(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のピロリジンオキシムを調製するための新規の合成法に関する。式（Ｉ）の化合物は、早期陣痛、早産及び月経困難症の処置及び／又は予防に有用である。
2007524702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって：
【化１】
2007524702.tif 000013
｛式中、
Ａは、カルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｂは、オキサジアゾール環、式−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3Ｒ4のアミド基、及び−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ−Ｒ8から成る群から選択され；
（ここで、オキサジアゾール環は以下の式：
【化２】
2007524702.tif 000014
のいずれかであり）
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、及び飽和又は不飽和の３〜８員シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ3及びＲ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アルコキシ、スルファニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３のヘテロ原子を含むことのできる飽和又は不飽和の３〜８員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、及びＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、から成る群から独立して選択され；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ9であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル及びＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、から成る群から選択され；
Ｒ7は水素、スルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル（ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル鎖は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子により任意に介在され）、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（ここで、当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、１〜２の更なるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と任意に縮合し）、アシル部分、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノ、から成る群から選択され；
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ8及びＲ9は、それらの結合するＮ原子で共に５〜８員の飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキル環を形成することができ；且つ
ｎは１〜３の整数である｝
以下の段階：
段階１：アシル化剤（ＩＩＩ）を用いて、式（ＩＩ）のピロリジンを式（ＩＶ）のアシル誘導体へ変換すること：
【化３】
2007524702.tif 000015
段階２：酸化剤を用いてアシル誘導体（ＩＶ）を酸化し、式（Ｖ）のピロリドンを得ること：
【化４】
2007524702.tif 000016
段階３：一般式（ＶＩ）の適切なアルコキシルアミン、アリールオキシルアミン又はヒドロキシルアミンを用いて、式（Ｖ）のピロリドンを化合物（ＶＩＩ）へと変換すること：
【化５】
2007524702.tif 000017
段階４：一般式（ＶＩＩＩ）のアミン又は一般式（ＩＸ）のＮ−ヒドロキシアミジンを用いて化合物（ＶＩＩ）を変換し、それにより化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を得ること、或いは最初に化合物（ＶＩＩ）をニトリル（ＶＩＩａ）に変換し、次にヒドロキシアミジン（ＶＩＩｂ）に変換し、次にカルボン酸Ｒ7−ＣＯＯＨと反応させて、化合物（Ｉｃ）を得ること、或いは適切なエステル化剤又は還元剤をそれぞれ用いて、化合物（ＶＩＩ）を最初にエステル化し、次に還元して、それにより化合物（Ｉｄ）を得ること：
【化６】
2007524702.tif 000018
を含んで成る方法。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって：
【化７】
2007524702.tif 000019
｛式中、
Ａは、カルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｂは、式−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3Ｒ4のアミド基、又は以下の式のいずれかのオキサジアゾール環のどちらかであり：
【化８】
2007524702.tif 000020
Ｒ7は水素、スルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル（ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル鎖は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子により任意に介在され）、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（ここで、当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、１〜２の更なるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と任意に縮合し）、アシル部分、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノ、から成る群から選択され；
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、及び飽和又は不飽和の３〜８員シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ3及びＲ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アルコキシ、スルファニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３のヘテロ原子を含むことのできる飽和又は不飽和の３〜８員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、及びＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、から成る群から独立して選択される｝
以下の段階：
段階１：アシル化剤（ＩＩＩ）を用いて、式（ＩＩ）のピロリジンを式（ＩＶ）のアシル誘導体へ変換すること：
【化９】
2007524702.tif 000021
段階２：酸化剤を用いてアシル誘導体（ＩＶ）を酸化し、式（Ｖ）のピロリドンを得ること：
【化１０】
2007524702.tif 000022
段階３：一般式（ＶＩ）の適切なアルコキシルアミン、アリールオキシルアミン又はヒドロキシルアミンを用いて、式（Ｖ）のピロリドンを化合物（ＶＩＩ）へと変換すること：
【化１１】
2007524702.tif 000023
段階４：一般式（ＶＩＩＩ）のアミン又は一般式（ＩＸ）のＮ−ヒドロキシアミジンを用いて化合物（ＶＩＩ）を変換し、それにより化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を得ること、或いは最初に化合物（ＶＩＩ）をニトリル（ＶＩＩａ）に変換し、次にヒドロキシアミジン（ＶＩＩｂ）に変換し、次にカルボン酸Ｒ7−ＣＯＯＨと反応させて、化合物（Ｉｃ）を得ること：
【化１２】
2007524702.tif 000024
を含んで成る方法。
【請求項３】
段階１の塩化アシルが１’，１−ビフェニル−４−カルボニル塩化物又は２’−メチル−１’，１−ビフェニル−４−カルボニル塩化物である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
段階２の酸化剤が、ＤＭＳＯとの組み合わせにおけるピリジン−三酸化硫黄複合体（Ｐｙ−ＳＯ3）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
反応がトリエチルアミンの存在下で実施される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
段階３で用いるアルコキシルアミンが、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がビフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｂが式−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ5のアミド基（Ｒ5はＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール基である）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ5が、アミノ基又はヒドロキシ基で置換されるフェニルエチル基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｂが、１，２，４−オキサジアゾール置換基（Ｒ7はＣ1〜Ｃ6−アルキル又は任意に１又は２つのヘテロ原子を含むシクロアルキルである）である、
【化１３】
2007524702.tif 000025
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｂが−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ−Ｒ8（ＸはＯであり、Ｒ8は水素であり；且つｎは１である）である、請求項１、３，４又は６〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が：
（２Ｓ，４Ｅ及び４Ｚ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサミド、
（３Ｅ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム、
（３Ｚ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム、
（３Ｅ，５Ｓ）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル−）カルボニル］ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム、
（３Ｚ，５Ｓ）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル−）カルボニル］ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム
（３ＥＺ，５Ｓ）−１−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム、
（３Ｚ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム、
（３Ｅ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム、
（３ＥＺ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム,
（３Ｚ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム、
（３Ｅ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム、及び
（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム
から成る群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のピロリジンオキシムを調製するための新規の合成法に関する。この化合物は、早期陣痛、早産及び月経困難症の処置及び／又は予防に有用である。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）のピロリジンオキシムを調製するための新規の合成法に関し：
【化１】
2007524702.tif 000003
Ａは、カルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−である。
Ｂは、置換又は非置換のオキサジアゾール環、式−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3Ｒ4のアミド基、及び−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ−Ｒ8から成る群から選択される、
Ｒ1は、Ｈ又は非置換若しくは置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルである。好ましくは、Ｒ1はメチル基である。
Ｒ2は、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリール、非置換若しくは置換の飽和若しくは不飽和の３〜８員シクロアルキル、を含んで成るか又はから成る群から選択される。アリール、特に任意に置換されたフェニル基［例えば、更にフェニル基により置換（それにより、ビフェニル部分を提供する）］がより好ましい。
Ｒ3及びＲ4は、水素、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル、非置換又は置換のＣ2〜Ｃ6−アルケニル、非置換又は置換のＣ2〜Ｃ6−アルキニル、非置換又は置換のアルコキシ、非置換又は置換のスルファニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３のヘテロ原子を含むことのできる非置換又は置換の飽和又は不飽和の３〜８員シクロアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、を含んで成るか又はから成る群から独立して選択される。
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル及びＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、から成る群から選択される；
Ｘは、Ｏ及びＮＲ9から成る群から選択される；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される；
Ｒ8及びＲ9は、それらの結合するＮ原子で共に５〜８員の飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキル環を形成することができる；
ｎは１〜３の整数である。
【０００３】
好ましいピロリジン誘導体は、Ｒ1がメチル基で、Ｒ2が置換又は非置換のビフェニルである式Ｉの化合物である。
【０００４】
１つの具体的実施態様によると、Ｂは式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5のアミド基である。ここで、Ｒ5は非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール基であり、例えば、アミノ又はヒドロキシなどの親水性部分で任意に置換されたフェニルエチル基である。
【０００５】
更なる具体的な実施態様によると、置換基Ｂは、以下の様式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）でピロリジン環に結合することのできる１，２，４−オキサジアゾール置換基である。
【化２】
2007524702.tif 000004
【０００６】
式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）において、Ｒ7は水素、スルホニル、アミノ、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル、非置換又は置換のＣ2〜Ｃ6−アルケニル、非置換又は置換のＣ2〜Ｃ6−アルキニル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル鎖は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子により介在されることができる）、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換の飽和又は不飽和の３〜８員シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクロアルキル（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、１〜２の更なるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と縮合することができる）、アシル部分、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルケニルアリール、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキニルアリール、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシカルボニル、置換又は非置換のアミノカルボニル、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアシル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、を含んで成るか又はから成る群から選択される。
【０００７】
具体的実施態様において、Ｒ7は非置換又は置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル基、例えばアミノ又はヒドロキシなどの親水性部分で任意に置換されることのできるメチル基又はエチル基であるか、或いはＲ7は１又は２つのヘテロ原子を任意に含む３〜８員シクロアルキル、例えばピロリジン、フラニル、チエニル、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンである。
【０００８】
更なる具体的実施態様によると、置換基Ｂは、式−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ−Ｒ8の基（ＸはＯであり、Ｒ8は水素であり、且つｎは１である）である。
【０００９】
本方法は、商業的に入手可能であるか、又は容易に獲得可能な出発化合物を用いる。
【背景技術】
【００１０】
式（Ｉ）のピロリジンオキシムを調製するための合成アプローチは、良く知られている。いくつかの文献は、そのような化合物の合成法を開示する。
【００１１】
例えばＷＯ０１／７２７０５は、以下（スキーム１）に示すピロリジンオキシムのアミド誘導体のための合成法を開示する。
【００１２】
【化３】
2007524702.tif 000005
【００１３】
ＰＧは保護基である。ＷＯ０１／７２７０５で用いられる典型的な出発化合物は、Ｂｏｃで保護したピロリジン誘導体（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸又はそのフォローアップ生成物である１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸；中間体７の合成法を参照）である。
【００１４】
ピロリジン誘導体に関連する更なる出願は、ＷＯ０４／００５２４９である。この特許出願は、出発化合物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸を用いることにも関し、２−ヒドロキシアルキルピロリジンオキシム誘導体を合成するための以下の具体的な経路（スキーム１ａを参照）を開示する。この合成のための出発材料は、この場合もＢｏｃで保護したピロリジン（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸）である。
【００１５】
【化４】
2007524702.tif 000006
【００１６】
ピロリジンオキシムに関連した更なる出願は、ＷＯ０２／１０２７９９である。この特許出願は、出発化合物としての保護したピロリジン誘導体の使用に関し、オキサジアゾールピロリジンオキシムを合成するための以下の具体的な経路（スキーム２を参照）について説明する。
【００１７】
【化５】
2007524702.tif 000007
【００１８】
ＰＧは適切な保護基である。この場合も、出発化合物はＢｏｃで保護したピロリジン（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸）である。
【００１９】
また更なる出願は、ピロリジンオキシムのヒドロキサミド（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ）誘導体の合成法を開示するＷＯ９９／５２８６８（Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）である。この経路は保護した出発化合物を含まない（スキーム３を参照）が、構造的に異なった最終生成物（ヒドロキサミド）を調製する。
【００２０】
【化６】
2007524702.tif 000008
【００２１】
本発明は、Ｂｏｃで保護したピロリジンの使用を必要としない、式（Ｉ）のピロリジンオキシムを合成するための新規の方法を提供する。
【発明の開示】
【００２２】
本発明は、４つの段階を含む合成法により上記の問題を克服することを可能にし、更に出発化合物として容易に合成でき又は商業的に入手可能な化合物を用いる。
【００２３】
以下の段落は、本発明の化合物を構成する様々な化学部分の定義を提供し、そして他に示す定義がより広い定義を与えない限り、明細書及び特許請求の範囲を通して同じように適用することが意図されている。
【００２４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基により例示される。
【００２５】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は多重縮合環（例えば、ナフチル）を有する６〜１４の炭素原子の、不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、単環へテロ芳香族基、又は二環式若しくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の具体例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、フテリジニル、カルバゾリル、キサントニル又はベンゾキノリルが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は多重縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３〜８の炭素原子の、飽和炭素環基を指す。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、例えばシクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどである。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義のＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルを指し、ここでは最大３の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは、水素又はメチルと定義される）から成る群から選択されるヘテロ原子により置換される。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００３０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどである。
【００３１】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２〜６の炭素原子を有し、１又は複数のアルケニル不飽和の部位を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００３２】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２〜６の炭素原子を有し、１又は複数のアルキニル不飽和の部位を有するアルキニル基を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００３３】
「アシル」は、Ｒが「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｒの基を指す。
【００３４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル」は、各Ｒ、Ｒ’が独立して水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルを含む、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’の基を指す。
【００３５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ」は、各Ｒ、Ｒ’が独立して水素又は「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」である、−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ’の基を指す。
【００３６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００３７】
「スルホニル」は、ＲがＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、任意にハロゲンで置換される「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」から選択される、「−ＳＯ2−Ｒ」の基を指す。
【００３８】
「スルホキシ」は、ＲがＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、任意にハロゲンで置換される「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」から選択される、「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」の基を指す。
【００３９】
「スルフィニル」は、ＲがＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、任意にハロゲンで置換される「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」から選択される、「−ＳＯ−Ｒ’Ｒ」の基を指す。
【００４０】
「アミノ」は、各Ｒ、Ｒ’が独立して水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であって、Ｒ及びＲ’が、それらの結合するＮ原子で共に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成することのできる、−ＮＲＲ’の基を指す。
【００４１】
「ウレイド」は、各Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’が独立して水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であって、Ｒ及びＲ’が、それらの結合するＮ原子で共に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成することのできる、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’の基を指す。
【００４２】
「置換又は非置換の」：個々の置換基の定義による特段の制限がない限り、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」などの上記の基は、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アミノ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどから成る群から選択される１〜５の置換基で任意に置換することができる。
【００４３】
本発明の方法は、以下の４つの段階を含んで成る：
【００４４】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の非保護の４−ヒドロキシピロリジンカルボン酸から出発して調製される。化合物（ＩＩ）は、商業的に入手可能であるか、又は既知の技術に従って調製することができる。
【００４５】
段階１：第一の段階においては（スキーム４を参照）、式（ＩＩ）のピロリジンを、適切なアシル化剤（ＩＩＩ）、例えば塩化アシル、無水物、カルボン酸又はエステルを用いて、式（ＩＶ）のアシル誘導体に変換する。好ましいアシル化剤は、１，１’−ビフェニル−４−カルボニル塩化物又は２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボニル塩化物である。このような化合物の調製は、例えばＷＯ０１／７２７０５に開示されている。
【００４６】
【化７】
2007524702.tif 000009
【００４７】
好ましくは、この反応は塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム（ショッテン−バウマン条件）の存在下で、或いは有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンを用いて実施する。
【００４８】
段階２：次に、アシル誘導体（ＩＶ）を、適切な酸化剤を用いて酸化し、式（Ｖ）のピロリドンを得る。１つの適切な酸化剤は、溶媒としてＤＭＳＯを用いるピリジン−三酸化硫黄複合体（Ｐｙ−ＳＯ3）である。好ましくは、この反応はトリエチルアミンの存在下で実施する。
【００４９】
適切な酸化剤の追加の例としては、例えば塩化オキサリル／ＤＭＳＯ、トリフルオロ酢酸無水物／ＤＭＳＯ、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ＤＭＳＯ、重クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、Ｊｏｎｅ’ｓ酸化又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１−λ5、２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンが挙げられる。
【００５０】
【化８】
2007524702.tif 000010
【００５１】
段階３：次に、一般式（ＶＩ）の適切なアルコキシルアミン、アリールオキシルアミン又はヒドロキシルアミン、例えばＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（このような化合物は商業的に入手可能である）を、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で用いることにより、式（Ｖ）の化合物を化合物（ＶＩＩ）に変換する。
【００５２】
【化９】
2007524702.tif 000011
【００５３】
次に化合物（ＶＩＩ）を、一般式（ＶＩＩＩ）のアミン又は一般式（ＩＸ）のＮ−ヒドロキシアミドキシムのどちらかを用いて、化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のどちらかに変換する。一般式（ＩＸ）のＮ−ヒドロキシアミドキシムの調製については、例えばＷＯ０２／１０２７９９に開示されている。
【００５４】
【化１０】
2007524702.tif 000012
【００５５】
最終生成物（Ｉｃ）が生成される場合、第一に、化合物（ＶＩＩ）を二トリル（ＶＩＩａ）に変換（例えば、直接的にその酸を形成（これはその文献において知られている）するか又はアミドを経由して形成）することによりＮ−ヒドロキシアミドキシム（ＶＩＩｂ）が調製されるという意味で、段階４を調整しなければならない。次に、式Ｒ7−ＣＯＯＨのカルボン酸又は例えば対応する塩化アシルと更に反応させて、例えば過剰のピリジンと共にその中間生成物を加熱した後に化合物（Ｉｃ）を最終的に得る。好ましくは、カルボン酸、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化ピバロイル、クロロギ酸イソブチル（又はペプチド結合形成用として知られているその他の通常の試薬）と共に、カップリング剤をアミドキシム（ＶＩＩｂ）の反応に用いる。
【００５６】
Ｒ6が水素である最終生成物（Ｉｄ）が生成される場合、カルボキシ基をヒドロキシアルキル基に変換するために、様々な周知のエステル化剤及び還元剤を用いることができる。エステル化剤の例は、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、トシル酸メチル、ジアゾメタン誘導体、例えばトリメチルシリルジアゾメタンであり、それらは全てわずかに塩基性又は中性の条件下で働くエステル化剤である。還元剤の例は、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などである。
【００５７】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の最終生成物は、特に部分Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ8に関して、更に変換することができる。従って、Ｒ7が官能基を含む最終生成物（Ｉｃ）の場合、当該部分は適切な方法、例えば加水分解、エステル化、鹸化、アルキル化などにより別の部分に変換することができる。また、本発明の化合物は、更なる精製段階、例えばクロマトグラフィー及び再結晶化にかけることができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物を調製するための新規の合成アプローチは、比較的高価なＢｏｃで保護したピロリジンの使用を伴わず、安価で容易に入手可能な３−ヒドロキシプロリンからである。
【００５９】
新規の合成アプローチの更なる利点は、２−カルボキサミド又は２−オキサジアゾールの位置に結合した極性部分を有する化合物の調製に関する（例えば、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7は、環状アミンなどの、例えばヒドロキシ又はアミノ置換基を含む部分（例えば、アルキル又はアリール）である）。この新規の方法は、最後のＮ−キャッピング段階（スキーム２において見られる）を避ける。これは、反応するために、ピロリジンアミン及び前記の第二の極性部分、例えばヒドロキシ又はアミノ置換基のどちらかを選ぶことのできる求核試薬（例えば、塩化アシル）の使用を意味する。
【００６０】
１つの実施態様においては、調製用のこの新規の合成アプローチは、式（Ｉ）の化合物の工業生産に用いることができる。
【００６１】
本発明は、以下の実施例により説明される。
【実施例】
【００６２】
実施例１：（２Ｓ，４Ｅ及び４Ｚ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサミドの調製
段階１：（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（スキーム４における化合物（ＩＶ））の調製
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０.６２５重量部）及び水（３.３倍量）を、２０Ｌフランジフラスコに充填する。温度が１０〜２０℃の範囲に保持されるように、トリエチルアミン（２.４２倍量）をその内容物に液滴により添加した。テトラヒドロフラン（５.０倍量）を加え、その反応混合物を０〜５℃まで冷却した。２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩化物（１.０重量部）及びテトラヒドロフラン（５.０倍量）を、別のフラスコに充填し、５〜１０分間撹拌し、次に温度が０〜１０℃の範囲に保持されていることを確認しながら反応混合物に添加した。反応混合物を６０〜１２０分間かけて１５〜２５℃まで温め、ＴＬＣ分析により反応の完了が認められるまで１５〜２５℃に保持した。その結果物を減圧下で３５〜４０℃において濃縮し、水（１０.０倍量）及び酢酸エチル（５.０倍量）を残渣に添加し、そしてその内容物を５〜１０分間撹拌する。層を分離して、その水相を塩酸水溶液（６Ｍ、およそ３.０倍量）でｐＨ１まで酸性にし、そして得られたスラリーを冷却して、０〜１０℃で２５〜４０分間寝かせた。濾過により沈殿を回収して、単離した固体を適切なフランジフラスコに移し、そして１０〜２５分間で暖かい（３５〜６０℃）水（５.０倍量）の中でスラリーにした。固体を濾過により回収し、温水スラリー処理を上記のように繰り返した。２回目のスラリー処理の後、４０〜５０℃でトルエン（２×５.０倍量）を用いて、その固体を共沸により乾燥させた。酢酸エチル（２.５倍量）及びヘプタン（２.５倍量）をその残渣に添加し、得られたスラリーを冷却して、０〜５℃で３０〜４０分間寝かせ、濾過し、回収した固体をあらかじめ冷却（０〜５℃）しておいた酢酸エチル：ヘプタン（１：１、２倍量）で洗い、そして重量が一定になるまで３０〜４０℃で減圧下において乾燥させ、白色固体として（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリンを得た。収率：８５.９％。
【００６３】
段階２：１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリン（スキーム５における化合物（Ｖ））の調製
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（段階１の生成物、１.０重量部）及びジメチルスルホキシド（２.５倍量）を、２０Ｌのフランジフラスコに充填した。その内容物を３５〜４０℃まで加熱し、完全に溶解するまでこの温度を保持した。この溶液を窒素雰囲気下で５〜１０℃まで冷却し、温度が５〜２０℃の範囲に保持されるようにトリエチルアミン（３.０倍量）を添加した。ピリジン−三酸化硫黄複合体（１.４７重量部）及びジメチルスルホキシド（４.９倍量）を別のフラスコに充填して、５〜１０分間撹拌し、そして温度が１５〜２５℃の範囲に保持されるように反応混合物に添加した。反応の完了がＨＰＬＣ分析により認められるまで、反応物を１５〜２５℃で撹拌した（典型的には、１〜３時間）。その容器内容物を０〜１０℃まで冷却し、そして温度を３０℃未満に保持しながら塩酸水溶液（３Ｍ、８倍量）で急冷した（ｑｕｅｎｃｈ）。次にテトラヒドロフラン（５.０倍量）及びヘプタン（１.０倍量）を添加して、層を分離し、テトラヒドロフラン（２×５.０倍量）を用いて水相を抽出し、塩酸水溶液（１Ｍ、２×２.０倍量）及び飽和塩水（２×２.０倍量）を用いて混合した有機物を洗った。水性洗浄液（ｗａｓｈ）を混ぜ合わせ、テトラヒドロフラン（２×１.０倍量）で逆抽出し、その有機物を混合し、硫酸マグネシウム（３重量部）で乾燥させ、濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１.０倍量）で洗い、濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、薄茶色の泡を得た。酢酸エチル（１０.０倍量）を残渣に添加し、内容物を５〜１０分間撹拌し、４０〜４５℃で減圧下において溶媒を除去した。残渣をフラスコに移して、酢酸エチル（８.０倍量）を添加し、そして内容物を加熱還流した。酢酸エチル（５.０倍量）中の活性炭（０.１４重量部）のスラリーを添加して、還流条件を再構築し、そして２０〜３０分間保持した。内容物を４０〜４５℃まで冷却して、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２.５倍量）で洗い、そして濾液を４０〜４５℃で減圧下において２.５倍量〜３.０倍量まで濃縮した。スラリーを酢酸エチル（０.５倍量）で希釈し、加熱還流した。ヘプタン（３.０倍量）を添加し、内容物を１〜２時間かけて１５〜２５℃まで冷やした。スラリーを更に２〜３時間で０〜５℃まで冷却して、濾過し、そして濾過ケーキを、前もって０〜５℃まで冷却した酢酸エチル：ヘプタン［（１：１）、１倍量］で洗い、その後ヘプタン（５.０倍量）で洗った。単離した固体を４０〜４５℃で減圧下において乾燥させ、オフホワイトの固体として１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリンを得た。収率：６０.３％。
【００６４】
段階３：４−メトキシイミノ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（スキーム６における化合物（ＶＩＩ））の調製
１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリン（段階２の、１.０重量部）、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.２８５重量部）及びジクロロメタン（２０倍量）を２０Ｌのフランジフラスコに充填し、０〜５℃まで冷却した。温度が０〜１０℃の範囲に保持されるように、トリエチルアミン（０.９１倍量）をそのフラスコに充填し、反応混合物を１５〜２５℃まで温め、そして１６〜２０時間この温度の範囲内で保持した。反応混合物を４０〜４５℃で減圧下において濃縮して、その残渣を酢酸エチル（１０.０倍量）に溶解し、そして塩酸水溶液（１Ｍ、２×５.０倍量）で洗った。水性の洗浄液を混ぜ合わせて、酢酸エチル（５.０倍量）で逆抽出し、有機抽出液を混合して飽和塩水（１０.０倍量）で洗い、硫酸マグネシウム（０.５重量部）で乾燥させて、濾過し、そして濾過ケーキを酢酸エチル（５.０倍量）で洗った。濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、４−メトキシイミノ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリンを、予期されたＥ：Ｚ混合において得た。収率：９５.６％。
【００６５】
段階４：Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−フェニルエチニル］４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサミド（スキーム７における化合物（Ｉａ））の調製
４−メトキシイミノ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（段階３の、１.０重量部）及びジクロロメタン（１０.０倍量）を２０Ｌのフランジフラスコに充填し、窒素の雰囲気下で０〜５℃まで冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（０.７８倍量）を０〜５℃で添加し、その後塩化ピバロイル（０.３７倍量）を０〜５℃で添加した。混合無水物の形成が完了するまで（典型的には、３０〜６０分）、容器内容物を０〜５℃で撹拌した。別の２０Ｌのフランジフラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（０.４７重量部、１.２当量）及びジクロロメタン（３.０倍量）を充填し、その結果物を５〜２５分間撹拌した。次に、その溶液を１０〜１５℃まで冷却し、温度が５〜１５℃に保持されるように前記混合無水物を充填した。その反応混合物を１５〜２５℃まで温め、反応の完了がＨＰＬＣ分析により認められるまでこの温度範囲内で保持した。その結果物を３５〜４５℃で減圧下において濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１０.０倍量）及びクエン酸水溶液（０.１Ｍ、５.０倍量）の間に残渣を位置させ、層を分離し、そして更に有機相をクエン酸水溶液（０.１Ｍ、２×５.０倍量）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５.０倍量）及び飽和塩水（５.０倍量）で洗った。有機相を硫酸マグネシウム（１重量部）で乾燥させ、濾過し、そして濾過ケーキをＴＢＭＥ（２.０倍量）で洗った。濾液を３５〜４５℃で減圧下において濃縮し、茶色の半固体を得た。ジクロロメタン（５.０倍量）を残渣に添加し、粘性物質（ｇｕｍ）になるまで内容物を３５〜４５℃で減圧下において濃縮した。この工程を更なる部分のジクロロメタン（１.０倍量）を用いて繰り返し、予期されたＥ：Ｚ混合物として粗最終生成物を得た。収率：８４.４％。
【００６６】
実施例２：（３Ｅ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム；（３Ｚ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム
段階１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（スキーム４における化合物（ＩＶ））の調製
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０.６７０Ｋｇ、５.１１ｍｏｌ、０.６７重量部）、テトラヒドロフラン（５.００Ｌ、５.０倍量）及び水（３.３０Ｌ、３.３倍量）を、２０Ｌのフランジフラスコに充填した。温度が１０〜１５℃の範囲内に保持されるように、トリエチルアミン（２.５７０Ｌ、２.５７倍量）を液滴により添加し、その結果得られた物を０〜５℃まで冷却した。１，１’−ビフェニル−４−カルボニル塩化物（１.００Ｋｇ、３.７８ｍｏｌ、１.０重量部）及びテトラヒドロフラン（５.００Ｌ、５.０倍量）を別のフラスコに充填し、５〜１０分間スラリーとして撹拌し、そして温度が０〜１０℃の範囲内に保持されていることを確認しながら、その反応混合物に４０〜５０分間かけて添加した。この反応混合物を６０〜１２０分間かけて１５〜２５℃まで加熱し、反応の完了がＴＬＣ分析（ジクロロメタン：メタノール：酢酸  ９０：１０：１；可視化ＵＶ；生成物 Ｒｆ ０.１３）により認められるまで、１５〜２５℃で保持した。反応混合物を３５〜４０℃で減圧下において濃縮し、水（８.００Ｌ、８.０倍量）及び酢酸エチル（５.００Ｌ、５.０倍量）をその残渣に添加し、そして内容物を５〜１０分間撹拌した。層を分離し、塩酸水溶液（６Ｍ、およそ９００ｍＬ、０.９倍量）の急速な添加により水相をｐＨ１まで酸性化し、得られたスラリーを４０〜５０分間で０〜１０℃まで冷却した。沈殿を濾過により回収し、単離した固体を温水（３５〜６０℃、５.００Ｌ、５.０倍量）中で１０〜２５分でスラリーにし、そして固体を濾過により回収した。温水スラリー処理を上記の通り繰り返した。回収した固体を同じ大きさのバッチからものと混合し、２０Ｌのフランジフラスコに充填し、アセトン（１０.００Ｌ、５.０倍量）を添加し、そして反応混合物を加熱し、還流（およそ６５℃）しながら１０〜２０分間保持した。結果物を１５〜２５℃まで冷却し、１５〜２５℃で１２〜１８時間撹拌し、そして更に冷却し、０〜５℃で６０分間寝かせた。沈殿を濾過により回収し、酢酸エチル：アセトン（１：１、４.００Ｌ、２倍量）で洗った。固体をフィルター上で吸引乾燥させ、一定の重量になるまで４０〜４５℃で減圧下において更に乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸をベージュ色の固体として得た。濾液を減圧下でおよそ３.００Ｌまで濃縮し、濾過により回収した物質の第二のクロップ（ｃｒｏｐ）を得、酢酸エチル：ヘプタン（１：１、２×４.００Ｌ、２×２倍量）で洗い、そしてフィルター上で吸引乾燥させた。一定の重量になるまで４０〜４５℃で減圧下において乾燥することにより、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。総算生成量：２.６１６Ｋｇ、収率：９１.９％。
【００６７】
段階２：（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（スキーム５における化合物（Ｖ））の調製
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０.８０６Ｋｇ、１.０重量部）及びジメチルスルホキシド（５.００Ｌ、６.２５倍量）を２０Ｌのフランジフラスコに充填し、完全に溶解するまで窒素下で撹拌した。その溶液を１０〜１５℃まで冷却し、内部温度が１０〜２０℃の範囲内に保持されるようにトリエチルアミン（２.４０Ｌ、３.０倍量）を添加した。ピリジン−三酸化硫黄複合体（１.２２４Ｋｇ、１.５３重量部）を、内部温度が１０〜２５℃の範囲内に保持されるように分割して反応混合物に充填した。反応の完了がＴＬＣ分析（ジクロロメタン：メタノール：酢酸  ９０：１０：１；生成物 Ｒｆ ０.２８）により認められるまで（典型的には１〜３時間以内）、１５〜２５℃で撹拌を続けた。反応混合物を０〜１０℃まで冷却し、温度を３０℃未満に保持しながら塩酸水溶液（３Ｍ、６.４６０Ｌ、８.０倍量）で急冷した。テトラヒドロフラン（２.００Ｌ、２.５倍量）及び酢酸エチル（２.００Ｌ、２.５倍量）を添加し、層を分離し、水相をテトラヒドロフラン：酢酸エチル（１：１、４.００Ｌ、５.０倍量）で抽出し、そして混合した抽出物を塩酸水溶液（１Ｍ、２×１.６０Ｌ、２×２.０倍量）及び飽和塩水（１.６０Ｌ、２.０倍量）で洗った。活性炭（１６０ｇ、０.２重量部）を有機相に充填し、得られたスラリーを加熱し、そして還流しながら（６５〜７０℃）０.５時間保持した。反応混合物を２０〜３０℃まで冷却し、硫酸マグネシウム（３７５ｇ、０.５重量部）を充填し、撹拌を１０分間保持し、セライトを通して混合物を濾過した。回収した固体を酢酸エチル（２×０.８００Ｌ、２×１.０倍量）で洗い、混合した濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、粘性のオレンジ色の油として、表題の化合物である（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸を得た（０.７６９ｇ、収率：９６.０％）。この物質は、更に精製をしないで次の段階で用いた。
【００６８】
段階３：（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（スキーム６における化合物（ＶＩＩ））の調製
粗（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１.５５０Ｋｇ、５.０１ｍｏｌ、１.０重量部）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０.６２０Ｋｇ、７.４２ｍｏｌ、０.４０重量部）及びジクロロメタン（１２.４０Ｌ、８.０倍量）を２０Ｌのフランジフラスコに充填し、０〜５℃まで冷却した。内部温度が０〜１０℃の範囲に保持されるように、トリエチルアミン（１.７５２Ｌ、１.１３倍量）を反応混合物に、４５〜６０分をかけて添加した。反応混合物を１５〜２５℃まで温め、反応の完了（典型的には、１２〜１８時間）がＴＬＣ分析（ジクロロメタン：メタノール：酢酸  ９０：１０：１；可視化ＵＶ；生成物 Ｒｆ ０.２７、０.３５ Ｚ，Ｅ）により認められるまで、この温度範囲で保持した。反応混合物を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、その残渣を酢酸エチル（１２.４０Ｌ、８.０倍量）に溶解し、そして塩酸水溶液（２Ｍ、２×４.６５０Ｌ、２×３.０倍量）で洗った。水性の洗浄液を混ぜ合わせ、酢酸エチル（４.６５０Ｌ、３.０倍量）で逆抽出した。有機抽出物を混ぜ合わせ、飽和塩水（４.６５０Ｌ、３.０倍量）で洗い、硫酸マグネシウム（７７０ｇ、０.５重量部）で乾燥させ、濾過し、そしてその濾過ケーキを酢酸エチル（４.６５０Ｌ、３.０倍量）で洗った。濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、ベージュ色の固体を得た。粗生成物を１５〜２０℃において酢酸エチル（３.１０Ｌ、２.０倍量）中でスラリーにし、シクロヘキサン（１２.４０Ｌ、８.０倍量）を１５分間かけて添加し、そして得られたスラリーを冷却し、０〜５℃で１時間寝かせた。沈殿を濾過により回収し、酢酸エチル：シクロヘキサン（１：２；４.６５０Ｌ、３.０倍量）で洗い、そして一定の重量になるまで４０〜４５℃で減圧下において乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の生成物を得た（１.１３２Ｋｇ、収率：６６.８％）。
【００６９】
単離した濾液（上記反応の９回の実施からの）を混ぜ合わせ、４０〜４５℃で減圧下において濃縮した。残渣（およそ、１.００Ｋｇ）を酢酸エチル（７.００Ｌ）中で温めてスラリーにし（７０〜７５℃）、冷却して０〜５℃で２時間寝かせ、濾過し、そして回収した固体を一定の重量になるまで４０〜４５℃で減圧下において乾燥させ、第二のクロップである（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（０.７３２Ｋｇ、４.９％ｔｈ）を得た。
【００７０】
段階４ａ：（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−カルボニル）−５−［３−（２−トリエチルシラニルオキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム（スキーム７における化合物（Ｉｂ））の調製
（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（０.５６０Ｋｇ、１.０重量部）及びテトラヒドロフラン（８.４０Ｌ、１５.０倍量）を２０Ｌのフランジフラスコに充填し、０〜５℃まで冷却した。カルボニルジイミダゾール（０.２８０Ｋｇ、０.５重量部）を、内部温度が０〜１０℃の範囲に保持されるように、分割して添加した。反応混合物を温め、反応の完了（１〜２時間）がＴＬＣ分析（酢酸エチル、可視化ＵＶ）により認められるまで、１５〜２０℃で撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（２.８０Ｌ、５.０倍量）中の溶液としてＮ−ヒドロキシ−３−トリエチルシラニル−オキシプロピオンアミジン（０.３８１Ｋｇ、０.６８重量部、１.０当量 シラノール含量に対して補正）を一度に添加し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル、可視化ＵＶ）により反応を観察しながら１５〜２５℃で撹拌を続けた。１時間後に反応の完了が認められた。反応混合物を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、残渣を同様のインプット（ｉｎｐｕｔ）の２つのバッチと混ぜ合わせた。ピリジン（５.０４０Ｌ、３倍量）をその混合物質に添加し、その結果物を加熱し、そしてＨＰＬＣ分析が完全な環化を示すまで８５〜９０℃で保持した。反応混合物を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、黒ずんだ油状残渣を酢酸エチル（１６.８０Ｌ、１０倍量）で処理し、そして２５％のクエン酸水溶液（３×５.００Ｌ、３×３.０倍量）で洗った。水性の抽出物を混ぜ合わせて、酢酸エチル（５.００Ｌ、３倍量）で逆抽出し、その混合した有機物を塩水（５.００Ｌ、３倍量）で洗い、硫酸マグネシウム（１.６８０Ｋｇ、１重量部）で乾燥させ、濾過し、そしてその濾過ケーキを酢酸エチル（１.７０Ｌ）で洗った。混合した濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、茶色の油として粗（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−カルボニル）−５−［３−（２−トリエチルシラニルオキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム得た（２.７９６Ｋｇ、１０８％）。これを更なる精製を行わずに用いた。
【００７１】
段階４ｂ：（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−カルボニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの調製
テトラヒドロフラン（６.９９０Ｌ、５.０倍量）中の溶液として、粗（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−カルボニル）−５−［３−（２−トリエチルシラニルオキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム（１.３９８Ｋｇ、１.０重量部）を、トリフルオロ酢酸／水の１％溶液（３.４９５Ｌ、２.５倍量）で処理した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル；可視化ＵＶ；生成物 Ｒｆ ０.３５、０.４８ Ｚ，Ｅ）は、３０分後に反応の完了を示した。反応混合物のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１.００Ｌ、０.７２倍量）を用いてｐＨ７に調整し、酢酸エチル（６.９９０Ｌ、５倍量）を充填した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２.７９６Ｌ、２.０倍量）で洗い、水性の洗浄液を混ぜ合わせ、そして酢酸エチル（２.７９６Ｌ、２.０倍量）で逆抽出した。この有機物を混ぜ合わせ、塩水（４.７９４Ｌ、３倍量）で洗い、硫酸マグネシウム（１.１６４Ｋｇ、０.７５重量部）で乾燥させ、濾過し、そしてこの濾過ケーキを酢酸エチル（２×０.６９９Ｌ、２×０.５倍量）で洗った。混合した濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、同様のインプットの第二のバッチからの残渣と混合する油状の残渣を得た。総粗原料（ｃｒｕｄｅ）：２.５９２Ｋｇ。粗材料をアセトニトリル（２.５９２Ｌ、１倍量）に溶解し、ヘプタン（２６.００Ｌ、１０倍量）を充填し、そして結果物を加熱し、４５〜５５℃で３０分間保持した。下方のアセトニトリル相を分離し、激しく撹拌したｔ−ブチルメチルエーテル（５６.００Ｌ、２２倍量）に充填し、その混合物を冷却し、０〜５℃で１〜２時間寝かせ、濾過し、そして４０〜４５℃で減圧下において濃縮して、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（２.０３７Ｋｇ、９３.３％）。
【００７２】
実施例２ａ：（３Ｅ，５Ｓ）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル−）カルボニル］ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム；（３Ｚ，５Ｓ）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル−）カルボニル］ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム
段階１：（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−カルボニル］−Ｌ−プロリン（スキーム４における化合物（ＩＶ））の調製
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０.６２５重量部）及び水（３.３倍量）を２０Ｌのフランジフラスコに充填した。温度が１０〜２０℃の範囲に保持されるように、この内容物にトリエチルアミン（２.４２倍量）を液滴により添加した。テトラヒドロフラン（５.０倍量）を添加し、反応混合物を０〜５℃まで冷却した。２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（塩化物、１.０重量部）及びテトラヒドロフラン（５.０倍量）を別のフラスコに充填し、５〜１０分間撹拌し、そして温度が０〜１０℃の範囲に保持されていることを確認しながら反応混合物に添加した。反応混合物を６０〜１２０分間かけて１５〜２５℃まで温め、反応の完了がＴＬＣ分析により認められるまで、１５〜２５℃で保持した。その結果物を３５〜４０℃で減圧下において濃縮し、水（１０.０倍量）及び酢酸エチル（５.０倍量）をその残渣に添加し、そして内容物を５〜１０分間撹拌した。層を分離し、水相を塩酸水溶液（６Ｍ、およそ３.０倍量）でｐＨ１まで酸性にし、そして得られたスラリーを冷却し、０〜１０℃で２５〜４０分間寝かせた。沈殿を濾過により回収し、単離した固体を適切なフランジフラスコに移し、そして温水（３５〜６０℃、５.０倍量）中で１０〜２５分間でスラリーにした。固体を濾過により回収し、温水スラリー処理を上記の通り繰り返した。２回目のスラリー処理の後、４０〜５０℃でトルエン（２×５.０倍量）を用いて、その固体を共沸により乾燥させた。酢酸エチル（２.５倍量）及びヘプタン（２.５倍量）をその残渣に添加し、得られたスラリーを冷却して、０〜５℃で３０〜４０分間寝かせ、濾過し、回収した固体をあらかじめ冷却（０〜５℃）しておいた酢酸エチル：ヘプタン（１：１、２.０倍量）で洗い、そして重量が一定になるまで３０〜４０℃で減圧下において乾燥させ、白色固体として（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリンを得た。収率：８５.９％。
【００７３】
段階２：１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリン（スキーム５における化合物（Ｖ））の調製
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（段階１の生成物、１.０重量部）及びジメチルスルホキシド（２.５倍量）を、２０Ｌのフランジフラスコに充填した。その内容物を３５〜４０℃まで加熱し、完全に溶解するまでこの温度で保持した。この溶液を窒素雰囲気下で５〜１０℃まで冷却し、温度が５〜２０℃の範囲に保持されるようにトリエチルアミン（３.０倍量）を添加した。ピリジン−三酸化硫黄複合体（１.４７重量部）及びジメチルスルホキシド（４.９倍量）を別のフラスコに充填して、５〜１０分間撹拌し、そして温度が１５〜２５℃の範囲に保持されるように反応混合物に添加した。反応の完了がＨＰＬＣ分析により認められるまで、反応物を１５〜２５℃で撹拌した（典型的には、１〜３時間）。その容器内容物を０〜１０℃まで冷却し、そして温度を３０℃未満に保持しながら塩酸水溶液（３Ｍ、８倍量）で急冷した。次にテトラヒドロフラン（５.０倍量）及びヘプタン（１.０倍量）を添加して、層を分離し、テトラヒドロフラン（２×５.０倍量）を用いて水相を抽出し、塩酸水溶液（１Ｍ、２×２.０倍量）及び飽和塩水（２×２.０倍量）を用いて混合した有機物を洗った。水性洗浄液を混ぜ合わせ、テトラヒドロフラン（２×１.０倍量）で逆抽出し、その有機物を混合し、硫酸マグネシウム（３重量部）で乾燥させ、濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１.０倍量）で洗い、濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、薄茶色の泡を得た。酢酸エチル（１０.０倍量）を残渣に添加し、内容物を５〜１０分間撹拌し、４０〜４５℃で減圧下において溶媒を除去した。残渣をフラスコに移して、酢酸エチル（８.０倍量）を添加し、そして内容物を加熱還流した。酢酸エチル（５.０倍量）中の活性炭（０.１４重量部）のスラリーを添加して、還流条件を再構築し、そして２０〜３０分間保持した。内容物を４０〜４５℃まで冷却して、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２.５倍量）で洗い、そして濾液を４０〜４５℃で減圧下において２.５倍量〜３.０倍量まで濃縮した。スラリーを酢酸エチル（０.５倍量）で希釈し、加熱還流した。ヘプタン（３.０倍量）を添加し、内容物を１〜２時間かけて１５〜２５℃まで冷やした。スラリーを更に２〜３時間で０〜５℃まで冷却して、濾過し、そして濾過ケーキを、前もって０〜５℃まで冷却した酢酸エチル：ヘプタン［（１：１）、１倍量］で洗い、その後ヘプタン（５.０倍量）で洗った。単離した固体を４０〜４５℃で減圧下において乾燥させ、オフホワイトの固体として１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリンを得た。収率：６０.３％。
【００７４】
段階３：４−メトキシイミノ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（スキーム６における化合物（ＶＩＩ））の調製
１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリン（段階２の、１.０重量部）、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.２８５重量部）及びジクロロメタン（２０倍量）を２０Ｌのフランジフラスコに充填し、０〜５℃まで冷却した。温度が０〜１０℃の範囲に保持されるように、トリエチルアミン（０.９１倍量）をそのフラスコに充填し、反応混合物を１５〜２５℃まで温め、そして１６〜２０時間この温度の範囲内で保持した。反応混合物を４０〜４５℃で減圧下において濃縮して、その残渣を酢酸エチル（１０.０倍量）に溶解し、そして塩酸水溶液（１Ｍ、２×５.０倍量）で洗った。水性の洗浄液を混ぜ合わせて、酢酸エチル（５.０倍量）で逆抽出し、有機抽出液を混合して飽和塩水（１０.０倍量）で洗い、硫酸マグネシウム（０.５重量部）で乾燥させて、濾過し、そして濾過ケーキを酢酸エチル（５.０倍量）で洗った。濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、４−メトキシイミノ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリンを、予期されたＥ：Ｚ混合において得た。
【００７５】
段階４ａ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−［１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−５−（３−｛２−［トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム（スキーム７における化合物（Ｉｂ））の調製
４−メトキシイミノ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（８０.０ｇ、２２７.０２ｍｍｏｌ、１.００当量）／テトラヒドロフラン（１.００Ｌ）の溶液を０〜５℃の内部温度まで冷却した。内部温度が０〜５℃の範囲に保持されるように、カルボニルジイミダゾール（３８.６５ｇ、２３８.３７ｍｍｏｌ、１.０５当量）を分割添加した。反応混合物を温め、そして反応の完了（２〜３時間）がＨＰＬＣ分析（メタノール中での２.０Ｍのアンモニアによるクエンチング）により認められるまで、２０〜２５℃で撹拌した。内部温度が２０〜２５℃に保たれるように、テトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）中での溶液としてＮ−ヒドロキシ−３−トリエチルシラニル−オキシプロピオンアミジン（８１.２５ｇ、２３８.３７ｍｍｏｌ、１.０５当量 シラノール含量に対して補正）を液滴により添加し、ＨＰＬＣ分析により反応をモニタリングしながら２０〜２５℃で撹拌を続けた。１８時間後に反応の完了が認められた。反応混合物を４０〜４５℃で減圧下において濃縮した。この物質にピリジン（５００ｍｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して、ＨＰＬＣ分析が完全な環化を示すまで（２〜３時間）、８５〜９０℃で保持した。反応混合物を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、黒ずんだ油状残渣を酢酸エチル（１.００Ｌ）で処理し、そして２５％のクエン酸水溶液（３×４００ｍｌ）で洗った。水性抽出物を混ぜ合わせ、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で逆抽出し、その混合有機物を塩水（１.００Ｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾過ケーキを酢酸エチルで洗った。混合した濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、茶色の油として粗（３ＥＺ，５Ｓ）−１−［１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−５−（３−｛２−［トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシムを得た（１２６.０４ｇ、１０４％）。これを更なる任意の精製を伴わずに用いた。
【００７６】
段階４ｂ：（３Ｚ，５Ｓ）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシムの調製；
粗（３ＥＺ，５Ｓ）−１−［１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−５−（３−｛２−［トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム（１２６.０４ｇ）を、同様のインプットの別のバッチと混合した（総量：２５７.８ｇ、４８２.１１ｍｍｏｌ、１.０当量）。アセトニトリル（１.２９Ｌ、５.０倍量）を添加し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸／水の５％溶液（１.０６５Ｌ）で処理した。一晩の撹拌の後、ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。炭酸水素ナトリウム（４８.５ｇ、１.２当量）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出し、混合した抽出物を半飽和塩水（３×３００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、二相の油状／固体残渣を得た。残渣をアセトニトリル（１.００Ｌ）に再び溶解し、ヘプタン（３×２００ｍｌ）で洗い、分離し、そして４０〜４５℃で減圧下において濃縮し、茶色の油として表題の化合物を得た（１８３.９ｇ、９０.７％ｔｈ）。Ｅ／Ｚ生成物の精製を、カラム（Ｎｏｖａｓｅｐ、シリカを使用、４０〜６３ミクロン；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝２：３、その後に純粋な酢酸エチル）、そしてその後に追加のクロマトグラフィー（Ｎｏｖａｓｅｐ、シリカを使用、１５〜２５ミクロン；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝１：１）を用いて実施した。これらの２つの精製によりほとんどの副産物が取り除かれ、淡黄色の油を得た。第二のクロマトグラフィーに記載したものと同じ条件を適用する第三の精製により、５〜１０％の対応するケトンを含む無色の油として純粋なＺ異性体を得た。ＴＨＦ／ＤＣＭ＝１：４中への溶解（総量：７倍量）、２４〜４８時間のポリマーに結合したトリスアミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（４.５ｇのＺ異性体あたり１ｇ）による処理、濾過、および４０〜４５℃での減圧下における濃縮により、オフホワイトの固体として（３Ｚ，５Ｓ）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシムを得た（収率の範囲：３０〜３５％）。
【００７７】
実施例３：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム；
（３Ｚ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム；
（３Ｅ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム
この実施例においては、段階１、２及び３は実施例２と同様である。
【００７８】
段階４ａ：（２Ｓ，４Ｚ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）−２−ピロリジンカルボニトリル（スキーム７における化合物（ＶＩＩａ））の調製
（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１５１.９５ｇ；４４９.３９ｍｍｏｌ；１.００当量）／乾燥ＴＨＦ（２５００.００ｍｌ）を含む窒素雰囲気下の６Ｌの三口フラスコを、トリエチルアミン（６２.４６ｍｌ；４４９.３９ｍｍｏｌ；１.００当量）（温度は−１５℃まで上昇した）を添加する前に、−２０℃まで冷却した。この溶液を１０分間撹拌し、温度を−３５℃にした。温度を−３５℃に保持しながら、クロロギ酸エチル（４２.７８ｍｌ；４４９.３９ｍｍｏｌ；１.００当量）を、１０分間かけてこの溶液に添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、温度は−２０℃まで上昇させることができる。追加の４ｍｌの量のクロロギ酸エチルを５分間かけて液滴により添加し、反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。２Ｌの三口フラスコ中で、窒素雰囲気下において−６０℃で２０分間、５００ｍｌの乾燥ＴＨＦにアンモニアをバブリングすることにより、アンモニア飽和ＴＨＦ溶液を調製した。温度を−２５℃未満に保持しながら、滴下漏斗を用いて反応フラスコにアンモニア溶液を添加した。この溶液を３時間かけて室温にし、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却し、追加の２５０ｍｌのアンモニア飽和ＴＨＦ溶液を−６０℃で１０分間以内に液滴により添加した。次に、反応物を撹拌し、室温まで温めた。３時間の撹拌の後に、アンモニアを１０分間で１５℃においてこの反応混合物に直接バブリングした。反応混合物を、減圧下で１Ｌの体積まで濃縮した。得られたスラリーを濾過し、残った残渣を０.１ＮのＮａＯＨで洗った。固体を水ですすぎ、乾燥させて、（２Ｓ，４Ｚ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル−カルボニル）−４−（メトキシイミノ）−２−ピロリジンカルボキサミド（１０２.１０ｇ；６７.３４％）を得た。（２Ｓ，４Ｚ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル−カルボニル）−４−（メトキシイミノ）−２−ピロリジンカルボキサミド（１０２.１０ｇ；３０２.６３ｍｍｏｌ；１.００当量）及びトルエン−４−塩化スルホニル（８６.５４ｇ；４５３.９４ｍｍｏｌ；１.５０当量）／ピリジン（１５００.００ｍｌ）を含む３Ｌの三口フラスコを、完了するまで８０℃で一晩撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に取り込んだ。有機相を１ＮのＨＣｌ（２×５００ｍｌ）で洗い、次にＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１×５００ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の残渣（ｍ＝１７８ｇ）を得た。この残渣を３５０ｍｌのＤＣＭに取り込み、得られた懸濁液を濾過して、クリーム色の粉末を得た。この濾液をクロマトグラフィーカラム（Ｎｏｖａｓｅｐ）（ジクロロメタン）に注入し、精製した。対象の画分を混合し、濃縮して、茶色の残渣を得た。これをあらかじめ単離した固体（クリーム色の粉末）と混合した。混合した固体をメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、この懸濁液を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルですすいで、（２Ｓ，４Ｚ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）−２−ピロリジンカルボニトリルを得た（６０.００ｇ；６２.０８％）を��た。
【００７９】
段階４ｂ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム；（３Ｚ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム；（３Ｅ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシムの調製
室温において、（２Ｓ，４Ｚ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）−２−ピロリジンカルボニトリル（５９.１０ｇ；１８５.０６ｍｍｏｌ；１.００当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１５.４３ｇ；２２２.０７ｍｍｏｌ；１.２０当量）／ＥｔＯＨ（１２００.００ｍｌ）を含む２Ｌの三口フラスコ中に、トリエチルアミン（３０.８７ｍｌ；２２２.０７ｍｍｏｌ；１.２０当量）を５分間かけて液滴により添加した。次に、反応混合物は８０℃で一晩撹拌され、完成を示した。室温まで冷却し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。水（１Ｌ）を添加し、懸濁液を濾過した。任意の副産物を除去するために、この固体をアセトニトリル（２×１００ｍｌ）で２回洗い、その後ジエチルエーテル（１×１００ｍｌ）で洗って、７５％の純粋な生成物を得た。室温で減圧下において乾燥させた後に、（２Ｓ，４Ｚ）−１−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−ピロリジン−２−カルボキシイミドアミド（５５.０６ｇ；８４.４３％）を得た。
【００８０】
（２Ｓ，４Ｚ）−１−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−ピロリジン−２−カルボキシイミドアミド（１１.５ｇ；３２.６３ｍｍｏｌ；１.００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（４.７８ｇ；３９.１６ｍｍｏｌ；１.２０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（＝Ｒ7−ＣＯＯＨ；４.０４ｇ；３９.１６ｍｍｏｌ；１.２０当量）／１０００ｍｌのＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）の懸濁液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６.８８ｇ；３５.９０ｍｍｏｌ；１.１０当量）を添加した。得られたベージュ色の懸濁液を室温で撹拌した。撹拌を一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残った油状の茶色の残渣をジクロロメタンに溶解し、５％のクエン酸で２回洗い（エマルジョンを破壊するためには、塩水の添加が必要である）そして飽和ＮａＨＣＯ3で２回洗い、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２.４５ｇの黄褐色の固体を得た。この固体を３つの同一のバッチ（〜４.１５ｇ）に分け、各バッチを５００ｍｌのピリジンに溶解し、得られた溶液を完成するまでＥＴ＝１２０℃ ｏ／ｎにまで加熱した。これらのバッチを混合し、減圧下でピリジンを除去し、残った残渣をＤＣＭに溶解し、５％のクエン酸で２回洗い（エマルジョンの形成のため、塩水の添加の後にのみ相分離が可能であった）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、１２.９ｇの黒色の油を得た。プラグ（ｐｌｕｇ）濾過（シリカ；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９５：５）により粗生成物を前精製して、１０.６７ｇの茶色の油を得た。
【００８１】
Ｅ／Ｚ生成物の精製を、カラム（慣用のシリカを用いて；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝９：１）を用いて実施した。最初の精製により全ての副産物が完全に除去され、オフホワイトの固体（ｍ＝６.７３ｇ）として生成物が単離された。同じの条件を適用する２回目の精製により、純粋なＺ異性体が得られた：（３Ｚ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−ピロリジノン Ｏ−メチルオキシム（４.９３７ｇ；３６％）。
【００８２】
実施例３ａ：（３ＥＺ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム；（３Ｚ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム；（３Ｅ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム
この実施例においては、段階１、２及び３は実施例２ａと同様である。
【００８３】
実施例４ａ：（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１−［２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（スキーム７における化合物（ＶＩＩａ））の調製
トリエチルアミン（８０.１１ｍｌ；５７６.３０ｍｍｏｌ；１.６３当量）を添加する（温度を−２３℃まで上昇した）前に、４−メトキシイミノ−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（１５０.００ｇ；４２５.６６ｍｍｏｌ；１.００当量）／乾燥ＴＨＦ（２.５Ｌ）を含む窒素雰囲気下での６Ｌの三つ口フラスコを−２５℃まで冷却した。この溶液を１０分間撹拌し、温度を−４０℃にした。温度を−３５℃未満に保持しながら、クロロギ酸エチル（５４.８６ｍｌ；５７６.３０ｍｍｏｌ；１.６３当量）をこの溶液に３０分間かけて添加した。温度を−１９℃まで上昇させて、反応混合物を２.５時間撹拌した。オレンジ色の懸濁液が得られた。１Ｌの三口フラスコ中で、窒素雰囲気下において−４０℃で２０分間、５００ｍｌの乾燥ＴＨＦにアンモニアをバブリングすることにより、アンモニア飽和ＴＨＦ溶液を調製した。温度を−２５℃未満に保持しながら、滴下漏斗を用いて反応フラスコにアンモニア溶液（４００ｍｌ）を添加した。得られた溶液を１時間以内に−２０℃にした。その後、反応物は完成したと見られ、一晩で室温まで更に温めた。反応混合物を減圧下で２００ｍｌの体積まで濃縮し、残った残渣を６００ｍｌのＭＴＢＥで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２×２００ｍｌ）ですすぎ、回収した濾液を酢酸エチル（４００ｍｌ）で更に希釈し、そして水（２×５００ｍｌ）で洗った。水相を酢酸エチル（３００ｍｌ）で逆抽出し、混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリンアミド（１６３.６４；１０９.４％ｔｈ）を得た。この生成物を、精製を行わずに更に用いた。（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリンアミド（１４９.５６ｇ；４２５.６１ｍｍｏｌ；１.００当量、この計算は前段階の１００％の収率に基づいている）及びトルエン−４−塩化スルホニル（１２１.７１ｇ；６３８.４１ｍｍｏｌ；１.５０当量）／ピリジン（１.５Ｌ）を含む３Ｌの三口フラスコを、完成するまで（４.５時間）８０℃で撹拌した。揮発性成分を４０〜４５℃で減圧下において除去し、残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に取り込んだ。有機相を１ＮのＨＣｌ（２×５００ｍｌ）で洗い、次にＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１×５００ｍｌ）で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（３５０ｍｌ）に取り込み、そしてクロマトグラフィーカラム（Ｎｏｖａｓｅｐ）（ジクロロメタン）に注入し、精製した。対象の画分を混合し、濃縮して、茶色の残渣を得た。これを、任意の更なる精製を行わずに用いた：収率：（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１３６.８０ｇ；６５.８３％）。
【００８４】
実施例４ｂ：（３ＥＺ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム；（３Ｚ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム；（３Ｅ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシムの調製
室温において、（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１−［２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１３６.３８ｇ；２７８.７０ｍｍｏｌ；１.００当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２７.１１ｇ；３９０.１８ｍｍｏｌ；１.４０当量）／エタノール（１.５Ｌ）を含む２Ｌの三口フラスコに、トリエチルアミン（５４.２３ｍｌ；３９０.１８ｍｍｏｌ；１.４０当量）を５分間かけて液滴により添加した。次に、反応混合物は８０℃で一晩撹拌され、完成を示した。室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。水（１Ｌ）を添加し、懸濁液を濾過した。残った固体をアセトニトリル（２×１５０ｍｌ）で２回洗い、室温で減圧下において乾燥させて、（２Ｓ，４ＥＺ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−カルボキシイミドアミドを得た（５２.００ｇ；５０.９２％）。
【００８５】
（２Ｓ，４ＥＺ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−カルボキシイミドアミド（１９.００ｇ；５１.８５ｍｍｏｌ；１.００当量）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（７.６０ｇ；６２.２２ｍｍｏｌ；１.２０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（＝Ｒ7−ＣＯＯＨ；６.４２ｇ；６２.２２ｍｍｏｌ；１.２０当量）／１.８ＬのＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）の懸濁液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０.９３ｇ；５７.０４ｍｍｏｌ；１.１０当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、それにより溶液が形成された。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣をジクロロメタンに溶解し、５％のクエン酸で２回洗いそして飽和ＮａＨＣＯ3で２回洗い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２４.５７ｇの茶色がかった無定形個体を得た。この固体を５つの同一のバッチ（〜４.９１ｇ）に分け、各バッチを２００ｍｌのピリジンに溶解し、得られた溶液を完成するまでＥＴ＝１２０℃ ｏ／ｎにまで加熱した。これらのバッチを混合し、減圧下でピリジンを除去し、残った残渣をクロマトグラフィー（Ｎｏｖａｓｅｐ、１００％の酢酸エチル）により前精製し、茶色の油（ｍ＝１０.２８ｇ）を得た。同じ条件を適用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油（ｍ＝２.６２ｇ）を得た。これを同じ条件下で繰り返し精製して、純粋なＺ異性体として表題の化合物を得た：（３Ｚ，５Ｓ）−５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム（３.５４ｇ；１５％）。
【００８６】
実施例４：（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム
この実施例においては、段階１、２及び３は実施例１と同様である。
【００８７】
段階４：（４Ｚ／Ｅ，２Ｓ）メチル−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−メトキシイミノ）ピロリジン−２−カルボン酸塩）（スキーム７におけるエステル化）
４−メトキシイミノ−１−［（２’メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−カルボニル］−Ｌ−プロリン（１重量部）、アセトン（１０倍量）及び炭酸カリウム（１重量部）を、窒素下の適切な大きさのフラスコに充填した。内容物を０〜１０℃の温度まで冷却し、温度を１０℃未満に保持しながら硫酸ジメチルを添加した。反応物を１６〜２５℃の温度まで温め、完了したと判断されるまで（予想時間：１〜２時間）この温度範囲で保持した。内容物を、４０〜４５℃で減圧下において濃縮した。酢酸エチル（８倍量）及び水（８倍量）を残渣に充填し、層を分離した。有機相を飽和塩水（８倍量）で洗い、次に硫酸ナトリウム（２重量部）で乾燥させた。内容物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１倍量）で洗い、そして濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮した。残渣をジクロロメタン（１倍量）に溶解し、得られた溶液をクロマトグラフィー用に半分に分けた。各溶液をシリカ（１.８重量部）を用いた乾燥フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２５％ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘプタン（１２倍量）で溶出し、その後５０％ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘプタン（１２倍量）で溶出して、少量の不純物を除去した。２つのカラムからの生成物を含む画分を混合し、４０〜４５℃で減圧下において濃縮した。残渣をＴＨＦ（２.５倍量）に溶解し、４０〜４５℃で減圧下において再び濃縮し、所望の生成物を得た（８０〜１００％、８３〜１０４％ｗ／ｗ）。
【００８８】
段階５：（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの調製（スキーム７における化合物（Ｉｄ）への還元）
（４Ｚ／Ｅ，２Ｓ）メチル−１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−メトキシイミノ）ピロリジン−２−カルボン酸塩（１重量部）、ＴＨＦ（４.７倍量）及びメタノール（４.７倍量）を、適切な大きさのフラスコに充填した。この溶液を窒素下で０〜１０℃の温度まで冷却し、温度を２０℃未満に保持しながら水素化ホウ素リチウム（０.１重量部）を分割添加した。ＴＬＣにより完了したと判断されるまで（予想時間：２〜３時間）、反応物を１６〜２５℃で撹拌した。水（０.８倍量）の添加により反応物を急冷し、４０〜４５℃で減圧下において濃縮した。酢酸エチル（１０倍量）及び水（５倍量）を残渣に添加し、層を分離した。水相を酢酸エチル（２倍量）で逆抽出した。有機相を混合し、１ＭのＨＣｌ（５倍量）、飽和ＮａＨＣＯ3（５倍量）及び飽和塩水（５倍量）で洗った。有機相を硫酸マグネシウム（２重量部）で乾燥させた。内容物を濾過し、濾液を４０〜４５℃で減圧下において濃縮して、所望の生成物を得た（８０〜１００％、７４〜９２％ｗ／ｗ）。粗生成物を、その後精製した。
【国際調査報告】
2007524702.tif 000026
2007524702.tif 000027