(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼＢ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物を提供する［式中、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有し、かつ、リンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく；かつ、リンカー基Ａの炭素原子は、場合によって、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基の炭素原子ａの位置にはなく、オキソ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基の炭素原子ａの位置にあり；Ｅは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり；Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項で定義された通りである］。また、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物を製造する方法およびそれらの抗癌剤としての使用も提供される。2007516272.tif 000244
2007516272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007516272.tif 000233
［式中、Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有し、リンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく；かつ、リンカー基Ａの炭素原子は、場合によって、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にはなく、オキソ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にあり；
Ｅは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから独立に選択され、ここで、このヒドロカルビルおよびアシル部分は、場合によって、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
またはＲ２およびＲ３の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａに由来する１以上の原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか；
またはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびＣＦ３から選択され；かつ、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は基Ｒ９ａまたは（ＣＨ２）Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは単環式または二環式基であり、これは炭素環式であっても複素環式であってもよく；
この炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
式（Ia）：
【化２】
2007516272.tif 000234
［式中、Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基は
Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有し、リンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく；かつ、リンカー基Ａの炭素原子は、場合によってオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にはなく、オキソ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にあり；
Ｅは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから独立に選択されるか；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか；
またはＲ２およびＲ３の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａに由来する１以上の原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか；
またはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択され；かつ、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９はフェニルまたはベンジルであり、各々、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基により置換されいてもよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ａが１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有し、リンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく、かつ、リンカー基Ａの炭素原子は、場合によって、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にはなく；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３，ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
リンカー基Ａが、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長３原子（より好ましくは、１または２原子、最も好ましくは２原子）を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
リンカー基Ａが、ＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長３原子を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
リンカー基Ａが、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる鎖長２または３原子と、ＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる鎖長２または３原子を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
基Ｅに直接結合しているリンカー基原子が炭素原子であり、かつ、リンカー基Ａが総て炭素の主鎖を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物のＲ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｏｂ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３｛式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；Ｗは基Ｅと結合しており、（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０、（ＣＨ２）ｊ−Ｎおよび（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選択され；ｂは０または１であり、ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、かつ、ｐは０または１であり；ｂとｋの和は０または１であり；ｊとｋとｍとｎとｐの和は４を超えず；Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成し；かつ、Ｒ２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される｝
によって表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３｛式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；Ｘは基Ｅと結合しており、（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、（ＣＨ２）ｊ−Ｎおよび（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選択され；ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、かつ、ｐは０または１であり；ｊとｋとｍとｎとｐの和は４を超えず；かつ、Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成する｝
によって表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１、２または３であり、かつ、ｐが０である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１または２であり、かつ、ｐが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１、２または３であり、かつ、ｐが０である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１または２であり、かつ、ｐが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
ｊが０である、請求項９、１２および１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｊが１である、請求項９、１２および１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＣＲ６Ｒ７がＣ（ＣＨ３）２である、請求項９、１２および１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物のＲ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ３｛式中、Ｘは基Ｅと結合していて、ＣＨ基であり、かつ、ｎは２である｝によって表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１−Ａ（Ｅ）−ＮＲ２Ｒ３が、本明細書の表１に示されている基Ａ１〜Ａ１１から選択される基である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１−Ａ（Ｅ）−ＮＲ２Ｒ３が表１の基Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ１０から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１−Ａ（Ｅ）−ＮＲ２Ｒ３が表１の基Ａ１０である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｅが単環式基である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｅがアリールまたはヘテロアリール基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｅが、場合によって置換されていてもよいフェニル、チオフェン、フラン、ピリミジンおよびピリジン基から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｅがフェニル基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｅが、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカン、ならびにピペラジンおよびピペラゾンなどの窒素含有環から選択される非芳香族単環式基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
基Ａおよびピラゾール基が基Ｅと、メタまたはパラ相対配置で結合している、すなわち、Ａおよびピラゾール基が基Ｅの隣接する環員とは結合していない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｅが１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジレンおよび２，４−ピリジレン、１，４−ピペラジニル、および１，４−ピペラゾニルから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｅが非置換型であるか、またはヒドロキシ、オキソ（Ｅが非芳香族の場合）、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ，Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、および場合によってＣ１−２アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルから選択される４個までの置換基Ｒ８を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｅが０〜３個の置換基、より好ましくは０〜２個の置換基、例えば０または１個の置換基を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｅが非置換型である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
基Ｅが、５または６員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３つのヘテロ原子を含むアリールまたはヘテロアリール基であり、基Ｅが式：
【化３】
2007516272.tif 000235
［式中、＊はピラゾール基との結合点を表し、かつ、「ａ」は基Ａとの結合を表し；
ｒは０、１または２であり；
ＵはＮおよびＣＲ１２ａから選択され；かつ、
ＶはＮおよびＣＲ１２ｂから選択され；ここで、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同一または異なり、各々、水素、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、ＣｌおよびＳから選択される１０個までの原子を含む置換基であり、ただし、Ｒ１２ａとＲ１２ｂに存在する非水素原子の総数は１０を超えず；
またはＲ１２ａおよびＲ１２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む、非置換５員または６員の飽和または不飽和環を形成し；かつ、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、かつ、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で示される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｅが式：
【化４】
2007516272.tif 000236
（式中、Ｐ、ＱおよびＴは同一または異なり、Ｎ、ＣＨおよびＮＣ
Ｒ１０から選択され、ただし、基Ａは炭素原子と結合している）
で示される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
基Ｅが表２の基Ｂ１〜Ｂ１３から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式（II）：
【化５】
2007516272.tif 000237
（基Ａはベンゼン環のメタまたはパラ位に結合しており、かつ、ｑは０〜４である）
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３５】
ｑが０、１または２、好ましくは０または１、最も好ましくは０である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式（III）：
【化６】
2007516272.tif 000238
（式中、Ａ’は基Ａの残基であり、かつ、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１〜３５のいずれか一項で定義した通りである）
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３７】
式（IV）：
【化７】
2007516272.tif 000239
（式中、ｚは０、１または２であり、Ｒ２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、ただし、ｚが０であるとき、Ｒ２０はヒドロキシ以外のものである）
を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式（Ｖ）：
【化８】
2007516272.tif 000240
を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が水素およびＣ１−４ヒドロカルビル、例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなどのＣ１−４アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ３は水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンから選択される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１がフェニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が非置換型であるか、またはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル（各々、場合によってＣ１−２アルコキシ、カルボキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ基；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；フェニル−Ｃ１−４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシ｛このヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル，フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシ基は各々、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル（各々、場合によってメトキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい｝から選択される１以上の置換基を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が非置換型であるか、またはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；場合によってＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基（ヘテロアリール基は、場合によって１以上のＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）から選択される５個までの置換基により置換されている、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が非置換型であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル（場合によってＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される５個までの置換基により置換されている、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が非置換型であるか、または０、１、２、３もしくは４個の置換基、好ましくは０、１、２または３個、より好ましくは１または２個の置換基により置換されている、請求項４３または請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１基がフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１または２個の置換基を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１がモノ−クロロフェニルまたはジクロロフェニル基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が水素およびメチルから選択される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ｂおよびＮＨＣＯＮＨＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ｂは、場合によってヒドロキシにより置換されていてもよいフェニルまたはベンジル、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル（場合によってＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２およびＲ３が水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから独立にに選択される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２およびＲ３が水素およびメチルから独立に選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２およびＲ３が双方とも水素である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
大きくても１０００、より一般には７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満の分子量を有する、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
分子量が５２５未満、例えば、５００以下である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
２−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
３−フェニル−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオニトリル；
２−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−２−フェニル−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
２−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−フェニル−エチルアミン；
３−フェニル−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
３−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
｛３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
｛３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
｛３−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−フェニル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン；
ジメチル−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−ピリジン−２−イル−プロピル｝−アミン；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（Ｒ）；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（Ｓ）；
４−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−モルホリン；
４−｛４−［（１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−イソプロピル−アミン；
ジメチル−｛２−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル−アミン；
｛２，２−ビス−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン；
｛２，２−ビス−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（Ｒ）；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（Ｓ）；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド；
１−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン；
１−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン；
４−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
１−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２，２−ビス−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−エチル−アミン；
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
メチル−｛２−（４−フェノキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン；
｛２−（４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
メチル−｛２−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン；
メチル−｛２−フェノキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン；
２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチルアミン；
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛４−［３−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−｛３−ナフタレン−２−イル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−アミン；
ジメチル−４−｛３−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−フェニル）−アミン；
｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
３−（４−フェノキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
１−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン；
１−メチル−４−｛フェニル−４−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−［１，４］ジアゼパン；
｛３−（３−クロロ−フェノキシ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
メチル−｛２−フェニル−２−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミン；
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−イミダゾール−１−イル−プロピル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
４−［４−（３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノール；
１−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン；
｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
｛２−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル−ピペリジン；
４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
２−（４−｛２−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノキシ）−イソニコチンアミド；
｛２−（３−クロロ−フェノキシ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−プロパン−１−オール；
２−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−エタノール；
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−プロパン−１−オール；
２−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−エタノール；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミン；
メチル−［２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−エチル］−アミン；
４−｛３−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−フェノール；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−モルホリン；
（４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸  メチルエステル；
４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾニトリル；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール；
２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸；
４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル；
３−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
２−メチルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール；
２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピルアミン；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
１−｛（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
｛２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
４−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
｛３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
１−｛（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン；および
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチルアミン
からなる群から選択される式（１）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
【請求項５６】
塩、溶媒和物（水和物など）、エステルまたはＮ−オキシドの形態である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
タンパク質キナーゼＢが介在する病態または症状の予防または処置に用いるための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
タンパク質キナーゼＢが介在する病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
タンパク質キナーゼＢが介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする被験者に請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６０】
哺乳類において異常な細胞増殖を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項６１】
哺乳類において異常な細胞増殖を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物を、ＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項６２】
タンパク質キナーゼＢを阻害する方法であって、キナーゼを請求項１〜５６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項６３】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物を用い、タンパク質キナーゼＢの活性を阻害することによって細胞プロセスを調整する方法。
【請求項６４】
哺乳類において免疫疾患を処置する方法であって、その哺乳類に請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物を、ＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項６５】
タンパク質キナーゼＡが介在する病態または症状の予防または処置に用いるための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
タンパク質キナーゼＡが介在する病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
異常な細胞増殖から生じる病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６８】
増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある疾病の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６９】
タンパク質キナーゼＡが介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする被験者に請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７０】
哺乳類において異常な細胞増殖を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物を、ＰＫＡを阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項７１】
タンパク質キナーゼＡを阻害する方法であって、キナーゼを請求項１〜５６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項７２】
請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物を用い、タンパク質キナーゼＡの活性を阻害することによって細胞プロセスを調整する方法。
【請求項７３】
哺乳類において免疫疾患を処置する方法であって、その哺乳類に請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物を、ＰＫＡ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項７４】
癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、癌細胞を請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項７５】
請求項１〜４７のいずれか一項に記載の新規な化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７６】
医薬に用いるための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）パラジウム触媒と塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物と式（XI）の化合物またはそのＮ保護誘導体とを反応させること
【化９】
2007516272.tif 000241
［式中、Ａ、ＥおよびＲ１〜Ｒ５は請求項１〜７６のいずれか一項で定義された通りであり、基ＸおよびＹの一方は塩素、臭素、ヨウ素およびトリフルオロメタンスルホン酸基から選択され、基ＸおよびＹの他方はボロン酸残基、例えば、ボロン酸エステルまたはボロン酸残基である］
（ｂ）式（XXXVI）：
【化１０】
2007516272.tif 000242
の化合物を、還元剤の存在下、ＨＮＲ２Ｒ３で還元的アミノ化を行うこと；および場合によっては、
（ｃ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
を含む、方法。
【請求項７８】
式（Ｘ）の化合物が、式（LXX）：
【化１１】
2007516272.tif 000243
の化合物と式Ｒ１−Ｈの化合物とを、Friedel Craftsアルキル化条件下、例えば、アルミニウム、ハライド（例えばＡｌＣｌ３）の存在下で反応させることにより製造される、請求項７７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）およびタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または調整するピラゾール含有アリール−およびヘテロアリール−アルキルアミン化合物、ＰＫＢおよびＰＫＡが介在する病態または症状の処置または予防における該化合物の使用、ならびにＰＫＢおよびＰＫＡ阻害活性または調整活性を有する新規な化合物に関する。また、該化合物を含有する医薬組成物、および新規な化学中間体も提供される。
【０００２】
発明の背景
タンパク質キナーゼは、細胞内の広範なシグナル変換プロセスの制御に関与する、構造的に関連した大きなファミリーの酵素を構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596(1995); Knighton, et al, Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596(1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)）。  タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構として、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用が挙げられる。個々のタンパク質キナーゼは、複数の機構により調節される場合がある。
【０００３】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、限定されるものではないが、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスをはじめとする多くの異なる細胞プロセスを調節する。これらのリン酸化は、標的タンパク質の生物学的機能を調節調整または調節することができる分子のオン／オフスイッチとして働く。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖因子および分化因子など）細胞周期、環境ストレスまたは栄養ストレスなどに応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝性酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはイオンポンプ、または転写調節因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化する働きをする。タンパク質リン酸化の欠陥のある制御により制御されないシグナル伝達が、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、ならびに脈管形成をはじめとする多数の疾病に関連づけられている。
アポトーシス、すなわちプログラムされた細胞死は、もはや生物が必要としない細胞を除去する重要な生理学的プロセスである。このプロセスは初期の胚の成長と発達において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的崩壊、除去および再生を可能とする。アポトーシスによる細胞の除去はまた、増殖中の細胞集団の染色体的およびゲノム的完全性を維持する上でも重要である。細胞増殖周期には既知のチェックポイントがいくつか存在し、そこではＤＮＡの損傷およびゲノムの完全性が注意深く監視される。このようなチェックポイントにおける異常の検知に対する応答は、そのような細胞の増殖を停止させ、修復プロセスを開始することである。もし、損傷または異常が修復できなければ、誤りやエラーの増殖を防ぐために損傷を受けた細胞によってアポトーシスが誘導される。癌細胞は一貫して、それらの染色体ＤＮＡに多くの突然変異、エラーまたは再配列を含む。これは１つには、大多数の腫瘍はアポトーシスプロセスの開始に関与する１以上のプロセスに欠陥を持つために起こると広く考えられている。正常な制御機構は癌細胞を死滅されることはできず、染色体またはＤＮＡのコードエラーは増え続ける。結果として、これらのプロ−アポトーシスシグナルまたはを回復させること、または調節されない生存シグナルを抑制することは癌処置の魅力的な手段である。
【０００４】
とりわけ酵素ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１および  ＰＫＢを含むシグナル変換経路は、長い間、多くの細胞でアポトーシスまたは生存応答に対する耐性の増強を媒介することが知られてきた。この経路がアポトーシスを抑制するために多くの増殖因子によって用いられている重要な生存経路であることを示す有意な量のデータが存在する。酵素ＰＩ３Ｋは、ある範囲の増殖因子および生存因子、例えば、ＥＧＦ、ＰＤＧＦによって、また、ポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１およびＡｋｔとしても知られるタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む下流シグナル伝達事象の活性化を誘発する。このことは、例えば血管内皮細胞などの宿主組織ならびに新生物でもそうである。ＰＫＢは、Ｎ末端ＰＨドメインとＣ末端調節ドメインとともにキナーゼドメインからなるタンパク質ｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである。酵素ＰＫＢはそれ自体、ＰＤＫ１によりＴｈｒ３０８でリン酸化され、未同定のキナーゼによってＳｅｒ４７３でリン酸化される。完全な活性化には両部位でのリン酸化が必要であるが、酵素が脂質膜の細胞質表面に固定されて基質への最適な接近を得るには、ＰＩＰ３とＰＨドメインの間の会合が必要とされる。
【０００５】
次に、活性化されたＰＫＢは、生存応答全体に寄与するある範囲の基質をリン酸化する。本発明者らはＰＫＢ依存性生存応答の媒介に関与する総ての因子を理解しているとは確信できないが、いくつかの重要な作用がプロ−アポトーシス因子ＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化と不活性化、Forkhead転写因子、例えば、核からのそれらの排除をもたらすＦＫＨＲのリン酸化、およびそのカスケードの上流キナーゼのリン酸化によりＮＦκＢ経路の活性化であると考えられている。
【０００６】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシス作用およびプロ−生存作用に加え、この酵素はまた、細胞増殖を促進する上でも重要な役割を果たす。この作用は、ここでも、いくつかの作用によって媒介されるものと思われ、そのいくつかはｐ２ｌＣｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化、ならびに細胞増殖のいくつかの側面を制御するキナーゼであるｍＴＯＲのリン酸化および活性化であると考えられる。
【０００７】
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化して不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、通常ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節する働きをする重要な腫瘍サプレッサータンパク質である。腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の重要性は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍における最も一般的な突然変異標的の１つであり、このホスファターゼにおける突然変異は黒色腫の〜５０％以上(Guldberg et al 1997, Cancer Research 57, 3660-3663)および進行した前立腺癌(Cairns et al 1997 Cancer Research 57, 4997)で見られたという所見から判断することができる。これらの所見および他のものは、広範な種類の腫瘍が増殖および生存に関してＰＫＢ活性の上昇に依存しており、ＰＫＢの適当な阻害剤に治療応答することを示唆している。
【０００８】
α、βおよびγと呼ばれるＰＫＢの、近縁の３つの異性体が存在し、遺伝学的研究は、異なるが重複する機能を有することを示唆している。それらは総て独立に癌において役割を果たしている可能性があることを示唆する証拠がある。例えば、ＰＫＢβは卵巣癌および膵臓癌の１０〜４０％で過剰発現されるか、または活性化されていることが分かっており(Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64, 280-285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324-2330)、ＰＫＢαはヒト胃癌、前立腺および乳癌であり(Staal 1987, PNAS 84, 5034-5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431-437)、ＰＫＢγ活性の上昇はステロイド非依存性乳房および前立腺細胞系統において認められている(Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528-21532)。  ＰＫＢ経路はまた、正常組織の増殖および生存においても機能を有し、正常な生理では、細胞や組織の機能を制御すべく調節され得る。従って、正常細胞および組織の望ましくない増殖および生存と関連する疾患もまた、ＰＫＢ阻害剤による処置から治療上の利益を得ることができる。このような疾患の例としては、細胞集団の拡大および生存の延長と関連し、免疫応答の延長またはアップレギュレーションをもたらす免疫細胞の疾患がある。例えば、インターロイキン−２などのコグネイト抗原または増殖因子に対するＴおよびＢリンパ球の応答はＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫応答の間、抗原特異的リンパ球クローンの生存の維持を担う。リンパ球および他の免疫細胞が不適切な自己抗原または外来抗原に応答している条件、または他の異常が活性化の延長をもたらす条件下では、ＰＫＢ経路は、活性化された細胞集団のアポトーシスによって免疫応答が終結する通常のメカニズムを回避する重要な生存シグナルに寄与する。多発性硬化症および関節炎などの自己免疫症状において自己抗原に応答するリンパ球集団の拡大を証明する、かなりの件数の証拠が存在する。外来抗原に不適切に応答するリンパ球集団の拡大はアレルギー反応および喘息など、別のセットの症状の特徴である。要するに、ＰＫＢの阻害は免疫疾患のための有益な処置となり得る。
【０００９】
ＰＫＢが役割を果たす可能性のある、正常細胞の他の不適切な拡大、成長、増殖、過形成および生存の例としては、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、心筋障害および糸球体腎炎が挙げられる。
【００１０】
細胞増殖および生存における役割の他、ＰＫＢ経路は、インスリンによるグルコース代謝の制御において機能を有する。ＰＫＢのαおよびβイソ型に欠陥のあるマウスから得られる証拠は、この作用がβイソ型によって媒介されることを示唆する。結果として、ＰＫＢ活性のモジュレーターはまた、糖尿病、代謝性疾患および肥満症などのグルコース代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全が存在する疾病においても有用性を見出し得る。
【００１１】
サイクリックＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）は、広範な基質をリン酸化するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼであり、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネル伝導性、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出をはじめとする多くの細胞プロセスの調節に関与している。この不活性型において、ＰＫＡホロ酵素は２つの調節サブユニットと２つの触媒サブユニットを含んでなる四量体である。
【００１２】
ＰＫＡはＧタンパク質が介在するシグナル変換事象とそれらが調節する細胞プロセスとの間の連結部として働く。トランスメンブラン受容体に対する、グルカゴンなどのホルモンリガンドの結合は、受容体共役型Ｇタンパク質（ＧＴＰ結合および加水分解タンパク質）を活性化する。活性化されると、Ｇタンパク質のαサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼと結合し、これを活性化させ、次に、ＡＴＰをサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）に変換する。このようにして生じたｃＡＭＰは次にＰＫＡの調節サブユニットと結合して会合している触媒サブユニットの解離をもたらす。ＰＫＡの触媒サブユニットは調節サブユニットと会合している際は不活性であり、解離すると活性となり、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
【００１３】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、グリコーゲンを分解してグルコースを放出する役割を果たす酵素ホスホリラーゼのリン酸化に関与するキナーゼホスホリラーゼをリン酸化する。ＰＫＡはまた、グリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化することによりグルコースレベルの調節にも関与する。よって、ＰＫＡ活性のモジュレーター（このモジュレーターはＰＫＡ活性を増強するか、または低下させる）は、糖尿病、代謝性疾患および肥満症などのグルコース代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全が存在する疾病の処置または管理に有用であり得る。
【００１４】
ＰＫＡはまた、Ｔ細胞の活性化の急性阻害剤としても確立されている。Ａｎｎｄａｈｌらは、ＨＩＶ感染患者由来のＴ細胞のｃＡＭＰレベルは上昇しており、ｃＡＭＰ類似体による阻害に対して感受性がより高いのは正常なＴ細胞であるということに基づき、ＨＩＶ誘発性のＴ細胞機能不全におけるＩ型ＰＫＡの役割の可能性を検討した。その研究から、彼らは、Ｉ型ＰＫＡの活性化の上昇はＨＩＶ感染における進行性のＴ細胞機能不全に寄与する可能性があること、および従って、Ｉ型ＰＫＡは免疫調節療法にとっての可能性のある標的であり得ることを結論づけた。Aandahl, E. M., Aukrust, P., Skalhegg, S., Muller,, F, Froland, S. S., Hansson, V., Tasken, K. Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HIV-infected patients. FASEB J. 12，855-862 (1998)。
【００１５】
また、ＰＫＡの調節サブユニットにおける突然変異は内分泌組織において過敏感反応をもたらす可能性があることも認識されている。
【００１６】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のため、ｃＡＭＰの異常応答は不規則な細胞成長や増殖などの多様なヒト疾病をもたらし得る(Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y.S.; Protein Kinase A and human diseases. Trends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52)。ＰＫＡの過剰発現は、卵巣癌、乳癌および結腸癌患者由来のものを含む種々のヒト癌細胞で認められている。従って、ＰＫＡの阻害は癌処置の１つのアプローチである(Li,Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971)。ヒト疾病におけるＰＫＡの役割の総説に関しては、例えば、Protein Kinase A and Human Disease, Edited by Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 968, 2002, ISBN 1-57331-412-9参照。
【００１７】
いくつかの化合物クラスはＰＫＡおよびＰＫＢ阻害活性を有するとして開示されている。
例えば、ＰＫＢ阻害活性を有する、あるクラスのイソキノリニル−スルホンアミド−ジアミンがＷＯ０１／９１７５４(Yissum)に開示されている。
【００１８】
ＷＯＯ／０７９９６(Chiron)は、エストロゲン受容体アゴニスト活性を有する置換ピラゾールを開示している。これらの化合物は、とりわけ、エストロゲン−受容体が介在する乳癌を予防する処置薬として有用であるとして記載されている。ＰＫＢ阻害活性は開示されていない。
【００１９】
ＷＯ００／３１０６３(Searle)は、ｐ３８キナーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物を開示している。
ＷＯ０１／３２６５３(Cephalon)は、あるクラスのピラゾロンキナーゼ阻害剤を開示している。ＷＯ０３／０５９８８４(X-Ceptor Therapeutics)は、核受容体のモジュレーターとしてのＮ置換ピリジン化合物を開示している。
【００２０】
ＷＯ０３／０６８２３０(PharmacIa)は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼモジュレーターとしての置換ピリドンを開示している。
ＷＯ００／６６５６２(Dr Reddy’s Research Foundation)は、抗炎症薬としての使用のための、あるクラスの１−フェニル−置換ピラゾールを開示している。１−フェニル基はスルホンアミドまたはスルホニル基として硫黄含有置換基により置換されている。
【００２１】
発明の概要
本発明は、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）およびタンパク質Ａ（ＰＫＡ）阻害または調整活性をを有する化合物を提供し、これはＰＫＢまたはＰＫＡが介在する病態または症状の予防または処置に有用であると考えられる。
【００２２】
第１の態様において、本発明は、
式（Ｉ）：
【化１】
2007516272.tif 000003
［式中、Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有し、リンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく；かつ、リンカー基Ａの炭素原子は、場合によって、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にはなく、オキソ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にあり；
Ｅは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから独立に選択され、ここで、このヒドロカルビルおよびアシル部分は、場合によって、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
またはＲ２およびＲ３の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａに由来する１以上の原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか；
またはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびＣＦ３から選択され；かつ、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は基Ｒ９ａまたは（ＣＨ２）Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは単環式または二環式基であり、これは炭素環式であっても複素環式であってもよく；
この炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００２３】
本発明はまた、一般式（Ia）：
【化２】
2007516272.tif 000004
［式中、Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基は
Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有し、リンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく；かつ、リンカー基Ａの炭素原子は、場合によってオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にはなく、オキソ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にあり；
Ｅは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから独立に選択されるか；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか；
またはＲ２およびＲ３の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａに由来する１以上の原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか；
またはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択され；かつ、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９はフェニルまたはベンジルであり、各々、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基により置換されいてもよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００２４】
また、一般式（Ib）：
【化３】
2007516272.tif 000005
［式中、Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基は
Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有し、リンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく；かつ、リンカー基Ａの炭素原子は、場合によってフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にはなく；
Ｅは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから独立に選択されるか；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか；
またはＲ２およびＲ３の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａに由来する１以上の原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか；
またはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択され；かつ、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９はフェニルまたはベンジルであり、各々、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基により置換されいてもよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドも提供される。
【００２５】
本発明はさらに、次のものを提供する
・それ自体本明細書で定義したような式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物または式（Ｉ）の他のいずれかのサブグループもしくは具体例、
・タンパク質キナーゼＢが介在する病態または症状の予防または処置に用いるための、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループ、
・タンパク質キナーゼＢが介在する病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループの使用、
・タンパク質キナーゼＢが介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする被験者に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループを、タンパク質キナーゼＢ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法、
・タンパク質キナーゼＢを阻害する方法であって、キナーゼを、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）のキナーゼ阻害化合物またはそのいずれかのサブグループと接触させることを含む、方法、
・本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループを用いてタンパク質キナーゼＢの活性を阻害することによって細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法、
・タンパク質キナーゼＡが介在する病態または症状の予防または処置に用いるための、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例、
・タンパク質キナーゼＡが介在する病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の使用、
・タンパク質キナーゼＡが介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする被験者に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例を投与することを含む、方法、
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例を、タンパク質キナーゼＡ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法、
・タンパク質キナーゼＡを阻害する方法であって、キナーゼを、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）のキナーゼ阻害化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例と接触させることを含む、方法、・本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例を用いてタンパク質キナーゼＡの活性を阻害することによって細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法、
・異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死から生じる病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループの使用、
・哺乳類において異常な細胞増殖を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループを、異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法、
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含むか、またはそれから生じる疾病または症状の罹患率を緩和または軽減する方法であって、その哺乳類に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法、
・本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の新規な化合物またはそのいずれかのサブグループと医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物、
・医薬に用いるための、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループ、
・本明細書で開示される病態または症状のいずれか１つの予防または処置用薬剤の性沿いのための、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループの使用、
・本明細書で開示される病態または症状のいずれか１つの処置または予防のための方法であって、患者（例えば、それを必要とする患者）に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物（例えば、治療上有効な量）またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・本明細書で開示される病態または症状の罹患率を緩和または軽減する方法であって、その患者（例えば、それを必要とする患者）に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物（例えば、治療上有効な量）またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・タンパク質キナーゼＢが介在する病態または症状の診断および処置のための方法であって、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がタンパク質キナーゼＢに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ii）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・スクリーニングされ、タンパク質キナーゼＢに対して活性を有する化合物による処置に感受性のある疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の処置または予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループの使用、
・タンパク質キナーゼＡが介在する病態または症状の診断および処置のための方法であって、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がタンパク質キナーゼＡに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ii）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・スクリーニングされ、タンパク質キナーゼＡに対して活性を有する化合物による処置に感受性のある疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の処置または予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の使用。
【００２６】
一般的な言及および定義
次の一般的な選択および定義は、特に断りのない限り、部分Ａ、ＥならびにＲ１〜Ｒ５およびＲ９ならびにそのいずれかの部分定義、サブグループまたは具体例の各々に当てはまるものとする。
【００２７】
特に断りのない限り、本明細書において式（Ｉ）に対する言及はいずれも、式（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および式（Ｉ）の範囲内の化合物の他のいずれのサブグループについても言及するものとする。
【００２８】
本明細書において「素環式」および「複素環式」基に対する言及は、特に断りのない限り、芳香族および非芳香環系の双方を含むものとする。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２個の環員、より一般には５〜１０個の環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８個の環員、より一般には３〜７個、好ましくは、５または６個の環員を含む基がある。二環式の例としては、８、９、１０、１１および１２個の環員、より一般には９または１０個の環員を含むものがある。
【００２９】
炭素環式または複素環式基は５〜１２個の環員、より一般には５〜１０個の環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香性を有する炭素環式基を意味し、本明細書で用いる「ヘテロアリール」とは、芳香性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは、１以上の環が非芳香族である（ただし、少なくとも１つの環は芳香族である）多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環が結合していても、非芳香環が結合していてもよい。アリールまたはヘテロアリール基は単環式または二環式基であり得、非置換型であっても、または１以上の置換基、例えば本明細書で定義したような１以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００３０】
非芳香族基は、芳香性を持たない、部分的に飽和した、および完全に飽和した炭素環式および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分的に飽和した」とは、その環系が１を超える結合価を有する原子を含む、すなわち、その環が少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全に飽和した」とは、多重結合が環原子環にある場合の環を意味する。飽和炭素環式基としては、下記に定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、下記に定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００３１】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２個の環員、より一般には５〜１０個の環員を有する単環式および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の環式環であるか、または縮合５員環および６員環または２つの縮合６員環から形成された二環構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含み得る。一般に、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、より一般には２個まで、例えば１個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であるか、またはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であり得る。一般に、環のアミノ基置換基をはじめとするヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は５個未満である。
【００３２】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００３３】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００３４】
二環式ヘテロアリール基は例えば、
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｋ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｍ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｎ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｐ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
【００３５】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【００３６】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００３７】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００３８】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００３９】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２個の環員を有する、より一般には５〜１０個の環員を有する基がある。このような基は単環式または二環式であり得、通常、窒素、酸素および硫黄から選択され、例えば、一般に１〜５個のヘテロ原子環員（より一般には、１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。
【００４０】
これらの複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレン）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。他の非芳香族複素環式基の例としては、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）および環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）が挙げられる。
【００４１】
単環式非芳香族複素環式基の例としては、５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。特定の例としては、モルホリン、チオモルホリン、ならびにそのＳ−オキシド、およびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、Ｎ−アルキル  ピペリジン（Ｎ−メチルピペリジンなど）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンなど）が挙げられる。
【００４２】
単環式非芳香族複素環式基の１つのサブグループとしては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）が挙げられる。一般に、好ましい非芳香族複素環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。上記の好ましい非芳香族複素環式基群の一部もなす非芳香族複素環式基のさらなる特定の例としては、アゼチジンがある。
【００４３】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基（シクロヘキシルおよびシクロペンチルなど）、シクロアルケニル基（シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなど）、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【００４４】
本明細書において、炭素環式基および複素環式基の各定義は、場合によって、次の部分のうちいずれか１つを排除してもよく、または２以上の組合せであってもよい：
・置換または非置換ピリドン環；
・置換または非置換ピロロ［１，２−ａ］ピリミド−４−オン；
・置換または非置換ピラゾロン。
【００４５】
本明細書において炭素環式基および複素環式基について言及する場合、この炭素環式環または複素環式環は、特に断りのない限り、非置換型であっても、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００４６】
置換基Ｒ１０が炭素環式または複素環式基を含んでなる、または含む場合、該炭素環式または複素環式基は非置換型であっても、あるいはそれ自体、１以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０としては、一般にそれら自体はさらに置換されていない炭素環式または複素環式基を含み得る。式（Ｉ）の化合物の別のサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式または複素環式基を含まず、そうではなくて、上記のＲ１０の定義で挙げられた群から選択される。
置換基Ｒ１０は、それらが多くても２０個の非水素原子、例えば、多くても１５個の非水素原子、例えば、多くても１２個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個の非水素原子を含むように選択することができる。
【００４７】
炭素環式および複素環式基が隣接する環原子上に一対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように連結されていてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する置換基対は、１以上のヘテロ原子および場合によって置換されていてもよいアルキレン基を介して連結され、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。
【００４８】
このように連結した置換基の例としては、
【００４９】
【表１】
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が挙げられる。
【００５０】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００５１】
上記の式（Ｉ）の化合物の定義において、本明細書で用いる場合、「ドロカルビル」とは、特に断りのない限り、総て炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む一般用語である。ある場合において、本明細書で定義するように、炭素主鎖を構成する１以上の炭素原子は、特定の基または原子群によって置換されていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、および炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載されている場合は、本明細書で定義するような１以上の置換基により置換されていてもよい。以下で示す例および好ましいものは、特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物についての置換基の種々の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【００５２】
一般的に、例えば、ヒドロカルビル基は、特に断りのない限り、８個までの炭素原子を有し得る。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセットの範囲内で、特定の例としては、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）が挙げられ、具体例として、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８から選択されるいずれかの個々の値または値の組合せがあげられる。
【００５３】
「アルキル」とは、直鎖および分岐鎖双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセットの範囲内で、特定の例としては、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）が挙げられる。
【００５４】
シクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセットの範囲内で、シクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としてはＣ３−６シクロアルキル基がある。
【００５５】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセットの範囲内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としてはＣ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基が挙げられる。
【００５６】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセットの範囲内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としてはＣ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【００５７】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）が挙げられる。アルキニル基のサブセットの範囲内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基が挙げられる。
【００５８】
炭素環式アリール基としては、例えば、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダンおよびインデン基が挙げられる。
【００５９】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【００６０】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２個（一般には３〜１０個、より一般には５〜１０個）の環員を有する単環式もしくは二環式の炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施形態では、好ましい置換基として、３〜７個の環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【００６１】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合によって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りである）（またはそのサブグループ）により置換されていてもよい（ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子はそのままである）。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、挙げられた原子または基のうちの１つにより置換されていてもよく、置換する原子または基は同じであっても異なっていてもよい。一般に、置換されている直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらを置換している基の直鎖または主鎖炭素原子の数に相当している。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基により置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳにより置換されたＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１により置換されたＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２により置換されたＣ）、アミン（ＮＲｃにより置換されＣ）が挙げられる。
【００６２】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒になり、また、場合によっては別のヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄または酸素とともに、連結して４〜７個の環員を有する環構造を形成していてもよい。
【００６３】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」は、炭素環式部分または複素環式部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）  Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２から選択され、ここで、Ｒｃは上記に定義した通りである。
【００６４】
部分Ｒｂは、水素でもよいし、３〜１２個（一般には３〜１０個、より一般には５〜１０個）の環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義したように場合によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であり得る。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示した通りである。
【００６５】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基であるとき、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、飽和ヒドロカルビルオキシ、例えば、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般にはＣ１−４アルコキシ、例えば、エトキシおよびメトキシ、特にメトキシ）、シクロアルコキシ（例えば、Ｃ３−６シクロアルコキシ、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ、例えば、シクロプロピルメトキシ）が挙げられる。
【００６６】
ヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義したような種々の置換基によって置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基はハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）、または環式基（例えば、上記で定義したようなシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）によって置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例としては、複素環式基が飽和環式アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、かつ、アルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはＣ１−３アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシであるものが挙げられる。
【００６７】
アルコキシ基は、例えば、単環式基（例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）ならびそのＮ−置換誘導体（例えば、Ｎ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【００６８】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基であるとき、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基は、シクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は、本明細書で定義したような種々の基および原子によって置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１以上のハロゲン原子により置換されているアルキル基が挙げられる（特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペルフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル）、またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシ（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノならびにモノ−およびジアルキルアミノ（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−２アルコキシ、例えば、メトキシ−メトキシエチルの場合）、ならびに上記で定義したようなシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基が挙げられる）。
【００６９】
環式基により置換されたアルキル基の特定の例としては、環式基が飽和環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランでえあり、アルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般にはＣ１−３アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであるものがある。環式基により置換されたアルキル基の具体例としては、本明細書で定義したようなピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよびそのＮ−置換型が挙げられる。
【００７０】
アリール基およびヘテロアリール基により置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【００７１】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは、例えば、水素または場合によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であり得る。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ、アルキルアミノスルホニル基、ならびに環状アミノ基（例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または場合によってＮ−置換されたピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン）から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【００７２】
ＲａがＳＯ２である場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。  
ＲａがＮＲｃであるとき、Ｒｂは、例えば、水素または場合によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であり得る。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【００７３】
Ａ、Ｅ、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９に関する具体例および選択
基「Ａ」
式（Ｉ）において、Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有する。これらの制約の範囲内で、部分ＥおよびＲ１は各々、基Ａ上のいずれの位置で結合していてもよい。
【００７４】
本明細書において「最大鎖長」とは、対象とする２つの部分間に直接存在する原子の数を意味し、その鎖の分枝や存在し得る水素原子は考慮に入れない。例えば、下記に示す構造Ａ
【化４】
2007516272.tif 000007
においては、
Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間の鎖長は３原子であるが、ＥとＮＲ２Ｒ３の間の鎖長は２原子である。
一般に、現在のところ、リンカー基は最大鎖長３原子（例えば、１または２原子）を有するのが好ましい。
【００７５】
一実施形態では、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる鎖長１原子を有する。
もう１つの実施形態では、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる鎖長２原子を有する。
さらなる実施形態では、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間のに延びる鎖長３原子を有する。
リンカー基はＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長３原子を有するのが好ましい。
【００７６】
１つの特に好ましい化合物群では、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる鎖長２または３原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる鎖長２または３原子を有する。
このリンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよい。
存在する場合、この窒素原子は基Ｅと直接結合していてもよい。
【００７７】
一実施形態では、基Ｒ１が結合している炭素原子は酸素原子により置換されている。
もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＥはリンカー基の同一の炭素原子と結合しており、  ＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる鎖の炭素原子は酸素原子により置換されている。
【００７８】
窒素原子または酸素原子が存在する場合、その窒素または酸素原子とＮＲ２Ｒ３基は少なくとも２つの介在炭素原子によって離れていることが好ましい。
式（Ｉ）の範囲内の１つの特定の化合物群では、基Ｅに直接結合しているリンカー原子は炭素原子であり、リンカー基Ａは総て炭素の主鎖を有する。
【００７９】
リンカー基Ａの炭素原子は、場合によって、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、ヒドロキシ基はｔｈｅＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にはなく、かつ、オキソ基はＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αに位置にある。一般に、ヒドロキシ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関してβ位にある。一般に、ヒドロキシ基は１個だけ存在する。フッ素が存在する場合、それは単一のフッ素置換基として存在してもよいし、あるいは、例えば、ジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基中に存在してもよい。一実施形態では、フッ素原子はＮＲ２Ｒ３基に関してβ位にある。
【００８０】
オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子に存在する場合、式（Ｉ）の化合物はアミドとなると考えられる。
本発明の一実施形態では、リンカー基にフッ素原子は存在しない。
本発明のもう１つの実施形態では、リンカー基にヒドロキシ基は存在しない。
【００８１】
さらなる実施形態では、リンカー基Ａにオキソ基は存在しない。
式（Ｉ）の１つの化合物群では、リンカー基Ａにヒドロキシ基もフッ素原子も存在せず、例えば、リンカー基は非置換型である。
【００８２】
好ましくは、リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子により置換されている場合、基Ａはヒドロキシ置換基を１個だけ有し、より好ましくは、ヒドロキシ置換基を持たない。
ＥとＮＲ２Ｒ３間に４原子の鎖長がある場合、リンカー基Ａは窒素原子を含まないことが好ましく、より好ましくは、総て炭素の主鎖を有する。
【００８３】
化合物のin vivo代謝分解に対する感受性を改良するため、リンカー基ＡにＮＲ２Ｒ３基と結合している炭素原子において分枝構造を持たせることができる。例えば、ＮＲ２Ｒ３基と結合している炭素原子を一対のｇｅｍ−ジメチル基と結合させることができる。
【００８４】
式（Ｉ）の１つの特定の化合物群では、化合物のＲ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分は、式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｏｂ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３｛式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；Ｗは基Ｅと結合しており、（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０、（ＣＨ２）ｊ−Ｎおよび（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選択され；ｂは０または１であり、ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、かつ、ｐは０または１であり；ｂとｋの和は０または１であり；ｊとｋとｍとｎとｐの和は４を超えず；Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成し；かつ、Ｒ２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される｝によって表される。  式（Ｉ）の別の化合物のサブグループでは、化合物の
Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分は、式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３｛式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；Ｘは基Ｅと結合しており、（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、（ＣＨ２）ｊ−Ｎおよび（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選択され；ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、かつ、ｐは０または１であり；ｊとｋとｍとｎとｐの和は４を超えず；かつ、Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成する｝によって表される。
【００８５】
特定のＣＲ６Ｒ７基はＣ（ＣＨ３）２である。
好ましくは、Ｘは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨである。
【００８６】
化合物のＲ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３によって表される場合の特定の配置としては次のものがある：
・ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１、２または３であり、かつ、ｐが０である場合、
・ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１または２であり、かつ、ｐが１である場合、
・Ｘが（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１、２または３であり、かつ、ｐが０である場合、
・Ｘが（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１または２であり、かつ、ｐが１である場合、
・Ｘが（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ＧがＯであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１、２または３であり、かつ、ｐが０である場合。
【００８７】
化合物のＲ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｏｂ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３によって表される場合の特定の配置としては次のものがある：
・ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０であり、ｊが０であり、Ｒ２０が水素であり、ｂが１であり、ｎが２であり、かつ、ｐが０である場合、
・ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０であり、ｊが０であり、Ｒ２０がヒドロキシであり、ｂが０であり、ｎが１であり、かつ、ｐが０である場合、
・ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０であり、ｊが０であり、Ｒ２０がメチルであり、ｂが０であり、ｎが１であり、かつ、ｐが０である場合、
・ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０であり、ｊが０であり、Ｒ２０がフッ素であり、ｂが０であり、ｎが１であり、かつ、ｐが０である場合。
【００８８】
１つの好ましい配置では、化合物のＲ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分は式Ｒ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ３｛式中、Ｘは基Ｅと結合しており、ＣＨ基であり、かつ、ｎは２である｝によって表される。
リンカー基Ａの特定の例を、それらの基Ｒ１、ＥおよびＮＲ２Ｒ３との結合点とともに下表１に示す。
【００８９】
【表２】
2007516272.tif 000008
2007516272.tif 000009
【００９０】
現在のところ好ましい基としては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ６、Ａ１０、Ａ１１、Ａ２２およびＡ２３がある。
１つの特定の基のセットとしては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ１０およびＡ１１がある。
さらなる特定の基のセットとしては、Ａ２およびＡ１１がある。
別の特定の基のセットとしては、Ａ６、Ａ２２およびＡ２３がある。
さらなる基のセットとしては、Ａ１、Ａ２およびＡ３がある。
【００９１】
基Ａ２では、アステリスクはキラル中心を示す。このキラル中心においてＲ配置を有する化合物は本発明の化合物の１つの好ましいサブグループを表す。
【００９２】
Ｒ１
基Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基であり、セクション標題「一般的な言及および定義」で示したような基のリストから選択され得る。
Ｒ１は単環式または二環式であってよく、１つの好ましい実施形態では、単環式である。
【００９３】
単環式アリールおよびヘテロアリール基の特定の例としては、２個までの窒素環員を含む６員アリールおよびヘテロアリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子環員を含む５員ヘテロアリール基がある。
【００９４】
このような基の例としては、フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンが挙げられ、フェニルが現在のところ好ましい。
基Ｒ１は非置換型であっても、あるいは５個までの置換基によって置換されていてもよく、置換基の例は上記の基Ｒ１０において挙げたものである。
【００９５】
特定の置換基としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル（各々、場合によって、Ｃ１−２アルコキシ、カルボキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員および６員のヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ基；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；フェニル−Ｃ１−４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシが挙げられ、ここで、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシ基は各々場合によって、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル（各々、場合によってメトキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。
【００９６】
好ましい置換基としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル（各々、場合によって、Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロアリール基（このヘテロアリール基は場合によって１以上のＣ１−４アルキル置換基により置換されていてもよい）；フェニル；ピリジル；およびフェノキシが挙げられ、ここで、フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は各々場合によって、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル（各々、場合によってメトキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。
【００９７】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１に関する置換基は、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル（各々場合によってＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される。
【００９８】
５個までの置換基が存在し得るが、より一般には０、１、２、３または４個の置換基、好ましくは、０、１、２または３個、より好ましくは、０、１または２個の置換基が存在する。
【００９９】
一実施形態では、基Ｒ１は非置換型であっても、あるいは、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル（各々場合によってＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される５個までの置換基により置換されていてもよい。
さらなる実施形態では、基Ｒ１は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、フェニルオキシ，ピラジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルおよびメトキシから選択される１または２個の置換基を有することができる。
【０１００】
もう１つの実施形態では、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１または２個の置換基を有することができる。
【０１０１】
Ｒ１がフェニル基であるとき、置換基の組合せの特定の例としては、モノ−クロロフェニルおよびジクロロフェニルが挙げられる。
【０１０２】
置換基の組合せのさらなる例としては、Ｒ１がヒドロキシフェニル、フルオロクロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メトキシ−クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フェノキシフェニル、ピラジニルオキシフェニルまたはベンジルオキシフェニルであるものが挙げられる。
【０１０３】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基であるとき、置換基は有利にはその６員環のパラ位に存在し得る。置換基がパラ位に存在する場合には、その大きさがフッ素原子よりも大きいことが好ましい。
【０１０４】
Ｒ２およびＲ３
式（Ｉ）１つの化合物群では、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから独立に選択され、ここで、ヒドロカルビルおよびアシル部分は場合によって、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０５】
ヒドロカルビル部分がヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシ基により置換されているとき、一般に、置換基とＮＲ２Ｒ３基の窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子が存在する。置換ヒドロカルビル基の特定の例としては、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルがある。
【０１０６】
本発明の別の化合物群では、Ｒ２およびＲ３は水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから独立に選択される。
【０１０７】
一般にヒドロカルビル基は、置換型であっても非置換型であっても、アルキル基であり、より一般にはＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基、好ましくはメチル基である。化合物の１つの特定のサブグループでは、Ｒ２およびＲ３は、水素およびメチルから独立に選択され、従って、ＮＲ２Ｒ３はアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基であり得る。１つの特定の実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基であり得る。もう１つの特定の実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基であり得る。
【０１０８】
別の実施形態では、Ｃ１−４ヒドロカルビル基はシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチル基であり得る。
【０１０９】
もう１つの化合物では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７個の環員を有し、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成する。
【０１１０】
さらなる化合物群では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成する。
【０１１１】
この飽和単環式複素環式基は非置換型であってもよいし、あるいは本願の上記「一般的な選択および定義」のセクションで定義したような１以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい。しかしながら、一般には、複素環式基上の置換基はいずれも、Ｃ１−４ヒドロカルビル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノなどの比較的小さな置換基である。特定の置換基はメチル基である。
【０１１２】
飽和単環式環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環などのアザシクロアルキル基であり得、このような環は一般に非置換型である。あるいは、この飽和単環式環はＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、このような基の例としてはモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。環にさらなるＮ原子が存在する場合には、これはＮＨ基またはＮ−Ｃ１−４アルキル基、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピルまたはＮ−イソプロピル基の一部をなし得る。
【０１１３】
ＮＲ２Ｒ３がイミダゾール基を形成する場合、このイミダゾール基は非置換型であってもよいし、あるいは例えばＣ１−４ヒドロカルビル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびブチル）、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノなどの１以上の比較的小さな置換基により置換されていてもよい。特定の置換基は、メチル基である。
【０１１４】
さらなる化合物では、Ｒ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａに由来する１以上の原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成する。
【０１１５】
このような化合物の例としては、ＮＲ２Ｒ３とＡが式：
【化５】
2007516272.tif 000010
｛式中、ｔおよびｕは各々０、１、２または３であり、ただし、ｔとｕの和は２〜４の範囲内にある｝
の単位を形成している化合物が挙げられる。
【０１１６】
このような化合物のさらなる例としては、ＮＲ２Ｒ３とＡが式：
【化６】
2007516272.tif 000011
｛式中、ｖおよびｗは各々０、１、２または３であり、ｖとｗの和は２〜５の範囲内にある｝
の環式基を形成している化合物がある。環式化合物の特定の例としては、ｖおよびｗがともに２であるものが挙げられる。
【０１１７】
このような化合物のさらなる例としては、ＮＲ２Ｒ３とＡが式：
【化７】
2007516272.tif 000012
｛式中、ｘおよびｗは各々０、１、２または３であり、ただし、ｘとｗの和が２〜４の範囲内にある｝
の環式基を形成しているものが挙げられる。環式化合物の特定の例としては、ｘが２であり、ｗが１であるものが挙げられる。
【０１１８】
Ｒ４
式（Ｉ）において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびＣＦ３から選択される。
より一般には、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択される。Ｒ４の好ましい値としては、水素およびメチルが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１１９】
Ｒ５
式（Ｉ）において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２，ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９；ＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、ここで、Ｒ９は基Ｒ９ａまたは（ＣＨ２）Ｒ９ａであり、Ｒ９ａは場合によって置換されていてもよい単環式または二環式基であり、これは炭素環式であっても複素環式であってもよい。
【０１２０】
炭素環式基および複素環式基の例は、上記「一般的な言及および定義」のセクションに示されている。
一般に、炭素環式基および複素環式基は単環式である。
好ましくは、炭素環式基および複素環式基は芳香族である。
基Ｒ９の特定の例は、場合によって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。
【０１２１】
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、ここで、Ｒ９は場合によって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。
【０１２２】
より好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、ここで、Ｒ９は場合によって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。  
基Ｒ９は一般に非置換フェニルもしくはベンジル、またはハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；Ｃ１−４アシルオキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；場合によってハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−４アルキル；場合によってハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；フェニル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロアリール基；ならびに飽和炭素環式基およびＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む複素環式基から選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０１２３】
Ｒ５部分の特定の例としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ｂおよびＮＨＣＯＮＨＲ９ｂが挙げられ、ここで、Ｒ９ｂは、場合によって、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ（例えば、アルコキシ）およびＣ１−４ヒドロカルビル（例えば、アルキル）（場合によってＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。
【０１２４】
Ｒ５の好ましい例としては、水素、メチルおよびシアノが挙げられる。好ましくは、Ｒ５は水素またはメチルである。
【０１２５】
基「Ｅ」
式（Ｉ）において、Ｅは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり、上記のセクション標題「一般的な言及および定義」で示した基から選択することができる。
好ましい基Ｅは単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール基、特に、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジン環、より詳しくはフェニル、ピリジン、ピラジンまたはピリミジン環、より好ましくはピリジンまたはフェニル環などの６員芳香環または複素芳香環を含む基である。
【０１２６】
二環式基の例としては、ベンゾ縮合基およびピリド縮合基が挙げられ、ここでは、基Ａとピラゾール環が両者ともベンゾ部分またはピリド部分に結合している。
一実施形態では、Ｅは単環式基である。
【０１２７】
単環式基の特定の例としては、単環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジンおよびピリジンが挙げられ、現在のところフェニルが好ましい。
【０１２８】
単環式アリールおよびヘテロアリール基の１つのサブセットは、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジンおよびピリジンを含んでなる。
非芳香族単環式基の例としては、シクロアルカン（シクロヘキサンおよびシクロペンタンなど）、ならびに窒素含有環（ピペラジンおよびピペラゾンなど）が挙げられる。
【０１２９】
基Ａおよびピラゾール基は基Ｅの隣接する環員とは結合していないことが好ましい。例えば、ピラゾール基は基Ｅとメタまたはパラ相対配向で結合することができる。このような基Ｅの例としては、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジレンおよび２，４−ピリジレン、１，４−ピペラジニル、および１，４−ピペラゾニルが挙げられる。さらなる例としては、１，３−二置換５員環がある。
【０１３０】
基Ｅは非置換型であっても、あるいは上記で定義した基Ｒ１０から選択され得る４個までの置換基Ｒ８を有していてもよい。しかしながら、より一般には、置換基Ｒ８は、ヒドロキシ；オキソ（Ｅが非芳香族の場合）；ハロゲン（例えば、塩素および臭素）；トリフルオロメチル；シアノ；場合によってＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；ならびに場合によってＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルから選択される。
【０１３１】
好ましくは０〜３個の置換基が存在し、より好ましくは０〜２個の置換基、例えば、０または１個の置換基が存在する。一実施形態では、基Ｅは非置換型である。
【０１３２】
Ｅは次のもの以外のものであればよい；
・置換ピリドン基；
・置換チアゾール基；
・置換または非置換ピラゾールまたはピラゾロン基；
・置換または非置換二環式縮合ピラゾール基；
・チオフェン環と縮合したフェニル環またはチオフェン環と縮合した６員窒素含有ヘテロアリール環；
・置換または非置換ピペラジン基。
【０１３３】
基Ｅは、５または６員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むアリールまたはヘテロアリール基であり得、基Ｅは式：
【化８】
2007516272.tif 000013
｛式中、
＊はピラゾール基との結合点を表し、「ａ」は基Ａとの結合を表し；
ｒは０、１または２であり；
ＵはＮおよびＣＲ１２ａから選択され；かつ、
ＶはＮおよびＣＲ１２ｂから選択され；ここで、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同一または異なり、各々、水素、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、ＣｌおよびＳから選択される１０個までの原子を含む置換基であり、ただし、Ｒ１２ａとＲ１２ｂに存在する非水素原子の総数は１０を超えず；
またはＲ１２ａおよびＲ１２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む、非置換５員または６員の飽和または不飽和環を形成し；かつ、
Ｒ１０は上記定義の通りである｝、
で示される。
１つの好ましい化合物群では、Ｅは基：
【化９】
2007516272.tif 000014
｛式中、
＊はピラゾール基との結合点を表し、「ａ」は基Ａとの結合を表し；
Ｐ、ＱおよびＴは同一または異なり、Ｎ、ＣＨおよびＮＣＲ１０から選択され、ただし、基Ａは炭素原子と結合しており；かつ、Ｕ、ＶおよびＲ１０は上記定義の通りである｝
である。
【０１３４】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの例としては、水素および多くても１０個の非水素原子を有する、上記で定義したような置換基Ｒ１０が挙げられる。Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの特定の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル，ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２、２，２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、アセタミド、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノ、モルホリノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メシルアミノおよびトリフルオロアセタミドが挙げられる。
【０１３５】
好ましくは、ＵがＣＲ１２ａであり、かつ／またはＶがＣＲ１２ｂであるとき、炭素原子環員Ｃと直接結合してしている、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂにおける原子または基は、Ｈ、Ｏ（例えば、メトキシの場合）、ＮＨ（例えば、アミノおよびメチルアミノの場合）およびＣＨ２（例えば、メチルおよびエチルの場合）から選択される。
リンカー基Ｅの特定の例を、それらの基Ａとの結合点（ａ）とピラゾール環との結合点（＊）とともに下表２に示す。
【０１３６】
【表３】
2007516272.tif 000015
2007516272.tif 000016
【０１３７】
この表において、置換基Ｒ１３はメチル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される。
【０１３８】
以下の任意の排除は式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）いずれのＥの定義ならびに本明細書で定義されたそのサブグループまたは部分定義のいずれにも適用可能である：
・Ｅは、ピラゾール基に関してパラ位に結合している硫黄原子を有するフェニル基以外のものであり得る；
・Ｅは、置換または非置換ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾールまたはベンズチアゾール基以外のものであり得る。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループは一般式（II）：
【化１０】
2007516272.tif 000017
｛式中、基Ａはベンゼン環のメタまたはパラ位と結合しており、ｑは０〜４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）ならびにそのサブグループ、例および言及に関して本明細書で定義した通りであり；かつ、Ｒ８は上記で定義した通りである｝
を有する。式（II）において、ｑは好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１、最も好ましくは０である。好ましくは、基Ａはベンゼン環のパラ位と結合している。
【０１４０】
式（II）の範囲内で、本発明の化合物の１つの特定のサブグループは式（III）：
【化１１】
2007516272.tif 000018
（式中、Ａ’は基Ａの残基であり、
Ｒ１〜Ｒ５は本明細書で定義した通りである）
によって表される。
【０１４１】
式（III）の範囲内で、１つの好ましい化合物群は式（IV）：
【化１２】
2007516272.tif 000019
（式中、ｚは０、１または２であり、
Ｒ２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、かつ、Ｒ１〜Ｒ５は本明細書で定義した通りである、ただし、ｚが０であるとき、Ｒ２０はヒドロキシ以外のものである）
によって表される。
【０１４２】
式（III）の範囲内の別の化合物群は式（Ｖ）：
【化１３】
2007516272.tif 000020
（式中、Ｒ
１およびＲ３〜Ｒ５は本明細書で定義した通りである）
によって表される。
【０１４３】
式（Ｖ）において、Ｒ３は好ましくは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル、例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【０１４４】
式（II）〜（Ｖ）の各々において、Ｒ１は好ましくは、本明細書で定義したような場合によって置換されていてもよいフェニル基である。
【０１４５】
本発明の化合物の別のサブグループにおいて、Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有し、リンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく；かつ、リンカー基Ａの炭素原子は、場合によって、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にはなく；かつ、
Ｒ５は水素、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。
【０１４６】
不明確となるのを裂けるために、基Ｒ１の一般的および特定の言及、実施形態および例の各々は、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ９の一般的および特定の言及、実施形態および例の各々と組み合わせることができ、また、このような組合せは総て本願に包含されるものと理解される。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に、式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般には、この化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、この分子量は５２５未満、例えば５００以下である。
【０１４８】
本発明の特定の化合物は下記の例に示される通りであり、
２−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
３−フェニル−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオニトリル；
２−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−２−フェニル−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
２−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−フェニル−エチルアミン；
３−フェニル−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
３−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
｛３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
｛３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
｛３−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−フェニル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン；
ジメチル−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−ピリジン−２−イル−プロピル｝−アミン；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（Ｒ）；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（Ｓ）；
４−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−モルホリン；
４−｛４−［（１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−イソプロピル−アミン；
ジメチル−｛２−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル−アミン；
｛２，２−ビス−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン；
｛２，２−ビス−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（Ｒ）；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（Ｓ）；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド；  
１−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン；
１−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン；
４−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
１−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２，２−ビス−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−エチル−アミン；
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
メチル−｛２−（４−フェノキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン；
｛２−（４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
メチル−｛２−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン；
メチル−｛２−フェノキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン；
２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチルアミン；
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛４−［３−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−｛３−ナフタレン−２−イル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−アミン；
ジメチル−４−｛３−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−フェニル）−アミン；
｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
３−（４−フェノキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
１−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン；
１−メチル−４−｛フェニル−４−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−［１，４］ジアゼパン；
｛３−（３−クロロ−フェノキシ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
メチル−｛２−フェニル−２−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミン；
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−イミダゾール−１−イル−プロピル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
４−［４−（３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノール；
１−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン；
｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
｛２−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル−ピペリジン；
４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
２−（４−｛２−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノキシ）−イソニコチンアミド；
｛２−（３−クロロ−フェノキシ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−プロパン−１−オール；
２−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−エタノール；
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−プロパン−１−オール；
２−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−エタノール；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミン；
メチル−［２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−エチル］−アミン；
４−｛３−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−フェノール；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−モルホリン；
（４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸  メチルエステル；
４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾニトリル；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール；
２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸；
４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル；
３−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
２−メチルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール；
２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピルアミン；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
１−｛（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
｛２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン；
４−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
｛３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
１−｛（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン；および
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチルアミン
から選択される。
【０１４９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（Ｒ）；
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン；
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン；
｛３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン；
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン；および
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミンからなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のさらなるサブセットは、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−ピペリジン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（Ｒ異性体）；ならびに
その塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドからなる。
【０１５０】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
本セクションにおいては、本願の他の総てのセクションと同様、特に断りのない限り、式（Ｉ）に対する言及は、式（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）に対する言及、ならびに本明細書で定義したようなその、他の総てのサブグループ、言及および例を含んだ。
【０１５１】
特に断りのない限り、特定の化合物に対する言及はまた、後述するように、例えば、そのイオン、塩、溶媒和物、および保護形態も含む。
【０１５２】
式（Ｉ）の多くの化合物は塩、例えば、酸付加塩の形態、またはある場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの有機および無機塩基の塩で存在し得る。このような塩は総て本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物に対する言及は化合物の塩形態も含む。本願の前記のセクションの場合と同様、特に断りのない限り、式（Ｉ）に対する総ての言及は式（II）およびそのサブグループに対してもそうであると考えるべきである。
【０１５３】
塩の形態は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載の方法に従って選択および作製することができる。例えば、酸付加塩は、その塩形態が不要または難溶である有機溶媒に遊離塩基を溶解した後、適当な溶媒中に必要な酸を加えて溶液から塩を沈殿させることによって作製することができる。
【０１５４】
酸付加塩は、無機および有機双方の広範な酸で形成することができる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセタミド安息香酸、酪酸、（＋）カンファー酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸で形成された塩が挙げられる。
【０１５５】
酸付加塩の１つの特定の群としては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸で形成された塩が含まれる。
【０１５６】
酸付加塩のもう１つの群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸から形成される塩が挙げられる。
【０１５７】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに依存して一塩または二塩として存在し得る。強酸においては、基本ピラゾール窒素、ならびに基ＮＲ２Ｒ３の窒素原子が塩の形成に関与し得る。例えば、酸のｐＫａが約３未満である場合（例えば、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などの酸）、本発明の化合物は一般に２モル当量の酸と塩を形成する。
【０１５８】
化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となり得る官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−となり得る）には、塩は、好適なカチオンとともに形成し得る。好適な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えば、Ａｌ３＋が挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、 ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニン由来のものがある。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能を含む場合には、これらは、例えば、当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により第四級アンモニウム塩を形成できる。このような第四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内にある。
【０１６０】
アミン官能を含む式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドも形成することができる。本明細書において、アミン官能を含む式（Ｉ）の化合物に対する言及にはＮ−オキシドも含む。
【０１６１】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子が酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することができる。Ｎ−オキシドの特定の例としては、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０１６２】
Ｎ−オキシドは、対応のアミンを酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）で処理することにより形成できる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages参照）。より詳しくは、Ｎ−オキシドは、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手順により調製でき、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物はいくつかの異なる幾何異性型および互変異性型で存在する場合があり、式（Ｉ）の化合物に対する言及には、このような総ての形態を含む。不明確となるのを避けるために、化合物がいくつかの幾何異性型または互変異性型のうち１つの形態で存在でき、かつ、１つしか具体的に記載、または示されていない場合でも、他の総てのものもやはり式（Ｉ）に含まれる。
【０１６４】
例えば、式（Ｉ）の化合物において、ピラゾール基は以下の２つの互変異性型ＡおよびＢ：
【化１４】
2007516272.tif 000021
のいずれかをとり得る。
【０１６５】
簡略化のため、一般式（Ｉ）はＡ型を示すが、この式はＡ型およびＢ型の両者を含むものとみなす。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２種類以上の光学異性体の形態で存在し得る場合には、式（Ｉ）の化合物に対する言及には、特に断りのない限り、その総ての光学異性型（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体、または混合物もしくは２以上の光学異性体のいずれかとして含む。
【０１６７】
例えば、基Ａは１以上のキラル中心を含み得る。よって、ＥとＲ１が両者ともリンカー基Ａ上の同じ炭素原子と結合して場合、この炭素原子は一般にキラルであり、ゆえに、式（Ｉ）の化合物は一対の鏡像異性体（または化合物中に２以上のキラル中心が存在する場合には２対以上の鏡像異性体）が存在する。
【０１６８】
光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体として）によって特徴付けまたは同定することができるか、またはCahn, Ingold and Prelog, Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114参照、また、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用い、それらの絶対立体化学に関して特徴付けが可能である。
【０１６９】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィーをはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知である。
【０１７０】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体は、キラル酸、例えば、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルロイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸とジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりジアステレオ異性体を分離し、その後、これらの塩を解離して遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより分離することができる。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型として存在する場合、鏡像異性体対の一方の鏡像異性体は、例えば生物活性に関して他方の鏡像異性体に優る優位性を示す場合がある。  よって、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうち１つのみを治療薬として用いるのが望ましい場合がある。従って、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供し、ここでは少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）の式（Ｉ）の化合物が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する。１つの一般的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に総て）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０１７２】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシロキシエステルも式（Ｉ）に包含される。本発明の一実施形態では、式（Ｉ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明のもう１つの実施形態では、式（Ｉ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０１７３】
また、式（Ｉ）には、化合物の多型形態、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグも包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで式（Ｉ）の生物活性化合物に変換される化合物を意味する。
【０１７４】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して有効薬剤が生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかと、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護したものでエステル化した後、必要に応じて脱保護することにより形成することができる。
【０１７５】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ｛式中、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）−カルボニルオキシエチル）である｝のものが挙げられる。
【０１７６】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応により有効化合物が生じる化合物（例えば、抗原指定酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指定酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）およびリガンド指定酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）の場合）を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
本セクションにおいては、本願の他の総てのセクションと同様、特に断りのない限り、式（Ｉ）に対する言及は、式（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）に対する言及、ならびに本明細書で定義したようなその、他の総てのサブグループ、言及および例を含んだ。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）の化合物と式（XI）の化合物またはそのＮ保護誘導体との反応により製造することができる。
【化１５】
2007516272.tif 000022
｛式中、Ａ、Ｅ、および
Ｒ１〜Ｒ５は上記で定義した通りであり、基ＸおよびＹの一方は塩素、臭素またはヨウ素またはトリフルオロメタンスルホン酸（トリフレート）基であり、基ＸおよびＹの他方はボロン酸残基、例えばボロン酸エステルまたはボロン酸残基である。
【０１７９】
この反応は典型的な鈴木カップリング条件下、パラジウム触媒、例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムおよび塩基（例えば、炭酸カリウムなどの炭酸塩）の存在下で行うことができる。この反応は水性溶媒系、例えば、水性エタノール中で行うことができ、反応混合物は一般に、例えば１００℃を超える温度まで加熱する。
【０１８０】
鈴木カップリング法を含む例示的な合成経路をスキーム１に示す。スキーム１に示す合成経路の出発材料はハロ−置換アリール−またはヘテロアリールメチルニトリル（XII）（式中、Ｘは塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフレート基である）である。このニトリル（XII）を、水性エタノールなどの水性溶媒系にて、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリの存在下で、アルデヒドＲ１ＣＨＯと縮合させる。この反応は室温で行うことができる。
【０１８１】
次に、得られた置換アクリロニトリル誘導体（XIII）を、ニトリル基を還元することなくアルケン二重結合を選択的に還元する還元剤で処理する。この目的で水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素を用いて置換アセトニトリル誘導体（XIV）を得ることができる。この還元反応は一般に、エタノールなどの溶媒中、通常、例えば約６５℃までの温度に加熱しながら行う。
【０１８２】
次に、この還元ニトリル（XIV）を、上記の鈴木カップリング条件下でピラゾールボロン酸エステル（XV）とカップリングして、Ａ−ＮＲ２Ｒ３が置換アセトニトリル基である式（Ｉ）の化合物を得る。
【化１６】
2007516272.tif 000023
【０１８３】
次に、この置換アセトニトリル化合物（XVI）を、エタノール中、ラネーニッケルおよびアンモニアなどの好適な還元剤で処理することで対応するアミン（XVII）へと還元することができる。
【０１８４】
スキーム１に示す合成経路により、アリールまたはヘテロアリール基Ｅがアミノ基に対して基Ａのβ位に結合している式（Ｉ）のアミノ化合物が得られる。Ｒ１がアミノ基に対してβ位に結合している式（Ｉ）のアミノ化合物を得るためには、縮合工程において２つの出発材料上の官能基を、式Ｘ−Ｅ−ＣＨＯ（式中、Ｘは臭素、塩素、ヨウ素またはトリフレート基である）の化合物が式Ｒ１−ＣＨ２−ＣＮの化合物と縮合されるように逆転させて置換アクリロニトリル誘導体を得、次にこれを対応するアセトニトリル誘導体へと還元した後にボロン酸ピラゾール（XV）とカップリングし、このシアノ基をアミノ基へと還元することができる。
【０１８５】
Ｒ１がアミノ基に対してα位に結合している式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示す一連の反応により製造することができる。
【０１８６】
スキーム２において、出発材料はハロ−置換アリール−またはヘテロアリールメチルグリニャード試薬（XVIII、Ｘ＝臭素または塩素）であり、これを、ジエチルエーテルなどの乾燥エーテル中、ニトリルＲ１−ＣＮと反応させて中間体イミン（示されていない）を得、これを、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて還元してアミン（XIX）を得る。このアミン（XIX）を、上記の鈴木カップリング条件下、ボロン酸エステル（XV）と反応させてアミン（XX）を得ることができる。
【化１７】
2007516272.tif 000024
また、式（Ｉ）の化合物は置換ニトリル化合物（XXI）：
【化１８】
2007516272.tif 000025
（式中、ＰＧはテトラヒドロピラニル基などの保護基である）
から製造することもできる。このニトリル（XXI）を式Ｒ１−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨＯ（式中、ｒは０または１である）のアルデヒドと縮合させることができ、得られた置換アクリロニトリルを次に、上記スキーム１で示したものと同様の条件下で、対応する置換ニトリルへと還元する。その後、保護基ＰＧは適当な方法によって除去することができる。次に、このニトリル化合物を、上記のような好適な還元剤の使用によって対応するアミンへと還元することができる。
【０１８７】
また、このニトリル化合物（XXI）を、標準的なグリニャード反応条件下で、式Ｒ１−（ＣＨ２）ｒ−ＭｇＢｒのグリニャード試薬と反応させた後、脱保護して、式（XXII）：
【化１９】
2007516272.tif 000026
で示される構造を有する本発明のアミノ化合物を得ることもきる。
【０１８８】
上記で概略を示した製法において、アリールまたはヘテロアリール基Ｅとピラゾールとのカップリングは、パラジウム触媒と塩基の存在下で、ハロ−ピラゾールまたはハロ−アリールまたはヘテロアリール化合物とボロン酸エステルまたはボロン酸を反応させることで達成される。本発明の化合物の製造に用いるのに好適な多くのボロネートが市販されている（例えば、Boron Molecular Limited of Noble Park AustralIaまたはCombi-Blocks Inc, of San Diego, USAから）。ボロネートが商業的に入手できない場合は、当技術分野で公知の方法委より、例えば、N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457による総説に記載されているようにして製造することができる。例えば、ボロネートは、対応するブロモ化合物とブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させた後、ボロン酸エステルと反応させることで製造することができる。得られたボロン酸エステル誘導体は、筆世があれば、加水分解して対応するボロン酸を得ることができる。
【０１８９】
基Ａが基Ｅと結合している窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、式（XXIII）の化合物またはその保護された形態から、周知の合成法によって製造することができる。式（XXIII）の化合物は、式（XV）の化合物（スキーム１参照）と４−ブロモアニリンなどの式Ｂｒ−Ｅ−ＮＨ２の化合物との鈴木カップリング反応によって得ることができる。
【化２０】
2007516272.tif 000027
【０１９０】
Ｒ１とＥが同じ炭素原子に連結している式（Ｉ）の化合物はスキーム３に示すようにして製造することができる。
【化２１】
2007516272.tif 000028
スキーム３
スキーム３において、塩基の存在下、アルデヒド化合物（XXIV）（式中、Ｘは臭素、塩素、ヨウ素またはトリフレート基である）をシアノ酢酸エチルと縮合させてシアノアクリル酸エステル中間体（XXV）を得る。この縮合は一般に、塩基、好ましくは、ピペリジンなどの非水酸化物の存在下、ディーン・スターク条件下で加熱することにより行う。
【０１９１】
このシアノアクリル酸エステル中間体（XXV）を、次に、アクリレート部分の炭素−炭素二重結合へのミカエル付加反応により基Ｒ１を導入するのに好適なグリニャード試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応させる。このグリニャード反応は、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中、低温、例えば０℃前後で行うことができる。このグリニャード反応の生成物はシアノプロピオン酸エステル（XXVI）であり、これに加水分解と脱炭酸を行い、プロピオン酸誘導体（XXVII）を得る。この加水分解および脱炭酸工程は、酸性媒体、例えば、硫酸と酢酸の混合物中で加熱することにより達成できる。
【０１９２】
このプロピオン酸誘導体（XXVII）を、アミド結合の形成に好適な条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させることで、アミド（XXVIII）へ変換する。プロピオン酸誘導体（XXVII）とアミンＨＮＲ２Ｒ３の間のカップリング反応は、好ましくは、ペプチド結合の形成に通常用いられる種類の試薬の存在下で行う。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(Sheehan et al, J. Amer, Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書では、ＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ぶ）(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)と併用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。  このカップリング反応は一般に、アセトニトリル、ジオキサン，ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性、非プロトン性溶媒中で、または場合によって１以上の不混和性補助溶媒を伴った水性溶媒中で行う。この反応は室温で、または反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基などの電子求引基を有する電子不足アニリンの場合）には、適当な高温で行うことができる。この反応は非妨害塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行うことができる。
【０１９３】
アミンＨＮＲ２Ｒ３がアンモニアである場合、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いてアミドカップリング反応を行い、アンモニアの添加前にカルボン酸を活性化させることができる。
【０１９４】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は一般に、ピリジンなどの塩基の存在下、室温でアミンと無水物を攪拌することにより達成される。
【０１９５】
アミド（XXVIII）は、上記のように鈴木カップリング条件下でボロネート（XV）と反応させることにより、式（XXX）の化合物（ＡがＮＲ２Ｒ３基に隣接するオキソ置換基を有する式（Ｉ）の化合物に相当する）へと変換することができる。このアミド（XXX）は、次に、塩化アルミニウムの存在下、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物還元剤を用いて還元し、式（XXXI）のアミン（ＡがＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物に相当する）を得ることができる。この還元反応は一般に、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル中、その溶媒の還流温度まで加熱して行う。
【０１９６】
アミド（XXVIII）とボロネート（XV）を反応させる代わりに、このアミドを、例えば、エーテル溶媒中、周囲温度で、水素化リチウムアルミニウム／塩化アルミニウムと反応させてアミン（XXIX）を得、次にこれを上記のような鈴木カップリング条件下でボロン酸塩（XV）と反応させてアミン（XXX）を得てもよい。
【０１９７】
少数のメチレン基を含むアミン（XXIX）の同族体を得るためには、標準的な方法でカルボン酸（XXVII）をアジドへと変換し、ベンジルアルコールなどのアルコールの存在下、クルチウス転位を行ってカルベメートを得ることができる（Advanced  Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, John Wiley & sons, 1992, pages 1091-1092）。カルバミン酸ベンジルは、次の鈴木カップリング工程中、アミンの保護基として働くことができ、その後、カルバミン酸基のベンジルオキシカルボニル部分は、カップリング工程後に標準的な方法によって除去することができる。あるいは、カルバミン酸ベンジル基を水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物還元剤で処理して、ＮＲ２Ｒ３がアミノ基の代わりにメチルアミノ基である化合物を得ることもできる。
【０１９８】
式（Ｘ）（式中、部分Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子であり、ＡはＣＨ−ＣＨ２−基である）の中間化合物は、式（XXXII）：
【化２２】
2007516272.tif 000029
のアルデヒド化合物を、標準的な還元的アミノ化条件下、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、式ＨＮ
Ｒ２Ｒ３のアミンで還元的アミノ化を行うことにより製造することができる。
【０１９９】
アルデヒド化合物（XXXII）は、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess, D.B. ; Martin, J.C. J. Org. Soc,, 1983, 48, 4155およびOrganic Syntheses, Vol. 77,141）を用い、対応するアルコール（XXXIII）：
【化２３】
2007516272.tif 000030
を酸化することにより得ることができる。
【０２００】
Ａ、ＮおよびＲ２が一緒になって環式基を形成している式（Ｉ）の化合物は、式（XV）のボロン酸化合物と式（XXXIV）：
【化２４】
2007516272.tif 000031
の環状中間体またはそのＮ保護誘導体との鈴木カップリングにより形成することができる。
【０２０１】
式（XXXIV）（式中、Ｒ１は場合によって置換されていてもよいフェニル基などのアリール基である）の環状中間体は、アリール化合物Ｒ１−Ｈと式（XXXV）：
【化２５】
2007516272.tif 000032
の化合物とのFriedel Craftsアルキル化により形成することができる。
【０２０２】
アルキル化は一般に、低温、例えば５℃以下で、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で行う。
【０２０３】
Friedel Crafts反応は、式（Ｘ）の一定範囲の中間体の製造に一般に適用できることが分かっている。従って、式（Ｘ）の化合物を製造する一般法では、式（LXX）：
【化２６】
2007516272.tif 000033
の化合物を、Friedel Craftsアルキル化条件下、例えば、アルミニウム、ハリド（例えば、ＡｌＣｌ３）の存在下で、式Ｒ１−Ｈの化合物と反応させる。
【０２０４】
ＮＲ２Ｒ３部分がＡ部分のＣＨ２基と結合している式（Ｉ）の化合物のさらなる製造方法では、式（XXXVI）のアルデヒドを、上記のような還元的アミノ化条件下、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとカップリングさせることができる。式（XXXVI）および（XXXVII）において、Ａ’は基Ａの残基であり、すなわち、Ａ’部分とＣＨ２は一緒になって基Ａを形成している。アルデヒド（XXXVII）は、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナンを用い、対応するアルコールを酸化することにより形成することができる。
【化２７】
2007516272.tif 000034
【０２０５】
式（XXXIV）の中間体の合成に関して上記した種類のFriedel Craftsアルキル化手順はまた、Ｘが臭素である式（Ｘ）の中間体を製造するためにも用いることができる。このような手順の一例をスキーム４に示す。
【化２８】
2007516272.tif 000035
スキーム４
【０２０６】
スキーム４に示す合成経路の出発材料はエポキシド（XXXVIII）であり、これは商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により、例えば、アルデヒドＢｒ−Ｅ−ＣＨＯとヨウ化トリメチルスルホニウムの反応によって製造することができる。このエポキシド（XXXVIII）を、そのエポキシドによる開環反応に好適な条件下で、アミンＨＮＲ
２Ｒ３と反応させて式（XXXIX）の化合物を得る。この開環反応は、エタノールなどの極性溶媒中、室温または場合によって穏和な加熱下で、一般に大過剰のアミンを用いて行うことができる。
【０２０７】
次に、このアミン（XXXIX）を、Friedel Craftsアルキル化に関与し得るアリール化合物Ｒ１Ｈ、一般にフェニル化合物と反応させる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, pages 534-542参照）。よって、式（XXXIX）のアミンは一般に、室温付近で塩化アルミニウム触媒の存在下、アリール化合物Ｒ１Ｈと反応させる。このアリール化合物Ｒ１Ｈが液体である場合、例えば、メトキシベンゼン（例えば、アニソール）またはクロロベンゼンなどのハロベンゼンの場合には、そのアリール化合物は溶媒として働く。そうでない場合には、ニトロベンゼンなどの反応性の小さい溶媒が使用できる。アミン（XXXIX）による化合物Ｒ１ＨのFriedel Craftsアルキル化によって式（XL）の化合物が得られ、これはＸが臭素であり、ＡがＣＨＣＨ２である式（Ｘ）の化合物に相当する。
【０２０８】
また、スキーム４のヒドロキシ中間体（XXXIX）は、基Ｒ１に隣接する炭化水素リンカー基Ａの炭素原子が酸素原子に置換されている式（Ｘ）の化合物を製造するためにも使用できる。よって、式（XXXIX）の化合物またはそのＮ保護誘導体（Ｒ２またはＲ３が水素である場合）を、光延のアルキル化条件下、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、式Ｒ１−ＯＨのフェノール化合物と反応させることができる。この反応は一般に、周囲温度などの穏和な温度で、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で行う。
【０２０９】
対応するフルオロ−化合物を製造するためには、さらにヒドロキシ−中間体（XXXIX）を使用する。よって、このヒドロキシ基を、ピリジン：フッ化水素複合体（Ｏｌａｈの試薬）と反応させることで、フッ素で置換することができる。次に、このフッ素中間体に鈴木カップリング反応を行い、フッ素化炭化水素基を有する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（Ｉ）のフッ素化化合物は、まず、ヒドロキシ中間体（XXXIX）またはその保護形態とボロン酸ピラゾールまたはボロネートとを鈴木条件下でカップリングし、その後、得られた式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基を、ピリジン：フッ化水素複合体を用いフッ素で還元することによって製造することができる。
【０２１０】
部分：
【化２９】
2007516272.tif 000036
が基：
【化３０】
2007516272.tif 000037
（式中、Ａ”は基Ａの炭化水素残基である）
である式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に示す一連の反応によって製造することができる。
【０２１１】
【化３１】
2007516272.tif 000038
スキーム５
スキーム５に示すように、アルデヒド（XXIV）を、標準的なグリニャード条件下でグリニャード試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応させて第二級アルコール（XLI）を得る。次に、この第二級アルコールを式（XLII）（式中、Ｒ２’およびＲ３’は基Ｒ２およびＲ３またはアミン保護基を表し、Ａ”は基Ａの残基であり、Ｘ’はヒドロキシ基または脱離基を表す。
【０２１２】
このアミン保護基は、例えば、フタロリル基であってもよく、その場合にはＮＲ２’Ｒ３’はフタルイミド基である。
【０２１３】
Ｘ’がヒドロキシ基であるとき、この反応は化合物（XLI）と（XLII）の間の反応は、トルエンスルホン酸によって触媒される縮合反応の形態を採り得る。あるいは、Ｘ’がハロゲンなどの脱離基であるとき、アルコール（XLI）は、まず、水素化ナトリウムなどの強塩基で処理してアルコレートを形成させ、その後、これを化合物（XLII）と反応させることができる。
【０２１４】
得られた式（XLIII）の化合物を、次に、上記の種類の典型的な鈴木カップリング条件下でボロン酸ピラゾール試薬（XV）を用いた鈴木カップリング反応を行い、式（XLIV）の化合物を得る。次に、この保護基を保護アミン基ＮＲ２’Ｒ３’から除去し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２１５】
部分：
【化３２】
2007516272.tif 000039
が基：
【化３３】
2007516272.tif 000040
（式中、Ａ”は基Ａの炭化水素残基である）
である式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に示す一連の反応により製造することができる。
【化３４】
2007516272.tif 000041
スキーム６
スキーム６の出発材料はクロロアシル化合物（XLV）であり、これは文献の方法（例えば、J. Med. Chem., 2004, 47, 3924-3926に記載の方法）またはそれと類似の方法により製造することができる。化合物（XLV）は、水／テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で還元することにより第二級アルコール（XLVI）へと変換される。
【０２１６】
この第二級アルコール（XLVI）を、次に、光延のアルキル化条件下、例えば、上記のようなアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、式Ｒ１−ＯＨのフェノール化合物と反応させてアリールエーテル化合物（XLVII）を得ることができる。
【０２１７】
アリールエーテル化合物（XLVII）中の塩素原子を、次に、アミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させることで置換して式（XLVIII）の化合物を得る。この求核置換反応は、アルコールなどの極性溶媒中、高温、例えばおよそ１００℃で、アミンをアリールエーテルとともに加熱することにより行えばよい。この加熱は有利にはマイクロ波加熱装置を用いて達成し得る。次に、得られたアミン（XLVIII）に、上記のような式（XV）のボロネートを用いて鈴木カップリング法を行い、化合物（XLIX）を得ることができる。
【０２１８】
スキーム６に示す一連の反応の変形においては、第二級アルコール（XLVI）に、アミンＨＮＲ２Ｒ３を用いた求核置換反応を行った後、光延のエーテル形成反応によって基Ｒ１を導入することができる。
【０２１９】
ＥおよびＲ１が基Ａの同じ炭素原子と結合している式（Ｉ）の化合物への別の経路をスキーム７に示す。
【０２２０】
【化３５】
2007516272.tif 000042
スキーム７
スキーム７において、Ｎ保護ピラゾリルボロン酸（Ｌ）を、鈴木カップリング条件下で、シアノ化合物Ｘ−Ｅ−ＣＮ（式中、Ｘは一般に臭素または塩素などのハロゲンである）と反応させる。ピラゾール環の１位における保護基ＰＧは、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）基であり得る。ボロン酸（Ｌ）は、ＥＰ１３８２６０３に記載の方法またはそれと類似の方法を用いて製造することができる。
【０２２１】
得られたニトリル（LI）を、次に、グリニャード試薬Ｒ１−ＭｇＢｒと反応させて基Ｒ１を導入し、ケトン（LII）を形成することができる。このケトン（LII）を、アルキルリチウム、特にブチルリチウムなどの強塩基の存在下でジフェニルホスフィノイルメチルアミン（LIII）と反応させることにより、エナミン（LIV）へと変換する。
【０２２２】
次に、このエナミン（LIV）に、パラジウム／炭素触媒上で水素化を行い、エナミンの二重結合を還元し、１−フェネチル基を除去する。保護基ＰＧがトリチル基である場合、水素化によりまたトリチル基も除去され、これにより式（LV）の化合物が得られる。
【０２２３】
あるいは、エナミン（LIV）を、Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1309-1316に記載の条件下、水素化物還元剤で還元し、キラル分離を行うことができる。その後、保護２−フェネチル基および保護基ＰＧの除去により、光学的に活性な形態の式（LV）の化合物が得られる。
【０２２４】
ＡとＲ２が連結して酸素原子を含む環を形成している式（Ｘ）の中間体は、スキーム８に示す一般法により製造することができる。
【化３６】
2007516272.tif 000043
スキーム８
【０２２５】
スキーム８において、ケトン（LVI）をヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させてエポキシド（LVII）を形成する。この反応は一般に、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、水素化ナトリウムなどの水素化物塩基の存在下で行う。
【０２２６】
このエポキシド（LVII）に、アルコール（例えば、イソプロパノール）、などの極性溶媒中、トリエチルアミンなどの非妨害塩基の存在下、通常は穏やかに加熱しながら（例えば、およそ５０℃まで）、エタノールアミンを用いて開環反応を行う。得られた第二級アルコールを、次に、エタノール性ジクロロメタンなどの溶媒中、濃硫酸で処理することにより環化してモルホリン環を形成する。
【０２２７】
このモルホリン中間体（LIX）を、次に、鈴木カップリング条件下でボロネート（XV）と反応させて式（LX）の化合物を得る。この化合物は、Ａ−ＮＲ２Ｒ３がモルホリン基を形成している式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０２２８】
エポキシド（LVII）をエタノールアミンと反応させる代わりに、それをモノ−またはジアルキルアミンと反応させ、それにより部分：
【化３７】
2007516272.tif 000044
を含む化合物への経路を得てもよい。
【０２２９】
Ｒ２およびＲ３が両者とも水素である化合物は、このエポキシド（LVII）を、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中、カリウムフタルイミドと反応させることにより製造することができる。鈴木カップリング工程中、このフタルイミド基は部分加水分解を受けて対応するフタラミン酸を得、これを、ヒドラジンを用いて開裂させ、アミノ基ＮＨ２を得る。あるいは、このフタラミン酸を、標準的なアミド形成試薬を用いてフタルイミドへと再環化し、その後、そのフタロイル基を、ヒドラジンを用いて除去してアミンを得ることができる。
【０２３０】
ＡおよびＮＲ２Ｒ３が一緒になって環式基を形成している式（Ｉ）の化合物へのさらなる合成経路をスキーム９に示す。
【０２３１】
【化３８】
2007516272.tif 000045
スキーム９
スキーム９において、出発材料（LXI）は一般に、ジ−アリール／ヘテロアリールメタンであり、ここで、アリール／ヘテロアリール基の一方または双方は、ＥとＲ１の間のメチレン基上に形成されるアニオンの形成を安定化または助長することができる。例えば、Ｒ１は有利にはピリジン基であり得る。出発材料（LXI）を、低温（例えば、０℃前後）で、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの非妨害性の強塩基の存在下、Ｎ保護ビス−２−クロロエチルアミン（LXII）と反応させて、Ｎ保護環状中間体（LXIII）を得る。保護基は、Ｂｏｃ基などのいずれの標準的なアミン保護基であってもよい。環化後、中間体（LXIII）を、鈴木カップリング条件下で式（XV）のボロネートとカップリングさせた後、脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２３２】
部分：
【化３９】
2007516272.tif 000046
が基：
【化４０】
2007516272.tif 000047
（式中、「Ａｌｋ」はメチルまたはエチルなどの小さなアルキル基である）
である式（Ｉ）の化合物はスキーム１０に示す合成経路によって形成することができる。
【０２３３】
【化４１】
2007516272.tif 000048
スキーム１０
スキーム１０において、式（LXIV）のカルボン酸を、塩酸などの酸触媒の存在下、メタノールで処理することによりエステル化する。このエステル（LXV）を、次に、低温（例えば、０℃〜−７８℃の間）で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基およびヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルと反応させる。この分枝エステル（LXVI）を、次に、酸（LXVII）へと加水分解し、上記の種類の標準的なアミド形成条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３とカップリングさせる。このアミド（LXVIII）を、次に、水素化リチウムアルミニウムを用いてアミン（LXIX）へと還元した後、このアミン（LXIX）を鈴木カップリング条件下でボロン酸ピラゾールまたはボロン酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０２３４】
ひと度形成されれば、式（Ｉ）の化合物の多くは、標準的な官能基相互変換を用いて、式（Ｉ）の他の化合物へ変換することができる。例えば、ＮＲ２Ｒ３がニトリル基の一部を形成している式（Ｉ）の化合物は対応するアミンへと還元することができる。ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２基である化合物は、還元的アルキル化により対応するアルキルアミンへ、あるいは環式基へ変換することができる。Ｒ１が塩素または臭素などのハロゲン原子を含む化合物は、鈴木カップリング反応によってＲ１基にアリールまたはヘテロアリール置換基を導入するために使用できる。式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の別の化合物への相互変換のさらなる例は、下記の例に見出すことができる。官能基相互変換ならびにそのような変換を行うための試薬および条件のさらなる例は、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)およびOrganic Synthesis, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)に見出すことができる。
【０２３５】
上記の反応の多くのものでは、分子上の望ましくない位置で反応が生じるのを防ぐために１以上の基を保護する必要がある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【０２３６】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、それぞれ、例えば第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換されるアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護できる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、大過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えばアミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護できる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護できる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護できる。
【０２３７】
式（Ｉ）の化合物またはその前駆体のピラゾール基の１（Ｈ）位は種々の基により保護することができ、その保護基は、その基が曝される反応条件の性質によって選択される。ピラゾールＮ−Ｈのための保護基の例としては、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよび４−メトキシベンジル基が挙げられる。
【０２３８】
上記の化学中間体の多くは新規のものであり、このような新規な中間体は本発明のさらさる態様をなす。
【０２３９】
医薬処方物
有効化合物は単独で投与することもできるが、少なくとも１種の本発明の化合物を１以上の医薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質、ならびに場合によっては他の治療薬または予防薬とともに含んでなる医薬組成物（例えば、処方物）として存在するのが好ましい。
【０２４０】
よって、本発明はさらに、上記で定義した医薬組成物、ならびに上記で定義した少なくとも１種の有効化合物を、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または本明細書に記載される他の物質と混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【０２４１】
本明細書において「医薬上許容される」とは、合理的な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは懸念点なく、合理的な利益／リスク比に見合った、被験者（例えば、ヒト）の組織と接して使用するのに好適な化合物、物質、組成物および／または投与形に関するものである。担体、賦形剤など各々は、処方物の他の成分と適合するという意味において「許容される」ものでなければならない。
【０２４２】
よって、さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の形態にある本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを提供する。
【０２４３】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適な形態であり得る。組成物が非経口投与を意図している場合には、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方してもよいし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的器官または組織への直接送達用に処方してもよい。
【０２４４】
非経口投与に適した医薬処方物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性無菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。これらの処方物は単位用量容器または多回用量容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルで提供してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば注射水を加えるだけの凍結乾燥状態で保存してもよい。
【０２４５】
即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
本発明の好ましい一実施形態では、医薬組成物は、例えば注射または注入による静脈投与に好適な形態である。
【０２４６】
もう１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は皮下投与に好適な形態である。
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ロゼンジ、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤および頬側パッチ剤が挙げられる。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の方法に従って処方することができる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照）。
【０２４８】
よって、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、トウモロコシデンプンとともに含有し得る。また、錠剤は、結合および造粒剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、 ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤（例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物）といった標準的な成分を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に説明する必要はない。
【０２４９】
カプセル処方物は、硬質ゼラチン状または軟質ゼラチン状でよく，固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成できる。
【０２５０】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施したものでも、コーティングを施さないものでもよいが、一般には、例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングなどのコーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分を放出するように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の一定ｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を放出するように選択することができる。
コーティングの代わりまたはコーティングの他に、薬剤を、固体マトリックスで提供することもできる。この固体マトリックスは、胃腸管における酸度またはアルカリ度を変化させる条件下で化合物を選択的に放出するように適合させることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む。別法として、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態を採ることができる。さらなる別法として、有効化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系において処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出または持続放出処方物は、当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０２５１】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０２５２】
非経口投与用の組成物は、一般に、無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるが、あるいは、無菌注射水で即座に構成できる微細無菌粉末の形態で提供してもよい。
【０２５３】
直腸または膣内投与用の処方物の例としては、ペッサリーおよび坐剤があり、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形性材料またはワックス材料から形成できる。
【０２５４】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態を採ることができ、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いて標準的な形態で投与することができる。このような装置は周知のものである。吸入投与用の粉末処方物は、一般には、有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含んでなる。
【０２５５】
本発明の化合物は一般的に単位投与形で提供され、それ自体、一般には所望のレベルの生物活性を得るのに十分な化合物を含有する。例えば、経口投与を意図した処方物は、有効成分１ナノグラム〜２ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２グラム、より一般には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム、または０．１ミリグラム〜２ミリグラムを含み得る。
【０２５６】
有効成分は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に対して、所望の治療効果を得るのに十分な量で投与される。
【０２５７】
タンパク質キナーゼ阻害活性
タンパク質キナーゼＡおよびタンパク質キナーゼＢの阻害剤としての本発明の化合物の活性は下記の例で示されるアッセイを用いて測定することができ、ある化合物によって発揮された活性のレベルはＩＣ５０値で定義することができる。本発明の好ましい化合物は、タンパク質キナーゼＢに対して１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２５８】
治療的使用
増殖性疾患の予防または処置
式（Ｉ）の化合物はタンパク質キナーゼＡおよびタンパク質キナーゼＢの阻害剤である。それらはそれ自体、新生物の増殖を防ぐ、または新生物のアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用であると考えられる。よって、本化合物は癌などの増殖性疾患を処置または予防するのに有用であるものと考えられる。特に、ＰＴＥＮに欠失または不活性突然変異を有するか、またはＰＴＥＮ発現が欠損しているか、または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ−１遺伝子再配列を有する腫瘍は、ＰＫＢ阻害剤に対して特に感受性が高い可能性のがある。ＰＫＢ経路のシグナルのアップレギュレーションをもたらす他の異常を有する腫瘍もまた、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性が高い可能性がある。このような異常性の例としては、限定されるものではないが、１以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１以上のＰＫＢイソ型の過剰発現、または着目する酵素の基本活性に増強をもたらすＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１もしくはＰＫＢの突然変異、または上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）および血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選択される増殖因子などの増殖因子受容体のアップレギュレーションもしくは過剰発現もしくは突然変異的活性化が挙げられる。
【０２５９】
また、本発明の化合物は、例えば、ウイルス感染および神経変性性疾患など、増殖または生存における障害に帰因する他の症状の処置においても有用であると考えられる。ＰＫＢは、免疫応答中、免疫細胞の生存を維持する上で重要な役割を果たすことから、ＰＫＢ阻害剤は自己免疫症状をはじめとする免疫疾患において特に有益であり得る。
【０２６０】
従って、ＰＫＢ阻害剤は、増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある疾病の処置に有用であり得る。
また、ＰＫＢ阻害剤は、インスリン抵抗性および非感受性、ならびに代謝性疾患および肥満症などの、グルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の混乱に帰因する疾病に有用であり得る。
【０２６１】
阻害できる癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸の癌腫）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）；リンパ系の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞状癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２６２】
よって、異常な細胞増殖を含む疾病または症状の処置のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一実施形態では、異常な細胞増殖を含む疾病または症状とは癌である。
癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および小細胞性肺癌が含まれる。
さらなる癌のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌および神経膠腫が含まれる。
【０２６３】
また、いくつかのタンパク質キナーゼＢは他の抗癌薬と併用することもできる可能性がある。例えば、アポトーシスを誘導する阻害剤と、異なる機構を介して細胞増殖を調節する働きをする別の薬剤との組合せが有益である可能性があり、このように癌発達の２つの特性を処置する。このような組合せの例は下記に示す。
【０２６４】
免疫疾患
ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害剤が有益であり得る免疫疾患としては、限定されるものではないが、自己免疫疾患および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫真性糖尿病、湿疹過敏感反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患が挙げられる。
【０２６５】
その他の治療的使用
ＰＫＢはアポトーシス、増殖、分化に役割を果たすことから、ＰＫＢ阻害剤は癌および免疫不全に関連するもの以外の下記疾病の処置にも有用であり得る：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；心血管系疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中および再潅流障害；筋骨格系の変性性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患。
【０２６６】
処置方法
式（Ｉ）の化合物はタンパク質キナーゼＡおよび／またはタンパク質キナーゼＢが介在する一定の範囲の病態または症状の予防または処置に有用であると考えられる。このような病態および症状の例は上記に示されている。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物は一般に、そのような投与を必要とする被験者、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０２６８】
これらの化合物は、一般に、治療的または予防的に有用であり、かつ、一般に無毒な量で投与される。しかしながら、ある状況（例えば、生命をおびやかす疾病の場合）においては、式（Ｉ）の化合物を投与する利点は、毒性作用または副作用の欠点よりも価値があると考えられ、このような場合では、化合物を、一定の毒性を伴う量で投与することが望ましいと考えられる。
【０２６９】
これらの化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、パルス方式で投与することもできる。
【０２７０】
化合物の典型的な一日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、一般には、体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１０ミリグラム、より一般には、１ミリグラム〜１０ミリグラムであるが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量を投与してもよい。最終的には、投与される化合物の量は、処置する疾病の性質または生理学的条件と見合うものであり、医師の裁量による。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物は、単一の治療薬として投与してもよいし、または特定の病態、例えば、腫瘍性疾患、例えば、上記で定義した癌を治療する１種以上の他の化合物と併用して投与してもよい。式（Ｉ）の化合物とともに投与（同時であれ、異なる時間間隔であれ）できる他の治療薬または処置の例としては、限定されるものではないが、次のものが挙げられる。
【０２７２】
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗薬
・微小管標的化薬剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル変換阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・放射線療法
【０２７３】
タンパク質キナーゼＡ阻害剤またはタンパク質キナーゼＢ阻害剤を他の治療と組み合わせた場合に関しては、その２種類以上の処置は個々に異なる投与計画で、異なる経路で施してもよい。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物を１種以上の他の治療薬との併用療法において投与する場合には、これらの化合物は同時投与しても逐次投与してもよい。逐次投与する場合、それらは短時間間隔（例えば、５〜１０分）で投与してよいし、または長時間間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上、必要に応じてさらに長時間）で投与してもよく、厳密な投与計画は治療薬の特性に見合ったものである。
【０２７５】
本発明の化合物はまた、非化学療法処置、例えば、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法、外科術および食事管理などと組み合わせて投与してもよい。
【０２７６】
別の化学療法薬との併用療法で用いる場合、式（Ｉ）の化合物および１種、２種、３種、４種またはそれ以上の他の治療薬は、例えば、２種、３種、４種またはそれ以上の治療薬を含有する投与形に一緒に処方することができる。別法として、個々の治療薬を個別に処方し、必要に応じてそれらの使用説明書を添え、キットの形態で一緒に提供してもよい。
【０２７７】
当業者ならば、共通の全般知識によって、投与計画および併用療法の使用に関して承知しているであろう。
【０２７８】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患しているか、または罹患している可能性のある疾病または症状が、タンパク質キナーゼＡおよび／またはタンパク質キナーゼＢに対して活性を有する化合物による処置に感受性のあるものかどうかを判定すべく、患者をスクリーニングすることができる。
【０２７９】
例えば、患者が罹患しているか、または罹患している可能性のある癌などの症状または疾病が、ＰＫＡおよび／もしくはＰＫＢのアップレギュレーション、または正常なＰＫＡおよび／もしくはＰＫＢ活性への経路の増感、またはＰＫＢ、Ｐ１３Ｋ、ＧＦ受容体およびＰＤＫ１と２の場合のような、ＰＫＡおよび／もしくはＰＫＢの上流のシグナル変換成分のアップレギュレーションをもたらす遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定すべく、患者から採種した生体サンプルを分析することができる。
【０２８０】
あるいは、患者から採取した生体サンプルを、ＰＴＥＮなどのＰＫＢ経路の負のレギュレーターまたはサプレッサーの欠損に関して分析してもよい。これに関して、「欠損」とは、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、遺伝子の末端切断（例えば、突然変異によるもの）、遺伝子の転写産物の末端切断、または転写産物の不活性化（例えば、点突然変異によるもの）または別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０２８１】
アップレギュレーションとは、遺伝子増幅（すなわち、多重遺伝子コピー）および転写作用による発現の増強を含む発現上昇または過剰発現と、突然変異による活性化を含む亢進および活性化を含む。よって、患者に対して、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出すべく、診断試験を行うことができる。診断とは、スクリーニングを含む。発明者らはマーカーに、例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの突然変異を同定するためのＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝的マーカーを含める。マーカーとはまた、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているかされていないか）および上述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含む、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを含み得る。
【０２８２】
上記の診断試験およびスクリーンは一般に、生検サンプル、血液サンプル（分離腫瘍細胞の単離および濃縮）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹液、または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０２８３】
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの突然変異、またはＴＣＬ−１の再配列またはＰＴＥＮ発現の欠如を有する個体の同定は、その患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤処置に特に適していることを意味するものであり得る。腫瘍は処置前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢ変異体の存在に関してスクリーニングできることが好ましい。このスクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異体特異的抗体を含む。
【０２８４】
突然変異の同定および分析ならびにタンパク質のアップレギュレーションの方法は、当業者に公知のものである。このスクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはin situハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が含まれる。
【０２８５】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作出、次に、ＰＣＲによるそのｃＤＮＡの増幅により評価される。
【０２８６】
ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅の条件は、当業者に公知のものである。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Moleルcular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.,またはInnis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載されているような標準的な方法によって行う。また、核酸技術を含む反応および操作は、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲのための市販されているキット（例えば、Roche Molecular Biochemicals）を使用してもよく、または米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号；同第５，２７２，０５７号、同第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に示されているような方法論ががる。
【０２８７】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション法の一例として、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照）がある。
【０２８８】
一般に、in situハイブリダイゼーションは、次の主要な工程：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近度を増し、かつ、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処置；核酸混合物と生体構造または組織における核酸とのハイブリダイゼーション；（３）そのハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄、および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出を含む。このような適用に用いるプローブは一般には、例えば、放射性同位元素または蛍光リポーターで標識されている。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分長いものであり、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００またはそれ以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In SituHybridization: Technical Overview by John M.S. Bartlett in Molecular diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed. ; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０２８９】
あるいは、このｍＲＮＡから発現されるタンパク質産物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特異的タンパク質の検出のための当技術分野で公知の他の方法によってアッセイすることができる。検出方法としては、特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＰＫＢのアップレギュレーションの検出、またはＰＫＢ変異体の検出のためのこのような周知の技術は総て、本場合に適用できることが分かるであろう。
【０２９０】
よって、これらの技術も総て、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による処置に特に好適な腫瘍を同定するために使用可能である。
【０２９１】
例えば、上記のように、ＰＫＢβは卵巣癌および膵臓癌の１０〜４０％でアップレギュレーションされていることが分かっている(Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64,280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324-2330)。よって、ＰＫＢ阻害剤、特に、ＰＫＢβの阻害剤は卵巣癌および膵臓癌の処置に使用し得ると考えられる。
【０２９２】
ＰＫＢαはヒト胃癌、前立腺癌および乳癌で増幅されている(Staal 1987, PNAS 84, 5034-5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431-437)。よって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢαの阻害剤はヒト胃癌、前立腺癌および乳癌の処置に使用し得ると考えられる。  ステロイド非依存性乳房および前立腺細胞系統においては、ＰＫＢγ活性の上昇が見出されている(Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528-21532)。よって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢγの阻害剤はステロイド非依存性の乳癌および前立腺癌の処置に使用し得ると考えられる。
【実施例】
【０２９３】
以下、本発明を、以下の手順および実施例に記載される具体的実施形態を参照して説明するが、これらに限定されるものではない。
下記の手順の各々の出発物質は、特に断りのない限り、市販されている。
【０２９４】
実施例では、製造された化合物は、下記に示すシステムおよび操作条件を用いて液体クロマトグラフィー、質量分析および１Ｈ核磁気共鳴法により特性決定した。
【０２９５】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、特にことわりのない限り、２７℃、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ中、  ４００．１３ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００装置で記録し、次のように報告した：化学シフトδ／ｐｐｍ（プロトン番号、多重度ｓ＝一重、ｄ＝二重、三重、ｑ＝四重、ｍ＝多重、ｂｒ＝ブロード）。残量プロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部標準として用いた。
【０２９６】
質量スペクトルについては、塩素が存在する場合、化合物についての質量は、３５Ｃｌに関するものである。
各々の実施例では、化合物が遊離塩基として単離または形成される場合、それらは酢酸塩または塩酸塩などの塩形態に変換することができる。逆に、化合物が塩として単離または形成される場合は、その塩は、当業者に周知の方法により対応する遊離塩基に変換することができ、さらにその後、別の塩に変換することができる。
【０２９７】
いくつかの液体クロマトグラフィーシステムを用いたが、これらを以下に示す。
Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ２７９５
質量分析検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ
酸性分析条件１：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分間で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：１．５ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
酸性分析条件２：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分間で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、５０×２．０ｍｍ
酸性分析条件３：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：１５分間で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．４ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、５０×２．０ｍｍ
塩基性分析条件１：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．５に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分間で０５〜９５％溶離剤
流速：１．５ｍｌ／分
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  ４．６×５０ｍｍ
塩基性分析条件２：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．５に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分間で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＢｅｔａＢａｓｉｃ−１８  ５μｍ、５０×２．１ｍｍ
塩基性分析条件３：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．５に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分間で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５μｍ、５０×２．０ｍｍ
塩基性分析条件４：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１５分間で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５μｍ、１５０×２．０ｍｍ
極性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３分間で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：１．５ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｈｙｄｒｏ  ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶまたは３．６ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー・ネガティブ、ポジティブ、またはポジティブ・アンド・ネガティブ
ＦｒaｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（分析／分取両用）
ＨＰＬＣポンプ：Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５
インジェクター−オートサンプラー：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７
質量スペクトル検出器：Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：５分間で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：２．０ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
極性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：５分間で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：２．０ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
酸性および極性分析条件のＭＳパラメーター：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：２５Ｖ
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー・ポジティブまたはエレクトロスプレー・ポジティブ・アンド・ネガティブ
キラル分析条件：
溶離剤：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４／ＴＦＡ
流速：１．２ｍｌ／分
全時間：１６．００分
注入量：１０μＬ
サンプル濃度：２ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ；２５０×４．６ｍｍ
質量分析計はオフラインとした。
Ａｇｉｌｅｎｔシステム
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
質量スペクトル検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ
多重波長検出器：Ａｇｉｌｅｎｔｌ  １００シリーズ  ＭＷＤ
ソフトウエア：ＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ
キラル分析条件：
溶離剤：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４／ＡｃＯＨ（室温）
流速：２．０ｍｌ／分
全時間：８．５分
注入量：２０μＬ
サンプル濃度：２ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ；２５０×４．６ｍｍ
キラル分取条件１：
溶離剤：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４／ＴＦＡ（室温）
流速：６．０ｍｌ／分
全時間：１０分
注入量：１００μＬ
サンプル濃度：２０ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ；２５０×１０ｍｍ
キラル分取条件２：
溶離剤：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４／ＡｃＯＨ（室温）
流速：２０．０ｍｌ／分
全時間：１９分
注入量：９５０μＬ
サンプル濃度：２５ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ２；２５０×２１．２ｍｍ
ＭＳ条件（分析法のみ）：
キャピラリー電圧：３０００Ｖ
フラグメンター：１５０
増分：１．００
乾燥ガス：１２．０Ｌ／分
乾燥ガス温度：３５０℃
ネブライザー圧：３５（ｐｓｉｇ）
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー・ポジティブ
【０２９８】
下記の例において、用いたＬＣＭＳ条件を特定するために次の凡例を用いる。
ＰＳ−Ａ      Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム−酸性分析条件１
ＰＳ−Ａ２    Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム−酸性分析条件２
ＰＳ−Ａ３    Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム−酸性分析条件３
ＰＳ−Ｂ      Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム−塩基性分析条件１
ＰＳ−Ｂ２    Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム−塩基性分析条件２
ＰＳ−Ｂ３    Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム−塩基性分析条件３
ＰＳ−Ｂ４    Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム−塩基性分析条件４
ＰＳ−Ｐ      Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム−極性分析条件
ＦＬ−Ａ      ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム−酸性分析条件
ＦＬ−Ｐ      ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム−極性分析条件
ＦＬ−Ｃ      ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム−キラル分析条件
ＡＧ−ＣＡ    Ａｇｉｌｅｎｔシステム−キラル分析条件
ＡＧ−ＣＰ１  Ａｇｉｌｅｎｔシステム−キラル分取条件１
ＡＧ−ＣＰ２  Ａｇｉｌｅｎｔシステム−キラル分取条件２
【０２９９】
実施例１
２−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
【化４２】
2007516272.tif 000049
トルエン（０．８ｍｌ）中、２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）（アレイＰＰＡ−Ｑ０２−１）の懸濁液に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｇ、１モル％）（Ｓｔｅｍ）を加え、この混合物を窒素でパージした。エタノール（８ｍｌ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２，５０５−７）の懸濁液を加えた後、水（２．５ｍｌ）中、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。この混合物を窒素でパージし、密閉した。この反応混合物をＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（商標）マイクロ波内で出力５０ワットを用い、１５分間１３５℃まで加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとで分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ジクロロメタン（９０ｍｌ）：メタノール（１８ｍｌ）：酢酸（３ｍｌ）：Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物１４ｍｇ（９％）を得た；LCMS (PS-A) Rt1.79分; m/z [M+H]+264。
【０３００】
実施例２
３−フェニル−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオニトリル
２Ａ．  ２−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリル
【化４３】
2007516272.tif 000050
エタノール（９ｍｌ）中、ベンズアルデヒド（２．８５ｍｌ、２８．０５ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルアセトニトリル（５ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１３ｍｌ）中、４０％ＫＯＨ（Ｈ２Ｏ５．０ｍｌ中、２．８３ｇ）の溶液を加えた。次に、この反応混合物を、室温で２時間攪拌し、沈殿を吸引濾過により回収し、冷エタノール（６．６８ｇ、９２％）で洗浄した。次に、この粗生成物（３．４５ｇ，１２．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍｌ）に溶解し、６５℃に加熱した。水素化ホウ素ナトリウム（４５９ｍｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物をこの温度でさらに２時間維持した。冷めたところで、水（１０ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とで分液した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、目的生成物を得（１．８０ｇ、５２％）、これを精製せずに用いた。
【０３０１】
２Ｂ．  ３−フェニル−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオニトリル
【化４４】
2007516272.tif 000051
実施例１で示した手順に従い、２−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリルを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。(LC/MS:(PS-A) Rt 2.98 [M+H]+274)。
【０３０２】
実施例３
２−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−２−フェニル−エチルアミン
【化４５】
2007516272.tif 000052
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄ０３−ＢＭ１５２）を用いること以外は実施例１の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A) Rt 1.79 [M+H]+ 292。
【０３０３】
実施例４
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
【化４６】
2007516272.tif 000053
２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩＊の代わりに２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンを用いること以外は実施例１の手順に従い、標題化合物を得た。(LC/MS:(PS-A) Rt 1.99 [M+H]+ 298)。
＊この出発材料は、J. Amer. Chem. Soc., 1983, 105, 3183-3188に記載の方法によって製造することができる。
【０３０４】
実施例５
２−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−フェニル−エチルアミン
５Ａ．  ２−（３−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−エチルアミン
【化４７】
2007516272.tif 000054
室温、窒素雰囲気下、３−ブロモベンジルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中０．２７５Ｍ溶液、２１．１ｍｌ、５．８１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾニトリル（５００ｍｇ、４．８４９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を、２時間加熱還流した後、冷却した。その後、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．８５ｍｌ、４．８４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１６時間加熱還流した。冷めたところで、この反応物を注意深く急冷し、水（５ｍｌ）を滴下した後、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とで分液した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。イオン交換クロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た（４２０ｍｇ、３１％）。
【０３０５】
５Ｂ．  ２−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−フェニル−エチルアミン
【化４８】
2007516272.tif 000055
実施例１で示した手順に従い、５Ｂの生成物を３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。(LC/MS: (PS-B) Rt 2.54[M+H]+ 292)。
【０３０６】
実施例６
３−フェニル−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
【化４９】
2007516272.tif 000056
エタノール（２５ｍｌ）中、実施例２の生成物（７０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、濃アンモニア（０．５ｍｌ）およびラネーニッケル（水懸濁液約０．５ｍｌ）を加え、この反応混合物を１７時間水素雰囲気下に置いた。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、母液を減圧下で濃縮し、標題化合物を得、これを分取液体クロマトグラフィーにより精製した。(LC/MS: (PS-A) Rt 1.89 [M+H]+ 278。
【０３０７】
実施例７
３−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
７Ａ．  ２−４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリル
【化５０】
2007516272.tif 000057
３−ブロモフェニルアセトニトリルの代わりに４−ブロモフェニルアセトニトリルを用いること以外は実施例２Ａに記載の手順に従い、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０３０８】
７Ｂ．  ３−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオニトリル
【化５１】
2007516272.tif 000058
２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに２−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリルを用いること以外は実施例１に記載の手順に従い、標題化合物を得た。
【０３０９】
７Ｃ．  ３−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
【化５２】
2007516272.tif 000059
実施例６に記載の条件を用い、実施例７Ｂのニトリル生成物を還元し、標題化合物を得た。
(LC/MS: (PS-B) Rt 3.03 [M+H]+ 278。
【０３１０】
実施例８｛３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
８Ａ．  ３−（４−ブロモ−フェニル−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル
(J. Med. Chem, 1983, 26, 935-947)
【化５３】
2007516272.tif 000060
トルエン中、４−ブロモベンズアルデヒド（３ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（１．９ｍｌ，１７．８４ｍｍｏｌ）にピペリジン（２７μｌ）を加え、この反応混合物を、ディーン・スターク分離装置を用いて１時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、目的生成物を黄色固体として得た（４．０３ｇ、収率８９％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.44。
【０３１１】
８Ｂ．  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル
【化５４】
2007516272.tif 000061
乾燥トルエン（１２ｍｌ）中、３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル（１．５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、６．９６ｍｌ、６．９６ｍｍｏｌ）に滴下した。この反応混合物を３時間８５℃に加熱し、氷上に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を、石油エーテル〜酢酸エチル／石油エーテル（５：９５）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た（１．９１ｇ，収率９１％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.78 [M+H]- 391.93。
【０３１２】
８Ｃ．  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【化５５】
2007516272.tif 000062
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル（１．９１、４．８７ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍｌ）、濃硫酸（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物を２時間還流した。この反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た（０．８２ｇ、収率５０％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.39 [M+H]- 338.86。
【０３１３】
８Ｄ．３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【化５６】
2007516272.tif 000063
ジクロロメタン（３ｍｌ）中、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベナトリアゾール(hydroxybenatriazol)（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間攪拌した後、メチルアミン（４０％水溶液、０．１１μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌとで分液した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]+ 353.95。
【０３１４】
８Ｅ．  ［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン
【化５７】
2007516272.tif 000064
窒素雰囲気下、粗３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの混合物を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（０．０７５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（３ｍｌ）を加えた。冷却しながら、塩化アルミニウム（０．２３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解して加えた。この反応混合物を１６時間攪拌し、水を添加して急冷し、塩基性化し（２Ｎ  ＮａＯＨ）、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を、メタノール、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た（０．２５４ｇ、工程１Ｄおよび１Ｅを合わせた収率６２％）。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.20 [M+H]+ 339.85。
【０３１５】
８Ｆ．  ｛３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
【化５８】
2007516272.tif 000065
実施例１で示した手順に従い、［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。  
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.63 [M+H]+ 326.00。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.37-2.47 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.91 (2H, t), 4.05 (1H, t), 7.25-7.34 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, s), 8.51 (1H, br s-蟻酸による)。
【０３１６】
実施例９
｛３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
９Ａ．  ３−（４−ブロモ−フェニル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【化５９】
2007516272.tif 000066
３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例８Ａ〜実施例８Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.12 [M+H]+ 355.84。
【０３１７】
９Ｂ．  ３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオンアミド
【化６０】
2007516272.tif 000067
実施例１で示した手順に従い、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.55 [M+H]+ 341.93。
【０３１８】
９Ｃ．  ｛３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
【化６１】
2007516272.tif 000068
ジエチルエーテル中、３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオンアミドの懸濁液に水素化リチウムアルミニウムを加えた後、窒素雰囲気下、０℃でジエチルエーテル中、塩化アルミニウムの溶液を加えた。トルエンを加え、この反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷めたところで、この反応物を水を添加して急冷し、塩基性化し（２Ｎ  ＮａＯＨ）、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、目的化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.15 [M+H]+ 328.06。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.19-2.29 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (2H, t), 4.00 (1H, t), 7.06-7.24 (3H, m), 7.27 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.92 (2H, s)。
【０３１９】
実施例１０
｛３−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
【化６２】
2007516272.tif 000069
３−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.67 [M+H]+ 326.00。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.43-2.50 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.94 (2H, m), 4.13 (1H, t), 7.24 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.41 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.50 (2H, s)。
【０３２０】
実施例１１
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオンアミド
【化６３】
2007516272.tif 000070
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例９Ａおよび９Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.54 [M+H]+ 326。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.95 (2H, d), 4.53 (1H, t), 7.27 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, s)。
【０３２１】
実施例１２
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
１２Ａ．  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
【化６４】
2007516272.tif 000071
ジクロロメタン中、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸＊（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間攪拌した後、アンモニア（メタノール中２Ｍ溶液、３．６８ｍｌ，７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（０．０９１ｇ、収率３６％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.08 [M+H]+ 339.93。
＊この出発材料は、実施例８Ａ〜８Ｃに記載の方法によって製造することができる。
【０３２２】
１２Ｂ．  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミン
【化６５】
2007516272.tif 000072
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの代わりに３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミドを用いること以外は実施例８Ｅに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 3.88 [M+H]+ 359.87。
【０３２３】
１２Ｃ．  ３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
【化６６】
2007516272.tif 000073
実施例１で示した手順に従い、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.54 [M+H]+ 312.04。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.39 (2H. m), 2.84 (2H, t), 4.06 (1H, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.91 (2H, s)。
【０３２４】
実施例１３
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
【化６７】
2007516272.tif 000074
３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例１２に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.17 [M+H]+ 345.95。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.39 (2H, m), 2.84 (2H, t), 4.07 (1H, t), 7.24-7.31 (4H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.93 (2H, s)。
【０３２５】
実施例１４
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
１４Ａ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル−ピペリジン
【化６８】
2007516272.tif 000075
０℃にて、クロロベンゼン（１０ｍｌ）中、塩化アルミニウム（７．３２ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロベンゼン（３０ｍｌ）中、４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（４．０２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、氷を加えることにより急冷した後、メチルｔ−ブチルエーテルを加えた。１時間攪拌した後、沈殿を濾取し、水、メチルｔ−ブチルエーテルおよび水で洗浄し、標題化合物を得た（５．５９ｇ、収率９２％）。LC/MS: (PS-B3) Rt 3. 57 [M+H]+ 350,352。
【０３２６】
１４Ｂ．  ４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化６９】
2007516272.tif 000076
実施例１で示した手順に従い、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A3) Rt 7.22 [M+H]+ 338.08。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.64-2.74 (4H, m), 3.22-3.25 (4H, m), 7.33-7.45 (6H, m), 7.65 (2H, d), 8.37 (2H, s)。
【０３２７】
実施例１５
４−（４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化７０】
2007516272.tif 000077
アニソールの代わりにクロロベンゼンを用いること以外は実施例１４に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.42 [M+H]+ 334.00。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.69 (4H, m), 3.23 (4H, m), 3.76 (3H, s), 6.90 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.53 (2H, s)。
【０３２８】
実施例１６
４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
１６Ａ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化７１】
2007516272.tif 000078
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン＊（０．２８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０８５ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（０．２９ｇ、収率９４％）。LCMS: (PS-A2)  Rt 4.02 [M+H]+ 422,424。
＊この出発材料は、実施例１４Ａに記載の方法によって製造することができる。
【０３２９】
１６Ｂ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル−メチル−ピペリジン
【化７２】
2007516272.tif 000079
窒素雰囲気下、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．０５１ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁させ、２時間攪拌した。この反応混合物を、水を添加して急冷し、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、目的生成物を得た（０．２４１ｇ、収率９９％）。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.78 [M+H]+ 363.95, 365.73。
【０３３０】
１６Ｃ．  ４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化７３】
2007516272.tif 000080
実施例１で示した手順に従い、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.90 [M+H]+ 352。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.41-2.53 (2H, m), 2.82 (3H, d), 2.97-3.12 (4H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 7.28 (2H, s), 7.34 (in, m), 7.42 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.52 (2H, d)。
【０３３１】
実施例１７
４−フェニル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化７４】
2007516272.tif 000081
４−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジンの代わりに２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩を用いること以外は実施例１に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 1.88 [M+H]+ 304。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.65-2.71 (4H, m), 3.21 (4H, t), 7.18-7.22 (1H, m), 7.32-7.38 (6H, m), 7.55 (2H, d), 7.93 (2H, s)。
【０３３２】
実施例１８
４−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン
【化７５】
2007516272.tif 000082
４−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジンおよび３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いること以外は実施例１に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.95 [M+H]+ 315。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.22 (6H, s), 2.66-2.76 (4H, m), 3.16-3.28 (4H, m), 7.19-7.44 (9H, m)
【０３３３】
実施例１９
ジメチル−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−ピリジン−２−イル−プロピル｝−アミン
【化７６】
2007516272.tif 000083
マレイン酸ブロモフェニラミンの代わりに２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩を用いること以外は実施例に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 2.29 [M+H]+ 307。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.44-2.54 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.77 (6H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 4.20 (1H, t), 7.25-7.28 (1H, m), 7.32-7.36 (3H, m), 7.54 (2H, d), 7.75 (1H, dt), 7.94 (2H, br s)。
【０３３４】
実施例２０
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン
２０Ａ．  ２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化７７】
2007516272.tif 000084
実施例８Ｄで示した手順に従い、ビス−（４−クロロ−フェニル）−酢酸をジメチルアミンと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.40 [M+H]+ 309.95。
【０３３５】
２０Ｂ．  ［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ジメチル−アミン
【化７８】
2007516272.tif 000085
２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの代わりに３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを用いること以外は実施例８Ｅに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 3.75 [M+H]+ 295.99。
２０Ｃ．  ｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン
【化７９】
2007516272.tif 000086
実施例１で示した手順に従い、［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ジメチル−アミンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 3.07 [M+H]+ 325.99。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.5 (6H, s), 2.98 (2H, dd), 4.34 (1H, t), 7.31-7.36 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.92 (2H, s)。
【０３３６】
実施例２１
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化８０】
2007516272.tif 000087
メチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いること以外は実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 2.83 [M+H]+ 312.07。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.42 (3H, s), 3.20-3.23 (2H, dd), 4.18 (1H, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, br s)。
【０３３７】
実施例２２
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（Ｒ）
【化８１】
2007516272.tif 000088
方法ＡＧ−ＣＰ２を用い、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離すること以外は実施例２１と同様の手順を用いて製造した。LCMS: (AG-CA) Rt 5.58分, 97.4%ee。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.75 (3H, s), 3.78 (2H, d), 4.43 (1H, t), 7.39 (4H, s), 7.44 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.43 (2H, s)。
【０３３８】
実施例２３
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（Ｓ）
【化８２】
2007516272.tif 000089
方法ＡＧ−ＣＰ２を用い、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離すること以外は実施例２１と同様の手順を用いて製造した。LCMS: (AG-CA) Rt 4.51分, 98.0%ee。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.75 (3H, s), 3.79 (2H, d), 4.51 (1H, t), 7.37-7.43 (4H, m), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.66 (2H, s)。
【０３３９】
実施例２４
４−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−モルホリン
【化８３】
2007516272.tif 000090
モルホリンの代わりにジメチルアミンを用いること以外は実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.07 [M+H]+ 368.05。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.50 (4H, m), 2.97 (2H, m), 3.60 (4H, t), 4.26 (1H, t), 7.27 (6H, m),  7.49 (2H, d), 7.89 (2H, s)。
【０３４０】
実施例２５
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化８４】
2007516272.tif 000091
ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いること以外は実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.06 [M+H]+ 354.01。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.85 (4H, m), 2.87 (4H, m), 3.47 (2H, d), 4.31 (1H, t), 7.30-7.37 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, s)。
【０３４１】
実施例２６
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−イソプロピル−アミン
【化８５】
2007516272.tif 000092
イソプロピルアミンの代わりにジメチルアミンを用いること以外は実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.10 [M+H]+ 340。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.31 (6H, d), 3.38-3.45 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.39 (1H, br t), 7.37 (6H, m), 7.59 (2H, d), 7.94 (2H, s)。
【０３４２】
実施例２７
ジメチル−｛２−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン
【化８６】
2007516272.tif 000093
実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 2.82 [M+H]+  292.11。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.25 (6H, s), 2.95-3.04 (2H, m), 4.20 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.26-7.33 (6H, m), 7.49 (2H, d), 7.89 (2H, s)。
【０３４３】
実施例２８
｛２，２−ビス−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン
【化８７】
2007516272.tif 000094
実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 2.45 [M+H]+  358.11。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.69 (6H, s), 3.59 (2H, d), 4.43 (1H, t), 7.39 (4H, d), 7.57 (4H, d), 7.93 (4H, s)。
【０３４４】
実施例２９
｛２，２−ビス−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化８８】
2007516272.tif 000095
実施例２１に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 2.18 [M+H]+ 344.11。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.65 (3H, s), 3.60 (2H, d), 4.34 (1H, t), 7.36 (4H, d), 7.59 (4H, d), 7.94 (4H, s)。
【０３４５】
実施例３０
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（Ｒ）
【化８９】
2007516272.tif 000096
方法ＡＧ−ＣＰ１を用い、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離すること以外は実施例４と同様の手順を用いて製造した。LCMS: (FL-C) Rt 10.97分, 95.7%ee。1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.65 (2H, m), 4.30 (1H, t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H, d), 8.16 (2H, s)。
【０３４６】
実施例３１
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（Ｓ）
【化９０】
2007516272.tif 000097
方法ＡＧ−ＣＰ１を用い、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離すること以外は実施例４と同様の手順を用いて製造した。LCMS: (FL-C) Rt 9.63分, 100%ee。1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.66 (2H, m), 4.30 (1H, t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H, d), 8.15 (2H, s)。
【０３４７】
実施例３２
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化９１】
2007516272.tif 000098
ビス−（４−クロロ−フェニル）−酢酸の代わりに３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸を用いること以外は実施例１２Ａ、次いで１２Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.53 IM+H]+ 312。1H NMR (Me-d3-OD) δ 4.99 (1H, s), 7.30-7.33 (6H, m), 7.55 (2H, d), 7.86-8.02 (2H, br s)。
【０３４８】
実施例３３
１−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン
３７Ａ．  ビス−（４−クロロ−フェニル）−アセトアルデヒド
【化９２】
2007516272.tif 000099
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中、２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタノールの溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３．１７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で１７時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨを加え（１５ｍｌ）、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.62 [M+H]+ 262.91。
【０３４９】
３３Ｂ．  ４−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｓｔ−ブチルエステル
【化９３】
2007516272.tif 000100
窒素雰囲気下、メタノール中、ビス−（４−クロロ−フェニル）−アセトアルデヒド（３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（１．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、水（３ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（３：７）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（０．１８ｇ，工程３０Ａおよび３０Ｂを合わせて収率１１％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.66 [M-BOC+H]+ 335.02。
【０３５０】
３３Ｃ．  １−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル−ピペラジン
【化９４】
2007516272.tif 000101
４−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを酢酸エチル（飽和、５ｍｌ）中、ＨＣｌで１時間処理し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０３５１】
３３Ｄ．  １−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペラジン
【化９５】
2007516272.tif 000102
実施例１で示した手順に従い、１−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2. 63 [M+H]+ 326.00。1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.55-3.68 (8H, m), 3.74 (1H, t), 4.10-4.17 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.57 (2H, br s)。
【０３５２】
実施例３４
１−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン
【化９６】
2007516272.tif 000103
Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジンの代わりにピペリジンを用いること以外は実施例３３Ａ、３３Ｂおよび３３Ｄに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 366.09。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.44 (2H, m), 1.53 (4H, m), 2.39-2.57 (4H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 4.26 (1H, t), 7.22-7.35 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, s)。
【０３５３】
実施例３５
４−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
３５Ａ．  ２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール
【化９７】
2007516272.tif 000104
実施例１で示した手順に従い、２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタノールを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.72 [M+H]+ 299.00。
【０３５４】
３５Ｂ．  （４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアルデヒド
【化９８】
2007516272.tif 000105
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノールの代わりに２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタノールを用いること以外は実施例３３Ａに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.97 [M+H]- 294.98。
【０３５５】
３５Ｃ．  ４−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化９９】
2007516272.tif 000106
ビス−（４−クロロ−フェニル）−アセトアルデヒドおよびＮ−ＢＯＣ−ピペラジンの代わりに（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアルデヒドおよびアゼチジンを用いること以外は実施例３３Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.99 [M+H]+ 338.09。1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.57-3.60 (1H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 4.01 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.40 (1H, t), 7.40 (4H, br s), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.69 (2H, br s)。
【０３５６】
実施例３６
１−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
【化１００】
2007516272.tif 000107
３−ブロモベンジルマグネシウムブロミドおよび３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモベンジルマグネシウムブロミドおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いること以外は実施例５に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 2.44 [M+H]+ 264.04。
1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.99 (2H, d), 4.13 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.20-7.38 (5H, m), 7.45 (2H, d), 7.91 (2H, s)。  
【０３５７】
実施例３７
［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトニトリル
３７Ａ．  ４−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１０１】
2007516272.tif 000108
クロロホルム（３１ｍｌ）中、４−ブロモ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８５ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間かけて滴下した。この混合物を１時間、室温まで温め、減圧下で溶媒を除去した。粗混合物を、０→２５％ＥｔＯＡｃ−石油の直線勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物１．４ｇ（５９％）を得た。LCMS (PS-A) Rt 3.72分 [M+H]+ 314。
【０３５８】
３７Ｂ．  ｛４−［５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−アセトニトリル
【化１０２】
2007516272.tif 000109
実施例３７Ａの生成物、４−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−（シアノメチルフェニル）ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA Cat. No. 2444-001)と、実施例１に記載の条件下で反応させ、標題化合物を得た。
【０３５９】
３７Ｃ．  ［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトニトリル
【化１０３】
2007516272.tif 000110
酢酸エチル（１ｍｌ）中、｛４−［５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−アセトニトリル（実施例８Ｂ）（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、酢酸エチル（１ｍｌ）中ＨＣｌを加え、この混合物を１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を、直線勾配（０→３０％酢酸エチル−石油）で溶出する  ｗａｓ  精製するｄ  ｂｙ  カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した１６ｍｇ（６０％）。LCMS (PS-A) Rt 2.85分 [M+H]+ 266。
【０３６０】
３７Ｄ．  ［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトニトリルからの式（Ｉ）の化合物の製造
（ｉ）実施例３７Ｂの生成物をベンズアルデヒドと、実施例２に記載の条件下で反応させ、２−［４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオニトリルを得、これを、実施例３７Ｃで示した条件下で、１−テトラヒドロピラニル基の除去により脱保護し、２−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオニトリルを得ることができる。
【０３６１】
２−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオニトリルまたはその１−テトラヒドロピラニル誘導体を、実施例６の方法に従って還元し（その後、必要であれば、実施例４１Ｃの方法に従って脱保護し）、２−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−フェニル−プロピルアミンを得ることができる。  実施例３７Ｂの生成物はまた、実施例５に記載のグリニャード反応条件下でベンジルマグネシウムブロミドまたはフェニルマグネシウムブロミドと反応させ（実施例３７Ｃの方法によって脱保護した後）、それぞれ１−ベンジル−２−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミンおよび２−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−フェニル−エチルアミンを得ることができる。
【０３６２】
実施例３８
ピラゾール環系の構築
３８Ａ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−ＩＨ−ピラゾールの合成
【化１０４】
2007516272.tif 000111
４−ブロモフェニルアセトン（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ３４２１６）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１．３ｍｌ、８４．６ｍｍｏｌ、３．６当量V）を加え、この混合物を６時間９０℃に加熱した。溶媒を除去し、得られたガム質を、さらに加熱しながらエタノール（２３５ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン水和物（１．３７ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この混合物を１５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、固体をジクロロメタンでトリチュレートし、標題化合物２．２４ｇ（４０％）を得た。LCMS (PS-A) Rt 2.87分[M+H]+ 238。この母液からさらなる物質を単離することができた。
【０３６３】
３８Ｂ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールから式（Ｉ）の化合物への変換
（ｉ）４−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールは、実施例３８Ａで示した手順に従い、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）誘導体の形成によってピラゾール環の１位で保護することができる。次に、このブロモ−フェニル部分から、標準的な様式（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, 1992, John Wiley, New York, pages 622-625）にて、この保護誘導体をエーテル溶媒中、マグネシウムで処理することにより、グリニャード試薬を作製することができる。このグリニャード試薬をニトロスチレン（このニトロスチレンは、Organic Syntheses, Collection Volume 1, page 413に記載の方法などの標準的な方法によって製造されたものである）と反応させることができ、得られたニトロエチル化合物を還元すると、２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−２−フェニル−エチルアミンが得られる。実施例８Ｃの方法を用い、テトラヒドロピラニル基を除去すると、２−｛４−［３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−２−フェニル−エチルアミンが得られる。（II）実施例３８Ａのブロモ化合物は、基Ａが、基Ｅと結合している窒素原子を含む、式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。窒素含有部分の導入は、実施例３８Ａの化合物を［３−（４−クロロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Organic
Letters, 2002, vol. 4, No.17, pp2885-2888に記載のタイプのパラジウム触媒アミノ化条件下で反応させた後、標準的な方法によりｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去することにより達成することができる。
【０３６４】
実施例３９
［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトニトリル
【化１０５】
2007516272.tif 000112
２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに３−ブロモフェニル−アセトニトリルを用いること以外は実施例１で示した手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-A) 2.35分[M+H]+ 184。３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトニトリルは、例えば、実施例２に記載のようなアルデヒド縮合反応または実施例５に記載のようなグリニャード反応により、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として使用することができる。
【０３６５】
実施例４０
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化１０６】
2007516272.tif 000113
ビス−（４−クロロ−フェニル）−酢酸の代わりに３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸、また、メチルアミンの代わりにアンモニアを用いること以外は実施例１２Ａ、その後の１２Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS (PS-A2): Rt 2.64 [M+H]+ 326。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.79 (3H, s), 4.94, (1H, br s), 7.26-7.35 (6H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.96 (2H, br s)
【０３６６】
実施例４１
Ｎ−メチル−２，２−ビス−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化１０７】
2007516272.tif 000114
実施例４０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS (PS-A2): Rt22.19 [M+H]+ 358。
1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.80 (3H, s), 4.95, (1H, br s), 7.32 (4H, d), 7.56 (4H, d), 7.98 (4H, br s)
【０３６７】
実施例４２
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
４２Ａ．  １−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルアミノ−エタノール
【化１０８】
2007516272.tif 000115
メチルアミン（６．６ｍｌ、エタノール中３３容量％、２５．１２ｍｍｏｌ）中、２−（４−ブロモフェニル）−オキシラン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温、窒素雰囲気下で攪拌した。１８時間後、溶媒を真空除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（１２０：１５：３：２）で溶出するフラッシュシリカで精製し、目的化合物を酢酸塩として得た。メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸカラムでさらに精製し、目的生成物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.52 [M+H]+ 230。
【０３６８】
４２Ｂ．  ［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
【化１０９】
2007516272.tif 000116
クロロベンゼン（３ｍｌ）中、１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルアミノ−エタノール（１６０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化アルミニウム（２７８ｍｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を室温で１７時間攪拌した。水（２ｍｌ）を滴下した後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）で分液した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、この粗生成物を、メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.58 [M+H]+ 324。
【０３６９】
４２Ｃ．  ｛２−４−クロロ−フェニル｝−２−［４−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化１１０】
2007516272.tif 000117
エタノール（７．５ｍｌ）、メタノール（１１．５ｍｌ）、トルエン（７．５ｍｌ）および水（１１，５ｍｌ）中、［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（６．１ｇ、１３．７１６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．３ｇ、２７．４３１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０．１９ｇ、４８．００ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で２分間パージした。次に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）を加え、この反応混合物を窒素でさらに２分間パージした。次に、この混合物を、窒素下で１７時間、８０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとで分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗反応混合物を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（９０：１８：３：２）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（３．６ｇ）。LCMS (PS-A2) Rt 2.08分[M+H]+ 312。
【０３７０】
実施例４３
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−エチル−アミン
【化１１１】
2007516272.tif 000118
エチルアミンの代わりにメチルアミンを用いること以外は実施例４２Ａ〜４２Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.11 [M+H]+ 326。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.15 (3H, t), 2.83 (2H, q), 3.35-3.43 (2H, m), 4.25 (1H, t), 7.30-7.48 (6H, m), 7.57 (2H, d), 7.95 (2H, s)。
【０３７１】
実施例４４
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化１１２】
2007516272.tif 000119
イミダゾールの代わりにメチルアミンを用いること以外は実施例４２Ａ〜４２Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.73 [M+H]+ 349。1H NMR (d6-DMSO) δ 4.60 (1H, t), 4.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.42 (4H, s), 7.53-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, s), 8.05 (2H, s), 9.0 (1H, s)。
【０３７２】
実施例４５
メチル−｛２−（４−フェノキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン
４５Ａ．  ［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
【化１１３】
2007516272.tif 000120
ジフェニルエーテルの代わりにクロロベンゼンを用いること、および溶媒としてニトロベンゼンを用いること以外は実施例４２Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.54 [M+H]+ 382。
【０３７３】
４５Ｂ  メチル−｛２−（４−フェノキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン
【化１１４】
2007516272.tif 000121
［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンにの代わりに［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンを用いること以外は実施例４２Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.04 [M+H]+ 370。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.75 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.38 (1H, t), 6.98 (4H, dd), 7.12 (1H, t), 7.33-7.40 (6H, m), 7.61 (2H, d), 7.95 (2H, s)。
【０３７４】
実施例４６
｛２−（４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
４６Ａ．  ［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
【化１１５】
2007516272.tif 000122
アニソールの代わりにクロロベンゼンを用いること以外は実施例４２Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を、対応するオルト−メトキシ類似体を伴った位置異性体の混合物（およそ４：１）として得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.24 [M+H]+ 320。
【０３７５】
４６Ｂ．  ［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
【化１１６】
2007516272.tif 000123
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（およびその位置異性体）（１．３８ｇ、４．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（９４１ｍｇ、４．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体ＢＯＣ保護化合物を目的の単独異性体として得た（５４０ｍｇ）。次に、この生成物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）中、ＨＣｌの飽和溶液中で３日間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物をＨＣｌ塩とした得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.21 [M+H]+ 320。
【０３７６】
４６Ｃ．  ｛２−（４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化１１７】
2007516272.tif 000124
［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンの代わりに［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンを用いること以外は実施例４２Ｃ記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.52 [M+H]+ 308。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.75 (3H, s), 3.75 (2H, dd), 3.80 (3H, s), 4.38 (1H, t), 6.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.52 (2H, s)。
【０３７７】
実施例４７
メチル−｛２−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン
４７Ａ．  ４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−フェノール
【化１１８】
2007516272.tif 000125
０℃、窒素雰囲気下、ジクロロメタン（８ｍｌ）中、［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ホウ素（７．８ｍｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温めた後、さらに１時間攪拌した。この混合物を氷に注いだ後、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、目的生成物を得た。LCMS: (PS-B3) Rt 2.76 [M+H]+ 306。
【０３７８】
４７Ｂ．  ［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
2007516272.tif 000126
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−フェノール（３６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（２６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、この粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た。LC/MS: (FL-A) Rt 3.85 [M+H]+ 406。
【０３７９】
４７Ｃ．  ｛２−（４−ブロモ−フェニル）−２−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化１２０】
2007516272.tif 000127
ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中、［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（３５．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ
２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を１７時間１００℃に加熱した。冷めたところで、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次に、この粗生成物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）中飽和ＨＣｌで処理し、室温で７２時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去し、この粗生成物を、メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た（８２ｍｇ）。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.17 [M+H]+ 384。
【０３８０】
４７Ｄ．  メチル−｛２−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−エチル｝−アミン
【化１２１】
2007516272.tif 000128
｛２−（４−ブロモ−フェニル）−２−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミンの代わりに［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンを用いること以外は実施例４２Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.48 [M+H]+ 372。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.80 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 4.50 (1H, t), 7.23 (2H, d), 7.50 (4H, t), 7.75 (2H, d), 8.12 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.42 (2H, s), 8.48 (1H, s)。
【０３８１】
実施例４８
メチル−｛２−フェノキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン
４８Ａ．  ［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２２】
2007516272.tif 000129
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルアミノ−エタノール（２．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（１．９０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、この粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、目的生成物を得た（２．１ｇ）。LC/MS: (PS- B3) Rt 3. 16 [M+H]+ 330。
【０３８２】
４８Ｂ．  ［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−フェノキシ−エチル］−メチル−アミン
【化１２３】
2007516272.tif 000130
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５９６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびフェノール（２８５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（３５８μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温、窒素雰囲気下で１７時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次に、この粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、中間体ＢＯＣ保護化合物を得、次に、これをジエチルエーテル（２０ｍｌ）中飽和ＨＣｌ溶液中で２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、目的生成物を遊離塩基として得た（９４ｍｇ）。LC/MS: (PS-B3) Rt 4.04 [M+H]+ 406。
【０３８３】
４８Ｃ．  メチル−｛２−フェノキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン
【化１２４】
2007516272.tif 000131
［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−フェノキシ−エチル］−メチル−アミンの代わりに［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンを用いること以外は実施例４２Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.73 [M-PhO+H]+ 200。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.50 (3H, s), 2.90 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 5.40 (1H, dd), 6.85 (1H, t), 6.90 (2H, d), 7.18 (2H, t), 7.40 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.93 (2H, s)。
【０３８４】
実施例４９
２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチルアミン
４９Ａ．  （４−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノール
【化１２５】
2007516272.tif 000132
０℃、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、４−ブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１２．９７ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、１７時間攪拌した。次に、水（３ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。次に、残渣を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ溶液とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次に、この粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（２．３０ｇ）。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.49 [M-H]+ 297。
【０３８５】
４９Ｂ．  ２−｛２−［（４−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メトキシ］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【化１２６】
2007516272.tif 000133
トルエン（５０ｍｌ）中、（４−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノール（２．３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（１．４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（５６０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物をディーン・スターク条件下で１７時間加熱還流した。冷めたところで、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。次に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（１．９５ｇ）。LC/MS :(PS-B3) Rt 4.07。マスイオンは観測できなかった。
【０３８６】
４９Ｃ．  Ｎ−（２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチル）−フタラミン酸
【化１２７】
2007516272.tif 000134
２−｛２−［（４−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メトキシ］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの代わりに［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンを用いること以外は実施例４２Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (FS-A) Rt 2.85[M-H]+ 474。
【０３８７】
４９Ｄ．  ２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチルアミン
【化１２８】
2007516272.tif 000135
メタノール（６ｍｌ）中、Ｎ−（２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチル）フタラミン酸（２６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１５９μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷めたところで、減圧下で溶媒を除去し、この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（９０：１８：３：２）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、目的生成物を遊離塩基として得た（１２０ｍｇ）。LC/MS: (FL-A) Rt 2.07 [M-NH2CH2CH2O+H]+ 267。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.85 (2H, t), 3.55 (2H, t), 5.45 (1H, s), 7.35-7.40 (6H, m), 7.58 (2H, d), 7.95 (2H, s)。
【０３８８】
実施例５０
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化１２９】
2007516272.tif 000136
ピロリジンの代わりにメチルアミンを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.25 [M+H]+ 366。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.83-1.95 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.02 (2H, dd), 3.52-3.61 (2H, m), 4.02 (1H, t), 7.25 (4H, q), 7.32 (2H, d), 7.55 (2H, d), 8.41 (2H, s)。
【０３８９】
実施例５１
４−｛４−［３−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化１３０】
2007516272.tif 000137
ピロリジンの代わりにメチルアミンを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.18 [M+H]+ 352。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.12-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.85-3.98 (5H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.19 (4H, s), 7.45 (2H, d), 7.83 (2H, s)。
【０３９０】
実施例５２
メチル−｛３−ナフタレン−２−イル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−アミン
【化１３１】
2007516272.tif 000138
２−ナフチルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.26 [M+H]+ 342。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.57-2.70 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 4.32 (1H, t), 7.40-7.52 (5H, m), 7.70 (2H, m), 7.80-7.90 (4H, m), 8.70 (2H, s)。
【０３９１】
実施例５３
ジメチル−（４−｛３−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−フェニル）−アミン
【化１３２】
2007516272.tif 000139
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アニリンマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 1.55 [M+H]+ 335。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.46-2.60 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.27 (6H, s), 4.25 (1H, t), 7.45 (2H, d), 7.60-7.72 (6H, m), 8.50 (2H, s)。
【０３９２】
実施例５４
｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
【化１３３】
2007516272.tif 000140
４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 310。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.40-2.55 (2H, d), 2.70 (3H, s), 2.90-3.0 (2H, m), 4.12 (1H, t), 7.05 (2H, t), 7.32-7.40 (4H, m), 7.63 (2H, d), 8.33 (2H, s)。
【０３９３】
実施例５５
４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１３４】
2007516272.tif 000141
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジンを用い、２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩の代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを用いること以外は実施例１の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.22 [M+H]+ 363。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.52-2.70 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 7.25 (4H, s), 7.37 (2H, d), 7.58 (2H, d), 8.02 (1H, s)。
【０３９４】
実施例５６
３−（４−フェノキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
【化１３５】
2007516272.tif 000142
４−フェノキシフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用い、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.28 [M+H]+ 370.34。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.38-2.46 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, t), 4.03-4.10 (1H, t), 6.94-7.0 (4H, d), 7.08-7.14 (1H, t), 7.30-7.39 (6H, m), 7.55-7.58 (2H, d), 7.90-7.97 (2H, br s), 8.54-8.60 (1H, br s)。
【０３９５】
実施例５７
１−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン
【化１３６】
2007516272.tif 000143
１−（４，４’−ジクロロ−ベンズヒドリル）−ピペラジンの代わりに２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩を用いること以外は実施例１に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.82 [M-H]+ 351.27。1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.0-3.25 (4H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 5.05-5.25 (1H, br s), 7.40-7.50 (2H, d), 7.65-7.83 (6H, m), 8.45 (2H, s)。
【０３９６】
実施例５８
１−メチル−４−｛フェニル−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−［１，４］ジアゼパン
【化１３７】
2007516272.tif 000144
１−［ｐ−クロロジフェニルメチル］−４−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタン二塩酸塩の代わりに２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩を用いること以外は実施例１に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.85 [M+H]+ 347.18。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.25-2.60 (2H, brm), 3.00 (3H, s), 3.40-4.18 (8H, br m), 5.78 (1H, s), 7.40-7.48 (1H, m), 7.49-7.55 (2H, t), 7.75-7.80 (2H, d), 7.82-7.98 (4H, m), 8.32 (2H, s)。
【０３９７】
実施例５９
｛３−（３−クロロ−フェノキシ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
５９Ａ．  １−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オール
(J. Med. Chem, 2004, 47, 3924-3926)
【化１３８】
2007516272.tif 000145
テトラヒドロフラン（９ｍｌ）および水（０．５８ｍｌ）中、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、水を注意深く添加することで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.07 [M+H]+イオン化なし。
【０３９８】
５９Ｂ．  ［３−４−ブロモ−フェニル］−３−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−クロリド
【化１３９】
2007516272.tif 000146
実施例４８Ｂで示した手順に従い、３−クロロフェノールを１−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オールと反応させて標題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０３９９】
５９Ｃ．  ［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミン
【化１４０】
2007516272.tif 000147
エタノール（４ｍｌ）中３３％メチルアミン中、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−クロリドの溶液を、ＣＥＭマイクロ波にて、出力５０Ｗを用いて１００℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を、メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸイオン交換カラムで精製した。生成物を、ＳＰ４ビオテージを用い、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（９０：１８：３：２）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物をを得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.42 [M+H]+ 356.19。
【０４００】
５９Ｄ．  ｛３−（３−クロロ−フェノキシ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
【化１４１】
2007516272.tif 000148
実施例１で示した手順に従い、［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.80 [M+H]+ 342.26。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.19-2.30 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.10-3.28 (2H, m), 5.40-5.47 (1H, m), 6.80-6.88 (1H, d), 6.88-6.94 (1H, d), 6.96 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, t), 7.38-7.45 (2H, d), 7.57-7.65 (2H, d), 7.98 (2H, s)。
【０４０１】
実施例６０
メチル−｛２−フェニル−２−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミン
６０Ａ．  ６−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチノニトリル
【化１４２】
2007516272.tif 000149
エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）中、６−クロロ−ニコチノニトリル（０．２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸＊（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍｌ）中、炭酸ナトリウム（０．３６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素で脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、その後、ＣＥＭマイクロ波にて１３５℃で３０分間（出力５０Ｗ）で加熱した。反応物を水と酢酸エチルとで分液し、水相を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、有機抽出液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。粗生成物を少量のメタノールに懸濁し、白色沈殿を濾過し、標題化合物を得た（０．３２ｇ、収率５３％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 4.52 [M+H]+ 427.26。
＊この出発材料はＥＰ１３８２６０３Ａ１に記載の方法により製造することができる。
【０４０２】
６０Ｂ．  （４−クロロ−フェニル）−［６（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【化１４３】
2007516272.tif 000150
乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中、６−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチノニトリル（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロベンゼンマグネシウムブロミド（１．５２ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、この反応混合物を窒素下で１６時間攪拌した。この反応物を、２Ｎ  ＨＣｌを加えることで急冷してｐＨ２以下とし、１時間攪拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１５：８５）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（０．４９ｍｇ、収率７７％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 4.45 [M+H]+ 540.30, 542.28。
【０４０３】
６０Ｃ．  ｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ビニル｝−メチル−（１−フェニル−エチル）−アミン
【化１４４】
2007516272.tif 000151
−１５℃にて、乾燥テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中、（Ｒ）（ジフェニル−ホスフィノイルメチル）−メチル−（１−フェニル−エチル）−アミン＊（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．４７ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。１５分後、テトラヒドロフラン（０．９ｍｌ）中、（４−クロロ−フェニル）−［６−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］メタノン（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を−１５℃でさらに３０分間攪拌した後、１時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を水で急冷し、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
＊この出発材料は、Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 1309-1316に記載の方法によって製造することができる。
【０４０４】
６０Ｄ．  メチル−｛２−フェニル−２−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミン
【化１４５】
2007516272.tif 000152
エタノール中、｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ビニル｝−メチル−（１−フェニル−エチル）−アミンの溶液に、活性炭上１０重量％のパラジウムを加え、この反応混合物を１７時間水素雰囲気に置いた。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、母液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（２４０：２０：３：２）〜ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（９０：１８：３：２）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 1.59 [M+H]+ 293.18。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.25 (2H, s), 4.15-4.20 (1H, t), 7.10-7.18 (1H, m), 7.25 (4H, m), 7.45 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.80 (1H, s), 8.38 (1H, s)。
【０４０５】
実施例６１
４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−イミダゾール−１−イル−プロピル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
６１Ａ．  １−（４−ブロモ−フェニル）−３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−オール
【化１４６】
2007516272.tif 000153
ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）中、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オール＊（１．５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２３ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した後、水と酢酸エチルとで分液した。有機抽出液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、メタノール：ジクロロメタン（２：９８）〜メタノール：ジクロロメタン（６：９４）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（０．７５ｇ、収率４４％）。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.48[M+H]+ 281.14, 283.11。
＊この出発材料は、実施例４３Ａに記載の方法によって製造することができる。
【０４０６】
６１Ｂ．  １−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【化１４７】
2007516272.tif 000154
実施例４２Ｂで示した手順に従い、クロロベンゼン（５ｍｌ）を１−（４−ブロモ−フェニル）−３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−オール（０．４１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（０．３７ｇ、収率６７％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.40 [M+H]+ 375.16, 377.17。
【０４０７】
６１Ｃ．  ４−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−３−イミダゾール−１−イル−プロピル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化１４８】
2007516272.tif 000155
実施例１で示した手順に従い、１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 363.28。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.55-2.70 (2H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.10-7.60 (9H, m), 7.65 (1H, s), 7.90-8.00 (2H, d)。
【０４０８】
実施例６２
４−［４−（３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
６２Ａ．  １−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェノキシ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
【化１４９】
2007516272.tif 000156
実施例４８Ｂで示した手順に従い、フェノールを１−（４−ブロモ−フェニル）−３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−オール＊と反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.30 [M+H]+ 357.26, 359.27。
＊この出発材料は、実施例４７Ａに記載の方法によって製造することができる。
【０４０９】
６２Ｂ．  ４−［４−（３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【化１５０】
2007516272.tif 000157
実施例１で示した手順に従い、１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェノキシ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 345.30。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.30-2.55 (2H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 5.10-5.15 (1H, m), 6.80-6.90 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, t), 7.25 (1H, s), 7.35-7.40 (2H, d), 7.55-7.60 (2H, d), 7.85 (1H, s), 7.95 (2H, s)。
【０４１０】
実施例６３
４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノール
【化１５１】
2007516272.tif 000158
フェノールの代わりにクロロベンゼンを用いること、および溶媒としてニトロベンゼンを用いること以外は実施例１４に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A3) Rt 5.07 [M+H]+ 320。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.97 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.68 (2H, d), 2.840 (4H, bs), 2.376 (4H, bs)。
【０４１１】
実施例６４
１−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン
【化１５２】
2007516272.tif 000159
実施例５７に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS: (PS-A3) Rt 6.38 [M+H]+ 319。
1H NMR (Me-d3-OD) δ 8.53 (2H, s), 7.90 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.40-7.30 (3H, m), 5.70 (1H, s), 3.68 (4H, bs), 3.51-3.48 (4H, m)。  
【０４１２】
実施例６５
｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
６５Ａ．  ［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１５３】
2007516272.tif 000160
０℃にて、アセトン（４ｍｌ）中、３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸＊（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（１．６ｍｌ）中トリエチルアミン（５６１μｌ、４．０２ｍｍｏｌ）およびアセトン（１．６ｍｌ）中クロロギ酸エチル（４４３μｌ、４．６４ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応物を室温まで温め、３０分間攪拌した後、再び０℃に冷却し、水（１．６ｍｌ）中アジ化ナトリウム（４０２ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色溶液を４５分間攪拌した後、  水（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を無水トルエン（１２ｍｌ）に溶解した後、ベンジルアルコール（５６７μｌ、９．２７ｍｍｏｌ）を加え、４０分間８０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）を加えた。有機液を分離し、さらなる重炭酸溶液（５０ｍｌ）、塩酸（２Ｎ、１００ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油（５：９５）〜（１５：８５）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（５９４ｍｇ、４５％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.18。イオン化なし。
＊この出発材料は、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用い、実施例８Ａ〜８Ｃに記載の方法によって製造することができる。
【０４１３】
６５Ｂ．  ｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１５４】
2007516272.tif 000161
実施例１で示した手順に従い、［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]+ 416。
【０４１４】
６５Ｃ．  ｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化１５５】
2007516272.tif 000162
０℃、窒素下、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（４３９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（５．３ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、５１時間攪拌し、水（５ｍｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、５ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）で急冷した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍｌ）。合わせた有機液を飽和ブライン水溶液で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（１２０：１５：３：２）〜（９０：１８：３：２）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して標題化合物を得、次に、これを塩酸塩に変換した（１００ｍｇ、３２％）。LC/MS: (PS-A2) Rt 1.87 [M+H]+ 296。1H NMR (Me-d3-OD) δ 8.20 (2H, s), 7.57 (2H, d), 7.34-7.29 (4H, m), 7.02 (2H, t), 4.32 (1H, t), 3.67 (2H, d), 2.65 (3H, s)。
【０４１５】
実施例６６｛２−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化１５６】
2007516272.tif 000163
３−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例６５に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A3) Rt 4.92 [M+H]+ 312。1H NMR (Me-d3-OD) δ 8.50 (2H, s), 7.63 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.30-7.20 (3H, m), 4.40 (1H, t), 3.70 (2H, d), 2.65 (3H, s)。
【０４１６】
実施例６７
４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
６７Ａ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５７】
2007516272.tif 000164
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−フェノール＊の代わりに４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−フェノールを用いること以外は実施例４７Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を得た。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.45 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.11 (2H, d), 6.68 (2H, d), 3.35-3.18 (4H, m), 2.31-2.20 (4H, m), 1.38 (9H, s)。
＊この出発材料は、実施例６３に記載の方法によって製造することができる。
【０４１７】
６７Ｂ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ−ブチルエステル
【化１５８】
2007516272.tif 000165
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（２００μｌ）および炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｄ（商標）マイクロ波にて、出力５０Ｗを用い、５０℃で３０分間加熱した。この反応物を水酸化ナトリウム（２Ｎ、４ｍｌ）に注ぎ、５分間攪拌した後、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油（２５：７５）〜（５０：５０）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（８２ｍｇ）。LCMS: (PS-A2) Rt 4.00 [M+H]+ 490。
【０４１８】
６７Ｃ．  ４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化１５９】
2007516272.tif 000166
実施例１で示した手順に従い、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）に置き換え、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 3.27 [M+H]+ 478。
【０４１９】
６７Ｄ．  ４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化１６０】
2007516272.tif 000167
ジクロロメタン（１ｍｌ）中、４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン（８７ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。室温で３０分後、この反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した後、塩酸（２Ｎ、２×２０ｍｌ）に抽出した。合わせた水性画分を酢酸エチルで洗浄した後、塩基性化し（２Ｎ  ＮａＯＨ）、その後、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）に抽出し戻した。合わせた有機液を飽和ブライン溶液で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物を得た（６６ｍｇ）。LCMS: (PS-A3) Rt 6.08 [M+H]+ 378。1H NMR (Me-d3-OD) δ 7.92 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.13 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.94 (4H, bs), 2.44 (4H, bs)。
【０４２０】
実施例６８
４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
６８Ａ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６１】
2007516272.tif 000168
ピリジン（１ｍｌ）中、３−メトキシプロパノール（１９１μｌ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化トシル（５７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で５．５時間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸（２Ｎ、３×１０ｍ１）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。この液体を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、無色の油状物を得た（６００ｍｇ）。この油状物をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、この溶液に炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＊（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。冷めたところで、水（２０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。合わせた有機液をブライン（１０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、１０〜２０％の酢酸エチル／石油の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（１３ｍｇ）。LCMS: Rt 4.20 [M+H]+ 504。
＊この出発材料は、実施例６７Ａに記載の方法によって製造することができる。
【０４２１】
６８Ｂ．  ４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化１６２】
2007516272.tif 000169
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−（４−ブロモ−フェニル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いること以外は実施例６７Ｃおよび６７Ｄに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS: Rt 6.65 [M+H]+ 392。1H NMR (Me-d3-OD) δ 7.94 (2H, s), 7.57 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 6.91 (2H, d), 4.04 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.34-3.33 (5H, m), 3.24-3.22 (4H, m), 2.67-2.66 (4H, m)
【０４２２】
実施例６９
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオンアミド
【化１６３】
2007516272.tif 000170
３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例９Ａおよび９Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A3) Rt 9.82 [M+H]+ 360.14, 362.12。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.90-3.00 (2H, d), 4.50-4.60 (1H, t), 7.10-7.30 (3H, m), 7.40-7.45 (2H, d), 7.50-7.55 (2H, d), 7.85-8.05 (2H, br s)。
【０４２３】
実施例７０
２−（４−｛２−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノキシ）−イソニコチンアミド
【化１６４】
2007516272.tif 000171
２−クロロ−４−シアノピリジンの代わりに２−クロロピラジンを用いること以外は実施例４７に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.27 [M+H]+ 414。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.45 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 4.25 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.30-7.38 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.95 (2H, s), 8.22 (1H, d)。
【０４２４】
実施例７１
｛２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化１６５】
2007516272.tif 000172
４−クロロフェノールの代わりにフェノールを用いること以外は実施例４８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A3) Rt 2.29 [M-ClPhO+H]+ 200。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.50 (3H, s), 2.86 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 5.35 (1H, dd), 6.89 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.93 (2H, s)。
【０４２５】
実施例７２
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−プロパン−１−オール
【化１６６】
2007516272.tif 000173
３−アミノプロパン−１−オールの代わりにジメチルアミンを用いること以外は実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 356。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.87 (2H, 五重項), 1.98 (AcOH, s), 3.23 (2H, t), 3.68 (2H, t), 3.75 (2H, dd), 4.4 (1H, t), 7.36 (2H, d), 7.4 (4H, s), 7.62 (2H, d), 7.97 (2H, s)。
【０４２６】
実施例７３
２−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−エタノール
【化１６７】
2007516272.tif 000174
２−アミノエタン−１−オールの代わりにジメチルアミンを用いること以外は実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 342。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.98 (AcOH, s), 3.10 (2H, s), 3.69 (2H, dd), 3.78, (2H, t), 4.39 (1H, t), 7.36 (2H, d), 7.38 (4H, s), 7.61 (2H, d), 7.97 (2H, s)。
【０４２７】
実施例７４
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−シクロプロピルメチル−アミン
【化１６８】
2007516272.tif 000175
シクロプロピルメチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いること以外は実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 352。1H NMR (Me-d3-OD) δ -0.4-0.3 (2H, m), 0.35-0.40 (2H, m), 0.78-0.87 (1H, m), 2.42 (2H, d), 3.15-3.25 (2H, m), 4.11 (1H, t), 7.16-7.27 (6H, m), 7.45 (2H, d), 7.82, (2H, s)。
【０４２８】
実施例７５
メチル−［２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−エチル］−アミン
【化１６９】
2007516272.tif 000176
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いること、および｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン＊とカップリングさせること以外は実施例１に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.42 [M+H]+ 355。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.94 (AcOH, s), 2.72 (3H, s), 3.73 (2H, d), 4.46 (1H, t), 7.41 (2H, d), 7.51-7.56 (3H, m), 7.63 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.96 (2H, s), 8.10 (1H, dt), 8.53 (1H, dd), 8.80 (1H, d)。
＊この出発材料は、実施例２１に記載の方法によって製造することができる。
【０４２９】
実施例７６
４−｛３−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−フェノール
【化１７０】
2007516272.tif 000177
４−アニシルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得ることができる。LC/MS: (PS-A2) Rt 1.82 [M+H]+ 308。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.92 (AcOH, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.86-2.92 (2H, m), 3.96 (1H, t), 6.75 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.93 (2H, d)
【０４３０】
実施例７７
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
【化１７１】
2007516272.tif 000178
４−アニシルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること、およびまたアンモニア（メタノール中２Ｍ）の代わりにメチルアミンを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt1.82 [M+H]+ 308。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.23-2.32 (2H, m), 2.74 (2H, dd), 3.65 (3H, s), 3.89 (1H, t), 6.77 (2H, d), 7.11 (2H, s), 7.17 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.71 (2H, s), 8.41 (HCO2H, br s)。
【０４３１】
実施例７８
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
７８Ａ．  ４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化１７２】
2007516272.tif 000179
触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いること以外は実施例１で示した手順に従い、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩を３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸
＊と反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.78分[M+H]+ 594。
＊この出発材料は、ＥＰ１３８２６０３に記載の方法によって製造することができる。
【０４３２】
７８Ｂ．  ４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化１７３】
2007516272.tif 000180
５Ｎ塩酸（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン（１７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４０分間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去した後、得られた溶液を２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、エーテルで洗浄した。水相を、水酸化ナトリウムペレットを加えることで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンの勾配（５％〜７．５％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。その生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得、これをその二塩酸塩に変換した（８４ｍｇ、８０％）。LCMS (PS-A3) Rt 6.86分[M+H]+ 352。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.55 (3H, s), 2.70-2.75 (4H, m), 3.22-3.27 (4H, m), 7.35-7.41 (4H, m), 7.47-7.54 (4H, m), 8.32 (2H, s)。
【０４３３】
実施例７９
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−モルホリン
７９Ａ．  ２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−オキシラン
【化１７４】
2007516272.tif 000181
水素化ナトリウム（油中６０％分散物、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を窒素下に置いた後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。１５分後、ヨウ化トリメチルスルホニウム（０．６６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を固体として加え、そのさらに３０分後、（４−クロロ−フェニル）−（４−ヨード−フェニル）−メタノンを加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、１：２水／ブライン、水およびブライン（×２）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を得（１．０１ｇ、９７％）、これをさらに精製することなく用いた。LCMS (PS-A2) Rt 4.07分[M-H]- 355。
【０４３４】
７９Ｂ．  １−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノール
【化１７５】
2007516272.tif 000182
イソプロパノール（５ｍＬ）中、２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−オキシラン（０．６０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で７２時間維持した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸カリウム溶液／水（１：９）で洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（７０１ｍｇ、定量的）。LCMS (PS-A2) Rt 2.29分[M+H]+ 418, [M-H2O+H]+ 400。
【０４３５】
７９Ｃ．  ２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−モルホリン
【化１７６】
2007516272.tif 000183
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノール（７０１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中０．５％のトリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（２９０ｍｇ、４３％）。LCMS (PS-A2) Rt 2.40分[M+H]+ 400。
【０４３６】
７９Ｄ．  ２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−モルホリン
【化１７７】
2007516272.tif 000184
触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いること以外は実施例１で示した手順に従い、２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−モルホリンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS (PS-A3) Rt 6.88分 [M+H]+ 340。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.84-2.88 (2H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.40 (4H, 見掛け d), 7.56 (2H, d), 7.92 (2H, br.s)。
【０４３７】
実施例８０
（４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸および（４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
８０Ａ．  ｛４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
【化１７８】
2007516272.tif 000185
フェノキシ酢酸エチルの代わりにクロロベンゼンを用いること、および溶媒としてニトロベンゼンを用いること以外は実施例４２Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-A2) Rt 2.37分[M+H]+ 418。
【０４３８】
８０Ｂ．  （４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸および（４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
【化１７９】
2007516272.tif 000186
触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いること、および８０℃で３０分間加熱すること以外は実施例１で示した手順に従い、｛４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物の混合物を得た。後処理としては、塩基性水性抽出液を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した（×２）後、これらの有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを水から再結晶させ、（４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸を得た（１２ｍｇ、５％）。LCMS (PS-A3) Rt 5.33分[M+H]+ 378。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22-2.26 (4H, m), 2.67-2.71 (4H, m), 4.65 (2H, s) 6.67 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.96 (2H, br.s)。
塩基に抽出されなかった物質は、メタノール中で放置すると単一の化合物、｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルに変換した。これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（１８ｍｇ、７％）。LCMS (PS-A3) Rt 6.13分[M+H]+ 392。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.34-2.45 (4H, m), 2.87 (4H, 見掛け t), 3.75 (3H, s), 6.83 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.89 (2H, s)。
【０４３９】
実施例８１
４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
８１Ａ．  ４−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン
【化１８０】
2007516272.tif 000187
ヨードベンゼンの代わりにクロロベンゼンを用いること以外は実施例４２Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-A2) 2.68分 [M+H]+ 398。
【０４４０】
８１Ｂ．  ４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾニトリル
【化１８１】
2007516272.tif 000188
ＤＭＦ中、４−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジンおよびシアン化銅（Ｉ）の混合物を窒素下、１４０℃で６時間加熱した後、冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、濃アンモニアとブラインの混合物で洗浄し（×５）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、メタノール中２Ｍのアンモニアおよびジクロロメタンの勾配（５％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により部分精製し、標題化合物を得た（４６ｍｇ、＜１６％）。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LCMS (PS-A2) Rt 2.39分[M+H]+ 297。
【０４４１】
８１Ｃ．  ４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
【化１８２】
2007516272.tif 000189
触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いること、および１００℃で１５分間加熱すること以外は実施例１で示した手順に従い、４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾニトリルを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS (PS-A3) Rt 6.68分[M+H]+ 329。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.65-2.73 (4H, m), 2.77-2.85 (4H, m), 3.75 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.42 (2H, br.s)。
【０４４２】
実施例８２｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
８２Ａ．  ビス−（４−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化１８３】
2007516272.tif 000190
ビス−（４−クロロ−フェニル）−酢酸（４．３３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（５滴）を加えた。１日後、この反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることで急冷した後、有機溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと５０％飽和炭酸カリウム溶液とで分液した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、１０％酢酸エチル／石油で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（３．５７ｇ、７８％）。LCMS (PS-B3) Rt 3.79分、イオン化なし。1H NMR (CDCl3) δ 3.74 (3H, s), 4.96 (1H, s), 7.20-7.23 (4H, m), 7.28-7.32 (4H, m)。
【０４４３】
８２Ｂ．  ２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１８４】
2007516272.tif 000191
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、ビス−（４−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却した。ＬＤＡの溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ）を５分間かけて加えた後、さらに２０分後、ヨードメタン（０．６３ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、この反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで急冷し、室温まで温めた後、真空濃縮して有機溶媒を除去した。この混合物を酢酸エチル／石油１：４で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、酢酸エチル／石油の勾配（１％〜２％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（２１０ｍｇ、１７％）。LCMS (PS-B3) Rt 4.01分、イオン化なし。1H NMR (CDCl3) δ 1.88 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.11-7.14 (4H, m), 7.26-7.30 (4H, m)。
【０４４４】
８２Ｃ．  ２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【化１８５】
2007516272.tif 000192
ＴＨＦ／水／メタノール（１：１：１、１８ｍＬ）中、２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５日間攪拌した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ塩酸とで分液した後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物（１８６ｍｇ、９３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS (PS-B3) Rt 2.40分 [M-CO2H]- 249。
【０４４５】
８２Ｄ．  ２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【化１８６】
2007516272.tif 000193
２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸の代わりに３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸を用いること以外は実施例８Ｄに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-B3) Rt 3.40分 [M+H]+ 308。
【０４４６】
８２Ｅ．［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン
【化１８７】
2007516272.tif 000194
２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの代わりに３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを用いること以外は実施例８Ｅに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (FL-A) Rt 2.35分[M+H]+ 294。
【０４４７】
８２Ｆ．  ｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
【化１８８】
2007516272.tif 000195
実施例１で示した手順に従い、［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS (PS-A3) Rt 6.94分 [M+H]+ 326。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.86 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.89 (2H, s), 7.26-7.33 (4H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.35 (2H, s)。
【０４４８】
実施例８３
１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール
【化１８９】
2007516272.tif 000196
メチルアミンの代わりにエタノールアミンを用いること以外は実施例７９Ａ、７９Ｂおよび７９Ｄに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-A3) Rt 5.28分[M+H]+ 328, [M-H2O+H]+ 310。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.38 (3H, s), 3.34 (2Ha s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.41-7.46 (4H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 7.92 (2H, s)。
【０４４９】
実施例８４
２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール
８４Ａ．  ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
【化１９０】
2007516272.tif 000197
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−オキシラン＊（５７１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（３４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブライン（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、酢酸エチル／石油の勾配（２．５％〜１００％）、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（２７３ｍｇ、３４％）。LCMS (PS-A2) Rt 3. 22分[M+H]+ 504。
＊この出発材料は、実施例７９Ａに記載の方法によって製造することができる。
【０４５０】
８４Ｂ．  Ｎ−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−フタラミン酸
【化１９１】
2007516272.tif 000198
触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いること以外は実施例１で示した手順に従い、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS (PS-A2) Rt 2.62分[M-H]- 460。
【０４５１】
８４Ｃ．  ２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール
【化１９２】
2007516272.tif 000199
Ｎ−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−フタラミン酸の代わりにＮ−（２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチル）フタラミン酸を用いること以外は実施例４９Ｄに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-A3) Rt 6.29分[M-H2O+H]+ 296。1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.29-3.38 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.41-7.46 (4H, m), 7.55 (2H, d), 7.94 (2H, s)。
【０４５２】
実施例８５
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化１９３】
2007516272.tif 000200
１，２−ジクロロベンゼンの代わりにクロロベンゼンを用いること以外は実施例１４に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-B4) Rt 7.20分[M+H]+ 372。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.62-2.69 (2H, m), 2.73-2.81 (2H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 7.34 (1H, dd), 7.46-7.52 (3H, m), 7.53 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.56 (2H, s)。
【０４５３】
実施例８６
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化１９４】
2007516272.tif 000201
２−クロロアニソールの代わりにクロロベンゼンを用いること以外は実施例１４に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-B4) Rt 6.24分[M+H]+ 368。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.62-2.75 (4H, m), 3.23 (4H, 見掛け t), 3.86 (3H, s), 7.06 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.57 (2H, s)。
【０４５４】
実施例８７
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
８７Ａ．  ４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９５】
2007516272.tif 000202
窒素下、４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの溶液（１５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）に加えた。２４時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、有機溶媒を真空下で除去した。この混合物を酢酸エチルで抽出した後、この抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、酢酸エチル／石油の勾配（０％〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（５１１ｍｇ、３０％）。1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.48 (9H, s), 1.67 (2H, br.d), 1.92 (2H, td), 3.16-3.29 (2H, m), 3.99 (2H, br.d), 7.27 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 7.42 (1H, t)。
【０４５５】
８７Ｂ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン
【化１９６】
2007516272.tif 000203
ブロモベンゼンの代わりにクロロベンゼンを用いること以外は実施例４２Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-A2) Rt 2.43分[M+H]+ 368。
８７Ｃ．  ４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化１９７】
2007516272.tif 000204
触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いること以外は実施例１で示した手順に従い、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS (PS-A3) Rt 7.11分[M+H]+ 356。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.62-2.80 (4H, m), 3.18-3.30 (溶媒と一部重複, 4H, m), 7.23 (1H, t), 7.34-7.39 (1H, m), 7.22 (1H, dd), 7.30 (1H, dd), 7.43-7.49 (3H, m), 7.71 (2H, d), 8.55 (2H, s)。
【０４５６】
実施例８８
４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸
８８Ａ．  ４−（４−カルボキシ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９８】
2007516272.tif 000205
窒素下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｘｔ−ブチルエステル＊（８８８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．５ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下し、混合物をこの温度で２５分間維持した。二酸化炭素ガス（ドライアイスから発生させ、塩化カルシウムペレットのカラムを通して乾燥させたもの）をこのアニオン溶液に８０分間通じた後、この混合物を室温まで温めた。溶媒を真空下で除去した後、残渣を１Ｎ塩酸とジエチルエーテルとで分液した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。合わせた水相をさらに酢酸エチルで抽出し、この抽出液もまた乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エーテル抽出液と合わせ、濃縮し、４−（４−カルボキシ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８８９ｍｇ）。LCMS (PS-A2) Rt 3.52分[M-tBu+H]+ 360。
＊この出発材料は、実施例１４Ａ、その後、実施例４８Ａに記載の方法によって製造することができる。
【０４５７】
８８Ｂ．  ４−（４−カルボキシ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９９】
2007516272.tif 000206
実施例１で示した手順に従い、４−（４−カルボキシ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物した。LCMS (PS-A2) Rt 2.92分[M+H]+ 448。
【０４５８】
８８Ｃ．  ４−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸
【化２００】
2007516272.tif 000207
４−（４−カルボキシ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２ｍＬ）に溶解した。２４時間後、この混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を塩酸塩として得た（２２ｍｇ、９０％）。
LCMS (PS-A3) Rt 5.22分[M+H]+ 348。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.70-2.82 (4H, m), 3.26 (4H, 見掛け t), 7.46 (2H, d), 7.51 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.47 (2H, s)。
【０４５９】
実施例８９
４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４［４，４’］ビピリジニル
８９Ａ．  ４−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０１】
2007516272.tif 000208
窒素下、トルエン（１０ｍＬ）中、ビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＊（１．５４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却した。４−（４−クロロ−ベンジル）−ピリジン（１．３０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を２分間かけて加えた。この混合物を０℃で３．５時間攪拌した後、室温まで温め、さらに２０時間攪拌した。メタノールを加えた後、この混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸（×３）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中２Ｍメタノールアンモニアの勾配（１％〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。５０％酢酸エチル／石油で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により第二の精製を行い、標題化合物を得た（１６ｍｇ、０．７％）。LCMS (PS-A2) Rt 2.65分[M+H]+ 373。
＊この出発材料は、J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, p3444-3450に記載の方法によって製造することができる。
【０４６０】
８９Ｂ．  ４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル
【化２０２】
2007516272.tif 000209
実施例１で示した手順に従い、４−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させた後、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た。LCMS (PS-B4) Rt 4.28分[M+H]+ 305。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.76 (2H, br.t), 3.01 (2H, br.d), 3.24 (2H, br.t), 3.39 (2H, br.d), 7.58 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.17 (2H, d), 8.37 (2H, s), 8.82 (2H, d)。
【０４６１】
実施例９０
３−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
【化２０３】
2007516272.tif 000210
３−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること、およびアンモニアの代わりにメチルアミンを用いること以外は実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-B3) Rt 2.60分[M+H]+ 312。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.44 (2H, 見掛け qd), 2.87 (2H, dd), 4.14 (1H, t), 7.24 (1H, dt), 7.27-7.33 (2H, m), 7.34 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.58 (2H, s)。
【０４６２】
実施例９１
２−メチルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール
【化２０４】
2007516272.tif 000211
（４−ブロモ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−メタノンの代わりに（４−クロロ−フェニル）−（４−ヨード−フェニル）−メタノンを用いること以外は実施例８３に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-A) Rt 1.79 [M+H]+ 339。1H NMR (Me-d3-OD) δ 8.27 (2H, d), 7.98 (2H, s), 7.80 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.52 (2H, d), 4.00 (2H, dd), 2.73 (3H, s) - CH(OH) シグナルはウォーターピーク下にあると推測される。
【０４６３】
実施例９２
２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
【化２０５】
2007516272.tif 000212
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルアミノ−エタノールの代わりに２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノールを用いること、およびクロロベンゼンの代わりに２−クロロアニソールを用いること以外は実施例８７Ｂおよび実施例４２Ｃに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-B3) Rt 2.55 [M+H]+ 328.20。1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.65-3.70 (2H, d), 3.90 (3H, s), 4.30-4.35 (1H, t), 7.05-7.10 (1H, d), 7.30-7.35 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.45-7.50 (2H, d), 7.70-7.75 (2H, d), 8.60 (2H, s)。
【０４６４】
実施例９３
２−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
９３Ａ．  ２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−エチルアミン
【化２０６】
2007516272.tif 000213
２−アミノ−１，１−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタノール（２９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をピリジン−ＨＦ（２ｍｌ）に冷却しながら溶解した。２４時間後、この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に希釈し、ＤＣＭで抽出した（×３）。各抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、合わせて濃縮し、残渣を、酢酸エチル中０．５％トリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（１９２ｍｇ、６５％）。LCMS (PS-B3) Rt 3.34分[M-F-]+ 266。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.41 (2H, d), 7.39-7.46 (8H, m)。
【０４６５】
９３Ｂ．  ２−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
【化２０７】
2007516272.tif 000214
ＣＥＭマイクロ波で出力３００Ｗを用い、１００℃で５分間加熱を行うこと以外は実施例１で示した手順に従い、２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−エチルアミンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS (PS-B4) Rt 6.69分 [M-F-]+ 296。1H NMR (Me-d3-OD) δ 4.04 (2H, d), 7.47-7.55 (6H, m), 7.77 (2H, d), 8.41 (2H, d)。
【０４６６】
実施例９４
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピルアミン
【化２０８】
2007516272.tif 000215
６−クロロ−ニコチノニトリルの代わりに６−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドを用いること、および３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸の代わりに１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を用いること以外は実施例６０に記載の手順に従い、その後、実施例８に記載の手順に従い、標題化合物を得ることができた。
【０４６７】
実施例９５
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
【化２０９】
2007516272.tif 000216
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いること以外は実施例８７に記載の手順に従い、標題化合物を得ることができた。
【０４６８】
実施例９６
４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン
【化２１０】
2007516272.tif 000217
クロロベンゼンの代わりに１−クロロ−２−フルオロベンゼンを用いること以外は実施例１４に記載の手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０４６９】
実施例９７
１−｛（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン
９７Ａ．  （４−クロロ−フェニル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノール
【化２１１】
2007516272.tif 000218
市販のクロロフェニルマグネシウムブロミドと３，４−ジクロロベンズアルデヒドを、J. Medicinal Chem., (2000), 43(21), 3878-3894に記載の方法に従ってともに反応させ、標題化合物を得ることができる。
【０４７０】
９７Ｂ．  １，２−ジクロロ−４−［クロロ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ベンゼン
【化２１２】
2007516272.tif 000219
実施例９７Ａの生成物を、Organic Letters, (2003), 5(8), 1167-1169に記載の方法に従い、ＳＯ２Ｃｌ２と反応させ、標題化合物を得ることができる。
【０４７１】
９７Ｃ．  １−｛（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ピペラジン
【化２１３】
2007516272.tif 000220
標題化合物は、Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi (2002), 12(3), 125-129に記載の方法および条件を用いることで、実施例９７Ｃの化合物から製造することができる。
【０４７２】
実施例９８
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
【化２１４】
2007516272.tif 000221
実施例４２Ｂにおいてクロロベンゼンの代わりに１，２−ジクロロ−ベンゼンを用いること以外は実施例４２に記載の手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０４７３】
実施例９９
｛２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化２１５】
2007516272.tif 000222
工程４２Ｂにおいてクロロベンゼンの代わりに２−クロロアニソールを用いること以外は実施例４２に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS- A2) Rt 2.03[M+H]+ 342。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.45 (3H, s), 3.22 (2H, d), 3.85 (3H, s), 4.15 (1H, t), 7.04 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.27-7.34 (3H, m), 7.55 (2H, d), 7.92 (2H, s)。
【０４７４】
実施例１００
４−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化２１６】
2007516272.tif 000223
メチルアミンの代わりにアゼチジンを用いること以外は実施例４２Ａに記載の手順に従い、また、実施例４５の手順に従い、標題化合物を得ることができた。
【０４７５】
実施例１０１
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピルアミン
【化２１７】
2007516272.tif 000224
工程６１Ａにおいてイミダゾールの代わりにカリウムフタルイミドを用いること、および６１Ｂにおいてクロロベンゼンの代わりに１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンを用いること以外は実施例６１に記載の手順に従い、その後、実施例８４Ｂおよび８４Ｃで示した条件下でフタロイル保護基を除去することで、標題化合物を製造することができる。
【０４７６】
実施例１０２
｛３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピル｝−メチル−アミン
【化２１８】
2007516272.tif 000225
実施例６１Ａにおいてイミダゾールの代わりにメチルアミンを用いること、および実施例６１Ｂにおいてクロロベンゼンの代わりに１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンを用いること以外は実施例６１に記載の手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０４７７】
実施例１０３
１−［（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン
１０３Ａ．  （３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノール
【化２１９】
2007516272.tif 000226
標題化合物は、３，４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いること以外は実施例９７Ａの方法を用いて製造することができる。
【０４７８】
１０３Ｂ．  ２−クロロ−４［クロロ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−メトキシ−ベンゼン
【化２２０】
2007516272.tif 000227
実施例１０３Ａのヒドロキシ化合物は、実施例９７Ｂの方法に従って標題のクロロ化合物に変換することができる。
【０４７９】
１０３Ｃ．  １−［（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン
【化２２１】
2007516272.tif 000228
標題化合物は、実施例１０３Ｂの生成物から実施例９７Ｃの方法に従って製造することができる。
【０４８０】
実施例１０４
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチルアミン
【化２２２】
2007516272.tif 000229
２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩の代わりにＣ，Ｃ−ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチルアミンを用いること以外は実施例１に記載の手順に従い、標題化合物を得ることができた。
【０４８１】
実施例１０５
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
１０５Ａ．  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化２２３】
2007516272.tif 000230
２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは、実施例２１ａの方法を用い、市販の対応するカルボン酸とメチルアミンを反応させることで製造した。このＮ−メチル−アセトアミド化合物を次に、実施例１に記載の方法により標題化合物に変換した。LCMS (PS-B3) Rt 4.21分, m/z [M+H]+ 582。
【０４８２】
１０５Ｂ．  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アセタミド
【化２２４】
2007516272.tif 000231
実施例１０４Ａのトリチル保護化合物を実施例６０Ｄに記載の方法により脱保護し、標題化合物を得た。LCMS (PS-B3) Rt 2.41分; m/z [M+H]+ 340。1H NMR (メタノール-d4) δ 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 4.95 (1H, s), 7.29-7.34 (6H, m), 7.41 (2H, d), 7.69 (1H, s)。
【０４８３】
１０５Ｃ．  ｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
【化２２５】
2007516272.tif 000232
実施例２０Ｂに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-B3) Rt 2.8分; m/z [M+H]+ 326。1H NMR (メタノール-d4) δ 2.52 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.80 (2H, d), 4.46 (1H, t), 7.41 (4H, s), 7.49 (2H, d), 7.54 (2H, d), 8.24 (1H, s)。
【０４８４】
生物活性
実施例１０６
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物のＰＫ阻害活性を、Upstate Biotechnology（１４−４４０）製のＰＫＡ触媒ドメインおよびこれもUpstate Biotechnology製（１２−２５７）の、基質としての９残基ＰＫＡ特異的ペプチド（ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ）を用いて試験した。２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、４０μＭ  ＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび５μＭ基質を含むバッファー中、終濃度１ｎＭの酵素を用いる。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液にＤＭＳＯ終濃度２．５％で加える。この反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて反応を急冷する。次に、組み込まれなかったγ３３Ｐ−ＡＴＰを、ミリポアＭＡＰＨフィルタープレート上のリン酸化タンパク質から分離する。これらのプレートを洗浄し、シンチラントを加えた後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔでプレートをカウントする。ＰＫＢ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するため、ＰＫＡ活性の阻害％を算出し、プロットする。
【０４８５】
実施例１、４、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５２、５４、５９、６３、６６、６７、７３、７８、７９、８１、８２、８３、８４、８５、８６および９０の化合物のＩＣ５０値は１μｍ未満であり、一方、実施例５、７および８０のＩＣ５０値は１５μＭである。
【０４８６】
実施例１０７
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
化合物によるタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害は、ＰＫＢ−ＰＩＦとして記載され、また、Yangら(Nature Structural Biology 9, 940-944 (2002))に詳しく記載されている融合タンパク質を用い、本質的にAndjelkovic et al. (Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072 (1999))により記載されているようにして測定することができる。Yangらによって記載されているよう、このタンパク質を精製し、ＰＤＫ１で活性化させる。Calbiochem（１２３９００）から入手したペプチドＡＫＴｉｄｅ−２Ｔ（Ｈ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｒ−Ｔ−Ｙ−Ｓ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｈ−Ａ−ＯＨ）を基質として用いる。２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、３０μＭ  ＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび２５μＭ基質を含むバッファー中終濃度０．６ｎＭの酵素を用いる。化合物を、ＤＭＳＯ終濃度が２．５％となるようにＤＭＳＯ溶液に加える。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて活性を急冷する。この反応混合物をホスホセルロースフィルターに移し、これにペプチドが結合し、使われなかったＡＴＰを洗浄する。洗浄後、シンチラントを加え、組み込まれた活性をシンチレーション計数によって測定する。
【０４８７】
ＰＫＢ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するため、ＰＫＢ活性の阻害％を算出し、プロットする。
【０４８８】
上記のプロトコールにょれば、実施例１、４、８〜１０、１２〜１７、２０〜２３、２５〜３１、３３〜３５、４３、４４、４６、４７、４９〜５２、５４、５６、５７、５９、６１、６３、６５、６６、６９、７１〜７３、７６〜７９、８１〜８７、９０、９１、９４および１０４の化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であることが分かり、一方、実施例２、３、５、６、７、１１、１８、１９、２４、３２、３６、４５、４８、５３、５５、５８、６０、６４、６７、６８、７５、８０および８９の各化合物のＩＣ５０値は５μＭであり、実施例４０、４１、６２および７０の各化合物のＩＣ５０値は５０μＭ未満である。
【０４８９】
医薬処方物
実施例１０８
（ｉ）錠剤処方物
化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で圧縮して錠剤を形成することにより、式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物を製造する。
【０４９０】
（ii）カプセル剤
式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明ゼラチン硬カプセルに充填することにより、カプセル剤を製造する。
【０４９１】
（iii）注射処方物Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、有効化合物濃度１．５重量％となるように、１０％プロピレングリコールを含有する水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を溶解することにより製造することができる。次に、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０４９２】
（iv）注射処方物II
注射用非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍｌ）とマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルに充填することにより製造する。
【０４９３】
(iv)皮下注射処方物
皮下投与用組成物は、式（Ｉ）の化合物を、濃度５ｍｇ／ｍｌとなるように医薬級のコーン油と混合することにより製造する。この組成物を除菌し、好適な容器に充填する。
【０４９４】
同等物
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。数多くの変形や変更を、本発明の原理から逸脱することなく、上記に記載し、かつ、実施例で示した本発明の特殊な実施形態に対してなし得ることは、容易に理解されるところであろう。このような変形や変更は総て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2007516272.tif 000245
2007516272.tif 000246