(57)【要約】灌流パラメーターを計算する方法を記載する。本発明の方法は、典型的には、磁気共鳴(MR)および他の画像データを分析して、脳または心臓などの他の臓器の組織の血流などの組織灌流パラメーターを算出するために使用される。本発明の方法は、画像データから灌流パラメーターをデコンボルブするためのブロック-循環行列を使用する。2007525250.tif 000041
2007525250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の脳の造影剤の磁気共鳴画像から動脈入力関数(AIF)を求める段階；
ブロック-循環行列の特異値分解を使用して(AIF)から残余関数を算出する段階；および
残余関数を使用して脳血流パラメーターを求める段階；
を含む、被験者の脳血流パラメーターを求める方法。
【請求項２】
残余関数を反復してデコンボルブする段階であって、各デコンボリューションが異なる閾値を使用して実施される段階；
デコンボルブした各残余関数の振動指数を算出する段階；および
残余関数が設定レベル以下の振動指数を有するように、反復して算出した残余関数から残余関数を選択する段階；
をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
動脈を介して特定組織に造影剤を投与することによって作製される特定組織の画像データを得る段階；
画像データから動脈入力関数(AIF)を求める段階；
AIFを使用してブロック-循環行列を作製する段階；
ブロック-循環行列を使用してデコンボリューションによって残余関数を算出する段階；および
残余関数から特定組織の血流パラメーターを求める段階；
を含む、被験者の特定組織の血流パラメーターを求める方法。
【請求項４】
画像データが、磁気共鳴(MR)、ポジトロン放出断層撮影(PET)またはコンピュータ断層撮影(CT)画像の1つまたはそれ以上である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
造影剤が染料または大量瞬時投与される酸素である、請求項1または3記載の方法。
【請求項６】
AIFが、大血管付近の画像領域から選択されるピクセルのシグナル変化を平均することによって求められる、請求項1または3記載の方法。
【請求項７】
ブロック循環行列DがD=U・S・V(式中、UおよびVは直交行列であり、Sは非負平方対角行列である)によって分解される、請求項1または3記載の方法。
【請求項８】
血流パラメーターが相対的な脳血流(rCBF)であり、残余関数の最大値を算出することによって求められる、請求項1または3記載の方法。
【請求項９】
血流パラメーターが相対的な脳血液容積(rCBV)であり、
2007525250.tif 000037
(式中、CVOI(t)は経時的な造影剤濃度であり、Ca(t)は特定組織内に流動する造影剤の濃度である)
を算出することによって求められる、請求項1または3記載の方法。
【請求項１０】
血流パラメーターが組織の造影剤の平均通過時間(MTT)であり、
2007525250.tif 000038
(式中、rCBVは相対的な脳血液容積であり、
2007525250.tif 000039
(式中、rCBFは相対的な脳血流であり、残余関数の最大値を算出することによって求められる)
を算出することによって求められる)
を算出することによって求められる、請求項1または3記載の方法。
【請求項１１】
残余関数が、ブロック循環行列の特異値分解(SVD)を使用してデコンボルブされる、請求項3記載の方法。
【請求項１２】
画像が磁気共鳴画像である、請求項3記載の方法。
【請求項１３】
組織が脳組織である、請求項3記載の方法。
【請求項１４】
梗塞のリスクのある組織を同定するために使用される、請求項1または3記載の方法。
【請求項１５】
画像形成装置に結びついているプロセッサに：
動脈を介して組織に造影剤を投与することによって作製される組織の画像データを獲得させる；
画像データから動脈入力関数(AIF)をコンピュータ計算させる；
AIFを使用してブロック循環行列を作製させる；
ブロック循環行列を使用してデコンボリューションにより残余関数を算出させる；および
残余関数から組織の組織血流パラメーターを算出させる；
ソフトウェアプログラムが符号化されている機械解読記憶媒体。
【請求項１６】
さらに、プロセッサに組織血流パラメーターを表示させる、請求項15記載の機械解読記憶媒体。
【請求項１７】
組織血流パラメーターが相対的な脳血液容積(rCBV)、相対的な脳血液容積(rCBV)または造影剤の平均通過時間(MTT)である、請求項15記載の機械解読記憶媒体。
【請求項１８】
rCBFが、残余関数の最大値を算出することによって求められる、請求項17記載の機械解読記憶媒体。
【請求項１９】
rCBVが：
2007525250.tif 000040
(式中、CVOI(t)は経時的な造影剤濃度であり、Ca(t)は特定の組織内に流動する造影剤の濃度である)
を算出することによって求められる、請求項17記載の機械解読記憶媒体。
【請求項２０】
(a)画像形成装置；
(b)画像形成装置に結びついているプロセッサ；
(c)プロセッサに接続しており、実行されると、プロセッサに：
(i) 動脈を介して組織に造影剤を投与することによって作製される組織の画像データを獲得させる；
(ii)画像データから動脈入力関数(AIF)をコンピュータ計算させる；
(iii)AIFを使用してブロック循環行列を作製させる；
(iv)ブロック循環行列を使用してデコンボリューションにより残余関数を算出させる；および
(v)残余関数から組織の組織血流パラメーターを算出させる；
ソフトウェアを符号化するメモリ；および
(d)血流パラメーターを表示するための出力装置；
を含む、組織を画像形成するためのシステム。
【請求項２１】
画像形成装置が磁気共鳴(MR)、ポジトロン放出断層撮影(PET)またはコンピュータ断層撮影(CT)画像形成装置である、請求項20記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、脳または心臓などの組織の灌流測定を実施するための方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる2003年6月2日提出の米国仮出願第60/475,384号の優先権を主張する。
【０００３】
政府支援研究に関する陳述
本発明は、米国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって与えられた5 R01 NS38477、5 R01 HL39810および5P41 RR14075による政府支援により実施された。
【背景技術】
【０００４】
背景
虚血は、例えば、脳血流の低下であり、代謝障害および神経機能障害を生じることがある。脳の虚血は、典型的には、卒中を生じる。卒中の画像形成の研究目標の1つは、乏血している、すなわち血液容積が低いが、生存している組織である虚血ペナンブラに対する画像形成の関連性を同定することである。治療的介入により最大の利益を得ると考えられているのはこの組織である。脳血流(CBF)のインビボにおける正確な測定は、個々の患者ベースでの治療方法をガイドする助けとなりうる。
【０００５】
大量瞬時投与された造影剤を追跡する灌流強調(PW)磁気共鳴(MR)画像形成は、梗塞のリスクのある組織を検出するのに有用であることが証明されている。例えばBaird et al.による「Magnetic resonance imaging of acute stroke」、J. Cereb. Blood Flow Metab., 18: 583-609(1998)を参照されたい。一般に、造影剤に基づいたCBFマップは、動脈入力関数(AIF)を用いて組織濃度曲線をデコンボルブすることによって推定される。この技法は、AIFと組織濃度曲線の間の遅延および分散の両方を感知しないことが示されている。例えば、Ostergaard et al.によるJ. Cereb. Blood Flow Metab., 19: 690-699(1999)の「Modeling cerebral blood flow and flow heterogeneity from magnetic resonance residue data」およびCalamante et al.によるMagn. Reson. Med., 44; 466-473(2000)の「Delay and dispersion effects in dynamic susceptibility contrast MRI: simulations using singular value decomposition」を参照されたい。灌流マップはAIFの選択に依存するので、不可逆的虚血の閾値の決定は複雑で、梗塞リスクのある組織の同定はユーザー変動の影響を受けやすくなる。さらに、このようなアーチファクトは患者管理に不利に影響することがある。例えば、栄養動脈が閉塞している血管領域は血流が遅延し、血流が低下している。しかしながら、その領域は側枝の血流が十分であったとしても、組織は、これらの技術的な限界により見かけ上乏血している推定CBFを有することがある。
【発明の開示】
【０００６】
概要
本発明は、一部には、動脈入力関数(AIF)と関心対象の領域の間の大量瞬時到着の遅延を従来の方法ほど感知しない、組織血流、例えば、脳血流(CBF)を求める方法の発見に基づいている。このような遅延不感知は、ブロック循環行列を用いるデコンボリューションを実施することによって、および任意で全体的ではなく局所的な正則化を使用することによって達成される。
【０００７】
一般に、本発明は、動脈を介して特定組織に造影剤を投与することによって作製される特定組織の画像データを得；画像データから動脈入力関数(AIF)を求め；AIFを使用してブロック-循環行列を作製し；ブロック-循環行列を使用するデコンボリューションによって残余関数を算出し；および残余関数から特定組織の血流パラメーターを求めることによって、被験者の特定組織の血流パラメーターを求める方法を特徴とする。
【０００８】
これらの方法の一態様は、被験者の脳の造影剤の磁気共鳴画像から動脈入力関数(AIF)を求め；ブロック-循環行列を用いる特異値分解を使用して(AIF)から残余関数を算出し；および残余関数を使用して脳血流パラメーターを求めることによって、被験者の脳血流パラメーターを求める方法である。この方法は、残余関数を反復してデコンボルブする段階であって、各デコンボリューションが異なる閾値を使用して実施される段階；デコンボルブした各残余関数の振動指数を算出する段階；および残余関数が設定レベル以下の振動指数を有するように、反復して算出した残余関数から残余関数を選択する段階をさらに含む。
【０００９】
これらの方法において、画像データは、磁気共鳴(MR)、ポジトロン放出断層撮影(PET)またはコンピュータ断層撮影(CT)の1つまたはそれ以上(例えば、これらのセット)であってもよい。造影剤は染料または酸素の大量瞬時投与であってもよい。AIFは、大血管付近の画像領域から選択されるピクセルのシグナル変化を平均することによって求めることができる。ある態様において、ブロック循環行列DはD=U・S・V(式中、UおよびVは直交行列であり、Sは非負平方対角行列である)によって分解することができる。
【００１０】
これらの方法の種々の態様において、血流パラメーターは相対的な脳血流(rCBF)、相対的な脳血液容積(rCBV)または組織の造影剤の平均通過時間(MTT)であってもよい。rCBFは、残余関数の最大値を算出することによって求めることができる。rCBVは、
2007525250.tif 000003
(式中、CVOI(t)は経時的な造影剤濃度であり、Ca(t)は特定組織内に流動する造影剤の濃度である)
を算出することによって求めることができる。MTTは、
2007525250.tif 000004
を算出することによって求めることができる。
【００１１】
ある態様において、残余関数は、ブロック循環行列の特異値分解(SVD)を使用してデコンボルブされる。一般に、本発明の新規方法は、例えば、被験者、例えば、被験者の脳の梗塞のリスクのある組織を同定するために使用することができる。
【００１２】
別の局面において、本発明は、画像形成装置に結びついているプロセッサに、動脈を介して組織に造影剤を投与することによって作製される組織の画像データを獲得させる；画像データから動脈入力関数(AIF)をコンピュータ計算させる；AIFを使用してブロック循環行列を作製させる；ブロック循環行列を使用してデコンボリューションにより残余関数を算出させる；および残余関数から組織の組織血流パラメーターを算出させるソフトウェアプログラムが符号化されている機械解読記憶媒体を特徴とする。ソフトウェアは、さらに、プロセッサに組織血流パラメーターを表示させ、組織血流パラメーターは、相対的な脳血液容積(rCBV)、相対的な脳血液容積(rCBV)または造影剤の平均通過時間(MTT)であってもよい。これらは本明細書に記載するように算出される。
【００１３】
別の局面において、本発明は、画像形成装置；画像形成装置に結びついているプロセッサ；プロセッサに接続しており、実行されると、プロセッサに：(i) 動脈を介して組織に造影剤を投与することによって作製される組織の画像データを獲得させる；(ii)画像データから動脈入力関数(AIF)をコンピュータ計算させる；(iii)AIFを使用してブロック循環行列を作製させる；(iv)ブロック循環行列を使用してデコンボリューションにより残余関数を算出させる；および(v)残余関数から組織の組織血流パラメーターを算出させるソフトウェアを含むメモリを含む。本発明のシステムはまた、典型的には、(d)血流パラメーターを表示するための出力装置およびデータを入力するための入力装置または取扱説明書を含む。
【００１４】
これらのシステムにおいて、画像形成装置は磁気共鳴(MR)、ポジトロン放出断層撮影(PET)またはコンピュータ断層撮影(CT)画像形成装置であってもよい。
【００１５】
本発明の新規方法、ソフトウェアおよびシステムの全てについて、被験者はヒトまたは動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギまたはブタなどの飼いならされた哺乳類などの哺乳類であってもよい。本発明の新規方法はまた、循環系を有する他の動物にも機能する。
【００１６】
本発明の方法、ソフトウェアおよびシステムのある態様において、残余関数は、ブロック循環行列の特異値分解(SVD)を使用してAIFを用いて組織濃度曲線をデコンボルブすることによって算出され、ブロック循環行列DはD=U・S・V(式中、UおよびVは直交行列であり、Sは非負平方対角行列である)によって分解される。
【００１７】
特に規定しないかぎり、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様または等価な方法および材料を本発明を実施または試験する際に使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書に記載する全ての刊行物、特許出願、特許および他の参照文献は全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる。論争の場合には、定義を含む本発明の明細書が支配する。また、本発明の材料、方法および実施例は例示的にすぎず、限定する意図のものではない。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる。
【００１９】
詳細な説明
本発明は、脳の灌流測定を実施する新規方法を特徴とする。本発明の新規方法は、(1)ブロック循環行列を用いるデコンボリューションを実施して、AIFと組織信号のトレーサー到着の差の感知を低下することによっておよび(2)全体的ではなく、局所的な正則化を使用することによって2つの方法で脳血流推定を改善する。以下のテキストにおいて、本発明者らは、灌流測定を実施する既知の方法を最初に記載し、標準的な特異値分解技法(sSVD)を使用するデコンボリューションの一般的な数学構成を概略する。既知の方法は特異値分解(SVD)を使用して、求めた磁気共鳴データから血流データをデコンボルブするが、この方法はある種類の遅延を感知する。従来技術の方法の説明後に、本発明者らは本発明の新規方法を記載する。本発明の新規方法は、流動算出が遅延不変性であるブロック循環デコンボリューション行列方法を使用する。
【００２０】
次いで、実施例において、本発明者らは、CBF値が既知である数値シミュレーションを使用してトレーサーの到着差の関数としての流動推定誤差に関して本発明の新規方法およびSVDを使用する既存のデコンボリューション方法の性能を評価する。また、AIFに関してトレーサーの到着差を推定する技法を評価する。また、本発明の方法を、臨床により獲得されたヒトPW MRIデータにおいて定性的に比較する。特に、本発明者らは、SVDデコンボリューションに問題になると以前に証明されている2つの状態-内頚動脈(ICA)狭窄が存在する場合およびAIFが組織信号を局部的に遅れさせる場合ならびに標準的な技法を使用して算出される最初の灌流病変が、拡散強調画像形成(DWI)病変容積より大きい2例の卒中症例を調査する。
【００２１】
MRIデータと灌流モデルの関係
最初に、磁気共鳴画像形成を使用して灌流パラメーターを求める一般的な方法を記載する。典型的には、灌流測定のデータは、大量瞬時投与された造影剤が脳を通過する間に、時系列の脳の画像を記録することによって得られる。造影剤はMR信号に影響を与え、脳画像のこれらの変化の時間発展を追跡することによって灌流パラメーターをデータから抽出する。
【００２２】
ランタニドキレート造影剤は、磁化率MR画像形成において濃度に比例する横緩和時間の差(ΔR2)を生ずる。大量瞬時投与された高磁化率造影剤の通過中、血管周囲の組織は、造影剤の血管内区画化により一過的な信号の損失を生じる。画像強度と磁化率の変化ΔR2(またはグラジエントエコー実験ではΔR2*)の関係は：
S(t) = S0e-TE・ΔR2                   [1]
(式中、S0は造影剤を投与する前のベースラインMR画像強度であり、S(t)は時間の関数としての信号であり、TEはエコー収集時間である)によって与えられる。経時的な造影剤濃度、CVOI(t)は以下のようにΔR2に線形的に関連する：
2007525250.tif 000005
血管内薬剤の従来のトレーサー動態モデルを動的な磁化率造影剤MRIデータに拡大して、脳血流(CBF)およびトレーサー平均通過時間(MTT)を算出することができる。1つの流入-流動と1つの流出-流動およびその間の多数の毛管状の分岐からなる流体動的システムとして血管床をモデル化することによって、通過時間の分布を、図1に示すように伝達関数、h(t)(式中、Ca(t)は流入する濃度であり、Cv(t)は流出する濃度であり、h(t)は以下の特性を有する：
2007525250.tif 000006
)によって特徴づけることができる。
この関係は、
2007525250.tif 000007
(式中、
2007525250.tif 000008
は線形畳み込み演算子を示す)のように公式化することができる。
【００２３】
さらに、残余関数としても既知である、システムに残っているトレーサーの分画、R(t)を
2007525250.tif 000009
(式中、τは時間変数である)を規定することによって、組織のボクセル内に残存するトレーサーの濃度は：
2007525250.tif 000010
(式中、Ca(t)流入動脈における濃度(動脈入力関数)であり、F1は組織システム内の流動である)とモデル化される。
【００２４】
標準的なSVD方法によるMRデータの解析
灌流パラメーターをコンピュータ計算するための標準的なSVD方法は、上記の磁気共鳴に基づいた灌流測定を使用する。Ca(t)およびCVOI(t)(Eq.[2]を参照されたい)は画像データから抽出されるとすると、R(t)はデコンボリューションにより推定することができる。
【００２５】
SVD技法は、離散形式でEq.[6]を表す：
2007525250.tif 000011
(式中、C(tj)は時間の関数としての組織濃度である)。Eq.[7]を行列表記法で書き直すと、デコンボリューション問題は逆行列問題として表すことができる：
2007525250.tif 000012
上記等式を：
c = Ft A・b        [9]
(式中、cは、要素が組織の造影剤濃度の変化の別個の時間経過時点であるベクトルであり、AはΔtでスケーリングしたEq.8の行列である)と簡単にすると、要素がR(t)の別個の時間サンプルであるベクトルである、bについて解くことができる。
【００２６】
また、求めたAIF、Ca(t)をプレフィルタリングして、ノイズ寄与率を低下し、量子化誤差を代償することができる。このようなフィルタリングにより、Aは要素：
2007525250.tif 000013
を有する。Aは特異値に近い場合があるので、Aの逆数はSVDを使用して算出される。Aは：
A = U・S・V       [11]
(式中、UおよびVは直交行列であり、Sは非負平方対角行列である)に分解される。次いで、逆数を簡単にする：
A-1 = V・W・UT         [12]
(式中、W=対角線では1/Sで、他ではゼロ)。SVDでは、ユーザー設定耐性生き血が逆数の安定性を支配する。Sが事前設定耐性閾値より小さい値に対応するWの値(通常、Sの最大値の割合)は、ゼロに設定されて、特異値を排除し、さらに安定な結果を生ずる。典型的には、閾値は逆数に対するノイズの影響を少なくするのに十分に高く設定されるが、閾値はあまり高くないので、逆数の情報量は排除される。
【００２７】
SVDで逆数をコンピュータ計算すると、流動Ftbでスケーリングされる残余関数は：
Ftb = V・W・UT・c     [13]
によって推定することができる。
推定されたスケーリング後のR(t)であるFtbから、相対的な脳血流(rCBF)は、トレーサー到着遅延によりゼロ時間経過地点では生じないことが多い最大値に等しいと設定される。
【００２８】
他の灌流パラメーターも得られたデータを処理することによって見出される。例えば、時間に関してEq.[2]を積分することによって、造影剤の再循環または消費はないとすると、相対的な脳血液容積(rCBV)を得ることができる：
2007525250.tif 000014
平均通過時間(MTT)は代表容積定理(Central Volume Theorem)を使用して算出される：
2007525250.tif 000015
【００２９】
上記の説明は、画像データの1ボクセルの理論および解析を調査している。典型的には、同様の処理を画像の全てのピクセルに実施して、空間的に拡大した画像を提供する。各ボクセルのこのようなパラメーターをコンピュータ計算することによって、灌流指数のマップを算出して、臨床診断の助けとする。
【００３０】
標準的なSVDを使用する遅延誤差
標準的なSVD方法はCBFなどの灌流パラメーターを算出するために使用されることが多いが、AIF(Ca(t))が組織信号(CVOI(t))を遅延させる場合には、標準的なSVDは誤った結果を生ずることがある。AIFが閉塞の下流で選択される場合には、このような状況は自然に生じる。従って、既存の技法の場合には、AIFのシフトによってCBFが過大推定されるボクセルも生じれば、CBFが過小推定されるボクセルも生じるので、画像形成セッションの相対的な流動は正確でないことがある。結果として、乏血組織が虚血であると誤って診断されることがある。これは、臨床状況において、拡散強調画像(DWI)と灌流強調画像(PWI)のミスマッチが病変容積を過大推定させ、広範な組織を、真のリスクより梗塞のリスクがあると分類することがあるという意味を持つ。
【００３１】
円形(Circular)デコンボリューションを使用する灌流パラメーター
本発明の新規方法は、上記の方法と比較してCv(t)とAIFの間の時間シフトを感知しない。図2は、非-因果(non-causal)デコンボリューション技法を使用して残余関数をデコンボルブすることによって灌流パラメーターをコンピュータ計算する一般的な方法100を概略する。以下に記載する態様において、本発明の方法は、SVDにブロック循環行列を使用して残余関数をデコンボルブする。
【００３２】
段階110：造影剤の注射による画像の獲得
方法100は、先ず、染料などの瞬間大量投与により注射した造影剤または場合によっては瞬間大量投与により注射した酸素をモニターすることによって、磁気共鳴(MR)、コンピュータ断層撮影(CT) またはポジトロン放出断層撮影(PET)画像などの画像を得る（段階110）。いくつかの態様において、方法100は、MR画像形成-互換性パワーインジェクター(Medrad、Pittsburgh、PA)を使用して、5 ml/sの速度で画像形成を開始してから10秒後に注入した0.1〜0.2 mmol/kgのガドリニウム系造影剤の初回通過中にスピン-エコー(SE)またはグラジエントリコールドエコー(GRE)エコープラナー画像イメージング(EPI)を使用して動的磁化率コントラスト(dynamic susceptibility contrast)-強調(DSC) MR画像(DSC MRI)を獲得する。典型的には、瞬間大量投与した造影剤の後を、同じ速度で注入した同じ容量の通常の生理食塩液が流動する。典型的には、このようなパルス系列を使用して、46の経過時点の10〜11スライスのデータセットを得る。画像の面内分解能は、典型的には、1.56×1.56 mm2である。各スライスは、典型的には、厚さ6 mmで、スライス間ギャップは1 mmである。スピンエコーを使用する態様では、典型的には、パルス系列はTR=1500 msおよびTE=75 msを使用する。グラジエントリコールドエコーを使用する態様では、典型的には、パルス系列はTR=1499msおよびTE=50 msを使用する。
【００３３】
トレーサーの注入前、最中および後に迅速なスキャニングが実施される場合には、CT灌流画像はMRIと同様の方法で獲得することができる。CTでは、典型的なスキャニングは繰り返し時間1〜2秒で1つまたは多数のスライスを含んでもよく；トレーサーはヨード造影剤であってもよく、総合分解能は、MRIについて記載したもの(例えば、0.5 mm×0.5 mm×5 mm)と大きく異なることはないと思われる。動脈入力関数(静脈入力関数を用いてもよい)を使用する方法を使用してCBFマップを再構築してもよい。PETでは、トレーサーの注入前、最中および後に迅速に画像形成する場合には、トレーサーは酸素-15または他の放射性トレーサーであってもよい。PETを使用する場合には、動脈入力関数は心臓または他の血管から直接求めてもよい。
【００３４】
段階120：データを処理して、AIFを求める
データを収集したら、方法100は、画像を処理して、動脈入力関数をコンピュータ計算する段階を含む(段階120)。動脈入力関数(AIF)は、造影剤注入後のΔR2の早期の大きな増加を示したMR画像の大大脳血管付近の領域から選択されるピクセルの信号変化を平均化することによって得られる(Eq.[2]を参照されたい)。信号の変化は、大血管の配向に対する信号変化の大きい流動の影響および依存性によりEq.[2]に従わないので、AIFは大血管、例えば、中大脳動脈(MCA)において直接求めることができない。代わりに、AIFは、典型的には、信号変化がEq.[2]に従うことが証明されている大血管付近のボクセルにおいて選択される。AIFを計算する血管を通過する造影剤の絶対濃度がわからないと、ml/100 g/minに関するCBFの定量的な算出は典型的には可能ではない。代わりに、スケール係数(scale factor)が絶対CBFと異なる相対的な流動値を算出する。典型的には、1つのAIFをEq.[6]をデコンボルブするために使用して、脳の全てのボクセルの相対的なCBFを算出する。
【００３５】
段階130：ブロック循環行列を作製する
AIFを求めたら、方法100はAIFを使用して、ブロック循環デコンボリューション行列Dを作製する(段階130)。j>iでaij=0であるEq.[8]〜[10]の制約に見られる因果関係の仮定が本明細書に記載する標準的なSVD技法に潜在する。この仮定は、Ca(t)がCv(t)を遅延する場合には侵害され、上記のように、自然に生じる。
【００３６】
線形デコンボリューションの変わりに、本発明の方法は円形デコンボリューションを使用する。円形畳み込みは、時間的エイリアシングを伴う線形畳み込みと等価である。Cv(t)が切り捨てられないように信号は十分な期間にわたってサンプリングされたと仮定すると、時間的エイリアシングは考慮されない。さらに、N-時点の時系列Ca(t)およびCv(t)を長さLにゼロ-パディングすることによって(ここで、L＞2N-1)、時間的エイリアシングは回避される。従って、Eq.[8]およびEq.[9]の行列Aをブロック循環行列、D：
2007525250.tif 000016
と交換すると、Eq.[9]は：
g = F1D・f     [17]
(式中、gはゼロ-パディング後のcであり、fは求めるF1でスケーリングされた残余関数である)
と再公式化することができる。
【００３７】
段階140：ブロック循環行列を用いるSVDを使用して残余関数をデコンボルブする
ブロック循環行列Dをコンピュータ計算したら、本発明の方法は、SVDを使用するデコンボリューションによって残余関数を算出する(段階140)。ブロック循環行列Dは：
D = U・S・V     [18]
(式中、UおよびVは直交行列であり、Sは非負平方対角行列である)
によって分解される。次いで、逆数を簡単にする：
D-1 = V・W・UT     [19]
(式中、W=対角線では1/S、その他ではゼロ)。Sが事前設定耐性閾値より小さい値に対応するWの値(通常、Sの最大値の割合)は、ゼロに設定されて、特異値を排除し、さらに安定な結果を生ずる。流動、Ftbによってスケーリングされる残余関数は：
Ftb = V・W・UT・c        [20]
によって算出することができる。
【００３８】
上記のように、SVDでは、ユーザー設定耐性閾値が存在する。閾値は、逆数に対するノイズの影響を少なくするのに十分に高く設定されるが、閾値はあまり高くないので、逆数の情報量は消去される。典型的な臨床閾値は、獲得されたデータのSNRに応じて、Sの最大値の10〜20%の範囲である。例えば、Liu et al., Magn. Reson. Med., 42: 167-172(1999)を参照されたい。
【００３９】
いくつかの態様において、SVD閾値自体はユーザー規定されない。代わりに、ユーザーは、最大許容振動指数を規定する。円形デコンボリューションを使用する場合には、t=0とt=Lの不連続性により、漏れ頻度が増幅されて、デコンボルブした信号を支配することがある偽の振動を生じることがある。Phys Med Biol., 39: 1833-1854, (1994)のGobbel et al.,による「A deconvolution method for evaluating indicator-dilution curves」に記載されているものから改良した振動指数(O)：
2007525250.tif 000017
(式中、fはスケーリングされた推定残余関数であり、fmaxはfの最大振幅であり、Lはサンプリング時点の数である)
を使用すると、PSVDは、推定残余関数の振動指数がユーザー-指定の値(OI)以下に低下するまで変更することができ、CBFはその場合のfmaxに設定される。
【００４０】
段階150：組織血流をコンピュータ計算する
コンピュータ計算したデータを使用して、本発明の方法は灌流パラメーターをコンピュータ計算する(段階150)。例えば、脳血流を求める場合には、rCBFは、トレーサー到着遅延によりゼロ時点では生じないことが多いFtbの最大値に等しく設定される。時間に関してEq.[2]を積分することによって、相対的な脳血液溶液(rCBV)は、造影剤の再循環または消費はないと仮定すると、Eq.[14]により得ることができる。次いで、MTTはEq.[15]を用いて算出することができる。
【００４１】
実施
いくつかの態様において、上記の段階は、標準的なプログラミング技法を使用してコンピュータプログラムで実施される。このようなプログラムは、各々電子プロセッサ、データ記憶システム(メモリおよび／または記憶要素を含む)、少なくとも1つの入力装置およびディスプレイまたはプリンターなどの少なくとも1つの出力装置を含むプログラム式コンピュータで実行するように設計される。いくつかの態様において、プログラムコードは、ソフトウェアに保存されているパルス系列を使用して、MRIデータなどの画像データの獲得を制御するために適用される。他の態様において、コードは獲得されたデータ(例えば分光計からのMRIデータ)に直接適用されて、本明細書に記載する関数を実施し、出力情報(例えば、脳血流、平均通過時間または脳血液容積)を作製し、1つまたはそれ以上の出力装置に適用する。さらに他の態様において、プログラムコードは、MR分光計を制御することによってデータ獲得および本明細書に記載するその後の分析に適用される。このようなコンピュータプログラムは、ハイレベルな手法もしくは目的-志向的プログラミング言語またはアセンブリもしくはマシン言語で実行することができる。さらに、言語はコンパイラ型またはインタープリタ方言語であってもよい。このようなコンピュータプログラムは各々、コンピュータが読むと、コンピュータのプロセッサに本明細書に記載する解析を実施させることができるコンピュータ解読(機械-解読)記憶媒体(例えば、CD ROMまたは磁気ディスク)に記憶することができる。
【００４２】
ソフトウェアは、例えば、MRI製造業者によって、新規MRIもしくは他の画像形成装置に供給されるオリジナルのソフトウェアの一部としてまたは既存の画像形成装置の後の追加の「アップグレード」として製造および／または販売されうる。ソフトウェアはまた、このようなMRIまたは他の画像形成装置のユーザーに直接独立したソフトウェア製造業者によって作製および／または販売されてもよい。
【００４３】
ソフトウェアは、標準であるが、新規ソフトウェアのための画像形成システムに使用することができる。例えば、図10に示すように、画像形成システム200は、MR、PETまたはCT画像形成装置などの画像形成装置210；画像形成装置に結びついているPCマイクロプロセッサなどのプロセッサ220；および新規ソフトウェアを含むまたはコンピュータ解読記憶媒体240からソフトウェアを読むプロセッサに接続しているメモリ230を含むことができる。メモリは、実行されると、プロセッサに、 動脈を介して組織に造影剤を投与することによって作製される組織の画像データを獲得させる；画像データから動脈入力関数(AIF)をコンピュータ計算させる；AIFを使用してブロック循環行列を作製させる；ブロック循環行列を使用してデコンボリューションにより残余関数を算出させる；および残余関数から組織の組織血流パラメーターを算出させるソフトウェアを含む。本発明のシステムはまた、モニター、例えば、CRTまたはプリンターなどの血流パラメーターを表示するための出力装置250も含むことができる。本発明のシステムはまた、本発明のシステムにデータまたは指示を提供するためのキーボードまたはマウスなどの入力装置260も含むことができる。
【００４４】
実施例
本発明は、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定しない以下の実施例においてさらに記載される。
【００４５】
本明細書に記載する方法を種々の状況に適用し、得られるデータを比較した。最初に、シミュレーションした結果を記載する。シミュレーションに続いて、患者の画像形成データに本発明の方法を適用した数多くの実施例を提供する。
【００４６】
実施例1-シミュレーション
生理学的に求められたAIFと十分に相関することが以前の検討において示されているガンマ-変量関数を使用して、動脈入力関数（AIF）をシミュレーションした。例えば、Calamante et al.による上記引用の参照文献を参照されたい。AIFの解析表示は：
2007525250.tif 000018
でa=3.0およびb=1.5 sあり、正常な成人ボランティアのデータを代表していた。シミュレーションした最も長いMTT(24秒)の切捨てを回避するために、シミュレーションは200 sの時間範囲にわたってC0=1、t0=20を使用した。
【００４７】
異なる基礎をなすR(t)に対する技法の感度を評価するために、3つの異なるモデルを調査した：指数、ボックス-型および線形。全ての方法において、平均通過時間は、代表容積定理(Central Volume Theorem)からMTT=CBV/CBFとして算出した。CBVは、それぞれ、正常な灰白質または白質の代表として他の検討によっても使用した値である4%または2%であった。CBV=4%では、流動値は、10 ml/100 g/min増分で10〜70 ml/100 g/minの間で変動した。CBV=2%では、CBV=4%と同じMTT値範囲を維持するために、流動を5 ml/100 g/min増分で5から35 ml/100 g/minまで評価した。C(t)の解析表示は、各R(t)を用いてCa(t)を畳み込みすることによって誘導した。
【００４８】
信号曲線は、ベースラインMR画像強度、S0=100およびTE=65 msを用いて、S(t)=S0e-kC(t)TEとして作製した。全てのシミュレーションについて、ヒト灰白質に典型的に見られる値に対応する流速60 ml/100 g/minおよびCBV=4%において40%ピーク信号低下を生じる比例定数kを選択した。AIFの信号増加曲線、Sa(t)は、C(t)にCa(t)を代入することを除いて、S(t)と同様にモデル化した。この場合の比例定数、kは、本発明者らの臨床PWIにおいて選択したAIFの典型的に求められた信号低下である、60%のピーク信号低下を生じるように選択した。
【００４９】
以前に記載されている技法(Henkelman, Med. Phys. 12: 232-233(1985)を使用して、ノイズをS(t)およびSa(t)に付加して、20および100のベースラインSNR(信号対ノイズ比)を有する信号を作製した。AIFと組織信号の間のトレーサー到着時間の差に対する流動推定の感度を評価するために、1秒の増分でSa(t)に対してS(t)を最高±5秒シフトして、合計11シフトした。サンプリング周期の倍数でないシフトをシミュレーションするために、Δt=100 msを用いて信号を作製し、ノイズを付加してからシフトし、次いでTR(サンプリングレート)=1または1.5秒まで再サンプリングした。TRの倍数でないシフトによる混同を回避するためにTR=1秒を主に使用した。シミュレーションは、TR=1.5秒で反復して、アルゴリズムの性能に対するサンプリング間隔の影響を検討した。
【００５０】
画像データセットを作製して、各TR、SNR、シフトおよび流動についてデータポイントを合計1024とした。sSVD(標準SVD)およびcSVD(循環SVD)については、PSVDは0〜95%の間で変動した。oSVD(振動指数が最小の円形デコンボリューション)については、OIは0〜0.5の間で変動した。絶対流動値を求めるために、算出したCBF値を、S(t)およびSa(t)について上記で使用したk-因子で再スケーリングした。
【００５１】
以下の段階を各SNRおよびTRについて反復した。各PSVDおよびOIについては、各反復t(Et)の誤差はEt=1/NfΣ|F-F'|(式中、Fは真の流動値であり、F'は算出した流動値であり、Nfはシミュレーションした流動値の数である(Nf=7))として算出した。sSVDおよびcSVDの最適PSVDならびにoSVDの最適OIは、仮定した全ての残余関数R(t)およびNt=1024反復ゼロについて同時に時間遅延をとる平均Etを最小にする値として求めた。次いで、この段階において見られる最適PSVDおよびOI閾値を使用して、トレーサー到着時間差(D)の関数として、Nt=1024反復全てにわたって平均誤差
2007525250.tif 000019
および標準偏差(σE(D))に関して技法の性能を評価した。
【００５２】
組織とAIFのトレーサー到着時間差は、最大R(t)が生ずるサンプルポイント、mとして推定した。sSVDについては、推定シフトD'=m・TR。oSVDについては、m<L/2でD'=m・TRであり、L/2＜m<LでD'=(L-m)・TR(式中、Lはポイントの合計数である)。各反復tのトレーサー到着時間差を推定する際の誤差はEDt=1/NfΣ|D-D'|(式中、Dは真の時間差であり、D'は推定差であり、NDはシミュレーションした適用シフト数である(ND =11))として算出した。各SNRおよびTRにおける流動を推定するために使用したPSVDおよびOIを使用して、時間シフトを推定した。Nt=1024反復全ての平均遅延誤差
2007525250.tif 000020
および標準偏差(σED(F))は各流動速度、Fにおいて算出した。
【００５３】
これらのシミュレーションの結果は以下のようであった。
【００５４】
TR=1秒ならびにSNR=100および20では、sSVDの最適PSVDはそれぞれ、4%および20%であり；cSVDでは、それらは5%および10%であり；oSVDでは、最適OIは0.065および0.035であった。AIFとC(t)の間に位相シフトがないと仮定して流動を推定する際のsSVD、oSVDおよびcSVDの性能はほぼ同じであることが見出された。予測されるように、流動は、高SNRと比較して低SNRにおいてより大きな過大推定が見られた。図3A〜Dは、SNR=100(図3A)およびSNR=20(図3B)におけるTR=1秒、およびCBV=4%および基礎となる単一指数R(t)の結果を示す。各棒グラフの3つのカラムはsSVD(左、ダークグレー)、oSVD(中央、グレー)およびcSVD(右、非常に明るいグレー)を示す。
【００５５】
SNR=100のボックス-型R(t)の場合を除いて、同様の結果は異なるR(t)について見られた(グラフは示していない)。この条件では、sSVDおよびoSVDは高い流動を過大推定する傾向であったが、cSVDはその傾向はなかった。また、CBV=2%およびSNR=20(グラフは示していない)では、cSVDは低い流速においてわずかに悪く、流動は大きく過大推定され、例えば、5 ml/100 g/minにおいて、cSVDは流動を6.9±1.3と推定したが、sSVDは流動を6.1±1.2と推定し、oSVDは5.5±1.1 ml/100 g/minと推定した。
【００５６】
全てのシミュレーション条件について、特に図3Cおよび3Dに見られるように、AIFが組織信号を遅延する場合には(D<0)、sSVDの
2007525250.tif 000021
は時間シフト(D)によって変動した。一方、oSVDおよびcSVDは共にトレーサー到着差をあまり感知しない。D=0では、oSVDはsSVDと同様にまたはsSVDより良好に機能することが見出された(以下の表1)。しかしながら、sSVD
2007525250.tif 000022
の最小値
2007525250.tif 000023
はD=0において生じないことが多かったが、シミュレーション条件に依存した。SNR=100では、
2007525250.tif 000024
は、それぞれ、単一指数、線形、ボックス-カーR(t)およびCBV=2%について+1、+1、+4および+1のDにおいて生じた。SNR=20では、
2007525250.tif 000025
は、-2、-1、0および-1のDにおいて生じた。図3Cおよび3Dの顕著性については、上方のエラーバー(1 SD)はsSVDおよびcSVDに示され、下方のエラーバー(1 SD)はoSVDに示された。
【００５７】
2007525250.tif 000026
【００５８】
要約すると、両方のモデル-独立的な技法(oSVDおよびcSVD)はトレーサー到着時間差を感知しないことをこれらの結果は示している。重要なことに、AIFと組織信号のトレーサー到着時間に差がない場合には、それらも標準的なSVD(sSVD)と同様に機能する(図3A〜3D)。
【００５９】
一方、流動を過大-または過小推定する程度(extent) sSVD技法は、MTT、トレーサー時間シフトおよびR(t)に依存することが見出された。一方、oSVDおよびcSVDの真の流動(F)に対する推定流動(F')の比はシフトによって変動しなかったが、MTTに依存した。これは、sSVDについてR(t)およびMTTの関数としてF'/F振動の大きさの変動を明らかに実証している図4A〜4Fに例示されている。oSVDおよびcSVDは、R(t)に独立のトレーサー到着差の関数として一定の比を含む結果を生じた。グラフは、単一指数R(t)について示されている(図4Eおよび4F)。oSVDについては、比もCBVから独立していたが、cSVDは低CBVおよび長いMTTでは性能の精度が悪かった(以下の表2)。
【００６０】
図4A〜4Fは、異なるR(t)およびMTTの流動を推定する際の3つの技法の精度の比較を示す。sSVDについてSNR=20、TR=1秒およびCBV=4%のシフトの関数としてのF'/Fの比ならびに(4A)単一指数、(4B)線形、(4C)ボックス-型または(4D)CBV=2%で単一指数であるR(t)を示す。単一指数R(t)をとるoSVD(4E)およびcSVD(4F)の結果も示す。上方のエラーバー(1 SD)はMTT=24秒 (CBV=4%ではF=10 ml/100 g/min；CBV=2%ではF=5 ml/100 g/min) について示し、下方のエラーバー(1 SD)はMTT=6.0秒 (CBV=4%ではF=40 ml/100 g/min；CBV=２%ではF=20 ml/100 g/min)およびMTT=3.4秒(CBV=4%ではF=70 ml/ 100 g/min；CBV=2%ではF=35 ml/100 g/min)について示す。
【００６１】
（表2）SNR=20としたときのoSVDおよびcSVDについて3.4〜24秒の範囲のMTTのF'_/Fの平均±SD
2007525250.tif 000027
【００６２】
時間シフトの推定に対するSNRおよび流速の影響を図5A〜Bに示す。低流速は最も不良の推定を生じる。大きい流速では、oSVDおよびcSVDは、sSVDより
2007525250.tif 000028
が低い。しかしながら、SNR=20における低い流速では、sSVDは、oSVDおよびcSVDより
2007525250.tif 000029
およびσED(F)が低い。同様の挙動は他のシミュレーション条件で見られた(グラフは示していない)。しかしながら、F=60 ml/100 g/minの場合について図5C〜Dに実証されているように、高および低SNRにおいて負のシフトを推定する際にはsSVDの系統的なエラーが存在する。正の遅延値では、sSVDは、高SNRにおいてoSVDおよびcSVDと同様に機能する。SNR=20では、sSVDはわずかなシフトを判定するのにoSVDおよびcSVDと比較して正確であるが、大きいシフトに対してはoSVDおよびcSVDと比較して正確ではない。しかしながら、シフトが負である場合には、sSVD技法はゼロ時間シフトからの負の時間シフトを本質的に識別できないので、系統的な偏りを有するが、cSVDおよびoSVDはできる。同様の所見は他のシミュレーション条件において得られた(グラフは示していない)。
【００６３】
図5A〜Dは、TR=1およびCBV=4%でのSNR=100(5A)および20(5B)ならびに基礎となる単一指数R(t)についてトレーサー到着時間差を推定する際のsSVD、oSVDおよびcSVDの性能の比較を示す。Fの関数としてプロットした
2007525250.tif 000030
およびσED(F)は、全ての技法は低い流動において推定が不良であることを実証している。sSVDは、低流速およびSNRでは、oSVDおよびcSVDより
2007525250.tif 000031
が低い。図5Cおよび5Dは、F=60 ml/100 g/minにおける真のシフト(D)の関数としての推定シフト(D')を示し、D＞0では、sSVDはSNR=100においてcSVDおよびoSVDと同様に機能し、SNR=20では大きいシフトをかなり過大推定することを実証している。D<0では、sSVDは系統的なエラーを有するが、oSVDおよびcSVDは有しない。顕著性については、上方エラーバー(1 SD)がsSVDおよびcSVDに示されており、下方エラーバー(1 SD)がoSVDに示されている。
【００６４】
TR=1.5秒を用いて上記シミュレーションを反復すると、TR=1秒で得られるものと同様の結果を生じた。SNR=100および20では、sSVDの最適PSVDは、それぞれ、4%および10%であり；cSVDでは、それらは3%および10％であり；oSVDでは、最適OIは0.085および0.095であった。TR=1秒より流動の大きな過小推定は、両方のSNRにおいて高い流速において全ての技法に見られた。sSVD流動推定の時間シフトの同じ感知が検出されたが、oSVDおよびcSVDはシフト非依存的であった。しかしながら、ノイズによるものおよびsSVDの振動と比較して小さい大きさにもかかわらず、
2007525250.tif 000032
の振動は、oSVDおよびcSVDのTRの倍数でないシフトで検出された。時間シフト推定の制度は、低い流速では常に推定が不良であった。また、TRの倍数でないシフトは本発明を実施する際に特徴づけることができないので、3つ全ての技法について時間シフト推定を1.5秒の単位に量子化(quantitized)した。
【００６５】
要約すると、トレーサー到着時間差がない場合でも、sSVD CBF値は過小推定され、CBFの絶対定量を困難にすることをこれらの所見は示唆している。MTTが維持されている場合には、灰白質および白質のCBF推定精度は、例えば、CBV=4%およびCBV=2%において同様の推定となると思われ(図4A、4D)、他の定量的画像形成モダリティとよく相関する白質CBF値に対する灰白質の比を生じることもこれらの結果は示している。これは、正常なボランティアに実施し、MR CBFとPETおよびSPECT CBF値を比較した検討の所見に一致している。
【００６６】
本発明者らはまた、サンプリングレートの変更が流動判定に与える影響およびそれらの意味を検討した。TRが増加すると、全てのアルゴリズムの性能は、高い流速を推定するには低下する。これは、ほぼ確実に、求めた組織の血行力学的特性を適切に特徴づけるには不十分な時間的サンプリングのせいである。さらに、sSVD、oSVDおよびcSVD技法の最適閾値も変化し、WおよびWcのさらに多くのデータポイントを維持しても、厳密性が低くなった。TRの倍数でない到着時間差が存在する場合には、oSVDおよびcSVDもわずかな振動を示す。これは、臨床により獲得されるデータにおいて最も可能性の高い状況であるが、結果として生ずる変動はノイズによるものより大きさが小さいだけでなく、sSVDで求められた変動より小さい。さらに、信号を高いサンプリングレートに挿入することによって、これらのノン-サンプル-ユニットシフトによる流動エラーを代償することができる可能性がある。
【００６７】
ブロック循環行列を使用したこの検討において検討した技法のうち、個々のボクセルに基づいてSVD閾値を変更したoSVD技法は、全体的なSVD閾値を使用しているcSVDを上回る改善された推定を示した。sSVDは、組織信号より遅延するcSVDのAIFに対するロバスト性を含まなかったので、本発明者らは、ボクセルを使用する適応閾値技法による可能性のある改善と、ブロック循環行列(cSVD)の使用によるものを別個に比較しなかった。提案されているものより個々のボクセル各々の組織信号特性に基づいた振動を順応して最小にし、oSVD流動推定をさらに改善することができる別の方法があってもよい。
【００６８】
最後に、高い流速では、全ての技法は同様に機能することも結果は示した(図5A〜D)。低い流速では、全ての技法はエラーが大きい。しかしながら、sSVDは負のシフトを推定することができず(図5C〜D)、従って、oDelayマップが好ましい。
【００６９】
実施例2-臨床によるMRI獲得
実施例1に記載するように、DSC MRIは、MR画像形成-互換性パワーインジェクター(Medrad、Pittsburgh、PA)を使用して、5 ml/sの速度で画像形成を開始してから10秒後に注入した0.2 mmol/kgのガドリニウム系造影剤の初回通過中に得られたスピン-エコーエコープラナー画像からなった。画像形成検討は、1.5T GE Signa LXシステム(GE Medical Systems、Milwaukee、Wis.)で実施した。TR/TE=1500/65 msおよび視野22×22 cm2または20×20 cm2、収集マトリックス128×128。検討は全て、46の時点で収集した厚さ6 mmおよびギャップ1 mmの11枚のスライスからなった。
【００７０】
データは全て回顧的に実施した。4人の患者を回顧的に調査した。患者の人口統計学的情報を以下の表3に示す。シミュレーション結果に基づいて、本発明者らの分析はsSVDおよびoSVDに限定した。シミュレーションと同じ技法を使用して、相対的なCBF(sCBFおよびoCBF)およびDelay(sDelayおよびoDelay)マップを算出した。AIFは同側半球から選択し、sSVDおよびoSVDの分析に使用した。sSVDのPSVDおよびoSVDのOIの選択は、この施設において臨床により獲得されるPWIに典型的である、SNR=20およびTR=1.5秒のシミュレーションセクションにおいて見られる最適値に基づいた。相対的な脳血液容積(CBV)は、ΔR2(t)曲線を数値的に積分することによって算出した(例えば、Rosen et al., Magn. Reson. Q., 5: 263-281(1989)およびWeisskoff et al., Magn. Reson. Med., 31: 610(1994)に記載されている)。MTT値は、sMTT=CBV/sCBFおよびoMTT=CBV/oCBFとして算出した。
【００７１】
（表3）患者の人口統計学的情報、診断および画像形成時期
2007525250.tif 000033
【００７２】
Monte Carloシミュレーションの結果として、本発明者らは本発明者らの臨床分析をsSVDおよびoSVDに限定した。SNR=20およびTR=1.5秒の算出した最適閾値に基づいて、10%のPSVDをsSVDに使用し、OI=0.095をoSVD灌流分析に使用した。
【００７３】
患者1の症例では(図6A〜I)、sSVDおよびoSVDマップは共に同じAIFを用いて作製したが、sSVDは梗塞のリスクのある組織の量を過大推定するが(6B、6C)、oSVDマップ(6F、6G)ははるかに狭い領域の異常を示すことを本発明者らは見出した。患者1の最初のDWI(図6A)およびCBV(6E)は異常を示していないが、sCBFおよびsMTT(6B、6C)の異常領域は、遅延マップ(6D、6H)の最も大きい位相シフトの領域に対応する。oSVDマップの異常は、同じセッションにおいて獲得した患者T2の高速スピンエコー(FSE)(I)の慢性超強度領域に対応する。患者がTIAと診断された。
【００７４】
特に、図6A〜6Iは、梗塞のない大きいsCBFおよびsMTT異常(矢印先端)ならびに小さいoCBFおよびoMTT病変(矢印)があるICA狭窄が認められた患者(患者1)のsSVDおよびoSVD技法の性能を示す。画像形成検討は、右側の一過的な脱力感の発作の2週間後に獲得した。図6Aは正常と思われるDWIを示す。図6BはsCBFを示し、図6CはsMTT(矢印)を示し、図6DはsDelayマップを示す。図6Eは正常と思われるCBVを示し、図6FはoCBFを示し、図6GはoMTT(矢印)を示し、図6HはoDelayマップを示す。図6Iは、慢性超強度領域を有するT2 FSEを示す。
【００７５】
患者2では、最初のDWI(7A)およびCBV(7E)の異常はごく小さいが、追跡調査の画像形成(I)で最終的に梗塞を生じる組織をsSVDおよびoSVDは共に正確に同定することができることを図7A〜7Iは実証している。sSVD(7B、7C)およびoSVD(7F、7G)マップにおいて大きな灌流異常が明らかであり、両方の技法(7D、7H)の遅延マップの大きなシフト領域に対応する。図6A〜Iによって実証されるようにさらに特異的であるが、oSVDは、CBVおよびDWIマップで最初は正常と思われる梗塞のリスクのある組織を検出するのに十分に感知性となりうることをこれは実証している。
【００７６】
特に、sSVDおよびoSVDは、DWIで最初に正常である梗塞のリスクのある組織領域を検出することができることを図7A〜7Iは示している。図7Aは正常なDWIを示す。図7BはsCBF(灌流マップ、矢印の病変を参照されたい)を示し、図7CはsMTTを示し、図7DはsDelayマップを示し、図7EはCBVを示し、図7FはoCBFを示し(矢印は病変を示す)、図7GはoMTTを示し、図7HはoDelayマップを示す。図7Jは、sSVDおよびoSVD灌流マップ(矢印)の異常との梗塞病変の一致を示す、22日の追跡調査FLAIRを示す。
【００７７】
患者3の症例におけるように、sSVDを使用するとDWIとPWI病変容積にミスマッチが存在し、oSVDを使用するとミスマッチが存在しない例を提供することによって、sSVDよりさらに特異的な梗塞のリスクのある組織の指標をoSVDがどのように提供することができるかを図8A〜8Iは実証する。sSVD灌流マップ(8B、8C)は、4ヶ月の追跡調査T2 FLAIR(8I)で梗塞を生じていることを示している組織量よりはるかに大容積の梗塞リスク組織を示す。一方、oSVDマップ(8F、8G)はDWI(8A)およびCBV(8E)との病変容積のミスマッチを実証しておらず、追跡調査の病変容積(8I)によく対応している。
【００７８】
特に、図8A〜8Iは、sSVDを使用したときのDWIとPWI病変容積のミスマッチを示し、oSVD(矢印は病変を示す)を使用したときミスマッチがないことを示す。図8Aは正常なDWIを示す、図8Bは、sCBFを示し、図8CはsMTTを示し、図8DはsDelayマップを示す。図8EはCBVを示す。図8FはoCBFを示し、図8GはoMTTを示し、図8HはoDelayマップを示す。図8Jは、患者の急性DWI、CBV、oCBFおよびoMTT検討(矢印)とよく一致している梗塞を示す、4ヶ月の追跡調査FLAIRを示す。
【００７９】
図9A〜9Pは、患者4の症例におけるAIF選択に対する両方の技法の感知性を実証している。MCAの予期された経過の同側半球から選択したAIF(AIF 1)により、患者の最初のDWI(9A)、最初のCBV(9B)および追跡調査FLAIR検討(9C)と矛盾した領域において低灌流であると思われるsSVD灌流マップ(9B、9C)が得られる。遅延マップから、sCBFによって低灌流と同定される領域はoDelayマップ(9I)の負の時間差に対応すると本発明者らはわかる。過灌流と思われる領域では(9D、矢印)、AIF 1およびROI 2(9J)のΔR2(t)曲線によって示されるように、AIF 1は組織信号をわずかに遅延する。一方、DWIおよびCBVは追跡調査の画像形成(9C)で同定されるように、梗塞を生じている組織の量を過小推定するが、oSVD(9F、9G)の結果は、患者のDWI(9A)およびCBV(9B)病変とよく対応する低灌流領域を示す。しかしながら、oDelayマップ(9I)は、患者の追跡調査の病変(9I)によく対応する大きい正の遅延を伴う領域を示す。
【００８０】
代わって、患者の右後大脳動脈からAIFを選択すると(AIF 2)、AIF 1(9B〜9D)を使用する対応物と全く異なり、患者の追跡調査の梗塞容積(9C)とよく対応するsSVDマップ(9K〜9M)を生じる。一方、oSVDマップは、この症例のoDelayマップが正であることを除いて、AIF 1で作製したものとほぼ同じである。ROI1/ROI2の相対的なsCBF比は、AIF 1で401%であり、AIF 2で35%であった。oSVDでは、ROI1/ROI2のoCBF比はAIF 1で84%であり、AIF 2で88%であった。
【００８１】
特に、図9A〜9Pは、患者4におけるAIF選択に対するsSVDとoSVDの感知性の比較を示す。最初の(9A)DWIおよび(9B)CBV検討の病変(小さい矢印)は、6日の追跡調査FLAIRで示す大きい梗塞容積に拡大している。図9D(sCBF)、9E(sMTT)、9F(sDelay)、9G(oCBF)、9H(oMTT)および9I(oDelayマップ)はAIF 1を使用して画像形成した。(9I)oDelayマップのバックグラウンドより暗い領域は負の値(小さい矢印)を示す。図9Jは、両方のAIFおよび2つの5×5 ROIのΔR2(t)を示すグラフである。図9K(sCBF)、9L(sMTT)、9M(sDelay)、9N(oCBF)、9O(oMTT)および9P(oDelayマップ)はAIF 2を使用して画像形成した。図9Gおよび9Nにおいて最もよくわかるように、過灌流(矢印)または低灌流(矢印の先端)の領域はsSVDではAIF選択に依存するが、oSVDでは依存しない。
【００８２】
要約すると、Monte Carloシミュレーションによって実証されたエラーが臨床により獲得されたPWIにどのように翻訳されるのかおよび提案されたoSVD技法がこのようなエラーをどのように代償することができるかをこれらの結果は示している。さらに、本発明者らの所見は、sCBFおよびsMTTマップはトレーサーの到着遅延によって強調されることを示唆している。4症例のうち3症例において(図6A〜Iから8A〜I)、sSVD(B、C)で低灌流と同定された領域は最も大きな遅延(D、H)領域に対応する。梗塞を生じていない組織のsSVDとoSVDのミスマッチ領域では(図6A〜Iおよび8A〜I)、反対の半球に対する流動の比は、位相シフト>2秒では50%も低下された。この範囲の時間遅延では、正常な灰白質のCBF(F=60 ml/100 g/min)は50%も過小推定されることがあるが、トレーサー遅延のない組織はさらに正確に推定されることを示した本発明者らのシミュレーション結果(図4A〜F)にこれは一致している。これは、獲得されたヒトPWIによく対応することが報告されているボックス-カー残余関数を仮定すると、極めて明白である。sSVDの相対的な流動比をモニターする場合には、トレーサー到着差による可能性のある全体で50%の低下を誤って検出することがある。oSVDも50%近く流動を過小推定することがあるので(図4A〜Fおよび表2に示す)、トレーサー到着差の有無にかかわらず組織を過小推定する。従って、流速が等しいと仮定して、相対的なCBF分析を実施する場合には、トレーサー到着の遅延がない組織に対するトレーサー到着の遅延がある組織の比はほぼ一致し、oSVDでマップを作製した半球の相対的な差は小さくなる。さらに、oSVDの適応局所閾値の使用は、異なる組織の種類についてsSVDを上回る追加の精度を提供することがある。
【００８３】
oSVDを使用する遅延不感知CBF推定は、トレーサー到着時間だけでなくAIF選択の差に強靭である結果を提供することができることも本発明者らの所見は実証している(図9A〜D)。従って、oSVDマップはAIF選択のユーザー変動に感知性が低く、自動AIF選択アルゴリズムをより可能にする(例えば、Alsop D、 Wedmid A、 Schlaug G.、Defining a local input function for perfusion quantification with bolus contrast MRI(abstract)、Proceedings of ISMRM Tenth Scientific Meeting、Honolulu、HI、2002に記載されている)。
【００８４】
AIFと組織信号のトレーサー到着時間差によって品質が低下しない流動推定では、救出できる組織の改善された同定が可能になるはずである。トレーサー到着遅延により、既存のsSVD技法は、実際に乏血しているまたは正常に灌流している領域の虚血を示唆する流動の推定を生じる傾向がある。これは感知性の大きさに寄与することがあるが、従来のsCBFおよびsMTTマップでは特異性に欠ける。しかしながら、臨床的に望ましいものは、血行力学が乱されている組織の感知性の高い指標であり、従ってsCBFおよびsMTTマップの遅延による品質低下は臨床的に有用な特徴であると議論することができる。
【００８５】
シフトマップは、閉塞または狭窄の下流で、画像形成時には十分な流動を受けている組織を現すことができる。一方、oCBFマップは、画像獲得時の瞬間的な流動を表す。CBFは動的な過程であるので、1枚のスナップショットは将来の高速の感知性のある予測因子にならない。従って、本発明者らは、本明細書において提供するoDelayは、血行力学が乱されている組織を同定する際の感知性を常に提供することができると同時に、oCBFマップは梗塞のリスクのある組織の虚血の重症度のさらに特異的なスナップショットを提供すると考える。
【００８６】
他の態様
本発明は詳細な説明に関連して記載されているが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって規定される、本発明を例示する意図のものであり、本発明の範囲を限定しないことが理解されるべきである。他の局面、利点および改良は以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
（図１）トレーサー流入とトレーサー流出の関係の単純化した略図モデルである。
（図２）脳血流を算出する方法を概略するフローチャートである。
（図３）SNR=100(図3A)および20(図3B)の流動を推定する際のsSVD(標準的なSVD)、oSVD(振動指数が最小のSVD)およびcSVD(円形SVD)の性能の比較を示す一連のグラフである。図3Cおよび3Dは、トレーサー到着時期シフト(D)の関数としての
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およびσE(D)が、sSVDの性能はDの関数として変動するが、oSVDおよびcSVDの性能は変動しないことを示すことを示している。
（図４）異なるR(t)およびMTT(平均通過時間)について流動を推定する際の3つの技法の精度の比較を示す一連のグラフである。MTT=24秒、6秒および3.4秒、SNR=20、TR=1秒、およびsSVDに対してCBV=4%、ならびに(4A)単一指数、(4B)線形、(4C)ボックス型または(4D)CBV=2%の場合の単一指数であるR(t)のシフトの関数としてのF'/Fの比である。単一指数R(t)を取る(4E)oSVDおよび(4F)cSVDの結果も示す。
（図５）TR=1秒およびCBV=4%で、単一指数R(t)が基礎をなす場合のSNR=100(5A)および20(5B)のトレーサー到着時間差を推定する際のsSVD、oSVDおよびcSVDのパラメーターの比較を各々示す一連のグラフである。Fの関数としてプロットした
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およびσED(F)は、全ての技法は低流動では推定が不良であることを証明している。sSVDは、低流動ではoSVDおよびcSVDより
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およびSNRが低い。図5Cおよび5Dは、F=60 ml/100 g/minにおける真のシフト(D)の関数としての推定シフト(D')を示し、D＞0では、sSVDはSNR=100においてcSVDおよびoSVDと同等に機能し、SNR=20において大きなシフトを大幅に過大評価することを証明している。
（図６）梗塞のない大きなsCBFおよびsMTT異常(矢印の先端)ならびに小さいoCBFおよびoMTT病変(矢印)が認められたICAを有する患者(患者1)におけるsSVDおよびoSVD技法の性能を示すMRI画像の一連の表示である。図6Aは正常に見えるDWIを示す。図6BはsCBFを示し、図6CはsMTTを示し、図6DはsDelayマップを示す。図6Eは正常に見えるCBVを示し、図6FはoCBFを示し、図6GはoMTTを示し、図6HはoDelayマップを示す。図6Iは、慢性的な超強度領域を有するT2 FSEを示す。
（図７）sSVDおよびoSVDは共にDWIにおいて最初正常である梗塞のリスクのある組織領域を検出することができることを示す一連のMRI画像(患者2)である。図7Aは正常なDWIを示す。図7BはsCBF(灌流マップ、矢印の病変を参照されたい)を示し、図7CはsMTTを示し、図7DはsDelayマップを示し、図7EはCBVを示し、図7FはoCBF(矢印は病変を示す)を示し、図7GはoMTTを示し、図7HはoDelayマップを示す。図7Jは、梗塞病変がsSVDおよびoSVD灌流マップ上の異常(矢印)と一致することを示す22日の追跡調査FLAIRを示す。
（図８）sSVDを使用するときDWIおよびPWI病変容積のミスマッチを示し、oSVDを使用するときミスマッチがないことを示す一連のMRI画像(患者3)である(矢印は病変を示す)。図8Aは正常なDWIを示す。図8BはsCBFを示し、図8CはsMTTを示し、図8DはsDelayマップを示す。図8EはCBVを示す。図8FはoCBFを示し、図8GはoMTTを示し、図8HはoDelayマップを示す。図8Jは、患者の急性DWI、CBV、oCBFおよびoMTT検討に十分に一致する梗塞を示す4ヶ月の追跡調査FLAIRを示す(矢印)。
（図９）患者4のAIF選択に対するsSVDおよびoSVDの感知の比較を示す一連のMRI画像である。最初の(9A)DWIおよび(9B)CBV検討の病変(小さい矢印)は、6日の追跡調査FLAIRに示す(9C)大きな梗塞容積に拡大する。図9D(sCBF)、9E(sMTT)、9F(sDelay)、9G(oCBF)、9H(oMTT)および9I(oDelayマップ)はAIF1を使用して画像形成した。(9I)oDelayマップのバックグラウンドより暗い領域は負の値を示す(小さい矢印)。図9Jは、AIFおよび2つの5×5 ROIのΔR2(t)を示すグラフである。図9K(sCBF)、9L(sMTT)、9M(sDelay)、9N(oCBF)、9O(oMTT)および9P(oDelayマップ)はAIF2を使用して画像形成した。過灌流(矢印)または低灌流(矢印の先端)は、図9Gおよび9Nにおいてもっとも良くわかるようにsSVDではAIF選択に依存するが、oSVDでは依存しない。
【図１０】ソフトウェアで具体化される新規方法を組み入れることができる画像形成システムの略図のダイアグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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