(57)【要約】【化１】2007522213.tif 000037  本発明は、選択的キナーゼ又はデュアル−キナーゼ媒介障害の処置又は改善において有用な式：（Ｉ）の置換されたトリアゾール化合物の新規な製造方法を目的とし；式中、Ｒ１及びＲ２は請求項中で定義される通りである。本発明の方法は、置換されたトリアゾール化合物の所望の位置異性体を優先的に製造する。
2007522213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007522213.tif 000025
［式中、
Ｒ１はＣ１−８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、
ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは：
（ａ）Ｃ１−８アルキル（場合により末端炭素上で−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ（場合により末端炭素上で（ハロ）１−３及びヒドロキシより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル；
（ｄ）−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル；
（ｅ）アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル及び−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）アミノ（ここでアミノは水素及びＣ１−８アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−ＳＯ２−｛ヘテロシクリル及びアミノ（ここでアミノは水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキルアミノ（ここでアミノは水素及びＣ１−８アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）及びヘテロアリールより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されている｝、
（ｈ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール
（ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によりシアノ、ハロ、ヒドロキシ及びニトロより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ；
且つここでヘテロシクリルは場合により１〜２個のオキソ置換基で置換されていることができ；且つここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によりＣ１−８アルキル（ここでアルキルは場合により末端炭素上でアミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ及びニトロより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−８アルキル）アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）
より成る群から選ばれる置換基で置換されており；
Ｒ３は：Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル
｛ここでＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ２−８アルキニルは場合により末端炭素上で−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−８）ア
ルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、シアノ、（ハロ）２−３、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリール（ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりＣ１−８アルキル、シアノ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ及びニトロより成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができる）より成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる｝
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
｛ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によりシアノ、ヒドロキシ及びニトロより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ；
ここでアリール及びヘテロアリールは場合により（ハロ）１−３で置換されていることができ；
且つここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合により：
（ａ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル（ここでＣ１−８アルキル及びＣ２−８アルケニルは場合により末端炭素上で−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、シアノ、（ハロ）２−３、ヒドロキシ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ１−８）アルキル、
（ｃ）Ｃ１−８アルコキシ（場合により末端炭素上で（ハロ）２−３及びヒドロキシより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル；
（ｅ）−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル；
（ｆ）アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）アミノ（ここでアミノは水素及びＣ１−８アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）、
（ｈ）−ＳＯ２−｛ヘテロシクリル及びアミノ（ここでアミノは水素、Ｃ１−８アルキル及び−Ｃ１−８アルキルアミノ（ここでアミノは水素及びＣ１−８アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）より成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されている｝、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、
（ｊ）シクロアルキル、ヘテロシクリル（場合により１〜２個のオキソ置換基で置換されていることができる）、アリール及びヘテロアリール
より成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができる｝ならびに
アミノ
より成る群から選ばれ；
ここでアミノ基は水素、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（ここでシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によりＣ１−８アルキル、シアノ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ及びニトロより成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができる）より成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されており；
但し、Ｒ３がアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールが場合により−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル基で置換されていることが
できる場合、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル基は式（Ｉ）の化合物において星印により同定される結合に対してオルト位で結合せず；
さらに但し、Ｒ３がシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキル又はヘテロシクリルが場合により置換されていることができる場合、シクロアルキル又はヘテロシクリル上の置換基は−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル以外である］
の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって；
【化２】
2007522213.tif 000026
適切に置換された式（ＩＩ）の化合物を、第１の有機溶媒中で、ジフェニルシアノカルボイミデートと反応させて対応する式（ＩＩＩ）の化合物を与え；
【化３】
2007522213.tif 000027
式（ＩＩＩ）の化合物を、第２の有機溶媒中で、適切に置換された式（ＩＶ）の化合物と反応させて対応する式（Ｉ）の化合物を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
第１の有機溶媒がピリジンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第２の有機溶媒がピリジンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物をルイス酸触媒又は第１の無機もしくは有機塩基の存在下でジフェニルシアノカルボイミデートと反応させる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物を第１の有機塩基の存在下でジフェニルシアノカルボイミデートと反応させる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第１の有機塩基が第３級アミン塩基である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第３級アミン塩基がピリジンである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物を第２の無機もしくは有機塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物を第２の有機塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第２の有機塩基が第３級アミン塩基である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第３級アミン塩基がピリジンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物を約８０〜約１２０℃の範囲内の温度で式（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物を約８０〜約９０℃の範囲内の温度で式（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が４−アミノスルホニルフェニルであり、且つＲ３が２，６−ジフルオロフェニルである請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）
【化４】
2007522213.tif 000028
の化合物を製造する方法であって、
【化５】
2007522213.tif 000029
４−アミノベンゼンスルホンアミドを、第１の有機溶媒中で、ジフェニルシアノカルボイミデートと反応させてＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを与え；
【化６】
2007522213.tif 000030
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを、第２の有機溶媒中で、２，６−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドと反応させて対応する式（Ｉａ）の化合物を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項１６】
第１の有機溶媒がピリジンである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
第２の有機溶媒がピリジンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物をルイス酸触媒又は第１の無機もしくは有機塩基の存在下でジフェニルシアノカルボイミデートと反応させる請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩ）の化合物を第１の有機塩基の存在下でジフェニルシアノカルボイミデートと反応させる請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
第１の有機塩基が第３級アミン塩基である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第３級アミン塩基がピリジンである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）の化合物を第２の無機もしくは有機塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）の化合物を第２の有機塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
第２の有機塩基が第３級アミン塩基である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第３級アミン塩基がピリジンである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）の化合物を約８０〜約１２０℃の範囲内の温度で式（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
式（ＩＩＩ）の化合物を約８０〜約９０℃の範囲内の温度で式（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法に従って製造される化合物。
【請求項２９】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項２８の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項２８の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項３１】
請求項２８の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項３２】
患者に治療的に有効な量の請求項２８の化合物を投与することを含んでなる、必要のある患者におけるキナーゼもしくはデュアル−キナーゼ（ｄｕａｌ−ｋｉｎａｓｅ）媒介障害の処置又は改善方法。
【請求項３３】
請求項１５に記載の方法に従って製造される化合物。
【請求項３４】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項３３の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３５】
請求項３３の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項３３の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項３７】
患者に治療的に有効な量の請求項３３の化合物を投与することを含んでなる、必要のある患者におけるキナーゼもしくはデュアル−キナーゼ媒介障害の処置又は改善方法。
【請求項３８】
以下のＸ−線回折パターン
【表１】
2007522213.tif 000031
を含んでなる４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形。
【請求項３９】
約２４２℃におけるピーク温度を有する融解吸熱を特徴とする４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形。
【請求項４０】
４−アミノベンゼンスルホンアミドを触媒の不在下でジフェニルシアノカルボイミデートと反応させ；且つここでＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸エステルを２，６−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドと反応させる前にＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸エステルを単離しない請求項１５に記載の方法。
【請求項４１】
（ａ）４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形の混合物を有機溶媒中に溶解し；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を塩酸と反応させて４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨＣｌ塩を与え；
（ｃ）４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨＣｌ塩を単離し；
（ｄ）４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨＣｌ塩を水中に懸濁
させて攪拌し、一定のｐＨとする
ことを含んでなる請求項３８に記載の４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形の製造方法。
【請求項４２】
請求項４０に記載の方法に従って製造される生成物。
【請求項４３】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項４２の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項４３の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項４５】
請求項４２の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項４６】
患者に治療的に有効な量の請求項４２の化合物を投与することを含んでなる、必要のある患者におけるキナーゼもしくはデュアル−キナーゼ媒介障害の処置又は改善方法。
【請求項４７】
以下のＸ−線回折パターン
【表２】
2007522213.tif 000032
を含んでなる４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形。
【請求項４８】
４−アミノベンゼンスルホンアミドをＺｎＣｌ２の存在下でジフェニルシアノカルボイミデートと反応させ；且つここでＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シ
アノカルバミド酸エステルを２，６−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドと反応させる前にＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸エステルを単離しする請求項１５に記載の方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法に従って製造される生成物。
【請求項５０】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩。
【請求項５１】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド対ＣＨ３ＳＯ３Ｈのモル比が１：１である請求項５０に記載のＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩。
【請求項５２】
以下のＸ−線回折パターン
【表３】
2007522213.tif 000033
を含んでなる請求項５０に記載のＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩。
【請求項５３】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドをＣＨ３ＳＯ３Ｈと反応させることを含んでなる４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩の製造方法。
【請求項５４】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨＣｌ塩。
【請求項５５】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド対ＨＣｌのモル比が１：１である請求項５４に記載のＨＣｌ塩。
【請求項５６】
以下のＸ−線回折パターン
【表４】
2007522213.tif 000034
を含んでなる請求項５４に記載のＨＣｌ塩。
【請求項５７】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドをＨＣｌと反応させることを含んでなる４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨＣｌ塩の製造方法。
【請求項５８】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨＢｒ塩。
【請求項５９】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド対ＨＢｒのモル比が１：１である請求項５８に記載のＨＢｒ塩。
【請求項６０】
以下のＸ−線回折パターン
【表５】
2007522213.tif 000035
を含んでなる請求項５８に記載のＨＢｒ塩。
【請求項６１】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドをＨＢｒと反応させることを含んでなる４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨＢｒ塩の製造方法。
【請求項６２】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨ２ＳＯ４塩。
【請求項６３】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド対Ｈ２ＳＯ４のモル比が１：０．５である請求項６２に記載のＨ２ＳＯ４塩。
【請求項６４】
以下のＸ−線回折パターン
【表６】
2007522213.tif 000036
を含んでなる請求項６２に記載のＨ２ＳＯ４塩。
【請求項６５】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドをＨ２ＳＯ４と反応させることを含んでなる４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨ２ＳＯ４塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することによりそれらの記載事項全体が本明細書の内容となる２００４年２月１１日に申請された米国暫定出願第６０／５４３，７２１号明細書及び２００４年１０月２９日に申請された米国暫定出願第６０／６２３，６８１号明細書の利益を請求する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は、選択的キナーゼ又はデュアル−キナーゼ（ｄｕａｌ−ｋｉｎａｓｅ）媒介障害の処置もしくは改善において有用な、置換されたトリアゾール化合物の製造のための新規な方法を目的とする。本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物の位置異性体を優先的に製造する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を目的とする。式（Ｉ）の化合物は、キナーゼもしくはデュアル−キナーゼ媒介障害を処置もしくは改善するための方法において有用な選択的キナーゼもしくはデュアル−キナーゼ阻害剤である。特にキナーゼはサイクリン依存性キナーゼ及びチロシンキナーゼから選ばれる。さらに特定的に、キナーゼはサイクリン依存性キナーゼ−１、サイクリン−依存性キナーゼ−２、サイクリン−依存性キナーゼ−４、血管内皮成長因子受容体−２、内皮成長因子受容体又はヒト表皮成長因子受容体−２から選ばれる。
【０００４】
Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる特許文献１において、置換されたトリアゾール化合物の製造のためのいくつかの方法を開示している。Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．により開示された方法はヒドラジン（毒性、突然変異誘発性、且つおそらく爆発性である）の使用を必要とし、ならびに／あるいは生成物及び／又は中間体のクロマトグラフィー分離を必要とし、ならびに／あるいは複数の位置異性体（いずれかの手段により分離しなければならない）の生成を生じ、これらの方法を大規模製造に適さないものとしている。
【０００５】
非置換トリアゾールを適切に選ばれる試薬と反応させることを含んでなる置換されたトリアゾールの製造のための既知の方法は、置換されたトリアゾール化合物の位置異性体の生成を生ずる。これは、非置換トリアゾールと反応する試薬がトリアゾールの１個より多い窒素原子と反応し、それにより種々の置換パターンを有する化合物−すなわち位置異性体を生ずる故に起こる。
【０００６】
かくして本明細書下記で定義される式（Ｉ）の位置異性体を優先的に製造する置換されたトリアゾール化合物の製造方法に対する要求が残っている。
【特許文献１】国際公開第０２／０５７２４０号パンフレット
【発明の開示】
【０００７】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2007522213.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１はＣ１−８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、
ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは：
（ａ）Ｃ１−８アルキル（場合により末端炭素上で−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ（場合により末端炭素上で（ハロ）１−３及びヒドロキシより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル；
（ｄ）−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル；
（ｅ）アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル及び−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）アミノ（ここでアミノは水素及びＣ１−８アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−ＳＯ２−｛ヘテロシクリル及びアミノ（ここでアミノは水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキルアミノ（ここでアミノは水素及びＣ１−８アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）及びヘテロアリールより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されている｝、
（ｈ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール
（ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によりシアノ、ハロ、ヒドロキシ及びニトロより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ；
且つここでヘテロシクリルは場合により１〜２個のオキソ置換基で置換されていることができ；且つここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によりＣ１−８アルキル（ここでアルキルは場合により末端炭素上でアミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ及びニトロより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−８アルキル）アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）
より成る群から選ばれる置換基で置換されており；
Ｒ３は：Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル
｛ここでＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ２−８アルキニルは場合により末端炭素上で−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、シアノ、（ハロ）２−３、ヒドロキシ、ニトロ、アリール及びヘテロアリール（ここでアリール及び
ヘテロアリールは場合によりＣ１−８アルキル、シアノ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ及びニトロより成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができる）より成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる｝
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
｛ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によりシアノ、ヒドロキシ及びニトロより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ；
ここでアリール及びヘテロアリールは場合により（ハロ）１−３で置換されていることができ；
且つここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合により：
（ａ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル（ここでＣ１−８アルキル及びＣ２−８アルケニルは場合により末端炭素上で−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、シアノ、（ハロ）２−３、ヒドロキシ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ１−８）アルキル、
（ｃ）Ｃ１−８アルコキシ（場合により末端炭素上で（ハロ）２−３及びヒドロキシより成る群から選ばれる置換基で置換されていることができる）、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル；
（ｅ）−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル；
（ｆ）アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）アミノ（ここでアミノは水素及びＣ１−８アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）、
（ｈ）−ＳＯ２−｛ヘテロシクリル及びアミノ（ここでアミノは水素、Ｃ１−８アルキル及び−Ｃ１−８アルキルアミノ（ここでアミノは水素及びＣ１−８アルキルより成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）より成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されている）より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されている｝、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、
（ｊ）シクロアルキル、ヘテロシクリル（場合により１〜２個のオキソ置換基で置換されていることができる）、アリール及びヘテロアリール
より成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができる｝ならびに
アミノ
より成る群から選ばれ；
ここでアミノ基は水素、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（ここでシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によりＣ１−８アルキル、シアノ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ及びニトロより成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができる）より成る群から独立して選ばれる２個の置換基で置換されており；
但し、Ｒ３がアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールが場合により−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル基で置換されていることができる場合、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル基は式（Ｉ）の化合物において星印により同定される結合に対してオルト位で結合せず；
さらに但し、Ｒ３がシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキル又はヘテロシクリルが場合により置換されていることができる場合、シクロアルキル又はヘテロシクリル上の置換基は−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル以外である］
の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩の製造方法を提供し；
【００１０】
【化２】
2007522213.tif 000004
【００１１】
適切に置換された式（ＩＩ）の化合物を、第１の有機溶媒中で、ジフェニルシアノカルボイミデートと反応させて対応する式（ＩＩＩ）の化合物を与え；
【００１２】
【化３】
2007522213.tif 000005
【００１３】
式（ＩＩＩ）の化合物を、第２の有機溶媒中で、適切に置換された式（ＩＶ）の化合物と反応させて対応する式（Ｉ）の化合物を与える
ことを含んでなる。
【００１４】
本発明は、さらに、式（Ｉａ）
【００１５】
【化４】
2007522213.tif 000006
【００１６】
の化合物の製造方法を目的とし、それは
【００１７】
【化５】
2007522213.tif 000007
【００１８】
４−アミノベンゼンスルホンアミドを、第１の有機溶媒中で、ジフェニルシアノカルボイミデートと反応させてＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを与え；
【００１９】
【化６】
2007522213.tif 000008
【００２０】
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを、第２の有機溶媒中で、２，６−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドと反応させて対応する式（Ｉａ）の化合物を与える
ことを含んでなる。
【００２１】
本発明はさらに式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶形ならびに該式（Ｉａ）の化合物の結晶形の新規な製造方法を目的とする。
【００２２】
本発明はさらに式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性の塩を目的とする。さらに特定的に、本発明は式（Ｉａ）の化合物のＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＨＣｌ、ＨＢｒ及びＨ２ＳＯ４塩を目的とする。本発明はさらに該式（Ｉａ）の化合物の塩の新規な製造方法を目的とする。本発明はさらに、本明細書に記載される塩のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を目的とする。
【００２３】
本発明はさらに、本明細書に開示される方法のいずれかに従って製造される生成物を目的とする。
【００２４】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例は、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明を例示するものは、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。
【００２５】
発明の詳細な記述
本発明は式（Ｉ）
【００２６】
【化７】
2007522213.tif 000009
【００２７】
［式中、Ｒ１及びＲ３は上記で定義された通りである］
の化合物の製造方法を目的とする。式（Ｉ）の化合物は、選択的キナーゼ又はデュアル−キナーゼ媒介障害の処置又は改善において有用である。
【００２８】
本発明の１つの態様に、式（Ｉａ）の化合物の製造方法がある。
【００２９】
本発明の１つの態様において、Ｒ１はアリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここでアリール又はヘテロアリール基は場合により上記で定義される通りに置換されていることができる。好ましくは、Ｒ１はアリールであり、ここでアリール基は場合によりアミノスルホニルで置換されていることができる。より好ましくは、Ｒ１は４−アミノスルホニルフェニルである。
【００３０】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はアリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここでアリール又はヘテロアリール基は場合により上記で定義される通りに置換されていることができる。好ましくは、Ｒ３はアリールであり、ここでアリールは１〜３個のハロで置換されている。より好ましくは、Ｒ３は２，６−ジフルオロフェニルである。
【００３１】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は４−アミノスルホニルフェニルであり、Ｒ３は２，６−ジフルオロフェニルである。
【００３２】
本発明の１つの態様において、本発明の方法は式（Ｉ）の位置異性体を１０：１より大きいかもしくはそれに等しい比率で、好ましくは２５：１より大きいかもしくはそれに等しい比率で、より好ましくは５０：１より大きいかもしくはそれに等しい比率で製造する。
【００３３】
本発明の１つの態様において、本発明の方法は式（Ｉａ）の位置異性体を１０：１より大きいかもしくはそれに等しい比率で、好ましくは２５：１より大きいかもしくはそれに等しい比率で、より好ましくは５０：１より大きいかもしくはそれに等しい比率で製造する。
【００３４】
他にことわらなければ、「アルキル」という用語は１〜８個の水素置換炭素原子；好ましくは１〜６個の水素置換炭素原子；そして最も好ましくは１〜４個の水素置換炭素原子のみから成る飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する部分的に不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を指す。「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する部分的に不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル鎖を指す。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルを指し、ここでアルキルは上記で定義された通りである。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の水素置換炭素原子から成る飽和もしくは部分的に不飽和の環状アルキル環を指す。例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが含まれ、且つこれらに限られない。
【００３６】
「ヘテロシクリル」という用語は、５個のメンバーを有し、その少なくとも１個のメンバーがＮ、Ｏ又はＳ原子であり、且つ場合により１個の追加のＯ原子又は１、２もしくは３個の追加のＮ原子を含有することができる飽和もしくは部分的に不飽和の環；６個のメンバーを有し、その１、２又は３個のメンバーがＮ原子である飽和もしくは部分的に不飽和の環；９個のメンバーを有し、その少なくとも１個のメンバーがＮ、Ｏ又はＳ原子であり、且つ場合により１、２又は３個の追加のＮ原子を含有することができる飽和もしくは部分的に不飽和の二環式環；ならびに１０個のメンバーを有し、その１、２又は３個のメンバーがＮ原子である飽和もしくは部分的に不飽和の二環式環を指す。例にはピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルが含まれ、且つこれらに限られない。
【００３７】
「アリール」という用語は、６個の水素置換炭素原子を含有する芳香族単環式環系、１０個の水素置換炭素原子を含有する芳香族二環式環系又は１４個の水素置換炭素原子を含有する芳香族三環式環系を指す。例にはフェニル、ナフタレニル又はアントラセニルが含まれ、且つこれらに限られない。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、５個のメンバーを含有し、その少なくとも１個のメンバーがＮ、Ｏ又はＳ原子であり、且つ場合により１、２もしくは３個の追加のＮ原子を含有することができる芳香族単環式環系、６個のメンバーを有し、その１、２又は３個のメンバーがＮ原子である芳香族単環式環、９個のメンバーを有し、その少なくとも１個のメンバーがＮ、Ｏ又はＳ原子であり、且つ場合により１、２又は３個の追加のＮ原子を含有することができる芳香族二環式環ならびに１０個のメンバーを有し、その１、２又は３個のメンバーがＮ原子である芳香族二環式環を指す。例にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル又はイソキノリニルが含まれ、且つこれらに限られない。
【００３９】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード原子を指す。
【００４０】
特定の基が「置換されている」場合（例えばＰｈ、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
【００４１】
置換基に言及する場合、「独立して」という用語は、１個より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同じか又は互いと異なることができることを意味する。
【００４２】
本開示全体で用いられる標準的な命名法の下で、示される側鎖の末端部分が最初に記載され、結合の点に向かって隣接する官能基が続く。かくして例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式
【００４３】
【化８】
2007522213.tif 000010
【００４４】
の基を指す。
【００４５】
明細書、特にスキーム及び実施例中で用いられる略語は以下の通りである：
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＣＣＩ＝ジフェニルシアノカルボイミデート
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＴＢＥ＝メチル−ｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｙｒ＝ピリジン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００４６】
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、処置されている疾患もしくは障害の症状の軽減を含む研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている組織系、動物又は人間における生物学的又は医学的反応を引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、規定される量における規定される成分ならびに規定される量における規定される成分の組み合わせから直接又は間接的に生ずるいずれかの生成物を含んでなる生成物を包含することが意図されている。
【００４８】
本発明は、下記のスキームにおいてさらに十分に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００４９】
スキーム１に概述される方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００５０】
【化９】
2007522213.tif 000011
【００５１】
従って、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物である適切に置換された式（ＩＩ）の化合物を既知化合物であるジフェニルシアノカルボイミデートと；
場合によりルイス酸触媒、例えばＺｎＣｌ２、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＢＦ３・エーテラートなどあるいは第１の無機もしくは有機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＯ（Ｃ１−４アルキル）（例えばＮａＯＣＨ２ＣＨ３、ＮａＯＣＨ３、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３など）、ＫＯ（Ｃ１−４アルキル）（例えばＫＯ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ピリジンなど、より好ましくは第１の有機塩基、さらにもっと好ましくは第３級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなど、さらにもっと好ましくはピリジンの存在下に；
第１の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ピリジン、ＴＨＦ、ＩＰＡ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＡ、スルホランなど、好ましくはピリジン中で；
好ましくは大体室温から約１２０℃の範囲内の温度で；
より好ましくはピリジン中で、大体室温において；
反応させ、対応する式（ＩＩＩ）の化合物を与える。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物を既知化合物又は既知の方法により製造される化合物である適切に置換された式（ＩＶ）の化合物と；
好ましくは第２の有機もしくは無機塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＯ（Ｃ１−４アルキル）（例えばＮａＯＣＨ２ＣＨ３、ＮａＯＣＨ３、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３など）、ＫＯ（Ｃ１−４アルキル）（例えばＫＯ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ピリジンなど、より好ましくは第２の有機塩基、さらにもっと好ましくは第３級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなど、さらにもっと好ましくはピリジンの存在下に；
第２の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ピリジン、ＴＨＦ、ＩＰＡ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＡ、スルホランなど、好ましくはピリジン中で；
好ましくは大体室温から約１２０℃の範囲内の温度で；
より好ましくはピリジン中で、約８０〜約９０℃の範囲内の温度において；
反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５３】
本発明はさらに、下記のスキーム２において概述される通り、式（Ｉａ）
【００５４】
【化１０】
2007522213.tif 000012
【００５５】
の化合物の製造方法を目的とする。
【００５６】
【化１１】
2007522213.tif 000013
【００５７】
従って既知化合物である４−アミノベンゼンスルホンアミドを既知化合物であるジフェニルシアノカルボイミデートと；
場合によりルイス酸触媒、例えばＺｎＣｌ２、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＢＦ３・エーテラートなどあるいは第１の無機もしくは有機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＯ（Ｃ１−４アルキル）（例えばＮａＯＣＨ２ＣＨ３、ＮａＯＣＨ３、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３など）、ＫＯ（Ｃ１−４アルキル）（例えばＫＯ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ピリジンなど、より好ましくは第１の有機塩基、さらにもっと好ましくは第３級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなど、さらにもっと好ましくはピリジンの存在下に；
第１の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ピリジン、ＴＨＦ、ＩＰＡ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＡ、スルホランなど、好ましくはピリジン中で；
好ましくは大体室温から約１２０℃の範囲内の温度で；
より好ましくはピリジン中で、大体室温において；
反応させ、対応するＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを与える。
【００５８】
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを既知化合物である２，６−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドと；
好ましくは第２の有機もしくは無機塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＯ（Ｃ１−４アルキル）（例えばＮａＯＣＨ２ＣＨ３、ＮａＯＣＨ３、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３など）、ＫＯ（Ｃ１−４アルキル）（例えばＫＯ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ピリジンなど、より好ましくは第２の有機塩基、さらにもっと好ましくは第３級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなど、さらにもっと好ましくはピリジンの存在下に；
第２の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ピリジン、ＴＨＦ、ＩＰＡ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＡ、スルホランなど、好ましくはピリジン中で；
好ましくは大体室温から約１２０℃の範囲内の温度で；
より好ましくはピリジン中で、約８０〜約９０℃の範囲内の温度において；
反応させ、対応する式（Ｉａ）の化合物を与える。
【００５９】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２個もしくはそれより多いキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。さらに、化合物に関する結晶形のいくつかは多形相として存在し得、従って本発明に含まれることが意図されている。さらに、化合物のいくつかは水と（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００６０】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの異性体を通常の方法、例えば調製的クロマトグラフィーにより分離することができる。化合物をラセミ形態で製造することができ、あるいはエエナンチオ特異的合成又は分割により個々のエナンチオマーを製造することができる。例えば標準的な方法、例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成ならびに続く分別結晶化及び遊離の塩基の再生により、化合物をそれらの成分エナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドの形成ならびに続くクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により、化合物を分割することもできる。あるいはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分割することができる。
【００６１】
本発明の化合物の製造方法の間に、関連する分子のいずれかの上の敏感な又は反応性の基（例えばアルデヒド、ケトンなど）を保護することが必要及び／又は望ましいかもしれない。通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているものにより、これを行なうことができる。続く簡便な段階に当該技術分野から既知の方法を用い、保護基を除去することができる。
【００６２】
本発明の方法は、下記の表１及び２に挙げられる代表的な式（Ｉ）の化合物の製造において用いられた。
【００６３】
【表１】
2007522213.tif 000014
【００６４】
【表２】
2007522213.tif 000015
【００６５】
本発明はさらに、式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶形を目的とする。さらに特定的に、本発明は下記で相（Ｉａ−１）及び（Ｉａ−２）と呼ばれる式（Ｉａ）の化合物の２つの新規な結晶形を目的とする。
【００６６】
本発明はさらに、式（Ｉａ）の化合物の新規な塩の形態を目的とする。１つの態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性の塩を目的とする。さらに特定的に、式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性の塩は、式（Ｉａ）の化合物のＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＨＣｌ、ＨＢｒ及びＨ２ＳＯ４塩である。
【００６７】
式（Ｉａ）の化合物及び式（Ｉａ）の化合物の結晶性の塩の結晶形を、それらのそれぞれの粉末Ｘ−線回折パターンにより特性化することができる。他にことわらなければ、粉
末Ｘ−線回折パターンはＰｈｉｌｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ  ＰＲＯ  ＭＰＤ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて測定された。試料を通常のＸ−線ホルダー中に背面−装填した（ｂａｃｋ−ｌｏａｄｅｄ）。Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用い、０．０１７０ｏ２θのステップサイズ及び１０．１６秒のステップ当たりの時間において３〜３５ｏ２θまで試料を走査した。有効走査速度は０．２０６７ｏ／秒であった。４５ｋＶ及び４０ｍＡの機器電圧及び電流設定を用いた。機器許容度（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）２Θ（２シータ）は０．０３ｏ２Θであった。相対的強度＜５％のピークは表にしなかった。
【００６８】
本発明の１つの態様に、下記で相（Ｉａ−１）と呼ばれる式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶形がある。新規な結晶形（Ｉａ−１）は、上記のスキーム２に概述される方法に従って、好ましくは触媒の不在下で、且つＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸エステルを単離しない条件で製造することができる。
【００６９】
あるいはまた、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸エステルを単離し、次いで反応させて式（Ｉａ）の化合物を相（Ｉａ−１）及び相（Ｉａ−２）の混合物として与えるスキーム２に概述される方法に従って結晶形（Ｉａ−１）を製造することができる。相（Ｉａ−１）及び相（Ｉａ−２）の混合物をＴＨＦなどのような有機溶媒中に溶解し、次いで約１当量に等しい量における塩酸と、好ましくは濃塩酸と反応させ、式（Ｉａ）の化合物をその対応するＨＣｌ塩として与え、それを単離する。単離される式（Ｉａ）の化合物のＨＣｌ塩を水中に懸濁させる。懸濁液を攪拌して一定のｐＨとする。水中に溶解すると、式（Ｉａ）の化合物は相（Ｉａ−１）として沈殿する。
【００７０】
新規な結晶形（Ｉａ−１）を、下記の表ＸＲＤ−１に挙げられるそのＸＲＤピークにより特性化することができる。新規な結晶形（Ｉａ−１）に関するＸＲＤ−スペクトルを０．０３度２シータの機器許容度まで手動で分析した。
【００７１】
【表３】
2007522213.tif 000016
【００７２】
本発明の他の態様に、上記の表ＸＲＤ−１中に挙げられる約１０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶形がある。本発明の他の態様に、上記の表ＸＲＤ−１中に挙げられる約２０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶形がある。
【００７３】
新規な結晶形（Ｉａ−１）を代わりにその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）融解吸熱により特性化することができ、それは約２４２℃においてピーク温度を示す。ＤＳＣ融解吸熱は、ＲＣＳ冷却装置が備えられたＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  ＭＴＤＳＣ機器上で、標準的なアルミニウムＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ試料皿中に３ｍｇの試料を置き、５０ｍＬ／分の窒素パージを用いて１０℃／分の加熱速度で走査して測定された。
【００７４】
本発明の１つの態様に、下記で相（Ｉａ−２）と呼ばれる式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶形がある。新規な結晶形（Ｉａ−２）は、４−アミノベンゼンスルホンアミドをルイス酸触媒としてのＺｎＣｌ２の存在下で反応させ、且つＮ−［４−（アミノスルホニル）
フェニル｝−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを２，６−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドとの反応の前に単離し、式（Ｉａ）の化合物を与えるスキーム２に概述される方法に従って製造することができる。
【００７５】
新規な結晶形（Ｉａ−２）を、下記の表ＸＲＤ−２に挙げられるそのＸ−線粉末回折パターンにより特性化することができる。
【００７６】
【表４】
2007522213.tif 000017
【００７７】
本発明の他の態様に、上記の表ＸＲＤ−２中に挙げられる約１０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶形がある。本発明の他の態様に、上記の表ＸＲＤ−２中に挙げられる約２０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークによ
り特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶形がある。
【００７８】
本発明の１つの態様に、式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＣＨ３ＳＯ３Ｈ（メタンスルホニル）塩がある。本発明の他の態様に、式（Ｉａ）の化合物対ＣＨ３ＳＯ３Ｈのモル比が１：１である式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩がある。
【００７９】
式（Ｉａ）の化合物のＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩は、式（Ｉａ）の化合物を好ましくは約１当量に等しい量におけるＣＨ３ＳＯ３Ｈと、式（Ｉａ）の化合物及びＣＨ３ＳＯ３Ｈを溶解でき、且つＣＨ３ＳＯ３Ｈに非反応性の有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、アルコール（例えばメタノール、エタノールなど）などの中で、好ましくは大体室温より低いかそれに等しい温度で反応させることにより製造することができる。
【００８０】
式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩を、下記の表ＸＲＤ−３に挙げられるそのＸ−線回折パターンにより特性化することができる。
【００８１】
【表５】
2007522213.tif 000018
【００８２】
本発明の他の態様に、上記の表ＸＲＤ−３中に挙げられる約１０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩がある。本発明の他の態様に、上記の表ＸＲＤ−３中に挙げられる約２０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩がある。
【００８３】
本発明の１つの態様に、式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＣｌ（塩酸）塩がある
。本発明の他の態様に、式（Ｉａ）の化合物対ＨＣｌのモル比が１：１である式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＣｌ塩がある。
【００８４】
式（Ｉａ）の化合物のＨＣｌ塩は、式（Ｉａ）の化合物を好ましくは約１当量に等しい量におけるＨＣｌと、式（Ｉａ）の化合物及びＨＣｌを溶解でき、且つＨＣｌに非反応性の有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、アルコール（例えばメタノール、エタノールなど）などの中で、好ましくは大体室温より低いかそれに等しい温度で反応させることにより製造することができる。
【００８５】
式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＣｌ塩を、下記の表ＸＲＤ−４に挙げられるそのＸ−線回折パターンにより特性化することができる。
【００８６】
【表６】
2007522213.tif 000019
【００８７】
本発明のさらに別の態様に、上記の表ＸＲＤ−４中に挙げられる約１０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＣｌ塩がある。本発明のさらに別の態様に、上記の表ＸＲＤ−４中に挙げられる約２０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＣｌ塩がある。
【００８８】
本発明の１つの態様に、式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＢｒ（臭化水素酸）塩がある。本発明の他の態様に、式（Ｉａ）の化合物対ＨＢｒのモル比が１：１である式（
Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＢｒ塩がある。
【００８９】
式（Ｉａ）の化合物のＨＢｒ塩は、式（Ｉａ）の化合物を好ましくは約１当量に等しい量におけるＨＢｒと、式（Ｉａ）の化合物及びＨＢｒを溶解でき、且つＨＢｒに非反応性の有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、アルコール（例えばメタノール、エタノールなど）などの中で、好ましくは大体室温より低いかそれに等しい温度で反応させることにより製造することができる。
【００９０】
式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＢｒ塩を、下記の表ＸＲＤ−５に挙げられるそのＸ−線回折パターンにより特性化することができる。
【００９１】
【表７】
2007522213.tif 000020
【００９２】
本発明のさらに別の態様に、上記の表ＸＲＤ−５中に挙げられる約１０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＢｒ塩がある。本発明のさらに別の態様に、上記の表ＸＲＤ−５中に挙げられる約２０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨＢｒ塩がある。
【００９３】
本発明の１つの態様に、式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨ２ＳＯ４（硫酸）塩がある。本発明の他の態様に、式（Ｉａ）の化合物対Ｈ２ＳＯ４のモル比が１：０．５である式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨ２ＳＯ４塩がある。
【００９４】
式（Ｉａ）の化合物のＨ２ＳＯ４塩は、式（Ｉａ）の化合物を好ましくは約１当量に等しい量におけるＨ２ＳＯ４と、式（Ｉａ）の化合物及びＨ２ＳＯ４を溶解でき、且つＨ２ＳＯ４に非反応性の有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、アルコール（例えばメタノール、エタノールなど）などの中で、好ましくは大体室温より低いかそれに等しい温度で反応させることにより製造することができる。
【００９５】
式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨ２ＳＯ４塩を、下記の表ＸＲＤ−６に挙げられるそのＸ−線回折パターンにより特性化することができる。
【００９６】
【表８】
2007522213.tif 000021
【００９７】
本発明のさらに別の態様に、上記の表ＸＲＤ−６中に挙げられる約１０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨ２ＳＯ４塩がある。本発明のさらに別の態様に、上記の表ＸＲＤ−６中に挙げられる約２０％より大きいかもしくはそれに等しい相対的強度を有する主Ｘ−線回折ピークにより特性化される式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性のＨ２ＳＯ４塩がある。
【００９８】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、前記の請求項に示された本発明を制限する意図はまったくなく、且つ制限するとみなされるべきではない。
【実施例１】
【００９９】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−チエノイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号１８）
清浄な乾燥反応管に２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド（０．５９５１ｇ，４．０６ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１．２９１７ｇ，４．００ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）を順に装入した。反応混合物を８５℃に加熱し、２２時間攪拌した。３時間後、黄色の固体が沈殿した。２２時間後、反応混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過により単離し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、６０℃において真空炉中で約４８時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−チエノイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンをクリーム色の固体として与えた。
【０１００】
融点＝２８３．０〜２８７．０℃（分解）
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８７，［２Ｍ＋Ｎａ］＋＝７５１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１５（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（４Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ），９．９３（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ６Ｏ２Ｓ２；分子量＝３６４．４１に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４２．８５；Ｈ，３．３２；Ｎ，２３．０６；Ｓ，１７．６０
測定値：Ｃ，４３．３２；Ｈ，３．１２；Ｎ，２２．６８；Ｓ，１７．２３
【実施例２】
【０１０１】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−フロイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号１７）
清浄な乾燥反応管に２−フロ酸ヒドラジド（０．５２１４ｇ，４．０５ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１．２９１９ｇ，４．００ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）を順に装入し、わずかに濁った淡黄色の溶液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、２１．２５時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、約３００ｍＬの激しく攪拌された氷−Ｈ２Ｏの混合物に滴下した。淡黄色の固体が沈殿した。懸濁液を２０分間攪拌した。固体生成物を濾過し、ＩＰＡ（約５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（約５０ｍＬ）で順に洗浄した。生成物を９０℃において真空炉中で１０時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−フラノイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンをクリーム色の固体として与えた。
【０１０２】
融点＝＞３００℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３７１，［２Ｍ＋Ｎａ］＋＝７１９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ６Ｏ４Ｓ；−分子量＝３４８．３４−に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４４．８２；Ｈ，３．４７；Ｎ，２４．１３；Ｓ，９．２１
測定値：Ｃ，４４．６２；Ｈ，３．３４；Ｎ，２３．８９；Ｓ，９．１３
【実施例３】
【０１０３】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物番号３）
清浄な乾燥反応管に２−メトキシ安息香酸ヒドラジド（０．６８６４ｇ，４．０５ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１．２９１３ｇ，４．００ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）を順に装入し、わずかに濁ったクリーム色の溶液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、攪拌した。６．５時間後、ＨＰＬＣ分析により判断される通り、反応が完了し、混合物を室温に冷却し、約３００ｍＬの激しく攪拌された氷−Ｈ２Ｏの混合物に滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を３０分間攪拌した。固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、８０℃において真空炉中で１０時間乾燥した。粗生成物を室温でＣＨ３ＣＮ（約１５〜２０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、乾燥してＮ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１０４】
融点  ２１７．０〜２２１．５℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１１，［２Ｍ＋Ｎａ］＋＝７９９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７８（３Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ４Ｓｘ０．０９Ｈ２Ｏ；−分子量＝３９０．０３−に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４９．２８；Ｈ，４．１８；Ｎ，２１．５５；Ｓ，８．２２；Ｈ２Ｏ，０．４２
測定値：Ｃ，４９．００；Ｈ，３．７２；Ｎ，２１．５９；Ｓ，８．３３；Ｈ２Ｏ，０．４０
【実施例４】
【０１０５】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物番号１０）
清浄な乾燥反応管に４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（０．６２８５ｇ，４．０５ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１．２９１５ｇ，４．００ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）を順に装入し、白色の懸濁液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、その時点までに溶液が生じた。２０時間後、反応物を室温に冷却し、次いで約３００ｍＬの激しく攪拌された氷−Ｈ２Ｏの混合物に滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌した。固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）、ＩＰＡ（約５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（約５０ｍＬ）で順に洗浄した。濾液中の沈殿固体を回収し、生成物と合わせ、６５℃において真空炉中で１０時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを雪白色の固体として与えた。
【０１０６】
融点  ＞３００℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．９２（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｓ），７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１７（２Ｈ，ｄ），９．７６（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６Ｏ４Ｓ；分子量＝３７４．３８に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４８．１２；Ｈ，３．７７；Ｎ，２２．４５；Ｓ，８．５７
測定値：Ｃ，４８．０６；Ｈ，３．５２；Ｎ，２２．０９；Ｓ，８．４４
【実施例５】
【０１０７】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−クロロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号２）
清浄な乾燥反応管に２−クロロ安息香酸ヒドラジド（０．７０５３ｇ，４．０５ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１．２９１０ｇ，４．００ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）を順に装入し、わずかに濁った淡黄色の溶液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、その時点までに溶液が生じた。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで約３００ｍＬの激しく攪拌された氷−Ｈ２Ｏの混合物に滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌した。固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）、ＩＰＡ（約５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（約５０ｍＬ）で順に洗浄した。濾液中の沈殿固体を回収し、生成物と合わせ、６５℃において真空炉中で１０時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−クロロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを雪白色の固体として与えた。
【０１０８】
融点＝２３７．０〜２４２．５℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０７（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ；分子量＝３９２．８３に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４５．８６；Ｈ，３．３４；Ｎ，２１．３９；Ｓ，８．１６；Ｃｌ，９．０３
測定値：Ｃ，４５．６３；Ｈ，３．０７；Ｎ，２１．１９；Ｓ，８．１８；Ｃｌ，８．８７
【実施例６】
【０１０９】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号４）
清浄な乾燥反応管に２−ブロモ安息香酸ヒドラジド（１．４８ｇ，６．８８ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（２．０ｇ，６．３３ミリモル）及びピリジン（２０ｍＬ）を順に装入し、白色の懸濁液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、その時点までに溶液が生じた。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで２５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液及び２５ｍＬのＭｅＯＨの激しく攪拌された混合物の約２７５ｍＬに滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌した。固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０〜６５℃において真空炉中で１２時間乾燥した。粗生成物をメタノール（６０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で終夜攪拌した。生成物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、６０℃において真空炉中で乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１１０】
ＨＰＬＣ純度：９９．４Ａ％
融点＝２４６〜２４８℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．９，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４６０．９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０９（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ
），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ６Ｏ３Ｓ；分子量＝４３７．３に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４１．２０；Ｈ，３．００；Ｎ，１９．２２；Ｓ，７．３３；Ｂｒ，１８．２７
測定値：Ｃ，４１．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，１９．０６；Ｓ，７．２４；Ｂｒ，１８．４４
【実施例７】
【０１１１】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（３’−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号７）
清浄な乾燥反応管に３−ブロモ安息香酸ヒドラジド（１．４８ｇ，６．８８ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（２．０ｇ，６．３３ミリモル）及びピリジン（２０ｍＬ）を順に装入し、白色の懸濁液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、その時点までに溶液が生じた。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで２５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液及び２５ｍＬのＭｅＯＨの激しく攪拌された混合物の約２７５ｍＬに滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌し、固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０〜６５℃において真空炉中で１２時間乾燥した。粗生成物をメタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させ、還流させ、その時点の後に懸濁液を２０〜２５℃に冷却して濾過することによりそれを精製した。次いでこの方法を繰り返し、生成物をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、７０℃において真空炉中で４８時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（３’−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１１２】
ＨＰＬＣ純度：９９．６Ａ％
融点＝２４２〜２４４℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１５（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６６（４Ｈ，ｍ），７．９１−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ６Ｏ３Ｓ；分子量＝４３７．３に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４１．２０；Ｈ，３．００；Ｎ，１９．２０；Ｓ，７．３３；Ｂｒ，１８．２７
測定値：Ｃ，４１．４４；Ｈ，２．９２；Ｎ，１９．０７；Ｓ，７．２４；Ｂｒ，１８．４２
【実施例８】
【０１１３】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（ベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号１）
清浄な乾燥反応管に安息香酸ヒドラジド（０．９４ｇ，６．８８ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（２．０ｇ，６．３３ミリモル）及びピリジン（２０ｍＬ）を順に装入し、白色の懸濁液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、その時点までに溶液が生じた。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで２５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液及び２５ｍＬのＭｅＯＨの激しく攪拌された混合物の約２７５ｍＬに滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌し、固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約２０ｍＬ）で洗浄した。固体生成物を６０〜６５℃において真空炉中で１２時間乾燥した。粗生成物をメタノール（１８０ｍＬ）中に懸濁させ、終夜攪拌した。生成物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、７０℃において真空炉中で終夜乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（ベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。ＨＰＬＣ純度：９９．４Ａ％
融点  ３５４〜３５６℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８１．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１２（２Ｈ，ｓ），７．５６−７．６８（７Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１４（２Ｈ，ｍ），９．８０（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６Ｏ３Ｓ；分子量＝３５８．４に関する元素分析
計算値：Ｃ，５０．２７；Ｈ，３．９４；Ｎ，２３．４５；Ｓ，８．９５
測定値：Ｃ，５０．２４；Ｈ，３．９５；Ｎ，２３．５８；Ｓ，９．０５
【実施例９】
【０１１４】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（３’−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号５）
清浄な乾燥反応管に３−ニトロ安息香酸ヒドラジド（１．２６ｇ，６．８８ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（２．０ｇ，６．３３ミリモル）及びピリジン（２０ｍＬ）を順に装入し、明黄色の懸濁液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、その時点までに溶液が生じた。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで２５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液及び２５ｍＬのＭｅＯＨの激しく攪拌された混合物の約２７５ｍＬに滴下した。明黄色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌し、固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を１５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に６０〜７０℃において懸濁させることによりそれを精製した。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、濾過した。次いでこの精製法を繰り返し、固体をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃において真空炉中で４８時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（３’−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを明黄色の固体として与えた。
【０１１５】
ＨＰＬＣ純度：９９．５Ａ％
融点  ２６０〜２６２℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．０；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４２６．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１７（２Ｈ，ｓ），７．６８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ），７．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５０（２Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ７Ｏ５Ｓ；分子量＝４０３．４に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４４．６６；Ｈ，３．２５；Ｎ，２４．３１；Ｓ，７．９５
測定値：Ｃ，４４．３９；Ｈ，３．２６；Ｎ，２４．２５；Ｓ，８．０３
【実施例１０】
【０１１６】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号９）
清浄な乾燥反応管に４−ニトロ安息香酸ヒドラジド（１．２６ｇ，６．８８ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（２．０ｇ，６．３３ミリモル）及びピリジン（２０ｍＬ）を順に装入し、黄色の懸濁液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、その時点までに溶液が生じた。６時間後、反応物を室温に冷却し、次いで２５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液及び２５ｍＬのＭｅＯＨの激しく攪拌された混合物の約２７５ｍＬに滴下した。黄色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌し、固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０〜６５℃において真空炉中で１２時間乾燥した。粗生成物を還流ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、濾過した。固体を６０℃において真空炉中で終夜乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを明黄色の固体として与えた。
【０１１７】
ＨＰＬＣ純度：９６．８Ａ％
融点  ３３６〜３３８℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．０；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４２６．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１２（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３１（２Ｈ，ｄ），８．４２（２Ｈ，ｄ），９．８５（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ７Ｏ５Ｓ；分子量＝４０３．４に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４４．６６；Ｈ，３．２５；Ｎ，２４．３１；Ｓ，７．９５
測定値：Ｃ，４４．５６；Ｈ，３．３０；Ｎ，２４．３４；Ｓ，７．５７
【実施例１１】
【０１１８】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−アセチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号１６）
清浄な乾燥反応管に酢酸ヒドラジド（０．５２ｇ，６．８８ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（２．０ｇ，６．３３ミリモル）及びピリジン（２０ｍＬ）を順に装入し、白色の懸濁液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し、その時点までに溶液が生じた。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで２５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液及び２５ｍＬのＭｅＯＨの激しく攪拌された混合物の約２７５ｍＬに滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌し、固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０〜６５℃において真空炉中で１２時間乾燥した。粗生成物をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中に懸濁させ、２０〜２５℃で終夜攪拌した。生成物を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、６０℃において真空炉中で１２時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（アセチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１１９】
融点  ３３４〜３３６℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５２（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６９（４Ｈ，ｓ），７．９２（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１０Ｈ１２Ｎ６Ｏ３Ｓ；分子量＝２９６．３に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４０．５３；Ｈ，４．０８；Ｎ，２８．３６；Ｓ，１０．８２
測定値：Ｃ，４０．３５；Ｈ，３．８６；Ｎ，２８．２５；Ｓ，１１．０４
【実施例１２】
【０１２０】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物番号１２）
清浄な乾燥反応管に４−メトキシ安息香酸ヒドラジド（０．８０ｇ，４．７３ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１．３０ｇ，４．０２ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）を順に装入した。室温で５〜１０分間攪拌した後、溶液が生じ、その時点の後に反応混合物を８５℃に加熱し、８５℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで約１５０ｍＬの激しく攪拌された氷−飽和ＮａＣｌ溶液の混合物に滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌し、固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）で洗浄し、６０〜６５℃において真空炉中で１２時間乾燥した。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、２０〜２５℃で終夜攪拌した。生成物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、７０℃において真空炉中で１２時間乾燥してＮ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１２１】
融点  ２４４．５〜２４７．５℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．０，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８９（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６９（４Ｈ，ｓ），８．２５（２Ｈ，ｄ），９．８０（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ４Ｓｘ０．１Ｈ２Ｏ；分子量＝３９０．２に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４９．２５；Ｈ，４．１８；Ｎ，２１．５４；Ｓ，８．２２；Ｈ２Ｏ，０．４６
測定値：Ｃ，４８．９２；Ｈ，３．９３；Ｎ，２１．３４；Ｓ，８．００；Ｈ２Ｏ，０．５１
【実施例１３】
【０１２２】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−フェニルベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物番号１１）
清浄な乾燥反応管に４−フェニル安息香酸ヒドラジド（０．９９ｇ，４．６５ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１．３０ｇ，４．０２ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）を順に装入した。室温で５〜１０分間攪拌した後、溶液が生じ、その時点の後に反応混合物を８５℃に加熱し、８５℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、すると固体が沈殿した。クリーム色の懸濁液を約６０℃に再加熱して溶液を生ぜしめ、それを次いで約１５０ｍＬの激しく攪拌された氷−飽和ＮａＣｌ溶液の混合物に滴下した。淡黄色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌し、固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥した。粗生成物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルカラム（３０ｇ）上で酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（８０／２０）の混合物を用いて精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させた。得られる固体を水（９ｍＬ）中に懸濁させ、５５℃で２時間攪拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、濾過した。固体を水（１５ｍＬ）で洗浄し、９０℃において真空炉中で３６時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−フェニルベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１２３】
融点  ＞２６０℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１１（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ），７．５４（２Ｈ，ｔ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．８１（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２９（２Ｈ，ｄ），９．８３（ｓ，１Ｈ）
Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓｘ０．５５Ｈ２Ｏ；分子量＝４４４．３９に関する元素分析
計算値：Ｃ，５６．７６；Ｈ，４．３３；Ｎ，１８．９１；Ｓ，７．２２；Ｈ２Ｏ，２．２３
測定値：Ｃ，５６．５０；Ｈ，４．１６；Ｎ，１８．５１；Ｓ，７．２３；Ｈ２Ｏ，２
．３１
【実施例１４】
【０１２４】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−クロロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号２８）
清浄な乾燥反応管に４−クロロ安息香酸ヒドラジド（０．８３ｇ，４．７９ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１．３０ｇ，４．０２ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）を順に装入した。室温で５〜１０分間攪拌した後、溶液が生じ、その時点の後に反応混合物を８５℃に加熱し、８５℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、すると固体が沈殿した。黄色の懸濁液を約６０℃に再加熱して溶液を生ぜしめ、それを次いで約１５０ｍＬの激しく攪拌された氷−飽和ＮａＣｌ溶液の混合物に滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を２０〜３０分間攪拌し、固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥した。粗生成物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルカラム（３５ｇ）上で酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（８０／２０）の混合物を用いて精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させた。得られる油性の固体含有残留ＤＭＳＯを水（１０ｍＬ）中に懸濁させ、４０℃で１４時間攪拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、濾過した。次いで固体を水（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を１３０℃において真空炉中で６０時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（４’−クロロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１２５】
融点  ＞２６０℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１４（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．６９（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１９（２Ｈ，ｄ），９．８３（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓｘ０．２５Ｈ２Ｏ；分子量＝３９７．３３に関する元素分析
計算値：Ｃ，４５．３４；Ｈ，３．４２；Ｎ，２１．１５；Ｓ，８．０７；Ｃｌ，８．９２；Ｈ２Ｏ，１．１３
測定値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，３．１９；Ｎ，２０．４５；Ｓ，７．９８；Ｃｌ，９．３９；Ｈ２Ｏ，１．４２
【実施例１５】
【０１２６】
Ｎ３−フェニル−１−（４’−メチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号２５）
ピリジン（１５ｍＬ）中のアニリン（０．３８４５ｇ，４．１０ミリモル）及びジフェニルシアノカルボイミデート（０．９８３０ｇ，４．００ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌し、その時点にＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。４−メチル安息香酸ヒドラジド（０．６０７４ｇ，４．００ミリモル）を加え、透明な黄色溶液を８５℃に加熱した。反応混合物を８５℃で９時間攪拌し、その時点の後に反応混合物を室温に冷却し、約２００ｍＬの激しく攪拌された氷−Ｈ２Ｏの混合物に滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を１時間攪拌し、次いで濾過した。固体をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で洗浄し、次いで数時間空気乾燥した。粗生成物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で数時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、１００℃において真空炉中で１２時間乾燥してＮ３−フェニル−１−（４’−メチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１２７】
融点  ２２２．５〜２２４．０℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４９（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．５４（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１３（２Ｈ，ｄ），９．３１（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ；分子量＝２９３．３３に関する元素分析：
計算値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，５．１５；Ｎ，２３．８８
測定値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，５．０３；Ｎ，２３．９０
【実施例１６】
【０１２８】
Ｎ３−フェニル−１−（２’メトキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号２９）
ピリジン（１５ｍＬ）中のアニリン（０．３８４５ｇ，４．１０ミリモル）及びジフェニルシアノカルボイミデート（０．９８１７ｇ，４．００ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌し、その時点にＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。２−メトキシ安息香酸ヒドラジド（０．６８５５ｇ，４．００ミリモル）を加え、得られる黄色溶液を８５℃に加熱し、８５℃で４時間攪拌した。４時間後に反応混合物を室温に冷却し、約２００ｍＬの激しく攪拌された氷−Ｈ２Ｏの混合物に滴下した。白色の固体が沈殿した。懸濁液を０．５時間攪拌し、次いで濾過した。固体をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で洗浄し、次いで１時間空気乾燥した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に懸濁させ、室温で終夜攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄し、次いで７０℃において真空炉中で５時間乾燥してＮ３−フェニル−１−（２’−メトキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１２９】
融点  ８９．５〜９４．０℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７７（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｔ），７．０３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１９（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に関して：計算値：３１０．１２９９
測定値：３１０．１３０６
【実施例１７】
【０１３０】
Ｎ３−フェニル−１−（３’−メトキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号３０）
ピリジン（１５ｍＬ）中のアニリン（０．３８４５ｇ，４．１０ミリモル）及びジフェニルシアノカルボイミデート（０．９８２２ｇ，４．００ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌し、その時点にＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。３−メトキシ安息香酸ヒドラジド（０．６７９４ｇ，４．００ミリモル）を加え、明淡褐色の溶液を与え、それを８５℃に加熱し、８５℃で４時間攪拌した。４時間後に反応物を室温に冷却し、次いで約２００ｍＬの激しく攪拌された氷−Ｈ２Ｏの混合物に滴下した。黄色の固体が沈殿した。懸濁液を０．５時間攪拌し、次いで濾過した。固体をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で洗浄し、次いで１時間空気乾燥した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｘ２５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄し、生成物を４０℃において真空炉中で１２時間乾燥してＮ３−フェニル−１−（３’−メトキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを淡黄色の固体として与えた。
【０１３１】
融点  １７４〜１８４℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ），７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３４（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に関して：計算値：３１０．１２９９
測定値：３１０．１３０２
【実施例１８】
【０１３２】
Ｎ３−フェニル−１−（２−フロイル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（化合物番号３１）
ピリジン（１５ｍＬ）中のアニリン（０．３８４５ｇ，４．１０ミリモル）及びジフェニルシアノカルボイミデート（０．９８２５ｇ，４．００ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌し、その時点にＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。２−フロ酸ヒドラジド（０．５１４４ｇ，４．００ミリモル）を加え、琥珀色の溶液を与え、それを８５℃に加熱し、８５℃で２３．５時間攪拌した。２３．５時間後に反応混合物を室温に冷却し、次いで約２００ｍＬの激しく攪拌された氷−Ｈ２Ｏの混合物に滴下した。淡褐色の固体が沈殿した。懸濁液を１時間攪拌し、次いで濾過した。固体をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で洗浄し、１時間空気乾燥した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）から再結晶し、濾過し、４５℃において真空炉中で１２時間乾燥してＮ３−フェニル−１−（２−フロイル）−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンをクリーム色の固体として与えた。
【０１３３】
融点  ２０１．０〜２０２．０℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｔ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），９．３９（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５Ｏ２；分子量＝２６９．２６に関する元素分析
計算値：Ｃ，５７．９９；Ｈ，４．１２；Ｎ，２６．０１
測定値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，３．９４；Ｎ，２５．９１
【実施例１９】
【０１３４】
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル
約２０〜２５℃においてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジフェニルシアノカルボイミデート（ＤＰＣＣＩ）（１０．０ｇ，４２．０ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（６．１ｍＬ，３．０ミリモル）で処理した。反応混合物を含有するフラスコを密閉し、反応混合物を約２０〜２５℃で終夜攪拌した。終夜攪拌した後、反応混合物に４−アミノベンゼンスルホンアミド（７．２ｇ，４１．８ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を加熱還流し、攪拌しながらこの温度に１０時間保持した。この時間の間に反応混合物から固体が沈殿した。１０時間後、反応混合物を約０〜５℃に冷却し、固体を濾過により集め、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、約６０〜７０℃において真空炉中で終夜乾燥し、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを白色の固体として与えた。
【０１３５】
融点  ＞２５０℃
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３９．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ）７．），１１．１３（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓ；分子量＝３１６．３４に関する元素分析：
計算値：Ｃ，５３．１６；Ｈ，３．８２；Ｎ，１７．７１；Ｓ，１０．１４
測定値：Ｃ，５２．３９；Ｈ，３．６７；Ｎ，１７．３２；Ｓ，９．８７
ＫＦ＝０．３０％  Ｈ２Ｏ
【実施例２０】
【０１３６】
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルの製造
約２０〜２５℃においてＤＭＥ（１２．０Ｌ）中のジフェニルシアノカルボイミデート（ＤＰＣＣＩ）（８７５．０ｇ，３．６７モル）の溶液を、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（５１０．０ｍＬ，０．２５５モル）で処理した。反応混合物を含有するフラスコを密閉し、反応混合物を約２０〜２５℃で終夜攪拌した。終夜攪拌した後、反応混合物に４−アミノベンゼンスルホンアミド（６６８．０ｇ，３．８８モル）を加え、次いで反応混合物を加熱還流し、攪拌しながら還流温度に１０時間保持した。この時間の間に反応混合物から固体が沈殿した。１０時間後、反応混合物を約０〜５℃に冷却し、固体を濾過により集め、ＤＭＥ（７００ｍＬ）で洗浄し、約５０〜７０℃において真空炉中で終夜乾燥し、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを与えた。この材料をさらなる特性化なしで続く段階において用いた。
【０１３７】
ＨＰＬＣ純度：９３．７Ａ％，９３．４重量％
ＫＦ  ０．４６％  Ｈ２Ｏ
【実施例２１】
【０１３８】
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル
ピリジン（４．０Ｌ）中の４−アミノベンゼンスルホンアミド（８５０ｇ，４．８９モル）の溶液を攪拌し、ジフェニルシアノカルボイミデート（ＤＰＣＣＩ）（６００ｇ，２．４５モル）を加えながら氷浴中で冷却した。混合物を＜３０℃で攪拌し、その間に固体が溶解した。第２の分のジフェニルシアノカルボイミデート（ＤＰＣＣＩ）（６００ｇ，２．４５モル）を加え、続いてピリジン（０．７７Ｌ）を加えた。混合物を＜３０℃で攪拌し、その間に固体が溶解した。３．５時間の攪拌の後、ＨＰＬＣ分析により反応が完了したと判断し（＜１％の残留ＤＰＣＣＩ）、その間に反応混合物は濃い白色の懸濁液になった。次いで反応混合物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０．０Ｌ）を加え、懸濁液を攪拌し、約０〜５℃に冷却した。濾過により固体を単離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．０Ｌ）で洗浄し、約８０℃／２９．５”において真空炉中で終夜乾燥し、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを白色の固体として与えた。
【０１３９】
ＨＰＬＣ純度：９６．４重量％
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３９．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ），１１．１４（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓ；分子量＝３１６．３４に関する元素分析：
計算値：Ｃ，５３．１６；Ｈ，３．８２；Ｎ，１７．７１；Ｓ，１０．１４
測定値：Ｃ，５３．１０；Ｈ，３．６５；Ｎ，１７．５２；Ｓ，９．８６
【実施例２２】
【０１４０】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物（Ｉａ））
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエス
テル（２．０ｇ，６．３３ミリモル）、２，６−ジフルオロベンゾイルヒドラジド（１．２ｇ，６．９８ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、溶液が得られるまで約２０〜３０℃で攪拌した。次いで反応混合物を１１０℃に加熱した。３．５時間後にＨＰＬＣにより反応が完了したと判断した（＜１％の残留Ｏ−フェニルイソウレア）。反応混合物を約２０〜３０℃に冷却し、次いで水（１００ｍＬ）中にクエンチングした。粗固体を濾過し、小体積のＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、シリカゲル上で溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにかけた。ＥｔＯＡｃ画分の蒸発は、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）−フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを明黄色の固体として与えた。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．２０（２Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｔ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）
【実施例２３】
【０１４２】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物（Ｉａ））
段階Ａ：
ジフェニルシアノカルボイミデート（ＤＰＣＣＩ）（１００．０ｇ，０．４２モル）、４−アミノベンゼンスルホンアミド（７３．０ｇ，０．４２モル）及びピリジン（３５０ｍＬ）の混合物を約２０〜３０℃で１０時間攪拌した。得られる白色の懸濁液を次いで２，６−ジフルオロベンゾイルヒドラジド（８４．０ｇ，０．４９モル）で処理し、次いで約７０〜８０℃に加熱した。すべての出発材料は約４０〜５０℃までに溶解し、明褐色の溶液を与えた。４時間後、ＨＰＬＣ分析により判断される通り、反応は完了した（＜２％の残留Ｏ−フェニルイソウレア）。
【０１４３】
次いで明褐色の溶液を約２０〜２５℃に冷却し、７．５％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（１８００ｍＬ）の添加によりクエンチングした。クエンチング混合物の温度を約５５〜６０℃に保持した。クエンチングの間に固体が沈殿した。次いで反応混合物にメタノール（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を５５〜６０℃で２０分間攪拌し、次いで淡黄色の懸濁液を約２０〜２５℃に冷却した。固体を濾過し、水（１０００ｍＬ）で洗浄し、約９０〜１００℃において真空炉中で６０時間乾燥し、粗生成物を与えた。この材料をさらなる特性化なしで段階Ｂに用いた。
【０１４４】
ＫＦ＝０．８６％  Ｈ２Ｏ
段階Ｂ：
粗固体を約５５〜６０℃においてＴＨＦ（３５０ｍＬ）中で３０分間攪拌し、セライトパッドを介して濾過し、少量の不溶性材料を除去した。セライトパッドを５０〜７０ｍＬのＴＨＦで洗浄し、合わせた透明な黄色の濾液及び洗浄液を約６０〜７０℃で１５０ｍＬの体積に濃縮した。濃縮の間に生成物は結晶化し始めた。アセトニトリル（６００ｍＬ）を加え、さらに生成物を結晶化させた。得られる白色の懸濁液を約０〜５℃に冷却し、再結晶した生成物を濾過し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄し、終夜乾燥した。生成物を水（１８００ｍＬ）及び５０ｍＬのＭｅＯＨ中でスラリ化させた。白色のスラリを１００℃に加熱し、大気圧において水（４５０ｍＬ）を蒸留して残留アセトニトリルを除去した。次いで懸濁液を２０℃に冷却し、濾過した。固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、約９０℃において真空炉中で終夜乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１４５】
ＨＰＬＣ純度：９８．１Ａ％，９５．９重量％
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．０
Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ：分子量＝３９４．３６に関する元素分析
計算値：Ｃ，４５．６８；Ｈ，３．０７；Ｆ，９．６４；Ｎ，２１．３１；Ｓ，８．１３
測定値：Ｃ，４５．６７；Ｈ，２．８７；Ｆ，９．７９；Ｎ，２１．００；Ｓ，７．７６
ＫＦ＝０．２８％  Ｈ２Ｏ
ＰＸＲＤ、ＩＲ及びＤＳＣはすべて，この材料が結晶多形相（Ｉａ−１）であることを示した。
【実施例２４】
【０１４６】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物（Ｉａ））
出発Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルは、上記の実施例９、段階Ａに記載される通りに製造され、ピリジンから単離された。
【０１４７】
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１３５０．０ｇ，４．０９モル）、２，６−ジフルオロベンゾイルヒドラジド（７３２．０ｇ，４．２５モル）及びピリジン（６．７５Ｌ）の混合物を約２０〜３０℃において溶液が得られるまで攪拌した。次いで反応混合物を約８５〜９０℃に加熱し、この温度に６時間保持し、その時点の後、ＨＰＬＣ分析により反応は完了したと判断された。
【０１４８】
次いで明褐色の溶液を約２０〜３０℃に冷却し、クエンチング溶液を約５０〜６０℃に保持しながら７．４％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５．０Ｌ）中にクエンチングした。クエンチングの間に固体が沈殿するのが観察された。次いで反応混合物にメタノール（１．３５Ｌ）を加え、得られる淡黄色の懸濁液を約２０〜２５℃に冷却した。固体を濾過し、水（５．４Ｌ）で洗浄し、約８５〜９５℃において真空炉中で終夜乾燥し、粗固体を与えた。
【０１４９】
ＫＦ＝１．４５％  Ｈ２Ｏ
粗固体を約２０〜２５℃においてＴＨＦ（５．０Ｌ）中で３０分間攪拌し、濾過し、少量の不溶性材料を除去した。透明な黄色の濾液を約６０〜７０℃で３．０Ｌの体積に濃縮し、その時点にアセトニトリル（９．８Ｌ）を加えて生成物を結晶化させた。白色の懸濁液を約０〜５℃に冷却し、濾過した。生成物をアセトニトリル（２．０Ｌ）で洗浄し、次いで水（１３．５Ｌ）中でスラリ化させた。白色の懸濁液を１００℃に加熱し、水（２．７Ｌ）を蒸留して残留アセトニトリルを除去した。次いで懸濁液を２０℃に冷却し、濾過して白色の固体を与えた。
【０１５０】
白色の固体を終夜乾燥し、次いでＴＨＦ（１３．７Ｌ）中に溶解した。次いで３７％塩酸（３０４ｍＬ，４．２９モル）をＴＨＦ中の白色の固体の溶液に加え、するとほとんど即時に表題化合物のＨＣｌ塩が沈殿した。この塩を濾過し、乾燥し、次いで水（１３．７Ｌ）中で再スラリ化させた。得られる白色の懸濁液を、ｐＨがさらなる変化を示さなくなるまで（ｐＨ計）、周囲温度で攪拌した。この時点に懸濁液を濾過し、得られる白色の固体を９０℃において真空炉中で終夜乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１５１】
ＨＰＬＣ純度：９９．９９重量％
融点  ２３７〜２３９℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．０９（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｔ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓｘ０．１Ｈ２Ｏに関する元素分析
計算値：Ｃ，４５．４８；Ｈ，３．１０；Ｆ，９．５９；Ｎ，２１．２１；Ｓ，８．０９；Ｈ２Ｏ，０．４５
測定値：Ｃ，４５．３３；Ｈ，２．９９；Ｆ，９．５９；Ｎ，２１．０５；Ｓ，７．７６；Ｈ２Ｏ，０．３８
ＰＸＲＤ、ＩＲ及びＤＳＣはすべて、この材料が結晶多形相（Ｉａ−１）であることを示した。
【実施例２５】
【０１５２】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物（Ｉａ））の製造
表題化合物のＨＰＬＣにより決定される収率への溶媒の効果を決定するために一系列の実験を行なった。実験のための一般的な方法は以下の通りであった。１５ｍｌの選ばれた溶媒（下記の表３を参照されたい）中のＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（０．５ｇ，１．６０ミリモル）及び２，６−ジフルオロベンゾイルヒドラジド（０．３ｇ，１．７４ミリモル）の混合物を攪拌し、約８０〜８５℃に加熱した。反応混合物を約８０〜８５℃に終夜保持した。反応混合物を約２０〜２５℃に冷却した後、ＨＰＬＣ分析のためにアリコートを取り出した。アセトニトリル及び水（５０／５０）でアリコートを希釈することによりＨＰＬＣ試料を調製し、表題化合物への％転換を決定し、下記の表３に挙げる通りの結果を得た。
【０１５３】
【表９】
2007522213.tif 000022
【実施例２６】
【０１５４】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物（Ｉａ））の製造
表題化合物のＨＰＬＣにより決定される収率への溶媒及び塩基の効果を決定するために一系列の実験を行なった。実験のための一般的な方法は以下の通りであった。１５ｍｌの選ばれた溶媒（下記の表４を参照されたい）中のＮ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（０．５ｇ，１．６０ミリモル）及び２，６−ジフルオロベンゾイルヒドラジド（０．３ｇ，１．７４ミリモル）の混合物を、（２．０８ミリモル，１．３当量）の選ばれた塩基（下記の表４を参照されたい）の添加の間、攪拌した。反応混合物を約８０〜８５℃に加熱し、この温度に６時間保持した。反応混合物を約２０〜２５℃に冷却した後、ＨＰＬＣ分析のためにアリコートを取り出した。アセトニトリル及び水（５０／５０）でアリコートを希釈することによりＨＰＬＣ試料を調製し、表題化合物への％転換を決定し、下記の表４に挙げる通りの結果を得た。
【０１５５】
【表１０】
2007522213.tif 000023
【実施例２７】
【０１５６】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（２．０グラム）の混合物を室温で攪拌して溶液を形成し、その後ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．４９ｇ，０．９５当量）を加えた。ＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩が急速に沈殿した。得られる懸濁液を周囲温度でさらに２０分間攪拌し、固体を濾過により集めた。フィルターケークをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄し、９０℃において真空炉中で３日間乾燥し、表題化合物を白色の固体として与え、それは０．７％のＣＨ３ＣＮを含有した。
【０１５７】
融点＝２７９〜２８１℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５（遊離の塩基）
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４３，（３Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ  ｂｒ  ｓ），７．３４（２Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．８４（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ２，分子量＝４９０．４７に関する元素分析：
計算値：Ｃ，３９．１８；Ｈ，３．２９；Ｆ，７．７５；Ｎ．１７．１３；Ｓ，１３．０８
測定値：Ｃ，３９．２６；Ｈ，３．１２；Ｆ，７．７２；Ｎ，１７．０３；Ｓ，１２．９８
【実施例２８】
【０１５８】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨＣｌ塩
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（２．０グラム）の混合物を室温で攪拌して溶液を生ぜしめ、その後１０Ｎ  ＨＣｌ（０．４８ｍｌ，０．９５当量）を加えた。ＨＣｌ塩が急速に沈殿した。懸濁液を周囲温度で２０分間攪拌し、固体を濾過により集めた。フィルターケークをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄し、９０℃において真空炉中で３日間乾燥し、表題化合物を白色の固体として与え、それは０．４％のＣＨ３ＣＮを含有した。
【０１５９】
融点＝３３２〜３３４℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５（遊離の塩基）
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１０（２Ｈ  ｂｒ  ｓ），７．３９（２Ｈ，ｔ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．８４（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓ，分子量＝４３０．８２に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４１．８２；Ｈ，３．０４；Ｃｌ，８．２３；Ｆ，８．８２；Ｎ．１９．５１；Ｓ，７．４４
測定値：Ｃ，４２．０４；Ｈ，３．１６；Ｃｌ，８．１３；Ｆ，８．７８；Ｎ，１９．５０；Ｓ，７．３１
【実施例２９】
【０１６０】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドのＨＢｒ塩
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（２．０グラム）の混合物を室温で攪拌して溶液を生ぜしめ、その後ＨＢｒの４８％水溶液（０．５６ｍｌ，０．９５当量）を加えた。ＨＢｒ塩が急速に沈殿した。懸濁液を周囲温度で２０分間攪拌し、固体を濾過により集めた。フィルターケークをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄し、９０℃において真空炉中で３日間乾燥し、表題化合物を白色の固体として与え、それは０．９％のＣＨ３ＣＮを含有した。
【０１６１】
融点＝２５８〜２６０℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５（遊離の塩基）
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２０（２Ｈ  ｂｒ  ｓ），７．３９（２Ｈ，ｔ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．８４（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓ，分子量＝４７５．２７に関する元素分析：
計算値：Ｃ，３７．９１；Ｈ，２．７６；Ｂｒ，１６．８１；Ｆ，７．９９；Ｎ．１７．６８；Ｓ，６．７５
測定値：Ｃ，３８．１０；Ｈ，２．８２；Ｂｒ，１６．８３；Ｆ，７．７６；Ｎ，１７．６３；Ｓ，６．７２
【実施例３０】
【０１６２】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドの０．５Ｈ２ＳＯ４塩
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（２．０グラム）の混合物を室温で攪拌して溶液を生ぜしめ、その後９６％Ｈ２ＳＯ４（０．４８ｇ，０．９５当量）を加えた。Ｈ２ＳＯ４塩が１０分の間に沈殿した。懸濁液を周囲温度でさらに２０分間攪拌し、固体を濾過により集めた。フィルターケークをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄し、９０℃において真空炉中で３日間乾燥し、表題化合物を白色の固体として与え、それは０．１％のＣＨ３ＣＮを含有した。
【０１６３】
融点＝２９３〜２９５℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５（遊離の塩基）
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０９（２Ｈ  ｂｒ  ｓ），７．３９（２Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．８４（ｓ，１Ｈ）
Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ１．５，分子量＝４４３．４０に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４０．６３；Ｈ，２．９６；Ｆ，８．５７；Ｎ．１８．９５；Ｓ，１０．８５
測定値：Ｃ，４０．６４；Ｈ，２．９０；Ｆ，８．３５；Ｎ，１８．７９；Ｓ，１１．０１
【実施例３１】
【０１６４】
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル
１２．０Ｌのジメトキシエタン（ＤＭＥ）中のジフェニルシアノカルボイミデート（ＤＰＣＣＩ）（８１０．３１ｇ，３．３０モル）の白色のスラリを攪拌し、３５℃に加熱し、その時点にすべての固体は溶解して曇った溶液を与えた。溶液を室温に冷却して少量のＤＰＣＣＩを沈殿させた。ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２の４８０ｍＬの溶液を加え、その後反応混合物を室温で攪拌して放置した。終夜攪拌した後、反応混合物を３℃に冷却し、４−アミノベンゼンスルホンアミド（６００．０ｇ，３．４５モル）を加えた。得られる白色の懸濁液を攪拌し、固体が溶解する間、加熱還流した（８５℃）。約１時間後、生成物が沈殿し始めた。懸濁液を還流において７．５時間攪拌し、次いで０〜５℃にゆっくり冷却した。固体を濾過により集め、２．０ＬのＤＭＥで洗浄し、２８”Ｈｇにおける真空炉中で終夜乾燥し、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルを白色の固体として与えた。材料をさらなる特性化なしで次の段階で用いた。
【０１６５】
ＨＰＬＣ純度：９５．７重量％；９６．３Ａ％。ＫＦ：０．３４％  Ｈ２Ｏ
【実施例３２】
【０１６６】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物（Ｉａ））
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１２０６．２ｇ，３．６０モル）、２，６−ジフルオロベンゾイルヒドラジド（６６２．９５ｇ，３．８５モル）及びピリジン（５．６９Ｌ）の混合物を約２０〜３０℃において溶液が得られるまで攪拌した。次いで反応混合物を約８０〜９０℃に加熱し、この温度に６時間保持し、その時点の後、ＨＰＬＣ分析により反応は完了したと判断した。
【０１６７】
次いで黄−褐色の溶液を約２０〜３０℃に冷却し、クエンチング溶液を約５０〜６０℃に保持しながら７．５〜８．０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０．２Ｌ）中にクエンチングした。クエンチングの間に固体が沈殿するのが観察された。次いで反応混合物にメタノール（１．００Ｌ）を加え、得られるオフホワイト色の懸濁液を５５〜６０℃で３０分間攪拌し、次いで１５〜２０℃に冷却した。固体を濾過し、水（４．５５Ｌ）で洗浄し、９０℃において真空炉中で終夜乾燥し、粗生成物を与えた。
【０１６８】
ＫＦ＝２．５％  Ｈ２Ｏ
４．８ＬのＴＨＦ中の粗固体の懸濁液を５５〜６０℃に加熱し、３０分間攪拌し、次いで濾過して少量の不溶性材料を除去した。透明な濾液を蒸留して約２．８ＬのＴＨＦを除去し、その後７．０Ｌのアセトニトリルを加え、スラリを７０℃に加熱した。得られる明淡褐色のスラリを１．０℃に冷却した。懸濁液を濾過した。終夜空気乾燥した後、湿った固体を１７．０Ｌの水中に懸濁させ、約１００℃に加熱し、懸濁液を蒸留して約４．０Ｌの溶液を除去した。スラリを１０〜１５℃に冷却し、濾過により生成物を集め、２．０Ｌの水で洗浄し、９０℃及び２８”Ｈｇにおいて真空炉中で乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固体として与えた。
【０１６９】
ＨＰＬＣ純度：９６．７重量％；９９．０Ａ％。
Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓｘ０．２５Ｈ２Ｏ，分子量＝３９８．８７に関する元素分析
計算値：Ｃ，４５．１７；Ｈ，３．１６；Ｆ，９．５３；Ｎ，２１．０７；Ｓ，８．０４；Ｈ２Ｏ，１．１３
測定値：Ｃ，４５．００；Ｈ，２．９７；Ｆ，９．１８；Ｎ，２０．９４；Ｓ，７．９６；Ｈ２Ｏ，１．１０
化合物番号８、１３、１９、２４、２６、２７、３２、３３、３４、３６、３７及び３８は、下記の表５に挙げる時間及び温度条件下で、適切に置換されたヒドラジドを適切にＮ−置換されたＮ’−シアノカルバミド酸フェニルエステルと、本発明の方法に従って反応させることにより、類似して製造された。
【０１７０】
【表１１】
2007522213.tif 000024
【実施例３３】
【０１７１】
Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−［３’−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物番号６）
清浄な乾燥反応管に３−（トリフルオロメチル）安息香酸ヒドラジド（０．９４ｇ，４．３６ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−シアノカルバミド酸フェニルエステル（１．３４ｇ，４．１５ミリモル）及びピリジン（１０ｍＬ）を順に装入した。懸濁液を室温で５〜１０分間攪拌して溶液を生ぜしめ、その後、反応混合物を８３℃に加熱し、８３〜８５℃で４時間攪拌した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで激しく攪拌された氷−Ｈ２Ｏの混合物（約２００ｍＬ）に滴下した。ふわふわしたオフホワイト色の固体が沈殿した。懸濁液に固体塩化ナトリウム（約２０〜２５グラム）を加え、それを０〜５℃で３０分間攪拌し、次いで濾過した。固体をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で洗浄し、１時間空気乾燥した。湿った固体を窒素流下に、８０℃において真空炉中で１２時間乾燥し、粗Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−［３’−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンをオフホワイト色の固体として与えた。
【０１７２】
粗生成物をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルカラム（３０ｇ）上で酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（７０／３０）の混合物を用いて精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて油性の黄色固体含有残留ＤＭＳＯを与え、それを水（６０ｍＬ）中に懸濁させ、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。次いで固体を水（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を８０℃において真空炉中で１６時間乾燥し、Ｎ３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−１−［３’−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを淡黄色の固体として与えた。
【０１７３】
ＨＰＬＣ純度：９８．５％
融点  ２５１．０〜２５３．０℃
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１５（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ），７．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ）
Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ；分子量＝４２６．３８に関する元素分析：
計算値：Ｃ，４５．０７；Ｈ，３．０７；Ｎ，１９．７１；Ｆ，１３．３７；Ｓ，７．５２
測定値：Ｃ，４４．７９；Ｈ，２．９４；Ｎ，１９．４６；Ｆ，１２．９２；Ｓ，７．６６
前記の明細書は本発明の原理を記載しており、例示の目的で実施例が示されているが、本発明の実施は、前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変形、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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