(57)【要約】  医薬エーロゾル、特に液滴を含むエーロゾルの粒度分布を、レーザー回折を利用することにより測定する方法。ここで、第一の段階では、吸入器によりエーロゾルを発生させ、相対湿度少なくとも80％の、予め状態調節した空気内に噴霧し、および第二段階において、該予め状態調節した空気に含まれるエーロゾル粒子の粒度分布を、レーザー回折法により分析する。【選択図】図３
2007516443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザー回折を利用した、薬剤エーロゾル、特に液滴のエーロゾルの粒度分布を測定する方法であって、第一の段階において、吸入器によってエーロゾルを発生させ、少なくとも80%の相対湿度を持つ、予め状態調節した空気内にこれを噴霧し、次の段階で、該予め状態調節した空気内に含まれるエーロゾル粒子の粒径分布を、レーザー回折によって解析することを特徴とする方法。
【請求項２】
該相対湿度が、少なくとも85%である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
該相対湿度が、少なくとも90%である、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンダーセンカスケードインパクタ(Andersen Cascade Impactor)(ACT)およびレーザー回折(Laser Diffraction)法(LD法)が、周囲温度における水性薬剤処方物に関して、相互に関連付け得ることを示す。そこで、様々な条件(流量、相対湿度)の下にて、これら2つの粒径測定法の比較を行った。十分に定義された条件の下では、粒度分布(PSD)は、検討した方法とは独立であり、また本発明の課題である迅速LD法を、少なくともルーチン測定について、時間を要するACIと置換えることができる。
これらの測定を、3種の異なる薬剤処方物を用いて行った。そのエーロゾルは、ソフトミスト吸入器、例えばWO 97/12687に記載されているようなレスピマット(RespimatTM)-デバイス、特に図6aおよび6bに示したデバイスによって発生され、またその液滴分布は、8-ステージアンダーセンカスケードインパクタと共に、レーザー回折分析器を用いて同時に測定した。本発明によれば、誘導ポートを通る該エーロゾルの散乱レーザー光強度を測定するために、ガラス窓を該誘導ポートに取付ける。該PSDに及ぼす、該水性エーロゾルの蒸発効果を、周囲湿度および高湿条件(RH>90%)にて検討した。該エーロゾルの液滴サイズ分布の同時測定は、特にこれらの測定をRH>90%にて行った場合には、該ACIおよびLD法間の良好な相関関係に導く。周囲空気の湿度は、PSDに興味深い影響を与える。最良の結果は、該空気が殆ど水分で飽和している場合に達成された。LDに及ぼす流量の影響は無視できるが、ACIに関しては、予想される流量依存性が維持される。LDの利点および確立されたEP/USP法に対する、立証された相溶性は、ルーチン測定に関するLDの使用およびACIの置換を促す。
【０００２】
以下の説明においては、以下のような略号を用いるであろう：
α：有意性のレベル(この場合には、α=0.05)；
ACI：アンダーセンカスケードインパクタ(Andersen cascade impactor)；
c：薬剤処方物の濃度；
CF：積算網下(undersize)画分；
D16：16%積算画分における径；
D50：50%積算画分における径；
D84：84%積算画分における径；
FPF(<5.8μm)：微細粒子、即ち5.8μm未満の径を持つ粒子部分；
I(θ)：角度の関数としての回折光強度；
θ：(ギリシア文字のシータ)
I(r)：空間強度分布；
λ：レーザー波長；
LD：レーザー回折
ミクロン：μm
PSD：粒度分布；
RH：相対湿度；
SD：標準偏差；
シグマg(同様に、ギリシア文字(Σ)で表記される)：幾何学的標準偏差；
T：シンクレアラメール(Sinclair LaMer)エーロゾル発生器のボイラー温度
【背景技術】
【０００３】
以下に、本発明および本技術の現状を、添付図面を参照しつつ説明する。
医薬工業において、霧化により生成されたエーロゾルの粒度分布(PSD)の測定は、その肺中での堆積特性を見積もる上で重要である。実際に、該PSDを測定するための共通の原理は、インパクション(impaction)法である。アンダーセンカスケードインパクタ(ACI)の断面を図1に示す。このカスケードインパクタは、人類の呼吸系を単純化したモデルであると考えることができる。該エーロゾルは、規定された流量にて、矩形のベンド(ヒトの喉のモード)およびこれに続くインパクション段階(気管支気道の様々な部分をモデル化)を介して気流によって導かれる。このインパクション段階は、ノズルプレートおよびインパクションプレートからなる。該ノズルプレートにおけるノズルの径は、該気流の速度を調節する。該エーロゾルの流れが湾曲して、障害物のあるインパクション表面の周りを流動する場合、該エーロゾルの粒子は大きな衝撃を与え、極めて不活発となり、該空気流を維持できないであろう。もう一つのインパクションプレートを使用して、より小さなジェット(該ノズル径を減少する)を通すことによって、該空気流の速度が高められた場合には、前のインパクション段階を通過できた、該粒子の幾分かは、高速で移動する空気流により搬送できず、衝撃を与えるであろう。連続的なインパクション段階の該ジェット径における段階的な減少は、各分岐部分においてより小さくなる、肺中の気道をシミュレートするものである。
【０００４】
この方法は、その単純性および厳密さのために、国立の医療機関により十分に受け入れている。その全システム5は、該気流の流量、ノズルの数、該ノズルプレートのノズル径によって規定されるジェットの径、該ノズルと該インパクションプレートとの距離、および該ノズルの長さ等の、幾つかのパラメータのみによって説明することができる。しかし、このエーロゾルの分析法は、時間を要し、そのため莫大なバッチ数のルーチン測定にとって適したものではない。とりわけ、該インパクション段階における、様々な質量画分の分析は、極めて労力を要するものとなる。従って、粒径測定のための、より迅速な代替法の確立が必要とされている。本発明によれば、レーザー回折(LD)法が提供される。図2に、典型的なレーザー回折装置の構成を示す。
【０００５】
本発明の方法によれば、レーザーを使用して、単色光のコヒーレント性の、並行ビームを発生させ、このビームを、ビーム処理装置によって拡大した後に、分散された粒子に照射する。測定ゾーンは、使用するレンズの作動距離内にあるべきである。強度(I)を持つ入射光ビームと、分散粒子集団との相互作用は、様々な角度において、様々な光の強度を持つ散乱光パターンをもたらす。全角度方向の強度分布(I(θ))は、直射光および散乱光両者からなり、レンズ系によってマルチエレメント検出器上に集める。こうして、連続する角度方向の強度分布(I(θ))を、一群の検出器エレメント上の、別々の空間的強度分布(I(r))に変換する。コンピュータにより、粒度分布が計算され、これは(I(r))を最もよく近似する。
本発明によるこのレーザー回折法を紹介し、かつ薬剤吸入器に関するルーチン測定用の、上記カスケードインパクタと交換することのできる手段として確立するためには、これら2つの方法の同等性を立証する必要がある。
【０００６】
連続的に動作するネブライザを使用して、Clark(Clark, A.R. 1995, 医療用ネブライザにより発生したエーロゾル集団を評価するための、レーザー回折の使用(The use of laser diffraction for the evaluation of the aerosol clouds generated by medical nebulizers), International Journal of Pharmaceutics, 115:69-78)、Kwong等(Kwong, W.T.J., S.L. Ho, A.L. Coates, 2000, マルバーンレーザー回折分析による噴霧粒子粒度分布と、アンダーセンカスケードインパクタおよび低流量マープルパーソナルカスケードインパクタによる粒度分布との比較(Comparison of nebulized particle size distribution with Malvern laser diffraction analyzer versus Andersen cascade impactor and low-flow Marple personal cascade impactor), Journal of Aerosol Medicine, 13:303-314)およびNone等(None, L.V., D. Grimbert, M.H. Bequemin, E. Boissinot, A. le Pape, E. Lemarie P. Diot, 2001, ネブライザ標準に関する欧州プロジェクトの、カスケードインパクションに代わるものとしての、レーザー回折法の妥当性(Validation of laser diffraction method as a substitute for cascade impaction in the European project for a nebulizer standard), Journal of Aerosol Medicine, 14:107-114)は、空気力学的な径および幾何学的標準偏差に関して、これら方法間の良好な対応性を確立した。
【０００７】
Ziegler & Wachtel (WO 03/012402 A1)は、ソフトミスト吸入器で発生させた水性エーロゾルを用いて、レーザー回折とカスケードインパクションとの間の対応性を確立するための最初の上首尾の試みを説明した。
本発明に関しては、該ソフトミスト吸入器が、1.5秒以下という時間の間に、高い粒子密度(>106粒子/cm3)を生成するので、専用の装置を必要とする。これらの測定は同時に行われ、また蒸発は、揮発性の液体と非-揮発性のエーロゾルとの間の比較によって説明された。該水性エーロゾルは、ソフトミスト吸入器により生成し、該吸入器は、好ましくは>90%なるRHを持つ湿潤空気を用いて稼動する。これらの測定は周囲温度にて行った。LDおよびACIによる、PSDの同時測定のために、上記誘導ポート(USP-スロートとも言う)は、特徴的なインパクタの幾何形状を変えることなしに、変更した。
【発明の開示】
【０００８】
研究の目的で、レスピマット(登録商標)ソフトミスト吸入器を使用して、水性エーロゾルを生成した。これらの検討した処方物は、様々な活性薬物(活性薬物濃度cを示す)並びに賦形剤を含んでいた。これらを処方物A(c=0.049%)、B(c=0.198%)、およびC(c=0.833%)と呼ぶ。この選択により、該薬物の濃度cは、c=0.049%、0.198%、0.833%であった。この吸入器の一回の動作は、1.5秒なる噴霧期間を結果した。
非-揮発性のエーロゾルは、シンクレアラメール(Sinclair LaMer)型エーロゾル発生器MAG-2010 (パラス(PALASTM) GmbH, ドイツ国カールスルーエ(Karlsruhe) D-76229)を用いて発生させた。このエーロゾルを、該レーザー回折分析の信頼性をテストする目的で使用した。この発生装置は、1.15未満の幾何学的標準偏差Σgおよび106cm-3までの数濃度で、約0.3μm〜6μmなる範囲の、調節可能な粒径の粒子を発生することができる。該エーロゾル物質を気化させるボイラー内で、その温度が粒径を調節する。対応するエーロゾル物質は、DEHS(ジ-2-エチルヘキシルセバケート)である。
【０００９】
エーロゾルの液滴分布は、シンパテック(Sympatec) HEROSレーザー回折分析器(ドイツ国クラウシュタル-ゼラーフェルド(Clausthal-Zellerfeld) D-38678, シンパテック(Sympatec) GmbH)を、λ=632.8nm(He-Neレーザー)にて、28.3L/分にて作動される、アンダーセンマーク(Mark) II8-ステージカスケードインパクタと共に、対応するカットオフ点0.4、0.7、1.1、2.1、3.3、4.7、5.8および9.0μmにて測定した。実験的な制限として、1μmに満たない粒径を持つ粒子は、ここに提示する測定のために使用したLD構成によって検出することは難しい。
薬物の分析は、処方物Cの場合には、波長λ=218nmにおいて、およびしばしば付随的に波長λ=276nmにおいて、UV/VIS走査型分光光度計を用いて行った。他の2つの処方物AおよびBの検出は、その低い薬物濃度のために、標準化したHPLCを用いて行った。
【００１０】
得られるデータの信頼性を調節するために、このレーザー回折装置を、標準レチクルを用いてテストした。この標準レチクルは、ガラススライド上に堆積させた、規定した粒径を持つシリコン粒子からなる。このレチクルの粒度分布は、これら測定のために使用したレーザー回折装置、および基準としての同一の型のレーザー回折装置を使用して測定した。これらの結果を、該標準レチクルに対して与えられた公称値と比較した。このレーザー回折分析器は、単分散型のエーロゾルを用いて、更にテストした。該テストエーロゾルの製造法は、核への気化したエーロゾル材料の凝縮による、シンクレアラメール(Sinclair-LaMer)の原理に基いている。この生成装置の「核心」部は、凝縮核生成源である。この核生成源は、純粋な塩化ナトリウム溶液であり、該エーロゾル材料は、DEHS(ジ-2-エチルヘキシルセバケート)であった。2μm〜6μmなる範囲にあるD50値を持つ粒度分布の、3種の異なる単分散粒子系を生成し、該レーザー回折分析器および該カスケードインパクタを用いて、同時に測定した。
【００１１】
蒸発効果
周囲湿度(相対湿度RH=約30％-45％)の下での測定に加えて、該粒度分布を、水蒸気飽和空気(RH>90%)条件下で検討を行い、この水性エーロゾルの蒸発効果を研究した。模式的な実験の設定を、図3に示す。
上記誘導ポートを通る該エーロゾルの散乱レーザー光強度を測定するために、O-リングおよびガラス窓によって封止されている、該ポートのベンド前方に、2つの孔をドリルで開けた。この改良したUSP-スロートの3次元側面図を、図4aに示す。
更に、孔と、該ベンド背後のガラス窓とをもつ誘導ポートを用いて、幾つかの実験を行った(図4b)。このベンドは、大きな粒子に対する第一のインパクション段階を表し、従ってこれらの粒子は該レーザー回折によっても、また該カスケードインパクタによっても検出できない。性能制御の観点から、該ベンドの前方に配置された窓が好ましい。というのは、この位置において、全ての液滴が該レーザー回折によって検出できるからである。
【００１２】
この窓の位置とは無関係に、この設定を用いて、該カスケードインパクタおよび該レーザー回折法によって同時にPSDを測定することが可能である。該インパクタプレートの全てに対して、十分な薬物の堆積を確保し、UV分光光度測定またはHPLC分析を可能とするために、一測定当たり4〜8回の作動を行ってデータを集めた。このレーザー回折データ分析のために、ミー(Mie)-理論を使用するが、これは透明な球について適用可能である(Kerker, M., 1969, 光の散乱および他の電磁輻射(The scattering of light and other electromagnetic radiation),アカデミックプレス, NY)。この目的のために、これらの液滴に関する屈折率および吸収指数を知る必要がある。該水性エーロゾル粒子の屈折率は、1.33であり、またその吸収は0.0であった。該DEHS粒子に関連して、その屈折率は1.45であり、またその吸収は0.0であった。このミー補正の利点は、フラウンホーファー理論に比して、より小さな液滴からの高い散乱光を考慮していることにある(Merkus, H.G., J.C.M. Marijnissen, E.H.L., Jansma, B. Scarlett, 1994, 前方光散乱技術による、医療用ネブライザに関する液滴粒度分布測定(Droplet size distribution measurements for medical nebulizers by the forward light scattering technique), Journal of Aerosol Science, 25, Suppl. 1:S319-S320およびCorcoran, T.E., R. Hitron, W. Humphrey, N. Chigier, 2000, ネブライザスプレイの光学的測定(Optical measurement of nebulizer sprays): 回折相ドップラー干渉分光法と、飛行技術の時間との比較(A quantitative comparison of diffraction phase doppler interferometry, and time of flight techniques), Journal of Aerosol Science, 31:35-50)。
【００１３】
レーザー回折によって測定したPSDは、31個の検出エレメントに当たった散乱光強度から自動的に計算された。この計算に使用したシンパテック(Sympatec) HELOSソフトウエアは、WINDOXバージョン3.3であった。
上記のカスケードインパクタで測定した、PSD計算の基礎は、光度計またはHPLCで検出した全質量であった。即ち、全質量は、異なるインパクション段階においておよび上記USPスロートにおいて回収された全ての質量の総和である。
全てのPSDデータは、積算網下画分CFの、カスケードインパクタのカットオフ径に関する割合に変換された。例えば、CF(5.8μm)は、5.8μm以下の径を持つ粒子集団の％で表した部分を意味する。該PSDおよび2つの粒径検出法により測定した、特性エーロゾルパラメータD50、Σgおよび微細粒子画分(Fine Particle Fraction)(<5.8μm)(FPF)を、有意性分析(Fテスト、t-テスト、信頼区間)(Sachs, L., 2002, Angewandte Statistik; Springer Verlag; 2002, p.178-216)によって定性的に(視覚的評価)および定量的に評価した。幾何学的標準偏差Σgは、以下の式で与えられる：
σg = [(Σni(lndi - lndg)2)/(N - 1)]1/2     dg = (d1…dN)1/N   式1
ここで、ni：径diを持つ粒子の数；N: 粒子の総数；dg：幾何学的粒子径である。
【００１４】
log-正規分布の予備知識(粒子径の対数が、正規分布状態にある)の下では、該幾何学的標準偏差は、以下の式に等しい：
σg = D84/D50 = D50/D16 = [D84/D16]1/2                式2
式2は、以下においてシグマgの計算のために使用する。D50はメジアン径であり、D16およびD84は積算粒径分布が夫々16％および84％に達した際の径である。
レチクル測定の結果を、表1に示す。代表的な結果を得るために、異なるレチクル位置において、レーザー回折分析につき7回の測定を行った。以下の検討の全てにおいて使用した、このテスト分析器の結果は、標準となる分析装置の結果と、優れた対応性を示している。全ての公称値は、測定値よりも僅かであるが、有意に大きな値である(有意性のレベルα=0.05)。
【００１５】
【表１】
2007516443.tif 000003
【００１６】
レチクルスポット径は、極めて大きいので、該レーザー分析の信頼性を、10μm未満の粒径範囲内に調節することが妥当である。このようなサイズ間隔のレチクルを得ることはできない。従って、エーロゾル発生器を使用した。上記のMAG-2010エーロゾル発生器によって生成した、単分散PSDの特性パラメータを以下の表2に示す。3種の異なるボイラー温度、および結果として3種のPSDを、該レーザー回折装置およびカスケードインパクタによって同時に検討した。このカスケードインパクタは、標準テスト法として機能した。
【００１７】
【表２】
2007516443.tif 000004
【００１８】
該ボイラー温度210℃および240℃における該D50値は、これら2つの検出法同士の間で、0.4μm〜0.6μmなる差を示す。該ボイラー温度180℃における該D50値および全ての幾何学的標準偏差は、統計的に等しい。
該レーザー回折およびカスケードインパクタによる同時測定中、元の誘導ポートを変更し、該インパクタの通常の位置を変えた。これらの変更は、図5に示したように、PSDを歪めない。積算部分のカーブは、強く重なり合っており、この相関性の研究に対する、この改良されたスロートの使用を正当化している。この実験のために、最高濃度(c=0.833％)を持つ該処方物Cを使用し、全ての測定を飽和空気条件(RH>90%)下で行った。
この空気中の水分が、カスケードインパクタによって測定した水性エーロゾルのPSDに強く影響することは明白である。蒸発によって、該エーロゾルの粒度分布は、RHが減少した場合には、より小さな粒子の側にシフトする。該レーザー回折法を使用した場合においてさえ、飛行時間が短い故に、カスケードインパクタの場合ほどには、蒸発が支配的な役割を演じない場合には、該PSDは、周囲空気の相対湿度にも依存する。このことは、図6に示されている。データは、最大の薬物濃度(c=0.833％)を持つ処方物Cに関する、レーザー回折測定に関連する。流量は28.3L/分であった。
【００１９】
該PSDを、種々の流量に対して、また飽和空気条件下で、検討した(図7)。
該流量は、18L/分〜38L/分なる範囲で変えた。図8における黒塗りの領域は、対応する積算部分のカーブを含む。夫々流量とD50値またはFPFとの間には、系統的な依存性は確立されなかった。これらの測定は、濃度c=0.833%を持つ処方物Cを用いて、飽和空気条件下で行った。
上記誘導ポートにおけるガラス窓の位置の影響を検討するために、2つの誘導ポートを使用した。その一つのポートは、そのベンドの前方に窓を有し(図4a)、他方のポートは、該ベンドの背後に窓を有していた(図4b)。これらの測定は、濃度c=0.833%を持つ処方物Cを用いて、飽和空気条件下で行った。特性エーロゾルパラメータを、以下の表3に示す。該エーロゾルのD50値は統計的に等しく(α=0.05)、また微細粒子画分(FPF(<5.8μm))の値は、重なり誤差バンドを示す。その幾何学的標準偏差は、系統的ではないが、LD法についてより大きい。このことは、DEHSボイラー温度T=180℃との関連で、表2に与えたシグマgの値から理解することができる。
【００２０】
【表３】
2007516443.tif 000005
【００２１】
ACIとLDとを比較する目的は、図8によって最もよく示されている。この図は、RH>90%にてカスケードインパクタにより、および周囲条件下でレーザー回折法によって夫々別個に測定された、処方物Cに関する粒度分布を示す。これらの積算部分は、9μm未満の径に関して、相互に有意の違いがある。1μm以下の粒子の検出は、LDでは殆ど不可能であった。
2つのPSD分析器の相関性を検討する最良の方法は、これら2つの方法による粒度分布の同時測定である。これらの相関性の研究は、全ての薬物処方に対して、RH>90%(インパクタ背後におけるRHの測定値)にて、また28.3L/分なる流量にて行った。ベンドの前方にレーザービーム用の入射および出射窓を持つ(図4a)、改良された誘導ポートを使用した。この実験の設定を、図3に示す。図9〜11において、ヒストグラムは、これらACIおよびLD法間の、PSDの相関関係を示す。
図9〜11は、LDおよびACI法により得た結果の、優れた対応性を示す。これは、決定的に、該PSDが、図8に示した測定値とは対照的に、既定された条件下で、即ち一定流量の下で、かつ飽和空気中で、同時に測定されたという事実によるものである。以下の表4には、対応する特性エーロゾルパラメータ、D50値、シグマgの値およびFPF(<5.8μm)をまとめる。
【００２２】
【表４】
2007516443.tif 000006
【００２３】
以下の表5には、3種の粒径区間、即ち[0μm；1.1μm]、[1.1μm；4.7μm]および[4.7μm；10μm]で、該ACIの様々なカットオフ点をまとめる。対応する積算された部分CFを、ACIおよびLD法両者間で比較する。該区間[0μm；1.1μm]を除き、ACIおよびLD法両者間に、良好な等価性を見出すことができる。該区間[0μm；1.1μm]に関するLD法によるCF値に比して、該ACI評価による、より高いCF値は、該LD法の検出限界によって生じるものである。
【００２４】
【表５】
2007516443.tif 000007
【００２５】
このレーザー回折分析器は信頼性良く動作した。十分に規定されたレチクルの粒度分布を測定することによって、この分析器と、同一の型の標準分析器との間の有意な差異は何等確認されなかった。製造業者によって与えられた公称値からの、これら結果のズレは、恐らく、運動している粒子系に関する、特殊な前提条件の下においてのみ適したモデルである、該レチクルの静的な特徴に起因するものである(Muhlenweg, H; E.D. Hirleman, 1999, レーザー回折分光分析法における標準としてのレチクル(Reticles as Standards in Laser Diffraction Spectroscopy), Part. Part. Syst. Charact., 16:47-53)。これらのACIおよびLD法は、発生させた基準の粒子径分布に関して、満足できる等価性を示す。僅かな差が、主として、インパクションプレートのキャリブレーションまたはソフトウエアのキャリブレーションに関する不確実性によるものと思われた(表1参照)。このキャリブレーションは、製造業者のキャリブレーションとは、幾つかの点で異なっているが、理論とは十分に一致している。該インパクションプレートキャリブレーションの検討は、Nichols, S.C., 2000, アンダーセンカスケードインパクタ：標準および改良インパクタに関するキャリブレーションおよび測定法論争(Andersen Cascade Impactor: Calibration and Mensuration Issues for the Standard and Modified Impactor), PharmEuropa; 12(4):584-588およびVaughan, N.P., 1989, アンダーセンインパクタ：キャリブレーション、壁損失および数値的シミュレーション(The Andersen Impactor: Calibration, Wall Losses and Numerical Simulation)に記載されている。
【００２６】
Journal of Aerosol Science, 20(1):67-90。カスケードインパクタにより得た結果の評価に関するデータ整理法が、最近O'Shaughnessy, P.T., O.G. Raabe, 2003によって議論されている。カスケードインパクタのデータ整理法の比較(A comparison of Cascade Impactor Data Reduction Methods), Journal of Aerosol Science and Technology, 37:187-200。MAG-2010 PALASエーロゾル生成装置によって発生させたエーロゾルPSDの急峻な分布(規格によれば、シグマg<1.15)は、キャリブレーションの違いに対する感度を高める。
一見して、迅速LD法を用いた場合には、水性エーロゾル液滴の蒸発が、PSDに影響を与えないことを仮定している。しかし、図12によれば(Hinds, W.C., 1982, エーロゾルテクノロジー：空中浮遊粒子の特性、挙動および測定(Aerosol Technology: Properties, Behavior, and Measurement of Airborne Particles), ジョンウィリー＆サンズ, 270以後)、1μm〜10μmなる範囲の粒径を持つ水性液滴の寿命は、RH≦50%に対してミリ秒の範囲内にある。
【００２７】
ノズルからレーザービームまでの、該水性液滴の飛行時間も、ミリ秒の範囲にあり、これは、該エーロゾル集団の速度および該ノズル-レーザービーム間距離から、近似的飛行時間によって計算することができる。従って、該レーザー回折測定において、該水性液滴の蒸発を無視することはできない。RH=100%(図12参照)に対してさえも、有限な液滴の寿命が、該液滴の曲率のために生じる。湾曲した表面においては、隣接粒子間の平均距離が大きいために、平滑表面よりも蒸気圧が高くなる。従って、引力的な相互作用が低い。更に、粒子の収縮は、非線形であり、即ち最初の粒子が小さい程、収縮速度は速くなる。該LD装置の構成の検出限界と関連する、この蒸発挙動は、図6の状況を説明できる。低い相対湿度におけるLDに関連して、検出されるFPF(<5.8μm)がより一層小さくなるという予想される状況を示している。これに付随して、そのD50は増大する。
RH約30-45％におけるこの観測は、該液滴の迅速な蒸発によって説明することができ、これはより小さな液滴のサイズを、該LDデバイスの検出閾値以下の減じる。LDとACIとの比較は、測定範囲が、乾燥される液滴に適さない場合には、低い相対湿度において破綻する。他方、RH>90%においては、該粒子は、そのサイズにおいて比較的安定である。従って、殆ど飽和な条件の下では、該測定されたPSDは、元の良好な値を示し、経時にも安定で、かつ該インパクタの値と十分に一致する、D50およびFPF(<5.8μm)値に導く。
【００２８】
図13においては、LDおよびACIによって測定した、積算画分間の直接的な比較を、RH>90%において検討した処方物について示す。
これらACIおよびLD法間の相関関係は満足なものである。殆ど全てのデータ点が、理想的直線に一致している。1μm以下のカットオフ粒径における、該ACIのより高い積算画分は、そのレンズの検出限界により生じる。この相関関係に影響を与える他の因子は、ビーム径、恐らく周りからの散乱光、および結局のところ評価用のソフトウエアである。該ビーム径は、2.2mmであり、従って該エーロゾル集団の一部のみが、このレーザービームによって照明された。この部分は、図13により明らかな如く、この全集団のPSDをまさに代表するものであるが、僅かなズレを排除することはできない。より大きなビーム径を持つ、取付けられたもう一つのレンズの選択は、その検出限界をより大きな粒径にシフトするという欠点を持つ。また、カスケードインパクタで得られる結果は、該エーロゾルの元のPSDを正確に表すことはない。一つの可能な誤差源は、既に述べたキャリブレーションの不確実性である。該インパクタの壁に堆積したエーロゾルの量(壁損失)は、レスピマット(登録商標)デバイスについては、通常僅かに2-3％であり、そのためデータの評価の際には無視された。しかし、Vaughan(上記文献参照)によれば、壁損失は、特定の測定条件の下では顕著なものとなり得る。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】アンダーセンカスケードインパクタの模式的な図である。そのUSPスローと下方において、様々なインパクション段階は、ノズルプレートおよびインパクションプレートとからなる。該ノズル(ジェット)径は、その上部から下部へと減少し、またそのインパクションプレートは、エーロゾルの障害物およびコレクタとして機能する。
【図２】レーザー回折装置の組立の例を示す図である。照射領域内のエーロゾル粒子は、レーザー回折パターンに寄与する。
【図３】カスケードインパクタおよびレーザー回折法両者によって同時に粒度分布測定を行うための、実験的組立の正面図である。測定コーンの中心から、レンズまでの距離は4cmである。該カスケードインパクタは、技術的な理由から、転倒させた位置で使用している。
【図４】改良USPスロートを可視化した図であり、a)はベンドの前方に窓を有し、b)は該ベンドの背後に窓を持つ。レーザービーム用の入射オリフィスは見えない。
【図５】カットオフ径に依存する、積算網下画分。実線はS-字型適合である。処方物C(c=0.833%)を使用した。
【図６】空気のRH値は、レーザー回折の結果に影響を与える。検出されたFPF(<5.8μm)の値は増大し、またD50は、湿度の減少と共に減少する。処方物C(c=0.833%)を使用した。
【図７】積算画分(CF)値対LDにより測定した粒径を示す図である。流量は、18L/分〜38L/分なる範囲で変化させた。黒塗りの領域は、あらゆる流量に対する全てのCFカーブをカバーする。飽和空気条件下にある処方物C(c=0.833%)。
【００３０】
【図８】様々な測定条件に対する、積算画分(CF)値の比較(ACI対LDおよびRH>90%対RH≒30-40％)。分布は同時には測定しなかった。処方物C(c=0.833%)を使用した。
【図９】処方物A(c=0.049%)に関する、積算画分(CF)値対ACIのカットオフ径。
【図１０】処方物B(c=0.198%)に関する、積算画分(CF)値対ACIのカットオフ径。
【図１１】処方物C(c=0.833%)に関する、積算画分(CF)値対ACIのカットオフ径。
【図１２】相対湿度0、50および100％に関する、温度20℃における(Hinds(1982)以後)、液滴サイズの関数としての、水性液滴の寿命。
【図１３】LDによって測定した積算画分(CF)値に依存する、ACIによって測定した積算画分(CF)値。これらの実験データは、ACIの夫々のカットオフ点(即ち、0.4、0.7、1.1、2.1、3.3、4.7、5.8、9.0および10.0μmのカットオフサイズに対する、CF値)を表す。各処方物は、CFACIおよびCFLDが、等しいはずの、理想的な場合(直線)と一致している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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