(57)【要約】本明細書中に記載のものは、ニトロキシル前駆化合物、ならびにそれらを含む組成物、およびそれらの化合物を作り出す方法、ならびに該化合物および組成物を使った疾患および疾患の症状の処置方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007522135.tif 000019
式中、
それぞれのＲｌは、Ｈ、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、シクリル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、それぞれは随意に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルまたは電子求引性基である１〜４個の基により置換され；
それぞれのＲ２は、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、シクリル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは随意に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルまたは電子求引性基である１〜４個の基により置換され；
またはＲｌおよびＲ２は、それらが両方結合している窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、随意にハロ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルである１個または２個以上の基により置換され；
Ｒはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクリル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；および
ｎおよびｍはそれぞれ独立して、０または１である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、または水和物。
【請求項２】
Ｒ２が、電子求引性基により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｌが、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｌが、Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されているアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｌが独立して、電子求引性基により置換されているフェニルであり、Ｒ２が独立して、電子求引性基により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｌが独立して、随意に電子求引性基により置換されているアルキルであり、Ｒ２が独立して、電子求引性基により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、パラ置換基を有するフェニルであり、ここで、パラ置換基は、電子求引性基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｌおよびＲ２が、両方が結合している窒素と一緒に、
【化２】
2007522135.tif 000020
式中、
Ｘは、ハロであり；および
Ｙは、Ｈまたはハロである、
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｌが、アルキルであり、Ｒ２が、パラ置換基を有するフェニルであり、ここで、パラ置換基は、電子求引性基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｌが、Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されているアルキルであり、Ｒ２が、パラ置換基を有するフェニルであり、ここで、パラ置換基は、電子求引性基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ニトロソ窒素原子に結合するＲｌの炭素原子およびニトロソ窒素原子に結合するＲ２の炭素原子の両方が、水素置換基を欠いている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｌが独立して、４−カルボキシ基により置換されているフェニルであり、Ｒ２が独立して、４−カルボキシ基により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が独立して、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007522135.tif 000021
式中、
それぞれのＵは独立して、Ｈ、アルキルまたは電子求引性基であり；
それぞれのＶは独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＨであり；および
それぞれのＷは独立して、電子求引性基である、
で表される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007522135.tif 000022
式中、
それぞれのＵは独立して、Ｈ、アルキルまたは電子求引性基であり；
それぞれのＶは独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＨであり；および
それぞれのＷは独立して、電子求引性基である、
で表される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
それぞれのＲｌが、アルキル、シクロアルキル、シクリル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれが随意にハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルまたは電子求引性基である１〜４個の基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
それぞれのＲｌが、アルキル、シクロアルキル、シクリル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれがハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルまたは電子求引性基である１〜４個の基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
追加の治療剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
追加の治療剤が心血管作動薬である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
追加の治療剤がβ−拮抗薬である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
疾患または障害を患っているまたは受けやすい対象の処置方法であり、疾患または障害を処置する条件下で、疾患または障害あるいはそれらの症状を処置するのに十分な治療量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２２】
対象がヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象が、かかる処置を必要としていると特定される対象である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
対象が癌を患っていない、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
化合物を投与するステップが、約０．０００１〜４．０ｇ／日の投薬量で化合物を投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
疾患、障害またはそれらの症状が、ニトロキシル介在疾患、障害またはそれらの症状である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
疾患、障害またはそれらの症状が、心血管疾患、障害またはそれらの症状である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
疾患または障害が、心不全、初期の慢性心不全、クラスＩＩ心不全、高血圧症、冠動脈閉塞、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、心臓麻痺、高血圧、心臓弁膜症またはうっ血性心不全である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
投与するステップが、化合物を静脈内にまたは筋肉内に投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
対象へのニトロキシルの投与方法であって、ニトロキシルを提供するのに十分な治療量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項３２】
対象が、かかる処置を必要としていると特定される対象である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を単位剤形で、化合物を心血管疾患または障害あるいはそれらの症状を患っているまたは受けやすい対象に投与するための使用説明書と共に含むキット。
【請求項３４】
対象におけるマーカーのレベルを決定することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
マーカーのレベルの決定を、化合物を対象に投与する前に行う、請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】
マーカーのレベルの決定を、化合物を対象に投与する後に行う、請求項２１に記載の方法。
【請求項３７】
マーカーのレベルの決定を、化合物を対象に投与する前および後に行う、請求項２１に記載の方法。
【請求項３８】
化合物を対象に投与する前および後に行ったマーカーのレベルが比較される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３９】
マーカーレベルの比較が、診療所、研究室または病院の代理人により、医療の専門家に報告される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
化合物を対象に投与する前のマーカーのレベルが、化合物を対象に投与する後のマーカーのレベルよりも低いとき、対象に投与した化合物の量は、有効量である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物が、独立したＲｌおよびＲ２基が、ＲｌＲ２Ｎ−部分の対応するプロトン化アミン形状が約４．５以下のｐＫａを有するものである化合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項４２】
ｎおよびｍが両方１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
ｎおよびｍが両方０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
ｎが０であり、ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲｌおよびＲ２が、両方が結合している窒素と一緒に、式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）：
【化５】
2007522135.tif 000023
式中、
それぞれのＵは独立して、Ｈ、アルキルまたは電子求引性基であり；
それぞれのＶは独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＨであり；および
それぞれのＷは独立して、電子求引性基である、
のいずれかで表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
表Ｉに描写したもののいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
細胞内のホスホランバン（ＰＬＢ）、サルコリピン（ＳＬＮ）、心筋小胞体（小胞体）カルシウムＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ２ａ）、骨格または心筋小胞体（ＳＲ）またはリアノジン受容体（ＲｙＲ）である標的の調節方法であり、標的を調節するよう請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を細胞と接触させることを含む、前記方法。
【請求項４８】
対象内のホスホランバン（ＰＬＢ）、サルコリピン（ＳＬＮ）、骨格または心筋小胞体（小胞体）カルシウムＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）またはそれらのイソ型、骨格または心筋小胞体（ＳＲ）またはリアノジン受容体（ＲｙＲ）である標的の調節方法であり、標的を調節するよう請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項４９】
Ｒｌがペルフルオロアルキルであり、ｍおよびｎがそれぞれ０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
ＲｌがＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ＵおよびＶがそれぞれＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項５２】
１つのＵが独立して、電子求引性基である、請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年１月３０日に出願された米国仮出願第60/540,688号、および２００４年１２月２日に出願された米国仮出願第60/632,456号の利益を主張する。これらの仮出願の全内容は、参照により本願に組み込まれている。
【０００２】
政府の支援
本明細書に記載の研究は、National Institutes of Healthからの助成金により支援された（Grant No. RO1 GM-58109）。したがって、米国政府は、本発明について一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ジアゼニウムジオラート［Ｎ（Ｏ）＝ＮＯ］−官能基を含有する化合物は、酸化窒素（ＮＯ）の自然放出を必要とする様々な用途においてリサーチツールとして有用であることが証明されている。Hrabie, J. A.; Keefer, L. K. Chem. Rev. 2002, 102, 1135-1154。１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート１（式中、Ｒはアルキルである）などのアニオンは、固体の塩として安定しているが、生理学的に関連する条件で水溶液に溶解したとき、２ｍｏｌまでのＮＯを放出する。
【化１】
2007522135.tif 000002
【０００４】
これらの化合物は、ＮＯの迅速な生産または段階的な放出のいずれかを必要とする様々な医学的用途において大きな可能性を示し（Keefer, L. K. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003, 43, 585-607; Saavedra, J. E.; Fitzhugh, A. L.; Keefer, L. K. Nitric Oxide and the Cardiovascular System 2000, 431-446参照）、ＮＯ送達率の生物学的影響の精査を可能にした。Saavedra, J. E.; Fitzhugh, A. L.; Keefer, L. K. Nitric Oxide and the Cardiovascular System 2000, 431- 446。
【０００５】
分解率に影響を及ぼす主な要因は、アミンおよび２当量のＮＯへと導かれるアミン窒素でのプロトン化の容易性である：
【化２】
2007522135.tif 000003
【０００６】
この部位でのプロトン化を不利にすることにより、ニトロソアミンおよびニトロキシル（ＮＯ−／ＨＮＯ）への別の分解経路が、以下に説明するように利用可能になることが現在発見されている：
【化３】
2007522135.tif 000004
【０００７】
これには、ニトロキシルが、心血管系疾患および障害を含む疾患の処置に関与するという密接な関わりがある。したがって、特にニトロキシルの送達による、心血管障害の処置用の有効な治療のために、当分野で必要性があるように、本明細書中の化合物およびそれらの使用方法は、独特なおよび新規の治療の機会を提供する。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本明細書中に記載のものは、新規化合物、ならびにそれらの化合物を作り出す組成物および方法、ニトロキシルおよびニトロキシル錯体の提供方法、疾患および疾患の症状の処置方法、ならびに疾患および疾患の症状を処置するためのニトロキシルレベルを調節するのに有用な化合物である。
【０００９】
一態様は、式（Ｉ）
【化４】
2007522135.tif 000005
【００１０】
式中、
それぞれのＲｌは、Ｈ、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、シクリル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、それぞれは随意に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルまたは電子求引性基である１〜４個の基により置換され；
それぞれのＲ２は、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、シクリル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれは随意に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルまたは電子求引性基である１〜４個の基により置換され；
またはＲｌおよびＲ２は、それらが両方結合している窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、随意にハロ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルである１個または２個以上の基により置換され；
Ｒはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクリル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；および
ｎおよびｍはそれぞれ独立して、０または１である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、または水和物である。
【００１１】
他の態様は、本明細書中に記載の式のものであり、
式中、Ｒ２が、電子求引性基により置換されているフェニルである；Ｒｌが、アルキルである；Ｒｌが、Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されているアルキルである；Ｒｌが独立して、電子求引性基により置換されているフェニルであり、Ｒ２が独立して、電子求引性基により置換されているフェニルである；Ｒｌが独立して、随意に電子求引性基により置換されているアルキルであり、Ｒ２が独立して、電子求引性基により置換されているフェニルである；Ｒ２が、パラ置換基を有するフェニルであり、ここで、パラ置換基は、電子求引性基である；ＲｌおよびＲ２が、両方が結合している窒素と一緒に、
【化５】
2007522135.tif 000006
【００１２】
式中、
Ｘは、ハロであり；および
Ｙは、Ｈまたはハロである；
Ｒｌが、アルキルであり、Ｒ２が、パラ置換基を有するフェニルであり、ここで、パラ置換基は、電子求引性基である；Ｒｌが、Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されているアルキルであり、Ｒ２が、パラ置換基を有するフェニルであり、ここで、パラ置換基は、電子求引性基である；ニトロソ窒素原子に結合するＲｌの炭素原子およびニトロソ窒素原子に結合するＲ２の炭素原子の両方が、水素置換基を欠いている；Ｒｌが独立して、４−カルボキシ基により置換されているフェニルであり、Ｒ２が独立して、４−カルボキシ基により置換されているフェニルである；Ｒｌがペルフルオロアルキルであり、ｍおよびｎがそれぞれ０である；ＲｌがＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である；ｎおよびｍが両方１である；ｎおよびｍが両方０である；あるいは、ｎが０であり、ｍが１である、
で表されるものである。
【００１３】
他の態様は、本明細書中に記載の式のものであり、
式中、ＲｌおよびＲ２が、両方が結合している窒素と一緒に、式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）：
【化６】
2007522135.tif 000007
【００１４】
式中、
それぞれのＵは独立して、Ｈ、アルキルまたは電子求引性基であり；
それぞれのＶは独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＨであり；および
それぞれのＷは独立して、電子求引性基である、
のいずれかで表されるものである。
【００１５】
他の態様は、本明細書中に記載の式のものであり、
式中、Ｒ２が独立して、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2007522135.tif 000008
【００１６】
式中、
それぞれのＵは独立して、Ｈ、アルキルまたは電子求引性基であり；
それぞれのＶは独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＨであり；および
それぞれのＷは独立して、電子求引性基である、
で表される基であり；
【００１７】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2007522135.tif 000009
【００１８】
式中、
それぞれのＵは独立して、Ｈ、アルキルまたは電子求引性基であり；
それぞれのＶは独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＨであり；および
それぞれのＷは独立して、電子求引性基である、
で表される基であり；
【００１９】
それぞれのＲｌが、アルキル、シクロアルキル、シクリル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれが随意にハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルまたは電子求引性基である１〜４個の基により置換されている；あるいは、
それぞれのＲｌが、アルキル、シクロアルキル、シクリル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、それぞれがハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロアルキルまたは電子求引性基である１〜４個の基により置換されている、
で表されるものである。
【００２０】
別の側面は、本明細書中のいずれかの式で表される化合物であり、式中、独立したＲｌおよびＲ２基が、ＲｌＲ２Ｎ−部分（すなわち、Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋）の対応するプロトン化アミン形状が約４．５以下（例えば、約４以下、約３以下、約２以下または約１以下）のｐＫａを有するものである化合物である。
【００２１】
別の側面は、本明細書中のいずれかの式で表される化合物および薬学的に許容しうる担体を含む組成物である。組成物はまた、追加の治療剤（例えば、心血管作動薬）をさらに含むことができる。追加の心血管作動薬は、例えば、β−遮断薬（β−拮抗薬）、カルシウムチャネル遮断薬、脂質低下剤、コレステロール低下剤（例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡ−還元酵素阻害剤）、硝酸塩類、狭心症剤、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、血管拡張剤、抗高血圧剤などを含む。
【００２２】
一側面は、疾患または障害あるいはそれらの症状を患っているまたは受けやすい対象の処置方法である。該方法は、疾患または障害を処置する条件下で、疾患または障害あるいはそれらの症状を処置するのに十分な治療量の本明細書中の化合物を対象に投与するステップを含む。ある態様において、疾患または障害は、心血管疾患または障害である。ある好ましい態様において、対象はヒトである。ある好ましい態様において、対象は、かかる処置を必要としていると特定される対象である。ある好ましい態様において、対象は癌を患っていない。ある態様において、該方法は、追加の治療剤を投与することを含む。ある好ましい態様において、投与するステップは、化合物を静脈内にまたは筋肉内に投与することを含む。
【００２３】
ある態様において、方法は、対象におけるマーカーのレベルを決定することをさらに含む。ある態様において、マーカーのレベルの決定を、化合物を対象に投与する前に行う。ある態様において、マーカーのレベルの決定を、化合物を対象に投与する後に行う。ある態様において、マーカーのレベルの決定を、化合物を対象に投与する前および後に行う。ある態様において、化合物を対象に投与する前および後に行ったマーカーのレベルが比較される。ある態様において、マーカーレベルの比較が、診療所、研究室または病院の代理人により、医療の専門家に報告される。ある態様において、化合物を対象に投与する前のマーカーのレベルが、化合物を対象に投与する後のマーカーのレベルよりも低いまたは高い（マーカーに依存する）とき、対象に投与した化合物の量は、有効量である。
【００２４】
別の側面において、態様は、心血管の性質を含む１または複数の疾患または１または複数の障害、あるいはそれらの症状の処置のためのキットを提供する。一態様において、該キットは、有効量の本明細書中の式で表される化合物を単位剤形で、本明細書中の式で表される化合物を心血管の性質を含む患または障害あるいはそれらの症状を患っているまたは受けやすい対象に投与するための使用説明書と共に含む。好ましい態様において、本明細書中の式で表される化合物は、ニトロキシル前駆体である。
【００２５】
別の側面において、態様は、ニトロキシルレベルを調節ための哺乳類の処置方法（例えば、ニトロキシルを対象に投与する方法）を提供し、該方法は、哺乳類に、ニトロキシルを提供することができる治療上有効量の少なくとも１種のニトロキシル前駆剤（例えば、本明細書中のいずれかの式で表される化合物）を投与することを含む。他の側面において、該方法は、哺乳類が、本明細書中に描写したものを含む、ニトロキシル介在に関連する状態の処置を必要としているものである。
【００２６】
別の側面は、細胞内の、ホスホランバン（ＰＬＢ）、サルコリピン(sarcolipin)（ＳＬＮ）、骨格または心筋小胞体（小胞体）カルシウムＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）を含み、それらのイソ型（例えば、ＳＥＲＣＡ２ａ、ＳＥＲＣＡ１ａ）、骨格または心筋小胞体（ＳＲ）またはリアノジン受容体（ＲｙＲ）を含む、標的の調節方法であり、標的を調節するよう、本明細書中のいずれかの式で表される化合物を細胞と接触させることを含む。該方法はまた、化合物を対象に投与することにより、対象内の標的を調節することを含むことができる。
【００２７】
本明細書中の方法は、かかる効果生み出すために、対象（かかる処置を必要としていると特定される対象を含む）に本明細書中に記載の有効量の化合物または本明細書中に記載の組成物を投与することを含む。かかる処置を必要としている対象を特定することは、対象または医療の専門家の判断においてであり得、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能）であり得る。
【００２８】
別の側面は、本明細書中のいずれかの式で表される化合物を作る方法であり、前駆化合物（または中間体）を用い、それを１種または２種以上の化学試薬と反応させ、本明細書中の式で表される化合物を提供することを含む。該方法は、具体的に本明細書中に描写した合成ステップの１種または２種以上を含むことができる。したがって、別の側面は、本明細書中に描写したプロセスにより作られる化合物である。該プロセスは、本明細書中に描写したように１種または２種以上のステップ、試薬および出発材料を含み、本明細書中に描写したように化学反応、手法およびプロトコルを使うことができる。
【００２９】
別の側面は、本明細書中に描写した医薬組成物を作る方法であり、本明細書中の化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式で表される化合物）を薬学的に許容しうる担体と組み合わせるステップを含む。該方法はさらに、追加の治療剤を化合物および／または担体と組み合わせることを含むことができる。
【００３０】
表１に、本明細書中の式の代表的な態様であり、本明細書中に描写した方法において有用である化合物（またはそれらの塩または溶媒和物）を記載する。
【００３１】
【化９】
2007522135.tif 000010
【００３２】
【化１０】
2007522135.tif 000011
【００３３】
【化１１】
2007522135.tif 000012
【００３４】
【化１２】
2007522135.tif 000013
【００３５】
本明細書中の化合物（およびの本明細書中の化合物の式）は、それらのアニオン形態で表されるが、化合物は、あらゆる対応する塩の形態（例えば、ナトリウム塩）であり得ると理解され、それは、例えば、適切な電荷の対イオン（例えば、Ｍ＋）を有する本明細書中の式であり、ここでＭ＋は、金属イオン、例えば、Ｎａ＋または基Ｚであり、ここでＺは、光化学的、酵素的または加水分解条件にそれぞれ暴露する際に光化学的に開裂可能な、酵素的に開裂可能なまたは加水分解で開裂可能な官能基であり、Ｚ基の開裂を導き、対応するジアゼニウムジオラートを提供する。Hrabie, J. A.; Keefer, L. K. Chem. Rev. 2002,102, 1135-1154 ; Ruane, P. H.; Bushan, K. M.; Pavlos, C. M.; D'Sa, R. A.; Toscano, J. P.J. Am. Chem. Soc. ; 2002,124 (33), 9806-9811; Bushan, K. M.; Xu, H.; Ruane, P. H.; D'Sa, R. A.; Pavlos, C. M.; Smith, J. A.; Celius, T. C.; Toscano, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2002,124 (43), 12640-12641参照。
【００３６】
発明の詳細な説明 
したがって、Ｘ＝ＨまたはＣＮを有する関連Ｎメチルアニリン誘導体２のための完全に異なる分解生成物が観察される。親化合物２（Ｘ＝Ｈ）について、通常の分解経路により、ｐＨ７．４および３７℃でおよそ４分の半減期を有するアミンおよびＮＯを提供する。しかしながら、電子求引性置換基を伴うと、アニリン窒素でのプロトン化は、非常に不利になり、ｐＨ７．４および３７℃でおよそ１２分の半減期を有するニトロソアミンおよびニトロキシルへの分解が、２（Ｘ＝ＣＮ）について観察される。
【００３７】
【化１３】
2007522135.tif 000014
【００３８】
これらの化合物のそれぞれを、犬のモデルにおける心機能へのそれらの効果について試験した。観察された生成物に一致して、２（Ｘ＝Ｈ）は、ＮＯドナーとして作用するのに対し、２（Ｘ＝ＣＮ）は、ニトロキシルドナーとして作用する。したがって、化合物２（Ｘ＝ＣＮ）および類似誘導体（本明細書中に記載の）は、疾患、特に心不全などの心血管疾患を含むニトロキシル介在疾患の処置において大きな可能性を有する。
【００３９】
注目すべき別の論点は、得られるニトロソアミン副産物に関する。あるニトロソアミンは発癌性であるにもかかわらず、発癌性の進展度を、その後のＤＮＡアルキル化へと導く鍵となる活性化ステップである酵素的水酸化のための部位を妨害することにより（例えば、炭素アルファにてＮ−ニトロソ官能基への置換により）、またはカルボン酸（または他のイオン性基（例えば、スルホン酸塩））置換により、大いに低減または排除することができる。Lijinsky, W. Chemistry and Biology of N-Nitroso Compounds, Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1992。
【００４０】
したがって、一態様は、発癌性が低減したまたは発癌性がない（適切なアッセイ（例えば、エームズ(Ames)試験。Kubo, T.; Urano, K.; Utsumi, H. "Mutagenicity Characteristics of 255 Environmental Chemicals," J Health Sci 2002, 48, 545-554; Oberly, T. J.; Hoffman, W. P.; Garriott, M. L. "An Evaluation of the Twofold Rule for Assessing a Positive Response in the L5178y Tk+/-Mouse Lymphoma Assay, "Mutat Res-Genet Tox 1996, 369, 221-232参照）により測定されたように）ニトロソアミンを提供する本明細書中のいずれかの式で表される化合物を提供し；特にここでＲｌおよびＲ２基は、発癌性が低減したまたは発癌性がないニトロソアミンを提供するものである。
【００４１】
本明細書中で使われるように、用語「ニトロキシル」は、ＨＮＯまたはＮＯ−形態を示し、本明細書中に描写したニトロキシル前駆体またはニトロキシルドナー化合物（すなわち、本明細書中の式で表される化合物）から得られる形態を含む。
【００４２】
本明細書中で使われるように、用語「心血管疾患」および「心血管障害」は、心血管系の疾患および障害またはそれらの症状を示す。心血管疾患／障害は、冠動脈閉塞、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、心臓麻痺、高血圧、心臓弁膜症，およびうっ血性心不全を含むが、それらに限定されない。関連症状は、息切れ、疲労、足首または足の腫れ、狭心症、食欲不振、体重増加または減少を含み、前述の疾患または障害に関連する。
【００４３】
述べたように、特定の関心を払われる疾患、障害またはそれらの症状は、ニトロキシルに関連するものまたはニトロキシルが関係し得るものを含む。具体的には、ニトロキシル介在障害は、初期の慢性心不全、クラスＩＩ心不全および高血圧症を含む心不全を含む心血管障害；シクロオキシゲナーゼ（例えば、ＣＯＸ−２）活性の阻害に好都合に応答する疾患、障害またはそれらの症状を含む炎症（例えば、関節炎、関節痛）（Wink et al. US 2005/0009789参照）；アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性の阻害を伴う疾患、障害またはそれらの症状（例えば、アルコール依存症の処置）（Conway, et al. J. Med. Chem. (1998)41, 2903-2909; Shoeman et al. Alcohol, (2000) 20,55-59; Niederhofer et al. Alcohol and Alcoholism (2003) 38, 50-53参照）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の減衰に好都合に応答する条件（Kim et al. Neuron(1999), 24, 461-469参照）；神経伝達障害；血液凝固；および免疫系制御プロセスを含む。
【００４４】
ＩＩ．化合物
別の態様は、本明細書中に描写した反応のいずれかのものまたはそれらの組合せを使って、本明細書中のいずれかの式で表される化合物を作る方法である。該方法は、本明細書中に描写した１種または２種以上の中間体または化学試薬の使用を含むことができる。
別の側面は、本明細書中に描写した式のいずれかの放射性標識化合物であり。かかる化合物は、化合物に導入された１種または２種以上の放射性原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）を有する。かかる化合物は、薬物代謝研究および診断に有用である。
【００４５】
本明細書中で使われるように、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状炭化水素基を示す。用語「低級アルキル」は、Ｃｌ〜Ｃ６アルキル鎖を示す。アルキル基の例は、メチル，エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルを含む。アルキル基は、随意に１種または２種以上の置換基により置換されてもよい。
用語「アルケニル」は、直鎖または分鎖であってもよく、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素鎖を示す。アルケニル基は、随意に１種または２種以上の置換基により置換されてもよい。
用語「アルキニル」は、直鎖または分鎖であってもよく、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素鎖を示す。アルキニル基は、随意に１種または２種以上の置換基により置換されてもよい。
【００４６】
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素はそれぞれ、随意にアルケニルまたはアルキニル基の結合点であってもよい。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示す。用語「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒを示し、ここでＲは、本明細書中に定義したとおりである。「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、「Ｎ−アルキル置換アミド」は、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、ここでＲは、本明細書中に定義したとおりである。
用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を示す。
本明細書中で使われるように、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−１を意味する。
【００４７】
本明細書中で使われるように、用語「ハロアルキル」とは、アルキル基を意味し、ここで１種または２種以上の（全てを含む）水素基は、ハロ基により置き換えられ、ここでそれぞれのハロ基は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択される。用語「ハロメチル」は、メチルを意味し、ここで１〜３個の水素基は、ハロ基により置き換えられている。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチルなどを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基を示し、ここですべての水素原子は、ハロ基により置き換えられる（例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル）。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも１種の非芳香族環を有する、炭化水素３〜８員の単環式または７〜１４員の二環式の環系を示す。
シクロアルキル基は、随意に１種または２種以上の置換基により置換されもよい。一態様において、シクロアルキル基のそれぞれの環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されてもよい。シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含む。
【００４９】
用語「シクリル」は、少なくとも１種の非芳香族環を有する炭化水素３〜８員の単環式または７〜１４員の二環式環系を示し、ここで非芳香族環は、ある程度の不飽和度を有する。シクリル基は随意に、１種または２種以上の置換基により置換されてもよい。一態様において、シクリル基のそれぞれの環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されてもよい。シクリル基の例は、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ジヒドロナフタレニル、ベンゾシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニルなどを含む。
【００５０】
用語「アリール」は、炭化水素単環式、二環式または三環式芳香族環系を示す。アリール基は随意に、１種または２種以上の置換基により置換されてもよい。一態様において、アリール基のそれぞれの環の０、１、２、３、４、５または６個の原子は、置換基により置換されてもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどを含む。
【００５１】
本明細書中で使われるように、用語「アラルキル」とは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基により別の基に結合するアリール基を意味する。アラルキル基は随意に、アラルキル基のアリール部分またはアラルキル基のアルキレン部分のいずれかが、１種または２種以上の置換基と置換されてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチルなどを含む。
【００５２】
本明細書中で使われるように、用語「アルキレン」は、２個の結合点を有するアルキル基を示す。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を示す。アルキレン基の非限定の例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）などを含む。
用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシにより置換されているアリールを示す。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合１〜４環ヘテロ原子、二環式の場合１〜６ヘテロ原子、または三環式の場合１〜９ヘテロ原子を有する芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式環系を示し、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子は炭素である（別段示さない限り適切な水素原子を有する）。ヘテロアリール基は随意に、１種または２種以上の置換基により置換されてもよい。一態様において、ヘテロアリール基のそれぞれの環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドーリジニル(indolizinyl)、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、およびベンゾ（ｂ）チエニル、３Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ｄ］−１，２，４−チアジアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ，２Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾリル、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾリル、ピロロ［２，１ｂ］オキサゾリルなどを含む。
【００５４】
本明細書中で使われるように、用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンにより別の基に結合するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基は随意に、ヘテロアラルキル基のアリール部分またはヘテロアラルキル基のアルキレン部分のいずれかが、１種または２種以上の置換基と置換されてもよい。代表的なヘテロアラルキル基は、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル、２−（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾール−４−イル−メチルなどを含む。
【００５５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を含む非芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を示し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択される。ヘテロシクロアルキル基は随意に、１種または２種以上の置換基により置換されてもよい。一態様において、ヘテロシクロアルキル基のそれぞれの環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレンを含む。
【００５６】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を含む非芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を示し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択され、ここで非芳香族環系は、ある程度の不飽和度を有する。ヘテロシクリル基は随意に、１種または２種以上の置換基により置換されてもよい。一態様において、ヘテロシクリル基のそれぞれの環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されてもよい。これらの基の例は、チイレニル、チアジアジリニル、ジオキサゾリル、１，３−オキサチオリル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジチオリル、オキサチアジニル、ジオキサジニル、ジチアジニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、オキサジニル、チアジニル、１，４−オキサチイン、１，４−ジオキシン、１，４−ジチイン、１Ｈ−ピラニル、オキサチエピニル、５Ｈ−１，４−ジオキセピニル、５Ｈ−１，４−ジチエピニル、６Ｈ−イソオキサゾロ［２，３−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル、７ａＨ−オキサゾロ［３，２−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリルなどを含む。
【００５７】
用語「アルキルアミノ」は、さらに１個または２個のアルキル基により置換されているアミノ置換基を示す。用語「アミノアルキル」は、さらに１種または２種以上のアミノ基により置換されているアルキル置換基を示す。用語「メルカプトアルキル」は、さらに１種または２種以上のメルカプト基により置換されているアルキル置換基を示す。用語「ヒドロキシアルキル」は、さらに１種または２種以上のヒドロキシル基により置換されているアルキル置換基を示す。用語「スルホニルアルキル」は、さらに１種または２種以上のスルホニル基により置換されているアルキル置換基を示す。用語「スルホニルアリール」は、さらに１種または２種以上のスルホニル基により置換されているアリール置換基を示す。用語、アルキルカルボニルは、Ｃ（Ｏ）−アルキルを示す。用語「メルカプトアルコキシ」は、さらに１種または２種以上のメルカプト基により置換されているアルコキシ置換基を示す。
【００５８】
用語「アルキルカルボニルアルキル」は、さらに−Ｃ（Ｏ）−アルキルにより置換されているアルキル置換基を示す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部分は随意に、１種または２種以上の置換基により置換されてもよい。
【００５９】
本明細書中の方法において有用な酸および塩基は、当該技術分野において知られている。酸触媒は、あらゆる酸性の化学物質、天然で無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であり得る。酸は、触媒量または化学量論的量のいずれかで、化学反応を容易にするのに有用である。塩基は、あらゆる塩基性の化学物質であり、天然で無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であり得る。塩基は、触媒量または化学量論的量のいずれかで、化学反応を容易にするのに有用である。
【００６０】
アルキル化剤は、問題の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化をもたらす能力があるあらゆる試薬である。アルキル化剤は、本明細書中に引用した文献を含む当該技術分野において知られていて、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化または塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）あるいは当該技術分野において知られている他のアルキル基離脱基の組合せを含む。離脱基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中、分子から離脱することができ、本明細書中に引用した文献を含む当該技術分野において知られているあらゆる安定した種類であり、ハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホン酸塩（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド類（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸塩（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン条件）などを含む。
【００６１】
本明細書中で使われるように、用語「置換基」または「置換」とは、化合物または基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリル基など）の水素基が、化合物の安定性に実質的に悪影響を及ぼさないあらゆる所望の基と置き換えられることを意味する。一態様において、所望の置換基は、化合物の活性に悪影響を及ぼさないものである。
【００６２】
用語「置換」は、１種または２種以上の置換基（同じまたは異なっていてもよい）を示し、それぞれが水素原子を置き換える。置換基の例は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ（すなわち、カルボニル）、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含むが、それらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、随意にアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはイミノ（＝ＮＲ）により置換されていて、ここでＲは、本明細書中に定義したとおりである。
【００６３】
他の態様において、あらゆる基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルなど）の置換基は、その基のあらゆる原子であり得、ここで置換することができるあらゆる基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルなど）は、随意に１種または２種以上の置換基（同じまたは異なってもよい）により置換され得、それぞれが水素原子を置き換える。
【００６４】
好適な置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ，アルキルアミノカルボニル、またはアルコキシカルボニルアミノ；アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニルまたはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル，ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリールまたはメルカプトアルコキシを含むが、それらに限定されない。
【００６５】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクリルの追加の好適な置換基は、限定することなく、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＲ１５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓｉ（Ｒ１５）３、ＯＳｉ（Ｒ１５）３、Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ１５、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７またはＳ（Ｏ）２Ｒ１７を含む。それぞれのＲ１５は独立して、水素、随意にシクロアルキルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、へテロシクリルまたはヘテロアリールである。それぞれのＲ１６は独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、へテロシクリルまたはヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルあるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、へテロシクリルまたはヘテロアリールにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。それぞれのＲ１７は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、へテロシクリルまたはヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルあるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、へテロシクリルまたはヘテロアリールにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。それぞれのＲ１５、Ｒｌ６およびＲ１７のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルキルは随意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノにより置換され得る。
【００６６】
置換基はまた、「電子求引性基」であり得、すなわち、（置換基なしの部分の密度に対して）基が結合している部分の電子密度を低減させる基である。かかる基は、例えば、ＮＯ２、＋ＮＲ３、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３（ここでＲは、本明細書中に定義したとおりである）などを含む。
【００６７】
本明細書中で使われるように、用語「低級」は、６個までの原子を有する基を示す。例えば、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示し、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」は、それぞれ２〜６個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を示す。
【００６８】
本明細書中の変化のあらゆる定義における化学基のリストの詳述は、その変化の定義をあらゆる単独の基またはリストにある基の組合せとして含む。本明細書中の変化についての態様の詳述は、あらゆる単独の態様としてあるいはあらゆる他の態様またはそれらの一部と組み合わせる態様を含む。
【００６９】
本発明により想定される置換基および変化の組合せは、安定した化合物を形成するもののみである。用語「安定した」は、本明細書中で使われるように、製造できるのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記した目的のために有用であるよう、十分な時間化合物の完全性を維持する化合物を示す（例えば、治療化合物、中間化合物の生産に使用する治療生成物、単離可能なまたは保存可能な中間体への製剤、本明細書中に描写したものを含む疾患、障害またはそれらの症状の処置）。本明細書中の方法により生成された該化合物を、対象（例えば、ヒト、動物）へ投与するための溶液、カプセル、クリームまたは軟膏を含む組成物に組み込むことができる。かかる組成物（例えば、医薬品）は、対象にかかる化合物に関連する所望の健康または他の生理的利益を提供するのに有用である。
【００７０】
本明細書中の式で表される化合物は、商業的供給源から調達でき、または本明細書中に描写したものを含む当該技術分野において知られている試薬および手法を使って合成してもよい。合成経路において使用される化学物質は、例えば、溶剤、試薬、触媒および保護基および脱保護基の試薬を含んでもよい。上記の方法はまた、最終的に本明細書の化合物の合成ができるよう、好適な保護基を追加または除去するために、本明細書中に具体的に記載されたステップの前または後のいずれかにステップをさらに含んでもよい。
【００７１】
加えて、様々な合成ステップを、所望の化合物を得るために代替順序または順番で行ってもよい。適用化合物を合成するのに有用である合成化学転換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野において知られていて、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらのその後の版における記載を含む。
【００７２】
求核剤は、当該技術分野において知られていて、本明細書中に示された化学の教科書および専門書に記載されている。前述の方法において使用される化学物質は、例えば、溶剤、試薬、触媒、保護基および脱保護基の試薬などを含んでもよい。上記の方法はまた、最終的に本明細書の化合物の合成ができるよう、好適な保護基を追加または除去するために、本明細書中に具体的に記載されたステップの前または後のいずれかにステップをさらに含んでもよい。本明細書中に描写した方法は、１つの式の変換化合物から別の式で表される化合物を意図する。
【００７３】
変換のプロセスは、１種または２種以上の化学転換であり、in situでまたは中間化合物の単離を伴って行うことができる。該転換は、本明細書中に参照として引用されているものを含む、当該技術分野において知られている手法およびプロトコルを使用して、出発化合物または中間体を追加の試薬と反応させることを含み得る。中間体は、精製（例えば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー）して、または精製せずに使うことができる。他の態様は、本明細書中に描写した中間化合物および本明細書中に描写した方法（例えば、処置、合成）におけるそれらの使用に関する。
【００７４】
本発明の化合物は、化合物自体、ならびに該当する場合それらの塩、溶媒和物、水和物、多形体またはプロドラッグを含む。本明細書中で使われるように、用語「薬学的に許容しうる塩」は、例えば、本明細書中に開示された式のうちのいずれかの化合物の酸性および塩基性基から形成された塩である。
具体的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシラート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロナート(glucaronate)、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含むが、それらに限定されない。
【００７５】
用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、カルボン酸官能基などの酸性の官能基、ならびに薬学的に許容しうる無機または有機塩基を有する本明細書中に開示された式のうちのいずれかの化合物から調製された塩を示す。好適な塩基は、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属類の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属類の水酸化物；非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンなどのアンモニア、および有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、あるいはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸などを含むが、それらに限定されない。
【００７６】
用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、アミノ官能基などの塩基性官能基および薬学的に許容しうる無機または有機酸を有する本明細書中に開示された式のうちのいずれかの化合物からされた塩を示す。好適な酸は、水素硫酸、クエン酸、酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸(besylic acid)、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸(glucaronic acid)、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００７７】
本明細書中で使われるように、用語「水和物」とは、本発明の化合物またはその塩を意味し、さらに非共有分子間力で結合した化学量論的または非化学量論的量の水を含む。
【００７８】
ＩＩＩ．処置方法
一態様において、本発明は、本明細書中の式で表される化合物を含む治療上有効量の医薬組成物を対象（例えば、ヒトなどの哺乳類）へ投与することを含む、疾患および／または障害あるいはそれらの症状の処置方法を提供する。したがって、一態様は、心血管疾患または障害あるいはそれらの症状を患っているまたは受けやすい対象の処置方法である。該方法は、疾患または障害を処置する条件下で、疾患または障害あるいはそれらの症状を処置するのに十分な治療量の本明細書中の化合物を対象に投与するステップを含む。
【００７９】
本明細書中で使われるように、用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、障害および／またはそれに関連する症状を低減するまたは改善することを示す。当然のことながら、妨げられることもないが、障害または状態を処置することは、障害、状態またはそれらに関連する症状を完全に排除する必要はない。
本明細書中で使われるように、用語「予防」、「予防すること」、「予防」、「予防的処置などは、障害または状態の進行はないが、その危険性があるまたは受けやすい対象における障害または状態の進行の可能性を低減させることを示す。
【００８０】
本発明の好ましい治療方法（予防的処置を含む）は一般的に、治療上有効量の、本明細書中の式で表される化合物などの本明細書中の化合物を、哺乳類、特にヒトを含む、それらを必要としている対象（例えば、動物、ヒト）に投与することを含む。かかる化合物は、心血管疾患、障害またはそれらの症状を患っている、有する、受けやすいまたはその危険性がある対象、特にヒトに好適に投与される。本明細書中のニトロキシル前駆化合物をまた、ニトロキシルが関係し得るあらゆる他の障害の処置に使用してもよい。
【００８１】
治療用途のために、本明細書中の式で表される化合物を、哺乳類、特にヒトなどの対象に、単独で、あるいは明細書中の式をそれらの１種または２種以上の許容しうる担体および随意に他の治療成分と共に含む医薬組成物の一部として好適に投与してもよい。１種または２種以上の担体は、製剤の他の成分と適合し、それらの受容者に有害ではないという意味で、「許容しうる」べきである。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものを含む。ある態様において、本明細書中の式で表される化合物を、（例えば、経皮パッチまたはイオン導入法を使って）経皮投与する。他の製剤は、単位剤形、例えば、錠剤および持続放出カプセルで、およびリポソームで都合よく存在してもよく、薬学の分野において周知のあらゆる方法により調製してもよい。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA(17th ed. 1985)参照。
【００８３】
かかる調製方法は、投与する分子と関連して、１種または２種以上の副成分を構成する担体などの成分に至らせるステップを含む。一般的に、組成物を、活性成分を液体担体、リポソームまたは微粉化した固体の担体または両方と均一にかつ密接に関わらせることにより調製し、必要な場合は、生成物を成形する。
【００８４】
ある好ましい態様において、化合物を、経口投与する。経口投与に好適な本発明の組成物は、カプセル、小袋または錠剤など、それぞれが予め決定した量の活性成分を含有する別個の単位として;粉末または顆粒として;水性液体または非水液体中に溶液または懸濁液として;あるいはは水中油滴液体乳液または油中水滴液体乳液またはリポソーム入りとしておよびボーラスなどとして、あってもよい。
【００８５】
錠剤を、随意に１種または２種以上の副成分と共に圧縮または成形することによって作ってもよい。圧縮錠を、随意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合し、フリーフローの形態の粉末または顆粒などの活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製してもよい。成形錠を、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作ってもよい。錠剤は随意に被覆または分割してもよく、それらの中の活性成分の持続または制御放出を提供するよう、製剤してもよい。本明細書中のものおよび当該技術分野において知られている他の化合物などの薬学的に活性成分のかかる持続または制御放出組成物の製剤方法は、当該技術分野において知られていて、いくつかの発行済みの米国特許に記載されており、それらのいくつかは、米国特許第4,369,172号；および第4,842,866号、ならびに本明細書中に引用してある参考文献を含むが、それらに限定されない。被覆を、化合物の腸への送達に使用することができる（例えば、米国特許第6,638,534号、第5,217,720号、および第6,569,457号、ならびに本明細書中に引用してある参考文献を参照）。
【００８６】
当業者は、錠剤に加えて、活性成分の持続または制御放出を提供するために、他の投薬形態を製剤することができることを認識するだろう。かかる投薬形態は、カプセル、顆粒およびゲルキャップ(gel-cap)を含むが、それらに限定されない。
【００８７】
局所投与に好適な組成物は、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカントであるフレーバー主成分中に成分を含むロゼンジ;およびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性主成分中に活性成分を含むトローチを含む。
【００８８】
非経口投与に好適な組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図する受容者の血液と等張にさせる溶質を含有してもよい水性および非水滅菌注射溶液;ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水滅菌懸濁液を含む。製剤単回用量または複数回用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルであってもよく、使用直前に、例えば注射用に水に滅菌液体担体の追加が必要な、フリーズドライ(凍結乾燥)の条件で保管しでもよい。即席の注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【００８９】
対象治療法の適用は、関心のある部位で投与するよう、局所でもよい。注射など、様々な手法を、関心のある部位で対象組成物を提供するのに使用することができ、カテーテル、トロカール、発射体、プルロニックゲル(pluronic gel)、ステント、持続薬物放出ポリマーまたは内部への接近を提供する他のデバイスの使用が挙げられる。患者からの除去のため、器官または組織に接近可能であり、かかる器官または組織対象組成物含有の媒体に浸してもよく、該対象組成物を器官に塗ってもよく、またはあらゆる都合の良い方法で適用してもよい。
【００９０】
本明細書中で使われるように、用語「ニトロキシル前駆」および「ニトロキシルドナー」化合物（本明細書中に描写した式のものを含む）は、薬学的に許容しうる誘導体またはそれらのプロドラッグを含む。「薬学的に許容しうる誘導体またはプロドラッグ」とは、あらゆる薬学的に許容しうる塩、エステル、エステルの塩、あるいは受容者への投与の際、本発明の活性化合物を（直接的または間接的に）提供する能力がある本発明の化合物の他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、かかる化合物を哺乳類に投与するとき、（例えば、経口投与された化合物を血中により敏速に吸収させることにより）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させる、あるいは親の種類に対して生物学的コンパートメント（例えば、脳または中枢神経系）への親化合物の送達を高めるものである。好ましいプロドラッグは、内臓膜を通して水性溶解度または能動輸送を高める基が本明細書中に記載の式の構造に付け加えられる誘導体を含む。例えば、Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier : Amsterdam, 1985; pp1-92 ; Bundgaard, H.;Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development ; Harwood Academic Publ. : Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development ; 2 ed.; OverseasPubl. : Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman,1. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214参照。
【００９１】
本発明の化合物を、選択的生物学的特性を高めるために適切な官能基を付加することにより修飾してもよい。かかる修飾は、当該技術分野において知られていて、ある生物学的コンパートメント（例えば、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させる、経口利用率を増加させる、注射による投与ができるよう溶解度を増加させる、代謝を変えるおよび排出率を変えるものを含む。当然のことながら、ある治療において使われる本発明のあるニトロキシルモジュレータの実際の好ましい量は、特定の使用活性化合物、特定の製剤した組成物、用途様式、特定の投与部位、患者の体重、全体的な健康、性別など、処置する特定の兆候など、ならびに付き添いの医師または獣医師を含む当業者に認識される他のかかる要因によって様々であろう。投与のあるプロトコルについての最適投与率は、従来の投薬量決定試験を使って、あるいは当該技術分野において知られているまたは本明細書中に開示されたあらゆる方法により、当業者によって直ちに決定することができる。
【００９２】
本明細書中の化合物は、１種または２種以上の不斉中心を含有してもよく、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単独の鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じる。これらの化合物のすべてのかかる異性体が、明確に本発明に含まれている。本明細書中の化合物はまた、連鎖（例えば、炭素−炭素結合）を含有してもよく、ここで結合の回転は、特定の連鎖に関して制限され、例えば環または二重結合の存在による制限がある。したがって、すべてのｃｉｓ／ｔｒａｎｓおよびＥ／Ｚ異性体が、明確に本発明に含まれる。本明細書中の化合物はまた、複数の互変異性型で表されもよく、かかる場合、本発明は、単独の互変異性型が表されるかもしれないが、明確に本明細書中に記載の化合物のすべての互変異性型を含む（例えば、環系のアルキル化が複数の部位でアルキル化をもたらし得、本発明は、明確にすべてのかかる反応生成物を含む）。本明細書中のかかる化合物のすべてのかかる異性体は、明確に本発明に含まれる。本明細書中に記載の化合物すべての結晶形および多形体は、明確に本発明に含まれる。用語「Ｎ−酸化物」は、１種または２種以上の窒素原子を示し、芳香族環窒素含有化合物で存在するとき、Ｎ−酸化物酸化形態であり、すなわち、Ｎ→Ｏである。
【００９３】
ある方法の態様において、対象におけるマーカーのレベルまたはマーカー活性を、少なくとも１回決定する。マーカーレベルの比較、例えば、同じ患者、別の患者または正常な対象から以前または後で得られるマーカーレベルの別の測定との比較は、本発明の治療が所望の効果を有するかどうか決定するのに有用であり得、それにより適切に投薬量レベルの調節が可能である。マーカーレベルの決定を、当該技術分野において知られているまたは本明細書中に記載のあらゆる好適なサンプリング／発現アッセイ方法を使って行ってもよい。好ましくは、組織または液体のサンプルを最初に、対象から除去する。好適なサンプルの例は、血液、口または頬細胞、および毛根含有の髪サンプルを含む。他の好適なサンプルは、当業者に知られている。サンプル中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定を、当該技術分野において知られているあらゆる好適な手法を使って行うことができ、酵素免疫アッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射能標識／アッセイ手法、ブロッティング／化学発光方法、リアルタイムＰＣＲなどを含むが、それらに限定しない。
【００９４】
したがって、ある態様において、本明細書中の式のものなどの本発明の化合物を、１日１回（または１日あたり分割した用量で複数の用量）約０．０００１〜４．０グラムの投薬量レベルで成人に投与する。したがって、本発明のある態様において、本明細書中の化合物を、あらゆる投薬量の範囲の投薬量で投与し、ここで該範囲の下端は、０．１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日のあらゆる量であり、該範囲の上端は、１ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日のあらゆる量である（例えば、５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である）。他の態様において、本明細書中の化合物を、あらゆる投薬量の範囲の投薬量で投与し、ここで該範囲の下端は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜９０ｍｇ／ｋｇ／日のあらゆる量であり、および該範囲の上端は、１ｍｇ／ｋｇ／日および１００ｍｇ／ｋｇ／日のあらゆる量である（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜２ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である）。投薬間隔を、個々の患者の必要性に応じて調節することができる。より長い投与間隔のために、徐放またはデポー製剤を使うことができる。
【００９５】
一態様において、本発明は、処置の進捗を監視する方法を提供する。該方法は、心血管疾患に関連する障害またはそれらの症状を患っているまたは受けやすい対象における診断マーカー（マーカー）のレベル（例えば、クレアチンキナーゼまたはそのアイソザイム、例えば、ＣＫ−ＭＢ、トロポニン類、例えば、トロポニン１、ＴまたはＣ、ミオグロビン、ミオシンあるいはニトロキシルまたは本明細書中の化合物により調節される本明細書中に描写したあらゆる標的）または診断測定（例えば、電気心電図（ＥＫＧ）、血圧、ストレス試験）を決定するステップを含み、ここで、対象は、疾患またはそれらの症状を処置するのに十分な治療量の本明細書中の化合物を投与されている。該方法で決定したマーカーのレベルを、対象の疾患の状況を定めるために、健康な正常な対照または他の苦しんでいる患者のいずれかにおける既知のマーカーのレベルと比較することができる。好ましい態様において、対象における第二のマーカーのレベルを、第一のレベルの決定より遅い時点で決定し、２つのレベルを比較し、疾患の経過または治療の有効性を監視する。ある好ましい態様において、対象における処置前のマーカーのレベルを、本発明の処置の開始前に決定する。そして、この処置前のマーカーのレベルを、処置開始後の対象におけるマーカーのレベルと比較し、処置の有効性を決定することができる。
【００９６】
他の方法の態様において、ニトロキシル前駆化合物からの代謝産物のレベルを評価することができる。例えば、該方法はさらに、ニトロキシル前駆化合物から得られるニトロキシルまたはニトロソアミン（あるいはそれらの代謝産物）のレベルの評価を含むことができる。処置計画、処置の有効性、処置プロトコルの状況または投薬量の範囲のための対象の識別または選択などのパラメータを、これらの測定を使って決定することができる。
【００９７】
ＩＶ．キット
本発明はまた、心血管疾患、障害またはそれらの症状を含む、疾患または障害(あるいはそれらの症状)の処置または予防のためのキットを提供する。一態様において、該キットは、疾患または障害あるいはそれらの症状を患っているまたは受けやすい対象に化合物を投与するための使用説明書と一緒に、有効量の本明細書中の化合物を単位剤形で含む。他の態様において、該キットは、化合物を含有する滅菌容器を含む。かかる容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスターパックまたは当該技術分野において知られている他の好適な容器形態であり得る。かかる容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔または医薬を入れるのに好適な他の材料製であり得る。使用説明書は一般的に、心血管の性質のものを含む、疾患または障害あるいはそれらの症状の処置のための本明細書中の式で表される化合物の使用についての情報を含むだろう。
【００９８】
他の態様において、使用説明書は、以下のうち少なくとも１種を含む：化合物の説明；心血管の性質のものを含む、疾患または障害あるいはそれらの症状の処置のための投薬計画および投与；安全上の注意；警告；兆候；対抗兆候；過剰投薬の情報；拒絶反応；動物薬効薬理；臨床研究；および／または参考文献。使用説明書は、容器（それがあるとき）に直接印刷してもよく、あるいは容器に貼り付けるラベルとして、または容器内にまたは容器と共に提供される別の用紙、パンフレット、カードまたは折りたたんだ印刷物(folder)としてでもよい。
【００９９】
本発明をさらに以下の例にて説明する。これらの例は、具体的な目的のみのためであり、本発明を如何なる方法によっても限定すると解釈されないことを理解すべきである。
【０１００】
例
例１：
合成手順：
化合物２を、メタノール（５ｍＬ）中適当なＮ−メチルアニリン誘導体（１ｇ）の溶液を一当量のナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ）と共に、標準の水素添加(Parr hydrogenation)ボトル内で処置することにより調製した。反応槽を窒素で清浄し、そして過剰ＮＯで飽和した。反応を室温で４８時間攪拌して行い、この間、ＮＯ気体の圧力をおよそ４０ｐｓｉで維持した。生成物をろ過して単離し、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。得られた生成物の分光／物理化学特性は、所望の生成物と一致した。本明細書中に描写した他の化合物を、それぞれ適切な出発材料を使って同様に作ることができる。
【０１０１】
分解生成物の決定：
半減期を、３７℃で、ｐＨ７．４リン酸緩衝液中でＵＶ−Ｖｉｓ分光法により決定した。化合物２の分解生成物を、３７℃およびｐＨ７．４で試験した。有機生成物（対応するアミンおよびニトロソアミン）をＵＶ−ＶｉｓおよびＮＭＲ分析により特徴づけ、ＨＰＬＣ分析により定量化した。ＮＯを、amiNO-700プローブを有するinNO Measuring System(Innovative Instruments)を使って電気化学的に検出した。ＨＮＯを、文献に記載のように、メトヘモグロビンで捕捉することにより測定した（Addison, A. W.; Stephanos, J. J. Biochemistry 1986, 25, 4104-4113; Bazylinkski, D. A.; Hollocher, T. C. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7982-7986参照）。ＨＮＯおよびＮＯ両方のメトヘモグロビンとの反応、および添加したグルタチオンの効果を、図１に詳説する。表Ａに示すように、結果は、分解生成物がパラ置換基Ｘに強力に依存することを示す。
【０１０２】
図２に示すように、メトヘモグロビン（５０μＭ）の脱気した溶液を、１００μＭの標準的なニトロキシルドナーであるAngeli's salt（ＡＳ）で処置するとき、鉄ニトロシル（Ｆｅ（ＩＩ）ＮＯ）錯体による特有の吸収バンドが５３０〜６００ｎｍで観察される。実験を１ｍＭのグルタチオンの存在下で繰り返すとき、鉄ニトロシルによる吸収バンドが、完全に消え、これはＡＳから生成されたすべてのＨＮＯが除去されることを示している。ＨＮＯドナー２（Ｘ＝ＣＮ）による類似の実験から似た結果が得られるが（図３参照）、ＮＯドナー２（Ｘ＝Ｈ）によるものは得られない（図４参照）。図１に示すように、ＮＯは、メトヘモグロビンとゆっくり反応し、少量の鉄ニトロシルが得られる。しかしながら、ＮＯは、ＨＮＯのようにグルタチオンにより急速に消えない。したがって、実験を１ｍＭのグルタチオンの存在下で繰り返すとき、弱いシグナルがなおも観察された（図４）。加えて、Ｎ２Ｏの存在（ＨＮＯ二量化およびその後の脱水の生成物）を、ガスクロマトグラフィーによりアッセイした。図５に、得られた結果の概要およびジアゼニウムジオラート２が作られるアミンのプロトン化した形態のｐＫａの効果を提供する。
【０１０３】
【化１４】
2007522135.tif 000015
【０１０４】
【表１】
2007522135.tif 000016
ａ＝未定；ｂ＝比較用、これらの条件下でAngeli's saltの半減期は２分；ｃ＝観察されたが定量化されていない
【０１０５】
例２：
対照（正常な）犬においてＨＮＯドナー２（Ｘ＝ＣＮ）およびそのＮＯドナー類似体２（Ｘ＝Ｈ）により得られたin vivo心血管効果：
記載のとおり、研究を、意識的血行動態分析および血液サンプリングのために慢性的に装置をつけた大人の（２５ｋｇ）雑種（オス）犬において行った（Katori, T.; Hoover, D. B.; Ardell, J. L.; Helm, R. H.; Belardi, D. F. ; Tocchetti, C. G.; Forfia, P. R.; Kass, D. A.; Paolocci, N.Circ. Res. 2004、印刷中）。左心室内のマイクロマノメータ(micromanometer)のトランスデューサにより圧力を提供し、一方右心房および下行大動脈カテーテルにより流体圧力およびサンプリング用導管を提供した。心内膜ソノミクロメータ（前後方向、中隔−側部方向）により短軸の寸法を測定し、下大静脈周辺の空気圧式オクルーダ(occluder)により圧力関係分析のための前負荷操作を容易にした。心外膜ペーシング負荷を、右心房に掛け、別の組を永久ペースメーカーにつながれた右心室自由壁に掛け、迅速なペーシング−心臓麻痺を誘導した。回復の１０日後、動物を、ベースライン洞調律でおよび心房ペーシング（１２０〜１６０ｂｐｍ）により評価した。測定は、心臓力学のための意識的血行動態記録を含んだ。
【０１０６】
化合物を、健康な対照犬に２．５μｇ／ｋｇ／分の用量で投与した。表Ｂは、得られた心血管データの概要である。２（Ｘ＝Ｈ）および２（Ｘ＝ＣＮ）の両方が、負荷独立の収縮指数を増加させ（収縮末期エラスタンス；Ｅｅｓ、それぞれ＋２５．２％および＋１０９．６％）、前負荷（拡張末期の寸法、ＥＤＤ；それぞれ−１１．１％および−１２．９％）および後負荷（全抵抗値、ＲＴ；それぞれ−２４．０％および−１５．１％）を低減させた。しかしながら、容量負荷後（圧反射開放効果を除外するため）、２（Ｘ＝Ｈ）は、心筋収縮に効果がなく（Ｅｅｓ；−１４．４％）、一方２（Ｘ＝ＣＮ）はなおも収縮を高めた（Ｅｅｓ；＋４５．４％）。したがって、対照の（正常な）in vivoでの犬の心筋において、ＨＮＯ放出化合物２（Ｘ＝ＣＮ）は、直接的に心筋収縮を準備するのに対し、ＮＯ放出化合物２（Ｘ＝Ｈ）は準備しない。
【０１０７】
【表２】
2007522135.tif 000017
Ｅｅｓ、収縮末期エラスタンス；Ｔａｕ、緩和時間定数；ＬＶＥＤＤ、左心室拡張終期の寸法；ＬＶＥＳＤ、左心室収縮末期の寸法；ＬＶＥＳＰ、左心室収縮末期の圧力；ＬＶＥＤＰ、左心室拡張末期の圧力；ＲＴ、全抵抗値
【０１０８】
２（Ｘ＝ＣＮ）がうっ血性不全を有する心臓において心血行動態を改善する実証：
ベースライン条件下でのプロトコル完了後、前述のように、うっ血性心不全を急速なペーシング(tachypacing)（２１０ｂｐｍ×３週間、２４０ｂｐｍ×１週間）により誘導した（Katori, T.; Hoover, D. B.; Ardell, J. L.; Helm, R. H.; Belardi, D. F.; Tocchetti, C. G.; Forfia, P. R.; Kass, D. A.; Paolocci, N. Circ. Res. 2004、印刷中）。簡潔には、拡張末期圧および＋ｄＰ／ｄｔｍａｘを毎週測定し、不全の進捗を監視した。動物がＥＤＰ＞２２ｍｍＨｇ、および＜５０％ベースラインのｄＰ／ｄｔｍａｘの上昇を実証したとき、うっ血性心不全の研究の準備が整ったと考えられた。
【０１０９】
図６は、うっ血性心不全を有する犬において、ＨＮＯドナー２（Ｘ＝ＣＮ）（ベースライン）の投与前および投与（２（Ｘ＝ＣＮ））後に得られた圧力−寸法ループを示す。２（Ｘ＝ＣＮ）の投与（１．２５μｇ／ｋｇ／分）は、拡張末期の寸法（ＥＤＤ）および収縮末期圧（ＥＳＰ）両方の減少に付随して起きたのに対し（表Ｃも参照）、収縮指数Ｅｅｓは、その左への移動およびより高い勾配により示されたように、実質的に高まった。容量復元後でさえも、Ｅｅｓがなおも高まった。
【０１１０】
表Ｃでは、健康な対照およびうっ血性心不全（ＣＨＦ）犬における２（Ｘ＝ＣＮ）の投与後に得られたデータを比較し、また、比較のために、不全犬においてＡＳにより以前得られたデータを示す（Paolocci, N.; Katori, T.; Champion, H. C.; St. John, M. E.; Miranda, K. M.; Fukuto, J. M.; Wink, D. A.; Kass, D. A. Proc. Natl.Acad. Sci. U. S. A. 2003, 100, 5537-5542）。ＨＮＯドナー２（Ｘ＝ＣＮ）は、ＣＨＦ犬において前負荷（ＬＶＥＤＤ＝−９．９％）および後負荷（ＲＴ＝−２６．１％）を低減させ、収縮（Ｅｅｓ＝＋７０．６％）を高めた。プラスの変力効果が、容量復元後でさえもなおも観察され（Ｅｅｓ＝＋３３．５％）、ここでも心筋での真の一次作用を示している。５〜１０μｇ／ｋｇ／分で標準的なニトロキシルドナーＡＳの投与と比較するとき、実際にはより低用量（１．２５μｇ／ｋｇ／分）の２（Ｘ＝ＣＮ）で、類似血行動態効果を導くことができることに留意すべきである。加えて、２（Ｘ＝ＣＮ）は、末梢血管抵抗の低減に非常に有効であると思われる（表Ｃ参照、ＲＴの減少）。ＲＴの減少は、しばしば持続性の血管収縮（すなわち、全身血管抵抗の上昇）を経験するＣＨＦの対象において望ましい。したがって、２（Ｘ＝ＣＮ）（および関連類似体）もまた、この点において有益であるだろう。
【０１１１】
表Ｃはまた、心血管機能における２（Ｘ＝ＣＮ）の作用が、調製の条件に関係なく（すなわち、対照対ＣＨＦ犬）、等しい力を有すると考えられることを示している。これは、いわゆる「変力物質」（すなわち、心筋収縮を高める薬剤）の多数が、心不全の発現により心筋機能の改善能力を失うと考える場合、特に関連性がある。この現象の良い例の代表が、有効性がうっ血性心不全を有する対象において大いに減少するβ−アドレナリン作動薬である（Endoh, M. Expert.Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 735-750）。
【０１１２】
【表３】
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すべての値を、ベースラインからの％で表す。２（Ｘ＝ＣＮ）についての値を、対照および心不全の調製物において、それぞれ、容量復元の不存在下および存在下の両方で、１５分の連続ｉ．ｖ．注入（２．５または１．２５μｇ／ｋｇ／分）後に得た。比較のために、心不全調製物におけるＡＳ（５〜１０μｇ／ｋｇ／分、ｉ．ｖ．１５分間、ｎ＝８）により得られた同じ血行動態測定もまた、報告された。
Ｅｅｓ、収縮末期エラスタンス；Ｔａｕ、緩和時間定数；ＬＶＥＤＤ、左心室拡張終期の寸法；ＬＶＥＳＤ、左心室収縮末期の寸法；ＬＶＥＳＰ、左心室収縮末期の圧力；ＬＶＥＤＰ、左心室拡張末期の圧力；ＲＴ、全抵抗値。
【０１１３】
ニトロソアミン副生成物が心血管機能に影響を及ぼさない証拠：
ＨＮＯドナー２（Ｘ＝ＣＮ）のニトロソアミン副生成物を単独で濃度２．５μｇ／ｋｇ／分で注入したとき、心筋収縮または血管負荷条件いずれかへの相当の効果が観察されず、これは、この副生成物が心血管系において完全に不活性であることを示している。これらの化合物（２（Ｘ＝Ｈ）、２（Ｘ＝ＣＮ））または対応するニトロソアミンの注入には、急性毒性のいかなる明白な徴候も伴わなかった。
【０１１４】
印刷された、電子の、コンピュータ可読の保管媒体または他の形態の本明細書中に引用されたすべての参考文献は、全体として参照することにより明確に組み込まれ、要約書、論文、雑誌、出版物、教科書、専門書、技術データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願、および特許公報を含むが、それらに限定されない。
【０１１５】
本発明の多数の態様について記載がある。それにもかかわらず、様々な修飾を、本発明の精神と範囲から逸脱することなく作ってもよいことが理解される。したがって、他の態様は、請求項の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】メトヘモグロビンを使ったＨＮＯ分光光度検出を表す図である。
【図２】メトヘモグロビンアッセイにおいてAngeli's saltを使った結果を説明する図である。
【図３】メトヘモグロビンアッセイにおいて試験化合物を使った結果を説明する図である。
【図４】メトヘモグロビンアッセイにおいて試験化合物を使った結果を説明する図である。
【図５】本明細書中の式で表される化合物の対応するアミン部分のプロトン化形態のｐＫａの効果を説明する図である。
【図６】犬のうっ血性心不全についての試験結果において得られた圧力−寸法ループを説明する図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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