(57)【要約】【解決手段】ガバペンチンの塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すことと、カラムに固定されたガバペンチンを溶出することと、有機溶媒から結晶化させることとを含む、ガバペンチンを調製するためのプロセスであって、該樹脂を５０〜９０％のモル量の鉱酸を用いて再生することを特徴とするプロセス。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガバペンチンを調製するためのプロセスであって、ガバペンチンの塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すことと、カラムに固定されたガバペンチンを溶出することと、有機溶媒から結晶化させることとを含むプロセスにおいて、強カチオン性イオン交換樹脂の再生を、
ａ．樹脂モル量の５０〜９０％に相当する量の無機酸の水溶液から成るビーター（beater）を用いて樹脂を部分的に再生し、
ｂ．ｃ項のガバペンチン塩の溶液からビーターを分離させるのに十分な量の脱塩水（demineralized water）を添加し、
ｃ．ガバペンチン塩の溶液を添加し、樹脂自身へのガバペンチン塩の固定によって放出される酸により樹脂再生を完了させ、
ｄ．樹脂に固定されたガバペンチンを塩基を用いて溶出することによって行うことを特徴とするプロセス。
【請求項２】
強カチオン性イオン交換樹脂の部分的再生は、樹脂モル量の約７０〜８０％に相当する量の無機酸の水溶液を用いて行う、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
部分的再生は、塩酸、硝酸及び硫酸から選択される無機酸の水溶液を用いて行う、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
部分的再生は塩酸水溶液を用いて行う、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
塩酸水溶液は濃度が５〜１０％である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
塩酸水溶液は濃度が約６％である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
強カチオン性イオン交換樹脂の部分的再生は、ガバペンチン付加塩のアニオンに対応する無機酸の水溶液を用いて行う、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
樹脂に固定されたガバペンチンの溶出はアンモニア水溶液を用いて行う、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
樹脂に固定されたガバペンチンの溶出はアンモニアとアルカリ水酸化物との水溶液を用いて行う、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
アルカリ水酸化物はＮａＯＨである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
ＮＨ3とＮａＯＨとの水溶液は、３〜４％アンモニア水溶液と７〜８％水酸化ナトリウム水溶液とを混合することによって得られる、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
アンモニアと水酸化ナトリウムのモル比は１：１〜１：２である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ガバペンチン塩の精製に用いる強カチオン性交換樹脂の再生プロセスであって、
ａ．樹脂モル量の５０〜９０％に相当する量の無機酸の水溶液から成るビーターを用いて樹脂の部分的再生を行うことと、
ｂ．ｃ項のガバペンチン塩の溶液からビーターを分離させるのに十分な量の脱塩水を添加することと、
ｃ．ガバペンチン塩の溶液を添加し、樹脂自身へのガバペンチン塩の固定によって放出される酸により樹脂再生を完了させることとを含むプロセス。
【請求項１４】
強カチオン性イオン交換樹脂の部分的再生は、樹脂モル量の約７０〜８０％に相当する量の無機酸の水溶液を用いて行う、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
部分的再生は、塩酸、硝酸及び硫酸から選択される無機酸の水溶液を用いて行う、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
再生は塩酸水溶液を用いて行う、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
塩酸水溶液は濃度が５〜１０％である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
塩酸水溶液は濃度が約６％である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
ガバペンチンを調製するためのプロセスであって、ガバペンチン塩酸塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すことと、カラムに固定されたガバペンチンを溶出することと、濃縮することと、有機溶媒から結晶化させることとを含むプロセスにおいて、強カチオン性イオン交換樹脂の再生を、
ａ．樹脂モル量の５０〜９０％に相当する量の塩酸の水溶液から成るビーターを用いて樹脂を部分的に再生し、
ｂ．ｃ項のガバペンチン塩酸塩の溶液からビーターを分離させるのに十分な量の脱塩水を添加し、
ｃ．ガバペンチン塩酸塩の溶液を添加し、樹脂自身へのガバペンチン塩酸塩の固定によって放出される塩酸により樹脂再生を完了させ、
ｄ．樹脂に固定されたガバペンチンを塩基を用いて溶出することによって行うことを特徴とするプロセス。
【請求項２０】
強カチオン性イオン交換樹脂の部分的再生は、樹脂モル量の約７０〜８０％に相当する量の塩酸の水溶液を用いて行う、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
樹脂に固定されたガバペンチンの溶出はアンモニア水溶液を用いて行う、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
樹脂に固定されたガバペンチンの溶出はアンモニアとアルカリ水酸化物との水溶液を用いて行う、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２３】
塩酸水溶液は濃度が５〜１０％である、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２４】
塩酸水溶液は濃度が約６％である、請求項２３に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガバペンチンを精製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチン（非特許文献１）は、ワーナーランバート社名義の特許文献１で初めて記載された、抗てんかん作用及び抗痙攣作用を有する公知の薬剤である。
【０００３】
数種類のガバペンチン調製プロセスが文献に記載されている（例えば、特許文献１〜３）。
【０００４】
実質的にこれらのプロセスはいずれも、ガバペンチン塩（通常、塩酸塩）の水溶液を弱塩基性イオン交換樹脂にてカラムクロマトグラフィーに付すことによる最終精製段階を有する。
【０００５】
このようなプロセスに代わって、本出願人名義の特許文献４には、強カチオン性であることを特徴とするイオン交換樹脂によるガバペンチン塩酸塩水溶液の処理を有するガバペンチン精製プロセスが記載されている。
【０００６】
上述のＰＣＴ特許出願に記載のプロセスは非常に有効であり、溶出液を濃縮し結晶化を行った後、対応するラクタム（ある種の毒性を有する物質である）（非特許文献２）をほとんど含まない高純度生成物を得ることができる。
【０００７】
カチオン性樹脂によるクロマトグラフィー段階の際、ガバペンチン以外の物質（特に、合成プロセスに由来する有機不純物）を排出させることによって、ガバペンチンは樹脂上に固定される。
【０００８】
次いで、ガバペンチンをアンモニア水溶液で溶出した後、水で溶出する。
【０００９】
ガバペンチンを含む画分を回収し、該画分から固体残渣が得られるまで真空下で濃縮を行い、有機溶媒（好ましくはアルコール類）から結晶化してガバペンチンを単離する。
【００１０】
上述のプロセスは、ガバペンチン精製に関しては最適なものである。
【００１１】
しかし、前記プロセスでは、通常クロマトグラフィープロセスの特徴である各種段階、例えば、カラム充填や生成物溶出、使用済樹脂の洗浄及び再生等を考慮すると、大量の溶離液を必要とする。
【００１２】
次に、イオン交換樹脂による精製を詳細に検討すると、工業的に実施される通常の手続きの域を出ないこのプロセスでは、長時間を要し、相当量の廃物が生成されることに気づくであろう。
【００１３】
一例として、上述の特許出願に記載の工業的プロセスを参照すると、ガバペンチン投入量が結晶化最終生成物として約３５０ｋｇの場合、多量の溶離液が用いられ、樹脂再生工程だけでも約１１９００Ｌの溶離液が用いられる。
【００１４】
当然ながら、この場合、廃物処理プラントにおいて特段の労力が必要となる。
【００１５】
更に、溶液がプラントへ約２０００Ｌ／時間の速度で供給されることを考慮すると、全プロセスを行うのに必要な時間が分かる。
【００１６】
従って、短時間で且つ廃物生成量を制限することが可能な条件下でプロセスを実施できる代替方法について検討する必要がある。
【００１７】
驚くべきことに、本発明者らは、廃物量を大幅に減少させると共に純粋な生成物を実質的に同一の収率で得ることができる、特許文献４に記載のプロセスの改良を見出した。
【００１８】
特に、工業的プロセスにおいてイオン交換樹脂を用いた場合、溶出工程後、該樹脂を塩結合形態から再生する処理を行う。
【００１９】
従って、再生とは、樹脂に結合したガバペンチンを放出するのに必要な溶出工程が終了した後、次の精製サイクルで該樹脂が再利用できるようにすることを意味する。
【００２０】
一般に、強カチオン性樹脂の再生は無機酸の水溶液を用いて行い、その後、脱塩水（demineralized water）で洗浄する。
【００２１】
通常、樹脂製造業者自身によって再生処理にどの酸が最適かが示されるが、一般には、強鉱酸、例えば、塩酸や硝酸、硫酸等が用いられる。
【００２２】
再生工程時にカラムへ導入される水溶液中の酸のモル数は、用いるカチオン性樹脂のモル量（一般にｅｑ．／Ｌで表わされるその有効容量に基づく）に基づいて決定される。
【００２３】
一般に、酸／樹脂モル比は、樹脂全体の交換部位を活性化し、効率を回復させるために、理論モル比（１：１）に対してかなりの超過に相当する。樹脂製造業者によると、完全に再生する場合には、約２．６／１の酸／樹脂比が必要である。約９０〜９５％に相当する再生（通常プラントで用いる程度）の場合、酸／樹脂比は１．５／１で十分である。
【００２４】
次いで、脱塩水で洗浄することによって、カラムは再度使用できる状態になる。
【特許文献１】米国特許第４，０２４，１７５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０６８，４１３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０９１，５６７号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／３４７０９号パンフレット
【非特許文献１】メルクインデックス、第１２版、７３３ページ、Ｎｏ．４３４３
【非特許文献２】フォン（Von）  Ａ．エンダース（Enders）ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、Ｖｏｌ．１０、１９６０、２４３〜２５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本出願人名義の上述のＰＣＴ特許出願に記載のプロセスにおける前記改良は、強カチオン性交換樹脂の再生工程で、理論量に対して少量（樹脂モル量のかなりの割合に相当）の無機酸の水溶液（ビーター（beater）ともいう）を用い、カラム中の樹脂の最初の部分を活性化することにある。
【００２６】
溶出の際には、ガバペンチン塩は活性化された樹脂の最初の部分（first part）に接触し、また、カラムへ固定される際には、先に活性化されなかった樹脂部分の再生に必要な残りの酸を放出する。
【００２７】
当然ながら、カラムへ供給されるビーターとガバペンチン塩溶液との直接的接触及びその結果生じる混合を回避するため、投入工程時にこれら２種類の溶液の間に最小量の脱塩水を投入することは有用となり得る。脱塩水の量はプラント配置によって変わるが、工業的レベルでは、５０Ｌ〜２００Ｌの量にほぼ見積もることができる。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
従って、本発明の目的は、ガバペンチンを調製するためのプロセスであって、ガバペンチンの塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すことと、カラムに固定されたガバペンチンを溶出することと、有機溶媒から結晶化させることとを含むプロセスにおいて、強カチオン性イオン交換樹脂の再生を、
ａ．樹脂モル量の５０〜９０％に相当する量の無機酸の水溶液から成るビーターを用いて樹脂を部分的に再生し、
ｂ．ｃ項のガバペンチン塩の溶液からビーターを分離させるのに十分な量の脱塩水を添加し、
ｃ．ガバペンチン塩の溶液を添加し、樹脂自身へのガバペンチン塩の固定によって放出される酸により樹脂再生を完了させ、
ｄ．樹脂に固定されたガバペンチンを塩基を用いて溶出することによって行うことを特徴とするプロセスを提供することである。
【００２９】
本発明のプロセスで用いることのできる強カチオン性樹脂の例としては、ＩＲＡ１２０やＤＩＡＩＯＮ  ＳＫ１Ｂ、ＩＭＡＣ  ＨＰ１１１０が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の強カチオン性イオン交換樹脂の再生プロセスに用いる無機酸の例としては、塩酸や硝酸、硫酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
好ましくは、強カチオン性イオン交換樹脂の部分的再生プロセスに用いる無機酸は、精製が必要なガバペンチン付加塩のアニオンに対応する酸である。
【００３２】
基本的にはコスト上の理由から、通常の現場作業においてはガバペンチン塩酸塩中間体が通常用いられている。
【００３３】
従って、本発明においては、ガバペンチン塩が塩酸塩であり、使用済樹脂の再生プロセスを塩酸水溶液を用いて行う場合について詳細に記載する。
【００３４】
当業者には明らかなように、本発明のプロセスによると、他のガバペンチン塩の精製プロセスに由来する強カチオン性イオン交換樹脂の再生は、塩酸の代わりに、選択されたガバペンチン塩のアニオンに対応する酸を十分量用いることによって行うことができる。
【００３５】
強カチオン性イオン交換樹脂の部分的再生は、好ましくは樹脂モル量の約７０〜８０％に相当する量の無機酸の水溶液を用いて行う。
【００３６】
好ましくは、部分的再生は塩酸水溶液を用いて行う。
【００３７】
好ましくは、濃度が５〜１０％の塩酸溶液を用い、更に好ましくは、濃度が約６％の塩酸溶液を用いる。
【００３８】
本発明に係るプロセスにおいては、カラムからガバペンチンを溶出する工程は従来の技法によって行うが、好ましくは、特許出願ＷＯ０２／３４７０９号に記載に従い、アンモニア水溶液（好ましくは、濃度４％以下）をカラムに投入して行う。
【００３９】
強カチオン性樹脂に固定されたガバペンチンを溶出する他の好ましい方法では、２００４年６月１７日出願の本出願人名義の同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６５１３号に記載のプロセスに従って、アンモニア水溶液とアルカリ水酸化物とを用いる。一般には、コスト上の理由から、用いるアルカリ水酸化物は水酸化ナトリウムであり、好ましくは濃度が約７重量％である。アンモニア溶液の濃度は約３〜４重量％であり、アンモニアと水酸化ナトリウムのモル比は、好ましくは１：１〜１：２である。
【００４０】
本発明の第二の目的は、ガバペンチンを調製するためのプロセスであって、ガバペンチン塩酸塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すことと、カラムに固定されたガバペンチンを溶出することと、濃縮することと、有機溶媒から結晶化させることとを含むプロセスにおいて、強カチオン性イオン交換樹脂の再生を、
ａ．樹脂モル量の５０〜９０％に相当する量の塩酸の水溶液から成るビーターを用いて樹脂を部分的に再生し、
ｂ．ｃ項のガバペンチン塩酸塩の溶液からビーターを分離させるのに十分な量の脱塩水を添加し、
ｃ．ガバペンチン塩酸塩の溶液を添加し、樹脂自身へのガバペンチン塩酸塩の固定によって放出される塩酸により樹脂再生を完了させ、
ｄ．樹脂に固定されたガバペンチンを塩基を用いて溶出することによって行うことを特徴とするプロセスを提供することである。
【００４１】
更に、本発明の第三の目的は、ガバペンチン塩の精製に用いる強カチオン性交換樹脂の再生プロセスであって、
ａ．樹脂モル量の５０〜９０％に相当する量の無機酸の水溶液から成るビーターを用いて部分的再生を行うことと、
ｂ．ｃ項のガバペンチン塩の溶液からビーターを分離させるのに十分な量の脱塩水を添加することと、
ｃ．ガバペンチン塩の溶液を添加し、樹脂自身へのガバペンチン塩の固定によって放出される酸により樹脂再生を完了させることとを含むプロセスを提供することである。
【００４２】
実際には、本発明に係る再生方法によって、ガバペンチン合成プロセスに用いる溶離液の量を大幅に減少させることができる。
【００４３】
これは言い換えると、プロセスを行うのに必要な時間及び廃物処理コストがかなり削減されることになる。
【００４４】
従って、例えば、特許出願ＷＯ０２／３４７０９号に記載の方法の場合、３５０ｋｇのガバペンチンを生成する毎に、樹脂再生工程において約５１００Ｌの６％塩酸水溶液と約６８００Ｌの脱塩水とで合計約１１９００Ｌの溶離液が必要であるのに対し、本発明に係る方法の場合、同量のガバペンチンに対し、約３８００Ｌの６％塩酸水溶液と約５０Ｌの脱塩水との合計約３８５０Ｌで十分である。
【００４５】
更に、先に指摘したように、約２０００Ｌ／時間でプラントに溶液が供給されることを考慮すると、ガバペンチン塩投入毎に作業時間が平均で約４時間節約される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明に係るプロセスの一実施形態においては、理論量に対して約７０〜８０モル％の無機酸の水溶液を用いて強カチオン性交換樹脂を塩の形態から部分的に再生することと、分離用脱塩水を添加することと、ガバペンチン塩の溶液を添加することと、ガバペンチンを該樹脂に固定させることと、水で洗浄することと、アンモニア溶液で溶出を行った後に水で溶出を行いガバペンチンを含む画分を回収することと、該画分から濃残渣が得られるまで蒸留によって該画分を濃縮することと、従来の方法に従いアルコール溶媒から結晶化してガバペンチンを単離することとを含む。
【００４７】
本発明に係るプロセスの他の実施形態においては、理論量に対して約７０〜８０モル％の無機酸の水溶液を用いて強カチオン性交換樹脂を塩の形態から部分的に再生することと、分離用脱塩水を添加することと、ガバペンチン塩の溶液を添加することと、ガバペンチンを該樹脂に固定させることと、水で洗浄することと、アンモニアと水酸化ナトリウムとの水溶液による樹脂溶出（resin elution）と脱塩水による樹脂洗浄を行うことと、ガバペンチンを含む画分を回収することと、約５０％まで溶液を濃縮することと、存在するガバペンチンナトリウム塩をＨＣｌで中和することと、濃残渣が得られるまで更に濃縮を行うことと、従来の方法に従いガバペンチンをアルコール溶媒から結晶化させることとを含む。
【００４８】
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００４９】
実施例１
未再生のＤｉａｉｏｎ  ＳＫ１Ｂ樹脂（有効容量２．２ｅｑ．／Ｌ）５００ｍＬを塩の形態で含む、多孔質セプタムを有するガラスカラム（直径４５ｍｍ、高さ４５０ｍｍ）において、６％塩酸溶液４６８．０ｇ（０．７７モルに相当、樹脂モル量の７０％）を２Ｂｖ／ｈ（１Ｌ／ｈ）の速度で溶出させた。
【００５０】
最後に、脱塩水５０．０ｇを更に溶出させた。
【００５１】
ガバペンチン塩酸塩溶液（１４．４８％溶液で６５２ｇ、ガバペンチン９４．４ｇに相当）をカラム内に投入した。
【００５２】
次に、ｐＨ７となるまで約１５００ｇの脱塩水でカラムを洗浄した。
【００５３】
次いで、生成物をアンモニア溶液で溶出させ、特許出願ＷＯ０２／３４７０９号に記載のプロセスに従って結晶化させることにより、従来の技法によって行う再生手順で得られる収率及び純度に匹敵する収率及び純度でガバペンチンを得た。
【００５４】
実施例２
未再生のＤｉａｉｏｎ  ＳＫ１Ｂ樹脂（有効容量２．２ｅｑ．／Ｌ）５００ｍＬを塩の形態で含む、多孔質隔膜を有するガラスカラム（直径４５ｍｍ、高さ４５０ｍｍ）において、６％塩酸溶液４６８．０ｇ（０．７７モルに相当、樹脂モル量の７０％）を２Ｂｖ／ｈ（１Ｌ／ｈ）の速度で溶出させた。
【００５５】
最後に、脱塩水５０．０ｇを更に溶出させた。
【００５６】
ガバペンチン塩酸塩溶液（１４．４８％溶液で６５２ｇ、ガバペンチン９４．４ｇに相当）をカラム内に投入した。
【００５７】
次に、ｐＨ７となるまで約１５００ｇの脱塩水を用いた溶出によりカラムを洗浄した。
【００５８】
次いで、３％アンモニア水溶液（２４０ｇ）と７％ＮａＯＨ溶液（４８０ｇ）との混合物（７２０ｇ）をカラム内に投入した。
【００５９】
最後に、ｐＨ７となるまで脱塩水（約１５００ｇ）を投入した。
【００６０】
ガバペンチンを含む溶出画分を回収して、ガバペンチン（４．２５％、９２．３ｇ）を含む溶液（２１７１ｇ）を得た。
【００６１】
得られた溶液に２３．４ｇの３．９９％ＨＣｌ溶液（０．９３４ｇのＨＣｌに相当）を添加した。
【００６２】
次いで、この溶液を４０℃未満の温度で真空濃縮して、ガバペンチン９７．６％を含む粗残渣（９１．２ｇ）を得た。
【００６３】
粗ガバペンチン（７０ｇ）、脱塩水（３４．７ｇ）及びメタノール（４３．７ｇ）を窒素雰囲気下で５００ｍＬの反応器に投入した。
【００６４】
得られた懸濁液を５０℃で３０分間加熱した後、イソプロパノール（１８０．５ｇ）を３０分間滴下した。
【００６５】
得られた混合物を５０℃で更に３０分間維持した後、２５℃で２時間、−５℃で更に１時間冷却し、その後、この温度で更に２時間維持した。
【００６６】
濾過した固体をそのままフィルター上で−５℃の冷イソプロパノールで洗浄した。
【００６７】
オーブン中４５℃で乾燥後、純度９９％超のガバペンチン（６４ｇ）を得た。
【００６８】
実施例３
直列に接続したＣ１０４カラム及びＣ１０５カラム（再生されていない状態のＩＭＡＣ  ＨＰ１１１０樹脂を約１５０Ｌ含む）に対して、同流量（約１５０Ｌ／ｈ）で、約６％塩酸溶液を約１６４ｋｇ（樹脂モル量の８１％に相当）投入し、次に脱塩水を１５ｋｇ投入した後、脱塩水１５０．２ｋｇと１００％ガバペンチン塩酸塩３３．８ｋｇとから成るガバペンチン塩酸塩溶液を投入した。
【００６９】
ガバペンチン塩酸塩溶液の溶出が終了した時点で、これらのカラムに対し約４００ｋｇの脱塩水をＢｘ＝０〜０．３及びｐＨ≒７となるまで投入した。
【００７０】
約２４３ｋｇの３％アンモニアをこれらのカラムにて同流量（約１５０Ｌ／ｈ）で溶出させた。
【００７１】
次いで、同様にして、約４１４ｋｇの脱塩水を溶出させた。
【００７２】
屈折計を用いて、カラムから流出した溶液のＢｘの推移（Bx course）を追跡し、溶出液の３画分を回収した。第１の画分はＢｘ＝０からＢｘが上昇し始めるまでのものであり、第２の画分はＢｘが上昇し始めた瞬間から始まってＢｘが最大値（約２０）に達した後に再度２まで低下するまでのものであり、第３の画分はＢｘ＝２からＢｘが０．２〜０．３になるまでのものである。
【００７３】
反応器に第２の溶出画分（Ｂｘが２になるまでのもの）を投入した。
【００７４】
この溶液にｓｉｎｔ．塩酸を約０．９２ｋｇ（０．８Ｌ）添加した。
【００７５】
半固体残渣が得られるまで、この溶液を内部温度が４０℃を超えないように真空蒸留によって濃縮した。
【００７６】
次に、メタノールを１７．４ｋｇ（２２．１Ｌ）投入した。得られた混合物を約５０℃で３０分間加熱した後、温度を約５０℃に約３０分間維持し、イソプロパノールを７２．２ｋｇ（９２．０Ｌ）添加した。
【００７７】
これを約５０℃で３０分間維持し、約２０℃で２時間冷却した後、−５℃で冷却した。約−５℃で約１時間維持した後、ＩＤ４０１にて一以上の段階の遠沈を行った。得られた生成物を０℃で３回、イソプロパノール（トータル２１．４ｋｇ（２７．２Ｌ））で洗浄した。
【００７８】
２３．６ｋｇのガバペンチン（収率８４％）（力価＝１００．２％、ラクタム＝０．０１％、塩化物＝８０ｐｐｍ、総不純物＝０．０５％）を得た。
【００７９】
実施例４
塩の形態（未再生）のＤｉａｉｏｎ  ＳＫ１Ｂ樹脂（全交換容量２．２ｅｑ．／Ｌ）５００ｍＬを充填したガラスカラム（直径４５ｍｍ、高さ４５０ｍｍ）において、６％塩酸溶液６０２ｇ（０．７７ｅｑ．、交換樹脂モル量の７０％に相当）を流量２Ｂｖ／ｈ（１Ｌ／ｈ）で溶出させた。
【００８０】
最後に、樹脂を５０ｇの脱塩水（demi water）で洗浄した後、ガバペンチン硫酸塩溶液（８００ｇ、ガバペンチン＝９．６％、７６．８ｇに相当）を同じ溶出速度で投入した。
【００８１】
ｐＨ６〜７となるまで樹脂を約１５００ｇの脱塩水で洗浄した。
【００８２】
次に、生成物を６４３ｇの３％アンモニア溶液で溶出させた後、脱塩水を約１５５０ｇ溶出させ、中性になるまで樹脂を洗浄した。
【００８３】
溶出溶液からのガバペンチンの回収、及び生成物の結晶化は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／３４７０９号に記載のプロセスに従って行い、従来の技法によって行う再生手順で得られる収率及び純度に匹敵する収率及び純度でガバペンチンを得た。
【００８４】
実施例５
塩の形態（未再生）のＤｉａｉｏｎ  ＳＫ１Ｂ樹脂（全交換容量２．２ｅｑ．／Ｌ）５００ｍＬを充填したガラスカラム（直径４５ｍｍ、高さ４５０ｍｍ）において、８％硫酸溶液４７１ｇ（０．７７ｅｑ．、交換樹脂モル量の７０％に相当）を流量２Ｂｖ／ｈ（１Ｌ／ｈ）で溶出させた。
【００８５】
最後に、樹脂を５０ｇの脱塩水で洗浄した。
【００８６】
ガバペンチン塩酸塩溶液（７９２ｇ、ガバペンチン＝１０．３％、７９．３ｇに相当）を同じ流量で投入した。
【００８７】
ｐＨ６〜７となるまで樹脂を約１５００ｇの脱塩水で洗浄した。
【００８８】
次に、生成物を６４３ｇの３％アンモニア溶液で溶出させた後、脱塩水を約１５５０ｇ溶出させ、中性になるまで樹脂を洗浄した。
【００８９】
ガバペンチンを含む溶出画分を回収して溶液を得、この溶液に対してＨＰＬＣアッセイを行った（ガバペンチン含量：７２．７ｇ）。
【００９０】
この溶液に２．４ｇの３１％塩酸溶液を添加し、得られた溶液を４５℃以下で真空下で濃縮して含水量３３％の残渣を得た。
【００９１】
この粗生成物をメタノール（４５ｇ）で希釈し、５０℃まで３０分間加熱した。イソプロパノールを１８９ｇ添加し、得られた混合物を５０℃で３０分間維持した後、−５℃まで３時間冷却した。
【００９２】
得られた生成物を濾別、洗浄し、６７．４ｇの純粋なガバペンチン（ＨＰＬＣアッセイにて９９．６％）を収率８５％で得た。
【国際調査報告】
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