(57)【要約】  式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセッシングを阻害する。よって、アルツハイマー病の治療または予防に有用である。2007501206.tif 000040
2007501206.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2007501206.tif 000038
（式中、ｎは０または１であり、
Ｘは、置換基としてＡｒ基を有し、かつｎが１の場合には置換基としてＲ５基も有する、５または６員環の複素芳香環を形成させ、
Ｒ５は、３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい１〜５個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、
Ａｒは、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、そのいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択された０〜３個の置換基を有し、
Ｙは、結合またはＮＲ３を表し、
Ｒ１は、Ｈを表すか、またはＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ１およびＲ３は一緒になって−ＣＨ２−を表してもよく、
Ｒ２は、３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい１〜１０個の炭素原子からなる炭化水素基を表すか、または、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択された３個以下の置換基を有していてもよい、５もしくは６個の環原子からなるヘテロアリールを表すか、あるいはＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ２およびＲ３は一緒になってハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択された３個以下の置換基を有していてもよい、６員以下からなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲ１と共に−ＣＨ２−を表すか、またはＲ２と共に、上記定義の複素環を形成し、および
Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルを表す）
あるいは、その薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式ＩＩの、請求項１に記載の化合物、
【化２】
2007501206.tif 000039
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒが、請求項１において定義したとおりである）またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｙは結合であり、Ｒ２は、３個以下のフッ素もしくは塩素の置換基を有していてもよい６個以下の炭素原子からなる炭化水素であるか、または請求項１において定義したように置換されていてもよい、５もしくは６員環のヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹはＮＲ３を表し、および、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、またはＲ２とＲ３とが複素環を形成するかのどちらかである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、５−アリール−１−メチルピラゾール−３−イル、５−アリールオキサゾール−２−イル、４−アリールピリジン−２−イル、１−アリールイミダゾール−４−イルおよび１−アリール−［１，２，４］トリアゾール−３−イルを含んだ中から選択されたヘテロアリール基を形成し、「アリール」は請求項１において定義したＡｒ基を指す請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
人体の治療法に使用するための請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病に罹患しているか、またはその傾向が見られる患者に対し、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む前記患者の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物類とそれらの塩類、それらを含む医薬組成物、それらの製法および人体の治療におけるそれらの使用に関する。特に本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセッシングを阻害し、よってアルツハイマー病の治療または予防に有用である、新規のスルホンアミドとスルファミドの誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は痴呆症の中で最もよく見られる形態である。主に高齢者の病気であり、罹患している人は６５歳を超える人口の１０％にまで達するが、ＡＤは遺伝的疾病素質を持つ相当数のそれより若い患者も冒している。これは神経変性疾患であり、臨床的には、進行性の記憶の低下と認知機能の喪失を特徴とし、病理学的には、患者の皮質領域およびこれに付随する脳の領域において、細胞外に蛋白斑が沈着するのを特徴とする。これらの斑は主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の線維状の凝集体を含む。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のプロセッシングによるＡβの形成において、推定上のγ−セクレターゼを含むセクレターゼ類の役割は、文献に詳しく記載されており、例えばＷＯ０１／７０６７７において総説されている。
【０００３】
細胞ベースの分析法で測定したとき、γ−セクレターゼに対する阻害活性を示す化合物の文献での報告は比較的少ない。これらはＷＯ０１／７０６７７において総説されている。その当該化合物の多くはペプチドまたはペプチド誘導体である。
【０００４】
ＷＯ０１／７０６７７ではスルホンアミドで、ＷＯ０２／３６５５５ではスルファミドでそれぞれ置換した架橋ビシクロアルキル誘導体が開示されており、これらはアルツハイマー病の治療に有用であるとされているが、本発明による化合物は開示または示唆されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセッシングに関して特に強い阻害作用を示し、よってＡＤの治療または予防に有用である、新規の架橋ビシクロアルキルのスルホンアミドとスルファミド誘導体とを提供する。
【０００６】
本発明によれば、
【０００７】
【化３】
2007501206.tif 000003
式中、ｎは０または１であり、
Ｘは、置換基としてＡｒ基を有し、かつｎが１の場合には置換基としてＲ５基も有する、５または６員環の複素芳香環を形成し、
Ｒ５は、３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい１〜５個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、
Ａｒは、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、そのいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択された０〜３個の置換基を有し、
Ｙは、結合またはＮＲ３を表し、
Ｒ１は、Ｈを表すか、またはＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ１およびＲ３は一緒になって−ＣＨ２−を表してもよく、
Ｒ２は、３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい１〜１０個の炭素原子からなる炭化水素基を表すか、または、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択された３個以下の置換基を有していてもよい、５もしくは６個の環原子からなるヘテロアリールを表すか、あるいはＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択された３個以下の置換基を有していてもよい、６員以下からなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲ１と共に−ＣＨ２−を表すか、またはＲ２と共に、上記定義の複素環を形成し、かつ、
Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルを表す
式Ｉの化合物、
あるいは、その薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
式Ｉにおいて、Ｒ４基と、ＸおよびＡｒを含むビニル基部分とは、環の二重結合の両端にそれぞれ結合している。この結果として、式Ｉの化合物には式ＩａおよびＩｂで表される２つのエナンチオマー形態が存在することは、当分野の技術者には明らかであろう。
【０００９】
【化４】
2007501206.tif 000004
式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、およびＲ１〜Ｒ４は、前述と同じ意味を有する。
【００１０】
強調すべきことは、本発明は、式Ｉによる各化合物に対し両方のエナンチオマー形態を含み、ホモキラルな化合物でも、または任意の割合のエナンチオマー混合物でも含むことである。
【００１１】
式Ｉまたはその置換基において改変が複数回生じる場合には、他に特に規定がなければ、その改変の個々の事例は相互に独立したものである。
【００１２】
本明細書において使用する場合、「炭化水素基」という表現は、単に炭素と水素原子からなる基を指す。かかる基は、直鎖状、枝分かれ状または環状の構造を、単独に、または指示された炭素原子の最大数に適合する任意の組合せで含んでもよく、指示された炭素原子の最大数が許せば、飽和または芳香族を含む不飽和であってもよい。
【００１３】
本明細書において使用する場合、「Ｃ１〜Ｘアルキル」（式中、Ｘは２以上の整数である）という表現は、炭素原子の組成数が１〜Ｘの範囲にある、直鎖状および枝分かれ状のアルキル基を指す。特にアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈すべきである。かかる基における炭素原子数は６個以下であることが最も適当である。
【００１４】
本明細書において使用する場合、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という表現は、３〜６個の環原子を含む単環式非芳香族炭化水素環系を指す。その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００１５】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキルアルキル」という表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルなどの基を含む。
【００１６】
本明細書において使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、このうちフッ素と塩素が好ましい。
【００１７】
医薬用には、式Ｉの化合物は薬学的に許容できる塩の形であってもよい。しかしながら、他の塩は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の合成に有用である可能性がある。本発明の化合物の薬学的に許容できる適当な塩には、酸付加塩が含まれ、これは例えば、本発明によれば、該化合物の溶液と薬学的に許容できる酸の溶液とを混合することにより形成され得る。かかる酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などである。また、本発明の化合物が酸性部分を担う場合には、薬学的に許容できる塩は、前記酸性部分を適当な塩基で中和することにより形成され得る。こうして形成された薬学的に許容できる塩の例には、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第４級アンモニウム塩などの適当な有機塩基と共に形成される塩が含まれる。
【００１８】
本発明によれば、該化合物が少なくとも１個の不斉中心を持つ場合には、結果的にエナンチオマーとして存在し得る。本発明によれば、該化合物が２個以上の不斉中心を持つ場合には、さらにジアステレオ異性体として存在し得る。かかる異性体およびいずれの割合であろうとその混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれるということが理解すべきである。
【００１９】
式Ｉの化合物において、Ｘは、置換基としてＡｒ基を有し、かつ場合によって置換基としてＲ５基を有する、５または６員環の複素芳香環を形成する。Ｘによって形成された５員環は、式Ｉに示された窒素原子の他にＯ、ＮおよびＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含むことが好ましい。適当な５員環は、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールを含み、このうちピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾールおよび１，２，４−トリアゾールが好ましい。適当な６員環は、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンを含み、このうちピリジンが好ましい。
【００２０】
任意の置換基Ｒ５は、３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい１〜５個の炭素原子からなる炭化水素基であり、合計最大５個までの炭素原子からなる、飽和または不飽和の、環式または非環式の炭化水素残基またはその結合物を含み得る。Ｒ５で表された炭化水素基は、置換されていないのが好ましく、または、３個以下のフッ素原子で置換されている。その例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびアリルが含まれる。好ましい例には、メチル、エチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。最も好ましくは、Ｒ５はメチルを表す。原子価の制約が許せば、Ｒ５は、環の炭素原子または環の窒素原子に結合されていてもよく、好ましくはないが、式Ｉに示された窒素原子に結合されていることも含まれる。
【００２１】
Ａｒは、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、そのいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択された０〜３個の置換基を有する。Ａｒによって表された適当な６員環ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニル含まれ、このうちピリジルが好ましい例である。フェニルまたはヘテロアリール環は０〜２個の置換基を有するのが好ましい。好ましい置換基には、ハロゲン（特に、塩素およびフッ素）、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（特に、メチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（特に、メトキシ）、ＯＣＦ３ならびにＣＦ３が含まれる。２個以上の置換基が存在する場合、このうち１個以下の置換基は、ハロゲンまたはアルキル以外であることが好ましい。Ａｒによって表された基の実施例には、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジルおよびトリフルオロメチルピリジルが含まれ、「ハロ」はフルオロまたはクロロを指す。Ａｒに対し特別な価値を持つにふさわしいものには、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルおよび６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルが含まれる。好ましい例には、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルが含まれる。
【００２２】
特に好ましい実施形態では、Ａｒは、４−フルオロフェニルを表す。
【００２３】
Ａｒは、１個の環炭素または環窒素に結合していてもよく、Ｘによって形成された環と、分子の残りの部分とをつなぐ二重結合に対し、１，３−の関係にあることが好ましい。
【００２４】
Ｘによって形成されたヘテロアリール基の好ましい例には、５−アリール−１−メチルピラゾール−３−イル、５−アリールオキサゾール−２−イル、４−アリールピリジン−２−イル、１−アリールイミダゾール−４−イルおよび１−アリール−［１，２，４］トリアゾール−３−イルが含まれ、「アリール」は上で指示された定義および好ましい特定物を有するＡｒ基を指す。特に好ましい例は、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イルである。
【００２５】
Ｒ４は、ハロゲン（特にＣｌ、ＢｒもしくはＩ）またはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルを表す。Ｒ４は、Ｃｌまたはメチルを表すことが好ましい。特別な実施形態では、Ｒ４はＣｌを表す。
【００２６】
Ｙは、結合またはＮＲ３を表す。ＹがＮＲ３を表す場合には、場合によってＲ３はＲ１と結合し、−ＣＨ２−基を形成する。そうでない場合には、Ｒ１はＨを表す。同様にＲ１とＲ３が結合する場合、結果として式ＩＩのスピロ結合した環状スルファミドとなる。
【００２７】
【化５】
2007501206.tif 000005
式中、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは、前述と同じ定義および好ましい特定物を有する。
【００２８】
Ｒ２は、既に定義したように、置換されていてもよい炭化水素基を表す。Ｒ２によって表された適当な炭化水素基は、３個以下のハロゲン置換基を有していてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、フェニルおよびベンジル基を含み、好ましいハロゲン置換基はフッ素または塩素であり、特にフッ素が好ましい。前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルケニル基は、主として、６個以下の炭素原子を含む。Ｒ２で表された炭化水素およびフッ素化炭化水素の例には、４−フルオロフェニル、ベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、２−メチルプロペン−３−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロプロピルメチルが含まれる。
【００２９】
Ｒ２によって表されたヘテロアリール基は、５員環または６員環のどちらか一方であり、既に定義したように、置換されていてもよい。好ましい５員環ヘテロアリール基は、チエニル、チアチアゾリルおよびイソチアゾリルなどの硫黄原子が入っているものを含む。好ましい６員環ヘテロアリール基は、ピリジル、特に３−ピリジルを含む。好ましい置換基には、ハロゲン（特に、塩素およびフッ素）、ＣＦ３ならびにアルキル（メチルなど）が含まれる。２個以上の置換基が存在する場合、このうち１個以下の置換基は、ハロゲンまたはアルキル以外であることが好ましい。好ましいヘテロアリール基は、置換されていないか、またはハロゲンでの一置換体である。
【００３０】
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール基を表す場合には、Ｙは結合であることが好ましい。
【００３１】
ＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ２はＲ３と結合し、既に定義したように、置換されていてもよい６員環以下の複素環を形成してもよい。前記環は、Ｒ２とＲ３とが双方共に結合している窒素原子の他に、Ｏ、ＮおよびＳから選択された多くとも１個のヘテロ原子を含むことが好ましい。適当な環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれる。好ましい置換基には、ＣＦ３、ハロゲン（特に、塩素およびフッ素）ならびにメチルなどのアルキルが含まれる。２個以上の置換基が存在する場合、このうち１個以下の置換基はハロゲンまたはアルキル以外であることが好ましい。
【００３２】
また、Ｒ３はＨを表すか、またはメチルなどのＣ１〜４アルキルを表してもよい。Ｒ３はＨを表すか、またはＲ２もしくはＲ１と共に環を形成するのが好ましい。
【００３３】
式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいて、Ｙは結合であり、Ｒ２は、３個以下のフッ素もしくは塩素の置換基を有していてもよい６個以下の炭素原子からなる炭化水素であるか、または前記のように置換されていてもよい、５もしくは６員環ヘテロアリールである。このサブセット内で、Ｒ２に適した特定物には、メチル、ｎ−ブチル、４−フルオロフェニル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−イソチアゾリルおよび６−クロロ−３−ピリジルが含まれる。Ｒ２に好ましい特定物には、６−クロロ−３−ピリジルが含まれる。
【００３４】
式Ｉの化合物の第２サブセットにおいて、ＹはＮＨであり、Ｒ２は、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。このサブセット内で、Ｒ２に適した特定物には、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロペン−３−イル、シクロブチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００３５】
式Ｉの化合物の第３サブセットにおいて、ＹはＮＲ３を表し、Ｒ２とＲ３とは前記のように、複素環、特にピロリジン環を形成する。
【００３６】
式Ｉの化合物の第４サブセットは、上式ＩＩによって定義しており、式中Ｒ２は、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい６個以下の炭素原子からなるアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。このグループの中で、Ｒ２に適した特定物には、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロブチルおよびシクロプロピルメチルが含まれ、特にアリル、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロブチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００３７】
本明細書で後出する実施例の項において、本発明による個々の化合物を例示する。
【００３８】
本発明の化合物はγ−セクレターゼの阻害剤として活性を有する。
【００３９】
本発明はまた、本発明のうち１つ以上の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与、または吸入もしくは通気のための単位剤形、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌注射用の溶液もしくは懸濁液、定量噴霧式のエアゾール剤もしくは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、経皮貼付剤、自己注射用注射器または座剤などとするのが好ましい。通常、主な有効成分は、医薬用担体として、例えば、コーンスターチ、乳糖、庶糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウムなどの従来の錠剤調剤用成分、またはゴム糊、分散剤、懸濁剤もしくはソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールなどの表面活性剤と、水などの他の医薬用希釈剤と共に混合し、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、均質な予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質であると言及する場合、有効成分が該組成物全体にわたって均一に分散されており、その結果、該組成物を同等の効果を有する、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの単位剤形に、容易に再分割し得ることを意味する。この予備製剤組成物は、次いで、本発明の有効成分を０．１〜約５００ｍｇ含む、上に記載された型の単位剤形に再分割される。典型的な単位剤形は、１〜１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの有効成分を含む。該新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングすること、または別の方法で混合することが可能であり、作用が持続するという利点を得る剤形を作ることができる。例えば、錠剤または丸剤は内側と外側の投薬成分を含むことができ、外側の投薬成分は、内側の投薬成分の上に被覆を施した形で存在する。２つの成分は、腸溶性の層によって分離できる。この層は、胃中で崩壊するのを抑える働きをし、内側の成分が原形を保ったまま十二指腸中へ移行するのを可能にするか、または放出を遅延させるのを可能にする。かかる腸溶性の層または被覆剤には、種々の物質を用いることが可能であり、かかる物質には多くの重合酸、ならびにセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質と重合酸との混合物が含まれる。
【００４０】
液体剤形において、本発明の新規化合物は、経口投与用または注射用に混合され得る。かかる液体剤形には、水溶液、液状またはゲル状薬剤を充填したカプセル剤、適当な芳香のあるシロップ剤、水溶性または油性の懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油を含んだ芳香のある乳剤が含まれ、その他にエリキシル剤および類似の医薬用賦形剤が含まれる。水溶性懸濁剤用の適当な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然の増粘剤が含まれる。
【００４１】
本発明はまた、人体の治療法に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。該治療は、β−アミロイドの沈着を伴う状態に対するものであることが好ましい。該状態は、アルツハイマー病などの、β−アミロイドの沈着を伴う神経疾患であることが好ましい。
【００４２】
本発明はさらに、アルツハイマー病の治療または予防用薬剤の製造において、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用法を提供する。
【００４３】
その他に、アルツハイマー病に罹患しているか、またはその傾向が見られる患者の治療法を開示する。この治療法には、本発明による化合物またはその薬学的に許容できる塩の有効量を該患者に投与することが含まれる。
【００４４】
アルツハイマー病の治療または予防については、適当な投与濃度は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、および最も好ましい化合物については、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。該化合物は、１日１〜４回の処方で投与されてもよい。しかしながら、症例によってはこれらの限界を超えた投与量を用いることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
わかりやすくするために、式Ｉａの化合物を提供しながら、本発明の化合物に至る合成経路を示すことにする。しかし、当分野の技術者であれば明らかなように、記載された手順では本来、式ＩａおよびＩｂの化合物のラセミ混合物が得られる（残りの合成スキームにおいて使用する目的で、中間体のうちの１つをホモキラルな形で分離するために数工程を取る場合を除く。）。
【００４６】
式ＩＩの化合物は、ＷＯ０２／３６５５５において開示された方法と類似の方法によって合成できる。しかしながら、好ましい経路には、アミンＲ２ＮＨ２と式（１ａ）のアジリジンとの反応が含まれる。
【００４７】
【化６】
2007501206.tif 000006
式中、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは、前述と同じ意味を有する。該反応はＤＭＳＯ中１００℃、封管内で行うことができる。
【００４８】
別の方法として、式ＩＩの化合物は、式（１ｂ）のアジリジンをアミンＲ２ＮＨ２、次いで、ＮＨ２ＳＯ２ＮＨ２と共に連続して処理する方法により得ることができる。（１ｂ）とアミンとの反応は、ヨウ化亜鉛存在下、ジクロロメタン還流により行い、かつ生じたジアミンとスルファミドとの反応は、ピリジン還流により行うことができる。
【００４９】
アジリジン（１ａ）はケトン（２）とＭｅ２ＮＳＯ２ＮＨ２との縮合、および生じたスルフィミンとヨウ化トリメチルスルホキソニウムとの反応により合成できる。
【００５０】
【化７】
2007501206.tif 000007
式中、ｎ、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは、前述と同じ意味を有する。該縮合は、Ｔｉ（ＯＥｔ）４存在下、ＴＨＦ還流により行うことができるが、一方アジリジン（１）を作る反応は、水素化ナトリウム存在下、ＤＭＳＯ中室温で行う。
【００５１】
アジリジン（１ｂ）は、Ｍｅ２ＮＳＯ２ＮＨ２の代わりにｔＢｕＳＯＮＨ２を用い、同様の方法で合成できる。
【００５２】
Ｒ１がＨである式Ｉの化合物はＲ２−Ｙ−ＳＯ２Ｃｌと式（３）のアミンとの反応により合成できる。
【００５３】
【化８】
2007501206.tif 000008
式中、Ｒ２、Ｙ、ｎ、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは、前述と同じ意味を有する。反応は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。別の方法として、ＹがＮＲ３を表す場合には、ＷＯ０２／３６５５５に記載された方法で、アミン（３）は硫酸カテコールとＲ２Ｒ３ＮＨと共に、連続的に処理することができる。
【００５４】
アミン（３）は、上記のようにケトン（２）とｔＢｕＳＯＮＨ２との縮合後、生じたスルフィンイミドと水素化ホウ素ナトリウムとの反応（例えば、メタノール溶液中０℃で）、次いで、生じたスルフィンアミドの加水分解（例えば、ジオキサンおよびメタノール中０℃で塩酸処理）により合成できる。
【００５５】
ケトン（２）は、強塩基存在下、アルデヒド（４）とホスホニウム塩（５）との反応、次いで環状ケタール基の加水分解により合成できる。
【００５６】
【化９】
2007501206.tif 000009
式中、Ｈａｌはハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＩが好ましい）を表し、ｎ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ４およびＲ５は、前述と同じ意味を有する。該反応は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ存在下で行うことができる。環状ケタールの加水分解は、ＴＨＦ中６０℃で希塩酸処理により行うことができる。
【００５７】
Ｒ４がＣｌであるアルデヒド（４）は、ケトン（６）をＰＯＣｌ３およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と共に反応させることにより合成できる。
【００５８】
【化１０】
2007501206.tif 000010
【００５９】
通常、ＰＯＣｌ３およびＤＭＦは、あらかじめジクロロメタン溶液中０℃で反応させておき、次いで、同溶媒中ケトンと共に還流させる。
【００６０】
Ｒ４がＣ１〜４アルキルである式（４）のアルデヒドは、相当する塩化物（４）（Ｒ４＝Ｃｌ）を、適当なアルキル銅誘導体と共にＴＨＦ中−７８℃で処理することにより合成できる。該アルキル銅試薬は、相当するアルキルリチウムをＣｕＩと共に０℃で、あらかじめ反応させておくことにより、その場で調製できる。
【００６１】
ケトン（６）は、本明細書に収められている実施例に記載するように、ビシクロ［４，２，１］ノナ−３−エン−９−オン（７）から、（ｉ）環状ケタールの形成、（ｉｉ）ヒドロホウ素化、および（ｉｉｉ）生じたシクロアルカノールの酸化により得られる。
【００６２】
【化１１】
2007501206.tif 000011
【００６３】
式ＩＩの化合物の合成について、他の戦略としては、ホスホニウム塩（５）とアルデヒド（８）との反応が挙げられ、
【００６４】
【化１２】
2007501206.tif 000012
式中、Ｒ２およびＲ４は、前述と同じ意味を有する。該反応は、（５）と（４）との反応と同じ条件下で行う。化合物（８）は化合物（７）から得ることができるが、これは、ケトン（２）から式ＩＩの化合物への変換に対して既に記載された方法で、そのケトン基を合成し、次いでヒドロホウ素化、酸化、ならびに（７）から（４）への変換に対して上記のようにＰＯＣｌ３およびＤＭＦと共に処理することにより得られる。
【００６５】
ホスホニウム塩（５）はハロゲン化物（９）（ａ）をＰｈ３Ｐと共に、例えばキシレン還流により得られ、一方ハロゲン化物（９）（ａ）は従来の経路により入手可能である。かかる１つの経路において、アルコール（９）（ｂ）は、ジクロロメタン中、室温で塩化チオニルと共に処理する。アルコール（９）（ｂ）は、アルデヒド（１０）を例えばエタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて反応させることにより合成できる。
【００６６】
【化１３】
2007501206.tif 000013
式中、ｎ、Ｘ、Ｈａｌ、Ｒ５およびＡｒは、前述と同じ意味を有する。実施例の項で示すように、アルデヒド（１０）は、複素環の従来の合成法によって合成できる。ハロゲン化物（９）（ａ）への他の経路としては、メチル誘導体（９）（Ｚ＝Ｈ）の臭素化が挙げられる。
【００６７】
反応により、２つ以上の異性体が得られる場合には、生じた異性体の混合物を従来の手法により分離できることは、認識されているであろう。
【００６８】
本発明による化合物の上記合成方法により、立体異性体の混合物が生じる場合には、これらの異性体は、分離用クロマトグラフィーなどの従来の手法により分離できる。該新規化合物はラセミ体で合成され得るか、または個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成反応もしくは分割のどちらかにより合成できる。該新規化合物は、例えば、キラルＨＰＬＣなどの標準手法によるか、またはジアステレオマー対の形成により、そのエナンチオマー成分に分割することができる。かかるジアステレオマー対の形成は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性な酸を用いて塩を形成した後、分別結晶ならびに遊離塩基の再形成により行うことができる。該新規化合物は、ジアステレオマーのエステルまたはアミドの形成後、クロマトグラフ分離およびキラル補助基の除去により分割することもできる。別の方法として、関心対象の該化合物のラセミ体合成の前駆体に関しては、かかる手法を行ってもよい。
【００６９】
上記合成スキームで使用された出発物質および試薬は、市販されていない場合には、従来の手法で合成できる。
【００７０】
上記合成手順のいずれの間にも、いずれの分子に関しても、感度もしくは反応性が高い基を保護することが必要および／または好ましい可能性がある。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されたような、従来の保護基を用いて達成できる。該保護基は、次の都合のよい段階で、該技術（ｔｈｅ  ａｒｔ）から知られている方法を用いて取り外すことができる。このプロトコールの例として、化合物（８）およびその前駆体において、スルファミドのＮＨ基をｐ−メトキシベンジルクロリドと共にアルキル化し、残りの合成工程を行った後に、保護基のｐ−メトキシベンジル基を（例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより）取り外すことは好都合である。
【００７１】
本発明の化合物の活性濃度を測定するのに用いることができる検定法は、ＷＯ０ｌ／７０６７７に記載されている。かかる活性の測定に好ましい検定法は、ＷＯ０３／０９３２５２に記載されている。
【００７２】
その他の検定法は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、３９（３０）、８６９８〜８７０４に記載されている。
【００７３】
また、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０００、１０２、６１〜６８も参照のこと。
【００７４】
上記検定法により測定したところ、本発明の化合物は、予想以上に高い親和力を示す。従って、以下の実施例における化合物はすべて、上記検定法の少なくとも１つの手法において、ＥＤ５０が１００ｎＭ未満、通常は１０ｎＭ未満、および頻繁には１ｎＭ未満である。一般的に、該化合物はまた、経口投与による生物学的利用能、および／または脳への浸透性に優れており、かつ有害な副作用を引き起こす可能性のある、望ましくない生物学的相互作用は、ほとんど示さない。
【００７５】
以下の実施例により、本発明を説明する。
（実施例）
【００７６】
中間体Ａ
【００７７】
【化１４】
2007501206.tif 000014
【００７８】
工程１
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール
【００７９】
【化１５】
2007501206.tif 000015
【００８０】
リチウムジイソプロピルアミド（１．８ＭのＴＨＦ溶液、１６０ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）に、−７８℃で４−フルオロアセトフェノナ−（１７．６ｍＬ、０．１４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌した後、メチルジメトキシアセテート（１７．７ｍＬ、０．１４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を加えた。反応物を２５℃に暖め、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かし、酢酸（１７ｍＬ、０．３ｍｏｌ）、メチルヒドラジン（８ｍＬ）を順に加え、反応物を加熱して２時間還流させた。エタノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで抽出し（３回）、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してその異性体（極性の小さいもの）と共に目的の化合物（極性の大きい異性体）を得た。９ｇ  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，６Ｈ）。
【００８１】
工程２
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド
【００８２】
【化１６】
2007501206.tif 000016
【００８３】
工程１で得られた化合物（９ｇ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で処理した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（２回）、次いで飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色油状物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて目的の化合物を得た。４．６ｇ  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０，ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
工程３
［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルトリフェニルホスホニウムクロリド
工程２で得られたアルデヒド（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（０．８３２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エタノールを減圧下で除去し、水層を酢酸エチル中に抽出し（２回）、飽和食塩水で洗浄した後、濃縮して黄色油状物を得た。粗アルコールをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（１．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１時間攪拌した。水を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮し、トルエンと共沸させて固体を得た。得られた固体をキシレンに（５０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱して１６時間還流させた。形成された固体を濾過し、キシレンで洗浄した。濾液を加熱してさらに１６時間還流させ、形成された固体を濾過し、キシレンで洗浄した。固体を合わせ、２．１５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｍ，６Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｍ，６Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１３．８４，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【００８５】
中間体Ｂ
【００８６】
【化１７】
2007501206.tif 000017
【００８７】
工程１
５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボアルデヒド
５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール（０．８２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、これに、−７８℃でｎＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３．４５ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を滴下した（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）、（３）２、２７１〜２７３）。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いでＤＭＦ（０．４３ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）でクエンチした。徐々に室温に暖め、さらに３０分間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで中和した。有機層を分離し、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭで溶出することにより精製し、５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボアルデヒド（０．５８ｇ、６０％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．６）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．７７〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、９．７６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９２（ＭＨ＋）。
【００８８】
工程２
［５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］メタノール
ＮａＢＨ４（１３８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボアルデヒド（０．５８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して４６０ｍｇ（７９％）の目的の化合物を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．５７（１Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５）７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．６４（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９４（ＭＨ＋）。
【００８９】
工程３
［５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］メチルトリフェニルホスホニウムクロリド
［５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］メタノール（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、次いでＥｔ３Ｎ（０．３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（０．３５ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）を慎重に加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。この油状物（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ（工程３）に記載したように、等モルのトリフェニルホスフィンで処理し、目的の化合物を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）５．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．０）、７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０）、７．３９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．７４〜７．９５（１５Ｈ，ｍ）。
【００９０】
中間体Ｃ
【００９１】
【化１８】
2007501206.tif 000018
【００９２】
工程１
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン
４−クロロ−２−メチルピリジン（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１３．２ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５０ｍＬ）溶液と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（９４ｍｌ）との混合物を、窒素気流下で５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８ｇ、２ｍｏｌ％）を加え、次いで一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、４Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント法で溶出することにより精製し、目的の化合物９．０ｇを得た（６１％）。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６２（３Ｈ，ｓ）、７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．５８〜７．６２（２Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８８（ＭＨ＋）。
【００９３】
工程２
［４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５ｍｌ）に溶かし、次いでＮＢＳ（５７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（５２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、１５０Ｗ電球からの光照射下で混合物を還流させた。１時間後、さらに５７０ｍｇのＮＢＳを加えた。さらに１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより精製し、５７ｍｇの目的の化合物を得た。この化合物を、中間体Ａに記載したように、等モルのトリフェニルホスフィンで処理し、目的の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４８（Ｍ＋）。
【実施例１】
【００９４】
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エテニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン］−９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【００９５】
【化１９】
2007501206.tif 000019
【００９６】
工程１
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン）−９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【００９７】
【化２０】
2007501206.tif 000020
【００９８】
ａ）ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−オン（６０ｇ、０．４４ｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７６、４５３に従って合成した）、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（５８．７ｇ、０．４８５ｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）エトキシド（１８４．８ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を加熱し、窒素雰囲気下４時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和食塩水（１．８Ｌ）／酢酸エチル（５４ｍＬ）中に注ぎ、激しく１時間攪拌した。混合物をハイフロー（Ｈｉ−ｆｌｏ）で濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、相を分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。
【００９９】
ｂ）ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１５１．３ｇ、０．６９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＤＭＳＯ（６６０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（６０％分散オイル、２７．５ｇ、０．６８７ｍｏｌ）を分けて加えた。水素の発生が止むまで反応物を攪拌し、次いで（ａ）で得られた油状物をＤＭＳＯ溶液として加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水（１．１Ｌ）とエーテル（１．１Ｌ）との混液中に注いだ。相を分液し、水層をエーテルで抽出した（５５０ｍＬ×２回）。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で脱水した。
【０１００】
ｃ）（ｂ）で得られた油状物（１２８．４ｇ、０．５０７ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７７０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロエチルアミン（２５１ｇ、２．５ｍｏｌ）をヨウ化亜鉛（１６１．７ｇ、０．５０７ｍｏｌ）と共に加えた。反応物を加熱して還流させ、１６時間攪拌した。次いで、冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、７％ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、純粋な生成物を得た。
【０１０１】
ｄ）（ｃ）で得られた油状物（２８．５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）をピリジン（１７１ｍＬ）に溶かし、スルファミド（１２．１ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱して３．５時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ（２．５Ｍ、２８０ｍＬ）と酢酸エチル（２８０ｍＬ）との間で分配抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し（２８０ｍＬ×２回）、合わせた有機層をＨＣｌ（２．５Ｍ、２８０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶させ、クリーム色の固体を得た。１９．６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
工程２
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−２’−（４−メトキシベンジル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン）９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【０１０３】
【化２１】
2007501206.tif 000021
【０１０４】
工程１で得られた生成物（６．６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（４．３ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．７６０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とｐ−メトキシベンジルクロリド（６．４ｇ、０．０４１ｍｏｌ）とを加えた。反応物を窒素雰囲気下、２５℃で３６時間攪拌し、濾過して濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、白色固体（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）を得た。母液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで処理し、目的の生成物を固体として得た。５．６５ｇ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、５．５９（ｄ，２Ｈ）、４．５８（２Ｈ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
工程３
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−２’−（４−メトキシベンジル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（３−ヒドロキシビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン）９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【０１０６】
【化２２】
2007501206.tif 000022
【０１０７】
工程２で得られた生成物（５．６５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶かし、０℃に冷却し、ボラン（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２６ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を滴下した。反応物を２５℃に暖め、次いで加熱して２時間還流させた。フラスコを再度０℃に冷却し、ＮａＯＨ（４Ｍ、１９．５ｍＬ、０．０７８ｍｏｌ）を滴下し、続いて過酸化水素（３５％ｗ／ｗ、７．６ｍＬ、０．０７８ｍｏｌ）を滴下した。反応物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。油状の残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、５０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、無色油状物として目的の化合物（エピマーの混合物）を得た。４．６ｇ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．４０（ｍ）、６．８７〜６．８９（ｍ）、４．４３〜４．４８（ｍ）、４．３０（ｍ）、４．０９〜４．１４（ｍ）、３．７９（ｓ）、３．６９〜３．８１（ｍ）、３．４１〜３．４３（ｍ）、３．２３〜３．３２（ｍ）、２．６６（ｍ）、２．５４（ｍ）、２．０４〜２．４３（ｍ）、１．３３〜２．０（ｍ）。
【０１０８】
工程４
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−２’−（４−メトキシベンジル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（３−オキソビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン）９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【０１０９】
【化２３】
2007501206.tif 000023
【０１１０】
工程３で得られた生成物（４．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、モレキュラーシーブ（４Å、２．５ｇ）を加え、続いてＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１５１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１．５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、シリカの詰め物を通して濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、４０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、油状物として目的の化合物を得た。この油状物を静置して結晶化させた。４．０ｇ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄｄ，２Ｈ）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｔ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｄｄ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】
工程５
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−２’−（４−メトキシベンジル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（３−クロロ−４−ホルミルビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン）９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【０１１２】
【化２４】
2007501206.tif 000024
【０１１３】
乾燥させたフラスコに、窒素雰囲気下、ジクロロメタン（５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ、０．６７１ｍｏｌ）を加え、フラスコを０℃に冷却した。オキシ塩化リン（０．９ｍＬ、０．６７１ｍｏｌ）を滴下し、反応物を２５℃に暖め、１５分間攪拌した。工程４で得られた生成物（１．０ｇ、０．２２４ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。フラスコを６０℃に加熱して２時間攪拌し、０℃に冷却して水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、酢酸エチル中に注いだ。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を蒸発させ、目的の化合物およびその位置異性体を油状物として得た。０．９５ｇ（異性体比は４：１で所望の異性体が優位を占めた）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ）、９．６９（ｓ）、７．２５（ｄ）、７．０６（ｄ）、６．８３〜６．８８（ｍ）、４．３８〜４．５５（ｍ）、３．８６（ｄ）、３．７８（２Ｘｓ）、３．７１（ｍ）、３．５６（ｍ）、３．３３〜３．４３（ｍ）、３．１５（ｍ）、２．９５（ｍ）、２．４５〜２．８（ｍ）、２．３５（ｄ）、１．９〜２．１（ｍ）、１．８（ｍ）、１．７（ｍ）、１．４（ｍ）。
【０１１４】
工程６
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−２’−（４−メトキシベンジル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エテニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン）９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【０１１５】
【化２５】
2007501206.tif 000025
【０１１６】
中間体Ａ（０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁させ、０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．０８ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）で処理し、このオレンジ色の溶液を０℃で１５分間攪拌した。工程５で得られたクロロアルデヒド（０．０９２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をイリドに加え、生じた溶液を０℃でさらに２０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルとで希釈した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して目的の生成物を油状物として得た。０．０４０ｇ  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．５８〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、１．５４〜１．８９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
工程７
工程６で得られた生成物（０．０４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液で処理し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、５０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して生成物を白色固体として得た。０．０１２ｇ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１８Ｈｚ，２４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０１１８】
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［３−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エテニル｝−４−メチルビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン］−９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【０１１９】
【化２６】
2007501206.tif 000026
【０１２０】
工程１
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−２’−（４−メトキシベンジル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（４−メチル−３−ホルミルビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン）９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【０１２１】
【化２７】
2007501206.tif 000027
【０１２２】
メチルリチウム（１．６Ｍエーテル溶液、９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をＣｕＩ（１．３３ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、０℃で加えた。反応物を０℃で１０分間攪拌し、素早く１０℃に暖め、次いで−７８℃に冷却した。実施例１の工程５で得られた生成物（２．４６ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して目的の化合物を得た。０．４０９ｇ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ，１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝４５Ｈｚ，１０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，１Ｈ）、２．５２（ｔ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】
工程２
工程１で得られた生成物（０．４０９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を実施例１の工程６および７と同様に処理し、目的の化合物（０．０５５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１２４】
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］エテニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン）−９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【０１２５】
【化２８】
2007501206.tif 000028
【０１２６】
工程６において中間体Ｂを用い、実施例１の方法により合成した。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．０）、３．６５〜３．６９（２Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｓ）、６，４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）、７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．６３〜７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３２（ＭＨ＋）。
【実施例４】
【０１２７】
［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ（３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン）−９，３’−［１，２，５］チアジアゾール−１’，１’−ジオキシド
【０１２８】
【化２９】
2007501206.tif 000029
【０１２９】
工程６において中間体Ｃを用い、実施例１の方法により合成した。
δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．９１（３Ｈ，ｍ）、２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．６９（２Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １８．０）、７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５）、７．３０〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １８．０）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２（ＭＨ＋）。
【実施例５】
【０１３０】
Ｎ−（−３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イル）−Ｎ−プロピルスルファミド
【０１３１】
【化３０】
2007501206.tif 000030
【０１３２】
工程１
スピロ［ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］
【０１３３】
【化３１】
2007501206.tif 000031
【０１３４】
ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−オン（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１２．３ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ）のトルエン（２５０ｍｌ）中、混合物をディーンスターク装置内で４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ×３回）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、スピロ［ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］（１３．１２ｇ、９９．５％）を得た。
【０１３５】
工程２
３−｛（Ｅ）−２−［４−クロロスピロ［ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル］ビニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１３６】
【化３２】
2007501206.tif 000032
【０１３７】
工程１で得られた生成物から、実施例１の工程３〜６と類似の方法により合成した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３１〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７１（１Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １７．０）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９６〜３．９９（４Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）、７．１３〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）。
【０１３８】
工程３
３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−オン
【０１３９】
【化３３】
2007501206.tif 000033
【０１４０】
工程２で得られた生成物（１８．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液と２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）との混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した（２００ｍｌ×３回）。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出することにより精製し、３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−オン（１４．９６ｇ、９４％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５９〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．８３（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．８７〜２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）、７．１４〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）。
【０１４１】
工程４
Ｎ（（９Ｚ）−３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１４２】
【化３４】
2007501206.tif 000034
【０１４３】
工程３で得られた生成物（４．５６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を攪拌し、この溶液にｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（３．０、２４ｍｍｏｌ）とチタニウム（ＩＶ）エトキシド（４．６ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）とを順に加え、生じた溶液を加熱し、１８時間還流させた。反応物を攪拌中の飽和食塩水（２００ｍｌ）の中に注ぎ、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を分液し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×２回）。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ（（９Ｚ）−３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．１９ｇ、９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４（ＭＨ）＋。得られた化合物をそのまま次工程に用いた。
【０１４４】
工程５
Ｎ（３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１４５】
【化３５】
2007501206.tif 000035
【０１４６】
工程４で得られた生成物（５．１９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液を攪拌し、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｎ（３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．７１ｇ、７９％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２０〜１．２７（９Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．６７（４Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．０）、７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５）、７．３８〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．０）。
【０１４７】
工程６
（３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イル）アミン
【０１４８】
【化３６】
2007501206.tif 000036
【０１４９】
工程５で得られた生成物（５．７１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、０℃で、塩酸（ジオキサン溶液、４Ｍ、５０ｍｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＳＣＸカートリッジ（５０ｇ）を通してメタノール（１００ｍｌ）で溶出後、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、５０ｍｌ）で溶出した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、（３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イル）アミン（３．７６ｇ、８４％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３３〜１．６１（４Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．２３（１Ｈ，ｂｒ）、２．３０〜２．３９（１Ｈ，ｂｒ）、２．５４〜２．６９（３Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １８．０）、３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）、７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５）、７．３７〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）
【０１５０】
工程７
工程６で得られた生成物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびプロピルスルファモイルクロリド（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×３回）。有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出することにより精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ビニル｝ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イル）−Ｎ−プロピルスルファミド（９８ｍｇ、７４％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５）、１．４２〜１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．６２（４Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．６２（３Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、４．１３〜４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）、７．１２〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．５）。
【０１５１】
以下の実施例については、最終工程において、適当なスルファモイルクロリドまたはスルホニルクロリドを用い、実施例５の方法により合成した。
【０１５２】
【表１】
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【国際調査報告】
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