(57)【要約】  本発明は、副甲状腺ホルモンＩ型受容体（ＰＴＨ１Ｒ）のアゴニストであり、したがって骨粗鬆症の治療に有用である、式Ｉのウラシル由来化合物に関する。2007522214.tif 000009
2007522214.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007522214.tif 000008
［式中：
Ａは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＣＨであり、
Ｂは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキレン、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアリール、またはヘテロシクロアリールであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアリール、またはヘテロシクロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８チオアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ｎＲ５からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、置換されていないか、またはアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３、およびＣＦ３からなる群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換され、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、置換されていないか、またはアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３、およびＣＦ３からなる群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されるか、あるいはＲ１および／またはＲ２がＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、またはＣ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６を含有する場合、Ｒ５Ｒ６は窒素と一緒になって複素環を形成してもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、本明細書中にて定義されるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルアリールであり、ＡがＳであり、ＢがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｒ１が本明細書中にて定義されるＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、ＡがＳであり、ＢがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
３−アミノ−５，７−ジブチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン、および
３−アミノ−７−ブチル−５−シクロペンチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン、または
その医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、ニートで、または医薬上許容される賦形剤と混合して投与することを含む、哺乳動物の骨粗鬆症を予防または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の範囲）
本発明は、副甲状腺ホルモンＩ型受容体（ＰＴＨ１Ｒ）のアゴニストであり、したがって骨粗鬆症の治療に有用であるウラシル由来化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
骨粗鬆症は、骨折発生率の増加をもたらす骨量の減少を特徴とする。この病態は、脊椎および股関節で最も一般的であり、閉経後の女性の３人に１人、それより少ないがかなりの数の高齢の男性がこれに罹患し、また、性腺機能低下症を含めた他の病態および長期間のグルココルチコイドの使用によって引き起こされる。
【０００３】
ビスホスホネート、ホルモン補充療法、ＳＥＲＭ、カルシトニンなど、骨粗鬆症を治療する現在の治療はすべて、骨吸収を阻害することによってさらなる骨量の減少を阻止する働きをする（Ｍ．Ｓａｔｏら、１９９９年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２、１〜２４頁）。しかし、連続的な骨量の減少はこうした治療によって遅くなり、さらには予防される可能性があるが、骨量および強度の増加をもたらす新規な骨形成は起こらない。したがって、骨形成を刺激することができ、単独で、または骨折のさらなる危険を減少する抗吸収性（ａｎｔｉ−ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ）薬剤と組み合わせて使用することができる治療剤がかなり必要とされている。こうした治療剤は、骨粗鬆症になる危険のある患者、またはすでに骨粗鬆症が現れている患者のどちらにも有益である。
【０００４】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、カルシウムホメオスタシスの主要な調節物質であり、一部では、骨吸収の増加を通じて骨格からカルシウムを動員するように作用する。さらに、実験動物とヒトのどちらでも、ＰＴＨのパルス投与は、新規な骨形成を刺激することが繰り返し実証されている（ＪＭ．Ｈｏｃｋ、Ｉ．Ｇｅｒａ、１９９２年、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、７、６５〜７２頁；ＴＪ．Ｗｒｏｎｓｋｉら、１９９３年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３２、８２３〜８３１頁；およびＪ．Ｒｅｅｖｅら、１９８０年、Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ．、２８０、１３４〜１３４４頁）。したがって、これは、すでに静止状態にある骨面上に骨形成を刺激することが知られる唯一の薬剤である（ＡＢ．Ｈｏｄｓｍａｎら、Ｂｏｎｅ、１４、５２３〜５２７頁、およびＨ．Ｄｏｂｎｉｇ、ＲＴ．Ｔｕｒｎｅｒ、１９９５年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３６、３６３２〜３６３８頁）。実際に、全長ホルモン［ＰＴＨ（１〜８４）］と等価の骨同化活性を示すと思われるヒトＰＴＨのＮ末端断片であるｈＰＴＨ（１〜３４）が、骨粗鬆症の治療用にＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙによって開発され、同様に組換えヒトＰＴＨ（１〜８４）もＡｌｌｅｌｉｘによって開発されている（フォルテオ（Ｆｏｒｔｅｏ）／テリパラタイド（Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ））（ＬＥ．Ａｓｈｗｏｒｔｈ、２００２年、Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、３７、１２９〜１３９頁）。骨粗鬆症の治療のための同化作用を有する組換えヒト副甲状腺ホルモンフラグメント（Ａ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）、Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、３７、１２９〜１３９頁）。臨床実験では、以前に脊椎骨折した閉経後の女性に最高２年間毎日皮下注射によってＰＴＨ（１〜３４）を投与すると、骨折発生率が脊椎部分および非脊椎部分でそれぞれ６５％および４０％低下することが報告された（ＲＭ．Ｎｅｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４４、１４３４〜１４４１頁）。
【０００５】
総合すると、ＰＴＨに対する受容体を標的としてＰＴＨ（１〜３４）の作用を模倣する小分子のアゴニストを送達することが、骨中で同化応答を生じるための適切な手法であることを示唆する抗しがたい証拠がある。
【０００６】
ＰＴＨは、ＰＴＨ１Ｒと呼ばれる、７回膜貫通スーパーファミリーのクラスＢのＧタンパク質共役型受容体に結合し、それを活性化することによってその効果を発揮する（Ａｂｏｕ−Ｓａｍｒａ  Ａ−Ｂら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９、２７３２〜２７３６頁）。ＰＴＨ１Ｒは、複数のシグナル伝達経路を活性化するが、主にアデニルシクラーゼ／環状ＡＭＰおよびホスホリパーゼＣ／カルシウム動員経路を活性化する。文献からの証拠は、ｃＡＭＰ経路の活性化は、骨同化応答に必要であるが十分ではないことを示唆している（ＪＭ．Ｈｏｃｋら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２０２２〜２０２７頁、およびＲＨ．Ｒｉｘｏｎら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、９、１１７９〜１１８９頁）。これらの応答は共に、アゴニスト活性があるかどうか化合物をスクリーニングする際にＰＴＨ１Ｒ活性化剤（アゴニスト）を同定するのに利用された。
【０００７】
本発明の目的は、ＰＴＨ１Ｒを標的化することによって所望のＰＴＨの骨同化効果を模倣するが、注射によってではなく経口投与することができる小分子を提供することである。これにより、ペプチドに比べて生産コストがより低く、かつ患者への投与が容易である点で著しい利点が得られる。こうした化合物が本明細書で提供される。
【０００８】
（発明の開示）
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００９】
【化１】
2007522214.tif 000003
式中、
Ａは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＣＨであり、
Ｂは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキレン、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアリール、またはヘテロシクロアリールであり、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアリール、またはヘテロシクロアリールは、非置換であり、またはハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８チオアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ｎＲ５からなる群から選択される１個もしくは複数の基で置換され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、非置換であり、またはアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３、およびＣＦ３からなる群から選択される１個もしくは複数の基で置換され、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、非置換であり、またはアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＣＦ３、およびＣＦ３からなる群から選択される１個もしくは複数の基で置換され、あるいはＲ１および／またはＲ２がＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、またはＣ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６を有する場合、Ｒ５Ｒ６は窒素と一緒になって複素環を形成してもよい。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、または医薬上許容される賦形剤と混合したその溶媒和物、あるいはそれらの混合物を含む医薬組成物を包含する。
【００１１】
本発明のもう一つ別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その塩、または単独でもしくは製薬用賦形剤と混合した溶媒和物、あるいはそれらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＰＴＨによって媒介される病態を予防しまたは治療する手段である。
【００１２】
本発明の別の態様は、骨密度、骨質量、または骨強度の低下を特徴とする疾患および病態の治療および予防において、ＰＴＨが有益な薬理学的効果を有する条件の下で使用される式（Ｉ）の化合物またはその混合物を包含する。
【００１３】
本発明の別の態様は、ＰＴＨ模倣物として使用される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、男性および女性の骨減少症および骨粗鬆症の治療において脊椎と非脊椎の両方の骨折の危険を低下させるために使用される医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその混合物の使用を含む。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本明細書では、「Ｃ１〜８アルキル」または「低級アルキル」という用語は、少なくとも１個から多くても８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。分枝または直鎖「Ｃ１〜８アルキル」基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられるが、それだけに限らない。
【００１６】
「アルキレン」という用語は、所望により置換されていてもよく、複数の置換度が許される、２〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝不飽和脂肪族炭化水素基を指す。「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられるが、それだけに限らない。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素からなる、所望により置換された非芳香族環の炭化水素環を指す。「シクロアルキル」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、それだけに限らない。
【００１９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数の炭素に置き換わる、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮから選択された１個または複数の置換ヘテロ原子を含み、さらに所望により置換されていてもよく、複数の置換度が許される、複素環を指す。こうした環は、１個または複数の他の「ヘテロシクロアルキル」環またはシクロアルキル環と所望により縮合していてもよい。「複素環」部分の例としては、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられるが、それだけに限らない。
【００２０】
「アリール」という用語は、ベンゼン環を指し、あるいは１個または複数の所望により置換されたベンゼン環と縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、もしくはナフタレン環系を形成する、所望により置換されたベンゼン環系を指す。「アリール」基の例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換された誘導体が挙げられるが、それだけに限らない。「低級アルキルアリール」という用語は、さらに、−ＲａＲｂ基を指す。ただし、Ｒａは、本明細書で定義される「低級アルキル」であり、Ｒｂは、本明細書で定義されるアリールである。
【００２１】
「ヘテロアリール」は、単環式芳香族環系、または２個の芳香環を含む縮合二環式芳香族環系を指す。これらのヘテロアリール環は、１個または複数の窒素、硫黄、および／または酸素原子を含み、Ｎ酸化物および硫黄酸化物および硫黄二酸化物が、許容される置換ヘテロ原子であり、所望により置換されていてもよく、複数の置換が許される。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、およびそれらの置換されたもの（ｖｅｒｓｉｏｎ）が挙げられる。「低級アルキルヘテロアリール」という用語は、さらに、−ＲａＲｂ基を指す。ただし、Ｒａは、本明細書で定義される「低級アルキル」基であり、Ｒｂは、本明細書で定義されるヘテロアリールである。
【００２２】
「アルコキシ」は、ＲａＯ−基を指し、ただし、Ｒａは、上記で定義したアルキルまたはアリールである。「チオアルコキシ」という用語は、ＲａＳ−基を指し、ただし、Ｒａは、上記で定義したアルキルまたはアリールである。「アルコキシアリール」という用語は、ＲｂＲａＯ−基を指し、Ｒａは、上記で定義した、アルキルであり、Ｒｂは、アリールである。
【００２３】
「Ｃ３〜６シクロアルキルアリール」および「ヘテロシクリルアリール」という用語は、−ＲａＲｂ基を意味し、ただし、Ｒａは、それぞれアリール基として定義されるＲｂと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。こうした基の例としては、以下のものが挙げられる。
【００２４】
【化２】
2007522214.tif 000004
【００２５】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、本明細書で定義される、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルアリールであり、ＡはＳであり、ＢはＮである。より好ましくは、Ｒ１は、本明細書で定義される、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、ＡはＳであり、ＢはＮである。
【００２６】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、
３−アミノ−５，７−ジブチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン、および
３−アミノ−７−ブチル−５−シクロペンチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンが挙げられる。
【００２７】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、１個または複数のキラル原子を含み、あるいはエナンチオマー形およびジアステレオマー形で存在できることもある。本発明の範囲は、すべての異性体自体、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマーのラセミ混合物を包含することを意図している。また、上記の式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体、ならびに全体的にまたは部分的に平衡化しているそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個または複数のキラル中心が反転されているそれらの異性体との混合物としての、上記の式で表される化合物の個々の異性体を包含する。
【００２８】
上述のように、本発明は、本発明の化合物の塩および溶媒和物を含む。塩には、付加塩、金属塩、または所望によりアルキル化されたアンモニウム塩が含まれる。こうした塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などが挙げられる。別の塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。塩に関連するものとして参照により本明細書に組み込まれるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、６６巻、２も参照されたい。
【００２９】
本明細書では、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、または生理的機能のあるその誘導体）および溶媒から形成される、可変の化学量論比を有する複合体を意味する。本発明においてはこうした溶媒は、溶質の生物活性を妨害しないものであるべきである。溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、それだけに限らない。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物を化合物そのままの形として投与することも可能であるが、好ましくは、本発明の化合物は、当技術分野で周知のように、医薬製剤中の有効成分として存在する。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは機能性誘導体を、１種または複数の医薬上許容される担体と共に有する医薬製剤を含む。所望により、その他の治療成分および／または予防成分を、医薬製剤に含めることもできる。例えば、本発明の化合物は、カルシウム、ＰＴＨ、ビタミンＤ、エストロゲン、ＳＥＲＭ、ビスホスホネートなど、骨粗鬆症の治療または予防に有用なその他の薬剤と組み合わせてもよい。
【００３１】
本発明の製剤としては、経口、バッカル、非経口、経皮、吸入、鼻腔内、経粘膜、インプラント、または直腸投与用に特に製剤化したものが挙げられる。様々な投与のうちでも、とりわけ経口投与が通常好ましい。経口投与については、錠剤、カプセル、およびカプレットは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、および／または湿潤剤など従来の賦形剤を含有することができる。結合剤の非限定的な例としては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプンの粘液、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。充填剤の非限定的な例としては、例えば、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトールが挙げられる。潤滑剤の非限定的な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカが挙げられる。崩壊剤の非限定的な例としては、例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。湿潤剤の非限定的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。錠剤はさらに、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。
【００３２】
あるいは、本発明の化合物を、水性懸濁剤、油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などの経口用液体製剤に組み込むことができる。さらに、これらの化合物を含有する製剤は、水またはその他の適切なビヒクルで復元するための乾燥生成物として投与されてもよい。液体製剤は、従来の添加剤を含んでもよい。こうした添加剤の非限定的な例としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化された食用脂などの懸濁化剤が挙げられる。さらに、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、分画ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）を挙げることができる。さらに、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などの保存剤を、製剤に組み込むことができる。こうした製剤をまた、例えばカカオ脂やその他のグリセリドなど従来の坐剤基剤を含む坐剤として製剤化することもできる。
【００３３】
さらに、本発明の製剤を、注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することもできる。注射用の製剤は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、乳剤などの形とすることができ、懸濁化剤、安定化剤、分散剤などの製剤用試剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌済みで発熱性物質を含まない水で復元してから使用する粉末の形とすることもできる。
【００３４】
本発明による製剤はまた、デポー製剤として製剤化することもできる。こうした長時間作用型製剤は、インプラント、例えば、皮下もしくは筋肉内へのインプラントによって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、本発明の化合物は、許容される油中の乳剤、イオン交換樹脂、難溶性塩などの難溶性誘導体として、適切なポリマー性または疎水性の材料を用いて製剤化することができる。
【００３５】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位剤形で投与することができる。こうした１単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および病態に応じて、ある量の式（Ｉ）の化合物を含むことができる。好ましい単位用量製剤は、１日量または適切なその一部分など所定の用量の有効成分を含むものである。こうした医薬製剤は、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００３６】
本発明の化合物の「治療有効量」は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含めたいくつかの因子によって変わる。治療有効量は、最終的には担当する医師または獣医師の判断による。塩もしくは溶媒和物、または生理的機能のあるそれらの誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量との比として決定することができる。
【００３７】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒性効果は予想されない。
【００３８】
（調製法−詳細な説明）
式Ｉの化合物の酸付加塩は、親化合物と、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸など過剰な酸から、適切な溶媒中で標準的な方法により調製される。こうした化合物のいくつかは、許容され得る分子内塩または双性イオンを形成する。カチオン塩は、適切な陽イオンを含む、水酸化物、炭酸塩、アルコキシドなど過剰なアルカリ試薬で、あるいは適切な有機アミンで親化合物を処理することによって調製される。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋、ＮＨ４＋などの陽イオンは、薬剤として許容される塩中に存在する陽イオンの具体例である。ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、アルカン酸イオン（酢酸イオンやトリフルオロ酢酸イオンなど）、安息香酸イオン、およびスルホン酸イオン（メシレートイオンなど）は、薬剤として許容される塩中に存在する陰イオンの例である。
【００３９】
（式Ｉの化合物の調製）  式Ｉの化合物は、
【００４０】
【化３】
2007522214.tif 000005
クロロホルムなどの極性非プロトン性溶媒中で、臭素の存在下、２０℃など０℃〜１００℃の温度で、下記の式ＩＩの化合物から調製することができる。
【００４１】
式ＩＩの化合物は、
【００４２】
【化４】
2007522214.tif 000006
式ＩＩＩの化合物から、窒素保護基を脱保護することによって調製することができる。
【００４３】
【化５】
2007522214.tif 000007
こうした保護基は、４−メトキシ−ベンジル保護基であり、酢酸中のＨＢｒなど酸性条件下で、８０℃など２０〜１５０℃の温度で除去される。式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物から、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、適切なイソチオシアン酸塩の存在下、１００℃など２０〜１５０℃の温度で調製することができる。イソチオシアン酸塩は、市販されており、あるいは当業者によって容易に調製することもできる。式ＩＶの化合物は、無水酢酸などの極性プロトン性溶媒と１当量のシアノ酢酸中の式ＶＩの化合物から、８０℃など２０℃〜１５０℃の温度で２時間、続いて、生じた三置換ウレアを、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中で、２３℃など０℃〜１００℃の温度で環化させて調製することができる。式ＶＩの化合物は、市販されており、あるいは当業者によって容易に調製することもできる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３７（２０）、３３７３〜３３８２頁を参照）。
【００４４】
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物を単独で、またはビスホスホネート（すなわちアレンドロネート）、ホルモン補充治療薬、抗エストロゲン剤、カルシトニンなど、その他の骨吸収の阻害剤と組み合わせて患者に内部投与することを含む、骨粗鬆症を治療しまたは骨量の減少を阻止する方法を提供する。さらに、本発明の化合物と、骨形態形成タンパク質、イプロフラボンなどの同化剤による治療を、骨量の減少を阻止しまたは骨量を増加させるために使用することができる。
【００４５】
急性期治療には、式Ｉの化合物の非経口投与が好ましい。５％ブドウ糖水溶液もしくは通常の生理食塩水中の化合物、または適切な賦形剤を含む同様の製剤を静脈注射することが最も有効であるが、筋肉内ボーラス注入も有用である。通常は、非経口用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、カテプシンＫを阻害するのに有効な濃度に血漿中薬物濃度を維持するためには０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。この化合物を１日に１〜４回、１日当たり約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇの総１日量を実現するレベルで投与する。本発明の化合物の治療上有効な正確な量、およびかかる化合物が最適にて投与される経路は、薬剤の血中レベルを、治療効果を得るのに必要な濃度と比べることによって当業者であれば容易に決定できる。
【００４６】
本発明の化合物はまた、薬剤濃度が、骨吸収を阻止し、あるいは本明細書に記載されるその他の任意の治療上の表示を実現するのに十分であるように、患者に経口投与することができる。通常は、この化合物を含む医薬組成物は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で患者の病態に適合した方法で投与される。好ましくは、経口用量は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
【００４７】
（バイオアッセイ）  本発明の化合物は、ｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）レポーター（ＥＣ５０＝５．３μＭ、７３％ＰＴＨ最大応答）でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞中で発現されるタグ付きヒトＰＴＨ１Ｒ（Ａｆｆｙｍａｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４００１  Ｍｉｒａｎｄａ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ  ９４３０４、ＵＳ）を使用してＰＴＨ１Ｒのアゴニストであることが決定された。模擬トランスフェクトされた細胞中では式（Ｉ）の化合物によって応答は誘発されず、ｃＡＭＰおよび細胞内カルシウムイオン濃度に対するそれらの刺激効果が、ＰＴＨ１Ｒによって媒介されるものであることを示した。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、以下のアッセイで使用した場合、１〜１０μＭの濃度範囲（ＥＣ５０は通常約１〜３μＭ）で添加すると、ＰＴＨ（１〜３４）の効果を模倣することが分かった。
（ｉ）ヒトＰＴＨ１Ｒを発現しているＨＥＫ細胞株におけるｃＡＭＰ応答因子−ルシフェラーゼ（ＣＲＥ−Ｌｕｃ）レポーターの活性化（但し、ＰＴＨ１Ｒを含まないＨＥＫ細胞では応答なし）
（ｉｉ）ＦＬＩＰＲ法／ＰＴＨ１Ｒを発現しているＨＥＫ細胞における細胞内カルシウムの動員
（ｉｉｉ）下記の細胞におけるｃＡＭＰ合成の刺激：
ＰＴＨ１Ｒを発現するように設計されたＨＥＫ細胞、内因性ＰＴＨ１Ｒを発現するラット骨肉腫細胞（ＲＯＳ１７／２．８）、胎児頭蓋冠から単離された初代ラット骨芽細胞
（ｉｖ）ＲＯＳ１７／２．８細胞からのオステオカルシン放出の刺激
（ｖ）ＲＯＳ１７／２．８細胞中での下流標的遺伝子ＲＧＳ−２の誘導
【００４９】
重要なことには、上記のアッセイで活性であることが判明した式（Ｉ）の化合物はまた、ＰＴＨ１Ｒを発現しているＨＥＫ細胞の膜標品において、ＰＴＨ１Ｒに結合する放射性ヨウ素標識した（１２５Ｉ）（Ｎｌｅ８，１８）（Ｔｙｒ３４）−ＰＴＨ（１〜３４）の部分的置換を引き起こした。これらの化合物の、結合に対するＩＣ５０値は、２〜３μＭであり、生体活性を観察するのに必要な濃度範囲と直接一致した。
【００５０】
（実施例）
以下の合成実施例では、温度は摂氏度（℃）である。別段の指示がない限り、出発原料はすべて、市販品として入手した。これ以上説明しなくても、当業者なら、先の記載を使用して本発明を完全に利用できると考えられる。これらの実施例は、本発明を例示するために示したものであり、その範囲を限定するものではない。本明細書に基づいて本発明者らに留保されるものについて特許請求の範囲を参照されたい。
【００５１】
（中間体）（中間体Ａ）  中間体Ｎ−ブチル−Ｎ−（シアノアセチル）−Ｎ’−シクロペンチル尿素およびＮ’−ブチル−Ｎ−（シアノアセチル）−Ｎ−シクロペンチル尿素の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のシクロペンチルアミン８５７μＬ（８．８８ｍｍｏｌ）に、ブチルイソシアナート１．０ｍＬ（８．８８ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン５ｍＬ中）を添加した。溶液を２３℃で１５分間撹拌し、次いで濃縮して、粗製尿素を得、これを２−シアノ酢酸７９０ｍｇ（９．２５ｍｍｏｌ）を含む無水酢酸（５ｍＬ）中に取り、８０℃に２時間加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶離させて精製して、白色固体としてＮ−ブチル−Ｎ−（シアノアセチル）−Ｎ’−シクロペンチル尿素１．２２ｇ（５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、４．１５〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）、２．０１〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．５３〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．３（ＭＨ＋１００％）。
【００５２】
さらなる溶離により、白色固体としてＮ’−ブチル−Ｎ−（シアノアセチル）−Ｎ−シクロペンチル尿素０．４８ｇ（２３％収率）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｂｓ，１Ｈ）、４．３１〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｄｄ，２Ｈ，ＪＡ＝６．８，ＪＢ＝１３．６）、２．０１〜１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４３〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．３（ＭＨ＋１００％）。
【００５３】
（実施例１）
３−アミノ−５−ブチル−７−シクロペンチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
１（ａ）中間体６−アミノ−３−ブチル−１−シクロペンチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミドの調製
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−ブチル−Ｎ−（シアノアセチル）−Ｎ’−シクロペンチル尿素１．２２ｇに、２０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を０℃で添加し、次いで溶液を２３℃で１時間撹拌した。混合液を半分の容量に濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層（ｏｒｇａｎｉｃ）を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粘性オイルとして粗製ウラシルを得た。この粗製ウラシルをＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−イソチオシアナト−４−メトキシベンゼン２．１０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、次いで溶液を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で３回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶離させて精製して、無色のオイルとして６−アミノ−３−ブチル−１−シクロペンチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミド０．５８ｇ（２９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｂｓ，１Ｈ）、５．３０（五重線，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）、２．１６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜．１７９（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）。
【００５４】
１（ｂ）３−アミノ−５−ブチル−７−シクロペンチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製
６−アミノ−３−ブチル−１−シクロペンチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミド３１０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）に、酢酸（１０ｍＬ）中の３０％ＨＢｒを添加し、溶液を８０℃で５時間加熱した。次いで、溶液を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層を、水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶離させて精製して、白色固体としてチオアミド１０２ｍｇ（４５％収率）を得た。このチオアミド４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（１．５ｍＬ）中の臭素（７０μＬ）を添加し、溶液を２３℃で４時間撹拌した。クロロホルム（１５ｍＬ）を添加し、溶液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶離させて精製して、白色固体として表題化合物２５ｍｇ（６３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６２〜１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．１２（ｂｓ，１Ｈ）、５．３８〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）、２．１０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．３（ＭＨ＋１００％）。
【００５５】
（実施例２）
３−アミノ−７−ブチル−５−シクロペンチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
２（ａ）中間体６−アミノ−１−ブチル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミドの調製
メタノール（５ｍＬ）中のＮ’−ブチル−Ｎ−（シアノアセチル）−Ｎ−シクロペンチル尿素０．４８ｇに、２０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を０℃で添加し、次いで溶液を２３℃で１時間撹拌した。混合液を半分の容量に濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮して白色固体として粗製ウラシルを得た。この粗製ウラシルを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−イソチオシアナト−４−メトキシベンゼン７１０ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、次いで溶液を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶離させて精製して、白色固体として６−アミノ−１−ブチル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミド４２０ｍｇ（５７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０）、５．３８〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）。
【００５６】
２（ｂ）３−アミノ−７−ブチル−５−シクロペンチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製
６−アミノ−１−ブチル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミド３６０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）に、酢酸（１０ｍＬ）中の３０％ＨＢｒを添加し、溶液を８０℃で５時間加熱した。次いで、溶液を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層を、水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶離させて精製して、黄色ガラス状物としてチオアミド４９ｍｇ（１９％収率）を得た。このチオアミド４８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（２ｍＬ）中の臭素（８０μＬ）を添加し、溶液を２３℃で４時間撹拌した。クロロホルム（１５ｍＬ）を添加し、溶液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶離させて精製して、白色固体として表題化合物３４ｍｇ（７２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４７（ｂｓ，１Ｈ）、５．３２（五重線，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）、２．２９〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．３（ＭＨ＋１００％）。
【００５７】
（実施例３）
３−アミノ−５，７−ジブチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
中間体６−アミノ−１，３−ジブチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミドの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−アミノ−１，３−ジブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン４４５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３７（２０）、３３７３〜３３８２頁）に、１−イソチオシアナト−４−メトキシベンゼン１．０ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。溶液を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、溶液を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶離させて精製して、黄色のオイルとして６−アミノ−１，３−ジブチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミド５４０ｍｇ（７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）、４．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８）、３．９９〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．３１（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）、０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．４（ＭＨ＋１００％）。
【００５８】
クロロホルム（２ｍＬ）中の６−アミノ−１，３−ジブチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボチオアミド１１０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）に、臭素７０μＬ（１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２３℃で３６時間撹拌した。クロロホルム（２０ｍＬ）を添加し、次いで溶液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル溶媒で溶離させて精製して、白色固体として表題化合物２４ｍｇ（３４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４６（ｂｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８）、３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）、１．７６〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４４〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．３（ＭＨ＋１００％）。
【国際調査報告】
2007522214.tif 000010