(57)【要約】  本発明は、場合によっては電離放射線により処置されていてもよいヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法に関し、とりわけ、癌、特に充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、プラチナ系抗腫瘍剤と組み合わせてのＺＤ６４７４の投与を含む前記方法に関し；ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤を含む医薬組成物に関し；ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤を含む併用製剤に関し；ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤を含むキットに関し；場合によっては電離放射線により処置されていてもよいヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用。
【請求項４】
電離放射線により処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用。
【請求項５】
電離放射線により処置されているヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用。
【請求項６】
電離放射線により処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用。
【請求項７】
プラチナ系抗腫瘍剤がシスプラチンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
プラチナ系抗腫瘍剤がカルボプラチンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
プラチナ系抗腫瘍剤がオキサプラチンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤を含むキット。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、場合によっては電離性放射線で処置されていてもよい、ヒトなどの温血動物において抗血管新生（抗脈管形成、ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）および／または血管透過性減少効果（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）を創出するための方法、特に癌を処置するための方法、特に充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、ＺＤ６４７４をプラチナ系抗腫瘍剤と共に投与することを含む方法；ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤を含む医薬組成物；ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤を含む併用製剤；ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤を含むキット；場合によっては電離性放射線で処置されていてもよいヒトなどの温血動物において、抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚の発生、創傷治癒、および雌の生殖機能の幾つかの要素を含めた多様なプロセスにおいて重要な役割をもつ。不都合または病的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、リウマチ性関節炎、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた疾病状態に関連づけられている（Ｆａｎら，１９９５年，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１６巻：第５７−６６頁；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５年，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：第２７−３１頁）。血管透過性の変化は、正常および病的な生理学的プロセスの双方において役割を果たすと考えられている（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅら、１９９３年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ第１３３巻：第８２９−８３７頁；Ｓｅｎｇｅｒら、１９９３年，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１２巻：第３０３−３２４頁）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めて、インビトロで内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の発現が限定的であることにより、ＦＧＦｓの場合と比べて、比較的に内皮細胞に対して特異的である。最近示された証拠によれば、ＶＥＧＦは、正常および病的な血管新生の双方（Ｊａｋｅｍａｎら、１９９３年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第１３３巻：第８４８−８５９頁；Ｋｏｌｃｈら、１９９５年、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、第３６巻：第１３９−１５５頁）および血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、１９８９年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６４巻：第２００１７−２００２４頁）の重要な刺激因子である。抗体を用いてのＶＥＧＦの補足によるＶＥＧＦ作用の拮抗現象により、腫瘍増殖の阻害が生じうる（Ｋｉｍら、１９９３年、Ｎａｔｕｒｅ第３６２巻：第８４１−８４４頁）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通しての生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通型の分子は、細胞内のチロシンキナーゼドメインに原形質膜中のセグメントを通して連結する細胞外リガンド結合ドメインから成ることを特徴とする。受容体にリガンドが結合することにより、受容体に付属するチロシンキナーゼの活性が刺激され、受容体とその他の細胞内分子の双方のチロシン残基のリン酸化が導かれる。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化により、種々の細胞内応答を導くシグナルカスケードが開始される。現在までに、アミノ酸配列の相同性により定義された、少なくとも１９の区別されるＲＴＫサブファミリーが同定されている。現在のところ、これらのサブグループの１つにｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも呼ばれる）、キナーゼ挿入ドメインを含む受容体、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−１またはＦｌｋ−１とも呼ばれる）、および別のｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４が含まれる。これらの関連するＲＴＫｓの内の２つ、Ｆｌｔ−１およびＫＤＲは、高い親和性でＶＥＧＦと結合することが示されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓら、１９９２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２５５巻：第９８９−９９１頁；Ｔｅｒｍａｎら、１９９２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２年、第１８７巻：第１５７９−１５８６頁）。異種細胞に発現したこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞のタンパク質のチロシンのリン酸化状態およびカルシウムの流出における変化と関連している。
【０００４】
ＶＥＧＦは脈管形成および血管新生についての鍵となる刺激因子である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走、ならびに細胞の組織化による毛細管の形成を誘導することにより、血管発芽フェノタイプを誘導する（Ｋｅｃｋ，Ｐ．Ｊ．，Ｈａｕｓｅｒ，Ｓ．Ｄ．，Ｋｒｉｖｉ，Ｇ．，Ｓａｎｚｏ，Ｋ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．，Ｆｅｄｅｒ，Ｊ．，およびＣｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．Ｔ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ），第２４６巻：第１３０９〜１３１２頁，１９８９年；Ｌａｍｏｒｅａｕｘ，Ｗ．Ｊ．，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｍ．Ｅ．，Ｒｅｉｎｅｒ，Ａ．，Ｈａｓｔｙ，Ｋ．Ａ．，およびＣｈａｒｌｅｓ，Ｓ．Ｔ．，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，第５５巻：第２９〜４２頁，１９９８年；Ｐｅｐｐｅｒ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ，Ｒ．，Ｍａｎｄｒｏｉｔａ，Ｓ．Ｊ．，Ｏｒｃｉ，Ｌ．およびＶａｓｓａｌｌｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，第４９巻：第１３８〜１６２頁，第１９９６年）。さらに、ＶＥＧＦは、病的血管新生の特徴である、高透過性の未成熟の血管網の形成を促進する有意な血管透過性を誘導する（Ｄｖｏｒａｋ，Ｈ．Ｆ．，Ｄｅｔｍａｒ，Ｍ．，Ｃｌａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｐ．，Ｎａｇｙ，Ｊ．Ａ．，ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒ，Ｌ．，およびＳｅｎｇｅｒ，Ｄ．Ｒ．，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第１０７巻：第２３３−２３５頁，１９９５年；Ｂａｔｅｓ，Ｄ．Ｏ．，Ｈｅａｌｄ，Ｒ．Ｉ．，Ｃｕｒｒｙ，Ｆ．Ｅ．およびＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ．），第５３３巻：第２６３−２７２頁，２００１年）。
【０００５】
内皮細胞の増殖、遊走および生存ならびに血管透過性の誘導を含むＶＥＧＦに対する主な表現型応答のすべてを促進するために、ＫＤＲのみの活性化で十分であることが示されている（Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．，Ｃｌａｕｓｓ，Ｍ．，Ｌｅｐｐｌｅ−Ｗｉｅｎｈｕｅｓ，Ａ．，Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．，Ａｕｇｕｓｔｉｎ，Ｈ．Ｇ．，Ｚｉｃｈｅ，Ｍ．，Ｌａｎｚ，Ｃ．，Ｂｕｔｔｎｅｒ，Ｍ．，Ｒｚｉｈａ，Ｈ−Ｊ．，およびＤｅｈｉｏ，Ｃ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，第１８巻：第３６３−３７４頁，１９９９年；Ｚｅｎｇ，Ｈ．，Ｓａｎｙａｌ，Ｓ．およびＭｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７６巻：第３２７１４−３２７１９頁，２００１年；Ｇｉｌｌｅ，Ｈ．，Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｂ．，ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．，Ｍｏｆｆａｔ，Ｂ，Ｚｉｏｎｃｈｅｃｋ，Ｔ．Ｆ．，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｎ．およびＦｅｒｒａｒａ，Ｎ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：第３２２２−３２３０頁，２００１年）。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公報ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１に記載されている。ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１において、化合物はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ  ＲＴＫ）に対して活性を有する一方で、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ  ＲＴＫ）に対していくらかの活性を有すると記載されている。ＺＤ６４７４は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンである：
【０００７】
【化１】
2007526886.tif 000002
【０００８】
ＺＤ６４７４は、ＷＯ９８／１３３５４の広い一般的な開示の中に含まれ、ＷＯ０１／３２６５１において例示されている。ＺＤ６４７４はＶＥＧＦ  ＲＴＫの強力な阻害剤であり、ＥＧＦ  ＲＴＫに対していくらかの活性も有している。ＺＤ６４７４は、１日１回の経口投与により様々なモデルにおいて広いスペクトラムの抗腫瘍活性を発現することが示されている（Ｗｅｄｇｅ  Ｓ．Ｒ．、Ｏｇｉｌｖｉｅ  Ｄ．Ｊ．、Ｄｕｋｅｓ  Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．２００１年；第４２巻：要約、第３１２６頁）。
【０００９】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１において、それらの発明の化合物は：
「単独の療法として提供されてもよく、または本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような共同処置は、処置の個別の成分の同時、逐次または別個の投与の手段により達成されうる」
と述べられている。
【００１０】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１は続いて、手術、放射線療法および、種々の種類の化学療法剤を含む当該共同処置の例示を記載している。
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１のどこにも、ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤の具体的な組み合わせは示唆されていない。
【００１１】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１のどこにも、他の処置を伴う当該発明に含まれる化合物のいずれかの使用が。驚くべき有益な効果をもたらすであろうことは述べられていない。
【００１２】
予期せぬことにかつ驚くべきことに、我々はここに、ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１に列記された組み合わせ治療の広範な記載からの特定の選択物、すなわちプラチナ系抗腫瘍剤、と組み合わせて使用される特定の化合物ＺＤ６４７４が、単独で使用されるＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤のいずれか１つと比べて、顕著に優れた効果を創出することを見い出した。特に、プラチナ系抗腫瘍剤と組み合わせて使用されるＺＤ６４７４は、単独で使用されるＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤のいずれか１つと比べて、充実性腫瘍において顕著に優れた効果を創出する。
【００１３】
プラチナ系抗腫瘍剤とはプラチナを含む任意の抗腫瘍剤である。プラチナ系抗腫瘍剤には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、サトラプラチンおよびＡＭＤ４７３などが含まれる。
【００１４】
本発明の処置方法の抗癌効果には、抗腫瘍効果、応答速度、疾患進行時間および生存率が含まれるが、これらに限定されない。本発明の処置方法の抗腫瘍効果には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮、処置を停止した際の腫瘍の再増殖までの時間の延長、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。充実性腫瘍を伴うまたは伴わない癌の処置を必要とするヒトなどの温血動物に本発明の処置方法を適用すると、この処置方法は、例えば抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行時間および生存率のうち１以上により判定される効果を生じると期待される。
【００１５】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい前記方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい前記方法が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい前記方法が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤を、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤を含む併用製剤が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤を含むキットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩；
ｂ）第２単位剤形のプラチナ系抗腫瘍剤；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００２４】
本発明のさらなる側面によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーを伴うＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩；
ｂ）第２単位剤形の、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーを伴うプラチナ系抗腫瘍剤；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００２５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる側面によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ同時、逐次または別個に、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与することを含む、併用療法処置が提供される。
【００２９】
そのような療法処置には、抗血管新生および／または血管透過性減少効果、抗癌効果および抗腫瘍効果が含まれる。
本明細書に定義する本発明の併用処置は、処置の各成分を同時、逐次または別個に投与することにより達成されうる。本明細書に定義する併用処置は、唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明の併用処置のほかに外科処置または放射線療法または追加の化学療法剤を伴ってもよい。
【００３０】
外科処置は、本明細書に記載するＺＤ６４７４を含む併用処置の適用の前、途中または後に、部分的または完全な腫瘍切除の工程を含むことができる。
本発明の併用療法と共に任意に使用されるその他の化学療法剤には、参照することにより本明細書に援用されるＷＯ０１／３２６５１に記載されたものが含まれる。当該化学療法は、治療剤の５つの主なカテゴリー：
（ｉ）血管標的剤を含む他の抗血管新生剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）生物反応修飾物質（例えば、インターフェロン）；
（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）；および
（ｖ）臨床腫瘍学において使用される、抗増殖／抗腫瘍剤およびそれらの併用
を対象にしうる。またその他の薬剤のカテゴリーは：
（ｖｉ）アンチセンス療法
（ｖｉｉ）遺伝子療法のアプローチ；および
（ｉｘ）免疫療法のアプローチ
である。
【００３１】
本発明の併用処置と使用するための化学療法剤の具体例は、ラルチトレキセド、エトポシド、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）であり、当該併用は、肺癌、頭頚部癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、子宮頚癌、卵巣癌、皮膚癌、肺癌、膀胱癌および膵臓癌の処置において特に有用であると考えられる。
【００３２】
ＺＤ６４７４、プラチナ系抗腫瘍剤および電離性放射線の３種類の組合わせの投与が、これら３種類のいずれかの療法を単独で用いて達成されるものより大きく、ＺＤ６４７４とプラチナ系抗腫瘍剤の組合わせを用いて達成されるものより大きく、ＺＤ６４７４と電離性放射線の組合わせを用いて達成されるものより大きく、かつプラチナ系抗腫瘍剤と電離性放射線の組合わせを用いて達成されるものより大きな効果、例えば抗腫瘍効果を創出することを見いだした。
【００３３】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む前記方法が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００３９】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用が提供される。
【００４０】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用が提供される。
【００４１】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用が提供される。
【００４２】
本発明のさらなる側面によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ有効量のプラチナ系抗腫瘍剤を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ有効量の電離性放射線を投与することを含み、ＺＤ６４７４、プラチナ系抗腫瘍剤および電離性放射線は、同時、逐次、または個別に、および任意の順序で投与されうる併用療法処置が提供される。
【００４３】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤を含む医薬または併用処置の適用の前、後、またはそれと同時に、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、ヒトなどの温血動物に、ＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤を含む医薬または併用処置の適用の１週間前から１週間後までの期間内に、電離性放射線を投与できる。これは、ＺＤ６４７４、プラチナ系抗腫瘍剤および電離性放射線を個別に、すなわち任意の順序で逐次投与してもよく、あるいは同時に投与してもよいことを意味する。温血動物は、ＺＤ６４７４、プラチナ系抗腫瘍剤および放射線それぞれの作用を同時に受けることができる。
【００４４】
本発明の一側面によれば、電離性放射線をＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤のうち一方の前、またはＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤のうち一方の後に投与する。
本発明の一側面によれば、電離性放射線をＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤の両方の前、またはＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤の両方の後に投与する。
【００４５】
本発明の一側面によれば、温血動物を電離性放射線で処置した後にＺＤ６４７４を当該動物に投与する。
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤の各々、またはＺＤ６４７４、プラチナ系抗腫瘍剤および電離性放射線の各々を単独で用いる効果の相加と少なくとも同等であると予想される。
【００４６】
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤の各々、またはＺＤ６４７４、プラチナ系抗腫瘍剤および電離性放射線の各々を単独で用いる効果の相加より大きいと予想される。
【００４７】
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は相乗効果であると予想される。
本発明によれば、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間によって判定して、併用処置の各成分のいずれかの常用量投与によって達成されるものより療法効果が優れている場合、併用処置は相乗効果を与えると定義されることも理解すべきである。例えば、ＺＤ６４７４またはプラチナ系抗腫瘍剤または電離性放射線を単独で用いて達成される効果より療法効果が優れている場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、単独のＺＤ６４７４またはプラチナ系抗腫瘍剤または電離性放射線に応答しない（または応答が低い）患者群において有益な効果が得られる場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、成分の１つを常用量で投与し、他の成分（１以上）の量を減らして投与して、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間により判定した療法効果が常用量の併用処置成分を投与した際に達成されるものと同等である場合、その併用処置は相乗効果を与えると定義される。特に、応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存データのいずれか１つに対する不利益なしに、特に応答期間に対する不利益なしに、しかも有害な副作用が常用量の各成分を用いた場合に起きるものより少なくおよび／または低い状態で、ＺＤ６４７４またはプラチナ系抗腫瘍剤または電離性放射線の常用量を減らすことができれば、相乗性があるとみなされる。
【００４８】
前記のように、本明細書中に定める本発明の併用処置はそれらの抗血管新生および／または血管透過性減少効果のため重要である。血管新生および／または血管透過性の増大は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫）、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症が含まれる。そのような本発明の併用処置は、癌およびカポジ肉腫などの疾患の治療または予防において有用であると期待される。特に、そのような本発明の併用処置は、例えば結腸、膵臓、膀胱、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、本発明の併用処置は、結腸直腸癌、および肺癌、特に中皮腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、本発明の併用療法は、を含む、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含むＶＥＧＦに関連する癌の任意の形態を阻害することが期待され、また、例えば結腸（直腸を含む）、膵臓、膀胱、胸部、前立腺、肺、陰門、皮膚の特定の腫瘍、および特にＮＳＣＬＣを含む、ＶＥＧＦに関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、とりわけその増殖および拡散がＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍を阻害することが期待される。
【００４９】
本発明の他の側面において、所望により電離性放射線を伴うＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤は、ＶＥＧＦに関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、具体的にはその増殖および拡散がＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【００５０】
本発明の他の側面において、所望により電離性放射線を伴うＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤は、ＶＥＧＦおよびＥＧＦの双方に関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、具体的にはその増殖および拡散がＶＥＧＦおよびＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【００５１】
本明細書に記載する組成物は、経口投与に適した形状、例えば錠剤またはカプセル剤、経鼻投与または吸入による投与に適した形状、例えば粉末または溶液、非経口注射（静脈、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適した形状、例えば無菌の液剤、懸濁剤または乳剤、局所投与に適した形状、例えば軟膏剤またはクリーム剤、直腸投与に適した形状、例えば坐剤であってもよく、あるいは投与経路は腫瘍内への直接注射、または局所（ｒｅｇｉｏｎａｌ、ｌｏｃａｌ）送達によるものであってもよい。本発明の他の態様においては、併用処置のＺＤ６４７４を内視鏡下、気管内、病巣内、経皮、静脈内、皮下、腹腔内または腫瘍内送達できる。好ましくは、ＺＤ６４７４を経口投与する。一般に、本明細書に記載する組成物は、一般的な賦形剤を用いて常法により調製できる。本発明の組成物は、便宜的には単位剤形で提供される。
【００５２】
ＺＤ６４７４は、温血動物に普通は動物の体表面積ｍ２当たり１０〜５００ｍｇ、例えばヒトにおいては約０．３〜１５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与される。例えば０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇの単位用量が想定され、これが普通は療法有効量である。単位剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、通常は例えば２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの１日量を用いる。
【００５３】
プラチナ系抗腫瘍剤は既知の投与経路および薬量により投与されうる。
例えばシスプラチンは、４０〜１２０ｍｇ／ｍ２の薬量で６〜８時間かけての３〜４週間毎の単回の静脈内注入として投与されうる。あるいは、例えばシスプラチンは、５日までの間毎日１５〜２０ｍｇ／ｍ２の薬量で６〜８時間かけての、３〜４週間毎の単回の静脈内注入として投与されうる。
【００５４】
例えばカルボプラチンは、２５０〜４００ｍｇ／ｍ２の薬量で１５〜６０分かけての４週間毎の単回の短時間の静脈内注入として投与されうる。
例えばオキサリプラチンは、約８５ｍｇ／ｍ２の薬量で２〜６時間かけての２週間毎の静脈内注入により投与されうる。
【００５５】
具体的な疾患の状態および患者の総合的な状況により、薬量およびスケジュールは変更されうる。薬量およびスケジュールはまた、本発明の併用処置に加えて１以上の追加の化学療法剤が使用される場合にも変更されうる。投薬計画は任意の具体的な患者を処置している実務化により決定されうる。
【００５６】
放射線療法は、臨床放射線療法における既知の実施方法に従って適用できる。電離性放射線の線量は、臨床放射線療法に使用するものとして既知の量である。用いる放射線療法には、例えばγ線、Ｘ線の使用、および／または放射性同位体からの放射線の指向性送達が含まれる。他の形のＤＮＡ破損因子、例えばマイクロ波および紫外線も本発明に含まれる。例えばＸ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で週５日、５〜６週間投与できる。普通は、分割した線量全体が４５〜６０Ｇｙであろう。より大きな１回線量、例えば５〜１０Ｇｙを、放射線療法のコースの一部として投与することができる。１回線量は手術中に適用してもよい。少量のＸ線をある期間にわたって規則的に、例えば０．１Ｇｙ／時を数日間にわたって投与する、多分割放射線療法を採用できる。放射性同位体の線量範囲は広範に変更でき、同位体の半減期、放出される放射線の強度および種類、ならびに細胞による取込みに依存する。
【００５７】
前記のように、個々の疾病状態の治療または予防処置に必要な各療法の用量は、処置されるホスト、投与経路、および処置すべき疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適量は個々の患者を処置する専門家が決定するであろう。例えば、毒性を減らすために、併用処置の成分の前記量を減らすことが必要または望ましい場合がある。
【００５８】
本発明は、プラチナ系抗腫瘍剤とＺＤ６４７４またはＺＤ６４７４の塩の併用に関する。
医薬組成物中に用いるためのＺＤ６４７４の塩類は医薬的に許容できる塩類であろうが、他の塩類もＺＤ６４７４およびその医薬的に許容できる塩類の製造に際しては有用でありうる。そのような塩類は、医薬的に許容できるカチオンを与える無機塩基または有機塩基により形成できる。無機塩基または有機塩基とのそのような塩類には、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００５９】
ＺＤ６４７４は、ＺＤ６４７４を製造するための既知のいずれかの方法に従って合成できる。例えば、ＺＤ６４７４はＷＯ０１／３２６５１に記載の方法；例えばＷＯ０１／３２６５１の実施例２（ａ）、２（ｂ）および２（ｃ）に記載された方法に従って製造できる。
【００６０】
プラチナ系抗腫瘍剤は購入により入手可能である。
プラチナ系抗腫瘍剤と併用した場合のＺＤ６４７４に活性を示すために、以下の試験が使用されうる。
【００６１】
Ｃａｌｕ６肺癌異種移植片モデル
ヒト肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植片モデルを使用する。無胸腺ヌードマウスに、Ｃａｌｕ６ヒト腫瘍細胞を皮下（ｓ．ｃ．）注射する。腫瘍が定着した場合（腫瘍体積１００〜３００ｍｍ３、特定の実験では２００ｍｍ３）、７〜１０日後（特定の実験では１３日後）に処置を開始する。動物群（特定の実験では１群あたりｎ＝８、しかし１群あたり１０〜１２でもよい）を無作為抽出して、無作為抽出した日にシスプラチンの単回処置（腹腔内４ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．））を与えるか、または実験の継続期間、ＺＤ６４７４（２５〜７５ｍｇ／ｍ２の経口（ｐ．ｏ．）日薬量、または６．２５〜２５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．日薬量、特定の実験では２５ｍｇ／ｋｇ）の処置を与えるか、または薬剤の賦形剤のみを与える。追加の動物群（特定の実験ではｎ＝８、しかし１０〜１２でもよい）には、単剤処置と同じ薬量およびスケジュールによりシスプラチンおよびＺＤ６４７４の組み合わせを与える。動物にＺＤ６４７４およびシスプラチンの双方を与える日には、ＺＤ６４７４の経口投与の２時間後にシスプラチンを投与した。
【００６２】
対照の腫瘍が約２．０ｃｍ３に達したとき、あるいは与えた処置の投薬の特定の回数に基づいて、すべての群の動物を解剖する。キャリパーでの測定により実験を通して腫瘍の大きさを測定した。抗腫瘍効果は、賦形剤処置群における腫瘍の増殖と薬剤処置群における腫瘍の増殖を比べることにより決定する。さらに、併用処置の効果は、動物に単剤療法のみを与えた群における腫瘍の増殖と、シスプラチンに加えてＺＤ６４７４を与えた動物の群における腫瘍の増殖を比べることにより評価した。
【００６３】
統計的有意性は、片側２標本ｔ−検定を使用して評価した。
シスプラチン（４ｍｇ／ｋｇ）およびＺＤ６４７４（２５ｍｇ／ｋｇ）を使用した結果を図１に示す。
【００６４】
腫瘍の増殖は、有意に、シスプラチンのみによる場合よりも２剤：ＺＤ６４７４（２５ｍｇ／ｋｇ）およびシスプラチン（４ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせによる方がより阻害された。
【００６５】
電離性放射線を伴うＺＤ６４７４およびプラチナ系抗腫瘍剤の組み合わせを見るために、類似の実験が用いられうる。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】
【図１】
2007526886.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月4日(2007.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩、およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩、およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍効果の創出に使用する医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩、およびプラチナ系抗腫瘍剤の使用。
【請求項４】
温血動物が電離放射線により処理されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
プラチナ系抗腫瘍剤がシスプラチンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
プラチナ系抗腫瘍剤がカルボプラチンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
プラチナ系抗腫瘍剤がオキサリプラチンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩、およびプラチナ系抗腫瘍剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩、およびプラチナ系抗腫瘍剤を含むキット。
【請求項１０】
有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を含む、ヒトなどの温血動物での抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に使用するための医薬組成物であって、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に投与する前記組成物。
【請求項１１】
有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を含む、ヒトなどの温血動物での癌の処置に使用するための医薬組成物であって、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に投与する前記組成物。
【請求項１２】
有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を含む、ヒトなどの温血動物での充実性腫瘍を伴う癌の処置に使用するための医薬組成物であって、有効量のプラチナ系抗腫瘍剤の前、後、またはそれと同時に投与する前記組成物。
【請求項１３】
温血動物が電離放射線により処理されている、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2007526886.tif 000004
2007526886.tif 000005
2007526886.tif 000006
2007526886.tif 000007