(57)【要約】
2007505096.tif 000571式（Ｉ）の化合物およびそれらの調製方法を開示する。さらに、生物学的に活性な式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を含む薬学上許容される組成物の製造方法を開示する。本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物は、抗菌剤としての使用を含む各種の適用分野で使用できる。【選択図】なし
2007505096.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007505096.tif 000456
または薬学上許容されるそれらの塩
｛式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり（但し、ＸがＮの場合、Ｒ５は存在しない）、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、
【化２】
2007505096.tif 000457
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、
【化３】
2007505096.tif 000458
［式中、ＱはＯであるか、あるいは存在せず、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素原子と一緒になって３、４、５、または６員環の置換または非置換の環を形成し、Ｒ２ｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである］、
【化４】
2007505096.tif 000459
［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は上記定義と同様である］、
【化５】
2007505096.tif 000460
［式中、
【化６】
2007505096.tif 000461
は連結点を表し、ｐは０または１であり、Ｒ２ｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または、
【化７】
2007505096.tif 000462
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＱは、上記定義と同様であり、ｎは０〜１０の整数であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはＮＲ２ｄＲ２ｅであり、ここでＲ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである）である］、
【化８】
2007505096.tif 000463
［式中、ｑは０または１であり、Ｒ２ｆおよびＲ２ｆ’は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環を形成し、Ｒ２ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ、またはヘテロアリールである］であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【化９】
2007505096.tif 000464
［式中、
【化１０】
2007505096.tif 000465
は連結点を表し、Ｑは、Ｏであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【化１１】
2007505096.tif 000466
［式中、
【化１２】
2007505096.tif 000467
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【化１３】
2007505096.tif 000468
［式中、
【化１４】
2007505096.tif 000469
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、または上記定義と同様の
【化１５】
2007505096.tif 000470
であり、
但し、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆの中でＨであるのは３つ以下あるか、あるいは
ＲｃおよびＲｅが、それらが連結している炭素と一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、またはＯから選択される０，１、２、または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換の４、５、または６員環を形成するか、あるいは、
ＲｃおよびＲｄ、またはＲｅおよびＲｆが、独立に、それらが連結している炭素と一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、またはＯから選択される０，１、２、または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換の３、４、５、または６員環を形成する｝。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が下記の構造式群に示した通りであり、Ｒ２がＨまたはＮＨ２であり、Ｒ４がＨまたはＦであり、かつＡが
【化１６】
2007505096.tif 000471
である、請求項１に記載の化合物。
【化１７Ａ】
2007505096.tif 000472
【化１７Ｂ】
2007505096.tif 000473
【化１７Ｃ】
2007505096.tif 000474
【請求項３】
Ａが
【化１８】
2007505096.tif 000475
であり、式中、
Ｒｃが、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【化１９】
2007505096.tif 000476
［式中、
【化２０】
2007505096.tif 000477
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【化２１】
2007505096.tif 000478
［式中、
【化２２】
2007505096.tif 000479
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【化２３】
2007505096.tif 000480
［式中、
【化２４】
2007505096.tif 000481
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【化２５】
2007505096.tif 000482
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化２６】
2007505096.tif 000483
が、
【化２７】
2007505096.tif 000484
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化２８】
2007505096.tif 000485
であり、式中、
Ｒｃが、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【化２９】
2007505096.tif 000486
［式中、
【化３０】
2007505096.tif 000487
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【化３１】
2007505096.tif 000488
［式中、
【化３２】
2007505096.tif 000489
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【化３３】
2007505096.tif 000490
［式中、
【化３４】
2007505096.tif 000491
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【化３５】
2007505096.tif 000492
であり、
Ｒｄが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、または
【化３６】
2007505096.tif 000493
［式中、
【化３７】
2007505096.tif 000494
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
【化３８】
2007505096.tif 000495
が、
【化３９】
2007505096.tif 000496
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化４０】
2007505096.tif 000497
であり、式中
Ｒｃが、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【化４１】
2007505096.tif 000498
［式中、
【化４２】
2007505096.tif 000499
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【化４３】
2007505096.tif 000500
［式中、
【化４４】
2007505096.tif 000501
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【化４５】
2007505096.tif 000502
［式中、
【化４６】
2007505096.tif 000503
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記定義と同様の
【化４７】
2007505096.tif 000504
であり、
Ｒｅが、ハロ、
【化４８】
2007505096.tif 000505
［式中、
【化４９】
2007505096.tif 000506
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【化５０】
2007505096.tif 000507
［式中、
【化５１】
2007505096.tif 000508
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【化５２】
2007505096.tif 000509
［式中、
【化５３】
2007505096.tif 000510
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【化５４】
2007505096.tif 000511
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
【化５５】
2007505096.tif 000512
が、
【化５６】
2007505096.tif 000513
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化５７】
2007505096.tif 000514
であり、式中、
Ｒｃが、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【化５８】
2007505096.tif 000515
［式中、
【化５９】
2007505096.tif 000516
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【化６０】
2007505096.tif 000517
［式中、
【化６１】
2007505096.tif 000518
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【化６２】
2007505096.tif 000519
［式中、
【化６３】
2007505096.tif 000520
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記定義と同様の
【化６４】
2007505096.tif 000521
であり、
ＲｅおよびＲｆが、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、またはＯから選択される０，１、２、または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換の３、４、５、または６員環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
【化６５】
2007505096.tif 000522
が、
【化６６】
2007505096.tif 000523
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、
【化６７】
2007505096.tif 000524
であり、式中、
ＲｃおよびＲｅが、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【化６８】
2007505096.tif 000525
［式中、
【化６９】
2007505096.tif 000526
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【化７０】
2007505096.tif 000527
［式中、
【化７１】
2007505096.tif 000528
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【化７２】
2007505096.tif 000529
［式中、
【化７３】
2007505096.tif 000530
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記定義と同様の
【化７４】
2007505096.tif 000531
であり、
ＲｄおよびＲｆが、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、またはＯから選択される１個のヘテロ原子を場合によって含む置換または非置換の４、５、または６員環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
【化７５】
2007505096.tif 000532
が、
【化７６】
2007505096.tif 000533
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項１３】
【化７７】
2007505096.tif 000534
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化７８】
2007505096.tif 000535
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（ヒドロキシ−オキサゾール−４−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化７９】
2007505096.tif 000536
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化８０】
2007505096.tif 000537
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（フラン−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化８１】
2007505096.tif 000538
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化８２】
2007505096.tif 000539
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化８３】
2007505096.tif 000540
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化８４】
2007505096.tif 000541
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化８５】
2007505096.tif 000542
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化８６】
2007505096.tif 000543
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化８７】
2007505096.tif 000544
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化８８】
2007505096.tif 000545
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；または
【化８９】
2007505096.tif 000546
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化９０】
2007505096.tif 000547
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化９１】
2007505096.tif 000548
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化９２】
2007505096.tif 000549
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【化９３】
2007505096.tif 000550
３−アミノ−７−（３，３−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化９４】
2007505096.tif 000551
３−アミノ−７−（３，３−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化９５】
2007505096.tif 000552
３−アミノ−７−（３，３−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【化９６】
2007505096.tif 000553
３−アミノ−７−（３，４−ｍｅｓｏ  ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【化９７】
2007505096.tif 000554
３−アミノ−７−（３，４−ｔｒａｎｓ  ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【化９８】
2007505096.tif 000555
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，４−ｍｅｓｏ  ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【化９９】
2007505096.tif 000556
３−アミノ−７−［３，４−ビス−ｍｅｓｏ  （２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；または
【化１００】
2007505096.tif 000557
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【化１０１】
2007505096.tif 000558
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（７−ヒドロキシメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化１０２】
2007505096.tif 000559
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（７−ヒドロキシメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化１０３】
2007505096.tif 000560
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（７−ヒドロキシメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【化１０４】
2007505096.tif 000561
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化１０５】
2007505096.tif 000562
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化１０６】
2007505096.tif 000563
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【化１０７】
2007505096.tif 000564
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化１０８】
2007505096.tif 000565
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；または
【化１０９】
2007505096.tif 000566
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【化１１０】
2007505096.tif 000567
３−アミノ−７−（３，４−ビス−ヒドロキシメチル−３，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；または
【化１１１】
2007505096.tif 000568
３−アミノ−７−（３，４−ビス−ヒドロキシメチル−３，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【化１１２】
2007505096.tif 000569
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；または
【化１１３】
2007505096.tif 000570
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
である化合物。
【請求項１４】
薬学上許容される希釈剤、担体、または賦形剤と混合された、請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の有効な量をそれを必要とする哺乳動物に対して投与することを含む、哺乳動物における細菌感染症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月１２日出願の米国特許仮出願第６０／５０２，３３１号に基づく恩典を請求する。
本発明は、抗菌活性を示す化合物、それらの調製方法、および該化合物を含む薬学上許容される組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌剤耐性は、近年恐るべき速さで出現してきた、臨床および公衆衛生上の世界的な問題である。耐性は、細菌の伝播が著しく拡大される、地域社会および健康管理環境において問題である。多剤耐性の問題が大きくなるに伴い、今日、医師は、有効な治療法のない感染症に直面している。このような感染症の罹患率、死亡率および財政コストは、健康管理制度にとって世界的にますます大きな負担になっている。従って、細菌感染症を治療するための、特に耐性細菌株によって惹起される感染症を治療するための代替的で改善された薬剤が必要となる。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要旨
これらのおよびその他の必要性は、式１： 
【０００４】
【化１】
2007505096.tif 000003
【０００５】
の化合物または薬学上許容されるそれらの塩を対象とする本発明によって満たされる｛式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり（但し、ＸがＮの場合、Ｒ５は存在しない）、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、
【０００６】
【化２】
2007505096.tif 000004
【０００７】
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、
【０００８】
【化３】
2007505096.tif 000005
【０００９】
［式中、ＱはＯであるか、あるいは存在せず、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素原子と一緒になって３、４、５、または６員環の置換または非置換の環を形成し、Ｒ２ｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである］、
【００１０】
【化４】
2007505096.tif 000006
【００１１】
［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は上記定義と同様である］、
【００１２】
【化５】
2007505096.tif 000007
【００１３】
［式中、
【００１４】
【化６】
2007505096.tif 000008
【００１５】
は連結点を表し、ｐは０または１であり、Ｒ２ｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または、
【００１６】
【化７】
2007505096.tif 000009
【００１７】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＱは、上記定義と同様であり、ｎは０〜１０の整数であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはＮＲ２ｄＲ２ｅであり、ここでＲ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである）である］、
【００１８】
【化８】
2007505096.tif 000010
【００１９】
［式中、ｑは０または１であり、Ｒ２ｆおよびＲ２ｆ’は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環を形成し、Ｒ２ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ、またはヘテロアリールである］であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【００２０】
【化９】
2007505096.tif 000011
【００２１】
［式中、
【００２２】
【化１０】
2007505096.tif 000012
【００２３】
は連結点を表し、Ｑは、Ｏであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【００２４】
【化１１】
2007505096.tif 000013
【００２５】
［式中、
【００２６】
【化１２】
2007505096.tif 000014
【００２７】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【００２８】
【化１３】
2007505096.tif 000015
【００２９】
［式中、
【００３０】
【化１４】
2007505096.tif 000016
【００３１】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、または上記定義と同様の
【００３２】
【化１５】
2007505096.tif 000017
【００３３】
であり、
但し、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆの中でＨであるのは３つ以下であるか、あるいは
ＲｃおよびＲｅは、それらが連結している炭素と一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、またはＯから選択される０，１、２、または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換の４、５、または６員環を形成するか、あるいは、
ＲｃおよびＲｄ、またはＲｅおよびＲｆが、独立に、それらが連結している炭素と一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、またはＯから選択される０，１、２、または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換の３、４、５、または６員環を形成する｝。
【００３４】
また、式ＩＩ：
【００３５】
【化１６】
2007505096.tif 000018
【００３６】
の化合物または薬学上許容されるそれらの塩も提供される｛式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり（但し、ＸがＮの場合、Ｒ５は存在しない）、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、
【００３７】
【化１７】
2007505096.tif 000019
【００３８】
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、
【００３９】
【化１８】
2007505096.tif 000020
【００４０】
［式中、ＱはＯであるか、あるいは存在せず、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素原子と一緒になって３、４、５、または６員環の置換または非置換の環を形成し、Ｒ２ｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである］、
【００４１】
【化１９】
2007505096.tif 000021
【００４２】
［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は上記定義と同様である］、
【００４３】
【化２０】
2007505096.tif 000022
【００４４】
［式中、
【００４５】
【化２１】
2007505096.tif 000023
【００４６】
は連結点を表し、ｐは０または１であり、Ｒ２ｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または、
【００４７】
【化２２】
2007505096.tif 000024
【００４８】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＱは、上記定義と同様であり、ｎは０〜１０の整数であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはＮＲ２ｄＲ２ｅであり、ここでＲ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである）である］、
【００４９】
【化２３】
2007505096.tif 000025
【００５０】
［式中、ｑは０または１であり、Ｒ２ｆおよびＲ２ｆ’は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環を形成し、Ｒ２ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ、またはヘテロアリールである］であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒｃは、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【００５１】
【化２４】
2007505096.tif 000026
【００５２】
［式中、
【００５３】
【化２５】
2007505096.tif 000027
【００５４】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【００５５】
【化２６】
2007505096.tif 000028
【００５６】
［式中、
【００５７】
【化２７】
2007505096.tif 000029
【００５８】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【００５９】
【化２８】
2007505096.tif 000030
【００６０】
［式中、
【００６１】
【化２９】
2007505096.tif 000031
【００６２】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【００６３】
【化３０】
2007505096.tif 000032
【００６４】
である｝。
また、次の化合物も提供される：
【００６５】
【化３１】
2007505096.tif 000033
【００６６】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００６７】
【化３２】
2007505096.tif 000034
【００６８】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（ヒドロキシ−オキサゾール−４−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００６９】
【化３３】
2007505096.tif 000035
【００７０】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００７１】
【化３４】
2007505096.tif 000036
【００７２】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（フラン−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００７３】
【化３５】
2007505096.tif 000037
【００７４】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００７５】
【化３６】
2007505096.tif 000038
【００７６】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００７７】
【化３７】
2007505096.tif 000039
【００７８】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００７９】
【化３８】
2007505096.tif 000040
【００８０】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００８１】
【化３９】
2007505096.tif 000041
【００８２】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００８３】
【化４０】
2007505096.tif 000042
【００８４】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００８５】
【化４１】
2007505096.tif 000043
【００８６】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【００８７】
【化４２】
2007505096.tif 000044
【００８８】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；または
【００８９】
【化４３】
2007505096.tif 000045
【００９０】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン。
また、式ＩＩＩ：
【００９１】
【化４４】
2007505096.tif 000046
【００９２】
の化合物または薬学上許容されるその塩も提供される｛式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり（但し、ＸがＮの場合、Ｒ５は存在しない）、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、
【００９３】
【化４５】
2007505096.tif 000047
【００９４】
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、
【００９５】
【化４６】
2007505096.tif 000048
【００９６】
［式中、ＱはＯであるか、あるいは存在せず、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素原子と一緒になって３、４、５、または６員環の置換または非置換の環を形成し、Ｒ２ｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである］、
【００９７】
【化４７】
2007505096.tif 000049
【００９８】
［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は上記定義と同様である］、
【００９９】
【化４８】
2007505096.tif 000050
【０１００】
［式中、
【０１０１】
【化４９】
2007505096.tif 000051
【０１０２】
は連結点を表し、ｐは０または１であり、Ｒ２ｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または、
【０１０３】
【化５０】
2007505096.tif 000052
【０１０４】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＱは、上記定義と同様であり、ｎは０〜１０の整数であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＯＰＯ（ＯＨ）２、またはＮＲ２ｄＲ２ｅであり、ここでＲ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである）である］、
【０１０５】
【化５１】
2007505096.tif 000053
【０１０６】
［式中、ｑは０または１であり、Ｒ２ｆおよびＲ２ｆ’は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環を形成し、Ｒ２ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ、またはヘテロアリールである］であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０１０７】
【化５２】
2007505096.tif 000054
【０１０８】
［式中、
【０１０９】
【化５３】
2007505096.tif 000055
【０１１０】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０１１１】
【化５４】
2007505096.tif 000056
【０１１２】
［式中、
【０１１３】
【化５５】
2007505096.tif 000057
【０１１４】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０１１５】
【化５６】
2007505096.tif 000058
【０１１６】
［式中、
【０１１７】
【化５７】
2007505096.tif 000059
【０１１８】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【０１１９】
【化５８】
2007505096.tif 000060
【０１２０】
であり、
Ｒｄは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、または、
【０１２１】
【化５９】
2007505096.tif 000061
【０１２２】
［式中、
【０１２３】
【化６０】
2007505096.tif 000062
【０１２４】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］である｝。
また、式ＩＶ： 
【０１２５】
【化６１】
2007505096.tif 000063
【０１２６】
の化合物または薬学上許容されるその塩も提供される｛式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり（但し、ＸがＮの場合、Ｒ５は存在しない）、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、
【０１２７】
【化６２】
2007505096.tif 000064
【０１２８】
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、
【０１２９】
【化６３】
2007505096.tif 000065
【０１３０】
［式中、ＱはＯであるか、あるいは存在せず、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環の置換または非置換の環を形成し、Ｒ２ｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである］、
【０１３１】
【化６４】
2007505096.tif 000066
【０１３２】
［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は上記定義と同様である］、
【０１３３】
【化６５】
2007505096.tif 000067
【０１３４】
［式中、
【０１３５】
【化６６】
2007505096.tif 000068
【０１３６】
は連結点を表し、ｐは０または１であり、Ｒ２ｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または、
【０１３７】
【化６７】
2007505096.tif 000069
【０１３８】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＱは、上記定義と同様であり、ｎは０〜１０の整数であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＮＲ２ｄＲ２ｅであり、ここでＲ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである）である］、
【０１３９】
【化６８】
2007505096.tif 000070
【０１４０】
［式中、ｑは０または１であり、Ｒ２ｆおよびＲ２ｆ’は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環を形成し、Ｒ２ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ、またはヘテロアリールである］であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０１４１】
【化６９】
2007505096.tif 000071
【０１４２】
［式中、
【０１４３】
【化７０】
2007505096.tif 000072
【０１４４】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０１４５】
【化７１】
2007505096.tif 000073
【０１４６】
［式中、
【０１４７】
【化７２】
2007505096.tif 000074
【０１４８】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０１４９】
【化７３】
2007505096.tif 000075
【０１５０】
［式中、
【０１５１】
【化７４】
2007505096.tif 000076
【０１５２】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【０１５３】
【化７５】
2007505096.tif 000077
【０１５４】
であり、
Ｒｅは、ハロ、
【０１５５】
【化７６】
2007505096.tif 000078
【０１５６】
［式中、
【０１５７】
【化７７】
2007505096.tif 000079
【０１５８】
は連結点を表し，ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０１５９】
【化７８】
2007505096.tif 000080
【０１６０】
［式中、
【０１６１】
【化７９】
2007505096.tif 000081
【０１６２】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０１６３】
【化８０】
2007505096.tif 000082
【０１６４】
［式中、
【０１６５】
【化８１】
2007505096.tif 000083
【０１６６】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【０１６７】
【化８２】
2007505096.tif 000084
【０１６８】
である｝。
また、次の化合物も提供される：
【０１６９】
【化８３】
2007505096.tif 000085
【０１７０】
３−アミノ−７−（３，４−ｍｅｓｏ  ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【０１７１】
【化８４】
2007505096.tif 000086
【０１７２】
３−アミノ−７−（３，４−ｔｒａｎｓ  ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【０１７３】
【化８５】
2007505096.tif 000087
【０１７４】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，４−ｍｅｓｏ  ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【０１７５】
【化８６】
2007505096.tif 000088
【０１７６】
３−アミノ−７−［３，４−ビス−ｍｅｓｏ  （２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；または
【０１７７】
【化８７】
2007505096.tif 000089
【０１７８】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０１７９】
また、式Ｖ： 
【０１８０】
【化８８】
2007505096.tif 000090
【０１８１】
の化合物または薬学上許容されるその塩も提供される｛式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり（但し、ＸがＮの場合、Ｒ５は存在しない）、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、
【０１８２】
【化８９】
2007505096.tif 000091
【０１８３】
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、
【０１８４】
【化９０】
2007505096.tif 000092
【０１８５】
［式中、ＱはＯであるか、あるいは存在せず、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環の置換または非置換の環を形成し、Ｒ２ｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである］、
【０１８６】
【化９１】
2007505096.tif 000093
【０１８７】
［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は上記定義と同様である］、
【０１８８】
【化９２】
2007505096.tif 000094
【０１８９】
［式中、
【０１９０】
【化９３】
2007505096.tif 000095
【０１９１】
は連結点を表し、ｐは０または１であり、Ｒ２ｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または、
【０１９２】
【化９４】
2007505096.tif 000096
【０１９３】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＱは、上記定義と同様であり、ｎは０〜１０の整数であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＮＲ２ｄＲ２ｅであり、ここでＲ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである）である］、
【０１９４】
【化９５】
2007505096.tif 000097
【０１９５】
［式中、ｑは０または１であり、Ｒ２ｆおよびＲ２ｆ’は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環を形成し、Ｒ２ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ、またはヘテロアリールである］であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０１９６】
【化９６】
2007505096.tif 000098
【０１９７】
［式中、
【０１９８】
【化９７】
2007505096.tif 000099
【０１９９】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０２００】
【化９８】
2007505096.tif 000100
【０２０１】
［式中、
【０２０２】
【化９９】
2007505096.tif 000101
【０２０３】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０２０４】
【化１００】
2007505096.tif 000102
【０２０５】
［式中、
【０２０６】
【化１０１】
2007505096.tif 000103
【０２０７】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記定義と同様の
【０２０８】
【化１０２】
2007505096.tif 000104
【０２０９】
であり、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、ハロ、
【０２１０】
【化１０３】
2007505096.tif 000105
【０２１１】
［式中、
【０２１２】
【化１０４】
2007505096.tif 000106
【０２１３】
は連結点を表し，ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０２１４】
【化１０５】
2007505096.tif 000107
【０２１５】
［式中、
【０２１６】
【化１０６】
2007505096.tif 000108
【０２１７】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０２１８】
【化１０７】
2007505096.tif 000109
【０２１９】
［式中、
【０２２０】
【化１０８】
2007505096.tif 000110
【０２２１】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【０２２２】
【化１０９】
2007505096.tif 000111
【０２２３】
であり、あるいは、
ＲｅおよびＲｆは、それらが連結している炭素と一緒になって、場合によって置換された３、４、５、６員環を形成する｝。
【０２２４】
また、次の化合物も提供される：
【０２２５】
【化１１０】
2007505096.tif 000112
【０２２６】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（７−ヒドロキシメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【０２２７】
【化１１１】
2007505096.tif 000113
【０２２８】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（７−ヒドロキシメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【０２２９】
【化１１２】
2007505096.tif 000114
【０２３０】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（７−ヒドロキシメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【０２３１】
【化１１３】
2007505096.tif 000115
【０２３２】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【０２３３】
【化１１４】
2007505096.tif 000116
【０２３４】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【０２３５】
【化１１５】
2007505096.tif 000117
【０２３６】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
【０２３７】
【化１１６】
2007505096.tif 000118
【０２３８】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【０２３９】
【化１１７】
2007505096.tif 000119
【０２４０】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；または
【０２４１】
【化１１８】
2007505096.tif 000120
【０２４２】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０２４３】
また、式ＶＩ：
【０２４４】
【化１１９】
2007505096.tif 000121
【０２４５】
の化合物または薬学上許容されるその塩も提供される｛式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり（但し、ＸがＮの場合、Ｒ５は存在しない）、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、
【０２４６】
【化１２０】
2007505096.tif 000122
【０２４７】
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、
【０２４８】
【化１２１】
2007505096.tif 000123
【０２４９】
［式中、ＱはＯであるか、あるいは存在せず、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環の置換または非置換の環を形成し、Ｒ２ｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである］、
【０２５０】
【化１２２】
2007505096.tif 000124
【０２５１】
［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ａ’は上記定義と同様である］、
【０２５２】
【化１２３】
2007505096.tif 000125
【０２５３】
［式中、
【０２５４】
【化１２４】
2007505096.tif 000126
【０２５５】
は連結点を表し、ｐは０または１であり、Ｒ２ｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または、
【０２５６】
【化１２５】
2007505096.tif 000127
【０２５７】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＱは、上記定義と同様であり、ｎは０〜１０の整数であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＮＲ２ｄＲ２ｅであり、ここでＲ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである）である］、
【０２５８】
【化１２６】
2007505096.tif 000128
【０２５９】
［式中、ｑは０または１であり、Ｒ２ｆおよびＲ２ｆ’は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって３、４、５、または６員環を形成し、Ｒ２ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ、またはヘテロアリールである］であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０２６０】
【化１２７】
2007505096.tif 000129
【０２６１】
［式中、
【０２６２】
【化１２８】
2007505096.tif 000130
【０２６３】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０２６４】
【化１２９】
2007505096.tif 000131
【０２６５】
［式中、
【０２６６】
【化１３０】
2007505096.tif 000132
【０２６７】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０２６８】
【化１３１】
2007505096.tif 000133
【０２６９】
［式中、
【０２７０】
【化１３２】
2007505096.tif 000134
【０２７１】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【０２７２】
【化１３３】
2007505096.tif 000135
【０２７３】
であり、
Ｒｅは、ハロ、
【０２７４】
【化１３４】
2007505096.tif 000136
【０２７５】
［式中、
【０２７６】
【化１３５】
2007505096.tif 000137
【０２７７】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０２７８】
【化１３６】
2007505096.tif 000138
【０２７９】
［式中、
【０２８０】
【化１３７】
2007505096.tif 000139
【０２８１】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０２８２】
【化１３８】
2007505096.tif 000140
【０２８３】
［式中、
【０２８４】
【化１３９】
2007505096.tif 000141
【０２８５】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記定義と同様の
【０２８６】
【化１４０】
2007505096.tif 000142
【０２８７】
であり、
ＲｄおよびＲｆは、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである｝。
また、次の化合物も提供される。
【０２８８】
【化１４１】
2007505096.tif 000143
【０２８９】
３−アミノ−７−（３，４−ビス−ヒドロキシメチル−３，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；または
【０２９０】
【化１４２】
2007505096.tif 000144
【０２９１】
３−アミノ−７−（３，４−ビス−ヒドロキシメチル−３，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン。
【０２９２】
また、式ＶＩＩ： 
【０２９３】
【化１４３】
2007505096.tif 000145
【０２９４】
の化合物または薬学上許容されるその塩も提供される｛式中、
Ｘは、ＮまたはＣであり（但し、ＸがＮの場合、Ｒ５は存在しない）、
Ｚは、存在しないか、あるいは、置換または非置換の、長さが１、２または３原子の炭素リンカーであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
ＲｃおよびＲｆは、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０２９５】
【化１４４】
2007505096.tif 000146
【０２９６】
［式中、
【０２９７】
【化１４５】
2007505096.tif 000147
【０２９８】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０２９９】
【化１４６】
2007505096.tif 000148
【０３００】
［式中、
【０３０１】
【化１４７】
2007505096.tif 000149
【０３０２】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０３０３】
【化１４８】
2007505096.tif 000150
【０３０４】
［式中、
【０３０５】
【化１４９】
2007505096.tif 000151
【０３０６】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記定義と同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここで、Ｒｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記定義と同様の
【０３０７】
【化１５０】
2007505096.tif 000152
【０３０８】
であり、
Ｒｉは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである｝。
また、次の化合物も提供される：
【０３０９】
【化１５１】
2007505096.tif 000153
【０３１０】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；または
【０３１１】
【化１５２】
2007505096.tif 000154
【０３１２】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン。
【０３１３】
また、薬学上許容される希釈剤、担体、または賦形剤と混合した、式Ｉ〜Ｖの中の１つの化合物を含む医薬製剤も提供する。
また、それを必要とする哺乳動物に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物における細菌感染症の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３１４】
これより、本発明者にとって現在わかっている本発明を実施するベストモードを構成する、本発明の現在での好ましい組成物または実施形態および方法を詳細に示す。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、炭素原子が１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を指し、例えば、メチル、エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル，ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。アルキル基は、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ、ハロゲン、オキソ、チオ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または
【０３１５】
【化１５３】
2007505096.tif 000155
【０３１６】
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
用語「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含む炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。可能な場合、シクロアルキル基は、例えば３−シクロヘキセン−１−イルのように二重結合を含んでもよい。シクロアルキル環は、非置換でもよいし、あるいは、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、ここでアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、本明細書で定義されたものと同様であるか、またはアルキルについて上で示したものと同様である。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピルが含まれる。
【０３１７】
用語「ハロ」には、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
用語「アリール」とは、５〜１２個の炭素原子を有し、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０３１８】
【化１５４】
2007505096.tif 000156
【０３１９】
、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−ＳＯ２アルキルを含む、アルキル基について上に列挙した置換基の１つまたは複数で置換された環式または多環式芳香環を意味する。例としては、それに限定されないが、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、チエニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニリル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イル、および４’−ブロモビフェニルが挙げられる。
【０３２０】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族の環式または多環式環系を意味する。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジニル、３−、４−または５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は、非置換でもよいし、あるいはアルキル、アルケニル、およびアルキニルの場合について前述した置換基、例えばシアノチエニルおよびフォルミルピロリルなどから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。８〜１０個の原子からなる好ましい芳香族縮合複素環には、それに限定はされないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが含まれる、ヘテロアリールには、２−および３−アミノメチルフラン、２−および３−アミノメチルチオフェンなども含まれる。
【０３２１】
用語「複素環」とは、単環式、縮合、橋かけ、またはスピロ二環式の複素環系を意味する。単環式複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子とともに約３〜１２個の環原子を含み、好ましくは３〜７個の構成原子を含む。二環式複素環は、約５〜１７個の環原子、好ましくは５〜１２個の環原子を含む。二環式複素環は、縮合、スピロ、または橋かけの環系でよい。複素環基の例には、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル（オキシラン）類、および置換基がアルキルおよびシクロアルキル基の場合について前述した置換基である置換環状エーテル類が含まれる。典型的な置換環状エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、シス−２−ブテン−オキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサンなどが含まれる。窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールなどの群、および３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イルなどの置換された群である。典型的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル、およびヘキサヒドロチオフェン−４−イル、ならびにアミノメチルチオフェンなどの置換された群が含まれる。その他の一般的に採用される複素環には、ジヒドロオキサチオール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄含有複素環の場合、ＳＯまたはＳＯ２を含む被酸化硫黄複素環も含まれる。例には、テトラヒドロチオフェンのスルホキシドおよびスルホン型が含まれる。
【０３２２】
結合が「−−−−−」などの記号で表される場合、これは、その結合が無くてもよいし、あるいは得られる化合物が安定でかつ原子価の要件を満たすという前提の下に存在してもよいことを表す意味である。
【０３２３】
結合が、
【０３２４】
【化１５５】
2007505096.tif 000157
【０３２５】
のような線で表される場合、その線は、その結合が、２つの分子サブユニット間の連結点であることを表す意味である。
用語「患者」とは、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。患者のその他の例には、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが含まれる。
【０３２６】
「治療上有効な量」とは、患者に投与された場合に所望の効果を提供する、すなわち細菌感染症に関連する症状の激しさを軽減する本発明による化合物の量である。
１つまたは複数のキラル中心を有する本発明の化合物が、存在し、光学活性形およびラセミ形に単離できることは当業者の認めるところであろう。若干の化合物は多形現象を示す場合がある。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ形、光学活性形、多形、幾何もしくは立体異性形またはそれらの混合物を包含し、光学活性形の調製方法（例えば、再結晶によるラセミ形の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラルな固定相を用いるクロマトグラフィー分離による）および本明細書に記載の標準試験を用いる、または当技術分野で周知のその他類似の試験を用いる活性または細胞毒性の判定方法は、当技術分野で周知であることを理解されたい。
【０３２７】
式Ｉの一定の化合物は、式Ｉの他の化合物を調製するための中間体として有用でもある。従って、Ｒ２がＮＲ２である化合物は、代謝されて、Ｒ２がＨである本発明の別な化合物を形成できる。この変換は、生理学的条件下で起こり得る。そのため、本発明の非代謝化合物と本発明の代謝化合物の両方、すなわちＲ２がＮＲ２である化合物およびＲ２がＨである化合物が、抗細菌活性を有する可能性がある。
【０３２８】
式Ｉの化合物の一部は、さらに薬学上許容される酸付加および／または塩基塩を形成する能力がある。これら形態のすべては本発明の範囲に包含される。従って、薬学上許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無毒性無機酸から誘導される塩、および脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの無毒性有機酸から誘導される塩が挙げられる。従って、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アルギニン塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、６６巻、１〜１９頁を参照のこと）。
【０３２９】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離の塩基形を通常の方法で塩を生成させるのに十分な量の所望する酸と接触させることによって調製される。
薬学上許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．同上、１９７７年を参照のこと）。
【０３３０】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離の酸形を通常の方法で塩を生成させるのに十分な量の所望する塩基と接触させることによって調製される。
本発明の一定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含されることを意味する。
【０３３１】
「プロドラッグ」は、薬剤分子の不活性誘導体であり、体内で活性な親薬剤を放出するためには化学的または酵素的な生体変換を必要とする。
基、置換基および範囲について以下に列挙した本発明の化合物に対する具体的かつ好ましい意味は、単に例示の目的のためであり、基および置換基について定義された範囲内の他の定義された意味または他の意味を排除するものではない。
【０３３２】
かくして、次の構造
【０３３３】
【化１５６】
2007505096.tif 000158
【０３３４】
を有する式Ｉの化合物に戻る。
一実施形態において、式Ｉの化合物のＲ１に対する具体的な意味は、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。Ｒ２に対する具体的な意味はＮＨ２である。Ｒ３に対する具体的な意味はＨまたはＮＨ２である。Ｒ４に対する具体的な意味はＨまたはハロである。Ｒ５に対する具体的な意味は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシである。
【０３３５】
式Ｉの化合物の別な実施形態において、Ｒ１に対する具体的な意味は、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、
【０３３６】
【化１５７】
2007505096.tif 000159
【０３３７】
である。Ｒ２に対する具体的な意味はＮＨ２である。Ｒ３に対する具体的な意味はＨまたはＮＨ２である。Ｒ４に対する具体的な意味はＨまたはＦである。Ｒ５に対する具体的な意味は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシである。
【０３３８】
式Ｉの化合物の別な実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５に対する具体的な意味は、その構造中、Ｒ４がＨまたはＦであり、かつＡが
【０３３９】
【化１５８】
2007505096.tif 000160
【０３４０】
である、以下の構造で与えられるような意味である。
【０３４１】
【化１５９Ａ】
2007505096.tif 000161
【０３４２】
【化１５９Ｂ】
2007505096.tif 000162
【０３４３】
【化１５９Ｃ】
2007505096.tif 000163
【０３４４】
式Ｉの化合物の別な実施形態においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５に対する具体的な意味は、その構造中、Ｒ４がＨまたはＦであり、かつＡが
【０３４５】
【化１６０】
2007505096.tif 000164
【０３４６】
である、以下の構造で与えられるような意味である。
【０３４７】
【化１６１Ａ】
2007505096.tif 000165
【０３４８】
【化１６１Ｂ】
2007505096.tif 000166
【０３４９】
【化１６１Ｃ】
2007505096.tif 000167
【０３５０】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ａ中のＲｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、およびＲｇはＨであり、ＲｅはＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０３５１】
【化１６２】
2007505096.tif 000168
【０３５２】
［式中、
【０３５３】
【化１６３】
2007505096.tif 000169
【０３５４】
は、連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、
【０３５５】
【化１６４】
2007505096.tif 000170
【０３５６】
［式中、
【０３５７】
【化１６５】
2007505096.tif 000171
【０３５８】
は、連結点を表し、Ｒｉは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｃは１〜１０の値を有する整数である］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０３５９】
【化１６６】
2007505096.tif 000172
【０３６０】
［式中、
【０３６１】
【化１６７】
2007505096.tif 000173
【０３６２】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０３６３】
【化１６８】
2007505096.tif 000174
【０３６４】
［式中、
【０３６５】
【化１６９】
2007505096.tif 000175
【０３６６】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記で定義したものと同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここでＲｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記で定義したものと同様の
【０３６７】
【化１７０】
2007505096.tif 000176
【０３６８】
または、上記で定義したものと同様の
【０３６９】
【化１７１】
2007505096.tif 000177
【０３７０】
である。
より詳細には、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｃがに定義され、Ａは、
【０３７１】
【化１７２】
2007505096.tif 000178
【０３７２】
であり、次の構造（式中、
【０３７３】
【化１７３】
2007505096.tif 000179
【０３７４】
は連結点を表す）が含まれる。
【０３７５】
【化１７４】
2007505096.tif 000180
【０３７６】
式Ｉの化合物の別な実施形態において、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇはＨであり、Ｒｃは、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０３７７】
【化１７５】
2007505096.tif 000181
【０３７８】
［式中、
【０３７９】
【化１７６】
2007505096.tif 000182
【０３８０】
は、連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、
【０３８１】
【化１７７】
2007505096.tif 000183
【０３８２】
［式中、
【０３８３】
【化１７８】
2007505096.tif 000184
【０３８４】
は、連結点を表し、Ｒｉは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｃは１〜１０の値を有する整数である］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０３８５】
【化１７９】
2007505096.tif 000185
【０３８６】
［式中、
【０３８７】
【化１８０】
2007505096.tif 000186
【０３８８】
は連結点を表し、ｈｅｔは、５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０３８９】
【化１８１】
2007505096.tif 000187
【０３９０】
［式中、
【０３９１】
【化１８２】
2007505096.tif 000188
【０３９２】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記で定義したものと同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここでＲｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記で定義したものと同様の
【０３９３】
【化１８３】
2007505096.tif 000189
【０３９４】
であり、
Ｒｄは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０３９５】
【化１８４】
2007505096.tif 000190
【０３９６】
［式中、
【０３９７】
【化１８５】
2007505096.tif 000191
【０３９８】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］である。
より詳細には、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｃが前節同様に定義される場合、Ａは、
【０３９９】
【化１８６】
2007505096.tif 000192
【０４００】
［式中、
【０４０１】
【化１８７】
2007505096.tif 000193
【０４０２】
は連結点を表す］であり、
【０４０３】
【化１８８】
2007505096.tif 000194
【０４０４】
が含まれる。
式Ｉの化合物の別な実施形態において、Ａ中のＲｄ、Ｒｆ、およびＲｇはＨであり、Ｒｃは、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０４０５】
【化１８９】
2007505096.tif 000195
【０４０６】
［式中、
【０４０７】
【化１９０】
2007505096.tif 000196
【０４０８】
は、連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０４０９】
【化１９１】
2007505096.tif 000197
【０４１０】
［式中、
【０４１１】
【化１９２】
2007505096.tif 000198
【０４１２】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０４１３】
【化１９３】
2007505096.tif 000199
【０４１４】
［式中、
【０４１５】
【化１９４】
2007505096.tif 000200
【０４１６】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記で定義したものと同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここでＲｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記で定義したものと同様の
【０４１７】
【化１９５】
2007505096.tif 000201
【０４１８】
であり、
Ｒｅは、ハロ、
【０４１９】
【化１９６】
2007505096.tif 000202
【０４２０】
［式中、
【０４２１】
【化１９７】
2007505096.tif 000203
【０４２２】
は連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０４２３】
【化１９８】
2007505096.tif 000204
【０４２４】
［式中、
【０４２５】
【化１９９】
2007505096.tif 000205
【０４２６】
は連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０４２７】
【化２００】
2007505096.tif 000206
【０４２８】
［式中、
【０４２９】
【化２０１】
2007505096.tif 000207
【０４３０】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記で定義したものと同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここでＲｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または上記で定義したものと同様の
【０４３１】
【化２０２】
2007505096.tif 000208
【０４３２】
である。
より詳細には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｆ、およびＲｇが前節同様に定義される場合、Ａは、
【０４３３】
【化２０３】
2007505096.tif 000209
【０４３４】
［式中、
【０４３５】
【化２０４】
2007505096.tif 000210
【０４３６】
は連結点を表す］であり、それには
【０４３７】
【化２０５】
2007505096.tif 000211
【０４３８】
が含まれる。
式Ｉの化合物の別な実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、およびＲｇはＨであり、Ｒｃは、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０４３９】
【化２０６】
2007505096.tif 000212
【０４４０】
［式中、
【０４４１】
【化２０７】
2007505096.tif 000213
【０４４２】
は、連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０４４３】
【化２０８】
2007505096.tif 000214
【０４４４】
［式中、
【０４４５】
【化２０９】
2007505096.tif 000215
【０４４６】
は、連結点を表し、ｈｅｔは、ＮＨを含まない５または６員環のヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり、ｘは０〜１０の整数である］、
【０４４７】
【化２１０】
2007505096.tif 000216
【０４４８】
［式中、
【０４４９】
【化２１１】
2007505096.tif 000217
【０４５０】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記で定義したものと同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここでＲｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記で定義したものと同様の
【０４５１】
【化２１２】
2007505096.tif 000218
【０４５２】
であり、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはそれらが連結している炭素と一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、またはＯから選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む置換された、または非置換の３、４、５、または６員環を形成する。
【０４５３】
より詳細には、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆが前節同様に定義される場合、Ａは、
【０４５４】
【化２１３】
2007505096.tif 000219
【０４５５】
［式中、
【０４５６】
【化２１４】
2007505096.tif 000220
【０４５７】
は連結点を表す］であり、
【０４５８】
【化２１５】
2007505096.tif 000221
【０４５９】
には
【０４６０】
【化２１６】
2007505096.tif 000222
【０４６１】
が含まれる。
式Ｉの化合物の別な実施形態において、ＲｄおよびＲｆは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
【０４６２】
【化２１７】
2007505096.tif 000223
【０４６３】
［式中、
【０４６４】
【化２１８】
2007505096.tif 000224
【０４６５】
は、連結点を表し、ＱはＯであるか、あるいは存在しない］、
【０４６６】
【化２１９】
2007505096.tif 000225
【０４６７】
［式中、
【０４６８】
【化２２０】
2007505096.tif 000226
【０４６９】
は連結点を表し、Ｒｉは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｃは１〜１０の値を有する整数である］、
ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｏ−、ＲｉｉＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−、
【０４７０】
【化２２１】
2007505096.tif 000227
【０４７１】
［式中、
【０４７２】
【化２２２】
2007505096.tif 000228
【０４７３】
は連結点を表し、ｈｅｔは、上記で定義したものと同様であり、ｙは１〜１０の整数である］であり、
ここでＲｉｉは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、上記で定義したものと同様の
【０４７４】
【化２２３】
2007505096.tif 000229
【０４７５】
であり、
ＲｃおよびＲｅは、それらが連結している炭素と一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、またはＯから選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換の４、５、または６員環の環を形成する。
【０４７６】
より詳細には、ＲｃとＲｅ、およびＲｄとＲｆが前節同様に定義される場合、Ａは、
【０４７７】
【化２２４】
2007505096.tif 000230
【０４７８】
［式中、
【０４７９】
【化２２５】
2007505096.tif 000231
【０４８０】
は連結点を表す］であり、それには
【０４８１】
【化２２６】
2007505096.tif 000232
【０４８２】
が含まれる。
【０４８３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物を調製するための戦略を、スキームＩに、およびより具体的には後続のスキームに図示する。
【０４８４】
本開示から直ちに明らかなように、本発明の化合物は、ヒドロキシル化されたピロリジニルＣ−７側鎖に共有結合したキナゾリンジオン核を特徴とする。スキームＩで逆合成的に図示したように、本発明の化合物は、適切にＣ−７置換されたキナゾリンジオン核前駆体（ここで、Ｘは、ハロ、トリフラート、または当業者に周知の類似の反応性基である）と、適切に置換されたピロリジン
【０４８５】
【化２２７】
2007505096.tif 000233
【０４８６】
とのカップリングを経て調製可能である。
【０４８７】
【化２２８】
2007505096.tif 000234
【０４８８】
スキームＩに要約した合成戦略を考慮すると、本発明の化合物の調製を説明する以下の節は、幾つかの部分に分けられる。最初の部分では、必要なキノロン核前駆体の合成を説明する。次の部分では、必要なＣ−７側鎖前駆体の合成を説明する。最後の部分では、本発明の化合物を提供するためのＣ−７側鎖とキノロン核前駆体のカップリングを説明し、他の本発明の化合物を製造するための本発明の化合物の任意のさらなる化学合成を詳述する。
【０４８９】
Ａ．キナゾリンジオン核前駆体の合成
本発明の化合物を調製するのに使用されるキナゾリンジオン核前駆体は、ＷＯ／０２  １０２７９３（優先権主張日２００１年６月１９日）およびＷＯ／０１  ５３２７３（優先権主張日２０００年１０月１８日）ならびにそれらの中で引用された参照文献に記載のように調製できる。
【０４９０】
Ｂ．ヒドロキシル化Ｃ−７側鎖前駆体
【０４９１】
【化２２９】
2007505096.tif 000235
【０４９２】
の合成
１．
【０４９３】
【化２３０】
2007505096.tif 000236
【０４９４】
の調製
Ｓ立体異性体としての側鎖前駆体（１−３）：
【０４９５】
【化２３１】
2007505096.tif 000237
【０４９６】
はスキーム１に図示したようにして不斉的に調製した。アルデヒドの還元では、キラルな保護基としてＳ−１フェニルエチルアミンを使用した。（１−２）を脱保護して、必要な側鎖前駆体をジアステレオマーの１：１混合物として得て、それらはクロマトグラフィーで分離された。
【０４９７】
【化２３２】
2007505096.tif 000238
【０４９８】
側鎖前駆体（２−５）：
【０４９９】
【化２３３】
2007505096.tif 000239
【０５００】
をスキーム２に図示したようにして調製した。ラセミ変形物で、１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２−１）をＷｅｉｎｒｅｂ  ａｍｉｄｅ（２−２）に変換した。保護基を交換した後、ケトン形成、還元、および脱保護を行い、目標化合物が得られた。
【０５０１】
【化２３４】
2007505096.tif 000240
【０５０２】
側鎖前駆体（３−７）：
【０５０３】
【化２３５】
2007505096.tif 000241
【０５０４】
（式中、ＱはＨまたはＦである）を、スキーム３に図示したようにして調製した。Ｒ−１−フェニル−エチルアミンを、塩基の存在下に４−クロロ酪酸クロリドと処理してピロリジン−２−オンに変換した。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびジフルオロ酢酸エチルエステルを使用して（３−２）をアルキル化すると、ケトン（３−３）が得られた。（３−３）のケトン部分を水素化ホウ素亜鉛で還元すると、アルコール（３−４）が得られた。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を介在させて（３−４）をＢＯＣ−アラニンにカップリングさせると、（３−５）が得られた。アミド部分のアラン還元、それに続く脱保護および水素化により、必要な側鎖前駆体が得られた。
【０５０５】
【化２３６】
2007505096.tif 000242
【０５０６】
側鎖前駆体（４−７）：
【０５０７】
【化２３７】
2007505096.tif 000243
【０５０８】
を、スキーム４に図示したようにして調製した。塩基を介在させてブテ−３−エン−１，２−ジオールをベンジル化すると化合物（４−２）が得られた。デス・マーチン試薬（トリアセトキシペルヨージナン）を用いて（４−２）のヒドロキシル部分を酸化するとビニルケトン（４−３）が得られた。化合物（４−３）を、ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミンから誘導されるアゾメチンイリドを用いるビニルケトン部分の［３＋２］付加環化でピロリジン（４−５）に変換した。（４−５）のケトン部分を、ＣｓＦを触媒としてＴＭＳ−ＣＦ３でトリフルオロメチル化し、続いて脱保護すると、２つのさらなるステップを経て必要な側鎖が得られた（例えば、Ｓｉｎｇｈ，Ｒ．Ｐ．、Ｃａｏ，Ｇ．、Ｋｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，Ｒ．Ｌ．、Ｓｈｒｅｅｖｅ，Ｊ．Ｍ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９９年、６４巻、２８７３〜２８７６頁を参照のこと）。
【０５０９】
【化２３８】
2007505096.tif 000244
【０５１０】
側鎖前駆体（５−１１）：
【０５１１】
【化２３９】
2007505096.tif 000245
【０５１２】
をスキーム５に図示したようにして調製した。従って、Ｎａｇａｏｋａ、Ｉｗａｓｈｉｍａ、Ａｂｅ、Ｙａｍａｄａ、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８９年）、３０巻、５９１１〜５９１４頁に従って５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オンを調製し、続いて、それをトリイソプロピルシリルエーテルとして保護した。５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オンを、常套的条件下で５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−４−ニトロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンに変換した。５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−４−ニトロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを水素化して、４Ｒ−アミノメチル−５Ｓ−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを得た。４Ｒ−アミノメチル−５Ｓ−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを塩基で処理して、４Ｒ−（１−ヒドロキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−エチル）−ピロリジン−２−オンを得て、これを簡単な方法で目標化合物に変換した。
【０５１３】
【化２４０】
2007505096.tif 000246
【０５１４】
側鎖前駆体：
【０５１５】
【化２４１】
2007505096.tif 000247
【０５１６】
をスキーム６に示したようにして調製した。ステップ１〜５は、スキーム５のステップ１〜５と同一である。還元して必要な側鎖前駆体を得た。
【０５１７】
【化２４２】
2007505096.tif 000248
【０５１８】
側鎖前駆体（７−５）：
【０５１９】
【化２４３】
2007505096.tif 000249
【０５２０】
をスキーム７に示したようにして調製した。スキーム４と同様、アクリル酸エチル（７−１）を、ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミンから誘導されるアゾメチンイリドとの［３＋２］付加環化によりピロリジン（７−３）に変換した。化合物（７−３）を、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４の存在下でエチルマグネシウムブロミドと処理してシクロプロパノール（７−４）に変換した。脱保護すると、必要な化合物が得られた。
【０５２１】
【化２４４】
2007505096.tif 000250
【０５２２】
側鎖前駆体（８−７）：
【０５２３】
【化２４５】
2007505096.tif 000251
【０５２４】
をスキーム８に示したようにして調製した。従って、１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８−１）を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテルとして保護し、次いで、ラクタム（８−３）のアニオンとの反応に付し、アルキル化生成物（８−４）を得た。（８−４）のカルボニル部分を還元し、続いて一連の保護および脱保護反応を行い、必要な側鎖前駆体を得た。
【０５２５】
【化２４６】
2007505096.tif 000252
【０５２６】
側鎖前駆体（９−２）：
【０５２７】
【化２４７】
2007505096.tif 000253
【０５２８】
をスキーム９に示したように、化合物（９−１）を水素化して調製した。
【０５２９】
【化２４８】
2007505096.tif 000254
【０５３０】
側鎖前駆体（１０−３）：
【０５３１】
【化２４９】
2007505096.tif 000255
【０５３２】
をスキーム１０に示したようにして調製した。従って、化合物（１０−１）を還元してアルコール（１０−２）を得て、それを水素化に付し必要な側鎖前駆体を得た。
【０５３３】
【化２５０】
2007505096.tif 000256
【０５３４】
側鎖前駆体：
【０５３５】
【化２５１】
2007505096.tif 000257
【０５３６】
を、スキーム１１に示したようにして調製した。従って、ラクタム（１１−１）を、ＬＤＡを介在させ、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルでアルキル化すると、ジケトエステル（１１−３）が得られた。化合物（１１−３）を、ＬＡＨおよび塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）で還元すると、アルコール（１１−４）が得られ、これを水素化すると必要な側鎖前駆体が得られた。
【０５３７】
【化２５２】
2007505096.tif 000258
【０５３８】
側鎖前駆体（１２−９）：
【０５３９】
【化２５３】
2007505096.tif 000259
【０５４０】
を、スキーム１２に示したようにして調製した。従って、５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（１２−１）を、常套的条件下でエチルエステル（１２−２）に変換した。化合物（１２−２）を、ＮａＳＭｅの存在下に加熱してチオエーテル（１２−３）に変換した。チオエーテル（１２−３）を、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いてスルホン（１２−４）に酸化した。ラクタム（１１−１）を、ＬＤＡの介在下にスルホン（１２−４）でアルキル化すると、必要な側鎖前駆体（１２−５）が得られ、これを標準的条件下で（１２−９）に変換した。
【０５４１】
【化２５４】
2007505096.tif 000260
【０５４２】
側鎖前駆体（１３−６）：
【０５４３】
【化２５５】
2007505096.tif 000261
【０５４４】
を、スキーム１３に示したようにして調製した。従って、１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３−１）を、ＴＢＤＭＳエーテル（１３−２）として保護し、次いで、ラクタム（１１−１）のアニオンとの反応に付し、アルキル化生成物（１３−３）を得た。（１３−３）のカルボニル部分を還元し、続いて一連の保護および脱保護反応を行い、必要な側鎖前駆体を得た。
【０５４５】
【化２５６】
2007505096.tif 000262
【０５４６】
側鎖前駆体（１４−３）：
【０５４７】
【化２５７】
2007505096.tif 000263
【０５４８】
を、スキーム１４に示したようにして調製した。従って、ケトン（１４−１）を、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドと処理してｇｅｍ−ジフルオリド（１４−２）に変換した。化合物（１４−２）を標準的条件下で水素化して必要な側鎖を得た。
【０５４９】
【化２５８】
2007505096.tif 000264
【０５５０】
２．
【０５５１】
【化２５９】
2007505096.tif 000265
【０５５２】
の調製
側鎖前駆体（１５−５）：
【０５５３】
【化２６０】
2007505096.tif 000266
【０５５４】
を、スキーム１５に示したようにして調製した。従って、化合物（１５−１）をＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ−ＩＶ、２９８頁に従って調製した。スキーム７と同様、アクリレート（１５−３）を、ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミンから誘導されるアゾメチンイリドとの［３＋２］付加環化、それに続く、得られたジエステルの還元によりピロリジン（１５−４）に変換した。化合物（１５−４）を脱保護して必要な側鎖前駆体に変換した。
【０５５５】
【化２６１】
2007505096.tif 000267
【０５５６】
３．
【０５５７】
【化２６２】
2007505096.tif 000268
【０５５８】
の調製
側鎖前駆体（１６−３）：
【０５５９】
【化２６３】
2007505096.tif 000269
【０５６０】
を、スキーム１６に示したようにして調製した。従って、ジエステル（１６−１）をジオール（１６−２）に還元し、このジオールを常套的条件下で水素化して必要な側鎖前駆体を得た。
【０５６１】
【化２６４】
2007505096.tif 000270
【０５６２】
側鎖前駆体（１７−６）：
【０５６３】
【化２６５】
2007505096.tif 000271
【０５６４】
を、スキーム１７に示したようにして調製できる。従って、イソインドール（１７−１）をベンジル化して（１７−２）を得ることができる。過マンガン酸塩（ＭｎＯ４）など当業者に周知の試薬を用いて、またはオゾン分解によって（１７−２）を酸化開裂すると、ジアルデヒド（１７−３）を得ることができ、これは容易にジオール（１７−４）に還元される。（１７−４）のイミド部分を還元し、脱保護すると必要な側鎖前駆体が得られる。
【０５６５】
【化２６６】
2007505096.tif 000272
【０５６６】
側鎖前駆体（１８−４）：
【０５６７】
【化２６７】
2007505096.tif 000273
【０５６８】
を、スキーム１８に示したようにして調製した。従って、シス−マレイン酸エステル（１８−１）を、化合物（１５−２）から誘導されるアゾメチンイリドに［３＋２］付加環化させると、ピロリジン（１８−２）が得られた。（１８−２）のエステル部分を還元し、続いて脱保護すると、必要な側鎖前駆体が得られた。
【０５６９】
【化２６８】
2007505096.tif 000274
【０５７０】
側鎖前駆体（１９−６）：
【０５７１】
【化２６９】
2007505096.tif 000275
【０５７２】
を、スキーム１９に示したようにして調製した。従って、スキーム１８と同様、トランス−マレイン酸エステル（１９−１）を、化合物（１５−２）から誘導されるアゾメチンイリドに［３＋２］付加環化させると、ピロリジン（１９−２）が得られた。（１９−２）のエステル部分を還元し、続いて生成したジオールをシリル化し、脱保護すると（１９−５）が得られ、これを脱保護して遊離のジオールに変換できる。
【０５７３】
【化２７０】
2007505096.tif 000276
【０５７４】
側鎖前駆体（２０−３）：
【０５７５】
【化２７１】
2007505096.tif 000277
【０５７６】
を、スキーム２０に示したようにして調製した。従って、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）を触媒として化合物（２０−１）の二重結合をヒドロキシル化すると、シス−ジオール（２０−２）が得られ、これを脱保護して必要な側鎖前駆体に変換した。
【０５７７】
【化２７２】
2007505096.tif 000278
【０５７８】
４．
【０５７９】
【化２７３】
2007505096.tif 000279
【０５８０】
の調製
側鎖前駆体（２１−５）：
【０５８１】
【化２７４】
2007505096.tif 000280
【０５８２】
を、スキーム２１に示したようにして調製した。従って、スキーム１８と同様、４−メチルペンテ−３−エン−２−オンを、化合物（２１−１）から誘導されるアゾメチンイリドに［３＋２］付加環化させると、ピロリジン（２１−２）が得られた。化合物（２１−２）をＣＢＺアミド（２１−３）に変換した。（２１−４）のケトン部分を還元し、続いて脱保護すると、必要な側鎖前駆体が得られた。
【０５８３】
【化２７５】
2007505096.tif 000281
【０５８４】
５．
【０５８５】
【化２７６】
2007505096.tif 000282
【０５８６】
の調製
側鎖前駆体（２２−２）：
【０５８７】
【化２７７】
2007505096.tif 000283
【０５８８】
を、スキーム２２に示したようにして調製した。従って、３，４−ジメチル−フラン−２，５−ジオンを、化合物（１５−２）から誘導されるアゾメチンイリドに［３＋２］付加環化させると、ピロリジン（２２−１）が得られた。標準的な条件下で（２２−１）を水素化すると、必要な側鎖前駆体が得られた。
【０５８９】
【化２７８】
2007505096.tif 000284
【０５９０】
６．
【０５９１】
【化２７９】
2007505096.tif 000285
【０５９２】
の調製
側鎖前駆体（２３−４）：
【０５９３】
【化２８０】
2007505096.tif 000286
【０５９４】
を、スキーム２３に示したようにして調製した。従って、シクロペンテ−２−エンオンを、化合物（１５−２）から誘導されるアゾメチンイリドに［３＋２］付加環化させると、ピロリジン（２３−１）が得られた。化合物（２３−１）を脱保護し、次いでＣＢＺアミド（２３−２）として再保護した。ＳｍＩ２を触媒として（２３−２）をヒドロキシメチル化すると、ヒドロキシエーテル（２３−３）が得られた（例えば、Ｉｍａｍｏｔｏ，Ｔ、Ｔａｋｅｙａｍａ，Ｔ、Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８４年、２５巻、３２２５〜３２２６頁を参照のこと）。水素化により保護基を除去すると、必要な側鎖前駆体が得られた。
【０５９５】
【化２８１】
2007505096.tif 000287
【０５９６】
側鎖前駆体（２４−４）：
【０５９７】
【化２８２】
2007505096.tif 000288
【０５９８】
を、スキーム２４に示したようにして調製した。化合物（２３−２）は、スキーム２３に示したものと同様にして調製した。化合物（２３−２）のケトン部分をＬ−セレクトリドで還元すると、アルコール（２４−１）が得られた（例えば、Ｏｇａｔａ，Ｍ．、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．、Ｋｉｄａ，Ｓ．、Ｎａｋａｉ，Ｈ．、Ｍｏｔｏｋａｗａ，Ｋ．、Ｍｉｗａ，Ｈ．、Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｓ．、Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、２６巻、８８９〜９０６頁を参照のこと）。化合物（２４−１）のヒドロキシ部分を、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を用いてｓｙｎ−脱離すると、化合物（２４−２）が得られた（例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｅ．、Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｊ．、Ｂｏｒｄｎｅｒ，Ｊ．、Ｋｌｅｉｎｍａｎ，Ｅ．Ｆ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１巻、４８０６〜４８０９頁、Ｙａｍａｄａ，Ｏ．、Ｏｇａｓａｗａｒａ，Ｋ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、３９巻、７７４７〜７７５０頁を参照のこと）。ＯｓＯ４を触媒として化合物（２４−２）の二重結合をヒドロキシル化すると、シス−ジオール（２４−３）が得られ、これを脱保護して必要な側鎖前駆体に変換した。
【０５９９】
【化２８３】
2007505096.tif 000289
【０６００】
側鎖前駆体（２５−１）：
【０６０１】
【化２８４】
2007505096.tif 000290
【０６０２】
を、スキーム２５に示したようにして調製した。化合物（２４−１）は、スキーム２４に示したものと同様にして調製した。化合物（２４−１）を脱保護すると、必要な側鎖前駆体が得られた。
【０６０３】
【化２８５】
2007505096.tif 000291
【０６０４】
側鎖前駆体（２６−３）：
【０６０５】
【化２８６】
2007505096.tif 000292
【０６０６】
を、スキーム２６に示したようにして調製した。化合物（２４−１）は、スキーム２４に示したものと同様にして調製した。化合物（２４−１）のアルコール部分のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、エステル（２６−１）を得た（例えば、Ｊｅｏｎｇ，Ｌ．Ｓ．、Ｙｏｏ，Ｓ．Ｊ．、Ｍｏｏｎ，Ｈ．Ｒ．、Ｋｉｍ、Ｙ．Ｈ．、Ｃｈｕｎ，Ｍ．Ｗ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９８年、３３２５〜３３２６頁を参照のこと）。エステル（２６−１）を常套的条件下で鹸化して、化合物（２６−２）を得た。化合物（２６−２）を脱保護すると必要な側鎖前駆体が得られた。
【０６０７】
【化２８７】
2007505096.tif 000293
【０６０８】
側鎖前駆体
【０６０９】
【化２８８】
2007505096.tif 000294
【０６１０】
を、スキーム２７に示したようにして調製した。スキーム２３に示したものと同様にして調製した化合物（２３−２）を、常套的条件下でシリルエノールエーテル（２７−１）に変換した。脱シリル化とフッ素化を同時的に行うとフッ化物（２７−２ａ）および（２７−２ｂ）が分離可能なジアステレオマー混合物として得られた。Ｌ−セレクトリドを用いてジアステレオマー（２７−２ａ）および（２７−２ｂ）を還元し、アルコール（２７−３ａ）および（２７−３ｂ）を得た。このアルコールを脱保護して必要な側鎖を得た。
【０６１１】
【化２８９】
2007505096.tif 000295
【０６１２】
側鎖前駆体
【０６１３】
【化２９０】
2007505096.tif 000296
【０６１４】
を、スキーム２８に示したようにして調製した。化合物（２８−１）をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に付し、エステル（２８−２）を得た。これをエステル交換および脱保護に付し、必要な側鎖を得た。
【０６１５】
【化２９１】
2007505096.tif 000297
【０６１６】
同様に、スキーム２９に示したようにして、側鎖前駆体（２９−４）：
【０６１７】
【化２９２】
2007505096.tif 000298
【０６１８】
を、スキーム２７および２９に示したものと同様の一連の反応により調製した。化合物（２９−１）をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に付し、エステル（２９−２）を得て、これをエステル交換および脱保護に付し、必要な側鎖を得た。
【０６１９】
【化２９３】
2007505096.tif 000299
【０６２０】
側鎖前駆体（３１−２）：
【０６２１】
【化２９４】
2007505096.tif 000300
【０６２２】
を、スキーム２７で得られたα−フルオロケトンのジアステレオマー混合物から、またはどちらかのジアステレオマーの単独から、スキーム３１に示したようにして調製した。従って、脱保護とフッ素化（例えば、Ｔｈｏｍａｓ，Ｍ．Ｇ．、Ｓｕｃｋｌｉｎｇ，Ｃ．Ｊ．、Ｐｉｔｔ，Ａ．Ｒ．、Ｓｕｃｋｌｉｎｇ，Ｋ．Ｅ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９９年、３１９１〜３１９８頁を参照のこと）により、ジフルオロケトン（３１−１）を得た。化合物（３１−１）を還元し、続いて脱保護して必要な側鎖を得た。
【０６２３】
【化２９５】
2007505096.tif 000301
【０６２４】
側鎖前駆体（１５−２）：
【０６２５】
【化２９６】
2007505096.tif 000302
【０６２６】
を、スキーム３２に示したようにして調製した。従って、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオンを化合物（１５−２）から誘導されるアゾメチンイリドに［３＋２］付加環化させると、化合物（１５−１）が得られた。（１５−１）を標準的条件下で水素化すると、必要な側鎖前駆体が得られた。
【０６２７】
【化２９７】
2007505096.tif 000303
【０６２８】
Ｃ．本発明の化合物を得るための、ヒドロキシル化Ｃ−７側鎖とアミノキナゾリンジオン核前駆体とのカップリング
本発明の化合物を調製するのに使用される、キナゾリンジオン核前駆体は、ＷＯ／０２  １０２７９３（優先権主張日２００１年６月１９日）およびＷＯ／０１  ５３２７３（優先権主張日２０００年１０月１８日）ならびにそれらの中で引用されている参照文献に記載されているようにして調製できる。
【０６２９】
医薬製剤
また、本発明は、生物活性のある本発明の化合物もしくは生物活性のある塩、または薬学上許容されるそれらの塩、および場合によって薬学上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。組成物には、経口、局所または非経口的使用用に構成された形態の組成物が含まれ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療に使用できる。
【０６３０】
本明細書で抗微生物化合物とも呼ぶ、抗生物質化合物などの本発明の化合物は、抗生物質などの他の生物活性薬剤と同様、ヒトまたは家畜の医療で使用するのに便利な任意の方法での投与を目的として製剤化することができる。このような方法は、当技術分野で周知であり、本明細書で詳細には説明しない。
【０６３１】
組成物は、皮下、吸入、経口、局所または非経口など、当技術分野で周知の任意経路での投与を目的として製剤化できる。組成物は、限定はしないが、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ剤、クリーム、または経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液状製剤を含む、当技術分野で周知の任意の形態でよい。
【０６３２】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏、および眼または耳用点滴剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供することが可能であり、防腐剤、薬剤浸透を助ける溶媒、および軟膏およびクリーム中のエモリエント剤など、適切な通常の添加剤を含むことができる。
【０６３３】
製剤には、クリームまたは軟膏基材、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなど、混合しても反応を起こさない通常の担体を含めることもできる。このような担体は、例えば、その製剤の約１％から約９８％まで存在できる。例えば、このような担体で、製剤の約８０％までを構成できる。
【０６３４】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与量を与える形態でよく、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリドンなど）、フィラー（例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、打錠滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン）、または許容される湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）などの従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従って被覆されてもよい。
【０６３５】
経口液状製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態でよく、あるいは、使用前に水もしくはその他の適当なビヒクルで元に戻すのに適した固体製品として提供されてもよい。このような液体製剤には、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、ブドウ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（食用オイルを含んでもよい）（例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル類）、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、および所望なら通常の着香もしくは着色料を含めることができる。
【０６３６】
非経口投与用には、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を利用して流動性単位投与剤形を調製する。化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、そのビヒクルまたはその他の適当な溶媒に懸濁または溶解できる。溶液を調製するに際しては、化合物を、注射液用の水に溶解し、濾過滅菌した後に、適切なバイアル瓶またはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、ビヒクルに局所麻酔保存剤（local anesthetic preservative）および緩衝剤などの薬剤を溶解することができる。安定性を増すために、バイアル瓶に充填した後に組成物を凍結することが可能であり、水を真空下で除去する。次いで、乾燥凍結乾燥粉末をバイアル瓶に密封し、注射液用の水の入った付属バイアル瓶を添付し、使用に先立って液体に戻すことができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁させること以外は、実質上同様の方法で調製されるが、濾過によって滅菌することはできない。化合物を、エチレンオキシドに暴露して滅菌し、その後に滅菌ビヒクルに懸濁させればよい。有利には、組成物に界面活性剤または湿潤化剤を含め、化合物の均一分布を促進する。
【０６３７】
組成物には、例えば、投与方法に応じて、約０．１重量％から、例えば約１０〜６０重量％の有効物質を含めることができる。組成物が投与量単位からなる場合、各単位は、例えば、約５０〜５００ｍｇの有効成分を含有する。成人のヒトを治療するのに採用される投与量は、投与の経路および頻度に応じて、例えば、１日当たり約１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば１日当たり１５００ｍｇである。このような投与量は、１日当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は、例えば１日当たり約５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０６３８】
生物活性
当技術分野で利用できる方法を利用して、本発明の化合物をスクリーニングし、種々の生物活性を有する生物活性分子を識別することができる。例えば、生物活性分子は、それに限定はしないが、酵素および受容体、または微生物を含む細胞性標的に対する活性を有することができる。標的となる細胞性リガンドまたは微生物は、疾患の病因論または進行において重要であることが知られているまたは考えられているものである。化合物の生物活性をスクリーニングできる疾患状態の例には、それに限定はしないが、炎症、感染、高血圧、中枢神経系障害、および心血管障害が含まれる。
【０６３９】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるような本発明の化合物の有効量を対象に投与することを含む、ヒトまたはその他の動物対象など、対象の細菌感染症を治療または予防する方法を提供する。一実施形態において、化合物は、場合によって薬学上許容される担体中の薬学上許容される形態で投与される。本明細書中で使用する場合、「感染性障害」とは、細菌感染症など、微生物感染の存在で特徴付けられる全ての障害である。このような感染性障害には、例えば、中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳の感染症（急性中耳炎など）、頭蓋洞の感染症、眼感染症、口腔（歯、歯肉および粘膜など）の感染症、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨および関節感染症、皮膚および皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防、および、ガンの化学療法を受けている患者または臓器移植患者のような、免疫を抑制されている患者の抗菌予防が含まれる。化合物および化合物を含む組成物は、局所的、局部的または全身的などの経路で投与できる。全身適用には、体の組織内に化合物を導入する任意の方法、例えば、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、および経口投与が含まれる。投与すべき抗菌剤の具体的な投与量および治療継続期間は、必要に応じて調節できる。
【０６４０】
本発明の化合物は、各種の細菌性微生物によって惹起される感染性疾患を治療または予防するのに使用できる。例としては、スタヒロコッカス（例えば、S. aureus）、エンテロコッカス（例えば、F. faecalis）、ストレプトコッカス（例えば、S. pneumoniae）、ヘモフィルス（例えば、H. influenza）、モラクセラ（例えば、M. catarrhalis）およびエシェリキア（例えば、E. coli）を含む、グラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌が挙げられる。その他の例として、マイコバクテリウム（例えば、M. tuberculosis）、細胞間微生物（例えば、クラミジアおよびリケッチア）およびマイコプラズマ（例えばM. pneumoniae）が挙げられる。
【０６４１】
本発明の化合物の細菌増殖抑制能力は、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性において明らかになり、薬物動態の亢進は、例えば後記で説明する試験のようなモデルを使用する当技術分野で周知の薬理学的モデルを使用して明らかにされる。
【０６４２】
試験Ａ−抗菌アッセイ
本発明の化合物を、標準的なマイクロタイトレーション技術を用いて、各種のグラム陰性およびグラム陽性微生物に対して試験した（Ｃｏｈｅｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．、１９８５年、２８巻、７６６頁、Ｈｅｉｆｅｔｚら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．、１９７４年、６巻、１２４頁）。評価結果を表１ＡおよびＢに示す。
【０６４３】
【化２９８】
2007505096.tif 000304
【０６４４】
【表１Ａ】
2007505096.tif 000305
【０６４５】
【表１Ｂ】
2007505096.tif 000306
【０６４６】
【表１Ｃ】
2007505096.tif 000307
【０６４７】
【表１Ｄ】
2007505096.tif 000308
【０６４８】
【化２９９】
2007505096.tif 000309
【０６４９】
【表２Ａ】
2007505096.tif 000310
【０６５０】
【表２Ｂ】
2007505096.tif 000311
【０６５１】
【化３００】
2007505096.tif 000312
【０６５２】
【表３Ａ】
2007505096.tif 000313
【０６５３】
【表３Ｂ】
2007505096.tif 000314
【０６５４】
【化３０１】
2007505096.tif 000315
【０６５５】
【表４Ａ】
2007505096.tif 000316
【０６５６】
【表４Ｂ】
2007505096.tif 000317
【実施例】
【０６５７】
以下の実施例は、説明のために提供され、特許を請求する発明を限定するものではない。
Ａ．側鎖前駆体の合成
（実施例１）
３，３，３−トリフルオロ−２−ピロリジン−３−イル−プロパン−１，２−ジオールの合成
【０６５８】
【化３０２】
2007505096.tif 000318
【０６５９】
ステップ１：１−ベンジルオキシ−ブテ−３−エン−２−オールの調製
【０６６０】
【化３０３】
2007505096.tif 000319
【０６６１】
冷却（０℃）した、３，４−ジヒドロ−１−ブテン（９．９ｍＬ、１１８ミリモル）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（ＮＡＨ）（５．７ｇ、１４２ミリモル、６０％ミネラルオイル懸濁物）を少しずつ分割しながら２０分間で添加した。得られる白色スラリーをそのまま３０分間撹拌し、臭化ベンジル（１６．８ｍＬ、１４２ミリモル）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．７ｇ、２４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、次いで、７０℃で２４時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、得られる残留物を飽和塩化アンモニウム水とジクロロメタンの間に分配した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる６５Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を透明オイルとして得た（１１．６ｇ、５５％）。
【０６６２】
【化３０４】
2007505096.tif 000320
【０６６３】
ステップ２：１−ベンジルオキシ−ブテ−３−エン−２−オンの調製
【０６６４】
【化３０５】
2007505096.tif 000321
【０６６５】
１−ベンジルオキシ−ブテ−３−エン−２−オール生成物（８．０ｇ、４５ミリモル）およびデス・マーチンペルヨージナン（２３ｇ、５４ミリモル）を含むジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液に、水（０．８９ｍＬ、４９ミリモル）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を３０分で添加した。１．５時間後、白色スラリーをジエチルエーテルで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の詰め物を通過させて濾過した。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水と０．１Ｎチオ硫酸ナトリウムの１：１混合物で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色液体として得た（７．６ｇ、９６％）。これは、これ以上精製しないで使用した。
【０６６６】
【化３０６】
2007505096.tif 000322
【０６６７】
ステップ３：２−ベンジルオキシ−１−（１−ベンジルーピロリジン−３−イル）エタノンの調製
【０６６８】
【化３０７】
2007505096.tif 000323
【０６６９】
冷却（０℃）した、１−（フェニルメトキシ）−３−ブテン−２−オン（７．６ｇ、４３ミリモル）およびベンジル−１−メトキシメチル−１−トリメチルシリルメチルアミン（１５ｇ、６５ミリモル）を含むジクロロメタン（１０５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を添加した。反応混合物を１８時間にわたり徐々に室温まで温めた。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントを用いる４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を黄色オイルとして得た（５．０ｇ、３７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
ステップ４：３−ベンジルオキシ−２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールの調製
【０６７１】
【化３０８】
2007505096.tif 000324
【０６７２】
２−ベンジルオキシ−１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）エタノン（５．０ｇ、１６ミリモル）および４Åモレキュラーシーブの混合物に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６５ｍＬ、３２ミリモル、０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加し、そのスラリーを室温で１０分間撹拌した。フッ化セシウム（１．２ｇ、８．１ミリモル）を添加し、反応混合物を５６時間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（３２ｍＬ、３２ミリモル、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加し、５時間後、混合物を真空で濃縮し、得られる残留物をジクロロメタンに溶かし込み、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の詰め物を通過させて濾過した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントを用いる６５Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を橙色オイルとして得た（３．３ｇ、５５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３７８．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０６７３】
ステップ５：３，３，３−トリフルオロ−２−ピロリジン−３−イル−プロパン−１，２−ジオールの調製
【０６７４】
【化３０９】
2007505096.tif 000325
【０６７５】
Ｐａｒｒシェーカー中の、３−ベンジルオキシ−２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（３．３ｇ、８．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（２．５ｇ）を添加し、約２５５ｋＰａ（３７ｐｓｉ）で１８時間水素ガスを導入した。反応混合物を、メタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通過させて濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を橙色オイルとして得た（１．５ｇ、８７％）。これは、これ以上精製しないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
（実施例２）
２−ピロリジン−３−イル−プロパン−１，２−ジオールの調製
【０６７７】
【化３１０】
2007505096.tif 000326
【０６７８】
ステップ１：１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
【０６７９】
【化３１１】
2007505096.tif 000327
【０６８０】
冷却（０℃）した、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７ｇ、３８ミリモル）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、ジメチルアルミニウムクロリド（３８ｍＬ、３８ミリモル、１．０Ｍへキサン溶液）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、１時間後、１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１３ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を添加した。１０ｍＬのジクロロメタンで完全に移送した。１８時間後、反応混合物を、冷却（０℃）した１Ｍ炭酸カリウム１５０ｍＬ（ｐＨ１３）に注いだ。スラリーを０℃で１時間、室温で２時間撹拌し、溶離液としてクロロホルムを用い珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の詰め物を通過させて濾過した。水層を除去し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を橙色のオイルとして得た（２．９ｇ、９１％）。これは、これ以上精製しないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
ステップ２：３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０６８２】
【化３１２】
2007505096.tif 000328
【０６８３】
１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１．１ｇ、４．４ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．１ｍＬ、７．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を透明液体として得た（０．９１ｇ、７１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
ステップ３：３−アセチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０６８５】
【化３１３】
2007505096.tif 000329
【０６８６】
冷却（−７８℃）した、３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．８ｇ、９．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、メチルリチウム（９．０ｍＬ、１４ミリモル、１．６Ｍジエチルエーテル溶液）を滴加した。１時間後、反応混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を黄色オイルとして得た（２．１ｇ、８９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
ステップ４：３−アセチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０６８８】
【化３１４】
2007505096.tif 000330
【０６８９】
３−アセチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．３ｇ、９．３ミリモル）およびベンジルクロロメチルエーテル（２．６ｍＬ、１１ミリモル、６０％工業級）の混合物に、ヨウ化サマリウム（２８０ｍＬ、２８．０ミリモル、０．１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。暗青色反応混合物を室温で３時間撹拌した。その間、反応混合物は明黄色に変化した。混合物を飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（１．２ｇ、３５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
ステップ５：３−アセチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０６９１】
【化３１５】
2007505096.tif 000331
【０６９２】
Ｐａｒｒシェーカー中の、３−アセチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．６０ｇ、１．６ミリモル）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（０．６６ｇ）を添加し、約２５５ｋＰａ（３７ｐｓｉ）で１３０時間水素を導入した。反応混合物を、メタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通過させて濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を橙色オイルとして得た（０．２４ｇ、１００％）。これは、これ以上精製をしないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
（実施例３）
１−ピロリジン−３−イル−エタノール
【０６９４】
【化３１６】
2007505096.tif 000332
【０６９５】
ステップ１：１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
【０６９６】
【化３１７】
2007505096.tif 000333
【０６９７】
０℃の、メトキシメチルアミン塩酸塩（３．７４ｇ、３８ミリモル）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、滴下漏斗からジメチルアルミニウムクロリド（３８ｍＬ、３８ミリモル）を添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１２．８ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を添加し、１２時間後、混合物を０℃で１Ｍ炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトを通過させて濾過し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（収量２．９ｇ）。これは、これ以上精製しないで次のステップに使用した。
【０６９８】
ステップ２：３−アセチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０６９９】
【化３１８】
2007505096.tif 000334
【０７００】
１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２４０ｍｇ、０．９７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、カルボキシベンジルオキシクロリド（０．２３ｍＬ、１．６４ミリモル）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製して、必要なＣＢＺ中間体を得た（収量１２０ｍｇ、４３％）。これは、これ以上精製しないで次のステップに使用した。
【０７０１】
−７８℃の、ＣＢＺ中間体（２．８ｇ、９．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、注射器でメチルリチウム（１．６Ｍエーテル溶液を９ｍＬ）を滴加した。１時間後、反応混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水を用いて失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た（収量２．１ｇ、８９％）。これは、これ以上精製しないで次のステップに使用した。
【０７０２】
ステップ３：３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０７０３】
【化３１９】
2007505096.tif 000335
【０７０４】
０℃の、３−アセチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．４ｇ、５．７ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、８．５ミリモル）を添加した。２時間後、反応を、飽和塩化アンモニウム溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物をジアステレオマーの２：１混合物として得た（収量１．０ｇ、７１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
ステップ４：１−ピロリジン−３−イル−エタノールの調製
【０７０６】
【化３２０】
2007505096.tif 000336
【０７０７】
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０ｇ、４．０ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応物を濾過、濃縮し、表題化合物を得た（収量４２６ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
２，２−ジフルオロ−１Ｓ−ピロリジン−３Ｒ−イル−エタノール
【０７０８】
【化３２１】
2007505096.tif 000337
【０７０９】
ステップ１：１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７１０】
【化３２２】
2007505096.tif 000338
【０７１１】
機械的に撹拌され、２５０ｍＬの滴下漏斗および温度計を具備した３リットルの３つ首丸底フラスコに、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１００ｇ、８２５ミリモル）、塩化メチレン（３３０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（２６ｇ、９０７ミリモル）の水（４１２ｍＬ）溶液を導入した。激しく撹拌しながら混合物を氷浴中で冷却した。温度を１０℃未満に保って４−クロロブチリルクロリド（９２ｍＬ、８２５ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を、激しく１５分間撹拌し、そして２リットルの分液漏斗に移した。ジクロロメタン層をベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（９．４ｇ、４１ミリモル）を入れた２リットルの３つ首丸底フラスコに移し、それに５０％水酸化ナトリウム水溶液（３３０ｍＬ）を急速に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いで、還流下に２時間加熱した。水を添加し、ジクロロメタン層を抜き取った。水層を２回逆抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、続いて水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（収量１５５ｇ、９９％）。これは、これ以上精製しないで次のステップに使用した。
【０７１２】
ステップ２：３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７１３】
【化３２３】
2007505096.tif 000339
【０７１４】
−７８℃の、１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（２３．２ｇ、１２３ミリモル）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液７４ｍＬ）を添加した。反応物を１時間４０分撹拌した。この溶液を、套管を経由してジフルオロ酢酸エチル（１６ｍＬ、１６０）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水を添加して反応を止めた。反応物を、室温まで温め、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（収量２０．９ｇ、６４％）。これは、これ以上の精製をしないで次のステップに使用した。
【０７１５】
ステップ３：３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７１６】
【化３２４】
2007505096.tif 000340
【０７１７】
０℃の、３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）ピロリジン−２−オン（１９．６ｇ、７３．４ミリモル）のエーテル（２００ｍＬ）溶液に、套管を通して水素化ホウ素亜鉛（１００ミリモル）のエーテル（２００ｍＬ）溶液を添加した。反応物を一夜室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液を滴加して反応を止めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ジアステレオマー１と２の混合物（収量８．７ｇ、４４％）および３と４の混合物（収量４．７ｇ、２４％）を得た。ジアステレオマー１および２を、これ以上精製しないで次のステップに進めた。
【０７１８】
ステップ４：ＢＯＣバリン保護３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７１９】
【化３２５】
2007505096.tif 000341
【０７２０】
０℃の、３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（６．０ｇ、２２．３ミリモル）、ｂｏｃ−Ｌ−バリン（９．７ｇ、４４．６ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７２ｍｇ、２．２３ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７．５ｇ、８４．８ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。固体を濾過して除去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ジアステレオマー２（収量４．９ｇ、４７％）およびジアステレオマー１（収量４．３ｇ、４１％）を得た。ジアステレオマー１は、これ以上精製しないで次のステップに使用した。
【０７２１】
ステップ５：２，２−ジフルオロ−１Ｓ−［１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−３Ｒ−イル］−エタノールの調製
【０７２２】
【化３２６】
2007505096.tif 000342
【０７２３】
０℃の塩化アルミニウム（７．３ｇ、５４．５ミリモル）にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を滴加した。５分後、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１６３ｍＬ）を添加した。アラン溶液を室温まで温め、２０分間撹拌し、−７８℃まで冷却し、２，２−ジフルオロ−１Ｓ−［１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−３Ｒ−イル］−エタノール（１７ｇ、３６．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を、１２時間にわたり室温まで温め、そして１Ｎ  ＨＣｌで失活させ、次いで、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／０．２％水酸化アンモニウム／９８％ジクロロメタン〜５％メタノール／０．５％水酸化アンモニウム／９５％ジクロロメタン）で精製し、表題化合物を得た（収量１．９ｇ、２０％）。これは、これ以上精製しないで次のステップに使用した。
【０７２４】
ステップ６：２，２−ジフルオロ−１Ｓ−［１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−３Ｒ−イル］−エタノールの調製
【０７２５】
【化３２７】
2007505096.tif 000343
【０７２６】
２，２−ジフルオロ−１Ｓ−［１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−３Ｒ−イル］−エタノール（１．９ｇ、７．５ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。反応は、水素ガス雰囲気下で１２時間行った。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た（収量１．１ｇ、定量的）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
（実施例６）
２，２，２−トリフルオロ−１Ｓ−ピロリジン−３Ｒ−イル−エタノール
【０７２８】
【化３２８】
2007505096.tif 000344
【０７２９】
ステップ１：３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７３０】
【化３２９】
2007505096.tif 000345
【０７３１】
−７８℃の、１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（実験５、ステップ１、３０ｇ、１５９ミリモル）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液９７ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、トリフルオロ酢酸エチル（２４．５ｍＬ、２０６ミリモル）を添加した。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を止めた。反応物を室温まで温め、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た（収量３３．５ｇ、７４％）。これは、これ以上精製しないで次のステップに使用した。
【０７３２】
ステップ２：３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７３３】
【化３３０】
2007505096.tif 000346
【０７３４】
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（５．２ｇ、１８．２ミリモル）のエーテル（５０ｍＬ）溶液に、套管を経由して水素化ホウ素亜鉛（１００ミリモル）のエーテル（２００ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温まで温め、一夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を滴加して反応を止めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％エーテル／ジクロロメタン）で精製し、４つのジアステレオマー混合物から最も極性の小さいジアステレオマーを表題化合物として単離し（収量５９７ｍｇ）、これ以上精製しないで次のステップに使用した。
【０７３５】
ステップ３：３−（２，２，２−トリフルオロ−１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７３６】
【化３３１】
2007505096.tif 000347
【０７３７】
０℃の塩化アルミニウム（１．０ｇ、７．６ミリモル）に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を滴加した。５分後、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２３ｍＬ）を添加した。アラン溶液を室温まで温め、２０分間撹拌し、−７８℃まで冷却し、次に、３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（１．８８ｇ、６．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１２時間にわたり室温まで温め、１Ｎ  ＨＣｌで反応を止め、次いで、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物を得た（収量１．６ｇ、８７％）。これは、これ以上精製しないで次のステップに使用した。
【０７３８】
ステップ４：３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７３９】
【化３３２】
2007505096.tif 000348
【０７４０】
３−（２，２，２−トリフルオロ−１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン（１．６ｇ、５．８ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。水素ガス雰囲気下で２６時間反応を進めた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た（収量９６７ｍｇ、定量的）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４１】
（実施例７）
１−ピロリジン−３Ｒ−イル−エタン−１Ｒ，２−ジオール
【０７４２】
【化３３３】
2007505096.tif 000349
【０７４３】
ステップ１：５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの調製
【０７４４】
【化３３４】
2007505096.tif 000350
【０７４５】
Ｎａｇａｏｋａ、Ｉｗａｓｈｉｍａ、Ａｂｅ、Ｙａｍａｄａの論文Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８９年）、３０巻、５９１１〜５９１４頁に従って５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オンを調製した。
【０７４６】
ステップ２：５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの調製
【０７４７】
【化３３５】
2007505096.tif 000351
【０７４８】
粗製５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン（３．１ｇ、２７ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４．７ｇ、６９ミリモル）、次いでトリイソプロピルクロリド（７．１ｍＬ、３３ミリモル）を添加し、溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし込み、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製品を、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離される１００ｇのシリカゲルカラムに８０分間通し、６．４ｇの表題化合物を得た（収率８６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
ステップ３：５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−４−ニトロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの調製
【０７５０】
【化３３６】
2007505096.tif 000352
【０７５１】
０℃の、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（３．９ｍＬ、２６ミリモル）のニトロメタン（５０ｍＬ）溶液に、５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オンを添加し、溶液を３０分間撹拌した。溶液を、真空で約２０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（２２５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製品を、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて２時間で溶離される１１０ｇのシリカゲルカラムに通し、４．８ｇの表題化合物を得た（収率５５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：ｍ／ｚ３３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７５２】
ステップ４：４Ｒ−アミノメチル−５Ｓ−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの調製
【０７５３】
【化３３７】
2007505096.tif 000353
【０７５４】
トリイソプロピルシラニルオキシメチル−４−ニトロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（１３．９ｇ、０．０４モル）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液をＲａ−Ｎｉ（１２．０ｇ）で処理し、約３４５ｋＰａ（約５０ｐｓｉ）で約１５時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し（触媒から生成物が適切に洗い出されるまで）、濾液を真空下で蒸発させると１２ｇの粗アミンが得られた（収率９８％）。これは、次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
ステップ５：４Ｒ−（１−ヒドロキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７５６】
【化３３８】
2007505096.tif 000354
【０７５７】
（５Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−５−｛［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］メチル｝−４Ｒ−アミノメチル−５Ｓ−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（１２．０ｇ、０．０３９モル）の無水エタノール（２００ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８１ｇ、０．０３９モル）を室温で添加し、添加完了後、溶液を５０℃まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸（５ｍＬ）で反応を止め、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素塩（１×１００ｍＬ）、次いで食塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１０ｇの表題化合物を得た（収率８３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
ステップ６：４Ｒ−（１Ｓ−ベンジルオキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７５９】
【化３３９】
2007505096.tif 000355
【０７６０】
安息香酸（１６．５ｇ、０．１３５モル）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液に、室温で、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（２３．９２ｇ、２１．６２ｍＬ、０．１３７モル）、続いてトリフェニルホスフィン（３５．５ｇ、０．１３５モル）および４Ｒ−（１−ヒドロキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−エチル）−ピロリジン−２−オン（１８．０ｇ、０．０５９モル）のジエチルエーテル溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、懸濁液（白色沈殿）を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粘稠な残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、８．２ｇの表題化合物を得た（収率３４％）。
【０７６１】
【化３４０】
2007505096.tif 000356
【０７６２】
ステップ７：４Ｒ−（１Ｓ−ヒドロキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７６３】
【化３４１】
2007505096.tif 000357
【０７６４】
４Ｒ−（１Ｓ−ベンジルオキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン（１８．０ｇ、０．０４４モル）のメタノール（２．１Ｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（３．０ｇ、０．０５５モル）を添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。溶液をＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８（Ｈ＋）で中和し、濾過し、減圧下で濃縮して粘稠な残留物を得た。それをカラムクロマトグラフィーにかけると９．９ｇの表題化合物が得られた（収率７４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
ステップ８：Ｎ−ベンジル−４Ｒ−（１Ｓ，２−ジベンジルオキシエチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【０７６６】
【化３４２】
2007505096.tif 000358
【０７６７】
０℃の、４Ｒ−（１Ｓ，２−ジベンジルオキシエチル）−ピロリジン−２−オン（３．８ｇ、１３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ、１５ミリモル）を添加した。溶液を放置して周囲温度にし、２時間撹拌した。溶液に臭化ベンジル（９ｍＬ、７６ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９４ｇ、３ミリモル）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に油中６０重量％水素化ナトリウム／オイル（３．６ｇ、９０ミリモル）を徐々に添加した。氷浴を除去し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、混合物を６０℃で２．５時間加熱した。溶液を真空で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし込み、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いて１時間をかけて溶離される１２０ｇのシリカゲルで精製し、３．５ｇの表題化合物を得た（収率６６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６８】
ステップ９：Ｎ−ベンジル−４Ｒ−（１Ｓ，２−ジベンジルオキシエチル）−ピロリジンの調製
【０７６９】
【化３４３】
2007505096.tif 000359
【０７７０】
０℃の、Ｎ−ベンジル−４Ｒ−（１Ｓ，２−ジベンジルオキシエチル）−ピロリジン−２−オン（３．５ｇ、８ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１７ｍＬ、１７ミリモル）を徐々に添加した。溶液を７０℃で１．５時間加熱した。溶液を０℃まで冷却し、注意しながら、水（０．６５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、セライトの詰め物を通して濾過し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗い流した。濾液を真空で濃縮し、３．２ｇの表題化合物を得た（収率９５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７１】
ステップ１０：１−ピロリジン−３Ｒ−イル−エタン−１Ｒ，２−ジオールの調製
【０７７２】
【化３４４】
2007505096.tif 000360
【０７７３】
メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４Ｒ−（１Ｓ，２−ジベンジルオキシエチル）−ピロリジン（３．３ｇ、８ミリモル）と２０重量％水酸化パラジウム／炭素（１．２ｇ）の混合物を水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空で濃縮して、１．１ｇの表題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７４】
（実施例８）
ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イル−メタノール
【０７７５】
【化３４５】
2007505096.tif 000361
【０７７６】
ステップ１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７７７】
【化３４６】
2007505096.tif 000362
【０７７８】
Ｎ−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１７．１４ミリモル）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（４．９４ｍＬ、３４．６ミリモル）を添加した。混合物を還流下に４時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、表題化合物を得た（収量４．０ｇ、８５％）。
【０７７９】
【化３４７】
2007505096.tif 000363
【０７８０】
ステップ２：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル−メタノールの調製
【０７８１】
【化３４８】
2007505096.tif 000364
【０７８２】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５．４ミリモル）を徐々に添加し、続いて、氷水冷却下にメタノール（２ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させると、表題化合物が得られた（収量０．５６ｇ、５６％）。
【０７８３】
【化３４９】
2007505096.tif 000365
【０７８４】
ステップ３：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−カルバルデヒドの調製
【０７８５】
【化３５０】
2007505096.tif 000366
【０７８６】
−７５℃の、塩化オギザリル（０．２３ｍＬ、２．８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したジメチルスルホキシド（０．４３ｍＬ、５．６ミリモル）を添加し、溶液を２分間撹拌した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル−メタノール（０．５６ｇ、２．５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を徐々に添加し、同温度で０．５時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．８ミリモル）を添加した。溶液を同温度で５分間撹拌し、室温に戻した。水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（１×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製し、表題化合物を得た（収量０．４６ｇ、７８％）。
【０７８７】
【化３５１】
2007505096.tif 000367
【０７８８】
ステップ４：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イル−メタノールの調製
【０７８９】
【化３５２】
2007505096.tif 000368
【０７９０】
−７０℃まで冷却、撹拌している、２−ブロモチアゾール（０．９０ｇ、５．５ミリモル）の無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン溶液２．０ｍＬ、５．０ミリモル）を窒素下で注射器を用いて添加し、−７０℃で３０分間撹拌を続けた。Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−カルバルデヒド（１．１７ｇ、５．０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７０℃で注射器を用いて添加し、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２〜１：２）により精製すると、表題化合物が淡黄色オイルとして得られた（収量０．６６ｇ、４２％）。
【０７９１】
【化３５３】
2007505096.tif 000369
【０７９２】
ステップ５：ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イル−メタノールの調製
【０７９３】
【化３５４】
2007505096.tif 000370
【０７９４】
０℃まで冷却、撹拌されたＮ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イル−メタノール（０．６６ｇ、２．０ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下で注射器を用いてヨウ化トリメチルシリル（０．６０ｇ、３．０ミリモル）を希釈せずに添加し、０℃で３０分間撹拌を続けた。２ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）、続いてヘキサン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下に室温で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、エーテル抽出物を廃棄した。水相を真空下で濃縮乾固し、メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、塩基型のアンバーライトＩＲＡ−４００（１．５ｇ）と共に室温で３０分間撹拌した。溶液を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（収量０．３３ｇ、８９％）。
【０７９５】
【化３５５】
2007505096.tif 000371
【０７９６】
（実施例９）
２，２−ジフルオロ−２−ピロリジン−３−イル−エタノール
【０７９７】
【化３５６】
2007505096.tif 000372
【０７９８】
ステップ１：１−ベンジル−３−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−ピロリジンの調製
【０７９９】
【化３５７】
2007505096.tif 000373
【０８００】
２−ベンジルオキシ−１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−エタノン（実施例１に示したように調製、５８７ｍｇ、１．９０ミリモル）を窒素下でジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを５分間で滴加し、反応物を６０℃で４時間加熱した。反応物を氷／水混合物（１００ｍｌ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％イソプロパノール／ジクロロメタン）により精製し、１６６ｍｇ（２６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３２．３（Ｍ＋１）。
【０８０１】
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−ピロリジン−３−イル−エタノールの調製
【０８０２】
【化３５８】
2007505096.tif 000374
【０８０３】
１−ベンジル−３−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン（１６６ｍｇ、０．５０ミリモル）のメタノール溶液に２０％Ｐｄ／Ｃを添加した。水素ガス雰囲気下で１２時間反応を行った。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると表題化合物が得られた（７４ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１５３．４（Ｍ＋１）。
【０８０４】
（実施例１０）
（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピロリジン−３−イル−メタノール酢酸塩
【０８０５】
【化３５９】
2007505096.tif 000375
【０８０６】
ステップ１：１−［（１−ベンジル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン）−ヒドロキシ−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
【０８０７】
【化３６０】
2007505096.tif 000376
【０８０８】
ＬＤＡ（１Ｍ、１３ｍＬ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中、−７８℃で撹拌し、次いで１−ベンジル−ピロリジン（２．０ｇ、３ｍＬのＴＨＦで溶液にして）を添加した。３０分間撹拌した後、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．８０ｇ、３ｍＬのＴＨＦで溶液にして）を添加した。反応物を、−７８℃でさらに１５分間、次いで、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製し、表題化合物を得た（２．０ｇ、５５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０９】
ステップ２：（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールの調製
【０８１０】
【化３６１】
2007505096.tif 000377
【０８１１】
ＡｌＣｌ３（０．８９ｇ）を０℃まで冷却し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）を徐々に添加した。１５分後、ＬＡＨ（１Ｍ、１８ｍＬ）を５分間で徐々に添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、３０分間で室温まで温め、次いで−７８℃まで冷却した。１−［（１−ベンジル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン）−ヒドロキシ−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．１０ｇ、５ｍＬのＴＨＦで溶液とした）の調合液を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、１時間で室温まで温めた。１．０ＮのＨＣｌを発泡がとまるまで添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して、表題化合物を得た（１．７５ｇ、１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１２】
ステップ３：（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピロリジン−３−イル−メタノール酢酸塩の調製
【０８１３】
【化３６２】
2007505096.tif 000378
【０８１４】
（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（１．７０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０時間に渡って水素化し、次いで、触媒を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た（１．７５ｇ、１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１７２＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１５】
（実施例１１）
（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）ピロリジン−３−イル−メタノール
【０８１６】
【化３６３】
2007505096.tif 000379
【０８１７】
ステップ１：５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【０８１８】
【化３６４】
2007505096.tif 000380
【０８１９】
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で撹拌し、次いで、オキサリルクロリド（２．６０ｇ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。４５分後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、０℃で撹拌した。溶液を十分に冷却した後、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．４０ｍＬ）を添加した。１５分後、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、および食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して、表題化合物を得た（２．８９ｇ、９８％）。
【０８２０】
【化３６５】
2007505096.tif 000381
【０８２１】
ステップ２：５−メチルスルファニル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【０８２２】
【化３６６】
2007505096.tif 000382
【０８２３】
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．９０ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液にＮａＳＭｅ（１．２０ｇ）を添加した。得られる反応混合物を１００℃まで一夜加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮すると表題化合物が得られた（２．７０ｇ、９２％）。
【０８２４】
【化３６７】
2007505096.tif 000383
【０８２５】
ステップ３：５−メタンスルホニル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【０８２６】
【化３６８】
2007505096.tif 000384
【０８２７】
５−メチルスルファニル−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（５．３０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（１０．０ｇ）を添加した。得られる反応混合物を還流するまで加熱した。４時間後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して表題化合物を得た（３．９６ｇ、６４％）。
【０８２８】
【化３６９】
2007505096.tif 000385
【０８２９】
ステップ４：１−ベンジル−３−［ヒドロキシ−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−メチレン］−ピロリジン−２−オンの調製
【０８３０】
【化３７０】
2007505096.tif 000386
【０８３１】
ＬＤＡをＴＨＦ（５０ｍＬ）中，−７８℃で撹拌し、次いで、１−ベンジルー２−ピロリジノン（５ｍＬのＴＨＦで溶液として）を２分間で滴加した。４５分後、５−メタンスルホニル−フラン−２−カルボン酸エチルエステル（３ｍＬのＴＨＦで溶液として）を５分間で滴加した。−７８℃でさらに１５分間経過した後、反応物を室温まで温めた。９０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製し、表題化合物を得た（５．０２ｇ、８７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３２】
ステップ５：１−ベンジル−３−［ヒドロキシ−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−メチル］−ピロリジン−２−オンの調製
【０８３３】
【化３７１】
2007505096.tif 000387
【０８３４】
１−ベンジル−３−［ヒドロキシ−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−メチレン］−ピロリジン−２−オン（５．０２ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１．６５ｇ）を分少しずつ添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液を水および食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して、表題化合物を得た（３．９９ｇ、７９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３５】
ステップ６：（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−メタノールの調製
【０８３６】
【化３７２】
2007505096.tif 000388
【０８３７】
ＡｌＣｌ３（１．３４ｇ）を０℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を徐々に添加した。１５分後、ＬＡＨ（１Ｍ、３０ｍＬ）を５分間で徐々に添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、３０分間で室温まで温め、次いで−７８℃まで冷却した。次いで、１−ベンジル−３−［ヒドロキシ−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−メチル］−ピロリジン−２−オン（３．５０ｇ、５ｍＬのＴＨＦで溶液として）を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、１時間で室温まで温めた。１ＮのＨＣｌを発泡がとまるまで添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して、表題化合物を得た（３．０２ｇ、９０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３８】
ステップ７：１−ベンジル−３−［（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−メトキシメトキシ−メチル］−ピロリジンの調製
【０８３９】
【化３７３】
2007505096.tif 000389
【０８４０】
（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−メタノール（２．８０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨを少量ずつ添加した。１５分後、反応混合物を３０分で室温まで温めた。溶けない固体が残ったので、反応混合物を１４分間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。次いで、メトキシメチルクロリド（ＭＯＭＣｌ）（０．７４ｇ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製し、表題化合物を得た（０．９８ｇ、３４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
ステップ８：（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−メタノールの調製
【０８４２】
【化３７４】
2007505096.tif 000390
【０８４３】
０℃の、１−ベンジル−３−［（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−メトキシメトキシ−メチル］−ピロリジン（０．９７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．４４ｇ）を添加した。１５分後、反応混合物を３０分で室温まで温めた。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をさらに４時間加熱還流し、次いで濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。水層を合わせ、濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．２９ｇ、４６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）０。
【０８４４】
（実施例１２）
３−｛（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロプロピル］−メチル｝−ピロリジン
【０８４５】
【化３７５】
2007505096.tif 000391
【０８４６】
ステップ１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
【０８４７】
【化３７６】
2007505096.tif 000392
【０８４８】
０℃の、１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．０ｇ）および２，６−ルチジン（２．７２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６．０９ｇ）を添加した。０℃で１５分間経過後、反応混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を濃縮し、粗製の１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。これは、精製しないで直ちに使用した。
【０８４９】
ステップ２：１−ベンジル−３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロプロピル］−ヒドロキシ−メチレン｝−ピロリジン−２−オンの調製
【０８５０】
【化３７７】
2007505096.tif 000393
【０８５１】
ＬＤＡ（２Ｍ、１４ｍＬ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、−７８℃で撹拌し、次いで、１−ベンジル−２−ピロリジノン（４．０４ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として徐々に添加した。３０分後、粗製１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルをＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液として添加した。反応混合物を−７８℃に３０分間保持し、次いで、０℃まで温めた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して過剰の塩基を不活化し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製し、表題化合物を得た（３．２３ｇ、３８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５２】
ステップ３：１−ベンジル−３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロプロピル］−ヒドロキシ−メチレン｝−ピロリジンの調製
【０８５３】
【化３７８】
2007505096.tif 000394
【０８５４】
ＡｌＣｌ３（１．４０ｇ）を０℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を徐々に添加した。１５分後、ＬＡＨ（１Ｍ、３１ｍＬ）を５分間で徐々に添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、３０分間で室温まで温め、次いで−７８℃まで冷却した。１−ベンジル−３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロプロピル］−ヒドロキシ−メチレン｝−ピロリジン−２−オン（３．２３ｇ、５ｍＬのＴＨＦで溶液として）を添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、１時間で室温まで温めた。１ＮのＨＣｌを発泡がとまるまで添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して、表題化合物を得た（３．２０ｇ、１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５５】
ステップ４：１−ベンジル−３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）シクロプロピル］−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチレン｝−ピロリジンの調製
【０８５６】
【化３７９】
2007505096.tif 000395
【０８５７】
１−ベンジル−３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロプロピル］−ヒドロキシ−メチレン｝−ピロリジン（３．２０ｇ）および２，６−ルチジン（０．９５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６．０９ｇ）を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製して、表題化合物を得た（０．８７ｇ、２１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５８】
ステップ５：３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロプロピル］−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチレン｝−ピロリジンの調製
【０８５９】
【化３８０】
2007505096.tif 000396
【０８６０】
０℃の、１−ベンジル−３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）シクロプロピル］−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチレン｝−ピロリジン（０．８７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．３９ｇ）を添加した。１５分後、反応物を１時間で室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。３時間後、反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．７８ｇ、１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
（実施例１３）
オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
ステップ１：２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オンの調製
【０８６２】
【化３８１】
2007505096.tif 000397
【０８６３】
２−シクロペンテン−１−オン（１０．２ｍＬ、１２２ミリモル）およびベンジル−１−メトキシメチル−１−トリメチルシリルメチルアミン（３４．８ｇ、１４６ミリモル）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ、１Ｍジクロロメタン溶液）を添加した。反応混合物を１８時間で室温まで温めた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、有機層を除去した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を暗橙色液体として得た（２６．３ｇ、１００％）。これは、これ以上精製しないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
ステップ２：４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
【０８６５】
【化３８２】
2007505096.tif 000398
【０８６６】
２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オン（２６．３ｇ、１２２ミリモル）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液にクロロギ酸ベンジル（３０．０ｍＬ、２０７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用する６５Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、表題化合物を黄色液体として得た（１６．０ｇ、５１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２１６．２（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０８６７】
ステップ３：４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０８６８】
【化３８３】
2007505096.tif 000399
【０８６９】
冷却（−７８℃）した、４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（７．５ｇ、２９ミリモル）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、滴下漏斗でリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（４３ｍＬ、４３ミリモル、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴加した。反応混合物を１８時間で室温まで徐々に温めた。混合物を０℃まで冷却し、注意しながらすべてのガス放出が止まるまで３０％過酸化水素を滴加した。反応を止めた溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／シクロロメタンのグラジエントを使用する４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、表題化合物を黄色オイルとして得た（６．８ｇ、９０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２１８．２（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０８７０】
ステップ４：オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
【０８７１】
【化３８４】
2007505096.tif 000400
【０８７２】
Ｐａｒｒシェーカー中の、４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．５ｇ、９．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（１．５ｇ）を添加し、水素ガスを約２７６ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で４０時間導入した。反応混合物をメタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｒｌｔｅ（登録商標））を通して濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、９９％）。これは、これ以上精製しないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７３】
（実施例１４）
オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
ステップ１：４−ベンゾイルオキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０８７４】
【化３８５】
2007505096.tif 000401
【０８７５】
４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（４．３ｇ、１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５．６ｇ、２１ミリモル）、安息香酸（２．６ｇ、２１ミリモル）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（４．２ｍＬ、２１ミリモル）をこの順序で添加した。得られた黄色溶液を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用し４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た（４．８ｇ、８０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２．１（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０８７６】
ステップ２：４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０８７７】
【化３８６】
2007505096.tif 000402
【０８７８】
４−ベンゾイルオキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（４．８ｇ、１３ミリモル）のメタノール（６５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１．４ｇ、２６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた白色残留物を飽和塩化アンモニウム水およびジクロロメタンの間に分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントを使用する４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た（２．５ｇ、７３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２１８．２（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０８７９】
ステップ３：オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
【０８８０】
【化３８７】
2007505096.tif 000403
【０８８１】
Ｐａｒｒシェーカー中の、４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．５ｇ、９．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、２０％パラジウム／炭素（０．４０ｇ）を添加し、水素ガスを約２７６ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で１５時間導入した。反応混合物をメタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、９９％）。これは、これ以上の精製をしないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
（実施例１５）
オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４，５−ジオールの調製
ステップ１：３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０８８３】
【化３８８】
2007505096.tif 000404
【０８８４】
４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、５．７ミリモル）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩（１．８ｇ、７．５ミリモル）を添加した。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱し、真空で濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水の間に分配させた。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用する４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た（０．３８ｇ、２７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２００．１（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０８８５】
ステップ２：４，５−ジヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０８８６】
【化３８９】
2007505096.tif 000405
【０８８７】
３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（０．５３ｇ、２．２ミリモル）のアセトン（６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．３ｍＬ）、および水（６ｍＬ）の混合溶媒溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３８ｇ、３．２ミリモル）、続いて四酸化オスミウム（０．１３ｍＬ、０．０１１ミリモル、２．５重量％２−メチル−２−プロパノール溶液）を添加した。得られた黄色反応混合物を、室温で３時間撹拌し、飽和重亜硫酸ナトリウム水および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタンのグラジエントを使用する１０ｇのＩｓｃｏカラムで精製し、表題化合物をｓｙｎジオールのラセミ混合物として得た（０．５４ｇ、９０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２３４．２（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０８８８】
ステップ３：オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４，５−ジオールの調製
【０８８９】
【化３９０】
2007505096.tif 000406
【０８９０】
Ｐａｒｒシェーカー中の、４，５−ジヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（０．５４ｇ、１．９ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム／炭素（０．０５０ｇ）を添加し、水素ガスを約２５５ｋＰａ（３７ｐｓｉ）で２８時間導入した。反応混合物を、メタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（０．２８ｇ、１００％）。これは、これ以上精製しないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９１】
（実施例１６）
４−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
ステップ１：４−ベンジルオキシメチル−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
【０８９２】
【化３９１】
2007505096.tif 000407
【０８９３】
４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、５．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、ベンジルクロロメチルエーテル（１．６ｍＬ、１２ミリモル、６０％工業級）、続いてヨウ化サマリウム（６．３４ｇ、１５．７ミリモル）を添加した。暗青色反応混合物を室温で３．５時間撹拌する。その間、混合物は明黄色に変わった。混合物を飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム（０：１００〜８０：２０の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た（０．６６ｇ、３０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、３３８．２（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０８９４】
ステップ２：４−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
【０８９５】
【化３９２】
2007505096.tif 000408
【０８９６】
Ｐａｒｒシェーカー中の、４−ベンジルオキシメチル−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．１５ｇ、３．０１ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に２０％パラジウム／炭素（１．０ｇ）を添加し、水素ガスを約２５５ｋＰａ（３７ｐｓｉ）で１００時間導入した。反応混合物をメタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（０．４３ｇ、９１％）。これは、これ以上の精製をしないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９７】
（実施例１７）
５−フルオロ−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール異性体の調製
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０８９８】
【化３９３】
2007505096.tif 000409
【０８９９】
冷却（０℃）した、４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル生成物（５．２ｇ、２０ミリモル）および２，６−ルチジン（４．６ｍＬ、４０ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７．０ｍＬ、３０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水およびジクロロメタンで希釈した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用する４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、表題化合物を得た（６．９ｇ、９２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９００】
ステップ２：５−フルオロ−４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ａ）および５−フルオロ−４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ｂ）の調製
【０９０１】
【化３９４】
2007505096.tif 000410
【０９０２】
実施例２３の生成物（１６．２ｇ、４３．４ミリモル）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（２０．０ｇ、５６．４ミリモル）を添加した。２．５時間後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水およびジクロロメタンの間に分配させた。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を使用する４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、表題化合物を得た（Ａ、６．２ｇ、５２％；Ｂ、１．６ｇ、１３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０３】
ステップ３Ａ：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ａ）の調製
【０９０４】
【化３９５】
2007505096.tif 000411
【０９０５】
冷却（−７８℃）した、５−フルオロ−４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ａ）（１．８ｇ、６．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、リチウムトリ−ｓｅｃブチルボロハイドライド（７．８ｍＬ、７．８ミリモル、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴加した。４５分後、反応混合物を室温まで温め、次いで、０℃まで冷却し、ガスの発生がすべて止まるまで３０％Ｈ２Ｏ２水を注意しながら滴加した。混合物を室温まで温め、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（１．８ｇ、１００％）。これは、これ以上の精製をしないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２３６．２（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０９０６】
ステップ４Ａ：５−フルオロ−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
【０９０７】
【化３９６】
2007505096.tif 000412
【０９０８】
Ｐａｒｒシェーカー中の、５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ａ）（０．４６ｇ、１．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、２０％パラジウム／炭素（０．１９ｇ）を添加し、水素ガスを約２５５ｋＰａ（３７ｐｓｉ）で１５時間導入した。反応混合物を、メタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（０．２４ｇ、１００％）。これは、これ以上の精製をしないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０９】
ステップ３Ｂ：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ｂ）の調製
【０９１０】
【化３９７】
2007505096.tif 000413
【０９１１】
冷却（−７８℃）した、５−フルオロ−４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ｂ）（２．０ｇ、７．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、リチウムトリ−ｓｅｃブチルボロハイドライド（８．６ｍＬ、８．６ミリモル、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴加した。１．５時間後、反応混合物を室温まで温め、次いで、０℃まで冷却し、ガスの発生がすべて止まるまで３０％Ｈ２Ｏ２水を注意しながら滴加した。混合物を室温まで温め、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（２．０ｇ、１００％）。これは、これ以上の精製をしないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２３６．１（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０９１２】
ステップ４Ｂ：５−フルオロ−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（Ｂ）の調製
【０９１３】
【化３９８】
2007505096.tif 000414
【０９１４】
Ｐａｒｒシェーカー中の、５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ｂ）（０．３８ｇ、１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（０．０５０ｇ）を添加し、水素ガスを約２５５ｋＰａ（３７ｐｓｉ）で１５時間導入した。反応混合物を、メタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（０．２０ｇ、１００％）。これは、これ以上の精製をしないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１５】
（実施例１８）
５−フルオロ−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
ステップ１：４−ベンゾイルオキシ−５−フルオロ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０９１６】
【化３９９】
2007505096.tif 000415
【０９１７】
トリフェニルホスフィン（４．５１ｇ、１７．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．４ｍＬ、１７ミリモル）を添加した。４０分後、安息香酸（２．１０ｇ、１７．２ミリモル）を添加し、続いて５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ａ）（１．６ｇ、５．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。２ｍＬのテトラヒドロフラン×２で完全に移送した。反応混合物を７０℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用する４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を得た（２．０ｇ、９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４０．２（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０９１８】
ステップ２：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０９１９】
【化４００】
2007505096.tif 000416
【０９２０】
冷却（０℃）した、４−ベンゾイルオキシ−５−フルオロ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．１５ｇ、５．６１ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（０．４５５ｇ、８．４２ミリモル）を添加した。２時間後、飽和塩化アンモニウム水を添加し、反応混合物を室温まで温め、真空で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンの間に分配させた。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用する４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を得た（０．３３ｇ、２１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２１】
ステップ３：５−フルオロ−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
【０９２２】
【化４０１】
2007505096.tif 000417
【０９２３】
Ｐａｒｒシェーカー中の、５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（０．３３ｇ、１．２ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、２０％パラジウム／炭素（０．１０ｇ）を添加し、水素ガスを約２５５ｋＰａ（３７ｐｓｉ）で１９時間導入した。反応混合物を、メタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（０．１７ｇ、１００％）。これは、これ以上の精製をしないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ１４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２４】
（実施例１９）
５−フルオロ−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
ステップ１：４−ベンゾイルオキシ−５−フルオロ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０９２５】
【化４０２】
2007505096.tif 000418
【０９２６】
トリフェニルホスフィン（５．６２ｇ、２１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．２ｍＬ、２１ミリモル）を添加した。４５分後、安息香酸（２．６２ｇ、２１．４ミリモル）、続いて５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ｂ）（２．０ｇ、７．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。２ｍＬのテトラヒドロフラン×２で完全に移送した。反応混合物を７０℃で４８時間加熱し、追加の、トリフェニルホスフィン（２．８１ｇ、１０．７ミリモル）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．１ｍＬ、１１ミリモル）、および安息香酸（１．３１ｇ、１０．７ミリモル）を添加した。加熱を２４時間継続し、混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用する４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を得た（２．７ｇ、１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２７】
ステップ２：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０９２８】
【化４０３】
2007505096.tif 000419
【０９２９】
冷却（０℃）した、４−ベンゾイルオキシ−５−フルオロ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．７ｇ、７．０ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（０．５９ｇ、１１ミリモル）を添加した。２時間後、氷酢酸（０．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、真空で濃縮した。残留物を飽和塩化アンモニウム水とジクロロメタンの間に分配させた。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用する４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を得た（０．３７ｇ、１９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２３６．２（Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ）。
【０９３０】
ステップ３：５−フルオロ−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
【０９３１】
【化４０４】
2007505096.tif 000420
【０９３２】
Ｐａｒｒシェーカー中の、５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（０．３７ｇ、１．３ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム／炭素（０．５０ｇ）を添加し、水素ガスを約２５５ｋＰａ（３７ｐｓｉ）で１６時間導入した。反応混合物を、メタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（０．１９ｇ、１００％）。これは、これ以上の精製をしないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３３】
（実施例２０）
５，５−ジフルオロ−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
ステップ１：５，５−ジフルオロ−４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０９３４】
【化４０５】
2007505096.tif 000421
【０９３５】
冷却（−７８℃）した、５−フルオロ−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（Ａ）（５．３８ｇ、１９．４ミリモル）および塩化亜鉛（４１ｍＬ、４１ミリモル、１．０Ｍジエチルエーテル溶液）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６１ｍＬ、３１ミリモル、０．５Ｍトルエン溶液）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８．５６ｇ、２７．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を添加し、２ｍＬのテトラヒドロフラン×２で完全に移送した。反応混合物を２０時間で室温まで徐々に温め、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に吸収させ、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用する４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を得た（３．２ｇ、５６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３６】
ステップ２：５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０９３７】
【化４０６】
2007505096.tif 000422
【０９３８】
冷却（−７８℃）した、５，５−ジフルオロ−４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．６ｇ、８．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド（１０．５ｍＬ、１０．５ミリモル、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴加し、反応混合物を２０時間で室温まで徐々に温めた。混合物を０℃まで冷却し、ガスの発生がすべて止まるまで３０％過酸化水素水を注意しながら滴加して処理し、室温まで温め、３０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用する４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を得た（０．８５ｇ、３３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３９】
ステップ３：５，５−ジフルオロ−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製
【０９４０】
【化４０７】
2007505096.tif 000423
【０９４１】
Ｐａｒｒシェーカー中の、５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（０．７１ｇ、２．４ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、２０％パラジウム／炭素（０．０５ｇ）を添加し、水素ガスを約２５５ｋＰａ（３７ｐｓｉ）で１６時間導入した。反応混合物を、メタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（０．３９ｇ、１００％）。これは、これ以上精製しないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４２】
（実施例２１）
（７ａ−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−イソインドール−３ａ−イル）−メタノールの調製
ステップ１：（２−ベンジル−７ａ−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−イソインドール−３ａ−イル）−メタノールの調製
【０９４３】
【化４０８】
2007505096.tif 000424
【０９４４】
４，５，６，７−テトラヒドロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（７．００ｇ、４６ミリモル）およびベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（１３．７ｇ、５７．５ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、触媒のトリフルオロ酢酸（０．１５７ｇ、１．３８ミリモル）で処理し、撹拌して周囲温度までゆっくり温めた。混合物を一夜撹拌し、次いで、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。次いで、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、酢酸エチル／トリエチルアミンの２０／１混合物を用いてシリカの詰め物を通過させて濾過した。次いで、混合物を真空で濃縮した。次いで、得られた残留物を窒素雰囲気下（０℃）でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液（１５０ｍＬ、１．０Ｍ）で処理し、周囲温度まで徐々に温め、一夜撹拌した。次いで、混合物を５．６ｍＬの水で処理し、１５分間撹拌した。次いで、混合物を５．６ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水で処理し、１５分間撹拌し、その後、１７ｍＬの水で処理した。次いで、混合物を４時間撹拌し、濾過した。次いで、濾液を真空で濃縮し、オイルを得た（１１．０ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４５】
ステップ２：（７ａ−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−イソインドール−３ａ−イル）−メタノールの調製
【０９４６】
【化４０９】
2007505096.tif 000425
【０９４７】
Ｐａｒｒシェーカー中の、（２−ベンジル−７ａ−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−イソインドール−３ａ−イル）−メタノール（１１．０ｇ、３９．９ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に２．０ｇの２０％パラジウム／炭素を添加し、水素ガスを約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で６３時間導入した。次いで、混合物を、追加のメタノールで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ））を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物をオイルとして得た。このオイルは、これ以上の精製をしないで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．側鎖前駆体のキナゾリンジオン核へのカップリング（スキーム１参照）
【０９４８】
（実施例２２）
一般手順１
ジメチルスルホキシド中の、ピロリジン（２当量）、核（１当量）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３当量）の混合物（０．５〜１ｍＭ）を８５〜１００℃で１２〜３６時間加熱する。溶液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。生成物を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離するシリカゲルカラムで精製し、カップリング生成物を得る。
【０９４９】
本手順により調製される化合物
【０９５０】
【化４１０】
2007505096.tif 000426
【０９５１】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（ヒドロキシ−オキサゾール−４−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９５２】
【化４１１】
2007505096.tif 000427
【０９５３】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９５４】
【化４１２】
2007505096.tif 000428
【０９５５】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９５６】
【化４１３】
2007505096.tif 000429
【０９５７】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９５８】
【化４１４】
2007505096.tif 000430
【０９５９】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；融点１３６〜１３８℃
【０９６０】
【化４１５】
2007505096.tif 000431
【０９６１】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９６２】
【化４１６】
2007505096.tif 000432
【０９６３】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９６４】
【化４１７】
2007505096.tif 000433
【０９６５】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９６６】
【化４１８】
2007505096.tif 000434
【０９６７】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【０９６８】
【化４１９】
2007505096.tif 000435
【０９６９】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９７０】
【化４２０】
2007505096.tif 000436
【０９７１】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９７２】
【化４２１】
2007505096.tif 000437
【０９７３】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９７４】
【化４２２】
2007505096.tif 000438
【０９７５】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９７６】
【化４２３】
2007505096.tif 000439
【０９７７】
３−アミノ−７−（３，４−ｍｅｓｏ  ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９７８】
【化４２４】
2007505096.tif 000440
【０９７９】
３−アミノ−７−（３，４−ｍｅｓｏ  ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９８０】
【化４２５】
2007505096.tif 000441
【０９８１】
３−アミノ−７−（３，４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９８２】
【化４２６】
2007505096.tif 000442
【０９８３】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【０９８４】
【化４２７】
2007505096.tif 000443
【０９８５】
３−アミノ−７−［３，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９８６】
【化４２８】
2007505096.tif 000444
【０９８７】
３−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，４−ｍｅｓｏ  ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）
【０９８８】
【化４２９】
2007505096.tif 000445
【０９８９】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９９０】
【化４３０】
2007505096.tif 000446
【０９９１】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９９２】
【化４３１】
2007505096.tif 000447
【０９９３】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９９４】
【化４３２】
2007505096.tif 000448
【０９９５】
３−アミノ−７−（３，４−ビス−ヒドロキシメチル−３，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９９６】
【化４３３】
2007505096.tif 000449
【０９９７】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；融点１７２〜１７４℃
【０９９８】
Ｄ．医薬製剤
（実施例２３）
次に、ヒトにおける治療および予防に使用するための、式Ｉの化合物（「本発明の化合物」）を含有する代表的な医薬剤形を例示する。
【０９９９】
【表５】
2007505096.tif 000450
【１０００】
本発明の化合物、乳糖、およびコーンスターチ（混合用）を均一にブレンドする。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを使用して混合粉末を顆粒化する。湿潤顆粒を８番の手篩で篩い８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、打錠する。病原性細菌感染症を治療するために、このような錠剤をヒトに１日１〜４回投与できる。
【１００１】
【表６】
2007505096.tif 000451
【１００２】
【表７】
2007505096.tif 000452
【１００３】
４０ｍＬの蒸留水にソルビトール液を添加し、その中に本発明の化合物を溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、香味料および染料を添加し、溶解する。蒸留水で容積を１００ｍＬに調節する。各ミリリットルのシロップは４ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【１００４】
（ｉｖ）非経口溶液
７００ｍＬのプロピレングリコールおよび２００ｍＬの注射用水の溶液に、２０ｇの本発明の化合物を懸濁させる。懸濁完了後、１Ｎ塩酸でｐＨを６．５に調整し、容積を注射用水で１０００ｍＬにした。製剤を滅菌し、５．０ｍＬのアンプルにそれぞれ２．０ｍＬを充填し、窒素下で封管した。
【１００５】
【表８】
2007505096.tif 000453
【１００６】
【表９】
2007505096.tif 000454
【１００７】
【表１０】
2007505096.tif 000455
【１００８】
すべての特許、および特許文献を、参照により個別的に組み込まれる如く、参照により本明細書に組み込む。これまで、本発明および方式ならびに製造および使用の方法を、当業者であればそれらを製造および使用できるように、完全で、明瞭で、簡潔で、かつ正確な用語で説明してきた。前記の記載事項は本発明の好ましい実施形態であること、および実施形態は、特許請求の範囲に示した本発明の精神または範囲から逸脱することなしに、その中で修正が可能であることを理解されたい。本発明と見なされる主題を具体的に指摘し、明確に特許を請求するために、特許請求の範囲を以って本明細書を結論付ける。
【国際調査報告】
2007505096.tif 000572
2007505096.tif 000573