(57)【要約】【課題】ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の提供。【解決手段】Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｍが本明細書で開示されている、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、またはその製薬的に許容される塩（「ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物」）；ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を含む組成物；ならびに必要とする動物にニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を投与することを含む、動物における疼痛および他の状態を治療または防止するための方法が開示される。【選択図】 なし
2007518718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007518718.tif 000284
の化合物およびその製薬的に許容される塩：
（式中：
Ａｒ1は
【化２】
2007518718.tif 000285
であり；
Ａｒ2は
【化３】
2007518718.tif 000286
であり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ7は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｍは、０〜２の範囲の整数であり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
ｓは、０〜４の範囲の整数である）。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2007518718.tif 000287
またはその製薬的に許容される塩
（式中：
Ａｒ1は
【化５】
2007518718.tif 000288
であり；
Ａｒ2は
【化６】
2007518718.tif 000289
であり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ7は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜７員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｍは、０〜２の範囲の整数であり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
ｓは、０〜４の範囲の整数である）。
【請求項３】
Ｒ4が−Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が−ＣＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化７】
2007518718.tif 000290
であり；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ａｒ2が
【化８】
2007518718.tif 000291
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化９】
2007518718.tif 000292
であり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ｒ3がメチルであり；
Ａｒ2が
【化１０】
2007518718.tif 000293
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化１１】
2007518718.tif 000294
であり；
ｐが０であり；
ｍが０であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ａｒ2が
【化１２】
2007518718.tif 000295
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化１３】
2007518718.tif 000296
であり；
ｐが０であり；
ｍが１であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ｒ3がメチルであり；
Ａｒ2が
【化１４】
2007518718.tif 000297
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化１５】
2007518718.tif 000298
であり；
ｐが０であり；
ｍが０であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ａｒ2が
【化１６】
2007518718.tif 000299
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化１７】
2007518718.tif 000300
であり；
ｐが０であり；
ｍが１であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ｒ3がメチルであり；
Ａｒ2が
【化１８】
2007518718.tif 000301
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化１９】
2007518718.tif 000302
であり；
ｐが０であり；
ｍが０であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ａｒ2が
【化２０】
2007518718.tif 000303
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化２１】
2007518718.tif 000304
であり；
ｐが０であり；
ｍが１であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ｒ3がメチルであり；
Ａｒ2が
【化２２】
2007518718.tif 000305
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化２３】
2007518718.tif 000306
であり；
ｍが０であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ａｒ2が
【化２４】
2007518718.tif 000307
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化２５】
2007518718.tif 000308
であり；
ｍが１であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ｒ3がメチルであり；
Ａｒ2が
【化２６】
2007518718.tif 000309
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
ｒが０である、請求項７〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｒが１であり、Ａｒ2がそのパラ位置で置換される、請求項７〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ8が−ＣＦ3基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ8が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がイソプロピル基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量および製薬的に許容されるビヒクルを含む組成物。
【請求項２４】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量を、これらを必要とする動物に投与することを含む、疼痛を治療する方法。
【請求項２５】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量を、これらを必要とする動物に投与することを含む、尿失禁を治療する方法。
【請求項２６】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量を、これらを必要とする動物に投与することを含む、潰瘍を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量を、これらを必要とする動物に投与することを含む、潰瘍性大腸炎を治療する方法。
【請求項２８】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量を、これらを必要とする動物に投与することを含む、炎症性腸疾患を治療する方法。
【請求項２９】
ＶＲ１を発現できる細胞に請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量を接触させることを含む、細胞中でＶＲ１機能を阻害する方法。
【請求項３０】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量を含有する容器を含むキット。
【請求項３１】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩および製薬的に許容されるビヒクルを混合するステップを含む、組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を含む組成物、および必要とする動物にニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を投与することを含む、状態、たとえば疼痛を治療または防止する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
疼痛は、患者が医療上のアドバイスおよび治療を求める最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性であり得る。急性疼痛は通常、自己限定性であるが、慢性疼痛は３ヶ月またはそれ以上持続して、患者の人格、ライフスタイル、機能上の能力および生活の質全体において著しい変化を引き起こすことがある（K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)）。
【０００３】
その上、慢性疼痛は、侵害性または神経性のどちらかとして分類できる。侵害性疼痛は、組織傷害誘発疼痛および炎症性疼痛、たとえば関節炎に関連する疼痛などを含む。神経性疼痛は、末梢または中枢神経系への損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚処理によって維持される。グループＩ  ｍＧｌｕＲ  (ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５)（M. E. Fundytus,CNS Drugs 15: 29-58 (2001)）およびバニロイドレセプタ（ＶＲ１） (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002) ）における、疼痛処理に対する活性に関する多数の証拠がある。ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５を阻害することは、ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５のどちらかについて選択的である抗体を用いた生体内処置によって示されるように、疼痛を減少させ、ラットの神経性疼痛は低減された（M. E. Fundytus et al., NeuroReport 9: 731-735 (1998)）。ｍＧｌｕＲ１のアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンが、神経性よび炎症性疼痛の両方を緩和することも示されてきた（M. E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M. E. Fundytus et al.,Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73: 401-410 (2002)）。生体内動物モデルにおけるｍＧｌｕＲ５低減疼痛の小型細胞アンタゴニストはたとえばK. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1-9(2000)およびA. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292:115-118 (2000))に開示されている。
【０００４】
侵害性疼痛は、非オピオイド鎮痛薬、たとえばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチラート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセン；またはモルヒネ、ヒドロモルヒネ、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含むオピオイド鎮痛薬を投与することによって伝統的に処理されてきた。同上。上に挙げた処置に加えて、処置が困難である神経性疼痛は、抗てんかん薬（たとえばガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（たとえばケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（帯状疱疹後神経痛用）および三環系抗うつ薬（たとえばフルオキセチン、セルトラリンおよびアミトリプチリン）によっても管理されてきた。
【０００５】
尿失禁（ＵＩ）は、一般に膀胱排尿筋の不安定性によって引き起こされる、制御不能な排尿である。ＵＩは、あらゆる年齢および身体健康レベルの人々に、一般に医療施設および共同体の両方にて影響を及ぼす。生理的膀胱収縮は、大部分は、膀胱平滑筋の節後ムスカリン性レセプタ部位のアセチルコリン誘発性刺激から生じる。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋活動亢進を制御するのに役立つ、膀胱弛緩特性を持つ薬剤の投与を含む。たとえば抗コリン作用薬（たとえばプロパンテリンブロミドおよびグリコピロレート）、および平滑筋弛緩薬の併用（たとえばラセミオキシブチニンおよびジシクロミンまたは抗コリン作用薬との併用）は、ＵＩを治療するために使用されてきた（たとえばA. J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22: 557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med.J. 63: 3 (1983); R. K.Mirakhur et al., Anaesthesia 38 : 1195-1204 (1983)を参照）。しかしながらこれらの薬剤は、無抑制膀胱収縮を持つ患者すべてに有効なわけではない。抗コリン作用薬の投与は、この種の治療の主力となる。
【０００６】
しかしながらＵＩの既存の市販薬治療のいずれも、ＵＩ患者の全クラスで完全な成功を達成しておらず、著しく有害な副作用なしに行われた治療もなかった。たとえば従来の抗ＵＩ薬の抗コリン作用活性に関連する眠気、口渇、便秘、かすみ目、頭痛、頻脈、および心不整脈が頻繁に発生し、患者の適応性に頻繁に悪影響を及ぼす可能性がある。なお多くの患者における望ましくない抗コリン作用性効果の優勢にもかかわらず、抗コリン作用薬は、ＵＩを持つ患者に現在処方されている。The Merck Manual of Medical Information 631-634（R. Berkow ed., 1997）。
【０００７】
１０人当たり約１人が潰瘍を発症する。潰瘍は、「攻撃因子」、たとえば胃酸、ペプシン、およびヘリコバクター・ピロリ感染など、および局所粘膜保護因子、たとえばバイカーボネート、粘液、およびプロスタグランジンの分泌などの、酸−分泌因子間のアンバランスの結果として発症する。
【０００８】
潰瘍の治療は通例、攻撃因子を削減または抑制することを包含する。たとえば制酸剤（たとえばアルミニウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、ナトリウムバイカーボネート、およびカルシウムバイカーボネート）などを使用して胃酸を中和することができる。しかしながら制酸剤は、悪心、頭痛、および虚弱につながるアルカローシスを引き起こす可能性がある。制酸剤は、他の薬剤の血流中への吸収も阻害し、下痢を引き起こすこともある。
【０００９】
Ｈ2アンタゴニスト、たとえばシメチジン、ランチジン、ファモチジン、およびニザチジンも潰瘍を治療するために使用される。Ｈ2アンタゴニストは、胃および十二指腸中のヒスタミンおよび他のＨ2アゴニストに胃酸および消化酵素分泌を減少させることによって、潰瘍治癒を促進する。しかしながらＨ2アンタゴニストは、男性の胸部肥大およびインポテンツ、精神的変化（特に高齢者において）、頭痛、めまい、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こすことがある。
【００１０】
Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅインヒビタ、たとえばオメプラゾールおよびランソプラゾールも、潰瘍の治療に使用される。Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅインヒビタは、酸を分泌するために胃によって使用される酵素の生成を阻害する。Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅインヒビタに関連する副作用は、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、めまい、眠気、皮膚発疹、アミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇を含む。
【００１１】
スクラフレート（Ｓｃｒａｆｌａｔｅ）も潰瘍を治療するために使用される。Ｓｃｒａｆｌａｔｅは、上皮細胞に付着し、治癒を促進するために潰瘍の基部に保護コーティングを形成すると考えられている。しかしながらＳｃｒａｆｌａｔｅは便秘、口渇を引き起こし、他の薬剤の吸収を阻害することがある。
【００１２】
ヘリコバクター・ピロリが潰瘍の根本の原因である場合は、抗生剤が使用される。抗生剤療法はしばしば、ビスマス化合物、たとえばビスマスサブサリチレートおよびコロイド状ビスマスシトレートの投与と組合される。ビスマス化合物は、粘液およびＨＣＯ3-の分泌を向上させ、ペプシン活性を阻害し、そしてＨ．ピロリに対する抗菌剤として作用する。しかしながらビスマス化合物の摂取は、Ｂｉ+3の血漿濃度上昇につながり、他の薬剤の吸収を阻害することがある。
【００１３】
プロスタグランジン類似物質、たとえばミソプロストールは酸の分泌を阻害し、粘液およびバイカーボネートの分泌を刺激して、潰瘍、特に非ステロイド性抗炎症薬を必要とする患者の潰瘍を治療するためにも使用される。しかしながらプロスタグランジン類似物質の有効経口用量は、下痢および腹部疝痛を引き起こすことがある。加えて、一部のプロスタグランジン類似物質は人工妊娠中絶薬である。
【００１４】
無機コルチコイドであるカルベノキソロンも、潰瘍を治療するために使用される。カルベノキソロンは、粘液の組成および量を変化させ、それによって粘膜バリアを向上させる。しかしながらカルベノキソロンは、Ｎａ+および液体保持、高血圧、低カリウム血症、および耐糖能異常を引き起こすことがある。
【００１５】
ムスカリン性コリンアンタゴニスト、たとえばピレンゼピンおよびテレンザピンも、酸分泌を低下させ、潰瘍を治療するために使用できる。ムスカリン性コリンアンタゴニストの副作用はは、口渇、かすみ目、および便秘を含む。The Merck Manual of Medical Information 496-500（R. Berkow ed., 1997）およびGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915（J. Hardman and L. Limbird eds.,9th ed. 1996）。
【００１６】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸が炎症を起こす慢性障害であり、しばしば再発性腹部疝痛および下痢を引き起こす。ＩＢＤの２つの種類は、クローン病および潰瘍性大腸炎である。
【００１７】
クローン病は、局所性腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含むことがあり、腸壁の慢性炎症である。クローン病は、両性で等しく発生し、東欧系のユダヤ人でより一般的である。クローン病の大半の症例は、３０歳前に発症し、大多数は１４〜２４歳で発症する。この病気は通例、腸壁の全厚に影響を及ぼす。一般にこの病気は、小腸最下部（回腸）および大腸に影響を及ぼすが、消化管のどの部分にも発生する可能性がある。
【００１８】
クローン病の初期症状は、慢性下痢、けいれん性腹痛、発熱、食欲喪失、および体重減少である。クローン病に関連する合併症は、腸閉塞の発現、異常接続路（痔瘻）、および膿瘍を含む。大腸癌の危険は、クローン病を持つ人々では上昇する。クローン病はしばしば他の障害たとえば、胆石、栄養素の不十分な吸収、アミロイドーシス、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、強直性脊椎炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎、および原発性硬化性胆管炎に関連付けられる。クローン病には既知の治療法はない。
【００１９】
クローン病に関連する副作用である激しい腹痛および下痢は、抗コリン作用薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和することができる。一般に、薬剤は食事前に経口で摂取される。
【００２０】
幅広い範囲の抗生剤はしばしば、クローン病の症状を治療するために投与される。抗生剤メトロニダゾールは、疾患が大腸に影響を及ぼすか、または肛門周囲に膿瘍および痔瘻を引き起こす場合に、しばしば投与される。しかしながらメトロニダゾールの長期使用は、神経を損なうことがあり、腕および脚にしびれを生じることがある。スルファサラジンおよび化学的に関連する薬剤は、特に大腸において中程度の炎症を抑制することができる。しかしながらこれらの薬剤は、突然の激しい突発にはあまり有効ではない。コルチコステロイド、たとえばプレドニゾンは熱および下痢を減少させ、腹痛および圧痛を軽減する。しかしながら長期のコルチコステロイド療法は常に、深刻な副作用たとえば、高血糖レベル、感染の危険の上昇、骨粗鬆症、水分保持、および皮膚の虚弱などを生じる。アザチオプリンおよびメルカプトプリンなどの薬剤は、免疫系に障害を生じさせることがあり、他の薬剤に反応しない患者ではクローン病にしばしば有効である。しかしながらこれらの薬剤は通例、恩恵を生む前に３〜６ヶ月を必要とし、深刻な副作用たとえばアレルギー、膵炎、および低白血球数を引き起こすことがある。
【００２１】
クローン病が腸を閉塞させる場合、あるいは膿瘍または痔瘻が治癒しない場合、腸の罹患部位を除去するために手術が必要なことがある。しかしながら手術は、疾患を治療せず、腸が再融合した箇所で炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半分で、二回目の手術が必要である。The Merck Manual of Medical Information 528-530（R. Berkow ed., 1997）。
【００２２】
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症および潰瘍を起こす慢性疾患であり、出血性下痢、腹部疝痛、および発熱の症状発現につながる。潰瘍性大腸炎は通例、１５〜３０歳で発症する；しかしながら少数の人々は、５０〜７０歳で最初の発病を経験する。クローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は小腸に影響を及ぼすことはなく、腸の全厚に影響を及ぼさない。疾患は通例、直腸およびＳ状結腸で発症し、最終的に大腸の一部または全体に広がる。潰瘍性大腸炎の原因は未知である。潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御すること、症状を軽減すること、および失われた体液および栄養素を戻すことに向けられる。
【００２３】
潰瘍性大腸炎（ＩＢＳ）は、胃腸管全体の運動性障害であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。ＩＢＳは女性に対して、男性の３倍の影響を及ぼす。
【００２４】
ＩＢＳには、主に２つの種類がある。第一の種類である痙攣性結腸型は、一般に摂食により引き起こされ、通例、定期的な便秘および下痢を疼痛とともに生じる。大便には粘液がしばしば現れる。疼痛は、通例下腹部に、連続する鈍いうずく痛みまたは激しい腹痛の発作として現れることがある。痙攣性結腸型ＩＢＳに罹患している人は、膨満感、ガス、悪心、頭痛、疲労、うつ、不安および集中力欠如も経験することがある。ＩＢＳの第二の種類は通例、無痛性下痢または便秘を生じる。下痢は突然、そして極めて切迫して発症することがある。下痢はしばしば食事の直後に発生し、場合によっては目覚め直後に発生することがある。
【００２５】
ＩＢＳの治療は通例、ＩＢＳ患者の食事の変更を包含する。ＩＢＳ患者は豆類、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることがしばしば推奨される。低脂肪、高繊維の食餌も、一部のＩＢＳ患者の役に立つことがある。定期的な身体活動も、胃腸管の正常な機能を維持するのに役立つ。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は一般に、ＩＢＳの治療には有効でない。抗下痢薬、たとえばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。The Merck Manual of Medical Information 525-526（R. Berkow ed., 1997）。
【００２６】
特定の製剤が依存症を治療するために投与されてきた。Ｍａｙｅｒらへの米国特許第５，５５６，８３８号は、耐性または退薬症状の出現を防止するための、中毒性物質と同時投与された非毒性ＮＭＤＡインヒビタの使用を開示している。Ｒｏｓｅらへの米国特許第５，５７４，０５２号は、物質の薬理的効果を部分的に阻害するための、アンタゴニストとの中毒性物質の同時投与を開示している。Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎらへの米国特許第５，０７５，３４１号は、コカインおよびアヘン剤依存症を治療するための、アヘン剤アゴニスト／アンタゴニストの使用を開示している。Ｄｏｗｎｓらへの米国特許第５，２３２，９３４号は、依存症を治療するための３−フェノキシピリジンの投与を開示している。Ｉｍｐｅｒａｔｏらへの米国特許第５，０３９，６８０号および５，１９８，４５９号は、化学物質依存症を治療するために、セロトニンアンタゴニストを使用することを開示している。Ｎｅｓｔｌｅｒらへの米国特許第５，５５６，８３７号は、常習者の挙動変化に相関する神経の適応変化を阻害または反転させる、ＢＤＮＦまたはＮＴ−４成長因子を注入すること開示している。Ｓａｇａｎへの米国特許第５，７６２，９２５号は、オピオイド不耐性の発生を阻止するために、カプセル化副腎髄質細胞を動物中枢神経系にインプラントすることを開示している。Ｂｅｅｒらへの米国特許第６，２０４，２８４号は、薬剤依存症から生じる退薬症候群の防止または緩和での使用のための、および化学薬品依存症の治療のための、ラセミ（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを開示している。
【００２７】
パーキンソン病は治療をしないと、患者が自立できない硬直した無動状態まで進行する。吸引性肺炎および肺塞栓を含む不動の合併症によって、頻繁に死に至る。パーキンソン病の治療に一般に使用される薬剤は、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、アマンタジン、およびトリヘキシルフェニジルヒドロクロライドを含む。しかしながら、パーキンソン病の治療に有用であり、改善された治療特性を持つ薬剤への必要性が残っている。
【００２８】
不安神経症は、不穏、緊張、頻脈、および呼吸困難をしばしば伴う、恐怖、憂慮、または差し迫った危険に対する恐れである。現在、ベンゾジアゼピンは全般的な不安障害に最も一般的に使用されている抗不安薬である。しかしながらベンゾジアゼピンは、特に高齢者において認知および高度運動機能の障害を生じる危険を有し、このことは混乱、ｄｅｌｅｒｉｕｍ、および骨折を伴う転倒を引き起こすことがある。不安神経症の治療には、鎮静剤も一般に処方される。アザピロンたとえばブスピロンも、中程度の不安神経症の治療に使用される。しかしながらアザピロンは、パニック発作を伴う重篤な不安神経症を治療するにはあまり有用ではない。
【００２９】
てんかんは、再発性発作を有する傾向によって特徴付けられる障害である。発作およびてんかんを治療するための薬剤の例は、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリグニン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートを含む。しかしながら抗発作薬は、副作用たとえば眠気；活動亢進；幻覚；集中力の欠如；中枢および末梢神経系中毒（たとえば眼振、失調症、複視、および眩暈）；歯肉増殖症；胃腸障害（たとえば悪心、嘔吐、上腹部痛、および食欲不振症）；内分泌効果（たとえば抗利尿ホルモンの抑制、高血糖、糖尿、骨軟化症）；ならびに過敏症（たとえば猩紅熱様発疹、麻疹状発疹、スティーブンス−ジョンソン症候群、全身性紅斑性狼瘡、および肝臓壊死）；ならびに血液反応（たとえば赤血球形成不全、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血、および巨赤芽球性貧血）などを持つことがある。The Merck Manual of Medical Information 345-350（R. Berkow ed., 1997）。
【００３０】
卒中の症状は、影響を受ける脳の部分によって変わる。症状は、腕もしくは脚または体の片側の感覚喪失または異常感覚、腕もしくは脚または体の片側の虚弱または麻痺、視覚または聴覚の部分喪失、複視、めまい、不明瞭な発音、好適な言葉を考え付くことまたはそれを言うことの困難、体の部分の認識不能、異常な運動、膀胱制御の喪失、不均衡、および転倒、および失神を含む。症状は永続することもあり、昏睡または昏迷を伴うこともある。卒中を治療するための薬剤の例は、抗凝血剤（たとえばヘパリン）、血栓を破壊する薬剤（たとえばストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子）、および膨張を低減する薬剤（たとえばマンニトールおよびコルチコステロイド）を含む。The Merck Manual of Medical Information 352-355（R. Berkow ed., 1997）。
【００３１】
掻痒は、掻爬を促進する不快な感覚である。従来、掻痒は、紫外線BまたはPUVAを用いた光療法によって、または治療剤たとえばナルトレキソン、ナルメフェン、ダナゾール、三環系、および抗うつ薬によって治療される。
【００３２】
代謝調節型グルタメートレセプタ５の選択的アンタゴニスト（「ｍＧｌｕＲ５」）は、生体内動物モデルにおいて鎮痛作用を及ぼすことが示されている（K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000)およびA. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292 (2): 115-118 (2000)）。
【００３３】
ｍＧｌｕＲ５レセプタの選択的アンタゴニストは、生体内動物モデルにおいて抗不安および抗うつ作用を及ぼすことも示されている（E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132 (7): 1423-1430 (2001) およびP. J. M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22 (7): 331-37 (2001)）。
【００３４】
ｍＧｌｕＲ５レセプタの選択的アンタゴニストは、生体内で抗パーキンソン活性を及ぼすことも示されている（K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41 (4):413-20 (2001)およびP. J. M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22 (7) : 331-37 (2001)）。
【００３５】
ｍＧｌｕＲ５レセプタの選択的アンタゴニストは、生体内で抗依存性活性を及ぼすことも示されている（C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4 (9): 873-74 (2001)）。
【００３６】
しかしながら、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を治療または防止するために有用な新薬のための当分野における明確な必要性が残存する。
【００３７】
本出願の２節における参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願に対する先行技術であることの容認として解釈すべきではない。
【発明の開示】
【００３８】
３．発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【化２７】
2007518718.tif 000003
の化合物およびその製薬的に許容される塩を含み、式中：
Ａｒ1は
【化２８】
2007518718.tif 000004
であり；
Ａｒ2は
【化２９】
2007518718.tif 000005
であり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ7は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｍは、０〜２の範囲の整数であり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
ｓは、０〜４の範囲の整数である。
【００３９】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化３０】
2007518718.tif 000006
の化合物およびその製薬的に許容される塩を含み、式中：
Ａｒ1は
【化３１】
2007518718.tif 000007
であり；
Ａｒ2は
【化３２】
2007518718.tif 000008
であり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（Ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ7は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｍは、０〜２の範囲の整数であり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
ｓは、０〜４の範囲の整数である。
【００４０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその製薬的に許容される塩（「ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物」）は、動物における疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病（それぞれ「状態」である）を治療または防止するために有用である。
【００４１】
本発明は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量および製薬的に許容されるビヒクルを含む組成物にも関する。組成物は、動物における状態を治療または防止するのに有用である。
【００４２】
本発明はさらに、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を、これらを必要とする動物に投与することを含む、状態を治療する方法に関する。
【００４３】
本発明はさらに、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を、これらを必要とする動物に投与することを含む、状態を防止する方法に関する。
【００４４】
本発明はなおさらに、ＶＲ１を発現できる細胞にニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む、細胞中のバニロイドレセプタ１（「ＶＲ１」）機能を阻害する方法に関する。
【００４５】
本発明はなおさらに、ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞にニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害する方法に関する。
【００４６】
本発明はなおさらに、ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞にニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む、細胞中の代謝調節型グルタメートレセプタ1（「ｍＧｌｕＲ１」）機能を阻害する方法に関する。
【００４７】
本発明はなおさらに、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合することを含む、組成物を調製する方法に関する。
【００４８】
本発明はなおさらに、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を含有する容器を含むキットに関する。
【００４９】
本発明は、本発明の非制限的な実施形態を例示するものである、以下の詳細な説明および具体例を参照することによって、より十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
４．発明の詳細な説明
４．１  式（Ｉ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物
上述したように、本発明は式（Ｉ）
【化３３】
2007518718.tif 000009
のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を含み、式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｍは、式（Ｉ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義した通りである。
【００５１】
１つの態様において、Ａｒ1はピリジル基である。
【００５２】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基である。
【００５３】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基である。
【００５４】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基である。
【００５５】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基である。
【００５６】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【００５７】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【００５８】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【００５９】
別の態様において、Ａｒ2は
【化３４】
2007518718.tif 000010
である。
【００６０】
別の態様において、Ａｒ2は
【化３５】
2007518718.tif 000011
である。
【００６１】
別の態様において、Ａｒ2は
【化３６】
2007518718.tif 000012
である。
【００６２】
別の態様において、Ａｒ2は
【化３７】
2007518718.tif 000013
である。
【００６３】
別の態様において、Ａｒ2は
【化３８】
2007518718.tif 000014
である。
【００６４】
別の態様において、Ａｒ2は
【化３９】
2007518718.tif 000015
である。
【００６５】
別の態様において、Ａｒ2は
【化４０】
2007518718.tif 000016
である。
【００６６】
別の態様において、ｍは０である。
【００６７】
別の態様において、ｍは１である。
【００６８】
別の態様において、ｍは２である。
【００６９】
別の態様において、ｎは０である。
【００７０】
別の態様において、ｎは１である。
【００７１】
別の態様において、ｎは２である。
【００７２】
別の態様において、ｎは３である。
【００７３】
別の態様において、ｐは０である。
【００７４】
別の態様において、ｐは１である。
【００７５】
別の態様において、ｐは２である。
【００７６】
別の態様において、ｒは０である。
【００７７】
別の態様において、ｒは１である。
【００７８】
別の態様において、ｒは２である。
【００７９】
別の態様において、ｒは３である。
【００８０】
別の態様において、ｒは４である。
【００８１】
別の態様において、ｒは５である。
【００８２】
別の態様において、ｑは０である。
【００８３】
別の態様において、ｑは１である。
【００８４】
別の態様において、ｑは２である。
【００８５】
別の態様において、ｑは３である。
【００８６】
別の態様において、ｑは４である。
【００８７】
別の態様において、ｑは５である。
【００８８】
別の態様において、ｑは６である。
【００８９】
別の態様において、ｓは０である。
【００９０】
別の態様において、ｓは１である。
【００９１】
別の態様において、ｓは２である。
【００９２】
別の態様において、ｓは３である。
【００９３】
別の態様において、ｓは４である。
【００９４】
別の態様において、Ｒ1は−Ｈである。
【００９５】
別の態様において、Ｒ1は−ハロである。
【００９６】
別の態様において、Ｒ1は−Ｃｌである。
【００９７】
別の態様において、Ｒ1は−Ｂｒである。
【００９８】
別の態様において、Ｒ1は−Ｉである。
【００９９】
別の態様において、Ｒ1は−Ｆである。
【０１００】
別の態様において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
【０１０１】
別の態様において、Ｒ1は−ＣＮである。
【０１０２】
別の態様において、Ｒ1は−ＮＯ2である。
【０１０３】
別の態様において、Ｒ1は−ＯＨである。
【０１０４】
別の態様において、Ｒ1は−ＯＣＨ3である。
【０１０５】
別の態様において、Ｒ1は−ＮＨ2である。
【０１０６】
別の態様において、Ｒ1は−Ｃ（ハロ）3である。
【０１０７】
別の態様において、Ｒ1は−Ｃ（ハロ）2である。
【０１０８】
別の態様において、Ｒ1は−ＣＨ2（ハロ）である。
【０１０９】
別の態様において、Ｒ1は−ＣＦ3である。
【０１１０】
別の態様において、ｎまたはｐは１であり、Ｒ2は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2である。
【０１１１】
別の態様において、ｎまたはｐは１であり、Ｒ1は、それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環である。
【０１１２】
別の態様において、ｎまたはｐは１であり、Ｒ2は、それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールである。
【０１１３】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2である；
【０１１４】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は、それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環である。
【０１１５】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は、それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールである。
【０１１６】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである。
【０１１７】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置にある。
【０１１８】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置にある。
【０１１９】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０１２０】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置にある。
【０１２１】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置にある。
【０１２２】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロである。
【０１２３】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−Ｃｌである。
【０１２４】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−Ｂｒである。
【０１２５】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−Ｉである。
【０１２６】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−Ｆである。
【０１２７】
別の態様において、Ｒ4は−Ｈである。
【０１２８】
別の態様において、Ｒ4は−ＣＮである。
【０１２９】
別の態様において、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０１３０】
別の態様において、Ｒ4はまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）である。
【０１３１】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基であり、ｓは１である。
【０１３２】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基であり、ｓは１である。
【０１３３】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基であり、ｓは１である。
【０１３４】
別の態様において、Ａｒ2は
【化４１】
2007518718.tif 000017
であり、ｓは１である。
【０１３５】
別の態様において、Ａｒ2は
【化４２】
2007518718.tif 000018
であり、ｓは１である。
【０１３６】
別の態様において、Ａｒ2は
【化４３】
2007518718.tif 000019
であり、ｒは１である。
【０１３７】
別の態様において、Ａｒ2は
【化４４】
2007518718.tif 000020
であり、ｑは１である。
【０１３８】
別の態様において、Ａｒ2は
【化４５】
2007518718.tif 000021
であり、ｒは１である。
【０１３９】
別の態様において、Ａｒ2は
【化４６】
2007518718.tif 000022
であり、ｒは１である。
【０１４０】
別の態様において、Ａｒ2は
【化４７】
2007518718.tif 000023
であり、ｒは１である。
【０１４１】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０１４２】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０１４３】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０１４４】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化４８】
2007518718.tif 000024
である。
【０１４５】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化４９】
2007518718.tif 000025
である。
【０１４６】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化５０】
2007518718.tif 000026
である。
【０１４７】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化５１】
2007518718.tif 000027
である。
【０１４８】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化５２】
2007518718.tif 000028
である。
【０１４９】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化５３】
2007518718.tif 000029
である。
【０１５０】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化５４】
2007518718.tif 000030
である。
【０１５１】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍが０であり、Ａｒ2は
【化５５】
2007518718.tif 000031
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、イソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０１５２】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化５６】
2007518718.tif 000032
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０１５３】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化５７】
2007518718.tif 000033
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロは−Ｆであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０１５４】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０１５５】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０１５６】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０１５７】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化５８】
2007518718.tif 000034
である。
【０１５８】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化５９】
2007518718.tif 000035
である。
【０１５９】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６０】
2007518718.tif 000036
である。
【０１６０】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６１】
2007518718.tif 000037
である。
【０１６１】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６２】
2007518718.tif 000038
である。
【０１６２】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６３】
2007518718.tif 000039
である。
【０１６３】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６４】
2007518718.tif 000040
である。
【０１６４】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６５】
2007518718.tif 000041
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０１６５】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６６】
2007518718.tif 000042
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０１６６】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６７】
2007518718.tif 000043
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロは−Ｆであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０１６７】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０１６８】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０１６９】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０１７０】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６８】
2007518718.tif 000044
である。
【０１７１】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化６９】
2007518718.tif 000045
である。
【０１７２】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７０】
2007518718.tif 000046
である。
【０１７３】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７１】
2007518718.tif 000047
である。
【０１７４】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７２】
2007518718.tif 000048
である。
【０１７５】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７３】
2007518718.tif 000049
である。
【０１７６】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７４】
2007518718.tif 000050
である。
【０１７７】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７５】
2007518718.tif 000051
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０１７８】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７６】
2007518718.tif 000052
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０１７９】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７７】
2007518718.tif 000053
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロは−Ｆであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０１８０】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０１８１】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０１８２】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０１８３】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７８】
2007518718.tif 000054
である。
【０１８４】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化７９】
2007518718.tif 000055
である。
【０１８５】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８０】
2007518718.tif 000056
である。
【０１８６】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８１】
2007518718.tif 000057
である。
【０１８７】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８２】
2007518718.tif 000058
である。
【０１８８】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８３】
2007518718.tif 000059
である。
【０１８９】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８４】
2007518718.tif 000060
である。
【０１９０】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８５】
2007518718.tif 000061
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０１９１】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８６】
2007518718.tif 000062
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０１９２】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８７】
2007518718.tif 000063
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロは−Ｆであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０１９３】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０１９４】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０１９５】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０１９６】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８８】
2007518718.tif 000064
である。
【０１９７】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化８９】
2007518718.tif 000065
である。
【０１９８】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化９０】
2007518718.tif 000066
である。
【０１９９】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化９１】
2007518718.tif 000067
である。
【０２００】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化９２】
2007518718.tif 000068
である。
【０２０１】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化９３】
2007518718.tif 000069
である。
【０２０２】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化９４】
2007518718.tif 000070
である。
【０２０３】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化９５】
2007518718.tif 000071
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２０４】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化９６】
2007518718.tif 000072
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０２０５】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化９７】
2007518718.tif 000073
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロはＢｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロは−Ｆであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２０６】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０２０７】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０２０８】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０２０９】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化９８】
2007518718.tif 000074
である。
【０２１０】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化９９】
2007518718.tif 000075
である。
【０２１１】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１００】
2007518718.tif 000076
である。
【０２１２】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１０１】
2007518718.tif 000077
である。
【０２１３】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１０２】
2007518718.tif 000078
である。
【０２１４】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１０３】
2007518718.tif 000079
である。
【０２１５】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１０４】
2007518718.tif 000080
である。
【０２１６】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１０５】
2007518718.tif 000081
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２１７】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１０６】
2007518718.tif 000082
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０２１８】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１０７】
2007518718.tif 000083
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロは−Ｆであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２１９】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０２２０】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０２２１】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０２２２】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１０８】
2007518718.tif 000084
である。
【０２２３】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１０９】
2007518718.tif 000085
である。
【０２２４】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１０】
2007518718.tif 000086
である。
【０２２５】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は、−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１１】
2007518718.tif 000087
である。
【０２２６】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１２】
2007518718.tif 000088
である。
【０２２７】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１３】
2007518718.tif 000089
である。
【０２２８】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１４】
2007518718.tif 000090
である。
【０２２９】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１５】
2007518718.tif 000091
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２３０】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１６】
2007518718.tif 000092
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０２３１】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１７】
2007518718.tif 000093
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロは−Ｆであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２３２】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０２３３】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０２３４】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０２３５】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１８】
2007518718.tif 000094
である。
【０２３６】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１１９】
2007518718.tif 000095
である。
【０２３７】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２０】
2007518718.tif 000096
である。
【０２３８】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２１】
2007518718.tif 000097
である。
【０２３９】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２２】
2007518718.tif 000098
である。
【０２４０】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２３】
2007518718.tif 000099
である。
【０２４１】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２４】
2007518718.tif 000100
である。
【０２４２】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２５】
2007518718.tif 000101
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２４３】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２６】
2007518718.tif 000102
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０２４４】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２７】
2007518718.tif 000103
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロは−Ｆであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２４５】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０２４６】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０２４７】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０２４８】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２８】
2007518718.tif 000104
である。
【０２４９】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１２９】
2007518718.tif 000105
である。
【０２５０】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３０】
2007518718.tif 000106
である。
【０２５１】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３１】
2007518718.tif 000107
である。
【０２５２】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３２】
2007518718.tif 000108
である。
【０２５３】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３３】
2007518718.tif 000109
である。
【０２５４】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３４】
2007518718.tif 000110
である。
【０２５５】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３５】
2007518718.tif 000111
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２５６】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３６】
2007518718.tif 000112
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０２５７】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３７】
2007518718.tif 000113
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロは−Ｆであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２５８】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０２５９】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０２６０】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０２６１】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３８】
2007518718.tif 000114
である。
【０２６２】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１３９】
2007518718.tif 000115
である。
【０２６３】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１４０】
2007518718.tif 000116
である。
【０２６４】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１４１】
2007518718.tif 000117
である。
【０２６５】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１４２】
2007518718.tif 000118
である。
【０２６６】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１４３】
2007518718.tif 000119
である。
【０２６７】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１４４】
2007518718.tif 000120
である。
【０２６８】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１４５】
2007518718.tif 000121
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２６９】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１４６】
2007518718.tif 000122
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０２７０】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化１４７】
2007518718.tif 000123
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロ−はＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０２７１】
４．２  式（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物
本発明は、式（ＩＩ）
【化１４８】
2007518718.tif 000124
のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物をさらに含み、式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｍは式（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０２７２】
１つの態様において、Ａｒ1はピリジル基である。
【０２７３】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基である。
【０２７４】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基である。
【０２７５】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基である。
【０２７６】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基である。
【０２７７】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０２７８】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０２７９】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０２８０】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１４９】
2007518718.tif 000125
である。
【０２８１】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５０】
2007518718.tif 000126
である。
【０２８２】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５１】
2007518718.tif 000127
である。
【０２８３】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５２】
2007518718.tif 000128
である。
【０２８４】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５３】
2007518718.tif 000129
である。
【０２８５】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５４】
2007518718.tif 000130
である。
【０２８６】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５５】
2007518718.tif 000131
である。
【０２８７】
別の態様において、ｍは０である。
【０２８８】
別の態様において、ｍは１である。
【０２８９】
別の態様において、ｍは２である。
【０２９０】
別の態様において、ｎは０である。
【０２９１】
別の態様において、ｎは１である。
【０２９２】
別の態様において、ｎは２である。
【０２９３】
別の態様において、ｎは３である。
【０２９４】
別の態様において、ｐは０である。
【０２９５】
別の態様において、ｐは１である。
【０２９６】
別の態様において、ｐは２である。
【０２９７】
別の態様において、ｒは０である。
【０２９８】
別の態様において、ｒは１である。
【０２９９】
別の態様において、ｒは２である。
【０３００】
別の態様において、ｒは３である。
【０３０１】
別の態様において、ｒは４である。
【０３０２】
別の態様において、ｒは５である。
【０３０３】
別の態様において、ｑは０である。
【０３０４】
別の態様において、ｑは１である。
【０３０５】
別の態様において、ｑは２である。
【０３０６】
別の態様において、ｑは３である。
【０３０７】
別の態様において、ｑは４である。
【０３０８】
別の態様において、ｑは５である。
【０３０９】
別の態様において、ｑは６である。
【０３１０】
別の態様において、ｓは０である。
【０３１１】
別の態様において、ｓは１である。
【０３１２】
別の態様において、ｓは２である。
【０３１３】
別の態様において、ｓは３である。
【０３１４】
別の態様において、ｓは４である。
【０３１５】
別の態様において、Ｒ1は−Ｈである。
【０３１６】
別の態様において、Ｒ1は−ハロである。
【０３１７】
別の態様において、Ｒ1は−Ｃｌである。
【０３１８】
別の態様において、Ｒ1は−Ｂｒである。
【０３１９】
別の態様において、Ｒ1は−Ｉである。
【０３２０】
別の態様において、Ｒ1は−Ｆである。
【０３２１】
別の態様において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
【０３２２】
別の態様において、Ｒ1は−ＣＮである。
【０３２３】
別の態様において、Ｒ1は−ＮＯ2である。
【０３２４】
別の態様において、Ｒ1は−ＯＨである。
【０３２５】
別の態様において、Ｒ1は−ＯＣＨ3である。
【０３２６】
別の態様において、Ｒ1は−ＮＨ2である。
【０３２７】
別の態様において、Ｒ1は−Ｃ（ハロ）3である。
【０３２８】
別の態様において、Ｒ1は−Ｃ（ハロ）2である。
【０３２９】
別の態様において、Ｒ1は−ＣＨ2（ハロ）である。
【０３３０】
別の態様において、Ｒ1は−ＣＦ3である。
【０３３１】
別の態様において、ｎまたはｐは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2である。
【０３３２】
別の態様において、ｎまたはｐは１であり、Ｒ2は、それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−  （Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環である。
【０３３３】
別の態様において、ｎまたはｐは１であり、Ｒ2は、それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールである。
【０３３４】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2である；
【０３３５】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は、それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環である。
【０３３６】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は、それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールである。
【０３３７】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである。
【０３３８】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置にある。
【０３３９】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置にある。
【０３４０】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０３４１】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置にある。
【０３４２】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置にある。
【０３４３】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロである。
【０３４４】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−Ｃｌである。
【０３４５】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−Ｂｒである。
【０３４６】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−Ｉである。
【０３４７】
別の態様において、ｍは１であり、Ｒ3は−Ｆである。
【０３４８】
別の態様において、Ｒ4は−Ｈである。
【０３４９】
別の態様において、Ｒ4は−ＣＮである。
【０３５０】
別の態様において、Ｒ4は−（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０３５１】
別の態様において、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）である。
【０３５２】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基であり、ｓは１である。
【０３５３】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基であり、ｓは１である。
【０３５４】
別の態様において、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基であり、ｓは１である。
【０３５５】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５６】
2007518718.tif 000132
であり、ｓは１である。
【０３５６】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５７】
2007518718.tif 000133
であり、ｓは１である。
【０３５７】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５８】
2007518718.tif 000134
であり、ｒは１である。
【０３５８】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１５９】
2007518718.tif 000135
であり、ｑは１である。
【０３５９】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１６０】
2007518718.tif 000136
であり、ｒは１である。
【０３６０】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１６１】
2007518718.tif 000137
であり、ｒは１である。
【０３６１】
別の態様において、Ａｒ2は
【化１６２】
2007518718.tif 000138
であり、ｒは１である。
【０３６２】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０３６３】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０３６４】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０３６５】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１６３】
2007518718.tif 000139
である。
【０３６６】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１６４】
2007518718.tif 000140
である。
【０３６７】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１６５】
2007518718.tif 000141
である。
【０３６８】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１６６】
2007518718.tif 000142
である。
【０３６９】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１６７】
2007518718.tif 000143
である。
【０３７０】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１６８】
2007518718.tif 000144
である。
【０３７１】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１６９】
2007518718.tif 000145
である。
【０３７２】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７０】
2007518718.tif 000146
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０３７３】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７１】
2007518718.tif 000147
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０３７４】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７２】
2007518718.tif 000148
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０３７５】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０３７６】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０３７７】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０３７８】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７３】
2007518718.tif 000149
である。
【０３７９】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７４】
2007518718.tif 000150
である。
【０３８０】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７５】
2007518718.tif 000151
である。
【０３８１】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７６】
2007518718.tif 000152
である。
【０３８２】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７７】
2007518718.tif 000153
である。
【０３８３】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７８】
2007518718.tif 000154
である。
【０３８４】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１７９】
2007518718.tif 000155
である。
【０３８５】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８０】
2007518718.tif 000156
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０３８６】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８１】
2007518718.tif 000157
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０３８７】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８２】
2007518718.tif 000158
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０３８８】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０３８９】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０３９０】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０３９１】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８３】
2007518718.tif 000159
である。
【０３９２】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８４】
2007518718.tif 000160
である。
【０３９３】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８５】
2007518718.tif 000161
である。
【０３９４】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８６】
2007518718.tif 000162
である。
【０３９５】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８７】
2007518718.tif 000163
である。
【０３９６】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８８】
2007518718.tif 000164
である。
【０３９７】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１８９】
2007518718.tif 000165
である。
【０３９８】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９０】
2007518718.tif 000166
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０３９９】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９１】
2007518718.tif 000167
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０４００】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９２】
2007518718.tif 000168
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４０１】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０４０２】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０４０３】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０４０４】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９３】
2007518718.tif 000169
である。
【０４０５】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９４】
2007518718.tif 000170
である。
【０４０６】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９５】
2007518718.tif 000171
である。
【０４０７】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９６】
2007518718.tif 000172
である。
【０４０８】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９７】
2007518718.tif 000173
である。
【０４０９】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９８】
2007518718.tif 000174
である。
【０４１０】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化１９９】
2007518718.tif 000175
である。
【０４１１】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２００】
2007518718.tif 000176
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４１２】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２０１】
2007518718.tif 000177
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０４１３】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２０２】
2007518718.tif 000178
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４１４】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０４１５】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０４１６】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０４１７】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２０３】
2007518718.tif 000179
である。
【０４１８】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２０４】
2007518718.tif 000180
である。
【０４１９】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２０５】
2007518718.tif 000181
である。
【０４２０】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2が
【化２０６】
2007518718.tif 000182
である。
【０４２１】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２０７】
2007518718.tif 000183
である。
【０４２２】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２０８】
2007518718.tif 000184
である。
【０４２３】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２０９】
2007518718.tif 000185
である。
【０４２４】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２１０】
2007518718.tif 000186
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４２５】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２１１】
2007518718.tif 000187
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０４２６】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２１２】
2007518718.tif 000188
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４２７】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０４２８】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０４２９】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０４３０】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２１３】
2007518718.tif 000189
である。
【０４３１】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２１４】
2007518718.tif 000190
である。
【０４３２】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２１５】
2007518718.tif 000191
である。
【０４３３】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２１６】
2007518718.tif 000192
である。
【０４３４】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２１７】
2007518718.tif 000193
である。
【０４３５】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２１８】
2007518718.tif 000194
である。
【０４３６】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２１９】
2007518718.tif 000195
である。
【０４３７】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２０】
2007518718.tif 000196
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４３８】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２１】
2007518718.tif 000197
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０４３９】
別の態様において、Ａｒ1はピリジル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２２】
2007518718.tif 000198
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４４０】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０４４１】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０４４２】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０４４３】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２３】
2007518718.tif 000199
である。
【０４４４】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は、−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２４】
2007518718.tif 000200
である。
【０４４５】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２５】
2007518718.tif 000201
である。
【０４４６】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２６】
2007518718.tif 000202
である。
【０４４７】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２７】
2007518718.tif 000203
である。
【０４４８】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２８】
2007518718.tif 000204
である。
【０４４９】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２２９】
2007518718.tif 000205
である。
【０４５０】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３０】
2007518718.tif 000206
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４５１】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３１】
2007518718.tif 000207
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０４５２】
別の態様において、Ａｒ1はピラジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３２】
2007518718.tif 000208
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４５３】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０４５４】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０４５５】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０４５６】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３３】
2007518718.tif 000209
である。
【０４５７】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３４】
2007518718.tif 000210
である。
【０４５８】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３５】
2007518718.tif 000211
である。
【０４５９】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３６】
2007518718.tif 000212
である。
【０４６０】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３７】
2007518718.tif 000213
である。
【０４６１】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は、−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３８】
2007518718.tif 000214
である。
【０４６２】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２３９】
2007518718.tif 000215
である。
【０４６３】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２４０】
2007518718.tif 000216
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４６４】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２４１】
2007518718.tif 000217
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０４６５】
別の態様において、Ａｒ1はピリミジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２４２】
2007518718.tif 000218
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４６６】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０４６７】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０４６８】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０４６９】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２４３】
2007518718.tif 000219
である。
【０４７０】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２４４】
2007518718.tif 000220
である。
【０４７１】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２４５】
2007518718.tif 000221
である。
【０４７２】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は、−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２４６】
2007518718.tif 000222
である。
【０４７３】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２４７】
2007518718.tif 000223
である。
【０４７４】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２４８】
2007518718.tif 000224
である。
【０４７５】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２４９】
2007518718.tif 000225
である。
【０４７６】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２５０】
2007518718.tif 000226
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４７７】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２５１】
2007518718.tif 000227
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０４７８】
別の態様において、Ａｒ1はピリダジニル基であり、ｒは１であり、ｍは０であり、Ａｒ2は
【化２５２】
2007518718.tif 000228
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４７９】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
【０４８０】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
【０４８１】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
【０４８２】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２５３】
2007518718.tif 000229
である。
【０４８３】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２５４】
2007518718.tif 000230
である。
【０４８４】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２５５】
2007518718.tif 000231
である。
【０４８５】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２５６】
2007518718.tif 000232
である。
【０４８６】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は、−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２５７】
2007518718.tif 000233
である。
【０４８７】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は、−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２５８】
2007518718.tif 000234
である。
【０４８８】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２５９】
2007518718.tif 000235
である。
【０４８９】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２６０】
2007518718.tif 000236
であり、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはｔｅｒｔ−ブチル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基である。別の態様において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４９０】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２６１】
2007518718.tif 000237
であり、Ｒ8は−ＣＦ3である。別の態様において、−ＣＦ3はフェニル基のパラ位で置換される。
【０４９１】
別の態様において、Ａｒ1はチアジアゾリル基であり、ｒは１であり、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ａｒ2は
【化２６２】
2007518718.tif 000238
であり、Ｒ8は−ハロである。別の態様において、−ハロはフェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｃｌである。別の態様において、−ハロは−Ｃｌであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｂｒである。別の態様において、−ハロは−Ｂｒであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｉである。別の態様において、−ハロは−Ｉであり、フェニル基のパラ位で置換される。別の態様において、−ハロは−Ｆである。別の態様において、−ハロはＦであり、フェニル基のパラ位で置換される。
【０４９２】
４．３  式（Ｉ）および（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物
特定のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、不斉中心を有し、したがって各種のエナンチオマーおよびジアステレオマー形で存在できる。本発明は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の光学異性体およびステレオアイソマー、ならびにその混合物の使用に、そしてすべての製薬組成物およびそれらを利用または包含する治療の方法に関する。
【０４９３】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、それぞれ相互に対してシスまたはトランスでありうるＲ4基およびＡｒ2−ＮＨ基が結合する二重結合を有する。したがって本発明は、Ｒ4基およびＡｒ2−ＮＨ基が相互に対してシスであるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物、Ｒ4基およびＡｒ2−ＮＨ基が相互に対してトランスであるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物、およびそのすべての混合物を含む。式（Ｉ）および（ＩＩ）は：（i）Ｒ4基およびＡ2−ＮＨ基が相互に対してトランスであるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物、（ii）Ｒ4基およびＡｒ2−ＮＨ基が相互に対してシスであるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物、および（iii）そのすべての混合物を含むものとする。
【０４９４】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物において、各Ｒ3はピペラジン環のいずれの炭素にも結合できる。１つの実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物はＲ3基を１個のみ有し、すなわちｍ＝１、そしてそのＲ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合されている。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物をＲ3基１個のみ有し、そのＲ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合されている。
【０４９５】
別の実施形態において、２個のＲ3基がピペラジン環の１個の炭素原子に結合される。別の実施形態において、１個のＲ3基がピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合され、別のＲ3基が−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合されている。
【０４９６】
別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は２個のＲ3基を有し、すなわちｍ＝２、それぞれピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する別の炭素原子に結合している。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は２個のＲ3基を有し、それぞれ−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する別の炭素原子に結合されている。
【０４９７】
１つの実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有する。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物が１個または２個のＲ3基を有する場合、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有する。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基が結合する炭素原子の少なくとも１個は（Ｒ）配置を有する。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基が結合する炭素原子の少なくとも１個は（Ｓ）配置を有する。
【０４９８】
別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１個またはそれ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ３である。
【０４９９】
別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１個またはそれ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ３である。
【０５００】
別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１個またはそれ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ３である。
【０５０１】
別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１個またはそれ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は１個または２個のＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０５０２】
別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１個またはそれ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０５０３】
別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１個またはそれ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０５０４】
別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１個またはそれ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０５０５】
別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１個またはそれ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＲ3基を１個のみ有し、Ｒ3基は−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＣＮ）（Ｒ4）基または−Ｃ（ＮＨＡｒ2）＝Ｃ（ＮＯ2）（Ｒ4）基に結合した窒素原子に隣接する炭素に結合されており、Ｒ3基が結合した炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０５０６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物中で〜〜〜線によって表される結合は、Ｒ4基およびＡｒ2−ＮＨ−基が相互に対してシスである、相互に対してトランスである、またはシスおよびトランス異性体の混合物であることを意味する。
【０５０７】
４．４  ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の例
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の例を以下の表１〜７に示す。
【０５０８】
たとえば表１〜７それぞれの最初に示した化学構造では、ａは独立して０または１である。ａ＝０である場合、「ａ」位置は−Ｈである。ａ＝１である場合、「ａ」位置（Ｒ8a）の基は−Ｈ以外、すなわちＲ8である。
【０５０９】
表１
【化２６３】
2007518718.tif 000239
およびその製薬的に許容される塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                    Ar1                    R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
A1(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブチル
A2(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソブチル
A3(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -sec-ブチル
A4(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -シクロヘキシル
A5(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブトキシ
A6(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロポキシ
A7(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -CF3
A8(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -OCF3
A9(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -Cl
A10(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -Br
A11(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -I
A12(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-ブチル
A13(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-プロピル
A14(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロピル
A15(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブチル
A16(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソブチル
A17(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -sec-ブチル
A18(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -シクロヘキシル
A19(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブトキシ
A20(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロポキシ
A21(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -CF3
A22(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -OCF3
A23(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Cl
A24(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Br
A25(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -I
A26(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-ブチル
A27(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-プロピル
A28(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロピル
A29(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブチル
A30(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソブチル
A31(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -sec-ブチル
A32(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -シクロヘキシル
A33(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブトキシ
A34(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロポキシ
A35(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -CF3
A36(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -OCF3
A37(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Cl
A38(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Br
A39(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -I
A40(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-ブチル
A41(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-プロピル
A42(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロピル
A43(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブチル
A44(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソブチル
A45(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -sec-ブチル
A46(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -シクロヘキシル
A47(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブトキシ
A48(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロポキシ
A49(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -CF3
A50(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -OCF3
A51(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Cl
A52(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Br
A53(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -I
A54(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-ブチル
A55(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-プロピル
A56(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロピル
A57(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブチル
A58(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソブチル
A59(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -sec-ブチル
A60(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -シクロヘキシル
A61(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブトキシ
A62(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロポキシ
A63(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -CF3
A64(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -OCF3
A65(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Cl
A66(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Br
A67(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -I
A68(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-ブチル
A69(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-プロピル
A70(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロピル
A71(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブチル
A72(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソブチル
A73(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -sec-ブチル
A74(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -シクロヘキシル
A75(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブトキシ
A76(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロポキシ
A77(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -CF3
A78(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -OCF3
A79(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Cl
A80(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Br
A81(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -I
A82(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-ブチル
A83(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-プロピル
A84(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロピル
A85(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブチル
A86(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソブチル
A87(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -sec-ブチル
A88(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -シクロヘキシル
A89(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブトキシ
A90(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロポキシ
A91(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -CF3
A92(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -OCF3
A93(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Cl
A94(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Br
A95(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -I
A96(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-ブチル
A97(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-プロピル
A98(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロピル
A99(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)        -tert-ブチル
A100(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソブチル
A101(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -sec-ブチル
A102(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -シクロヘキシル
A103(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -tert-ブトキシ
A104(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロポキシ
A105(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -CF3
A106(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -OCF3
A107(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Cl
A108(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Br
A109(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -I
A110(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-ブチル
A111(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-プロピル
A112(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロピル
A113(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブチル
A114(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソブチル
A115(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -sec-ブチル
A116(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -シクロヘキシル
A117(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブトキシ
A118(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -イソプロポキシ
A119(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -CF3
A120(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -OCF3
A121(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Cl
A122(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Br
A123(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -I
A124(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-ブチル
A125(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-プロピル
A126(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソプロピル
A127(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブチル
A128(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソブチル
A129(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -sec-ブチル
A130(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -シクロヘキシル
A131(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブトキシ
A132(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロポキシ
A133(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -CF3
A134(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -OCF3
A135(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Cl
A136(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Br
A137(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -I
A138(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-ブチル
A139(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-プロピル
A140(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロピル
A141(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブチル
A142(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソブチル
A143(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -sec-ブチル
A144(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -シクロヘキシル
A145(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブトキシ
A146(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロポキシ
A147(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -CF3
A148(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -OCF3
A149(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Cl
A150(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Br
A151(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -I
A152(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-ブチル
A153(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-プロピル
A154(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロピル
A155(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブチル
A156(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソブチル
A157(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -sec-ブチル
A158(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -シクロヘキシル
A159(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブトキシ
A160(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロポキシ
A161(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -CF3
A162(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -OCF3
A163(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Cl
A164(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Br
A165(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -I
A166(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-ブチル
A167(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-プロピル
A168(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロピル
A169(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブチル
A170(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソブチル
A171(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -sec-ブチル
A172(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -シクロヘキシル
A173(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブトキシ
A174(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロポキシ
A175(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -CF3
A176(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -OCF3
A177(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Cl
A178(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Br
A179(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -I
A180(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-ブチル
A181(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-プロピル
A182(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロピル
A183(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブチル
A184(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソブチル
A185(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -sec-ブチル
A186(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -シクロヘキシル
A187(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブトキシ
A188(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロポキシ
A189(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -CF3
A190(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -OCF3
A191(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Cl
A192(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Br
A193(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -I
A194(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-ブチル
A195(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-プロピル
A196(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロピル
A197(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブチル
A198(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソブチル
A199(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -sec-ブチル
A200(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -シクロヘキシル
A201(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブトキシ
A202(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロポキシ
A203(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -CF3
A204(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -OCF3
A205(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Cl
A206(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Br
A207(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -I
A208(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-ブチル
A209(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-プロピル
A210(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロピル
A211(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブチル
A212(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソブチル
A213(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -sec-ブチル
A214(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -シクロヘキシル
A215(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブトキシ
A216(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロポキシ
A217(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -CF3
A218(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -OCF3
A219(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Cl
A220(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Br
A221(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -I
A222(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-ブチル
A223(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-プロピル
A224(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロピル
A225(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブチル
A226(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソブチル
A227(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -sec-ブチル
A228(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -シクロヘキシル
A229(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブトキシ
A230(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロポキシ
A231(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -CF3
A232(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -OCF3
A233(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Cl
A234(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Br
A235(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -I
A236(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-ブチル
A237(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-プロピル
A238(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロピル
A239(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブチル
A240(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソブチル
A241(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -sec-ブチル
A242(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -シクロヘキシル
A243(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブトキシ
A244(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロポキシ
A245(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -CF3
A246(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -OCF3
A247(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Cl
A248(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Br
A249(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -I
A250(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-ブチル
A251(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-プロピル
A252(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロピル
A253(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブチル
A254(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソブチル
A255(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -sec-ブチル
A256(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -シクロヘキシル
A257(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブトキシ
A258(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロポキシ
A259(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -CF3
A260(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -OCF3
A261(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Cl
A262(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Br
A263(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -I
A264(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-ブチル
A265(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-プロピル
A266(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロピル
A267(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブチル
A268(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソブチル
A269(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -sec-ブチル
A270(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
A271(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
A272(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
A273(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -CF3
A274(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -OCF3
A275(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Cl
A276(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Br
A277(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -I
A278(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-ブチル
A279(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-プロピル
A280(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロピル
A281(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブチル
A282(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソブチル
A283(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -sec-ブチル
A284(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
A285(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
A286(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
A287(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -CF3
A288(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -OCF3
A289(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Cl
A290(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Br
A291(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -I
A292(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-ブチル
A293(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-プロピル
A294(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロピル
A295(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブチル
A296(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソブチル
A297(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -sec-ブチル
A298(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -シクロヘキシル
A299(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブトキシ
A300(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロポキシ
A301(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -CF3
A302(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -OCF3
A303(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Cl
A304(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Br
A305(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -I
A306(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-ブチル
A307(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-プロピル
A308(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「ａ」は、Ｒ3が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がラセミ型であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｒ）配置にあることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｓ）配置にあることを意味する。
【０５１０】
表２
【化２６４】
2007518718.tif 000240
およびその製薬的に許容される塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                    Ar1                    R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
B1(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブチル
B2(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソブチル
B3(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -sec-ブチル
B4(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -シクロヘキシル
B5(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブトキシ
B6(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロポキシ
B7(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -CF3
B8(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -OCF3
B9(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -Cl
B10(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -Br
B11(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -I
B12(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-ブチル
B13(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-プロピル
B14(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロピル
B15(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブチル
B16(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソブチル
B17(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -sec-ブチル
B18(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -シクロヘキシル
B19(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブトキシ
B20(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロポキシ
B21(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -CF3
B22(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -OCF3
B23(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Cl
B24(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Br
B25(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -I
B26(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-ブチル
B27(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-プロピル
B28(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロピル
B29(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブチル
B30(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソブチル
B31(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -sec-ブチル
B32(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -シクロヘキシル
B33(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブトキシ
B34(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロポキシ
B35(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -CF3
B36(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -OCF3
B37(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Cl
B38(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Br
B39(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -I
B40(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-ブチル
B41(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-プロピル
B42(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロピル
B43(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブチル
B44(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソブチル
B45(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -sec-ブチル
B46(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -シクロヘキシル
B47(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブトキシ
B48(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロポキシ
B49(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -CF3
B50(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -OCF3
B51(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Cl
B52(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Br
B53(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -I
B54(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-ブチル
B55(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-プロピル
B56(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロピル
B57(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブチル
B58(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソブチル
B59(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -sec-ブチル
B60(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -シクロヘキシル
B61(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブトキシ
B62(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロポキシ
B63(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -CF3
B64(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -OCF3
B65(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Cl
B66(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Br
B67(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -I
B68(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-ブチル
B69(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-プロピル
B70(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロピル
B71(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブチル
B72(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソブチル
B73(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -sec-ブチル
B74(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -シクロヘキシル
B75(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブトキシ
B76(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロポキシ
B77(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -CF3
B78(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -OCF3
B79(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Cl
B80(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Br
B81(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -I
B82(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-ブチル
B83(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-プロピル
B84(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロピル
B85(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブチル
B86(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソブチル
B87(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -sec-ブチル
B88(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -シクロヘキシル
B89(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブトキシ
B90(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロポキシ
B91(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -CF3
B92(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -OCF3
B93(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Cl
B94(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Br
B95(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -I
B96(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-ブチル
B97(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-プロピル
B98(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロピル
B99(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)        -tert-ブチル
B100(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソブチル
B101(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -sec-ブチル
B102(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -シクロヘキシル
B103(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -tert-ブトキシ
B104(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロポキシ
B105(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -CF3
B106(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -OCF3
B107(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Cl
B108(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Br
B109(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -I
B110(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-ブチル
B111(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-プロピル
B112(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロピル
B113(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブチル
B114(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソブチル
B115(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -sec-ブチル
B116(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -シクロヘキシル
B117(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブトキシ
B118(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -イソプロポキシ
B119(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -CF3
B120(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -OCF3
B121(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Cl
B122(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Br
B123(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -I
B124(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-ブチル
B125(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-プロピル
B126(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソプロピル
B127(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブチル
B128(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソブチル
B129(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -sec-ブチル
B130(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -シクロヘキシル
B131(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブトキシ
B132(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロポキシ
B133(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -CF3
B134(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -OCF3
B135(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Cl
B136(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Br
B137(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -I
B138(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-ブチル
B139(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-プロピル
B140(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロピル
B141(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブチル
B142(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソブチル
B143(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -sec-ブチル
B144(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -シクロヘキシル
B145(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブトキシ
B146(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロポキシ
B147(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -CF3
B148(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -OCF3
B149(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Cl
B150(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Br
B151(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -I
B152(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-ブチル
B153(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-プロピル
B154(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロピル
B155(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブチル
B156(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソブチル
B157(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -sec-ブチル
B158(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -シクロヘキシル
B159(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブトキシ
B160(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロポキシ
B161(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -CF3
B162(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -OCF3
B163(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Cl
B164(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Br
B165(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -I
B166(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-ブチル
B167(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-プロピル
B168(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロピル
B169(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブチル
B170(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソブチル
B171(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -sec-ブチル
B172(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -シクロヘキシル
B173(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブトキシ
B174(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロポキシ
B175(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -CF3
B176(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -OCF3
B177(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Cl
B178(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Br
B179(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -I
B180(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-ブチル
B181(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-プロピル
B182(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロピル
B183(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブチル
B184(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソブチル
B185(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -sec-ブチル
B186(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -シクロヘキシル
B187(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブトキシ
B188(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロポキシ
B189(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -CF3
B190(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -OCF3
B191(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Cl
B192(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Br
B193(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -I
B194(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-ブチル
B195(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-プロピル
B196(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロピル
B197(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブチル
B198(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソブチル
B199(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -sec-ブチル
B200(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -シクロヘキシル
B201(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブトキシ
B202(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロポキシ
B203(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -CF3
B204(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -OCF3
B205(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Cl
B206(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Br
B207(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -I
B208(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-ブチル
B209(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-プロピル
B210(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロピル
B211(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブチル
B212(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソブチル
B213(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -sec-ブチル
B214(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -シクロヘキシル
B215(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブトキシ
B216(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロポキシ
B217(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -CF3
B218(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -OCF3
B219(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Cl
B220(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Br
B221(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -I
B222(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-ブチル
B223(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-プロピル
B224(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロピル
B225(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブチル
B226(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソブチル
B227(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -sec-ブチル
B228(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -シクロヘキシル
B229(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブトキシ
B230(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロポキシ
B231(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -CF3
B232(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -OCF3
B233(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Cl
B234(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Br
B235(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -I
B236(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-ブチル
B237(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-プロピル
B238(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロピル
B239(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブチル
B240(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソブチル
B241(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -sec-ブチル
B242(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -シクロヘキシル
B243(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブトキシ
B244(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロポキシ
B245(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -CF3
B246(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -OCF3
B247(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Cl
B248(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Br
B249(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -I
B250(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-ブチル
B251(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-プロピル
B252(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロピル
B253(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブチル
B254(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソブチル
B255(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -sec-ブチル
B256(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -シクロヘキシル
B257(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブトキシ
B258(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロポキシ
B259(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -CF3
B260(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -OCF3
B261(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Cl
B262(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Br
B263(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -I
B264(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-ブチル
B265(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-プロピル
B266(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロピル
B267(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブチル
B268(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソブチル
B269(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -sec-ブチル
B270(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
B271(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
B272(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
B273(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -CF3
B274(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -OCF3
B275(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Cl
B276(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Br
B277(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -I
B278(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-ブチル
B279(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-プロピル
B280(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロピル
B281(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブチル
B282(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソブチル
B283(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -sec-ブチル
B284(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
B285(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
B286(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
B287(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -CF3
B288(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -OCF3
B289(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Cl
B290(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Br
B291(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -I
B292(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-ブチル
B293(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-プロピル
B294(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロピル
B295(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブチル
B296(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソブチル
B297(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -sec-ブチル
B298(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -シクロヘキシル
B299(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブトキシ
B300(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロポキシ
B301(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -CF3
B302(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -OCF3
B303(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Cl
B304(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Br
B305(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -I
B306(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-ブチル
B307(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-プロピル
B308(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「ａ」は、Ｒ3が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がラセミ型であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｒ）配置にあることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｓ）配置にあることを意味する。
【０５１１】
表３
【化２６５】
2007518718.tif 000241
およびその製薬的に許容される塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                    Ar1                    R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
C1(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブチル
C2(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソブチル
C3(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -sec-ブチル
C4(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -シクロヘキシル
C5(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブトキシ
C6(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロポキシ
C7(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -CF3
C8(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -OCF3
C9(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -Cl
C10(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -Br
C11(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -I
C12(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-ブチル
C13(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-プロピル
C14(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロピル
C15(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブチル
C16(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソブチル
C17(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -sec-ブチル
C18(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -シクロヘキシル
C19(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブトキシ
C20(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロポキシ
C21(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -CF3
C22(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -OCF3
C23(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Cl
C24(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Br
C25(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -I
C26(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-ブチル
C27(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-プロピル
C28(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロピル
C29(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブチル
C30(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソブチル
C31(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -sec-ブチル
C32(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -シクロヘキシル
C33(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブトキシ
C34(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロポキシ
C35(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -CF3
C36(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -OCF3
C37(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Cl
C38(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Br
C39(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -I
C40(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-ブチル
C41(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-プロピル
C42(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロピル
C43(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブチル
C44(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソブチル
C45(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -sec-ブチル
C46(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -シクロヘキシル
C47(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブトキシ
C48(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロポキシ
C49(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -CF3
C50(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -OCF3
C51(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Cl
C52(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Br
C53(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -I
C54(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-ブチル
C55(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-プロピル
C56(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロピル
C57(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブチル
C58(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソブチル
C59(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -sec-ブチル
C60(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -シクロヘキシル
C61(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブトキシ
C62(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロポキシ
C63(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -CF3
C64(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -OCF3
C65(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Cl
C66(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Br
C67(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -I
C68(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-ブチル
C69(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-プロピル
C70(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロピル
C71(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブチル
C72(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソブチル
C73(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -sec-ブチル
C74(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -シクロヘキシル
C75(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブトキシ
C76(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロポキシ
C77(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -CF3
C78(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -OCF3
C79(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Cl
C80(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Br
C81(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -I
C82(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-ブチル
C83(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-プロピル
C84(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロピル
C85(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブチル
C86(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソブチル
C87(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -sec-ブチル
C88(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -シクロヘキシル
C89(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブトキシ
C90(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロポキシ
C91(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -CF3
C92(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -OCF3
C93(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Cl
C94(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Br
C95(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -I
C96(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-ブチル
C97(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-プロピル
C98(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロピル
C99(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)        -tert-ブチル
C100(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソブチル
C101(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -sec-ブチル
C102(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -シクロヘキシル
C103(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -tert-ブトキシ
C104(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロポキシ
C105(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -CF3
C106(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -OCF3
C107(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Cl
C108(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Br
C109(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -I
C110(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-ブチル
C111(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-プロピル
C112(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロピル
C113(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブチル
C114(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソブチル
C115(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -sec-ブチル
C116(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -シクロヘキシル
C117(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブトキシ
C118(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -イソプロポキシ
C119(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -CF3
C120(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -OCF3
C121(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Cl
C122(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Br
C123(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -I
C124(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-ブチル
C125(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-プロピル
C126(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソプロピル
C127(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブチル
C128(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソブチル
C129(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -sec-ブチル
C130(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -シクロヘキシル
C131(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブトキシ
C132(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロポキシ
C133(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -CF3
C134(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -OCF3
C135(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Cl
C136(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Br
C137(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -I
C138(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-ブチル
C139(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-プロピル
C140(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロピル
C141(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブチル
C142(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソブチル
C143(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -sec-ブチル
C144(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -シクロヘキシル
C145(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブトキシ
C146(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロポキシ
C147(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -CF3
C148(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -OCF3
C149(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Cl
C150(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Br
C151(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -I
C152(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-ブチル
C153(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-プロピル
C154(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロピル
C155(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブチル
C156(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソブチル
C157(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -sec-ブチル
C158(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -シクロヘキシル
C159(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブトキシ
C160(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロポキシ
C161(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -CF3
C162(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -OCF3
C163(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Cl
C164(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Br
C165(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -I
C166(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-ブチル
C167(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-プロピル
C168(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロピル
C169(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブチル
C170(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソブチル
C171(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -sec-ブチル
C172(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -シクロヘキシル
C173(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブトキシ
C174(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロポキシ
C175(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -CF3
C176(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -OCF3
C177(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Cl
C178(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Br
C179(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -I
C180(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-ブチル
C181(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-プロピル
C182(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロピル
C183(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブチル
C184(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソブチル
C185(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -sec-ブチル
C186(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -シクロヘキシル
C187(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブトキシ
C188(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロポキシ
C189(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -CF3
C190(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -OCF3
C191(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Cl
C192(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Br
C193(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -I
C194(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-ブチル
C195(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-プロピル
C196(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロピル
C197(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブチル
C198(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソブチル
C199(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -sec-ブチル
C200(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -シクロヘキシル
C201(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブトキシ
C202(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロポキシ
C203(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -CF3
C204(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -OCF3
C205(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Cl
C206(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Br
C207(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -I
C208(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-ブチル
C209(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-プロピル
C210(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロピル
C211(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブチル
C212(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソブチル
C213(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -sec-ブチル
C214(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -シクロヘキシル
C215(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブトキシ
C216(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロポキシ
C217(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -CF3
C218(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -OCF3
C219(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Cl
C220(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Br
C221(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -I
C222(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-ブチル
C223(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-プロピル
C224(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロピル
C225(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブチル
C226(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソブチル
C227(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -sec-ブチル
C228(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -シクロヘキシル
C229(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブトキシ
C230(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロポキシ
C231(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -CF3
C232(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -OCF3
C233(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Cl
C234(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Br
C235(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -I
C236(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-ブチル
C237(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-プロピル
C238(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロピル
C239(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブチル
C240(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソブチル
C241(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -sec-ブチル
C242(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -シクロヘキシル
C243(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブトキシ
C244(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロポキシ
C245(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -CF3
C246(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -OCF3
C247(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Cl
C248(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Br
C249(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -I
C250(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-ブチル
C251(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-プロピル
C252(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロピル
C253(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブチル
C254(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソブチル
C255(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -sec-ブチル
C256(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -シクロヘキシル
C257(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブトキシ
C258(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロポキシ
C259(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -CF3
C260(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -OCF3
C261(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Cl
C262(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Br
C263(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -I
C264(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-ブチル
C265(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-プロピル
C266(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロピル
C267(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブチル
C268(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソブチル
C269(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -sec-ブチル
C270(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
C271(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
C272(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
C273(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -CF3
C274(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -OCF3
C275(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Cl
C276(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Br
C277(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -I
C278(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-ブチル
C279(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-プロピル
C280(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロピル
C281(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブチル
C282(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソブチル
C283(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -sec-ブチル
C284(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
C285(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
C286(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
C287(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -CF3
C288(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -OCF3
C289(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Cl
C290(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Br
C291(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -I
C292(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-ブチル
C293(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-プロピル
C294(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロピル
C295(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブチル
C296(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソブチル
C297(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -sec-ブチル
C298(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -シクロヘキシル
C299(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブトキシ
C300(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロポキシ
C301(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -CF3
C302(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -OCF3
C303(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Cl
C304(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Br
C305(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -I
C306(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-ブチル
C307(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-プロピル
C308(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「ａ」は、Ｒ3が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がラセミ型であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｒ）配置にあることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｓ）配置にあることを意味する。
【０５１２】
表４
【化２６６】
2007518718.tif 000242
およびその製薬的に許容される塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                    Ar1                    R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
D1(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブチル
D2(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソブチル
D3(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -sec-ブチル
D4(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -シクロヘキシル
D5(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブトキシ
D6(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロポキシ
D7(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -CF3
D8(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -OCF3
D9(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -Cl
D10(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -Br
D11(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -I
D12(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-ブチル
D13(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-プロピル
D14(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロピル
D15(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブチル
D16(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソブチル
D17(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -sec-ブチル
D18(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -シクロヘキシル
D19(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブトキシ
D20(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロポキシ
D21(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -CF3
D22(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -OCF3
D23(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Cl
D24(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Br
D25(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -I
D26(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-ブチル
D27(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-プロピル
D28(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロピル
D29(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブチル
D30(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソブチル
D31(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -sec-ブチル
D32(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -シクロヘキシル
D33(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブトキシ
D34(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロポキシ
D35(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -CF3
D36(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -OCF3
D37(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Cl
D38(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Br
D39(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -I
D40(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-ブチル
D41(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-プロピル
D42(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロピル
D43(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブチル
D44(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソブチル
D45(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -sec-ブチル
D46(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -シクロヘキシル
D47(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブトキシ
D48(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロポキシ
D49(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -CF3
D50(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -OCF3
D51(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Cl
D52(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Br
D53(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -I
D54(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-ブチル
D55(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-プロピル
D56(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロピル
D57(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブチル
D58(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソブチル
D59(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -sec-ブチル
D60(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -シクロヘキシル
D61(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブトキシ
D62(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロポキシ
D63(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -CF3
D64(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -OCF3
D65(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Cl
D66(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Br
D67(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -I
D68(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-ブチル
D69(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-プロピル
D70(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロピル
D71(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブチル
D72(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソブチル
D73(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -sec-ブチル
D74(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -シクロヘキシル
D75(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブトキシ
D76(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロポキシ
D77(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -CF3
D78(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -OCF3
D79(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Cl
D80(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Br
D81(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -I
D82(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-ブチル
D83(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-プロピル
D84(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロピル
D85(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブチル
D86(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソブチル
D87(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -sec-ブチル
D88(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -シクロヘキシル
D89(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブトキシ
D90(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロポキシ
D91(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -CF3
D92(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -OCF3
D93(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Cl
D94(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Br
D95(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -I
D96(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-ブチル
D97(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-プロピル
D98(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロピル
D99(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)        -tert-ブチル
D100(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソブチル
D101(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -sec-ブチル
D102(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -シクロヘキシル
D103(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -tert-ブトキシ
D104(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロポキシ
D105(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -CF3
D106(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -OCF3
D107(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Cl
D108(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Br
D109(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -I
D110(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-ブチル
D111(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-プロピル
D112(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロピル
D113(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブチル
D114(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソブチル
D115(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -sec-ブチル
D116(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -シクロヘキシル
D117(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブトキシ
D118(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -イソプロポキシ
D119(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -CF3
D120(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -OCF3
D121(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Cl
D122(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Br
D123(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -I
D124(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-ブチル
D125(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-プロピル
D126(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソプロピル
D127(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブチル
D128(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソブチル
D129(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -sec-ブチル
D130(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -シクロヘキシル
D131(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブトキシ
D132(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロポキシ
D133(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -CF3
D134(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -OCF3
D135(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Cl
D136(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Br
D137(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -I
D138(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-ブチル
D139(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-プロピル
D140(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロピル
D141(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブチル
D142(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソブチル
D143(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -sec-ブチル
D144(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -シクロヘキシル
D145(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブトキシ
D146(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロポキシ
D147(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -CF3
D148(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -OCF3
D149(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Cl
D150(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Br
D151(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -I
D152(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-ブチル
D153(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-プロピル
D154(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロピル
D155(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブチル
D156(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソブチル
D157(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -sec-ブチル
D158(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -シクロヘキシル
D159(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブトキシ
D160(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロポキシ
D161(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -CF3
D162(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -OCF3
D163(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Cl
D164(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Br
D165(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -I
D166(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-ブチル
D167(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-プロピル
D168(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロピル
D169(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブチル
D170(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソブチル
D171(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -sec-ブチル
D172(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -シクロヘキシル
D173(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブトキシ
D174(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロポキシ
D175(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -CF3
D176(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -OCF3
D177(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Cl
D178(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Br
D179(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -I
D180(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-ブチル
D181(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-プロピル
D182(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロピル
D183(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブチル
D184(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソブチル
D185(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -sec-ブチル
D186(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -シクロヘキシル
D187(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブトキシ
D188(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロポキシ
D189(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -CF3
D190(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -OCF3
D191(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Cl
D192(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Br
D193(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -I
D194(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-ブチル
D195(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-プロピル
D196(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロピル
D197(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブチル
D198(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソブチル
D199(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -sec-ブチル
D200(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -シクロヘキシル
D201(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブトキシ
D202(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロポキシ
D203(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -CF3
D204(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -OCF3
D205(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Cl
D206(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Br
D207(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -I
D208(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-ブチル
D209(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-プロピル
D210(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロピル
D211(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブチル
D212(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソブチル
D213(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -sec-ブチル
D214(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -シクロヘキシル
D215(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブトキシ
D216(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロポキシ
D217(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -CF3
D218(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -OCF3
D219(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Cl
D220(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Br
D221(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -I
D222(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-ブチル
D223(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-プロピル
D224(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロピル
D225(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブチル
D226(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソブチル
D227(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -sec-ブチル
D228(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -シクロヘキシル
D229(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブトキシ
D230(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロポキシ
D231(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -CF3
D232(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -OCF3
D233(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Cl
D234(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Br
D235(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -I
D236(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-ブチル
D237(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-プロピル
D238(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロピル
D239(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブチル
D240(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソブチル
D241(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -sec-ブチル
D242(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -シクロヘキシル
D243(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブトキシ
D244(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロポキシ
D245(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -CF3
D246(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -OCF3
D247(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Cl
D248(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Br
D249(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -I
D250(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-ブチル
D251(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-プロピル
D252(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロピル
D253(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブチル
D254(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソブチル
D255(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -sec-ブチル
D256(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -シクロヘキシル
D257(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブトキシ
D258(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロポキシ
D259(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -CF3
D260(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -OCF3
D261(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Cl
D262(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Br
D263(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -I
D264(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-ブチル
D265(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-プロピル
D266(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロピル
D267(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブチル
D268(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソブチル
D269(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -sec-ブチル
D270(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
D271(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
D272(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
D273(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -CF3
D274(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -OCF3
D275(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Cl
D276(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Br
D277(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -I
D278(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-ブチル
D279(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-プロピル
D280(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロピル
D281(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブチル
D282(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソブチル
D283(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -sec-ブチル
D284(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
D285(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
D286(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
D287(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -CF3
D288(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -OCF3
D289(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Cl
D290(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Br
D291(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -I
D292(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-ブチル
D293(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-プロピル
D294(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロピル
D295(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブチル
D296(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソブチル
D297(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -sec-ブチル
D298(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -シクロヘキシル
D299(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブトキシ
D300(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロポキシ
D301(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -CF3
D302(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -OCF3
D303(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Cl
D304(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Br
D305(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -I
D306(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-ブチル
D307(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-プロピル
D308(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「ａ」は、Ｒ3が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がラセミ型であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｒ）配置にあることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｓ）配置にあることを意味する。
【０５１３】
表５
【化２６７】
2007518718.tif 000243
およびその製薬的に許容される塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                    Ar1                    R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
E1(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブチル
E2(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソブチル
E3(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -sec-ブチル
E4(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -シクロヘキシル
E5(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブトキシ
E6(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロポキシ
E7(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -CF3
E8(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -OCF3
E9(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -Cl
E10(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -Br
E11(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -I
E12(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-ブチル
E13(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-プロピル
E14(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロピル
E15(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブチル
E16(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソブチル
E17(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -sec-ブチル
E18(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -シクロヘキシル
E19(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブトキシ
E20(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロポキシ
E21(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -CF3
E22(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -OCF3
E23(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Cl
E24(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Br
E25(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -I
E26(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-ブチル
E27(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-プロピル
E28(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロピル
E29(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブチル
E30(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソブチル
E31(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -sec-ブチル
E32(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -シクロヘキシル
E33(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブトキシ
E34(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロポキシ
E35(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -CF3
E36(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -OCF3
E37(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Cl
E38(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Br
E39(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -I
E40(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-ブチル
E41(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-プロピル
E42(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロピル
E43(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブチル
E44(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソブチル
E45(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -sec-ブチル
E46(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -シクロヘキシル
E47(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブトキシ
E48(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロポキシ
E49(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -CF3
E50(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -OCF3
E51(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Cl
E52(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Br
E53(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -I
E54(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-ブチル
E55(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-プロピル
E56(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロピル
E57(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブチル
E58(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソブチル
E59(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -sec-ブチル
E60(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -シクロヘキシル
E61(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブトキシ
E62(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロポキシ
E63(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -CF3
E64(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -OCF3
E65(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Cl
E66(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Br
E67(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -I
E68(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-ブチル
E69(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-プロピル
E70(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロピル
E71(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブチル
E72(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソブチル
E73(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -sec-ブチル
E74(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -シクロヘキシル
E75(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブトキシ
E76(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロポキシ
E77(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -CF3
E78(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -OCF3
E79(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Cl
E80(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Br
E81(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -I
E82(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-ブチル
E83(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-プロピル
E84(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロピル
E85(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブチル
E86(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソブチル
E87(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -sec-ブチル
E88(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -シクロヘキシル
E89(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブトキシ
E90(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロポキシ
E91(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -CF3
E92(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -OCF3
E93(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Cl
E94(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Br
E95(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -I
E96(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-ブチル
E97(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-プロピル
E98(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロピル
E99(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)        -tert-ブチル
E100(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソブチル
E101(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -sec-ブチル
E102(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -シクロヘキシル
E103(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -tert-ブトキシ
E104(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロポキシ
E105(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -CF3
E106(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -OCF3
E107(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Cl
E108(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Br
E109(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -I
E110(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-ブチル
E111(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-プロピル
E112(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロピル
E113(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブチル
E114(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソブチル
E115(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -sec-ブチル
E116(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -シクロヘキシル
E117(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブトキシ
E118(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -イソプロポキシ
E119(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -CF3
E120(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -OCF3
E121(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Cl
E122(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Br
E123(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -I
E124(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-ブチル
E125(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-プロピル
E126(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソプロピル
E127(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブチル
E128(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソブチル
E129(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -sec-ブチル
E130(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -シクロヘキシル
E131(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブトキシ
E132(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロポキシ
E133(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -CF3
E134(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -OCF3
E135(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Cl
E136(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Br
E137(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -I
E138(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-ブチル
E139(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-プロピル
E140(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロピル
E141(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブチル
E142(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソブチル
E143(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -sec-ブチル
E144(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -シクロヘキシル
E145(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブトキシ
E146(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロポキシ
E147(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -CF3
E148(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -OCF3
E149(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Cl
E150(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Br
E151(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -I
E152(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-ブチル
E153(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-プロピル
E154(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロピル
E155(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブチル
E156(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソブチル
E157(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -sec-ブチル
E158(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -シクロヘキシル
E159(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブトキシ
E160(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロポキシ
E161(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -CF3
E162(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -OCF3
E163(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Cl
E164(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Br
E165(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -I
E166(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-ブチル
E167(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-プロピル
E168(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロピル
E169(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブチル
E170(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソブチル
E171(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -sec-ブチル
E172(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -シクロヘキシル
E173(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブトキシ
E174(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロポキシ
E175(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -CF3
E176(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -OCF3
E177(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Cl
E178(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Br
E179(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -I
E180(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-ブチル
E181(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-プロピル
E182(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロピル
E183(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブチル
E184(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソブチル
E185(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -sec-ブチル
E186(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -シクロヘキシル
E187(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブトキシ
E188(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロポキシ
E189(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -CF3
E190(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -OCF3
E191(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Cl
E192(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Br
E193(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -I
E194(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-ブチル
E195(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-プロピル
E196(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロピル
E197(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブチル
E198(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソブチル
E199(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -sec-ブチル
E200(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -シクロヘキシル
E201(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブトキシ
E202(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロポキシ
E203(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -CF3
E204(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -OCF3
E205(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Cl
E206(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Br
E207(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -I
E208(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-ブチル
E209(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-プロピル
E210(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロピル
E211(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブチル
E212(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソブチル
E213(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -sec-ブチル
E214(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -シクロヘキシル
E215(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブトキシ
E216(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロポキシ
E217(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -CF3
E218(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -OCF3
E219(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Cl
E220(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Br
E221(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -I
E222(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-ブチル
E223(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-プロピル
E224(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロピル
E225(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブチル
E226(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソブチル
E227(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -sec-ブチル
E228(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -シクロヘキシル
E229(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブトキシ
E230(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロポキシ
E231(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -CF3
E232(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -OCF3
E233(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Cl
E234(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Br
E235(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -I
E236(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-ブチル
E237(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-プロピル
E238(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロピル
E239(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブチル
E240(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソブチル
E241(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -sec-ブチル
E242(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -シクロヘキシル
E243(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブトキシ
E244(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロポキシ
E245(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -CF3
E246(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -OCF3
E247(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Cl
E248(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Br
E249(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -I
E250(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-ブチル
E251(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-プロピル
E252(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロピル
E253(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブチル
E254(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソブチル
E255(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -sec-ブチル
E256(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -シクロヘキシル
E257(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブトキシ
E258(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロポキシ
E259(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -CF3
E260(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -OCF3
E261(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Cl
E262(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Br
E263(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -I
E264(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-ブチル
E265(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-プロピル
E266(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロピル
E267(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブチル
E268(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソブチル
E269(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -sec-ブチル
E270(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
E271(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
E272(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
E273(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -CF3
E274(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -OCF3
E275(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Cl
E276(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Br
E277(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -I
E278(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-ブチル
E279(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-プロピル
E280(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロピル
E281(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブチル
E282(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソブチル
E283(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -sec-ブチル
E284(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
E285(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
E286(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
E287(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -CF3
E288(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -OCF3
E289(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Cl
E290(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Br
E291(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -I
E292(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-ブチル
E293(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-プロピル
E294(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロピル
E295(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブチル
E296(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソブチル
E297(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -sec-ブチル
E298(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -シクロヘキシル
E299(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブトキシ
E300(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロポキシ
E301(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -CF3
E302(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -OCF3
E303(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Cl
E304(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Br
E305(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -I
E306(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-ブチル
E307(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-プロピル
E308(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「ａ」は、Ｒ3が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がラセミ型であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｒ）配置にあることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｓ）配置にあることを意味する。
【０５１４】
表６
【化２６８】
2007518718.tif 000244
およびその製薬的に許容される塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                    Ar1                    R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
F1(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブチル
F2(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソブチル
F3(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -sec-ブチル
F4(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -シクロヘキシル
F5(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブトキシ
F6(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロポキシ
F7(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -CF3
F8(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -OCF3
F9(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -Cl
F10(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -Br
F11(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -I
F12(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-ブチル
F13(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-プロピル
F14(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロピル
F15(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブチル
F16(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソブチル
F17(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -sec-ブチル
F18(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -シクロヘキシル
F19(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブトキシ
F20(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロポキシ
F21(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -CF3
F22(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -OCF3
F23(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Cl
F24(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Br
F25(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -I
F26(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-ブチル
F27(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-プロピル
F28(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロピル
F29(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブチル
F30(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソブチル
F31(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -sec-ブチル
F32(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -シクロヘキシル
F33(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブトキシ
F34(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロポキシ
F35(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -CF3
F36(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -OCF3
F37(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Cl
F38(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Br
F39(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -I
F40(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-ブチル
F41(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-プロピル
F42(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロピル
F43(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブチル
F44(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソブチル
F45(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -sec-ブチル
F46(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -シクロヘキシル
F47(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブトキシ
F48(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロポキシ
F49(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -CF3
F50(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -OCF3
F51(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Cl
F52(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Br
F53(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -I
F54(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-ブチル
F55(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-プロピル
F56(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロピル
F57(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブチル
F58(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソブチル
F59(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -sec-ブチル
F60(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -シクロヘキシル
F61(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブトキシ
F62(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロポキシ
F63(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -CF3
F64(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -OCF3
F65(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Cl
F66(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Br
F67(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -I
F68(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-ブチル
F69(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-プロピル
F70(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロピル
F71(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブチル
F72(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソブチル
F73(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -sec-ブチル
F74(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -シクロヘキシル
F75(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブトキシ
F76(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロポキシ
F77(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -CF3
F78(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -OCF3
F79(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Cl
F80(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Br
F81(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -I
F82(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-ブチル
F83(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-プロピル
F84(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロピル
F85(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブチル
F86(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソブチル
F87(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -sec-ブチル
F88(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -シクロヘキシル
F89(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブトキシ
F90(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロポキシ
F91(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -CF3
F92(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -OCF3
F93(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Cl
F94(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Br
F95(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -I
F96(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-ブチル
F97(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-プロピル
F98(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロピル
F99(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)        -tert-ブチル
F100(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソブチル
F101(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -sec-ブチル
F102(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -シクロヘキシル
F103(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -tert-ブトキシ
F104(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロポキシ
F105(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -CF3
F106(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -OCF3
F107(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Cl
F108(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Br
F109(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -I
F110(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-ブチル
F111(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-プロピル
F112(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロピル
F113(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブチル
F114(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソブチル
F115(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -sec-ブチル
F116(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -シクロヘキシル
F117(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブトキシ
F118(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -イソプロポキシ
F119(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -CF3
F120(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -OCF3
F121(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Cl
F122(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Br
F123(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -I
F124(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-ブチル
F125(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-プロピル
F126(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソプロピル
F127(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブチル
F128(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソブチル
F129(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -sec-ブチル
F130(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -シクロヘキシル
F131(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブトキシ
F132(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロポキシ
F133(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -CF3
F134(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -OCF3
F135(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Cl
F136(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Br
F137(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -I
F138(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-ブチル
F139(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-プロピル
F140(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロピル
F141(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブチル
F142(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソブチル
F143(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -sec-ブチル
F144(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -シクロヘキシル
F145(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブトキシ
F146(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロポキシ
F147(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -CF3
F148(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -OCF3
F149(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Cl
F150(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Br
F151(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -I
F152(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-ブチル
F153(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-プロピル
F154(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロピル
F155(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブチル
F156(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソブチル
F157(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -sec-ブチル
F158(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -シクロヘキシル
F159(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブトキシ
F160(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロポキシ
F161(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -CF3
F162(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -OCF3
F163(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Cl
F164(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Br
F165(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -I
F166(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-ブチル
F167(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-プロピル
F168(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロピル
F169(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブチル
F170(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソブチル
F171(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -sec-ブチル
F172(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -シクロヘキシル
F173(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブトキシ
F174(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロポキシ
F175(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -CF3
F176(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -OCF3
F177(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Cl
F178(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Br
F179(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -I
F180(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-ブチル
F181(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-プロピル
F182(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロピル
F183(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブチル
F184(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソブチル
F185(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -sec-ブチル
F186(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -シクロヘキシル
F187(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブトキシ
F188(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロポキシ
F189(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -CF3
F190(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -OCF3
F191(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Cl
F192(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Br
F193(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -I
F194(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-ブチル
F195(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-プロピル
F196(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロピル
F197(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブチル
F198(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソブチル
F199(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -sec-ブチル
F200(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -シクロヘキシル
F201(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブトキシ
F202(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロポキシ
F203(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -CF3
F204(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -OCF3
F205(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Cl
F206(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Br
F207(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -I
F208(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-ブチル
F209(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-プロピル
F210(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロピル
F211(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブチル
F212(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソブチル
F213(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -sec-ブチル
F214(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -シクロヘキシル
F215(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブトキシ
F216(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロポキシ
F217(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -CF3
F218(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -OCF3
F219(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Cl
F220(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Br
F221(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -I
F222(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-ブチル
F223(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-プロピル
F224(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロピル
F225(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブチル
F226(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソブチル
F227(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -sec-ブチル
F228(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -シクロヘキシル
F229(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブトキシ
F230(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロポキシ
F231(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -CF3
F232(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -OCF3
F233(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Cl
F234(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Br
F235(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -I
F236(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-ブチル
F237(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-プロピル
F238(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロピル
F239(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブチル
F240(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソブチル
F241(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -sec-ブチル
F242(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -シクロヘキシル
F243(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブトキシ
F244(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロポキシ
F245(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -CF3
F246(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -OCF3
F247(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Cl
F248(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Br
F249(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -I
F250(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-ブチル
F251(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-プロピル
F252(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロピル
F253(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブチル
F254(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソブチル
F255(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -sec-ブチル
F256(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -シクロヘキシル
F257(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブトキシ
F258(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロポキシ
F259(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -CF3
F260(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -OCF3
F261(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Cl
F262(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Br
F263(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -I
F264(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-ブチル
F265(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-プロピル
F266(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロピル
F267(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブチル
F268(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソブチル
F269(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -sec-ブチル
F270(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
F271(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
F272(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
F273(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -CF3
F274(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -OCF3
F275(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Cl
F276(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Br
F277(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -I
F278(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-ブチル
F279(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-プロピル
F280(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロピル
F281(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブチル
F282(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソブチル
F283(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -sec-ブチル
F284(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
F285(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
F286(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
F287(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -CF3
F288(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -OCF3
F289(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Cl
F290(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Br
F291(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -I
F292(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-ブチル
F293(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-プロピル
F294(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロピル
F295(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブチル
F296(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソブチル
F297(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -sec-ブチル
F298(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -シクロヘキシル
F299(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブトキシ
F300(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロポキシ
F301(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -CF3
F302(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -OCF3
F303(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Cl
F304(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Br
F305(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -I
F306(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-ブチル
F307(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-プロピル
F308(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「ａ」は、Ｒ3が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がラセミ型であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｒ）配置にあることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｓ）配置にあることを意味する。
【０５１５】
表７
【化２６９】
2007518718.tif 000245
およびその製薬的に許容される塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                    Ar1                    R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
G1(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブチル
G2(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソブチル
G3(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -sec-ブチル
G4(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -シクロヘキシル
G5(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -tert-ブトキシ
G6(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロポキシ
G7(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -CF3
G8(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -OCF3
G9(a,b,c,及びd)       -2-(3-クロロピリジル)      -Cl
G10(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -Br
G11(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -I
G12(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-ブチル
G13(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -n-プロピル
G14(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピリジル)      -イソプロピル
G15(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブチル
G16(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソブチル
G17(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -sec-ブチル
G18(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -シクロヘキシル
G19(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -tert-ブトキシ
G20(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロポキシ
G21(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -CF3
G22(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -OCF3
G23(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Cl
G24(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -Br
G25(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -I
G26(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-ブチル
G27(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -n-プロピル
G28(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピリジル)    -イソプロピル
G29(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブチル
G30(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソブチル
G31(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -sec-ブチル
G32(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -シクロヘキシル
G33(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -tert-ブトキシ
G34(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロポキシ
G35(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -CF3
G36(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -OCF3
G37(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Cl
G38(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -Br
G39(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -I
G40(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-ブチル
G41(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -n-プロピル
G42(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピリジル)      -イソプロピル
G43(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブチル
G44(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソブチル
G45(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -sec-ブチル
G46(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -シクロヘキシル
G47(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -tert-ブトキシ
G48(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロポキシ
G49(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -CF3
G50(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -OCF3
G51(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Cl
G52(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -Br
G53(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -I
G54(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-ブチル
G55(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -n-プロピル
G56(a,b,c,及びd)      -2-(3-CF3-ピリジル)        -イソプロピル
G57(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブチル
G58(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソブチル
G59(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -sec-ブチル
G60(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -シクロヘキシル
G61(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -tert-ブトキシ
G62(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロポキシ
G63(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -CF3
G64(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -OCF3
G65(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Cl
G66(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -Br
G67(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -I
G68(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-ブチル
G69(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -n-プロピル
G70(a,b,c,及びd)      -2-(3-CHF2-ピリジル)        -イソプロピル
G71(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブチル
G72(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソブチル
G73(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -sec-ブチル
G74(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -シクロヘキシル
G75(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -tert-ブトキシ
G76(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロポキシ
G77(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -CF3
G78(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -OCF3
G79(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Cl
G80(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -Br
G81(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -I
G82(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-ブチル
G83(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -n-プロピル
G84(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヒドロキシピリジル)    -イソプロピル
G85(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブチル
G86(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソブチル
G87(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -sec-ブチル
G88(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -シクロヘキシル
G89(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -tert-ブトキシ
G90(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロポキシ
G91(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -CF3
G92(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -OCF3
G93(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Cl
G94(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -Br
G95(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -I
G96(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-ブチル
G97(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -n-プロピル
G98(a,b,c,及びd)      -2-(3-ニトロピリジル)        -イソプロピル
G99(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)        -tert-ブチル
G100(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソブチル
G101(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -sec-ブチル
G102(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -シクロヘキシル
G103(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -tert-ブトキシ
G104(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロポキシ
G105(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -CF3
G106(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -OCF3
G107(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Cl
G108(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -Br
G109(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -I
G110(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-ブチル
G111(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -n-プロピル
G112(a,b,c,及びd)      -2-(3-シアノピリジル)       -イソプロピル
G113(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブチル
G114(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソブチル
G115(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -sec-ブチル
G116(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -シクロヘキシル
G117(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -tert-ブトキシ
G118(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -イソプロポキシ
G119(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)      -CF3
G120(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -OCF3
G121(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Cl
G122(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -Br
G123(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -I
G124(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-ブチル
G125(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -n-プロピル
G126(a,b,c,及びd)      -2-(3-ブロモピリジル)       -イソプロピル
G127(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブチル
G128(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソブチル
G129(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -sec-ブチル
G130(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -シクロヘキシル
G131(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -tert-ブトキシ
G132(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロポキシ
G133(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -CF3
G134(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -OCF3
G135(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Cl
G136(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -Br
G137(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -I
G138(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-ブチル
G139(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -n-プロピル
G140(a,b,c,及びd)      -2-(3-ヨードピリジル)       -イソプロピル
G141(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブチル
G142(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソブチル
G143(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -sec-ブチル
G144(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -シクロヘキシル
G145(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -tert-ブトキシ
G146(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロポキシ
G147(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -CF3
G148(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -OCF3
G149(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Cl
G150(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -Br
G151(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -I
G152(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-ブチル
G153(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -n-プロピル
G154(a,b,c,及びd)      -4-(5-クロロピリミジニル)    -イソプロピル
G155(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブチル
G156(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソブチル
G157(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -sec-ブチル
G158(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -シクロヘキシル
G159(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -tert-ブトキシ
G160(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロポキシ
G161(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -CF3
G162(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -OCF3
G163(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Cl
G164(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -Br
G165(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -I
G166(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-ブチル
G167(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -n-プロピル
G168(a,b,c,及びd)      -4-(5-メチルピリミジニル)    -イソプロピル
G169(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブチル
G170(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソブチル
G171(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -sec-ブチル
G172(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -シクロヘキシル
G173(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -tert-ブトキシ
G174(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロポキシ
G175(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -CF3
G176(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -OCF3
G177(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Cl
G178(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -Br
G179(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -I
G180(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-ブチル
G181(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -n-プロピル
G182(a,b,c,及びd)      -4-(5-フルオロピリミジニル)   -イソプロピル
G183(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブチル
G184(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソブチル
G185(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -sec-ブチル
G186(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -シクロヘキシル
G187(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -tert-ブトキシ
G188(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロポキシ
G189(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -CF3
G190(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -OCF3
G191(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Cl
G192(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -Br
G193(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -I
G194(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-ブチル
G195(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -n-プロピル
G196(a,b,c,及びd)      -2-(3-クロロピラジニル)      -イソプロピル
G197(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブチル
G198(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソブチル
G199(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -sec-ブチル
G200(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -シクロヘキシル
G201(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -tert-ブトキシ
G202(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロポキシ
G203(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -CF3
G204(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -OCF3
G205(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Cl
G206(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -Br
G207(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -I
G208(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-ブチル
G209(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -n-プロピル
G210(a,b,c,及びd)      -2-(3-メチルピラジニル)      -イソプロピル
G211(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブチル
G212(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソブチル
G213(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -sec-ブチル
G214(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -シクロヘキシル
G215(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -tert-ブトキシ
G216(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロポキシ
G217(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -CF3
G218(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -OCF3
G219(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Cl
G220(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -Br
G221(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -I
G222(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-ブチル
G223(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -n-プロピル
G224(a,b,c,及びd)      -2-(3-フルオロピラジニル)     -イソプロピル
G225(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブチル
G226(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソブチル
G227(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -sec-ブチル
G228(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -シクロヘキシル
G229(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -tert-ブトキシ
G230(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロポキシ
G231(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -CF3
G232(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -OCF3
G233(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Cl
G234(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -Br
G235(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -I
G236(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-ブチル
G237(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -n-プロピル
G238(a,b,c,及びd)      -3-(4-クロロピリダジニル)     -イソプロピル
G239(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブチル
G240(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソブチル
G241(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -sec-ブチル
G242(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -シクロヘキシル
G243(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -tert-ブトキシ
G244(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロポキシ
G245(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -CF3
G246(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -OCF3
G247(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Cl
G248(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -Br
G249(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -I
G250(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-ブチル
G251(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -n-プロピル
G252(a,b,c,及びd)      -3-(4-メチルピリダジニル)     -イソプロピル
G253(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブチル
G254(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソブチル
G255(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -sec-ブチル
G256(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -シクロヘキシル
G257(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -tert-ブトキシ
G258(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロポキシ
G259(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -CF3
G260(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -OCF3
G261(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Cl
G262(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -Br
G263(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -I
G264(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-ブチル
G265(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -n-プロピル
G266(a,b,c,及びd)      -3-(4-フルオロピリダジニル)    -イソプロピル
G267(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブチル
G268(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソブチル
G269(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -sec-ブチル
G270(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
G271(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
G272(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
G273(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -CF3
G274(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -OCF3
G275(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Cl
G276(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -Br
G277(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -I
G278(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-ブチル
G279(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -n-プロピル
G280(a,b,c,及びd)      -5-(4-クロロチアジアゾリル)    -イソプロピル
G281(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブチル
G282(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソブチル
G283(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -sec-ブチル
G284(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -シクロヘキシル
G285(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -tert-ブトキシ
G286(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロポキシ
G287(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -CF3
G288(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -OCF3
G289(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Cl
G290(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -Br
G291(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -I
G292(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-ブチル
G293(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -n-プロピル
G294(a,b,c,及びd)      -5-(4-メチルチアジアゾリル)    -イソプロピル
G295(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブチル
G296(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソブチル
G297(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -sec-ブチル
G298(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -シクロヘキシル
G299(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -tert-ブトキシ
G300(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロポキシ
G301(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -CF3
G302(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -OCF3
G303(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Cl
G304(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -Br
G305(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -I
G306(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-ブチル
G307(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -n-プロピル
G308(a,b,c,及びd)      -5-(4-フルオロチアジアゾリル)   -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「ａ」は、Ｒ3が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がラセミ型であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｒ）配置にあることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ3が−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合する炭素原子が（Ｓ）配置にあることを意味する。
【０５１６】
４．５  定義
本明細書で使用するように、上で使用した用語は以下の意味を有する：
「−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルおよび−ｎ−デシルを含む。代表的な分岐−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル−、イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。
【０５１７】
「−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルを含む。代表的な分岐−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル−、イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
【０５１８】
「−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を持ち、少なくとも１個の炭素間二重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどが挙げられる。
【０５１９】
「−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を持ち、少なくとも１個の炭素間二重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【０５２０】
「−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を持ち、少なくとも１個の炭素間三重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルには、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル，−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどが挙げられる。
【０５２１】
「−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を持ち、少なくとも１個の炭素間三重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルには、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０５２２】
「−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を持つ飽和環式炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、シクロオクチル、−シクロノニル、および−シクロデシルである。
【０５２３】
「−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を持つ飽和環式炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルには、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルが挙げられる。
【０５２４】
「−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子および少なくとも１個の飽和環式アルキル環を持つ、２環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキルには、−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、−パーヒドロナフチルなどが挙げられる。
【０５２５】
「−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子および少なくとも１個の飽和環式アルキル環を持つ、３環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキルには、−ピレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−パーヒドロアントラセニル、−アセアントレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−パーヒドロフェナントレニルなどが挙げられる。
【０５２６】
「（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１個の炭素環二重結合および５〜１０個の炭素原子を持つ、環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニルには、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニルなどが挙げられる。
【０５２７】
「−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１個の炭素環二重結合および５〜８個の炭素原子を持つ、環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニルには、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。
【０５２８】
「−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１個の炭素環二重結合および８〜１４個の炭素原子を持つ、２環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニルには、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０５２９】
「−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１個の炭素環二重結合および８〜１４個の炭素原子を持つ、３環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニルには、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニルなどが挙げられる。
【０５３０】
「−（３〜７員）複素環」または「−（３〜７員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のどちらかである３〜７員単環複素環を意味する。３または４員複素環は３個までのヘテロ原子を含有可能であり、５員複素環は４個までのヘテロ原子を含有可能であり、６員複素環は６個までのヘテロ原子を含有可能であり、７員複素環は７個までのヘテロ原子を含有可能である。各ヘテロ原子は、４級化できる窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から独立して選択される。−（３〜７員）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合できる。代表的な−（３〜７員）複素環には、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０５３１】
「−（３〜５員）複素環」または「−（３〜５員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のどちらかである３〜５員単環複素環を意味する。３または４員複素環は、３個までのヘテロ原子を含有可能であり、５員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有可能である。各ヘテロ原子は、４級化できる窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から独立して選択される。−（３〜５員）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合できる。代表的な−（３〜５員）複素環には、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【０５３２】
「−（７〜１０員）ビシクロ複素環」または「−（７〜１０員）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のどちらかである７〜１０員２環式複素環を意味する。−（７〜１０員）ビシクロ複素環は、４級化できる窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から独立して選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する。−（７〜１０員）ビシクロ複素環は、窒素または炭素原子を介して結合できる。代表的な−（７〜１０員）ビシクロ複素環には、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリニル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニルなどが挙げられる。
【０５３３】
「（Ｃ14）アリール」は、１４員芳香族炭素環部分、たとえば−アントリルまたはフェナントリルを意味する。
【０５３４】
「−（５〜１０員）ヘテロアリール」は、環の一方または両方の少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換された、単環および２環式環系の両方を含む、５〜１０員の芳香族複素環を意味する。１つの実施形態において、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の１個が少なくとも１個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の両方が少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５〜１０員）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【０５３５】
「−ＣＨ2（ハロ）」は、メチル基の１個の水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ2（ハロ）基は、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、および−ＣＨ2Ｉを含む。
【０５３６】
「−ＣＨ（ハロ）2」は、メチル基の２個の水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）2基は、−ＣＨＦ2、−ＣＨＣｌ2、−ＣＨＢｒ2、ＣＨＢｒＣｌ、ＣＨＣ１Ｉ、および−ＣＨＩ2を含む。
【０５３７】
「−Ｃ（ハロ）3」は、メチル基の各水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）3基は、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3、および−ＣＩ3を含む。
【０５３８】
「−ハロゲン」または「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【０５３９】
「ピリジル基」という語句は
【化２７０】
2007518718.tif 000246
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは、式（Ｉ）および（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５４０】
「ピラジニル基」という語句は
【化２７１】
2007518718.tif 000247
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｐは、式（Ｉ）および（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５４１】
「ピリミジニル基」という語句は
【化２７２】
2007518718.tif 000248
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｐは、式（Ｉ）および（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５４２】
「ピリダジニル基」という語句は
【化２７３】
2007518718.tif 000249
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｐは、式（Ｉ）および（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５４３】
「チアジアゾリル基」という語句は
【化２７４】
2007518718.tif 000250
を意味し、式中、Ｒ1は、式（Ｉ）および（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５４４】
「２−（３−クロロピリジル）」という語句は
【化２７５】
2007518718.tif 000251
を意味する。
【０５４５】
「２−（３−フルオロピリジル）」という語句は
【化２７６】
2007518718.tif 000252
を意味する。
【０５４６】
「２−（３−メチルピリジル）」という語句は
【化２７７】
2007518718.tif 000253
を意味する。
【０５４７】
「２−（３−ＣＦ3−ピリジル）」という語句は
【化２７８】
2007518718.tif 000254
を意味する。
【０５４８】
「２−（３−ＣＨＦ2−ピリジル）」という語句は
【化２７９】
2007518718.tif 000255
を意味する。
【０５４９】
「２−（３−ヒドロキシピリジル）」という語句は
【化２８０】
2007518718.tif 000256
を意味する。
【０５５０】
「２−（３−ニトロピリジル）」という語句は
【化２８１】
2007518718.tif 000257
を意味する。
【０５５１】
「２−（３−シアノピリジル）」という語句は
【化２８２】
2007518718.tif 000258
を意味する。
【０５５２】
「２−（３−ブロモピリジル）」という語句は
【化２８３】
2007518718.tif 000259
を意味する。
【０５５３】
「２−（３−ヨードピリジル）」という語句は
【化２８４】
2007518718.tif 000260
を意味する。
【０５５４】
「４−（５−クロロピリミジニル）」という語句は
【化２８５】
2007518718.tif 000261
を意味する。
【０５５５】
「４−（５−メチルピリミジニル）」という語句は
【化２８６】
2007518718.tif 000262
を意味する。
【０５５６】
「４−（５−フルオロピリミジニル）」という語句は
【化２８７】
2007518718.tif 000263
を意味する。
【０５５７】
「２−（３−クロロピラジニル）」という語句は
【化２８８】
2007518718.tif 000264
を意味する。
【０５５８】
「２−（３−メチルピラジニル）」という語句は
【化２８９】
2007518718.tif 000265
を意味する。
【０５５９】
「２−（３−フルオロピラジニル）という語句は
【化２９０】
2007518718.tif 000266
を意味する。
【０５６０】
「３−（４−クロロピリダジニル）」という語句は
【化２９１】
2007518718.tif 000267
を意味する。
【０５６１】
「３−（４−メチルピリダジニル）」という語句は
【化２９２】
2007518718.tif 000268
を意味する。
【０５６２】
「３−（４−フルオロピリダジニル）」という語句は
【化２９３】
2007518718.tif 000269
を意味する。
【０５６３】
「５−（４−クロロチアジアゾリル）」という語句は
【化２９４】
2007518718.tif 000270
を意味する。
【０５６４】
「５−（４−メチルチアジアゾリル）」という語句は
【化２９５】
2007518718.tif 000271
を意味する。
【０５６５】
「５−（４−フルオロチアジアゾリル）」という語句は
【化２９６】
2007518718.tif 000272
を意味する。
【０５６６】
「ベンゾイミダゾリル基」という語句は
【化２９７】
2007518718.tif 000273
を意味し、式中、Ｒ8およびｓは、式（Ｉ）および（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５６７】
「ベンゾチアゾリル基」という語句は
【化２９８】
2007518718.tif 000274
を意味し、式中、Ｒ8およびｓは、式（Ｉ）および（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５６８】
「ベンゾオキサゾリル基」という語句は
【化２９９】
2007518718.tif 000275
を意味し、式中、Ｒ8およびｓは、式（Ｉ）および（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５６９】
「ピペラジン環」という語句は
【化３００】
2007518718.tif 000276
を意味する。
【０５７０】
「動物」はこれに限定されるわけではないが、雌牛、サル、チンパンジー、ヒヒ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトを含む。
【０５７１】
「医薬的に許容される塩」という語句は本明細書で使用するように、酸および塩基性官能基、たとえばニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の１つの窒素基から生成された塩を含めて、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物から調製できるいずれの製薬的に許容される塩も含む。塩の例はこれに限定されるわけではないが、サルフェート、シトレート、アセテート、オキザレート、クロライド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、ビサルフェート、ホスフェート、アシッドホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチラート、アシッドシトレート、タータレート、オレアート、タンネート、パントテネート、ビタータレート、アスコルベート、スクシナート、マレアート、ゲンチシナート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカラート、ホルメート、ベンゾアート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモアート（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を含む。「医薬的に許容される塩」という用語は、酸性官能基、たとえばカルボン酸官能基を持つニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物、および無機または勇気塩基からから生成された塩も指す。好適な塩基は、これに限定されるわけではないが、アルカリ金属たとえばナトリウム、カリウム、およびリチウムのヒドロキシド；アルカリ土類金属、たとえばカルシウムおよびマグネシウムのヒドロキシド；他の金属、たとえばアルミニウムおよび亜鉛のヒドロキシド；アンモニアおよび有機アミン、たとえば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、たとえばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、たとえばＮ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸たとえばアルギニン、リジンなどを含む。
【０５７２】
「有効量」という語句は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物と共に使用する場合：（ａ）状態を治療または予防する；あるいは（ｂ）細胞中でのＶＲ１、ｍＧｌｕＲ１、またはｍＧｌｕＲ５機能を阻害するために有効な量を意味する。
【０５７３】
「有効量」という語句は、別の治療剤と共に使用する場合、治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。
【０５７４】
第１の基が「１個またはそれ以上の」第２の基によって置換される場合、第１の基の水素原子の１個またはそれ以上がそれぞれ第２の基で置換される。１つの実施形態において、第１の基の各炭素原子は、１個または２個の第２の基によって独立に置換される。別の実施形態において、第１の基の各炭素原子は、１個のみの第２の基によって独立に置換される。
【０５７５】
「ＵＩ」という用語は、尿失禁を意味する。
【０５７６】
「ＩＢＤ」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。
【０５７７】
「ＩＢＳ」という用語は、炎症性腸症候群を意味する。
【０５７８】
「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
【０５７９】
「ＤＭＦ」という用語は、ジメチルホルムアミドを意味する。
【０５８０】
「ＤＩＥＡ」という用語は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０５８１】
「ＤＩＣ」という用語は、ジイソプロピルカルボジイミドを意味する。
【０５８２】
「治療」、「治療すること」などの語句は、状態、またはその症状の改善または休止を含む。
【０５８３】
１つの実施形態において、治療することは、状態またはその症状の発現の頻度全体を抑制、たとえば低減することを含む。
【０５８４】
「予防」「予防すること」などの語句は、状態、またはその症状の開始の回避を含む。
【０５８５】
４．６  ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を作成する方法
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、以下のスキームに示す以下の方法例を含む従来の有機合成を使用して作成できる。
【０５８６】
４．６．１  式（Ｉ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を作成する方法
式（Ｉ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、スキーム１で以下に示す以下の方法例によって得ることができる：
スキーム１
【化３０１】
2007518718.tif 000277
式（Ｉ）のシアノ（ニトロ）ビニルピペラジン化合物。
式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｍは、式（Ｉ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５８７】
たとえばイソチオシアナートＡ（２．５ｍｍｏｌ）およびニトリルＢのＤＭＦ溶液をDIEA（２．５ｍｍｏｌ）の存在下で約２５℃の温度にて、約１６時間反応させて、式Ｃの化合物のＤＭＦ溶液を得る。式Ｄの化合物（３ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（４．５ｍｍｏｌ）を次に式Ｃの化合物のＤＭＦ溶液に添加して、得られた溶液を約２５℃にて約１６時間撹拌する。次に溶媒を減圧下で除去して、残留物を得る。次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５ エチルラクテート：ヘキサン〜２０：８０ エチルラクテート：ヘキサンの勾配を用いて溶出されたシリカゲル）を使用して残留物を精製し、式（Ｉ）のシアノ（ニトロ）ビニルピペラジン化合物を得る。通例、式（Ｉ）のシアノ（ニトロ）ビニルピペラジン化合物は、Ｒ4基およびＡｒ2−ＮＨ基が相互に対してシスである異性体およびＲ4基およびＡｒ2−ＮＨ基が相互に対してトランスである異性体の混合物として得られる。個々のシスおよびトランス異性体は、当業者に既知の方法を使用して分離できる。シスおよびトランス異性体を分離する代表的な方法は、これに限定されるわけではないが、再結晶およびカラムクロマトグラフィーを含む。
【０５８８】
式Ｄの化合物のＡｒ1基がヒドロキシルまたはアミノ基によって置換される、あるいは−Ｒ3がヒドロキシルまたはアミノ基である場合、ヒドロキシまたはアミノ基は、式Ｄの化合物を式Ｃの化合物と反応させる前に、好適な保護基を使用して、当業者に既知の方法を使用して保護できる。ヒドロキシル基の好適な保護基は、これに限定されるわけではないが、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メトキシチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）エチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニルエーテル）、ｔert−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、ｏ−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシジフェニルメチルエーテル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルエーテル（トリチルオン）、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔert−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔert−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、フォルマートエステル、アセテートエステル、トリクロロアセテートエステル、フェノキシアセテートエステル、イソブチラートエステル、ピバロアートエステル、アダマントアートエステル、ベンゾアートエステル、２，４，６−トリメチル（メシトアート）エステル、メチルカーボネート、２，２，２−トリクロロカーボネート、アリルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、Ｎ−フェニルカルバメート、ニトレートエステル、および２，４−ジニトロフェニルスルフェナートエステルを含む（たとえばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 17-200(3d ed. 1999)を参照）。アミノ基の好適な保護基は、これに限定されるわけではないが、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを含む（T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (2d ed. 1999)を参照）。
【０５８９】
イソチオシアナート、Ａｒ2ＮＣＳ（Ａ）は市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製できる（たとえばJ. March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure 417,429, 670,904, and 930(4th ed. 1992)を参照）。
【０５９０】
ニトリル（Ｂ）は市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製できる。Ｒ4が−ＣＮであるニトリル（Ｂ）は、ミズーリ州セントルイスのSigma-Aldrich（www.sigma-aldrich.com）より市販されている。Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であるニトリル（Ｂ）は、式Ｒ9ＯＨのアルコールまたは式Ｒ9ＮＨ2のアミンを反応させることによって得られ、式中、Ｒ9は、シアノアセチルハライドを持つＣ1−Ｃ4アルキル基である。１つの実施形態において、シアノアセチルハライドは、シアノアセチルクロライド（Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＮ）である。シアノアセチルハライドは、シアノ酢酸（Sigma-Aldrichより市販から得られる。カルボン酸から酸ハライドを調製する方法は当業者に既知であり、J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure 437-8（4th ed. 1992）に述べられている。たとえば酸ハライドは、カルボン酸にチオニルクロライド、ブロミド、またはヨージドと反応させることによって調製できる。酸クロライドは、カルボン酸に三塩化または三臭化リンを反応させることによっても調製できる。酸クロライドは、四塩化炭素中でカルボン酸にＰｈ3Ｐを反応させることによっても調製できる。酸フルオリドは、カルボン酸にシアヌルフルオリドを反応させることによって得られる。
【０５９１】
式Ｄの化合物は、スキーム２で以下に示すように得ることができる：
スキーム２
【化３０２】
2007518718.tif 000278
2007518718.tif 000279
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、およびｐは、式（Ｉ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されており、Ｘはハロゲンである。１つの実施形態において、Ｘはブロミド、クロライド、またはヨージドである。
【０５９２】
たとえば式Ｅ１〜Ｅ５の化合物（約２０ｍｍｏｌ）に式Ｆの化合物（約２７．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド約１５ｍＬ  中でトリエチルアミン（約３０ｍｍｏｌ）の存在下で、場合により加熱しながら約２４時間反応させて、式Ｄ１〜Ｄ５の化合物を得る。式Ｄ１〜Ｄ５の化合物は、反応混合物から単離して精製できる。１つの実施形態において、式Ｄ１−Ｄ５の化合物は、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶を使用して精製する。式Ｆの化合物がヒドロキシルまたはアミノ基によって置換される場合、ヒドロキシまたはアミノ基は、Ｅ１〜Ｅ５の化合物と反応させる前に、好適な保護基を使用して、当業者に既知の方法を使用して保護できる。好適な保護基は、これに限定されるわけではないが、上述のものを含む。
【０５９３】
式ＥおよびＦの化合物は市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製できる。ｍが０である式Ｆの化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。
【０５９４】
４．６．２  式（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を作成する方法
Ｒ4が−Ｈである式（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、スキーム３で以下に示す以下の方法例によって得ることができる：
スキーム３
【化３０３】
2007518718.tif 000280
式（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物
式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｍは、式（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０５９５】
たとえばアミンＡｒ2ＮＨ2（Ｇ）（１ｍｍｏｌ）および式Ｈの化合物のエタノール溶液を約７０℃の温度にて約１５時間に渡って反応させて、式Ｊの化合物のエタノール溶液を得る。次に式Ｄの化合物（１．２ｍｍｏｌ）を式Ｊの化合物のエタノール溶液に添加し、得られた溶液を約１５時間に渡って還流させる。次に溶媒を減圧下で除去して、残留物を得る。次に残留物を、カラムクロマトグラフィー（２０：８０ エチルアセテート：ヘキサン〜５０：５０ エチルアセテート：ヘキサンの勾配を用いて溶出されたシリカカラム）を使用して精製し、式（ＩＩ）のシアノ（ニトロ）ビニルピペラジン化合物を得る。通例、式（ＩＩ）のシアノ（ニトロ）ビニルピペラジン化合物は、Ｒ4基およびＡｒ2−ＮＨ基が相互に対してシスである異性体およびＲ4基およびＡｒ2−ＮＨ基が相互に対してトランスである異性体の混合物として得られる。個々のシスおよびトランス異性体は、当業者に既知の方法を使用して分離できる。シスおよびトランス異性体を分離する代表的な方法は、これに限定されるわけではないが、再結晶およびカラムクロマトグラフィーを含む。
【０５９６】
Ｒ4が−ＣＮである式（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、式Ｏ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＮの化合物を式Ｂの化合物の代わりに使用することを除いて、スキーム１および２で述べたような、Ｒ4が−ＣＮである式（Ｉ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を作成するために使用した手順と類似した手順を使用して得られる。式Ｏ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＮの化合物は、ナトリウムシアニドにブロモニトロメタンＯ2Ｎ−ＣＨ2−Ｂｒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を７０℃のＤＭＦ中で反応させることによって得られる。
【０５９７】
Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）である式（ＩＩ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、式Ｏ2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＯ2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）の化合物がそれぞれ式Ｂの化合物の代わりに使用されることを除いて、スキーム１および２で述べたような、Ｒ4がそれぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）である式（Ｉ）のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を作成するために使用した手順と類似した手順を使用して得られる。式Ｏ2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルの化合物は、ニトロアセチルハライドに、Ｒ9がＣ1−Ｃ4アルキル基である、Ｒ9ＯＨのアルコールを反応させることによって得られる。式Ｏ2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＣ1−Ｃ4アルキル）の化合物は、ニトロアセチルハライドに、Ｒ9がＣ1−Ｃ4アルキル基である式Ｒ9ＮＨ2のアミンを反応させることによって得られる。ニトロアセチルハライドは、これに限定されるわけではないが酸ハライドを作成するための上述の方法を含む、当業者に既知の方法を使用して、ニトロ酢酸から得られる。ニトロ酢酸は、当業者に既知の方法を使用して、メチルニトロアセテート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を加水分解することによって得られる。
【０５９８】
あるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を有し、したがって各種のエナンチオマーおよびジアステレオマー形で存在できる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形でありうる。したがって本発明は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むその混合物での本明細書で述べるようなその使用を含む。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の光学異性体は、既知の技法、たとえばキラルクロマトグラフィーまたは光学活性酸または塩基からのジアステレオマー塩の生成によって得ることができる。
【０５９９】
加えて、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の１個またはそれ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子のアイソトープによって置換できる。本発明によって含まれるかかる化合物は、代謝薬物動態研究における研究および診断ツールとしておよび結合アッセイにおいて有用である。
【０６００】
４．７  ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の治療的使用
本発明により、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、状態の治療または予防を必要とする動物に投与される。
【０６０１】
１つの実施態様において、有効量のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、ＶＲ１の阻害によって治療または予防できるいずれの状態も治療または予防するために使用できる。ＶＲ１の阻害によって治療または予防できる状態の例は、これに限定されるわけではないが疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳを含む。
【０６０２】
別の実施態様において、有効量のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療または予防できるいずれの状態も治療または予防するために使用できる。ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療または予防できる状態の例は、これに限定されるわけではないが、疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒状態、および精神病を含む。
【０６０３】
別の実施態様において、有効量のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物量は、ｍＧｌｕＲ１を阻害することによって治療または予防できるいずれの状態も治療または予防するために使用できる。ｍＧｌｕＲ１を阻害することによって治療または予防できる状態の例は、これに限定されるわけではないが、疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、およびうつ病を含む。
【０６０４】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために使用できる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を使用して治療または予防できる疼痛は、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周病に関連する疼痛を含む。
【０６０５】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するためにも使用できる。かかる疼痛は、局所炎症反応および／または全身性炎症でありうる体組織の炎症がある場合に発生しうる。たとえばニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが：臓器移植拒絶；これに限定されるわけではないが心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含む、臓器移植から発生する再酸素化傷害（Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)を参照）；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症および骨吸収の増加に伴う骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、たとえば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病；炎症性肺疾患、たとえば喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびウィルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む、自己免疫疾患；これに限定されるわけではないが糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（たとえばｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａおよび進行性糖尿病性腎症）、多発ニューロパシー、モノニューロパシー、自律性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜合併症（たとえば感染症、シンスポット（shin spot）、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死症）を含む、糖尿病合併症；免疫複合体性脈管炎、および全身性エリマトーデス（SLE）；心臓の炎症性疾患、たとえば心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化；はもちろんのこと、子癇前症、慢性肝障害、脳および脊髄外傷、ならびに癌を含む、著しい炎症性成分を有する各種の他の疾患を含む炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用できる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、たとえばグラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、あるいは炎症誘発性サイトカインに反応する癌化学療法によって誘発されたショック、すなわち炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される体の全身性炎症である、炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するためにも使用できる。かかるショックは、たとえば癌の治療として投与される化学治療剤によって誘発できる。
【０６０６】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物はＵＩを治療または予防するために使用できる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を用いて治療または予防可能なＵＩの例は、これに限定されるわけではないが、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および完全性尿失禁を含む。
【０６０７】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は潰瘍を治療または予防するために使用できる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を用いて治療または予防可能な潰瘍の例は、これに限定されるわけではないが、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、辺縁潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍を含む。
【０６０８】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むＩＢＤを治療または予防するために使用できる。
【０６０９】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、ＩＢＳを治療または予防するために使用できる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を使用して治療または予防できるＩＢＳの例は、これに限定されるわけではないが痙攣性結腸型ＩＢＳおよび便秘優位型ＩＢＳを含む。
【０６１０】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、およびオピオイド関連障害を含む嗜癖障害を治療または予防するために使用可能であり、そのすべてはさらに以下に示すように下位分類される。
【０６１１】
摂食障害はこれに限定されるわけではないが、神経性過食症、非排出型；神経性過食症、排出型；食欲不振症；および別途規定されない（ＮＯＳ）摂食障害を含む。
【０６１２】
衝撃制御障害はこれに限定されるわけではないが、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、および別途規定されない（ＮＯＳ）衝撃制御障害を含む。
【０６１３】
アルコール関連障害はこれに限定されるわけではないが、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、および別途規定されない（ＮＯＳ）アルコール関連障害を含む。
【０６１４】
ニコチン関連障害はこれに限定されるわけではないが、ニコチン依存症、ニコチン離脱、および別途規定されない（ＮＯＳ）ニコチン関連障害を含む。
【０６１５】
アンフェタミン関連障害はこれに限定されるわけではないが、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）アンフェタミン関連障害を含む。
【０６１６】
大麻関連障害はこれに限定されるわけではないが、大麻依存症、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒性せん妄、妄想を伴う大麻誘発性精神障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害、および別途規定されない（ＮＯＳ）大麻関連障害を含む。
【０６１７】
コカイン関連障害はこれに限定されるわけではないが、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒性せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、および別途規定されない（ＮＯＳ）コカイン関連障害を含む。
【０６１８】
幻覚剤関連障害はこれに限定されるわけではないが、幻覚剤依存症、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤離脱、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）、妄想を伴う幻覚剤誘発性精神障害、幻覚を伴う幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、幻覚剤誘発性性機能不全、幻覚剤誘発性睡眠障害、および別途規定されない（ＮＯＳ）幻覚剤関連障害を含む。
【０６１９】
吸入剤関連障害はこれに限定されるわけではないが、吸入剤依存症、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒性せん妄、妄想を伴う吸入剤誘発性精神障害、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性不安障害、および別途規定されない（ＮＯＳ）吸入剤関連障害を含む。
【０６２０】
オピオイド関連障害はこれに限定されるわけではないが、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド離脱、オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性不安障害、および別途規定されない（ＮＯＳ）オピオイド関連障害を含む。
【０６２１】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、パーキンソン病およびパーキンソニズムならびにこれに限定されるわけではないが、動作緩慢、筋固縮、静止時振戦、姿勢保持障害を含むパーキンソン病およびパーキンソニズムに関連する症状を治療または予防するために使用できる。
【０６２２】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、全般性不安および重篤な不安ならびにこれに限定されるわけではないが、不穏；緊張；頻脈；呼吸困難；慢性「神経病性」うつ病を含むうつ病；パニック障害；広場恐怖症および他の特定の恐怖症；摂食障害；および人格障害を含む、不安に関連する症状を治療または予防するために使用できる。
【０６２３】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、部分てんかん、全般てんかん、ならびにこれに限定されるわけではないが、単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分（精神運動性）発作、けいれん発作（大発作または強直間代発作）、小（欠神）発作およびてんかん重積持続状態を含むてんかんに関連する症状を治療または防止するために使用できる。
【０６２４】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、虚血性卒中および出血性卒中を含む卒中を治療または予防するために使用できる。
【０６２５】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが点頭けいれん、熱性けいれん、およびてんかん発作を含む発作を治療または予防するために使用できる。
【０６２６】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、乾燥皮膚によって引き起こされる掻痒、疥癬、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、アトピー性皮膚炎、外陰肛門掻痒症、汗疹、虫刺され、シラミ寄生症、接触性皮膚炎、薬剤反応、蕁麻疹、妊娠による蕁麻疹発生、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、剥脱性皮膚炎、毛嚢炎、水疱性類天疱瘡、またはガラス繊維皮膚炎を含む掻痒症状を治療または予防するために使用できる。
【０６２７】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、妄想型統合失調症、破瓜型または解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、陰性または欠陥サブタイプ統合失調症、および非欠陥統合失調症を含む統合失調症；恋愛サブタイプ妄想性障害、誇大サブタイプ妄想性障害、嫉妬サブタイプ妄想性障害、被害サブタイプ妄想性障害、および身体性サブタイプ妄想性障害を含む妄想性障害；および短期精神病を含む精神病を治療または予防するために使用できる。
【０６２８】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、せん妄および痴呆たとえば多発脳梗塞性痴呆、拳闘家痴呆、AIDSによって引き起こされる痴呆、およびアルツハイマー病によって引き起こされる痴呆を含む認知障害を治療または予防するために使用できる。
【０６２９】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが解離性健忘および解離性遁走を含む記憶障害を治療または予防するために使用できる。
【０６３０】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、手術または臓器移植によって引き起こされる脳機能制限、脳への限定された血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、低酸素症、心停止、または低血糖症を含む脳機能制限
を治療または予防するために使用できる。
【０６３１】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、ハンチントン舞踏病を治療または予防するために使用できる。
【０６３２】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、ＡＬＳを治療または予防するために使用できる。
【０６３３】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜症、および増殖性網膜症を含む網膜症を治療または予防するために使用できる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、筋けいれんを治療または予防するために使用できる。
【０６３４】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「古典型片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底型片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性脳梗塞、および前兆遷延型片頭痛を含む片頭痛を治療または予防するために使用できる。
【０６３５】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、悪心嘔吐、空嘔吐（吐気）、および逆流を含む嘔吐を治療または予防するために使用できる。
【０６３６】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、遅発性ジスキネジーおよび胆管ジスキネジーを含むジスキネジーを治療または予防するために使用を含む。
【０６３７】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、大うつ病および双極性障害を含むうつ病を治療または予防するために使用できる。
【０６３８】
理論に縛られるつもりはないが、出願者は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がＶＲ１のアンタゴニストであると考えている。
【０６３９】
本発明は、ＶＲ１を発現できる細胞を、細胞中でＶＲ１機能を阻害するのに有効な量のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物に接触させることを含む、細胞中でＶＲ１機能を阻害するための方法にも関する。本方法はインビトロでたとえば、ＶＲ１を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療または予防するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は、動物の細胞を有効量のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物と接触させることによって、動物（たとえばヒト）において生体内で細胞中のＶＲ１機能を阻害するためにも有用である。１つの実施態様において、本方法は、必要とする動物において疼痛を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてＵＩを治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において潰瘍を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてＩＢＤを治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてＩＢＳを治療または予防するために有用である。
【０６４０】
ＶＲ１を発現できる細胞の例は、これに限定されるわけではないが神経、脳、腎臓、尿路上皮、および膀胱組織の細胞を含む。ＶＲ１を発現する細胞をアッセイする方法は当分野で周知である。
【０６４１】
理論に縛られるつもりはないが、出願者はニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストであると考えている。
【０６４２】
本発明はさらに、ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞を、細胞中でｍＧｌｕＲ５機能を阻害するのに有効な量のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物に接触させることを含む、細胞中でｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための方法に関する。本方法はインビトロでたとえば、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒症状、または精神病を治療または予防するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は、動物の細胞をｍＧｌｕＲ５を阻害するのに有効な量のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物と接触させることによって、動物（たとえばヒト）において生体内で細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するためにも有用である。１つの実施態様において、本方法は、必要とする動物において疼痛を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において嗜癖障害を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてパーキンソン病を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてパーキンソニズムを治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において不安神経症を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において掻痒症状を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において精神病を治療または予防するために有用である。
【０６４３】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞の例は、中枢神経系、特に脳、特に側坐核の神経細胞およびグリア細胞である。ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞をアッセイする方法は、当分野で周知である。
【０６４４】
理論に縛られるつもりはないが、出願者はニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ１のアンタゴニストであると考えている。
【０６４５】
本発明はさらに、ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するのに有効な量のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物と接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害する方法にも関する。本方法はインビトロでたとえば、ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞を選択するアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒症状、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能制限、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を治療または予防するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は、動物の細胞を有効量のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物と接触させることによって、動物（たとえばヒト）において生体内で細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するためにも有用である。１つの実施態様において、本方法は、必要とする動物において疼痛を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてＵＩを治療または予防するために有用である。１つの実施態様において、本方法は、必要とする動物において嗜癖障害を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてパーキンソン病を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてパーキンソニズムを治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は必要とする動物において不安を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においててんかんを治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において卒中を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において発作を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において掻痒症状を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において精神病を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において認知障害を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において記憶障害を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において脳機能制限を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてＡＬＳを治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において痴呆を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において網膜症を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において筋けいれんを治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において片頭痛を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物において嘔吐を治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてジスキネジーを治療または予防するために有用である。別の実施態様において、本方法は、必要とする動物においてうつ病を治療または予防するために有用である。
【０６４６】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞の例は、これに限定されるわけではないが小脳プルキンエ神経細胞、プルキンエ細胞体（点状）、小脳の棘細胞；嗅球糸球体のニューロンおよび神経向性細胞；大脳皮質の表層の細胞；海馬細胞；視床細胞；上丘細胞；ならびに三叉神経脊髄路核細胞を含む。ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞をアッセイする方法は、当分野で周知である。
【０６４７】
４．８  本発明の組成物および治療的／予防的投与
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物はその活性により、動物およびヒトの薬剤において好都合に有用である。上述したようにニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、必要とする動物において状態を治療または予防するために有用である。
【０６４８】
動物に投与する場合、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は製薬的に許容されるビヒクルを含む組成物の成分として投与される。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を含む本組成物は、経口投与できる。本発明のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、その他の好都合な経路によっても、たとえば輸液またはボーラス注入法によって、上皮および皮膚粘膜層（たとえば経口、直腸、および腸粘膜など）を通じた吸収によって投与することが可能であり、別の生物活性剤とともに投与できる。投与は全身的でも局所的でもよい。各種の送達系たとえばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル化が既知であり、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の投与に使用できる。
【０６４９】
投与方法は、これに限定されるわけではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所（特に耳、鼻、目、または皮膚）を含む。投与方式は、医師の裁量に委ねられる。大半の例では、投与はニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の血流中への放出を引き起こすであろう。
【０６５０】
特定の実施態様において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を局所投与することが望ましい。これはたとえば、そして制限目的ではなく、手術中の局所輸液によって、たとえば手術後の創傷包帯と併せた局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸によって、またはインプラントであって、膜たとえばｓｉａｌａｓｔｉｃ膜、または繊維を含む多孔性、非孔性、またはゼラチン材料であるインプラントによって実施できる。
【０６５１】
ある実施態様において、脳室内、くも膜下腔内、および硬膜外注射、ならびに浣腸を含む好適な経路によって、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を中枢神経系または胃腸管に導入することが望ましい。脳室内注射は、たとえばリザーバー、たとえばオンマヤリザーバに取付けた脳室内カテーテルによって促進できる。
【０６５２】
肺投与も、たとえば吸入器または噴霧器、エアゾール剤による処方を用いて、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺表面活性剤中での潅流によって利用できる。ある実施態様において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は従来のバインダおよび賦形剤たとえばトリグリセリドを用いて、坐剤として処方できる。
【０６５３】
別の実施態様において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、小胞内で、特にリポソーム内で送達できる（Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)およびTreat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989)を参照。
【０６５４】
なお別の実施態様において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、制御放出系または持続放出系で送達できる（たとえばGoodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138(1984)を参照）。Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)による総説で述べられている、他の制御または持続放出系を使用できる。１つの実施態様において、ポンプを使用できる（Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng.14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88 : 507 (1980); and Saudek et al., N. Engl.J. Med. 321: 574 (1989) ）。別の実施態様において、ポリマー材料を使用できる（Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Perforrnance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228 : 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); and Howard et al., J. Neurosurg. 71 : 105 (1989)を参照）。また別の実施態様において、制御または持続放出系は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の標的、たとえば脊柱、脳、または胃腸管の近くに配置することができ、それゆえ全身用量の一部のみが必要とされる。
【０６５５】
１つの実施態様において、製薬的に許容されるビヒクルは賦形剤である。かかる製薬的賦形剤は液体、たとえば水または石油、動物、植物または合成起源のものを含む油、たとえばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などでもよい。製薬的賦形剤は、生理的食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでもよい。加えて助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用できる。１つの実施態様において、製薬的に許容される賦形剤は、動物に投与される時に無菌である。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射用溶液の液体賦形剤として利用できる。好適な製薬的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ナトリウムステアレート、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども含む。本組成物は所望ならば、湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を少量含有することもできる。
【０６５６】
本組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液剤を含有するカプセル剤、粉剤、持続放出処方物、坐剤、乳剤、エアゾール剤、スプレー剤、懸濁剤、または使用に好適な他の形を取ることができる。１つの実施態様において、組成物はカプセル剤の形である（たとえば米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。好適な製薬的賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み入れられている、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed.,19th ed. 1995)に述べられている。
【０６５７】
１つの実施態様において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常套的手順に従って処方される。経口送達用の組成物はたとえば、錠剤、菱形錠、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、粉末剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形でありうる。経口投与組成物は、製薬的に嗜好性のよい調製物を提供するために、１つまたはそれ以上の薬剤たとえば、甘味料、たとえばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；着香料、たとえばハッカ油、ウィンターグリーン油、またはチェリー；着色剤；および保存剤を含有することができる。その上、錠剤または丸剤形の場合、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続する作用を提供するために、組成物をコーティングすることができる。浸透圧活性駆動化合物を包囲する選択的透過膜も、経口投与組成物に適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセル剤を包囲する環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、開口を通じて薬剤または薬剤組成物を放出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出調合物の急上昇特性とは対照的に、本質的にゼロ次送達特性を提供できる。時間遅延物質、たとえばグリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートも使用できる。経口組成物は標準的な賦形剤たとえばマンニトール、ラクトース、デンプン、マグネシウムステアレート、サッカリンナトリウム、セルロース、およびマグネシウムカーボネートを含むことができる。１つの実施態様において、賦形剤は製薬グレードである。
【０６５８】
別の実施態様において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は静脈内投与用に処方することができる。通例、静脈内投与の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合、組成物は可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は場合により、注射部位の疼痛を少なくするために、局所麻酔薬たとえばリドカインを含むことができる。一般に、成分は単位剤形で個別にあるいは共に混合されて、たとえば活性成分の量を表示した密封容器たとえばアンプルまたはサシェ（sachette）内の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として提供される。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物が輸液によって投与される場合、それらはたとえば製薬級滅菌水または生理的食塩水を含有する輸液ビンを用いて投薬できる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物が注射によって投与される場合、投与の前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または生理的食塩水のアンプルを提供できる。
【０６５９】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、制御放出または持続放出手段によって、あるいは当業者に周知の送達器具によって投与できる。例はこれに限定されるわけではないが、それぞれが参照により本明細書に組み入れられている、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；および第５，７３３，５６６号に述べられているものを含む。かかる剤形は、各種の割合で所望の放出特性を提供するために、たとえばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフィア、またはその併用を用いた１つまたはそれ以上の活性成分の制御または持続放出を提供するために使用できる。本明細書で述べたものを含め、当業者に既知の好適な制御または持続放出調合物は、本発明の活性成分との使用のためにただちに選択できる。本発明はそれゆえ、経口投与に適した単一の単位剤形、たとえばこれに限定されるわけではないが、制御または持続放出に適した錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、およびカプレット剤を含む。
【０６６０】
制御または持続放出製薬的組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成される療法に勝る、改良薬剤療法の共通目標を持つことができる。１つの実施態様において、制御または持続放出組成物は、最小限の時間内に症状を治療または予防するためのニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の最小量を含む。制御または持続放出組成物の利点は、延長された薬剤活性、投薬頻度の低下、および患者の服薬遵守の向上を含む。加えて、制御または持続放出組成物は好ましくは、作用発現時間または他の特性、たとえばニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の血中レベルに影響を及ぼすことが可能であり、それゆえ有害な副作用の発生を減少させることができる。
【０６６１】
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即座に生じるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の量を最初に放出し、長期間に渡って治療または予防効果のこのレベルを維持するために、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の他の量を徐々にそして連続的に放出することができる。体内でニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の一定レベルを維持するために、代謝および体から排出されるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の量を補充する速度にて、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物はを剤形から放出することが可能である。活性成分の制御または持続放出は、これに限定されるわけではないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、あるいは他の生理的条件または化合物を含む各種の条件によって刺激できる。
【０６６２】
状態の治療または予防に有効であるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の量は、標準的な臨床技法によって決定できる。加えて、試験管内または生体内アッセイは場合により、最適用量範囲を突き止めるために利用できる。利用される正確な用量は、投与経路、および治療される状態の重症度によっても変わり、医師の判断および各動物の状況に従って決定できる。しかしながら好適な有効投薬量は、それらは通例約１００ｍｇ/ｋｇ体重またはそれ以下であるが、約０．０１ｍｇ/ｋｇ体重〜約２５００ｍｇ/ｋｇ体重の範囲である。１つの実施態様において、有効投薬量はニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物約０．０１ｍｇ/ｋｇ体重〜約１００ｍｇ/ｋｇ体重の範囲であり、別の実施態様では、約０．０２ｍｇ/ｋｇ体重〜約５０ｍｇ/ｋｇ体重の範囲であり、そして別の実施態様において、約０．０２５ｍｇ/ｋｇ体重〜約２０ｍｇ/ｋｇ体重の範囲である。１つの実施態様において、有効投薬量は、症状が軽減されるまで約２４時間ごとに投与される。別の実施態様において、有効投薬量は、症状が軽減されるまで約１２時間ごとに投与される。別の実施態様において、有効投薬量は、症状が軽減されるまで約８時間ごとに投与される。別の実施態様において、有効投薬量症状が軽減されるまで約６時間ごとに投与される。別の実施態様において、症状が軽減されるまで約４時間ごとに投与される。本明細書で述べる有効投薬量は、投与される総量を指す；すなわち１つを超えるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物が投与される場合、有効投薬量は投与される総量に相当する。
【０６６３】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５またはｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を試験管内でニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物と接触させた場合、細胞中のＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５またはｍＧｌｕＲ１レセプタ機能を阻害するのに有効な量は通例、約０．０１μｇ／Ｌ〜約５ｍｇ／Ｌ、１つの実施態様において約０．０１μＬ〜約２．５ｍｇ／Ｌ、別の実施態様において約０．０１μＬ〜約０．５ｍｇ／Ｌ、および別の実施態様において約０．０１μＬ〜約０．２５ｍｇ／Ｌの範囲の製薬的に許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁物となるであろう。１つの実施態様において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を含む溶液または懸濁物の体積は約０．０１μＬ〜約１ｍＬである。別の実施態様において、溶液または懸濁物の体積は約２００μＬである。
【０６６４】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５、またはｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を生体内でニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物と接触させた場合、細胞中のレセプタ機能を阻害するのに有効な量は、それらは通例約１００ｍｇ/ｋｇ体重またはそれ以下の範囲であるが、通例約０．０１ｍｇ/ｋｇ体重〜約２５００ｍｇ/ｋｇ体重の範囲となるであろう。１つの実施態様において、有効投薬量は、約０．０１ｍｇ/ｋｇ体重〜約１００ｍｇ/ｋｇ体重のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物、別の実施態様において、約０．０２ｍｇ/ｋｇ体重〜約５０ｍｇ/ｋｇ体重の、そして別の実施態様において、約０．０２５ｍｇ/ｋｇ体重〜約２０ｍｇ/ｋｇ体重の範囲である。１つの実施態様において、有効投薬量は約２４時間ごとに投与される。別の実施態様において、有効投薬量は約１２時間ごとに投与される。別の実施態様において、有効投薬量は約８時間ごとに投与される。別の実施態様において、有効投薬量は約６時間ごとに投与される。別の実施態様において、有効投薬量は約４時間ごとに投与される。
【０６６５】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、ヒトでの使用前に所望の治療または予防活性について試験管内または生体内でアッセイできる。動物モデル系を使用して安全性および有効性を実証できる。
【０６６６】
必要とする動物において症状を治療または予防する本方法は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を投与される動物に別の治療剤を投与することをさらに含むことができる。１つの実施態様において、他の治療剤は有効量で投与される。
【０６６７】
ＶＲ１を発現できる細胞中でＶＲ１機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
【０６６８】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞中でｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
【０６６９】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞中でｍＧｌｕＲ１機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
【０６７０】
他の治療剤の有効量は当業者に周知である。しかしながら他の治療剤の最適有効量範囲を決定することは、当業者の十分範囲内である。別の治療剤が動物に投与される本発明の１つの実施態様において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量は、他の治療剤が薬剤されない場合のその有効量よりも少ない。この場合、理論に縛られることなく、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物および他の治療剤は、状態を治療または予防するために相乗効果的に作用すると考えられる。
【０６７１】
他の治療剤はこれに限定されるわけではないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩインヒビター、制吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗けいれん薬、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネルブロッカー、抗癌剤、ＵＩを治療または予防するための薬剤、潰瘍を治療または予防するための薬剤、ＩＢＤを治療または予防するための薬剤、ＩＢＳを治療または予防するための薬剤、嗜癖障害を治療するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、発作を治療するための薬剤、掻痒症状を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認知障害を治療するための薬剤、片頭痛を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、ジスキネジーを治療するための薬剤、またはうつ病を治療するための薬剤、およびその混合物を含む。
【０６７２】
有用なオピオイドアゴニストの例は、これに限定されるわけではないが、アレフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン、トラマドール、その製薬的に許容される塩、およびその混合物が挙げられる。
【０６７３】
ある実施態様において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、その製薬的に許容される塩、およびその混合物から選択される。
【０６７４】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例は、非ステロイド性抗炎症剤、たとえばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク（oxpinac）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびその製薬的に許容される塩、およびその混合物が挙げられる。他の好適な非オピオイド鎮痛剤は以下の、鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬の非制限的な化学クラス：アスピリン、ナトリウムサリチラート、コリンマグネシウムトリサリチラート、サルサラート、ジフルニサール、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤのさらに詳細な説明は、参照としてその全てが本明細書に組み入れられている、Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds.,9 ed 1996)およびGlen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed.19th ed. 1995)を参照。
【０６７５】
有用なＣｏｘ−ＩＩインヒビタおよび５−リポキシゲナーゼインヒビターの例は、その併用とともに、参照としてその全てが本明細書に組み入れられている、米国特許第６，１３６，８３９号に述べられている。有用なＣｏｘ−ＩＩインヒビタの例は、これに限定されるわけではないがロフェコキシブおよびセレコシキブを含む。
【０６７６】
有用な片頭痛薬は、これに限定されるわけではないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびその混合物が挙げられる。
【０６７７】
他の治療剤は、制吐剤でもありうる。有用な制吐剤の例は、これに限定されるわけではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノイチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその混合物が挙げられる。
【０６７８】
有用なβ−アドレナリンブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボル（amosulabol）、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリンヒドロクロライド、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
【０６７９】
有用な抗けいれん薬の例は、これに限定されるわけではないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミド、マグネシウムサルフェート、メフェネトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニラートナトリウム、カリウムブロミド、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ナトリウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニスアミドが挙げられる。
【０６８０】
有用な抗うつ薬の例は、これに限定されるわけではないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジンヒドロクロライド、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドクセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール（pyrisuccideanol）、リタンセリン、ロキシンドール、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン（thozalinone）、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファクシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
【０６８１】
有用なＣａ２＋チャネルブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられる。
【０６８２】
有用な抗癌剤の例は、これに限定されるわけではないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾールヒドロクロライド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ambomycin）、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン（azotomycin）、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロライド、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシンサルフェート、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン（carubicin）ヒドロクロライド、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン（cirolemycin）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクォン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロライド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトレート、ドロモスタノロンプロピオネート、ズアゾマイシン（duazomycin）、エダトレキサート、エフロルニチンヒドロクロライド、エルサミトルシン（elsamitrucin）、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシンヒドロクロライド、エルブロゾール（erbulozole）、エソルビシンヒドロクロライド、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェートナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドホスフェート、エトプリン、ファドロゾールヒドロクロライド、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロライド、ヒドロキシウレア、イダルビシンヒドロクロライド、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロン  アルファ−２ａ、インターフェロン  アルファ−２ｂ、インターフェロン  アルファ−ｎｌ、インターフェロン  アルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロン  ガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカンヒドロクロライド、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテート、リアロゾールヒドロクロライド、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロンヒドロクロライド、マソプロコル、メイタンシン、メクロルエタミンヒドロクロライド、メゲストロールアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル（mitosper）、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロライド、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガ���パルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンサルフェート、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロンヒドロクロライド、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロライド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロライド、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴル、サフィンゴールヒドロクロライド、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロクロリド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロンヒドロクロライド、テモポルフィン、テニポシド、テルオキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトレート、トレストロンアセテート、トリシリビンホスフェート、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルカロネート、トリプトレリン、ツブロゾールヒドロクロライド、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ベルテポルフィンサルフェート、ビンクリスチンサルフェート、ビンデシン、ビンデシンサルフェート、ビネピジン（vinepidine）サルフェート、ビングリシネートサルフェート、ビンロイロシン（vinleurosine）サルフェート、ビノレルビンタートレート、ビンロシジン（vinrosidine）サルフェート、ビンゾリジン（vinzolidine）サルフェート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロライドが挙げられる。
【０６８３】
他の抗癌薬の例は、これに限定されるわけではないが、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成インヒビタ；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス(antarelix)；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレシン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビタ；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；レフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来インヒビタ；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビタ（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似物質；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似物質；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン（elemene）；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似物質；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシンヒドロクロライド；ホルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼインヒビタ；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビタ；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１レセプタインヒビタ；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドクソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ  トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似物質；親油性ジサッカライドペプチド；親油性プラチナ化合物；リッソクリンアミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテニウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコル；マスピン；マトリリシンインヒビタ；マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビタ；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビタ；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似物質；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビタ；多発性腫瘍抑制剤１−ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パクリタキセル；パク��タキセル類似物質；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauamine）；パルミトイルリゾキシン；プアミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ぺリリルアルコール（perillyl alcohol）；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼインヒビタ；ピシバニル；ピロカルピンヒドロクロライド；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベータインヒビタ；プラチナ錯体；プラチナ化合物；プラチナ−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビタ；プロテインＡベース免疫調節；プロテインキナーゼＣインヒビタ；プロテインキナーゼＣインヒビタ、微藻；プロテインチロシンホスファターゼインヒビタ；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビタ；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドオキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビタ；ｒａｓインヒビタ；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビタ；レテリプチンデメチル化；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲIIレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン（saintopin）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １  ミメティックス；セムスチン；老化由来インヒビタ１；センスオリゴヌクレオチド；情報伝達インヒビタ；情報伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合プロテイン；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞インヒビタ；幹細胞分割インヒビタ；スチピアミド（stipiamide）；ストロメリシンインヒビタ；スルフィノシン（sulfinosine）；超活性血管活性腸管アンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグルカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビタ；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファシン；チモポイエチンレセプタアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳インヒビタ；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビタ；���ルホスチン；ＵＢＣインヒビタ；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼレセプタアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０６８４】
ＵＩを治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがプロパンテリン、イミプラミン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、およびジシクロミンを含む。
【０６８５】
潰瘍を治療または防止するための有用な治療剤の例は、制酸剤たとえばアルミニウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、ナトリウムバイカーボネート、およびカルシウムバイカーボネート；スクラルファート（ｓｕｃｒａｆｌａｔｅ）；ビスマス化合物たとえばビスマスサブサリチラートおよびビスマスサブシトレート；Ｈ2アンタゴニストたとえばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジン；Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅインヒビタたとえばオメプラゾール、イアンソプラゾール（iansoprazole）、およびランプラゾール；カルベノキソロン；ミスプロストール（misprostol）；および抗生物質たとえばテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンが挙げられる。
【０６８６】
ＩＢＤを治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、抗コリン作用薬；ジフェノキシレート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；広域抗生物質たとえばメトロニダゾール；スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；およびメトトレキサートが挙げられる。
【０６８７】
ＩＢＳを治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、プロパンテリン；ムスカリン性レセプタアンタゴニストたとえばピレンゼピン、メトクトラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポラミン、メトスコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブロミド、およびメタンテリン；抗下痢薬たとえばジフェノキシレートおよびロペラミドが挙げられる。
【０６８８】
嗜癖障害を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、アヘン剤アゴニスト、３−フェノキシピリジン、レボメタジルアセテートヒドロクロライド、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
【０６８９】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、およびトリヘキシルフェニジルヒドロクロライドが挙げられる。
【０６９０】
不安神経症を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、ベンゾジアゼピン、たとえばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、たとえばブスピロン、ジェピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン；精神安定剤、たとえば、バルビツールたとえばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメートたとえば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。
【０６９１】
てんかんを治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられる。
【０６９２】
卒中を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、抗凝血剤たとえばヘパリン、血栓を破壊する薬剤たとえばストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子、膨潤を低下させる薬剤たとえばマンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸が挙げられる。
【０６９３】
発作を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられる。
【０６９４】
掻痒状態を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環たとえばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドクサピン；抗うつ薬たとえば以下に示すもの、メントール；カンファー；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミン剤が挙げられる。
【０６９５】
精神病を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがフェノチアジンたとえばクロルプロマジンヒドロクロライド、メソリダジンベシレートおよびトリダジン（thoridazine）ヒドロクロライド；チオキサンテンたとえばクロロプロチキセンおよびチオチキセンヒドロクロライド；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；クエチアピンフマレート；ハロペリドール；ハロペリドールデカノアート；ロキサピンスクシナート；モリンドンヒドロクロライド；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられる。
【０６９６】
ハンチントン舞踏病を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられる。
【０６９７】
ＡＬＳを治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピンたとえばクロナゼパンおよびダントロレンが挙げられる。
【０６９８】
認知障害を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、痴呆を治療または防止するための薬剤、たとえばタクリン；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神薬たとえばチオリダジンおよびハロペリドール；および抗うつ薬たとえば以下に示すものが挙げられる。
【０６９９】
片頭痛を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；およびベータブロッカーたとえばプロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロックスが挙げられる。
【０７００】
嘔吐を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、５−ＨＴ3レセプタアンタゴニストたとえばオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン；ドーパミンレセプタアンタゴニストたとえばプロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドンペリドン；グルココルチコイドたとえばデキサメタゾン；およびベンゾジアゼピンたとえばロラゼパムおよびアルプラゾラムが挙げられる。
【０７０１】
運動障害を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
【０７０２】
うつ病を治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが三環系抗うつ薬たとえばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドクサピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファクシン；選択的セロトニン再吸収インヒビタ、たとえば、シタロプラム、（S)-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン；モノアミンオキシダーゼインヒビタ、たとえばイソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン；および精神刺激薬たとえばデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートが挙げられる。
【０７０３】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物および他の治療剤は付加的に、または１つの実施形態において相乗的に作用できる。１つの実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は別の治療剤と同時に投与される。例えば、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量および別の治療剤の有効量を含む組成物を投与することができる。あるいはニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量を含む組成物および別の治療剤の有効量を含む別の組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、別の治療剤の有効量の投与の前または後に、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量が投与される。本実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物が投与されるのと同時にもう一方の治療剤がその治療効果を発揮するか、またはもう一方の治療剤が投与されるのと同時にニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物が症状を治療または防止するために、その治療効果を発揮する。
【０７０４】
本発明の組成物は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または塩）および製薬的に許容されるビヒクルを混合するための既知の方法を使用して実施できる。１つの実施形態において、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物は、組成物中に有効量で存在する。
【０７０５】
４．９  キット
本発明は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の動物への投与を容易にできるキットを含む。
【０７０６】
本発明の代表的なキットは、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の単位投薬形を含む。１つの実施形態において、単位投薬形は滅菌可能であり、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量および製薬的に許容されるビヒクルを含有する容器である。キットはさらに、症状を治療するためのニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、別の治療剤の単位投薬形、たとえば他の治療剤の有効量および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する第２の容器も含むことができる。１つの実施形態において、キットは、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の有効量、別の治療剤の有効量および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する容器を含む。他の治療剤の例は、これに限定されるわけではないが上に挙げたものを含む。
【０７０７】
本発明のキットはさらに、単位投薬形の投与に有用である器具を含むことができる。かかる器具の例は、これに限定されるわけではないが、注射器、ドリップバッグ、パッチ、吸入器、および浣腸バッグを含む。
【０７０８】
以下の例は、本発明の理解を助けるために述べられ、もちろん本明細書で述べられ、請求される本発明を特に制限するとして解釈されるべきではない。当業者の範囲内である、現在既知であるか後で開発された同等物すべての代用を含む、本発明のかかる変形、および処方の変更または実験上の設計における些少な変更は、本明細書に包含される本発明の範囲内に入るものと見なされる。
【０７０９】
５．実施例
実施例１〜８は、代表的なニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の合成に関する。
５．１
【実施例１】
【０７１０】
化合物Ｅ１４（ａ）の合成
【化３０４】
2007518718.tif 000281
２，３−ジクロロピリジン（５）（５ｇ）およびピペラジン（６）（８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）（それぞれＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）をＤＭＦ  ７０ｍＬに溶解させた。生じた溶液にＤＩＥＡ（１２．２１ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応物は混合物で、約１５０℃の温度にて約１５時間に渡って撹拌した。水（１００ｍＬ）およびエチルアセテート（１５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相および水相を分離した。水相をエチルアセテート（約１００ｍＬ／抽出）で２回抽出して、エチルアセテート層を合せた。合せたエチルアセテート層を次に水（５０ｍＬ）で洗浄して、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート中の２０％メタノールを用いて溶出させたシリカゲル）を使用して精製し、式４の化合物を得た(５．２ｇ、収率８１％）。
【化３０５】
2007518718.tif 000282
【０７１１】
４−イソプロピルアニリン（１）（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（Ｈ）（０．６１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）をエタノールに溶解させて、生じた溶液を還流温度で約２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  エチルアセテート〜ヘキサン中２０％  エチルアセテートの勾配溶出によるシリカゲル）を使用して精製し、式３の化合物を黄色固体として得た（８５ｍｇ、収率９３％）。
【０７１２】
式３の化合物および式４の化合物をエタノール５０ｍＬに溶解させ、生じた溶液を還流温度で約２時間加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を得た。残留物は、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％  エチルアセテート〜ヘキサン中５０％  エチルアセテートの勾配溶出によるシリカゲル）を使用して精製し、化合物Ｅ１４（ａ）を黄色固体として得た（５５ｍｇ、収率６８％）。化合物Ｅ１４（ａ）の同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析法（ＭＳ）を使用して確認した。
【０７１３】
化合物Ｅ１４（ａ）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３（ｂｓ，６Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｂｄ，４Ｈ），３．４５（ｂｄ，４Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０７１４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０１（ｍ＋１）。
５．２
【実施例２】
【０７１５】
化合物Ｅ１（ａ）の合成
化合物Ｅ１（ａ）は、４−イソプロピルアニリンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（Sigma-Aldrichより市販）を使用することを除いて、化合物Ｅ１４（ａ）を調製するために使用した手順と同様の手順によって調製した。化合物Ｅ１（ａ）の同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを使用して確認した。
【０７１６】
化合物Ｅ１（ａ）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３（ｓ，９Ｈ），３．３３−３．７５（ｂｄ，４Ｈ），３．４０−３．４５（ｂｄ，４Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７１７】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１５（ｍ＋１）。
５．３
【実施例３】
【０７１８】
化合物Ｅ１４１（ａ）の合成
化合物Ｅ１４１（ａ）は、２，３−ジクロロピリジンの代わりに４，５−ジクロロピリジンを使用することを除いて、化合物Ｅ１（ａ）を調製するために使用した手順と同様の手順によって調製した。化合物Ｅ１４１（ａ）の同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを使用して確認した。
【０７１９】
化合物Ｅ１４１（ａ）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３（ｓ，９Ｈ），３．３２−３．３４（ｂｄ，４Ｈ），３．３５−３．３６（ｂｄ，４Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２０】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１６（ｍ＋１）。
５．４
【実施例４】
【０７２１】
化合物Ｅ７（ａ）の合成
化合物Ｅ７（ａ）は、４−イソプロピルアニリンの代わりに４−トリフルオロメチルアニリンを使用することを除いて、化合物Ｅ１４（ａ）を調製するために使用した手順と同様の手順によって調製した。化合物Ｅ７（ａ）の同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを使用して確認した。
【０７２２】
化合物Ｅ７（ａ）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ3ＯＤ）：δ３．２５−４．２５（ｂｍ，８Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２７（ｍ＋１）。
５．５
【実施例５】
【０７２４】
化合物Ｅ２６７（ａ）の合成
化合物Ｅ２６７（ａ）は、２，３−ジクロロピリジンの代わりに４，５−ジクロロ−２−チアー１，３−ジアゾールを使用することを除いて、化合物Ｅ１（ａ）を調製するために使用した手順と同様の手順によって調製した。化合物Ｅ２６７（ａ）の同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを使用して確認した。
【０７２５】
化合物Ｅ２６７（ａ）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３（ｓ，９Ｈ），３．１２−３．１４（ｂｄ，４Ｈ），３．２５−３．２６（ｂｄ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２２（ｍ＋１）。
５．６
【実施例６】
【０７２７】
化合物Ｅ１（Ｃ）の合成
化合物Ｅ１（Ｃ）は、ピペラジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピペラジン（Sigma-Aldrichより市販）を使用することを除いて、化合物Ｅ１（ａ）を調製するために使用した手順と同様の手順によって調製した。化合物Ｅ１（Ｃ）の同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを使用して確認した。
【０７２８】
化合物Ｅ１（Ｃ）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｔ，３Ｈ），２．８５−２．８７（ｂｍ，２Ｈ），３．２５−３．２７（ｂｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），  ６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，２Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２９（ｍ＋１）。
５．７
【実施例７】
【０７３０】
化合物Ｅ４３（ａ）の合成
化合物Ｅ４３（ａ）は、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを使用することを除いて、化合物Ｅ１（ａ）を調製するために使用した手順と同様の手順によって調製した。化合物Ｅ４３（ａ）の同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを使用して確認した。
【０７３１】
化合物Ｅ４３（ａ）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３５（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３２】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４９（ｍ＋１）。
５．８
【実施例８】
【０７３３】
化合物Ｄ１（ａ）の合成
【化３０６】
2007518718.tif 000283
ｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート、５（０．３５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（ニューハンプシャー州ウィンダムのLancaster Chemicalsより市販（www.lancastersynthesis.com));４−ｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート、６（メリーランド州ロックビルのTransworld Chemicals, Inc.より市販）、およびDIEA（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、生じた溶液を２５℃にて約１６時間撹拌して、化合物７を得た。反応が完了するまで、反応を、高圧液体クロマトグラフィーを使用して監視した。反応が完了したときに、ピペラジン４（０．５９３ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．５６８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を約２５℃の室温にて約１８時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を得た。生じた残留物は、５：９５ エチルアセテート：ヘキサン〜２０：８０ エチルアセテート：ヘキサンの勾配によって溶出させたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物Ｄ１（ａ）を固体（１１０ｍｇ、収率９％）を得た。化合物Ｄ１（ａ）の同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを使用して確認した。
【０７３４】
化合物Ｄ１（ａ）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣ１3）：δ１．３（ｓ，９Ｈ），１．５１  ａｎｄ  １．５８（ｓ，９Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３５】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９６（ｍ＋１）。
５．９
【実施例９】
【０７３６】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物のｍＧｌｕＲ５への結合
以下のアッセイは、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５に結合する、したがってたとえば疼痛を治療または防止するのに有用であることを証明するために使用できる。
【０７３７】
細胞培養：一次グリア培養物は、スプラーグ−ドーリー１８日齢胚の皮質から調製する。皮質を切開し、次に粉砕によって分離する。生じた細胞ホモジェネートは、２５ｍＭ HEPESで緩衝し、１５％ウシ胎仔血清（「FCS」、ネブラスカ州オマハのHyclone Laboratories Inc.より市販）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（「DMEM」、pH７．４）中の、ポリ−Ｄ−リジンプレコーティングＴ１７５フラスコ（BIOCOAT、ニュージャージー州フランクリンレイクスのBecton Dickinson and Company Inc.より市販）にプレーティングして、３７℃および５％ＣＯ2にてインキュベートする。２４時間後、FCS添加を１０％に低下させる。第６日目に、フラスコ側面を強く叩いて乏突起膠細胞および小膠細胞を除去する。この精製ステップの翌日、９６ポリ−Ｄ−リジンプレコーティングＴ１７５フラスコ（BIOCOAT）にDMEMおよび１０％ FCS中に６５，０００細胞／ウェルの濃度でサブプレーティングすることによって、二次星状細胞培養を固定する。２４時間後、星状細胞を無血清培地で洗浄し、次にグルタメートを含まず、０．５％ FCS、２０ｍＭ HEPES、１０ｎｇ／ｍＬ  表皮成長因子（「EGF」）、１ｍＭ ナトリウムピルベート、および１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンを添加したDMEM中でpH７．５、３７℃および５％  ＣＯ2にて３〜５日間培養する。手順は、S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9): 6103-6109(1995)によって説明されているように、星状細胞によるｍＧｌｕＲ５受容体の発現を可能にする。
【０７３８】
アッセイプロトコル：ＥＧＦによる３〜５日のインキュベーションの後、星状細胞はｐＨ７．４の１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、７００ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース（「アッセイ緩衝液」）で洗浄し、染料Ｆｌｕｏ−４（オレゴン州ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｉｎｃ．から市販）を、Ｆｌｕｏ−４（３ｍＭ最終）を含有するアッセイ緩衝液０．１ｍＬを用いて装填する。染料装填の９０分後、次に細胞をアッセイ緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、アッセイ緩衝液０．１ｍＬ中で最懸濁させる。次に、グルタメートの存在下、および拮抗物質の存在下または非存在下でのカルシウム固定化流量の評価のために、星状細胞を含有するプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（カリフォルニア州サニーベールのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）に移動させる。ベースラインを確立するために蛍光を１５秒間監視した後に、アッセイ緩衝液で希釈したニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の各種濃度を含有するDMSO溶液（競合曲線用の４Ｘ希釈物０．０５ｍＬ）を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間監視する。次に、各ウェルで１０ｍＭの最終グルタメート濃度を与えるために、４Ｘグルタメート溶液（アゴニスト）０．０５ｍＬを各ウェルに添加する。次に作用物質添加後に、プレート蛍光をさらに６０秒監視する。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である。各実験において、蛍光は時間の関数として監視され、データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて解析する。ＩＣ50値を決定するために、非線形回帰を用いて用量反応曲線を適合させる。各実験において、各データ点は２回決定する。
５．１０
【実施例１０】
【０７３９】
疼痛の防止または治療のための生体内アッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に体重２００〜２６０ｇのラットを使用する。ラットは群育され、餌が投与の１６時間前に除去されるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の経口投与前を除いて、餌および水に常時、自由に接触できる。対照グループは、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を用いて処置されたラットとの比較として作用する。対照グループは、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の代わりに担体を投与される。対照グループに投与される担体の量は、試験グループに投与される担体およびニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の量と同じである。
【０７４０】
急性疼痛：急性疼痛の治療および防止に対するニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の作用を評価するために、ラットテールフリック試験を使用できる。ラットをしずかに手で拘束し、テールフリック装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販されているＭｏｄｅｌ  ７３６０）を用いて、尾の先端から５ｃｍの箇所を放射熱の集束ビームに暴露させる。テールフリック潜時は、熱刺激の開始と尾の触れ（ｆｌｉｃｋ）との間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物はテールフリック装置から除去し、退薬潜時２０秒を与えた。テールフリック潜時は（予備処置）の直前およびニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物投与の１、３、および５時間後に測定した。データは、テールフリック潜時として表現され、最大可能効果のパーセンテージ（％ＭＰＥ）すなわち２０秒は、以下のように計算される：
（投与後潜時）−（投与前潜時）
％MPE＝  ――――――――――――――――――― ｘ１００
（２０秒  投与前潜時）
ラットのテールフリック試験は、F. E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation, "J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941)に述べられている。
【０７４１】
急性疼痛は、以下で述べるように足引っ込め閾値（paw withdrawal threshold（PWT））を決定することによって、有害機械刺激に対する動物の反応を測定することによっても評価できる。
【０７４２】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または防止に対するニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛の完全フロインドアジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発炎症は、持続性炎症性機械的痛覚過敏の発生に関連付けられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測を提供する（L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,"Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Phannacology 342: 666-670 (1990)）。各動物の左後足に、１００％  ＦＣＡ  ５０μＬの足底内注射を投与する。注射２４時間後に、以下に述べるようにＰＷＴを決定することによって、有害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次にラットに、ニトロ（シアノ）ビニル化合物１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ、セレブレックス、インドメタシンまたはナプロキセンから選択されるコントロール３０ｍｇ／ｋｇ、または担体のいずれかの単回注射を投与する。次に投与１、３、５、および２４時間後に、有害機械的刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏の反転パーセントは次のように定義される：
［（投与後ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］
％反転＝ ―――――――――――――――――――――――――― ｘ１００
［（ベースラインＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］
【０７４３】
神経性疼痛：神経性疼痛の治療および防止に対するニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用できる。
【０７４４】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、ラットに神経性痛覚過敏を発生させるために、神経性疼痛の坐骨神経結紮モデル（partial sciatic nerve ligation model）を使用する（Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury, "Pain 43: 205-218 (1990)）。左坐骨神経の部分結紮はエンフルレン／Ｏ2吸入麻酔下で実施する。麻酔の導入後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開を通じて坐骨神経を高大腿レベルに露出させて、二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する箇所に対してすぐ末梢側の転子付近の部位にて周囲の結合組織を注意して除去する。７−０絹縫合糸を３／８湾曲、逆切断小型針（reversed-cutting mini-needle）によって神経内に挿入し、神経の厚さの腹側１／３〜１／２が結紮によって保持されるように、堅く結紮する。創傷は単筋縫合（４−０ナイロン（ビクリル））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織用接着剤によって閉じる。手術後、創傷部分に抗生剤パウダーを振りかける。偽処置ラットは、坐骨神経が処理されないことを除いて、同一の外科的処置を受ける。手術後、動物は秤量して、麻酔から回復するまで温パッドの上に置く。次に挙動試験が開始するまで、動物を飼育ケージに戻す。動物は、薬剤投与直前および薬剤投与の１、３、および５時間後に動物の左後足および右後足の両方で、以下に述べるようにＰＷＴを判定することによって、有害機械的刺激に対する反応について評価する。神経性痛覚過敏の反転パーセンテージは以下のように定義される：
［（投与後ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］
％反転 ＝ ――――――――――――――――――――――― ｘ１００
［（ベースラインＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］
【０７４５】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経性疼痛の脊椎神経結紮モデルを用いて、ラットに機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛を発生させる。手術は、イソフルラン／Ｏ2吸入麻酔下で実施する。麻酔導入後、３ｃｍの切開を作成し、左の傍脊椎筋をＬ4−Ｓ2レベルで棘突起から分離する。Ｌ4−Ｌ6脊髄神経を目視識別するために、Ｌ6横突起を、小型ロンジュール対を用いて注意深く除去する。左Ｌ5（またはＬ5およびＬ6）脊髄神経を単離し、絹糸で堅く結紮する。完全止血が確認され、創傷を非吸収性縫合糸、たとえばナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルを使用して縫合する。偽処置ラットは、脊髄神経が処理されないことを除いて、同一の外科的処置を受ける。手術後、動物を秤量し、生理的食塩水またはラクテートリンゲルの皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部分に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から回復するまで温パッドの上で管理した。次に、挙動試験が開始するまで、動物を飼育ケージに戻す。動物は、手術前（ベースライン）、次いでニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の投与直前および薬剤投与の１、３、および５時間後に動物の左後足および右後足の両方で、以下に述べるようにＰＷＴを判定することによって、有害機械的刺激に対する反応について評価する。動物は、以下に述べるように有害な熱刺激に対する反応および触覚異痛についても評価できる。神経性疼痛のＣｈｕｎｇモデルは、S. H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, "Pain 50 (3): 355-363 (1992)に述べられている。
【０７４６】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧力アッセイを用いて機械的痛覚過敏を評価できる。このアッセイでは、有害機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（paw withdrawal thresholds（PWT））を、C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacology Biochemistry and Behavior 31: 451-455 (1988)に述べられているように、痛覚計（Ｍｏｄｅｌ  ７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて決定する。後足に印加できる最大重量を２５０ｇに設定し、終点は足の完全な引っ込めとして解釈した。ＰＷＴは各時点にて各ラットについて１回決定し、影響を受けた（同側の）足のみ試験する。
【０７４７】
温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を用いて、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験では、有害熱的刺激にに対する後足引っ込め潜時をK. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia, "Pain 32(1) : 77-88(1988)に述べられている技法に従って、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて決定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間は３２秒に設定し、熱源からの有向足引っ込めを終点として解釈する。各時点で３回の潜時を決定し、平均する。影響を受けた（同側の）足のみ試験を行う。
【０７４８】
痛覚異痛の評価：触覚異痛を評価するために、ワイヤメッシュ床を備えた透明なプレキシガラス製コンパートメントにラットを入れて、少なくとも１５分の期間慣らさせる。慣らしの後、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを各ラットの左（手術）足の足底に提示する。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、拡大する直径の６本のモノフィラメントより成り、直径が最小のファイバーが最初に提示される。各フィラメントを用いて５回の試行を実施し、各試行間に約２分の間隔を置く。各提示は、４〜８秒の期間、または侵害引っ込め挙動が観察されるまで続く。尻込み、足引っ込めまたは足舐めは、侵害挙動反応として見なす。
５．１１
【実施例１１】
【０７４９】
不安神経症の防止または治療に関する生体内アッセイ
高架式十字迷路試験またはショック棒埋没（shock-probe burying）試験を用いて、ラットまたはマウスにおけるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の抗不安活性を評価できる。
【０７５０】
高架式十字迷路試験：高架式十字迷路は、２本が閉じ、２本が開いた４本のアームを持つプラットフォームより成る（５０ｘ１０ｘ５０ｃｍ、開ルーフによって包囲）。ラット（またはマウス）を、閉アームの片方に向けて４本のアームの交差点であるプラットフォームの中央に置く。試験期間中の開アーム対閉アームで費やした時間および開アームへの入場回数を記録する。この試験は薬剤投与前、および薬剤投与後に再度実施する。試験結果は、開アームで費やした平均時間および開アームへの入場の平均回数として表す。既知の抗不安剤は、開アームで費やす時間および開アーム入場の回数をどちらも増加させる。高架式十字迷路試験は、"Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review, "Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9 (2): 203-222 (1985)に述べられている。
【０７５１】
ショック棒埋没（shock-probe burying）試験：ショック棒埋没（shock-probe burying）試験では、試験装置は、一端に小穴のある約５ｃｍの床材（臭気吸収性猫用ライナー）で均等に覆われ、寸法４０ｘ３０ｘ４０ｃｍのプレキシガラス製ボックスより成り、その小穴を通じてショック棒（長さ６．５ｃｍおよび直径０．５ｃｍ）を挿入する。プレキシガラス製ショック棒は、電流が与えられる２本の銅ワイヤによってらせん状に包囲されている。電流は２ｍＡに設定する。ラットは、箱にショック棒を付けずに、４日間連続で３０分間に渡って試験装置に慣らす。試験日には、薬剤投与後にラットを試験チャンバの一角に置く。ラットが鼻や前足で触るまで棒は通電せず、触った時点でラットは短期の２ｍＡショックを受ける。いったんラットが最初のショックを受けると１５分の試験期間が開始し、棒は残りの試験期間中、通電されたままである。ショックはラットによる埋没挙動により発現する。最初のショックの後、ラットが鼻や前足を用いて床材を棒に向けて噴射する（埋没挙動）のに費やした時間を、ラットが棒から受けた接触誘発ショックの回数とともに測定する。既知の抗不安薬は、埋没挙動の量を減少させる。加えて、各ショックに対するラットの反応性指数は、４点スケールで記録する。１５分の試験期間中に不動で費やした総時間は、一般活動の指数として使用する。ショック棒埋没（shock-probe burying）試験は、上のD.Treit,1985に述べられている。
５．１２
【実施例１２】
【０７５２】
嗜癖障害の防止または治療に関する生体内アッセイ
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物が既知の乱用薬剤の報酬特性を緩和する機能を評価するために、条件付け場所嗜好性試験または薬物自己投与試験を使用できる。
【０７５３】
条件付け場所嗜好性試験：条件付け場所嗜好性試験用の装置は、プレキシガラス前壁を備えた木製の大型コンパートメント（４５ｘ４５ｘ３０ｃｍ）２個より成る。これらの２個の大型コンパートメントは、明瞭に区別される。各大型コンパートメントの後ろのドアは、灰色に塗装され、ワイヤメッシュ製の天井を備えた木製の小型ボックス（３６ｘ１８ｘ２０ｃｍ）に通じている。２個の大型コンパートメントは、濃淡（白対黒）、照度のレベル（白色コンパートメントのプレキシガラスドアは、７ｘ７ｃｍの窓を除き、アルミニウム箔で覆われている）、質感（白色コンパートメントは、直径５ｃｍの穴が等間隔に配置された厚さ３ｃｍの床板（４０ｘ４０ｃｍ）を有し、黒色はワイヤメッシュ製の床を有する）、および嗅覚による合図（白色コンパートメントでは生理的食塩水、および黒色コンパートメントでは１０％酢酸１ｍＬ）の点で異なる。慣らしおよび試験日には、小型ボックスへのドアを開いたままにして、ラットに両方の大型コンパートメントへの自由な出入りを与える。
【０７５４】
ラットを装置に配置する最初のセッションは、慣らしセッションであり、より小型の灰色コンパートメントへの入口は開けたままにして、ラットに両方の大型コンパートメントへの自由な出入りを与える。慣らしの間、ラットは一般にどちらのコンパートメントにも嗜好性を示さない。慣らしの後、ラットに６回の条件付けセッションを与える。ラットは４つの群：担体予備処置＋担体（対照群）、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物予備処置＋担体、担体予備処置＋モルヒネ、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物予備処置＋モルヒネに分けられる。各条件付けセッションの間、ラットに薬剤組合せのうちの１つを注射し、１個のコンパートメントに３０分間閉じ込める。翌日、ラットに担体＋担体処置を与え、もう一方の大型コンパートメントに閉じ込める。各ラットは、３つの薬剤組合せ−コンパートメントおよび３つの担体−コンパートメント対より成る３回の条件付けセッションを受ける。注射の順序および薬剤／コンパートメント対は、群内で平衡にさせる。試験日に、試験前（３０分〜１時間）にラットにモルヒネまたは担体のどちらかを注射し、ラットを装置に配置して、灰色コンパートメントへのドアを開けたままにして、ラットに装置全体を２０分間探索させる。各コンパートメントにて費やした時間を記録する。既知の乱用薬剤は、試験セッション中の薬剤対コンパートメントで費やされた時間を増加させる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がモルヒネ条件付け場所嗜好性（報酬）の獲得を遮断または低減する場合、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物によって予備処置されたラットでは各側で費やされた時間に相違はなく、群は両方のコンパートメントにおいて担体＋担体を与えられたラットの群と異ならないであろう。データは、各コンパートメントで費やされた時間として解析されるであろう（薬剤組合せ対  対  担体対）。一般に実験は、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の最低３回の用量を用いて反復する。
【０７５５】
薬物自己投与試験：薬物自己投与試験用の装置は、標準の市販オペラント条件付けチャンバである。薬剤試験開始前に、ラットを餌報酬のためにレバーを押すように訓練する。安定したレバー押し挙動を獲得した後、薬剤報酬のためのレバー押しの獲得について、ラットを試験する。ラットは、化合物の静脈内投与のために慢性的に留置頚静脈カテーテルをインプラントして、訓練開始前の７日間に渡って回復させる。実験セッションは、５日間にわたって毎日、３時間のセッションで実施する。ラットは、既知の乱用薬物、たとえばモルヒネを自己投与するように訓練する。次にラットに、２個のレバー「アクティブ」レバーおよび「インアクティブ」レバーを与える。アクティブレバーを押すと、固定速度１（FR1）スケジュールでの薬物注入（すなわちレバーを１回押すことで注入される）が起こり、２０秒のタイムアウト期間（レバーの上の灯照明によって表示される）が続く。インアクティブレバーを押すと、賦形剤の注入が起こる。訓練は、モルヒネ注入の総回数が１セッションに付き１０％以内に安定するまで続ける。次に訓練したラットを使用して、薬物自己投与に対するニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の予備処置の効果を評価する。試験日に、ラットはニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物または賦形剤によって予備処置し、次に通常通りに薬剤を自己投与させる。ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物がモルヒネの報酬効果を遮断する場合、ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物によって予備処置されたラットは、以前の反応速度と比較して、および賦形剤予備処置ラットと比較して、より低い反応速度を示すであろう。データは、試験セッション当たりの薬剤注入の回数の変化として解析する（試験セッション中の注入の回数−訓練セッション中の注入の回数）。
５．１３
【実施例１３】
【０７５６】
ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性をキャラクタリゼーションするための機能性アッセイ
ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性のキャラクタリゼーションのための機能性アッセイは、当分野で周知である。たとえば以下の手順を使用できる。
【０７５７】
ＣＨＯラットｍＧｌｕＲ１細胞系は、ラットｍＧｌｕＲ１レセプタをコード化するｃＤＮＡを用いて産生させる（M. Masu and S. Nakanishi, Nature 349: 760-765 (1991)）。ｃＤＮＡコード化ラットｍＧｌｕＲ１レセプタをコード化するｃＤＮＡはたとえば、Ｓ．中西教授（日本、京都）から入手する。
【０７５８】
ＣＨＯラットｍＧｌｕＲ１細胞４，００００個／ウェルをＣｏｓｔａｒ  ３４０９、黒色透明底、９６ウェル組織培養処理プレート（イリノイ州シカゴのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより市販）へプレーティングして、グルタミン、１０％  ＦＢＳ、１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および５００μｇ／ｍＬ  ゲンタシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ｐＨ７．４）で１２時間に渡ってインキュベートした。次にＣＨＯラットｍＧｌｕＲ１細胞を洗浄して、Ｏｐｔｉｍｅｍ培地（カリフォルニア州カールスバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）で処理して、細胞への染料Ｆｌｕｏ−４の装填の前に１〜４時間の範囲の期間に渡ってインキュベートした。インキュベーションの後、細胞プレートを装填緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、７００μＭ、ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ７．４）で洗浄して、装填緩衝液  ０．１ｍＬ中の３μＭ  Ｆｌｕｏ−４を用いて９０分間インキュベートする。次に細胞を装填緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄して、装填緩衝液０．１ｍＬに再懸濁させて、グルタメートの存在下、ならびにニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物の存在下または非存在下でのカルシウム動員流束の測定のためにＦＬＩＰＲに移す。
【０７５９】
カルシウム動員流束を測定するために、蛍光を約１５秒間監視してベースラインを確立し装填緩衝液で希釈した約５０μＭ〜約０．８ｎＭの範囲の各種濃度のニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物を含有するＤＭＳＯ溶液（４Ｘ希釈の０．０５５ｍＬ）を細胞プレートに添加して、蛍光を約２分間監視する。次に４Ｘグルタメート溶液（アゴニスト）０．０５ｍＬを各ウェルに添加して、各ウェル中の最終グルタメート濃度１０μＭを与えて、蛍光をさらに約１分間監視する。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。各実験において、蛍光を時間の関数として監視し、データを非直線回帰として使用して分析し、ＩＣ50値を決定する。各実験において、各データ点は２回決定する。
５．１４
【実施例１４】
【０７６０】
ニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物のＶＲ１への結合
化合物がＶＲ１を阻害する能力を証明する方法、たとえばＤｕｃｋｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，２３９，２６７号；ＭｃＩｎｔｙｒｅ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，４０６，９０８号；またはＪｕｌｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，３３５，１８０号に開示されている方法は、当業者に既知である。
【０７６１】
化合物Ｅ１（ａ）のＶＲ１への結合：アッセイプロトコル
ヒトＶＲ１クローニング：ヒト脊髄ＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈより市販、パロアルト、カリフォルニア州）を使用した。Ｔｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔリバーストランスクリプターゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）およびオリゴｄＴプライマーをその製品説明に詳説されているように使用して、全ＲＮＡ  １．０μｇに対して逆転写を実施した。逆転写反応物を５５℃にて１時間インキュベートし、８５℃にて５分間熱不活性化し、３７℃にて２０分間ＲＮａｓｅ  Ｈ処理した。
【０７６２】
ヒトＶＲ１ｃＤＮＡ配列は、アノテーションの前の、公開されたラット配列とのヒトゲノム配列の比較によって得た。イントロン配列を除去し、隣接エキソン配列を連結して仮説的ヒトＤＮＡを産生させた。ヒトＶＲ１のコード化領域に隣接するプライマーは、次のように呼ばれた：フォワードプライマー、ＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＣＴＧＧＴＴＧＣＡＣＡＣＴＧＧＧＣＣＡＣＡ；およびリバースプライマー、ＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＡＧＴＧＡＣＧＧＴＴＧＧＡＴＧＴ。
【０７６３】
Ｅｘｐａｎｄ  Ｌｏｎｇ  Ｔｅｍｐｌａｔｅ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅおよびＥｘｐａｎｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２を最終体積５０μＬで製造者の説明（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、インディアナポリス、インディアナ州）に従って使用して、逆転写反応混合物の１０分の１に対して、ＶＲ１のＰＣＲを実施した。９４℃での２分間の変性後、ＰＣＲ増幅を９４℃で１５秒間、５８℃で３０秒間、および６８℃で３分間の２５サイクルに渡って実施し、それに続く７２℃にて７分間の最終インキュベーションで増幅を完了させた。クリスタルバイオレット１．６μｇ／ｍＬを含有する１．０％アガロース、トリアセテートゲルを用いて、２．８ｋｂのＰＣＲ生成物をゲル単離して、Ｓ．Ｎ．Ａ．Ｐ．ＵＶフリーゲル精製キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）によって精製した。製造者の説明に従って、ＶＲ１  ＰＣＲ生成物をｐＩＮＤ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）内へクローニングした。ＤＮＡ調製、制限酵素消化、および予備ＤＮＡ配列決定は、標準プロトコルに従って実施した。全長配列決定は、ヒトＶＲ１の同一性を確認した。
【０７６４】
誘発性細胞系の産生：別途示さない限り、細胞培養試薬をメリーランド州ロックビルのＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより購入した。エクジソンレセプタを発現するＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を成長培地（１０％  ウシ胎仔血清（ＨＹＣＬＯＮＥより市販、ローガン、ユタ州）、１ｘペニシリン／ストレプトマイシン、１ｘグルタミン、１ｍＭ  ナトリウムピルベートおよび４００μｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を含有するダルベッコ変法イーグル培地）で培養した。ＶＲ１−ｐＩＮＤ作成物をＦｕｇｅｎｅ形質移入試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓより市販、バーゼル、スイス）を使用して、ＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞系に形質移入した。４８時間後、細胞を選択培地（３００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を含有する成長培地）に形質移入した。約３週間後、個々のＺｅｏｃｉｎ／Ｇ４１８耐性コロニーを単離および膨張させた。機能性クローンを同定するために、複数のコロニーを９６ウェルプレートへプレーティングして、５μＭ  ポナステロンＡ（「PonA」）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を添加した選択培地を使用して、発現を４８時間に渡って誘発させた。アッセイの日に、細胞にＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓより市販されているカルシウム感受性染料）を装填し、以下に述べるようにＦＬＩＰＲを使用してＣＡＰ仲介カルシウム流入を測定した。機能性クローンを再アッセイ、膨張、および凍結保存した。
【０７６５】
ｐＨベースアッセイ：本アッセイを実施する２日前に、発現を誘発するために５μＭ  ＰｏｎＡを含有する成長培地中で、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェル透明底ブラックプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎより市販）に７５，０００細胞／ウェルにて播種した。アッセイの日にプレートを、１．６ｍＭ  ＣａＣｌ2および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有する０．２ｍＬの１ｘハンクス平衡塩溶液（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより市販）（「洗浄緩衝液」）で洗浄して、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ  最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓより市販）を含有する洗浄緩衝液０．１ｍＬを使用して装填した。１時間後、細胞を洗浄緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、３．５ｍＭ  ＣａＣｌ2および１０ｍＭ  シトレート、ｐＨ７．４を含有する１ｘハンクス平衡塩溶液（「アッセイ緩衝液」）中に再懸濁させた。次にアッセイのためにプレートをＦＬＩＰＲに移した。化合物Ｅ１（ａ）をアッセイ緩衝液中で希釈し、生じた溶液５０ｍＬを細胞プレートに添加し、溶液を２分間監視した。化合物Ｅ１（ａ）の最終濃度は、約５０ｐＭ〜約３μＭの範囲であった。アゴニスト緩衝液（アッセイ緩衝液と１：１で混合したときにｐＨ５．５を有する溶液を提供するように、１Ｎ  ＨＣｌによって滴定した洗浄緩衝液）（０．１ｍＬ）を次に各ウェルに添加して、プレートをさらに１分間インキュベートした。全時間に渡ってデータを収集し、ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。本プロトコルに従ってアッセイしたとき、化合物Ｅ１（ａ）は、２９０．７±６７．４（ｎ＝４）のＩＣ50を有していた。
【０７６６】
カプサイシンベースアッセイ：本アッセイを実施する２日前に、発現を誘発するために５μＭ  ＰｏｎＡを含有する成長培地中で、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェル透明底ブラックプレート（５０，０００細胞／ウェル）に播種した。アッセイの日にプレートを、１ｍＭ  ＣａＣｌ2および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有する１ｘハンクス平衡塩溶液０．２ｍＬで洗浄して、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ  最終）を含有する洗浄緩衝液０．１ｍＬを使用して細胞に装填した。１時間後、細胞を洗浄緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、洗浄緩衝液０．１ｍＬ中で再懸濁させた。次にアッセイのためにプレートをＦＬＩＰＲに移した。アッセイ緩衝液で希釈した化合物Ｅ１（ａ）５０μＬを細胞プレートに添加し、２分間インキュベートした。化合物Ｅ１（ａ）の最終濃度は、約５０ｐＭ〜約３μＭの範囲であった。ヒトＶＲ１をカプサイシン５０μＬ（４００ｎＭ）の添加によって活性化し、プレートをさらに３分間インキュベートした。全時間に渡ってデータを収集し、ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。本プロトコルに従ってアッセイしたとき、化合物Ｅ１（ａ）は、９２．２±２８（ｎ＝３）のＩＣ５０を有していた。
【０７６７】
ｐＨベースアッセイおよびカプサイシンベースアッセイの結果は、具体例であるニトロ（シアノ）ビニルピペラジン化合物、化合物Ｅ１（ａ）がヒトＶＲ１に結合してその活性を調節し、したがって動物における疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療または防止するのに有用であることを証明している。
【０７６８】
本発明は、発明の２、３の態様の例示であるものとされる実施例で開示した具体的な実施形態によって範囲を制限されるものではなく、機能的に同等であるどの実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で提示および説明したものに加えて各種の変形が当業者に明らかとなり、添付請求項の範囲内に含まれるものとする。
【０７６９】
多数の参考文献が引用されたが、その開示全体は参照として本明細書に組み入れられている。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月16日(2007.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007518718.tif 000310
の化合物およびその製薬的に許容される塩：
［式中：
Ａｒ1は
【化２】
2007518718.tif 000311
であり；
Ａｒ2は
【化３】
2007518718.tif 000312
であり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、
−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ7は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｍは、０〜２の範囲の整数であり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
ｓは、０〜４の範囲の整数である］。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2007518718.tif 000313
またはその製薬的に許容される塩
［式中：
Ａｒ1は
【化５】
2007518718.tif 000314
であり；
Ａｒ2は
【化６】
2007518718.tif 000315
であり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；あるいは
（ｃ）それぞれ非置換であるか、１個またはそれ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリールまたは−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ7は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜７員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｍは、０〜２の範囲の整数であり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
ｓは、０〜４の範囲の整数である］。
【請求項３】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化７】
2007518718.tif 000316
であり；
pまたはｎが０であり；
ｍが０であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ａｒ2が
【化８】
2007518718.tif 000317
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が−Ｈであり；
Ａｒ1が
【化９】
2007518718.tif 000318
であり；
pまたはｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｒ1が−ハロ、−ＣＦ3、または−ＣＨ3であり；
Ｒ3がメチルであり；
Ａｒ2が
【化１０】
2007518718.tif 000319
である；
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ｒが０またはｒが１であり、Ａｒ2がそのパラ位置で置換される、請求項３〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ8が−ＣＦ3基、またはＲ8が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基若しくはイソプロピル基である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量および製薬的に許容されるビヒクルを含む組成物。
【請求項８】
疼痛、尿失禁、潰瘍、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患を治療するための薬剤の製剤における、請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量の使用。
【請求項９】
細胞中でＶＲ１機能を阻害するための薬剤の製剤における、請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量の使用。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩の有効量を含有する容器を含むキット。
【請求項１１】
請求項１または２に記載の化合物または化合物の製薬的に許容される塩および製薬的に許容されるビヒクルを混合するステップを含む、組成物を調製する方法。
【請求項１２】
病状または病気を治療するための薬剤の製造における、明細書に示して詳述した組成物の使用。
【国際調査報告】
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