(57)【要約】  哺乳類において、アミロイドβペプチド(Aβ)のイソ型のレベル増加及び/又はAイソ型のレベル比の変化及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関連する疾患又は状態の治療又は予防の方法であって、一般式(Ia)、(Ib)(式中、V、W、Y、R2、R3、R5、R6、L1及びiは請求項１に定義の通りである)から選択される化合物の治療有効量を、前記哺乳類に投与することを含む前記方法。2007538024.tif 000123
2007538024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類において、アミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変化及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関連する疾患又は状態の治療又は予防の方法であって、一般式Ia、Ib又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選択される少なくとも一つの化合物の治療有効量を、前記哺乳類に投与することを含む前記方法：
【化１】
2007538024.tif 000100
（式中、
…は、V基及びW基を含む環がフェニル環、フラニル環又はチオフェニル環であるような単結合又は二重結合を表し；
Vは、-CR1=又はQと定義され、WがQの場合、Vは単結合であり；
Wは、＝CR4-又はQと定義され、VがQの場合、Wは単結合であり；
Qは、O又はSであり；
Yは-(C=O)-又は-(SO2)-であり；
R1、R4は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれるか；又は
Vが-CR1=でありWが=CR4-の場合、置換基R2及びR3は、それらが結合するC原子と一緒にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよいか；又は
Vが-CR1=でありWが=CR4-の場合、置換基R1及びR2は、それらが結合するC原子と一緒にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよく；
R5は、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、シクロアルキル環又はフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
L2は、それぞれ、C1-4-アルキル、F、Cl、Br、CN及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
iは、0、1、2、3、4又は5である)。
【請求項２】
化合物が、一般式I.1a、I.1b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の方法：
【化２】
2007538024.tif 000101
（式中、基Y、置換基R1、R4、R5、R6及びL1及び指数iは請求項１に定義の通りであり；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
【請求項３】
化合物が、一般式I.2a、I.2b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の方法：
【化３】
2007538024.tif 000102
（式中、基Y、置換基R1、R4、R5、R6、L1及びL2及び指数iは請求項１に定義の通りであり；
式中、jは0、1、2、3又は4である）。
【請求項４】
化合物が、一般式I.3a、I.3b、I.4a、I.4b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の方法：
【化４】
2007538024.tif 000103
(式中、基Y、置換基R1、R3、R4、R5、R6、L1及びL2及び指数iは請求項１に定義の通りであり；
jは、0、1、2又は3であり；
mは、0、1又は2である）。
【請求項５】
化合物が、一般式I.5a、I.5b、I.6a、I.6b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項１に記載の方法：
【化５】
2007538024.tif 000104
（式中、基Q及びY、置換基R5、R6及びL1及び指数iは請求項１に定義の通りであり；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
【請求項６】
QがSである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Y基がスルホニル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Y基がカルボニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
R5基がH、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル及びフェニルメチルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニルメチル基中のフェニル環が、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はC1-4-アルキル-カルボニルからなる群より選ばれる１、２又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
R5基がメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
R6がHである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が、一般式I.1.1a及びI.1.1b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の方法：
【化６】
2007538024.tif 000105
（式中、置換基R1、R4及びL1及び指数iは、請求項１に定義の通りであり；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
【請求項１３】
化合物が、一般式I.2.1a及びI.2.1b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の方法：
【化７】
2007538024.tif 000106
（式中、置換基R1、R4、L1及びL2及び指数iは、請求項１に定義の通りであり、
jは、0、1、2、3又は4である）。
【請求項１４】
化合物が、一般式I.3.1a、I.3.1b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の方法：
【化８】
2007538024.tif 000107
（式中、置換基R1、R4、L1、L2及び指数iは、請求項１に定義の通りであり、
jは、0、1、2又は3である）。
【請求項１５】
疾患又は状態が、Aβ、具体的にはAβ42の病原性イソ型のレベル増加、又はAβイソ型のレベル比の変化、具体的にはAβ40対Aβ42のレベル比の変化、又はAβの一つ以上のイソ型、具体的にはAβ42を含むプラーク形成に関連する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
疾患又は状態が、Aβ42のレベル増加及び/又はAβ42を含むプラーク形成に関連する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
疾患又は状態が、散在性及び老人性のプラークの形成に関連する疾患、Aβイソ型の形成に関連するアミロイド、脳アミロイド症、血管性アミロイド、加齢に関連するアミロイド及び中枢性又は末梢性のアミロイド疾患からなる群より選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
疾患又は状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、MCI(「軽度の認知障害」)、オランダ型のアミロイドの遺伝性脳出血、脳アミロイド脈管障害、外傷性脳障害、卒中、痴呆、アルツハイマー型痴呆(DAT)、加齢関連性記憶障害(AAMI)、パーキンソン病及びパーキンソン症候群及び散在性レビ小体ADからなる群より選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
疾患又は状態が、アルツハイマー病及び/又はパーキンソン病である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項に定義される一般式Ia、Ibから選ばれる少なくとも一つの化合物の、哺乳類におけるアミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変更及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関連する疾患又は状態の治療又は予防用医薬の製造のための使用。
【請求項２１】
疾患又は状態が、Aβ、具体的にはAβ42の病原性イソ型のレベル増加、又はAβイソ型のレベル比の変化、具体的にはAβ40対Aβ42のレベル比の変化、又はAβの一つ以上のイソ型、具体的にはAβ42を含むプラーク形成に関連する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疾患又は状態が、Aβ42のレベル増加及び/又はAβ42を含むプラーク形成に関連する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
疾患又は状態が、散在性及び老人性のプラークの形成に関連する疾患、Aβイソ型の形成に関連するアミロイド、脳アミロイド症、血管性アミロイド、加齢に関連するアミロイド及び中枢性又は末梢性のアミロイド疾患からなる群より選ばれる、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
疾患又は状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、MCI(「軽度の認知障害」)、オランダ型のアミロイドの遺伝性脳出血、脳アミロイド脈管障害、外傷性脳障害、卒中、痴呆、アルツハイマー型痴呆(DAT)、加齢関連性記憶障害(AAMI)、パーキンソン病及びパーキンソン症候群及び散在性レビ小体ADからなる群より選ばれる、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
疾患又は状態が、アルツハイマー病及び/又はパーキンソン病である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１４のいずれか１項に定義の一般式Ia、Ibから選ばれる少なくとも一つの化合物（医薬的に許容され得るそれらの塩を含む）の、γ-セクレターゼの活性を調節するための使用。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか１項に定義の一般式Ia、Ibから選ばれる少なくとも一つの化合物（医薬的に許容され得るそれらの塩を含む）の、γ-セクレターゼの活性の調節用医薬の製造のための使用。
【請求項２８】
請求項１〜１４のいずれか１項に定義の一般式Ia、Ibから選ばれる少なくとも一つの化合物（医薬的に許容され得るそれらの塩を含む）及び少なくとも一つの医薬的に許容され得るキャリヤー又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
一般式I.3a、I.3b、I.4a、I.4bの群から選ばれる化合物又はそれらの医薬的に許容され得る塩：
【化９】
2007538024.tif 000108
Yは-(C=O)-又は-(SO2)-であり；
R1、R3、R4は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R5は、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
L2は、それぞれ、C1-4-アルキル、F、Cl、Br、CN及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
iは、0、1、2、3、4又は5であり；
jは、0、1、2又は3であり；
mは、0、1又は2である)。
【請求項３０】
Y基がスルホニル基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R5が、H、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル及びフェニルメチルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニルメチル基中のフェニル環が、F、Cl、Br、C1-4-アルキル又はC1-4-アルキル-カルボニルで置換されていてもよい、請求項２９又は３０に記載の化合物。
【請求項３２】
R5基がメチルである、請求項２９又は３０に記載の化合物。
【請求項３３】
R6がHである、請求項２９〜３２のいずれか１項又はそれ以上に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が、一般式I.3.1a及びI.3.1bから選ばれる、請求項２９に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩：
【化１０】
2007538024.tif 000109
（式中、置換基R1、R4、L1及びL2及び指数i及びjは、請求項２９に定義の通りである）。
【請求項３５】
化合物が、以下のものからなる群より選ばれる、請求項２９に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩：
【化１１】
2007538024.tif 000110
【化１２】
2007538024.tif 000111
【請求項３６】
一般式IIa、IIbから選ばれる化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩：
【化１３】
2007538024.tif 000112
（式中、
…は、V基及びW基を含む環がフェニル環、フラニル環又はチオフェニル環であるような単結合又は二重結合を表し；
Vは、-CR1=又はQと定義され、WがQの場合、Vは単結合であり；
Wは、＝CR4-又はQと定義され、VがQの場合、Wは単結合であり；
Qは、O又はSであり；
Yは-(C=O)-又は-(SO2)-であり；
R1、R4は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれるか；又は
Vが-CR1=でありWが=CR4-の場合、置換基R2及びR3は、それらが結合するC原子と一緒にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよいか；又は
Vが-CR1=でありWが=CR4-の場合、置換基R1及びR2は、それらが結合するC原子と一緒にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
L2、L3は、それぞれ、C1-4-アルキル、F、Cl、Br、CN及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
iは、0、1、2、3、4又は5であり;
kは、1、2、3、4又は5である）。
【請求項３７】
化合物が、一般式II.1a及びII.1b又はそれらの医薬的に許容され得る塩から選ばれる、請求項３６に記載の化合物：
【化１４】
2007538024.tif 000113
（式中、基Y、置換基R1、R4、R6、L1及びL3及び指数i及びkは、請求項３６に定義の通りであり、
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
【請求項３８】
以下の一般式又は医薬的に許容され得るそれらの塩である請求項３６に記載の化合物：
【化１５】
2007538024.tif 000114
【請求項３９】
一般式I.2.2a、I.2.2b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる化合物：
【化１６】
2007538024.tif 000115
（式中、
R5は、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ及びC1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ、但し、指数iが1でありR5がメチルならば、L1がパラ位のClではないことを条件とし；
iは、0、1、2、3、4又は5である）。
【請求項４０】
R5基がH、C1-4-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニルアルキル基中のフェニル環が、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はC1-4-アルキル-カルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
R5基がC1-4-アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
R6がHである、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
指数iが、0、1、2又は3である、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
以下の一般式である、請求項３９に記載の化合物：
【化１７】
2007538024.tif 000116
【化１８】
2007538024.tif 000117
【請求項４５】
一般式I.5.1a、I.5.1b、I.6.1a、I.6.1b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる化合物：
【化１９】
2007538024.tif 000118
（式中、
Qは、O又はSであり；
R2、R3は、F、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R5は、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ及びC1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ、但し、指数iが1でありR5がメチルならば、L1がパラ位のClではないことを条件とし；
iは、0、1、2、3、4又は5である）。
【請求項４６】
R2、R3がC1-4-アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
R2、R3がメチル又はエチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
R5基がH、C1-4-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニルアルキル基中のフェニル環が、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はC1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
R5基がC1-4-アルキルである、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
R6がHである、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
指数iが、0、1、2又は3である、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
以下の一般式である、請求項４５に記載の化合物：
【化２０】
2007538024.tif 000119
【化２１】
2007538024.tif 000120
【化２２】
2007538024.tif 000121
【化２３】
2007538024.tif 000122
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類におけるアミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変化及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関連する疾患又は状態の治療方法又は予防方法に関する。さらに、本発明は、哺乳類におけるアミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変化及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関連する疾患又は状態の予防又は治療用医薬の製造のための、本明細書に定義する一般式Ia及びIbから選ばれる少なくとも一つの化合物の使用に関する。さらに、本発明は、本明細書に定義する一般式Ia及びIbから選ばれる少なくとも一つの化合物及び少なくとも一つの医薬的に許容され得るキャリヤー又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、γ-セクレターゼの活性を調節するための前記化合物の使用に関する。さらに、本発明は、γ-セクレターゼの活性の調節用医薬の製造のための、前記化合物の使用に関する。また、本発明は、アミロイドβペプチドのレベル低減において活性な、一般式I.3a、I.3b、I.4a、I.4b、IIa、IIb、I.2.2a、I.2.2b、I.5.1a、I.5.1b、I.6.1a及び1.6.1bの群から選ばれる新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病(AD)は、加齢に関連する原発的な脳の進行性退行性疾患である。また、家族性アルツハイマー病(FAD)と呼ばれる遺伝的形成が存在する。加齢に関連するアルツハイマーの非遺伝型は、散発性アルツハイマーと呼ばれる。また、以下において、用語「アルツハイマー病」又は「AD」は、前記遺伝型を含む。ADの臨床症状は、記憶、認知、推理、判断及び見当識の喪失により特徴付けられる。疾患が進行する場合、複数の認知機能の全体的な機能障害に至るまで、運動、感覚及び言語の能力が影響を受ける。これらの認知喪失は徐々に生じるが、一般的に、４〜１２年の範囲において深刻な機能障害や死が導かれる。
【０００３】
アルツハイマー病は、脳における二つの主要な病理的知見：神経原線維変化(NFT)、及び、アミロイドβ、Aベータ又はAβとして公知のペプチドフラグネントの凝集体を主に含むβアミロイド(又は神経突起)プラークにより特徴付けられる。ADを患う個体は、脳内（βアミロイドプラーク）及び脳血管内（βアミロイド血管障害）に特徴的なβ-アミロイド堆積並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘導性疾患も生じる。剖検において、多くのこれら病変は、記憶及び認知に重要なヒトの脳の領域に一般的に観察される。
解剖学的分布がより限定されているこれらの病変のより少ないものは、臨床的ADを有さない最も高齢のヒトの脳において観察された。
【０００４】
アミロイド形成プラーク及び血管アミロイド障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型（HCHWA-D）のアミロイドを有する遺伝的脳出血、及び他の神経変性疾患を有する個体の脳に特徴的である。ベータ-アミロイドは、幾つかのイソ型が存在する神経毒ペプチドであり、疾患の進行の原因となる前駆物質又は因子であると信じられている。認知活性の原因となる脳の領域においてAベータの堆積は、ADの進行の重要な因子である。ベータアミロイドプラークは、アミロイドベータペプチド（Aベータ、時にはベータA4と称される）から主に構成される。Aベータペプチドは、アミロイド前駆タンパク（APP）の逐次タンパク分解により誘導され、約34〜42のアミノ酸を含む。セクレターゼと呼ばれる幾つかのプロテアーゼは、APPのプロセッシングに関連する。Aβは、主に、二つの型、Aβ40及びAβ42からなる。Aβ40は、主な型であるが、Aβ42は病原性の型であることが証明されている。Aβ40及びAβ42の他に、APPのプロセッシングにより、Aβ型、例えばAβ39、Aβ38、Aβ37及びAβ34が生じる。
【０００５】
ベータ-セクレターゼ(BACE)によるAベータペプチドのN-末端での及び一つ以上のガンマ-セクレターゼによるC-末端でのAPPの切断により、ベータ-アミロイド形成経路、即ちAベータが形成される経路が構成される。アルファ-セクレターゼによるAPPの切断により、ベータ-アミロイドプラークの形成を生じないAPPの分泌型であるアルファ-sAPPが生じる。この代替経路は、Aベータペプチドの形成を妨げる。
【０００６】
アスパルチルプロテアーゼは、ベータ-セクレターゼ切断部位でAPPのプロセッシングの原因となる酵素として認識されてきた。ベータ-セクレターゼ酵素は、様々な命名法を用いて開示されており、例えばBACE、Asp2及びメパプシン2が挙げられる。
ガンマ-セクレターゼは、少なくとも4つの膜結合タンパク：プレセニリン(PS)、ニカストリン、APH-1、及びPEN-2からなる多タンパク複合体である。これらの全成分は、複合体の適切な成熟及び活性を要求し、一方、この活性の酵素コアは、プレセニリンそれ自体の内部に存在していてもよい。ガンマ-セクレターゼ活性は、柔軟な配列特異性を示す。従って、長さの異なるAベータペプチド、例えばAβ38、Aβ40、Aβ42が生じる。
【０００７】
家族性アルツハイマー病(FAD)を生じるPS1及びPS2における変異は、APPプロセッシングを変化させ、Aβ40対Aβ42のレベル比を変えるような、Aβ42ペプチドの過剰産生を生じることが見い出された（Sisodia SS及びGeorge-Hyslop PHにより示された文献、2002、γセクレターゼ、ノッチ(notch)、Aβ and Alzheimer's Disease: where do the presenilins fit in ? Nature Reviews Neuroscience, 3, 281〜290頁を参照されたい）。
ベータ-アミロイドペプチド(Aベータ)の進行性脳堆積(progressive cerebral deposition)が、ADの発生に根本的な役割を担い、認知症候を数年又は10年間先行し得ることが、幾つかの情報により証明されている。例えば、Selkoe、1991年、Neuron 6: 487〜498頁を参照されたい。培地中で成長するニューロン細胞からのAベータの放出、及び正常個体及びAD患者の両方の脳脊髄液(CSF)中のAベータの存在が示された。例えば、Seubertら、1992年、Nature359:325〜327頁を参照されたい。
【０００８】
様々な医薬が、アルツハイマー病の治療に提案されてきたが、いずれも真に成功していない。
WO 98/20864に、グルタメートレセプター介在ニューロンダメージの予防及び治療のための非ステロイド性抗炎症化合物の使用が記載されている。幾つかの他の化合物のうち、ピロキシカム、テノキシカム及びメロキシカムがNSAIDsとして記載されている。アルツハイマー病は、グルタメートレセプター介在ニューロンダメージの群に属するものとして挙げられている。
EP 0 642 336には、ヒトにおいてプロスタグランジン合成を阻害することができる非ステロイド性抗炎症物質の使用が、痴呆の治療のために記載されている。
【０００９】
WO 01/78721には、Aβ42低下剤の投与によるアルツハイマー病の進行の予防、遅延又は逆転方法が記載されている。好適なAβ42低下剤は、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、フェノプロフェン、フルビプロフェン、カプロフェン、インドメタシン、硫化スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン等であり、それらは非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の群に属する。一方、全てのNSAIDsがAβ42低下活性を示すわけではない。WO 01/78721に示される表３によると、エノールカルボキサミドの部類に全て属するメロキシカム、ピロキシカム及びイソキシカムは、Aβ42レベルを低下せず、増加さえする。
【００１０】
NSAIDsの部類に属する特定の化合物は、ガンマ-セクレターゼと、直接的又は間接的のいずれかで相互作用可能なことが証明されてきた：
-エリクセン(Eriksen JL)ら、2003年。NSAIDs and enantiomers of flurbiprofen target γ-secretase and lower Aβ42 in vivo., J Clin. Invest. 112, 3, 440〜449頁；
-ウェゲン(Weggen S)ら、2003年。Evidence that nonsteroidal anti-inflammatory drugs decrease amyloid β42 production by direct modulation of γ-secretase activity. J. Biol. Chem. 278(34)、31831〜31837頁；
-タカハシら、2003年。Sulindac Sulfide is a noncompetitive γ-secretase inhibitor that preferentially reduces Aβ42 generation、J. Biol. Chem. 278(20)、18664〜18670頁；
-ウェゲン(Weggen S)ら、2001年。A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Aβ42 independently of cyclooxygenase activity. Nature 414、212〜216頁；
-ゾウ(Zhou Y)ら、2003年。Nonsteroidal anti-inflammatory drugs can lower amyloidogenic Aβ42 by inhibiting Rho, Science 302、1215〜1217頁。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在、アルツハイマー病の進行を停止、予防又は逆転させるために症状に基づかない(non symptomatic)有効な治療はない。従って、初期の段階でアルツハイマー病の進行を遅くする及び/又は予防することができるプラズマ及び/又は脳の十分な安定性のある医薬が差し迫って必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、以下に定義の一般式Ia及びIbから選ばれる化合物は、アミロイドβペプチド(Aβ)のイソ型の形成の低減又は阻害、Aβのイソ型レベル比の変更及び/又はγ-セクレターゼ活性の調節をするという活性があることが見い出された。
従って、本発明は、哺乳類において、アミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変化及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関連する疾患又は状態の治療又は予防の方法であって、一般式Ia、Ib又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選択される少なくとも一つの化合物の治療有効量を、前記哺乳類に投与することを含む前記方法に関する：
【００１３】
【化１】
2007538024.tif 000003
【００１４】
（式中、
…は、V基及びW基を含む環がフェニル環、フラニル環又はチオフェニル環であるような単結合又は二重結合を表し；
Vは、-CR1=又はQと定義され、WがQの場合、Vは単結合であり；
Wは、＝CR4-又はQと定義され、VがQの場合、Wは単結合であり；
Qは、O又はSであり；
Yは-(C=O)-又は-(SO2)-であり；
R1、R4は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれるか；又は
Vが-CR1=でありWが=CR4-の場合、置換基R2及びR3は、それらが結合するC原子と一緒にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよいか；又は
Vが-CR1=でありWが=CR4-の場合、置換基R1及びR2は、それらが結合するC原子と一緒にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよく；
R5は、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、シクロアルキル環又はフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
L2は、それぞれ、C1-4-アルキル、F、Cl、Br、CN及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
iは、0、1、2、3、4又は5である)。
【００１５】
一般式Ia又はIbにより記載され得る化合物を、非ステロイド性抗炎症薬メロキシカムとの比較において、それらのCOX-2/COX-1選択性の点において試験した（E.S.Lazerら、J.Med.Chem.1997年、40、980〜989頁）。さらに、チエノチアジン誘導体は、抗炎症薬、鎮痛薬及び抗リウマチ薬として有用なものとして、US 4,175,085、US 4,187,303及びUS 4,090,020に記載されている。さらに、3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾチアジン1,1-ジオキシド誘導体及び抗炎症薬としてのそれらの使用は、US 3,591,584に記載されている。
【００１６】
本発明による化合物がエノールカルボキサミドのNSAID群に属し、メロキシカムと同様の構造を示す場合、これらの化合物は、Aβイソ型の活性低下及び/又はγ-セクレターゼの活性の調整を示すということは全く驚くべきことである。エノールカルボキサミドに関して、具体的にはメロキシカムに関してWO 01/78721に開示された結果の分析から、Aβイソ型のレベルを低下するために有効な薬剤としてエノールカルボキサミドの群の他のメンバーを同定することは、当業者には予想されなかったと思われる。
従って、本発明の化合物、組成物及び方法は、アミロイドβペプチド(Aβ)の産生を阻害するため及びアミロイドβペプチド(Aβ)、具体的にはAβ42の病理学的形態に関連するヒト又は獣医学的な疾患又は状態の治療又は予防のために有効である。
【００１７】
本発明の化合物、組成物及び方法は、アルツハイマー病(AD)のヒトの治療、ADの開始の予防又は遅延の補助、軽度の認知障害(MCI)の患者の治療及びMCIからADの進行が予想されるそれらの患者におけるADの開始の予防又は遅延、ダウン症候群の治療、オランダ型のアミロイドの遺伝性脳出血の治療、脳のベータ-アミロイド脈管障害の治療及びその考えられ得る結果、例えば単一及び再発性皮質下出血(recurrent lobar hemorrhages)の予防、他の退行性痴呆、例えば混合型血管性及び退行性起源(degenerative origin)の痴呆、パーキンソン病に関連する痴呆、進行性核上麻痺に関連する痴呆の治療、皮質基底変性(cortical basal degeneration)に関する痴呆、散在性レビ小体型ADの治療に有用である。
【００１８】
他の態様によると、本発明による方法に使用される化合物及び組成物が好ましく、それらは、COX阻害活性、具体的にはCOX-2阻害活性、特に選択的にCOX-2を阻害する。そのような化合物及び組成物は、哺乳類において、アミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変化及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関する炎症性疾患又は炎症性状態の治療及び/又は予防に特に有用であると期待される。さらに、そのような化合物及び組成物は、炎症性疾患又は炎症性状態と、アミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変化及び/又はアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関する疾患又は状態の混合治療及び/又は予防に特に有用であると期待される。例えば、そのような化合物及び組成物は、アルツハイマー病(AD)及び炎症性状態に関する疾患、具体的にはパーキンソン病の両方を有すると診断されるヒトの治療に有用であると期待される。
【００１９】
従って、他の態様において、本発明は、前記及び下記定義のような一般式Ia及びIbから選択される少なくとも一つの化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩の、哺乳類における、一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変更及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)を含有するプラークの形成に関する一つ以上の疾患又は状態の予防又は治療用医薬の製造のための使用を記載する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、前記及び下記定義の一般式Ia及びIbから選択される少なくとも一つの化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩の、γ-セクレターゼの活性の調節のための使用に関する。
従って、また、本発明は、前記及び下記定義の一般式Ia及びIbから選択される少なくとも一つの化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩の、γ-セクレターゼの活性の調節用医薬の製造のための使用に関する。
さらに、本発明は、前記及び下記定義のような一般式Ia及びIbから選択される少なくとも一つの化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩、及び少なくとも一つの医薬的に許容され得るキャリヤー又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の化合物の一般式Ia及びIbの化合物の阻害活性は、例えば本明細書に記載又は当技術分野に公知の一以上の分析法を使用して容易に立証される。
本発明の更なる態様は、一般式1.3a、1.3b、1.4a、1.4bの群から選ばれる新規化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩に関する：
【００２２】
【化２】
2007538024.tif 000004
【００２３】
（式中、
Yは-(C=O)-又は-(SO2)-であり；
R1、R3、R4は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R5は、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
L2は、それぞれC1-4-アルキル、F、Cl、Br、CN及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
iは、0、1、2、3、4又は5であり；
jは、0、1、2又は3であり；
mは、0、1又は2である)。
【００２４】
本発明の他のさらなる態様は、一般式IIa、IIbから選ばれる化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩である：
【００２５】
【化３】
2007538024.tif 000005
【００２６】
（式中、
…は、V基及びW基を含む環がフェニル環、フラニル環又はチオフェニル環であるような単結合又は二重結合を表し；
Vは、-CR1=又はQと定義され、WがQの場合、Vは単結合であり；
Wは、＝CR4-又はQと定義され、VがQの場合、Wは単結合であり；
Qは、O又はSであり；
Yは-(C=O)-又は-(SO2)-であり；
R1、R4は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれるか；又は
Vが-CR1=でありWが=CR4-の場合、置換基R2及びR3は、それらが結合するC原子と一緒にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよいか；又は
Vが-CR1=でありWが=CR4-の場合、置換基R1及びR2は、それらが結合するC原子と一緒にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
L2、L3は、それぞれ、C1-4-アルキル、F、Cl、Br、CN及びCF3からなる群より独立して選ばれ；
iは、0、1、2、3、4又は5であり;
kは、1、2、3、4又は5である）。
【００２７】
本発明の他のさらなる態様は、一般式I.2.2a、I.2.2bから選ばれる化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩である：
【００２８】
【化４】
2007538024.tif 000006
【００２９】
（式中、
R5は、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ及びC1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ、但し、指数iが1でありR5がメチルならば、L1がパラ位のClではないことを条件とし；
iは、0、1、2、3、4又は5である）。
【００３０】
本発明の他のさらなる態様は、一般式I.5.1a、I.5.1b、I.6.1a、及びI.6.1bから選ばれる化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩である：
【００３１】
【化５】
2007538024.tif 000007
【００３２】
（式中、
Qは、O又はSであり；
R2、R3は、F、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R5は、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ及びC1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、H又はC1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO2及びCF3からなる群より独立して選ばれ、但し、指数iが1でありR5がメチルならば、L1がパラ位のClではないことを条件とし；
iは、0、1、2、3、4又は5である）。
【００３３】
一般式I.3a、I.3b、I.4a、I.4b、IIa、IIb、I.2.2a、I.2.2b、I.5.1a、I.5.1b、I.6.1a及び1.6.1bのこれら新規化合物は、一般式Ia及びIbにより記載されているような化合物群に属し、従って、価値あるAβ低下活性、具体的にはAβ42低下活性、γ-セクレターゼ調節活性及び/又はAβのイソ型のレベル比の変更活性を有する。
【００３４】
（発明の詳細な説明）
用語「本発明の化合物」とは、前記及び下記定義のような一般式Ia及びIbから選ばれる化合物をいう。
用語「哺乳類」とは、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、雌ウシ、サル及びヒトをいう。特に、用語「哺乳類」はヒトを指す。
用語「Aβのレベル」、「Aβのイソ型のレベル」、「Aβレベル」等は、例えば、血漿液、脳液、脳脊髄液(CSF)において、又はニューロン又はグリアにおいて測定される特定のAβイソ型のレベルをいう。Aβのレベルの測定に好適な方法は、当業者に公知であり、科学文献に記載されている。例えば、好適な方法はELISA及び質量分析法である。
【００３５】
用語「Aβのレベル増加」、「Aβのイソ型のレベル増加」等は、本発明による疾患又は状態を保持するか又はそれらが進行していると診断される個体において、具体的にはアルツハイマー病の診断において、そのような疾患又は状態を保持しないか又はそれらが進行していないと診断される個体と比較して高い、前記のようなAβのイソ型のそのようなレベルをいう。
以下において、基及び置換基V、W、Q、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3及びi、j及びkは、前記及び下記に定義の通りである。
一般式において二度以上出現する置換基及び基は、定義される意味と同じ又は異なる意味を有していてもよい。
本発明の第一の態様により、投与される化合物は、一般式I.1a、I.1b、好ましくは一般式I.1a又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる：
【００３６】
【化６】
2007538024.tif 000008
【００３７】
（式中、基Y、置換基R1、R4、R5、R6及びL1及び指数iは前記及び下記定義の通りであり；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
【００３８】
本発明の第二の態様により、投与される化合物は、一般式I.2a、I.2b、好ましくは一般式I.2a又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる：
【００３９】
【化７】
2007538024.tif 000009
【００４０】
（式中、基Y、置換基R1、R4、R5、R6、L1及びL2及び指数iは前記及び下記定義の通りであり；
式中、jは0、1、2、3又は4である）。
【００４１】
本発明の第三の態様により、投与される化合物は、一般式I.3a、I.3b、I.4a、I.4b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる：
【００４２】
【化８】
2007538024.tif 000010
【００４３】
【化９】
2007538024.tif 000011
【００４４】
(式中、基Y、置換基R1、R3、R4、R5、R6、L1及びL2及び指数iは前記及び下記定義の通りであり；
jは、0、1、2又は3であり；
mは、0、1又は2である）。
【００４５】
指数jは、好ましくは0、1又は2、具体的には0又は1である。最も好ましくは指数jは0である。
指数mは、好ましくは0又は1、最も好ましくは1である。
前記第三の態様において、一般式I.3a及びI.3b、特にI.3aの化合物が好ましい。
【００４６】
本発明の第四の態様により、投与される化合物は、一般式I.5a、I.5b、I.6a、I.6b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる：
【００４７】
【化１０】
2007538024.tif 000012
【００４８】
（式中、基Q及びY、置換基R5、R6及びL1及び指数iは前記及び下記定義の通りであり；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
【００４９】
第四の態様において、一般式I.5a及びI.5b、特にI.5aの化合物が好ましい。
前記第四の態様において、基Qの好ましい意味はSである。
本発明による方法において、Y基がスルホニル基である化合物が好ましく投与される。
本発明の第一の態様において、Y基はスルホニル基又はカルボニル基である。
本発明による方法において、R5基がH、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル及びフェニルメチルからなる群より選ばれるそれらの化合物が好ましく投与され、そのフェニル基又はフェニルメチル基中のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はC1-4-アルキル-カルボニルからなる群より選ばれる１、２又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
R5基の好ましい意味は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル及びフェニルメチルであり、そのフェニル基又はフェニルメチル基中のフェニル環は、非置換か、又はF、Cl、Br、CN、CF3及びメチルからなる群より選ばれる１、２又は３の置換基で置換されている。
本発明による方法において、R6基がH又はメチルであり、最も好ましくはHであるそれらの化合物が好ましく投与される。
従って、第一の態様による方法において、好ましい化合物は、一般式I.1.1a及びI.1.1b、特にI.1.1a又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる：
【００５１】
【化１１】
2007538024.tif 000013
【００５２】
（式中、置換基R1、R4及びL1及び指数iは、前記及び下記定義の通りであり；
R2、R3は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
【００５３】
第二の態様による方法において、好ましい化合物は、一般式I.2.1a及びI.2.1b、特にI.2.1a又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる：
【００５４】
【化１２】
2007538024.tif 000014
【００５５】
（式中、置換基R1、R4及びL1及びL2及び指数iは、前記及び下記定義の通りであり、
jは、0、1、2、3又は4である）。
【００５６】
第三の態様による方法において、好ましい化合物は、一般式I.3.1a及びI.3.1b、特にI.3.1a又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる：
【００５７】
【化１３】
2007538024.tif 000015
【００５８】
（式中、置換基R1、R4、L1、L2及び指数iは、前記及び下記定義の通りであり、
jは、0、1、2又は3である）。
【００５９】
本発明の方法において、置換基R1、R2、R3、R4が、H、F、Cl及びメチルからなる群より選ばれる置換基R1、R2、R3及び/又はR4を有するそれらの化合物が、好ましく投与される。
さらに、本発明による方法において、置換基L1及び適用可能な場合はL2及び/又はL3の好ましい意味は、F、Cl、Br、CN、CF3である。
本発明により投与される化合物において、指数iは、好ましくは0、1、2又は3であり；最も好ましくは0、1又は2であり；具体的には1又は2である。
本発明により投与される化合物において、適用可能ならば、指数jは、好ましくは0、1又は2；最も好ましくは0又は1であり；具体的には0である。
以下の表に、一般式Ia及びIbによる化合物の例を示す：
【００６０】
【化１４】
2007538024.tif 000016
【００６１】
【化１５】
2007538024.tif 000017
【００６２】
【化１６】
2007538024.tif 000018
【００６３】
【化１７】
2007538024.tif 000019
【００６４】
【化１８】
2007538024.tif 000020
【００６５】
【化１９】
2007538024.tif 000021
【００６６】
【化２０】
2007538024.tif 000022
【００６７】
【化２１】
2007538024.tif 000023
【００６８】
【化２２】
2007538024.tif 000024
【００６９】
【化２３】
2007538024.tif 000025
【００７０】
【化２４】
2007538024.tif 000026
【００７１】
【化２５】
2007538024.tif 000027
【００７２】
【化２６】
2007538024.tif 000028
【００７３】
【化２７】
2007538024.tif 000029
【００７４】
前記表において、化合物(1)〜(23)、具体的には(1)〜(18)が好ましい。
本発明による方法は、Aβ、具体的にはAβ42の病原性イソ型のレベル増加、又はAβイソ型のレベル比の変化、具体的にはAβ40対Aβ42のレベル比の変化、又はAβの一つ以上のイソ型、具体的には原線維性Aβイソ型、特にAβ42を含むプラーク形成に関連する疾患又は状態を治療又は予防するのに好都合に適している。
本発明により都合よく治療又は予防され得る疾患又は状態は、散在性及び老人性のプラークの形成に関連する疾患、Aβイソ型の形成に関連するアミロイド、脳アミロイド症、血管性アミロイド、加齢に関連するアミロイド及び中枢性又は末梢性のアミロイド疾患からなる群より選ばれる。
【００７５】
さらに、本発明により都合よく治療又は予防され得る疾患又は状態は、アルツハイマー病、ダウン症候群、MCI(軽度の認知障害)、オランダ型のアミロイドの遺伝性脳出血、脳アミロイド脈管障害、外傷性脳障害、卒中、痴呆、アルツハイマー型痴呆(DAT)、加齢関連性記憶障害(AAMI)、パーキンソン病及びパーキンソン症候群及び散在性レビ小体ADからなる群より選ばれる。
本発明による方法は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に好都合である。
さらに、本発明の方法は、COX-2阻害活性を示し、具体的にはCOX-2を選択的に阻害する本発明による化合物又は組成物が投与される場合、アルツマイマー疾患及び炎症性状態、具体的にはパーキンソン病に関する疾患の両方と診断されている患者の治療又は予防に特に好適である。
【００７６】
従って、また、本発明は、前記及び下記定義のような一般式Ia及びIbから選ばれる少なくとも一つの化合物の、哺乳類におけるアミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変更及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関連する疾患又は状態の治療又は予防用医薬の製造のための使用に関する。
また、本発明は、価値あるAβ低下活性、具体的にはAβ42低下活性、γ-セクレターゼ調節活性及び/又はAβのイソ型のレベル比を変更する活性を有する新規化合物に関する。
第一の態様により、新規化合物は、一般式I.3a及びI.3b、I.4a及びI.4b、特にI.3a及びI.4aの群から選ばれる：
【００７７】
【化２８】
2007538024.tif 000030
【００７８】
（式中、基及び置換基Y、R1、R3、R4、R5、R6、L1、L2及び指数i、j及びmは前記定義の通りである）。
【００７９】
Y基の好ましい意味はスルホニルである。
基R1及びR4又はR3及びR4は、互いに独立して、H、F、Cl及びメチルを表す。
置換基R5は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル及びフェニルメチルからなる群より好ましく選ばれ、そのフェニル基又はフェニルメチル基のフェニル環は、非置換であるか、又はF、Cl、Br、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキルカルボニルから互いに独立して選ばれる1、2又は3の置換基で置換されている。
最も好ましいR5は、メチルである。
置換基R6の好ましい意味はHである。
【００８０】
置換基L1及びL2の好ましい意味は、互いに独立してF、Cl、Br、CN、CF3及びメチルを表し、また、L1はNO2であってもよい。最も好ましいL1は、F、Cl、Br、CH3及びNO2からなる群より選ばれる。
指数iは、好ましくは0、1、2又は3であり；最も好ましくは0、1又は2であり；特に1又は2である。
指数jは、好ましくは0、1又は2であり；最も好ましくは0又は1であり；特にjは0である。
指数mは、好ましくは0又は1であり；最も好ましくは1である。
従って、一般式I.3a及びI.3bの化合物は、一般式I.3.1a、I.3.1b、特にI.3.1aにより好ましく示され、それらの医薬的に許容され得る塩を含む：
【００８１】
【化２９】
2007538024.tif 000031
【００８２】
（式中、置換基R1、R4、L1及びL2及び指数i及びjは前記定義の通りである）。
【００８３】
一般式I.3a、I.3b、I.4a、I.4bの好ましい化合物の例としては以下のものが挙げられ、それらの医薬的に許容され得る塩が含まれる：
【００８４】
【化３０】
2007538024.tif 000032
【００８５】
【化３１】
2007538024.tif 000033
【００８６】
第二の態様において、新規化合物は、一般式IIa、IIb、特にIIaの群から選ばれ、それらの医薬的に許容され得る塩が含まれる：
【００８７】
【化３２】
2007538024.tif 000034
【００８８】
（式中、基V、W、Y、R2、R3、R6、L1、L3及び指数i及びkは前記定義の通りである）。
【００８９】
この態様による好ましい化合物は、一般式II.1a、II.1b、特にII.1aにより示され、それらの医薬的に許容され得る塩が含まれる：
【００９０】
【化３３】
2007538024.tif 000035
【００９１】
（式中、基Y、R1、R4、R2、R3、R6、L1、L3及び指数i及びkは前記定義の通りである）。
【００９２】
基Yの好ましい意味は、スルホニルである。
置換基R6の好ましい意味はHである。
基R1、R2、R3、R4の好ましい意味は、互いに独立して、H、F、Cl及びメチルからなる群より選ばれる。
置換基L1及びL3の好ましい意味は、互いに独立して、F、Cl、Br、CN、CF3及びメチルであり、また、L1はNO2でもよい。最も好ましいL3は、F、Cl及びBrからなる群より選ばれる。最も好ましいL1は、Cl、Br、CH3及びCF3からなる群より選ばれる。
【００９３】
指数iは、好ましくは0、1、2又は3であり；最も好ましくは0、1又は2であり；具体的には1又は2である。
指数kは、好ましくは1、2又は3であり；最も好ましくは1又は2である。
この第二の態様による化合物の好ましい例は以下のものである：
【００９４】
【化３４】
2007538024.tif 000036
【００９５】
第三の態様により、新規化合物は、一般式I.2.2a、I.2.2b、特にI.2.2aの群から選ばれ、それらの医薬的に許容され得る塩を含む：
【００９６】
【化３５】
2007538024.tif 000037
【００９７】
（式中、基R5、R6、L1及び指数iは、前記一般式I.2.2a、I.2.2bに定義の通りである）。
【００９８】
置換基R5は、H、C1-4-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より好ましく選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ及びC1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
より好ましいR5は、C1-4-アルキルであり、最も好ましくはR5はメチル又はエチルであり、具体的にメチルである。
R6の好ましい意味はHである。
置換基L1の好ましい意味は、互いに独立してメチル、F、Cl、Br、NO2及びCF3を表し、但し、指数iが1でありR5がメチルである場合、L1はパラ位のClではないことを条件とする。
【００９９】
指数iは、好ましくは、0、1、2又は3であり、最も好ましくは0、1又は2であり、特に1又は2である。
従って、一般式I.2.2a、I.2.2bの化合物は、一般式I.2.3a、I.2.3b、I.2.4a、I.2.4bにより好ましく示され、特にI.2.3a、I.2.4aであり、それらの医薬的に許容され得る塩が含まれる：
【０１００】
【化３６】
2007538024.tif 000038
【０１０１】
（式中、置換基L1及び指数iは、前記一般式I.2.2a及びI.2.2bに定義の通りである）。
【０１０２】
一般式I.2.2a、I.2.2bの好ましい化合物の例は以下の通りである：
【０１０３】
【化３７】
2007538024.tif 000039
【０１０４】
【化３８】
2007538024.tif 000040
【０１０５】
第四の態様により、新規化合物は、一般式I.5.1a、I.5.1b、I.6.1a、I.6.1b、特にI.5.1a、I.6.1aの群から選ばれ、それらの医薬的に許容され得る塩が含まれる：
【０１０６】
【化３９】
2007538024.tif 000041
【０１０７】
（式中、基Q、R2、R3、R5、R6、L1及び指数iは、前記一般式I.5.1a、I.5.1b、I.6.1a、I.6.1bに定義の通りである）。
【０１０８】
好ましくは、置換基R2、R3の意味は、C1-4-アルキルであり、最も好ましくはR2、R3はメチル又はエチルである。
置換基R5は、H、C1-4-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群より好ましく選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ及びC1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
より好ましくは、R5は、C1-4-アルキルであり、最も好ましくはR5はメチルである。
R6の好ましい意味はHである。
【０１０９】
置換基L1の好ましい意味は、互いに独立してメチル、メトキシ、F、Cl、Br、NO2及びCF3を表し、但し、指数iが1でありR5がメチルである場合、L1はパラ位のClではないことを条件とする。
指数iは、好ましくは0、1、2又は3であり、最も好ましくは0、1又は2であり、特に1又は2である。
従って、一般式I.5.1a、I.5.1b、I.6.1a、I.6.1bの化合物は、一般式I.5.2a、I.5.2b、I.6.2a、I.6.2bにより好ましく示され、特にI.5.2a、I.6.2aであり、それらの医薬的に許容され得る塩が含まれる：
【０１１０】
【化４０】
2007538024.tif 000042
【０１１１】
（式中、基Q、L1及び指数iは前記一般式I.5.1a、I.5.1b、I.6.1a、I.6.1bに定義の通りである）。
【０１１２】
一般式II.5.1a、I.5.1b、I.6.1a、I.6.1bの好ましい化合物の例は以下の通りである：
【０１１３】
【化４１】
2007538024.tif 000043
【０１１４】
【化４２】
2007538024.tif 000044
【０１１５】
【化４３】
2007538024.tif 000045
【０１１６】
【化４４】
2007538024.tif 000046
【０１１７】
また、本発明は、前記定義の一般式Ia、Ibから選ばれる少なくとも一つの化合物及び少なくとも一つの医薬的に許容され得るキャリヤー又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。このため、そのような化合物は、所望により、前記のような他の活性成分と一緒に、一つ以上の不活性な慣用のキャリヤー及び/又は賦形剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば固い脂肪又は好適なそれらの混合物と一緒に、従来のガレノス製剤、例えば裸錠又は被覆錠、カプセル、粉末、顆粒、溶液、エマルジョン、シロップ、吸入用エアロゾル、軟膏又は坐剤を製造するために製剤化してもよい。
【０１１８】
本発明による化合物を記載するために前記及び以下に使用する表現を、より詳しく定義する。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びI、特に、F、Cl及びBrから選ばれる原子を示す。
用語「C1-n-アルキル」（nは3〜8の値である）は、1〜nのC原子を有する飽和、分岐又は非分岐の炭化水素基を示す。そのような基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。
【０１１９】
mが0、1又は2である以下の式で表される環構造は、
【０１２０】
【化４５】
2007538024.tif 000047
【０１２１】
シクロペンチル環(m=0)、シクロヘキシル環(m=1)又はシクロヘプチル環(m=2)を示す。
本明細書に使用する場合、置換基、例えばLへの結合が、環の中心から発するように、例えば以下のように描かれることにより、
【０１２２】
【化４６】
2007538024.tif 000048
【０１２３】
環が、同じか又は異なる置換基Lでi回置換されていることをその表示は意味し、その置換基Lは、特に規定しない限り、水素原子により置換されると考えられる環上のいずれかの自由な位置に結合する。
一般式Ia及びIbの群から選ばれる本発明による化合物は、当業者に公知の出発化合物から、当業者に公知の方法により製造される。加工化学は、当業者に公知である。好適な反応スキーム及び合成方法は、例えば、Lazerら、J.Med. Chem. 1997年、40、980〜989頁及びLombardinoら、J. Med. Chem. 1971年、14、973〜977頁に記載されている。さらに、3,4-ジヒドロ-2H-1,2-ベンゾチアジン1,1-ジオキシド誘導体の合成方法は、SuhらによるUS 4,683,306及びLombardinoによるUS 3,891,637に記載されている。
【０１２４】
本発明による化合物の好都合な合成は、以下の反応スキームにより示される。
反応スキーム1a：
【０１２５】
【化４７】
2007538024.tif 000049
【０１２６】
反応スキーム1aの第一工程において、一般式Aのメチル置換芳香族化合物(置換基は前記定義の通りである)は、スルホニル化され、化合物B又は対応するスルホニル酸誘導体を生じる。一般式I.3a、I.3b、I.4a、I.4bの化合物の合成に関して、対応する出発物質は、例えばメチル化1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン又はインダン化合物である。スルホニル化は、ClSO3H又は、ClSO3HとSO2Cl2の混合物を使用して都合よく行われる。好ましい反応温度は、-20℃〜+40℃であり、その反応はより低い温度で好ましく出発して、その後、所定の温度範囲のより高い温度で続けられる。その反応は、溶媒なしで、又は好ましくは好適な極性溶媒で、より好ましくはハロゲン化炭化水素、例えばCH3Cl、CH2Cl2又はCHCl3で行ってもよい。
【０１２７】
一般式Bのスルホニル誘導体は、アミンNHR5（R5は前記定義の通りである）で処理され、一般式Cのスルホンアミド誘導体を生じる。好ましい反応温度は、-20℃〜+40℃であり、反応は、より低い温度で好ましく出発し、その後、所定の温度範囲のより高い温度で続けられる。好ましい溶媒は、エーテル又はアルコール、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はプロパノールである。
【０１２８】
スルホンアミド誘導体Cは、メチル置換基がカルボキシル化される。好都合なカルボキシル化方法は、ブチルリチウム(BuLi)及び二酸化炭素を使用する。得られるカルボキシ-化合物Dは、シクロデヒドレート化され、一般式Eのジヒドロ-チアジン-3-オン-1,1-ジオキシドを与える。一般式F1の所望により置換されたフェニルイソシアネートでの処理において、トリエチルアミンの存在下でのジメチルスルホキシド(DMSO)において、化合物Eは、一般式G1の最終生成物に変換される。この反応は、10℃〜50℃で好ましく行われる。三級アミン塩基の代わりに、水素化ナトリウム(NaH)を使用し、一般式Eのジヒドロ-チアジン-3-オン-1,1-ジオキシドをテトラヒドロフラン中のNaHと反応させ、その後、一般式F1の所望により置換されたフェニルイソシアネートを加え、一般式G1の最終生成物を生成する。好適な反応温度は-20℃〜+40℃である。
反応スキーム1b:
【０１２９】
【化４８】
2007538024.tif 000050
【０１３０】
或いは、反応スキーム1ｂにより、一般式Eの中間生成物を、トリエチルアミンの存在下、一般式F2のイソシアネート化合物と反応させるか、或いは、一般式Eの中間生成物を水素化ナトリウムと反応させ、その後、一般式F2のイソシアネート化合物と反応させ、一般式G2のアミドを生成する。前記一般式F2において、Xは、所望により置換されたアルキル又はアリール残基、例えばn-ブチルを表す。好ましい反応条件は、反応スキーム1aの記述に示した。
【０１３１】
所望のアニリドを入れるため、一般式G2のアミドを、例えばエタノールにおける還流によりエタノール分解を介して、対応するエチルエステルHにまず変換する。一般式Iの望ましいアニリドとエステルHの反応により、一般式Jの生成物を生成する。カルボキシル化からアニリドでの最終反応までの前記工程の溶媒を含む好都合な反応条件は、文献、例えばLombardinoらによる、J.Med. Chem. 1971年、14、973〜977頁に記載されている。
【０１３２】
本発明による化合物のさらなる合成方法は、実験セクションに記載する。
本発明の方法は、一つ以上のアミロイドβペプチドイソ型、例えば可溶性ペプチド並びにベータ-アミロイドプラークの形態において、具体的にはアミロイドβペプチドの病理学的形態又は線維Aβイソ型、例えばAβ42のレベル増加により特徴付けられる哺乳類の疾患又は状態の治療又は予防に関連し、従って、本発明は、そのような疾患又は状態の開始の予防又は遅延の補助を可能にする。
【０１３３】
さらに、本発明の方法は、Aβイソ型のレベル比の変化、具体的にはAβ40対Aβ42のレベル比の変化により特徴付けられる哺乳類の疾患又は状態の治療又は予防に関し、従って、本発明は、そのような疾患又は状態の開始の予防又は遅延の補助を可能にする。用語「比の変化(changed ratio)」は、その疾患又は状態を有すると診断された個体の比率が、その疾患又は状態を持たないと診断される個体の比率と計測的に異なることを意味する。例えば、散発性アルツハイマー病と診断される患者においては、アルツハイマー病を発症していない個体と比較して、Aβ40対Aβ42のレベル比は低下、即ちAβ42イソ型のレベルはAβ40イソ型のレベルよりも増加している。さらなる例として、アルツハイマー病を発症していないヒトにおいて、Aβ40-レベル対Aβ42-レベルの比は、約10対1であり、一方ADを発症している個体、具体的にはPS1変異株により生じるADにおいて、その比は約3対1又は1対1以下にシフトしている。
【０１３４】
例えば、本発明の方法、及び、従って本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、アルツハイマー病の開始の予防又は遅延の補助、MCI(軽度の認知障害)の患者の治療及びMCIからADの進行が予想されるものにおけるアルツハイマー病の開始の予防又は遅延、ダウン症候群の治療、オランダ型のアミロイドの遺伝性脳出血を患うヒトの治療、脳アミロイド脈管障害の治療及びその可能な結果、即ち、単回(single)及び再発性の皮質下出血の予防、他の退行性痴呆、例えば混合型血管性及び退行性起源(degenerative origin)の痴呆、パーキンソン病に関連する痴呆、進行性核上麻痺に関連する痴呆、皮質基底変性(cortical basal degeneration)に関する痴呆、散在性レビ小体型アルツハイマー病の治療に有用である。本発明の方法、化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、患者に最良なように、独立して又はコンビネーションにおいて使用することができる。
【０１３５】
本明細書に使用する場合、用語「治療」は、本発明の化合物を、少なくとも疾患の仮診断(tentative diagnosis)でヒトに使用することができる。本発明の化合物は、疾患の進行を遅延(delay)、緩慢(slow)又は逆転させ、それにより個体により有用な寿命を与える。
用語「予防」は、投与時にその疾患を有する可能性があると診断されてはいないが、通常その疾患を発生することが予期されるか又は疾患のリスクが上昇している患者に投与される場合、本発明の化合物が有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患の症候の発生を緩慢にし、疾患の発生を遅延するか、又は疾患の進行からともかく個体を守ると考えられる。
【０１３６】
また、予防には、年齢、家族歴、遺伝又は染色体の異常により、及び/又は疾患の一つ以上の生理学的マーカー、例えば脳組織又は液中のAPP又はAPP切断生成物の公知の遺伝的変異体の存在により、疾患に罹ると考えられるそれらの個体への、本発明の化合物の投与が含まれる。
本発明の化合物は、治療学的有効量で投与される。治療学的有効量は、当業者に公知のような、使用される特定の化合物及び投与経路により変わると考えられる。
本発明の化合物は、経口、非経口（IV、IM、デポ-IM、SQ、及びデポSQ）、舌下、鼻腔内、吸入、くも膜下腔内、局所的又は直腸内に投与され得る。当業者に公知の投与形態は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１３７】
本発明の化合物の治療有効量を含む組成物が提供される。化合物は、好適な医薬製剤、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル又はエリキシル中に、又は非経口投与用滅菌溶液又はサスペンジョン又は吸入投与用エアロゾルに好ましく配合される。一般的に、前記化合物は、当技術分野に公知の技術及び手法を使用して、医薬組成物に配合される。
【０１３８】
本発明の化合物又は化合物の混合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩約1〜2000mg、具体的には1〜500mgを、生理学的に許容され得るビヒクル、キャリヤー、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と、許容される医薬的プラクティスにより用いられるような単位投与形態において混合する。それらの組成物又は製剤中の活性物質の量は、指示される範囲において好適な投与量が得られるようなものである。組成物は、各投与が活性成分約1〜約1000mg、より好ましくは約1〜約200mgを含む単一投与形態において好ましく製剤化される。用語「単位投与形態」は、ヒト被験者及び他の哺乳類への単位投与として好適な、物理的に別々の単位をいい、各単位は、好適な医薬賦形剤との関連において、望ましい治療効果を生じると計算される予定される量の活性物質を含む。
【０１３９】
本明細書に提供される化合物の投与に適した医薬的に許容され得るキャリヤー又は賦形剤は、投与の特定の態様に好適な当業者に公知のいずれかのそのようなキャリヤー又は賦形剤を含む。さらに、活性物質は、望ましい作用を損なわない他の活性物質と、又は望ましい作用を供給するか、他の作用を有する物質と混合され得る。
医薬的に許容され得るとは、薬理学的/毒性学的観点から患者に、及び組成物、製剤、安定性、患者許容性及びバイオアベイラビリティに関して、物理的/化学的観点から製造医薬化学者に許容され得るそれらの特性及び/又は物質をいう。
【０１４０】
化合物は、組成物中、単独の医薬活性成分として配合されるか、又は一つ以上の異なる活性成分と組み合わせられてもよい。
化合物の濃度は、化合物が投与される疾患の少なくとも一つの症候を低減するか寛解する投与量の送達に有効なものである。一般的に、組成物は、単一の投与量の投与用に配合される。
【０１４１】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は単回投与の容器に含めることが可能である。本発明による化合物及び組成物は、例えば使用のために組み合わせることができる成分を含むキットにおいて提供することができる。例えば、凍結乾燥形態の本発明による化合物及び好適な賦形剤を、使用前にコンビネーション用の別々の成分として提供してもよい。キットは、本発明による化合物及び同時投与用の第二の治療剤を含んでいてもよい。化合物及び第二の治療剤は、別々の成分部分として提供されてもよい。キットは、各容器が本発明の化合物の一つ以上の投与単位を保持する複数の容器を含んでいてもよい。容器は、望ましい投与形態に適したものであり、限定されるわけではないが、例えば、経口投与用の錠、ゲルカプセル、徐放性カプセル等；非経口投与用のデポー製品、前充填シリンジ、アンプル、バイアル等；及び局所投与用パッチ、メディパッド(medipads)、クリーム等；及び所望により吸入投与用前充填吸入器が挙げられる。
【０１４２】
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化及び排出速度、投与スケジュール、及び投与量、並びに当業者に公知の他の因子によると考えられる。
いずれかの特定の被験者に関して、特定の投与措置は、個体の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的な判断により時間をかけて調整されるべきであり、また、ここに示した濃度範囲は、単に例示的なものであり、特許請求の範囲の方法及び組成物の範囲又は実施を制限することを意図していないことは、さらに理解されるべきである。
一般的に、経口組成物は、不活性希釈物又は食用のキャリヤーを含むと考えられ、錠剤に圧縮されるか又はカプセルに包含されてもよい。経口治療投与のために、活性化合物（類)は、賦形剤と合わされ、錠、カプセル、ロゼンジ(lozenges)又はトローチの形態で使用することができる。
【０１４３】
医薬的に適合可能な結合剤及び補助物質は、組成物の一部として含まれ得る。
錠、丸、カプセル、トローチ等は、同様の性質の以下のいずれかの成分又は化合物を含むことが可能である：結合剤、限定されないが、例えば、トラガントガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えば微結晶性セルロース、デンプン又はラクトース；崩壊剤、限定されないが、例えばアルギン酸及びコーンスターチ；潤滑剤、限定されないが、例えばステアリン酸マグネシウム；グリダント(glidant)、限定されないが
例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばサッカロース又はサッカリン；及び矯味矯臭剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はフルーツフレーバー。
【０１４４】
投与単位形態がカプセルの場合、前記タイプの物質のほかに、液体キャリヤー、例えば脂肪油を含むことができる。さらに、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改質する様々な他の物質、例えば糖コーテング及び他の腸溶剤を含むことが可能である。また、化合物は、エリキシル、サスペンジョン、シロップ、オブラート(wafer)又はチューインガム等の成分として投与され得る。シロップは、活性成分のほかに、甘味剤としてのサッカロース及び一定の保存剤、染料及び着色剤及びフレーバーを含んでいてもよい。
【０１４５】
また、活性物質は、望ましい作用を損なわない他の活性物質又は望ましい作用を補足する物質と混合することができる。
そのような製剤の製造方法は、当業者に公知である。
経口投与形態は、１日１、２、３又は４回投与される。本発明の化合物は、１日３回以下の投与が好ましく、より好ましくは１又は２回である。それ故に、本発明の化合物は経口投与形態において投与されることが好ましい。
【０１４６】
特に経口投与される場合、
−ガンマ-セクレターゼ活性を調整するため、具体的には例えばAβ42のレベルを低下するか、又はAβ40-レベル対Aβ42-レベルの比率を増加するため；
−Aベータ産生を阻害、具体的にはAβ42-産生を阻害するため；
−Aβ堆積、具体的には原線維Aβイソ型、例えばAβ42の堆積を阻害するため；又は
−神経変性疾患、具体的にはADを治療又は予防するために、
投与される治療有効量は、好ましくは約0.1mg/日〜約2000mg/日、より好ましくは0.1mg/日〜約200mg/日、具体的には0.5mg/日〜約50mg/日である。患者はワンドーズで始められてもよいが、患者の状態の変化により、投与が次第に変更されてもよいことは理解される。
【０１４７】
本発明の特定の化合物及び望ましい投与形態が与えられる場合、好適な投与形態をどのように製造及び投与するかを当業者は知っていると考えられる。
正確な投与量及び投与頻度は、投与される本発明の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重篤度、年齢、体重、特定の患者の一般的な身体状態、及び当業者である医師が投与することがよく知られているような個体が摂取するかも知れない他の薬物によるであろうことは明らかである。
【０１４８】
いずれかの理論に結びつけることなしに、本発明の化合物が、ガンマ(γ)セクレターゼ切断部位でAPP、又はそれらの変異体又は異なるイソ型の対応する部位で、例えばAPP751又はAPP770、又はそれらの変異体(時々、「ガンマセクレターゼ部位」と呼ばれる)の切断を調節するのに好適であるという示唆がある。特定の理論に結びつけることは望ましくないが、γ-セクレターゼ活性の調節は、毒性のベータアミロイドペプチド(Aβベータ)の産生を阻害すると考えられる。阻害活性は、γ-セクレターゼ酵素の存在におけるAPP基質の切断が、阻害化合物の存在において、γ-セクレターゼ切断部位での切断を生じるのに通常十分な条件下で分析されるという多数の阻害分析の一つにおいて示される。未処理又は不活性コントロールと比較して、γ-セクレターゼ切断部位でのAPP切断の減少は、阻害活性と相関する。本発明の化合物の有効性を示すために使用され得る分析系は公知であり、例えば、Aβ-レベルを定量化するAβ特定ELISAは、Eriksenら、2003年、及びWeggenら、2001年に記載されている。
【０１４９】
γ-セクレターゼの酵素活性及びAベータの産生は、インビトロ又はインビボにおいて、天然、変異体、及び/又は合成のAPP基質、天然、変異体、及び/又は組み換え酵素及び試験化合物を使用して、分析することが可能である。分析は、天然、変異体及び/又は組み換えAPP及び酵素を発現する第一又は第二の細胞、天然又は変異体APP及び酵素を発現する動物モデルに関してもよいか、又は基質及び酵素を発現する遺伝子組換え及び非遺伝子組換え動物モデルを利用してもよい。酵素活性の検出は、一つ以上の切断生成物の分析により、例えば、インビトロ分析、具体的にはAβ分泌分析、蛍光定量分析又は色素産生分析、HPLC又は検出の他の手段により行うことができる。反応系におけるガンマ-セクレターゼ介在切断が、阻害化合物の非存在下で観察及び測定されるコントロールと比較して、生成されるガンマ-セクレターゼ切断生成物の量を減少させる能力を有するものとして、阻害化合物を測定する。
【０１５０】
好ましくは、分析を以下のように行う：
細胞培養及び薬物処理：U373星状腫細胞発現ヒトwtAPP695を、化合物のスクリーニングに使用した。細胞を、10％FCS及び1％グルタミンを追加的に補足したDMEM培地において、96穴プレートに、それらが集密的な細胞層に成長するまで培養した。その後、その細胞を、DMEM倍地中、様々なNSAID-類似体の存在下、17時間インキュベートした。その後、上清100μlを除き、Aβ42ペプチド濃度を測定するために、以下のようにELISAで測定した。細胞を洗い、Aβ40レベルを測定する前に、化合物と再び4時間インキュベートした。アラマーブルー分析(Serotec、オックスフォード、英国)を行い、細胞毒性を測定した。
【０１５１】
Aβに関するサンドイッチELISA：
Aβ1-17に対するモノクローナル6E10(Signet Laboratories社、デダム、MA、USA)を使用してAβ40を捕獲(capture)した；Aβ1-16に対するSGY 3160（Mayo Medical Ventures、ロチェスター、ミネソタ、USA）を使用してAβ42を捕獲した。両方の抗体を、96穴プレートを覆うために8μg/ml濃度でPBSに希釈した。ブロッキングを、PBS中、2時間、1％Block ACE(遮断剤)(大日本製薬、大阪、日本)で完了した。その後、プレートをPBSTで洗い、ECバッファー(0.1M NaH2PO4、0.1M Na2HPO4、2mM EDTA、0.4M NaCl、0.2％ BSA、0.05％ CHAPS、0.4％ Block ACE、0.05％ NaN3 pH 7.0)中に1:1.5希釈した細胞上清を、プレートを一晩4℃で貯蔵する前に、穴に加えた。検出抗体（Aβ40及びAβ42それぞれに対するアルカリホスファターゼ-結合ROβ40及びROβ42）をACEブロック中、2時間、0.1μg/mlで穴に添加した。使用した記録系は、Tropix ELISA-Light 化学発光検出系(Applied Biosystems(Tropix)、ベッドフォード、MA、USA)であった。
【０１５２】
さらに、質量分析方法を、Aβのイソ型のレベルを測定するために使用することができる(例えば、Eriksenら、2003年；Weggenら、2003年；Weggenら、2001年)。
様々な動物モデルを使用して、前記のようなガンマ-セクレターゼ活性及び/又はAベータ放出のためのAPPのプロセッシングを分析することができる。例えば、APP基質を過剰発現する遺伝子組換え動物を使用して、本発明の化合物の阻害活性を示すことができる。一定の遺伝子組換え動物モデルは、米国特許第5,877,399号；第5,612,486号；第5,387,742号；第5,720,936号；第5,850,003号；第5,877,015号及び第5,811,633号及びGamesら、1995年Nature 373:523に記載されている。好ましいものは、ADの病態生理に関連する特性を示す動物である。ここに記載した遺伝子組換えマウスへの本発明の化合物インヒビターの投与により、化合物の阻害活性を示すための代わりの方法を提供する。医薬的に有効なキャリヤーにおいて、また好適な治療量における標的組織を示す投与経路により、化合物を投与することが、また好ましい。
【０１５３】
特に規定しない限り、本明細書に使用する全ての科学的及び技術的用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及した全ての特許及び公開物は、あらゆる目的において参考文献としてここに含まれるものとする。以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの全体の書面を通して使用される用語に関する。
さらに詳述することなしに、前記説明を使用して、当業者は、その範囲全体に渡って本発明を実施することができると信じられる。
以下の詳細な例は、どのようにして本発明の様々な化合物を製造し及び/又は様々なプロセスを行うかを記載したものであり、また単に説明として述べたものであり、決して前記開示内容を制限するものではない。当業者は、反応体及び反応条件及び技術の両方に関して、その方法から好適なバリエーションを直ちに認識すると考えられる。
全ての温度は摂氏で表している。
【実施例】
【０１５４】
（実施例１）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-カルボキサニリド1,1-ジオキシド
【０１５５】
【化４９】
2007538024.tif 000051
【０１５６】
テトラヒドロフラン100mL中に3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド 5g(19mmol)を含む溶液を、-5℃、N2下で、テトラヒドロフラン50mL中に水素化ナトリウム0.7g(29mmol)を含むサスペンジョンに加えた。水素形成の終了後、テトラヒドロフラン50mL中に溶解したフェニルイソシアネート5.7g(48mmol)を、-5℃で加えた。室温(約20℃)での攪拌後、得られた混合物を氷/水で急冷し、希HClを添加し、その後CH2Cl2で(2回)抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を洗い、乾燥させ、濃縮して粗生成物6gを得た。この物質をエタノールから再結晶し、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-カルボキサニリド 1,1-ジオキシド 3.6gを得た。
収率：54％
融点：203〜204℃
構造を、元素分析(C20H20N2O4S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１５７】
出発物質の調製
CHCl3 600mL中に2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン124g(0,84モル)を含む溶液に、クロロスルホン酸294g（2.52モル）を0℃で加えた。室温で2時間後、その溶液をゆっくりと氷に注いだ。有機層を洗い、乾燥させ、濃縮し、次の反応に直接使用される2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-スルホン酸クロライド 231.4gを得た。
【０１５８】
前記スルホン酸クロライド231.4g（0.84g）を、エタノール1.2L中にメチルアミン57.5g(1.8モル)を含む溶液に+5℃で、その後トリエチルアミン192g（1.9モル）を加えた。その混合物を+5℃で2時間攪拌し、2時間かけて室温にした。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルにとり、洗い、乾燥させ、濃縮した。シクロヘキサンから残渣を再結晶し、2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-3-スルホン酸メチルアミド136.1gを得た。
【０１５９】
ヘキサン中にブチルリチウム1.5モル(150mmol)を含む100mLを、テトラヒドロフラン200mL中に2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-3-スルホン酸メチルアミド18g(75mmol)を含む溶液に、-20℃で加えた。得られた混合物を室温にし、エーテルと固形CO2の混合物に注いだ。水の添加後、得られた混合物を希HClで酸性化し、その後CH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2溶液を洗い、乾燥し、濃縮した。エーテル/石油エーテルから再結晶し、3-(N-メチル-スルファモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-酢酸(融点：153〜155℃)15.8gを得た。
このナフタレン-2-酢酸(14.7g、52mmol)をp-トルエン-スルホン酸0.2gを添加しながらキシレン250mL中で12時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、水で洗い、濃縮した。粗生成物13.5gを生成した。
【０１６０】
（実施例２）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-メチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１６１】
【化５０】
2007538024.tif 000052
【０１６２】
テトラヒドロフラン100mL中に3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド 2g(7.5mmol)を含む溶液を、-5℃、N2下で、テトラヒドロフラン50mL中に水素化ナトリウム0.27g(11.3mmol)を含むサスペンジョンに加えた。水素形成の終了後、テトラヒドロフラン50mLに溶解したp-メチル-フェニルイソシアネート2.5g(18.8mmol)を、-5℃で加えた。室温での攪拌後、得られた混合物を氷/水で急冷し、希HClを添加し、その後CH2Cl2で(2回)抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を洗い、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この物質をエタノールから再結晶し、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-メチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド 1.6gを得た。
収率：54％
融点：207〜209℃
構造を、元素分析(C21H22N2O4S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１６３】
（実施例３）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-フルオロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１６４】
【化５１】
2007538024.tif 000053
【０１６５】
トリエチルアミン0.76g(7.5mmol)を、DMSO(ジメチルスルホキシド)50mLに溶解した3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド 2g(7.5mmol)及びp-フルオロ-フェニルイソシアネート1.03g(7.5mmol)を含む溶液に室温で加えた。1時間の攪拌後、得られた混合物を氷浴中、希HClで急冷し、その後エーテルで(2回)抽出した。合わせたエーテル抽出物を洗い、乾燥し、濃縮して粗生成物2.3gを得た。この物質をエタノールから再結晶し、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-フルオロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド 1.7gを得た。
収率：56％
融点：202〜203℃
構造を、元素分析(C20H19FN2O4S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１６６】
（実施例４）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-クロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１６７】
【化５２】
2007538024.tif 000054
【０１６８】
実施例１と同様に、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及びp-クロロ-フェニルイソシアネートから製造し、エタノールから再結晶した。
収率：56％
融点：203〜205℃
構造を、元素分析(C20H19ClN2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１６９】
（実施例５）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(2,5-ジクロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１７０】
【化５３】
2007538024.tif 000055
【０１７１】
実施例３と同様に、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び2,5-ジクロロ-フェニルイソシアネートから製造し、酢酸エチルから再結晶した。
収率：59％
融点：178〜180℃
構造を、元素分析(C20H18Cl2N2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１７２】
（実施例６）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(3,4-ジクロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１７３】
【化５４】
2007538024.tif 000056
【０１７４】
実施例１と同様に、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び3,4-ジクロロ-フェニルイソシアネートから製造し、酢酸エチルから再結晶した。
収率：38％
融点：226〜228℃
構造を、元素分析(C20H18Cl2N2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１７５】
（実施例７）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(3-クロロ-4-メチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１７６】
【化５５】
2007538024.tif 000057
【０１７７】
実施例３と同様に、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び3-クロロ-4-メチル-フェニルイソシアネートから製造し、エタノールから再結晶した。
収率：76％
融点：207〜209℃
構造を、元素分析(C21H21ClN2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１７８】
（実施例８）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-ブロモ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１７９】
【化５６】
2007538024.tif 000058
【０１８０】
実施例１と同様に、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-ブロモ-フェニルイソシアネートから製造し、エタノールから再結晶した。
収率：33％
融点：198〜200℃
構造を、元素分析(C20H19BrN2O4S:C,H,N,S)及びUV-及びIR-分光器により確認した。
【０１８１】
（実施例９）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(2-クロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１８２】
【化５７】
2007538024.tif 000059
【０１８３】
実施例３と同様に、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び2-クロロ-フェニルイソシアネートから製造し、エタノールから再結晶した。
収率：42％
融点：172〜173℃
構造を、元素分析(C20H19ClN2O4S:C,H,N,S)により確認した。
【０１８４】
（実施例１０）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(3-クロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１８５】
【化５８】
2007538024.tif 000060
【０１８６】
実施例３と同様に、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び2-クロロ-フェニルイソシアネートから製造し、エタノールから再結晶した。
収率：57％
融点：182〜184℃
構造を、元素分析(C20H19ClN2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１８７】
（実施例１１）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-ニトロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１８８】
【化５９】
2007538024.tif 000061
【０１８９】
実施例１と同様に、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-ニトロ-フェニルイソシアネートから製造し、エタノールから再結晶した。
収率：68％
融点：205〜207℃
構造を、元素分析(C20H19N3O6S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１９０】
（実施例１２）
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-クロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１９１】
【化６０】
2007538024.tif 000062
【０１９２】
実施例１２は、実施例４の代わりの合成方法である。
トルエン75mL中の3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-カルボン酸エチルエステル1,1-ジオキシド及び4-クロロ-アニリンの混合物をN2下、2時間還流した。エタノールをディーン-スタークトラップ中に集めた。残っているトルエンを、ロータリーエバポレータ上の溶液から回収した。残渣を塩化メチレンで処理し、エタノールから再結晶した。
収率：87％
融点：203〜205℃
構造を、元素分析(C20H19ClN2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１９３】
出発物質の調製
トリエチルアミン0.76g(7.5mmol)を、DMSO 50mL中に溶解した3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシド2g(7.5mmol)及びn-ブチル-イソシアネート0.765g(7.5mmol)の溶液に室温で加えた。1時間の攪拌後、得られた混合物を氷浴中、希HClで急冷し、その後エーテルで(2回)抽出した。合わせたエーテル抽出物を洗い、乾燥し、濃縮して粗生成物2.3gを得た。この物質をエタノールから再結晶し、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-（n-ブチル）カルボキサミド-1,1-ジオキシド 2.1gを得た。
エタノール100mL中に3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(n-ブチル)カルボキサミド 1,1-ジオキシド2.1g(6.0mmol)を含む溶液を、N2下、一晩還流した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣をエーテルに溶解した。洗浄、乾燥及び濃縮後、粗生成物を石油エーテル/塩化メチレンですりつぶし、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-カルボン酸エチルエステル1,1-ジオキシド2.0gを得た。
【０１９４】
（実施例１３）
3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,1-e]-1,2-チアジン-4-(4-クロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０１９５】
【化６１】
2007538024.tif 000063
【０１９６】
テトラヒドロフラン100mL中に3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド 500mg(1.9mmol)を含む溶液を、-5℃、N2下で、テトラヒドロフラン10mL中に水素化ナトリウム68mg(2.8mmol)を含むサスペンジョンに加えた。水素形成の終了後、テトラヒドロフラン5mLに溶解したp-クロロフェニルイソシアネート720mg(4.7mmol)を、-5℃で加えた。室温での攪拌後、得られた混合物を氷/水で急冷し、希HClを添加し、その後エーテルで(2回)抽出した。合わせたエーテル抽出物を洗い、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この物質を、溶出剤としての2％エタノールとCHCl3を使用してシリカゲルカラム上でろ過した。溶出した主な分画のシクロヘキサン/CHCl3からの再結晶により、3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,1-e]-1,2-チアジン-4-（4-クロロ）カルボキサニリド-1,1-ジオキシド 300mgを得た。
収率：38％
融点：106〜108℃
構造を、元素分析(C20H19ClN2O4S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０１９７】
出発物質の調製
CHCl3 200mL中に2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン20g（0.137モル）を含む溶液を、0℃で、クロロスルホン酸48g(0.412モル)に加えた。室温で2時間後、その溶液を氷にゆっくり注いだ。有機層を洗い、乾燥し、濃縮し、次の反応に直接使用する2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-スルホン酸クロライド32gを得た。
前記スルホン酸クロライド32g(0.137モル)を、エタノール150mLにメチルアミン10g(0.3モル)を含む溶液に、+5℃で加えた。混合物を+5℃で2時間攪拌し、2時間かけて室温にした。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルにとり、洗い、乾燥し、濃縮した。シクロヘキサンからの結晶化による主な反応生成物(3-スルホンアミド)の分離後、得られた溶液を濃縮し、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1)を使用してシリカゲル上で濾過した。主な画分の再結晶により、2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタリン-1-スルホン酸メチルアミド4.5gを得た。
【０１９８】
ヘキサン中の1.5モル ブチルリチウム 18.3mLを、テトラヒドロフラン100mL中のスルホン酸メチルアミド4.5g(19mmol)の溶液に、-20℃で加えた。得られた混合物を室温にし、エーテルと固形CO2の混合物に注いだ。水の添加後、得られた混合物を希HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2溶液を洗い、乾燥し、濃縮した：粗1-(N-メチル)-スルファモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-酢酸 3.8gを生成した。
このナフタレン-2-酢酸(3.8g)をp-トルエン-スルホン酸0.2gを添加しながらキシレン250mL中で12時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、水で洗い、濃縮した。シリカゲルカラムでろ過し、シクロヘキサンから再結晶し、融点90〜92℃の3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,1-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシド 0.4gを得た。構造を元素分析及びIR-、UV-及びNMR-分光器により確認した。
【０１９９】
（実施例１４）
6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-（2-トリフルオロメチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２００】
【化６２】
2007538024.tif 000064
【０２０１】
室温で、トリエチルアミン77mg(0.76mmol)を、DMSO 3mLに溶解した6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン1,1-ジオキシド250mg(0.74mmol)及びo-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート142mg(0.76mmo)の混合物に加えた。2.5時間の攪拌後、得られた混合物を氷浴中、希HClで急冷し、その後塩化メチレンで(2回)抽出した。合わせた抽出物を洗い、乾燥し、濃縮して粗生成物380mgを得た。この物質を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶し、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-(2-トリフルオロメチル)カルボキサニリド1,1-ジオキシド 263mgを得た。
収率：68％
融点：198〜199℃
構造を、元素分析(C23H15F4ClN2O4S:C,H,N)及び質量分光器により確認した。
【０２０２】
出発物質の調製:
p-フルオロベンジルアミン25.0g及びトリエチルアミン15.9mlを、テトラヒドロフラン150mL中の4-クロロ-2-メチル-フェニルスルホン酸クロライド12.4g(55.6mmo)の溶液に、5℃で加えた。その混合物を+5℃で20分間、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンに抽出し、洗い、乾燥させ、濃縮し、粗物質16.4gを得た。
ヘキサン中の2.5モルブチルリチウム溶液60mLを、テトラヒドロフラン225mlに4-クロロ-2-メチル-ベンゾスルホン-（4-フルオロベンジル)アミド16.4(52.4mmol)を含む溶液に、-5℃で加えた。得られた混合物を室温にし、エーテルと固形CO2の混合物に注いだ。水の添加後、得られた混合物を希HClで酸性化し、その後CH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2溶液を洗い、乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムでろ過し、5-クロロ-1-(N-4-フルオロベンジル-スルファモイル)-フェニル-酢酸11.1gを得た。このフェニル-酢酸(2.86g、8.8mmol)を12時間、キシレン50mL中で、p-トルエン-スルホン酸5mgを添加しながら還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、水で洗い、濃縮した。塩化メチレン/へキサンからの再結晶により、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン 1,1-ジオキシド 1.63gを得た。融点132〜133℃。収率55％。
【０２０３】
（実施例１５）
6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-（3-トリフルオロメチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【化６３】
2007538024.tif 000065
【０２０４】
室温で、トリエチルアミン70mg(0.7mmol)を、DMSO 3mL中に溶解した6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン 1,1-ジオキシド 250mg(0.74mmol)及びo-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート130mg(0.7mmol)の混合物に加えた。2.5時間の攪拌後、得られた混合物を、氷浴中、希HClで急冷し、その後塩化メチレンで（2回）抽出した。合わせた抽出物を洗い、乾燥させ、濃縮し、粗生成物380mgを得た。この物質を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶し、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-(3-トリフルオロメチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド 240mgを得た。
収率：62％
融点：183〜184℃
構造を、元素分析(C23H15F4ClN2O4S:C,H,N)及び質量分光器により確認した。
【０２０５】
（実施例１６）
6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２０６】
【化６４】
2007538024.tif 000066
【０２０７】
室温で、トリエチルアミン76mg(0.75mmol)を、DMSO 3mLに溶解した6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン 1,1-ジオキシド250mg(0.74mmol)250mg及び3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアネート192mg(0.75mmol)の混合物に加えた。2.5時間の攪拌後、得られた混合物を氷浴中、希HClで急冷し、その後、塩化メチレンで（2回）抽出した。合わせた抽出物を洗い、乾燥し、濃縮し、粗生成物390mgを得た。この物質を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶し、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-(3-トリフルオロメチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド 303mgを得た。
収率：69％
融点：233〜234℃
構造を、元素分析(C23H14F4ClN2O4S:C,H,N)及び質量分光器により確認した。
【０２０８】
（実施例１７）
6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-(2,4-ジブロモ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２０９】
【化６５】
2007538024.tif 000067
【０２１０】
トルエン50mL中の6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-カルボン酸エチルエステル 1,1-ジオキシド550mg(1.34mmol)及び2,4-ジブロモアニリン351mgの混合物を、N2下、2時間還流した。エタノールをディーンスタークトラップ中に回収した。残留トルエンをロータリーエバポレータにおいて、溶液から除去した。残渣を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶し、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-(2,4-ジブロモ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド484mgを得た。
収率：62％
融点：222〜223℃
構造を、元素分析(C22H17FClBr2N2O4S:C,H,N)及びNMR-及び質量分光器により確認した。
【０２１１】
出発物質の調製：
室温で、トリエチルアミン77mg(0.76mmol)を、DMSO 3mL中に溶解した6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン 1,1-ジオキシド250mg(0.74mmol)及びn-ブチルイソシアネート75mg(0.76mmol)の混合物に加えた。2.5時間の攪拌後、得られた混合物を氷浴中、希HClで急冷し、その後塩化メチレンで（2回）抽出した。合わせた抽出物を洗い、乾燥し、濃縮し、粗生成物310mgを得た。この物質を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶し、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-(n-ブチル)カルボキサミド 1,1-ジオキシド 240mgを得た。
エタノール20mL中に6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-(n-ブチル)カルボキサミド 1,1-ジオキシド210mgを含む溶液を、一晩、N2下で還流した。溶媒をロータリーエバポレータにおいて除去し、残渣をエーテルに溶解した。洗浄、乾燥及び濃縮後、粗生成物を石油エーテル/塩化メチレンですりつぶし、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-2H-1,2-ベンゾチアジン-4-カルボン酸エチルエステル1,1-ジオキシド200mgを得た。
【０２１２】
（実施例１８）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２１３】
【化６６】
2007538024.tif 000068
【０２１４】
室温で、DMSO 10mL中に溶解した3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン 1,1−ジオキシド1.3g(5mmol)及びトリエチルアミン0.7mL(5mmol)を含む溶液にフェニルイソシアネート0.6g(5mmol)を加えた。20時間の攪拌後、得られた混合物を氷浴中、希HClで急冷し、その後エーテルで（2回）抽出した。合わせたエーテル抽出物を洗い、乾燥させ、濃縮し、粗生成物1.9gを得た。この物質をエタノールから、その後酢酸エチルから再結晶し、3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-カルボキサニリド 1,1-ジオキシド 0.7gを得た。
収率：37％
融点：188〜190℃
構造を、元素分析(C20H16N2O4S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２１５】
出発物質の調製：
CHCl3600ml中の2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン124g(0.84モル)の溶液に、クロロスルホン酸294g(2.52モル)を0℃で加えた。室温で2時間後、溶液をゆっくりと氷に注いだ。有機層を洗い、乾燥し、濃縮し、次の反応に直接使用する2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-スルホン酸クロライド231.4gを得た。
エタノール1.2L中にメチルアミン57.5ｇ(1.8モル)を含む溶液に、＋5℃で、前記スルホン酸クロライド231.4g(0.84モル)、その後トリエチルアミン192g(1.9モル)を加えた。その混合物を＋5℃で2時間撹拌し、2時間かけて室温にした。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルにとり、洗い、乾燥し、濃縮した。シクロヘキサンから残渣を再結晶し、2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-3-スルホン酸メチルアミド136.1gを得た。
【０２１６】
この化合物を、DDQ(2,3-ジヒドロ-5,6-ジシアノ-ベンゾキノン)の使用により脱水素化し、生成率32％において2-メチル-ナフタレン-(N-メチル)3-スルホンアミド(融点139〜140℃)を生成した。
-20℃で、テトラヒドロフラン200ml中に2-メチル-ナフタレン-3-(N-メチル)スルホンアミド4.5g(19mmol)を含む溶液に、ヘキサン中のブチルリチウム1.5モル(40mmol)100mLを加えた。得られた混合物を室温にし、それをエーテルと固形CO2の混合物に注いだ。水の添加後、得られた混合物を希HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2溶液を洗い、乾燥し、濃縮した。エチレンクロライドから再結晶し、3-(N-メチル-スルファモイル)-ナフタレン-2-酢酸（融点：185〜186℃）2.6gを得た。このナフタレン-2-酢酸(2.6g、9.4mmol)を12時間、キシレン100mL中、p-トルエン-スルホン酸0.2gを添加しながら還流した。その反応混合物を冷却し、ろ過し、水で洗い、濃縮した。エタノールから再結晶し、3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシド(融点：126〜127℃)1.5g(61％)を得た。
【０２１７】
（実施例１９）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-メチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２１８】
【化６７】
2007538024.tif 000069
【０２１９】
テトラヒドロフラン20ml中に水素化ナトリウム0.276g(11.5mmol)を含むサスペンジョンに、-5℃でN2下、テトラヒドロフラン30ml中の3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシド 2g(7.6mmol)の溶液を加えた。水素形成の終了後、テトラヒドロフラン50ml中に溶解したp-メチル-フェニルイソシアネート2.56g(19.2mmol)を、-5℃で加えた。室温で撹拌後、得られた混合物を氷/水で急冷し、希HClを添加し、その後CH2Cl2で(2回)抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を洗い、乾燥し、濃縮し、粗生成物6gを得た。この物質をエタノールから再結晶し、3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-メチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド2.1gを得た。
収率：83％
融点：223〜225℃
構造を、元素分析(C21H18N2O4S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２２０】
（実施例２０）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(3-フルオロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２２１】
【化６８】
2007538024.tif 000070
【０２２２】
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及びm-フルオロ-フェニルイソシアネートから、実施例１９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：46％
融点：191〜192℃
構造を、元素分析(C20H15FN2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２２３】
（実施例２１）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-フルオロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２２４】
【化６９】
2007538024.tif 000071
【０２２５】
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及びp-フルオロ-フェニルイソシアネートから、実施例１９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：52％
融点：235〜237℃
構造を、元素分析(C20H15FN2O4S: C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２２６】
（実施例２２）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(2-クロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２２７】
【化７０】
2007538024.tif 000072
【０２２８】
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及びo-クロロ-フェニルイソシアネートから、実施例１９と同様に製造し、酢酸エチルから再結晶した。
収率：52％
構造を、元素分析(C20H15ClN2O4S: C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２２９】
（実施例２３）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(2,5-ジクロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２３０】
【化７１】
2007538024.tif 000073
【０２３１】
3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び2,5-ジクロロ-フェニルイソシアネートから、実施例１９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：63％
構造を、元素分析(C20H18Cl2N2O4S: C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２３２】
（実施例２４）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(3-クロロ-4-メチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２３３】
【化７２】
2007538024.tif 000074
【０２３４】
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシド及び3-メチル-4-クロロ-フェニルイソシアネートから、実施例１９と同様に製造し、酢酸エチルから再結晶した。
収率：65％
構造を、元素分析(C21H17ClN2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２３５】
（実施例２５）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-ブロモ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２３６】
【化７３】
2007538024.tif 000075
【０２３７】
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-ブロモ-フェニルイソシアネートから、実施例１９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：76％
構造を、元素分析(C20H15BrN2O4S: C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２３８】
（実施例２６）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(3-トリフルオロメチル)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２３９】
【化７４】
2007538024.tif 000076
【０２４０】
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び3-トリフルオロ-フェニルイソシアネートから、実施例１９と同様に製造し、シクロヘキサン/酢酸エチルから再結晶した。
収率：41％
融点：148〜150℃
構造を、元素分析(C21H15F3N2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-分光器により確認した。
【０２４１】
（実施例２７）
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-ニトロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２４２】
【化７５】
2007538024.tif 000077
【０２４３】
3,4-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-ニトロ-フェニルイソシアネートから、実施例１９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：49％
構造を、元素分析(C20H15N3O6S:C,H,N,S)により確認した。
【０２４４】
（実施例２８）
3,4-ジヒドロ-2-エチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-クロロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２４５】
【化７６】
2007538024.tif 000078
【０２４６】
3,4-ジヒドロ-2-エチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-クロロ-フェニルイソシアネートから、実施例１９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：57％
融点：206〜208℃
構造を、元素分析(C21H17ClN2O4S:C,H,N,S)及びUV-、IR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２４７】
出発物質の調製：
エタノール500ml中に3-メチル-ナフタレン-2-スルホンアミド7g(31.6mmol)、水酸化ナトリウム1.27g(31.6mmol)及びエチルヨウ素9.83g(63mmol)を含む溶液を72時間撹拌した。溶媒を、エバポレーターを使用して除去し、得られた残渣を、塩化メチレン及びエタノールを溶媒として使用してシリカゲルカラムでろ過した。シクロヘキサン/酢酸エチルから再結晶し、3-メチル-ナフタレン-2-(N-エチル)スルホンアミド(融点：208〜209℃)3.5g(45％)を生じた。2-メチル-ナフタレン-3-(N-エチル)スルホンアミド3.5g(12mmol)を、実施例１に記載したように3-(N-エチル-スルファモイル)-ナフタレン-2-酢酸に変換した。
このナフタレン-2-酢酸(1.4g、4mmol)を、p-トルエン-スルホン酸0.2gを添加しながら、キシレン250mL中で12時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、水で洗い、濃縮した。シクロヘキサン/酢酸エチルから再結晶し、3,4-ジヒドロ-2-エチル-3-オキソ-2H-ナフト[2,3-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシド 融点170〜171℃を1.1g(83％)得た。
【０２４８】
（実施例２９）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２４９】
【化７７】
2007538024.tif 000079
【０２５０】
テトラヒドロフラン50ml中に水素化ナトリウム0.78g(32.5mmol)を含むサスペンジョンに、−5℃で、N2下、テトラヒドロフラン50ml中に3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド 5g(21.6mmol)を含む溶液を加えた。水素形成の終了後、テトラヒドロフラン50mlに溶解したフェニルイソシアネート6.5g(55mmol)を、-5℃で加えた。室温で撹拌後、得られた混合物を、氷/水で急冷し、希HClを添加し、CH2Cl2で(2回)抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を洗い、乾燥し、濃縮し、粗生成物6gを得た。この物質をエタノールから再結晶し、3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-カルボキサニリド 1,1-ジオキシド 5.2gを得た。
収率：69％
融点：182〜184℃
構造を、元素分析(C15H14N2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２５１】
出発物質の調製
2,5-ジメチルチオフェンを、実施例１９と同様にして、2,5-ジメチル-チオフェン-3-(N-メチル)スルホンアミド(融点：70〜71℃)に変換した。ブチルリチウム及び二酸化炭素との次の反応により5-メチル-3-(N-メチル)アミノスルホニル-チオフェン-2-酢酸(融点：109℃)を生成し、p-トルエンスルホン酸3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシドで環化した。
融点：119〜120℃
構造を、元素分析(C8H9NO3S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２５２】
（実施例３０）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-メチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２５３】
【化７８】
2007538024.tif 000080
【０２５４】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-メチル-フェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：58％
融点：200〜201℃
構造を、元素分析(C16H16N2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２５５】
（実施例３１）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-フルオロ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２５６】
【化７９】
2007538024.tif 000081
【０２５７】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-フルオロ-フェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：56％
融点：191〜193℃
構造を、元素分析(C15H13FN2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２５８】
（実施例３２）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(2,4-ジフルオロ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２５９】
【化８０】
2007538024.tif 000082
【０２６０】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び2,4-ジフルオロ-フェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、ベンゼン/石油エーテルから再結晶した。
収率：72％
融点：144〜145℃
構造を、元素分析(C15H13F2N2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２６１】
（実施例３３）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(3,4-ジクロロ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２６２】
【化８１】
2007538024.tif 000083
【０２６３】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び2,4-ジクロロ-フェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：19％
融点：179〜180℃
構造を、元素分析(C15H13Cl2N2O4S2:C,H,N,S)により確認した。
【０２６４】
（実施例３４）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(3-クロロ-4-メチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２６５】
【化８２】
2007538024.tif 000084
【０２６６】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、イソプロパノールから再結晶した。
収率：42％
融点：186〜188℃
構造を、元素分析(C16H15ClN2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２６７】
（実施例３５）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-ブロモ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２６８】
【化８３】
2007538024.tif 000085
【０２６９】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-ブロモフェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、ベンゼン/石油エーテルから再結晶した。
収率：22％
融点：138〜140℃
構造を、元素分析(C15H13BrN2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２７０】
（実施例３６）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(3-トリフルオロメチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２７１】
【化８４】
2007538024.tif 000086
【０２７２】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、ベンゼン/石油エーテルから再結晶した。
収率：50％
融点：103〜104℃
構造を、元素分析(C16H13F3N2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２７３】
（実施例３７）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-トリフルオロメチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２７４】
【化８５】
2007538024.tif 000087
【０２７５】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、シクロヘキサン/クロロホルムから再結晶した。
収率：50％
融点：103〜104℃
構造を、元素分析(C16H13F3N2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２７６】
（実施例３８）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-メトキシ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２７７】
【化８６】
2007538024.tif 000088
【０２７８】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-メトキシフェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：61％
融点：176〜178℃
構造を、元素分析(C16H16N2O5S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２７９】
（実施例３９）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-ニトロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２８０】
【化８７】
2007538024.tif 000089
【０２８１】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド及び4-ニトロフェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造した。
収率：52％
【０２８２】
（実施例４０）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-ニトロ)カルボキサニリド 1,1-ジオキシドシクロヘキシルアミン塩
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-ニトロ）カルボキサニリド1,1-ジオキシド及びシクロヘキシルアミンから製造し、水/エタノールから再結晶した。
収率：95％
融点：208〜209℃
構造を、元素分析(C21H26N4O6S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２８３】
（実施例４１）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-フロ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-メチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２８４】
【化８８】
2007538024.tif 000090
【０２８５】
テトラヒドロフラン50mLに水素化ナトリウム0.54g(22mmol)を含むサスペンジョンに、-5℃で、N2下、テトラヒドロフラン50mL中に3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-フロ[2,3-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド4g(18.6mmol)を含む溶液を加えた。水素形成の終了後、テトラヒドロフラン50mLに溶解した4-メチルフェニルイソシアネート6.5g(55mmol)を、-5℃で加えた。室温で攪拌後、得られた混合物を氷/水で急冷し、希HClを添加し、その後CH2CH2で(2回)抽出した。合わせたCH2CH2抽出物を洗い、乾燥し、濃縮し、粗生成物5.7gを得た。この材料をベンゼンから再結晶し、3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-フロ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-メチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド 4gを得た。
収率：62％
融点：210〜212℃
構造を、元素分析(C16H16N2O5S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２８６】
出発物質の調製
2,5-ジメチルフランを、実施例１９と同様にして、2,5-ジメチル-フラン-3-(N-メチル)スルホンアミドに変換した。n-ブチルリチウム及び二酸化炭素との次の反応により5-メチル-3-(N-メチル)アミノスルホニル-フラン-2-酢酸(融点：112〜113℃)を生成し、3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-フロ[2,3-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシド五塩化リンで環化した。
融点：132〜133℃
構造を、元素分析(C8H9NO3S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２８７】
（実施例４２）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-フロ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(4-ブロモ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２８８】
【化８９】
2007538024.tif 000091
【０２８９】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-フロ[2,3-e]-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド及び4-ブロモフェニルイソシアネートから、実施例４１と同様に製造し、シクロヘキサンから再結晶した。
収率：72％
融点：180〜181℃
構造を、元素分析(C15H13BrN2O5S:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２９０】
（実施例４３）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-4-カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２９１】
【化９０】
2007538024.tif 000092
【０２９２】
テトラヒドロフラン50mLに水素化ナトリウム0.82g(34mmol)を含むサスペンジョンに、-5℃で、N2下、テトラヒドロフラン50mL中に3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン1,1-ジオキシド5.3g(23mmol)を含む溶液を加えた。水素形成の終了後、テトラヒドロフラン50mLに溶解したフェニルイソシアネート6.5g(55mmol)を、-5℃で加えた。室温で攪拌後、得られた混合物を氷/水で急冷し、希HClを添加し、その後CH2Cl2で(2回)抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を洗い、乾燥し、濃縮し、粗生成物6gを得た。この材料をエタノールから再結晶し、3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-4-カルボキサニリド 1,1-ジオキシド4.8gを得た。
収率：60％
融点：184〜185℃
構造を、元素分析(C15H14N2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２９３】
出発物質の調製
2,4-ジメチルチオフェンを、実施例１９と同様にして、3,5-ジメチル-チオフェン-2-(N-メチル)スルホンアミドに変換した。ブチルリチウム及び二酸化炭素との次の反応により5-メチル-2-(N-メチル)アミノスルホニル-チオフェン-3-酢酸(融点：138℃)を生成し、p-トルエンスルホン酸3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシドで環化した。
融点：83〜84℃
構造を、元素分析(C8H9NO3S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
（実施例４４）
【０２９４】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-4-(4-メチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２９５】
【化９１】
2007538024.tif 000093
【０２９６】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド及び4-メチル-フェニルイソシアネートから、実施例４３と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：60％
融点：185℃
構造を、元素分析(C16H16N2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０２９７】
（実施例４５）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-4-(2-フルオロ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０２９８】
【化９２】
2007538024.tif 000094
【０２９９】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド及び2-フルオロ-フェニルイソシアネートから、実施例４３と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：95％
融点：159〜160℃
構造を、元素分析(C15H13FN2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０３００】
（実施例４６）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-4-(4-フルオロ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０３０１】
【化９３】
2007538024.tif 000095
【０３０２】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド及び4-フルオロ-フェニルイソシアネートから、実施例４３と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：96％
融点：173〜174℃
構造を、元素分析(C15H13FN2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０３０３】
（実施例４７）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-4-(4-ブロモ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０３０４】
【化９４】
2007538024.tif 000096
【０３０５】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド及び4-ブロモ-フェニルイソシアネートから、実施例４３と同様に製造し、酢酸エチルから再結晶した。
収率：77％
融点：180〜182℃
構造を、元素分析(C15H13BrN2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０３０６】
（実施例４８）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-4-(3-トリフルオロメチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０３０７】
【化９５】
2007538024.tif 000097
【０３０８】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシド及び3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネートから、実施例４３と同様に製造し、イソプロパノールから再結晶した。
収率：65％
融点：163〜164℃
構造を、元素分析(C16H13F3N2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０３０９】
（実施例４９）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン-4-(4-トリフルオロメチル）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０３１０】
【化９６】
2007538024.tif 000098
【０３１１】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[3,2-e]-1,2-チアジン 1,1-ジオキシド及び4-トリフルオロ-フェニルイソシアネートから、実施例４３と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：69％
融点：190℃
構造を、元素分析(C16H13F3N2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０３１２】
（実施例５０）
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-4-(2-フルオロ）カルボキサニリド 1,1-ジオキシド
【０３１３】
【化９７】
2007538024.tif 000099
【０３１４】
3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-オキソ-2H-チエノ[2,3-e]-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド及び2-フルオロフェニルイソシアネートから、実施例２９と同様に製造し、エタノールから再結晶した。
収率：64％
融点：169〜170℃
構造を、元素分析(C15H13FN2O4S2:C,H,N,S)及びIR-及びNMR-分光器により確認した。
【０３１５】
医薬製剤例
A)錠剤 1錠当たり
活性成分                    50mg
ラクトース                 170mg
コーンスターチ             260mg
ポリビニルピロリドン        15mg
ステアリン酸マグネシウム     5mg  
500mg
【０３１６】
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びコンスターチの一部を共に混合した。その混合物を篩い、その後ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り合わせ、湿式造粒し、乾燥させた。その顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩い、共に混合した。その混合物を圧縮し、好適な形及び大きさの錠剤を製造した。
【０３１７】
B)錠剤 1錠当たり
活性成分                              40mg
コーンスターチ                       210mg
ラクトース                            65mg
微結晶性セルロース                    40mg
ポリビニルピロリドン                  20mg
カルボキシメチルナトリウムデンプン    23mg
ステアリン酸マグネシウム              2mg  
400mg
【０３１８】
微細に粉砕した活性物質、コンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、その混合物を篩い、残りのコーンスターチ及び水と合わせ、顆粒を形成し、乾燥し、篩った。カルボキシメチルナトリウムデンプン及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、その混合物を圧縮し、好適なび大きさの錠剤を形成した。
【０３１９】
C)被覆錠 1錠当たり
活性成分                     5  mg
コーンスターチ              41.5mg
ラクトース                  30  mg
ポリビニルピロリドン         3  mg
ステアリン酸マグネシウム     0.5mg  
80mg
【０３２０】
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを全体的に混合し、水で湿らせた。湿った塊を1mmメッシュサイズの篩いを通して押し出し、約45℃で乾燥し、その顆粒を同じ篩を通過させた。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、直径6mmの凸型の錠剤のコアを、打錠機で圧縮した。このようにして製造した錠剤のコアを公知の方法において、糖及びタルクから本質的になる被覆剤で被覆した。最終的な被覆錠をワックスで磨いた。
【０３２１】
D)カプセル カプセル当たり
活性物質                      25  mg
コーンスターチ               283.5mg
ステアリン酸マグネシウム       1.5mg
310  mg
【０３２２】
活性物質及びコーンスターチを混合し、水で湿らせた。その湿った塊を篩い、乾燥した。乾燥した顆粒を篩い、ステアリン酸マグネシウムと混合した。最終的な混合物を、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０３２３】
E)アンプル液
活性物質                      0.5mg
塩化ナトリウム               50  mg
注射用水                      5  mg
【０３２４】
活性物質を、それ自体のpH又は所望によりpH5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを加え、等張化した。得られた溶液から発熱物質を濾過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移動し、その後滅菌し、溶融シールした。アンプルは、活性物質0.5mg、2.5mg及び5.0mgを含んでいた。
【０３２５】
F)坐剤
活性物質              30mg
固形脂肪            1670mg
1700mg
【０３２６】
固形脂肪を溶融した。粉砕した活性物質を40℃で均一に分散させた。それを38℃に冷まし、僅かに冷やした坐剤型に注いだ。
【国際調査報告】
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