(57)【要約】  本発明は、統合失調症及び／又は血糖調節異常の処置を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ)  【化１】2007531730.tif 000031［式中、ｍは０、１又は２であり；ｎは０、１又は２であり；ｐは０又は１であり；各Ｒは独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノであり；各Ｒ1は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキレンＣＮ、−Ｃ1−Ｃ6アルキレンＮＲ'Ｒ''［ここでＲ'及びＲ''はそれぞれ独立して、水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである］、−Ｃ1−Ｃ6アルキレンＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ4［ここでＲ4は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである］であり；Ｒ2は、水素又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはベンジルオキシで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は−Ｒ5−ＮＲ'Ｒ''［ここでＲ5はＣ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6アルケニレン又はＣ1−Ｃ6アルキニレンであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、又は基−ＮＲ'Ｒ''が全体として１−ピロリジニルである］であり；そしてＲ3は水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ6アルキルである］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる該患者における統合失調症及び／又は血糖調節異常を処置する方法を提供する。
2007531730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007531730.tif 000008
［式中、
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｐは０又は１であり；
各Ｒは独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノであり；
各Ｒ1は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキレンＣＮ、−Ｃ1−Ｃ6アルキレンＮＲ'Ｒ''［ここでＲ'及びＲ''はそれぞれ独立して、水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである］、−Ｃ1−Ｃ6アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ4［ここでＲ4は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである］であり；
Ｒ2は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはベンジルオキシで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は−Ｒ5−ＮＲ'Ｒ''［ここでＲ5はＣ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6アルケニレン又はＣ1−Ｃ6アルキニレンであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、又は基−ＮＲ'Ｒ''が全体として１−ピロリジニルである］であり；そして
Ｒ3は水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ6アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療有効量をヒトに投与することからなる、ヒトにおける統合失調症を処置する方法。
【請求項２】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が以下の式：
【化２】
2007531730.tif 000009
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物が以下の式：
【化３】
2007531730.tif 000010
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ヒトにおける統合失調症を、付随する抗精神病剤の投与に関連する血糖調節異常の易罹病性を回避しながら処置する方法であって、該ヒトに治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、方法。
【請求項６】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物が以下の式：
【化４】
2007531730.tif 000011
を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
化合物が以下の式：
【化５】
2007531730.tif 000012
を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ヒトにおける統合失調症を、付随する抗精神病剤の投与に関連する血糖調節異常の易罹病性を回避しながら処置する方法であって、該ヒトに、（ｉ）治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ii）治療有効量の抗精神病剤を投与することからなる、方法。
【請求項１０】
Ｒが、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ
1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が以下の式：
【化６】
2007531730.tif 000013
を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が以下の式：
【化７】
2007531730.tif 000014
を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ヒトに治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、ヒトにおける統合失調症に関連する認知障害を、付随する抗精神病剤の投与に関連する血糖調節異常の易罹病性を回避しながら処置する方法。
【請求項１４】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素
又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が以下の式：
【化８】
2007531730.tif 000015
を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が以下の式：
【化９】
2007531730.tif 000016
を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ヒトに治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、ヒトにおける統合失調症に関連する認知障害を、付随するグルコース調節における統合失調症関連異常の易罹病性を回避しながら処置する方法。
【請求項１８】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が以下の式：
【化１０】
2007531730.tif 000017
を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が以下の式：
【化１１】
2007531730.tif 000018
を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
ヒトに治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、ヒトにおける統合失調症に関連する認知障害及び血糖調節異常を処置する方法。
【請求項２２】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が以下の式：
【化１２】
2007531730.tif 000019
を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が以下の式：
【化１３】
2007531730.tif 000020
を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
血糖調節異常の処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、該患者における血糖調節異常を処置する方法。
【請求項２６】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
化合物が以下の式：
【化１４】
2007531730.tif 000021
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が以下の式：
【化１５】
2007531730.tif 000022
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
血糖調節異常が高血糖症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
化合物が以下の式：
【化１６】
2007531730.tif 000023
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が以下の式：
【化１７】
2007531730.tif 000024
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
血糖調節異常が２型糖尿病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1
−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
化合物が以下の式：
【化１８】
2007531730.tif 000025
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が以下の式：
【化１９】
2007531730.tif 000026
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
血糖調節異常の処置を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ii）抗糖尿病薬、血糖降下性活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＰＰＡＲα作用薬、ＰＰＡＲα／γ作用薬、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマーの胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導因子、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分、ＣＡＲＴ作用薬、ＮＰＹ作用薬、ＭＣ４作用薬、オレキシン作用薬、Ｈ３作用薬、ＴＮＦ作用薬、ＣＲＦ作用薬、ＣＲＦ  ＢＰ拮抗薬、ウロコルチン作用薬、β３作用薬、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作用薬、ＣＣＫ作用薬、セロトニン再取り込み阻害剤、混合型セロトニン作用性及びノルアドレナリン作用性化合物、５ＨＴ作用薬、ボンベシン作用薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作用薬、脱共役タンパク質２若しくは３モジュレータ、レプチン作用薬、ＤＡ作用薬（ブロモクリプチン、Ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータ若しくはＴＲ−β作用薬又はアンフェタミンからなる群より選択される、治療有効量の少なくとも１つの他の活性成分を投与することからなる、該患者における血糖調節異常を処置する方法。
【請求項３８】
ヒトに治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、ヒトにおける統合失調症に関連する陰性症状を、付随する抗精神病剤の投与に関連する血糖調節異常の易罹病性を回避しながら処置する方法。
【請求項３９】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
化合物が以下の式：
【化２０】
2007531730.tif 000027
を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
化合物が以下の式：
【化２１】
2007531730.tif 000028
を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
グルコース刺激性のインスリン放出の増強を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、該患者においてグルコース刺激性のインスリン放出を増強する方法。
【請求項４３】
Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1
−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
化合物が以下の式：
【化２２】
2007531730.tif 000029
を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
化合物が以下の式：
【化２３】
2007531730.tif 000030
を有する、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
統合失調症は、全世界の人口の約１％に存在する。米国だけで約２８０万人の人々がこの障害を有すると見積もられている。抗精神病薬はあるにしても、患者の３０〜４０％は治療抵抗性のままである。依然として同様な数の人々が、未処置の陰性症状（以下を参照のこと）及び精神病の症状（例えば、幻覚及び妄想）を示している。他方、統合失調症に属する精神病は、悪化する形態を伴う寛解再発型の障害である。患者の６０〜８０％は、抗精神病薬処置を維持していても１〜２年で再発するか又は悪化する。精神病の症状は抗精神病薬処置を行うきっかけではあるが、統合失調症の他の臨床領域に、より社会的及び機能的に支障を来す。患者の僅か７％が完全雇用者となり、５人に１人は日常の中のある時間だけ働くにすぎない。
【０００２】
抗精神病薬は、認知機能障害、又は社会的能力及び問題解決を含む統合失調症の陰性症状を満足に処置しない（例えば、Ｂｅｌｌａｃｋら，２００４）。認知機能障害及び陰性症状は、障害の核心であると考えられている。両方の領域が、社会的及び職業的機能の低下、介護者の負担、並びに精神病再発の増加した危険性の主要な要因であると考えられる（Ｖｅｒｄｏｕｘら，２００２；ｖａｎ  Ｋａｍｍｅｎら、未公開データ、１９９６）。
【０００３】
感情のマヒ、社会的及び感情的な引きこもり、話しの内容の不足、意欲の欠如、無快感症（喜びを経験できないこと）、無関心、運動遅滞並びに衛生意識の欠如のような陰性症状は、日常生活に支障を来すような主要な障害の症状であり、これは抗精神病薬には十分に応答しない。常に、陰性症状は患者の６０％に存在するかもしれない。陰性症状は、病気の発症前に存在し得、そして時間と共に悪化する。それらは安定する傾向があるが、精神病の改善と共にいくらか改善する。抗精神病薬は、ドーパミン受容体遮断により陰性症状（例えば、感情のマヒ、感情的引きこもり、運動遅滞）を誘発し得る（錐体外路性副作用又はＥＰＳ）。ドーパミン受容体遮断、精神病又はうつ病により誘発される陰性症状は、二次的（非持続的）陰性症状と呼ばれる。これらの陰性症状は、わずかのＥＰＳを伴うセロトニン−ドーパミン拮抗薬へのスイッチング、抗精神病薬の用量の低減、抗コリン作用剤又は抗うつ剤の処方に対して応答し得る。しかし、抗コリン作用剤は、独特の（近時）記憶障害を誘発する。持続性の１次性陰性症状は、欠陥症候群とも呼ばれる。これらは、現在の抗精神病薬に対して不応性である。増加した陰性症状は、より低くそして不良な抗精神病薬応答に関連し、一方でより重い陰性症状はより重い認知機能障害を示す。
【０００４】
認知異常は、統合失調症の患者において広範に広く存在する。統合失調症患者の約８５％は、ある程度の認知機能障害を示す（Ｐａｌｍｅｒら，１９９９；ＭｃＧｕｒｋ及びＭｅｌｔｚｅｒ，２０００；Ｍｅｌｔｚｅｒ及びＭｃＧｕｒｋ，１９９９）。いくつかの認知試験において正常範囲内の成績である残りの１５％の患者は、しばしば彼らの兄弟及び両親のレベルより低いレベルであり、これらの患者が彼らの完全な潜在能力で機能していないかもしれないことを示している。彼らはさらに、認知試験の間ｆＭＲＩにおいて異常な局所的脳活性化（交互の領域の活性化または増加した活性）を有し得る。持続した注意はほとんど常に十分に機能しない（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，１９９９）。統合失調症患者によって変化する認知機能障害にもかかわらず、基本的に全ての患者が認知機能障害のいくつかの形態を有している。これらの欠陥は、治療されている慢性患者と同様に、初期症状の統合失調症を有する抗精神病薬未投薬の患者において存在する。より高いＩＱスコアを有する患者は、よりうまく入院を避けることができるかもしれない（より高い代償性予備力？）が、他の患者と同程度精神病的であり得る。
【０００５】
以下の認知分類は、統合失調症において低下する：持続した注意、作動記憶（例えば、
実行機能）、言語学習及び記憶、視覚学習及び記憶（視覚的−空間的）、処理速度及び言葉の流ちょうさ、論理的思考及び問題解決、ならびに社会的認知。精神病が認知試験を妨げることは感覚的に理解されるが、陽性症状（例えば、幻覚、妄想）は、認知機能不全とも転帰とも（Ｓｅａｔｏｎら，１９９９）、又は経時的な機能的転帰とも有意に相関しない。思考障害、陰性症状及び認知機能障害でもそうである（Ｇｒｅｅｎ，１９９６，１９９９）。
【０００６】
神経心理学的障害は陰性症状（例えば、精神運動の不足）と関連する。これらとしては、ａ）作動記憶における機能的障害、ｂ）低下した潜在的阻害と結びついた、現在の認識に対する以前に入力された貯蔵記憶の影響の低下、及びｃ）左脳又は右脳のいずれかの機能不全を強調する認知機能の異常な側方化が挙げられる。
【０００７】
一般的に、大部分の患者は、成人期において年に比較的少しずつの低下を伴う比較的安定な認知機能障害を示す。Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）において、１年あたり１.５ポイントを失うアルツハイマー病患者と対照的に、統合失調症患者は５０年かけて２〜３ポイント低下する。精神病の出現前の認知機能障害に加えて、さらなる悪化が１つ又は２つの精神病エピソードと共に生じ得る。特に、実行機能、意味記憶及び加速運動能力における機能的な障害は、時間と共に悪化する傾向がある。一部の患者は、初期の精神病エピソードに関連した初期の悪化の少し後に改善するが、この改善は全ての試験では観察されない。実行機能は、抗精神病薬処置に対して特に不応性である。より早い年齢での発症及びより多くの陰性症状は、重い認知機能障害と関連する（早発痴呆）。不定型又はＳＤＡ抗精神病薬の研究は、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン又はクエチアピンが統合失調症における認知を有意に改善し得ることを示しているが、これらの薬剤に対する応答はかなり小さいか、一貫性がないか又は不十分である。実行機能（作動記憶）は、ＳＤＡでは改善しない。クロザピンは、最も強い陽性結果を有することが示されたが、抗コリン作用性副作用が近時記憶を妨げる。
【０００８】
さらに、最近の証拠は、認知機能障害が、幻覚又は妄想よりも統合失調症患者における乏しい社会生活機能及び雇用のより良い予測指標であることを示唆する（Ｇｒｅｅｎ，１９９６；Ｇｒｅｅｎ，１９９９）。特に、二次（貯蔵）記憶は、労働及び社会生活機能の一貫性のある予測指標であり得る。
【０００９】
認知的欠陥（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）の根底にある作用機構を説明するために、多数の仮説が提案されてきた。異常な接続性（例えば、減少した神経樹枝状分岐、増加したシナプス代謝回転、増加した白質ニューロン、白質欠陥−−特に鉤状束、縦束、脳梁、並びに前頭葉前部、頭頂葉及び側頭葉において）、変化した神経伝達物質活性（例えば、減少した前頭前野ドーパミン、減少したグルタミン酸活性、減少したアセチルコリン、高コルチゾール血症（Ｗａｌｋｅｒ及びＤｉｆｏｒｉｏ，１９９７；Ｗａｌｄｅｒら，２０００；Ｎｅｗｃｏｍｅｒら，１９９１；Ａｌｔａｍｕｒａら，１９９１）、側頭葉における低感受性（ｓｕｂｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）□７ニコチン受容体刺激、後外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）における増加したＣＯＭＴ活性、変化したα受容体活性及び薬理学的作用機構（例えば、ＰＦＣにおけるＤ1受容体遮断、抗コリン作用機構、錐体外路副作用（Ｃａｓｓｅｎｓら, １９９０））。高コルチゾール血症は、種々のレベルで認知的欠陥における主要な役割を果たし得る。それは、増加したグルタミン酸活性（例えば、灰白質及び白質に対する作用）並びにＩＬ−６、ＩＬ１Ｂ及びＩＬ２の刺激に関連する（Ｚｈａｎｇら、近刊）。余談だが、女性統合失調症患者は集団的に、認知治療に対してより良好に応答することを含め、対応する男性よりも認知試験において良いスコアを記録することは興味深い。この差異はエストロゲンに基づいて説明することはできない。
【００１０】
灰白質。Ｅｖｅ  Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅが統合失調症における最初の脳ＣＴスキャン研究
を報告した１９７６年から、統合失調症における減少した脳体積が注目されてきた。その後のＣＴ脳スキャン研究は、この発見が皮質萎縮及びより広い側脳室を強調することを裏付けた（総説についてはＧｏｅｔｚ及びｖａｎ  Ｋａｍｍｅｎ，１９８４を参照のこと）。初期のＰＥＴスキャン研究は、前頭部低活性を確認し（Ｂｕｃｈｓｂａｕｍら，１９８２）、これはその後、統合失調症における後外側前頭前皮質（ＤＬＰＣ）の減少した活性化を示したｆＭＲＩ研究（Ｂｅｒｍａｎ及びＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒ）、さらに解剖研究からの減少した神経網（例えば、Ｓｅｌｅｍｏｎら；）で解明された。細胞損失を伴わない灰白質におけるこの減少は、シナプス形成、樹状突起棘及び樹枝状分岐により説明されてきた。正常な発達の間、ニューロンプルーニング及びシナプス形成の増加が起こる。ニューロンプルーニングは、特に青年期に起こる。３０歳までに、我々はすでに我々が持って生まれてきたニューロンの５０％を失っている。正常な脳において、シナプス形成及びシナプス減少が同時に起こる。長期記憶（学習）は、ニューロン成長及びシナプス形成を必要とする。
【００１１】
白質領域、特に側頭皮質における増加したニューロンを伴う、変化したニューロン移動パターンを示す研究（例えば、Ｊａｋｏｂ及びＢｅｃｋｍａｎ，１９８６）が、連続してはいないが報告されている。このような発見は、神経発達における障害を示唆する。重篤なストレス若しくはウイルス感染の増加した発生率の疫学的研究、又は第二期若しくは第三期及び周産期の子宮における出血／虚血（遺伝的異常の存在下）と組み合わせたこれらの研究は、神経発達の障害、すなわち正常な脳発達の妨害としての統合失調症の形成（これ自体は青年期の間または後に現れる）という結果に至った（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ，１９８７；Ｍｕｒｒａｙ，１９８７）。
【００１２】
作動記憶課題を用いたｆＭＲＩ研究は、減少したＤＬＰＦＣ活性を確認した。これは、ＤＬＰＦＣにおける体積減少に加えてである（上記を参照のこと）。健常コントロールにおいて、ＤＬＰＦＣ前頭前皮質の刺激は側頭葉の活性化をもたらすが、統合失調症ではもたらされない。多数の精神生理学、ＭＲＩ及びＰＥＴ研究は、統合失調症の脳における変化した接続性及び情報処理を確認した。低活性に加えて、増加した活性も、特定の認知課題中の健常コントロールにおいて活性化されない他の脳領域で見られた（ＭｃＣａｒｌｅｙら；Ｌｉｄｄｌｅら）。改良された脳解剖および画像化技術を用いて、実際のニューロン欠損の証拠はほとんどなく、一部の皮質ＧＡＢＡ作動性介在ニューロン（Ｌｅｗｉｓ；Ｂｅｎｅｓら，１９９９）はおそらく除くが、減少した神経網（例えば、ニューロン量の減少、減少した樹枝状分岐及び変化したシナプスタンパク質、減少したシナプス形成）が確認されている。灰白質減少は、統合失調症における陽性症状及び陰性症状、さらに認知的欠陥及び低い機能転帰と関連していた。
【００１３】
白質。脳体積の４０％以上が白質である。白質は時間をかけて発達し、そして５０年間拡大し続け、ニューロンプルーニング及びニューロン欠損（灰白質を参照のこと）による空間を部分的に補う。皮質連合野が運動野の後にその髄鞘形成を完了するが、前頭前皮質は思春期まで完全な髄鞘形成に達しない。ドーパミン系は最も遅く髄鞘形成されるものの一つである。正常な髄鞘形成のためには、正常な伝導の発生が必要である。髄鞘形成は究極の神経保護薬であり、最適な神経伝達を保証する。低下した髄鞘形成は、減少した伝導速度をもたらし、そしてニューロンを増加した代謝毒素にさらす。このことは、ニューロン機能、脳予備力及び弾力性の低下を意味する。しかし、髄鞘形成は、機能的軸索の必須の特性ではない。軸索は、髄鞘形成がなくても機能することができる。髄鞘形成は、神経成熟の単なる一つの基準である。
【００１４】
１９９８年から、白質体積の減少が、統合失調症患者のＰＦＣ、側頭葉、膝周囲（ｐｅｒｉｇｅｎｕａｌ）帯状回、脳梁、視床、及び頭頂葉において報告されている（総説についてはＤａｖｉｓら，２００２及びＢａｒｔｚｏｋｉｓ，２００２を参照のこと）。さら
に、解剖及び遺伝的研究は、統合失調症における低下した髄鞘形成を報告している（以下を参照のこと）。白質における変化は、認知障害および増加した陰性症状と関連がある（Ｋｕｂｉｃｋｉら，２００３；Ｌｉｍら；Ｗｏｌｋｉｎら．１９９８；Ｆｏｏｎｇら，２０００，２００１）。健常コントロールと比較した白質体積の欠損は、年齢と共に増加するので、減少または停止した髄鞘形成プロセスが提案されてきた（Ｂａｒｔｚｏｋｉｓら．２００３；Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ）。以下の観察も報告されている：
・ＭＲＩにおいて正常な髄鞘形成増加の停止（Ａｎｄｒｅａｓｅｎら）：相対的脳成長における減少、灰白質／白質比の減少−より多い陰性症状と関連して、２つのＭＲＩ間の経時的なより大きな減少。
【００１５】
・乏突起膠細胞における異常：
ＰＦＣ（９野）における減少した乏突起膠細胞数：III層において２８％及びＶ層及びVI層において２７％（Ｈｏｆら，２００３）；ＰＦＣ及び尾状核において（Ｍｉｙａｋａｗａら，１９７２；Ｄｅｉｃｋｅｎら，１９９４；Ｋｅｓｈａｖａｎら，１９９８）。
・電子顕微鏡検査：前頭皮質生検（Ｏｒｌｏｖｓｋａｙａら，２０００；Ｕｒａｎｏｖａら，２００２）及び死後の脳（Ｍｉｙａｋａｗａら，１９７２；Ｏｒｌｏｖｓｋａｙａら，２０００）における髄鞘層板の超微構造における異常；層板間の同心円状封入体、鞘の緊密さの欠損、腫脹（Ｔｏｒｒｅｙら，２０００；Ｃｏｔｔｅｒら，２０００）、アポトーシス及び壊死の徴候、並びに乏突起膠細胞のアポトーシス細胞死、並びに多発性硬化症におけるような局所脱髄、尾状核及びＰＦＣにおける路における異質染色質の増加（Ｕｒａｎｏｖａら，２０００）。
【００１６】
・ミエリンにおける異常：磁化移動率（Ｍａｇｎｉｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｒａｔｉｏｎ）（ＭＴＲ）又は拡散テンソル画像化（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｔｅｎｓｉｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ）（ＤＴＩ）は、白質路における異方性（ａｎｏｉｓｏｔｒｏｐｙ）を測定する。このようなＭＲＩ研究は、統合失調症における主要な路における損なわれた層板構造（髄鞘形成）並びに認知試験及び陰性症状との有意な相関を示した。（Ｆｏｏｎｇら，２０００，２００２；Ｂｕｃｈｓｂａｕｍら  １９９８；Ｌｉｍら  １９９９；Ｓｈｉｈａｂｕｄｄｉｎら  ２０００；Ａｇａｒｔｚら  ２００１；Ｋｕｂｉｃｋｉら
２００２，２００３；Ｗｏｌｋｉｎら  １９９８，２００３）。ＭＴＲ又はＤＴＩと認知スコアとの関係は、健常コントロールでは存在しないが、統合失調症患者では存在する。
【００１７】
いくつかのグループは、髄鞘形成に関与する遺伝子の多くが統合失調症において異常であることを示した（Ｄａｖｉｓら，２００２；Ｔｋａｃｈｅｖら，２００３；Ｈａｋａｋら，２００１；Ｐｏｎｇｒａｃら，２００２；Ｍｉｍｍａｃｋら，２００２；Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎら，２００２）。これらの研究グループは概してそれらのミエリン関連遺伝子異常を再現したが、全てのグループが同じ遺伝子を確認又は同じ指示でそれらを観察したわけではない。特に若い患者は、ミエリン関連遺伝子活性の増加を示すが、一方でより年齢の高いＫｒａｅｐｅｌｉｎｉａｎ患者は、それらの遺伝子の減少を示す（Ｄａｖｉｓら，２００２；Ｈａｋａｋら，２００１）。おそらく、遺伝子活性を高めて髄鞘形成における欠陥を克服しようとする失敗した試みは、より年齢の高い患者における関連した急速な悪化につれて、後年最終的には終わってしまう。
【００１８】
長年、切断性（又は機能異常の脳構造）による統合失調症の仮説（ＭｃＧｕｉｒｅ  ａｎｄ  Ｆｒｉｔｈ，１９９６；Ｆｒｉｓｔｏｎ，１９９８；）は、白質異常を引き起こすことなく灰白質異常のみを有する統合失調症における情報処理困難性を説明しようと苦心してきた。ごく最近になって、これらの白質研究が豊富になり、実際に白質異常が統合失調症に存在すること、そして特に白質路において存在することが示された。灰白質変化に基づく神経発達による仮説は、青年期後期又は成人期初期での統合失調症の発症を主に説
明する。統合失調症の発症ピークは成人期の若い時期に起こるが、統合失調症の発症は、５０歳代ほど遅くにも起こり得る。５０歳代での白質変化の最近の報告は、神経発達及び切断性の仮説を、臨床データ、すなわち５０歳代の発症年齢と一致させた。
【００１９】
脳画像化研究は、特定の脳領域（例えば、ＤＬＰＣ）における低い体積、代謝活性又は脳血流の証拠を提供し、統合失調症における局在化した脳病変を示唆した（Ｓｅｌｅｍｏｎ；Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ；Ｂｅｎｅｓ）。特定の脳病変が記憶及び認知におけるその他の問題を引き起こし得るというヒト及び動物の病変研究からの証拠にもかかわらず、このような局在化した病変が統合失調症に関与する証拠は全くない。１９世紀末にまで遡る脳解剖研究は、最近の研究の改善された方法論を用いても、このような特定の脳病変を同定することに失敗している。興味深いことに、精神病は、多発性硬化症（ＭＳ）、異染性白質委縮症（ＭＬＤ）及び外傷性脳損傷（ＴＢＩ）のような白質障害を有する患者において、特に病変が前頭皮質路に存在する場合に生じ得る。とりわけ、白質障害であるＭＳにおいて、精神病は前頭皮質における白質病変と関連するが、青年期又は成人期初期に生じるＭＬＤは、それ自体統合失調症として現れ得る。ＴＢＩは、前頭白質路が遮断される（剪断）場合に精神病と関連することがある。従って、このような同定可能な病変のない統合失調症は、ＭＳ、ＭＬＤ又はＴＢＩとは異なる白質障害に関連している。
【００２０】
データのより説得力のある解釈は、統合失調症における機能障害の従来の仮説である。この機能障害は、鉤状縦束、側頭頭頂路若しくは前頭頭頂路のような損なわれた白質路において（すなわち、ＤＴＩ又はＭＲＴ  ＭＲＩにおいて減少した異方性）、又はニューロンのシナプス強度において存在する可能性がある（Ｋｕｂｉｃｋｉら，２００３；Ｆｏｏｎｇら；Ｌｉｍら；Ｂｕｃｈｓｂａｕｍら，１９９８）。接続性は、異なる脳領域を互いに効率的に連絡する能力である。何人かの研究者は、異なる脳部位間の同調又は連絡が、統合失調症において変化していることを示した（Ｃｌｅｇｈｏｒｎら，１９９２；Ｌｉｄｄｌｅら；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら，１９９７）。換言すれば、正常に機能する脳における多くの回路において共に作用する必要がある異なる脳部位が、機能的に切断されている。これらの切断性の仮説は、実際の細胞病変又はニューロン欠損の証拠はないが、必要な神経回路の減少又は変化した活性化をもたらす異なる神経領域間の弱化又は変化した神経伝達に基づく。他の原因を除外することはできないが、変化したシナプス強度、低下した髄鞘形成又はその両方がこの切断性を引き起こし得る。灰白質変化について仮説を立てたように、統合失調症におけるこれらの白質異常が神経発達の妨害に基づくのかどうかという問題が提起されてきた。このような変化は長期記憶、作動記憶、処理速度及び言葉の流ちょうさ、さらに陰性症状を減少し得る。
【００２１】
脳の効率的な機能のためには、ニューロン群又はネットワークが同時に発火する必要がある（同時性）。この同時性（同時の発火）の変化は、情報の非効率的又は効果のない処理を示す。このような応答は、伝導速度の変化を確認するために使用することができる（すなわち、振幅の潜時、振幅）。平均誘発反応（ＡＥＲ）又は事象関連電位（ＥＲＰ）は、特定の繰り返される刺激に対するＥＥＧ波振幅である。このような脳波の振幅は、ニューロンが無作為に発火する場合よりも有意に大きい。大きな振幅は、刺激のより効率の良い処理及びより高い同期性を示す。減損した伝導速度は、白質又は灰白質の変化のいずれかにより、統合失調症における多くの異常な（精神病的な）生理学的試験結果：ＡＥＲにおける減少した反応時間、増加した潜時及び減少した振幅（例えば、ｐ３００、Ｎ４００、ｐ５０）、減少したミスマッチ陰性電位（ＭＭＮ）、アンチサッケード（ｓａｃｃｈａｄｉｃ）視標追跡（ＳＰＥＭ）の早期応答、減少した嗅覚機能、さらに認知障害（例えば、減少した処理速度、低下した逆行マスキング、言葉の流ちょうさ）、異常なｆＭＲＩ活性化（例えば、機能低下もしくは機能亢進、又は脳の異なる局所領域の活性化）、並びに統合失調症における低下した社会的及び機能的成果を説明し得る。
【００２２】
要約すれば、陰性症状（主要な持続する症状又は欠陥症候群）、認知機能不全、変化した精神生理学及び脳画像化応答性は全て、根底にある脳の接続性低下又は変化した機能的構造：例えば、低下した髄鞘形成及びシナプスの脆弱性に続発する減少した伝導速度の発現であり得る。陰性症状、認知的欠陥、ＡＥＲ  ｐ３００（潜時及び振幅）のような心理生理的尺度及び脳画像化、例えば拡散テンソル画像化又は磁化移動ＭＲＩは、伝導速度及び髄鞘形成における改善と共に改善し得る。
【００２３】
高血糖症及び２型糖尿病は、一般人口よりも統合失調症においてよく見られる。血糖調節（Ｇｌｕｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）異常もまた、抗精神病薬治療自体の使用と関連する。Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２  Ａｐｒ；５９（４）：３３７−４５。より新しい抗精神病薬、いわゆる「不定型抗精神病薬」は、わずかな錐体外路性副作用（ＥＰＳ）を誘発する。ＥＰＳがないことは、より古い従来の対応するものよりも、特定の非ドーパミン作動性受容体に対するこれらの新しい抗精神病薬の比較的大きな親和性に起因すると考えられる。しかし、この多受容体親和性は、例えば、グルコース不耐性、新たに発生した２型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）及び高トリグリセリド血症のような代謝性副作用の進行の原因であるかもしれない。Ｈ.Ｊｉｎら．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４。
【００２４】
糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又はその両方における異常と関連する特徴的な高血糖を伴う代謝性疾患の一群である。糖尿病は、死亡及び身体障害の主要な原因の一つとして広く認識されており、アメリカ合衆国だけで１９９２年に１６９,０００人を超える人の死亡原因となっている。その死亡者数は毎年増加している。
【００２５】
いくつかの異なる型の糖尿病がある。２型（非インスリン依存性）糖尿病は、相対的なインスリン欠乏を伴う主にインスリン耐性から、インスリン耐性を伴う主に分泌欠陥までの範囲に及び得る。２型糖尿病は、１５００万人を超えるアメリカ人成人に影響を及ぼし、そして患者率は増えつつある。糖尿病を有する人は、上昇した血中グルコースレベルの種々の長期的な影響から重大な疾病そして死さえ経験する。これは、心臓、眼、及び腎臓のような重要な器官における血管の損傷に関連する。
【００２６】
抗精神病薬関連糖尿病の正確な機構は不明確であるが、ヒスタミン及びおそらくセロトニン作動性拮抗作用が体重増加を誘導するという仮説が立てられてきた。この拮抗作用は、グルコース調節における変化を引き起こすと考えられる。科学者達はまた、セロトニン１Ａ拮抗作用が膵臓のβ細胞応答性を減少し、結果として不適切に低いインスリン及び高血糖を生じると仮定する。Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９８  Ｏｃｔ  １５；４４（８）：７７８−８３。
【００２７】
２００３年、ＦＤＡは、不定型抗精神病薬として知られる統合失調症用の全ての薬物は糖尿病の増加した危険性を警告するラベルを有するべきだという見解を述べた。それ故、グルコース調節に対する有害な作用を全く持たない新しい抗精神病薬治療を発見するという、かなえられていない高い医学的必要性が存在する。糖尿病の蔓延に対抗する改良された抗糖尿病剤に対する必要性が存在することも明らかである。
【００２８】
Ｋｖ２.１は、ＣＮＳの至る所に、さらに他の組織において見いだされる電位依存性Ｋ＋チャネルである。Ｋｖ２.１チャネルの遮断は、グルコース刺激インスリン放出の増強と関連づけられている。Ｋｖ２.１チャネルの推定の選択的遮断薬［ビスピジン誘導体（Ｃ−１）］は、グルコース刺激インスリン放出を増強する（ＭａｃＤｏｎａｌｄら，２００２）。Ｋｖ２.１チャネル遮断は、食事後のインスリン応答を増強すると考えられる（Ｒｏｅら，１９９６；ＭａｃＤｏｎａｌｄら，２００１；２００２）。
【００２９】
Ｋｖ１.３チャネルの遮断は、マウスにおいてインスリン感応性を増加することが最近示された（Ｘｕら，２００４）。実際に、Ｋｖ１.３ノックアウトマウスは、高脂肪の餌を与えられた場合にコントロールよりも体重増加が少なかった（Ｘｕら，２００３）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
Ｋｖ２.１チャネル又はＫｖ１.３チャネルのいずれか又は両方を遮断する化合物は、インスリン放出、特にグルコース刺激インスリン放出を刺激するように膵臓β細胞に作用し得、それによりその化合物は抗糖尿病剤として有用である。さらに、伝導速度を増大し、そして白質を修復する能力をさらに有する化合物は、新しく有用な抗精神病薬治療、すなわち統合失調症患者集団において糖尿病を誘発する傾向を伴わない抗精神病薬治療を提供するはずである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
〔発明の要旨〕
本出願は、それを必要とする患者においてグルコース刺激インスリン放出を増強する方法を提供する。本出願はまた、式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することからなる、統合失調症及び／又は血糖調節異常を処置する方法を提供する。
【００３２】
〔発明の詳細な説明〕
米国特許出願第１０／０７６１９１号は、式Ｉの化合物が、カリウムチャネル及びナトリウムチャネルの両方に対する遮断特性の独特な組合せを提供することを開示する。遮断特性のこの独特な組合せは、これらの化合物が、多発性硬化症、脊髄損傷、外傷性脳損傷及び発作のような脱髄性の疾患又は状態の処置のための治療剤として有用であることを意味する。'１９１号出願はまた、これらの化合物が発作リハビリテーション、膀胱炎症及び機能不全の処置、内臓のケモカイン誘発痛（関節痛を含む）及び神経因性疼痛の処置に有用であることを開示する。
【００３３】
【化１】
2007531730.tif 000003
式中、
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｐは０又は１であり；
各Ｒは独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノであり；
各Ｒ1は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキレンＣＮ、−Ｃ1−Ｃ6アルキレンＮＲ'Ｒ''［ここでＲ'及びＲ''はそれぞれ独立して、水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである］、−Ｃ1−Ｃ6アルキレンＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ4［ここでＲ4は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである］であり；
Ｒ2は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはベンジルオキシで場合により置換さ
れたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は−Ｒ5−ＮＲ'Ｒ''［ここでＲ5はＣ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6アルケニレン又はＣ1−Ｃ6アルキニレンであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、又は基−ＮＲ'Ｒ''が全体として１−ピロリジニルである］であり；そして
Ｒ3は水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００３４】
定義：
１）アルキル又はアルキレン−他に記載又は指示がなければ、用語「アルキル」又は「アルキレン」は、その式に適切であるように、分枝鎖又は直鎖のアルキル基又はアルキレン基を意味し、アルキル中の炭素の量で特定され、例えばＣ1−Ｃ6アルキルは１、２、３、４、５又は６個の炭素の分枝鎖又は直鎖のアルキル又はアルキレンを意味し、場合によってはその任意の範囲、例えばＣ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４−５、Ｃ４−６、Ｃ５−６などであるがこれらに限定されない。
【００３５】
２）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−他に記載又は指示がなければ、用語Ｃ1−Ｃ6アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシ基を意味する。この例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ（ｐｒｏｘｙ）、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ並びに直鎖及び分枝鎖のペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。
３）ハロゲン−他に記載又は指示がなければ、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとする。
４）Ｃ1−Ｃ6アルカン酸−他に記載又は指示がなければ、用語Ｃ1−Ｃ6アルカン酸は、カルボキシル基が水素又は１〜５個の炭素原子のアルキル基に結合したカルボン酸を意味するものとする。
【００３６】
５）Ｃ1−Ｃ6アルカノイル−用語Ｃ1−Ｃ6アルカノイルは、Ｃ1−Ｃ6アルカン酸のカルボキシル基からヒドロキシ基を除くことにより得られる基を意味するものとし、従って例えばホルミル、アセチルなどが含まれる。用語アルカノイル、アルケノイル、及びアルキノイルは、それぞれアルカン酸、アルケン酸及びアルキン酸のカルボキシル基からヒドロキシ基を除くことにより得られる基を意味するものとする。従って、例えばリノール酸から誘導されるリノレイル基は、上で定義された用語アルケノイルの例である。
６）「薬学的に許容しうる塩」は、意図された用途のための患者の処置に適合する、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００３７】
７）「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基化合物又はそのあらゆる中間体の、あらゆる非毒性の有機又は無機酸付加塩である。適切な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ−、ジ−及びトリ−カルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸並びにメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。モノ−酸塩又はジ−酸塩のいずれも形成することができ、そしてこのような塩は、水和形態、溶媒和形態、又は実質的に無水の形態のいずれも存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、より水及び種々の親水性有機溶媒に溶けやすく、そしてそれらの遊離塩基形態と比較して、一般的により高い融点を示す。
【００３８】
８）「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、式（Ｉ）の化合物又はそのあらゆる中間体の非毒性の有機又は無機塩基付加塩を意味する。例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア、並びにメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンのような脂肪族、脂環式、又は芳香族の有機アミンである。適切な塩の選択基準は、当業者に公知である。
９）「立体異性体」は、それらの原子の空間配置においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体についての一般的用語である。これには、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体、及び互いに鏡像体ではない１つより多くのキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００３９】
１０）「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、及びヒトのような霊長類のような温血動物を意味する。
１１）「処置する」又は「処置すること」は、症状を軽減すること、一時的若しくは永続的のいずれかで症状の原因を排除すること、又は指定の障害若しくは状態の症状の出現を防止するか若しくは遅らせることを意味する。
１２）「治療有効量」は、指定の障害、疾患又は状態の処置において有効である化合物の量を意味する。
１３）「薬学的に許容しうる担体」は、非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、又は医薬組成物、すなわち患者に投与し得る投薬形態の形成を可能にするために活性成分と混合される他の物質である。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容し得る油である。
【００４０】
１４）「血糖調節（Ｇｌｕｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）異常」は、グルコース調節における異常を意味する。このような異常は、過剰な体重増加及び肥満、高血糖、グルコース不耐性、２型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス及び高トリグリセリド血症に限定されないがこれらを含む種々の疾患又は状態と関連する。
１５）「抗精神病剤」とは、代謝性副作用を有する抗精神病薬物を指す。このような薬剤としては、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール及びフルフェナジンが挙げられるがこれらに限定されない。
１６）「統合失調症」は、徴候及び症状（陽性及び陰性の両方）の混合を特徴とする障害である。これらの徴候及び症状は、顕著な社会的又は職業的な機能障害と関連する。それらは一連の認知機能障害及び感情的機能障害を含み、知覚、推測思考、言語及びコミュニケーション、行動モニタリング、情動、思考及び会話の流ちょうさ及び能率、快不快の能力（ｈｅｄｏｎｉｃ  ｃａｐａｃｉｔｙ）、意志及び意欲、並びに注意が含まれる。
【００４１】
特徴的な症状は２つの広いカテゴリー：陽性及び陰性に分類される。陽性症状は、正常機能の過剰又は歪曲を反映する。陰性症状は、正常機能の減少又は損失を反映する。陽性症状には以下が含まれる：思考内容の歪曲（妄想）、知覚の歪曲（幻覚）、言語及び思考過程の歪曲（解体した会話）、並びに行動の自己監視（著しく解体した又は緊張性の行動）。陰性症状には以下が含まれる：感情表現の範囲及び強さの制限（感情鈍麻）、思考及び会話の流ちょうさ及び能率の制限（失語）、並びに目標指向の行動の開始の制限（意欲消失）。
【００４２】
式中Ｒが水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；そしてｐが０である化合物が特に好ましい。さらに好ましい化合物は、アミノ基がピリジン基の４位に結合した化合物である。Ｒ３がアミ
ノであり、そしてピリジン基の３位に結合している式Ｉの化合物も好ましい。
【００４３】
式II［本明細書においてＨＰ１８４又はＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンとしても知られる］及び式III（本明細書中で「８１８３」としても知られる）の化合物がさらに好ましい。式IV、Ｖ、VI及びVIIの化合物も特に好ましい。
【００４４】
【化２】
2007531730.tif 000004
【００４５】
【化３】
2007531730.tif 000005
【００４６】
本明細書で特許請求される方法において使用される化合物は、米国特許第４,９７０,２１８号に開示される手順により合成することができる。本明細書中に引用される全ての特許及び他の刊行物は参照により本明細書に加入される。
最近６年間の間に増加している統合失調症における白質欠陥の証拠と共に、伝導速度及び白質修復に対する式Ｉの化合物の効果に基づき、本明細書で特許請求される方法は、統合失調症において有効性を有するはずである。
【００４７】
例えばＨＰ１８４は、伝導速度を増加し、そして統合失調症における髄鞘形成を増加させ得る。従ってＨＰ１８４及び式Ｉの他の化合物は、他の抗精神病薬治療を用いた処置後に残った症状を有する患者において、認知を改善すること、陰性症状を減少させること、及び機能転帰を改善することが期待されるであろう。理論に拘束されることを望まないが、残りの症状及び認知機能障害が減少した伝導速度に起因し、抗精神病薬が完全に有効になるのを妨げているという仮説が立てられている。皮質ドーパミン（前頭前皮質）、アセチルコリン（側頭葉）及びノルアドレナリンの増強された放出のようなＨＰ１８４の他の作用機構もまた、仮定された認知的改善及び臨床的改善において役割を果たすことが期待される。統合失調症は、変化しているが慢性的には悪化も死滅もしていないニューロンと関連するので、伝導の改善は、認知機能不全及び陰性症状における改善と共に可能であるはずである。
【００４８】
現在では、式Ｉの化合物がＫｖ２.１チャネル及びＫｖ１.３チャネルを遮断することが発見されている。このような活性を有する化合物は、高血糖及び２型糖尿病のような血糖調節異常を処置するために有用な薬剤を提供するはずである。このような化合物はまた、糖尿病を発症する増加した危険性を有すると確認された統合失調症患者の集団を処置するために有用であるはずである。統合失調症患者集団におけるグルコース調節の差異は、疾患自体に関連しているかもしれず、又は薬物治療に関連しているかもしれない。
【００４９】
以前に、ＨＰ１８４及び式Ｉの他の化合物は、ＰＣ１２細胞におけるカリウム電流を阻害することが示されている。この遮断は、電位依存性遮断と一致しており、そして完全には明らかにされていない。最近、出願人らは、化合物がＫｖ２.１チャネル及びＫｖ１.３チャネルを遮断し得るか否かを見るためにＨＰ１８４を試験した。本明細書で前述したように、Ｋｖ２.１チャネルの遮断は、グルコース刺激インスリン放出の増強と関連づけられた。以下の実施例において、ＨＰ１８４は、シリアンハムスターインスリノーマ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）及びヒトＫｖ２.１チャネルを発現しているＵ−３７３ＭＧ細胞の両方において電位活性化Ｋｖ２.１チャネルを遮断することが示される。別のカリウムチャネル遮断薬である４−アミノピリジン（すなわち、「４−ＡＰ」）がヒトＫｖ２.１チャネルに対するかなり低い親和性を示したため、遮断結果の大きさはかなり驚くべきものであった。さらに、以前に開示されたように、ＨＰ１８４は、４−ＡＰと異なる様式で神経伝達物質の放出に影響を及ぼす。ラット脳片から、ＨＰ１８４は、追加のカルシウムの非存在下でノルエピネフリン、アセチルコリン及びセロトニンの放出を増強するのに対して、４−ＡＰの神経伝達物質放出増強特性は追加のカルシウムに依存する（Ｓｍｉｔｈら，１９９３；１９９６）。
【００５０】
ＨＰ１８４がムスカリン性受容体とも、α2−アドレナリン受容体とも、セロトニン1A受容体とも相互作用せず、そしてまたノルアドレナリン作動性取り込みキャリアともセロトニン作動性取り込みキャリアとも相互作用しないことに注目することも興味深い（Ｓｍｉｔｈら，１９９３；１９９６）。このセロトニン1A受容体における相互作用がないことは、ＨＰ１８４と、統合失調症患者集団における高血糖症及び糖尿病の増加した危険性の原因であると考えられるいくつかの非定型抗精神病薬とを差別化する。
【００５１】
出願人らにより行われた最近の実験は、ＨＰ１８４もまたＫｖ１.３チャネルを遮断することを示唆する。先に述べたように、これらのチャネルは、マウスにおいてインスリン感受性を増大させることが示されている（Ｘｕら，２００４）。以下の実施例は、Ｔ細胞を免疫学的に活性化するＣＤ３／ＣＤ２８を用いて前もって８回活性化されたヒトＴ細胞上に存在する電位活性化Ｋ＋電流をＨＰ１８４が遮断することを示すデータを含む（Ｐａｎｙｉら，２００３）。これらの条件下、主要なカリウムチャネルはＫｖ１.３型のカリウムチャネルである（Ｂｅｅｔｏｎら，２００３）。
【００５２】
インスリン分泌を増強することを目的とした現在の２型糖尿病処置は、グルコース非依存性の様式で作用するスルホニル尿素薬に限られている。ＨＰ１８４及び式Ｉの他の化合物は、単剤療法の薬剤として有効であり得るか、あるいは例えば２型糖尿病剤のような血糖調節異常を処置するために使用することができる他の薬剤に対する補助治療として有効であり得る。
【００５３】
上記の状態又は障害に罹患した患者の処置において、式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の化合物を生物学的に利用可能にするあらゆる形態または様式で、例えば経口、舌下、口腔内、皮下、筋内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸、局所などで投与することができる。製
剤製造分野の当業者は、処置される状態又は疾患について選択された化合物の詳細な特徴、病期、患者の状態及び他の関連する状況に依存して、投与の適切な形態及び様式を決定することができる。例えば、本明細書に参考により加入されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ.（１９９０）を参照のこと。
【００５４】
式Ｉの化合物は、単剤療法または補助治療として投与されてもよい。式Ｉの化合物は、単独または薬学的に許容しうる担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、その比率及び性質は、選択された化合物の溶解度及び化学的特性、選択された投与経路、標準的な製薬の慣行及び他の関連する基準により決定される。さらなる活性成分を、特に効果の相乗的改善のために式Ｉの化合物と組み合わせてもよい。活性成分の組合せの投与は、活性成分の患者への別々の投与により、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組合せ製品の形態のいずれかで行われ得る。
【００５５】
式Ｉの化合物と組み合わされ得るさらなる活性成分には抗糖尿病剤が含まれる。これらの薬剤としては、インスリン及び、例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標）（ｗｗｗ.ｌａｎｔｕｓ.ｃｏｍを参照のこと）又はＨＭＲ  １９６４のようなインスリン誘導体、速効性インスリン（ＵＳ６,２２１,６３３を参照のこと）、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ９８／０８８７１に開示されるＧＬＰ−１誘導体、及び経口で有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
【００５６】
経口で有効な血糖降下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、ＧＬＰ−１作用薬、例えば、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ９７／２６２６５及びＷＯ９９／０３８６１に開示されるカリウムチャネル開口薬のようなカリウムチャネル開口薬、インスリン抵抗性改善薬、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレータ、抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分のような脂質代謝を変更する化合物、食物摂取を低減する化合物、ＰＰＡＲ及びＰＸＲ作用薬並びにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分が挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物は、例えば錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの形態で経口投与され得、そして１つ又はそれ以上の以下のアジュバントを含有し得る：微結晶性セルロース、トラガカントまたはゼラチンのような結合剤；デンプン又は乳糖のような賦形剤、アルギニン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；並びにショ糖又はサッカリンのような甘味料、又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ香料のような矯味矯臭剤が添加され得る。投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記の種類の物質に加えて、ポリエチレングリコール又は脂肪油のような液体担体を含有し得る。他の投薬単位形態は、例えばコーティングのような投薬単位の物理形態を変更する他の種々の物質を含有し得る。それ故、錠剤又は丸剤は、糖質、セラック、又は他の腸溶性コーティング剤で被覆され得る。シロップ剤は、本発明の化合物に加えて、甘味料としてのショ糖及び特定の保存剤、色素及び着色剤並びに矯味矯臭剤を含有し得る。
【００５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた局所投与され得、そしてそのように投与される場合、担体は、溶液、軟膏またはゲルの基剤を適切に含み得る。基剤は、例えばペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油のうちの１つ又はそれ以上、水およびアルコールのような希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤を含有し得る。
【００５９】
液剤又は懸濁剤はまた、以下のアジュバントの１つ又はそれ以上を含み得る：注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような張度調整のための薬剤。非経口製剤は、アンプル、ディスポーザブルシリンジ、又はマルチドーズバイアル中に封入することができる。
【００６０】
本発明の高い親油性のエステル、アミド及びカルバメート誘導体は、デポー製剤として製剤化及び投与される場合、例えば適切に選択された薬学的に許容しうる油中で注入される場合、数日又は約１〜４週間の期間の間、哺乳動物中で徐放性であり得る。好ましい油は、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ココナッツ油、大豆油、オリーブ油などのような植物起源の油であるか、又はそれらは脂肪酸とグリセロール又はプロピレングリコールのような多官能アルコールとの合成エステルである。
【００６１】
本発明のデポー組成物は、式Ｉの化合物の高親油性のエステル、アミド又はカルバメート誘導体を、薬学的に許容しうる油に滅菌条件下で溶解することにより製造される。この油は、所望の期間の間、活性成分の放出が得られるように選択される。適切な油は、従来技術を参考にすることにより、又は過度の実験を行うことなく、当業者により容易に決定され得る。
【００６２】
式Ｉの化合物が治療的に作用する能力を示す投薬範囲は、処置される特定の疾患又は状態及びその重篤度、患者、剤形、その患者が罹患している他の潜在的な疾患状態、並びにその患者に同時に投与され得る他の薬物に依存して変動し得る。一般的に、式Ｉの化合物は、約０.００１ｍｇ／患者の体重１ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／患者の体重１ｋｇ／日の間の投薬量でそれらの治療活性を示すだろう。
以下の実施例は、例示の目的のみであり、いかなる場合も本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００６３】
〔実施例Ｉ〕
ハムスターインスリノーマ細胞における電位依存性カリウムチャネルに対するＨＰ１８４の効果
このインビトロ研究の目的は、ハムスターＨＩＴ−Ｔ１５インスリノーマ細胞における電位依存性カリウムチャネルに対するＨＰ１８４の効果を、全細胞パッチクランプ技術を使用して評価することであった。
電位依存性カリウムチャネルを発現しているＨＩＴ−Ｔ１５細胞（シリアンハムスター膵臓由来）を、１０％ウシ胎仔血清及び１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンを追加したＲＰＭＩ培地で９５％大気／５％ＣＯ2の雰囲気中で増殖させた。パッチクランプに使用される細胞を、使用の１２〜３６時間前にガラス又はプラスチックのカバースリップ上に播種した。Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いるパッチクランプ技術の全細胞設定を使用して、電流を室温で記録した。手短には、電極（３−６ＭΩ抵抗）をＴＷ１５０Ｆガラスキャピラリーチューブ（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から作製し、そしてピペット溶液（単位ｍＭ：アスパラギン酸カリウム  １２０；ＫＣｌ  ２０；Ｎａ2ＡＴＰ  ４；ＨＥＰＥＳ  ５；ＭｇＣｌ2  １；ＫＯＨでｐＨ７.２に調整）で満たした。３００−ｍｓ正電圧パルス（２０ｍＶ）、続いて５０−ｍｓ負パルス（−１００ｍＶ）により電流を起こし、そしてオフライン解析のために記録した。コントロール外部溶液（単位ｍＭ：ＮａＣｌ  １３０；ＫＣｌ  ５；酢酸ナトリウム
２.８；ＭｇＣｌ2  １；ＨＥＰＥＳ，１０；グルコース  １０；ＣａＣｌ2  １、ＮａＯＨでｐＨ７.４に調整）を潅流させた細胞からの電流が一旦安定化すると、細胞を１μＭ  ＨＰ１８４を含有する外部溶液（バッチ：Ｒ.Ｃ.４.５３.３；分子量：３２０.５；毎日調製されるＤＭＳＯ中５０ｍＭ  ストック溶液から希釈；全ての薬物溶液中のＤＭＳＯ最終濃度は０.０６％を超えなかった）で潅流させた。電流を、それらが定常状態条件に達するまで連続的に記録した。同じ手順を、ＨＰ１８４の濃度を増大させて（順に３、１０及び３０μＭ）行った。各細胞からの各濃度について、２０−ｍＶ作動パルスの終点における定常状態電流をピコアンペア（ｐＡ）で測定した。各濃度についての振幅（ｐＡ）を、同じ細胞からのコントロール溶液についての振幅と比較し、そしてパーセントコントロール（％コントロール）で表した。ハムスターＨＩＴ−Ｔ１５インスリノーマ細胞における電位依存性カリウム電流に対するＨＰ１８４の効果を表１にまとめる。この化合物は、３.９μＭのＩＣ50値で用量依存的に電流を遮断した（図１）。
【００６４】
【表１】
2007531730.tif 000006
【００６５】
〔実施例II〕
クローン化ヒトＫｖ２.１カリウムチャネルに対するＨＰ１８４の効果
このインビトロ研究の目的は、Ｕ−３７３ＭＧ細胞に発現されたクローン化ヒトＫｖ２.１カリウムチャネルに対するＨＰ１８４の効果を、全細胞パッチクランプ技術を使用して評価することであった。
【００６６】
ヒトＫｖ２.１チャネルを発現しているＵ−３７３ＭＧ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン及び５００ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を追加したＤＭＥＭ培地中、９５％大気／５％ＣＯ2雰囲気で増殖させた。パッチクランプに使用される細胞を、使用の１２〜３６時間前にガラス又はプラスチックのカバースリップ上に播種した。Ｋｖ２.１電流を、Ａｘｏｐａｔ
ｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いるパッチクランプ技術の全細胞設定を使用して、室温で記録した。手短には、電極（２〜４ＭΩ抵抗）をＴＷ１５０Ｆガラスキャピラリーチューブ（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から作製し、そしてピペット溶液（単位ｍＭ：アスパラギン酸カリウム  １２０；ＫＣｌ  ２０；Ｎａ2ＡＴＰ  ４；ＨＥＰＥＳ  ５；ＭｇＣｌ2  １；ＫＯＨでｐＨ７.２に調整）で満たした。用量依存性について、３００−ｍｓ正電圧パルス（２０ｍＶ）、続いて５０−ｍｓ負パルス（−１００ｍＶ）により電流を起こし、そしてオフライン解析のために記録した。コントロール外部溶液（単位ｍＭ：ＮａＣｌ  １３０；ＫＣｌ  ５；酢酸ナトリウム  ２.８；ＭｇＣｌ2  １；ＨＥＰＥＳ，１０；グルコース  １０；ＣａＣｌ2  １、ＮａＯＨでｐＨ７.４に調整）を潅流させた細胞からの電流が一旦安定化すると、細胞を１μＭ  ＨＰ１８４を含有する外部溶液（バッチ：Ｒ.Ｃ.４.５３.３；分子量：３２０.５；ＤＭＳＯ中５０ｍＭストック溶液から希釈；全ての薬物溶液中のＤＭＳＯ最終濃度は０.０６％を超えなかった）で潅流させた。電流を、それらが定常状態条件に達するまで連続的に記録した。同じ手順を、ＨＰ１８４の濃度を増大させて（順に３、１０及び３０μＭ）行った。各細胞からの各濃度について、２０−ｍＶ作動パルスの終点における定常状態電流をピコアンペア（ｐＡ）で測定した。各濃度についての振幅（ｐＡ）を、同じ細胞からのコントロール溶液についての振幅と比較し、そしてパーセントコントロール（％コントロール）で表した。比較のために、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）を同様のやり方で１００〜１０,０００μＭの範囲の濃度で試験した。Ｕ−３７３ＭＧ細胞で発現されるヒトＫｖ２.１電流に対するＨＰ１８４及び４−ＡＰの効果をそれぞれ表１及び２にまとめる。ＨＰ１８４は、５.６μＭのＩＣ50値で用量依存的にＫｖ２.１電流を遮断したが、一方４−ＡＰはＩＣ５０＞１０,０００μＭで電流を遮断した（図２）。
【００６７】
【表２】
2007531730.tif 000007
【００６８】
〔実施例III〕
このインビトロ研究の目的は、活性化Ｔ細胞における電位依存性カリウムチャネルに対するＨＰ１８４の効果を、全細胞パッチクランプ技術を使用して評価することであった。
Ｍｅｌｉｎｄａ  Ｃｉｌｉｏ（ＩＰ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）によるＣＤ３／ＣＤ２８（８Ｘ）で活性化されたヒトＴ細胞を、使用の１２〜３６時間前にプラスチックのカバースリップ上に播種した。Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いるパッチクランプ技術の全細胞設定を使用して、電位依存性カリウムチャネル電流を室温で記録した。手短には、電極（３〜６ＭΩ抵抗）をＴＷ１５０Ｆガラスキャピラリーチューブ（Ｗｏｒｌｄ
Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から作製し、そしてピペット溶液（単位ｍＭ：アスパラギン酸カリウム  １２０；ＫＣｌ  ２０；Ｎａ2ＡＴＰ  ４；ＨＥＰＥＳ  ５；ＭｇＣｌ2  １；ＫＯＨでｐＨ７.２に調整）で満たした。−８０ｍＶの保持電位からの１００−ｍｓ  ２０−ｍＶの電圧パルスによりカリウム電流を起こし、そしてオフライン解析のために記録した。コントロール外部溶液（単位ｍＭ：ＮａＣｌ  １３０；ＫＣｌ  ５；酢酸ナトリウム  ２.８；ＭｇＣｌ2  １；ＨＥＰＥＳ，１０；グルコース  １０；ＣａＣｌ2  １、ＮａＯＨでｐＨ７.４に調整）を潅流させた細胞からの電流が一旦安定化すると、細胞を１μＭのＨＰ１８４を含有する外部溶液で潅流させた。電流を、それらが定常状態条件に達するまで連続的に記録した。同じ手順を、１０μＭのＨＰ１８４を用いて行った。データを図３に示す。
【００６９】
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【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】ＨＩＴ−Ｔ１５細胞における電位依存性カリウム電流に対するＨＰ１８４の効果を示す。エラーバーはＳＥＭを示す（ｎ＝４〜５）。
【図２】Ｕ−３７３ＭＧ細胞において発現されるクローン化ヒトＫｖ２.１電流に対するＨＰ１８４（丸）及びＡＰ（三角）の効果の示す。エラーバーはＳＥＭを示す（ｎ＝３〜１１）。
【図３】活性化Ｔ細胞における電位依存性カリウムチャネルに対するＨＰ１８４の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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