(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、必要に応じて置換された、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、フラニル又はフェニルを表し、前記フェニル基は必要に応じて置換されており；Ｒ２及びＲ’２は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基を表し、又は、Ｒ２及びＲ’２は、両者でオキソ基を形成し；Ｒ３は、水素原子を表し、又は必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルを表し；Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−７アルキル、トリフルオロメチル、基Ｌ又は基Ｚを表し；Ｇは、Ｃ１−７アルキル又は単結合を表し；Ｍは、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はピリジニルを表し、基Ｍは必要に応じて置換されており；Ｊは、水素原子又は基−Ｙ−Ｋを表し；Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子、必要に応じて置換された、−Ｃ１−４アルキレン−基、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−又は−Ｎ（Ｗ）−を表し；Ｋは、フェニル又はピリジニル基を表し、基Ｋは、必要に応じて置換されており、但し、少なくとも一つの基Ｒ４又は基Ｒ５は、Ｚ基を表し；及び、Ｚは、基ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７又は芳香族複素基を表し、該芳香族複素基は必要に応じて置換されている。）を有する化合物に関する。本発明の化合物は、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態をとる。本発明は、前記化合物の治療における使用にも関する。2007520478.tif 000073
2007520478.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、一般式（Ｉ）：
【化１】
2007520478.tif 000066
に合致する化合物。
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、チオフェン若しくはフェニルから選択される１ないし３個の置換基によって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、フラニル若しくはフェニルの何れかを表し；前記フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルから選択される１ないし３個の置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ２及びＲ’２は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基を表し、又は、Ｒ２及びＲ’２は、両者でオキソ基を形成し；
Ｒ３は、水素原子を表し、又はヒドロキシル、Ｃ１−６シクロアルキル若しくはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−７アルキル、トリフルオロメチル、基Ｌ又は基Ｚを表し；
【化２】
2007520478.tif 000067
Ｇは、Ｃ１−７アルキル又は単結合を表し；
Ｍは、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はピリジニルを表し、基Ｍは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｏ−ＣＨＦ２から選択される一又は複数の基によって必要に応じて置換されており；
Ｊは、水素原子又は基Ｙ−Ｋを表し；
Ｙは、単結合、酸素若しくは硫黄原子、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン若しくは−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−基又は基−Ｎ（Ｗ）−を表し、前記−Ｃ１−４アルキレン−基は、ヒドロキシル又はＣ１−３アルコキシ基によって必要に応じて置換されており；
Ｗは、水素原子を表し、又はフェニルによって必要に応じて置換されたＣ１−３アルキル、又はフェニルを表し；
Ｋは、フェニル又はピリジニル基を表し、該基Ｋは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｏ−ＣＨＦ２から選択される一又は複数の基によって必要に応じて置換されており；
但し、少なくとも一つの基Ｒ４又はＲ５は、基Ｚを表し；
Ｚは、ＣＮ基、基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７又は芳香族複素基を表し、前記芳香族複素基は、基Ｒ８によって必要に応じて置換されており；Ｒ８は、ＣＮ、フェニル若しくはフェノキシによってそれ自体必要に応じて置換されたＣ１−４アルキル；又はフェニルのうち何れかを表し；前記フェニル及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される１ないし３個の基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素原子、又はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ナフタレニル、モルホリニル若しくはピリジニルによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基；又はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル若しくはインダニルを表し；前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、モルホリニル、ピリジニル及びインダニル基は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル若しくはハロゲン原子から選択される１又は２個の基によって必要に応じて置換されており；又は、
Ｒ６及びＲ７は、これらを担持する窒素原子とともに、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はベンゾピペリジン環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子によって必要に応じて置換された、Ｃ１−６アルキル又はフェニルを表し；
Ｒ２及びＲ’２が、互いに独立に、水素原子又はヒドロキシルを表し；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−７アルキル、トリフルオロメチル、基Ｌ又は基Ｚを表し；
【化３】
2007520478.tif 000068
Ｇが、Ｃ１−７アルキル又は単結合を表し；
Ｍが、一又は複数のハロゲン原子によって必要に応じて置換されたフェニルを表し；
Ｊが、水素原子又は基−Ｙ−Ｋを表し；
Ｙが、単結合、酸素原子又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキレンを表し；
Ｋが、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから選択される一又は複数の基によって必要に応じて置換されたフェニル基を表し；
但し、少なくとも一つの基Ｒ４又はＲ５は、基Ｚを表し；
Ｚが、ＣＮ基、基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７又は芳香族複素基を表し、前記芳香族複素基は、基Ｒ８によって必要に応じて置換されており；Ｒ８は、フェニルによってそれ自体必要に応じて置換されたＣ１−４アルキル；又はフェニルのうち何れかを表し；
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立に、水素原子、又はフェニルによって若しくはナフタレニルによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基；又はフェニル若しくはインダニルを表し；前記フェニル基は、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル又はハロゲン原子から選択される１又は２個の基によって必要に応じて置換されており；又は、
Ｒ６及びＲ７が、これらを担持する窒素原子とともに、ベンゾピペリジン環を形成する、
ことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、好ましくはイソプロピル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、又は２個のフッ素原子によって置換されたフェニルを表し；
Ｒ２及びＲ’２が、互いに独立に、水素原子又はヒドロキシルを表し；
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、好ましくは、メチル、エチル又はプロピルを表す、
ことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の２−アミノチアゾール
【化４】
2007520478.tif 000069
の、式（ＩＩ）のアシルアミノ酸
【化５】
2007520478.tif 000070
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）に定義されているとおりである。）
とのペプチド結合を実施する工程を含む、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物
【化６】
2007520478.tif 000071
の、式（ＶＩ）のアミン
【化７】
2007520478.tif 000072
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）に定義されているとおりである。）
とのペプチド結合を実施する工程を含む、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
薬学的に許容される、塩基、塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、医薬品。
【請求項７】
薬学的に許容される、塩基、塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含み、及び薬学的に許容される一又は複数の賦形剤を必要に応じて含む、薬学的組成物。
【請求項８】
β−Ａ４  β−アミロイドペプチド形成阻害剤が治療的有用性を与える病変を治療することを目的とする医薬品を調製するための、薬学的に許容される、塩基、塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
老年性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症、脳血管障害、前頭側頭認知症及びピック病、外傷後認知症、神経炎症過程に関連する病変、ハンチントン病及び／又はコルサコフ症候群を治療することを目的とする医薬品を調製するための、薬学的に許容される、塩基、塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルアミノチアゾール誘導体、これらの調製及びそれらの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
既に公知であるのは、文献ＷＯ０３／０１４０９５  Ａ号及びＷＯ２００４／０３３４３９  Ａ号に記載されており、β−アミロイドペプチド（β−Ａ４）の形成を阻害するアシルアミノチアゾール誘導体化合物である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
β−アミロイドペプチド（β−Ａ４）の形成を阻害する製品を発見及び開発する必要性がなお存在する。本発明の化合物は、この目的に応える。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、第一に、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化８】
2007520478.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、チオフェン若しくはフェニルから選択される１ないし３個の置換基によって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、フラニル若しくはフェニルの何れかを表し；前記フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルから選択される１ないし３個の置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ２及びＲ’２は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基を表し、又は、Ｒ２及びＲ’２は、両者でオキソ基を形成し；
Ｒ３は、水素原子を表し、又はヒドロキシル、Ｃ１−６シクロアルキル若しくはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−７アルキル、トリフルオロメチル、基Ｌ又は基Ｚを表し；
【０００６】
【化９】
2007520478.tif 000004
Ｇは、Ｃ１−７アルキル又は単結合を表し；
Ｍは、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はピリジニルを表し、基Ｍは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｏ−ＣＨＦ２から選択される一又は複数の基によって必要に応じて置換されており；
Ｊは、水素原子又は基Ｙ−Ｋを表し；
Ｙは、単結合、酸素若しくは硫黄原子、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン若しくは−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−基又は基−Ｎ（Ｗ）−を表し、前記−Ｃ１−４アルキレン−基は、ヒドロキシル又はＣ１−３アルコキシ基によって必要に応じて置換されており；
Ｗは、水素原子を表し、又はフェニルによって必要に応じて置換されたＣ１−３アルキル、又はフェニルを表し；
Ｋは、フェニル又はピリジニル基を表し、該基Ｋは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｏ−ＣＨＦ２から選択される一又は複数の基によって必要に応じて置換されており；
但し、少なくとも一つの基Ｒ４又はＲ５は、基Ｚを表し；
Ｚは、ＣＮ基、基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７又は芳香族複素基を表し、前記芳香族複素基は、基Ｒ８によって必要に応じて置換されており；Ｒ８は、ＣＮ、フェニル若しくはフェノキシによってそれ自体必要に応じて置換されたＣ１−４アルキル；又はフェニルのうち何れかを表し；前記フェニル及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される１ないし３個の基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素原子を表し、又はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ナフタレニル、モルホリニル若しくはピリジニルによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基；又はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル若しくはインダニルを表し；前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、モルホリニル、ピリジニル及びインダニル基は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル若しくはハロゲン原子から選択される１又は２個の基によって必要に応じて置換されており；又は、
Ｒ６及びＲ７は、これらを担持する窒素原子とともに、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はベンゾピペリジン環を形成する。）
に合致する化合物を提供する。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第一の亜群は、
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子によって必要に応じて置換された、Ｃ１−６アルキル又はフェニルを表し；及び／又は
Ｒ２及びＲ’２が、互いに独立に、水素原子又はヒドロキシルを表し；及び／又は
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルを表し；及び／又は
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−７アルキル、トリフルオロメチル、基Ｌ又は基Ｚを表し；
【０００８】
【化１０】
2007520478.tif 000005
Ｇが、Ｃ１−７アルキル又は単結合を表し；及び／又は
Ｍが、一又は複数のハロゲン原子によって必要に応じて置換されたフェニルを表し；及び／又は
Ｊが、水素原子又は基−Ｙ−Ｋを表し；及び／又は
Ｙが、単結合、酸素原子又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキレンを表し；及び／又は
Ｋが、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルから選択される一又は複数の基によって必要に応じて置換されたフェニル基を表し；
但し、少なくとも一つの基Ｒ４又はＲ５は、基Ｚを表し；及び／又は
Ｚが、ＣＮ基、基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７又は芳香族複素基を表し、前記芳香族複素基は、基Ｒ８によって必要に応じて置換されており；Ｒ８は、フェニルによってそれ自体必要に応じて置換されたＣ１−４アルキル；又はフェニルのうち何れかを表し；及び／又は
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立に、水素原子、又はフェニルによって若しくはナフタレニルによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基；又はフェニル若しくはインダニルを表し；前記フェニル基は、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル又はハロゲン原子から選択される１又は２個の基によって必要に応じて置換されており；又は、
Ｒ６及びＲ７が、これらを担持する窒素原子とともに、ベンゾピペリジン環を形成する、化合物から構成される。
【０００９】
同時に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｍ、Ｊ、Ｙ、Ｋ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、上記化合物の第一の亜群で定義されているとおりである化合物は、第二の亜群を形成する。
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物及び上記亜群のうち、化合物の第三の亜群は、
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、好ましくはイソプロピル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、又は２個のフッ素原子によって置換されたフェニルを表し；及び／又は
Ｒ２及びＲ’２が、互いに独立に、水素原子又はヒドロキシルを表し；及び／又は
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、好ましくは、メチル、エチル又はプロピルを表す、
化合物から構成される。
【００１１】
本発明において：
−Ｃｔ−ｚ（ｔ及びｚは、１から７までの値を取ることができる。）は、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと理解され、例えば、Ｃ１−３は、１から３個までの炭素原子を有することができる炭素鎖であり、Ｃ３−６は、３から６個までの炭素原子を有することができる炭素鎖である。
【００１２】
−アルキルは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族基を意味するものと理解される：例えば、Ｃ１−６アルキル基は、１から６個までの炭素原子の直鎖又は分岐炭素鎖、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど、好ましくはメチル、エチル、プロピル又は１−メチルエチルを表す。
【００１３】
−アルキレンは、直鎖又は分岐の飽和二価アルキル基を意味するものと理解される：例えば、Ｃ１−３アルキレン基は、直鎖又は分岐である、１から３個までの炭素原子の二価炭素鎖、より具体的には、メチレン、エチレン、イソプロピレン又はプロピレンを表す。
【００１４】
−シクロアルキルは、環状アルキル基を意味するものと理解される：例えば、Ｃ３−７シクロアルキル基は、３から７個までの炭素原子の環状炭素鎖、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【００１５】
−シクロアルケニルは、一又は多不飽和環状アルキル基を意味するものと理解される：例えば、Ｃ３−７シクロアルケニル基は、３から７個までの炭素原子の一又は多不飽和環状炭素鎖、より具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル、好ましくはシクロペンテニル又はシクロヘキセニルを表す。
【００１６】
−チオアルキルは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族鎖を有するＳ−アルキル基を意味するものと理解される。
【００１７】
−アルコキシは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族鎖を有するＯ−アルキル基を意味するものと理解される。
【００１８】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものと理解される。
【００１９】
−「Ｒ２及びＲ’２は、両者でオキソ基を形成する」とは、前記基が
【００２０】
【化１１】
2007520478.tif 000006
であることを意味するものとする。
【００２１】
−芳香族複素基は、１ないし１０個の炭素原子及び１ないし４個の複素原子（窒素、酸素又は硫黄など）を含有する環状芳香族基を意味するものと理解される。芳香族複素基として挙げることができる例には、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル及びベンズオキサゾリル基などが含まれる。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物は、一又は複数の不斉炭素を含み得る。従って、一般式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオマ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体及びジアステレオマ異性体並びにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を形成する。Ｒ２及びＲ’２を有する炭素及び／又はＲ３を有する炭素が不斉である場合には、Ｒ２及びＲ’２を担持する炭素が（Ｓ）立体配置であり、及び／又はＲ３を担持する炭素（Ｓ）の立体配置である、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態を取ることができ、換言すれば、一若しくは複数の水分子との又は溶媒との会合物又は組み合わせの形態を取ることができる。同様に、このような水和物及び溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【００２５】
本発明は、第二に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００２６】
このため、これらの化合物は、以下のスキームに例示されているプロセスによって調製することができ、その操作条件は、当業者にとって慣用の条件である。
【００２７】
保護基とは、官能基又は位置の反応性に対して影響を与え得る化学反応の間に、官能基又は位置の反応性を遮断することが可能であり、且つ当業者に公知の方法に従って切断後に分子を回復する基を意味するものと理解される。保護基の例並びに保護及び脱保護の方法の例は、特に、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）」に記載されている。以下の式（ＩＩ）ないし（ＸＸＩ）の化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｍ、Ｊ、Ｙ、Ｋ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の意味は、他の定義が明記されていなければ、式（Ｉ）の化合物に対して定義されているとおりである。
【００２８】
以下のスキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の条件、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）の存在下、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中のＮ−エチルモルホリン又はＮ−メチルモルホリンの存在下、０℃から周温までの範囲であり得る温度で、式（ＩＩＩ）の２−アミノチアゾールを式（ＩＩ）のアシルアミノ酸とペプチド結合させることによって得ることができる。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物は、上述のような、当業者に公知の方法に従い、式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｖ）の保護された酸（Ｐｇは、保護基、例えばベンジルを表す。）とのペプチド結合によって得ることができる。
【００３０】
このようにして得られた化合物は、続いて脱保護される。保護がベンジルである場合には、前記化合物は、大気の水素圧、周温で、無水エタノール中のパラジウム炭素の存在下で予め水素化され、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００３１】
【化１２】
2007520478.tif 000007
【００３２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に従って調製され得る。
【００３３】
スキーム２に従い、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）の存在下及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ  ＨＣｌ）の存在下など、当業者に公知の方法に従って、式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩ）のアミンとペプチド結合させることによって得ることができる。
【００３４】
【化１３】
2007520478.tif 000008
【００３５】
式（ＶＩ）の化合物は、上述のような、当業者に公知の方法に従い、式（ＩＩＩ）の２−アミノチアゾールを、式（ＶＩＩ）の保護されたアミン（Ｐｇは、保護基、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を表す）とペプチド結合させることによって得ることができる。このようにして得られた化合物は、続いて脱保護される。保護がＢｏｃである場合には、無水溶媒中の溶液中の気体状塩酸の存在下での、又はトリフルオロ酢酸の存在下での酸加水分解によって脱保護が達成され、式（ＶＩ）の化合物を与える。Ｒ２及びＲ２’がオキソ基を形成する式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２又はＲ２’がヒドロキシル基を表す式（Ｉ）の化合物のヒドロキシルを酸化することによって得ることができる。該反応は、当業者に公知の条件に従って、例えば、デスマーチン試薬を用いて実施することができる。これらの化合物は、当業者に公知である条件に従い、Ｒ２及びＲ２’が両者でオキソ基を形成する式（ＩＶ）のケト酸を式（ＶＩ）のアミンと直接的に結合させることによって得ることもできる。このようなケト酸を調製する方法は、当業者に公知である。
【００３６】
Ｒ４又はＲ５＝Ｚ（Ｚは、ＣＮ基又は芳香族複素型の基を表す。）である式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３ないし６に従って調製され得る。
【００３７】
一般式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の化合物、すなわち、Ｒ４又はＲ５がオキサジアゾール基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３及び４に図示されている方法に従って得ることができる。
【００３８】
【化１４】
2007520478.tif 000009
【００３９】
上記スキーム３に従って、式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、Ｐｇは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）などの保護基を表す。）を、水素化ナトリウムの存在下及び粉末形態の４Å分子篩の存在下で環流しながら、無水テトラヒドロフラン中の式Ｈ２ＮＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ８のアミドオキシムと反応させることによって得ることができる。このようにして得られた化合物は、続いて、当業者に公知の条件に従って脱保護される。
【００４０】
以下のスキーム４に従って、式（Ｘ）の化合物は、例えば、ＨＯＢｔ及びＥＤＡＣ  ＨＣｌの存在下で、式（ＩＸ）の化合物（Ｐｇは、Ｂｏｃなどの保護基を表す。）をアンモニアとペプチド結合させることによって得られる。式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を得るために、続いて、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）と反応させることができる。
【００４１】
【化１５】
2007520478.tif 000010
【００４２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｍｏｌｏｎｅｙら（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，  １９９９，  ｐ．２７２５）によって記載されている方法の改変法に従って、塩基、例えば、ナトリウムメトキシドの存在下、ヒドロキシルアミンＨＣｌを式（ＸＩ）の化合物に添加することによって得ることができる。式（ＸＩＩ）の化合物は、続いて、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下及び式Ｒ８ＣＯ２ＣＨ３又はＲ８ＣＯ２Ｃ２Ｈ５のエステルの存在下で環状化され得る。このようにして得られた化合物は、当業者に公知の条件に従って脱保護され、一般式（ＩＩＩｂ）の化合物を得る。
【００４３】
スキーム４に記載されている調製方法は、当業者に公知である条件に従って式（ＸＩ）の化合物を脱保護することによって、一般式（ＩＩＩｃ）の化合物、すなわち、Ｒ４又はＲ５が、―ＣＮ基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物を調製することも可能であり得る。
【００４４】
一般式（ＩＩＩｄ）の化合物、すなわち、Ｒ４又はＲ５がベンズオキサゾール基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム５に図示されている方法に従って得ることができる。
【００４５】
【化１６】
2007520478.tif 000011
【００４６】
スキーム５に従って、式（ＩＩＩｄ）の化合物は、当業者に公知の条件に従って、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）の存在下、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中のＮ−エチルモルホリン又はＮ−メチルモルホリンの存在下、０℃から周温までの範囲であり得る温度で、上記式（ＩＸ）の化合物のペプチド結合及び式（ＸＩＩＩ）の化合物のペプチド結合によって得ることができる。続いて、このようにして得られた化合物は、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ｃｏｌｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９７，  ｐ．６５２９）によって記載されている方法の改変法に従ったＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって環状化された後、当業者に公知の方法によって脱保護されて、一般式（ＩＩＩｄ）の化合物を与えることができる。
【００４７】
【化１７】
2007520478.tif 000012
【００４８】
一般式（ＩＩＩｅ）の化合物、すなわち、Ｒ４又はＲ６がテトラゾールを表す一般式（ＩＩＩ）の化合物は、上記スキーム６に図示されている方法に従って得ることができる。スキーム６に従って、式（ＸＩＶ）の化合物は、例えば、ＨＯＢｔ及びＥＤＡＣ  ＨＣｌの存在下で、当業者に公知の条件に従い、上記式（ＩＸ）の化合物及び式Ｒ８ＮＨ２の一級アミンをペプチド結合させることによって得ることができる。このようにして得られた化合物（ＸＩＶ）は、当業者に公知の条件に従って、例えば、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及びアジドトリメチルシラン（ＴＭＳＮ３）の存在下、Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔらによって「Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２０００，  ｐ．  ４８８」によって記載された方法の改変法に従い、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に供される。得られた化合物は、続いて、当業者に公知の条件に従って脱保護され、一般式（ＩＩＩｅ）の化合物を得る。
【００４９】
Ｒ４又はＲ５がオキサゾール基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に公知の手順に従って、例えば、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアネートを用いて、ｖａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７２，ｐ．２３６９）によって記載された方法の改変法に従い、対応するアルデヒド（それ自体、式（ＶＩＩＩ）のエステルから出発して調製される。）から出発して得ることができる。
【００５０】
上記定義の式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｏ）
【００５１】
【化１８】
2007520478.tif 000013
の化合物を保護することによって、例えば、ＰｇがＢｏｃ基を表す場合には、ジメチルアミノピリジンの存在下、周温での、無水テトラヒドロフラン中のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの作用によって、得ることができる。
【００５２】
上記定義の式（ＩＸ）の化合物は、当業者に公知の条件に従って、例えば、６０℃の温度で、７：３（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン／水混合物中の水酸化リチウムを用いて、式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物のエステル官能基を加水分解することによって得ることができる。
【００５３】
式（ＩＩＩｏ）の化合物は、以下のスキーム７及び８に図示されている方法に従って調製することができる。Ｒ４＝−Ｃ（Ｏ）Ｒである、（ＩＩＩｏ）の化合物（Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ基を表す。）は、以下のスキーム７に従って得ることができる。
【００５４】
【化１９】
2007520478.tif 000014
【００５５】
スキーム７に従って、式（ＩＩＩｏ）の化合物は、式（ＸＶ）のアルデヒドを、式Ｃｌ２ＣＨＣＯＲ（Ｒは、Ｃ１−６アルコキシを表す。）の酢酸ジクロロメチル、及び、例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドと、０℃で、Ｔａｋｅｄａ（Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ＪＰ，  １９７０，  ｐ．  ２９９７）によって記載されている方法の改変法に従って反応させることによって得ることができる。得られた生成物（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の混合物を、例えばメタノール又はエタノールの存在下で、環流しながら、４又は８時間、チオ尿素で処理して、式（ＩＩＩｏ）の化合物を得る。
【００５６】
Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）Ｒである、（ＩＩＩｏ）の化合物（Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ基を表す。）は、以下のスキーム８に従って得ることができる。
【００５７】
【化２０】
2007520478.tif 000015
【００５８】
スキーム８に従って、式（ＩＩＩｏ）の化合物は、式（ＸＸ）のβ−ケトエステル（Ｒは、Ｃ１−６アルコキシを表す。）を臭素化した後、Ａ．Ｂａｒｔｏｎら（Ｊ．Ｃ．Ｓ．  ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，  １９８２，  ｐ．１５９）に記載されている方法の改変法に従い、このようにして得られた化合物（ＸＸＩ）に対してチオ尿素を反応させることによって得ることができる。
【００５９】
式（ＸＸ）のβ−ケトエステルは、Ｌ．  Ｃｒｏｍｂｉｅら（Ｊ．Ｃ．Ｓ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，  １９８７，  ｐ．３２３）によって記載された方法の改変法に従って、式（ＸＶＩＩＩ）のケトンを、式ＣＯ（Ｒ）２（Ｒは、Ｃ１−６アルコキシ基を表す。）の炭酸ジアルキルと反応させることによって得ることができる。式（ＸＸ）のβ−ケトエステルは、例えばＤ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，  １９７９，  ｐ．７２）によって記載された方法の改変法に従って、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化された式（ＸＩＸ）の酸を、式ＲＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｋ（Ｒは、Ｃ１−６アルコキシを表す。）のマロン酸塩と反応させることによって得ることもできる。  Ｒ４が水素原子を表す場合、式（ＸＸ）の化合物の調製は、例えば、Ｒ．Ｚｈａｏら「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００１，  ｐ．２１０１」中によって記載されている方法の改変法に従って達成される。
【００６０】
Ｒ４又はＲ５＝Ｚである式（ＩＩＩ）の化合物（Ｚは、基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７を表す。）は、対応する塩化スルホニル（市販されている。）から出発して、若しくは文献（例えば、Ｒ．Ｐ．Ｆａｔｈｅｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ  ９９／２６９３２Ａ１、Ｉ．Ｔ．Ｂａｒｎｉｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，ｐ．１１７及びＲ．  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ  ０１／０４７９０４Ａ１）に記載されている化合物から出発して調製することができ、又はこれらに記載されている方法もしくは当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００６１】
スキーム１ないし８では、出発化合物及び試薬、特に、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ），（ＶＩｌ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ），（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、ＣＯ（Ｒ）２、ＲＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｋ、Ｃｌ２ＣＨＣＯＲ、Ｒ８ＮＨ２、Ｒ８ＣＯ２ＣＨ３、Ｒ８ＣＯ２Ｃ２Ｈ５及びＨ２ＮＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ８の化合物は、これらを調製する方法が述べられていない場合、市販されているか、若しくは文献に記載されており、又はこれらに記載されている方法もしくは当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｒ２又はＲ’２がヒドロキシルを表す式（ＩＶ）の化合物は、Ｄ．Ａ．  Ｅｖａｎｓら（Ｊ．Ｃ．Ｓ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．  １９７３，  ｐ．５５）によって記載されている方法の改変法に従ってシアン化トリメチルシリルをアルデヒドに付加することによって、又はＩ．  Ｓｈｉｎｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０００，  ｐ．７６６７）によって記載されている方法の改変法に従ってα−アミノ酸に対して亜硝酸ナトリウムを作用させることによって、調製することができる。
【００６２】
例えば、式Ｈ２ＮＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ８のアミドオキシム、当業者に公知である方法に従って、例えば、Ｍｏｌｏｎｅｙらによって、「Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  ｌ，  １９９９，  ｐ．  ２７２５」に記載されている方法に従って、得ることができる。
【００６３】
化合物の官能基が反応性である場合、例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む場合には、反応の前に予め保護することが必要な場合があり得る。当業者であれば、従前の保護の必要性を容易に決定することが可能であり得る。
【００６４】
以下の実施例は、本発明に係る幾つかの化合物の調製を記載している。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明を例示するものにすぎない。
【００６５】
例示されている化合物の数字は、以降の表に記載されている数字を表す。元素微量分析及びＮＭＲ、ＩＲ又はＬＣ−ＭＳ（質量分析計に連結された液体クロマトグラフィー）分析によって、得られた化合物の構造を確認する。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
２−｛２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３−メチル）ブチルアミノ］ペンタノイル｝アミノ−５−（１−メチルエチル−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チアゾール（化合物８）
【００６７】
【化２１】
2007520478.tif 000016
【００６８】
（実施例１．１）
メチル２−アミノ−５−（１−メチルエチル）チアゾール−４−カルボキシレート
【００６９】
【化２２】
2007520478.tif 000017
【００７０】
４００ｍｌのジエチルエーテル中の、１４．４ｇのイソブチルアルデヒドの溶液を、０℃にて、２４．６ｇのメチルジクロロ酢酸と混合し、次いで、メタノール中の４００ｍｌのナトリウムメキトシド（５Ｍ）溶液と滴下混合する。１時間後、０℃にて、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をエーテルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、メタノールを保有して、エーテルのみを蒸発させ、８ｇのチオ尿素を添加し、混合物を還流下、６時間加熱する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル中に取り出し、１０％の水酸化アンモニウム水溶液中で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残留物を１００ｍｌのエーテル中で取り出し、ろ過する。これにより、１８．６ｇの白い固体を得る。
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２５（ｄ，６Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）。
【００７１】
（実施例１．２）
メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−メチルエチル）−チアゾール−４−カルボキシレート
【００７２】
【化２３】
2007520478.tif 000018
【００７３】
３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の、段階１．１で得た５．８１ｇのメチル２−アミノ−５−（１−メチルエチル）−チアゾール−４−カルボキシレートの溶液を、６．９６ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート及び０．１７７ｇのジメチルアミノピリジンと混合する。混合物を室温で１６時間撹拌し、反応混合物を蒸発させる。残留物を酢酸エチル中で取り出し、０．５Ｎ塩酸水溶液で２度洗浄し、水で１度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。これにより、精製なしで使用する、８．３５ｇの保護アミノチアゾール誘導体を固体で得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４０１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋＝３０１
【００７４】
（実施例１．３）
２−アミノ−５−（１−メチルエチル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チアゾール
【００７５】
【化２４】
2007520478.tif 000019
【００７６】
１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、２．９ｇのベンズアミドオキシムの溶液を、室温で、ゆっくりと、０．９６ｇの水素化ナトリウム及び２ｇの４Åモレキュラーシーブと混合する。混合物を６０℃で１時間３０分加熱する。前記混合物を室温に戻し、次いで３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、段階１．２で得た３．６ｇのメチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−５−（１−メチルエチル）チアゾール−４−カルボキシレートを添加する。反応混合物を６０℃で１２時間加熱し、反応を水を添加することにより停止する。前記モレキュラーシーブをろ過し、次いで前記溶液を濃縮する。生成物を酢酸エチル中に取り出し、蒸発乾固して、３．４ｇの白い固体を得る。
【００７７】
６０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の上記で得た３．４ｇの生成物の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で２度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させ、１．８ｇの白い固体を得る。
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｄ，６Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，３Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）。
【００７８】
（実施例１．４）
２−[２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ]アミノ−５−（１−メチルエチル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チアゾール
【００７９】
【化２５】
2007520478.tif 000020
【００８０】
５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、段階１．３で得た、１．７７ｇの２−アミノ−５−（１−メチルエチル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキソジアゾール−５−イル）チアゾールの溶液を、０℃にて、０．７５ｍｌのＮ−メチルモルホリン、３．５ｇのＰｙＢＯＰ及び１．５ｇの（Ｓ）−Ｂｏｃノルバリンと混合する。反応混合物を室温に戻し、次いで１６時間撹拌する。蒸発させてから、残留物を酢酸エチル中に取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２度洗浄し、水で２度洗浄し、硫酸水素カリウムの１Ｈ水溶液で１度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、９５：５（ｖ／ｖ）のジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物で溶出する。これにより、１．４ｇの白い固体を得る。
【００８１】
６０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の、上記で得た１．４ｇの生成物の溶液を、室温で、３０分間撹拌し、次いで蒸発させる。その残留物を酢酸エチル中で取り出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で２度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させて、１ｇの白い固体を得る。
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９８（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｄ，６Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
（実施例１．５）
２−{２−（Ｓ）−[２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３−メチル）ブチリルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−５−（１−メチルエチル−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チアゾール
１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、段階１．４で得た０．２ｇの２−[２−（Ｓ）−ペンタノイルアミノ]アミノ−５−（１−メチルエチル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−チアゾールの溶液を、０℃にて、０．０６ｍｌのＮ−メチルモルホリン、０．３０ｇのＰｙＢＯＰ及び０．０６ｇのα−ヒドロキシヒドロバレリアン酸と混合する。反応混合物を室温に戻し、１８時間撹拌し、蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２度洗浄し、水で２度洗浄し、硫酸水素カリウムの１Ｍ水溶液で１度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。残留物をシリカカラム上で、クロマトグラフにかけ、９５：５（ｖ／ｖ）のジクロロメタン／酢酸エチルの混合物で溶出し、０．１５ｇの白い固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４８６
ＮＭＲ：下記の表に示す。（化合物８）
【００８３】
（実施例２）
２−{２−（Ｓ）−[２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３，３−ジメチル）ブチリルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール４−ニトリル（化合物２２）
【００８４】
【化２６】
2007520478.tif 000021
【００８５】
（実施例２．１）
メチル２−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール４−カルボキシレート
【００８６】
【化２７】
2007520478.tif 000022
【００８７】
実施例１の段階１．１の方法と同じ方法であるが、イソブチチアルデヒドを、４００ｍｌのジエチルエーテル中の、２−ベンジルオキシベンザルデヒド（４２．２５ｇ）の溶液に置換し、０℃にて、２５．７ｇのメチルジクロロ酢酸、次いで、滴下にて、メタノール中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液を添加する。１時間後、０℃にて、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をエーテルで抽出する。チオ尿素（１０．６６ｇ）で処理し、１９ｇの黄色の固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３４１
【００８８】
（実施例２．２）
メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニル−チアゾール−４−カルボキシレート
【００８９】
【化２８】
2007520478.tif 000023
【００９０】
３００ｍｌのテトラヒドルフラン中の、段階２．１で得た１５．７ｇのメチル２−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ）−フェニルチアゾール−４−カルボキシレートの溶液を、１１．５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート及び０．４ｇのジメチルアミノピリジンと混合する。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に取り出し、０．５Ｎ塩酸水溶液で２度洗浄し、水で１度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。これにより、精製なしでそのまま使用する、２０．５ｇの保護アミノチアゾール誘導体を固体で得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋＝３４１
【００９１】
（実施例２．３）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
【００９２】
【化２９】
2007520478.tif 000024
【００９３】
１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、段階２．２で得た５．６ｇのメチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール−４−カルボキシレートの溶液を、室温にて、８０ｍｌの蒸留水中の１．３５ｇの水酸化リチウムの溶液と混合する。反応混合物をテトラヒドロフラン還流で１６時間加熱し、濃縮する。残留物を水中で取り出し、酢酸エチルで２度洗浄する。水相を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ〜４に酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで２度抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７
【００９４】
（実施例２．４）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニル−チアゾール４−アミド
【００９５】
【化３０】
2007520478.tif 000025
【００９６】
１５０ｍｌのジメトキシエタン中の、段階２．３で得た４．２ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール−４−カルボン酸の溶液を、０℃にて、１．３ｇのＮ−メチルモルホリン、次いで１．７ｇのクロロギ酸イソブチル及び８ｍｌの２５％の水酸化アンモニウム溶液と混合する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮する。残留物を酢酸エチル中に取り出し、硫酸水素カリウムの１Ｍ水溶液で２度洗浄し、水で１度洗浄して、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸上で乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカカラム上でクロマトグラフにかけ、８０／２０（ｖ／ｖ）のジクロロメタン／酢酸エチルの混合物で溶出し、３．３ｇの白い固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４２６
【００９７】
（実施例２．５）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール４−ニトリル
【００９８】
【化３１】
2007520478.tif 000026
【００９９】
８０ｍｌのジクロロメタン中の、段階２．４で得た、３．３ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール４−アミドを、０℃にて、２．６ｍｌのトリエチルアミン及び１．７ｍｌのトリフルオロ酢酸無水物と混合する。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物をジクロロメタンで抽出し、硫酸水素カリウムの１Ｍ水溶液で２度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。これにより、１．１ｇの黄色の固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４０８
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５５（ｓ，９Ｈ）；５．２２（ｓ，２Ｈ）；７．００−７．８０（ｍ，９Ｈ）．
【０１００】
（実施例２．６）
２−{２−（Ｓ）−[２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３，３−ジメチル）ブチリルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール４−ニトリル
引き続いて、実施例１の段階１．３に記載のとおり、段階２．５で得た化合物を、トリフルオロ酢酸で脱保護化し、次いで実施例１の段階１．４及び段階１．５に記載の方法に従って、引き続く二つの結合反応を実行する。
ＮＭＲ：下記の表に示す。（化合物２２）
【０１０１】
（実施例３）
２−{２−（Ｓ）−[２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３，３−ジメチル）ブチリルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール（化合物１３）
【０１０２】
【化３２】
2007520478.tif 000027
【０１０３】
（実施例３．１）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール４−アミドオキシム
【０１０４】
【化３３】
2007520478.tif 000028
【０１０５】
メタノール中の、４ｍｌのナトリウムメキトシドの０．５Ｍ溶液を、メタノール中の、０．１３６ｇのヒドロキシルアミンと滴下混合する。白い沈殿物が形成され、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで実施例２の段階２．５で得た０．８ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）−フェニルチアゾール４−ニトリルの化合物と混合する。混合物を１５時間加熱し、次いでメタノールを蒸発させる。残留物を酢酸エチル中で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２度洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。これにより、０．６７ｇの固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１
【０１０６】
（実施例３．２）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール
【０１０７】
【化３４】
2007520478.tif 000029
【０１０８】
３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、段階３．１で得た０．６６ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール４−アミドオキシムの溶液を、室温で、ゆっくりと、０．７５ｇの水素化ナトリウム及び０．５ｇの４Åモレキュラーシーブと混合する。混合物を、６０℃で１時間３０分加熱し、次いで２２０μｌの酢酸エチルを添加し、６０℃で１２時間加熱する。反応を水を添加して停止させる。前記モレキュラーシーブをろ過し、前記溶液を濃縮する。生成物を酢酸エチル中に取り出し、蒸発乾固して、０．５８ｇの白い固体を得る。
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５３（ｓ，９Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）；６．９０−７．４２（ｍ，９Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）．
【０１０９】
（実施例３．３）
２−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール
【０１１０】
【化３５】
2007520478.tif 000030
【０１１１】
３０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の、段階３．２で得た０．５８ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−チアゾールの溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物を酢酸エチル中で取り出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で２度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させて、０．４６ｇの白い固体を得る。
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．５４（ｓ，３Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；６．９８−７．４８（ｍ，９Ｈ）．
【０１１２】
（実施例３．４）
２−{２−（Ｓ）−[２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３，３−ジメチル）ブチリルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−５−（２−ベンジルオキシ）フェニル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール
実施例１の段階１．４及び段階１．５に記載の方法に従って、引き続く二つの結合反応を実行する。
【０１１３】
これにより、０．２７０ｇの最終生成物を得る。
ＮＭＲ：下記の表に示す。（化合物１３）
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５７８
【０１１４】
（実施例４）
２−{２−（Ｓ）−[２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３，３−ジメチル）ブチリルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−５−（１−メチルエチル）−４−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）チアゾール（化合物３４）
【０１１５】
【化３６】
2007520478.tif 000031
【０１１６】
（実施例４．１）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−メチルエチル）チアゾール−４−カルボン酸
【０１１７】
【化３７】
2007520478.tif 000032
【０１１８】
実施例１の段階１．２で得たメチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−５−（１−メチルエチル）チアゾール−４−カルボキシレートから開始し、実施例２の段階２．３に記載の方法を使用して、対応する酸（３ｇ）を調製する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２８７
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２０（ｄ，６Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０１１９】
（実施例４．２）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−メチルエチル）チアゾール４−（２−ヒドロキシ）フェニルカルボキサミド
【０１２０】
【化３８】
2007520478.tif 000033
【０１２１】
７５ｍｌのジメチルホルムアミド中の、段階４．１で得た３ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−５−（１−メチルエチル）チアゾール−４−カルボン酸を、０℃にて、１．２ｇのＮ−メチルモルホリン、６．１１ｇのＰｙＢＯＰ及び１．３ｇの２−アミノフェノールと混合する。反応混合物を室温に戻し、１６時間撹拌してから、濃縮する。残留物を酢酸エチル中に取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で２度洗浄し、水で２度洗浄し、硫酸水素カリウムの１Ｎ水溶液で１度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフをかけ、９：１（７：３）（ｖ／ｖ）から始まる、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物で溶出する。これにより、２．７ｇのオレンジ色の粉を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３７８
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３５（ｄ，６Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）；４．３３（ｍ，１Ｈ）；６．８０−７．２０（ｍ，４Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１２２】
（実施例４．３）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−メチルエチル）−４−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）チアゾール
【０１２３】
【化３９】
2007520478.tif 000034
【０１２４】
８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、段階４．２で得た２．７２ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−５−（１−メチルエチル）チアゾール４−（２−ヒドロキシ）フェニルカルボキサミドを、０℃にて、２．１ｇのトリフェニルホスフィン及び滴下で、３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．８６ｇのＤＩＡＤを混合する。反応混合物をゆっくりと室温に戻し、１６時間撹拌してから、濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、９：１（７：３）（ｖ／ｖ）から始まる、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物で溶出する。これにより、１．２ｇのオレンジ色の粉を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３６０
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４２（ｄ，６Ｈ０；１．５０（ｓ，９Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３０−７．８０（ｍ，４Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０１２５】
（実施例４．４）
２−{２−（Ｓ）−[２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３，３−ジメチル）ブチリルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−５−（１−メチルエチル）−４−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）チアゾール
引き続いて、段階４．３で得た２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−メチル−エチル）−４−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）チアゾールを、実施例１の段階１．３に記載のとおり、トリフルオロ酢酸で脱保護化し、次いで実施例１の段階１．４及び段階１．５に記載の方法に従って、引き続く二つの結合反応を実行する。これにより、０．２ｇの最終生成物を得る。
ＮＭＲ：下記の表に示す。（化合物３４）
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４７３
【０１２６】
（実施例５）
２−{２−（Ｓ）−[２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３，３−ジメチル）ブチリルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（化合物５１）
【０１２７】
【化４０】
2007520478.tif 000035
【０１２８】
（実施例５．１）
メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−５−カルボキシレート
【０１２９】
【化４１】
2007520478.tif 000036
【０１３０】
１７．４２ｇのメチル３−メトキシアクリレートを、２００ｍｌの１／１の１，４−ジオキサン／水の混合物で溶解し、溶液を０℃に冷却してから、２９．３７ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを添加する。１時間後、０℃にて、１１．４２ｇのチオ尿素を添加し、次いで混合物を８０℃で２時間加熱する。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り出し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液で２度洗浄し、飽和次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。
【０１３１】
これにより、１９．１７ｇのベージュ色の固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝１５９
【０１３２】
引き続いて、実施例１の段階１．２に記載の方法に従って、Ｂｏｃ基によりこの中間体のアミンを保護する。取得した生成物の質量は、３０．７ｇである。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２５９
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５０（ｓ，９Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
（実施例５．２）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール５−ベンジルアミド
【０１３４】
【化４２】
2007520478.tif 000037
【０１３５】
段階５．１で得たメチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノチアゾール−５−カルボキシレートから開始し、実施例２の段階２．３の方法で、対応する酸を調製する。このようにして得た、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−５−カルボン酸から開始して、実施例２．４に記載のとおり、アミド（４．３５ｇ）を調製する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３３４
【０１３６】
（実施例５．３）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
【０１３７】
【化４３】
2007520478.tif 000038
２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の、段階５．２で得た４．３５ｇの化合物の溶液を、０℃にて、１０．３ｇのトリフェニルホスフィン及び滴下で、３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の７．９２ｇのＤＩＡＤと混合する。１５分後、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解した、４．５ｇのアジドトリメチルシランを添加する。反応混合物を室温に戻し、２４時間撹拌してから、濃縮する。残留物を酢酸エチル中で取り出し、形成された沈殿物をろ過して、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、５：５（ｖ／ｖ）の石油エーテル及び酢酸エチルの混合物で溶出する。これにより、１０：０（８：２）（ｖ／ｖ）から始まるジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物で、シリカゲルカラム上にて、クロマトグラフにかけられる、４ｇのオレンジ色の油を得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３５９
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３)δｐｐｍ:１．５０（ｓ，９Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０１３８】
（実施例５．４）
２−{２−（Ｓ）−[２−（Ｓ）−ヒドロキシ（３，３−ジメチル）ブチリルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
段階５．３で得た、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾールを、実施例１の段階１．３に記載とおりにトリフルオロ酢酸で、脱保護化し、次いで実施例１の段階１．４及び段階１．５に記載の方法に従って、引き続く二つの結合反応を実行する。
ＮＭＲ：下記の表に示す。（化合物５１）
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７．６
【０１３９】
（実施例６）
２−{２−（Ｓ）−[２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−４−メチルチアゾール５−（Ｎ−２，３−ジクロロ−ベンジル）スルホンアミド（化合物６４）
【０１４０】
【化４４】
2007520478.tif 000039
【０１４１】
（実施例６．１）
２−アセタミド−４−メチルチアゾール５−（Ｎ−２，３−ジクロロベンジル）−スルホンアミド
【０１４２】
【化４５】
2007520478.tif 000040
【０１４３】
６０ｍｌの無水ジクロロメタン中の、２．５ｇの市販の２−アセタミド−４−メチル−チアゾール−５−塩化スルホニルを、０℃にて、２当量（３．５ｇ）の２，３−ジクロロベンジルアミンと混合する。混合物を室温に戻す。約５時間後、この混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸水素ナトリウムの１Ｍ溶液で２度洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で２度洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。それをろ過し、蒸発して、ジクロロメタン／ペンタンの混合物で凝固し、２．９ｇ（９５％）の白い粉を得る。
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；７．２８−７．５６（ｍ，３Ｈ）．
【０１４４】
（実施例６．２）
２−アミノ−４−メチルチアゾール５−（Ｎ−２，３−ジクロロベンジル）−スルホンアミド
【０１４５】
【化４６】
2007520478.tif 000041
１００ｍｌの２ＮＨＣｌ溶液中の、段階６．１で得た２．４ｇの２−アセタミド−４−メチルチアゾール５−（Ｎ−２，３−ジクロロベンジル）スルホンアミドを、１００℃で６時間加熱する。丸底フラスコの内容物を蒸発させ、次いで残留物をジクロロメタン中に取り出す。それを２０％の炭酸ナトリウム溶液で３度洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過及び蒸発させることにより、２ｇの白い粉を得る。
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．２４（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｄ，２Ｈ）；７．３１−７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．６９（ｓ，２Ｈ）；８．２８（ｔ，１Ｈ）．
【０１４６】
（実施例６．３）
２−{２−（Ｓ）−[２−（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチルアミノ]−ペンタノイル}アミノ−４−メチルチアゾール５−（Ｎ−２，３−ジクロロ−ベンジル）スルホンアミド
段階６．２で得た２−アミノ−４−メチルチアゾール５−（Ｎ−２，３−ジクロロベンジル）スルホンアミドから開始し、実施例１の段階１．４及び段階１．５に記載の方法に従って、引き続く二つの結合反応を実行する。
【０１４７】
これにより、０．４２ｇの最終生成物を得る。
ＮＭＲ：下記の表に示す。（化合物６４）
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６０５
【０１４８】
次の表は、本発明に記載の化合物のいくつかの例の化学構造及び物理的性質を説明している。
【０１４９】
【表１】
2007520478.tif 000042
2007520478.tif 000043
2007520478.tif 000044
2007520478.tif 000045
2007520478.tif 000046
2007520478.tif 000047
2007520478.tif 000048
2007520478.tif 000049
2007520478.tif 000050
2007520478.tif 000051
2007520478.tif 000052
2007520478.tif 000053
2007520478.tif 000054
2007520478.tif 000055
2007520478.tif 000056
2007520478.tif 000057
2007520478.tif 000058
2007520478.tif 000059
2007520478.tif 000060
2007520478.tif 000061
2007520478.tif 000062
2007520478.tif 000063
2007520478.tif 000064
表中、「Ｒ３」及び「Ｒ２、Ｒ’２」の列の（Ｓ）又は（Ｒ）は、式（１）におけるＲ３又はＲ２を有する不斉炭素の立体化学を示す。Ｒ２を有する炭素について、（Ｓ）又は（Ｒ）の表示は、Ｒ２及びＲ’２が一緒になってオキソ基を形成する場合には関係していなく、
ＭＨ＋は、ＬＣ−ＭＳにより測定される、水素原子によりプロトン化した化合物の質量値（化合物の質量＋１）である。
【０１５０】
本発明の化合物は、薬理検査に付され、治療における的な活性物質としての有用性が示された。
【０１５１】
これら化合物は、特にβ−アミロイドペプチド（β−Ａ４）の生成を阻害する効果について試験された。
【０１５２】
β−アミロイドペプチド（β−Ａ４）は、ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）として知られている大きな前駆体タンパク質の断片である。このタンパク質は、ヒト又は動物組織の様々な細胞中に生成され、存在する。しかし、プロテアーゼ型酵素による脳組織中でのこのタンパク質の切断は、β−Ａ４ペプチドの形成をもたらし、このβ−Ａ４ペプチドはアミロイド斑の形態で集積する。アミロイドペプチドの生成に関与する２つのプロテアーゼが、ベータセクレターゼ及びガンマセクレターゼとして知られている（Ｗｏｌｆｅ  ＭＳ、Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｄｉｃｆｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１、４４（１３）：２０３９−６０）。
【０１５３】
現在、β−Ａ４ペプチドのゆっくりした沈着は、神経毒性であり、アルツハイマー病において重要な役割を果たしているに違いないことが示されている。
【０１５４】
したがって、本発明の化合物は、ガンマセクレターゼを阻害することによるβ−アミロイドペプチド（β−Ａ４）の生成の阻害物質として、老年性認知症、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、アミロイド血管症及び／又は脳血管障害、前頭側頭型痴呆及びピック病、外傷性痴呆、脳内炎症過程に結びつけられる病理、ハンチントン病及びコルサコフ症候群等の病変の治療において使用可能である。
【０１５５】
前記試験は、下記の手順に従って行なった。
【０１５６】
β−アミロイド細胞検査のために、ＡＰＰのＣＴ１００及びＰＳ１  Ｍ１４６Ｌクローン３０−１２を共発現するＣＨＯ−Ｋ１系列を使用する。前記系列は、ガンマセクレターゼの阻害を対象とする。プレセニリンは、ガンマセクレターゼ活性に結びつけられていて（Ｗｏｌｆｅ  ＭＳ、Ｈａａｓｓ  Ｃ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ｉｎ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１、２７６（８）：５４１３−６）、これの、アミロイドタンパク質及びそのＮ−末端断片との共発現は、ペプチドＡ１−Ａ２（β−Ａ４）の分泌の増加をもたらし、それにより、式（１）の化合物による、β−Ａ４ペプチド生成における阻害を判断する薬理学的手段を生み出す。９６−ウェル培養プレートのを、１５０μｌインキュベーション培地中のウェル当たり１×１０５の細胞で接種する。血清の最小パーセント値（最終濃度１．３％）の存在により、５％のＣＯ２存在下、３７℃でのインキュベーションの２〜３時間後、プラスティックへ細胞が接着するようになる。生成物（１５μｌ）を、最終濃度１０μＭ１％ＤＭＳＯで試験し、５％ＣＯ２及び１００％湿度の存在下で、３７℃にて、２４〜２５時間インキュベートする。この２４〜２５時間のインキュベーション後、細胞上清（１００μｌ）を、捕捉抗体６Ｅ１０（６Ｅ１０、エピトープ：ａａ１−１７、ＩＮＴＥＲＣＨＩＭ／ＳＥＮＥＴＥＫ  ３２０／１０）で処理されたＥＬＩＳＡプレートに移し、前記細胞により本発明の化合物の存在下において分泌されたアミロイドペプチドの値を測定する。５ｎｇ／ｍｌ及び１０ｎｇ／ｍｌの合成の「ペプチド１−４０」の対照ペプチドの範囲を、並行して処理する。ＥＬＩＳＡプレートを、４℃で、一晩インキュベートする。
【０１５７】
結合したペプチドの量は、切頭ペプチドに対応する競合物質、ビオチンと結合したペプチド１−２８、の存在下で間接的に検出される。この競合物質は、アルカリホスファターゼが結合したストレプトアビジンにより検出される。アルカリホスファターゼ基質ｐ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ  ＦＡＳＴ  ｐ−ニトロフェニルホスフェート、Ｓｉｇｍａ  Ｎ２７７０）は、４０５ｎｍにて読みとることができる黄色の可溶性反応生成物を与える。反応を０．１ＭＥＤＴＡ溶液で停止する。これを行うために、ＥＬＩＳＡプレート中にアミロイドペプチドを結合させた後、５０μｌのビチオン化ペプチド１−２８を、１００μｌの細胞上清に添加し、室温で３０分間保温する。次いで、前記ＥＬＩＳＡを３度洗浄する。吸収紙上にてひっくり返して乾燥させた後、各ウェル当たり１００μｌのストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ（Ｉｎｎｔｅｒｃｈｉｍ／Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ０１６−０５０−０８４）を添加し、室温で１時間保温する。前記プレートを再度洗浄し、次いでアルカリホスファターゼ基質（ｐＮＮＰ１ｍｇ／ｍｌ）を各ウェル当たり１００μｌの割合で添加する。３０分間の室温での保温後、各ウェル当たり１００μｌの０．１ＭＥＤＴＡを添加して反応を停止し、４０５ｎｍで読みとる。
【０１５８】
本発明の式（１）における最も活性な化合物は、５００ｎＭ未満の、特に１００ｎＭ未満のＥＣ５０（５０％有効濃度）を示した。
【０１５９】
表２に本発明の幾つかの化合物のＥＣ５０値を述べる。
【０１６０】
【表２】
2007520478.tif 000065
【０１６１】
これら生物学的試験の結果は、これら化合物がβ−アミロイドペプチド（β−Ａ４）形成の阻害物質であることを示している。
【０１６２】
したがって、これらの化合物は、β−アミロイド（β−Ａ４）ペプチドの形成の阻害物質が治療的な利点を提供する病理の治療において使用可能である。このような病理は、特に、老人性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、アミロイド血管症、脳血管障害、前頭側頭型痴呆及びピック病、外傷性痴呆、脳内炎症過程を伴う病理、ハンチントン病及びコルサコフ症候群等の病理である。
【０１６３】
上記病理の治療のための医薬品の調製のための、本発明の化合物の使用は、本発明の必須部分を形成する。
【０１６４】
本発明の主題は、また、式（１）の化合物若しくは薬学的に許容される酸とのその付加塩、又はそうでなければ、式（１）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含む医薬品を提供する。これらの医薬品は、治療、特に上記病理の治療において使用できる。
【０１６５】
他の本発明の態様において、本発明は、活性成分として、少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の化合物又は薬学的に許容される前記化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物の有効投与量、及び必要に応じて１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１６６】
前記賦形剤は、当業者には公知の一般的な賦形剤から、医薬形態及び所望の投与様式に応じて、選択される。
【０１６７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的又は直腸の各投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（１）の活性成分又はその可能な塩、適切ならば溶媒和物若しくは水和物は、通常の医薬賦形剤との混合として、単位投与形態にて、上記の障害又は疾患の予防若しくは治療のために、動物及びヒトに投与できる。
【０１６８】
適切な単位投与形態は、経口液剤（例えば、錠剤、軟及び硬ゲルカプセル、粉末、顆粒、チューイングガム並びに経口の溶液又は懸濁液）、舌下、口腔、気管内、眼球内又は鼻腔内の各投与形態、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内又は静脈内の投与形態、及び直腸又は膣内の各投与形態を含む。局所適用のために、本発明の化合物は、クリーム、軟膏又はローションで使用可能である。
【０１６９】
例として、本発明の化合物の、錠剤形式の単位投与形態は、次の成分を含み得る。
本発明の化合物                                            ５０．０ｍｇ
マンニトール                                          ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                                ６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                          １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                        ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３．０ｍｇ
【０１７０】
所望の予防効果又は治療効果を得るため、活性成分の投与量は０．１ｍｇ／体重ｋｇから２００ｍｇ／体重ｋｇの範囲に変化するであろう。これらの投与量は平均的状態の例であり、より高い又はより低い投与量が適切となる特別な場合もあり得、このような投与量も本発明の必須要素に含まれる。通常のプラクティスに従って、各患者に適切な投与量は、投与様式、前記患者の体重及び応答に従って、医師が決定する。
【０１７１】
各単位投与には、１つ以上の医薬賦形剤を組み合わせ、０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．１〜５００ｍｇの活性成分を含有すること可能である。この単位投与は、１日の投与量である０．５〜５０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜２５００ｍｇを投与するため、１日に１〜５回投与可能である。
【０１７２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容できる前記化合物の塩又は水和物の投与を含む、上記病理の治療方法にも同様に関する。
【国際調査報告】
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