(57)【要約】    本発明は、ざ瘡、脂漏性皮膚炎及び面皰の形成に伴なう皮膚疾患の治療に使用するための皮膚科用及び/又は化粧料用組成物に関する。本発明は、活性成分として、没食子酸塩、フラボノイド類、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、オクタデセンジカルボン酸及びヒドロキシデカン酸からなる群から選ばれた少なくとも１種の親油性酸化防止剤、及び、少なくとも１種の第二活性成分として、マンニトール、ビタミン C、リシンアゼレート、ルチン及びケルセチンからなる群から選ばれた親水性酸化防止剤を含有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、没食子酸塩、フラボノイド類、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、オクタデセンジカルボン酸及びヒドロキシデカン酸からなる群から選ばれた少なくとも１種の親油性酸化防止剤、及び、少なくとも１種の第二活性成分として、マンニトール、ビタミン C、リシンアゼレート、ルチン及びケルセチンからなる群から選ばれた親水性酸化防止剤を含有することを特徴とする、ざ瘡、脂漏性皮膚炎及び面皰の形成に関連する皮膚疾患の治療に使用するための皮膚科用及び/又は化粧料用組成物。
【請求項２】
親油性酸化防止剤は没食子酸ドデシルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
親油性酸化防止剤は没食子酸プロピルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
親油性酸化防止剤は没食子酸オクチルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
活性成分の量は、組成物の重量の0.0001〜20重量％、好ましくは、組成物の重量の
0.0001〜10重量％である、前記請求項のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項６】
活性成分の量は、組成物の重量の0.001〜２重量％である、前記請求項のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項７】
使用条件下で酸化されることのできる賦形剤を含有していない、前記請求項のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項８】
ざ瘡及び/又は面皰の形成による皮膚疾患の処置用の皮膚科用及び/又は化粧料用組成物の調製のための、親油性酸化防止剤の使用。
【請求項９】
ざ瘡及び/又は面皰の形成による皮膚疾患の処置用の皮膚科用及び/又は化粧料用組成物の調製のための、親油性酸化防止剤と組合された親水性酸化防止剤の使用。
【請求項１０】
親油性酸化防止剤は没食子酸塩及びフラボノイド類からなる群から選ばれる、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
親水性酸化防止剤はマンニトール及びビタミン Cからなる群から選ばれる、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１〜８の一つに記載の組成物を皮膚又は頭皮に施すことを特徴とする、皮脂を流動性にせしめる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はざ瘡(acne)及び面皰(comedo)の形成に関連する皮膚疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
面皰は尋常性ざ瘡(acne vulgaris)の初期病巣(primary lesion)であり、この病巣は管
(canal)の小胞(follicle)の壁の細胞による閉鎖(obstruction)によって生じ、セボサイト
(sebocyte)(脂腺の細胞)によって生成される皮脂(sebum)が皮膚の表面に到達することを防止する。皮脂と細胞の混合物よって面皰と呼ばれる栓(plug)が形成され、かく閉塞された孔中で、プロピオニバクテリウム アクネス(Propionibacterium acnes)及びグラヌロスム(Granulosum)及び酵母、特に、マラセジア フルフル(Malassezia furfur)のごとき皮膚上に通常生息するバクテリアの繁殖をもたらす。これらのバクテリアは皮脂のトリグリセライドを代謝するという顕著な特徴を有しており、組織の炎症をもたらす脂肪酸を放出する。
【０００３】
その結果として脂漏性皮膚炎が発生し、その結果、主として、脂腺に富む帯域に、多かれ少なかれ痒疹性の(pruriginous)、黄色を帯びた、グリース状の鱗屑(scale)で覆われた赤色プラーク又は斑点が生じる。顔面については、発疹の個所(topography)によって暗示される：即ち、鼻と唇との間の溝(groove)、眉毛の根元、頭皮、鼻翼、耳介のヒダ(fold)、耳の甲介(conchae)、外部耳道(auditory canal)。頭皮については、頻発する症状は、多かれ少なかれ脂漏性の頭部粃糠疹(dandruff)状態に反映される。胴体(trunk)については二つの頻発帯域がヒトにおいて注目される：即ち、胸骨及び二つの肩甲骨の間の帯域。
【０００４】
皮脂は脂肪酸、特にスクアレン、即ち、コレステロールの先駆体である、30個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素に富む脂肪分泌(fatty secretion)の産物である。皮脂は、特に、皮膚の保護において重要な、積極的な役割を果たすが、1969年以来(Cunliffe，
W．J．et al．Luncet，I，685，1969，The Pathogenesis of Acne)、皮脂の分泌の程度とざ瘡の重症度の間には関連があることも立証されている。
【０００５】
かくして、最近の化粧料及び皮膚科学においては、脂腺の過度の分泌を減少させ、抑制するための組成物、特に、皮膚及び頭皮のグリース質及び油性の外観のごとき不体裁な結果を減少させるためばかりでなしに、面皰の形成及びその結果としての炎症を減少させるための組成物を開発するために多くの研究が行われている。
【０００６】
これらの組成物は、もはやその保護作用を行うことのできない皮脂が除去されるため、乾燥質の皮膚、緊張感(feeling of tightness)のごとき無意味な副作用を示さず、炎症さえも示さない。
【０００７】
毛髪の処理に関しては、少なくとも１種のフェノール誘導体を溶解して含有するフランス特許2,099,582号に記載の毛髪用組成物が挙げられる；この組成物は毛髪を脱臭するためのものであるが、この脱臭作用の他に、皮脂の分泌を徐々に低下させる作用も行い、この組成物を適用することにより、流動性が低下するにつれて、分泌を大きく低下させるか、又は、分泌を変性すると思われる。
【０００８】
最近の科学的研究によって皮脂の構成成分の一つであるスクアレン、特に、スクアレンの酸化生成物は面皰形成性及び刺激性を有することが示されている(Saint-Leger et al．，British J．of Dermatology，114，543-552，1986，Chiba K．et al．，The J．of 
Toxicological Sciences，25，77-83，2000 及びUchino，T，et al．，Biol．Pharm．
Bulletin，15(5)，605-610，2002)。
【０００９】
特に、ざ瘡に罹病している患者の皮脂の組成は高度にスクアレンに富むことが立証されている。
【００１０】
皮脂を構成する脂質の酸化により皮脂の粘度が増大し、面皰の形成が増大すること、流動性の低い皮脂が小胞管から流出することはもはや不可能であること、この酸化は潜在的にバクテリア成分及び紫外線照射によってもたらされ、その結果、皮脂の粘度を増大させるかつ高度に面皰形成性(comedogenic)である粘稠な重合体が形成されることが本出願人によって示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明は皮脂の粘度増加を防止し、かくして角化細胞の増殖の誘発を低減させ、その結果、面皰形成性を減少させることにより皮脂の性質を改善する組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、皮膚にざ瘡が発生することに関しての結果は、皮脂の流動を変化させることなしに、即ち、生成される皮脂の量に影響を与えることなしに、その面皰形成性を減少させることにより、皮脂の量を補正することによりそして皮脂の粘度増加を防止することにより得られる。
【００１３】
特に、本発明は、活性成分として、没食子酸塩、フラボノイド類、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、オクタデセンジカルボン酸
(octadecenedioic acid)及びヒドロキシデカン酸からなる群から選ばれた少なくとも１種の親油性酸化防止剤を含有することを特徴とする、皮脂の流動性を保持することを可能にする組成物、特に、ざ瘡、脂漏性皮膚炎及び面皰の形成に関連する皮膚病の治療のために皮膚科用及び/又は化粧料用的用途に使用される組成物に関する。
【００１４】
本発明は、また、マンニトール、ビタミン C、リシンアゼレート、ルチン及びケルセチンからなる群から選ばれた親水性酸化防止剤を少なくとも１種の第二活性成分として更に含有することを特徴とする前記組成物に関する。
【００１５】
本発明は、また、親油性酸化防止剤が没食子酸ドデシルである組成物に関する。  
本発明は、また、親油性酸化防止剤が没食子酸プロピルである組成物に関する。  
本発明は、また、親油性酸化防止剤が没食子酸オクチルである組成物に関する。
【００１６】
フラボノイド類は、例えば、イチョウ又は緑茶の抽出物のごとき植物の抽出物であり得る。
【００１７】
活性成分、即ち、親水性酸化防止剤又は親油性酸化防止剤の量又は２種の酸化防止剤の合計量は、組成物の0.0001〜20重量％、好ましくは、組成物の0.0001〜10重量％である。  活性成分の量は組成物の0.001〜２重量％であることが好ましい。
【００１８】
本発明は、また、前記で定義したごとき本発明の組成物を皮膚又は頭皮に適用することを特徴とする、皮脂を流動性にする方法に関する。
【００１９】
この組成物は薬理学的に許容される媒体中に、少なくとも１種の活性成分、即ち、少なくとも１種の親油性酸化防止剤を含有している。
【００２０】
薬理学的に許容される媒体、即ち、製剤環境は、被酸化性でなく、また酸化性でもないものでなければならない；即ち、使用される賦形剤は皮膚に適用する条件下で非酸化性でありかつ安定でなければならず、かつ、酸化を生起しないものでなければならない。
【００２１】
本発明は、また、前記で定義した組成物であって、使用条件下で酸化することのできる賦形剤を含有していない組成物に関する。
【００２２】
本発明の組成物は、場合により、種々の非酸化性添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、アニオン性、カチオン性、ノニオン性又は両性重合体、タンパク質、ビタミン、表面活性剤、鉱物油又は植物油、シリコーンワックス、ゴム及び/又は樹脂、増粘剤、酸性化又は塩基性化剤、溶剤、pH調節剤、UV安定化剤、防腐剤、殺菌剤及び殺カビ剤、香料又は化粧料又は皮膚科用医薬で慣用されている他の助剤を含有し得る。
【００２３】
本発明の組成物は、皮膚に局部的に投与するのに適当な形で提供されることが好ましくかつ化粧料又は皮膚科用製剤の全ての形であり得る。これらの組成物は化粧料及び/又は皮膚科用製剤に許容される媒体、即ち、皮膚及び毛髪を含めた髪と適合し得る媒体を含有している。これらの組成物は、特に、皮膚、唇及び/又は髪に適用するのに適当なクリーム、O/W、W/O又は多相エマルジョン、溶液、懸濁液、ゲル、乳剤、ローション、スチック又は粉末の形であり得る。
【００２４】
本発明は、更に、ざ瘡及び/又は面皰の形成に基づく皮膚病の治療に使用するための皮膚科用組成物及び/又は化粧料組成物の調製における、少なくとも１種の親油性酸化防止剤の使用に関する。
【００２５】
本発明は、また、親油性酸化防止剤が没食子酸塩及びフラボノイド類からなる群から選ばれる、前記で定義したごとき使用に関する。
【００２６】
別の態様によれば、親油性酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、オクタデセンジカルボン酸及びヒドロキシデカン酸からなる群から選ばれる。
【００２７】
本発明は、また、親油性酸化防止剤が没食子酸ドデシルである場合の前記の使用に関する。
【００２８】
本発明は、また、親油性酸化防止剤が没食子酸プロピルである場合の前記の使用に関する。
【００２９】
本発明は、また、親油性酸化防止剤が没食子酸オクチルである場合の前記の使用に関する。
【００３０】
フラボノイド類は、例えば、イチョウ又は緑茶の抽出物のごとき植物の抽出物であり得る。
【００３１】
本発明は、更に、ざ瘡及び/又は面皰の形成による皮膚疾患の処置用の皮膚科用及び/又は化粧料用組成物の調製における、親油性酸化防止剤と組合された親水性酸化防止剤の使用に関する。
【００３２】
本発明は、更に、親水性酸化防止剤がマンニトール及びビタミン Cからなる群から選ばれる前記の使用に関する。
【００３３】
別の態様によれば、親水性酸化防止剤はリシン アゼレート、ルチン及びケルセチンからなる群から選ばれる。
【００３４】
本発明によれば、親水性酸化防止剤又は親油性酸化防止剤の量又は２種の酸化防止剤の合計量は、組成物の0.0001〜20重量％、好ましくは、組成物の0.0001〜10重量％である。
【００３５】
活性成分の量は組成物の0.001〜２重量％であることが好ましい。
【００３６】
本発明の他の利点及び特徴は、下記の実施例から明らかになるであろう。
【００３７】
実施例１−活性混合物の調製
セピゲル(Sepigel) 305 (ポリアクリルアミド及びC13-14
イソパラフィン及びラウレス(Laureth)-7)             2.00％
没食子酸ドデシル                                                   0.0001％
マンニトール                                                        0.50％
防腐剤(パラベン)                                                    0.20％
EDTA(金属イオン封鎖剤)                                              0.10％
水                                                    全体が100％になる量
【００３８】
実施例２−本発明の組成物の効果
活性成分として没食子酸ドデシル、マンニトール及びイチョウ抽出物を含有する本発明の組成物を、約30名のボランティアについて試験した。
【００３９】
平均23歳(18〜34歳)の被検者は中程度の病状の多形性(polymorphic)若年性ざ瘡を有していた；即ち、平均で約40個の保留性(retentional)又は炎症性病巣を有していた。
【００４０】
鼻のピラミッド形部分を除いて、顔面全体に亘って数えることにより、保留性病巣だけ、即ち、ミクロシスト(microcyst)と面皰を観察した。
【００４１】
本発明の組成物を一日２回、８週間、顔面に適用した。
【００４２】
８週間適用した後、保留性病巣の減少が少なくとも40％の被検者について記録された；被検者の20％は50〜90％のミクロシストの減少を示し、被検者の15％は50〜90％の面皰の減少を示し、被検者の10％では面皰が完全に消失した。
【００４３】
実施例３−組成物の調製
これらの組成物は種々の成分を単に混合することにより得られた。その量は重量％で示されている。
【００４４】
水中油型エマルジョン
モンタノブ(Montanov) 68 (セテアリール(cetearyl)アルコール
及びセテアリール グルコシド)        5.00％
ジョジョバ油                                                5.00％
BHT                                                         0.05％
パルミチン酸イソプロピル                                    7.00％
グリセロール                                                5.00％
アラントイン                                                0.10％
マンニトール                                                3.00％
セピゲル305 (ポリアクリルアミド及びC13-14
イソパラフィン及びラウレス-7)                   0.30％
フェノニップ(Phenonip)                                      0.50％ 
香料                                                        0.50％
水                                              全体が100％になる量
【００４５】
ゲル
カルボポール ウルトレッツ 10(Carbopol Ultrez)(溶液 ２％)    25.00％
トリエタノールアミン                                         0.50％
マンニトール                                                 2.00％
没食子酸ドデシル                                           0.0001％
防腐剤                                                       0.20％
EDTA(金属イオン封鎖剤)                                       0.10％
香料                                                         0.50％
水                                                全体が100％になる量
【００４６】
ローション
モノプロピレングリコール                                    1.00％
アラントイン                                                0.30％
グリセロール                                                1.00％
セチオール(Cetiol) HE (PEG-7 グリセリル ココエート)         1.00％
リシン アゼレート                                           5.00％
BHA                                                         0.01％
防腐剤                                                      0.20％
香料                                                        0.50％
水                                                全体が100％になる量
【００４７】
脂漏性グリース状皮膚用発泡ゲル
配合物(マンニトール 90％及びパルミチン酸アスコルビル 10％)      2.00％
香料                                                            0.30％
塩化ナトリウム                                                  1.00％
グリコール酸の57％水溶液                                        0.50％
オキシエチレン化(60 EO)水添タローアルコール及び
ミリスチル グリコールの共重合体                                 0.90％
グリセロ−ル                                                    3.00％
N-ニナトリウム N-カルボキシエトキシエチル-N-
(ココイルアミドエチル)アミノアセテートの38％水溶液              5.00％
ナトリウム ラウリルエーテルサルフェート(C12-14 70/30)
(2.2 EO)の28％水溶液                                           14.30％
ココナット脂肪酸ジエタノールアミド                              0.70％
オキシエチレン化(26 EO)/オキシプロピレン化(26 PO)
ブチルアルコールとオキシエチレン化(40 EO)水添ヒマシ油
の混合物の水溶液                                                1.00％
脱イオン水                                        全体が100％になる量
【００４８】
脂漏性皮膚治療用ゲル
パルミチン酸アスコルビル                                        1.00％
香料                                                            0.20％
キサンタンゴム                                                  1.00％
グリセロール                                                    2.00％
エチルアルコール                                               20.00％
ルチン                                                          0.10％
オキシエチレン化(26 EO)/オキシプロピレン化(26 PO)
ブチルアルコールとオキシエチレン化(40 EO)水添ヒマシ油
の混合物の水溶液                                                1.00％
脱イオン水                                        全体が100％になる量
【００４９】
皮膚をざ瘡及び頭部粃糠疹状態から保護するための清浄化ローション
HBA
没食子酸プロピル                                                0.05％
香料                                                          0.0005％
エチルアルコール                                               20.00％
グリセロール                                                    0.20％
オキシエチレン化(26 EO)/オキシプロピレン化(26 PO)
ブチルアルコールとオキシエチレン化(40 EO)水添ヒマシ油
の混合物の水溶液                                                1.00％
オクトピロックス(octopirox)                                     0.20％
脱イオン水                                        全体が100％になる量
【００５０】
本発明の組成物の作用を補足するために及びその効果と耐性を強化するために他の活性成分を酸化防止剤と併用し得る。
【００５１】
その結果、種々の作用成分によって、ざ瘡の発生している皮膚についての複雑な要求を満足させることのできる組成物が得られる。
【００５２】
本発明の組成物はα−ヒドロキシ酸及び/又はサリチル酸のエステルから選ばれた角層剥離活性を有する活性成分を更に含有することができ、それによって、ざ瘡の形成も促進し得る角質細胞(corneocyte)の群(cluster)の形成を排除又は防止し得る。
【００５３】
本発明の組成物は亜鉛塩、例えばグルコン酸亜鉛を更に含有し得る；亜鉛塩はその５α−レダクターゼに対する抑制作用により脂漏調節作用(seboregulatory action)を有し、高濃度においては、面皰における増殖がざ瘡の特徴であるプロピオニバクテリウム アクネス(Propionibacterium acnes)に対する抗菌作用を有する。
【００５４】
本発明の組成物に亜鉛を含有する活性成分を高濃度で添加することにより、局部的又は全身的なエリスロマイシンによる処理のごとき抗菌処理の作用を補充することが可能である。
【００５５】
本発明の組成物は、更に、18β−グリシレチン酸(エノキソロン)(その内因性抗炎症作用はコルチゾルのコルチゾンへの転換による酵素の抑制によると考えられる)又は炎症カスケードの抑制剤として知られるイチョウ抽出物のごとき抗炎症活性成分又は無痛化活性成分も含有し得る。
【００５６】
これらの活性成分の作用はその加湿性のために選択されるグリセロール又はキシリトールを含有する製剤ベースによって補充される。
【国際調査報告】
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