(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）2007531712.tif 000053の化合物、その生理学的に許容される塩、それらの化合物の調製法および医薬としての使用に関するものであり、式中、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびＲ２は本文中で詳細に説明する。本発明の化合物はキナーゼ阻害剤であり、特にキナーゼＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）の阻害剤である。
2007531712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2007531712.tif 000049
（式中、
ＡはＣＲ３またはＮであり；
ＢはＣＲ４またはＮであり；
ＤはＣＲ５またはＮであり；
ＥはＣＲ６またはＮであり；
置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち最大３つまでは同時にＮであってもよく；
Ｒ１はハロゲン；
無置換または少なくとも一置換基されたＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、
該置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは同様Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７とＲ８は互いに独立して：
Ｈ；
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、ＯＨ，オキソ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）チオ−、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族、単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５ないし１０員の芳香族、単環または二環系であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員の非芳香族、単環式または二環式のヘテロ環を表す。）
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式（Ｉ）中：
ＡはＣＲ３であり；
ＢはＣＲ４またはＮであり；
ＤはＣＲ５またはＮであり；
ＥはＣＲ６であり；
Ｒ１はフッ素；塩素；臭素；
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
該置換基は、ハロゲン、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｈ、−ＮＲ７（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｈ、−ＳＲ７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｈ、−ＮＲ７（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｈ、−ＳＲ７、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して：
水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７とＲ８は互いに独立して：
Ｈ；
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
該置換基は：
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、
またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルであり；
アリールは、ナフチル、インダニルまたはフェニルであり；
ヘテロシクリルは、２−オキソアゼパニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソールアニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである；
化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、式（Ｉ）中：
ＡはＣＲ３であり；
ＢはＣＲ４またはＮであり；
ＤはＣＲ５であり；
ＥはＣＲ６であり；
Ｒ１は塩素であり；
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
該置換基は、フッ素、塩素、ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｈ、−ＮＲ７（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｈ、−ＳＲ７、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して：
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、ＳＯ２−Ｒ８、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリルは同様にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７とＲ８は互いに独立して、
Ｈ；
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、
またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルであり；
アリールは、ナフチル、インダニルまたはフェニルであり；
ヘテロシクリルは、２−オキソアゼパニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソールアニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである；
化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物であって、式（Ｉ）中：
ＡはＣＲ３であり；
ＢはＣＲ４またはＮであり；
ＤはＣＲ５であり；
ＥはＣＲ６であり；
Ｒ１は無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）チオ−、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル））、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは同様にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して：
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは同様にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルであり；
ヘテロシクリルは、２−オキソアゼパニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソールアニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである；
化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物であって、式（Ｉ）中：
ＡはＣＲ３であり；
ＢはＣＲ４またはＮであり；
ＤはＣＲ５であり；
ＥはＣＲ６であり；
Ｒ１はピリジン−４−イル、２−エチルアミノピリミジン−４−イル、２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル、２−メチルアミノピリミジン−４−イル、６−メチルー２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル、２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル、３−メトキシー４−ヒドロキシフェニルまたは４−ブチルアミノピリミジン−４−イルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して：
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−シクロヘキシルアミノエチル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−ヒドロキシプロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−シクロヘキシルアミノプロピル−）、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルを表す；
化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物であって、下記：
４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（２−ブチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび４−（３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
からなる群から選択される、化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項７】
医薬として使用される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物およびその生理学的に許容される塩。
【請求項８】
ＣＤＫ２の阻害剤である医薬を製造するための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
癌の予防および／または治療薬を製造するための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
癌が固形腫瘍または白血病である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の少なくとも１つの有効量および生理学的に許容される担体を含む医薬品組成物。
【請求項１２】
医薬品組成物が、丸剤、錠剤、被覆錠剤、トローチ剤、顆粒、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液、油性溶液、シロップ、乳剤、懸濁剤、坐剤、香錠、注射または注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、粉末、スプレー、経皮治療システム、鼻内スプレー、エアゾール、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッドまたは貼付剤の形態にある、請求項１１に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
【化２】
2007531712.tif 000050
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2007531712.tif 000051
の化合物と反応させることを含み、
式中、
ａ）Ｙが脱離基であり、酸または脱水剤の使用で環化するか、または
ｂ）Ｙが水素であり、酸化、特に酸素によって環化し、
また適切ならば置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１またはＲ２は該環化の後に修飾される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物とパラジウム錯体の存在下で反応させることにより式（Ｉａ）の化合物を合成し、適切ならば、それに続く保護基Ｙ２の脱離反応を含み、
【化４】
2007531712.tif 000052
式中、Ｙ１はハロゲン、Ｂ（ＯＨ）２またはＳｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）であり、Ｙ２はＨまたは保護基であり、ＺはＢ（ＯＨ）２、Ｂ（Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ）２、Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）３、Ｚｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）またはハロゲンであり、Ｒ１は無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式（Ｉ）の化合物、その生理学的に許容される塩、それらの化合物の調製法およびその医薬としての使用に関するものであり、式中、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびＲ２は本文中で詳細に説明する。
【０００２】
【化５】
2007531712.tif 000003
【０００３】
本発明の化合物はキナーゼ阻害剤であり、特にキナーゼＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）の阻害剤である。
【背景技術】
【０００４】
癌などの腫瘍性疾患の場合、前記疾患の治療とＣＤＫ２の阻害との間に関係があることが文献から知られている。ＣＤＫ２および／またはその他のサイクリン依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ４またはＣＤＫ６などの阻害剤として使用可能な化合物は数多くある（Ｍ．Ｈ．Ｌｅｅら，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｒｅｖｉｅｗ  ２２（２００３），４３５−４４９；Ａ．Ｈｕｗｅら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２（２００３），２１２２−２１３８；ＷＯ  ０３／０２８７２１）。
【０００５】
このように、ＣＤＫ２の阻害に適したピリダジノン誘導体が、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／１２９４９に開示されている。そこに記載されているピリダジノン誘導体は本発明の化合物とは異なり、ベンゾイミダゾール基残部（またはその誘導体）のかわりにアミド置換基をピリダジノンの４位に有し、該アミド基は該アミド置換基の炭素原子と該アミド基の窒素原子の両方を介してピリダジノン基本構造と結合できる。
【０００６】
さらに、多数のピリダジノン誘導体が文献に記載されているが、異なる置換の形態と（場合により）異なる適応のために、本発明の化合物とは異なる。ＷＯ０１／７４７８６に開示されている一般式からは、特にピリダジノン誘導体を誘導することが可能であり、そのピリダジノン誘導体は本発明の化合物と対照的に、４位にベンゾイミダゾール基を有してもよいが、他方、５位にスルホンアミド基を有することが必須である。ＷＯ０１／７４７８６に記載されている化合物はホスホジエステラーゼ７に阻害効果があり、自己免疫疾患の治療に使用することができる。
【０００７】
それとは対照的に、ＷＯ  ０３／０５９８９１は未調節のｐ３８ＭＡＰキナーゼおよび／またはＴＮＦ活性により引き起こされたり症状が強められたりする疾患の治療に使用可能なピリダジノン誘導体を開示している。そこに記載されている化合物は、例えば、炎症、糖尿病、アルツハイマー病または癌の治療に適する。それらの化合物は本発明の化合物とは異なり、２位の窒素原子が主にアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基により置換され、ベンゾイミダゾールなどのヘテロアリール置換基はそのピリダジノンの４位に定義されていない。
【０００８】
凝集阻害効果を有する二環式ヘテロ環がＥＰ−Ａ０６３９５７５に記載されている。そこに記載されている一般式（Ｉ）から置換基Ａを有する二環系として、少なくともさらにもう１つの環窒素原子を持たなくてはならないベンゾイミダゾール誘導体を誘導することができる。加えてその置換基Ｂとしてさらに１，４−シクロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシ−３−エニレン基およびカルボニル基を含むことが必須である多員環の置換基を必ず備えなくてはならないピリダジノン誘導体を誘導することが理論上は可能である。従って、本発明の化合物がＥＰ−Ａ０６３９５７５に開示されていないことは明らかである。ＥＰ−Ａ０６３９５７５に明白に開示されている化合物は本発明の態様ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ＣＤＫ２に阻害効果のある化合物が強く必要とされる。従って、本発明はそれらの能力を備えた化合物を提供する目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的は、以下の一般式（Ｉ）で示される４−ベンゾイミダゾール−２−イルピリダジン−３−オン誘導体：
【００１１】
【化６】
2007531712.tif 000004
［式中、ＡはＣＲ３または窒素原子であり；ＢはＣＲ４または窒素原子であり；ＤはＣＲ５または窒素原子であり；ＥはＣＲ６または窒素原子であり；置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち最大３つまでは同時に窒素原子であってもよく；
Ｒ１はハロゲン；無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、該置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、該置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またアリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７は水素；無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）チオ−、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ８は水素；無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）チオ−、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５〜１０員の芳香族の単環または二環系であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環式または二環式のヘテロ環である。］；
で表される化合物またはその生理学的に許容される塩、により達成される。
【００１２】
置換基Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールの上記の意味は、各置換基の基本的な意味（定義）である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物において、基、フラグメント、基残部または置換基、例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシなどが複数回ある場合、それらは全て互いに独立して指示される定義を有し、従って、それぞれ個々の場合においては互いに同一かまたは異なってもよい。以下の注釈は、（例えば）アリールおよび他の全ての基残部に、アリール基、−置換基、−フラグメントまたは−基残部としてのその分類から独立して適用される。一例として、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ基を挙げる。このアルキル置換基は同一または異なっていてもよい（例えば２個のエチル、または１個のプロピルと１個のヘキシル）。
【００１４】
式（Ｉ）による化合物の上記定義において、置換基、例えばアリールが置換されていないかまたは、例えばＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンなどのさらなる置換基で少なくとも一置換されている場合は、アリールの多置換において、さらなる置換基の群からの選択が互いに独立しているような場合に適用される。従って、さらなる置換基の全ての組み合わせは、例えば、アリールの二置換の場合に含まれる。従って、アリールはエチルで二置換されていてもよく、アリールはメチルまたはエトキシでそれぞれ一置換されていてもよく、アリールはエチルまたはフルオロでそれぞれ一置換されていてもよく、アリールはメトキシで二置換されていてもよい、などである。
【００１５】
アルキル基残部は、直鎖状または分枝状、あるいは非環状または環状でもよい。このことはそれらが他の基、例えばアルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−Ｏ−）、アルコキシカルボニル基またはアミノ基の一部である場合、あるいはそれらが置換されている場合にも適用される。
【００１６】
アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルが挙げられる。これは、これらの基残部のｎ−異性体およびイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルブチルなどの両方を含む。さらに、特に指定のない限り、本明細書のアルキルという用語は、無置換のアルキル基残部ならびに１個以上の、例えば１個、２個、３個または４個の、同一のまたは異なる基残部、例えばアリール、ヘテロアリール、アルコキシまたはハロゲンで置換されているアルキル基残部をも含む。追加の置換基は、アルキル基残部の任意の所望の位置に存在してよい。本明細書のアルキルという用語は、シクロアルキル基残部およびシクロアルキル−アルキル基残部（シクロアルキルに置換されたアルキル）も含み、本明細書のシクロアルキルは少なくとも３個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基残部の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。場合によっては、それらはデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニルまたはアダマンタニルなどの多環系であってもよい。シクロアルキル基残部は、上記のアルキル基残部の場合で例示したように、無置換または場合によっては１個以上のさらなる基残部により置換されてもよい。
【００１７】
アルケニルおよびアルキニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−ブチニルまたは３−ブチニルが挙げられる。本明細書のアルケニルという用語は、明白に、少なくとも３個の炭素原子を含むシクロアルケニル基残部およびシクロアルケニル−アルキル−基残部（シクロアルケニルで置換されたアルキル）も含む。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００１８】
アルケニル基残部は、１〜３個の共役または非共役二重結合を（従って、アルク−ジエニル−およびアルク−トリエニル−基残部も）有することができ、好ましくは直鎖または分枝鎖中の１個の二重結合であり；同じことが三重結合に関してアルキニル基残部に適用される。アルケニルおよびアルキニル基残部は、上記のアルキル基残部の場合で例示したように、無置換または場合により１個以上のさらなる基残部で置換されてもよい。
【００１９】
特に指定のない限り、上記のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基残部は、無置換または上記の定義で示した置換基の１個以上、例えば１個、２個、３個または４個を有していてもよく、該置換基は任意の所望の位置に存在することができる。一置換のフェニル基残部において、例えば、置換基は２−位、３−位または４−位にあってよく、二置換のフェニル基残部において置換基は２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位にあってよい。三置換のフェニル基残部において置換基は２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位または３，４，５−位にあってよい。四置換のフェニル基残部において置換基は２，３，４，５−位、２，３，４，６−位または２，３，５，６−位にあってよい。
【００２０】
一価基残部に関する上記の定義ならびに下記の定義は、二価基残部であるフェニレン、ナフチレンおよびヘテロアリーレンに同様に適用される。これらの二価基残部（フラグメント）は、任意の環炭素原子について隣接する基に結合することができる。フェニレン基残部の場合、これは１，２−位（オルト−フェニレン）、１，３−位（メタ−フェニレン）または１，４−位（パラ−フェニレン）にあってよい。ヘテロ原子を含む５員環芳香族化合物、例えば、チオフェンまたはフランなどの場合、２個の自由結合手は２，３−位、２，４−位、２，５−位または３，４−位にあってよい。１個のヘテロ原子を含む６員環芳香族化合物から誘導される二価基残部、例えばピリジンなどは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ピリジンジイル基残部であってよい。非対称の二価基残部の場合、本発明は全ての位置異性体を包含し、すなわち、例えば２，３−ピリジンジイル基残部の場合、それは一方の隣接基が２−位に存在し、他方の隣接基が３−位に存在する化合物、ならびに一方の隣接基が３−位に存在し、他方の隣接基が２−位に存在する化合物を包含する。
【００２１】
特に指定のない限り、ヘテロアリール基残部、ヘテロアリーレン基残部、ヘテロシクリル基残部、ヘテロシクリレン基残部および窒素に結合した２個の基で形成される環は、好ましくは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の、同一でも異なってもよい１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むヘテロ環（すなわち、ヘテロシクロアルカン、ヘテロシクロアルケン、ヘテロ芳香族化合物）から誘導され；より好ましくはそれらは、同一でも異なってもよい１個、２個または３個、特に１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環から誘導される。特に指定のない限り、ヘテロ環は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式であってよい。好ましくはそれらは単環式または二環式である。これらの環は好ましくは５員環、６員環または７員環であり、特に好ましくは５員環または６員環である。２個またはそれ以上のヘテロ原子を含む多環式ヘテロ環の場合、それらは全て同じ環にあってもよく、または異なる環にあってもよい。
【００２２】
本発明によれば、ヘテロアリールは、単環式または二環式芳香族ヘテロ環から誘導される基残部である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル（＝フリル）、チオフェニル（＝チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３−オキサゾリル（＝オキサゾリル）、１，２−オキサゾリル（＝イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル、１，３−チアゾリル（＝チアゾリル）、１，２−チアゾリル（＝イソチアゾリル）、テトラゾリル、ピリジニル（＝ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、チエノチオフェニル、１，８−ナフチリジニル、その他のナフチリジニル、プテリジニルまたはチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−チアゾリルが挙げられる。それが単環式ではない場合、各上記ヘテロアリールは、その第２の環に、その飽和形態（ペルヒドロ形態）または部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態での）または最大不飽和形態（非芳香族形態）も含み、各形態は既知であり安定である。従って本願明細書において用いられるように「ヘテロアリール」という用語は、例えば、２つの環が芳香族である二環式基残部ならびに１つの環のみが芳香族である二環式基残部を含む。このようなヘテロアリールの例としては、３Ｈ−インドリニル、２（１Ｈ）−キノリノニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリニル、２Ｈ−Ｉ−オキソイソキノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、クロモニル、クロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、オキシンドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、５，６−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリルが挙げられる。
【００２３】
本発明によれば、ヘテロシクリルは、単環式または二環式非芳香族ヘテロ環から誘導される基残部である。非芳香族ヘテロ環は、特に以下のヘテロシクロアルカン（完全飽和ヘテロ環）およびヘテロシクロアルケン（部分不飽和ヘテロ環）を含む。ヘテロシクロアルケンの場合、場合によっては共役していてもよい２つかそれ以上の二重結合を有する化合物も含む。ヘテロシクリルの例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキシニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロ−１，２−オキサジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、アゼピニル、１，２−ジアゼピニル、１，３−ジアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、１，３−オキサゼピニル、１，３−チアゼピニル、アゼパニル、２−オキソ−アゼパニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、４（３Ｈ）−ピリミドニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニルまたはジヒドロチオピラニルが挙げられる。ヘテロ環基の飽和度はそれらの個々の定義で示される。
【００２４】
これらのヘテロ環から誘導できる置換基は、任意の適した炭素原子を介して結合してよく、さらなる置換基を備えていてもよい。窒素ヘテロ環から誘導される基残部は、環窒素原子上に水素または他の置換基を有してもよく、その例としては、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン基残部などが挙げられる。これらの窒素ヘテロ環基残部は、特に個々のヘテロ環基残部が炭素原子に結合している場合は、環窒素原子を介して結合してもよい。例えば、チエニル基残部は２−チエニルまたは３−チエニルとして、ピペリジニル基残部は１−ピペリジニル（＝ピペリジノ）、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニルとして存在してよい。適した窒素ヘテロ環は、Ｎ−オキシドとして、または生理学的に許容される酸から誘導される対イオンを含む四級塩として存在してもよい。ピリジル基残部は、例えば、ピリジン  Ｎ−オキシドとして存在してもよい。適した硫黄含有ヘテロ環は、Ｓ−オキシドまたはＳ−Ｓ−ジオキシドとして存在してもよい。
【００２５】
本発明によれば、アリールは、いずれかの環ヘテロ原子を含まない単環式または二環式芳香族から誘導される基残部である。それが単環式でない場合には、「アリール」という用語は、その第２の環にその飽和形態（ペルヒドロ形態）またはその部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態において）も含み、各形態が既知であり安定している。従って、本願明細書において用いられるように「アリール」という用語は、例えば、２つの環が芳香族である二環式基残部ならびに１つの環のみが芳香族である二環式基残部を含む。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２−ジヒドロナフテニル、１，４−ジヒドロナフテニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００２６】
アリールアルキルはアルキル基残部であって、アリール基残部で更に置換されているものを意味する。ヘテロアリールアルキルはアルキル基残部であって、ヘテロアリール基残部で更に置換されているものを意味する。ヘテロシクリルアルキルはアルキル基残部であって、ヘテロシクリル基残部で更に置換されているものを意味する。アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールの定義および可能な置換基については上記の定義が参照される。
【００２７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素、最も好ましくはフッ素または塩素である。
【００２８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体形態を包含する。式（Ｉ）の化合物に存在する不斉炭素原子は全て互いに独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有する。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーならびに２種またはそれ以上の立体異性体の全ての量および比率における混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーとして存在できる本発明による化合物は、鏡像異性的に純粋な形態で、左旋性および右旋性対掌体の両方として、ラセミ体形態として、および２種のエナンチオマーの全ての比率の混合物の形態で存在することができる。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態およびトランス形態の両方ならびにこれらの形態の全ての比率の混合物を含む。これらの全ての形態は本発明の目的である。個々の立体異性体の調製は、必要に応じて、慣用方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により混合物を分離するか、合成のために立体化学的に均一な出発材料を使用するかまたは立体選択的合成によって行うことができる。場合によっては、立体異性体を分離する前に誘導体化を行ってもよい。立体異性体の混合物の分離は、式（Ｉ）の化合物の段階または合成中の中間体の段階で行うことができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体、特にケト−エノール互変異性も含み、すなわち各化合物はそれらのケト形態またはそれらのエノール形態またはそれらの全ての比率の混合物のいずれかで存在してもよい。
【００２９】
式（Ｉ）による化合物が１個以上の酸性または塩基性基を含む場合には、本発明は、それらの対応する生理学的または毒物学的に許容される塩も含む。
【００３０】
生理学的に許容される塩は、それらが出発または基礎化合物と比較して大きな水溶性を有するため、医療用途に特に適している。前記塩は、生理学的に許容される陰イオンまたは陽イオンを持たなくてはならない。本発明の化合物の生理学的に許容される適した酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸の塩、ならびに例えば酢酸、テオフィリン酢酸、メチレン−ビス−ｂ−オキシナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸の塩も挙げられる。適した薬学的に許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩など）である。
【００３１】
薬学的に許容できない陰イオンを有する塩は、薬学的に許容される塩を調製または精製するための、および／または非治療的用途、例えばインビトロ用途に使用するための有用な中間体として同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物が同一分子中に酸性および塩基性基を同時に含む場合には、本発明はまた、上記の塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）も包含する。
【００３３】
式（Ｉ）による化合物のそれぞれの塩は、当業者に公知である慣用方法、例えばこれらを溶剤または分散剤中で有機または無機の酸または塩基と反応させるか、または他の塩を用いて陰イオン交換もしくは陽イオン交換することにより得ることができる。
【００３４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、式（Ｉ）の化合物の活性代謝物、および生理学的に忍容性のおよび切断可能な基、例えばエステルまたはアミドを含む誘導体も包含する。
【００３５】
本願明細書において用いられる「生理学的機能性誘導体」という用語は、式Ｉの発明の化合物の任意の生理学的に許容される誘導体、例えばヒトなどの哺乳類に投与したときに式Ｉの化合物またはその活性代謝物を（直接的または間接的に）形成できるエステル、に関する。
【００３６】
生理学的機能性誘導体はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物になることができる。これらのプロドラッグは、それら自体が活性でも活性でなくてもよく、また本発明の目的でもある。
【００３７】
本発明の化合物は、種々の多形形態、例えば非晶質および結晶質多型形態で存在することもできる。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の範囲内に包含され、また本発明の別の態様である。
【００３８】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、上で詳細に示された置換基Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールの１個、２個以上または全てが互いに独立して、以下に詳細に示される意味（定義）を有する化合物であり、また本発明は、好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、特に好ましい、極めて特に好ましい意味（定義）の全ての可能な組み合わせに関し、同様に基本的定義である置換基の組み合わせに関する。
Ａは好ましくはＣＲ３であり；
Ｂは好ましくはＣＲ４であり；
Ｄは好ましくはＣＲ５であり；
Ｅは好ましくはＣＲ６であり；
置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの全てがその好ましい意味を有さない場合は、好ましくは置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち２個のみがＮであり；より好ましくは置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち１個のみがＮであり；さらにより好ましくは置換基ＢのみがＮである。
【００３９】
Ｒ１は好ましくは：
フッ素；塩素；臭素であり；
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり、該置換基は、ハロゲン、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｈ、−ＮＲ７（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｈ、−ＳＲ７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、該置換基は、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｈ、−ＮＲ７（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｈ、−ＳＲ７、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またアリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１はより好ましくは：
塩素であり；
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり、該置換基は、フッ素、塩素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｈ、−ＮＲ７（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｈ、−ＳＲ７、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１はさらにより好ましくは：
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｈ、−ＮＲ７（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｈ、−ＳＲ７、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１はよりいっそう好ましくは：
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）チオ−、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルおよびヘテロアリール、からなる群から選択され、
またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１は特に好ましくは：
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピラゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
該置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）チオ−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、
また（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−は更にフェニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルで少なくとも一置換されていてもよく。
Ｒ１は極めて特に好ましくは：
ピリジン−４−イル、２−エチルアミノピリミジン−４−イル、２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル、２−メチルアミノピリミジン−４−イル、６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル、２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル、３−メトキシー４−ヒドロキシフェニルまたは４−ブチルアミノピリミジン−４−イル、である。
【００４０】
Ｒ２は好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ２は特に好ましくは水素である。
【００４１】
Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、−ＳＯ２Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ３はより好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ８、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ３はよりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびフェニルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ３はさらによりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ３は特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−シクロヘキシルアミノエチル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−ヒドロキシプロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−シクロヘキシルアミノプロピル−）、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
Ｒ３は極めて特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
【００４２】
Ｒ４は好ましくは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、−ＳＯ２Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ４はより好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル
およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ４はよりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびフェニルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ４はさらによりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ４は特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−シクロヘキシルアミノエチル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−ヒドロキシプロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−シクロヘキシルアミノプロピル−）、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
【００４３】
Ｒ５は好ましくは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ５はより好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ８、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ５はよりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびフェニルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ５はさらによりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ５は特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−シクロヘキシルアミノ−エチル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−ヒドロキシプロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−シクロヘキシルアミノプロピル−）、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
【００４４】
Ｒ６は好ましくは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６はより好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ８、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６はよりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＲ８Ｈ、−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｈ、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびフェニルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６はさらによりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−））、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは更にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６は特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−シクロヘキシルアミノ−エチル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−ヒドロキシ−プロピル−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−シクロヘキシルアミノプロピル−）、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ６は極めて特に好ましくは水素であり；
【００４５】
Ｒ７は好ましくは：
水素；
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７はより好ましくは：
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７は特に好ましくは：
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
該置換基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、またモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリルおよびピリミジニルは更にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
【００４６】
Ｒ８は好ましくは：
水素；
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ８はより好ましくは：
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびヘテロアリールは更にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ８は特に好ましくは：
無置換または少なくとも一置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
該置換基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−からなる群から選択され、またモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリルおよびピリミジニルは更にＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、好ましくはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルであり；ヘテロアリールは、特に好ましくはピリジニル、チオフェニルまたはピリミジニルであり；
【００４７】
アリールは、好ましくはナフチル、インダニルまたはフェニルであり；アリールは、特に好ましくはフェニルである。
【００４８】
ヘテロシクリルは、好ましくは２−オキソ−アゼパニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソールアニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；ヘテロシクリルは、特に好ましくはピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである；
【００４９】
上記意味（定義）による、一般式（Ｉ）の好ましい化合物の実施形態としては：
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し；または
ｉｉ）Ｒ１はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｉｉｉ）Ｒ２はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｉｖ）Ｒ３はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｖ）Ｒ４はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｖｉ）Ｒ５はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｖｉｉ）Ｒ６はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ７はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｉｘ）Ｒ８はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘ）Ａはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｉ）Ｂはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｉｉ）Ｄはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｉｉｉ）Ｅはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｉｖ）ヘテロアリールはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｖ）ヘテロシクリルはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｖｉ）アリールはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｖｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、またＢおよびＤはそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれらのより好ましい定義を有し、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、Ｒ２はその特に好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；または
ｘｉｘ）Ｒ１はそのよりいっそう好ましい定義を有し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれらのさらによりいっそう好ましい定義を有し、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの好ましい定義を有し、Ｒ２はその特に好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘ）Ｒ１はその極めて特に好ましい定義を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれらの特に好ましい定義を有し、Ａ、ＤおよびＥはそれらの好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｉ）Ｒ１、Ｒ３およびＲ６はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれらの特に好ましい定義を有し、Ａ、ＤおよびＥはそれらの好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｉｉ）Ｒ３およびＲ６はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれらの特に好ましい定義を有し、Ａ、ＤおよびＥはそれらの好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれらの特に好ましい定義を有し、Ａ、ＤおよびＥはそれらの好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；または
ｘｘｉｖ）Ｒ１はそのよりいっそう好ましい定義を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれらの特に好ましい定義を有し、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｖ）Ｒ１はそのよりいっそう好ましい定義を有し、Ｒ３およびＲ６はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれらの特に好ましい定義を有し、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｖｉ）Ｒ１はそのよりいっそう好ましい定義を有し、Ｒ３およびＲ６はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの特に好ましい定義を有し、Ａ、ＤおよびＥはそれらの好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｖｉｉ）Ｒ１はそのよりいっそう好ましい定義を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの特に好ましい定義を有し、Ａ、ＤおよびＥはそれらの好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１はそのよりいっそう好ましい定義を有し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの特に好ましい定義を有し、Ｒ２、Ａ、ＤおよびＥはそれらの好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｉｘ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、Ｒ３およびＲ６はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、Ｒ２はその特に好ましい定義を有し、またＢおよびＤはそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｘ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、Ｒ７およびＲ８はそれらのより好ましい定義を有し、Ｒ２はその特に好ましい定義を有し、またＢおよびＤはそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｘｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれらのより好ましい定義を有し、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、Ｒ７およびＲ８はそれらの特に好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｘｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれらのより好ましい定義を有し、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８はそれらの特に好ましい定義を有し、またＢおよびＤはそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ１はそのより好ましい定義を有し、Ｒ７、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、Ｒ４およびＲ５はそれらのさらによりいっそう好ましい定義を有し、Ｒ３およびＲ６はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、Ｒ２はその特に好ましい定義を有し、またＢおよびＤはそれらの基本的な定義を有し；あるいは
ｘｘｘｉｖ）Ｒ１はそのよりいっそう好ましい定義を有し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれらのより好ましい定義を有し、Ｒ８、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、Ｒ２はその特に好ましい定義を有し、またＢはその基本的な定義を有する；
【００５０】
上述したように、好ましい一般式（Ｉ）の化合物は上記実施例に制限されない。一方、基本的定義の個々の置換基と、好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、よりいっそう好ましい、さらによりいっそう好ましい、特に好ましい、または極めて特に好ましい定義であるその他の置換基との全ての組み合わせ、または、例として上記されていない、好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、よりいっそう好ましい、さらによりいっそう好ましい、特に好ましい、または極めて特に好ましい定義の可能な個々の置換基の全ての組み合わせも本発明の態様である。当然ながら、これは各置換基の定義がこのような組み合わせを可能にする範囲にのみ適用する。
【００５１】
特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、下記：
４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（２−ブチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび４−（３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  からなる群から選択される。
【００５２】
塩、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシドなどに関して上記の説明が、好ましい、および特に好ましい式（Ｉ）の化合物にも適用し；特に、それぞれの生理学的に許容される塩も含まれることを、再び明確に指摘する。
【００５３】
化合物は自体公知の方法により得られ、式（ＩＩ）の活性酸誘導体（式中、Ｙは脱離基であり、好ましくは−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、塩素、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）である。）、および式（ＩＩＩ）の１，２−ジアミノフェニルまたは１，２−ジアミノヘテロシクリル誘導体からモノアシル誘導体（ＩＶ）を調製し、また該モノアシル誘導体を適当な方法で環化することによって調製される。適切な環化試薬は、氷酢酸、塩酸、硫酸、リン酸などの酸、または五酸化リンなどの脱水剤であってよい。環化後、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびＲ２（およびその他の置換基）は、適宜、公知の方法で変換することができ、特許請求の範囲に記載の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５４】
【化７】
2007531712.tif 000005
【００５５】
さらに公知の調製方法は、アルデヒド（すなわち、式（ＩＩ）のＹが水素である。）と式（ＩＩＩ）の化合物との反応からなり、この反応では初めに形成されたジヒドロ化合物は、空気または（純）酸素または他の酸化剤により変換され式（Ｉ）の化合物になる。
【００５６】
さらに一般式（Ｉ）の化合物は、ＳｕｚｕｋＩ反応によるパラジウム触媒カップリングにより調製できる  （Ｉ．Ｐａｒｒｏｔら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；７；１９９９；１１６３−１１６８）。この反応ではＹ１がハロゲン、Ｂ（ＯＨ）２またはＳｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）であり、またＹ２がＨまたは保護基である式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させる。
【００５７】
【化８】
2007531712.tif 000006
【００５８】
式（Ｖ）におけるＲ１は、式（Ｉ）に定義されたように無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールである。Ｚは、例えばＢ（ＯＨ）２、Ｂ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２、Ｓｎ−（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）３、Ｚｎ−（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）またはハロゲンであってよい。Ｙ２が保護基である場合、この保護基は（ＶＩ）と（Ｖ）との反応後に当業者に公知の方法を用いて再び除去される。当業者に公知の全ての保護基は保護基として用いることが可能であり、好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル−である。パラジウム触媒カップリングを行うために当業者に公知の全てのパラジウム錯体は適しており、好適にはＰｄ（トリフェニルホスフィン）４（Ｐｄ−テトラキス触媒）の使用であり、これは好ましくは酢酸パラジウムからその場で形成される。式（Ｉａ）は、Ｙ２がＨであり、またＲ１が無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールである場合、式（Ｉ）に対応する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の全ての合成反応は基本的に当業者に公知であり、文献に記載される標準条件下（同一またはわずかな変更を含む。）でそれに応じて行うことが可能である（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  または  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  を参照）。個々の場合の状況に基づき、式（Ｉ）の化合物の調製中に副反応を避けるため、保護基の導入により官能基を一時的に保護し、その後に再び保護基を除去することが必要または好都合である。適宜、官能基を前駆体基の形態で導入することも可能であり、この場合、後者は後の反応工程で所望の官能基へ変換される。このようなそれぞれの場合に適する合成方法、保護基および前駆体基は当業者に公知である。必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を公知の後処理方法、例えば再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。式（Ｉ）の化合物を調製するための出発物質は市販品または文献から公知の方法により調製することができる。上記の合成方法により調製された化合物および中間体は、本発明のさらなる態様である。
【００６０】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の医薬または薬剤としての使用にも関する。置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびＲ２（およびに上述した置換基によって定義されたその他の置換基）の定義に関しては、本発明の化合物についての説明を参照する。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用は、同様に本発明の態様であり、ここで上記置換基の１個、２個以上または全てが、上述した好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、よりいっそう好ましい、さらによりいっそう好ましい、特に好ましい、または極めて特に好ましい定義を有し、また置換基の全ての組み合わせを含む。
【発明の効果】
【００６２】
一般式（Ｉ）の化合物はキナーゼ阻害剤であり、従ってキナーゼの異常活性に起因する可能性のある疾患の治療に使用することができる。異常キナーゼ活性としては、例えばＣＤＫ２などのものを挙げることができる。
【００６３】
特に、本発明による化合物はキナーゼＣＤＫ２の阻害のために用いることができる。ＣＤＫ２は通常、ＣＤＫ２／サイクリンＡまたはＣＤＫ２／サイクリンＥなどの複合体の一部であるため、本発明の化合物はＣＤＫ２／サイクリンＡまたはＣＤＫ２／サイクリンＥの阻害剤としても使用することができる。この効果は、癌のような腫瘍性疾患の治療に特に有意義である。
【００６４】
本発明による化合物で治療することのできる疾患としては、腫瘍性疾患、好ましくは癌、特に固形癌または白血病が挙げられる。
【００６５】
本発明において、固形癌は造血系またはリンパ系に影響のない腫瘍として定義される。固形癌の例としては上皮性腫瘍が挙げられる。
【００６６】
上記説明において、治療という用語は上記の疾患の予防、治療または治癒をも包含する。
【００６７】
「式（Ｉ）による化合物」についての全ての言及は、以下、上記の式（Ｉ）の１種の化合物／数種の化合物ならびに本明細書に記載したそれらの塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体も指す。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、動物およびヒトに、好ましくは哺乳動物およびヒトに、また特にヒトに投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、それら単独で、それら相互の混合物として、もしくは他の医薬との混合物としてまたは医薬製剤の形態で投与することができる。従って本発明のさらなる対象は、上記の疾患を予防および／または治療のための１種またはそれ以上の医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効量を含む医薬製剤（または医薬品組成物）ならびに上記の疾患を予防および／または治療のための式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効量を含む医薬製剤も含む。
【００６９】
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる式（Ｉ）による化合物の量は、多数の要因、例えば具体的に選択した化合物、使用目的、投与の形態および患者の臨床状態に依存する。一般的に、一日量は体重１ｋｇ当たり１日につき０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（通常３ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈注射量は、例えば０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲にあってよく、適した方法により１ｋｇ当たり毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として投与することができる。この目的に適したな注入液は、例えば、１ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、通常１ｎｇ〜１０ｍｇを含むことができる。それぞれの用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性化合物を含んでいてよい。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、経口投与可能な個々の用量製剤、例えば錠剤またはカプセルは、例えば１．０〜１０００ｍｇ、通常は１０〜６００ｍｇを含むことができる。薬学的に許容される塩の場合、上記の量は、その塩の基礎となる遊離化合物の質量に関する。上記の状態の予防または治療に用いられる化合物は、式（Ｉ）による化合物それら自体であってよいが、それらは許容される担体と一緒にした医薬品組成物の形態で存在することが好ましい。担体はそれが該組成物の他の成分と適合し、また患者の健康に有害でない（生理学的に忍容できる）という意味で、当然許容可能でなければならない。担体は固体もしくは液体または両者であってよく、化合物と共に個々の用量として、例えば０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含みうる錠剤として製剤化されることが好ましい。さらに医薬活性物質が存在していてもよく、これらはさらに式（Ｉ）による化合物を包含する。本発明の医薬品組成物は、成分を薬学的に許容される担体および／または賦形剤と混合することを本質的に含む任意の公知の製薬方法により調製することができる。
【００７０】
少なくとも１種の式（Ｉ）による化合物ならびに１種またはそれ以上の担体のほかに、本発明の医薬製剤は添加剤を含むこともできる。使用できる添加剤としては、例えば、充填剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を得るための物質、浸透圧を変えるための塩、被覆剤または抗酸化剤が挙げられる。
【００７１】
本発明の医薬品組成物は、丸剤、錠剤、被覆錠剤、トローチ剤、顆粒、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液、油性溶液、シロップ、乳剤、懸濁剤、坐剤、香錠、注射または注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、粉末、スプレー、経皮治療システム、鼻内スプレー、エアゾール、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッドまたは貼付剤の形態であってよい。
【００７２】
本発明の医薬品組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するが、最適の投与方法は、それぞれの個々の場合において、治療しようとする状態の種類および重症度、ならびに各場合に使用される式（Ｉ）による化合物の性質に依存する。糖衣製剤および糖衣放出遅延製剤も本発明の範囲内に包含される。耐酸性および腸溶性製剤が好ましい。適した腸溶性被覆としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの陰イオン性ポリマーが挙げられる。
【００７３】
経口投与に適した医薬化合物は、個々の場合に特定量の式（Ｉ）による化合物を含む、例えば、カプセル、カシェ剤、トローチ剤または錠剤として；粉末（ゼラチンカプセルもしくはカシェ剤）または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油滴型もしくは油中水滴型エマルジョンとして個別単位で存在することができる。すでに述べたように、前記組成物は、活性化合物と担体（これは１種またはそれ以上の追加の成分を含んでいてもよい）とを接触させる段階を含む任意の適した製剤方法により調製することができる。一般的に、組成物は活性化合物を液体および／または微細分散した固体の担体と均一かつ均質に混合し、その後に必要に応じて生成物を成形することにより調製する。従って錠剤は、例えば化合物の粉末または顆粒を、適宜１種またはそれ以上の追加の成分と共に圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮された錠剤は、流動性形態、例えば粉末または顆粒の化合物を、適宜、結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または１種またはそれ以上の界面活性剤／分散剤と混合し、適した機械で打錠することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物を適した機械で成形することにより調製することができる。使用することのできる希釈剤としては、例えば澱粉、セルロース、ショ糖、乳糖またはシリカが使用できる。本発明の医薬品組成物は、希釈剤以外の物質、例えば１種またはそれ以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、被覆剤（糖衣錠）またはワニスを含むこともできる。
【００７４】
口腔（舌下）投与に適する医薬品組成物としては、式（Ｉ）による化合物を香味剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントと共に含むトローチ剤、ならびに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはショ糖およびアラビアゴム中に化合物を含むパスティルが挙げられる。
【００７５】
非経口投与に適する医薬品組成物は、好ましくは式（Ｉ）による化合物の滅菌した水性製剤を含み、それは対象とする患者の血液と等浸透圧であることが好ましい。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、それらは皮下、筋肉内または皮内に注射液として投与することもできる。前記製剤は、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、また血液と等浸透圧にすることにより好ましく調製することができる。本発明の注入可能な組成は、一般的に０．１〜５重量％の活性化合物を含む。
【００７６】
非経口投与のためのこれらの滅菌組成物は、好ましくは水性もしくは非水性である溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。溶剤または賦形剤としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルまたは他の適した有機溶剤を用いることができる。これらの組成物は、補助剤、特に湿潤用、等張化用、乳化用、分散用および安定化用の媒質を含むこともできる。滅菌は幾つかの方法により、例えば無菌濾過、組成物中への殺菌剤の導入、照射または加熱により行うことができる。それらは滅菌水またはその他の注射用の滅菌媒質における使用時に溶解可能な滅菌固体組成物の形態で調製してもよい。
【００７７】
直腸投与に適した医薬品組成物は、好ましくは個々の１回量坐剤として存在する。これらは式（Ｉ）による化合物を１種またはそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより調製することができる。
【００７８】
皮膚への局所適用に適した医薬品組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルとして存在する。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種またはそれ以上の組み合わせとして存在する。一般的に、活性化合物は組成物の重量比で０．１〜１５％、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。
【００７９】
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬品組成物は、患者の表皮との長期間の密接な接触に適する個々のパッチとして存在することができる。このようなパッチは、適切には活性化合物を場合によっては緩衝水溶液中に含み、それを粘着剤に溶解および／または分散、あるいはポリマーに分散する。適した活性化合物の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別の可能性としては、例えば  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２（６）：３１８（１９８６）に記載されたように、電子輸送法またはイオン浸透療法による活性化合物の放出がある。
【実施例】
【００８０】
本発明による医薬品組成物を以下の例で説明する。
【００８１】
（実施例Ａ）
１回量５０ｍｇの活性化合物を含み、また下記の組成を有するゼラチンカプセルを通常の技術により調製する：
−  式（Ｉ）の化合物  ５０ｍｇ
−  セルロース  １８ｍｇ
−  乳糖  ５５ｍｇ
−  コロイドシリカ  １ｍｇ
−  カルボキシメチル澱粉ナトリウム  １０ｍｇ
−  タルク  １０ｍｇ
−  ステアリン酸マグネシウム  １ｍｇ
【００８２】
（実施例Ｂ）
１回量５０ｍｇの活性化合物を含み、また下記の組成を有するゼラチンカプセルを通常の技術により調製する：
−  式（Ｉ）の化合物  ５０ｍｇ
−  乳糖  １０４ｍｇ
−  セルロース  ４０ｍｇ
−  ポリビドン  １０ｍｇ
−  カルボキシメチル澱粉ナトリウム  ２２ｍｇ
−  タルク  １０ｍｇ
−  ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ
−  コロイドシリカ  ２ｍｇ
−  ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタンの混合物
（７２−３．５−２４．５）２４５ｍｇの完成フィルムコート錠１錠の適量
【００８３】
（実施例Ｃ）
１０ｍｇの活性化合物を含み、また下記の組成を有する注射用溶液を調製する：
−  式（Ｉ）の化合物  １０ｍｇ
−  安息香酸  ８０ｍｇ
−  ベンジルアルコール  ０．０６ｍｌ
−  安息香酸ナトリウム  ８０ｍｇ
−  ９５％エタノール  ０．４ｍｌ
−  水酸化ナトリウム  ２４ｍｇ
−  プロピレングリコール  １．６ｍｌ
−  水  適量  ４ｍｌ
【００８４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）に包含されない他の医薬活性物質との組み合わせである。
【００８５】
本発明の化合物は単独でまたは他の抗癌剤と混合して投与してもよい。可能な組み合わせのうち、下記のものを挙げることができる：
−アルキル化剤、また特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロマイド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン；
−  白金誘導体、例えば特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなど；
−  抗生物質剤、例えば特にブレオマイシン、マイトマイシンまたはダクチノマイシン；
−  抗微小管剤、例えば特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはタキソイド系（パクリタキセルおよびドセタキセル）；
−  アントラサイクリン類、例えば特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンまたはロソキサントロン；
−  トポイソメラーゼＩ型およびＩＩ型、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンまたはトムデックス；
−  フルオロピリミジン類、例えば５−フルオロウラシル、ＵＦＴまたはフロクスウリジン；
−  シチジン類似体、例えば５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリンまたは６−チオグアニン；
−  アデノシン類似体、例えばペントスタチン、シタラビンまたはフルダラビンホスフェート；
−  メトトレキサートおよびフォリン酸；
−  種々の酵素および化合物、例えばＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチンならびにエストロゲンホルモンおよびアンドロゲンホルモン。
【００８６】
本発明の化合物を放射線治療と組み合わせることもできる。この治療では、同時に、別個にまたは連続して投与してもよい。この治療は医者の治療を受ける患者に適用される。
【００８７】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００８８】
（実施例１）
２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
【００８９】
【化９】
2007531712.tif 000007
【００９０】
ａ）４−アミノ−３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）−アミノ］安息香酸メチル
２．１ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、４ｍｌの塩化チオニルおよび２０ｍｌのジメトキシエタンの混合物を１００℃で５時間攪拌した後、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を２０ｍｌのジメトキシエタンに縣濁し、３ｇのトリエチルアミンと１．７ｇの３，４−ジアミノ安息香酸メチルと混合して室温で一晩攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で攪拌し、吸引ろ過した。
収量：１．３ｇ    ｍ．ｐ．：３５２℃
【００９１】
ｂ）２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
１．３ｇの４−アミノ−３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルと２０ｍｌの氷酢酸の混合物を、攪拌しながら１００℃で１０時間加熱した。生成した沈殿物を吸引ろ過し、水洗後５０℃で減圧乾燥した。
収量：１．０７ｇ    ｍ．ｐ．：＞３００℃（分解）
【００９２】
（実施例２）
２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【００９３】
【化１０】
2007531712.tif 000008
【００９４】
５００ｍｇの４−アミノ−３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル、６ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、６ｍｌのメタノール、６ｍｌの水および１７３ｍｇの水酸化リチウムの混合物を、５０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを４〜５に調整した。すぐに沈殿物が析出し、吸引ろ過し、ついで水洗して減圧乾燥した。
収量：３８０ｍｇ    ｍ．ｐ．：＞３００℃
【００９５】
（実施例３）
２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド
【００９６】
【化１１】
2007531712.tif 000009
【００９７】
５０ｍｇの２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、０．０６５ｍｌのトリエチルアミンおよび１．５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から成る混合物を室温にて１０分間攪拌し、６８．４ｍｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（Ｈａｔｕ）を混合して室温でさらに３０分間攪拌した。次に２１ｍｇのジエチルアミノエチルアミンを加え、混合物を５０℃で３時間攪拌した。冷却後、５ｍｌの水で希釈し、沈殿物を吸引ろ過し、イソプロパノールと共に６０℃で攪拌し、吸引ろ過してから減圧乾燥した。
収量：５３ｍｇ    ｍ．ｐ．：２６３℃
【００９８】
（実施例４）
４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【００９９】
【化１２】
2007531712.tif 000010
【０１００】
ａ）１−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）エタノン
６ｇの１−ジメチルアミノ−４、４―ジメトキシペント−１−エン−３−オン、３．９６のＮ−エチルグアニジン塩酸塩および２６ｍｌの２０％濃度エタノール性ナトリウム・エトキシド溶液の混合物を還流させながら２時間加熱した。冷却後、固体を吸引ろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮し、２０ｍｌのトリフルオロ酢酸と２ｍｌの水と混合し、室温で一晩攪拌した。ついで５０ｍｌの水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨを１０に調整し、その混合物を２５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた油性残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、移動相：塩化メチレン：メタノール＝９８：２）により精製した。
収量：１．９ｇ    ｍ．ｐ．：７０．９℃
【０１０１】
ｂ）２−［２−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ヒドロキシ−マロン酸ジエチル
１．９ｇの１−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）エタノンと１．８６ｍｌのケトマロン酸ジエチルから成る混合物を１１０℃で１８時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、移動相：塩化メチレン：メタノール＝９８：２）により精製した。
収量：２ｇ    ｍ．ｐ．：樹脂状
【０１０２】
ｃ）６−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
２ｇの２−［２−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ヒドロキシ−マロン酸ジエチル、４８５ｍｇの塩酸ヒドラジンおよび２０ｍｌのエタノールの混合物を還流させながら２４時間攪拌した。攪拌しながら冷却した後、沈殿物を吸引ろ過し、４ｍｌのＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で１３０℃で３時間加熱し、冷却後、１５ｍｌのｎ−ヘプタンと混合して攪拌した。そして沈殿物を吸引ろ過し、塩化メチレンと共に攪拌し、再び吸引ろ過して乾燥させた。
収量：６６０ｍｇ    ｍ．ｐ．：２３４℃
【０１０３】
ｄ）６−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
４００ｍｇの６−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル、２ｍｌのＴＨＦ，２ｍｌの水、２ｍｌのメタノールおよび１００ｍｇの水酸化リチウムの混合物を室温にて１時間攪拌し、揮発性成分を減圧下で除去した。２Ｎ塩酸を滴下してｐＨを４に調整し、生成した沈殿物を吸引ろ過し、１０ｍｌのイソプロパノールと攪拌してから吸引ろ過して乾燥させた。
収量：２００ｍｇ    ｍ．ｐ．：３２２℃
【０１０４】
ｅ）６−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミド
１１０ｍｇの６−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、２ｍｌのＤＭＦおよび０．１７ｍｌのトリエチルアミンの溶液を１９２ｍｇのＨａｔｕと混合し、室温にて３０分間攪拌した。６６ｍｇの４−クロロフェニレンジアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に５ｍｌの水を加えて沈殿物を簡単に攪拌し、ついで吸引ろ過して乾燥させた。
収量：５７ｍｇ    ｍ．ｐ．：＞３００℃（分解）
【０１０５】
ｆ）４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（２−エチルアミノピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミド（５０ｍｇ）を、１ｍｌの氷酢酸中、１００℃で３時間攪拌した。冷却後、沈殿物を吸引ろ過し、重炭酸ナトリウム水溶液と共に攪拌し、再び吸引ろ過し、水洗し、そして減圧乾燥した。
収量：１５ｍｇ    ｍ．ｐ．：＞３００℃（分解）
【０１０６】
以下の実施例５〜１４、１７〜２３、２６〜３３、３８および４０は、実施例１と同様に調製した：
【０１０７】
（実施例５）
４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１０８】
【化１３】
2007531712.tif 000011
ｍ．ｐ．：＞３００℃（分解）
【０１０９】
（実施例６）
４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１１０】
【化１４】
2007531712.tif 000012
ｍ．ｐ．：＞３００℃（分解）
【０１１１】
（実施例７）
４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１１２】
【化１５】
2007531712.tif 000013
ｍ．ｐ．：＞３００℃（分解）
【０１１３】
（実施例８）
２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−シクロヘキシルアミノエチル）アミド
【０１１４】
【化１６】
2007531712.tif 000014
ｍ．ｐ．：２７１℃
【０１１５】
（実施例９）
２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミド
【０１１６】
【化１７】
2007531712.tif 000015
ｍ．ｐ．：＞３０℃（分解）
【０１１７】
（実施例１０）
２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ヒドロキシプロピル）アミド
【０１１８】
【化１８】
2007531712.tif 000016
ｍ．ｐ．：＞３００℃（分解）
【０１１９】
（実施例１１）
４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１２０】
【化１９】
2007531712.tif 000017
ｍ．ｐ．：＞３００℃（分解）
【０１２１】
（実施例１２）
２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−シクロヘキシルアミノプロピル）アミド
【０１２２】
【化２０】
2007531712.tif 000018
ｍ．ｐ．：樹脂状
【０１２３】
（実施例１３）
２−（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）アミド
【０１２４】
【化２１】
2007531712.tif 000019
ｍ．ｐ．：樹脂状
【０１２５】
（実施例１４）
４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１２６】
【化２２】
2007531712.tif 000020
ｍ．ｐ．：＞３００℃（分解）
【０１２７】
（実施例１５）
４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１２８】
【化２３】
2007531712.tif 000021
【０１２９】
ａ）６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２−アミノ−５−クロロフェニル）アミドと６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミドとの混合物
６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５ｇ；２８．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）との混合液に溶解させ、氷浴で８℃まで冷却し、塩化オキサリル（１９．４２ｇ；１５３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下除去した。残渣をＴＨＦに溶かし、室温で揮発性成分を再び減圧下除去した。残渣をテトラヒドロフラン／ＤＭＦに溶かし、４−クロロ−フェニレンジアミン（４．０８ｇ；２８．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．９２ｇ；５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、揮発性成分を減圧下除去し、残渣を水に溶かし、その溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。沈殿物を吸引ろ過し、生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配０〜８０％）で精製した。
収量：１．０ｇ
【０１３０】
ｂ）６−クロロ−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２−アミノ−５−クロロフェニル）アミドと６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミドの混合物（１．０ｇ；１．６７ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの氷酢酸に溶かして１２０℃で９０分間加熱した。冷却して沈殿物を分離し、吸引ろ過し、減圧下４０℃で乾燥した。
収量：３１５ｍｇ
【０１３１】
ｃ）６−クロロ−４−［６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１５ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．３ｍｌ）に溶かし、炭酸セシウム（１．１ｇ；３．３６ｍｍｏｌ）と（２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（４６７ｍｇ；２．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で２時攪拌し、冷却してからろ過し、生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水で０〜１００％の勾配（＋０．０１％トリフルオロ酢酸））で精製した。
収量：５１３ｍｇ
【０１３２】
ｄ）４−［６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−４−［６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１００ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５当量）をＤＭＥに溶かし、そして１０分間アルゴンを通した。２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１当量）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２当量）を加え、そして混合物を９５℃で５時間加熱した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をＤＭＦに溶かし、そして生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水で０〜１００％の勾配（＋０．０１％トリフルオロ酢酸））で精製した。
収量：６４ｍｇ
【０１３３】
ｅ）４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−［６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸／１：１中で室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をメタノールに溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えた。その溶液を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、水を加え、２Ｎ塩酸で溶液を酸性化した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水で０〜１００％の勾配（＋０．０１％トリフルオロ酢酸））で精製した。
収量：１２．５ｍｇ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】
以下の実施例１６，２４，２５、３４〜３７，３９および４１は、実施例１５と同様に調製した。
【０１３５】
（実施例１６）
４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３６】
【化２４】
2007531712.tif 000022
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】
（実施例１７）
４−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３８】
【化２５】
2007531712.tif 000023
ｍ．ｐ．：＞３５０℃（分解）
【０１３９】
（実施例１８）
４−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１４０】
【化２６】
2007531712.tif 000024
ｍ．ｐ．：＞３５０℃（分解）
【０１４１】
（実施例１９）
４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１４２】
【化２７】
2007531712.tif 000025
ｍ．ｐ．：＞３５０℃（分解）
【０１４３】
（実施例２０）
４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１４４】
【化２８】
2007531712.tif 000026
ｍ．ｐ．：＞３５０℃（分解）
【０１４５】
（実施例２１）
４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１４６】
【化２９】
2007531712.tif 000027
ｍ．ｐ．：＞３５０℃（分解）
【０１４７】
（実施例２２）
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１４８】
【化３０】
2007531712.tif 000028
ｍ．ｐ．：＞３５０℃（分解）
【０１４９】
（実施例２３）
６−クロロ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５０】
【化３１】
2007531712.tif 000029
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）
【０１５１】
（実施例２４）
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５２】
【化３２】
2007531712.tif 000030
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）
【０１５３】
（実施例２５）
６−（４−ヒドロキシ−３、５−ジメチルフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５４】
【化３３】
2007531712.tif 000031
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）
【０１５５】
（実施例２６）
６−（２−ブチルアミノピリミジン−４−イル）−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５６】
【化３４】
2007531712.tif 000032
ｍ．ｐ．：３０５℃
【０１５７】
（実施例２７）
６−（２−ブチルアミノピリミジン−４−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５８】
【化３５】
2007531712.tif 000033
ｍ．ｐ．：２８８℃
【０１５９】
（実施例２８）
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１６０】
【化３６】
2007531712.tif 000034
ｍ．ｐ．：＞３５０℃（分解）
【０１６１】
（実施例２９）
４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１６２】
【化３７】
2007531712.tif 000035
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）
【０１６３】
（実施例３０）
４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
酢酸含有化合物
【０１６４】
【化３８】
2007531712.tif 000036
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）
【０１６５】
（実施例３１）
４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
酢酸含有化合物
【０１６６】
【化３９】
2007531712.tif 000037
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６７】
（実施例３２）
４−（６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
酢酸含有化合物
【０１６８】
【化４０】
2007531712.tif 000038
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）
【０１６９】
（実施例３３）
４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
酢酸含有化合物
【０１７０】
【化４１】
2007531712.tif 000039
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】
（実施例３４）
４−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１７２】
【化４２】
2007531712.tif 000040
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７３】
（実施例３５）
６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
トリフルオロ酢酸含有化合物
【０１７４】
【化４３】
2007531712.tif 000041
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）
【０１７５】
（実施例３６）
４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１７６】
【化４４】
2007531712.tif 000042
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７７】
（実施例３７）
２−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【０１７８】
【化４５】
2007531712.tif 000043
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）
【０１７９】
（実施例３８）
４−（３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１８０】
【化４６】
2007531712.tif 000044
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
（実施例３９）
６−［６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１８２】
【化４７】
2007531712.tif 000045
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８３】
（実施例４０）
４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１８４】
【化４８】
2007531712.tif 000046
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８５】
（実施例４１）
６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１８６】
【化４９】
2007531712.tif 000047
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）
【０１８７】
ＩＣ５０値を決定するための機能測定：
ＣＤＫ２／サイクリン  Ｅ  キナーゼに対する式（Ｉ）による化合物の効力を評価するためにストレプトアビジンコート済み９６−ウェル  フラッシュプレートを使用した。このアッセイを行うために、ビオチン化−Ｒｂ  ペプチド  基質  （ビオチン−ＳＡＣＰＬＮＬＰＬＱＮＮＨＴＡＡＤＭＹＬＳＰＶＲＳＰＫＫＫＧＳＴＴＲ−ＯＨ）をキナーゼ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ  ５０ｍＭ，ＮａＣｌ  １ｍＭ，ＭｇＣｌ２  ５ｍＭ  ｐＨ７．５）に１ｍＭで可溶化し、ストック溶液として１１０μｌアリコートで−２０℃にて保存した。実験当日に、この溶液のアリコートを解凍し、その場で加えたジチオスレイトール（ＤＴＴ）１ｍＭを含むキナーゼ緩衝液で、１４．３μＭに希釈した。
【０１８８】
最終濃度を１０μＭ（１００μｌ反応量）にするために、この溶液の７０μｌをフラッシュプレートのそれぞれのウェルに加えた。阻害剤の連続希釈液は、１０ｍＭのストック溶液からＤＭＳＯ中に調製し、１０００μＭ、３３３．３μＭ、１１１．１μＭ、３７．０３μＭ、１２．３５μＭ、４．１１μＭおよび１．３７μＭを得、それら全てを、ＤＴＴを含むキナーゼ緩衝液に再希釈して、１００μＭ、３３．３μＭ、１１．１μＭ、３．７μＭ、１．２４μＭ、０．４１μＭおよび０．１４μＭの、ＤＭＳＯの１０％緩衝液（ｖｏｌ／ｖｏｌ）を得た。それらの溶液のそれぞれの１０μｌ（または対照として１０μｌの緩衝液とＤＴＴ）をテストプレート  ウェルへ移し、最終濃度として１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４μＭおよび０．０１μＭの１％ＤＭＳＯ液（ｖｏｌ／ｖｏｌ）を得た。３３ＰγＡＴＰ／ＡＴＰの混合物の溶液１０μｌをそれぞれのウェルに加え、最終濃度１μＭおよび総量１μＣｉを得た。２００ｎＭのＣＤＫ２／サイクリンＥを含むキナーゼ緩衝液とＤＴＴの溶液（またはブランクとして緩衝液とＤＴＴ）の１０μｌを加えることによりキナーゼ反応が起こり、最終濃度の２０ｎＭを得た。各試薬を加えた後、テストプレートを振盪した。そのプレートを、３０℃で３０分間、６５０ｒｐｍの振盪を加えながらインキュベートした。インキュベート終了後、プレートを、ウェルごとに３００μｌのＰＢＳ（カルシウムとマグネシウムを含まない）で３回洗浄した。ペプチドへの３３Ｐの取り込みをシンチレーションカウンタにより測定した。
【０１８９】
ＣＤＫ２／サイクリン−Ｅアッセイの結果を、以下の表に記す：
【０１９０】
【表１】
2007531712.tif 000048
【国際調査報告】
2007531712.tif 000054
2007531712.tif 000055
2007531712.tif 000056