(57)【要約】  本発明は、新規化学的化合物、及び、特に、新規有機リンインダゾール誘導体、これを含有する組成物、並びに癌の治療のための医薬としてのその使用に関する。2007514721.tif 000053
2007514721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
【化１】
2007514721.tif 000049
（式中、
−Ｗは、共有結合又はＯから選択される基を表し；
−Ｘは、共有結合、基−Ｃ＝Ｏ−ＮＲａ−、ＮＲａ−Ｃ＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲａ−、Ｓ、Ｏ、−ＳＯ２−、−ＳＯ、−ＣＯ又は−ＣＯＯを表し（Ｒａは、Ｈ、又はＲ１とともに必要に応じて環を形成することができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２である。）；
−Ｒ１は、Ｈ（Ｘ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−の場合を除く。）、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し（Ｒ１は、必要に応じて置換されていてもよい。）；
−Ｒ及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、Ｈ、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ及びアリールオキシ基から選択される基を表し（Ｒ及びＲ２は、必要に応じて置換される。）；
−Ｙは、共有結合又は−Ｃ＝Ｏ−ＮＲａ−、−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−ＳＯ２−から選択される基を表し（Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び環を形成するようにＲ３に連結された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群から選択される。）；
−Ｒ３は、Ｈ（Ｙが−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−又は−ＳＯ２−である場合を除く。）、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され（Ｒ３は、必要に応じて置換されていてもよい。）；
−Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ＝Ｏ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ及び−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｒｃから独立に選択することができる（Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。）。）
の産物（但し、以下の産物
【化２】
2007514721.tif 000050
を除く。）。
【請求項２】
ＷがＯであることを特徴とする、請求項１に記載の産物。
【請求項３】
アリール及びヘテロアリール基が、
（ｉ）Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から４個の複素原子を含有する単環式の基、並びに
（ｉｉ）
（ａ）５、６、７又は８個の環員を含有し、及びＯ、Ｎ及びＳから選択される０から４個の複素原子を含有する単環式の基、と縮合した
（ｂ）５又は６個の環員を含有し、及びＯ、Ｎ及びＳから選択される０から３個の複素原子を含有する別の環、
を含む縮合された二環式の基
から独立に選択されることを特徴とする、請求項１または２の何れか一項に記載の産物。
【請求項４】
アリール又はヘテロアリール基が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、アリールビニレン、アリールアミド、アリールカルボキサミド、アラルキルアミン、キノレイル、イソキノレイル、シンノリル、キナゾリル、ナフチリジル、チアゾリル又はテトラゾリルからなる群から独立に選択されることを特徴とする、請求項３に記載の産物。
【請求項５】
アリール又はヘテロアリール基が、フェニル、ピロリル、必要に応じて置換されたインドリル及びアリールビニレンからなる群から独立に選択されることを特徴とする、請求項４に記載の産物。
【請求項６】
Ｘが共有結合を表し、及びＲ１が複素環基、特にインドリルを表す、請求項１に記載の産物。
【請求項７】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、請求項１に記載の産物。
【請求項８】
Ｙが結合であり、及びＲ３がＨである、請求項１に記載の産物。
【請求項９】
ヒトの治療における、請求項１から８の何れか一項に記載の産物の使用。
【請求項１０】
Ｔｉｅ２、Ａｕｒｏｒａ−２などの、癌の発生に関連するキナーゼの調節解除に関連する疾病を治療するための、請求項９に記載の産物の使用。
【請求項１１】
医薬品としての、以下の式（Ｉ）
【化３】
2007514721.tif 000051
（式中、
−Ｗは、共有結合又はＯから選択される基を表し；
−Ｘは、共有結合、基−Ｃ＝Ｏ−ＮＲａ−、ＮＲａ−Ｃ＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲａ−、Ｓ、Ｏ、−ＳＯ２−、−ＳＯ、−ＣＯ又は−ＣＯＯを表し（Ｒａは、Ｈ、又はＲ１とともに必要に応じて環を形成することができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、ｎは、０から１２までの範囲（両端を含む）から選択される。）；
−Ｒ１は、Ｈ（Ｘ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−の場合を除く。）、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し（Ｒ１は、必要に応じて置換されていてもよい。）；
−Ｒ及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、Ｈ、又はアルキル、シクロアルキル  アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ及びアリールオキシ基から選択される基を表し（Ｒ及びＲ２は、必要に応じて置換される。）；
−Ｙは、共有結合又は−Ｃ＝Ｏ−ＮＲａ−、−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＳＯ２−から選択される基を表し（Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び環
【化４】
2007514721.tif 000052
を形成するようにＲ３に連結された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群から選択される。）；
−Ｒ３は、Ｈ（Ｙ＝Ｃ＝Ｏ−Ｏ−又は−ＳＯ２−である場合を除く。）、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され（Ｒ３は、必要に応じて置換されていてもよい。）；
−Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ＝Ｏ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ及び−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｒｃから独立に選択することができる（Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。）。）
の産物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、新規化学的化合物に関し、特に、インダゾールの新規有機リン誘導体、それらを含有する組成物及び医薬品としてのその使用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、タンパク質、特にキナーゼの活性を調節することを通じて、抗癌活性を有する新規特異的インダゾールに関する。
【背景技術】
【０００３】
現在まで、化学療法で使用される市販の化合物の多くは、患者に対して副作用と耐容性の大きな問題を引き起こす細胞毒性剤である。使用される医薬品が、正常な細胞を除外して、癌細胞に対して選択的に作用する限り、これらの効果は限定的であり得る。従って、化学療法の副作用を限定するための方策の一つは、主としてがん細胞中で発現されており、正常な細胞中では発現されてないか、又はごく僅かしか発現されていない代謝経路又はこれらの経路を構成する要素に作用する医薬品を使用することからなり得る。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、チロシン、セリン又はスレオニン残基などの、タンパク質の特定の残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質の機能を大幅に修飾することができる。このため、タンパク質キナーゼは、特に代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞の遊走又は細胞の生存など、極めて多様な細胞プロセスを制御する上で重要な役割を果たしている。タンパク質キナーゼの活性が関与している様々な細胞機能のうち、幾つかのプロセスは、癌関連疾患及びその他の疾患を治療するための魅力的な標的である。
【０００５】
このため、本発明の目的の一つは、特にキナーゼに関して作用することによって、抗癌活性を有する組成物を提案することである。活性の調節が望ましいキナーゼの中では、Ａｕｒｏｒａ２及びＴｉｅ２が好ましい。
【０００６】
染色体の分離及び紡錘体の集合に関与する多くのタンパク質が、酵母及びショウジョウバエで同定されている。これらのタンパク質の崩壊は、染色体の非分離と単極の紡錘体又は無秩序な紡錘体をもたらす。これらのタンパク質のうち、それぞれ、ショウジョウバエ及びＳ．セレビシアエに由来するＡｕｒｏｒａ及びｌｐｌ１を含むある種のキナーゼは、染色体の分離及び中心体の分離に必要とされる。酵母ｌｐｌ１のヒト類縁体が、最近クローニングされ、様々な研究室によって特性が決定された。ａｕｒｏｒａ２、ＳＴＫ１５又はＢＴＡＫと称されるこのキナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、Ａｕｒｏｒａ２が発がん性であり、ヒト結腸直腸癌で増幅されていることを示した（ＥＭＢＯ  Ｊ，  １９９８，１７，３０５２−３０６５）。これは、乳がんなどの上皮性腫瘍を含む癌でも示されている。
【０００７】
本発明の産物が作用し得る他のキナーゼとしては、ＦＡＫ、ＫＤＲ、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ２及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を挙げることができる。
【０００８】
ＦＡＫは、ヘテロ二量体の細胞接着受容体のファミリーであるインテグリンによって伝えられる信号の伝達において重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫ及びインテグリンは、付着板と呼ばれる膜周囲構造中に位置している。多くの細胞種で、ＦＡＫの活性化及びＦＡＫのチロシン残基のリン酸化、特にＦＡＫのチロシン３９７の自己リン酸化は、インテグリンがそれらの細胞外リガンドに結合することに依存し、それゆえ、細胞接着の間に誘導されることが示されている［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６７（３３）：２３４３９−４４２（１９９２）］。ＦＡＫのチロシン３９７の自己リン酸化は、そのＳＨ２ドメインを介して、別のチロシンキナーゼであるＳｒｃに対する結合部位となる［Ｓｃｈａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １４：１６８０−１６８８．１９９４；Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ５：４１３−４２１．１９９４］。Ｓｒｃは、次いで、ＦＡＫのチロシン９２５をリン酸化し、これにより、Ｇｒｂ２アダプタータンパク質を動員し、ある種の細胞中で、細胞増殖の調節に関与するｒａｓ及びＭＡＰキナーゼ経路の活性化を誘導することができる［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ；３７２：７８６−７９１．１９９４，；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７１：４３５−４７８．１９９９；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３１８９−１３１９５．１９９７］。ＦＡＫの活性化は、ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）シグナル伝達経路も誘導して、細胞を細胞周期のＧ１期へ進行させることができる［Ｏｋｔａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．  １４５：１４６１−１４６９．１９９９．］。ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）も、ＦＡＫのチロシン３９７に結合し、この相互作用はＰＩ３−キナーゼの活性化に必要な場合があり得る［Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｇｕａｎ，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９１：１０１４８−１０１５２．１９９４；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７３：５３３−５４４．１９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は、繊維芽細胞中で、パキシリン及びｐ１３０ＣＡＳなどの様々な基質をリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６０６−２６１３．１９９６］。
【０００９】
多くの研究の結果が、ＦＡＫ阻害剤を癌の治療に使用できるという仮説を裏付けている。ＦＡＫがインビトロで細胞増殖及び／又は生存に重要な役割を果たし得ることが、研究によって示唆されている。例えば、ＣＨＯ細胞では、何人かの著者によって、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現がＧ１からＳへの移行を加速させることが実証されており、ｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進させることを示唆している［Ｚｈａｏ  Ｊ．−Ｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７−２００８．１９９８］。他の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞はそれらの接着性を喪失し、アポトーシスに移行することを示している（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．４：４１３−４１８．１９９６）。ＦＡＫはインビトロで細胞の遊走を促進することも実証されている。このため、ＦＡＫの発現を欠く繊維芽細胞（ＦＡＫ「ノックアウト」マウス）は、丸い形態を示し、及び化学遊走シグナルに応じた細胞遊走が欠失しており、これらの欠失はＦＡＫの再発現によって喪失される［ＤＪ．  Ｓｉｅｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．１１２：２６７７−９１．１９９９］。ＦＡＫ（ＦＲＮＫ）のＣ末端ドメインの過剰発現は、接着細胞の伸長を遮断し、インビトロで細胞の遊走を抑制する［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．  ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ  Ｊ．Ｔ．  Ｎａｔｕｒｅ．３８０：５３８−５４０．１９９６］。ＣＨＯ若しくはＣＯＳ細胞又はヒト星細胞腫細胞中でのＦＡＫの過剰発現は、細胞の遊走を促進する。インビトロにおいて、多くの細胞種で細胞の増殖及び遊走を促進することにＦＡＫが関与しているということは、腫瘍形成過程でＦＡＫが役割を果たしている可能性があることを示唆する。最近の研究は、ヒト星細胞腫細胞中でＦＡＫの発現を誘導した後、インビボで腫瘍細胞の増殖が増加することを効果的に実証した［Ｃａｒｙ  Ｌ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １０９：１７８７−９４．１９９６；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０．２０００］。さらに、ヒト生検の免疫組織学的研究は、ＦＡＫが、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、大腸癌、悪性黒色腫、脳腫瘍及び肺がんで過剰発現されており、ＦＡＫの発現のレベルは最も侵襲性の強い表現型を示す腫瘍と直接的に相関していることを実証した［Ｗｅｉｎｅｒ  ＴＭ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ．３４２（８８７８）：１０２４−１０２５．１９９３；Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ５５：２７５２−２７５５．１９９５；Ｍｕａｎｇ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１８：６８２４−６８２８．１９９９；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０．２０００］。
【００１０】
ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮増殖因子受容体２）とも称されるＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体；Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｓｅｒｔ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、内皮細胞中のみに発現される。この受容体は、血管新生増殖因子ＶＥＧＦに結合するので、その細胞内キナーゼドメインの活性化を介して、伝達シグナルに対する媒介物質としての役割を果たす。ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性を直接阻害することによって、外来ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子：Ｆａｃｔｅｕｒ  ｄｅ  ｃｒｏｉｓｓａｎｃｅ  ｖａｓｃｕｌａｉｒｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ）の存在下で、血管新生の現象を抑制することが可能である（Ｓｔｒａｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，ｖｏｌ．５６，ｐ．３５４０−３５４５）。このプロセスは、特にＶＥＧＦ−Ｒ２変異体を用いて実証された（Ｍｉｌｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９６，  ｖｏｌ．  ５６，  ｐ．１６１５−１６２０）。ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は、ＶＥＧＦの血管新生活性に関連する機能以外には、成体で機能を有していないようである。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は、僅かな毒性のみを示すはずである。
【００１１】
動的な血管新生プロセスにおけるこの中心的な役割の他に、最近の結果は、ＶＥＧＦ発現が化学療法及び放射線療法後の腫瘍細胞の生存に寄与していることを示唆しており、ＫＤＲ阻害剤が他の因子と相乗効果を発揮し得る可能性に根拠を与えている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０００，  ｖｏｌ．６０，  ｐ．５５６５−５５７０）。
【００１２】
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、内皮細胞に対して特異的なチロシンキナーゼ受容体のファミリーのメンバーである。Ｔｉｅ２は、受容体の自己リン酸化と細胞シグナル伝達を刺激するアゴニスト（アンギオポエチン１又はＡｎｇ１）［Ｓ．Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｃｅｌｌ  ８７，１１６１−１１６９］及びアンタゴニスト（アンギオポエチン２又はＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．  Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５５−６０］がともに公知である、チロシンキナーゼ活性を有する最初の受容体である。アンギオポエチン１は、血管新生の最終段階において、ＶＥＧＦと相乗作用を発揮することができる［Ａｓａｈａｒａ  Ｔ．  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．（１９９８）２３３−２４０］。ノックアウト実験及びＴｉｅ２発現又はＡｎｇ１発現のトランスジェニック操作は、血管新生が欠損した動物をもたらす［Ｄ．Ｊ．  Ｄｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．８，１８９７−１９０９  ａｎｄ  Ｃ．Ｓｕｒｉ（１９９６）  Ｃｅｌｌ  ８７，１１７１−１１８０］。Ａｎｇ１のその受容体への結合は、血管新生並びに血管の動員及び周皮細胞及び平滑筋細胞との血管の相互作用にとって不可欠であるＴｉｅ２のキナーゼドメインの自己リン酸化をもたらす。これらの現象は、新たに形成された血管の成熟及び安定性に寄与する［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５５−６０］。「Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００，８：２０７２−２０７８」および「Ｌｉｎ  Ｐ．（１９９８）ＰＮＡＳ  ９５，８８２９−８８３４」は、悪性黒色腫及び乳癌を異種移植されたモデルにおいて、アデノウイルスの感染中又はＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの注射中に、腫瘍増殖及び血管新生が阻害され、並びに肺転移も減少することを示した。Ｔｉｅ２阻害剤は、血管新生が不適切に起こる状況（すなわち、糖尿病性網膜症、慢性的な炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症に起因する慢性的な血管新生、関節リウマチ、幼児血管腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｈｅｍｏａｎｇｉｏｍａ）及び癌）で使用することができる。
【００１３】
細胞周期の進行は、しばしば、サイクリンファミリー（その活性化は基質のリン酸化をもたらし、最終的には細胞分裂をもたらす。）のバランスによって活性化されるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）によって調節される。さらに、活性化された内因性ＣＤＫ阻害剤（ＩＮＫ４およびＫＩＰ／ＣＩＰファミリー）は、ＣＤＫ活性を負に制御する。正常な細胞増殖は、ＣＤＫ活性化因子（サイクリン）及び内因性ＣＤＫ阻害剤の間のバランスに起因する。幾つかのタイプの癌では、細胞周期の幾つかの成分の異常な発現又は活性が記載されている。
【００１４】
サイクリンＥは、Ｃｄｋ２キナーゼを活性化し、次いで、Ｃｄｋ２キナーゼはｐＲｂをリン酸化するように作用し、細胞分裂への不可逆的な移行とＳ期への移行をもたらす（ＰＬ  Ｔｏｏｇｏｏｄ，  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （２００１），２１（６）；４８７−４９８）。これらの著者によれば、ＣＤＫ２及びＣＤＫ３キナーゼは、Ｇ１期での進行及びＳ基への移行に必要な可能性がある。サイクリンＥとの複合体の形成の間、それらは、Ｇ１期のＳ期への進行を助けるために、ｐＲｂの過剰リン酸化を維持する。サイクリンＡとの複合体では、ＣＤＫ２は、Ｅ２Ｆの不活性化において役割を果たし、Ｓ期を実現するために必要である（ＴＤ．  Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ９，  ３８９−３）。
【００１５】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ複合体は、Ｇ２期とＭ期の間の細胞周期の進行を制御する。ＣＤＫ／サイクリンＢ複合体の負の制御は、Ｇ２期が正しく、完全に実施される前に、正常な細胞がＳ期に移行することを妨げる（Ｋ．Ｋ．  Ｒｏｙ  ａｎｄ  Ｅ．Ａ．  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ２００１，７，１６６９−１６８７）。
【００１６】
ＣＤＫ活性の制御のレベルが存在する。サイクリン依存性キナーゼ活性化因子（ＣＡＫ）は、ＣＤＫに対して正の制御作用を有する。ＣＡＫは、標的酵素を完全に活性にするために、ＣＤＫのスレオニン残基をリン酸化する。
【００１７】
細胞周期に関与している分子に欠陥が存在すると、ＣＤＫの活性化と周期の進行をもたらす。癌細胞における細胞増殖を遮断するために、ＣＤＫ酵素の活性を阻害することを望むのは明白であると思われる。
【発明の開示】
【００１８】
本発明は、インダゾールの新規有機リン誘導体に関する。本発明は、５位において修飾されたインダゾールの有機リン誘導体の、キナーゼ阻害剤としての使用、より具体的には、抗癌剤としての使用にも関する。これらのうち、本発明は、好ましくは、５−ホスホノ−及び５−ホスフィノインダゾールに関する。本発明は、ヒトを治療するための医薬品を調製するための前記誘導体の使用にも関する。
【００１９】
５−ホスホインダゾールを記載する現在までに公知の従来技術としては、公開番号ＷＯ９３／１８００８で公開されている特許出願を挙げることができ、これは、以下の式：
【００２０】
【化５】
2007514721.tif 000003
（Ｘ＝Ｎ、ＣＲ１４（Ｒ１４＝Ｈ、アルキル．．．）；Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；Ｒ２＝Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、アルキル．．．；Ｒ３＝Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２．．．；Ｒ４−Ｒ６＝Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、アルキルなど、アルキルスルホンアミドなど、Ｐ（＝Ｌ）（Ｑ）（Ｍ）；Ｌ＝Ｏ，Ｓ；Ｍ、Ｑ＝アルコキシ、アルキル、（アルキル）ｎアミノ、ＯＨ、Ｈ、アルケニルオキシ、（アルケニル）ｎアミノ、アルキニルオキシ、（アルキニル）ｍアミノ；Ｒ７＝Ｈ、ハロ、アルキル、ＮＯ２；及びＲ８＝Ｈ、ハロゲン。）
の誘導体を記載している。
【００２１】
化合物１４７、１６１及び１６３のみが、５位がリン含有基で置換されたインダゾールであり、従って、本発明からは除外される。これに対して、医薬品としてのこれらの産物は、本発明の一部を成す。
【００２２】
前出出願の特許請求の範囲に記載されている化合物は農学に用途を有するのに対して、本発明の化合物は薬学的用途を有する。
【００２３】
第一の態様によれば、本発明は、以下の式（Ｉ）
【００２４】
【化６】
2007514721.tif 000004
（式中、
−Ｗは、共有結合又はＯから選択される基を表し；
−Ｘは、共有結合、基−Ｃ＝Ｏ−ＮＲａ−、ＮＲａ−Ｃ＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲａ−、Ｓ、Ｏ、−ＳＯ２−、−ＳＯ、−ＣＯ又は−ＣＯＯを表し（Ｒａは、Ｈ、又はＲ１とともに必要に応じて環を形成することができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２である。）；
−Ｒ１は、Ｈ（Ｘ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−の場合を除く。）、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し（Ｒ１は、必要に応じて置換されていてもよい。）；
−Ｒ及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、Ｈ、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ及びアリールオキシ基から選択される基を表し（Ｒ及びＲ２は、必要に応じて置換される。）；
−Ｙは、共有結合又は−Ｃ＝Ｏ−ＮＲａ−、−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−ＳＯ２−から選択される基を表し（Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び環を形成するようにＲ３に連結された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群から選択される。）；
−Ｒ３は、Ｈ（Ｙが−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−又は−ＳＯ２−である場合を除く。）、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され（Ｒ３は、必要に応じて置換されていてもよい。）；
−Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ＝Ｏ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ及び−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｒｃから独立に選択することができる（Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。）。）
の産物（但し、以下の産物
【００２５】
【化７】
2007514721.tif 000005
を除く。）に関する。
【００２６】
Ｗは、好ましくは、Ｏである。
【００２７】
好ましいアリール及びヘテロアリール基は、
（ｉ）Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から４個の複素原子を含有する単環式の基、並びに
（ｉｉ）
（ａ）５、６、７又は８個の環員を含有し、及びＯ、Ｎ及びＳから選択される０から４個の複素原子を含有する単環式の基、と縮合した
（ｂ）５又は６個の環員を含有し、及びＯ、Ｎ及びＳから選択される０から３個の複素原子を含有する別の環、
を含む縮合された二環式の基
から独立に選択される。
【００２８】
最も好ましくは、前記アリール又はヘテロアリール基は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、アリールビニレン、アリールアミド、アリールカルボキサミド、アラルキルアミン、キノレイル、イソキノレイル、シンノリル、キナゾリル、ナフチリジル、チアゾリル又はテトラゾリルからなる群から独立に選択される。
【００２９】
極めて好ましくは、前記アリール又はヘテロアリール基は、フェニル、ピロリル、必要に応じて置換されたインドリル及びアリールビニレンからなる群から独立に選択される。
【００３０】
本発明は、一般式（Ｉ）の産物の定義に関して、Ｘが共有結合を表し、及びＲ１が複素環基、特にインドリルを表す場合に、特に有利に実施される。
【００３１】
好ましいＲ２置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００３２】
好ましくは、Ｙは有利に結合であり、及びＲ３はＨである。
【００３３】
第二の態様によれば、本発明は、ヒトの治療における、特に、Ｔｉｅ２、Ａｕｒｏｒａ−２など、癌の発生に関連するキナーゼの調節解除に関連する疾病を治療するための、本発明の第一の態様に係る産物の使用に関する。
【００３４】
第三の態様によれば、本発明は、医薬品としての、以下の式（Ｉ）
【００３５】
【化８】
2007514721.tif 000006
（式中、
−Ｗは、共有結合又はＯから選択される基を表し；
−Ｘは、共有結合、基−Ｃ＝Ｏ−ＮＲａ−、ＮＲａ−Ｃ＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲａ−、Ｓ、Ｏ、−ＳＯ２−、−ＳＯ、−ＣＯ又は−ＣＯＯを表し（Ｒａは、Ｈ、又はＲ１とともに必要に応じて環を形成することができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、ｎは、０から１２までの範囲（両端を含む）から選択される。）；
−Ｒ１は、Ｈ（Ｘ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−の場合を除く。）、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し（Ｒ１は、必要に応じて置換されていてもよい。）；
−Ｒ及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、Ｈ、又はアルキル、シクロアルキル  アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ及びアリールオキシ基から選択される基を表し（Ｒ及びＲ２は、必要に応じて置換される。）；
−Ｙは、共有結合又は−Ｃ＝Ｏ−ＮＲａ−、−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＳＯ２−から選択される基を表し（Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び環
【００３６】
【化９】
2007514721.tif 000007
を形成するようにＲ３に連結された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群から選択される。）；
−Ｒ３は、Ｈ（Ｙ＝Ｃ＝Ｏ−Ｏ−又は−ＳＯ２−である場合を除く。）、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され（Ｒ３は、必要に応じて置換されていてもよい。）；
−Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ＝Ｏ−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ及び−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｒｃから独立に選択することができる（Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。）。）
の産物に関する。
【００３７】
式（Ｉ）に対応する化合物としては、以下の化合物を挙げることができる。
【００３８】
１）メチルホスホン酸メチルエステル３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル
２）メチルホスホン酸メチルエステル３−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル
３）フェニルホスホン酸メチルエステル３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル
４）（２−メタンスルホニルフェニル）ホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
５）プロピルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
６）ｔｅｒｔ−ブチルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
７）シクロヘキシルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
８）（２−メトキシフェニル）ホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
９）（２−メチルスルファニルフェニル）ホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
１０）（２，６−ジメチルフェニル）ホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
１１）（２−トリフルオロメトキシフェニル）ホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
１２）チオフェン−２−イルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
１３）フラン−２−イルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
１４）メチルホスホン酸メチルエステル３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル
１５）フェニルホスホン酸メチルエステル３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル
１６）フェニルホスホン酸メチルエステル３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル
１７）メチルホスホン酸メチルエステル３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル
１８）メチルホスホン酸メチルエステル３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル
１９）メチルホスホン酸３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
２０）フェニルホスホン酸３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
２１）フェニルホスホン酸３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
２２）メチルホスホン酸３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
【００３９】
【表１】
2007514721.tif 000008
2007514721.tif 000009
2007514721.tif 000010
2007514721.tif 000011
2007514721.tif 000012
【００４０】
本発明の化合物を調製するための方法の１つは、以下のように模式的に表すことができる。
【００４１】
【化１０】
2007514721.tif 000013
【００４２】
本発明の化合物は、ヒトの治療、より具体的には癌の治療、さらに具体的には、Ａｕｒｏｒａ−２及びＴｉｅ２の阻害剤に対して感受性を有する癌の治療に使用することができる。
【実施例】
【００４３】
本発明は、以下の実施例によってさらに完全に記載されるが、以下の実施例が本発明を限定するものと解釈してはならない。
【００４４】
（ＬＣ／ＭＳ分析）
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ１１００装置に接続されたＭｉｃｒｏｍａｓｓ社のモデルＬＣＴ装置で実行した。波長域２００−６００ｎｍにわたるＨＰ  Ｇ１３１５Ａダイオードアレイ検出器及びＳｅｄｅｘ  ６５の光散乱検出器を使用して、生成物の存在度を測定した。マススペクトルは、１８０から８００の範囲にわたって取得した。前記データをＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用して解析した。Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８の３μｍ（５０×４．６ｍｍ）カラム上、１ｍｌ／分の流速で、３．５分にわたって、０．０５％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水中の０．０５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含有する５から９０％までのアセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、分離を行なった。前記カラムの再平衡化時間を含む合計分析時間は７分である。
【００４５】
（分取ＬＣ／ＭＳによる精製）
Ｗａｔｅｒｓモデル６００グラジエントポンプ、Ｗａｔｅｒｓモデル５１５再生ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ希釈ポンプ、Ｗａｔｅｒｓモデル２７００自動注入器、２つのＲｈｅｏｄｙｎｅモデルＬａｂＰｒｏバルブ、Ｗａｔｅｒｓモデル９９６ダイオードアレイ検出器、ＷａｔｅｒｓモデルＺＭＤ質量分析計及びＧｉｌｓｏｎモデル２０４フラクションコレクタから構成されるＷａｔｅｒ  ＦｒａｃｔｉｏｎｓＬｙｎｘシステムを使用するＬＣ／ＭＳによって、生成物を精製した。前記システムをＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアを使用してコントロールした。２つのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム（Ｃ１８、５μＭ、１９×５０ｍｍ、カタログ番号１８６０００２１０）（一方のカラムは０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する９５／５（ｖ／ｖ）の水／アセトニトリル混合物で再生を行い、他方のカラムは分離に使用される。）で、分離を交互に実行した。流速１０ｍｌ／分で、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する水中の０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する５から９５％までのアセトニトリルの直線勾配を使用してカラムを溶出した。分離カラムの排出口で、ＬＣ  Ｐａｃｋｉｎｇ  Ａｃｃｕｒａｔｅを使用して１０００分の１の流出液を分離し、０．５ｍｌ／分の流速で、メチルアルコールで希釈し、７５％をダイオードアレイ検出器に、残りの２５％を質量分析計という割合で、検出器に送った。残りの流出物（９９９／１０００）はフラクションコレクタに送られ、ここでフローは予測される産物の質量がＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアによって検出されない限り廃棄される。予測される産物の分子式がＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアに与えられ、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアは検出される質量信号がイオン［Ｍ＋Ｈ］＋及び／又は［Ｍ＋Ｎａ］＋に相当する場合に生成物の収集を行なう。一部の事例では、分析的ＬＣ／ＭＳの結果に応じて、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋に一致する強力イオンが検出されると、計算された分子量（ＭＷ／２）の半分に相当する数値もＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアに供給される。これらの条件下では、イオン［Ｍ＋２Ｈ］＋＋及び／又は［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋＋の質量信号が検出される場合にも、収集が行なわれる。前記生成物を風袋ガラス管に収集した。収集後、Ｓａｖａｎｔ  ＡＥＳ  ２０００又はＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ８遠心蒸発器の中で前記溶媒を蒸発させ、溶媒蒸発後の前記管の重量を測ることによって、前記生成物の質量を測定した。
【００４６】
（フラッシュクロマトグラフィーによる精製）
粗生成物を０．５バールのアルゴン圧下にて、１５−３５μｍの粒径のシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。予想される生成物に対応する画分を混合し、ロータリーエバポレータ中で、減圧下にて濃縮する。
【００４７】
中間体Ａの５−ベンジルオキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、スキーム１に従って、４段階で調製した。
【００４８】
【化１１】
2007514721.tif 000014
【００４９】
段階１：４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニルアミンの調製
３００ｍｌのエタノール中の１９０ｍｌの濃塩酸の溶液を、５０ｇの４−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン及び４６ｇの亜鉛の混合物に滴加する。この溶液を滴加中に氷浴で約４５℃に冷却する。この媒体を常温で３時間撹拌する。前記溶液のｐＨを５００ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液を添加することによって、約ｐＨ８に調節する。沈殿物をろ過し、５×５００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。有機相を合わせて、２×１リットルの蒸留水で洗浄した後、１リットルの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥後、前記溶媒をロータリーエバポレータ中で、減圧下にて蒸発させる。前記反応粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ３５−７０μｍ）によって精製する。溶出剤は酢酸エチル／シクロヘキサンが８０：２０、７５：２５及び７０：３０である。３０．８１ｇの４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニルアミンが単離される。
【００５０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：２．０４（ｓ：３Ｈ）、４．４０（ｂｒｏａｄ  ｓ：２Ｈ）、４．９５（ｓ：２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ：１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．２５から７．５５まで（ｍｔ：５Ｈ）。
【００５１】
段階２：１−（５−ベンジルオキシインダゾール−１−イル）エタノンの調製
１０．５ｍｌの無水酢酸を、２６ｍｌのトルエン中の７．１４ｇの４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニルアミン溶液へ入れる。この媒体を約９０℃に加熱し、９．２８ｍｌのｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩をこの溶液へ滴加する。この反応媒体を約９０℃で２時間加熱する。この反応粗生成物をロータリーエバポレーター中で、乾燥するまで濃縮する。固体を酢酸エチル中に回収した後、ろ過し、イソプロピルエーテルですすぐ。３．４１ｇの１−（５−ベンジルオキシインダゾール−１−イル）エタノンを収集する。
【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：２．７２（ｓ：３Ｈ）、５．２１（ｂｒｏａｄ  ｓ：２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３５から７．５０まで（ｍｔ：３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．５１（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ：２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ：１Ｈ）。
【００５３】
段階３：手順Ａ  ５−ベンジルオキシ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールの調製
６８．８４ｇのヨウ素及びその後２３ｇの水酸化カリウムを、６２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２８．２４ｇの１−（５−ベンジルオキシインダゾール−１−イル）エタノンの溶液に添加する。この反応媒体を常温で約３時間撹拌する。２３ｇの水酸化カリウムを添加し、この媒体を常温で４８時間撹拌する。この媒体を６００ｍｌのチオ硫酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌの蒸留水中の１００ｇのチオ硫酸ナトリウム）、６００ｍｌの蒸留水及び１リットルの酢酸エチルで処理する。この媒体を数分間撹拌した後、沈降分離する。水相を４×６００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を１リットルの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ロータリーエバポレーター中、減圧下にて溶媒を蒸発させる。この反応粗生成物をジクロロメタン中に回収し、固体をろ過して、ジクロロメタン及びエチルエーテルですすぐ。２０．８ｇの５−ベンジルオキシ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールを収集する。
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：５．１９（ｂｒｏａｄ  ｓ：２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ：１Ｈ）、７．３５（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．５２（ｂｒｏａｄ  ｄ），Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、１３．００から１３．７０まで（非常に広範囲の未分離ピーク：１Ｈ）。
【００５５】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１０；保持時間３．９７分。
【００５６】
段階４：手順Ｂ  ５−ベンシルオキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１．７０ｇの４−ジメチルアミノピリジンを、１９．５４ｇの５−ベンジルオキシ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール、３６．５０ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び５５０ｍｌのジクロロメタン中の２３．３０ｍＬのトリエチルアミンの溶液に添加する。相当量のガスの放出が見られる。この溶液を常温で一晩撹拌する。有機相を２×５００ｍｌの蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して、ロータリーエバポレーター中で、減圧下にて濃縮する。この未精製固体をアセトニトリル中に回収する。この固体をろ過し、アセトニトリル及びエチルエーテルですすぐ。１９．４３ｇの５−ベンジルオキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収集する。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ７０−２００μｍ）によって精製する。溶出剤は、３／９７の酢酸エチル／シクロヘキサンである。３．０５ｇの５−ベンジルオキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収集する。
【００５７】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．０８；；保持時間４．９１分。
【００５８】
中間体Ｂ、５−ベンジルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールをスキーム２に従って、中間体Ａから２段階で調製した。
【００５９】
【化１２】
2007514721.tif 000015
【００６０】
手順Ｃ
段階１ａ：「Ｅ．Ｖａｓｑｕｅｚ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，６７，７５５１−７５５２（２００２）」の論文に記載の手順に従った、２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，３，２，４−ジオキサジボレタン−２−イル］インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
【００６１】
２１ｍｌのトリイソプロピルホウ酸塩を、５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１３ｇのＮ−Ｂｏｃインドール溶液に滴加する。この反応媒体を約５℃に冷却する。ＴＨＦ中の５０ｍｌの１．５Ｍ  ＬＤＡ溶液を滴加して、この媒体の温度を約５℃に維持する。この溶液をこの温度で９０分間撹拌し、次いで、この媒体を４０ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液で処理する。この懸濁液をろ過し、固体を２×４０ｍｌのＴＨＦで洗浄する。ろ液を沈降によって分離する。水相を８０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過する。この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。１９ｇの２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，３，２，４−ジオキサジボレタン−２−イル］インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオレンジ色の油の形態で得る。
【００６２】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１９；；保持時間３．３０分。
【００６３】
段階１ｂ：３．２３ｇの５−ベンジルオキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７．３１ｇの２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）１，３，２，４−ジオキサジボレタン−２−イル］インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２．０７ｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン及び１１ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の懸濁液を還流しながら約２時間加熱した後、常温で一晩加熱する。この反応媒体をろ紙でろ過した後、ろ液を１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄する。水相を２×１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、ろ過する。この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物を７０−２００μｍのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、溶出剤は９５：５から７０：３０へのシクロヘキサン／酢酸エチルである。１．９７ｇの５−ベンジルオキシ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：５．２８（ｂｒｏａｄ  のｓ：２Ｈ）、７．０３（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．１２（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．１２（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３６（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．４７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．５８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．６２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）、１１．５０（未分離ピーク：１Ｈ）、１２．９０〜１３．４０（非常に広範囲の未分離ピーク：１Ｈ）。
【００６５】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２４；保持時間４．２３分。
【００６６】
段階２：手順Ｄ  ３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−オールの調製
１５０ｍｌのエタノール中の、２．５４ｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール、２．８３ｇのギ酸アンモニウム及び２．５４ｇのパラジウム／炭素１０％の溶液を１時間還流する。この触媒をろ紙でろ過し、エタノールですすぐ。ろ液を乾燥するまで濃縮する。１．７４ｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−オールを得る。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ：１Ｈ）、６．９５から７．０５まで（ｍｔ：１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．１０（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４０から７．５０まで（ｍｔ：２Ｈ）、７．６０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、９．２６（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、１１．４８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、１３．０５（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
【００６８】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．２２；保持時間３．１６分。
【００６９】
１２ｍｌのジメチルホルムアミドの懸濁液中の、５−ベンジルオキシ−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール化合物を３００ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９７ｍｇのＥ−フェニルエテニルボロン酸、１９２ｍｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン及び０．６１ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して、手順Ｃの段階１ｂに従って調製する。この反応粗生成物を前述のとおり処理し、１５０ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾールを収集する。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：５．２４（ｂｒｏａｄ  ｓ：２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ：１Ｈ）、７．３０（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３０から７．５０まで（ｍｔ：５Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．５６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）、７．７３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、１２．５０から１３．５０まで（非常に広範囲の未分離ピーク：１Ｈ）。
【００７１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７８、３１５３、２９２４、１５８７、１４９７、１２２８、１０７５、９５７、９４７、８１２、７８７、７５８及び６９１ｃｍ−１
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２４；保持時間４．７４分。
【００７２】
３−スチリル−１Ｈ−インダゾール−５−オールの調製：６０ｍｌのアセトニトリル中の６５２ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−（（Ｅ）−スチリル−）−１Ｈ−インダゾールの溶液をアルゴン下で撹拌する。１．１３ｍｌのヨードトリメチルシランを不活性雰囲気下で滴加する。この懸濁液を約５０℃で３時間撹拌した後、常温で一晩撹拌する。この媒体を約５０℃に加熱した後、１．２ｍｌのヨードトリメチルシランを添加する。３時間の撹拌後、０．８ｍｌのヨードトリメチルシランを添加する。約４時間の撹拌後、この媒体を１０ｍｌのメタノールで処理し、常温で約１５分間撹拌する。この懸濁液をろ紙でろ過し、ろ液をロータリーエバポレーター中、真空下で濃縮する。この反応粗生成物を５０ｍｌの酢酸エチル中に回収し、有機相を２×５０ｍｌのチオ硫酸ナトリウム溶液、２×５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液及び５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、ロータリーエバポレーター中、真空下で濃縮する。この反応粗生成物をシリカ（Ｖａｒｉａｎ２０ｇカートリッジ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶出剤は酢酸エチル／シクロヘキサンの５：９５から３５：６５へのグラジエントである。２６５．４ｍｇの３−スチリル−１Ｈ−インダゾール−５−オールを得る。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ：１Ｈ）、７．３０から７．５０まで（ｍｔ：４Ｈ）、７．３１（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ：１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ：１Ｈ）、７．６９（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、９．２０（ｓ：１Ｈ）、１２．４１（未分離ピーク：１Ｈ）。
【００７４】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９７、３２６１、３０５８、２９２３、１６２９、１４９０、１２２２、１０７１、９５２、８４６、８０４、７８７、７６０、７４２、６９１及び５６４ｃｍ−１。
【００７５】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．２７；保持時間３．１６分。
【００７６】
手順Ｅ：「ＤＳ  Ｔａｗｆｉｋ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９８８−９７２（１９９３）；Ｓ  Ｇｏｂｅｃ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ４３、１６７−１７０（２００２）」に従った、ｐ−ニトロフェノールエステルの調製。
【００７７】
メチルフェニルホスフィン酸４−ニトリフェニルエステルを以下の方法で調製する。２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、１７３ｍｇの油中ＮａＨ５０％の懸濁液をアルゴン下にて常温で撹拌する。２ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の５００ｍｇの４−ニトロフェニルの溶液を常温で滴加する。約１時間の常温での撹拌後、２ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６３０ｍｇのメチルフェニルホスフィン塩化物の溶液を、約１０分間にわたり滴加する。約２時間の撹拌後、この反応媒体を２０ｍｌの蒸留水で希釈し、水相を２×２０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。合わせて有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータ中、減圧下で濃縮する。９９５ｍｇのメチルフェニルホスフィン酸４−ニトロフェニルエステルを５０％の純度で得る。
【００７８】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．１；保持時間３．１６分。
【００７９】
（実施例１）
メチルフェニルホスフィン酸３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
【００８０】
【化１３】
2007514721.tif 000016
【００８１】
５ｍｌのジクロロメタン中の、２０ｍｇの３−スチリル−１Ｈ−インダゾール−５−オール、５．７６ｍｇのイミダゾール及び２０．７ｍｇのメチルフェニルホスフィン塩化物の溶液を常温で撹拌する。約１時間の撹拌後、５．７６ｍｇのイミダゾール及び２０．７ｍｇのメチルフェニルホスフィン塩化物を添加する。この懸濁液を常温で約１８時間撹拌する。１０ｍｇのイミダゾール及び７０ｍｇのメチルフェニルホスフィン塩化物を添加する。常温で３０分後、この反応媒体を１０ｍｌの蒸留水で処理する。水相を２×１０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター中で、減圧下で濃縮する。この反応粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。９．１ｍｇのメチルフェニルホスフィン酸３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを収集する。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１．９３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ：３Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９−２及び１Ｈｚ：１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ：１Ｈ）、７．３２（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ−７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ：１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．５０から７．６５まで（ｍｔ：３Ｈ）、７．７０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．８２（ｍｔ：１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２−７．５及び１．５Ｈｚ：２Ｈ）、１３．２１（未分離ピーク：１Ｈ）。
【００８３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７、３０５６、２９２１、１４８７、１４３、１２１１、１１８３、１１２４、１０７０、９５９、９１１、８０６、７８３、７６１、７４５及び６９３ｃｍ−１。
【００８４】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２２；保持時間３．４５分。
【００８５】
（実施例２）
ジフェニルホスフィン酸３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
【００８６】
【化１４】
2007514721.tif 000017
【００８７】
１５ｍＬのジクロロメタン中の、７０ｍｇの３−スチリル−１Ｈ−インダゾール−５−オール、３００ｍｇのイミダゾール及び２７３μＬのジフェニルホスフィニル塩化物の溶液を、常温で撹拌する。約９０分間の撹拌後、この媒体を３０ｍｌの蒸留水で処理する。水相を２×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、ろ過し、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮する。この粗生成物を酢酸エチル中に回収する。この固体を焼結ガラスを通してろ過し、エチルエーテルですすぐ。ロータリーエバポレーター中、減圧下でろ液を濃縮し、３５−７０μｍのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶出剤は、シクロヘキサン／酢酸エチルが８０：２０から７０：３０となるグラジエントである。１４３ｍｇの黄色固体を収集する。この化合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。４７．３ｍｇのジフェニルホスフィン酸３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを収集する。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：７．３１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ：１Ｈ）、７．３２（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．２３（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ：１Ｈ）、７．４４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ：１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．５０から７．７０まで（ｍｔ：６Ｈ）、７．７０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．９７（ｍｔ：１Ｈ）、８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２−８及び２Ｈｚ：４Ｈ）、１３．２４（広範囲の未分離ピーク：１Ｈ）。
【００８９】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３、３１７４、３０５７、１４８４、１４３９、１２２６、１１３０、１０７２、９６２、７５５、７３４、６９２及び５６５ｃｍ−１。
【００９０】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１６；保持時間３．８９分。
【００９１】
（実施例３）
メチルフェニルホスフィン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
【００９２】
【化１５】
2007514721.tif 000018
【００９３】
手順Ｆ：
８ｍｌのジクロロメタン中の４９７ｍｇの５０％純粋なメチルフェニルホスフィン酸４−ニトロフェニルエステル溶液を常温で撹拌する。１２ｍｌのジクロロメタン中の、４０３ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−オール及び２６８μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの懸濁液を滴加する。この反応媒体を常温で一晩撹拌した後、ロータリーエバポレーター中、減圧下で乾燥するまで蒸発させる。この反応粗生成物を５０ｇのシリカ１５−３５μｍのカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。３００ｍｇのメチルフェニルホスフィン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを収集し、酢酸エチルから再結晶する。２２０ｍｇのメチルフェニルホスフィン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを単離する。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ：３Ｈ）、６．８７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝７．５及び１Ｈｚ：１Ｈ）、７．１３（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝７．５及び１Ｈｚ：１Ｈ）、７．２６（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝８．５及び２Ｈｚ：１Ｈ）、７．４６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．５０から７．７０まで（ｍｔ：５Ｈ）、７．８１（ｍｔ：１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２−８及び２Ｈｚ：２Ｈ）、１１．５７（未分離ピーク：１Ｈ）、１３．００〜１３．７０（広範囲の未分離ピーク：１Ｈ）。
【００９５】
（実施例４）
ジフェニルホスフィン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
【００９６】
【化１６】
2007514721.tif 000019
【００９７】
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−ヒドロキシインダゾ−ル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、８００ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５６０ｍｇのギ酸アンモニウム及び３０ｍｌの無水エタノール中の８００ｍｇの１０％パラジウム／炭素を使用し、手順Ｄに従って調製する。７００ｍｇの３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−ヒドロキシインダゾ−ル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１．２０（未分離ピーク：９Ｈ）、１．６３（ｓ：９Ｈ）、３．０９（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝１６．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５及び１１Ｈｚ：１Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１及び５Ｈｚ：１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）、６．９５から７．１０まで（ｍｔ：２Ｈ）、７．２０から７．３５まで（ｍｔ：２Ｈ）、７．８１（未分離ピーク：１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、９．５７（未分離ピーク：１Ｈ）。
【００９９】
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（ジフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
９０ｍｇのイミダゾール及び２５０μＬのジフェニルホスフィニル塩化物を１５ｍｌのジクロロメタン中の１４０ｍｇの３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加する。この反応媒体を常温で一晩撹拌する。１０ｍｌのジクロロメタン及び１０ｍｌの蒸留水での希釈後、この媒体を沈降によって分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮する。この粗生成物をジクロロメタン／メタノールの混合物中に回収し、固体をろ過する。減圧下での濃縮後、ろ液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶出剤はシクロヘキサン／酢酸エチルが８：２である。２００ｍｇの３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（ジフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１００】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．１４；保持時間４．７４分。
【０１０１】
ジフェニルホスフィン酸３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
４ｍｌのジオキサン中の２００ｍｇの３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（ジフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液及びジオキサン中の１ｍｌの４Ｍ塩化水素酸溶液を常温で撹拌する。１時間後、ジオキサン中の１ｍｌの４Ｍ塩化水素酸溶液を添加する。この反応媒体を常温で一晩撹拌する。焼結ガラスを通してこの懸濁液をろ過する。固体をエチルエーテルですすぐ。この固体を２００ｍｌのジクロロメタン及び８ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に回収する。この溶液を数分間撹拌した後、沈降によって分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮する。１１４ｍｇのジフェニルホスフィン酸３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを得る。
【０１０２】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２０；保持時間３．３５分。
【０１０３】
ジフェニルホスフィン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
１７０ｍｇのジフェニルホスフィン酸３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを、ジメチルスルホキシド中、１００℃で１０時間撹拌する。この溶媒を３０℃で減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物をシリカ（８ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、溶出剤はシクロヘキサン／酢酸エチルが４：６、２：８で、酢酸エチル／メタノールが９：１である。２３ｍｇのジフェニルホスフィン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを得る。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：６．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、７．０４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．１３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４５（ｍｔ：２Ｈ）、７．５０から７．７０まで（ｍｔ：８Ｈ）、７．９９（ｍｔ：１Ｈ）、８．０２（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝１２及び７．５Ｈｚ：４Ｈ）、１１．５７（未分離ピーク：１Ｈ）、１３．００から１３．７０まで（未分離ピーク：１Ｈ）。
【０１０５】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１９；保持時間４．０６分。
【０１０６】
中間体Ｃ、３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、スキーム３に従って、５段階で調製できる。
【０１０７】
【化１７】
2007514721.tif 000020
【０１０８】
段階１：手順Ｇ
５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチルシラニルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１３ｇの１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−インドール−２−ボロン酸、２８．９ｇの炭酸セシウム、ジクロロメタンとの錯体の９０６．４ｍｇのパラジウム（ＩＩ）［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化物及び５１ｍｌの水を、１５６ｍｌのジオキサン中の１０ｇの５−ベンジルオキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加する。この媒体を撹拌し、８８℃で４５分間加熱した後、常温に冷却する。次いで、この反応混合物を沈降によって分離して、有機相をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物を２５０ｍｌのジクロロメタンで可溶化し、得られた溶液を５０ｍｌの水で３度洗浄する。水性洗浄液のｐＨは１１から７に変化する。
【０１０９】
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、この溶媒をロータリーエバポレーター中、減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０−６３μｍ）によって精製し、溶出剤はシクロヘキサン／ジクロロメタンが４０：６０である。１３．４ｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチルシラニルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが単離される。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：０．２６（ｓ：６Ｈ）、１．０２（ｓ：９Ｈ）、１．１７（ｓ：９Ｈ）、１．６７（ｓ：９Ｈ）、５．１６（ｂｒｏａｄ  ｓ：２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．０６（ｓ：１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３０ｋら７．５０まで（ｍｔ：３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）。
【０１１１】
段階２：手順Ｇ１  ５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
６．１５ｇのフッ化テトラブチルアンモニウムを１４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１３．４ｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチルシラニルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液に添加する。この媒体を常温で３０分間撹拌する。この反応粗生成物を２５ｍｌの水で３度洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、ろ過し、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発する。１４．４ｇの未精製物を取得し、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０−６３μｍ）によって精製する。溶出剤はジクロロメタン／メタノールが９８：２である。
【０１１２】
８．５４ｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが単離される。
【０１１３】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．３５；保持時間４．７６分。
【０１１４】
段階３：手順Ｇ２  ５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２２ｍｌの１，２−ジブロモエタン中の、２．２２ｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３．９０ｇの炭酸セシウムの懸濁液を８０℃で４０時間加熱した後、常温に冷却して、ロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発する。この反応粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０−６３μｍ）によって精製する。溶出剤はジクロロメタンである。２ｇの５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが単離される。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１．１７（ｓ：９Ｈ）、１．６７（ｓ：９Ｈ）、３．８５（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ：２Ｈ）、４．４１（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ：２Ｈ）、５．１６（ｓ：２Ｈ）、７．０７（ｓ：１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．２９及び７．３０（２ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：合計２Ｈ）、７．３０から７．５０まで（ｍｔ：６Ｈ）、８．０８及び８．１１（２ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈの合計）。
【０１１６】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．２２；保持時間５．６７分。
【０１１７】
段階４：５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２．０ｇの５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び９０ｍｌのアセトニトリル中の４９８ｇのヨウ化カリウムの懸濁液を８０℃で７時間加熱する。次いで、３９４μＬのモルホリン、１５０ｍｇのヨウ化カリウム及び１．２４ｇの炭酸カリウムを添加し、この混合物を８０℃で１５時間加熱する。この反応混合物を常温に冷却した後、ろ過する。ろ液をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させ、１．９０ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１８】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．４３；保持時間３．９９分。
【０１１９】
段階５：３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
５６ｍｌのエタノール中の、７４０ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３２８ｍｇのギ酸アンモニウム及び２３４ｍｇの１０％パラジウム／炭素の溶液を７０℃で３５分間加熱する。次いで、この反応混合物を常温に冷却する。この触媒をろ紙でろ過し、エタノールで十分に洗浄する。５３３ｍｇのこの未精製化合物３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１２０】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．３２；保持時間３．９２分。
【０１２１】
３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−（メチルフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１６ｍｇのイミダゾール及び４０．５ｍｇのメチルフェニルホスフィン塩化物を、２ｍｌのジクロロメタン中の２７ｍｇの３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加する。得られた溶液を常温で撹拌する。１５時間の撹拌後、さらに１６ｍｇのイミダゾール及び４０．５ｍｇのメチルフェニルホスフィン塩化物を添加して、この混合物をさらに３時間半、常温で撹拌して、反応を完結させる。次いで、この反応混合物をろ過し、ロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。得られた残留物をＬＣ／ＭＳによって精製する。１０．５ｍｇの３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−（メチルフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが単離される。
【０１２２】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１７．４１；保持時間３．６１分。
【０１２３】
（実施例５）
メチルフェニルホスフィン酸３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
【０１２４】
【化１８】
2007514721.tif 000021
【０１２５】
５００μＬのジクロロメタン及び５００μＬのトリフルオロ酢酸の混合物中の１０．５ｍｇの３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−（メチルフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を常温で４時間撹拌する。この反応媒体を窒素流下で蒸発した後、１．４ｍｌのＤＭＳＯ中に再溶解する。得られた溶液を６０℃で３日間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによって精製する。５．１ｍｇのメチルフェニルホスフィン酸３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルが単離される。
【０１２６】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．３５；保持時間２．６４分。
【０１２７】
（実施例６）
フェニルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
【０１２８】
【化１９】
2007514721.tif 000022
【０１２９】
段階１：３ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．３４５ｇの水素化ナトリウム及び５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１ｇの４−ニトロフェノール及び０．７０１ｇのフェニルホスフィン二塩化物の溶液を使用し、手順Ｅに従った、フェニルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステルの調製。１．４６ｇのフェニルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステルを得る。
【０１３０】
段階２：ジクロロメタン中の１２０ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−オール及び４ｍｌの７２μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの溶液が添加される、４ｍｌのジクロロメタン中の２３０ｍｇのフェニルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステルの溶液を使用し、手順Ｆに従って、フェニルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを調製する。常温で２時間撹拌した後、この媒体を５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で４度処理した後、２×５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で処理する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、乾燥するまで濃縮する。２００ｍｇの未精製フェニルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを得る。
【０１３１】
段階３：フェニルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを４ｍｌのジクロロメタン中の２００ｍｇの未精製フェニルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル、９５μＬのメタノール、７２μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン及び４ｍｌのジクロロメタンを使用し、手順Ｆに従って調製する。ロータリーエバポレーター中で、減圧下にて濃縮後、この粗生成物を粒径１５−３５μｍの８ｇのｉｎｔｅｒｃｈｉｍフラッシュカートリッジのシリカ上によって精製する。１５から５０％へのシクロヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで、この生成物を溶出する。７０ｍｇの純粋でない生成物を得て、分取ＬＣＭＳによって再度精製する。溶液中に得られた生成物を、Ｊｏｕａｎ  ＲＣ１０１０エバポレータ中で、乾燥するまで濃縮する。３４ｍｇのフェニルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを黄色固体の形態で得る。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．８６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：３Ｈ）、６．９３（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、７．０４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．１３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．４６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．５５から７．６５まで（ｍｔ：４Ｈ）、７．７３（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．８６（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、７．９３（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び７．５Ｈｚ：２Ｈ）、１１．５９（未分離ピーク：１Ｈ）、１３．４１（未分離ピーク：１Ｈ）。
【０１３３】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１９；保持時間３．６２分。
【０１３４】
（実施例７）
【０１３５】
【化２０】
2007514721.tif 000023
【０１３６】
フェニルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルイソプロピルエステルは、５ｍｌのジクロロメタン、１５０μＬのイソプロパノール及び３０μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン中の１００ｍｇの未精製フェニルホスホン酸ビス−（４−ニトルフェニル）エステルの溶液を使用し、手順Ｆに従って調製することができる。この反応媒体を濃縮後、分取ＬＣ／ＭＳによってこの粗生成物を精製する。２１．５ｍｇの化合物を収集する。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ：３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ：３Ｈ）、４．８４（ｍｔ：１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．０４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．１４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３０（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．５０から７．６５まで（ｍｔ：４Ｈ）、７．７０（ｍｔ：１Ｈ）、７．８６（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、７．９１（ｍｔ：２Ｈ）、１１．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、１３．３９（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
【０１３８】
（実施例８）
【０１３９】
【化２１】
2007514721.tif 000024
【０１４０】
フェニルホスホン酸ベンジルエステル３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルをアミレンで安定化させた２ｍｌのジクロロメタン、３１０μＬのベンジルアルコール及び４４μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン中の１５０ｍｇのフェニルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル４−ニトロフェニルエステル（手順Ｆに従って調製）の溶液を使用し、手順Ｆに従って調製することができる。この反応粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１６．９ｍｇのフェニルホスホン酸ベンジルエステル３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを収集する。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：５．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．０４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．１４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．２０から７．７５まで（ｍｔ：１２Ｈ）、７．８６（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、７．９４（ｍｔ：２Ｈ）、１１．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
【０１４２】
（実施例９）
メチルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
【０１４３】
【化２２】
2007514721.tif 000025
【０１４４】
段階１：メチルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステルは、１ｇの４−ニトロフェノル、１２ｍｌのＴＨＦ、油中の３４５ｍｇの５０％水素化ナトリウム及び４７８ｍｇのメチルホスホン酸二塩化物を使用し、手順Ｅに従って調製される。１．０７ｇの未精製メチルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステルを得る。
【０１４５】
段階２：メチルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルは、１５０ｍｇのメチルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステル、４ｍｌのジクロロメタン、１００ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−オール、６７μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン及び４ｍｌのジクロロメタンを使用し、手順Ｆに従って調製される。３時間の撹拌後、２ｍｌのジクロロメタン中の１００μＬのメタノール溶液を滴加する。この反応媒体を約１６時間撹拌した後、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた油を、粒径１５−３５μｍの５ｇのｉｎｔｅｒｃｈｉｍフラッシュカートリッジのシリカ上によって精製する。溶出液はシクロヘキサン中の３０％の酢酸エチル、次いでメタノール中の８０％の酢酸エチルとなる。この溶媒を減圧下で蒸発し、得られた生成物を酢酸エチルから結晶化する。３６ｍｇのメチルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを白い結晶形で得る。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１．７２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ：３Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：３Ｈ）、７．０４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．０７（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、７．１３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．４７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．６３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．９５（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、１１．５９（未分離ピーク：１Ｈ）。
【０１４７】
（実施例１０）
中間体Ｄ、４段階での３−ヨード−５−（メトキシフェニルホスフィノイルオキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【０１４８】
【化２３】
2007514721.tif 000026
【０１４９】
段階１：１−（５−ヒドロキシインダゾール−１−イル）エタノンの調製。９３９ｍｇの１−（５−ベンジルオキシインダゾール−１−イル）エタノン、１．３３ｇのギ酸アンモニウム及び１００ｍｌの無水エタノール中の９３９ｍｇの１０％のパラジウム／炭素の懸濁液を約５０℃で約３０分間加熱する。ガスが放出されなくなった時点で、触媒をろ紙でろ過して、無水エタノールですすぐ。このろ液をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて濃縮する。５７１．１ｍｇの１−（５−ヒドロキシインダゾール−１−イル）エタノンを回収する。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：２．６９（ｓ：３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ：１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ：１Ｈ）、９．４０から９．９０まで（広範囲の未分離ピーク：１Ｈ）。
【０１５１】
段階２：２００ｍｇのフェニルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステル、８８ｍｇの１−（５−ヒドロキシインダゾール−１−イル）−エタノン、７４．７μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン及び８ｍｌのジクロロメタンを使用し、手順Ｆに従った、フェニルホスホン酸１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル４−ニトロフェニルエステルの調製。有機相を０．１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーター中で、減圧下にて濃縮した後、２１９ｍｇの未精製フェニルホスホン酸１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル４−ニトロフェニルエステルを収集し、次の段階によって精製せずに使用する。
【０１５２】
段階３：２１９ｍｇのフェニルホスホン酸１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル４−ニトロフェニルエステル、５ｍｌのジクロロメタン、７４．８μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン及び２０２μＬのメタノールを使用する手順Ｆに従った、フェニルホスホン酸１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル（実施例１０）の調製。この未精製物を粒径３５−７０μｍのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶出剤は、シクロヘキサンの後に８０：２０のシクロヘキサン／酢酸エチルである。１５ｍｇのフェニルホスホン酸１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを無色の油の形態で収集する。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．８２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：３Ｈ）、７．１９（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．５０から７．７５まで（ｍｔ：４Ｈ）、７．５３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．８６（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び８Ｈｚ：２Ｈ）、８．０５（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、１３．１３（未分離ピーク：１Ｈ）。
【０１５４】
ＩＲ（ＣＣＩ４）：３２３２、３０６４、２９５３、１５００、１４４０、１２４７、１１３３、１０４４、９６４、９４３、９０７、６９３及び５５９ｃｍ−１。
【０１５５】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１８；保持時間２．８４分。
【０１５６】
段階４：７６ｍｇのフェニルホスホン酸１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル、１３４ｍｇのヨウ素及び３ｍｌのジメチルホルムアミド中の予め砕かれた３０．６ｍｇの水酸化カリウムを使用する手順Ａに従った、フェニルホスホン酸３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製。この未精製物を粒径１５−３５μｍのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶出剤は酢酸エチル／シクロヘキサンが１：１。７７．６ｇのフェニルホスホン酸３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを回収する。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．８３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：３Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝９−２及び１Ｈｚ：１Ｈ）、７．５０から７．６５まで（ｍｔ：２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．７２（ｔｑ，Ｊ＝７．５及び２Ｈｚ：１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５−７．５及び１．５Ｈｚ：２Ｈ）、１３．２０から１３．９０まで（広範囲の未分離ピーク：１Ｈ）。
【０１５８】
ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２）：３４４４、３１８４、２８５３、１４９４、１４４０、１１６５、１１３３、１０４５、９５８、９０６、８１７及び５５９ｃｍ−１。
【０１５９】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．０４；保持時間３．２４分。
【０１６０】
段階５：２．４ｍｌのジクロロメタン中の、７７．６ｍｇのフェニルホスホン酸３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル、１２２．７ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、７８．１μＬのトリエチルアミン及び５．７ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液を使用する手順Ｂに従った、３−ヨード−５−（メトキシフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体Ｄの調製。この反応粗生成物を粒径１５−３５μｍのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶出剤はシクロヘキサン／酢酸エチルが８０：２０、次いで５０：５０。６６．３ｍｇの３−ヨード−５−（メトキシフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを回収する。
【０１６１】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．０２；保持時間４．１３分。
【０１６２】
６６．３４ｍｇの３−ヨード−５−（メトキシフェニルホスフィノイルオキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５４．４４ｍｇの２−ピロール−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ボロン酸、５．２８ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物、１６８ｍｇの炭酸セシウム、３２８μＬの水及び１ｍｌのジオキサンを使用する手順Ｇに従った、３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（メトキシフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。この未精製物を、粒径１５−３５μｍのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶出剤は酢酸エチル／シクロヘキサンが２０：８０、次いで３０：７０となる。３５．５ｍｇの３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（メトキシフェニル−ホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを回収する。
【０１６３】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．１８；保持時間４．４２分。
【０１６４】
（実施例１１）
フェニルホスホン酸メチルエステル３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
【０１６５】
【化２４】
2007514721.tif 000027
【０１６６】
３９ｍｇの３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（メトキシフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、０．５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した後、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加する。この溶液を常温で約２時間撹拌する。この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。１９ｍｇのフェニルホスホン酸メチルエステル３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルをトリフルオロ酢酸塩の形態で得る。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ：３Ｈ）、６．２０（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）、６．５２（ｍｔ：１Ｈ）、６．８３（ｍｔ：１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９−２．５及び１．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．５０から７．６５まで（ｍｔ：２Ｈ）、７．６５から７．７５まで（ｍｔ：２Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５−８及び１．５Ｈｚ：２Ｈ）、１１．３３（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、１３．０２（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
【０１６８】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１９；保持時間３．２３分。
【０１６９】
トリフルオロメタンスルホン酸３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルをスキーム４に従って１段階で調製する。
【０１７０】
【化２５】
2007514721.tif 000028
【０１７１】
１７１μＬのトリフルオロメタンスルホン酸無水物、続いて５１２μＬのピリジンを、アミレン上の予め０℃に冷却された２０ｍｌのジクロロメタン中の２００ｍｇの３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−オールの溶液に滴加する。この媒体を撹拌して、０℃に４時間維持し、週末の間撹拌しながら常温に放置する。次いで、この反応混合物を２０ｍｌの水で２度洗浄する。水相を３０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、１０ｍｌのトルエンを添加しながらロータリーエバポレーター中、減圧下にて、この溶媒を蒸発させる。３４８．８ｍｇの未精製物を得る。
【０１７２】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１３；保持時間４．９８分。
【０１７３】
（実施例１２）
［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸ジメチルエステルの調製
【０１７４】
【化２６】
2007514721.tif 000029
【０１７５】
スキーム５の手順Ｈ：
【０１７６】
【化２７】
2007514721.tif 000030
【０１７７】
スキーム５
４０．７μＬ（１．０９ｅｑ：０．４４４ｍｍｏｌ）のジメチルホスファイト、６１．９μＬ（１．０９ｅｑ：０．４４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１８．８ｍｇ（０．０４ｅｑ：０．０１６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をアルゴン雰囲気下で１５分間撹拌する。５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１５０ｍｇ（１ｅｑ：０．４０７ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル溶液を添加する。この媒体を８５℃で一晩加熱する。４１μＬのジメチルホスファイト、６２μＬのトリエチルアミン及び２０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を媒体に添加し、これをさらに２時間加熱する。次いで、１００μＬのジメチルホスファイト、１００μＬのトリエチルアミン及び３０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を媒体に添加し、これを１０５℃で一晩加熱する。ろ紙でこの触媒をろ過した後、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物をＬＣ／ＭＳによって精製する。８．６ｍｇの［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸ジメチルエステルを２７．２ｍｇの［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸モノメチルエステルとともに単離する。
【０１７８】
［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸ジメチルエステルの記述
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２０；保持時間３．２０分。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ：６Ｈ）、７．３２（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．４５から７．７０まで（ｍｔ：４Ｈ）、７．７８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ：１Ｈ）、１３．５２（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
【０１８０】
［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸モノメチルエステルの記述
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１８；保持時間２．６６分。
【０１８１】
（実施例１３）
［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸モノメチルエステルの調製
【０１８２】
【化２８】
2007514721.tif 000031
【０１８３】
１８．５ｍｇの［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸ジメチルエステルをメタノール中の５００μＬの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。この媒体を常温で４時間撹拌する。１００μＬの２Ｎ塩化水素酸をこの混合物に添加し、これを常温で１５分間撹拌する。有機相を３ｍｌの酢酸エチルで抽出する。遠心エバポレータ中、真空下で、溶媒を蒸発させる。１８ｍｇの生成物を得る。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ：３Ｈ）、７．３１（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．３５から７．５０まで（ｍｔ：３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ：１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ：１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、７．７２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ：１Ｈ）、１３．１０（未分離ピーク：１Ｈ）。
【０１８５】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１８；保持時間２．７３分。
【０１８６】
（実施例１４）
［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸ジエチルエステルの調製
【０１８７】
【化２９】
2007514721.tif 000032
【０１８８】
手順Ｈは次のとおりである。３ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０ｍｇ（１ｅｑ：０．１９０ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの溶液、２６．７μＬ（１．０９ｅｑ：０．２０７ｍｍｏｌ）のジエチルホスファイト、８．９ｍｇ（０．０４ｅｑ：０．００７６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び２８．８μＬ（１．０９ｅｑ：０．２０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを導入する。連続的に、２７μＬのジエチルホスファイト、２９μＬのチレチルアミン、１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、次に５０μＬのジエチルホスファイト、５０μＬのトリエチルアミン、２０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及び最後に２７μＬのジエチルホスファイト、２９μＬのトリエチルアミン及び９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。２２ｍｇの［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸ジエチルエステルを８．７ｍｇの［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸モノエチルエステルとともに単離する。
【０１８９】
［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸ジエチルエステルの記述
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１９；保持時間３．６３分。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：６Ｈ）、４．０７（ｍｔ：４Ｈ）、７．３３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．４３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．４５から７．７５まで（ｍｔ：２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．７８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ：１Ｈ）、１３．５０（未分離ピーク：１Ｈ）。
【０１９１】
［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸モノエチルエステルの記述。
【０１９２】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．１７；保持時間３．００分。
【０１９３】
反応中間体Ｅ、５−（ジメトキシホスホリル）−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、スキーム６に従って４段階で調製される。
【０１９４】
【化３０】
2007514721.tif 000033
【０１９５】
段階１：手順Ｉ  トリフルオロメタンスルホン酸１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
１１２μＬ（１．２ｅｑ：０．６６７ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び３３７μＬ（１７．５ｅｑ：４９．５５７ｍｍｏｌ）のピリジンをアルゴン雰囲気下で、予め０℃に冷却したアミレン上の１０ｍｌのジクロロオメタン中の９８ｍｇ（１ｅｑ：０．５５６ｍｍｏｌ）の１−（５−ヒドロキシインダゾール−１−イル）エタノンの溶液に滴加する。この媒体を撹拌して、アルゴン雰囲気下で一晩０℃に維持する。１１２μＬのトリフルオロメタンスルホン酸無水物をこの媒体に添加し、これを０℃で２時間撹拌する。次いで、１１２μＬのトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び３３７μＬのピリジンを添加した後、この媒体を０℃で３時間撹拌する。この反応混合物を１０ｍｌの水で洗浄する。水相を１０ｍｌのジクロロメタンで２度処理する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。１６８．９ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル−エステルを得る。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：２．７６（ｓ：３Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）、８．６０（ｓ：１Ｈ）。
【０１９７】
段階２：（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ホスホン酸ジメチルエステルの調製
２９１μＬ（１．０９ｅｑ、３．１７２ｍｍｏｌ）のジメチルホスファイト、４４２μＬ（１．０９ｅｑ、３．１７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１３４ｍｇ（０．０４ｅｑ、０．１１６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、アルゴン雰囲気下で１５分間撹拌する。６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の８９７ｍｇ（１ｅｑ、２．９１ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル−エステルの溶液。この媒体をアルゴン雰囲気下にて１０５℃で４時間加熱する。この溶媒を４０ｍｌのトルエンを添加しながら、ロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物を４０ｍｌの酢酸エチル中に回収し、次いで５０ｍｌの水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、ろ過し、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発する。９７３．６ｍｇの未精製物を得る。この反応粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ３５−７０μｍ）によって精製する。溶出剤：酢酸エチル／シクロヘキサンが８０：２０である。４３０．５ｍｇの（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ホスホン酸ジメチルエスチルが単離される。
【０１９８】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１８；保持時間２．７９分。
【０１９９】
段階３：（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ホスホン酸ジメチルエステルの調製
８１４ｍｇ（２ｅｑ、３．２０６ｍｍｏｌ）のヨウ素及び１８０ｍｇ（２ｅｑ、３．２０６ｍｍｏｌ）の粉砕した水酸化カリウムを、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の４３０ｍｇ（１ｅｑ、１．６０３ｍｍｏｌ）の（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ホスホン酸ジメチルエステルの溶液に添加する。この媒体を週末の間常温で撹拌する。８１４ｍｇのヨウ素及び１８０ｍｇの水酸化カリウムをこの媒体に添加し、これを常温で３時間撹拌する。２０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、この媒体を１０分間撹拌する。この反応混合物を４０ｍｌの水で洗浄する。水相を５０ｍｌの酢酸エチルで４度処理する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、ろ過し、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。４５８ｍｇの（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ホスホン酸ジメチルエステルを得る。
【０２００】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．０６；保持時間２．６５分。
【０２０１】
段階４：５−（ジメトキシホスホリル）−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
８５１．７ｍｇの（３ｅｑ、３．９０３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、３９．７ｍｇ（０．２５ｅｑ、０．３２５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン及び５４４μＬ（３ｅｑ、３．９０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１０ｍｌのジクロロメタン中の４５８ｍｇ（１ｅｑ、１．３０１ｍｍｏｌ）の（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ホスホン酸ジメチルエステルの溶液に添加する。この媒体を常温で一晩撹拌する。この反応混合物を２０ｍｌの水で洗浄し、その後１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。水相を２０ｍｌの酢酸エチルで４度処理する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、ろ過し、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。４１５ｍｇの未精製物を得る。
【０２０２】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．９９；保持時間３．６１分。
【０２０３】
（実施例１５）
［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸モノメチルエステルの調製
【０２０４】
【化３１】
2007514721.tif 000034
【０２０５】
８２．９ｍｇ（０．２５ｅｑ、０．０７２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１５０．１ｍｇ（２ｅｑ、０．５７５ｍｍｏｌ）の１−ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸、５ｍｌのジメチルホルムアミド及び２５０μＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を、１３０ｍｇ（１ｅｑ、０．２８７ｍｍｏｌ）の５−（ジメトキシホスホリル）−３−ヨード−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに添加する。この媒体を１３０℃で５時間撹拌する。この反応媒体をろ紙でろ過し、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物をＬＣ／ＭＳによって精製する。４１ｍｇの［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸モノメチルエステルが単離される。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．５８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：３Ｈ）、７．０５（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝７．５及び１Ｈｚ：１Ｈ）、７．０８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、７．１６（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝７．５及び１Ｈｚ：１Ｈ）、７．４９（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、７．６０から７．７５まで（ｍｔ：２Ｈ）、７．６７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ：１Ｈ）、１１．６９（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）、１３．６２（未分離ピーク：１Ｈ）。
【０２０７】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１７；保持時間２．５７分。
【０２０８】
（実施例１６）
（３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ホスホン酸モノメチルエステルの調製
【０２０９】
【化３２】
2007514721.tif 000035
【０２１０】
４４．８ｍｇ（０．２５ｅｑ、０．０３９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３９．６ｍｇ（２ｅｑ、０．３１０ｍｍｏｌ）の２−チオフェンボロン酸、３ｍｌのジメチルホルアミド及び１５０μＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を、７０ｍｇ（１ｅｑ、０．１５５ｍｏｌ）の５−（ジメトキシホスホリル）−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに添加する。この媒体を１３０℃で５時間撹拌する。この反応媒体をろ紙でろ過し、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物をＬＣ／ＭＳによって精製する。２ｍｇの（３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ホスホン酸ジメチルエステル（ＮＭＲで純度４０％）を、１２．９ｍｇの（３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ホスホン酸モノメチルエステルと共に得る。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．５３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：３Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び３Ｈｚ：１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び１Ｈｚ：１Ｈ）、７．６５から７．７５まで（ｍｔ：２Ｈ）、７．６８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ：１Ｈ）、１３．４９（未分離ピーク：１Ｈ）。
【０２１２】
（実施例１７）
［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸モノメチルエステルの調製
【０２１３】
【化３３】
2007514721.tif 000036
【０２１４】
４４．８ｍｇ（０．２５ｅｑ、０．０３９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、６５．３ｍｇ（２ｅｑ、０．３１０ｍｍｏｌ）の１−ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸、３ｍｌのジメチルホルアミド及び１５０μＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を、７０ｍｇ（１ｅｑ、０．１５５ｍｍｏｌ）の５−（ジメトキシホスホリル）−３−ヨード−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに添加する。この媒体を１３０℃で５時間撹拌する。この反応媒体をろ紙でろ過し、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、減圧下にて蒸発させる。この反応粗生成物をＬＣ／ＭＳによって精製する。４．１０ｍｇの［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ホスホン酸モノメチルエステルを得る。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．５５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：３Ｈ）、６．２４（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）、６．６６（ｍｔ：１Ｈ）、６．９１（ｍｔ：１Ｈ）、７．６５（ｍｔ：２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ：１Ｈ）、１１．４６（未分離ピーク：１Ｈ）、１３．２４（未分離ピーク：１Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１８）
ジメチルホスフィン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
【０２１７】
【化３４】
2007514721.tif 000037
【０２１８】
ジメチルホスフィン酸４−ニトロフェニルエステル反応物質を、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５００ｍｇのジメチルホスフィン塩化物、２１４ｍｇの水素化ナトリウム（油中５０％）及び６１８ｍｇのｐ−ニトロフェノールの溶液を使用した手順Ｅに従って調製する。７００ｍｇの目的生成物を収集する、収率＝２６％。
【０２１９】
ジメチルホスフィン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル化合物は、２ｍｌのジクロロメタン中の１７０μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン（ＤＢＵ）の溶液が添加される５ｍｌのジクロロメタン（アミレンで安定化される。）中の２４５ｍｇのジメチルホスフィン酸４−ニトロフェニルエステルとともに、２３０ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−オール（中間体Ｂ）を使用した手順Ｆに従って調製する。常温で２４時間の撹拌後、この溶媒を蒸発させ、この未精製物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。この画分の濃縮後に得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、その後、イソプロピルエーテルで洗浄する。１２９ｍｇの目的生成物を収集する、収率＝４３％。
【０２２０】
ジメチルスルホキシドの溶剤におけるＮＭＲスペクトル化学シフト（δ  ｉｎ  ｐｐｍ）−２．５０ｐｐｍ基準のｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．６５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，６Ｈ）、７．００から７．０６まで（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ：１Ｈ）、７．３０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８から７．６５まで（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、１１．６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）、１３．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１９）
３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルホスフィン酸メチルエステルの調製
この化合物は、以下のスキームに従って６段階で調製できる：
【０２２２】
【化３５】
2007514721.tif 000038
【０２２３】
段階１：５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシドを、５−ベンジルオキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＷＯ２００３０２０６９９Ａ２に記載されているとおりに得られた［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］−２ボロン酸を使用し、手順Ｇに従って調製する。
【０２２４】
段階２：５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシを、手順Ｇ１に従って調製する。
【０２２５】
段階３：５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシドを、手順Ｇ２に従って調製する。
【０２２６】
段階４：５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−トリフルオロ酢酸塩を次の方法で得る。
【０２２７】
３０ｍｌのアセトニトリル中の６００ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシド、４４２ｍｇの炭酸カリウム及び２７２ｍｇのピペリジンの懸濁液を、８５℃で５時間撹拌する。２０℃に戻した後、この反応混合物を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の混合物中に回収する。沈降による分離及び酢酸エチル（１×５０ｍｌ）での抽出後、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。この蒸発で生じた化合物を、１５ｍｌのジクロロメタン及び５ｍｌのトリフルオロ酢酸の混合物中に回収し、次いで２０℃で１時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で蒸発し、この残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム１０％（５０ｍｌ）の混合物中に回収する。沈降による分離及び酢酸エチル（２×５０ｍｌ）での抽出後、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。このようにして得た未精製化合物を、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製する（Ｉｎｔｅｒｃｈｒｏｍカラム、ＤＣ０２１０、２０ｇシリカ、溶出剤はジクロロメタン：メタノールの容量比が９：１、１５ｍｌ／分）。目的化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させる。３６０ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾールトリフルオロ酢酸塩が単離される。
【０２２８】
段階５：３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールを次の方法で得る。
【０２２９】
１０ｍｌのエタノール中の３６０ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、９１６ｍｇのギ酸アンモニウム及び１２０ｍｇのパラジウムの懸濁液を、９０℃で３０分間、マイクロ波場（Ｓｙｎｔｈａｗａｖｅ４０２）で照射する反応器に置き、セライト層を通してこの反応混合物をろ過する。このろ液を減圧下で蒸発し、次いで、この残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合物中に回収する。３０％の水酸化アンモニウム溶液を添加し、ｐＨを１０にする。沈降による分離及び酢酸エチル（１×５０ｍｌ）での抽出後、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。１９３ｍｇの３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オール−を単離し、特性を求める。
【０２３０】
段階６：３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルホスホン酸メチルエステルの調製：
７７μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを、１０ｍｌのジクロロメタン中の１９３ｍｇの３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オール及び１７３．５ｍｇのメチルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステルの溶液に添加し、この混合物を２０℃で反応させる。３時間の反応後、３００μＬのメタノール及び次に７７μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを添加し、この反応を２０℃で１６時間継続する。この反応媒体をジクロロメタン（１５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）の混合物中に回収する。沈降による分離及びジクロロメタン（５０ｍｌ）での抽出後、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。このようにして得た未精製化合物をシリカ上のクロマトグラフィーによって精製する（Ｉｎｔｅｒｃｈｒｏｍカラム、参照番号ＤＣ０２１０、２０ｇシリカ、溶出剤はジクロロメタン／メタノール  ９／１  ｖ／ｖ、１５ｍｌ／分）。目的化合物を含有する画分を混合し、減圧下で蒸発させる。８９ｍｇの３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルホスホン酸メチルエステルを単離し、特性を求める。
【０２３１】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２５；保持時間３．０２分。
【０２３２】
（実施例２０）
メチルホスホン酸モノ−｛３−［５−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝エステルの調製
この化合物は次のスキームに従って６段階で調製できる。
【０２３３】
【化３６】
2007514721.tif 000039
【０２３４】
段階１：手順Ｊ  ５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−クロロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを次の方法で調製する。
【０２３５】
５ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１３２μＬの１−ブロモ−２−クロロエタンの溶液を、５ｍｌの蒸留水中の７２ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウム及び２７０μＬの２Ｎ  水酸化ナトリウムの水溶液とともに混合する。この反応混合物を２０℃で６時間激しく撹拌する。沈降による分離及び水（４×５ｍｌ）での洗浄後、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。取得した未精製化合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。目的化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させる。１８．１ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−クロロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離し、特性を求める。
【０２３６】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．１５；保持時間５．５６分。
【０２３７】
段階２：５−ベンジルオキシ−３−｛１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを次の方法で調製する。
【０２３８】
１５ｍｌのアセトニトリル中の３３０ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−クロロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４４２ｍｇの炭酸カリウム、１３３ｍｇのヨウ化カリウム及び５９６ｍｇのＮ−１−Ｂｏｃ−ピペラジンの懸濁液を、８５℃で４８時間撹拌する。２０℃に戻した後、この反応混合物を減圧下で蒸発し、この残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合物中に回収する。沈降による分離及び酢酸エチル（１×１５ｍｌ）での抽出後、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。このようにして得た未精製化合物をシリカ上でクロマトグラフィーにより精製する（ＡＩＴカラム、ＢＰＳＵＰ２０−４０μｍ、２５ｇシリカ、溶出剤はシクロヘキサン：酢酸エチル  １：１容量比）。目的化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させる。このようにして得た化合物を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した後、３５０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び１０ｍｇのジメチルアミノピリジンで、２０℃で３時間処理する。この反応混合物を減圧下で蒸発し、２２０ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−｛１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離し、特性を決定し、精製せずに使用する。
【０２３９】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．３９；保持時間４．００分。
【０２４０】
段階３：３−｛１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを次の方法で調製する。
【０２４１】
３０ｍｌのエタノール中の２２０ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−｛１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０８ｍｇのギ酸アンモニウム及び２９．８ｍｇのパラジウムの懸濁液を反応器中に置き、同時に８０℃の温度にしながら、これを激しく撹拌する。４時間後、セライト層を通してこの反応混合物をろ過する。このろ液を１０８ｍｇのギ酸アンモニウム及び２９．８ｍｇのパラジウムと、さらに４時間再度反応させる。次いで、セライト層を通してこの反応混合物をろ過し、減圧下で蒸発した後、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）の混合物中に回収する。沈降による分離及び酢酸エチル（２×２０ｍｌ）での抽出後、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。
【０２４２】
得られた化合物（６０ｍｇ）を３０ｍｌのエタノール中の３８ｍｇのギ酸アンモニウム及び１２ｍｇのパラジウムの存在下で、マイクロ波オーブン（９０℃）で３０分間照射する、第３の反応サイクルに供する。セライト層を通してこの反応混合物をろ過し、減圧下で蒸発させる。３−｛１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する３４ｍｇの未精製化合物を単離し、これを精製せずに次の段階で使用する。
【０２４３】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．７４；保持時間３．３１分。
【０２４４】
段階４：３−｛１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−５−（ヒドロキシメチルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．５ｍｌのジクロロメタン中の３４ｍｇの３−｛１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−５−ヒドロキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を氷浴で冷却する。５００μＬのジクロロメタン中の、手順Ｅに従って調製された１６．９ｍｇのメチルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステル及び７．６ｍｇの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エンを添加し、この反応を２０℃で３時間継続する。この反応媒体を３ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２度洗浄し、次いで３ｍｌの蒸留水で洗浄する。沈降よる分離後、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で蒸発させる。主に３−｛１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−５−（ヒドロキシメチルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する３９ｍｇの混合物を単離し、精製せずに次の段階で使用する。
【０２４５】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５６．７６；保持時間３．４５分。
【０２４６】
段階５：メチルホスホン酸モノ−｛３−［５−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝エステル：
主に１ｍｌのジクロロメタン及び２００μＬのトリフルオロ酢酸中の３−｛１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−５−（ヒドロキシメチルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する３９ｍｇの前記混合物の溶液を２０℃で４時間した後、この反応混合物を減圧下で蒸発させる。得られた未精製化合物を分取ＬＣＭＳによって精製し、分子量４５５の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させる。４ｍｇのメチルホスホン酸モノ−｛３−［５−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝エステルを単離し、特性を求める。
【０２４７】
分析的ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３３；保持時間１．８５分。
【０２４８】
（実施例２１及び２２）
化合物メチルホスホン酸モノ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝エステル及びメチルホスホン酸３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルは、次のスキームに従って、４段階で調製できる。
【０２４９】
【化３７】
2007514721.tif 000040
【０２５０】
段階１：５−ベンシルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
７５ｍｌのアセトニトリル中の手順Ｊに従って調製する１．５ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−クロロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｇの炭酸カリウム、６００ｍｇのヨウ化カリウム及び７６１μＬのエチルアミンを含む溶液を、８０℃で１８時間加熱する。この加熱を終えてから、１．５ｍｌのエチルアミンを添加し、この反応を８０℃でさらに１８時間継続する。この工程をさらに１８時間後に繰り返し、この反応混合物を減圧下で蒸発させる。取得した茶色の油状物を酢酸エチル（８０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）の混合物中に回収する。沈降分離及び酢酸エチル（８０ｍｌ）での抽出後、有機抽出物を混合し、水（１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。１．１５ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを分離し、この化合物を次の段階でそのまま使用する。
【０２５１】
段階２：｛２−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝ジエチルアミンの調製
５ｍｌのジクロロメタン中の１．１５ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４ｍｌのトリフルオロ酢酸を含む溶液を、２０℃で２時間拌撹する。この反応混合物を減圧下で蒸発し、このようにして取得したこの未精製化合物をクロマトグラフィーによって精製する（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８カラム、１００−１０、２５０ｍｍ×４０ｍｍ、参照番号７６２０２０、商品番号３０５１１８１、バッチ番号２０２３、溶出剤Ａ：水／０．０７％トリフルオロ酢酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル／０．０７％トリフルオロ酢酸、Ａ／Ｂの配合範囲が９５％／５％から５％／９５％までで５２分の７５ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）。目的化合物を含有する画分を混合し、減圧下で蒸発させる。この化合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させる。３２０ｍｇの｛２−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ジエチルアミンを分離して特性を求める。
【０２５２】
段階３：３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールの調製
３２０ｍｇの｛２−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ジエチルアミン、３２ｍｇの１０％のパラジウム／炭素及び１８０ｍｇのギ酸アンモニウムの懸濁液をＳｙｎｔｈｗａｖｅ４０２マイクロ波オーブンで、５％のパワー、７５℃、３５分の常圧にて照射し、後に２０％のパワーで１０分間照射する。この触媒をセライト層でろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。取得した化合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）中に回収し、沈降分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、減圧下で蒸発させる。１１５ｍｇの３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールを分離して特性を求める。
【０２５３】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２９；保持時間２．３３分。
【０２５４】
段階４：メチルホスホン酸モノ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝エステル及びメチルホスホン酸３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
３ｍｌのジクロロメタン中の１１５ｍｇの３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールの懸濁液を、１０７ｍｇのメチルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステル（手順Ｅに従って調製）及び４８μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エンの添加中２０℃で拌撹する。同温度で１８時間後、１ｍｌのテトラヒドロフラン中の１２８μＬのメタノール及び５０μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エンを添加し、この反応を４時間継続する。この反応混合物を減圧下で蒸発させる。３００ｍｇの化合物を分離し、クロマトグラフィーによって精製する（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８カラム、１００−１０、２５０ｍｍ×４０ｍｍ、参照番号７６２０２０、商品番号３０５１１８１、バッチ番号２０２３、溶出剤Ａ：水／０．０７％トリフルオロ酢酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル／０．０７％トリフルオロ酢酸、化合物Ａ／Ｂの配合範囲が９５％／５％から５％／９５％までで５２分の７５ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）。
【０２５５】
メチルホスホン酸モノ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝エステル（ＭＭ  ４４２）を含む画分を混合し、減圧下で蒸発させる。
【０２５６】
メチルホスホン酸３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル（ＭＭ  ４５６）を含む画分を混合し、減圧下で蒸発させる。
【０２５７】
上記の分離した各化合物を、５００μＬのメタノール中に回収し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、５００ｍｇ）上に置いてから、このカートリッジをまずはメタノールですすぎ、エタノール及び２Ｍアンモニアの混合物で溶出する。この溶出液を減圧下で蒸発させる。取得した化合物を分取ＬＣＭＳによって精製する。
【０２５８】
モル質量４４２の化合物を含む画分を混合し、減圧下で蒸発させる。２２．９ｍｇのメチルホスホン酸モノ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝エステル（実施例２１）を分離し、この化合物を分析ＬＣ／ＭＳにより特性を求める。
【０２５９】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．１８；保持時間２．４３分。
【０２６０】
モル質量４５６の化合物を含む画分を混合し、減圧下で蒸発させる。１２．８ｍｇのメチルホスホン酸３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル（実施例２２）を分離し、この化合物をＬＣ／ＭＳにより特性を求める。
【０２６１】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１９；保持時間２．７６分。
【０２６２】
（実施例２３）
（元２７の）フェニルホスホン酸エチルエステル３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
この化合物を次のスキームに従って調製する。
【０２６３】
【化３８】
2007514721.tif 000041
手順Ｋは段階１から段階５となる。
【０２６４】
段階１：フェニルホスホン酸エチルエステル３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
１−（５−ベンジルオキシインダゾール−１−イル）エタノンを、中間体Ａの合成に対し段階２で説明される方法に従って調製する。
【０２６５】
エタノール中の１ｇの１−（５−ベンジルオキシインダゾール−１−イル）エタノン、１．４２ｇのギ酸アンモニウム、０．５９ｇのパラジウム／炭素１０％の懸濁液を１６時間還流する。２０℃に戻してから、この反応混合物をセライト層でろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。このようにして得たこの未精製化合物を１０ｍｌのジイソプロピルエーテル中で粉砕し、ろ過して、減圧下で乾燥させる。４００ｍｇの１−（５−ヒドロキシインダゾール−１−イル）−エタノンを分離して特性を求める。
【０２６６】
段階２：６０ｍｌのジクロロメタン中の２．３６ｇのフェニルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステル（手順Ｅに従って調製）を氷浴で冷却する。４０ｍｌのジクロロメタン中の１．０４１ｇの１−（５−ヒドロキシインダゾール−１−イル）エタノン及び９００ｍｇの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エンを添加し、この反応を２０℃で２時間継続する。この反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、有機相が変色するまで洗浄する。沈降分離後、この有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。２．４ｇのフェニルホスホン酸１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル４−ニトロフェニルエステルを分離し、この化合物を精製せずに次の段階で使用する。
【０２６７】
段階３：フェニルホスホン酸１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
注意：この反応中、エタノールで安定化されたジクロロメタンの使用により、主要化合物（２５％ＵＶ）を汚染する微量のホスホン酸エチルエステルを確認し得る。
【０２６８】
エタノールで安定化された３０ｍｌのジクロロメタン中の２．４ｇのフェニルホスホン酸１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル４−ニトロフェニルエステルを２０℃で撹拌する。３．７８ｍｌのメタノール及び３０ｍｌのジクロロメタン中の８３６ｍｇの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エンをそこへ添加する。この反応をこの温度で一晩継続する。この反応混合物を減圧下で蒸発し、このようにして取得した未精製化合物をシリカ上でクロマトグラフィーにより精製する（ＡＩＴ  ＢＰ−ＳＵＰ２０−４０μｍ、溶出剤９０／１０のジクロロメタン／メタノール）。目的化合物を含有する画分を混合し、減圧下で蒸発させる。９８０ｍｇのフェニルホスホン酸１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを分離して特性を求める。
【０２６９】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１３；保持時間２．８３分。
【０２７０】
この化合物は分離していないフェニルホスホン酸１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルエチルエステルで汚染されている。
【０２７１】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０；保持時間３．０１分。
【０２７２】
段階４：フェニルホスホン酸３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
注意：この反応間、２５％のエチルエステル異性体を含む段階３で説明される出発材料の使用により、対応のヨウ化誘導体の分離もまた可能になる。
【０２７３】
ジメチルホルムアミド中にて、フェニルホスホン酸１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルエチルエステルで汚染した９８０ｍｇのフェニルホスホン酸１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの溶液を２０℃で激しく撹拌する。１．７２ｇのヨウ素及び３８１．５ｍｇの水酸化カリウムをそこへ添加し、この混合物を１６時間反応させる。この反応媒体を酢酸エチル（６０ｍｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）の混合物で希釈する。２０℃での１０分間の撹拌後、この反応媒体を沈降分離し、蒸留水（４０ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。１．０８ｇの未精製化合物をこのようにして取得し、この化合物をクロマトグラフィーによって精製する（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８カラム、１００−１０、２５０ｍｍ×４０ｍｍ、参照番号７６２０２０、商品番号３０５１１８１、バッチ番号２０２３、溶出剤Ａ：水／０．０７％トリフルオロ酢酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル／０．０７％トリフルオロ酢酸、Ａ／Ｂの配合範囲が９５％／５％から５％／９５％までで５２分の７５ｍｌ／分）。
【０２７４】
モル質量４１４の化合物を含む画分を混合し、減圧下で蒸発させる。５１０ｍｇのフェニルホスホン酸３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを分離して特性を求める。
【０２７５】
モル質量４２８の化合物を含む画分を混合し、減圧下で蒸発させる。８０ｍｇのフェニルホスホン酸３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルエチルエステルを分離して特性を求める。
【０２７６】
段階５：５−（エトキシフェニルホスフィノイルオキシ）−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２ｍｌのジクロロメタン中の８０ｍｇのフェニルホスホン酸３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルエチルエステルの溶液を、２０℃で撹拌する。４０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び２２ｍｇのジメチルアミノピリジンをそこに添加し、この反応を２０℃で１６時間継続する。この反応混合物を減圧下で蒸発し、６０ｍｇの５−（エトキシフェニルホスフィノイルオキシ）−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを分離して特性を求め、この化合物をそのまま使用する。
【０２７７】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０６；保持時間４．２９分。
【０２７８】
段階６：５−メトキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−ボロン酸１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
この化合物を下記で説明される５−メトキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを使用して２段階で調製する。
【０２７９】
段階６ａ：５−メトキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１０２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを、１０ｍｌの無水ジクロロメタン中の４．５０ｇの５−メトキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．、１９８８、２０３−２０８で説明どおりに調製）及び１０．７ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液に２０℃で磁気撹拌しながら添加する。取得した溶液を常温で一晩撹拌し、この反応媒体を７５ｍｌの水で洗浄してから７５ｍｌの塩水で洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。このようにして取得した未精製化合物をシリカ上でクラオマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶出してから９０／１０のジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物で溶出し、７．０６ｇの５−メトキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを琥珀色の油状で得、ＮＭＲによって特性を求める。
【０２８０】
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）。
【０２８１】
段階６ｂ：ボロン酸の取り入れ
ペンタン中の１５ｍｌの１．５Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液を、乾燥窒素気流下に維持された８５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の４．６６ｇの５−メトキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記のように調製）の溶液に少量ずつ添加する。このようにして取得した反応媒体を、−７８℃で４０分間撹拌し、８ｍｌのホウ酸トリイソプロピル（３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を２分間にわたって添加し、この反応媒体を撹拌し、−７８℃で２０分間維持する。この反応媒体を０℃で２時間３０分加熱し、５０ｍｌの水を添加する。２０℃で１時間の撹拌後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させる。取得した水相を５Ｎ水酸化アンモニウムを添加することにより塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２度洗浄する。水性抽出物を０℃に冷却してから、ｐＨが４になるまで酸性硫酸カリウム水溶液で処理する。この媒体を０℃で１５分間撹拌する。形成された固体をろ過して分離し、乾燥させ、２．４８ｇの５−メトキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−ボロン酸１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白い粉状で得る。
【０２８２】
ＲＭＮ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ８．２８（ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０２８３】
段階７：フェニルホスホン酸エチルエステル３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
８００μＬのジオキサン水及び２５０μＬの水の混合物中の５０ｍｇの５−（エトキシフェニルホスフィノイルオキシ）−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５５．３ｍｇの５−メトキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−ボロン酸１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３．７８ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２塩化パラジウム（ＩＩ）及び１２３．４ｍｇの炭酸セシウムの懸濁液を、４５分間１００℃で加熱する。２０℃に戻した後、この反応媒体を３ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１．５ｍｌの蒸留水で２度洗浄する。沈降分離後、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
【０２８４】
取得した未精製化合物を分取ＬＣＭＳによって精製する。目的化合物を含有する画分を混合し、減圧下で蒸発させる。１６．７ｍｇのフェニルホスホン酸エチルエステル３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを分離して特性を求める。
【０２８５】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１７；保持時間３．０５分。
【０２８６】
（実施例２４）
手順Ｌ  フェニルホスホン酸３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
手順Ｋに従って得る５０ｍｇの３−ヨード−５−（メトキシフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３．９ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２塩化パラジウム（ＩＩ）、５６．８１ｍｇの５−メトキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−ボロン酸、１２６ｍｇの炭酸セシウム、２６０μＬのジオキサン及び８１３μＬの蒸留水から成る懸濁液を反応器に入れ、この反応混合物を１００℃で４５分間加熱する。２０℃にもどした後、この反応媒体を４ｍｌの酢酸エチルで希釈し、３ｍｌの蒸留水で２度洗浄する。沈降分離後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。取得した未精製化合物を分取ＬＣＭＳによって精製する。目的化合物を含有する画分を混合し、減圧下で蒸発させる。
【０２８７】
このようにして取得した中間化合物を３００μＬの１Ｍ塩化水素ジオキサン中で溶解し、２０℃で２時間撹拌して、この反応混合物を減圧下で蒸発させる。取得した未精製化合物を分取ＬＣＭＳによって精製する。目的化合物を含有する画分を混合し、減圧下で蒸発させる。
【０２８８】
３ｍｇのフェニルホスホン酸３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを分離して特性を求める。
【０２８９】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５；保持時間２．９５分。
【０２９０】
（実施例２５）
フェニルホスホン酸メチルエステル３−スチリル−１Ｈ−インダゾ−ル−５−イルエステルの調製
この化合物を２８．７８ｍｇのトランス−ベータ−スチレンボロン酸を使用する手順Ｌに従って調製する。３ｍｇのフェニルホスホン酸メチルエステル３−スチリル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを分離して特性を求める。
【０２９１】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１；保持時間３．６６分。
【０２９２】
（実施例２６）
フェニルホスホン酸３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
この化合物を２４．８９ｍｇのチオフェン−２−ボロン酸を使用する手順Ｌに従って調製する。３ｍｇのフェニルホスホン酸３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを分離して特性を求める。
【０２９３】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１；保持時間３．４１分。
【０２９４】
（実施例２７）
フェニルホスホン酸３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステル
この化合物を５００μＬのジメチルホルムアミド中の３０ｍｇの３−ヨード−５−（メトキシフェニルホスフィノイルオキシ）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２１．２ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸、２．２３ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２塩化パラジウム（ＩＩ）及び７１ｍｇの炭酸セシウムを使用する手順Ｌに従って調製する。０．７ｍｇのフェニルホスホン酸３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルが単離される。
【０２９５】
分析ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１８；保持時間３．８６分。
【０２９６】
（実施例２８）
メチルホスホン酸メチルエステル３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
この生成物を中間体Ａで始まる７段階で調製する。
【０２９７】
【化３９】
2007514721.tif 000042
【０２９８】
段階１：５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（手順Ｍ）の調製
１３ｇの１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−インドール−２−ボロン酸、２８．９ｇの炭酸セシウム、ジクロロメタンとの合成物の９０６．５ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムＩＩ及び５１ｍｌの蒸留水を、１５６ｍｌのジオキサン中の１０ｇの５−ベンジルオキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ａ）の溶液へ続けて添加する。この反応混合物を１００℃に前もって加熱した油浴で４５分間加熱する。この混合物を水浴で常温に冷却する。この媒体を沈降分離する。下相を処分し（約５０ｍｌ）、有機相を真空下で濃縮する。取得した茶色のゴムを、２５０ｍｌのジクロロメタンで可溶化し、有機相を５０ｍｌの蒸留水で３度洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウム及び活性炭上で乾燥させ、ろ紙でろ過し、ロータリーエバポレーター中で、濃縮する。この反応粗生成物を５００ｍｇの４０−６３μｍシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４０／６０のシクロヘキサン／ジクロロメタン混合物で溶出する。１３．４ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが単離される。
【０２９９】
段階２：５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１３．４ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び６．１５ｇのフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を常温で３０分間撹拌する。この溶媒を真空下で蒸発し、この反応粗生成物を５０ｍｌのジクロロメタンで取り上げ、有機相を２５ｍｌの蒸留水で２度洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過して真空下で濃縮した後、この反応粗生成物を４５０ｇの４０−６３μｍシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。１００％ジクロロメタンで溶出し、９８／２の次に９５／５のジクロロメタン／メタノールの混合物で行なう。８．５４ｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが単離される。
【０３００】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝４．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．３４。
【０３０１】
段階３：５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２２ｍｌのジクロロメタン中の２．２２ｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び７．８ｇの炭酸セシウムを、８０℃（油浴の温度）で４８時間撹拌する。この反応混合物をガラスろ過器でろ過し、固体を２０ｍｌのジクロロメタンですすぐ。このろ液を真空下で濃縮する。この反応粗生成物を１６０ｇのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤は１００％ジクロロメタンである。２ｇの５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが単離される。
【０３０２】
段階４：５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製（手順Ｎ）
２．０ｇの５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、９０ｍｌのアセトニトリル中で撹拌する。４９８ｍｇのヨウ化カリウムを添加し、この懸濁液を８０℃に加熱する。７時間２０分後、次の反応物質を続けて添加する：３９４μＬのモルホリン、１．２４ｇの炭酸カリウム、１５０ｍｇのヨウ化カリウム。この懸濁液を８０℃で一晩加熱する。不溶性物質をろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。この反応粗生成物を５０ｍｌのジクロロメタン中に回収する。有機相を２５ｍｌの蒸留水で２度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、ろ過する。この溶媒をロータリーエバポレーター中で、蒸発させる。１．９０ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが単離される。
【０３０３】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．４３。
【０３０４】
段階５：５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾールの調製
１．０ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジオキサン中の６ｍｌの４Ｍ塩化水素酸溶液中にて常温で１８時間撹拌する。この生成物をガラスろ過器でろ過し、ジオキサンですすぐ。６９２．４ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾールを収集する。
【０３０５】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．３４。
【０３０６】
段階６：３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールの調製
１．１２ｇの５−ベンジルオキシ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾールを、５５ｍｌの無水エタノール中で溶解し、４２４ｍｇのパラジウム／炭素、５８７ｍｇのギ酸アンモニウム及び２２７μＬのトリエチルアミンを連続して添加する。この反応媒体を６７℃（懸濁液の内部温度）で撹拌する。相当量のガスの放出を見る。１時間の撹拌後、この媒体をろ紙でろ過し、触媒を無水エタノールですすぐ。ろ液を真空下で濃縮する。５５８ｍｇの３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールを収集する。
【０３０７】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３７。
【０３０８】
段階７：メチルホスホン酸メチルエステル３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルの調製
１７ｍｌのジクロロメタン（アミレンで安定化）中の１７０ｍｇのメチルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステル（手順Ｅに従って調製）及び１８９．７ｍｇの３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールの懸濁液を常温で撹拌する。５００μＬのジクロロメタン中の７５μＬのＤＢＵ溶液を１０分間にわたり滴加する。撹拌を一晩継続する。２０４μＬのメタノールを７５μＬのＤＢＵと添加する。この溶液を２４時間撹拌する。この反応媒体を真空下で濃縮し、この未精製物を２５ｍｌの酢酸エチルで取り上げ、２５ｍｌの蒸留水で４度洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して、真空下で濃縮する。この反応粗生成物を５ｇの４０−６３μｍシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶出液：９８／２の次に９５／５のジクロロメタン／メタノール。９５ｍｇのメチルホスホン酸メチルエステル３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルを収集する。
【０３０９】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１１。
【０３１０】
（実施例２９）
メチルホスホン酸３−［６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
この混合物を下記のスキーム７の１０段階で調製する。
【０３１１】
【化４０】
2007514721.tif 000043
【０３１２】
段階１：６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドールの調製
１６ｍｌのジメチルホルマミド中の３．５２ｇの６−ヒドロキシインドール、４．７８ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物及び４．５ｇのイミダゾールの溶液を常温で一晩撹拌する。この反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を５０ｍｌの蒸留水で洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、蒸発させる。６．５ｇの６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを収集する。
【０３１３】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝４．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３０。
【０３１４】
段階２：６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
６５ｍｌのジクロロメタン中の６．５ｇの６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール、９．２３ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び６４６ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液を常温で撹拌する。４時間の撹拌後、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、蒸発し、この反応粗生成物を３５−７０μｍのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶出剤はシクロヘキサンである。９．２０ｇの６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状で分離する。
【０３１５】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝６．０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．３。
【０３１６】
段階３：６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−ボロン酸の調製
１２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の８．２０ｇの６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液をアセトン中のドライアイス浴で−７８℃に冷却する。ペンタン中の１９ｍｌの１．５Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウムを４０分間滴加する。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌する。５．３ｍｌのホウ酸トリメチルを次に添加する。この媒体を０℃に再度加熱した後、この溶液をこの温度で２時間撹拌する。７５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を、２００ｍｌのエチルエーテルとともに添加する。この媒体を常温で２０分間撹拌し、６０ｍｌの１０％ＮａＨＳＯ４水溶液及び２ｍｌの濃縮した硫酸でこの媒体を酸性化した後、有機相を沈降分離し、１２０ｍｌの蒸留水及び１２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した後、この溶媒を蒸発させる。取得した個体をガラスろ過器でスピンろ過したシクロヘキサンで洗浄する。５．７９ｇの６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−ボロン酸を収集する。
【０３１７】
段階４：５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
この化合物を、水（３０ｍｌ）及びジオキサン（７０ｍｌ）の混合物中の１４．８２ｇの５．１２ｇの中間体Ａ、５．７９ｇの６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−ボロン酸、ジクロロメタンとの合成物の４６６ｍｇの［１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムＩＩ及び炭酸セシウムの懸濁液を使用した手順Ｍに従って調製する。この反応媒体を１０５℃で１時間３０分加熱する。処理後、この反応粗生成物を３５−７０μｍのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶出剤：シクロヘキサン。５．５６ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収集する。
【０３１８】
段階５：５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
７７０ｍｇのテトラブチルアンモニウムフッ化水和物との３５ｍｌのテトラヒドルフラン中の１．５０ｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を常温で撹拌する。１時間３０分後の撹拌後、この媒体をジクロロメタンで希釈し、有機相を蒸留水で洗浄する。硫酸マグネシウム上での乾燥及びろ過後、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、真空下にて蒸発させる。１．０５ｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収集する。
【０３１９】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝４．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．０６。
【０３２０】
段階６：５−ベンジルオキシ−３−［６−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１０．４ｍｌのジクロロメタン中の１．０５ｇの５−ベンジルオキシ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を常温で撹拌する。１．８５ｇの炭酸セシウムを添加し、この媒体を８０℃で２４時間加熱する。この溶媒を蒸発して、この未精製物を水／酢酸エチルの混合物で取り上げる。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過後、この溶媒をロータリーエバポレーター中で、蒸発させる。この反応粗生成物を５０ｇのシリカのカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６０分間でシクロヘキサン／酢酸エチルが９５／５から６５／３５となる。１．２３ｇの５−ベンジルオキシ−３−［６−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収集する。
【０３２１】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝５．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．０４。
【０３２２】
段階７：５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの化合物を、１．２３ｇの５−ベンジルオキシ−３−［６−（２−ブロモエトキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５０ｍｌのアセトニトリル、４０１ｍｇのヨウ化カリウム、２０４ｍｇのジエチルアミン及び７７０ｍｇの炭酸セシウムを使用した手順Ｎに従って調製する。処理後、この反応粗生成物を２０ｇのシリカのカートリッジ上でクロマトグラフィーにより精製する。溶出剤：９８／２、９５／５、９２／８のジクロロメタン／メタノール。３９０ｍｇの５−ベンジルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収集する。
【０３２３】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝４．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．４５。
【０３２４】
段階８：｛２−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチル｝ジメチルアミンの化合物を次の方法で調製する：５ｍｌのジクロロメタン中の３９０ｍｇの５−ベンシルオキシ−３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液及び２ｍｌのトリフルオロ酢酸を常温で２０時間撹拌する。この溶媒をロータリーエバポレーター中で、真空下にて蒸発させる。４８０ｍｇの｛２−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチル｝ジエチルアミンを、トリフルオロ酢酸塩状態で収集する。
【０３２５】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．５１。
【０３２６】
段階９：３−［６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールの化合物を次の方法で調製する：１００ｍｇのパラジウム／炭素と共に、１５ｍｌの無水エタノール中の９９０ｍｇの｛２−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチル｝ジエチルアミンの溶液及び１．１ｇのギ酸アンモニウムを、マイクロ波オーブンで常圧が９０℃で３０分間加熱する。この反応粗生成物をセライトを通してろ過し、この触媒を無水エタノールですすぎ、このろ液を真空下で濃縮する。この反応粗生成物を８０ｍｌの酢酸エチル中に回収し、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２度洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、有機相を乾燥するまで濃縮する。取得した固体をジクロロメタン及びイソプロピルエーテルで洗浄する。２８０ｍｇの３−［６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールを収集する。
【０３２７】
段階１０：メチルホスホン酸３−［６−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの化合物を次の方法で調製する：９３ｍｇのメチルホスホン酸ビス−（４−ニトロフェニル）エステル（手順Ｅに従って調製）と共に４ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの３−［６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−オールの溶液を常温で撹拌する。１ｍｌのジクロロメタン中の４１μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン（ＤＢＵ）の溶液を滴加する。この溶液を常温で一晩撹拌する。４１μＬのＤＢＵ、続いて１１５μＬのメタノールを流し込む。この工程を４時間１５分間撹拌した後に繰り返す。常温でさらも１時間撹拌した後、この溶媒を蒸発し、この未精製物を２５ｇのシリカのカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶出剤：ジクロロメタン／メタノールで次第に９０／１０から６０／４０となる。取得した画分を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。３０ｍｇのメチルホスホン酸３−［６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを無色の油状で収集する。
【０３２８】
ＮＭＲスペクトル：０．９９〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６３（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．０５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）、１１．４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）、１３．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【０３２９】
（実施例３０）
エチルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
エチルホスホン酸ビス（ニトロフェニル）エステル中間体を、５２８ｍｇのエチルホスホン酸ジクロリド、１ｇのｐ−ニトロフェノール、３４５ｍｇの水素化ナトリウム（５０％の油状）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを使用した手順Ｅに従って調製する。１．２９ｇのエチルホスホン酸ビス（ニトロフェニル）エステルを収集する。
【０３３０】
エチルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを、２８２．５ｍｇのエチルホスホン酸ビス（ニトロフェニル）、１０ｍｌのジクロロメタン中の２００ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｈ−インダゾール−５−オール（中間体Ｂ）の溶液及び１２０μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン（ＤＢＵ）を使用した手順Ｆに従って調製する。常温で７時間後、１２０μＬのＤＢＵ及び１４４．５μＬのメタノールを添加し、この混合物を常温で一晩置く。濃縮後、この未精製物を５０ｇのシリカ上でクロマトグラフィーにより精製する。溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチルが９／１から酢酸エチル／メタノールが９／１。目的化合物を含有する画分を濃縮して生じる固体を、酢酸エチルで洗浄してからエチルエーテルで洗浄する。８３ｍｇのエチルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを収集する。
【０３３１】
ジメチルスルホキシドの溶媒の化学シフト（δ  ｉｎ  ｐｐｍ）のＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００スペクトロメータ上の４００ＭＨｚにおける１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−２．５０ｐｐｍ基準のｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．０及び２０．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．９５〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ）、６．９８〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、１１．６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）、１３．４５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【０３３２】
（実施例３１）
メチルホスホンチオ酸Ｏ−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エステルＯ−メチルエステルの調製
メチルホスホンチオ酸Ｏ，Ｏ−ビス−（４−ニトロフェニル）エステル中間体を、５３６ｍｇのメチルホスホンチオ酸ジクロリド、３４５ｍｇの水素化ナトリウム（５０％油状）、１ｇのｐ−ニトロフェノール及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを使用した手順Ｅに従って調製する。１．１９ｇの目的生成物を収集する。
【０３３３】
メチルホスホンチオ酸Ｏ−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エステルＯ−メチルエステルを、１ｍｌのジクロロメタン中の１２０μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン（ＤＢＵ）の溶液を添加する６ｍｌのジクロロメタン（アミレンで安定化）中の２８４ｍｇのメチルホスホンチオ酸Ｏ，Ｏ−ビス−（４−ニトロフェニル）エステルと共に、２００ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｈ−インダゾール−５−オール（中間体Ｂ）の溶液を使用した手順Ｆに従って調製する。常温で４時間３０分の撹拌後、１ｍｌのジクロロメタン中の３２５μＬのメタノール及び１２０μＬのＤＢＵの溶液を添加する。この混合物を常温で一晩置き、この溶媒を蒸発して、この未精製物を３５−７０μｍのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチルが９０／１０から５０／５０となる。取得した画分を濃縮して、分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。４７．７ｍｇのメチルホスホンチオ酸Ｏ−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エステルＯ−メチルエステルを収集する。
【０３３４】
ジメチルスルホキシドの溶媒の化学シフト（δ  ｉｎ  ｐｐｍ）のＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００スペクトロメータ上の４００ＭＨｚにおける１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−２．５０ｐｐｍ基準のｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  
２．１１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．０２（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、１１．６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）、１３．３５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【０３３５】
（実施例３２）
シクロヘキシルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルの調製
【０３３６】
【化４１】
2007514721.tif 000044
【０３３７】
シクロヘキシルホスホン酸ビス（ニトロフェニル）エステル中間体を、７２２ｍｇのシクロヘキシルホスホン酸ジクロリド、１ｇのｐ−ニトロフェノール、３４５ｍｇの水素化ナトリウム（５０％油状）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを使用した手順Ｅに従って調製する。１．４７ｇの目的化合物を収集する、収率＝定量。
【０３３８】
シクロヘキシルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを、１ｍｌのジクロロメタン中の１２０μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン（ＤＢＵ）の溶液を添加する６ｍｌのジクロロメタン（アミレンで安定化）中の３２５ｍｇのシクロヘキシルホスホン酸ビス（ニトロフェニル）エステルと共に２００ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｈ−インダゾール−５−オール（中間体Ｂ）の溶液を使用した手順Ｆに従って調製する。常温で４時間３０分の撹拌後、１ｍｌのジクロロメタン中の３２５μＬのメタノールの溶液を添加する。この混合物を常温で一晩置き、この溶媒を蒸発して、この未精製物を３５−７０μｍのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチルが９０／１０から５０／５０。取得した画分を濃縮して、分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。６４．５ｍｇのシクロヘキシルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステルメチルエステルを収集する。
【０３３９】
ＮＭＲスペクトル：ジメチルスルホキシドの溶媒の化学シフト（δ  ｉｎ  ｐｐｍ）−２．５０ｐｐｍ基準のｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．２０〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．６２〜１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．９３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ）、６．９６〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、１１．６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）、１３．５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【０３４０】
（実施例３３）
フェニルホスホン酸モノ−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エステルの化合物の調製
【０３４１】
【化４２】
2007514721.tif 000045
【０３４２】
３−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］フェニルホスフィン酸Ｎ−エチルアミド化合物調製のため、１５０ｍｇのフェニルホスホン酸３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルエステル４−ニトロフェニルエステル（手順Ｅに従って調製）及びジクロロメタン（アミレンで安定化）中の１．５ｍｌのジエチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）の溶液を常温で撹拌する。４４μＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン（ＤＢＵ）を添加し、この媒体を常温で一晩撹拌する。この溶媒をロータリーエバポレーター中で、蒸発し、この反応粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、質量［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０の目的生成物に該当しない化合物を分離する。２３ｍｇの灰色の固体のフェニルホスホン酸モノ−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エステルを収集する。
【０３４３】
分析ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．２７。
【０３４４】
ＮＭＲスペクトル：ジメチルスルホキシドの溶媒の化学シフト（δ  ｉｎ  ｐｐｍ）−２．５０ｐｐｍ基準のｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
この混合物（７０％）の主要生成物に対し、次を得る：
６．８２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．７６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１１．５５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）、１３．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
（生化学的アッセイの実験プロトコル）
１．ＦＡＫ
ＦＡＫに対する化合物の阻害活性は、時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを使用して酵素の自己リン酸化の阻害を測定することによって決定する。
【０３４６】
ヒトＦＡＫの完全なｃＤＮＡ（そのＮ末端にはヒスチジンのタグが付加されている。）を、バキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃ中にクローニングした。たんぱく質を発現させ、約７０％の均一状態まで精製した。
【０３４７】
キナーゼ活性は、５％グリセロール  ０．０３％Ｔｒｉｔｏｎ  ｘ−１００、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５μＭ  ＡＴＰ及び１％の最終濃度のＤＭＳＯを含有する、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ＝７．５中の様々な濃度の試験化合物とともに酵素（４．６μｇ／ｍｌ）を３７℃で１０分間インキュベートすることにより決定した。３２０ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによってこの酵素反応を終了し、このバッファーにＸＬ６６５で標識された抗ヒスチジン抗体及びユーロピウムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）に抱合されたチロシン−リン酸特異的モノクローナル抗体を添加することによって、０．８ｍＭ  ＫＦ及び０．２％ＢＳＡを含有する１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ＝７．５中において、４℃で一晩、標識化を実施した。２つの蛍光物質の特性は、「Ｇ．Ｍａｔｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，１７，ｐａｇｅｓ  ３０１１〜３０１４」に記載されている。励起されたユーロピウムクリプテート及び受容体のＸＬ６６５間のエネルギー転移は、ＦＡＫの自己リン酸化の程度に比例する。長時間持続するＸＬ６６５特異的な信号を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートカウンタで測定した。全アッセイを２度実行し、この二つのアッセイの平均を計算した。本発明の化合物によるＦＡＫの自己リン酸化活性の阻害は、試験化合物の不存在下で活性が測定される対照に対するパーセント阻害として表される。％阻害を計算する際には、［６６５ｎｍの信号／６２０ｎｍの信号］の比を考慮する。
【０３４８】
２．ＫＤＲ
前記化合物の阻害効果は、シンチレーション技術を使用するインビトロＫＤＲ酵素基質リン酸化アッセイ（９６ウェルプレート、ＮＥＮ）で決定される。
【０３４９】
ヒトＫＤＲ酵素の細胞質ドメインを、ＧＳＴ融合物の形態で、バキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃにクローニングした。このたんぱく質をＳＦ２１細胞中に発現させ、約６０％の均一状態まで精製した。
【０３５０】
ＫＤＲのキナーゼ活性は、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ及び１０ｍＭ  β−グリセロリン酸塩  ｐＨ=７.２中、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４及び１ｍＭ  ＮａＦの存在下で測定した。１０μＬのこの化合物を、１００ｎｇのＫＤＲ酵素ＫＤＲを含有する４℃のキナーゼバッファー７０μＬに添加した。２μｇの基質（ＧＳＴ融合たんぱく質の形態で発現されるＰＬＣｙのＳＨ２−ＳＨ３フラグメント）、２μＣｉのγ３３Ｐ［ＡＴＰ］及び２μＭの低温ＡＴＰを含有する２０μＬの溶液を添加することによってこの反応を終了する。３７℃で１時間インキュベートした後、２００ｍＭ  ＥＤＴＡの１容量（１００μＬ）を添加することによって、この反応を終了する。インキュベーションバッファーを取り除き、３００μＬのＰＢＳでウェルを３度洗浄した。Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ放射活性カウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して各ウェル中の放射能を測定した。
【０３５１】
放射性ＡＴＰ及び基質のみを含有する４つの異なるウェルの放射能を測定することによって、バックグラウンドノイズを決定した。
【０３５２】
完全活性対照は、全ての反応物質（γ３３Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲ及びＰＬＣγ基質）を含有するが、化合物の不存在下で４つの異なるウェル中で測定した。
【０３５３】
本発明の化合物によるＫＤＲ活性の阻害は、この化合物の不存在下で決定された対照活性のパーセント阻害として表される。
【０３５４】
化合物ＳＵ５６１４（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（１μＭ）を、阻害対照として各プレートに含めた。
【０３５５】
３．Ａｕｒｏｒａ２
Ａｕｒｏｒａ２キナーゼに対する化合物の阻害効果は、ニッケルキレートを使用する放射能シンチレーションアッセイを用いて決定する。
【０３５６】
完全な組み換え型のＡｕｒｏｒａ２酵素（そのＮ末端にはヒスチジンのタグが付加されている。）をＥ．コリ中で発現し、ほぼ均質な状態になるまで精製した。
【０３５７】
Ｅ．コリ中で発現され、そのＮ末端にヒスチジンのタグが付加されているＮｕＭＡ（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ａｐｐａｒａｔｕｓタンパク質）のＣ末端フラグメント（Ｑ１６８７−Ｈ２１０１）を、ニッケルキレートクロマトグラフィーによって精製して、Ａｕｒｏｒａ２キナーゼアッセイにおける基質として使用した。
【０３５８】
キナーゼ活性を決定するために、１０％（ｖ／ｖ）のグリセロール及び０．０５％（ｗ／ｖ）のＮＰ４０が添加されたバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で中で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＰＤ１０カラム上でクロマトグラフィーによって、ＮｕＭＡ基質を平衡化した。
【０３５９】
Ａｕｒｏｒａ２キナーゼ活性は、ニッケルキレートのシンチレーション（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、モデルＳＭＰ１０７）によって測定した。各ウェルは、１００μＬの次の溶液を含有した。０．０２μＭのＡｕｒｏｒａ２、０．５μＭのＮｕＭＡ基質、０．５μＣｉのＡＴＰ−［３３Ｐ］が添加された１μＭのＡＴＰ。この溶液を３７℃で３０分間インキュベートした。アッセイバッファーを取り出し、このウェルを３００μＬのキナーゼバッファーで２度すすいだ。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｍｏｄｅｌ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ装置を使用して、各ウェル中の放射能を測定した。
【０３６０】
バックグラウンドノイズは、他の実施例と同じ方法で処理された、緩衝化されたキナーゼを含有する放射性ＡＴＰのみを含有するウェル中での、２度の測定による放射活性測定から推定した。
【０３６１】
対照の活性の測定は、試験化合物の不存在下で、完全なアッセイ混合物（ＡＴＰ、Ａｕｒｏｒａ２及びＮｕＭＡ基質）の放射能を測定することによって２度実行する。
【０３６２】
本発明の化合物によるＡｕｒｏｒａ２の活性の阻害は、試験化合物の不存在下での対照活性のパーセント阻害として表される。スタウロスポリンを、阻害対照として各プレートに添加する。
【０３６３】
４．ＣＤＫ２／サイクリンＥ：
ＩＭＡＣ（固定化金属アフィニティークロマトグラフィー）によるＣＤＫ２／サイクリンＥ−（Ｈｉｓ）６複合体の精製：
それぞれ、ＣＤＫ２及びサイクリンＥ（後者は、Ｃ末端ヘキサヒスチジンタグを含む。）をコードするヒト配列を持つ２つの組み換えバキュロウイルスを、Ｓｆ２１昆虫細胞を重感染させるために使用する。重感染の開始から２〜３日後、この細胞を遠心分離により採取した後、使用するまで−４０℃で保管した。この細胞を解凍して機械的に溶解した後、溶解上清中に存在する複合体をニッケルアフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）により精製し、−８０℃で保管する。
【０３６４】
９６−ウェル形態のＣＤＫ２／サイクリンＥフラッシュプレートアッセイ
ストレプトアビジンで被覆されたウェルを有する９６−ウェルプレートを使用したフォーマットを使用して、ＣＤＫ２／サイクリンＥのキナーゼ活性に対する化合物の活性をアッセイする。
【０３６５】
このアッセイを実施するために、ｐＲｂタンパク質のフラグメント（ビオニチル−ＳＡＣＰＬＮＬＰＬＱＮＮＨＴＡＡＤＭＹＬＳＰＶＲＳＰＫＫＫＧＳＴＴＲＯＨ）のビオチン化ペプチド基質を、キナーゼバッファー（ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ５０ｍＭ、ＮａＣｌ  １ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭ、ｐＨ７．５）中で、１ｍＭの濃度で可溶化し、１１０μＬのアリコート形態で、−２０℃で保存される原溶液を構成する。実験当日、この溶液のアリコートを解凍し、１４．３μＭの濃度を得るために即座にバッファーに添加される１ｍＭのジチオスレイトールを含有するキナーゼバッファーで希釈する。１００μＬの反応媒体の最終容量（以下参照）中で実施される酵素反応の間に、１０μＭの最終基質濃度を得るために、７０μＬのこの溶液を、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに添加する。
【０３６６】
様々な濃度の阻害剤（本発明の産物）の中間希釈物を、別のチューブの中で、１０ｍＭの原溶液からＤＭＳＯ中に調製する。１０００μＭ、３３３．３３μＭ、１１１．１μＭ、３７．０３μＭ、１２．３５μＭ、４．１１μＭ及び１．３７μＭにおける希釈を、このようにして調製する。これらの各溶液の１μＬ（又は対照の場合、１μＬのＤＭＳＯ）を、アッセイプレートのウェル中に移した。
【０３６７】
次いで、５．２６μＭの総ＡＴＰ及び５２．６μＣｉ／ｍｌの３３Ｐの濃度の、キナーゼバッファー中の１９μＬのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）とＡＴＰγ３３の混合物の溶液を各ウェルに添加する。１ｍＭのジチオスレイトール（又は反応ブランクの場合、１ｍＭのジチオスレイトールを含有する１０μＬのキナーゼバッファー）を含有するキナーゼバッファー中、２００ｎＭの各ウェル当り１０μＬのＣＤＫ２／サイクリンＥ溶液を添加することによって、この酵素反応を誘発する。
【０３６８】
各反応物の添加後、各ウェルの最終容量は１００μＬとなり、基質の最終濃度は１０μＭであり、阻害剤の最終濃度は、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１μＭ及び０．０１４μＭ（中間希釈物の濃度に従う）で、ＡＴＰの最終濃度は１μＭであり、３３Ｐの最終量は１μＣｉ／ウェルであり、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の最終濃度は２０ｎＭである。
【０３６９】
全反応物の添加後、アッセイプレートを、６５０ｒｐｍにて軌道振盪を行いながら、３０℃でインキュベートする。
【０３７０】
インキュベーションが終了した時点で、ウェル当り３００μＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水、ｐＨ＝７．４、カルシウム又はマグネシウム無し、参照番号１００１０−０１５、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で、前記プレートを３度洗浄する。３３Ｐのペプチドへの取り込みは、Ｐａｃｆｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ装置を用いたシンチレーションカウンティングによって定量化する。本発明の産物の阻害活性は、酵素活性（ＩＣ５０）を５０％減少させる阻害物の濃度を測定することによって評価される。
【０３７１】
５．Ｔｉｅ２
細胞内ドメイン７７６−１１２４のアミノ酸に対応するヒトＴｉｅ２のコード配列は、ヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡをモデルとして使用するＰＣＲによって作製した。ＧＳＴ融合タンパク質の形態のバキュロウイルス発現ベクトルｐＦａｓｔＢａｃＧＴ中に、この配列を導入した。
【０３７２】
分子の阻害効果は、約８０％の均一状態まで精製されたＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下で、Ｔｉｅ２によるＰＬＣのリン酸化アッセイにおいて決定される。この基質は、ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現されたＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３フラグメントから構成される。
【０３７３】
Ｔｉｅ２のキナーゼ活性は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ及び１０ｍＭのグリセロリン酸塩を含有する２０ｍＭ  ＭＯＰＳバッファー、ｐＨ  ７．２中で測定する。１００ｎｇのＧＳＴ−Ｔｉｅ２酵素を含有する７０μＬのキナーゼバッファーから構成される反応混合物を、ウェルごとに、氷上に保持された９６−ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに入れる。１０％の最高濃度でＤＭＳＯ中に希釈された１０μＬの試験分子を次に添加する。指定の濃度に対し、各測定を４度実行する。２μｇのＧＳＴ−ＰＬＣ、２μＭの低温ＡＴＰ及び１μＣｉの３３Ｐ［ＡＴＰ］を含有する２０μＬの溶液を添加することによって、反応を開始する。３７℃での１時間のインキュベーション後、この反応を１容量（１００μＬ）のＥＤＴＡを２００ｍＭで添加することによって停止する。インキュベーションバッファーを取り出した後、このウェルを、３００μＬのＰＢＳで３度洗浄した。放射能を、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  １４５０で測定する。
【０３７４】
Ｔｉｅ２活性の阻害を計算し、化合物の不存在下で決定された対照活性に対するパーセント阻害として表した。
【０３７５】
本発明の実施例の産物は、全般的に、様々なキナーゼ（特に、Ｔｉｅ２及びＡｕｒｏｒａ−２）に対して活性を示し、キナーゼの活性の５０％を阻害する濃度によって評価される活性は、３ｎＭ及び５００ｎＭの間である。
【０３７６】
【表２】
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【国際調査報告】
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