(57)【要約】  本発明は、シクレソニドとグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩との組合せ物、及びかかる医薬組成物を医学において、特に呼吸器疾患の予防及び治療において用いる使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩、その溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と組み合わせて、シクレソニド、その製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体、及び製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤、及び場合により１種以上の他の治療成分を含有する医薬製剤。
【請求項２】
グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩とシクレソニドが、同一の医薬製剤中に含まれる（固定組合せ物）、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩とシクレソニドが、異なる医薬製剤中に含まれる（自由組合せ物）、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
［１１β，１６α（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキシプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、［１１β，１６α（Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６α，１７−（２２Ｒ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６α，１７−（２２Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン及び１６α，１７−（２２Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの群から選択される化合物を含有する、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩が、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩の任意の混合比でのラセミ形［Ｓ，Ｓ−形、Ｓ，Ｒ−形、Ｒ，Ｓ−形及びＲ，Ｒ−形］及びグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩のエナンチオマー濃縮されたＳ，Ｓ−形、Ｓ，Ｒ−形、Ｒ，Ｓ−形及びＲ，Ｒ−形の化合物群から選択される、請求項１記載の製剤。
【請求項６】
グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩のエナンチオマー濃縮された形が、Ｒ，Ｒ−形（すなわち（３Ｒ，２′Ｒ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム）である、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
Ｒ，Ｒ−形が、９０％の最低エナンチオマー過剰（ｅｅ）、有利には９５％のｅｅ、より有利には９８％より高いｅｅ、特に有利には９９．５％より高いｅｅを有する、請求項６記載の製剤。
【請求項８】
グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩が、（３Ｒ，２′Ｒ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドであって、それが実質的にＳ，Ｓ−形、Ｓ，Ｒ−形及び／又はＲ，Ｓ−形でグリコピロニウムを含有しない、請求項１記載の製剤。
【請求項９】
グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩及びシクレソニドを、哺乳動物、例えばヒトにおける、コルチコステロイド及び／又は抗コリン作動薬が指示される臨床状態の一日二回又は一日一回の治療に有効な量及び比で含有する、請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
吸入による投与に適している、請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
鼻内投与に適している、請求項１記載の製剤。
【請求項１２】
乾燥粉末であり、担体がサッカライドである、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１３】
担体がラクトース一水和物である、請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
哺乳動物、例えばヒトにおける臨床状態であって、そのためにコルチコステロイド及び／又は抗コリン作動薬が指示される臨床状態の予防又は治療のための方法において、シクレソニド又はその製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と組み合わせて、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と、製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤を含有する医薬製剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
臨床状態が、喘息、夜間喘息、運動誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性の喘鳴性の気管支炎、肺気腫、息切れ、気道感染症及び上部気道疾病、鼻炎、アレルギー性鼻炎及び季節性鼻炎の群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
一日二回の投与計画を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
一日一回の投与計画を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
請求項１５記載の方法において、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩とシクレソニドの組合せ物を同じ投与形において吸入器からの吸入によって投与することを含み、かつ各動作が、一日二回の投与計画又は一日一回の投与計画のために治療学的に有効な用量を提供する、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
請求項１３記載の医薬組成物を含有する乾燥粉末吸入製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、シクレソニドとグリコピロニウムとの組合せ物、特にシクレソニドとグリコピロニウムとの組合せ物を含有する医薬品製剤、及びかかる医薬組成物を医学において、特に呼吸器疾患の予防及び治療において用いる使用に関する。
【０００２】
背景技術
国際特許出願ＷＯ０２／３６１０６号は、抗コリン作動薬及びコルチコステロイドを基礎とする新規の医薬組成物に関する。ＷＯ０２／４７６６８号は、抗コリンエステラーゼ薬及びシクレソニドを基礎とする新規の医薬組成物、その製造方法並びに気道疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
ＷＯ０１／７６５７５号は、肺内送達用の医薬組成物であって、制御放出製剤中にグリコピロレートを含有し、投与すると、該グリコピロレートが、１２時間より長期にわたってその薬理学的効果を発揮する医薬組成物に関する。
【０００４】
ＷＯ００／６９４６８号は、抗コリン作動性化合物及びベータミメティックを基礎とし、長期に有効な新規の医薬組成物に関する。また前記発明は、同組成物の製造方法並びに呼吸管の疾患の治療におけるそれらの使用にも関する。
【０００５】
ＧＢ２４７６８０号は、プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６−１７−アセタール−２１エステル及び炎症状態の治療におけるそれらの使用を開示している。該化合物は一般構造：
【化１】
2007524698.tif 000002
［式中、Ｒ１は２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシル又はフェニルであり、かつＲ２はアセチル又はイソブタノイルである］を有する。シクレソニドは、式Ｉで示され、その式中で、Ｒ１がシクロヘキシルであり、かつＲ２がイソブタノイルである化合物についてのＩＮＮであり、その化学名は［１１β，１６α（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである。
【０００６】
この化合物は抗喘息薬として評価され、そして薬動力学的研究は、その化合物が吸入製剤に有用であることを示している。シクレソニドは経口投与後に控えめに吸収されるにすぎず、低い全身活性を有する。肺中の薬剤濃度が高く、肝臓のオキシダーゼによる代謝が非常に高いので、その薬剤は低い血漿内半減期を示す。シクレソニドの全身活性はブデゾニドのそれより３倍低いが、抗炎症活性はより高い。
【０００７】
グリコピロレート｛３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ」−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド｝は抗コリン作動薬であり、これは、失禁の治療に使用することについて記載されている（Levin et al, J. Urol., 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J., 63:3 (1983); R. K. Mirakhur and J. W. Dundee, Anaesthesia, 38:1195-1204 (1983)）。グリコピロレートは、２つの不斉中心（キラル中心）を有し、かつ４種の立体異性形、すなわちジアステレオマーの２種のエナンチオマー対で存在しうる。その２種のジアステレオマー対は、互いに分離されている（例えばDemian et al, J. Liq. Chromatog., 13:779-787 (1990)を参照のこと）。市販のグリコピロレートの製剤（例えばＲｏｂｉｎｕｌ（登録商標）、Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｉｎｓ社の製品）は、（Ｒ，Ｓ）−グリコピロレート及び（Ｓ，Ｒ）−グリコピロレートの両者のエナンチオマーを含有する。
【０００８】
ＵＳ６２０４２８５号は、エナンチオマー濃縮された（Ｒ，Ｒ）−グリコピロレートを使用した尿失禁の治療方法及びそのための組成物を開示し、ＷＯ９８／００１３２号は、エナンチオマー濃縮された（Ｒ，Ｓ）−グリコピロレートを使用した尿失禁の治療方法及びそのための組成物を開示し、そしてＷＯ９８／００１３３号は、エナンチオマー濃縮された（Ｓ，Ｓ）−グリコピロレートを使用した尿失禁の治療方法及びそのための組成物を開示している。ＷＯ９８／０２１１８３号は、グリコピロニウムのエナンチオマー濃縮された製剤学的に適した塩［Ｓ，Ｓ−形、Ｓ，Ｒ−形、Ｒ，Ｓ−形及びＲ，Ｒ−形］と、胃腸管の平滑筋組織の痙攣の治療における使用及び閉塞性呼吸器疾患の治療のための使用とを開示している。
【０００９】
発明の要旨
ここで、驚くべきことに、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩とシクレソニドとを組み合わせて投与することによって、炎症性気道疾患又は閉塞性気道疾患の治療において、大きな予想外の治療的有用性、特に相乗的な治療的有用性を得ることができると判明した（例えば単独療法と比較して高いＦＥＶ１／ＦＶＣ、それぞれの単独の化合物と比較しての容量低下）。
【００１０】
更に、本発明の組成物を使用すると、作用の迅速な開始及び作用の長期持続を有する医薬品組成物を製造できる。特に、本発明による組合せ療法は、一日二回、特に一日一回の投与計画を確立でき、結果として、例えば閉塞性気道疾病又は炎症性気道疾病の治療において事実上有用である（例えばより高い患者コンプライアンス、殆ど副作用なし）。
【００１１】
このように、一態様では、本発明は、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩、その溶媒和物（solvent）又は生理学的に機能的な誘導体と組み合わせて、シクレソニド、その製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を含有する医薬製剤に関する。
【００１２】
シクレソニド（以下に有効成分とも呼ぶ）は化学名［１１β，１６α（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを有する化合物についてのＩＮＮである。シクレソニド及びその製造はＤＥ４１２９５３５号に開示されている。また本願で使用されるシクレソニドは、シクレソニドの製剤学的に認容性の塩、シクレソニドの任意の混合比のエピマー（例えば［１１β，１６α（Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）とともに、シクレソニド、シクレソニドの溶媒和物、シクレソニドの生理学的に機能的な誘導体又はその溶媒和物を含む。"生理学的に機能的な誘導体"という用語は、シクレソニドと同じ生理学的機能を有するシクレソニドの化学的誘導体を意味し、例えば生体内でシクレソニドに変換可能であるか、又はシクレソニドの活性代謝産物である。本発明の関連で挙げることができるシクレソニドの生理学的に機能的な誘導体は、例えば化学名１６α，１７−（２２Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを有するシクレソニドの２１−ヒドロキシ誘導体、特に１６α，１７−（２２Ｒ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである。この化合物及びその製造はＷＯ９４２２８９９号に開示されている。
【００１３】
前記発明に関してのグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩は、製剤技術で通常使用される薬理学的に認容性の塩を指す。グリコピロニウムに関連してあげることができる薬理学的に認容性の塩は、臭化物、塩化物、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ヨウ化物、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩又はトシル酸塩である。前記発明の有利な実施態様では、塩は臭化物塩である。
【００１４】
前記発明に関してのグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩は、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩の、任意の混合比でのラセミ形［Ｓ，Ｓ−形、Ｓ，Ｒ−形、Ｒ，Ｓ−形及びＲ，Ｒ−形］を指し、そして有利には、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩のエナンチオマー濃縮されたＳ，Ｓ−形、Ｓ，Ｒ−形、Ｒ，Ｓ−形及びＲ，Ｒ−形（すなわち３Ｓ，２′Ｓ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムの製剤学的に認容性の塩、（３Ｓ，２′Ｒ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムの製剤学的に認容性の塩、（３Ｒ，２′Ｓ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムの製剤学的に認容性の塩並びに（３Ｒ，２′Ｒ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムの製剤学的に認容性の塩）を指す。本発明の有利な実施態様では、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩のエナンチオマー濃縮された形は、Ｒ，Ｒ−形（すなわち（３Ｒ，２′Ｒ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム）である。本発明の関連でのエナンチオマー濃縮された、とは、９０％の最低エナンチオマー過剰（ｅｅ）、有利には９５％のｅｅ、より有利には９８％より高いｅｅ、特に有利には９９．５％より高いｅｅを有するグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩を指す。本発明の有利な実施態様では、関連するグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩は、実質的にＳ，Ｓ−形、Ｓ，Ｒ−形及び／又はＲ，Ｓ−形でグリコピロニウムを含有しない（３Ｒ，２′Ｒ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム）の製剤学的に認容性の塩を指す。本発明の更に有利な実施態様では、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩は、有利には、９９．５％の最低ｅｅでエナンチオマー濃縮された（３Ｒ，２′Ｒ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム）ブロミドを指す。
【００１５】
グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩は、ＵＳ６２０４２８５号、ＷＯ９８／００１３２号、ＷＯ９８／００１３３号及びＷＯ９８／０２１１８３号に開示されるようにして製造することができる。
【００１６】
組合せ物の化合物は、同時に、同じ医薬品製剤中でも（以下に、固定組合せ物と呼ぶ）、又は異なる医薬品製剤中でも（以下に、自由組合せ物と呼ぶ）、又は任意の順序で連続的にでも投与してよいことが分かる。連続投与の場合には、後続の化合物の遅れは、例えば組合せ物の有用な治療効果を逃さない程度にするべきである。一例として、両者の薬剤は、別々に経口製剤として提供してよく、又は一方が経口調剤で、他方が吸入剤であってよく、又は両者を吸入に適した形で提供することもできる。投与は同時であってよい。又はこれらの化合物を時間的に接近させるか又は離して、例えば第一の薬剤を朝に投与し、そして第二の薬剤を午後に投与してよい。
【００１７】
前記のように、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩とシクレソニド及びそれらの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体の両者は呼吸器疾病の治療での使用について記載されている。従って、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩と、シクレソニド、製剤学的に認容性の塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体との製剤は、コルチコステロイド及び／又は抗コリン作動性化合物が指示される臨床状態の予防及び治療で使用される。かかる状態は、可逆的又は不可逆的な又は部分的に可逆的な気道閉塞に関連する疾病、例えば喘息、夜間喘息、運動に誘発される喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば慢性の喘鳴性の気管支炎、肺気腫、息切れ）、気道感染症及び上部気道疾病（例えば鼻炎、例えばアレルギー性鼻炎及び季節性鼻炎）を含む。該組合せ物は、予防的に又は症状が出始めた後に投与することができる。
【００１８】
従って、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける臨床状態であって、そのためにコルチコステロイド及び／又は抗コリン作動性化合物が指示される状態の予防又は治療のための方法において、シクレソニド又はその製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と、製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤とを含有する医薬製剤の治療学的有効量を投与することを含む方法をも提供する。有利な一態様では、前記方法において、シクレソニドとグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩と、製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤とを含有する組合せ物の治療学的有効量を投与することを含む方法が提供される。特に、本発明は、可逆的気道閉塞を伴う疾病、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症又は上部気道疾病の予防又は治療のための方法を提供する。
【００１９】
治療効果の達成に必要なシクレソニド又はそれらの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の量は、当然のように、特定の化合物、投与経路、治療される被験者、及び治療される特定の疾患又は疾病により変化する。
【００２０】
単独療法としては、シクレソニドは、一般に成人に吸入によって、０．０５ｍｇ〜２ｍｇの日用量で投与され、これは一回の投薬又は複数回の投薬で投与してよい。
【００２１】
グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩の用量は、呼吸器疾患の治療に関してのグリコピロニウムについて慣用のオーダー、例えば０．１〜１０００μｇの範囲である。
【００２２】
本発明の関連では、一日二回の投与計画、特に有利には一日一回の投与計画を有することが好ましい。
【００２３】
適切には、本発明による吸入用医薬製剤は、有効成分を、吸入器から吸入することによって投与する場合に、各動作が治療学的有効量、例えば１０μｇ〜８００μｇ、２５μｇ〜４００μｇ、有利には５０μｇ〜２００μｇ（例えば１００μｇ）のシクレソニドの用量及びグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩の用量０．１〜１０００μｇ、有利には３０μｇ、６０μｇ及び１２０μｇの範囲を提供する量で含有する。各動作が一日二回の投与計画のために治療学的のために有効な用量又は殊に有利には一日一回の投与計画のために治療学的に有効な用量を提供することが特に好ましい。
【００２４】
適切には、本発明による吸入用医薬製剤は、一日二回（一日二回−ｂ．ｉ．ｄ．）の投与計画、特に一日一回の投与計画の確立を可能にする治療学的有効量を提供する。
【００２５】
該製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内及び動脈内）、鼻内、吸入（例えば、種々の型の加圧式定量エーロゾル、噴霧器、好適なエーロゾル化技術／装置を備えた液体系吸入器又は注入器によって生成できる微粒子ダスト又はミスト）、直腸及び局所（例えば、皮膚、頬、舌下及び眼内の投与）のために適した製剤を含むが、最も好適な経路は、例えば被検者の状態及び疾患に依存しうる。該製剤は、適宜、単位剤形で存在してよく、薬学分野でよく知られた任意の方法によって製造できる。全ての方法は、有効成分を、１種以上の補助成分／賦形剤を構成している担体と組み合わせる工程を含む。一般に該製剤は、有効成分と液状担体又は微細な固体担体又はその両者とを一様にかつ密接に組合せ、次いで必要であれば、該生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。
【００２６】
本発明の有利な実施態様では、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩及びシクレソニドは、吸入に適した形で提供される。両者の有効成分は、別個の服用形（自由組合せ物）で、そして有利には固定組合せ物で提供することもできる。
【００２７】
吸入用製剤は、有利にはラクトースを含有する粉末組成物と、例えば加圧包装から好適な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の好適なガスを用いて送達される水溶液又は水性懸濁液又はエーロゾルとして配合されてよい噴霧組成物とを含む。慣用のクロロフルオロカーボンと比較して最小限のオゾン枯渇効果を有すると考えられる噴射剤の種類及びかかる噴射剤系を用いた幾つかの医学的エーロゾル製剤は、例えばＥＰ０３７２７７７号、ＷＯ９１／０４０１１号、ＷＯ９１／１１１７３号、ＷＯ９１／１１４９５号、ＷＯ９１／１４４２２号、ＷＯ９３／１１７４３号及びＥＰ−０５５３２９８号に開示されている。これらの用途は、全て、医薬品の投与のために加圧式エーロゾルを製造することを関連しており、そして新規の噴射剤のクラスの使用と関連する問題、特に製造される医薬品製剤に付随する安定性の問題を克服すると考えられる。その用途には、例えば１種以上の賦形剤、例えば極性の補助溶剤又は湿潤剤（例えばエタノールのようなアルコール）、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（例えば、フッ素化及び非フッ素化の界面活性剤、カルボン酸、例えばオレイン酸、ポリエトキシレートなど）又は増量剤、例えば糖類（例えばＷＯ０２／３０３９４号を参照）及びアミノ酸及び治療学的にかつ予防学的に有効でない濃度で含まれるビヒクル、例えばクロモグリク酸及び／又はネドクロミル（ＷＯ００／０７５６７号を参照）の添加が推奨される。懸濁液エーロゾルに関しては、有効成分を微細化して、エーロゾル製剤の投与後に肺中に有効成分の事実上全てが吸入されるべきであり、従って、有効成分は１００ミクロン未満、所望には２０ミクロン未満、有利には０．７〜１０ミクロンの範囲、例えば１〜５ミクロンの範囲の平均粒度を有する。ヒドロフルオロカーボン噴射剤を基礎とするシクレソニドに適した製剤は、例えばＷＯ９８／５２５４２号から公知である。ＷＯ９８／５２５４２号は、治療学的有効量のシクレソニド又は関連化合物及びヒドロフルオロカーボン噴射剤、有利には１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン及びそれらの混合物から選択される噴射剤、及び補助溶剤、有利にはエタノールをシクレソニドを溶解するのに有効な量で含有し、そして場合により界面活性剤を含有する医薬品組成物に関する。
【００２８】
キャニスターは、一般に、噴射剤の蒸気圧に耐えうる容器、例えばプラスチックボトル又はプラスチック被覆されたガラスボトル、又は金属缶、例えば場合によりアノード被覆、塗料被覆及び／又はプラスチック被覆されたアルミニウム缶を含み、この容器は計量弁で閉じられている。キャニスターを、ＷＯ９６／３２１５０号に記載されるフルオロカーボンポリマー、例えばポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）及びポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のコポリマーで被覆することができる。考慮できる被覆用の別のポリマーはＦＥＰ（フッ素化エチレンプロピレン）である。
【００２９】
計量弁は、１動作につき定量の製剤量を送達し、ガスケットを装着して、弁を通る噴射剤の漏洩を防ぐように設計される。そのガスケットは、任意の好適なエラストマー材料、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブタジエン−アクリロニトリルの黒ゴムと白ゴム、ブチルゴム及びネオプレンからなってよい。ＷＯ９２／１１１９０号に記載される熱可塑性エラストマー弁及びＷＯ９５／０２６５０号に記載されるＥＰＤＭゴムを含有する弁が適していることがある。好適な弁はエーロゾル工業においてよく知られた製造元、例えばＶａｌｏｉｓ、フランス（例えばＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Bespak pic、英国（例えばＢＫ３００、ＢＤ３５６、ＢＫ３５７）及び3M-Neotechnic Ltd、英国（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ）から商業的に入手できる。
【００３０】
弁シール、特にガスケットシール及び計量チャンバ周りのシールは、特に内容物がエタノールを含む場合に製剤の内容物への抽出に耐性である材料から製造することができる。
【００３１】
弁材料、特に計量チャンバの製造用材料は、不活性で、特に内容物がエタノールを含む場合に製剤の内容物による分解に耐性な材料から製造できる。計量チャンバの製造にあたり使用するのに特に好適な材料には、ポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）及びアセタール、特にＰＢＴが含まれる。
【００３２】
計量チャンバ及び／又は弁軸の製造用材料は、所望には、フッ素化、部分的にフッ素化させるか、又はフッ素含有物質で含浸して、薬剤の堆積に耐久性を付与してよい。
【００３３】
完全に又は実質的に金属成分からなる弁（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ、3M-Neotechnic）は本発明による使用のために特に有利である。
【００３４】
鼻内スプレー又は点鼻液は、水性又は非水性のビヒクルを用いて、増粘剤、緩衝塩又はｐＨ調整用の酸又はアルカリ、等張性調整剤、保存剤又は酸化防止剤を添加するか又は添加せずに配合することができる。
【００３５】
本発明のもう一つの実施態様では、グリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩とシクレソニドとを組み合わせて含有する医薬製剤は乾燥粉末である、すなわち、シクレソニドとグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩は微粉砕されたグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩及びシクレソニドと一緒に、場合により微粉砕された製剤学的に認容性の担体（これは存在することが好ましく、乾燥粉末吸入組成物中の担体として公知の１種以上の材料、例えばサッカライド、例えばモノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド及び糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン又はマンニトールであってよい）を含有する乾燥粉末である。特に有利な担体はラクトース、特に一水和物の形のラクトースである。乾燥粉末は、ゼラチン又はプラスチックのカプセル中、又はブリスター中で、乾燥粉末吸入装置中で使用するために、有利にはグリコピロニウムの製剤学的に認容性の塩及びシクレソニドと一緒に、各カプセル中の粉末の全質量を５ｍｇ〜５０ｍｇにする量で担体を含有する混合物の服用単位であってよい。選択的に、乾燥粉末は多用量型乾燥粉末吸入装置の貯蔵容器中に含まれていてよい。カプセル及びカートリッジ又は、例えばゼラチン、又は例えば積層アルミ箔のブリスターは吸入器又は注入器で使用するために、有効成分と好適な粉末基材、例えばラクトース又はデンプン、有利にはラクトースの粉末混合物を含めて配合してよい。この態様では、有効成分は好適には、乾燥粉末製剤の投与後に有効成分の事実上全てが肺に吸入しうるように微細化され、従って有効成分は１００μｍ未満の粒度、所望には２０μｍの粒度、有利には１〜１０μｍの粒度を有する。固体担体は、存在するのであれば、一般に、３００μｍ、有利には２００μｍの最大粒径を有し、適切には、４０〜１００μｍ、有利には５０〜７５μｍの平均粒径を有する。有効成分の粒度及び、乾燥粉末組成物中に存在するのであれば固体担体の粒度は、慣用の方法によって、例えば、気流粉砕機、ボールミル又は振動粉砕機中での粉砕、微量沈降、噴霧乾燥、凍結乾燥又は超臨界媒体からの再結晶によって所望の程度にまで下げることができる。
【００３６】
本発明の組成物の吸入形は微粉砕粒子形であるが、一方で吸入装置は、例えば乾燥粉末の単位用量を含有するカプセル又はブリスターから乾燥粉末を搬送するよう適合された乾燥粉末吸入装置又は多用量乾燥粉末吸入装置であってよい。かかる乾燥粉末吸入装置はこの分野で知られている。挙げられる例は、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号、ＥＰ４０７０２８号、ＥＰ６５０４１０号、ＥＰ６９１８６５号又はＥＰ７２５７２５号に開示される乾燥粉末吸入装置（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標））である。
【００３７】
噴霧化による吸入用の製剤は水性ビヒクルと一緒に、アルコール、酸又はアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤又は抗生物質のような薬剤を添加して配合することができる。これらは濾過又はオートクレーブ中での加熱によって滅菌することができる。この種の投与のために好適な技術はこの分野で知られている。一例としては、Ｍｙｓｔｉｃ（登録商標）技術（例えばＵＳ６３９７８３８号、ＵＳ６４５４１９３号及びＵＳ６３０２３３１号）並びにＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）技術（ベーリンガー社特許）、ｅ−ｆｌｏｗ技術（Ｐａｒｉ社特許）が挙げられる。
【００３８】
有利な単位投与製剤は、有効成分の前記のような製剤学的に有効な用量又はその適切な小部分を含有する製剤である。このように、加圧式定量エーロゾルによる送達用に設計された製剤の場合に、エーロゾルの１回の動作で治療学的有効量の半分が送達されれば、治療学的に有効な用量を送達するのに２回の動作が必要である。
【００３９】
特に前記した成分の他に、本発明の製剤は、この分野に慣例で、当該製剤の種類に関連する他の薬剤を含んでよい。更に、本発明による製剤は、米国食品医薬品局によって定義される生物学的同等性を含む。
【００４０】
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明を制限するものではない。
【００４１】
固定組合せ物
実施例１：粉末吸入器（吸入カプセルを基礎とする単一用量系）
２４０ｍｇの微粉砕されたＲ，Ｒ−グリコピロニウムブロミド、８００ｍｇの微粉砕されたシクレソニド及び２８．８ｇのラクトース一水和物（Ｐｈ．Ｅｕｒ．４）を乱流混合機中で２段階で混合する。その配合物を篩別（０．７１ｍｍの篩）し、そして遊星型ミキサーのコンテナ中に移す。付加的な７０．０ｇのラクトース一水和物の添加と混合後に、２５ｍｇのその配合物を、粉末吸入器で投与可能なサイズ３のカプセル中に充填する。１カプセルは、６０μｇのＲ，Ｒ−グリコピロニウムブロミド及び２００μｇのシクレソニドを含有する。
【００４２】
実施例２：粉末吸入器（多用量系）
１０００ｇのラクトース一水和物（Ph．Eur．４）を篩別粉砕機によって篩別する。微粉砕されたＲ，Ｒ−グリコピロニウムブロミド（篩別；０．５ｍｍの篩）及び１４７．５ｇの解凝集されたラクトース一水和物を乱流混合機中で配合する。１９５ｇの解凝集されたラクトース一水和物を高剪断ミキサ中に装填し、そして５．０ｇの微粉砕されたシクレソニド（０．５ｍｍのメッシュで篩別した）を添加して配合物を形成する。Ｒ，Ｒ−グリコピロニウムブロミド−ラクトース予備配合物を篩別し（０．５ｍｍの篩）、高剪断ミキサのコンテナに添加し、そしてシクレソニド−ラクトース配合物と混合する。引き続き６５０ｇの解凝集されたラクトース一水和物を添加し、混合する。１．５ｇの配合物を多用量粉末吸入器のレザボア中に充填する。完全に組み立てた後に、粉末吸入器を保護箔にくるみ、湿気から保護する。かかる粉末吸入器は、６０回の単一用量（２０ｍｇの粉末）を含有し、それぞれ１００μｇのシクレソニド及び３０μｇのＲ，Ｒ−グリコピロニウムブロミドを各用量につき含有する。
【００４３】
実施例３：粉末吸入器（多用量系）
Ｒ，Ｒ−グリコピロニウムブロミド及び１４．７ｇのラクトース一水和物（Ph．Eur．４）を篩別し（０．５ｍｍの篩）、そして乱流混合機中で混合する。得られた配合物を篩別（０．５ｍｍの篩）し、そして１０．６７ｇの微粉砕されたシクレソニド（０．５ｍｍのメッシュで篩別した）及び１６９．３ｇのラクトース一水和物（Ph．Eur．４）と一緒に、鋼製回分容器中に充填し、そして乱流ミキサ中で混合する。こうして得られた１．２ｇの配合物を粉末吸入器の粉末レザボア中に充填する。完全に組み立てた後に、粉末吸入器を保護箔にくるみ、湿気から保護する。かかる粉末吸入器は、少なくとも１２０回の単一用量（７．５ｍｇの粉末）を含有することができ、それぞれ４００μｇのシクレソニド及び１２０μｇのＲ，Ｒ−グリコピロニウムブロミドを各用量につき有する。
【００４４】
Ｂ． 自由組合せ物
実施例１：Ｒ，Ｒ−グリコピロニウムブロミドは、ＤＰＩ製剤として提供され、そしてシクレソニドは、分配弁を備えたエーロゾルバイアルを含み、以下の製剤：
シクレソニド          １．０００ｍｇ／ｍｌ
エタノール          ９４．８００ｍｇ／ｍｌ
Ｐ１３４ａ      １０９０．２００ｍｇ／ｍｌ
を含有する医薬製品として提供する。
【００４５】
本発明は有利な製剤及び成分に関して説明しているが、これらは限定を意図するものではないと理解すべきである。それに対して、当業者は、矯味剤、保存剤、付加的な有効成分などのような種々の随意の成分が含まれることを理解しており、一方でそれもまた本発明の実施態様である。
【国際調査報告】
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