(57)【要約】  本発明は副甲状腺ホルモンＩ型受容体（ＰＴＨ１Ｒ）のアゴニストであって、そのものが骨粗鬆症の治療に有用である、式（Ｉ）および（ＩＩ）のウラシル誘導性化合物に関する。2007522215.tif 000014                  （Ｉ）                                  （ＩＩ）
2007522215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007522215.tif 000010
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルアリールまたはヘテロシクロアリールであり；ここで、該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアリールまたはヘテロシクロアリールは置換されていなくても、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ｎＲ５からなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、置換されていなくても、アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、置換されていなくても、アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく、あるいはＲ１および／またはＲ２がＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６を含有する場合、Ｒ５Ｒ６が窒素と一緒になって複素環式環を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2007522215.tif 000011
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルアリールまたはヘテロシクロアリールであり；ここで、該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアリールまたはヘテロシクロアリールは置換されていなくても、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ｎＲ５からなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、置換されていなくても、アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、置換されていなくても、アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく、あるいはＲ１および／またはＲ２がＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６を含有する場合、Ｒ５Ｒ６は窒素と一緒になって複素環式環を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２が同一または異なり、独立して、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルキレン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−６アルキルアリール、Ｃ３−４シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、該Ｃ３−６アルキルまたはヘテロシクロアルキルがＮＨＣ（Ｏ）ｎＲ５またはＣ（Ｏ）ｎＲ５で置換されていてもよく、ここでｎが２であり、Ｒ５が上記した低級アルキルアリールであり、該低級アルキルアリールがＦ、ＮＯ２またはＮ３から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいところの、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がｎ−ブチルであり、Ｒ１が
【化３】
2007522215.tif 000012
であるところの、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
１,３−ジシクロヘキシル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２−メチルブチル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−メシチルピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−３−シクロヘプチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−３−シクロオクチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（３−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（５−フェニルペンチル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
ベンジル ３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバマート；
４−ニトロベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバマート；
４−フルオロベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバマート；
４−（２λ５−トリアザ−１,２−ジエニル）ベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバマート；
１−ブタ−３−エニル−３−シクロペンチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
４−（２λ５−トリアザ−１,２−ジエニル）ベンジル４−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
ベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１,３−ジブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン−３−（４−フェニルブチル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
ベンジル４−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）− ２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１−ブチル−３−シクロペンチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−３−シクロヘキシル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１,３−ジブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（４−フェニルブチル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
ベンジル４−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１−ブチル−３−シクロペンチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−３−シクロヘキシル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオンまたは
その医薬上許容される塩である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なり、独立して、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルキレン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−６アルキルアリール、Ｃ３−４シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、該Ｃ３−６アルキルまたはヘテロシクロアルキルはＮＨＣ（Ｏ）ｎＲ５またはＣ（Ｏ）ｎＲ５で置換されていてもよく、ｎは２であり、Ｒ５は上記した低級アルキルアリールであって、該低級アルキルアリールはＦ、ＮＯ２またはＮ３から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいところの、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がｎ−ブチルであり、Ｒ１が
【化４】
2007522215.tif 000013
であるところの、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
６−アミノ−１,３−ジブチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を医薬賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項２に記載の化合物を医薬賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における骨粗鬆症の予防または治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を単独で、または医薬上許容される組成物の形態にて投与することを含む、方法。
【請求項１２】
哺乳動物における骨粗鬆症の予防または治療方法であって、有効量の請求項２に記載の化合物を単独で、または医薬上許容される組成物の形態にて投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は副甲状腺ホルモンＩ型受容体（ＰＴＨ１Ｒ）のアゴニストであって、骨粗鬆症の治療に有用である、ウラシル誘導性化合物に関する。
【０００２】
（従来技術）
骨粗鬆症は骨折の発生率の増加をもたらす骨喪失により特徴付けられる。この病態は脊椎および股関節部にて最も一般的であり、３人の更年期以降の婦人のうち一人は、有意ではあるが、それより少数の年配の男性がこの病態に該当し、また性腺機能低下症を含む他の病態および糖質コルチコイドの長期使用によっても引き起こされる。
ビスホスホナート、ホルモン補充療法、ＳＥＲＭおよびカルシトニンなどの骨粗鬆症の現在の治療方法はすべて、骨吸収を阻害することでさらなる骨喪失を引き止めるのに供するものである（Sato Mら；１９９９、J. Med. Chem. ４２：１−２４）。しかしながら、これらの療法により、骨喪失は、ゆっくりではあるが、持続されるか、あるいは妨げられるとしても、骨量および骨の強度の増加をもたらす、新たな骨形成は起こらない。その結果、骨形成の刺激能を有し、単独で、あるいは吸収抑制剤と組み合わせて用い、骨折の新たな危険性を減少させることのできる、治療薬に対する多くの要求がある。かかる治療薬は骨粗鬆症を発症する危険のある患者、または確立された骨粗鬆症のある患者の両方に利益があるであろう。
【０００３】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）はカルシウムの恒常性の主たる調節物質であり、部分的には、骨吸収の増加を介して、カルシウムを骨格から動員させるように作用する。加えて、ＰＴＨのパルス投与は、実験動物およびヒトの両方にて、新たな骨形成を刺激することが再三証明されている（Hock JM、Gera I. １９９２. J. Bone Miner. Res. ７：６５−７２；Wronski TJら、１９９３、Endocrinology １３２：８２３−８３１；およびReeve Jら、１９８０、Br Med J. ２８０：１３４−１３４４）。それ自体は、これまで休止の骨表面にて骨形成を刺激することが分かっている唯一の物質である（Hodsman ABら、Bone １４：５２３−５２７およびDobnig H、Turner RT. １９９５、Endocrinology １３６：３６３２−３６３８）。実際、全長ホルモン［ＰＴＨ（１−８４）］と等価な骨同化活性を示すと思われる、ｈＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨのＮ−末端フラグメントが、骨粗鬆症の治療用にEli Lillyにより開発され（Forteo／Teriparatide）、同様にAllelixにより組換えヒトＰＴＨ（１−８４）（Ashworth LE、２００２、Formulary ３７：１２９−１３９）、骨粗鬆症の治療のために同化作用を有する組換えヒト副甲状腺ホルモンフラグメント（Formulary ３７：１２９−１３９）が開発された。臨床試験において、脊椎骨折したことのある更年期以降の女性に最高２年の間、ＰＴＨ（１−３４）を毎日皮下投与すると、脊椎および脊椎以外の部位での骨折の発生率が、各々、６５および４０％まで減少したと報告されている（Neer RMら、N. Engl. J. Med. ３４４：１４３４−１４４１）。
【０００４】
一緒にして考えると、ＰＴＨの受容体をＰＴＨ（１−３４）の作用をまねる小分子アゴニストで標的とすることが骨にて同化応答を発生させる適当な方法であることを示唆する確かな証拠がある。
ＰＴＨは、ＰＴＨ１Ｒと称される、７回膜貫通スーパーファミリーのクラスＢのＧ蛋白結合受容体と結合し、活性化することによりその作用を惹起する（Abou−Samra A−Bら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA ８９：２７３２−２７３６）。ＰＴＨ１Ｒは複数のシグナル経路を活性化するが、優勢的にアデニリルシクラーゼ／サイクリックＡＭＰおよびホスホリパーゼＣ／カルシウム動員経路を活性化する。文献からの証拠は、ｃＡＭＰ経路の活性化は、骨同化応答に必要であるが、十分ではないことを示唆する（Hock JMら、Endocrinology １２５：２０２２−２０２７およびRixon RHら、J Bone Miner. Res. ９：１１７９−１１８９）。これら両方の応答を利用して化合物のアゴニスト活性のスクリーニングにてＰＴＨ１Ｒアクチベーター（アゴニスト）を同定した。
【０００５】
本発明の目的は、ＰＴＨ１Ｒの標的化を通してＰＴＨの望ましい骨同化作用をまねるが、注射よりもむしろ経口投与されうる、小分子を提供することである。このことは、ペプチドに対して製造コストが低いこと、ならびに患者への投与の容易性の点から見て有意な利点を提供するであろう。かかる化合物が本明細書にて提供される。
【０００６】
（発明の開示）
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
2007522215.tif 000003
（Ｉ）                                  （ＩＩ）
【０００７】
いずれの式においても、独立して；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルアリールまたはヘテロシクロアリールであり；ここで、該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアリールまたはヘテロシクロアリールは置換されていなくても、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ｎＲ５からなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
【０００８】
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、置換されていなくても、アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、置換されていなくても、アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく、あるいはＲ１および／またはＲ２がＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６を含有する場合、Ｒ５Ｒ６が窒素と一緒になって複素環式環を形成してもよい］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物に関する。
【０００９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物、あるいはその塩または溶媒和物を、医薬上許容される賦形剤またはその混合物と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
本発明のもう一つ別の態様は、それを必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物あるいはその混合物を、単独で、または医薬賦形剤と混合して投与することを含む、ＰＴＨ介在の症状の予防または治療手段である。
【００１０】
本発明のもう一つ別の態様は、骨ミネラル濃度、骨量または骨の強度の喪失により特徴付けられる疾患および症状の治療および予防にて、ならびにＰＴＨが有益な薬理効果を有するであろう症状にて用いるための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその混合物を包含する。
本発明のもう一つ別の態様は、ＰＴＨ模倣物として用いるための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを包含する。
本発明のもう一つ別の態様は、脊椎および脊椎以外の部位で骨折の危険を減少させるために男性および女性の骨減少症および骨粗鬆症の治療にて使用するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を包含する。
【００１１】
（発明の詳細な記載）
本明細書にて使用する際の、「Ｃ１−８アルキル」または「低級アルキル」なる語は、少なくとも１個で、最大８個の炭素原子を含有するアルキル基をいう。分岐または直鎖の「Ｃ１−８アルキル」基の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
「アルキレン」なる語は、所望により置換されていてもよく、その置換の程度は複数にて可能である、炭素数２ないし６の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基をいう。「アルキレン」の例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン等が挙げられる。
【００１２】
「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「シクロアルキル」なる語は、炭素数３ないし８の所望により置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素環をいう。「シクロアルキル」基の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。  
【００１３】
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、１個またはそれ以上の炭素がＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＯまたはＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で置換されており、所望によりさらに置換されていてもよく、その置換の程度は複数にて可能である、複素環式環をいう。かかる環は、所望により、１個またはそれ以上の他の「ヘテロシクロアルキル」環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「複素環」基の例として、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
【００１４】
「アリール」なる語は、ベンゼン環、または１個またはそれ以上の所望により置換されていてもよいベンゼン環に縮合し、例えば、アントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を形成する、所望により置換されていてもよいベンゼン環系をいう。「アリール」基の例として、限定されるものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにその置換誘導体が挙げられる。「低級アルキルアリール」なる語はさらに−ＲａＲｂ基をいい、ここでＲａは上記した「低級アルキル」であり、Ｒｂは上記したアリールである。
【００１５】
「ヘテロアリール」は、単環式芳香族環系を、あるいは２個の芳香族環を含む縮合二環式芳香族環系をいう。これらのヘテロアリール環は１個またはそれ以上の窒素、硫黄および／または酸素原子を含有し、ここでＮ−オキシドおよび硫黄オキシドおよびジオキシドは許容されるヘテロ原子置換であり、所望によりさらに置換されていてもよく、その置換の程度は複数にて可能である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例として、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾールおよびその置換形態が挙げられる。「低級アルキルヘテロアリール」なる語はさらには−ＲａＲｂ基をいい、ここでＲａは上記した「低級アルキル」であり、Ｒｂは上記したヘテロアリールである。
【００１６】
「アルコキシ」はＲａＯ−基をいい、ここでＲａは上記したアルキルまたはアリールである。「チオアルコキシ」なる語はＲａＳ−基をいい、ここでＲａは上記したアルキルまたはアリールである。「アルコキシアリール」なる語はＲｂＲａＯ−基をいい、ここでＲａは上記したアルキルであり、Ｒｂは上記したアリールである。
「Ｃ３−６シクロアルキルアリール」および「ヘテロサイクリルアリール」なる語は、−ＲａＲｂ基を意味し、ここでＲａは、各々、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、アリール基として定義されるＲｂと縮合する基である。かかる基の例は：
【化２】
2007522215.tif 000004
を包含する。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なり、独立して、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルキレン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−６アルキルアリール、Ｃ３−４シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。該Ｃ３−６アルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ＮＨＣ（Ｏ）ｎＲ５またはＣ（Ｏ）ｎＲ５で置換されていてもよく、ここでｎは２であり、Ｒ５は上記したように低級アルキルアリールであり、該低級アルキルアリールはＦ、ＮＯ２またはＮ３から選択される１個またはそれ以上の基で所望により置換されていてもよい。
【００１８】
より好ましくは、Ｒ２はｎ−ブチルであり、Ｒ１は、
【化３】
2007522215.tif 000005
である。
【００１９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
１,３−ジシクロヘキシル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２−メチルブチル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−メシチルピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−３−シクロヘプチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−３−シクロオクチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
【００２０】
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（３−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（５−フェニルペンチル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
ベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバマート；
４−ニトロベンジル ３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバマート；
４−フルオロベンジル ３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバマート；
４−（２λ５−トリアザ−１,２−ジエニル）ベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバマート；
１−ブタ−３−エニル−３−シクロペンチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
【００２１】
４−（２λ５−トリアザ−１,２−ジエニル）ベンジル４−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
ベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１,３−ジブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（４−フェニルブチル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
ベンジル４−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）− ２,４,６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１−ブチル−３−シクロペンチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン；および
１−ブチル−３−シクロヘキシル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２,４,６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−トリオン
を包含する。
【００２２】
式ＩＩの好ましい化合物は：
６−アミノ−１,３−ジブチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミドである。
【００２３】
本明細書に記載の化合物のいくつかは１個またはそれ以上のキラル原子を含有するか、あるいはまた、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態にて存在しうる。本発明の範囲は、すべての異性体その物、ならびにシスおよびトランス異性体、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物に及ぶものである。上記した式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物の個々の異性体ならびにその全体的または部分的に平衡な化合物も本発明に含まれる。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心が反転されている、その異性体の混合物として上記した式で示される化合物の個々の異性体にも及ぶ。
【００２４】
上記したように、本発明は該発明の化合物の塩および溶媒和物をも包含する。塩として、付加塩、金属塩または所望によりアルキル化されていてもよいアンモニウム塩が挙げられる。かかる塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピリビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等が挙げられる。さらなる塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等を包含する。出典明示により本明細書の一部とする、Journal of Pharmaceutical Science、１９９７、６６、２もまた、塩について記載する。
【００２５】
本明細書にて用いられる場合の「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその塩または生理学的機能誘導体）と溶媒とで形成される可変的化学量論量の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉するものであってはならない。溶媒の例として、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は医薬上許容される溶媒である。医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物は化合物の原料として投与することが可能であるが、当該分野にて知られているように、本発明の化合物は医薬処方内の活性成分として投与されることが好ましい。したがって、本発明はさらには、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物、または機能的誘導体と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体とを含む、医薬処方を包含する。所望により、他の治療成分および／または予防成分が医薬処方に含まれていてもよい。例えば、本発明の化合物は、カルシウム、ＰＴＨ、ビタミンＤ、エストロゲン、ＳＥＲＭ、ビスホスホナート等の骨粗鬆症の治療または予防に有用な他の薬剤と組み合わせてもよい。
【００２７】
本発明の処方は、とりわけ、経口、バッカル、非経口、経皮、吸入、経鼻、経粘膜、インプラントまたは経直腸投与用に処方されるものを包含する。種々の投与の中で、典型的には、経口投与が好ましい。経口投与用の錠剤、カプセル、およびカプレットは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、および／または湿潤剤などの一般的な賦形剤を含有してもよい。結合剤の例として、限定されるものではないが、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉粘液またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。充填剤として、限定されるものではないが、例えば、ラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトールが挙げられる。滑沢剤の例として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカが挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤として、例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。湿潤剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。錠剤は、付加的に、当該分野にて公知の方法に従って被覆されていてもよい。
【００２８】
別法として、本発明の化合物を、水性懸濁剤、油性懸濁剤、液剤、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルなどの経口用液体製剤に組み込むことができる。その上、これらの化合物を含有する処方は、水またはその他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物として投与されてもよい。液体製剤は、従来の添加剤を含んでもよい。かかる添加剤の例としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化された食用脂などの懸濁化剤が挙げられるが、これに限定されない。加えて、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤；アーモンド油、分画ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）を挙げることができる。さらに、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸などの保存剤を、製剤に組み込むことができる。かかる製剤をまた、例えばカカオ脂やその他のグリセリドなど従来の坐剤基剤を含む坐剤として処方することもできる。
【００２９】
加えて、本発明の処方を、注射または持続注入による非経口投与用に処方することもできる。注射用の処方は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、エマルジョンなどの形とすることができ、懸濁化剤、安定化剤、分散剤などの処方剤を含有することができる。別法として、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌性、発熱性物質を含まない水で復元される粉末の形とすることもできる。
【００３０】
本発明による処方はまた、デポー製剤として処方することもできる。かかる長時間作用型処方は、インプラント、例えば、皮下もしくは筋肉内へのインプラントによって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、本発明の化合物は、許容される油中のエマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性塩などの難溶性誘導体として、適当なポリマー性または疎水性の材料を用いて処方することができる。
【００３１】
医薬処方は単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位投与形にて服用されうる。かかる１単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および病態に応じて、特定量の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を含有しうる。好ましい単位用量の処方は、１日量または適当なそのフラクションなどの所定の用量を含有するものである。かかる医薬処方は、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
本発明の化合物の「治療有効量」は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方の性質、ならびに投与経路を含む、多くの要因に依存するであろう。治療有効量は、最終的には、担当医または獣医師の判断による。塩もしくは溶媒和物、または生理的機能のあるそれらの誘導体の有効量は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物自体の有効量との比として決定することができる。
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒性効果は予想されない。
【００３２】
（調製法−詳細な記載）
式Ｉの化合物の酸付加塩は、親化合物と、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸など過剰な酸とから、適当な溶媒中で標準的な方法により調製される。該化合物のあるものは、許容され得る分子内塩または双性イオンを形成する。カチオン塩は、適当な陽イオンを含有する、水酸化物、炭酸塩、アルコキシドなど過剰なアルカリ試薬で、あるいは適当な有機アミンで親化合物を処理することによって調製される。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋、およびＮＨ４＋などの陽イオンは、医薬上許容される塩中に存在する陽イオンの具体例である。ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、アルカン酸イオン（酢酸イオンやトリフルオロ酢酸イオンなど）、安息香酸イオン、およびスルホン酸イオン（メシレートイオンなど）は、医薬上許容される塩中に存在する陰イオンの例である。
【００３３】
（式Ｉの化合物の調製）
【化４】
2007522215.tif 000006
式Ｉ
は、アンモニアの存在下、メタノールなどの極性のプロトン性溶媒中、メタノールの還流温度などの２０ないし１５０℃の温度で、式ＩＶ：
【化５】
2007522215.tif 000007
式ＩＶ                    式Ｖ          式ＶＩ
の化合物より調製されうる。式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物を、二硫化炭素の存在下、０℃ないし１００℃、例えば２３℃の温度でトリエチルアミンなどの塩基で処理し、ついでかかる混合物を０℃ないし１００℃、例えば２３℃の温度で１，３−ジブロモプロパンと反応させることにより、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中にある式Ｖの化合物より調製されうる。式Ｖの化合物は、無水酢酸および１当量のマロン酸の存在下、２０℃ないし１５０℃、例えば８０℃で２時間、酢酸などの極性のプロトン性溶媒中の式Ｖの化合物より調製されうる。式ＶＩの化合物は市販されているか、あるいは当業者により容易に調製されうる。
【００３４】
（式ＩＩの化合物の調製）
【化６】
2007522215.tif 000008
式ＩＩ
は、窒素保護基を脱保護することにより、式ＶＩＩ：
【化７】
2007522215.tif 000009
式ＶＩＩ              式ＶＩＩＩ
の化合物より調製されうる。かかる保護基は、４−メトキシ−ベンジル保護基であり、酢酸中のＨＢｒなど酸性条件下で、８０℃など２０−１５０℃の温度で除去される。式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、適当なイソチオシアン酸塩の存在下、１００℃など２０−１５０℃の温度で調製することができる。イソチオシアン酸塩は市販されており、あるいは当業者によって容易に調製することもできる。式ＶＩＩＩの化合物は、当業者によって式ＶＩの化合物から容易に調製されうる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３７（２０）、３３７３〜３３８２頁を参照）。
【００３５】
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物を単独で、またはビスホスホナート（すなわちアレンドロナート）、ホルモン補充治療薬、抗エストロゲン剤、カルシトニンなどの他の骨吸収阻害剤と組み合わせて患者に内部投与することを含む、骨粗鬆症を治療し、または骨喪失を阻害する方法を提供する。加えて、本発明の化合物と、骨形態形成蛋白、イプロフラボンなどの同化剤とを用いる治療を、骨喪失を防止し、または骨量を増加させるために使用することができる。
【００３６】
急性期治療の場合、式Ｉの化合物の非経口投与が好ましい。水または生理食塩水中５％デキストロース中の化合物、または適当な賦形剤を含む同様の処方を静脈内注射することが最も有効であるが、筋肉内ボーラス注入も有用である。典型的には、非経口用量は、約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、カテプシンＫを阻害するのに有効な濃度に血漿中薬物濃度を維持するためには０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。この化合物を１日に１〜４回、１日当たり約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇの総日量を実現するレベルで投与する。本発明の化合物の治療上効果的な正確な量、およびかかる化合物が最適にて投与される経路は、薬剤の血中レベルを、治療効果を得るのに必要な濃度と比べることによって当業者であれば容易に決定できる。
【００３７】
本発明の化合物はまた、薬剤濃度が、骨吸収を阻害し、あるいは本明細書に記載されるその他の任意の治療上の表示を実現するのに十分であるように、患者に経口投与することができる。典型的には、この化合物を含有する医薬組成物は、約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で患者の病態に適合した方法で投与される。好ましくは、経口用量は、約０．５ないし約２０ｍｇ／ｋｇである。
【００３８】
（バイオアッセイ）  本発明の化合物は、ｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）レポーター（ＥＣ５０＝５．３μＭ、７３％ＰＴＨ最大応答）でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞中で発現されるタグ付きヒトＰＴＨ１Ｒ（Ａｆｆｙｍａｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４００１  Ｍｉｒａｎｄａ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ  ９４３０４、ＵＳ）を使用してＰＴＨ１Ｒのアゴニストであることが決定された。模擬トランスフェクトされた細胞中では式（Ｉ）の化合物によって応答は惹起されず、ｃＡＭＰおよび細胞内カルシウムイオン濃度に対するそれらの刺激効果が、ＰＴＨ１Ｒによって媒介されるものであることを示した。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、以下のアッセイで使用した場合、１〜１０μＭの濃度範囲（ＥＣ５０は、典型的には、約１〜３μＭ）で添加すると、ＰＴＨ（１〜３４）の効果を模倣することが判明した。
（ｉ）ヒトＰＴＨ１Ｒを発現しているＨＥＫ細胞株におけるｃＡＭＰ応答因子−ルシフェラーゼ（ＣＲＥ−Ｌｕｃ）レポーターの活性化（但し、ＰＴＨ１Ｒを欠くＨＥＫ細胞では応答なし）；
（ｉｉ）ＦＬＩＰＲ／ＰＴＨ１Ｒを発現しているＨＥＫ細胞における細胞内カルシウムの動員
（ｉｉｉ）下記の細胞におけるｃＡＭＰ合成の刺激：ＰＴＨ１Ｒを発現するように操作されたＨＥＫ細胞；内因性ＰＴＨ１Ｒを発現するラット骨肉腫細胞（ＲＯＳ１７／２．８）；胎児頭蓋冠から単離された初代ラット骨芽細胞
（ｉｖ）ＲＯＳ１７／２．８細胞からのオステオカルシン放出の刺激
（ｖ）ＲＯＳ１７／２．８細胞中での下流標的遺伝子ＲＧＳ−２の誘導
（ｖｉ）パルス方式にて投与された場合の、ヒト骨髄間質線維芽細胞の培養における脂肪細胞分化の阻害
（ｖｉｉ）甲状腺−副甲状腺摘出ラットに単回投与した後の血中イオン化カルシウム濃度の用量−および時間−依存性の増加の誘発。
【００４０】
重要なことは、上記のアッセイで活性であることが判明した式（Ｉ）の化合物はまた、ＰＴＨ１Ｒを発現しているＨＥＫ細胞の膜調製物において、ＰＴＨ１Ｒに結合する放射性ヨウ素標識した（１２５Ｉ）（Ｎｌｅ８，１８）（Ｔｙｒ３４）−ＰＴＨ（１〜３４）の部分的置換を引き起こした。これらの化合物の、結合に対するＩＣ５０値は、２〜３μＭであり、生体活性を観察するのに必要な濃度範囲と直接一致した。
【００４１】
実施例
以下の合成実施例において、温度は摂氏（℃）である。特記しない限り、すべての出発物質は業者から得た。さらなる検討なく、前の記載を用いて、当業者は本発明を最大限に利用することができると考えられる。これらの実施例は本発明を説明するものであって、その範囲を限定するものではない。本発明者らが保持するものに関しては特許請求の範囲にて言及する。
【００４２】
実施例１
１，３−ジブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
１（ａ）中間体１，３−ジブチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
バルビツール酸化合物の合成は、（Biltz, H.,  Wittek, H. Ber.  1921,  54B,  1035-58; Carnell, A. J. et. al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8029-8032）に記載されている。かくして、２００ｍＬの酢酸中の３０ｇ（０．１７４ｍｏｌ）Ｎ，Ｎ’−ジブチル尿素および１８．２ｇ（０．１７４ｍｏｌ）マロン酸の混合物に、６２．２ｇ（０．６１ｍｏｌ）の無水酢酸を加えた。混合物を撹拌しながら、８０〜９０℃に２．５時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、褐色油を得、これを、ヘキサン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１ｋｇ）のショートプラグに流して、黄色油を得た（３８．８ｇ、９３％）。静置して、油を固体化させて、淡黄色固体中間体１，３−ジブチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを十分な純度で得、これを次の反応に用いた。
【００４３】
１（ｂ）中間体１，３−ジブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
２００ｍＬのＤＭＳＯ中の３８．３ｇ（０．１５９ｍｏｌ）の中間体１，３−ジブチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの溶液に、２２℃で、３６．４ｇ（０．４７８ｍｏｌ）の二硫化炭素を加え、ついで、４８．４ｍＬ（０．４７８ｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを滴下した。１時間後、３２．３ｇ（０．１６ｍｏｌ）の１，３−ジブロモプロパンを加え、撹拌を２３℃で１２時間続けた。暗溶液を５００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５００ｍＬの水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗油をヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのショートプラグに流した。濃縮した後、粗油を２００ｍＬの沸騰ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ溶液に溶解した。０℃で１時間静置した後、沈殿した固体を濾過により単離し、乾燥して、４７．４グラムの黄色固体（８３％収率）中間体１，３−ジブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを得た。
【００４４】
１（ｃ）１，３−ジブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１０ｇ（２８ｍｍｏｌ）の１，３−ジブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを、５つのＡｃｅ Ｇｌａｓｓ圧力チューブに均等に分割し、各々のチューブを２０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）のメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液で満たした。圧力チューブをシールし、ついで、約１００℃で２．５時間撹拌し、このとき混合物は数分後に均質になった。冷却して、合した反応溶液を、部分的に濃縮し、ついで、３〜４容量の沸騰ヘキサン中ＥｔＯＡｃに溶解した。６０分間０℃に冷却した後、白色固体を濾過により単離し、減圧下６０℃で乾燥し、６．６ｇ（８３．５％）の標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６），１．６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．１７（ＭＨ＋，１００％）。
【００４５】
実施例２
１，３−ジシクロヘキシル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
業者から入手できる（ロシア科学アカデミーのZelinsky Institute of Organic Chemistry (ZIOC)）。
【００４６】
実施例３
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２−メチルブチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
３（ａ）中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−（２−メチルブチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１．５ｍＬのジクロロメタン中の２−メチルブタン−１−アミン（１ｍｍｏｌ）の溶液に、２３℃で、１．０ｍｍｏｌ（０．５ｍＬの２．０Ｍのジクロロメタン溶液）のブチルイソシアネートを加えた。溶液を一晩２３℃で撹拌し、濃縮し、残渣を１ｍＬのＡｃＯＨおよび０．７ｍＬの水中に希釈した。マロン酸（１ｍｍｏｌ、１０５ｍｇ）を加え、混合物を５時間８０℃で撹拌しながら加熱した。混合物を減圧下４０℃で１５時間濃縮し、粗バルビツール酸中間体を１．５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、ついで、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．１８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌し、ついで、０．１１ｍＬのニート１，３−ジブロモプロパンを加えた。２３℃で９時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈し、粗中間体生成物を有機相から油として単離した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出する１０ｇシリカゲルカラムで精製して、２８０ｍｇ（７６％収率）の中間体１，３−ジブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを得た。
【００４７】
３（ｂ）１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２−メチルブチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
密封可能な圧力チューブ中に、メタノール中の５ｍＬの２．０ＭのＮＨ３溶液中の、２６０ｍｇの中間体１，３−ジブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの懸濁液を調製した。チューブをシールし、内容物を１１０℃で４時間撹拌した。溶液を冷却し、一晩、約５℃で部分的に濃縮（約２ｍＬ）した。固体を濾過により回収し、冷ヘキサンで洗浄し、数時間減圧下で乾燥して、２００ｍｇ（６７％収率）の標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），３．８（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．４１（連続したマルチプレット，４Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．３（ＭＨ＋，１００％）。
【００４８】
実施例４
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
標題化合物を実施例３の調製に関する記載と同様に調製した。かくして、１ｍｍｏｌの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミンから、記載したようにクロマトグラフィーに付した後、１２０ｍｇ（２９％収率）の中間体１−ブチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを得た。１１０ｍｇのこのジチアン中間体から、７０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），３．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．５，８．２），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４３．７（ＭＨ＋，１００％）。
【００４９】
実施例５
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
ジチアン中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１．５ｍＬのジクロロメタン中の２ｍｍｏｌ（４２０ｍｇ）の１−イソシアナト−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼンの溶液に、２３℃で、２００μＬのｎ−ブチルアミンを加えた。混合物を一晩２３℃で撹拌し、固体を濾過し、酢酸エチル中に注ぎ、ＣｕＳＯ４溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗尿素中間体を得た。尿素残渣を、２．２ｍＬの酢酸中１．０Ｍマロン酸溶液に溶解し、０．６６ｍＬの無水酢酸で処理した。混合物を８０℃で５時間撹拌しながら加熱した。溶液を濃縮して、粗バルビツール酸中間体を得、すぐに、２ｍＬのジメチルスルホキシドおよび０．８４ｍＬのトリエチルアミン中に溶解した。これに０．３６ｍＬの二硫化炭素を加えた。溶液を２３℃で１時間撹拌し、ついで、０．２ｍＬの１，３−ジブロモプロパンを加えた。２３℃での撹拌を２時間続け、この時点で、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。静置し、固体ジチアン中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを、二相媒体から濾過し、減圧下で乾燥した後に単離した（３２０ｍｇ、３４％収率）。
【００５０】
密封可能な圧力チューブ中に、２ｍＬのメタノールおよび４ｍＬのメタノール中の２．０Ｍアンモニア溶液中の２００ｍｇの上記ジチアン中間体の懸濁液を調製した。チューブをシールし、１００℃で２時間撹拌し、ついで、冷却して、得られた溶液を約３ｍＬ容量にした。０℃で静置し、一部を濃縮した反応混合物から固体は得られなかった。混合物を濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エチル溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、減圧下で数時間乾燥して、８０ｍｇ（４７％収率）の標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），５．４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），１．７−１．６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．４（ＭＨ＋，１００％）。
【００５１】
実施例６〜１０を、実施例５の調製に関する記載と同様の方法で調製した。
実施例６
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−メシチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
実施例５に記載のように標題化合物を調製した。かくして、２ｍｍｏｌ（３２２ｍｇ）の２，４，６−トリメチルフェニルイソシアネートから、２５０ｍｇの中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−メシチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを固体として得た。２００ｍｇのこの中間体から、標題化合物の粗半濃縮メタノール／アンモニア溶液を調製した。溶液を０℃に冷却し、数時間静置した。白色固体を濾過により単離し、冷酢酸エチルで洗浄し、数時間減圧下で乾燥して、１２０ｍｇの標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５．３（ＭＨ＋，１００％）。
【００５２】
実施例７
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
実施例５に記載のように標題化合物を調製した。かくして、２ｍｍｏｌ（３２０ｍｇ）の５−イソシアネートインダンから、３００ｍｇの中間体１−ブチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを固体として得た。２００ｍｇのこの中間体から、粗半濃縮メタノール／アンモニア溶液の標題化合物を調製した。溶液を０℃に冷却し、数時間静置した。白色固体を濾過により単離し、冷酢酸エチルで洗浄し、数時間減圧下で乾燥して、７０ｍｇの標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１），２．８１（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１２，７．１），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．１３（ＭＨ＋，１００％）。
【００５３】
実施例８
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
実施例５に記載のように標題化合物を調製した。かくして、２ｍｍｏｌ（３３０ｍｇ）の５−イソシアナト−１，３−ベンゾジオキソールから、１６０ｍｇの中間体１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを固体として得た。１４０ｍｇのこの中間体から、標題化合物の粗半濃縮メタノール／アンモニア溶液を調製した。溶液を０℃に冷却し、数時間静置した。白色固体を濾過により単離し、冷酢酸エチルで洗浄し、数時間減圧下で乾燥して、７５ｍｇの標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１（ｂｒｄ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．１），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７．４（ＭＨ＋，１００％）。
【００５４】
実施例９
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
実施例５に記載のように標題化合物を調製した。かくして、２ｍｍｏｌ（３１０ｍｇ）の２，４−ジフルオロ−１−イソシアネートベンゼンから、２２０ｍｇ（２７％収率）の中間体１−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを固体として得た。２００ｍｇのこの中間体から、標題化合物の粗半濃縮メタノール／アンモニア溶液を調製した。溶液を０℃に冷却し、数時間静置した。白色固体を濾過により単離し、冷酢酸エチルで洗浄し、数時間減圧下で乾燥して、７０ｍｇ（４３％収率）の標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２（ｂｒｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３９．３（ＭＨ＋，１００％）。
【００５５】
実施例１０
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
実施例５に記載のように標題化合物を調製した。かくして、２ｍｍｏｌ（２７４ｍｇ）の１−フルオロ−２−イソシアネートベンゼンから、３００ｍｇ（３８％収率）の中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを固体として得た。２００ｍｇのこの中間体から、標題化合物の粗半濃縮メタノール／アンモニア溶液を調製した。溶液を０℃に冷却し、数時間静置した。白色固体を濾過により単離し、冷酢酸エチルで洗浄し、数時間減圧下で乾燥して、１４０ｍｇ（８７％収率）の標題化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．３（ＭＨ＋，１００％）。
【００５６】
実施例１１
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（４−フェニルブチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
１１（ａ）中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−（４−フェニルブチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のブチルイソシアネート（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の氷水浴で冷却した溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−フェニルブチルアミン（０．４８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０等量）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下した。氷水浴を除去し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、０．７７ｇの粗尿素を淡黄色油として得、静置して固体化して、白色固体を得た。粗尿素（０．７７ｇ）に、マロン酸（０．３４ｇ、３．２７ｍｍｏＬ）、無水酢酸（２ｍＬ、２．１６ｇ、２１．２ｍｍｏＬ）および酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下８０℃で撹拌しながら、６．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１．１０ｇの粗バルビツール酸を橙色油として得た。ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の粗バルビツール酸（０．３４５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、０．３３４ｇ、３．３０ｍｍｏＬ）を加えた。溶液を氷水浴にて冷却し、二硫化炭素（０．２０ｍＬ、０．２５２ｇ、３．３１ｍｍｏＬ）を、反応混合物に窒素雰囲気下で撹拌しながらゆっくりと加えた。氷水浴を除去し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。１，３−ジブロモプロパン（０．１１ｍＬ、０．２１９ｇ、１．０８ｍｍｏＬ）を反応混合物に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃ間で分配し、有機相を、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、０．５７ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、０．１７７ｇ（１．０ｍｍｏＬのブチルイソシアネートに基づいて４１％収率）の中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−（４−フェニルブチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ）。
【００５７】
１１（ｂ）１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（４−フェニルブチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製
ガラスの密封可能圧力チューブ中に、１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−（４−フェニルブチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．０３９ｇ，０．０９ｍｍｏＬ）および２Ｍのエタノール性アンモニア（３ｍＬ）を加えた。ボトルに蓋をし、反応混合物を８３℃で１５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、０．０３４の粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１９ｍｇ（５９％収率）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），１０．３８（ｂｒｓ，２Ｈ）；エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ）３５９．２（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値：３５９．２０８３；実測値：３５９．２０７２
【００５８】
実施例１２
１−ブチル−３−シクロヘキシル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
１２（ａ）中間体１−ブチル−３−シクロヘキシル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のブチルイソシアネート（０．０７４ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）の溶液に、ジクロロエタン（２ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（０．０８ｇ、０．８１ｍｍｏＬ、１．０８等量）の溶液を、室温にて撹拌しながら加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗尿素を得た。粗尿素にマロン酸（０．０７８ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）、無水酢酸（０．５ｍＬ、０．５４ｇ、５．３ｍｍｏＬ）および酢酸（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１ｍＬのトルエンを加えた。溶媒を減圧下で除去して、粗バルビツール酸を得た。粗バルビツール酸に、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、０．３０ｇ、３ｍｍｏＬ）、ついで、二硫化炭素（０．１４ｍＬ、０．１８ｇ、２．３ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に、１，３−ジブロモプロパン（０．０７５ｍＬ、０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏＬ）を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（２：１）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２２２ｇ（７７％）の中間体１−ブチル−３−シクロヘキシル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｔｍ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）
【００５９】
１２（ｂ）１−ブチル−３−シクロヘキシル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１−ブチル−３−シクロヘキシル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．０７０ｇ，０．１８ｍｍｏＬ）および２Ｍのエタノール性アンモニア（４ｍＬ）を圧力チューブ中で合した。ボトルをスクリューキャップで密封し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０４８ｇ（８６％）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２３（ｔｍ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．３０−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ），５．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値：３０９．１９２７；実測値：３０９．１９２０
【００６０】
実施例１３
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
１３（ａ）中間体１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のブチルイソシアネート（０．０７４ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）の溶液に、ジクロロエタン（２ｍＬ）中のシクロヘキサンメチルアミン（０．０９５ｇ、０．８４ｍｍｏＬ、１．１２等量）の溶液を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗尿素を得た。粗尿素にマロン酸（０．０７８ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）、無水酢酸（０．５ｍＬ、０．５４ｇ、５．３ｍｍｏＬ）および酢酸（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１ｍＬのトルエンを加えた。溶媒を減圧下で除去して、粗バルビツール酸を得た。粗バルビツール酸に、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、０．３０ｇ、３ｍｍｏＬ）、ついで、二硫化炭素（０．１４ｍＬ、０．１８ｇ、２．３ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に、１，３−ジブロモプロパン（０．０７５ｍＬ、０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏＬ）を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（２：１）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１６４ｇ（５５％）の中間体１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．８８（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９５（ｍ，２Ｈ）。
【００６１】
１３（ｂ）１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．１１７ｇ、０．３０ｍｍｏＬ）および２Ｍのエタノール性アンモニア（４ｍＬ）を圧力チューブ中で合した。ボトルをスクリューキャップで密封し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０２０ｇ（２１％収率）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９４（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．７３（ｍ，８Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）．エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｅ）３２３．５（ＭＨ＋，７２％）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値：３２３．２０８３；実測値：３２３．２０６６
【００６２】
実施例１４
１−ブチル−３−シクロペンチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
１４（ａ）中間体１−ブチル−３−シクロペンチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のブチルイソシアネート（０．０７４ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）の溶液に、ジクロロエタン（２ｍＬ）中のシクロペンチルアミン（０．０７０ｇ、０．８２ｍｍｏＬ、１．０９等量）の溶液を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗尿素を得た。粗尿素にマロン酸（０．０７８ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）、無水酢酸（０．５ｍＬ、０．５４ｇ、５．３ｍｍｏＬ）および酢酸（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１ｍＬのトルエンを加えた。溶媒を減圧下で除去して、粗バルビツール酸を得た。粗バルビツール酸に、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、０．３０ｇ、３ｍｍｏＬ）、ついで、二硫化炭素（０．１４ｍＬ、０．１８ｇ、２．３ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に、１，３−ジブロモプロパン（０．０７５ｍＬ、０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（２：１）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１１６ｇ（４２％）の中間体１−ブチル−３−シクロペンチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９３（ｍＨ，２），５．３１（クインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００６３】
１４（ｂ）１−ブチル−３−シクロペンチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン：
１−ブチル−３−シクロペンチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．０７９ｇ、０．２１ｍｍｏＬ）および２Ｍのエタノール性アンモニア（４ｍＬ）を圧力チューブ中で合した。ボトルをスクリューキャップで密封し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０６８ｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、標題化合物が不純物を含有することを示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），５．２３（クインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），９．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値：２９５．１７７０；実測値：２９５．１７６７
【００６４】
実施例１５
１−ブチル−３−シクロヘプチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
１５（ａ）中間体１−ブチル−３−シクロヘプチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のブチルイソシアネート（０．０７４ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）の溶液に、ジクロロエタン（２ｍＬ）中のシクロヘプチルアミン（０．０９１ｇ、０．８０ｍｍｏＬ、１．０７等量）の溶液を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗尿素を得た。粗尿素にマロン酸（０．０７８ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）、無水酢酸（０．５ｍＬ、０．５４ｇ、５．３ｍｍｏＬ）および酢酸（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１ｍＬのトルエンを加えた。溶媒を減圧下で除去して、粗バルビツール酸を得た。粗バルビツール酸に、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、０．３０ｇ、３ｍｍｏＬ）、ついで、二硫化炭素（０．１４ｍＬ、０．１８ｇ、２．３ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に、１，３−ジブロモプロパン（０．０７５ｍＬ、０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（２：１）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１８１ｇ（６１％収率）の中間体１−ブチル−３−シクロヘプチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ）
【００６５】
１５（ｂ）１−ブチル−３−シクロヘプチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１−ブチル−３−シクロヘプチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．１５３ｇ、０．３９ｍｍｏＬ）および２Ｍのエタノール性アンモニア（４ｍＬ）を圧力チューブ中で合した。ボトルをスクリューキャップで密封し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９７：３）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０５８ｇ（４６％収率）の標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８−１．７８（ｍ，１４Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），９．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値：３２３．２０８３，実測値：３２３．２０６４
【００６６】
実施例１６
１−ブチル−３−シクロオクチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
１６（ａ）中間体１−ブチル−３−シクロオクチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のブチルイソシアネート（０．０７４ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）の溶液に、ジクロロエタン（２ｍＬ）中のシクロオクチルアミン（０．０９８ｇ、０．７７ｍｍｏＬ、１．０３等量）の溶液を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗尿素を得た。粗尿素にマロン酸（０．０７８ｇ、０．７５ｍｍｏＬ）、無水酢酸（０．５ｍＬ、０．５４ｇ、５．３ｍｍｏＬ）および酢酸（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１ｍＬのトルエンを加えた。溶媒を減圧下で除去して、粗バルビツール酸を得た。粗バルビツール酸に、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、０．３０ｇ、３ｍｍｏＬ）、ついで、二硫化炭素（０．１４ｍＬ、０．１８ｇ、２．３ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に、１，３−ジブロモプロパン（０．０７５ｍＬ、０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏＬ）を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（２：１）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１９２ｇ（６２％収率）の中間体１−ブチル−３−シクロオクチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．８８（ｍ，１４Ｈ），２．２８−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９２（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ）
【００６７】
１６（ｂ）１−ブチル−３−シクロオクチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１−ブチル−３−シクロオクチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．１６０ｇ、０．３９ｍｍｏＬ）および２Ｍのエタノール性アンモニア（５ｍＬ）を圧力チューブ中で合した。ボトルをスクリューキャップで密封し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９９：１）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１１２ｇ（８５％収率）の標題化合物を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．６１（ｍ，１１Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），４．７３−５．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値：３３７．２２４０，実測値：３３７．２２２６
【００６８】
実施例１７
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（３−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
１７（ａ）中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−（３−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−フェニルシクロペンチルアミンマレアート（０．２４９ｇ、０．９０ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン（０．３７６ｍＬ、０．２７３ｇ、２．７０ｍｍｏＬ、３等量）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のブチルイソシアネート（０．１０１ｍＬ、０．０８９ｇ、０．９０ｍｍｏＬ、１．０等量）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて一晩振盪した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌおよびジクロロメタン間で分配した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．２７ｇの粗尿素を得た。粗尿素を、マロン酸（０．１０５ｇ、１．０ｍｍｏＬ）、無水酢酸（０．２８３ｍＬ、０．３０ｇ、３．０ｍｍｏＬ）および酢酸（２ｍＬ）と合した。反応混合物を、８０℃で撹拌しながら６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗バルビツール酸を得た。粗バルビツール酸に、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、０．３０ｇ、３．０ｍｍｏＬ）を加えた。溶液に、二硫化炭素（０．１８３ｍＬ、０．２３ｇ、３．０ｍｍｏＬ）を室温にて加えた。反応混合物を２時間撹拌した。１，３−ジブロモプロパン（０．１０ｍＬ、０．２ｇ、０．９９ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０６ｇ（１５％収率）の中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−（３−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７４および１．９７−２．４９（ｍ，１０Ｈ）（ジアステレオマー），２．９６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０５および３．７１（ｍ，１Ｈ）（ジアステレオマー），３．９３（ｍ，２Ｈ），５．４４−５．６２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１，（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ）
【００６９】
１７（ｂ）１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（３−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−（３−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏＬ）および２Ｍのエタノール性アンモニア（５ｍＬ）を圧力チューブ中で合した。ガラスをスクリューキャップで密封し、反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９９：１〜９８：２）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０２６ｇ（５４％収率）の標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７６および１．９４−２．５３（ｍ，８Ｈ）（ジアステレオマー），３．０４および３．７０（ｍ，１Ｈ）（ジアステレオマー），３．９０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．４６−５．６２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ），１０．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋ 計算値：３９３．１９０３；実測値：３９３．１９３１
【００７０】
実施例１８
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（５−フェニルペンチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（５−フェニルペンチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５−フェニルペンチルアミン塩酸塩（０．０８０ｇ、０．４０ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．０．０６１ｇ、０．６０ｍｍｏＬ、１．５等量）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のブチルイソシアネート（０．０４５ｍＬ、０．０４０ｇ、０．４０ｍｍｏＬ、１．０等量）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、振盪テーブルで室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌおよびジクロロメタン間で分配した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．０７６ｇの尿素を得た。尿素（０．０７０ｇ、０．２６ｍｍｏＬ）を、マロン酸（０．０２５ｇ、０．２４ｍｍｏＬ）、無水酢酸（０．０６５ｍＬ、０．０７０ｇ、０．６９ｍｍｏＬ）および酢酸（２ｍＬ）と合した。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗バルビツール酸中間体を得た。粗バルビツール酸中間体に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９６ｍＬ、０．７０ｇ、６．９ｍｍｏＬ）を加えた。溶液に、二硫化炭素（０．０４２ｍＬ、０．０５３ｇ、０．７０ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を、振盪テーブルで、室温にて２時間振盪した。１，３−ジブロモプロパン（０．０２４ｍＬ、０．０４８ｇ、０．２４ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を、振盪テーブルで１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０１１ｇの中間体１−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３−（５−フェニルペンチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを得た。この中間体に、２Ｍのエタノール性アンモニア（５ｍＬ）を加え、反応混合物を、圧力チューブ中で、８０℃で６時間加熱した。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９９：１〜９８：２）を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．００２ｇ（０．２４ｍｍｏＬのマロン酸に基づいて２％収率）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），１０．４１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋ 計算値：３９５．２０５９，実測値：３９５．２０６８
【００７１】
実施例１９
１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
標題化合物を実施例３の調製に関する記載と同様に調製した。かくして、０．５０ｍｍｏｌの３−ベンジルオキシアニリンから、記載したようにクロマトグラフィーに付した後、５６ｍｇ（２３％収率）の中間体１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを得た。５０ｍｇのこのジチアン中間体から、１２ｍｇ（２８％収率）の標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｂｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｂｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７．４（ＭＨ＋２４％），３９９．４（Ｍ＋Ｎａ１００％）。
【００７２】
実施例２０
ベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート
標題化合物を実施例３の調製に関する記載と同様に調製した。かくして、２５．１ｍｍｏｌのベンジル３−アミノプロピルカルバメートから、記載したようにクロマトグラフィーに付した後、２．３０ｇ（１９％収率）の中間体ベンジル３−［３−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメートを得た。２．２９ｇのこのジチアン中間体から、１．４５ｇ（７５％収率）の標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０５（ｂｓ，２Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．１０−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．４（ＭＨ＋９％），４４０．３（Ｍ＋Ｎａ１００％）。
【００７３】
実施例２１
４−ニトロベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート
中間体１−（３−アミノプロピル）−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
２５ｍＬのクロロホルムおよび１０ｍＬのメタノール中の１．４３ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）のベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート（実施例２０）の溶液に、２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を、１０ｐｓｉのＨ２下で１６時間撹拌した。溶液をセライトにより濾過し、蒸発させて、０．９５ｇ（９７％収率）の中間体１−（３−アミノプロピル）−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｂｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．５（ＭＨ＋１００％）。
【００７４】
１ｍＬのＤＭＦ中の４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の上記中間体１−（３−アミノプロピル）−３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンおよび４１μＬのＴＥＡの溶液に、０℃で、３２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンジルクロロホルメートを加えた。２３℃で１時間撹拌した後、混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ついで、水（１０ｍＬ）で３回およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、４３ｍｇ（６６％収率）の標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｂｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），５．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０），５．８０（ｂｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．１（ＭＨ＋１００％）。
【００７５】
実施例２２
４−フルオロベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート
標題化合物を実施例２１の調製に関して記載したものと同様の方法で調製した。かくして、２０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンジルクロロホルメート（Chem. Pharm. Bull. 1988, 36(11), 4426-4434）を、３１ｍｇ（６７％）の標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｂｓ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．６０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），３．１９−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）。
【００７６】
実施例２３
４−（２λ５−トリアザ−１，２−ジエニル）ベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］プロピルカルバメート
標題化合物を実施例２１の調製に関して記載したものと同様の方法で調製した。かくして、４８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル４−（２λ５−トリアザ−１，２−ジエニル）ベンジルカルボネート（J. Chem. Soc. PerkinTrans. I1996, 11, 1205-1212）から、１０ｍｇ（１２％収率）の標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｂｓ，２Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９．２（ＭＨ＋１１％），４８１．２（Ｍ＋Ｎａ１００％）。
【００７７】
実施例２４
１−ブト−３−エニル−３−シクロペンチル−５−（ジアミノメチレン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
中間体１−ブト−３−エニル−３−シクロペンチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
無水酢酸（２ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中の３４０ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のマロン酸に、６１０ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のＮ−ブト−３−エニル−Ｎ’−シクロペンチル尿素を加え、混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。冷却した後、溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、粗バルビツール酸を得、ついで、これをＤＭＳＯ（７ｍＬ）中に溶解し、ついで、ＴＥＡ（１．８５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（６００μＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、１，３−ジブロモプロパン（３７０μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で１６時間後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、溶液を、水（３５ｍＬ）で３回、ついで、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５５０ｍｇ（４５％収率）の中間体１−ブト−３−エニル−３−シクロペンチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを橙色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７９−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１１−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），２．９５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２），２．４４−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．１（ＭＨ＋１００％）。
【００７８】
密封した圧力チューブ中に、メタノール中の２．０ＭのＮＨ３溶液（１０ｍＬ）中の、５５０ｍｇの上記中間体の懸濁液を調製した。チューブをシールし、内容物を１１０℃で２．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４０５ｍｇ（９２％収率）の標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２１（ｂｓ，２Ｈ），５．８７−５．４５（ｍ，３Ｈ），５．３８−５．２２（ｍ，１Ｈ）５．１７−４．９４（ｍ２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），２．３９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９９（Ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．３（ＭＨ＋１００％）。
【００７９】
実施例２５
ベンジル４−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体ベンジル４−［３−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
１０ｍＬのジクロロメタン中の４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、５ｍＬのジクロロメタン中のブチルイソシアネート（１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、ついで、濃縮して、白色固体を得た。残渣のＴＨＦ溶液を、Ｎ２雰囲気下で−１０℃に冷却し、５ｍＬのＴＨＦ中のＣｂｚ−Ｃｌ（７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、３時間、室温に撹拌しながら加温した。濃縮して、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）に付して、０．３５０ｇの白色固体（３０％収率）を得た。尿素をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解し、Ａｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびマロン酸（０．１０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、冷却して、濃縮した。粗バルビツール酸を１．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ついで、二硫化炭素（０．１４９ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５８ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で９０分撹拌し、ついで、１，３ジブロモプロパン（０．０８３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、さらに６時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機物をブラインで洗浄し、ついで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、中間体ベンジル４−［３−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、減圧下で乾燥した後、黄色固体として得た（０．３０３ｇ、７１％収率）。密封可能な圧力チューブ中に、メタノール中の５ｍＬの２．０ＭのＮＨ３溶液中の、０．３００ｇの上記ジチアン中間体の懸濁液を加えた。チューブをシールし、内容物を１１０℃で４時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を、２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色油として得た（０．１４０ｇ、５４％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２０（ｂｓ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．９８（ｂｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９４，ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８４（ｂｍ，２Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【００８０】
実施例２６
４−（２λ５−トリアザ−１，２−ジエニル）ベンジル４−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２５、０．１３０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応物を、１ａｔｍのＨ２雰囲気下に１時間付して、セライトで濾過し、ついで、再び反応条件下に付した。反応は２０分以内に完了し、定量的な収率で中間体アミンを得た。トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ）および４−ニトロフェニル４−（２λ５−トリアザ−１，２−ジエニル）ベニルカルボネート（J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1996, 11, 1205-1212）（０．０６２ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を含有する、アミン（０．０４５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、室温で６時間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、有機物を、１０％ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、減圧下で乾燥した後、０．０５５ｇの標題化合物を白色固体として得た（７９％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｂｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（ｂｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｂｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９４−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８１】
実施例２７
ベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
２７（ａ）中間体２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製：
ＴＨＦ（１７．５ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−アミン（５．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−カルベトキシフタルイミド（５．７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で還流した。３時間後、溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水およびＣＨ２Ｃｌ２間で分配し、ついで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）により精製して、４．３１ｍｍｏｌ（７５％）の中間体２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．９１（見た目はクインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．９３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．１６−２．３１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８２】
２７（ｂ）中間体ベンジル３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（８．３７ｍｍｏｌ）を、３分にわたって滴下した。得られた混合物を、４時間にわたって室温に加温し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、２．７１ｍｍｏｌ（６５％）のベンジル３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色のガラスとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．８９（見た目はクインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６４（見た目はクインテット，１Ｈ，Ｊ＝９．７），２．０８−２．７７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
２７（ｃ）ベンジル３−［３−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（６：１、２１ｍＬ）中のベンジル３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ＮａＢＨ４（１１．２ｍｍｏｌ）を、３分にわたって滴下した。得られた混合物を４５分間撹拌し、ＡｃＯＨを、ｐＨが５になるまで滴下した。ついで、得られた混合物を１時間還流し、室温に冷却し、水に注ぎ、ｐＨを、１０％（ｖ／ｖ）ＨＣｌ溶液を滴下することにより１に調節した。水性混合物を、Ｅｔ２Ｏ（×２）で抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を滴下することによりｐＨ１０に調節した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合した有機物を、洗浄（Ｈ２Ｏ、ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、３３７ｍｇの無色油を得、これをさらに精製することなく用いた。残りの合成工程は、実施例３に記載のものと同じである。かくして、上記油から、２４１ｍｇ（８７％）のベンジル３−（３−ブチル−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを橙色ガムとして得、順次、１７２ｍｇ（５５％）の中間体ベンジル３−［３−ブチル−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−２，４，６−トリオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ジチアン中間体から、７４ｍｇ（５１％）の標題化合物を無色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．２６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．６６（見た目はクインテット，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０５−５．２０（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２），３．７５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３６（見かけはセクステット，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００８４】
実施例２８
１−ブチル−５−（ジアミノメチレン）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
中間体１−ブチル−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製：
１．５ｍＬのジクロロメタン中のブチルアミン（０．０９９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのジクロロメタン中の３，５ジメチルイソキサゾール−４−イルイソシアネート（０．１３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、ついで、濃縮して、白色固体を得た。粗尿素をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解し、Ａｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびマロン酸（０．１０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、ついで、冷却して濃縮した。粗バルビツール酸を、１．０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、ついで、二硫化炭素（０．１８１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０分間室温で撹拌し、ついで、１，３ジブロモプロパン（０．１０１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６時間室温で撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機物をブラインで洗浄し、ついで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、中間体１−ブチル−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（１，３−ジチアン−２−イリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを、減圧下で乾燥した後、黄色固体として得た（０．２３０ｇ、５８％収率）。
【００８５】
標題化合物の調製：
密封可能な圧力チューブ中に、メタノール中の５ｍＬの２．０ＭのＮＨ３溶液中の、０．２３０ｇの上記ジチアン中間体の懸濁液を加えた。チューブをシールし、内容物を１１０℃で４時間撹拌した。溶液を冷却して、濃縮した。残渣を、４：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１００ｇ、５４％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２（ｂｓ，１Ｈ），９．９（ｂｓ，１Ｈ），５．６（ｂｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２（ＭＨ＋）。
【００８６】
実施例２９
６−アミノ−１，３−ジブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミド
２９（ａ）中間体６−アミノ−１，３−ジブチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミドの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４４５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の６−アミノ−１，３−ジブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（J.Med.Chem. 1994, 37 (20) 3373-3382）に、１．０ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）の１−イソチオシアネート−４−メトキシベンゼンを２３℃で加えた。溶液を１００℃に１６時間加熱した。冷却して、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、溶液を、水（２０ｍＬ）で３回およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ついで、ヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５４０ｍｇ（７０％）の６−アミノ−１，３−ジブチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミドを黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），４．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），３．９９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．４（ＭＨ＋１００％）。
【００８７】
２９（ｂ）６−アミノ−１，３−ジブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミドの調製：
酢酸（５ｍＬ）中の３０％ＨＢｒに、１８０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の６−アミノ−１，３−ジブチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミドを加えた。混合物を、８０℃で４時間加熱した。冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、溶液を、水（２０ｍＬ）で３回、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ついで、ヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６２ｍｇ（４８％収率）の標題化合物を黄色固体として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９．４（ＭＨ＋１００％）。
【国際調査報告】
2007522215.tif 000015