(57)【要約】  本発明は、アルツハイマー病などの意識障害の治療若しくは予防において使用するためのＮ−環式スルホンアミド化合物を提供する。特に重要な化合物は、式（Ｉ）により定義され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書中に記載されている通りである。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物及び式（Ｉ）の化合物を使用してアルツハイマー病を含めての意識障害を治療する方法をも包含する。
2007538106.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2007538106.tif 000056
の化合物又は薬剤として許容されるその塩
［前記式中、
環Ａは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−α］ピリミジニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オニル、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカニル、１，４−ジアゼパニル、１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、インドリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、スピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニル、２−ヒドロキシメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１０Ｈ−フェノチアジニル、１，２，４，５−テトラヒドロスピロ［２−ベンゾアゼピン−３，１’−シクロヘキサニル］、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニル及び１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニルから選択され、上記の基はそれぞれ、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＦ３、−ＯＣＦ３又はＮＯ２である１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；或いは、
環Ａは、次式：
【化２】
2007538106.tif 000057
を有する基である
（上記式中、
Ｗは、ＣＲ９又は窒素である；
Ｘは、硫黄、ＳＯ２、ＳＯ又は酸素である；
Ｙは、硫黄、ＳＯ２、ＳＯ、酸素又はＮＲ９である；
ｍは、１又は２である；
ｎは、０又は１から８までの整数である；
各出現におけるＲ１は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、上記それぞれのアルキル部分は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２及びＲ３は、独立にＯＨ、Ｈ、ＮＨ２、オキソ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルコキシ及びアルキル基は、独立にハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２又はＣＮである；
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル又はピペリジニルを形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はオキソである；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はオキソである；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２１及びＲ２２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｒ２６又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；
Ｒ２３は、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｒ２６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８である；
Ｒ２４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８又はＣ６アルキル−Ｒ２６であり、アルキルは、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６又はＯＨにより任意選択で置換されている；
各出現におけるＲ２９は、独立に、ＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、上記それぞれのアルキル部分は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ３０は、ＯＨ、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、ピロリジニル又はピペリジニルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されている。）。］。
【請求項２】
次式：
【化３】
2007538106.tif 000058
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
［前記式中、
ｚは、０、１、２又は３である；
ｎは、０、１又は２である；
各出現におけるＲ１は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ０〜Ｃ４アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、アルキル基はそれぞれ、独立にＯＨ又はフェニルである１若しくは２個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルキル基は、ＯＨにより任意選択で置換されている；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２若しくは３個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２若しくは３個の基により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、ピロリジニル又はピペリジニルであり、それぞれが、独立にヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２若しくは３個の基により任意選択で置換されている。］。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立にＨ、Ｒ２７、又はＯＨにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｒ２７、又はＯＨにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３が、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個が、Ｈであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＯＨ、ハロ、又はＯＨにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２及びＲ３が、Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、１又は２であり、Ｒ１が、それぞれ独立にメチル又はプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３が、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｚが２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
次式：
【化４】
2007538106.tif 000059
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
［前記式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ２４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである；並びに
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニル、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ピロリジニル又はＣ０〜Ｃ４アルキル−フェニルであり、アルキル部分は、フェニル及びＯＨにより任意選択で置換されている。］。
【請求項１５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７が、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２４及びＲ２５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
次式：
【化５】
2007538106.tif 000060
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
［前記式中、
ｍは、１又は２である；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；並びに
Ｒ３０及びＲ２０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；或いは
Ｒ３０は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である。］。
【請求項１８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ２９の少なくとも１個が、Ｈであり、ｍが、１であり、Ｒ３０及びＲ２０が、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ２９が、Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２０が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３０が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＨ２−Ｒ２６である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物又は塩と、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、溶媒、アジュバント又は賦形剤、或いはその組合せとを含む薬剤組成物。
【請求項２２】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症及びその潜在症、すなわち単発性及び再発性大葉性出血；血管性及び退行性混合起源の認知症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上性麻痺に伴う認知症、皮質性基底変性に伴う認知症、老人性黄斑変性症、又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を含めての他の退行性認知症；からなる群から選択される疾患又は病状を有する患者を治療する、或いは患者がそれら疾患又は病態に罹患することを予防若しくは遅発させるに際し、そのような治療を必要とする患者を治療する方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物又は塩を投与するステップを含む上記方法。
【請求項２３】
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリン；
８−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
１−（４クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン；
（３Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド；
１’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］；
（２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
８−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
［８−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イル］−メタノール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−デカヒドロ−キノリン；
（１ｓ，５ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン；
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリン−３−カルボン酸；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ブチルアミド；
５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン；
５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド；
［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
１０−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−エトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−オール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−酢酸；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
１０−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，６−ジメチルピペリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−ピペリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−ピペリジン；
［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−２−イル］メタノール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，５−ジメチル−ピペリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン；
２−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−ピペリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−オール；
４−ブロモ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−オール；
［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール；
［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−メタノール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−プロピル−ピペリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
｛２−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン；
４−ベンジル−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン；
１’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４’］ビピペリジニル；
２−（４−｛３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノール；
［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ジフェニル−メタノール；
１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−３−フェニル−ピペリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−オール；
１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル］−エタノン；
［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−酢酸エチルエステル；
（３Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−メチルピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−エチル−ピペラジン
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−１−イル］−エタノール；
２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−エタノール；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
１−ベンジル−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１−フェニル−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１−ｐ−トリル−ピペラジン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェネチル−ピペラジン；
１−ベンズヒドリル−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）ピペラジン；
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｐ−トリルピペラジン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１−ｍ−トリル−ピペラジン；
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン；
４−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−キノリン；
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピリジン−４−イル−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチル−モルホリン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−モルホリン；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−チオモルホリン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート；
［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，５−ジメチル−ピロリジン；
（２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン；
ベンジル１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｄ−プロリナート；
ベンジル１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｌ−プロリナート；
Ｎ−（｛（２Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン；
｛（２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピロリジン−２−イル）（ジフェニル）メタノール；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチルピロリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，５−ジフェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フェニル−５−ｐ−トリル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，４−ジメチル−オキサゾリジン；
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾリジン
（４Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  ；
（４Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−ブチル−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（４Ｒ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（４Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル｝−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（４Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヨード−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
４−ブロモ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−クロロ−２−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−アジリジン；
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
次式：
【化６】
2007538106.tif 000061
の化合物又は薬剤として許容されるその塩
［前記式中、
環Ａは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル又はデカヒドロキノリニルであり、上記の基はそれぞれ、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＦ３、−ＯＣＦ３又はＮＯ２である１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；或いは、
環Ａは、次式：
【化７】
2007538106.tif 000062
を有する基である
（前記式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルコキシ及びアルキル基は、独立にハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４により任意選択で置換されている；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２又はＣＮである；
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル又はピペリジニルを形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；
Ｒ２０は、ＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２８は、ピロリジニル又はピペリジニルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ３０は、ＯＨ、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている。）。］。
【請求項２５】
次式：
【化８】
2007538106.tif 000063
の化合物又は薬剤として許容されるその塩
［前記式中、
環Ａは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２−ジヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル又はデカヒドロキノリニルであり、上記の基はそれぞれ、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＦ３、−ＯＣＦ３又はＮＯ２である１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；或いは、
環Ａは、次式：
【化９】
2007538106.tif 000064
を有する基である
（前記式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルコキシ及びアルキル基は、独立にハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２又はＣＮである；
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル又はピペリジニルを形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；
Ｒ２０は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２８は、ピロリジニル又はピペリジニルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されている；並びに、
Ｒ３０は、ＯＨ、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている。）。］。
【請求項２６】
環Ａが、
【化１０】
2007538106.tif 000065
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ６は、クロロである；
Ｒ２０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである；或いはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である化合物。
【請求項２７】
環Ａが、ＮＨ２により任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである；並びに
Ｒ６が、クロロである化合物。
【請求項２８】
環Ａが、独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である１又は２個の基により任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである；
Ｒ６が、クロロである；並びに
Ｒ１１が、Ｈである化合物。
【請求項２９】
環Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０により任意選択で置換されているデカヒドロイソキノリニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである；
Ｒ６が、クロロである；並びに
Ｒ９及びＲ１０が、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物。
【請求項３０】
環Ａが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３又は４個の置換基により任意選択で置換されている１，２−ジヒドロキノリニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである；並びに
Ｒ６が、クロロである化合物。
【請求項３１】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症及びその潜在症、すなわち単発性及び再発性大葉性出血；血管性及び退行性混合起源の認知症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上性麻痺に伴う認知症、皮質性基底変性に伴う認知症、老人性黄斑変性症又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を含めての他の退行性認知症；からなる群から選択される疾患又は病状を有する患者を治療する、或いは患者がそれら疾患又は病態に罹患することを予防若しくは遅発させる薬物を製造するための、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項３２】
（３Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−デカヒドロ−キノリン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−エトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン；
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−酢酸である化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３３】
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンである化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００４年５月２０日出願の、その全体の参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６０／５７２，８６２号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、γセクレターゼ及びβ−アミロイドペプチドの放出及び／又は合成を阻害するＮ−環式スルホンアミド化合物に関する。したがって、このＮ−環式スルホンアミド化合物は、意識障害感受性患者の意識障害の予防において且つ／又はその病状のさらなる悪化を阻害するための意識障害患者の治療において有用である。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、徐々に深刻な精神痴呆をもたらし、究極には死にいたる、記憶、意識、推理、判断及び情緒安定性の進行性喪失を臨床的な特徴とする退行性脳障害である。ＡＤは、老人における進行性精神不全（認知症）の非常に普通の原因であり、合衆国において第４番目の最も通常の医学的死因であると考えられている。ＡＤは、世界の民族及び少数グループにおいて見られ、現在及び将来の主要な公衆健康問題である。この疾患は、現在、合衆国単独で約２〜３００万個体が罹患していると推定されている。ＡＤは、現在では治療不可能である。ＡＤを有効に予防又はその徴候及び過程を逆行させるいかなる治療法も、現在知られていない。
【０００４】
ＡＤを有する個体の脳は、老人性（又はアミロイド）斑、アミロイド性血管障害（血管中のアミロイド沈着）及び神経原線維変化と呼ばれる特徴的な病変を示す。ＡＤを有する患者では、多数のこれらの病変、特にアミロイド斑、神経原線維変化が、記憶及び意識機能にとって重要なヒトの脳の数領域で一般に見られる。より限定された解剖学的な分布においてのより少ない数のこれらの病変も、臨床的なＡＤがない大抵の老人の脳で見られる。アミロイド斑及びアミロイド性血管障害も第２１番染色体トリソミー（ダウン症候群）及びオランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を有する個体の脳を特徴付ける。現在では、ＡＤの明確な診断には、通常、本疾患により死亡した患者の脳組織又は稀には観血脳外科手術中に採取された脳組織の小さい生検試料中に前述の病変が観察されることが必要である。
【０００５】
上述のＡＤ及び他の障害に特徴的なアミロイド斑及び血管アミロイド沈着（アミロイド性血管障害）の主化学成分は、β−アミロイドペプチド（βＡＰ）又は場合によりＡβ、ＡβＰ若しくはβ／Ａ４と呼ばれる約３９〜４３個のアミノ酸からなる約４．２キロダルトン（ｋＤ）タンパク質である。β−アミロイドペプチドは、ＧｌｅａｎｅｒらのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１２０巻、頁８８５〜８９０、１９８４年により初めて純粋なものが得られ、部分アミノ酸配列が提供された。単離手順及び最初の２８個のアミノ酸の配列データは、米国特許第４，６６６，８２９号に記載されている。
【０００６】
分子生物学的及びタンパク質化学分析により、β−アミロイドペプチドは、ヒトを含めての様々な動物の多数の組織中の細胞で通常産生されるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるはるかに大きい前駆体タンパク質の小断片であることが分かった。ＡＰＰをコードする遺伝子の構造を知ることにより、β−アミロイドタンパク質は、プロテアーゼ酵素によりＡＰＰから開裂されるペプチド断片として生じることが実際に示された。総称的にβ−及びγ−セクレターゼと呼ばれる酵素による前駆体タンパク質の順次プロセッシングにより、β−アミロイドペプチド断片が生じる。両方の酵素は、現在、分子的にクローニングされており、様々なレベルにまで特徴付けられている。
【０００７】
いくつかの系統からの証拠により、β−アミロイドペプチドの進行性大脳沈着がＡＤの発病の重要な役割を果たし、年毎若しくは１０年毎の意識徴候に先行する場合があることが示されている。例えば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ、６巻、頁４８７〜４９８、１９９１年を参照されたい。最も重要な系統の証拠は、ＡＰＰの７７０個アミノ酸アイソフォームの７１７位アミノ酸でのミスセンスＤＮＡ変異を、遺伝的に決定される（家族性）形態のＡＤに罹患したいくつかの家族の構成員内には見出すことができるが、罹患していない構成員内には見出すことができないという発見である（Ｇｏａｔｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３４９巻、頁７０４〜７０６、１９９０年；Ｃｈａｒｔｉｅｒ  Ｈａｒｌａｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３５３巻、頁８４４〜８４６、１９８９年；及びＭｕｒｒｅｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５４巻、頁９７〜９９、１９９１年）。スウェーデン変異体として知られている別のこうした変異は、リシン５９５−メチオニン５９６をアスパラギン５９５−ロイシン５９６に変化させる二重変異からなり（スウェーデンの家族で６９５アイソフォームが見出されたことを参照して）、１９９２年に報告された（Ｍｕｌｌａｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．、１巻、頁３４５〜３４７、１９９２年）。遺伝子連鎖分析により、これらの変異及びＡＰＰ遺伝子でのある種の他の変異は、そうした家族の罹患構成員におけるＡＤの特有な分子的原因であることが実際に示された。加えて、ＡＰＰの７７０個アミノ酸アイソフォームの６９３位アミノ酸での変異が、β−アミロイドペプチド沈着疾患、ＨＣＨＷＡ−Ｄの原因であると認定され、６９２位アミノ酸でのアラニンからグリシンへの変化が、或る患者ではＡＤに類似するが、他の患者ではＨＣＨＷＡ−Ｄに類似する表現型を引き起こすと思われる。ＡＤの遺伝に基づく症例におけるこれらの発見及びＡＰＰでの他の変異は、ＡＰＰ代謝の変化、及び引き続いてのそのβ−アミロイドペプチド断片の沈着が、ＡＤを引き起こすことができることを証明している。
【０００８】
ＡＤ及び他のβ−アミロイドペプチド関連疾患の根本的な機構を理解する上で為されてきた進歩にも拘わらず、この疾患を治療するための方法及び組成物を開発する必要性が残っている。理想的には、その治療方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのβ−アミロイドペプチドの放出及び／又はその合成を阻害できる薬物に基づくことが有利である。
【０００９】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのアミロイドペプチドの合成の阻害に向けての一手法は、長さ４０又は４２残基のβ−アミロイドペプチド断片の生成をもたらすカルボキシ末端開裂の原因酵素であるγセクレターゼを阻害することによるものである。γセクレターゼに対する直接の基質は、ＡＰＰのβ−開裂及びα−開裂カルボキシ末端断片（ＣＴＦ）である。β−及びα−ＣＴＦ断片上のγ−セクレターゼ開裂部位は、ＡＰＰの予測された膜貫通ドメイン内に生ずる。γ−セクレターゼの阻害剤は、トランスジェニックマウスモデルにおけるアミロイド病理に有効であることが実際に示された（Ｄｏｖｅｙ，Ｈ．Ｆ．、Ｖ．Ｊｏｈｎ、Ｊ．Ｐ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｌ．Ｚ．Ｃｈｅｎ、Ｐ．ｄｅ  Ｓａｉｎｔ  Ａｎｄｒｉｅｕ、Ｌ．Ｙ．Ｆａｎｇ、Ｓ．Ｂ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ、Ｂ．Ｆｏｌｍｅｒ、Ｅ．Ｇｏｌｄｂａｃｈ、Ｅ．Ｊ．Ｈｏｌｓｚｔｙｎｓｋａら（２００１年）、「機能性γ−セクレターゼ阻害剤は脳中のβ−アミロイドペプチドレベルを低減させる（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｒｅｄｕｃｅ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ）」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、７６巻（１）、頁１７３〜８１）。
【００１０】
γセクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ１又はＰＳ２）、ニカストリン、Ａｐｈ−１及びＰｅｎ２からなる複数サブユニットの複合体であることが知られている（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．（２００３年）、「Ａｐｈ−１、Ｐｅｎ−２、及びプレセニリンを含むニカストリンは、活性γ−セクレターゼ複合体を生成する（Ａｐｈ−ｌ，Ｐｅｎ−２，ａｎｄ  Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｅ  ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｇａｍｍａ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）」、Ｎｅｕｒｏｎ、３８巻（１）、頁９〜１２；Ｅｄｂａｕｅｒ，Ｄ．、Ｅ．Ｗｉｎｋｌｅｒ、Ｊ．Ｔ．Ｒｅｇｕｌａ、Ｂ．Ｐｅｓｏｌｄ、Ｈ．Ｓｔｅｉｎｅｒ及びＣ．Ｈａａｓｓ（２００３年）、「γ−セクレターゼ活性の再形成（Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ５巻（５）、頁４８６〜８；Ｋｉｍｂｅｒｌｙ，Ｗ．Ｔ．、Ｍ．Ｊ．ＬａＶｏｉｅ、Ｂ．Ｌ．Ｏｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ、Ｗ．Ｙｅ、Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ及びＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ（２００３年）、「γ−セクレターゼは、プレセニリン、ニカストリン、Ａｐｈ−１及びＰｅｎ−２からなる膜タンパク質複合体である（Ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ，ｎｉｃａｓｔｒｉｎ，Ａｐｈ−１，ａｎｄ  Ｐｅｎ−２）」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１００巻（１１）、頁６３８２〜７）。多数の証拠により、ＰＳは、この複合体の触媒部分を含むが、他の同定されたサブユニットも、この活性な酵素複合体の適切な成熱及び細胞下局在化のために必要である（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．（２００３年）、「Ａｐｈ−１、Ｐｅｎ−２、及びプレセニリンを含むニカストリンは、有効なγ−セクレターゼ複合体を発生させる（Ａｐｈ−ｌ，Ｐｅｎ−２，ａｎｄ  Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｅ  ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｇａｍｍａ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）」、Ｎｅｕｒｏｎ、３８巻（１）、頁９〜１２の総説がある）。この仮説に一致して：ＰＳノックアウトマウスは、β−アミロイド産生の有意な減少を示す（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．、Ｐ．Ｓａｆｔｉｇ、Ｋ．Ｃｒａｅｓｓａｅｒｔｓ、Ｈ．Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ、Ｇ．Ｇｕｈｄｅ、Ｗ．Ａｎｎａｅｒｔ、Ｋ．Ｖｏｎ  Ｆｉｇｕｒａ及びＦ．Ｖａｎ  Ｌｅｕｖｅｎ（１９９８年）、「プレセニリン−１の欠乏により、アミロイド前駆体タンパク質の正常な開裂が阻害される（Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」、Ｎａｔｕｒｅ、３９１巻（６６６５）、頁３８７〜９０；Ｈａａｓｓ，Ｃ．及びＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ（１９９８年）、「アルツハイマー病。アミロイド−βペプチドの技術的ＫＯ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａ  ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ＫＯ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ）」、Ｎａｔｕｒｅ、３９１巻（６６６５）、頁３３９〜４��；Ｈｅｒｒｍａｎ，Ａ．、Ｌ．Ｓｅｍｅｅｌｓ、Ｗ．Ａｎｎａｅｒｔ、Ｄ．Ｃｏｌｌｅｎ、Ｌ．Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ及びＢ．Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ（２０００年）、「プレセニリン欠損胚幹細胞におけるγ−セクレターゼ活性の総不活性化（Ｔｏｔａｌ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ）」、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２巻（７）、頁４６１〜２）。；ＰＳ膜貫通ドメイン中の推定活性部位アスパラギン酸エステル残基の点変異により、細胞内でのβ−アミロイド産生がドミナントネガティブに阻害される（Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．、Ｗ．Ｘｉａ、Ｂ．Ｌ．Ｏｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ、Ｔ．Ｓ．Ｄｉｅｈｌ、Ｗ．Ｔ．Ｋｉｍｂｅｒｌｙ及びＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ（１９９９年）、「プレセニリン細胞内タンパク質分解及びγ−セクレターゼ活性に必要とされるプレセニリン−１中の２種の膜貫通アスパラギン酸エステル（Ｔｗｏ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓｐａｒｔａｔｅｓ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」、Ｎａｔｕｒｅ、３９８巻（６７２７）、頁５１３〜７；Ｋｉｍｂｅｒｌｙ，Ｗ．Ｔ．、Ｗ．Ｘｉａ、Ｔ．Ｒａｈｍａｔｉ、Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ及びＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ（２０００年）、「プレセニリン−１及び２中の膜貫通アスパラギン酸エステルは、γ−セクレターゼ活性及びアミロイドβ−タンパク質生成に絶対的なものである（Ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓｐａｒｔａｔｅｓ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｒｅ  ｏｂｌｉｇａｔｏｒｙ  ｆｏｒ  ｇａｍｍａａｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７５巻（５）、頁３１７３〜８）。；ＰＳに直接結合しているγ−セクレターゼを阻害するように設計された活性部位特異的基質ベースの遷移状態同配体（Ｅｓｌｅｒ，Ｗ．Ｐ．、Ｗ．Ｔ．Ｋｉｍｂｅｒｌｙ、Ｂ．Ｌ．Ｏｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ、Ｔ．Ｓ．Ｄｉｅｈｌ、Ｃ．Ｌ．Ｍｏｏｒｅ、Ｊ．Ｙ．Ｔｓａｉ、Ｔ．Ｒａｈｍａｔｉ、Ｗ．Ｘｉａ、Ｄ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ及びＭ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ（２０００年）、「γ−セクレターゼの遷移状態類似体阻害剤は、直接プレセニリン−１に結合する（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ−ｓｔａｔｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｂｉｎｄ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１）」、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２巻（７）、頁４２８〜３４；Ｌｉ，Ｙ．Ｍ．、Ｍ．Ｘｕ、Ｍ．Ｔ．Ｌａｉ、Ｑ．Ｈｕａｎｇ、Ｊ．Ｌ．Ｃａｓｔｒｏ、Ｊ．ＤｉＭｕｚｉｏ−Ｍｏｗｅｒ、Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｃ．Ｌｅｌｌｉｓ、Ａ．Ｎａｄｉｎ、Ｊ．Ｇ．Ｎｅｄｕｖｅｌｉｌら（２０００年）、「活性部位に向けて送り込まれる光励起γ−セクレターゼ阻害剤は、共有結合的にプレセニリン−１を標識する（Ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｇａｍｍａ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉ���ｉｔｏｒｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｉｔｅ  ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ｌａｂｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １）」、Ｎａｔｕｒｅ  ４０５巻（６７８７）、頁６８９〜９４）。；最後に、アロステリックγセクレターゼ阻害剤は、同様にＰＳに直接結合することが実際に示された（Ｓｅｉｆｆｅｒｔ，Ｄ．、Ｊ．Ｄ．Ｂｒａｄｌｅｙ、Ｃ．Ｍ．Ｒｏｍｉｎｇｅｒ、Ｄ．Ｈ．Ｒｏｍｉｎｇｅｒ、Ｆ．Ｙａｎｇ、Ｊ．Ｅ．Ｍｅｒｅｄｉｔｈ，Ｊｒ．、Ｑ．Ｗａｎｇ、Ａ．Ｈ．Ｒｏａｃｈ、Ｌ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｓ．Ｍ．Ｓｐｉｔｚら（２０００年）、「プレセリニン−１及び−２は、γ−セクレターゼ阻害剤用の分子標的である（Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｌ  ａｎｄ  −２  ａｒｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｇａｍｍａｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７５巻（４４）、頁３４０８６〜９１）。
【００１１】
現在の証拠により、β−アミロイド合成の元となるＡＰＰプロセッシングに加えて、γ−セクレターゼは、他のＩ型膜貫通タンパク質の膜内切断をも仲介する（Ｆｏｒｔｉｎ，Ｍ．（２００２年）、「細胞−表面−受容体シグナル伝達におけるγ−セクレターゼ仲介タンパク質分解（Ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）」、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、３巻（９）、頁６７３〜８４の総説がある。Ｓｔｒｕｈｌ，Ｇ．及びＡ．Ａｄａｃｈｉ（２０００年）、「ノッチ及び他の膜貫通タンパク質のプレセリニン依存性開裂のための要件（Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｎｏｔｃｈ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｔｒａｕｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ、６巻（３）、頁６２５〜３６をも参照されたい）。γ−セクレターゼの周知の基質の中でも、哺乳動物Ｎｏｔｃｈ１に注目すべきである。Ｎｏｔｃｈ１タンパク質は、発育中の細胞運命の決定及び成人の組織ホメオスタシスにとって重要である。Ｎｏｔｃｈ外ドメインを介してのリガンドエンゲージメントで、Ｎｏｔｃｈは、ＡＰＰに類似した逐次的な細胞外及び膜内プロセッシングを受ける。γセクレターゼ仲介のＮｏｔｃｈのイントラメンブランプロセッシングは、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）の放出をもたらす。このＮＩＣＤ断片は、トランスロケーションを介しての核へのＮｏｔｃｈシグナル伝達を仲介し、発育中及び成人における多数の組織の細胞分化を仲介する遺伝子発現を制御する。
【００１２】
遺伝子ノックアウト（ＫＯ）を介してのＮｏｔｃｈシグナル伝達の中断は、マウスにおける胚致死表現型をもたらす（Ｓｗｉａｔｅｋ，Ｐ．Ｊ．、Ｃ．Ｅ．Ｌｉｎｄｓｅｌｌ、Ｆ．Ｆ．ｄｅｌ  Ａｒｎｏ、Ｇ．Ｗｅｉｎｍａｓｔｅｒ及びＴ．Ｇｒｉｄｌｅｙ（１９９４年）、「Ｎｏｔｃｈ１は、マウスにおける移植後の発育にとって必須である（Ｎｏｔｃｈ１  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ）」、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ、８巻（６）、頁７０７〜１９；Ｃｏｎｌｏｎ，Ｒ．Ａ．、Ａ．Ｇ．Ｒｅａｕｍｅ及びＪ．Ｒｏｓｓａｎｔ（１９９５年）、「Ｎｏｔｃｈ１は、体節の協調分節にとって必要である（Ｎｏｔｃｈ１  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｉｔｅｓ）」、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１２１巻（５）、頁１５３３〜４５）。ＮｏｔｃｈＫＯ表現型は、ＰＳ１  ＫＯマウスで観察される表現型に非常に類似しており、ＰＳ１／ＰＳ２二重ＫＯマウスにより厳密に再産生される（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒら（１９９８年）、「プレセリニン−１の欠乏により、アミロイド前駆体タンパク質の正常な開裂が阻害される（Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」、Ｎａｔｕｒｅ、３９１巻（６６６５）、頁３８７〜９０；Ｄｏｎｏｖｉｅｌ，Ｄ．Ｂ．、Ａ．Ｋ．Ｈａｄｊａｎｔｏｎａｋｉｓ、Ｍ．Ｉｋｅｄａ、Ｈ．Ｚｈｅｎｇ、Ｐ．Ｓ．Ｈｙｓｌｏｐ及びＡ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ（１９９９年）、「両方のプレセリニン遺伝子のないマウスは、早期の胚パターニング欠陥を示す（Ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｂｏｔｈ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  ｇｅｎｅｓ  ｅｘｈｉｂｉｔ  ｅａｒｌｙ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔｓ）」Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １３巻（２１）、頁２８０１〜１０；Ｈｅｒｒｅｍａｎ，Ａ．、Ｌ．Ｓｅｍｅｅｌｓ、Ｗ．Ａｎｎａｅｒｔ、Ｄ．Ｃｏｌｌｅｎ、Ｌ．Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ及びＢ．Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ（２０００年）、「プレセニリン欠乏胚幹細胞におけるγ−セクレターゼ活性の総不活性化（Ｔｏｔａｌ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ）」、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２巻（７）、頁４６１〜２）。基質（Ｎｏｔｃｈ）又は酵素（ＰＳ）いずれかのノックアウトマウスで観察される表現型のこうした近似現象は、Ｎｏｔｃｈ機能をも阻害するγセクレターゼ阻害剤が、成人組織中のＮｏｔｃｈ機能が重要であるために、治療薬剤としては限定的である場合があることを示唆する（Ｆｏｒｔｉｎｉ，Ｍ．Ｅ．（２００２年）「細胞−表面−受容体シグナル伝達におけるγセクレターゼ仲介タンパク質分解（Ｇａｍｍａｓｅｃｒｅｔａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）」、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、３巻（９）、頁６７���〜８４）。ＡＰＰノックアウトマウスは、正常に且つ顕性表現型もなしに発育するので、したがって、Ｚｈｅｎｇ，Ｈ．、Ｍ．Ｊｉａｎｇ、Ｍ．Ｅ．Ｔｎｕｎｂａｕｅｒ、Ｒ．Ｈｏｐｋｉｎｓ、Ｄ．Ｊ．Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉ、Ｋ．Ａ．Ｓｔｅｖｅｎｓ、Ｍ．Ｗ．Ｃｏｎｎｅｒ、Ｈ．Ｈ．Ｓｌａｎｔ、Ｓ．Ｓ．Ｓｉｓｏｄｉａ、Ｈ．Ｙ．Ｃｈｅｎら（１９９６年）、「アミロイド前駆体タンパク質遺伝子が欠如したマウス（Ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅ）」、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、７７７巻、頁４２１〜６；Ｚｈｅｎｇ，Ｈ．、Ｍ．Ｊｉａｎｇ、Ｍ．Ｅ．Ｔｒｕｍｂａｕｅｒ、Ｄ．Ｊ．Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉ、Ｒ．Ｈｏｐｋｉｎｓ、Ｄ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈ、Ｒ．Ｐ．Ｈｅａｖｅｎｓ、Ｇ．Ｒ．Ｄａｗｓｏｎ、Ｓ．Ｂｏｙｃｅ、Ｍ．Ｗ．Ｃｏｎｎｅｒら（１９９５年）、「β−アミロイド前駆体タンパク質欠損マウスは、反応性グリオーシス及び運動活性の減少を示す（ｂｅｔａ−Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｗ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｇｌｉｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」、Ｃｅｌｌ、８１巻（４）、頁５２５〜３１などの蓄積された証拠は、好ましいγセクレターゼ阻害剤が、ＮｏｔｃｈのγセクレターゼプロセッシングではなくてＡＰＰのγセクレターゼプロセッシングを阻害する選択性を有することを示唆する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
広い態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2007538106.tif 000003
又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
環Ａは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−α］ピリミジニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オニル、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカニル、１，４−ジアゼパニル、１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、インドリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、スピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニル、２−ヒドロキシメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１０Ｈ−フェノチアジニル、１，２，４，５−テトラヒドロスピロ［２−ベンゾアゼピン−３，１’−シクロヘキサニル］、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニル及び１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニルから選択され、上記の基はそれぞれ、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又はＮＯ２である１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；或いは、
環Ａは、次式
【化２】
2007538106.tif 000004
を有する基である
（上記式中、
Ｗは、ＣＲ９又は窒素である；
Ｘは、硫黄、ＳＯ２、ＳＯ又は酸素である；
Ｙは、硫黄、ＳＯ２、ＳＯ、酸素又はＮＲ９である；
ｍは、１又は２である；
ｎは、０又は１から８までの整数である；
各出現におけるＲ１は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、上記それぞれのアルキル部分は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルコキシ及びアルキル基は、独立にハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮである；
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８である；或いは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルを形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はオキソである；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はオキソである；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２１及びＲ２２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｒ２６又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；
Ｒ２３は、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｒ２６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８である；
Ｒ２４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６であり、アルキルは、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６又はＯＨにより任意選択で置換されている；
各出現におけるＲ２９は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、上記それぞれのアルキル部分は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ３０は、ＯＨ、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８であり、アルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３若しくは４個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、ピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されている。）。］。
【００１４】
式Ｉの化合物は、β−アミロイドペプチドの放出及び／又は合成を阻害し、したがってＡＤ感受性患者のアルツハイマー病（ＡＤ）の予防において且つ／又はその病状のさらなる悪化を阻害するためのＡＤ患者の治療において有用である。本発明は、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物をも包含し、アルツハイマー病を含めての意識疾患の治療においてかかる化合物又は組成物を使用する方法をも包含する。
【００１５】
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の発病の予防又は遅発を助けるための、軽度認知障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療し且つＭＣＩからＡＤに進行する患者におけるアルツハイマー病（ＡＤ）の発病を予防又は遅発させるための、ダウン症候群を治療するための、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血を有するヒトを治療するための、脳アミロイド血管症を治療し且つその潜在症、すなわち単発性及び再発性大葉性出血を予防するための、血管性及び退行性混合起源の認知症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上性麻痺に伴う認知症、皮質性基底変性に伴う認知症、老人性黄斑変性症又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を含めての他の退行性認知症を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は病状を有する患者を治療する、或いは患者がそれら疾患又は病態に罹患することを予防する方法、並びに治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップを含むかかる治療を必要とする患者を治療する方法も提供する。
【００１６】
他の態様では、本発明は、主題の化合物、及び主題の化合物を調製するのに有用な中間体を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
実施形態１では、本発明は、式Ｉによる化合物を提供する。
【００１８】
実施形態２では、本発明は、次の構造
【化３】
2007538106.tif 000005
を有する式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
ｚは、０、１又は２である；
ｎは、０、１又は２である；
各出現におけるＲ１は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ０〜Ｃ４アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、アルキル部分はそれぞれ、独立にＯＨ又はフェニルである１若しくは２個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルキル基は、ＯＨにより任意選択で置換されている；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、ピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されている。］。
【００１９】
実施形態２Ａでは、本発明は、次の構造
【化４】
2007538106.tif 000006
を有する式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
ｚは、０、１又は２である；
各出現におけるＲ１は、独立にＯＨ、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ０〜Ｃ４アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、アルキル部分はそれぞれ、独立にＯＨ又はフェニルである１若しくは２個の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルキル基は、ＯＨにより任意選択で置換されている；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４、５若しくは６個の基により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、ピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルであり、それぞれが、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又はＣＮである１、２、３、４若しくは５個の基により任意選択で置換されている。］。
【００２０】
実施形態３では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立にＨ、Ｒ２７又は（ＯＨにより任意選択で置換されている）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態２又は２Ａいずれかに記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、Ｈである。他の態様では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｒ２７又は（ＯＨにより任意選択で置換されている）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルが、メチル又はエチルである。
【００２１】
実施形態４では、本発明は、Ｒ３が、ＯＨにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態３に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ３は、ヒドロキシメチルである。
【００２２】
実施形態５では、本発明は、Ｒ３が、Ｒ２７である、実施形態３に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２７は、ピリジニル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル又はベンゾイミダゾリルである。好ましくは、Ｒ３は、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルである。より好ましくは、Ｒ３は、ピリジニルである。
【００２３】
実施形態６では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである実施形態３に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。他の態様では、Ｒ２及びＲ３は、メチルである。さらなる他の態様では、メチル基の１個が結合している炭素原子は、Ｒ−立体配置にある。さらなる他の態様では、他のメチル基の１個が結合している炭素原子は、Ｓ−立体配置にある。
【００２４】
実施形態７では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、Ｈである、実施形態３に記載の化合物を提供する。
【００２５】
実施形態８では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個が、Ｈであり、ｎが、１又は２であり、Ｒ１が、独立にＯＨ、ハロ又は（ＯＨにより任意選択で置換されている）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態２又は２Ａに記載の化合物を提供する。
【００２６】
実施形態９では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２及びＲ３が、Ｈである、実施形態８に記載の化合物を提供する。
【００２７】
実施形態１０では、本発明は、Ｒ１が、任意選択でＯＨにより置換されている、実施形態９に記載の化合物を提供する。
【００２８】
実施形態１１では、本発明は、ｎが、１又は２であり、Ｒ１が、それぞれ独立にメチル又はプロピルである、実施形態１０に記載の化合物を提供する。他の態様では、Ｒ１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化５】
2007538106.tif 000007
【００２９】
実施形態１１ａでは、本発明は、Ｒ２、Ｒ３が、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｚが、２である、実施形態３に記載の化合物を提供する。
【００３０】
実施形態１２では、本発明は、Ｒ１が、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである、実施形態１０に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化６】
2007538106.tif 000008
【００３１】
実施形態１３では、本発明は、Ｒ１が、ハロである、実施形態９に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１は、ハロである。他の態様では、Ｒ１は、ブロモであり、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化７】
2007538106.tif 000009
【００３２】
実施形態１４では、本発明は、Ｒ１が、ＯＨである、実施形態９に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１は、ＯＨであり、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化８】
2007538106.tif 000010
【００３３】
実施形態１５では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立にＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、ｎが、１であり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、実施形態２又は２Ａに記載の化合物を提供する。
【００３４】
実施形態１６では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである、実施形態１５に記載の化合物を提供する。
【００３５】
実施形態１７では、本発明は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である、実施形態１６に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の態様では、Ｒ１１は、Ｈである。さらなる他の態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化９】
2007538106.tif 000011
【００３６】
実施形態１８では、本発明は、Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１７に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１１は、−Ｃ２Ｈ５である。他の態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｈ５であり、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１０】
2007538106.tif 000012
【００３７】
実施形態１９では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である、実施形態１６に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ９及びＲ１１は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の態様では、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる他の態様では、Ｒ１は、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１１】
2007538106.tif 000013
【００３８】
実施形態２０では、本発明は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、実施形態１６に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ９及びＲ１０は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はＨである。他の態様では、Ｒ９及びＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ９及びＲ１０は、−Ｃ２Ｈ５である。さらなる他の態様では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１２】
2007538106.tif 000014
【００３９】
実施形態２０ａでは、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立にＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である、実施形態１５に記載の化合物を提供する。
【００４０】
実施形態２０ｂでは、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである、実施形態２０ａに記載の化合物を提供する。
【００４１】
実施形態２０ｃでは、本発明は、Ｒ２及びＲ３の１個が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、他が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である、実施形態２０ｂに記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２は、Ｒ３と同じである。他の態様では、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈである。さらなる他の態様では、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４２】
実施形態２１では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個が、Ｈであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｒ２７、又はＣ０〜Ｃ４アルキル−ピペリジニルであり、ピペリジニル部分は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより任意選択で置換されており、或いは、Ｒ１が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６であり、アルキル部分は、フェニル及びＯＨにより任意選択で置換されており、Ｒ２６は、フェニルである、実施形態２又は２Ａに記載の化合物を提供する。
【００４３】
実施形態２２では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２及びＲ３が、Ｈである、実施形態２１に記載の化合物を提供する。
【００４４】
実施形態２３では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ピペリジニルであり、ピペリジニル部分は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより任意選択で置換されている、実施形態２２に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１は、ピペリジニル又は（ヒドロキシエチル）−ピペリジニルプロピルである。他の態様では、Ｒ１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１３】
2007538106.tif 000015
【００４５】
実施形態２４では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニルであり、アルキル部分は、フェニル及びＯＨにより任意選択で置換されている、実施形態２２に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１は、フェニル、ベンジル又は１，１−ジフェニル−ヒドロキシメチルである。他の態様では、Ｒ１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１４】
2007538106.tif 000016
【００４６】
実施形態２５では、本発明は、Ｒ１が、Ｒ２７である、実施形態２２に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１は、ピリジニル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル又はベンゾイミダゾリルである。他の態様では、Ｒ１は、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イルである。さらなる他の態様では、Ｒ１は次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１５】
2007538106.tif 000017
【００４７】
実施形態２６では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個が、Ｈであり、ｎが、２であり、各出現におけるＲ１が、独立にＯＨ、ＣＮ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６であり、Ｒ２６は、ハロにより任意選択で置換されているフェニルである、実施形態２又は２Ａに記載の化合物を提供する。
【００４８】
実施形態２７では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２及びＲ３が、Ｈである、実施形態２６に記載の化合物を提供する。
【００４９】
実施形態２８では、本発明は、一方のＲ１が、ＯＨ、他方のＲ１が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６である、実施形態２７に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２６は、クロロ又はフルオロにより任意選択で置換されているフェニルである。他の態様では、Ｒ２６は、クロロにより任意選択で置換されているフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１は、フェニル又は４−クロロフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１６】
2007538106.tif 000018
【００５０】
実施形態２９では、本発明は、一方のＲ１が、フェニル、他方のＲ１が、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又はＣ０〜Ｃ６アルキルである、実施形態２７に記載の化合物を提供する。一態様では、両方のＲ１基が、同じ炭素原子に結合している。他の態様では、他方のＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる他の態様では、他方のＲ１は、メチルである。さらなる他の態様では、Ｒ１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１７】
2007538106.tif 000019
【００５１】
実施形態３０では、本発明は、他方のＲ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である、実施形態２９に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の態様では、他のＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ１１は、メチルである。さらなる他の態様では、Ｒ１１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１８】
2007538106.tif 000020
【００５２】
実施形態３１では、本発明は、他方のＲ１が、ＣＮである、実施形態２９に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化１９】
2007538106.tif 000021
【００５３】
実施形態３２では、本発明は、一方のＲ１が、オキソである、実施形態２７に記載の化合物を提供する。一態様では、他方のＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。他の態様では、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ１１は、エチルである。さらなる他の態様では、Ｒ１は、オキソであり、他方のＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２Ｈ５である。さらなる他の態様では、両方のＲ１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化２０】
2007538106.tif 000022
【００５４】
実施形態３２ａでは、本発明は、一方のＲ１が、オキソである、実施形態２７に記載の化合物を提供する。一態様では、他方のＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。他の態様では、Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈである。さらなる他の態様では、Ｒ９は、エチルである。さらなる他の態様では、Ｒ１は、オキソであり、他方のＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２Ｈ５である。さらなる他の態様では、両方のＲ１は、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化２１】
2007538106.tif 000023
【００５５】
実施形態３３では、本発明は、以下の構造
【化２２】
2007538106.tif 000024
を有する式Ｉによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８又はＣ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６である；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８である；
Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７であり、アルキル基は、独立にフェニル又はメチルである１個若しくは複数の基により任意選択で置換されている；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ又はＣＦ３である１若しくは２個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルであり、それぞれが、ＣＦ３により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１個若しくは複数の基により任意選択で置換されているピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルである。］。
【００５６】
実施形態３４では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１４が、Ｈであり、Ｒ１５が、Ｃ０〜Ｃ２アルキル−フェニルであり、アルキルは、メチル又はフェニルにより任意選択で置換され、フェニル部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３又はＣＮから選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されている、実施形態３３に記載の化合物を提供する。
【００５７】
実施形態３５では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１４が、Ｈである、実施形態３４に記載の化合物を提供する。
【００５８】
実施形態３６では、本発明は、Ｒ１５が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル−フェニルであり、フェニルは、ハロにより任意選択で置換されている、実施形態３５に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、フェネチル又はベンジルである。他の態様では、Ｒ１５は、ベンジルである。さらなる他の態様では、ベンジルは、フェニル部分でクロロにより置換されている。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、４−クロロベンジルである。
【００５９】
実施形態３７では、本発明は、Ｒ１５が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル−フェニルであり、アルキル部分は、メチル又はフェニルにより置換されている、実施形態３５に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、−ＣＨ２−フェニルであり、−ＣＨ２−基は、メチル又はフェニルにより置換されている。他の態様では、Ｒ１５は、
【化２３】
2007538106.tif 000025
である。
【００６０】
実施形態３８では、本発明は、Ｒ１５が、独立にクロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、ＣＮ又はＣＦ３である１又は２個の基により置換されているフェニルである、実施形態３５に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、１又は２個のクロロ基により置換されている。他の態様では、Ｒ１５は、４−クロロフェニル又は３−クロロフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、３，４−ジクロロフェニル又は３，５−ジクロロフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、２−メトキシフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、４−フルオロフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、３−トリフルオロメチルフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、２−シアノフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、１又は２個のメチル基により置換されている。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、２−メチルフェニル又は４−メチルフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、２，３−ジメチルフェニルである。
【００６１】
実施形態３９では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７の少なくとも１個が、メチルであり、Ｒ１５が、Ｃ０〜Ｃ２２アルキル−フェニルであり、フェニル部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシにより任意選択で置換されている、実施形態３３に記載の化合物を提供する。
【００６２】
実施形態４０では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７が、Ｈである、実施形態３９に記載の化合物を提供する。
【００６３】
実施形態４１では、本発明は、Ｒ１５が、フェニルである、実施形態４０に記載の化合物を提供する。
【００６４】
実施形態４２では、本発明は、Ｒ１５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されているフェニルである、実施形態４０に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより置換されているフェニルである。他の態様では、Ｒ１５は、メチルにより置換されているフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、４−メチルフェニル又は３−メチルフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されているフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、メトキシにより置換されているフェニルである。さらなる他の態様では、Ｒ１５は、４−メトキシフェニルである。
【００６５】
実施形態４３では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１４の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｒ１５が、Ｃ０〜Ｃ２２アルキル−Ｒ２７であり、Ｒ２７は、ベンゾジオキソリル、ピリミジニル、ピリジニル又はキノリニルであり、それぞれが、ＣＦ３により任意選択で置換されている、実施形態３３に記載の化合物を提供する。
【００６６】
実施形態４４では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１４が、Ｈである、実施形態４３記載の化合物を提供する。
【００６７】
実施形態４５では、本発明は、Ｒ１５が、ピリミジニル又はピリジニルである、実施形態４４記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、ピリミジン−２−イル、ピリジン−４−イル又はピリジン−２−イルである。
【００６８】
実施形態４６では、本発明は、Ｒ１５が、−ＣＨ２−Ｒ２７である、実施形態４４に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、ベンゾジオキソリルメチルである。さらなる他の態様では、ベンゾジオキソリルメチルは、次式のようなピペリジニル環に結合している。
【化２４】
2007538106.tif 000026
【００６９】
実施形態４７では、本発明は、Ｒ１５が、ＣＦ３により置換されているＲ２７である、実施形態４４に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、トリフルオロメチルピリジニル又はトリフルオロメチルキノリニルである。他の態様では、Ｒ１５は、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル又は２−トリフルオロメチルキノリン−４−イルである。
【００７０】
実施形態４８では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１４の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１である、実施形態３３に記載の化合物を提供する。
【００７１】
実施形態４９では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１４が、Ｈである、実施形態４８に記載の化合物を提供する。
【００７２】
実施形態５０では、本発明は、Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１である、実施形態４９に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１１は、Ｃ２〜Ｃ４アルキル又はベンジルである。他の態様では、Ｒ１１は、Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ１１は、−ｔｅｒｔ−ブチル又はエチルである。さらなる他の態様では、Ｒ１１は、ベンジルである。
【００７３】
実施形態５１では、本発明は、Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７である、実施形態４９に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２７は、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルである。
【００７４】
実施形態５２では、本発明は、Ｒ１５が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニルである、実施形態４９に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、−ＣＨ２〜Ｃ（Ｏ）−ピロリジニルである。
【００７５】
実施形態５３では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１４の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｒ１５が、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態３３に記載の化合物を提供する。
【００７６】
実施形態５４では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１４が、Ｈである、実施形態５３に記載の化合物を提供する。
【００７７】
実施形態５５では、本発明は、Ｒ１５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態５４に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、エチルである。
【００７８】
実施形態５５では、本発明は、Ｒ１５が、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態５４に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、ヒドロキシエチルである。
【００７９】
実施形態５６では、本発明は、Ｒ１５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、実施形態５４に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１５は、−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−Ｃ２Ｈ４ＯＨである。
【００８０】
実施形態５７では、本発明は、以下の構造
【化２５】
2007538106.tif 000027
を有する式Ｉによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ又はフルオロである；
Ｒ１１、Ｒ１０及びＲ９は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである；
Ｒ１６及びＲ１７は、独立にＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８又はＣ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１である；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はオキソである；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ又はＣＦ３である１若しくは２個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルであり、それぞれが、ＣＦ３により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１個若しくは複数の基により任意選択で置換されているピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルである。］。実施形態５８では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１６及びＲ１７が、Ｈであり、Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態５７に記載の化合物を提供する。
【００８１】
実施形態５９では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１６及びＲ１７が、Ｈである、実施形態５８に記載の化合物を提供する。
【００８２】
実施形態６０では、本発明は、Ｒ１８が、メチルである、実施形態５９に記載の化合物を提供する。一態様では、メチルが結合している原子は、Ｒ−立体配置にある。他の態様では、メチルが結合している原子は、Ｓ−立体配置にある。
【００８３】
実施形態６１では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１６の少なくともいずれか１個が、Ｈであり、Ｒ１８が、オキソであり、Ｒ１７が、Ｃ０〜Ｃ２１アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１である、実施形態５７に記載の化合物を提供する。
【００８４】
実施形態６２では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ１６が、Ｈである、実施形態６１に記載の化合物を提供する。
【００８５】
実施形態６３では、本発明は、Ｒ１１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態６２に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１１は、−Ｃ２Ｈ５である。
【００８６】
実施形態６４では、本発明は、以下の構造
【化２６】
2007538106.tif 000028
を有する式Ｉによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
Ｘは、硫黄、ＳＯ２、ＳＯ又は酸素である；
各出現におけるＲ１は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８又はＣ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ又はＣＦ３である１若しくは２個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルであり、それぞれが、ＣＦ３により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１個若しくは複数の基により任意選択で置換されているピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルである。］。
【００８７】
実施形態６５では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｘが、酸素であり、Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態６４に記載の化合物を提供する。
【００８８】
実施形態６６では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、実施形態６５に記載の化合物を提供する。
【００８９】
実施形態６７では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態６６に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１は、メチルである。
【００９０】
実施形態６８では、本発明は、Ｒ１が、Ｈである、実施形態６６に記載の化合物を提供する。
【００９１】
実施形態６９では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｘが、硫黄である、実施形態６４に記載の化合物を提供する。
【００９２】
実施形態７０では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、実施形態６９に記載の化合物を提供する。
【００９３】
実施形態７１では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈであり、Ｘが、ＳＯ２である、実施形態６４に記載の化合物を提供する。
【００９４】
実施形態７２では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、実施形態７１に記載の化合物を提供する。
【００９５】
実施形態７３では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｘが、ＳＯである、実施形態６４に記載の化合物を提供する。
【００９６】
実施形態７４では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、実施形態７３に記載の化合物を提供する。
【００９７】
実施形態７５では、本発明は、以下の構造
【化２７】
2007538106.tif 000029
を有する式Ｉによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ２３は、ＯＨ又は−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である；
Ｒ９及びＲ１１は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００９８】
実施形態７６では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７の少なくとも１個が、ＯＨである、実施形態７５に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７は、Ｈである。他の態様では、ＯＨ基が結合している原子は、Ｓ−立体配置にある。さらなる他の態様では、ＯＨが結合している原子は、Ｒ−立体配置にある。
【００９９】
実施形態７７では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｒ２３が、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である、実施形態７５に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７は、Ｈである。他の態様では、Ｒ９及びＲ１１は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる他の態様では、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる他の態様では、Ｒ２３が結合している原子は、Ｓ−立体配置にある。さらなる他の態様では、Ｒ２３が結合している原子は、Ｒ−立体配置にある。
【０１００】
実施形態７８では、本発明は、以下の構造
【化２８】
2007538106.tif 000030
を有する式Ｉによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ２４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである；並びに
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニル、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−モルホリニル、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ピロリジニル又はＣ０〜Ｃ４アルキル−フェニルであり、アルキル部分は、フェニル及びＯＨにより任意選択で置換されている；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ又はＣＦ３である１若しくは２個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルであり、それぞれが、ＣＦ３により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１個若しくは複数の基により任意選択で置換されているピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルである。］。
【０１０１】
実施形態７９では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７の少なくともいずれか１個が、Ｈであり、Ｒ２４及びＲ２５が、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態７８に記載の化合物を提供する。
【０１０２】
実施形態８０では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７が、Ｈである、実施形態７９に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２４及びＲ２５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。他の態様では、Ｒ２４及びＲ２５は、メチルである。さらなる他の態様では、Ｒ２４が結合している原子は、Ｓ−立体配置にあり、Ｒ２５が結合している原子は、Ｒ−立体配置にある。さらなる他の態様では、Ｒ２４が結合している原子は、Ｒ−立体配置にあり、Ｒ２５が結合している原子は、Ｓ−立体配置にある。
【０１０３】
実施形態８１では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ２４の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｒ２５が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−フェニル、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニル又はＣ０〜Ｃ４アルキル−フェニルであり、アルキルは、フェニル及びＯＨにより置換されている、実施形態７８に記載の化合物を提供する。
【０１０４】
実施形態８２では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ２４が、Ｈである、実施形態８１に記載の化合物を提供する。
【０１０５】
実施形態８３では、本発明は、Ｒ２５が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−フェニルである、実施形態８２に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２５は、−ＣＨ２−ＮＨ−フェニルである。他の態様では、Ｒ２５が結合している原子は、Ｒ−立体配置にある。さらなる他の態様では、Ｒ２５が結合している原子は、Ｓ−立体配置にある。
【０１０６】
実施形態８４では、本発明は、Ｒ２５が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ピロリジニルである、実施形態８２に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２５は、−ＣＨ２−ピロリジニルである。他の態様では、Ｒ２５が結合している原子は、Ｓ−立体配置にある。さらなる他の態様では、Ｒ２５が結合している原子は、Ｒ−立体配置にある。
【０１０７】
実施形態８５では、本発明は、Ｒ２５が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニルである、実施形態８２に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２５は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−フェニルである。他の態様では、Ｒ２５が結合している原子は、Ｓ−立体配置にある。さらなる他の態様では、Ｒ２５が結合している原子は、Ｒ−立体配置にある。
【０１０８】
実施形態８６では、本発明は、Ｒ２５が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニルであり、アルキル部分が、フェニル及びＯＨにより置換されている、実施形態８２に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２５は、−Ｃ（ＯＨ）−（フェニル）２である。他の態様では、Ｒ２５が結合している原子は、Ｓ−立体配置にある。さらなる他の態様では、Ｒ２５が結合している原子は、Ｒ−立体配置にある。
【０１０９】
実施形態８７では、本発明は、次の構造
【化２９】
2007538106.tif 000031
を有する式Ｉによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
Ｙは、硫黄、ＳＯ２、ＳＯ、酸素又はＮＲ９である；
ｍは、１又は２である；
Ｒ１は、Ｈ、オキソ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；
Ｒ３０は、Ｈ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８又はＣ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１である；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８、又はＣ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１である；
Ｒ２６は、独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである１若しくは２個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルであり、それぞれが、ＣＦ３により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１個若しくは複数の基により任意選択で置換されているピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルである。］。
【０１１０】
実施形態８８では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｙが、ＮＨであり、ｍが、２であり、Ｒ１及びＲ３０が、オキソであり、Ｒ２０が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＯＨにより任意選択で置換されている、実施形態８７に記載の化合物を提供する。
【０１１１】
実施形態８９では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７が、Ｈである、実施形態８８に記載の化合物を提供する。
【０１１２】
実施形態９０では、本発明は、少なくとも１個のＲ２０が、フェニルである、実施形態８９に記載の化合物を提供する。
【０１１３】
実施形態９１では、本発明は、一方のＲ２０が、フェニルであり、他方が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＯＨにより置換されているフェニルである、実施形態８９に記載の化合物を提供する。一態様では、他のＲ２０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより置換されているフェニルである。他の態様では、他のＲ２０は、メチルにより置換されているフェニルである。さらなる他の態様では、他方のＲ２０は、４−メチルフェニルである。さらなる他の態様では、他のＲ２０は、ＯＨにより置換されているフェニルである。さらなる他の態様では、他のＲ２０は、３−ヒドロキシフェニルである。
【０１１４】
実施形態９２では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１及びＲ３０の少なくとも１個が、Ｈであり、Ｙが、酸素であり、ｍが、２であり、Ｒ２０が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態８７に記載の化合物を提供する。
【０１１５】
実施形態９３では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１及びＲ１９が、Ｈである、実施形態９２に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２０は、メチルである。
【０１１６】
実施形態９４では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ８及びＲ７が、Ｈであり、Ｙが、硫黄であり、ｍが、１であり、Ｒ３０が、Ｒ２６であり、Ｒ２６は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである２個の基により置換されているフェニルであり、Ｒ２０が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、実施形態８７に記載の化合物を提供する。
【０１１７】
実施形態９５では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７が、Ｈである、実施形態９４に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２０が結合している炭素原子は、Ｒ−立体配置にある。他の態様では、Ｒ２０が結合している炭素原子は、Ｓ−立体配置にある。
【０１１８】
実施形態９６では、本発明は、Ｒ３０が、ジメトキシフェニルである、実施形態９５に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ３０は、３，４−ジメトキシフェニルである。
【０１１９】
実施形態９７では、本発明は、Ｒ９が、Ｈであり、Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニルである、実施形態９６に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１０は、ベンジルである。他の態様では、Ｒ１０は、フェニルである。
【０１２０】
実施形態９８では、本発明は、Ｒ９が、Ｈであり、Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、実施形態９６に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１０は、ブチル又はｓｅｃ−ブチルである。他の態様では、Ｒ１０は、シクロヘキシルである。
【０１２１】
実施形態９９では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１、Ｒ２０及びＲ３０が、Ｈであり、Ｙが、硫黄である、実施形態８７に記載の化合物を提供する。
【０１２２】
実施形態１００では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１、Ｒ２０及びＲ３０が、Ｈである、実施形態９９に記載の化合物を提供する。
【０１２３】
実施形態１０１では、本発明は、以下の構造
【化３０】
2007538106.tif 000032
を有する式Ｉによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
Ｗは、ＣＲ９又は窒素である；
Ｒ２９は、Ｈ又はハロである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８又はＣ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１；
Ｒ２６は、独立にＯＨ又はハロである１若しくは２個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルであり、それぞれが、ＣＦ３により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１個若しくは複数の基により任意選択で置換されているピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルである。］。
【０１２４】
実施形態１０２では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７が、Ｈであり、Ｒ２９が、Ｈ又はハロであり、Ｒ２０が、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＲ２６であり、Ｒ２６は、クロロ又はＯＨにより置換されているフェニルである、実施形態１０１に記載の化合物を提供する。
【０１２５】
実施形態１０３では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７が、Ｈである、実施形態１０２に記載の化合物を提供する。
【０１２６】
実施形態１０４では、本発明は、Ｒ２９が、ハロであり、Ｒ２０が、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ１９が、Ｈである、実施形態１０３に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２９は、ヨードである。
【０１２７】
実施形態１０５では、本発明は、Ｒ２９が、ハロであり、Ｒ２０が、Ｈであり、Ｒ１９が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１０３に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２９は、ブロモである。他の態様では、Ｒ１９は、メチルである。
【０１２８】
実施形態１０６では、本発明は、Ｒ２９及びＲ２０が、Ｈであり、Ｒ１９が、クロロ及びＯＨにより置換されているフェニルである、実施形態１０３に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ１９は、２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニルである。
【０１２９】
実施形態１０７では、本発明は、以下のいずれかの構造
【化３１】
2007538106.tif 000033
を有する式Ｉによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
ｍは、１又は２である；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である；
Ｒ３０及びＲ２０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ２８又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１である。；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ又はＣＦ３である１若しくは２個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルであり、それぞれが、ＣＦ３により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１個若しくは複数の基により任意選択で置換されているピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルである。］。
【０１３０】
実施形態１０８では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ２９の少なくとも１個が、Ｈであり、ｍが、１であり、Ｒ３０及びＲ２０が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１０７に記載の化合物を提供する。
【０１３１】
実施形態１０９では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７及びＲ２９が、Ｈである、実施形態１０８に記載の化合物を提供する。
【０１３２】
実施形態１１０では、本発明は、Ｒ３０及びＲ２０が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１０９に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２０及びＲ３０は、メチルである。
【０１３３】
実施形態１１１では、本発明は、Ｒ３０及びＲ２０が、Ｈである、実施形態１０９に記載の化合物を提供する。
【０１３４】
実施形態１１２では、本発明は、Ｒ２９、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ３０及びＲ２０の少なくとも１個が、Ｈであり、ｍが、２である、実施形態１０７に記載の化合物を提供する。一態様では、Ｒ２９、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ３０及びＲ２０は、Ｈである。
【０１３５】
実施形態１１２Ａでは、本発明は、次のコア
【化３２】
2007538106.tif 000034
を有する、実施形態１０７、１０８、１０９、１１０、１１１又は１１２のいずれか一形態に記載の化合物を提供する。
【０１３６】
実施形態１１２Ｂでは、本発明は、次のコア
【化３３】
2007538106.tif 000035
を有する、実施形態１０７、１０８、１０９、１１０、１１１又は１１２のいずれか一形態に記載の化合物を提供する。
【０１３７】
実施形態１１２Ｂ１では、本発明は、Ｒ３０が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０が、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２６である、実施形態１１２Ｂに記載の化合物を提供する。他の態様では、Ｒ９は、Ｈ又はメチルである。さらなる他の態様では、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、−ＣＨ２−Ｒ２６である。
【０１３８】
実施形態１１２Ｃでは、本発明は、次のコア
【化３４】
2007538106.tif 000036
を有する、実施形態１０７、１０８、１０９、１１０、１１１又は１１２のいずれか一形態に記載の化合物を提供する。
【０１３９】
実施形態１１３では、本発明は、次の構造
【化３５】
2007538106.tif 000037
を有する式Ｉによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する
［上記式中、
ｎは、０又は１〜３の整数である；
ｍは、１又は２である；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２７、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２８、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｒ２６、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２７、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ２８、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ０〜Ｃ４アルキル−フェニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ又はフルオロである；
Ｒ２６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ又はＣＦ３である１若しくは２個の基により任意選択で置換されているフェニルである；
Ｒ２７は、ピリジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、ピリミジニル又はフラニルであり、それぞれが、ＣＦ３により任意選択で置換されている；並びに
Ｒ２８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである１個若しくは複数の基により任意選択で置換されているピロリジニル、モルホリノ又はピペリジニルである。］。
【０１４０】
実施形態１１４では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７の少なくとも１個が、Ｈであり、ｍ及びｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニルである、実施形態１１３に記載の化合物を提供する。
【０１４１】
実施形態１１５では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７が、Ｈである、実施形態１１４に記載の化合物を提供する。
【０１４２】
実施形態１１６では、本発明は、Ｒ１が、フェニルである、実施形態１１５に記載の化合物を提供する。
【０１４３】
実施形態１１７では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ８及びＲ７の少なくとも１個が、Ｈであり、ｍが、２である、実施形態１１３に記載の化合物を提供する。
【０１４４】
実施形態１１８では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ８及びＲ７が、Ｈである、実施形態１１７に記載の化合物を提供する。
【０１４５】
実施形態１１９では、本発明は、実施形態１〜１１８のいずれか一形態に記載の化合物と、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、溶媒、アジュバント又は賦形剤、或いはその組合せとを含む薬剤組成物を提供する。
【０１４６】
実施形態１２０では、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の発病の予防又は遅発を助けるための、軽度認知障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療し且つＭＣＩからＡＤに進行する患者におけるアルツハイマー病（ＡＤ）の発病を予防又は遅発させるための、ダウン症候群を治療するための、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血を有するヒトを治療するための、脳アミロイド血管症を治療し且つその潜在症、すなわち単発性及び再発性大葉性出血を予防するための、血管性及び退行性混合起源の認知症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上性麻痺に伴う認知症、皮質性基底変性に伴う認知症、老人性黄斑変性症又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を含めての他の退行性認知症を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は病状を有する患者を治療する、或いは患者がそれら疾患又は病態に罹患することを予防する方法、並びに治療に有効な量の実施形態１〜１１９のいずれか一形態に記載の化合物を投与するステップを含むかかる治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。
【０１４７】
本発明はさらに、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症及びその潜在症、すなわち単発性及び再発性大葉性出血；血管性及び退行性混合起源の認知症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上性麻痺に伴う認知症、皮質性基底変性に伴う認知症、加齢性黄斑変性症又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を含めての他の退行性認知症；からなる群から選択される疾患又は病状を有する患者を治療する、或いは患者がそれら疾患又は病態に罹患することを予防若しくは遅発させる方法、並びに治療に有効な量の式Ｉに記載の化合物又は塩を投与するステップを含むかかる治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。
【０１４８】
本発明は、式Ｉの化合物又は塩を調製する方法をも提供する。
【０１４９】
他の態様では、本発明の化合物は、Ｎｏｔｃｈとの相互作用が最小、好ましくは、皆無である。
【０１５０】
定義
以下の定義及び説明は、本明細書と特許請求の範囲の両者を含めての本文書全体を通じて使用される用語に対するものである。
【０１５１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、［ａｎ］及び「ｔｈｅ」には、内容が別段の明確な指示をしない限り、複数の指示対象が含まれることに留意されたい。したがって、例えば、「１個の化合物」を含む組成物への参照には、２個以上の化合物の混合物が含まれる。用語「ｏｒ」は、内容が別段の明確な指示をしない限り、「及び／又は」を含めての意味において一般に使用されることに留意されたい。
【０１５２】
複数の置換基が、１つの構造に結合しているとして示されている場合、その置換基は同じでも異なっていてもよいことを理解されたい。したがって、例えば、「１、２又は３個のＲｑ基により任意選択で置換されているＲｍ」は、Ｒｍが、１、２又は３個のＲｑ基により置換され、Ｒｑ基は、同じでも異なっていてもよいことを示す。
【０１５３】
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、米国特許第５，７６６，８４６号で開示されているのと同様に、ＡＰＰ変種、変異体及びアイソフォームを含めての任意のＡＰＰポリペプチドとして定義される。β，アミロイドβペプチドは、３９、４０、４１、４２及び４３個のアミノ酸のペプチドを含めての、ＡＰＰのβ−セクレターゼ仲介開裂由来、並びにβ−セクレターゼ開裂部位から３９、４０、４１、４２又は４３個のアミノ酸まで伸張する任意のペプチドとして定義される。
【０１５４】
薬剤として許容されるとは、毒性及び／又は安全性の点から患者に受容されるような特性及び／又は物質を指す。
【０１５５】
治療に有効な量は、治療されている疾患の少なくとも１種の症状を軽減若しくは少なくする、又は疾患の１種又は複数の臨床的マーカー若しくは症状の発症を軽減若しくは遅発させるのに有効な量として定義される。
【０１５６】
本発明では、「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど、炭素原子１〜６個を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を意味する。置換基（例えば、アルキル、アルコキシ又はアルケニル基）のアルキル鎖が、炭素６個より短い若しくは長い場合、例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０」が最高１０個の炭素を示すように、第２の「Ｃ」で示すことを理解されたい。
【０１５７】
本発明では、「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子を介して結合している、炭素原子１〜６個を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を意味する。
【０１５８】
本発明では、「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素及び／又はヨウ素を意味する。
【０１５９】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、炭素原子２〜６個、及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘックス−５−エニルなどが含まれる。
【０１６０】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、炭素原子２〜６個、及び１若しくは２個の三重結合を有する直鎖及び分枝炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
【０１６１】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１２個を有する飽和炭素環式基を指す。シクロアルキルは、単環式、多環式縮合系、又はアダマンチルやビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど二若しくは多環式橋架け系でもよい。そうした基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。本明細書でのシクロアルキル基は、非置換、又は指定により、様々な基により１つ又は複数の置換可能な位置で置換されている。例えば、そうしたシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにより任意選択で置換されていてもよい。
【０１６２】
「アリール」とは、少なくとも１個が芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）であり、任意選択でモノ−、ジ−若しくはトリ置換されている単環（例えば、フェニル）又は縮合多環を有する芳香族炭素環式基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラニリル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本明細書でのアリール基は、非置換、又は指定により、様々な基により１つ又は複数の置換可能な位置で置換されている。例えば、そうしたアリール基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにより任意選択で置換されていてもよい。
【０１６３】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素又は硫黄から選択される少なくとも１個、最大４個のヘテロ原子を含む９〜１１原子からなる縮合環系が含まれる５−、６−又は７員環からなる少なくとも１つ又は複数の芳香族環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、プリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリニルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−オキシドが含まれる。本明細書でのヘテロアリール基は、非置換、又は指定により、様々な基により１つ又は複数の置換可能な位置で置換されている。例えば、そうしたヘテロアリール基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにより任意選択で置換されていてもよい。
【０１６４】
「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素又は硫黄から選択される少なくとも１個、最大４個のヘテロ原子を含む９〜１１原子からなる縮合環系が含まれる４−、５−、６−又は７員環からなる１つ又は複数の炭素環式環系を意味する。本発明の好ましいヘテロ環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−オキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−オキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−オキシド及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。本明細書でのヘテロ環基は、非置換、又は指定により、様々な基により１つ又は複数の置換可能な位置で置換されている。例えば、そうしたヘテロ環基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯにより任意選択で置換されていてもよい。
【０１６５】
構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、９０  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ  ３Ｖ９、カナダから入手できるＮａｍｅ  Ｐｒｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン５．０９を使用して、或いは全てが、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ：１００  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ  ０２１４０（ｗｗｗ．ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍ）から入手できるＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．６．０２、ＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．８．０３又はＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．９．０１を使用して命名した。
【０１６６】
本発明の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を含むことができるので、化合物は、様々な立体異性形態において存在できる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体、キラル非ラセミ体又はジアステレオマーでもよい。これらの状況において、単一エナンチオマー、すなわち、光学活性形は、不斉合成又はラセミ体の分割により得ることができる。例えば、ラセミ体の分割は、分割剤の存在下での結晶化などの通常の方法；例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィー；或いは、分割試薬によりラセミ混合物を誘導体化してジアステレオマーを生成し、クロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離し、分割試薬を除去してエナンチオマー的に富化した形態での元の化合物を生成することにより実施できる。上記の手順はいずれも、繰り返して化合物のエナンチオマー純度を高めることができる。
【０１６７】
無毒性の薬剤として許容される塩には、限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機酸の塩、又はギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸などの有機酸の塩が含まれる。同様に、薬剤として許容されるカチオンには、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれる。当業者には、無毒性の薬剤として許容される非常に様々な付加塩も理解されよう。本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグをも包含する。
【０１６８】
本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグをも包含する。当業者には、式Ｉに包含される化合物の無毒性の薬剤として許容される付加塩及びアシル化プロドラッグを調製するために使用できる様々な合成手順も理解されよう。
【０１６９】
用語「酸プロドラッグ基」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの活性カルボン酸化合物に転換される部分を指す。そうしたプロドラッグ基は、一般に当技術分野で周知であり、ベンジルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル、及びＮ−モルホリノにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシなど、エステルプロドラッグを形成するためのエステル形成基、並びにジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノなどのアミド形成基が含まれる。好ましいプロドラッグ基には、エステルを形成するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＯ−Ｍ＋が含まれ、Ｍ＋は、酸の塩を形成するカチオンを表す。好ましいカチオンには、ナトリウム、カリウム及びアンモニウムが含まれる。他のカチオンには、マグネシウム及びカルシウムが含まれる。さらなる好ましいプロドラッグ基には、Ｏ＝Ｍ＋＋が含まれ、Ｍ＋＋は、マグネシウムやカルシウムなどの２価カチオンを表す。
【０１７０】
本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合又は他の幾何不斉中心を含み、別段の指定がない場合、その化合物には、シス、トランス、Ｚ−及びＥ−立体配置が含まれることが意図されよう。同様に、全ての互変異性形も含まれることが意図される。
【０１７１】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグをも包含する。当業者には、式Ｉに包含される化合物の無毒性の薬剤として許容されるプロドラッグを調製するために使用できる様々な合成手順も理解されよう。当業者には、水、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシドなど、無毒性の薬剤として許容される非常に様々な溶媒和物が理解されよう。
【０１７２】
一般式Ｉの化合物は、通常の無毒性の薬剤として許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投与単位製剤において、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入で又はスプレーで又は直腸から投与できる。本明細書では、用語、非経口には、経皮的、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内又はくも膜下腔内注射又は点滴技法などが含まれる。加えて、一般式Ｉの化合物と、薬剤として許容される担体とを含む薬剤調合物が提供される。１種又は複数の一般式Ｉの化合物は、１種又は複数の無毒性の薬剤として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、並びに望むならば他の有効成分と共に存在できる。一般式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉体若しくは顆粒、乳化液、硬い若しくは軟らかいカプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤でもよい。
【０１７３】
経口使用を目的とした組成物は、薬剤組成物の製造のための当技術分野で周知の任意の方法に従って調製でき、そうした組成物は、薬剤として的確で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１種又は複数の試剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒性の薬剤として許容される賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでもよい。錠剤は、コートされていなくても、周知の技法によりコートされていてもよい。ある場合には、消化管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによりより長い期間にわたる持続作用をさせるための周知の技法により、そうしたコーティングを調製できる。例えば、モノステアリン酸グルセリルやジステアリン酸グルセリルなどの時間遅延材料を使用することもできる。
【０１７４】
経口使用用の製剤は、硬いゼラチンカプセルとしても提供でき、有効成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合され、或いは、軟らかいゼラチンカプセルとしても提供でき、有効成分は、水若しくは油性媒体、例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィン又はオリーブオイルと混合される。
【０１７５】
経口使用用の製剤は、薬用キャンデーとしても提供できる。
【０１７６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適している賦形剤と混合された有効成分を含む。そうした賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガンタンガム、アカシアガムである；分散若しくは湿潤剤は、天然産のホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液は、１種又は複数の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の芳香剤及びスクロースやサッカリンなどの１種又は複数の甘味剤を含むこともできる。
【０１７７】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、アラキスオイル、オリーブオイル、ごま油又はココナットオイル中、又は液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより調合できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤及び芳香剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存できる。
【０１７８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉体及び顆粒は、分散若しくは湿潤剤、懸濁剤及び１種又は複数の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散若しくは湿潤剤又は懸濁剤は、既に上述したものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味、芳香及び着色剤も存在させることができる。
【０１７９】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳化液の形態でもよい。油相は、植物油又は鉱油又はこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は、天然産のガム、例えば、アカシアガム又はトラガンタンガム、天然産のホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステル若しくは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。乳化液は、甘味及び芳香剤を含むこともできる。
【０１８０】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース又はスクロースにより製剤できる。そうした製剤は、鎮痛薬、防腐及び芳香及び着色剤を含むこともできる。薬剤組成物は、滅菌注射用水性若しくは油性懸濁液の形態でもよい。こうした懸濁液は、上述の適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁剤を使用する周知の技術に従って製剤できる。滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口として許容される希釈剤若しくは溶媒における滅菌注射用液若しくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液でもよい。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び生理食塩液がある。加えて、好都合には滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノ−若しくはジグリセリドを含めての任意の無菌性不揮発性油が使用できる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用調製物で使用される。
【０１８１】
一般式Ｉの化合物は、座薬、例えば、薬物の直腸投与用の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製できる。そうした材料には、ココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８２】
一般式Ｉの化合物は、滅菌媒体において非経口的に投与できる。薬物は、ビヒクル及び使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁しても溶解してもよい。有利には、局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤はビヒクル中に溶解できる。
【０１８３】
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の障害に対しては、製剤は、好ましくは、有効成分を、例えば、全量で０．０７５〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、最も好ましくは０．４〜１５重量％含む、局所用ゲル、スプレー、軟膏若しくはクリーム、又は座薬として適用される。軟膏で製剤される場合、有効成分は、パラフィン若しくは水混和性軟膏、いずれかのベースと共に使用できる。
【０１８４】
或いは、水中油型クリームベースを含むクリームにおいて製剤することもできる。望むならば、クリームベースの水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚若しくは他の疾患領域からの有効成分の吸収若しくはを促進する化合物を含むことができる。そうした皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシド及び関連した類似体が含まれる。本発明の化合物は、経皮用デバイスにより投与することもできる。好ましくは、貯留と多孔性メンブラン型又は固体マトリックス型変種いずれかのパッチを使用して実施される。いずれの場合でも、有効成分は、貯留若しくはマイクロカプセルからメンブランを通り、患者の皮膚若しくは粘膜に接触する有効剤透過性接着剤内へ連続的に送達される。有効剤が皮膚から吸収される場合、有効剤の制御された所定の流量が、患者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤は、メンブランとしても機能する。経皮パッチは、アクリル乳化液などの接着システム及びポリエステルパッチを含む適切な溶媒システム中に化合物を含むことができる。本発明の乳化液の油相は、周知の仕方で周知の成分から構成できる。その相は、乳化剤のみを含んでもよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪若しくは油若しくは脂肪と油の両方の混合物を含むこともできる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。安定剤含有の有無に拘らずこうした乳化剤は一緒になっていわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と一緒になったワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを構成する。本発明の製剤での使用に適した乳化剤及び乳化液安定剤には、就中、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤用の適切な油若しくは脂肪の選択は、所望の表面特性を実現させることに基づく。というのは薬剤乳化液製剤中で使用される可能性がある大抵の油中への有効化合物の溶解度は、非常に低いからである。したがって、クリームは、好ましくは、チューブ若しくは他の容器からの漏洩を避けるための適切なコンシステンシーを有する非グリース性、非汚染性の洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又は分枝鎖エステルのブレンドなど直鎖若しくは分枝鎖の一若しくは二塩基アルキルエステルを使用できる。これらは、要求される特性に応じて単独又は組合せで使用できる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油などの低融点脂質も使用できる。
【０１８５】
眼に対する局所投与に適した製剤には点眼液も含まれ、有効成分は、適切な担体、特に有効成分に対する水性溶媒中に溶解又は懸濁される。抗炎症性有効成分は、好ましくは、こうした製剤中で、濃度０．５〜２０、有利には０．５〜１０、特に約１．５重量％で存在する。治療の目的に対して、本組合せ発明の有効化合物は、通常、指示された経路の投与に適した１種又は複数のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合でき、次いで、好都合に投与するために錠剤若しくはカプセルにされる。こうしたカプセル若しくは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に有効化合物を分散させたて提供できる場合と同様に、放出を制御した製剤を含むことができる。非経口投与用の製剤は、水性若しくは非水性等張滅菌注射液若しくは懸濁液の形態でよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に対して挙げられた１種又は複数の担体又は希釈剤を含む滅菌粉体若しくは顆粒から調製できる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、ピーナッツオイル、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は様々な緩衝液に溶解できる。他のアジュバント及び投与モードは、薬剤技術分野で十分に且つ広く知られている。
【０１８６】
１日体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーの用量レベルは、上に示した病状の治療において有用である（１日患者当り約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一用量形を作製するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、被治療宿主及び投与の特定モードに応じて変わる。用量単位形は、一般に、有効成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。１日分の用量は、１日、１〜４個の用量で投与できる。病状が皮膚の場合、本発明の化合物の局所用調製物を患部に１日２〜４回塗布するのが好ましい。
【０１８７】
しかし、任意の特定の患者に対する指定用量レベルは、使用する指定化合物の活性、年令、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物の組合せ、並びに治療を受けている特定疾患の重篤度を含めての様々な因子次第であることを理解されたい。
【０１８８】
ヒト以外の動物に対する投与に関しては、組成物は、動物飼料若しくは飲料水に添加することもできる。動物が、その給餌と共に治療上十分な量の組成物を摂取するように動物飼料及び飲料水を調合することが好都合である場合もある。飼料及び飲料水への添加用プレミックスとして組成物を提供することが好都合である場合もある。
【０１８９】
特許を含めての全ての論文及び参考資料の本文書における開示は、その全体の参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９０】
本発明を以下の実施例によりさらに例示するものであるが、本発明を範囲若しくは趣旨においてそこに記載の特定の手順に限定するものとみなすべきではない。
【０１９１】
出発材料及び様々な中間体は、市販ソースから得ることができ、市販の化合物から調製でき且つ／又は周知の合成方法を使用して調製できる。
【０１９２】
一般的合成手順
本発明の化合物は、有機合成の技術分野で周知の方法を使用して調製できる。例えば、本発明の化合物及びすべての中間体は、以下に示す溶液若しくは固体相いずれかの技法を使用して合成できる。本発明の化合物を調製するための代表的な手順を以下のスキームにおいて要約する。
【０１９３】
加えて、当業者には明らかであるように、ある種の官能基が非所望の反応を行うのを防止するのに通常の保護基が、必要である場合がある。様々な官能基のための適切な保護基、及び特定の官能基を保護及び脱保護するための適切な条件は、当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年及びそこに引用された参考文献に記載されている。
【０１９４】
式ＩＩ〜ＸＩの化合物は、当業者に周知の様々な方法により調製できる。例えば、式ＩＩ〜ＸＩの化合物は、以下に示す溶液若しくは固体相いずれかの技法を使用する周知の方法により合成できる。
【化３６】
2007538106.tif 000038
Ｒ１０１及びＲ２０１は、ヘテロ原子により任意選択で置換されているアルキル、アルケニルであり、Ｒ３０１は、
【化３７】
2007538106.tif 000039
である。
【０１９５】
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどの適切な溶媒中で適切なハロゲン化スルホニル２．０により、第２級環式アミン１．０（Ｒ２に環化したＲ１）をスルホニル化すると、式ＩＩ〜ＸＩの化合物が得られる。
【化３８】
2007538106.tif 000040
ｎは、１又は２であり、Ｒ４０１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ１５又はＲ２４であり、Ｒ５０１は、Ｒ２３又はＲ１であり、Ｒ３０１は、
【化３９】
2007538106.tif 000041
である。
【０１９６】
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどの適切な溶媒中で適切なハロゲン化スルホニル４．０により、アミノ酸３．０をスルホニル化すると、式５．０の化合物が得られる。化合物５．０は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基を含むジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ピリジンなどの適切な溶媒の存在下、第１級（Ｒ６＝Ｈ）若しくは第２級アミンによる処理によりさらに官能化され、続いて、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）とＨＯＢＴを添加すると、式ＩＩ、ＶＩ若しくはＶＩＩの化合物が得られる。
【化４０】
2007538106.tif 000042
ｎは、１であり、Ｒ３０１は、
【化４１】
2007538106.tif 000043
である。
【０１９７】
メタノールなど適切な溶媒中で適切なアルデヒドと共に第１級アミン６．０を還流すると、アミノ酸７．０が得られる。続いて、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどの適切な溶媒中で適切なハロゲン化スルホニル８．０により、アミノ酸７．０をスルホニル化すると、式９．０の化合物が得られる。化合物９．０は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基を含むジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ピリジンなどの適切な溶媒の存在下、第１級（Ｒ９＝Ｈ）若しくは第２級アミンによる処理によりさらに官能化され、続いて、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）とＨＯＢＴを添加すると、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【０１９８】
本発明のある種の化合物は、周知の反応及び官能基変換を介して他の本発明の化合物から調製される。そうした変換の例は、エステル加水分解、アミド形成及び還元性アルキル化であり、これらの例については、以下の実施例で記載されている。出発原料は、市販ソースから得られ、又は以下の実施例で記載されている周知の方法により調製される。
【０１９９】
本発明に含まれる化合物は、以下の実施例により例示されるが、本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。本発明の範囲内の類似の構造及び代替の合成経路は、当業者には明らかであろう。
【０２００】
以下の実施例では、ＭＨ＋は、ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＢＤＳ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×３ｍｍ、粒子径５ミクロン）で実施されるＬＣ／ＭＳにより求めらる質量を指す。ＭＮａ＋は、そのナトリウム付加化合物に基づく生成物を同定するために使用される。ＬＣ／ＭＳの溶離条件は以下の通りである：溶媒：Ａ．０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む水；Ｂ．０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むアセトニトリル；流速：３ｍＬ／分
傾斜方法
時間（分）        Ｂの濃度（％）
０                ５
０．２５          ５
２．７５          ９５
３．５            ９５
３．６            ５
４．０            停止
【０２０１】
以下の実施例の化合物を単離するために、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｑｕａ  Ｃ１８カラム（６０ｍｍ×２１．２ｍｍ、粒子径５ミクロン）を利用するＶａｒｉａｎ逆相分取ＨＰＬＣを使用した。ＬＣ／ＭＳの溶離条件は以下の通りである：溶媒：Ａ．０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む水；Ｂ．０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むアセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分
傾斜方法
時間（分）        Ｂの濃度（％）
０                ５
０．７５          ５
９．５            １００
１０．５          １００
１１．５          ５
１２．０          停止
【実施例１】
【０２０２】
【化４２】
2007538106.tif 000044
市販のＤＬ−アナバシン（６４．９ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）とピリジン（２５２μｌ；３．２ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２中０℃で１時間攪拌した。４−クロロベンゼン塩化スルホニル（１２６．６ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を添加して、次いで１０℃で１８時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をＶａｒｉａｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して実施例１の生成物を得た。
【実施例２】
【０２０３】
【化４３】
2007538106.tif 000045
ステップ１
ＤＬ−インドリン−２−カルボン酸（５０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）とピリジン（９７μｌ；１．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２中０℃で１時間攪拌した。４−クロロベンゼン塩化スルホニル（９７ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を添加して、次いで１０℃で２４時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をＶａｒｉａｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。
【０２０４】
ステップ２
ステップ１で形成された生成物の一部分（０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、アニリン（５．６μｌ；０．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３μｌ；０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。続いてのＨＡＴＵ（２３ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）の添加により、アミド結合の形成が促進された。次いで、得られた粗反応混合物をＶａｒｉａｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して実施例２の生成物を得た。
【実施例３】
【０２０５】
【化４４】
2007538106.tif 000046
ステップ１
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．６６ｇ；１０ｍｍｏｌ）とＬ−システイン（１．２１ｇ；１０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱してメタノール中で１８時間還流した。次いで、反応物を氷浴で冷却し、得られた環化生成物をろ過し、冷メタノールで洗浄した。
【０２０６】
ステップ２
ステップ１からの生成物の一部分（４８４ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（７１１μｌ；９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中０℃で１時間攪拌した。４−クロロベンゼン塩化スルホニル（５７０ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）を添加して、次いで１０℃で２４時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をＶａｒｉａｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。
【０２０７】
ステップ３
ステップ２で形成された生成物の一部分（０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、アニリン（３．１μｌ；０．０３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８μｌ；０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。続いてのＨＡＴＵ（１２ｍｇ；０．０３３ｍｍｏｌ）の添加により、アミド結合の形成が促進された。次いで、得られた粗反応混合物をＶａｒｉａｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して実施例３の生成物を得た（１３８）。
【０２０８】
以下の化合物を基本的に上述の方法及び手順に従って調製した。
【表１−１】
2007538106.tif 000047
【表１−２】
2007538106.tif 000048
【表１−３】
2007538106.tif 000049
【表１−４】
2007538106.tif 000050
【表１−５】
2007538106.tif 000051
【表１−６】
2007538106.tif 000052
【表１−７】
2007538106.tif 000053
【表１−８】
2007538106.tif 000054
【表１−９】
2007538106.tif 000055
【０２０９】
γセクレターゼの選択的阻害剤に対するＮｏｔｃｈシグナル伝達検定
証拠の合致により、プレセリニンサブユニットからなるγセクレターゼ複合体は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）及びタンパク質のＮｏｔｃｈファミリの膜内開裂を仲介する（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．、Ｐ．Ｓａｆｔｉｇ、Ｋ．Ｃｒａｅｓｓａｅｒｔｓ、Ｈ．Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ、Ｇ．Ｇｕｈｄｅ、Ｗ．Ａｎｎａｅｒｔ、Ｋ．Ｖｏｎ  Ｆｉｇｕｒａ及びＦ．Ｖａｎ  Ｌｅｕｖｅｎ（１９９８年）、「プレセニリン−１の欠乏により、アミロイド前駆体タンパク質の正常な開裂が阻害される（Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」、Ｎａｔｕｒｅ  ３９１巻（６６６５）、頁３８７〜９０；Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、Ｂ．、Ｗ．Ａｎｎａｅｒｔ、Ｐ．Ｇａｐｅｒｓ、Ｐ．Ｓａｆｔｉｇ、Ｋ．Ｃｒａｅｓｓａｅｒｔｓ、Ｊ．Ｓ．Ｍｕｍｍ、Ｅ．Ｈ．Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ、Ｖ．Ｓｃｈｒｉｊｖｅｒｓ、Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ、Ｗ．Ｊ．Ｒａｙら（１９９９年）、「プレセリニン−１依存性γセクレターゼ様プロテアーゼは、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメインの放出を仲介する（Ａ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｔｃｈ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎ）」、Ｎａｔｕｒｅ、３９８巻（６７２７）、頁５１８〜２２；Ｍｕｍｍ，Ｊ．Ｓ．、Ｅ．Ｈ．ｃｈｒｏｅｔｅｒ、Ｍ．Ｔ．Ｓａｘｅｎａ、Ａ．Ｇｒｉｅｓｅｍｅｒ、Ｘ．Ｔｉａｎ、Ｄ．Ｊ．Ｐａｎ、Ｗ．Ｊ．Ｒａｙ及びＲ．Ｋｏｐａｎ（２０００年）、「リガンド誘導性細胞外開裂は、Ｎｏｔｃｈ１のγ−セクレターゼ類似タンパク質分解活性を制御する（Ａ  ｌｉｇａｎｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｔｃｈ１）」、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ、５巻（２）、頁１９７〜２０６；Ｚｈａｎｇ，Ｚ、Ｐ．Ｎａｄｅａｕ、Ｗ．Ｓｏｎｇ、Ｄ．Ｄｏｎｏｖｉｅｌ、Ｍ．Ｙｕａｎ、Ａ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ及びＢ．Ａ．Ｙａｎｋｎｅｒ（２０００年）、「プレセリニンは、β−ＡＰＰのγ−セクレターゼ開裂及びＮｏｔｃｈ−１の膜貫通開裂のために必要である（Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ＡＰＰ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  Ｎｏｔｃｈ−１）」、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２巻（７）、頁４６３〜５）。γセクレターゼによるＡＰＰの開裂は、β−アミロイドの合成をもたらす。γセクレターゼによるＮｏｔｃｈの開裂は、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメインの放出（ＮＩＣＤ）をもたらし、これが核に転座し、遺伝子発現を活性化させる（Ｊａｒｒｉａｕｌｔ，Ｓ．、Ｃ．Ｂｒｏｕ、Ｆ．Ｌｏｇｅａｔ、Ｅ．Ｈ．Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ、Ｒ．Ｋｏｐａｎ及びＡ．Ｉｓｒａｅｌ（１９９５年）、「活性化された哺乳動物Ｎｏｔｃｈの下流へのシグナル伝達（Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ���ｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｎｏｔｃｈ）」、Ｎａｔｕｒｅ、３７７巻（６５４７）、頁３５５〜８；Ｋｏｐａｎ，Ｒ．、Ｅ．Ｈ．Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ、Ｈ．Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ及びＪ．Ｓ．Ｎｙｅ（１９９６年）、「活性化Ｎｏｔｃｈによるシグナル伝達：タンパク質分解プロセッシングの重要性及び細胞外ドメインによるその調節（Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｎｏｔｃｈ：ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎ）」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｉｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９３巻（４）、頁１６８３〜８；Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ，Ｅ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｉｓｓｌｉｎｇｅｒ及びＲ．Ｋｏｐａｎ（１９９８年）、「Ｎｏｔｃｈ−１のシグナル伝達には細胞内ドメインのリガンド誘導性タンパク質分解放出が必要である（Ｎｏｔｃｈ−１  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｌｉｇａｎｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎ）」、Ｎａｔｕｒｅ  ３９３巻（６６８３）、頁３８２〜６）。特に、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ転写因子、分割の毛様エンハンサー（Ｈｅｓ）の哺乳動物類似体の転写を活性化する。核内でＮＩＣＤと結合すると、Ｈｅｓ１の転写活性化が、ＣＢＦ１／ＲＢＰＪｋの脱阻止により仲介される。これらの事実は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達用のレポーター遺伝子検定法を開発するために利用されている（Ｈｓｉｅｈ，Ｊ．Ｊ．、Ｔ．Ｈｅｎｋｅｌ、Ｐ．Ｓａｌｍｏｎ、Ｅ．Ｒｏｂｅｙ、Ｍ．Ｇ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ及びＳ．Ｄ．Ｈａｙｗａｒｄ（１９９６年）、「切断哺乳動物Ｎｏｔｃｈ１は、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、ＥＢＮＡ２のメカニズムに類似のメカニズムによりＣＢＦ１／ＲＢＰＪｋ阻止遺伝子を活性化する（Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｎｏｔｃｈ１  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ＣＢＦＩＩＲＢＰＪｋ−ｒｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｂｙ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇ  ｔｈａｔ  ｏｆ  ｖｉｒｕｓ  ＥＢＮＡ２）」、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１６巻（３）、頁９５２〜９；Ｌｕ，Ｆ．Ｍ．及びＳ．Ｅ．Ｌｕｘ（１９９６年）、「恒常的に活性なヒトのＮｏｔｃｈ１は、転写因子ＣＢＦ１に結合し、ＣＢＦ１応答性エレメントを含むプロモーターを介して転写を刺激する（Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  Ｎｏｔｃｈ１  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＣＢＦ１  ａｎｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  ＣＢＦ１−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９３巻（１１）頁５６６３〜７）。
【０２１０】
γセクレターゼ阻害剤は、ＮＩＣＤ形成を遮断し、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達を阻害することが観察されている（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．、Ｗ．Ａｎｎａｅｒｔ、Ｐ．Ｇａｐｅｒｓ、Ｐ．Ｓａｆｔｉｇ、Ｋ．Ｃｒａｅｓｓａｅｒｔｓ、Ｊ．Ｓ．Ｍｕｍｍ、Ｅ．Ｈ．Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ、Ｖ．Ｓｃｈｒｉｊｖｅｒｓ、Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ、Ｗ．Ｊ．Ｒａｙら（１９９９年）、「プレセリニン−１依存性γセクレターゼ類似プロテアーゼは、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメインの放出を仲介する（Ａ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｔｃｈ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎ）」、Ｎａｔｕｒｅ、３９８巻（６７２７）、頁５１８〜２２）。細胞運命の決定におけるＮｏｔｃｈシグナル伝達並びに発育及び成人両方での組織分化の重要性故に、γセクレターゼ阻害剤によるＮｏｔｃｈシグナル伝達の阻害は、それらの治療での利用における限定因子であると推定されている。選択的なγセクレターゼ阻害剤を確認するために、本発明者らは、ＣＢＦ１阻止性ルシフェラーゼレポーター遺伝子４ｘｗｔＣＢＦ１Ｌｕｃと組み合わせて、Ｓｈａｗｂｅｒ，Ｃ．、Ｄ．Ｎｏｆｚｉｇｅｒ、Ｊ．Ｊ．Ｈｓｉｅｈ、Ｃ．Ｌｉｎｄｓｅｌｌ、Ｏ．Ｂｏｇｌｅｒ、Ｄ．Ｈａｙｗａｒｄ及びＧ．Ｗｅｉｎｍａｓｔｅｒ（１９９６年）、「Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、ＣＢＦ１非依存性経路を介して筋肉細胞の分化を阻害する（Ｎｏｔｃｈ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ＣＢＦＩ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ）」、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２２巻（１２）、頁３７６５〜７３に記載の、カリフォルニア大学ロサンジェルス校（ＵＣＬＡ）Ｇｅｒｒｙ  Ｗｅｉｎｍａｓｔｅｒ博士から提供された恒常的に活性なラットのＮｏｔｃｈ１コンストラクト（ＺＥＤＮ１）を使用してレポーター遺伝子ベースのＮｏｔｃｈシグナル伝達検定を行った（Ｈｓｉｅｈ，Ｊ．Ｊ．、Ｔ．Ｈｅｎｋｅｌ、Ｐ．Ｓａｌｍｏｎ、Ｅ．Ｒｏｂｅｙ、Ｍ．Ｇ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ及びＳ．Ｄ．Ｈａｙｗａｒｄ（１９９６年）、「切断哺乳動物Ｎｏｔｃｈ１は、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、ＥＢＮＡ２のメカニズムに類似のメカニズムによりＣＢＦ１／ＲＢＰＪｋ抑制遺伝子を活性化する（Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｎｏｔｃｈ１  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ＣＢＦＩＩＲＢＰＪｋ−ｒｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｂｙ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇ  ｔｈａｔ  ｏｆ  ｖｉｒｕｓ  ＥＢＮＡ２）」、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１６巻（３）、頁９５２〜９）。
【０２１１】
４ｘｗｔＣＢＦ１ルシフェラーゼが、ＮｏｔｃｈδＥ（ＺＥＤＮ１）と同時形質移入されると、ＮｏｔｃｈδＥのγ−セクレターゼ開裂により、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）が放出され、それが核に転座し、ＣＢＦ１仲介転写抑制を脱抑制し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の転写がもたらされる。ルシフェラーゼ活性は、市販のキットを使用して細胞抽出で容易に検定される。レポーター遺伝子の活性は、ＮｏｔｃｈδＥのγ−セクレターゼ開裂に直接連関し、そのためにルシフェラーゼ活性の低減が、ＮｏｔｃｈδＥのγセクレターゼ開裂阻害の好都合な指標を提供する。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達阻害用の化合物と２９３ｓｗ細胞におけるβ−アミロイド産生阻害用化合物のＩＣ５０値の比較を使用して、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達阻害を最小にすると同時に所望のβ−アミロイド合成阻害能力特性を有する化合物を選択するためのガイドを行う。
【０２１２】
化合物４５、４６及び４７は、約１００〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０を示し、化合物１、２、９、１２、１３、４３、４８、５１、５４、１２４及び１４９は、約１０００〜１０，０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０を示し、化合物５６、６５、７４、１１６、１３８及び１３９は、約１０，０００ｎＭを超えるＩＣ５０を示す。
【０２１３】
如何なる当業者もそれを作製し且つ使用することが可能であるような十分な、明確な、簡潔な且つ正確な用語で、本発明、並びにそれを作製し且つ使用する仕方及び方法をここに記載するものである。前述の事項は、本発明の好ましい実施形態を記載するものであり、特許請求の範囲に挙げられた本発明の精神又は範囲から逸脱することなくその中での改変ができるものであることを理解されたい。本発明に関する主題事項を具体的に指摘し、明確に特許請求するために、以下の特許請求の範囲により本明細書を結論する。
【国際調査報告】
2007538106.tif 000066
2007538106.tif 000067
2007538106.tif 000068
2007538106.tif 000069
2007538106.tif 000070