(57)【要約】  本発明は、式１の化合物ならびにその医薬的に許容できる塩類、プロドラッグおよび溶媒和物に関する；式中のR1、R3、R4、R11、N、Z、A、mおよびpは本明細書に定めたものである。本発明はまた、式（I）の化合物を投与することにより哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法、およびそのような障害を処置するための、式（I）の化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、式（I）の化合物を製造する方法に関する。2007501854.tif 000083
2007501854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物：
【化１】
2007501854.tif 000076
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
［式中：
Zは、CR1、C-CNまたはNであり;
Aは、縮合5、6または7員環を表わし、これらは-N(R1)-、O、およびS(O)j｛ここでjは0〜2の整数である｝から選択される同一でも異なってもよい1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、縮合環はそれが縮合しているピリジンまたはピリミジン環中の結合を含めて合計1、2または3つの二重結合を含み、その際、二重結合が前記の任意窒素部分-N(R1)-を含む場合はその窒素に結合しているR1基は存在せず、ただし縮合環はプリンの一部を形成せず、縮合環は2つの隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、A部分の炭素原子は0〜3個のR4基で置換されていてもよく；
R1およびR2はそれぞれ、独立してHおよびC1-C6アルキルから選択され；
mは、0〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；
R3は、フェニルまたは4〜6員複素環式基であり、複素環式基はベンゼン環またはC5-C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、ここに述べた任意縮合環を含めてこれらのR3基は1〜5個のR9基で置換されていてもよく；
R4は、-(CR1R2)qX (CR1R2)rR5であり、ここでqは0〜5の整数であり、rは0〜5の整数であり、Xは存在しなくてもよく、または-N(R14)-、-NH-、O、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-C(O)(シスまたはトランスアルケン)-、NR1C(O)(シスまたはトランスアルケン)-、C(O)(アルキン)-、NR1C(O)(アルキン)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14) S(O)j-、-S(O)jN(R14)-、S(O)jを表わし、これらにおいてjは0〜2の整数であり； 
R5は、R12、C(O)NR6R7、C3-C8シクロアルキル、または4〜10員複素環式基であり、ここで複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、硫黄を含む複素環式基はSにおいて1〜2つのオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R5基のシクロアルキルおよび複素環式部分は、独立して下記のものから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、-(CR1R2)qX (CR1R2)rR12；ここでqは0〜5の整数であり、rは0〜5の整数であり、Xは存在しなくてもよく、または-N(R14)-、-NH-、O、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14) S(O)j-、-S(O)jN(R14)-、S(O)jを表わし、これらにおいてjは0〜2の整数であり；
R6、R6aおよびR7はそれぞれ、独立してH、C1-C10アルキル、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、および-(CR1R2)t(4〜10員複素環)から選択され、これらにおいてtは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記のR6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立して下記のものから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、-NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、-(CR1R2)qW (CR1R2)R15；ここでqは0〜5の整数であり、rは0〜5の整数であり、Wは存在しなくてもよく、またはN(R14)、O、アルキン、シスまたはトランスアルケン、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14) S(O)j-、-S(O)jN(R14)-、S(O)jを表わし、これらにおいてjは0〜2の整数であり；
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、同一窒素原子に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成することができ、環はR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほかに、さらにN、N(R1)、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく、前記のR6およびR7環式基は、独立して下記のものから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、-NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、-(CR1R2)qW (CR1R2)tR15；ここでqは0〜5の整数であり、rは0〜5の整数であり、Wは存在しなくてもよく、またはN(R14)、O、アルキン、シスまたはトランスアルケン、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14)S(O)j-、-S(O)jN(R14)-、S(O)jを表わし、これらにおいてjは0〜2の整数であり；
R8はそれぞれ、独立して下記のものから選択され：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C3-C8環式アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6アルキル)｛ここでjは0〜2の整数である｝、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)t(4〜10員複素環)、-(CR1R2)q C(O)(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t (4〜10員複素環)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q (C6-C10アリール)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q (4〜10員複素環)、-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (C6-C10アリール)、および-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (4〜10員複素環)；これらにおいて、jは0、1または2であり、qおよびtはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、前記R8基の複素環式部分の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R8基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立して下記のものから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、および-(CR1R2)t(4〜10員複素環)：これらにおいてtは0〜5の整数であり；
R9はそれぞれ、独立して下記のものから選択され：トリフルオロメチル、C3-C8環式アルキル、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6アルキル)｛ここでjは0〜2の整数である｝、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)t(4〜10員複素環)、-(CR1R2)q C(O)(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t (4〜10員複素環)、-(CR1R2)hO(CR1R2)q (C6-C10アリール)、-(CR1R2)hO(CR1R2)q (4〜10員複素環)、-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (C6-C10アリール)、および-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (4〜10員複素環)；これらにおいて、jは0、1または2であり、qおよびtはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、hは1〜5の整数であり、前記R9基の複素環式部分の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R9基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立して下記のものから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、および-(CR1R2)t(4〜10員複素環)；これらにおいてtは0〜5の整数であり；
R10はそれぞれ、独立して下記のものから選択され：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C3-C8環式アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノ、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-NR1C(O)R2、-NR1SO2NR2R1、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-C(O)NR1R2、-NR1R2、-SO2NR1R2、-S(O)j(C1-C6アルキル)｛ここでjは0〜2の整数である｝、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)t(4〜10員複素環)、-(CR1R2)q C(O)(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t (4〜10員複素環)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q (C6-C10アリール)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q (4〜10員複素環)、-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (C6-C10アリール)、および-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (4〜10員複素環)；これらにおいて、jは0、1または2であり、qおよびtはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、前記R10基の複素環式部分の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は1〜3個のR1置換基で置換されていてもよく；
R11はそれぞれ、独立してR8の定義に示した置換基から選択され、ただしR11はアジドではなく；
R12は、
【化２】
2007501854.tif 000077
またはハロであり、これらにおいてjは0〜2の整数であり；
R14は、H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR1R10、-SO2NR1R10、-C(O)NR16R17、-SO2NR16R17、または-CO2R15であり；
R15は、R18、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいてtは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は1〜3個のR10置換基で置換されていてもよく；
R16とR17は、これらのR16およびR17が結合している窒素と共に4〜10員複素環式環を形成し、これらはさらにN、N(R1)、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ部分を含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく、4〜10員複素環式環は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、-NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、およびC1-C6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
R18は、C1-C6アルキルであり、その際、NもしくはO原子に、またはS(O)j｛ここでjは0〜2の整数である｝に結合していない各炭素はR10で置換されていてもよく；
ハロゲン、SOもしくはSO2基に、またはN、O、もしくはS原子に結合していないCH3（メチル）、CH2（メチレン）、またはCH（メチン）基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよび-NR1R2から選択される基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
R3がフェニルまたは6員複素環式基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R3が6員複素環式基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R3がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
R3が
【化３】
2007501854.tif 000078
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
R9が独立して-C(O)R6または-C(O)NR6R7から選択され、pが1であり、R11がOMe、F、Cl、Br、およびMeよりなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R6およびR7が、独立してC5-C10アルキル、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、および-(CR1R2)h(4〜10員複素環)から選択され、ここでtは0〜2の整数であり、hは1〜3の整数であり；あるいはR6とR7は、R6およびR7が結合している窒素と共に5〜10員複素環式環を形成している、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R3が
【化４】
2007501854.tif 000079
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
pが1であり、R11がOMe、F、Cl、Br、およびMeよりなる群から選択され；R3が
【化５】
2007501854.tif 000080
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
R4が-X(CR1R2)rR5であり、ここでrは0〜5の整数であり、Xは存在しなくてもよく、または-N(R14)-、-NH-、O、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14) S(O)j-を表わし、ここでjは0〜2の整数であり；R5は、
【化６】
2007501854.tif 000081
｛これらにおいてjは0〜2の整数である｝、C1-C10アルキル、またはC3-C8シクロアルキルを表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
pが1であり、R11がOMe、F、Cl、Br、またはMeよりなる群から選択され；R3が
【化７】
2007501854.tif 000082
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
シクロブチル-{4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
1-{4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン；
2-シクロプロピル-1-{4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル-アミド；
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド；
{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
1-{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン；
{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
2-シクロペンチル-1-{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-ペンチル-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド；
{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-イル-メタノン；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-ペンチル-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド；
{3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-イル-メタノン；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(1,1-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(1,1-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸o-トリルアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2-クロロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2-フルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3-フルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジクロロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジメチル-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-安息香酸t-ブチルエステル；
3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-１-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-安息香酸t-ブチルエステル；
3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
N-シクロヘキシル-3-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
3-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
2-シクロペンチル-1-{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
シクロペンチル-(4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
2-シクロペンチル-1-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
2-シクロペンチル-1-(4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-エタノン；
2-シクロペンチル-1-{4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
2-シクロペンチル-1-(4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-エタノン；
N-(2-フルオロ-フェニル)-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-安息香酸t-ブチルエステル；
4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-安息香酸t-ブチルエステル；
4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
N-t-ブチル-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(1,1-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン；
{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド；
(3-メトキシ-フェニル)-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルアミド；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸p-トリルアミド；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
2-ジメチルアミノ-1-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
3,3-ジメチル-1-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルアミド；
{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
N,N-6,6-ジメチル-N-4-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル；
{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸p-トリルアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
1-{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン；
N-6-メチル-N-4-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン；
4-[2-メチル-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[2-クロロ-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-クロロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-{4-(6-(エチル-メチル-アミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メトキシ-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メトキシ-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メトキシ-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
{4-[2-クロロ-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-クロロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
(4-{2-クロロ-4-[6-(エチル-メチル-アミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-イソプロピルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
(4-{2-クロロ-4-[6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-ジエチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
(4-{2-クロロ-4-[6-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
2-{4-[3-クロロ-4-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ}-アセトアミド；
(4-{2-クロロ-4-[6-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル-メタノン；
シクロペンチル-{4-[2-メトキシ-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
{4-[4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{-4-[6-(エチル-メチル-アミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-イソプロピルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{4-[6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[2-メトキシ-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-ジエチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{2-メトキシ-4-[6-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[2-メトキシ-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-{4-[2-メトキシ-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{4-[6-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項１３】
哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレーション型抗生物質、成長因子阻害薬、放射線、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節薬、抗体、細胞毒、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬よりなる群から選択される抗腫瘍薬と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物において異常な細胞増殖、たとえば癌を処置するのに有用な、新規な二環式誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおいて異常な細胞増殖を処置する際にそのような化合物を使用する方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
細胞のDNAの一部が癌遺伝子（すなわち、活性化すると悪性腫瘍細胞を形成する遺伝子）にトランスフォーメーションすることにより細胞が癌化する可能性のあることが知られている。多くの癌遺伝子が、細胞のトランスフォーメーションを引き起こす可能性のある異常なプロテインチロシンキナーゼをコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子性チロシンキナーゼの過剰発現が増殖障害をもたらし、時には悪性表現型を生じる場合もある。
【０００３】
受容体型チロシンキナーゼは細胞膜を貫通している酵素であり、上皮増殖因子などの増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化することにより細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分をもつ。他の受容体型チロシンキナーゼには、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr、およびVEGFRが含まれる。そのようなキナーゼは、一般的なヒト癌、たとえば胸部癌、消化器癌、たとえば結腸癌、直腸癌または胃癌、白血病、および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌においてしばしば異常発現することが知られている。チロシンキナーゼ活性をもつ上皮増殖因子受容体（EGFR）が多くのヒト癌、たとえば脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、胸部、頭頚部、食道、婦人科および甲状腺の腫瘍において変異および／または過剰発現することも示された。
【０００４】
したがって、受容体型チロシンキナーゼの阻害薬は哺乳動物癌細胞の選択的な増殖阻害薬として有用であると認識されている。たとえばチロシンキナーゼ阻害薬エルブスタチン（erbstatin）は、無胸腺ヌードマウスにおいて上皮増殖因子受容体（EGFR）型チロシンキナーゼを発現している移植ヒト乳癌の増殖を選択的に減弱させるが、EGF受容体を発現していない他の癌には効果がない。したがって、特定の受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害薬である本発明化合物は、哺乳動物における異常な細胞増殖、特に癌の処置に有用である。受容体型チロシンキナーゼのほかに、本発明化合物は多様な他の非受容体型チロシンキナーゼ（たとえばlck、src、abl）またはセリン／チロシンキナーゼ（たとえばサイクリン依存性キナーゼ）に対しても阻害活性を示すことができる。
【０００５】
他の多様な化合物、たとえばスチレン誘導体もチロシンキナーゼ阻害性をもつことが示された。より最近になって、5つの欧州特許出願公開明細書、すなわちEP 0 566 226 A1（1993年10月20日公開）、EP 0 602 851 A1（1994年6月22日公開）、EP 0 635 507 A1（1995年1月25日公開）、EP 0 635 498 A1（1995年1月25日公開）、およびEP 0 520 722 A1（1992年12月30日公開）に、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体が、それらのチロシンキナーゼ阻害性に由来する抗癌性をもつと述べられている。国際特許出願WO 92/20642（1992年11月26日公開）にも、特定のビス-単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物が異常な細胞増殖を阻害するのに有用なチロシンキナーゼ阻害薬であると述べられている。国際特許出願WO 96/16960（1996年6月6日公開）、WO 96/09294（1996年3月6日公開）、WO 97/30034（1997年8月21日公開）、WO 98/02434（1998年1月22日公開）、WO 98/02437（1998年1月22日公開）、およびWO 98/02438（1998年1月22日公開）にも、置換された二環式ヘテロ芳香族誘導体が同目的に有用なチロシンキナーゼ阻害薬であると述べられている。抗癌化合物について述べた他の特許出願は、米国特許出願番号09/488,350（2000年1月20日出願）および09/488,378（2000年1月20日出願）であり、両者の全体を本明細書に援用する。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式１の化合物：
【０００７】
【化１】
2007501854.tif 000003
【０００８】
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する；
式中：
Zは、CR1、C-CNまたはNであり;
Aは、縮合5、6または7員環を表わし、これらは-N(R1)-、O、およびS(O)j｛ここでjは0〜2の整数である｝から選択される同一でも異なってもよい1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、縮合環はそれが縮合しているピリジンまたはピリミジン環中の結合を含めて合計1、2または3つの二重結合を含み、その際、二重結合が前記の任意窒素部分-N(R1)-を含む場合はその窒素に結合しているR1基は存在せず、ただし縮合環はプリンの一部を形成せず、縮合環は2つの隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、A部分の炭素原子は0〜3個のR4基で置換されていてもよく；
R1およびR2はそれぞれ、独立してHおよびC1-C6アルキルから選択され；
mは、0〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；
R3は、フェニルまたは4〜6員複素環式基であり、複素環式基はベンゼン環またはC5-C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、ここに述べた任意縮合環を含めてこれらのR3基は1〜5個のR9基で置換されていてもよく；
R4は、-(CR1R2)qX (CR1R2)rR5であり、ここでqは0〜5の整数であり、rは0〜5の整数であり、Xは存在しなくてもよく、または-N(R14)-、-NH-、O、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-C(O)(シスまたはトランスアルケン)-、NR1C(O)(シスまたはトランスアルケン)-、C(O)(アルキン)-、NR1C(O)(アルキン)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14) S(O)j-、-S(O)jN(R14)-、S(O)jを表わし、これらにおいてjは0〜2の整数であり； 
R5は、R12、C(O)NR6R7、C3-C8シクロアルキル、または4〜10員複素環式基であり、ここで複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、硫黄を含む複素環式基はSにおいて1〜2つのオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R5基のシクロアルキルおよび複素環式部分は、独立して下記のものから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、-(CR1R2)qX (CR1R2)rR12；ここでqは0〜5の整数であり、rは0〜5の整数であり、Xは存在しなくてもよく、または-N(R14)-、-NH-、O、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14) S(O)j-、-S(O)jN(R14)-、S(O)jを表わし、これらにおいてjは0〜2の整数であり；
R6、R6aおよびR7はそれぞれ、独立してH、C1-C10アルキル、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、および-(CR1R2)t(4〜10員複素環)から選択され、これらにおいてtは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記のR6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立して下記のものから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、-NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、-(CR1R2)qW (CR1R2)R15；ここでqは0〜5の整数であり、rは0〜5の整数であり、Wは存在しなくてもよく、またはN(R14)、O、アルキン、シスまたはトランスアルケン、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14) S(O)j-、-S(O)jN(R14)-、S(O)jを表わし、これらにおいてjは0〜2の整数であり；
あるいは、R6とR7、またはR6aとR7は、同一窒素原子に結合した場合、一緒になって4〜10員複素環式環を形成することができ、環はR6、R6aおよびR7が結合している窒素のほかに、さらにN、N(R1)、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく、前記のR6およびR7環式基は、独立して下記のものから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、-NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、-(CR1R2)qW (CR1R2)tR15；ここでqは0〜5の整数であり、rは0〜5の整数であり、Wは存在しなくてもよく、またはN(R14)、O、アルキン、シスまたはトランスアルケン、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14)S(O)j-、-S(O)jN(R14)-、S(O)jを表わし、これらにおいてjは0〜2の整数であり；
R8はそれぞれ、独立して下記のものから選択され：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C3-C8環式アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6アルキル)｛ここでjは0〜2の整数である｝、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)t(4〜10員複素環)、-(CR1R2)q C(O)(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t (4〜10員複素環)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q (C6-C10アリール)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q (4〜10員複素環)、-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (C6-C10アリール)、および-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (4〜10員複素環)；これらにおいて、jは0、1または2であり、qおよびtはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、前記R8基の複素環式部分の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R8基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立して下記のものから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、および-(CR1R2)t(4〜10員複素環)：これらにおいてtは0〜5の整数であり；
R9はそれぞれ、独立して下記のものから選択され：トリフルオロメチル、C3-C8環式アルキル、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6アルキル)｛ここでjは0〜2の整数である｝、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)t(4〜10員複素環)、-(CR1R2)q C(O)(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t (4〜10員複素環)、-(CR1R2)hO(CR1R2)q (C6-C10アリール)、-(CR1R2)hO(CR1R2)q (4〜10員複素環)、-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (C6-C10アリール)、および-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (4〜10員複素環)；これらにおいて、jは0、1または2であり、qおよびtはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、hは1〜5の整数であり、前記R9基の複素環式部分の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R9基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立して下記のものから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、および-(CR1R2)t(4〜10員複素環)；これらにおいてtは0〜5の整数であり；
R10はそれぞれ、独立して下記のものから選択され：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C3-C8環式アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノ、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-NR1C(O)R2、-NR1SO2NR2R1、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-C(O)NR1R2、-NR1R2、-SO2NR1R2、-S(O)j(C1-C6アルキル)｛ここでjは0〜2の整数である｝、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)t(4〜10員複素環)、-(CR1R2)q C(O)(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t (4〜10員複素環)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q (C6-C10アリール)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q (4〜10員複素環)、-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (C6-C10アリール)、および-(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t (4〜10員複素環)；これらにおいて、jは0、1または2であり、qおよびtはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、前記R10基の複素環式部分の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は1〜3個のR1置換基で置換されていてもよく；
R11はそれぞれ、独立してR8の定義に示した置換基から選択され、ただしR11はアジドではなく；
R12は、
【０００９】
【化２】
2007501854.tif 000004
【００１０】
またはハロであり、これらにおいてjは0〜2の整数であり；
R14は、H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR1R10、-SO2NR1R10、-C(O)NR16R17、-SO2NR16R17、または-CO2R15であり；
R15は、R18、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、-(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいてtは0〜5の整数であり、複素環式基の1または2個の環炭素原子はオキソ（=O）部分で置換されていてもよく、前記R15基のアリールおよび複素環式部分は1〜3個のR10置換基で置換されていてもよく；
R16とR17は、R16およびR17が結合している窒素と共に4〜10員複素環式環を形成し、これらはさらにN、N(R1)、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ部分を含むことができ、ただし2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子が互いに直接結合することはなく、4〜10員複素環式環は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、-NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、およびC1-C6アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
R18は、C1-C6アルキルであり、その際、NもしくはO原子に、またはS(O)j｛ここでjは0〜2の整数である｝に結合していない各炭素はR10で置換されていてもよく；
ハロゲン、SOもしくはSO2基に、またはN、O、もしくはS原子に結合していないCH3（メチル）、CH2（メチレン）、またはCH（メチン）基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよび-NR1R2から選択される基で置換されていてもよい。
【００１１】
本明細書中で用いる用語”ハロ”は、別途指示しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。好ましいハロ基はフルオロおよびクロロである。
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖、環式（単環式または多環式部分を含む）または分枝鎖部分をもつ、飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基が環式部分を含むためにはそれは少なくとも3個の炭素原子を含有しなければならないことが理解される。
【００１２】
本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、別途指示しない限り、環式（単環式または多環式部分を含む）部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。
本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合をもつ、前記に定義したアルキル基を含む。
【００１３】
本明細書中で用いる用語”アルキニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合をもつ、前記に定義したアルキル基を含む。
本明細書中で用いる用語”アリール”は、別途指示しない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を除くことにより誘導された有機基、たとえばフェニルまたはナフチルを含む。
【００１４】
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は、別途指示しない限り、-O-アルキル基を含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。
本明細書中で用いる用語”4〜10員複素環式基”は、別途指示しない限り、それぞれO、SおよびNから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族の複素環式基を含み、複素環式基はそれぞれその環系中に4〜10個の原子をもつ。非芳香族複素環式基には、それらの環系中に4個の原子のみをもつ基が含まれるが、芳香族複素環式基はそれらの環系中に少なくとも5個の原子をもたなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系、および１個以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。4員複素環式基の例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。5員複素環式基の例はチアゾリルであり、10員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は下記のものである：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリルおよびキノリジニル。芳香族複素環式基の例は下記のものである：ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。前記化合物から誘導される上記の基は、C-結合、またはそれが可能ならばN-結合することができる。たとえばピロールから誘導される基はピロル-1-イル（N-結合）またはピロル-3-イル（C-結合）であってよい。
【００１５】
用語”Me”はメチルを意味し、”Et”はエチルを意味し、”Ac”はアセチルを意味する。
前記X1の定義において前記に示した-(CR1R2)m-そのほか同様な部分は、１より大きい下付き文字それぞれ（すなわち、m、kなど）についてそれらのR1およびR2の定義が多様であってよい。たとえばmが2である場合、-(CR1R2)m-部分は-CH2(Me)(Et)を含むことができる。
【００１６】
本明細書中で用いる句”医薬的に許容できる塩（類）”は、別途指示しない限り、本発明化合物中に存在する可能性のある酸性基または塩基性基の塩を含む。塩基性である本発明化合物は、多様な無機酸および有機酸と広範な塩類を形成できる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を製造するために使用できる酸は、たとえば下記の無毒性の酸付加塩、すなわち医薬的に許容できるアニオンを含む塩類を形成する酸である：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酢酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)］。アミノ基のような塩基性部分を含む本発明化合物は、前記酸のほかに多様なアミノ酸と医薬的に許容できる塩類を形成できる。
【００１７】
本発明の１態様において、式１の化合物のR3は6員複素環式基またはフェニルである。
本発明の他の態様において、式１の化合物のR3は6員複素環式基である。
本発明の他の態様において、式１の化合物のR3はフェニルである。
【００１８】
本発明の好ましい態様において、式１の化合物のR3は
【００１９】
【化３】
2007501854.tif 000005
【００２０】
である。
本発明の特に好ましい態様において、式１の化合物のR9は独立して-C(O)R6または-C(O)NR6R7から選択され、pは1よりなる群から選択され、R11はOMe、F、Cl、Br、およびMeよりなる群から選択される。
【００２１】
本発明の他の態様において、式１の化合物のR6およびR7は、独立してH、C5-C10アルキル、-(CR1R2)t(C6-C10アリール)、および-(CR1R2)h(4〜10員複素環)から選択され、ここでhは1〜5の整数であり；R6とR7は、同一窒素原子に結合した場合、一緒になって5〜10員複素環式環を形成することができる。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、式１の化合物のR3は
【００２３】
【化４】
2007501854.tif 000006
【００２４】
である。
本発明の好ましい態様において、式１の化合物のR3は
【００２５】
【化５】
2007501854.tif 000007
【００２６】
である。
本発明の他の好ましい態様において、式１の化合物のpは1であり、R11はOMe、F、Cl、Br、およびMeよりなる群から選択され；R3は
【００２７】
【化６】
2007501854.tif 000008
【００２８】
である。
本発明の他の特に好ましい態様において、式１の化合物のR8は-C(O)NR6R7である。
本発明の他の好ましい態様において、式１の化合物のR3は
【００２９】
【化７】
2007501854.tif 000009
【００３０】
である。
本発明の他の態様において、式１の化合物のAは縮合5または6員環を表わす。
本発明の他の態様において、式１の化合物のAは1または2個のヘテロ原子を含んでもよい縮合6員環を表わす。
【００３１】
本発明の他の態様において、式１の化合物のAは1個のヘテロ原子を含んでもよい縮合6員環を表わす。
本発明の他の態様において、式１の化合物のAは1個のヘテロ原子を含む縮合6員環を表わす。
【００３２】
本発明の他の好ましい態様において、式１の化合物のZはNを表わし、Aはフェニルまたはピリジンを表わし、その際ピリジンの窒素は5または7位にある。
本発明の他の好ましい態様において、式１の化合物のR4は-X(CR1R2)rR5であり、ここでrは0〜5の整数であり、Xは存在しなくてもよく、または-N(R14)-、-NH-、O、CO、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-N(R14) C(O) N(R14)-、-N(R14) S(O)j-を表わし、ここでjは0〜2の整数であり；R5は、
【００３３】
【化８】
2007501854.tif 000010
【００３４】
｛これらにおいてjは0〜2の整数である｝、C1-C10アルキル、またはC3-C8シクロアルキルを表わす。
本発明の他の好ましい態様において、式１の化合物のmは1〜2の整数である。
【００３５】
本発明の他の態様において、式１の化合物のZはNを表わし、mは1〜2の整数であり、R4は所望により6および／または7位にある。
本発明の他の好ましい態様において、式１の化合物のpは1であり、R11はOMe、F、Cl、Br、またはMeよりなる群から選択され；R3は
【００３６】
【化９】
2007501854.tif 000011
【００３７】
である。
本発明の特に好ましい態様において、式１の化合物のR9は独立して-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7から選択される。
【００３８】
本発明の他の態様において、式１の化合物は下記よりなる群から選択される：
シクロブチル-{4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
1-{4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン；
2-シクロプロピル-1-{4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル-アミド；
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド；
{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
1-{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン；
{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
2-シクロペンチル-1-{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-ペンチル-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド；
{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-イル-メタノン；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-ペンチル-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド；
{3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-イル-メタノン；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド；
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(1,1-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(1,1-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸o-トリルアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2-クロロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2-フルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3-フルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジクロロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジメチル-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-安息香酸t-ブチルエステル；
3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-１-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-安息香酸t-ブチルエステル；
3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
N-シクロヘキシル-3-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
3-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
2-シクロペンチル-1-{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
シクロペンチル-(4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
2-シクロペンチル-1-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
2-シクロペンチル-1-(4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-エタノン；
2-シクロペンチル-1-{4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
2-シクロペンチル-1-(4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-エタノン；
N-(2-フルオロ-フェニル)-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-安息香酸t-ブチルエステル；
4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-安息香酸t-ブチルエステル；
4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル；
N-t-ブチル-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-3-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-3-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(1,1-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-{2-メチル-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-{2-メチル-4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-シクロヘキシル-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2-フルオロ-フェニル)-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-；
N-(1,1-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン；
{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド；
(3-メトキシ-フェニル)-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルアミド；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸p-トリルアミド；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
2-ジメチルアミノ-1-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
3,3-ジメチル-1-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルアミド；
{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
N,N-6,6-ジメチル-N-4-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル；
{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸p-トリルアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
1-{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン；
N-6-メチル-N-4-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン；
4-[2-メチル-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[2-クロロ-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-クロロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-{4-(6-(エチル-メチル-アミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メトキシ-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メトキシ-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メトキシ-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
{4-[2-クロロ-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-クロロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
(4-{2-クロロ-4-[6-(エチル-メチル-アミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-イソプロピルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
(4-{2-クロロ-4-[6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-ジエチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
(4-{2-クロロ-4-[6-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
{4-[2-クロロ-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
2-{4-[3-クロロ-4-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ}-アセトアミド；
(4-{2-クロロ-4-[6-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル-メタノン；
シクロペンチル-{4-[2-メトキシ-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
{4-[4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-シクロペンチル-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{-4-[6-(エチル-メチル-アミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-イソプロピルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{4-[6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[2-メトキシ-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-{4-[4-(6-ジエチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メトキシ-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{2-メトキシ-4-[6-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
シクロペンチル-{4-[2-メトキシ-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-{4-[2-メトキシ-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロペンチル-(4-{4-[6-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグおよび溶媒和物。
【００３９】
本発明の他の態様において、式１の化合物は下記よりなる群から選択される：
N6,N6-ジメチル-N4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-キナゾリン-4,6-ジアミン；
(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミン；
N-{4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イル}-アクリルアミド；
[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-キナゾリン-4-イル)-アミン；
N4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-N6,N6-ジメチル-キナゾリン-4,6-ジアミン；
[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キナゾリン-4-イル)-アミン；
N-{4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イル}-アクリルアミド；
[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-キナゾリン-4-イル)-アミン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[4-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(6-アクリロイルアミノ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-キナゾリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[4-(6-ジメチルアミノ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[4-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
(6-{2-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-チアゾール-4-イル}-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミン；
{6-[5-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-フラン-2-イル]-キナゾリン-4-イル}-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミン；
3-[4-(6-アクリロイルアミノ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-t-ブチル-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-キナゾリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
シクロブチル-{4-[4-(6-ジメチルアミノ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
シクロブチル-{4-[4-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
N-{4-[4-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-メチル-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イル}-アクリルアミド；
シクロブチル-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-キナゾリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アクリロイルアミノ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-キナゾリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-メチルアミノ-キナゾリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アクリロイルアミノ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-クロロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-モルホリン-4-イル-キナゾリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
N6,N6-ジメチル-N4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン；
(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミン；
N-{4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-アクリルアミド；
[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
N4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン；
4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
N-{4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニルアミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-アクリルアミド；
[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
4-[4-(6-アクリロイルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[4-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
3-[4-(6-アクリロイルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-t-ブチル-ベンズアミド；
シクロブチル-{4-[4-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
N-{4-[4-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-メチル-フェニルアミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-アクリルアミド；
4-[4-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アクリロイルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アクリロイルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-クロロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
6-ジメチルアミノ-4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-キノリン-3-カルボニトリル；
6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-キノリン-3-カルボニトリル；
N-{3-シアノ-4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-キノリン-6-イル}-アクリルアミド；
4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-6-モルホリン-4-イル-キノリン-3-カルボニトリル；
6-ジメチルアミノ-4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニルアミノ]-キノリン-3-カルボニトリル；
4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニルアミノ]-6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キノリン-3-カルボニトリル；
N-{3-シアノ-4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニルアミノ]-キノリン-6-イル}-アクリルアミド；
4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニルアミノ]-6-モルホリン-4-イル-キノリン-3-カルボニトリル；
4-[4-(3-シアノ-6-ジメチルアミノ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(3-シアノ-6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6-アクリロイルアミノ-3-シアノ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(3-シアノ-6-モルホリン-4-イル-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[4-(3-シアノ-6-ジメチルアミノ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[4-(3-シアノ-6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
3-[4-(6-アクリロイルアミノ-3-シアノ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-t-ブチル-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[4-(3-シアノ-6-モルホリン-4-イル-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-メチル-フェニルアミノ]-6-ジメチルアミノ-キノリン-3-カルボニトリル；
4-[4-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-メチル-フェニルアミノ]-6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キノリン-3-カルボニトリル；
N-{3-シアノ-4-[4-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-メチル-フェニルアミノ]-キノリン-6-イル}-アクリルアミド；
4-[4-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-メチル-フェニルアミノ]-6-モルホリン-4-イル-キノリン-3-カルボニトリル；
4-[4-(3-シアノ-6-ジメチルアミノ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(3-シアノ-6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アクリロイルアミノ-3-シアノ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(3-シアノ-6-モルホリン-4-イル-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(3-シアノ-6-ジメチルアミノ-キノリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(3-シアノ-6-{5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2-イル}-キノリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-アクリロイルアミノ-3-シアノ-キノリン-4-イルアミノ)-2-クロロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(3-シアノ-6-モルホリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミン；
(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-アミン；
4-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミン；
[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-アミン；
4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
3-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-N-t-ブチル-ベンズアミド；
(4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロブチル-メタノン；
4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-クロロ-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
[7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミン；
[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-[7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-アミン；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-{4-[7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-{4-[7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ベンズアミド；
シクロブチル-(4-{4-[7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
4-{4-[7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-{2-クロロ-4-[7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
(6-メトキシ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミン；
[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-(6-メトキシ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[4-(6-メトキシ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミン；
[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アミン；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-{4-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-{4-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ベンズアミド；
シクロブチル-(4-{4-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
4-{4-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アミン；
[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アミン；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-{2-メチル-4-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-{2-メチル-4-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド；
シクロブチル-(4-{2-メチル-4-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-メタノン；
4-{2-メチル-4-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-{2-クロロ-4-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
6,7-ジメトキシ-4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-キノリン-3-カルボニトリル；
4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニルアミノ]-6,7-ジメトキシ-キノリン-3-カルボニトリル；
4-[4-(3-シアノ-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-[4-(3-シアノ-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-メチル-フェニルアミノ]-6,7-ジメトキシ-キノリン-3-カルボニトリル；
4-[4-(3-シアノ-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[2-クロロ-4-(3-シアノ-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-キノリン-3-カルボニトリル；
4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニルアミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル；
4-{4-[3-シアノ-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-{4-[3-シアノ-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ベンズアミド；
4-[4-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-メチル-フェニルアミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-3-カルボニトリル；
4-{4-[3-シアノ-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-{2-クロロ-4-[3-シアノ-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キノリン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
7-メトキシ-4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル；
4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-3-メトキシ-フェニルアミノ]-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル；
4-{4-[3-シアノ-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-t-ブチル-3-{4-[3-シアノ-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ベンズアミド；
4-[4-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-メチル-フェニルアミノ]-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリル；
4-{4-[3-シアノ-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-{2-クロロ-4-[3-シアノ-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグおよび溶媒和物。
【００４０】
本発明の他の好ましい態様において、式１の化合物は下記よりなる群から選択される：
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
N-t-ブチル-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-3-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；
3-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸p-トリルアミド；
4-[4-(6-ジメチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド；
N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド；および
シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-メチルアミノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグおよび溶媒和物。
【００４１】
他の好ましい態様において本発明は、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４２】
他の好ましい態様において本発明は、異常な細胞増殖が癌である方法である。
他の好ましい態様において本発明は、癌が下記のものから選択される方法である：肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、胸部癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎癌もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、またはこれらの１以上の癌の複合。
【００４３】
他の態様において本発明は、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の式１の化合物を、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレーション型抗生物質、成長因子阻害薬、放射線、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節薬、抗体、細胞毒、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬よりなる群から選択される抗腫瘍薬と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４４】
他の態様において本発明は、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の式１の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物である。
【００４５】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の前記式１の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む方法に関する。この方法の１態様において、異常な細胞増殖は癌であり、これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、胸部癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎癌もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、またはこれらの１以上の癌の複合。この方法の他の態様において、異常な細胞増殖は良性増殖性疾患であり、これには乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
他の態様において本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の式１の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレーション型抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節薬、抗体、細胞毒、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬よりなる群から選択される抗腫瘍薬と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００４７】
本発明はまた、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の前記式１の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、ヒトを含めた哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物に関する。この組成物の１態様において、異常な細胞増殖は癌であり、これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、胸部癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎癌もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、またはこれらの１以上の癌の複合。この方法の他の態様において、異常な細胞増殖は良性増殖性疾患であり、これには乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物であって、異常な細胞増殖を処置するのに有効な量の前記式１の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できるキャリヤー、ならびに有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレーション型抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節薬、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬よりなる群から選択される抗腫瘍薬と組み合わせて含む組成物に関する。
【００４９】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において血管形成に関連する障害を処置する方法であって、その障害を処置するのに有効な量の前記式１の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む方法に関する。そのような障害には下記のものが含まれる：癌性腫瘍、たとえば黒色腫；眼障害、たとえば加齢性黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜障害による網膜血管新生；リウマチ様関節炎；骨損失性障害、たとえば骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨への腫瘍転移による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド処置により誘発された骨粗鬆症；冠動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス（hantavirus）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、エルシニア属（Yersinia）菌種、百日咳菌（Bordetella pertussis）およびA群連鎖球菌（Streptococcus）から選択される病原性微生物に関連するものを含む特定の微生物感染症。
【００５０】
本発明はまた、ある量の式１の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにある量の血管形成抑制薬、信号伝達阻害薬、および増殖抑制薬から選択される１以上の物質を含み、これらの量は合わせて異常な細胞増殖を処置するのに有効な量である、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための方法（および組成物）に関する。
【００５１】
式１の化合物は、異常な細胞増殖または癌を処置するのに有用な他の薬剤と併用することもでき、これには腫瘍抑制免疫応答を増強しうる薬剤、たとえばCTLA4（細胞傷害性リンパ球抗原4）抗体、およびCTLA4を遮断しうる他の薬剤；ならびに増殖抑制薬、たとえば他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、たとえば前記の”背景”セクションに引用した参考文献に記載されたファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬が含まれるが、これらに限定されない。本発明に使用できる具体的なCTLA4抗体には、米国仮特許出願60/113,647（1998年12月23日出願）に記載のものが含まれ、この出願の全体を本明細書に援用する。
【００５２】
本明細書中で用いる”異常な細胞増殖”は、別途指示しない限り、正常な調節機序に無関係な増殖（たとえば接触阻止の喪失）を表わす。これには、下記の異常な増殖が含まれる：(1)変異チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；(2)異常なチロシンキナーゼ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；(4)受容体型チロシンキナーゼにより増殖する腫瘍；(5)異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化により増殖する腫瘍；ならびに(6)異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。
【００５３】
本明細書中で用いる用語”処置する”は、別途指示しない限り、その用語を適用した障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１以上の症状を反転、軽減、進行阻止または予防することを意味する。本明細書中で用いる用語”処置”は、別途指示しない限り処置する行動を表わし、”処置する”は上記のとおりである。
【００５４】
酸性である本発明化合物は、多様な医薬的に許容できるカチオンと塩基塩を形成できる。そのような塩類の例には、本発明化合物のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。
【００５５】
本発明化合物に含有される特定の官能基を、バイオアイソスター基、すなわち空間的または電子的に親化合物と類似の要件をもつが、異なるまたは改善された物理化学的特性その他の特性を示す基に置き換えることができる。適切な例は当業者に周知であり、Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176およびそこに引用された参考文献に記載される部分が含まれるが、それらに限定されない。
【００５６】
本発明化合物は不斉中心をもち、したがって異なる鏡像異性体形およびジアステレオマー形で存在する。本発明は、本発明化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにその混合物の使用、ならびにそれらを使用または含有しうるすべての医薬組成物および処置方法に関する。式１の化合物は互変異性体としても存在することができる。本発明は、そのようなすべての互変異性体およびその混合物の使用に関する。
【００５７】
本発明は、同位体標識した化合物ならびにその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグをも含む。これらは、１個以上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で置き換えられているという点以外は式１に示したものと同一である。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、および36Clが含まれる。これらの同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明化合物、そのプロドラッグ、ならびに本発明化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。特定の同位体標識した本発明化合物、たとえば3Hおよび14Cなどの放射性同位体を取り込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3H、およびカーボン-14、すなわち14C同位体は、それらの製造しやすさおよび検出適性のため、特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hは、より大きな代謝安定性、たとえばインビボ半減期の延長、または必要投与量の減少から生じる、療法上のある種の利点をもたらすことができ、したがってある状況では好ましいであろう。同位体標識した式１の化合物およびそのプロドラッグは、同位体標識していない試薬の代わりに入手しやすい同位体標識試薬を用いて、一般に後記の反応経路ならびに／あるいは実施例および製造例に記載した方法を実施することにより製造できる。
【００５８】
本発明は、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、および式１の化合物のプロドラッグを投与することにより細菌感染症を処置する方法をも含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基をもつ式１の化合物は、プロドラッグに変換できる。プロドラッグには、１個のアミノ酸残基または2個以上（たとえば2、3または4個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式１の化合物の遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基にアミド結合またはエステル結合により共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に3文字記号で表示される20種類の天然アミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。他のタイプのプロドラッグも含まれる。たとえば遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメトキシカルボニルを含めた基により誘導体化することができるが、これらに限定されない；Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19,115に概説。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、ならびにヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。(アシルオキシ)メチルエーテルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれ、その際アシル基はアルキルエステル（所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基で置換されていてもよいが、これらに限定されない）であってもよく、あるいはアシル基は前記のアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39,10に記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基を取り込むことができるが、これらに限定されない。
【００５９】
血管形成抑制薬、たとえばMMP-2（マトリックスメタロプロテイナーゼ2）阻害薬、MMP-9（マトリックスメタロプロテイナーゼ9）阻害薬、およびCOX-II（シクロオキシゲナーゼII）阻害薬を、本明細書に記載の方法および医薬組成物において式１の化合物と併用することができる。有用なCOX-II阻害薬の例には、セレブレックス（CELEBREX、商標）（アレコキシブ、alecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、およびロフェコキシブ（rofecoxib）が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、WO 96/33172（1996年10月24日公開）、WO 96/27583（1996年3月7日公開）、欧州特許出願No. 97304971.1（1997年7月8日出願）、欧州特許出願No. 99308617.2（1999年10月29日出願）、WO 98/07697（1998年2月26日公開）、WO 98/03516（1998年1月29日公開）、WO 98/34918（1998年8月13日公開）、WO 98/34915（1998年8月13日公開）、WO 98/33768（1998年8月6日公開）、WO 98/30566（1998年7月16日公開）、欧州特許出願公開 606,046（1994年7月13日公開）、欧州特許出願公開 931,788（1999年7月28日公開）、WO 90/05719（1990年5月331日公開）、WO 99/52910（1999年10月21日公開）、WO 99/52889（1999年10月21日公開）、WO 99/29667（1999年6月17日公開）、国際特許出願No. PCT/IB98/01113（1998年7月21日出願）、欧州特許出願No. 99302232.1（1999年3月25日出願）、英国特許出願番号9912961.1（1999年6月3日出願）、米国仮特許出願No. 60/148,464（1999年8月12日出願）、米国特許5,863,949（1999年1月26日発行）、米国特許5,861,510（1999年1月19日発行）、および欧州特許出願公開 780,386（1997年6月25日公開）；これらすべての全体を本明細書に援用する。好ましいMMP-2阻害薬およびMMP-9阻害薬は、MMP-1阻害活性をほとんどまたは全くもたないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちMMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13）と対比してMMP-2および／またはMMP-9を選択的に阻害するものである。
【００６０】
本発明化合物との併用に有用なMMP阻害薬の若干の具体例は、AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830、および下記のリストに挙げる化合物である：
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロペンチル)-アミノ]-プロピオン酸；
3-exo-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
(2R,3R)1-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
4-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロブチル)-アミノ]-プロピオン酸；
4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
(2R,3R)1-[4-(4-フルオロ-2-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸；
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(4-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-プロピオン酸；
3-exo-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
3-endo-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびにそれらの化合物の医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグ。
【００６１】
式１の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグは、たとえば下記の信号伝達阻害薬とも併用できる：EGFR（上皮増殖因子受容体）応答を阻害しうる薬剤、たとえばEGFR抗体、EGF抗体、およびEGFR阻害薬である分子；VEGF（血管内皮増殖因子）阻害薬；ならびにerbB2受容体阻害薬、たとえばerbB2受容体に結合する有機分子または抗体、たとえばハーセプチン（HERCEPTIN、商標）（Genentech, Inc., 米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）。
【００６２】
EGFR阻害薬は、たとえばWO 95/19970（1995年7月27日公開）、WO 98/14451（1998年4月9日公開）、WO 98/02434（1998年1月22日公開）、および米国特許5,747,498（1998年5月5日発行）に記載されている。EGFR阻害薬には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：モノクローナル抗体C225および抗-EGFR 22Mab（ImClone Systems Incorporated, 米国ニューヨーク州ニューヨーク）、化合物ZD-1839（AstraZeneca）、BIBX-1382（Boehringer Ingelheim）、MDX-447（Medarex Inc., 米国ニュージャージー州アナンデール）、およびOLX-103（Merck & Co., 米国ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション）、VRCTC-310（Ventech Research）、ならびにEGF融合毒素（Seragen Inc., マサチュセッツ州ホプキントン）。
【００６３】
VEGF阻害薬、たとえばSU-5416およびSU-6668（Sugen Inc., 米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）も、式１の化合物と併用できる。VEGF阻害薬は、たとえば下記に記載されている：WO 99/24440（1999年5月20日公開）、国際特許出願 PCT/IB99/00797（1999年5月3日出願）、WO 95/21613（1995年8月17日公開）、WO 99/61422（1999年12月2日公開）、米国特許5,834,504（1998年11月10日発行）、WO 98/50356（1998年11月12日公開）、米国特許5,883,113（1999年3月16日発行）、米国特許5,886,020（1999年3月23日発行）、米国特許5,792,783（1998年8月11日発行）、WO 99/10349（1999年3月4日公開）、WO 97/32856（1997年9月12日公開）、WO 97/22596（1997年6月26日公開）、WO 98/54093（1998年12月3日公開）、WO 98/02438（1998年1月22日公開）、WO 99/16755（1999年4月8日公開）、およびWO 98/02437（1998年1月22日公開）；これらすべての全体を本明細書に援用する。ある特定のVEGF阻害薬の他の例は下記のものである：IM862（Cytran Inc., 米国ワシントン州キルクランド）；抗-VEGFモノクローナル抗体：Genentech, Inc.、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ；ならびに合成リボザイムであるアンギオザイム：Ribozyme（コロラド州ボウルダー）およびChiron（カリフォルニア州エメリービル）から。
【００６４】
ErbB2受容体阻害薬、たとえばGW-282974（Glaxo Wellcome plc）、およびモノクローナル抗体AR-209（Aronex Pharmaceuticals Inc., 米国テキサス州ウッドランド）および2B-1（Chiron）を式１の化合物と併用投与できる。そのようなerbB2阻害薬には、下記に記載のものが含まれる：WO 98/02434（1998年1月22日公開）、WO 99/35146（1999年7月15日公開）、WO 99/35132（1999年7月15日公開）、WO 98/02437（1998年1月22日公開）、WO 97/13760（1997年4月17日公開）、WO 95/19970（1995年7月27日公開）、米国特許5,587,458（1996年12月24日発行）、および米国特許5,877,305（1999年3月2日発行）；これらそれぞれの全体を本明細書に援用する。本発明に有用なErbB2受容体阻害薬は、米国仮特許出願No. 60/117,341（1999年1月27日出願）、および米国仮特許出願No. 60/117,346（1999年1月27日出願）にも記載されており、これら両者の全体を本明細書に援用する。
【００６５】
本発明化合物と併用できる他の増殖抑制薬には、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害薬および受容体型チロシンキナーゼPDGFrの阻害薬が含まれ、これには下記のものが含まれる：下記の米国特許出願に開示および請求される化合物：09/221946（1998年12月28日出願）；09/454058（1999年12月2日出願）；09/501163（2000年2月9日出願）；09/539930（2000年3月31日出願）；09/202796（1997年5月22日出願）；09/384339（1999年8月26日出願）；および09/383755（1999年8月26日出願）；ならびに下記の米国仮特許出願に開示および請求される化合物：60/168207（1999年11月30日出願）；60/170119（1999年12月10日出願）；60/177718（2000年1月21日出願）；60/168217（1999年11月30日出願）；および60/200834（2000年5月1日出願）。これら特許出願および仮特許出願それぞれの全体を本明細書に援用する。
【００６６】
発明の詳細な記述
【００６７】
【化１０】
2007501854.tif 000012
【００６８】
【化１１】
2007501854.tif 000013
【００６９】
【化１２】
2007501854.tif 000014
【００７０】
【化１３】
2007501854.tif 000015
【００７１】
【化１４】
2007501854.tif 000016
【００７２】
【化１５】
2007501854.tif 000017
【００７３】
【化１６】
2007501854.tif 000018
【００７４】
本発明化合物の製造のために挙げることができる一般合成法は、下記に示されている：米国特許5,747,498（1998年5月5日発行）、米国特許出願番号08/953078（1997年10月17日出願）、WO 98/02434（1998年1月22日公開）、WO 98/02438（1998年1月22日公開）、WO 96/40142（1996年12月19日公開）、WO 96/09294（1996年3月6日公開）、WO 97/03069（1997年1月30日公開）、WO 95/19774（1995年7月27日公開）、およびWO 97/13771（1997年4月17日公開）。他の方法が下記に挙げられている：米国特許出願番号09/488,350（2000年1月20日出願）、09/488,378（2000年1月20日出願）、WO 99/35132、WO 98/02437、WO 97/30034、WO 96/15118、WO 01/68186、WO 97/38983、WO 02/066445、およびWO 00/44728。これら特許および特許出願の全体を本明細書に援用する。特定の出発物質は当業者に周知の方法に従って製造でき、当業者に周知の方法に従って特定の合成改変を行うことができる。
【００７５】
前記に具体的に合成法を記載していない出発物質は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法により製造できる。
前記の反応経路に考察および説明した各反応において、別途指示しない限り圧力は決定的ではない。約0.5〜約5気圧の圧力が一般に許容でき、周囲圧力、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。
【００７６】
前記の反応経路１に関して、式Bの化合物は式Aの化合物から、適切な極性の溶媒、好ましくはエタノール中において、低温、好ましくは-10℃で、二炭酸ジ-t-ブチルを徐々に添加することにより製造できる。次いで温度を周囲温度、好ましくは20℃に高め、12〜48時間、好ましくは16時間、撹拌する。式Cの化合物は式Bの化合物から、適切な極性の非プロトン溶媒、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中において、低温、好ましくは0〜15℃で、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムを徐々に添加することにより製造できる。30分後、2-フルオロ-5-ニトロトルエンを徐々に添加し、反応物を12〜48時間、好ましくは16時間、撹拌する。式Dの化合物は式Cの化合物から、適切な極性の溶媒、好ましくはエタノール中において、1〜90 PSI、好ましくは45 PSIの水素雰囲気下で、12〜48時間、好ましくは16時間、水酸化パラジウムを添加することにより製造できる。
【００７７】
前記の反応経路２に関して、式Fの化合物は式Eの化合物から、適切な極性の非プロトン溶媒、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中において、低温、好ましくは0〜15℃で、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムを徐々に添加することにより製造できる。30分後、2-フルオロ-5-ニトロトルエンを徐々に添加し、反応物を1〜24時間、好ましくは3時間、撹拌する。式Gの化合物は式Fの化合物から、適切な極性の溶媒、好ましくはエタノール中において、1〜90 PSI、好ましくは45 PSIの水素雰囲気下で、12〜48時間、好ましくは16時間、水酸化パラジウムを添加することにより製造できる。
【００７８】
前記の反応経路３に関して、式Iの化合物は式Hの化合物から、適切な強酸、好ましくは硫酸を含む極性非プロトン溶媒、好ましくはp-ジオキサン中において、低温、好ましくは0℃で、イソブテンを添加することにより製造できる。2時間後、温度を周囲温度、好ましくは20℃に高め、12〜48時間、好ましくは16時間、撹拌する。式Jの化合物は式Iの化合物から、適切な極性の非プロトン溶媒、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中において、低温、好ましくは0〜15℃で、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムを徐々に添加することにより製造できる。30分後、2-フルオロ-5-ニトロトルエンを徐々に添加し、反応物を26〜64時間、好ましくは50時間、15〜60℃の温度で撹拌する。式Kの化合物は式Jの化合物から、適切な極性の溶媒、好ましくはエタノール中において、1〜90 PSI、好ましくは45 PSIの水素雰囲気下で、12〜48時間、好ましくは16時間、水酸化パラジウムを添加することにより製造できる。
【００７９】
前記の反応経路４に関して、式Mの化合物は式Lの化合物から、N,N-ジメチルアミノピリジンを含むt-ブタノール中において、周囲温度、好ましくは20℃で、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを徐々に添加し、1〜24時間、好ましくは3.5時間、反応を行わせることにより製造できる。式Nの化合物は式Mの化合物から、適切な極性の非プロトン溶媒、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中において、低温、好ましくは0〜15℃で、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムを徐々に添加することにより製造できる。30分後、2-フルオロ-5-ニトロトルエンを徐々に添加し、反応物を加熱し、反応物を12〜48時間、好ましくは16時間、周囲温度、好ましくは20℃で撹拌する。式Oの化合物は式Nの化合物から、適切な極性の溶媒、好ましくはエタノール中において、1〜90 PSI、好ましくは45 PSIの水素雰囲気下で、12〜48時間、好ましくは16時間、水酸化パラジウムを添加することにより製造できる。
【００８０】
前記の反応経路５に関して、式１の化合物は式Pの化合物から、アニリン類、たとえばQの添加により製造できる。この反応は、適切な極性の溶媒、好ましくはt-ブタノールとジクロロエタンの混合物中において、0〜110℃の温度で1〜48時間行われる。特定の場合、塩基、好ましくはトリエチルアミンをも反応物に添加する。式１の化合物は、R3およびR4基を標準法で操作することにより、他の式１の化合物に変換できる。これらの方法は当業者に既知であり、下記の方法が含まれる：(a)保護基を除去する：T.W.Greene and P.G.M. Wuts,”Protective Groups in Organic Synthesis”,第2版, John Wiley & Sons, ニューヨーク,1991に概説された方法による；(b)脱離基（ハライド、メシラート、トシラートなど）を第一級もしくは第二級アミン、チオールまたはアルコール類で置換して、それぞれ第二級もしくは第三級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成する；(c)フェニル（または置換フェニル）カルバメートを第一級または第二級アミンで処理して、対応する尿素類を形成する：たとえばThavonekham, B et al. Synthesis (1997), 10, p1189；(d)第一級および第二級アミンをイソシアネート、酸塩化物（または他の活性カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応する尿素類、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを得る；(e)第一級または第二級アミンをR1CH(O)で還元アミノ化する；(h)アルコール類をイソシアネート、酸塩化物（または他の活性カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するカルバメート、エステル、カーボネートまたはスルホン酸エステルを得る。上記変換の多数の例が、前記に引用した特許および特許出願中にある。式１のR3およびR4変換の代表例は、反応経路６および７にある。
【００８１】
前記の反応経路６に関して、式Tの化合物は式Rの化合物から、適切な極性の溶媒、好ましくはt-ブタノールとジクロロエタンの混合物中において、弱塩基、好ましくはトリエチルアミンを添加して、0〜110℃、好ましくは90℃の温度で、1〜48時間、好ましくは2時間、Sを添加することにより製造できる。次いで反応物を周囲温度、好ましくは20℃に冷却し、塩化水素で30分ないし8時間、好ましくは１時間、処理する。本発明の好ましい１態様において、式Uの化合物は式Tの化合物から、酸塩化物、たとえばシクロペンチル酸塩化物を用いて、弱塩基、好ましくはトリエチルアミンを含む非極性非プロトン溶媒、好ましくは塩化メチレン中において、0.5〜12時間、好ましくは１時間で製造できる。R9により定められる他の誘導体は、当業者が容易に入手できる。式Vの化合物は式Uの化合物から、極性非プロトン溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中において、アミン、たとえばピロロジン、および弱塩基、好ましくはトリエチルアミンを用いて製造できる。反応物を60〜130℃、好ましくは120℃に、6〜96時間、好ましくは12時間、加熱する。
【００８２】
前記の反応経路７に関して、式Xの化合物は式Rの化合物から、適切な極性の溶媒、好ましくはt-ブタノールとジクロロエタンの混合物中において、弱塩基、好ましくはトリエチルアミンを添加して、0〜110℃、好ましくは90℃の温度で、1〜48時間、好ましくは5時間、Wを添加することにより製造できる。式Yの化合物は式Xの化合物から、極性非プロトン溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中において、アミン、たとえばピロロジン、および弱塩基、好ましくはトリエチルアミンを用いて製造できる。反応物を60〜130℃、好ましくは120℃に、6〜96時間、好ましくは12時間、加熱する。式Zの化合物は式Yの化合物から、非極性溶媒、好ましくは塩化メチレン中において、周囲温度、好ましくは20℃で、強酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を添加し、反応物を2〜24時間、好ましくは12時間、撹拌することにより製造できる。次いで中間体である遊離酸を単離し、弱塩基、好ましくはトリエチルアミン、求核性アミン、たとえばt-ブチルアミン、および適切な結合試薬、好ましくはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを含む極性非プロトン溶媒、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドに溶解する。次いで反応物を20〜110℃、好ましくは60℃の温度で、6〜96時間、好ましくは12時間、撹拌する。
【００８３】
本発明化合物は不斉炭素原子を含む場合がある。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相異に基づいて、当業者に既知の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により個々の成分に分離できる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適宜な光学活性化合物（たとえばアルコール類）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、これらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換することにより分離できる。ジアステレオマー混合物および純粋な鏡像異性体を含めたそのようなすべての異性体が本発明の一部であるとみなされる。
【００８４】
塩基性である式１の化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩類を形成できる。そのような塩類は哺乳動物に投与するためには医薬的に許容できるものでなければならないが、実際には式１の化合物をまず医薬的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いでこれをアルカリ性試薬で処理することによって簡単に遊離塩基化合物に戻し、その後この遊離塩基を医薬的に許容できる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸により、水性溶媒または適切な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中で処理することによって容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、目的とする固体塩が容易に得られる。目的とする酸塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、この溶液に適宜な鉱酸または有機酸を添加することにより沈殿させることもできる。
【００８５】
酸性である式１の化合物は、医薬的に許容できる種々のカチオンと塩基塩を形成できる。そのような塩類の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩類はすべて常法により調製される。本発明の医薬的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として用いられる塩基は、式１の酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。そのような無毒性の塩基塩には、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウムなど薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩類は、対応する酸性化合物を、薬理学的に許容できる目的カチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に調製できる。あるいはそれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および目的アルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を混和し、次いで得られた溶液を前記と同様に蒸発乾固することによっても調製できる。いずれの場合も、反応の完結および目的とする最終生成物の最大収率を確実にするために、化学量論的量の試薬を用いるのが好ましい。本発明の単一化合物が１より多い酸性部分または塩基性部分を含む可能性があるので、本発明化合物は単一化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含む場合がある。
【００８６】
本発明化合物は、erbBファミリーの癌遺伝子および癌原遺伝子プロテインチロシンキナーゼ、特にerbB2の有効な阻害薬であり、したがってすべてが哺乳動物、特にヒトにおける増殖抑制薬（たとえば抗癌薬）としての療法用途に適する。特に、本発明化合物は多様なヒト過増殖性障害、たとえば肝臓、腎臓、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、会陰、甲状腺の悪性および良性腫瘍、肝癌、肉腫、グリア芽細胞腫、頭頚部癌、ならびに他の過形成状態、たとえば皮膚の良性過形成（たとえば乾癬）および前立腺の良性過形成（たとえばBPH）の予防および治療に有用である。さらに、本発明化合物は広範な白血病およびリンパ性悪性疾患に対する活性をもつであろうと期待される。
【００８７】
本発明化合物は、種々のプロテインチロシンキナーゼに関係する異常発現したリガンド／受容体の相互作用または活性化もしくは信号伝達事象が関与する、他の障害の処置にも有用であろう。そのような障害には、erbBチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化または信号伝達が関与する、ニューロン性、グリア細胞性、星状神経膠細胞性、視床下部性、ならびに他の腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性、および胞胚腔性のものを含めることができる。さらに本発明化合物は、同定されたまたはまだ同定されていないチロシンキナーゼが関与する炎症性、血管性および免疫性の障害であって本発明化合物により阻害される障害にも療法有用性をもつであろう。
【００８８】
式１の化合物のインビトロ活性は、下記の方法で測定できる。
c-erbB2キナーゼアッセイ法は、先にSchrang et al., Anal. Biochem. 211, 1993, p233-239に記載されたものと同様である。Nunk MaxiSorp 96ウェルプレートをウェル当たり100mLの、PBS（リン酸緩衝液化生理食塩水）中0.25 mg/mLのポリ(Glu,Tyr) 4:1（PGT）（Sigma Chemical Co., ミズーリ州セントルイス）と共に37℃で一夜インキュベートすることによりコーティングする。過剰のPGTを吸引により除去し、プレートを洗浄用緩衝液（PBS中の0.1% Tween 20）で数回洗浄する。125mMの塩化ナトリウム、10mMの塩化マグネシウム、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、1mMのATP、0.48 mg/mL（24 ng/ウェル）のc-erbB2細胞内ドメインを含有する50mM HEPES（pH 7.5）50mL中で、キナーゼ反応を実施する。erbB2チロシンキナーゼの細胞内ドメイン（アミノ酸674〜1255）をGST融合タンパク質としてバキュロウイルスにおいて発現させ、グルタチオンコーティングしたビーズへの結合とそれからの溶離により精製する。DMSO（ジメチルスルホキシド）中の化合物を添加して、約2.5%の最終DMSO濃度にする。ATP（アデノシン三リン酸）の添加によりリン酸化を開始し、定常振とうしながら室温で6分間進行させた。反応混合物の吸引、続いて洗浄用緩衝液（前記を参照）を用いる洗浄により、キナーゼ反応を停止する。遮断用緩衝液（PBS中、3%のBSAおよび0.05%のTween 20）中に0.2 mg/mLに希釈した、ウェル当たり50mLのHRP共役PY54（Oncogene Science Inc. ニューヨーク州ユニオンデール）抗ホスホチロシン抗体と共に25分間インキュベートすることにより、リン酸化PGTを測定する。抗体を吸引により除去し、プレートを洗浄用緩衝液で4回洗浄する。ウェル当たり50mLのTMB Microwellペルオキシダーゼ基質（Kirkegaard and Perry,メリーランド州ガイザースバーグ）の添加により比色信号を発生させ、ウェル当たり50mLの0.09M硫酸の添加により停止する。450nmでの吸光度を測定することによりホスホチロシンを推定する。対照についての信号は一般に0.6〜1.2吸光単位であり、PGT基質を含まないウェルには本質的にバックグラウンドがなく、10分間のインキュベーション時間に比例する。阻害薬を含まないウェルと対比した信号低下により阻害薬を同定し、50%阻害に必要な化合物濃度に相当するIC50値を判定する。本明細書に例示した式１に対応する化合物は、erbB2キナーゼに対して＜10μMのIC50値をもつ。
【００８９】
式１の化合物のインビボ活性は、対照と対比した被験化合物による腫瘍増殖阻害量により測定できる。種々の化合物の腫瘍増殖阻害効果は、下記の方法をわずかに改変したものに従って測定される：Corbett T.H., et al., ”化学療法アッセイのためのマウスにおける移植可能な結腸癌の発達における腫瘍誘発関係；発癌構造に関する注釈付き”, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975)、およびCorbett T.H., et al., ”実験療法のためのマウス結腸腫瘍モデル”, Cancer Chemother. Rep. (Part 2), 5, 169-186 (1975)。0.1mlのRPMI 1640培地に懸濁した100〜500万個の対数期培養腫瘍細胞（ネズミFRE-ErbB2細胞またはヒトSK-0V3卵巣癌細胞）の皮下注射（sc）により、左側腹部に腫瘍を誘発する。腫瘍が触知可能（サイズ100〜150mm3／直径5〜6mm）になるのに十分な時間が経過した後、実験動物（無胸腺雌マウス）を被験化合物（5 Gelucire中に10〜15 mg/mlの濃度で配合）で、１日１回または2回、連続7〜10日間の腹腔内（ip）または経口（po）投与経路により処理する。抗腫瘍効果を判定するために、腫瘍の2直径のmmをノギスで測定し、腫瘍サイズ（mm3）を次式により計算する：腫瘍サイズ（mm3）＝（長さ×［幅］2）／2；Geran,R.I., et al.,”動物腫瘍および他の生物系に対抗する化学物質および天然物をスクリーニングするためのプロトコル”,第3版, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972)の方法による。結果を次式に従って阻害率として表わす：阻害率（%）＝（TuW対照−TuW実験）／TuW対照×100%。腫瘍移植した側腹部は、多様な化学療法薬について再現性のある用量／応答効果を示すので、この測定方法（腫瘍直径）は腫瘍増殖率を評価するための信頼性のある方法である。
【００９０】
本発明化合物（以下、”有効化合物”）の投与は、化合物を作用部位へ送達できるいかなる方法によっても行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。
【００９１】
有効化合物の投与量は、処置される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の分布、および担当医の自由裁量に依存するであろうが、有効量は、１回量または分割量で、約0.001〜約100 mg/体重kg/日、好ましくは約1〜約35 mg/kg/日である。70kgのヒトについては、これは約0.05〜約7 g/日、好ましくは約0.2〜約2.5 g/日となるであろう。場合によっては前記範囲の下限より低い投与レベルの方が適切なことがあり、一方、他の例ではさらに多量を用いても有害な副作用が起きないこともある。ただし、そのような多量は、その日全体を通して投与するためにまず幾つかの少量に分割される。
【００９２】
有効化合物を唯一の療法として適用してもよく、あるいは１種類以上の他の抗腫瘍性物質、たとえば下記より選択されるものを伴ってもよい：有糸分裂阻害薬、たとえばビンブラスチン（vinblastine）；アルキル化剤、たとえばシスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）およびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、たとえば5-フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または欧州特許出願No. 239362に開示される好ましい代謝拮抗薬のいずれか、たとえばN-(5-[N-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル)-N-メチルアミノ]-2-テノイル)-L-グルタミン酸；増殖因子阻害薬；細胞周期阻害薬；インターカレーション型抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン薬、たとえば抗エストロゲン薬、たとえばノルバデックス（Nolvadex、商標）（タモキシフェン、tamoxifen）、またはたとえば抗アンドロゲン薬、たとえばカソデックス（Casodex、商標）（4'-シアノ-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3'-(トリフルオロメチル)プロピオンアミド）。そのような併用処置は、処置の個々の成分を同時、逐次または個別に投与することにより達成できる。
【００９３】
医薬組成物は、たとえば経口投与に適した剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出配合剤、液剤、懸濁液剤、非経口注射に適した剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってもよい。医薬組成物は、厳密な用量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。医薬組成物は、一般的な医薬用のキャリヤーまたは賦形剤、および有効成分としての本発明化合物を含有するであろう。さらに、医薬組成物は他の医薬または薬剤、キャリヤー、佐剤などを含有することができる。
【００９４】
非経口投与剤形の例には、無菌水溶液、たとえば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中における有効化合物の液剤または懸濁液剤が含まれる。そのような剤形は、所望により適切に緩衝化することができる。
【００９５】
適切な医薬用キャリヤーには、不活性な希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶剤が含まれる。医薬組成物は、所望により追加成分、たとえば着香剤、結合剤、賦形剤などを含有してもよい。たとえば経口投与のためには、種々の賦形剤、たとえばクエン酸を、種々の崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤製造用としてしばしば有用である。同様なタイプの固体組成物を、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル内にも使用できる。そのために好ましい物質には、乳糖（lactose, milk sugar）および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁液剤またはエリキシル剤が望ましい場合、それに含まれる有効化合物を種々の甘味剤もしくは着香剤、着色物質もしくは色素、および所望により乳化剤もしくは沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはその組合わせと混和することができる。
【００９６】
特定量の有効化合物を含む種々の医薬組成物を製造する方法は、当業者に既知または自明であろう。たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, ペンシルベニア州イースター, 第15版(1975)を参照されたい。
【００９７】
以下に示す実施例および製造例は、本発明化合物およびそれらの化合物の製造方法を説明および例示する。以下の実施例および製造例により本発明の範囲が決して限定されないことを理解すべきである。以下の実施例において、１つのキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限り、ラセミ混合物として存在する。2以上のキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法で得ることができる。
【００９８】
材料および方法
以下の製造例および実施例において調製用HPLCクロマトグラフィーと述べた場合、用いた一般条件は、別途指示しない限り下記のとおりである。用いたカラムは、距離150mmおよび内径4.6mmのZORBAX（商標）RXC18カラム（Hewlet Packardにより製造）である。試料をHewlet Packard-1100システムに流す。100%酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（0.2M）から100%アセトニトリルまで20分間かけて流す勾配溶剤法を用いる。次いでこのシステムを100%アセトニトリルで1.5分間、次いで100%緩衝液で3分間の洗浄サイクルへ進める。この期間にわたる流速は一定の3mL/分である。
【００９９】
以下の実施例において”Et”はエチルを意味し、”AC”はアセチルを意味し、”Me”はメチルを意味し、”ETOAC”または”ETOAc”は酢酸エチルを意味し、”THF”はテトラヒドロフランを意味し、”Bu”はブチルを意味する。
【０１００】
実施例１：
3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（B）：3-Lのフラスコに、A（反応経路１）（100g, 0.726mol）、1.5 LのEtOH、およびトリエチルアミン（145g）を装入した。この溶液を10℃に冷却し、(BOC)2OをEtOH溶液（500mL）として滴下ろうとにより20分間かけて滴加した。氷浴を取り除き、反応物を室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去した。残留物を2 LのCH2Cl2に溶解し、水（2回）で洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4）および濃縮すると、油が得られた。この油を短かいシリカゲルプラグに通し（4:1 EtOAc:ヘキサン）、濃縮および乾燥の後、B（150g）を白色ろう状固体として得た。
【０１０１】
3-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（C）：乾燥した1-Lのフラスコに、B（64.8g, 322mmol）および475mLの乾燥DMFを装入した。この溶液を5℃に冷却し、NaH（8.5g, 鉱油中の60%懸濁液, 354mmol）を2度に分けて5分間かけて添加した。混合物を10〜15℃で30分間撹拌した。2-フルオロ-5-ニトロトルエン（48.6g, 313 mmol）のDMF溶液（125mL）を滴下ろうとにより20分間かけて10〜15℃で滴加した。反応物を室温で一夜撹拌すると、TLC（Rf 3＝0.25, 10% EtOAc:ヘキサン）は2-フルオロ-5-ニトロトルエンが消費されたことを示した。水20mLの添加により反応を停止した。DMFを回転蒸発により除去した。残留物を2 LのEtOAcに溶解し、ブライン（1回）および水（1回）で洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4）および濃縮すると、油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（10% EtOAc:ヘキサン）により精製して、96.3gのCを黄緑色の油として得た。これは真空乾燥後に凝固した。
【０１０２】
3-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（D）：4-Lのステンレス鋼反応器に、Pd(OH)2（6g, 20%, 湿潤）を装入した。アルゴン流下で250mLのEtOH、続いてC（96.0g, 285mmol）のEtOH溶液2.5 Lを添加した。反応器を密閉し、H2で2〜3分間パージし、室温および45 psiのH2で16時間、水素化を行った。反応混合物をセライト（Celite）により濾過し、濾液を濃縮すると油が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Rf＝0.3, 25% EtOAc:ヘキサン）によりさらに精製して、84.3gのDを透明な淡褐色の油として得た。
【０１０３】
【化１７】
2007501854.tif 000019
【０１０４】
実施例２：
4-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（F）：E（反応経路２）（66.4g, 0.32mol）の、DMF（700mL）中における溶液に、NaH（16g, 0.4mol, 鉱油中の60%懸濁液）を少量ずつ5℃で添加した。橙色懸濁液を10〜15℃で30分間撹拌し、5℃に冷却した。2-フルオロ-5-ニトロトルエン（48.6g, 0.31 mol）を少量ずつ添加し、濃色の混合物を室温で3時間撹拌した。DMFを回転蒸発により除去した。次いで残留物に水（400mL）を添加し、EtOAc（400mL, 3回）による抽出を行った。EtOAc相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）および濃縮すると107gのFが黄色固体として得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０１０５】
4-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（G）：4-Lのステンレス鋼反応器に、Pd(OH)2（6g, 20%, 湿潤）を装入した。アルゴン流下で250mLのEtOH、続いてF（110g, 0.372mol）のEtOH溶液2.5 Lを添加した。反応器を密閉し、H2で2〜3分間パージし、室温および45 psiのH2で16時間、水素化を行った。残留物を短かいシリカゲルパッドに通すと（EtOAc:ヘキサン 1:1）、淡褐色の油が得られた。この油を最少量のヘキサンに溶解し、冷却した後、68gのGを淡褐色固体として濾過により採集した。
【０１０６】
【化１８】
2007501854.tif 000020
【０１０７】
実施例３：
3-ヒドロキシ-安息香酸t-ブチルエステル（I）：2-Lのフラスコに、酸H（反応経路３）（100g, 0.72mol）および700mLのジオキサンを装入した。硫酸（40mL）を添加し、この溶液を氷浴で0℃に冷却した。イソブテンの総添加容量が約250mLになるまで、イソブテンを反応溶液に2時間吹き込んだ。この溶液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。固体NaHCO3（250g）を慎重に添加し、混合物を１時間撹拌した。ジオキサン（約300mL）を回転蒸発により除去した。水（500mL）を残留物に添加し、EtOAc（500mL, 3回）による抽出を行った。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。濃縮すると95gのIが粗製の油として得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０１０８】
3-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸t-ブチルエステル（J）：Jの製造を、Fについて記載した一般法に従い、I（60.5g, 312mmol）、450mLのDMF、および2-フルオロ-5-ニトロトルエン（37.0g, 155mmol）を用いて行った。反応混合物を室温で2日間、次いで50〜60℃で2時間、撹拌した。次いでFの場合と同様に精製を行った。J（73g）の粗製残留物をさらに精製せずに使用した。
【０１０９】
3-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-安息香酸t-ブチルエステル（K）：Jの水素化を、室温で2時間、Gの製造について記載した一般法に従い、J（73g, 0.22mol）、Pd(OH)2（6.6g, 20%, 湿潤）および1.2LのEtOHを用いて行った。粗製残留物をヘキサンで摩砕処理すると、K（44g）が純粋な固体として得られた。母液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（1:3 EtOAc:ヘキサン）すると油が得られ、これをヘキサンで摩砕処理して、さらに14.4gのKを得た。
【０１１０】
【化１９】
2007501854.tif 000021
【０１１１】
実施例４：
4-ヒドロキシ-安息香酸t-ブチルエステル（M）：機械的撹拌機を備えた5 Lのフラスコに、L（100g, 0.72mol）、t-ブチルアルコール（2L）および3.4gのDMAPを装入した。乾燥THF（1 L）中のDOC（160g）溶液を滴下ろうとにより30分間かけて滴加し、反応物を室温で3.5時間撹拌し、次いで真空濃縮してTHFを除去した。残留物に1.5 Lのジエチルエーテル、続いてシュウ酸（100g）を添加した。固体を濾過し、濾液を0.3M NaHCO3（3回）で洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4）および濃縮すると油になり、真空乾燥の後、135gのMが得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０１１２】
4-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸t-ブチルエステル（N）：Nの製造を、Cの製造について記載した一般法に従い、M（40.0g, 0.204mol）、600mLのDMF、NaH（9.8g, 0.40mmol）および2-フルオロ-5-ニトロトルエン（32.0g, 0.204mol）を用いて行った。反応混合物を室温で一夜撹拌した。前記にCについて記載したと同様な精製の後、粗製17（70.6g）をさらに精製せずに使用した。
【０１１３】
4-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-安息香酸t-ブチルエステル（O）：Nの水素化を、室温で3時間、Dの製造について記載した一般法に従い、N（75g）、Pd(OH)2（7.1g, 20%, 湿潤）および1.5LのEtOHを用いて行った。粗製残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して（5% MeOH:EtOAc）、50.6gの0を得た。
【０１１４】
【化２０】
2007501854.tif 000022
【０１１５】
実施例５ａ：
(6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩：  6-メトキシ-4-クロロキナゾリン（5.20g, 26.7mmol）とG（8.20g, 26.7 mmol）を1:1 t-ブタノール／1,2-ジクロロエタン（80mL）中で混和し、加熱還流する。反応を、完了するまで（約2時間）HPLCによりモニターする。無水HClを溶液に5分間吹き込むことにより脱保護を行う。生成したスラリーをトルエン（25mL）で希釈し、氷浴で冷却する。固体を濾過し、50mLの酢酸エチルで洗浄し、最後に真空乾燥させると、10.4g（収率84%）の(6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩が得られる。
【０１１６】
【化２１】
2007501854.tif 000023
【０１１７】
2-シクロプロピル-1-{4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン：  (6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩（108mg, 0.251mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）中における懸濁液に、トリエチルアミン（143μL, 1.03mmol）および予め形成したアシルイミダゾリド（0.343mmol）を添加した。アシルイミダゾリドは、CDI（56mg, 0.343mmol）、DMF（1mL）およびシクロプロピル酢酸（34mg, 0.343 mmol）を混合し、周囲温度で１時間撹拌することにより製造される。アシルイミダゾリドの添加後、反応物を室温で一夜撹拌した。次いで反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。71.4mgの2-シクロプロピル-1-{4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノンを単離した。
【０１１８】
【化２２】
2007501854.tif 000024
【０１１９】
4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド：  (6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩（150mg, 0.251mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（1.5mL）中における懸濁液に、トリエチルアミン（143μL, 1.03mmol）およびイソシアン酸シクロペンチル（0.343mmol）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。次いで反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。36.3mgの4-[4-(6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミドを単離した。
【０１２０】
【化２３】
2007501854.tif 000025
【０１２１】
実施例５ｂ：
(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩：  1,2-ジクロロエタン（20mL）およびt-ブチルアルコールの溶液に、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン（3.0g, 13.35mmol）および4-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（G）（4.09g, 13.35mmol）を添加した。反応物を90℃に45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで塩化水素ガスを40分間吹き込んだ。少量のメタノールを添加してガム状固体を溶解した。酢酸エチル（50mL）を添加すると、固体が晶出した。固体を濾過し、低温の1,2-ジクロロエタンおよび酢酸エチルですすいで、5.2gの淡黄色固体を得た。
【０１２２】
【化２４】
2007501854.tif 000026
【０１２３】
下記化合物のプロトコル：4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド、4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシフェニル)-アミド、4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド、4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド、4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド：  (6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩（108mg, 0.251mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中における懸濁液に、トリエチルアミン（116μL, 0.837mmol）および必要なイソシアネート（.279mmol）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。次いで反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。
【０１２４】
下記化合物のプロトコル：1-{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン、{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(3-メトキシフェニル)-メタノン、シクロペンチル-{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、2-シクロペンチル-1-{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン：  (6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩（108mg, 0.251mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中における懸濁液に、トリエチルアミン（116μL, 1.03mmol）および必要な酸塩化物（0.279mmol）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。出発物質が消費され、適正な生成物が形成されたことを、LC/MSにより確認した。次いで反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。
【０１２５】
{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン：1,1'-カルボニルジイミダゾール（41.38mg, .255mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中における溶液に、(R)-(+)-テトラヒドロフラン酸（29.6mg, .255mmol）を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。翌日、反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。
【０１２６】
【化２５】
2007501854.tif 000027
【０１２７】
[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩：  1,2-ジクロロエタン（20mL）およびt-ブチルアルコールの溶液に、4-クロロ-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリンおよび4-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを添加した。反応物を90℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで塩化水素ガスを10分間吹き込んだ。酢酸エチル（30mL）を添加し、次いで0℃に30分間冷却した。固体を濾過し、酢酸エチルですすいだ。淡黄色固体をさらに真空オーブンで乾燥させて、モノ塩酸塩（1.91g, 99%）を得た。
【０１２８】
【化２６】
2007501854.tif 000028
【０１２９】
下記化合物のプロトコル：4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド、4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシフェニル)-アミド、(4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン、4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド、4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド：  [6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩（130mg, 0.251mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド中における懸濁液に、トリエチルアミン（78μL, 0.558mmol）および必要なイソシアネート（.279mmol）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。翌日、反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。
【０１３０】
下記化合物のプロトコル：1-(4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン、(4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-(3-メトキシフェニル)-メタノン、1-(4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-2-シクロペンチル-エタノン、(4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-シクロペンチル-メタノン：  [6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩（130mg, 0.251mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド中における懸濁液に、トリエチルアミン（78μL, 0.558mmol）および関連の酸塩化物（0.279mmol）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。翌日、反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。
【０１３１】
(4-{4-[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ]-2-メチル-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン：  1,1'-カルボニルジイミダゾール（35mg, 0.221mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中における溶液に、(R)-(+)-テトラヒドロフラン酸（25mg, 0.221mmol）を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで[6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩（100mg, 0.193mmol）を添加した。次いで反応物を室温で一夜撹拌した。翌日、反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。
【０１３２】
【化２７】
2007501854.tif 000029
【０１３３】
3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸塩酸塩：  4-クロロ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン（3.0g, 13.35mmol）の、1,2-ジクロロエタン（40mL）およびt-ブチルアルコール（40mL）中における溶液に、3-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-安息香酸t-ブチルエステル（3.99g, 13.35mmol）を添加した。反応物を90℃に90分間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、塩化水素ガスを溶液に40分間吹き込んだ。少量の熱メタノールを添加してガム状固体を溶解した。冷却すると固体が生成した。固体を濾過し、低温の酢酸エチルですすいだ。固体を50℃で真空オーブン内においてさらに乾燥させて、淡黄色固体をモノ塩酸塩（5.79g, 93%）として得た。
【０１３４】
【化２８】
2007501854.tif 000030
【０１３５】
下記化合物のプロトコル：3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド、3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-ペンチル-ベンズアミド、1-{3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-フェニル}-2-ピペリジン-1-イル-エタノン、3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド、3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド、{3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-イル-メタノン、3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド：  3-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸塩酸塩（100mg, 0.235mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中における懸濁液に、トリエチルアミン（131μL, 0.94mmol）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（178g, 0.47mmol）、続いて関連アミン（0.47mmol）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。翌日、反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。
【０１３６】
4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸塩酸塩：  4-クロロ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン（3.0g, 13.35mmol）の、1,2-ジクロロエタン（40mL）およびt-ブチルアルコール（40mL）中における懸濁液に、4-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-安息香酸t-ブチルエステル（3.99g, 13.35mmol）を添加した。反応物を90℃に90分間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、塩化水素ガスを溶液に40分間吹き込んだ。少量の熱メタノールを添加してガム状固体を溶解した。冷却すると固体が生成した。固体を濾過し、低温の酢酸エチルですすいだ。固体を50℃で真空オーブン内においてさらに乾燥させて、淡黄色固体（5.99g, 96%）をモノ塩酸塩として得た。
【０１３７】
【化２９】
2007501854.tif 000031
【０１３８】
下記化合物のプロトコル：4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズアミド、4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-ペンチル-ベンズアミド、N-シクロヘキシル-4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ベンズアミド、4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド、4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド、{4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-イル-メタノン、4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド：  4-[4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸塩酸塩（100mg, 0.235mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中における懸濁液に、トリエチルアミン（131μL, 0.94mmol）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（178mg, 0.47mmol）、続いてアミン（0.47mmol）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。翌日、反応物を0.45μmのPTFEメンブレンフィルターにより濾過し、調製用HPLCにより精製した。
【０１３９】
実施例６：
(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン：  6-フルオロ-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン（1.5g, 9.14 
mmol）、SOCl2（10.87g, 91.4mmol）、およびDMF（0.3mL）の、DCE（30mL）中における溶液を、4時間、加熱還流した。次いで反応物を濃縮し、得られた濃色残留物をt-BuOH/DCE 1:1（30mL）に溶解し、NEt3（1.02g, 10.0mmol）および4-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（G）（2.8g, 9.14mmol）を添加し、得られた溶液を2時間、加熱還流した。溶液を室温に冷却し、次いでHCl（ガス）で処理した。表題化合物Tを黄色固体として濾過により採集した（3.66g, 94%）。
【０１４０】
【化３０】
2007501854.tif 000032
【０１４１】
シクロペンチル-{4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン：  シクロペンタンカルボニルクロリド（0.187g, 1.41mmol）を、(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン（T）（0.50g, 1.28mmol）およびNEt3（0.38g, 3.84mmol）の、CH2Cl2（15mL）中における溶液に添加した。１時間後、水で反応を停止し、層を分離し、有機層を1N NaOHおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH, 97/3）により精製して、表題化合物を黄色固体（0.40g, 70%）として得た。
【０１４２】
【化３１】
2007501854.tif 000033
【０１４３】
4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミド：  イソシアン酸2,6-ジフルオロフェニル（0.199g, 1.28mmol）を、(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩（T）（500mg, 1.28 mmol）およびNEt3（0.388g, 3.84mmol）の、CH2Cl2（20mL）中における溶液に添加した。１時間後、水で反応を停止し、層を分離し、有機層を1N NaOHおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH, 97:3）により精製して、表題化合物を黄色固体（0.50g, 77%）として得た。
【０１４４】
【化３２】
2007501854.tif 000034
【０１４５】
2-シクロペンチル-1-{4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン：  表題化合物を、(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン（T）およびシクロペンチルアセチルクロリドから、シクロペンチル-{4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノンの合成について記載したものと同様な方法で製造した。
【０１４６】
【化３３】
2007501854.tif 000035
【０１４７】
シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン：  シクロペンチル-{4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン（50mg, 0.11mmol）、ピロロジン（15.8mg, 0.222mmol）およびNEt3（33.7mg, 0.333mmol）の、DMSO（1mL）中における溶液を、120℃に12時間加熱した。反応物を濃縮し、調製用HPLCにより精製して、表題化合物を黄色固体（22mg, 40%）として得た。
【０１４８】
【化３４】
2007501854.tif 000036
【０１４９】
4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル：  6-フルオロ-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン（2.0g, 12.11mmol）、SOCl2（14.4g, 121.1mmol）、およびDMF（0.4mL）の、DCE（40mL）中における溶液を、4時間、加熱還流した。次いで反応物を濃縮し、得られた濃色残留物をt-BuOH/DCE 1:1（40mL）、NEt3（2.45g, 24.22mmol）および4-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（3.7g, 12.11mmol）を添加し、得られた溶液を2時間、加熱還流した。反応物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、水で2回洗浄し、次いで有機層をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH, 98:2）により精製して、表題化合物を黄色固体（3.08g, 56%）として得た。
【０１５０】
【化３５】
2007501854.tif 000037
【０１５１】
[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン：  4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（1.0g, 2.21mmol）、NEt3（0.67g, 6.63mmol）およびモルホリン（0.57g, 6.63mmol）の、DMSO（10mL）中における溶液を、密閉した試験管内で120℃に加熱した。24時間後、反応物をEtOAcで希釈し、有機層を1N NaOHで2回、水で2回、洗浄した。有機層をHCl（ガス）で処理し、表題化合物を黄色固体として濾過により採集した（0.63g, 67%）。
【０１５２】
【化３６】
2007501854.tif 000038
【０１５３】
3,3-ジメチル-1-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-ブタン-1-オン：  表題化合物を、[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンおよびt-ブチルアセチルクロリドから、前記のシクロペンチル-{4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノンの合成と同様な方法で製造した。MS: 519.3 (MH+)。
【０１５４】
(3-メトキシ-フェニル)-{4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン：  表題化合物を、[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンおよび3-メトキシベンゾイルクロリドから、前記のシクロペンチル-{4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノンの合成と同様な方法で製造した。
【０１５５】
【化３７】
2007501854.tif 000039
【０１５６】
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルアミド：  表題化合物を、[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンおよびイソシアン酸シクロペンチルから、前記の4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸(2,6-ジフルオロ-フェニル)-アミドの合成と同様な方法で製造した。
【０１５７】
【化３８】
2007501854.tif 000040
【０１５８】
実施例７：
3-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル：  6-フルオロ-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン（0.5g, 3.05mmol）、SOCl2（3.63g, 30.5mmol）、およびDMF（0.2mL）の、DCE（20mL）中における溶液を、12時間、加熱還流した。次いで反応物を濃縮し、得られた濃色残留物をt-BuOH/DCE 1:1（20mL）、NEt3（0.34g, 3.36mmol）および3-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-安息香酸t-ブチルエステル（0.91g, 3.05mmol）を添加し、得られた溶液を5時間、加熱還流した。反応物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、水で2回洗浄し、次いで有機層をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 4:6）により精製して、表題化合物を黄色固体（1.1g, 80%）として得た。
【０１５９】
【化３９】
2007501854.tif 000041
【０１６０】
3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル：  表題化合物を、3-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステルおよびピロリジンから、シクロペンチル-{4-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-メタノンの合成について記載したものと同様な方法で製造した。
【０１６１】
【化４０】
2007501854.tif 000042
【０１６２】
3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸：  トリフルオロ酢酸（10mL）を、3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル（0.40g, 0.82mmol）の、CH2Cl2（10mL）中における溶液に添加した。12時間後、反応物を濃縮して赤色固体（0.36g, 100%）を得た。LRMS: 4.42(MH+), HPLC Rf: 8.34分。
【０１６３】
N-t-ブチル-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド：  3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸（72mg, 0.16mmol）、HATU（93mg, 0.24mmol）、NEt3（50mg, 0.48mmol）およびt-ブチルアミン（24mg, .33mmol）の、DMF（1.5mL）中における溶液を、60℃で12時間振とうした。反応物を濃縮し、調製用HPLCにより精製して黄色固体（28mg, 35%）を得た。
【０１６４】
【化４１】
2007501854.tif 000043
【０１６５】
4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル：  表題化合物を、6-フルオロ-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オンおよび4-(4-アミノ-2-メチル-フェノキシ)-安息香酸t-ブチルエステルから、前記の3-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステルの合成と同様な方法で製造した。
【０１６６】
【化４２】
2007501854.tif 000044
【０１６７】
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステル：  表題化合物を、4-[4-(6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステルおよびモルホリンから、[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンの合成と同様な方法で製造した。
【０１６８】
【化４３】
2007501854.tif 000045
【０１６９】
4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸：  表題化合物を、4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸t-ブチルエステルから、3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸の合成と同様な方法で製造した。LRMS: 458.3(MH+), HPLC Rf: 5.94分。
【０１７０】
N-t-ブチル-4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド：  表題化合物を、4-[2-メチル-4-(6-モルホリン-4-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-安息香酸およびt-ブチルアミンから、N-t-ブチル-3-[2-メチル-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミドの合成と同様な方法で製造した。
【０１７１】
【化４４】
2007501854.tif 000046
【０１７２】
以下の実施例は、前記の方法を用いて製造された。HPLC法Aは、下記の条件を表わす：Polaris 5ミクロンC18-A 20×2.0mmカラム（Metachem Technologies製）を、1 mL/分の流速および下記の溶媒勾配で使用する：
【０１７３】
【表１】
2007501854.tif 000047
【０１７４】
溶媒Aは水94.952%およびアセトニトリル4.998%（ギ酸0.05%を含む）の混合物を含有し、溶媒Bはアセトニトリル（ギ酸.05%を含む）を含有する。
HPLC法Bは、下記の条件を表わす：用いたカラムは、距離150mmおよび内径4.6mmのZORBAX（商標）RXC18カラム（Hewlet Packardにより製造）である。試料をHewlet Packard-1100システムに流す。100%酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（0.2M）から70%アセトニトリルまで10分間かけて流す勾配溶剤法を用いる。次いで20分後、勾配を90%アセトニトリルへ続ける。このシステムを100%アセトニトリルで1.5分間、次いで100%緩衝液で3分間の洗浄サイクルへ進める。この期間にわたる流速は一定の3mL/分である。
【０１７５】
HPLC法Cは、下記の条件を表わす：ポアサイズ5μmの対称C8逆相19×50mmカラムを用いる。流速は25mL/分であり、5%アセトニトリル／水から100%アセトニトリル（常に0.1%のギ酸が存在する）までの直線カラム勾配を、全操作時間15分間で使用する。
【０１７６】
以下の実施例は、前記の方法を用いて製造された。
【０１７７】
【表２−１】
2007501854.tif 000048
【０１７８】
【表２−２】
2007501854.tif 000049
【０１７９】
【表２−３】
2007501854.tif 000050
【０１８０】
【表２−４】
2007501854.tif 000051
【０１８１】
【表２−５】
2007501854.tif 000052
【０１８２】
【表２−６】
2007501854.tif 000053
【０１８３】
【表２−７】
2007501854.tif 000054
【０１８４】
【表２−８】
2007501854.tif 000055
【０１８５】
【表２−９】
2007501854.tif 000056
【０１８６】
【表２−１０】
2007501854.tif 000057
【０１８７】
【表２−１１】
2007501854.tif 000058
【０１８８】
【表２−１２】
2007501854.tif 000059
【０１８９】
【表２−１３】
2007501854.tif 000060
【０１９０】
【表２−１４】
2007501854.tif 000061
【０１９１】
【表２−１５】
2007501854.tif 000062
【０１９２】
【表２−１６】
2007501854.tif 000063
【０１９３】
【表２−１７】
2007501854.tif 000064
【０１９４】
【表２−１８】
2007501854.tif 000065
【０１９５】
【表２−１９】
2007501854.tif 000066
【０１９６】
【表２−２０】
2007501854.tif 000067
【０１９７】
【表２−２１】
2007501854.tif 000068
【０１９８】
【表２−２２】
2007501854.tif 000069
【０１９９】
【表２−２３】
2007501854.tif 000070
【０２００】
【表２−２４】
2007501854.tif 000071
【０２０１】
【表２−２５】
2007501854.tif 000072
【０２０２】
【表２−２６】
2007501854.tif 000073
【０２０３】
【表２−２７】
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【０２０４】
【表２−２８】
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【国際調査報告】
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