(57)【要約】  ７０から１００Ｍｏｌ％のエチレンカーボネート含有量、１ｇ／ｄｌの濃度で２０℃にてクロロホルム中で測定して０．４から４．０ｄｌ／ｇの固有粘度および５から５０℃のガラス転移温度を有し、非加水分解機構により支配される表面浸食により分解性である、式Ａ−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−      Ａで示されるエチレンカーボネート単位を含む生物分解性ポリマーを包含するヒトまたは動物体へ移植可能なデバイス。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７０から１００Ｍｏｌ％のエチレンカーボネート含有量、１ｇ／ｄｌの濃度で２０℃にてクロロホルム中で測定して０．４から４．０ｄｌ／ｇの固有粘度および５から５０℃のガラス転移温度を有し、非加水分解機構により支配される表面浸食により分解性である、式Ａ
−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−      Ａ
で示されるエチレンカーボネート単位を含む生物分解性ポリマーを包含するデバイス。
【請求項２】
その表面がポリマーでコーティングされている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
薬理学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記薬理学的に活性な薬剤が、ポリマー中に溶解または分散されている、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
薬理学的に活性な薬剤として免疫抑制剤または抗増殖剤を含む、請求項３または４に記載のデバイス。
【請求項６】
ステントまたはカテーテルの形態の、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
薬剤溶出ステントの形態である、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
薬理学的に活性な薬剤の制御放出のための、請求項１から７のいずれか一項に記載のデバイスの使用。
【請求項９】
血管損傷後の新生内膜増殖および肥厚、再狭窄、血管閉塞の処置もしくは予防のための、および／または組織治癒を促進するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のデバイスの使用。
【請求項１０】
かかる処置、予防または組織治癒が必要な部位へ請求項１から７のいずれか一項に記載のデバイスを移植することを含む、ヒトまたは動物体における血管損傷後の新生内膜増殖および肥厚、再狭窄、血管閉塞の処置もしくは予防のための、および／または組織治癒を促進するための方法。
【請求項１１】
エチレンカーボネートポリマーでデバイスをコーティングすることを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のデバイスの製造方法。
【請求項１２】
デバイスのコーティングのための、７０から１００Ｍｏｌ％のエチレンカーボネート含有量、１ｇ／ｄｌの濃度で２０℃にてクロロホルム中で測定して０．４から４．０ｄｌ／ｇの固有粘度および５から５０℃のガラス転移温度を有し、非加水分解機構により支配される表面浸食により分解性である、式Ａ
−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−      Ａ
で示されるエチレンカーボネート単位を含む、生物分解性ポリマーの使用。
【請求項１３】
血管損傷後の新生内膜増殖および肥厚、再狭窄、血管閉塞の処置もしくは予防のための、および／または組織治癒の促進のためのデバイスの製造を目的とした、７０から１００Ｍｏｌ％のエチレンカーボネート含有量、１ｇ／ｄｌの濃度で２０℃にてクロロホルム中で測定して０．４から４．０ｄｌ／ｇの固有粘度および５から５０℃のガラス転移温度を有し、非加水分解機構により支配される表面浸食により分解性である、式Ａ
−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−      Ａ
で示されるエチレンカーボネート単位を含む、生物分解性ポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、生物分解性ポリマーを含むヒトまたは動物体に移植可能なデバイス、ならびに血管損傷後の新生内膜増殖および肥厚、再狭窄および／または血管閉塞の処置もしくは予防のための、または組織治癒を促進するための薬理学的に活性な薬剤の制御放出のためのかかるデバイスの使用に関する。
【０００２】
多くのヒトが、心臓および他の主要な器官をめぐる血管の進行性の閉塞によって引き起こされる循環器系疾患に苦しんでいる。かかるヒトにおける重度の血管閉塞はしばしば、虚血障害、高血圧、卒中または心筋梗塞をもたらす。冠状動脈性心疾患および卒中を含む、冠血流または末梢血流を制限するかまたは妨害するアテローム性動脈硬化症は、虚血性疾患に関連する罹患率および死亡率の主な原因である。疾患の進行を停止するため、かつ心筋または他の器官が危険にさらされるより進行した疾患段階を予防するために、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＣＴＡ）、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、アテローム切除術、バイパス移植術または血管移植術の他の型のような医学的血管再開通術が用いられている。
【０００３】
様々な血管再開通術後のアテローム性冠状動脈の再狭小化（例えば、再狭窄）は、用いる方法および動脈部分に依存して、この処置を受けている１０−８０％の患者に起こる。アテローム性動脈硬化症により閉塞した動脈を開通すること以外に、血管再開通術は、血管壁内の内皮細胞および平滑筋細胞も傷つけ、それにより血栓性および炎症性応答を開始させる。血小板由来増殖因子のような細胞由来増殖因子、浸潤しているマクロファージ、白血球細胞または平滑筋細胞自身が、平滑筋細胞における増殖および移動応答を誘発する。局所的な増殖および移動と同時に、炎症細胞もまた血管損傷部位へ侵入し、そして血管壁のより深層へ移動することができる。増殖／移動は、通常、用いる血管再開通術に依存して損傷の１日から２日後に始まり、数日から数週間続く。
【０００４】
アテローム硬化性病変内の細胞および媒体中の細胞は両方とも、移動し、増殖し、および／またはかなりの量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、移動および細胞外マトリックス合成は、損傷を受けた内皮層が修復されるまで続き、その時点で内膜内での増殖が遅くなる。新しく形成された組織は、新生内膜、内膜肥厚または再狭窄病変と称され、通常、血管腔の狭小化をもたらす。さらなる内腔の狭小化が、構成的リモデリング、例えば血管リモデリングにより起こり、さらなる内膜肥厚または過形成に至り得る。
【０００５】
また、血管の血流を制限または妨害しないが、いわゆる“不安定プラーク（vulnerable plaque）”を形成するアテローム硬化性病変もある。かかるアテローム硬化性病変または不安定プラークは、破裂または潰瘍化しやすく、その結果血栓症となり、それ故に不安定狭心症、心筋梗塞または突然死を引き起こす。炎症性アテローム硬化性プラークは、サーモグラフィーにより検出され得る。
【０００６】
血管アクセスデバイスと関連する合併症は、例えば血液透析患者において、例えば静脈循環での流出路閉塞により引き起こされる疾患の主な原因である。狭窄およびその後の血栓症により特徴付けられる静脈の新生内膜過形成は、透析グラフト不全をもたらす病状の圧倒的多数を占める。血管アクセスに関係する疾病は、すべての入院患者の約２３％を進行性腎疾患患者が占め、そしてかかる患者のすべての入院費用の半分ほどになることが判明した。さらに、化学療法を受けている患者の血管アクセス機能不全は、一般に、静脈循環の流出路閉塞によりもたらされ、結果として癌患者に薬物投与する能力の低下を招く。しばしば、流出路閉塞は、治療介入を必要とするほど重症である。さらに、中心静脈栄養法（ＴＰＮ）患者の血管アクセス機能不全は、一般に、静脈循環の流出路閉塞によりもたらされ、結果としてこれらの患者を介護するための能力の低下を招く。
【０００７】
現在までのところ、哺乳動物、とくにヒト患者の静脈中への、留置シャント、フィステルまたは大口径カテーテルのようなカテーテルの挿入または修復を伴う、血管アクセス機能不全の予防または低下のための何らかの効果的な処置は存在しない。
【０００８】
ステントは、カテーテルを用いるバルーン血管形成術または他の方法の後に起こる動脈の再狭窄を低下させるための血管形成術の代わりにまたはそれと同様に有用であることが判明している。ステントは、バルーンカテーテルの介入後の正常な血流の回復および動脈開口の維持を補助するが、再狭窄（再閉塞）はまた、ステント法の問題でもある。ステント留置術後の再閉塞は、ステント境界内の再狭窄病変形成、および局所送達デバイスまたは系、例えばステントの近位縁および遠心縁の両方での狭窄性リモデリングの両方に起因し得る。
【０００９】
近年、ゆっくりと放出され、そして血管を再閉塞から妨げるのを補助する薬剤でコートされているステントが、提案されている。しかしながら、薬剤でコートされたステントに関する重要な障害は、薬剤が組み込まれ得るポリマーの生物分解性および医療デバイスの表面の生体適合性である。さらに、前記方法の長期的な成功にとっては、ポリマーの機械的性質が重要である。
【００１０】
従って、損傷、例えば外科的損傷、例えば血管再開通術により誘発される損傷を含む、例えば血管損傷後に起こる、例えばまた、心臓または他の移植片における、内膜肥厚または再狭窄の予防または処置のための、不安定プラークの安定化方法のため、または血管アクセス機能不全の予防もしくは処置のための、血管再開通術を目的とした有効な処置および薬剤送達系の必要性が存在し続けている。
【００１１】
本発明によって、現在、驚くべきことに、ヒトまたは動物体へ移植可能な優れた医療デバイスが、７０から１００Ｍｏｌ％のエチレンカーボネート含有量、１ｇ／ｄｌの濃度で２０℃にてクロロホルム中で測定して０．４から４．０ｄｌ／ｇの固有粘度および５から５０℃の、例えば１５から５０℃のガラス転移温度を有し、非加水分解機構により支配される表面浸食により分解性である、式−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−のエチレンカーボネート単位を含む生物分解性ポリマーでデバイスをコーティングすることにより得ることができることが発見された。本発明のデバイスをコートするために用いるポリマーは、下記では本発明のポリマーと称する。それは、優れた生体適合性、生物分解性、および機械的性質、例えば硬弾性特性、例えば粘弾性を示し、ならびにポリマー中に組み込まれた、例えば、溶解されたか、分散されたか、または懸濁された薬理学的に活性な薬剤の優れた放出特性を示す。本発明によって、この独特の特性の組合せを、例えば、上記のようなステント留置術または他の移植術などの方法の長期的な成功を改善するために利用できることが判明している。
【００１２】
本明細書で用いる“本発明のポリマー”、“本発明のポリマーマトリックス”、“本発明で用いるポリマー”、“ポリ（エチレンカーボネート）（ＰＥＣ）”、“(コ)ポリマー”、またはある場合は、“本発明で用いる(コ)ポリマー”もしくは“本発明のデバイスで用いる(コ)ポリマー”なる用語の意味は、同じであると理解されるべきである。
【００１３】
“生体適合性”とは、例えば、血栓形成および／または炎症を含む負の組織反応がないかまたは最小である物質を意味する。
【００１４】
本発明の特定の発見に従い、７０から１００Ｍｏｌ％のエチレンカーボネート含有量、１ｇ／ｄｌの濃度で２０℃にてクロロホルム中で測定して０．４から４．０ｄｌ／ｇの固有粘度および５から５０℃の、例えば１５から５０℃のガラス転移温度を有し、非加水分解機構により支配される表面浸食により分解性である、式Ａ
−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−      Ａ
で示されるエチレンカーボネート単位を含む生物分解性ポリマーを包含するデバイスが提供され、それを下記では本発明のデバイスと称する。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、デバイス、例えばヒトまたは動物体へ移植可能な医療デバイスのコーティングのための、７０から１００Ｍｏｌ％のエチレンカーボネート含有量、１ｇ／ｄｌの濃度で２０℃にてクロロホルム中で測定して０．４から４．０ｄｌ／ｇの固有粘度および５から５０℃の、例えば１５から５０℃のガラス転移温度を有し、非加水分解機構により支配される表面浸食により分解性である、式Ａ
−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−      Ａ
で示されるエチレンカーボネート単位を含む生物分解性ポリマーの使用が提供され、それを下記では本発明の使用と称する。
【００１６】
前記医療デバイスは、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、血管移植片、グラフトコネクター、チューブ、インプラント、縫合糸、外科用ステイプル、ステントグラフトおよびステントから選択され得る。好ましくは、前記医療デバイスはステントである。
本発明のステントは、自己伸張式ステント、またはバルーンを膨張させるかまたは伸張部材により伸張されることにより放射状に伸張可能なステント、またはステントのサイズを変更させる熱を提供する周波数を用いることにより伸張されるステントを含む、何らかのステントであり得る。
【００１７】
ステントは、通常、閉塞症を緩和するために管または血管の内腔内側に留置する管状構造として用いられ得る。それらは、非伸張形態で管内腔に挿入され得、その後、血管壁成分に関連する閉塞症を妨げるため、そして拡大した内腔を得るために、自動的にか（自己伸張式ステント）、またはインサイチュウでの第二のデバイス、例えば狭窄血管または身体通路内で膨らませるカテーテル−装着血管形成術用バルーンに補助されて伸張される。別法にて、より低温で中空管に挿入するために容易に変形されるステントを用いることができる：その部位に配置後、かかるステントは、それらの原型に戻り、中空管、例えば食道または気管の内壁に保持され、かつ緩徐な力を与える。
【００１８】
任意の商業的に利用可能なステント、例えば、ＪＯＳＴＥＮＴ（登録商標）Ｆｌｅｘ、ＪＯＭＥＤ、ＪＯＳＴＥＮＴ（登録商標）ＳｅｌｆＸ、ＪＯＳＴＥＮＴ（登録商標）Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ、ＪＯＳＴＥＮＴ（登録商標）Ｒｅｎａｌ、Ｂｉｏｄｉｖｙｓｉｏｎ（商標）（Biocompatibles Ltd., UK）、ＢＸ  ｈｉｇｈ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ  Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｌ３１６（商標）（Cordis, Johnson ＆ Johnson Co., USA）、ＮＩＲ  Ｐｒｉｍｏ  Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  ３１６Ｌ（商標）、（７μｍ層の金めっきでコーティングされた）ＮＩＲｏｙａｌ  Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  ３１６Ｌ（商標）、Ｒａｄｉｕｓ  ｓｅｌｆ−ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）ステント（Medinol, Scimed, Boston Scientific Co., USA）、Ｓ６（商標）およびＳ７（商標）（AVE, Metronic, USA）、Ｍｕｌｔｉｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔｔ（商標）およびＵｌｔｒａ（商標）（ACS, Guidant S.A., Belgium）を用いることができる。
【００１９】
前記デバイスの外表面は、金属、例えば、金、銀、プラチナ、ステンレススチール、ニッケル、チタンおよびその生体適合性合金、または生物分解性および／または生体適合性有機もしくは無機ポリマー、例えば、フィブリン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ−ｐ−キシリレン（ＰＰＸ）、シリコン、シリコンゴム、ナイロンおよび／またはポリエチレンペルタレート（perthalate）（Ｄａｃｒｏｎ）、または１個もしくはそれ以上の生物分解性および／または生体適合性有機もしくは無機ポリマーで予め覆われた、例えばＰＰＸで予め覆われた金属から構成され得る。
【００２０】
本発明のデバイスに用いるポリマーおよびその製造方法は、ＷＯ９５／０６０７７に開示され、その主題は、特にポリマーおよびその製造方法に関して、その刊行物を参照することにより本出願に包含される。
【００２１】
本発明で用いるポリマーのエチレンカーボネート成分は、７０から１００Ｍｏｌ％、特に８０−１００％、好ましくは９０−９９．９％、例えば９４から９９．９％である。(コ)ポリマーの固有粘度は、０．４から４．０ｄｌ／ｇであり、２０℃にてクロロホルム中で、かつクロロホルム中１ｇ／ｄｌの濃度で測定して０．４から３．０ｄｌ／ｇである。そのガラス転移温度は、５から５０℃、例えば１５℃または１８℃から５０℃である。
【００２２】
それらの製造方法の結果として、前記(コ)ポリマーは、ほとんどの場合に、式Ｂ
−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−      Ｂ
のエチレンオキシド単位を共単位として含む。
【００２３】
本発明で用いる(コ)ポリマーにおいて、水性媒体、例えばｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水に曝露されても、実質的に媒体はそのバルク部分に輸送されないだろう。それ故に、バルク浸食は起こらず、残ったポリマー塊は、一定（１００％）に維持されるだろう。湿度に感受性であっても、その組み込まれた薬剤は安定に残る。
【００２４】
本発明で用いる(コ)ポリマーを、触媒の影響下に１：４から１：５の分子量比でエチレンオキシドおよびＣＯ２をコポリマー化することにより製造する。この反応の目的において、(コ)ポリマー鎖中へのエチレンオキシド単位の導入は、２個のエポキシド分子がＣＯ２分子の干渉なしに互いに反応するとき、すなわちオキシ陰イオン中間体が、ＣＯ２によるカルボキシル化の前に他のエチレンオキシド分子を攻撃するとき、可能である。故に、(コ)ポリマーは、いくつかのエチレンオキシド単位を含む可能性がある。
【００２５】
本発明で用いる(コ)ポリマーは、エチレンオキシド単位を含むとき、式
Ａｍ−Ｂｎ＝−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｍ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ
式中
【数１】
2007516757.tif 000002
である、
で示される、エチレンカーボネートおよびエチレンオキシド単位の無作為分布を有する。
【００２６】
本方法において、エチレンオキシド単位含有量およびそれ故にエーテル官能基含有量（それは、(コ)ポリマーの生物分解速度を遅延または阻害する）は、反応成分の記載のモル比、反応温度のような特定の反応条件により、およびさらに、例えば、それぞれ０．９：１から１：０．９または２：１から１：２の分子量比のＺｎ（Ｃ２Ｈ５）２および水またはアセトンまたはジ−もしくはトリフェノール、例えばフロログルシンから、あるいは好ましくは、０．９：１から１：０．９の分子量比のＺｎ（Ｃ２Ｈ５）２およびジオール、とりわけエチレングリコールから製造されるような適当な触媒を選択することにより、かなり減少する。
【００２７】
前記方法は、好ましくは溶媒または有機溶媒の分散剤系、例えばジオキサンとＣＯ２中で行われる。ＣＯ２は、好ましくは液体形態で用いられ、過剰量で存在する。圧力は、好ましくは２０から７０ｂａｒであり、温度は、好ましくは１０から８０℃、とりわけ２０から７０℃である。
【００２８】
こうして得られるポリマーには、通常、１５％未満、好ましくは１０％未満、特に５％未満、例えば、３％未満のエーテル官能基が含まれる。エチレングリコールまたはアセトンおよびジエチル亜鉛由来の触媒を用いて製造された場合、ポリ（エチレンカーボネート）は、通常、２．５未満のような５未満の低い多分散性（Ｍｗ／Ｍｎ）を示す。
【００２９】
上記の方法に従い、触媒またはその一部が、(共)重合のための鎖開始剤（chain−initiator）であると考えられる。その反応が終了し、鎖が完成するとき、その最後の末端基は、ヒドロキシル基である。鎖の反対部分は、鎖が開始された部分で、触媒基またはその断片によって占領されているかもしれない。触媒がエチレングリコールとジエチル亜鉛または水とジエチル亜鉛から製造されるとき、ポリマー鎖の両端は、同一であると考えられる。しかしながら、触媒がジ−またはトリフェノールとジエチル亜鉛から製造されるとき、芳香族基は、鎖が始まる部分の鎖の末端に挿入されるが、一方で、鎖の他方の末端はヒドロキシル基であり得る。ポリ（エチレンカーボネート）は、その末端基の１個が、例えばフロログルシンのような芳香族性開始剤により遮断される場合、よりゆっくりと生物分解可能であることが示された。あるいは、末端ヒドロキシル基の、例えばエステル化による後の誘導体化はまた、末端ヒドロキシル基を遮断し、かつ本発明で用いるポリ（エチレンカーボネート）の生物分解を制御すると考えられる。適する末端エステル基は、（Ｃ１−４８）脂肪酸エステル基、好ましくは（Ｃ１−３０）、とりわけ（Ｃ１−１８）脂肪酸エステル基、例えば、酢酸およびステアリン酸のエステル基、または炭酸エステル基、例えば、エチレンカーボネート基、またはパモン酸エステル基もしくは乳酸もしくはグリコール酸もしくはポリ乳酸もしくはポリグリコール酸もしくはポリ乳酸−コ−グリコール酸エステル基のような生体適合性エステル基である。
【００３０】
本発明で用いるポリ（エチレンカーボネート）は、熱蒸留水または脱塩水（９０−１００℃）中で数時間安定である。ガラス転移温度の大幅な上昇、例えば、１８℃以上、例えば２８℃の上昇が、５時間、２回蒸留した沸騰水に曝露後、観察される。この精製工程の実行により、より高度のポリマー純度およびより良好な加工可能ポリマーを入手することができる。
【００３１】
本発明で用いる(コ)ポリマーのポリ（エチレンカーボネート）部分は、すなわち、少なくとも１ヶ月の間、生理的条件下で加水分解酵素によるか、またはｐＨ１２で３７℃にて水により加水分解されない。
【００３２】
しかしながら、本発明で用いる(コ)ポリマーは、スーパーオキシドラジカル陰イオン  Ｏ２・−の影響下に表面浸食によりインビボおよびインビトロで分解されることが判明している。スーパーオキシドラジカル陰イオン  Ｏ２・−は、再狭窄過程で発生し得るような炎症細胞中で生産される。従って、薬剤が本発明のポリマー中に挿入されるとき、薬剤放出の速度は、再狭窄過程の場合に増加し得、再狭窄率が低下した場合に低下し得る。本発明のポリマーは、例えばマクロファージと接触することにより、炎症を起こした移植部位に挿入された薬剤を放出する“オンデマンドの”薬剤溶出コーティング、例えばマトリックスとしての役割を果たし得る。
【００３３】
本発明の(コ)ポリマーの分解速度は、広い制限内で、それらの分子量、それらのエチレンオキシド含有量、末端基の正体(identity)、例えば生体適合性エステル基、およびＯ２・−ラジカルスカベンジャー、例えばビタミンＣの存在に依存して調節され得、５日から６ヶ月またはそれ以上、例えば１年まで続き得る。ラジカルスカベンジャーは、添加剤として(コ)ポリマー中に組み込まれ得る
【００３４】
本発明で用いるポリマーが表面浸食により分解されるため、全体のポリマー塊分解は、埋め込まれたポリマーの量およびグラフトの特定の表面：容積比により調節され得る。
【００３５】
本発明の(コ)ポリマーの分子量（Ｍｗ）は、溶離剤としての塩化メチレンおよび参照としてのポリスチレンを用いるゲル透過クロマトグラフィーにより測定して、８０，０００から、好ましくは１００，０００から、特に２００，０００から２，０００，０００ダルトンまでである。
【００３６】
本発明のデバイスに用いる(コ)ポリマーは、単独で、またはヒトあるいは動物体に移植可能な医療デバイス、例えばステントをコーティングするために適する他のポリマーと組合せて用いることができる。本発明のデバイスに用いるポリマーとの併用に適するポリマーは、下記の１個またはそれ以上であり得る：親水性、疎水性または生体適合性・生物分解性物質、例えば、ポリカルボン酸；セルロースポリマー；デンプン；コラーゲン；ヒアルロン酸；ゼラチン；ラクトンに基づくポリエステルまたはコポリエステル、例えば、ポリラクチド；ポリグリコリド；ポリラクチド−グリコリド；ポリカプロラクトン；ポリカプロラクトン−グリコリド；ポリ（ヒドロキシブチラート）；ポリ（ヒドロキシバレラート）；ポリヒドロキシ（ブチラート−コ−バレラート）；ポリグリコリド−コ−トリメチレンカーボネート；ポリ（ジアキサノン）；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリアミノ酸；多糖類；ポリリン酸エステル（polyphospoeter）；ポリリン酸エステル−ウレタン；ポリシアノアクリレート；ポリホスファゼン；ポリ（エーテル−エステル）コポリマー、例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ、フィブリン；フィブリノゲン；またはそれらの混合物；および、生体適合性非分解性物質、例えばポリ−ｐ−キシリレン（ＰＰＸ）、ポリウレタン；ポリオレフィン；ポリエステル；ポリアミド；ポリカプロラクタム；ポリイミド；ポリ塩化ビニル；ポリビニルメチルエーテル；ポリビニルアルコールまたはビニルアルコール／オレフィンコポリマー、例えば、ビニルアルコール／エチレンコポリマー；ポリアクリロニトリル；オレフィンを有するビニルモノマーのポリスチレンコポリマー、例えば、スチレンアクリロニトリルコポリマー、エチレンメチルメタクリレート・コポリマー；ポリジメチルシロキサン；ポリ（エチレン−ビニルアセテート）；アクリレートを基礎とするポリマーまたはコポリマー、例えば、ポリブチルメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリレート）；ポリビニルピロリジノン；ポリテトラフルオエチレンのようなフッ素化ポリマー；セルロースエステル、例えば、酢酸セルロース、硝酸セルロースまたはプロピオン酸セルロース。例えば、本発明の１つの局面にて、金属ステントを、生体適合性、非生物分解性ポリマー、例えばＰＰＸで予め覆い、その後、本発明のポリ（エチレンカーボネート）ポリマーで覆ってよい。
【００３７】
本発明で用いる(コ)ポリマーは、有利には、薬理学的に活性な薬剤との組合せである。例えば、前記薬理学的に活性な薬剤は、ポリマーマトリックス中に組み込まれ得る。インビトロおよびインビボ条件下で、バルク浸食は起こらず、活性化合物はポリマーにより保護されるため、活性化合物は、マトリックスの表面浸食により、マトリックス表面に現れ次第放出される。有利なことに、薬理学的に活性な化合物分子のサイズは、その放出速度に影響を与えない。しかしながら、本発明に従い、異なる粒子サイズを、例えば、ある程度まで放出速度に影響を与えるために用い得ることが分かっている。
【００３８】
一連のさらなる特定のまたは別の態様において、本発明はまた、ポリマー中に組み込まれた、例えば溶解されたか、分散されたかまたは懸濁された薬理学的に活性な薬剤をさらに含む上記のデバイスを提供する。
【００３９】
１つの局面において、本発明は、デバイスのコートされた表面または表面付近への、薬理学的に活性な薬剤、例えば十分量の薬理学的に活性な薬剤の送達を制御する、例えば持続するための、本発明のデバイスの使用を提供する。
【００４０】
またさらなる局面において、本発明は、薬剤溶出ステントの形態の上記のデバイスを提供する。
【００４１】
本発明で用いる用語“持続放出”または“制御放出”は、用いる(コ)ポリマーが、ヒトまたは動物体への前記デバイスの移植後３から１０日、例えば７日以内に、１０、２０、３０、４０または５０重量％未満から６０、７０、８０、または９０重量％の溶解または分散された薬理学的に活性な薬剤を放出することを意味する。
【００４２】
またさらなる局面において、本発明は、ヒトまたは動物体へ移植可能なデバイス、例えば医療デバイス、例えばステントからの薬学的に活性な薬剤の制御放出のためのマトリックスとしての本明細書中に定義の(コ)ポリマーの使用を提供する。
【００４３】
本明細書で用いる用語“薬理学的に活性な薬剤”は、生物に投与されたとき、生理学的反応を産し得る全ての物質を包含する。かかる物質は、“治療的有効量”で投与されるべきである。
【００４４】
本明細書で用いる用語“治療的有効量”は、哺乳動物が有する疾患または状態の症状を低下、除去、処置、予防または制御するのに有効な量または濃度を示す。用語“制御する”は、哺乳動物が有する疾患および状態の進行を遅延、中断、中止または停止し得るすべての工程を意味することを意図する。しかしながら、“制御する”は、全ての疾患および状態の症状の完全な消失を示す必要はなく、予防的処置を包含することを意図する。
【００４５】
適当な治療的有効量は、用いられる治療化合物および扱う適応症により変化するとして、通常の当業者に公知の量である。
【００４６】
本明細書で用いる用語“薬学的に活性な薬剤”、“活性成分”、“薬理学的に活性な化合物”、“活性物質”または“薬剤成分”の意味は、同じであると理解されるべきである。
【００４７】
本発明に従い、薬理学的に活性な薬剤は、下記のうち少なくとも１個から選択され得る：
ａ）免疫抑制剤、例えばカルシニューリンインヒビター、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ  ｔｘ  ２４７またはＦＫ５０６、
ｂ）リンパ球除去特性を有するＥＤＧ−受容体アゴニスト、例えば、ＦＴＹ７２０（遊離型または薬学的に許容される塩形態、例えば塩酸塩の形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール）またはＷＯ９６／０６０６８もしくはＷＯ９８／４５２４９に記載のような類似体、例えば、遊離型または薬学的に許容される塩形態の２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、または２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール、
ｃ）抗炎症剤、例えばステロイド、例えばコルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾン、ＮＳＡＩＤ、例えば、シクロオキシゲナーゼインヒビター、例えば、ｃｏｘ−２インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブまたはバルデコキシブ、アスコマイシン、例えば、ＡＳＭ９８１（またはピメクロリムス）、サイトカインインヒビター、例えば、リンホカインインヒビター、例えば、ＩＬ−１、−２もしくは−６インヒビター、例えばプラルナカサン（pralnacasan）あるいはアナキンラ、またはＴＮＦインヒビター、例えばエタネルセプト、またはケモカインインヒビター；
ｄ）抗血栓剤または抗血液凝固剤、例えば、ヘパリンまたは糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩインヒビター、例えば、アブシキマブ、エプチフィバチドまたはチロフィブラン（tirofibran）；
【００４８】
ｅ）抗増殖剤、例えば、
タキサン、例えばタキソール、パクリタキセルまたはドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ジスコデルモリドもしくはエポチロンまたはその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはその誘導体を含むが、それらに限定されない微小管安定化剤または不安定化剤；
タンパク質チロシンキナーゼインヒビター、例えば、プロテインキナーゼＣまたはＰＩ（３）キナーゼインヒビター、例えばスタウロスポリンおよび関係する小分子、例えば、ＵＣＮ−０１、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、リモホシン、ミドスタウリン、ＣＧＰ５２４２１、ＲＯ３１８２２０、ＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１、ＬＹ３７９１９６、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＡＧ１２９６など。ミドスタウリンは、化学名（Ｎ−［（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド）の天然に存在するアルカロイドスタウロスポリンの誘導体であり、欧州特許番号第０２９６１１０号、ならびに米国特許番号第５，０９３，３３０号および日本国特許番号第２，７０８，０４７号に具体的に記載されている。ミドスタウリンは本来、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のインヒビターとして同定された（Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al: Int J Cancer 43: 851−856, 1989）。
【００４９】
ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物もしくは抗体、またはＰＤＧＦと結合するか、もしくはＰＤＧＦ受容体の発現を低下する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、ＣＴ５２９２３、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３，４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオンなど；
ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物もしくは抗体、またはＥＧＦと結合するか、ＥＧＦ受容体、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の発現を低下するか、もしくはＥＧＦまたはＥＧＦに関係するリガンドと結合する化合物であり、特に、一般的にはそれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、具体的にはＷＯ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４としても公知の化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば、化合物ＺＤ  １８３９、Ｉｒｅｓｓａ）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に開示される；例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｐｅｔｉｎ）（登録商標））、セツキシマブ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、レチノイン酸、アルファ−、ガンマ−もしくはデルタ−トコファロールまたはアルファ−、ガンマ−もしくはデルタ−トコトリエノール、またはＧＲＢ２に影響を与える化合物、ＩＭＣ−Ｃ２２５；または、
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物もしくは抗体、またはＶＥＧＦと結合するＶＥＧＦ受容体もしくは化合物、例えば、一般的かつ具体的にＷＯ９８／３５９５８に開示されるタンパク質、小分子もしくはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ００／３７５０２、ＷＯ９４／１０２０２およびＥＰ０７６９９４７に開示されるタンパク質、小分子もしくはモノクローナル抗体、M. Prewettらの、Cancer Research 59(1999) 5209−5218、F. Yuanらの、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765−14770, Dec. 1996、Z. Zhuらの、Cancer Res. 58, 1998, 3209−3214、J. Mordentiらの、Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14−21, 1999に記載されるようなもの、M. S. O’ReillyらのCell 79, 1994, 315−328に記載されるアンギオスタチン（商標）、M. S. O'ReillyらのCell 88, 1997, 277−285に記載されるエンドスタチン（商標）、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ；
【００５０】
ｆ）例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有するスタチン、例えばフルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはニバスタチン；
ｇ）内腔内皮の内皮再生を増強し得る化合物、タンパク質、増殖因子または増殖因子産生を刺激する化合物、例えばＦＧＦ、ＩＧＦ；
ｈ）マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、例えば、バチミスタット（batimistat）、マリミスタット（marimistat）、トロケード、ＣＧＳ２７０２３、ＲＳ１３０８３０またはＡＧ３３４０；
ｋ）キナーゼ、例えば、ＪＮＫ、ＥＲＫ１／２、ＭＡＰＫまたはＳＴＡＴの調節剤（すなわち、アンタゴニストまたはアゴニスト）；
ｌ）（ＮＯ）またはＮＯ供与体の放出を刺激する化合物、例えば、ジアゼニウムジオラート、Ｓ−ニトロソチオール、メソイオンオキサトリアゾール、イソソルビドまたはそれらの組合せ、例えば、モノニトレートおよび／またはジニトレート；
ｍ）ソマトスタチン類似体、例えばソマトスタチンアゴニスト特性を有するオクトレオチド、ランレオチド、バブレオチドまたはシクロヘキサペプチド、例えば、シクロ［４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）Ｐｒｏ−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］；または、ＰＥＧと化学的に結合した修飾ＧＨ類似体、例えば、ペグミソマント；
ｎ）アルドステロン合成インヒビターまたはアルドステロン受容体ブロッカー、例えばエプレレノン、またはレニン−アンギオテンシン系を阻害する化合物、例えば、レニンインヒビター、例えば、ＳＰＰ１００、ＡＣＥインヒビター、例えば、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリルもしくはモエキシプリル、またはＡＣＥ受容体ブロッカー、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタンまたはオルメサルタン・メドキソミル；
ｏ）ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ミコフェノール酸ナトリウムまたはそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル；
【００５１】
ｐ）ラパマイシン誘導体。ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ヒグロスコピカスにより産される公知のマクロライド系抗生物質であり、ｍＴＯＲを阻害する。ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体とは、置換ラパマイシン、例えば、４０−置換−ラパマイシンもしくは１６−置換ラパマイシン、または３２−水素化ラパマイシンを意味する。代表的なラパマイシン誘導体は、例えば、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル プロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９とも称される）または４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）。好ましい化合物は、例えば、ＷＯ９４／０９０１０の実施例８に開示される４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン、またはＷＯ９６／４１８０７に開示される３２−デオキソラパマイシンもしくは１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンである。ラパマイシン誘導体にはまた、いわゆる、例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に開示されるラパログ（rapalog）、例えばＡＰ２３５７３が含まれ得る；
ｑ）抗生物質。
【００５２】
上記の一覧にはさらに、薬学的に許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在するとき、対応する上記に開示した化合物の結晶修飾体、例えば溶媒和物、水和物および多形体が含まれる。さらに、代謝物および薬剤複合体が含まれる。
【００５３】
抗体とは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成される多特異的抗体、およびそれらが所望の生物学的活性を示す限り抗体断片を意味する。
【００５４】
本発明の好ましい薬理学的に活性な薬剤は、ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体またはラパマイシン、リンパ球除去特性を有するＥＤＧ−受容体アゴニスト、ｃｏｘ−２インヒビター、ピメクロリムス、サイトカインインヒビター、ケモカインインヒビター、抗増殖剤、スタチン、タンパク質、増殖因子または、内腔内皮の内皮再生を増強するであろう増殖因子産生を刺激する化合物、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、ソマトスタチン類似体、アルドステロン合成インヒビターまたはアルドステロン受容体ブロッカーおよびレニン−アンギオテンシン系を阻害する化合物のうち少なくとも１個から選択される。最も好ましくは、カルシニューリンインヒビター、ミコフェノール酸、ラパマイシンおよびミドスタウリンまたはそれらの塩またはそれらのプロドラッグから選択される薬理学的に活性な薬剤が、用いられ得る。
【００５５】
本発明に従い、単独または組合せで上記に列記の化合物のいずれかを、あるいは血管損傷後の新生内膜増殖および肥厚、再狭窄および／または血管閉塞、血管アクセス機能不全の処置または予防、もしくは組織治癒の促進のために有用な他の全ての化合物を、本発明のデバイスで用いるポリマー中に組み込むために用いることができる。
【００５６】
さらなる局面において、本発明は、とりわけ活性化合物放出と非加水分解性(コ)ポリマー塊分解の線形、とりわけ１：１の線形相関での非加水分解性表面浸食、ならびに(コ)ポリマーマトリックス中での活性化合物保護を示す、上記の薬理学的に活性な薬剤を含む本明細書に定義される(コ)ポリマーでコーティングされたデバイスを提供する。
【００５７】
本発明のさらなる局面において、(コ)ポリマーおよび薬理学的に活性な薬剤を含む組成物は、さらに薬学的に許容される賦形剤、例えば、イオン性または非イオン性の界面活性剤、接着剤、安定剤、抗酸化剤、潤滑剤および／またはｐＨ調整剤を含み得る。かかるさらなる成分は、当技術分野でよく知られていることは認識されよう。
【００５８】
薬理学的に活性な薬剤は、０．０１から９９重量％（ｗｔ％）の濃度で存在し得る。薬理学的に活性な薬剤の典型的な投与量は、広い範囲内で、各受容個体の特定の要件、用いる活性剤、それが適用される周囲条件、および用いられる特定の医療デバイスなどの様々な因子に依存して変わる。投与量は一般的に、体重１ｋｇ当たり０．００１−１００ｍｇ、例えば、０．００１−１０ｍｇの範囲内であるが、ある条件下では他の範囲が必要とされ得る。
【００５９】
本発明により、低濃度の循環化合物で疾患部位に高濃度の薬剤を局所送達することが可能となる。局所送達適用に用いる薬剤の量は、用いる薬剤、処置すべき状態および望まれる効果に依存して変化し得る。本発明の目的に関して、治療的有効量が投与され得る；例えば、薬剤送達デバイスまたは系は、０．００１から８００μｇ／日、好ましくは０．００１から２００μｇ／日の速度で活性剤および／または活性共薬剤を放出するよう構成される。治療的有効量とは、増殖を阻害し、結果として疾患状態の予防および処置をもたらすのに十分な量を意図する。特に、例えば血管再生治療後の、または抗腫瘍処置の、血管の問題の予防または処置のために、局所送達は、全身投与よりも必要量が少なくて良い。
【００６０】
本発明に用いるための予定される処置期間は、ステント、留置シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に関連して、約１４日から約８５日、例えば、約２８、５０または７０日であり得る。前記ステントは、所定の位置に長期間残存し得る。前記ポリマーは、分解により消失し得る。
【００６１】
デバイス上にコートされるポリマー層は、約０．１から１０００μｍの範囲、例えば、少なくとも約０．５μｍ、例えば２０μｍまで、例えば約１から１０００μｍまでの厚さを有し得る。本発明の１つの局面において、ポリマー層の厚さは、有利には、薬理学的に活性な薬剤の放出期間に影響するよう用いられ得る。全体の一定時間あたりに放出される薬剤の量は、薬剤ローディングおよびポリマー表面に影響を受け得る。
【００６２】
さらに別の態様において、本発明はまた、血管損傷後の新生内膜増殖および肥厚、再狭窄および／または血管閉塞の処置もしくは予防のための、または組織治癒を促進するための、上記のデバイスの使用を提供する。
【００６３】
またさらなる局面において、かかる処置、予防または組織治癒が必要とされる部位に本明細書に記載のデバイスを移植することを含む、ヒトまたは動物体において血管損傷後の新生内膜増殖および肥厚、再狭窄および／または血管閉塞の処置もしくは予防のための、または組織治癒を促進するための方法も提供される。
【００６４】
本発明の特定の発見に従い、さらに、下記の方法を必要とする対象において、
（ｉ）中空管、例えばカテーテル利用デバイス中の平滑筋細胞増殖および移動、または増加した細胞増殖もしくは減少したアポトーシスもしくは増加したマトリックス沈着；
（ｉｉ）血管壁の内膜肥厚、例えばリモデリング、過形成性リモデリング、マトリックス沈着、線維素沈着、内膜増殖、狭窄、例えば血管再生治療または新血管形成後の再狭窄、および／または炎症および／または血栓症；
（ｉｉｉ）中空管における炎症疾患、例えばＴ細胞により誘導される炎症；
（ｉｖ）血管中、不安定プラークの安定化；
（ｖ）例えば糖尿病患者または高血圧患者における再狭窄；
（ｖｉ）例えば透析、例えば血液透析を受ける患者の血管アクセス機能不全
（ｖｉｉ）動脈瘤または静脈瘤；
（ｖｉｉｉ）血管吻合性過形成；
（ｉｘ）動脈、例えば大動脈のバイパス吻合；
（ｘ）感染症；
を予防、処置、低下または安定化するための方法であって、例えば静脈または動脈中へのデバイス、例えば全てのカテーテル利用デバイス、例えば留置シャント、フィステルまたはカテーテル、例えば大孔カテーテル、腔内医療デバイス、または外膜医療デバイス（ここで前記デバイスは、例えば上記の１個またはそれ以上の薬理学的な活性成分と一緒に、上記のポリマーでコートされる）の使用、例えば挿入または修理を含む方法が提供される。
【００６５】
さらなる局面において、本発明は、本明細書に記載のポリマーおよび該ポリマー中に挿入された薬理学的に活性な薬剤の治療投与量でコートされた、中空管中、局所適用または投与に適する医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイス、例えば、留置シャント、フィステルまたはカテーテル、あるいは外膜内に留置されたインプラントまたはシース（sheath）のような中空管の腔内または外側の医療デバイスを含む、薬剤送達デバイスまたは系を提供する。
【００６６】
かかる局所送達デバイスまたは系を、冠状動脈、頸動脈、腎臓の動脈、末梢動脈、大脳動脈または全ての他の動脈もしくは静脈部位を含む全ての血管部位で行われる血管再生治療、バイパス術または移植術を補助するものとして、本明細書に記載の血管損傷、例えば狭窄、再狭窄、またはステント内再狭窄を低下するため、動脈−静脈透析アクセス、または任意の他の心臓または移植術との併用の場合を含む吻合性狭窄または過形成を低下するため、または先天性血管介入を低下するために用いることができる。
【００６７】
またさらなる局面において、本発明は、（ｉ）から（ｘ）で定義される通りの全ての方法に用いるための上記に定義のポリマーでコートされたデバイスを提供する。
【００６８】
本発明はさらに、例えば（ｉ）から（ｘ）に定義のいずれかの方法において用いるためのデバイス、例えば医療デバイス、例えばステントのコーティングのための、７０から１００Ｍｏｌ％のエチレンカーボネート含有量、１ｇ／ｄｌの濃度で２０℃にてクロロホルム中で測定して０．４から４．０ｄｌ／ｇの固有粘度および５から５０℃の、例えば１５から５０℃のガラス転移温度を有し、非加水分解機構により支配される表面浸食により分解性の、式−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−のエチレンカーボネート単位を含み、所望により薬理学的に活性な薬剤を併用して良い、生物分解性ポリマーの使用を提供する。
【００６９】
さらなる局面において、上記に定義のエチレンカーボネートポリマーでデバイスをコーティングすることを含む、本発明のデバイスの製造のための方法が提供される。
【００７０】
例えば、薬理学的に活性な薬剤は、ポリマーまたは本発明のポリマーマトリックス中に挿入され得、例えばポリマーの溶液中に溶解、分散または懸濁され得、そしてステントの外側表面上にスプレーされ得る。薬剤（複数可）およびポリマー材の混合物を、溶媒または溶媒の混合物中に製造し、そしてディップコーティング、ブラシコーティング、例えばエアブラシコーティング、プリンティングおよび／またはディップ／スピンコーティングによりステントの表面にも適用することができ、溶媒を蒸発させて、封入した薬剤（複数可）を有する薄膜を残すことができる。溶媒としては、例えばジクロロメタンまたは塩化メチレンなどを用いることができる。
【００７１】
本発明の別の態様において、デバイスを、ポリマー、例えば生体適合性および／または非生物分解性ポリマーで予めコーティングし、その後、その中に溶解、分散または懸濁した薬剤を包含する本発明のポリマーで覆う、本発明のデバイスの製造方法が提供される。
【００７２】
コーティング厚は、例えば当業者に公知の、粘性、例えばポリマー濃度、溶媒の性質、スプレー速度のような因子に依存して変化し得る。コーティング厚を増し、これにより薬剤放出期間を増すために、さらなる層を既にコートされたステント上にスプレーすることができる。あるいは、スプレー速度および乾燥速度を、連続的コーティング法をもたらすような方法で調整することができる。
【００７３】
上記の状態の処置、予防、促進または安定化における本発明のデバイスの有用性は、体重１ｋｇあたり、０．００１から１００ｍｇ、例えば０．００１から１０ｍｇの範囲内で薬理学的に活性な薬剤の投与量を用いて、動物試験または標準的治験において証明され得る。血管損傷後の新生内膜増殖および肥厚、再狭窄および／または血管閉塞の処置もしくは予防における、または組織治癒を促進するための本発明のデバイスの効果は、何らかの当業者に公知の方法により、例えばプラセボ処置と比較した再狭窄病変形成の範囲の減少、例えば新生内膜の平均の厚さの減少、新生内膜領域の減少、および動脈狭窄の割合の低下、（新生）内膜および内皮治癒、ステント内新生内膜増殖およびリモデリング、例えば肥厚性リモデリングの抑制、線維素沈着の低下により観察できる。
【００７４】
一つの動物実験を、下記の通りに行うことができる：
血管形成術およびステント留置術の併用療法を、ニュージーランド白ウサギの腸骨静脈中に行う。腸骨静脈バルーン損傷を、動脈の中央部に３．０×９．０ｍｍの血管形成術用バルーンを膨張させ、次いで１バルーン長のカテーテルを“引き戻す”ことにより行う。バルーン損傷を２回繰り返し、そして本発明のコーティングされた３．０×１２ｍｍステントを、腸骨動脈中に６ａｔｍで３０秒間留置する。その後、バルーン損傷およびステント留置を、同様の方法で反対側の腸骨動脈に行う。ステント配置後に血管造影を行う。全ての動物に、１日用量４０ｍｇ／日の経口アスピリンを抗血小板治療として与え、標準的低コレステロールウサギ餌を与える。ステント留置の２８日後、動物を麻酔し、殺し、そして動脈樹を、１００ｍｍＨｇにて乳酸加リンゲル溶液で数分間灌流し、その後、１０％ホルマリンで１００ｍｍＨｇにて１５分間灌流する。末梢大動脈と近位大腿骨動脈の間の血管切片を摘出し、そして外膜周囲組織を除去する。動脈のステント留置された切片をプラスチック中に包埋し、切片を各ステントの近位、中間、および遠位部から採取する。すべての切片を、ヘマトキシリン−エオジン染色およびＭｏｖａｔ五重染色で染色する。コンピュータによる面積測定を、内弾性板（ＩＥＬ）、外弾性板（ＥＥＬ）および内腔の領域を決定するために行う。新生内膜および新生内膜の厚さは、ステント支柱部位およびステント支柱間の両方にて測定される。血管領域は、ＥＥＬ内で領域として測定される。データは、平均±ＳＥＭとして表される。組織学的データの統計分析は、２個のステント留置された動脈が、動物当たりで作成された平均を用いて動物当たりで測定されるという事実のために、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行われる。Ｐ＜０．０５を、統計学的に有意と見なす。
【００７５】
動物実験または標準的治験に用いるのに好ましい薬理学的に活性な薬剤または薬理学的に活性な薬剤の組合せは、抗増殖特性を有するもの、例えば、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、チロシンキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦ受容体インヒビター、ＶＥＧＦと結合する化合物、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、抗炎症特性を有する化合物、例えば、ステロイド、シクロオキシゲナーゼインヒビターである。
【００７６】
本発明のデバイスに用いるポリマーは、生物分解性であり、かつ優れた放出性、耐容性、生体適合性および機械的性質を示す。例えば、本明細書で用いるエチレンカーボネートポリマーは、極めて粘弾性であり、例えば、またポリマー分子量に応じて、破裂することなしに１０００％まで、例えば５００−１０００％伸張できる。デバイス、例えばステントからの薬剤放出を、コーティング組成物、例えばポリマーを製造するための方法、薬剤の量および／または粒子サイズ、ならびに再狭窄過程において存在するスーパーオキシドラジカルの量により制御することができる。非加水分解機構により支配される表面浸食によるポリマーの分解の結果、活性化合物はポリマーにより保護される。活性化合物は分解過程において放出され得、そしてポリマーが浸食されるまで血液環境から完全に保護され得る。ポリマーの生体適合性により、炎症反応が起こらないか、または起こってもわずかな炎症反応のみである。従って、本発明のデバイスは、デバイスを用いる方法、例えばステント留置術の改善された長期的な成功を示す。好ましくは平滑筋細胞増殖または移動は、局所的に処置されたかまたはステント留置された領域のすぐ近位または遠位で本発明により阻害または低下される。
【００７７】
さらに詳述することなく、当業者が上記の説明を用いて本発明をその最大限利用できると信じる。それ故に、下記の実施例は、単に説明するためのものであって、いかなる場合も本発明の範囲を限定するものではないと解釈すべきである。
【００７８】
以下の実施例において、例えば、０．０５から２５ｍｇ／ｍｌの濃度の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（ＲＡＤ）を、本発明のポリマーに挿入するための薬剤（以降、“化合物Ｉ”）として用いる。例えば上記の他の薬剤を、ポリマー溶液中に懸濁することができる。
【００７９】
実施例１：ステントを、医療用３１６ＬＳステンレススチールから製造し、共通の長手方向軸に沿って整列された一連の円柱状に配向した環から構成される。各環は、３個の連接棒および６個の伸長エレメントからなる。ステントは、送達系に予め取り付けられる。
【００８０】
１．１  化合物Ｉは、所望により２，６−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−メチルフェノール（０．００１ｍｇ／ｍｌ）と共に、７０から１００Ｍｏｌ％のエチレンカーボネート含有量、１ｇ／ｄｌの濃度で２０℃にてクロロホルム中で測定して０．４から４．０ｄｌ／ｇの固有粘度および５から５０℃の、例えば１５から５０℃のガラス転移温度を有し、非加水分解機構により支配される表面浸食により分解性である、式−（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）−のエチレンカーボネート単位を含むポリマーに基づくポリマーマトリックス（本発明のポリマー、ＰＥＣ）に組み込まれる。ステントを本マトリックスでコーティングする。
【００８１】
１．２  １ｇのＰＥＣおよび５０ｍｇの化合物Ｉを、１０ｍｌの塩化メチレン中に溶解する。この溶液をステント上にスプレーする。所定のガス流またはバキュームを用いて乾燥後に、所定のポリマー／薬剤フィルムがステント上に残る。
ステントをコーティングする他の方法、例えば、浸漬法、ブラッシング法、プリンティング法またはスピンコーティング法を用いることができる。
【００８２】
実施例２Ａ：
ＰＥＣは、上記の方法に従って合成される。ステントは、ＰＥＣまたはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ingelheim, Germany）により供されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチック−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ、ＲＧ５０２Ｈ  Ｒｅｓｏｍｅｒ  ５０：５０）のジクロロメタン溶液でエアブラシコーティングし、外側の、血管壁と面するステントの表面を覆うポリマーマトリックスを形成させる。
【００８３】
ＰＥＣおよびＰＬＧＡでコートされたステントは、封入されたバルーンカテーテルを用いて伸張され、伸張後のコーティング条件は、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓ−４１００顕微鏡（Hitachi, Germany）を用いて走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により調査される。柔軟にＰＥＣコートされたステントは、いかなる崩壊の標示もない表面を示すが（図１（Ａ、Ｂ））、一方、ＰＬＧＡコートされたステントは、高度に負荷を受けたステント部分の裂け目および亀裂を示す（図１（Ｃ−Ｆ））。
これらの裂け目および亀裂は、早期の再狭窄を誘発し得る。
【００８４】
実施例２Ｂ：
ステントを、それらをＰＥＣまたはＰＬＧＡの溶液でコーティングする前に、例えば、Gorham WF, J. Polym. Sci. Polym. Chem. 1966; 4(12):3027−39に記載の通りの化学蒸着法を用いて、ポリ−ｐ−キシリレン（ＰＰＸ）で予め完全に覆う。
【００８５】
実施例２Ｃ：
化合物Ｉを、ステントの外側表面を覆うポリマーマトリックスを形成させる前に、ＰＥＣまたはＰＬＧＡの溶液中に挿入する。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】バルーン拡張術後にエアブラシコーティングしたステントの走査電子顕微鏡写真。１０００×（Ａ）および４０００×倍（Ｂ）で、いかなる崩壊の徴候もない滑らかなＰＥＣ表面コーティング（焦点を合わせる目的としての塵粒）。９００×倍率（Ｃ）で裂け目、ならびに８００×（Ｄ）、６０００×（Ｅ）および７５００×倍率（Ｆ）で高度に負荷を受けたステント部分の亀裂を示すＲＧ５０２Ｈ（ＰＬＧＡ）表面。
【図１】
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【国際調査報告】
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