(57)【要約】  本発明は、新規に同定されたｈＹＡＫ３タンパク質を阻害するための化合物、ｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡または不適当な活性に関連する疾患の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007520558.tif 000071
［式中、
Ｒ２は、式
【化２】
2007520558.tif 000072
（式中、
ｎ＝１−２；
ｗ＝０−２；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、または式
【化３】
2007520558.tif 000073
の基であり；
Ｒ５は、−ＮＨ２、水素、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または式
【化４】
2007520558.tif 000074
の基である）
で示される基であり、
Ｒ１は、式
【化５】
2007520558.tif 000075
の基であり、
Ｒ８は、式
【化６】
2007520558.tif 000076
の基であり、
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が式
【化７】
2007520558.tif 000077
で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が式
【化８】
2007520558.tif 000078
で示される基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が２−チエニルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ：
【化９】
2007520558.tif 000079
［式中、
Ｒ２は、式
【化１０】
2007520558.tif 000080
（式中、
ｎ＝１−２；
ｗ＝０−２；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、または式
【化１１】
2007520558.tif 000081
の基であり；
Ｒ５は、−ＮＨ２、水素、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または式
【化１２】
2007520558.tif 000082
の基である）
で示される基であり；
Ｒ１は、式
【化１３】
2007520558.tif 000083
の基であり；
Ｒ８は、式
【化１４】
2007520558.tif 000084
の基であり；
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体の治療上有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法。
【請求項６】
式Ｉ：
【化１５】
2007520558.tif 000085
［式中、
Ｒ２は、式
【化１６】
2007520558.tif 000086
（式中、
ｎ＝１−２；
ｗ＝０−２；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、または式
【化１７】
2007520558.tif 000087
の基であり；
Ｒ５は、−ＮＨ２、水素、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または式
【化１８】
2007520558.tif 000088
の基である）
で示される基であり；
Ｒ１は、式
【化１９】
2007520558.tif 000089
の基であり；
Ｒ８は、式
【化２０】
2007520558.tif 000090
の基であり；
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体の治療上有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、ｈＹＡＫ３の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法。
【請求項７】
赤血球および造血系の疾患が貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少症からなる群から選択される請求項６記載の方法。
【請求項８】
式Ｉ：
【化２１】
2007520558.tif 000091
［式中、
Ｒ２は、式
【化２２】
2007520558.tif 000092
（式中、
ｎ＝１−２；
ｗ＝０−２；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、または式
【化２３】
2007520558.tif 000093
の基であり；
Ｒ５は、−ＮＨ２、水素、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または式
【化２４】
2007520558.tif 000094
の基である）
で示される基であり；
Ｒ１は、式
【化２５】
2007520558.tif 000095
の基であり；
Ｒ８は、式
【化２６】
2007520558.tif 000096
の基であり；
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体の治療上有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
【請求項９】
式Ｉ：
【化２７】
2007520558.tif 000097
［式中、
Ｒ２は、式
【化２８】
2007520558.tif 000098
（式中、
ｎ＝１−２；
ｗ＝０−２；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、または式
【化２９】
2007520558.tif 000099
の基であり；
Ｒ５は、−ＮＨ２、水素、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または式
【化３０】
2007520558.tif 000100
の基である）
で示される基であり；
Ｒ１は、式
【化３１】
2007520558.tif 000101
の基であり；
Ｒ８は、式
【化３２】
2007520558.tif 000102
の基であり；
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体の治療上有効量、および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−キノリン−６−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−｛［２，６−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−（６−キノリニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−［６−オキソ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−｛［３−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−［６−オキソ−２−（フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（５−｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−｛［２−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−［２−（エチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［５−（６−オキソ−２−｛［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（５−｛２−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
４−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，４，５−トリス（メチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド；
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−｛５−［６−オキソ−２−（フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンズアミド；
６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
Ｎ−｛５−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
３−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−（４−ピリジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（４−ピリジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
３−｛［４−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−（４−ピリジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
２−（フェニルアミノ）−６−（４−ピリジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
３−｛［４−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル；
４−｛［４−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−ピリジニル）−２−（４−ピリジニルアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン；および
Ｎ−（３−｛［４−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ｈＹＡＫ３タンパク質を阻害するための新規に同定された化合物、およびｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡または不適当な活性に関連する疾患を治療するための方法に関する。
【０００２】
発明の背景
多くのポリペプチド成長因子およびホルモンは、シグナル変換経路を介して、その細胞効果の媒介となる。これらのリガンドに対する細胞表面受容体から細胞内エフェクターへのシグナル変換は、しばしば、調節プロテインセリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）およびホスファターゼによる特定タンパク質基質のリン酸化または脱リン酸化を伴う。セリン／スレオニンリン酸化は、多細胞生物におけるシグナル変換の主要なメディエーターである。受容体結合型、膜結合型および細胞内ＰＳＴＫは、多くの細胞型において、細胞増殖、細胞分化およびシグナル伝達過程を調節する。
【０００３】
異常なプロテインセリン／スレオニンキナーゼ活性は、多くの病理、例えば、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨喪失、多くの癌および他の増殖性疾患に関与しているか、またはその疑いがある。したがって、セリン／スレオニンキナーゼおよびそれらが関与するシグナル変換経路は、薬物設計の潜在的な標的である。
【０００４】
ＰＳＴＫのサブセットは、細胞周期の調節に関与する。これらは、サイクリン依存性キナーゼまたはＣＤＫである（PeterおよびHerskowitz, Cell 1994: 79, 181-184）。ＣＤＫは、サイクリンと呼ばれる調節タンパク質に結合することによって活性化され、特定の細胞周期チェックポイントを介して細胞の通過を制御する。例えば、サイクリンＥと複合体形成したＣＤＫ２は、細胞をＧ１からＳ期へ移行させる。ＣＤＫとサイクリンの複合体は、ＣＤＫ４に結合し、阻害するｐ１６（Serranoら, Nature 1993: 366, 704)のような低分子量タンパク質による阻害を受ける。ｐ１６における欠失または突然変異は、種々の腫瘍に関係している（Kambら, Science 1994: 264, 436-440）。したがって、細胞の増殖状態および該状態に関連する疾患は、ＣＤＫの活性およびその関連する調節分子に依存する。増殖の阻害が望まれる癌などの疾患において、ＣＤＫを阻害する化合物は、有用な治療剤でありうる。逆に言えば、ＣＤＫの活性化物質は、増殖強化が必要な場合、例えば、免疫欠損の治療において有用でありうる。
【０００５】
ＹＡＫ１、ＣＤＫに対する配列相同性を有するＰＳＴＫは、当初、酵母において、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＰＫＡの不活化によって引き起こされる細胞周期停止のメディエーターとして同定された（Garrettら, Mol Cell Biol. 1991: 11, 4045-4052）。ＹＡＫ１キナーゼ活性は、細胞周期が進行している酵母において低いが、細胞がＳ−Ｇ２移行前に停止したとき、著しく増加する。ＹＡＫ１の発現増加は、ＰＫＡが不足した酵母細胞において増殖停止を引き起こす。したがって、ＹＡＫ１は、酵母における細胞周期抑制物質として作用することができる。
【０００６】
発明者らの米国特許第６，３２３，３１８号は、ｈＹＡＫ３−２と名付けられた酵母ＹＡＫ１の２つの新規なヒト相同物（１つは他方より２０アミノ酸長い）を記載する。ｈＹＡＫ３−２タンパク質（あるいは、Blood, 1 May 2000, Vol 95, No. 9, pp2838において、ＲＥＤＫ−ＬおよびＲＥＤＫ−Ｓと報告された）は、主に、核に局在する。ｈＹＡＫ−２タンパク質（以後、単に、ｈＹＡＫ３またはｈＹＡＫ３タンパク質という）は、造血組織、例えば、骨髄および胎児肝臓に存在するが、そのＲＮＡは、赤芽球またはエリトロポイエチン（ＥＰＯ）−応答細胞においてのみ、有意なレベルで発現する。ＲＥＤＫ  ｃＤＮＡの２つの形態は、別のスプライス産物であるようである。アンチセンスＲＥＤＫオリゴヌクレオチドは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）−ＧＭ、ＣＦＵ−ＧまたはＣＦＵ−ＧＥＭＭ数に影響を及ぼすことなく、ヒト骨髄細胞による赤芽球コロニー形成を促進する。ＣＦＵ−Ｅおよび赤芽球バースト形成単位の最大数は増加し、ＣＦＵ−Ｅは、最適に及ばないＥＰＯ濃度に対する感受性増加を示した。該データは、ＲＥＤＫがブレーキとして作用して、赤血球生成を妨げることを示す。かくして、ｈＹＡＫ３タンパク質の阻害剤は、その発現細胞の増殖を刺激することが予想される。より詳細には、ｈＹＡＫ３タンパク質の阻害剤は、限定するものではないが、腎不全による貧血または慢性疾患、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を包含するｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡によって媒介される赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用である。
【０００７】
発明の概要
第一の態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2007520558.tif 000002
［式中、
Ｒ２は、式
【０００８】
【化２】
2007520558.tif 000003
（式中、
ｎ＝１−２；
ｗ＝０−２；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、または式
【０００９】
【化３】
2007520558.tif 000004
の基であり；
Ｒ５は、−ＮＨ２、水素、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または式
【００１０】
【化４】
2007520558.tif 000005
の基である）
で示される基であり、
Ｒ１は、式
【００１１】
【化５】
2007520558.tif 000006
の基であり、
Ｒ８は、式
【００１２】
【化６】
2007520558.tif 000007
の基であり、
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体に関する。
【００１３】
第二の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体の治療上有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法に関する。
【００１４】
本発明の第三の態様において、式Ｉで示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体の治療上有効量および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明の第四の態様において、限定するものではないが、腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を包含するｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡または不適当な活性によって媒介される赤血球および造血系の障害の治療または予防において有用な医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体の使用が提供される。
【００１６】
第五の態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、限定するものではないが、腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を包含するｈＹＡＫ３の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法に関する。
【００１７】
第六の態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を治療または予防する方法に関する。
【００１８】
詳細な記載
本発明は、式Ｉ：
【化７】
2007520558.tif 000008
［式中、
Ｒ２は、式
【００１９】
【化８】
2007520558.tif 000009
（式中、
ｎ＝１−２；
ｗ＝０−２；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、または式
【００２０】
【化９】
2007520558.tif 000010
の基であり；
Ｒ５は、−ＮＨ２、水素、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または式
【００２１】
【化１０】
2007520558.tif 000011
の基である）
で示される基であり、
Ｒ１は、式
【００２２】
【化１１】
2007520558.tif 000012
の基であり、
Ｒ８は、式
【００２３】
【化１２】
2007520558.tif 000013
の基であり、
【００２４】
Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体、およびｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡または不適当な活性によって媒介される赤血球および造血系の障害を治療または予防におけるその使用に関する。
【００２５】
より好ましい具体例において、式Ｉの化合物中におけるＲ１は、式
【化１３】
2007520558.tif 000014
で示される基である。
【００２６】
また、さらに好ましい具体例において、式Ｉ中におけるＲ１は、式
【化１４】
2007520558.tif 000015
で示される基である。
【００２７】
また、別のさらに好ましい具体例において、Ｒ１は、式
【化１５】
2007520558.tif 000016
で示される基である。
【００２８】
また、別のさらにより好ましい具体例において、式Ｉ中におけるＲ１は、式
【化１６】
2007520558.tif 000017
で示される基であり、Ｒ８は２−チエニルである。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕在化するであろう薬物または医薬の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる語は、かかる量を投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または緩和、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。該用語は、また、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量をその範囲内に包含する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。さらに、本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する上記で定義されたとおりのアルキル基をいう。本発明において有用な分枝鎖または直鎖「Ｃ１−６アルキル」基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいう。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子を有する非芳香環式炭化水素環をいう。例示的「Ｃ３−６シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「してもよい」なる語は、その後ろに記載される事象が起こっても、起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を包含する。
【００３４】
本発明は、全ての可能な互変形態を包含する。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「生理学上機能的な誘導体」なる語は、哺乳動物への投与時に、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を（直接または間接的に）提供することのできる本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験を用いることなく、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（出典明示により、生理学上機能的な誘導体を教示する範囲まで、本明細書の一部とされる）の教示を参照して、当業者に明らかである。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明において、式Ｉの化合物またはその塩もしくは生理学上機能的な誘導体）および溶媒によって形成された変化可能な化学量論的複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉しなければよい。適当な溶媒の例は、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例は、限定するものではないが、水、エタノール、および酢酸を包含する。最も好ましくは、使用される溶媒は、水である。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「置換された」なる語は、挙げられる置換基での置換をいい、別記しない限り、多置換度が可能である。
【００３８】
本明細書中で記載されるある特定の化合物は、１以上のキラル原子を含有していてもよく、または別法では、２つのエナンチオマーまたは２以上のジアステレオ異性体として存在することが可能である。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物ならびに精製されたエナンチオマー／ジアステレオ異性体またはエナンチオマー／ジアステレオ異性体が豊富な混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記式Ｉによって示される化合物の個々の異性体ならびにそのいずれかの完全または部分的に平衡な混合物が包含される。本発明は、また、上記の式によって示された化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆になったその異性体との混合物として包含する。また、上記したように、全ての互変体および互変体混合物が式Ｉの化合物の範囲内に包含されると理解される。
【００３９】
典型的には、本発明の塩は、医薬上許容される塩である。「医薬上許容される塩」なる語に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の化合物の塩は、式Ｉの化合物中の置換基上の窒素から由来する酸付加塩を含んでいてもよい。代表的な塩は、下記の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（embonate）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩を包含する。医薬上許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であり、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。
【００４０】
治療において使用するために、治療上有効量の式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって、本発明は、さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体、および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物（あるいは、医薬処方）を提供する。式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体は、上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、該処方の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬処方の調製法も提供される。
【００４１】
医薬処方は、１単位投与量あたり所定量の活性成分を含有する単位投与形態において提供してもよい。かかる単位は、治療されている疾患、投与経路、および患者の年齢、体重および状態にもよるが、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有しうる。または、医薬処方は、単位投与量あたり所定量の活性成分を含有する単位投与形態において提供されてもよい。好ましい単位投与処方は、上記のしたような活性成分の１日量または分割投与量（sub-dose）、またはその適当な一部を含有するものである。さらに、かかる医薬処方は、薬学分野でよく知られた方法のいずれかによって調製されうる。
【００４２】
医薬処方は、いずれかの適当な経路による、例えば、経口（バッカルまたは舌下を包含する）、直腸、鼻腔、局所（バッカル、舌下または経皮を包含する）、膣または非経口（皮下、筋内、静脈内、または皮内を包含する）経路による投与に適応させてもよい。かかる処方は、薬学分野で知られたいずれかの方法、例えば、活性成分を担体または賦形剤と結合させることによって調製されうる。
【００４３】
経口投与に適応させた医薬処方は、カプセルまたは錠剤のような分離した単位；粉末または顆粒；水性または非水性液体中における溶液または懸濁液；食用泡沫またはホイップ；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供されうる。
【００４４】
例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性薬物成分を経口で非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。粉末は、該化合物を適当な微小な大きさに粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物と混合することによって調製される。フレーバー、保存料、分散剤および着色料もまた、配合することができる。
【００４５】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシースに充填することによって製造される。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤（glidant）および滑沢剤（lubricant）を該粉末混合物に加えることができる。カプセルを摂取したときの薬剤の利用性を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
【００４６】
さらに、所望または必要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料を該混合物に配合することもできる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。これらの投与形態において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することによって処方される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を上記のような希釈剤または基剤と、および所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第４級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を用いて湿らし、次いで、スクリーンに押し通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を錠剤機に付すことができ、その結果、不完全に成形されたスラッグが砕かれて顆粒になる。該顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって、滑らかにして、錠剤成形ダイへの粘着を防ぐことができる。滑らかになった混合物を次いで、打錠する。本発明の化合物は、また、自由流動性の不活性担体と合わせ、造粒またはスラッギング工程を行うことなく直接、打錠することができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる単位投与量を識別することができる。
【００４７】
溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口流体は、単位投与形態において、一定量が所定量の化合物を含有するように調製することができる。シロップは、化合物を適当に風味付けした水性溶液中に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散することによって処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油などのフレーバー添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを加えることもできる。
【００４８】
適宜、経口投与用の投与単位処方をマイクロカプセルに入れることができる。該処方は、また、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたはその中に包埋することによって、放出を延長または抑制するように調製することもできる。
【００４９】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体は、また、リポソーム送達系の形態、例えば、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞の形態において投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００５０】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体は、また、化合物分子が結合する個々の担体として、モノクローナル抗体を使用することによって送達されてもよい。該化合物は、また、目標設定可能な薬物担体として、可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシデポリリジンを包含することができる。さらに、化合物は、薬物の放出制御の達成において有用なある種の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
【００５１】
経皮投与に適応させた医薬処方は、レシピエントの上皮との密接な接触を長時間維持することを意図した分離したパッチとして提供されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般に記載されるように、イオン導入によってパッチから送達されてもよい。
【００５２】
局所投与に適応させた医薬処方は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたは油として処方されてもよい。
【００５３】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療の場合、該処方は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏に処方される場合、活性成分は、パラフィンまたは水のいずれかとの混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。別法では、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームに処方してもよい。
【００５４】
目への局所投与に適応させた医薬処方は、活性成分が適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼液を包含する。
【００５５】
口における局所投与に適応させた医薬処方は、ロゼンジ、パステル（pastille）および口内洗浄剤を包含する。
【００５６】
直腸投与に適応させた医薬処方は、座剤または浣腸として提供されてもよい。
【００５７】
担体が固体である鼻腔投与に適応させた医薬処方は、例えば、２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗粉末を包含し、それは、鼻から吸うことによって、すなわち、鼻に限りなく近付けて維持した粉末の入った容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって、投与される。鼻腔スプレーまたは点鼻液として投与するための担体が液体である適当な処方は、活性成分の水性または油性溶液を包含する。
【００５８】
吸入による投与に適応させた医薬処方は、種々の定量加圧エーロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生じうる微粒子ダストまたはミストを包含する。
【００５９】
膣投与に適応させた医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー処方として提供されてもよい。
【００６０】
非経口投与に適応させた医薬処方は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。該処方は、単回投与または複数回投与用容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアル中において提供されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態において保管されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
【００６１】
当然のことながら、特に上記した材料の他に、該処方は、目的の処方の型を考慮して、当該分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適当なものには、フレーバー剤がある。
【００６２】
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要としている正確な状態およびその重篤度、処方の性質、および投与経路を包含する多くの因子に依存し、最終的には、担当の内科医または獣医の裁量によるであろう。しかしながら、限定するものではないが、好中球減少症；血球減少症；腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症を包含する貧血症；および骨髄抑制を包含するｈＹＡＫ３の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる赤血球および造血系疾患の治療または予防のための式Ｉの化合物の有効量は、一般に、１日につき、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇ、より普通には、１日につき体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇであろう。かくして、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、１日あたりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、該量は、１日１回で、またはより普通には、合計した１日量が同一となるように１日複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割投与量において投与してもよい。その塩または溶媒和物または生理学上機能的な誘導体の有効量は、式Ｉの化合物自体の有効量の割合として決定すればよい。同様の投与量が、上記した他の状態の治療に適当であると考えられる。
【００６３】
調製法
一般式Ｉの化合物は、下記の合成スキームによって一部示されるような当該分野で既知の有機合成法によって調製されうる。下記のスキームの全てにおいて、所望により、一般的な化学の原理にしたがって、感受性または反応性基のための保護基を用いることは、よく理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって扱われる（T. W. Green および P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に容易に明らかになる方法を用いて、化合物合成の好都合な段階において除去される。方法ならびに反応条件の選択およびそれらの実行順序は、式Ｉの化合物の調製と調和するものとする。当業者は、立体中心が式Ｉの化合物に存在するか否かを理解するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーも同様に包含する。単一のエナンチオマーとしての化合物が望ましい場合、それは、立体特異的合成または最終産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得てもよい。最終産物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって行えばよい。例えば、E. L. Eliel, S. H. WilenおよびL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds（Wiley-Interscience, 1994）を参照のこと。
【００６４】
より特別には、式Ｉの化合物は、スキームＡまたはＢの製法あるいは下記実施例によって明らかなその変法によって製造することができる。いずれの当業者も、容易に、試薬の化学量、温度、溶媒などが所望の生産物の収量に最適となるようにスキームＡまたはＢの製法を適応させることができる。
【００６５】
スキームＡ
【化１７】
2007520558.tif 000018
【００６６】
簡単に言うと、スキームＡにおいて、２，４，６−トリクロロトリアジン（ＩＩ）をジオキサン中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３およびＫ２ＣＯ３の存在下で式ＩＶの４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロランと反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る。式ＩＩＩの化合物中における２つの塩化物基のうち１つをアミンＲ２ＮＨ２で置換し、さらに加水分解によって式Ｉの化合物を得る。
【００６７】
スキームＢ
【化１８】
2007520558.tif 000019
【００６８】
簡単に言うと、スキームＢにおいて、工程（ａ）中、２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（ＶＩ）を、酢酸パラジウム（ＩＩ）および酢酸カリウムの存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンおよび式Ｖの化合物から製造する。工程（ｂ）において、化合物ＶＩを水素化し、生成物を臭化シアンと反応させて、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（ＶＩＩ）を得る。別に、工程（ｃ）において、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（ＶＩＩＩ）の塩化物基をナトリウムメトキシドで置換して、４−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（ＩＸ）を得る。工程（ｄ）において、４−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジンを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびＫ２ＣＯ３の存在下、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンと反応させて、５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（Ｘ）を得る。工程（ｅ）において、タングステン酸ナトリウム二水和物の存在下、５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（ＸＩ）への酸化を過酸化水素によって行う。Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）Ｌ（式中、Ｌは脱離基、例えば、ヒドロキシまたはハロゲンである）を用いる式ＸＩの化合物における窒素のアシル化を常法によって行い（工程（ｆ））、次いで、式Ｈ２ＮＲ２のアミンでのスルホニルメタン基の置換（工程（ｇ））を行う。（工程（ｆ）および工程（ｇ）の例については、下記実施例を参照のこと）。
【００６９】
スキームＡおよびＢにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は上記のとおりである。
【００７０】
特別な具体例−実施例
本明細書中で使用される場合、これらの製造法、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、現代の科学文献、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（the Journal of the American Chemical Society）またはジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（the Journal of Biological Chemistry）と一致する。アミノ酸残基を示すために、標準的な一文字または三文字表記が一般に使用され、それらは、別記しないかぎり、Ｌ配置とする。別記しないかぎり、全ての出発材料は、商業上の供給者から入手され、さらに精製することなく使用された。詳細には、実施例および明細書を通して、下記の略語が用いられ得る。
ｇ（グラム）；
ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；
ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；
ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド数）；
Ｍ（モル濃度）；
ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；
Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；
ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；
ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；
ＥＤＣ（エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；
ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；
ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＡＴＰ（アデノシントリホスフェート）；
ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；および
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）。
【００７１】
エーテルに対する全ての言及は、ジエチルエーテルであり、ブラインはＮａＣｌの飽和水性溶液を示す。別記しないかぎり、全ての温度は℃（摂氏）で示される。別記しないかぎり、全ての反応は、不活性雰囲気下、室温で行われる。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００、またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録された。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ，δ単位）で表される。カップリング定数は、ヘルツ単位（Ｈｚ）である。分裂パターンは、見かけの多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（幅広）として示す。
【００７３】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、ＪＯＥＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ  ＳＸ−１０２、またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計で記録され、ＬＣ−ＭＳは、ミクロマス２ＭＤおよびＷａｔｅｒｓ  ２６９０で記録され、高分解能ＭＳは、ＪＯＥＬ  ＳＸ−１０２Ａ分光計を用いて得られた。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学的イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）法によって得られた。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、１−ｍｍ  ＮａＣｌセルを用いるＮｉｃｏｌｅｔ  ５１０  ＦＴ−ＩＲ分光計において得られた。反応のほとんどは、ＵＶ光、５％エタノール性燐モリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて視覚化される０．２５ｍｍ  Ｅ．  Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグラフィーによってモニターされた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ，Ｍｅｒｃｋ）上で行われた。
【００７４】
実施例１．  ２−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−キノリン−６−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｉａ）
【化１９】
2007520558.tif 000020
【００７５】
ａ．  ６−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン
２，４，６−トリクロロトリアジン（１．２５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（１．７４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６２ｍｇ，５ｍｏｌ％）およびＰＰｈ３（１４４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）の混合物に、ジオキサン（３０ｍＬ）および５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、有機層を水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、蒸発させ、混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー上で精製して標題化合物を得た（１．０６ｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２７６
【００７６】
ｂ．  ２−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−キノリン−６−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
６−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン（１１０．４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ−Ｂｏｃエチレンジアミン（１８９μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。該混合物に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、８５℃で一晩攪拌した。混合物をＳＣＸ−ＳＰＥ（ＢｏｎｄＥｌｕｔＲ（登録商標）ＳＣＸ（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ））上で精製し、次いで、ＮＨ２−ＳＰＥ（ＢｏｎｄＥｌｕｔＲ  ＮＨ２（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）上で精製して、標題化合物およびその位置異性体を得た（収量は測定せず）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ）および２．７８（ｔ，２Ｈ），２Ｈは水と重複した。置き換え可能な３Ｈは検出できなかった。；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２８２
【００７７】
実施例２．  ２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｉｂ）
【化２０】
2007520558.tif 000021
標題化合物は、６−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリンおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから、実施例１ｂに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｂｒ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，２Ｈ）および２．２３（ｓ，６Ｈ），２ＨはＤＭＳＯと重複した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３１０
【００７８】
実施例３．  ２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｉｃ）
【化２１】
2007520558.tif 000022
６−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン（３４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中懸濁液に、４．１Ｍ  ＮａＯＭｅ（０．０３ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。蒸発後、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）、３−メトキシベンジルアミン（４７μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（０．０５ｍＬ）を残渣に加え、マイクロ波照射によって１３０℃で４０分間加熱した。さらに３−メトキシベンジルアミン（４７μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（０．３ｍＬ）を加え、１３０℃で８０分間加熱した。混合物をＳＣＸ−ＳＰＥ上、次いで、ＮＨ２−ＳＰＥ上で精製して、標題化合物およびその位置異性体を得た（２４ｍｇ，５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０３（ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３−７．００（２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ）および３．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３５９
【００７９】
実施例４．  ２−｛［２，６−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−（６−キノリニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉｄ）
【化２２】
2007520558.tif 000023
標題化合物は、６−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリンおよび２，６−ジメトキシアニリンから、実施例３に記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０３−７．９４（２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）および３．７９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３７５
【００８０】
実施例５．  Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｅ）
【化２３】
2007520558.tif 000024
【００８１】
ａ．  ２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（ＶＩ）
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０．０ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．８ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３．５ｇ，１３８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７５ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０９．８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下、８５℃で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、水を注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物を得た（１６．１ｇ，９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ）および１．２７（ｓ，１２Ｈ）
【００８２】
ｂ．  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（ＶＩＩ）
フラスコに２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１７．３ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）中における炭素上のパラジウム触媒を加えた。１ａｔｍの水素で５時間、水素化を行った。混合物をセライトでろ過し、それをＭｅＯＨで洗浄した。該溶液をさらに精製することなく次工程に用いた。上記溶液に、臭化シアン（８．４ｇ，７９．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３を残渣に注ぎ入れ、沈殿した固体をろ過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（１２．０５ｇ，７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ）および１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２６０
【００８３】
ｃ．  ４−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（ＩＸ）
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（７．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の４．１Ｍ，１０．２ｍＬ）を３５℃で加え、同温度で１時間攪拌した。蒸発後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー上で精製して、標題化合物を得た（５．８ｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋１９２
【００８４】
ｄ．  ５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（Ｘ）
４−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（３．７５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（５．７ｇ，２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）中に懸濁した。反応容器を密閉し、マイクロ波反応器中、１８０℃に５分間加熱した。周囲の温度まで冷却後、混合物を濃縮した。水を残渣に注ぎ入れ、沈殿した固体をろ過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて標題化合物を得た（５．０ｇ，８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９（ｂｒ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）および２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２８８
【００８５】
ｅ．  ５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（ＸＩ）
５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（５．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（２８５．１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）中溶液に、過酸化水素（水中３０％，６０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温にし、２時間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をそれに加えた。オレンジ色の沈殿を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて標題化合物を得た（５．５ｇ，定量）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９（ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）および３．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３２０
【００８６】
ｆ．  Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド（ＸＩＩａ）
５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（４３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２−チオフェンカルボン酸（２５６．３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３８μＬ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中混合物に、ＨＢＴＵ（７５８．５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１４９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で一晩攪拌し、次いで、水中に注ぎ入れた。白色沈殿を収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（３４５ｍｇ，６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４（ｂｒ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）および３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４３０
【００８７】
ｇ．  Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｅ）
Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびｏ−クロロアニリン（１２６μＬ，１．２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン，０．４ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，０．１２ｍＬ）中に溶解した。反応容器を密閉し、マイクロ波反応器中、１７０℃に１５分間加熱した。周囲の温度に冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をＳＣＸ−ＳＰＥ上、次いで、ＨＰＬＣ上で精製した（１１．４ｍｇ，２１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４２（ｂｒ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ）および６．３９（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な１Ｈは検出できなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４６３
【００８８】
実施例６．  Ｎ−｛５−［６−オキソ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｆ）
【化２４】
2007520558.tif 000025
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび４−アミノピリジンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３２（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ）および６．９４（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４３０
【００８９】
実施例７．  Ｎ−［５−（２−｛［３−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｇ）
【化２５】
2007520558.tif 000026
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび３−アミノベンゼンスルホンアミドから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３７（ｂｒ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ，１Ｈ）および６．４６（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５０８
【００９０】
実施例８．  Ｎ−｛５−［６−オキソ−２−（フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｈ）
【化２６】
2007520558.tif 000027
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよびアニリンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｂｒ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ）および６．３８（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な４Ｈは検出できなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４２９
【００９１】
実施例９．  Ｎ−（５−｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｉ）
【化２７】
2007520558.tif 000028
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび３−アミノフェノールから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｂｒ，２Ｈ），９．４０（ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）および６．３３（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４４５
【００９２】
実施例１０．  Ｎ−｛５−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｊ）
【化２８】
2007520558.tif 000029
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび６−アミノインダゾールから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｂｒ，２Ｈ），９．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ，２Ｈ）および６．４１（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４６９
【００９３】
実施例１１．  Ｎ−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｋ）
【化２９】
2007520558.tif 000030
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよびｐ−アニシジンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４７（ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ，１Ｈ）および３．７８（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な３Ｈは検出できなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４５９
【００９４】
実施例１２．  Ｎ−［５−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｌ）
【化３０】
2007520558.tif 000031
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび２−メトキシエチルアミンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ）および３．５８（ｔ，２Ｈ），置き換え可能な１Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４１１
【００９５】
実施例１３．  Ｎ−［５−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｍ）
【化３１】
2007520558.tif 000032
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよびｏ−アニシジンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｂｒ，２Ｈ），１１．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｔ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ）および３．９２（ｓ，３Ｈ），；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４５９
【００９６】
実施例１４．  Ｎ−［５−（２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド  （Ｉｎ）
【化３２】
2007520558.tif 000033
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよびｍ−アニシジンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｂｒ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ）および３．８０（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な３Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４５９
【００９７】
実施例１５．  Ｎ−［５−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｏ）
【化３３】
2007520558.tif 000034
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ，６Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ）および１．７１（ｔ，２Ｈ），置き換え可能な３Ｈは検出できなかった。２Ｈは水と重複した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４３８
【００９８】
実施例１６．  Ｎ−［５−（２−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｐ）
【化３４】
2007520558.tif 000035
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび２，４−ジクロロフェネチルアミンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｑ，２Ｈ）および３．０５（ｔ，２Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５２５
【００９９】
実施例１７．  Ｎ−［５−（２−｛［２−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｑ）
【化３５】
2007520558.tif 000036
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび２−（４−モルホリニル）アニリンから、実施例５ｇの記載に基づいて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４４（ｂｒ，２Ｈ），１１．９９（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，４Ｈ）および２．８４（ｔ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５１４
【０１００】
実施例１８．  Ｎ−（５−｛２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｒ）
【化３６】
2007520558.tif 000037
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび２−フルオロアニリンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｂｒ，２Ｈ），１１．０７（ｂｒ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ）および６．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４４７
【０１０１】
実施例１９．  Ｎ−（５−｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｓ）
【化３７】
2007520558.tif 000038
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび２，５−ジクロロアニリンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｂｒ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ）および６．３９（ｂｒ，１Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４９７
【０１０２】
実施例２０．  Ｎ−｛５−［２−（エチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｔ）
【化３８】
2007520558.tif 000039
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよびアミノエタンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｂｒ，２Ｈ），１０．６９（ｂｒ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ）および１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３８１
【０１０３】
実施例２１．  Ｎ−（５−｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｕ）
【化３９】
2007520558.tif 000040
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよびｏ−トルイジンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３８（ｂｒ，２Ｈ），８．２１（ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ，３Ｈ），７．８６（ｂｒ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ）および２．３０（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４４３
【０１０４】
実施例２２．  Ｎ−［５−（６−オキソ−２−｛［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｖ）
【化４０】
2007520558.tif 000041
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３３（ｂｒ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），１．９２（ｄｔ，２Ｈ）および１．７８（ｔ，２Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。６Ｈは水と重複した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４７８
【０１０５】
実施例２３．  Ｎ−（５−｛２−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉｗ）
【化４１】
2007520558.tif 000042
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルアミンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３３（ｂｒ，１Ｈ），１０．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ）および３．６４（ｔ，２Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４３９．
【０１０６】
実施例２４．  ３−（アセチルアミノ）−Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｉｘ）
【化４２】
2007520558.tif 000043
【０１０７】
ａ．  ６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（３２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびｏ−クロロアニリン（１．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，１ｍＬ）中に溶解した。反応容器を密閉し、マイクロ波反応器中、１７０℃に１５分間加熱した。周囲の温度に冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。該混合物中に水を注ぎ入れ、沈殿した固体をろ過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で乾燥させて標題化合物を得た（２６６．５ｍｇ，７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０（ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｂｒ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，２Ｈ）および６．３０（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３５３
【０１０８】
ｂ．  ３−（アセチルアミノ）−Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ベンズアミド
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよび３−（アセチルアミノ）安息香酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３６（ｂｒ，２Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｔ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）および２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５１４
【０１０９】
実施例２５．  Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉｙ）
【化４３】
2007520558.tif 000044
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよびシクロプロパンカルボン酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｂｒ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ，１Ｈ）および０．９３（ｓ，４Ｈ），置き換え可能な１Ｈは検出されなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４２１
【０１１０】
実施例２６．  ４−（アミノスルホニル）−Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｉｚ）
【化４４】
2007520558.tif 000045
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよび４−（アミノスルホニル）安息香酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．５０（ｂｒ，２Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄｔ，１Ｈ）および６．４０（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な１Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５３６
【０１１１】
実施例２７．  Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド（Ｉａａ）
【化４５】
2007520558.tif 000046
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよび４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］安息香酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｔ，４Ｈ），１．４８（ｔｑ，４Ｈ）および０．８２（ｔ，６Ｈ），置き換え可能な１Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋６２０
【０１１２】
実施例２８．  Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉａｂ）
【化４６】
2007520558.tif 000047
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよび１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ，１Ｈ）および６．３７（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な４Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４４７
【０１１３】
実施例２９．  Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，４，５−トリス（メチルオキシ）ベンズアミド（Ｉａｃ）
【化４７】
2007520558.tif 000048
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよび３，４，５−トリメトキシ安息香酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３３（ｂｒ，２Ｈ），８．５０（ｂｒ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）および３．７５（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な１Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５４７
【０１１４】
実施例３０．  Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｉａｄ）
【化４８】
2007520558.tif 000049
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよび３−ピリジンカルボン酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｔ，１Ｈ），８．４４（ｔ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ）および６．４１（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な４Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４５８
【０１１５】
実施例３１．  Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（メチルオキシ）アセトアミド（Ｉａｅ）
【化４９】
2007520558.tif 000050
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよびメトキシ酢酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２４（ｂｒ，１Ｈ），１１．４８（ｂｒ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）および３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４２５
【０１１６】
実施例３２．  Ｎ−（５−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド（Ｉａｆ）
【化５０】
2007520558.tif 000051
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよび（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２７（ｂｒ，１Ｈ），１１．２２（ｂｒ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ），２．３６（ｂｒ，４Ｈ）および２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４９３
【０１１７】
実施例３３．  ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−｛５−［６−オキソ−２−（フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンズアミド（Ｉａｇ）
【化５１】
2007520558.tif 000052
【０１１８】
ａ．  Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアミド
標題化合物は、５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび４−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５２２
【０１１９】
ｂ．  ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−｛５−［６−オキソ−２−（フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンズアミド
標題化合物は、Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアミドおよびアニリンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，３Ｈ），７．０２（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ，８Ｈ）および２．２２（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５２１
【０１２０】
実施例３４．  ６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉａｈ）
【化５２】
2007520558.tif 000053
【０１２１】
ａ．  ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）−２−ニトロアニリン
標題化合物は、２，４，６−トリクロロトリアジンおよび［２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから、実施例１ａに記載のように調製された。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２８５
【０１２２】
ｂ．  ５−（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
４−（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）−２−ニトロアニリン（２８５．１ｍｇ．１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ粉末（約４００ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、不溶性物質をろ過によって除去した。蒸発後、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を残渣に加え、次いで、ＢｒＣＮ（５３０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で２時間攪拌した。蒸発後、混合物をＮＨ２−ＳＰＥ上で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨから再結晶化して、標題化合物を得た（１０８．３ｍｇ，３９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２８０
【０１２３】
ｃ．  ６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
標題化合物は、５−（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび３−メトキシベンジルアミンから、実施例３に記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．００−６．９５（２Ｈ），６．９４（ｂｒ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ）および３．７３（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な１Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３６３
【０１２４】
実施例３５．  Ｎ−｛５−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉａｉ）
【化５３】
2007520558.tif 000054
標題化合物は、６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノンおよび２−チオフェンカルボン酸から、実施例５ｆに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．８６−７．７８（２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９８（３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ）および３．７３（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な３Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４７３
【０１２５】
実施例３６．  ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｉａｊ）
【化５４】
2007520558.tif 000055
【０１２６】
ａ．  ４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，６−ジクロロ−ピリミジン
標題化合物は、２，４，６−トリクロロトリアジンおよび３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸から、実施例１ａに記載のように調製された。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２６９
【０１２７】
ｂ．  ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物は、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，６−ジクロロ−ピリミジンおよび３−メトキシベンジルアミンから、実施例３に記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ，１Ｈ），６．９７−６．８６（３Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ）および３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３５２
【０１２８】
実施例３７．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉａｋ）
【化５５】
2007520558.tif 000056
【０１２９】
ａ．  ４−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（７．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中４．１Ｍ，１０．２ｍＬ）を３５℃で加え、同温で１時間攪拌した。蒸発後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー上で精製して、標題化合物を得た（５．８ｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋１９２
【０１３０】
ｂ．  ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン
標題化合物は、４−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジンおよび３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸から、実施例１ａに記載のように調製された。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２７７
【０１３１】
ｃ．  ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２７．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（８０％アッセイ，４５．３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、室温で攪拌した。３０分後、ｍＣＰＢＡ（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物をＳＣＸ−ＳＰＥ上で、次いで、ＮＨ２−ＳＰＥ上で精製して標題化合物を得た（２７．１ｍｇ，８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３０９
【０１３２】
ｄ．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２７．１ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（０．４ｍＬ）の混合物を１５０℃にて６時間、マイクロ波照射によって加熱した。冷却後、混合物をＳＣＸ−ＳＰＥ上で、次いで、ＮＨ２−ＳＰＥ上で精製して標題化合物を得た（収量は測定せず）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．０２（ｂｒ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４９（３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ）および６．０９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３４８
【０１３３】
実施例３８．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉａｌ）
【化５６】
2007520558.tif 000057
標題化合物は、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンおよびｍ−アニシジンから、実施例３７ｄに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ）および３．７９（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な３Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３３９
【０１３４】
実施例３９．  ３−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（Ｉａｍ）
【化５７】
2007520558.tif 000058
標題化合物は、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンおよび３−アミノベンゼンスルホンアミドから、実施例３７ｄに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３８７
【０１３５】
実施例４０．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉａｎ）
【化５８】
2007520558.tif 000059
標題化合物は、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンおよびｏ−アニシジンから、実施例３８ｄに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ）および３．９０（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な１Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３３９
【０１３６】
実施例４１．  ２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−（４−ピリジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉｏ）
【化５９】
2007520558.tif 000060
【０１３７】
ａ．  ４−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）−６−（４−ピリジニル）ピリミジン
４−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（１．４７ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７７ｍｇ，５ｍｏｌ％）の混合物に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）および２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、有機層を水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発後、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄して標題化合物を得た（１．９５ｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２３４
【０１３８】
ｂ．  ４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジン
標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンから、実施例５ｅに記載のように調製された。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２６６
【０１３９】
ｃ．  ２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−（４−ピリジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンおよびｏ−クロルアニリンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｄ，２．０８），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ）および６．５４（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２９９
【０１４０】
実施例４２．  ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（４−ピリジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉａｐ）
【化６０】
2007520558.tif 000061
標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンおよび１Ｈ−インダゾール−６−アミンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ，１Ｈ）および６．６５（ｓ，１Ｈ），置き換え可能な３Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３０５
【０１４１】
実施例４３．  ３−｛［４−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（Ｉａｑ）
【化６１】
2007520558.tif 000062
標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンおよび３−アミノベンゼンスルホンアミドから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８２（ｄ，２Ｈ），８．７７（ｂｒ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）および６．８４（ｂｒ，１Ｈ），置き換え可能な３Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３４４
【０１４２】
実施例４４．  ２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−（４−ピリジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉａｒ）
【化６２】
2007520558.tif 000063
標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンおよび３−（メチルオキシ）アニリンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）および３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２９５
【０１４３】
実施例４５．  ２−（フェニルアミノ）−６−（４−ピリジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉａｓ）
【化６３】
2007520558.tif 000064
標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンおよびアニリンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．００（ｂｒ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ，１Ｈ），８．７１（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ）および６．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２６５
【０１４４】
実施例４６．  ３−｛［４−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル（Ｉａｔ）
【化６４】
2007520558.tif 000065
標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンおよび３−アミノ安息香酸エチルから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１８（ｂｒ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｄ，２Ｈ），８．６６（ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｂｒｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ）および１．３３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３３７
【０１４５】
実施例４７．  ４−｛［４−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（Ｉａｕ）
【化６５】
2007520558.tif 000066
標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンおよび４−アミノベンゼンスルホンアミドから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７３（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ）および６．７２（ｂｒ，１Ｈ），置き換え可能な２Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３４４
【０１４６】
実施例４８．  ６−（４−ピリジニル）−２−（４−ピリジニルアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｉａｖ）
【化６６】
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標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンおよび４−ピリジンアミンから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３２（ｄ，２Ｈ），８．６６（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ）および６．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２６６
【０１４７】
実施例４９．  Ｎ−（３−｛［４−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（Ｉａｗ）
【化６７】
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標題化合物は、４−（メチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−６−（４−ピリジニル）ピリミジンおよびＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミドから、実施例５ｇに記載のように調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｂｒ，１Ｈ），９．６９（ｄｄ，２Ｈ），８．２１（ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ，１Ｈ）および２．０８（ｓ，３Ｈ），置き換え可能な３Ｈは検出できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３２２
【０１４８】
生物学的方法およびデータ
表１において本発明の代表的化合物によって示されるように、本発明の化合物は、その強力なｈＹＡＫ３キナーゼ酵素阻害能のために、価値のある薬理学的性質を有する。
【０１４９】
基質リン酸化アッセイを次のように行った。
燐アクセプターとしてミエリン塩基性タンパク質のＳｅｒ１６４を用いるＹＡＫ３シンチレーション近接アッセイ
Ｓｅｒ１６４基質ペプチドの供給源：
ビオチン化したＳｅｒ１６４、Ｓ１６４Ａペプチド（ビオチニル−ＬＧＧＲＤＳＲＡＧＳ＊ＰＭＡＲＲ−ＯＨ）、Ｓｅｒ１６２がＡｌａ１６２に置換されたウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のＣ末端由来の配列をCalifornia Peptide Research Inc.（Napa, CA）から購入し、その純度をＨＰＬＣで測定した。１６４位置でリン酸化が起こる（上記Ｓ＊でマークした）。該ペプチドの計算された分子量は、２１６６ダルトンであった。固体試料をＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、アリコートし、使用するまで−２０℃で保管した。
【０１５０】
酵素の供給源
ｈＹＡＫ３：ヒトＹＡＫ３のアミノ酸残基１２４−５２６（米国特許第６，３２３，３１８号において、配列番号２のａａ１２４−５２６）を含有するグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−ｈＹａｋ３−Ｈｉｓ６をＳｆ９細胞におけるバキュロウイルス発現系から、グルタチオンセファロース４Ｂカラムクロマトグラフィー、次いで、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロースカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。典型的には、６５％以上の純度が達成された。試料を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ、２５０ｍＭイミダゾール、１０ｍＭ  β−メルカプトエタノール、ｐＨ８．０中において、使用するまで−８０℃で保管した。
【０１５１】
精製ｈＹＡＫ３のキナーゼアッセイ：
アッセイは、９６ウェル（Costar，カタログＮｏ．３７８９）または３８４ウェルプレート（Costar，カタログＮｏ．３７０５）中において行われた。反応ミックス（２０、２５、または４０μｌ容量において）は、最終濃度２５ｍＭのＨｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１０ｍＭ  β−メルカプトエタノール；０．００２５％  Ｔｗｅｅｎ−２０；０．００１ｍＭ  ＡＴＰ、０．１μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ；精製ｈＹＡＫ３（７−１４ｎｇ／アッセイ；４ｎＭ最終濃度）；および４μＭ  Ｓｅｒ１６４ペプチドを含有した。ＤＭＳＯ中で滴定された化合物は、５０μＭ〜０．５ｎＭの濃度範囲で評価された。ＤＭＳＯの最終的なアッセイ濃度は、５％を越えず、ＤＭＳＯを含有しない対照と比べて、１５％未満のＹＡＫ３活性喪失をもたらした。反応を室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ中における０．１９μｇのストレプトアビジンシンチレーション近接ビーズ（Amersham Pharmacia Biotech，カタログＮｏ．ＲＰＮＱ０００７）を７５μｌ添加することによって、停止した。上記のアッセイ条件下、ＡＴＰに関するＫｍ（見かけ）は、７．２＋／−２．４μＭであると決定された。
【０１５２】
【表１】
2007520558.tif 000069
2007520558.tif 000070
ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）
【０１５３】
本発明の有用性
上記の生物学的データは、明らかに、式Ｉの化合物が、ｈＹＡＫ３タンパク質が関与する病態、特に、限定するものではないが、腎不全による貧血または慢性疾患、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制および血球減少症を包含する赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用であることを示す。
【０１５４】
式Ｉの化合物は、特に、造血系の疾患、特に貧血の治療に有用である。かかる貧血は、再生不良性貧血および骨髄異形成症候群からなる群から選択される貧血を包含する。かかる貧血は、また、貧血が癌、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される原発性疾患の結果であるものを包含する。かかる貧血は、また、貧血が腎臓疾患、腎不全または腎障害からなる群から選択される原発性疾患の結果であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が化学療法または放射能療法の結果であるもの、特に、化学療法が癌のための化学療法またはＨＩＶ感染に対するＡＺＴ治療であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が骨髄移植または幹細胞移植の結果であるものを包含する。かかる貧血は、また、新生児の貧血を包含する。かかる貧血は、また、ウイルス、真菌、細菌または寄生虫感染の結果であるものを包含する。
【０１５５】
式Ｉの化合物は、また、正常な赤血球数を増加するためにも有用である。かかる増加は、種々の目的、特に、医学的目的、例えば、輸血に対する患者の準備および手術に対する患者の準備などの目的に望ましい。
【国際調査報告】
2007520558.tif 000103