(57)【要約】  式（Ｉ）のフェノキシフェニル及びフェノキシベンジルオキサゾリジン−２，４−ジオン及びチアゾリジン−２，４−ジオンは、ＰＰＡＲガンマのアゴニストまたは部分アゴニストであり、ＩＩ型糖尿病の症状である高血糖症、並びに、２型糖尿病にしばしば付随する異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び肥満の治療及び管理に有用である。2007518803.tif 000038
2007518803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007518803.tif 000034
［式中、
ＡはＯまたはＳであり、
Ｘは結合またはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、及び、１−３Ｆで場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３アルキルから成るグループから選択され、
Ｒ２の各々は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から成るグループから選択され、
Ｒ４の各々は独立に、ハロゲン、及び、１−３Ｆで置換されるかまたは未置換のＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣｌ−Ｃ３アルキルから成るグループから選択され、
Ｒ５の各々は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から成るグループから選択され、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから成るグループから選択され、置換基Ｒ６は場合によっては１−３Ｆで置換されており、
ｍは０または１であり、
ｎは１−３の整数であり、
ｐは０−２の整数であり、
ｑは０−２の整数である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４の各々が独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３から成るグループから選択され、ｑが０、１または２であり、ｎが１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がｎ−Ｃ３Ｈ７である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４の各々が独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３から成るグループから選択され、
Ｒ５がＣｌまたはＦであり、
Ｒ６がｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５から成るグループから選択され、
ｍが０であり、
ｎが１または２であり、
ｐが０または１であり、
ｑが０−２の整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＯであり、
Ｒ１がＣＨ３であり、
Ｒ４の各々が、独立にＣｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から成るグループから選択され、
Ｒ５がＦであり、
Ｒ６がｎ−Ｃ３Ｈ７であり、
ｍが０であり、
ｎが１または２であり、
ｐが０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組  成物。
【請求項１４】
以下の式：
【化２】
2007518803.tif 000035
2007518803.tif 000036
2007518803.tif 000037
で示される化合物から選択された請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
２型真性糖尿病の治療薬を製造するための請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
（１）請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩と、
（２）（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト及び部分アゴニスト；
（ｂ）ビグアナイド；
（ｃ）プロテインチロシンホスファターゼ−ｌＢ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｅ）インスリンまたはインスリン模擬体；
（ｆ）スルホニルウレア；
（ｇ）α−グルコシダーゼインヒビター；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）コレステロール吸収インヒビター、（ｈ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、（ｉ）ＣＥＴＰインヒビター及び（ｊ）フェノール系抗酸化剤から成るグループから選択される患者の脂質プロフィル改善物質；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）肥満防止化合物；
（ｌ）回腸の胆汁酸輸送体インヒビター；
（ｍ）抗炎症剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；及び、
（ｑ）ＧＬＰ−１アナローグ
から成るグループから選択された１種または複数の化合物と、
（３）医薬的に許容される担体と、
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用化合物として有用な、特に２型真性糖尿病の治療及びこの疾患にしばしば付随する肥満や脂質異常のような状態の治療に有用なフェノキシフェニル及びフェノキシベンジルオキサゾリジン−２，４−ジオン及びチアゾリジン−２，４−ジオン及び医薬的に許容されるその塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多くの原因因子に由来する疾患であり、空腹時または経口ブドウ糖負荷試験中のブドウ糖投与後の血漿ブドウ糖レベルが高いこと（高血糖）を特徴とする。糖尿病には一般的に認められた２つの形態が存在する。１型糖尿病、または、インスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者がブドウ糖利用の調節ホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病、または、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インスリンの体内産生は維持されている。２型糖尿病患者にはしばしば高インスリン血症（血漿インスリンレベルの上昇）が見られる。しかしながらこれらの患者にはインスリン抵抗性がある。これは、患者が筋肉、肝臓及び脂肪組織のような主なインスリン感受性組織のブドウ糖及び脂質の代謝を刺激するインスリンの作用に抵抗性を有することを意味する。インスリン抵抗性の主な原因はインスリン受容体の数の減少ではなくむしろインスリン受容体結合後の欠陥であると考えられるが、このことは完全には解明されていない。このようなインスリン応答性の欠如の結果として、筋肉におけるブドウ糖の取込み、酸化及び貯蔵のインスリン介在活性化が不十分になったり、脂肪組織の脂肪分解や肝臓のブドウ糖の産生及び分泌において不適正なインスリン介在性阻害が生じたりする。インスリン抵抗性であるが糖尿病ではない患者は、インスリン分泌を増加することによってインスリン抵抗性を相殺している。その結果として血漿ブドウ糖レベルは上昇するであろうが、この上昇は空腹時血漿ブドウ糖に基づく２型糖尿病の判定基準を満たすほど大きい値にはならない。
【０００３】
糖尿病に伴って生じる持続性または非管理の高血糖は罹病率及び死亡率の増加及び早期化につながる。異常なブドウ糖ホメオスタシスはしばしば、直接的及び間接的に、肥満、高血圧や、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変質、並びに、その他の代謝性及び血行力学的疾患につながる。２型真性糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎障害、神経障害及び網膜障害のような大血管性及び小血管性合併症を発症する危険性が極めて大きい。従って、ブドウ糖ホメオスタシス、脂質代謝、肥満、高血圧の治療的管理は、真性糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有している患者はしばしば、総合的にＸ症候群または代謝症候群と呼ばれる複数の症状を有している。広く使用されている１つの定義によれば、代謝症候群を有している患者の特徴は、次の５つの症状、即ち、（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）が少ない、（４）高血圧、及び、（５）空腹時ブドウ糖レベルが高い、から成るグループから選択される症状を３つ以上有していることである。患者が糖尿病にも罹っているならば、これらの症状はまた２型糖尿病の特徴の範囲であろう。これらの各症状の臨床的な定義は、最近公表されたＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ＰａｎｅｌＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０、に記載されている。代謝症候群を有している患者は、明白な真性糖尿病を持病としているまたは発症しているか否かにかかわりなく、２型糖尿病と共に発症する上記に挙げたような大血管性及び小血管性合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈性心疾患を発症する危険性がいっそう大きい。
【０００５】
２型糖尿病には有効ないくつかの治療方法が存在しており、それらの治療方法の各々はそれ自体の限界や潜在的な危険性を有している。身体の運動と摂取カロリーの節制はしばしば糖尿病状態を劇的に改善し、２型糖尿病の最良の最前線治療方法である。しかしながら、坐業主体の生活様式及び過剰な食物消費特に脂肪量の多い食物の過剰消費が習慣化しているので、この治療方法を順守することはなかなか難しい。広く使用されている薬物治療には、インスリン分泌促進薬であるメグリチニドまたはスルホニルウレア（例えば、トルブタミドまたはグリピチド）の投与がある。これらの薬物は、膵臓β細胞を刺激してインスリン分泌量を増加させ、血漿インスリンレベルを上昇させる。これらはしばしば２型糖尿病に単独使用されるかまたは最前線薬物として使用されるが、２型糖尿病に処方される他の薬物と併用されてもよい。スルホニルウレアまたはメグリチニドの投与が有効でなくなったときには、インスリン注射によって体内のインスリン量を補充する。その結果、インスリン濃度はインスリン抵抗性組織自体を十分に刺激する高い値になる。しかしながら、インスリン及び／またはインスリン分泌促進薬の投与の結果として、血漿ブドウ糖レベルが危険なほど低い値になったり、血漿インスリンレベルが上がることによって最終的にインスリン抵抗性のレベルが上がったりすることもある。
【０００６】
ビグアナイド類は、２型糖尿病の治療に広く使用されている別のクラスの薬物である。最もよく知られた２つのビグアナイド、フェンホルミン及びメトホルミンは、高血糖をある程度矯正する。ビグアナイドは単独療法でも使用でき、または、低血糖の危険性を増すことなくインスリンもしくはインスリン分泌促進薬のような他の抗糖尿病薬と併用することもできる。しかしながら、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシスや嘔吐及び／または下痢を引き起こすことがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用の危険が少ないので２型糖尿病の治療に広く処方されている。
【０００７】
グリタゾン類（即ち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の高血糖症及びその他の症状を軽減し得る新しい化合物のクラスである。これらの物質は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルの筋肉、肝臓及び脂肪組織のインスリン感受性を実質的に強化し、その結果として、高い血漿ブドウ糖レベルを部分的もしくは完全に矯正し低血糖症を発症させない。現在市販されているグリタゾン類（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは一般に、グリタゾンで観察されるインスリン感受性改善の一因であると考えられる。２型糖尿病及び／または異常脂肪血症の治療用の新規なＰＰＡＲアゴニストが開発中である。より新しいＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲのアルファ、ガンマ及びデルタサブタイプの１つまたは複数のアゴニストである。ＰＰＡＲアルファサブタイプ及びＰＰＡＲガンマサブタイプの双方のアゴニスト（ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト）である化合物は、高血糖を抑制しまた脂質代謝を改善するので有望である。
【０００８】
現在市販されているＰＰＡＲアゴニスト、即ち、グリタゾンはいくつかの欠点を示す。トログリタゾンが最初に上市されたグリタゾンであったが、肝毒性があるので結局は市場から撤退した。現在市販のＰＰＡＲアゴニストの別の弱点は、２型糖尿病に単独療法で使用すると効能が極めて低いことである。血漿ブドウ糖の平均減少は２０％程度であり、ヘモグロビンＡＩＣの減退は９．０％−８．０％程度である。現用の化合物はまた、脂質代謝を大幅に改善することができないし、実際に脂質プロフィルにマイナスの効果を有することもある。これらの欠点が、同様の（１つまたは複数の）作用メカニズムを介して機能する２型糖尿病用の改善されたインスリン増感薬の開発の動機となっている。
【０００９】
最近になって、ＰＰＡＲガンマアンタゴニストまたはＰＰＡＲ部分アゴニストである化合物が報告された。国際特許ＷＯ０１／３０３４３は、肥満及び２型糖尿病の治療に有用なＰＰＡＲ部分アゴニスト／アンタゴニストである特異的化合物を記載している。国際特許ＷＯ０２／０８１８８は、インドール誘導体であり、身体及び心臓の重量増加に関係する副作用の低減した２型糖尿病に有用なＰＰＡＲアゴニスト及び部分アゴニストのクラスを開示している。ＰＰＡＲ部分ガンマアゴニストはしばしば選択的ＰＰＡＲモジュレーター（ＳＰＰＡＲＭ）類と呼ばれる。
【発明の開示】
【００１０】
本文中に記載の化合物のクラスは、強力なＰＰＡＲリガンドの新しいクラスであり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは一般にＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニストである。化合物はまた、ＰＰＡＲγアンタゴニストでもよい。更に、ある種の化合物は、ＰＰＡＲγ活性に加えてＰＰＡＲα活性を有し得る。化合物は、２型糖尿病、高血糖症及びインスリン抵抗性のようなＰＰＡＲ変調疾患の治療に有用である。
【００１１】
化合物はまた、混合型または糖尿病性異常脂肪血症、ＬＤＬ−Ｃ及び／または非ＨＤＬ−Ｃの上昇として現れる単独型高コレステロール血症、高アポＢリポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、トリグリセリドに富むリポタンパク質の増加、ＨＤＬコレステロール濃度の低下のような脂質異常の１つまたは複数を治療するために有用であろう。これらはまた、肥満の治療または軽減に有用であろう。これらはまたアテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症状態、乾癬、多房性卵巣症候群の治療または軽減に有用であろう。これらはまた、他のＰＰＡＲ介在性疾患、障害及び状態の治療に有用であろう。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉ：
【００１３】
【化３】
2007518803.tif 000003
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びプロドラッグである。
【００１４】
式Ｉの化合物中の、
ＡはＯまたはＳであり、
Ｘは結合またはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、及び、１−３Ｆで置換されるかまたは未置換のＣ１−Ｃ３アルキルから成るグループから選択され、
Ｒ２の各々は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から成るグループから選択され、
Ｒ３は、
【００１５】
【化４】
2007518803.tif 000004
であり、ここに、
Ｒ４の各々は独立に、ハロゲン、及び、１−３Ｆで置換されるかまたは未置換のＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣｌ−Ｃ３アルキルから成るグループから選択され、
Ｒ５の各々は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から成るグループから選択され、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから成るグループから選択され、Ｒ６は場合によっては１−３Ｆで置換されており、
ｍは０または１であり、
ｎは１−３の整数であり、
ｐは０−２の整数であり、
ｑは０−２の整数である。
【００１６】
上記の定義及び以後の定義において、異なる記載がない限り、アルキル基は線状または分枝状であろう。
【００１７】
これらの化合物は、糖尿病患者及び糖耐性が低下した及び／または前糖尿病状態にある非糖尿病患者のブドウ糖、脂質及びインスリンのレベルを下げるために有効であると期待される。化合物は、ヒト及び他の哺乳類患者のインスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療、具体的には高血糖症の治療や、高脂肪血症、異常脂肪血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症状態のようなＮＩＤＤＭに付随する状態の治療、その他のＰＰＡＲ介在性疾患、障害及び状態の治療に効能があると期待される。
【００１８】
本発明は以下に要約するような数多くの実施態様を有している。これらの実施態様は、化合物、これらの化合物の医薬的に許容される塩、及び、これらの化合物と医薬的に許容される担体とを含む組成物を包含する。これらの実施態様は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、並びに、２型糖尿病及びインスリン抵抗性に付随する異常脂肪血症の治療に特に有用な特性を有している。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、
Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４の各々が独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３から選択され、
Ｒ５がＣｌまたはＦであり、
Ｒ６がｎ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２シクロプロピル及びＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５から選択され、
ｍが０であり、
ｎが１または２であり、
ｐが０または１であり、
ｑが０−２の整数である式Ｉの化合物を含む。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物が以下の基を有しており、その他の基は上記の定義と同義である：
ＡがＯである；
Ｒ１がＣＨ３である；
Ｒ３は上記と同義である；
Ｒ４の各々が独立に、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から成るグループから選択される；
Ｒ５がＦである；
Ｒ６がｎ−Ｃ３Ｈ７である；
ｍが０である；
ｎが１または２である；
ｐが０または１である。
【００２１】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、他の基は上記と同義である。好ましい実施態様ではＲ１がＣＨ３である。
【００２２】
多くの好ましい実施態様において、ＡはＯである。他の基は上記と同義である。
【００２３】
他の好ましい実施態様において、ＡはＳである。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３を表し、ｑが０、１または２、ｎが１または２を表す式Ｉの化合物を含む。他の基は上記と同義である。
【００２５】
上記に定義の本発明の多くの化合物において、Ｘは結合である。
【００２６】
上記に定義の本発明の多くの化合物において、ＸはＣＨ２である。
【００２７】
上記に定義の化合物の有用なサブグループにおいては、Ｒ２基がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から成るグループから選択され、ｍが０または１である。
【００２８】
上記に定義の化合物の好ましい実施態様においては、Ｒ６がｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５から選択される。多くの好ましい化合物及び化合物グループでは、Ｒ６がｎ−Ｃ３Ｈ７である。
【００２９】
好ましいＲ５置換基はＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され、ｐは０または１である。
【００３０】
オキサゾリジンジオン環及びチアゾリジンジオン環の５−位の２つの鏡像異性体（即ち、Ｒ及びＳ）はＰＰＡＲガンマの有効なアゴニスト及び部分アゴニストであり、本発明の化合物である。一般にはＲ鏡像異性体のほうが高活性であり、好ましい。
【００３１】
具体的な化合物の構造及び該化合物を製造するための合成方法を実施例に開示する。医薬的に許容される化合物の塩も含めて本発明の特定実施例の構造を以下の表１に示す。
【００３２】
【表１】
2007518803.tif 000005
2007518803.tif 000006
2007518803.tif 000007
2007518803.tif 000008
【００３３】
本発明の化合物は、化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に使用できる。本発明の化合物は、１種または複数の別の有効医薬成分を含む医薬組成物に使用できる。本発明の化合物はまた、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩が唯一の有効成分である医薬組成物に使用できる。
【００３４】
本発明の化合物及び医薬として許容されるその塩は、ヒトまたは他の哺乳類患者の２型真性糖尿病の治療用医薬を製造するために使用できる。
【００３５】
本文中に定義の化合物は以下の方法に従って疾患を治療するため、また、以下に挙げない他の疾患を治療するために使用できる：
（１）治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する処置を含む、治療を要するヒトまたは他の哺乳類患者のインスリン非依存型真性糖尿病（２型）糖尿病）の治療方法；
（２）治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する処置を含む、治療を要するヒトまたは他の哺乳類患者の高血糖症の治療または管理方法；
（３）治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する処置を含む、治療を要するヒトまたは他の哺乳類患者の代謝症候群の治療または管理方法；
（４）治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する処置を含む、治療を要するヒトまたは他の哺乳類患者の肥満の治療または管理方法；
（５）治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する処置を含む、治療を要するヒトまたは他の哺乳類患者の高コレステロール血症の治療または管理方法；
（６）治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する処置を含む、治療を要するヒトまたは他の哺乳類患者の高トリグリセリド血症の治療または管理方法；
（７）治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する処置を含む、治療を要するヒトまたは他の哺乳類患者の１種または複数の脂質異常、例えば、混合型または糖尿病性異常脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の治療または管理方法；
（８）治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する処置を含む、治療を要するヒトまたは他の哺乳類患者の代謝症候群に付随する有害な続発症の危険を低減する方法；及び、
（９）治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する処置を含む、治療を要するかまたはアテローム性動脈硬化症もしくはアテローム性動脈硬化症の続発症の危険があるヒトまたは他の哺乳類患者のアテローム性動脈硬化症の治療、アテローム性動脈硬化症の発症危険性の低減、アテローム性動脈硬化症の発病の遅延、及び／または、アテローム性動脈硬化症の続発症の危険性の低減方法。アテローム性動脈硬化症の続発症は例えば、狭心症、跛行、心臓発作、卒中などである。
【００３６】
化合物は、治療を要する患者に治療有効量を投与することによって以下の疾患の治療に特に有用である：
（１）２型糖尿病、特に高血糖症；
（２）代謝症候群；
（３）肥満；及び、
（４）高コレステロール血症。
【００３７】
定義
“Ａｃ”はアセチル、即ち、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３８】
“アルキル”は、炭素鎖に異なる定義が与えられていないならば線状または分枝状またはその組合せから成る飽和炭素鎖を意味する。接頭辞“アルキ”を有している他の基、例えば、アルコキシ及びアルカノイルも炭素鎖に異なる定義が与えられていないならば線状または分枝状またはその組合せでよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。
【００３９】
“アルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、線状または分枝状またはその組合せでよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、などである。
【００４０】
“アルキニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、線状または分枝状またはその組合せでよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル、などである。
【００４１】
“シクロアルキル”は、異なる記述がないならば各々が３−１０個の炭素原子を有している単環式または二環式の飽和炭素環を意味する。この用語はまた、アリール基に融合した単環式の環を包含する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、などである。
【００４２】
構造中の置換基または基の記述に使用されたとき、“アリール”（及び“アリーレン”）は、化合物中の全部の環が芳香環であり、炭素環原子だけを含む単環式、二環式または三環式の化合物を意味する。“アリール”という用語はまた、シクロアルキルまたは複素環に融合したアリール基も意味し得る。“ヘテロシクリル”、“複素環”及び“複素環式”は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含み、環の各々が３−１０個の原子を有している完全飽和または部分飽和した単環式、二環式または三環式の環系を意味する。アリール置換基の例は、フェニル及びナフチルである。シクロアルキルに融合したアリール環は、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチルに見出される。複素環基に融合したアリールの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどに見出される。複素環の例は、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ピペリジン及びモルホリンを含む。好ましいアリール基はフェニルまたはナフチルである。一般にはフェニルが最も好ましいアリール基である。
【００４３】
“ヘテロアリール”（及びヘテロアリーレン）は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された（ＳＯ及びＳＯ２も含む）少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、各環が５−６原子を含んでいる単環式、二環式または三環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシド及びジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどである。
【００４４】
“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４５】
“Ｍｅ”はメチルを表す。
【００４６】
医薬組成物のような“組成物”という用語は、（１種または複数の）有効成分と、担体を構成する（１種または複数の）不活性成分とを含む生成物、並びに、２種以上の成分の組合せ、複合化または凝集、あるいは、１種または複数の成分の解離、１種または複数の成分の別のタイプの反応または相互作用の結果として直接または間接に得られるいかなる生成物も含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物も包含する。
【００４７】
置換基“テトラゾール”は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
【００４８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１つまたは複数の非対称中心を含むことができ、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は式Ｉの化合物のこのような異性形態すべてを含意する。
【００４９】
本文中に記載の化合物のあるものは、オレフィン二重結合を含んでおり、異なる指定がないならばＥ及びＺの双方の幾何異性体を含意する。
【００５０】
本文中に記載の化合物のあるものは、異なる水素結合点を有しており互変異性体と呼ばれる。一例はケト−エノール互変異性体として知られたケトン及びそのエノール形である。個々の互変異性体とそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００５１】
１つまたは複数の非対称中心を有している式Ｉの化合物は当業界で公知の方法によってジアステレオ異性体、鏡像異性体などに分離できる。
【００５２】
あるいは、鏡像異性体及びキラル中心をもつ別の化合物を、光学的に純粋な出発材料及び／または既知の立体構造の試薬を使用する立体特異的合成によって合成することもできる。
【００５３】
塩
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸のような医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から製造された塩を意味する。無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、などの塩である。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また、水和物の形態でもよい。医薬的に許容される無毒性有機塩基に由来の塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、置換アミン例えば天然産生置換アミン、環状アミンの塩、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、などである。
【００５４】
本発明の化合物が塩基性であるときは、無機酸及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸から塩を製造するとよい。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などである。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００５５】
本文中に使用された式Ｉの化合物という表現は医薬として許容される塩も含意することは理解されよう。
【００５６】
代謝産物−プロドラッグ
治療有効代謝産物は、代謝産物自体が特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれる場合には、これらもまた本発明の化合物である。患者に投与されるときまたは患者に投与された後で特許請求の範囲に記載の化合物に変換される化合物であるプロドラッグもまた本発明の化合物である。
【００５７】
用途
本発明の化合物は、１つまたは複数のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプ、特にＰＰＡＲγに対するアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有している強力なリガンドである。ある種の化合物は、ＰＰＡＲγサブタイプだけでなくＰＰＡＲαサブタイプのアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストでもあり、混合ＰＰＡＲα／γアゴニズムを有している。ある種の化合物は（一般には上記の化合物ほど好ましくないが）ＰＰＡＲδリガンドでもあり、ＰＰＡＲγ活性に加えてＰＰＡＲδ活性を有している。本発明の化合物は、個々のＰＰＡＲサブタイプ（例えば、γ）またはＰＰＡＲサブタイプの組合せ（例えば、α／γ）の１つまたは複数のリガンドによって介在される疾患、障害または状態を治療または管理するために有用である。
【００５８】
本発明の１つの目的は、２型糖尿病のようなＰＰＡＲのアゴニストまたは部分アゴニストの投与によって介在できる疾患を治療及び管理する方法を提供することである。本発明の１つの目的は、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する処置を含む、治療を要する哺乳類またはヒト患者のこのような疾患、障害または状態を治療及び管理する方法を提供することである。本発明の化合物は、多くのＰＰＡＲ介在疾患及び状態を治療または管理するために有用であろう。このような状態及び疾患の非限定例は、（１）２型糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病、または、ＮＩＤＤＭとしても知られている）、（２）高血糖症、（３）低い糖耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質異常、（７）異常脂肪血症、（８）高脂質血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症とその続発症、（１４）血管性再発狭窄症、（１５）過敏性腸管症候群、（１６）炎症性腸無疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、（１７）他の炎症状態、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜障害、（２２）乾癬、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣アンドロジェン過剰症（多胞性卵巣症候群）、及び、インスリン抵抗性が一因となるその他の障害などである。化合物はまた、高血圧、新生物状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫例えば脂肪肉腫、前立腺癌及びその他の癌例えば胃癌、乳癌、膀胱癌、結腸癌、血管形成、骨粗鬆症、及び、アルツハイマー病の治療に使用できる。
【００５９】
化合物は骨粗鬆症の治療に使用できる。本発明の化合物は、骨粗鬆症の持病があるまたは骨粗鬆症を発症する危険がある患者の骨密度の低下を遅延または停止させることによって、骨粗鬆症を治療するかまたは骨粗鬆症の発症の危険を少なくすることができる。本発明の化合物はまた、骨質量の減少が既に始まっている患者の骨質量の減少を回復し得る。
【００６０】
本発明は１つの目的は、混合型または糖尿病性異常脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂質血症及び／または高グリセリド血症の治療及び管理方法を提供することである。方法は、このような治療を要する患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する処置を含む。化合物は単独で使用してもよく、または、コレステロール生合成インヒビター、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、または、ＺＤ−４５２２と併用投与してもよく、併用が有利である。化合物はまた、他の脂質降下薬、例えば、コレステロール吸収インヒビター（例えば、スタノールエステル、チケシドのようなステロールグリコシド、エゼチミベのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴインヒビター（例えば、アバシミベ）、ＣＥＴＰインヒビター、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、ミクロソーム性トリグリセリド運搬インヒビター、胆汁酸再吸収インヒビターと併用するのが有利である。これらの併用治療はまた、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬから成るグループから選択された１種または複数の類縁状態の治療に有効であろう。
【００６１】
本発明の別の目的は、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎のような炎症状態の治療方法を提供することである。方法は、治療を要する患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む。本発明で治療し得る他の炎症性疾患には更に、痛風、リューマチ様関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血／再潅流傷害、凍傷及び類縁疾患がある。
【００６２】
投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるためには適当な投与経路のいずれかを使用するとよい。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、眼内、肺内、鼻腔内、などを使用し得る。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル、などがある。好ましくは式Ｉの化合物を経口的に投与する。
【００６３】
使用される有効成分の有効用量は、使用される個々の化合物、投与形態、治療される状態、治療される状態の重篤度次第で変更できる。当業者はこのような用量を容易に確認できる。
【００６４】
真性糖尿病及び／または高血糖症または高トリグリセリド血症または式Ｉの化合物が処方されるその他の疾患を治療または管理するとき、一般には、本発明の化合物を動物体重１ｋｇあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で、好ましくは１日１回の単回投与または１日２−６回の分割投与または持続放出形態の投与を行うと十分な結果が得られる。たいていの大形哺乳動物では合計１日投与量が約１．０ミリグラム−約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラム−約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、合計１日投与量は一般的に約１ミリグラム−約３５０ミリグラムであろう。特に強力な化合物の場合には成人の用量を０．１ｍｇという少量にすることもできる。投与レジメンはこの範囲内で調整されるが、最適な治療レスポンスを得るためにこの範囲外を使用することもできる。
【００６５】
経口投与は通常は錠剤を使用して行う。錠剤中の薬用量の例は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２５０ｍｇである。他の経口形態も同じ薬用量（例えば、カプセル）を有し得る。
【００６６】
医薬組成物
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することである。本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物または医薬として許容される塩と、医薬的に許容される担体と、場合によっては他の治療用成分とを含む。“医薬的に許容される塩”という用語は、無機の塩基または酸及び有機の塩基または酸のような医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩を意味する。医薬組成物はまたプロドラッグを包含し、プロドラッグを投与する場合には医薬的に許容されるその塩も包含する。
【００６７】
組成物は、経口、経直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内、など）、眼内（点眼）、肺内（鼻腔内または口内吸入）、または、鼻腔内投与に適した組成物を包含するが、所与の場合の最適経路は、治療される状態の種類及び重篤度と有効成分の種類とに左右される。これらは、単位剤形として提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００６８】
実際の使用では、有効成分となる式Ｉの化合物を慣用の医薬配合技術に従って医薬担体と共に均質混合物とする。担体は、例えば経口または非経口（静注を含む）のような投与に望ましい製剤の形態次第で多様な形態を有し得る。経口剤形の組成物を調製するとき、例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤のような経口液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などのような常用の医薬媒体のいずれかを使用でき、例えば散剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル及び錠剤のような経口固体製剤の場合にはデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用できる。固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。
【００６９】
投与が容易であるという理由で、錠剤及びカプセル剤が最も有利な投与単位形態であり、この形態には明らかに固体医薬担体が使用される。所望の場合には水性または非水性の標準技術によって錠剤に剤皮をかけてもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有していなければならない。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん変更可能であり、単位重量の約２パーセントから約６０パーセントの範囲が適当であろう。このような治療有効組成物中の活性化合物の量は、有効薬用量を与えるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴剤または噴霧剤のように鼻腔内投与されてもよい。
【００７０】
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、及び、スクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味料を含み得る。投与単位形態がカプセルである場合には、カプセルは上記種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含み得る。
【００７１】
様々なその他の材料が剤皮としてまたは投与単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤にセラック、糖またはこれらの双方によって剤皮をかけてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味料としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、着色剤、及び、チェリーまたはオレンジフレーバーのような着香料を含有し得る。
【００７２】
式Ｉの化合物はまた、非経口投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液はヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤に適宜混合した水に入れて調製できる。また、分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらと油との混合物に入れて調製できる。標準的な保存及び使用の条件下ではこれらの製剤が微生物の増殖を防止する保存剤を含有する。
【００７３】
注射用の適当な医薬形態は、無菌の水溶液または分散液、及び、注射用の無菌溶液または懸濁液を用時調製するための無菌粉末を包含する。どの場合にも、形態が無菌であり、また、注射容易性が維持される程度に流動性でなければならない。医薬はまた、製造及び保存の条件下で安定であり、また、細菌類及び真菌類のような微生物の汚染作用を防御しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物及び植物油を含有する溶媒または分散媒体でよい。
【００７４】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療または軽減に同じく有用な他の薬物と併用し得る。このような他の薬物は、式Ｉの化合物と同時または順次にそれらの常用の経路及び量で投与し得る。式Ｉの化合物を１種類または複数の他の薬物と同時に使用するときは、このような他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形が好ましい。しかしながら、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類または複数の他の薬物とをオーバーラップする別々のスケジュールで投与する療法を含む。また、１種類または複数の他の有効成分と併用するときには、本発明の化合物と他の有効成分とを各々が単独で使用される場合よりも少ない用量で使用することも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類または複数の他の有効成分を含有する医薬組成物を包含する。
【００７５】
式Ｉの化合物と別々にまたは同一医薬組成物として併用投与できる他の有効成分の例の非限定例を以下に挙げる：
（ａ）他のＰＰＡＲガンマアゴニスト及び部分的アゴニスト、例えばグリタゾン及び非グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８など）；
（ｂ）ビグアナイド、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン；
（ｃ）プロテインチロシンホスファターゼ−ｌＢ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｅ）インスリンまたはインスリン模擬体；
（ｆ）スルホニルウレア、例えば、トルブタミド及びグリピチドまたは類縁物質；
（ｇ）α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）；
（ｈ）患者の脂質プロフィル改善物質、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）（ｖ）コレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミベ、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えば、アバシミベ、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰインヒビター、及び、（ｖｉｉｉ）フェノール系抗酸化剤、例えば、プロブコール；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、テサグリタザール、フアーグリタザール、及び、ＪＴ−５０１；
（ｊ）国際特許ＷＯ９７／２８１４９に開示されているようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）肥満防止化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、スビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５インヒビター、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト、及び、β−アドレナリン作動性受容体アゴニスト；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体インヒビター；
（ｍ）炎症状態に使用する薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン、及び、シクロオキシゲナーゼ２選択的インヒビター；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；及び、
（ｑ）ＧＬＰ−１アナローグ、例えば、エキセニチドのようなエキセンジン。
【００７６】
上記の組合せは、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物との併用だけでなく、２種以上の他の活性化合物との併用を含む。非限定例は、式Ｉを有している化合物と、ビグアナイド、スルホニルウレア、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂインヒビター、ＤＰ−ＩＶインヒビター及び肥満防止化合物から選択された２種以上の活性化合物との組合せである。
【００７７】
生物学的アッセイ
【００７８】
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
【００７９】
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαの作製：ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαをｇｓｔ−融合タンパク質として大腸菌中で発現させた。ヒトＰＰＡＲγ２の全長ｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ヒトＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαの全長ｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。それぞれのプラスミドを内包した大腸菌を増殖させ、誘発し、遠心分離によって採集した。再懸濁させたペレットをフレンチプレスで破壊し、１２，０００×ｇで遠心することによって破片を除去した。組換えヒトＰＰＡＲ受容体をグルタチオンセファロース上のアフィニティクロマトグラフィーによって精製した。カラムに塗布し、一回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶出させた。受容体を安定させるためにグリセロール（１０％）を添加し、アリコートを−８０℃で保存した。
【００８０】
ＰＰＡＲγに結合させるために、受容体のアリコートを、０．１％の無脂肪ドライミルク及び１０ｎＭの［３Ｈ２］ＡＤ５０７５（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）±被験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭのトリス，ｐＨ７．２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、７μＬ／１００ｍＬのβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭのジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬのロイペプチン、２μｇ／ｍＬのベンズアミジン及び０．５ｍＭのＰＭＳＦ）中で、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにインキュベートした。アッセイを、最終容量１５０μＬ中、４℃で〜１６時間インキュベートした。１００μＬのデキストラン／ゼラチンコート活性炭と共に氷上で〜１０分間インキュベーションすることによって未結合リガンドを除去した。４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００８１】
ＰＰＡＲδに結合させるために、受容体のアリコートを、０．１％の無脂肪ドライミルク及び２．５ｎＭの［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）±被験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭのトリス，ｐＨ７．２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、７μＬ／１００ｍＬのβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭのジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬのロイペプチン、２μｇ／ｍＬのベンズアミド及び０．５ｍＭのＰＭＳＦ）中で、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにインキュベートした。（Ｌ−７８３４８３は３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾロキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸である。国際特許ＷＯ９７／２８１３７の実施例２０）。アッセイを、最終容量１５０μＬ中、４℃で〜１６時間インキュベートした。１００μＬのデキストラン／ゼラチンコート活性炭と共に氷上で〜１０分間インキュベーションすることによって未結合リガンドを除去した。４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００８２】
ＰＰＡＲαに結合させるために、受容体のアリコートを、０．１％の無脂肪ドライミルク及び５．０ｎＭの［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）±被験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭのトリス，ｐＨ７．２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、７μＬ／１００ｍＬのβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭのジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬのロイペプチン、２μｇ／ｍＬのベンズアミド及び０．５ｍＭのＰＭＳＦ）中で、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにインキュベートした。（Ｌ−７９７７３３は（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾロキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸である。国際特許ＷＯ９７／２８１３７の実施例６２）。アッセイを、最終容量１５０μＬ中、４℃で〜１６時間インキュベートした。１００μＬのデキストラン／ゼラチンコート活性炭と共に氷上で〜１０分間インキュベーションすることによって未結合リガンドを除去した。４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００８３】
Ｂ）Ｇａｌ−４  ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
【００８４】
キメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４は、酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤをｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ及びｈＰＰＡＲαのそれぞれのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に隣接して挿入することによって作製した。リポーター構築物ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃは、ヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーター及びルシフェラーゼリポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４レスポンス要素の５つのコピーを挿入することによって作製した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺはガラクトシダーゼＺ遺伝子をサイトメガロウイルスプロモーターの調節下に含有している。１０％の活性炭脱着（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎仔血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃａｌａｂａｓａｓ，ＣＡ）、非必須アミノ酸、１００単位／ｍｌのペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを含有している高ブドウ糖ダルベッコ改質イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の９６ウェルの細胞培養プレートに、１０％ＣＯ２の湿潤雰囲気中、３７℃で、１２×１０３細胞／ウェルの密度でＣＯＳ−１細胞を播種した。２４時間後、リポフェクタミン（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を製造業者の指示通りに使用してトランスフェクションを行った。簡単に説明すると、各ウェルのトランスフェクションミックスは、０．４８μｌのリポフェクタミン、０．０００７５μｇのｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター、０．０４５μｇのｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃリポーターベクター及びトランス活性化効率の内部対照として０．０００２μｇのｐＣＭＶ−ｌａｃＺを含有していた。トランスフェクション混合物中の細胞を１０％ＣＯ２の湿潤雰囲気中、３７℃で５時間インキュベートした。次に細胞を５％の活性炭脱着ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、１００単位／ｍｌのペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン±漸増濃度の被験化合物を含有している新しい高ブドウ糖ＤＭＥＭ中で〜４８時間インキュベートした。化合物がＤＭＳＯに可溶化したので、対照細胞は等価の濃度のＤＭＳＯと共にインキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は、トランス活性化効果が生じないことが判明している０．１％以下とした。リポーター溶解バッファ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を製造業者の指示通りに使用して細胞溶解液を調製した。細胞抽出物中のルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼアッセイバッファ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用し、ＭＬ３０００光度計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）を使用して定量した。β−ガラクトシダーゼ活性は、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して定量した。
【００８５】
アゴニスムは、最大トランス活性化効果をロシグリタゾンのような完全ＰＰＡＲアゴニストに比較することによって定量した。一般的に、トランス活性化の最大刺激が完全アゴニストで観察された効果の５０％未満であるならば、化合物を部分アゴニストと呼ぶ。トランス活性化の最大刺激が完全アゴニストで観察された効果の５０％を上回る値であるならば、化合物を完全アゴニストと呼ぶ。本発明の化合物は、１ｎＭ−３０００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を有している。
【００８６】
Ｃ）Ｉｎ  Ｖｉｖｏ試験
【００８７】
雄のｄｂ／ｄｂマウス（１０−１１週齢のＣ５７Ｂ１／ＫＦＪ，Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）をケージあたり５匹ずつケージに入れ、Ｐｕｒｉｎａの齧歯類用の砕いた餌及び水を任意に摂取できるようにした。動物と餌とを２日毎に計量し、ビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±指定用量の被験化合物をガバージュによって毎日投与した。薬物懸濁液は毎日調製した。試験期間中、３−５日おきに尾から採血し、血液の血漿ブドウ糖及びトリグリセリド濃度を測定した。標準生理的塩類溶液で１：６（ｖ／ｖ）に希釈したヘパリン化血漿を用い、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１１全自動分析装置（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用してブドウ糖及びトリグリセリドを定量した。相応する年齢のヘテロ接合マウスを同様に維持して基準（ｌｅａｎ）動物とした。
【００８８】
（実施例）
以下の実施例は本発明の代表例を示すものであり、本発明がこれらに限定されると解釈してはならない。本発明の範囲は特許請求の範囲によって定義される。
【００８９】
本発明の化合物の製造方法は以下のスキーム１によって概略的に表すことができる。
【００９０】
【化５】
2007518803.tif 000009
【００９１】
適宜α−置換したフェニルアセテートまたはそれらのホモローグ（例えば、ＸがＣＨ２または結合を表す）を２−置換フェノールに結合させてジアリールエーテル誘導体ＩＩとする。化合物ＩＩのα−置換エステル部分を１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（ＯＺＤ）または１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＴＺＤ）環に変換して化合物ＩＩＩ（ＡはＯまたはＳを表す）を得る。化合物ＩＩＩは最終生成物であってもよくまたは多様な合成変換の基幹中間体であってもよい。例えば、Ｒ３がヒドロキシ基であるときは、ヒドロキシル基を介して化合物ＩＩＩを適当な結合相手、例えば、アリールホウ酸、アリールハロゲン化物に結合させると化合物ＶＩが得られる。スキーム１のＬ及びＬ’は脱離基である。
【００９２】
中間体１
【００９３】
【化６】
2007518803.tif 000010
【００９４】
段階１  １−ブロモ−３−（２−プロペニル）ベンゼンの製造
ＴＨＦ（１．０Ｍ，１８．０ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）中のＮａＨＭＤＳの溶液を、氷浴で冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．４ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。３−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃に３０分間維持した後、反応混合物を２５℃に加温し、酢酸（１．０ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（３：７，１００ｍＬ）と研和し、短いシリカゲルカラムで濾過した。濾液を濃縮すると標題化合物が得られた。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
段階２  （２Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−１，２−プロパンジオールの製造
ｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１５０ｍＬ）中の段階１の生成物（２．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）とＡＤ−ｍｉｘ−β（Ａｌｄｒｉｃｈ，２１．０ｇ）との混合物を４℃で１６時間激しく撹拌した。固体Ｎａ２ＳＯ３（５．０ｇ）によって反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。水相を分離して酢酸エチルで抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、シリカゲルの短いパスで濾過した。溶媒を除去すると、本質的に純粋な標題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
段階３  メチル（２Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネートの製造
段階２で得られたジオール（３．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）と炭素に付けた１０％  Ｐｔ（１．５ｇ）とを０．１ＭのＫ２ＨＰＯ４バッファ（３００ｍＬ）に混合した。反応混合物を８０℃に加熱して、空気流を６時間吹き込んだ。高温の反応混合物をセライトパッドで濾過し、５％酢酸を含有している酢酸エチル（１００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した。水性濾液を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を７：１（ｖ／ｖ）のベンゼン−メタノール（７５ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘプタン中に１．０  Ｍ）で気体発生がやむまで処理した。揮発分を除去し、７：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００９９】
中間体２
【０１００】
【化７】
2007518803.tif 000011
【０１０１】
段階１  メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピオネートの製造
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の中間体１（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（２．８ｇ，１１ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（２．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）との混合物をガス抜きし、窒素下、８０℃で２時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパスで濾過した。濾液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。
【０１０２】
段階２  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−（ボロノ）フェニル］プロピオネートの製造
アセトン−水（１：１，２０ｍＬ）に入れた段階１の生成物（０．６１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１．３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（０．３１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）との混合物を２５℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発させた。水相を２ＮのＨＣ１でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮すると、本質的に純粋な中間体２が得られた。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４７．１（Ｍ  ＋Ｎａ＋）。
【０１０４】
中間体３
【０１０５】
【化８】
2007518803.tif 000012
【０１０６】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体２（２．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％過酸化水素水溶液（１．７ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液によって反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチルの７：３混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、中間体３が得られた。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝  ２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０８．２（Ｍ＋１）。
【０１０８】
中間体４
【０１０９】
【化９】
2007518803.tif 000013
【０１１０】
段階１  メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−（２−プロピルフェノキシ）フェニル］プロピオネートの製造
トルエン（３０ｍＬ）中の中間体１（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−プロピルフェノール（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ジ（ｔ−ブチル）（２−ビフェニル）ホスフィン（１７９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物をガス抜きし、Ｎ２下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパスで濾過すると、粗標題化合物が得られたので、これを直接に次の段階で使用した。
【０１１１】
段階２  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−（２−プロピルフェノキシ）  フェニル］プロピオンアミドの製造
段階１の粗生成物のメタノール溶液（３５ｍＬ）を、０℃に冷却し、アンモニアガスで飽和した。溶液を２５℃で２日間維持し、次いで濃縮した。先ず３：７の酢酸エチル：ヘキサン、次いで１００％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。酢酸エチル画分を濃縮すると標題化合物が得られた。
【０１１２】
段階３  （５Ｒ）−５−［３−（２−プロピルフェノキシ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
段階２で得られたアミド（２．１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）をジエチルカーボネート（３５ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．８４ｇ，２１ｍｍｏｌ）を順次に添加した。得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、氷水に注いだ。水性混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。１％酢酸を含有する３：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、中間体４が白色固体として得られた。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２６．１（Ｍ＋＋１）。
【０１１４】
中間体５
【０１１５】
【化１０】
2007518803.tif 000014
【０１１６】
段階１  エチル（Ｅ）−２−メチル−３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロペノエートの製造
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）と（カルボエトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（２０ｇ，５５ｍｍｏｌ）との溶液を還流下で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を７：３の酢酸エチル：ヘキサンと研和し、シリカゲルの短いパスで濾過した。濾液から溶媒を除去すると、標題生成物が得られた。
【０１１７】
段階２  エチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，  ３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピオネートの製造
段階１の生成物（５．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）とＡＤ−ｍｉｘ−α（Ａｌｄｒｉｃｈ，２８．０ｇ）との混合物を１：１のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２０（２００ｍＬ）に混合した。得られた混合物を４℃で２日間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２Ｎ，２０ｍＬ）を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去すると標題化合物が得られた。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  （ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｌＨ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
段階３  エチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，  ３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピオネート２，３−カーボネートの製造
トルエン（１００ｍＬ）中の段階２の生成物（６．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（６．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）との溶液を６０℃で１時間加熱した。室温に放冷後、反応混合物を短いシリカゲルカラムで濾過した。フィルターケーキを３：７の酢酸エチル：ヘキサンで洗浄すると、標題の環状カーボネートが定量的収率で得られた。
【０１２０】
段階４  エチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオネートの製造
段階３の生成物（７．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（１．４ｇ）と共に水素下（１気圧）で１６時間撹拌した。触媒を除去した後、溶液を濃縮し、３：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、中間体５が得られた。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），  ３．０８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．０，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２２】
中間体６
【０１２３】
【化１１】
2007518803.tif 000015
【０１２４】
−７５℃に冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体５（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びエチルジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフリック酸（１．７７ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。−７５℃で３０分間撹拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をエーテルに入れ、シリカゲルの短いパスで濾過すると中間体６が得られた。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，  Ｊ＝１３．５，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，  ３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７９．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２６】
中間体７
【０１２７】
【化１２】
2007518803.tif 000016
【０１２８】
段階１  エチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオネートの製造
中間体５と同じ手順を使用し、段階１のＡＤ−ｍｉｘ−αの代わりにＡＤ−ｍｉｘ−βを使用して標題化合物を製造した。
【０１２９】
段階２  エチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピオネートの製造
段階１の生成物をその鏡像異性体である中間体６と同じ手順で標題化合物に変換した。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，  ３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７９．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３１】
中間体８
【０１３２】
【化１３】
2007518803.tif 000017
【０１３３】
中間体４の段階１−３と同じ手順を使用し、段階１の中間体１の代わりに中間体６を使用して標題化合物を製造した。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），  ７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，  ２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４０．１（Ｍ＋＋１）。
【０１３５】
中間体９
【０１３６】
【化１４】
2007518803.tif 000018
【０１３７】
段階１  ４−クロロフェノキシベンズアルデヒドの製造
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−クロロフェノール（１４．１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ），４−フルオロベンズアルデヒド（１２．４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５．０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の不均質混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１．２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、本質的に純粋な４−クロロフェノキシベンズアルデヒドが得られたのでこれを直接に次の段階で使用した。
【０１３８】
段階２  ４−（４−クロロフェノキシ）フェノールの製造
段階１で得られた粗アルデヒド（２３．３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％，５０．０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２５．２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質混合物を撹拌し、還流下で２時間加熱し、次いで亜硫酸ナトリウムの水溶液（０．５Ｍ，５００ｍＬ）で反応停止させた。２５℃で３０分間撹拌後、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ヘキサンと酢酸エチルの８：２混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると標題フェノールが得られた。
【０１３９】
段階３  ３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ］−ｌ−プロペンの製造
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の段階２で得られたフェノール（１６．５ｇ，７５ｍｍｏｌ）、アリルブロミド（１０．８ｇ，９０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物を水（１．０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を直接に次の段階で使用した。
【０１４０】
段階４  ４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−プロペニル）フェノールの製造
段階３で得られた粗アリルエーテル（２０．０ｇ）を２，４，６−トリクロロベンゼン（６０ｍＬ）に溶解し、溶液を還流下で４時間加熱した。室温に放冷後、溶液を直接にシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン及びヘキサン：酢酸エチルの８：２混合物で順次溶出させると、４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−プロペニル）フェノールが得られた。
【０１４１】
段階５  ４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルフェノールの製造
酢酸エチル（３００ｍＬ）中の段階４の生成物（１５．７ｇ，６０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３．１ｇ）との混合物を水素下（１気圧）で撹拌した。反応の完了後（約３０分）、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮すると、中間体９が油として得られた。この油は静置すると凝固した。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．０（Ｍ＋＋１）。
【０１４３】
中間体１０
【０１４４】
【化１５】
2007518803.tif 000019
【０１４５】
中間体９の段階１−５と同じ手順を使用し、段階１の４−クロロフェノールの代わりに４−メトキシフェノールを使用して中間体１０を製造した。
【０１４６】
中間体１１
【０１４７】
【化１６】
2007518803.tif 000020
【０１４８】
中間体９の段階１−５と同じ手順を使用し、段階１の４−クロロフェノールの代わりに４−メトキシフェノール、４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して中間体１１を製造した。
【実施例１】
【０１４９】
（５Ｒ）−５−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１５０】
【化１７】
2007518803.tif 000021
【０１５１】
段階１  メチル（２Ｒ）−２−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシプロピオネートの製造
トルエン（３０ｍＬ）中の中間体１（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、中間体９（３．９ｇ，５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ジ（ｔ−ブチル）（２−ビフェニル）ホスフィン（１７９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物をガス抜きし、Ｎ２下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパスで濾過すると、粗標題化合物が得られたのでこれを直接に次の段階で使用した。
【０１５２】
段階２  （２Ｒ）−２−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシプロピオンアミドの製造
段階１の粗生成物のメタノール溶液（３５ｍＬ）を０℃に冷却し、アンモニアガスで飽和した。溶液を２５℃で２日間維持し、次いで濃縮した。先ず３：７の酢酸エチル：ヘキサン次いで１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製した。酢酸エチル画分を濃縮すると標題化合物が得られた。
【０１５３】
段階３  （５Ｒ）−５−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
段階２で得られたアミド（３．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）をジエチルカーボネート（３５ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．８４ｇ，２１ｍｍｏｌ）を順次に添加した。得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、氷水に注いだ。水性混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。１％の酢酸を含有している３：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），  １．６２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４．９（Ｍ＋＋１）。
【実施例２】
【０１５５】
（５Ｒ）−５−｛３−［４−（４−メトキシフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１５６】
【化１８】
2007518803.tif 000022
【０１５７】
実施例１の段階１−３と同じ手順を使用し、段階１の中間体９の代わりに中間体１０を使用して標題化合物を製造した。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．９（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１５９】
（５Ｒ）−５−｛３−［５−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１６０】
【化１９】
2007518803.tif 000023
【０１６１】
実施例１の段階１−３と同じ手順を使用し、段階１の中間体９の代わりに中間体１１を使用して標題化合物を製造した。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），６．９４１（ｓ，１Ｈ），６．９４０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ．１Ｈ），  ６．８３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ  ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５．０（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１６３】
（５Ｒ）−５−｛３−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１６４】
【化２０】
2007518803.tif 000024
【０１６５】
段階１  （２Ｒ）−５−［３−（４−アセチル−２−プロピルフェノキシ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾリン−２，４−ジオンの製造
中間体４（３．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）とをトリフリック酸（３０ｍＬ）に溶解した。得られた濃いオレンジ色の溶液を５５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷にゆっくりと注いだ。有機相を分離し、ブライン及びＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄した。溶媒を除去すると粗標題化合物が得られた。
【０１６６】
段階２  （２Ｒ）−５−［３−（４−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）  フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾリン−２，４−ジオンの製造
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の段階１の粗生成物（３．７ｇ，１０ｍｏｌ）とｍ−クロロ過安息香酸（７０％，４．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（２Ｎ，１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水素化カリウム（５Ｎ，１０ｍＬ）で処理した。３０分後、メタノール溶液を酢酸でｐＨ４に酸性化し、濃縮した。１％酢酸を含有している４：６の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。
【０１６７】
段階３  （５Ｒ）−５−｛３−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の段階２の生成物（０．３４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルホウ酸（０．５８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）  及び４オングストロームのモレキュラーシーブ（０．７ｇ）の混合物を空気中、２５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物をジエチルエーテル（２４ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパスで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物が得られた。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５．９（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０１６９】
（５Ｒ）−５−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］ベンジル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１７０】
【化２１】
2007518803.tif 000025
【０１７１】
段階１  エチル（２Ｒ）−３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピル−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネートの製造
トルエン（３０ｍＬ）中の中間体６（３．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、中間体９（３．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ジ（ｔ−ブチル）（２−ビフェニル）ホスフィン（１７９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物をガス抜きし、Ｎ２下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパスで濾過すると粗標題生成物が得られたのでこれを直接に次の段階で使用した。
【０１７２】
段階２  （２Ｒ）−［３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピル−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパミドの製造
段階１の粗生成物のメタノール溶液（３５ｍＬ）を０℃に冷却し、アンモニアガスで飽和した。溶液を密封容器に入れて５５℃で２日間維持し、次いで濃縮した。最初に３：７の酢酸エチル：ヘキサン次いで１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を処理した。酢酸エチル画分を濃縮すると標題化合物が得られた。
【０１７３】
段階３  （５Ｒ）−５−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］ベンジル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
段階２で得られたアミド（２．７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をジエチルカーボネート（３０ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，０．７２ｇ，１８ｍｍｏｌ）を順次に添加した。得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、氷水に注いだ。水性混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。１％酢酸を含有している３：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると標題化合物が得られた。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．６９（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ  ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９２  （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例６】
【０１７５】
（５Ｓ）−５−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］ベンジル｝−５−メチル−ｌ，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１７６】
【化２２】
2007518803.tif 000026
【０１７７】
実施例５の段階１−３と同じ手順を使用し、段階１の中間体６の代わりに中間体７を使用して標題化合物を製造した。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．６９（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ  ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９２  （ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例７】
【０１７９】
（５Ｒ）−５−｛３−［４−（４−メトキシフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］ベンジル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１８０】
【化２３】
2007518803.tif 000027
【０１８１】
実施例５の段階１−３と同じ手順を使用し、段階１の中間体９の代わりに中間体１０を使用して標題化合物を製造した。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９５（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２．０（Ｍ＋＋１）。
【実施例８】
【０１８３】
（５Ｒ）−５−｛３−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２−プロピルフェノキシ｝ベンジル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１８４】
【化２４】
2007518803.tif 000028
【０１８５】
段階１  ５（Ｒ）−５−［３−（４−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）  ベンジル］−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
実施例４の段階１及び２と同じ手順を使用し、段階１の中間体４の代わりに中間体８を使用して標題化合物を製造した。
【０１８６】
段階２  ジクロロメタン（８ｍＬ）中の段階１の生成物（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（０．５７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）及び４オングストロームのモレキュラーシーブ（０．７ｇ）の混合物を、空気中、２５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物をジエチルエーテル（２４ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパスで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物が得られた。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４  （ｍ，３Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），  ２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６．１（Ｍ＋＋１）。
【実施例９】
【０１８８】
（５Ｒ）−５−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−（シクロプロピルメチル）フェノキシ］ベンジル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１８９】
【化２５】
2007518803.tif 000029
【０１９０】
段階１  ５−（４−クロロフェノキシ）−２−フルオロベンズアルデヒドの製造
【０１９１】
【化２６】
2007518803.tif 000030
【０１９２】
０℃に冷却したＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ，２５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７５℃に冷却し、４−クロロ−４’−フルオロジフェニルエーテル（４．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加した。−７５℃で１．５時間維持した後、反応混合物にジメチルホルムアミド（４．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加えて反応停止させ、０℃に加温した。混合物を希塩酸（０．５Ｎ，２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、１：９の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると標題化合物が得られた。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈ）。
【０１９４】
段階２  メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−ホルミルフェノキシ］フェニル｝−２メチルプロピオネートの製造
【０１９５】
【化２７】
2007518803.tif 000031
【０１９６】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の段階１の生成物（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、中間体４（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると標題化合物が得られた。
【０１９７】
段階３  （５Ｒ）−５−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−ホルミルフェノキシ］ベンジル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０１９８】
【化２８】
2007518803.tif 000032
【０１９９】
実施例５の段階２及び３と同じ手順を使用して段階２の生成物を標題化合物に変換した。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．８９−７．０５（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２．０（Ｍ＋＋１）。
【０２０１】
段階４  （５Ｒ）−５−｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−（シクロプロピルメチル）フェノキシ］ベンジル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の段階３の生成物（０．４５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中に１．０Ｍ，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応停止させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルシラン（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分間維持した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと添加し、常法で処理した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物が得られた。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８．０（Ｍ＋＋１）。
【実施例１０】
【０２０３】
（５Ｒ）−５−｛３−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０２０４】
【化２９】
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【０２０５】
実施例９と同じ手順を使用し、段階１の４−クロロ−４’−フルオロジフェニルエーテルの代わりに４−フルオロ−４’−メトキシジフェニルエーテルを使用し、段階２の中間体５の代わりに中間体３を使用して標題化合物を製造した。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．１（Ｍ＋１）。
【国際調査報告】
2007518803.tif 000039
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