ｍｇの酢酸セルロースコーティングをもたらした。
【０１２８】
投薬形態物を５０℃、５０％相対湿度で２日間、次いで５０℃、周囲相対湿度で１５時間乾燥した。２５ミルの単一出口ポートを各投薬形態物に置いた。
【０１２９】
投薬形態物のイン・ビトロ溶解速度を、３７℃の恒温水浴においてＵＳＰ  ＴｙｐｅＶＩＩ  ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒに接合された金属コイル・サンプルホルダーに投薬形態物を置くことによって決定された。放出媒質として、人工胃液（ＡＧＦ，ｐＨ１．２）および人工腸液（ＡＩＦ，ｐＨ６．８）を模した流体を使用した。両人工放出媒質は酵素を含有しなかった。放出媒質の一定分量をクロマトグラフィー装置に注入して、各試験区間の間に放出された薬物量を定量した。結果を図２Ａ〜２Ｃに示す。
【実施例３】
【０１３０】
０．５ｍｇと２ｍｇのアルプラゾラムを有する浸透性投薬形態物に関するイン・ビトロ溶解アッセイ
アルプラゾラム０．５ｍｇもしくは２ｍｇを含有する投薬形態物を、次の仕様を有するよう実施例１に記述したように製造した。
【０１３１】
薬物層は９１ｍｇの総重量を有し、そして次の成分からなった：
成分                        重量パーセント          重量パーセント
（０．５ｍｇ投薬形態物）  （２．０ｍｇ投薬形態物）
アルプラゾラム                      ０．６                    ２．２
ポリ（エチレンオキサイド）        ９０．０３                ８８．５３
（２００ｋＤａ）
ポリビニルピロリドン                ４．０                    ４．０
（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ｒ）Ｋ２９−３２）      
ＮａＣｌ                            ５．０                    ５．０
ステアリン酸マグネシウム            ０．２５                  ０．２５
酸化鉄（グリーン）                  ０．１０                  ０
ブチル化ヒドロキシトルエン          ０．０２                  ０．０２
【０１３２】
押し出し層は総重量７５ｍｇを有し、次の成分からなった：
成分                        重量パーセント          重量パーセント
（０．５ｍｇ投薬形態物）  （２．０ｍｇ投薬形態物）
ポリ（エチレンオキサイド）        ６４．３                  ６４．３
（７０００ｋＤａ）
ＮａＣｌ                          ３０．０                  ３０．０
ポリビニルピロリドン                ５．０                    ５．０
（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ｒ）Ｋ２９−３２）      
酸化鉄（レッド）                    ０．４０                  ０．４０
ステアリン酸マグネシウム            ０．２５                  ０．２５
ブチル化ヒドロキシトルエン          ０．０５                  ０．０５
【０１３３】
薬物組成物および押し出し組成物は実施例１に記述されるように、二層錠剤に圧縮された。
【０１３４】
投薬形態物の半透性膜は、９９ｗｔ％酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．ＣＡ３９８−１０）および１ｗｔ％ポリエチレングリコール（３３５０Ｄａ）の混合物であった。混合物を適用して、投薬形態物上に約２８ｍｇの酢酸セルロース／ポリエチレングリコールを達成した。
【０１３５】
投薬形態物を前記のように乾燥し、そして０．６３４ｍｍ直径の２個の出口ポートを各投薬形態物に作成した。各投薬形態物の直径は９／３２”であった。
【０１３６】
投薬形態物のイン・ビトロ溶解速度を、３７℃の恒温水浴においてＵＳＰ  ＴｙｐｅＶ
ＩＩ  ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒに接合された金属コイル・サンプルホルダーに投薬形態物を置くことによって決定された。放出媒質（水）の一定分量をクロマトグラフィー装置に注入して、各試験区間の間に放出された薬物量を定量した。結果を図３Ａ〜３Ｃに示す。
【実施例４】
【０１３７】
薬物層中に異なるオスマゲント含量をもつ投薬形態物
Ａ．オスマゲント不含およびオスマゲントとして２０％ＮａＣｌを含有する浸透性投薬形態物
薬物層中にオスマゲントを含有しないか、または薬物層中にオスマゲントを含有する投薬形態物を次の仕様を有するよう実施例１に記述したように製造した。
【０１３８】
薬物層は２１０ｍｇの総重量を有し、そして次の成分からなった：
成分                    重量パーセント              重量パーセント
（オスマゲント不含投薬形態物）（オスマゲント含有投薬形態物）
アルプラゾラム                      １．０                    １．０
ポリ（エチレンオキサイド）        ９３．５                  ７３．５
（２００ｋＤａ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ５．０                    ５．０
（ＨＰＭＣ２９１０，５ｃｐｓ）      
ＮａＣｌ                            ０                      ２０．０
ステアリン酸マグネシウム            ０．５０                  ０．５０
【０１３９】
押し出し層は総重量１４０ｍｇを有し、次の成分からなった：
成分                    重量パーセント              重量パーセント
（オスマゲント不含投薬形態物）（オスマゲント含有投薬形態物）
ポリ（エチレンオキサイド）        ６３．６７                ６３．６７
（７０００ｋＤａ）
ＮａＣｌ                          ３０．０                  ３０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ５．０                    ５．０
（ＨＰＭＣ２９１０，５ｃｐｓ）      
酸化鉄（レッド）                    １．０                    １．０
ステアリン酸マグネシウム            ０．２５                  ０．２５
ブチル化ヒドロキシトルエン          ０．０８                  ０．０８
【０１４０】
薬物組成物および押し出し組成物は実施例１に記述されるように、二層錠剤に圧縮された。
【０１４１】
投薬形態物の半透性膜を形成するために、酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．ＣＡ３９８−１０）４５ｍｇの総重量をオスマゲントを有しない投薬形態物に適用し、そして４６ｍｇの総重量をオスマゲントとして２０％ＮａＣｌを有する投薬形態物に適用した。
【０１４２】
投薬形態物を前記のように乾燥し、そして０．５５９ｍｍ直径の単一の出口ポートを各投薬形態物に作成した。各投薬形態物の直径は３／８”であった。
【０１４３】
システムをＵＳＰ  ＴｙｐｅＶＩＩ  ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒにおいて薬物の放出について試験した。放出媒質の一定分量をクロマトグラフィー装置に注入して、各試験区間の間に放出された薬物量を定量した。結果を図５Ａ〜５Ｃに示す。
【０１４４】
Ｂ．オスマゲントとして２０％ＮａＣｌまたは３０％ＮａＣｌを含有する浸透性投薬形
態物
投薬形態物を次の仕様を有するよう実施例１に記述したように製造した。
【０１４５】
薬物層は２１０ｍｇの総重量を有し、そして次の成分からなった：
成分                    重量パーセント              重量パーセント
（オスマゲント不含投薬形態物）（オスマゲント含有投薬形態物）
アルプラゾラム                      １．０                    １．０
ポリ（エチレンオキサイド）        ７３．５                  ６３．５
（２００ｋＤａ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ５．０                    ５．０
（ＨＰＭＣ２９１０，５ｃｐｓ）      
ＮａＣｌ                          ２０．０                  ３０．０
ステアリン酸マグネシウム            ０．５０                  ０．５０
【０１４６】
押し出し層は総重量１４０ｍｇを有し、次の成分からなった：
成分                        重量パーセント          重量パーセント
（オスマゲント不含投薬形態物）（オスマゲント含有投薬形態物）
ポリ（エチレンオキサイド）        ６３．６７                ６３．６７
（７０００ｋＤａ）
ＮａＣｌ                          ３０．０                  ３０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ５．０                    ５．０
（ＨＰＭＣ２９１０，５ｃｐｓ）      
酸化鉄（レッド）                    １．０                    １．０
ステアリン酸マグネシウム            ０．２５                  ０．２５
ブチル化ヒドロキシトルエン          ０．０８                  ０．０８
【０１４７】
薬物組成物および押し出し組成物は実施例１に記述されるように、二層錠剤に圧縮された。
【０１４８】
投薬形態物の半透性膜を形成するために、酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．ＣＡ３９８−１０）４２ｍｇの総重量をオスマゲントとして２０％ＮａＣｌを有する投薬形態物に、そして４１ｍｇの総重量をオスマゲントとして３０％ＮａＣｌを有する投薬形態物に適用した。
【０１４９】
投薬形態物を前記のように乾燥し、そして０．５５９ｍｍ直径の単一の出口ポートを各投薬形態物に作成した。各投薬形態物の直径は３／８”であった。
【０１５０】
システムをＵＳＰ  ＴｙｐｅＶＩＩ  ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒにおいて薬物の放出について試験した。放出媒質の一定分量をクロマトグラフィー装置に注入して、各試験区間の間に放出された薬物量を定量した。結果を図６Ａ〜６Ｃに示す。
【実施例５】
【０１５１】
アルプラゾラム投薬形態物のイン・ビボの評価
Ａ．投薬形態物組成物
ＳＬＯＷ投薬形態物およびＦＡＳＴ投薬形態物と呼ばれ、両者ともアルプラゾラム１０ｍｇを有する２種の投薬形態物を次の仕様を有するよう実施例１に記述したように製造した。
【０１５２】
薬物層は９１ｍｇの総重量を有し、そして次の成分からなった：
成分                    重量パーセント              重量パーセント
（ＳＬＯＷ投薬形態物）      （ＦＡＳＴ投薬形態物）
アルプラゾラム                      １．１０                  １．１０
ポリ（エチレンオキサイド）        ７４．６３                ７４．６３
（２００ｋＤａ）
ポリビニルピロリドン                ４．０                    ４．０
（Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）Ｋ２９−３２）      
ＮａＣｌ                          ２０．０                  ２０．０
ステアリン酸マグネシウム            ０．２５                  ０．２５
ブチル化ヒドロキシトルエン          ０．０２                  ０．０２
【０１５３】
押し出し層は総重量６１ｍｇを有し、次の成分からなった：
成分                    重量パーセント              重量パーセント
（ＳＬＯＷ投薬形態物）      （ＦＡＳＴ投薬形態物）
ポリ（エチレンオキサイド）        ６３．６                  ６３．６
（７０００ｋＤａ）
ＮａＣｌ                          ３０．０                  ３０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ５．０                    ５．０
（ＨＰＭＣ２９１０，５ｃｐｓ）      
酸化鉄（レッド）                    ０．４０                  ０．４０
ステアリン酸                        ０．９５                  ０．９５
ブチル化ヒドロキシトルエン          ０．０５                  ０．０５
【０１５４】
薬物組成物および押し出し組成物は実施例１に記述されるように、二層錠剤に圧縮された。
【０１５５】
ＳＬＯＷおよびＦＡＳＴ投薬形態物は半透性壁の厚さにおいてのみ異なった。両調合物では、壁は、９９ｗｔ％酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．ＣＡ３９８−１０）および１ｗｔ％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）の混合物からなった。アセトン中混合物の総２６ｍｇをＳＬＯＷ投薬形態物に適用した。アセトン中混合物の総１６ｍｇをＦＡＳＴ投薬形態物に適用した。
【０１５６】
投薬形態物を前記のように乾燥し、そして０．６５ｍｍ直径の単一の出口ポートを各投薬形態物に作成した。各投薬形態物の直径は９／３２”であった。
【０１５７】
イン・ビトロ溶解アッセイでは、ＳＬＯＷ投薬形態物は２０時間のＴ９０を有し、そしてＦＡＳＴ投薬形態物は１０時間のＴ９０を有した。
【０１５８】
Ｂ．イン・ビボの研究
２４人の成人（年齢１８〜５５）が単一用量、プラセボ対照、二重盲検、６種の処置、５期間、無作為化、不完全ブロック（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｂｌｏｃｋ）、交差研究のために登録された。成人被験者は鎮静またはトランキライザー薬物使用の経歴を有した。被験者（ｉ）は、過去数年間に、錠剤またはカプセル剤における少なくとも１種の形態をもつ２種以上の中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、例えばベンゾジアゼピン、バルビツレート、非ベンゾジアゼピン鎮静剤、および大麻およびアルコール（＜６０ｇ／日）を含む催眠剤の使用者の経験があり、そして（ｉｉ）セコバルビタール・スクリーニング試験に対する陽性応答を有した。
【０１５９】
各被験者は、処置Ａ〜Ｆと特定される６種の処置の５種を受けた；
【０１６０】
【表７】
2007524652.tif 000008
【０１６１】
処置は４日以上で２１日未満の洗い落とし（ｗａｓｈｏｕｔ）期間で分離された。
【０１６２】
血漿サンプルがアルプラゾラム濃度の測定のために、０（投薬前）、経口投薬後０．５，１，２，５，８，１３，２１，２４および３０時間に収集された。薬動学的結果が表１および図７に示される。
【０１６３】
処置管理法の薬力学的効果が、次の項目を含む濫用傾向について潜在性の種々の調査を用いて評価された：
（１）Ｃｏｌｅ／Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＡＲＣＩ）濫用潜在性スコア；
（２）Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ刺激−多幸スケール；
（３）Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ刺激−濫用潜在性スケール；
（４）薬物の金銭的価値；
（５）薬物効果の質問書（ＤＥＱ）。
（４）と（５）についての結果が図８および表２にそれぞれ示される。
【０１６４】
精神運動障害についての潜在性を評価するために、耽溺試験は次のように実施された：（６）数値記号置換試験（ＤＳＳＴ）；および
（７）手動追跡試験（進路上％）
結果は図９および表３Ａ〜３Ｂに示される。
【０１６５】
【表８】
2007524652.tif 000009
【０１６６】
【表９】
2007524652.tif 000010
【０１６７】
鎮静についての潜在性を評価するために、さらなる試験の補足が次のように実施された：
（８）Ｔｕｆｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙベンゾジアゼピンスケール（ＴＵＢＳ）；
（９）Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＡＲＣＩ）ペントバルビタール、クロルプロマジン、アルコール群（ＰＣＡＧ）スケール；（１０）Ｂｏｎｄ  ａｎｄ  Ｌａｄｅｒ精神的鎮静スコア；
（１１）Ｂｏｎｄ  ａｎｄ  Ｌａｄｅｒ肉体的鎮静スコア；
（１２）Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ鎮静−精神的；および
（１３）Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ鎮静−運動。
結果は表４および図１０Ａ〜１０Ｃに示される。
【０１６８】
【表１０】
2007524652.tif 000011
【実施例６】
【０１６９】
イン・ビボの多数投薬の研究
Ａ．投薬形態物組成物
ＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物と特定される１ｍｇアルプラゾラムを含んでなる投薬形態物が実施例５Ａに記述されるように製造された。プラセボ投薬形態物は、アルプラゾラムを含有しない以外は、この組成物と同じであった。
【０１７０】
Ｂ．イン・ビボの研究
３６人の成人が無作為化、プラセボ対照、多数用量、交差研究のために登録された。各被験者は、３種の処置、処置１、処置２、処置３を受けたが、処置の間には最低７日の洗い落とし期間をもった。処置は次のとおりであった：
【０１７１】
【表１１】
2007524652.tif 000012
【０１７２】
血漿サンプルがアルプラゾラム濃度の測定のために、０（投薬前）および６日の試験期間にわたって規則的な間隔で収集された。１日目と６日目における血漿濃度がそれぞれ図１１Ａ〜１１Ｂに示される。
【０１７３】
認識薬物研究（ＣＤＲ）のコンピューター認識調査システムからの作業の選択が与えられ、試験の並行形態が各試験部門において提示された。１および４日目には、ＣＤＲ試験が、０（投薬前）、経口投薬後１，２，４，８，９，１２，２２および２４時間に行われた。６日目には、ＣＤＲ試験が、０（投薬前）、経口投薬後１，２，４，８，９，１２，２２，２４，３６および４８時間に行われた。試験は次の順序で与えられた：即時言語想起（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｗｏｒｄ  Ｒｅｃａｌｌ）；単純反応時間（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ）；数値覚醒（Ｄｉｇｉｔ  Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）；選択反応時間；追跡（Ｔｒａｃｋｉｎｇ）；数値記号置換試験（Ｄｉｇｉｔ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）（ＤＳＳＴ）；および遅延言語想起。ＤＳＳＴに関する結果が図１２Ａに、そして追跡については図１２Ｂに示される。
【０１７４】
さらに、被験者は気分および敏感性（Ｍｏｏｄ  ａｎｄ  Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）のＢｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ  ＶＡＳを与えられた（Ｂｏｎｄ  ａｎｄ  Ｌａｄｅｒ，１９７４）。これらの試験は１，４および６日目に与えられた。自己評価された敏感性についての結果は図１２Ｃに示される。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
次の図面は、本発明の種々の実施態様を具体的に説明するために示される。１種以上の投薬形態物の図示を含む図面は、例解の目的のために提供され、必ずしも一定の比率で描かれず、そして本発明の範囲を限定することを意味していない。
【図１Ａ−１Ｂ】図１Ａ〜１Ｂは、代表的な投薬形態物に関して、時間の関数（ｈｒ）として、１時間当たり放出される平均薬物量（ｍｇ／ｈｒ）（図１Ａ）および総薬物量のパーセントとしての放出される薬物の標準化累積量（図１Ｂ）を示す。
【図２Ａ−２Ｃ】図２Ａ〜２Ｃは、人工胃液（ＡＧＦ、図２Ａ、図２Ｃ、四角）および人工腸液（ＡＩＦ、図２Ｂ、図２Ｃ、三角）を模した放出媒質中への、アルプラゾラム２ｍｇを含有する投薬形態物からのアルプラゾラムのイン・ビトロの溶解速度を示す。
【図３Ａ−３Ｃ】図３Ａ〜３Ｃは、点線で示された各時間における放出された量±１５％（図３Ａ）、１２％（図３Ｂ）および１０％（図３Ｃ）とともに、時間の関数（ｈｒ）として、０．５ｍｇ（菱型）または２ｍｇ（四角）のアルプラゾラムを含有する投薬形態物から放出されるイン・ビトロのアルプラゾラムの量（各時点で放出された総用量として表される）を示すプロットである。
【図４Ａ−４Ｂ】図４Ａ〜４Ｂは、アルプラゾラムの送達のための代表的な投薬形態物の図による例示であり、図４Ａは斜めから見た投薬形態物および図４Ｂは断面図の二層投薬形態物を示す。
【図５Ａ−５Ｃ】図５Ａ〜５Ｃは、投薬形態物の薬物層中に塩化ナトリウムを含まずに（図５Ａ；四角図５Ｃ）および２０％塩化ナトリウムを含んで（図５Ｂ；三角図５Ｃ）製造された投薬形態物からの、時間の関数としてのアルプラゾラムの放出プロフィルを示す。
【図６Ａ−６Ｃ】図６Ａ〜６Ｃは、投薬形態物の薬物層中に２０％塩化ナトリウムを含み（図６Ａ；四角図５Ｃ）および３０％塩化ナトリウムを含んで（図６Ｂ；三角図６Ｃ）製造された投薬形態物からの、時間の関数としてのアルプラゾラムの溶解速度プロフィルを示す。
【図７】図７は、１ｍｇ（菱型）、２ｘ１ｍｇ（四角）および３ｘ１ｍｇ（三角）の投薬におけるＳＬＯＷ（放出の遅い）投薬形態物の単一用量後、ならびに（ｉ）ＦＡＳＴ（放出の速い）制御放出（２ｘ１ｍｇ、ｘ印）および（ｉｉ）即時放出（２ｍｇ；＊印）の比較対照の単一用量後の、時間の関数としてのアルプラゾラム血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図８】図８は、プラセボ（処置Ａ）、１ｍｇ（処置Ｂ）、２ｘ１ｍｇ（処置Ｃ）および３ｘ１ｍｇ（処置Ｄ）の投薬におけるＳＬＯＷ投薬形態物、ＦＡＳＴ制御放出（２ｘ１ｍｇ、処置Ｅ）、および即時放出（２ｍｇ、処置Ｆ）にそれぞれ対応する、処置Ａ〜Ｆにおける各々の試験調合物からの薬物のさらなる用量を試験の被験者が受け入れることによるとされる金銭的価値（ドル）を示す棒グラフである。
【図９】図９は、プラセボ（菱型）、ＳＬＯＷ投薬形態物（１ｍｇ、四角；２ｘ１ｍｇ、三角；３ｘ１ｍｇ、円）、即時放出投薬形態物（逆三角、比較対照）またはＦＡＳＴ投薬形態物（＊印、２ｘ１ｍｇ、比較対照）の投与後、時間の関数（ｈｒ）としての進路上（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｒｏａｄ）の時間の平均パーセントというトラッキング（ｔｒａｃｋｉｎｇ）評価を用いる各投薬形態物から得られる精神運動障害に関する潜在性の調査である。
【図１０Ａ−１０Ｃ】図１０Ａ〜１０Ｃは、プラセボ（処置Ａ、菱型）、１ｍｇ（処置Ｂ、四角）、２ｘ１ｍｇ（処置Ｃ、三角）および３ｘ１ｍｇ（処置Ｄ、円）の投薬におけるＳＬＯＷ投薬形態物、ＦＡＳＴ制御放出（２ｘ１ｍｇ、処置Ｅ、＊印）、および即時放出（２ｍｇ、処置Ｆ、逆三角）にそれぞれ対応する、処置Ａ〜Ｆ後の被験者におけるＴｕｆｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙベンゾジアゼピン・スケール（図１０Ａ）、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ鎮静−精神的（図１０Ｂ）およびＣｏｌｅ／ＡＲＣＩ鎮静−運動（図１０Ｃ）を用いる鎮静潜在性の調査からのグラフである。
【図１１Ａ−１１Ｂ】図１１Ａ〜１１Ｂは、６日の試験期間の間８時間毎に経口摂取された即時アルプラゾラム投薬形態物（１ｍｇ錠剤）（菱型、処置１）、または６日の期間の間１日当たり１回経口摂取された３ｘ１ｍｇのＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物（四角、処置２）による６日のイン・ビボ処置の１日目（図１１Ａ）および６日目（図１１Ｂ）における、時間の関数（ｈｒ）としてのアルプラゾラム血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図１２Ａ−１２Ｃ】図１２Ａ〜１２Ｃは、試験１、４および６日目における数値記号置換試験（Ｄｉｇｉｔ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）（ＤＳＳＴ）（図１２Ａ）、Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ（目標からの平均距離、図１２Ｂ）および自己評価された敏感性（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）（図１２Ｃ）に関する、即時放出投薬形態物（処置１、６日の試験期間の間８時間毎に経口摂取された１ｍｇ、四角）、ＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物（処置２、６日間の間１日当たり１回経口摂取された３ｘ１ｍｇ投薬形態物；三角）からのアルプラゾラムの投与後、ならびにプラセボＳＬＯＷアルプラゾラム投薬形態物（処置３；円）による、認識薬物研究（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ’ｓ）（ＣＤＲ）のコンピュータ化した認識調査からの結果を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【国際調査報告】
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