(57)【要約】  式（I）（式中、Xは、特許請求項１に示した意味を有する）の化合物およびそれらの前駆体の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2007501818.tif 000025
式中、
Xは、
【化２】
2007501818.tif 000026
を示し、
R１は、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、COR３、SO２R４、SO２N（R３）２、CF３、FまたはClを示し、
R２は、H、Hal、A、OR３、N（R３）２、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、NR３COA、NR３CON（R３）２、NR３COOR３、NR３SO２A、−[C（R５）２]n−Ar、−[C（R５）２]n−Het、−[C（R５）２]n−シクロアルキル、COR３、SO２N（R３）２またはSO２R４を示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R４は、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２またはS（O）nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２、S（O）nAおよび／またはカルボニル酸素（＝O）でモノ置換またはジ置換された１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A'は、１〜６のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Aは、１個または２個のCH２基が、OまたはS原子で、および／または−CH＝CH−基で置換されてもよく、および／または加えて１〜７個のH原子がFで置換されていてもよい、１〜１２個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
a）式II
X−NH２          II
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ジオキシン
【化３】
2007501818.tif 000027
と反応させ、式III
【化４】
2007501818.tif 000028
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を得ること、
b）次いで、式IIIで表される化合物を環化し、式Iで表される化合物を得ること、および、
c）式Iで表される化合物を、任意に、式Iの塩基または酸をその塩の１つに変換することによって、その塩に変換すること
を特徴とする、前記製造方法。
【請求項２】
式中、
R１は、NO２、CN、COOR３、COR３またはClを示し、
R２は、H、HalまたはAを示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式中、
R１は、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、COR３、SO２R４、SO２N（R３）２、CF３、FまたはClを示し、
R２は、H、HalまたはAを示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式中、
Arは、フェニルを示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項１、２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
式中、
R４は、Aを示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
式中、
R１は、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、COR３、CF３、FまたはClを示し、
R２は、H、HalまたはA'を示し、
R３は、H、A'または−[C（R５）２]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
式IIで表されるアミンが、pKa値≦３である、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
製造ステップa）およびb）が、ワンポット反応で行われる、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
製造ステップa）が、０〜１５０℃の間の温度で行われる、請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
製造ステップa）が、７０〜９０℃の間の温度で行われる、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
環化が、不活性溶媒または溶媒混合物において、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下で行われる、請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
環化が、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
製造が、アセトニトリル中、ワンポット反応で行われる、請求項１〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン、
４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン、
４−（２−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン、
２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン、
４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−オキソモルホリン、
４−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソモルホリン
の群から選択される化合物およびその塩の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
式III
【化５】
2007501818.tif 000029
式中、
Xは、
【化６】
2007501818.tif 000030
を示し、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、Hal、A、OR３、N（R３）２、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、NR３COA、NR３CON（R３）２、NR３COOR３、NR３SO２A、−[C（R５）２]n−Ar、−[C（R５）２]n−Het、−[C（R５）２]n−シクロアルキル、COR３、SO２N（R３）２またはSO２R４を示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R４は、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２またはS（O）nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２、S（O）nAおよび／またはカルボニル酸素（＝O）でモノ置換またはジ置換された１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Aは、１個または２個のCH２基が、OまたはS原子で、および／または−CH＝CH−基で置換されてもよく、および／または加えて１〜７個のH原子がFで置換されていてもよい、１〜１２個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１、２、３または４を示す、
で表される中間体化合物およびそれらの塩。
【請求項１６】
式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはAを示す、請求項１５に記載の中間体化合物およびそれらの塩。
【請求項１７】
式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはAを示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示す、請求項１５に記載の中間体化合物およびそれらの塩。
【請求項１８】
式中、
Arは、フェニルを示す、請求項１５、１６または１７のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩。
【請求項１９】
式中、
R４は、Aを示す、請求項１５〜１８のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩。
【請求項２０】
式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはA'を示し、
R３は、H、A'または−[C（R５）２]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１または２を示す、請求項１５〜１９のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩。
【請求項２１】
式中、
R１は、NO２を示し、
R２は、H、HalまたはA'を示し、
R３は、H、A'または−[C（R５）２]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し
mは、０、１または２を示す、請求項２０に記載の中間体化合物またはそれらの塩。
【請求項２２】
式III
【化７】
2007501818.tif 000031
式中、
Xは、
【化８】
2007501818.tif 000032
を示し、
R１は、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、COR３、SO２R４、SO２N（R３）２、CF３、FまたはClを示し、
R２は、H、Hal、A、OR３、N（R３）２、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、NR３COA、NR３CON（R３）２、NR３COOR３、NR３SO２A、−[C（R５）２]n−Ar、−[C（R５）２]n−Het、−[C（R５）２]n−シクロアルキル、COR３、SO２N（R３）２またはSO２R４を示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R４は、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２またはS（O）nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２、S（O）nAおよび／またはカルボニル酸素（＝O）でモノ置換またはジ置換された１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Aは、１個または２個のCH２基が、OまたはS原子で、および／または−CH＝CH−基で置換されてもよく、および／または加えて１〜７個のH原子がFで置換されていてもよい、１〜１２個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１、２、３または４を示す、
で表される中間体化合物またはそれらの塩の製造方法であって、
a）式II
X−NH２          II
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン
【化９】
2007501818.tif 000033
と反応させること、および、
式IIIの化合物を、任意に、その塩に変換すること
を特徴とする、前記製造方法。
【請求項２３】
式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、Hal、A、OR３、N（R３）２、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、NR３COA、NR３CON（R３）２、NR３COOR３、NR３SO２A、−[C（R５）２]n−Ar、−[C（R５）２]n−Het、−[C（R５）２]n−シクロアルキル、COR３、SO２N（R３）２またはSO２R４を示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R４は、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２またはS（O）nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２、S（O）nAおよび／またはカルボニル酸素（＝O）でモノ置換またはジ置換された１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Aは、１個または２個のCH２基が、OまたはS原子で、および／または−CH＝CH−基で置換されてもよく、および／または加えて１〜７個のH原子がFで置換されていてもよい、１〜１２個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１、２、３または４を示す、請求項２２に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項２４】
式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはAを示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項２５】
式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはAを示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項２６】
式中、
Arは、フェニルを示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項２７】
式中、
R４は、Aを示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項２８】
式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはA'を示し、
R３は、H、A'または−[C（R５）２]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１または２を示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式I
【化１】
2007501818.tif 000002
式中、
Ｘは、
【化２】
2007501818.tif 000003
を示し、
【０００２】
R１は、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、COR３、SO２R４、SO２N（R３）２、CF３、FまたはClを示し、
R２は、H、Hal、A、OR３、N（R３）２、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、NR３COA、NR３CON（R３）２、NR３COOR３、NR３SO２A、−[C（R５）２]n−Ar、−[C（R５）２]n−Het、−[C（R５）２]n−シクロアルキル、COR３、SO２N（R３）２またはSO２R４を示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R４は、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２またはS（O）nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
【０００３】
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２、S（O）nAおよび／またはカルボニル酸素（＝O）でモノ置換またはジ置換された１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A'は、１〜６のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Aは、１個または２個のCH２基が、OまたはS原子で、および／または−CH＝CH−基で置換されてもよく、および／または加えて１〜７個のH原子がFで置換されていてもよい、１〜１２個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
【０００４】
a）式II
X−NH２          II
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ジオキシン
【化３】
2007501818.tif 000004
と反応させ、式III
【化４】
2007501818.tif 000005
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を得ること、
【０００５】
b）次いで、式IIIで表される化合物を環化し、式Iで表される化合物を得ること、および、
c）式Iで表される化合物を、任意に、式Iの塩基または酸をその塩の１つに変換することによって、その塩に変換すること
を特徴とする、前記製造方法に関する。
【０００６】
本発明は、因子Xaインヒビターの前駆体の新規な改善された製造方法を見出すという目的を有している。従来技術から知られる方法に比べ、本発明の方法は、より短く、より効率的である。
【０００７】
因子Xaインヒビターは、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後再狭窄、間歇性跛行などの血栓塞栓性疾患に対抗すること（combating）およびそれらを妨げることに用いることができる。因子Xaは、血液凝固の複雑なプロセスに伴なうプロテアーゼの１つである。因子Xaは、プロトロンビンをトロンビンに変換するように触媒作用を及ぼす。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリン単量体に開裂し、これは架橋後、血栓形成に寄与する基本構成になる。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発生をもたらし得る。しかしながら、トロンビンの阻害は、血栓形成に伴なうフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、例えば、G. F. Cousins et al.（Circulation 1996, 94, 1705-1712）に記載の方法によって、測定することができる。
【０００８】
したがって、因子Xaの阻害は、トロンビンの形成を妨げることができる。因子Xaの阻害ならびに抗凝血性および抗血栓作用の測定は、従来のインビトロまたはインビボの方法によって測定することが可能である。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.（Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223）に記載されている。
因子Xaの阻害は、例えば、T. Hara et al.（Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319）の方法によって測定することができる。
【０００９】
凝固因子VIIaは、組織因子に結合した後に、凝固カスケード（coagulation cascade）の外因系部分（extrinsic part）を開始し、因子Xを活性化し、因子Xaを得るのに寄与する。したがって、因子VIIaの阻害は、因子Xaの形成およびさらに続くトロンビンの形成を妨げる。因子VIIaの阻害ならびに抗凝血性および抗血栓作用の測定は、従来のインビトロまたはインビボの方法によって測定することが可能である。因子VIIaを測定するための従来の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.（Thrombosis Research 1996, 84, 73-81）によって記載されている。
【００１０】
凝固因子IXaは、内因系凝固カスケード（intrinsic coagulation cascade）において生成し、同様に、因子Xの活性化に関連し、Xaを得る。したがって、因子IXaの阻害は、異なる経路において、因子Xaの形成を妨げることができる。因子IXaの阻害ならびに抗凝血性および抗血栓作用の測定は、従来のインビトロまたはインビボの方法によって測定することが可能である。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.（Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094）に記載されている。
【００１１】
組織因子TF／因子VIIaと種々のタイプの癌との相関関係は、T. Taniguchi and N.R.Lemoine（Biomed. Health Res. （2000）, 41 （Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer）, 57-59）に示されてきた。以下に挙げる刊行物は、種々のタイプの腫瘍に対するTF-VIIおよび因子Xaの抗腫瘍活性を記載している：
K.M. Donnelly et al.（Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047）;
E.G. Fischer et al.（J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 （1999））;
B.M. Mueller et al.（J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 （1998））;
M.E. Bromberg et al.（Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92）。
WO 02/057236は、他のプロセスおよびモルホリノン前駆体について記載している。
【００１２】
以下の２−（２−クロロエトキシ）アセトアミドの製造方法は、文献において知られている：
【化５】
2007501818.tif 000006
この方法は、例えば、US 3 074 939、BE 776767およびDE 1922613に記載されている。
【００１３】
【化６】
2007501818.tif 000007
この方法は、例えば、G. May, D. Peteri, Arzneim.-Forsch. （Drug Res.） 23， 718 （1973）に記載されている。
【００１４】
【化７】
2007501818.tif 000008
この方法は、例えば、DE 2150075に記載されている。
しかしながら、これらの方法は欠点を有している。すなわち、多くの反応ステップが必要であるか、出発材料が高価である。
【００１５】
M. J. Astle, J. D. Welks, J. Org. Chem. 26，4325（1961）は、以下の反応を開示している：
【化８】
2007501818.tif 000009
【００１６】
驚くべきことに、本発明者らは、３以下のpKaを有するのであれば、アリールアミンもまた２−クロロジオキセンと反応し、２−（２−クロロエトキシ）アセトアミドを生成することを見出した。
【化９】
2007501818.tif 000010
M. J. Astle, J. D. Welks, J. Org. Chem. 26，4325（1961）を考慮しても、アンモニア、ベンジルアミン、８−アミノキノリンまたは４−メトキシアニリンなどのアミンは、反応しないか、極めて反応性に乏しいので、このことは予測外のことである。 
【００１７】
pKa値の比較：
ベンジルアミン                    ９.５
アンモニア                        ９.２４
８−アミノキノリン                ０.７（NH２基）および４.０（キノリン窒素）。塩基性キノリン窒素は反応を妨げる。
４−メトキシアニリン              ５.４
４−ニトロアニリン                １.０
４−シアノアニリン                １.７
３−ニトロアニリン                ２.５
２−メチル−４−ニトロアニリン    １.０４
メチル４−アミノベンゾエート      １.５
４−アミノベンゾフェノン          ２.２
２−ニトロアニリン              −０.２３
【００１８】
反応において、例えば、塩酸などのブレンステッド酸またはルイス酸などの酸を加えること、または代替的に、文献（R. K. Summerbell, H. E. Lunk, J. Am. Chem. Soc. 79， p．4802， 1957）によって知られており、直ちに塩化水素と２−クロロジオキセンに解離する化合物である２,２−ジクロロジオキセンを加えることが有効である。反応は、例えば、トルエン、アセトニトリル、ジオキサンなどの多くの溶媒中で行うことができるが、固相で（in mass）、すなわち、溶媒なしで行うこともできる。典型的な反応温度は、０〜１５０℃、例えば、７０〜９０℃の一般的に約８０℃である。
【００１９】
本方法の利点は、２−クロロジオキセンまたは２,２−ジクロロジオキサンが、すぐに得られることにある。
【化１０】
2007501818.tif 000011
【００２０】
２,３−ジクロロジオキサンの製造は、例えば、M. Iyoda et al, Heterocycles, 54, p. 833, 2001に記載されている。塩化水素の熱脱離は、US 2 756 240に記載されている。この方法によって、ある割合（典型的には、５〜５０％）の２,２−ジクロロジオキサンが混じった２−クロロジオキセンが得られる。
【００２１】
N. V. Kuznetsov, I. I. Krasavtsev, Sov. Prog. Chem. （Engl. Transl.） 44, p. 77, 1987には、水酸化ナトリウムを用いて２,３−ジクロロジオキサンから、２−クロロジオキセンを製造する方法が記載されている。
【化１１】
2007501818.tif 000012
【００２２】
モルホリノンを得るためのクロロエトキシアセトアミドの環化は、これまでは、２つの刊行物、DE922613およびL.Fumagalli et al. Pharmazie 30, 78 （1975）にしか記載されていなかった。双方のケースとも、トリヨード安息香酸およびトリヨードフェニルアルカン酸誘導体を含む。
【化１２】
2007501818.tif 000013
【００２３】
しかしながら、この方法は、上記文献にあるように、水溶性である物質のうち、Rが常にフリーのカルボキシル基を含むものについてのみ好適である。
【００２４】
本発明者らは、モルホリノンを得るために、クロロエトキシアセトアミドを、例えば、アセトニトリルなどの好適な溶媒において、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの弱塩基を用いて、環化できることを見出した。
【００２５】
本明細書において、Aは、非分枝状（直鎖状）または分枝状の、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のC原子を有するアルキルを示す。Aは、好ましくは、メチル、さらには、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにはまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００２６】
Aは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルを示す。
A'は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルを示す。
【００２７】
シクロアルキルは、３〜７個のC原子を有し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、さらにIをも示す。
R１は、好ましくは、NO２、CN、COOH、COOR３、COR３またはClを示す。
R２は、好ましくは、H、HalまたはAを示す。
R３は、好ましくは、H、A'または−[C（R５）２]n−Arを示す。
R４は、好ましくは、Aを示す。
【００２８】
Arは、例えば、フェニル、o−、m−またはp−tolyl、o−、m−またはp−エチルフェニル、o−、m−またはp−プロピルフェニル、o−、m−またはp−イソプロピルフェニル、o−、m−またはp−tert−ブチルフェニル、o−、m−またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−またはp−ニトロフェニル、o−、m−またはp−アミノフェニル、o−、m−またはp−（N−メチルアミノ）フェニル、o−、m−またはp−（N−メチルアミノカルボニル）フェニル、o−、m−またはp−アセトアミドフェニル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、o−、m−またはp−エトキシフェニル、o−、m−またはp−エトキシカルボニルフェニル、o−、m−またはp−（N,N−ジメチルアミノ）フェニル、o−、m−またはp−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、o−、m−またはp−（N−エチルアミノ）フェニル、o−、m−またはp−（N,N−ジエチルアミノ）フェニル、o−、m−またはp−フルオロフェニル、o−、m−またはp−ブロモフェニル、o−、m−またはp−クロロフェニル、o−、m−またはp−（メチルスルホンアミド）フェニル、o−、m−またはp−（メチルスルホニル）フェニル、
【００２９】
さらに好ましくは、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−N,N−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−N,N−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、p−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３０】
Arは、好ましくは、例えば、置換されていないか、Hal、A、OR５、SO２A、COOR５またはCNでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示す。Arは、特に好ましくは、例えば、フェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニルまたは４−エトキシカルボニルフェニルなどの、置換されていないか、Hal、A、OA、SO２A、SO２NH２、COOR５またはCNでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示す。Arは、極めて特に好ましくは、置換されていないフェニルを示す。
【００３１】
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２、S（O）nAおよび／またはカルボニル酸素（＝O）でモノ置換またはジ置換されており、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２H−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらにより好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、または２,１,３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００３２】
複素環基はまた、部分的にまたは全体的に水素化されていてもよい。
したがって、Hetはまた、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペラジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−,−２−,−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２H−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらにより好ましくは、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは代替的に３,４−ジヒドロ−２H−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらにより好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示し得る。
【００３３】
nは、好ましくは、０または１を示す。
mは、好ましくは、０、１または２を示す。
【００３４】
本発明は、好ましくは、式中、
R１は、NO２、CN、COOR３、COR３またはClを示し、
R２は、H、HalまたはAを示す、式Iで表される化合物の、請求項１に記載の製造方法に関する。
【００３５】
好ましくは、さらに、式中、
R１は、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、COR３、SO２R４、SO２N（R３）２、CF３、FまたはClを示し、
R２は、H、HalまたはAを示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示す、式Iで表される化合物の、請求項１または２に記載の製造方法が挙げられる。
【００３６】
好ましくは、さらに、式中、Arは、フェニルを示す、式Iで表される化合物の、請求項１に記載の製造方法が挙げられる。
好ましくは、さらに、式中、R４は、Aを示す、式Iで表される化合物の製造方法が挙げられる。
【００３７】
好ましくは、さらに、式中、
R１は、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、COR３、CF３、FまたはClを示し、
R２は、H、HalまたはA'を示し、
R３は、H、A'または−[C（R５）２]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示す、式Iで表される化合物の製造方法が挙げられる。
【００３８】
極めて特に好ましくは、
４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン、
４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン、
４−（２−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン、
２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン、
４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−オキソモルホリン、
４−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソモルホリン、
の群から選択される化合物の、請求項１に記載の製造方法が挙げられる。
【００３９】
好ましくは、式IIで表されるアミンが、pKa値≦３である、式Iで表される化合物の、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法が挙げられる。
【００４０】
式Iの化合物は、好ましくは、最初のステップａ）において、式IIの化合物を５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ジオキシンと反応し、式IIIの化合物を得ること、によって得ることができる。該反応は一般的に、不活性溶媒で行い、また、溶媒なしを用いずに固相で行うことも可能である。例えば、塩酸などのブレンステッド酸またはルイス酸などの酸を加えること、または代替的に、文献（R. K. Summerbell, H. E. Lunk, J. Am. Chem. Soc. 79， p．4802， 1957）によって知られており、直ちに塩化水素と２−クロロジオキセンに解離する化合物である２,２−ジクロロジオキセンを加えることが有効である。用いる条件によって、反応時間は、数分から１４日の間であり、好ましくは、１〜１０時間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、普通は２０℃〜１３０℃、好ましくは、６０℃〜１１０℃、極めて特に好ましくは、７０℃〜９０℃である。
【００４１】
好適な不活性溶媒は、例えば、水；ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（DMF）などのアミド；アセトニトリルなどの二トリル；ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；エチルアセテートなどのエステル；または前記溶媒の混合物である。特に好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。
【００４２】
第二のステップｂ）において、式IIIの化合物は環化され、式Iの化合物が得られる。該反応は、一般的に、不活性溶媒において、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下で行われる。
極めて特に好ましくは、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの弱塩基が与えられる。
【００４３】
用いる条件によって、反応時間は、数分から１４日の間であり、好ましくは、１〜２０時間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、普通は０℃〜９０℃、好ましくは、１０℃〜７０℃、特に好ましくは、２０℃〜５０℃である。
【００４４】
好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（DMF）などのアミド；アセトニトリルなどの二トリル；ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；エチルアセテートなどのエステル；または前記溶媒の混合物であり、特に好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。
【００４５】
本方法のステップａ）およびｂ）はまた、ワンポット反応として行うことができる。アミンおよび２−クロロジオキセンを完全に反応させる場合、溶液の温度を低くし、過剰なアルカリ金属カーボネート（典型的には、１.５〜４当量）を添加し、反応混合物を変換が完全になるまで撹拌する。
【００４６】
式Ｉの塩基は、例えば、等量の塩基および酸をエタノールなどの不活性溶媒で反応し、続いてエバポレーションすることによって、酸を用いて、共役酸−付加塩に変換することができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。したがって、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸などの無機酸、さらに、有機酸、特に、脂肪族、アルアリファティック（araliphatic）、芳香族または複素環のモノまたはポリ塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、ラウリル硫酸を用いることができる。例えば、ピクリン酸塩などの生理学的に許容し得ない酸の塩は、式Iの化合物の単離および／または精製に用いることができる。
【００４７】
他方、式Iの化合物は、対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）を用いて、対応するアンモニウム塩に変換することができる。また、例えば、エタノールアミンなどのような生理学的に許容し得る有機塩基を用いることもできる。
【００４８】
本発明はまた、式III
【化１３】
2007501818.tif 000014
式中、
Xは、
【化１４】
2007501818.tif 000015
を示し、
【００４９】
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、Hal、A、OR３、N（R３）２、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、NR３COA、NR３CON（R３）２、NR３COOR３、NR３SO２A、−[C（R５）２]n−Ar、−[C（R５）２]n−Het、−[C（R５）２]n−シクロアルキル、COR３、SO２N（R３）２またはSO２R４を示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R４は、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２またはS（O）nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２、S（O）nAおよび／またはカルボニル酸素（＝O）でモノ置換またはジ置換された１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００５０】
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Aは、１個または２個のCH２基が、OまたはS原子で、および／または−CH＝CH−基で置換されてもよく、および／または加えて１〜７個のH原子がFで置換されていてもよい、１〜１２個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１、２、３または４を示す、
で表される中間体化合物およびそれらの塩に関する。
【００５１】
本中間体化合物は、式Iの化合物の製造に重要である。
置換基の好ましい意味は、明示的に別段の定めをした場合を除き、上記に示したものに対応する。
【００５２】
本発明はまた、式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはAを示す、請求項１５に記載の中間体化合物およびそれらの塩に関する。
好ましくは、さらに、式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはAを示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示す、請求項１５に記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
【００５３】
好ましくは、さらに、式中、
Arは、フェニルを示す、請求項１５、１６または１７のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
好ましくは、さらに、式中、
R４は、Aを示す、請求項１５〜１８のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
【００５４】
特に好ましくは、式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはA'を示し、
R３は、H、A'または−[C（R５）２]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１または２を示す、請求項１５〜１９のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
【００５５】
特に好ましくは、式中、
R１は、NO２を示し、
R２は、H、HalまたはA'を示し、
R３は、H、A'または−[C（R５）２]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し
mは、０、１または２を示す、請求項２０に記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
【００５６】
本発明はまた、式III
【化１５】
2007501818.tif 000016
式中、
Xは、
【化１６】
2007501818.tif 000017
を示し、
【００５７】
R１は、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、COR３、SO２R４、SO２N（R３）２、CF３、FまたはClを示し、
R２は、H、Hal、A、OR３、N（R３）２、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、NR３COA、NR３CON（R３）２、NR３COOR３、NR３SO２A、−[C（R５）２]n−Ar、−[C（R５）２]n−Het、−[C（R５）２]n−シクロアルキル、COR３、SO２N（R３）２またはSO２R４を示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R４は、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２またはS（O）nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２、S（O）nAおよび／またはカルボニル酸素（＝O）でモノ置換またはジ置換された１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００５８】
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Aは、１個または２個のCH２基が、OまたはS原子で、および／または−CH＝CH−基で置換されてもよく、および／または加えて１〜７個のH原子がFで置換されていてもよい、１〜１２個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１、２、３または４を示す、
で表される中間体化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
【００５９】
a）式II
X−NH２          II
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン
【化１７】
2007501818.tif 000018
と反応させること、および、
式IIIの化合物を、任意に、その塩に変換すること
を特徴とする、前記製造方法に関する。
【００６０】
本方法の条件は、特に好ましいものは、式Iの化合物の製造方法について示したのと同じである。置換基の好ましい意味は、明示的に別段の定めをした場合を除き、上記に示したものに対応する。
【００６１】
好ましくは、式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、Hal、A、OR３、N（R３）２、NO２、CN、COOR３、CON（R３）２、NR３COA、NR３CON（R３）２、NR３COOR３、NR３SO２A、−[C（R５）２]n−Ar、−[C（R５）２]n−Het、−[C（R５）２]n−シクロアルキル、COR３、SO２N（R３）２またはSO２R４を示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R４は、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２またはS（O）nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR５、N（R５）２、NO２、CN、COOR５、CON（R５）２、NR５COA、NR５SO２A、COR５、SO２N（R５）２、S（O）nAおよび／またはカルボニル酸素（＝O）でモノ置換またはジ置換された１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００６２】
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Aは、１個または２個のCH２基が、OまたはS原子で、および／または−CH＝CH−基で置換されてもよく、および／または加えて１〜７個のH原子がFで置換されていてもよい、１〜１２個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１、２、３または４を示す、請求項２２に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
【００６３】
好ましくは、さらに、式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはAを示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
好ましくは、さらに、式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはAを示し、
R３は、H、A、−[C（R５）２]n−Arまたは−[C（R５）２]n−Hetを示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
【００６４】
好ましくは、さらに、式中、
Arは、フェニルを示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
好ましくはまた、式中、
R４は、Aを示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
【００６５】
特に好ましくは、式中、
R１は、NO２またはCNを示し、
R２は、H、HalまたはA'を示し、
R３は、H、A'または−[C（R５）２]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R５は、HまたはA'を示し、
A'は、１〜６個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、０、１または２を示し、
mは、０、１または２を示す、請求項２３に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
【００６６】
本明細書において、全ての温度は℃で示している。
質量分析（MS）：EI（電子衝撃イオン化）M＋；ESI（エレクトロスプレーイオン化）（M+H）＋；FAB（高速原子衝突）（M+H）＋
【００６７】
例１
４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン
製造は、以下のスキームと同じように行った：
【化１８】
2007501818.tif 000019
【００６８】
１.１  溶媒なし:
２−クロロジオキセンおよび２,２−ジクロロジオキサンの混合物（モル比１：１）１.５３ｇを４−ニトロアニリン１.００ｇ（７.２４mmol）に添加し、この混合物を撹拌しながら８０℃まで加熱した。固体の褐色の固まりが１時間以内に形成され、再び液体になり、続く１２時間以内に結晶化する。粗生成物を水を添加したエタノールから再結晶化し、黄色結晶（m.p.１０１〜１０２℃）として、１.８０ｇの２−（２−クロロエトキシ）−N−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（「A1」）を得た。
１H−NMR （d６−DMSO）: δ＝３.８２ （m; ４H）, ４.２３ （s; ２H）, ７.９１ （d, J＝９ Hz, ２H）, ８.２３ （d, J＝９ Hz, ２H）, １０.３４ （s, １H）
【００６９】
１.２  アセトニトリル中：
２−クロロジオキセンおよび２,２−ジクロロジオキサンの混合物（モル比１：１）３１０ｍｇを、２ｍｌのアセトニトリル中２７６ｍｇ（２.００mmol）の４−ニトロアニリン溶液に添加し、該溶液を１８時間撹拌しながら、８０℃に加熱した。反応混合物をエバポレートし、残渣をエタノール／水から再結晶化し、黄色結晶として、３６０ｍｇの「A1」を得た。
【００７０】
１.３  1ｋｇの「A1」を５リットルのアセトニトリルに室温で溶解し、８３５ｇの炭酸カリウムを添加し、該混合物をこの温度で１８時間撹拌した。前記混合物を５０℃に加温し、例６と同じように仕上げ処理し、４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン（「A2」）（m.p.１５０〜１５２℃）を得た。
【００７１】
例２
４−（４−ニトロ−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン
２−クロロジオキセンおよび２,２−ジクロロジオキサンの混合物（モル比１：１）１.０５ｇを、２０ｍｌのTHF中１.１０ｇ（７.２４mmol）の２−メチル−４−ニトロアニリン溶液に添加し、該混合物を沸騰するまで加熱した。溶媒を蒸留し、褐色の粘性液体である残渣を１８時間８０℃で加熱した。冷却後、残渣をトルエン／tert−ブチルメチルエーテルから再結晶化し、黄色結晶（m.p.１１３〜１１４℃）として、１.５０ｇの２−（２−クロロエトキシ）−N−（２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドを得た。
１H−NMR （d６−DMSO）: δ＝２.３５ （s; ３H）, ３.８２ （m; ４H）, ４.２３ （s; ２H）, ８.０５ （d, J＝８Hz, １ H） ８.０９ （dd, J＝９ Hz, J＝１ Hz, １H）, ８.１６ （d, J＝１ Hz, １H）, ９.３３ （s, １H）
結晶化を１.３と同じように行い、４−（４−ニトロ−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン（ESI ２３７）を得た。
【００７２】
例３
４−（２−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン
２−クロロジオキセンおよび２,２−ジクロロジオキサンの混合物（モル比８９：１１）１.１２ｇを、１.１２ｇ（８.１２mmol）の２−ニトロアニリンに添加し、撹拌しながら、８０℃まで加熱した。粘性液体が形成され、これを３時間撹拌した。室温に冷却すると、生成物が結晶化し、黄色結晶として、２.１ｇの２−（２−クロロエトキシ−N−（２−ニトロフェニル）アセトアミドを得た。
１H−NMR （d６−DMSO）: δ＝３.８４ （m; ４H）, ４.２５ （s; ２H）, ７.３５ （t, J＝８ Hz, １H）, ７.７７ （t, J＝８ Hz, １H）, ８.１４ （d, J＝８ Hz, １H）, ８.３０ （d, J＝８ Hz, １H）, １０.７４ （s, １H）
結晶化を１.３と同じように行い、４−（２−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン（ESI ２２３）を得た。
【００７３】
例４
４−（４−シアノフェニル）−３−オキソモルホリン
４−アミノベンゾニトリル９５９ｍｇ（８.１２mmol）と２−クロロジオキセンおよび２,２−ジクロロジオキサンの混合物（モル比８９：１１）１.１２ｇとの混合物を撹拌しながら１８時間８０℃に加熱した。室温に冷却すると、生成物が結晶化し、黄色結晶として、１.９ｇの２−（２−クロロエトキシ）−N−（４−シアノフェニル）−アセトアミドを得た。
１H−NMR （d６−DMSO）: δ＝３.８２ （m; ４H）, ４.１９ （s; ２H）, ７.７８ （d, J＝８ Hz, ２H）, ７.８５ （d, J＝８ Hz, ２H）, １０.２２ （s, １H）
結晶化を１.３と同じように行い、４−（４−シアノフェニル）−３−オキソモルホリン（ESI ２０３）を得た。
【００７４】
例５
４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−オキソモルホリン
メチル４−アミノベンゾエート１.２３ｍｇ（８.１２mmol）と２−クロロジオキセンおよび２,２−ジクロロジオキサンの混合物（モル比８９：１１）１.１２ｇとの混合物を１８時間撹拌しながら、８０℃に加熱した。室温に冷却すると、生成物は結晶化し、黄色結晶として、２.２gのメチル４−[２−（２−クロロエトキシ）アセチルアミノ]ベンゾエートを得た。
１H−NMR （d６−DMSO）: δ＝３.８２ （m; ７H）, ４.２０ （s; ２H）, ７.８２ （d, J＝８ Hz, ２H）, ７.９３ （d, J＝８ Hz, ２H）, １０.１５ （s, １H）
結晶化を１.３と同じように行い、４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−オキソモルホリン（ESI ２３６）を得た。
【００７５】
例６
「A2」製造のためのワンポット反応
２−クロロジオキセン（２,２−ジクロロジオキサンを６％含む）６.４０ｇを、４０ｍｌアセトニトリル中６.００ｇ（２４.９mmol）の４−ニトロアニリンの溶液に添加しｍ、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を４０℃に冷却し、１８.０ｇ（１３０mmol）の炭酸カリウムを添加し、該混合物をこの温度で１４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をアセトニトリルでよく洗浄し、ろ液をエバポレートした。残渣をアセトニトリルから再結晶化して、８.２ｇの褐色の結晶（「A2」）（m.p.１５０〜１５２℃）を得た。
１H−NMR （d６−DMSO）: δ＝３.８６ （t, J＝５ Hz; ２H）, ４.０２ （t, J＝５ Hz; ２H）, ４.２８ （s; ２H）, ７.７７ （d, J＝９ Hz, ２H）, ８.２８ （d, J＝９ Hz, ２H）
【００７６】
例７
４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン
１.１２ｇ（８.１２mmol）の３−ニトロアニリンおよび１.１１ｇの２−クロロジオキセン（２,２−ジクロロジオキサンを６％含む）の混合物を撹拌しながら、２４時間８０℃に加熱し、褐色の油状物として、２.１ｇの２−（２−クロロエトキシ）−N−（３−ニトロフェニル）アセトアミド（ESI ２５９）を得た。
結晶化を１.３と同じように行い、４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン（ESI ２２３）を得た。
【００７７】
例８
４−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソモルホリン
１.６０ｇ（８.１２mmol）の４−アミノベンゾフェノンおよび１.１１ｇの２−クロロジオキセン（２,２−ジクロロジオキサンを６％含む）の混合物を撹拌しながら、８０℃に加熱し、茶色の油状物として２.６ｇのN−（４−ベンゾイルフェニル）−２−（２−クロロエトキシ）アセトアミド（ESI ３１８）を得た。
結晶化を１.３と同じように行い、４−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソモルホリン（ESI ２８２）を得た。
【００７８】
例９
４−（３−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン
【化１９】
2007501818.tif 000020
【００７９】
１２.０ｇ（１０８mmol）の３−フルオロアニリンおよび１６ｇの２−クロロジオキセン（２,２−ジクロロジオキサンを６％含む）の混合物を２４時間１００℃に加熱した。該混合物を放冷し、過剰の２−クロロジオキセンを除去し、茶色の油状物として、２５ｇの２−（２−クロロエトキシ）−N−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（ESI ２３２）を得た。この油状物を４００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、８４.７ｇ（２６０mmol）の炭酸セシウムを添加した。形成した懸濁液を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートし、茶色の油状物として、２１.０ｇの４−（３−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン（ESI １９６）を得た。
１H−NMR （d６−DMSO）: δ＝３.７７ （t, J＝５ Hz; ２H）, ３.９７（t, J＝５ Hz; ２H）, ４.２３（s; ２H）, ７.１１（dddd, J１＝８ Hz, J２＝８ Hz, J３＝２ Hz, J４＝０.５Hz, １H）, ７.２６（ddd, J１＝８ Hz, J２＝２ Hz, J３＝０.５ Hz, １H）, ７.３４ （ddd, J１＝１０Hz, J２＝２ Hz, J３＝２ Hz, １H）, ７.４５ （ddd, J１＝８Hz, J２＝８ Hz, J３＝ ７Hz, １H）.
【００８０】
例１０
４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン
【化２０】
2007501818.tif 000021
【００８１】
１２.８ｇの２−クロロジオキセン（６％の２,２−ジクロロジオキサンを含む）を、２５０ｍｌのアセトニトリル中、１０.０ｇ（６５.７mmol）の３−メチル−４−ニトロアニリンの溶液を添加し、該混合物を６６時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、４２.８ｇ（１３１mmol）の炭酸セシウムを添加し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をアセトニトリルでよく洗浄し、ろ液をエバポレートした。残渣を少量のアセトニトリルから再結晶化し、黄色固体として、１２.８ｇ（８３％）の４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン（ESI ２３６）を得た。
１H−NMR （d６−DMSO）: δ＝２.５４ （s; ２H）, δ＝３.８２ （t, J＝５ Hz; ２H）, ４.００ （t, J＝５ Hz; ２H）, ４.２５ （s; ２H）, ７.５７ （m; ２H）, ８.０４ （d, J.＝８ Hz; １H）
【００８２】
４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリンを同様に得た。
【化２１】
2007501818.tif 000022
【００８３】
例１１
４−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリンを例７と同様に得た。
【化２２】
2007501818.tif 000023
【００８４】
４−（２−メトキシカルボニル−５−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリンを例７と同様に得た。
【化２３】
2007501818.tif 000024
【国際調査報告】
2007501818.tif 000034
2007501818.tif 000035
2007501818.tif 000036
2007501818.tif 000037
2007501818.tif 000038
2007501818.tif 000039