(57)【要約】  本発明は、一群の新規なソマトスタチン受容体サブタイプ(ＳＳＴＲ１)活性化合物、及び前記化合物を含んでなる薬剤組成物に関する。さらに、本発明はＳＳＴＲ１活性化合物に対し応答性の疾患又は症状の、治療又は予防のための、前記化合物の用途に関する。さらに本発明は、組織イメージングのため、又は前記組織へ輸送されるべき薬物のための担体として、ＳＳＴＲ１を有する組織をターゲティングする方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
2007513928.tif 000041
［式中、
Ｘは、
１)Ｈ、
２)アリール、
３)ヘテロアリール、又は
４)以下の式：
【化２】
2007513928.tif 000042
で表される基であり；
ここで、当該アリール及び当該ヘテロアリールは未置換であるか、又は以下に定義されるＲaから選ばれる１〜４の置換基により置換されることが可能であり；
Ｙは、
１)Ｈ、
２)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
３)(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、又は
４)(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルであり；
Ｑは、
１)アリール、
２)アリール-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
３)ヘテロアリール、又は
４)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
ここで、当該アリール及び当該へテロアリールは、Ｒaから選ばれる１〜３の置換基により、場合により置換されることが可能であり；そして当該アルキルは場合によりＣｙにより置換されることが可能であり；
当該Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ａは、
１)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
２)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
３)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
４)Ｃｙ、又は
５)Ｃｙ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
ここで、当該アルキル又はシクロアルキルは、以下に定義されるＲcから選ばれる１〜２の置換基により場合により置換されることが可能であり；そしてＣｙはＲaから選ばれる１〜３の置換基により場合により置換されることが可能であり；
Ｂは、
１)Ｎ、又は、
２)Ｃ(Ｄ)であり；
Ｄは独立して、
１)Ｈ、
２)ハロゲン、
３)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
４)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
５)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
６)-ＮＲbＲb、
７)-ＮＯ2、又は
８)-ＣＮであり；
ここで、Ｒbは以下に定義され；
Ｅは、
１)ＣＨ2、
２)ＣＨＲb、又は
３)ＣＲbＲcであり；
Ｒ１は、
１)Ｈ、
２)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
３)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
４)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
５)Ｃｙ、
６)Ｃｙ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、
７)-(ＣＨ2)kＣ(Ｏ)ＮＲbＲb、又は
８)(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
ここで、当該Ｃｙは未置換であるか、又はＲaから選ばれる基によって置換されることが可能であり、そして当該アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシは、未置換であるか、又はＲcから選ばれる基によって置換されることが可能であり；
Ｒ２は、
１)Ｈ、
２)(Ｃ1-Ｃ9)アルキル、
３)(Ｃ2-Ｃ9)アルケニル、
４)(Ｃ2-Ｃ9)アルキニル、
５)Ｃｙ、又は
６)Ｃｙ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルであり；
ここで、当該Ｃｙは未置換であるか、又はＲaから選ばれる基によって置換されることが可能であり、そして当該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、未置換であるか、又はＲcから選ばれる基によって置換されることが可能であり；
Ｒ３は、
１)Ｈ、又は
２)(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
Ｒaは独立して、
１)Ｈ、
２)ハロゲン、
３)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
４)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
５)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
６)Ｃｙ、
７)-ＯＲb、
８)-ＳＲb、
９)-ＮＲbＲb、
１０)-ＮＲbＣ(Ｎ)ＮＲbＲb、
１１)-Ｃ(Ｏ)Ｒb、
１２)-Ｃ(Ｏ)ＮＲbＲb、
１３)-ＮＣ(Ｏ)Ｒb、
１４)-ＳＯ2ＮＲbＲb、
１５)-ＮＯ2、
１６)-ＣＮ、
１７)-ＣＦ3、又は
１８)アミノ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
Ｒbは独立して、
１)Ｈ、
２)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
３)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
４)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
５)(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、
６)アリール、
７)ヘテロアリールであるか、
又は、Ｄ、Ｒ１、Ｒa及びＲcの場合、Ｒb及びＲbは、それらが結合した原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１又は２のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成することも可能であり；
Ｒcは独立して、
１)Ｈ
２)ハロゲン、
３)Ｃｙ、
４)-ＣＮ、
５)-ＯＲb、
６)-ＳＲb、
７)-ＮＲbＲb、又は
８)-ＮＲbＣ(Ｎ)ＮＲbＲbであり；
ｋは、０又は１の整数であり；
ｈは、０〜４の整数であり；
ｎは、０又は１の整数であり；かつ
ｍは、０〜３の整数であり；
但し、式Ｉの化合物が、以下の式：
【化３】
2007513928.tif 000043
で表される化合物ではなく、そして式(Ｉ)中のＡが２-ヒドロキシエチルではない］
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステル。
【請求項２】
Ｒ２が、
１)Ｈ、
２)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
３)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
４)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
５)Ｃｙ、又は
６)Ｃｙ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルであり；
ここで当該Ｃｙは未置換であるか、又はＲaから選ばれる基によって置換されることが可能であり、そして当該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、未置換であるか、又はＲcから選ばれる基によって置換されることが可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の式ＩＡ：
【化４】
2007513928.tif 000044
［式中、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びｎは、請求項１又は請求項２で定義された通りである］
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が以下の式ＩＢ：
【化５】
2007513928.tif 000045
［式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ｈ、ｍ、及びｎは、請求項１又は請求項２で定義された通りであり；
Ｑはアリール-(Ｃ1)アルキル、又はヘテロアリール-(Ｃ1)アルキルであって、当該
アリール又はヘテロアリールは、Ｒaから選ばれる１〜２の置換基により場合により置換される］
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が以下の式ＩＣ：
【化６】
2007513928.tif 000046
［式中、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、ｈ、ｍ、及びｎは、請求項１に定義される通りである］
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が以下の式ＩＤ：
【化７】
2007513928.tif 000047
［式中、
Ａ、Ｘ、Ｄ、及びｈは、請求項１又は請求項２で定義された通りであり；
Ｑはアリール-(Ｃ1)アルキル、又はヘテロアリール-(Ｃ1)アルキルであり、ここで、当該アリール又はヘテロアリールは、Ｒaから選ばれる１〜２の置換基により場合により置換され；そして
ｍは１又は２の整数である］
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、実施例に記述された化合物番号１〜１５又は２３〜６２のいずれかである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、
(２Ｒ,２'Ｒ)-５-アミノ-２-｛３'-ナフタレン-１-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝ペンタンアミド、(２Ｒ)-Ｎ-(４-アミノブチル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-２-［３-(３-フェニルプロピル)-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミド、(２Ｓ,２'Ｒ)-２-｛２-［３,３-ビス(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］-３-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ｝-４-メチルスルファニルブチルアミド、(２Ｓ,２'Ｒ)-４-メチルスルファニル-２-｛３'-ナフタレン-１-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝ ブチルアミド、(２Ｓ,２'Ｒ)-３-メチル-２-｛３'-ナフタレン-１-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝ ブチルアミド、(２Ｒ)-Ｎ-シクロヘキシル-３-ナフタレン-１-イル-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミド、(２Ｓ,２'Ｒ)-２-｛３'-ナフタレン-１-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝-３-フェニルプロピオンアミド、又は(２Ｓ,２'Ｒ)-２-｛２-［３,３-ビス(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］-３'-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ｝-３-メチルブチルアミドである、請求項１又はア２に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物がＳＳＴＲ１選択的アゴニストである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物がＳＳＴＲ１選択的アンタゴニストである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
活性成分として請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
選択的ＳＳＴＲ１化合物を用いたターゲティングに応答する疾患又は症状の、治療及び／又は予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記疾患又は症状が、中枢神経系の疾患又は症状、抗増殖薬の使用の恩恵を受ける疾患又は症状、網膜及び／又は虹彩毛様体における病的症状、糖尿病合併症、癌又は、正常又は悪性組織の過剰増殖である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患又は症状が、不安症、鬱病、又は統合失調症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患又は症状が、前立腺癌、良性前立腺肥大、膵臓癌、甲状腺癌、脳腫瘍、又は胃腸腫瘍である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患又は症状が、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、又は糖尿病性神経障害である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患又は症状が、血管形成、血管再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖、新たな血管の新芽形成、又は血管新生である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１８】
組織イメージングのためＳＳＴＲ１を有する組織をターゲティングするための、検出可能な標識を併用した、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＳＳＴＲ１を有する組織に対してターゲティングされるべきもう一つの治療上活性のある化合物についての、担体としての、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の新規なソマトスタチン受容体サブタイプ１(ＳＳＴＲ１)活性化合物及び前記化合物を含んでなる薬剤組成物に関する。さらに本発明は、選択的なＳＳＴＲ１活性化合物に応答する疾患又は症状の治療又は予防のための前記化合物の使用に関する。さらに本発明は、組織イメージング用に、又は前記組織へ輸送されるべき薬物の担体として、ＳＳＴＲ１を有する組織をターゲティングする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景を明らかにするべく本明細書に使用される刊行物及び他の資料、及び特に、実施に関し付加的な詳細を提供するための事例は、援用される。
【０００３】
ソマトスタチンは１４(ＳＲＩＦ-１４)又は２８(ＳＲＩＦ-２８)個のアミノ酸からなる２つの主要な形状において内在性に見出された環状ペプチドである。短いＳＲＩＦ-１４は、ＳＲＩＦ-２８のＣ末端側半分と配列において同一である。ソマトスタチンは体内で広く産生され、全身性及び局所性の双方に作用し、種々のホルモン、成長因子、及び神経伝達物質の分泌を阻害する。ソマトスタチンの生物学的効果は、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーによって仲介され、その５つのサブタイプ(ＳＳＴＲ１〜５)はヒトにおいてクローン化されている(ライジン(Reisine)及びベル(Bell)、１９９５年；パテイル(Patel)、１９９９年)。２つの内在性の形状のソマトスタチンの、５つのサブタイプに対する親和性は比較的類似しているが、ＳＲＩＦ-２８はＳＳＴＲ５に対し中程度の選択性をもつことが報告されている。しかしながら、５つのサブタイプは異なる組織において差異的に発現されており、またいくつかのシグナル経路との相互作用において多少の相違も示している。したがって、ソマトスタチンに仲介される多面性の生理的応答は、その広範囲にわたる分布及び複数の受容体サブタイプの存在を反映する。
【０００４】
その配列類似性と、多数のオクタペプチド及びヘキサペプチドソマトスタチン類似体に対するその親和性のプロフィールとを基盤とすれば、ソマトスタチン受容体ファミリーにおける５つのサブタイプは、２つの受容体サブファミリーを形成する：１つはＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、及びＳＳＴＲ５からなり、もう一つのサブファミリーはＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４からなる。前者は、前述のヘキサペプチド及びオクタペプチド類似体に対して高い親和性を有し、また後者はむしろ低い親和性を有する(ホイヤー(Hoyer)ら、１９９５年)。高親和性の選択的リガンドの可用性の故に、ＳＳＴＲ２、３、５サブファミリーの生理学は、より徹底的に特徴決定されており、成長ホルモン、インスリン、グルカゴン、及び胃酸放出の非常に強力な阻害剤といった、ソマトスタチンの「古典的な」効果は、主として、又はもっぱら、このサブファミリーのメンバーによって仲介されているように見える。
【０００５】
サブタイプＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４の生理学及び病態生理学はそれほど充分に理解されてはいないとはいえ、これらのサブタイプの役割に関する数多くの発見が科学出版物及び特許文献に記述されている。米国特許第６,１２４,２５６号は、増殖段階の間において、血管壁への局在と、その時間に関連した誘導を前提とすると、ＳＳＴＲ１及び／又はＳＳＴＲ４は、ソマトスタチン受容体に基づく治療により繊維増殖性血管症を防止するための最適なサブタイプであるかもしれないと報告した。このことと一致して、カーチス(Curtis)ら(２０００年)は、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４がヒト血管において発現される優性のサブタイプに相当することを記述しており、内皮細胞介在性の増殖性疾患の治療のための、ＳＳＴＲ１又はＳＳＴＲ４に選択的なアゴニストの使用を提案している。アーヴィク(Aarvik)ら(２００２年)は、ソマトスタチンのＳＳＴＲ１-及びＳＳＴＲ４選択的ペプチド類似体とされているもの(ＣＨ-２７５)が、ラット頸動脈表面剥脱損傷後の内膜過形成を防止することができることを証明した。諸般を考え合わせれば、これらの発見は、サブタイプＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５に対して非常に高い選択性を有するが、サブタイプＳＳＴＲ1又はＳＳＴＲ４に対してはむしろ低い親和性を有しているソマトスタチンの２つのペプチド類似体、オクトレオチド及びランレオチドが、なぜ経皮経管血管形成術後の再狭窄の防止を目的とした臨床試験において効果を示すことに失敗したかを説明しているのかもしれない(エリクセン(Eriksen)ら、１９９５年；エッセン(Essen)ら、１９９５年)。
【０００６】
ＳＳＴＲ１の活性化が抗増殖性の作用を引き起こすという事実から、ＳＳＴＲ１に選択的なアゴニストは、ＳＳＴＲ１を有する腫瘍の治療に有用であるかもしれない。例えば、ＳＳＴＲ１受容体は前立腺癌において発現される(シニジ(Sinisi)ら、１９９７年；リュービ(Reubi)ら、１９９７年、リュービ(Reubi)ら、２００１年)が、正常な前立腺組織では発現されないことが記述されている。アゴニスト又はアンタゴニストとしてのその機能上の特性とは関係なく、任意のＳＳＴＲ１選択的リガンドは、前立腺腫瘍又はＳＳＴＲ１サブタイプを発現している他の組織における腫瘍の診断に有用であるかもしれない。
【０００７】
ソマトスタチンは、非常に短い生物学的半減期を有しており、それゆえ治療的使用には不適切である。改良された生物学的安定性をもつソマトスタチンの、多数のより短いヘキサ-及びオクタペプチド類似体が同定されている(例えば特許公報、米国特許第４,４８５,１０１号、米国特許第５,４０９,８９４号、及び国際公開第９７／４７３１７号)が、これらの短縮されたペプチド類似体は、ＳＳＴＲ２、３、５サブファミリー側に大幅に偏っており、サブタイプＳＳＴＲ１又はＳＳＴＲ４とは何ら有意な相互作用を示さない。対照的に、国際公開第９７／１４７１５号及びリヴィエ(Rivier)ら(２００１年)は、ウンデカペプチドアゴニストを好む一群のＳＳＴＲ１を記述している。しかしながら、しばしばどちらかと言えば短いその生物学的半減期の他にも、ペプチドはまた他の問題を含む特性を有しており、そのことがそれらを医薬品として不充分なものとしている。例えば、ペプチドは非常に限られた膜貫通能を有する。このことは、なぜペプチドを経口経路により適用することがほとんどの場合に不可能であるのか、またなぜペプチドが一般に中枢神経系に到達しないかの、一つの理由である。
【０００８】
国際公開第９７／０３０５４号及び米国特許第６,２２１,８７０号は、ベンゾ［ｇ］キノリンから誘導される(国際公開第９７／０３０５４号)か、又はエルゴリンから誘導される(米国特許第６,２２１,８７０号)ＳＳＴＲ１選択性アゴニストを、マウスにおいて攻撃的な行動を低下させるものとして記述しており、この観察に基づき、かかる化合物が鬱病、不安、感情障害、及び注意欠陥多動性障害の治療に有用であることを示唆している。
【０００９】
５つの全ソマトスタチン受容体サブタイプのための、非ペプチドソマトスタチン受容体リガンドもまた、ローラー(Rohrer)ら(１９９８年)により、適切な受容体-リガンド相互作用のために重要であると認められる構造特性をもつ化合物のサブセットを検索する目的で、既存の化合物コレクションのファーマコフォアをフィルタリングすることにある戦略によって同定されている。この化合物のサブセットについてのその後のスクリーニングは、最初のヒット化合物の発見をもたらし、それが次にミックス＆スプリット・コンビナトリアルケミストリー作戦の出発点としての役割を果たし、合計数十万の分子を含有する数百の化合物混合物の生成を生じる結果となった。最後に、５つのソマトスタチン受容体サブタイプの各々に選択的な化合物の同定は、これら複合混合物を受容体サブタイプに対してスクリーニングすること、及び、活性を含んでいるライブラリをそれらの個々の成分にデコンボリュートすることにより達成された。ソマトスタチン受容体サブタイプ１については、このことは結果としてＳＳＴＲ１選択的化合物、Ｌ-７９７,５９１の同定をもたらした。
【００１０】
【化１】
2007513928.tif 000002
【００１１】
重要なことには、ローラー(Rohrer)ら(１９９８年)によるアプローチは、ソマトスタチンのペプチド類似体中の必須アミノ酸残基に関しての一般的に受入れられる構造-活性概念に依存したものである。相互に対応している異なる分子の成分をハイライト表示するカラーコーディングスキームを用いることにより、この論文の著者らはペプチドからわかる構造-活性相互作用が、彼らが発見したペプチドミメティックスにも適用できるという事実を特別な強調点としている。ＳＲＩＦ-１４における２つの残基８(トリプトファン)及び９(リジン)からなるジペプチド単位が、ソマトスタチン受容体への高い親和結合性に重要であることは、長い間認識されてきた(ヴェベール(Veber)ら、１９７９年参照)。位置８におけるトリプトファン残基は、例えばＤ-ＴｒｐならびにＬ-Ｔｒｐエナンチオマーに対応可能であるというように、ある程度のフレキシビリティを示す(マイヤーズ(Meyers)ら、１９７８年)のに対し、位置９におけるリジンの置換は、オルニチン又はアルギニンといった密接に関連した塩基性アミノ酸によるものであっても、多大な親和性の損失をもたらす(リヴィエ(Rivier)ら、１９７６年)。一方、リジン側鎖の塩基性の性質を、チアリジン、ガンマ-又はデルタ-フルオロリジンを用いてそれを置換することによって調整することは、結果として側鎖のｐＫａと生物活性との間に相関関係を生じることはなかった(ナット(Nutt)ら、１９８３年)。この観察に基づき、ナットら(１９８３年)は、リジン側鎖の脱プロトン化は生物活性の必要条件ではないと結論づけた。カウプマン(Kaupmann)ら(１９９５年)は、さらに一段階進んでソマトスタチン受容体結合モデルを提案したが、それによれば、ソマトスタチンのリジン９の正の電荷は、受容体の膜貫通ドメイン３の負に帯電したアスパルテート残基との、イオン対の形成を可能にするために必要である。５つのソマトスタチン受容体サブタイプの全てがかかるＴＭ３アスパルテート残基をもつという事実は、その提案に合致しており、ソマトスタチンのペプチド類似体又はペプチドミメティックが受容体に結合する際には、静電的相互作用の形成が全結合エネルギーの主な原因であることを示唆している。ソマトスタチン受容体に関するリガンド-受容体相互作用の一つの重要な特徴は、それゆえ、生体アミン受容体に関する充分に確立された結合モデル(チャン(Chen)ら、１９９９年)に似ているようであり、これによれば高親和性リガンドは、リガンドが受容体結合部位に合体したとき正の電荷を提供することができる官能基を含有することが必要とされる。任意の５つのソマトスタチン受容体サブタイプに対して高い親和性をもつ記述された限りのすべての分子の構造もまた、これらの分子がペプチドであるか又はペプチドミメティックスであるかに無関係に、この結合相互作用モデルを指示しているが、その理由はこれらの分子が全て適切に塩基性の官能基を含有するからである。
【００１２】
しかしながら驚いたことに、本発明者らは現在、生理的ｐＨ値において完全又は部分的な正の荷電をもつ塩基性の官能基の存在が、尿素を主成分とする一部類のペプチドミメティックスにとり、それらがＳＳＴＲ１受容体へ結合するための必須の要求条件ではないことを見出した。実際のところ、かかる塩基性官能基の存在又は不在が、他の点では高度に重ね合わせ可能な分子において、ＳＳＴＲ１に対するそれらの結合親和性に、もしあるとしてもごくわずかな相違を生じるにすぎないことが証明可能であることから、少なくともこのサブタイプのソマトスタチン受容体は、リガンドの正電荷とＴＭ３の高度に保存されたアスパルテート残基の負電荷との間にイオン対の形成を含まない結合様式で動作することが可能であるように見える。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、新規な化合物、又はさらに明確には、ソマトスタチン受容体サブタイプ１(ＳＳＴＲ１)に対して高度に選択性をもつ、尿素を主成分とする新規なペプチドミメティックスを提供することである。一つの特別の目的は、ＳＳＴＲ１に対するその結合性相互作用が、生理的なｐＨ値において塩基性の官能基の存在又は不在に無関係である、新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、一の態様によれば、本発明は、以下に定義される式Ｉの新規な化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルに関する。
【００１５】
もう一の態様によれば、本発明は、活性成分としての、以下に定義される式Ｉの新規な化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルと、少なくとも一つの医薬として許容される担体とを含んでなる薬剤組成物に関する。
【００１６】
第３の態様によれば、本発明は、選択的なＳＳＴＲ１化合物を用いたターゲティングに対し応答性の疾患又は症状の、治療及び／又は予防のための医薬品の製造における使用のための、以下に定義される式Ｉの新規な化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルに関する。
【００１７】
第４の態様によれば、本発明は、組織イメージングのためＳＳＴＲ１を有する組織をターゲティングするための、検出可能な標識を併用した、以下に定義される式Ｉの新規な化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルの使用に関する。
【００１８】
第５の態様によれば、本発明は、ＳＳＴＲ１を有する組織に対してターゲティングされるべきもう一つの治療上活性のある化合物の担体として使用するための、以下に定義される式Ｉの新規な化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化２】
2007513928.tif 000003
［式中、
Ｘは、
１)Ｈ、
２)アリール、
３)ヘテロアリール、又は
４)以下の式：
【化３】
2007513928.tif 000004
で表される基であり；
ここで、当該アリール及びヘテロアリールは未置換であるか、又は以下に定義されるＲaから選ばれる１〜４の置換基により置換されることが可能であり；
【００２０】
Ｙは、
１)Ｈ、
２)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
３)(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、又は
４)(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルであり；
【００２１】
Ｑは、
１)アリール、
２)アリール-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
３)ヘテロアリール、又は
４)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
ここで、当該アリール及びへテロアリールは、Ｒaから選ばれる１〜３の置換基により、場合により置換されることが可能であり；そして当該アルキルは場合によりＣｙにより置換されることが可能であり；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
【００２２】
Ａは、
１)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
２)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
３)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
４)Ｃｙ、又は
５)Ｃｙ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
ここで、当該アルキル又はシクロアルキルは、以下に定義されるＲcから選ばれる１〜２の置換基により場合により置換されることが可能であり；そしてＣｙはＲaから選ばれる１〜３の置換基により場合により置換されることが可能であり；
【００２３】
Ｂは、
１)Ｎ、又は、
２)Ｃ(Ｄ)であり；
【００２４】
Ｄは独立して、
１)Ｈ、
２)ハロゲン、
３)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
４)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
５)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
６)-ＮＲbＲb、
７)-ＮＯ2、又は
８)-ＣＮであり；
ここで、Ｒbは以下に定義されるはずであり；
【００２５】
Ｅは、
１)ＣＨ2、
２)ＣＨＲb、又は
３)ＣＲbＲcであり；
【００２６】
Ｒ１は、
１)Ｈ、
２)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
３)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
４)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
５)Ｃｙ、
６)Ｃｙ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、
７)-(ＣＨ2)kＣ(Ｏ)ＮＲbＲb、又は
８)(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
ここで、当該Ｃｙは未置換であるか、又はＲaから選ばれる基によって置換されることが可能であり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシは、未置換であるか、又はＲcから選ばれる基によって置換されることが可能であり；
【００２７】
Ｒ２は、
１)Ｈ、
２)(Ｃ1-Ｃ9)アルキル、
３)(Ｃ2-Ｃ9)アルケニル、
４)(Ｃ2-Ｃ9)アルキニル、
５)Ｃｙ、又は
６)Ｃｙ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルであり；
ここで、当該Ｃｙは未置換であるか、又はＲaから選ばれる基によって置換されることが可能であり、そして当該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、未置換であるか、又はＲcから選ばれる基によって置換されることが可能であり；
【００２８】
Ｒ３は、
１)Ｈ、又は
２)(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
【００２９】
Ｒaは独立して、
１)Ｈ、
２)ハロゲン、
３)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
４)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
５)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
６)Ｃｙ、
７)-ＯＲb、
８)-ＳＲb、
９)-ＮＲbＲb、
１０)-ＮＲbＣ(Ｎ)ＮＲbＲb、
１１)-Ｃ(Ｏ)Ｒb、
１２)-Ｃ(Ｏ)ＮＲbＲb、
１３)-ＮＣ(Ｏ)Ｒb、
１４)-ＳＯ2ＮＲbＲb、
１５)-ＮＯ2、
１６)-ＣＮ、
１７)-ＣＦ3、又は
１８)アミノ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
【００３０】
Ｒbは独立して、
１)Ｈ、
２)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
３)(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、
４)(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、
５)(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、
６)アリール、
７)ヘテロアリールであるか、
又は、Ｄ、Ｒ１、Ｒa及びＲcの場合、Ｒb及びＲbは、それらが結合した原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成することも可能であり；
【００３１】
Ｒcは独立して、
１)Ｈ
２)ハロゲン、
３)Ｃｙ、
４)-ＣＮ、
５)-ＯＲb、
６)-ＳＲb、
７)-ＮＲbＲb、又は
８)-ＮＲbＣ(Ｎ)ＮＲbＲbであり；
【００３２】
ｋは、０又は１の整数であり；
ｈは、０〜４の整数であり；
ｎは、０又は１の整数であり；かつ
ｍは、０〜３の整数である］
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステルを提供する。
【００３３】
Ａが２-ヒドロキシエチルである式(Ｉ)のいくつかの化合物は、米国特許第６,４９２,３７０Ａ１号に記載されている。前記化合物は、しかしながら、中間体としてのみ使用されている。
【００３４】
本出願の文脈においては、「アルキル」ならびに、アルコキシ、アルカノイルといった接頭辞「ａｌｋ」をもつ他の基は、炭素鎖を意味しており、それは直鎖又は分枝鎖か、又はそれらの組合せでよい。アルキルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えば(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルなどである。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ネオーペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００３５】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む炭素鎖を意味しており、それは直鎖又は分枝鎖か、又はそれらの組合せでよい。アルケニルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えば(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ8)アルケニルなどである。アルケニル基の例は、これに限定されないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１-プロペニル、２-ブテニル、２-メチル-２-ブテニルなどを含む。
【００３６】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む炭素鎖を意味しており、それは直鎖又は分枝鎖か、又はそれらの組合せでよい。アルキニルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である、例えば(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ8)アルキニルである。アルキニル基の例は、非限定的に、エチニル、プロパルギル、３-メチル-１-ペンチニル、２-ヘプチニルなどを含む。
【００３７】
「アルコキシ」は、親分子成分に対し-Ｏ-、すなわちエーテル結合によって結合されている、前文に定義されたような「アルキル」を指す。アルコキシにおけるアルキルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である、例えば(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシである。アルコキシ基の例は、非限定的に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシなどを含む。
【００３８】
「シクロアルキル」は、単-又は二環式の飽和炭素環を意味し、その各々は３〜８個の炭素原子を有する。この用語はまた、アリール基へ融合された単環であって、結合点が非芳香族部分にある単環を含む。シクロアルキルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えば(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ5-Ｃ10)シクロアルキルである。シクロアルキル基の例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを含む。
【００３９】
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単-又は二環式芳香環を意味する。この用語はまた、単環式シクロアルキル又は単環式複素環基へ融合されたアリール基であって、結合点が芳香族部分にある基を含む。アリールのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えば(Ｃ6-Ｃ12)アリールである。アリール基の例は、非限定的に、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１,４-ベンゾジオキサニルなどを含む。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、各環が５〜６個の原子を含有する、単-又は二環式芳香環を意味する。この用語はまた、単環式シクロアルキル又は単環式複素環基へ融合されたヘテロアリール基であって結合点が芳香族部分にある基を含む。ヘテロアリール基の例は、非限定的に、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ(２,３ｂ)ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどを含む。
【００４１】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、各環が５〜８個の原子を含有する、単-又は二環式の飽和環であって、結合点が炭素又は窒素であってよい環を意味する。この用語はまた、アリール又はヘテロアリール基へ融合された単環式複素環であって、結合点が非芳香族部分にある複素環を含む。さらに、この用語はまた窒素を介して結合された２-及び４-ピリドンのような、部分的に不飽和の、芳香族ではない単環も含む。ヘテロシクリル基の他の例は、非限定的に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、２,３-ジヒドロフロ(２,３-ｂ)ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインダニルなどを含む。
【００４２】
本明細書において用いられた用語「シクロアルキル-アルキル」は、前文に定義されたアルキル基を介して親分子成分へ結合された、前文に定義された「シクロアルキル」を指す。シクロアルキル及びアルキルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えば(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ2)アルキルである。シクロアルキル-アルキルの例は、非限定的に、シクロヘキシルメチル、１-シクロヘキシルエチル、２-シクロペンチルエチルなどを含む。
【００４３】
本明細書において用いられた用語「アリール-アルキル」は、前文に定義された(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基を介して親分子成分へ結合された、前文に定義された「アリール」を指す。アリール又はアルキルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えばアリール-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ6-Ｃ12)アリール-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルである。アリール-アルキルの例は、非限定的に、２-ナフチルメチル、１-(２-インダニル)エチル、２-テトラヒドロナフチルエチルなどを含む。
【００４４】
本明細書において用いられた用語「ヘテロアリール-アルキル」は、前文に定義されたアルキル基を介して親分子成分へ結合された、前文に定義された「へテロアリール」を指す。アルキルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えばヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、へテロアリール-(Ｃ1-Ｃ2)アルキルである。へテロアリール-アルキルの例は、非限定的に、２-(２-ピリジル)プロピル、２-ベンゾチオフェニルメチル、４-(２-キニリル)ブチルなどを含む。
【００４５】
本明細書において用いられた用語「Ｃｙ-アルキル」は、前文に定義されたアルキル基を介して親分子成分へ結合された、前文に定義された「Ｃｙ」を指す。アルキルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えばＣｙ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｃｙ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルである。Ｃｙ-アルキルの例は、非限定的に、ベンジル、１-(２-ナフチル)エチル、２-シクロヘキシルエチルなどを含む。
【００４６】
本明細書において用いられた用語「アルコキシ-アルキル」は、前文に定義されたアルキル基を介して親分子成分へ結合された、前文に定義された少なくとも一つの「アルコキシ」を指す。アルコキシ及びアルキルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えば(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである。アルコキシ-アルキルの例は、非限定的に、メトキシメチル、プロポキシエチル、ｔｅｒｔ-ブトキシペンチル、３,３-ジメトキシプロピルなどを含む。
【００４７】
本明細書において用いられた用語「アミノ-アルキル」は、前文に定義されたアルキル基を介して親分子成分へ結合された、少なくとも一つの「アミノ」基(すなわち-ＮＨ2基)を指す。アルキルのサイズは、この基の前に炭素の数を付加することにより、さらに明細に記されることが可能である。例えばアミノ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである。アミノ-アルキルの代表的な例は、非限定的に、アミノメチル、２-アミノエチル、１-アミノエチル、２,２-ジアミノエチル、１-メチル-１-アミノエチルなどを含む。
【００４８】
本明細書において用いられた用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を指す。
【００４９】
式Ｉの化合物、ならびに医薬として許容されるその塩及びエステルは、他に示されない限り、以下において本発明の化合物と呼ばれる。
【００５０】
本発明はその範囲内に、幾何異性体、例えばＺ及びＥ異性体(シス及びトランス異性体)、及び光学異性体、例えばジアステレオマー及びエナンチオマーを含め、化合物の可能な全ての立体異性体を含む。さらに、本発明はその範囲内に、個々の異性体及びその混合物、例えばラセミ混合物、の双方を含む。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体型を用いて得られてもよく、あるいはそれらは、異性体混合物の調製の後に、例えば分別結晶のような通常の分離法に従って分離されてもよい。
【００５１】
いくつかの化合物はまた、互変異性体として存在してもよく、すなわち異なる水素結合点を有する。例えば、ケトンはそのエノール型で存在することも可能である(ケト-エノール互変異性)。個々の互変異性体、ならびにその混合物は、本発明の化合物の中に含まれる。
【００５２】
医薬として許容される塩、例えば、有機酸及び無機酸の双方による酸添加塩は、医薬品の分野では周知である。このような塩の非制限的な例は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びアスコルビン酸塩を含む。医薬として許容されるエステルは、適用可能である場合、既知の方法により、医薬品の分野では慣例的な医薬として許容される酸を用いて調製されてよく、それは遊離の形状の医薬としての特性を保持している。このようなエステルの非制限的な例は、脂肪族又は芳香族アルコールのエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、及びｔｅｒｔ-ブチルエステルを含む。
【００５３】
本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ１(ＳＳＴＲ１)に対する選択性を有しており、それゆえ、ＳＳＴＲ１アゴニスト又はアンタゴニストが有用であることが示される場合、疾患又は症状の治療及び／又は予防のために価値がある。
【００５４】
本発明の化合物は、「芳香族アミノ酸」の周りに構築された二つの異なるモチーフからなるものとして見られることが可能である。「芳香族アミノ酸」のＮ-アルファは、尿素基の一部分であり、一方尿素の残りの半分は「第二級アミン」(モチーフ番号１)と共に形成される。本発明の化合物の構造は、モチーフ番号２により「芳香族アミノ酸」のアミド化によって完成される。したがって、本発明の化合物はアミドという名で呼ばれ、これにおいてコアアミドの選択は、モチーフＮｏ２の構造に依存しており、すなわちコアアミドはモチーフＮｏ２か、又はアミド化された「芳香族アミノ酸」のいずれかである。命名は、以下の構造によりさらに例示される：
【００５５】
【化４】
2007513928.tif 000005
【００５６】
(２Ｒ,２'Ｓ)-５-アミノ-２-｛３'-ビフェニル-４-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝ペンタンアミド
【００５７】
【化５】
2007513928.tif 000006
【００５８】
(２Ｒ)-Ｎ-(３-アミノメチルシクロヘキシルメチル)-２-(３,３-ジフェネチルウレイド)-３-ナフタレン-１-イルプロピオンアミド
【００５９】
式Ｉの化合物の一つの好ましい実施態様は、Ｅが-ＣＨ2-であり、ｍが整数２であり、かつＢがＮである化合物である。
【００６０】
式Ｉの化合物のもう一つの好ましい実施態様は、Ｑがアリール-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又はヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり、なおさらに好ましくはアリール-メチル、又はヘテロアリール-メチルである。この目的のためには、好ましいアリール及びヘテロアリールは、ナフチル及びインドイルであって、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、及びＣＦ3から選ばれる１〜２個の基によって場合により置換されることが可能である。
【００６１】
式Ｉの化合物のもう一つの好ましい実施態様は、置換基Ｑが結合している炭素が、絶対配置Ｒを有するものである。
【００６２】
式Ｉの化合物のなおもう一つの好ましい実施態様は、Ｙが水素であり、かつＸが以下の式：
【化６】
2007513928.tif 000007
［式中、Ｒ２は前文に定義された通りか、又はなおさらに好ましくは、この目的のためには、Ｒ２はＲcから選ばれる基によって置換された(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである］で表される基であるものである。
【００６３】
式Ｉの化合物のなおもう一つの好ましい実施態様は、Ｒ２が(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである化合物である。
【００６４】
式Ｉの化合物のなおもう一つの好ましい実施態様は、ｎが０である化合物である。
【００６５】
式Ｉの化合物のなおもう一つの好ましい実施態様は、ｈが０である化合物である。
【００６６】
「ＳＳＴＲ１に選択的な」という表現は、ソマトスタチン受容体サブタイプ１に対し、任意の他のソマトスタチン受容体サブタイプに対するよりも、少なくとも１０倍良好な結合親和定数Ｋiを有する化合物を含むことと理解されるものとする。
【００６７】
用語「治療」又は「治療すること」は、疾患又は症状の完全な治癒、ならびに前記疾患又は症状の改善又は緩和を含むことと理解されるものとする。
【００６８】
用語「予防」は、完全な防止又は予防、ならびに、個体の、前記疾患又は症状により病気になるリスクを低減することを含むことと理解されるものとする。
【００６９】
ある化合物がＳＳＴＲ１アゴニスト又はＳＳＴＲ１アンタゴニストであるかどうかの決定は、サトウ(Sato)ら(１９９５年)及びジャスパー(Jasper)ら(１９９８年)により記述されたもののような既知の方法によって行われることが可能である。
【００７０】
本発明の化合物の使用により治療又は予防されることが可能な典型的な疾患又は症状は、
１.不安、鬱病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、及び、痴呆、アルツハイマー病、及びパーキンソン病のような神経変性性疾患といった、中枢神経系の疾患又は症状に関連した適応症。感情障害は、双極性障害、例えば躁鬱病、極端な精神病状態、例えば躁病、及び、行動上の安定化が求められる気分変動を含む。不安状態は、全般性不安ならびに社会不安、広所恐怖症、及び、社会的引きこもりによって特徴づけられる行動状態、例えば陰性症状を含む；
【００７１】
２.血管形成、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖、及び新たな血管の新芽形成、又は血管新生を含む症状といった、抗増殖薬(例えば、病的な血管増殖を含む)の使用の恩恵を受ける疾患又は症状。血管形成疾患は、例えば、加齢黄斑変性又は、外科的処置、例えば血管形成術又はＡVシャント、に付随した血管増殖でよい。他の可能な適応症は、動脈硬化症、プラーク血管新生、肥大性心筋症、心筋血管新生、弁膜症、心筋梗塞、冠動脈側副、脳側副、及び虚血肢の血管形成を含む；
【００７２】
３.高眼内圧(ＩＯＰ)及び／又は深部眼球感染のような、網膜及び／又は虹彩毛様体における病的症状。かかる疾患は、例えば、緑内障、間質性角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障、及び結膜炎であってもよい。眼に関連した他の疾患は、眼球及び角膜の血管新生症状、例えば、角膜移植片拒絶、水晶体後部繊維増殖症、オスラー・ウェーバー症候群、又はルベオーシスでよい；
【００７３】
４.糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、及び起立性低血圧症のような、糖尿病合併症；
５.腺腫細胞、甲状腺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌、ＧＩ腫瘍、胆管癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、胸腺腫、傍神経節腫、前立腺の癌腫、肉腫、消化管腫瘍、胃の癌腫、クロム親和細胞種、上衣細胞腫、腎癌、白血病、例えば、好塩基球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫のような、癌又は、正常又は悪性組織の過剰増殖；
６.又は、創傷治癒、排卵、月経、胎盤形成、消化性潰瘍、乾癬、リウマチ性関節炎、及びクローン病である。
【００７４】
上記のポイント１〜６のもとにリストされた疾患又は症状が、例にすぎないことが強調されるべきである。化合物の使用は、前記の例示された疾患又は症状の、治療及び／又は予防に限定されない。
【００７５】
この技術の専門家により、どの適応症がＳＳＴＲ１アゴニストの使用の恩恵を受け、どれがＳＳＴＲ１アンタゴニストの使用の恩恵を受けるのかが、正当に評価されるであろう。
【００７６】
本発明の化合物はまた、インビトロ又はインビボの診断目的のための組織イメージングにおいて、ＳＳＴＲ１を有する組織をターゲティングするために使用可能である。この場合、化合物は検出可能な標識へ結合されることになる。かかる標識の例は、１２３-Ｉ、１２５-Ｉ、１１１-Ｉｎ、１１-Ｃなどといった異なる同位体、又は蛍光標識である。標識は化合物へ直接的に結合されるか、又は適当なスペーサーへ結合され、それが次に化合物へ結合されることが可能である。脳、血管、及び腫瘍は、ＳＳＴＲ１受容体を保持する組織及び臓器の例であり、それはしたがって、ＳＳＴＲ１選択的な化合物を用いて、本発明にしたがってイメージングされる可能性がある。
【００７７】
本発明による化合物はまた、ＳＳＴＲ１受容体に対するその高い親和性に基づき、もう一つの治療上活性のある化合物のための担体として、ＳＳＴＲ１受容体をもつ組織へターゲティングされるべく使用されることが可能である。またこの場合、他の治療上活性のある化合物は、本発明の化合物と直接的に結合されることが可能である。別法として、前記治療上活性のある化合物は、適当なスペーサーへ結合され、それが次に本発明の化合物と結合されてもよい。このことは、例えば抗癌剤を、ＳＳＴＲ１受容体をもつ組織に対して輸送するための、有用な手段を提供するであろう。
【００７８】
本発明の化合物により治療又は予防されるべき好ましい疾患又は症状は、不安、鬱病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、及び、痴呆、アルツハイマー病、及びパーキンソン病のような神経変性性疾患；なおさらに好ましくは統合失調症である。
【００７９】
本発明の化合物により治療又は予防されるべきもう一つの群の好ましい疾患又は症状は、癌又は、正常又は悪性組織の過剰増殖であり、なおさらに好ましくは前立腺癌、良性前立腺肥大、膵臓癌、甲状腺癌、脳腫瘍、及びＧＩ腫瘍である。
【００８０】
本発明の化合物により治療又は予防されるべきもう一つの群の好ましい疾患又は症状は、糖尿病合併症であり、なおさらに好ましくは糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、及び糖尿病性神経障害である。
【００８１】
本発明の化合物により治療又は予防されるべきもう一つの群の好ましい疾患又は症状は、病的な血管増殖を含むものであり、なおさらに好ましくは、前記疾患又は症状は、血管形成、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖、新たな血管の新芽形成、又は血管新生である。
【００８２】
本発明の化合物の薬剤組成物は、一以上の医薬として許容される担体又は賦形剤を用いて、通常の方式で剤形されてよい。製剤は、例えば、経口、経頬側、局所、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)、又は直腸投与か、又は吸入又は通気による投与を可能にしてもよい。本発明の化合物はまた、持効性のデリバリー用に製剤されてもよい。
【００８３】
経口投与のためには、適当な組成の形状は、非制限的に錠剤、咀嚼錠、及びカプセルを含む。これらは、通常の手段により、結合剤(例えば、α化トウモロコシデンプン)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン)、増量剤(例えば乳糖)、又は潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)といった、医薬として許容される賦形剤を用いて調製されてよい。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によって被膜されてもよい。経口投与用には、可能な液体製剤は、これに制限されないが、溶液、シロップ、又は懸濁液を含むか、又は、使用の前に水又は他の適当な媒体を用いて構成するための、乾燥粉末として存在してもよい。これらの液体製剤は、通常の手段により、懸濁剤、非水性媒体、保存料、及び乳化剤といった、医薬として許容される薬剤を用いて調製されてよい。
【００８４】
本発明の活性化合物の、成人に対する経口、非経口、経頬側、又は局所用の用量に関する可能な用量は、単位用量当たり０.１〜５００ｍｇの活性化合物であり、例えば、１日に１〜４回投与されてよい。
【００８５】
厳密な用量、投与経路、及び用量間隔は、当業者により決定されることが可能であることは充分認識される。このような変数が、治療用化合物の活性、その配合、治療用化合物の薬物速度論的特性(例えば、吸収、分布、代謝、及び排出)、標的組織又は臓器の特質及び場所、及び、治療を必要とする患者における疾患又は症状の状態に関連した問題を含むがこれに制限されない、多数の因子に依存することもまた、充分に認識される。さらに、本発明の化合物が付加的な医薬として活性のある成分とともに投与される場合、一以上の薬剤組成物は、全ての薬剤のデリバリーのために使用されてよく、一緒に投与されるか、又は、当業者によって決定された、異なる時間において投与されてもよい。
【００８６】
本発明は、以下の制限しない実験部分によって明らかにされるであろう。
【００８７】
実験部分
略号のリスト
ＡＣＮ          アセトニトリル
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＣＤＣｌ3       重水素化されたクロロホルム
ＣＤ3ＯＤ       重水素化されたメタノール
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＣＣ          ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ          ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ          電子スプレーイオン化
Ｆｍｏｃ        ９-フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ        Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'
-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ      Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-Ｎ'-２-エタンスル
ホン酸
ＨＯＢｔ        １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
ＭＳ            質量分析法
ＰＧ            保護基
ＲＰ-ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＴＭＯＦ        トリメチル・オルトホルメート
ＴＭＳ          テトラメチルシラン
ＴＲＩＳ        トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【００８８】
本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキームを用いて調製されることが可能である。
【００８９】
スキーム１.本発明の化合物のための固相合成スキームＩ
【化７】
2007513928.tif 000008
ｉ)ＰＧの除去；ｉｉ)ＤＩＣ、ＴＨＦ／ＤＣＭ；ｉｉｉ)Ａｃ2Ｏ／ピリジン／ＤＣＭ；ｉｖ)ＤＩＣ、ＤＭＦ；ｖ)４-ニトロフェニルクロロホルメート、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ／ＤＣＭ(３：１)；ｖｉ)アミン添加による尿素形成、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｖｉｉ)ＴＦＡ／ＤＣＭ
【００９０】
スキーム２.本発明の化合物のための固相合成スキームII
【化８】
2007513928.tif 000009
ｉ)ＤＣＭ；ｉｉ)ＤＩＣ、ＤＭＦ；ｉｉｉ)ＰＧの除去；ｉｖ)４-ニトロフェニルクロロホルメート、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ／ＤＣＭ(３：１)；ｖ)アミン添加による尿素形成、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｖｉ)３％ＴＦＡ／ＤＣＭ、r＝２〜６
【００９１】
スキーム３.本発明の化合物のための液相合成スキーム
【化９】
2007513928.tif 000010
ｉ)ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ／ＤＣＭ；ｉｉ)ＰＧの除去；ｉｉｉ)４-ニトロフェニルクロロホルメート、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ(無水)；ｉｖ)アミン添加による尿素形成、ＴＨＦ
【００９２】
スキーム４.第二級アミンのためのビルディングブロック合成スキーム
【化１０】
2007513928.tif 000011
ｉ)ＤＣＣ  ＤＣＭ；ｉｉ)２００℃(マイクロ波)、１０分間、無希釈；ｉｉｉ)１Ｍボラン-ＴＨＦ、ＴＨＦ、還流
【００９３】
当業者には、提示された一般的なスキームが、例えば異なる保護基を用いることにより(例えば、グリーン(T. W. Greene)及びウーツ(P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成における保護基)」第２版、ウィリー(Wiley)、米国、ニューヨーク、１９９１年に記述されたもの)、又は、記載されたステップの間又は後に、ステップを付け加えるか又は除去して、示された実施例に対する付加的な合成上の修飾を可能にすることにより、さらに修飾されることが可能であることが明らかである。
【００９４】
出発物質
リンク(Rink)及びトリチル(Trityl)樹脂をアドバンスド・ケムテック(Advanced ChemTech、英国)から入手した。アミノ酸誘導体をノババイオケム(Novabiochem)、スイス、及びペプテック社(PepTec. Co.)、米国、から購入した。ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、及びピペリジンは、アクロス・オーガニックス(Acros Organics)、ベルギー、の製品であった。ＤＩＰＥＡは、フルカ(Fluka)ＡＧ、ドイツ、から得た。全ての他の試薬又は溶媒を、他に指定されない限り、アルドリッチ(Aldrich)又はメルク(Merck)、ドイツ、から購入した。試薬はそのまま使用され、溶媒は、アーマレッゴ(W. L. F. Armareggo)及びペリン(D. D. Perrin)著、「Purification of Laboratory Chemicals(実験室用化学物質の精製)」、第４版、バターワース・ハインマン(Butterworth-Heinemann)、英国、バース、１９９６年、に記述された方法に従って精製及び脱水された。
【００９５】
ＭＳ分析
化合物の分子量は、マイクロマス(Micromass)マイクロ(Micro)三重４極子質量分析計を用いて測定された。基本的なＭＳパラメータは：コーン電圧３０V、キャピラリー電圧３.５ｋＶ、ＭＳ１に対する低質量分解能１５、ＭＳ１に対する高質量分解能１５、ＭＳ１に対するイオンエネルギー１.０、線源温度１１０℃、脱溶媒温度２５０℃、及び脱溶媒ガス流７００ ｌ／時間であった。試料をウォーターズ・アライアンス(Waters Alliance)２６９５ＨＰＬＣによって注入した。０.３ｍｌ／分の流速は、１０％水及び９０％メタノールの溶出液(０.０１％のＨＣＯＯＨを含有する)で形成された。１０μｌの試料体積を、ウォーターズシンメトリ・シールド(Waters Symmetry Shield)２.１x１０ｍｍＣ18プレカラムを通して注入した。
【００９６】
ＬＣ-ＭＳ分析
ＬＣ-ＭＳ分析用には、勾配を１００％水(０.０１％のＨＣＯＯＨを含有する)(Ａ)から始まり、１０分間かけて１００％ＡＣＮ(０.０１％のＨＣＯＯＨを含有する)(Ｂ)まで直線的に変化した。さらに、対応するプレカラムをもつ、ウォーターズ・シンメトリ・シールド２.１x５０ｍｍＣ18カラムを、Ｂにより２分間フラッシュした。流速は０.４ｍｌ／分であり、１０μｌの試料体積が注入された。いくつかの基本的なＭＳパラメータ：脱溶媒温度は３５０℃に、脱溶媒ガス流は９００ｌ／時間に標準ＭＳ分析に比較して増加した。ＵＶクロマトグラムを、ウォーターズ９９６ダイオードアレイ検出器を用いて記録した。
【００９７】
ＮＭＲ分析
1Ｈ用のＮＭＲスペクトルを、５００.１３ＭＨｚで作動させたブルカー(Bruker)ＤＭＸ ５００質量分析計で記録した。ＣＤ3ＯＤ又はＣＤＣｌ3を溶媒として、ＴＭＳを内部標準として使用した。生成物がジアステレオマーの混合物である場合、ジアステレオマーの一方に対応するシグナルのみが示される。
【００９８】
フラッシュクロマトグラフィー精製
フラッシュクロマトグラフィー精製は、アルゴノート(Argonaut)フラッシュマスター(FlashMaster)ＩＩ自動精製システム(Automated Purification System)(アルゴノート・テクノロジーズ(Argonaut Technologies)、英国)により、順相カラム(スペルコ(Supelco)ＤＳＣ-Ｓｉ ２０ ｇ)を用いて行われた。流速は１０ｍｌ／分であり、検出波長は２５４ｎｍであった。標準的な溶出プログラムは、以下の勾配：３分間にわたる１００％ＤＣＭ、続いて１７分間の間の２５％ＭｅＯＨまでの段階的増加、及び最後の５分間の間の１００％ＭｅＯＨまでの段階的増加による２５分間の実行時間を有していた。ＭＳ検査の後、生成物を含有している分画を合わして、蒸発させた。
【００９９】
ＲＰ-ＨＰＬＣ精製
半調製ＲＰ-ＨＰＬＣは精製を、ウォーターズ(Waters)６００コントローラー・ユニットにより制御された、ウォーターズ６１６ポンプを用いて行った。この機器は、ウォーターズ２４８７ＵＶ検出器及びウォーターズ・フラクションコレクタを具備した。７.８x２０ｍｍのプレカラムをもつ、エクステラ(Xterra)Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＲＰ １０ｘ１５０ｍｍカラムを精製に用いた。流速は６.６ｍｌ／分であり、検出波長は２５４ｎｍであった。勾配は水(０.３％のＨＣＯＯＨを含有する)(Ａ)で始まり、１０分間以内にＡＣＮ(０.３％のＨＣＯＯＨを含有する)(Ｂ)まで直線的に変化した。さらに、カラムをＢで２分間フラッシュした。フラクションコレクタは、３０秒間の分画を集めるべくプログラムされた。分画をＭＳにより分析した。
【０１００】
ＬＣ純度分析
化合物のＨＰＬＣ純度を、ウォーターズ(Waters)６００コントローラー・ユニットにより制御された、ウォーターズ６１６ポンプを用いて測定した。この機器は、ウォーターズ２４８７ＵＶ検出器を具備した(検出波長２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ)。対応するプレカラムを具備するウォーターズ・シンメトリ・シールド２.１x５０ｍｍ Ｃ18カラムを０.４ｍｌ／分の流速で使用した。水(０.０１％のＨＣＯＯＨを含有する)(Ａ)で始まり、１７分間かけてアセトニトリル(０.０１％のＨＣＯＯＨを含有する)(Ｂ)で終わる、直線的な勾配を適用し、続いて溶媒Ｂをさらに一分間維持した。
【０１０１】
電磁波反応
電磁波補助反応を、パーソナル・ケミストリー(Personal Chemistry)、スウェーデン製のスミス・クリエイタ(Smith Creator)マイクロ波合成機器において、密閉され、温度管理され、かつ圧力モニターされた反応容器内で行った。この機器は、反応容器内で達成される温度及び圧力に従って、出力パワーを調節する。典型的な反応時間は、２００℃の温度において約１０分間であった。
以下の本発明の代表的な化合物は、例証するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１０２】
(２Ｒ,２'Ｒ)-５-アミノ-２-｛３'-ナフタレン-１-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝ペンタンアミド、化合物１の合成
【０１０３】
ステップＩ
リンク(Rink)アミド樹脂(０.８ｇ、０.７ｍｍｏｌ／ｇ、０.５６ｍｍｏｌ)を、使用に先立ちＤＭＦで洗浄した。洗浄した樹脂を、ＤＭＦ中の２０体積％のピペリジン、４０ｍｌ中に溶解し、混合物を３０分間振盪した。ピペリジン処理を、新鮮な溶液を用いて繰返した。樹脂を次にＤＭＦで２回、ＤＣＭで２回、及びジエチルエーテルで２回洗浄した。
【０１０４】
ステップＩＩ
Ｎα-Ｆｍｏｃ-Ｎδ-Ｂｏｃ-Ｄ-オルニチン(７６２.４ｍｇ、４５４.５ｇ／ｍｏｌ、１.７ｍｍｏｌ、３当量)及びＤＩＣ(２６６.４μｌ、１２６.２ｇ／ｍｏｌ、０.８０６ｇ／ｃｍ3、１.７ｍｍｏｌ、３当量)を、無水ＴＨＦ／ＤＣＭ(１：１、３２ｍｌ)中に溶解し、１０分後、樹脂と混合した。８時間の振盪後、溶媒を濾別し、無水ＴＨＦ／ＤＣＭ中のＮα-Ｆｍｏｃ-Ｎδ-Ｂｏｃ-Ｄ-オルニチン及びＤＩＣの、新鮮な溶液を注入した。さらに５時間後、溶媒を再度濾別した。
【０１０５】
ステップＩＩＩ
樹脂の未反応でありうるアミノ基を、無水ＤＣＭ(１６ｍｌ)中の、無水酢酸(８ｍｌ、１０２.０９ｇ／ｍｏｌ、１.０８７ｇ／ｃｍ3、８５.２μｍｏｌ)及びピリジン(１６ｍｌ、７９.１ｇ／ｍｏｌ、０.９８ｇ／ｃｍ3、０.２０ｍｍｏｌ)からなる溶液を用いて、３０分間にわたりアセチル化した。樹脂を次に濾過し、ＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回、そしてＭｅＯＨで３回洗浄した。
【０１０６】
ステップＩＶ
結合したオルニチンのＮ-アルファ-Ｆｍｏｃ保護を、ステップＩに記述された手法に従って除去した。但し、ピペリジン/ＤＭＦで処理前に洗浄を行わない。
【０１０７】
ステップＶ
Ｆｍｏｃ-３-ナフタレン-１-イル-Ｄ-アラニン(７３６.０ｍｇ、４３７.４９ｇ／ｍｏｌ、１.６８ｍｍｏｌ、３当量)及びＤＩＣ(２６６.４μｌ、１２６.２ｇ／ｍｏｌ、０.８０６ｇ／ｃｍ3、１.７ｍｍｏｌ、３当量)を、無水ＤＭＦ(３２ｍｌ)中に溶解し、１０分後、樹脂と混合した。３時間の振盪後、溶媒を濾別し、無水ＴＨＦ中の、Ｆｍｏｃ-３-ナフタレン-１-イル-Ｄ-アラニン及びＤＩＣの新鮮な溶液を注入した。さらに３時間後、溶媒を再度濾別した。
【０１０８】
ステップＶＩ
ステップＶで結合されたナフチルアラニンのＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ保護を、ステップＩに記述された手法に従って除去した。但し、ここでもピペリジン／ＤＭＦによる処理前に洗浄を行わない。
【０１０９】
ステップＶＩＩ
４-ニトロフェニルクロロホルメート(４５０.４ｍｇ、２０１.５６ｇ／ｍｏｌ、２.２ｍｍｏｌ、４当量)及びＤＩＰＥＡ(３８４.０μｌ、１２９.３ｇ／ｍｏｌ、０.７５５ｇ／ｍｌ、２.２ｍｍｏｌ、４当量)を、無水ＴＨＦ／ＤＣＭ(３：１、３２ｍｌ)中に溶解し、樹脂と混合した。２時間の振盪後、溶媒を濾過し、そして樹脂をＤＣＭで１回洗浄した。
【０１１０】
ステップＶＩＩＩ
フェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例１６、７０９.６ｍｇ、２２６.３２ｇ／ｍｏｌ、３.１ｍｍｏｌ、５.６当量)及びＤＩＰＥＡ(３３６.０μｌ、１２９.３ｇ／ｍｏｌ、０.７５５ｇ／ｍｌ、１.９６ｍｍｏｌ、３.５当量)を、無水ＤＭＦ(３２ｍｌ)中に溶解し、樹脂と混合した。一晩の振盪後、溶媒を濾過し、樹脂をＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回、及びＤＣＭ中の３体積％のＴＦＡで１回洗浄した。
【０１１１】
ステップＩＸ
樹脂に結合した生成物を切断し、Ｂｏｃ保護を、樹脂をＤＣＭ中の５０体積％のＴＦＡ(３２ｍｌ)で３０分間処理することにより除去し、その後、結果として生じた赤色の溶液を収集し、そして樹脂をＤＣＭで１回洗浄した。合わされた分画に対し、水(８ｍｌ)を添加し、溶媒を蒸発させた。生成物は、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製して、標題の化合物を２１％の収率で得た。
【０１１２】
【化１１】
2007513928.tif 000012
【０１１３】
実施例２
(２Ｒ,２'Ｒ)-５-イソプロピルアミノ-２-｛３'-ナフタレン-１-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝ペンタンアミド、化合物２の合成
【０１１４】
(２Ｒ,２'Ｒ)-５-アミノ-２-｛３'-ナフタレン-１-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝ペンタンアミド(実施例１、３８.７ｍｇ、５８０.７３ｇ／ｍｏｌ、６６.６μｍｏｌ)を、ＴＭＯＦ(０.５ｍｌ)中に溶解し、ＤＩＰＥＡ(１５.６μｌ、１２９.２５ｇ／ｍｏｌ、０.７５５ｇ／ｍｌ、９１.１μｍｏｌ、１.４当量)を添加した。酢酸(７.０μｌ、全体積の０.７体積％)及びアセトン(７.０μｌ、５８.０８ｇ／ｍｏｌ、０.７９ｇ／ｍｌ、９５.２μｍｏｌ、１.４当量)が添加され、混合物を１５分間撹拌し、その後にＴＭＯＦ(０.５ｍｌ)中のＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(２５.５ｍｇ、２１１.９４ｇ／ｍｏｌ、０.１２ｍｍｏｌ、１.８当量)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。未反応のＮａＢＨ(ＯＡｃ)3を数滴の水で反応停止し、混合物を蒸発乾燥させた。残渣に水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わされた分画を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水した。３０ｍｇの粗生成物が得られ、それを調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いてさらに精製し、標題の化合物を２４％の収率で得た。
【化１２】
2007513928.tif 000013
【０１１５】
実施例３
(２Ｓ,２'Ｒ)-４-メチルスルファニル-２-｛３'-ナフタレン-１-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝ブチルアミド、化合物３の合成
【０１１６】
合成を、ステップＩＩにおいて、Ｎα-Ｆｍｏｃ-Ｎδ-Ｂｏｃ-Ｄ-オルニチンの代わりにＦｍｏｃ-Ｌ-メチオニンを使用したことを除いて、実施例１と同様に行った。生成物を、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製し、標題の化合物を２９％の収率で得た。
【化１３】
2007513928.tif 000014
【０１１７】
実施例４
(２Ｓ,２'Ｒ)-３-メチル-２-｛３'-ナフタレン-１-イル-２'-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオニルアミノ｝ブチルアミド、化合物４の合成
【０１１８】
合成を、ステップＩＩにおいてＮα-Ｆｍｏｃ-Ｎδ-Ｂｏｃ-Ｄ-オルニチンの代わりにＦｍｏｃ-Ｌ-バリンを使用することを除いて、実施例１と同様に行った。生成物を、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製して、標題の化合物を２２％の収率で得た。
【化１４】
2007513928.tif 000015
【０１１９】
実施例５
(２Ｓ,２'Ｒ)-２-｛２'-［３,３-ビス(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］-３'-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ｝-４-メチルスルファニルブチルアミド、化合物５の合成
合成を、ステップＩＩにおいて、Ｎα-Ｆｍｏｃ-Ｎδ-Ｂｏｃ-Ｄ-オルニチンの代わりにＦｍｏｃ-Ｌ-メチオニンを使用し、そしてステップＶＩＩＩにおいて、フェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミンの代わりにビス(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例１７)を使用することを除いて、実施例１にと同様に行った。生成物を、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製し、標題の化合物を３３％の収率で得た。
【化１５】
2007513928.tif 000016
【０１２０】
実施例６
(２Ｒ)-３-ナフタレン-１-イル-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミド、化合物６の合成
合成を、ステップＩＩ及びＩＶのないことを除いて、実施例３と同様に行った。ステップＩＩＩ(キャッピング)は、ステップＶ(Ｆｍｏｃ-３-(１-ナフチル)-Ｄ-アラニンの、樹脂へのカップリング)の後に行った。生成物は、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製して、標題の化合物を１７％の収率で得た。
【化１６】
2007513928.tif 000017
【０１２１】
実施例７
(２Ｒ,２'Ｒ)-５-アミノ-２-｛２'-［３-(２-シクロヘキシルエチル)-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］-３'-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ｝ペンタンアミド、化合物７の合成
合成は、ステップＶＩＩＩにおいて、フェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミンの代わりに(２-シクロヘキシルエチル)-(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例１９)を使用することを除いて、実施例１と同様に行った。生成物を、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製し、標題の化合物を２１％の収率で得た。
【化１７】
2007513928.tif 000018
【０１２２】
実施例８
(２Ｒ,２'Ｒ)-５-アミノ-２-｛２'-［３-(２-ジメチルアミノエチル)-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］-３'-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ｝ペンタンアミド、化合物８の合成
合成を、ステップＶＩＩＩにおいて、フェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミンの代わりにＮ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-(２-ピリジン-２-イルエチル)エタン-１,２-ジアミン(実施例２２)を使用したことを除いて、実施例１と同様に行った。生成物を、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製して、標題の化合物を９％の収率で得た。
【化１８】
2007513928.tif 000019
【０１２３】
実施例９
(２Ｒ,２'Ｒ)-５-アミノ-２-｛２'-［３-［２-(４-アミノフェニル)エチル］-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］-３'-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ｝ペンタンアミド、化合物９の合成
合成を、ステップＶＩＩＩにおいて、フェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミンの代わりに４-［２-(２-ピリジン-２-イルエチルアミノ)エチル］フェニルアミンを使用することを除いて、実施例１と同様に行った。生成物を、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製して、標題の化合物を３２％の収率で得た。
【化１９】
2007513928.tif 000020
【０１２４】
実施例１０
(２Ｒ)-Ｎ-(４-アミノブチル)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-２-［３-(３-フェニル-プロピル)-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミド、化合物１０の合成
トリチルクロリド樹脂(０.１５ｇ、１.５ｍｍｏｌ／ｇ、０.２２５ｍｍｏｌ)を、使用に先立ちＤＣＭで洗浄された。ＤＣＭ(３ｍｌ)中の、１,４-ジアミノブタン(０.２２６ｍｌ、８８.１５ｇ／ｍｏｌ、０.８７７ｇ／ｍｌ、２.２５ｍｍｏｌ、１０当量)を樹脂に添加し、混合物を１５時間振盪した。樹脂を次に、ＤＣＭで３回洗浄した。
【０１２５】
合成におけるその後のステップを、ステップＶにおいて、Ｆｍｏｃ-３-(１-ナフチル)-Ｄ-アラニンの代わりにＮα-Ｆｍｏｃ-Ｎ(in)-Ｂｏｃ-Ｄ-トリプトファンを使用し、そしてステップＶＩＩＩにおいて、フェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミンの代わりに(３-フェニルプロピル)-(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例２０)を使用することを除いて、実施例１ステップＶ〜ＩＸと同様に行った。ステップＶＩＩＩではＴＦＡ洗浄を行わず、樹脂からの切断はＤＣＭ中の２５％ＴＦＡを用いて達成して、同時にトリプトファンからＢｏｃ保護基を除去した。生成物を、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製し、標題の化合物を３１％の収率で得た。
【化２０】
2007513928.tif 000021
【０１２６】
実施例１１
(２Ｒ)-Ｎ-［２-(２-アミノエトキシ)エチル］-２-［３-ブチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］-３-ナフタレン-２-イルプロピオンアミド、化合物１１の合成
合成を、１,４-ジアミノブタンの代わりに、１,５-ジアミノ-３-オキサペンタンを樹脂に結合することを除いて、実施例１０と同様に行った。ステップＶでは、Ｎα-Ｆｍｏｃ-N(in)-Ｂｏｃ-Ｄ-トリプトファンの代わりにＦｍｏｃ-３-(２-ナフチル)-Ｄ-アラニンを使用し、そしてステップＶＩＩＩでは、(３-フェニルプロピル)-(２-ピリジン-２-イルエチル)アミンの代わりにブチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例２１)を使用した。樹脂からの切断を、ＤＣＭ中の５％ＴＦＡにより行なった。生成物を、調製的ＲＰ-ＨＰＬＣ精製を用いて精製し、標題の化合物を３７％の収率で得た。
【化２１】
2007513928.tif 000022
【０１２７】
実施例１２
(２Ｒ)-Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-３-ナフタレン-１-イル-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミド、化合物１２の合成
ステップＩ
Ｆｍｏｃ-３-ナフタレン-１-イル-Ｄ-アラニン(２００.０ｍｇ、４３７.５ｇ／ｍｏｌ、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)及びＤＩＰＥＡ(７９μｌ、１２９.１２ｇ／ｍｏｌ、０.７５５ｇ／ｃｍ3、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)を、1ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解した。無水ＤＣＭ(１ｍｌ)中のＨＡＴＵの溶液(１７４ｍｇ、３８０.２ｇ／ｍｏｌ、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。無水ＤＣＭ中のＮ-メチルベンジルアミン(６０μｌ、１２１.８ｇ／ｍｏｌ、０.９４ｇ／ｃｍ3、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を反応混合物に添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで５０ｍｌのＤＣＭを添加し、混合物を２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、蒸発した。化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０.２１１ｇ(８５％)の純粋な(２Ｒ)-Ｆｍｏｃ-２-アミノ-Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-３-ナフタレン-１-イルプロピオンアミドを生成した。
ＭＳ−ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：５４１[Ｍ＋Ｈ]+
【０１２８】
ステップＩＩ
(２Ｒ)-Ｆｍｏｃ-２-アミノ-Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-３-ナフタレン-１-イルプロピオンアミド(０.２１１ｇ、５４０.７ｇ／ｍｏｌ、３９ｍｍｏｌ)を、１０ｍｌの２５％(ｖ／ｖ)ピペリジン／ＡＣＮ-溶液中に溶解した。一晩撹拌後、反応混合物を蒸発し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物、(２Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-３-ナフタレン-１-イルプロピオンアミドを、定量的な収率で収集した。
ＭＳ−ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：３１９[Ｍ＋Ｈ]+
【０１２９】
ステップＩＩＩ
(２Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-３-ナフタレン-１-イルプロピオンアミド(６５ｍｇ、３１８.４ｇ／ｍｌ、０.２０ｍｍｏｌ、１当量)及びＤＩＰＥＡ(３５μｌ、１２９.２ｇ／ｍｏｌ、０.２０ｍｍｏｌ、１当量)を、アルゴン下で無水ＴＨＦ(２ｍｌ)中に溶解した。撹拌溶液に対し、１ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した４-ニトロフェニルクロロホルメート(４２ｍｇ、２０１.６ｇ／ｍｏｌ、０.２０ｍｍｏｌ、１当量)を添加した。室温で４０分間の撹拌の後、１ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解したフェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例１６、９２ｍｇ、２２６.３ｇ／ｍｏｌ、０.４０ｍｍｏｌ、２当量)を、反応混合物に対し添加した。３時間後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＡＣＮ(０.５ｍｌ)中に溶解し、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、アイソクラチック法(溶出液：４５％ＡＣＮ水溶液、カラム：スペルコ・ディスカバリ(Supelco Discovery)ＤＳＣ-Ｃ１８、５ｇ)を用いて精製して、４１ｍｇ(３６％)の生成物、(２Ｒ)-Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-３-ナフタレン-１-イル-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミドを生成した。
【化２２】
2007513928.tif 000023
【０１３０】
実施例１３
(２Ｒ)-Ｎ-(１-フェニルエチル)-３-ナフタレン-１-イル-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミド、化合物１３の合成
ステップＩ
Ｆｍｏｃ-３-ナフタレン-１-イル-Ｄ-アラニン(２００.０ｍｇ、４３７.５ｇ／ｍｏｌ、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)及び１-フェニルエチルアミン(６０μｌ、１２１.８ｇ／ｍｏｌ、０.９４ｇ／ｃｍ3、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)を、実施例１２のステップＩに記述されたものと同じカップリング試薬及び方法を用いて結合させた。フラッシュクロマトグラフィー後、１５７ｍｇ(６３％)の(２Ｒ)-Ｆｍｏｃ-２-アミノ-３-ナフタレン-１-イル-Ｎ-(１-フェニルエチル)プロピオンアミドを得た。
ＭＳ‐ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：５４１[Ｍ＋Ｈ]+
【０１３１】
ステップＩＩ
(２Ｒ)-Ｆｍｏｃ-２-アミノ-３-ナフタレン-１-イル-Ｎ-(１-フェニルエチル)プロピオンアミド(１５７ｍｇ、５４０.７ｇ／ｍｏｌ、０.２９ｍｍｏｌ)を、２０％(v／v)ピペリジン／ＡＣＮ溶液中に溶解した。室温で一晩の撹拌後、溶媒を蒸発し、生成物はシリカ・フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨによるアイソクラチック溶出を用いて精製した。精製により、５８ｍｇ(６３％)の生成物、(２Ｒ)-２-アミノ-３-ナフタレン-１-イル-Ｎ-(１-フェニルエチル)プロピオンアミドが生じた。
【０１３２】
ステップＩＩＩ
(２Ｒ)-２-アミノ-３-ナフタレン-１-イル-Ｎ-(１-フェニルエチル)プロピオンアミド(５８ｍｇ、３１８.４ｇ／ｍｏｌ、０.１８ｍｍｏｌ、１当量)を、４-ニトロフェニルクロロホルメート(３７ｍｇ、２０１.６ｇ／ｍｏｌ、０.１８ｍｍｏｌ、１当量)及びフェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例１６、７４ｍｇ、２２６.３ｇ／ｍｏｌ、０.３６ｍｍｏｌ、２当量)と反応させて、実施例１２のステップＩＩＩにおいて記述された標的尿素化合物を生じた。シリカ・フラッシュクロマトグラフィー後、３２ｍｇ(３１％)の純粋な(２Ｒ)-３-ナフタレン-１-イル-Ｎ-(１-フェニルエチル)-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミドを収集した。
【化２３】
2007513928.tif 000024
【０１３３】
実施例１４
(２Ｒ)-Ｎ-シクロヘキシル-３-ナフタレン-１-イル-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミド、化合物１４の合成
ステップＩ
Ｆｍｏｃ-３-ナフタレン-１-イル-Ｄ-アラニン(２００.０ｍｇ、４３７.５ｇ／ｍｏｌ、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)及びシクロヘキシルアミン(５２μｌ、９９.２ｇ／ｍｏｌ、０.８６７ｇ／ｃｍ3、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)を、実施例１２のステップＩに記述されたものと同じカップリング試薬及び方法を用いて結合させた。操作の後、粗(２Ｒ)-Ｆｍｏｃ-２-アミノ-Ｎ-シクロヘキシル-３-ナフタレン-１-イルプロピオンアミドを、精製なしで次のステップで使用した。
ＭＳ‐ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：５１９[Ｍ＋Ｈ]+、５４１[Ｍ＋Ｎａ]+
【０１３４】
ステップＩＩ
ステップＩの粗生成物を、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液中に溶解した。室温で一晩撹拌後、溶媒を蒸発し、生成物をシリカ・フラッシュクロマトグラフィーにより、実施例１２のステップＩＩのように精製した。純粋な分画をプールし、そして蒸発させて、７９ｍｇ(ステップＩ及びＩＩの全体で５８％)の(２Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-シクロヘキシル-３-ナフチルプロピオンアミドを与えた。
【０１３５】
ステップＩＩＩ
(２Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-シクロヘキシル-３-ナフタレン-１-プロピオンアミド(７９ｍｇ、２９６.４ｇ／ｍｏｌ、０.２７ｍｍｏｌ、１当量)を、４-ニトロフェニルクロロホルメート(５４ｍｇ、２０１.６ｇ／ｍｏｌ、０.２７ｍｍｏｌ、１当量)及びフェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例１６、９８ｍｇ、２２６.３ｇ／ｍｏｌ、０.５４ｍｍｏｌ、２当量)と反応して、実施例１２のステップＩＩＩに記載された標的尿素化合物を生じた。ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後、５１ｍｇ(３５％)の純粋な(２Ｒ)-Ｎ-シクロヘキシル-３-ナフタレン-１-イル-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミドを収集した。
【化２４】
2007513928.tif 000025
【０１３６】
実施例１５
(２Ｒ)-Ｎ-イソブチル-３-ナフタレン-１-イル-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミド、化合物１５の合成
ステップＩ
Ｆｍｏｃ-３-ナフタレン-１-イル-Ｄ-アラニン(２００.０ｍｇ、４３７.５ｇ／ｍｏｌ、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)及びイソブチルアミン(４７μｌ、７３.１ｇ／ｍｏｌ、０.７２９ｇ／ｃｍ3、０.４６ｍｍｏｌ、１当量)を、実施例１２のステップＩに記述されたものと同じカップリング試薬及び方法を用いて結合させた。操作後。粗(２Ｒ)-Ｆｍｏｃ-２-アミノ-Ｎ-イソブチル-３-ナフタレン-１-イルプロピオンアミドを、精製なしで次のステップに使用した。
ＭＳ‐ＥＳＩ+[ｍ／ｚ]：４９３[Ｍ＋Ｈ]+、５１５[Ｍ＋Ｎａ]+
【０１３７】
ステップＩＩ
ステップＩからの粗生成物を２０％ピペリジン／ＭｅＯＨ溶液中に溶解し。室温で一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカ・フラッシュクロマトグラフィーで、実施例１２のステップＩＩと同様に精製した。純粋な分画をプールし、蒸発させて、６４ｍｇ(ステップＩ及びＩＩの全体で５２％)の(２Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-イソブチル-３-ナフタレン-１-イルプロピオンアミドを生じた。
【０１３８】
ステップＩＩＩ
(２Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-イソブチル-３-ナフタレン-１-イルプロピオンアミド(７９ｍｇ、２９６.４ｇ／ｍｏｌ、０.２７ｍｍｏｌ、１当量)を、４-ニトロフェニルクロロホルメート(５４ｍｇ、２０１.６ｇ／ｍｏｌ、０.２７ｍｍｏｌ、１当量)及びフェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例１６、９８ｍｇ、２２６.３ｇ／ｍｏｌ、０.５４ｍｍｏｌ、２当量)と反応させ、実施例１２のステップＩＩＩに記載されたような標的尿素化合物を生じた。シリカ・フラッシュクロマトグラフィー精製後、６８ｍｇ(６０％)の純粋な(２Ｒ)-Ｎ-イソブチル-３-ナフタレン-１-イル-２-［３-フェネチル-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］プロピオンアミドを収集した。
【化２５】
2007513928.tif 000026
【０１３９】
以下の実施例１６〜２２は、本発明の化合物の合成において必要なビルディングブロックの合成を記載する。
【０１４０】
実施例１６
フェネチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン、化合物１６の合成
ステップＩ
フェニル酢酸(１.０４ｇ、１３６.１５ｇ／ｍｏｌ、７.６ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１５ｍｌ)中に溶解した。ＤＣＣ(１.５７ｇ、２０６.３３ｇ／ｍｏｌ、７.６ｍｍｏｌ、１当量)を添加し、そして混合物は３０分間撹拌し、その後、２-(２-アミノエチル)ピリジン(１.０ｍｌ、１２２.１７ｇ／ｍｏｌ、１.０２７ｇ／ｍｌ、８.４１ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、混合物を一晩撹拌した。形成された沈殿を濾過し、そして濾液は水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水した。蒸発後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。収率は５４％であった。
【０１４１】
ステップＩＩ
ステップＩからの生成物(０.９３ｇ、２４０.３１ｇ／ｍｏｌ、３.８７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍｌ)中に溶解し、そしてＢＨ3-ＴＨＦ-複合体(１Ｍ、１１.６ｍｌ、３当量)を添加して、カルボニル基を還元した。反応混合物を２時間還流し、次いで水(１１.６ｍｌ)を加えることにより反応停止した。混合物を濃ＨＣｌ(１１.６ｍｌ)で酸性にし、３０分間攪拌した。混合物を次にＮａＯＨ溶液(５Ｍ)でアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機分画の乾燥蒸発は、標題の化合物を７１％の収率で与えた。
【化２６】
2007513928.tif 000027
【０１４２】
実施例１７
ビス(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン、化合物１７の合成
ステップＩ
エチル-２-ピリジルアセテート(１.０ｍｌ、１６５.１９ｇ／ｍｏｌ１．０８ｇ／ｍｌ、６.５ｍｍｏｌ)及び２-(２-アミノエチル)ピリジン(０.８０ｍｌ、１２２.１７ｇ／ｍｏｌ、１.０２７ｇ／ｍｌ、６.７ｍｍｏｌ、１.０３当量)を、電磁波オーブン内で、２００℃で１０分間加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。収率は７３％であった。
【０１４３】
ステップＩＩ
還元を、９当量のボラン-ＴＨＦ-複合体を使用することを除いて、実施例１６と同様に行った。収率は４１％であった。
【化２７】
2007513928.tif 000028
【０１４４】
実施例１８
４-［２-(２-ピリジン-２-イルエチルアミノ)エチル］フェニルアミン、化合物１８の合成
合成を、ステップＩにおいて、２-(２-アミノエチル)ピリジンの代わりに２-(４-アミノフェニル)エチルアミンを使用することを除いて、実施例１６と同様に行った。ステップＩの収率は８５％であり、ステップＩＩの収率は８８％であった。
【化２８】
2007513928.tif 000029
【０１４５】
実施例１９
(２-シクロヘキシルエチル)-(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン、化合物１９の合成
合成を、ステップＩにおいて、エチル-２-ピリジルアセテートの代わりにエチルシクロヘキシルアセテート(２当量)を使用することを除いて、実施例１７と同様に行った。ステップＩＩでは、３当量のボラン-ＴＦＡ-複合体を使用した。ステップＩの収率は６７％、ステップＩＩの収率は３１％であった。
【化２９】
2007513928.tif 000030
【０１４６】
実施例２０
(３-フェニルプロピル)-(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン、化合物２０の合成
合成を、ステップＩにおいて、フェニル酢酸の代わりに３-フェニルプロピオン酸を使用することを除いて、実施例１６と同様に行なった。ステップＩの収率は９５％、ステップＩＩの収率は６４％であった。
【化３０】
2007513928.tif 000031
【０１４７】
実施例２１
ブチル(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン、化合物２１の合成
合成を、ステップＩにおいて、フェニル酢酸の代わりに酪酸を使用することを除いて、実施例１６同様に行った。ステップＩの収率は８７％、ステップＩＩの収率は４９％であった。
【化３１】
2007513928.tif 000032
【０１４８】
実施例２２
Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-(２-ピリジン-２-イルエチル)エタン-１,２-ジアミン、化合物２２の合成
合成を、ステップＩにおいて、２-(２-アミノエチル)ピリジンの代わりに２-ジメチルアミノエチルアミン(１当量)を使用することを除いて、実施例１７と同様に行なった。ステップＩの収率は９０％、ステップＩＩは５７％であった。
【化３２】
2007513928.tif 000033
【０１４９】
実施例２３
(２Ｓ,２'Ｒ)-２-｛２-［３,３-ビス(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］-３'-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ｝-３-メチルブチルアミド、化合物２３の合成
ステップＩ
Ｆｍｏｃ-３-ナフタレン-１-イル-Ｄ-アラニン(２.０１ｇ、４３７.５ｇ／ｍｏｌ、４.６０ｍｍｏｌ、１当量)及びＤＩＰＥＡ(７８３μｌ、１２９.１２ｇ／ｍｏｌ、０.７５５ｇ／ｃｍ3、４.６ｍｍｏｌ、１当量)を、２０ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解した。ＤＣＣ(０.９５ｇ、２０６.３３ｇ／ｍｏｌ、４.５８ｍｍｏｌ、１当量)及びＨＯＢｔ(０.７０ｇ、１５３.１２ｇ／ｍｏｌ、４.５８ｍｍｏｌ、１当量)を添加し、その後混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物に対し、無水ＤＭＦ(２０ｍｌ)中の、Ｌ-バリンアミドヒドロクロリド(０.７０ｇ、１５２.７ｇ／ｍｏｌ、４.５８ｍｍｏｌ、１当量)及びＤＩＰＥＡ(７８３μｌ、１２９.１２ｇ／ｍｏｌ、０.７５５／ｃｍ3、４.６ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を添加し、そして溶液を室温で一晩撹拌させた。形成された沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。化合物を、沈殿をＭｅＯＨで２回(７５ｍｌ＋１５０ｍｌ)スラリー化することにより精製し、その後に、濾過した沈殿を室温で乾燥して、１.８４ｇ(７５％)の生成物、(２Ｒ)-２-(Ｆｍｏｃ-２-アミノ-３-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ)-３-メチルブチルアミドを与えた。
ＭＳ‐ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：５３６[Ｍ＋Ｈ]+
【０１５０】
ステップＩＩ
(２Ｒ)-２-(Ｆｍｏｃ-２-アミノ-３-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ)-３-メチルブチルアミド(１.８４ｇ、５３５.６ｇ／ｍｏｌ、３.４３ｍｍｏｌ)を、２０％(v／v)ピペリジン／ＡＣＮ溶液(２０ｍｌ)中に溶解した。室温で１.５時間の撹拌後、溶媒を蒸発し、そして残渣はＤＣＭ中に溶解し、そして水で２回、及び塩類溶液で１回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。生成物をシリカ・フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の、１％ＭｅＯＨから１０％ＭｅＯＨまでの勾配溶出を用いて精製した。溶出液に対し、０.５％Ｅｔ3Ｎが添加した。精製を、０.６９ｇ(６４％)の生成物、(２Ｒ)-２-(２-アミノ-３-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ)-３-メチルブチルアミドを与えた。
ＭＳ‐ＥＳＩ+（ｍ／ｚ）：３１４[Ｍ＋Ｈ]+
【０１５１】
ステップＩＩＩ
(２Ｒ)-２-(２-アミノ-３-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ)-３-メチルブチルアミド(０.５２ｇ、３１３.４ｇ／ｍｏｌ、１.６５ｍｍｏｌ、１当量)及びＤＩＰＥＡ(０.５７ｍｌ、１２９.２ｇ／ｍｏｌ、０.７５５ｇ／ｃｍ3、３.３３ｍｍｏｌ、２当量)を、無水ＴＨＦ(２５ｍｌ)中に溶解した。撹拌溶液に対し、４-ニトロフェニルクロロホルメート(０.３４ｇ、２０１.６ｇ／ｍｏｌ、１.６８ｍｍｏｌ、１当量)を添加した。室温で３０分後、反応混合物に対し、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の、ビス(２-ピリジン-２-イルエチル)アミン(実施例１７、１.３１ｇ、２２７.３ｇ／ｍｏｌ、５.７８ｍｍｏｌ、３.５当量)及びＤＩＰＥＡ(０.９９ｍｌ、１２９.２ｇ／ｍｏｌ、０.７５５ｇ／ｃｍ3、５.７９ｍｍｏｌ、３.５当量)の溶液を添加した。一晩撹拌後、混合物は蒸発乾燥させた。生成物を、まずシリカ・フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ中の、１％ＭｅＯＨから１０％ＭｅＯＨの勾配溶出)で、次に逆相フラッシュクロマトグラフィー(水から５０％ＡＣＮ水溶液までの勾配溶出、カラム：スペルコ・ディスカバリ(Supelco Discovery)ＤＳＣ-Ｃ１８、１０ｇ)で精製して、０.３５ｇ(３８％)の(２Ｓ,２'Ｒ)-２-｛２-［３,３-ビス(２-ピリジン-２-イルエチル)ウレイド］-３'-ナフタレン-１-イルプロピオニルアミノ｝-３-メチルブチルアミドを生じた。
【化３３】
2007513928.tif 000034
【０１５２】
実施例２４
付加的な化合物(非限定的に、以下に記述されたものを含む)を、実施例１〜２２に記述された方法に従って、対応する出発物質を用いて調製した。
【０１５３】
【表１】
2007513928.tif 000035
【０１５４】
【表２】
2007513928.tif 000036
【０１５５】
【表３】
2007513928.tif 000037
【０１５６】
ヒトソマトスタチン受容体サブタイプにおける結合親和性
５つのヒトソマトスタチン受容体サブタイプ(ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、及びＳＳＴＲ５)に対する本発明の化合物の結合親和性は、(125Ｉ-Ｔｙｒ)-［Ｌｅｕ8,ＤＴｒｐ22］-ソマトスタチン-２８(125Ｉ-ＬＴＴ-ＳＲＩＦ-２８)を用いた競合結合試験において測定された。これらの実験のための生物材料は、５つのヒトソマトスタチン受容体サブタイプのうちの一つで安定的にトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞由来の膜から構成された。膜(試料当たり３〜２０μgの総タンパク質)及び極微量の125Ｉ-ＬＴＴ-ＳＲＩＦ-２８を、１０ｍＭＨｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び３０μg／ｍｌのバシトラシン、ｐＨ７.６中で、６つの濃度の化合物と共にインキュベートされた。各濃度を二重に試験した。非特異結合を、１μＭソマトスタチン-１４(ＳＲＩＦ-１４)により定義し、全結合の５〜２５％に相当していた。室温で６０分後、インキュベーションは、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマット(４℃において、２００ｍＬの１０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７.６にあらかじめ浸漬された)を通した真空濾過し、及び５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液(２０ｍＭ・ＴＲＩＳ、１ｍＭ・ＥＤＴＡ、５ｍＭ・ＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４)で３回洗浄することによって素早く終了した。フィルターを次に乾燥し、シンチレートで含浸させ、シンチレーションカウンティングによりその放射能が測定された。実験の分析は、非線形最小二乗曲線近似により行った。親和定数(ＫI)を、ＩＣ50値から、チャング-プラソフの等式(Cheng & Prusoff、１９７３年)に従って計算した。実験は最低３回繰返した。
【０１５７】
前述のプロトコールを用いて、以下の検査結果を得た。
【０１５８】
【表４】
2007513928.tif 000038
【０１５９】
この他に、多数の化合物のセットがＳＳＴＲ１に対して１００ｎＭ未満のＫI値を有していた。このセットの主だった例は：
化合物２
化合物４
化合物５
化合物７
化合物１４
化合物２４
化合物２５
化合物２６
化合物２７
化合物２８
化合物２９
化合物３０
化合物３１
であった。
【０１６０】
本発明の方法が、多様な実施態様の形状において取込まれることが可能であって、そのいくつかが本明細書に開示されているに過ぎないことが認識されるであろう。この分野で熟練した専門家には、他の実施態様が存在し、かつ本発明の精神から離れないことが明らかであろう。したがって、記述された実施態様は例証であって、制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１６１】
【表５】
2007513928.tif 000039
【０１６２】
【表６】
2007513928.tif 000040
【国際調査報告】
2007513928.tif 000048
2007513928.tif 000049