(57)【要約】【化１】2007513922.tif 000069  本発明は、ヒトＯＲＬ１（ノシセプチン）受容体へのアゴニストである１つの群のヒドロノポール誘導体に関する。本発明はこれらの化合物の製造、これらの新規なヒドロノポール誘導体の少なくとも１種の薬理学的に活性な量を活性成分として含有する製薬学的組成物ならびにＯＲＬ１受容体が含まれる障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用にも関する。本発明は一般式（１）の化合物に関し、式中、記号は記述中で示された意味を有する。
2007513922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007513922.tif 000067
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニル、アミノ、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、カルボキシル、アミノカルボニル又は（１−３Ｃ）アルキルスルホニルを示し、
ｍは１〜４の整数であり、但しｍが２、３又は４である場合、Ｒ１置換基は同一又は異なることができ、
Ｒ２は水素、場合により置換されていることができるアルキル（１−６Ｃ）、シクロアルキル（３−６Ｃ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、カルボキシル、アセチル、場合により置換されていることができるベンジル又は以下の構造（２）：
【化２】
2007513922.tif 000068
の基Ｑを示し、
ここで：
［］ｎは−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ここでｎは０〜７の整数であり、
Ｒ３は水素又はアルキル（１−３Ｃ）を示し、
Ｒ４は水素、場合により置換されていることができるアルキル（１−６Ｃ）、飽和された、不飽和のもしくは部分的に飽和された単−、二−もしくは三環式の場合により置換されていることができる環、あるいは飽和された、不飽和のもしくは部分的に飽和された、場合により置換されていることができ、場合により１個もしくはそれより多いへテロ原子を含有することができる５もしくは６−員環で置換されたアルキル（１−３Ｃ）基を示すか、あるいは
（Ｒ３＋Ｒ４）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和された、不飽和のもしくは部分的に飽和された単−、二−もしくは三環式の場合により置換されていることができる環を示す］
の化合物、すべての立体異性体ならびに薬理学的に許容され得る塩及びプロドラッグ、投与の後に容易に除去される基が存在する式（１）を有する化合物の誘導体、例えばアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート又はエナミノン。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルコキシ又はＯＣＦ３を示し、ｍ＝１であり、他のすべての記号が請求項１に示される通りの意味を有する一般式（１）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が一般式（２）を有する基Ｑを示し、他のすべての記号が請求項２に示される通りの意味を有する一般式（１）の請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチル基を示し、Ｒ４が飽和され、場合により置換されていることができ、場合により１個もしくはそれより多いへテロ原子を含有することができる６−員環で置換されたアルキル（１−３Ｃ）基を示し、他のすべての記号が請求項３に示される通りの意味を有する一般式（１）の請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が場合により置換されていることができるピペリジン環で置換されたメチレン基を示し、他のすべての記号が請求項４に示される通りの意味を有する一般式（１）の請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
薬剤において用いるための、そのすべての立体異性体、製薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグを含む請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種の薬理学的に活性な量を活性成分として含有する製薬学的組成物。
【請求項８】
ＯＲＬ１受容体が含まれるか、あるいはそれらの受容体の操作（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）を介して処置され得る障害の処置用の製薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
該障害が急性及び慢性の痛みの状態、神経性食欲不振及び神経性過食症のような代謝障害、肥満；胃−腸障害、特に過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、下痢、便秘、内臓痛、尿路炎症、水の保持／排泄又は塩排泄の不均衡を特徴とする腎臓障害；心臓血管障害、例えば心筋梗塞、不整脈、高血圧、血栓症、貧血、動脈硬化症、狭心症、緑内障のような眼科学的障害；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性線維症を含む呼吸障害；免疫系の疾患ならびにウイルス感染であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトＯＲＬ１（ノシセプチン）受容体へのアゴニストであるヒドロノポール（ｈｙｄｒｏｎｏｐｏｌ）誘導体の１つの群に関する。本発明はこれらの化合物の製造、これらの新規なヒドロノポール誘導体の少なくとも１種の薬理学的に活性な量を活性成分として含有する製薬学的組成物ならびにＯＲＬ１受容体が含まれる障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
「オピオイド受容体−様１（Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｌｉｋｅ  １）」（ＯＲＬ１）受容体は、ヒトｃＤＮＡライブラリから同定された。この「オーファン受容体」はμ−、κ−及びδ−オピオイド受容体と密接な相同性を有することが確定された（非特許文献１；非特許文献２）。それが配列的及び構造的にオピオイド受容体と密接に類似しているのにかかわらず、古典的なオピオイド受容体リガンドはＯＲＬ１受容体と相互作用しない。１９９５年に、１７−アミノ酸の神経ペプチドが脳抽出物から精製され、続いてＧタンパク質−結合（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ）ＯＲＬ１受容体の自然のリガンドであることが示された（非特許文献３；非特許文献４）。このペプチドはオルファニン  ＦＱ（ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱ）又はノシセプチンと命名され、それは３個の従来のオピオイド受容体に結合しない。これらの発見は、ＯＲＬ１受容体の機能的役割及びそれに関する新規なリガンドへの実質的な研究の引き金を引いた。それは、力価及び選択性（ＯＲＬ−１対μ−オピエート）において異なるペプチド及び非−ペプチドの両方のリガンドを記載するいくつかの総説（例えば非特許文献５を参照されたい）ならびに多数の特許出願を含む数百の公開文献を生じた。μ−オピエート受容体は体中に広く分布しているので、選択性の欠如はある範囲の望ましくないオピエート−様副作用、例えば鎮静、呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、便秘、耐性及び依存症に導き得る（非特許文献６）。
【０００３】
１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン誘導体は、２０００年６月２０日に公開された特許文献１；２００１年２月１日に公開された特許文献２及び２００３年６月１２日に公開された特許文献３に記載されている。しかしながら上記の出願のいずれにおいても、μ−オピエート受容体は言及されていない。２０００年５月３日に公開された特許文献４において、ＯＲＬ−１受容体アゴニストとしての１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカノン化合物はＯＲＬ１−受容体に関する選択的親和性を有すると言われているが、μ−オピエート受容体親和性についての実際の情報は：「特に好ましい化合物はミュー−受容体より高いＯＲＬ−１受容体に関する親和性を示した（すなわちＯＲＬ１−受容体に関するＩＣ５０／ミュー−受容体に関するＩＣ５０は１．０未満であった）」という記述に限られた。２００１年１１月１５日に公開された特許文献５はもっと特異（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）である。この特許出願はノシセプチン受容体親和性を有するトリアゾスピロ化合物を記載している。化合物をμ−、κ−及びδ−オピエート受容体についても調べたが、わずか数例の例外を以ってＯＲＬ−１受容体よりμ−オピエート受容体に有力であることが見出された。例外は因子２未満だけ（ｂｙ  ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ａ  ｆａｃｔｏｒ  ２）ＯＲＬ−１選択的であった。かくして最も近い先行技術は、μ−オピエート受容体を超える明瞭な選択性、すなわち少なくとも１０の因子の選択性を有する有力なＯＲＬ−１リガンドをいかにして設計するかを記載しておらず、優れたバイオアベイラビリティーも有するそのような化合物は言うまでもない。最後に、ＯＲＬ−１受容体媒介障害の処置のために有用なヒドロキシアルキル置換１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン誘導体は、２００３年９月５日に申請された特許文献６において２００４年３月１８日に公開された。
【特許文献１】日本特許第２０００／１６９４７６号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／０７０５０  Ａ１号パンフレット
【特許文献３】米国特許第２００３／０１０９５３９  Ａ１号明細書
【特許文献４】欧州特許第０  ９９７  ４６４  Ａ１号明細書
【特許文献５】米国特許第２００１／００４１７１１号明細書
【特許文献６】国際公開第２００４／０２２５５８号パンフレット
【非特許文献１】Ｍｏｌｌｅｒｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．著，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，３４１，１９９４年，３３−３８
【非特許文献２】Ｂｕｎｚｏｗ  ｅｔ  ａｌ．著，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，３４７，１９９４年，２８４−２８８
【非特許文献３】Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，１９９５年，７９２−７９４
【非特許文献４】Ｍｅｕｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，３７７，１９９５年，５３２−５３５
【非特許文献５】Ｇｒｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｓｔ，５１，２００２年，９９６−１００５
【非特許文献６】Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，１４，２００１年，３３５
【発明の開示】
【０００４】
今回驚くべきことに、１系列のヒドロノポール誘導体の中で１つの群の化合物がヒトＯＲＬ１受容体に関する非常に高い親和性を有することが示されることが見出された。さらに、これらの化合物はμ−オピエート受容体に対するＯＲＬ１受容体に関する優れた選択性を示し、経口的投与の後に容易に利用できる。
【０００５】
本発明は、一般式（１）
【０００６】
【化１】
2007513922.tif 000003
【０００７】
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニル、アミノ、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、カルボキシル、アミノカルボニル又は（１−３Ｃ）アルキルスルホニルを示し、
ｍは１〜４の整数であり、但しｍが２、３又は４である場合、Ｒ１置換基は同一又は異なることができ、
Ｒ２は水素、場合により置換されていることができるアルキル（１−６Ｃ）、シクロアルキル（３−６Ｃ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、カルボキシル、アセチル、場合により置換されていることができるベンジル又は以下の構造（２）：
【０００８】
【化２】
2007513922.tif 000004
【０００９】
の基Ｑを示し、
ここで：
［］ｎは−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ここでｎは０〜７の整数であり、
Ｒ３は水素又はアルキル（１−３Ｃ）を示し、
Ｒ４は水素、場合により置換されていることができるアルキル（１−６Ｃ）、飽和された、不飽和のもしくは部分的に飽和された単−、二−もしくは三環式の場合により置換されていることができる環、あるいは飽和された、不飽和のもしくは部分的に飽和された、場合により置換されていることができ、場合により１個もしくはそれより多いへテロ原子を含有することができる５もしくは６−員環で置換されたアルキル（１−３Ｃ）基を示すか、あるいは
（Ｒ３＋Ｒ４）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和された、不飽和のもしくは部分的に飽和された単−、二−もしくは三環式の場合により置換されていることができる環を示す］
の化合物ならびにその薬理学的に許容され得る塩及びプロドラッグに関する。
【００１０】
置換基の記述において、「Ｃ１−３−アルキル」という略語は、「メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル」を意味する。「場合により置換されていることができる」は、基がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシルから選ばれる１個もしくはそれより多い基によりさらに置換されていることができるか、又は置換されていなくてもよいか、あるいは２個の場合による置換基がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる０、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員芳香族もしくは非−芳香族環を形成することができることを意味する。「場合により置換されていることができる」の説明の範囲内で、「アルキル」はＣ１−３−アルキルを意味し、「アルケニル」はＣ１−３−アルケニルを意味し、「アルキニル」はＣ１−３−アルキニルを意味し、「アシル」はＣ１−３−アシルを意味し、「アリール」はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ−イミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソチノリル、チノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、ナフチル又はアズレニル、好ましくはフェニル、ピリジル又はナフチルを意味する。場合による置換基は、それら自身が追加の場合による置換基を有していることができる。好ましい場合による置換基には、Ｃ１−３アルキル、例えばメチル、エチル及びトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシ及びトリフルオロメトキシならびにアミノが含まれる。「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ又はＳのような原子を意味する。「５−もしくは６−員環」は、例えば：フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジン環である。
【００１１】
式（１）を有するすべての化合物、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物及び個々の立体異性体が本発明に属する。かくして、不斉の可能性がある炭素原子上の置換基がＲ−立体配置又はＳ−立体配置にある化合物は、本発明に属する。
【００１２】
プロドラッグは、それ自体不活性であるが、１種もしくはそれより多い活性な代謝産物に変換される治療薬である。プロドラッグは、親薬剤分子の利用性への何らかの障壁を克服するために用いられる薬剤分子の生体内可逆的（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）誘導体である。これらの障壁には溶解性、透過性、安定性、前全身性代謝（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）及び標的化の制限が含まれるが、これらに限られない（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ  ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ“，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，”Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ“，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロ−ドラッグ、すなわち既知の経路により人間に投与されると式（１）を有する化合物に代謝される化合物は、本発明に属する。特に、これは第１級もしくは第２級アミノ又はヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物を有機酸と反応させ、投与後に容易に除去される追加の基が存在する式（１）を有する化合物、例えばこれらに限られないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンを与えることができる。
【００１３】
本発明は特に：Ｒ１が水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はＯＣＦ３を示し、ｍ＝１であり、他のすべての記号が上記に示される通りの意味を有する式（１）を有する化合物に関する。
【００１４】
さらに特定的に、本発明は：Ｒ１が水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はＯＣＦ３を示し、ｍ＝１であり、Ｒ２が一般式（２）を有する基Ｑを示し、他のすべての記号が上記に示される通りの意味を有する式（１）を有する化合物に関する。
【００１５】
さらにもっと特定的に、本発明は：Ｒ１が水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はＯＣＦ３を示し、ｍ＝１であり、Ｒ２が一般式（２）を有する基Ｑを示し、Ｒ３がメチル基を示し、Ｒ４が飽和され、場合により置換されていることができ、場合により１個もしくはそれより多いへテロ原子を含有することができる６−員環で置換されたアルキル（１−３Ｃ）基を示し、［］ｎが上記で示される通りの意味を有する式（１）を有する化合物に関する。
【００１６】
最も好ましい本発明の化合物は：Ｒ１が水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はＯＣＦ３を示し、ｍ＝１であり、Ｒ２が一般式（２）を有する基Ｑを示し、Ｒ３がメチル基を示し、Ｒ４が場合により置換されていることができるピペリジン環で置換されたメチレン基を示し、［］ｎが上記で示される通りの意味を有する式（１）を有する化合物である。
【００１７】
製薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野において周知の標準的な方法を用いて、例えば本発明の化合物を適した酸、例えば無機酸、例えば塩酸と、あるいは有機酸と混合することにより得ることができる。
【００１８】
一般式（１）の本発明の化合物ならびにその塩は、ＯＲＬ１アゴニスト活性を有する。それらはＯＲＬ１受容体が含まれるか、あるいはそれらの受容体の操作（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）を介して処置され得る障害、特にこれらに限られないが急性及び慢性の痛みの状態、神経性食欲不振及び神経性過食症のような代謝障害、肥満；胃−腸障害、特に過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、下痢、便秘、内臓痛、尿路炎症、水の保持／排泄又は塩排泄の不均衡を特徴とする腎臓障害；心臓血管障害、例えば心筋梗塞、不整脈、高血圧、血栓症、貧血、動脈硬化症、狭心症、緑内障のような眼科学的障害；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性線維症を含む呼吸障害；免疫系の疾患ならびにウイルス感染の処置において有用である。
【００１９】
本発明の化合物の試験管内及び生体内ＯＲＬ１受容体アゴニスト性は、下記に概述される方法を用いて決定された。
【００２０】
ヒトＯＲＬ１受容体に関する親和性
Ａｒｄａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，１９９７年，８１６により記載されている試験管内受容体結合アッセイを用い、ヒトＯＲＬ１受容体に関する化合物の親和性を決定した。簡単に記載すると、ヒトＯＲＬ１受容体が安定して発現されるＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）−細胞から膜調製物を得た。適した緩衝液中で希釈された種々の濃度の試験−化合物の不在もしくは存在下で［３Ｈ］−ノシセプチンと一緒に膜をインキュベーションした。非特異的結合を、１０−６Ｍのノシセプチン
の存在下で残る結合として定義した。Ｐａｃｋａｒｄ細胞収穫器を用いてＰａｃｋａｒｄ
ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを介し、氷−冷緩衝液を用いて数回洗浄する濾過により、結合放射性の遊離の放射性からの分離を行なった。液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）で結合放射性を測定した。測定される放射性を置換（ｄｉｓｐｌａｃｉｎｇ）試験化合物の濃度に対してプロットし、４−パラメーター論理回帰（ｆｏｕｒ−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）により置換曲線（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｃｕｒｖｅｓ）を計算し、ＩＣ５０値、すなわち放射性リガンドの５０％が置換される置換化合物の濃度を得た。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｐＫ１＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ））
［式中、ＩＣ５０は上記の通りであり、Ｓはモル／ｌで表されるアッセイで用いられる濃度［３Ｈ］−ノシセプチン（典型的には０．２ｎＭ）であり、ＫｄはヒトＯＲＬ１受容体に関する［３Ｈ］−ノシセプチンの平衡解離定数である（０．４ｎＭ）］
に従い、ＩＣ５０値を放射性リガンド濃度及びヒトＯＲＬ１受容体に関するその親和性に関して修正することにより親和性ｐＫ１値を計算した。
【００２１】
本発明の化合物は、上記の結合アッセイにおいてＯＲＬ１受容体に関する高い親和性を有する。この性質は、ＯＲＬ１受容体が含まれるか、又はこれらの受容体の操作を介して処置され得る障害の処置において、それらを有用なものとする。
【００２２】
μ−オピエート受容体に関する親和性
Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．著，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３８，１９９４年，２１７により記載されている試験管内受容体結合アッセイを用い、μ−オピエート受容体に関する化合物の親和性を決定した。簡単に記載すると、ヒトμ−オピエート受容体が安定に発現されるＣＨＯ−細胞から膜調製物を得、適した緩衝液中で希釈された種々の濃度における試験−化合物の不在又は存在下でμ−オピエート特異的リガンド［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，グリシノール５−エンケファリン）と一緒にインキュベーションした。非特異的結合を、１０−６Ｍのナロキソンの存在下で残る結合として定義した。遊離の放射性からの結合放射性の分離を上記の通りに行い、類似の方法で化合物の親和性を計算した。
【００２３】
本発明の化合物は、上記の結合アッセイにおいて、μ−オピエート受容体に関して低い親和性を有する。かくしてそれらがオピエート様モルヒネの場合に起こることが知られている望ましくない副作用を引き出すことは、ありそうもない。
【００２４】
試験管内ＯＲＬ１受容体アゴニズム
Ｇタンパク質−結合ＯＲＬ１受容体の活性化はアデニル酸シクラーゼ活性を阻害し、二次メッセンジャーｃＡＭＰの細胞内の濃度を低下させる。Ｊｅｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７，２０００年，４９３８−４９４３により記載されているアッセイを用い、ＯＲＬ１受容体への化合物の活性を測定した。それらは、それらのｐＫｉ値に匹敵するｐＥＣ５０−値を有する有力なアゴニストであることが示された。
【００２５】
意識のあるマウスにおけるひまし油誘導の下痢
本発明の化合物は、皮下投与後のペプチドノシセプチンがそうであるように、マウスにおけるひまし油誘導の下痢を軽減できることが示された。末梢的に投与される（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）ペプチドは血液脳関門を透過しないので、下痢におけるＯＲＬ１媒介の軽減は末梢的に媒介されることが示される。
【００２６】
使用される動物：ひまし油−誘導の下痢のモデルにおいて、雄のＮＭＲＩマウスをこのモデルのために用いた。すべての実験において、１つの群は１０〜１２匹の動物から成った。
【００２７】
実験法：実験の日に、マウスに化合物又はビヒクルを与えた（隔週間隔（ｂｉ−ｗｅｅｋｌｙ  ｉｎｔｅｒｖａｌｓ））。ひまし油（体重のｋｇ当たり８ｍｌ）を３０分後に経口的に投与し、動物を個別にケージ内に、水に自由に近づけるようにして入れた。５時間後に便を集めた。この時間の間２０分毎に便の質を視覚検査により決定した。この下痢の点数は０＝排出なしから１＝正常な排出、２＝わずかに下痢、３＝中程度の下痢、４＝重度の下痢までの範囲であった。かくしてこの点数は下痢の開始及び強度を反映する。これらの実験において、平均の下痢の点数及び便の乾燥重量を決定した。
【００２８】
データ分析：化合物の効果を相対的な数（標準値のパーセント）として示す。実験において記録される最初のデータを、対合２側ｔ−テスト（ｐａｉｒｅｄ  ｔｗｏ  ｓｉｄｅｄ
ｔ−ｔｅｓｔ）により同じ動物における標準（化合物なし）と、あるいは非対合ｔ−テスト（ｎｏｎ  ｐａｉｒｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔ）により標準群と比較した。ｐ＜０．０５の値を統計的に有意と理解した。
【００２９】
意識のあるラットにおける結腸通過
本発明の化合物は、ラットにおいて正常な結腸通過に影響しないことが示された。これは皮下投与後のペプチドノシセプチンの場合もそうであった。末梢的に投与されるペプチドは血液脳関門を透過しないので、末梢ＯＲＬ１受容体活性化は正常な胃腸通過を損なわないことが示される。対照的に、末梢μ−オピエート受容体活性化は、このモデルにおいて通過を強く損なうことができる。かくしてこのテストは、ＯＲＬ１受容体に関する本発明の化合物の選択性を示す。
【００３０】
使用される動物：実験のために、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。すべての実験において、１つの群は１０〜１２匹の動物から成った。
【００３１】
実験法：実験の前に、全身麻酔下でラットに長期チタン盲腸フィステル（ｃｈｒｏｎｉｃ
ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｃｅｃａｌ  ｆｉｓｔｕｌａ）を備えた。動物を手術から回復させ、１日３時間食物に自由に近づく摂食管理に慣らした。実験の日、摂食時間の後、フィステルを介して盲腸中にマーカー物質（８０％の硫酸バリウムを含有する２ｍｌの懸濁液）を注入し、動物に化合物又はビヒクルを与えた。続いてそれらを代謝ケージ内に入れ、便ペレットを１時間間隔で２１時間、自動収集システムを用いて集めた。この時間の間、動物は水に自由に近づけた。便中の硫酸バリウム含有量を放射線透過写真により分析し、便を秤量した。時間及び便の量に対する便中のマーカー含有量の関数は、硫酸バリウムの平均保持時間、すなわち結腸通過時間の分析を可能にした。ＢａＳＯ４含有ペレットの平均保持時間及び合計便排出を決定した。
【００３２】
データ分析：化合物の効果を相対的な数（標準値のパーセント）として示す。実験において記録される最初のデータを、対合２側ｔ−テストにより同じ動物における標準（化合物なし）と比較した。ｐ＜０．０５の値を統計的に有意と理解した。結腸通過モデルにおいて、標準データは２つの標準実験（化合物の前及び後、週間隔）の平均を示す。
意識のあるラットにおける酢酸誘導内臓過敏症
本発明の化合物は、皮下投与の後にペプチドノシセプチンがそうであるように、ラットにおいて内臓過敏症を軽減できることが示された。末梢に投与されるペプチドは血液脳関門を透過しないので、内臓過敏症におけるＯＲＬ１媒介の軽減は末梢的に媒介されることが示される。
【００３３】
使用される動物：体重：２００〜２５０ｇの範囲内の成熟した雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット。１つの群は５〜１０匹の動物から成る。
【００３４】
実験法：実験の前に２４時間、動物を水に自由に近づけるようにして飢えさせた。酢酸（０．６％，１．５ｍｌ）を結腸内に注入した（肛門に１０ｃｍ近い方（１０ｃｍ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｎｕｓ））。５０分後、５ｃｍの長さのゴムのバルーン（６〜７ｍｌ体積）を遠位結腸（ｄｉｓｔａｌ  ｃｏｌｏｎ）中に直腸を介して（ｒｅｃｔａｌｌｙ）挿入し、取り付けられている管をラットの尾にテーピングすることにより固定した。バルーン圧を１００ミリバールに１０分間設定することにより、結腸直腸拡張を行なった。この時間の間、視覚検査により腹の収縮の数を監視した。１０回より多い腹の収縮で結腸直腸拡張に反応する動物にみにおいて、実験を続けた。これらの動物に１回の投薬量の物質又はビヒクルを与え、投与から３０、６０、９０及び１２０分後に結腸直腸拡張案を繰り返した。
【００３５】
データ分析：結果を平均±ＳＤとして示す。物質又はビヒクルの投与から３０、６０、９０及び１２０分後における腹の収縮の数ならびに平均値（３０〜１２０分）を、対合２側ｔ−テストにより先行値（ｐｒｅｖａｌｕｅｓ）と比較した。３０、６０、９０及び１２０分における腹の収縮の相対的数（先行値の％）及び相対的平均値（３０〜１２０分）を、非対合２側ｔ−テスト（ｕｎｐａｉｒｅｄ  ｔｗｏ  ｓｉｄｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔｓ）により物質及びビヒクルの間で比較した。ｐ＜０．０５の値を統計的に有意と理解した。
【００３６】
生体内ＯＲＬ１受容体アゴニズム：ＣＮＳ−透過の欠如
本発明の化合物のほとんどは、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，１９８９年，１４７−１４８により記載されている成人ストレス−誘導超音波発声（ＡＵＶ）法（Ａｄｕｌｔ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｖｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）において活性がないことが示された。これは、化合物が血液−脳−関門を透過しないことを示す。ペプチドノシセプチンはこのアッセイにおいても活性であるが、その効果を示すために、それは脳内に直接投与される必要がある（脳室内注入により）。
【実施例】
【００３７】
中間体及び最終的生成物の合成の実施例
（−）−トランス−２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル）−エタノール（５）
【００３８】
【化３】
2007513922.tif 000005
【００３９】
ミルタニル（ｍｙｒｔａｎｙｌ）ブロミド（２）
トリフェニルホスフィン（１１６ｇ，０．４４モル）をアセトニトリル（１リットル）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下に、氷浴中で冷却した。臭素（２２．５ｍｌ，０．４４モル）を滴下した。発熱反応の温度を１０℃より低く保った。完全な滴下の後、氷浴を除去し、
アセトニトリル（２５０ｍｌ）中に溶解された（−）−トランス−ミルタノール（１）（２．６８６ｇ，０．４４モル）をゆっくり加えた。完全な添加の後、明黄色の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて３時間還流させた。反応の間、水トラップ中の溶媒を２０回除去した（合計で約２００ｍｌの溶媒）。ＧＣ分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。混合物を蒸発乾固した。粗混合物をシリカカラム上で精製した（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル  １／１，ｖ／ｖ）。これは８７．８ｇのブロミド  ２（９１％）を明黄色の油として生じた。
【００４０】
ミルタニルシアニド（３）
ミルタニルブロミド（２）（８７．８ｇ，０．４１モル）をジメチルホルムアミド（１リットル）中に溶解した。シアン化ナトリウム（４０ｇ，０．８１モル）を加え、混合物を還流において５時間攪拌した。ＧＣ分析は完全な転換を明らかにした。混合物を水（３リットル）で希釈し、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ，３ｘ１．５リットル）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗混合物をシリカカラム上で精製し（溶離剤：ヘプタン／ジクロロメタン，１／１，ｖ／ｖ）、５２．４ｇ（８０％）のシアニド（３）を無色の液体として与えた。
【００４１】
エチルエステル（４）
エタノール（５００ｍｌ）を氷浴中で冷却した。硫酸（１９０ｍｌ）を滴下した。エタノール（１００ｍｌ）中に溶解されたシアニド（３）（５２．４ｇ，０．３２モル）を加え、混合物を還流において終夜攪拌した。ＧＣ分析は完全な付加を明らかにした。混合物を冷却し、水（１．５リットル）を加えた。混合物をＴＢＭＥ（３ｘ１．５リットル）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和，１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。収量：ほとんど無色の液体としての５４．２ｇのエステル  ５（８０％）。粗生成物（４）を精製せずに次の反応において用いた。
【００４２】
（−）−トランス−２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル）−エタノール（５）
テトラヒドロフラン（１リットル）中の水素化アルミニウムリチウム（２０ｇ，０．５２モル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中に溶解されたエステル（４）（５４．２ｇ，０．２６モル）を加えた。完全な添加の後、混合物を１時間還流させた。ＧＣ分析は出発材料の完全な転換を明らかにした。混合物を氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ，１リットル）を注意深く加えた。完全な添加の後、混合物を水（１リットル）で希釈し、ＴＢＭＥ（３ｘ１．５リットル）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗混合物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（沸点  ８５℃，３．１０−２ミリバール）により精製した。収量：無色の油としての３５．９ｇの化合物  １（６５％）。
（＋）−トランス−２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル）−エタノール（１０）
【００４３】
【化４】
2007513922.tif 000006
【００４４】
ミルタニルメシレート（７）
１８．１ｇ（０．１２モル）の（＋）−トランス−ミルタノール（６）を、４００ｍｌのＤＣＭ中の１８．５ｍｌのメシルクロリド（２当量，０．２４モル，２７．５ｇ）及び４９ｍｌのピリジン（５当量，０．６０モル，４７．５ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、反応混合物を１時間攪拌した。有機層を抽出し、水層をさらに２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３，水，ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて２５．９ｇ（９１％）のメシレート（７）を無色の油として与えた。
【００４５】
ミルタニルシアニド（８）
ミルタニルメシレート（７）（２５．９ｇ，０．１１モル）をＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中に溶解した。シアン化カリウム（４当量，２９．２ｇ，０．４５モル）を加え、混合物を７０℃で２日間攪拌した。ＧＣ分析は完全な転換を明らかにした。混合物を水（７５０ｍｌ）で希釈し、ＴＢＭＥ（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、１７．７ｇ（定量的収量）のシアニド（８）を無色の油として与えた。
【００４６】
エチルエステル（９）
エタノール（２００ｍｌ）を氷浴中で冷却した。硫酸（８０ｍｌ）を滴下した。エタノール（４０ｍｌ）中に溶解されたシアニド（８）（１７．７ｇ，０．１１モル）を加え、混合物を還流において終夜攪拌した。ＧＣ分析は完全な付加を明らかにした。混合物を冷却し、水（１リットル）を加えた。混合物をＴＢＭＥ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和，５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。収量：黄色の油としての２０．４ｇのエステル（９）（８８％）。粗生成物（９）を精製せずに次の反応において用いた。
【００４７】
（＋）−トランス−ジヒドロノポール（１０）
テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７．４ｇ，０．１９モル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に溶解されたエステル（９）（２０．１ｇ，０．０９モル）を加えた。完全な添加の後、混合物を２時間還流させた。混合物を氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ，１リットル）を注意深く加えた。完全な添加の後、混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、ＴＢＭＥ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗混合物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（沸点  ８５℃，８．１０−２ミリバール）により精製した。収量：無色の油としての９．２ｇの化合物（１０）（６１％）。
【００４８】
（−）−シス−２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル）−エタノール（１１）
出発材料として（−）−β−ピネンを用いるシス類似体の合成は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８，１９４６年，６３８及び米国特許第２，４２７，３４３，  ２，４２７，３４４及び２．４２７．３４５号明細書に記載されている。
（＋）−シス−２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル）−エタノール（１８）
【００４９】
【化５】
2007513922.tif 000007
【００５０】
（＋）−β−ピネン（１３）
乾燥ガラス器中で、カリウムｔ−ブチルオキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ，４９．４ｇ；０．４４モル）をｎ−ＢｕＬｉ（１７６ｍｌ；ヘキサン中の２．５Ｍ）に加えた。懸濁液を−７８℃に冷却した。（＋）−α−ピネン（１２）（５０ｇ；０．３７モル）を滴下した。反応混合物を室温に温め、４５時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、Ｂ（ＯＭｅ）３（１３７ｍｌ；１．２０モル）を滴下した。反応混合物を室温に温めた（発熱）。１０％ＨＣｌ（水溶液，２５０ｍｌ）を滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。層を分離させ、水層をヘプタンで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して３６．７ｇの黄色の油を与えた。粗（ｒａｗ）生成物を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（８〜１２ミリバール；５０〜６０℃）を用いて精製し、３６．６ｇ（０．２７モル，収率＝７３％，純度８８％）の（＋）−β−ピネン（１３）を無色の油として与えた。
【００５１】
ミルタノール（１４）
（＋）−β−ピネン（１３）（３６．６ｇ；０．２７モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＢＨ３・ＤＭＳ（２Ｍ；４７．３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を０．５時間攪拌した。エタノール（９０ｍｌ）を加えた。１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（９５ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。温度が３５℃より高く上昇しないようにしながら、３３ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を滴下した。反応混合物を１時間還流させ、水中に（１リットル）注いだ。溶液をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（８〜１２ミリバール，５０〜６０℃）を用いて残るα−ピネンを蒸留し、３８．６ｇ（０．２５モル，収率＝９３％）の（＋）−シス−ミルタノール（１４）を無色の油として与えた。
【００５２】
ミルタニルメシレート（１５）
１５．０ｇ（０．１０モル）の（＋）−シス−ミルタノール（１４）を、３００ｍｌのＤＣＭ中の１５ｍｌのメシルクロリド（２当量，０．２０モル）及び４０ｍｌのピリジン（５当量，０．５０モル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、反応混合物を１時間攪拌した。有機層を抽出し、水層をさらに２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３，水，ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて２１．６ｇ（収率＝９３％）のメシレート（１５）を無色の油として与えた。
【００５３】
ミルタニルシアニド（１６）
ミルタニルメシレート（１５）（２１．６ｇ，０．０９３モル）をＤＭＳＯ（２３０ｍ
ｌ）中に溶解した。シアン化カリウム（４当量，２４．２ｇ，０．３７モル）を加え、混合物を７０℃で８日間攪拌した。ＧＣ分析は完全な転換を明らかにした。混合物を水で希釈し、ヘプタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、１５．８ｇ（定量的）のシアニド（１６）を無色の油として与えた。
【００５４】
エチルエステル（１７）
エタノール（１５０ｍｌ）を氷浴中で冷却した。硫酸（６０ｍｌ）を滴下した。エタノール（３０ｍｌ）中に溶解されたシアニド（１６）（１６ｇ）を加え、混合物を還流において終夜攪拌した。ＧＣ分析は完全な転換を明らかにした。混合物を冷却し、水（１リットル）を加えた。混合物をＴＢＭＥ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液，５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。収量：黄色の油としての２０．６ｇのエステル（１７）（定量的）。粗生成物（１７）を精製せずに次の反応において用いた。
【００５５】
（＋）−シス−ジヒドロノポール（１８）
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（８．３ｇ，０．２２モル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に溶解されたエステル（１７）（２３．６ｇ，０．１１モル）を加えた。完全な添加の後、混合物を２時間還流させた。混合物を氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ，１リットル）を注意深く加えた。完全な添加の後、混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、ＴＢＭＥ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、黄色の油（１３．４ｇ）を与えた。粗混合物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（沸点  ８５℃，８．１０−２ミリバール）により精製した。収量：無色の油としての８．７ｇ（５１ミリモル；収率＝４７％）の化合物（１８）。
１−メシル−２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル）−エタノール（２０）（ジヒドロノポールのすべての立体異性体に関して）
【００５６】
【化６】
2007513922.tif 000008
【００５７】
０℃において、３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の６７ｇ（０．４モル）の（−）−シス−２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル）−エタノール（１９）の懸濁液に１３９ｍｌ（１モル）のトリエチルアミンを加えた。この混合物に、１００ｍｌのジクロロメタン中の５５．２ｇ（０．４８モル）のメシルクロリドを滴下した。室温で５時間の後、反応は完了し、３００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。分離の後、水層をジクロロメタンで２回洗浄し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して９１．６ｇ（０．３７モル  ９１％）のオレンジ色で油性の粗生成物を与えた。この粗材料をさらに精製せずに次の段階に用いた。
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２４）
【００５８】
【化７】
2007513922.tif 000009
【００５９】
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２２）［下記の表中の実施例番号１］
スピロ化合物（２１）（３１０ｇ；１．３４モル）及び（ジ）ヒドロノポールメシレート（２０）（３７１ｇ；１．５１モル）をメチルエチルケトン（ＭＥＫ，１５リットル）中に溶解した。炭酸カリウム（７３５ｇ；５．３３モル）及びヨウ化ナトリウム（２２６ｇ；１．５１モル）を加え、混合物を終夜還流させた。反応混合物の冷却後、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５リットル）中に取り上げ、水（４リットル）と一緒に振った。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残る固体をＥｔ２Ｏ（３リットル）で洗浄し、濾過した。濾液を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍｌ）で洗浄した。固体を濾過した。（４６６．３ｇ；１．２２モル；９１％）。
３−（３−クロロ−プロピル）−８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２３）
ＴＨＦ（１５００ｍｌ）を氷／水浴中で冷却した。スピロ化合物（２２）（１５０．８ｇ；０．４０モル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９ｇ；０．４４モル）を加え、得られる混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物は透明になった。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−クロロプロパン（４３ｍｌ；０．４４モル）を０℃において溶液に滴下した。完全な滴下の後、冷却浴を除去し、溶液を５０℃で４時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和ＫＨＳＯ４（水溶液，１０００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した（それぞれ１ｘ５００ｍｌ）。Ｎａ２ＳＯ４上における乾燥の後、溶媒を蒸発させ、黄色の油を与えた（２０５．６ｇ；０．４５モル；定量的収量）。
【００６０】
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２４）［下記の表中の実施例番号１３］
粗スピロ化合物（２３）（１６２．８ｇ，０．３６モル）をメチルアミン／ＥｔＯＨ溶液（Ｆｌｕｋａ，８Ｍ；１１５４ｍｌ；９．２３モル）中に溶解した。ヨウ化ナトリウム（２．１６ｇ；０．０１４モル）を加え、溶液をＮ２−雰囲気下に、７０℃で３日間攪拌した。冷却後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃ（それぞれ５００ｍｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ８００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上における乾燥の後、溶媒を蒸発させて黄色の油を与えた。この油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０；１％の７Ｎ
ＮＨ３／ＭｅＯＨを含有する）により精製し、９３％の純度（ＨＰＬＣ／ＭＳに従い）を有する３０ｇの（２４）及び９６％の純度を有する８５ｇの（２４）を与えた（１１５ｇ；０．２５モル；７０％）。
スピロコア８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２２）中のフェニル環の置換パターンの変形
【００６１】
【化８】
2007513922.tif 000010
【００６２】
（上記のスキーム中で、ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド）
１−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−オン（２６）：
６１．１ｇ（０．４０モル）のピペリドン水和物塩酸塩（２５）、１１２．８ｇ（０．４６モル）のジヒドロノポールメシレート（２０）、６９．０ｇ（０．４６モル）のＮａＩ、２７３ｇ（１．９７モル）のＫ２ＣＯ３及び４．３リットルのＭＥＫの混合物を終夜還流させた。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．５リットル）及び水（１．５リットル）中に溶解し、層を分離させた。有機層を水（１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。層を真空中で濃縮し、１１３ｇの粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ，６：１→１：１）により精製し、７７．７ｇ（０．３１モル，７８％）の化合物（２６）をオレンジ色の油として与えた。
【００６３】
１−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］
−４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル（２８ａ）：
６５ｍｌの酢酸中の２０．０ｇ（８０．２ミリモル）の（２６）及び８．４ｍｌ（８７ミリモル）の３−フルオロアニリン（２７ａ）の溶液を、冷水浴を用いて冷却した。温度を４０℃より低く保ちながら、１０．７ｍｌ（８０．２ミリモル）のトリメチルシリルシアニドを１０分間かけて滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、アンモニア水（８０ｍｌ）及び氷（８０ｇ）の混合物中に注いだ。濃ＮＨ３を用いてｐＨを１０に調整した。混合物をクロロホルムで抽出した（３ｘ２００ｍｌ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して４０．０ｇの粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ，１：１）により精製し、２８．７ｇ（７７．７ミリモル，９７％）の（２８ａ）を与えた。粗生成物を精製せずに次の段階において用いることもできる。
【００６４】
１−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（２９ａ）：
２８．７ｇ（７８ミリモル）の（２８ａ）、１３５ｍｌのギ酸及び１３５ｍｌの無水酢酸の混合物を室温で１日攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳにより反応を監視した。完全な反応の後、反応混合物を氷−水（８００ｍｌ）中に注いだ。３３％  ＮａＯＨ（水溶液）の添加によりｐＨを１０に調整した。水層をＤＣＭ（３ｘ１リットル）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を５５０ｍｌのｔｅｒｔ．−ブチルアルコール、４５ｍｌの水及び４５ｍｌの濃アンモニア水中に溶解した。９０ｍｌの３５％過酸化水素を室温で滴下した。混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣにより反応を監視した。９００ｍｌの水を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して２９．３ｇ（７６ミリモル，９８％）の（２９ａ）を黄色の固体として与え、それを精製せずに次の段階において用いた。
【００６５】
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３０ａ）：［下記の表中の実施例番号９］
４００ｍｌのホルムアミド中の２９．３ｇ（７６ミリモル）の（２９ａ）の溶液を２００℃で２時間加熱した。溶液は黄色から黒色に変化した。１Ｈ−ＮＭＲにより反応を監視した。反応の完了の後、混合物を室温に冷却し、氷−水（８００ｇ）中に注いだ。
混合物をＤＣＭ（６ｘ１リットル）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を１．２リットルのメタノール中に溶解し、４．３ｇ（１１４ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを分けて加えた。混合物を室温で１時間、及び６０℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２５ｍｌの水でクエンチングした。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を７５０ｍｌのアンモニア中に溶解し、ＤＣＭで抽出した（７ｘ１．５リットル）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して２４．８ｇの粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ，１：１→１：３）により精製した。溶離した生成物のＥｔ２Ｏを用いる磨砕は３．４４ｇ（８．６ミリモル，化合物（２６）から１１．３％）の化合物（３０ａ）を白色の固体として与えた。
【００６６】
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３０ｂ）：［下記の表中の実施例番号８］
６８．０ｇ（０．２７モル）の（２６）から出発して手順（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を繰り返した；化合物（３０ｂ）をカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテルを用いる磨砕により精製し、１３．９ｇ（３４ミリモル，（２６）からの収率１２％）をオフホワイト色の固体として与えた。
【００６７】
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］
−１−（３−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３０ｃ）：［下記の表中の実施例番号７］
６７．４ｇ（０．２７モル）の（２６）から出発して手順を繰り返した；化合物（３０ｃ）をカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテルを用いる磨砕により精製し、７．４２ｇ（１７．８ミリモル，（２６）からの収率６．６％）をオフホワイト色の固体として与えた。
【００６８】
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３０ｄ）：［下記の表中の実施例番号１０］
化合物（３０ｄ）のために同じ手順を行なったが、所望の生成物の代わりに化合物（２９ｄ）が単離された。従って手順を部分的に繰り返した。ギ酸及び無水酢酸を用いて化合物をホルミル化し、ホルムアミド中で加熱し、最後に水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）及び続いてジエチルエーテルを用いる磨砕により精製し、７．３９ｇ（（２６）からの６．６％の全体的収率）を白色の固体として与えた。
【００６９】
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３０ｅ）：［下記の表中の実施例番号５］
４５．０ｇ（０．１８モル）の（２６）から出発して手順を繰り返した；化合物（３０ｅ）をカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテルを用いる磨砕により精製し、９．８２ｇ（２４．５ミリモル，（２６）からの収率１３．６％）を灰色の固体として与えた。
【００７０】
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３０ｆ）：［下記の表中の実施例番号６］
４５．０ｇ（０．１８モル）の（２６）から出発して手順を繰り返した；化合物（３０ｆ）をカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテルを用いる磨砕により精製し、８．９４ｇ（２１．７ミリモル，（２６）からの収率１２．１％）を白色の固体として与えた。
【００７１】
【化９】
2007513922.tif 000011
【００７２】
１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２）：
５００ｍｌのアセトニトリル中の４４．９ｇ（０．２２５モル）の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）の溶液に、５９．５ｇ（０．２７モル）のトリメチルスルホキソニウムヨーダイド及び１８．９ｇ（０．３３８モル）の微粉砕された水酸化カリウムを連続的に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に、室温において２日間激しく攪拌した。完全な転換の後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取り上げた。有機層をクエン酸水溶液で洗浄し（６ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物をさらなる精製なしで次の段階に用いた（４３．５ｇ，０．２０４モル，収率９０．６％）。
【００７３】
４−｛［（３−｛８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル｝プロピル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３）：［下記の表中の実施例番号３５］
２．６ｇ（５．７４ミリモル）の化合物（２４）をフラスコ中に入れ、２０ｍｌのエタノールで希釈した。この溶液に１．８８ｇ（８．８１ミリモル）のエポキシド（３２）を加え、ＴＬＣが完全な転換を示すまで、混合物を加熱還流した。仕上げのために、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを用いて残留物を取り上げた。炭酸カリウム水溶液を用いる洗浄、硫酸ナトリウム上における乾燥及び真空中における濃縮の後、フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して粗材料を精製し、明黄色の粘性の油を与えた（３．５１ｇ，５．１５ミリモル，収率８９．８％）。
【００７４】
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛３−［（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−
プロピル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３４）：［下記の表中の実施例番号３７］
Ｂｏｃ−誘導体（３３）（２．７９ｇ，４．１９ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に２ｍｌの濃ＨＣｌ水溶液を加え、得られる混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣ分析が完全な転換を示した後、溶媒を減圧下で除去し、得られる残留物を酢酸エチル中に溶解した。炭酸カリウム溶液を用いる洗浄、硫酸ナトリウムを用いる有機層の乾燥及び真空中における濃縮は、純粋な表題化合物を明黄色の粘性の油として与えた（２．３７ｇ，３．８ミリモル，収率９０．７％）。
【００７５】
【化１０】
2007513922.tif 000012
【００７６】
４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５）
エポキシド（３２）（４６ｇ，２１６ミリモル）をジオキサン（３００ｍｌ）中に溶解した。ベンジルメチルアミン（７５ｍｌ，５８３ミリモル）を加え、混合物を９０時間還流において攪拌した。ＴＬＣ分析は完全な転換を明らかにした。混合物を蒸発乾固した。過剰のベンジルメチルアミンを真空中における蒸発により除去した（０．０５ミリバール，８０℃）。収量：オレンジ色の油としての６９．３ｇのアミノアルコール（３５）（９６％）。
【００７７】
４−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６）
アルコール（３５）（６９．３ｇ，２００ミリモル）をジメチルホルムアミド（５００
ｍｌ）中に溶解した。ペンタンで洗浄されたＮａＨ（９．２ｇ，２３０ミリモル）を５回に分けて３０分かけて加えた。完全な添加の後、混合物を周囲温度で４５分間攪拌した。ヨウ化メチル（１４．８ｍｌ，２４０ミリモル）を１．５分かけて加えた。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、約８０〜９０％の転換を明らかにした。追加のＮａＨ，０．８ｇ，２０ミリモル）及びヨウ化メチル（１．２ｍｌ，２０ミリモル）を加え、混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌した。過剰のＮａＨを水（１００ｍｌ）で破壊し、混合物をさらに水（３．５リットル）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１リットル，５００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。微量のジメチルホルムアミドを真空中における蒸発（０．４ミリバール，８０℃）により除去した。残る混合物をシリカ上で精製した（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル，４／１から３／１，ｖ／ｖ）。収量：明黄色の油としての５５．２ｇのアミン（３６）（８０％）。
４−メトキシ−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００７８】
エステル（３７）
アミン（３６）（５５ｇ，１５８ミリモル）を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％，湿潤，５ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（１バール）で２３時間攪拌した。ＴＬＣ分析は不完全な転換を明らかにした。追加のＰｄ−Ｃ（２．５ｇ）を加え、混合物をＨ２（１バール）下で１１０時間攪拌した。ＮＭＲ分析は完全な転換を明らかにした。混合物をセライト上で濾過し、セライト収穫物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残留物を蒸留（バルブツウバルブ（ｂｕｌｂ  ｔｏ  ｂｕｌｂ），０．０４ミリバール，１３０℃）により精製し、３５ｇの化合物（３７）（８６％）を無色の油として与えた。
【００７９】
塩素（２３）及びアミン（３６）を用いて出発する８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛３−［（４−メトキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  ３９［下記の表中の実施例番号４５］の合成を下記に記載する通りに行なった（一般的方法）。
出発材料として８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−（２−メチルアミノ−エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを用いるライブラリ設計
【００８０】
【化１１】
2007513922.tif 000013
【００８１】
アミドライブラリ，方法Ｉ：
Ｎ−メチルアミン（４０）（１．８３２ｇ，４．２４ミリモル）を１７０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。このコア溶液を用い、以下の方法で種々の酸塩化物溶液を用いてアミドを製造した：２ｍｌのコア溶液（０．０５ミリモルの（４０））をポリマー結合モルホリン（０．１６２ミリモル）で処理した。２０分の攪拌の後、室温で２ｍｌのジクロロメタン中の対応する酸塩化物（０．０６ミリモル）の溶液を加え、室温で攪拌を１日続けた。ＴＬＣ分析により反応を監視した。残る酸塩化物及びＮ−メチルアミン誘導体を除去するために、それぞれポリマー結合トリスアミン及びイソシアナート試薬（両方とも掃去剤として用いられる）を加えた。再び室温で終夜攪拌を続けてから、濾過によりポリマ
ーを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この案を用い、６９個の化合物が合成された。それぞれの合成されるアミドのヒトＯＲＬ１受容体への親和性を試験管内結合アッセイにおいて測定した。
【００８２】
アミドライブラリ，方法ＩＩ：
コアの倍液（ＴＨＦ中の０．２５Ｍ）の２００μｌに、酸塩化物の倍液（ＴＨＦ中の０．２５Ｍ）の２００μｌを加え、続いて５０μｌのトリエチルアミン溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を加えた。３０℃で終夜（１７時間）振った後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分析のためにＤＭＳＯ中に取り上げた。（注意：不溶性の試薬を手で加えた）。この案を用い、２６個の化合物が合成された。それぞれの合成されるアミドのヒトＯＲＬ１受容体への親和性を試験管内受容体結合アッセイにおいて測定した。
【００８３】
【化１２】
2007513922.tif 000014
【００８４】
エポキシド開環ライブラリ：
Ｎ−メチルアミン（４０）（１．３１６ｇ，３．０ミリモル）を１２０ｍｌのイソプロピルアルコール中に溶解した。このコア溶液を用い、以下の方法で種々のエポキシド溶液を用いてアミノアルコールを製造した：２ｍｌのコア溶液（０．０５ミリモルの（４０））に２ｍｌのイソプロピルアルコール中の対応するエポキシド（０．０７５ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を８０℃に２日間加熱した。ＴＬＣ分析を用いて反応を監視した。仕上げのために、それぞれポリマー結合トリスアミン及びイソシアナート試薬（両方とも掃去剤として用いられる）を加えた。再び室温で２日間攪拌を続けてから、簡単な濾過によりポリマーを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この案を用い、２７個の化合物が合成された。それぞれの合成されるアミノアルコールのヒトＯＲＬ１受容体への親和性を試験管内受容体結合アッセイにおいて測定した。
【００８５】
【化１３】
2007513922.tif 000015
【００８６】
ウレアライブラリ：
コアの倍液（ＴＨＦ中の０．２５Ｍ）の２００μｌに、ＴＨＦ中のイソシアニドの倍液（０．２５Ｍ）の２００μｌを加えた。ビンにキャップをし、３０℃で終夜（１７時間）振った後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分析のためにＤＭＳＯ中に取り上げた。この案を用いて７１個の化合物が合成された。
【００８７】
【化１４】
2007513922.tif 000016
【００８８】
スルホンアミドライブラリ：
ＴＨＦ中のコアの倍液（０．２５Ｍ）及びＴＨＦ中の塩化スルホニルの倍液（０．２５Ｍ）を調製した。２００μｌのコア溶液に２００μｌの塩化スルホニルを加え、続いてＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＤＩＰＥＡ溶液の５０μｌを加えた。ビンにキャップをし、３０℃で１６時間加熱した。生成物をカチオン交換固相抽出（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）により精製した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分析のためにＤＭＳＯ中に取り上げた。この案を用いて６９個の化合物が合成された。
【００８９】
【化１５】
2007513922.tif 000017
【００９０】
アルキル化ライブラリ：
ＤＭＦ中のコアの倍液（０．２５Ｍ）及びＤＭＦ中のハライドの倍液（０．２５Ｍ）を調製した。２００μｌのコア溶液に、１当量のＫＩを含む２００μｌのハライド溶液を加え、続いて５０μｌのジイソプロピルエチルアミン溶液（１．０Ｍ）を加えた。ビンにキャップをし、１７時間加熱した。特異的な修正：アルファ−ハロケトンは３０℃において；他は６０℃において。生成物をカチオン交換固相抽出により精製した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分析のためにＤＭＳＯ中に取り上げた。この案を用いて６１個の化合物が合成された。
【００９１】
【化１６】
2007513922.tif 000018
【００９２】
カルバメートライブラリ：
テトラヒドロフラン中のコアの溶液（２００μＬ，０．２５Ｍ）に、ＴＨＦ中のジイソプロピルエチルアミンの溶液（５０μＬ，２Ｍ）を加え、続いてＴＨＦ中のクロロホルメートの倍液（２００μＬ，０．２５Ｍ）を加えた。ビンにキャップをし、３０度で２４時間振った。生成物をカチオン交換固相抽出により精製した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分析のためにＤＭＳＯ中に取り上げた。この案を用いて２１個の化合物が合成された。
【００９３】
【化１７】
2007513922.tif 000019
【００９４】
ｔｅｒｔ−ウレアライブラリ：
方法：
カルバモイルクロリド及び２ｘ７５個の第２級アミンの反応の場合にこの方法に従った。すべてのビン及びフラスコを真空下で１００℃において乾燥しなければならない。すべての溶媒を乾燥しなければならない（ＣＨ２Ｃｌ２のためにモレキュラーシーブ及びＣＨ３ＣＮのためにＫ２ＣＯ３）。
【００９５】
段階１
９．２ミリモルのコアを９２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２（モレキュラーシーブ４Å）中に溶解した＝０．１Ｍ溶液。この溶液に５．６８ｍｌのＤＩＰＥＡ（３．５当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し（氷−浴）、３６．８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２．７２８ｇ（４．６ミリモル）のトリホスゲンの溶液を一度に加えた。氷−浴を除去し、混合物を３０分間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより反応を監視した。反応混合物を減圧下に、４０℃及び２０ミリバールで１時間濃縮した。粗生成物を３６．８ｍｌのＣＨ３ＣＮ（Ｋ２ＣＯ３上において乾燥）中に溶解し、１．９２ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、カルバモイルクロリド（Ｂ）の０．２５Ｍ溶液を得た。
【００９６】
段階２
ＣＨ３ＣＮ中の第２級アミンの２００μｌ（０．２５Ｍ）にＣＨ３ＣＮ中のカルバモイルクロリド（Ｂ）の２００μｌ（０．２５Ｍ）を加え、続いて１当量のジイソプロピルアミンを加えた。ビンにキャップをし、３０℃で１７時間振った。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分析のためにＤＭＳＯ中に取り上げた。この案を用いて４９個の化合物が合成された。
個々の化合物の合成
記載される実施例の製造に用いられるシントン：
【００９７】
【化１８】
2007513922.tif 000020
【００９８】
化合物（２４）／（４０）を用いるアルキル化反応：一般的方法：
メチルアミン化合物をＴＨＦ中に溶解し、１．１当量のジイソプロピルエチルアミンを加えた。適したアルキル化試薬（１当量）をこの混合物に加え、溶液を加熱還流し、ＴＬＣにより監視した。完全な転換の後、溶液を濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液を用いて残留物を取り上げた。水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として酢酸エチル又はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介してさらに精製した。
３−｛３−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
収率：５２％［下記の表中の実施例番号２３］
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−［３−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
収率：３２％［下記の表中の実施例番号２５］
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−［３−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン，収率：１５％
［下記の表中の実施例番号２６］
変形：
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−［３−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
１．７ｇのメチルアミン化合物２４を４ｍｌの２−フルオロピリジン中に溶解し、１５０℃で還流させた。完全な転換の後、反応混合物を水中に注ぎ、水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル）を介して精製した。
収率：６０％［下記の標中の実施例番号８３］
化合物（２４）／（４０）を用いるエポキシド開環反応：
【００９９】
【化１９】
2007513922.tif 000021
【０１００】
一般的方法：
メチルアミン化合物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０／１，２ミリモル／ｍｌ）中に溶解した。エポキシド（１．５当量）の添加の後、混合物を加熱還流し、ＴＬＣにより反応を監視した。完全な転換の後、溶液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を用いて残留物を取り上げた。水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介してさらに精製した。
３−｛３−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル）−８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  収率：３１％［下記の表中の実施例番号９２］
３−｛２−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−エチル）−８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  収率：４６％［下記の表中の実施例番号１７８］
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛３−［（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号２９］収率：８０％（注意：合成において追加の塩基として炭酸カリウム（２．５当量）を用いた）
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛３−［（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号９３］収率：６５％
【０１０１】
化合物（２３）を用いる置換反応：
一般に、置換は非プロトン性極性溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はＮ−ジメチルホルムアミド）中で以下の方法で行なわれた：
出発材料を適した溶媒中に溶解した。０．１当量のヨウ化ナトリウム及び２当量の塩基（例えば炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミン）を反応フラスコ中に入れてからこの溶液に対応するアミン（２〜４当量）を加えた。反応混合物を加熱し、ＴＬＣ分析により監視した。標準的な水性の仕上げ法の後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介してさらに精製した。
【０１０２】
【化２０】
2007513922.tif 000022
【０１０３】
文献の方法に従う光学的に純粋な出発材料の製造［Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３２９，１９８７年，２３５］
２−メチルアミノ−シクロヘキサノール
シクロヘキセンオキシド（１４７ｇ，１．５モル）を８Ｍのエタノール性メチルアミン溶液（７５０ｍｌ）中に溶解し、４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ラセミ２−メチルアミノシクロヘキサノールをわずかに褐色の油（１９５ｇ，１００％）として与えた。ＧＣ−分析に従うと、この生成物は純度９９＋％であり、さらなる精製なしで用いられた。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノール・（Ｒ）−マンデル酸塩及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルアミノシクロヘキサノール・（Ｓ）−マンデル酸
ラセミ２−メチルアミノ−シクロヘキサノール（１９５ｇ，最大で１．５モル）及び（Ｒ）−（−）−マンデル酸（２２８ｇ，１．５モル）を２−プロパノール（１．２リットル）に加え、還流温度に加熱した。溶液をゆっくり室温に冷まし、終夜攪拌した。生成する沈殿を濾過により集め、２−ブタノンで洗浄し、空気乾燥して白色の固体を与えた（１６０ｇ，エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＝９２％）。母液を濃縮して褐色の油（２７５ｇ）を与え、それは放置すると固化した。白色の固体を２−ブタノン（１．７リットル）中で還流温度において１０分間加熱した。混合物を攪拌下で室温に冷まし、室温で１６時間攪拌した。沈殿を濾過により集め、空気乾燥して（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルアミノシクロヘキサノール・（Ｒ）−マンデル酸塩（１５１．５ｇ，５３８ミリモル，３６％）を、９９％のｅ．ｅ．を有する白色の固体として与えた。
【０１０４】
第１の母液（２７５ｇ，０．９８モル）を水（８００ｍｌ）及びブライン（８００ｍｌ）中のＮａＯＨ（２００ｇ，５モル）の溶液に加えた。ジクロロメタン（４００ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した後に層を分離させた。水層を再度ジクロロメタンで抽出した（３ｘ４００ｍｌ）。合わせたジクロロメタン層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色の油（１１８．５ｇ，収率９３．５％）を与えた。この油をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留し（ｐ＝０．３ミリバール，Ｔ＝７０〜８０℃）、６６％のｅ．ｅ．を有する（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルアミノシクロヘキサノール（１０５ｇ，８１３ミリモル，収率８３％）を与えた。この濃縮された材料を２−プロパノール（７００ｍｌ）中に溶解した。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（１２４ｇ，８１５ミリモル）を加え、混合物を還流温度に加熱した。得られる溶液をゆっくり室温に冷まし、その温度で１６時間攪拌した。生成する沈殿を濾過により集め、２−ブタノンで洗浄し、空気乾燥し、白色の固体（１７２ｇ）を与えた。この第１の塩を２−ブタノン（２．０リットル）中で１５分間加熱還流した。混合物（透明な溶液は生成しなかった）をゆっくり室温に冷まし、１６時間攪拌した。沈殿を濾過により集め、乾燥して（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルアミノシクロヘキサノール・（Ｓ）−マンデル酸塩（１６０ｇ，５６９ミリモル，３８％）を、ｅ．ｅ．＞９９％を有する白色の固体として与えた。
（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノール［立体配置／旋光の関連性に関し、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３２９，１９８７年，２３５及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．，１０，１９９９年，４６１９を参照されたい］
ＮａＯＨ（１０８ｇ，２．６９モル）を水（３５０ｍｌ）中に溶解した。臭素（４００ｍｌ）を加え、室温に冷却した。ジクロロメタン（３００ｍｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルアミノシクロヘキサノール・（Ｒ）−マンデル酸塩（１５１．５ｇ，５３８ミリモル）を加え、混合物を１０分間激しく攪拌した。層を分離させ、水層を再びジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。（層の分離は時間のかかる方法である）。合わせたジクロロメタン層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油（６７．７ｇ，収率９７％）を与えた。この油を２．３ｇ及び６．４ｇの他の２つのバッチ（両方ともｅ．ｅ．＝９９＋％）とあわせ、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（ｐ＝０．５ミリバール，Ｔ＝８０〜９０℃）により精製し、ＧＣに従って純度が９４％の無色の油（７２．０ｇ，９２％）を与えた。この油を再びＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留し（ｐ＝０．３ミリバール）、画分：
画分１；Ｔ＝４０〜６０℃：ＧＣに従って純度が８９％の１１．６ｇ、
画分２；Ｔ＝６０〜６５℃：９９％の純度及び９９．５％のｅ．ｅ．を有する無色の油としての６０．１ｇのＧｌ０３０２−１
を含有する２つの生成物を与えた。［α］６７０＝−５１．５（ｃ＝０．１４，メタノール）。
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノール［立体配置／旋光の関連性に関し、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３２９，１９８７年，２３５及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．，１０，１９９９年，４６１９を参照されたい］
ＮａＯＨ（１０８ｇ，２．６９モル）を水（４００ｍｌ）中に溶解した。臭素（４００ｍｌ）を加え、室温に冷却した。クロロホルム（３００ｍｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルアミノシクロヘキサノール・（Ｓ）−マンデル酸塩（１６０ｇ，５６９ミリモル）を加え、混合物を５分間激しく攪拌した。層を分離させ、水層を再びクロロホルム（３ｘ３５０ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油（６８ｇ，収率９３％）を与えた。この油をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（ｐ＝０．１ミリバール）により精製し、画分：
画分１；Ｔ＝４０〜５５℃：ＧＣに従って純度が９９％の無色の油としての１７．５ｇ、画分２；Ｔ＝５５〜６０℃：ＧＣに従って純度が９９．９％の無色の油としての４８．８ｇを含有する２つの生成物を与えた。両方の画分を合わせ、９９．９％のｅ．ｅ．を有する無色の油としての６６．２ｇ（５１２ミリモル，９０％）を与えた。［α］６７０＝＋５３．６（ｃ＝０．１４，メタノール）。
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛３Ｒ−［（２Ｒ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号３０］
２．５ｇの二環式クロロ−化合物（２３）を５ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。この溶液に１．５ｇ（２当量）の炭酸カリウム、９０ｍｇ（０．１当量）のヨウ化ナトリウム、７８０ｍｇの１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノール及び最後に３滴のＨ２Ｏを連続して加えた。この混合物を８時間加熱還流した。仕上げのために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、最初にクエン酸水溶液及び後に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して残留物をさらに精製し、１．７５ｇ（５８％）の明黄色の油を与えた。
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛３Ｓ−［（２Ｓ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号３１］
化合物は立体異性体に関して上記で示された案に従って製造された。収率：明黄色の油として４８％。
ボロン−酸−マンニッヒ−反応：
【０１０５】
【化２１】
2007513922.tif 000023
【０１０６】
以下の実験案を用い、それぞれ化合物（４０）及び化合物（２４）を用いて出発して同じ方法でいくつかの化合物を合成した。
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛３−［（１−フラン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号５２］
【０１０７】
【化２２】
2007513922.tif 000024
【０１０８】
３０ｍｌのＥｔＯＨ及び０．５ｍｌのＨ２Ｏ中のアミン（２４）（２．６６ｇ，５．８７６ミリモル）及び２−フラニルボロン酸（９２０ｍｇ，８．２２ミリモル）の溶液を激しい攪拌下で４０℃に加熱する。この溶液に１．０６ｇ（７．０５ミリモル）のＤ−（＋）−キシロースを少しづつ、４０℃で１５分以内に加えた。
２．５時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、酢酸エチル中に取り上げた。この有機層をクエン酸水溶液（１０％）で数回洗浄した。合わせた水層を次いでＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、中性の水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗黄色油を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／メタノール：２０／１から１０／１）により精製した。精製は表題化合物を非晶質の白色の固体として与えた（１．４０ｇ，２．１４ミリモル，３７％）。
代わりの仕上げ法：完全な転換の後（ＴＬＣ）、反応混合物を室温に冷却し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、残る溶液を室温で１０分間攪拌した。真空中における濃縮に続き
、カラムクロマトグラフィーを介して粗生成物をさらに精製した。
【０１０９】
上記と同じ方法を用い、以下の実施例を合成した：
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛３−［メチル−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−１−チオフェン−２−イル−ペンチル）−アミノ］−プロピル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号５９］収率：８０％（出発材料としてＤ−キシロース及び２−チオフェニルボロン酸）
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛２−［メチル−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−１−チオフェン−２−イル−ペンチル）−アミノ］−エチル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号５８］収率：１３％（出発材料としてＤ−キシロース及び２−チオフェニルボロン酸）
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛２−［（１−フラン−２−イル−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号５５］収率：７５％（出発材料としてＤ−グルコース及び２−フラニルボロン酸）
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛２−［（１−フラン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号５３］収率：４２％（出発材料としてＤ−キシロース及び２−フラニルボロン酸）
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛２−［（１−フラン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号５２］収率：６０％（出発材料としてＬ−キシロース及び２−フラニルボロン酸）
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛２−［（１−フラン−２−イル−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号４９］収率：６６％（出発材料としてＤ，Ｌ−グリセリンアルデヒド及び２−フラニルボロン酸）
３−｛２−［（２，３−ジヒドロキシ−１−チオフェン−３−イル−プロピル）−メチル−アミノ］−エチル｝−８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
［下記の表中の実施例番号４７］収率：３９％（出発材料としてＤ，Ｌ−グリセリンアルデヒド及び３−チオフェニルボロン酸）
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛２−［メチル−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−１−チオフェン−３−イル−ペンチル）−アミノ］−エチル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号４８］収率：２８％（出発材料としてＬ−アラビノース及び２−チオフェニルボロン酸）
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］−３−｛２−［メチル−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−１−チオフェン−３−イル−ペンチル）−アミノ］−エチル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号５５］収率：２１％（出発材料としてＬ−キシロース及び３−チオフェニルボロン酸）
８−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプト−２−イル）−エチル］
−３−｛２−［メチル−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−１−チオフェン−３−イル−ヘキシル）−アミノ］−エチル｝−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン［下記の表中の実施例番号５４］収率：１６％（出発材料としてＤ−グルコース及び３−チオフェニルボロン酸）
【０１１０】
下記の表に挙げられ、一般式（１）及び（２）により示される以下の特定の実施例（より詳細に本発明をさらに例示することのみが意図されており、従っていかようにも本発明の範囲を束縛するつもりはない）により本発明をさらに例示する：
【０１１１】
【化２３】
2007513922.tif 000025
【０１１２】
下記の表中で「立体化学」の見出しの下に化合物の名前が示されている場合（例えば（−）−シス−ヒドロノポール又はＤ−キシロース）、それは問題の化合物が最後の反応段階で用いられたことを意味する。
【０１１３】
【表１】
2007513922.tif 000026
【０１１４】
【表２】
2007513922.tif 000027
【０１１５】
【表３】
2007513922.tif 000028
【０１１６】
【表４】
2007513922.tif 000029
【０１１７】
【表５】
2007513922.tif 000030
【０１１８】
【表６】
2007513922.tif 000031
【０１１９】
【表７】
2007513922.tif 000032
【０１２０】
【表８】
2007513922.tif 000033
【０１２１】
【表９】
2007513922.tif 000034
【０１２２】
【表１０】
2007513922.tif 000035
【０１２３】
【表１１】
2007513922.tif 000036
【０１２４】
【表１２】
2007513922.tif 000037
【０１２５】
【表１３】
2007513922.tif 000038
【０１２６】
【表１４】
2007513922.tif 000039
【０１２７】
【表１５】
2007513922.tif 000040
【０１２８】
【表１６】
2007513922.tif 000041
【０１２９】
【表１７】
2007513922.tif 000042
【０１３０】
【表１８】
2007513922.tif 000043
【０１３１】
【表１９】
2007513922.tif 000044
【０１３２】
【表２０】
2007513922.tif 000045
【０１３３】
【表２１】
2007513922.tif 000046
【０１３４】
【表２２】
2007513922.tif 000047
【０１３５】
【表２３】
2007513922.tif 000048
【０１３６】
【表２４】
2007513922.tif 000049
【０１３７】
【表２５】
2007513922.tif 000050
【０１３８】
【表２６】
2007513922.tif 000051
【０１３９】
【表２７】
2007513922.tif 000052
【０１４０】
上記の表中で示される実施例の分析データを下記の表中に示す。この表中に挙げられる分析法、すなわち「ＢＡＳＩＳ」、「ＳＴＡＮＤＡＲＤ」、「ＣＵＲＶＥ  ４」、「ＡＭＡＰ  ２」及び「ＡＭＡＰ  ３」の詳細は下記に説明される。
【０１４１】
【表２８】
2007513922.tif 000053
【０１４２】
【表２９】
2007513922.tif 000054
【０１４３】
【表３０】
2007513922.tif 000055
【０１４４】
【表３１】
2007513922.tif 000056
【０１４５】
【表３２】
2007513922.tif 000057
【０１４６】
【表３３】
2007513922.tif 000058
【０１４７】
【表３４】
2007513922.tif 000059
【０１４８】
【表３５】
2007513922.tif 000060
【０１４９】
【表３６】
2007513922.tif 000061
【０１５０】
【表３７】
2007513922.tif 000062
【０１５１】
【表３８】
2007513922.tif 000063
【０１５２】
【表３９】
2007513922.tif 000064
【０１５３】
分析法（ＧＣ−ＭＳ）
ＢＡＳＩＳ法
ＡＰＩ  １００  ９５：ＭａｓｓＣｈｒｏｍ
溶媒：
Ａ％                            ９５％ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液＋５％アセトニトリル
Ｂ％                            １００％アセトニトリル
フローランプ（Ｆｌｏｗ  Ｒａｍｐ）      ５．００
流量（ｍｌ／分）                        １．０００
停止時間（分）                          ２０．００
最低圧（Ｐｓｉ）                        ０
最高圧（Ｐｓｉ）                        ６１００
ＬＣ−２００  Ｑｕａｄ  Ｐｕｍｐ（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０８）
カラム：                            ＸＴｅｒｒａ（２．５μｍ，４．５ｘ５０ｍｍ）カラム温度（℃）                    ２０
カラム温度限界（Ｌｉｍｉｔ）（℃）  ２０
勾配時間表：０．００＝アイソクラチック，１．００＝線状
段階    時間（分）    持続時間（分）  Ａ％    Ｂ％  流量（ｍｌ／分）  勾配
０    −０．１０      ０．１０      １００    ０        １．０００  ０．００
１      ０．００      １０．００    ５        ９５      １．０００  １．００
２      １０．００    ２．００      ５        ９５      １．０００  ０．００
３      １２．００    ０．５０      １００    ０        １．０００  １．００
４      １２．５０    ２．５０      １００    ０        １．０００  ０．００
チャンネルの数：２
サンプリング速度：チャンネル当たりに秒当たり０ポイント
電圧範囲：        ０〜０．１ボルト
極性：            単極（ＵＮＩＰＯＬＡＲ）
チャンネルＡ：    （Ａ）ＵＶ  ２２５ｎｍ
チャンネルＢ：    （Ｂ）ＥＬＳ  Ｓｅｄｅｘ  ７５（温度３７℃）
ＳＴＡＮＤＡＲＤ法
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ  移動相
溶媒：
Ｃ％                          ９５％ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液＋５％ＡＣＮ（ｐＨ＝±５）Ｄ％                          １００％アセトニトリル（ＡＣＮ）
フローランプ                            ５．００
流量（ｍｌ／分）                        １．０００
停止時間（分）                          １１．００
最低圧（バール）                        ０
最高圧（バール）                        ３００
脱ガス器        ＯｎＳｔｒｏｋｅ  Ｌｅｎｇｔｈ      自動
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ  カラム
カラム位置カラム  １平衡化時間（分）                      ０．００
カラム温度（℃）                                          ２０
カラム温度限界（℃）                                      ２０
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ  急速平衡化
システムパスオフシステム流量（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐａｔｈ  ＯｆｆＳｙｓｔｅｍ  Ｆｌｏｗ）（ｍｌ／分）                                              ０．００
システム時間（分）                                            ０．００
再−平衡化時間（分）                                          ０．００
予備カラム体積（μｌ）                                        ０．００
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  Ｉ／Ｏ
スィッチ１：変更なし；スィッチ２：変更なし；スィッチ３：変更なし；スィッチ４：変更なし
アナログ出力設定：流量
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ  勾配時間表
勾配時間表は６個の記載事項を含有し、それらは：
時間（分）      Ｃ％            Ｄ％        流量（ｍｌ／分）カーブ（Ｃｕｒｖｅ）
０．００        １００．０      ０．０          １．０００          １
１．００        １００．０      ０．０          １．０００          ６
７．００        ０．０          １００．０      １．０００          ６
８．００        ０．０          １００．０      １．０００          ６
８．５０        １００．０      ０．０          １．０００          ６
１１．０        １００．０      ０．０          １．０００          ６
である。
開始波長（ｎｍ）                                ２２５．００
停止波長（ｎｍ）                                ２６０．００
分解能（ｎｍ）                                  １．２
サンプリング速度（スペクトル／秒）              １．０００
フィルター応答                                  １
露出時間（ミリ秒）  自動内挿                    ６５６
ＹｅｓＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ停止時間（分）      １０．７５
Ｗａｔｅｒｓ９９６  ＰＤＡ  アナログチャンネル  １
ＥＬＳ  ＰＬ  ＥＬＳ  １０００（温度８０℃）
ＣＵＲＶＥ  ４法
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ  移動相
溶媒：
Ｃ％                          ９５％ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液＋５％ＡＣＮ（ｐＨ＝±５）Ｄ％                          １００％アセトニトリル
フローランプ                            ５．００
流量（ｍｌ／分）                        １．０００
停止時間（分）                          １１．００
最低圧（バール）                        ０
最高圧（バール）                        ３２０
脱ガス器      ＯｎＳｔｒｏｋｅ  Ｌｅｎｇｔｈ      自動
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ  カラム
カラム位置カラム  １平衡化時間（分）                      ０．００
カラム温度（℃）                                          ２０
カラム温度限界（℃）                                      ２０
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ  急速平衡化
システムパスオフシステム流量（ｍｌ／分）                      ０．００
システム時間（分）                                            ０．００
再−平衡化時間（分）                                          ０．００
予備カラム体積（μｌ）                                        ０．００
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  Ｉ／Ｏ
スィッチ１  変更なし  スィッチ２  変更なし  スィッチ３  変更なし  スィッチ４  変更なし  アナログ出力設定  流量
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ  勾配時間表
勾配時間表は６個の記載事項を含有し、それらは：
時間（分）            Ｃ％            Ｄ％        流量            カーブ
０．００        １００．０      ０．０          １．０００          １
１．００        １００．０      ０．０          １．０００          ４
７．００        ０．０          １００．０      １．０００          ４
８．００        ０．０          １００．０      １．０００          ６
９．００        １００．０      ０．０          １．０００          ６
１１．０        １００．０      ０．０          １．０００          ６
である。
開始波長（ｎｍ）                                ２０５．００
停止波長（ｎｍ）                                ３５０．００
分解能（ｎｍ）                                  １．２
サンプリング速度（スペクトル／秒）              １．０００
フィルター応答                                  １
露出時間（ミリ秒）  自動内挿                    ６５６
ＹｅｓＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ停止時間（分）      １０．７５
Ｗａｔｅｒｓ９９６  ＰＤＡ  アナログチャンネル  １
ＥＬＳ  ＰＬ  ＥＬＳ  １０００（温度８０℃）
【０１５４】
ＡＭＡＰ  ２法
ＬＣ−ＭＳシステムは２個のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ  ２００マイクロポンプ（ｍｉｃｒｏ  ｐｕｍｐｓ）から成る。ポンプは５０μｌのティーミキサーにより互いに連結されている。ミキサーはＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーに連結されている。
【０１５５】
ＬＣ法は：
段階      合計時間        流量（μｌ／分）      Ａ（％）        Ｂ（％）
０          ０            ２３００              ９５            ５
１          １．６        ２３００              ０              １００
２          １．８        ２３００              ０              １００
３          １            ２３００              ９５            ５
４          ２．２        ２３００              ９５            ５
である。
Ａ＝０．０２５％のＨＣＯＯＨ及び１０ミリモルのＮＨ４ＨＣＯＯを含有する１００％水
ｐＨ＝±３
Ｂ＝０．０２５％のＨＣＯＯＨを含有する１００％ＡＣＮ
【０１５６】
オートサンプラーは２μｌの注入ループを有する。オートサンプラーは、３ｕｍの粒子を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３０＊４．６ｍｍカラムに連結される。カラムはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００カラムオーブンにおいて４０℃で温度調節される。カラムは、２．７μｌのフローセルを有するＡｐｐｌｉｅｄ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢＩ  ７８５  ＵＶメーターに連結される。波長は２５４ｎｍに設定される。ＵＶメーターはＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析計に連結される。質量分析計は以下のパラメーターを有する：
走査範囲：                                      １５０〜９００Ａｍｕ
極性：                                          正
走査様式：                                      プロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）
分解能Ｑ１：                                    ＵＮＩＴ
ステップサイズ：                                ０．１０ａｍｕ
走査当たりの時間：                                          ０．５００秒
ネブライザー（ＮＥＢ）：                                    １０
カーテンガス（ＣＵＲ）：                                    １０
イオン源（ＩＳ）：                                          ５２００ボルト
温度（ＴＥＭ）：                                            ３２５℃
デフレクター（ＤＦ）：                                      ３０ボルト
焦点電位（ｆｏｃｕｓｓｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（ＦＰ）：  ２２５ボルト
入り口電位（ＥＰ）：                                        １０ボルト
【０１５７】
光散乱検出器をＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０に連結する。光散乱検出器は、５０℃及び３バールＮ２圧において運転されるＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５である。完全なシステムは、Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＮＴの下で働くＤｅｌｌ  ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ＧＸ４００コンピューターにより制御される。
【０１５８】
ＡＭＡＰ  ３法
ＬＣ法に関する以外はＡＭＡＰ  ２法と同じであり、ＬＣ法は：
段階      合計時間        流量（μｌ／分）      Ａ（％）        Ｂ（％）
０          ０            ２３００              ９５            ５
１          １．８        ２３００              ０              １００
２          ２．５        ２３００              ０              １００
３          ２．７        ２３００              ９５            ５
４          ３．０        ２３００              ９５            ５
である。
【０１５９】
動物研究において用いられる化合物の調剤の実施例
経口的（ｐ．ｏ．）投与のために、所望の量（最高で２０μモル）の固体の実施例１を、水中の１％（ｗ／ｖ）のメチルヒドロキシエチルセルロース及び０．１％（ｗ／ｖ）のポロキサマーの１ｍｌに加えた。１０分間渦動させることにより、化合物を懸濁させた。
【０１６０】
皮下（ｓ．ｃ．）投与のために、所望の量（最高で１５μモル）の固体の実施例１を１ｍｌの食塩水中に溶解するか、又は懸濁させた。
【０１６１】
【表４０】
2007513922.tif 000065
【０１６２】
【表４１】
2007513922.tif 000066
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月19日(2005.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007513922.tif 000070
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニル、アミノ、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、カルボキシル、アミノカルボニル又は（１−３Ｃ）アルキルスルホニルを示し、
ｍは１〜４の整数であり、但しｍが２、３又は４である場合、Ｒ１置換基は同一又は異なることができ、
Ｒ２は水素、場合により置換されていることができるアルキル（１−６Ｃ）、シクロアルキル（３−６Ｃ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、カルボキシル、アセチル、場合により置換されていることができるベンジル又は以下の構造（２）：
【化２】
2007513922.tif 000071
の基Ｑを示し、
ここで：
［］ｎは−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ここでｎは０〜７の整数であり、
Ｒ３は水素又はアルキル（１−３Ｃ）を示し、
Ｒ４は水素、場合により置換されていることができるアルキル（１−６Ｃ）、飽和された、不飽和のもしくは部分的に飽和された単−、二−もしくは三環式の場合により置換されていることができる環、あるいは飽和された、不飽和のもしくは部分的に飽和された、場合により置換されていることができ、場合により１個もしくはそれより多いへテロ原子を含有することができる５もしくは６−員環で置換されたアルキル（１−３Ｃ）基を示すか、あるいは
（Ｒ３＋Ｒ４）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和された、不飽和のもしくは部分的に飽和された単−、二−もしくは三環式の場合により置換されていることができる環を示す］
の化合物ならびにすべての立体異性体及び薬理学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルコキシ又はＯＣＦ３を示し、ｍ＝１であり、他のすべての記号が請求項１に示される通りの意味を有する一般式（１）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が一般式（２）を有する基Ｑを示し、他のすべての記号が請求項２に示される通りの意味を有する一般式（１）の請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチル基を示し、Ｒ４が飽和され、場合により置換されていることができ、場合により１個もしくはそれより多いへテロ原子を含有することができる６−員環で置換されたアルキル（１−３Ｃ）基を示し、他のすべての記号が請求項３に示される通りの意味を有する一般式（１）の請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が場合により置換されていることができるピペリジン環で置換されたメチレン基を示し、他のすべての記号が請求項４に示される通りの意味を有する一般式（１）の請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
薬剤において用いるための、そのすべての立体異性体、製薬学的に許容され得る及びプロドラッグを含む請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種の薬理学的に活性な量を活性成分として含有する製薬学的組成物。
【請求項８】
急性及び慢性の痛みの状態、代謝障害、肥満；胃腸障害、尿路炎症、水の保持／排泄又は塩排泄の不均衡を特徴とする腎臓障害、心臓血管障害、眼科学的障害、呼吸障害、免疫系の疾患ならびにウイルス感染の処置用の製薬学的組成物の調製のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
該代謝障害が神経性食欲不振及び神経性過食症であり、該胃−腸障害が過敏性腸症候群
、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、下痢、便秘及び内臓痛であり、該心臓血管障害が心筋梗塞、不整脈、高血圧、血栓症、貧血、動脈硬化症及び狭心症であり；該眼科学的障害が緑内障であり；該呼吸障害が慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性線維症であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【国際調査報告】
2007513922.tif 000072
2007513922.tif 000073
2007513922.tif 000074