(57)【要約】  本発明は置換されたベンゾピラン化合物の新規製造方法と、それに相応する新規中間体化合物および前記中間体化合物の新規製造方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式２で表される化合物と下記化学式３で表される化合物を反応させて製造されることを特徴とする下記化学式１で表される化合物、その塩またはその溶媒和物。
【化１】
2007522206.tif 000015
前記式において、
Ｒ1はＣ1-20アルキル基、Ｃ2-20アルケニル基、Ｃ2-20アルキニル基、フェニル基、ナフタレニル基およびインダニル基からなる群から選択され、これらは各々Ｃ1-20アルキル基、Ｃ2-20アルケニル基およびＣ2-20アルキニル基からなる群から選択された１個乃至２個の置換基（これら置換基を構成する炭素原子のうち最大５個までは選択的に酸素原子、硫黄原子、窒素原子、ハロゲン原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、Ｃ4-7炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基またはニトロ基によって置換される）で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ4は各々水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、１〜３個のアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基で置換されたＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ3-9トリアルキルスズ基、トリアリールスズ基、またはＣ3-9トリアルキルシリル基を表し、この時、アリール基またはアリールはフェニル基、またはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、または−ＣＯＯＲ5（この時、Ｒ5は水素原子またはＣ1-6アルキル基）を表し、
Ａは単結合であるか、またはＣ1-10アルキル基およびフェニル基のうちから選択された１乃至３個の置換基で置換または非置換されたＣ1-10アルキレン基、Ｃ2-10アルケニレン基、またはＣ2-10アルキニレン基であり、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｙは酸素原子または硫黄原子である。
【請求項２】
前記Ｒ1が
【化２】
2007522206.tif 000016
であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々水素原子であり、Ａが単結合であり、ＸがＩ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｙが酸素原子であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記反応が、パラジウムまたは銅含有化合物の触媒、ジアミンリガンドおよび塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記反応がヨード化銅、塩化銅およびＣｕ2Ｏからなる群から選択された触媒、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン、トランス−Ｎ，Ｎ'−１，２−シクロヘキサンジアミンおよびトランス−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンからなる群から選択されたリガンド、炭酸セシウムおよびリン酸カリウムからなる群から選択された塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記反応がヨード化銅の触媒、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンリガンドおよびリン酸カリウム塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記反応がジメチルホルムアミド溶媒を使用する条件で行われることを特徴とする請求項３乃至５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
下記化学式２ａで表される化合物と下記化学式３ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を反応させ、下記化学式１ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を製造することを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【化３】
2007522206.tif 000017
【請求項８】
前記反応がジメチルホルムアミド溶媒、ヨード化銅の触媒、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンリガンドおよびリン酸カリウム塩基の存在下で７０〜１００℃で行われることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
下記化学式２で表される中間体化合物、その塩またはその溶媒和物。
【化４】
2007522206.tif 000018
（２）
前記化学式２において、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＹは各々請求項１で定義したものと同一である。
【請求項１０】
前記化学式２で表される中間体化合物が４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドであることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）下記化学式５で表される化合物と下記化学式６で表される化合物を反応させ、下記化学式７で表される化合物を製造した後、
（ｂ）これを環化反応させて製造すること
を特徴とする下記化学式３で表される化合物の製造方法。
【化５】
2007522206.tif 000019
前記化学式において、Ｒ3、Ｒ4およびＸは各々請求項１で定義したものと同一であり、Ｚは活性化された離脱基を表す。
【請求項１２】
前記環化反応が硫酸存在下でメタノール溶媒を使用して行われることを特徴とする請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
（ａ）下記化学式５ａで表される化合物と下記化学式６ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を反応させ、下記化学式７ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を製造した後、
（ｂ）これを環化反応させ、下記化学式３ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を製造すること
を特徴とする請求項１１記載の製造方法。
【化６】
2007522206.tif 000020
【請求項１４】
下記化学式７で表されることを特徴とする中間体化合物、その塩またはその溶媒和物。
【化７】
2007522206.tif 000021
（７）
前記化学式７において、Ｒ3、Ｒ4およびＸは各々請求項１で定義したものと同一である。
【請求項１５】
前記化学式７で表される中間体化合物が２−ヨード−６−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールであることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式１で表される置換されたベンゾピラン化合物の新規製造方法と、それに相応する新規中間体および前記中間体の新規製造方法に関するものである。
【０００２】
【化１】
2007522206.tif 000002
（１）
【０００３】
前記化学式１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＡおよびＹは各々発明の詳細な説明で定義する通りである。
【背景技術】
【０００４】
本発明に係る置換されたベンゾピラン化合物は欧州特許第０１７３５１６号等により公知のロイコトリエン受容体拮抗薬であり、ロイコトリエンおよび５−α−還元酵素により誘発される疾患の治療剤として知られている。本発明の製造方法と係る先行技術として、特開平３−９５１４４号には下記化学式（Ａ）で表されるフェノール化合物から４段階の製造工程により３−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法が記載されているが、前記製造方法はその製造経路が長いため効率的であるとは言えず、特にアミノ基を導入するための還元段階（ａ）ではＰｄ／Ｃを利用した水素化反応を遂行するため爆発の危険性を持っているため産業的に適用するには問題点が多いということが指摘されてきた。
【０００５】
【化２】
2007522206.tif 000003
【０００６】
前記反応式において、Ｘはハロゲン原子を表す。
【０００７】
また、米国特許第５，６７５，０３６号、米国特許第５，５９７，９２９号および国際公開特許ＷＯ９４／１２４９２号に記載された合成方法は、合成が難しいアセトフェノン化合物（Ｄ）を中間体として使用しているだけでなく、アミン部分からアミド基を導入する際に必要となる塩化アシル（Ｅ）を製造するために爆発性と腐食性が非常に強いＳＯＣｌ2を使用しなければならないため安全と環境的な側面において適合しない。また、生成された塩化アシルは一般的に不安定であるため、商業的な生産においてそれを調節することは難しい。
【０００８】
【化３】
2007522206.tif 000004
【０００９】
本発明は欧州特許第０１７３５１６号に記述されているベンゾピラン化合物のうちの一部化合物の新規製造方法に関するもので、従来の製造方法と比べてはるかに少ない反応段階からなっているため安全で効率的であり、産業的に有用である。特に、本発明による製造方法は既存の線形工程より効率的と言える収束形経路によって行われ、特に水素化反応のような危険な工程がなく、反応過程中に生成される中間体物質が非常に安定で、分離および精製が非常に容易である。
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０１７３５１６号
【特許文献２】特開平３−９５１４４号
【特許文献３】米国特許第５，６７５，０３６号
【特許文献４】米国特許第５，５９７，９２９号
【特許文献５】国際公開特許ＷＯ９４／１２４９２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は下記化学式１で表される化学構造を有する置換されたベンゾピラン化合物の製造方法と、その製造に使用される新規中間体化合物、そして前記中間体化合物の製造方法をその特徴とする。
【化４】
2007522206.tif 000005
（１）
【００１２】
前記化学式１において、Ｒ1はＣ1-20アルキル基、Ｃ2-20アルケニル基、Ｃ2-20アルキニル基、フェニル基、ナフタレニル基およびインダニル基からなる群から選択され、それらは各々Ｃ1-20アルキル基、Ｃ2-20アルケニル基およびＣ2-20アルキニル基からなる群から選択された１個乃至２個の置換基（これら置換基を構成する炭素原子のうち最大５個までは選択的に酸素原子、硫黄原子、窒素原子、ハロゲン原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、Ｃ4-7炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基またはニトロ基で置換されることができる）により置換され、
【００１３】
Ｒ2およびＲ4は各々水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、１〜３個のアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基で置換されたＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ3-9トリアルキルスズ基、トリアリールスズ基、またはＣ3-9トリアルキルシリル基を表し、この時、アリール基またはアリールはフェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニル基であり、
【００１４】
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、または−ＣＯＯＲ5（この時、Ｒ5は水素原子またはＣ1-6アルキル基）を表し、
【００１５】
Ａは単結合であるか、またはＣ1-10アルキル基およびフェニル基のうちから選択された１〜３個の置換基で置換または非置換されたＣ1-10アルキレン基、Ｃ2-10アルケニレン基、またはＣ2-10アルキニレン基であり、
【００１６】
Ｘはハロゲン原子であり、
【００１７】
Ｙは酸素原子または硫黄原子である。
【００１８】
前記化学式１で表される置換されたベンゾピラン化合物の製造において、Ｒ1はフェニル基または置換されたフェニル基であることが好ましく、この時、前記の置換されたフェニル基はＣ1-20アルキル基、Ｃ2-20アルケニル基およびＣ2-20アルキニル基からなる群から選択された１個乃至２個の置換基（これら置換基を構成する炭素原子のうち最大５個までは選択的に酸素原子、硫黄原子、窒素原子、ハロゲン原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、Ｃ4-7炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基またはニトロ基によって置換されることができる）で置換されていてもよい。Ｒ1はフェニル基のｐ−位置に前記で例示したものの中から選択された一つの置換基によって置換されたフェニル基である場合が好ましく、特に、
【００１９】
【化５】
2007522206.tif 000006
である場合が好ましい。
【００２０】
前記化学式１で表される置換されたベンゾピラン化合物の製造において、Ｒ2およびＲ4は各々水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、１〜３個のアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシカルボニル基であることが好ましい。特に、Ｒ2およびＲ4は各々水素原子であることが更に好ましい。
【００２１】
前記化学式１で表される置換されたベンゾピラン化合物の製造において、Ｒ3は水素原子である。
【００２２】
前記化学式１で表される置換されたベンゾピラン化合物の製造において、Ａは単結合であるか、またはＣ1-10アルキル基およびフェニル基のうちから選択された１〜３個の置換基で置換または非置換されたメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレンまたはエチニレン基である場合が好ましく、特にＡは単結合である場合が更に好ましい。
【００２３】
本発明による前記化学式１で表される置換されたベンゾピラン化合物は下記反応式１に表された通り、下記化学式２で表される化合物と下記化学式３で表される化合物を反応させて製造することができる。
【００２４】
【化６】
2007522206.tif 000007
【００２５】
前記反応式１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、ＸおよびＹは各々前記化学式１で定義する通りである。
【００２６】
前記反応式１による製造方法は、カリウムまたは銅触媒、リガンドおよび塩基が存在下で有機溶媒を使用して還流温度で行われる。
【００２７】
前記反応で使用される溶媒としては高い極性を有する有機溶媒、例えばＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、１，４−ジオキサン、Ｃ1-6アルカノール（メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール）からなる群から選択された単独溶媒またはそれらの混合溶媒を使用するようにし、特にＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミドを使用することが好ましい。
【００２８】
前記反応で使用される触媒としてはカリウムまたは銅含有化合物を反応物質の量に対して０．１〜１００モル％の範囲で使用するようにし、ヨウ化銅、塩化銅およびＣｕ2Ｏからなる群から選択されることが好ましく、特にヨウ化銅（ＣｕＩ）を使用することが好ましい。
【００２９】
前記反応で使用されるリガンドは、例えばジアミン類またはホスフィン類のリガンドを触媒使用量を基準にして０．５〜３当量の範囲で使用し、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン、トランス−Ｎ，Ｎ'−１，２−シクロヘキサンジアミンおよびトランス−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンからなる群から選択することが好ましく、特にＮ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンを使用することが好ましい。
【００３０】
前記反応で使用される塩基としては、例えばカリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化物、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはリン酸カリウム、リン酸ナトリウムのようなアルカリ金属リン酸塩を基質に対して１〜１０当量の範囲で使用し、特にアルカリ金属リン酸塩を使用することが好ましい。
【００３１】
前記反応式１による製造方法において好ましい様態は、下記反応式１ａで表される通り、下記化学式２ａで表される化合物と下記化学式３ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物（例：水和物）を反応させ、下記化学式１ａで表される置換されたベンゾピラン化合物、その塩またはその溶媒和物（例：水和物）を製造することである。
【００３２】
【化７】
2007522206.tif 000008
反応式１ａ
【００３３】
前記反応式１ａにおいて、触媒としてヨウ化銅、リガンドとしてＮ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン、そして塩基としてリン酸カリウムの存在下で、溶媒としてＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミドを使用し、７０〜１００℃で一日以上攪拌反応させる。
【００３４】
一方、前記反応式１による合成方法において、反応物質として使用された前記化学式２で表される化合物（特に化学式２ａで表される化合物）と前記化学式３で表される（特に化学式３ａで表される化合物）は、前記化学式１で表される化合物の合成に利用される新規中間体化合物である。従って、本発明は新規中間体化合物として前記化学式２および前記化学式３で表される化合物も本発明の権利範囲に含まれる。
【００３５】
本発明による新規中間体化合物として前記化学式２で表される化合物は、下記反応式２で表される通り、下記化学式４で表される化合物を加水分解して合成することができる。
【００３６】
【化８】
2007522206.tif 000009
反応式２
【００３７】
前記反応式２において、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＹは各々前記化学式１で定義する通りである。
【００３８】
前記反応式２において、水、有機溶媒またはその混合溶媒を使用する条件で、塩基を利用した加水分解を行いアミド基を導入する。本発明の加水分解に使用される塩基／溶媒の条件は当該分野の専門家には自明であり、具体的に、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールのようなＣ1-6アルカノール溶媒またはそれらの混合溶媒を溶媒として使用し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物を塩基として使用する。
【００３９】
前記反応式２による加水分解において好ましい様態は、下記反応式２ａで表される通り、下記化学式４ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物（例：水和物）を水酸化カリウム／ｔ−ブタノールの条件下で反応させ、下記化学式２ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物（例：水和物）を合成することである。
【００４０】
【化９】
2007522206.tif 000010
反応式２ａ
【００４１】
また、本発明による新規中間体化合物である前記化学式３で表される化合物は、下記反応式３で表される通り、（ａ）下記化学式５で表される化合物と下記化学式６で表される化合物を反応させ、下記化学式７で表される化合物を合成した後、（ｂ）これを環化反応させて製造することができる。
【００４２】
【化１０】
2007522206.tif 000011
反応式３
【００４３】
前記反応式３において、Ｒ3、Ｒ4およびＸは各々化学式１で定義するとおりであり、Ｚは活性化された離脱基を表す。
【００４４】
前記反応式３による活性化された離脱基（Ｚ）の例としては、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ6）（ＯＲ6）（この時、Ｒ6はＣ1-6アルキル基）で表される活性化されたアミド基、Ｒ7Ｏ−、Ｒ7Ｓ−またはＲ7ＳＯ2Ｏ−（この時、Ｒ7はＣ1-6アルキル基、任意で置換されたフェニル基または任意で置換されたフェニルＣ1-6アルキル基）、または
【００４５】
【化１１】
2007522206.tif 000012
（この時、Ｒ8はＣ1-6アルキル基、任意で置換されたフェニル基または任意で置換されたフェニルＣ1-6アルキル基であり、Ｙは各々酸素原子または硫黄原子）である。
【００４６】
活性化された離脱基（Ｚ）としてＲ7Ｏ−が好ましく、この時Ｒ7がＣ1-6アルキル基、任意で置換されたフェニル基または任意で置換されたフェニルＣ1-6アルキル基の場合であり、Ｒ7がＣ1-6アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｉ−ブチル基またはｔ−ブチル基である場合が更に好ましく、特にＲ7がエチル基の場合が最も好ましい。
【００４７】
前記反応式３による製造過程（ａ）はＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサンまたはＣ1-6アルカノール（例えばメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール）のような有機溶媒、および塩基（カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドおよび、カリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムのような水素化物、そしてカリウムアミドおよびナトリウムアミドのようなアミドからなる群から選択される）の存在下で行う。
【００４８】
前記反応式３による製造過程（ｂ）の環化反応は酸の存在下で行われる。例えば、硫酸の存在下で、溶媒媒質としてＣ1-6アルカノールまたは酢酸のような溶媒を使用して環化反応を行うことができ、また、Ｃ1-6アルカノール／テトラヒドロフランの混合溶媒を使用して塩酸の存在下で環化反応を行うことができる。
【００４９】
また、これを代替する酸／溶媒は当該分野の専門家には自明であり、前記反応は水、Ｃ1-6アルカノール、およびベンゼンまたはトリエンのような不飽和炭素環炭化水素のような適合した溶媒の中で、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸および、三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンのようなルイス酸を使用して行われる。前記環化反応は硫酸の存在下でメタノール溶媒を使用して行うことが好ましい。
【００５０】
前記反応式３による製造方法において好ましい様態は、下記反応式３ａで表される通り、（ａ）下記化学式５ａで表される化合物と下記化学式６ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物（例：水和物）を反応させ、下記化学式７ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物（例：水和物）を製造した後、（ｂ）それを環化反応させて下記化学式７ａで表される化合物、その塩またはその溶媒和物（例：水和物）を製造することである。
【００５１】
【化１２】
2007522206.tif 000013
化学式３ａ
【００５２】
一方、本発明による前記反応式３の合成方法において、前記化学式７で表される化合物（特に、化学式７ａで表される化合物）は新規中間体化合物であり、従って、本発明は中間体化合物として前記化学式７で表される化合物も本発明の権利範囲に含まれる。
【００５３】
前記化学式７で表される化合物は便宜上、本発明でジ・ケト形（di-keto type）と表示するが、前記化学式７で表される化合物はケト・エノール形および環状ヒドロキシクロマノン形（cyclic hydroxy chromanone）としても存在することができる。従って、本発明は前記化学式７で表される化合物の全ての互変異性型を含む。
【００５４】
【化１３】
2007522206.tif 000014
環状ヒドロキシクロマノン形
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
（実施例）
以下、本発明を実施例によって詳述するが、これらの実施例によって限定されるものではない。
【実施例１】
【００５６】
４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドの製造
４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾニトリル（１．９g，７．５ｍｍｏｌ）とｔ−ブタノール（３７ｍＬ）の溶液に水酸化ナトリウム（２．１ｇ，３８ｍｍｏｌ）を入れて４時間還流した。混合物を室温になるように冷却した後、水とメタノール混合溶液（４：１，１００ｍＬ）に注いだ。得られた添加物を濾過、水で洗浄し、真空乾燥させて白色固体の目標化合物（１．９ｇ，９４％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８１−７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ，６Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ）
【実施例２】
【００５７】
２−ヨード−６−［１、３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールの製造
窒素雰囲気下で、２−ヒドロキシ−３−ヨードアセトフェノン（１．５ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレート（１．１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（３．２ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）の混合物に無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加えて、５０℃で３時間攪拌した。混合溶液を常温に冷ました後、冷たい１Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）にゆっくり入れた。得られたオレンジ色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて目標化合物が得られ、これを加熱しながら酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えて０℃で２時間静置した。その後、生成物を濾過してヘキサンで洗浄した後、真空乾燥させて黄色固体の精製生成物（１．７ｇ，８３％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例３】
【００５８】
８−ヨード−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−１−ベンゾピランの製造
メタノール（２０ｍＬ）に前記実施例２で製造された精製生成物（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を混合、攪拌した後、スラリーを製造し、濃硫酸（２６５μＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えて反応物を７時間還流した。混合物が室温になるように冷却した後、０℃に維持させながら１時間置いておいた。得られた生成物を濾過して冷たいメタノール、水、冷たいメタノールの順で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、薄黄色固体の目標化合物（１．３ｇ，９３％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）
【実施例４】
【００５９】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランの製造
窒素雰囲気下で、前記実施例１で得られた精製生成物（１０８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、前記実施例３で得られた精製生成物（６８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（１３μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を混合した。前記混合物に無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を入れて１００℃で２日間攪拌した。反応溶液を常温になるように冷ました後、水（１５ｍＬ）を注いだ。ここに飽和塩酸水溶液を入れ、ｐＨ１〜２となるように酸性化させた。沈殿物を濾過して得られた固体をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させて、濾過し、残った前記実施例１で得られた精製生成物を除去した。得られた固体に酢酸ナトリウム（３２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えてメタノール（７ｍＬ）に溶かした後、濾過液に飽和塩酸水溶液を加えた。生成された混合物を濾過して冷たいメタノールで洗浄した後、真空乾燥させ、薄黄色固体の目標化合物（７７ｍｇ，８１％）が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
以上、説明したとおり、本発明は先行技術と比べ、製造工程が比較的簡単でありながらも安全で商業的に利用するのに有用である。特に、前記化学式１で表される置換されたベンゾピラン化合物を合成する過程で、反応中間体として合成される前記化学式２、３および７で表される化合物各々は新規中間体物質として安定性が優れ、その有用性が非常に大きい。
【国際調査報告】
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