(57)【要約】  本発明は、アミノ基が保護されていないエナンチオマーに富んだβアミノ酸誘導体の効率的な調製方法に関する。この生成物のキラルなβアミノ酸誘導体は、生物活性を有する他の分子の非対称合成に有用である。本発明の方法は、アミンが保護されていないプロキラルなβ−アミノアクリル酸またはその誘導体を、キラルなモノ−またはビスホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下で、エナンチオ選択的な水素化を行うことを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
＊の付いた炭素原子におけるエナンチオマーに富んだ以下の構造式Ｉの化合物の調製方法であって：
【化１】
2007531795.tif 000045
（式中、
Ｚは、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−２アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３とこれらが結合している窒素原子とを合わせたものが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する４から７員の複素環式環構造を形成し、前記複素環式環は、非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキル（アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、１から５個のフッ素で置換されているかのいずれかである。）から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているかのいずれかであり；前記複素環式環構造は、場合により、５から６員の飽和または芳香族の炭素環式環構造、またはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮＣ１−４アルキルから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５から６員の飽和または芳香族の複素環式環構造と縮合し、前記縮合環構造は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ（アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、１から５個のフッ素で置換されているかのいずれかである。）から選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかである。）、
キラルなモノ−またはビスホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下、好適な有機溶媒中、水素ガスの存在下で、以下の構造式ＩＩ：
【化２】
2007531795.tif 000046
のプロキラルなエナミンを水素化するステップを含み；但し、
（１）前記キラルなビスホスフィン配位子は、以下の構造式ＩＩＩのフェロセニルビスホスフィン配位子ではなく：
【化３】
2007531795.tif 000047
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルまたは非置換フェニルである。）、さらに、
（２）前記キラルなビスホスフィン配位子は：
１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン、
１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、
１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン、
２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、
１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、
２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、
２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル）ホスフィン）、
シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン、
１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン、
１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジシクロペンタン；および
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロビナフチル
からなる群より選択される配位子ではない、前記方法。
【請求項２】
前記キラルなモノホスフィン配位子が以下の構造式：
【化４】
2007531795.tif 000048
（式中、ｎは１、２、または３であり；Ｒ８は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ６−１０アリールであり；Ｒ９は、アリールまたはフェロセニルホスホラン基である。）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ９がフェニルであり、Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記キラルなホスフィン配位子が、以下の構造式を有する：
【化５】
2007531795.tif 000049
（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールである）、
またはこれらの対応するエナンチオマーである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記キラルなビスホスフィン配位子が、以下の構造式を有し：
【化６】
2007531795.tif 000050
（式中、ｍおよびｐはそれぞれ０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａは、（ａ）場合により１から２個の二重結合を含有するＣ１−５アルキレン架橋を表し、前記Ｃ１−５アルキレン架橋は、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであり、前記Ｃ１−５アルキレン架橋は場合により、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、およびフルオロからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で置換されている２つのＣ５−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ６−１０ヘテロアリール基と縮合し；（ｂ）１から３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素、および硫黄から選択される１から２個のヘテロ原子とを場合により含有する１，２−Ｃ３−８シクロアルキレン架橋を表し、前記１，２−Ｃ３−８シクロアルキレン架橋は、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；（ｃ）１から３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素、および硫黄から選択される１から２個のヘテロ原子とを場合により含有する１，３−Ｃ３−８シクロアルキレン架橋を表し、前記１，３−Ｃ３−８シクロアルキレン架橋は、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；または（ｄ）非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているかのいずれかである１，２−フェニレンを表し；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールであり、アルキル、シクロアルキル、およびアリールは、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、およびフルオロからなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されているかのいずれかであり；またはＲ１０ａとＲ１０ｂとを合わせたもの、またはＲ１１ａとＲ１１ｂとを合わせたものが、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシルメチル、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される２から４個の置換基で置換されているかのいずれかである４から７員の環状脂肪族環を形成することができ、前記環状脂肪族環は場合により１または２個のアリール基と縮合している。）、
但し、前記キラルなビスホスフィン配位子は：
１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン、
１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、
１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン、
２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、
１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン；および
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン
からなる群より選択される配位子ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、構造的に異なる、同一の置換基を表すＲ１１ａおよびＲ１１ｂとはどちらも構造的に異なる、同一の置換基を表す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記キラルなビスホスフィン配位子が以下の構造式：
【化７】
2007531795.tif 000051
（式中、Ａ’は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、１，２−フェニレン、２，５−フランジオン−３，４−ジイル、またはＮ−メチル−２，５−ピロールジオン−３，４−ジイルであり；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＣ１−４アルキルである。）
を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記キラルなビスホスフィン配位子が以下の構造式を有し：
【化８】
2007531795.tif 000052
（式中、ｔは１から６の整数であり、
Ａｒは、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのフェニルまたはナフチルであるか；またはＡｒ上の２つの隣接する置換基と、これらが結合している炭素原子とを合わせたものが５員メチレンジオキシ環を形成し、
ＨｅｔＡｒは、ピリジルまたはチエニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであるか；またはＨｅｔＡｒ上の２つの隣接する置換基と、これらが結合している炭素原子とを合わせたものが５員メチレンジオキシ環を形成し、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、またはＣ３−６シクロアルキルであり、これらのアリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；または
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂを合わせたもの、またはＲ１５ａおよびＲ１５ｂを合わせたものが、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシルメチル、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される２から４個の置換基で置換されているかのいずれかである４から７員の環状脂肪族環を形成することができ、前記環状脂肪族環は場合により１または２個のアリール基と縮合している。）、
但し、前記キラルなビスホスフィン配位子は、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、
２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、
２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）；および
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル）ホスフィン）
からなる群より選択される配位子ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが、構造的に異なる、同一の置換基を表すＲ１５ａおよびＲ１５ｂとはどちらも構造的に異なる、同一の置換基を表す、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記キラルなビスホスフィン配位子が、以下の構造式を有し：
【化９】
2007531795.tif 000053
またはこれらの対応するエナンチオマーである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記キラルなビスホスフィン配位子が、以下の構造式を有し：
【化１０】
2007531795.tif 000054
（式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ１７はＣ１−４アルキルまたはアリールである。）、
またはこれらの対応するエナンチオマーであり、
但し、Ａｒが非置換フェニルである場合、Ｒ１７はメチルではない、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記キラルなビスホスフィン配位子が、以下の構造式を有し：
【化１１】
2007531795.tif 000055
（式中、Ｒ１２はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールである。）、
またはこれらの対応するエナンチオマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
アリールがフェニルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記キラルなビスホスフィン配位子が、以下の構造式を有し：
【化１２】
2007531795.tif 000056
（式中、ｒは１、２、または３であり；Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールである。）、
またはこれらの対応するエナンチオマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記キラルなビスホスフィン配位子が以下の構造式：
【化１３】
2007531795.tif 000057
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり；Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、またはアリールである。）
のフェロセニルビスホスフィン配位子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
＊＊が付けられた炭素立体中心が、以下の構造式：
【化１４】
2007531795.tif 000058
で示される（Ｒ）配置を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４がメチルまたはエチルであり、Ｒ５およびＲ６がＣ１−４アルキルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６がｔ−ブチルであり、置換Ｐｈが４−フルオロフェニルまたは４−（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、ＺがＣ１−４アルコキシである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
キラルなモノホスフィン配位子が以下の構造式：
【化１５】
2007531795.tif 000059
（式中、Ｒｅは、水素またはメチルであり；ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、またはα−メチルベンジルであるか；またはＲｃおよびＲｄとこれらが結合している窒素原子とを合わせたものがピロリジン環またはピペリジン環を形成する。）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記水素化ステップがアンモニウム塩の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アンモニウム塩が塩化アンモニウムである、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ基が保護されていないエナンチオマーに富んだβアミノ酸誘導体の効率的な調製方法に関する。この生成物のキラルなβアミノ酸誘導体は、薬物の候補の構成要素となることが多く、生物活性を有する他の分子の非対称合成においても有用である。本発明の方法は、アミンが保護されていないプロキラルなβアミノアクリル酸またはそれらの誘導体を、キラルなモノ−またはビスホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下で、エナンチオ選択的水素化させることを含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、＊の付いた炭素原子におけるエナンチオマーに富んだ構造式Ｉのβアミノ酸誘導体の効率的な調製方法を提供する：
【０００３】
【化１６】
2007531795.tif 000002
（式中、
Ｚは、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−２アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３とこれらが結合している窒素原子とを合わせたものが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する４から７員の複素環式環構造を形成し、上記複素環式環は、非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキル（アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、１から５個のフッ素で置換されているかのいずれかである。）から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているかのいずれかであり；上記複素環式環構造は、場合により、５から６員の飽和または芳香族の炭素環式環構造、またはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮＣ１−４アルキルから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５から６員の飽和または芳香族の複素環式環構造と縮合し、上記縮合環構造は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ（アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、１から５個のフッ素で置換されているかのいずれかである。）から選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかである。）。
【０００４】
本発明の方法は、キラルなモノ−またはビスホスフィン配位子の存在下で、構造式ＩＩ：
【０００５】
【化１７】
2007531795.tif 000003
のプロキラルなエナミンを、ロジウム金属触媒で非対称水素化することによって、効率的でエナンチオ選択的な方法で構造式Ｉのキラルなβアミノ酸誘導体を調製する方法に関し、但し、
（１）上記キラルなビスホスフィン配位子は、構造式ＩＩＩのフェロセニルビスホスフィン配位子ではなく：
【０００６】
【化１８】
2007531795.tif 000004
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルまたは非置換フェニルである。）、さらに、
（２）前記キラルなビスホスフィン配位子は：
１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、
１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊）、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、
１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、
１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、
２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−Ｐｈ）、
１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＭ）、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＴＢＭ）、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−（ｌ−Ｎａｐ））、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、
シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン（ＣＡＭＰ）、
１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、
１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）；および
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロビナフチル（Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）
からなる群より選択される配位子ではない。
【０００７】
ロジウムまたはイリジウム金属種と錯形成する配位子としてキラルなフェロセニルビスホスフィンを使用して、エナミン炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ−Ｎ）を非対称に還元する方法は特許文献に記載されている（１９９６年１０月８日にチバガイギー・コーポレーション（（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  Ｃｏｒｐ．）に付与された米国特許第５，５６３，３０９号明細書、並びに関連する特許および特許出願ファミリーを参照されたい。）。ロジウムＤｕＰＨＯＳ触媒錯体を使用するＮ−アシル化βアミノ酸に関連する方法も開示されている（デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）  ＡＧ）に譲渡された米国特許第６，４９２，５４４号明細書を参照されたい。）。以下の刊行物にも、キラルなホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属種を使用したＮ−アシル化β−アミノアクリル酸の非対称水素化が記載されている：（１）Ｔ．ハヤシ（Ｈａｙａｓｈｉ）ら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，５３：１１３６−１１５１（１９８０）；（２）Ｇ．チュー（Ｚｈｕ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４：６９０７−６９１０（１９９９）；（３）Ｗ．Ｄ．リューベル（Ｌｕｂｅｌｌ）ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２：５４３−５５４（１９９１）；および（４）デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）  ＡＧ）に譲渡された米国特許第６，４９２，５４４号明細書。これらすべての参考文献において、提供されている例では、反応のβ−アミノアクリル酸基質中のエナミンアミノ基がアシル化誘導体として保護されている。アミン保護のためには、一連のステップにおいて２つの追加のステップ、すなわち保護および脱保護が必要となり、保護された基質の合成が難しい場合もある。本発明の方法は、非対称水素化反応の基質中のアミノ基の保護の必要性を回避し、優れた反応性およびエナンチオ選択性で進行する。
【０００８】
メタロセニルホスフィン配位子を使用した光学活性なピペラジン−２−カルボン酸誘導体の調製方法が、米国特許第５，８８６，１８１号明細書（ロンザ・リミテッド（Ｌｏｎｚａ，Ｌｔｄ．）に譲渡されている）に開示されている。
【０００９】
生成物のキラルなβ−アミノ酸誘導体は、薬物候補、ならびに抗生物質性、抗真菌性、細胞毒性、および他の薬理学的特性を示す生物活性を有するペプチドの構成要素となることが多い。したがって、これらは、有機合成におけるキラルな基礎的要素として一般に使用される［Ｇ．カルディロ（Ｃａｒｄｉｌｌｏ）およびＣ．トマシーニ（Ｔｏｍａｓｉｎｉ），Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，１１７−１２８（１９９６）参照］。別の重要な用途は、生物活性を有するペプチド中の非天然α−およびβ−アミノ酸の置換であり、これによって、酵素の機構、タンパク質の配座、および分子認識に関する性質の理解が非常に高まり、強度および酵素安定性が向上したペプチドが得られる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、構造式Ｉのエナンチオマーに富みアミノ基が保護されていないβアミノ酸誘導体の調製方法に関する。本発明の方法は、キラルなモノ−またはビスホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下で、エナミンアミノ基が保護されていないプロキラルなβアミノアクリル酸またはそれらの誘導体を非対称水素化することを利用している。本発明の方法は、パイロットプラントまたは工業規模におけるβ−アミノ酸誘導体の調製に適用できる。誘導されるβアミノ酸は、薬物候補として有用であり、または種々の他の生物活性を有する分子の調製に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、＊の付いた炭素原子におけるエナンチオマーに富んだ構造式Ｉのβアミノ酸誘導体の効率的な調製方法を提供する：
【００１２】
【化１９】
2007531795.tif 000005
（式中、
Ｚは、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−２アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３とこれらが結合している窒素原子とを合わせたものが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する４から７員の複素環式環構造を形成し、上記複素環式環は、非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキル（アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、１から５個のフッ素で置換されているかのいずれかである）から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているかのいずれかであり；上記複素環式環構造は、場合により、５から６員の飽和または芳香族の炭素環式環構造、またはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮＣ１−４アルキルから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５から６員の飽和または芳香族の複素環式環構造と縮合し、上記縮合環構造は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ（アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、１から５個のフッ素で置換されているかのいずれかである。）から選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかである。）。
【００１３】
本発明の方法は、水素ガスの存在下、構造式ＩＩ：
【００１４】
【化２０】
2007531795.tif 000006
のプロキラルなエナミンを、好適な有機溶媒中、キラルなモノ−またはビスホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下で水素化するステップを含み、但し、
（１）上記キラルなビスホスフィン配位子は、構造式ＩＩＩのフェロセニルビスホスフィン配位子ではなく：
【００１５】
【化２１】
2007531795.tif 000007
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルまたは非置換フェニルである。）、さらに、
（２）前記キラルなビスホスフィン配位子は：
１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、
１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊）、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、
１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、
１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、
２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−Ｐｈ）、
１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＭ）、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＴＢＭ）、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−（ｌ−Ｎａｐ）、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、
シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン（ＣＡＭＰ）、
１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、
１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）；および
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロビナフチル（Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）
からなる群より選択される配位子ではない。
【００１６】
本発明の方法は、ロジウム金属前駆体とキラルなホスフィン配位子との触媒錯体が、（ａ）ロジウム金属前駆体およびキラルなホスフィン配位子を反応混合物に順次または同時に添加することによってその場で生成することがきることか、（ｂ）単離を伴い、または伴わずにあらかじめ形成した後、反応混合物に加えることができるかのいずれかであることを意図している。あらかじめ形成される触媒錯体は次式で表される。
【００１７】
【化２２】
2007531795.tif 000008
（式中、Ｘは、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート、およびヘキサフルオロホスフェートなどの非配位陰イオンを表し、Ｌは、オレフィン（またはキレート化するジオレフィン、たとえば１，５−シクロオクタジエン、またはノルボルナジエン）、または溶媒分子（ＭｅＯＨおよびＴＦＥなど）などの中性配位子である。）。
【００１８】
オレフィンがアレーンである場合、上記錯体は次式で表される。
【００１９】
【化２３】
2007531795.tif 000009
【００２０】
Ｘがハロゲンを表す場合の予備形成される触媒錯体は次式で表される。
【００２１】
【化２４】
2007531795.tif 000010
【００２２】
本発明の方法の一実施態様においては、キラルなホスフィン配位子が以下の構造式を有する。
【００２３】
【化２５】
2007531795.tif 000011
（式中、ｎは１、２、または３であり；Ｒ８は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ６−１０アリールであり；Ｒ９は、アリールまたはフェロセニルホスホラン基である。）
【００２４】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ９がフェニルであり、Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはアリールである。
【００２５】
この第１の実施態様の第２のクラスは、以下の構造式を有するフェロラン（ＦｅｒｒｏＬＡＮＥ）、フェロタン（ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ）、フェニルラン（ＰｈｅｎｙｌＬＡＮＥ）、およびフェニルタン（ＰｈｅｎｙｌＴＡＮＥ）のシリーズ：
【００２６】
【化２６】
2007531795.tif 000012
（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールである）
またはこれらの対応するエナンチオマーを含んでいる。
【００２７】
本発明の方法の第２の実施態様においては、キラルなビスホスフィン配位子が以下の構造式を有し：
【００２８】
【化２７】
2007531795.tif 000013
（式中、ｍおよびｐはそれぞれ０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａは、（ａ）場合により１から２個の二重結合を含有するＣ１−５アルキレン架橋を表し、上記Ｃ１−５アルキレン架橋は、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであり、上記Ｃ１−５アルキレン架橋は場合により、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、およびフルオロからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で置換されている２つのＣ５−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ６−１０ヘテロアリール基と縮合し；（ｂ）１から３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素、および硫黄から選択される１から２個のヘテロ原子とを場合により含有する１，２−Ｃ３−８シクロアルキレン架橋を表し、上記１，２−Ｃ３−８シクロアルキレン架橋は、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；（ｃ）１から３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素、および硫黄から選択される１から２個のヘテロ原子とを場合により含有する１，３−Ｃ３−８シクロアルキレン架橋を表し、上記１，３−Ｃ３−８シクロアルキレン架橋は、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであるか；または（ｄ）非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているかのいずれかである１，２−フェニレンを表し；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールであり、アルキル、シクロアルキル、およびアリールは、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、およびフルオロからなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されているかのいずれかであり；またはＲ１０ａとＲ１０ｂとを合わせたもの、またはＲ１１ａとＲ１１ｂとを合わせたものが、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシルメチル、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される２から４個の置換基で置換されているかのいずれかである４から７員の環状脂肪族環を形成することができ、上記環状脂肪族環は場合により１または２個のアリール基と縮合している。）、
但し、上記キラルなビスホスフィン配位子は
１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、
１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊）、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、
１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、
１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、
２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、
１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−Ｐｈ）、
１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＭ）、
１−（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＴＢＭ）；および
１−（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−（ｌ−Ｎａｐ）
からなる群より選択される配位子ではない。
【００２９】
この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、構造的に異なる、同一の置換基を表すＲ１１ａおよびＲ１１ｂとはどちらも構造的には異なる、同一の置換基を表す。このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの両方が、場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの両方が、場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第２のサブクラスにおいて、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの両方が、場合により置換されているアリールであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの両方が、場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第３のサブクラスにおいて、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの両方が置換アリールであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの両方が非置換アリールである。このクラスの第４のサブクラスにおいて、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの両方が、場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの両方が、場合により置換されているアリールである。
【００３０】
この第２の実施態様の第２のクラスは、米国特許第４，９９４，６１５号明細書（この記載内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に開示されているキラルなビスホスフィン配位子を含んでいる。このクラスのキラルな１，４−ビスホスフィン配位子の非限定的な実施態様は以下の構造式：
【００３１】
【化２８】
2007531795.tif 000014
またはこれらの対応するエナンチオマーで表される。
【００３２】
このクラスのキラルなビスホスフィン配位子の代表的ではあるが非限定的である具体的な実施態様は、以下の構造：
【００３３】
【化２９】
2007531795.tif 000015
またはこれらの対応するエナンチオマーである。
【００３４】
この第２の実施態様の第３のクラスは、米国特許第５，００８，４５７号明細書、同第５，１７１，８９２号明細書、同第５，２０６，３９８号明細書、同第５，３２９，０１５号明細書、同第５，５３２，３９５号明細書、同第５，３８６，０６１号明細書、同第５，５５９，２６７号明細書、同第５，５９６，１１４号明細書、および同第６，４９２，５４４号明細書（これらすべての記載内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に開示されているキラルなビスホスフィン配位子を含んでいる。このクラスのキラルなビスホスフィン配位子の非限定的な実施態様は次式で表される。
【００３５】
【化３０】
2007531795.tif 000016
【００３６】
このクラスのキラルなビスホスフィン配位子の代表的ではあるが非限定的である具体的な実施態様は、以下の構造：
【００３７】
【化３１】
2007531795.tif 000017
またはこれらの対応するエナンチオマーである。
【００３８】
この第２の実施態様の第４のクラスは、以下の構造式：
【００３９】
【化３２】
2007531795.tif 000018
（式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールである。）、
またはこれらの対応するエナンチオマーであるビスホスフィン配位子を含んでおり、
但し、Ａｒが非置換フェニルである場合、Ｒ１７はメチルではない。
【００４０】
キラルなビスホスフィン配位子の第３の実施態様は、以下の構造式のビアリールまたはビヘテロアリールビスホスフィン配位子を含んでおり：
【００４１】
【化３３】
2007531795.tif 000019
（式中、Ａｒは、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのフェニルまたはナフチルであるか；またはＡｒ上の２つの隣接する置換基と、これらが結合している炭素原子とを合わせたものが５員メチレンジオキシ環を形成し、
ＨｅｔＡｒは、ピリジルまたはチエニルであり、このそれぞれは、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであるか；またはＨｅｔＡｒ上の２つの隣接する置換基と、これらが結合している炭素原子とを合わせたものが５員メチレンジオキシ環を形成し、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、またはＣ３−６シクロアルキルであり、これらのアリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；または
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂを合わせたもの、またはＲ１５ａおよびＲ１５ｂを合わせたものが、非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシルメチル、アリール、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より独立して選択される２から４個の置換基で置換されているかのいずれかである４から７員の環状脂肪族環を形成することができ、上記環状脂肪族環は場合により１または２個のアリール基と縮合している。）、
但し、上記キラルなビスホスフィン配位子は
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）；および
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、
からなる群より選択される配位子ではない。
【００４２】
この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、構造的に異なる、同一の置換基を表すＲ１５ａおよびＲ１５ｂとはどちらも構造的に異なる、同一の置換基を表す。このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの両方が、場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの両方が、場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第２のサブクラスにおいて、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの両方が、場合により置換されているアリールであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの両方が、場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第３のサブクラスにおいて、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの両方が置換アリールであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの両方が非置換アリールである。このクラスの第４のサブクラスにおいて、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの両方が、場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの両方が、場合により置換されているアリールである。
【００４３】
この第３の実施態様のキラルなビスホスフィン配位子の代表的ではあるが非限定的である例は、以下の構造：
【００４４】
【化３４】
2007531795.tif 000020
またはこれらの対応するエナンチオマーである。
【００４５】
第４の実施態様は、米国特許第５，８７４，６２９号明細書および第６，０４３，３８７号明細書（これら両方の記載内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に開示されているキラルなビスホスフィン配位子を含んでいる。この実施態様の非限定的な副次的実施態様のキラルなビスホスフィン配位子は次式：
【００４６】
【化３５】
2007531795.tif 000021
またはこれらの対応するエナンチオマーで表される。
【００４７】
この実施態様のビスホスフィン配位子の具体的ではあるが非限定的な例は、以下の化合物：
【００４８】
【化３６】
2007531795.tif 000022
またはこの対応するエナンチオマーである。
【００４９】
本発明の方法の第５の実施態様において、キラルなビスホスフィン配位子が以下の構造式：
【００５０】
【化３７】
2007531795.tif 000023
（式中、ｒは１、２、または３であり；Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールである。）、
またはこれらの対応するエナンチオマーを有する。
【００５１】
この実施態様のキラルなビスホスフィン配位子の具体的ではあるが非限定的な例は、次式：
【００５２】
【化３８】
2007531795.tif 000024
またはこの対応するエナンチオマーである。
【００５３】
本発明の方法の第６の実施態様において、キラルなホスフィン配位子は以下の構造式である。
【００５４】
【化３９】
2007531795.tif 000025
（式中、Ｒｅは、水素またはメチルであり；ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、またはα−メチルベンジルであるか；またはＲｃおよびＲｄとそれらが結合する窒素原子とを合わせたものがピロリジン環またはピペリジン環を形成する。）
【００５５】
本発明の方法の第７の実施態様において、キラルなビスホスフィン配位子は、以下の構造式のフェロセニルビスホスフィン配位子である。
【００５６】
【化４０】
2007531795.tif 000026
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、またはアリールである。）
【００５７】
この実施態様の１つのクラスにおいて、＊＊が付けられた炭素立体中心は、以下の構造式で示されるような（Ｒ）配置を有する。
【００５８】
【化４１】
2007531795.tif 000027
【００５９】
このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ４がメチルまたはエチルであり、Ｒ５およびＲ６がＣ１−４アルキルである。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６がｔ−ブチルである。
【００６０】
用語「置換Ｐｈ」は、芳香環の５つの炭素位置の少なくとも１つが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、およびＣ１−４アルキルスルホニル（各アルキル基は、非置換であるか、１から５個のフッ素で置換されているかのいずれかである。）から独立して選択される基で置換されているフェニル基を意味することを意図している。一実施態様において「置換Ｐｈ」は、４−フルオロフェニルまたは４−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００６１】
本発明の方法に含まれるキラルなフェロセニルビスホスフィン配位子は、米国特許第５，３７１，２５６号明細書、同第５，４６３，０９７号明細書、同第５，４６６，８４４号明細書、同第５，５６３，３０８号明細書、同第５，５６３，３０９号明細書、同第５，５６５，５９４号明細書、同第５，５８３，２４１号明細書、および米国再発行特許発明第３７，３４４号明細書に開示されており、これらすべての記載内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
本発明の方法の別の側面においては、Ｒ１は、ベンジルであり、このベンジルのフェニル基は、非置換であるか、フッ素、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１から５個の置換基で置換されているかのいずれかである。本発明の方法の別の実施態様において、ＺがＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ＮＲ２Ｒ３は構造式ＶＩの複素環である。
【００６３】
【化４２】
2007531795.tif 000028
（式中、Ｒ８は、水素、または非置換であるか、１から５個のフッ素で置換されているかのいずれかであるＣ１−４アルキルである。）
【００６４】
本発明の非対称水素化反応は、好適な有機溶媒中で実施される。好適な有機溶媒としては、低級アルカノール、たとえばメタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコール；２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）；ヘキサフルオロイソプロピルアルコール；フェノール；フッ素化フェノール；ポリヒドロキシル化ベンゼン、たとえば１，２，３−トリヒドロキシベンゼン（ピロガロール）および１，２，３，４−テトラヒドロキシベンゼン；テトラヒドロフラン；ジクロロメタン；メチルｔ−ブチルエーテル；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００６５】
本発明の方法の一実施態様においては、非対称水素化反応は、約０．０１から約１０ｍｏｌ％（式ＩＩのプロキラルなエナミン基質に対して）のアンモニウム塩の存在下でも行われる。一実施態様において、アンモニウム塩は、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、およびヨウ化アンモニウムからなる群より選択されるハロゲン化アンモニウム塩である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ハロゲン化アンモニウム塩が塩化アンモニウムである。別の実施態様においては、アンモニウム塩が、酢酸アンモニウムおよびギ酸アンモニウムなどのカルボン酸アンモニウム塩である。別の実施態様において、アンモニウム塩の、プロキラルなエナミン基質に対する比率は約０．０５から約５ｍｏｌ％である。
【００６６】
この反応の反応温度は、約１０℃から約９０℃の範囲とすることができる。この反応の好ましい温度範囲は約４５℃から約６５℃である。
【００６７】
この水素化反応は、約０ｐｓｉｇから約１５００ｐｓｉｇの範囲の水素圧で実施することができる。好ましい水素圧は約８０ｐｓｉｇから約２００ｐｓｉｇの範囲である。
【００６８】
ロジウム金属前駆体は、［Ｒｈ（モノオレフィン）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ジオレフィン）Ｃｌ］２、（Ｒｈ（モノオレフィン）２アセチルアセトネート］、［Ｒｈ（ジオレフィン）アセチルアセトネート］、［Ｒｈ（モノオレフィン）４］Ｘ、または［Ｒｈ（ジオレフィン）２］Ｘであり、式中のＸは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ６）、またはヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ６）からなる群より選択される非配位陰イオンである。一実施態様において、ロジウム金属前駆体が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘ、または［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］Ｘである。この実施態様の１つのクラスにおいて、ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である。
【００６９】
ロジウム金属前駆体の基質に対する比率は、約０．０１から約１０ｍｏｌ％である。ロジウム金属前駆体の基質に対する好ましい比率は、約０．０５ｍｏｌ％から約０．４ｍｏｌ％である。
【００７０】
非対称水素化のための式ＩＩのβアミノアクリル酸誘導体基質は、オレフィン系二重結合を含有し、特に明記しない場合、ＥおよびＺの両方の幾何異性体またはそれらの混合物を出発物質として含むことを意味する。構造式ＩＩの基質中の波線の結合は、ＺまたはＥの幾何異性体、またはそれらの混合物のいずれかを表している。
【００７１】
本発明の一実施態様において、非対称水素化反応のためのβアミノアクリル酸誘導体基質中の二重結合の幾何配置は、式ＶＩＩに示されるようなＺ配置である：
【００７２】
【化４３】
2007531795.tif 000029
【００７３】
非対称水素化反応のためのβアミノアクリル酸誘導体基質の調製条件下では、反応混合物から直接結晶化させることによってこのＺ異性体が容易に得られる。基質のＺ配置は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）法、たとえば核オーバーハウザー（Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ）効果（ＮＯＥ）実験によって求められる。
【００７４】
本発明の非対称水素化反応のための式ＩＩ（Ｚ＝ＯＲ２またはＳＲ２）のβアミノアクリレートエステルは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、およびこれらの水性混合物などの好適な有機溶媒中でのアンモニア源との反応によって、構造式ＶＩのβ−ケトエステルから高収率で調製することができる。
【００７５】
【化４４】
2007531795.tif 000030
【００７６】
アンモニア源としては、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、およびギ酸アンモニウムが挙げられる。一実施態様においては、アンモニア源が酢酸アンモニウムである。β−ケトエステルは、Ｄ．Ｗ．ブルックス（Ｂｒｏｏｋｓ）ら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１８：７２（１９７９）に記載されるように調製することができる。
【００７７】
βアミノアクリルアミドは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．，Ｖｏｌ．３、ｐ．１０８に記載されるようなアミド交換によって対応するエステルから調製することができる。
【００７８】
本出願全体で、以下の用語は下記の意味を有する：
用語「％エナンチオマー過剰」（「ｅｅ」と略記）は、％主要エナンチオマーから％少量エナンチオマーを引いた値を意味する。したがって、７０％エナンチオマー過剰は、一方のエナンチオマーが８５％、他方のエナンチオマーが１５％形成されることに対応する。用語「エナンチオマー過剰」は、用語「光学純度」と同義語である。
【００７９】
本発明の方法は、典型的には５０％ｅｅを超える高い光学純度の構造式Ｉの化合物を提供する。一実施態様においては、式Ｉの化合物が、７０％ｅｅを超える光学純度で得られる。この実施態様の１つのクラスにおいては、式Ｉの化合物が、８０％ｅｅを超える光学純度で得られる。このクラスの１つのサブクラスでは、式Ｉの化合物が、９０％ｅｅを超える光学純度で得られる。
【００８０】
用語「エナンチオ選択的」とは、一方のエナンチオマーが他方よりも速く生成され（または消滅し）、それによって生成物の混合物中に望ましいエナンチオマーが優勢となる反応を意味する。
【００８１】
上述のアルキル基は、直鎖または分岐の配置のいずれかである記載の長さのアルキル基を含むことを意図している。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。これらのアルキル基は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオからなる群より独立して選択される１から３個の基で置換されているかのいずれかである。
【００８２】
用語「シクロアルキル」は、５から１２個、またはこの範囲内のあらゆる数の全炭素原子のアルカンの環を意味することを意図している（すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）。
【００８３】
用語「Ｃ１−５アルキレン」は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、またはペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基を意味することを意図している。
【００８４】
用語「１，２−フェニレン」は、１位および２位で置換されているフェニル基を意味する。
【００８５】
用語「１，２−Ｃ３−８シクロアルキレン」は、環の隣接する炭素で置換されている３から８個の炭素のシクロアルキル基を意味することを意図しており、たとえば１，２−二置換シクロヘキシルおよび１，２−二置換シクロペンチルである。シクロアルキレン基は、１対の橋頭炭素原子を含有する二環式構造、たとえば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル環構造（たとえばノルボルナンおよびノルボルネン）およびビシクロ［２．２．２］オクチル環構造を含むことも意図している。
【００８６】
用語「１，３−Ｃ３−８シクロアルキレン」は、環構造の１位および３位で置換されている３から８個の炭素のシクロアルキル基を意味することを意図しており、たとえば、１，３−二置換シクロヘキシルおよび１，３−二置換シクロペンチルである。
【００８７】
用語「ハロゲン」は、ハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含むことを意図している。
【００８８】
用語「オレフィン」は、１つ以上の二重結合を含有する非環式または環式の炭化水素を意味しており、芳香環式炭化水素も含まれる。この用語には、１，５−シクロオクタジエン（「ｃｏｄ」）およびノルボルナジエン（「ｎｂｄ」）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
略記「ｃｏｄ」は「１，５−シクロオクタジエン」を意味する。
【００９０】
用語「アリール」としては、フェニルまたはナフチルが挙げられる。特に明記しない限り、「アリール」は、非置換であるか、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、およびＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１から５個の置換基で置換されているかのいずれかであり、これらのそれぞれのアルキル部分は、非置換であるか、１から５個のフッ素で置換されているかのいずれかである。
【００９１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、アリール、シクロアルキル、および芳香族ではない複素環などの他の種類の環と縮合したヘテロアリールも含んでいる。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、およびジベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロアリール」は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されているかのいずれかである。
【００９２】
本発明の新規方法を利用する代表的な実験手順を以下に詳述する。以下の実施例は、単に説明を目的としており、これらの特定の化合物を製造するための特定の条件に本発明の方法が限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【００９３】
（実施例１）
【００９４】
【化４５】
2007531795.tif 000031
【００９５】
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１−４）の調製
【００９６】
【化４６】
2007531795.tif 000032
【００９７】
ステップＡ：ビスヒドラジド（１−１）の調製
ヒドラジン（２０．１ｇ、水中３５重量％、０．２２ｍｏｌ）を、３１０ｍＬのアセトニトリルと混合した。３１．５ｇのトリフルオロ酢酸エチル（０．２２ｍｏｌ）を６０分かけて加えた。内部温度が１４℃から２５℃まで上昇した。得られた溶液を２２から２５℃で６０分間エージングした。この溶液を７℃まで冷却した。１７．９ｇの５０重量％ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｏｌ）および２５．３ｇの塩化クロロアセチル（０．２２ｍｏｌ）を、１６℃よりも低温で１３０分かけて同時に加えた。反応終了後、その混合物を２７から３０℃において２６から２７インチＨｇの減圧下で減圧蒸留して、水およびエタノールを除去した。この蒸留中、一定体積（約５００ｍＬ）を維持するために７２０ｍＬのアセトニトリルをゆっくりと加えた。得られたスラリーを濾過して、塩化ナトリウムを除去した。そのケーキを約１００ｍＬのアセトニトリルですすいだ。溶媒を除去してビスヒドラジドを得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２（ｓ，２Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）、および１１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４１．０，１１６．１（ｑ，Ｊ＝３６２Ｈｚ），１５５．８（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）、および１６５．４ｐｐｍ。
【００９９】
ステップＢ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１−２）の調製
ステップＡで得たＡＣＮ（８２ｍＬ）中のビスヒドラジド１−１（４３．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（３２．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加えながら、温度を１０℃未満に維持した。この混合物を８０℃まで加熱し、ＨＰＬＣで１−１が２面積パーセント未満となるまで、この温度で２４時間エージングした。別の容器中で、２６０ｍＬのＩＰＡｃおよび２５０ｍＬの水を混合し、０℃まで冷却した。内部温度を１０℃未満に維持しながら、このクエンチに反応スラリーを投入した。投入後、その混合物を３０分間激しく撹拌して、温度を室温まで上昇させ、水層を除去した。次に有機層を、２１５ｍＬの水、２１５ｍＬの５重量％重炭酸ナトリウム水曜積、および最後に２１５ｍＬの２０重量％ブライン水溶液で洗浄した。この洗浄後のＨＰＬＣ分析による収率は８６から９２％であった。７５から８０ｍｍＨｇ、５５℃において蒸留して揮発分を除去すると油が挙げられ、これはさらに精製せず直接ステップＣで使用することができた。その他の場合、この生成物を蒸留によって精製することで１−２が得られる。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３２．１，１１５．８（ｑ，Ｊ＝３３７Ｈｚ），１５６．２（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）、および１６４．４ｐｐｍ。
【０１０１】
ステップＣ：Ｎ−［（２Ｚ）−ピペラジン−２−イリデン］トリフルオロアセトヒドラジド（１−３）の調製
−２０℃に冷却したメタノール（１５０ｍＬ）中のエチレンジアミン（３３．１ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、内部温度を−２０℃に維持しながらステップＢで得た蒸留したオキサジアゾール１−２（２９．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。添加終了後、得られたスラリーを−２０℃で１時間エージングした。次にエタノール（２２５ｍＬ）を加え、そのスラリーをゆっくりと−５℃まで加温した。−５℃で６０分後、スラリーを濾過し、−５℃においてエタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。アミジン１−３を白色固体として得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ）、および８．３（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４０．８，４２．０，４３．３，１１９．３（ｑ，Ｊ＝３５０Ｈｚ），１５４．２、および１５６．２（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１０３】
ステップＤ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン塩酸塩（１−４）の調製
１１０ｍＬのメタノール中のアミジン１−３（２７．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を５５℃まで加温した。この温度で３７％塩酸（１１．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を１５分かけて加えた。添加中、すべての固形分が溶解して透明な溶液が得られた。この反応を３０分間続けた。得られた溶液を２０℃まで冷却し、およびシード層が形成されるまでこの温度でエージングした（１０分から１時間）。２０℃において３００ｍＬのＭＴＢＥを１時間かけて加えた。得られたスラリーを２℃まで冷却し、３０分環エージングの後、濾過した。固形分を５０ｍＬのエタノール：ＭＴＢＥ（１：３）で洗浄し、４５℃で減圧乾燥した。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）、および１０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３９．４，３９．６，４１．０，１１８．６（ｑ，Ｊ＝３２５Ｈｚ），１４２．９（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）、および１４８．８ｐｐｍ。
【０１０５】
【化４７】
2007531795.tif 000033
2007531795.tif 000034
【０１０６】
ステップＡ：４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン（２−３）の調製
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２−１）（１５０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）、メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸（１２５ｇ、０．８６８ｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．７ｇ、００６３ｍｏｌ）を、５Ｌの３つ口フラスコに投入した。室温においてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５２５ｍＬ）を一回で加え、固形分を溶解させた。室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を一回で加えながら、温度を４０℃未満に維持した。塩化ピバロイル（１０７ｍＬ、０．８６８ｍｏｌ）を１から２時間かけて滴下しながら、温度を０から５℃の間に維持した。反応混合物を５℃で１時間エージングした。４０から５０℃においてトリアゾール塩酸塩１−４（１８０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）を一回で加えた。その反応溶液を７０℃で数時間エージングした。次に、２０から４５℃において、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ）を滴下した。このバッチにシードを加え、２０から３０℃で１から２時間エージングした。次に、さらに５２５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液を２から３時間かけて滴下した。室温で数時間エージングした後、スラリーを０から５℃まで冷却して、１時間エージングした後、固形分を濾過した。得られた湿潤ケーキを、２０％ＤＭＡｃ水溶液（３００ｍＬ）、続いて２０％ＤＭＡｃ水溶液（４００ｍＬ）で２回、最後に水（４００ｍＬ）で置換洗浄した。得られたケーキを室温で減圧乾燥した。
【０１０７】
ステップＢ：（２Ｚ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−２−アミン（２−４）の調製
５Ｌの丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、ケトアミド２−３（２００ｇ）、および酢酸アンモニウム（１１０．４ｇ）を投入した。次に、添加中の温度を３０℃未満に維持しながら、メタノール（１８０ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム水溶液（５８．６ｍＬ）を加えた。さらにメタノール（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を還流温度に加熱し、２時間エージングした。反応物を室温まで冷却し、次に氷浴中で約５℃まで冷却した。３０分後、固形分を濾過し、乾燥させて、融点２７１．２℃の固体として２−４を得た。
【０１０８】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の調製
窒素雰囲気下でフラスコに、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＯＴｆ（０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｃｙ２−ｐ−Ｔｏｌ−Ｂｉｐｈｅｍｐ（配位子Ｅ）（０．１ｍｍｏｌ）を投入した。次に脱気したトリフルオロエタノール（２０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。水素化装置中に、エナミンアミド２−４（１ｍｍｏｌ）を投入し、続いて脱気した。次に、窒素下で上記触媒溶液を水素化装置に移した。３回脱気した後、１００ｐｓｉｇ水素ガス下、２０℃において２０時間かけてエナミンアミドを水素化した（分析による収率９４％、９８％ｅｅ）。
【０１０９】
１Η  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．２６（ｍ），７．０８（ｍ），４．９０（ｓ），４．８９（ｓ），４．１４（ｍ），３．９５（ｍ），３．４０（ｍ），２．６８（ｍ），２．４９（ｍ），１．４０（ｂｓ）。
【０１１０】
化合物２−５は、アミド結合回転異性体として存在する。炭素−１３シグナルが十分分割できなかったため主要回転異性体および少量の回転異性体を１つにまとめている。
【０１１１】
１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１７１．８，１５７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４２．４，９．２，２．５Ｈｚ）、１５２．２（主要）、１５１．８（少量）、１４９．３（ｄｄｄ；ＪＣＦ＝２４６．７，１４．２，１２．９Ｈｚ），１４７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４１．２，１２．３，３．７Ｈｚ），１４４．２（ｑ，ＪＣＦ＝３８．８Ｈｚ），１２４．６（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝１８．５，５．９，４．０Ｈｚ），１２０．４（ｄｄ，ＪＣＦ＝１９．１，６．２Ｈｚ），１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２６８．９Ｈｚ），１０６．２（ｄｄ，ＪＣＦ＝２９．５，２０．９Ｈｚ），５０．１，４４．８，４４．３（少量），４３．２（少量），４２．４，４１．６（少量），４１．４，３９．６，３８．５（少量），３６．９。
【０１１２】
生成物の％転化率の測定には以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した。
カラム：ウォーターズ・シンメトリー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶離液：溶媒Ａ：０．１体積％のＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：０分  ７５％Ａ：２５％Ｂ
１０分  ２５％Ａ：７５％Ｂ
１２．５分  ２５％Ａ：７５％Ｂ
１５分  ７５％Ａ：２５％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
注入体積：１０μＬ
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
保持時間：化合物２−４：９．１分
化合物２−５：５．４分
光学純度測定には以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：キラパック（Ｃｈｉｒａｐａｋ）、ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶離液：溶媒Ａ：ヘプタン中０．２体積％のジエチルアミン
溶媒Ｂ：エタノール中０．１体積％のジエチルアミン
イソクラティック実行時間：１８分
流速：０．７ｍＬ／分
注入体積：７μＬ
ＵＶ検出：２６８ｎｍ
カラム温度：３５℃
保持時間：（Ｒ）−アミン２−５：１３．８分
（Ｓ）−アミン：１１．２分
【０１１３】
（実施例２）
【０１１４】
【化４８】
2007531795.tif 000035
【０１１５】
【化４９】
2007531795.tif 000036
【０１１６】
窒素雰囲気下でフラスコに、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート｛［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４｝（４１．５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、配位子Ｄ（６９．７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびエナミンアミド２−４（４５ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物に、３７．５ｍＬのメタノール（特別に乾燥させ脱気したもの）および１１２．５ｍＬの２，２，２−トリフルオロエタノール（蒸留し脱気したもの）の溶媒混合物を加えた。次に、窒素下でこのスラリーをステンレス鋼オートクレーブに移し、ふたを閉じた。次にオートクレーブを５０℃まで加熱し、水素で５００ｐｓｉｇまで加圧した。１７時間後に採取したサンプルをＨＰＬＣで分析すると、反応終了が確認され、分析による収率９４％および９４％ｅｅとなった。
【０１１７】
（実施例３〜５）
【０１１８】
【化５０】
2007531795.tif 000037
【０１１９】
【表１】
2007531795.tif 000038
2007531795.tif 000039
【０１２０】
（実施例６）
【化５１】
2007531795.tif 000040
【０１２１】
（３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
窒素雰囲気下、２５ｍｌのフラスコに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（５．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）−ｐ−ＣＦ３Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（配位子Ｄ）（１６．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を投入した。次に脱気し蒸留した２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で４０分間撹拌した。２５ｍＬの水素化バイアル中に、前述のエナミンエステル（３ｇ、０．０１４４１ｍｏｌ）とともに２，２，２−トリフルオロエタノール（７ｍＬ）を投入した。エナミンエステルが溶解してから３ｍＬの上記触媒溶液をこの水素化バイアルに加えた（０．１ｍｏｌ％の触媒）。次に、この水素化を封止し、窒素下で水素化ボンベ中に移した。水素で３回脱気した後、５００ｐｓｉｇ水素ガス下、５０℃において２４時間かけてエナミンエステルを水素化した。
【０１２２】
ＨＰＬＣにより測定した分析による収率は９６％であり、光学純度は９７％ｅｅであった（ＨＰＬＣ条件は実施例１と同じ）。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８１（ｂｓ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．４（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、および８．１１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２４】
（実施例７〜１２）
【０１２５】
【化５２】
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【０１２６】
【表２】
2007531795.tif 000042
【０１２７】
上記実施例で使用したキラルなホスフィン配位子の構造を以下に示す。
【０１２８】
【化５３】
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【国際調査報告】
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