(57)【要約】  本発明は、一般にリン脂質、生物活性剤および賦形剤を含む粒子を有する製剤、ならびにその肺送達に関する。乾燥粉末が吸入されたPTH製剤が開示されている。低減PTH 状態の処置に有用な、DPPC、PTHおよびクエン酸ナトリウムを含む改善された製剤が開示されている。また本発明は、生物活性剤または関連する任意のその組み合わせを含む粒子の有効量を、処置を必要とする患者の気道に投与することを含む生物活性剤の肺送達方法に関するものであり、ここで、投与された粒子からの薬剤の放出が高速様式で起こる。製剤の容器を含むキットもまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤が、重量基準で、約60〜94%のDPPC；約1〜約20%のPTH；および約5〜約20%のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤。
【請求項２】
製剤が、重量基準で、約85%のDPPC；約5%のPTH；および約10%のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤。
【請求項３】
製剤が、重量基準で、約80%のDPPC；約10%のPTH；および約10%のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤。
【請求項４】
製剤が、重量基準で、約70%のDPPC；約20%のPTH；および約10%のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤。
【請求項５】
製剤が、重量基準で、約1〜89%のDPPC；約1〜約20%のPTH；約5〜約20%のクエン酸ナトリウム；および約5〜約90%のロイシンを含む粒子を有する製剤。
【請求項６】
製剤が、重量基準で、約16%のDPPC；約12.5%のPTH；約10%のクエン酸ナトリウム；および約55.5%のロイシンを含む粒子を有する製剤。
【請求項７】
製剤が、重量基準で、約13%のDPPC；約6%のPTH；約10%のクエン酸ナトリウム；および約71%のロイシンを含む粒子を有する製剤。
【請求項８】
製剤が、重量基準で、約12%のDPPC；約16%のPTH；約10%のクエン酸ナトリウム；および約62%のロイシンを含む粒子を有する製剤。
【請求項９】
粒子が、1容器あたり約1.5mg〜約20mgの集塊を含む、請求項1または5記載の製剤。
【請求項１０】
粒子が、1容器あたり約50ミクログラム〜約2mgのPTHの集塊を含む、請求項9記載の製剤。
【請求項１１】
粒子が、1容器あたり約100ミクログラム〜約1mgのPTHの集塊を含む、請求項9記載の製剤。
【請求項１２】
粒子が、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する、請求項9記載の製剤。
【請求項１３】
粒子が、約0.1/cm3未満のタップ密度を有する、請求項９記載の製剤。
【請求項１４】
粒子が、約5マイクロメートル〜約30マイクロメートルのメジアン幾何学的粒径を有する、請求項９記載の製剤。
【請求項１５】
粒子が、約6マイクロメートル〜約8マイクロメートルのメジアン幾何学的粒径を有する、請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
粒子が、約1マイクロメートル〜約5マイクロメートルの空気力学的粒径を有する、請求項９記載の製剤。
【請求項１７】
粒子が、約1マイクロメートル〜約3マイクロメートルの空気力学的粒径を有する、請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
粒子が、約3マイクロメートル〜約5マイクロメートルの空気力学的粒径を有する、請求項１６記載の製剤。
【請求項１９】
重量基準で、約60〜約94％のDPPC、約1〜約20％のPTH;および約5〜約20％のクエン酸ナトリウムを含有する有効量の粒子を、処置を必要とする患者の気道に経肺投与することを含み、ここでPTHの放出が急速である、副甲状腺ホルモンを必要とするヒト患者を処置するための方法。
【請求項２０】
重量基準で、約1〜約89％のDPPC、約1〜約20％のPTH;約5〜約10％のクエン酸ナトリウム;および約5〜約90％のロイシンを含有する有効量の粒子を、処置を必要とする患者の気道に経肺投与することを含み、ここでPTHの放出が急速である、副甲状腺ホルモンを必要とするヒト患者を処置するための方法。
【請求項２１】
a) 重量基準で、約60〜約94％のDPPC、約1〜約20％のPTH;および約5〜約20％のクエン酸ナトリウムを含有する粒子の集塊を提供すること；および
b) 粒子の集塊を有する容器から同時分散および吸入により、粒子をヒト被験体の気道に投与すること、ここでPTHの放出は急速である、
を含む、有効量のPTHを肺系に送達する方法。
【請求項２２】
a) 重量基準で、約1〜約89％のDPPC、約1〜約20％のPTH;約5〜約20％のクエン酸ナトリウム;および約5〜約90％のロイシンを含有する粒子の集塊を提供すること；および
b) 粒子の集塊を有する容器から同時分散および吸入により、粒子をヒト被験体の気道に投与すること、ここでPTHの放出は急速である、
を含む、有効量のPTHを肺系に送達する方法。
【請求項２３】
粒子が、低い転移温度のリン脂質をさらに含有する、請求項１または５記載の製剤。
【請求項２４】
２つ以上の容器を含み、前記容器が、重量基準で約60〜約94％のDPPC;約1〜約20％のPTH;および約5〜約20％のクエン酸ナトリウムを含有する粒子の単位投薬量を含む、PTHの投与のためのキット。
【請求項２５】
２つ以上の容器が、重量基準で約1〜約89％のDPPC;約1〜約20％のPTH;約5〜約20％のクエン酸ナトリウムおよび約5〜約90％のロイシンを含有する粒子の単位投薬量を含み、１つ以上の容器が、重量基準で、75％〜80％のDPPC、10％〜15％のPTHおよび10％クエン酸ナトリウムを含有する粒子の単位投薬量を含む、請求項５８記載のキット。
【請求項２６】
前記２つ以上の容器の単位投薬量が同じである、請求項２４または２５記載のキット。
【請求項２７】
前記２つ以上の容器の単位投薬量が異なる、請求項２４または２５記載のキット。
【請求項２８】
前記２つ以上の容器の使用のための取扱説明書をさらに含む、請求項２４または２５記載のキット。
【請求項２９】
請求項１または５記載の製剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
吸収抑制剤をさらに含む、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、ラロキシフェン、カルシトニンからなる群より選択される、請求項３０記載の吸収抑制剤。
【請求項３２】
ビスホスホネートが、アレンドロネートおよびリセドロネートからなる群より選択される、請求項３１記載の吸収抑制剤。
【請求項３３】
粒子が、吸入器から排出されるとき凝集していない、請求項１７記載の製剤。
【請求項３４】
粒子が、吸入器から排出されるとき凝集していない、請求項１８記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
生物活性剤（例えば治療的、診断的、および予防的薬剤）の肺送達は、例えば経口的、経皮的、および非経口的投与に対して、魅力的な代替手段を提供する。つまり、経肺投与は、典型的に医療介入の必要を伴わずに達成し得（自己投与）、注射治療と大抵関連する苦痛が避けられ、生物活性剤の酵素およびpH介在分解量（頻繁に経口治療で見受けられる）が、有意に減少し得る。また肺は、薬物吸収のために大きな粘膜表面を提供し、吸収された薬物の初回通過肝臓効果はない。さらに、多くの分子（例えば高分子）の高い生物学的利用能は、肺送達または吸入法によって達成され得ることが示されている。典型的に、深肺（deep lung）または肺胞は、吸入された生物活性剤（特に全身送達を必要とする薬剤のため）の一次標的である。
【０００２】
局所循環および／または体循環内での生物活性剤の放出速度、または放出プロフィールは、大抵の治療において重要な考察であり、肺送達に使用されるものを含む。つまり、多くの病気または状態は、効果的な治療を提供するための一貫したレベルの投与、または生物活性剤の高速送達を必要とし得る。典型的に、これは反復投薬法によって、または即座に薬剤を放出するシステムを使用することによって達成され得る。
【０００３】
ヒトにおけるPTHレベルのより良い調節のために、生物活性剤（例えばPTH）を含む効率のよい吸入法に適した製剤の必要性が存在し、ここで製剤の生物活性剤は、現在入手可能な処置および予防（特に、被験体がPTHを必要とする状態（例えば、PTHの通常レベルより低い状態が被験体中で見出される、上記した状態の１つ）の処置のために）と少なくとも同様に有効的である方法で放出される。
【０００４】
肺への送達、ならびに体循環および／または局所循環内への高速放出に適した製剤の必要性もまた存在する。かかる製剤により、処方された治療に従う患者の意欲の増大が期待され、改善された疾患処置および抑制を達成し得る。
【０００５】
重要なことに、生物活性剤の急速な放出を確保し得、一方では生物活性剤の化学的安定性を維持する製剤の必要性が存在する。
【０００６】
（発明の概要）
本発明の製剤は、生物活性剤の急速な放出を確保し、一方では生物活性剤の化学的安定性および粒子製剤の物理的安定性の両方を維持するが、後者２つは副甲状腺ホルモンの吸湿性を考えると興味深いものである。つまり出願人は、吸湿性生物活性剤の保護によって、（ａ）急速な放出、（ｂ）副甲状腺ホルモンの化学的安定性の維持、および（ｃ）粒子製剤の物理的安定性の維持、の困難な三様の組み合わせを達成した。（ｃ）に関して、粒子製剤の物理的安定性の維持は、副甲状腺ホルモン製剤の肺送達の一貫性および再現性に関して特に重要である。例えば、急速な放出、および送達の際に達成された副甲状腺ホルモンの全身性レベルの再現性を確保するために、本発明の製剤は、吸入流量速度および環境条件（上昇した湿度を含む）の両方の範囲の全域で、一貫して分散するように設計される。
【０００７】
重量基準で、およそ60 %〜およそ94 %のDPPC、およそ1 %〜およそ20 %のPTH、およびおよそ5 %〜およそ20 %のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤が開示されている。別の態様において、本発明は、重量基準で、約85 %のDPPC、約5 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤；重量基準で、約80 %のDPPC、約10 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤；または、重量基準で、約70 %のDPPC、約20 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤である。
【０００８】
別の態様において、本発明は、重量基準で、約1 %〜約89 %のDPPC、約1 %〜約20 %のPTH、約5 %〜約20 %のクエン酸ナトリウム、および約5 %〜約90 %のロイシンを含む粒子を有する製剤である。別の態様において、該粒子は、重量基準で、約16 %のDPPC、約12.5 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約55.5 %のロイシン；約13 %のDPPC、約6 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約71 %のロイシン；または約12 %のDPPC、約16 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約62 %のロイシンを含む。
【０００９】
本発明はまた、PTHを必要とするヒト患者の処置方法を特徴とし、処置を必要とする患者の気道へ経肺投与することを含み、粒子の有効量は、重量基準で、およそ60 %〜およそ94 %のDPPC、およそ1 %〜およそ20 %のPTH、およびおよそ5 %〜およそ20 %のクエン酸ナトリウム、より特に、約85 %のDPPC、約5 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウム；または約80 %のDPPC、約10 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウム；または約70 %のDPPC、約20 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウムを含む。
【００１０】
本発明はまた、PTHを必要とするヒト患者の処置方法を特徴とし、処置を必要とする患者の気道へ経肺投与することを含み、粒子の有効量は、重量基準で、1 %〜約89 %のDPPC、約1 %〜約20 %のPTH、約5 %〜約20 %のクエン酸ナトリウム、および約5 %〜約90 %のロイシンを含む。別の態様において、該粒子は、重量基準で、約16 %のDPPC、約12.5 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約55.5 %のロイシン；または約13 %のDPPC、約6 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約71 %のロイシン；または約12 %のDPPC、約16 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約62 %のロイシンを含む。
【００１１】
この方法は、PTHが通常レベルより低いこと（低減PTH状態、例えば、限定されないが、（１）副甲状腺の自己免疫破壊、（２）血中マグネシウム減少；（３）副甲状腺機能低下；（４）転移性骨腫瘍；（５）ミルク・アルカリ症候群（過剰なカルシウムの摂取）；（６）サルコイドーシス；および（７）ビタミンＤ中毒）で特徴付けられる状態の処置に特に有用である。所望により、粒子が単回の呼吸活性化ステップで送達され得る。
【００１２】
本発明はまた、PTHを必要とするヒト患者の処置方法を特徴とし、処置を必要とする患者の気道へ経肺投与することを含み、粒子の有効量は、重量基準で、およそ60 %〜およそ94 %のDPPC、およそ1 %〜およそ20 %のPTH、およびおよそ5 %〜およそ20 %のクエン酸ナトリウム、より特に、約85 %のDPPC、約5 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウム；もしくは約80 %のDPPC、約10 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウム；もしくは約70 %のDPPC、約20 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウムを含むか、または粒子の有効量は、重量基準で、1 %〜約89 %のDPPC、約1 %〜約20 %のPTH、約5 %〜約20 %のクエン酸ナトリウム、および約5 %〜約90 %のロイシンを含む。別の態様において、該粒子は、重量基準で、約16 %のDPPC、約12.5 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約55.5 %のロイシン；または約13 %のDPPC、約6 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約71 %のロイシン；または約12 %のDPPC、約16 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約62 %のロイシンを含み、ここでPTHの放出は高速である。この方法は、低減PTH状態の処置に特に有用である。所望により、粒子が単回の呼吸活性化ステップで送達され得る。
【００１３】
さらに本発明は、上記したように、PTHの有効量を送達する方法、ならびに同時分散および吸入によって、粒子の集塊を有する容器から粒子をヒト被験体の気道へ投与する方法を特徴とし、ここでPTHの放出は高速である。特に、低転移温度リン脂質を含む製剤は、高速放出に有用である。
【００１４】
本発明はまた、PTHの有効量を肺系へ送達する方法を特徴とし、重量基準で約1.5mg〜約20mgを含む粒子の集塊を、好ましくは容器中に提供することを含む。粒子の集塊は、１容器あたり約50マイクログラム〜約2mgのPTHの集塊、より特に、１容器あたり約100マイクログラム〜約1mgのPTHを含む。該粒子は、粒子の集塊を有する容器からヒト被験体の気道へ投与され、ここでPTHの放出は高速である。特に、低転移温度リン脂質を含む製剤は、高速放出に有用である。
【００１５】
本発明はまた、単独か、または他の生物活性剤（特に抗吸収剤）と組み合わせて、本明細書中に記載されるPTH製剤から選択された単位投薬量を含む２種以上の容器を含むキットを特徴とする。同一キット内に異なる製剤を含有する容器の組み合わせはまた、本発明の特徴である。例えば該キットは、粒子の単位投薬量を含む２種以上の容器を含み得、重量基準で、約60〜約94 %のDPPC、約1〜約20 %のPTH、および約5〜約20 %のクエン酸ナトリウム、より特に、約85 %のDPPC、約5 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウム；または約80 %のDPPC、約10 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウム；または約70 %のDPPC、約20 %のPTH、および約10 %のクエン酸ナトリウムを含む。あるいは該キットは、粒子の単位投薬量を含む２種以上の容器を含み得、重量基準で、1〜約89 %のDPPC、約1〜約20 %のPTH、約5〜約20 %のクエン酸ナトリウム、および約5〜約90 %のロイシン、より特に、約16 %のDPPC、約12.5 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約55.5 %のロイシン；または約13 %のDPPC、約6 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約71 %のロイシン；または約12 %のDPPC、約16 %のPTH、約10 %のクエン酸ナトリウム、および約62 %のロイシンを含む。両キットの容器は、互いに組み合わされ得る。
【００１６】
本発明はまた、少なくとも２つの容器を含むキットを特徴とし、各々の容器は、吸入に適した乾燥粉末PTHを異なる量で含有する。
【００１７】
別の局面において、本発明は、重量基準で、75 %のDPPC、15 %のPTH、および10 %のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤を特徴とし、ここで該製剤の調製方法は、DPPC溶液を調製すること；PTHおよびクエン酸ナトリウム溶液を調製すること；各溶液を50℃の温度まで加熱すること；全溶質濃度が、１リットルあたり３グラムより大きい（例えば、5、10、または15グラム／リットル）ように２つの溶液を組み合わせること；および組み合わせた溶液をスプレードライして粒子を形成することを含む。１つの態様において、組み合わせた溶液の溶質濃度は、１リットルあたり15グラムである。
【００１８】
別の態様において、上記粒子は、粒子（例えば、1.0、1.5、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、または25mg）を含有する約1.5mg〜約20mgのPTHの集塊を含む。１つの態様において、送達される粒子総質量の血液中での治療学的に関連のあるPTH用量に対して、0.2〜0.6mgの集塊はPTHに相違なく、ここで体循環に送達される治療学的に関連のあるPTHの用量は、およそ20マイクログラム〜およそ25マイクログラムである。別の態様において、送達されるPTHの用量は、一日につき一回、50マイクログラム〜2mgである。別の態様において、送達されるPTHの用量は、100マイクログラム〜1mgである。
【００１９】
別の態様において、上記の粒子は、約0.4g/cm3未満のタップ密度、および／または約5マイクロメートル〜約30マイクロメートルのメジアン幾何学的粒径、および／または約1マイクロメートル〜約5マイクロメートルの空気力学的粒径を有する。
【００２０】
本発明は、非常に多くの利点を有する。例えば、吸入に適する粒子は、制御可能な、特に高速放出プロフィールを有するように設計され得る。この高速放出プロフィールは、肺において、投与された生物活性剤、特にPTH、の短縮された残存を提供し、治療レベルの薬剤が局所環境または体循環中に存在する時間量を、減少させる。薬剤の高速放出は、低減PTH状態の処置のためのPTH等の、薬剤の高速放出を必要とする多くの治療剤に現在使用される注射治療に対して、望ましい代替手段を提供する。さらに本発明は、肺系への送達方法を提供し、ここで、典型的に吸入治療に見られる薬剤の高い初期放出が増大し、非常に高い初期放出を与える。結果として、患者コンプライアンスおよび快適さが、投薬頻度の減少だけでなく、患者に対してより従順な治療を提供することによって増大され得る。
【００２１】
この乾燥粉末送達系は、小さく、便利で、かつ割安の送達装置から有効で再現的な投薬送達を可能とし、吸入流量速度および環境条件の範囲の全域を含む。さらに、単純で便利な吸入器は、室温に適した粉末とともに、現在入手可能な注射の魅力的な代替を提供し得る。この系は、PTH治療に従う患者の意欲を増大させることにより、低減PTH状態を患う患者の改善されたPTHレベルの達成を助けるための可能性を有する。
【００２２】
本発明のさらなる別の局面において、副甲状腺ホルモンは第二の活性剤、特に抗吸収剤と組み合わされる。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、生物活性剤、特にPTHを高速様式で放出することを可能にする粒子に関する。疾患の処置方法、およびこれらの粒子を使用する肺系による送達方法もまた開示される。したがって、該粒子は高速放出特性を有する。高速放出は、この用語が本明細書中で使用される場合、投与後の最初の２時間、より好ましくは最初の１時間に典型的に見られる、増大した薬力学的応答（限定されないが、生物活性剤の血清レベルを含む）を言う。高速放出はまた、活性剤、特に吸入されたPTHの放出を言い、薬剤の有効レベルの放出期間は、活性剤の現在入手可能な皮下注射で見られるものと、少なくとも同じか、好ましくは短いものである。活性剤としては、限定されないが、PTH、PTH(1-84)、rhPTH-(1-84)(Allelix Biopharmaceuticals)、PTH断片（限定されないが、rhPTH(1-34)、テリパルチド(teripartide)(rDNA起源)組み換え副甲状腺ホルモン(1-34)(FORTEOTM, Eli Lilly & Co)、hPTH(1-34)、hPTH(1-31)、および単環式hPTH(1-31)(Andreassenら)を含む）、さらなるPTH断片およびそのアナログ（例えば、OstabolinおよびOstabolin-CTM(Zelos Therapeutics, Waltham, MA)、ならびに他のC-末端PTH断片および以下集合的にPTHと言うN-末端PTH断片）が挙げられる。本発明の好ましい医薬組成物は、hPTH 1-34、rhPTH 1-34、またはOstabolin-C、特に生物活性環式アナログ(1-31) PTH断片を含む。副甲状腺ホルモンは、骨吸収、骨形成、または両方を誘導し得、患者の特定の状況を調整する処置選択に使用され得る。少なくとも、これらの処置選択に対する理由の一部分は、副甲状腺ホルモンの破骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、および骨管壁細胞への影響である。
【００２４】
しかしながら、生物活性剤の肺系への送達は、投与後の薬剤の高速放出を生じ得る。例えば、Pattonらに対する米国特許第6,080,712号；5,814,607号および5,607,915号は、気管内送達による乾燥粉末製剤の投与に続くPTH 34の吸収を記載する。PTHレベルのピークは、ラットに対して、約15分で達した。Backstoemは、米国特許第6,436,902号中で、効果を得るための、副甲状腺ホルモンの送達、および向上物質の吸収の使用を開示する。副甲状腺ホルモンは、細胞外液中のカルシウムおよびリン濃度の最も重要な内分泌調節因子である。このホルモンは副甲状腺の細胞から分泌され、その主要な標的細胞を骨および腎臓中に見出す。別のホルモン（副甲状腺ホルモンの関連したタンパク質）は、副甲状腺ホルモンとしての同一の受容体に結合し、発達上の主要な効果を有する。大抵の他のタンパク質ホルモンのように、副甲状腺ホルモンはプレプロホルモンとして合成される。細胞内プロセシングの後、成熟ホルモンはゴルジ体内の分泌小胞中に詰め込まれ、エキソサイトーシスにより血液中に分泌される（the secreted into blood by exocytosis）。内因性副甲状腺ホルモンは、84アミノ酸の直線タンパク質として分泌される。
【００２５】
副甲状腺ホルモンは、少なくとも３つのプロセスを刺激することによって、その役割を達成する。第一に、PTHは骨からのカルシウムに移動性を持たせる。その機構は不明瞭のままであるが、副甲状腺ホルモンの詳細に記録された効果は、破骨細胞を刺激して骨ミネラルを再吸収し、カルシウムを血液中に遊離させる。第二に、PTHは小腸からのカルシウムの吸収を向上させる。小腸からのカルシウム吸収を促進することは、明らかに、血液レベルのカルシウムの上昇を供給する。副甲状腺ホルモンはこのプロセスを刺激するが、腎臓におけるビタミンＤの活性形態の生成を刺激することによる、間接的なものである。ビタミンＤは、腸上皮細胞中にてカルシウム結合性タンパク質の合成を誘導し、血液中のカルシウムの有効な吸収を促進する。第三に、PTHは尿中のカルシウム損失を抑制する。つまり、骨および腸からカルシウムの血液中への流れを刺激することに加え、副甲状腺ホルモンは、尿中のカルシウムの排出を抑制し、かくして血中のカルシウムを維持する。この効果は、カルシウムの尿細管での再吸収を刺激することによって媒介される。腎臓上での副甲状腺ホルモンの別の効果は、尿中のリン酸イオンの損失を刺激することである。
【００２６】
http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/thyroid/pth.htmlかくしてPTHは、（１）骨からカルシウムおよびリンの放出を増大させ、（２）カルシウムの損失を減少させ；（３）尿中のリンの損失を増大させ；ならびに（４）25−ヒドロキシビタミンＤから腎臓での1,25-ジヒドロキシビタミンＤの活性化を増大させる。PTHの分泌は血中カルシウムのレベルによって調整される。低血漿カルシウムは、分泌されるための増大したPTHの原因となるが、実際は増大した血漿カルシウムはPTH放出を阻害する。典型的な正常値は、10-55pg/ml(pg/ml＝１ミリリットルあたりのピコグラム数)である。通常より高いPTHのレベルは、（１）慢性腎不全；（２）副甲状腺機能亢進；（３）吸収不良症候群（腸管での栄養分の不十分な吸収）；（４）成人骨軟化症；（５）小児くる病；および（６）ビタミンＤ欠乏症と関連があり得る。通常より低いレベルは、（１）副甲状腺の自己免疫破壊；（２）血中マグネシウム減少；（３）副甲状腺機能低下；（４）転移性骨腫瘍；（５）ミルク・アルカリ症候群（過剰なカルシウム摂取）；（６）サルコイドーシス；および（７）ビタミンＤ中毒と関連があり得る。副甲状腺ホルモンの慢性的な分泌、または連続注入が、骨の脱灰および骨質量の損失を導くということは、疑いの余地が無い。しかしながら、ある状況において、副甲状腺ホルモンを用いた処置は、実際、骨質量および骨強度の増大を刺激する。外見上この逆説的な効果は、ホルモンが脈中（例えば、毎日の一回の注射によって）に投与される場合に起こり、かかる処置は、骨粗しょう症等の疾患のための効果的な治療と思われる。かくして、PTHは、通常より低いレベルの副甲状腺ホルモンを持つ被験体の処置に有用である。PTHは、他の状態のためにプロテアーゼ阻害剤を受け入れる患者の骨壊死の処置において有用であり得る。
【００２７】
１つの態様において、高速放出粒子は、PTH、クエン酸ナトリウムおよびリン脂質を使用して製剤化され得る。別の態様において、該粒子は、PTH、ロイシンおよびリン脂質を使用して製剤化され得る。適切なリン脂質の選択は、以下により詳細に記載されるように、放出プロフィールに影響を与えると考えられる。好ましい態様において、高速放出は、放出期間が短いこと、および放出された薬剤のレベルが大きいことの両方に特徴によって特徴付けられる。
【００２８】
本発明の粒子は、特異的な薬物放出特性を有する。放出速度は、以下に記載されるように、およびSujit Basu,らによる「Modulation of Release from Dry Powder Formulations」と題する2000年8月23日に提出された米国出願第09/644,736号にさらに記載されるように、制御され得る。薬物放出速度は、製剤からの生物活性剤の放出の半減期に関して記載され得る。本明細書中で使用される場合、用語「半減期」は、粒子中に含有された最初の薬物搭載量の50%の放出を必要とする時間をいう。急速、または高速薬物放出速度は、一般に30分未満であり、約1分〜約６０分の範囲である。
【００２９】
薬物放出速度はまた、当業者に公知の放出定数に関して記載され得る。粒子からの薬物の放出速度は、粒子の温度特性もしくは物理学的状態の転移を調整することによって制御され得るか、または最適化され得る。本発明の粒子は、そのマトリックス転移温度によって特徴付けられる。本明細書中で使用される場合、用語「マトリックス転移温度」は、粒子を、分子の移動性がより少ないガラス状相もしくは硬直相から、より無定形な相、ゴム状相、融解状態相もしくは液体様相に変形させる温度をいう。本明細書中で使用される場合、「マトリックス転移温度」とは、粒子の構造上の完全性が、粒子からの薬物のより急速な放出を分け与える方法により減少する温度である。マトリックス転移温度が高い場合、薬物分子の移動性が増加してより急速な放出を生じるために、粒子構造は変化する。対照的にマトリックス転移温度が低い場合、薬物粒子の移動性は限定され、より緩慢な放出を生じる。「マトリックス転移温度」は、異なる相の転移温度（例えば、溶解温度（Tm）、結晶温度（Tc）、ならびに固体内の順序および／または分子移動性の変化を表すガラス転移温度（Tg））に関し得る。用語「マトリックス転移温度」は、本明細書中で使用される場合、転移温度の高い方が低い方より薬物の放出が急速である、粒子マトリックスの複合または主要な転移温度をいう。
【００３０】
実験的に、マトリックス転移温度は、当該技術分野で公知の方法、特に示差走査熱量計(DSC)によって決定され得る。粒子または乾燥粉末のマトリックス転移挙動を特徴付ける他の技術は、シンクロトロンＸ線回折および凍結割断電子顕微鏡を含む。
【００３１】
マトリックス転移温度を使用し、所望の薬物放出動態を有する粒子を作製し、所望の薬物放出速度に対して粒子製剤を最適化し得る。特異的マトリックス転移温度を有する粒子を調製し、インビトロまたはインビボ放出アッセイ、薬物動態研究および当該技術分野で公知の他の技術によって、薬物放出特性について試験し得る。一旦、マトリックス転移温度と薬物放出速度の間の関係が確立されると、所望のまたは標的される放出速度は、対応するマトリックス転移温度を有する粒子を形成および送達することによって得られうる。薬物放出速度を、投与される粒子のマトリックス転移温度を調節することによって修飾または最適化し得る。
【００３２】
本発明の粒子は、所望のまたは標的される薬物放出速度を生じるマトリックス転移温度を、単独または組み合わせで粒子に対し促進するまたは与える１つ以上の材料を含む。適する材料またはその組み合わせの特性および例は、更に以下に記載される。例えば、薬物の高速放出を得るために、併用する場合、低いマトリックス転移温度を生じる材料が好ましい。本明細書で使用される場合、「低い転移温度」は、被験体の生理学的温度以下またはおよそその温度であるマトリックス転移温度を有する粒子をいう。低い転移温度を有する粒子は、限定される構造完全性を有し、より非晶質、ゴム状、融解した状態または液体状である傾向がある。作用の構造のいずれかの特定の解釈にとらわれるということを意図せず、低いマトリックス転移温度を有する粒子について、粒子マトリックスの完全性は、体温（典型的におよそ37℃）および高湿度（肺で100％に近づく）に曝露される場合、短期間内での転移を経て、これらの粒子の成分は、薬物を急速に放出し、かつ摂取し易くする高い分子運動性を有する傾向があると考えられる。
【００３３】
高い相転移温度を有する材料の混合物によって粒子を設計および作製することを使用して、得られる粒子のマトリックス転移温度および与えられた薬物について、対応する放出プロフィールを変更し調整し得る。
【００３４】
所望の転移温度を有する粒子を産生する材料の適切な量の組み合わせは、実験的に、例えば所望の材料の変化する割合を有する粒子を形成する、混合物のマトリックス転移温度を測定する（例えば、DSCによって）、所望のマトリックス転移温度を有する組み合わせを選択する、および任意に、使用される材料の割合を更に最適化することによって、決定され得る。
【００３５】
所望のまたは標的されるマトリックス転移温度を有する粒子を形成するために使用されるリン脂質の量は、実験的に、目的のリン脂質の様々な割合における混合物を形成する、それぞれの混合物に対する転移温度を測定する、および標的される転移温度を有する混合物を選択することによって、決定され得る。リン脂質混合物のマトリックス転移温度に対する、リン脂質混和性の影響を、第一のリン脂質と、第一のリン脂質との変化する混和性を有する他のリン脂質を組み合わせること、および組み合わせの転移温度を測定することによって決定され得る。
【００３６】
好ましい態様では、粒子は１つ以上のリン脂質を含む。リン脂質またはリン脂質の組み合わせを選択し、特異的薬物放出特性を粒子に付与する。ヒト被験体への肺送達に適したリン脂質は、好ましい。１つの態様において、リン脂質は肺に対して内因性である。他の態様において、リン脂質は肺に対して非内因性である。リン脂質は約1〜約99重量％の範囲の量で、粒子中に存在し得る。好ましくは、リン脂質は約10〜約80重量％の範囲の量で、粒子中に存在し得る。他の例では、粒子におけるリン脂質の量は、およそ40％〜80％、例えば、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、または85％である。他の態様において、リン脂質はDPPCである。リン脂質の例は、しかし制限されずに、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホアスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールまたはその組み合わせを含む。修飾されたリン脂質は、例えば、修飾されたそれらの頭部基(head group)（例えば、アルキル化された、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾された）を有するリン脂質をまた、使用し得る。
【００３７】
１つ以上のリン脂質と他の材料との組み合わせをまた使用して、所望のマトリックス転移温度を得うる。例は、ポリマーおよび他の生体材料（例えば、脂質、スフィンゴリピド、コレステロール、界面活性剤、ポリアミノ酸、多糖類、タンパク質、塩および他等）を含む。所望のまたは標的されたマトリックス転移温度を得るために選択される、量および混和性パラメーターを決定し得る。
【００３８】
概して、患者のおよその生理学的体温よりも高くないマトリックス転移温度を生じる、リン脂質、リン脂質の組み合わせ、同様に、他の材料とリン脂質の組み合わせは、高速薬物放出特性を有する粒子を作製することにおいて、好ましい。かかるリン脂質またはリン脂質の組み合わせを、本明細書は、低い転移温度を有するという。好適な低い転移温度リン脂質の例を、表１に記載する。示される転移温度は、Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL) Catalogから得られる。
【００３９】
【表１】
2007522149.tif 000002
【００４０】
肺中で内因的に見出されたものから選択された頭部基を有するリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールまたはそれらの組み合わせ）は好ましい。
【００４１】
上記の材料を、単独または組み合わせで使用し得る。患者の体温よりも高くない相転移温度を有する他のリン脂質をまた、単独でまたは他のリン脂質もしくは材料の組み合わせで、使用し得る。
【００４２】
本発明の粒子（特に、高速放出粒子）を、経肺送達する。本明細書で使用される用語「肺送達」とは、気道への送達をいう。本明細書で定義される「気道」は、上気道（口腔咽頭部および喉頭を含む）、続いて気管支および細気管支（例えば、末端および呼吸の）への分岐へと続く気管を含む下気道を包含する。上気道および下気道を、誘導気道と称する。次いで、末端細気管支が呼吸系細気管支に分かれ、次いで最終的な呼吸帯（すなわち、肺胞または深肺）に至る。深肺または肺胞は、典型的に、全身的薬物送達のための吸入された治療製剤の所望の標的である。
【００４３】
本明細書で使用される用語「肺のpH範囲」とは、患者の肺中で起こり（encounter）得る、pH範囲をいう。典型的に、ヒト中で、pHのこの範囲は、約6.4〜約6.7等の、約6.4〜約7.0である。気道被覆流体（ＡＬＦ）のpH値は、R.A.Patentによる「Comparative Biology of the Normal Lung」,CRC Press, (1991)中で報告されて、6.44〜6.74の範囲に及ぶ。
【００４４】
治療剤または予防剤をまた、本明細書では「生物活性剤」、「医薬」または「薬物」と称し得る。粒子中に存在する治療および予防剤は、約0.1重量％〜約30重量％の範囲に及び得る。他の態様において、粒子中の生物活性剤の量は、およそ10％〜20％、例えば、5％、10％、15％、20％、25％、30％または間の量である。
【００４５】
生物活性剤の組み合わせをまた、使用し得る。薬物が粒子を介して分散される粒子は、好ましい。更なる適した生物活性剤は、局所的、全身的またはその組み合わせで作用し得る薬剤を含む。本明細書で使用される用語「生物活性剤」は、薬剤またはその薬学的に許容され得る塩であり、インビボで放出される場合、所望の生物学的活性（例えば、インビボにおける治療的および/または予防的特性）を有する。該薬剤は、抗健康促進剤等（エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)、ラロキシフェン(Evista, Eli Lilly);およびカルシトニン(特に、ナザルサーモン(nasal salmon)カルシトニン(Miacalcin, Novartis))およびビスホスホネート（アレンドロネート（Fosamax, Merck）およびリセドロネート(risedronate)(Actonel, Procter＆Gambel/Aventis)）を含むが限定されない）の様々な生物学的活性を有し得る。抗健康促進剤（特に、アレンドロネート）の好ましい用量は、１日あたり約5〜25mg、特に一日あたり10mgに及ぶ。かかる組み合わせは、骨ミネラル密度における効果を高めると予測される。
【００４６】
粒子は、薬剤および脂質（特に、リン脂質）とは別の、カルボン酸を更に含み得る。１つの態様では、カルボン酸は少なくとも２つのカルボキシル基を含む。カルボン酸は、その塩、同様に２つ以上のカルボン酸および/またはその塩の組み合わせを含む。好ましい態様では、カルボン酸は親水性カルボン酸またはその塩である。適したカルボン酸は、限定されないが、ヒドロキシジカルボン酸、ヒドロキシトリカルボン酸等を含む。クエン酸およびクエン酸塩等（例えば、クエン酸ナトリウム）は、好ましい。カルボン酸および/もしくはその塩の組み合わせまたは混合物をまた、使用し得る。
【００４７】
カルボン酸はまた、約０重量％〜約80重量％の範囲の量の粒子において存在し得る。好ましくは、カルボン酸は、約10％〜約20％、例えば、5％、10％、15％、20％、または25％の範囲の量で粒子中に存在し得る。
【００４８】
本発明における使用に適した粒子はまた、更にアミノ酸を含む。アミノ酸を含む粒子は、2003年7月１日発行の米国特許出願第6,586,000号および2000年8月23日に出願された同時係属米国特許出願番号第09/644,320号（両方の全教示は、参照として本明細書中で援用される）において開示される。好ましい態様において、アミノ酸は疎水性である。使用し得るアミノ酸の例は、限定されないが、グリシン、プロリン、アラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファンを含む。好ましい疎水性アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、グリシンおよびトリプトファンを含む。疎水性アミノ酸の組み合わせをまた、使用し得る。更に、疎水性および親水性（好ましくは、水中で分配する）アミノ酸の組み合わせ（ここで、全体の組み合わせは、疎水性である）をまた、使用し得る。１つ以上のアミノ酸の組み合わせをまた、使用し得る。非自然発生アミノ酸は、例えば、ベータ-アミノ酸を含む。疎水性アミノ酸のD,L立体配置およびラセミ混合物の両方を、使用し得る。適した疎水性アミノ酸はまた、アミノ酸誘導体またはアナログを含み得る。本明細書で使用されるように、アミノ酸アナログは、以下の式；-NH-CHR-CO-（式中、Rは脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基であり、式中、Rは自然に生じるアミノ酸の側鎖に対応しない）を有するアミノ酸のDまたはL立体配置を含む。本明細書で使用する場合、脂肪族基は、直鎖状、分枝状もしくは環状の、完全に飽和されるC1〜C8炭化水素を含み、これは窒素、酸素もしくは硫黄等の１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、および/またはこれは１つ以上の不飽和物の単位を含む。芳香族またはアリール基は、炭素環式芳香族基（フェニルおよびナフチル）ならびに複素環式芳香族基（イミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびアクリジンチル等）を含む。アミノ酸について論じる場合、上記のいずれかが使用され得ることが理解される。
【００４９】
いくつかの好適なアミノ酸、アミノ酸アナログおよびその塩は、市販で得られ得る。他のものは、当該技術分野で公知の方法によって合成し得る。合成技術は、例えば、GreenおよびWuts「Protecting Groups in Organic Synthesis」John Wiley および Sons,Chapters 5および7,1991中に記載される。
【００５０】
疎水性は、非極性溶媒と水の間のアミノ酸の分配に関して、一般的に規定される。疎水性アミノ酸は、非極性溶媒に対する選択性を示す酸である。アミノ酸の相対的疎水性を、グリシンが0.5の値を有する疎水性スケールで表わし得る。かかるスケール上で、水に対する選択性を有するアミノ酸は、0.5以下の値を有し、非極性溶媒に対する選択性を有するものは、0.5より大きい値を有する。本明細書で使用される場合、疎水性アミノ酸とは、疎水性スケールが、0.5以上の値を有するアミノ酸をいい、言い換えれば、グリシンの値と少なくとも等しい非極性酸中に分配する傾向を有する。
【００５１】
アミノ酸は、約5重量％〜約90重量％の量で、本発明の粒子中で存在し得る。好ましくは、アミノ酸は、約15重量％〜約50重量％の範囲の量で、粒子中で存在し得る。疎水性アミノ酸の塩は、粒子中で存在し得る。アミノ酸を含む粒子を形成および送達する方法は、「Use of Simple Amino Acids to Form Porous Particles During Spray Drying」と題される、1999年8月25日に出願された米国特許出願第 09/382,959号において、および「Use of Simple Amino Acids to Form Porous Particles」と題される、2000年8月23日出願の米国特許出願第09/644,320号（全教示は、参照として本明細書中に取り込まれる）において記載される。
【００５２】
更なる態様において、粒子はまた、例えば、緩衝塩、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂肪酸、脂肪酸エステル、無機化合物およびリン酸塩等の他の物質を含み得る。しかしながら、好ましい粒子は、アルブミン、デキストラン、多糖類、ラクトース、トレハロース、およびシクロデキストリンを含まないもの(free)である。
【００５３】
さらに他の態様では、粒子は上記の荷電した(charged)脂質の１つ以外の界面活性剤を含む。本明細書で使用されるように、用語「界面活性剤」は、２つの不混和相の間の界面（水と有機ポリマー溶液の間の界面、水/空気界面または有機溶媒/空気界面等）に、選択的に吸着（absorb）する、いずれかの薬剤をいう。界面活性剤は、親水性部分および疎水性部分を一般的に有し、粒子への吸着において、それらが同様に被覆した粒子を引き寄せない外部環境への部分を表わす傾向があり、かくして粒子の凝集を減少させる。界面活性剤はまた、治療または予防剤の吸収を促進し、薬剤の生物学的利用能を増加させる。
【００５４】
本発明の粒子の作製において使用され得る、好適な界面活性剤は、限定されないが、ヘキサデカノール；脂肪族アルコール（ポリエチレングリコール(PEG)等）；ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル；表面活性脂肪酸（パルミチン酸またはオレイン酸等）；グリココレート；サーファクチン;ポロキソマー(poloxomer);ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタントリオレエート(Span 85)等）；およびチロキサポールを含む。
【００５５】
界面活性剤は、約9重量％〜約94重量％の範囲の量で、粒子中で存在し得る。好ましくは、クエン酸塩存在下の場合、それは、約60重量％〜約94重量％の範囲の量で、粒子中で存在し得る。好ましくは、クエン酸塩およびロイシンの存在下の場合、それは、約１重量％〜約89重量％の範囲の量で、粒子中で存在し得る。
【００５６】
粒子が、カルボン酸、多価の塩、アミノ酸、界面活性剤またはそのいずれかの組み合わせを含む場合、粒子のこれらの成分と荷電した脂質の間の相互作用が起こりうることが、理解される。
【００５７】
粒子（本明細書中で粉末ともいう）は、吸引に対して適する乾燥粉末の形態であり得る。特定の態様において、粒子は、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有し得る。約0.4g/cm3未満のタップ密度（例えば、0.4g/cm3）を有する粒子は、本明細書において「空気力学的に軽い粒子」をいう。0.1g/cm3未満のタップ密度（例えば、0.1g/cm3）を有する粒子は、より好ましい。
【００５８】
空気力学的に軽い粒子は、好ましい大きさ（例えば、少なくとも約5ミクロン（μm）の容量メジアン幾何学的直径(VMGD)）を有する。１つの態様において、VMGDは、約5μm〜約30μm(例えば、5、10、15、20、25または30μm)である。本発明の他の態様において、粒子は、約9μm〜約30μmの範囲に及ぶVMGDを有する。他の態様において、粒子は、少なくとも5μm、例えば、約5μm〜約30μm（例えば、5、10、15、20、25もしくは30μm)、または約7μm〜約8μm（例えば、6μm、7μm、もしくは8μm)のメジアン直径、質量(mass)メジアン直径(MMD)、質量メジアンエンベロープ直径（MMED）、または質量メジアン幾何学的直径（MMGD）を有する。
【００５９】
空気力学的に軽い粒子は、好ましくは、約1μm〜約5μm（例えば、1、2、3、4または5μm)の間の、「質量メジアン空気力学的直径」(MMAD)(また、本明細書では「空気力学的直径」ともいう)を有する。本発明の１つの態様では、MMADは約1μm〜約3μmである。他の態様において、MMADは約3μm〜約5μmである。
【００６０】
本発明の他の態様において、粒子は約0.4g/cm3未満の、エンベロープ質量密度（本明細書において、「質量密度」ともいう）を有する。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、封入される範囲内の最小球体エンベロープ容量で割った粒子の質量として、規定される。
【００６１】
タップ密度を、当業者に既知の器具を使用することによって、測定し得る。低いタップ密度に寄与し得る特徴は、不規則表面構造（texture）および多孔性構造を含む。実際に、高い表面面積粒子（Batyckyらの「Improved Particulate Compositions for Pulmonary Delivery」と題された同時係属特許出願U.S.S.N. 10/300,657において記載されたもの等）は、本発明における使用に対して、特に適する。U.S.S.N. 10/300,657の全教示は、参照として本明細書中で援用される。
【００６２】
粒子の直径(例えば、それらのVMGD)を、当該技術分野で周知の器具を使用して、測定し得る。試料中の粒子の直径は、粒子の組成および合成方法等の要素によって変動するであろう。試料中の粒子の大きさの配分を選択し、気道内の標的部位内で最適に沈着させ得る。
【００６３】
実験的に、空気力学的直径を、当業者に周知の方法を使用して、決定し得る。Schmitkeらの「Particles for Inhalation Having Rapid Release Properties」、と題される同時係属米国特許出願番号第10/179,463号および「High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol」と題され、2000年6月9日に出願された、出願番号第 09/591,307号の米国特許出願、および「Highly Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol」と題された、2001年6月8日に出願された、Edwardsらの、米国特許出願番号第09/878,146号の一部継続出願を参照（その全教示は、参照として本明細書で援用される）。
【００６４】
約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、少なくとも約５μｍのメジアン直径、および約１μｍ〜約５μｍ、好ましくは約１μｍ〜約３μｍの空気力学的直径を有する粒子は、口腔咽頭領域における慣性および重力沈着をより多く回避することができ、気道または深肺に標的される。より大きな、より多孔性の粒子は、吸入治療のために現在使用されているようなより小さく密なエーロゾル粒子よりも効率的にエーロゾル化することができるので、それらの使用は好都合である。
【００６５】
該粒子は、深肺または上気道もしくは中央気道のような気道の選択された領域への局所送達のために、適切な材料、表面粗度、直径およびタップ密度で作製され得る。例えば、上気道送達のためにはより高密度もしくはより大きな粒子が使用され得る、または試料中において異なるサイズの粒子の混合物（同じまたは異なる治療薬で提供される）が１回の投与で肺の異なる領域を標的とするように投与され得る。約３〜約５μｍの範囲の空気力学的直径を有する粒子が、中央気道および上気道への送達に好ましい。深肺への送達のためには約１〜約３μｍの範囲の空気力学的直径を有する粒子が好ましい。
【００６６】
一態様において、本発明の粒子は、約１〜３ミクロンの空気力学的直径および２ｂａｒ／１６ｍｂａｒ圧において約５〜約７．５ミクロンの平均幾何学的直径を有する。別の態様において、粒子は、２ステージAnderson Cascade Impactor(ACI)アッセイを用いて検出される微粒子画分(FPF)が約３．４ミクロン未満の粒子を約３５〜５５％有する。別の態様において、粒子は、約５．６ミクロン未満の微粒子画分を有する粒子を約６０〜８０％有する。２ステージACIアッセイを用いて微粒子画分を測定する方法は、当業者に周知である。かかるアッセイの一例は以下の通りである。微粒子画分(FPF)を、２つのステージを有する減縮(reduced)Thermo Anderson Cascade Impatorを用いて測定する。１０ミリグラムの粉体をサイズ２ヒドロキシ(hydrox)プロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル内に計量する。６０Ｌ／分で２秒間作動させた単回呼吸作動性乾燥粉体吸入器を用いて粉体を分散させる。これらのステージは、（１）５．６ミクロンと３．４ミクロンの間および（２）３．４ミクロン未満の有効排除径(ECD)の粒子を回収するために選択し、沈着した粉体を回収するための多孔性フィルター材料を実装する。各ステージで沈着した質量を重量分析により測定する。次いで、FPFをカプセル内に負荷された全質量に対する割合で示す。
【００６７】
別の態様において、本発明の粒子は、RODOSにより測定されるように、１ｂａｒにおいて約５〜約８ミクロンの平均幾何学的直径を有する。
【００６８】
エーロゾルの慣性嵌入と重力沈降が通常の呼吸条件での気道および肺細葉における主要な沈着機序である。Edwards, D. A., J. Aerosol Sci., 26:293〜317(1995)。両方の沈着機序の重要性は、粒子（またはエンベロープ）体積ではなくエーロゾルの質量に比例して上昇する。肺におけるエーロゾル沈着部位はエーロゾルの質量によって決定されるので（少なくとも平均空気力学的直径が約１μｍを超える粒子では）、粒子表面の不規則性と粒子の多孔性を高めることによってタップ密度を低下させることにより、より大きな粒子エンベロープ体積を肺に送達することができ、他の物理的パラメータはすべて等しい。
【００６９】
好適な粒子は、予め選択されたサイズ分布を有する粒子試料を与えるように、例えば、濾過または遠心分離により作製または分離することができる。例えば、試料中、約３０％、５０％、７０％、または８０％を超える粒子が少なくとも約５μｍの選択された範囲内の直径を有し得る。所定の割合の粒子が分類されるべき選択された範囲は、例えば、約５〜約３０μｍの間、または任意に約５〜約１５μｍの間であり得る。好ましい一態様では、少なくとも粒子の一部は約９〜約１１μｍの間の直径を有する。少なくとも約９０％、または任意に約９５％もしくは約９９％が選択された範囲内の直径を有するように、任意に粒子試料を作製することができる。粒子試料中の空気力学的に軽い、より大きな直径の粒子のより高い割合での存在は、かかる粒子に組み込まれた治療剤または診断剤の深肺への送達を高める。大きな直径の粒子は、一般に少なくとも約５μｍのメジアン幾何学的直径を有する粒子を意味する。
【００７０】
粒子は、噴霧乾燥により調製され得る。例えば、生体活性剤と、会合時に活性剤と反対の電荷を有する１以上の荷電リン脂質とを含む、本明細書で「原料液」または「原料混合物」ともいう噴霧乾燥する混合物を噴霧乾燥機に供給する。例えば、タンパク質活性剤を用いる場合、該活性剤は、該活性剤のｐＩより大きいか、これ未満のバッファー系に溶解してもよい。具体的には、例えばPTHを、水性バッファー系（例えば、クエン酸、リン酸、酢酸など）、または0.01N HClに溶解してもよい。次いで、得られた溶液のｐＨを、適切な塩基性溶液（例えば、1N NaOH）を用いて所望の値に調整し得る。好ましい一態様において、ｐＨは、約７．４に調整され得る。別の態様において、ｐＨは、約４．０に調整され得る。さらに、所望により、溶液をその沸点未満の温度、例えば、約５０℃まで加熱し得る。典型的には、カチオン性リン脂質は有機溶媒または溶媒の組み合わせに溶解する。次いで、２つの溶液を互いに混合し、得られた混合物を噴霧乾燥する。
【００７１】
噴霧乾燥される混合物中に存在し得る適当な有機溶媒としては、限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のようなアルコールが挙げられる。他の有機溶媒としては、限定されないが、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル等が挙げられる。原料混合物中に存在し得る水性溶媒としては、水および緩衝液が挙げられる。有機溶媒および水性溶媒の両方が噴霧乾燥機に供給される噴霧乾燥用混合物中に存在し得る。一態様では、約５０：５０〜約９０：１０の範囲のエタノール：水比を有するエタノール水溶媒が好ましい。混合物は中性、酸性またはアルカリ性ｐＨを有し得る。任意に、ｐＨ緩衝液を含み得る。好ましくは、ｐＨは約３〜約１０の範囲をとり得る。
【００７２】
噴霧乾燥される混合物中で使用される１つまたは複数の溶媒の全量は一般に約９８重量％を超える。噴霧乾燥される混合物中に存在する固体（薬物、荷電脂質および他の成分）の量は約１．０重量％〜約１．５重量％の間で変わり得る。噴霧乾燥工程で有機溶媒と水性溶媒とを含む混合物を使用することにより、親水性成分と疎水性成分との組合せが可能となるが、粒子内でそのような成分の組合せの溶解を容易にするためのリポソームまたは他の構造もしくは複合体の形成を必要としない。
【００７３】
適当な噴霧乾燥手法は、例えば、K. Masters「噴霧乾燥ハンドブック(Spray Drying Handbook)」 John Wiley & Sons, New York,1984に述べられている。一般に、噴霧乾燥の間、加熱空気または窒素のような高温ガスからの熱を使用して、継続的な液体供給を噴霧することによって形成される小滴から溶媒を蒸発させる。他の噴霧乾燥手法は当業者に周知である。好ましい実施態様では、回転噴霧器を使用する。回転噴霧化を使用する適当な噴霧乾燥器の例としては、Niro, Denmark製のモバイルマイナー(Mobile Minor)噴霧乾燥器が挙げられる。高温ガスは、例えば、空気、窒素またはアルゴンであり得る。
【００７４】
好ましくは、本発明の粒子は、約１００℃〜約４００℃の供給口温度と約５０℃〜約１３０℃の排出口温度を使用する噴霧乾燥によって得られる。噴霧乾燥された粒子は、粒子の凝集を低減し、粉体の流動性を改善するために粗い表面テクスチャーを持つように作製することができる。噴霧乾燥した粒子は、乾燥粉体吸入装置を介してのエーロゾル適用を高め、口腔、咽喉および吸入装置内でのより低沈着をもたらす特徴を伴って作製することができる。
【００７５】
本発明の粒子は、肺系を介する薬物送達に適する組成物に使用することができる。例えば、かかる組成物は、前記粒子、および患者への投与、好ましくは吸入を介する投与のための薬学的に許容され得る担体を含み得る。該粒子は、さらに別の薬物を含んでも含まなくてもよい同様にして作製された他の粒子と同時に送達され得る。粒子の同時送達の方法は、２００１年６月８日に提出された米国特許出願第０９／８７８，１４６号（その全教示は参照により本明細書に援用される）に開示されている。該粒子はまた、治療剤を含まない、例えば、約５０μｍ〜約１００μｍの範囲の質量メジアン直径を有するより大きな担体粒子と共に同時送達することができる。該粒子は、呼吸器系への投与のために、単独で、または、液体、例えば、食塩水、もしくは粉体等の薬学的に許容され得る任意の適当な担体中で投与され得る。医薬、例えば、１以上の薬物を含む粒子を、処置を必要とする患者の気道に投与する。呼吸器系への粒子の投与は当分野で知られた手段により成され得る。例えば、粒子は吸入装置から送達される。好ましい態様では、粒子は乾燥粉体吸入器(DPI)を介して投与される。定量吸入器(MDI)、ネブライザまたは点滴注入手法も使用できる。
【００７６】
患者の気道に粒子を投与するために使用され得る種々の好適な吸入装置および吸入方法が当分野において知られている。例えば、好適な吸入器が、Valentiniらに対する１９７６年８月５日に発行された米国特許第４，０６９，８１９号、Valentiniらに対する１９９１年２月２６日に発行された米国特許第４，９９５，３８５号、およびPattonらに対する１９９９年１２月７日に発行された米国特許第５，９９７，８４８号に述べられている。他の例としては、限定されないが、スピンヘイラー(Spinhaler)（登録商標）(Fisons, Loughborough, U. K.)、ロタヘイラー(Rotahaler)（登録商標）(Glaxo-Wellcome, Research Triangle Technology Park, North Carolina)、フローキャップス(FlowCaps)（登録商標）(Hovione, Loures, Portugal)、インハレーター(Inhalator)（登録商標）(Boehringer-Ingelheim, Germany)、およびエアロライザー(Aerolizer)（登録商標）(Novartis, Switzerland)、ディスクヘイラー(diskhaler)(Glaxo-Wellcome, RTP, NC)、および当業者に知られた他のものが挙げられる。好ましくは、乾燥粉体吸入器を介して乾燥粉体として粒子を投与する。
【００７７】
一態様において、乾燥粉体吸入器は、簡便な呼吸作動性装置である。使用され得る好適な吸入器の一例は、代理人整理番号00166.0109.US00で２００１年４月１６日に出願された、David A. Edwardsらの米国特許出願、発明の名称「吸入装置および方法(Inhalation Device and Method)」に記載されている。この出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。この肺送達系は、小分子、タンパク質およびペプチド薬物粒子の肺の奥深くへの効率的な乾燥粉体送達を可能にするため、特に好適である。送達に特に好適なことは、本明細書に記載のような、PTH粒子などの、低質量密度で、比較的大きな幾何学的直径および至適空気力学的特性で製剤化される特有の多孔性粒子(Edwardsら、1998)である。これらの粒子は、密着力が低いため粒子が容易に解離するため、簡便な吸入装置によって効率的に分散および吸入され得る。特に、これらの粒子の特有の特性は、同時に分散および吸入される能力を付与する。
【００７８】
一態様において、容器の容積は少なくとも約０．３７ｃｍ３である。別の態様では、容器の容積は少なくとも約０．４８ｃｍ３である。さらに別の態様は、少なくとも０．６７ｃｍ３または０．９５ｃｍ３の容積を有する容器である。本発明はまた、カプセル、例えば、２、１、０、００または０００などの特定のカプセルサイズを有するように設計されたカプセルである容器を記載する。適切なカプセルは、例えば、Shionogi (Rockville, MD)から得られ得る。発疱剤は、例えば、Hueck Foils (Wall, NJ)から得られ得る。本発明における使用に適切な他の容器および他のその容量は当業者に知られている。
【００７９】
容器は、粒子および／または粒子を含有する吸入可能な組成物を封入または保存する。一態様において、粒子および／または粒子を含有する吸入可能な組成物は粉体の形態である。容器には、該技術分野で公知のようにして、粒子および／または粒子を含有する組成物が充填される。例えば、真空充填またはタンピング技術を用い得る。一般に、容器への粉体の充填は、該技術分野において公知の方法により行なわれ得る。本発明の一態様では、容器内に封入または保存される粒子は、少なくとも約５ミリグラムの質量を有する。別の態様では、容器内に保存または封入される粒子の質量は、少なくとも約１．５ミリグラム〜少なくとも約２０ミリグラムの生体活性剤の質量を含む。
【００８０】
好ましくは、気道に投与された粒子は、上気道（中咽頭および喉頭）、気管支および細気管支への分岐部に続く気管を含む下気道を通過し、最終的な呼吸領域である肺胞または深肺へと至る呼吸細気管支に順番に分かれる末端細気管支を通過して運ばれる。本発明の好ましい態様において、粒子の集塊のほとんどは、深肺に沈着する。本発明の別の態様において、送達は主に中央気道に対して行われる。上気道への送達もまたなされ得る。
【００８１】
本発明の一態様において、粒子の肺系への送達は、２０００年６月９日に出願された米国特許出願第０９／５９１，３０７号、発明の名称「大きな治療用質量エーロゾルの高効率送達(High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol)」および２００１年６月８日に出願された、米国特許出願第０９／８７８，１４６号の一部継続出願、発明の名称「大きな治療用質量エーロゾルの高効率送達(High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol)」（その全教示は参照により本明細書に援用される）に記載のような単回の呼吸活性化ステップである。一態様では、分散および吸入は、呼吸活性化装置内の１回の吸入で同時に起こる。使用され得る好適な吸入器の一例は、代理人整理番号００１６６．０１０９．ＵＳ００で２００１年４月１６日に出願された、David A. Edwards らの米国特許出願、発明の名称「吸入装置および方法」に記載されている。この出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。本発明の別の態様において、吸入器容器に保存された粒子の質量の少なくとも５０％が、被験体の呼吸系に単回の呼吸活性化ステップで送達される。
【００８２】
さらなる一態様において、生体活性剤を含む少なくとも１．５ミリグラム、または少なくとも５ミリグラムまたは少なくとも１０ミリグラムの粒子が、単回呼吸で、容器に封入された粒子を被験体の気道に投与することにより送達される。粒子中の生体活性剤の量は、約５０ミリグラム〜約２ｍｇの範囲である。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、所望の治療または診断上の効果または効力を達成するのに必要な量を意味する。薬物の実際の有効量は、使用される具体的な薬物またはその組合せ、具体的な配合組成、投与の形態、患者の年齢、体重、状態、ならびに処置される症状または状態の重篤度により変化し得る。特定の患者に対する用量は、従来の考慮事項を用いて（例えば、適切な従来の薬理学的プロトコルにより）当業者により決定され得る。例えば、“Anabolic effect of low doses of a fragment of human parathyroid hormone on the skeleton in postmenopausal osteoporosis” Reeve J., Lancet.; (7968): 1035-8 (1976)および“Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in post menopausal women with osteoporosis”, Neer R. M., NEJM 344 (19): 1434-41 (2001)を参照のこと。
【００８４】
エーロゾル用量、処方および送達系もまた、特定の治療適用に対して選択され得、例えば、Gonda, I. “Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract,”in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313, 1990; およびMoren, “Aerosol dosage forms and formulations,” in Aerosols in: Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Morenら編、Esevier, Amsterdam, 1985に記載されている。
【００８５】
本明細書で使用される単語「a」または「an」は、１つまたはそれ以上をいう。
【００８６】
本明細書で使用される用語「名目上の用量」は、投与の目的のための粒子の集塊中に存在し、かつ投与に利用され得る生体活性剤の最大量を示す生体活性剤の総質量をいう。
【００８７】
出願人らの技術は、個々の粒子が多孔性マトリックス内に薬物と賦形剤の両方を含有し得る大きな多孔性粒子群からなる乾燥粉体エーロゾルの肺送達に基づくものである。粒子群は幾何学的には大きいが、小さい質量密度および空気力学的サイズを有する。これは、容易に分散可能な粉体をもたらす。本明細書に記載の大きな多孔性粒子群の乾燥粉体エーロゾルの分散の容易性は、簡便な呼吸活性化カプセルベース吸入器からのタンパク質治療剤の効率的な全身送達を許容する。
【００８８】
本発明はまた、それぞれの容器が吸入に適した乾燥粉体PTHを異なる量で含む少なくとも２つの容器を含んでなるキットを特徴とする。粉体は、本明細書に記載のものなどの任意の乾燥粉体PTHであり得るが、これに限定されない。さらに、本発明はまた、本明細書に記載の生体活性剤製剤を含有する粒子を含む単位用量を２つ以上含む２つ以上の容器を含むキットを特徴とする。製剤中の生体活性剤のバイオアベイラビリティに応じて、製剤は、被験体の血流に送達される量より多くの生体活性剤を含み得る。
【００８９】
本明細書に記載されるキットは、生体活性剤、例えばPTHを、生体活性剤が必要な被験体に送達するために使用され得る。生体活性剤がPTHである場合、被験体に投与される投薬量を、例えば、患者、医療従事者によって、粒子を含有する粒子の容器（例えば、カプセル）の数を増加または減少させることにより粒子の単位用量を増加または減少させることにより変更し得る。患者が通常より高い投薬量のPTHを必要とする場合、患者は、PTHの投薬量が所望量まで増加するように、自身にさらなる容器または容器の異なる組み合わせを投与することができる。逆に、患者がより少量のPTHを必要とする場合、患者は、投薬量が所望量まで減少するように、自身に、より少数の容器または容器の異なる組み合わせを投与することができる。キットはまた、キット（例えば、製剤を含む容器）内の試薬を使用するための取扱い説明書を含み得る。かかるキットの使用により正確な投薬が達成され得る。
【００９０】
本発明の方法は、被験体が、副甲状腺ホルモンが必要と診断された場合に用いられる。この必要性を調べる方法の１つは、血清カルシウムレベルおよびＰＴＨレベルを試験することである。
【実施例】
【００９１】
例示
実施例１
以下の実施例では、15wt％PTH負荷(DPPC/PTH/クエン酸塩、75/15/10 wt％)を有する粒子の調製を記載する。以下の手順は、１リットル溶液バッチの調製を詳述する。水溶液を以下のとおりに調製する。0.4 LのpH 2.5クエン酸バッファーを、1.26 gのクエン酸一水和物を0.4 Lの注射用滅菌水に溶解し、pHを1.0N HClによって2.5に調整することにより調製する。次いで、2.25 gのPTHをこのクエン酸バッファーに溶解する。最後に、1.0 N水酸化ナトリウムを、pHが6.7に調整されるまで添加する。有機溶液を、11.25 gのDPPCを600 mLのエタノール(200プルーフ、USP)に溶解することにより調製する。
【００９２】
噴霧乾燥前に、水溶液および有機溶液の両方をインラインで濾過し (0.22ミクロンフィルター)、次いで、50℃にインライン加熱する。噴霧乾燥原料溶液を、加熱した水溶液を加熱した有機溶液とインライン静的混合することにより調製する。得られた水/有機原料溶液を、最終容量組成が60％エタノール/40％水となり、15 g/Lの溶質濃度を有するように合わせる。この原料溶液を、50 mL/分の制御された速度で、噴霧乾燥チャンバ(サイズ1 Niro噴霧乾燥装置、 Model Mobil Minor 2000)の上部にポンプ輸送する。噴霧乾燥チャンバ内に入ると、溶液は、2液アトマイザー(Liquid Cap 2850およびGas Cap 67147、Spraying Systems Inc)を62 g/分の微粒化ガス速度で用いて液体の小滴に微粒化される。プロセスガス（加熱乾燥窒素）を、110 kg/時の制御された速度で、乾燥用チャンバの上部に導入する。液滴が加熱窒素と接触すると、液体が蒸発し、多孔質粒子が形成される。供給口の乾燥用ガスの温度は128℃であり、排出口のプロセスガスの温度は67.5℃である。粒子は、プロセスガスとともに乾燥用チャンバの外部に排出され、下流の生成物フィルタに入る。生成物フィルタは、多孔質粒子をプロセスガス流から分離する。プロセスガスは、収集装置の上部から外部に排出され、排気システムに指向される。周期的に、フィルターが逆パルス(reverse pulse)されて生成物が生成物フィルタの底面から外部に排出され、粉体収集槽に回収される。得られる粒子は、期待される範囲内のVMGDおよびFPFを有する。粉体を、およそ8.0mg量で、サイズ2 ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル内に充填し、次いで、Aclarホイルブリスターカード(card)内に詰める。ブリスターカードを、さらなる湿気保護のための小さな食品等級の乾燥剤袋を含めたアルミニウムホイルバッグ内に封入する。
【００９３】
本発明を、その好ましい態様を参照して詳しく示し、記載したが、形態および詳細における種々の変形が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずになされ得ることは、当業者によって理解されよう。
【００９４】
実施例２
実施例１に記載の方法を用い(ロイシン含有製剤にロイシンを添加することにより変更)、以下の製剤を作製する。
【００９５】
【表２】
2007522149.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月9日(2006.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤が、重量基準で、約60〜94%のDPPC；約1〜約20%のPTH；および約5〜約20%のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤。
【請求項２】
製剤が、重量基準で、約85%のDPPC；約5%のPTH；および約10%のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤。
【請求項３】
製剤が、重量基準で、約80%のDPPC；約10%のPTH；および約10%のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤。
【請求項４】
製剤が、重量基準で、約70%のDPPC；約20%のPTH；および約10%のクエン酸ナトリウムを含む粒子を有する製剤。
【請求項５】
製剤が、重量基準で、約1〜89%のDPPC；約1〜約20%のPTH；約5〜約20%のクエン酸ナトリウム；および約5〜約90%のロイシンを含む粒子を有する製剤。
【請求項６】
製剤が、重量基準で、約16%のDPPC；約12.5%のPTH；約10%のクエン酸ナトリウム；および約55.5%のロイシンを含む粒子を有する製剤。
【請求項７】
製剤が、重量基準で、約13%のDPPC；約6%のPTH；約10%のクエン酸ナトリウム；および約71%のロイシンを含む粒子を有する製剤。
【請求項８】
製剤が、重量基準で、約12%のDPPC；約16%のPTH；約10%のクエン酸ナトリウム；および約62%のロイシンを含む粒子を有する製剤。
【請求項９】
粒子が、1容器あたり約1.5mg〜約20mgの集塊を含む、請求項1〜８いずれか記載の製剤。
【請求項１０】
粒子が、1容器あたり約50ミクログラム〜約2mgのPTHの集塊を含む、請求項9記載の製剤。
【請求項１１】
粒子が、1容器あたり約100ミクログラム〜約1mgのPTHの集塊を含む、請求項9記載の製剤。
【請求項１２】
粒子が、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する、請求項9記載の製剤。
【請求項１３】
粒子が、約0.1/cm3未満のタップ密度を有する、請求項９記載の製剤。
【請求項１４】
粒子が、約5マイクロメートル〜約30マイクロメートルのメジアン幾何学的粒径を有する、請求項９記載の製剤。
【請求項１５】
粒子が、約6マイクロメートル〜約8マイクロメートルのメジアン幾何学的粒径を有する、請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
粒子が、約1マイクロメートル〜約5マイクロメートルの空気力学的粒径を有する、請求項９記載の製剤。
【請求項１７】
粒子が、約1マイクロメートル〜約3マイクロメートルの空気力学的粒径を有する、請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
粒子が、約3マイクロメートル〜約5マイクロメートルの空気力学的粒径を有する、請求項１６記載の製剤。
【請求項１９】
副甲状腺ホルモンを必要とするヒト患者を処置するための方法に使用される、経肺投与による治療剤の製造のための、重量基準で、約60〜約94％のDPPC、約1〜約20％のPTH、および約5〜約20％のクエン酸ナトリウムを含有する粒子の使用。
【請求項２０】
副甲状腺ホルモンを必要とするヒト患者を処置するための方法に使用される、経肺投与による治療剤の製造のための、重量基準で、約1〜約89％のDPPC、約1〜約20％のPTH、約5〜約10％のクエン酸ナトリウム、および約5〜約90％のロイシンを含有する粒子の使用。
【請求項２１】
粒子の集塊を有する容器から同時分散および吸入により、粒子がヒト被験体の気道に投与される、請求項１９または２０記載の使用。
【請求項２２】
粒子が、低い転移温度のリン脂質をさらに含有する、請求項１〜１８いずれか記載の製剤。
【請求項２３】
２つ以上の容器を含み、前記容器が、重量基準で約60〜約94％のDPPC;約1〜約20％のPTH;および約5〜約20％のクエン酸ナトリウムを含有する粒子の単位投薬量を含む、PTHの投与のためのキット。
【請求項２４】
２つ以上の容器が、重量基準で約1〜約89％のDPPC;約1〜約20％のPTH;約5〜約20％のクエン酸ナトリウムおよび約5〜約90％のロイシンを含有する粒子の単位投薬量を含み、１つ以上の容器が、重量基準で、75％〜80％のDPPC、10％〜15％のPTHおよび10％クエン酸ナトリウムを含有する粒子の単位投薬量を含む、請求項２３記載のキット。
【請求項２５】
前記２つ以上の容器の単位投薬量が同じであるか、または異なる、請求項２３または２４記載のキット。
【請求項２６】
前記２つ以上の容器の使用のための取扱説明書をさらに含む、請求項２３または２４記載のキット。
【請求項２７】
請求項１〜１８いずれか記載の製剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
吸収抑制剤をさらに含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
吸収抑制剤が、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、ラロキシフェン、カルシトニンからなる群より選択される、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ビスホスホネートが、アレンドロネートおよびリセドロネートからなる群より選択される、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
粒子が、吸入器から排出されるとき凝集していない、請求項１〜１８いずれか記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
生物活性剤の組み合わせをまた、使用し得る。薬物が粒子を介して分散される粒子は、好ましい。更なる適した生物活性剤は、局所的、全身的またはその組み合わせで作用し得る薬剤を含む。本明細書で使用される用語「生物活性剤」は、薬剤またはその薬学的に許容され得る塩であり、インビボで放出される場合、所望の生物学的活性（例えば、インビボにおける治療的および/または予防的特性）を有する。該薬剤は、吸収抑制剤等（エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)、ラロキシフェン(Evista, Eli Lilly);およびカルシトニン(特に、ナザルサーモン(nasal salmon)カルシトニン(Miacalcin, Novartis))およびビスホスホネート（アレンドロネート（Fosamax, Merck）およびリセドロネート(risedronate)(Actonel, Procter＆Gambel/Aventis)）を含むが限定されない）の様々な生物学的活性を有し得る。吸収抑制剤（特に、アレンドロネート）の好ましい用量は、１日あたり約5〜25mg、特に一日あたり10mgに及ぶ。かかる組み合わせは、骨ミネラル密度における効果を高めると予測される。
【国際調査報告】
2007522149.tif 000004