(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2007514659.tif 000503の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体に関し、シンドロームＸ、２型糖尿病、高血糖症、異脂肪血症、肥満、凝固障害、高血圧、動脈硬化症、シンドロームＸが関与する他の疾病、及び循環器疾患のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって仲介される疾病の治療又は予防に有用である。
2007514659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000477
ここに、
2007514659.tif 000478
ａ）アリール、ｂ）Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５員〜１０員のヘテロアリール、ｃ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ｄ）脂肪族基、又はｅ）ヘテロシクリルであり、
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び脂肪族基は、場合により、Ｒ8から独立して選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され、
ＤaとＤbは、それぞれ独立して、結合又は−［Ｃ（Ｒc）（Ｒd）］nであり、ＲcとＲdは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5又はＲ5Aであり、
Ｘは、ＮＲ6Ｃ［Ｏ］p、ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2、Ｃ［Ｏ］p,ＮＲ6、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6、又はＮＲ7であり、
Ｙは、結合、ＣＨ2、Ｓ、又はＯであり、
2007514659.tif 000479
2007514659.tif 000480
ｎとｒは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、
ｑは、１、２、３、４、又は５であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ3とＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はアリールオキシであり、
Ｒ3とＲ4は、ともに、３員〜６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアミノアルキルであり、
Ｒ5Aは、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾール、
2007514659.tif 000481
であり、
Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、アリールアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、又は（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）アリールであり、
ここに、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキル基は、場合により、Ｒ8から独立して選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され、
Ｒ7は、水素、アシル、又はスルホニルであり、
Ｒ8とＲ8aは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、アリールオキシ、ＳＲ9、Ｓ［Ｏ］pＲ9、又はＣ［Ｏ］pＲ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである、化合物。
【請求項２】
アリール又はヘテロアリールが、フェニル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、及びベンゾフラニルからなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式IIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000482
ここに、ｑが、１、２、３、４、又は５である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ8が、−Ｄb−に対するフェニル環の、２位と４位で２置換され、又は２位、４位、及び６位で３置換された請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
構造式IIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000483
ここに、
ＹはＯ又はＣＨ2であり、
Ｒ1は、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4、Ｒ6、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1と（Ｒ8）2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＳＲ9であり、
Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ9は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
構造式IＶを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000484
ここに、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒc、Ｒd、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
（Ｒ8）1と（Ｒ8）2は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｖを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000485
ここに、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、又はフルオロであり、
（Ｒ8）1と（Ｒ8）2は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
構造式ＶIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体である請求項７に記載の化合物。
2007514659.tif 000486
【請求項９】
構造式ＶIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000487
ここに、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ8は、水素、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＳＲ9であり、
Ｒ9は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、Ｒ8は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式ＶIIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000488
ここに、ｑは、１、２、３、又は４であり、
Ｅは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ10であり、Ｒ10は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
構造式IＸを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000489
ここに、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2であり、
Ｅは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＣＨ3、ＮＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4、Ｒ6、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1と（Ｒ8）2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシであり、
Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
構造式Ｘを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000490
ここに、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルであり、
Ｒ8は、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり、
Ｒ10は、水素、メチル、又はエチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
構造式ＸIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000491
ここに、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルであり、
Ｒ8は、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり、
Ｒ10は、水素、メチル、又はエチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
構造式ＸIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体である請求項１２に記載の化合物。
2007514659.tif 000492
【請求項１６】
構造式ＸIIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000493
ここに、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2であり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ8は、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1は、水素、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2であり、Ｒ1は、水素、メチル、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌであり、Ｒ2は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、（Ｒ8）1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
構造式ＸIＶを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体である請求項１５に記載の化合物。
2007514659.tif 000494
【請求項１９】
構造式ＸＶを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体である請求項１５に記載の化合物。
2007514659.tif 000495
【請求項２０】
構造式ＸＶIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000496
ここに、ｎは、１、２、３、又は４である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ｎは、１又は２であり、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールアルキルであり、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
構造式ＸＶIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000497
ここに、
Ｒ8aは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はアリールであり、
ｓは、１、２、３、４、５、又は６である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
構造式ＸＶIIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
2007514659.tif 000498
ここに、
Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルキルオキシであり、
Ｒ8aは、水素、メチル、又はフェニルであり、
ｑは、１又は２である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
構造式ＸIＸを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体である請求項１に記載の化合物。
2007514659.tif 000499
【請求項２５】
ＱはＣＯＯＨであり、Ｒ7は、水素、メタンスルホニル、又はアセチルであり、ＲcとＲdはそれぞれ水素である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の群から選ばれる化合物。
【表１】
2007514659.tif 000500
【表２】
2007514659.tif 000501
【表３】
2007514659.tif 000502
【請求項２７】
医薬的に許容される担体、及び請求項１〜２６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
（１）請求項１〜２６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、
（２）インスリン感受性改善剤、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスファーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、抗高コレステロール治療剤、フィブラート、ビタミン、及びアスピリンからなる群より選ばれる第２治療薬剤、及び（３）随意の医薬的に許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項２９】
受容体を、請求項１〜２６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩に接触させる工程を含む、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）を調節する方法。
【請求項３０】
ＰＰＡＲが、アルファ（α）受容体である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＰＰＡＲが、ガンマ（γ）受容体である請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ＰＰＡＲが、デルタ（δ）受容体である請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＰＡＲが、ガンマ／デルタ（γ／δ）受容体である請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＰＡＲが、アルファ／ガンマ／デルタ（α／γ／δ）受容体である請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜２６に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類におけるＰＰＡＲ−γが仲介する疾病又は症状を治療する方法。
【請求項３６】
請求項１〜２６に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類におけるＰＰＡＲ−δが仲介する疾病又は症状を治療する方法。
【請求項３７】
請求項１〜２６に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類におけるＰＰＡＲ−γ／δが仲介する疾病又は症状を治療する方法。
【請求項３８】
請求項１〜２６に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類におけるＰＰＡＲ−α／γ／δが仲介する疾病又は症状を治療する方法。
【請求項３９】
請求項１〜２６に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類における血糖を低下させる方法。
【請求項４０】
請求項１〜２６に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、高血糖症、異脂肪血症、２型糖尿病、１型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、拒食症・過食症、神経性食欲不振症、循環器疾患、及びインスリン抵抗性が要因となるその他の疾病、からなる群より選ばれる哺乳類の疾病又は症状を治療する方法。
【請求項４１】
請求項１〜２６に記載の化合物の治療的有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類の糖尿病を治療する方法。
【請求項４２】
請求項１〜２６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類の循環器疾患を治療する方法。
【請求項４３】
請求項１〜２６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類のシンドロームＸを治療する方法。
【請求項４４】
請求項１〜２６に記載の化合物の有効量、及びインスリン感受性改善剤、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスファーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、抗高コレステロール治療剤、フィブラート、ビタミン、及びアスピリンからなる群より選ばれる第２治療薬剤の有効量を投与する工程を含む、高血糖症、異脂肪血症、２型糖尿病、１型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、拒食症・過食症、神経性食欲不振症、循環器疾患、及びインスリン抵抗性が要因となるその他の疾病、からなる群より選ばれる哺乳類の疾病又は症状を治療する方法。
【請求項４５】
ＰＰＡＲによって調節される症状を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの化合物、より詳しくは、ＰＰＡＲアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防に有用なＰＰＡＲγδデュアルアゴニストの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、脂肪酸や脂肪酸代謝産物によって活性化される核内受容体遺伝子ファミリーの一員である。ＰＰＡＲは、９−シスレチノイン酸受容体（ＲＸＲ）とともにヘテロ二量体として機能する核内受容体のサブセットに属する。ゼノパス属からヒトまでの種類で、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、及びＰＰＡＲδと称される３つのサブタイプが見出されている。
【０００３】
ＰＰＡＲαは、肝臓中の主なサブタイプであり、ペルオキシソーム増殖因子が多面的効果を発揮するメカニズムの解析を容易にする。ＰＰＡＲαは、多くの媒体と長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸の刺激性β酸化に関与する。また、ＰＰＡＲαは、げっ歯類とヒトにおけるフィブラートと脂肪酸の活性に関係する。クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、ベクロフィブレート、及びエトフィブレートのようなフィブリン酸誘導体と同時にゲムフィブロジルは、血漿トリグリセリドの実質的減少とともに低密度リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールの適度な減少を生成し、これらは、とりわけ高トリグリセリド血症の治療に使用される。
【０００４】
ＰＰＡＲγは、脂肪組織の主なサブタイプであり、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与する。ＰＰＡＲγは、肝臓のペルオキシソーム増殖の刺激には関与しない。２つの異性体ＰＰＡＲγとＰＰＡＲγ１、及びＰＰＡＲγ２が存在し、ＰＰＡＲγ２がアミノ終端に存在する付加的な２８アミノ酸を含むことだけが相違する。ＰＰＡＲγ受容体のＤＮＡ配列は、「Elbrecht,et al., BBRC224; 431-437(1996)」に記載されている。フィブレートや脂肪酸などのペルオキシソーム増殖因子は、ＰＰＡＲの転写活性を活性化するが、プロスタグラジンＪ2誘導体のみが、ＰＰＡＲγの天然リガンドとして確認されており、また、これは抗糖尿病薬剤のチアゾリジンジオンと高い親和性で結合する。脂質と炭水化物の代謝におけるＰＰＡＲαとＰＰＡＲγの生理的機能は、それぞれフィブラートとグリタゾーンの薬剤の受容体であることが認識された後に明らかにされた。
【０００５】
ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγ受容体は、糖尿病、循環器疾患、肥満、胃腸疾患の例えば炎症性腸炎疾患、及びその他の炎症の関与する疾病と関係付けられてきた。このような炎症の関与する疾病には、限定されるものではないが、アルツハイマー病、クローン病、関節リウマチ、乾癬、及び虚血再灌流傷害が挙げられる。
【０００６】
これに対し、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβやＮＵＣ１とも称される）は、薬剤分子の何らかの公知の分類について受容体であるとの報告はなく、哺乳類生理機能におけるその役割は不明確なままである。ヒトの核内受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒトの骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリーからクローン化されており、「A.Schmidt et al., Molecular Endocrinology,6:1634-1641(1992)」に十分に記載されている。
【０００７】
糖尿病は、哺乳類がグルコースをグリコーゲンに変えて筋肉や肝臓の細胞内に蓄える能力を低下させたため、血中のグルコースレベルを調節する哺乳類の能力が損なわれた疾患である。１型糖尿病において、このグルコースを蓄える低下した能力は、低下したインスリン生成によって引き起こされる。「２型糖尿病」又は「インスリン非依存性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主なインスリン感受性組織、筋肉、肝臓、及び脂肪組織におけるグルコースと脂質の代謝に及ぼすインスリン刺激性又は調整効果に対する深刻な抵抗による糖尿病の形態である。
このインスリン応答性に対する抵抗は、筋肉におけるグルコースの摂取、酸化、及び貯蔵の不十分なインスリン活性化、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコースの生成・分泌の不適切なインスリン抑圧をもたらす。これらの細胞がインスリンに対して脱感作されると、体は、異常な高レベルのインスリンと高インスリン血液を生成することによって補償しようとする。高インスリン血液は、高血圧と体重増加に関係する。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸、及びトリグリセリドの細胞摂取の促進に関与するため、インスリン不感受性は、循環器疾患の危険因子である高レベルのトリグリセリドとＬＤＬ（「悪い」コレステロールとして知られる）をもたらし得る。高血圧と組み合わされた高インスリン血液、大きな体重、高トリグリセリド、及び高ＬＤＬを含む症状のまとまりは、シンドロームＸとして知られる。
【０００８】
高脂血症は、コレステロール、トリグリセリド、及びリン脂質のような血清脂質の異常増加に特徴付けられる症状である。これらの脂質は、血漿溶液中を自由に循環するのではなく、タンパク質に結合し、リポタンパクと称される高分子複合物として輸送される。高脂質血症の１つの状態は、高いＬＤＬコレステロールレベルの存在に特徴付けられる高コレステロール血症である。高コレステロール血症の最初の治療は、脂肪とコレステロールの少ない食事とともに適度な運動であることが多い。薬剤療法は、ダイエットと運動のみではＬＤＬ低下の目標が達成されない場合に開始される。ＬＤＬコレステロールの高いレベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールのレベルを増加させることが望ましい。一般に、ＨＤＬのレベルが増加すると、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の危険性の低下を与えることが見出されている。「Gordon, et al., Am. J.Med., 62, 707-714(1977)」、「Stampfer, et al., N.England J.Med., 325,373-381(1991)」、及び「Kannel, et al., Ann. Internal Med., 90, 85-91(1979)」を参照されたい。ＨＤＬ増加剤の例はニコチン酸であるが、ＨＤＬ増加を達成するのに必要な量は、潮紅のような望ましくない効果を与える。
【０００９】
現在、糖尿病の治療にはいくつかの措置が採用できるが、これらの措置は不十分なままであり、限界がある。運動とカロリー摂取の食事抑制は、糖尿病の症状を改善するであろうが、殆ど運動しない生活態度と過度の食物消費とりわけ高脂肪含有食物により、このアプローチに従順であることは希少である。したがって、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド）やビグアナイド（例えば、フェンホルミン、メトホルミン）のような血糖降下剤を用いた治療が、病状進行とともに必要になることが多い。スルホニル尿素は、膵臓のβ細胞を刺激し、病状進行とともにより多くのインスリンを分泌する。しかしながら、β細胞の応答は最終的には未達であり、インスリン注入が必要になる。また、スルホニル尿素の治療とインスリンの注入は、低血糖性昏睡といった生死にかかわる副作用を有し、このため、これらの治療を受ける患者は、用量を慎重にコントロールしなければならない。
【００１０】
糖尿病（１型と２型）の患者における血糖コントロールの改良は、微小血管合併症（ＤＣＣＴとＵＫＰＤＳ）の低下をもたらすことが十分に立証されている。２型糖尿病患者において適切な血糖コントロールを経時的に維持することは困難なため、インスリン感受性改善剤の使用が、２型糖尿病の治療において拡大している。また、ＰＰＡＲγアゴニスト、インスリン感受性改善剤が、２型糖尿病の治療において、血糖コントロールを改善する効果を上回る特長を有し得るといった一連の証拠が拡大している。
【００１１】
この１０年間、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）として知られる化合物の種類（例えば、米国特許第５０８９５１４号、同４３４２７７１号、同４３６７２３４号、同４３４０６０５号、及び同５３０６７２６号）が、骨格筋、肝臓、及び脂肪のようなインスリン感受性組織のインスリンに対する感受性を高めることが実証され、有効な抗糖尿病薬剤として登場してきた。血液中のインスリン量ではなくインスリン感受性を高めることは、低血糖性昏睡の可能性を低下させる。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲγ受容体に結合することによってインスリン感受性を高めることが実証されているが、この治療は、体重増加や水腫、トログリタゾンにおいては肝臓毒性といった不都合な副作用を生じる。最近、ＴＤＺｓ以外の化合物が、ＰＰＡＲ修飾因子として報告されている。
【００１２】
Ａｄａｍｓらは、肥満抑制で抗糖尿病性の化合物として有用なアセチルフェノールを開示している（ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３５、及び米国特許第５８９５０５１号）。Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚらは、ＰＰＡＲδアゴニストであって心循環器疾患の治療に有用な化合物と関連化合物を開示している（ＷＯ９７／２８１４９）。Ｂｒｏｏｋｓらは、２型糖尿病と他のＰＰＡＲ仲介の疾患と症状の治療に有用なＰＰＡＲ修飾因子の化合物を開示している（ＷＯ０２／１００８１３）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、ＰＰＡＲ受容体を調節し、現状の治療に伴う不都合な副作用の１つ以上を抑制又は解消しながら、これらの疾病又は症状を予防、治療、及び／又は軽減する新規な医薬品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、構造式Ｉを有する新規なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体に関するものであり、
2007514659.tif 000003
ここで、
2007514659.tif 000004
ａ）アリール、ｂ）Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５員〜１０員のヘテロアリールは、ｃ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ｄ）脂肪族基、又はｅ）ヘテロシクリルであり、
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び脂肪族基は、場合により、Ｒ8から独立して選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され、
ＤaとＤbは、それぞれ独立して、結合又は−［Ｃ（Ｒc）（Ｒd）］nであり、ここに、ＲcとＲdは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5又はＲ5Aであり、
Ｘは、ＮＲ6Ｃ［Ｏ］p、ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2、Ｃ［Ｏ］p,ＮＲ6、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6、又はＮＲ7であり、
Ｙは、結合、ＣＨ2、Ｓ、又はＯであり、
2007514659.tif 000005
2007514659.tif 000006
であり、
ｎとｒは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、
ｑは、１、２、３、４、又は５であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ3とＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はアリールオキシであり、
Ｒ3とＲ4は、ともに、３員〜６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアミノアルキルであり、
Ｒ5Aは、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾール、
2007514659.tif 000007
であり、
Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、アリールアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、又は（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）アリールであり、
ここに、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキル基は、場合により、Ｒ8から独立して選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され、
Ｒ7は、水素、アシル、又はスルホニルであり、
Ｒ8とＲ8aは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、アリールオキシ、ＳＲ9、Ｓ［Ｏ］pＲ9、又はＣ［Ｏ］pＲ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである。
【００１５】
本発明の化合物は、高血糖症、異脂肪血症、２型糖尿病、１型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、拒食症・過食症、神経性食欲不振症、循環器疾患、及びインスリン抵抗性が要因となるその他の疾病に関して、それらの疾病又は症状の治療及び／又は予防に有用である。
【００１６】
１つの実施態様において、本発明はまた、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。また、付加的な治療薬、並びに、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物もまた本発明の範囲に包含される。
もう１つの実施態様において、本発明は、受容体と、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を接触させることによるＰＰＡＲの調節方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストに関し、より詳しくは、２型糖尿病、高血糖症、異脂肪血症、１型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、拒食症・過食症、神経性食欲不振症、循環器疾患、及びその他の関連疾病のような、ＰＰＡＲによって調節される疾患の治療及び／又は予防に有用なＰＰＡＲγ／δデュアルアゴニストの化合物に関する。
【００１８】
本発明の１つの実施態様は、構造式Ｉを有する新規なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000008
【００１９】
ここで、
2007514659.tif 000009
ａ）アリール、ｂ）５員〜１０員のヘテロアリールであって、そのヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含み、ｃ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ｄ）脂肪族基、又はｅ）ヘテロシクリルであり、
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び脂肪族基は、場合により、Ｒ8から独立して選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され、
ＤaとＤbは、それぞれ独立して、結合又は−［Ｃ（Ｒc）（Ｒd）］nであり、ここに、ＲcとＲdは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5又はＲ5Aであり、
Ｘは、ＮＲ6Ｃ［Ｏ］p、ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2、Ｃ［Ｏ］p,ＮＲ6、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6、又はＮＲ7であり、
Ｙは、結合、ＣＨ2、Ｓ、又はＯであり、
2007514659.tif 000010
2007514659.tif 000011
であり、
【００２０】
ｎとｒは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、
ｑは、１、２、３、４、又は５であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ3とＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はアリールオキシであり、
Ｒ3とＲ4は、ともに、３員〜６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアミノアルキルであり、
Ｒ5Aは、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾール、
2007514659.tif 000012
であり、
Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、アリールアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、又は（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）アリールであり、
ここに、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキル基は、場合により、Ｒ8から独立して選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され、
Ｒ7は、水素、アシル、又はスルホニルであり、
Ｒ8とＲ8aは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、アリールオキシ、ＳＲ9、Ｓ［Ｏ］pＲ9、又はＣ［Ｏ］pＲ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである。
【００２１】
上記の化合物において、アリール又はへテロアリールは、フェニル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、及びベンゾフラニルからなる群より選ばれる。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様は、構造式IIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000013
ここに、ｑは、１、２、３、４、又は５である。
上記の式IIの化合物において、Ｒ8は、−Ｄb−に対するフェニル環の、２位と４位で２置換され、又は２位、４位、及び６位で３置換される。
【００２３】
本発明のもう１つの好ましい実施態様は、構造式IIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000014
ここで、
ＹはＯ又はＣＨ2であり、
Ｒ1は、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4、Ｒ6、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1と（Ｒ8）2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＳＲ9であり、
Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ9は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである。
【００２４】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式IVを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000015
ここで、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒc、Ｒd、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
（Ｒ8）1と（Ｒ8）2は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルである。
【００２５】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式Ｖを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000016
ここで、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、又はフルオロであり、
（Ｒ8）1と（Ｒ8）2は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルである。
【００２６】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＶIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体である。
2007514659.tif 000017
【００２７】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＶIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000018
ここで、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ8は、水素、ハロ、ハロアルキル又はハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＳＲ9であり、
Ｒ9は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである。
式ＶIIの上記の化合物において、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、Ｒ8は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルである。
【００２８】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＶIIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000019
ここで、ｑは、１、２、３、又は４であり、
Ｅは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ10であり、ここで、Ｒ10は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００２９】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式IＸを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000020
ここで、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2であり、
Ｅは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＣＨ3、ＮＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4、Ｒ6、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1と（Ｒ8）2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシであり、
Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００３０】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式Ｘを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000021
ここで、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルであり、
Ｒ8は、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり、
Ｒ10は、水素、メチル、又はエチルである。
【００３１】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＸIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000022
ここで、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルであり、
Ｒ8は、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり、
Ｒ10は、水素、メチル、又はエチルである。
【００３２】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＸIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体である。
2007514659.tif 000023
【００３３】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＸIIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000024
ここで、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ2であり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ8は、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ8）1は、水素、ハロ、ハロアルキル又はハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシである。
式ＸIIIの上記の化合物において、Ｙは、Ｏ又はＣＨ2であり、Ｒ1は、水素、メチル、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌであり、Ｒ2は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、（Ｒ8）1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルである。
【００３４】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＸIＶを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
2007514659.tif 000025
【００３５】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＸＶを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
2007514659.tif 000026
【００３６】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＸＶIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000027
ここで、ｎは、１、２、３、又は４である。
式ＸＶIの上記の化合物において、Ｙは、Ｏ又はＣＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒc、及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ｎは、１又は２であり、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールアルキルであり、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである。
【００３７】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＸＶIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000028
ここで、
Ｒ8aは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はアリールであり、
ｓは、１、２、３，４、５、又は６である。
【００３８】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＸＶIIIを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
2007514659.tif 000029
ここで、
Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルキルオキシであり、
Ｒ8aは、水素、メチル、又はフェニルであり、
ｑは、１又は２である。
【００３９】
本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様は、構造式ＸIＸを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体である。
2007514659.tif 000030
式ＸIＸの上記の化合物において、ＱはＣＯＯＨであり、Ｒ7は、水素、メタンスルホニル、又はアセチルであり、ＲcとＲdはそれぞれ水素である。
【００４０】
本発明のより一層好ましい化合物は、下記の群から選ばれる化合物である。
【表１】
2007514659.tif 000031
【表２】
2007514659.tif 000032
【表３】
2007514659.tif 000033
【００４１】
また、本発明には、医薬的に許容される担体と、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物が含まれる。
また、本発明には、（１）本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、（２）インスリン感受性改善剤、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスファーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、抗高コレステロール治療剤、フィブラート、ビタミン、及びアスピリンからなる群より選ばれる第２治療薬剤、及び（３）随意の医薬的に許容される担体、を含む医薬組成物が包含される。
【００４２】
また、本発明には、受容体と、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を接触させることを含む、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の調節方法が包含される。上記の方法において、ＰＰＡＲが、アルファ（α）受容体である。上記の方法において、ＰＰＡＲが、ガンマ（γ）受容体である。上記の方法において、ＰＰＡＲが、デルタ（δ）受容体である。上記の方法において、ＰＰＡＲが、ガンマ／デルタ（γ／δ）受容体である。上記の方法において、ＰＰＡＲが、アルファ、ガンマ、デルタ（α／γ／δ）受容体である。
【００４３】
また、本発明には、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類におけるＰＰＡＲγが仲介する疾病又は症状の治療及び／又は予防方法が包含される。
また、本発明には、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類におけるＰＰＡＲδが仲介する疾病又は症状の治療及び／又は予防方法が包含される。
また、本発明には、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類におけるＰＰＡＲγ／δが仲介する疾病又は症状の治療及び／又は予防方法が包含される。
また、本発明には、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類におけるＰＰＡＲα／γ／δが仲介する疾病又は症状の治療及び／又は予防方法が包含される。
【００４４】
また、本発明には、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳類における血糖を低下させる方法が包含される。
また、本発明には、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む、高血糖症、異脂肪血症、２型糖尿病、１型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、拒食症・過食症、神経性食欲不振症、循環器疾患、及びインスリン抵抗性が要因となるその他の疾病からなる群より選ばれる哺乳類の疾病又は症状の治療及び／又は予防方法が包含される。
【００４５】
また、本発明には、本発明の化合物の治療的有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類の糖尿病を治療及び／又は予防する方法が包含される。
また、本発明には、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の治療的有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類の循環器疾患を治療及び／又は予防する方法が包含される。
また、本発明には、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の治療的有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類のシンドロームＸを治療及び／又は予防する方法が包含される。
【００４６】
また、本発明には、本発明の化合物の有効量、及びインスリン感受性改善剤、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスファーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、抗高コレステロール治療剤、フィブラート、ビタミン、及びアスピリンからなる群より選ばれる第２治療薬剤の有効量を投与する工程を含む、高血糖症、異脂肪血症、２型糖尿病、１型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、拒食症・過食症、神経性食欲不振症、循環器疾患、及びインスリン抵抗性が要因となるその他の疾病からなる群より選ばれる哺乳類の疾病又は症状の治療及び／又は予防方法が包含される。
【００４７】
また、本発明には、ＰＰＡＲによって調節される症状を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用が包含される。
【００４８】
本願における説明のための用語は、他に限定をしなければ、下記の意味を有するものとする。
「脂肪族基」は、もっぱら炭素と水素からなる非芳香族であって、場合により、１またはそれ以上の不飽和単位、例えば、二重結合（アルケニル）及び／又は三重結合（アルキニル）を有することができる。脂肪族基は、直鎖、分枝、又は環状であることができる。直鎖又は分枝の場合、脂肪族基は、典型的に、約１〜約１２の炭素原子を含み、より典型的には、約１〜約６の炭素原子を含む。環状の場合、脂肪族基は、典型的に、約３〜約１０の炭素原子を含み、より典型的には、約３〜約７の炭素原子を含む。脂肪族基は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖及び／又は分枝のアルキル基（即ち、完全に飽和した脂肪族基）であり、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖及び／又は分枝のアルキル基である。例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００４９】
用語「アルキル」は、他に限定をしなければ、直鎖又は分枝の飽和構造であって、置換されたアルキルを含むことができる、表示の数の炭素原子を有するアルキル基を指称する。また、本願における用語「アルキル」は、直鎖又は分枝の飽和構造の、置換されたアルキレンを含むことができる「アルキレン」基を含む。「アルキル」の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソペンチルなどが挙げられる。「アルキレン基」の例は、−［Ｃ（Ｒc）（Ｒd）］n−であって、ｎは正の整数であり、ＲcとＲdは、独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、ｎは、約１〜約６の整数であり、より好ましくは、約１〜約４である。「分枝（又は置換）アルキレン基」は、１またはそれ以上のメチレン水素原子が、メチル、エチルなどの置換基に置き換わったアルキレン基である。上記に規定のアルキルは、場合により、上述の実施態様において示した表示の数の置換基によって置換されることができる。
【００５０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有し、線状、分枝、又はそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、限定されるものではないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチレン−２−ブテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有し、線状、分枝、又はそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、酸素橋を介して表示の数の炭素原子が結合したアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどである。上記に規定のアルコキシは、場合により、上述の実施態様において示した表示の数の置換基によって置換されることができる。
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子、より典型的には、３〜６の炭素原子からなる１またはそれ以上の環を含む、飽和又は部分飽和の炭素環を指称する。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどが挙げられる。また、上記に規定のシクロアルキルには、アダマンチルのような三環が挙げられる。上記に規定のシクロアルキルは、場合により、上述の実施態様において示した表示の数の置換基によって置換されることができる。
【００５２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指称する。用語「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＩから選ばれる１またはそれ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基である。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ＣＨ2ＣＦ3などである。
【００５３】
用語「ハロアルキルオキシ」は、ＯＣＦ3のような、酸素橋を介して結合したＣ1〜Ｃ6ハロアルキル基を意味する。上記に規定の「ハロアルキルオキシ」は、場合により、上述の実施態様において示した表示の数の置換基によって置換されることができる。
用語「アリール」は、炭素環式の芳香環系（例えば、フェニル）、融合した多環式の芳香環系（例えば、ナフチル、アントラセニル）、及び炭素環式の非芳香族環系に融合した芳香族環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を包含する。上記に規定の「アリール」は、場合により、上述の実施態様において示した表示の数の置換基によって置換されることができる。
【００５４】
用語「アリールオキシ」は、フェノキシ（−Ｏ−フェニル）のような、酸素橋を介して結合したアリール基を意味する。上記に規定の「アリールオキシ」は、場合により、上述の実施態様において示した表示の数の置換基によって置換されることができる。
【００５５】
本願における用語「ヘテロアリール」基は、窒素、硫黄、又は酸素のような少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族環系であり、Ｏ、Ｎ、又はＳから選ばれる１またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１４の炭素原子の単環、二環、又は三環の芳香族環を包含する。また、上記に規定のヘテロアリールは、別なヘテロアリールに融合したヘテロアリール、ヘテロアリールに融合したアリール、又は本願で規定のヘテロシクリルに融合したアリールを包含する。また、「ヘテロアリール」は、場合により、上述の実施態様において示した表示の数の置換基によって置換されることができる。ヘテロアリールの例は、限定されるものではないが、フラニル、チエニル（「チオフェニル」とも称される）、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリミジニル、プリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル（又はベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル１，４−ベンゾジオキサン、又は２，３−ジヒドロベンゾフラニルなどである。
【００５６】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選ばれる１またはそれ以上のヘテロ原子を含む非芳香環を指称し、Ｏ、Ｎ、又はＳから選ばれる１またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１４の炭素原子の単環、二環、又は三環を包含する。上記に規定の「ヘテロシクリル」は、場合により、上述の実施態様において示した表示の数の置換基によって置換されることができる。ヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、及びチオモルホリンが挙げられる。
【００５７】
用語「カルボシクリル」（「非芳香族炭素環」とも称される）は、飽和又は部分飽和の非芳香族炭素環を指称する。カルボシクリルの例は、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどである。
本願における用語「アリールアルキル」は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基によって化合物に結合したアリール置換基である（例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−アリール）。上記に規定の「アリールアルキル」は、場合により、上述の実施態様において示した表示の数の置換基によって置換されることができる。
「アシル」は、「アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−」基を意味する。好ましいアシル基は、そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6アルキルのような低級アルキルである。「アシル」の例はアセチルである。
【００５８】
「スルホニル」は、「アルキル−Ｓ（Ｏ）2−」基を意味する。好ましいスルホニル基は、そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6アルキルのような低級アルキルである。「スルホニル」の例は、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどである。
本願における用語「アミノアルキル」は、塩基性のアミノ基（ＮＨ2）と、上述に規定のアルキル基の双方を含んでなる。
本願における用語Ｒ5A（又は酸バイオアイソスター）には、限定されるものではないが、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾール、又は下記の構成部分が挙げられる。
【００５９】
2007514659.tif 000034
【００６０】
カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びテトラゾールは、場合により、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれる１またはそれ以上の置換基で置換されることができる。ヘテロアルキル、アリール、及びアルキルは、場合により、Ｒ8について掲げたものから選ばれる１またはそれ以上の置換基で置換されることができる。Ｒ5Aの例は、限定されるものではないが、ヒドロキサム酸、アシルシアナミド、テトラゾール、スルフィニルアゾール、スルホニルアゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール、スルホネート、及びアシルスルホンアミドである。
【００６１】
用語「活性成分」は、式Ｉによって総称的に記載される化合物、並びに、こうした化合物の塩、溶媒和物、及びプロドラッグである。
用語「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤、賦形剤、及び塩が、その組成物中の他の成分と適合し、その受入者に有害でないことを意味する。本発明の医薬組成物は、よく知られかつ易入手の成分を用い、当該分野で知られた方法によって製造される。
「予防」は、受入者が本願に記載の何らかの病的状態を招く又は発症する可能性を減らすことを言う。
【００６２】
「治療」は、疾病及び／又は状態に取り入り、そのさらなる進行を防止及び／又は軽減し、又はその疾病又は状態に係る症状を改善することを言う。
「医薬的有効量」は、組織、系、又は哺乳類の生物的又は医療的応答を誘発する本発明の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの量を意味する。こうした量は、疾病又は症状を発現しやすいと思われる患者に、予防的に投与することができる。患者に予防的に投与する場合、こうした量は、対象とする症状の重要度を防止及び／又は軽減するのに有効なこともある。こうした量は、疾病又は症状を仲介するＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、又はＰＰＡＲγ／δ受容体のようなＰＰＡＲ受容体を調節するのに十分な量を含むべきである。ＰＰＡＲ受容体によって仲介される状態には、例えば、糖尿病、循環器疾患、シンドロームＸ、肥満、及び胃腸病が挙げられる。ＰＰＡＲ受容体の調節が関与するこの他の状態には、炎症に関係する状態、例えば、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、関節リウマチ、乾癬、アルツハイマー病、クローン病、及び虚血再灌流傷害（卒中、心筋梗塞）が挙げられる。
【００６３】
「哺乳類」は、分類における哺乳類の一員としての個々の動物である。分類上の哺乳類には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ラットなどが含まれる。
【００６４】
ヒトに対する投与が最も好ましい。本発明の化合物と組成物が投与されるヒトは、医療的措置なしでは血糖レベルのコントロールが適切に制御されないといった疾病又は症状を有するが、ヒトの血液中に内生的インスリンが存在する。インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、通常より高いレベルであっても血液中にインスリンが存在するが、組織におけるインスリン作用に抵抗する又は感受性が不足することを特徴とする、慢性的疾病又は症状である。
【００６５】
当業者は、本発明の化合物に立体中心が存在することを認識するであろう。したがって、本発明は、ラセミ化合物と光学活性異性体などの特許請求の範囲に記載の化合物の、全てのあり得る立体異性体と幾何異性体を包含する。
本発明の化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を有し、いろいろな光学活性形態で存在する。本発明の化合物が１つのキラル中心を有する場合、その化合物は、２つの鏡像異性体で存在し、本発明は、鏡像異性体と、ラセミ混合物のような鏡像異性体混合物の双方を包含する。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当該分野で公知の適切な方法によって行うことができ、例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体塩の生成、結晶化と気液又は液体クロマトグラフィによって分離することができるジアステレオ異性体の誘導体又は錯体の生成、酵素エステル化のような１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異試薬との選択的反応、及び例えば結合したキラル配位子を備えたシリカのキラル支持体上又はキラル溶媒の存在下のようなキラル環境における気液又は液体クロマトグラフィが挙げられる。「Sterochemistry of Carbon Compounds by E.L.Eliel (McgrawHill,1962)」、「Tables of Resolving Agents by S.H.Wilen」もまた参照されたい。分離法の１つによって所望の鏡像異性体が別な化学物質に転化した場合、所望の鏡像異性体形態を遊離するのにさらなる工程が必要なことを認識するであろう。あるいは、光学活性試薬、物質、触媒、又は溶媒を用いて不斉合成によって、又は不斉変換による１つの鏡像異性体から別のものへの転換によって特定の鏡像異性体を合成することもできる。
【００６６】
本発明の化合物が１つを超えるキラル置換基を有する場合、ジアステレオ異性体の形態で存在することができる。ジアステレオ異性体のペアは、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化と上記のようにして各ペアの中の個々の鏡像異性体の分離のような、当業者に公知の方法によって分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物の各々のジアステレオ異性体とそれらの混合物を包含する。
【００６７】
本発明の特定の化合物は、分離することができる異なる安定な高次構造的形態で存在することができる。例えば、立体障害や環ひずみによる非対称単結合の周りの制限された回転によるねじれ非対称は、異なる配座異性体の分離を可能にする。本発明は、式Ｉの化合物の各々の配座異性体とそれらの混合物を包含する。
【００６８】
本発明の特定の化合物は、双性イオンの形態で存在することができ、本発明は、式Ｉの化合物の各々の双性イオンの形態とそれらの混合物を包含する。
本発明の特定の化合物とそれらの塩は、１つを上回る結晶形態で存在することができる。式Ｉの化合物の多形体は、本発明の一部を形成し、再結晶化のためのいろいろな溶媒やいろいろな溶媒混合物の使用、いろいろな温度での結晶化、及び結晶化の際の超急速から超低速までの種々の冷却の仕方といったいろいろな条件下で、式Ｉの化合物の結晶化によって調製することができる。また、多形体は、式Ｉの化合物の加熱又は溶融とその後の徐冷又は急冷によって得ることもできる。多形体の存在は、ソリッドプローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量分析、粉末Ｘ線回折、又は他の有用な方法で把握することができる。
【００６９】
本発明の特定の化合物とそれらの塩は、各結晶形態とそれらの混合物を含む、１つを上回る結晶形態で存在することができる。
本発明の特定の化合物とそれらの塩は、例えば、水和物のような溶媒和物の形態で存在することもでき、このため、各々の溶媒和物とそれらの混合物を包含する。
「医薬的に許容される塩」は、哺乳類に対して実質的に毒性のない式Ｉの化合物の塩を指称する。典型的な医薬的に許容されるには、本発明の化合物と、無機酸、有機酸、有機塩基、又は無機塩基の反応によって調製される塩が挙げられる。このような塩は、それぞれ塩基付加塩として公知である。本発明の何らかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として医薬的に許容され、対イオンが全体としてその塩に不都合な品質を寄与しなければ、重要な性質のものではないと認識すべきである。
【００７０】
その酸性の構成部分のおかげで、本発明の化合物は、医薬的に許容される塩基と塩を形成する。塩基付加塩のいくつかの例として、アルミニウムのような金属の塩、リチウム、ナトリウム、又はカリウムのようなアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩、アンモニウム又は置換アンモニウムの塩が挙げられる。置換アンモニウム塩の例には、例えば、トリメチルアミンやトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、又はトリ（２−ヒドロキシエチルアミン）のようなヒドロキシアルキルアミン類、ビシクロヘキシルアミン又はジベンジルピペリジンのようなシクロアルキルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−ピペラジンメチルグルカミン、ピリジン、コリジン、キニーネ、又はキノリンのようなピリジン型の塩基、及びリジンやアルギニンのような塩基性アミノ酸の塩が挙げられる。
【００７１】
無機塩基の例には、限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
塩基性基で置換される本発明の化合物は、医薬的に許容される酸との塩として存在することができる。本発明はこうした塩を包含する。こうした塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩、又はラセミ混合物などのそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びクルタミン酸のようなアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００７２】
また、本発明の化合物（又は塩、プロドラッグ等）は、水又は有機溶媒と溶媒和物を形成することができ（例えば、水和物）、本発明は、任意の溶媒物、水和物、又はこれらの混合物を包含する。
【００７３】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲに結合して活性化させ、グルコース、インスリン、トリグリセリド、脂肪酸、及び／又はコレステロールの１つ以上を低下させ、したがって、高血糖症、異脂肪血症、とりわけ２型糖尿病、並びに、その他の疾病として、シンドロームＸ、１型糖尿病、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖尿病性異脂肪血症、高脂質血症、高コレステロール血症、心不全、凝固障害、高血圧、循環器疾患、とりわけ動脈硬化の治療及び／又は予防に有用である。また、これらの化合物は、肥満、拒食症・過食症、及び神経性食欲不振症のような疾患を患う対象者の食欲や食物摂取の規制に有用であることが示唆されている。
【００７４】
また、本発明の化合物と組成物は、手術、外傷、心筋梗塞などに続いて場合により生じるインスリン感受性における急性又は一時的障害の治療に有用である。また、本発明の化合物と組成物は、血清トリグリセリドのレベルを低下させるのに有用である。高いトリグリセリドレベルは、遺伝的素因によって生じたか高脂肪食によって生じたかによらず、心疾患、卒中、及び循環器系の障害と疾病の発生に対する危険因子である。通常の技量の医者は、本発明の化合物と組成物の投与から恩恵を受けることができるヒトを特定する仕方を知るであろう。
【００７５】
さらに、本発明は、ヒト及びヒト以外の哺乳類における高血糖症の治療及び／又は予防のための方法を提供するものであり、式Ｉの化合物、又はそれらの互変異性形態、及び／又はそれらの医薬的に許容される塩、及び／又はそれらの医薬的に許容される溶媒和物の有効で毒性のない量を、それらを必要とする高血糖症のヒト又はヒト以外の哺乳類に投与することを含む。
【００７６】
本発明の化合物は、ヒト又はヒト以外の哺乳類におけるシンドロームＸ、糖尿病、及び関連の内分泌と心臓血管の障害と疾病の予防又は治療における治療剤として有用である。
また、本発明は、ＰＰＡＲγ又はＰＰＡＲδ仲介の症状を治療する薬剤を製造するために、上述の式Ｉの化合物を単独で又は組み合わせて使用することに関する。
【００７７】
本発明の化合物の治療的有効量は、哺乳類とりわけヒトにおけるシンドロームＸと糖尿病の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、高密度リポタンパクの血漿レベルの上昇、動脈硬化の治療、予防、又は発生の危険性の低減、初期又は以降の動脈硬化性疾患の予防又は危険性の低減に有用な医薬の製造のために使用することができる。一般に、本発明の式Ｉの化合物の治療的有効量は、典型的に、患者の血清グルコースレベル、より詳しくはＨｂＡｌｃを約０．７％以上低下させ、典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％以上低下させ、患者の血清ＨＤＬレベルを増加させる。好ましくは、ＨＤＬレベルは、約３０％以上増加することができる。
【００７８】
さらにまた、本発明の化合物の有効量と、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ向上剤、高コレステロール症薬、フィブラート、ビタミン、アスピリン、インスリン分泌促進薬、インスリンなどから選ばれる１またはそれ以上の活性薬剤の治療的有効量を、上記の治療に有用な薬剤の製造に併用することができる。
【００７９】
好ましくは、本発明の化合物又はこれらの塩を含む組成物は、単位薬用量の形態、好ましくは、各々の薬用単位が約１〜約５００ｍｇを含んで提供される。投与される本発明の化合物又は組成物の量は、全ての関連条件を考慮した医者によって決定されると理解すべきである。
【００８０】
シドロームＸには、糖尿病前のインスリン抵抗症候群と結果的なその合併症、インスリン抵抗性、インスリン非依存性糖尿病、異脂質血症、高血糖症、肥満、凝固障害、高血圧、及び糖尿病関連の合併症が含まれる。本願に記載の方法と治療には、上述のものが含まれ、以下のものの任意の１つ又は任意の組み合わせの治療及び／又は予防を包含し、即ち、糖尿病前のインスリン抵抗性症候群、その結果的な合併症、インスリン抵抗性、２型又はインスリン非依存性糖尿病、異脂質血症、高血糖症、肥満、及び、循環器疾患とりわけ動脈硬化症などの糖尿病関連の合併症である。
【００８１】
本組成物は、ここで説明したのと同じ一般的な仕方で製剤され、投与される。本発明の化合物は、望ましい目標治療に応じ、単独で又は１またはそれ以上の付加的な活性薬剤と組み合わせて、効果的に使用されることができる。併用療法には、本発明の化合物と１またはそれ以上の付加的な活性薬剤を含む単一の医薬用量組成物の投与と同時に、本発明の化合物と各活性薬剤の、それ自身の別個な医薬用量の投与が含まれる。例えば、本発明の化合物と、インスリン分泌促進薬、例えば、ビグアニド、メグリチナイド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリン、又はαグルコシドーズ阻害剤を、錠剤又はカプセルのような単一の経口用量組成物で患者に投与し、あるいは、各薬剤を別々に経口用量として投与することができる。別々な投与が採用された場合、本発明の化合物と１またはそれ以上の付加的な活性薬剤は、基本的に同じ時間に、即ち、同時に又は別々のずれた時間に、即ち、順次に投与することができ、併用療法は、これらの全ての投薬計画を含むと理解すべきである。
【００８２】
動脈硬化症の併用療法又は予防の例は、本発明の化合物又はそれらの塩と、１またはそれ以上の第２活性治療薬、即ち、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミン、アスピリンなどを組み合わせた投与を含むことができる。上述のように、本発明の化合物は、１を上回る付加的な活性薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００８３】
併用療法のもう１つの例は、糖尿病と関連疾病の治療に見ることができ、ここに、本発明の化合物とその塩を、第２の治療薬剤、例えば、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチナイド、チアゾリジンジオン、αグルコシドーズ阻害剤、他のインスリン分泌促進薬、インスリン、並びに、動脈硬化症を治療するための上記の活性薬剤と組み合わせて有効に使用することができる。
【００８４】
第２の治療薬剤の例は、インスリン感受性改善剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３、ビグアニド、メトホルミン、フェンホルミン、インスリン、インスリンミネテクス、スルホニル尿素、トルブタミド、グリピジド、αグルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、コレステロール低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、その他のスタチン類、セクエストレート、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ニコチン酸塩、ＰＰＡＲγアゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、コレステロール吸収阻害剤、βシトステロール、アクリルＣｏＡ、コレステロールアシルトランスファーゼ阻害剤、メリナミド、プロブコール、ＰＰＡＲδアゴニスト、肥満抑制薬剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤、β3アドレナリン受容体アゴニスト、及び回腸胆汁酸輸送体阻害剤である。
【００８５】
本発明の化合物とその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物は、価値のある薬理的特性を有し、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に使用することができる。賦形剤は、限定されるものではないが、担体、希釈剤、フィラー、香料添加剤、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、バインダー、崩壊促進剤、カプセル化剤、及びその他の通常の助剤のような不活性物質である。適切な賦形剤は、選ばれる投与経路によって決まる。医薬組成物は、典型的に、本発明の化合物である活性成分を約１〜約９９重量％含む。
【００８６】
好ましくは、製剤は単位用量形態である。「単位用量形態」は、ヒト被検者又は他の哺乳類における投与に適切な単位用量を含む物理的に別個な単位である。例えば、単位用量形態は、カプセルもしくは錠剤、又は複数のカプセルもしくは錠剤であることができる。「単位用量」は、１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤とともに所望の治療効果を得るために計算された、本発明の活性化合物の予定された量である。単位用量中の活性成分の量は、特定の係わる治療に応じ、約０．１〜約１０００ｍｇ又はそれ以上の範囲で変化又は調節することができる。
【００８７】
本発明の化合物を使用する投与計画は、限定されるものではないが、生物種、年齢、体重、性別、レシピエントの病状、治療すべき症状の重症度、投与経路、レシピエントの代謝・排泄機能レベル、採用される服用形態、採用される特定の化合物とその塩などの種々の因子を考慮して、医療又は獣医分野の当業者により選ばれる。
【００８８】
好ましくは、本発明の化合物は、１つの１日用量で投与され、あるいは、合計の１日用量が、１日あたり２、３、又はそれ以上の回数で分割された用量で投与される。デリバリーが経皮形態による場合、投与は連続的である。
【００８９】
本発明の医薬組成物の投与の適切な経路は、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所性又は腸管投与；筋肉内、皮下、又は髄内注入などの非経口デリバリー（ボーラス又は注入）、並びに、くも膜下腔内、直接の脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内の注中が挙げられる。また、本発明の化合物は、内皮細胞特異抗体でコーティングされたリポソームのような、標的型薬剤送達システムで投与することもできる。
【００９０】
経口投与に関し、活性化合物と当該分野でよく知られた医薬的に許容される担体を混合することにより、本発明の化合物は容易に製剤することができる。こうした担体は、治療される患者による経口摂取のために、本発明の化合物を、錠剤、ピル、粉末、小袋、顆粒、糖衣錠、カプセル、液体、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル、エマルジョン、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤することを可能にする。経口用の薬剤調合は、活性成分に固体の賦形剤を混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理し、所望により適切な助剤を添加した後、錠剤又は糖衣錠コアを形成することにより行うことができる。
【００９１】
錠剤又はカプセルの形態の経口投与のため、活性成分に、経口の毒性のない医薬的に許容される担体、例えば、限定されるものではないが、ラクトース、スターチ、サッカロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど、さらに場合により、崩壊剤、例えば、限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、メイズ、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩、さらに場合により、限定されるものではないが、結合剤、例えば、ゼラチン、アカシア、天然糖、βラクトース、コーン甘味料、天然ゴム、合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど、及び、さらに場合により、限定されるものではないが、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクを混合することができる。投与単位形態がカプセルの場合、上記のタイプの材料に加え、脂肪油のような液体担体を含むことができる。
【００９２】
固体形態には、粉末、錠剤、及びカプセルが挙げられる。固体の担体は、香料添加剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、バインダー、錠剤崩壊剤、及びカプセル化剤としても作用することができる１またはそれ以上の物質であることができる。
【００９３】
粉末において、担体は、微細に分割された固体であり、微細に分割された活性成分との混合物中に存在する。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状とサイズに圧密化される。
種々のその他の材料が、コーティングとして又は投薬単位の物理的形態を改善するため、存在することができる。例えば、錠剤は、セラック、糖、又はその双方でコーティングされることができる。シロップ又はエリキシル剤は、活性成分に加え、甘味剤としてのサッカロース、保存料としてのメチルパラベンやプロピルパラベン、色素、及びチェリーやオレンジの香料のような香味料を含むことができる。
無菌液には、懸濁液、エマルジョン、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分は、無菌水、無菌有機溶媒、又は無菌水と無菌有機溶媒の混合物のような医薬的に許容される担体の中に溶解又は懸濁することができる。
【００９４】
また、活性成分は、例えば、水系プロピレングリコールのような適切な有機溶媒に溶かすことができる。微細に分割された活性成分を、水系スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、又は適切なオイルに分散させることによって別な組成物を調製することもできる。
【００９５】
糖衣錠コアに適切なコーティングが施される。この目的のため、濃厚な糖溶液が使用されることができ、この糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含んでよい。活性化合物の服用の識別のため又はいろいろな組み合わせを特徴付けるため、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに付加することもできる。
【００９６】
経口的に使用可能な医薬製剤には、ゼラチンからなる押し込み式カプセル、及び、ゼラチンと可塑剤の例えばグリセロールもしくはソルビトールからなるソフトなシール式カプセルが含まれる。押し込み式カプセルは、乳糖のようなフィラー、スターチのようなバインダー、及び／又はタルクやステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、及び場合により安定化剤の混合物の中に活性成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性成分は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールのような安定な液体に溶ける又は懸濁することができる。
経口投与のための全ての製剤は、こうした投与に適切な調剤であるべきである。経口投与に特に適切な組成物は、錠剤やカプセルのような単位用量形態である。
【００９７】
非経口投与のため、本発明の化合物又はその塩は、無菌の水系又は有機媒体と組み合わされて、注入可能な溶液又は懸濁液を形成することができる。注射のための製剤は、アンプルのような単位用量形態で、又は保存料を添加して多数用量の容器で提供することができる。本組成物は、オイル系又は水系媒体中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような処方剤を含むことができる。注射用に適切な調剤形態には、無菌の水溶液又は懸濁液、及び無菌の注射可能な溶液又は懸濁液用の前段階調剤用の粉末が挙げられる。いずれの場合も、その形態は無菌でなければならず、それぞれ注射できる程度に流体でなければならない。製造と貯蔵の条件下で安定でなければならず、全ての汚染から保護されなければならない。担体は、溶媒又は分散媒体であることができ、例えば、水、好ましくは、ハンクス液、リンガー溶液、又は生理食塩水緩衝液のような生理的適合性の緩衝液、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、及び植物油が挙げられる。貯蔵と使用の通常の条件下で、これらの調剤は、微生物の生育を防ぐための保存料を含む。
【００９８】
このようにして調製された注射可能な溶液は、次に、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与されることができ、ヒトにおいては、筋肉内投与が好ましい。経粘膜的投与のため、浸透されるべきバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。こうした浸透剤は当該分野で広く知られている。また、活性成分は、例えば、液体ドロップやスプレーのように鼻腔内に投与することもできる。頬側投与のため、本組成物は、通常の仕方で製剤された錠剤又は薬用キャンデーの形態を取ることができる。
【００９９】
吸引による投与のため、本発明にしたがって使用される組成物は、乾燥粉末吸入器の形態で、あるいは、加圧パックから、又は例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切なガスの噴霧剤を使用して噴霧器から、エアロゾルの噴霧状態で首尾よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、所定の量を送達するバルブを設けることによって定められる。吸入器又は吸引器に使用されるゼラチンのカプセルとカートリッジは、本化合物と乳糖やスターチのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤されることができる。
【０１００】
本発明に医薬組成物は、それ自体は公知の仕方で製造することができ、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥のプロセスによるものである。
【０１０１】
本発明の組成物の製造において、活性成分は、一般に、担体と混合され、又は担体によって希釈され、あるいは、カプセル、小袋、紙、又は他の容器の形態であることができる担体の中に封入される。担体が希釈剤として役立つ場合、固体、凍結乾燥固体、半固体、又はペーストであることができ、又は媒体として作用する液体材料であることができ、あるいは、例えば、１０重量％以下の活性成分を含む錠剤、ピル、粉末、薬用キャンデー、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、又は軟膏の形態の中に存在することもできる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の前に製剤される。
【０１０２】
−結合と同時形質移入の検討−
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、及びＰＰＡＲδ受容体を調節する化合物のインビトロ作用強度を、下記の手順によって測定する。ＤＮＡ依存結合（ＡＢＣＤ結合）を、ＰＰＡＲ受容体を用いるシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）にしたがって行う。本発明の化合物を用いた置換曲線とＩＣ50値を発生させるため、放射性リガンドとしてトリチウム標識のＰＰＡＲαとＰＰＡＲγアゴニストを使用する。同時形質移入アッセイを、ＣＶ−１細胞内で行う。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡ酸化酵素（ＡＯＸ）ＰＰＲＥとＴＫプロモーターを含む。適切なＰＰＡＲとＲＸＲαを、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用い、構成的に発現させる。ＰＰＡＲαとＰＰＡＲβにとって、ＣＶ−１細胞中の内生ＰＰＡＲγによる干渉は問題であるため、こうした干渉を解消するため、ＧＡＬ４キメラ系が用いられ、ここで、形質移入されたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインはＧＡＬ４のそれによって置換され、ＧＡＬ４応答エレメントは、ＡＯＸＰＰＲＥの代わりに使用される。本発明の化合物による受容体活性は、パーセントの効率を得るため、ＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストの参照分子に対して測定される。ＥＣ50値は、濃度と応答曲線のコンピューターによる適合によって求められる。濃度測定の典型的な範囲は１ｎＭ〜１０μＭである。ＰＰＡＲ以外の受容体との結合又は同時形質移入の検討のため、適当なリガンド、受容体、レポーター構成などを用い、特定の受容体について同様なアッセイを行う。ある場合において、アゴニストの1回の高濃度（１０μＭ）を用いた。
【０１０３】
これらの検討は、種々の核転写因子、とりわけｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）、ｈｕＰＰＡＲγ、及びｈｕＰＰＡＲδに結合する及び／又は活性化する本発明の化合物の能力を評価するために行う。これらの検討は、本発明の化合物の有効性と選択性に関するインビトロのデータを提供する。さらにまた、本発明の化合物の結合と同時形質移入のデータは、ｈｕＰＰＡＲα又はｈｕＰＰＡＲγのいずれかに作用する参照化合物についての対応データと比較される。結合についての典型的な濃度範囲は１ｎＭ〜１０μＭである。ＰＰＡＲα（ＩＣ50α）とＰＰＡＲγ（ＩＣ50γ）の５０％最大活性をもたらすのに必要なテスト化合物の濃度を測定する。
【０１０４】
本発明の化合物は、一般に、ＰＰＡＲα、γ、又はδのいずれかについて約１ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲、好ましくは、ＰＰＡＲδについて約５０ｎＭ未満でＰＰＡＲγについて約５００ｎＭ未満のＩＣ50又はＥＣ50を有する。
【０１０５】
−ヒトａｐｏＡＩ遺伝子組換えマウスにおけるトリグリセリドとコレステロールのレベルの評価−
ヒトａｐｏＡＩ（C57Bl/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）の遺伝子組換えのための生後５〜６週間の雄マウスを、食物（Purina5001）と水が常時得られるカゴ（１０×２０×８インチ、アスペンチップの床）の１つにつき５匹を入れる。２週間の順応期間の後、その動物を耳のノッチによって個々に特定し、体重を計り、体重に基づいてグループに割り当てる。翌朝から始まり、２０ゲージの１．５インチの曲った使い捨て供給ニードルを用い、経口胃管栄養法によって７日間にわたり、毎日マウスに投薬する。処置は、テスト化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、正の対照標準（フェノフィブラート、１００ｍｇ／ｋｇ）又は媒体（１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）、０．２ｍｌ／マウス）とする。７日間の終了の前、マウスを計量し投薬する。投薬から３時間後、イソフルラン（２〜４％）の吸入によって動物に麻酔をかけ、心臓を刺して血液を採取する（０．７〜１．０ｍｌ）。全ての血液を血清分離チューブ（バキュテイナーＳＳＴ）に移し、氷上で冷やし、凝固させる。４℃での遠心分離の後に血清が得られ、インライン検出システムに連結した中圧液体クロマトグラフィ（ＦＰＬＣ）によるトリグリセリド、全コレステロール、化合物レベル、及びリポタンパクを分析するまで冷凍する。頚部変位による屠殺の後、肝臓、心臓、及び精巣上体の脂肪体を摘出し、計量する。
【０１０６】
媒体を投与した動物は、約６０〜８０ｍｇ／ｄｌの平均トリグリセリド値を有し、これは正の対照標準フェノフィブラートでは下回る（３３〜５８ｍｇ／ｄｌ、３７％の平均値低下）。媒体を投与した動物は、約１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌの平均の全血清コレステロール値を有し、これはフェノフィブラートでは上回る（約１９０〜２８０ｍｇ／ｄｌ、４１％の平均値上昇）。ＦＰＬＣ分析に供したとき、媒体処置のヒトａｐｏＡＩ遺伝子組換えマウスからの蓄積血清は、４７ｖ秒〜６２ｖ秒の範囲の高密度のリポタンパクコレステロール（ＨＤＬｃ）のピーク面積を有する。フェノフィブラートはＨＤＬｃの量を増加する（６８〜９６ｖ秒、４８％の平均％増加）。パーセントについて評価したテスト化合物は、曲線の下の面積を増加する。本発明の代表的な化合物を、上記の方法又は実質的に類似の方法を用いてテストする。
【０１０７】
−ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価−
生後５週間の雄の糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス（C57BlKs/j-m+/+Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）又は痩せた同腹子（ｄｂ＋）を、食物（Purina5015）と水が常時得られるカゴ（１０×２０×８インチ、アスペンチップの床）の１つにつき６匹を入れる。２週間の順応期間の後、その動物を耳のノッチによって個々に特定し、体重を計り、初期のグルコースレベルの測定のため、尾の静脈から採血する。各マウスをタオルで巻き、外科用メスで尾の先端を切断し、尾からの血液を、ベンチの端でバランスしたヘパリン処置毛細管の中に絞り入れることにより、未絶食の動物から血液を収集する。ゲルセパレーター（ＶＷＲ）を備えたヘパリン処置のマイクロコンテナに排出し、氷上に保持する。４℃での遠心分離の後に血漿が得られ、直ちにグルコースを測定する。実験が終了し、グルコースとトリグリセリドが全てのサンプルにおいて評価されるまで、残りの血漿を冷凍する。初期のグルコースと体重に基づいてその動物をグループ化する。翌朝から始まり、２０ゲージの１．５インチの曲った使い捨て供給ニードルを用い、経口胃管栄養法によって７日間にわたり、毎日マウスに投薬する。処置は、テスト化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、正の対照標準（３０ｍｇ／ｋｇ）又は媒体（１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）、０．３ｍｌ／マウス）とする。７日目にマウスを計量し、投与から約３時間にわたって採血する（尾の静脈）。７回目の投与から２４時間後（即ち、８日目）、その動物から再度採血する（尾の静脈）。０、７、８日目に意識のあるその動物から採取したサンプルをグルコースについて検査する。２４時間後の採血の後、その動物を計量し、最終回の投与をする。８日目の投与から３時間後、イソフルランの吸入によってその動物に麻酔をかけ、心臓を刺して血液を採取する（０．５〜０．７ｍｌ）。全ての血液を血清分離チューブに移し、氷上で冷やし、凝固させる。４℃での遠心分離の後に血清が得られ、化合物レベルについて分析するまで冷凍する。頚部変位による屠殺の後、肝臓、心臓、及び精巣上体の脂肪体を摘出し、計量する。
【０１０８】
媒体投与のその動物は、約１７０〜２３０ｍｇ／ｄｌの平均トリグリセリド値を有し、これは正のＰＰＡＲγ対照標準においては下回る（約７０〜１２０ｍｇ／ｄｌ、５０％の平均値低下）。雄のｄｂ／ｄｂマウスは高血糖であり（処置の７日目で約６８０〜７３０ｍｇ／ｄｌの平均グルコース）、一方、痩せたその動物は、約１９０〜２３０ｍｇ／ｄｌの平均グルコースレベルを有する。正の対照標準薬剤を用いた処置はグルコースを有意に低下させた（約３５０〜５５０ｍｇ／ｄｌ、平均規準の５６％低下）。
【０１０９】
市販の試薬（Sigma#315-500）を用い、比色測定でグルコースを測定する。メーカーにより、刊行内容（McGowan et al. Clin Chem, 20: 470-5(1974) and Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956)）から手順が修正され、トリンダー（Trinder, P.Ann Clin Biochem, 6: 24 (1969)）により最初に記載された呈色反応に関連する検体の各モルに対する過酸化水素のモルに基づく。生成する色素の吸光度は、サンプル中の検体に線形で関係付ける。アッセイは、９６ウェルのフォーマットにおける使用についてさらに修正する。標準（グルコース、トリグリセリド、全コレステロールについてそれぞれSigma#339-11、Sigma#16-11、及びSigma#CC0534）、品質の対照標準血漿（Sigma# A2034）、及びサンプル（２又は５μｌ／ウェル）を、２００μｌの試薬を用いて重複して測定する。追加のサンプルのアリコートを、第３ウェルにピペットで取って水２００μｌで希釈し、各試料のブランクとする。プレートを室温にてプレート振盪機上でインキュベートし（それぞれグルコース、トリグリセリド、及び全コレステロールについて１８、１５、及び１０分間）、プレートリーダー上で５００ｎｍ（グルコースと全コレステロール）又は５４０ｎｍ（トリグリセリド）にて吸収度を読み取る。サンプルの吸収度を検量線と対比する（それぞれグルコース、トリグリセリド、及び全コレステロールについて１００〜８００、１０〜５００、及び１００〜４００ｍｇ／ｄｌ）。品質の対照標準サンプルについての値は、一貫して予想範囲内であり、サンプルの変動係数は１０％未満である。実験の全てのサンプルは、分析内の変動を最少限にするため同時に分析する。
【０１１０】
血清リポタンパクを分離し、コレステロールをインライン検出装置で定量する。サンプルをＳｕｐｅｒｏｓｅ（登録商標）６ＨＲ１０／３０サイズ排除カラム（Amersham Pharmacia Biotech）に適用し、０．５ｍｌ／分でリン酸塩緩衝生理食塩水ＥＤＴＡを用いて溶出する。コレステロール試薬（Roche Diagnostics Chol/HP704036）をＴ接続を介して０．１６ｍｌ／分でカラム流出液と混合し、その混合物を、３７℃の水槽に浸す。１５ｍ×０．５ｍｍ内径の製編管状リアクターの中を通す。コレステロールの存在下で得られる着色生成物を、５０５ｎｍで流体の流動の中でモニターし、モニターからのアナログ電圧を、データ収集と解析のためのデジタル信号に変換する。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、及びＨＤＬの溶出に対応する曲線下の面積を計算する（Perkin Elmer Turbochromeソフトウエア）。
【実施例】
【０１１１】
本発明の化合物は、本発明の化合物を調製する詳細についてさらに説明する下記のスキームと実施例の手順にしたがって製造することができる。ここで、これらのスキームと実施例において説明する化合物は、本発明として考えられる属のみを形成すると解釈するべきでない。
【０１１２】
−一般的反応スキーム−
本発明の化合物は、一般に、以下に示す反応スキームにしたがって調製することができる。
反応スキーム１
2007514659.tif 000035
反応スキーム１に示すように、ＤＩＥＡの存在下におけるＥＤＣとＨＯＢＴ又はＨＡＴＵを用いたカルボン酸１とアミン２の処理はエステル３を生成する。ＬｉＯＨ、ジオキサン、及びＨ2Ｏの存在下のエステルの加水分解は最終的な酸４を生成する。
【０１１３】
反応スキーム２
2007514659.tif 000036
反応スキーム１と同様に、ＤＩＥＡの存在下におけるＥＤＣとＨＯＢＴ又はＨＡＴＵを用いたカルボン酸１とアミン５の処理は、反応スキーム２に示すようにエステル６を生成する。６のアルキル化は化合物７を生成し、これは次に加水分解されて最終的な酸８を生成する。
【０１１４】
反応スキーム３
【化１】
2007514659.tif 000037
【０１１５】
別な経路（ｂ）
【化２】
2007514659.tif 000038
【０１１６】
反応スキーム３に示すように、ＮａＯＡｃとＨＯＡｃの存在下におけるＮａＢＨ3ＣＮを用いたアルデヒド１とアミン５の処理はアミン９を生成する。アミン９のメシル化又はアシル化はスルホンアミド又はアミド１０を与える。ＬｉＯＨ、ジオキサン、及びＨ2Ｏの存在下のエステルの加水分解は最終的な酸１１を生成する。あるいは、経路（ｂ）に示すように、アミン９は加水分解されて最終的な酸１２を生成する。
【０１１７】
反応スキーム４
【化３】
2007514659.tif 000039
反応スキーム４に示すように、１３のブロム化は臭化物１４を与える。塩基性条件下でのアミン１５を用いた臭化物１４の処理はラクタムを生成し、これは加水分解されて最終的な酸１７を生成する。
【０１１８】
反応スキーム５
【化４】
2007514659.tif 000040
【０１１９】
反応スキーム５に示すように、保護されたフェノール１８は、適切な溶媒中のＫＦ−アルミナの存在下でフルオロベンゾニトリルと反応し、保護されたフェノキシベンゾニトリル１９を与える。このニトリルは、塩基水溶液と過酸化水素の存在下のような適切な条件下で加水分解され、酸２０を生成する。ベンジル基のような保護基（ＰＴ）が除去され、２１となる。次いで、この酸がベンジル基のような適切な保護基で保護されて２２となり、これが次にエチルブロモアセテートのような適切なエステル保護ハロアルキルと反応し、化合物２３を与える。この保護基が除かれ、酸２４が塩化オキサリルのような塩素化剤と反応して化合物２５を生成する。次いで、酸塩素化合物が、トリエチルアミンのような適切な塩基を含むジクロロメタンのような適切な溶媒中で、ベンジルアミン又はシクロヘキシルアミンのようなアミンと反応し、アミンエステル化合物２６となる。このエステルを、塩基性水溶液を用いて開裂させ、最終的な酸化合物２７を得る。
【０１２０】
反応スキーム６
【化５】
2007514659.tif 000041
【０１２１】
反応スキーム６に示すように、ハロフェノール２８は、適切な溶媒中のＫＦ−アルミナの存在下でフルオロベンゾニトリルと反応し、ハロフェノキシベンゾニトリル２９を与える。このニトリルは、塩基水溶液と過酸化水素の存在下のような適切な条件下で加水分解され、酸３０を生成する。この酸は、ベンジル基のような適切な保護基で保護されて３１となり、これが次にパラジウムで触媒されたＨｅｃｋ反応によってメチルアクリレートと反応し、中間体３２となる。この化合物２は、標準的水素化条件下で還元されて酸化合物３３となる。この酸は、塩化オキサリルのような塩素化剤と反応して化合物３４を生成する。この酸塩素化合物は、トリエチルアミンのような適切な塩基を含むジクロロメタンのような適切な溶媒中で、ベンジルアミン又はシクロヘキシルアミンのようなアミンと反応し、アミンエステル３５となる。このエステルを、塩基性水溶液を用いて開裂させ、最終的な酸化合物３６を得る。
【０１２２】
反応スキーム７
【化６】
2007514659.tif 000042
【０１２３】
ここに、ＱとＴは、それぞれ独立してアリール又はアルキルであり、Ｒ6は本明細書で規定した通りであり、Ｋaは、結合、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、又はシクロアルキルであり、Ｋbは、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン又はシクロアルキルである。
【０１２４】
反応スキーム７に示すように、酸３７を、ジクロロメタンのような適切な溶媒に溶かし、塩化オキサリルのような塩素化剤で処理する。次いで、この酸塩素化合物３８を、トリエチルアミンのような塩基を含むジクロロメタンのような適切な溶媒中のアミン３９に付加する。次いで、得られたアミド４０を、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、トリメチルシリルクロリドを含む水素化ホウ素リチウムのような還元剤を用いて還元し、最終的なアミン化合物４１を得る。
【０１２５】
本願におけるスキーム、手順、及び実施例において、種々の試薬の記号や略号は以下の意味を有する。
ＡＣＮ：  アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ：  ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ：  ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ｅｑ（ｅｑｕｉｖ）：  当量
ＥＳＩ−ＭＳ：  エレクトロンスプレーイオン質量分析
Ｅｔ：  エチル
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ｈ：  時間
ＨＯＡｃ：  酢酸
ＨＰＬＣ：  高性能液体クロマトグラフィ
ＨＲＭＳ：  高分解能質量
ＬＲＭＳ：  低分解能質量
ＬＡＨ：  水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ：  メチル
Ｍｓ：  メタンスルホニル
ＮＢＳ：  Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ2（ｄｂａ）3：  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ：  フェニル
Ｐｒ：  プロピル
ｒｔ（ｒ．ｔ．）：  室温
ＴＢＡＩ：  テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＳ：  テトラブチルジメチルシリル
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィ
【０１２６】
−中間体の調製−
−中間体１−
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000043
【０１２７】
−工程Ａ−
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
４−フルオロアニリン（２．５ｇ、２２．５ミリモル）を塩化水素酸の溶液（５．５ｍＬ、９．６ｍＬの水中）に添加し、−５℃に冷やす。亜硝酸ナトリウムの溶液を滴状で添加する（１．７ｇ、２４．７ミリモル、２ｍＬの水中）。添加の後、反応物を０℃で１５分間にわたって撹拌し、次いで酢酸ナトリウム（２．０ｇ、２４．３ミリモル）を用いてｐＨを３〜４に調節する。別なフラスコ内で、０℃でエタノール（２０ｍＬ）中のエチル−２−エチルアセトアセテート（３．９ｇ、２４．７ミリモル）の溶液に水酸化カリウムの溶液（１．４ｇ、２４．７ミリモル、２ｍＬの水中）と続いて２８ｇの氷を添加する。そのアルカリ性溶液にジアゾニウム溶液を直ぐに添加する。酢酸ナトリウムを用いてｐＨを５〜６に調節し、０℃で３時間にわたって撹拌する。さらに水を添加し、酢酸エチルを用いて３回にわたって抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、オイル状の残留物を得る。オイル状の残留物を数ｍＬのエタノールに溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（５０ｍＬ、４Ｎ）とエタノール中のＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｎ）の溶液に７８℃にて滴状で添加する。添加の後、反応物を約２〜３時間にわたって７８℃で加熱する。反応物を冷却した後、溶液を減圧したで濃縮し、水を添加し、ジクロロメタンを用いて３回にわたって抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られたスラリーを、最少限のジクロロメタンで倍散し、純粋な表題の化合物を得る（１．３８ｇ）。母液材料（ヘキサン）の再結晶によりさらなる純生成物を得た（０．６８ｇ、全体で４１％）。ＧＣ／ＭＳ：Ｍ+２２１；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１２８】
−工程Ｂ−
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
工程Ａの化合物（１．３８ｇ、６．２４ミリモル）をジオキサン（１３０ｍＬ）に溶かし、水（６５ｍＬ）に溶かした水酸化リチウム水和物（３．９ｇ、９３．５ミリモル）を添加する。この混合物を室温にて窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した後、５ＮのＨＣｌを用いて酸性にする。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得る（０．７６ｇ、６３％）。Ｍａｓｓ（ＥＳ）：１９２（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１２９】
−中間体２−
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000044
【０１３０】
−工程Ａ−
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ドライなＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（１６２ｍｇ、４．１ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下で０℃に冷やし、これに、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした実施例１の工程Ａの化合物（６００ｍｇ、２．７ミリモル）を滴状で添加する。この混合物を０℃で４５分間にわたって撹拌した後、ヨードメタン（０．２６ｍＬ、４．１ミリモル）を滴状で添加する。１時間後に浴を除去し、終夜にわたって撹拌を続ける。氷水を用いて反応をクエンチし、沈殿物を生成させ、これを濾過・乾燥して表題の化合物が得られ（６００ｍｇ、９４％）、さらなる精製なしに使用する。ＧＣ／ＭＳ：Ｍ+２３５；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１３１】
−工程Ｂ−
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、中間体１の工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２０６（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１３２】
−中間体３−
５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000045
４−クロロアニリンとエチル−２−エチルアセトアセテートを用い、中間体１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２０８（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１３３】
−中間体４−
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000046
５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体３、工程Ａ）とヨードメタンを用い、中間体２にしたがって表題の化合物を調製する。
Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２２２（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１３４】
−中間体５−
３−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000047
４−トリフルオロメチルアニリンとエチル−２−エチルアセトアセテートを用い、中間体１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２４２（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１３５】
−中間体６−
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000048
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体５、工程Ａ）とヨードメタンを用い、中間体２にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２５６（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１３６】
−中間体７−
５−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000049
４−クロロアニリンとエチル−２−ｎ−ブチルアセトアセテートを用い、中間体１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２３６（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１３７】
−中間体８−
５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000050
５−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体７、工程Ａ）とヨードメタンを用い、中間体２にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２５０（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１３８】
−中間体９−
１−エチル−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000051
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１、工程Ａ）とヨードエタンを用い、中間体２にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２５０（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１３９】
−中間体１０−
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
2007514659.tif 000052
Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，−テトラメチルエチレンジアミンの化合物（１９．８ｍＬ、１３１．９ミリモル）を窒素雰囲気下でドライなＴＨＦ（１２０ｍＬ）に添加し、ドライアイス／アセトン槽を用いて−７８℃に冷やす。上部から撹拌して−７８℃〜−７０℃の温度に保持しながら、ｓ−ブチルリチウム（９４ｍＬ、１３１．９ミリモル、シクロヘキサン中１．４Ｍ）を滴状で添加する。懸濁液を１５分間にわたって撹拌した後、ＴＨＦ７０ｍＬに溶かした４−トリフルオロメチル−安息香酸（１１．４ｇ、５９．８ミリモル）を上記の温度範囲内において滴状で添加し、−５０℃〜−４０℃に昇温する。この温度範囲内で２時間にわたって撹拌を続ける。この混合物を−７８℃まで冷やし、２〜３分間かけてヨードメタン（１４．９ｍＬ、２３９．２ミリモル）を添加する。１０分間後に槽を除去し、反応物を終夜にわたって撹拌する。反応を水でクエンチし、エーテルで抽出し、５ＮのＨＣｌで水層を酸性にする。酸性にした溶液をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（２．４ｇ、２０％）。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２０３1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１４０】
−中間体１１−
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
2007514659.tif 000053
無水臭化銅（II）（１．３４ｇ、６．０モリモル）とｔ−ブチルニトリル（９０％）（０．８６ｇ、７．５ミリモル）を窒素雰囲気下でドライなアセトニトリル（２０ｍＬ）に添加し、この反応物を６５℃に加熱する。２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１．０３ｇ、５．０ミリモル）を３回に分けて添加し、１５分間にわたって撹拌する。反応物を冷却して５ＮのＨＣｌを添加し、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（０．８０ｇ、６０％）。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２６７；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１４１】
−中間体１２−
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
2007514659.tif 000054
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と塩化銅（II）を用い、中間体１１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２２３（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１４２】
−中間体１３−
２−メチル−４−トリフルオロメトキシ安息香酸
2007514659.tif 000055
４−トリフルオロメトキシ−安息香酸を用い、中間体１０にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２１９（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１４３】
−中間体１４−
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
2007514659.tif 000056
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用い、中間体１の工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２１１（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１４４】
−中間体１５−
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
2007514659.tif 000057
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、中間体１の工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２３８（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１４５】
−中間体１６−
３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000058
【０１４６】
−工程Ａ−
３−［４−（３−ブロモ−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
化合物の３，５−ジブロモトルエン（１３．５ｇ、５４．０ミリモル）、３−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（３．０ｇ、１３．５ミリモル）（中間体５９）、炭酸セシウム（５．２７ｇ、１６．２ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（０．６７ｇ、６．７ミリモル）、及び２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．６２ｇ、３．４ミリモル）を、１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍＬ）に添加し、窒素雰囲気下の１２０℃に終夜にわたって加熱する。冷却後、ＨＣｌ酸（５０ｍＬ、１Ｎ）を添加して反応をクエンチする。追加の水を添加し、エチルエーテルを用いて３回にわたって抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（２．７ｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳ+）：４１０（Ｍ＋ＮＨ4+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１４７】
−工程Ｂ−
３−［４−（３−アセチル−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
工程Ａの化合物（２．７ｇ、６．９ミリモル）をトルエン（８５ｍＬ）に溶かし、トリブチル（１−エトキシビニル）錫（２．５６ｍＬ、７．６ミリモル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．４８ｇ、０．６９ミリモル）を添加する。この溶液を脱ガスし、窒素雰囲気下で５時間にわたって１００℃に加熱する。反応物を冷却した後、ＨＣｌ酸（４０ｍＬ、１Ｎ）を添加し、１時間にわたって撹拌する。セライトを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮する。オイルをエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶かし、ＫＦ水溶液（２００ｍＬ、０．１Ｎ）を添加する。この混合物を終夜にわたって撹拌する。沈殿を濾過によって除去し、エチルエーテルで洗浄し、有機層を除去する。水層をエチルエーテルで２回にわたって抽出した後、エーテル層を合一し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（１．３ｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳ+）：３７２（Ｍ＋ＮＨ4+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１４８】
−工程Ｃ−
３−｛２−エチル−４−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．３４ｍＬ、０．３６ミリモル、トルエン中１Ｎ）をドライなトルエン（３．５ｍＬ）に溶かし、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（０．６４ｍＬ、３．６ミリモル）を添加する。フラスコを水槽に浸し、工程Ｂの化合物（１．３ｇ、３．６ミリモル）をトルエン（９．０ｍＬ）に溶かし、温度を１９℃〜２３℃に維持しながらその溶液に滴状で添加する。反応物を窒素雰囲気下で４５分間にわたって撹拌する。反応をメタノール（１．２ｍＬ）と続いて１ＮのＨＣｌ（２．２ｍＬ）でクエンチし、１５分間にわたって撹拌する。水系層を分離し、酢酸エチルで２回にわたって抽出する。有機層を合一し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（１．１ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ+）：３７４（Ｍ＋ＮＨ4+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１４９】
−工程Ｄ−
３−｛４−［３−（１−アジド−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
工程Ｃの化合物（１．１ｇ、３．１ミリモル）とジフェニルホスホリルアジド（０．８１ｍＬ、３．８ミリモル）をトルエン（１０．０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷やし、ＤＢＵを滴状で添加する。反応物を窒素雰囲気下の０℃で２時間にわたって撹拌した後、室温で終夜にわたって撹拌する。アジドトリメチルシラン（０．４１ｍＬ、３．１ミリモル）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．１ｍＬ、３．１ミリモル）をこの溶液に添加し、８時間にわたって４０℃に加熱する。減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（０．９３ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ+）：３９９（Ｍ＋ＮＨ4+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１５０】
−工程Ｅ−
３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
工程Ｄの化合物（０．９３ｇ、２．３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（０．９６ｇ、３．８ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の中で終夜にわたって撹拌する。室温の減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニア（メタノール中２．０Ｍ）を用いて溶出するＳＣＸカラムでの精製は、表題の化合物を生成する（０．９３ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ+）：３９９（Ｍ＋ＮＨ4+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１５１】
−中間体１７−
２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000059
【０１５２】
−工程Ａ−
２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
化合物の２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４．５ｇ、１８．９ミリモル）（ＷＯ２００３０７２１）、３−シアノフェニルボロン酸（５．５ｇ、３７．８ｇ）、乾燥させた酢酸銅（II）（６．８ｇ、３７．８ミリモル）、及び乾燥させたモレキュラーシーブ（１１．３ｇ）をジクロロメタン（２２５ｍＬ）に添加する。ピリジン（１５．３ｍＬ）を室温にて滴状で添加する。乾燥管を適所に設けて反応物を終夜にわたって撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（３．０ｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ+）：３４０（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１５３】
−工程Ｂ−
２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
工程Ａの化合物（３．０ｇ、８．９ミリモル）を、Ｐａｒｒシェーカーの中で終夜にわたって、４０ｐｓｉの水素下の室温の氷酢酸（４２２ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）と反応させる。反応混合物を濾過し、室温の浴を用いた減圧下で殆どの酢酸を除去する。オイル状残留物に酢酸エチルを加える。この溶液を希薄な重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物が得られ（２．８ｇ、９２％）、これを精製せずに使用する。ＭＳ（ＥＳ+）：３４３（Ｍ＋Ｎ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１５４】
−中間体１８−
２−［４−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000060
４−シアノフェニルボロン酸と２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（ＷＯ２００３０７２１０２）を用い、中間体１７にしたがって、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ+）：３６６（Ｍ＋Ｎａ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１５５】
−中間体１９−
２−［４−（３−アミノメチル−４−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000061
２−［４−（３−シアノ−４−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２４０ｍｇ、０．６８ミリモル）（中間体５１）をＰａｒｒシェーカーの中で終夜にわたって、４０℃で、アンモニア（メチルアルコール中の２Ｎ溶液、５０ｍＬ）中のラネーニッケル（０．２ｇ）と６０ｐｓｉの水素下に反応させる。反応混合物を濾過し、室温の浴を用いて減圧下で濃縮して、表題の化合物が得られ（２４５ｍｇ、定量的）、これを精製せずに使用する。ＭＳ（ＥＳ+）：３５８（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１５６】
−中間体２０−
２−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000062
２−［４−（３−シアノ−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体５５）を用い、中間体１９にしたがって、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ+）：３５８（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１５７】
−中間体２１−
２−［４−（５−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000063
２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体５４）を用い、中間体１９にしたがって、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ+）：３５８（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１５８】
−中間体２２−
２−［４−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000064
２−［４−（３−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体５３）を用い、中間体１９にしたがって、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ+）：３６２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１５９】
−中間体２３−
３−｛４−［３−（１−アミノ−メチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000065
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼンと３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（中間体５９）を用い、中間体１６にしたがって、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ+）：３６０（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６０】
−中間体２４−
３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000066
３’−ブロモアセトフェノンと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い、中間体１６の工程Ａ、Ｃ、Ｄ、及びＥにしたがって、表題の化合物を調製する（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）。Ｍａｓｓ（ＥＳ+）：３１４（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６１】
−中間体２５−
３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000067
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼンと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い、中間体１６にしたがって、表題の化合物を調製する（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）。Ｍａｓｓ（ＥＳ+）：３２２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６２】
−中間体２６−
３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000068
３，５−ジブロモトルエンと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い、中間体１６にしたがって、表題の化合物を調製する（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）。Ｍａｓｓ（ＥＳ+）：３２８（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６３】
−中間体２７−
３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000069
３，５−ジフルオロベンゾニトリルと３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（中間体５９）を用い、中間体３３にしたがって、表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ+）：３６０（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６４】
−中間体２８−
３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000070
３−｛４−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．４ミリモル）（中間体５６）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却する。ジオキサン（３０ｍＬ、４Ｎ）中の低温のＨＣｌを添加し、反応物を１．５時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニア（メタノール中の２Ｎ）を用いたＳＣＸカラム溶出によってオイル状物を精製し、表題の化合物を生成する（３９０ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ+）：３２８（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６５】
−中間体２９−
２−｛４−［３−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000071
２−｛４−［３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体５８）を用い、中間体２８にしたがって、表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ+）：３５８（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６６】
−中間体３０−
２−エチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
2007514659.tif 000072
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（０．１０ｇ、０．４９ミリモル）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶かし、その溶液を−７８℃に冷やす。ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０Ｍ、０．５５ｍＬ、１．１ミリモル）を添加する。この混合物を−３５℃まで昇温する。濃紫色が消えた後、この混合物を再び−７８℃まで冷やし、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０Ｍ、０．５５ｍＬ、１．１ミリモル）を添加し、−３５℃で１時間にわたって撹拌する。この反応混合物を再び−７８℃まで冷やし、ＭｅＩ（０．１５ｍｌ、２．４ミリモル）を添加し、室温まで暖め、終夜にわたって撹拌する。この混合物を濃縮し、５ＭのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥する。溶媒を除去し、表題の化合物５６％と出発物質４４％の混合物としての残留物を得る（０．２０ｇ）。この混合物を単離せずに使用し、ペプチド結合の後に精製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２１７（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６７】
−中間体３１−
２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
2007514659.tif 000073
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５０ｇ、１２ミリモル）、フェノール（２．２６ｇ、２４ミリモル）、及びＣｓ2ＣＯ3（１１．７３ｇ、３６ミリモル）の混合物をＮ2雰囲気下で終夜にわたって１００℃に加熱する。この混合物を室温まで冷やし、Ｈ2Ｏでクエンチし、５ＭのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮する。逆相ＨＰＬＣによる精製は表題の化合物を生成する。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２８１．３（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６８】
−中間体３２−
２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
2007514659.tif 000074
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．９７ｇ、２６ミリモル）、フェノール（２．６４ｇ、２８ミリモル）、及びＣｓ2ＣＯ3（１６．９４ｇ、２６ミリモル）の混合物をＮ2雰囲気下で終夜にわたって８５℃に加熱する。この反応混合物を室温まで冷やす。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮する。ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（５．３０ｇ）。Ｍａｓｓ（ＥＳ-）：２６５．３（Ｍ−Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１６９】
−中間体３３−
３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000075
【０１７０】
−工程Ａ−
３−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−フルオロベンゾニトリル（４．８２ｍｌ、４５ミリモル）、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）（８．７４ｇ、４５ミリモル）、及びＣｓ2ＣＯ3（２９．３２ｇ、９０ミリモル）の混合物をＮ2雰囲気下で終夜にわたって１００℃に加熱する。この反応混合物を室温まで冷やし、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過・濃縮する。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（８．５６ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ+）２９６．１（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１７１】
−工程Ｂ−
３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａの化合物（６．１６ｇ、２１ミリモル）をＨＯＡｃ（７５ｍｌ）に溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ（０．６２ｇ）を添加する。この混合物を室温の４０〜６０ｐｓｉで終夜にわたって水素化する。この反応混合物を濾過・濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、希薄ＮａＨＣＯ3とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、再び濃縮し、表題の化合物を生成する（５．９７ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ+）３００．２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１７２】
−中間体３４−
３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000076
【０１７３】
−工程Ａ−
３−［４−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼンと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを用い（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）、中間体１６工程Ａの記載のようにして表題の化合物を調製する（５．９７ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ+）３８５（Ｍ＋ＮＨ4+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１７４】
−工程Ｂ−
３−［４−（３−アセチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
上記の工程Ａの化合物を用い、中間体１６工程Ｂの記載のようにして表題の化合物を調製する（５．９７ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ+）３３１（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１７５】
−工程Ｃ−
３−｛４−［３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシアミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
工程Ｂの化合物（０．５４ｇ、１．６４ミリモル）をＥｔＯＨ（８ｍｌ）に溶かする。ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（０．１１ｇ、１．６４ミリモル）、ＮａＯＡｃ（０．２７ｇ、３．２８ミリモル）、及びＨ2Ｏを添加し、還流下で１時間にわたって加熱する。反応混合物を濃縮する。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、再び濃縮し、表題の化合物を生成する（０．５６ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ+）３４６．２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１７６】
−工程Ｄ−
３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
工程Ｃの化合物（０．５６ｇ、１．６２ミリモル）を、ＭｅＯＨ（９．０ｍｌ）、ＡｃＯＨ（９．０ｍｌ）、及びＨ2Ｏ（４．４ｍｌ）の混合物に溶かする。Ｚｎ粉末（０．４２ｇ、６．４９ミリモル）を添加し、室温で６時間にわたって撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、希薄なＮａＨＣＯ3とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、再び濃縮し、表題の化合物を生成する（０．５３ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ+）３３２．１（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１７７】
−中間体３５−
［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
2007514659.tif 000077
３−フルオロ−ベンゾニトリルと（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを用い、中間体３３に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３０２．１（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１７８】
−中間体３６−
３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000078
３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）、中間体３３に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３１８．２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１７９】
−中間体３７−
３−［４−（２−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000079
２−フルオロ−ベンゾニトリルと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）、中間体３３に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３００．１２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１８０】
−中間体３８−
３−［４−（３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000080
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）、中間体３３に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３６８．１（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１８１】
−中間体３９−
３−［４−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000081
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）、中間体３３に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３６８．１（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１８２】
−中間体４０−
３−［４−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000082
【０１８３】
−工程Ａ−
３−［４−（３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）、中間体３３工程Ａに記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３６３．９．１（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１８４】
−工程Ｂ−
３−［４−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａの化合物（０．３５ｇ、０．９６ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の２ＭのＮＨ3に溶かする。ラネーニッケル（０．２ｇ）を添加する。この混合物を６０ｐｓｉの４０℃で終夜にわたって水素化する。この反応混合物を濾過し、濃縮し、表題の化合物の粗生成物を得る（０．４４ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ+）３６８．０６（Ｍ＋Ｈ+）
【０１８５】
−中間体４１−
２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000083
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼンと２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用い（ＷＯ２００３０７２１０２）、中間体３４に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３７６．２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１８６】
−中間体４２−
３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000084
３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体６０）を用い、中間体３３に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３４６．２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１８７】
−中間体４３−
３−｛４−［３−（１−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000085
【０１８８】
−工程Ａ−
３−［４−（３−フルオロ−５−プロピオニル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
３，５−ジフルオロプロピオフェノンと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）、中間体３３工程Ａに記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３４５．２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１８９】
−工程Ｂ−
３−｛４−［３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシアミノ−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａの化合物を用い、中間体３４工程Ｃに記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３６０．２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１９０】
−工程Ｃ−
３−｛４−［３−（１−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
工程Ｂの化合物を用い、中間体３４工程Ｄに記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３４６．３（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１９１】
−中間体４４−
３−｛４−［３−（１−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000086
３−［４−（３−フルオロ−５−プロピオニル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体４３、工程Ａ）を用い、中間体１６に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。キラルＨＰＬＣｔR＝６．５３２分（ＬＣカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ；４．６×２５０ｍｍ；１００％ＭｅＯＨと０．２％ＤＭＥＡ；流量：１．０ｍｌ／分）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１９２】
−中間体４５−
３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000087
【０１９３】
−工程Ａ−
３−［４−（３−ブロモ−５−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
３，５−ジブロモ−ベンゾニトリルと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;1041-1045）、中間体１６工程Ａに記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３９３．２（Ｍ＋ＮＨ4+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１９４】
−工程Ｂ−
３−［４−（３−シアノ−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
上記の工程Ａの化合物（０．６０ｇ、１．６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かする。トリメチルボロキシン（０．２２ｍｌ、１．６ミリモル）、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０．１８ｇ、０．１６ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（０．６６ｇ）を添加する。この反応混合物をＮ2雰囲気下で終夜にわたって１１５℃に加熱する。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾過液を濃縮する。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するクロマトグラフィによって残留物を精製し、表題の化合物を生成する（０．４０ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ327.5（Ｍ＋ＮＨ4+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１９５】
−工程Ｃ−
３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
上記の工程Ｂの化合物を用い、中間体３３工程Ｂに記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％の２ＭのＮＨ3を用いて溶出するＳＣＸカラムによって精製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３１４．５（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１９６】
−中間体４６−
３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000088
３，５−ジブロモ−ベンゾニトリルと３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（中間体５９）を用い、中間体４５に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３４２．５（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０１９７】
−中間体４７−
２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000089
【０１９８】
−工程Ａ−
２−［４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000090
３，５−ジフルオロベンゾニトリル（１．２８６ｇ、９．２４ミリモル）を、ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中のＫＦ／Ａｌ2Ｏ3（５．０ｇ、４０％ＫＦ）、１８−クラウン−６（２２０ｍｇ、０．８４ミリモル）、及び中間体５５工程Ａの化合物（ａ）（２．０ｇ、８．４ミリモル）の懸濁液に添加する。この混合物を加温・還流する。２時間後、反応物を放冷して室温にし、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濾過・濃縮し、粗残留物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物１．９５ｇ（６５％、白色固体）を得る。
【０１９９】
−工程Ｂ−
２−［４−（３−メチルアミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000091
Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、活性炭上の１０％Ｐｄ、０．０２７ミリモル）を、氷ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の工程Ａで得られた化合物（１．７０ｇ、４．９２７ミリモル）の溶液に添加する。この混合物を室温のＨ2雰囲気下（４０ｐｓｉ）で終夜にわたって（約１４時間）撹拌し、セライトを通して濾過する（ＣＨ2Ｃｌ2洗浄）。ＡｃＯＨをＮａＨＣＯ3で中和し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間で分割する。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残留物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（０．２％エチルジメチルアミン、３０％ｉＰｒＯＨ、７０％ヘキサン）、表題の化合物約１．３５ｇ（７９％、無色オイル状）を得る。
【０２００】
−中間体４８−
［３−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル
2007514659.tif 000092
３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルと（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステルを用い（ＷＯ２００３０７２１０２）、中間体３３に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）２９０．３（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２０１】
−中間体４９−
２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000093
工程Ｂを室温と５００ｐｓｉで反応させた以外は中間体４０に記載の手順にしたがい、３−フルオロベンゾニトリルと２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用い（ＷＯ２００２０８１４５４）、表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３３０．３（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２０２】
−中間体５０−
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
2007514659.tif 000094
【０２０３】
−工程Ａ−
１−（２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
ドライなＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアセトフェノン（３．０ｇ、１４．５ミリモル）の溶液をナトリウムチオメトキシド（１．２２ｇ、１７．４ミリモル）で処理し、その反応物を室温のＮ2雰囲気下で２時間にわたって撹拌した。反応を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで希釈した後、水を用いて２回にわたって抽出する。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して粗生成物が得られ、これをシリカゲルに吸収させた後、５／１のヘキサン／アセトンを用いてカラム精製し、２．８８ｇ（８５％）の生成物を得た。Ｒf＝０．５７（１／１のヘキサン／アセトン）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）
【０２０４】
−工程Ｂ−
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
酢酸（２０ｍＬ）中の１−（２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（上記で調製）（２．０６ｇ、８．７９ミリモル）とブロモ酢酸（７．３３ｇ、５２．８ミリモル）を加熱・還流し、Ｎ2雰囲気下で２０時間にわたって撹拌した。この反応物を冷却し、水を添加したスラリーを形成した。このスラリーを濾過し、固形物を水で洗浄し、４５℃の真空オーブンで乾燥した後、１．５９ｇ（６９％）の生成物を得た。Ｒf＝０．１８（１／１のヘキサン／アセトン）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；Ｃ11Ｈ7Ｏ2ＳＦ3の２６０ついて求めたＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ質量は２５９であった（Ｍ−１、１００％）。
【０２０５】
−中間体５１−
２−［４−（３−シアノ−メチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000095
【０２０６】
−工程Ａ−
２−［４−（３−シアノ−４−ニロトフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000096
ＣＨ3ＣＮ中の９．６ｇ（５８ミリモル）の２，５−ジフルオロベンゾニトリル、１３．８ｇ（５８ミリモル）の２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（ＷＯ２００３０７２１０２）、３４．５ｇの４０重量％フッ化カリウム−アルミナ、１．５６ｇ（５．８ミリモル）の１８−クラウン−６の混合物をアルゴン雰囲気下で還流する。１時間後、この反応混合物を室温まで冷やし、等量部のエーテルと水の間で分割し、激しく振盪する。水層とアルミナ堆積を分離し、得られた有機相を塩化カリウムの飽和溶液で１回洗浄する。この有機相をＭｇＳＯ4の上で乾燥し、減圧下で濃縮する。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。約１９．６ｇの２−［４−（３−シアノ−４−ニロトフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステルが得られる。
【０２０７】
−工程Ｂ−
２−［４−（４−アミノ−３−シアノフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000097
７ｇ（１８．２ミリモル）の２−［４−（３−シアノ−４−ニロトフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステルと、５０ｍｌのＥｔＯＨ中のＰｄ（Ｃ）１０％の７００ｍｇを含む混合物を、室温で２時間にわたって水素化する。この混合物をセライト上に濾過し、ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を除去することにより表題の化合物６．４ｇが得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２０８】
−工程Ｃ−
２−［４−（４−ブロモ−３−シアノフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000098
アルゴン雰囲気下で、６５℃のアセトニトリル中の２．５ｍｌ（２１．２ミリモル）のtＢｕＯＮＯと３．７９ｇ（１７ミリモル）のＣｕＢｒ2の混合物に、アセトニトリル１０ｍｌ中の５ｇ（１４．１ミリモル）の２−［４−（４−アミノ−３−シアノフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを添加する。添加物を洗い流した後、反応物をその温度で１５分間にわたって撹拌する。反応物を室温まで放冷し、ＨＣｌ（２Ｎ）を添加する。この混合物をエーテルで抽出する（３×２０ｍｌ）。有機相をＨＣｌ（２Ｎ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥・濃縮して、表題の化合物５．８ｇが得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２０９】
−工程Ｄ−
２−［４−（３−シアノ−メチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
シールド管に、３ｇ（７．２ミリモル）の２−［４−（４−ブロモ−３−シアノフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、８０ｍｇ（０．３５ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）2、１９２ｍｇ（０．７ミリモル）のＰ（ｏ−トリル）3、ＤＭＦ５ｍＬ中の１．１ｍｌ（７．９ミリモル）のＳｎ（ＣＨ3）4と３ｍｌのＥｔ3Ｎを充填して、アルゴン雰囲気下で終夜にわたって１１５℃に加熱する。この混合物にＨＣｌ（２Ｎ）を添加し（１０ｍｌ）、この混合物をエーテルで抽出する（３×５０ｍｌ）。有機相をＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濃縮する。溶出液としてヘキサン／酢酸エチルの１５：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより、得られた生成物を精製し、表題の化合物６８０ｍｇ（２７％）が得られる。ＭＳデータ（イオントラップ）：ベースピークとしてｍ／ｚ３５３．８［Ｍ＋Ｈ］、ｍ／ｚ３７６．１［Ｍ＋Ｎａ］、ｍ／ｚ５１１．７
【０２１０】
−中間体５２−
２−｛４−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000099
【０２１１】
−工程Ａ−
２−［４−（３−ホルミルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000100
シールド管にＰｄ（ＯＡｃ）2（３６ｍｇ、０．１４ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７６ｍｇ、０．４ミリモル）、及びＫ3ＰＯ4（３．５６ｇ、１４ミリモル）を充填する。このチューブをガス抜きし、アルゴンで補填し、ゴム膜をピッタリ合わせる。トルエン（１０ｍｌ）と、続いてトルエン（１０ｍｌ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（０．８１ｍｌ、７ミリモル）と２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（ＷＯ２００３０７２１０２）（２ｇ、８．４ミリモル）を注射器で添加する。このチューブをアルゴン雰囲気下でシールし、１１０℃で２日間にわたって撹拌する。この混合物をジエチルエーテル３０ｍｌで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、粗オイル状物を残存させる。得られたオイル状物を、溶出液として１０：１のヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物９００ｍｇを得る。
【０２１２】
−工程Ｂ−
２−｛４−［３−（２−シアノビニル）−フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000101
−７８℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中のジエチル−（シアノメチル）−ホスホネート（０．４６６ｍｌ、２．６３ミリモル）の溶液に、窒素ブランケット下でtＢｕＯＫ（２．６３ｍｌ、２．６３ミリモル）を滴状で添加する。この溶液を３０分間にわたって撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−［４−（３−ホルミルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（９００ｍｇ、２．６３ミリモル）をその温度でゆっくり添加する。この混合物を−７８℃でさらに３０分間にわたって撹拌した後、０℃まで暖め、２５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過・濃縮する。溶出液１２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィによる精製は、表題化合物のＥ／Ｚ異性体の７０：３０混合物を８２５ｍｇ生成する。
【０２１３】
−工程Ｃ−
２−｛４−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１０ｍｌのＥｔＯＨ中の２−｛４−［３−（２−シアノビニル）−フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（７００ｍｇ、１．９ミリモル）と７０ｍｇのＰｄ（Ｃ）１０％の混合物を室温で１時間にわたって水素化する。次いで、これをセライト上に濾過し、ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させ、溶出液として２５：１のヘキサン／酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィを用いて粗生成物を精製し、４６０ｍｇの表題化合物を得る。ＭＳデータ（イオントラップ）：ベースピークとしてｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｎａ］、ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］、ｍ／ｚ２９４と２５４（正モード）
【０２１４】
−中間体５３−
２−［４−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000102
【０２１５】
−工程Ａ−
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
2007514659.tif 000103
０℃の硫酸４０ｍｌ中の２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、５１．８ミリモル）の溶液に、内部温度を２０℃未満に維持しながら、硝酸３５ｍｌを滴状で添加する。次いで、この混合物を氷の中に注ぎ入れ、エーテルで抽出する（３×１００ｍｌ）。有機相をＮａＨＣＯ3で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥・蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン＝１０：１）によって粗生成物を精製し、１１．２５ｇの表題化合物を得る。
【０２１６】
−工程Ｂ−
２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼゾニトリル
2007514659.tif 000104
ＤＭＦ２０ｍｌ中の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５ｇ、２１ミリモル）とＣｕＣＮ２．４４ｇ（２７ミリモル）の混合物をシールド管内のアルゴン雰囲気下で終夜にわたって１６０℃に加熱する。この混合物を水５０ｍｌとＮＨ4ＯＨ（３×２０ｍｌ）で洗浄した後、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥・蒸発させて、表題の化合物３．８ｇが得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２１７】
−工程Ｃ−
２−［４−（５−シアノ−４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000105
ＣＨ3ＣＮ中の２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１．６ｇ、８．７ミリモル）、２．１ｇ（８．７ミリモル）の２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（ＷＯ２００３０７２１０２）、５．２５ｇの４０重量％フッ化カリウム−アルミナ、及び２３０ｍｇ（０．８７ミリモル）の１８−クラウン−６の混合物をアルゴン雰囲気下で還流する。１時間後、この混合物を室温まで冷やし、等量部のエーテルと水の間で分割し、激しく振盪する。水層とアルミナ堆積を分離し、得られた有機相を塩化カリウムの飽和溶液で１回洗浄する。この有機相をＭｇＳＯ4の上で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１）によって粗生成物を精製し、表題化合物２．４ｇを得る。
【０２１８】
−工程Ｄ−
２−［４−（２−アミノ−５−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000106
２−［４−（５−シアノ−４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．７ミリモル）とＥｔＯＨ３０ｍｌ中の１５０ｍｇのＰｄ（ｃ）１０％の混合物を室温で終夜にわたって水素化する。次いで、これをセライト上に濾過し、ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発して表題の化合物１．４ｇが得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２１９】
−工程Ｅ−
２−［４−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ８０ｍｌと水８ｍｌの混合物中の２−［４−（２−アミノ−５−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１．４ｇ、３．７ミリモル）の溶液に、２．９１ｍｌ（５２．６ミリモル）のＨ3ＰＯ2、触媒量のＣｕ2Ｏ、及び水３ｍｌ中の３１２ｍｇ（４．５ミリモル）のＮａＮＯ2溶液を添加する。室温で終夜にわたって撹拌した後、この混合物をＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３×１００ｍｌ）。合一の有機抽出物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、蒸発させて乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）による精製は、約４７９ｍｇの表題化合物を生成する。ＭＳデータ：（イオントラップ／ＥＳＩ＋）：ベースピークとしてｍ／ｚ３８０．１［Ｍ＋Ｎａ］、ｍ／ｚ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］
【０２２０】
−中間体５４−
２−［４−（５−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000107
【０２２１】
−工程Ａ−
３−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリル
2007514659.tif 000108
０℃の濃Ｈ2ＳＯ4（５０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（６．０２ｇ、４４．５４ミリモル）に硝酸カリウム（４．５１ｇ、４４．５４ミリモル）を３〜４回で添加し、撹拌する。濃オレンジ色の溶液を０℃で２時間にわたって撹拌した後、室温で１時間にわたって撹拌する。この混合物を８００ｍｌ以上の氷に添加し、１５０ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出する。この混合物を室温まで暖め、有機層を分離する。水系層をＡｃＯＥｔ１００ｍｌで再度抽出する。有機系抽出物を合一し、水（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得る。（７．６４ｇ、収率９３％）。この生成物はさらなる精製なしに使用可能であるが、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を用い、シリカを利用したフラッシュクロマトグラフィを行うこともできる。
【０２２２】
−工程Ｂ−
２−［４−（５−シアノ−４−ニトロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000109
アセトニトリル１５０ｍｌ中の３−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（２．８５ｇ、１５．４９ミリモル）とエチル２，２−ジメチル−２−（３’−メチル−４’−ヒドロキシ）フェニルオキシアセテート（ＷＯ２００３０７２１０２）（３．６９ｇ、１５．４９ミリモル）の溶液を調製し、７．１２ｇのフッ化カリウム（アルミナ中４０％）と１８−クラウン−６エーテル（４０９ｍｇ、１．５５ミリモル）を添加し、２時間にわたって加熱・還流する。この混合物を室温まで冷やし、等量の水とジエチルエーテル（８０ｍｌ＋８０ｍｌ）を添加する。水系層とアルミナ沈殿を分離し、有機層を水（２０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られ（５．７７ｇ、９４％）、これはさらに精製することなく使用できる。
【０２２３】
−工程Ｃ−
２−［４−（５−シアノ−４−アミノ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000110
エタノール１５０ｍｌ中の工程Ｂで得られた化合物（５．０８ｇ、１２．７６ミリモル）の溶液を調製し、エタノール２０ｍｌ中の５０８ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）のスラリーを添加する。膜でフラスコを封止し、Ｈ2で数回パージし、Ｈ2の正圧下で終夜にわたって撹拌する。その後、セライトの短いパッドを通してスラリーを濾過し、減圧下で溶液を蒸発させて、粗生成物が得られ（４．６０ｇ、９８％）、これはさらに精製することなく使用できる。
【０２２４】
−工程Ｄ−
２−［４−（５−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１００ｍｌのＴＨＦ−ＡｃＯＨ（９：１）中の工程Ｃの溶液（２．０７ｇ、５．６３ミリモル）にＨＣｌ（２Ｎ）３０ｍｌを添加し、５分間にわたって撹拌する。Ｈ2Ｏ2（３％）１．７ｍｌを添加した後、水（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３８８ｍｇ、５．６３ミリモル）の溶液を添加する。混合物を０℃で３０分間に続いて室温で２時間にわたって撹拌する。混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で、水層がｐＨ９になるまで数回にわたって洗浄する。有機層を分離し、これを水と続いてブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得る（１．６９ｇ、８５％）。溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（６：１）を用い、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製する。マススペクトル（ｍ／ｅ）：３５４（Ｍ＋１）
【０２２５】
−中間体５５−
２−［４−（３−シアノ−５−メチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000111
【０２２６】
−工程Ａ−
２−［４−（３−シアノ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000112
ＤＭＦ（４０ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の３，５−ジニトロベンゾニトリル（３．６５ｇ、１８．９０ミリモル）、化合物（ａ）（ＷＯ２００３０７２１０２）（３ｇ、１２．６０ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（２．１ｇ、１５．１９４ミリモル）の混合物を９５℃にて撹拌する。１２時間後、その混合物をブラインの中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥し、濾過・濃縮し、得られた粗生成物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５．５４ｇのアリールエーテルを得る（９４％、白色固体）。
【０２２７】
−工程Ｂ−
２−［４−（３−シアノ−５−アミノフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000113
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の工程Ｂのニトロ化合物（４．３ｇ、１１．２０ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、活性炭上の１０％Ｐｄ、０．５６４ミリモル）を添加する。この反応混合物をＨ2雰囲気（１気圧）下の室温で２時間にわたって撹拌する。この混合物をセライトを通して濾過し（ＥｔＯＡｃ洗浄）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去する。この生成物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３．９４ｇのアミノ化合物を得る（９９％、無色オイル状）。
【０２２８】
−工程Ｃ−
２−［４−（３−シアノ−５−ヨードフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000114
ＣＨ3ＣＮ（１８ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の工程Ｂのアリールアミン（４００ｍｇ、１．１３ミリモル）とＩ2（１．７２ｇ、６．７７ミリモル）の０℃に冷やした溶液にｔ−ＢｕＯＮＯ（１．５ｍＬ、１２．６１ミリモル）を添加する。この混合物を室温にし、ブラインに注ぎ入れ、ＴＢＭＥで抽出する。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物４１６ｍｇを得る（７９％、白色固体）。
【０２２９】
−工程Ｄ−
２−［４−（３−シアノ−５−メチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１２ｍＬ、無水）中の工程Ｃのヨウ化物（３８０ｍｇ、０．８１７２ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（９５ｍｇ、０．０８１７２ミリモル）の溶液にＭｅ4Ｓｎ（２９２ｍｇ、１．６３１ミリモル）を添加する。この混合物を１２０℃まで昇温し、その温度で９０分間にわたって撹拌する。これを室温まで放冷し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残留物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物２７０ｍｇを得る（９４％、無色オイル状）。
【０２３０】
−中間体５６−
2007514659.tif 000115
【０２３１】
−工程Ａ−
３−メチル−４−ブロモベンジルオキシフェノール
2007514659.tif 000116
ＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の３−メチル−４−ブロモフェノール（４．７ｇ、２５．１３ミリモル）とＫ2ＣＯ3（３．５ｇ、２５．３２ミリモル）の懸濁液に臭化ベンジル（３ｍＬ、２５．２ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１６時間にわたって撹拌する。これを希薄ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分割する。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィで精製し（１〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、約６．５ｇのベンジル化フェノールを得る（９３％、白色固体）。
【０２３２】
−工程Ｂ−
2007514659.tif 000117
エチルアクリレート（１２ｍＬ、１１４．７ミリモル）を、ＥｔＣＮ（１２０ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の３−メチル−４−ブロモベンジルオキシフェノール（６．５ｇ、２３．４６５ミリモル）、パラジウムアセテート（５６０ｍｇ、２．４９４ミリモル）、Ｐ（ｏ−トール）3（１．５ｇ、４．９２８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．８９ミリモル）の溶液に添加する。この混合物を９５℃まで昇温し、その温度で６０時間にわたって撹拌する。これを室温まで放冷し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分割する。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（１〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、６．５５ｇのＨｅｃｋ生成物を得る（９４％、白色固体）。
【０２３３】
−工程Ｃ−
2007514659.tif 000118
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のベンジルオキシフェノール（６．５ｇ、２１．９６ミリモル）の溶液にパラジウム（１．２ｇ、活性炭上に１０％、１．１２７ミリモル）を添加し、この反応混合物をＨ2雰囲気下（Ｈ2バルーン）で終夜にわたって（約１４時間）撹拌する。この反応混合物をセライトを通して濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒を除去する。この粗残留物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（５〜１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物４．２０ｇを得る（９２％、白色固体）。
【０２３４】
−工程Ｄ−
2007514659.tif 000119
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（２．３５ｇ、１８．９３４ミリモル）、工程Ｃで得られた化合物（３．５ｇ、１６．８２７ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（１．３５ｇ、９．７６ミリモル）の混合物を１４０℃まで昇温し、この混合物をその温度で２時間にわたって撹拌する。これを室温まで放冷し、ブラインに注ぎ入れる。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインと水で洗浄した後、乾燥し、濾過・濃縮する。得られた粗残留物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、置換生成物２．３８ｇを得る（４５％、無色オイル状）。
【０２３５】
−工程Ｅ−
2007514659.tif 000120
ＡｃＯＨ（氷型、１２ｍＬ）中の工程Ｄで得られたアルデヒド化合物（５６０ｍｇ、１．７９５ミリモル）と酢酸アンモニウム（５００ｍｇ、６．４８６ミリモル）の懸濁液にニトロメタン（１ｍＬ、１８．４６ミリモル）を添加し、この混合物を１１５℃まで昇温する。５時間後、これを室温まで放冷し、次いでＮａＨＣＯ3（ｓ）で中和し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分割する。有機層を乾燥し、濾過・濃縮して、粗残留物が得られ、これをＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、縮合生成物３９５ｇを得る（６２％、無色オイル状）。
【０２３６】
−工程Ｆ−
2007514659.tif 000121
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の工程Ｅで得られたニトロアルケン（４００ｍｇ、１．１２６７ミリモル）と濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液にパラジウム（１００ｍｇ、活性炭上に１０％、０．０９４ミリモル）を添加する。この混合物をＨ2雰囲気下（Ｈ2バルーン）で終夜にわたって（約１４時間）撹拌し、セライトを通して濾過する。溶媒をロータリーエバポレータで除去する。粗残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）とＢｏｃ2Ｏ（１ｇ）に溶かし、Ｅｔ3Ｎ（１．５ｍＬ）を添加する。この混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＨＣｌ（３％水溶液）で洗浄する。有機層を乾燥し、濾過・濃縮して、粗残留物が得られ、これをＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物３０２ｍｇを得る（６３％、無色オイル状）。
【０２３７】
−中間体５７−
２−［４−（３−アミノ−５−フルオロフェニキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000122
【０２３８】
−工程Ａ−
２−［４−（３−ニトロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000123
ＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ）中の中間体５５工程Ａの化合物（ａ）（２ｇ、８．４ミリモル）、ＫＦ（４．５ｇ、Ａｌ2Ｏ3中に４０％）、及び１８−クラウン−６（２１０ｍｇ、０．８ミリモル）の懸濁液に３，５−ジフルオロニトロベンゼンの化合物（１．４７７ｇ、９．２８ミリモル）を添加する。この混合物を昇温し、４時間にわたって加熱・還流する。これを室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃとブラインの間で分割する。有機層を乾燥し、濾過・濃縮して、粗残留物が得られ、これをＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、カップリング生成物２．４ｇを得る（７６％、無色オイル状）。
【０２３９】
−工程Ｂ−
２−［４−（３−アミノ−５−フルオロフェニキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の工程Ａで得られたニトロ化合物（２．４ｇ、６．３６６ミリモル）の溶液に炭素上のパラジウム（３００ｍｇ、活性炭上１０％Ｐｄ、０．２８２ミリモル）を添加する。この混合物をＨ2雰囲気下（バルーン）の室温で２時間にわたって撹拌し、セライトを通して濾過する（ＥｔＯＡｃ洗浄）。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、生成物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィで精製し（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物２．０ｇを得る（９０％、無色オイル状）。
【０２４０】
−中間体５８−
2007514659.tif 000124
【０２４１】
−工程Ａ−
2007514659.tif 000125
中間体５５工程Ａの化合物（ａ）（１．６ｇ、６．７２２ミリモル）とボロンアルデヒド（２ｇ、１３．３５ミリモル）を、ピリミジン（５．４ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）の混合物中のＣｕ（ＯＡｃ）2（２．４５ｇ、１３．４８８ミリモル）の懸濁液に添加する。この混合物を、篩が存在する空気雰囲気下の室温で３６時間にわたって撹拌する。これをセライトを通して濾過し（ＣＨ2Ｃｌ2洗浄）、ＣＨ2Ｃｌ2と希薄ＨＣｌ（３％水溶液）の間で分割する。有機層を乾燥し、濾過・濃縮して、粗残留物が得られ、これをＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、０．５２５ｍｇの未反応出発化合物（ａ）と７００ｍｇのカップリング生成物２．４ｇを得る（３０％、無色オイル状）が得られる。
【０２４２】
−工程Ｂ−
2007514659.tif 000126
ＡｃＯＨ（氷型、１５ｍＬ）中の工程Ａで得られたアルデヒド（１．３ｇ、３．８ミリモル）と酢酸アンモニウム（１．２ｇ、１５．５６６ミリモル）の懸濁液にニトロメタン（４ｍＬ、７３．８４ミリモル）を添加し、この混合物を１１０℃に昇温する。４時間３０分後、室温まで放冷し、ＮａＨＣＯ3（ｓ）を用いて中和し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分割する。有機層を乾燥し、濾過・濃縮して、粗残留物が得られ、これをＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物９８０ｍｇを得る（６７％、無色オイル状）。
【０２４３】
−工程Ｃ−
2007514659.tif 000127
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物中の工程Ｂで得られたニトロアルケン（１．０ｇ、２．５９７ミリモル）の溶液にパラジウム（１００ｍｇ、活性炭上１０％Ｐｄ、０．０９４ミリモル）を添加する。この混合物をＨ2雰囲気下（Ｈ2バルーン）で終夜にわたって撹拌し（約１４時間）、セライトを通して濾過する。溶媒をロータリーエバポレータで除去する。粗生成物をＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（１０〜２０〜３０％ｉＰｒＯＨ、０．２％ＤＩＰＥＡ／ヘキサン）、表題の化合物２００ｍｇを得る（２２％、無色オイル状）。
【０２４４】
−工程Ｄ−
2007514659.tif 000128
ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中の工程Ｃで得られたアミン（１８０ｍｇ、０．６０６ミリモル）の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（１６５ｍｇ、０．７５７５ミリモル）とＥｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８２ミリモル）を添加する。この混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＨＣｌ（３％水溶液）で抽出する。有機層を乾燥し、濾過・濃縮して、粗残留物が得られ、これをＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィに供し（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物１４０ｍｇを得る（５８％、無色オイル状）。
【０２４５】
−中間体５９−
３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000129
【０２４６】
［工程Ａ：  ３−エチルフェノールのベンジル保護］
３−エチルフェノール（２４４ｇ、２．０モル、１．０当量）と臭化ベンジル（３５０．６ｇ、２．０５モル、１．０２５当量）を５リットルのフラスコ内で１．０リットルのＤＭＦとともに撹拌する。２０〜２５℃の反応温度を維持するため、１５℃の槽を利用する。炭酸カリウム（３５９．６ｇ、２．６モル、１．３当量）をＤＭＦ３５０ｍｌとともに添加し、この混合物を終夜にわたって（１４時間）２０〜２５℃で撹拌する。ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、６５０ｍｌ）をこの混合物に添加する。この混合物中の固形物をＨｙｆｌｏパッド上に濾過し、６５０ｍｌのＭＴＢＥで洗浄する。濾過液を１１５０ｍｌの０．３５ＮのＨＣｌ溶液で洗浄する。水系層をＭＴＢＥ５００ｍｌでバック抽出し、合一の有機層を水５００ｍｌと続いて飽和ＮａＣｌ溶液５００ｍｌで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥した後、濾過し、４０℃のロータリーエバポレータで蒸発させ、約４２４ｇの淡黄色の流体オイル状物を得る。
【０２４７】
［工程Ｂ：  Ｎ−臭素化］
出発物質（４２０ｇ、１．９８モル未修正、１当量）とアセトニトリル１８００ｍｌを５Ｌのフラスコに入れ、窒素雰囲気下で撹拌する。Ｎ−ブロモサクシンイミド（３４１．８ｇ、１．９２モル、０．９７当量）を１５〜２０分間かけて４〜５回で添加する。フラスコを４０℃未満の温度に維持するのに１５℃の水槽を利用する。ＮＢＳをＡＣＮ２００ｍｌとともにフラスコにすすぎ入れる。反応物を２時間にわたって撹拌し、その間に、温度が３７℃から２０℃に低下する。この混合物をロータリーエバポレータに移し、蒸発させてドロドロしたオイル状物となる（約９００ｇ）。このオイル状物にＭＴＢＥ２０００ｍｌを加え、この混合物を分液漏斗に移す。これを７５０ｍｌの１ＮのＨＣｌで１回、７５０ｍｌの０．３ＮのＨＣｌで１回、及び５００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した後、４０℃の浴上の減圧下で蒸発させ、約５６７．８ｇの薄オレンジ色のオイル状物を得る。
【０２４８】
［工程Ｃ：  ホルミル化］
出発物質のオイル状物（５０９．２ｇ、１．７５モル、１当量）を１．０ＬのＴＨＦに溶かし、４Åモレキュラーシーブ上で終夜にわたって乾燥する。この溶液を濾過して１２Ｌの四つ口フラスコに入れ、３．０ＬのＴＨＦでリンスする。窒素雰囲気下でこの混合物を−７０〜−７２℃に冷却する。ヘキサン（８００ｍｌ、２．０モル、１．１５当量）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを、−６８℃未満の温度に維持しながら１時間４０分間かけてゆっくり添加する。次いで、この反応物を５分間にわたって撹拌した後、−４８℃未満に温度を維持しながら、出来るだけ迅速にドライなＤＭＦ（１Ｌ、１２．９モル、７．３７当量）を添加する。冷却を止め、反応物を−１４℃まで昇温する。１ＮのＨＣｌ（３．０Ｌ）の溶液を３分間かけて添加する。この混合物を分液漏斗に移した後、４Ｌのジエチルエーテルと続いて３．５Ｌのジエチルエーテルで抽出する。合一のエーテル層を１Ｌの１ＮのＨＣｌ溶液、１Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液、及び２Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。このエーテル溶液を硫酸マグネシウム５００ｇ上で乾燥した後、濾過し、エーテルで洗浄し、４０℃の浴上で一定重量になるまで蒸発させ、約４１７．４ｇの茶色オイル状物を得る（９９．４％の重量収率）。
【０２４９】
［工程Ｄ：  Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ］
加熱マントル、窒素雰囲気、及び撹拌器を装備した１２Ｌのフラスコに、４Ｌのエタノールを入れた（２Ｂ−３）。炭酸カリウム（６７９．１ｇ、４．０１モル、３．１５当量）、アルデヒド（３７５ｇ、１．５６モル、１当量）、及びトリエチルホスホノアセテート（４５４．７ｇ、２．０３モル、１．３当量）を１２Ｌのフラスコに添加した後、合計で９００ｍｌのエタノールを用いてリンスする。反応物を３０分間にわたって加熱・還流した後、２時間１５分間にわたって還流し、次いで室温まで放冷する。この混合物を濾過してカリウム塩を除去し、濾過液を蒸発して１２７０ｇとし、殆どのエタノールを除去する。オイル状物を分離用フラスコに移し、４Ｌの酢酸エチルを添加し、５Ｌの０．６ＮのＨＣｌで洗浄する。水系層を４Ｌの０．１ＮのＨＣｌと続いて２Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液でバック抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、４０℃の浴上で蒸発させ、約５６５ｇの暗褐色のオイル状物を得る。
【０２５０】
［工程Ｅ：  水素化］
出発物質のオイル状物１０００ｇ（理論上２．６２モル、ＨＥＷより）を４Ｌの酢酸エチルに溶かし、３ガロンのオートクレーブに入れる。炭素上１０％パラジウムの約２５０ｇ（４２％水の湿り）を添加する。この混合物を水素圧５０ｐｓｉの５０℃で水素化する。反応が完了した後、この混合物を２０〜２５℃に冷やし、終夜にわたって５０ｐｓｉの水素圧下に保持する。触媒を濾過し、酢酸エチル１．５Ｌで洗浄する。この溶液を４０℃の浴上で蒸発させ、約７３２．２ｇの粗最終化合物を生成する。
【０２５１】
この最終化合物を次のようにして精製する。５ｋｇのバイオテージフラッシュクロマトグラフィのカラムを１０Ｌの９５：５のヘプタン：酢酸エチルで前調整する。約２５０ｇの粗最終生成物（１２０重量％収率、工程４より、ＳＭ、ＧＣ７０％）を２５０ｍｌの１０：１のヘプタン：酢酸エチルとともに装填する。不純物が溶出する前は２０Ｌの９５：５のヘプタン：酢酸エチルで（４Ｌの画分）、次いで２０Ｌの９５：５のヘプタン：酢酸エチルで（２Ｌの画分）カラムを溶出する。ＴＬＣ（シリカ、４：１のヘプタン：酢酸エチル）及び／又はＧＣで画分を分析する。この時点で画分は、純度９５％未満の生成物を含んだ。４０Ｌの８０：２０のヘプタン：酢酸エチルを用いて溶出を続け、４Ｌの画分を採取する。純度９５％未満（ＧＣ）の最終生成物を含む画分を合一し、蒸発させて、透明なオイル状物を得る（無色〜淡黄色）（１３１．４ｇ、５２．５％重量回収、工程Ｄから収率６３．１％、アルデヒドの出発物質）。
【０２５２】
−中間体６０−
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000130
【０２５３】
−工程Ａ−
２−メチル−４−アニスアルデヒド
アセトニトリル／水（１：１、２．６Ｌ）中の２，３−ジメチルアニソール（５０ｇ、０．３７モル）、Ｃｕ2+硫酸塩５水和物（９０ｇ、０．３６モル）、及び過硫酸カリウム（３０１ｇ、１．１１モル）の混合物を激しく撹拌し、３０分間にわたって加熱・還流する。反応物を室温まで冷やし、ＣＨ2Ｃｌ2（４Ｌ）で抽出し、水（２Ｌ）で洗浄する。層を分離し、水系層を再度ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を合一し、濃縮して、約５５ｇ（約１００％）の生成物が得られ、これをそのまま採取する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）
【０２５４】
−工程Ｂ−
４−メトキシ−２−メチルベンジルアルコール
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中の工程Ａの化合物（５５ｇ、０．３７モル）の溶液にＮａＢＨ4（１４．８２ｇ、０．３９モル）を添加する。この反応を水（３Ｌ）でクエンチし、５ＮのＨＣｌで酸性にし、Ｅｔ2Ｏで抽出する。有機層を分離・濃縮する。粗生成物をバイオテージ７５Ｌで精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）、約１７．３５ｇを得る（３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）
【０２５５】
−工程Ｃ−
酢酸４−メトキシ−２−メチル−ベンジルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（９００ｍＬ）中の工程Ｂの化合物（１７．３５ｇ、０．１１４モル）の溶液を０℃まで冷やし、ＴＥＡ（２３．３ｍＬ、０．１６７モル）と塩化アセチル（９．３ｍＬ、０．１３１モル）を添加する。この反応物を１時間にわたって撹拌した後、１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＮａＨＣＯ3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、オイル状物（２２．１４ｇ、約１００％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）
【０２５６】
−工程Ｄ−
３−（４−メトキシ−メチル−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル
工程Ｃの化合物（２２．１４ｇ、０．１１４モル）をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−メチル−１−プロペン（５３．３ｇ、０．３０６モル）とＭｇ（ＣｌＯ4）2（２．５８ｇ、０．０１２モル）で処理する。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌する。完了の後、反応物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。粗生成物を精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｍ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１〜８：２））、約１８．７ｇが得られた（７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｓ，６Ｈ）
【０２５７】
−工程Ｅ−
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、７９ｍｌ）を０℃に冷やし、工程Ｄの化合物（９．３５ｇ、０．０３９５モル）を１０分間かけて滴状で添加する。０℃で１時間にわたって撹拌した後、反応を１：１のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2でクエンチする。有機層を濃縮し、得られたオイルを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を含むシリカゲルのプラグを通して流す。画分１，２を濃縮し、所望の化合物約７．５ｇ（８５％）を単離する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｂｓ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｓ，６Ｈ）
【０２５８】
−中間体６１−
３−［４−（３−アミノメチル−５−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000131
３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルと３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用い（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;1990;  1041-1045）、中間体３３に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）３３４（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２５９】
実施例１
−カップリングと加水分解の一般的手順−
工程Ａ−カップリング工程
酸（１．０当量）、アミン（１．０〜１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．２〜１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２〜１．５当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）を、ドライなＴＨＦ又はドライなＤＭＦ中の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌する。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌと続いて飽和重炭酸ナトリウムさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中１０〜１５％のＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製は、上記の一般的手順に示す中間体エステルを生成する。
【０２６０】
工程Ｂ−加水分解工程
工程Ａの化合物（１当量）を、水酸化リチウム水和物（７〜１３当量）を用いてジオキサン／水（２：１の体積比、約０．０２Ｍ）の中で加水分解する。反応物を窒素雰囲気下の室温で終夜にわたって撹拌した後、５ＮのＨＣｌで酸性にする。水を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して最終的な酸を得る。
【０２６１】
実施例２
３−（２−エチル−４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000132
【０２６２】
−工程Ａ−
３−（２−エチル−４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（４１．３ｍｇ、０．２０ミリモル）、３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２３）（８０．０ｍｇ、０．２３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４６．５ｍｇ、０．２４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３２．８ｍｇ、０．２４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０ミリモル）を、ドライなＴＨＦ（８ｍＬ）中の窒素雰囲気下の室温で終夜にわたって撹拌する。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌと続いて飽和重炭酸ナトリウムさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製により、表題の化合物を生成する（８４．１ｍｇ、７６％）。ＭＳ：（ＥＳ+）５４６（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２６３】
−工程Ｂ−
３−（２−エチル−４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
工程Ａの化合物（８４．１ｍｇ、０．１５ミリモル）をジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、水（３ｍＬ）に溶かした水酸化リチウム水和物（８５ｍｇ、２．０２ミリモル）を添加する。この反応物を窒素雰囲気下の室温で終夜にわたって撹拌した後、５ＮのＨＣｌで酸性にする。水を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得る（６６．４ｍｇ、８４％）。Ｃ28Ｈ28Ｆ4ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ＋）の５１８．１９５４について求める精密質量は５１８．１９５６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２６４】
実施例３
２−（４−｛３−［（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 
2007514659.tif 000133
２，４−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ24Ｆ6ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５５６．１５５９について求める精密質量は５５６．１５６１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２６５】
実施例４
２−（４−｛３−［（２，４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000134
２，４−ジメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ30ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４４８．２２４０について求める精密質量は４４８．２１１８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２６６】
実施例５
２−メチル−２−（４−｛３−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000135
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸（中間体４９）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ25Ｆ3ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４４８．１６８５について求める精密質量は４４８．１６７４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  
【０２６７】
実施例６
２−メチル−２−（４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000136
４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸（中間体４９）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ23Ｆ3ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４７４．１５８８について求める精密質量は４７４．１５０５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２６８】
実施例７
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000137
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｆ3ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５０２．１８４１について求める精密質量は５０２．１８４４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２６９】
実施例８
２−｛４−［３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000138
イソプロピルクロロホルメートと２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１４０に記載した一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ+）：４０２．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０２７０】
実施例９
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000139
【０２７１】
−工程Ａ−
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
化合物の２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１４ミリモル）（中間体１３）、２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）（４７．０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ｏ−（7−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６２．０ｍｇ、０．１６ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１４ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）とドライなＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の室温の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌する。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出する。この混合物を１ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物を生成する（４１ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ+）：５４６（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２７２】
−工程Ｂ−
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
工程Ａの化合物（４１．０ｍｇ、０．０７５ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、水（２ｍＬ）に溶かした水酸化リチウム水和物（６２．０ｍｇ、１．５ミリモル）を添加する。この反応物を窒素雰囲気下の室温で終夜にわたって撹拌した後、５ＮのＨＣｌで酸性にする。水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得る（３５．０ｍｇ、９０％）。Ｃ27Ｈ27Ｆ3ＮＯ6（Ｍ＋Ｈ+）の５１８．１７９０について求める精密質量は５１８．１７９７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２７３】
実施例１０
２−（４−｛３−［（４−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 
2007514659.tif 000140
２−メチル−４−メトキシ−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ30ＮＯ6（Ｍ＋Ｈ+）の４６４．２０７３について求める精密質量は４６４．２０８２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２７４】
実施例１１
２−（４−｛３−［（３，４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000141
３，４−ジメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ30ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４４８．２１２４について求める精密質量は４４８．２１２６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２７５】
実施例１２
２−（４−｛３−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000142
２，４−ジクロロ−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ24Ｃｌ2ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４８８．１０３２について求める精密質量は４８８．１０４１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２７６】
実施例１３
２−（４−｛３−［（４−エチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000143
４−エチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ30ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４４８．２１２４について求める精密質量は４４８．２０９９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２７７】
実施例１４
２−（４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000144
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５０６．１５９１について求める精密質量は５０６．１５８１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２７８】
実施例１５
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000145
２−メチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ28ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４３４．１９６７について求める精密質量は４３４．１９５４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２７９】
実施例１６
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000146
２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（米国特許第４８６８８３３号）と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｆ3Ｎ2Ｏ7（Ｍ＋Ｈ+）の５３３．１５３６について求める精密質量は５３３．１５１８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８０】
実施例１７
２−（４−｛３−［（４−アセチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000147
４−アセチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ28ＮＯ6（Ｍ＋Ｈ+）の４６２．１８９７について求める精密質量は４６２．１９１７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８１】
実施例１８
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
2007514659.tif 000148
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｆ3ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５０２．１８４１について求める精密質量は５０２．１８３２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８２】
実施例１９
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛［メチル−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
2007514659.tif 000149
２−エチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを用い、中間体２工程Ａにしたがって表題の化合物のエチルエステルを調製し（実施例９工程Ａ）、次いで実施例９工程Ｂにしたがって加水分解し、表題の化合物を得る。Ｃ28Ｈ29Ｆ3ＮＯ6（Ｍ＋Ｈ+）の５３２．１９４７について求める精密質量は５３２．１９２１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８３】
実施例２０
３−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000150
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ25Ｆ3ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４７２．１７３６について求める精密質量は４７２．１７４４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８４】
実施例２１
２−（４−｛３−［（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 
2007514659.tif 000151
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（J.Am.Chem.Soc.;  73;1951;2375）と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｆ3ＮＯ6（Ｍ＋Ｈ+）の５１８．１７９０について求める精密質量は５１８．１７８８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８５】
実施例２２
２−（４−｛３−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000152
２−クロロ−４−フルオロ−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ24ＣｌＦＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４７２．１３２７について求める精密質量は４７２．１３２２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８６】
実施例２３
２−（４−｛３−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000153
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５０６．１５９１について求める精密質量は５０６．１５９３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８７】
実施例２４
２−（４−｛３−［（２，３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000154
２，３−ジメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ30ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４４８．２１２４について求める精密質量は４４８．２１１１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８８】
実施例２５
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000155
２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（ＷＯ９９０２４８９）と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｆ3ＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５３４．１５６２について求める精密質量は５３４．１５４２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２８９】
実施例２６
２−（４−｛３−［（２−メタンスルフィニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000156
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸（６１．７ｍｇ、０．１２ミリモル）（実施例２５）の化合物を、氷浴の中で冷やしたクロロホルム（５ｍＬ）に溶かし、固体の３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（２４．７ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加する。この溶液を１５分間にわたって撹拌し、水でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出する。この溶液を重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく表題の化合物を得る（１８．６ｍｇ、３０％）。Ｃ27Ｈ27Ｆ3ＮＯ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５５０．１５１１について求める精密質量は５５０．１４９０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９０】
実施例２７
２−（４−｛３−［（４−イソブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000157
４−イソブチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ34ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４７６．２４３７について求める精密質量は４７６．２４３７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９１】
実施例２８
２−（４−｛３−［（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000158
４−イソプロピル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ32ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４６２．２２９９について求める精密質量は４６２．２２８０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９２】
実施例２９
２−（４−｛３−［（２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000159
２−ブロモ−４−メチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ27ＢｒＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５１２．１０７３について求める精密質量は５１２．１０６９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９３】
実施例３０
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000160
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26ＣｌＮ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の４９３．１５３０について求める精密質量は４９３．１５４７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９４】
実施例３１
３−（４−｛３−［（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000161
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（J.Am.Chem.Soc.;  73;1951;2375）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ25Ｆ3ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４８８．１６８５について求める精密質量は４８８．１６８０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９５】
実施例３２
３−（４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000162
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ22Ｆ4ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４７６．１４８５について求める精密質量は４７６．１５０３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９６】
実施例３３
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛４−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000163
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と２−［４−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１８）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｆ3ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５０２．１８４１について求める精密質量は５０２．１８３２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９７】
実施例３４
２−［４−（３−｛［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000164
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５２３．１２４８について求める精密質量は５２３．１２４７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９８】
実施例３５
２−［４−（３−｛［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000165
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の４５９．１２９０について求める精密質量は４５９．１９１８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０２９９】
実施例３６
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000166
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ23ＣｌＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の４８０．１０３６について求める精密質量は４８０．１０１６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３００】
実施例３７
３−［４−（３−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000167
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４４７．１７２０について求める精密質量は４４７．１７２０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３０１】
実施例３８
３−［２−メチル−４−（３−｛［（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000168
５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ24Ｆ3Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５１３．１６３７について求める精密質量は５１３．１６４７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３０２】
実施例３９
３−［２−メチル−４−（３−｛［（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000169
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４４３．１９７１について求める精密質量は４４３．１９６６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３０３】
実施例４０
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000170
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ25ＣｌＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の４９４．１１９３について求める精密質量は４９４．１１８９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３０４】
実施例４１
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000171
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27ＣｌＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５２４．１２９８について求める精密質量は５２４．１３０４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３０５】
実施例４２
３−［２−メチル−４−（３−｛［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000172
ナフタレン−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ26ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４４０．１８６２について求める精密質量は４４０．１８７３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３０６】
実施例４３
３−［４−（３−｛［（５−シアノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000173
５−シアノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（J.Med.Chem.1997,  40(18),2843-2857）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ26Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４６８．１９２３について求める精密質量は４６８．１９０３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３０７】
実施例４４
３−［４−（３−｛［（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000174
５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（J.Med.Chem.1997,  40(18),2843-2857）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ26Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４６８．１９２３について求める精密質量は４６８．１９０３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３０８】
実施例４５
３−［４−（３−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000175
４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４６３．１４２５について求める精密質量は４６３．１３９９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３０９】
実施例４６
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000176
５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ32Ｈ28ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５３９．１７３８について求める精密質量は５３９．１７３６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１０】
実施例４７
３−［４−（３−｛［（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000177
５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（J.Med.Chem.1997,40(18),  2843-2857）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ24Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４５４．１７６７について求める精密質量は４５４．１７４３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１１】
実施例４８
２−（４−｛３−フルオロ−５−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000178
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５２０．１７４７について求める精密質量は５２０．１７４７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１２】
実施例４９
３−［４−（３−｛［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000179
６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４６３．１４２５について求める精密質量は４６３．１４２７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１３】
実施例５０
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000180
５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体３）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４７７．１５８１について求める精密質量は４７７．１５８４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１４】
実施例５１
３−［２−メチル−４−（３−｛［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000181
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26ＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の４６０．１５８２について求める精密質量は４６０．１５７８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１５】
実施例５２
３−［４−（３−｛［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000182
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24ＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の４４６．１４３９について求める精密質量は４４６．１４３９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１６】
実施例５３
３−（２−メチル−４−｛３−［（４，４，４−トリフルオロ−ブチリルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000183
４，４，４−トリフルオロ−酪酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ21Ｈ23Ｆ3ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４１０．１５７９について求める精密質量は４１０．１５８６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１７】
実施例５４
３−（４−｛３−フルオロ−５−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000184
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｆ4ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９０．１６４１について求める精密質量は４９０．１６５３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１８】
実施例５５
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000185
５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体３）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ25ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９５．１４８７について求める精密質量は４９５．１４８７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３１９】
実施例５６
３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000186
３−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体５）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ25Ｆ4Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２９．１７５０について求める精密質量は５２９．１７５７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３２０】
実施例５７
３−［２−メチル−４−（３−｛［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000187
３−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体５）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ26Ｆ3Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５１１．１８４４について求める精密質量は５１１．１８３４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３２１】
実施例５８
３−［４−（３−｛［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000188
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４６１．１８７７について求める精密質量は４６１．１８７３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３２２】
実施例５９
３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000189
３−メチル−５−トリフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ25Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４７９．１７８２について求める精密質量は４７９．１７８７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３２３】
実施例６０
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000190
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ24ＣｌＦＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５１２．１０９９について求める精密質量は５１２．１１６０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３２４】
実施例６１
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000191
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ26ＣｌＦＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５４２．１２０４について求める精密質量は５４２．１１９０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３２５】
実施例６２
２−｛４−［３−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000192
【０３２６】
−工程Ａ−
４−クロロ−２−メチル安息香酸メチルエステル
４−クロロ−２−メチル安息香酸（３．４ｇ、２０．０ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）の溶液に溶かし、テトラメチルシリルジアゾメタン（１５ｍＬ、３０．０ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を、若干冷却して室温付近に温度を維持しながら、滴状で添加する。反応物を窒素雰囲気下の室温で終夜にわたって撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、精製なしに表題の化合物を得る（３．３ｇ、９０％）。ＧＣ／ＭＳ：Ｍ+１８４；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３２７】
−工程Ｂ−
２−ブロモメチル−４−クロロ−安息香酸メチルエステル
工程Ａの化合物（１．０ｇ、５．４ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１ｇ、６．０ミリモル）、及びベンゾイルペルオキシド（触媒量）を窒素雰囲気下の四塩化炭素（１０ｍＬ）中で終夜にわたって還流する。冷却の後、固形物を濾過によって除去し、濾過液を減圧下で濃縮する。エーテルを添加し、この混合物を水とブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残存する固形物をヘキサンで倍散し、濾過によって回収し、表題の化合物を得る（０．６５ｇ、４５％）。ＧＣ／ＭＳ：Ｍ+２６３／２６４；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３２８】
−工程Ｃ−
２−｛４−［３−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
工程Ｂの化合物（７６ｍｇ、０．２９ミリモル）、２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）（１２０ｍｇ、０．３３ミリモル）、及び炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６６ミリモル）をドライなＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下の室温で終夜にわたって撹拌する。この反応物に水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃの溶出を用いたフラッシュクロマトグラフィ精製により、表題の化合物を得る（３８ｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳ+）：５１２（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３２９】
−工程Ｄ−
２−｛４−［３−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
工程Ｃの化合物（３８ｍｇ、０．０７４ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、水（２ｍＬ）に溶かした水酸化リチウム水和物（４０ｍｇ、０．９５ミリモル）を添加する。この混合物を窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した後、５ＮのＨＣｌで酸性にする。水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得る（３６．８ｍｇ、定量的）。Ｃ26Ｈ24ＣｌＦＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４８４．１３２７について求める精密質量は４８４．１３４５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３０】
実施例６３
３−（４−｛３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000193
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ21Ｆ5ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９４．１３９１について求める精密質量は４９４．１３７９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３１】
実施例６４
３−（４−｛３−フルオロ−５−［（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000194
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（J.Am.Chem.Soc.;  73;1951;2375）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５０６．１５９１について求める精密質量は５０６．１５６８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３２】
実施例６５
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000195
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０９．１６４３について求める精密質量は５０９．１６１９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３３】
実施例６６
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000196
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＣｌＦＮ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５３９．１７４９について求める精密質量は５３９．１７３３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３４】
実施例６７
２−｛４−［３−フルオロ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000197
２−ブロモメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例６２工程ＣとＤにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ25ＦＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４５０．１７１７について求める精密質量は４５０．１６９９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３５】
実施例６８
３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000198
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９３．１９３９について求める精密質量は４９３．１９３２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３６】
実施例６９
２−［４−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000199
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５２３．２０４５について求める精密質量は５２３．２０３８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３７】
実施例７０
３−［４−（３−｛［（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000200
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24ＢｒＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．０９１９について求める精密質量は５０７．０９２９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３８】
実施例７１
２−（４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000201
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−４−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１９）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５２０．１７４７について求める精密質量は５２０．１７３０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３３９】
実施例７２
３−［４−（３−｛［（１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000202
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ27Ｆ4Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５４３．１９０７について求める精密質量は５４３．１８８３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３４０】
実施例７３
２−［４−（３−｛［（１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000203
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６）と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ29Ｆ4Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５７３．２０１２について求める精密質量は５７３．２００９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３４１】
実施例７４
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000204
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５２１．１８５４について求める精密質量は５２１．１８４３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３４２】
実施例７５
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000205
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９１．１７３７について求める精密質量は４９１．１７３１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３４３】
実施例７６
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−メチル−５−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000206
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と２−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体２０）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ29Ｆ3ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５１６．１９９８について求める精密質量は５１６．２００５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３４４】
実施例７７
２−（４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000207
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体２０）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５２０．１７４７について求める精密質量は５２０．１７７４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３４５】
実施例７８
３−［４−（３−｛［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000208
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４７５．２０３３について求める精密質量は４７５．２０１９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３４６】
実施例７９
２−［４−（３−｛［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000209
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ30ＦＮ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５０５．２１３９について求める精密質量は５０５．２１４７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３４７】
実施例８０
２−（４−｛３−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000210
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−｛４−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体５２）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５３４．１９０４について求める精密質量は５３４．１８９０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３４８】
実施例８１
２−［４−（３−｛［（１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000211
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６）と２−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体２０）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ31Ｈ32Ｆ3Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５６９．２２６３について求める精密質量は５６９．２２６４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３４９】
実施例８２
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000212
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と２−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体２０）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ32ＣｌＮ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５３５．２００について求める精密質量は５３５．１９７６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５０】
実施例８３
２−［４−（３−｛［（１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000213
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ30ＣＦ3Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５５５．２１０７について求める精密質量は５５５．２０８８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５１】
実施例８４
３−［４−（３−｛［（１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000214
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６）と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ28Ｆ3Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２５．２００１について求める精密質量は５２５．１９８４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５２】
実施例８５
２−［４−（３−｛［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000215
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28ＦＮ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の４９１．１９８２について求める精密質量は４９１．１９９５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５３】
実施例８６
２−［４−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000216
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27Ｆ2Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５０９．１８７９について求める精密質量は５０９．１８８８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５４】
実施例８７
２−（４−｛５−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000217
２−フルオロ−４−トリフルオロ−安息香酸と２−［４−（５−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体２１）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５２０．１７４７について求める精密質量は５２０．１７３０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５５】
実施例８８
２−（４−｛４−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000218
２−フルオロ−４−トリフルオロ−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体２２）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ23Ｆ5ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５２４．１４９６について求める精密質量は５２４．１４９４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５６】
実施例８９
３−［４−（３−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000219
３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（ＷＯ９９００１２８）と３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４６３．１４２０について求める精密質量は４６３．１４２５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５７】
実施例９０
３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸、異性体１
2007514659.tif 000220
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と（Ｒ，Ｓ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体３４）を用い、実施例１工程Ａにしたがって表題の化合物のメチルエステルを調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステル鏡像異性体を分離する。次いで、純粋なエステル鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．２０９５について求める精密質量は５０７．２０９６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５８】
実施例９１
３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸、異性体２
2007514659.tif 000221
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と（Ｒ，Ｓ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体３４）を用い、実施例１工程Ａにしたがって表題の化合物のメチルエステルを調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステル鏡像異性体を分離する。次いで、純粋なエステル鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．２０９５について求める精密質量は５０７．２０９６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３５９】
実施例９２
３−［４−（３−｛［（１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−２，２−ジメチルプロピオン酸
2007514659.tif 000222
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体６）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（中間体４２）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ31Ｈ31Ｆ4Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５７１．２２２０について求める精密質量は５７１．２２０８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３６０】
実施例９３
２−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、異性体１
2007514659.tif 000223
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体４１）を用い、実施例１工程Ａにしたがって表題の化合物のメチルエステルを調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステル鏡像異性体を分離する。次いで、純粋なエステル鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５３４．１９０４について求める精密質量は５３４．１８８７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３６１】
実施例９４
２−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、異性体２
2007514659.tif 000224
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体４１）を用い、実施例１工程Ａにしたがって表題の化合物のメチルエステルを調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステル鏡像異性体を分離する。次いで、純粋なエステル鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５３４．１９０４について求める精密質量は５３４．１８８４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３６２】
実施例９５
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000225
４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体２０）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｆ3ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５０２．１８４１について求める精密質量は５０２．１８４１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３６３】
実施例９６
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−メチル−５−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
2007514659.tif 000226
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例９５、工程Ａ）を用い、中間体２の工程ＡとＢにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ29Ｆ3ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５１６．１９９８について求める精密質量は５１６．１９９０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−Ｄ６）
【０３６４】
実施例９７
３−（２−エチル−４−｛３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000227
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（中間体２７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ23Ｆ5ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０８．１５４７について求める精密質量は５０８．１５３４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３６５】
実施例９８
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000228
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（中間体２７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２３．１８００について求める精密質量は５２３．１７７６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３６６】
実施例９９
３−［２−エチル−４−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000229
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（中間体２７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９３．１９３９について求める精密質量は４９３．１９４２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３６７】
実施例１００
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000230
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２４）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０５．１８９４について求める精密質量は５０５．１９０９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３６８】
実施例１０１
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000231
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２４）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ30ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４８９．２１８９について求める精密質量は４８９．２１９０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３６９】
実施例１０２
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000232
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２４）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４７５．２０２１について求める精密質量は４７５．２０３３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３７０】
実施例１０３
２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、異性体１
2007514659.tif 000233
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４１）を用い、実施例１工程Ａにしたがって表題の化合物のエチルエステルを調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステル鏡像異性体を分離する。次いで、純粋なエステル鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＦＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５２２．１７５０について求める精密質量は５２２．１７４９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３７１】
実施例１０４
２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、異性体２
2007514659.tif 000234
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４１）を用い、実施例１工程Ａに記載の一般的手順にしたがって表題の化合物のエチルエステルを調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステル鏡像異性体を分離する。次いで、純粋なエステル鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＦＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５２２．１７５０について求める精密質量は５２２．１７４９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３７２】
実施例１０５
２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、異性体１
2007514659.tif 000235
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４１）を用い、実施例１工程Ａにしたがって表題の化合物のエチルエステルを調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステル鏡像異性体を分離する。次いで、純粋なエステル鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ30Ｆ2Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の計算された精密質量について求める。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３７３】
実施例１０６
２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、異性体２
2007514659.tif 000236
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４１）を用い、実施例１工程Ａにしたがって表題の化合物のエチルエステルを調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステル鏡像異性体を分離する。次いで、純粋なエステル鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ30Ｆ2Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の計算された精密質量について求める。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３７４】
実施例１０７
３−（２−メチル−４−｛２−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000237
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２８）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｆ3ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４８６．１８９２について求める精密質量は４８６．１８９３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３７５】
実施例１０８
３−［４−（２−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000238
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２８）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４７５．２０３３について求める精密質量は４７５．２０１５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３７６】
実施例１０９
３−［４−（２−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000239
５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体３）と３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２８）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９１．１７３７について求める精密質量は４９１．１７２４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３７７】
実施例１１０
［３−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸
2007514659.tif 000240
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と［３−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体４８）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ23ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４８１．１３３０について求める精密質量は４８１．１３２７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３７８】
実施例１１１
［３−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸
2007514659.tif 000241
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と［３−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸メチル（中間体４８）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ21Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４５１．１４６９について求める精密質量は４５１．１４７８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３７９】
実施例１１２
［３−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸
2007514659.tif 000242
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と［３−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体４８）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ20ＣｌＦＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の４８４．０７８６について求める精密質量は４８４．０７７８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３８０】
実施例１１３
（３−｛３−フルオロ−５−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
2007514659.tif 000243
３−メチル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と［３−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体４８）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ24Ｈ20Ｆ4ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４６２．１３３２について求める精密質量は４６２．１３２８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ6）
【０３８１】
実施例１１４
２−［４−（３−｛［（１−エチル−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000244
１−エチル−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体９）と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸（中間体４７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ31Ｆ2Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の５３７．２２０１について求める精密質量は５３７．２２１５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３８２】
実施例１１５
３−［４−（３−｛［（１−エチル−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000245
１−エチル−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体９）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．２０９５について求める精密質量は５０７．２０９６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３８３】
実施例１１６
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000246
５−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体７）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２４）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ32ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５１９．２０５１について求める精密質量は５１９．２０３８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３８４】
実施例１１７
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000247
５−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体７）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２３．１８００について求める精密質量は５２３．１８１０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３８５】
実施例１１８
（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000248
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ25Ｆ5ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２２．１７０３について求める精密質量は５２２．１６８６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３８６】
実施例１１９
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000249
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ31ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５３７．１９５６について求める精密質量は５３７．１９５６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３８７】
実施例１２０
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000250
５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体８）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２４）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ31Ｈ34ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５３３．２２０７について求める精密質量は５３３．２１９７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３８８】
実施例１２１
（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000251
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ31Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２１．２２５２について求める精密質量は５２１．２２３６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３８９】
実施例１２２
（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000252
３−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．２０９５について求める精密質量は５０７．２０８７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３９０】
実施例１２３
（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000253
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２３）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ28ＣｌＦＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５４０．１４１２について求める精密質量は５４０．１４３９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３９１】
実施例１２４
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000254
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ32ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５１８．１９５４について求める精密質量は５１８．１９５６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３９２】
実施例１２５
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000255
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ30ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４８９．２１９０について求める精密質量は４８９．２１６９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３９３】
実施例１２６
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000256
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＣｌＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５２２．１５０６について求める精密質量は５２２．１５０１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０３９４】
実施例１２７
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛３−メチル−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000257
２−メチル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ29Ｆ3ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の５００．２０４９について求める精密質量は５００．２０１６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３９５】
実施例１２８
（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（３−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000258
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体１６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ31Ｈ34ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５１７．２５０２について求める精密質量は５１７．２４９３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３９６】
実施例１２９
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000259
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸（中間体１６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ31Ｈ34ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５３３．２２０７について求める精密質量は５３３．２２２２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３９７】
実施例１３０
３−［２−エチル−４−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000260
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体２７）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．２０９５について求める精密質量は５０７．２１０１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３９８】
実施例１３１
（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（３−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000261
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸（中間体１６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ32ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０３．２３４６について求める精密質量は５０３．２３５１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０３９９】
実施例１３２
３−（２−エチル−４−｛３−メチル−５−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000262
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（中間体４６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ29Ｆ3ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の５００．２０４９について求める精密質量は５００．２０４８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４００】
実施例１３３
３−［２−エチル−４−（３−｛［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000263
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（中間体４６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ30ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４８９．２１９０について求める精密質量は４８９．２１７４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４０１】
実施例１３４
３−［２−エチル−４−（３−｛［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000264
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（中間体４６）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ32ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０３．２６４３について求める精密質量は５０３．２３２６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４０２】
実施例１３５
（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000265
４−トリフルオロメチル−安息香酸と（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４１）を用い、実施例１工程Ａにしたがって表題の化合物のエチルエステルを調製する。次いで、このエステルを、中間体２工程Ａにしたがって水素化ナトリウムと反応させた後、実施例１工程Ｂにしたがって加水分解し、表題の化合物を得る。Ｃ28Ｈ28Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５３４．１９０４について求める精密質量は５３４．１９１０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４０３】
実施例１３６
２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、異性体１
2007514659.tif 000266
（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１３５）を用い、表題の化合物を調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステルとして鏡像異性体を分離する。純粋なエステルの鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５３４．１９０４について求める精密質量は５３４．１８９０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４０４】
実施例１３７
２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、異性体２
2007514659.tif 000267
（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１３５）を用い、表題の化合物を調製する。キラルクロマトグラフィを使用し、エステルとして鏡像異性体を分離する。純粋なエステルの鏡像異性体を用い、実施例１工程Ｂにしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５３４．１９０４について求める精密質量は５３４．１８９９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４０５】
実施例１３８
２−（４−｛３−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000268
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−｛４−［３−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体２９）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26Ｆ4ＮＯ5（Ｍ＋ＮＨ4+）の５３７．２０１３について求める精密質量は５３７．２０２８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４０６】
実施例１３９
３−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000269
４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ23ＮＯ4Ｆ3（Ｍ＋Ｈ+）の４５８．１５７９について求める精密質量は４５８．１５７４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４０７】
実施例１４０
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000270
ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中の化合物２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）（５３ｍｇ、０．１５ミリモル）を、室温にてＮ−メチルモルホリン（２６ｍＬ、０．２４ミリモル）と４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（３６ｍＬ、０．２４ミリモル）で順次に処理する。１６時間後、トリス（２−アミノエチル）アミン樹脂（２５０ｍｇ、４．４ミリモルＮ／ｇ）を添加する。この混合物を３時間にわたって撹拌し、濾過し、濃縮する。この残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈した後、２ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で処理する。この混合物を５２℃で２時間にわたって加熱し、冷却し、濃縮する。この残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）と５ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ固相抽出カートリッジ（ＣＨ2Ｃｌ2流出液）の中を通す。粗生成物を物質導出ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た（４１ｍｇ、５６％）。ＭＳ：（ＥＳ+）４８８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０４０８】
実施例１４１
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
2007514659.tif 000271
【０４０９】
−工程Ａ−
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１工程Ａに記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）５１６．３（Ｍ＋Ｈ+）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４１０】
−工程Ｂ−
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル
ドライなＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮａＨ（０．００９０ｇ、０．２２ミリモル）に、室温にて、ドライなＤＭＦ（１ｍｌ）中の上記工程Ａの化合物（０．０８００ｇ、０．１６ミリモル）を添加する。この混合物を０〜５℃に冷やしながら２０分間にわたって撹拌した後、ドライなＤＭＦ（１ｍｌ）中のＭｅＩ（０．０２ｍｌ、０．３８ミリモル）を添加する。この混合物を０〜５℃で２時間にわたって撹拌した後、室温で終夜にわたって撹拌する。この混合物を１ＭのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでこれをブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮する。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃとヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを用いた溶出によるクロマトグラフィでの精製は、表題の化合物（０．０２ｇ）と同時にメチルエステル副生物（０．０４ｇ）とエチルエステルとメチルエステルの混合物（０．０１ｇ）を生成する。表題の化合物についてＭＳ：（ＥＳ+）５３０．３（Ｍ＋Ｈ+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。メチルエステルについてＭＳ：（ＥＳ+）５１６．３（Ｍ＋Ｈ+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４１１】
−工程Ｃ−
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
表題の化合物と上記工程Ｂのメチルエステルを混合し（０．０７ｇ）、ジオキサン（４ｍｌ）に溶かす。Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．１０ｇ、２．４ミリモル）を添加し、室温にて終夜にわたって撹拌する。この混合物を１ＭのＨＣｌで酸性にし、濃縮する。ＭＳ：（ＥＳ+）５０２．３（Ｍ＋Ｈ+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４１２】
実施例１４２
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛［プロピル−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
2007514659.tif 000272
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４１、工程Ａ）と１−ヨード−プロパンを用い、実施例１４１にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）５３０．４（Ｍ＋Ｈ+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４１３】
実施例１４３
２−［４−（３−｛［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000273
ビフェニル−４−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸（中間体１７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ31Ｈ30ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４９６．２１２４について求める精密質量は４９６．２１１４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４１４】
実施例１４４
３−（４−｛３−［（４−ｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000274
４−ｔ−ブチル−安息香酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ32ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４４６．２３３１について求める精密質量は４４６．２３５８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４１５】
実施例１４５
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000275
２，４，６−トリメチル安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ32ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４６２．２２８０について求める精密質量は４６２．２２９５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４１６】
実施例１４６
２−（４−｛３−［（４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000276
４−クロロ−２−メチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ27ＮＯ5Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４６８．１５７８について求める精密質量は４６８．１５８５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４１７】
実施例１４７
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000277
２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体３１）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ32Ｈ29ＮＯ6Ｆ3（Ｍ＋Ｈ+）の５８０．１９４７について求める精密質量は５８０．１９３１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４１８】
実施例１４８
２−（４−｛３−［（２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000278
２−エチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体３０）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ29ＮＯ5Ｆ3（Ｍ＋Ｈ+）の５１６．１９９８について求める精密質量は５１６．２００４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４１９】
実施例１４９
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、トリフルオロ酢酸と配合
2007514659.tif 000279
【０４２０】
−工程Ａ−
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
化合物の２−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）（０．３４ｇ、０．９９ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＡｃ（０．３２ｇ、４．０ミリモル）を添加する。この混合物０℃で撹拌する。化合物の４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１２ｍｌ、０．８９ミリモル）を添加した後、０℃で１５分間にわたって撹拌する。ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０９ｇ、１．５ミリモル）と続いて数滴のＨＯＡｃを添加する。この混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌した後、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分割する。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨを用いて溶出するクロマトグラフィによる精製は、表題の化合物（０．３５ｇ）を生成する。ＭＳ：（ＥＳ+）５０２．３（Ｍ＋Ｈ+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４２１】
−工程Ｂ−
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、トリフルオロ酢酸と配合
上記の工程Ａの化合物を用い、実施例１工程Ｂに記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。Ｃ26Ｈ27ＮＯ4Ｆ3（Ｍ＋Ｈ+）の４７４．１８９２について求める精密質量は４７４．１８７７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４２２】
実施例１５０
２−［４−（３−｛［アセチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000280
【０４２３】
−工程Ａ−
２−［４−（３−｛［アセチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
化合物の２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４９工程Ａ、０．１０ｇ、０．２０ミリモル）を（ＣＨ3ＣＯ）2Ｏ（１．５ｍｌ）と混合し、室温で１時間にわたって撹拌する。この混合物を減圧下の３５℃で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１ＭのＨＣｌ、希薄ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮する。ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨとヘキサン中の２５％ＥｔＯＨを用いて溶出するクロマトグラフィによる精製は、表題の化合物（０．０８ｇ）を生成する。ＭＳ：（ＥＳ+）５４４．３（Ｍ＋Ｈ+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４２４】
−工程Ｂ−
２−［４−（３−｛［アセチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
上記の工程Ａの化合物を用い、実施例１工程Ｂに記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ29ＮＯ5Ｆ3（Ｍ＋Ｈ+）の５１６．１９９８について求める精密質量は５１６．２００４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４２５】
実施例１５１
２−［４−（３−｛［メタンスルホニル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000281
【０４２６】
−工程Ａ−
２−［４−（３−｛［メタンスルホニル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
化合物の２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４９工程Ａ、０．１３ｇ、０．２６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶かし、Ｅｔ3Ｎ（０．０５ｍｌ、０．３９ミリモル）を添加する。この混合物を０℃まで冷却し、ＭｓＣｌ（０．０４ｍｌ、０．３１ミリモル）を添加した後、０℃〜室温で４時間にわたって撹拌する。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＭのＨＣｌ、希薄ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮する。ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨと続いてヘキサン中の２５％ＥｔＯＨを用いて溶出するクロマトグラフィによる精製は、表題の化合物（０．１１ｇ）を生成する。ＭＳ：（ＥＳ+）５９７．２（Ｍ＋ＮＨ4+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４２７】
−工程Ｂ−
（２−［４−（３−｛［メタンスルホニル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
上記の工程Ａの化合物を用い、実施例１工程Ｂに記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｆ3（Ｍ＋ＮＨ4+）の５６９．１９３３について求める精密質量は５６９．１９２６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４２８】
実施例１５２
２−（４−｛３−［（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000282
２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Tetrahedron Lett.,Vol.37,  No.16,pp.2767-2770,1996）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24ＮＯ5Ｆ3Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ+）の５６６．０７９０について求める精密質量は５６６．０７８７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４２９】
実施例１５３
２−（４−｛３−［（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000283
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１１）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。得られた生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。ＭＳ：（ＥＳ+）５６６／５６８（Ｍ＋Ｈ+）
【０４３０】
実施例１５４
２−［４−（３−｛［アセチル−（２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000284
２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（中間体３２）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１５０にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ34Ｈ33ＮＯ6Ｆ3（Ｍ＋Ｈ+）の６０８．２２６０について求める精密質量は６０８．２２５３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４３１】
実施例１５５
２−［４−（３−｛［メタンスルホニル−（２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000285
２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（中間体３２）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１５１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ7Ｆ3Ｓ（Ｍ＋ＮＨ4+）の６６１．２１９５について求める精密質量は６６１．２１９７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４３２】
実施例１５６
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000286
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４６３．１４２５について求める精密質量は４６３．１４０２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４３３】
実施例１５７
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000287
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４７７．１５８１について求める精密質量は４７７．１５９８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４３４】
実施例１５８
３−［４−（３−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000288
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．０９１９について求める精密質量は５０７．０９０９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４３５】
実施例１５９
３−［４−（３−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000289
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）の４５９．１９２０について求める精密質量は４５９．１９１８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４３６】
実施例１６０
３−［２−メチル−４−（３−｛［（３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000290
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の４４４．１８１１について求める精密質量は４４４．１７９１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４３７】
実施例１６１
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000291
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ25ＮＯ5Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４７８．１４２１について求める精密質量は４７８．１３９８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４３８】
実施例１６２
２−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000292
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１２）と２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24ＮＯ5Ｆ3Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の５２２．１２９５について求める精密質量は５２２．１３１０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４３９】
実施例１６３
３−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000293
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１２）と３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ22ＮＯ4Ｆ3Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４９２．１１８９について求める精密質量は４９２．１２０２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４４０】
実施例１６４
３−［４−（３−｛［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000294
５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ９９３５１３０）と３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ23Ｎ2Ｏ4Ｃｌ2（Ｍ＋Ｈ+）の４９７．１０３５について求める精密質量は４９７．１０４３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）
【０４４１】
実施例１６５
３−［４−（３−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000295
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ24Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４３０．１７６７について求める精密質量は４３０．１７７２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４４２】
実施例１６６
（２−メチル−４−｛３−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸
2007514659.tif 000296
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１２）と［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（中間体３５）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ23ＮＯ5Ｆ3（Ｍ＋Ｈ+）の４７４．１５２８について求める精密質量は４７４．１５４９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４４３】
実施例１６７
［４−（３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸
2007514659.tif 000297
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（中間体３５）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ：（ＥＳ+）の４６５．１（Ｍ＋Ｈ+）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４４４】
実施例１６８
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000298
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ25Ｎ2Ｏ5ＦＣｌ（Ｍ＋Ｈ+）の５１１．１４３６について求める精密質量は５１１．１４４７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４４５】
実施例１６９
２−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−フルオロ−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000299
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１２）と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ23ＮＯ5Ｆ4Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の５４０．１２０１について求める精密質量は５４０．１２１８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４４６】
実施例１７０
２−（４−｛３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000300
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ23ＮＯ5Ｆ5（Ｍ＋Ｈ+）の５２４．１４９６について求める精密質量は５２４．１５１２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４４７】
実施例１７１
３−［４−（３−｛［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000301
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４２９．１８１４について求める精密質量は４２９．１８４３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４４８】
実施例１７２
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000302
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（中間体３６）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ23Ｎ2Ｏ4ＦＣｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４８１．１３３０について求める精密質量は４８１．１３５７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４４９】
実施例１７３
３−［４−（２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000303
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（２−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４６３．１４２４について求める精密質量は４６３．１４３７である。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４５０】
実施例１７４
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000304
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３８）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ23Ｎ2Ｏ4ＣｌＦ3（Ｍ＋Ｈ+）の５３１．１２９８について求める精密質量は５３１．１３１２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４５１】
実施例１７５
３−［４−（５−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000305
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３９）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ23Ｎ2Ｏ4ＣｌＦ3（Ｍ＋Ｈ+）の５３１．１２９８について求める精密質量は５３１．１２８５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４５２】
実施例１７６
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000306
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体３４）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４９５．１４８７について求める精密質量は４９５．１４７１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４５３】
エステル段階でキラルクロマトグラフィによって純粋な鏡像異性体を分離し、別々に加水分解して、異性体１（Ｒ構造）と異性体２（Ｓ構造）を生成する。異性体１について、Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４９５．１４８７について求める精密質量は４９５．１４６６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。異性体２について、Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ+）の４９５．１４８７について求める精密質量は４９５．１４６５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４５４】
実施例１７７
２−（４−｛３−フルオロ−５−［（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000307
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（J.Am.Chem.Soc.;  73;1951;2375）と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26ＮＯ6Ｆ4（Ｍ＋Ｈ+）の５３６．１６９６について求める精密質量は５３６．１７０６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４５５】
実施例１７８
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000308
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27Ｎ2Ｏ5ＦＣｌ（Ｍ＋Ｈ+）の５２５．１５９２について求める精密質量は５２５．１５９２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４５６】
実施例１７９
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000309
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体４０）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ23Ｎ2Ｏ4ＣｌＦ3（Ｍ＋Ｈ+）の５３１．１２９８について求める精密質量は５３１．１３０７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０４５７】
実施例１８０
２−［４−（３−フルオロ−５−｛［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000310
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27ＮＯ5ＦＳ（Ｍ＋Ｈ+）の５０８．１５９４について求める精密質量は５０８．１５８８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４５８】
実施例１８１
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000311
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１４１に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ29Ｎ2Ｏ5ＦＣｌ（Ｍ−Ｈ+）の５５１．１７４９について求める精密質量は５５１．１７４７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４５９】
実施例１８２
２−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000312
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４１）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＮＯ5ＦＳ（Ｍ＋Ｈ+）の５２２．１７５０について求める精密質量は５２２．１７４１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６０】
実施例１８３
２−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000313
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４１）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28ＮＯ5Ｆ4（Ｍ＋Ｈ+）の５３４．１９０４について求める精密質量は５３４．１８８５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６１】
実施例１８４
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000314
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体２０）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＣｌＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５３８．１４５５について求める精密質量は５３８．１４５４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６２】
実施例１８５
３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000315
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体３４）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ26Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９３．１９３９について求める精密質量は４９３．１９５０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６３】
実施例１８６
３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000316
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体３４）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．２０９５について求める精密質量は５０７．２０９７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６４】
実施例１８７
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000317
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体３４）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２３．１８００について求める精密質量は５２３．１７８２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６５】
実施例１８８
（Ｒ）−３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000318
３−［４−（３−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例１８５）から実施例１７６に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９３．１９３９について求める精密質量は４９３．１９４６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６６】
実施例１８９
（Ｓ）−３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000319
３−［４−（３−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例１８５）から実施例１７６に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９３．１９３９について求める精密質量は４９３．１９３０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６７】
実施例１９０
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000320
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例１８７）から実施例１７６に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２３．１８００について求める精密質量は５２３．１７８９である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６８】
実施例１９１
（Ｓ）−３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000321
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例１８７）から実施例１７６に記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２３．１８００について求める精密質量は５２３．１７９４である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４６９】
実施例１９２
３−（４−｛３−フルオロ−５−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
2007514659.tif 000322
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（中間体４２）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28ＮＯ4Ｆ4（Ｍ＋Ｈ+）の５１８．１９５４について求める精密質量は５１８．１９４３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７０】
実施例１９３
３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000323
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と３−｛４−［３−（１−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体４３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．２０９５について求める精密質量は５０７．２０８５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７１】
実施例１９４
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000324
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と３−｛４−［３−（１−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体４４）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ31ＣｌＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５３７．１９５６について求める精密質量は５３７．１９４２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７２】
実施例１９５
３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000325
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と３−｛４−［３−（１−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体４４）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０７．２０９５について求める精密質量は５０７．２０８３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７３】
実施例１９６
３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000326
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と３−｛４−［３−（１−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体４４）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ31Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２１．２２５２について求める精密質量は５２１．２２４３である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７４】
実施例１９７
３−（４−｛３−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000327
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２４）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ23ＮＯ4Ｆ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９０．１６４１について求める精密質量は４９０．１６２５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７５】
実施例１９８
３−（４−｛３−［１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000328
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（J.Am.Chem.Soc.;  73;1951;2375）と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２４）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ27ＮＯ5Ｆ3（Ｍ＋Ｈ+）の５０２．１８４１について求める精密質量は５０２．１８２７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７６】
実施例１９９
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000329
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体４５）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０５．１８９４について求める精密質量は５０５．１８８２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７７】
実施例２００
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000330
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体４５）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27ＣｌＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５０８．１３４９について求める精密質量は５０８．１３４６である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７８】
実施例２０１
３−（４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000331
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体４５）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ26Ｈ24Ｆ4ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の４９０．１６４１について求める精密質量は４９０．１６４５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４７９】
実施例２０２
３−（２−エチル−４−｛３−フルオロ−５−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000332
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体１０）と３−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（中間体２７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ27Ｈ26ＮＯ4Ｆ4（Ｍ＋Ｈ+）の５０４．１７９８について求める精密質量は５０４．１７９１である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４８０】
実施例２０３
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000333
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体２６）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ32ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５１９．２０５１について求める精密質量は５１９．２０４５である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４８１】
実施例２０４
２−｛４−［３−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000334
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体４７）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ25Ｈ21Ｆ5ＮＯ5（Ｍ＋Ｈ+）の５１０．１３４０について求める精密質量は５１０．１３２８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４８２】
実施例２０５
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000335
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体１６）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ31ＣｌＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５３６．１６６２について求める精密質量は５３６．１６４８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４８３】
実施例２０６
３−（２−エチル−４−｛３−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−５−メチル−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000336
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（中間体１６）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28Ｆ4ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）の５１８．１９５４について求める精密質量は５１８．１９３７である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４８４】
実施例２０７
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000337
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（中間体４６）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ30Ｈ32ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５１９．２０５１について求める精密質量は５１９．２０３２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４８５】
実施例２０８
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000338
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸と［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（中間体４６）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ29ＣｌＮＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の５２２．１５０６について求める精密質量は５２２．１５０２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４８６】
実施例２０９
３−［４−（３−｛［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000339
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２）と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体４５）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ29Ｈ30ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４８９．２１９０について求める精密質量は４８９．２１８８である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４８７】
実施例２１０
３−［４−（３−｛［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000340
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１）と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体４５）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ28ＦＮ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の４７５．２０３３について求める精密質量は４７５．２０２０である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０４８８】
実施例２１１
３−［２−メチル−４−（３−｛［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000341
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（中間体５０）と３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）を用い、実施例１に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。
【０４８９】
実施例２１２
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000342
４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドと２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１４０に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ+）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０４９０】
実施例２１３
２−｛４−［３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000343
イソプロピルクロロホルメートと２−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体１７）を用い、実施例１４０に記載の一般的手順にしたがって表題の化合物を調製する。Ｍａｓｓ（ＥＳ＋）：４０２．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０４９１】
実施例２１４
｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェノキシ｝酢酸
2007514659.tif 000344
【０４９２】
−工程Ａ−
３−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェノキシ）ベンゾニトリル
2007514659.tif 000345
４−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール（２.１９ｇ、１０．２ミリモル）（ＷＯ９７２３２１６の記載と実質的に同じ仕方で調製）、３−フルオロベンゾニトリル（１．０９ｍＬ、１０．２ミリモル）、１８−クラウン−６（０．２７ｇ、１．０２ミリモル）、及び３７％フッ化カリウム−アルミナ（３．８ｇ）（「TetLett,32,7207,(1997)」の記載と実質的に同じ仕方で調製）の混合物をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中で１４５℃にて約８時間にわたって撹拌する。この反応物を４００ｍＬのエーテルで希釈し、不溶性物質を濾過除去する。濾過液をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、浅黒いオイル状物として表題の化合物を得る（３．１ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ−１）
【０４９３】
−工程Ｂ−
３−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸
2007514659.tif 000346
メタノール（７ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）の中の３−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェノキシ）ベンゾニトリル（３．１ｇ、９．８ミリモル）の溶液をＫＯＨペレット（１１．０ｇ、１９６．０ミリモル）で処理する。このスラリーに３０％のＨ2Ｏ2を添加し、この混合物を２時間にわたって１００℃に加熱する。冷却の後、この溶液を５ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）とエーテル（３０ｍＬ）で処理し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ１の酸性にする。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥・濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得る（３．１７ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋１）
【０４９４】
−工程Ｃ−
３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸
2007514659.tif 000347
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした３−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸（３．１５ｇ、９．４２ミリモル）の溶液を約１６時間にわたって５％Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ）とＨ2ガス（１気圧）で処理する。触媒を濾過除去し、濾過液を濃縮し、ＭｅＣｌ2（１００ｍＬ）に再度溶かす。この混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥・濃縮し、黄色固体として表題の化合物を得る（２．１７ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４３（Ｍ−１）
【０４９５】
−工程Ｄ−
３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸ベンジルエステル
2007514659.tif 000348
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸（２．１３ｇ、８．７２ミリモル）、ベンジルブロミド（１．３５ｍＬ、１１．３ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３６ミリモル）の混合物を室温で１６時間にわたって撹拌する。この反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、次いで、これをブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥・濃縮し、精製し（放射状クロマトグラフィ、４ｍｍプレート、５：９５〜２５：７５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、黄色固体として表題の化合物を得る（１．７０ｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３３（Ｍ−１）
【０４９６】
−工程Ｅ−
３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸ベンジルエステル
2007514659.tif 000349
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸ベンジルエステル（０．８５ｇ、２．５４ミリモル）、エチルブロモアセテート（０．６５ｍＬ、５．０８ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．６５ｇ、５．０８ミリモル）の混合物を室温で２時間にわたって撹拌する。この反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、次いで、これをブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥・濃縮し、精製し（放射状クロマトグラフィ、２ｍｍプレート、５：９５〜１５：８５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、無色のオイル状物として表題の化合物を得る（０．８２ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋ＮＨ4）
【０４９７】
−工程Ｆ−
３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸
2007514659.tif 000350
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸ベンジルエステル（０．８０ｇ、１．９０ミリモル）の混合物を室温にて約４．５時間にわたって５％Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ）とＨ2ガス（６０ｐｓｉ）で処理する。触媒を濾過し、濾過液を濃縮し、白色固体として表題の化合物を得る（０．６１ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４８（Ｍ＋ＮＨ4）
【０４９８】
−工程Ｇ−
［４−（３−クロロカルボニルフェノキシ）−２メチルフェノキシ］酢酸エチルエステル
2007514659.tif 000351
ＭｅＣｌ2（３０ｍＬ）中の３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェノキシ）安息香酸（０．６１ｇ、１．８４ミリモル）の溶液に塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１１．１ミリモル）と１滴のＤＭＦを添加する。この溶液を室温にて４時間にわたって撹拌し、濃縮して、黄白色のオイル状物として表題の化合物が得られ（０．６１ｇ、９５％）、これをそのまま次の工程に使用する。
【０４９９】
−工程Ｈ〜Ｉ−
｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェノキシ｝酢酸
ＭｅＣｌ2（１ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２４ミリモル）とＥｔ3Ｎ（０．０３３ｍＬ、０．２４ミリモル）の溶液を１ｍＬのＭｅＣｌ2中の［４−（３−クロロカルボニル−フェノキシ）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルエステル（０．０４０ｇ、０．１１ミリモル）で処理する。この反応物を室温で２．５時間にわたって撹拌し、濃縮する。残留物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、及び２ＮのＮａＯＨ（０．３０ｍＬ、０．６０ミリモル）で処理し、１６時間にわたって５０℃に加熱する。冷却の後、この反応物を濃縮し、そして２０ｍＬのＭｅＣｌ2と２０ｍＬの水で希釈し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１の酸性にする。有機層をブラインで洗浄し、濃縮する。粗残留物を物質誘導逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体として表題の化合物を得る（０．０１３ｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６０（Ｍ＋１）
実施例２１５〜２１９を、実施例２１４の記載と実質的に同様な仕方で行う。
【０５００】
実施例２１５
［４−（３−ジフェネチルカルバモイルフェノキシ）−２メチルフェノキシ］酢酸
2007514659.tif 000352
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したジフェネチルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋１）
【０５０１】
実施例２１６
［４−（３−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェネチルカルバモイル｝フェノキシ）−２−メチルフェノキシ］酢酸
2007514659.tif 000353
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製した［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェネチルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４０（Ｍ＋１）
【０５０２】
実施例２１７
｛４−［３−（ベンジルフェネチルカルバモイル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
2007514659.tif 000354
市販のベンジルフェネチルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９６（Ｍ＋１）。
【０５０３】
実施例２１８
｛４−［３−（４−メトキシベンジルカルバモイル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
2007514659.tif 000355
市販の４−メトキシベンジルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋１）。
【０５０４】
実施例２１９
［４−（３−ヘキシルカルバモイルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］酢酸
2007514659.tif 000356
市販のｎ−ヘキシルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋１）
実施例２２０〜２５４は、実施例２１４工程Ｅでエチル２−ブロモイソブチレートを使用する以外は、実施例２１４の記載と実質的に同様な仕方で行う。
【０５０５】
実施例２２０
２−［４−（３−ジフェネチルカルバモイルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000357
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したジフェニチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５３８（Ｍ＋１）
【０５０６】
実施例２２１
２−［４−（３−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェネチルカルバモイル｝フェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000358
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製した［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５４（Ｍ＋１）
【０５０７】
実施例２２２
２−｛４−［３−（ベンジルフェネチルカルバモイル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000359
市販のベンジルフェネチルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋１）
【０５０８】
実施例２２３
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000360
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８８（Ｍ＋１）
【０５０９】
実施例２２４
２−｛４−［３−（４−メトキシベンジルカルバモイル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000361
市販の４−メトキシベンジルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋１）
【０５１０】
実施例２２５
２−［４−（３−ヘキシルカルバモイルフェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000362
市販のｎ−ヘキシルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１４（Ｍ＋１）
【０５１１】
実施例２２６
２−｛４−［３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルカルバモイル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000363
市販の３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いて表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５６（Ｍ＋１）
【０５１２】
実施例２２７
２−［４−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘキシルカルバモイル｝フェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000364
実施例２５８の工程ＡとＢに記載したようにして基本的に調製できる［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘキシルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７８（Ｍ＋１）
【０５１３】
実施例２２８
２−［４−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘプチルカルバモイル｝フェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000365
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製した［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘプチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９２（Ｍ＋１）
【０５１４】
実施例２２９
２−［４−（３−｛［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］フェネチルカルバモイル｝フェノキシ）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000366
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製した［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］フェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６７４（Ｍ＋１）
【０５１５】
実施例２３０
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛フェネチル−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）フェノキシ］プロピオン酸
2007514659.tif 000367
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製した［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］フェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６０６（Ｍ＋１）
【０５１６】
実施例２３１
２−｛４−［３−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000368
「JACS,56,  1769-1771(1934)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７６（Ｍ＋１）
【０５１７】
実施例２３２
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000369
「J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1,9,955-977(2001)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６０（Ｍ＋１）
【０５１８】
実施例２３３
２−｛４−［３−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000370
「Tet.Lett.,21,  1393-1396(1980)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋１）
【０５１９】
実施例２３４
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000371
「Chem.Ber.,91,  1133-1138(1958)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２２（Ｍ＋１）
【０５２０】
実施例２３５
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000372
「J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1,9,955-977(2001)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６０（Ｍ＋１）
【０５２１】
実施例２３６
２−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000373
市販の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋１）
【０５２２】
実施例２３７
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルカルバモイル］フェノキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
2007514659.tif 000374
市販の４−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋１）
【０５２３】
実施例２３８
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルカルバモイル］フェノキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
2007514659.tif 000375
市販の３−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋１）
【０５２４】
実施例２３９
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛メチル−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）フェノキシ］プロピオン酸
2007514659.tif 000376
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したメチル［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１６（Ｍ＋１）
【０５２５】
実施例２４０
２−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000377
「JACS,56,1769-1771(1934)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０６（Ｍ＋１）
【０５２６】
実施例２４１
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［メチル−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイル］フェノキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
2007514659.tif 000378
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したメチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋１）
【０５２７】
実施例２４２
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000379
ＷＯ９８５０３６４の記載と実質的に同様な仕方で調製した６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋１）
【０５２８】
実施例２４３
２−｛４−［３−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000380
「JACS,56,1769-1771(1934)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７６（Ｍ＋１）
【０５２９】
実施例２４４
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000381
「J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1,9,955-977(2001)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６０（Ｍ＋１）
【０５３０】
実施例２４５
２−｛４−［３−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000382
「Tet.Lett.,21,  1393-1396(1980)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋１）
【０５３１】
実施例２４６
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000383
「Chem.Ber.,91,  1133-1138(1958)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２２（Ｍ＋１）
【０５３２】
実施例２４７
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000384
「J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1,9,955-977(2001)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６０（Ｍ＋１）
【０５３３】
実施例２４８
２−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000385
市販の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋１）
【０５３４】
実施例２４９
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルカルバモイル］フェノキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
2007514659.tif 000386
市販の４−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋１）
【０５３５】
実施例２５０
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルカルバモイル］フェノキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
2007514659.tif 000387
市販の３−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋１）
【０５３６】
実施例２５１
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛メチル−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）フェノキシ］プロピオン酸
2007514659.tif 000388
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したメチル（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１６（Ｍ＋１）
【０５３７】
実施例２５２
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛メチル−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）フェノキシ］プロピオン酸
2007514659.tif 000389
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したメチル（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１６（Ｍ＋１）
【０５３８】
実施例２５３
２−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
2007514659.tif 000390
「JACS,56,1769-1771(1934)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０６（Ｍ＋１）
【０５３９】
実施例２５４
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［メチル−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイル］フェノキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
2007514659.tif 000391
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したメチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋１）
【０５４０】
実施例２５５
２−メチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000392
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミンを用い、実施例２１４に記載の手順を踏襲し、但し、実施例２１４工程Ｃは市販の４−（４−ヒドロキシフェノキシ）安息香酸を、実施例２１４工程Ｅはエチル２−ブロモイソブチレートを用いて合成を始め、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋１）
実施例２５６〜２５７は、実施例２１４の記載と同様にして調製し、但し、実施例２１４工程Ａは２−フルオロベンゾニトリルを使用し、実施例２１４工程Ｅは２−ブロモイソブチレートを使用する。
【０５４１】
実施例２５６
２−メチル−２−｛４−［２−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000393
ＷＯ９８５０３６４の記載と実質的に同様な仕方で調製した６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５００（Ｍ＋１）。
【０５４２】
実施例２５７
２−メチル−２−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
2007514659.tif 000394
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋１）
【０５４３】
実施例２５８
フェネチル［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミン
2007514659.tif 000395
【０５４４】
−工程Ａ−
Ｎ−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
2007514659.tif 000396
ＭｅＣｌ2（３０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（３．０ｇ、１４．７ミリモル）の溶液に塩化オキサリル（７．６ｍＬ、８８．２ミリモル）と３滴のＤＭＦを添加し、この混合物を室温で５時間にわたって撹拌する。この反応物を濃縮し、粗酸塩化物をＭｅＣｌ2（１５ｍＬ）に再度溶かし、ＭｅＣｌ2（１５ｍＬ）中のフェネチルアミン（２．３ｍＬ、１８．４ミリモル）とＥｔ3Ｎ（４．１ｍＬ、３０ミリモル）の氷浴で冷やした溶液に滴状で添加する。この反応物を室温で約１６時間にわたって撹拌し、５０ｍＬのＭｅＣｌ2と１００ｍＬの水で希釈し、次いでこれを１ＮのＨＣｌで酸性にする。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥・濃縮し、精製し（放射状クロマトグラフィ、４ｍｍプレート、１５：８５〜２５：７５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、黄白色固体として表題の化合物を得る（２．５７ｇ、５６％超、２工程）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０８（Ｍ＋１）
【０５４５】
−工程Ｂ−
フェネチル［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミン
2007514659.tif 000397
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（０．７３ｇ、３３．５ミリモル）とトリメチルシリルクロリド（８．１ｍＬ、６４．４ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（２．５４ｇ、６．７７ミリモル）を添加する。この反応物を約５６時間にわたって撹拌する（室温で４０時間、５０℃で１６時間）。冷却の後、この反応物を２０ｍＬのＭｅＯＨでゆっくり処理し、濃縮する。残留物をＭｅＣｌ2（１５０ｍｌ）に取り、水（１００ｍＬ）で洗浄した後、５ＮのＮａＯＨで処理し、ｐＨを約１２にする。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥・濃縮し、黄色オイル状物として表題の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋１）
【０５４６】
実施例２５９
３−｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000398
【０５４７】
−工程Ａ−
３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）ベンゾニトリル
2007514659.tif 000399
市販の４−ブロモ−３−メチルフェノールを用いた以外は実施例２１４工程Ａを踏襲し、この化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋ＮＨ４）
【０５４８】
−工程Ｂ−
３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）安息香酸
2007514659.tif 000400
実施例２１４工程Ｂの記載と同様にしてこの化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０５（Ｍ−１）
【０５４９】
−工程Ｃ−
３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）安息香酸ベンジルエステル
2007514659.tif 000401
実施例２１４工程Ｄの記載と同様にしてこの化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋１）
【０５５０】
−工程Ｄ〜Ｅ−
３−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチルフェノキシ］安息香酸
2007514659.tif 000402
プロプリオニトリル（２００ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）安息香酸ベンジルエステル（１０．４ｇ、２６．１ミリモル）の化合物をＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６０．３ミリモル）で処理する。この混合物を脱ガスし（３×真空／Ｎ2パージ）、メチルアクリレート（１１ｍＬ、１２０ミリモル）を添加する。この混合物を脱ガスし（１×）、トリ−ｏ−トリホスフィン（３．６５ｇ、１２．０ ミリモル）とＰｄ（ＯＡｃ）2を添加する。この混合物を脱ガスし（２×）、１１０℃に２．５時間にわたって加熱し、冷却・濾過・濃縮する。この粗生成物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）、黄色オイル状物として３−［４−（２−メトキシカルボニルビニル）−３−メチルフェノキシ］安息香酸ベンジルエステルを得る（９．７６ｇ）。
【０５５１】
このオイル状物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、室温で終夜にわたって５％Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ）とＨ2ガス（６０ｐｓｉ）で処理する。この混合物を濾過・濃縮する。得られた混合物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ＝３：１：０〜１：１：０．０２）、３−［４−（２−メトキシカルボニルビニル）−３−メチルフェノキシ］安息香酸を得る。この物質をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶かし、室温で１６時間にわたって５％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）とＨ2ガス（６０ｐｓｉ）で処理する。この混合物を濾過・濃縮する。粗生成物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ＝３：１：０〜１：１：０．０２）、表題の化合物を得る（１．８ｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１３（Ｍ−１）
【０５５２】
−工程Ｆ−
３−［４−（３−クロロカルボニルフェノキシ）−２−メチルフェニル］プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000403
実施例２１４工程Ｇに記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。
【０５５３】
−工程Ｇ〜Ｈ−
３−｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸
実施例２１４工程Ｈ〜Ｉに記載の手順にしたがって表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋１）
実施例２６０〜２８１は、実施例２５９の記載と実質的に同様な仕方で調製する。
【０５５４】
実施例２６０
３−［４−（３−シクロヘキシルカルバモイルフェノキシ）−２−メチルフェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000404
市販のシクロヘキシルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋１）
【０５５５】
実施例２６１
３−［４−（３−ベンジルカルバモイルフェノキシ）−２−メチルフェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000405
市販のベンジルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋１）
【０５５６】
実施例２６２
３−［２−メチル−４−（３−フェネチルカルバモイルフェノキシ）フェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000406
市販のフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋１）
【０５５７】
実施例２６３
３−［２−メチル−４−（３−フェネチルカルバモイルフェノキシ）フェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000407
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋１）
【０５５８】
実施例２６４
３−｛４−［３−（４−メトキシベンジルカルバモイル）フェノキシ］−２−メチルフェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000408
市販の４−メトキシベンジルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋１）
【０５５９】
実施例２６５
３−（４−｛３−［（ビフェニル−３−イルメチル）カルバモイル］フェノキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオン酸
2007514659.tif 000409
市販のビフェニル−３−イルメチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋１）
【０５６０】
実施例２６６
３−｛４−［３−（ベンジルフェネチルカルバモイル）フェノキシ］−２−メチルフェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000410
市販のベンジルフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋１）
【０５６１】
実施例２６７
３−［４−（３−ジフェネチルカルバモイルフェノキシ）−２−メチルフェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000411
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したジフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ＋１）
【０５６２】
実施例２６８
３−［４−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘキシルカルバモイル｝フェノキシ）−２−メチルフェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000412
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製した［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘプチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４８（Ｍ＋１）
【０５６３】
実施例２６９
３−［４−（３−｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチル］フェネチルカルバモイル｝フェノキシ）−２−メチルフェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000413
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製した［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］フェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６４４（Ｍ＋１）
【０５６４】
実施例２７０
３−［２−メチル−４−（３−｛フェネチル［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）フェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000414
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製した［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］フェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７６（Ｍ＋１）
【０５６５】
実施例２７１
３−｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメトキシベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000415
市販の４−トリフルオロメトキシベンジルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋１）
【０５６６】
実施例２７２
３−（２−メチル−４−｛３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルカルバモイル］フェノキシ｝フェニル）プロピオン酸
2007514659.tif 000416
市販の４−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋１）
【０５６７】
実施例２７３
３−（２−メチル−４−｛３−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルカルバモイル］フェノキシ｝フェニル）プロピオン酸
2007514659.tif 000417
「J.Med.Chem.,10,  873-840(1967)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋１）
【０５６８】
実施例２７４
３−［２−メチル−４−（３−｛メチル−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）
フェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000418
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したメチル（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８６（Ｍ＋１）
【０５６９】
実施例２７５
３−｛２−メチル−４−［３−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェニルプロピオン酸
2007514659.tif 000419
ＷＯ９８５０３６４の記載と実質的に同様な仕方で調製した６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６１７（Ｍ＋１）
【０５７０】
実施例２７６
３−（２−メチル−４−｛３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］フェノキシ｝フェニル）
プロピオン酸
2007514659.tif 000420
「J.Med.Chem.,30,  2169-2174(1987)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋１）
【０５７１】
実施例２７７
３−（２−メチル−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルカルバモイル］フェノキシ｝フェニル）プロピオン酸
2007514659.tif 000421
市販の３−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋１）
【０５７２】
実施例２７８
３−（４−｛３−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイル］フェノキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオン酸
2007514659.tif 000422
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したシクロプロピル（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９８（Ｍ＋１）
【０５７３】
実施例２７９
３−［４−（３−｛ベンジル−［２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）−２−メチルフェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000423
実施例２５８工程Ａの記載と実質的に同様な仕方で調製した２−ベンジルアミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７６（Ｍ＋１）
【０５７４】
実施例２８０
３−｛４−［３−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］−２−メチルフェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000424
「JACS,56,  1769-1771(1934)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋１）
【０５７５】
実施例２８１
３−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000425
「J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1,9,955-977(2001)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋１）
実施例２８２〜２９２は、実施例２５９工程Ａで３−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを使用したことを除き、実施例２５９の記載と実質的に同様な仕方で調製する。３−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルは、米国特許第６０６３７８９号の記載と実質的に同様な仕方で調製する。
【０５７６】
実施例２８２
３−｛２−メチル−４−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000426
市販のトリフルオロメトキシベンジルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８８（Ｍ＋１）
【０５７７】
実施例２８３
３−（２−メチル−４−｛２−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルカルバモイル］フェノキシ｝フェニル）プロピオン酸
2007514659.tif 000427
市販の４−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８６（Ｍ＋１）
【０５７８】
実施例２８４
３−［４−（３−ベンジルカルバモイル−２−メチルフェノキシ）−２−メチルフェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000428
市販のベンジルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋１）
【０５７９】
実施例２８５
３−｛２−メチル−４−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000429
市販の４−トリフルオロメチルベンジルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋１）
【０５８０】
実施例２８６
３−［２−メチル−４−（２−メチル−３−フェネチルカルバモイルフェノキシ）フェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000430
市販のフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋１）
【０５８１】
実施例２８７
３−｛４−［３−（４−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルフェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000431
市販の４−メトキシベンジルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋１）
【０５８２】
実施例２８８
３−［２−メチル−４−（２−メチル−３−｛メチル−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）フェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000432
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したメチル（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５００（Ｍ＋１）
【０５８３】
実施例２８９
３−｛４−［３−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルフェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000433
「Tet.Lett.,21,  1393-1396(1980)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋１）
【０５８４】
実施例２９０
３−｛２−メチル−４−［２−メチル−３−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000434
「J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1,9,955-977(2001)」の記載と実質的に同様な仕方で調製した３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋１）
【０５８５】
実施例２９１
３−［４−（３−ジフェネチルカルバモイル−２−メチルフェノキシ）−２−メチルフェニル］プロピオン酸
2007514659.tif 000435
実施例２５８の工程ＡとＢの記載と実質的に同様な仕方で調製したジフェネチルアミンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２２（Ｍ＋１）
【０５８６】
実施例２９２
３−｛２−メチル−４−［２−メチル−３−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸
2007514659.tif 000436
ＷＯ９８５０３６４の記載と実質的に同様な仕方で調製した６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、表題の化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９８（Ｍ＋１）
【０５８７】
実施例２９３
３−［４−（３−クロロ−５−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000437
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と３−［４−（３−アミノメチル−５−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体６１）を用い、実施例１にしたがって表題の化合物を調製する。Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２５．１３４８について求める精密質量は５２５．１３３２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）
【０５８８】
実施例２９４
３−（２−エチル−４−｛３−［（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000438
【０５８９】
−工程Ａ−
３−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000439
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（１．３ｇ、７．２ミリモル）、３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．４ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（０．１２ｇ，１．２ミリモル）、炭酸セシウム（１．６ｇ、４．８ミリモル）、及び２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．１２ｍＬ、０．６ミリモル）の混合物を窒素でパージする。この反応物を１２０℃に加熱し、終夜にわたって撹拌する。この反応物を室温まで冷やし、セライトを通して濾過する。濾過液を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。粗生成物を、４／１のヘキサン／酢酸エチルを用いて粗生成物を溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製する。溶媒を除去し、約０．３７５ｇ（５０％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ19Ｈ19ＮＯ3の３０９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は３１０（Ｍ＋１）である。
【０５９０】
−工程Ｂ−
３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000440
酢酸（５０ｍＬ）中の３−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．３８ｇ、１．２ミリモル）と炭素上５％パラジウム（４０ｍｇ）の溶液を水素（６０ｐｓｉ）でパージする。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌する。この反応物をセライトを通して濾過し、濾過液を１／４の体積まで濃縮する。この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチする。水相をジエチルエーテル水溶液で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、約０．２８ｇ（７４％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ19Ｈ23ＮＯ3の３１３について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は３１４（Ｍ＋１、１００％）である。
【０５９１】
−工程Ｃ−
３−（２−エチル−４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000441
３−［４−（３−アミノメチルフェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０２８ｇ、０．９ミリモル）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２２ｇ、１．０７ ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１５ｇ、１．０７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．２１ｇ、１．０７ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ミリモル）の溶液ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合する。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌する。この反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。粗生成物を、４／１（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて粗生成物を溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製する。溶媒を除去し、約０．２４ｇ（５３％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ25Ｆ4ＮＯ4の５０３について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５０４（Ｍ＋１、１００％）である。
【０５９２】
−工程Ｄ−
３−（２−エチル−４−｛３−［（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（２−エチル−４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．２４ｇ、０．５ミリモル）の溶液を５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）で処理する。この反応物を１時間にわたって加熱・還流する。この反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。溶媒を除去し、約０．２ｇ（８３％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ26Ｆ3ＮＯ5の５０１について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５０２（Ｍ＋１、１００％）である。
【０５９３】
実施例２９５
３−（２−エチル−４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000442
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（２−エチル−４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８１ｇ、１．６ミリモル）の溶液を１Ｎの水酸化リチウム水溶液（１６ｍＬ）で処理する。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌する。この反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。溶媒を除去し、約０．６５ｇ（８２％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ26Ｈ23Ｆ4ＮＯ4の４８９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は４９０（Ｍ＋１、１００％）である。
【０５９４】
実施例２９６
（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛３−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000443
【０５９５】
−工程Ａ−
（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛３−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000444
実施例２９４工程Ｃの手順を（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルについて適用し、約０．４３ｇ（８０％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ29Ｈ29Ｆ4ＮＯ4の５３１について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５３２（Ｍ＋１、１００％）である。
【０５９６】
−工程Ｂ−
（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛３−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例２９５の手順を（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛３−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルに適用し、約０．２３ｇ（５７％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ25Ｆ4ＮＯ4の５０３について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５０４（Ｍ＋１、１００％）である。
【０５９７】
実施例２９７
（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000445
【０５９８】
−工程Ａ−
（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000446
実施例２９４工程Ｃの手順を３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルと２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸に適用し、約０．１２ｇ（５０％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ28Ｈ27Ｆ4ＮＯ4の５１７について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５１８（Ｍ＋１、１００％）である。
【０５９９】
−工程Ｂ−
（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例２９５の手順を（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルに適用し、約０．０１ｇ（８７％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ25Ｆ4ＮＯ4の５０３について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５０４（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６００】
実施例２９８
（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000447
【０６０１】
−工程Ａ−
（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000448
実施例２９４工程Ｃの手順を３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルと２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸に適用し、約０．１３ｇ（５４％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ24ＣｌＦ4ＮＯ4の５３７について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５３８（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６０２】
−工程Ｂ−
（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例２９５の手順を（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルに適用し、約０．０１ｇ（８４％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ26Ｈ22ＣｌＦ4ＮＯ4の５２３について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５２４（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６０３】
実施例２９９
（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000449
【０６０４】
−工程Ａ−
（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000450
実施例２９４工程Ｃの手順を３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルと２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸に適用し、約０．１２ｇ（５１％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ28Ｈ27Ｆ4ＮＯ5の５３３について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５３４（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６０５】
−工程Ｂ−
（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例２９５の手順を（Ｒ）−３−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルに適用し、約０．１１ｇ（９４％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ25Ｆ4ＮＯ5の５１９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５２０（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６０６】
実施例３００
３−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000451
【０６０７】
−工程Ａ−
３−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000452
実施例２９４工程Ｃの手順を３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルと２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸に適用し、約０．２３ｇ（４２％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3ＮＯ4の５１９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５２０（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６０８】
−工程Ｂ−
３−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例２９５の手順を３−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルに適用し、約０．２ｇ（９３％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ26Ｈ23ＣｌＦ3ＮＯ4の５０５について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５０６（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６０９】
実施例３０１
３−（２−エチル−４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000453
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例２にしたがって表題の化合物を調製し、約１４３ｍｇ（８１％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ28Ｈ27Ｏ5ＮＦ4の５３３について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５３４（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６１０】
実施例３０２
３−（４−｛３−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−５−フルオロ−フェノキシ｝−２−エチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000454
２，４−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例２にしたがって表題の化合物を調製し、約３８ｍｇ（９０％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ28Ｈ24Ｏ4ＮＦ7の５７１について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５７２（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６１１】
実施例３０３
３−（２−エチル−４−｛３−メチル−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000455
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１３１にしたがって表題の化合物を調製し、約８３ｍｇ（７０％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ29Ｈ30Ｏ4ＮＦ3の５１３について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５１４（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６１２】
実施例３０４
３−（２−エチル−４−｛３−［１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−５−メチル−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000456
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１３１にしたがって表題の化合物を調製し、約２３２ｍｇ（８２％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ29Ｈ30Ｏ5ＮＦ3の５２９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５３０（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６１３】
実施例３０５
３−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−エチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000457
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１３２にしたがって表題の化合物を調製し、約２１７ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ25Ｏ4ＮＦ3Ｃｌの５１９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５２０と５２２（Ｍ＋１とＭ＋３、１００％）である。
【０６１４】
実施例３０６
３−（２−エチル−４−｛３−［（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000458
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−［４−（３−アミノメチル−５−メチル−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１３２にしたがって表題の化合物を調製し、約１１５ｍｇ（７９％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ28Ｈ28Ｏ5ＮＦ3の５１５について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５１６（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６１５】
実施例３０７
３−（４−｛３−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−エチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000459
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１３１にしたがって表題の化合物を調製し、約６７ｍｇ（３３％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ28Ｈ27Ｏ4ＮＦ3Ｃｌの５３３について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５３４と５３６（Ｍ＋１とＭ＋３、１００％）である。
【０６１６】
実施例３０８
３−（４−｛３−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000460
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−メチル−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを用い、実施例１２４にしたがって表題の化合物を調製し、約１３２ｍｇ（８０％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ25Ｏ4ＮＦ3Ｃｌの５１９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５２０と５２２（Ｍ＋１とＭ＋３、１００％）である。
【０６１７】
実施例３０９
３−（４−｛３−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000461
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを用い、実施例１００にしたがって表題の化合物を調製し、約６３８ｍｇ（６９％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ26Ｈ23Ｏ4ＮＦ3Ｃｌの５０５について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５０６と５０８（Ｍ＋１とＭ＋３、１００％）である。
【０６１８】
実施例３１０
３−（４−｛３−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000462
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−（４−｛３−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸を用い、実施例１００にしたがって表題の化合物を調製し、約６６２ｍｇ（７４％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ26Ｈ23Ｏ4ＮＦ4の４８９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は４９０（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６１９】
実施例３１１
３−（２−メチル−４−｛３−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000463
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−（４−｛３−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸を用い、実施例１００にしたがって表題の化合物を調製し、約４８６ｍｇ（５５％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ26Ｏ4ＮＦ3の４８５について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は４８６（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６２０】
実施例３１２
３−（４−｛３−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−５−フルオロ−フェノキシ｝−２−エチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000464
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例２にしたがって表題の化合物を調製し、約１６６ｍｇ（２８％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ24Ｏ4ＮＦ4Ｃｌの５３７について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５３８と５４０（Ｍ＋１とＭ＋３、１００％）である。
【０６２１】
実施例３１３
３−（４−｛３−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−エチル−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000465
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例２９６にしたがって表題の化合物を調製し、約４５６ｍｇ（８６％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ25Ｏ4ＮＦ3Ｃｌの５１９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５２０と５２２（Ｍ＋１とＭ＋３、１００％）である。
【０６２２】
実施例３１４
３−（２−エチル−４−｛３−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000466
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例２９６にしたがって表題の化合物を調製し、約４０１ｍｇ（７９％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ28Ｈ28Ｏ4ＮＦ3の４９９について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５００（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６２３】
実施例３１５
３−（２−エチル−４−｛３−［１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
2007514659.tif 000467
２−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例２９６にしたがって表題の化合物を調製し、約４５０ｍｇ（８６％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ28Ｈ28Ｏ5ＮＦ3の５１５について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５１６（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６２４】
実施例３１６
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000468
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例２にしたがって表題の化合物を調製し、約７６ｍｇ（１００％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ30Ｈ30Ｏ4Ｎ2ＦＣｌの５３６について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５３７と５３９（Ｍ＋１とＭ＋３、１００％）である。
【０６２５】
実施例３１７
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000469
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例２にしたがって表題の化合物を調製し、２．８４ｇ（４５％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ30Ｈ30Ｏ4Ｎ2ＦＣｌの５３６について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５３７と５３９（Ｍ＋１とＭ＋３、１００％）である。
【０６２６】
実施例３１８
３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−エチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000470
５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と３−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−エチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例２にしたがって表題の化合物を調製し、約２４０ｍｇ（４０％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ29Ｈ28Ｏ4Ｎ2ＦＣｌの５２２について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５２３と５２５（Ｍ＋１とＭ＋３、１００％）である。
【０６２７】
実施例３１９
２−（４−｛３−フルオロ−５−［（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
2007514659.tif 000471
４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−［４−（３−アミノメチル−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例４８にしたがって表題の化合物を調製し、約１１１ｍｇ（９３％）の所望の生成物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ26Ｈ23Ｏ5ＮＦ4の５０５について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５０６（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６２８】
実施例３２０
３−［４−（３−クロロ−５−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
2007514659.tif 000472
−中間体の調製−
３−［４−（３−アミノメチル−５−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
2007514659.tif 000473
【０６２９】
−工程Ａ−
３−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
化合物の３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１３４．９ミリモル）、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．７ｇ、１３．５ミリモル）（J.Chem.Soc.Perkin  Trans.1;4;  1990;1041-1045）、及び炭酸セシウム（８．４ｇ、２５．７ミリモル）ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に添加し、窒素雰囲気下で終夜にわたって８５℃に加熱する。冷却の後、水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃと続いてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィの精製により、表題の化合物を生成する（２．８ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ+）：３４７（Ｍ＋ＮＨ4+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０６３０】
−工程Ｂ−
３−［４−（３−アミノメチル−５−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａで得られた化合物（２０８．０ｍｇ、０．７ミリモル）を、Ｐａｒｒシェーカー中の室温で約３時間にわたり、メタノール（１００ｍＬ）と酢酸（０．５ｍＬ）中の白金酸化物（４１．０ｍｇ）と、６０ｐｓｉの水素とに反応させる。反応混合物を濾過し、室温の浴を用いて減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニア（メタノール中２．０Ｍ）を用いて溶出するＳＣＸカラムの精製により表題の化合物が得られ（８１．０ｍｇ、３８％）、これを精製せずに使用する。ＭＳ（ＥＳ+）：３３４（Ｍ＋Ｈ+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０６３１】
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体４）と３−［４−（３−アミノメチル−５−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを用い、実施例１にしたがって、３−［４−（３−クロロ−５−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸の最終的化合物を調製する。Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）の５２５．１３４８について求める精密質量は５２５．１３３２である。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
【０６３２】
実施例３２１
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000474
【０６３３】
−中間体の調製−
２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
2007514659.tif 000475
ジオキサン（８０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに、氷浴を適当に置いて、２−｛４−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．５ｇ、２１．９ミリモル）を溶かす。２０分間で浴を除去し、この反応物を約１時間にわたって撹拌する。減圧下で反応物を濃縮し、表題の化合物のＨＣｌ塩を得る（０．４２ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ+）：３７６（Ｍ＋Ｈ+）;1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１０）と２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１にしたがって、表題の化合物の２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸を調製する。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ28Ｈ28Ｆ3ＮＯ5の５１６．１９９８について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量は５１６．１９８７（Ｍ＋１、１００％）である。
【０６３４】
実施例３２２
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
2007514659.tif 000476
４−トリフルオロメチル−安息香酸と２−｛４−［３−（１−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例３２１にしたがって調製し、約４８ｍｇ（６４％）の表題の化合物を得る。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、Ｃ27Ｈ26Ｏ5ＮＦ3について求めるＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ質量５０１は５０２（Ｍ＋１、１００％）である。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月20日(2006.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2007514659.tif 000504
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体
［式中、
2007514659.tif 000505
ａ）アリール、ｂ）Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５員〜１０員のヘテロアリール、ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ｄ）脂肪族基、又はｅ）ヘテロシクリルであり、
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び脂肪族基は、場合により、Ｒ８から独立して選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され、
ＤａとＤｂは、それぞれ独立して、結合又は−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎであり、ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はアリールであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又はＲ５Ａであり、
Ｘは、ＮＲ６Ｃ［Ｏ］ｐ、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２、Ｃ［Ｏ］ｐ,ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６、又はＮＲ７であり、
Ｙは、結合、ＣＨ２、Ｓ、又はＯであり、
2007514659.tif 000506
2007514659.tif 000507
ｎとｒは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、
ｑは、１、２、３、４、又は５であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はアリールオキシであり、
Ｒ３とＲ４は、ともに、３員〜６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はアミノアルキルであり、
Ｒ５Ａは、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾール、
2007514659.tif 000508
であり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アリールであり、
ここで、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキル基は、場合により、Ｒ８から独立して選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され、
Ｒ７は、水素、アシル、又はスルホニルであり、
Ｒ８とＲ８ａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、アリールオキシ、ＳＲ９、Ｓ［Ｏ］ｐＲ９、又はＣ［Ｏ］ｐＲ９であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。］。
【請求項２】
アリール又はへテロアリールが、フェニル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、及びベンゾフラニルからなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式II：
2007514659.tif 000509
［式中、ｑは、１、２、３、４、又は５である。］
で示される請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
構造式Ｖ：
2007514659.tif 000510
［式中、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、又はフルオロであり、
（Ｒ８）１と（Ｒ８）２は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＯ２、シアノ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルである。］
で示される請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
構造式ＶII：
2007514659.tif 000511
［式中、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、水素、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＳＲ９であり、
Ｒ９は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。］
で示される請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
構造式ＶIII：
2007514659.tif 000512
［式中、ｑは、１、２、３、又は４であり、
Ｅは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ１０であり、Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
で示される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
構造式IＸ：
2007514659.tif 000513
［式中、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｅは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４、Ｒ６、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
（Ｒ８）１と（Ｒ８）２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
で示される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
構造式ＸIII：
2007514659.tif 000514
［式中、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
（Ｒ８）１は、水素、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。］
で示される請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
Ｙが、Ｏ又はＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｃ、及びＲｄが、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｎが、１又は２であり、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はアリールアルキルであり、Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
２−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−フルオロ−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸、
２−（４−｛３−フルオロ−５−［１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（異性体１）、
２−［４−（３−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸、
３−（２−エチル−４−｛３−フルオロ−５−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸、
２−［４−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−［４−（３−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−５−メチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（４−｛３−フルオロ−５−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−［４−（３−フルオロ−５−｛１−［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸、
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸、
３−［４−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸、
３−［２−エチル−４−（３−フルオロ−５−｛［（５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
３−（４−｛３−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−メチル−フェノキシ｝−２−エチル−フェニル）−プロピオン酸、
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容される担体と、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
糖尿病を治療するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【国際調査報告】
2007514659.tif 000515
2007514659.tif 000516
2007514659.tif 000517
2007514659.tif 000518