(57)【要約】  本発明は、新規ホスホン酸ヌクレオシド、より具体的には新規ホスホノアルコキシ置換ヌクレオシドに関する。さらに、本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）レプリコン阻害特性を有する化合物および他のウイルスに関する抗ウイルス活性を有する化合物に関する。本発明は、そうした化合物およびそれらを含む薬学的組成物すべての調製方法にも関する。さらに、本発明は、ＨＩＶ感染に罹患している被験者の治療および他のウイルス、レトロウイルスまたはレンチウイルス感染の治療に有用な医薬としてのおよび医薬品の製造における前記化合物の使用に、ならびにＦＩＶ、ウイルス、レトロウイルスまたはレンチウイルス感染に罹患している動物の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニルおよびジヒドロチエニルから選択される、場合によっては置換されている５員飽和または一不飽和複素環基の第１の炭素原子に付いている複素環核酸塩基を含み、前記５員飽和または一不飽和複素環基の第２の炭素原子に付いているホスホノアルコキシまたはホスホノチオアルキル基をさらに含み、前記第１の炭素原子が、前記５員飽和または一不飽和複素環基のヘテロ原子に隣接しており、前記第２の炭素原子が、前記５員飽和または一不飽和複素環基のヘテロ原子にも第１の炭素原子にも隣接していない化合物であって、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体およびプロドラッグを含む、一般式（ＩＩ）および（ＸＩＸ）：
【化１】
2007526258.tif 000018
（これらの式中、
−  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、酸素および硫黄から成る群より、各々、独立して選択され；
−  Ｂは、天然または非天然複素環核酸塩基であり；
−  Ｒ１およびＲ２は、水素、（−ＰＯ３Ｒ１６）ｍ−ＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環：複素環−アルキル；アシルオキシアルキル；アシルオキシアルケニル；アシルオキシアルキニル；アシルオキシアリール；アシルオキシアリールアルキル；アシルオキシアリールアルケニル；アシルオキシアリールアルキニル；ジアルキルカーボネート；アルキルアリールカーボネート；アルキルアルケニルカーボネート；アルキルアルキニルカーボネート；アルケニルアリールカーボネート；アルキニルアリールカーボネート；アルケニルアルキニルカーボネート；ジアルケニルカーボネート；ジアルキニルカーボネートから成る群より、各々、独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、アジド、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＳＲ１４およびＯＲ１４から成る群より、各々、独立して選択され；
−  Ｒ１４は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから成る群より独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｘ４とＲ１またはＸ５とＲ２は一緒に、アミノ酸残基またはポリペプチドを形成し、この場合、アミデート窒素から５原子以下の距離にある前記アミノ酸残基のカルボキシル官能基は、エステル化されており；
−  Ｘ４とＲ１またはＸ５とＲ２は一緒に、式−ＯＣ（Ｒ９）２ＯＣ（Ｏ）Ｙ（Ｒ１０）ａ（この式中、Ｙ＝ＮまたはＯ、ＹがＯであるときにはａ＝１、およびＹがＮであるときにはａ＝１または２）を有する基を形成し；
−  Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニルアリール、アルキニルアリールまたはアルキルアリールから成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基の各々は、ハロ、シアノ、アジド、ニトロおよびＯＲ１４から成る群より選択される１つまたは複数の原子または基で場合によっては置換されており；
−  Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニルアリール、アルキニルアリールおよびアルキルアリールから成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基の各々は、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ，ＯＲ１４およびＮＲ１１Ｒ１２から成る群より選択される１つまたは複数の原子または基で場合によっては置換されており；
−  Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびアルキルから成る群より、各々、独立して選択されるが、但し、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一方が水素でないことを条件とし；
−  ｎは、Ｐとの間のメチレン基の数を表す整数であり、場合によっては、前記メチレン基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリルおよびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される１または２個の置換基で独立して置換されており、ならびにｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；ならびに
−  ｍは、０または１である）
のうちの一方によって表される化合物。
【請求項２】
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体およびプロドラッグを含む、一般式（ＩＩＩ）から（ＸＶＩＩＩ）：
【化２】
2007526258.tif 000019
【化３】
2007526258.tif 000020
【化４】
2007526258.tif 000021
【化５】
2007526258.tif 000022
（これらの式中、ｎ、ｍ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、式（ＩＩ）の場合のように定義される）
のうちの１つによって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体およびプロドラッグを含む、以下の一般式（ＸＸ）から（ＸＸＶＩ）：
【化６】
2007526258.tif 000023
【化７】
2007526258.tif 000024
（これらの式中、ｎ、ｍ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、式（ＩＩ）の場合のように定義される）
のうちのいずれか１つによって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、ヒポキサンチン、グアニン、アデニン、シトシン、イノシン、チミン、ウラシル、キサンチン；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの８−アザ誘導体；アデニン、グアニン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの７−デアザ−８−アザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの１−デアザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの７−デアザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの３−デアザ誘導体；６−アザシトシン；
５−フルオロシトシン；５−クロロシトシン；５−ヨードシトシン；５−ブロモシトシン；５−メチルシトシン；５−ブロモビニルウラシル；５−フルオロウラシル；５−クロロウラシル；５−ヨードウラシル；５−ブロモウラシル；５−トリフルオロメチルウラシル；５−メトキシメチルウラシル；５−エチニルウラシルおよび５−プロピニルウラシルから成る群より選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
以下の一般式（ＸＸＶＩＩ）から（ＸＸＸＶＩ）：
【化８】
2007526258.tif 000025
【化９】
2007526258.tif 000026
【化１０】
2007526258.tif 000027
（これらの式中、
−  Ｕは、アシル基であり、
−  Ｖは、シリル基であり、
−  Ｗは、アルキル基であり、
−  ヘビのような記号は、それぞれの結合の任意の立体化学配置を意味し、
−  Ｂｐは、場合によっては保護されている複素環核酸塩基であり、および
−  Ｐｈｏｓは、Ｏ−保護ホスホノアルコキシ基またはＳ−保護ホスホノチオアルキル基である）
のうちの１つによって表される化合物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物を製造するための中間体としての請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項７】
１−（Ｎ６−ベンゾイルアデニン−９−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１１）；
１−（チミン−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１２）；
１−（ウラシル−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１３）；
１−（Ｎ４−アセチルシトシン−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１４）；
１−（アデニン−９−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１５）；
１−（チミン−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１６）；
１−（ウラシル−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１７）；
１−（シトシン−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１８）；
１−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１９）；
１−（チミン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２０）；
１−（ウラシル−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２１）；
１−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２２）；
１−（アデニン−９−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ａ）；
１−（チミン−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｂ）；
１−（ウラシル−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｃ）；
１−（シトシン−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｄ）；
１−（アデニン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｅ）；
１−（チミン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｆ）；
１−（ウラシル−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｇ）；
１−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｈ）；
これらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物またはプロドラッグ
から成る群より選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
哺乳動物におけるウイルス感染の予防または治療用の医薬品を製造するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
活性成分としての請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体との混合物で含む薬学的組成物。
【請求項１０】
抗ウイルス薬をさらに含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物の治療有効量をそうした治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるウイルス感染の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一連の新規のホスホン酸ヌクレオシドおよびチオホスホン酸ヌクレオシドに関し、より具体的には、ピリミジンまたはプリン塩基などの複素環核酸塩基に結合している、ホスホンアルコキシ置換またはホスホノチオアルキル置換５員、飽和または不飽和、酸素含有または硫黄含有環に関する。さらに、本発明は、抗ウイルス活性、より具体的にはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する、一定のホスホン酸ヌクレオシドおよびチオホスホン酸ヌクレオシドに関する。本発明は、そうしたホスホン酸ヌクレオシドおよびチオホスホン酸ヌクレオシドの調製方法、ならびにそうした合成の１つまたは複数の段階において有用な新規中間体にも関する。本発明は、有効量のそうしたホスホン酸ヌクレオシドおよびチオホスホン酸ヌクレオシドを活性成分として含む薬学的組成物にも関する。さらに、本発明は、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に罹患している哺乳動物の治療に有用な医薬としてのまたは医薬品の製造におけるそうしたホスホン酸ヌクレオシドおよびチオホスホン酸ヌクレオシドの使用に関する。さらに、本発明は、治療量のそうしたホスホン酸ヌクレオシドおよびチオホスホン酸ヌクレオシドを、場合によっては抗ウイルス活性を有する１つまたは複数の他の薬物と併せて投与することによる、哺乳動物におけるウイルス感染の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群、以後ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性を含む、複合疾患の病原因子である。ＨＩＶには２つ型、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２があり、後者は、前者より重症度の低い疾患を生じさせる。レトロウイルスであるため、その遺伝物質は、２本の１本鎖ＲＮＡから成るＲＮＡ（リボ核酸）の形態である。（ポリメラーゼおよびリボヌクレアーゼ活性を有する）逆転写酵素、インテグラーゼ、プロテアーゼおよび他のタンパク質が、ＲＮＡと共存している。
【０００３】
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用する一部の抗ウイルス化合物が、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療における有効な薬剤であることは、当該技術分野では公知である。ＨＩＶ感染患者の治療用に知られており、認可されている薬物は、次のクラスのうちの１つの属する：
−  ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、アジドチミジン、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、アバカビル、アデフォビルなど（しかし、これらに限定されない）、
−  ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えば、テノフォビル（商品名ビリアード（Ｖｉｒｅａｄ）で市販されている）など（しかし、これに限定されない）、
−  非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ネビラピン、エファビレンツなど（しかし、これらに限定されない）、
−  プロテアーゼ阻害剤、例えば、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、インジナビル、アムプレナビル、ホサムプレナビルなど（しかし、これらに限定されない）、ならびに
−  融合阻害剤、例えば、エンフビルチド。
【０００４】
最近、焦点が当てられている比較的新しい標的はＨＩＶのインテグラーゼ酵素であるが、酵素または補因子として作用する多数の他のタンパク質も研究され続けている。
【０００５】
感染患者における１型ヒト免疫不全ウイルス（以後、ＨＩＶ−１と呼ぶ）の複製は、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９８）９：１８７−２０３においてＶａｎｄａｍｍｅらが総説しているように、多数のウイルス標的を標的にした強力な抗ウイルス薬を併用することにより大幅に減少させることができる。
【０００６】
多数の薬物を併用する方式は、最高感度の試験の検出限界より下にウイルス量を減少させることができる。それにもかかわらず、ＰｅｒｅｌｓｏｎらのＮａｔｕｒｅ（１９９７）３８７：１２３−１２４によると、低レベルの進行中の複製が、ことによると聖域部位において発生して、薬物耐性株の出現を導くことが明らかになった。
【０００７】
さらに、多くの抗ウイルス薬の選択性はどちらかと言えば低く、その結果、それらが副作用および毒性の原因になることもある。さらに、ＳｃｈｍｉｔらのＪ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（１９９６）１７４：９６２−９６８によると、ＨＩＶは、すべてではないにせよ大部分の現在認可されている抗ウイルス薬に対して耐性を発現し得る。公知の薬物に起因する毒性の問題とともに、薬物耐性を迅速に生じさせるＨＩＶの能力により、さらなる種類の抗ウイルス薬の開発が求められていることは、文献に十分に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
要約すると、強力なＨＩＶ阻害剤に対する切迫した要求が、当該技術分野には未だに存在する。従って、本発明の目的は、既存の抗ウイルス薬より毒性が低い、および／またはウイルス突然変異に対する耐性が大きい、ならびに哺乳動物、さらに具体的にはヒトにおけるレトロウイルス感染、特にレンチウイルス感染、さらに特にＨＩＶ感染の治療に単独または他の活性成分と併用で有用である、有効な薬学的活性成分を同定することにより、この差し迫った要求を満たすことである。さらに、本発明のもう一つの目的は、結果として生じる薬物の組み合わせが、個々の化合物の各々より改善された活性または改善された耐ウイルス突然変異性を有するように、既存の抗ウイルス薬を補足することである。
【０００９】
フラビウイルス科は、３つの属、ペスチウイルス属、フラビウイルス属およびヘパシウイルス属から成り、ならびに属にまだ割り当てられていないＧ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ／ＧＢＶ−Ｃ）も含有する。ペスチウイルス、例えば、古典的ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ）、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）およびボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）は、家畜（それぞれ、ブタ、ウシおよびヒツジ）の感染を引き起こし、世界中で有意な経済的損失の原因となっている。一部の国ではワクチンが使用され、ペスチウイルス疾患の防御に様々な程度で成功している。他の国では、動物の選別および屠殺を用いて、ペスチウイルス疾患の大発生を阻止している。
【００１０】
世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）は、世界中の１億７千万人の人々（世界人口の３％）が、ＨＣＶに慢性感染していると概算している。これらの慢性保有者は、肝硬変および／または肝臓癌を発症するリスクがある。１０から２０年の追跡調査では、患者の２０〜３０％が肝硬変を発症しており、そのうち１〜５％が、その次の、その後、数年の間に肝臓癌を発症し得る。今日利用できる唯一の治療選択肢は、単独またはリバビリンと併用でのインターフェロンα−２（またはそのＰＥＧ化形）の使用である。しかし、持続的応答は、患者の約４０％においてしか観察されず、治療は、重篤な有害反応を随伴する。従って、ＨＣＶへの感染を治療するためにＨＣＶの複製の強力で選択的な阻害剤が、必要に迫られている。さらに、細胞培養でＨＣＶを（効率的に）増殖させることができないことが、ＨＣＶ複製の特異的阻害剤の研究の妨げとなっている。ＨＣＶやペスチウイルスは、同じウイルス科に属しており、多数の類似性（ゲノムの構成、相似遺伝子産物および複製サイクル）共有しているため、ペスチウイルスは、Ｈ
ＣＶのモデルおよび代理として採用されている。例えば、ＢＶＤＶは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の近い類縁であり、ＨＣＶ感染のための薬の開発において代用ウイルスとして使用されている。
【００１１】
それらの重要な薬理学的価値に鑑みて、Ｃ型肝炎ウイルスをはじめとするフラビウイルス科に属するウイルスに対して抗ウイルス活性を有する薬物が、必要とされている。
【００１２】
ホスホン酸ヌクレオシドの化学に対する先駆的な研究は既に行われており、またホスホン酸ヌクレオシドを合成するための一定の重要な反応機構を含む。リン修飾ヌクレオチド類似体の化学および生物学の総説は、例えば、Ａ．ＨｏｌｙのＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９９３）１：１７９−２３１から入手できる。ホスホン酸ヌクレオシドは、２つのカテゴリーに分けることができる。第１のカテゴリーは、それらが核酸塩基と糖部分を含有するため、真性ヌクレオシド類似体である。例えば９−（２−ホスホニル−メトキシエチル）アデニン（アデフォビル）に代表されるホスホン酸ヌクレオシドの第２のカテゴリーは、それらの糖部分がアルコキシアルキル部分により置換されているため、アルキル化核酸塩基と考えることができる。驚くべきことに、今までのところ、強力なインビボ抗ウイルス活性（ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＨＢＶ、ＨＩＶ）は、一定のホスホンアルコキシアルキル核酸塩基にしか関連付けられておらず、糖含有ホスホン酸ヌクレオシドには関連付けられていない。抗ウイルス性ヌクレオシドホスホン酸エステルを発見するための幾つかの試みにより、フラノース−、ピラノース−および炭素環式ホスホン酸ヌクレオシドの調製のための合成機構が導かれたが、それらのすべてが、強力な抗ウイルス活性を欠くものであった。
【００１３】
キナーゼによるリン酸化および核酸への組み込み（結局、連鎖停止反応を導く）は、ヌクレオシドの抗ウイルス活性を説明することができる重要なメカニズムと考えられている。第１のカテゴリーのホスホン酸ヌクレオシドの抗ウイルス活性の喪失は、細胞性およびウイルス性キナーゼに対するそれらの劣った基質特性によって、一般に説明される。一方、第２のカテゴリーのホスホニル化アルキル化核酸塩基の強力な抗ウイルス活性は、二リン酸エステルへのそれらの細胞内リン酸化、および転写末端においてネガティブな結果を有し、それによりウイルス成長が抑制される核酸へのその修飾ヌクレオシドの組み込み（核酸への酵素的組み込みは、ほぼ不可逆的である）によるものであるとされている。非環式ヌクレオシドホスホン酸エステルの欠点は、細胞スクリーニング系におけるそれらの劣った選択性指数である。ＨＩＶ逆転写酵素対ミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼについての抗ＨＩＶヌクレオシドの三リン酸エステルの選択性は、インビボ毒性を決定する重要な因子と通常考えられている。従って、ＨＩＶ逆転写酵素についての適切な選択性を有する薬物候補が、当該技術分野において未だ必要とされている。ヌクレオシドホスホン酸エステル中に存在するようなさほど可撓性でない構造が、ポリメラーゼへの結合とウイルス対宿主選択性の両方を改善すると考えられる。その結果として、ＨＩＶ逆転酵素親和性を保持するヌクレオシドホスホン酸エステルは、強力な抗ウイルス薬候補と考えられる。
【００１４】
トレオースヌクレオシドは、天然前駆分子から組み立てることができるため、以前に合成されている。トレオース核酸（ＴＮＡ）は、ＤＮＡおよびＲＮＡで２本鎖を形成し、それらが、天然核酸会合のものに類似した熱安定性を示すことは、実証されている。トレオースヌクレオシドの三リン酸エステルは、幾つかのポリメラーゼにより基質として許容され、酵素によりＤＮＡに組み込むことができる。抗ウイルス活性を有する、チミンおよびアデニン由来の、少量の２，５−ジヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルヌクレオシドが、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）５６：２６４２−２６４７においてＫｉｍらにより開示されている。欧州特許公開第３９８，２３１号には、０．０１から３０ｍｇ／体重ｋｇの用量でウイルス感染との戦いに有効であるホスホノメトキシ−メトキシメチルプリン／ピリミジン誘導体の一科が記載されている。米国特許公開第２００４／
００２３９２１号には、Ｃ型肝炎ウイルス（以後、ＨＣＶと呼ぶ）のウイルスポリメラーゼを阻害するためにまたはＨＣＶウイルスのウイルスポリメラーゼに対する基質として作用するために有効な量でホスホン酸基を有するヌクレオチド類似体を含む薬学的組成物が開示されている。国際公開パンフレット第９８／２００１７号には、特に、ヒトリンパ球培養物中のヒトＨＩＶウイルスの複製を抑制することができる、ＤＮＡポリメラーゼの阻害剤または基質および抗ウイルス薬である、修飾ヌクレオシド−５’−三リン酸の一科が開示されている。
【００１５】
先行技術の記録から明らかであるように、レトロウイルス療法に関して様々な上述の要件を満たすために多数の化合物が提案されたが、そうした目的の達成が観察されたものはなく、従って、これらの問題を解決することができる新規化合物に関する切迫した必要性が、未だ当該技術分野に存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の概要
理論に拘束されることを望まないが、本発明は、フラノースヌクレオシドホスホン酸エステル（またはフラニルがチエニルで置換されているその硫黄類似体）のホスホノアルコキシ基またはホスホノチオアルキル基が、その３’位に結合しており、従ってそのリン原子と核酸塩基とが、以前から知られているヌクレオシドホスホン酸エステルにおけるものよりずっと接近させられている新規クラスの化合物によって、上述の問題を解決することができるという予想外の発見に基づく。本発明は、この類の化合物の４’位にヒドロキシメチル置換基がないことにより、酵素的リン酸化反応の間の立体障害が回避され、従って、先行技術のヌクレオシドホスホン酸エステルの（不良な抗ウイルス活性を導く）細胞性およびウイルス性キナーゼに対する劣った基質特性が回避されるという予想外の発見にも基づく。加えて、５員環とリン原子の間の炭素に基づく連結構造の長さに依存して、本発明のホスホニル化ヌクレオシドは、一、二または三リン酸エステル模擬体と見なすことができる。この連結構造の長さを変えることによって、本発明は、この新規の類の化合物の抗ウイルス活性をさらに微調整することができる。また、本発明は、この新規の類のトレオースヌクレオシドホスホン酸エステルにおけるアノマー中心の存在が、それらに天然ヌクレオシドのものに類似した立体電子的特性をもたらすという予想外の発見に基づく。
【００１７】
上記予想外の発見を基に、本発明は、新規抗ウイルス薬、特に抗レトロウイルス薬、さらに詳細には抗ＨＩＶ化合物を提供する。これらの化合物は、ホスホン酸ヌクレオシド、さらに詳細には５員飽和または不飽和酸素含有または硫黄含有環（好ましくはジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニルもしくはテトラヒドロチエニル）を含むホスホノアルコキシ置換およびホスホノチオアルキル置換ヌクレオシド、またはそれらの類似体もしくは誘導体であり、これらは、様々な類のウイルス、例えばレトロウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルスおよびパポバウイルス科ウイルス（しかし、これらに限定されない）に対する、特にヒトＨＩＶに対する、抗ウイルス活性を有することが明らかになった。本発明は、これらの化合物が、哺乳動物においてＨＩＶの複製を効率的に抑制することを実証する。従って、これらのホスホン酸ヌクレオシドは、動物、例えば哺乳動物、およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または予防、さらに特にヒトにおけるＨＩＶの治療および／または予防において有用であり得る新しい強力な抗ウイルス性化合物の有用な類を構成する。
【００１８】
本発明は、１つまたは複数の他のウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、乳頭腫ウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルスなど（しかし、これらに限定されない）に対して抗ウイルス活性を有する化合物にも関する。さらに、本発明は、医薬としての、さらに具体的には抗ウイルス薬としてのそうした化合物の使用、ならびにウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えばヒトにおけるＨＩＶ（しかし、これに限定され
ない）を治療および／または予防するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。本発明は、すべてのそうした化合物の調製方法、ならびに抗ウイルス有効量でそれらを含む薬学的組成物にも関する。
【００１９】
本発明は、その必要がある患者に１つまたは複数のそうした化合物を場合によっては１つまたは複数の抗ウイルス薬と併用で投与することによる、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えばヒトにおけるＨＩＶ（しかし、これに限定されない）の治療または予防方法にも関する。
【００２０】
本発明の１つの特に有用な態様は、複素環核酸塩基、好ましくはピリミジンまたはプリン塩基に結合しているホスホノアルコキシ置換またはホスホノチオアルキル置換５員、飽和または不飽和、環を含む、新規ホスホン酸ヌクレオシドの供給である。本発明のもう１つの特に有用な実施形態において、前記５員、飽和または不飽和、環は、酸素含有環、例えばジヒドロフラニルおよびテトラヒドロフラニルである。
【００２１】
本発明の１つの実施形態は、フラノースの１’位に結合しているプリンまたはピリミジン塩基を含み、そのためそのフラノースの３’位がホスホノアルコキシ基またはホスホノチオアルキル基で置換されている、新規３’−ホスホノアルコキシ置換または３’−ホスホノチオアルキル置換、飽和または不飽和、フラノースヌクレオシドに関する。これらのヌクレオシドは、テトラヒドロフランまたは３，４−ジヒドロフラン由来であり得、そのため複素環塩基、例えばピリミジンおよびプリン塩基（しかし、これらに限定されない）で２位が置換され、ホスホノアルコキシ基またはホスホノチオアルキル基で４位が置換される。
【００２２】
定義
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「フラノース」は、５員環式単糖類を指し、そしてさらにはそれらの硫黄類似体を指す。単糖類の番号付けは、環の中に封入された酸素の次の炭素から出発し、符号（‘）で示す。
【００２３】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「ホスホノアルコキシ（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｌｋｏｘｙ）」は、別の分子または基にそれ自体を結合させることができる、酸素原子にアルキル基（例えば、本明細書中で後で定義するもの）によって結合されたホスホン酸エステルを指す。
【００２４】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「ホスホノチオアルキル」は、別の分子または基にそれ自体を結合させることができる、硫黄原子にアルキル基（例えば、本明細書中で後で定義するもの）によって結合されたホスホン酸エステルを指す。
【００２５】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「３’−ホスホノアルコキシフラノースヌクレオシド」は、フラノースの１’位に結合しており、そのため前記フラノースの３’位がホスホノアルコキシ基で置換されている、複素環塩基、例えばプリンまたはピリミジンを指す。
【００２６】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「複素環核酸塩基」および「ピリミジンおよびプリン塩基」は、自然発生ヌクレオシドにおいて見出すことができるようなアデニン、チミン、シトシン、ウラシル、グアニンおよび（２，６−）ジアミノプリンを含むが、これらに限定されない。この用語は、それらの類似体および誘導体も含む。それらの類似体は、その構造（存在する原子の種類およびそれらの配置）が、上に挙げた自然発生塩基に類似しているが、修飾されていて、それらの自然発生塩基を基準にして追加の機能的特性を有するか、それらの自然発生塩基の一定の機能的特性を欠くような、そう
した自然発生塩基を模倣する塩基である。そうした類似体としては、窒素原子による−ＣＨ−部分の置換によって誘導されるもの（例えば、５−アザシトシンなどの５−アザピリミジン）またはその逆で誘導されるもの（例えば、７−デアザ−アデニンもしくは７−デアザグアニンなどの７−デアザプリン）または両方で誘導されるもの（例えば、７−デアザ、８−アザプリン）が挙げられるが、これらに限定されない。自然発生塩基の誘導体、またはその類似体は、そうした塩基の複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１〜６アルキルから成る群より独立して選択される１つまたは複数の従来の置換基で置換されている化合物である。幾つかの追加の実例となる例は、本明細書において後で提供する。そうしたプリンまたはピリミジン塩基、それらの類似体および誘導体は、例えば、国際公開パンフレット第０３／０９３２９０号および同第０４／０２８４８１号など（しかし、これらに限定されない）の文献から、当業者には周知である。
【００２７】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、本明細書で用いる場合の用語「アルキル」は、１から１８の炭素原子を有する線状または分枝飽和炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル（イソプロピル）、２−ブチル（ｓ−ブチル）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシルなど（しかし、これらに限定されない）を指し、好ましくは、アルキル基は、１から８の炭素原子、さらに好ましくは１から４の炭素原子を有する。
【００２８】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのような３から１０の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素１価ラジカル、または例えば、ノルボルニル、フェンキル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルなどの７から１０の炭素原子を有するＣ７〜１０多環式飽和炭化水素１価ラジカルを意味する。
【００２９】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「アルケニル」および「シクロアルケニル」は、シス立体配置であってもよいし、またはトランス立体配置であってもよい少なくとも１つのエチレン性不飽和（すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合）を有する、それぞれ、２から１８の炭素原子を有する線状または分枝炭化水素鎖、３から１０の炭素原子を有する環状炭化水素鎖、例えば、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）（しかし、これらに限定されない）を指す。
【００３０】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「アルキニル」および「シクロアルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン性不飽和（すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合）を有する、それぞれ、２から１８の炭素原子を有する線状または分枝炭化水素鎖、３から１０の炭素原子を有する環状炭化水素鎖、例えば、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニルまたはシクロヘキシニル（しかし、これらに限定されない）を指す。
【００３１】
置換ラジカルに関して本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「アリール」は、６から３０までの炭素原子を有するあらゆる単環式または多環式芳香族１価炭化
水素ラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオロアンテニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、ターフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなど（しかし、これらに限定されない）を表し、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどのような縮合ベンゾ−Ｃ４〜８シクロアルキルラジカル（後者は上で定義したとおりである）を包含し、前記ラジカルのすべてが、例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニルなどのように、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、スルフヒドリルおよびニトロから成る群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
【００３２】
置換基に関して本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「複素環置換アルキル」は、アリールまたは複素環基（例えば、本明細書で定義するもの）が既に結合している脂肪族飽和またはエチレン性不飽和炭化水素の１価の基（好ましくは、Ｃ１〜１８アルキルまたはＣ２〜１８アルケニル、例えば、上で定義したもの）であって、前記脂肪族基および／または前記アリールもしくは複素環基が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルキル、トリフルオロメチルおよびニトロから成る群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されていることがある、ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシ−フェニル］エチル、１−アミノ−２−［インドール−２−イル］エチル、スチリル、ピリジルメチル（そのすべての異性体を含む）、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルホリニルエチル、イミダゾール−１−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチルおよび２−フリルメチルなど（しかし、これらに限定されない）の基を指す。
【００３３】
置換基に関して本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「複素環」または「複素環（式）の」は、１つまたは複数の複素環の中に３から１５までの炭素原子を有し、１つまたは複数のヘテロ原子を含む、単環式または多環式、飽和または一不飽和もしくは多不飽和１価炭化水素基であって、前記環の各々が、３から１０の原子を有し（および例えばカルボニル基もしくはチオカルボニル基もしくはセレノカルボニル基の形態で前記環の１つまたは複数の炭素原子に付いている、および／または例えばスルホン基、スルホキシド基、Ｎ−オキシド基、リン酸基、ホスホン酸基もしくは酸化セレン基の形態で前記環の１つまたは複数のヘテロ原子に付いている、１つまたは複数のヘテロ原子を場合によってはさらに含む）、前記へテロ原子の各々が、窒素、酸素、硫黄、セレンおよびリンから成る群より独立して選択される炭化水素基を意味し、ならびに複素環が、例えばベンゾ縮合、ジベンゾ縮合およびナフト縮合複素環ラジカルの形態で１つまたは複数の芳香族炭化水素環と縮合しているラジカルも包含する。この定義には、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニルスルホキシド、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１
，５，２−ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキアチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルおよびイサチノイルなど（しかし、これらに限定されない）の複素環基も包含される。複素環基は、ヘテロ芳香族（または「ヘテロアリール」）基、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリル（しかし、これらに限定されない）と、非芳香族複素環基にさらに分けることができ；前記非芳香族複素環基のヘテロ原子が窒素であるとき、後者（非芳香族複素環基）は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリール（本明細書において定義するものなど）から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位で、ピリダジンの３、４、５もしくは６位で、ピリミジンの２、４、５もしくは６位で、ピラジンの２、３、５もしくは６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位で、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位で、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位で、アジリジンの２もしくは３位で、アゼチジンの２、３もしくは４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位で、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位で結合することができ；さらにいっそう具体的な炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられ；ならびに例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリジン、３−イミダゾリ���ン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドールまたはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合することができ、さらにいっそう具体的な窒素結合複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００３４】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「アシル」は、例えばアルカノイル（アルキルカルボニル）、アロイル（アリールカルボニル）、アリールアルカノイルまたはアルキルアロイル基などの、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、複素環基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、複素環−アルキル基、複素環−アルケニル基または複素環−アルキニル基に直接付いているカルボニル基を指し、この場合、カルボニル基は、別の分子と結合する。一例として、用語「アシルオキシアルキル」は、酸素原子によってアルキル基に結合しているアシル基を指し、後者（アルキル基）は、別の分子または原子にさらに結合する。
【００３５】
１つの実施例として、「炭酸アルキルアルケニル」は、アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、従って、一方がアルキル基で、他方がアルケニル基で置換されている炭酸エステルを指し、前記アルキルおよびアルケニル基のうちの一方が、別の分子または原子にさらに結合する。
【００３６】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「オキシ複素環（式）の」、「チオアルキル」、「チオシクロアルキル」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」および「チオ複素環（式）の」は、それぞれ、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基または複素環基（これらの各々は、例えば、本明細書において定義するもの）が、単結合によって酸素原子または硫黄原子に付いている基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、チオエチル、チオメチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジルなど（しかし、これらに限定されない）を指す。
【００３７】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群より選択される任意の原子を意味する。
【００３８】
置換ラジカルに関して本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「アミノ酸」は、化学式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒは、そのアミノ酸タイプを特徴付ける原子の側基である）を有する分子から誘導されるラジカルを指し、前記分子は、２０の自然発生アミノ酸のうちの１つであってもよいし、または任意の類似した非自然発生アミノ酸であってもよい。
【００３９】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「立体異性体」は、本発明の化合物が有することができるすべての可能な異なる異性体のおよび配座の形、特に、その塩基性分子構造のすべての可能な立体化学的および配座的異性体形、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよび／または配座異性体を指す。本発明の一部の化合物は、異なる互変異性体形で存在し得、後者のすべてが、本発明の範囲内に包含される。
【００４０】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「エナンチオマー」は、（当該技術分野における標準的な方法によって測定して）少なくとも８０％の光学純度またはエナンチオマー過剰（すなわち、一方のエナンチオマーが少なくとも９０％で、他方のエナンチオマーが１０％）、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９８％の光学純度またはエナンチオマー過剰を有する、本発明の化合物の各々の個々の光学活性形態を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と適切な無機溶媒のより形成され得る任意の組み合わせ（例えば、水和物）または本発明の化合物と有機溶媒、例えばアルコール、ケトン、エステルなど（しかし、これらに限定されない）により形成され得る任意の組み合わせを包含する。
【００４２】
用語「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、本明細書で用いる場合、例えば前記組成物を溶解、分散もしくは拡散することにより治療すべき部位へのその適用もしくは播種を助長するように、および／またはその有効性を損なわずにその保管、輸送もしくは取り扱いを助長するように、活性成分、すなわち本発明の化合物と配合することができる、あらゆる材料または物質を指す。薬学的に許容される担体は、固体であってもよいし、液体であってもよいし、または液体になるように圧縮されたガスであってもよい。
【００４３】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「テトロース」は、４つの炭素
原子を含有する類の単糖類のいずれか、例えば、一般式Ｃ４Ｈ８Ｏ４を有するエリトロースまたはトレオースなど（しかし、これらに限定されない）を指す。テトロース化合物（炭水化物命名法）は、５員酸素含有複素環を共有するため、代替としてテトラヒドロフラニル化合物（ＩＵＰＡＣ命名法）と命名することができる。
【００４４】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「アノマー炭素」は、炭水化物とも呼ばれる糖分子のカルボニル官能価を含有する炭素原子を指す。この炭素原子は、糖環構造のヘミアセタールまたはヘミケタール形成特性に関与している。このカルボニル炭素は、線状構造の場合は非キラルであり、環構造の場合はキラルであるため、アノマー炭素と呼ばれる。
【００４５】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、用語「選択的保護」および「選択的脱保護」は、幾つかの官能価を含有する分子中の特定の反応性官能価に対する保護基の導入、幾つかの保護された官能価を含有し、変化のないその分子の残りはそのままである分子中の特定の反応性官能価に関する保護基の除去をそれぞれ指す。本発明において使用する多くの分子は、１つより多くの反応性官能価を含有する。例えば、炭水化物は、１つより多くのアルコール官能基により特徴付けられる。他の官能価に干渉することなく、同時にこれらの基の１つだけ（または幾つか）を操作する必要があることは多い。これは、異なる反応条件を用いて操作することができる様々な保護基を選択することによってのみ可能である。分子中に存在する他の官能価から独立して１つの官能価を変性することが可能なような方法での保護基の使用は、「直交性保護（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）」と呼ばれる。直交性保護戦略の開発は、１セットの保護基を、任意の順序で、他のセットの基を影響を及ぼさない試薬および条件で、除去することができるようにする。有効な保護基戦略は、様々な範囲の反応性官能価を有する大きく複雑な分子の合成を達成するために重要であり得る。この保護反応は、選択性が化学的特性に起因する場合には化学選択的であり得、その分子内の官能価の位置に起因する場合には位置選択的であり得る。反応または転移は、２つの点で、すなわち、（１）特定の立体異性体でのみ、もしくはその官能価の特定の立体配向でのみ発生するであろうため、または（２）１つの特定の立体異性体のみを生じさせるであろうため、「立体選択的」であり得る。従って、保護反応は、例えば、一定の配座にある場合の官能価の保護のみを生じさせるという点で、立体選択的でもあり得る。
【００４６】
本明細書で用いる場合、別様に述べていない限り、へびのような記号は、特定の立体配向での結合、しかし両方の選択肢が可能であるもの、すなわち、前記結合の任意の立体化学配置を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
発明の詳細な説明
本発明の１つの実施形態は、一般式（Ｉ）：
【００４８】
【化１】
2007526258.tif 000002
【００４９】
（式中、
−  Ｂは、ピリミジンおよびプリン塩基から成る群より選択される複素環であり；
−  へびのような記号は、Ｂまたはホスホノアルコキシ基をフラニル基に連結する結合の任意の立体化学配置を意味し；
−  Ｒ１およびＲ２は、水素、（−ＰＯ３Ｒ１６）ｍ−ＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環；複素環−アルキル；アシルオキシアルキル；アシルオキシアルケニル；アシルオキシアルキニル；アシルオキシアリール；アシルオキシアリールアルキル；アシルオキシアリールアルケニル；アシルオキシアリールアルキニル；ジアルキルカーボネート；アルキルアリールカーボネート；アルキルアルケニルカーボネート；アルキルアルキニルカーボネート；アルケニルアリールカーボネート；アルキニルアリールカーボネート；アルケニルアルキニルカーボネート；ジアルケニルカーボネート；ジアルキニルカーボネートから成る群より、各々、独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端にヘテロ原子を含有していてもよく、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より選択され；ならびにＲ１およびＲ２は、抗ウイルス薬として説明されているホスホン酸エステルのための公知の置換基からさらに選択され；
−  Ｒ５は、水素、アジド、ハロゲン（好ましくは）フルオロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＳＲ１４およびＯＲ１４から選択され；
−  Ｒ１４は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端にヘテロ原子を含有していてもよく、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より選択され；
−  Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから成る群より独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端にヘテロ原子を含有していてもよく、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より選択され；
−  ｎは、１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；
−  ｍは、０または１である）
によって表される３’−ホスホン酸置換フラノースヌクレオシドである新規化合物（それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および異性体を含む）に関する。
【００５０】
１つの実施形態において、本発明は、Ｂがアデニンおよびチミンから選択される一般式（Ｉ）の化合物に関する。もう１つの特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物の環に結合している３’−ホスホノアルコキシ置換基またはプリンもしくはピリミジン塩基
（すなわち、複素環Ｂ）は、ＲまたはＳ立体配置である。
【００５１】
そのより一般的な解釈として、本発明は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される、場合によっては置換されている５員飽和複素環基の第１の炭素原子に付いている複素環核酸塩基を含み、前記５員飽和複素環基の第２の炭素原子に付いているホスホノアルコキシ、チオホスホノアルコキシ、ホスホノチオアルキルまたはチオホスホノチオアルキル基をさらに含み、前記第１の炭素原子が前記５員飽和複素環基のヘテロ原子に隣接しており、前記第２の炭素原子が前記５員飽和複素環基のヘテロ原子にも第１の炭素原子にも隣接していない、第１の類の化合物に関する。この第１の類の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【００５２】
【化２】
2007526258.tif 000003
【００５３】
（式中、
−  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、酸素および硫黄から成る群より、各々、独立して選択され；
−  Ｂは、天然または非天然複素環核酸塩基であり；
−  Ｒ１およびＲ２は、水素、（−ＰＯ３Ｒ１６）ｍ−ＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環：複素環−アルキル；アシルオキシアルキル；アシルオキシアルケニル；アシルオキシアルキニル；アシルオキシアリール；アシルオキシアリールアルキル；アシルオキシアリールアルケニル；アシルオキシアリールアルキニル；ジアルキルカーボネート；アルキルアリールカーボネート；アルキルアルケニルカーボネート；アルキルアルキニルカーボネート；アルケニルアリールカーボネート；アルキニルアリールカーボネート；アルケニルアルキニルカーボネート；ジアルケニルカーボネート；ジアルキニルカーボネートから成る群より、各々、独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、アジド、ハロゲン（好ましくはフルオロ）、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＳＲ１４およびＯＲ１４から成る群より、各々、独立して選択され；
−  Ｒ１４は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから成る群より独立して選択され、この場
合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｘ４とＲ１またはＸ５とＲ２は一緒に、アミノ酸残基またはポリペプチドを形成し、この場合、アミデート窒素から５原子以下の距離にある前記アミノ酸残基のカルボキシル官能基は、エステル化されており；
−  Ｘ４とＲ１またはＸ５とＲ２は一緒に、式−ＯＣ（Ｒ９）２ＯＣ（Ｏ）Ｙ（Ｒ１０）ａ（この式中、Ｙ＝ＮまたはＯ、ＹがＯであるときにはａ＝１、およびＹがＮであるときにはａ＝１または２）を有する基を形成し；
−  Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニルアリール、アルキニルアリールまたはアルキルアリールから成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基の各々は、ハロ、シアノ、アジド、ニトロおよびＯＲ１４から成る群より選択される１つまたは複数の原子または基で場合によっては置換されており；
−  Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニルアリール、アルキニルアリールおよびアルキルアリールから成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基の各々は、ハロ、シアノ、アジド、ニトロおよびＯＲ１４およびＮＲ１１Ｒ１２から成る群より選択される１つまたは複数の原子または基で場合によっては置換されており；
−  Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびアルキルから成る群より、各々、独立して選択され；
−  ｎは、Ｐとの間のメチレン基の数を表す整数であり、場合によっては、前記メチレン基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリルおよびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される１または２個の置換基で独立して置換されており、ならびにｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；ならびに
−  ｍは、０または１である）
によって表すことができ、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体およびプロドラッグを包含する。
【００５４】
本発明のさらに具体的な実施形態は、以下の式（ＩＩＩ）から（ＸＶＩＩＩ）：
【００５５】
【化３】
2007526258.tif 000004
【００５６】
【化４】
2007526258.tif 000005
【００５７】
【化５】
2007526258.tif 000006
【００５８】
【化６】
2007526258.tif 000007
【００５９】
【化７】
2007526258.tif 000008
【００６０】
および
（これらの式中、ｎ、ｍ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、式（ＩＩ）の場合のように定義される）
のいずれかによって表される立体異性体（これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体およびプロドラッグを含む）の下位分類を含む。
【００６１】
ある具体的な実施形態において、本発明は、式中のＲ４がヒドロキシである、式（ＩＩ）から（ＸＶＩＩＩ）のいずれかによって表される化合物に関する。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明は、式中のＲ７とＲ８のうちの少なくとも一方が水素である、さらに好ましくはＲ７とＲ８の両方が水素である、式（ＩＩ）から（ＸＶＩＩＩ）のいずれかによって表される化合物に関する。
【００６３】
そのより一般的な解釈として、本発明は、ジヒドロフラニルおよびジヒドロチエニルから選択される、場合によっては置換されている５員一不飽和複素環基の第１の炭素原子に付いている複素環核酸塩基を含み、ならびに前記５員一不飽和複素環基の第２の炭素原子に付いているホスホノアルコキシ、チオホスホノアルコキシ、ホスホノチオアルキルまたはチオホスホノチオアルキル基をさらに含み、前記第１の炭素原子が前記５員一不飽和複素環基のヘテロ原子に隣接しており、前記第２の炭素原子が前記５員一不飽和複素環基のヘテロ原子にも第１の炭素原子にも隣接していない、第２の類の化合物に関する。この第２の類の化合物は、一般式（ＸＩＸ）：
【００６４】
【化８】
2007526258.tif 000009
【００６５】
（式中、
−  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、酸素および硫黄から成る群より、各々、独立して選択され；
−  Ｂは、天然または非天然複素環核酸塩基であり；
−  Ｒ１およびＲ２は、水素、（−ＰＯ３Ｒ１６）ｍ−ＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環：複素環−アルキル；アシルオキシアルキル；アシルオキシアルケニル；アシルオキシアルキニル；アシルオキシアリール；アシルオキシアリールアルキル；アシルオキシアリールアルケニル；アシルオキシアリールアルキニル；ジアルキルカーボネート；アルキルアリールカーボネート；アルキルアルケニルカーボネート；アルキルアルキニルカーボネート；アルケニルアリールカーボネート；アルキニルアリールカーボネート；アルケニルアルキニルカーボネート；ジアルケニルカーボネート；ジアルキニルカーボネートから成る群より、各々、独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、水素、アジド、ハロゲン（好ましくはフルオロ）、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＳＲ１４およびＯＲ１４から成る群より、各々、独立して選択され；
−  Ｒ１４は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから成る群より独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｘ４とＲ１またはＸ５とＲ２は一緒に、アミノ酸残基またはポリペプチドを形成し、この場合、アミデート窒素から５原子以下の距離にある前記アミノ酸残基のカルボキシル官能基は、エステル化されており；
−  Ｘ４とＲ１またはＸ５とＲ２は一緒に、式−ＯＣ（Ｒ９）２ＯＣ（Ｏ）Ｙ（Ｒ１０）ａ（この式中、Ｙ＝ＮまたはＯ、ＹがＯであるときにはａ＝１、およびＹがＮであるときにはａ＝１または２）を有する基を形成し；
−  Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニルアリール、アルキニルアリールまたはアルキルアリールから成る群より選択され、この場合、前
記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基の各々は、ハロ、シアノ、アジド、ニトロおよびＯＲ１４から成る群より選択される１つまたは複数の原子または基で場合によっては置換されており；
−  Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニルアリール、アルキニルアリールおよびアルキルアリールから成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基の各々は、ハロ、シアノ、アジド、ニトロおよびＯＲ１４およびＮＲ１１Ｒ１２から成る群より選択される１つまたは複数の原子または基で場合によっては置換されており；
−  Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびアルキルから成る群より、各々、独立して選択され；
−  ｎは、Ｐとの間のメチレン基の数を表す整数であり、場合によって、前記メチレン基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリルおよびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される１または２個の置換基で独立して置換されており、ならびにｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；ならびに
−  ｍは、０または１である）
によって表すことができ、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体およびプロドラッグを包含する。
【００６６】
本発明のさらに具体的な実施形態は、以下の式（ＸＸ）から（ＸＸＶＩ）：
【００６７】
【化９】
2007526258.tif 000010
【００６８】
【化１０】
2007526258.tif 000011
【００６９】
および
（これらの式中、ｎ、ｍ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、式（ＸＩＸ）の場合のように定義され、ならびにへびのような記号は、それぞれの結合の任意の立体化学配置を表す）
のいずれかによって表される立体異性体である化合物（それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体およびプロドラッグを含む）の下位分類を含む。
【００７０】
ある具体的な実施形態において、本発明は、式中のＲ４がヒドロキシである、式（ＸＩＸ）から（ＸＸＶＩ）のいずれかによって表される化合物に関する。
【００７１】
好ましい実施形態において、本発明は、式中のＲ７とＲ８のうちの少なくとも一方が水素である、さらに好ましくはＲ７とＲ８の両方が水素である、式（ＸＩＸ）から（ＸＸＶＩ）のいずれかによって表される化合物に関する。
【００７２】
本発明の上記実施形態における新規化合物は、一般式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）［この場合、
−  置換基Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、特に、置換ラジカルについて用いる一般用語、例えば、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「複素環」、「ハロゲン」、「シクロアルケニル」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「チオアルキル」、「チオシクロアルキル」、「アミノ酸」など（しかし、これらに限定されない）の好ましい範囲または個々の意味（例えば、上で説明したもの）のいずれかを伴う、上で与えた定義のいずれかに独立して対応し得る、
−  各整数ｍおよびｎは、上で与えた個々の値のいずれかに、独立して対応し得る］
のいずれかにおいて定義したとおりであることは理解されるはずである。
【００７３】
式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）の各々において、Ｘ２とリン原子Ｐの間のアルキレン鎖は、好ましくは短い鎖である。すなわち、ｎは、好ましくは１または２である。このアルキレン鎖は、１つまたは複数の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリルおよびメチルも含むことができ、例えば、−ＣＹＹ’−、−ＣＨＹ−、−ＣＹＹ’−ＣＹ’’Ｙ’’’−または−ＣＨＹ−ＣＹ’Ｙ’’−のいずれかであり得、好ましくは、前記Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の各々は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、スルフヒドリルおよびメチルから成る群より独立して選択される。
【００７４】
Ｒ１およびＲ２は、例えば、米国特許第６，２２５，４６０号および同第５，９７７，０８９号に記載されているものなどのホスホン酸エステル型プロドラッグの定義を指すことは、理解されるはずである。
【００７５】
本発明の化合物に含めることに適する塩基Ｂの具体的な実施形態としては、ヒポキサンチン、グアニン、アデニン、シトシン、イノシン、チミン、ウラシル、キサンチン；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの８−アザ誘導体；アデニン、グアニン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの７−デアザ−８−アザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの１−デアザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの７−デアザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの３−デアザ誘導体；６−アザシトシン；５−フルオロシトシン；５−クロロシトシン；５−ヨードシトシン；５−ブロモシトシン；５−メチルシトシン；５−ブロモビニルウラシル；５−フルオロウラシル；５−クロロウラシル；５−ヨードウラシル；５−ブロモウラシル；５−トリフルオロメチルウラシル；５−メトキシメチルウラシル；５−エチニルウラシルおよび５−プロピニルウラシルが挙げられるが、これ
らに限定されない。好ましくは、Ｂは、グアニル、３−デアザグアニル、１−デアザグアニル、８−アザグアニル、７−デアザグアニル、アデニル、３−デアザアデニル、１−デアザアデニル、８−アザアデニル、７−デアザアデニル、２，６−ジアミノプリニル、２−アミノプリニル、６−クロロ−２−アミノプリニルおよび６−チオ−２−アミノプリニルから選択される９−プリニル残基である。
【００７６】
本発明の特定の実施形態は、式中のＢがアデニンおよびチミンから選択される式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）のいずれかを有するホスホン酸置換ヌクレオシドを提供する。本発明のもう１つの特定の実施形態は、新規３’−ホスホン酸置換トレオースヌクレオシド、さらに特定的には、３’−ホスホノアルコキシ置換トレオースヌクレオシドを提供する。本発明のもう１つの特定の実施形態において、本発明の化合物の環に結合している３’−ホスホノアルコキシ置換基またはプリンもしくはピリミジン塩基は、ＲまたはＳ立体配置である。
【００７７】
本発明は、式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）のいずれかを有する１つまたは複数のホスホン酸置換ヌクレオシドの製造過程の間に作られ、使用される一定の新規中間体にも関する。こうした新規中間体は、以下の一般式（ＸＸＶＩＩ）から（ＸＸＸＶＩ）：
【００７８】
【化１１】
2007526258.tif 000012
【００７９】
【化１２】
2007526258.tif 000013
【００８０】
および
（これらの式中、
−  Ｕは、アシル基であり、
−  Ｖは、シリル基であり、
−  Ｗは、アルキル基であり、
−  Ｂｐは、場合によっては保護されている複素環核酸塩基であり、この場合の保護基は、アシル、シリルまたはベンジルエーテルであり得、ならびに
−  Ｐｈｏｓは、Ｏ−保護ホスホノアルコキシもしくはチオホスホノアルコキシ基またはＳ−保護ホスホノチオアルキルもしくはチオホスホノチオアルキル基であり、この場合の保護基は、ホスホン酸またはチオホスホン酸のヒドロキシル基の保護に適するものである）
によって表すことができる。
【００８１】
特定に実施形態において、本発明は、
−  １−（Ｎ６−ベンゾイルアデニン−９−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１１）；
−  １−（チミン−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１２）；
−  １−（ウラシル−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１３）；
−  １−（Ｎ４−アセチルシトシン−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１４）；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］アデニンという名でも呼ばれる、１−（アデニン−９−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１５）；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−［テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］チミンという名でも呼ばれる、１−（チミン−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１６）；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−［テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］ウラシルという名でも呼ばれる、１−（ウラシル−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１７）；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−［テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］シトシンという名でも呼ばれる、１−（シトシン−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１８）；
−  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］アデニンという名でも呼ばれる、１−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１９）；
−  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−［テトラヒドロ−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］チミンという名でも呼ばれる、１−（チミン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２０）；
−  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−［テトラヒドロ−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］ウラシルという名でも呼ばれる、１−（ウラシル−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２１）；
−  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−［テトラヒドロ−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］シトシンという名でも呼ばれる、１−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２２）；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（ホスホノメトキシ）−フラニル］アデニンナトリウム塩という名でも呼ばれる、１−（アデニン−９−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ａ）；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（ホスホノメトキシ）−フラニル］チミンナトリウム塩という名でも呼ばれる、１−（チミン−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｂ）；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（ホスホノメトキシ）−フラニル］ウラシルナトリウム塩という名でも呼ばれる、１−（ウラシル−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｃ）；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（ホスホノメトキシ）−フラニル］シトシンナトリウム塩という名でも呼ばれる、１−（シトシン−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｄ）；
−  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−４−（ホスホノメトキシ）−フラニル］アデニンナトリウム塩という名でも呼ばれる、１−（アデニン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｅ）；
−  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−４−（ホスホノメトキシ）−フラニル］チミンナトリウム塩という名でも呼ばれる、１−（チミン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｆ）；
−  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−４−（ホスホノメトキシ）−フラニル］ウラシルナトリウム塩という名でも呼ばれる、１−（ウラシル−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｇ）；
−  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ９−［テトラヒドロ−４−（ホスホノメトキシ）−フラニル］シトシンナトリウム塩という名でも呼ばれる、１−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｈ）；
−  （３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−フラン−２−オン；
−  （３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−フラン−２−オン；
−  （２Ｒ／Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−フラン−２−オン；
−  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２，３−ジ−Ｏ−テトラブチルジメチルシリル−４−ヒドロキシ−フラン；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２，３−ジ−Ｏ−テトラブチルジメチルシリル−４−ヒドロキシ−フラン；
−  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２，３−ジ−Ｏ−テトラブチルジメチルシリル−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラン；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２，３−ジ−Ｏ−テトラブチルジメチルシリル−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラン；
−  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラン；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラン；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ６−ベンゾイル−Ｎ９−［テトラヒドロ−３−Ｏ−ベンゾイル−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］アデニン；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−［テトラヒドロ−３−Ｏ−ベンゾイル−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］チミン；
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−［テトラヒドロ−３−Ｏ−ベンゾイル−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］ウラシル；および
−  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ６−アセチル−Ｎ１−［テトラヒドロ−３−Ｏ−ベンゾイル−４−（ジ−Ｏ−イソプロピルホスホノメトキシ）−フラニル］シトシン
から成る群より選択される新規化合物および中間体に関する。
【００８２】
第２の態様によると、本発明は、抗ウイルス化合物としての、より詳細にはＨＩＶに対
して活性な化合物としての式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のホスホン酸置換ヌクレオシドの使用に関する。本発明は、医薬の製造のためのまたは薬学的活性成分としての、具体的にはウイルス複製阻害剤、好ましくはレトロウイルス複製阻害剤としての、例えば、ヒトおよび哺乳動物におけるウイルス、好ましくはレトロウイルス、感染の予防および／または治療用の抗ウイルス活性を有する医薬品または薬学的化合物の製造のための、式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のホスホン酸置換ヌクレオシドの使用にも関する。さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるウイルス感染、好ましくはレトロウイルス感染の治療方法に関し、この方法は、そうした治療が必要な哺乳動物に、活性成分として式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかの化合物の治療有効量を好ましくは少なくとも１つの薬学的に許容される担体との混合物で投与することを含む。
【００８３】
さらに、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）の化合物の調製方法に関する。本発明のホスホノアルコキシ置換ヌクレオシドを調製するためのプロセスは、後続の段階で反応することができない５員環上に存在するヒドロキシ官能基を選択的に保護する段階、その保護された５員環の残りのヒドロキシを保護されたホスホニルアルキルと反応させる段階、その後、ピリミジンまたはプリン塩基と反応させる段階、その５員環の保護基および可能性のあるプリンまたはピリミジン塩基の保護基を脱保護する段階、必要な場合にはその５員環上に存在するヒドロキシ官能基を脱酸素化する段階、ならびに最後にそのホスホン酸エステルの保護基を脱保護する段階を含む。
【００８４】
本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体との混合物で、前の式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかの本発明の化合物を活性成分として含む薬学的組成物にも関し、この場合、前記活性成分は、前記組成物の少なくとも約０．１重量％、好ましくは少なくとも１重量％、さらに好ましくは少なくとも３重量％、最も好ましくは少なくとも５重量％の濃度である。好ましくは、前記活性成分は、前記組成物の多くとも約５０重量％、さらに好ましくは多くとも３０重量％、最も好ましくは多くとも２０重量％の濃度である。
【００８５】
さらに、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体との混合物で、
（ａ）一般式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかを有する１つまたは複数の化合物、および
（ｂ）１つまたは複数の抗ウイルス薬、好ましくは１つまたは複数のレトロウイルス酵素阻害剤
を生物活性薬剤として含む医薬組成物に関し、この場合、好ましくは（ａ）および（ｂ）は、哺乳動物においてウイルス感染（好ましくはレンチウイルス感染、さらに好ましくはレトロウイルス感染）に対して相乗効果をもたらすようなそれぞれの比率で存在する。この組成物は、例えば、ウイルス、好ましくはレトロウイルス、感染療法における同時または逐次的使用のための併用製剤の形態であってもよい。
【００８６】
本発明のこの実施形態の枠組みの中で、共同投与のために治療活性成分として使用することができるレトロウイルス酵素阻害剤（ｂ）としては、数ある中でも、次のものが挙げられる：
−  例えば国際公開パンフレット第０２／０５１４１９号に総説されているような、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、
−  デラビルジン、ジデオキシアデノシン、ホスカネットナトリウム、スタブジン、スラミンナトリウム、ザルシタビンなど（しかし、これらに限定されない）のような、逆転写酵素阻害剤、
−  例えばアジドチミジン、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、アバカビル、アデフォビルなど（しかし、これらに限定されない）のような、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、
−  例えばテノフォビル（しかし、これに限定されない）のような、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、
−  ネビラピン、エファビレンツなど（しかし、これらに限定されない）のような、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、
−  サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ホサムプレナビルなど（しかし、これらに限定されない）のような、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ならびに
−  エンフビルチドなどのＨＩＶ融合阻害剤、ならびに米国特許第６，８１８，７１０号および同第６，８４１，６５７号に記載されているものなどのＨＩＶ膜融合の阻害剤。
【００８７】
上記抗ウイルス組成物または併用製剤に含めるための他の適する抗ウイルス薬としては、例えば、アシクロビル、シドフォビル、シタラビン、エドクスジン（ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）、ファムシクロビル、フロキシウリジン、ガンシクロビル、イドキシウリジン、ペンシクロビル、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ケトキサール、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、ストーリマイシン（ｓｔａｌｌｉｍｙｃｉｎｅ）、スタトロン、トロマンタジンおよびキセナゾ酸が挙げられる。
【００８８】
本発明は、ＨＩＶ以外のウイルス、好ましくはＢ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルスまたはフラビウイルス、特に黄熱病ウイルスまたはデング熱ウイルスの増殖を抑制するために使用される一般式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかの化合物にも関する。
【００８９】
より一般的には、本発明は、生物活性（好ましくは抗ウイルス活性もしくは抗腫瘍活性）を有する薬剤として、または診断薬として有用である式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）の化合物に関する。本発明に関して言及した使用はいずれも、非医療使用、非治療使用、非診断使用、もしくは排他的にインビトロでの使用、または動物とは別種の細胞に関連した使用に限定されることがある。
【００９０】
本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかの本発明のホスホノアルコキシ置換またはホスホノチオアルキル置換ヌクレオシド、さらに特に抗ウイルス活性、さらにいっそう特にＨＩＶに対する活性を有する式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかの本発明のホスホノアルコキシ置換またはホスホノチオアルキル置換ヌクレオシドを含む薬学的組成物に関する。
【００９１】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物におけるウイルス感染の治療または予防方法を提供し、この方法は、そうした治療が必要な哺乳動物に、式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかのホスホノアルコキシ置換またはホスホノチオアルキル置換ヌクレオシドの治療有効量を投与することを含む。
【００９２】
本発明の化合物は、不溶性マトリックスに場合によっては共有結合しており、親和性クロマトグラフィー（分離、化合物の基の性質に依存する、例えば、アリールを有する化合物は疎水親和性分離に有用である）に使用される。
【００９３】
本発明の化合物は、ウイルス感染、さらに詳細にはＨＩＶ感染の治療または予防に利用される。本明細書において定義したとおりの式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかの化合物１つまたは複数を使用するとき、
−  その（それらの）化合物の活性成分は、治療すべき哺乳動物（ヒトを含む）に、当該技術分野において周知の任意の手段によって投与、すなわち、経口投与、鼻腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、静脈内投与、動脈内投与、非経口投与またはカテーテ
ル法により投与することができる。
【００９４】
−  その（それらの）化合物の製剤、特にヒトおよび他の哺乳動物におけるウイルス感染の治療用の前記製剤の治療有効量は、好ましくは、レトロウイルス酵素阻害量である。さらに好ましくは、本明細書で定義するとおりの式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）の化合物のレトロウイルス複製抑制量またはレトロウイルス酵素阻害量である。治療すべき病的状態およびその患者の状態に依存して、前記有効量を１日あたり幾つかの小単位に分割してもよいし、または１日より長い間隔で投与してもよい。
【００９５】
さらに、本発明は、被検者または患者におけるウイルス感染を予防または治療する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に本発明のホスホン酸ヌクレオシドの治療有効量を投与することを含む。
【００９６】
その（それらの）化合物の製剤、特にヒトおよび他の哺乳動物におけるウイルス感染の治療用の製剤の治療有効量は、好ましくは、ＨＩＶタンパク質／酵素阻害量である。さらに好ましくは、本明細書において定義するとおりの式の誘導体（複数を含む）のＨＩＶ複製抑制量またはＨＩＶ酵素阻害量である。治療すべき病的状態およびその患者の状態に依存して、前記有効量を１日あたり幾つかの小単位に分割してもよいし、または１日より長い間隔で投与してもよい。
【００９７】
当該技術分野では慣例であるように、薬物の組み合わせにおける相乗効果の評価は、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７にＣｈｏｕらが記載したメジアン効果原理を使用して、個々の薬物間の相互作用の定量を分析することによって行うことができる。簡単に言うと、この原理は、以下の方程式によって定義される組み合わせ指数（以下、ＣＩとする）を使用して、２つの薬物間の相互作用（相乗作用、相加作用、拮抗作用）を定量することができるということを示すものであり：
【００９８】
【数１】
2007526258.tif 000014
【００９９】
この式中のＥＤｘは、単独で使用される第１または第２の薬物それぞれの用量（１ａ、２ａ）、または所定の効果を生じさせるために必要である第２もしくは第１の薬物それぞれと併用される第１または第２の薬物それぞれの用量（１ｃ、２ｃ）である。前記第１および第２の薬物は、ＣＩ＜１、ＣＩ＝１またはＣＩ＞１にそれぞれ依存して、相乗効果、相加効果または拮抗効果を有する。
【０１００】
ウイルス感染に対する本発明の薬学的組成物または併用製剤の相乗的活性も、分画阻害濃度（以後、ＦＩＣと呼ぶ）を計算するためにＥＣ５０を使用し、以前にＥｌｉｏｎらがＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５４）２０８：４７７−４８８に、およびＢａｂａらがＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８４）２５：５１５−５１７に記載したようなアイソボログラムなど（しかし、これらに限定されない）の１つまたは複数の検定によって、容易に判定することができる。併用化合物のＦＩＣに対応する最小ＦＩＣ指数（例えば、ＦＩＣｘ＋ＦＩＣｙ）が１．０であるとき、その組み合わせは相加的であると言われ、１．０と０．５の間であるとき、その組み合わせは準相乗的と定義され、ならびに０．５より小さいとき、その組み合わせは相乗的と定義される。最小ＦＩＣ指数が１．０と２．０の間であるとき、その組み合わせは準拮抗的と定義され、２．０より大きいとき、その組み合わせは拮抗的と定義される。
【０１０１】
この原理は、本発明の異なる抗ウイルス薬の組み合わせ、または本発明の抗ウイルス薬と抗ＨＩＶ活性を示す他の薬物との組み合わせに適用することができる。
【０１０２】
従って、本発明は、抗ウイルス感染に対して相乗効果を有し、ならびに
ウイルス感染の治療もしくは予防において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための、
（ａ）本発明の２つまたはそれ以上のホスホン酸ヌクレオシドの組み合わせ、および
（ｂ）場合により１つまたは複数の薬学的賦形剤もしくは薬学的に許容される担体
を含むか、
ウイルス感染の治療もしくは予防において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための、
（ｃ）１つまたは複数の抗ウイルス薬、および
（ｄ）本発明の少なくとも１つのホスホン酸ヌクレオシド、および
（ｅ）場合により１つまたは複数の薬学的賦形剤もしくは薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物または併用製剤に関する。
【０１０３】
本発明の相乗的抗ウイルス組成物または併用製剤に含めるために適する抗ウイルス薬としては、現時点で知れらている事実上すべての抗ＨＩＶ化合物、例えば、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤ならびにインテグラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１０４】
本発明のウイルス感染に対して相乗的活性を有する薬学的組成物または併用製剤は、その製剤の考えられる用途および期待される効果に依存して広い含量範囲で、本発明のホスホン酸ヌクレオシド、式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかの化合物、を含有することができる。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態によると、本発明の化合物は、ＨＩＶ感染の治療または予防用の他の治療薬と併用することができる。従って、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかによって表される１つまたは複数の化合物、および
（ｂ）例えば、ＨＩＶなどのウイルス感染療法において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための併用製剤の形態の、ウイルス感染、特に哺乳動物におけるにＨＩＶ感染に対して相乗効果を生じさせるようなそれぞれの比率での、生物活性薬剤としての１つまたは複数のＨＩＶ／タンパク質−酵素阻害剤
を含む、組成物の使用に関する。
【０１０６】
（ａ）と（ｂ）の併用製剤を使用するとき：
−  活性成分（ａ）および（ｂ）は、治療すべき哺乳動物（ヒトを含む）に、当該技術分野において周知の任意の手段によって投与、すなわち、経口投与、鼻腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、静脈内投与、動脈内投与、非経口投与またはカテーテル法により投与することができる。
【０１０７】
−  （ａ）と（ｂ）の併用製剤、特にヒトおよび他の哺乳動物におけるウイルス感染の治療用の前記製剤の治療有効量は、好ましくは、ＨＩＶ酵素阻害量である。より詳細には、誘導体（ａ）のＨＩＶ複製抑制量および阻害剤（ｂ）のＨＩＶ酵素阻害量である。よりいっそう詳細には、前記ＨＩＶ酵素阻害剤（ｂ）が逆転写酵素阻害剤であるとき、その有効量は、逆転写酵素阻害量である。前記ＨＩＶ酵素阻害剤（ｂ）がプロテアーゼ阻害剤であるとき、その有効量は、プロテアーゼ阻害量である。
【０１０８】
−  成分（ａ）および（ｂ）は、治療すべき身体におけるそれらの機能的融合を達成するために、同時に投与してもよいが、例えば比較的短時間の範囲内（例えば、２４時間以内）で、それらを別々にまたは逐次的に投与するのも有益である。
【０１０９】
本発明は、ＨＩＶ以外のウイルスの増殖の抑制、特に他のレトロウイルスおよびレンチウイルスの抑制、およびまたフラビウイルスまたはピコルナウイルス、例えばＢＶＤＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶもしくはコクサッキーウイルス（特に、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、古典的ブタコレラウイルスおよびボーダー病ウイルスを含む）の抑制についてスクリーニングすることができる、本発明の化合物、式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかの化合物、にも関する。ＨＳＶ、ＣＭＶおよびＳＡＲＳウイルスなどの他のウイルスも抑制することができる。
【０１１０】
さらに、本発明は、上で定義したような少なくとも１つの活性成分と共にそれらのための獣医学的担体を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は、本組成物を投与するために有用な材料であり、ならびに他の点では不活性であるか、獣医学技術分野において許容され得、活性成分と相溶性である、固体、液体または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口投与、非経口投与または任意の他の望ましい経路により投与することができる。
【０１１１】
より一般的には、本発明は、生物活性（特に抗ウイルス活性）を有する薬剤として、または診断薬として有用である式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）のいずれかの化合物に関する。本発明に関して言及する使用はいずれも、非医療使用、非治療使用、非診断使用、もしくは排他的にインビトロでの使用、または動物とは別種の細胞に関連した使用に限定されることがある。
【０１１２】
本発明の化合物が、数ある中でもそれらの環境のｐＨに依存して、多くの異なるプロトン付加状態で存在し得ることも、当業者には理解されるだろう。本明細書において提供する構造式は、幾つかの可能なプロトン化状態のうちの１つのみで本化合物を表しているが、これらの構造は単に実例となるものであること、および本発明がいずれの特定のプロトン化状態にも限定されず、任意のおよびすべての形態の化合物が本発明の範囲に入ることは、理解されるであろう。
【０１１３】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で用いる場合、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）のような本出願の式の化合物が形成することができる、治療上有効な非毒性の塩の形態を意味する。従って、本発明の化合物は、本明細書における化合物の塩、特に、例えばＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有する薬学的に許容される非毒性の塩を含む。こうした塩としては、適切なカチオン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第４アミノイオンと、酸アニオン部分、典型的にはカルボン酸との組み合わせによって誘導されるものを挙げることができる。本発明の化合物は、多数の正または負の電荷を有することができる。本発明の化合物の正味の電荷は、正または負のいずれかであり得る。典型的には、いずれの対イオンも、本化合物を得る合成および／または単離方法によって決まる。典型的な対イオンとしては、アンモニウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、ハロゲン化物イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオンなどおよびこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。いずれの会合対イオンの素性も本発明の重要な特徴ではないこと、および本発明があらゆるタイプの対イオンと会合している状態の化合物を包含することは、理解されるであろう。さらに、本化合物は、様々な異なる形態で存在し得るため、本発明は、対イオンと会合している状態の化合物の形態（例えば、乾燥塩）ばかりでなく、対イオンと会合していない状態の形態（例えば、水溶液または有機溶液）も包含すると解釈される。典型的に、金属塩は、金属水酸化物と本発明の化合物の反応によって調製される。このよう
に調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。可溶性が低いほうの金属塩は、適する金属塩の添加により、可溶性が高いほうの塩の溶液から沈殿し得る。加えて、塩は、塩基中心、典型的にはアミンへの、または酸性基への一定の有機および無機酸の酸付加から形成され得る。こうした適切な酸の例としては、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸（すなわち、２−ヒドロキシ安息香酸）、ｐ−アミノサリチル酸などのような有機酸が挙げられる。さらに、この用語は、例えば水和物、アルコラートなどのような、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）などの本出願の式の化合物ならびにそれらの塩が形成することができる溶媒和物も包含する。最後に、本明細書における組成物が、非イオン化形態および両性イオン形態の本発明の化合物、ならびに水和物の場合のような理論量の水との組み合わせを含むことは、理解されるはずである。
【０１１４】
親化合物と、１つまたは複数のアミノ酸、特にタンパク質成分として見出される自然発生アミノ酸との塩も、本発明の範囲に包含される。典型的に、アミノ酸は、塩基性または酸性の基、例えばリシン、アルギニンもしくはグルタミン酸、または中性の基、例えばグリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンもしくはロイシンを伴う側鎖を有するものである。
【０１１５】
本発明の化合物は、それらの生理学的に許容される塩も含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（この場合、Ｘはアルキルである）などの、適切な塩基から誘導される塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩としては、有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基を含有する化合物の生理学的に許容される塩としては、適するカチオン、例えばＮａ＋およびＮＸ４＋（この場合、Ｘは、典型的にはＨまたはアルキル基から独立して選択される）との組み合わせでの前記化合物のアニオンが挙げられる。しかし、生理学的に許容されない酸または塩基の塩も、例えば生理学的に許容される化合物の調製または精製において、使用することができる。生理学的に許容される酸または塩基から誘導されたものであろうが、なかろうが、すべての塩が本発明の範囲内である。
【０１１６】
用語「異性体」は、本明細書で用いる場合、式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）の化合物が有することができる、互変異性体形および立体化学形をはじめとするすべての可能な異性体形を意味するが、位置異性体は包含しない。典型的に、本明細書に示す構造は、化合物の１つの互変異性体形または共鳴形しか例示していないが、対応する代替立体配置も考えられる。別様に述べていない限り、化合物の化学名は、すべての可能な立体化学的異性体形の混合物を示し、前記混合物は、塩基性分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー（上記式の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有するので）、ならびに立体化学的に純粋なまたは濃縮された化合物を含む。より詳細には、立体中心は、ＲまたはＳいずれかの立体配置を有することができ、多重結合は、シスまたはトランスいずれかの立体配置を有することができる。
【０１１７】
前記化合物の純粋な異性体形は、同じ塩基性分子構造の他のエナンチオマーまたはジア
ステレオマー形が実質的にない異性体と定義する。詳細には、用語「立体異性体的に純粋」または「キラル的に純粋」は、少なくとも約８０％の立体異性体過剰（すなわち、少なくとも９０％の一方の異性体と、多くとも１０％の他方の可能な異性体）、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９４％、最も好ましくは少なくとも９７％の立体異性体過剰を有する化合物に関する。用語「エナンチオマー的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」は、問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰に関連して、同様に理解するものとする。
【０１１８】
立体異性体の分離は、当業者には公知の標準的な方法によって達成される。光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ＭｃＧｒａｗ
Ｈｉｌｌ；  Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）などの方法によって、本発明の化合物の一方のエナンチオマーをその反対のエナンチオマーが実質的にないように分離することができる。混合物での異性体の分離は、（１）キラル化合物でのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶もしくは他の方法による分離、（２）キラル異性体化試薬でのジアステレオマー化合物の形成、それらのジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへの転化、または（３）エナンチオマーをキラル条件下で直接分離することができる方法を含む、任意の適する方法によって達成することができる。方法（１）のもとでは、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、ａ−メチル−ｂ−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、酸性官能価を有する不斉化合物、例えばカルボン酸およびスルホン酸とを反応させることによって、ジアステレオマー塩を形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離することができる。アミノ酸の光学異性体を分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えば樟脳スルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸の付加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。あるいは、方法（２）により、分割すべき基質をキラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成することができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。不斉化合物と、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメチル誘導体と反応させることによりジアステレオマー化合物を形成し、その後、それらのジアステレオマーを分離し、加水分解して、本発明の化合物のエナンチオマー的に濃縮された遊離化合物を生じさせることができる。光学純度の判定方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステルまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）エステル、酢酸ａ−メチル−ａ−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作る段階、および２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析する段階を含む。アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンを分離するための方法（例えば、国際公開パンフレット第９６／１５１１１号参照）に従って、順相および逆相クロマトグラフィーにより安定なジアステレオマーを分離し、単離することができる。方法（３）のもとでは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、２つの不斉エナンチオマーのラセミ混合物を分離する。適するキラル固定相は、例えば、多糖類、特にセルロースまたはアミロース誘導体である。市販の多糖類系キラル固定相は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（商標）ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ５、ＯＣ５、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫ、ならびにＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭ  ＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である���前記多糖類キラル固定相との併用に適する溶離剤または移動相は、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールなどで変性されたヘキサンなどである（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒ
ｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ」，Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。
【０１１９】
用語シスおよびトランスは、ケミカルアブストラクト命名法に従って本明細書では使用しており、環部分上の置換基の位置への言及を含む。上記式（Ｉ）から（ＸＸＸＶＩ）の化合物の絶対立体化学配置は、例えばＸ線回折またはＮＭＲなどの周知の方法を使用しながら、当業者が容易に決定できる。
【０１２０】
本発明の化合物は、慣例に従って選択されるであろう、従来どおりの担体および賦形剤と配合することができる。錠剤は、賦形剤、潤滑剤、結合剤などを含有するであろう。水性配合薬は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が予定される場合には一般に等張性であろう。配合薬は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されているものなどの賦形剤を場合によっては含有し、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを含む。
【０１２１】
本発明の薬学的組成物は、適切には、濃縮物、乳剤、溶液、顆粒、粉剤、噴霧剤、エアロゾル、懸濁液、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは粉末の形態で、調製および使用することができる。
【０１２２】
前記薬学的組成物およびそれらの配合薬における使用に適する薬学的担体は、当業者には周知であり、本発明の中でのそれらの選択に特に制限はない。それらは、添加剤、例えば、湿潤剤、分散剤、展着剤、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、等張剤（例えば、糖または塩化ナトリウム）なども含むことができるが、但し、これらが薬学的実施に矛盾しないこと、すなわち、哺乳動物に永久的損傷を生じさせない担体および添加剤であることを条件とする。本発明の薬学的組成物は、選択された担体材料および適する場合には他の添加剤、例えば界面活性剤を用い、任意の公知の手法で、例えば活性成分の均質混合、コーティングおよび／または粉砕により、一段または多段法で、調製することができ、例えば、通常は約１から１０ｇｍの直径を有するマイクロスフェアの形態でそれらを得ることを考慮して、すなわち、活性成分の制御または持続放出ためのマイクロカプセルを製造するために、超微粉化法によって調製することもできる。
【０１２３】
本発明の薬学的組成物において使用することができる、エマルジェントまたは乳化剤としても知られている適する界面活性剤は、良好な乳化、分散および／または湿潤特性を有する非イオン性、カチオン性および／またはアニオン性材料である。適するアニオン性界面活性剤としては、水溶性石鹸と水溶性合成界面活性剤の両方が挙げられる。適する石鹸は、高級脂肪酸（Ｃ１０〜Ｃ２２）のアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、非置換もしくは置換アンモニウム塩、例えば、オレイン酸もしくはステアリン酸の、またはヤシ油もしくは獣脂油から得ることができる天然脂肪酸混合物の、ナトリウムもしくはカリウム塩である。合成界面活性剤としては、ポリアクリル酸のナトリウムもしくはカルシウム塩；脂肪スルホネートおよびスルフェート；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホネートが挙げられる。脂肪スルホネートまたはスルフェートは、通常、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩、または８から２２の炭素原子を有するアルキルもしくはアシルラジカルで置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸もしくはドデシルスルホン酸のまたは天然脂肪酸から得られる脂肪アル
コールスルフェートの混合物のナトリウムまたはカルシウム塩、硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ土類金属塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）および脂肪アルコール／エチレンオキシド付加体のスルホン酸のアルカリまたはアルカリ土類金属塩の形態である。適するスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは、８から２２の炭素原子を含有する。アルキルアリールスルホネートの例は、ドデシルベンゼンスルホン酸もしくはジブチル−ナフタレンスルホン酸またはナフタレン−スルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のナトリウム、カルシウムまたはアルカノールアミン塩である。対応するホスフェート、例えば、リン酸エステルのならびにｐ−ノニルフェノールとエチレンおよび／もしくはプロピレンオキシドとの付加体の塩、またはリン脂質もまた適する。この目的に適するリン脂質は、例えばホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジル−コリン、ジパルミトイルホスファチジル−コリンおよびこれらの混合物などの、セファリンまたはレシチンタイプの天然（動物もしくは植物細胞起源のもの）または合成リン脂質である。
【０１２４】
適する非イオン性界面活性剤としては、分子中に少なくとも１２の炭素原子を含有するアルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンもしくはアミドのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体；アルキルアレーンスルホネートおよびジアルキルスルホスクシネート、例えば脂肪族およびシクロ脂肪族アルコール、飽和および不飽和脂肪酸ならびにアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体（前記誘導体は、好ましくは、その（脂肪族）炭化水素部分に３から１０のグリコールエーテル基および８から２０の炭素原子をならびにそのアルキルフェノールのアルキル部分に６から１８の炭素原子を含有する）が挙げられる。さらに適する非イオン性界面活性剤は、ポリエチレンオキシドとポリエチレングリコールの水溶性付加体、そのアルキル鎖に１から１０の炭素原子を含有するエチレンジアミノポリプロピレングリコールであり、この付加体は、２０から２５０のエチレングリコールエーテル基および／または１０から１００のプロピレングリコールエーテル基を含有する。こうした化合物は、通常、プロピレングリコール単位あたり１から５のエチレングリコール単位を含有する。非イオン性界面活性剤の代表例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコール酸エーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加体、トリブチルフェノキシ−ポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステル（例えば、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリトリトールも、適する非イオン性界面活性剤である。
【０１２５】
適するカチオン性界面活性剤としては、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで場合により置換されている４つの炭化水素ラジカルを有する第４アンモニウム塩、特にハロゲン化物；例えば、少なくとも１つのＣ８Ｃ２２アルキルラジカル（例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど）をＮ−置換基として含有し、置換、非置換またはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ低級アルキルラジカルをさらなる置換基として含有する第四アンモニウム塩が挙げられる。
【０１２６】
この目的に適する界面活性剤のさらに詳細な説明は、例えば、「ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ」（ＭＣ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｒｏｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９８１）、「Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｗ’，２ｄ  ｅｄ．（Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎａ，１９８１）、および「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ
Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」，（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）において見出すことができる。
【０１２７】
本発明の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩（以後、総称して活性成分と呼ぶ）は、治療すべき状態に適する任意の経路によって投与することができ、適する経路としては、経口経路、直腸内経路、経鼻経路、局所経路（経眼、口腔内および舌下経路を含む）、経膣経路ならびに非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、皮内経路、髄腔内経路および硬膜外経路を含む）が挙げられる。好ましい投与経路は、例えば患者の状態に伴って変化し得る。
【０１２８】
本活性成分は単独で投与することができるが、配合製剤として提供するほうが好ましい。本発明の、獣医学用および人間用、両方のための配合薬は、上で説明したような少なくとも１つの活性成分を、そのための１つまたは複数の薬学的に許容される担体および場合によっては他の治療薬と共に含む。最適には、担体（複数を含む）は、その配合薬の他の成分と相溶性であり、その受容者に有害でないという意味で「許容可能」である。配合薬としては、経口投与、直腸内投与、経鼻投与、局所投与（口腔内投与および舌下投与を含む）、経膣投与または非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮内投与、髄腔内投与および硬膜外経路を含む）に適するものが挙げられる。配合薬は、適便には単位剤形で提供することができ、および薬学技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。そうした方法は、１つまたは複数の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、配合薬は、液体担体もしくは微粉砕固体担体または両方と活性成分を均一、且つ、均質に会合させ、その後、必要な場合にはその生成物を成形することによって調製される。
【０１２９】
経口投与に適する本発明の配合薬は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として；粉末もしくは顆粒として；水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型乳液もしくは油中水型乳液として提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【０１３０】
錠剤は、場合によっては１つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存薬、界面活性剤または分散剤を場合によっては混合された、易流動性形態、例えば粉末または顆粒の活性成分を適する機械で圧縮することによって作製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を適する機械で成形することによって作製することができる。場合によっては錠剤にコーティングしたり、切れ目を入れたりすることができ、ならびに中の活性成分の遅速または制御放出をもたらすように錠剤を配合することができる。目または他の外組織、例えば口および皮膚の感染のための配合薬は、場合によっては、活性成分（複数を含む）を局所軟膏またはクリームとして塗布することができる。軟膏に配合するとき、活性成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と併用することができる。あるいは、水中油型クリーム基剤を用いて、活性成分をクリームに配合することができる。所望される場合には、そのクリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも３０％  ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物を含むことができる。望ましくは、局所配合薬は、皮膚または他の患部への活性成分の吸収または浸透を増進する化合物を含むことができる。こうした皮膚浸透増進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１３１】
本発明の乳剤の油性相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。この相は、乳化剤（でなければ、エマルジェントとして知られている）のみを含むこともあるが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪と油の両方との混合物を含む。場合によっては、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含
まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせて、乳化剤（複数を含む）が安定剤（複数を含む）共にまたは伴わずにいわゆる乳化ろうを構成し、ならびにそのロウが油および脂肪と一緒にいわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、この基剤がクリーム配合薬の油性分散層を形成する。この配合薬に適する油または脂肪の選択は、薬学的乳剤配合薬において使用される可能性が高い大部分の油に対する本活性化合物の溶解度が非常に低いため、所望の審美的特性の達成に基づく。従って、場合によっては、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するために安定な粘稠度を有する、ベタベタしない、色が付かない、水洗いできる製品でなければならない。直鎖または分枝鎖、一または二塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンドを使用することができ、後ろの３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用してもよいし、または併用してもよい。あるいは、高融点脂質、例えば白色ワセリンおよび／またはパラフィン油または他の鉱物油を使用してもよい。
【０１３２】
目への局所投与に適する配合薬としては、活性成分が適する担体、特に活性成分用の水性溶媒、に溶解または懸濁している点眼剤も挙げられる。口への局所投与に適する配合薬としては、着香基剤、好ましくはスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム、中の活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴム中の活性成分を含む香錠剤；ならびに適する液体担体中の活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０１３３】
直腸内投与用の配合薬は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適する基剤を用いて座剤として提供することができる。担体が固体である、経鼻等補に適する配合薬としては、２０から５００ミクロンの範囲の粒径（５ミクロン刻みで２０ミクロンと５００ミクロンの間の範囲、例えば３０ミクロン、３５ミクロンなどの粒径を含む）を有する粗末が挙げられ、これは、嗅剤を摂取する方式で、すなわち、鼻を塞ぐように保持された粉末用容器からの鼻路を通した迅速な吸入によって投与される。例えば鼻内噴霧剤としてまたは点鼻剤として投与するための、担体が液体である、適する配合薬としては、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾル投与に適する配合薬は、従来の方法に従って配合することができ、ならびに他の治療薬と共に送達することができる。
【０１３４】
経膣投与に適する配合薬は、適することが当該技術分野において知られているような担体を活性薬剤に加えて含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合薬として提供することができる。
【０１３５】
非経口投与に適する配合薬としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、およびその配合薬を所定の受容者の血液と等張にさせる溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。配合薬は、単位用量用または複数回分の用量用の容器、例えば密封アンプルおよびバイアル、の中にある状態で提供することができ、ならびに使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用蒸留水、を添加するだけでよい冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時配合注射溶液および懸濁液は、以前に説明されている種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１３６】
好ましい単位投薬配合薬は、活性成分の、本明細書中、上で述べたような日用量または準単位日用量（ｕｎｉｔ  ｄａｉｌｙ  ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはそれらの適切な小部分を含有するものである。
【０１３７】
上で特に挙げた成分に加えて、本発明の配合薬は、問題の配合薬のタイプに関連する当該技術分野では慣例的な他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適するものは、着香剤を含むことがあることは、理解されるはずである。
【０１３８】
本発明の化合物は、投薬頻度を少なくするようにまたは所定の本発明の化合物の薬物動態または毒性プロフィールを改善するように活性成分の放出を制御および調節することができる、本発明の１つまたは複数の化合物を活性成分として含有する制御放出配合製剤（「制御放出配合薬」）を提供するために使用することができる。その個別単位が本発明の１つまたは複数の化合物を含む、経口投与に適合した制御放出配合薬は、従来の方法に従って調製することができる。
【０１３９】
組成物中の活性成分の作用の持続時間を制御するために、追加の成分を含めることができる。従って、制御放出組成物は、例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミンなどのような適切なポリマー担体を選択することによって獲得することができる。薬物放出速度および作用持続時間は、粒子に、例えば、ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリニエチルメタクリレートおよび他の上記ポリマーなどの高分子物質のマイクロカプセルに、活性成分を組み込むことによって、制御することもできる。こうした方法としては、リポソーム、マイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル等々のようなコロイド薬物送達系が挙げられる。投与経路に依存して、薬学的組成物に保護コーティングが必要となることがある。注射用途に適する薬剤の形態としては、滅菌水溶液または分散液、およびその即時配合用の滅菌粉末が挙げられる。従って、このための典型的な担体としては、生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４０】
幾つかの活性成分を併用するとき、治療すべき哺乳動物において同時にそれらの共同治療効果を発揮させる必要がないということを考慮して、対応する組成物は、２つの成分を別々に、しかし隣接する貯蔵所または区画に収容している医療用キットまたはパッケージの形態であってもよい。従って、後者に関連して、各活性成分を他の成分のものとは異なる投与経路に適するように配合することができ、例えば、それらの一方が、経口または非経口配合薬の形態であり得るのに対し、他方は、静脈内注射またはエアロゾル用のアンプルの形態である。
【０１４１】
本発明は、本明細書中、後で詳細に説明するように、一般式（Ｉ）から（ＸＸＶＩ）の化合物を作るための合成方法およびプロセスも提供する。さらに、説明するプロセスは、単に例としてのものであって、決して本発明の範囲を制限するものではない。後続の説明をより良好に理解するために、図１から１５を参照する。
【０１４２】
図１から１５における合成図式は、市販のラクトン化合物から出発する、５つの自然発生核酸塩基（アデニン、チミン、ウラシル、シトシン、グアニン）のテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステルおよびテトロース３’−Ｓ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成を図示するものであるが、これらの合成は、発明の努力をせずにあらゆる複素環核酸塩基に適応させることができる。これから各図を詳細に説明しよう。
【０１４３】
図１
図１に示すとおりの合成図式は、（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オン（４）から出発する、４つの自然発生核酸塩基（アデニン、チミン、ウラシル、シトシン）のテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステルおよび２’−デオキシ−テトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成のための１１の段階を
含む。
【０１４４】
第１段階（ａ）では、２’−ヒドロキシ基を選択的に保護する。２位のヒドロキシル基を、好ましくはシリル化によって、さらに具体的にはｔ−ブチルジメチルシリル（以後、ＴＢＤＭＳと呼ぶ）基で［有機溶媒、例えばアセトニトリル（以後、ＡＣＮと呼ぶ）中、反応体、好ましくはイミダゾールの存在下で、ＴＢＤＭＳ−クロライド（以後、ＴＢＤＭＳＣｌと呼ぶ）を使用して］選択的に保護する。この位置のヒドロキシ基での保護は、同位置の炭素原子における立体化学配向に影響を及ぼさない。好ましくは、シリル保護は、０℃で出発して室温までで行う。
【０１４５】
次に、この合成の第２段階では、３位の遊離ヒドロキシル基を、例えばアシル化、好ましくはベンゾイル化によって、好ましくは塩基不安定性保護基により独立して保護する。そのベンゾイル基は、有機溶媒、例えばピリジン中、塩基性条件下で塩化ベンゾイルを使用して導入する。この位置でのヒドロキシ基の誘導体化は、同位置の炭素原子における立体化学配向に影響を及ぼさない。好ましくは、アシル化（ここではベンゾイル化）は、０℃で出発して室温までで行う。
【０１４６】
第３段階では、そのラクトンをヘミケタールに還元する。この還元は、水素化物系還元剤を使用して、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（以後、Ｄｉｂａｌ−Ｈと呼ぶ）を使用して、好ましくは溶媒、例えばテトラヒドロフラン（以後、ＴＨＦと呼ぶ）またはトルエン中で行う。この反応により、アノマー中心を作る。この還元は、０℃未満、好ましくは−６０℃未満、例えば−７８℃で行う。
【０１４７】
第４段階は、２つの後続の反応を伴い、先ず、アノマーヒドロキシル基を保護し、その後、３位のヒドロキシ基を脱保護する。そのアノマーヒドロキシ基は、好ましくは、２位のヒドロキシ基と同じ保護基で保護する。例えば、同じく、有機溶媒、例えばＡＣＮ中、反応体、好ましくはイミダゾールの存在下でＴＢＤＭＳＣｌを使用するＴＢＤＭＳ基。３位の塩基不安定性保護基を適切な条件下で除去する。例えば、Ｏ−ベンゾイル基をメタノール中の飽和アンモニアで除去する。アノマーヒドロキシ基を保護すると、その位置での２つの立体異性体、アルファおよびベータが形成される。結果として生じる混合物を分離する必要はない。合成ラインのこのステージでのアノマー中心の立体配向が最終化合物の立体化学に影響を及ぼさないからである。３位のヒドロキシ基の脱保護は、同位置での炭素原子の立体化学に影響を及ぼさない。
【０１４８】
次の段階、図式１における段階５では、適切に保護されたホスホノアルキル試薬を使用して、３位のヒドロキシ基をホスホノアルキル化する。例えば、ホスホン酸エステル官能基は、ＴＨＦ中、ジイソプロピルホスホノメチルアルコールのトリフレートおよびＮａＨを使用して導入する。この位置でのヒドロキシ基の誘導体化は、その位置の炭素原子における立体化学配向に影響を及ぼさない。好ましくは、このホスホニル化反応は、−７８℃で出発して室温までで行う。
【０１４９】
図式１における合成の第６段階は、第１に脱保護段階、第２に代替保護基での保護段階を含む、異なるものによるアノマー中心および２位における保護基の置換から成る。作業例では、アシル基でシリル保護基を置換する。好ましくは、酸、好ましくは酸水溶液、例えば水中のトリフルオロ酢酸（以後、ＴＦＡと呼ぶ）での処理により、ＴＢＤＭＳ基を除去する。その後のアシル化は、この合成経路の段階２について説明した手順と類似に行う。好ましくは、ジ−ベンゾイルエステルを形成する。
【０１５０】
次の段階では、このように適切に保護されたホスホニル化テトロース誘導体の１位に核酸塩基を導入する。場合によってはＮ−アシル保護されている核酸塩基（ウラシル、チミ
ン、Ｎ６−ベンゾイルアデニン、Ｎ４−アセチルシトシン）を、好ましくは硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチルジシラン（以後、ＨＭＤＳと呼ぶ）を使用してＴＭＳで、先ず、シリル化する。ルイス酸触媒、好ましくはＳｎＣｌ４を使用して、核酸塩基をテトロース部分と結合させる。２−Ｏ−アシル基、好ましくは２−Ｏ−ベンゾイル基の存在により、ルイス酸の存在下、その塩基部分をアノマー中心に立体選択的に導入することができる。この方法を用いて、核酸塩基を２位のヒドロキシ置換基とは反対側に導入する。好ましくは、核酸塩基の導入は、０℃で出発して室温までで行う。
【０１５１】
この合成図式の第８段階は、２位のヒドロキシの脱保護および（ことによるとアデニンおよびシトシンのようなＮ−アシル保護核酸塩基の場合の）核酸塩基の脱保護を特徴とする。２−Ｏ−アシル基および核酸塩基保護ベンゾイルまたはアセチル基を塩基性条件で除去する。例えば、これらのアシル保護基の除去は、メタノール中の飽和アンモニアで行う（化合物１５〜１８を生じる）。
【０１５２】
テトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル誘導体を得るために、さて最終段階では加水分解によりホスホン酸エステルの保護基を除去する。例えば、好ましいジイソプロピル保護基の加水分解は、トリメチルシリル−ハロゲン化物（以後、ＴＭＳＸと呼ぶ）での処理によって首尾よく達成される（３ａ−ｄが得られる）。好ましくは、これらの化合物は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、室温で、ＴＭＳ−臭化物（ＴＭＳＢｒ）で処理する。
【０１５３】
２’−脱酸素化類似体（２’−デオキシテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル誘導体）を得るために、１５〜１７の２’−ＯＨ基を除去する。アデニン、チミンおよびウラシル誘導体の場合、これは、そのヒドロキシ基をチオノカーボネートまたはジチオカーボネートに誘導体化し、その後、ラジカル還元して、１９〜２１を得ることを含む温和な方法によって達成される。適切な反応プロセスは、バートン（Ｂａｒｔｏｎ）脱酸素化として知られており、このバートン脱酸素化では、例えば、触媒量のジメチルアミノピリジン（以後、ＤＭＡＰと呼ぶ）の存在下、ＡＣＮ中のフェニル（クロロ）チオカーボネートの溶液に化合物を先ず添加する。好ましくは、バートン脱酸素化のこの第１の反応は、室温で出発して行う。結果として生じる化合物を、その後、乾燥有機溶媒、例えば乾燥トルエン中の水素化トリブチル錫および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（以後、ＡＩＢＮと呼ぶ）で処理し、還流させながら反応させる。好ましくは、バートン脱酸素化のこの第２の反応は、使用する溶媒の還流温度で行う。
【０１５４】
２’−脱酸素化シトシン誘導体は、２’−脱酸素化ウラシル誘導体から得る。この点に関して、ピリミジン塩基の４位の酸素は、ピオリジン中の１，２，４−トリアゾールおよびオキシ塩化リンの混合物での処理により活性化され、その後、アンモニアガスでの処理のため窒素によって置換される。
【０１５５】
これらの２’−デオキシ−テトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル誘導体の合成における最終段階は、加水分解によるホスホン酸エステルの保護基の除去である。例えば、好ましいジイソプロピル保護基の加水分解は、ＴＭＳＸでの処理により首尾よく達成される。好ましくは、アデニン誘導体は、ＴＭＳＢｒで処理し、チミン、ウラシルおよびシトシン誘導体は、好ましくはＴＭＳ−ヨウ素（以後、ＴＭＳＩと呼ぶ）で処理する。
【０１５６】
この合成経路の結果として生じる化合物はすべて、当業者には公知の幾つかの方法、例えば、従来のシリカゲルおよび／またはイオン交換カラムおよび／またはデキストランポリマーからの巨視的合成ビーズを用いるクロマトグラフ法、の１つを使用してまたは併用して精製する。
【０１５７】
図２
図２の図式に示す合成経路は、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンから出発する、テトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステルおよび２’−デオキシ−テトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・グアノシン誘導体の合成を図示するものである。
【０１５８】
この経路のホスホニル化され、保護されたテトロース出発原料は、図１に与えた合成経路の段階１〜５に従って得られる。
【０１５９】
そこから先は、図１における経路と同様、例えばＨＭＤＳと硫酸アンモニウムとで場合によってはシリル化した後、グアノシン塩基を糖の１位に導入する。ルイス酸触媒、好ましくはＳｎＣｌ４を使用して、その核酸塩基をテトロース部分と結合させる。２−Ｏ−アシル基、好ましくは２−Ｏ−ベンゾイル基の存在によって、ルイス酸の存在下、その塩基部分をそのアノマー中心に選択的に導入することができる。この方法を用いて、核酸塩基を２位のヒドロキシ置換基とは反対側に導入する。
【０１６０】
２位のヒドロキシ基のその後の脱保護は、図１における図式の段階８と同じ様に遂行する。
【０１６１】
テトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・グアノシン誘導体を得るための最終段階は、加水分解により達成されるホスホン酸エステルの脱保護である。例えば、好ましいジイソプロピル保護基の加水分解は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、室温での、ＴＭＳＸ、さらに具体的にはＴＭＳＢｒでの処理によって首尾よく達成される。
【０１６２】
２’−脱酸素化類似体（２’−デオキシテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル誘導体）を得るために、図１のデオキシ化合物についての場合と同様に：そのヒドロキシ基をチオノカーボネートまたはジチオカーボネートに誘導体化し、その後、好ましくはバートン脱酸素化として知られている反応プロセスを用いて、ラジカル還元することを含む温和な方法によって、２’−ＯＨ基を除去する。
【０１６３】
２’−デオキシグアノシンテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル誘導体の合成における最終段階は、加水分解によるホスホン酸エステルの保護基の除去である。好ましいジイソプロピル保護基の加水分解は、ＴＭＳＩでの処理により首尾よく達成される。
【０１６４】
この合成経路の結果として生じる化合物を当業者には公知の幾つかの方法、例えば、従来のシリカゲルおよび／または逆相シリカゲルおよび／またはイオン交換カラムおよび／またはデキストランポリマーからの巨視的合成ビーズを用いるクロマトグラフ法、の１つを使用してまたは併用して精製する。
【０１６５】
図３
図３に与える反応図式は、１０の段階を含み、ならびに（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンから出発する、２位に異なる置換基を有する３’−Ｏ−ホスホン酸エステルとテトロースの誘導体の合成を図示するものである。
【０１６６】
この合成の第１段階は、２つの反応を含み、これらは、図１によって表される経路の最初の２つ段階と同じである。この合成経路の第２段階も２つの反応を含み、その第１の反応は、図１の経路における段階３と同じである。その後の反応において、例えば、酸により触媒されるトランスアセタール化（例えば、メチルヘミケタールを考えるときにはメタノール中）によって、またはＤＭＦもしくはＡＣＮなどの極性溶媒中のヨウ化メチル／酸化銀を使用して、アルキル基、例えばメチル、でアノマーヒドロキシ基を保護する。
【０１６７】
次の段階は、３位での脱保護、その後の３位でのホスホニル化を含む。これらの反応は、図１によって表される経路について詳細に説明した。３位での脱保護は、塩基不安定性保護基の除去を含む。例えば、Ｏ−ベンゾイル基は、メタノール中の飽和アンモニアで除去する。その後、図１の経路における段階５について説明したのと同じ手順に従って、ホスホノアルコキシ基を３位に導入する。
【０１６８】
第４段階では、３つの後続の反応が、テトロースと核酸塩基の結合を導く。３つの反応手順はすべて、図１における経路、すなわち、図１における経路の段階６および７に含まれている反応から判る。それにもかかわらず、（核酸塩基導入前の）中間生成物は、１位の誘導体化レベルが図１のものと異なる。しかし、結果として生じる生成物は、図１の化合物１１〜１４に対応する。
【０１６９】
従って、この合成経路の最初の４段階は、３’−ホスホニル化テトロースヌクレオシドの合成におけるもう１つの新規直交性保護戦略と考えることができる。
【０１７０】
次の段階では、図１における段階４で同じタイプの保護基の除去について説明したとおりの方法によって、２位のアシル保護基を除去する。
【０１７１】
２’−ＯＨの脱保護後、段階６ではこの同じ位置での酸化を行う。２位での酸化は、ヌクレオシドの２’または３’−ヒドロキシ基を酸化するための当業者には公知の多数の試薬のうちの１つを使用して達成される。例えば、酸性条件下でクロム酸／酢酸無水物；またはデス・マーチン試薬；または酸性条件下でジシクロヘキシルカルボジイミド（以後、ＤＣＣと呼ぶ）と併用でのジメチルスルホキシド（以後、ＤＭＳＯと呼ぶ）での処理を用いる。
【０１７２】
新規の類の３’−Ｏ−ホスホニル化テトロースヌクレオシドは、図１の経路においてホスホニル脱保護について説明したとおりホスホニル保護基を除去すると得られる。
【０１７３】
あるいは、段階６の酸化生成物を、求核付加によって２位に第２の置換基を先ず導入することにより、他の誘導体の合成に使用する。求核付加反応についての試薬および反応条件は、所望の置換基に適するものを選択する。例えば、メチル基は、メチルリチウム／メチル臭化マグネシウムを使用して導入し、トリフルオロメチル基は、触媒量のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（以後、ＴＢＡＦと呼ぶ）の存在下でトリフルオロメチルトリメチルシラン（以後、ＴＭＳＣＦ３と呼ぶ）を使用して導入し、ならびに例えばエチニル基は、トリメチルシリルエチニル臭化マグネシウムを使用して導入する。
【０１７４】
求核付加反応は、立体特異的に進行する：求核試薬は、１位および３位の嵩高い置換基が両方とも同じ側にあるため、最小立体障害部位から攻撃し、求核試薬が反対側を攻撃すると、その結果、図によって示す体配座が生じる。
【０１７５】
この時点での上で説明したホスホニル基の脱保護は、２’−二置換類似体を導く。あるいは、ホスホニル脱保護前に２位と３位の間を脱水することによって二重結合を形成することができる。本発明の好ましい実施形態において、これは、塩基処理よって、例えばメタノール中でのナトリウムメタノレート（以後、ＭｅＯＮａ）での処理によって、達成される。しかし、好ましい実施形態では、これは、例えば、ジクロロメタン（以後、ＤＣＭと呼ぶ）などの非プロトン性溶媒中、ＤＢＵを使用する、非プロトン性条件下で行われる。
【０１７６】
図４
図４に与えるこの反応図式は、代替経路による２位に異なる置換基を有する３’−Ｏ−
ホスホン酸エステルとテトロースの誘導体の合成を図示するものである。この化合物の合成は、（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンから出発して、１０段階で達成される。
【０１７７】
図４における経路の最初の５段階は、図３における経路の最初の５段階と同一であり、結果として、両方同じ重要な中間体を生じる。この中間体の２位のヒドロキシは、場合によっては脱離基としてのヒドロキシ基の活性化後、求核置換によってＯＨ以外の置換基により置換する。好ましくは、良好な脱離基としてのそのヒドロキシの活性化は、メシル化によって、例えば、ヒドロキシ基と塩化メシル（以後、ＭｓＣｌと呼ぶ）を塩基で触媒される環境で、例えばＤＣＭなどの有機溶媒中のＴＥＡで、反応させることによって行う。その（活性化した）ヒドロキシ基を求核攻撃により置換して、その炭素における配座を逆転させる。例えば、そのヒドロキシは、アジ化ナトリウムでの処理後にアジド基により置換される。あるいは、試薬としての三フッ化Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）との反応後、フッ素が２位に導入されて、ヒドロキシが置換される。
【０１７８】
その後のホスホニル脱保護が、次のホスホニル化テトロースヌクレオシドのてこになる。
【０１７９】
この重要な中間体の２位におけるヒドロキシの配座は、酸化／還元プロセスによっても逆転される。先ず、図３の経路における段階６について説明したものと同一の酸化剤によって化合物を処理する。酸化後、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム（以後、ＮａＢＨ４と呼ぶ）を使用して有機溶媒、例えばＴＨＦまたはメタノール中の金属水素化物で処理することにより、その化合物を再び還元する。
【０１８０】
この酸化／還元プロセスの結果として生じる化合物は、新規である１、２および３位における立体配置の組み合わせを有する。従って、次の段階では、ホスホニルの保護基である残存保護基を、上で説明したのと同じ処理によって除去する。
【０１８１】
あるいは、酸化／還元プロセスから生じる中間体を、この経路における前のほうの段階について説明したような求核置換に付す。その後のホスホニル保護基の除去後、別セットの新規３’−ホスホニル化テトロースヌクレオシド類似体を合成する。
【０１８２】
図５
図５に与える反応図式は、別経路による、２位に異なる置換基を有する別のセットのテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成を図示するものである。提供する経路は、２つの反応または段階を除き、図１〜４の合成経路における幾つかのステージで使用した、および上で説明した段階または反応を主として含む。（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンで出発し、最初の３段階は、図３における最初の３段階と同一である。
【０１８３】
次の段階における第１の反応は、新しいものであり、シリル保護基の除去の代替法、すなわち、フッ化物試薬を使用する、好ましくはＴＨＦ中のフッ化アンモニウムを使用する方法である。この段階における第２の反応は、２位での酸化であり、この方法は、図３のために上で説明した。次の段階も図３のために説明したような２位での求核付加である。結果として生じる生成物は、２つのジアステレオマーの混合物であり、それらを、当業者には公知の方法により、それらの物理化学的特性の差を基に分離して、実質的に純粋な立体異性体を生じさせる。この求核付加反応の求核攻撃は、立体特異的ではない。１位の置換基がはるかに小さいため、その位置での立体障害がはるかに小さいからである。
【０１８４】
次に、２位の遊離ヒドロキシ基をアシル化によって、好ましくはベンゾイル化によって
保護し、続いて１位に核酸塩基を導入し、その後、すべての塩基不安定性保護基、すなわち、核酸塩基の保護基および２位のヒドロキシの保護基を除去する。これらの反応は３つすべて、図３における段階４および５のために説明した。
【０１８５】
結果として生じる化合物は、その後、３つの異なる方法で誘導体化する。１つの可能な最終段階では、図１においてホスホン酸エステルの脱保護について説明したのと同じ方法を用いて、ホスホン酸エステルの保護基を除去する。
【０１８６】
第２の方法は、２位のヒドロキシの除去を特徴とする。これは、そのヒドロキシ基をチオノカーボネートまたはジチオカーボネートに誘導体化し、その後、ラジカル還元することを含む温和な方法によって達成される。適切な反応プロセスは、バートン脱酸素化として知られている。上で説明した方法によるホスホン酸エステルの保護基のその後の除去によって、別セットの２’−求核置換誘導体が生じる。第３の方法は、図３における最終段階について説明したとおりの脱水段階を含む。本発明の好ましい実施形態において、この脱水は、塩基処理によって、例えば、メタノール中でのナトリウムメタノレート（以後、ＭｅＯＮａ）での処理によって、達成される。しかし、好ましい実施形態では、これは、例えば、ジクロロメタン（以後、ＤＣＭと呼ぶ）などの非プロトン性溶媒中、ＤＢＵを使用する、非プロトン性条件下で行われる。
【０１８７】
図６
図６に与える反応図式は、別経路による、２位に異なる置換基を有する別セットのテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成を図示するものである。「異なる置換基」は、異なる化学組成という観点、異なる立体配座で同じ化学的置換基という観点、両方で理解しなければならない。提示する経路は、図１〜５の合成経路における幾つかの段階で使用したおよび上で説明した段階または反応しか含んでいない。この図式は、出発原料に対する異なる異性体の使用が、如何様に合成の異なる可能性を導くかを図示するものである。
【０１８８】
さらに具体的には、この合成ルートの最初の６段階は、図３の合成経路の最初の６段階と同一である。しかし、その酸化生成物における３位の置換基の配向に対するその核酸塩基の配向が、図３における同じ化合物のこの相対配向とは異なるため、後続の求核付加は、同じ条件下で行われたとしても、図６の経路では図３におけるこの段階の（立体障害に起因する）立体選択性に反して両側からの求核攻撃を導く。この重要な中間体の立体配置の違いは、出発原料：（Ｓ，Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンの立体配座の違いに起因する。これは、上で説明したとおり分離することができる２つのジアステレオマーの混合物の形成を導く。
【０１８９】
図７
図６と同じことが、図７についての説明となる。図７の合成経路において使用する反応はすべて、他の合成経路のために既に説明した。しかし、その酸化生成物の３位における置換基の配向に対するその核酸塩基の配向が、図３における同じ化合物のこの相対配向とは異なることに起因して、後続の求核置換は、同じ条件下で行われたとしても、図７の経路では図４におけるこの段階の（立体障害に起因する）立体選択性に反して両側からの求核攻撃を導く。この重要な中間体の立体配置の違いは、出発原料：（Ｓ，Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンの立体配座の違いに起因する。これは、上で説明したとおり分離することができる２つのジアステレオマーの混合物の形成を導く。
【０１９０】
図８
図８に与える反応図式は、３位に第２の置換基を有する別のセットのテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成を図示するものである。この経路は
、合計１１の段階を含み、（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンで出発し、４つの最終生成物群（四角い枠で囲った構造を参照）の合成をもたらす。提示する経路は、図１〜７の合成経路における幾つかのステージで使用した、および上で説明した段階または反応を主として含むものであるが、異なる順番で（この合成経路における時系列の異なるステージで）、および幾つかの反応については前の合成経路と比較して分子の異なる部位での変性を果たすように使用する。例えば、この経路の段階３における酸化反応は、上で説明したものと同じ条件下（図３参照）で行うが、３位での酸化のために用いられる。
【０１９１】
従って、この合成経路は、図１から１５において説明する反応により可能となる最終生成物の多様化を非常によく説明している。
【０１９２】
図９
図９に与える反応図式は、図８における合成から生じる化合物に類似しているが、同じ出発原料ではあるが異なる配座のものを使用するため、異なる立体配置を有する、１セットのテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成を図示するものである。出発原料は、（Ｓ，Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンである。
【０１９３】
図１０
図１０に与える反応図式は、図５における合成から生じる化合物に類似しているが、同じ出発原料ではあるが異なる配座のものを使用するため、異なる立体配置を有する１セットのテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成を図示するものである。出発原料は、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンである。
【０１９４】
図１１
図１１に与える反応図式は、図６における合成から生じる化合物に類似しているが、同じ出発原料ではあるが異なる配座のものを使用するため、異なる立体配置を有する１セットのテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成を図示するものである。出発原料は、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンである。
【０１９５】
図１２
図１２に与える反応図式は、図７における合成から生じる化合物に類似しているが、同じ出発原料ではあるが異なる配座のものを使用するため、異なる立体配置を有する１セットのテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成を図示するものである。出発原料は、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オンである。
【０１９６】
図１３
図１３における反応図式は、２位にＨ以外の置換基が存在しないことを特徴とする１セットのテトロース３’−Ｏ−ホスホン酸エステル・ヌクレオシド誘導体の合成を図示するものである。図１から１２によって図示する経路のうちの１つにより同様の化合物を合成したが、図１３における図式は、異なる出発原料を使用する（市販されているβ−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンから出発する）ことによりこれらの化合物を合成する代替経路を説明するものである。図１３に与えた例については、立体異性体（Ｓ）−β−ヒドロキシ−ｙ−ブチロラクトンを使用している。
【０１９７】
第１段階では、３位のヒドロキシル基をベンゾイル化により保護する（反応条件は、図
１、段階２参照）。第２段階では、そのラクトンを還元する（反応条件は、図１、段階３参照）。アシル化によって、好ましくは、例えば溶媒としてのトリエチルアミン中の酢酸無水物を使用し、触媒量のＤＭＡＰを使用し、摂氏０℃で出発するアセチル化によってそのアノマーヒドロキシル基を保護し、室温まで温めながら反応を進行させる。その後、第４段階において、好ましくはルイス触媒としてＳｎＣｌ４を使用して核酸塩基を導入して、それぞれβおよびα立体配置での塩基部分を有する２つの立体異性体の混合物を得る。この混合物を、好ましくはクロマトグラフ法を使用して、例えば分取薄層クロマトグラフィーを使用して、ジアステレオマーの物理化学的特性の相違を基に分離する。
【０１９８】
次の段階では、図１の段階４についての前記塩基不安定性保護基除去と同じ手順を用いて、両方の化合物の３位のヒドロキシ基を脱保護する。次に、図１の段階５と同じ手順を用いて、ホスホン酸エステル官能基を導入する。最後に、図１〜１３においてそれらの化合物のために前に説明したのと同じ手順に従って、ホスホン酸エステルの保護基を除去し、それらの化合物を生成する。
【０１９９】
図１４
図１４は、アデニン誘導体について図１３によって図示した合成経路を例示するものである。
【０２００】
図１５
図１５は、本発明の三リン酸エステル類似体を合成するために可能な方法を図示するものである。三リン酸エステルへのヌクレオシド一リン酸エステルの変換についての幾つかの方法は、当業者には公知であり、これらの方法すべてが、本発明のホスホノアルコキシテトロースヌクレオシド類似体のホスホニル基への２つのリン酸基の導入に適する。好ましくは、有機溶媒、例えばＤＭＦ中のその化合物の溶液を室温で一晩、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで先ず処理することにより、図１〜１４によって図示したような経路のうちの１つに従って合成したホスホニル化テトロースヌクレオシド誘導体のホスホニル基に、二リン酸エステルを導入する。その後の溶媒の蒸発の後、残留物を再び有機溶媒、好ましくはＤＭＦに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで処理する。１２時間後、ピロリン酸ジブチルアンモニウムの溶液を添加し、その混合物を室温で２時間保持する。その後、その混合物をＮＨ４ＯＨで処理し、その後、減圧下で濃縮する。結果として生じたホスホニル二リン酸エステルを、当業者には公知の方法、好ましくはカラムクロマトグラフィー、例えば逆相クロマトグラフィーによって精製する。
【０２０１】
一般的な抗ウイルススクリーニング法
本発明の化合物の抗ウイルス活性を検査するために使用することができる一般的な方法としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：
抗ＨＩＶアッセイ：
本発明の化合物の阻害活性を、急性感染についての細胞培養モデルにおけるＨＩＶおよびＳＩＶの複製を抑制するそれらの潜在能力について、検査することができる。ＰａｕｗｅｌｓらがＪ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８８）２０：３０９−３２１に記載した比色試験を用いて、または感染の４から５日後に評価を行う細胞変性作用の顕微鏡調査を用いて、細胞を、ＨＩＶ−１株（ＮＬ４３、ＩＩＩＢ）、ＨＩＶ−２株（ＲＯＤ、ＥＨＯ）およびＳＩＶ（ＭＡＣ２５１）に対し、ＭＴ−４細胞（またはＣＥＭまたはＣ８１６６またはＭｏｌｔ４／Ｃ８細胞）におけるウイルス誘発細胞変性の抑制について検査することができる。例えば、ｍＬあたり１００ＣＣＩＤ５０のＨＩＶに感染させたＣＥＭ細胞〜３ｘ１０５個／ｍＬ、および試験化合物の適切な希釈物が入っているマイクロタイター９６ウエルプレートを使用することができる。抗ＨＩＶ薬のインビトロ評価には、高速自動アッセイ法を用いることができる。ＨＩＶ感染を非常に受けやすく、ＨＩＶ感染を許容することが以前に証明されているＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ４細胞系統ＭＴ−４を標的細胞
系統として役立てることができる。ＨＩＶ誘発細胞変性作用の抑制をその終点として用いる。臭化３（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）のインサイチュー還元により、ＨＩＶ感染細胞と模擬感染細胞の両方の生存率も分光光度分析により評価する。方法は、例えば、ＣＯ２を制御し加湿した雰囲気下、３７℃で４から５日インキュベーションした後のＣＥＭ、Ｃ８１６６またはＭｏｌｔ４／Ｃ８巨大（多核質）細胞形成の顕微鏡検査を含む。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０、単位：μｇ／ｍＬ）を、模擬感染対照サンプルの吸収を５０％減少させる化合物の濃度と定義する。ＨＩＶ感染細胞において化合物により達成される保護率を次の式によって計算する：
【０２０２】
【数２】
2007526258.tif 000015
【０２０３】
％で表される
（式中、（ＯＤＴ）ＨＩＶは、ＨＩＶ感染細胞において所定濃度の試験化合物で測定された光学密度であり；（ＯＤＣ）ＨＩＶは、対照未処理ＨＩＶ感染細胞について測定された光学密度であり；（ＯＤＣ）ＭＯＣＫは、対照未処理感染細胞について測定された光学密度であり；すべての光学密度値は、５４０ｎｍで判定する。上の式に従って５０％保護を達成する用量を５０％阻害濃度（ＩＣ５０、単位：μｇ／ｍＬ）と定義する。ＣＣ５０対ＩＣ５０の比を選択性指数（ＳＩ）と定義する。
【０２０４】
細胞：  １０％熱不活性化ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１％重炭酸ナトリウムおよびｍＬあたり２０μｇのゲンタマイシンを補足したＲＰＭＩ  １６４０倍地中でＭＴ−４細胞（Ｍｉｙｏｓｈｉら，１９８２）を成長させ、維持する。
【０２０５】
ウイルス：  ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ、ＮＬ４．３）株（Ａｄａｃｈｉら，１９８６）は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（メリーランド州、Ｂｅｔｈｅｓｄａ）から入手した分子クローンである。ＨＩＶ−１株  ＳＯ５６１９４５（ＲＴ，Ｋ１０３Ｎ；Ｙ１８１Ｃ）は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に対して耐性の株である。ＨＩＶ−２（ＲＯＤ、ＥＨＯ）（Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉら，１９８３）株は、ＨＩＶ−２感染細胞系統の培養上清から得る。Ｍａｃ２５１は、ＳＩＶ株である。
【０２０６】
細胞増殖抑制活性アッセイ：
すべてのアッセイは、９６ウエルマイクロタイタープレートで行う。各ウエルに、５〜７．５  ｘ  １０４個の細胞および所定量の試験化合物を添加する。細胞を、加湿されＣＯ２を制御した雰囲気下、３７℃で４８時間（マウス白血病Ｌ１２１０）または７２時間（ヒトリンパ球ＣＥＭおよびＭｏｌｔ４／クローン８）増殖させる。そのインキュベーション期間終了時に細胞をコールターカウンターでカウントすることができる。ＩＣ５０（５０％阻害濃度）は、細胞数を５０％減少させる化合物の濃度と定義した。
【０２０７】
抗ＢＶＤＶアッセイ：
細胞およびウイルス：メディン・ダービーウシ肝（ＭＤＢＫ）細胞を、ＢＶＤＶ負含５％ウシ胎仔血清（ＤＭＥＭ−ＦＣＳ）を補足したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で維持する。ＢＶＤＶ−１（ＰＥ５１５株）
を使用して、ＭＤＢＫ細胞における抗ウイルス活性を評価する。ベロ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ８１）を、１０％不活性化ウシ血清、１％  Ｌ−グルタミンおよび０．３％重炭酸塩を補足したＭＥＭ培地中で維持した。
【０２０８】
２４時間後に細胞が集密に達するように、９６ウエル細胞培養プレートにＤＭＥＭ−ＦＣＳ中のＭＤＢＫ細胞を接種する。その後、培地を除去し、試験化合物の系列５倍希釈物を総量１００ｕＬで添加し、その後、ウイルス接種材料（１００ｕＬ）を各ウエルに添加する。使用したウイルス接種材料によって、３７℃で５日のインキュベーション後に細胞単層の９０％より高い破壊が、通常生じる。未感染細胞、およびウイルスを受け化合物を受けていない細胞を、各アッセイプレートに含めることができる。５日後、培地を除去し、９０μＬのＤＭＥＭ−ＦＣＳおよび１０ｕＬのＭＴＳ／ＰＭＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウエルに添加する。３７℃で２時間のインキュベーション期間の後、それらのウエルの光学密度をマイクロプレートリーダーにおいて４９８ｎｍで読み取る。５０％有効濃度（ＥＣ５０）値は、ウイルス誘発細胞変性作用から細胞単層の５０％を保護する化合物の濃度と定義する。
【０２０９】
抗ＨＣＶアッセイ／レプリコンアッセイ
Ｈｕｈ−５−２［持続性ＨＣＶレプリコン１３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／５．１を伴う細胞系統；発光性飛行昆虫ルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質およびＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５Ｂ
ＨＣＶポリプロテインを伴うレプリコン］を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１ｘ非必須アミノ酸（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１００ＩＵ／ｍＬ  ペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンおよび２５０ｕｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補足したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養する。異なる密度で、詳細には、９６ウエルＶｉｅｗ  Ｐｌａｔｅ（ＴＭ）（Ｐａｃｋａｒｄ）において、Ｇ４１８を除き、上に記載したのと同じ成分を含有する培地中、１ウエルあたり細胞数７０００の密度で、細胞を接種する。その後、２４時間、細胞を放置して付着および増殖させる。このとき、培地を除去し、Ｇ４１８を欠く培地に試験化合物の系列希釈物を添加する。インターフェロンアルファ２ａ（５００ＩＵ）を正の対照としてインキュベートする。３７℃、５％ＣＯ２でさらに７２時間、プレートをインキュベートする。Ｈｕｈ−５細胞におけるＨＣＶレプリコンの複製によって、細胞においてルシフェラーゼ活性が生じる。１５分にわたって５０μＬの１ｘ  Ｇｌｏ−溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、その後、５０μＬのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することにより、ルシフェラーゼ活性を測定する。ルシフェラーゼ活性は、照度計で測定し、各々、個々のウエルにおけるシグナルを未処理培養物のパーセンテージとして表す。古典的９６ウエル細胞培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）の１ウエルあたり細胞数７０００の密度で接種した、Ｈｕｈ−５−２細胞の並行培養物を同様に処理するが、Ｇｌｏ−溶解緩衝液またはＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ試薬は添加しない。その代わり、培養物の密度は、ＭＴＳ法（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定する。
【０２１０】
抗コクサッキーウイルスアッセイ：
２４から４８時間後に細胞が集密に達するように、１０のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有するＤＭＥＭ培地中のベロ細胞を９６ウエル細胞培養プレートに接種する。その後、培地を除去し、試験化合物の系列５倍希釈物を総量１００ｕＬで添加し、その後、ウイルス接種材料（１００μＬ）を各ウエルに添加する。使用したウイルス接種材料によって、３７℃での５日のインキュベーションの後、細胞単層の９０〜１００％の破壊が通常生じる。未感染細胞、およびウイルスを受け、化合物を受けていない細胞を、各アッセイプレートに含めることができる。５日後、培地を除去し、９０μＬのＤＭＥＭ−ＦＣＳおよび１
０μＬのＭＴＳ／ＰＭＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウエルに添加する。３７℃での２時間のインキュベーション期間の後、それらのウエルの光学密度をマイクロプレートリーダーにおいて４９８ｎｍで読み取ることができる。５０％有効濃度（ＥＣ５０）値は、ウイルス誘発細胞変性作用から細胞単層の５０％を保護する化合物の濃度と定義する。
【０２１１】
抗単純疱疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルスおよびサイトメガロウイルスアッセイ：
抗ウイルスアッセイＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＣＭＶは、ＨＥＬ細胞培養物におけるウイルス誘発細胞変性の抑制に基づく。マイクロタイター９６ウエルプレート中の集密な細胞培養物に１００  ＣＣＩＤ５０のウイルスを接種する。１  ＣＣＩＤ５０は、細胞培養物の５０％を感染させるために必要なウイルス量である。１時間から２時間のウイルス吸着期間の後、残留ウイルスを除去し、それらの細胞培養物を様々な化合物濃度の試験化合物の存在下でインキュベートする。ウイルスの細胞変性は、試験化合物で処理していない対照ウイルス感染細胞培養物において完了に達し次第、記録する。
【０２１２】
ネココロナウイルスアッセイ：
ネコＣｒａｎｄｅｌ腎細胞を９６マイクロタイタープレートに細胞数２４，０００／ウエルで接種する。次に、２４時間後、ＦＣＶの適切な接種材料を試験化合物の５倍希釈物と共に添加する。４日後、ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を各ウエルに添加する。３７℃で９０分間インキュベートした後、それらのウエルの光学密度をマイクロプレートリーダーにおいて４９８ｎｍで読み取ることができる。
【０２１３】
ＳＡＲＳウイルスアッセイ：ベロ細胞を９６ウエルマイクロタイタープレートに接種し、集密になるまで成長させることができる。その後、７２時間以内にその細胞培養物を殺傷することができる（細胞変性）ＳＡＲＳウイルスの適切な接種材料を、試験化合物の５倍希釈物と共に添加することができる。３日後、ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を各ウエルに添加する。３時間、３７℃でインキュベートした後、それらのウエルの光学密度をマイクロプレートリーダーにおいて４９８ｎｍで読み取ることができる。
【０２１４】
抗Ｂ型肝炎ウイルスアッセイ：
テトラサイクリン応答性細胞系統ＨｅｐＡＤ３８を使用する（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９７）４１：１７１５−１７２０におけるＬａｄｎｅｒら）。これらは、野生型ウイルスのプレゲノムＲＮＡのｃＤＮＡコピーで安定にトランスフェクトされた肝癌細胞である。培地からテトラサイクリンを除去することによって、ウイルス複製を開始させる。細胞は、接種培地［１０容量％  熱不活性化ウシ胎仔血清、１００  ＩＵ／ｍＬ  ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍＬ  カナマイシン、４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および０．３μｇ／ｍＬ  テトラサイクリンを補足したＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２（５０／５０）］中、加湿した５％ＣＯ２／空気の雰囲気下、３７℃で培養する。アッセイを開始するとき、細胞は、４８ウエルプレートに５ｘ１０５／ウエルの密度で接種する。２から３日後、予め温めておいたＰＢＳで洗浄することにより培養物のウイルス生産を誘発し、抗ウイルス性化合物を伴うまたは伴わない２００μＬのアッセイ培地（テトラサイクリンおよびＧ４１８を伴わない接種培地）を培養物に供給する。３日後、培地を交換する。抗ウイルス作用は、現時間定量ＰＣＲ（Ｑ−ＰＣＲ）により、誘発から６日後の培養物上清におけるウイルスＤＮＡレベルを測定することによって定量する。Ｑ−ＰＣＲは、３μＬの培養上清を用い、反応容量２５μＬで、ＴａｑＭａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（ニュージャージー州、Ｂｒａｎｃｈｂｕｒｇの、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、フォワードプライマー（５’−ＣＣＧ  ＴＣＴ  ＧＴＧ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＡＴ  ＣＴＧ−３’；  最終濃度：６００ｎＭ）、リバースプライマー（５’−ＡＧＴ  ＣＣＡ  ＡＧＡ  ＧＴＹ  ＣＴＣ  ＴＴＡ  ＴＲＹ  ＡＡＧ  ＡＣＣ  ＴＴ−３’；  最終濃度：６００ｎＭ）およびＴａｑｍａｎプローブ（６−ＦＡＭ−ＣＣＧ  ＴＧＴ
ＧＣＡ  ＣＴＴ  ＣＧＣ  ＴＴＣ  ＡＣＣ  ＴＣＴ  ＧＣ−ＴＡＭＲＡ；  最終濃度１５０ｎＭ）で行う。ＳＤＳ  ７０００（カリフォルニア州、Ｆｏｓｔｅｒ  ＣｉｔｙのＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｍｔｅｍｓ）を使用して、反応を分析する。ＨＢＶゲノムの完全長挿入物を含有するプラスミドを使用して、標準曲線を作成する。処理した細胞において生産されたウイルスＤＮＡの量を模擬処理サンプルのパーセンテージとして表す。親肝癌細胞系ＨｅｐＧ２を利用して、様々な化合物の細胞増殖抑制作用を評価する。指数増殖性ＨｅｐＧ２細胞に対する化合物の作用は、ＭＴＳ法（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価する。簡単に言うと、細胞を３０００／ウエル（９６ウエルプレート）の密度で接種し、化合物が不在または存在する状態で３日間増殖させ、その後、細胞密度を判定する。
【０２１５】
例２：材料および一般調製方法
すべての反応に、分析用溶媒を使用する。すべての感湿性反応は、窒素雰囲気下、オーブン乾燥ガラス器具類（１３５℃）で行った。ナトリウム／ベンゾフェノンを用いて無水ＴＨＦを還流させ、蒸留した。Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ５００  ＭＨｚスペクトロメーターおよび２００  ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ装置を１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲに使用した。標準的なエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを装備した四重極飛行時間型質量分析器（Ｑ−Ｔｏｆ−２、英国、ＭａｎｃｈｅｓｔｅｒのＭｉｃｒｏｍａｓｓ）を用いて正確な質量測定を行った。ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１中のサンプルを３μＬ／分で注入した。アルミニウムを下塗りしたシート（Ｆｌｕｋａ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ／ＴＬＣ−ｃａｒｄｓ、２５４ｎｍ）をＴＬＣに使用し、それらのスポットをＵＶ線で検査した。カラムクロマトグラフィーは、ＩＣＮシリカゲル６３−２００  ６０Åで行った。
【０２１６】
図１に従って（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−１−オン（４）からヌクレオシド（３ａ〜ｈ）を合成した。２位のヒドロキシル基をＴＢＤＭＳ基で選択的に保護することができる。その後、５の遊離ヒドロキシル基をベンゾイル化により保護し、ＴＨＦ中、Ｄｉｂａｌ−Ｈを使用してそのラクトンをヘミケタールに還元する。アノマーヒドロキシル基をＴＢＤＭＳ基で保護し、そのＯ−ベンゾイル基をメタノール中のアンモニアで除去する。８のステージにおいて、ＴＨＦ中のジイソプロピルホスホのメチルアルコールのトリフレートおよびＮａＨを使用してホスホン酸エステル官能基を導入する。９の２つのシリル保護基を除去し、ベンゾイル保護基によって置換する。２−Ｏ−ベンゾイル基の存在によって、β−立体配置での塩基部分の選択的導入が可能となる。シリル化後、ルイス触媒としてＳｎＣｌ４を使用して、核酸塩基（ウラシル、チミン、Ｎ６−ベンゾイルアデニン、Ｎ４−アセチルシトシン）を導入する。１１〜１４の脱保護は、２段階で行い、最初、メタノール中のアンモニアでベンゾイル保護基を除去し（１５〜１８を生じる）、次に、室温で、ＴＭＳＢｒでジイソプロピル保護基を加水分解する（３ａ〜ｄを得る）。２’−脱酸素化類似体を得るために、Ｂａｒｔｏｎ脱酸素化１６、１７によって１５〜１７の２’−ＯＨ基を除去して、１９〜２１を得る。化合物２２は、２１から得る。１９のホスホン酸エステル官能基の加水分解は、室温で、ＴＭＳＢｒを用いて行った。しかし、化合物２０〜２２については、ＴＭＳＢｒは、０℃でさえ急速に核酸塩基を糖から切断した。この理由のため、２０〜２２の（ジイソプロピルホスホノ）−メチル基の加水分解にはＴＭＳＩを使用した。シリカゲルクロマトグラフィー、セファデックス−ＤＥＡＥ  Ａ−２５樹脂およびＤｏｗｅｘ−ナトリウムイオン交換樹脂による精製後、ヌクレオシドホスホン酸エステル３ｅ〜ｈを得た。
【０２１７】
図１の各段階についての条件は、次のように要約することができる：  ａ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＭｅＣＮ、ｂ）ＢｚＣｌ、ピリジン、ｃ）Ｄｉｂａｌ−Ｈ、ＴＨＦ、ｄ）ＭｅＯＨ中の飽和ＮＨ３、ｅ）ジイソプロピルホスホニルメタノールのトリフルオロメタンスルホン酸エステル、ＮａＨ、ＴＨＦ、ｆ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ｇ）ＳｎＣｌ４、ＭｅＣＮ、ｈ）１．φＯＣ（Ｓ）Ｃｌ、ＤＭＡＰ、ＭｅＣＮ  ２．Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢ
Ｎ、ｉ）Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、１，２，４−トリアゾ−ル、ＤＣＭ  ２．、ｊ）１．ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭセファデックス−ＤＥＡＥ、Ｄｏｗｅｘ−Ｎａ＋、ｋ）１．ＴＭＳＩ、ＤＣＭ
２．セファデックス−ＤＥＡＥ、Ｄｏｗｅｘ−Ｎａ＋。
【０２１８】
例３：中間化合物の調製
２−Ｏ−トリブチルジメチルシリル−Ｌ−トレオノラクトン（５）
２５０ｍＬのＭｅＣＮ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロ−３，４−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン  ４（１０．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１２．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＢＤＭＳＣｌ（３１．２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を１度に添加した。その反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する５（１５．２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色の固体として生じた：
-1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δH0.12(s,6H,SiCH3),0.90(s,9H,CH3),3.86(dd,J1=6.96Hz,J2=7.70Hz,1H,C(4')Ha),4.11-4.36(m,3H,OH,C(3')H,C(4')Hb),5.82(d,J=5.13Hz,1H,C(2')H);
-13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δc-4.93(SiCH3),17.99(C(CH3)3),25.61(C(CH3)3),69.62(C-4'),72.62(C-2'),74.59(C-3'),174.60(C-1');
−  Ｃ１０Ｈ２０Ｏ４Ｓｉ１Ｎａ１について［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値２５５．１０２８、実測値２５５．１０１０。
【０２１９】
２−Ｏ−トリブチルメチルシリル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−トレオノラクトン（６）
２００ｍＬ  ピリジン中の５（１８．００ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｚＣｌ（１１．２ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、２０ｍＬ  真空下で２回、トルエンと共蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する６（２５．９ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率９９％で生じた：
-1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH0.14(d,J1=13.2,6H,SiCH3),0.87(s,9H,CH3),4.23(dd,J1=6.8Hz,J2= 9.3Hz,1H,C(4')Ha),4.68(dd,J1=7.3Hz,J2=9.3Hz,1H,C(4')Hb),4.96(d,J=6.8Hz,1H,C(2')H),5.48(dd,J1=7.3Hz,J2=13.0Hz,1H,C(3')H),7.57-8.01(m,5H,Ar-H');
-13C NMR(500MHz,DMSO-d6)δc-5.16(SiCH3),-4.84(SiCH3),17.84(C(CH3)3),25.42(C(CH3)3),67.20(C-4'),71.67(C-2'),75.46(C-3'),128.65(aroma-C),128.90(aroma-C),129.36(aroma-C),133.94(aroma-C),165.08(Bz-CO),172.76(C-1');
−  Ｃ１７Ｈ２５Ｏ５Ｓｉ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３７．１４７１、実測値３３７．１４６５。
【０２２０】
２−Ｏ−トリブチルメチルシリル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−トレオース（７）
１００ｍＬ  乾燥ＴＨＦ中の６（１０．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でトルエン中の１．０Ｍ  水素化ジイソプロピルアルミニウム（３７．１ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を−７８℃で攪拌し、出発原料が完全に消費し次第（ＴＬＣ、４から１０時間）、メタノール（１０ｍＬ）を５分間かけて添加して、反応を停止させた。冷却浴を取り外し、１００ｍＬの酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液および２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、その混合物を３時間、激しく攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する７（７．４０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率７３％で
生じた：
-1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δH0.10(s,6H,Si-CH3),0.87(s,9H,CH3),3.93(dd,J1=9.89Hz,J2=3.66Hz,1H,C(4')Ha),4.16(br s,1H,OH),4.24(dd,J1=10.26Hz,J2=5.86Hz,1H,C(4')Hb),5.02-5.07(m,2H,C(2')H,C(3')H),6.54(d,J=4.76Hz,1H,C(1')H),7.51-8.00(m,5H,Ar-H);
-13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δc-7.39(SiCH3),-7.30(SiCH3),15.41(C(CH3)3),23.27(C(CH3)3),67.06(C-4')),77.14(C-2')),78.87(C-3'),100.23(C-1'),126.58(aroma-C),127.09(aroma-C),131.40(aroma-C),163.18(Bz-CO);
−  Ｃ１７Ｈ２６Ｏ５Ｓｉ１Ｎａ１についての質量［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値３６１．１４４７、実測値３６１．１４５２。
【０２２１】
１α，２−ジ−Ｏ−トリブチルジメチルシリル−Ｌ−トレオース（８ａ）および１β，２−ジ−Ｏ−トリブチルジメチルシリル−Ｌ−トレオース（８ｂ）
１００ｍＬ  ＭｅＣＮ中の７（７．３０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＢＤＭＳＣｌ（０．９８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を１度に添加した。その反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をアンモニアで飽和させたＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１、１０：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する８ａ（２．２２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無色の油として収率４２％で、および８ｂ（１．００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無色の油として収率１９％で生じた。
化合物８ａ：
-1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δH0.06-0.08(m,12H,Si-CH3),0.87(s,18H,CH3),3.59-3.65(m,C(2')H,1H,),3.87-3.99(m,3H,C4'HaC(3')H,C(4')Hb),5.00(d,J=1.1Hz,C(1')H),5.07-5.10(m,1H,OH);
-13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δc-5.14(SiCH3),-4.92(SiCH3),-4.65(SiCH3),-4.38(SiCH3),17.66(C(CH3)3),17.81(C(CH3)3),25.61(C(CH3)3),25.73(C(CH3)3),71.92(C-4'),76.66(C-2'),85.58(C-3'),103.91(C-1');
−  Ｃ１６Ｈ３６Ｏ４Ｓｉ２Ｎａ１についての質量計算値３７１．２０５０、実測値３７１．２０５９。
化合物８ｂ：
-1H NMR（200MHz,DMSO-d6）δH0.05(s,6H,SiCH3),0.06(d,J1= 5.2Hz,SiCH3),0.86(s,9H,CH3),0.87(s,9H,CH3),3.41(dd,J1=8.0Hz,J2=3.7Hz,C(2')H);3.81(dd,J1=5.2Hz,J2=3.7Hz,C(3')H),3.94-4.07(m,2H,C(4')HaC(4')Hb),5.12-5.15(m,2H,OH,C(1')H);
-1H NMR200MHz(DMSO-d6+1DD2O)δH0.02(s,6H,SiCH3),0.04(d,J2=4.4Hz,SiCH3),0.84(s,18H,CH3),3.39(dd,J1=7.7Hz,J2=3.6Hz,C(2')H);3.79(dd,J1=4.4Hz,J2=4.4Hz,C(3')H),3.92-4.07(m,2H,C(4')HaC(4')Hb)5.10(d,1H,J2=3.6Hz,C(1')H);
-13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δc-4.95(SiCH3),-4.74(SiCH3),-4.67(SiCH3),17.45(C(CH3)3),25.64(C(CH3)3),25.79(C(CH3)3),70.80(C-4'),74.17(C-2'),79.45(C-3'),97.11(C-1');
−  Ｃ１６Ｈ３６Ｏ４Ｓｉ２Ｎａ１についての質量計算値３７１．２０５０、実測値３７１．２０５２。
【０２２２】
１α，２−ジ−Ｏ−トリブチルジメチルシリル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（９ａ）および１β，２−ジ−Ｏ−トリブチルジメチルシリル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（９ｂ）
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の８ａ（３．４１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物、０．５６ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルホスホノメタノールのトリフ
レート（５．８０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、その反応混合物をゆっくりと室温に温めた。飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、濃縮した。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する９ａ（４．７５ｇ、９．０ｍｍｏｌ、９２％）を無色の油として生じた：
-1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δH0.06-0.10(m,12H,SiCH3),0.86(s,9H,C(CH3)3),0.87(s,9H,C(CH3)3),1.22-1.26(m,12H,C(CH3)2),3.75(d,J=9.2Hz,2H,CH2),3.78(d,J=9.2Hz,1H,C(4')Ha),3.88-3.95(m,1H,C(3')H),3.99(s,1H.C(2')H),4.10(dd,J1=9.2Hz,J2=8.6Hz,1H,C(4')Hb),4.52-4.68(m,2H,CH),5.02(s,1H,C(1')H);
Ｃ２３Ｈ５２Ｏ７Ｐ１Ｓｉ２についての正確な質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２７．２９８９、実測値５２７．２９８８。
【０２２３】
９ｂの合成は、８ｂ（２．００ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から出発し、８ａからの９ａの合成についてのものと同じ手順に従って、次の特性を有する生成物（２．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の油として得た：
-1H NMR(200MHz,CDCl3)δH0.08-0.11(m,12H,SiCH3),0.93(br s,18H,C(CH3)3),1.33(d,J=6.2Hz,12H,C(CH3)2),3.66-3.94(m,3H,C(4')H,PCH2),4.02-4.22(m,3H,C(2')H,C(3')H,C(4')Hb),4.67-4.83(m,2H,CH(CH3)2),5.13(d,J=3.7Hz,1H,C(1')H);
-1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δHOH0.06-0.93(m,12H,SiCH3),0.87(s,18H,C(CH3)3),1.22-1.26(m,12H,C(CH3)2),3.58-3.65(m,1H,C(4')Ha),3.78(d,J=9.2Hz,PCH2),3.96-4.08(m,3H,C(2')H,C(3')H,C(4')Hb),4.51-4.67(m,2H,CH(CH3)2),5.15(d,J=3.7Hz,1H,C(1')H);
-13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δc-5.22(SiCH3),-5.07(SiCH3),-4.58(SiCH3),17.88(C(CH3)3),,23.98(OCH(CH3)2),25.62(C(CH3)3),25.71(C(CH3)3),65.12(d,JP,C=173.6Hz,PCH2),68.38(C-4'),70.87(OCH(CH3)2),70.96(OCH(CH3)2),78.88(C-2'),85.68(d,JP,C=12.0Hz,C-3'),97.3(C-1');
−  Ｃ２３Ｈ５２Ｏ７Ｐ１Ｓｉ２についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２７．２９８９、実測値５２７．２９７２。
【０２２４】
１α，２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１０ａ）および１β，２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１０ｂ）
ＴＨＡ−Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中の９ａ（４．２５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）溶液を室温で２時間放置しておいた。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和した。その後、その混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、３−Ｏ−ジイソプロピルホスホノメチル−Ｌ−トレオース（２．２０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を無色の非晶質固体として収率９２％で得た。
【０２２５】
１００ｍＬのピリジン中の３−Ｏ−ジイソプロピルホスホノメチル−Ｌ−トレオース（６８７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｚＣｌ（０．６７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で２回、２０ｍＬのトルエンと共蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する１０ａおよび１０ｂ（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無色の油として収率８７％で得た：
化合物１０ａ：
-1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δH1.20-1.26(m,12H,C(CH3)2),3.40-4.11(m,3H,PCH2,C(4')Ha
),4.40-4.54(m,2H,C(3')H,C(4')Hb),4.56-4.71(m,2H,OCH(CH3)2),5.51(s,1H,C(2')H),6.47(s,1H,C(1')H),7.43-8.07(m,10H,Ar-H);
-13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δc23.82(CH3),64.45(d,J=155.4Hz,PCH2),70.59(CH(CH3)),73.23(C-4'),80.12(C-2'),80.30(C-2'),99.78(C-1'),129.04(aroma-C),129.83(aroma-C),134.14(aroma-C),164.61(Bz-CO),165.07(Bz-CO);
−  Ｃ２５Ｈ３１Ｏ９ＰＣ１Ｎａ１についての質量［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値５２９．１６０３、実測値５２９．１６０１。
【０２２６】
例４−最終化合物の調製
１−（Ｎ６−ベンゾイルアデニン−９−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１１）
乾燥ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の１０ａ（４２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびシリル化Ｎ６−ベンゾイルアデニン（４０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、室温でＳｎＣｌ４（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温で４から５時間攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する１１（４３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を無色の非晶質固体として収率８３％で生じた：
-1H NMR(500MHz,CDCl3)δH1.31-1.36(m,12H,CH3),3.94(dd,J1=14.0Hz,J2=8.6Hz,1H.PCHa),4.01(dd,J1=14.0Hz,J2=8.6Hz,1H,PCHb),4.38(dd,J=11.0Hz,J2=4.6Hz,1H,C(4')Ha),4.50-4.52(m,2H,C(3')H,C(4')Hb),4.73-4.80(m,2H,OCH),5.08(s,1H,C(2')H),6.56(s,1H,C(1')H),7.48-7.65(m,6H,Ar-H),8.02-8.08(m,4H,Ar-H),8.50(s,1H,Adinie-C(8)-H),8.82(s,1H,Adinie-C(2)-H),9.07(br s,1H,NH);
-13C NMR(500MHz,CDCl3)δc23.97(CH3),24.01(CH3),24.03(CH3),24.06(CH3),65.36(JP,C=168.9Hz,PCH2),71.45(POCH),71.51(POCH),73.55(C-4')),80.27(C-2')),83.74(JP,C=9.8Hz,C-3'),87.86(C-1')),122.72(A-C(5)),127.80(aroma-C),128.65(aroma-C),128.67(aroma-C),128.86(aroma-C),129.93(aroma-C),132.31(aroma-C),133.99(aroma-C),141.98(A-C(8)),149.45(A-C(6),151.59(A-C(4)),152.93(A-C(2)),164.44(OBz(CO)),165.17(NBz(CO));
−  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ８Ｐ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２４．２２２３、実測値６２４．２２２２。
【０２２７】
１−（チミン−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１２）
チミン（０．３４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、硫酸アンモニア（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および６ｍＬのＨＭＤＳを乾燥フラスコに添加した。その混合物を窒素下で一晩還流させた。ＨＤＭＳを真空下で除去した。残留物を有するフラスコに、Ｎ２下、室温で、１０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ中の化合物１０ａ（０．９２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＳｎＣｌ４（６４０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させ、少量に濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する１２（０．７６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無色の非晶質固体として収率７８％で生じた：
-1H NMR(200MHz,CDCl3)δH1.35(d,J=6.2Hz,12H,CH3),1.99(d,J=1.5Hz,3H,T-CH3),3.86-4.05(m,2H,PCH2),4.11-4.16(m,1H,C(4')Ha),4.26(br t,1H,C(3')H),4.40(d,J=10.6Hz,1H,C(4')Hb),4.70-4.86(m,2H,OCH(CH3)2),5.38(s,1H,C(2')H),6.29(t,J=2.2Hz,1H,C(1')H),7.43-7.66(m,4H,Ar-H,T-C(6)H),8.02-8.07(m,2H,Ar-H),9.13(s,1H,NH);
-13C NMR(200MHz,CDCl3)δc12.42(T-CH3),23.83(CH(CH3)3),23.92(CH(CH3)3),64.48(d,JP,C=168.5Hz,PCH2),71.29(CH(CH3)3),71.45(CH(CH3)3),72.72(C-4'),80.28(C-2'),83.70
(JP,C=10.6Hz,C-3'),89.02(C-1),111.39(T-C(5)),128.60(aroma-C),129.90(aroma-C),133.84(T-C(6),136.12(aroma-C),150.42(T-C(2),163.86(T-C(4),165.32(Bz-CO);
−  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ９Ｐ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１１．１８４５、実測値５１１．１８３１。
【０２２８】
１−（ウラシル−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１３）
ウラシル（０．８１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、硫酸アンモニア（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＨＭＤＳを乾燥フラスコに添加した。その混合物を窒素下で一晩還流させた。ＨＤＭＳを真空下で除去した。残留物に、５０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ中の化合物１０ａ（２．４３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＳｎＣｌ４（１．７ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させ、少量に濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する１３（２．０９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を無色の非晶質固体として収率８４％で生じた：
-1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δH1.23-1.26(m,12H,CH3),3.97(d,J=9.0Hz,2H,PCH2),4.16(dd,J1=10.7Hz,J2=4.2Hz,1H,C(4')Ha),4.36(d,J=10.7Hz,1H,C(4')Hb),4.39-4.40(m,1H,C(3')H),4.58-4.64(m,2H,OCH(CH3)2),5.41(s,1H,C(2')H),5.61(d,J=8.1Hz,1H,U-C(5)H),6.02(d,J=2.0Hz,1H,C(1')H),7.55-7.60(m,2H,Ar-H),7.63(d,J=8.1Hz,1H,U-C(5)H),7.70-7.73(m,1H,Ar-H),8.02-8.04(m,2H,Ar-H),11.4(s,1H,NH);
-13CNMR(500MHz,DMSO-d6)δC23.74(CH(CH3)3),23.84(CH(CH3)3),63.10(d,JP,C=168.5Hz,PCH2),70.53(CH(CH3)3),72.32(C-4'),79.83(C-2'),82.78(C-3'),89.06(C-1'),101.91(U-C(5),128.95(aroma-C),129.63(aroma-C),134.07(aroma-C),140.72(U-C(6),150.39(U-C(2)),163.19(U-C(4),164.73(Bz-CO);
−  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ９Ｐ１Ｎａ１についての質量［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値５１９．１５０８、実測値５１９．１５０６。
【０２２９】
１−（Ｎ４−アセチルシトシン−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１４）
Ｎ４−アセチルシトシン（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニア（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および６ｍＬのＨＭＤＳを乾燥フラスコに添加した。その混合物を窒素下で一晩還流させた。ＨＤＭＳを真空下で除去した。残留物に、１０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ中の化合物１０ａ（０．９２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて塩化第２スズ（６４０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させ、少量に濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する１４（０．５１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を無色の非晶質固体として収率５２％で生じた：
-1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δH1.17-1.23(m,12H,CH(CH3)2),2.10(s,3H,CH3),3.80-4.00(m,2H,PCH2),4.24-4.36(m,2H,C(4')Ha,C(3')H),4.48-4.63(m,3H,C(4')Hb,OCH(CH3)2),5.44(s,1H,C(2')H),6.04(s,1H,C(1')H),7.27(d,J=7.7Hz,1H,C-C(5)H),7.54-7.77(m,3H,Ar-H),8.03-8.07(m,3H,AroH,C-C(6)H),10.95(s,1H,NH);
-13CNMR(200MHz,DMSO-d6)δC23.76(CH(CH3)3),24.39(Ac-CH3),63.77(d,JP,C=166.4Hz,PCH2),70.44(CH(CH3)3),70.59(CH(CH3)3),73.56(C-4'),79.75(C-3')82.83(d,JP,C=13.7Hz,C-3'),90.74(C-1'),94.74(C-C(5),128.86(aroma-C),129.14(aroma-C),134.07(aroma-C),129.77(aroma-C),134.23(aroma-C),145.40(C-C(6),154.69(C-C(2)),162.95(Bz-CO),164.77(CC(4));171.26(Ac-CO);
−  Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ９Ｐ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３８．１９５４、実測値５３８．１９５６。
【０２３０】
１−（アデニン−９−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１５）
アンモニアで飽和させたＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１１（４３１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する化合物１５（２７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を白色の粉末として収率８４％で得た：
-1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δH1.21-1.26(m,12H,CH3),3.85-3.94(m,2H,PCH2),4.10-4.13(m,2H,C(4')Ha,C(3')H),4.24-4.27(m,1H,C(4)Hb),4.57-4.63(m,3H,CH(CH)3,C(2')H),5.93(d,J=2.1Hz,1H,C(1')H),6.05(brs,1H,OH),7.24(s,2H,NH2),8.15(s,1H,C(2)H),8.18(s,1H,C(8)H);
-13CNMR(200MHz,DMSO-d6):δC23.82(CH3),63.5(JP,C=164.6Hz,PCH2),70.41(OCH),70.53(OCH),71.65(C-4'),78.27(C-2'),85.62(JP,C=13.6Hz,C-3'),89.53(C-1'),118.79(A-C(5),139.39(A-C(8)),149.47(A-C(6),152.90(A-C(4)),156.24(A-C(2));
−  Ｃ１６Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｐ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１６．１６９９、実測値４１６．１６８１。
【０２３１】
１−（チミン−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１６）
アンモニアで飽和させたＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１２（７１５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する化合物１６（５１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を白色の粉末として収率７１％で得た：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH1.27-1.33(m,12H,CH3),1.93(d,J=1.7Hz,3H,T-CH3),3.75(d,J=8.8Hz,2H,PCH2),4.13(brt,1H,C(3')H),4.24-4.31(m,2H,C(4')H2),4.38(s,1H,C(2')H),4.61-4.80(m,2H,OCH(CH3)2),5.81(s,1H,C(1')H),7.41(d,J=1.46Hz,T-C(6)H),10.27(brs,1H,NH);
-13CNMR(200MHz,CDCl3)δC2.42(T-CH3),23.89(CH(CH3)3),64.46(d,JP,C=168.5Hz,PCH2),71.26(CH(CH3)3),73.54(C-4'),78.94(C-2'),85.33(d,JP,C=10.6Hz,C-3'),93.12(C-1'),110.12(T-C(5)),136.40(T-C(6),151.08(T-C(2)),164.56(T-C(4));
−  Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ８Ｐ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０７．１５８３、実測値４０７．１５６８。
【０２３２】
１−（ウラシル−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１７）
アンモニアで飽和させたＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の１３（２．０３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する化合物１７（１．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を白色の粉末として収率９６％で得た：
-1HNMR(200MHz,DMSO-d6):δH1.19-1.25(m,12H,CH3),3.78(dd,J1=13.9Hz,J2=9.2Hz,PCHa)3.85(dd,J1=13.9Hz,J2=9.2Hz,PCHb),3.98-4.28(m,4H,C(2')H,C(3')H,C(4')H2),4.50-4.66(m,2H,CH(CH3),5.50(d,J=8.0Hz,U-C(5)H),5.66(d,J=1.5Hz,OH),5.93(d,J=4.4Hz,C(1')H),7.54(d,J=8.0Hz,U-C(6)H);
-13CNMR(200MHz,DMSO-d6)δC23.70(CH(CH3)3),23.79(CH(CH3)3),63.29(d,JP,C=166.3Hz,PCH2),70.34(CH(CH3)3),70.47(CH(CH3)3),72.29(C-4'),77.84(C-2'),85.23(JP,C=10.7Hz,C-3'),91.68(C-1'),101.12(U-C(5)),141.12(U-C(6),150.72(U-C(2)),163.46(C-C(4));
−  Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ８Ｐ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９３．１４２７、実測値３９３．１４２５。
【０２３３】
１−（シトシン−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１８）
アンモニアで飽和させたＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１４（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する化合物１８（２８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を白色の粉末として収率８６％で得た：
-1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δH1.18-1.25(m,12H,CH3),3.72(dd,J1=13.6Hz,J2=8.8Hz,PCHa)3.84(dd,J1=13.6Hz,J2=8.8Hz,PCHb),3.95-4.05(m,3H,C(2')H,C(3')H,C(4')Ha),4.25(d,J=9.5Hz,C(4')Hb),4.48-4.64(m,2H,CH(CH3),5.65(d,J=7.6Hz,C-C(5)H),5.70(d,J=1.5Hz,OH),5.85(d,J=15.4Hz,C(1')H),7.04(brs,NHa),7.14(brs,NHb),7.50(d,J=7.6Hz,CC(6)H);
-13CNMR(200MHz,DMSO-d6):δC23.68(CH(CH3)3),23.78(CH(CH3)3),64.46(d,JP,C=164.8Hz,PCH2),70.30(CH(CH3)3),70.42(CH(CH3)3),72.00(C-4'),78.19(C-2'),85.66(d,JP,C=12.2Hz,C-3'),92.30(C-1'),93.46(C-C(5)),141.63(C-C(6),155.47(C-C(2)),165.94(C-C(4));
−  Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ７Ｐ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９２．１５８６、実測値３９２．１５７７。
【０２３４】
１−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１９）
乾燥ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のフェニル（クロロ）チオカーボネート（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４２６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で化合物１５（４８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／１０：１）によって精製して、１−（アデニン−９−イル）−２−Ｏ−フェノキシ−チオカルボニル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオースを無色の油として得た。乾燥した５０ｍＬのトルエン中の１−（アデニン−９−イル）−２−Ｏ−フェノキシチオカルボニル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオースの溶液に、水素化トリブチルスズ（３３９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６時間還流させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／１０：１）によって精製して、次の特性を有する化合物１９（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無色の油として収率２３％で得た：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH1.27-1.34(m,12H,CH3),2.54-2.75(m,2H,C(2)H2),3.62-3.82(m,2H,PCH2),4.04(dd,J1=10.3Hz,J2=4.0Hz,1H,C(4')Ha),4.35(d,J=10.3Hz,C(4')Hb),4.43-4.48(m,1H,C(3')H),4.62-4.84(m,2H,OCH(CH3)2),6.21(brs,2H,NH2),6.47(dd,J1=7.2Hz,J2=2.7Hz,1H,C(1')H),8.31(s,1H,A-C(2)H),8.33(s,1H,A-C(8)H);
-13CNMR(200MHz,CDCl3)δC23.89(CH(CH3)3),38.05(C-2'),64.10(d,JP,C=169.4Hz,PCH2),71.31(CH(CH3)3),71.46(CH(CH3)3),73.68(C-4'),80.49(d,JP,C=10.7Hz,C-3'),83.42(C-1'),119.50(A-C(5)),136.63(A-C(8)),149.73(A-C(6)),153.07(A-C(4)),155.62(A-C(2));
−  Ｃ１６Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｐ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４００．１７５０、実測値４００．１７４０。
【０２３５】
１−（チミン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２０）
この化合物は、出発原料として１６（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して、１９について説明したとおり調製した。カラムクロマトグラフ精製（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、次のとおりの特性を有する化合物２０（２７５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を無色の油として収率６４％で得た：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH1.31(d,6H,CH3),1.34(d,6H,CH3),1.97(d,J=1.1Hz,3H,T-CH3),
2.16(d,J=15.0Hz,1H,C(2')Ha),2.46-2.62(m,1H,C(2')Ha),3.72(d,J=9.2Hz,2H,PCH2),3.84(dd,J1=10.6Hz,J2=3.7Hz,1H,C(4')Ha),4.29-4.37(m,2H,C(4')Hb,C(3')H),4.66-4.84(m,2H,OCH(CH3)2),6.24(dd,J1=8.0Hz,J2=2.6Hz,1H,C(1')H),7.55(d,J=1.1Hz,1H,T-C(6)H),8.48(s,1H,NH);
-13CNMR(200MHz,CDCl3)δC12.45(T-CH3),23.92(CH(CH3)3),38.27(C-2'),63.99(d,J=169.2Hz,PCH2),,71.26(CH(CH3)3,73.36(C-4'),80.23(d,J=10.5Hz,C-3'),84.83(C-1'),110.72(T-C(5)),136.55(T-C(6)),150.57(TC(2)),163.80(T-C(4));
−  Ｃ１６Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｐ１Ｎａ１についての質量［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値４１３．１４５４、実測値４１３．１４４７。
【０２３６】
１−（ウラシル−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２１）
この化合物は、出発原料として１７（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を使用して、１９について説明したとおり調製した。カラムクロマトグラフ精製（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって、次のとおりの特性を有する化合物２１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無色の油として収率４６％で得た：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH1.29-1.34(m,12H,CH3),2.21(d,J=15.4,1H,C(2')Ha),2.44-2.60(m,1H,C(2')Hb),3.69(d,J=9.2Hz,2H,PCH2),3.86(dd,J1=10.6Hz,J2=3.3Hz,1H,C(4')Ha),4.30-4.38(m,2H,C(4')Hb,C(3')H),4.65-4.81(m,2H,OCH(CH3)2),5.74(d,J=8.1Hz,1H,U-C(5)H),6.21(dd,J1=8.0Hz,J2=2.0Hz,1H,C(1')H),7.71(d,J=8.0Hz,1H,U-C(6)H),9.16(s,1H,NH);
-13CNMR(200MHz,CDCl3)δP23.98(CH(CH3)3)),38.42(C-2')),63.86(d,JP,C=170.7Hz,PCH2),71.26(CH(CH3)3),71.36(CH(CH3)3),73.94(C-4'),80.11(d,JP,C=11.2Hz,C-3'),85.44(C-1'),101.95(U-C(5)),140.92(U-C(6)),150.63(U-C(2)),163.47(U-C(4));
−  Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｐ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７７．１４７８、実測値３７７．１４７９。
【０２３７】
１−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２２）
１５ｍＬのピリジン中の１，２，４−トリアゾール（６６２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でオキシ塩化リン（２２３μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１０分間攪拌した。その後、２１（２８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液をその混合物に添加した。その反応混合物を４時間攪拌した。その後、アンモニアガスをその反応混合物中で１〜３時間バブリングさせ、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１２：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する化合物２２（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を無色の泡沫として収率７３％で得た：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH1.22-1.30(m,12H,CH3),2.27(d,J=15.0,1H,C(2')Ha),2.41-2.55(m,1H,C(2')Hb),3.63(d,J=9.5Hz,2H,PCH2),3.91(dd,J1=10.3,J2=3.5,1H,C(4')Ha),4.22-4.36(m,2H,C(4')Hb,C(3')H),4.56-4.76(m,2H,OCH(CH3)2),5.77(d,=7.3Hz,1H,C-C(5)H),6.17(dd,11=7.3,J2=1.8,1H,C(1')H),7.67(d,J=7.3Hz,1H,C-C(6)H),8.18(s,2H,NH2);
-13CNMR(200MHz,CDCl3)δC23.80(CH(CH3)3),38.46(C-2'),63.66(d,JP,C=172.2Hz,PCH2),71.48(CH(CH3)3),71.60(CH(CH3)3),71.75(CH(CH3)3),74.12(C-4'),80.40(d,JP,C=11.2Hz,C-3'),86.68(C-1'),94.21(C-C(5)),141.9(C-C(6)),156.58(C-C(2)),165.83(C-C(1));
−  Ｃ１５Ｈ２６Ｎ３Ｏ６Ｐ１Ｎａ１についての質量［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７６．１６３７、実測値３７６．１６３８。
【０２３８】
１−（アデニン−９−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ａ）
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の１５（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ
）の溶液に、室温でブロモトリメチルシラン（２９０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４８時間攪拌した。１．０Ｍ  ＴＥＡＢ溶液で反応を停止させた。その混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／２：１、１：１、１：２）によって精製して、粗製表題化合物を得た。０．０１Ｍから０．５Ｍの濃度勾配ＴＥＡＢ溶液でのセファデックス−ＤＥＡＥ  Ａ−２５、およびＤｏｗｅｘ−Ｎａ＋樹脂によるイオン交換を用いて精製することによって、次のとおりの特性を有する３ａ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率４５％で得た：
-1HNMR(500MHz,D2O)δH3.54-3.62(m,2H,PCH2),4.32-4.39(m,3H,C(4')H2,C(3')H),4.82(dd,J1=2.4Hz,J2=2.0Hz,1H,C(2')H),6.09(d,J=2.4Hz,1H,C(1')H),8.23(s,1H,A-C(8)H),8.45(s,1H,A-C(2)H);
-13CNMR(500MHz,D2O):δc70.1(d,JP,C=164.6Hz,PCH2),75.38(C-4'),80.70(C-2'),87.56(JP,C=9.8Hz,C-3'),91.93(C-1'),121.21(A-C(5),143.74(A-C(8)),151.49(A-C(6),155.48(A-C(4),158.30(A-C(2));
-31PNMR(500MHz,D2O):δP13.64;
−  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ６Ｐ１についての質量［Ｍ−Ｈ］−計算値３３０．０６０３、実測値３３０．０６０２。
【０２３９】
１−（チミン−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｂ）
この化合物は、出発原料として１６（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して、３ａについて説明したとおりに調製した。次のとおりの特性を有する化合物３ｂ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率４２％で得た：
-1HNMR(500MHz,D2O)δH1.89(s,3H,T-CH3),3.60-3.68(m,2H,PCH2),4.16(d,J=4.1Hz,1H,C(3')H),4.24(dd,J1=10.7Hz,J2=4.1Hz,1H,C(4')Ha),4.42(d,J=10.7Hz,1H,C(4')Hb),4.45(s,1H,C(2')H),5.85(d,J=1.2Hz,1H,C(1')H),7.59-7.60(m,1H,T-C(6)H);
-13CNMR(500MHz,D2O):δC14.28(T-CH3),67.95(d,JP,C=157.2Hz,PCH2),75.78(C-4'),80.17(C-2'),87.27(d,JP,C=11.7Hz,C-3'),94.22(C-1'),113.36(T-C(5)),140.66(T-C(6)),154.30(T-C(2)),169.39(T-C(4));
-31PNMR(500MHz,D2O)δP15.68;
−  Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ８Ｐ１についての質量［Ｍ−Ｈ］−計算値３２１．０４８８、実測値３２１．０４７４。
【０２４０】
１−（ウラシル−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｃ）
この化合物は、出発原料としての１７（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＴＢＭＳＢｒ（２００ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を使用して、３ａについて説明したとおりに調製した。次のとおりの特性を有する化合物３ｃ（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率４９％で得た：
-1HNMR(500MHz,D2O)δH3.58-3.67(m,2H,PCH2),4.16(d,J=3.3Hz,1H,C(3')H),4.26(dd,J1=10.7Hz,J2=3.9Hz,1H,C(4')Ha),4.45(d,J=10.7Hz,1H,C(4')Hb),4.47(s,1H,C(2')H),5.85(d,J=8.0Hz,1H,U-C(5)H),5.85(s,1H,C(1')H),7.80(d,J=8.1Hz,1H,U-C(6)H);
-13CNMR(500MHz,D2O)δC67.98(d,J=156.2Hz,PCH2),76.22(C-4'),80.09(C-2'),87.15(d,J=11.7Hz,C-3'),94.63(C-1'),104.09(U-C(5)),145.23(U-C(6)),154.26(U-C(2)),169.22(U-C(4));
-31PNMR(500MHz,D2O)δ15.37;
−  Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｐ１についての質量［Ｍ−Ｈ］−計算値３０７．０３１１、実測値３０７．０３２５。
【０２４１】
１−（シトシン−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｄ）
この化合物は、出発原料として１８（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、３ａについて説明したとおりに調製した。次のとおりの特性を有する化合物３ｄ（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率４３％で得た：
-1HNMR(500MHz,D2O)δH3.53-3.62(m,2H,PCH2),4.15(d,J=3.7Hz,1H,C(3')H),4.27(dd,J1=10.7Hz,J2=3.7Hz,1H,C(4')Ha),4.42(s,1H,C(2')H),4.44(d,J=10.7Hz,1H,C(4')Hb),5.86(s,1H,C(1')H),6.01(d,J=7.6Hz,C-C(5)H),7.77(d,J=7.6Hz,C-C(6)H);
-13CNMR(500MHz,D2O)δC68.0(d,JP,C=156.2Hz,PCH2),76.17(C-4')),80.13(C-2')),87.27(d,JP,C=11.8Hz,C-3')),95.16(C-1'),98.23(C-C(5)),145.04(C-C(6)),160.06(C-C(2)),168.84(C-C(4));
-31PNMR(500MHz,D2O)δp15.28;
−  Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ７Ｐ１についての質量［Ｍ−Ｈ］−計算値３０６．０４９１、実測値３０６．０４８１。
【０２４２】
１−（アデニン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｅ）
この化合物は、出発原料として１９（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、３ａについて説明したとおりに調製した。次のとおりの特性を有する化合物３ｅ（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率４３％で得た：
-1HNMR(500MHz,D2O,60°C)δH2.63(dd,J1=15.5Hz,J2=1.3Hz,1H,C(2')Ha),2.75-2.81(m,1H,C(2')Hb),3.55-3.64(m,2H,PCH2),4.09(dd,J1=10.0Hz,J2=4.0Hz,1H,C(4')Ha),4.33(d,J=10.0Hz,1H,C(4')Hb),4.51(dd,J1=5.5Hz,J2=4.5Hz,1H,C(3')H),6.39(dd,J1=8.0Hz,J2=2.0Hz,1H,C(1')H),8.22(s,1H,C(2)H),8.49(s,1H,C(8)H);
-13CNMR(500MHz,D20)δC39.78(C-2'),68.34(d,JP,C=155.2Hz,PCH2),76.53(C-4'),82.79(d,JP,C=11.9Hz,C-3'),86.32(C-1'),121.13(A-C(5)),143.89(A-C(8)),151.33(A-C(6)),155.25(A-C(4)),158.18(A-C(2));
-31PNMR(500MHz,D20)δp154.46;
−  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ５Ｐ１についての質量［Ｍ−Ｈ］−計算値３１４．０６５４、実測値３１４．０６３２。
【０２４３】
１−（チミン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｆ）
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２０（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）の溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．７３ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２時間攪拌した。１．０Ｍ  ＴＥＡＢ溶液で反応を停止させた。その混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／２：１、１：１、１：２）によって精製して、粗製３ｆを得た。０．０１Ｍから０．５Ｍの濃度勾配ＴＥＡＢ溶液でのセファデックス−ＤＥＡＥ  Ａ−２５、およびＤｏｗｅｘ−Ｎａ＋樹脂によるイオン交換を用いて精製することによって、次のとおりの特性を有する３ｆ（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率４０％で得た：
-1HNMR(500MHz,D2O)δH1.91(s,3H,T-CH3),2.29(d,J=15.4Hz,1H,C(2')Ha),2.58-2.64(m,1H,C(2')Ha),3.57-3.65(m,2H,PCH2),3.95(dd,J1=10.5Hz,J2=3.4Hz,1H,C(4')Ha),4.38-4.41(m,2H,C(4')Hb,C(3')H),6.20(dd,J1=8.3Hz,J2=2.4Hz,1H,C(1')H),7.78(d,J=1.0Hz,1H,TC(6)H);
-13CNMR(500MHz,D2O)δC14.50(T-CH3),39.62(C-2'),67.81(d,J=158.1Hz,PCH2),76.63(C-4'),82.66(d,J=11.3Hz,C-3'),88.41(C-1'),113.94(T-(C(5)),141.32(T-(C(6)),154.68(T-(C(2)),169.51(T-C(4));
-31PNMR(500MHz,D20)δP16.02;
−  Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ７Ｐ１についての質量［Ｍ−Ｈ］−計算値３０５．０５３８、実測値３０５．０５３７。
【０２４４】
１−（ウラシル−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｇ）
この化合物は、出発原料としての２１（１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（０．４７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を使用して、３ｆについて説明したとおりに調製した。次のとおりの特性を有する化合物３ｇ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率３４％で得た：
-1HNMR(500MHz,D2O)δH2.31-2.35(m,1H,C(2')Ha),2.57-2.62(m,1H,C(2')Hb),3.54-3.62(m,2H,PCH2),3.97(dd,J1=10.5Hz,J2=3.7Hz,1H,C(4')Ha),4.38-4.40(m,1H,C(3')H),4.42(dd,J1=10.5Hz,J2=2.0Hz,1H,C(4')Hb),5.88(d,J=8.3Hz,1H,U-C(5)H),6.21(dd,J1=8.2Hz,J2=2.0Hz,1H,C(1')H),7.99(d,J=8.2Hz,1H,U-C(6)H);
-13CNMR(500MHz,D2O)δC39.46(C-2')),67.56(d,J=156.9Hz,PCH2),76.77(C-4'),82.31(d,J=13.8Hz,C-3'),88.57(C-1'),101.45(U-C(5)),145.81(U-C(6),169.23(U-C(4));
-31PNMR(500MHz,D2O)δP15.72;
−  Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ７Ｐ１についての質量［Ｍ−Ｈ］−計算値２９１．０３８２、実測値２９１．０３９１。
【０２４５】
１−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｈ）
この化合物は、出発原料としての２２（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を使用して、３ｆについて説明したとおりに調製した。次のとおりの特性を有する化合物３ｈ（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を無色の固体として収率７３％で得た：
-1HNMR(500MHz,D2O)δH2.32(d,J=15.3,1H,C(2')Ha),2.56-2.61(m,1H,C(2')Hb),3.52-3.61(m,2H,PCH2),4.01(dd,J1=10.5Hz,J2=3.6Hz,1H,C(4')Ha),4.39-4.40(m,1H,C(3')H),4.44(dd,J1=10.7,J2=1.7Hz,C(4')Hb),6.06(d,J=7.6Hz,1H,C-C(5)H),6.20(dd,J1=7.8Hz,J2=2.0Hz,1H,C(1')H),7.95(d,J=7.6Hz,1H,C-C(6)H);
-13CNMR(500MHz,D2O)δC37.22(C-2'),64.88(d,J=157.2Hz,PCH2),74.37(C-4'),79.99(d,J=11.7Hz,C-3'),86.71(C-1'),95.99(C-C(5)),143.02(C-C(6),157.56(C-C(2)),169.23(C-C(4));
-31PNMR(500MHz,D2O)δP15.96;
−  Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ６Ｐ１についての質量［Ｍ−Ｈ］−計算値２９０．０５３５、実測値２９０．０５４２。
【０２４６】
例５：抗ウイルス活性
化合物３ａ〜ｈを、急性感染の細胞培養モデルにおいてＨＩＶの複製を抑制するそれらの能力について評価した。ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）ウイルスストックおよびＨＩＶ−２（ＲＯＤ）ストックは、それぞれ、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染ＭＴ−４細胞の培養上清から得た。ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２複製に対する化合物の抑制効果を感染５日後のＭＴ−４細胞の生存率を測定することによって、モニターした。生細胞の数を判定するためにテトラゾリウムによる比色法を使用し、５日目の模擬感染細胞の生存率を測定することにより、並行して化合物の細胞毒性を判定した。
【０２４７】
ＰＭＤＴＡ（化合物３ｅについての略記）は、ＨＩＶ−１に対しても、ＨＩＶ−２に対しても、１．０μｇ／ｍＬのＩＣ５０値を示す。ＰＭＤＴＴ（化合物３ｆについての略記）は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対して２．４μｇ／ｍＬのＩＣ５０値を有する。ＰＭＤＴＡおよびＰＭＤＴＴについては検査した最高濃度（１２５μｇ／ｍＬ）で毒性は観察されず、これらの細胞系では化合物は１２５より大きいＳＩ（ＰＭＤＴＡ）および５０より大きいＳＩ（ＰＭＤＴＴ）を得た。細胞試験系では、両方の化合物が、ＰＭＥＡおよびＰＭＰＡと同じように活性であり、それらの細胞毒性のほうが低い。
【０２４８】
ｘ例６
ヌクレオシド１０６ａおよび１０６ｂは、（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンから出発して合成した（図１）。３位のヒドロキシル基をベンゾイル化により保護し、ＴＨＦ中のＤｉｂａｌ−Ｈを使用してそのラクトンを還元する。そのアノマーヒドロキシル基をピリジン中の無水酢酸で保護する。ルイス触媒としてＳｎＣｌ４を使用して核酸塩基（Ｎ６−ベンゾイルアデニン）を導入し、それによって、βおよびα立体配置の塩基部分をそれぞれ有する化合物１０４ａと１０４ｂの混合物を得る。
【０２４９】
１０４ａおよび１０４ｂの脱保護は、１段階で行って、メタノール中のアンモニアでベンゾイル保護基を除去する。最後に、ＴＨＦ中のジイソプロピルホスホノメチルアルコールのトリフレートおよびＮａＨを使用して、ホスホン酸エステル官能基を導入する。
【０２５０】
（Ｓ）−β−ベンゾイルオキシ−γ−ブチロラクトン（１０１）
２５ｍＬのピリジン中の（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｚＣｌ（１．４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で２回、トルエンと共蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する１０１（１．７８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を白色の固体として収率８９％で生じた：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH2.76-3.08(m,2H,C(2')H2),4.58-4.70(m,2H,C(4')H2),5.70-5.75(m,1H,C(3')H),7.49-8.07(m,5H,Ar-H);
-13CNMR(200MHz,CDCl3)δH33.21(C-2'),68.88(C-4'),71.73(C-3'),127.24(arom-C),128.43(C-arom),132.43(C-arom),169.05(Bz-CO);
−  Ｃ１１Ｈ１０Ｏ４Ｎａ１についての質量計算値２２９．０４７７、実測値２２９．０４３５。
【０２５１】
３−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−トレオース（１０２）
１３ｍＬ  乾燥ＴＨＦ中の１０１（０．７８０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でトルエン中の１．０Ｍ  水素化ジイソプロピルアルミニウム（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を−７８℃で攪拌し、出発原料が完全に消費し次第（ＴＬＣ、２時間）、メタノール（２ｍＬ）をゆっくりと添加して、反応を停止させた。冷却浴を取り外し、１５ｍＬの酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液および２５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、その混合物を３時間、激しく攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：２）によって精製して、次のとおりの特性を有する１０２（５９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無色の油として収率７５％で生じた：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH2.30-2.40(m,2H,C(2')H2),4.05-4.36(m,2H,C(4')H2),5.30-5.82(m,2H,C(1'+3')H),7.40-8.07(m,5H,Ar-H);
-13CNMR(200MHz,CDCl3)δH71.38,72.63,73.94,74.97,128.44(arom-C),129.69(arom-C),133.27(arom-C),166.44(Bz-CO);
−  Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４Ｎａ１についての質量［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値２３１．０６３３、実測値２３１．０６２９。
【０２５２】
１β−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−トレオース（１０３ａ）および１α−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−トレオース（１０３ｂ）
６．５ｍＬ  Ｅｔ３Ｎ中の１０２（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ（０．３４ｍＬ）およびＤＭＡＰ（８．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。その後、真空下
で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、１０３ａ（１１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無色の油として収率６５％で、および１０３ｂ（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無色の油として収率１８％で生じた。これらは、次のとおりの特性を有する：
化合物１０３ａ：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH2.07(s,3H,CH3),2.48-2.52(m,2H,C(2)H2),4.14(dd,J1=10.6Hz,J2=2.2Hz,1H,C(4')Hb),4.26(dd,J1=10.6Hz,J2=4.2Hz,1H,C(4')Ha),5.61-5.65(m,1H,C(3')H),6.49(t,J=4.0Hz,1H,C(1')H),7.40-8.05(m,5H,Ar-H).
化合物１０３ｂ：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH2.07(s,3H,CH3),2.41-2.46(m,2H,C(2')H2),4.22(dd,J1=10.6Hz,J2=2.6Hz,1H,C(4')Hb),4.36(dd,J1=10.6Hz,J2=5.2Hz,1H,C(4')Ha),5.61-5.65(m,1H,C(3')H),6.40(d,J=4.4Hz,1H,C(1')H),7.43-8.09(m,5H,Ar-H).
１β−（Ｎ６−ベンゾイルアデニン−９−イル）−３−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−トレオース（１０４ａ）および１α−（Ｎ６−ベンゾイルアデニン−９−イル）−３−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−トレオース（１０４ｂ）
乾燥ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の１０３（２１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ６−ベンゾイルアデニン（４０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＳｎＣｌ４（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温に温め、１．５時間攪拌した。その後、飽和ＮＨＣＯ３で反応を停止させ、濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／４０：０．５）によって精製して、β／α異性体混合物（１８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を収率５２％で生じ、分取ＴＬＣおよび溶離剤として（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／４０：１）（３回）を用いてそれを最終的に分離した。それらは、次のとおりの特性を有する：
化合物１０４ａ：
-HNMR(500MHz,CDCl3)δH2.84-2.89(m,1H,C(2')Hb),3.23-3.28(m,1H,C(2')Ha),4.29(d,J=10.6Hz,1H,C(4')Hb),4.63(dd,J1=4.3,J2=10.6Hz,1H,C(4')Ha),5.92(m,1H,C(3')H),6.50(t,J=6.5Hz,1H,C(1')H),7.45-8.15(m,10H,Ar-H);
-13CNMR(500MHz,CDCl3)δH38.59(C-2'),73.43(C-4'),74.34(C-3'),85.15(C-1'),127.88(arom-C),128.45(arom-C),128.73(arom-C),129.64(arom-C),132.69(arom-C),133.40(arom-C),164.74(Bz-CO),166.00(Bz-CO);
−  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｎａ１についての質量計算値４５２．１３３５、実測値４５２．１３３９。
化合物１０４ｂ：
-1HNMR(500MHz,CDCl3)δH2.90-2.96(m,1H,C(2')Hb),3.05(d,J=15.4Hz,1H,C(2')Ha),4.40(dd,J1=4.4Hz,J2=10.0Hz,1H,C(4')Hb),4.46(d,J=10.0Hz,1H,C(4')Ha),5.74(m,1H,C(3')H),6.56(d,J=7.1Hz,1H,C(1')H),7.388.03(m,1OH,Ar-H);
-13CNMR(500MHz,CDCl3)δH38.63(C-2'),73.45(C-3'),74.80(C-4'),85.19(C-1'),127.90(arom-C),128.59(arom-C),128.76(arom-C),129.36(arom-C),132.69(arom-C),133.54(arom-C),164.67(Bz-CO),165.79(Bz-CO);
−  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｎａ１についての質量計算値４５２．１３３５、実測値４５２．１３３４。
【０２５３】
１β−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−トレオース（１０５ａ）および１α−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−トレオース（１０５ｂ）
アンモニウムで飽和させたメタノール（２６ｍＬ）中の１０４ａ（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。その溶液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／９：１）によって精製して、次のとおりの特性を有する化合物１０５ａ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を白色の固体として収率８
６％で得た：
-1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δH2.27-2.34(m,1H,C(2')Hb),2.78-2.85(m,1H,C(2')Ha),3.76(d,J=8.8Hz,1H,C(4')Hb),4.21(dd,J1=3.6,J2=8.8Hz,1H,C(4')Ha),4.62(bs,1H,OH),5.20(d,J=3.6Hz,1H,C(3')H),6.37(t,J=8.6Hz,1H,C(1')H),7.26(bs,2H,NH2),8.14(s,1H,H-8),8.30(s,1H,H-2).
化合物１０５ｂは、出発原料として１０４ｂ（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、１０５ａについて説明したとおり調製し、次のとおりの特性を有する白色の固体として収率８６％で得た（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）：
-1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δH2.23-2.30(m,1H,C(2')Hb),2.63-2.71(m,1H,C(2')Ha),3.90-3.93(m,2H,C(4')H2),4.45(m,1H,OH),5.80(d,J=4.4Hz,1H,C(3')H),6.26(dd,J1=2.2Hz,J2=8.0Hz,1H,C(1')H),7.28(s,2H,NH2),8.13(s,1H,H-8),8.35(s,1H,H-2);
-13CNMR(200MHz,DMSO-d6)δH38.49(C-2'),66.99(C-3'),74.04(C-4'),80.90(C-1'),137.54(C-8),150.19(C-2),153.90(C-6).
１β−（アデニン−９−イル）−３−（ジイソプロピルホスホノメチル）−トレオース（１０６ａ）および１α−（アデニン−９−イル）−３−（ジイソプロピルホスホノメチル）−トレオース（１０６ｂ）
ドライアイスおよびアセトンを使用して冷却した、５ｍＬ  ＴＨＦ中の１０５ａ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム８０％（１１．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、ＴＨＦ中のトリフルオレートホスホネート（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液をその反応フラスコにゆっくりと滴下した。その後、その混合物をゆっくりと室温に温めた。飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、濃縮した。残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、１０６ａを白色の固体として得た。化合物１０６ｂは、出発原料として１０５ｂを使用して、１０６ａについて説明したとおりに調製し、次のとおりの特性を有する白色の固体として得た：
-1HNMR(200MHz,CDCl3)δH1.25-1.35(m,12H,CH3),2.57-2.62(m,2H,C(2')H2),3.70(dd,J1=1.4Hz,J2=8.8Hz,2H,PCH2),4.04(dd,J1=4.2Hz,J2=10.4Hz,C(4')Ha),4.37(d,J=10.4Hz,C(4')Hb),4.47(m,1H,C(3')H,4.71-4.78(m,2H,OCH(CH3)2),5.75(m,2H,NH2),6.47(dd,J1=2.7Hz,J2=7.0Hz,C(1')H),8.29(s,1H,H-8),8.34(s,1H,H-2).
例７−逆転写酵素を使用するＤＮＡへのＰＭＤＴＡの組み込み
本発明のホスホン酸ヌクレオシドの抗ウイルス活性は、それらの二リン酸エステル（以後、ｐｐと呼ぶ）へのそれらの細胞内代謝、その後のウイルスゲノムへの組み込みおよび連鎖反応停止によって、大部分、説明することができる。本発明者らは、プライマー／伸長アッセイを用いて、デオキシアデノシン三リン酸（以後、ｄＡＴＰと呼ぶ）との比較で、ＰＭＤＴＡｐｐ（図１５参照）を基質として受け入れるＨＩＶ逆転写酵素とヒトＤＮＡポリメラーゼ−αの能力を比較した。ヒトＤＮＡポリメラーゼ−αは、主として核ゲノムの組み込みに関与し、その一方で、ＨＩＶ逆転写酵素は、ウイルスゲノムの複製において重要な役割を果たすため、これは、本発明の抗ＨＩＶ化合物の選択性について適切な情報をもたらすであろう。
【０２５４】
（逆転写酵素は、ＲＮＡをテンプレートとして使用してＤＮＡ鎖を合成することもできるが）ＤＮＡポリメラーゼ−αと逆転写酵素の両方が２本鎖ＤＮＡを合成することができるため、ＤＮＡテンプレートおよびＤＮＡプライマーを用いて以下の組み込み試験を行った。両方の酵素が、ホスホン酸ヌクレオシドでＤＮＡプライマーを伸長することができたが、この修飾ヌクレオシドは、ヒトＤＮＡポリメラーゼαにとっては非常に不良な基質でしかなかった。高い酵素濃度（０．４Ｕ／μＬ）、すなわち、天然ｄＡＴＰ基質を組み込むために使用される濃度より１００倍より高濃度でしか、ＰＭＤＴＡｐｐの組み込みは生じなかった。
【０２５５】
その一方で、ＨＩＶ逆転写酵素は、天然構築ブロックと同じ容易さでＰＭＤＴＡｐｐを受け入れた。プライマー／伸長アッセイからのこれらの結果は、以下の反応速度データによって確認された。
【０２５６】
ＤＮＡハイブリッドにおけるｄＡＴＰおよびＰＭＤＴＡｐｐの組み込みについてのＫｍおよびＫｃａｔ値の判定は、ＣｒｅｉｇｈｔｏｎらがＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（１９９５）２６２：２３２−２５６に記載したような定常状態条件下で行った。各々の判定には、０．１から１２．５μＭの範囲内の８つの異なる基質濃度を用いた。下に与える結果は、独立した３回の判定の平均である。反応混合物は、２５０ｎＭ  プライマー／テンプレート複合体、０．０２５Ｕ／μＬ  ＨＩＶ逆転写酵素、および組み込むべき三リン酸ヌクレオチド（それぞれ、ｄＡＴＰおよびＰＭＤＴＡｐｐ）。この実験で使用したテンプレート配列およびプライマー配列を下に示す。１、２および３分後、倍量の停止溶液（９０％ホルムアミド、０．０５％ブロモフェノールブルー、０．０５％キシレンシアノールおよび５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を添加することによって、反応を停止させた。サンプルを５分間、７０℃で加熱した後、ＴＢＥ緩衝液（８９ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ホウ酸塩、２ｍＭ  ＥＤＴＡ緩衝液、ｐＨ８．３）中、１６％ポリアクリルアミド尿素ゲルを用いるゲル電気泳動法によってサンプルを分析した。生成物をリン光イメージングによって視覚化した。酵素反応の生成物に対応するバンドにおける放射活性の量は、Ｏｐｔｉｑｕａｎｔ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して判定した。速度プロフィールは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して判定した。
【０２５７】
この実験の結果を下の表に示す。これらのデータは、ｄＡＴＰと比較して、ＨＩＶ逆転写酵素によるＰＭＤＴＡｐｐの組み込みについてＫｍ値の小さな増加を示すが、ｋｃａｔ値のわずかな増加も示す。これは、本発明のホスホン酸ヌクレオチドに対する酵素の親和性はわずかに低いかもしれないが、総合的な酵素の効率は、２．５倍しか異ならないことを示している。
【０２５８】
ＰＭＤＴＡｐｐは、ＤＮＡポリメラーゼ−αにとってそうした不良な基質であるため、反応速度パラメータを定常条件下で判定することができなかった。
【０２５９】
【化１３】
2007526258.tif 000016
【０２６０】
【表１】
2007526258.tif 000017
【０２６１】
これらのデータは、連鎖停止剤として機能するようにＰＭＤＴＡをＤＮＡに組み込むことができることを示す。次に、組み込まれたヌクレオチドと逆転写酵素の間の相互作用を分析するためのモデルを構築した。そのため、アデニンホスホン酸ヌクレオシドをプライマーの３’末端で構築し、テンプレート鎖内のチミジンヌクレオチドと対合させた。このモデルは、糖環がＣ３’−エンド配座においてパッカーリングしていることを示す。ホスホン酸ヌクレオシドと逆転写酵素の間の疎水性相互作用は、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ１１５およびＧｌｎ１５１において発生するが、転移中にＭｅｔ１８４での立体障害は発生しないと予想される。このモデルにより、逆転写酵素を使用するＤＮＡへのＰＭＤＴＡの組み込み試験の実験結果が目に見えるようになる。
【図面の簡単な説明】
【０２６２】
【図１】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図２】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図３】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図４】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図５】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図６】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図７】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図８】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図９】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図１０】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図１１】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図１２】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図１３】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図１４】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図１５】本発明のヌクレオシドホスホン酸エステルの様々な実施形態を作るための多数の代替合成ルート、ならびにそうした合成ルートに関与する中間体を図示するものである。より具体的には、これらの合成ルートは、２’置換に関し、よりいっそう具体的にはその分子の１’および３’位での異なる立体化学に関する。これらの図中で用いている略記は、本明細書において後で定義する。特に、「Ｎｕ」は、求核因子を表す。
【図１】
2007526258.tif 000028
【図２】
2007526258.tif 000029
【図３】
2007526258.tif 000030
【図４】
2007526258.tif 000031
【図５】
2007526258.tif 000032
【図６】
2007526258.tif 000033
【図７】
2007526258.tif 000034
【図８】
2007526258.tif 000035
【図９】
2007526258.tif 000036
【図１０】
2007526258.tif 000037
【図１１】
2007526258.tif 000038
【図１２】
2007526258.tif 000039
【図１３】
2007526258.tif 000040
【図１４】
2007526258.tif 000041
【図１５】
2007526258.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月13日(2006.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニルおよびジヒドロチエニルから選択される、場合によっては置換されている５員飽和または一不飽和複素環基の第１の炭素原子に付いている複素環核酸塩基を含み、前記５員飽和または一不飽和複素環基の第２の炭素原子に付いているホスホノアルコキシまたはホスホノチオアルキル基をさらに含み、前記第１の炭素原子が、前記５員飽和または一不飽和複素環基のヘテロ原子に隣接しており、前記第２の炭素原子が、前記５員飽和または一不飽和複素環基のヘテロ原子にも第１の炭素原子にも隣接していない化合物であって、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグを含む、一般式（ＩＩ）および（ＸＩＸ）：
【化１】
2007526258.tif 000043
および
（これらの式中、
−  Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、酸素および硫黄から成る群より、各々、独立して選択され；
−  Ｂは、天然または非天然複素環核酸塩基であり；
−  Ｒ1およびＲ2は、水素、（−ＰＯ3Ｒ16）m−ＰＯ3Ｒ17Ｒ18；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環：複素環−アルキル；アシルオキシアルキル；アシルオキシアルケニル；アシルオキシアルキニル；アシルオキシアリール；アシルオキシアリールアルキル；アシルオキシアリールアルケニル；アシルオキシアリールアルキニル；ジアルキルカーボネート；アルキルアリールカーボネート；アルキルアルケニルカーボネート；アルキルアルキニルカーボネート；アルケニルアリールカーボネート；アルキニルアリールカーボネート；アルケニルアルキニルカーボネート；ジアルケニルカーボネート；ジアルキニルカーボネートから成る群より、各々、独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アジド、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＳＲ14およびＯＲ14から成る群より、各々、独立して選択され；
−  Ｒ14は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまたは複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；アリールアルキル；複素環；複素環−アルキル；アシルオキシアルキルから成る群より独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、その炭化水素鎖の中または末端に１つまた
は複数のヘテロ原子を場合によっては含有し、前記へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
−  Ｘ4とＲ1またはＸ5とＲ2は一緒に、アミノ酸残基またはポリペプチドを形成し、この場合、アミデート窒素から５原子以下の距離にある前記アミノ酸残基のカルボキシル官能基は、エステル化されており；
−  Ｘ4とＲ1またはＸ5とＲ2は一緒に、式−ＯＣ（Ｒ9）2ＯＣ（Ｏ）Ｙ（Ｒ10）a（この式中、Ｙ＝ＮまたはＯ、ＹがＯであるときにはａ＝１、およびＹがＮであるときにはａ＝１または２）を有する基を形成し；
−  Ｒ9は、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニルアリール、アルキニルアリールまたはアルキルアリールから成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基の各々は、ハロ、シアノ、アジド、ニトロおよびＯＲ14から成る群より選択される１つまたは複数の原子または基で場合によっては置換されており；
−  Ｒ10は、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニルアリール、アルキニルアリールおよびアルキルアリールから成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基の各々は、ハロ、シアノ、アジド、ニトロおよびＯＲ14およびＮＲ11Ｒ12から成る群より選択される１つまたは複数の原子または基で場合によっては置換されており；
−  Ｒ11およびＲ12は、水素およびアルキルから成る群より、各々、独立して選択されるが、但し、Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方が水素でないことを条件とし；
−  ｎは、Ｘ2とＰの間のメチレン基の数を表す整数であり、前記メチレン基の各々は、水素、ヒドロキシ、スルフヒドリルおよびＣ1〜4アルキルから成る群より選択される１または２個の置換基で場合によってはおよび独立して置換されており、ならびにｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；ならびに
−  ｍは、０または１である）
のうちの一方によって表される化合物。
【請求項２】
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグを含む、一般式（ＩＩＩ）から（ＸＶＩＩＩ）：
【化２】
2007526258.tif 000044
【化３】
2007526258.tif 000045
【化４】
2007526258.tif 000046
【化５】
2007526258.tif 000047
および
（これらの式中、ｎ、ｍ、Ｂ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、式（ＩＩ）の場合のように定義される）
のうちの１つによって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体体およびプロドラッグを含む、以下の一般式（ＸＸ）から（ＸＸＶＩ）：
【化６】
2007526258.tif 000048
【化７】
2007526258.tif 000049
および
（これらの式中、ｎ、ｍ、Ｂ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、式（ＩＩ）の場合のように定義される）
のうちのいずれか１つによって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、ヒポキサンチン、グアニン、アデニン、シトシン、イノシン、チミン、ウラシル、キサンチン；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの８−アザ誘導体；アデニン、グアニン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの７−デアザ−８−アザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの１−デアザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの７−デアザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの３−デアザ誘導体；６−アザシトシン；
５−フルオロシトシン；５−クロロシトシン；５−ヨードシトシン；５−ブロモシトシン；５−メチルシトシン；５−ブロモビニルウラシル；５−フルオロウラシル；５−クロロウラシル；５−ヨードウラシル；５−ブロモウラシル；５−トリフルオロメチルウラシル；５−メトキシメチルウラシル；５−エチニルウラシルおよび５−プロピニルウラシルから成る群より選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
１−（Ｎ6−ベンゾイルアデニン−９−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１１）；
１−（チミン−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１２）；
１−（ウラシル−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１３）；
１−（Ｎ4−アセチルシトシン−１−イル）−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１４）；
１−（アデニン−９−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１５）；
１−（チミン−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１６）；
１−（ウラシル−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１７）；
１−（シトシン−１−イル）−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１８）；
１−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（１９）；
１−（チミン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２０）；
１−（ウラシル−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２１）；
１−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ジイソプロピルホスホノメチル）−Ｌ−トレオース（２２）；
１−（アデニン−９−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ａ）；
１−（チミン−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｂ）；
１−（ウラシル−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｃ）；
１−（シトシン−１−イル）−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｄ）；
１−（アデニン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｅ）；
１−（チミン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｆ）；
１−（ウラシル−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｇ）；
１−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−３−Ｏ−（ホスホノメチル）−Ｌ−トレオースナトリウム塩（３ｈ）；
これらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグ
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
活性成分としての請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの薬学
的に許容される担体および場合によっては抗ウイルス薬との混合物で含む薬学的組成物。
【国際調査報告】
2007526258.tif 000050
2007526258.tif 000051