(57)【要約】  本発明は、抗腫瘍活性を有する新規イミダゾール誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物及び抗腫瘍剤を製造するためのその使用に関する。
2007501267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ形又は鏡像異性形又はこれらの形の組み合わせの一般式（Ｉ）
2007501267.tif 000010
〔式中：
Ｘは Ｈ原子及びハロ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｙは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し；
ＡはＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚは、
・  場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、
-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４ 、（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、サルフェート基、グリコシド基及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基；
・  アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  ヘテロアリール基；
・  -Ｚ１-Ｚ´１；
・  -ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-Ｚ´２；又は
・  -Ｚ２-Ｚ´２；
の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｚ１は-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-を表し；
Ｚ´１は(Ｃ１〜Ｃ１０)アルキル基；アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（但し、そのアリール基は、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい）を表すか；あるいはハロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及び -ＮＲ１Ｒ２の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚ２は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-又は-ＮＲＮ-を表し；
Ｚ´２はアリール基又はヘテロアリール基を表し、前記アリール基及びヘテロアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-チオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、アリール-アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、サルフェート基、グリコシド基、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基を表すか、あるいはＲ３及びＲ４は、これらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール基又は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＡは式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示されるアミノ酸と会合した残基を表し；
ＲＮはＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｎは０〜３の整数を表す〕
で示される化合物（但し、Ａが水素原子を表し且つＺが-３-ＣＦ３基を表す場合の化合物を除く)；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘが Ｈ原子及びハロ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｙが -Ｏ-又は-Ｓ-を表し；
ＡがＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚが、
・  場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基；
・  ヘテロアリール基；
・  -Ｚ１-Ｚ´１；
・  -ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｚ´２；又は
・  -Ｚ２-Ｚ´２；
の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｚ１が-Ｏ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-を表し；
Ｚ´１が(Ｃ４〜Ｃ１０)アルキル基；アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（但し、そのアリール基は、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい）を表すか；あるいはハロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及び -ＮＲ１Ｒ２の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚ２が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-、-Ｃ(Ｏ)- 又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-を表し；
Ｚ´２が場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表す
ものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＡがＨ原子を表し且つＹが-Ｏ-を表すものであることを特徴とする請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
ＸがＨ原子を表すものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｚがメタ位及び／又はパラ位にあり且つヘテロアリール基及び-Ｚ２-Ｚ´２の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｚ２が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-、-Ｃ(Ｏ)- 又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-を表し；
Ｚ´２が場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜
Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基の一つを表す
ものであることを特徴とする 請求項４に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｚが
・  ヘテロアリール基；
・  -Ｚ１-Ｚ´１
〔式中、Ｚ１は-Ｏ-、-ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-を表し且つＺ´１はベンジル基を表すか；あるいはＺ１は-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-を表し且つＺ´１はハロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及び-ＮＲ１Ｒ２の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはこれらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成する〕；
・  -Ｚ２-Ｚ´２
〔式中、Ｚ２は-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)２-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-又は-ＮＲＮ-を表し；且つＺ´２は、フェニル基を表すか、あるいはハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-チオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜
Ｃ６)アルコキシ基、アリール-アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、
-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されたフェニル基を表し；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＡは式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示されるアミノ酸と会合した残基を表し；
ＲＮはＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す〕
を表すものであることを特徴とする請求項１、３又は４のいずれか１項に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｚが式-Ｚ２-Ｚ´２で示される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表すものであることを特徴とする請求項１、３又は４のいずれか１項に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｚがメタ位及び／又はパラ位にあることを特徴とする請求項７に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｚ２が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-又は-Ｃ(Ｏ)-表すものであることを特徴とする請求項７〜８のいずれか１項に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｚ２が-Ｏ-表すものであることを特徴とする請求項９に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｚ２が-ＮＲＮ-表すものであることを特徴とする請求項７〜８のいずれか１項に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｚ´２が、フェニル基を表すか、あるいはハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-チオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ベンジルオキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されたフェニル基を表し；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基を表し；
ＲＮがＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；且つ
ＲＡが式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示されるアミノ酸と会合した残基を表す；
ものであることを特徴とする請求項７〜１１のいずれか１項に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｚ´２が、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されたフェニル基を表し；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基を表し；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す
ものであることを特徴とする請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｚ´２がフルオロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、-ＮＨ２及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される少なくとも２個の同一又は異なる基で置換されたフェニル基を表し；Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すものであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｚ´２が、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、フリル基、チエニル基、プリニル基、トリアジニル基、ピラゾロ-ピリミジニル基、キノキサリニル基又はインドリル基を表す〔但し、これらの基のそれぞれは、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及び-ＮＨ２の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよい〕ものであることを特徴とする請求項７〜１１のいずれか１項に記載の化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
次式：
4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール；
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-1H-イミダゾール；
2-(フェノキシメチル)-4-[4-(フェニルチオ)フェニル]-1H-イミダゾール；
2-(フェノキシメチル)-4-[4-(フェニルスルホニル)フェニル]-1H-イミダゾール；
4-{4-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-（フェノキシメチル）-1H-イミダゾール；
2-(フェノキシメチル)-4-（4-フェノキシフェニル）-1H-イミダゾールトリフルオロ酢酸塩；
4-[4-(4-ブロモフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾールトリフルオロ酢酸塩；
4-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-ヘキシルフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-ブトキシフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)モルホリン；
1-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)ピペリジン塩酸塩；
N,N-ジメチル-N-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)アミン塩酸塩；
4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
2-(フェノキシメチル)-4-[4-（4,4,4-トリフルオロブトキシ）フェニル]-1H-イミダゾール；
4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-5-メチル-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-フルオロ-N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}ベンズアミド；
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}ベンゾニトリル；
4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]安息香酸エチル；
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}安息香酸エチル；
4-{4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-{4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩；
{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}フェニルメタノントリフルオロ酢酸塩；
N-(4-フルオロフェニル)-4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4-[4-(3-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
3-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩；
4-{4-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェノール；
4-[4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
N-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)アセトアミド；
2-ニトロ-4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリントリフルオロ酢酸塩；
N-メチル-N-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)アミン；
3-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}ベンゾニトリル；
4-[4-(2-ニトロフェノキシ)フェニル ]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩；
1-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)メタンアミン塩酸塩；
1-(3-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)メタンアミン塩酸塩；
4-[4-(3-ブロモフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
2-フルオロ-4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩；
4-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-ベンジルフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(2-クロロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール塩酸塩；
4-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル ]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
Nl-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)グリシンアミド 塩酸塩；
4-[4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(2,3-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
の一つに対応するものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記請求項のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式
2007501267.tif 000011
（式中、Ｘ及びＹは前記の意義を有する）
で示される化合物を塩基と反応させて、塩の形の化合物(II)を形成し、次いでこれを、不活性溶媒中で、式
2007501267.tif 000012
（式中、Ｚ及びＡは前記の意義を有する）
で示されるα-ハロゲノケトンと反応させ、次いでこのようにして得られるケトエステルをアンモニウム塩の存在下で環化させて前記の式(Ｉ)で示される化合物を製造することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
前記請求項のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式(II-iii)
2007501267.tif 000013
（式中、Ｘ及びＹは前記請求項のいずれか１項に意義を有する）
で示される化合物と、一般式(II-ii)
2007501267.tif 000014
（式中、Ｚ及びＡは前記請求項のいずれか１項に意義を有する）
で示されるα-ハロゲノケトンとを、極性不活性溶媒中で、還流下で縮合させることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１９】
有効成分として請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を、製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項２０】
抗腫瘍薬を製造するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
チューブリン重合を阻害する医薬を製造するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
抗腫瘍薬を製造するための、ラセミ形又は鏡像異性形又はこれらの形の組み合わせの一般式（Ｉ´）
2007501267.tif 000015
〔式中：
Ｘ´はＨ原子及びハロ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｙ´は-Ｏ-又は-Ｓ-を表し；
Ａ´はＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚ´は、
・  場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、
-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４ 、（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい-(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、サルフェート基、グリコシド基及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基；
・  アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  ヘテロアリール基；
・  -Ｚ１-Ｚ´１；
・  -ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-Ｚ´２；又は
・  -Ｚ２-Ｚ´２；
の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｚ１は-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-を表し；
Ｚ´１は(Ｃ１〜Ｃ１０)アルキル基；アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（但し、そのアリール基は、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい）を表すか；あるいはハロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及び -ＮＲ１Ｒ２の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚ２は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-又は-ＮＲＮ-を表し；
Ｚ´２はアリール基又はヘテロアリール基を表し、前記アリール基及びヘテロアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-チオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、アリール-アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、サルフェート基、グリコシド基、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基を表すか、あるいはＲ３及びＲ４は、これらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール基又は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＡは式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示されるアミノ酸と会合した残基を表し；
ＲＮはＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｎは０〜３の整数を表す〕
で示される化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２３】
チューブリン重合を阻害する医薬を製造するための請求項２１に記載の式（Ｉ´）で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の主題は、新規イミダゾール誘導体である。本発明はまた、これらの誘導体を含有する医薬組成物及び医薬を製造するためのその使用に関する。
【０００２】
本発明のイミダゾール誘導体は、抗腫瘍活性、特に チューブリン重合阻害活性を有する。
【背景技術】
【０００３】
幾つかの抗癌剤の標的、すなわちチューブリンは、重合によって、有糸分裂中に細胞分裂を可能にする不染色性紡錘体の微小管を生成する小さなタンパク質である。ビンカアルカロイドはチューブリンの重合を阻害するが、これに対してパクリタキセル及びドセタキセルはチューブリンを過度に安定化する。両方の場合において、有糸分裂は正常に行うことができず、細胞増殖を妨げる。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の化合物は、その抗腫瘍活性により、腫瘍又は癌、例えば食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、結腸、乳房、子宮頚部、子宮内膜体、卵巣、前立腺、睾丸、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚、眼、脳の癌、メラノーマ及び中枢神経系の癌、並びに甲状腺の癌、白血病、ホジキン病、ホジキン病以外のリンパ腫、多発性骨髄腫などの治療に使用できる。また、本発明の化合物は、ある種のウイルス感染症、例えば後天性免疫不全症候群、Ｃ型肝炎並びに自己免疫疾患及びある種の変性疾患の治療にも使用できる。
【０００５】
従って、本発明の主題は、ラセミ形又は鏡像異性形又はこれらの形の組み合わせの一般式（Ｉ）
2007501267.tif 000003
〔式中：
Ｘは Ｈ原子及びハロ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｙは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し；
ＡはＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚは、
・  場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、
-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４ 、（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい-(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、サルフェート基、グリコシド基及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基；
・  アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  ヘテロアリール基；
・  -Ｚ１-Ｚ´１；
・  -ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-Ｚ´２；又は
・  -Ｚ２-Ｚ´２；
の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｚ１は-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-を表し；
Ｚ´１は(Ｃ１〜Ｃ１０)アルキル基；アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（但し、そのアリール基は、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい）を表すか；あるいはハロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及び -ＮＲ１Ｒ２の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚ２は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-又は-ＮＲＮ-を表し；
Ｚ´２はアリール基又はヘテロアリール基を表し、前記アリール基及びヘテロアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-チオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、アリール-アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、サルフェート基、グリコシド基、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基を表すか、あるいはＲ３及びＲ４は、これらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール基又は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＡは式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示されるアミノ酸と会合した残基を表し；
ＲＮはＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｎは０〜３の整数を表す〕
で示される化合物（但し、Ａが水素原子を表し且つＺが-３-ＣＦ３基を表す場合の化合物を除く)；又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【０００６】
本発明が、前記の式（Ｉ）で示される化合物の全ての互変異性体を包含することは明らかである。
【０００７】
前記の定義において、ハロ（すなわちハロゲノ）基という表現は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ基を表す。アルキル基という表現は（特に明記しない限りは）、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert-ブチル基、ペンチル基又はアミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、2,2-ジメチル-プロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基又は1,2,2-トリメチル-プロピル基を表す。(Ｃ４〜Ｃ10)アルキル基という用語は、４〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えば前記の４〜６個の炭素原子を有する基ばかりではなく、ヘプチル基、オクチル基、1,1,2,2-テトラメチル-プロピル基、1,1,3,3-テトラメチル-ブチル基、ノニル基又はデシル基を示す。(Ｃ１〜Ｃ20)アルキル基という用語は、１〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えば前記の１〜10個の炭素原子を有する基ばかりではなく、11〜20個の炭素原子を有する基、例えばウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基又はエイコサニル基を示す。
【０００８】
アルキル-スルホニル基という表現は、好ましくは、そのアルキル基が前記で定義した基である基、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基を表す。同様に、アルキル-カルボニル基という表現は、好ましくは、そのアルキル基が前記で定義した基である基、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基を表す。(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基という用語は、そのアルキル基が前記で定義した基である基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基を示す。
【０００９】
(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基という用語は、そのアルキル基が前記で定義した基である基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基、さらに直鎖第二級又は第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基を示す。アルコキシ-カルボニル基という用語は、好ましくは、そのアルコキシ基が前記で定義した基である基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基を示す。
【００１０】
アリール基という表現は、縮合環又は複数の環によって構成される芳香族基、例えばフェニル基、ナフチル基又はホルミル基を表す。ヘテロアリール基という表現は、縮合環又は複数の環によって構成される芳香族基であって、硫黄、窒素又は酸素原子の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる異種原子を含有する環を少なくとも１個有する芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、チアゾアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、インドリル基、ベンゾオキサジアゾイル基、カルバゾリル基、プリニル基、トリアジニル基、ピラゾロ-ピリミジル基、さらにまたチエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基又はピラニル基を挙げることができる。アラルキル基(すなわちアリールアルキル基)という用語は、好ましくは、そのアリール基及びアルキル基が前記で定義した基である基、例えばベンジル基又はフェネチル基を示す。アリールアルコキシ基という用語は、好ましくはそのアリール基及びアルコキシ基が前記で定義した基である基、例えばベンジルオキシ基又はフェニルエトキシ基を示す。
【００１１】
ヘテロシクロアルキル基という表現は、２〜７個の炭素原子と少なくとも１個の異種原子を含有する縮合単環式又は二環式飽和系を示す。この基は、数個の同一又は異なる異種原子を含有することができる。好ましくは、異種原子は、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される。少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアゾリジン環、イソオキサゾリジン環、オキサゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、アゼパン（すなわち、アザシクロヘプタン)環、アザシクロオクタン環、ジアゼパン環、モルホリン環、デカヒドロイソキノリン(すなわちデカヒドロキノリン)環を挙げることができる。
【００１２】
ホスフェート基という表現は、式 -ＯＰ(Ｏ)(ＯＲｐ´)(ＯＲｐ")〔式中、Ｒｐ´及びＲｐ"は、独立して、Ｈ原子、直鎖及び分岐(Ｃ１〜Ｃ20)アルキル基、アリール基並びにアリールアルキル基の中から選択される基を表す〕で示される基を表す。
【００１３】
サルフェート基という表現は、式 -ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ)〔式中、ＲはＨ原子、直鎖及び分岐(Ｃ１〜Ｃ20)アルキル基、アリール基並びにアリールアルキル基の中から選択される基を表す〕で示される基を表す。
【００１４】
グリコシド基という表現は、グルコシル基、マルトシル基、グルクロニル基などの基を表す。
【００１５】
本出願において、ＲＡは式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示されるアミノ酸と会合した残基を表す。好ましくは、ＲＡは、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、アルギニン、システイン及びプロリンである式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示される天然アミノ酸と会合した基ＲＡＡを表す。
【００１６】
また、本出願において、基(ＣＨ２)ｎはｎ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖を表す。
【００１７】
また、本出願によれば、基が式 -Ｂ-Ｄ-Ｅ〔但し、Ｄは、例えば -Ｃ(Ｏ)-ＮＨ- を表す〕を有する場合には、この基は、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-の炭素原子がＢに結合し且つ窒素原子がＥに結合されることを意味する。
【００１８】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸の付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩を意味する。また、本発明の範囲内で、製薬学的に許容し得る塩は、使用できる場合には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基から形成される塩である。製薬学的に許容し得る塩の別の例については、"Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm.,(1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００１９】
好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、
ＸがＨ原子及びハロ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｙが -Ｏ-又は-Ｓ-を表し；
ＡがＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚが、
・  場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基；
・  ヘテロアリール基；
・  -Ｚ１-Ｚ´１；
・  -ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｚ´２；又は
・  -Ｚ２-Ｚ´２；
の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｚ１が-Ｏ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-を表し；
Ｚ´１が(Ｃ４〜Ｃ１０)アルキル基；アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（但し、そのアリール基は、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい）を表すか；あるいはハロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及び-ＮＲ１Ｒ２の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚ２が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-、-Ｃ(Ｏ)- 又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-を表し；
Ｚ´２が場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表す
ものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２０】
好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、ＡがＨ原子を表し且つＹが-Ｏ-を表すものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２１】
好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、ＸがＨ原子を表すものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２２】
好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、
Ｚがメタ位及び／又はパラ位にあり且つヘテロアリール基及び-Ｚ２-Ｚ´２の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｚ２が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-、-Ｃ(Ｏ)- 又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-を表し；
Ｚ´２が場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基の一つを表す
ものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２３】
好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｚが
・  ヘテロアリール基；
・  -Ｚ１-Ｚ´１
〔式中、Ｚ１は-Ｏ-、-ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-を表し且つＺ´１はベンジル基を表すか；あるいはＺ１は-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-を表し且つＺ´１はハロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及び-ＮＲ１Ｒ２の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはこれらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成する〕；
・  -Ｚ２-Ｚ´２
〔式中、Ｚ２は-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)２-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-又は-ＮＲＮ-を表し；
Ｚ´２は、フェニル基を表すか、あるいはハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-チオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、アリール-アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、
-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されたフェニル基を表し；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＡは式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示されるアミノ酸と会合した残基を表し；
ＲＮはＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す〕
を表すものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２４】
また好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｚが式-Ｚ２-Ｚ´２で示される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、さらに好ましくはＺがメタ位及び／又はパラ位にあることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２５】
本発明は、さらに好ましくは、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｚ２が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し、さらに具体的にはＺ２が-Ｏ-表すものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２６】
本発明は、さらに好ましくは、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｚ２が
-ＮＲＮ-表すものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２７】
好ましくは、本発明は、さらに好ましくは、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、
Ｚ´２が、フェニル基を表すか、あるいはハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-チオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ベンジルオキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されたフェニル基を表し；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基を表し；
ＲＮがＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；且つ
ＲＡが式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示されるアミノ酸と会合した残基を表し；
さらに具体的には、
Ｚ´２が、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されたフェニル基を表し；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基を表し；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す
ものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２８】
本発明は、さらに好ましくは、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｚ´２がフルオロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、-ＮＨ２及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される少なくとも２個の同一又は異なる基で置換されたフェニル基を表し；Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２９】
また、好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、
Ｚ´２が、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、フリル基、チエニル基、プリニル基、トリアジニル基、ピラゾロ-ピリミジニル基、キノキサリニル基又はインドリル基を表す〔但し、これらの基のそれぞれは、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及び-ＮＨ２の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよい〕ものであることを特徴とする化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３０】
本発明の主題はまた、実験の部で例証する化合物であって、次式：
4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール；
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-1H-イミダゾール；
2-(フェノキシメチル)-4-[4-(フェニルチオ)フェニル]-1H-イミダゾール；
2-(フェノキシメチル)-4-[4-(フェニルスルホニル)フェニル]-1H-イミダゾール；
4-{4-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-（フェノキシメチル）-1H-イミダゾール；
2-(フェノキシメチル)-4-（4-フェノキシフェニル）-1H-イミダゾールトリフルオロ酢酸塩；
4-[4-(4-ブロモフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾールトリフルオロ酢酸塩；
4-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-ヘキシルフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-ブトキシフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)モルホリン；
1-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)ピペリジン塩酸塩；
N,N-ジメチル-N-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)アミン塩酸塩；
4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
2-(フェノキシメチル)-4-［4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル］-1H-イミダゾール；
4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-5-メチル-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-フルオロ-N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}ベンズアミド；
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}ベンゾニトリル；
4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]安息香酸エチル；
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}安息香酸エチル；
4-{4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-{4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩；
{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}フェニルメタノントリフルオロ酢酸塩；
N-(4-フルオロフェニル)-4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
4-[4-(3-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
3-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩；
4-{4-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェノール；
4-[4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
N-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)アセトアミド；
2-ニトロ-4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリントリフルオロ酢酸塩；
N-メチル-N-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)アミン；
3-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}ベンゾニトリル；
4-[4-(2-ニトロフェノキシ)フェニル ]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩；
1-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)メタンアミン塩酸塩；
1-(3-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)メタンアミン塩酸塩；
4-[4-(3-ブロモフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
2-フルオロ-4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩；
4-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-ベンジルフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(2-クロロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール塩酸塩；
4-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル ]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
Nl-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)グリシンアミド 塩酸塩；
4-[4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(2,3-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；
4-[4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
の一つに対応するものであることを特徴とする化合物である。
【００３１】
また、本発明の主題は、本発明の化合物の製造方法であって、式
2007501267.tif 000004
（式中、Ｘ及びＹは前記の意義を有する）
で示される化合物を塩基と反応させて、塩の形の化合物(II)を形成し、次いでこれを、不活性溶媒中で、式
2007501267.tif 000005
（式中、Ｚ及びＡは前記の意義を有する）
で示されるα-ハロゲノケトンと反応させ、次いでこのようにして得られるケトエステルをアンモニウム塩の存在下で環化させて前記の式(Ｉ)で示される化合物を製造することを特徴とする本発明の化合物の製造方法である。
【００３２】
一般式(II)で示される酸は、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で、ＣＳ２ＣＯ３などの塩基で処理する。回収したセシウム塩に、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、一般式(II-ii)で示されるハロゲノ-ケトンを加える。中間体ケトエステルは、非プロトン性非極性溶媒、例えばキシレン（複数の異性体の混合物）又はトルエン中で、大過剰のアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウム(例えば、15当量又は20当量)の存在下で加熱還流することによって、 一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体（生成した水は反応中に除去される）をもたらす。
【００３３】
一般式(II-ii)で示されるα-ハロゲノケトンは、次のケトン誘導体：
2007501267.tif 000006
（式中、Ｚ及びＡは前記で定義した意義を有する）
から製造することができる。
【００３４】
一般式(II-i)で示されるケトン誘導体は、一般式(II-ii)で示される対応するα-ハロゲノケトンに転化させる。好ましくは、一般式(II-i)で示されるケトン誘導体は、臭素化剤、例えばCuBr２〔J. Org. Chem., (1964), 29, 3459〕、エタノール又は酢酸に溶解した臭素〔J. Het. Chem., (1988), 25, 337； J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918〕、酢酸エチル又はジクロロメタンなどの溶媒中で酢酸の存在下でのN-ブロモコハク酸イミド〔J. Amer. Chem. Soc., (1980), 102, 2838〕、エーテルに溶解したHBr〔Biorg. Med. Chem. Lett., (1996), 6(3), 253-258； J. Am. Chem. Soc.,(1999), 121, 24〕を用いる反応によって又は臭素化樹脂〔J. Macromol. Sci. Chem., (1977), A11, (3)507-514〕を使用する反応によってα-ブロモ-ケトンに転化される。
【００３５】
前記の化合物(II-i)は、当業者に知られている方法に従って製造することができる
(Schmid, C.R.； Sluka, J.P.； Duke, K.M. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 675-678； Hogenkamp, D.J.； Upasani, R.； Nguyen、P.；WO 00/57877； Chem. Abstr., 2000, 
133, 28179)。
【００３６】
一般式(Ｉ)で示される化合物はまた、式(II-iii)で示される出発化合物（式中、Ｘ及びＹは前記の意義を有する）と、一般式(II-ii)で示されるα-ハロゲノ-ケトン（式中、Ｚ及びＡは前記の意義を有する）とを、ジメチルホルムアミドなどの極性不活性溶媒中で、還流下で縮合させることによって製造することができる。
【００３７】
2007501267.tif 000007
従って、本発明の主題はまた、本発明の化合物の製造方法であって、式(II-iii)
2007501267.tif 000008
（式中、Ｘ及びＹは前記の意義を有する）
で示される化合物と、前記の一般式(II-ii)（式中、Ｚ及びＡは前記の意義を有する）
で示されるα-ハロゲノケトンとを、極性不活性溶媒中で、還流下で縮合させることを特徴とする製造方法である。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、有用な薬理学的性質を有する。従って、本発明の式（Ｉ）で示される化合物が抗腫瘍活性、さらに詳しくはチューブリン重合阻止活性を有することが知見された。
【００３９】
従って、本発明の化合物は、種々の医薬用途に使用できる。本発明の化合物は、前記の腫瘍又は癌、好ましくは結腸、前立腺、膵臓の癌及びメラノーマの治療に都合よく使用できる。以下、実験の部において、本発明の化合物の薬理学的性質の例示が認められるであろう。
【００４０】
また、本出願の主題は、有効成分として前記の式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１種及び前記の式Ｉで示される化合物の製薬学的に許容し得る無機酸又は有機酸との付加塩を、製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００４１】
また、本出願の主題は、抗腫瘍薬を製造するための本発明の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００４２】
また、本出願の主題は、チューブリン重合を阻害する医薬を製造するための本発明の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００４３】
イミダゾール誘導体は、Ｙ５レセプターのアンタゴニストとして国際出願公開第WO01/44201号公報に記載されている。
【００４４】
従って、本出願の主題は、抗腫瘍薬を製造するための、ラセミ形又は鏡像異性形又はこれらの形の組み合わせの一般式（Ｉ´）
2007501267.tif 000009
〔式中：
Ｘ´はＨ原子及びハロ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｙ´は-Ｏ-又は-Ｓ-を表し；
Ａ´はＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚ´は、
・  場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、
-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４ 、（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい-(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、サルフェート基、グリコシド基及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基；
・  アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；
・  ヘテロアリール基；
・  -Ｚ１-Ｚ´１；
・  -ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-Ｚ´２；又は
・  -Ｚ２-Ｚ´２；
の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し；
Ｚ１は-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＲＮ-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-を表し；
Ｚ´１は(Ｃ１〜Ｃ１０)アルキル基；アリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（但し、そのアリール基は、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい）を表すか；あるいはハロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及び -ＮＲ１Ｒ２の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚ２は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲＮ-又は-ＮＲＮ-を表し；
Ｚ´２はアリール基又はヘテロアリール基を表し、前記アリール基及びヘテロアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-チオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、アリール-アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ホスフェート基、サルフェート基、グリコシド基、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ３Ｒ４及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＲＡ)-ＮＲ５Ｒ６の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-スルホニル基を表すか、あるいはＲ３及びＲ４は、これらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール基又は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＡは式ＮＨ２-ＣＨ(ＲＡ)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨで示されるアミノ酸と会合した残基を表し；
ＲＮはＨ原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｎは０〜３の整数を表す〕
で示される化合物；又はその製薬学的に許容し得る塩の使用である。
【００４５】
また、本出願の主題は、チューブリン重合を阻害する医薬を製造するための前記の式
（Ｉ´）で示される化合物の使用である。
【００４６】
本発明の化合物は、単独で投与することができるし又は抗腫瘍活性を有するその他の薬剤と組み合わせて投与することができる。抗腫瘍活性を有する薬剤の中から、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばジフロモテカン（diflomotecan）、イリノテカン又はトポテカン；トポイソメラーゼII阻害剤；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、ホスファミド又はメルファラン；白金誘導体、例えばシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン；抗生物質製剤、ブレオマイシン又はマイトマイシン；代謝拮抗物質、例えば5-フルオロウラシル；及びホルモン剤を挙げることができる。
【００４７】
本発明の組成物の投与は、放射線治療と組み合わせることもできる。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、固体の形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセルであることができる。適当な固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであることができる。
【００４９】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば、溶液、エマルジョン、懸濁液又はシロップであることができる。適当な液状担体は、例えば、水、有機溶媒、例えばグリセリン、グリセロール又はグリコール類、及びこれらの水との種々の割合の混合物（油類又は製薬学的に許容し得る脂肪類を加えてある）であることができる。滅菌液状組成物は、筋肉内、腹腔内又は皮下注射に使用でき、該滅菌組成物はまた静脈内経路で投与することもできる。
【００５０】
本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、当業者に知られている意味を有する。また、全ての特許（又は特許出願）及びその他の書誌参考文献は参考として組み込まれる。
【実施例】
【００５１】
実施例は、前記の方法を例証することを目的として示すものであり、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。
【００５２】
実験の部：
実施例１：  4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
1.1)  1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタノン
4-フルオロアセトフェノン17.7 ml(0.145モル)、4-フルオロフェノール17.84g(0.16モル)及び炭酸カリウム(50g、0.36モル)を無水ジメチルホルムアミド220ml中で、４時間加熱還流した。  
得られた混合物を冷却し、次いで 酢酸エチル200ml及び水200mlを加えた。傾瀉した後に、有機相を回収し、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和食塩水溶液で洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。次いで、残留物をイソペンタン50 ml中で攪拌下で30分間再処理し、フリット(frit)を用いて濾過した。ベージュ色の粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：2.53(s, 3H)； 7-01-7.03(d, 2H)； 7.16-7.31(m, 4H)； 
7.96-7.99(d, 2H)
融点：70℃
1.2)  2-ブロモ-1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタノン
1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタノン(17.7g、0.077モル)をエタノール220 mlに溶解した溶液を、約０℃に冷却した。臭素(4.8ml、0.096モル)を注射器で滴加した。温度を周囲温度に戻し、次いで２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いでイソペンタン中で10時間攪拌した後に、残留物を フリットを用いて濾過し、真空ベルジャー中で乾燥した。ベージュ色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)：4.85(s, 2H)； 7.03-7.05(d, 2H)； 7.18-7.32(m, 4H)； 
8.00-8.02(d, 2H)
融点：56℃
1.3)  4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
無水メタノール10ml中にフェノキシ酢酸(0.5g、3.3ミリモル)と炭酸セシウム(0.53g、
1.65ミリモル)とを含有する混合物を、１時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固し、次いでジメチルホルムアミド20mlで希釈した。先に調製した2-ブロモ-1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタノン(3.3ミリモル)１ｇを加え、次いで得られた混合物を２時間攪拌した。ダイヤフラムポンプを使用して溶媒を蒸発させた。酢酸エチル30mlを加え、臭化セシウムをフリットを用いて濾過した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をキシレン50mlで希釈し、次いで酢酸アンモニウム(3.8g、0.066モル)を加え、混合物をディーン・スターク装置に入れ、２時間加熱還流し、次いで氷水に注ぎ入れ、それに酢酸エチル50mlを加えた。傾瀉後に、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をイソプロピルエーテルから結晶化させ、エタノールを数滴加え、その後に攪拌し、次いでフリットを用いて濾過し、次いでイソプロピルエーテル及びイソペンタンで洗浄しながら、フリットを用いて濾過し、その後に減圧乾燥した。得られた固体を、シリカカラムを用いたクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：１−３)で精製した。溶媒を蒸発させた後に、固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、次いでフリットを用いて濾過した。ベージュ色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：5.08(s, 2H)； 6.94-7.79(m, 14H)； 12.38-12.72(幅広s, 1H)
MH＋ 実験値＝361.1； MH＋ 理論値＝360.39
％Ｃ 73.32； ％Ｈ 4.75； ％Ｎ 7.77（理論値）； ％Ｃ 73.17； ％Ｈ 4.78； 
％Ｎ 7.63（実測値)
融点：188〜190℃
【００５３】
実施例２ ：  4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝343.10； MH＋ 理論値＝342.46
融点：150〜152℃
【００５４】
実施例３：  4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝327.20； MH＋ 理論値＝326.40
融点：185〜187℃
【００５５】
実施例４：  4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝377.10； MH＋ 理論値＝376.45
融点：108〜110℃
【００５６】
実施例５：  2-［(4-フルオロフェノキシ)メチル］-4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝379.00； MH＋ 理論値＝378.38
融点：193〜195℃
【００５７】
実施例６：  2-(フェノキシメチル)-4-[4-(フェニルチオ)フェニル]-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝359.10； MH＋ 理論値＝358.46
融点：144〜146℃
【００５８】
実施例７：  2-(フェノキシメチル)-4-[4-(フェニルスルホニル)フェニル]-1H-イミダゾール
酢酸１mlに溶解した2-(フェノキシメチル)-4-[4-(フェニルチオ)フェニル]-1H-イミダゾール0.133g(0.00037モル)に過酸化水素溶液(30％水溶液1.3ml)を加え、次いで約20時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。次いで、水20mlと酢酸エチル30mlを加えた。有機相を抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、得られた残留物を、溶媒の混合物、例えば１−１の割合のイソペンタン−ジエチルエーテルで処理した。フリットを用いて濾過した後に、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して淡黄色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)：5.09(s, 2H)； 6.95-8.02(m, 15H)； 12.38-12.72(幅広s, 1H)
MH＋ 実験値＝391.20； MH＋ 理論値＝390.46 
融点：192〜194℃
【００５９】
実施例８：  4-{4-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝375.00； MH＋ 理論値＝374.41 
融点：182〜183℃
【００６０】
実施例９：  2-(フェノキシメチル)-4-(4-フェノキシフェニル)-1H-イミダゾールトリフルオロ酢酸塩
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝343.20； MH＋ 実験値＝342.40
融点：112〜114℃
【００６１】
実施例10：  4-[4-(4-ブロモフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾールトリフルオロ酢酸
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝421.10； MH＋ 理論値＝421.29
融点：174〜176℃
【００６２】
実施例11：  4-[4-(1H-イミダゾール-１-イル)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝317.20； MH＋ 理論値＝ 316.36
融点：194〜196℃
【００６３】
実施例12：  4-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝373.20； MH＋ 理論値＝373.42
融点：132〜134℃
【００６４】
実施例13：  4-(4-ヘキシルフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝335.20； MH＋ 理論値＝334.46
融点：151〜153℃
【００６５】
実施例14：  4-(4-ブトキシフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝323.20； MH＋ 理論値＝ 322.41
融点：179〜181℃
【００６６】
実施例15：  4-[4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝388.20； MH＋ 理論値＝387.39
融点：187〜189℃
【００６７】
実施例16：  4-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)モルホリン
16.1)  1-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]エタノン
4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(9.40g、0.072モル)をジメチルホルムアミド(60ml)中に含有する溶液に、23℃で水素化ナトリウム(3.18g；60％分散粉末0.0795モル)を加えた。攪拌を30分間攪拌し、次いで化合物4-フルオロアセトフェノン(５g、0.0362モル)を加えた。反応混合物を23℃で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、水を加えた。酢酸エチルを加え、次いで抽出した後に、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：６−１)で精製した。オレンジ色油状物を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)：2.34-2.54(m, 7H)； 2.66-2.71(m, 2H)； 3.57-3.71(m, 4H)；
4.16-4.19(m, 2H)； 6.97-7.07(d, 2H)； 7.84-7.92(d, 2H)
【００６８】
16.2)  2-ブロモ-1-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]エタノン塩酸塩
エタノール(65ml)中の1-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]エタノン(4.09g；0.0164モル)の０℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下で、臭素1.02ml(0.0205モル)を滴加した。反応混合物を23℃で30分間攪拌し、次いで溶媒及び微量の臭素を、減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させた。次いで、残留物を、数滴のエタノールを加えたジエチルエーテル中で攪拌した。得られた固体を濾過し、次いで乾燥した。ベージュ色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：2.34-2.54(m, 3H)； 2.66-2.71(m, 2H)； 3.57-3.71(m, 4H)；
4.16-4.19(m, 2H)； 4.84(s, 2H)； 6.97-7.07(d, 2H)； 7.84-7.92(d, 2H)； 
10(幅狭s, 1H)
16.3)  4-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)モルホリン
この操作方法は、出発物質として前記の2-ブロモ-1-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]エタノン塩酸塩を使用し且つ１当量の炭酸セシウムを使用した以外は、実施例1.3に記載の方法と同様である。
【００６９】
1H NMR（δppm、DMSO)：2.46-2.50(m, 4H)； 2.66-2.69(m, 2H)； 3.56-3.58(m, 4H)；
4.06-4.09(m, 2H)； 5.04(s, 2H)； 6.90-7.68(m, 10H)； 12.50(幅広s, 1H)
MH＋ 実験値＝380.20； MH＋ 理論値＝379.46
融点：144〜146℃
【００７０】
実施例17：  1-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)ピペリジン塩酸塩
この化合物は、実施例16に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝378.30； MH＋ 理論値＝377.48 
融点：227〜229℃
【００７１】
実施例18：  N,N-ジメチル-N-(2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}エチル)アミン塩酸塩
この化合物は、実施例16に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝338.30； MH＋ 理論値＝337.42
融点：206〜208℃
【００７２】
実施例19：  4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例16に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝325.20； MH＋ 理論値＝324.38
融点：159〜161℃
【００７３】
実施例20：  2-(フェノキシメチル)-4-[4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例16に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝377.20； MH＋ 理論値＝376.38 
融点：194〜196℃
【００７４】
実施例21：  4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-5-メチル-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
21.1)  1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン-1-オン
この化合物は、実施例1.1に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
21.2)  2-ブロモ-1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン-1-オン
この化合物は、実施例1.2に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
21.3)  4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-5-メチル-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
2-フェノキシエタンイミドアミド塩酸塩620mg(0.00333モル)を、ジクロロメタン中で３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を作用させることによって脱塩化した。傾瀉し、水性相をジクロロメタンで抽出した後に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾固した。得られた白色粉末をジメチルホルムアミド(30ml)に溶解した。2-ブロモ-1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン-1-オン275mg(0.000851モル)を加えた。混合物を50℃で20時間加熱し、次いで23℃に戻し、その後に水25ml及び酢酸エチル30mlを加えた。酢酸エチルで抽出した後に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた残留物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：２−８)で精製した。淡黄色フォーム状物が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：2.37(s, 3H)； 5.00(s, 2H)； 6.93-7.65(m, 13H)；12.19(幅広, 1H)
MH＋ 実験値＝375.20； MH＋ 理論値＝374.41
融点：＜40℃
【００７５】
実施例22：  4-フルオロ-N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}ベンズアミド
22.1)  4-(4-アジドフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、出発物質としてフェノキシ酢酸(２g；0.01314モル)と4-アジドフェナシルブロミド(3.15g、0.01314モル)とを使用して実施例1.3に記載の方法と同様の方法で製造した。黄色粉末が得られた。  
MH＋ 実験値＝292.20； MH＋ 実験値＝291.31
22.2)  4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アニリン
100ml反応装置で、4-(4-アジドフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール549 mg(0.00188モル)を、炭素に吸着させた触媒量のパラジウム(10重量％)を用いて2.5バールの水素圧下で18時間にわたって水素添加した。ミリポア・フィルターを用いて濾過し、次いでエタノールで洗浄し、濃縮乾固した後に、このようにして得られた残留物をジエチルエーテルで処理した。ジエチルエーテル中で攪拌した後に、固形物を濾過した。乾燥した後に、白色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)：3-4(幅広ピーク, 2H)； 5.10(s, 2H)； 6.57-7.42(m, 10H)；
8-9(幅広s, 1H)。
【００７６】
22.3)  4-フルオロ-N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}ベンズアミド
4-フルオロ安息香酸140mg(0.001モル)をジクロロメタン(５ml)に溶解した。塩化オキサリル(0.13ml、0.0015モル)を加え、次いでジメチルホルムアミドを１滴加えた。30分間攪拌した後に、反応混合物を蒸発乾固した。25mlフラスコで、4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]アニリン265mg(0.001モル)をジクロロメタン(５ml)に溶解した。トリエチルアミン0.15ml(0.0011モル)、次いでジクロロメタン３mlに希釈した前記の酸塩化物誘導体(先に得たもの)を加えた。23℃で20時間攪拌した後に、反応混合物を蒸発乾固した。水30mlと酢酸エチル30mlを加えた。傾瀉した後に、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：４−６)で精製した。クリーム色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 5.08(s, 2H)； 6.94-8.06(m, 14H)； 10.23(s, 1H)； 12.37(幅広s, 1H)
MH＋ 実験値＝388.20 ； MH＋ 理論値＝387.41
融点：224〜225℃
【００７７】
実施例23：  4-{4-{2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝368.20； MH＋ 理論値＝367.41
融点：179〜181℃
【００７８】
実施例24：  4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]安息香酸エチル
24.1)  4-(ブロモアセチル)安息香酸エチル
この化合物は、出発化合物として4-アセチル安息香酸エチル(４g、0.020モル)を使用して実施例1.2に記載の方法と同様の方法に従って製造した。クリーム色粉末が得られた。
【００７９】
1H NMR（δppm、DMSO)： 1.33(t, 3H)； 4.34(q, 2H)； 4.98(s, 2H)； 
8.07-8.12(m, 4H)
24.2)  4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]安息香酸エチル
この化合物は、出発化合物として4-(ブロモアセチル)安息香酸エチル(２g、0.0074モル)と2-フェノキシエタンイミドアミド塩酸塩(1.6g、0.0086モル)とを使用して実施例1.3に記載の方法と同様の方法に従って製造した。白色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：1.32(t, 3H)； 4.31(q, 2H)； 5.27(s, 2H)； 
7.00-7.36(m, 5H)； 7.93-8.07(m, 5H)
MH＋ 実験値＝23.20； MH＋ 理論値＝322.36
融点：133〜135℃
【００８０】
実施例25：  4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}安息香酸エチル
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝415.20； MH＋ 理論値＝414.46
融点：100〜102℃
【００８１】
実施例26：  4-{4-[4-(メチルチオ)フェノキシ)フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝389.10； MH＋ 理論値＝388.49
融点：122〜124℃
【００８２】
実施例27：  4-{4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
27.1)  1-{4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]フェニル}エタノン
この化合物は、出発化合物として4-チオメトキシフェノール(10.35g、0.0725モル)と4-フルオロアセトフェノン(10g、0.0725モル)とを使用して実施例1.1に記載の方法と同様の方法に従って製造した。ベージュ色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：2.49(s, 3H)； 2.53(s, 3H)； 7.03(d, 2H)； 7.07(d, 2H)； 
7.34(d, 2H)； 7.96(d, 2H)
27.2)  2-ブロモ-1-{4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]フェニル}エタノン
この化合物は、出発化合物として1-{4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]フェニル}エタノン(11.9g、0.046モル)を使用して実施例1.2に記載の方法と同様の方法に従って製造した。白色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 2.50(s, 3H)； 4.85(s, 2H)； 7.05(d, 2H)； 7.10(d, 2H)；
7.35(d, 2H)； 8.01(d, 2H)
27.3)  4-{4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、出発化合物としてフェノキシ酢酸(3.92g、0.0253モル)と2-ブロモ-1-
{4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]フェニル}エタノン(8.53g、0.0253モル)とを使用して実施例1.3に記載の方法と同様の方法に従って製造した。処理後に、白色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 2.46(s, 3H)； 5.07(s, 2H)； 6.94-7.07(m, 7H)； 7.28-7.77 (m, 8H)
MH＋ 実験値＝389.10； MH＋ 理論値＝388.48
27.4)  4-{4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
4-{4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール207mg(0.00053モル)を酢酸に溶解した。過酸化水素溶液(水に30％に希釈した溶液0.4 ml)を滴加し、その後に23℃で20時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水と酢酸エチルに溶解した。傾瀉後に、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾固した。得られた残留物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：２−１）で精製した。白色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 3.18(s, 3H)； 5.09(s, 2H)； 6.90-7.33(m, 10H)； 7.65-7.91 (m, 4H)； 12.43(幅狭s、1H)
MH＋ 実験値＝421.10； MH＋ 理論値＝420.49.
融点：143〜145℃
【００８３】
実施例28：  4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩
28.1)  2-ブロモ-1-[4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]エタノン
この化合物は、出発化合物として4-アセチル-4´-ニトロジフェニルエーテル(15g、
0.0566モル)を使用して実施例1.2に記載の方法と同様の方法に従って製造した。白色粉末が得られた。  
1H NMR(δppm、DMSO)：4.93(s, 2H)； 7.27-7.31(m, 4H)； 8.10(d, 2H)； 8.30(d, 2H)
28.2)  4-[4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、出発化合物としてフェノキシ酢酸(8.14g、0.053モル)と2-ブロモ-1-[4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]エタノン(18g、0.053モル)を使用して実施例1.3に記載の方法と同様の方法に従って製造した。処理後に、ベージュ色粉末を得た。  
MH＋ 実験値＝388.20； MH＋ 理論値＝3 87.39
28.3)  4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩
1リットルの反応装置で、4-[4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール3.92g(0.0101モル)を、炭素に吸着させた触媒量のパラジウム(10重量％)を用いて1.5バールの水素圧下で７時間水素添加し、その後にミリポア・フィルターを用いて濾過し、次いでエタノールで洗浄した。濃縮乾固した後に、残留物をジエチルエーテルと共に磨砕し、混合物をジエチルエーテル中で攪拌し、次いで固形物を濾過した。得られた生成物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：５−５〜７−３)で精製した。
【００８４】
ベージュ色粉末が得られた。  
MH＋ 実験値＝358.20； MH＋ 理論値＝357.41
得られた固体をエタノール100mlに懸濁した。０℃に冷却したこの混合物に、ジエチルエーテルで希釈した塩酸(１Ｎジエチルエーテル溶液8.4 ml)を加えた。１時間攪拌した後に、反応混合物を蒸発乾固し、次いでジエチルエーテルに溶解し、濾過した。乾燥後に、ベージュ色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)：3.7-4(幅狭s)； 5.45(s, 2H)； 7.01-7.40(m, 11H)； 
7.93(d, 2H); 8.14(s, 1H)； 11-13(幅広ピーク, 2H)
融点：＞300℃
【００８５】
実施例29：  {4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}フェニルメタノントリフルオロ酢酸塩
29.1)  1-(4-ベンゾイルフェニル)エタノン
水−テトラヒドロフラン溶媒：1.6ml−130mlの容量に4-アセチル安息香酸(６g、0.0365モル)、ボロン酸(5.34g、0.044モル)、酢酸パラジウム(245mg、0.001モル)、トリシクロヘキシルホスフィン(716mg、0.0025モル)及び無水ピバリン酸(11.2ml、0.054モル)を含有する混合物を、アルゴン雰囲気下に60℃で20時間加熱した。濃縮乾固した後に、得られた残留物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：９−１)で精製した。白色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 2.65(s, 3H)； 7.56-8.11(m, 9H)
29.2)  1-(4-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモエタノン
この化合物は、出発化合物として1-(4-ベンゾイルフェニル)エタノン(880mg、0.0039モル)を使用して実施例1.2に記載の方法と同様の方法に従って製造した。白色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 5.08(s, 2H)； 7.56-8.16(m, 9H)
29.3)  {4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}フェニルメタノントリフルオロ酢酸塩
この化合物は、出発化合物として化合物2-フェノキシエタンイミドアミド(400mg、
0.00266モル)と1-(4-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモエタノン(685mg、0.00226モル)を使用して実施例21.3に記載の方法と同様の方法に従って製造した。処理し、得られた残留物をRP18シリカカラム(溶出液：アセトニトリル−0.1Ｎトリフルオロ酢酸：５−５)に通した後に、ベージュ色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 3-5(極めて幅広いピーク)； 5.25(s, 2H)； 6.98-8.05(m, 15H)
MH＋ 実験値＝355.20； MH＋ 理論値＝354.41
融点：＜50℃
【００８６】
実施例30：  N-(4-フルオロフェニル)-4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
30.1)  4-アセチル-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド
テトラヒドロフラン60ml中に4-アセチル-安息香酸酸(４g、0.0243モル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(5.13g、0.02673モル)、トリエチルアミン(3.7ml、0.02673モル)、1-ヒドロキシベンゾチリアゾール(3.62g、0.02673モル)及び4-フルオロアニリン(2.81ml；0.02916モル)を含有する混合物を、23℃で48時間攪拌した。反応混合物をフリットを用いて濾過し、蒸発乾固した。残留物を溶媒：酢酸エチル−水：50−50の混合物に溶解した。沈殿物をフリットを用いて濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いでイソペンタンで洗浄した。乾燥後に、白色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)：2.72(s, 3H)； 7.17-7.22(m, 2H)； 7.77-7.81(m, 2H)； 
8.05-8.09(m, 4H)；10.46(s, 1H)
30.2)  4-(ブロモアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド
4-アセチル-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド(1.5g、0.00583モル)をメタノール100mlに溶解した。ピリジニウムトリブロミド樹脂(１ｇ当たり２ミリモルBr２の樹脂４g、
0.0081モル)を加え、次いで40℃で４時間加熱した。反応混合物を、フリットを用いて濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発乾固した。淡黄色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：4.99(s, 2H)； 7.18-7.23(m, 2H)； 7.78-7.81(m, 2H)；
8.06-8.14(m, 4H)； 10.47(s, 1H)
30.3)  N-(4-フルオロフェニル)-4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物は、出発化合物として2-フェノキシエタンイミドアミド(225 mg、0.0015モル)と4-(ブロモアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド(426mg、0.00128モル)とを使用して実施例21.3に記載の方法と同様の方法に従って製造した。処理し、得られた残留物をRP18シリカカラム(溶出液：アセトニトリル−0.1Ｎトリフルオロ酢酸：５−５)に通した後に、黄色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO))：3-4(幅広いピーク)； 5.28(s, 2H)； 7.01-7.37(m, 7H)； 
7.78-8.02(m, 7H)； 10.30(s, 1H)
MH＋ 実験値＝388.10； MH＋ 理論値＝387.41
融点：198〜200℃
【００８７】
実施例31： 4-[4-(3-ニトロフェノキシ)フェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
31.1)  1-ニトロ-3-フェノキシベンゼン
この化合物は、出発化合物として1-フルオロ-3-ニトロベンゼン(15.4g、0.106モル)とフェノール(10g、0.106モル)とを使用して実施例1.1に記載の方法と同様の方法に従って製造した。オレンジ色油状物が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 7.13-7.99(m, 9H)
31.2)  1-[4-(3-ニトロフェノキシ)フェニル]エタノン
前記化合物1-ニトロ-3-フェノキシベンゼン(10.17g、0.0473モル)を二硫化炭素(70ml)に溶解した。塩化アルミニウム(10.06g、0.076モル)を、周囲温度で少しずつ加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで塩化アセチル(2.4ml、0.038モル)を滴加した。反応混合物を23℃に戻し、次いで攪拌を５時間続け、次いで再度０℃まで冷却し、次いで酢酸エチル、砕氷及び３Ｎ塩酸を注意深く加えた。傾瀉後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、飽和炭酸ナトリウ溶液、次いで飽和食塩水溶液で洗浄した。次いで、有気相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残留物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：１−４)で精製した。ジエチルエーテルで洗浄した後に、黄色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 2.57(s, 3H)； 7.20(d, 2H)； 7.50-8.04(m, 6H)
31.3)  2-ブロモ-1-[4-(3-ニトロフェノキシ)フェニル]エタノン
この化合物は、出発化合物として1-[4-(3-ニトロフェノキシ)フェニル]エタノン(5.4g、0.021モル)を使用して実施例1.2に記載の方法と同様の方法に従って製造した。ベージュ色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 4.92(s, 2H)； 7.21-7.23(m, 2H)； 7.64-8.08(m, 6H)
31.4)  4-[4-(3-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、出発化合物としてフェノキシ酢酸(1.16g、0.0075モル)と化合物2-ブロモ-1-[4-(3-ニトロフェノキシ)フェニル]エタノン(2.46g、0.0075モル)を使用して実施例1.3に記載の方法と同様の方法に従って製造した。処理後に、ベージュ色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 5.08(s, 2H)； 6.94-7.87(m, 14H)； 12.45 (幅狭s, 1H)
MH＋ 実験値＝388.20 ； MH＋ 理論値＝387.39
融点：140〜142℃
【００８８】
実施例32：  3-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩
250ml反応装置で、4-[4-(3-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール(0.28g、0.00072モル)を、炭素に吸着させた触媒量のパラジウム(10重量％)を用いて、エタノール(70ml)中で1.5バールの水素圧下で１時間水素添加した。反応混合物をミリポア・フィルターを用いて濾過し、次いでエタノールで洗浄した。濃縮乾固した後に、残留物をジエチルエーテルと共に磨砕し、次いでジエチルエーテルとイソペンタンの混合物(１：９)中で攪拌し、最後に固形物を濾過した。乾燥した後に、黄色粉末を得、これをRP18シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：アセトニトリル−0.1Ｎトリフルオロ酢酸：１−２)で精製した。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 3-4(幅狭s)； 5.30(s, 2H)； 6.21-6.26(m, 2H)； 6.39(d, 1H)； 7.01-7.09(m, 6H)； 7.33-7.37(m, 2H)； 7.76-7.78(m, 2H)； 7.92(s, 1H)
MH＋ 実験値＝358.20； MH＋ 理論値＝357.41
上記の工程で得られた固体(0.07g、0.00020モル)を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との混合物中で30分間攪拌し、その後に傾瀉し、次いで有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をエタノール(７ml)に溶解し、次いで０℃で、１Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液(0.43ml、0.00044モル)を加えた。30分間攪拌した後に、反応混合物を蒸発乾固し、次いでジエチルエーテルに溶解し、濾過した。乾燥した後に、ベージュ色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 3-4(幅狭s)； 5.44(s, 2H)； 6.67(幅狭, 2H)； 6.80(幅狭s, 
1H)； 7.02-7.38(m, 8H)； 7.89-7.91(m, 2H)； 8.14(s, 1H)
MH＋ 実験値＝358.20； MH＋ 理論値＝357.41
融点：＞300℃
【００８９】
実施例33：  4-{4-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝449.20 ； MH＋ 理論値＝448.52 
融点：134〜136℃
【００９０】
実施例34：  4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェノール
34.1)  4-{4-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、出発物質としてフェノキシ酢酸(1.82g、0.012モル)と1-{4-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]フェニル}-2-ブロモエタノン(4.76g、0.012モル)とを使用して実施例1.3に記載の方法と同様の方法に従って製造した。ベージュ色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：5.07(s, 4H)； 6.89-7.75(m, 19H)； 12.38(s, 1H)
MH＋ 実験値＝449.20； MH＋ 理論値＝448.5
34.2)  4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェノール
100ml反応装置で、4-{4-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]フェニル}-2-(フェノキシメチル)-l H-イミダゾール138mg(0.0003モル)を、炭素に吸着させた触媒量のパラジウム(10重量％)を用いて、エタノール10ml中で４バールの水素圧下で24時間水素添加した。反応混合物を、ミリポア・フィルターを用いて濾過し、次いでエタノールで洗浄し、濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルと共に磨砕し、混合物をジエチルエーテル中で攪拌し、固形物を濾過した。得られた生成物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：２−８〜５−５)で精製した。ジエチルエーテルで処理した後に、白色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)：5.06(s, 2H)； 6.76-7.70(m, 14H)； 9.34(s, 1H)； 12.41(幅狭s, 1H)
MH＋ 実験値＝359.20 ； MH＋ 理論値＝358.39
融点：211〜213℃
【００９１】
実施例35： 4-[4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝361.20； MH＋ 理論値＝360.39 
融点：177〜179℃
【００９２】
実施例36： N-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)アセトアミド
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン(600mg、
0.00168モル)(実施例28に記載の方法と同様の方法に従って製造した)を、０℃でエタノール(30ml)に懸濁した。トリエチルアミン(0.235ml、0.00168モル)とヨウ化メチル(0.136ml、0.0022モル)を加えた。混合物を20時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。得られた残留物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：４−６〜５−５)で精製した。ジエチルエーテル及びイソペンタンで洗浄した後に、ベージュ色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 2.66(s, 3H)； 5.06(s, 2H)； 5.54(幅狭s, 1H)； 
6.54-7.70(m, 14H)； 12.32(幅狭s, 1H)
MH＋ 実験値＝372.30； MH＋ 理論値＝371.44
融点：176〜177℃
【００９３】
実施例37：  2-ニトロ-4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリントリフルオロ酢酸塩
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝403.20； MH＋ 理論値＝402.41 
融点：178〜180℃
【００９４】
実施例 38 ： N-メチル-N-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル ) アミン
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン(238 mg、0.0066モル)(実施例28に記載の方法と同様の方法に従って製造した)を、23℃でジクロロメタン(５ml)に懸濁した。トリエチルアミン(0.1ml、0.0079モル)と無水酢酸(0.062ml、
0.0066モル)を加えた。次いで、混合物を20時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。得られた油状物を酢酸エチルと水に溶解した。傾斜し、酢酸エチルで抽出した後に、有機相を水洗し、次いで飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカに吸着させ、次いでBiotage型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：７−３〜９−１)で精製した。ジイソプロピルエーテル及びイソペンタンで洗浄した後に、ベージュ色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)：2.03(s, 3H)； 5.08(s, 2H)； 6.94-7.74(m, 14H)； 
9.92(s, 1H)； 12.32(幅狭s, 1H)
MH＋ 実験値＝400,30； MH＋ 理論値＝399.44
融点：125〜126℃
【００９５】
実施例39：  3-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝368.30； MH＋ 理論値＝367.41 
融点：161〜163℃
【００９６】
実施例40：  4-[4-(2-ニトロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例31に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝388.20； MH＋ 理論値＝387.39 
融点：128〜129℃
【００９７】
実施例41：  2-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩
この化合物は、実施例31に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝358.30； MH＋ 理論値＝357.41 
融点：88〜89℃
【００９８】
実施例42：  1-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)メタンアミン塩酸塩
100ml反応装置で、濃塩酸(0.1ml)及び炭素に吸着させた触媒量のパラジウム(10重量％)の存在下にエタノール(10ml)中で4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}ベンゾニトリル120mg(0.00033モル)(実施例１に記載の方法と同様の方法に従って得た)を、1.5バールの水素圧下で２日間水素添加した。反応混合物をミリポア・フィルターを用いて濾過し、次いでエタノールで洗浄し、濃縮乾固し、残留物を溶媒混合物、例えば１−１の割合のジエチルエーテルとエタノールの混合物と共に磨砕した。乾燥した後に、緑色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：4.00(m, 2H)； 5.36(s, 2H)； 7.00-8.32(m, 17H) 
MH＋ 実験値＝372.30； MH＋ 理論値＝371.44 
融点：＞300℃
【００９９】
実施例43：  1-(3-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)メタンアミン塩酸塩
この化合物は、実施例42に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝272.30； MH＋ 理論値＝271.44 
融点：200〜202℃
【０１００】
実施例44：  4-[4-(3-ブロモフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝421.10； MH＋ 理論値＝421.29 
融点：133〜135℃
【０１０１】
実施例45：  2-フルオロ-4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩
45.1)  4-アミノ-3-フルオロフェノール
１リットルの反応装置で、4-ニトロ-3-フルオロフェノール10g(0.0637モル)を、炭素に吸着させた触媒量のパラジウム(10重量％)を用いて、エタノール(250ml)中で1.5バールの水素圧下で２時間水素添加した。反応混合物をミリポア・フィルターを用いて濾過し、次いでエタノールで洗浄し、濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテルと共に磨砕し、得られた反応混合物をジイソプロピルエーテルとイソペンタンの混合物(１：４)中で攪拌した。固形物を濾過し、乾燥した後に、ベージュ色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)：4.35(s 2H)； 6.32-6.61(m, 3H)； 8.75(s, 1H)
45.2)  1-[4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)フェニル]エタノン
この化合物は、出発化合物として4-アミノ-3-フルオロフェノール(7.68g、0.06モル)と4-フルオロアセトフェノン(8.34g、0.06モル)を使用して実施例1.1に記載の方法と同様の方法に従って製造した。白色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：2.51(s, 3H)； 5.10(s, 2H)； 6.69-6.96(m, 5H)； 7.92(d, 2H)
45.3)  1-[4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン塩酸塩
この化合物は、出発化合物として1-[4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)フェニル]エタノン(４g、0.0163モル)を使用して実施例1.2に記載の方法と同様の方法に従って製造した。桃色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：4.84(s, 2H)； 5-6(幅広ピーク)； 6.99-7.13(m, 5H)； 
7.93-8.02(m, 2H)
45.4)  2-フルオロ-4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン塩酸塩
この化合物は、出発化合物としてフェノキシ酢酸(1.6g、0.0106モル)と、1-[4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン塩酸塩(4.2g、0.0106モル)と炭酸セシウム(3.44g、0.0106モル)とを使用して実施例1.3に記載の方法と同様の方法に従って製造した。処理後に、ベージュ色粉末が得られた。  
MH＋ 実験値＝376.20； MH＋ 理論値＝375.4
得られた固体(0.06g、0.00016モル)をエタノール７mlに懸濁した。０℃に冷却したこの混合物に、１Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液0.35ml(0.00032モル)を注加した。この 温度で１時間攪拌した後に、反応混合物を蒸発乾固し、次いでジエチルエーテルに溶解し、濾過した。乾燥した後に、桃色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：3-5(幅広ピーク)； 5.44(s, 2H)； 6.77-6.80(m, 1H)； 
6.97-7.12(m, 7H)； 7.34-7.38(m, 2H)； 7.86(d, 2H)； 8.11(s, 1H)
融点：＞300℃
【０１０２】
実施例46：  4-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝377.20； MH＋ 理論値＝376.84
融点：146〜148℃
【０１０３】
実施例47：  4-[4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝379.10； MH＋ 理論値＝378.38
融点：160〜161℃
【０１０４】
実施例48：  4-(4-ベンジルフェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例31に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝341.20； MH＋ 理論値＝340.42
融点：147〜148℃
【０１０５】
実施例49：  4-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝357.20； MH＋ 理論値＝356.42 
融点：160〜162℃
【０１０６】
実施例50：  4-[4-(2-クロロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール塩酸塩
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝377.10； MH＋ 理論値＝376.84
融点：158〜160℃
【０１０７】
実施例51：  4-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝361.10； MH＋ 理論値＝360.39 
融点：154〜156℃
【０１０８】
実施例52：  4-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝379.10； MH＋ 理論値＝378.38 
融点：188〜190℃
【０１０９】
実施例53：  N1-(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)グリシンアミド塩酸塩
53.1)  {2-オキソ-2-[(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert-ブチル
ジメチルホルムアミド15ml及びジクロロメタン３ml中にtert-ブトキシカルボニル N-グリシン酸(417mg、0.00238モル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(１g、0.00524モル)、トリエチルアミン(0.73ml、0.00524モル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(354mg、0.00262モル)及び{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}アニリン(850mg、0.00238モル、実施例28に従って製造したもの)を含有する混合物を、23℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで得られた油状物を酢酸エチルと水に溶解した。傾瀉し、酢酸エチルで抽出した後に、有機相を水洗し、次いで飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカに吸着させ、次いでMerck型シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン−メタノール：98−２〜95−５)で精製した。ジイソプロピルエーテル及びイソペンタンで洗浄した後に、橙色粉末が得られた。  
1H NMR（δppm、DMSO)：1.38(s, 9H)； 3.69-3.71(m, 2H)； 5.07(s, 2H)； 
6.94-7.45(m, 15H)； 9.92(s, 1H)； 12.3-12.4(幅狭s, 1H)
MH＋ 実験値＝515.30； MH＋ 理論値＝514.56
53.2)  N1-（4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル）グリシンアミド塩酸塩
前記の{2-オキソ-2-[(4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}フェニル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert-ブチル(331mg、0.00064モル)を酢酸エチル６ml中で23℃で２時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。エーテル及びイソペンタンで洗浄し、濾過し、乾燥した後に、ベージュ色粉末を得た。  
1H NMR（δppm、DMSO)： 3.3-3.7(幅狭s, 3H)； 3.74-3.80(m, 2H)； 5.43(s, 2H)；
7.01-8.26(m, 16H)； 10.84(s, 1H)
MH＋ 実験値＝415.20； MH＋ 理論値＝414.46
融点：＞250℃
【０１１０】
実施例54：  4-[4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝379.20； MH＋ 理論値＝378.38
融点：128〜130℃
【０１１１】
実施例55：  4-[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝379.20； MH＋ 理論値＝378.38
融点：131〜133℃
【０１１２】
実施例56：  4-[4-(2,3-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝379.00； MH＋ 理論値＝378.38
融点：127〜129℃ 
【０１１３】
実施例57：  4-[4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
この化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法に従って合成した。  
MH＋ 実験値＝379.00； MH＋ 理論値＝378.38 
融点：143〜145℃
【０１１４】
実施例１〜57に記載の方法と同様の方法に従って、下記の化合物も製造できる：
N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}ピリジン-4-アミン；
4-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェノキシ}ピリジン；
4-({4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオ)ピリジン；
N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}-N-フェニルアミン；
N-{4-[2-（フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}ピリミジン-2-アミン；
2-(フェノキシメチル)-4-[4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)フェニル]-1H-イミダゾール；
N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}-1H-インドール-4-アミン；
N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}-1H-インドール-6-アミン；
N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}ピラジン-2-アミン；
N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}-4H-1,2,4-トリアゾール-4-アミン；
N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}フラン-2-アミン；
N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}フラン-3-アミン；
N-{4-[2-(フェノキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}-N-チエン-2-イルアミン；又は
これらの製薬学的に許容し得る塩。
【０１１５】
薬理学的研究
本発明の化合物の親和性を、次の実験方法を使用して調べた：
種々の細胞系を、10％加熱不活性化子ウシ血清、50U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン及び２mMグルタミン(Gibco製)を加えた4.5g/lのグルコースを有するDMEM（ダルベッコの変性イーグル培地)中で、ＣＯ２を５％含有する雰囲気中(Format Scientifique incubators)で37℃でインキュベートした。  
細胞増殖阻害を、WST(テトラゾリウム塩、Boehringer Mannheim、Meylan、France)を用いて比色試験で測定した。細胞を、96ウエルのマイクロプレート(TPP)に、培地95μl中にHT29sについてはウエル当たり細胞2000個、DU145sについては細胞1300個及びMIA-Pa-Ca-2sについては1200個の割合で接種した。接種の24時間後に、薬剤５μlを種々の濃度で加えた(前記生成物を10-2Ｍ ＤＭＡに溶解し、次いでそれを培地に希釈した)。最終濃度は、25μＭ〜0.5μＭの範囲であった。72時間培養した後に、ウエル当たり10μlのWST を加え、２時間後に450nＭで吸光度の測定を行った(Victor、Perkin Elmer)。  
それぞれの実験は２回行い、８個のウエルの吸光度測定の結果である。それぞれの化合物について、細胞増殖の50％阻止をもたらす化合物の濃度に対応するIC50を、Ｓ字形の直線部分について直線回帰計算法(直線偏差、実験同士の間の直線性及び相違の偏差、TSAR計算プログラム)により調べた。  
主要な化合物について得られたIC50値は、１μMから10nMまで変化する。
【国際調査報告】
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