(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有するペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成方法に関するものである。
2007526902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007526902.tif 000007
で示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の合成方法であって、
式（II）：
【化２】
2007526902.tif 000008
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）
で示される化合物を、Ｓ立体配置を有する、式（III）：
【化３】
2007526902.tif 000009
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ＢＯＣはtert−ブトキシカルボニル基を表す）
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式（IV）：
【化４】
2007526902.tif 000010
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）
で示される化合物を得て、これを、炭素上のパラジウムの存在下、水素圧の下で、２−オキソペンタン酸エチルと反応させて、
式（Ｉ）示される化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（II）および（III）示される化合物間の反応に用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミン、またはＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またははＫＨＣＯ3のような無機塩基であることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
水素化反応をアルコール性溶媒中で実施することを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の合成方法。
【請求項４】
水素化反応を１〜５バールの圧力下で実施することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項５】
水素化反応を２０〜６０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項６】
そのtert−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルを合成するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
2007526902.tif 000003
【０００３】
で示されるペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成方法に関するものである。
【０００４】
ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩、より特別には、そのtert−ブチルアミン塩は、価値ある薬理学的特性を有する。その主要な特性は、アンギオテンシンＩ転換酵素（またはキナーゼII）を阻害するものであって、一方では、オクタペプチドであるアンギオテンシンII（血管収縮剤）へのデカペプチドであるアンギオテンシンＩの転換の阻害および、他方では、不活性ペプチドへのブラジキニン（血管拡張剤）の退化の阻害をさせる。これら二つの作用は、心血管疾患、より特別には、動脈高血圧および心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００５】
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用は、ヨーロッパ特許公報のEP 0 049 658に記載されている。
【０００６】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、合理的価格の出発原料から出発して、良好な収率および優れた純度で、ペリンドプリルに導く、工業的規模へと容易に置換可能な、効果的な合成方法によって、それを得るのを可能にすることが、重要になっている。特許公報のEP 0 308 341は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］−（Ｓ）−アラニンエチルエステルとのカップリング、次いで、接触水素化による複素環のカルボキシル基の脱保護化による、ペリンドプリルの工業的合成を記載している。
【０００７】
ここに、本出願人らは、ペリンドプリル合成の新規な方法を開発した。
【０００８】
より具体的には、本発明は、ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成方法であって、式（II）：
【０００９】
【化６】
2007526902.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）
で示される化合物を、Ｓ立体配置を有する、式（III）：
【００１１】
【化７】
2007526902.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ＢＯＣはtert−ブトキシカルボニル基を表す）
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式（IV）：
【００１３】
【化８】
2007526902.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）
で示される化合物を得て、これを、炭素上のパラジウムの存在下、水素圧の下で、２−オキソペンタン酸エチルと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を直接に得ることを特徴とする方法に関するものである。
【００１５】
式（II）および（III）で示される化合物間の反応に用いることができる塩基のうちでは、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、およびＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＫＨＣＯ3のような無機塩基が、いかなる限定も含意することなく、列挙され得る。
【００１６】
式（IV）で示される化合物と２−オキソペンタン酸エチルとの間の反応は、好ましくは、１〜５バールの水素圧下、２０〜６０℃の温度で、アルコール性溶媒中で実施される。
【００１７】
実施例：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  tert−ブチルアミン塩
工程Ａ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル２００gおよびジクロロメタン１．５Lを反応器に導入し、次いで、反応混合物の温度を０℃にさせ、トリエチルアミン１０７ml、次いで、（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル  クロリド１６２gを加える。次いで、混合物を周囲温度にさせる。この温度で１時間撹拌した後、混合物を、水、次いで、希酢酸溶液で洗浄する。そうして得られる（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル溶液を、そのまま、次の工程に用いる。
【００１８】
工程Ｂ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノプロピオニル｝―２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
上記工程で得られる溶液を、反応器に導入し、次いで、トリフルオロ酢酸１３３gを加える。周囲温度で１時間３０分撹拌した後、混合物を、水、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を蒸発し、除去して、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノプロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得る。
【００１９】
工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
上記工程で得られる化合物２００gおよびエタノール溶液中の２−オキソペンタン酸エチル８８gを水素化容器に導入し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ５gを導入する。大気圧下、３０℃で、理論量の水素が吸収されるまで、水素化をする。濾過によって触媒を除去し、次いで、溶媒を蒸発し、除去する。これによって、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、８５％の収率で得る。
【００２０】
工程Ｄ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  tert−ブチルアミン塩
上記工程で得られる化合物（２００g）を、アセトニトリル２．８Lに溶解し、次いで、tert−ブチルアミン４０gおよび酢酸エチル０．４Lを加える。次いで、得られる懸濁液を、溶解が完了するまで還流し、次いで、得られる溶液を、熱間濾過し、１５〜２０℃の温度まで、撹拌しつつ冷却する。得られる沈澱を、濾取し、アセトニトリルで再びペーストにさせ、乾燥し、次いで、酢酸エチルから再結晶させて、予期される生成物を、９５％の収率および９９％の鏡像異性体純度で得る。
【国際調査報告】
2007526902.tif 000011
2007526902.tif 000012
2007526902.tif 000013
2007526902.tif 000014
2007526902.tif 000015
2007526902.tif 000016