(57)【要約】水への不溶性およびゆっくりとした溶解動態により、低い経口バイオアベイラビリティを有するクラスＩＩ薬物の経口送達系およびそのような薬物送達系を作るための方法が、本明細書中に開示される。処方物は、制御放出処方物であり得るか、または即時放出処方物であり得る。即時放出処方物は、疎水性ポリマー、好ましくは生体付着性ポリマーと一緒にクラスＩＩ薬物を含む。１つの実施形態において、薬物およびポリマーは、一般的な溶媒中に共溶解される。この溶液は、任意の都合のよい方法、特に噴霧乾燥により小さな固体粒子内に形成される。生じる粒子は、ポリマー性マトリックス中に、小さな粒子として分散される薬物を含む。粒子は凝集に対して安定であり、そして投与のためにカプセルに封入され得るか、または錠剤化され得る。
2007526341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クラスＩＩ薬物および生体付着性ポリマーの混合物を含む経口投薬処方物であって、薬物を含む疎水性の生体付着性ポリマーのマイクロ粒子および薬物を含む生体付着性ポリマーの制御放出処方物からなる群から選択される、処方物。
【請求項２】
請求項１に記載の処方物であって、ここで前記薬物は、抗真菌薬、抗生物質、ステロイド、ホルモンおよび免疫抑制薬からなる群から選択される、処方物。
【請求項３】
請求項２に記載の処方物であって、ここで前記薬物は、イトラコナゾール、フルコナゾール、テルコナゾール、ケトコナゾール、サペルコナゾール、グリセオフルビン、グリセオベルジン、ダナゾール、アトバクオン、シクロスポリン、ジゴキシンおよびスピロノラクトンからなる群から選択される、処方物。
【請求項４】
請求項１に記載の処方物であって、ここで前記生体付着性ポリマーは、水に不溶性であり、ポリ無水物、ポリ（メタ）アクリル酸塩、ポリヒドロキシ酸、ポリエステルおよびそのコポリマーまたは混合物、これらポリマーを含むブレンド；ならびにこれらポリマーの単量体を含むコポリマーからなる群から選択される、処方物。
【請求項５】
請求項１に記載の処方物であって、ここで前記ポリマーは、ＤＯＰＡ−無水ポリマー、ＤＯＰＡ−メタクリル酸ポリマー、ＤＯＰＡ−セルロースベースのポリマー、ＤＯＰＡ−アクリル酸ポリマー、無水オリゴマー、金属酸化物およびＤＯＰＡグラフト化無水物からなる群から選択される粘膜付着性成分を含む、処方物。
【請求項６】
請求項１に記載の処方物であって、ここで前記処方物は、マイクロ粒子から胃腸管液または水に、約６０分もしないうちに薬剤の少なくとも約４０％を放出する、処方物。
【請求項７】
請求項１に記載の処方物であって、ここで前記組成物は、錠剤、カプセル、小型の錠剤、充填した錠剤、浸透圧性のデバイス、スラリー、分散剤および懸濁剤からなる群から選択される形態である、処方物。
【請求項８】
請求項１に記載の処方物であって、ここで前記薬物は、粒子の形態である、処方物。
【請求項９】
請求項１に記載の処方物であって、ここで薬物は、１〜９０％ｗ／ｗ、１〜５０％ｗ／ｗ、２０〜７０％ｗ／ｗ、４０〜６０％ｗ／ｗ、３０〜４０％ｗ／ｗおよび好ましくは２０〜３０％ｗ／ｗの範囲からなる群から選択される充填量でポリマーに組み込まれる、処方物。
【請求項１０】
請求項１に記載の処方物であって、ここで前記薬物の８０％は、インビトロにおいて９０分のうちに放出される、処方物。
【請求項１１】
請求項１に記載の処方物であって、さらに浸透促進剤または吸収促進剤を含む、処方物。
【請求項１２】
請求項１に記載の処方物であって、ここでポリマーマトリックスは多孔性である、処方物。
【請求項１３】
請求項１に記載の処方物であって、ここで該処方物は、生体付着性コーティング、腸溶コーティング、糖コーティングおよび水溶性ポリマーコーティングからなる群から選択されるコーティングを含む、処方物。
【請求項１４】
請求項１に記載の処方物であって、薬物コアおよびその上の粘膜接着性コーティングの層を有する錠剤を含む、処方物。
【請求項１５】
請求項１に記載の処方物であって、ゆっくりと受動マトリックスを溶解することにより分離され、吸湿防止ポリマーでコートされ、そして周囲を粘膜接着性ポリマーの層で密閉される多重のモノリシック層を含む錠剤を含む、処方物。
【請求項１６】
請求項１に記載の処方物であって、生体付着性の外層ブレンド、内部のコアブレンドおよび生体付着性の外層ブレンドを含む三層錠剤を含む、処方物。
【請求項１７】
薬物の投与方法であって、請求項１〜１６のいずれかに記載の処方物を、該処方物の投与を必要とする患者に経口的に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、薬物送達、より具体的には疎水性薬物の送達の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｇ．Ａｍｉｄｏｎにより最初に開発された生物薬剤学的分類系（ＢＣＳ）は、経口投与のための医薬品をそれらの溶解性および吸収性により４つのクラスに区別する。ＢＣＳ系の「クラスＩＩ」の薬物は、胃腸（ＧＩ）管において溶解性に乏しいが、直ちに溶液から吸収される。そのような薬物は、経口投与で服用する場合、患者が絶食であるのか、ついさっき食事をしたかにより、最終的な吸収に有意な違いを示す傾向にある。これら薬物はまた変化する吸収割合でＧＩ管を通過し得る。これらの効果がクラスＩＩ薬物の経口処方物を重要かつ難しいものにする。
【０００３】
クラスＩＩ薬物のバイオアベイラビリティを改善するために操作され得る３つのパラメーターは、（１）粒子サイズ、（２）粒子の分散および（３）放出速度である。特に直径数ミクロン以下の小さな粒子として大きな表面積を有する形態で薬物を提供するために、種々の方法が利用できる。結晶の微細な粉砕に加え、沈澱、噴霧乾燥、凍結乾燥および同様な方法による溶液からのマイクロ粒子の形成は公知である。加えて、この薬物溶液は、例えばＧｉｌｉｓらの特許文献１に記載されるように、その分散を得るために、小さな粒子上にコートされ得る。
【０００４】
微粉末化した薬物そのままでは投与されたとき再凝集する傾向にあり、これは微粉末化により得られる改善した放出動態の利点を減少させる。それゆえ、処方物において薬物の微細粒子が凝集することを防ぐことがまた必要とされる。ポリマーおよび他の賦形剤は、放出されるときに微粉末化した粒子を分離するマトリックスを形成し得る。一般的に、ポリマーであろうと低分子であろうと疎水性原料は、製造中あるいは製造後のいずれかで微細粒子と混合される。乾燥した複合材料は、代表的に錠剤化されるかまたはカプセルに封入される。それから、カプセルまたは錠剤が胃または小腸に入ると、その微細に分散した薬物は凝集することなしに胃腸液に分散される。そのような組成物は時々「即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」と称される。
【０００５】
即時放出の固体経口投薬形態は、代表的に薬物粒子を、乳糖および微結晶性セルロースのような充填剤；タルクおよび二酸化ケイ素のような流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；デンプン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）のような崩壊剤；および／またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤とブレンドし；そしてこの混合物を錠剤の形態に圧縮することにより調製される。あるいはこの混合物は、単純な経口投薬形態を提供する標準的なカプセル内に充填され得る。
【０００６】
親水性のポリマーはまた、薬物粒子を分離し、ぬれを改善しそして溶解を改善するために疎水性薬物とマトリックスを形成するのに用いられ得る。ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のようなポリマーは、この目的のために一般に用いられる。このマトリックスは、ブレンド後の直接圧縮、ホットメルト押出し成形（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）、噴霧乾燥、噴霧凝結（ｓｐｒａｙ−ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ）、湿式造粒法および押出し成形の球状化により形成され得る。
【０００７】
これらの技術は、理論上は効果的であるが、吸収速度は薬物を服用するとき患者が食事をしたかどうかに依存する。例えば、薬物の吸収は、薬物が食事と共に服用されない場合より薬物が食事と共に服用される場合に有意に高い。これは、水溶性の材料が溶解するときの薬物の溶解と薬物粒子の凝集との間の競合によるものであり得る。後者の効果は、食物の存在で最小化され得る。
【０００８】
投与のための別の技術を提唱するＢａｅｒｔらの特許文献２は、先行技術においてこれらの欠点に注目する。この特許は、薬物と親水性ポリマーを一緒に３００℃までの温度で融解し、それから融解した組成物を押出し成形することにより、これら問題を解決することを主張する。しかしながら、薬物１部あたりポリマー５部の割合が必要とされ、患者により飲み込まれ得る錠剤またはカプセルを作ることを難しくしている。
【０００９】
ポリグリコール酸−乳酸（ＰＬＧＡ）またはポリラクチド（ＰＬＡ）のような他の公知の生物学的に適合性の疎水性のポリマーは微粉末化した薬物を封入し得る。これら材料は代表的に水に溶解しないが、マトリックスシステムから放出される速度を遅らせるコーティングを形成する。そのような材料はしばしば制御放出処方物を提供するために用いられる。しかしながら、多くのクラスＩＩ薬物はゆっくりと吸収または溶解するのでこの処方物は、放出される前に小腸の吸収領域を超えて通過し得る。さらに、疎水性ポリマーで形成されるコーティングを含むシステムは、特に胃および小腸のクリアランスの速度に感受性があり得、従って食事のタイミングおよび他の因子によっても影響される。
【００１０】
ＢＣＳクラスＩＩ薬物のためにいくつかの制御放出処方物が利用できる。例えば、ニフェジピンの延長放出錠剤はＰｆｉｚｅｒにより製造される（ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ  ＸＬ（登録商標））。しかしながら、これら薬物のバイオアベイラビリティおよびこの処方物の可変性は改善され得る。
【特許文献１】米国特許第５，６３３，０１５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０９，０３８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それゆえ、経口投与のためにＧＩ管における吸収を改善した薬物処方物を提供することが本発明の目的である。
【００１２】
ＧＩ管における吸収を改善した経口薬物処方物を作るための方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の簡単な要旨）
水に不溶性でゆっくりとした溶解動態に起因して低い経口バイオアベイラビリティを有するクラスＩＩ薬物のための経口送達法およびそのような薬物の送達法を作るための方法が、本明細書に開示される。この処方物は、制御放出処方物または即時放出処方物であり得る。この即時放出処方物は疎水性ポリマー、好ましくは生体付着性ポリマーと一緒にクラスＩＩ薬物を含む。１つの実施形態において、この薬物およびポリマーは一般的な溶媒に共に溶解される。この溶液は、任意の都合のよい方法、特に噴霧乾燥により小さな固体粒子中に形成される。結果として生じる粒子は、ポリマー性のマトリックス中に小さな粒子として分散される薬物を含む。この粒子は凝集に対して安定であり、そして投与のためにカプセルに封入され得るかまたは錠剤化され得る。この制御放出処方物は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物および生体付着性ポリマーを含む。この制御放出処方物は、錠剤、カプセル、小型の錠剤（ｍｉｎｉ−ｔａｂ）、マイクロ粒子、または浸透圧ポンプの形態であり得る。生体付着性ポリマーの使用による薬物の経口取り込みの増強は（１）薬物の安定な微粉化により増大した溶解動態（２）ＧＩ管におけるポリマーからの速やかな薬物の放出；および（３）ポリマーの生体付着性の性質により延長したＧＩ輸送により起こる。これら効果の組合せは、多くのクラスＩＩ薬物の経口投与に適したコンパクトで安定な投薬形態の調製を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
水に不溶性でゆっくりとした溶解動態により低い経口バイオアベイラビリティを有する薬物（例えば、クラスＩＩ薬物）のための経口送達組成物ならびに、これら組成物の作成方法ならびに使用方法は本明細書に記載される。
【００１５】
（Ｉ．組成物）
本組成物は、低い水溶解性の薬物および疎水性ポリマー、好ましくは生体付着性ポリマーを含む。必要に応じてこの薬物は、マイクロ粒子またはナノ粒子内にカプセル化されるかまたはマイクロ粒子もしくはナノ粒子の全体にわたって分散される。賦形剤は、代表的に投薬形態に含まれる。広い範囲の公知の賦形剤が組成物に含まれ得る。
【００１６】
１つの実施形態において、この組成物は、即時放出処方物である。本明細書において用いられる場合「即時放出」または「ＩＲ」は、インビトロにおいて（ＢＣＳ分類系で用いられる状態下で）６０分以内に薬物の少なくとも８５％（ｗｔ／ｗｔ）を放出する処方物を称する。
【００１７】
第２の実施形態において、この組成物は、「制御放出」処方物である。本明細書において用いられる場合、「制御放出」または「ＣＲ」は、薬物をＩＲ処方物よりゆっくりと放出する処方物を称し、すなわちインビトロにおいて（ＢＣＳ分類系で用いられる状態下で）薬物の少なくとも８５％（ｗｔ／ｗｔ）を放出するのに６０分より多くかかる。
【００１８】
（Ａ．薬物）
ＢＣＳによれば、薬物物質は以下のように分類される：
クラスＩ−高浸透性、高溶解性
クラスＩＩ−高浸透性、低溶解性
クラスＩＩＩ−低浸透性、高溶解性
クラスＩＶ−低浸透性、低溶解性。
【００１９】
この分類系における関心は、初期の薬物開発におけるその適用およびライフサイクルを通した製品変化の管理におけるその適用に大きく由来する。薬物開発の初期のステージにおいて、粒子薬物のクラスについての知識は、その開発を継続するかやめるかの決定に影響を与える重要な要因である。
【００２０】
この溶解性クラスの境界は、即時放出（「ＩＲ」）処方物の最高用量の効力および１〜７．５のｐＨ範囲の水溶性溶媒における試験薬物のｐＨ−溶解性プロフィールをベースにする。溶解性は、振盪フラスコまたは滴定法あるいは有効な安定性表示アッセイにより確認される分析により測定され得る。最高用量効力が１〜７．５のｐＨ範囲にわたる水溶性媒体２５０ｍｌ以下に溶解するとき、薬物物質は非常に溶解性であると考えられる。２５０ｍｌの容量の見積もりは、絶食のヒトボランティアに１杯（約８オンス）の水で薬物製品を投与することを規定する代表的な生物学的同等性（ＢＥ）研究プロトコールに由来する。胃腸管における不安定性を示唆する証拠が欠如するので、薬物は、質量決定をベースにして、または静脈内参考投与量と比較して、投与した用量の９０％以上が溶解され場合に非常に溶解性であると考えられる。
【００２１】
クラスＩＩ薬物は特に不溶性であるか溶解が遅いが、胃および／また小腸の内層によって容易に溶液から吸収される。ＧＩ管の内層への長期の曝露が吸収を達成するのに必要とされる。そのような薬物が、多くの治療クラスで見いだされている。特に関心のあるクラスは、イトラコナゾールのような抗真菌薬剤である。
【００２２】
ＢＣＳに基づくと、低い溶解性の化合物は、最高用量が３７℃でｐＨ１．２〜７．５の水溶性媒体２５０ｍＬ以下に溶解しない化合物である。Ｃｙｎｔｈｉａ  Ｋ．Ｂｒｏｗｎら、「Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００４年、１２月）を参照せよ。
【００２３】
浸透性クラスの境界は、直接的には、ヒト小腸膜を横切る物質輸送速度の測定をベースにし、そして間接的には、ヒトにおける薬物物質の吸収の程度（吸収される用量の一部、全身バイオアベイラビリティではない）をベースにする。ヒトにおける吸収の程度は、質量バランス薬剤動態学的研究；絶対バイオアベイラビリティ研究；小腸透過性測定法；ヒトにおけるインビボ小腸灌流研究；および動物におけるインビボまたはインサイチュ小腸灌流研究を用いて測定される。インビトロの透過実験は摘出したヒトの小腸組織または摘出した動物の小腸組織を用いて行われ得、そしてインビトロの透過実験は上皮細胞単層を用いて行われ得る。あるいは、ヒトにおける薬物吸収の程度を予測できる非ヒト系が用いられ得る（例えば、インビトロの上皮細胞培養法）。質量バランスをベースにして、または静脈内参考投与量と比較して、ヒトにおける吸収の程度が投与した用量の９０％より大きいと決定される場合、薬物物質は非常に透過性であると考えられる。質量バランスをベースにしてまたは静脈内参照投与量と比較して、ヒトにおける吸収の程度が投与した用量の９０％より小さいと決定される場合、薬物物質は低い透過性を有すると考えられる。以下の媒体：（１）０．１Ｎ  ＨＣｌまたは酵素を含まない刺激した胃溶液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５の緩衝液；および（３）ｐＨ６．８の緩衝液または酵素を含まない刺激した小腸溶液ＵＳＰを各９００ｍＬ以下の容量において１００ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉ（または５０ｒｐｍでＡｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ）を用いて、ラベル化した薬物物質の量の少なくとも８５％もが３０分以内に溶解する場合、ＩＲ薬物製品は急速に溶解すると考えられる。
【００２４】
多くの公知のクラスＩＩ薬物は疎水性であり、歴史的に投与が難しかった。さらに、その疎水性に起因して、患者が薬剤を服用する時点で、食事をしたかあるいは絶食であるかによって吸収において有意な差がある傾向にある。これは次いで血清濃度の最高レベル、投与量の計算およびより複雑な投薬レジメンに影響を与え得る。多くのこれら薬物はまた、比較的に安価であるので、単純な処方方法が必要とされ、収率におけるある程度の効率の悪さは受容可能である。
【００２５】
好ましい実施形態において、薬物はイトラコナゾールまたはフルコナゾール、テルコナゾール、ケトコナゾールおよびサペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）などの関連薬物である。イトラコナゾールは真菌感染を処置するために用いられるクラスＩＩ薬剤でありそして、皮膚糸状菌（白癬感染）、カンジダ、マラセジアおよびクロモブラストミコーシスを含む真菌の広いスペクトルに対して効果的である。イトラコナゾールは酵母の細胞壁および重要な酵素ならびに他の真菌感染物質を破壊することにより働く。イトラコナゾールはまたテストステロンレベルを減少させ得、これは前立腺癌の処置においてこの薬物を有用にし、過剰な副腎コルチコステロイドホルモンの産生を減少させ得、この薬物をクッシング症候群に有用にする。イトラコナゾールはカプセルおよび経口溶液形態で入手可能である。真菌感染のための経口カプセルの推奨用量は１日１回２００〜４００ｍｇである。
【００２６】
イトラコナゾールは、１９９２年よりカプセルの形態が、１９９７年より経口溶液の形態が、１９９９年より静脈内投与の形態が入手可能である。イトラコナゾールは高度に親油性の化合物であるので、脂肪組織および化膿滲出液中で高濃度に達する。しかしながら、水溶性溶液への浸透には非常に制限されている。胃の酸性度および食物は、経口処方物の吸収に非常に影響を与える（Ｂａｉｌｅｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，１０：１４６〜１５３（１９９０年））。イトラコナゾールの経口カプセルの吸収は、５５％のバイオアベイラビリティを有するにも関わらず、変化しやすく予想できない。
【００２７】
他の適した薬物はグリセオフルビンならびにグリセオベリジン；いくつかの抗マラリア薬（例えば、アトバクオン）；免疫系調節物質（例えば、シクロスポリン）；および心血管性薬物（例えば、ジゴキシンおよびスピロノラクトン）；およびイブプロフェンのような関連した化合物のようなクラスＩＩ抗感染性薬物を含む。加えて、ステロールまたはステロイドが用いられ得る。ダナゾール、カルバマゼピンおよびアシクロビルのような薬物がまた、組成物中で用いられ得る。
【００２８】
ダナゾールは、エチステロンから誘導される合成ステロイドである。ダナゾールは１７ａ−プレグナ（Ｐｒｅｇｎａ）−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］−イソキサゾール−１７−オールとして表され、式Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２および分子量３３７．４６を有する。ダナゾールは、生体内で認められるある群の天然のホルモン（アンドロゲン）に似た合成ステロイドホルモンである。ダナゾールは、子宮内膜症の処置に用いられる。また、線維性嚢胞の胸部疾患および遺伝性の血管性浮腫の処置に有用である。ダナゾールは、ゴナドトロピンと呼ばれるホルモンの下垂体による産生を阻害することにより、エストロゲンレベルの低下を引き起こす。ゴナドトロピンは通常エストロゲンおよびプロゲストゲンのような性ホルモンの産生を刺激し、月経や排卵のような生体プロセスを担っている。
【００２９】
ダナゾールは経口的に投与され、直接的には用量関連性でないバイオアベイラビリティと、４〜５時間の半減期とを有する。ダナゾールの投与量の増加は血漿中濃度の増加に比例しない。投与量の倍増は、血漿中濃度の３０〜４０％だけの増加を生じ得ることが示されている。ダナゾールのピーク濃度は２時間以内に起こるが、この治療効果は通常１日量を服用してから、おおよそ６〜８週間の間生じない。
【００３０】
アシクロビルは、抗ウイルス薬剤として作用する合成ヌクレオシドアナログである。アシクロビルは、カプセル、錠剤および懸濁剤の形態で経口投与で利用できる。白い結晶性の粉末は、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６Ｈ−プリン−６−オンとして表され、実験式Ｃ８Ｈ１１Ｎ５Ｏ３および分子量２２５を有する。
【００３１】
アシクロビルは４時間ごとに与えられる用量が２００ｍｇのとき、半減期２．５〜３．３時間で、２０％の絶対バイオアベイラビリティを有する。加えて、このバイオアベイラビリティは用量の増加とともに減少する。この低いバイオアベイラビリティにもかかわらず、アシクロビルはチミジンキナーゼ（ＴＫ）（ウイルスによりコードされる）に対する高親和性に起因して、ウイルスの阻害活性において非常に特異的である。ＴＫは、アシクロビルをヌクレオチドアナログに変換し、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼの阻害および／または不活性化により、ならびにウイルスのＤＮＡ鎖の増大の停止を介してウイルスＤＮＡの複製を妨げる。
【００３２】
カルバマゼピンは、精神運動てんかんの処置に用いられ、部分てんかんの処置において補助として用いられる。また三叉神経痛に関連する痛みを和らげ得るかまたは減少させ得る。単剤療法としてまたはリチウムもしくは抗精神病薬との組合せで与えられるカルバマゼピンはまた、急性の躁病の処置および双極性障害の予防治療に有用であることが見いだされている。
【００３３】
カルバマゼピンは、白からオフホワイトの粉末であり、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとして表され、分子量２３６．７７を有する。実質的に水に不溶であり、アルコールおよびアセトンに可溶である。カルバマゼピンの吸収は、錠剤の形態で８９％のバイオアベイラビリティがあるにもかかわらず比較的緩徐である。単回経口投与で服用される場合、カルバマゼピンの錠剤およびチュアブル錠は、４〜２４時間以内に未変化のカルバマゼピンの最高血漿濃度を生じる。カルバマゼピンの定常状態の血漿濃度の治療域は、一般に４ｍｃｇ／ｍＬと１０ｍｃｇ／ｍＬの間である。
【００３４】
（Ｂ．生体付着性ポリマー）
生体付着性ポリマーは、ＧＩ管壁に対する処方物の付着を介して胃腸内貯留を改善するために処方物に含まれる。本明細書において用いられる場合「生体付着」は一般的に長時間生体表面に付着する材料の能力を称する。生体付着は、生体付着材料と表面（例えば、組織および／または細胞）の間の接触を必要とする。従って、生体付着力の程度はポリマーのような生体付着材料の性質および周辺媒体の性質両方により影響される。生体付着性ポリマーは、粘膜組織に対して少なくとも接触面積１ｍ２あたり約１１０Ｎ（１１ｍＮ／ｃｍ２）の付着を有するポリマーとして定義され得る。適した測定方法は、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚらの米国特許第６，２３５，３１３号に明記される。適したポリマーとしては、ポリラクチド（分子量２ｋＤａ、ＳＥ型およびＨＭ型）、ポリスチレン、ポリ（ビスカルボキフェノキシプロパン−ｃｏ−無水セバシン酸）（２０：８０）（ポリ（ＣＣＰ：ＳＡ））、アルギン酸塩（新しく調製された）；およびポリ（無水フマル酸−ｃｏ−無水セバシン酸（２０：８０）（ポリ（ＦＡ：ＳＡ））、Ａ型（スダンレッド色素を含む）およびＢ型（色素のない）が挙げられる。他の高付着性ポリマーとしてはｐ（ＦＡ：ＳＡ）（５０：５０）および非水溶性ポリアクリレートおよびポリアクリルアミドが挙げられる。
【００３５】
好ましい実施形態において、生体付着性ポリマーは、代表的に非水溶性であるために十分疎水性であるが、付着を促進するために十分な量の外側表面のカルボキシル基を含む。これらとしては、中でも非水溶性のポリアクリレートおよびポリメタアクリレート；ポリラクチドおよびポリグリコリドのようなヒドロキシ酸のポリマー；ポリ無水物；ポリオルトエステル；これらポリマーを含むブレンド；ならびにこれらポリマーの単量体を含むコポリマーが挙げられる。ある程度の疎水性の性質を提供するために十分なブレンドまたは共重合は、材料のぬれ性を改善するのに有用であり得る。例えば、約５％〜約２０％のモノマーは、親水性モノマーであり得る。ポリ無水物は好ましいタイプの生体付着性ポリマーである。
【００３６】
好ましくは、ポリマーは、１０００〜１５，０００ｋＤａの範囲の好ましい分子量、最も好ましくは２０００〜５０００Ｄａの分子量を有する生体侵食性物質（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）である。
【００３７】
ポリ無水物は、好ましいタイプの粘膜付着性ポリマーである。ある生体付着性ポリマー、特にポリ無水物の使用は、１つのポリマー添加物が同時にいくつかの機能を発揮することを可能にし、経口取り込みを増強させる。適したポリ無水物としては、ポリ無水アジピン酸（「ｐ（ＡＡ）」）、ポリ無水フマル酸、ポリ無水セバシン酸、ポリ無水マレイン酸、ポリ無水リンゴ酸、ポリ無水フタル酸、ポリ無水イソフタル酸、ポリ無水アスパラギン酸、ポリ無水テトラフタル酸、ポリ無水イソフタル酸、ポリ無水カルボキシフェノキシプロパンおよび異なるモル比での他のポリ無水物とのコポリマーが挙げられる。
【００３８】
ｐ（ＡＡ）は、生体侵食可能かつ生体適合性のポリマーのポリ無水物ファミリーに属する表面侵食性ポリマーである。このポリマーは、生理的ｐＨで２４時間のうちにアジピン酸モノマーと無水アジピン酸（この両方は食物適用のためのＧＲＡＳと考えられる）に急速に分解される低分子量（２〜８ｋＤａ）の熱可塑性ポリマーである。
【００３９】
必要に応じて、このポリマーは親水性ポリマーの混合物および生体付着性疎水性ポリマーブレンドである。適した親水性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。この疎水性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００のような胃内容物に溶解する胃溶解性ポリマーを含み得る。
【００４０】
他の粘膜付着性ポリマーとしては、ＤＯＰＡ−無水リンゴ酸コポリマー、無水イソフタル酸ポリマー、ＤＯＰＡ−メタクリル酸ポリマー、ＤＯＰＡ−セルロースベースのポリマーおよびＤＯＰＡ−アクリル酸ポリマーが挙げられる。
【００４１】
Ｓｐｈｅｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＲＩから入手可能な粘膜付着性材料は、ＳｐｈｅｒｏｍｅｒＴＭＩ（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚらの米国特許第５，９５５，０９６号に記載されるポリ（フマル酸：セバシン酸）または「ＦＡＳＡ」）、ＳｐｈｅｒｏｍｅｒＴＭＩＩ（Ｊａｃｏｂらの米国特許第５，９８５，３１２号に記載される無水フマル酸オリゴマーのような無水オリゴマーおよびＣａＯ、酸化第二鉄、酸化マグネシウム、酸化チタンのような金属酸化物）およびＳｐｈｅｒｏｍｅｒＴＭＩＩＩ（９５％置換効率でブタジエン無水マレイン酸にグラフトされるＬ−ＤＯＰＡ（Ｌ−ＤＯＰＡ−ＢＭＡ））。
【００４２】
ＳｐｈｅｒｏｍｅｒＴＭＩＩは、メチルメタクリレート、セルロールおよび置換されたセルロース、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ、ポリ（ビニルアルコール）とブレンドされ得る。あるいは、ＳｐｈｅｒｏｍｅｒＩＩは、ｐ（ＦＡ：ＳＡ）、ｐ（ＡＡ）およびＬ−ＤＯＰＡ−ＢＭＡを含む他の生体付着性ポリマーとブレンドされ得る。
【００４３】
ポリラクチドをベースした生体付着性ポリマー処方物の設計において、高濃度のカルボン酸を有するポリマーが好まれる。低分子量ポリマーは末端基で高濃度のカルボン酸を含むので、このポリラクチドをベースした生体付着性ポリマー処方物の設計は、低分子量ポリマー（Ｍｗ２０００）の使用により達成され得る。
【００４４】
加えて、カテコール官能性を含むポリマーはまた生体付着性である。「カテコール」はＣ６Ｈ６Ｏ２の分子式および以下の構造を持つ化合物を称する：
【００４５】
【化１】
2007526341.tif 000003
これらの芳香族基は、適したポリマーの骨格においてモノマーと置き換わる。この置換の程度は、所望された付着の強さをベースに変化する。１０％、２５％、５０％ほど低いかまたは１００％までの置換であり得る。平均して、適したポリマー骨格において、モノマーの少なくとも５０％は、少なくとも１つの芳香族基に置換される。これらポリマーは、Ｓｐｈｅｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＲＩから入手可能である。
【００４６】
賦形剤はまた生体付着性を改善するために加えられ得る。適した賦形剤としては、ＦｅＯ／Ｆｅ２Ｏ３、無水フマル酸プレポリマー（ＦＡＰＰ）、Ｌ−ＤＯＰＡ−Ｌ−ＤＯＰＡダイマーおよび無水アジピン酸プレポリマー（ＡＡＰ）が挙げられる。
【００４７】
ＢＣＳクラス２薬物は、粒子サイズを減少させ、そして溶解性を増加させるために、必要に応じてポリマーに封入され得るかまたはポリマーに分子的に分散され得る。このポリマーは、ポリ（乳酸）またはＰ（ＬＡ）、ポリカプリラクトン、ポリラクチド−ｃｏグリコリドまたはＰ（ＬＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸ポリβリンゴ酸のようなポリエステル；ポリ無水（アジピン酸）またはＰ（ＡＡ）、ポリ無水（フマル酸−ｃｏ−セバシン酸）またはＰ（ＦＡ：ＳＡ）、ポリ無水（セバシン酸）またはＰ（ＳＡ）のようなポリ無水物；エチルセルロース、酢酸セルロース、フタル酸酢酸セルロースなどのようなセルロースポリマー；アクリル酸塩およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００、ＲＬ１００、Ｅ１００ＰＯ、Ｌ１００−５５、Ｌ１００、Ｓ１００（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａにより流通される）のようなアクリル酸ポリマーおよびメタクリル酸ポリマー、または一般的に薬学的目的のための封入に用いられ、そして当業者に公知である他のポリマーが、挙げられ得る。またポリイミドのような疎水性ポリマーが適している。
【００４８】
ｐ（ＡＡ）は、噴霧乾燥製品内での薬物領域の癒着を防ぎ、結果として溶解に利用可能な薬物表面積を増加させる。付加的に、ポリマー分解中に生成されたアジピン酸モノマーは、噴霧乾燥薬物粒子の微細環境において酸性を上昇させる。ｐＨを変えることによりいくつかの薬物はより可溶になる。
【００４９】
ある程度の親水性の性質を提供するのに十分なブレンドまたは共重合化は、材料のぬれ性を改善するのに有用であり得る。例えば、約５％〜約２０％のモノマーは親水性モノマーであり得る。ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のような親水性ポリマーは、一般的にこの目的のために用いられる。
【００５０】
このシステムはまた、ポリマーに対する薬物の割合を増加させることにより放出のための時間を延ばすように設計され得、９０分で８０％まで引き伸ばされた放出を有する（インビトロ）。増加した相対薬物濃度は、ポリマーマトリックス内での有効薬物領域サイズを増加させる効果を有し；そして増加した薬物領域サイズは結果として薬物の溶解をより遅くすると考えられる。あるタイプの疎水性ポリマーを含むポリマーマトリックスの場合、このポリマーは粘膜付着性材料として作用し、そして胃腸管での製剤の貯留時間を増加させる。粘膜付着性特性を兼ね備えたポリマーマトリックスの増加した薬物溶出速度は、結果として（１）薬物の取り込みの増加、および（２）大多数のこれらクラスＩＩ化合物に対して食事ありの状態および絶食の状態において見いだされる差異の減少を生じる。
【００５１】
（Ｃ．賦形剤および添加物）
処方物は、１つ以上の賦形剤を含み得る。適した賦形剤としては、溶媒、共溶媒、乳化剤、可塑剤、界面活性剤、濃縮剤、ｐＨ修飾物質、軟化剤、抗酸化剤およびキレート剤、湿潤剤および吸水剤が挙げられる。処方物はまた、１つ以上の添加物、例えば色素、有色色素、真珠光沢剤、脱臭剤および臭気遮断剤を含み得る。
【００５２】
処方物は、安全かつ効果的であると考えられる材料からなる薬学的に受容可能なキャリアを用いて調製され得、そして所望されない生物学的副作用または好ましくない相互作用を起こすことなしに個人に投与され得る。一般的に本明細書中に用いられる場合、「キャリア」は、活性成分または成分以外の薬学的処方物中に存在する全ての構成成分を称する。一般的に本明細書中に用いられる場合、「キャリア」としては希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤、界面活性剤、着色料および充填剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
希釈剤はまた、本明細書中に「充填剤」と称され、代表的に粒子サイズが錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒の形成のために規定されるように、固体投薬形態の大きさ（ｂｕｌｋ）を増加させる必要がある。適した希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解したデンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび粉砂糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
分散剤としては、とりわけ水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、生理食塩水、グルコース、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が挙げられる。
【００５５】
結合剤は、固体投薬処方物に粘着特性を与え、従って錠剤、ビーズまたは顆粒が投薬形態を形成後にそのままの形であることを保証するために用いられる。適した結合剤の材料は、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、砂糖（ショ糖、グルコース、デキストロース、乳糖およびソルビトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、アカシア、トラガカントのような天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、微結晶性セルロース（「ＭＣＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよびビーゴム（ｖｅｅｇｕｍ）を含むセルロースならびにアクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような合成ポリマーが挙げられるがこれらに限定はされない。
【００５６】
滑沢剤は錠剤の製造を促進するために用いられる。適した滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルクおよび鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
崩壊剤は、投与後の投薬形態の崩壊または「分割」を促進するために用いられ、一般的にデンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、プレゼラチン化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン、ゴム、または架橋ＰＶＰ（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＸＬ，ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．）のような架橋ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
安定剤は、例として酸化反応を含む薬物の分解反応を阻害するかまたは遅らせるために用いられる。
【００５９】
界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両イオン性または非イオン性の表面活性薬剤であり得る。適した陰イオン性界面活性剤としては、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。陰イオン性界面活性剤の例としては、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのような長鎖アルキルスルホン酸およびアルキルアリールスルホン酸のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩；ドデシルスルホン酸ナトリウムのようなスルホコハク酸ジアルキルナトリウム；ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホサクシネートナトリウムのようなスルホコハク酸ジアルキルナトリウム；およびラウリル硫酸ナトリウムのようなアルキル硫酸塩が挙げられる。陽イオン性界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミンのような４級アンモニウム化合物が挙げられるがこれらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ポリグリセリル−４−オレイン酸、アシル化ソルビタン、アシル化ショ糖、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアリン酸モノイソプロパノルアミドおよびポリオキシエチレン水素化タロウアミドが挙げられる。両イオン性界面活性剤の例としては、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ミリスト両性アセテートナトリウム、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが挙げられる。
【００６０】
必要に応じて、錠剤、ビーズ、顆粒または粒子はまた、湿潤剤または乳化剤、色素、ｐＨ緩衝剤または保存料のような非毒性の補助物質を少量含み得る。
【００６１】
ＢＣＳクラスＩＩ薬物は、粒子サイズを減少させるために必要に応じてポリマー内に封入され得るかまたはポリマーに分子的に分散され得る。このポリマーとしては、ポリ（乳酸）、ポリカプリラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリヒドロキシ酪酸ポリ（βリンゴ酸）のようなポリエステル；ポリ無水（アジピン酸）（「Ｐ（ＡＡ）」）、ポリ無水（フマル酸−ｃｏ−セバシン酸）（「Ｐ（ＦＡ：ＳＡ）」）、ポリ無水セバシン酸（「Ｐ（ＳＡ）」）のようなポリ無水物；エチルセルロース、酢酸セルロース、およびフタル酸酢酸セルロースのようなセルロース性のポリマー；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００、ＲＬ１００、Ｅ１００ＰＯ、Ｌ１００−５５、Ｌ１００、Ｓ１００（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａにより流通される）のようなアクリル酸ポリマーおよびメタクリル酸ポリマー、または一般的に薬学的目的のための封入に用いられ、そして当業者に公知である他のポリマーが挙げられる。
【００６２】
（Ｄ．処方物）
薬物の処方物は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）およびＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）において議論される。処方物は、錠剤、カプセル、小型の錠剤、充填した錠剤、浸透圧性のデバイス、スラリー、分散剤および懸濁剤の形態であり得る。好ましい実施形態において、処方物は錠剤、多微粒子状組成物、またはカプセルのような固体経口投薬処方物である。
【００６３】
薬物は、１〜９０％ｗ／ｗ、１〜５０％ｗ／ｗ、２０〜７０％ｗ／ｗ、４０〜６０％ｗ／ｗ、３０〜４０％ｗ／ｗおよび好ましくは２０〜３０％ｗ／ｗの範囲のような任意の適切な充填量でポリマーマトリックスに組み込まれ得る。
【００６４】
薬物（または薬学的に受容可能なその塩）は、薬物が１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤と混合されている処方物で投与され得る。薬学的処方物は、標準的な手順を用いて生産され得る。
【００６５】
薬物は、処方物の一部として他の物質と複合体化され得る。薬学的組成物は、例えば結合剤（例えば、アカシア、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ＰＶＰ（ポビドン）、ＨＰＭＣ、ショ糖、デンプンおよびエチルセルロース）；充填剤（例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、乳糖、アカシア、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウムまたはアルギン酸）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリコン溶液、タルク、ワックス、油およびコロイド状シリカ）；および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびアルギン酸）のような薬学的に受容可能な賦形剤を用いて、従来の方法により調製される錠剤またはカプセルの形態で服用され得る。水溶性の場合、そのように処方された複合体は、適切な緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水または他の生理学的適合性溶液）中に溶解され得る。あるいは、結果として生じる複合体が水溶性の溶媒への可溶性に乏しい場合、ＴＷＥＥＮＴＭまたはポリエチレングリコールのような非イオン性界面活性剤を用いて処方され得る。従って、化合物およびその生理学的に受容可能な溶媒が、投与のために処方され得る。
【００６６】
遅延放出組成物および長時間放出組成物が、調製され得る。遅延放出薬学的組成物／長時間放出薬学的組成物は、薬学的に受容可能なイオン交換樹脂を複合体化し、そして、このような複合体をコートすることにより得られ得る。処方物は、胃腸液中で処方物のコア複合体から薬物の拡散を制御するバリアとして働く物質でコートされる。必要に応じて、処方物は、胃内において１０％より少ない薬物投与量を放出する最終的な投薬形態を得るために、胃の酸性環境において不溶性でかつ下部ＧＩ管の塩基性環境において可溶性であるポリマーのフィルムでコートされる。
【００６７】
（コーティング剤）
適切なコーティング材料の例としては、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマー；フタル酸酢酸ポリビニル、アクリル酸ポリマーおよびアクリル酸コポリマー、ならびに商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ，Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で商業的に入手可能なメタクリル樹脂、ゼイン、シェラックおよびポリサッカライドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
加えて、コーティング材料は、可塑剤、色素、着色料、潤滑剤、安定剤、ポアフォーマー（ｐｏｒｅ  ｆｏｒｍｅｒ）および界面活性剤のような従来のキャリアを含み得る。
【００６９】
（即時放出処方物）
１つの実施形態において、組成物は、即時放出処方物中に含まれる。好ましくは、薬物はナノ粒子またはマイクロ粒子の形態である。ナノ粒子またはマイクロ粒子は疎水性ポリマーによる凝集に対して安定であり；それゆえ標準的な経口投薬形態のいずれかに用いられ得る。胃および／または腸で溶解するコーティングにおいて好ましい形態は、マイクロスフィアの封入体（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）である。ナノ粒子またはマイクロ粒子は、さらに経口投与のために錠剤、スラリーまたは分散剤に処方され得るか、または、ゼラチンカプセルもしくはＨＰＭＣカプセルのようなカプセル内に配置され得る。
【００７０】
ＢＣＳクラスＩＩ薬物は、ポリマー性マトリックス内に封入され得る。ポリマーのマトリックスは好ましくは多孔性であるか、そうでなければ胃腸管液での薬物の溶解を容易にさせる。これは、溶解されない粒子の凝集による有効粒子面積を減少させることなく急速に薬物を溶解させる。生体付着性であるマトリックスは、さらに薬物が吸収される間、胃または小腸上部において粒子を貯留させるようにすることにより吸収を増加させる。これらの特徴の組合せは、薬物の取り込みを、食事の摂取またはそのタイミングに比較的非依存的にさせる。
【００７１】
（制御放出処方物）
別の実施形態において、組成物は制御放出処方物に含まれる。この制御放出処方物は、インビトロで９０分、4時間、１２時間のうちに、または２４時間までに、薬物の少なくとも８０％を放出し得る。この処方物は、インビトロにおいて３０分で充填した薬物の少なくとも４０％、および６０分で充填した薬物の少なくとも７０％を放出するように設計され得る。制御放出処方物は、拍動性の様式で薬物を放出するように設計され得る。
【００７２】
制御放出処方物は、錠剤、カプセル、押出しチュービングに含まれる錠剤、小型の錠剤、微粒子、または浸透圧ポンプの形態であり得る。好ましくは、錠剤は３重層錠剤のような多重層錠剤である。好ましい実施形態において、この生体付着性ポリマーは、縦方向に圧縮した錠剤におけるコーティングであり、そしてＢＣＳクラスＩＩ薬物は、錠剤のコア内部にある。
【００７３】
１つの好ましい制御放出処方物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００およびＭＣＣのような少なくとも１つの結合剤を含むＢＣＳクラスＩＩ顆粒を含む。この顆粒は、速度制御ポリマー、結合剤および滑沢剤のような賦形剤とブレンドされる。この顆粒は、錠剤を形成するために圧縮される。この好ましい生体付着性層は、ｐ（ＦＡ：ＳＡ）（２０：８０）、速度制御ポリマーおよび滑沢剤を含む。必要に応じて、生体付着性層はまた、孔を形成する薬剤を含む。
【００７４】
好ましい実施形態において、顆粒は３３．３％（ｗ／ｗ）のイトラコナゾール、３３．３％（ｗ／ｗ）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００および３３．３％の微結晶性セルロース，ＮＦを含む。この顆粒は、３８．９％（ｗ／ｗ）の顆粒；１５．５％（ｗ／ｗ）の噴霧乾燥乳糖，ＮＦ；３３．９％（ｗ／ｗ）のＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  Ｅ５，ＮＦ；１１．３％（ｗ／ｗ）のＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ２２０８  １００ｃｐｓ，ＮＦ；および０．３％のステアリン酸マグネシウム，ＮＦを含むコアブレンドを形成するために賦形剤とブレンドされる。１つの好ましい生体付着性層は、７６．２％（ｗ／ｗ）のｐ（ＦＡ：ＳＡ）（２０：８０）、２２．８％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ，ＮＦおよび１％のステアリン酸マグネシウムを含む。２番目に好ましい生体付着性層は、６１．３％（ｗ／ｗ）のｐ（ＦＡ：ＳＡ）（２０：８０）、２２．８％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ，ＮＦ、１４．９％（ｗ／ｗ）の無水クエン酸，ＵＳＰおよび１％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウム，ＮＦを含む。好ましい錠剤は、４２％（ｗ／ｗ）の生体付着性層および５８％（ｗ／ｗ）のコアブレンドを含む。
【００７５】
（ＩＩ．処方物の作成方法）
固体経口投薬形態は、代表的に粉末薬物または薬物粒子（すなわち、マイクロ粒子またはナノ粒子中の薬物）を上記で考察したような賦形剤とブレンドし、そして錠剤の形態に混合物を圧縮することにより調製される。あるいは、混合物はゼラチンカプセルおよび錠剤のような標準的な薬学的投薬形態に封入され得る。ゼラチンカプセルは、製造業者から０００、００、０、１、２、３、４および５のサイズで入手可能（例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌ（登録商標））であり、混合物が充填され、そして経口的に投与され得る。同様に、マクロスフィアは微結晶性セルロース、乳糖、カボシル（ｃａｂｏｓｉｌ）のような希釈剤およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースのような結合剤と共にドライブレンド（ｄｒｙ  ｂｌｅｎｄ）されるかまたは、湿式造粒されて、錠剤を形成するために直接圧縮され得る。錠剤の寸法は、打錠機で得られるダイス加工によってのみ制限される。１〜２０ｍｍの範囲のサイズで、円、長円、凸状、平面および弾丸状のデザインの錠剤を形成するダイスが、入手可能である。この結果生じる錠剤は、１ｍｇ〜５，０００ｍｇの重量であり得、１％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗの充填量でマイクロスフィアを有し得る。
【００７６】
この結果生じる錠剤は、錠剤の溶解を変える糖、腸溶ポリマーまたはゼラチンでコートされ得る。口内での錠剤の早すぎる溶解は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはゼラチンのような疎水性ポリマーでコートすることにより防御され得、その結果、胃内での溶解をもたらし得る。
【００７７】
この錠剤経口投薬形態または固体経口投薬形態は必要に応じて吸収促進剤を含み得る。吸収促進剤としては、以下：カプリル酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、ラウロイルカルニチン、パルミチン酸カルニチン、酒石酸、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび接着結合の完全性に影響を与えることによりＧＩ透過性を増加させることが公知である他の物質が挙げられる。
【００７８】
薬物の放出速度は、処方物を調製するのに用いられる溶液中での薬物のキャリアに対する割合を変化することにより制御され得る。例えば、いくつかの処方物において、薬物−ポリ無水物系は、３０分で充填した薬物の少なくとも４０％、および６０分で充填した薬物の少なくとも７０％（インビトロ）で、薬剤を急速に放出し得る。薬物は、１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの充填量および最も好ましくは２０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗの範囲の充填量でポリマーマトリックス中に封入される。
【００７９】
この組成物は、またキャリアに対する薬物の割合を増加させることにより放出の時間を延ばすように設計され得、放出は、９０分で８０％まで下げられる（インビトロ）。増加した相対薬物濃度は、ポリマーマトリックス内の有効薬物領域サイズを増加させる効果を有すると考えられ；そして増加した薬物領域サイズは結果として薬物の溶解を遅らせる。あるタイプの疎水性ポリマーを含むポリマーマトリックスの場合、ポリマーは粘膜付着性材料として働き、そして胃腸管における薬物の貯留時間を増加させる。増加した薬物溶解速度は、ポリマーマトリックスの粘膜付着性特性と組み合わされると、結果として（１）薬物の取り込みを増加させ、そして（２）ＢＳＣクラスＩＩ薬物の食事ありの状態および絶食の状態において見られる違いを減少させる。
【００８０】
（Ａ．薬物粒子の処方）
薬物−ポリマーマトリックスは当業者に公知の充填方法のいずれかを用いて製作され得る。この封入方法としては、以下：溶媒の気化、溶媒の除去、噴霧乾燥、位相反転封入、自然乳化、コアセルベーション、ホットメルト封入（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）、ホットメルト押出し（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）、噴霧凝固、小球化（ｐｒｉｌｌｉｎｇ）および研磨が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬物−ポリマー製品はさらに、多微粒子状投薬形態およびカプセル充填のための任意の標準的な製剤的技術（錠剤化、押出し−球状化および流動床コーティングが挙げられるがこれらに限定されない）を用いて経口投薬形態に加工され得ることが理解される。
【００８１】
付着性の主要な供給源および凝集防止の主要な供給源は、マイクロスフィアを形成するポリマーの性質であるので、正確な調製の方法は、重要ではない。好ましい方法は、ポリマーおよび薬物のその単純さに起因して、溶解される溶液の噴霧乾燥である。他の適切な方法としては、溶解したポリマーおよび分散した薬物の細かい粒子を含む溶液の噴霧乾燥、または溶解したポリマーおよび溶解もしくは懸濁した薬物を含む溶液の凍結乾燥が挙げられる。別の方法は、ポリマーを溶解させ、そして、薬物を溶解または懸濁させ、次いで大きな容量（例えば、５倍〜２０倍）のポリマーおよび薬物のための非溶媒で希釈することを必要とし、ここで溶媒は非溶媒と実質的に混和性である（２０倍、少なくとも約８％〜１０％可溶性）。溶媒および非溶媒の好ましい組合せにおいて、溶媒と非溶媒との間の溶解度パラメーター「デルタ」における差の絶対値は、約６より小さい（デルタは［カロリー／ｃｍ３］の平方根の単位を有する）。
【００８２】
１つの実施形態において、組成物は、共通の溶媒に共溶解され、次いで直径２μｍ〜１００μｍの範囲でマイクロ粒子を形成するために噴霧乾燥された薬物／ポリマー混合物を含む。薬物の充填量は、ポリマーにより、薬物が０．５％（ｗ／ｗ）〜６０％（ｗ／ｗ）と変動し得るが、代表的に約３０％〜４０％の範囲である。ポリマー系は、生体付着性の性質をもつポリマーを含み、そして、好ましい実施形態において、純粋なポリ無水ポリマーかまたはポリ無水物と他の生体適合性ポリマー（例えば、メタクリレート、ポリエステル、ポリサッカライド）との混合物のいずれかを含み得る。このポリマー系は、微粉末化した薬物の粒子サイズを維持することによる表面積の増加に起因して、薬物のより急速な溶解のためのマトリックスとして働く。噴霧乾燥ポリマー製品／噴霧乾燥薬物製品は、次いで経口投薬形態としてカプセルを形成するために適切な薬学的賦形剤と共に組み込まれる。
【００８３】
（１．噴霧乾燥）
１つの実施形態において、組成物は、共通の溶媒に共溶解され、次いで直径２μｍ〜１００μｍの範囲でマイクロ粒子を形成するために噴霧乾燥された薬物／ポリマーを含む。薬物の充填量は、ポリマーにより、１％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗおよび好ましくは２０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗの範囲で変動し得る。ポリマー系は、生体付着性の質をもつポリマーを含み、そして好ましい実施形態において、純粋なポリ無水ポリマーかまたはポリ無水物と他の生体融合性ポリマー（例えば、メタクリレート、ポリエステル、ポリサッカライド）の混合物のいずれかを含み得る。このポリマー系は、微粉末化した薬物の粒子サイズを維持することによる表面積の増加に起因して、薬物のより急速な溶解のためのマトリックスとして働く。噴霧乾燥ポリマー製品／噴霧乾燥薬物製品は、次いで経口投薬形態としてカプセルを形成するために適切な薬学的賦形剤と組み込まれる。
【００８４】
（２．溶媒気化）
本方法においてポリマーは、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中に溶解される。この薬物（溶解性であるかまたは微細粒子として分散するかのいずれか）は、溶液に加えられ、そして混合物はポリ（ビニルアルコール）のような表面活性薬剤を含む水溶性溶液に懸濁される。この結果として生じる乳濁液は、ほとんどの有機溶媒が気化され、固体粒子が残るまでかき混ぜられる。いくつかの異なるポリマー濃度（０．０５ｇ／ｍｌ〜０．２０ｇ／ｍｌの範囲の濃度を含む）が用いられ得る。この溶液は薬物が充填され、１％（ｗ／ｗ）ポリ（ビニルアルコール）（Ｓｉｇｍａ）を含む激しくかき混ぜた蒸留水（２００ｍＬ）に懸濁される。かき混ぜてから４時間後、ポリマーから有機溶媒が気化し、そして結果として生じる粒子は水で洗浄されそして凍結乾燥機で一晩乾燥される。異なるサイズ（１〜１０００ミクロン）および形態の粒子が、本方法で得られ得る。本方法は、ポリエステルおよびポリスチレンのような比較的安定なポリマーに有用である。
【００８５】
しかしながら、ポリ無水物のような不安定なポリマーは、水の存在により製造工程の間に分解し得る。これらポリマーのために、完全に無水の有機溶媒中で行われる以下の二つの方法がより有用である。
【００８６】
（３．ホットメルトマイクロカプセル化）
本方法において、ポリマーはまず融解され、そして次いで５０ミクロンより小さくふるいにかけられた色素または薬物の固体粒子またはと混合される。この混合物は、非混和性の溶媒（シリコーンオイルのような）に懸濁され、そして継続的にかき混ぜながらポリマーの融点より５℃上まで加熱される。一度乳濁液が安定化されると、ポリマー粒子が凝固するまで冷却される。この結果生じる粒子は、自由に流れる粉末を与えるために石油エーテルでデカンテーションにより洗浄される。１ミクロン〜１０００ミクロンの間のサイズをもつ粒子は本方法で得られる。本技術で調製されるスフェアの外側表面は、通常滑らかかつ密である。本手順は、ポリエステルおよびポリ無水物からなる粒子を調製するのに用いられる。しかしながら、本方法は、１０００Ｄａと５０，０００Ｄａの間の分子量をもつポリマーに限定される。
【００８７】
（４．溶媒除去）
本技術は、主にポリ無水物のために設計される。本方法において、薬物は塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中の選択されたポリマー溶液に分散されるかまたは溶解される。本混合物は、有機オイル（シリコーンオイルのような）中で撹拌することにより懸濁されて、乳濁液を形成する。溶媒気化とは違い、本方法は、高い融点および異なる分子量をもつポリマーから粒子を作るのに用いられ得る。１ミクロン〜３００ミクロンの間で変動する粒子は、本手順により得られ得る。本技術で作られるスフェアの外部形態は、用いられるポリマーのタイプに大いに依存する。
【００８８】
（５．押出し−スフェロ化（Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ−Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ））
コア粒子は、造粒−押出し−スフェロ化のプロセスにより調製され得る。本プロセスにおいて、微粒子化された薬物は、微結晶性セルロース、結合剤、希釈剤および水と混合され、そして篩を通して湿った塊として押出される。この結果生じるものは押出し篩の開口部に等しい直径、代表的には０．１ｍｍ〜５ｍｍの範囲のサイズの直径をもつ棒である。この棒は、次いで回転ブレードでおおよそ等しい長さの断片に切られ、そしてスフェロナイザーに移される。このスフェロナイザーは、急速に回転する、ざらつきのあるプレートからなり、装置の静止した壁に対して棒の断片を押し進める。スフェロ化の１分〜１０分の間に、棒は剥離により、ゆっくりと球状の形に変形される。結果として生じるスフェロイドのコアは次いで機械から外に出され、そしてトレイ−ドライヤーまたは流動床ドライヤーを用いて２４時間〜４８時間、４０℃〜５０℃で乾燥される。このコアは次いでパン−コーティングデバイスあるいは流動床コーティングデバイスのいずれかを用いて遅延放出ポリマー、腸溶性ポリマーまたは粘膜付着性ポリマーでコートされ得る。
【００８９】
（Ｂ．好ましい制御放出処方物）
好ましい実施形態において、固体経口投薬形態は、錠剤、好ましくは、充填剤または結合剤のような賦形剤を含む中心マトリックス１２にＢＣＳクラスＩＩ薬物を含む３層錠剤１０である（図１）。内部コアは、粘膜付着性ポリマーまたは粘膜付着性ポリマーの混合物１４で２つの側面を囲まれる。必要に応じて、錠剤は腸溶性コーティング１６でコートされる。
【００９０】
別の実施形態において、固体経口投薬形態は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物、賦形剤および溶解促進剤を含み、単一のモノリシック層２１で構成される、縦方向に圧縮された錠剤２０である。錠剤は、粘膜付着性ポリマーの層２２で周囲を密閉されているが、錠剤の上側および下側２３は、薬物放出のために利用可能なままである。１次放出プロフィールおよびより有利に０次放出プロフィールは本錠剤設計で達成することができる。コアマトリックスの組成を変えることにより、薬物の異なる放出速度を作り出すことが可能である。本投薬形態の断面図は図２に示される。
【００９１】
別の実施形態において、固体経口投薬形態は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物、賦形剤および溶解促進剤を含み、単一モノリシック層または多重モノリシック層３１〜３３から構成される、縦方向に圧縮された錠剤３０であり、粘膜付着性ポリマーの層３４で周囲を密閉されているが、錠剤の上側３５Ａおよび下側３５Ｂは、薬物放出のために利用可能なままである。１次放出プロフィールおよびより有利に０次放出プロフィールは本錠剤設計で達成することができる。この錠剤は、コアマトリックスの組成を変えることにより、またはそれぞれの層の構成を変えることにより、薬物の即時放出および／または薬物の遅延放出を提供するように設計され得る。この投薬形態の断面図は図３に示される。
【００９２】
別の実施形態において、固体経口投薬形態は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物、賦形剤および溶解促進剤を含み、２つまたは３つのモノリシック層４１〜４３から構成され、ゆっくりと溶解する受動マトリックス（ｐａｓｓｉｖｅ  ｍａｔｒｉｃｅ）（また本明細書中で「プラグ」と称す）４４〜４６により隔てられる、縦方向に圧縮された錠剤４０である。この錠剤は、完全に吸湿防止ポリマー４７でコートされ、そして次いで、粘膜付着性ポリマーの層４８で周囲を密閉されているが、錠剤の上側４９は、薬物放出のために利用可能なままである。１次放出プロフィールおよびより有利に０次放出プロフィールは本錠剤設計で達成することができる。この錠剤は、薬物層の組成または薬物層の構成を変えることによりまたはプラグの処方またはプラグの構成を変えることにより、２−パルス様式または３−パルス様式において異なる薬物の即時放出または異なる薬物の遅延放出を提供するように設計され得る。この投薬形態の断面図は図４に示される。
【００９３】
別の実施形態において、ＢＣＳクラスＩＩ薬物は、浸透圧送達系から送達される。図５は、（１）ＢＳＣクラスＩＩ薬物、賦形剤および溶解促進剤を含む、浸透圧制御送達をベースにした縦方向に圧縮した錠剤５０の断面を示し、単一のコアマトリックス５１で構成される。この錠剤は、半透膜５２でコートされる。錠剤の片側または両側は、マイクロメートルサイズ開口部５３を作るために、マイクロドリルまたはレーザービームを用いることなどにより穴を開けられ得る。この錠剤は、粘膜付着性ポリマーのマトリックス５４で周囲を密閉されているが錠剤の開口部および上側５５Ａおよび／または下側５５Ｂは、薬物放出のために利用可能なままである。半透膜は、マトリックスへ水を浸透させ、薬物の溶解を導きそして浸透圧を生じさせる。浸透圧の増加は、制御された速度で１つ以上の開口部および膜を通してデバイスの外側に薬物を押し出す。０次放出プロフィールは、この錠剤設計で達成できる。
【００９４】
「プッシュ−プル」設計の浸透圧送達系の断面図は、図６に示される。浸透圧性送達系は、「プッシュ−プル」設計６０であり、微粉末化されたＢＣＳクラスＩＩ薬物および浸透圧性物質６１を含み、半透膜および膨潤性ポリマー６３を越えて水をくみ出し、制御された速度でデバイスの外に薬物を押し出す。腸溶デバイスは粘膜付着性ポリマー６５でコートされるか、またはカプセルのマトリックス内にポリマー６６を含む。この錠剤は開口部６７を含み、ここを通って薬物が送達される。
【００９５】
図７に示されるさらに別の実施形態において、（１）薬物および賦形剤７４、ならびに（２）浸透促進剤および賦形剤７２のあらかじめ圧縮された挿入物を含む縦方向に圧縮された錠剤７０は、粘膜付着性ポリマーのマトリックス内に包埋される。薬物は、錠剤の縁でのみ放出され、そして薬剤放出の動態は、挿入物の幾何学により制御される。０次放出プロフィールおよび１次放出プロフィールは、この錠剤設計で達成でき、そしてそれぞれの挿入物の構成を変えることにより浸透促進剤および薬物について異なる放出速度を有することが可能である。
【００９６】
別の実施形態は、図８に示される。図８において、ＢＣＳクラスＩＩ薬物は、単一マトリックス８１で構成され、１つ以上の円柱状のあらかじめ圧縮された挿入物８２〜８４を包埋し、薬剤および賦形剤、必要に応じて溶解促進剤からなる、縦方向に圧縮された錠剤８０から送達される。この錠剤は、粘膜付着性ポリマーの層８５で周囲を密閉されているが、錠剤の上側および下側８６は、薬物放出のために利用可能なままである。この錠剤は、挿入物の処方または構成を変えることにより継続モードおよび／またはパルスモードで、薬物の異なる制御放出速度または異なる持続放出速度を提供するように設計され得る。
【００９７】
図９に示される実施形態において、固体経口投薬形態は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物および賦形剤、必要に応じて溶解促進剤を含み、２つまたは３つのモノリシック層９１で構成され、１つ以上の短時間（ｆａｓｔ）−溶解受動マトリックス９２で隔てられた、縦方向に圧縮された錠剤９０である。この錠剤は、粘膜付着性ポリマー９３で周囲をコートされ、薬物層は密閉されるが受動マトリックスは密閉されないままである。この錠剤の上側および下側９４は、薬物放出のために利用可能である。この錠剤は、受動マトリックス９２が完全に溶解すると、２つ以上の断片に分割され、溶解のための新しい表面を作り出し、それによって薬物放出速度を上昇させる。
【００９８】
図１０に示されるさらなる実施形態において、従来の錠剤１００は、１つ以上のＢＣＳクラスＩＩ薬物および疎水性賦形剤、ならびに必要に応じて溶解促進剤１０１〜１０３を含む。この錠剤は、まず、１つの疎水性ポリマーの層１０４で全体がコートされ、そして第２に１つの粘膜付着性ポリマーの層１０５で全体がコートされる。必要に応じて、スリット、溝、切れ込みなどを備える１つ以上の排出通路１０６が、片側または２つの対向する側において錠剤の長軸に沿って、各薬物層に作られる。
【００９９】
（ＩＩＩ．ＢＣＳクラスＩＩ処方物の使用）
本明細書に記載される経口投薬処方物は、さまざまな疾患や障害の処置に用いられ得る。これらの処方物は、生体付着性ポリマーを含まない処方物を上回る、改善されたバイオアベイラビリティを有する。この処方物は薬物の小腸組織内への拡散を促進するように設計される。この処方物は、ゆっくりと、瞬時にまたは漸次的（パルス状）様式で薬物を放出するように設計され得る。
【０１００】
本発明は、以下の非限定的実施例を参照して、さらに理解され得る。
【実施例】
【０１０１】
（実施例１．噴霧乾燥により製造されるポリ（アジピン酸無水物）コーティングされた組成物における異なる充填量のイトラコナゾールの放出）
イトラコナゾールバルク粉末およびｐ（ＡＡ）をさまざまな割合で塩化メチレン中に共溶解し、約８％の総固体含量を得た。この溶液を、７００ｌｐｍのガス流速、１０ｍＬ／分の溶液流速、および３０℃のノズル温度を用いてＢｕｃｈｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂ−１９１で噴霧乾燥した。イトラコナゾールの充填量は、、通常１０％ずつの増分で、総乾燥成分重量（ｐ［ＡＡ］＋イトラコナゾール）の１０％（ｗ／ｗ）〜６０％（ｗ／ｗ）の範囲であった。
【０１０２】
処方物から約１％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ１．２に緩衝化された水溶性溶液へのイトラコナゾールの３７℃での放出速度を図１１に示す。放出速度は、イトラコナゾールのパーセント充填量が増加するにつれ、特に約４０％より上ではより緩やかであることが分かった。
【０１０３】
（実施例２．食餌ありの状態および絶食の状態の雌性ビーグル犬における３０％（ｗ／ｗ）イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）投薬形態（ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）対４０％（ｗ／ｗ）イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）投薬形態の血漿レベル）
４つの実験を、３０％イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）処方物および４０％イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）処方物に構成された経口投薬形態を与えられた、繁殖を終えた（ｒｅｔｉｒｅｄ）雌性ビーグル犬を用いて行った。イヌを最低１４時間、一晩絶食し；「食餌あり」の状態のイヌには、用量投与１．５時間前に食物を与え；「絶食」のイヌには、投与後４時間で食餌を戻した。各コホートはｎ＝６のイヌを含んだ。処方物は、１００ｍｇのイトラコナゾールを含み；イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）製剤の総量は、総投薬形態の７０％（ｗ／ｗ）を占めた。残りの３０％は、１：１：１の重炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびデンプンからなった。投与量を００ゲルカプセルに詰め、そして意識のある状態のイヌに投与した。１ｍＬの血液サンプルを、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、４８時間および７２時間で採取し、予めヘパリン処理したチューブに入れ、そしてスピンダウンして血漿を回収した。血漿をＬＣ：ＭＳ：ＭＳでイトラコナゾール含有量について分析した。この結果を図１２に示す。
【０１０４】
図１２に示されるこの結果のＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを、表１に列挙する。
【０１０５】
【表１】
2007526341.tif 000004
結果は（１）３０％イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）処方物での食餌／絶食の違いは、現在商業的に入手可能なイトラコナゾールの形態（すなわち、Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）について文献で報告されるより２〜３倍有意に低く、（２）４０％処方物に比べ３０％処方物の増加した放出速度は、イヌにおいて観察されるインビボの結果に直接相関することを示す。
【０１０６】
（実施例３：ＭＣＣコア上へのイトラコナゾール／ＰＰＡ／ＨＰＭＣ  Ｅ５のトップスプレー薬物層状化（ｌａｙｅｒｉｎｇ）（Ｌｏｔ  ４０７〜０２８））
以下に列挙される組成を含む顆粒を、流動床を用いて調製した。この流動床を、１０ｍＬ／分のポンプスピードおよび２０ｐｓｉの噴霧圧における１００°Ｆの設定乾燥温度で作動させた。乾燥気流を、このプロセスの始めで１秒あたり５０フィート（ｆｐｓ）に設定し、そしてプロセスの終わりまでに７０ｆｐｓまで徐々に上昇させた。実験の全体通じて、出口の温度は７０°Ｆから８２°Ｆへと変動した。
【０１０７】
この顆粒は３３．３％ｗ／ｗ  イトラコナゾール、２１．７％ｗ／ｗ  ｐ（ＡＡ）、１１．７％ｗ／ｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  Ｅ５（ＨＰＭＣ  Ｅ５）および３３．３％ｗ／ｗ  微結晶性セルロースＥｍｏｃｅｌ  ９０Ｍ（ＭＣＣ）を含んだ。
【０１０８】
この結果生じる顆粒を、１００  ＲＰＭのパドルスピードをもつＵＳＰ  ＩＩ溶解浴における放出速度について試験した（ｎ＝２）。質量３１２ｍｇの顆粒サンプルを、ＨＣｌ  ０．１４Ｎ溶解浴に入れた。およそ９８％のイトラコナゾールが、６０分以内に放出された。
【０１０９】
（実施例４：５０ｍｇイトラコナゾールを含む錠剤）
（実施例３に記載されるように）ＭＣＣ上にトップスプレーされた３３．３％（ｗ／ｗ）イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）／ＨＰＭＣ  Ｅ５、１９．７％ｗ／ｗ  ＭＣＣ  Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）１０２（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、２０．０％ｗ／ｗ  ＡｃＤｉＳｏｌおよび０．３％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウムの６０％ｗ／ｗを含む２５０ｍｇ錠剤を形成した。この錠剤を、直径０．２６１８の錠剤ダイおよび＃９１０２８錠剤パンチを用いてＥｎｅｒｐａｃ  Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓで圧迫した。この錠剤を、１００ＲＰＭのパドルスピードでＵＳＰＩＩ溶解浴における放出速度について試験した（ｎ＝６）。
【０１１０】
図１３は、経時的な錠剤の平均放出速度をグラフで示す。この錠剤は、ほぼ線形の放出プロフィールを有した。約１時間後、約３６％のイトラコナゾールが放出された。
【０１１１】
（実施例５：５０ｍｇイトラコナゾールを含む錠剤（Ｌｏｔ  ４０８−０４６））
（実施例３に記載されるように）ＭＣＣ上にトップスプレーされた３３．３％（ｗ／ｗ）イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）／ＨＰＭＣ  Ｅ５、１９．７％ｗ／ｗ  噴霧乾燥乳糖、２０．０％ｗ／ｗ  ＡｃＤｉＳｏｌおよび０．３％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウムの６０％ｗ／ｗを含む２５０ｍｇ錠剤を形成した。錠剤を、実施例４に記載されるように調製した。錠剤をまた、サイズ「０」のゼラチンカプセルに入れた。各カプセルは２錠含んだ。
【０１１２】
この錠剤およびカプセルを、ＵＳＰＩＩ溶解浴中１００ＲＰＭのパドルスピードで試験した（ｎ＝３）。溶解溶媒は、０．７５％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０と一緒にＨＣｌ  ０．１４Ｎを含んだ。
【０１１３】
図１４は、錠剤（黒菱形）およびゼラチンカプセル（黒四角）の経時的な平均放出速度をグラフで示す。溶解溶媒において約１０分後、ゼラチンカプセルは錠剤より速くイトラコナゾールを放出した。１時間後、ゼラチンカプセルはイトラコナゾール約５５％を放出したが、これに対して、錠剤は約３７％を放出した。
【０１１４】
（実施例６：３３％  イトラコナゾール／ＰＡＡ／ＨＰＭＣ  Ｅ５／ＰＥＧ  ６００（Ｌｏｔ  ４０９−０３０でのＭＣＣのウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティング）
顆粒を、流動床／造粒機においてウルスターコーティグ法を用いて調製した。流動床を３０℃の設定乾燥温度および２０ｐｓｉの噴霧圧で作動させた。乾燥気流を、プロセスを始めるためのｆｐｓに設定し、終わりまでに徐々に８０ｆｐｓまで増加させた。ポンプスピードは３５〜４５ｒｐｍであり、出口温度はプロセスの全体を通じて、１６．５℃から２１．３℃へと変化した。
【０１１５】
３３．０％ｗ／ｗ  イトラコナゾール、１９．８％ｗ／ｗ  ポリアジピン酸、１１．６％ｗ／ｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  Ｅ５、１０．０％ｗ／ｗ  ポリエチレングリコール６００および２５．６％ｗ／ｗ  微結晶性セルロースＥｍｏｃｅｌ９０Ｍを含んだ。
【０１１６】
結果として生じる顆粒を、ＵＳＰＩＩ溶解浴中１００ＲＰＭのパドルスピードで放出速度について試験した（ｎ＝６）。２８３ｍｇの質量をもつ顆粒サンプル（１００ｍｇイトラコナゾール）を、ＨＣｌ  ０．１４Ｎを含むか、または０．７５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０と一緒にＨＣｌ  ０．１４Ｎを含む溶解浴に入れた。ＨＣｌ  ０．１４Ｎに入れたサンプルは６０分後、イトラコナゾール約６４％を放出した。０．７５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＨＣｌ  ０．１４Ｎに入れたサンプルは、同じ時間でイトラコナゾール約３２〜３４％のみを放出した。
【０１１７】
（実施例７：１００ｍｇイトラコナゾールを含むゼラチンカプセル（Ｌｏｔ  ４０９−１２３））
顆粒を、トップスプレー流動床を用いて調製した。イトラコナゾール、ＰＡＡおよびＨＰＭＣ  Ｅ５をＭＣＣコア上にトップスプレーした。結果として生じる顆粒は、３３．３％ｗ／ｗ  イトラコナゾール、２１．７％ｗ／ｗ  ポリアジピン酸、１１．７％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  Ｅ５および３３．３％ｗ／ｗ  ＭＣＣ  Ｃｅｌｌｐｈｅｒｅを含んだ。最終の顆粒を２．０％ｗ／ｗＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅでコートした。この顆粒を、次いでサイズ「０」のゼラチンカプセルに入れた。
【０１１８】
このゼラチンカプセル（２８６ｍｇ）を、０．１４Ｎ  ＨＣｌを含むＵＳＰＩＩ溶解浴中１００ＲＰＭのパドルスピードで放出速度について試験した（ｎ＝３）。図１５は、経時的なカプセルの平均放出速度をグラフで示している。１時間後、ゼラチンカプセルは、約４５％のイトラコナゾールを放出した。
【０１１９】
（実施例８：１００ｍｇイトラコナゾールを含むＨＰＭＣカプセル（Ｌｏｔ  ４１０−１５３））
顆粒を、実施例９に記載されるようにして、トップスプレー流動床を用いて調製した。この顆粒を、次いでサイズ「０」のＨＰＭＣカプセルに入れた。
【０１２０】
このゼラチンカプセル（２８６ｍｇ）を、０．１４Ｎ  ＨＣｌを含むＵＳＰＩＩ溶解浴中１００ＲＰＭのパドルスピードで放出速度について試験した（ｎ＝３）。図１６は、経時的なカプセルの平均放出速度をグラフで示している。１時間後、カプセルは、約７８％のイトラコナゾールを放出した。
【０１２１】
（実施例９：健常なヒトボランティアにおける、Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）に対するＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ処方物の単回投与バイオアベイラビリティ試験）
商業的に入手可能なイトラコナゾールの錠剤は、商標名Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）を用いてＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａから市販されている。Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）は、胃溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）トップコートにより重層された、非実質糖上にコーティングされた１００ｍｇのイトラコナゾールを含む。Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）は、用量間で広範なＰＫおよびＡＵＣの違いを有することが公知であり、そしてまた食餌あり−絶食の間でのかなりの変動性を示す。
【０１２２】
試験即時放出処方物（「ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ」として本明細書において称される）は、活性薬学的成分（ＡＰＩ）および用量レベルに関して類似していた。ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲは、噴霧乾燥ｐ（ＡＡ）内に封入された１００ｍｇのイトラコナゾールを含んだ。このイトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）複合体を、次いで微結晶性セルロール（ＭＣＣ）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびクロカルメロースナトリウムのような一般的な錠剤用賦形剤を用いて乾燥造粒し、そして次いで、０．３７５×０．７４５インチの改変した楕円形器具を用いて錠剤に圧縮した。
【０１２３】
【表２】
2007526341.tif 000005
Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）とＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲとの間の主要な違いは、ｐ（ＡＡ）の包含であった。
【０１２４】
以下に記載されるヒトでの研究のために、ｐ（ＡＡ）をマトリックスポリマーとして用い、ｐ（ＡＡ）と一緒に噴霧乾燥することにより薬剤粒子を微粉末した。ｐ（ＡＡ）は、噴霧乾燥製剤内での薬物領域の融合を防ぎ、結果として溶解が可能な薬物の表面領域を増加させる。加えて、ポリマーの分解の間に生じるアジピン酸モノマーは、噴霧乾燥薬物粒子の微小環境下において酸性度を増加させ、イトラコナゾールの溶解を増加させる。薬物の溶解は、ｐＨ４より上ではごくわずかである。
【０１２５】
これら処方物の目的は、食事ありの消化状態および絶食下の消化状態における薬物の吸収の違いを減らすことにあった。この処方物の別の目的は、用量間の変動性を減少させること、および最高血漿レベル（Ｃｍａｘ）を減少させることであった。
【０１２６】
１６のボランティアに食事ありの状態で単回投与した後、ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ処方物をＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）と比較した。錠剤を、朝食完了から２０分後にボランティアに投与した。本研究の結果を、図１７にグラフで示す。図１７は、処置Ａ（ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ）の単回投与後または処置Ｃ（Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセル、Ｊａｎｓｓｅｎ、ＵＳＡ）の単回投与後の、時間に対する平均イトラコナゾール血漿濃度のグラフである。
【０１２７】
本研究において得られるデータの統計解析の結果を、表３に提供する。
【０１２８】
【表３】
2007526341.tif 000006
ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ（ＡＵＣ＝１４４９．６４±６４６．１９ｎｇ／ｍＬ＊ｈ）は、Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）（ＡＵＣ＝１０９７．２８±６７６．５０ｎｇ／ｍＬ＊ｈ）より大きなバイオアベイラビリティを有した。ｌｏｇ変換したデータの試験は、Ｃｍａｘ値で示されるように、最大血漿濃度の変動における有意な減少を示し、そして１２０時間または無限大をとったときの曲線下面積により示されるようにＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）に比較してＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭは有意なバイオアベイラビリティを示した。
【０１２９】
（実施例１０：粘膜付着ポリマー外層を有するバリウム浸漬させた三層錠剤の蛍光透視研究）
三層錠剤を、以下のブレンド３３３ｍｇを、０．３２８７×０．８９３７インチの「００」カプセルダイ（Ｎａｔｏｌｉ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）に連続的に充填することにより調製した：粘膜付着性外層ブレンド、続いて内部コアブレンドそして最終的に粘膜付着性外層ブレンド。この錠剤を、Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ  Ｍａｎｕａｌ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ（ＭＴＣＭ−１）を用いて１秒間２０００ｐｓｉで圧縮した。外層は、ポリ（フマル酸：セバシン酸  ２０：８０）（ｐ［ＦＡ：ＳＡ  ２０：８０］）（また「Ｓｐｈｅｒｏｍｅｒ  ＩＴＭ」として本明細書において称される）または９５％置換効率でブタジエンマレイン酸無水物上にグラフトされるＬ−ＤＯＰＡ（Ｌ−ＤＯＰＡ−ＢＭＡ）（また「Ｓｐｈｅｒｏｍｅｒ  ＩＩＩＴＭ」として本明細書において称される）のいずれか３３３ｍｇを含んだ。内部コアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）４０００ｃｐｓのブレンド２３３ｍｇおよび硫酸バリウム１００ｍｇを含んだ。
【０１３０】
錠剤を、２４時間絶食した雌性ビーグル犬に投与した。錠剤をまた、投与前３０分に食餌を与えた、絶食ビーグル犬（食餌あり）に投薬した。錠剤を、自由にしたイヌにおいて、６時間の経過にわたり蛍光透視で連続的に画像化した。粘膜付着層内にＳｐｈｅｒｏｍｅｒ  ＩＴＭまたはＳｐｈｅｒｏｍｅｒ  ＩＩＩＴＭを含む三層錠剤は、３．５時間まで絶食したイヌの胃に残り、そして６時間を越えて食餌を与えたイヌの胃に存在した。錠剤は食物内容物と混合せず、そして小腸へと通過するまで同じ場所で胃粘膜と接触したままであった。
【０１３１】
（実施例１１：Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）錠、ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ錠およびＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ錠の比較）
「ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ」は、イトラコナゾールの即時放出処方物である。イトラコナゾールは、薬物粒子サイズを減少させるために、ポリ（フマル酸−ｃｏ−セバシン酸）無水物（２０：８０）（また「Ｓｐｈｅｒｏｍｅｒ  Ｉ」として本明細書において称される）を用いて噴霧乾燥し、そしてクロカルメロースナトリウム、ＮＦ、タルクＵＳＰおよびステアリン酸マグネシウムＮＦを含む賦形剤と、８ｑｔ  Ｖ  シェル混合機でブレンドした。ブレンドをスラッギングにより乾燥造粒し、かさ密度を上昇させた。ブレンドをＳｔｏｋｅｓ  Ｂ２  プレスで０．５９０６インチの円形器具で圧縮し、少なくとも３ｋｐの硬さを有するスラッグを生成した。このスラッグを＃３０メッシュ篩に通してスラッグを押し出すことにより一定の大きさにした。粉砕したスラッグを、微結晶性セルロース、クロカルメロースナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。最終ブレンドを、少なくとも８ｋｐの硬さの９００ｍｇ錠剤を生成するためにＳｔｏｋｅｓ  Ｂ２器具を用いて０．３７５×０．７４５インチの改変した楕円形器具で圧縮した。この最終生成物は１００ｍｇのイトラコナゾールを含む９００ｍｇ楕円形錠剤であり、Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）の用量と同じ重量である。この錠剤の組成は、１１％（ｗ／ｗ）イトラコナゾール；１４．８％（ｗ／ｗ）  ポリ（アジピン酸無水物）、１１．１％（ｗ／ｗ）  ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ（Ｅ５）、２％（ｗ／ｗ）  タルク、１９．７％（ｗ／ｗ）  架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＡｃＤｉＳＯＬ）、１％（ｗ／ｗ）  ステアリン酸マグネシウムおよび４０．３％（ｗ／ｗ）  微結晶性セルロース（ＭＣＣ）であった。
【０１３２】
比較として、ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲを三層錠剤として処方する。イトラコナゾールをＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を含むジクロロメタンに溶解し、ＭＣＣコアに噴霧乾燥させるか（ＳＤ）またはＭＣＣコアに薬物層をつくり、薬物放出を制御するために異なる粘度（５ｃｐｓ、５０ｃｐｓ、１００ｃｐｓまたは４０００ｃｐｓ）のＨＰＭＣおよび他の賦形剤（トウモロコシデンプン、乳糖、微結晶性セルロースまたはＭＣＣ）とブレンドした。放出制御をする内部薬物層を、次いでＳｐｈｅｒｏｍｅｒ  Ｉまたはポリ（ブタジエン無水マレイン酸）グラフトＬ−ＤＯＰＡ（本明細書において「Ｓｐｈｅｒｏｍｅｒ  ＩＩＩ」として称する）、および必要に応じて生体付着性層の機構的特性を改善するためにＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯから構成される外部付着層の間に挟む。多数の異なるＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ処方を試験し、詳細を以下の実施例１２〜２０に記載する。
【０１３３】
Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）、ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよびＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲを、実施例１０に記載される「食餌ありの（ｆｅｄ）」ビーグルモデルで試験した。Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）およびＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲをまた、実施例１０に記載される「絶食（ｆａｓｔｅｄ）」ビーグルモデルで試験した。イトラコナゾールの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を異なる時間点で測定し、そして平均値をプロットした。図１８はＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ（１００ｍｇ）およびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）（１００ｍｇ）のＰＫプロフィールを提供する。図１９は、ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよび代表的なＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ処方物のＰＫプロフィールを提供する（ｎ＝６）。血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿濃度時間（Ｔｍａｘ）を算出した。ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲは、２０，０００±２０００  ｎｇ／ｍｌ＊時間−１の範囲のＡＵＣ、１２００±３００  ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、２±１時間のＴｍａｘを有する。この成績は、食餌ありのイヌモデルにおけるＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）の成績と等しく、新しい製品より変動しにくい。
【０１３４】
試験したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ処方物は、速度制御コアの特定の組成に依存して、２０，０００±２０００  ｎｇ／ｍｌ＊時間−１の範囲のＡＵＣ、６００±２００  ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、８〜２０時間のＴｍａｘを有する。ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ処方物の成績は、ＡＵＣに関してＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）と類似している。しかしながら、Ｃｍａｘは５０％低く、これは副作用および薬物の毒性を減少させるという点で重要な利点である。延長したＴｍａｘは、Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）および他の即時放出製剤の１日２回投与（ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ（ｂｉｄ  ｄｏｓｉｎｇ））に比べて、１日１回投与（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ（ｑｄ  ｄｏｓｉｎｇ））を容易にする。
【０１３５】
（実施例１２：１００ｍｇ噴霧乾燥（ＳＤ）イトラコナゾールを含む生体付着性三層錠剤（Ｌｏｔ  ４０６−０６９））
三層錠剤を以下に列挙される処方に従って調製し、そして食餌ありのビーグルモデルで２度試験した（ｎ＝６／試験）。異なる時間でのイトラコナゾール血漿濃度を測定し、そして平均値をグラフにプロットした（図２０Ａおよび図２０Ｂを参照せよ）。この処方物のＡＵＣは、同じモデルにおいて、ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＡＵＣ範囲より優れていた（実施例１１を参照せよ）。
内部コア：（７００ｍｇ）
４６％ｗ／ｗ  ３０％イトラコナゾール／Ｅ１００  ＳＤ
４０％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  ４０００  ｃｐｓ
１３．７％ｗ／ｗ  トウモロコシデンプン  １５００
０．７％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム
外部層：（２００ｍｇ×２）
７５％ｗ／ｗ  Ｓｐｈｅｒｏｍｅｒ  Ｉ
２４％ｗ／ｗ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ
１％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム。
【０１３６】
（実施例１３：１００ｍｇ噴霧乾燥（ＳＤ）イトラコナゾールを含む生体付着性三層錠剤（Ｌｏｔ  ４０６−０８７））
内部コアの４０％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  ４０００  ｃｐｓを、２０％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  ４０００  ｃｐｓおよび２０％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  ５  ｃｐｓで置き換えたことを除き、三層錠剤を、実施例１２の処方と同じ処方に従って調製した。外部コアは、同じ組成を含むが、総量は実施例３より多かった（２５０ｍｇ×２）。これらの錠剤を、食餌ありのビーグルモデルで２回試験した（ｎ＝６／試験）。異なる時点でのイトラコナゾール血漿濃度を測定し、そしてその平均値をグラフにプロットした（図２１Ａおよび２１Ｂを参照せよ）。ＣＲ処方物のＡＵＣは、同じモデルにおけるＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＡＵＣ範囲を上回っていた。この処方物のＡＵＣおよびＣｍａｘは、実施例１２のＡＵＣおよびＣｍａｘと類似した。Ｔｍａｘは、実施例１２のＴｍａｘより長かった。
【０１３７】
（実施例１４：１００ｍｇ噴霧乾燥イトラコナゾールの非付着性三層錠剤（Ｌｏｔ  ４０６−０８９））
三層錠剤を調製し、そして食餌ありのビーグルモデルにおいて１度試験した（ｎ＝６／試験）。この処方物は、非付着性ポリマーである、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０ｃｐｓでＳｐｈｅｒｏｍｅｒ  Ｉを置換したことを除き、実施例１３で試験したＬｏｔ４０６−０８７と同じである。異なる時点でのイトラコナゾールの血漿濃度を測定し、そして平均値をグラフにプロットした（図２２を参照せよ）。非付着性処方物のＡＵＣは、Ｔｍａｘが非付着性処方物において１６時間および１９時間から８時間に減少したことを除き、付着性のＬｏｔ  ４０６−０８７（実施例４を参照）のＡＵＣに類似しており、付着性処方のＬｏｔ  ４０６−０８７のＣｍａｘ６１５  ｎｇ／ｍｌおよび６９１  ｎｇ／ｍｌ（実施例１３を参照せよ）に比べ、非付着性処方のＣｍａｘは、１０４９  ｎｇ／ｍｌであった。外層に非付着性ポリマーを用いると、インビボでの成績が変化したので、ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲに非常に似た（実施例１１および図１９を参照せよ）。
【０１３８】
（実施例１５：１００ｍｇ噴霧乾燥イトラコナゾールの生体付着性三層錠剤）
三層錠剤を、イトラコナゾールをＭＣＣコアに層状にしたことを除いて、実施例１３の処方に従い調製した（３０％イトラコナゾール／Ｅ１００  ＭＣＣコア）。これらの錠剤を食餌ありのビーグルモデルにおいて１度試験した（ｎ＝６／試験）。異なる時点でのイトラコナゾールの血漿濃度を測定し、そして平均値をグラフにプロットした（図２３を参照せよ）。ＣＲ処方物のＡＵＣは、同じモデルにおけるＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＡＵＣ範囲に類似していた。Ｃｍａｘは、実施例１２および実施例１３（Ｌｏｔ  ４０６−０６９およびＬｏｔ  ４０６−０８７）に似ており、Ｔｍａｘは、１０時間であった。
【０１３９】
（実施例１６：１００ｍｇイトラコナゾールの噴霧乾燥イトラコナゾールの生体付着性三層錠剤（Ｌｏｔ  ４０４−１０９））
三層錠剤を、２つのＨＰＭＣ構成要素の割合を、内部コアが１０％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ４０００ｃｐｓおよび３０％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓを含むように改変したことを除き、実施例１３の処方に従って調製した。これらの錠剤を食餌ありのビーグルモデルにおいて１度試験した（ｎ＝６／試験）。異なる時点でのイトラコナゾール血漿濃度を測定し、そして平均値をグラフにプロットした（図２４を参照せよ）。ＣＲ処方物のＡＵＣは同じモデルにおけるＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＡＵＣ範囲と同じであった。Ｃｍａｘは実施例１２および１３（Ｌｏｔ  ４０６−０６９およびＬｏｔ  ４０６−０８７）に比べわずかに大きく、Ｔｍａｘは８時間であった。
【０１４０】
（実施例１７：ゼラチンカプセル内に１００ｍｇイトラコナゾールの噴霧乾燥イトラコナゾールを含む生体付着性顆粒（Ｌｏｔ  ４０４−０６２））
イトラコナゾールを、４０％ｗ／ｗイトラコナゾールを充填した粒子を生成するためにジクロロメタン溶液に共溶解させた生体付着ポリ［アジピン酸無水物］で噴霧乾燥させた。用いられた噴霧乾燥条件は：入口温度４０℃、流量１０ｍｌ／分、噴霧圧４０ｐｓｉであった。噴霧乾燥粒子をＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓでブレンドし、結合剤として３％  ＨＰＭＣ  Ｅ５を用いて流動床で造粒した。この顆粒を「０００」ゲルカプセルに入れ、そして食餌ありのビーグルモデルで１度試験した（ｎ＝６／試験）。異なる時点でのイトラコナゾール血漿濃度を測定し、平均値をグラフにプロットした（図２５を参照せよ）。この処方物のＡＵＣは、同じモデルにおけるＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＡＵＣ範囲を上回っていた。Ｃｍａｘは実施例１２および１３（Ｌｏｔ  ４０６−０６９およびＬｏｔ  ４０６−０８７）に類似し、Ｔｍａｘは８時間であった。
【０１４１】
（実施例１８：１００ｍｇイトラコナゾールの噴霧乾燥イトラコナゾールの生体付着性三層錠剤（Ｌｏｔ  ４０４−０９６））
三層錠剤を以下に列挙される処方に従って調製し、そして食餌ありのビーグルモデルで１度試験した（ｎ＝６／試験）。異なる時間でのイトラコナゾール血漿濃度を測定し、そして平均値をグラフにプロットした（図２６を参照せよ）。このＣＲ処方物のＡＵＣは、同じモデルにおけるＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＡＵＣ範囲と類似した。Ｃｍａｘは、実施例１２および１３（Ｌｏｔ  ４０６−０６９および４０６−０８７）と類似し、Ｔｍａｘは２９時間であった。
内部コア：（３３３ｍｇ）
１００％ｗ／ｗ  ３０％イトラコナゾール／Ｅ１００  噴霧乾燥
外部層：（３３３ｍｇ×２）
６６％ｗ／ｗ  Ｓｐｈｅｒｏｍｅｒ  ＩＩＩ
３３％ｗ／ｗ  Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（クロスポビドン）
１％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム。
【０１４２】
（実施例１９：１００ｍｇイトラコナゾールの噴霧乾燥イトラコナゾールの生体付着性三層錠剤（Ｌｏｔ  ４０４−１０８））
三層錠剤を、イトラコナゾールをＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００で噴霧乾燥にしたことを除いて、実施例１６の処方に従い調製した（３０％イトラコナゾール／Ｅ１００  ＳＤ）。これらの錠剤を食餌ありのビーグルモデルにおいて１度試験した（ｎ＝６／試験）。異なる時点でのイトラコナゾールの血漿濃度を測定し、そして平均値をグラフにプロットした（図２７を参照せよ）。本処方物のＡＵＣは、同じモデルにおけるＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲおよびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＡＵＣ範囲に類似していた。Ｃｍａｘは、実施例１２および実施例１３に類似しており（Ｌｏｔ  ４０６−０６９およびＬｏｔ  ４０６−０８７）、Ｔｍａｘは、８時間であった。
【０１４３】
（実施例２０：食餌ありのイヌモデルにおける１００ｍｇの噴霧乾燥イトラコナゾールの生体付着性三層錠剤の成績）
上記に列挙される実施例に記載される処方物を含む２２のＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ処方物を、食餌ありのイヌモデルにおいて試験し、そして実施例１６および実施例１８を含む４つを、図２８Ａおよび図２８Ｂに示されるように、Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）に比べＡＵＣおよびＣｍａｘにおいてかなり低い変動性を有するとして同定した。
【０１４４】
図２８Ａおよび図２８Ｂは、実施例１６および実施例１９を含む、４つのＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲとＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）について得られるＡＵＣ値（図２８Ａ）およびＣｍａｘ値（図２８Ｂ）の個々のデータ点の範囲を示しているボックスプロットである。４つの各処方物のＡＵＣ値およびＣｍａｘ値は、Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＡＵＣ値およびＣｍａｘ値より変動が少なかった。
【０１４５】
（実施例２１：Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）４００ｍｇのインビトロ溶解能およびＰＫ成績）
Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）（ＧｌａｚｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（アシクロビル）４００ｍｇ、即時放出（ＩＲ）錠剤を、１００ｒｐｍのＵＳＰ２パドル機器において、ｐＨ１．２、ＳＧＦでの溶解について試験した。１００％の薬物が１０分で放出された。単回４００ｍｇの用量を「食餌ありの」状態のビーグル犬に投与し、そして以下のＰＫプロフィールの結果となった：このデータを図２９Ａ（黒四角）に含め、表４に列挙する。
【０１４６】
【表４】
2007526341.tif 000007
（実施例２２：ＢｉｏＶｉｒＴＭＩ（４００ｍｇ）（Ｌｏｔ  ４０４−０９３）のインビトロ溶解能およびＰＫ成績）
三層錠剤（本明細書においてまた「ＢｉｏＶｉｒＴＭＩ」として称する）を以下の処方を用いて調製した：
内部コア：（５３９ｍｇ）
７４％ｗ／ｗ  アシクロビル
１２．４％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ
６．２％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ
３．１％ｗ／ｗ  グルタミン酸（酸味料）
３．１％ｗ／ｗ  トウモロコシデンプン１５００
０．７％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム
外部コア：（２５０ｍｇ×２）
９９％ｗ／ｗ  ＳｐｈｅｒｏｍｅｒＴＭＩＩＩ
１％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム。  ＢｉｏＶｉｒＴＭＩ（４００ｍｇアシクロビル）錠剤を、１００ｒｐｍのＵＳＰ２パドル機器において、ｐＨ１．２、ＳＧＦでの溶解について試験した。
【０１４７】
【表５】
2007526341.tif 000008
ＳｐｈｅｒｏｍｅｒＴＭＩＩＩを非生体付着性ポリエチレンに置き換えたことを除いて、ＢｉｏＶｉｒＴＭＩと同一であるコントロール処方物を形成した。ＢｉｏＶｉｒＴＭＩの単回用量およびコントロールの単回用量を「食餌ありの」状態のビーグル犬に投与した。この結果生じるこれら処方物のＰＫプロフィールを図２９Ｂで提供する。
【０１４８】
【表６】
2007526341.tif 000009
ＢｉｏＶｉｒＴＭＩのＡＵＣは、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）のＡＵＣと同一であり、Ｃｍａｘは、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）の６２％であり、そしてＴｍａｘは、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）の１．６時間からＢｉｏＶｉｒＴＭＩの３．７時間へとシフトした（図２９Ａおよび図２９Ｂを参照せよ）。非生体付着性の錠剤のＡＵＣは、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）より低く、ＣｍａｘはＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）の６９％であった。
【０１４９】
（実施例２３：ＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩ  ４００ｍｇ（Ｌｏｔ  ４０４−０９３）のインビトロ溶解能およびＰＫ成績）
三層錠剤（本明細書においてまたＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩとして称する）を以下の処方を用いて調製した：
内部コア：（６００ｍｇ）
６７．６％ｗ／ｗ  アシクロビル
１６．９％ｗ／ｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＦＰ
１１．３％ｗ／ｗ  グルタミン酸（酸味料）
２．７％ｗ／ｗ  タルク
０．５％ｗ／ｗ  Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００
１．０％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム
外部コア：（３００ｍｇ×２）
９９％ｗ／ｗ  Ｓｐｈｅｒｏｍｅｒ  ＩＩＩ
１％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム。
【０１５０】
ＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩ  ４００ｍｇの制御放出（ＣＲ）錠を、１００ｒｐｍのＵＳＰ２パドル機器において、ｐＨ１．２、ＳＧＦでの溶解について試験した。このデータを表７に列挙して示す。
【０１５１】
【表７】
2007526341.tif 000010
単回４００ｍｇの用量を、「食餌ありの」状態のビーグル犬に投与し、そしてアシクロビル血漿濃度を異なる時間点で測定した。各時間点の平均血漿濃度を、図２９Ａに提供する。
【０１５２】
【表８】
2007526341.tif 000011
ＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩのＡＵＣは１１８．７±２０．１であり、Ｃｍａｘは１３．１±１．８（ｍｇ／ｍＬ）であり、そしてＴｍａｘは５．１±１．０（時間）であった。ＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩのＡＵＣはＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）より高く、ＣｍａｘはＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）の５９％であり、そしてＴｍａｘはＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）の１．６時間からＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩの４．５時間へとシフトした（図２９Ａを参照せよ）。
【０１５３】
（実施例２４：Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）、ＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩおよびＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩ＋即時型処方物のＰＫ成績の比較）
上記の実施例３に記載される組成を有し、３００ｍｇのアシクロビルを含む制御放出（ＣＲ）の三層錠剤を、３０００ｐｓｉで５秒間、直接圧縮することにより生成した。内部コアは４４４ｍｇの重量であり、各外部コアは２２５ｍｇの重量であった。
【０１５４】
アシクロビル１００ｍｇを含む即時放出（ＩＲ）錠剤を以下の組成物で調製し、２０００ｐｓｉで１秒間、直接圧縮した。
ＩＲ錠の組成：
６００ｍｇ
３３％Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）顆粒
２５％噴霧乾燥乳糖
２５％微結晶性セルロース
１６．６％クロカルメロースナトリウム、ＮＦ
０．４％ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ
ＣＲ処方物１錠およびＩＲ処方物１錠を食餌ありのビーグル犬に投薬し、そして血液サンプルを異なる適切な時間間隔で採取した。
【０１５５】
Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）（４００ｍｇアシクロビル）、ＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩ（４００ｍｇアシクロビル）およびＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩ（３００ｍｇアシクロビル）＋即時放出（１００ｍｇアシクロビル）（「ＩＲ＋ＣＲ」）のＰＫプロフィールを図２９Ｃに表す。ＩＲ＋ＣＲ投薬のＡＵＣは、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）の９７．７μｇ／ｍｌ＊時間に比べ１６８．２μｇ／ｍｌ＊時間であり、これはＡＵＣにおいて７２％の改善を示している。ＩＲ＋ＣＲ投薬のＣｍａｘは、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）の２１μｇ／ｍｌに比べ１７．０μｇ／ｍｌであり、ＴｍａｘはＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）の１．５時間に比べ４時間であった。
【０１５６】
当業者においては慣用的な実験法だけを用いれば、本明細書に記載される発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するかまたは確かめることができる。そのような等価物は上記の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】図１は、疎水性の速度制御ポリマーの中心マトリックスにＢＣＳＩＩ薬物を含む３層錠剤の断面図である。この内部コアは粘膜付着性のポリマー層で２側面を囲まれており、必要に応じて腸溶コーティングにより囲まれる。
【図２】図２は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物および賦形剤、必要に応じて溶解促進剤を含む縦方向に圧縮した錠剤の断面図であり、粘膜付着性ポリマーで周囲をコートされる一重モノリシック層で構成される。
【図３】図３は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物および賦形剤、必要に応じて溶解促進剤を含む縦方向に圧縮した錠剤の断面図であり、粘膜付着性ポリマーで周囲をコートされる一重モノリシック層または多重モノリシック層で構成される。
【図４】図４は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物および賦形剤、必要に応じて溶解促進剤を含む縦方向に圧縮した錠剤の断面図であり、二重または三重モノリシック層で構成され、１つ以上のプラグで分離される。この錠剤は必要に応じて吸湿防止ポリマーで全体がコートされ、それから粘膜付着性ポリマーの層で周囲を密閉される。
【図５】図５は、浸透圧性送達系として機能する縦方向に圧縮した錠剤の断面図である。ＢＣＳクラスＩＩ薬物および賦形剤は必要に応じて溶解促進剤を含み、一重コアマトリックスで構成される。
【図６】図６は、プッシュプルの浸透圧性送達系として機能する縦方向に圧縮した錠剤の断面図である。このコアは、薬物の１つの層および制御された速度で薬物を錠剤の外に押し出す膨張するポリマーの別の層を含む。
【図７】図７は、粘膜付着性ポリマーのマトリックスに埋め込まれた、薬物、賦形剤および必要に応じて浸透増強剤のあらかじめ圧縮した挿入物を含む、縦方向に圧縮した錠剤の断面図である。
【図８】図８は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物および賦形剤、必要に応じて溶解促進剤を含む縦方向に圧縮した錠剤の断面図であり、１つ以上の円柱状のあらかじめ圧縮した薬物のリザーバーが埋め込まれる一重マトリックスで構成される。この錠剤は、周囲を粘膜付着性ポリマーでコートされる。
【図９】図９は、ＢＣＳクラスＩＩ薬物および賦形剤、必要に応じて溶解促進剤を含む縦方向に圧縮した錠剤の断面図であり、２重または３重のモノリシック層を構成し、１つ以上の速溶性の受動マトリックス（ｐａｓｓｉｖｅ  ｍａｔｒｉｃｅ）により分離される。この錠剤は、薬物層を密閉するために粘膜付着性のポリマーで周囲をコートされるが、受動マトリックスは非密閉のままである。
【図１０】図１０は、疎水性の速度制御ポリマーの一重層または多重層内にＢＣＳクラスＩＩ薬物を含む三重層の錠剤の断面図である。この錠剤は１つの疎水性ポリマーの内部層および１つの粘膜付着性ポリマーの外部層で全体がコートされる。
【図１１】図１１は、処方物のさまざまなイトラコナゾールの充填量レベルにおける、処方物からのイトラコナゾールの放出速度を時間の関数として示すグラフである。
【図１２】図１２は、食事をした状態および絶食の状態において、２つの薬物充填量レベルでイトラコナゾールの血清レベルを比較するグラフである。
【図１３】図１３は、１００ＲＰＭのパドルスピードでＵＳＰ  ＩＩ溶解浴における、ＭＣＣにトップスプレーされた３３．３％（ｗ／ｗ）イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）／ＨＰＭＣ  Ｅ５、１９．７％ｗ／ｗＭＣＣ、２０．０％ｗ／ｗＡｃＤｉＳｏｌおよび０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムの６０．０％ｗ／ｗを含む２５０ｍｇ錠剤の時間（分）対放出されるイトラコナゾールの平均％のグラフ（ｎ＝６）である。
【図１４】図１４は、１００ＲＰＭのパドルスピードでＵＳＰ  ＩＩ溶解浴に入れたとき（ｎ＝３）、錠剤（黒菱形）およびゼラチンカプセル（黒四角）から放出されるイトラコナゾールの経時的（分）な平均％のグラフである。錠剤は、ＭＣＣにトップスプレーされた３３．３％（ｗ／ｗ）イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）／ＨＰＭＣ  Ｅ５、１９．７％ｗ／ｗ  乾燥噴霧乳糖、２０．０％ｗ／ｗ  ＡｃＤｉＳｏｌおよび０．３％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウムの６０．０％ｗ／ｗを含み；そして各カプセルは２つの錠剤を含んだ。
【図１５】図１５は、１００ＲＰＭのパドルスピードでＵＳＰ  ＩＩ溶解浴に入れたとき（ｎ＝３）、ゼラチンカプセルから放出されるイトラコナゾールの経時的（分）な平均％のグラフである。ゼラチンカプセルは、ＭＣＣにトップスプレーされた３３．３％（ｗ／ｗ）イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）／ＨＰＭＣ  Ｅ５、２１．７％ｗ／ｗ  ポリアジピン酸、１１．７％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  Ｅ５および３３．３％ｗ／ｗＭＣＣ  セルフェアを含む顆粒を含んだ。
【図１６】図１６は、１００ＲＰＭのパドルスピードでＵＳＰ  ＩＩ溶解浴に入れたとき（ｎ＝３）、ＨＰＭＣカプセルから放出されるイトラコナゾールの経時的（分）な平均％のグラフである。ＨＰＭＣカプセルは、ＭＣＣにトップスプレーされた３３．３％（ｗ／ｗ）イトラコナゾール／ｐ（ＡＡ）／ＨＰＭＣ  Ｅ５、２１．７％ｗ／ｗ  ポリアジピン酸、１１．７％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ  Ｅ５および３３．３％ｗ／ｗ  ＭＣＣ  セルフェアを含む顆粒を含んだ。
【図１７】図１７は、処置Ａ（ＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭ、ＵＳＡ）の単回投与または処置Ｃ（Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセル、Ｊａｎｓｓｅｎ、ＵＳＡ）の単回投与後の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度のグラフである。
【図１８】図１８は、食餌ありの状態のイヌおよび絶食状態のイヌに投与したＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）（黒四角は食餌ありの状態、黒丸は絶食状態）およびＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ（白四角は食餌ありの状態、白丸は絶食状態）（ｎ＝６）の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図１９】図１９は、食餌ありの状態のイヌに投与したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＩＲ（黒菱形）およびＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ（黒四角）（ｎ＝６）の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２０Ａ】図２０Ａは、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０６−０６９の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０６−０６９の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２１Ａ】図２１Ａは、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０６−０８７の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０６−０８７の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２２】図２２は、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０６−０８９の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２３】図２３は、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０７−００７の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２４】図２４は、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０４−１０９の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２５】図２５は、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０３−０６２の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２６】図２６は、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０４−０９６の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２７】図２７は、食餌ありのビーグル犬に投薬したＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ  Ｌｏｔ４０４−１０８の時間（ｈｒ）対イトラコナゾールの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２８Ａ】図２８Ａは、４つのＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ処方物対Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＡＵＣ値の比較を示すボックスプロットである。
【図２８Ｂ】図２８Ｂは、４つのＳｐｈｅｒａｚｏｌｅＴＭＣＲ処方物対Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）のＣｍａｘ値の比較を示すボックスプロットである。
【図２９Ａ】図２９Ａは、アシクロビルの経時的（時間）血漿濃度（μｇ／ｍＬ）と、ＢｉｏＶｉｒＴＭＩＩおよびＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）の相当するＡＵＣ値、Ｃｍａｘ値およびＴｍａｘ値との比較を示すグラフである。
【図２９Ｂ】図２９Ｂは、アシクロビルの経時的（時間）血漿濃度（μｇ／ｍＬ）と、ＢｉｏＶｉｒＴＭおよび非付着性コントロールの相当するＡＵＣ値、Ｃｍａｘ値およびＴｍａｘ値との比較を示すグラフである。
【図２９Ｃ】図２９Ｃは、アシクロビルの経時的（時間）血漿濃度（μｇ／ｍＬ）と、ＢｉｏＶｉｒＴＭ、ＢｉｏＶｉｒＴＭ＋ＩＲ処方物およびＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）の相当するＡＵＣ値、Ｃｍａｘ値およびＴｍａｘ値との比較を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【国際調査報告】
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