(57)【要約】  本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：【化１】2007525455.tif 000137の化合物、又は薬学的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグに関する。従って、本発明の化合物はＣ型肝炎ウィルスのライフサイクルを阻害し、抗ウィルス剤としても有用である。本発明はさらに、ＨＣＶに感染した患者に投与するための上記化合物を含有してなる医薬組成物に関する。本発明は、当該化合物を含有してなる医薬組成物を投与して、患者におけるＨＣＶ感染を治療する方法にも関する。
2007525455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又はＩＩ：
【化１】
2007525455.tif 000103
式中、
Ａは水素、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２から独立して選ばれ；  
Ｇは−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２から独立して選ばれ；
Ｌは単結合であるか、−Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ２−、−ＣＦＨＣＨ２−、又は−ＣＦ２ＣＨ２−から独立して選ばれ；
Ｘ及びＹはそれらが結合している炭素原子と共に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる環部分を形成し；
Ｗは単結合であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−又は−ＮＲ１−から独立して選ばれ；
Ｚは水素、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＨＮＨ２、−Ｎ３、ハロゲン、−Ｒ４、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、及び−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ（Ｒ１）から独立して選ばれ；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ４は
（ｉ）Ｏ、Ｓ、又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；又は
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ、又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ６アルキニル：
から独立して選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、水素又はメチルからそれぞれ独立して選ばれ；
ｊは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは０、１、又は２であり；そして
ｓは０、１、又は２である；
で表される化合物。
【請求項２】
化合物が式ＩＩＩ：
【化２】
2007525455.tif 000104
（式中、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義したＲ４から独立して選ばれる）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式ＩＶ：
【化３】
2007525455.tif 000105
（式中、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義したＲ４から独立して選ばれる）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが単結合であり、そしてＺがチオフェニルである、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＺがチオフェニルである、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−（ホルムアミド）−チアゾール−４−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがエチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがフェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが４−メトキシフェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが４−エトキシフェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが５−ブロモチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−ピリジル−３−イル−エチレニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが３，４−ジメトキシ−フェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−チオフェン−２−イル−エチレニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがインドール−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがフラン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＥｔであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが塩素であり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−３−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−ピリジン−３−イル−アセチレニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｚがプロパルギルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−Ｎ（エチル）−であり、Ｚがベンジルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｚがピリジン−３−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがテトラゾリルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがモルホリノであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−Ｏ−であり、Ｚがチオフェン−３−イル−メチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４】
2007525455.tif 000106
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５】
2007525455.tif 000107
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化６】
2007525455.tif 000108
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化７】
2007525455.tif 000109
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化８】
2007525455.tif 000110
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化９】
2007525455.tif 000111
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１０】
2007525455.tif 000112
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１１】
2007525455.tif 000113
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１２】
2007525455.tif 000114
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１３】
2007525455.tif 000115
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１４】
2007525455.tif 000116
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１５】
2007525455.tif 000117
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１６】
2007525455.tif 000118
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１７】
2007525455.tif 000119
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１８】
2007525455.tif 000120
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化１９】
2007525455.tif 000121
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２０】
2007525455.tif 000122
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２１】
2007525455.tif 000123
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２２】
2007525455.tif 000124
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２３】
2007525455.tif 000125
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２４】
2007525455.tif 000126
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２５】
2007525455.tif 000127
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＥｔであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２６】
2007525455.tif 000128
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２７】
2007525455.tif 000129
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２８】
2007525455.tif 000130
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化２９】
2007525455.tif 000131
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化３０】
2007525455.tif 000132
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロブチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロヘキシルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
【化３１】
2007525455.tif 000133
である）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
【化３２】
2007525455.tif 000134
である）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
【化３３】
2007525455.tif 000135
である）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−Ｏ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−ＮＨ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ベンジルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｏ−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｓ−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｓ（Ｏ）−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−ＳＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、ＬがＣＦ２ＣＨ２であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；及び
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−ＣＨＦＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｖ：
【化３４】
2007525455.tif 000136
（式中、Ａ及びＢはＡ−マトリックス表及びＢ−マトリックス表で定義されているものである）の化合物。
【請求項８】
化合物番号：101301;101358;101306;101302;101322;101311;101325;101303;103304;101326;101327;101330;101331;101332;101335;101336;101348;101340;101334;101348;101359;101328;101360;101361;101362;101329;105301;123301;112301;124301;109301;122301;111301;114301;107301;104301;101324;101304;101355;101356;101307;101357;101347;101352;110301;101364;101308;101309;128301;124301;113301;143301;115301;101367;101368;101323;101317;108301;101318;101319;101351;101353;101349;118301;120301;101333;101320;101321;129301;121301;117301;123352;101347;101350;107365;101313;145301;101366;101354;101343;101314;101339;101341;107341;114341;106301;144301;126301;127301;130301;116301;102301;140301;141301;139301;138301;142301;137301;135301;134301;133301;131301;132301;136301;101345;101344;101342;105316;107316;101315;101346;101337;116365; 及び101338から選ばれる、請求項７の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８に記載の化合物の阻害量を単独で、又は薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて含有してなる、医薬組成物。
【請求項１０】
患者に請求項９に記載の医薬組成物の阻害量を投与することを含有してなる、患者におけるＣ型肝炎ウィルス感染を治療する方法。
【請求項１１】
方法が請求項９に記載の医薬組成物のＣ型肝炎ウィルスＮＳ３プロテアーゼ阻害量を供給することを含有してなる、Ｃ型肝炎ウィルスの複製を阻害する方法。
【請求項１２】
追加の抗Ｃ型肝炎ウィルス剤を同時に投与することを更に含有してなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
追加の抗Ｃ型肝炎ウィルス剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、及びアダマンチンからなる群より選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
追加の抗Ｃ型肝炎ウィルス剤が、Ｃ型肝炎ウィルスのヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、又はＩＲＥＳの阻害剤である請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は２００３年４月１８日出願の米国仮出願（ＵＳ１０／４１８，７５９号に変更）の優先権を主張し、その全ての内容は参照することにより本明細書に取り込まれるものである。
【０００２】
本発明はＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）に対する活性を有していて、ＨＣＶ感染の治療に有用な新規な大環状物に関する。さらに詳細には、本発明は大環状化合物、このような化合物を含有する組成物及びこれを使用する方法、更にこのような化合物の製造法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶは非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主な原因であり、先進国及び発展途上国の両方において、ますます深刻な公衆衛生上の問題となっている。このウィルスは世界の２億人以上もの人々に感染し、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染者数を遙かに凌ぎ、その数はほぼ５倍である。ＨＣＶ感染患者は、慢性感染に苦しむ患者が高い割合を占めるので、肝硬変、それに引き続く肝細胞癌及び末期肝疾患の発症の高い危険性にさらされている。ＨＣＶは肝細胞癌の最も大きな要因であり、西洋諸国においては患者が肝移植を必要とする要因となっている。
【０００４】
抗ＨＣＶ治療法の開発には多数の障害、例えば、ウィルスの持続性、宿主内で複製するときのウィルスの遺伝的な多様性、ウィルスにおける薬剤耐性獲得の突然変異の高い発生頻度、並びにＨＣＶの複製及び病因のための再現可能な感染培養系及び小動物モデルの欠如が挙げられるがこれらに限定されるものではない。多くの症例において、緩やかな感染経過及び肝臓の複雑な生態を考えると、重大な副作用の恐れのある抗ウィルス剤については注意深い検討が必要とされる。
【０００５】
現在適用可能な承認済みのＨＣＶ感染の治療法は２つのみである。当初の治療方法は一般に３〜１２ヶ月毎のインターフェロン−α（ＩＮＦ−α）の静脈内投与である。一方、新規に承認された第２世代の治療法は、ＩＮＦ−αと、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）のような一般的な抗ウィルス核酸構造類似体との併用治療である。これら両治療法は、ＨＣＶ感染に対して有効性が低いことはもとより、インターフェロンによる副作用がある。従来の治療法は認容性が低く、有効性も満足のいくものではないことから、ＨＣＶ感染治療に有効な抗ウイルス剤の開発が求められている。
【０００６】
大部分のヒトが慢性感染で無症候性であり予後が知られていない患者集団においては、有効な薬剤は現在適用可能な療法よりも副作用が有意に少ないものでなければならない。Ｃ型肝炎の非構造プロテイン−３（ＮＳ３）はウィルスポリプロテイン及び引き続きのウィルスの複製の工程に必要な蛋白分解酵素である。ＨＣＶ感染に伴ったウィルス変異体の数が多いにもかかわらず、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位は高度に保存されたままであるので、それを阻害することは興味深い解決方法となるものである。最近のプロテアーゼ阻害剤によるＨＩＶ治療の成功は、ＮＳ３の阻害がＨＣＶ攻略の重要な標的であるという考え方を支持するものである。
【０００７】
ＨＣＶはフラビリダ（ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ）型のＲＮＡウィルスである。ＨＣＶゲノムは外皮構造で、約９６００塩基対からなる１本鎖ＲＮＡ分子を含有している。これは約３０１０個のアミノ酸からなるポリペプチドをコード化する。
【０００８】
ＨＣＶポリプロテインはウィルス及び宿主のぺプチダーゼによって、各種の機能を有する１０個の個別のペプチドに分解される。３個の構造プロテイン、Ｃ、Ｅ１及びＥ２がある。Ｐ７プロテインは機能が未知で、非常に変化しやすい配列からなっている。６個の非構造プロテインがある。ＮＳ２は亜鉛依存性のメタロプロテイナーゼで、ＮＳ３プロテインの一部と連携して機能する。ＮＳ３は２つの触媒的な機能（ＮＳ２との関連なし）、Ｎ−末端におけるセリンプロテアーゼ機能（これはＮＳ４Ａを共同因子として必要とする）、及びＣ−末端におけるＡＴＰ−アーゼ依存性のヘリカーゼ機能を有する。ＮＳ４Ａは密接に関与するが、セリンプロテアーゼの非共有的共同因子である。
【０００９】
ＮＳ３．４Ａプロテアーゼはウィルスポリプロテインを４つの部位に切断することに関与する。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断は自己触媒的であり、シスで引き起こされる。残りの３つの加水分解、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂは全てトランスで引き起こされる。ＮＳ３はセリンプロテアーゼで、構造的にキモトリプシン様プロテアーゼに分類される。ＮＳセリンプロテアーゼが自身で蛋白分解活性を有しているのに対し、ＨＣＶプロテアーゼ酵素はポリプロテインの切断を触媒するという点では十分な酵素ではない。これを増強するために、ＮＳ４Ａプロテインの中央の疎水性部位が必要とされていることが示されている。ＮＳ３プロテインがＮＳ４Ａと複合体を形成することは、全ての部位で蛋白分解能を増強する、工程を引き起こすのに必要であると思われる。
【００１０】
抗ウィルス剤の開発に対する一般的な戦略は、ウィルスの複製に必須なＮＳ３を含む、ウィルスのコード化された酵素を不活化することである。ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の発見に関する最近の成果は、Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．ＳｏｎｅｎｂｅｒｇのＨｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１，８６７−８８１（２００２）に概説されている。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の合成を記載している他の関連ある特許開示は、ＷＯ００／５９９２９（２０００）；ＷＯ９９／０７７３３（１９９９）；ＷＯ００／０９５４３（２０００）；ＷＯ９９／５０２３０（１９９９）；ＵＳ５８６１２９７（１９９９）及びＵＳ２００２／００３７９９８（２００２）である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
（発明の要約）
本発明は新規な大環状物及びこの大環状化合物で、治療を必要とする患者におけるＣ型肝炎の感染を治療する方法に関する。本発明は更に当該化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様においては、式Ｉ及びＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグが開示される。
【００１３】
【化３５】
2007525455.tif 000003
【００１４】
式中、
Ａは水素、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２から独立して選ばれる。
Ｇは−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２から独立して選ばれる。
Ｌは単結合であるか、−Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＦＨＣＨ２−、又は−ＣＦ２ＣＨ２−から独立して選ばれる。
Ｘ及びＹは、それらが結合している炭素原子と共に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる環部分を形成する。
Ｗは単結合であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−又は−ＮＲ１−から独立して選ばれる。
Ｚは水素、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＨＮＨ２、−Ｎ３、ハロゲン、−Ｒ４、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、又は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ（Ｒ１）から独立して選ばれる。
【００１５】
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれる。
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれる。
【００１６】
Ｒ４は、
（ｉ）Ｏ、Ｓ、又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；又は
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ、又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ６アルキニル：
から独立して選ばれ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、水素又はメチルから独立して選ばれ、
ｊは０、１、２、３、又は４であり、
ｍは０、１、又は２であり、そして
ｓは０、１、又は２である。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明の第一の態様は、上記の式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの単独又は薬学的に許容される担体又は賦形剤との組み合わせである。
本発明の第二の態様は、上記の式ＩＩで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの単独又は薬学的に許容される担体又は賦形剤との組み合わせである。
本発明の代表的な亜化合物は、式ＩＩＩ：
【００１８】
【化３６】
2007525455.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ７及びＲ８は独立してＲ４から選ばれる）の化合物；及び
式ＩＶ：
【００２０】
【化３７】
2007525455.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ７及びＲ８は独立してＲ４から選ばれる）の化合物；
Ｗが単結合であって、そしてＺがチオフェニルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物；
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であって、そしてＺがチオフェニルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物；
Ｌが単結合であり、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、ｊが３であり、ｍが１であり、そしてｓが１である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物；
を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本発明の代表的な化合物は下記の化合物を含むが、これらに限定されるものではない。
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イル、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−（ホルムアミド）−チアゾール−４−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがエチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがフェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが４−メトキシフェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが４−エトキシフェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００２３】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが５−ブロモチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−ピリジル−３−イルエチレニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが３，４−ジメトキシ−フェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−チオフェン−２−イルエチレニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００２４】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがインドール−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが１Ｈ−インドール−３−イル−メチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがフラン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００２５】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが塩素であり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−３−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−ピリジン−３−イル−アセチレニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｚがプロパルギルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００２６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−Ｎ（エチル）−であり、Ｚがベンジルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｚがピリジン−３−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがテトラゾリルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがモルホリノであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−Ｏ−であり、Ｚがチオフェン−３−イルメチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００２７】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化３８】
2007525455.tif 000006
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化３９】
2007525455.tif 000007
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４０】
2007525455.tif 000008
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４１】
2007525455.tif 000009
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４２】
2007525455.tif 000010
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００２８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４３】
2007525455.tif 000011
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４４】
2007525455.tif 000012
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４５】
2007525455.tif 000013
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４６】
2007525455.tif 000014
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４７】
2007525455.tif 000015
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００２９】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４８】
2007525455.tif 000016
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化４９】
2007525455.tif 000017
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５０】
2007525455.tif 000018
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５１】
2007525455.tif 000019
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５２】
2007525455.tif 000020
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００３０】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５３】
2007525455.tif 000021
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５４】
2007525455.tif 000022
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５５】
2007525455.tif 000023
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５６】
2007525455.tif 000024
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５７】
2007525455.tif 000025
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００３１】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５８】
2007525455.tif 000026
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化５９】
2007525455.tif 000027
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＥｔであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化６０】
2007525455.tif 000028
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化６１】
2007525455.tif 000029
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化６２】
2007525455.tif 000030
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００３２】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化６３】
2007525455.tif 000031
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【化６４】
2007525455.tif 000032
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロブチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロヘキシルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００３３】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
【化６５】
2007525455.tif 000033
である）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
【化６６】
2007525455.tif 000034
である）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
【化６７】
2007525455.tif 000035
である）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００３４】
Ａが−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−Ｏ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−ＮＨ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００３５】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ベンジルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００３６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｏ−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｓ−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｓ（Ｏ）−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
【００３７】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−ＳＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、ＬがＣＦ２ＣＨ２であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−ＣＨＦＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物；及び
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式ＩＩの化合物。
【００３８】
本発明の追加の化合物は式Ｖ：
【００３９】
【化６８】
2007525455.tif 000036
【００４０】
（式中、Ａ及びＢはここにある表Ａ−マトリクス及びＢ−マトリクス中で定義されている）で表されるものである。下記の表Ａ−マトリックス及びＢ−マトリックスは、式（Ｖ）中に示されている核環構造上に存在する置換基を説明しており、１つのＡ置換基をＡ−マトリックスから選び、そして１つのＢ置換基をＢ−マトリックスから選ぶと、本発明の追加の化合物を記載できる。Ａ−マトリックスからの成分とＢ−マトリックスからの成分を選択して式ＶのＡ、Ｂ置換大環状物に到達することによって、化合物が形成される。例えば、ＡがＡ−マトリックスの成分１０１で、ＢがＢ−マトリックスの成分３０１である、式Ｖの化合物は１０１３０１番と表される。
【００４１】
従って、本発明はＡがＡ−マトリックスの何れかの成分でありそしてＢがＢ−マトリックスの何れかの成分である、式Ｖの化合物及び薬学的に許容されるそれの塩を包含する。
【００４２】
具体的な化合物は以下のとおりであるが、これらに限定されるものではない。
101301;101358;101306;101302;101322;101311;101325;101303;103304;101326;101327;101330;101331;101332;101335;101336;101348;101340;101334;101348;101359;101328;101360;101361;101362;101329;105301;123301;112301;124301;109301;122301;111301;114301;107301;104301;101324;101304;101355;101356;101307;101357;101347;101352;110301;101364;101308;101309;128301;124301;113301;143301;115301;101367;101368;101323;101317;108301;101318;101319;101351;101353;101349;118301;120301;101333;101320;101321;129301;121301;117301;123352;101347;101350;107365;101313;145301;101366;101354;101343;101314;101339;101341;107341;114341;106301;144301;126301;127301;130301;116301;102301;140301;141301;139301;138301;142301;137301;135301;134301;133301;131301;132301;136301;101345;101344;101342;105316;107316;101315;101346;101337;116365; 及び101338。
【００４３】
【化６９】
2007525455.tif 000037
【化７０】
2007525455.tif 000038
【００４４】
【化７１】
2007525455.tif 000039
【化７２】
2007525455.tif 000040
【化７３】
2007525455.tif 000041
【化７４】
2007525455.tif 000042
【００４５】
別の態様においては、本発明の医薬組成物はさらに他の抗−ＨＣＶ剤を含有していてもよい。抗−ＨＣＶ剤の例としては、これらに限定されるものではないが、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、及びアダマンチンが挙げられる。さらなる詳細は、Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ，Ｎ．ＳｏｎｅｎｂｅｒｇのＨｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１，８６７−８８１（２００２）；ＷＯ００／５９９２９（２０００）；ＷＯ９９／０７７３３（１９９９）；ＷＯ００／０９５４３（２０００）；ＷＯ９９／５０２３０（１９９９）；ＵＳ５８６１２９７（１９９９）及びＵＳ２００２／００３７９９８（２００２）を参照されたい。これら全ては参照することにより本明細書に取り込まれている。
【００４６】
さらなる態様においては、本発明の医薬組成物はさらに他のＨＣＶプロテアーゼの阻害剤を含有していてもよい。
さらに他の態様によると、本発明の医薬組成物はさらに、ＨＣＶのライフサイクルにおける他のターゲット（これらに限定されるものではないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含む）の阻害剤を含有していてもよい。
【００４７】
さらなる態様においては、本発明は、患者に本発明の医薬組成物の抗−ＨＣＶ有効量又は阻害量を投与することによって治療を必要とする患者のＣ型肝炎感染を治療する方法を含んでいる。
本発明の付加的な態様は、生体試料に本発明の化合物を接触させることによる、生体試料の処理方法を含んでいる。
本発明のさらなる態様においては、本明細書で説明されているいくつかの合成方法を用いる本明細書で示されている化合物の製造方法である。
【００４８】
（定義）
本発明を記載するのに用いられる多くの用語の定義を以下に示す。これらの定義は具体的に限定されない限りは、個々に又は部分的に本明細書及び請求の範囲を通して用いられる用語に適用される。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」は、それぞれ１個〜３個、１個〜６個、又は１個〜１２個の炭素原子を含有する飽和で、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を示す。Ｃ１−Ｃ３アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例として、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシル基が、そしてＣ１−Ｃ１２アルキル基の例として、これらに限定されるものではないが、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル基が挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「置換アルキル」は、その水素原子の１つ、２つ又は３つがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された「Ｃ２−Ｃ１２アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基を示す。
【００５１】
本明細書で用いられている用語「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」又は「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜１２個、又は２〜６個の炭素原子を含有し、水素原子を除去してなる１つ以上の炭素−炭素２重結合を有する。アルケニル基としては、これらに限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び１−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「置換アルケニル」は、１、２又は３個の水素原子がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」又は「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」基を示す。
【００５３】
本明細書で用いられている用語「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」又は「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜１２個の又は２〜６個の炭素原子を含有し、水素原子を除去してなる１つ以上の炭素−炭素３重結合を有する。代表的なアルキニル基としては、これらに限定されるものではないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等が挙げられる。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「置換アルキニル」は、１、２又は３個の水素原子がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」又は「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」基を示す。
【００５５】
本明細書で用いられている用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合している、すでに定義したようなＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｃ１−Ｃ６アルコキシの例としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ及びｎ−ヘキソキシが挙げられる。
本明細書で用いられている用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
【００５６】
本明細書で用いられている用語「アリール」は、１個又は２個の芳香環を有する単環式又は２環式の炭素環系を示し、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が挙げられる。
本明細書で用いられている用語「置換アリール」は、１、２又は３個の水素原子がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された、本明細書で定義された、アリール基を示す。
【００５７】
本明細書で用いられている用語「アリールアルキル」は、アリール環に結合したＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル残基を示す。例として、これらに限定されるものではないが、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
本明細書で用いられている用語「置換アリールアルキル」は、１、２又は３個の水素原子がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された、前に定義されているアリールアルキル基を示す。
【００５８】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアリール」は、１個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから選ばれ、更に、０、１、又は２個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから独立して選ばれる、残りの環原子が炭素である、５〜１０個の環原子有する１−、２−又は３−環性の芳香族基又は環を意味する。ヘテロアリールは、これらに限定されるものではないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルを含む。
【００５９】
本明細書で用いられている用語「置換ヘテロアリール」は、１、２又は３個の水素原子がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された、前に定義されたヘテロアリールアルキル基を示す。
【００６０】
本明細書で用いられている用語「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル」は、１個の水素原子を除去してなる単環式又は二環式の飽和炭素環化合物の１価の基を意味する。例として、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いられている用語「置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された、本明細書で定義されたシクロアルキル基を示す。
【００６２】
本明細書で用いられている用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の５−、６−及び７−員環、或いは縮合した二環式又は三環式の基を示し、（ｉ）それぞれの環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選ばれる１〜３個の間のヘテロ原子を有する、（ｉｉ）５員環は０〜１個の２重結合を有し、６員環は０〜２個の２重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄のヘテロ原子は酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよく、そして（ｖ）上記の複素環は何れもベンゼン環に縮合していてもよい。代表的なヘテロシクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルが挙げられるが、。
【００６３】
本明細書で用いられている用語「置換ヘテロシクロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された、前に定義されているヘテロシクロアルキル基を示す。
【００６４】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール環に結合したＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル残基を示す。例として、これらに限定されるものではないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられる。
【００６５】
本明細書で用いられている用語「置換ヘテロアリールアルキル」は、１、２又は３個の水素原子がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＨ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオ、又はメチルチオメチルで置換された、前に定義されているヘテロアリールアルキル基を示す。
【００６６】
上で定義された置換された基（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリ−ル、置換へテロアリ−ルアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキル）もまた下記の適当な置換基で置換されることを理解されたい；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（パーハロアルキルのような）ハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、ハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ２、保護アミノ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリール、−ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−C(ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−C(ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−��１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチル。アリール、ヘテロアリール、アルキル等がさらに置換され得るということが理解できる。
【００６７】
本明細書で用いられている用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）を有する基を示し、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルは前に定義されている通りである。
本明細書で用いられている用語「ジアルキルアミノ」は、構造−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）２を有する基を示し、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルは前に定義されている通りである。ジアルキルアミノの例としては、これらに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ等が挙げられる。
【００６８】
本明細書で用いられている用語「ジアリールアミノ」は、構造−Ｎ（アリール）２又は−Ｎ（置換アリール）２を有する基を示し、置換アリールは前に定義されている通りである。ジアリールアミノの例としては、これらに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジナフチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（トルエニル）アミノ等が挙げられる。
本明細書で用いられている用語「ジヘテロアリールアミノ」は構造−Ｎ（ヘテロアリール）２又は−Ｎ（置換ヘテロアリール）２を有する基を示し、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールは前に定義されている通りである。ジヘテロアリールアミノの例としては、これらに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジフラニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジチアゾリジニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（イミダゾール）アミノ等が挙げられる。
【００６９】
本明細書に記載されている化合物は、１又はそれ以上の不整中心を含有しており、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として、又はアミノ酸に対しては（Ｄ）−又は（Ｌ）として定義される、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生ずる。本発明はこのような全ての可能な異性体、さらにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態をも包含するものである。光学異性体はそれぞれの光学活性前駆体から以下の方法で、又はラセミ混合物の分割によって製造できる。光学分割は、分割剤の存在下に、クロマトグラフィーによって、又は連続再結晶によって又は当業者によく知られているこれらの技術のある組み合わせによって行うことができる。光学分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８１）に見出すことができる。本明細書に記載されている化合物は、オレフィン二重結合又は他の立体不整の中心を有し、他に規定がない限り、化合物はＥ及びＺ立体異性体の両方を含むものである。同様に、全ての互変異性形態も包含するものである。本明細書に示されている炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜上選択されているだけであって、特段の記載がない限り特定の立体配置を示すものではない。従って、炭素−炭素二重結合は本明細書に於いては、トランスとして、シス、トランス、又はこれら２つの如何なる比率の混合物として示されていてもよい。
【００７０】
本明細書で用いられるような用語「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は哺乳動物を示す。従って、患者は例えば、イヌ、ネコ、馬、ウシ、ブタ、モルモット等を示す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。患者がヒトのときは、患者（ｓｕｂｊｅｃｔ)を本明細書では患者（ｐａｔｉｅｎｔ）と示す。
【００７１】
本明細書で用いられるような用語「薬学的に許容される塩」とは、適切な医療判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こさずに、ヒト及び下等動物の組織に接触して用いるのに適当であって、妥当な有効性／危険性の割合の基準である、本発明の方法で製造される化合物の塩を示す。薬学的に許容される塩は当該技術分野で知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に、薬学的に許容される塩を詳細に述べている。当該塩は、本発明の化合物の最終の分離及び精製工程中に自然に製造されるか、又は、遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させて別に製造される。
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸と形成されるか、イオン交換のような当技術分野で用いられている他の方法を用いて形成される、アミノ基の塩を包含する。
他の薬学的に許容される塩としては、これらに限定されるものではないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマール酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過流酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。
代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩を包含する。さらなる薬学的に許容される塩は、適切ならば、非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、及びハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル−スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成されるアミンのカチオンを包含する。
【００７２】
本明細書で用いられるような用語薬学的に許容されるエステル」は、生体内で加水分解される、本発明の方法で製造される化合物エステルを示し、人体内で容易に崩壊して、親化合物又はその塩となるものを包含する。適切なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸（アルキル又はアルケニル部分はそれぞれ６個以下の炭素原子を有していることが有利である）から誘導されるものが挙げられる。エステルの具体例としては、これらに限定されるものではないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００７３】
本明細書で用いられるような用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、適切な医療判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応などを引き起こさずに、ヒト及び下等動物の組織に接触して用いるのに適当であって、妥当な有効性／危険性の割合の基準であり、目的の用途に有用である、本発明の方法で製造される化合物のプロドラッグを示し、さらに、可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態をも包含する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（ｅｄ．），“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９９８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；及びＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）で議論しているような多くの形態のプロドラッグが技術分野で知られている。
【００７４】
本発明で想定される置換基及び可変基の組み合わせは、安定な化合物を形成できるものに限られている。本明細書で用いられるような用語「安定な」は、製品化するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述されている目的（例えば、患者への治療又は予防目的の投与）に対して化合物の品質の有効性を十分な期間保持できる化合物を意味するものである。
【００７５】
合成された化合物は反応混合物から分離されて、さらにカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶のような方法で精製される。当業者に分かるように、本明細書にある式の化合物のさらなる合成方法は当業者にとって明瞭であろう。さらに、目的の化合物を得るために、多様な合成方法を代替の手順又は順序で実施してもよい。さらに、本明細書で示されている溶媒、温度、反応時間等は説明のみを目的としており当業者はこの反応条件を変更しても、本発明の目的の架橋大環状生成物を製造できることを認識するであろう。本明細書で述べられている化合物の合成に有用な、合成化学的な変換及び保護基の手順（保護及び脱保護）は当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているようなものである。
【００７６】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するために、本明細書で示されている幾つかの合成方法により、適切な機能性を付加して、修飾することができる。このような修飾は技術分野で公知であり、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性の増強、経口利用性の増強、注射による投与を可能とする溶解性の増強、代謝の改変及び排泄速度の改変を包含する。
【００７７】
（医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体と共に調剤された本発明化合物の治療効果のある量を含有する。本明細書で用いられているような、用語「薬学的に許容される担体」は非毒性で不活性な固体、半固体、又は液体の増量剤、希釈剤、封入物質又は各種の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体となりうる物質の例は、乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖類；トウモコロシ澱粉及びジャガイモ澱粉のような澱粉；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末化トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤用ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような油類；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液であり、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性互換性滑沢剤も、また着色剤、解除剤、被覆剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた製剤担当者の判断により、組成物中に入れることができる。本発明の医薬組成物はヒト及び他の動物に、経口、経直腸、非経口、大槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又は滴下による）、口腔投与が可能であり、又は経口若しくは経鼻スプレーで投与可能である。
【００７８】
経口投与用の液体製剤は、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水又は他の溶媒、溶解剤、及び、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマ、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物のような当技術分野で通常使用されている不活性な希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤のほかに、この経口用の組成物は湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味、着香及び芳香剤のような添加剤をも含有する。
【００７９】
例えば、無菌注射用水溶液又は油性懸濁液のような注射用製剤は、適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用い、公知の技術によって製剤化できる。この無菌注射用製剤は又、例えば１，３−ブタンジオールのような、非毒性で非経口用として許容される希釈剤又は溶媒中での、無菌注射用溶液、懸濁液又は乳化液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用可能なものは、水、ＵＳＰのリンゲル溶液、及び生理食塩水である。さらに、無菌の不揮発油を溶媒又は懸濁媒体として従来のように用いてもよい。このために合成モノ−又はジ−グリセライドを含む、いくつかのブランドの無菌不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤を調製するのに用いられる。
注射用製剤は、例えば細菌フィルター（bacterial -retaining filter）でろ過することによって、又は無菌水又は他の無菌媒体に溶解又は分散できる無菌固体組成物の形態の殺菌剤を使用前に組み入れることによって、無菌化することができる。
【００８０】
薬剤の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射から薬剤の吸収を遅くすることが多くの場合好ましい。これは水に溶けにくい結晶又は非晶形物質の分散液を使用することによって遂行できる。そのため薬剤の吸収速度は、溶解速度によって決まり、言い換えればこれは結晶の大きさ及び結晶形によって決まることになる。また、非経口投与用の薬剤形態の吸収速度の遅延は、薬剤を油性の賦形剤に溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポー製剤は、ポリアクチド−ポリグリコリド（polyactide-polyglycolide）のような生体分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬物のポリマーに対する比率及び使用する特定ポリマーの性質よって、薬物の放出速度を調節することができる。生体分解性ポリマーの他の例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を包含する。注射用のデポー製剤は、体組織に適合するリポソーム又はマイクロカプセルに薬剤を取り込むことによっても製造される。
【００８１】
直腸又は膣内投与用組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックスのような、室温では固体であるが、体温では液体であるといった、直腸又は膣腔内で溶解して活性化合物を放出するような、適当な非刺激性の賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することによって製造可能な坐薬である。
【００８２】
同様の固体組成物は、ラクトース又は乳糖、高分子のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、ソフト及びハードカプセルの充填物としても使用される。
【００８３】
活性化合物は上記ような一又はそれ以上の賦形剤と共に、マイクロカプセル化することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出調整コーティング及び医薬製剤技術においてよく知られている他のコーティング法でコーティング及びシェル化して製造することができる。このような固体剤形において、活性化合物は蔗糖、乳糖又は澱粉のような１つ又はそれ以上の不活性希釈剤と混合される。このような剤形は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば打錠用の滑沢剤、及びステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような打錠補助剤、も包含していてもよい。カプセル、錠剤及びピルの場合は、剤形は緩衝剤も含んでいてもよい。これらは、不透明剤を含有することができ、そして活性成分を腸管のある部位にのみ又は優先的に放出（遅延放出であってもよい）する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、液剤、スプレー、吸入剤又はパッチを包含する。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び何れかの必要とされる保存剤又は緩衝剤と共に必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末及び液剤も本発明の範囲内とするものである。
【００８５】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性の油脂、油類、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛のような賦形剤、又はこれらの混合物を含むことができる。
【００８６】
、本発明の化合物に加えて、粉末及びスプレーは、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及び粉末ポリアミドのような賦形剤、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素のような通常の高圧ガスをさらに含有することができる。
【００８７】
経皮パッチには、さらに化合物の体内送達を制御できるという利点がある。このような投与形態は、適当な媒体に化合物を溶解又は懸濁させて製造できる。吸収増強剤も、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるのに使用できる。この速度は、速度調節膜を備えるか、化合物をポリマーのマトリックス又はゲルに分散すかのいずれかで、調節できる。
【００８８】
（抗ウィルス活性）
本発明の化合物の阻害量又は用量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇ、又は約１から約５０ｍｇ／Ｋｇの間でよい。阻害量又は用量は投与経路、さらに他の薬剤との併用の可能性にもよって変化する。
【００８９】
本発明の治療方法によれば、ヒト又は下等哺乳動物のような患者におけるウィルス感染が、望ましい結果が達成されるのに必要な量および回数で、患者に本発明の化合物の抗ーＣ型肝炎ウィルス有効量又は阻害量を投与することによって、治療又は予防される。本発明のさらなる方法は、生体試料を、所望の結果が達成されるのに必要な量および回数で、本発明組成物の化合物の阻害量によって処置することである。
【００９０】
本明細書で用いられているような、本発明の化合物の「抗−Ｃ型肝炎ウィルス有効量」という用語は、生体試料又は患者中のウィルス量を減少するのに十分な化合物の量を意味する。医学技術分野においてよく理解されているように、本発明の化合物の抗−Ｃ型肝炎ウィルス有効量は、妥当な有効性／危険性の割合で何れの治療にも当てはまるものであろう。
【００９１】
本発明化合物の「阻害量」という用語は、生体試料又は患者中のＣ型肝炎ウィルス量を減少するのに十分な量を意味する。本発明化合物のこの阻害量を患者に投与すると、医師によって判断されるように、妥当な有効性／危険性の割合で何れの治療にも当てはまることが理解される。本明細書で用いられているような、用語「生体試料」とは、患者へ投与するための生体由来の物質を意味する。生体試料の例としては、これらに限定されるものではないが、血液及び血漿、血小板、血液細胞の亜母集団などのようなその成分；腎臓、肝臓、心臓、肺等の臓器；精子及び卵子；骨髄及びその成分；又は幹細胞が挙げれる。従って、本発明の他の態様は、生体試料を本発明の化合物又は医薬組成物の阻害量と接触させることによる、生体試料の処置方法である。
【００９２】
患者の症状の改善に応じて、本発明の化合物、組成物又は組み合わせの維持用量を、必要により投与することができる。次いで、用量又は投与回数又はその両方は、症状に応じて、症状が望ましいレベルまで改善されてその状態が維持され、治療中止となるようなレベルまで、減少させることができる。しかしながら、患者によっては、病状の再発によって長期の断続的な治療が必要である。
【００９３】
しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日当りの総用量は、主治医の妥当な医療判断のもとに決定されるということは理解されたい。特定の患者に対する阻害用量は、治療を要する疾患とその重篤度、使用する特定化合物の活性、使用する特定組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、使用する特定化合物の投与時期、投与経路及び排泄速度、治療期間、使用する特定化合物と組み合わせて又は同時に用いる薬剤、及び医薬技術分野でよく知られている要因等を含む、多様な要因による。
【００９４】
患者に単回で、又は分割用量で投与される、本発明の化合物の１日当りの総阻害用量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、又はさらに普通には０．１〜２５ｍｇ／体重ｋｇの量とすることができる。単回投与組成物としては上述の量を、又はその約数量を１日分の用量を満たすように、投与してもよい。一般的に、本発明による治療計画は、このような治療を必要とする患者に１日当り単回又は複数回用量で約１０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の化合物を投与することからなる。
【００９５】
別段の特定がない限り、本明細書中で用いられている技術及び科学用語は、当業者によく知られている意味に従っている。本明細書中で述べられている全ての刊行物、特許、公開特許出願、及び他の引例は、その全てが参照により本明細書に取り込まれる。
【００９６】
（略語）
スキーム及び実施例の説明で用いられている略語は以下の通りである。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＭＥ：２−メルカプトエタノール
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸
ＣＯＤ：シクロオクタジエン
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファー  トリフルオライド
ＤＡＢＣＹＬ：６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホルアミダイト
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウム  ハイドライド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＥＭ：ダルベッコの修飾イーグル培地
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキサイド
ＤＵＰＨＯＳ：
【００９７】
【化７５】
2007525455.tif 000043
【００９８】
ＥＤＡＮＳ：５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸
ＥＤＣ１又はＥＤＣ：１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾールー１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルユーロニウム  ヘキサフルオロリン酸
ホベイダ（hoveyda)触媒：ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）
ＫＨＭＤＳ：カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＳ：メシル
ＮＭＭ：Ｎ−４−メチルモルホリン
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸
Ｐｈ：フェニル
ＲＣＭ：閉環メタセシス
ＲＴ：逆転写
ＲＴ−ＰＣＲ：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＰＰ又はＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｔＢＯＣ又はＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンチン
【００９９】
（合成方法）
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物を製造する方法を示す以下の合成スキームと関連付けることによって、よりよく理解されるであろう。
【０１００】
【化７６】
2007525455.tif 000044
【０１０１】
全てのキノキサリン類縁体は共通の中間体Ｉｆから製造される。化合物（１−６）の合成はスキーム１に概略が説明されている。市販のｂｏｃ−ヒドロキシプロリン（１−１）をジオキサン中のＨＣｌで処理し、さらにＨＡＴＵを用いて酸（１−２）とカップリングすると、中間体（１−３）が得られる。末端にアルケンを含有する他のアミノ酸誘導体を、多種の大環状構造を創生するために、（１−２）に換えて用いることができる（詳細は国際公開公報ＷＯ００／５９９２９を参照されたい）。（１−３）をＬｉＯＨで加水分解し、次いでシクロプロピルアミン（１−４）との他のペプチドカップリングを行うと、トリペプチド（１−５）が得られる。最後に、ルテニウム−塩基触媒による閉環メタセシスで、目的の重要中間体（１−６）が得られる（閉環メタセシスについてのさらなる詳細は、最近の概説：Ｇｒｕｂｂｓ ら，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９５，２８，４４６；Ｓｈｒｏｃｋら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５，８１４１；Ｆｕｒｓｔｎｅｒ，Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００，３９，３０１２；Ｔｒｉｎｋａら，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１，３４，１８；及びＨｏｖｅｙｄａら，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１，７，９４５を参照されたい）。
【０１０２】
【化７７】
2007525455.tif 000045
【０１０３】
本発明のキノキサリン類縁体はさまざまな異なった合成ルートで製造される。スキーム２に示されている、最も簡単な方法は、化合物２−１ないし２−５（これらに限定されるものではないが）を含む、市販の１Ｈ−キノキサリン−２−オンと重要中間体１−６との、ミツノブ条件を用いる縮合それに引き続くＬｉＯＨによる加水分解である。従来の文献はミツノブ生成物が１位窒素で形成されると予測しているが、化合物２−２から、カルボニル基の酸素における結合が観察された。意外な酸素ミツノブ付加生成物の同定及び特徴についての詳細な検討は本明細書の実施例に示されている。ミツノブ反応のさらなる詳細については、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１−２８；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２９，１−１６２（１９８３）；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔ．２８，１２７−１６４（１９９６）；Ｊ．Ａ．Ｄｏｄｇｅ，Ｓ．Ａ．Ｊｏｈｎｅｓ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１，２７３−２８３（１９９７）を参照されたい。
【０１０４】
【化７８】
2007525455.tif 000046
【０１０５】
式（３−３）の各種キノキサリン誘導体は、式（３−１）（式中、Ｒ４は既に定義されている）のフェニルジアミンと式（３−２）（式中、Ｒ４は既に定義されている）のケト酸又はエステルとで、無水メタノール中、室温で製造することができる（本反応のさらなる詳細について、Ｂｅｋｅｒｍａｎら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１２９−１３３を参照されたい）。式（３−３）のキノキサリン誘導体の製造に適したフェニルジアミンの例として、これらに限定されるものではないが、１，２−ジアミノ−４−ニトロベンゼン、ｏ−フェニレンジアミン、３，４−ジアミノトルエン、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン、メチル−３，４−ジアミノベンゾエート、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５，６−ジアミン、１，２−ジアミノ−４，５−メチレンジオキシベンゼン、４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン、等が挙げられる。スキーム３に記載されている反応に適しているケト酸の例として、これらに限定されるものではないが、ベンゾイルギ酸、フェニルピルビン酸、インドール−３−グリオキシル酸、インドール−３−ピルビン酸、ニトロフェニルピルビン酸、（２−フリル）グリオキシル酸、等が挙げられる。スキーム３に記載されている反応に適しているケトエステルの例として、これらに限定されるものではないチオフェン−２−グリオキシル酸、エチル−２−オキソ−４−フェニルブチル酸、エチル−２−（フォルミルアミノ）−４−チアゾリルグリオキシル酸、エチル−２−アミノ−４−チアゾリルグリオキシル酸、エチル−２−オキソ−４−フェニルブチル酸、エチル−（５−ブロモチエン−２−イル）グリオキシル酸、エチル−３−インドリルグリオキシル酸、エチル−２−メチルベンゾイルギ酸、エチル−３−エチルベンゾイルギ酸、エチル−３−エチルベンゾイルギ酸、エチル−４−シアノ−２−オクソブチル酸、メチル−（１−メチルインドリル）−３−グリオキシル酸等が挙げられる。
【０１０６】
【化７９】
2007525455.tif 000047
【０１０７】
式（４−４）（式中、Ｒ４は既に定義されている）の３，６−置換キノキサリン−２−オンは、６位置換に対する位置選択的方法で、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（４−１）と置換グリオキシル酸（４−２）をアミドカップリングして化合物（４−３）を得ることから製造できる。３，６−置換キノキサリン−２−オン（４−４）は化合物（４−３）のニトロの接触還元次いで縮合して３，６−置換キノキサリン−２−オン（４−４）を得ることによって製造される。他種の２−ニトロアニリンを使用することによって、他種の置換基を（４−４）に導入することができる。スキーム４に記載の反応に適しているケト酸の例として、これらに限定されるものではないが、ベンゾイルギ酸、フェニルピルビン酸、インドール−３−グリオキシル酸、インドール−３−ピルビン酸、ニトロフェニルピルビン酸、（２−フリル）グリオキシル酸等が挙げられる。スキーム４に記載の反応に適している２−ニトロアニリンの例として、これらに限定されるものではないが、４−エトキシ−２−ニトロアニリン、４−アミノ−３−ニトロベンゾトリフルオライド、４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン、４−フルオロ−２−ニトロアニリン、４−クロロ−２−ニトロアニリン、４−アミノ−３−ニトロメチルベンゾアート、４−ベンゾイル−２−ニトロアニリン、３−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロアニリン、３’−アミノ−４’−メチル−２−ニトロアセトフェノン、５−エトキシ−４−フルオロ−２−ニトロアニリン、４−ブロモ−２−ニトロアニリン、４−（トリフルオロメトキシ）−２−ニトロアニリン、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸エチル、４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロアニリン、４−プロポキシ−２−ニトロアニリン、５−（プロピルチオ）−２−ニトロアニリン等が挙げられる。
【０１０８】
【化８０】
2007525455.tif 000048
【０１０９】
Ａ．  重要な中間体である、３−クロロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（５−３）は、既に定義されている式（３−１）のフェニルジアミンから、スキーム３で検討されたものと同じ条件下で、シュウ酸ジエチルエステル（５−１）と反応させて、１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（５−２）を製造し（Ｂｅｋｅｒｍａｎら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１２９−１３３参照）、次いでＤＭＦ：トルエン（１：４０）中でＳＯＣｌ２（１．３７当量）で処理することによって合成できる（さらなる詳細については、Ｌｏｅｖ ｅｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），２８，３６３−３６６を参照されたい）。
【０１１０】
Ｂ．  重要な３−クロロ−キノキサリン−２−オン（５−３）は、大環状前駆体（１−６）にミツノブ条件で、予想される１位の窒素ではなく、カルボニルの酸素を介して付加して、式（５−４）の重要な大環状中間体を生じる。
【０１１１】
（スズキカップリング）
式（５−５）（式中、Ｒ４は既に定義されている）の化合物は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリール−ボロン酸を用いて、ＤＭＥ中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＣｓＣＯ３の存在下で、スズキカップリングすることによって合成できる。スズキカップリング反応のさらなる詳細については、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６３，４１９−４２２（１９９１）及びＡ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｙ．Ｙａｎｇ，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４７，２２１−２３０（１９９３）を参照されたい。大環状の重要中間体（５−５）へのスズキカップリングに適しているボロン酸の例として、これらに限定されるものではないが、２−ブロモチオフェン、フェニルボロン酸、５−ブロモチオフェン−３−ボロン酸、４−シアノフェニルボロン酸、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸等が挙げられる。
【０１１２】
（ソノガシラ反応）
式（５−６）（式中、Ｒ１は既に定義されている）の化合物は、大環状重要中間体と末端アルキン化合物とを、アセトニトリル中で、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２及びＣｕＩの存在下、９０℃で１２時間の、ソノガシラ反応によって合成できる。ソノガシラ反応のさらなる詳細については、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３巻、第２章と４章 及びＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７７，７７７を参照されたい。大環状重要中間体（５−５）とのソノガシラ反応に適している末端アルキン化合物は、これらに限定されるものではないが、エチニルベンゼン、４−シアノ−エチニルベンゼン、プロパルギルベンゼン等を包含するが、。
【０１１３】
（スティレカップリング）
式（５−７）（式中、Ｒ４は既に定義されている）の化合物は、式（５−４）の重要な大環状中間体とアリールスズを、ジオキサン中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下に行うスティレカップリングによって、合成できる。スティレカップリング反応のさらなる詳細については、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２５，５０８−５２４（１９８６）、Ｍ．Ｐｅｒｅｙｒｅら，Ｔｉｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ Ｂｏｓｔｏｎ，１９８７）ｐｐ １８５−２０７ の各所、及びＴ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，８０３−８１５ 中の合成適用の概要を参照されたい。重要な大環状中間体（５−４）とのスティレカップリングに適している有機スズは、これらに限定されるものではないが、トリブチルスズシアナイド、アリル−トリ−ｎ−ブチルスズ、２−トリブチルスズ−ピリジン、２−トリ−ｎ−ブチルスズ−フラン、２−トリ−ｎ−ブチルスズ−チオフェン、２，３−ジヒドロ−５−（トリ−ｎ−ブチルスズ）ベンゾフラン等を包含する。
【０１１４】
【化８１】
2007525455.tif 000049
【０１１５】
重要な大環状３−クロロキサリン中間体（５−４）を介して３種類の追加置換基をキノキサリン環の３位に導入することができる。導入できる多種の基は、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、エーテル、及びチオエーテルである。
【０１１６】
アミノ置換キノキサリン（６−１）（式中、Ｒ１及びＲ４は既に定義されている）は、大環状キノキサリン中間体（５−４）の０．１Ｍ ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びＨＮＲ１Ｒ４（１．２当量）を加え、得られる反応混合物を室温で５−１２時間撹拌することによって製造することができる。このような条件に適しているアミンとしては、これらに限定されるものではないが、エチルアミン、２−フェニルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルエチルアミン、４−ペンチルアミン、プロパルギルアミン等が挙げられる。
【０１１７】
Ｒ１が水素でＲ４がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであるアミンに対しては、化合物（６−１）に到達するために、異なった一連の条件を用いなければならない。大環状キノキサリン中間体（５−４）の０．１Ｍ ＴＨＦ溶液にＮａＨ（２当量）及びＮＨＲ５Ｒ６（１．２当量）を加え、得られる反応混合物を５−１２時間撹拌すると、アニリン置換の化合物（６−１）が得られる。この条件に適しているアミンとしては、アニリン、４−メトキシアニリン、２−アミノピリジン等が挙げられる。
【０１１８】
キノキサリン環の２位へのエーテルの導入は、大環状キノキサリン中間体（５−４）の０．１Ｍ ＤＭＦ溶液をＫ２ＣＯ３（２当量）及びＨＯＲ４（１．２当量：式中、Ｒ１及びＲ４は既に定義されている）で処理することによって達成される。得られる反応混合物を室温で５−１２時間撹拌すると目的のエーテル基が３位に導入される。これらの条件に適しているアルコールとしては、これらに限定されるものではないが、エタノール、プロパノール、イソブタノール、トリフルオロメタノール、フェノール、４−メトキシフェノール、ピリジン−３−オール等が挙げられる。チオエステルは同様な方法で製造できる。
【０１１９】
【化８２】
2007525455.tif 000050
【０１２０】
キノキサリン環のベンゾ部分の誘導は、式（７−２）のハロゲン置換キノキサリンを介して行うことができる。式（７−２）のキノキサリンは、無水メタノール中で既に詳述したように、クロロ−置換フェニルジアミン（７−１）と式（３−２）のジケト化合物（式中、Ｗ、Ｚ及びＲ３は既に定義されている）で製造できる。中間体（７−３）は、ミツノブ条件下で、大環状前駆体（１−６）及びクロロ置換キノキサリン（７−２）を用いて形成される。中間体（７−３）は、クロロで置換されている位置が、スズキカップリング反応、ソノガシラ反応、又はスティレカップリングされる。さらなる詳細については、スズキカップリング、ソノガシラ反応、及びスティレカップリングの先の検討を参照されたい。ビュッヒワルド反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、アリール臭素をアミン、１級及び２級の両方、さらに１Ｈ−窒素複素環で置換することを可能とする。ビュッヒワルド反応の詳細については、Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．３７，２０４６−２０６７（１９９８）を参照されたい。
【０１２１】
【化８３】
2007525455.tif 000051
【０１２２】
３−置換の２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸中間体（８−４）は、３，４−ジアミノ安息香酸エチル（８−１）と式（８−２）のオキソ酢酸（式中、Ｒ４は既に定義されている）とを、スキーム３に既述の方法で、縮合して形成できる（さらなる詳細については、Ｂｅｋｅｒｍａｎら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１２９−１３３を参照されたい）。得られるエチルエステル（８−３）をＭｅＯＨ中室温で、ＬｉＯＨで加水分解するとカルボン酸中間体（８−４）が得られる。
【０１２３】
カルボン酸（８−４）は、ワイナーブのアミド（Ｗｅｉｎｅｒｂ’ｓ ａｍｉｄｅ；８−５）を経由して、引き続き多種のグリニャール試薬で処理して、置換ケトン（８−６）に変換されれる（Ｗｅｉｎｒｅｂのアミドの形成及び使用の詳細については、Ｗｅｉｎｒｅｂ らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，４１７１；Ｗｅｉｎｒｅｂら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２，１２，９８９を参照、そしてＢ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ａ．Ｊ．Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｐ．Ｗ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｒ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ，Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９８９を参照されたい）。付加反応は不活性溶媒中で、一般に低温で行われる。適当な溶媒としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、及びヘキサンが挙げられる。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルである。好ましくは、反応は−７８℃から０℃で行う。
【０１２４】
別の方法では、カルボン酸（８−４）は、一般的にスキーム８に記載されている方法で、式（８−７）の多種のアミド（式中、Ｒ１及びＲ４は既に定義されている）を形成するために用いられる。スキーム８に記載されている各種キノキサリン−２−オン化合物の全ては、さらに上記のミツノブ条件によって大環状前駆体とカップリングする。
【０１２５】
【化８４】
2007525455.tif 000052
【０１２６】
さらなる６−置換のキノキサリン−２−オン化合物を、スキーム９に一般的に示されている方法によって製造することができる。
Ａ．６−ニトロの還元及びアミドの形成
６−ニトロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（９−３）は、既述の方法で３，４−ジアミノニトロベンゼン及び式（９−２）のオキソ酢酸（式中、Ｒ４は既に定義されている）から製造できる。６位のニトロ基の還元は、還流ＭｅＯＨ中で、Ｐｄ／ＣとＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏによって行うことができる。６−位アミン（９−４）を多様な酸クロライドで処理すると、式（９−５）の各種アミドが得られる。
【０１２７】
Ｂ．ベンジルアルコールの酸化及び還元的アミノ化
式（９−７）のキノキサリン−２−オンは、３，４−ジアミノベンジルアルコール及び式（９−２）の各種オキソ酢酸（式中、Ｒ４は既に定義されている）を先のスキームで示されているように、縮合することによって形成される。得れるベンジルアルコール（９−７）は次いで、スウェルン条件（Ｓｗｅｒｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、又は他の酸化条件下で、還元すると式（９−８）のアルデヒドが得られる。スウェルン反応のさらなる詳細については、Ａ．Ｊ．Ｍａｎｃｕｓｏ，Ｄ．Ｓｗｅｒｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１６５−１８５ の各所；Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３９，２９７−５７２ の各所（１９９０）を参照されたい。他の酸化条件については、Ｂ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ａ．Ｊ．Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｐ．Ｗ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｒ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ，Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９８９を参照されたい。引き続きＮａＣＮＢＨ３及び酢酸の存在下に、１級又は２級アミンで還元アミノ化を行うと、式（９−９）の化合物が得られる。
【０１２８】
【化８５】
2007525455.tif 000053
【０１２９】
前記キノサリン大環状化合物の還元は、エチルエステル（７−４）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理して対応する遊離酸を得ることによって行われる。
【０１３０】
本明細書で引用されている全ての引例は、印刷物、電子書式、コンピュータ解読可能な記憶媒体又は他の形式であろうと、抄録、論文、雑誌、刊行物、教科書、学術論文、インターネットのウェブサイト、データベース、特許及び特許公報（これらに限定されるものではない）を包含する、全てが引例として明確に取り込まれる。
（実施例）
【０１３１】
本発明の化合物及び製法は、次の実施例を勘案することによってよりよく理解されるものであるが、この実施例は説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。開示されている実施例に対する多くの変更及びは修飾は当業者には明らかなものであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、式及び／又は方法（これらに限定はされるものではないが）に関する変更及びは修飾は、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲を逸脱することなく行うことができる。
【実施例１】
【０１３２】
環状ペプチド前駆体の合成
【０１３３】
【化８６】
2007525455.tif 000054
【０１３４】
１Ａ．
Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａ（１．３６ｇ、５ミリモル）及び市販のシス−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル１ｂ（１．０９ｇ、６ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（４ｍｌ、４当量）及びＨＡＴＵ（４ｇ、２当量）を加えた。０℃で１時間かけてカップリングを行う。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで５％クエン酸（２０ｍｌで２回）、水（２０ｍｌで２回）、１ＭのＮａＨＣＯ３（２０ｍｌで４回）及び食塩水（１０ｍｌで２回）でそれぞれ洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発すると、ジペプチド１ｃ（１．９１ｇ、９５．８％）が得られる。これをＨＰＬＣ（保持時間：８．９分、３０−７０％、９０％Ｂ）及びＭＳ（実測値：４２１．３７、Ｍ＋Ｎａ＋）で同定する。
【０１３５】
１Ｂ．
このジペプチド１ｃ（１．９１ｇ）をジオキサン（１５ｍＬ）及び１ＮのＬｉＯＨ水溶液（１５ＭＬ）に溶解して、室温で４時間、加水分解反応を行う。反応混合物を５％のクエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出して、水（２０ｍｌで２回）、１ＭのＮａＨＣＯ３（２０ｍＬで２回）及び食塩水（２０ｍｌで２回）でそれぞれ洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で除去して、遊離のカルボン酸化合物１ｄ（１．７９ｇ、９７％）を得、さらに精製することなく、次の合成工程で使用する。
【０１３６】
１Ｃ．
上で得られる遊離のカルボン酸（１．７７ｇ、４．６４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｄ−β−ビニルシクロプロパンアミノ酸のエチルエステル１ｅ（０．９５ｇ、５ミリモル）、ＤＩＥＡ（４ｍｌ、４当量）及びＨＡＴＵ（４ｇ、２当量）を加えた。０℃で５時間かけて、カップリングを行う。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈して、５％のクエン酸（２０ｍｌで２回）、水（２０ｍｌで２回）、１ＭのＮａＨＣＯ３（２０ｍｌで４回）及び食塩水（１０ｍｌで２回）でそれぞれ洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。残渣を、溶出層として異なった比のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１→３：１→１：１→１：２→１：５）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶出溶媒を除去した後、線状ペプチド１ｆ（１．５９ｇ、６５．４％）を油状物として単離する。これはＨＰＬＣ（保持時間：１１．４３分）及びＭＳ（実測値：５４４．８４、Ｍ＋Ｎａ＋）で同定する。
【０１３７】
１Ｄ．閉環メタセシス（ＲＣＭ）
線状ペプチド１ｆ（１．５１ｇ、２．８９ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液を、バブリングＮ２で脱酸素化する。ホベイダの第一世代触媒（Ｈｏｖｅｙｄａ’ｓ  １ｓｔ  ｃａｔａｌｙｓｔ：５モル％、１当量）を固体として加える。Ｎ２雰囲気下で１２時間還流して反応する。溶媒を留去し、残渣を、溶出層として異なった比のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１→５：１→３：１→１：１→１：２→１：５）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶出溶媒を除去すると、環状ペプチド前駆体１（１．２４ｇ、８７％）が白色粉末として単離される。これはＨＰＬＣ（保持時間：７．８４分、３０−７０％、９０％Ｂ）及びＭＳ（実測値：５１６．２８、Ｍ＋Ｎａ＋）で同定する。環状ペプチド前駆体１の製造に用いられる合成方法のさらなる詳細は、ＷＯ００/０５９９２９（２０００）を参照されたい。
【実施例２】
【０１３８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
工程２Ａ．
【０１３９】
【化８７】
2007525455.tif 000055
【０１４０】
冷却したＴＨＦ中の大環状前駆体１、３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン ２ａ（１．１当量）、及びトリフェニルホスフィン（２当量）の混合物に、ＤＩＡＤ（２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を１５分間０℃に保った後、室温まで加温した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮して、残渣を６０％酢酸エチル−へキサンで溶出するクロマトグラフィーで精製すると、透明な油状物として２ｂが得られた（３５ｍｇ、９９％）。
ＭＳ（測定値）：７０４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣ１３δ（ｐｐｍ）］：８．６（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），７．０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０（ｂｒｔ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），５．３（ｂｒｄ，１Ｈ），５．２（ｔ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．６（ｂｒｔ，１Ｈ），４．１−４．３（ｍ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），１．３（ｂｒｓ，９Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）．
工程２Ｂ．
【０１４２】
【化８８】
2007525455.tif 000056
【０１４３】
化合物２ｂ及び水酸化リチウム（１０当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：０．５）溶液を室温で２０時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で蒸発し、得られる残渣を水で希釈し、次いでｐＨ〜５に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮すると油状の残渣が得られ、これを２−１０％のメタノール−クロロホルムで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。収率８７％。
ＭＳ（測定値）：６７６．３
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤ３ＯＤ，δ（ｐｐｍ）］：８．１４（１Ｈ），７．９６（１Ｈ），７．８６（１Ｈ），７．６５（１Ｈ），７．６２（1H）,７．５９（１Ｈ），７．１９（１Ｈ），６．０７（１Ｈ），５．５３（１Ｈ），５．５２（１Ｈ），４．８１（１Ｈ），４．７５（１Ｈ），４．２３（１Ｈ），４．１２（１Ｈ），２．６５−２．７５（２Ｈ），２．５２（１Ｈ），２．２１（１Ｈ），１．９７（１Ｈ），１．８０（１Ｈ），１．６２（２Ｈ），１．５４（１Ｈ），１．４７（２Ｈ），１．４４（２Ｈ），１．４１（２Ｈ），１．０９（９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ［ＣＤ３ＯＤ，δ（ｐｐｍ）］：１７６．２，１７４．１，１７３．４，１５６．０，１５２．９，１４１．０，１３９．６，１３８．９，１３８．６，１３１．５，１３０．６，１３０．０，１２９．３，１２８．１，１２７．８，１２７．１，１２６．６，７８．６，７６．１，５９．８，５３．３，５２．３，４１．４，３４．５，３２，３，３０．０，２７．５，２７．４，２７．２（３Ｃ），２６．１，２２．６，２２．４．
【実施例３】
【０１４５】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−（ホルムアミド）−チアゾール−４−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。 
工程３Ａ．
【０１４６】
【化８９】
2007525455.tif 000057
【０１４７】
市販の４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン ３ａ（３．６ミリモル）及び（２−ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）−オキソ−酢酸エチル３ｂ（１当量）をエタノール（４０ｍＬ）中で５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、過剰なエタノールを真空下で蒸発して、残渣を高圧下に２時間置くと、緑黄色の粉末として化合物３ｃが得られた。
ＭＳ（測定値）：３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ，δ（ｐｐｍ）］：８．７（ｓ，１Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），
工程３Ｂ．
【０１４８】
【化９０】
2007525455.tif 000058
【０１４９】
冷却したＴＨＦ中の化合物１、キノキサリン−２−オン ３ｃ（１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（２当量）の混合物に、ＤＩＡＤ（２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃に１５分間保持した後、室温まで加温した。１８時間後、この混合物を真空下で濃縮して、残渣を８０−１００％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物の化合物３ｄを得た。
ＭＳ（測定値）：７７８．５（Ｍ＋Ｈ）。
工程３Ｃ．
【０１５０】
化合物３ｄ及び水酸化リチウム（１０当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：０．５）溶液を室温で２０時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で蒸発し、残渣を水で希釈し、次いでｐＨ〜５に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮すると固体の残渣が得られ、これをＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ（測定値）：７５０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ＭＳ（測定値）：７２２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０１５１】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがエチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−エチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例５】
【０１５２】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがフェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例６】
【０１５３】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが４−メトキシフェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例７】
【０１５４】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが４−エトキシフェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例８】
【０１５５】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが５−ブロモチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例９】
【０１５６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−ピリド−３−イルエチレニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−［２−（ピリド−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例１０】
【０１５７】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが３，４−ジメトキシ−フェニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例１１】
【０１５８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−チオフェン−２−イルエチレニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物
３−［２−チオフェン−２−イル−ビニル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例１２】
【０１５９】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｚがインドール−３−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンは、市販のフェニル−１，２−ジアミン（３．６ミリモル）及びインドール−３−グリオキシル酸（１当量）をエタノール（４０ｍＬ）中で５時間還流することによって製造される。混合物を室温に冷却した後、過剰のエタノールを真空下で蒸発してて、残渣を高真空下に２時間置いておくと、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンが得られる。
【０１６０】
大環状体におけるミツノブカップリング
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例１３】
【０１６１】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンは、フェニル−１，２−ジアミン及びインドール−３−ピルビン酸を用いて、実施例１２に記載されている方法で、３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０１６２】
大環状体におけるミツノブカップリング
３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例１４】
【０１６３】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがフラン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンは、フェニル−１，２−ジアミン及びフラン２−イルグリオキシル酸を用いて、実施例１２に記載されている方法で、３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０１６４】
大環状体におけるミツノブカップリング
３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例１５】
【０１６５】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンは、フェニル−１，２−ジアミン及び（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載されている方法で、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０１６６】
大環状体におけるミツノブカップリング
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例１６】
【０１６７】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンは、フェニル−１，２−ジアミン及び（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載されている方法で、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得る。
【０１６８】
大環状体におけるミツノブカップリング
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例１７】
【０１６９】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＥＴであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが塩素であり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−クロロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンは、フェニル−１，２−ジアミン及びシュウ酸を用いて、実施例１２に記載されている方法で、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを得ることによって製造される。次いで、この１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを２．５％ＤＭＦ：トルエン中で、ＳＯＣｌ２で、１３０℃に加熱して２時間撹拌して処理し、ろ過して濃縮すると、３−クロロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンが粗製形態で得られる。
【０１７０】
大環状体におけるミツノブカップリング
３−クロロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、標題化合物を製造する。
【実施例１８】
【０１７１】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｚがチオフェン−３−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例１７の標題化合物（０．０５５ミリモル）、３−チオフェンボロン酸（０．２８ミリモル）、炭酸セシウム（０．２２ミリモル）、フッ化カリウム１水和物（０．４４ミリモル）の混合物を丸底フラスコに入れて、２回窒素を流す。この混合物にＤＭＥを加えて、得られる溶液に再度窒素を流した後、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０モル％）を加える。さらに２回窒素を流した後、混合物を２０時間加熱還流する。混合物を冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。残渣を、２０−４０％のＥｔＯＡｃ−へキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステル前駆体が得られる。このエチルエステルを実施例２に示されているようにＬｉＯＨで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例１９】
【０１７２】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２−ピリジン−３−イル−アセチレニルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
脱ガスした実施例１７の標題化合物（４ミリモル）、２−ピリジン−３−イルアセチレン（４ミリモル）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液をＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２ミリモル）及びＣｕＩ（０．１ミリモル）と反応させて、標題化合物を製造する。得られる反応混合物を脱ガスして、室温で５分撹拌する。反応温度を９０℃に上げて、１２時間撹拌する。引き続いて、反応混合物を真空下で濃縮して、シリカゲルカラムで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。このエチルエステルを実施例２に示されているようにＬｉＯＨで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例２０】
【０１７３】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚが２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
脱ガスした実施例１７の標題化合物（１ミリモル）及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル  スズ（２ミリモル）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０モル％）を加える。混合物をさらに２回窒素で脱ガスして１００℃に３時間過熱する。冷却した混合物を真空下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で精製すると、  標題化合物のエチルエステルが得られる。このエチルエステルを実施例２に示されているようにＬｉＯＨで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例２１】
【０１７４】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｚがプロパルギルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例１７の標題化合物の０．１Ｍ ＤＭＦ溶液とプロパルギルアミンをＫ２ＣＯ３（２当量）の存在下、室温で５−１２時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、  標題化合物のエチルエステルが得られる。このエチルエステルをＬｉＯＨで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例２２】
【０１７５】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−Ｎ（エチル）−であり、Ｚがベンジルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例１７の標題化合物の０．１Ｍ ＤＭＦ溶液とベンジルエチルアミン（１．２当量）をＫ２ＣＯ３（２当量）の存在下、室温で５−１２時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、  標題化合物のエチルエステルが得られる。次いで、このエチルエステルをＬｉＯＨで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例２３】
【０１７６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｚがピリジン−３−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例１７の標題化合物の０．１Ｍ ＤＭＦ溶液と３−アミノピリジン（１．２当量）をＫ２ＣＯ３（２当量）の存在下、室温で５−１２時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いで、このエチルエステルをＬｉＯＨで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例２４】
【０１７７】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがテトラゾリルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例１７の標題化合物の０．１Ｍ ＤＭＦ溶液とテトラゾール（１．２当量）をＫ２ＣＯ３（２当量）の存在下、室温で５−１２時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いでこのエチルエステルをＬｉＯＨで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例２５】
【０１７８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがモルホリノであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例１７の標題化合物の０．１Ｍ ＤＭＦ溶液とモルホリン（１．２当量）をＫ２ＣＯ３（２当量）の存在下、室温で５−１２時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。このエチルエステルをＬｉＯＨで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例２６】
【０１７９】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが−Ｏ−であり、Ｚがチオフェン−３−イル−メチルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例１７の標題化合物の０．１Ｍ ＤＭＦ溶液とチオフェン−３−イル−メタノール（１．２当量）をＫ２ＣＯ３（２当量）の存在下、室温で５−１２時間反応して標題化合物を製造する。次いで、得られる反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄して、洗浄した抽出液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いで、このエチルエステルをＬｉＯＨで処理して遊離酸へ加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例２７】
【０１８０】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０１８１】
【化９１】
2007525455.tif 000059
【０１８２】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０１８３】
大環状体におけるミツノブカップリング
７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例２８】
【０１８４】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０１８５】
【化９２】
2007525455.tif 000060
【０１８６】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例の２−ニトロアミド前駆体は、４−メトキシ−２−ニトロアミン（１当量）及び２−（チオフェン−２−イル）オキソ酢酸（１当量）を用いて、ＤＭＦ中、ＤＣＣの存在下、室温から８０℃で反応させて、前駆体２−ニトロアミド（Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２−チオフェン−２−イルアセトアミド）を得ることによって製造する。前駆体２−ニトロアミドを接触水素化条件（ＭｅＯＨ中、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ）に付して、アミンを形成し、次いで閉環により、６−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０１８７】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例２９】
【０１８８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０１８９】
【化９３】
2007525455.tif 000061
【０１９０】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６，７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、４，５−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、６，７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０１９１】
大環状体におけるミツノブカップリング
６，７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３０】
【０１９２】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０１９３】
【化９４】
2007525455.tif 000062
【０１９４】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−シアノ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、４−シアノ−ベンゼン−１，２−ジアミン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、６−シアノ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０１９５】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−シアノ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３１】
【０１９６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０１９７】
【化９５】
2007525455.tif 000063
【０１９８】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−テトラゾール−５−イル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、４−シアノ−ベンゼン−１，２−ジアミン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、６−シアノ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。次いで、封管中でこのシアノ化合物をキシレン中でＮａＮ３（５当量）及びＥｔ３Ｎ（３当量）で処理し、１４０℃に加熱し、１２時間撹拌して、抽出して、精製すると、６−テトラゾール−５−イル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンが得られる。
【０１９９】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−テトラゾール−５−イル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３２】
【０２００】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２０１】
【化９６】
2007525455.tif 000064
【０２０２】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、２，３−ジアミノピリジン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オンを得ることによって製造する。
【０２０３】
大環状体におけるミツノブカップリング
２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３３】
【０２０４】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２０５】
【化９７】
2007525455.tif 000065
【０２０６】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
７−チオフェン−２−イル−５Ｈ−１，３−ジオキサ−５，８−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５，６−ジアミン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、７−チオフェン−２−イル−５Ｈ−１，３−ジオキサ−５，８−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−オンを得ることによって製造する。
【０２０７】
大環状体におけるミツノブカップリング
７−チオフェン−２−イル−５Ｈ−１，３−ジオキサ−５，８−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３４】
【０２０８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２０９】
【化９８】
2007525455.tif 000066
【０２１０】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、ナフチレン−２，３−ジアミン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０２１１】
大環状体におけるミツノブカップリング
３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３５】
【０２１２】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２１３】
【化９９】
2007525455.tif 000067
【０２１４】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−メタンタンスルホニル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、４−メタンスルホニル−ベンゼン−１，２−ジアミン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、６−メタンタンスルホニル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０２１５】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−メタンタンスルホニル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３６】
【０２１６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２１７】
【化１００】
2007525455.tif 000068
【０２１８】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−スルホン酸の製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、３，４−ジアミノ−ベンゼンスルホン酸及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−スルホン酸を得ることによって製造する。
【０２１９】
大環状体におけるミツノブカップリング
２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−スルホン酸及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３７】
【０２２０】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２２１】
【化１０１】
2007525455.tif 000069
【０２２２】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−ヒドロキシメチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、（３，４−ジアミノ−フェニル）−メタノール及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、６−ヒドロキシメチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０２２３】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−ヒドロキシメチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３８】
【０２２４】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２２５】
【化１０２】
2007525455.tif 000070
【０２２６】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−ピペリジン−１−イル−メチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、最初にＤＭＳＯ及び（ＣＯＣｌ）２を用いる６−ヒドロキシメチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンのスウェルン酸化によって２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボアルデヒドを形成してから製造する。次いで、この６−カルボアルデヒド化合物をアセトニトリル中、ＮａＣＮＢＨ３及び酢酸の存在下で、ピペリジンで還元的アミノ化を行い、水処理及び精製すると、６−ピペリジン−１−イルメチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンが得られる。
【０２２７】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−ピペリジン−１−イルメチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例３９】
【０２２８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２２９】
【化１０３】
2007525455.tif 000071
【０２３０】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−ニトロ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、４−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、６−ニトロ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０２３１】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−ニトロ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４０】
【０２３２】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２３３】
【化１０４】
2007525455.tif 000072
【０２３４】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−アミノ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、実施例３９の６−ニトロ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを還流メタノール中、Ｐｄ／Ｃの存在下に、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏで還元することによって製造する。
【０２３５】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−アミノ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４１】
【０２３６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２３７】
【化１０５】
2007525455.tif 000073
【０２３８】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
Ｎ−（２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミドの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、実施例４０の６−アミノ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを塩化フェネチル酸で処理して、精製した後、Ｎ−（２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミドを得ることによって製造する。
【０２３９】
大環状体におけるミツノブカップリング
Ｎ−（２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４２】
【０２４０】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２４１】
【化１０６】
2007525455.tif 000074
【０２４２】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−ニトロ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、４−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、６−ニトロ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得るとによって製造する。
【０２４３】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−ニトロ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４３】
【０２４４】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２４５】
【化１０７】
2007525455.tif 000075
【０２４６】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、３，４−ジアミノフェノール（このものは、３，４−ジニトロフェノオルを還流メタノール中で、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ、Ｐｄ／Ｃで処理して製造する）及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、６−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０２４７】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４４】
【０２４８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２４９】
【化１０８】
2007525455.tif 000076
【０２５０】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−ベンジルオキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、実施例４３の６−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンをＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下に、２５℃から８０℃の温度範囲で、ブロモメチルベンゼンで処理して製造する。得られる反応混合物を処理、精製すると６−ベンジルオキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンが得られる。
【０２５１】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−ベンジルオキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４５】
【０２５２】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２５３】
【化１０９】
2007525455.tif 000077
【０２５４】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸エチルエステルの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、３，４−ジアミノ−安息香酸エチルエステル及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸エチルエステルを得るとによって製造する。
【０２５５】
大環状体におけるミツノブカップリング
２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸エチルエステル及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４６】
【０２５６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２５７】
【化１１０】
2007525455.tif 000078
【０２５８】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−フェニルアセチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
工程４０ａ
本実施例のキノキサリン−２−オンを、実施例４５の２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例２の方法によるエチルエステルの加水分解により、カルボン酸を得ることによって製造する。
【０２５９】
工程４０ｂ
次いで、このカルボン酸を、ＤＣＣ及びトリエチルアミンの存在下に、ＤＭＦに溶解し、得られる反応混合物に（ＭｅＯ）ＮＨＭｅを加えて、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを形成する。次いで、このＷｅｉｎｒｅｂアミドをＴＨＦ中、−７５℃で、臭化ベンジルマグネシウムで処理し、抽出及び精製すると、６−フェニルアセチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンが得られる。
【０２６０】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−フェニルアセチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４７】
【０２６１】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２６２】
【化１１１】
2007525455.tif 000079
【０２６３】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸ベンジルアミドの製造
工程４１ａ
本実施例のキノキサリン−２−オンを、実施例４５の２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例２の方法によるエチルエステルの加水分解により、カルボン酸を得ることによって製造する。
【０２６４】
工程４１ｂ
次いでこのカルボン酸を、ＤＣＣ及びトリエチルアミンの存在下に、ＤＭＦに溶解し、得られる反応混合物にベンジルアミンを加えて、抽出及び精製すると、２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸ベンジルアミドが得られる。
【０２６５】
大環状体におけるミツノブカップリング
２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸ベンジルアミド及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４８】
【０２６６】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２６７】
【化１１２】
2007525455.tif 000080
【０２６８】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−フェネチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、実施例４６の６−フェニルアセチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、酢酸の存在下に、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃで処理して６−フェネチル化合物を得ることによって製造する。
【０２６９】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−フェネチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、次いで実施例２で示されているようにＬｉＯＨで処理することによって、エチルエステルを還元して標題化合物を製造する。
【実施例４９】
【０２７０】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＥｔであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２７１】
【化１１３】
2007525455.tif 000081
【０２７２】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
６−ブロモ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造
本実施例のキノキサリン−２−オンを、４−ブロモ−２−ニトロアニリン及び（チオフェン−２−イル）オキソ−酢酸を用いて、実施例１２に記載の方法で、６−ブロモ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得ることによって製造する。
【０２７３】
大環状体におけるミツノブカップリング
６−ブロモ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び実施例１の標題化合物を用いて、実施例２に記載されているミツノブ条件下で、標題化合物を得ることによって、標題化合物を製造する。
【実施例５０】
【０２７４】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２７５】
【化１１４】
2007525455.tif 000082
【０２７６】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例４９の標題化合物（１ミリモル）及びチアゾール−２−イルスズ（２ミリモル）の脱ガス溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０モル％）を加える。この混合物をさらに２回窒素で脱ガスして、１００℃に３時間加熱する。冷却した混合物を真空下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いで、このエチルエステルを実施例２に示されているようにＬｉＯＨで加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例５１】
【０２７７】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２７８】
【化１１５】
2007525455.tif 000083
【０２７９】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例４９の標題化合物（０．０５５ミリモル）、フェニルボロン酸（０．２８ミリモル）、炭酸セシウム（０．２２ミリモル）、及びフッ化カリウム１水和物（０．４４ミリモル）の混合物を丸底フラスコに入れて、窒素で２回フラッシュする。この混合物にＤＭＥを加えて、得られる溶液を再度窒素で２回フラッシュした後、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０モル％）を加える。さらに窒素で２回フラッシュした後、混合物を２０時間加熱還流する。次いで、この混合物を冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。残渣を２０−４０％ＥｔＯＡｃ−へキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いでこのエチルエステルを実施例２に示されているようにＬｉＯＨで加水分解して遊離酸にすると、標題化合物が得られる。
【実施例５２】
【０２８０】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２８１】
【化１１６】
2007525455.tif 000084
【０２８２】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
脱ガスした、実施例４９の標題化合物（４ミリモル）、２−ピリジン−３−イル酢酸（４ミリモル）、及びトリエチルアミン（１ｍｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２ミリモル）及びＣｕＩ（０．１ミリモル）を反応させて、標題化合物を製造する。得られる反応混合物を脱ガスして、室温で５分撹拌する。得られる反応混合物を次いで９０℃に１２時間加熱する。引き続き、反応混合物を真空下で濃縮して、シリカゲルカラムで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いでこのエチルエステルを実施例２に示されているようにＬｉＯＨ処理によって、加水分解して遊離酸にすると、標題化合物が得られる。
【実施例５３】
【０２８３】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共に
【０２８４】
【化１１７】
2007525455.tif 000085
【０２８５】
を形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例４９の標題化合物（０．０６８ミリモル）、イミダゾール（２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０モル％）及びＰｄ（ＯＡｃ）２の乾燥混合物を窒素雰囲気下のジオキサンに加える。この反応混合物を脱ガスして、７５℃で１８時間加熱して標題化合物を製造する。ＴＬＣで観察して、反応が完了したら、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過して、真空下で濃縮する。次いで、反応混合物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物のエチルエステルが得られる。次いでこのエチルエステルを実施例２に記載されている条件で加水分解すると、標題化合物が得られる。
【実施例５４】
【０２８６】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
５４ａ−アミンの脱保護
実施例２の標題化合物（０．０４１ミリモル）をＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（４ｍｌ）に溶解して、１時間撹拌する。真空下で濃縮して反応残渣５４ａを得る。
【０２８７】
５４ｂ−クロロギ酸エステル試薬
シクロペンタノール（０．０４５ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解して、ホスゲン（０．０９ミリモル）の２０％トルエン溶液を加えて、クロロギ酸エステル試薬５４ｂを製造する。この反応混合物を室温で２時間撹拌して、溶媒を真空下で除去する。残渣にＤＣＭを加えて、引き続き真空下で濃縮乾固すると、クロロギ酸エステル試薬５４ｂが得られる。
【０２８８】
５４ｃ−カルバメートの形成
残渣５４ａをＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０４５ミリモル）を加えて、得られる反応混合物を０℃に冷却して標題のカルバメートを製造する。この０℃の反応混合物にＴＨＦ（３ｍｌ）中のクロロギ酸エステル試薬５４ｂを加える。得られる反応混合物を０℃で２時間反応し、ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例２に記載の方法で加水分解する。
【実施例５５】
【０２８９】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロブチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例２の標題化合物及びシクロブタノールを用いて、実施例５４に記載の方法で標題化合物を製造する。
【実施例５６】
【０２９０】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロヘキシルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例２の標題化合物及びシクロヘキサノールを用いて、実施例５４に記載の方法で標題化合物を製造する。
【実施例５７】
【０２９１】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
【０２９２】
【化１１８】
2007525455.tif 000086
【０２９３】
である）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例２の標題化合物及び（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いて、実施例５４に記載の方法で標題化合物を製造する。
【実施例５８】
【０２９４】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
【０２９５】
【化１１９】
2007525455.tif 000087
【０２９６】
である）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例２の標題化合物及び（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いて、実施例５４に記載の方法で標題化合物を製造する。
【実施例５９】
【０２９７】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
【０２９８】
【化１２０】
2007525455.tif 000088
【０２９９】
である）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例２の標題化合物及び
【０３００】
【化１２１】
2007525455.tif 000089
【０３０１】
を用いて、実施例５４に記載の方法で標題化合物を製造する。
【実施例６０】
【０３０２】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例２の標題化合物をＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（４ｍｌ）に溶解し、反応混合物を１時間撹拌して、標題化合物を製造する。反応残渣を真空下で濃縮する。この残渣に、ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＴＥＡ（０．０４５ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却して、塩化シクロペンチル酸（０．０４５ミリモル）を加える。得られる反応混合物を０℃で２時間撹拌する。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例２に記載の方法で加水分解する。
【実施例６１】
【０３０３】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例２の標題化合物をＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（４ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌して、標題化合物を製造する。得られる反応残渣を真空下で濃縮し、ＴＨＦ（４ｍｌ）溶解して、０℃に冷却する。０℃の溶液にシクロペンチルイソシアネート（０．０４５ミリモル）を加え、得られる反応混合物を室温で４時間撹拌する。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、１％のＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例２に記載の方法で加水分解する。
【実施例６２】
【０３０４】
Ａが−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例２の標題化合物をＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（４ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌して、標題化合物を製造する。反応残渣を真空下で濃縮し、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却する。０℃の溶液にシクロペンチルイソチオシアネート（０．０４５ミリモル）を加え、得られる反応混合物を室温で４時間撹拌する。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、１％のＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例２に記載の方法で加水分解する。
【実施例６３】
【０３０５】
Ａが−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例２の標題化合物をＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（４ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌して、標題化合物を製造する。ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した濃縮反応残渣にＴＥＡ（０．０４５ミリモル）を加えて、０℃に冷却する。０℃の溶液に塩化シクロペンチルスルホニル（０．０４５ミリモル）を加え、得られる反応混合物を０℃で２時間撹拌する。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮乾固する。粗製の化合物をシリカゲルのカラムで精製して、引き続きエチルエステルを実施例２に記載の方法で加水分解する。
【実施例６４】
【０３０６】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−Ｏ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３０７】
【化１２２】
2007525455.tif 000090
【０３０８】
実施例５４の標題化合物及びフェネチルアルコール６４ａのＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液に、ＰｙＢｒＯＰ（１．２当量）、ＤＩＥＡ（４当量）及び触媒量のＤＭＡＰを０℃で加えて、標題化合物を製造する。得られる反応混合物を０℃で１時間撹拌して、４−１２時間かけて室温まで温める。反応混合物を、異なった比のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１→５：１→３：１→１：１）を溶出層として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、フェネチルエステル６４ｂとして単離される標題化合物が得られる。
他のエステルを同じ方法で製造できる。
【実施例６５】
【０３０９】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−ＮＨ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３１０】
【化１２３】
2007525455.tif 000091
【０３１１】
実施例５４の標題化合物及びフェネチルアミン６５ａ（０．０５ｍｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（１．２当量）及びＤＩＥＡ（４当量）を０℃で加えて、標題化合物を製造する。得られる反応混合物を１時間撹拌する。次いで、反応を４−１２時間かけて室温まで温める。反応混合物を、異なった比のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１→５：１→３：１→１：１）を溶出層として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物フェネチルアミド６５ｂが得られる。
他のアミドを同じ方法で製造できる。
【実施例６６】
【０３１２】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３１３】
【化１２４】
2007525455.tif 000092
【０３１４】
実施例５４の標題化合物及びα−トルエンスルホンアミド６６ａ（１０ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液に、ＰｙＢｒＯＰ（１．２当量）、ＤＩＥＡ（４当量）及び触媒量のＤＭＡＰを０℃で加えて、標題化合物を製造する。得られる反応混合物を１時間撹拌して、４−１２時間かけて室温まで温める。反応混合物を、異なった比のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１→５：１→３：１→１：１）を溶出層として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物スルホンアミド６６ｂが得られる。
他のスルホンアミドを同じ方法で製造できる。
【実施例６７】
【０３１５】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３１６】
【化１２５】
2007525455.tif 000093
【０３１７】
実施例５４の標題化合物のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液にＥＤＣ（１．２当量）及びＤＩＥＡ（４当量）を０℃で加えて、標題化合物を製造する。得られる反応混合物を１時間撹拌する。引き続き、反応を４−１２時間かけて室温まで温める。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、ヒドロキシアミドが得られる。
次いで、このヒドロキシアミドをＴＨＦ中、−７８℃で２時間ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮すると、アルデヒド６７ａが得られる。アルデヒド６７ａのＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、α−ヒドロキシ−α−メチルプロピオニトリル（０．１ｍｌ）及び触媒量のＴＦＡを０℃で加える。得られる反応混合物を４−１２時間かけて０℃から室温まで温め、次いでジオキサン中、濃塩酸で加水分解する。次いで反応物をＥｔＯＡｃで抽出して、水及び食塩水で洗浄すると、α−ヒドロキシ化合物６７ｂが粗製の形態で得られる。この粗製化合物６７ｂをＴＨＦ（０．５ｍｌ）中でデス−マーチン酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）すると、α−カルボニル化合物６７ｃが粗製の形態で得られる。この粗製６７ｃを、異なった比のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１→５：１→３：１→１：１）を溶出層として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、ケト酸６７ｃとして単離される標題化合物が得られる。
【実施例６８】
【０３１８】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例６７の標題化合物ケト酸及びフェネタノールを用い、実施例６４に記載されている方法に従って、標題化合物を製造する。
【実施例６９】
【０３１９】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−フェネチルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
実施例６７の標題化合物ケト酸及びフェネチルアミンを用い、実施例６５に記載されている方法に従って、標題化合物を製造する。
【実施例７０】
【０３２０】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はシクロペンチルである）であり、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ベンジルであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物
実施例６７の標題化合物ケト酸及びα−トルエンスルホンアミドを用い、実施例６６に記載されている方法に従って、標題化合物を製造する。
【実施例７１】
【０３２１】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３２２】
【化１２６】
2007525455.tif 000094
【０３２３】
（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−オキソ−８−ノネン酸の合成
７１Ａ．
マロン酸モノアリルエステルの無水ＴＨＦ溶液に窒素雰囲気下で、ｎ−Ｂｕ２−Ｍｇを−７８℃で５分かけて滴下して、前述のアミノ酸を製造する。次いで、得られる懸濁液を室温で１時間撹拌して、蒸発乾固する。真空下で乾燥すると、固体のＭｇ塩７１ｂが得られる。
先ず、グルタミン酸誘導体７１ａを無水ＴＨＦ中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールと混合し、混合物を室温で１時間撹拌して遊離酸部位を活性化する。引き続き、活性化したグルタミン酸誘導体をマグネシウム塩４９ｂの溶液に注入し、得られる反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈して、有機溶液を０．５ＮのＨＣｌ（０℃で）及び食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発する。得られる残渣を、溶出系として ヘキサン中の３５−４０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで分離すると、ジエステル７１ｃが得られる。
【０３２４】
７１Ｂ．
テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）の無水ＤＭＦ溶液に、撹拌下、このジエステルのＤＭＦ溶液を加える。混合物を室温で３．５時間撹拌する。ＤＭＦを減圧下で蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈する。ＥｔＯＡｃ溶液を０．５ＮのＨＣｌ（０℃で）及び食塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発する。残渣を溶出液としてＥｔＯＡｃの１５％から２０％ヘキサン溶液を溶出液として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーに付すと、メチルエステル中間体が得られる。
【０３２５】
次いで、中間体であるメチルエステルをＴＨＦ及び水で希釈し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、得られる混合物を室温で２５時間撹拌して、加水分解の完了をＴＬＣで監視する。反応混合物を真空下で濃縮してＴＨＦの大部分を除去して、さらに塩化メチレンで希釈する。得られる溶液を１ＮのＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。少量の不純物及び過剰のＢｏｃ２Ｏを除去するために、粗生成物を１００％へキサンから１００％ＥｔＯＡｃを溶出液とする溶媒グラジュエントを用いる、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−オキソ−８−ノネン酸７１ｄが得られる。アミノ酸合成法の更なる詳細は、Ｔ．Ｔｓｕｄａ ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８０，１０２，６３８１−６３８４及びＷＯ ００／５９９２９から入手できる。
【０３２６】
７１Ｃ．  修飾環状ペプチド前駆体メシラートの合成
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａの代わりに、（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−オキソ−８−ノネン酸７１ｄを用いて、実施例１に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例２に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
【０３２７】
標題化合物は、７１Ｃで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって製造する。
【実施例７２】
【０３２８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３２９】
【化１２７】
2007525455.tif 000095
【０３３０】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−メチル−８−ノネン酸（７２ｈ）の合成
７２Ａ．
固体の２−アセトアミドマロン酸エチル７２ｂに、（Ｒ）−（＋）−シトロネラル７２ａのピリジン溶液を１分かけて加える。得られる溶液を１０℃の浴中で冷却し、無水酢酸を４分かけて加える。得られる溶液を室温で３時間撹拌して、２−アセトアミドマロン酸エチル７２ｂをさらに加える。得られる混合物を室温でさらに１１時間撹拌する。次いで、氷を加え、溶液を１．５時間撹拌して、混合物を２５０ｍｌの水で希釈して、２倍のエーテルで抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、化合物７２ｃが得られる。
【０３３１】
７２Ｂ．
脱ガスした７２ｃの無水エタンノール溶液に（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ−Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＴｆを加える。この混合物に３０ｐｓｉの水素を通し、パーシェーカー（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）上で２時間撹拌する。得られる混合物を蒸発乾固して、粗製化合物７２ｄを得、これを精製せずに次の工程で用いる。
【０３３２】
７２Ｃ．
化合物７２ｄをｔＢｕＯＨ／アセトン／Ｈ２Ｏ（１：１：１）の混合物に溶解して、氷浴（０℃）に入れる。ＮＭＭＯ及びＯｓＯ４を連続的に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌する。アセトンの大部分を真空下で蒸発し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をさらに水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固する。エタノールの１％酢酸エチル溶液を溶出液として使用する、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、ジオール７２ｅが高純度で得られる。
【０３３３】
７２Ｄ．
ジオール７２ｅのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１:１）溶液に０℃で、ＮａＩＯ４を加えて、反応混合物を室温で３．５時間撹拌する。次いで、ＴＨＦ溶媒の大部分を真空下で蒸発して、残りの混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をさらにクエン酸の５％水溶液、ＮａＨＣＯ３の５％水溶液及び食塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で蒸発乾固する。アルデヒド中間体７２ｆは粗製の形態で次の工程に使用する。
【０３３４】
７２Ｅ．
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒの無水トルエン溶液に、ＫＨＭＤＳを加えて懸濁液を形成し、これを窒素雰囲気下、室温で３０分撹拌する。撹拌後、懸濁液を０℃に冷却し、アルデヒド中間体７２ｆのＴＨＦ溶液を加え、混合物を室温まで温めて、１時間撹拌する。ＴＨＦの大部分を真空下で蒸発し、ＥｔＯＡｃを混合物に加えて、有機層を水、ＮａＨＣＯ３の５％水溶液及び食塩水で洗浄する。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で蒸発乾固する。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）を溶出液として使用する、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、純粋な化合物７２ｇが単離される。
【０３３５】
７２Ｆ．
粗製７２ｇのＴＨＦ溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ及びＤＭＡＰを加えて、反応混合物を２．５時間加熱還流する。引き続き、大部分のＴＨＦを蒸発し、粗製の混合物を塩化メチレンで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄して、ＤＭＡＰを除去する。有機層をさらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。粗生成物をＴＨＦ及び水で希釈し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加えて、得られる混合物を室温で２５時間撹拌する。このとき、加水分解の完了をＴＬＣで監視する。反応混合物を真空下で濃縮して大部分のＴＨＦを除去して、さらに塩化メチレンで希釈する。得られる溶液を１ＮのＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。少量の不純物及び過剰なＢｏｃ２Ｏを除去するために、粗生成物を１００％へキサンから１００％ＥｔＯＡｃを溶出液とする溶媒グラジュエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−メチル−８−ノネン酸７２ｈが得られる。上記アミノ酸合成のさらなる詳細は、国際公開公報ＷＯ００／５９９２９を参照されたい。
【０３３６】
７２Ｇ．修飾環状ペプチド前駆体メシラートの合成
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａの代わりに、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−メチル−８−ノネン酸７２ｈを用いて、実施例１に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例２に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
【０３３７】
標題化合物は、７２Ｇで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって製造する。
【実施例７３】
【０３３８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｏ−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３３９】
【化１２８】
2007525455.tif 000096
【０３４０】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−アリル−（Ｌ）−スレオニン（７３ｄ）の合成
７３Ａ．
Ｂｏｃ−（Ｌ）−スレオニン７３ａを塩化メチレン／メタノールに０℃で部分的に溶解する。ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を、黄色（ジアゾメタンの存在を示す）になるまで加える。溶媒を蒸発すると、粗メチルエステル７３ｂが得られる。
【０３４１】
７３Ｂ．
中間体７３ｂを無水ジエチルエーテルに溶解し、Ａｇ２Ｏ及び新たに活性化した４Åのモレキュラーシーブを加える。最後に、ヨウ化アリルを反応混合物に加えて、還流下で撹拌する。２０時間後及び３０時間後に２度追加のヨウ化アリルを加えて、撹拌を合計３６時間続ける。この混合物をセライトでろ過して、ＥｔｏＡｃ／へキサン（１：４）を溶出液として用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物７３ｃが得られる。
【０３４２】
７３Ｃ．
化合物７３ｃをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）の混合物に溶解して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加える。この溶液を室温で２時間撹拌して、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜３に酸性化した後、溶媒を真空下で除去する。粗製の化合物７３ｄが得られる。合成法のさらなる詳細は、ＷＯ ００／５９９２９を参照されたい。これは全てが参照として、本明細書に組み込まれている。
【０３４３】
７３Ｄ．修飾環状ペプチド前駆体メシラートの合成
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−アリル−（Ｌ）−スレオニン７３ｄを用いて、実施例１に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例２に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
【０３４４】
標題化合物は、７３Ｄで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって製造する。
【実施例７４】
【０３４５】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｓ−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３４６】
【化１２９】
2007525455.tif 000097
【０３４７】
（２Ｓ．３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−（メルカプトアリル）ブタン酸（７４ｅ）の合成。
７４Ａ．
化合物７４ａをピリジンに溶解し、この溶液を氷浴中で０℃に冷却して、塩化トシルを少量づつ加えて、反応混合物をジエチルエーテル及びＨ２Ｏの間で分配する。エーテル層をさらに０．２ＮのＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮乾固する。粗製の物質を、ヘキサン／ＥｔｏＡｃ（８：２から７：３までの比のグラジュエント）を溶出液として用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、トシル誘導体７４ｂが単離される。
【０３４８】
７４Ｂ．
トシル誘導体７４ｂの無水ＤＭＦ溶液に、チオ酢酸カリウムを加えて、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。次いで、大部分のＤＭＦを真空下で蒸発し、残りの混合物をＥｔｏＡｃ及びＨ２Ｏの間で分配する。水層をさらにＥｔｏＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固する。粗製の物質を、ヘキサン／ＥｔｏＡｃ（４：１の比）を溶出液として用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、チオエステル７４ｃが得られる。
【０３４９】
７４Ｃ．
チオエステル７４ｃのＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（３：５の比）溶液に、Ｏ．２ＭのＮａＯＨ水溶液を加えて、混合物を室温で１．５時間撹拌する。次いで、ヨウ化アリルを加えて、室温でさらに３０分撹拌を続ける。反応混合物を最初の量の半分まで濃縮して、ＥｔｏＡｃで抽出する。水層を、冷却した０．５ＮのＨＣｌでｐＨ〜３に酸性化して、再度ＥｔｏＡｃで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で蒸発乾固する。粗製の反応混合物は少なくとも４つの生成物を含有している。全ての生成物は、ヘキサン／ＥｔｏＡｃ（９：１から３：１までのグラジュエント）を用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーの後に単離される。目的の生成物７４ｄは最も極性が小さい化合物である。
【０３５０】
７４Ｄ．
化合物７４ｄのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（０．３Ｎ）と室温で２４時間及び４０℃で１時間混合する。反応混合物を冷却した０．５ＮのＨＣｌで酸性化し、ＭｅＯＨを真空下で除去して、残りの水性混合物をＥｔｏＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固すると、化合物７４ｅが得られる。アミノ酸合成のさらなる詳細は、ＷＯ ００／５９９２９を参照されたい。これは全てが参照として本明細書に組み込まれる。
【０３５１】
７４Ｅ．修飾環状ペプチド前駆体メシラートの合成
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａの代わりに、（２Ｓ．３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−（メルカプトアリル）ブタン酸７４ｅを用いて、実施例１に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例２に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
【０３５２】
標題化合物は、７４Ｅで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって製造する。
【実施例７５】
【０３５３】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｓ（Ｏ）−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
修飾アミノ酸
【０３５４】
【化１３０】
2007525455.tif 000098
【０３５５】
の形成。
７５Ａ．
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．１当量）を水に溶解し氷浴中で０℃に冷却し、次いで化合物７４ｄのジオキサン溶液を滴下して修飾アミノ酸を製造する。得られる反応混合物を０℃で１時間そして４０℃で４時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水を加えて、混合物を塩化メチレンで２度抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳ０４で乾燥して、真空下で濃縮する。このメチルエステルを実施例７４Ｄに記載の方法で還元すると、修飾アミノ酸７５ａが得られる。硫黄酸化反応に関するさらなる詳細は、Ｓ．Ａ．Ｂｕｒｒａｇｅ ら，Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２８３１−１８３４を参照されたい。これは全てが参照として本明細書に組み込まれる。
【０３５６】
７５Ｂ．修飾環状ペプチド前駆体メシラートの合成
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａの代わりに、修飾アミノ酸７５ａを用いて、実施例１に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例２に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
【０３５７】
標題化合物は、７５Ｂで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって製造する。
【実施例７６】
【０３５８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
修飾アミノ酸
【０３５９】
【化１３１】
2007525455.tif 000099
【０３６０】
の形成。
７６Ａ．
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．１当量）を水に溶解し氷浴中で０℃に冷却し、次いで化合物７５ａのジオキサン溶液を滴下して修飾アミノ酸を製造する。得られる反応混合物を０℃で１時間そして４０℃で４時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水を加えて、混合物を塩化メチレンで２度抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳ０４で乾燥して、真空下で濃縮する。このメチルエステルを実施例７４Ｄに記載の方法で還元すると、修飾アミノ酸７６ａが得られる。硫黄酸化に関するさらなる詳細は、Ｓ．Ａ．Ｂｕｒｒａｇｅら，Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２８３１−１８３４を参照されたい。
【０３６１】
７６Ｂ．修飾環状ペプチド前駆体メシラートの合成
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａの代わりに、修飾アミノ酸７６ａを用いて、実施例１に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例２に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
【０３６２】
標題化合物は、７６Ｂで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって製造する。
【実施例７７】
【０３６３】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−ＳＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがチオフェン−３−イル、Ｚが水素であり、ｊが０であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６がメチルである、式Ｉの化合物。
【０３６４】
【化１３２】
2007525455.tif 000100
【０３６５】
７７Ａ．（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−メチル−３−（１−メルカプト−４−ブテニル）ブタン酸（７７ｂ）の合成
Ｌ−ペニシラミン７７ａをＤＭＦ／ＤＭＳＯ（５：１）に溶解し、引き続き、４−ブロモペンテン及びＣｓＯＨ・Ｈ２Ｏをこの混合物に加えて、さらに１２時間撹拌を続ける。引き続いてＤＭＦを真空下で除去し、残りの混合物を０．５ＮのＨＣｌで希釈（０℃で）してｐＨを〜４−５に調製し、次いで２倍のＥｔｏＡｃで抽出する。有機層を食塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固すると、粗製のカルボン酸７７ｂが得られる。
【０３６６】
７７Ｂ．修飾環状ペプチド前駆体メシラートの合成
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａの代わりに、修飾アミノ酸７７ｂを用いて、実施例１に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例２に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
【０３６７】
標題化合物は、７７Ｂで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって製造する。
【実施例７８】
【０３６８】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、ＬがＣＦ２ＣＨ２であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３６９】
【化１３３】
2007525455.tif 000101
【０３７０】
（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−ジフルオロ−８−ノネン酸（７８ｂ）の合成
７８Ａ．
ケトン化合物７１ｄ（０．３０ｇ、１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファー  トリフルオライド；０．２ｇ、１．２当量）を加える。室温に２−３日間保持して反応する。溶媒を蒸発して、残渣を異なった比のヘキサン：ＥｔｏＡｃ（９：１→５：１→３：１→１：１）を溶出液として用いる、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、単離されたメチルエステル７８ａが得られる。合成法に関するさらなる詳細は、Ｔｉｕｓ，Ｍａｒｃｕｓ Ａら．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，１６；３２９１−３３０４を参照されたい。これは全てが参照として本明細書に組み込まれる。
【０３７１】
７８Ｂ．
メチルエステル７８ａをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）に溶解して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加える。この溶液を室温で２時間撹拌して、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜３に酸性化した後、真空下で溶媒を除去すると、粗製の（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−ジフルオロ−８−ノネン酸７８ｂが得られる。
【０３７２】
７８Ｃ．修飾環状ペプチド前駆体メシラートの合成
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａの代わりに、粗製の（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−ジフルオロ−ノナン−８−エン酸７８ｂを用いて、実施例１に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例２に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
【０３７３】
標題化合物は、７８Ｃで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって製造する。
【実施例７９】
【０３７４】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが−ＣＨＦＣＨ２−であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式Ｉの化合物。
【０３７５】
【化１３４】
2007525455.tif 000102
【０３７６】
（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−フルオロ−８−ノネン酸（７９ｃ）の合成
７９Ａ．
ケトン化合物７１ｄをメタノール（５ｍｌ）に溶解して、ＮａＢＨ４（２．２当量）を加える。反応混合物を室温で２−６時間以上撹拌し、１Ｍの塩化アンモニウムで急冷して、ＥｔｏＡｃ（３０ｍｌ）で抽出する。溶媒を蒸発すると、粗製のヒドロキシ化合物７９ａが得られる。
【０３７７】
７９Ｂ．
ヒドロキシ化合物７９ａをＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＤＡＳＴ（０．２ｇ、１．２当量）を加えて、−４５℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温まで温めて、２−３日以上撹拌する。溶媒を蒸発して、残渣を異なった比のヘキサン：ＥｔｏＡｃ（９：１→５：１→３：１→１：１）を溶出液として用いる、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、単離されたモノフッ化化合物のメチルエステル７９ｂが得られる。この反応方法に関するさらなる詳細は、Ｂｕｉｓｔ，Ｐｅｔｅｒ Ｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，３８９１−３８９４を参照されたい。これは全てが参照として本明細書に組み込まれる。
【０３７８】
７９Ｃ．
メチルエステル７９ｂをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）に溶解して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加える。この溶液を室温で２時間撹拌して、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜３に酸性化した後、真空下で溶媒を除去すると、粗製の（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−ジフルオロ−８−ノネン酸７９Ｃが得られる。
【０３７９】
７９Ｄ．修飾環状ペプチド前駆体メシラートの合成
修飾環状ペプチド前駆体メシラートは、Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸１ａの代わりに、粗製の（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−モノフルオロ−８−ノネン酸７９ｃを用いて、実施例１に詳述されている合成ルートを適用し、次いで、実施例２に記載されている方法によって対応するメシラートに変換することによって製造する。
【０３８０】
標題化合物は、７９Ｄで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって製造する。
【実施例８０】
【０３８１】
ＡがｔＢＯＣであり、ＧがＯＨであり、Ｌが単結合であり、Ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、Ｗが単結合であり、Ｚがチオフェン−２−イルであり、ｊが３であり、ｍ及びｓが１であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、式ＩＩの化合物。
８０Ａ．
実施例１の環状ペプチド前駆体の、Ｈ２の存在下、ＭｅＯＨ中でＰｄ／Ｃを用いる接触還元によって、飽和環状ペプチド前駆体を製造する。
標題化合物は、８０Ａで形成される修飾環状ペプチド前駆体メシラート及び３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを用いて、実施例２で説明されているミツノブ条件によって、次いで実施例２に記載されている方法によるエチルエステルの加水分解によって、製造する。
【０３８２】
本発明の化合物は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼに対する強力な阻害特性を示す。以下の実施例は、本発明の化合物を抗ＨＣＶ効果について評価した、試験を説明している。
【実施例８１】
【０３８３】
ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼ酵素試験
分子内消光蛍光発生基質を用いて、ＨＣＶプロテアーゼの活性及び阻害を試験する。ＤＡＢＣＹＬ及びＥＤＡＮＳ基を短いペプチドの両末端に結合する。ＤＡＢＣＹＬ基によるＥＤＡＮＳ蛍光の消光は、蛋白分解的切断を緩和する。蛍光は、励起波長３３５ｎｍ及び放射波長４８５ｎｍを用いて、モレキュラーデバイスフルオロマックス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｆｌｕｒｏｍａｘ）又は同等の機器で測定した。
【０３８４】
試験は、コーニングの９６ウェルハーフエリアプレート、白、（ＶＷＲ２９４４４−３１２［Ｃｏｒｎｉｎｇ３６９３］）中で、ＮＳ４Ａ補酵素（最終酵素濃度は１から１５ｎＭ）に連結した全長のＮＳ３ ＨＣＶプロテアーゼ１ｂを用いて行う。試験緩衝液は１０μＭのＮＳ４Ａ補酵素Ｐｅｐ４Ａ（Ａｎａｓｐｅｃ  ２５３３６又は自家のＭＷ１４２４．８）で補完する。ＲＥＴ Ｓ１（Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ（ＥＤＡＮＳ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−（ＤＡＢＣＹＬ）−ＮＨ２、ＡｎａＳｐｅｃ２２９９１、ＭＷ１５４８．６）を蛍光発生ペプチド基質として使用する。試験緩衝液はｐＨ７．５で５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、３０ｍＭのＮａＣｌ及び１０ｍＭのＢＭＥを含有する。酵素反応は、阻害剤の存在下及び非存在下で、室温で３０分にわたる時間経過で追跡する。
【０３８５】
ペプチド阻害剤 ＨＣＶ Iｎｈ１（Ａｎａｓｐｅｃ２５３４５、ＭＷ７９６．８）；Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−ＯＨ、［−２０℃］及びＨＣＶ Iｎｈ２（Ａｎａｓｐｅｃ２５３４６、ＭＷ９１３．１）；Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｄｉｆ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−ＯＨ、を参照化合物として使用した。
ＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ）中のＸＬＦｉｔを用いて、式２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））で計算した。
【実施例８２】
【０３８６】
細胞系レプリコン試験
セルラインにおけるＨＣＶレプリコンＲＮＡの定量（ＨＣＶ細胞系試験）
ＨＣＶレプリコン（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３、１９９９）が寄生している、Ｈｕｈ−１１−７又はＨｕｈ９−１３を含む、セルラインを９６ウェルプレートに５ｘ１０３細胞／ウェルで播種し、ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン−ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を含有する培地を加える。細胞を５％ＣＯ２のインキュベーターで３７℃で培養する。培養の最後に、Ｑｉａｇｅｎ Ｒｎｅａｓｙ ９６ キット（カタログＮｏ．７４１８２）を用いて、細胞から全ＲＮＡを抽出及び精製する。十分な量の物質がＨＣＶ特異的プローブ（以下に示す）によって検出できるようにするためのＨＣＶ ＲＮＡ増幅に際して、ＨＣＶに特異的なプライマー（以下に示す）は、ＨＣＶ ＲＮＡの逆転写及びタックマン ワンステップ ＰＴ−ＰＣＲ  マスター  ミックス キット（ＴａｑＭａｎ Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ ＲＴ−ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ Ｋｉｔ；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ カタログＮｏ．４３０９１６９）を用いたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるｃＤＮＡの増幅、の両方に介在する。ＨＣＶゲノムのＮＳ５Ｂ部位に存在するＰＴ−ＰＣＲプライマーの核酸配列は以下の通りである。
【０３８７】
ＨＣＶフォーワードプライマー「ＲＢＮＳ５ｂｆｏｒ］
５’ＧＣＴＧＣＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴ：
ＨＣＶリバースプライマー「ＲＢＮＳ５Ｂｒｅｖ」
５’ＣＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＣＣＧＣＡＴＡＣ
【０３８８】
ＲＴ−ＰＣＲ生成物の検出は、蛍光性のレポーター色素及びクエンチャー色素で標識されている、プローブがＰＣＲ反応中に放射する蛍光を検出するアプライドバイオシステム（ＡＢＩ）プリズム７７００配列検出システム（ＳＤＳ）を用いて行った。蛍光量の増加がそれぞれのＰＣＲサイクル中で測定され、ＲＴ−ＰＣＲ生成物の増加を反映している。特に、定量は、増幅プロットが確定した蛍光閾値とクロスする、閾値サイクルに基づいている。試料と公知標準品との閾値サイクルの比較は、異なった試料に於ける相対的なテンプレート濃度の高感度の測定（ＡＢＩ  ユーザーマニュアル＃２、１９９７年１２月１１日）を提供する。このデータはＡＢＩ ＳＤＳプログラム バージョン１．７を用いて分析する。相対的なテンプレート濃度はＨＣＶ ＲＮＡ標準の標準カーブと公知のコピー数を用いて、ＲＮＡ転写数に変換することができる（ＡＢＩ  ユーザーマニュアル＃２、１９９７年１２月１１日）。
【０３８９】
ＲＴ−ＰＣＲ生成物は下記の標識化プローブを用いて検出した。
５’−ＦＡＭ−ＣＧＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ
ＦＡＭ＝蛍光レポーター色素
ＴＡＭＲＡ＝クエンチャー色素
【０３９０】
ＲＴ反応は４８℃３０分、次いでＰＣＲによって行う。ＡＢＩプリズム７７００配列検出システムでのＰＣＲ反応に用いられるサーマルサイクラーパラメータは以下の通りである。１サイクルは９５℃で１０分、次いで、それぞれのサイクルが９５℃で１５秒間の第１回培養及び６０℃で１分間の第２回培養を含む、３５サイクル。
【０３９１】
細胞ＲＮＡにより内部対照分子のデータを正規化するために、細胞メッセンジャーＲＮＡである、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）についてＲＴ−ＰＣＲを実施する。ＧＡＰＤＨのコピー数は、用いたセルラインでは一定である。ＧＡＰＤＨのＲＴ−ＰＣＲは、ＨＣＶコピー数が決定された全く同じＲＮＡサンプルについて実施する。ＧＡＰＤＨのプライマー及びプローブは、コピー数を決定するための標準と同様に、ＡＢＩ Ｐｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ＴａｑＭａｎ 測定キット（カタログＮｏ．４３１０８８４Ｅ）に含まれている。ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨのＲＮＡ比は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製阻害を評価する化合物の活性を計算するのに用いる。
【０３９２】
レプリコン含有Ｈｕｈ−７細胞株におけるＨＣＶ転写阻害剤としての化合物の活性（細胞系試験）
Ｈｕｈ−１１−７又はＨｕｈ−９−１３細胞のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルにおける、特異的抗ウィルス化合物の作用は、ＧＡＰＤＨで正規化されたＨＣＶ ＲＮＡの量（例えば、ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨの比）を、化合物を添加した細胞のものと０％阻害及び１００％阻害対照となっている細胞のものとを比較することによって測定した。具体的には、細胞を５ｘ１０３細胞／ウェルになるように９６ウェルプレートに播種して、
１）１％のＤＭＳＯを含有する培養液（０％阻害の対照）、
２）１００国際単位（ＩＵ）／ｍｌのインターフェロン−アルファ２ｂを含有する１％ＤＭＳＯ培養液、又は
３）一定の濃度の化合物を含有する１％ＤＭＳＯ培養液、
の何れかで培養した。上記の９６ウェルプレートを３７℃で３日間（最初のスクリーニング試験）又は４日間（１Ｃ５０の測定）培養した。阻害率を以下のように定義する。
【０３９３】
阻害（％）＝［１００−（（Ｓ−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））］×１００
式中、
Ｓ＝試料中のＨＣＶ ＲＮＡのコピー数／ＧＡＰＤＨ ＲＮＡのコピー数の比；
Ｃ１＝０％阻害対照（１％ＤＭＳＯ培地）中のＨＣＶ  ＲＮＡのコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡのコピー数の比；及び
Ｃ２＝１００％阻害対照（１００ＩＵ／ｍｌのインターフェロン−アルファ２ｂ）中のＨＣＶ  ＲＮＡのコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡのコピー数の比である。
【０３９４】
阻害剤の用量依存曲線を、特定化合物の最高濃度１０μＭで始まり、最低濃度０．０１μＭで終わる、３対数を越える３倍希釈で順に化合物をウェルに加えることによって、作成した。さらなる希釈系（例えば、１μＭから０．００１μＭ）は、ＩＣ５０値がこの曲線の線形領域内にない場合に作成した。ＩＣ５０は、マイクロソフト エクセルの“ＸＬ Ｆｉｔ”を用いる、ＩＤＢＳ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ プログラムに基づいて測定した。ここにおいては、Ａ＝１００％阻害値（１００ＩＵ／ｍｌのインターフェロン−アルファ２ｂ）、Ｂ＝０％阻害対照の値（１％ＤＭＳＯ培養液）、そしてＣは、Ｃ＝（Ｂ−Ａ／２）＋Ａと定義した、この曲線の中間点である。Ａ，Ｂ及びＣの値は、上述の９６ウェルプレートの各ウェル中の各試料について測定したＨＣＶ ＲＮＡ／ＧＡＰＤＨ ＲＮＡの比として示した。１００％及び０％阻害値を決めるために、各プレートについて平均して４ウェルを用いた。
【０３９５】
本発明は各種の好ましい態様に関して記載されているが、これらに限定されるものではなく、むしろ本発明の精神及び添付の特許請求の範囲の内での改変及び修飾がなされることは、当業者の認識するところである。
【国際調査報告】
2007525455.tif 000138