(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、可変基は、明細書中に定義の通りである）を有する化合物、および薬学的に許容しうる塩および in vivo 加水分解性エステルを記載する。更に、それらの製造方法、および薬剤、具体的には、ヒトなどの温血動物に細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる薬剤としてのそれらの使用を記載する。2007522145.tif 000063
2007522145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007522145.tif 000054
［式中、環Ａは、窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
ｐは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、アジド、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル−Ｒ３４−、ヘテロシクリル−Ｒ３５−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、独立して、１個またはそれを超えるＲ８で炭素環上に置換されていてもよく；またはＲ２は、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｑは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；ここにおいて、Ｒ３は、独立して、１個またはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；
ｎは、０〜２であり、ここにおいて、Ｒ３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたは炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルまたは４〜７員飽和複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２２−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２３−、カルボシクリル−Ｒ２４−またはヘテロシクリル−Ｒ２５−より選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ２０は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３４またはＲ３５は、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−または−Ｎ（Ｒ３２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２７は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ３３で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２６およびＲ３３は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項２】
環Ａが、窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子または酸素原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ７が、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９が−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２０が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは２である）またはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２１がＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２６がヒドロキシである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロまたはＣ１−６アルキルである、請求項１かまたは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項４】
ｐが、０または１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項５】
Ｒ２が、ヒドロキシ、アミノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル−Ｒ３４−、−ＮＨＲ９または−Ｏ−Ｒ１２より選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、独立して、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルキルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９およびＲ１２は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０がヒドロキシであり；そして
Ｒ３４が−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−であり；ここにおいて、Ｒ２９が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項６】
Ｒ３がハロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項７】
ｎが、０または１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルまたはカルボシクリルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１４がカルボシクリルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１６が、メトキシより選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１０】
環Ａ、Ｒ２およびｑが一緒に、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、４−メシルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル、（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル、（（Ｒ）−３−メチル−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、（（Ｓ）−３−メチル−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（メトキシ）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（ヒドロキシ）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル、４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（１−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（１−シアノシクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（イソブチリル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−アセチルアミノピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−アセチルアミノピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（シクロプロピルアミノカルボニル）ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、４−（エテニルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（２−プロピン−１−イルオキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ジメチルアミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（１−メチル−Ｌ−プロリル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（メシル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（ピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（モルホリノ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（ジエチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（プロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（アゼチジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル、（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（２Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（２ＲＳ，６ＳＲ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−アセチルアミノアゼチジン−１−イル、３−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−メシルアミノアゼチジン−１−イル、３−メシルオキシアゼチジン−１−イル、３−アジドアゼチジン−１−イル、３−アミノアゼチジン−１−イル、（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（グリコロイルアミノ）ピロリジン−１−イルおよび（３Ｒ）−３−（グリコロイルアミノ）ピロリジン−１−イルを形成し；
Ｒ１が、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
ｐが、０または１であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、アミノ、アジド、メチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトアミド、｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝、グリコロイルアミノ、メシルアミノ、２−ヒドロキシアセトアミド、メシルオキシまたはＮ−シクロプロピルカルバモイルより選択され；
ｑが、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、５−フルオロまたは５−クロロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ４が、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、プロピルより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１１】
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩；
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン；
（２Ｓ）−１−［４−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
２−［４−（モルホリノ）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
２−｛４−［４−（アセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン；
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；および
（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造するプロセスであって、ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りであり、
プロセス（ａ）式（II）：
【化２】
2007522145.tif 000055
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有するピリミジンと；式（III）：
【化３】
2007522145.tif 000056
を有するアニリンとの反応、または
プロセス（ｂ）式（IV）：
【化４】
2007522145.tif 000057
を有する化合物と、式（Ｖ）：
【化５】
2007522145.tif 000058
（式中、Ｔは、ＯまたはＳであり；Ｒｘは、同じであってよいしまたは異なっていてよく且つＣ１−６アルキルより選択される）
を有する化合物とを反応させること；または
プロセス（ｃ）式（VI）：
【化６】
2007522145.tif 000059
（式中、Ｘは、置換可能な基である）
を有するピリミジンと；式（VII）：
【化７】
2007522145.tif 000060
を有するヘテロシクリルとを反応させること；または
プロセス（ｄ）式（Ｉ）の化合物について、式（VIII）
【化８】
2007522145.tif 000061
を有するピリミジンと、式（IX）：
【化９】
2007522145.tif 000062
（式中、Ｙは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成すること
を含んで成るプロセス。
【請求項１３】
医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１５】
薬剤として用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物での細胞周期阻害・抗細胞増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用。
【請求項１７】
癌、充実性腫瘍および白血病、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置、特に、癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用。
【請求項１８】
癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用。
【請求項１９】
前記癌が、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰癌である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＣＤＫ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用。
【請求項２１】
細胞周期阻害・抗細胞増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で細胞周期阻害・抗細胞増殖作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
癌、充実性腫瘍および白血病、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような処置方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法。
【請求項２３】
癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記癌が、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＤＫ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＣＤＫ阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法。
【請求項２６】
ヒトなどの温血動物での細胞周期阻害・抗細胞増殖作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２７】
ヒトなどの温血動物の癌、充実性腫瘍および白血病、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２８】
ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２９】
前記癌が、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰癌である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ヒトなどの温血動物でのＣＤＫ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性を有し、したがって、抗細胞増殖（抗癌のような）活性に有用であり、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用であるピリミジン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルに関する。本発明は、更に、それらピリミジン誘導体の製造プロセス、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗細胞増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期は、細胞の生存、調節および増殖にとって根本的であり、各々の段階が適時に且つ規則的に進行するのを確実にするように高度に調節されている。細胞周期を経る細胞の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのいくつかのメンバーの逐次的活性化および失活によって生じる。ＣＤＫの活性化は、サイクリンと称される細胞内タンパク質のファミリーとのそれらの相互作用に依存している。サイクリンは、ＣＤＫに結合し、そしてこの会合が、細胞内の（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６などの）ＣＤＫ活性に不可欠である。種々のサイクリンが、細胞周期中の異なった時点で発現され且つ分解されて、細胞周期を経る進行のために、ＣＤＫの活性化および不活性化が規則正しく生じることを確実にする。
【０００３】
更に、ＣＤＫは、多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流であると考えられる。サイクリンのアップレギュレーションおよび／または内因性阻害剤の欠失によるＣＤＫ活性の脱調節は、腫瘍細胞のマイトジェンシグナリング経路と増殖との間の重要な軸であると考えられる。
【０００４】
したがって、細胞周期キナーゼの阻害剤、具体的には、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４の阻害剤（それぞれ、Ｇ２／Ｍ期、Ｇ１／Ｓ−Ｓ−Ｇ２／Ｍ期およびＧ１−Ｓ期に働く）は、哺乳動物癌細胞の成長などの細胞増殖の活性な阻害剤として価値があるはずであるということが理解された。
【０００５】
細胞周期キナーゼの阻害は、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、異常な細胞周期および細胞増殖に関連した疾患状態の処置に価値があると考えられる。
【０００６】
ＷＯ０２／２０５１２号、ＷＯ０３／０７６４３５号、ＷＯ０３／０７６４３６号、ＷＯ０３／０７６４３４号およびＷＯ０３／０７６４３３号は、細胞周期キナーゼの作用を阻害するある種の２−アニリノ−４−イミダゾリルピリミジン誘導体を記載している。本発明は、新規な群の２−（４−ヘテロシクリルアニリノ）−４−イミダゾリルピリミジンが、驚くべきことに、細胞周期キナーゼの作用を阻害して、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２、具体的には、ＣＤＫ２に対して活性を示し、したがって、抗細胞増殖性を有するという発見に基づいている。本発明の化合物は、上の出願のいずれにも、具体的に開示されていないが、本発明者は、驚くべきことに、これら化合物が、それらの薬理学的活性（具体的には、ＣＤＫ２を阻害する化合物としての）および／または、具体的には、ヒトなどの温血動物への in vivo 投与にそれらが適するようにさせる薬物動態学的な、有効な、代謝的なおよび毒物学的なプロフィールの内の一つまたはそれを超える項目に有益な性質を有するということを発見した。具体的には、これら化合物は、従来開示されたものと比較して改善された物理的性質および代謝性を示す。
【発明の開示】
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2007522145.tif 000003
【０００９】
［式中、環Ａは、窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
ｐは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、アジド、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル−Ｒ３４−、ヘテロシクリル−Ｒ３５−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、独立して、１個またはそれを超えるＲ８で炭素環上に置換されていてもよく；またはＲ２は、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｑは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；ここにおいて、Ｒ３は、独立して、１個またはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；
ｎは、０〜２であり、ここにおいて、Ｒ３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたは炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルまたは４〜７員飽和複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２２−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２３−、カルボシクリル−Ｒ２４−またはヘテロシクリル−Ｒ２５−より選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ２０は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３４またはＲ３５は、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−または−Ｎ（Ｒ３２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２７は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ３３で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２６およびＲ３３は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００１０】
本発明のもう一つの側面により、
環Ａが、窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
ｐが、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、独立して、１個またはそれを超えるＲ８で炭素環上に置換されていてもよく；またはＲ２が、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｑが、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；ここにおいて、Ｒ３は、独立して、１個またはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；
ｎが、０〜２であり、ここにおいて、Ｒ３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたは炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルまたは４〜７員飽和複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ２０が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２２−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２３−、カルボシクリル−Ｒ２４−またはヘテロシクリル−Ｒ２５−より選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５が、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−または−Ｎ（Ｒ３２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２７が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２７は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ３３で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２６およびＲ３３が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される、式（Ｉ）（上に示される）を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００１１】
本発明のもう一つの側面により、
環Ａが、窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
ｐが、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、独立して、１個またはそれを超えるＲ８で炭素環上に置換されていてもよく；またはＲ２が、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｑが、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；ここにおいて、Ｒ３は、独立して、１個またはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；
ｎが、０〜２であり、ここにおいて、Ｒ３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたは炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルまたは４〜７員飽和複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ２０が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２２−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２３−、カルボシクリル−Ｒ２４−またはヘテロシクリル−Ｒ２５−より選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５が、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−または−Ｎ（Ｒ３２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２７が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２７は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ３３で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２６およびＲ３３が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される、式（Ｉ）（上に示される）を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００１２】
本明細書中、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含するが、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル期の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。類似の慣例が他の基に当てはまり、例えば、「カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２０」には、カルボシクリルメチル−Ｒ２０、１−カルボシクリルエチル−Ｒ２０および２−カルボシクリルエチル−Ｒ２０が含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１３】
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義は、特定の基の内の一つより選択される全ての置換基、または二つまたはそれを超える特定の基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００１４】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる；環窒素原子は、Ｃ１−６アルキル基を有していてもよい且つ第四級化合物を形成してもよい；または環窒素および／または硫黄原子は、Ｎ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく；−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし；そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。
【００１５】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」の適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。
【００１６】
「４〜７員飽和複素環式基」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜７個の原子を含有する飽和単環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「４〜７員飽和複素環式基」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルである。
【００１７】
環Ａは、「窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してよいもの」である。「窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してよいもの」は、環中に含有される窒素原子によって式（Ｉ）のフェニル部分に連結した、４〜７個の原子を含有する飽和単環式環であって、窒素、硫黄または酸素より選択される追加のヘテロ原子を含有していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして任意の硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。
【００１８】
「Ｃ１−３アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−３アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」および「Ｃ１−３アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」および「Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｒ（式中、ｒは、１〜２である）」の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」および「Ｃ１−３アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ」および「Ｎ−Ｃ１−３アルキルアミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」および「Ｎ−Ｃ１−３アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」および「Ｃ２−３アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ２−３アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」および「Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」および「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」および「Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ３−８シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔ−ブチルスルホニルが含まれる。「Ｃ２−６アルケニルスルホニル」の例には、ビニルスルホニル、アリルスルホニルおよび１−プロペニルスルホニルが含まれる。「Ｃ２−６アルキニルスルホニル」の例には、エチニルスルホニル、１−プロピニルスルホニルおよび２−プロピニルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ」の例には、メトキシエトキシ、２−エトキシプロポキシおよび２−イソプロポキシブトキシが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ」の例には、メトキシエトキシメトキシ、２−エトキシプロポキシメトキシおよび３−（２−イソプロポキシブトキシ）エトキシが含まれる。「Ｃ２−６アルケニルオキシ」の例には、ビニルオキシおよびアリルオキシが含まれる。「Ｃ２−６アルキニルオキシ」の例には、エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシが含まれる。
【００１９】
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の、例えば、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２０】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれるが、それらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基において形成されてもよい。
【００２１】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じるα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基によってベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の若干の化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することがありうるので、本発明が、ＣＤＫ阻害活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２３】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび全ての互変異性体に関する。具体的には、当読者は、Ｒ４が水素である場合、式（Ｉ）で示されるイミダゾール環が互変異性化することがありうるということを理解するであろう。
【００２４】
更に、式（Ｉ）のある種の化合物は、溶媒和の形、更には、例えば、水和した形のような非溶媒和の形で存在しうるということをが理解されるはずである。本発明が、ＣＤＫ阻害活性を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２５】
可変基の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、適宜、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの定義、請求の範囲または態様で用いることができる。
環Ａは、窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子または酸素原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２０は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは２である）またはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２１はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２６はヒドロキシである。
【００２６】
環Ａは、窒素連結した４〜６員飽和環であって、追加の窒素原子または酸素原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２０は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは２である）またはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２１はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２６はヒドロキシである。
【００２７】
環Ａは、窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは２である）またはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２１はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２６はヒドロキシである。
【００２８】
環Ａは、窒素連結した６員飽和環であって、追加の窒素原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびＣ２−６アルケニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ２０は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノより選択される。
【００２９】
環Ａは、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり；ここにおいて、このピペラジン−１−イルは、Ｒ７で窒素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ７は、アセチル、プロピオニル、２，２−ジメチルプロパノイル、３−メチルブタノイル、ブチリル、イソブチリル、メシル、エチルスルホニル、エテニルスルホニル、シクロプロピル−Ｒ１８−、テトラヒドロフラニル−Ｒ１９−またはピロリジニル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２０は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、プロパ−２−イン−１−イルオキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メシル、テトラゾリル、ピロリジニル、モルホリノ、アゼチジニルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２１はメチルであり；そして
Ｒ２６はヒドロキシである。
【００３０】
環Ａは、ピペラジン−１−イルまたはモルホリノであり；ここにおいて、このピペラジニルは、Ｒ７で窒素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ７は、アセチル、プロピオニル、２−メチルプロピオニル、２，２−ジメチルプロピオニル、ブタノイル、３−メチルブタノイル、メシル、ビニルスルホニル、シクロプロピル−Ｒ１８−、ピロリジン−２−イル−Ｒ１９−、テトラヒドロフラン−２−イル−Ｒ１９−またはテトラヒドロフラン−３−イル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、２−プロピニルオキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メシル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、テトラゾール−１−イルまたはテトラゾール−５−イルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２１はメチルであり；そして
Ｒ２６はヒドロキシである。
【００３１】
環Ａは、モルホリノまたはピペラジン−１−イルであり；ここにおいて、環Ａがピペラジン−１−イルである場合、−ＮＨ−部分は、Ｒ７で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ７は、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびビニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ２０は、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシおよびジメチルアミノより選択される。
【００３２】
環Ａ、Ｒ２およびｑは一緒に、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、４−メシルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル、（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル、（（Ｒ）−３−メチル−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、（（Ｓ）−３−メチル−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（メトキシ）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（ヒドロキシ）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル、４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（１−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（１−シアノシクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（イソブチリル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−アセチルアミノピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−アセチルアミノピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（シクロプロピルアミノカルボニル）ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、４−（エテニルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（２−プロピン−１−イルオキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ジメチルアミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（１−メチル−Ｌ−プロリル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（メシル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（ピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（モルホリノ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（ジエチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（プロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（アゼチジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル、（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（２Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（２ＲＳ，６ＳＲ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−アセチルアミノアゼチジン−１−イル、３−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−メシルアミノアゼチジン−１−イル、３−メシルオキシアゼチジン−１−イル、３−アジドアゼチジン−１−イル、３−アミノアゼチジン−１−イル、（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（グリコロイルアミノ）ピロリジン−１−イルおよび（３Ｒ）−３−（グリコロイルアミノ）ピロリジン−１−イルを形成する。
【００３３】
環Ａは、［４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル；［４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（（Ｒ）−２−メトキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（（Ｒ）−３−メチル−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル；４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラ−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル；４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル；４−（（Ｓ）−２−メトキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（（Ｓ）−３−メチル−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル；４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラ−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル；４−（１−シアノシクロプロパ−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル；４−（１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル；４−（１−メチル−Ｌ−プロリルカルボニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−（Ｒ）−テトラヒドロフラ−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル；４−（２−（Ｓ）−テトラヒドロフラ−２−イル）ピペラジン−１−イル；４−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−メシルアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−モルホリノアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（２−ピロリジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（３−ジメチルアミノプロピオニル（dimethyaminopropionyl））ピペラジン−１−イル；４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（３−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（３−メトキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（３−メチル−３−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル；４−（４−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル；４−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（アセチル）ピペラジン−１−イル；４−（アゼチジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（クロロアセチル）ピペラジン−１−イル；４−（シクロプロピル）ピペラジン−１−イル；４−（プロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−（テトラヒドロフラ−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル；４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル；４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル；４−［２−（２−プロピニルオキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル；４−［２−（Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル；４−［２−（テトラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル；４−アセチルピペラジン−１−イル；４−メシルピペラジン−１−イル；モルホリノ；およびピペラジン−１−イルである。
【００３４】
環Ａは、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、４−ビニルスルホニルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリノである。
【００３５】
Ｒ１は、ハロまたはＣ１−６アルキルである。
Ｒ１は、フルオロ、クロロまたはメチルである。
ｐは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３６】
ｐは、０または１である。
ｐは１である。
ｐは０である。
【００３７】
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル−Ｒ３４−、−ＮＨＲ９または−Ｏ−Ｒ１２より選択され；
Ｒ９およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルキルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９およびＲ１２は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０はヒドロキシであり；そして
Ｒ３４は−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−であり；ここにおいて、Ｒ２９は水素である。
【００３８】
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、アジド、メチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、シクロプロピル−Ｒ３４−、−ＮＨＲ９または−Ｏ−Ｒ１２より選択され；
Ｒ９およびＲ１２は、独立して、アセチル、プロピオニルまたはメシルより選択され；ここにおいて、Ｒ９およびＲ１２は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０はヒドロキシであり；そして
Ｒ３４は−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−であり；ここにおいて、Ｒ２９は水素である。
【００３９】
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、アジド、メチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトアミド、｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝、グリコロイルアミノ、メシルアミノ、２−ヒドロキシアセトアミド、メシルオキシまたはＮ−シクロプロピルカルバモイルより選択される。
【００４０】
ｑは、０または１である。
ｑは２である。
ｑは１である。
【００４１】
ｑは０である。
Ｒ３はハロである。
Ｒ３は、フルオロまたはクロロである。
【００４２】
Ｒ３は、５−フルオロまたは５−クロロである。
Ｒ３は５−フルオロである。
Ｒ３は５−クロロである。
【００４３】
ｎは、０または１である。
ｎは１である。
ｎは０である。
【００４４】
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたはカルボシクリルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１４はカルボシクリルである。
【００４５】
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルまたはシクロブチルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１４はシクロプロピルである。
【００４６】
Ｒ４は、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
Ｒ４はイソプロピルである。
【００４７】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１６は、メトキシより選択される。
【００４８】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルより選択され；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１６は、メトキシより選択される。
【００４９】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、プロピルより選択される。
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１６はメトキシである。
【００５０】
Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１６はメトキシである。
【００５１】
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピルまたはメトキシメチルである。
Ｒ５はメチルである。
Ｒ６は水素である。
【００５２】
Ｒ４はイソプロピルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は水素である。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子または酸素原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１が、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
ｐが、０または１であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、アミノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル−Ｒ３４−、−ＮＨＲ９または−Ｏ−Ｒ１２より選択され；
ｑが、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３がハロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルまたはカルボシクリルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１２が、独立して、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルキルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９およびＲ１２は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１４がカルボシクリルであり；
Ｒ１６が、メトキシより選択され；
Ｒ１８およびＲ１９が−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２０が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは２である）またはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６がヒドロキシであり；または
Ｒ３４が−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−であり；ここにおいて、Ｒ２９が水素である、式（Ｉ）（上に示される）を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００５３】
したがって、本発明のもう一つの側面により、
環Ａ、Ｒ２およびｑが一緒に、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、４−メシルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル、（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル、（（Ｒ）−３−メチル−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、（（Ｓ）−３−メチル−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（メトキシ）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（ヒドロキシ）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル、４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（１−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（１−シアノシクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（イソブチリル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−アセチルアミノピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−アセチルアミノピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（シクロプロピルアミノカルボニル）ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、４−（エテニルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（２−プロピン−１−イルオキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ジメチルアミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（１−メチル−Ｌ−プロリル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（メシル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（ピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（モルホリノ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（ジエチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−（プロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（アゼチジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル、（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（２Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（２ＲＳ，６ＳＲ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−アセチルアミノアゼチジン−１−イル、３−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−メシルアミノアゼチジン−１−イル、３−メシルオキシアゼチジン−１−イル、３−アジドアゼチジン−１−イル、３−アミノアゼチジン−１−イル、（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（グリコロイルアミノ）ピロリジン−１−イルおよび（３Ｒ）−３−（グリコロイルアミノ）ピロリジン−１−イルを形成し；
Ｒ１が、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
ｐが、０または１であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、アミノ、アジド、メチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトアミド、｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝、グリコロイルアミノ、メシルアミノ、２−ヒドロキシアセトアミド、メシルオキシまたはＮ−シクロプロピルカルバモイルより選択され；
ｑが、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、５−フルオロまたは５−クロロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ４が、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、プロピルより選択される、式（Ｉ）（上に示される）を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００５４】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、窒素連結した４〜７員飽和環であって、追加の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルまたはカルボシクリルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ７は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１４がカルボシクリルであり；
Ｒ１６が、メトキシより選択され；
Ｒ１８およびＲ１９が−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２０が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは２である）またはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、１個またはそれを超えるＲ２６で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６がヒドロキシであり；
ｐが０であり；
ｑが０であり；
ｎが、０または１である、式（Ｉ）（上に示される）を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００５５】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、窒素連結した６員飽和環であって、追加の窒素原子を含有してよいものであり；ここにおいて、環Ａが追加の窒素原子を含有する場合、その窒素は、Ｒ７で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ７が、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびＣ２−６アルケニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ２０が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノより選択され；
ｐが０であり；
ｑが０であり；
Ｒ３がハロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルまたはカルボシクリルであり；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１４がカルボシクリルであり；
Ｒ５がＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＲ１６で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１６がメトキシであり；そして
Ｒ６が水素である、式（Ｉ）（上に示される）を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００５６】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、４−ビニルスルホニルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリノであり；
ｐが０であり；
ｑが０であり；
Ｒ３がハロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ４が、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピルまたはメトキシメチルであり；そして
Ｒ６が水素である、式（Ｉ）（上に示される）を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００５７】
本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、実施例のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルである。
本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、実施例１８、２２、８７、９２、９４、９６、１０４、１１３、１１８または１２１のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルである。
【００５８】
本発明の好適な側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関するものである。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造するプロセスであって、（ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
プロセス（ａ）式（II）：
【００５９】
【化２】
2007522145.tif 000004
【００６０】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有するピリミジンと；式（III）：
【００６１】
【化３】
2007522145.tif 000005
【００６２】
を有するアニリンとの反応、または
プロセス（ｂ）式（IV）：
【００６３】
【化４】
2007522145.tif 000006
【００６４】
を有する化合物と、式（Ｖ）：
【００６５】
【化５】
2007522145.tif 000007
【００６６】
（式中、Ｔは、ＯまたはＳであり；Ｒｘは、同じであってよいしまたは異なっていてよく且つＣ１−６アルキルより選択される）
を有する化合物とを反応させること；または
プロセス（ｃ）式（VI）：
【００６７】
【化６】
2007522145.tif 000008
【００６８】
（式中、Ｘは、置換可能な基である）
を有するピリミジンと；式（VII）：
【００６９】
【化７】
2007522145.tif 000009
【００７０】
を有するヘテロシクリルとを反応させること；または
プロセス（ｄ）式（Ｉ）の化合物について、式（VIII）
【００７１】
【化８】
2007522145.tif 000010
【００７２】
を有するピリミジンと、式（IX）：
【００７３】
【化９】
2007522145.tif 000011
【００７４】
（式中、Ｙは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成すること
を含んで成るプロセスを提供する。
【００７５】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌの適する意味は、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００７６】
Ｘは、置換可能な基であり、Ｘの適する意味は、例えば、ブロモ基またはヨード基である。好ましくは、Ｘはブロモである。
Ｙは、置換可能な基であり、Ｙの適する意味は、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、ブロモ基、ヨード基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙはヨードである。
【００７７】
上の反応について具体的な反応条件は、次の通りである。
プロセス（ａ）  式（II）のピリミジンおよび式（III）のアニリンを、一緒に、
（ｉ）適する溶媒、例えば、アセトンなどのケトン、またはエタノールまたはブタノールなどのアルコール、またはトルエンまたはＮ−メチルピロリジンなどの芳香族炭化水素の存在下、場合により、適する酸、例えば、塩酸または硫酸などの無機酸、または酢酸またはギ酸などの有機酸（または適するルイス酸）の存在下において、０℃〜還流温度の範囲内の温度、好ましくは、還流温度で；または
（ii）標準的な Buchwald 条件下において（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 および 6066 を参照されたい）、例えば、酢酸パラジウムの存在下、適する溶媒、例えば、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒中において、適する塩基、例えば、炭酸カルシウムなどの無機塩基、またはカリウム−ｔ−ブトキシドなどの有機塩基と、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適するリガンドの存在下、２５〜８０℃の範囲内の温度で反応させることができる。
【００７８】
Ｌがクロロである式（II）のピリミジンは、次のスキーム１にしたがって製造することができる。
【００７９】
【化１０】
2007522145.tif 000012
【００８０】
式（III）のアニリンは、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的なプロセスによって製造される。
【００８１】
プロセス（ｂ）  式（IV）の化合物および式（Ｖ）の化合物を、一緒に、Ｎ−メチルピロリジノンまたはブタノールなどの適する溶媒中において１００〜２００℃の範囲内、好ましくは、１５０〜１７０℃の範囲内の温度で反応させる。その反応は、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下において行われる。
【００８２】
式（Ｖ）の化合物は、次のスキーム２にしたがって製造することができる。
【００８３】
【化１１】
2007522145.tif 000013
【００８４】
式（IV）および式（Ｖａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的なプロセスによって製造される。
【００８５】
プロセス（ｃ）  式（VI）の化合物および式（VII）のアミンを、一緒に、標準的な Buchwald 条件下において（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 および 6066 を参照されたい）、例えば、酢酸パラジウムの存在下、適する溶媒、例えば、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒中において、適する塩基、例えば、炭酸カルシウムなどの無機塩基、またはカリウム−ｔ−ブトキシドなどの有機塩基と、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適するリガンドの存在下、２５〜８０℃の範囲内の温度で反応させることができる。
【００８６】
式（VI）の化合物は、ＷＯ０２／２０５１２号に記載の手順にしたがって製造することができる。
式（VII）のヘテロシクリルは、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的なプロセスによって製造される。
【００８７】
プロセス（ｄ）  式（VIII）の化合物および式（IX）のアミンを、一緒に、プロセスａに記載の標準的な Buchwald 条件下において反応させることができる。
式（VIII）の化合物の合成は、スキーム１に記載されている。
【００８８】
式（IX）の化合物は、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的なプロセスによって製造される。
【００８９】
式（VI）のアミンは、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的なプロセスによって製造される。
【００９０】
本発明の化合物中のいろいろな環置換基のあるものは、上述のプロセスの前にかまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、それ自体、本発明のプロセス側面に包含される。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下における、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下におけるアルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加、または塩酸の存在下における加熱を伴った鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００９１】
更に、本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護するのが必要でありうるおよび／または望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（実例については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられた若干の反応においてその基を保護するのが望まれることがありうる。
【００９２】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、ホウ素トリス（トリフルオロアセテート）での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００９３】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【００９４】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【００９５】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階において、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
本明細書中の前に述べられたように、本発明中に定義の化合物は、化合物のＣＤＫ阻害活性によって生じると考えられる抗癌活性などの抗細胞増殖活性を有する。これら性質は、例えば、下に挙げられる手順を用いて評価することができる。
【００９６】
検定
次の略語を用いた。
ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である。
【００９７】
ＤＴＴは、ジチオトレイトールである。
ＰＭＳＦは、フェニルメチルスルホニルフルオリドである。
化合物を、in vitro キナーゼ検定において、試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）中への［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の取込みを測定するための Scintillation Proximity Assay（ＳＰＡ−Amersham より入手）を用いた９６ウェルフォーマットで調べた。各々のウェル中に、試験される化合物を入れ（ＤＭＳＯおよび水中で正確な濃度に希釈される）、対照ウェルに中には、阻害剤対照としてのロスコビチン（roscovitine）かまたは正対照としてのＤＭＳＯを入れた。
【００９８】
２５μｌのインキュベーション緩衝液中で希釈された約０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥ部分精製酵素（酵素活性に依存した量）を、各々のウェルに加えた後、２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（インキュベーション緩衝液中に０．５μｇのＧＳＴ−Ｒｂおよび０．２μＭ  ＡＴＰおよび０．１４μＣｉ［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を含有する）を加え、そして得られた混合物を静かに振とう後、室温で６０分間インキュベートした。
【００９９】
次に、各々のウェルに、（０．８ｍｇ／ウェルのプロテインＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Amersham））、２０ｐＭ／ウェルの Anti-Glutathione Transferase, Rabbit ＩｇＧ（Molecular Probes より入手）、６１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０５％アジ化ナトリウムを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５を含有する１５０μＬの停止溶液を加えた。
【０１００】
それらプレートを、Topseal−Ｓプレートシーラーで密封し、２時間放置後、２５００ｒｐｍ、１１２４ｘｇで５分間回転させた。それらプレートを、Topcount 上でウェル毎に３０秒間読み取った。
【０１０１】
酵素および基質配合物を希釈するのに用いられたインキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１００μＭバナジン酸ナトリウム、１００μＭ  ＮａＦ、１０ｍＭグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍｌ最終）を含有した。
【０１０２】
試験基質
この検定では、網膜芽細胞腫タンパク質（Science 1987 Mar13; 235 (4794):1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.）の一部分のみを用い、ＧＳＴタグに融合させた。アミノ酸３７９〜９２８をコードしている網膜芽細胞腫遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミドＡＴＣＣ  ｐＬＲｂＲＮＬより入手）のＰＣＲを行い、その配列を、ｐＧＥｘ  ２Ｔ融合ベクター（Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988）；これは、誘導発現のためのｔａｃプロモーター、いずれかの大腸菌（E.Coli）宿主中で用いるための内部ｌａｃＩｑ遺伝子、およびトロンビン切断のためのコーディング領域を含有した−Pharmacia Biotech より入手）中にクローン化し、それを用いて、アミノ酸７９２〜９２８を増幅させた。この配列を、ｐＧＥｘ  ２Ｔ中に再度クローン化した。
【０１０３】
そのようにして得られた網膜芽細胞腫７９２〜９２８配列を、標準的な誘導発現技術を用いてＥ．Coli（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）中で発現させ、次のように精製した。
【０１０４】
Ｅ．Coli ペーストを、１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭ Tris ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ｖ／ｖ  ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１ｕｇ／ｍｌロイペプチン、１ｕｇ／ｍｌアプロチニンおよび１ｕｇ／ｍｌペプスタチン）中に再懸濁させ、そして１００ｍｌのホモジネートにつき２ｘ４５秒間音波処理した。遠心分離後、その上澄みを、１０ｍｌグルタチオン Sepharose カラム（Pharmacia Biotech, Herts, UK）上に充填し、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１ｕｇ／ｍｌロイペプチン、１ｕｇ／ｍｌアプロチニンおよび１ｕｇ／ｍｌペプスタチン）で洗浄後、キナーゼ緩衝液中の５０ｍＭ還元グルタチオンでタンパク質を溶離した。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２〜９２７）を含有する画分をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一晩透析した。最終生成物を、Sodium Dodeca Sulfate（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）により、８〜１６％ Tris-Glycine ゲル（Novex, San Diego, USA）を用いて分析した。
【０１０５】
ＣＤＫ２およびサイクリンＥ
ＣＤＫ２およびサイクリンＥの読み取り枠を、逆転写−ＰＣＲにより、HeLa 細胞および活性Ｔ細胞ｍＲＮＡを鋳型として用いて単離し、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（Invitrogen １９９５カタログ番号：Ｖ１３９２−２０より入手）中にクローン化した。次に、ＣＤＫ２およびサイクリンＥを、昆虫ＳＦ２１細胞系（フォール・アーミー・ウォーム（Fall Army Worm）の卵巣組織由来のスポドプテラ・フルジペルダ（Spodoptera Frugiperda）細胞−商業的に入手可能）において［標準的なウイルス Baculogold 重感染技術を用いて］二重に発現させた。
【０１０６】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の生産実施例
次の実施例は、各々のウイルスについてＭＯＩ３の二重感染のサイクリンＥ＆ＣＤＫ２を有するＳＦ２１細胞（ＴＣ１００＋１０％ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％ Pluronic 中）におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２の生産の詳細を提供する。
【０１０７】
ローラーボトル培養物中で２．３３ｘ１０６個／ｍｌに増殖したＳＦ２１細胞を用いて、１０ｘ５００ｍｌローラーボトルに０．２ｘ１０Ｅ６個／ｍｌで接種した。それらローラーボトルを、ローラーリグ上において２８℃でインキュベートした。
【０１０８】
３日（７２時間）後、細胞を計数し、そして二つのボトルによる平均は、１．８６ｘ１０Ｅ６個／ｍｌであることが判明した。（９９％生存可能）。次に、それら培養物に、二重ウイルスを各々のウイルスについてＭＯＩ３で感染させた。
【０１０９】
それらウイルスは、一緒に混合後、培養物に加え、そして培養物を２８℃のローラーリグに戻した。
感染後の２日（４８時間）後、５リットルの培養物を採取した。採取時の全細胞計数は、１．５８ｘ１０Ｅ６個／ｍｌであった。（９９％生存可能）。それら細胞を、Heraeus Omnifuge ２．０ＲＳにおいて２５０ｍｌロット中、４℃、２５００ｒｐｍで３０分間回転させた。上澄みを捨てた。
【０１１０】
Ｃｄｋ２およびサイクリンＥの部分共精製
Ｓｆ２１細胞を、溶解緩衝液（５０ｍＭ Tris ｐＨ８．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭグリセロリン酸塩、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．１ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１ｕｇ／ｍｌロイペプチンおよび１ｕｇ／ｍｌアプロチニン）中に再懸濁させ、１０ｍｌ Dounce ホモジナイザー中で２分間均一にした。遠心分離後、上澄みを、Poros ＨＱ／Ｍ１．４／１００陰イオン交換カラム（ＰＥ Biosystems, Hertford, UK）上に充填した。Ｃｄｋ２およびサイクリンＥを、０〜１Ｍ  ＮａＣｌ勾配（プロテアーゼ阻害剤不含の溶解緩衝液中で行われる）の開始で２０カラム容量にわたって共溶離した。共溶離は、ウェスタンブロットにより、抗Ｃｄｋ２および抗サイクリンＥ双方の抗体（Santa Cruz Biotechnology, California, US）を用いて検査した。
【０１１１】
類推により、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４の阻害を評価するように設計された検定を構築することができる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ受託番号Ｘ６２０７１）は、サイクリンＡまたはサイクリンＥ（ＥＭＢＬ受託番号Ｍ７３８１２を参照されたい）と一緒に用いることができるが、このような検定についての更なる詳細は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／２１８４５号に含まれ、その関係のある Biochemical & Biological Evaluation 部分は、本明細書中に援用される。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、構造変化で異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、２５０μＭ〜１ｎＭの範囲内のＩＣ５０濃度または用量で示すことができる。
【０１１３】
上のin-vitro 検定で調べた場合、実施例８のＣＤＫ２阻害活性は、ＩＣ５０＝０．１８１μＭとして測定した。
本発明の化合物の in vivo 活性は、標準的な技法によって、例えば、細胞成長の阻害を測定することおよび細胞毒性を評価することによって評価することができる。
【０１１４】
細胞成長の阻害は、タンパク質を染色し、したがって、ウェル中のタンパク質（すなわち、細胞）量の推定を与える蛍光染料であるスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で細胞を染色することによって評価することができる（Boyd, M.R.(1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12 を参照されたい）。したがって、次の詳細は、細胞成長の阻害を測定することを提供する。
【０１１５】
細胞を、９６ウェルプレート中の１００ｍｌ容量の適当な培地中にプレーティングした；培地は、ＭＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１ＢおよびＳＫ−ＵＴ−１用の Dulbecco's Modified Eagle 培地であった。細胞を一晩付着させた後、阻害剤化合物を、１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）の最大濃度におけるいろいろな濃度で加えた。対照プレートを検定して、投薬前の細胞の値を与えた。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で３日間インキュベートした。
【０１１６】
３日間の最後に、それらプレートに、ＴＣＡを１６％（ｖ／ｖ）の最終濃度に加えた。次に、プレートを４℃で１時間インキュベートし、上澄みを除去し、そしてプレートを水道水で洗浄した。乾燥後、１００ｍｌのＳＲＢ染料（１％酢酸中の０．４％ＳＲＢ）を、３７℃で３０分間加えた。過剰のＳＲＢを除去し、プレートを１％酢酸中で洗浄した。タンパク質に結合したＳＲＢを、１０ｍＭ Tris ｐＨ７．５中に溶解させ、室温で３０分間振とうした。ＯＤを５４０ｎｍで読み取り、そして５０％の成長阻害を引き起こす阻害剤濃度を、阻害剤濃度対吸光度の片ｌｏｇプロットより決定した。実験の開始時に細胞をプレーティングした時に得られた値より下に光学濃度を減少させた化合物の濃度は、毒性についての値を与えた。
【０１１７】
ＳＲＢ検定で調べた場合の本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、１ｍＭ〜１ｎＭの範囲内である。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
その組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射用に（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含めた）滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。
【０１１９】
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積１平方メートルにつき５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量で、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇで投与されるであろうが、これは、通常は、治療的有効量を提供する。錠剤またはカプセル剤などの単位用量剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定してよい。
【０１２０】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１２１】
本発明者は、本発明に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルが、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖薬）であるということを発見したが、その性質は、それらのＣＤＫ阻害性によって生じると考えられる。したがって、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素によって単独でまたは一部分が媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＣＤＫ阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞の増殖を処置する方法を提供する、すなわち、それら化合物は、ＣＤＫの阻害によって単独でまたは一部分が媒介される抗増殖作用を生じるのに用いることができる。ＣＤＫは、白血病および乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および卵巣癌などの多数の一般的なヒト癌に関与していたので、本発明のこのような化合物は、広範囲の抗癌性を有すると考えられる。したがって、本発明の化合物は、これら癌に対して抗癌活性を有するであろうと考えられる。更に、本発明の化合物は、一定範囲の白血病、リンパ系悪性疾患、および肝、腎臓、前立腺および膵臓などの組織の癌腫および肉腫のような充実性腫瘍に対して活性を有するであろうと考えられる。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。より具体的には、本発明のこのような化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルは、ＣＤＫに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚のある種の腫瘍を含めた、それら腫瘍の成長および拡散についてＣＤＫに有意に依存している腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【０１２２】
本明細書中において、癌が論じられている場合、具体的には、これは、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰癌を意味する。
【０１２３】
更に、本発明の化合物は、白血病、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の他の疾患状態における他の細胞増殖疾患に対して活性を有するであろうと考えられる。
【０１２４】
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル；およびヒトなどの温血動物での細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。具体的には、阻害作用は、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４、特に、ＣＤＫ２の阻害によりＳ期、およびＣＤＫ１の阻害によりＭ期に入ることまたはそれを経る進行を妨げることによって生じる。
【０１２５】
本発明のもう一つの特徴により、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置、具体的には、癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１２６】
本発明のもう一つの特徴により、癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１２７】
本発明のもう一つの特徴により、ＣＤＫ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１２８】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる方法であって、この動物に、有効量のすぐ上に定義の化合物を投与することを含む方法を提供する。具体的には、阻害作用は、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４、特に、ＣＤＫ２の阻害によりＳ期、およびＣＤＫ１の阻害によりＭ期に入ることまたはそれを経る進行を妨げることによって生じる。
【０１２９】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法を提供する。具体的には、阻害作用は、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４、特に、ＣＤＫ２の阻害によりＳ期、およびＣＤＫ１の阻害によりＭ期に入ることまたはそれを経る進行を妨げることによって生じる。
【０１３０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような処置方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
具体的には、癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】
具体的には、ＣＤＫ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＣＤＫ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法を提供する。
【０１３３】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物での細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物でのＣＤＫ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３７】
ＣＤＫ２開始のような不可欠なＳ期開始活性の阻害により、細胞がＤＮＡ合成に入るのを妨げることは、細胞周期特異的医薬物質の毒性から生体の正常細胞を保護する場合にも有用でありうる。ＣＤＫ２または４の阻害は、Ｓ期、Ｇ２または有糸分裂において作用する細胞周期特異的医薬物質の毒性を制限しうる正常細胞での細胞周期への進行を妨げるであろう。このような保護は、これら物質に通常関連した毛髪損失の予防を引き起こすことができる。
【０１３８】
したがって、本発明のもう一つの側面において、細胞保護薬として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１３９】
したがって、本発明のもう一つの側面において、悪性状態（malignant conditions）の医薬物質での処置によって生じる毛髪損失を予防する場合に用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１４０】
毛髪損失を引き起こすことが知られている悪性状態処置用医薬物質の例には、イホスファミドおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ジェムシタビン（gemcitabine）およびシタラビン（cytarabine）などの代謝拮抗薬；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン（vinorelbine）などのビンカアルカロイド類および類似体；パクリタキセルおよびドセタキセル（docetaxel）などのタキサン類；イリノテカン（irinotecan）およびトポテカン（topotecan）などのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトザントロン、アクチノマイシンＤおよびマイトマイシンなどの細胞毒性抗生物質；およびエトポシドおよびトレチノインなどのその他が含まれる。
【０１４１】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルは、一つまたはそれを超える上の医薬物質と一緒に投与することができる。この場合、式（Ｉ）の化合物は、全身性または非全身性の手段によって投与することができる。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、非全身性手段、例えば、局所投与によって投与することができる。
【０１４２】
したがって、本発明のもう一つの特徴において、ヒトなどの温血動物の一つまたはそれを超える悪性状態の医薬物質での処置中の毛髪損失を予防する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法を提供する。
【０１４３】
本発明のもう一つの特徴において、ヒトなどの温血動物の一つまたはそれを超える悪性状態の医薬物質での処置中の毛髪損失を予防する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、有効量の前記医薬物質との同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【０１４４】
本発明のもう一つの側面により、悪性状態の医薬物質での処置によって生じる毛髪損失を予防する場合に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルと、前記医薬物質とを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１４５】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルと、毛髪損失を引き起こすことが知られている悪性状態処置用医薬物質とを含むキットを提供する。
【０１４６】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル；
（ｂ）第二単位剤形中の、毛髪損失を引き起こすことが知られている悪性状態処置用医薬物質；および
（ｃ）これら第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１４７】
本発明の別の特徴により、悪性状態の医薬物質での処置中の毛髪損失の予防用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１４８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物への毛髪損失の予防のための組合せ処置であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい投与と、有効量の悪性状態処置用医薬物質の同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含む組合せ処置を提供する。
【０１４９】
上述のように、具体的な細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
【０１５０】
本明細書中の前に定義のＣＤＫ阻害活性は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。医学腫瘍学の分野において、異なった形の処置の組合せを用いて、各々の癌患者を処置することは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書中の前に定義の細胞周期阻害処置に加えた、このような共同処置の一つまたは複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法は、次の三つの主なカテゴリーの治療薬を包含してよい。
【０１５１】
（ｉ）本明細書中の前に定義のものと同じまたは異なった機構によって作用する他の細胞周期阻害薬；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エクセメスタン（exemestane））；抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（luprolide））；テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）；抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；および増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のようなもの；および
（iii）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサートのような葉酸拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン（idarubicin）のようなアントラサイクリン系、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan））のようなもの。
本発明のこの側面により、医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物と、癌の共同処置について本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍物質とを含む医薬製品を提供する。
【０１５２】
治療薬でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性の阻害剤作用の評価のための in vitro または in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１５３】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別のおよび好適な態様も当てはまる。
【実施例】
【０１５４】
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過をＴＬＣで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（vi）収率は、単に例示のために与えられ、高度なプロセス開発によって得ることができるものでは必ずしもない；より多くの材料が必要な場合、製造を反復した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて３００ＭＨｚで決定され、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断用プロトンのδ値の形である；１９Ｆ  ＮＭＲも、特に断らない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６で記録している；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が用いられている；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ｘ）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；指定された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）で行った；ｍ／ｚの値が与えられている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（xi）特に断らない限り、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（xii）合成が、前の実施例に記載されたのに類似していると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量へのミリモル比相当量である；
（xvi）次の略語を用いた：
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦＤＭＡ  ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ    メタノール；
ＥｔＯＨ    エタノール；
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１−３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＡＣ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
エーテル    ジエチルエーテル；
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＤＣＭ      ジクロロメタン；および
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
（xvii）Isolute ＳＣＸ−２カラムが挙げられている場合、これは、塩基性化合物の吸着用の「イオン交換」抽出カートリッジ、すなわち、International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ より入手される製造者取扱説明書にしたがって用いられる、ベンゼンスルホン酸に基づく強力な陽イオン交換収着剤を含有するポリプロピレン管を意味する；
（xviii）Isolute アミンカラムが挙げられている場合、これは、酸性化合物の吸着用の「イオン交換」抽出カートリッジ、すなわち、International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ より入手される製造者取扱説明書にしたがって用いられる、シリカ粒子に共有結合したアミノシランを含有するポリプロピレン管を意味する；
（xix）Chemelut カラムが挙げられている場合、これは、水の除去用の抽出カートリッジ、すなわち、Varian, Harbor City, California, USA より入手される製造者取扱説明書にしたがって用いられる、珪藻土を含有するポリプロピレン管を意味する；そして
（xx）ＨＰＬＣを、Phenomenex カラム上で行った場合、これは、５〜９５の０．２％ＴＦＡ水−アセトニトリルの勾配を２０ｍｌ／分の流速で１０分間にわたって用いた Phenomenex １５０ｘ２１．２ｍｍ Luna １０ミクロンＣ１８カラムを意味する；
（xxi）マクロ細孔性ポリスチレンカーボネート樹脂とは、Argonaut Technologies , New Road, Hengoed, Mid Glamorgan United Kingdom, CF82 8AU より入手可能な、樹脂１グラムにつき３．０Ｍｏｌｅ当量の容量を有する Argonaut Technologies ＭＰカーボネート樹脂を意味する。
【０１５５】
実施例１
２−［４−（４−メシルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
無水１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法３９；２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（４−メシルピペラジニル）ベンゼン（ＷＯ２００１０６２７４２号；３１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，２ｍｏｌ％）、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６ｍｇ，２ｍｏｌ％）およびナトリウム tert−ブトキシド（１３５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、排気し且つ窒素を再充填した（３回）。その反応を、窒素下において９５℃で一晩加熱後、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で研和し、濾過し、再蒸発させてガムを生じた。シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜５：９５）でのクロマトグラフィーは、標題化合物を黄色固体として生じた。（７０ｍｇ  １５％）。
【０１５６】
NMR: 1.39 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 5.70 (七重線, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 9.18 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５６。
【０１５７】
実施例２
２−［４−（４−メシルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン
標題化合物を、実施例１の手順にしたがって、２−アミノ−５−クロロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法５）を１００℃で３０時間加熱して用いて製造した。シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜６：９４）でのクロマトグラフィー。
【０１５８】
NMR 1.36 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 4.79 (七重線, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 9.49 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９０。
【０１５９】
実施例３
２−［４−（４−メシルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−メトキシエタノール（８ｍｌ）中の５−（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）−１−シクロブチル−２−メチルイミダゾール（ＷＯ０３／０７６４３５号の方法３７；２３３ｍｇ  １ｍｍｏｌ）およびＮ−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝グアニジン（方法１；３９０ｍｇ  １．３ｍｍｏｌ）を、１１０℃で１８時間撹拌し且つ加熱した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７〜８：９２）でのクロマトグラフィーによって精製した。蒸発およびエーテルでの研和後、標題化合物を黄色固体として得た。（２２７ｍｇ  ４８．５％）。
【０１６０】
NMR: 1.60 - 1.71 (2xm, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 5.51 (五重線, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.23 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６８。
【０１６１】
実施例４〜１７
次の化合物を、実施例３の手順により、適当なイミダゾールおよびＮ−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝グアニジン（方法１）またはＮ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法２）を用いて製造した。
【０１６２】
【化１２】
2007522145.tif 000014
【０１６３】
【表１】
2007522145.tif 000015
【０１６４】
【表２】
2007522145.tif 000016
【０１６５】
【表３】
2007522145.tif 000017
【０１６６】
１ この化合物は、更に、中性アルミナ（活性II）上においてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）で、次に、５％ｖ／ｖＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）で溶離するクロマトグラフィーを必要とした。標題化合物を、ＭｅＯＨから結晶化させた。（１２０ｍｇ  ２５．６％）。
【０１６７】
２ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜６：９４）でのクロマトグラフィー。標題化合物を、アセトニトリルから結晶化させた。（１４９ｍｇ  ３２．７％）
３ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７〜５：９５）でのクロマトグラフィー。（１２７ｍｇ  ２７％）。
【０１６８】
４ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）でのクロマトグラフィー。（１８０ｍｇ  ３７％）。
５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜６：９４）でのクロマトグラフィー。（２９０ｍｇ  ３４．５％）。
【０１６９】
６ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜６：９４）でのクロマトグラフィー。（３４０ｍｇ  ３８．５％）。
７ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜６：９４）でのクロマトグラフィー。（３５０ｍｇ  ４１．７％）。
【０１７０】
８ ２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中の５−（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピル−２−エチルイミダゾール（方法９；４７０ｍｇ  ２ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法２；７４０ｍｇ  ２．３ｍｍｏｌ）を、１１０℃で２４時間撹拌し且つ加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜６：９４）でのクロマトグラフィーによって精製した。蒸発およびエーテルでの研和後、標題化合物を黄色固体として得た。（２９０ｍｇ  ３３．４％）。
【０１７１】
９ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７〜８：９２）でのクロマトグラフィー。（１８６ｍｇ  ２０．７％）。
１０ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜６：９４）でのクロマトグラフィー。（３７２ｍｇ  ４０％）。
【０１７２】
実施例１８
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４；１４０ｍｇ  ０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法２；２４０ｍｇ  ０．７４ｍｍｏｌ）を、窒素下、マイクロ波条件下において２００℃で３０分間反応させた。減圧下での蒸発後、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜６：９４）でのクロマトグラフィーは、標題化合物を、エーテル研和後の黄色固体として生じた。（８５ｍｇ  ３１．５％）。
【０１７３】
NMR: 1.39 (d, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (b t, 2H), 3.06 (b t, 2H), 3.56 (b q, 4H), 5.70 (七重線, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４２０。
【０１７４】
実施例１９
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
標題化合物を、５−（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）−１−シクロプロピルメチル−２−メチルイミダゾール（ＷＯ０３／０７６４３５号の方法４１）から、反応をマイクロ波中において２００℃で４０分間反応させたことを除いて、実施例１８の手順によって製造した。１４８ｍｇ  ５３．４％。
【０１７５】
NMR: 0.10 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.57 (q, 4H), 4.48 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.281 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３２。
【０１７６】
実施例２０
２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１８；１．３ｇ）を、イソプロパノール（１５ｍｌ）および３３％塩酸（１．５ｍｌ）中において９０℃で４．５時間撹拌し且つ加熱した。その反応を減圧下で蒸発させた後、ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニアで塩基性にし、再蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた（３回）。残留物を、中性アルミナ、活性II上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガムとして生じた。（３３０ｍｇ  ２８％）。
【０１７７】
NMR: 1.40 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 5.69 (七重線, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 9.11 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３７８。
【０１７８】
実施例２１
２−｛４−［４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２０；３３０ｍｇ  ０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍｌ）中において室温で撹拌した。トリエチルアミン（１５３ｍｇ  １．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトキシアセチルクロリド（１４３ｍｇ  １．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。１．２５時間撹拌後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）を加えた。反応を激しく１０分間撹拌後、有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色泡状物として生じた。定量的収率。固体をエーテルで研和し、再蒸発させた。
【０１７９】
NMR: 1.40 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.05 (b d, 4H), 3.54 (b d, 4H), 4.81 (s, 2H), 5.70 (七重線, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.18 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７８。
【０１８０】
実施例２２
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−｛４−［４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２１；３３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中において室温で撹拌し、ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア（１．６ｍｌ）を加えた。２８時間後、反応を減圧下で蒸発させた。シリカゲル上においてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６〜５：９５）を用いるクロマトグラフィーは、標題化合物を黄色固体として生じた。（１０８ｍｇ  ３６％）。
【０１８１】
NMR: 1.39 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.05 (b s, 4H), 3.48 (b s, 2H), 3.61 (b s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.57 (t, 1H), 5.69 (七重線, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３６。
【０１８２】
実施例２３
２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
クロロアセチルクロリド（５０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、室温の２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２０；２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。５０分後、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液（２ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間撹拌後、減圧下で蒸発させた。中性アルミナ（活性II）上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９〜３：９７）でのクロマトグラフィーは、材料を生じたが、それは、シリカゲル上におけるＭｅＯＨ：ＤＣＭ：７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ（３：９７：．００２５〜１０：９０：．００２５）での精製を更に必要として、標題化合物を黄色泡状物として生じた。（１５０ｍｇ  ６０％収率）。
【０１８３】
NMR: 1.39 (d, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (b t, 2H), 3.06 (b t, 2H), 3.59 (b t, 2H), 3.68 (b t, 2H), 5.69 (七重線, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.17 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６３。
【０１８４】
実施例２４
２−｛４−［４−（クロロアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２０；１．８９ｇ，５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９５６ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を、０℃においてクロロアセチルクロリド（０．４３８ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。その溶液を乾燥させ、減圧で蒸発させて、標題化合物（１．９６ｇ，８７％）を生じた。
【０１８５】
NMR (CDCl3) 8.30 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)；
ｍ／ｚ  ４５４。
【０１８６】
実施例２５
２−｛４−［４−（アゼチジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン塩酸塩
２−｛４−［４−（クロロアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２４；０．３４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（２ｍｌ）を、周囲温度で２４時間撹拌した。その溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄後、乾燥させ、減圧で蒸発させた。残留物を、４０ｇシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、３％ＭｅＯＨ−アンモニア／ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ−アンモニア／ＤＣＭの勾配で溶離してアミンを生じ、それを、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に溶解させ且つ１．０モルのエーテル性ＨＣｌ溶液（０．７５ｍｌ）で処理することにより、塩酸塩へと変換した。固体をエーテル（２０ｍｌ）で研和し、濾過して、標題化合物（２４ｍｇ，７％）を生じた。
【０１８７】
NMR : 9.77 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.48 - 2.24 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)；
ｍ／ｚ  ４７５。
【０１８８】
実施例２６〜２８
次の塩を、実施例２５の手順を用いて、２−｛４−［４−（クロロアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２４）および適当なアミンから製造した。
【０１８９】
【化１３】
2007522145.tif 000018
【０１９０】
【表４】
2007522145.tif 000019
【０１９１】
実施例２９
２−｛４−［４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２０；３７０ｍｇ  ０．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中において室温で撹拌した。トリエチルアミン（１５０ｍｇ  １．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（１９６ｍｇ  １．２ｍｍｏｌ）を滴加した。１．２５時間撹拌後、反応を減圧下で蒸発させ、エーテルで研和した。得られた固体を水（１５ｍｌ）で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）中に抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてガムを生じた。シリカゲル上においてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７〜５：９５）を用いるクロマトグラフィー後、標題化合物を黄色固体（１４０ｍｇ  ３０．４％）として得た。
【０１９２】
NMR 1.39 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.16 (s, 8H), 5.68 (七重線, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 9.16 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６８。
【０１９３】
実施例３０
２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のジメチルアミン（２．０Ｍ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中、室温の２−｛４−［４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２９；１４０ｍｇ  ０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。追加のジメチルアミン溶液（０．５ｍｌ）を２時間後に加えた。反応を１時間撹拌後、一晩置いた。その反応を、減圧下で蒸発させ、エーテルで研和し、濾過して、標題化合物を黄色固体として生じた。（１３４ｍｇ  ８９％）。
【０１９４】
NMR: 1.40 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.13 (t, 4H), 3.20-3.35 (2H および 4H)[交換反応下], 5.68 (七重線, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.18 (s, 1H) [+ジュウテロ酢酸: 3.01 (b d, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.33 (t, 4H), 3.37 (m, 2H)]；
ｍ／ｚ  ４７８。
【０１９５】
実施例３１
２−｛４−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
ナトリウムメトキシド（４０ｍｇ  ０．７４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の２−｛４−［４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２９；３００ｍｇ  ０．６４ｍｍｏｌ）に加えた。室温で５時間撹拌後、反応を蒸発させた。シリカゲル上においてＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（５：４７．５：４７．５）を用いるクロマトグラフィーおよびエーテルでの研和後、標題化合物を黄色固体として得た。
【０１９６】
NMR: 1.41 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.26 (4H 交換反応含有), 3.37 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 5.69 (七重線, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 9.18 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５００。
【０１９７】
実施例３２
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
水（１０ｍｌ）中の２−｛４−［４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２９；２６０ｍｇ  ０．５６ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム（５６０ｍｇ  ３．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃〜９０℃で６時間にわたって加熱した。１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を、１時間後、２時間後、３時間後および５時間後に加えた。減圧下で蒸発後、その残留物を、水（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理した。その懸濁液を、ＤＣＭ（３０ｍｌおよび２ｘ２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。双方の抽出物を、（別々に）ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。それら抽出物を一緒にし、蒸発させた。シリカゲル上においてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６〜８：９２）を用いるクロマトグラフィー後、標題化合物を黄色固体（１０８ｍｇ  ４０％）として得た。
【０１９８】
NMR: 1.40 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.76 (q, 2H), 5.01 (t, 1H), 5.69 (七重線, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.18 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８６。
【０１９９】
実施例３３
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン
２−メトキシエタノール（２５ｍｌ）中の（２Ｅ）−２−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法３からの１．６８ｇ−推定５ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法２）（１．９４ｇ  ６ｍｍｏｌ）を、窒素下において１１０℃で３．５時間加熱後、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７〜５：９５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、エーテルでの研和後に泡状物として生じた。
【０２００】
NMR: 1.36 (d, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.00 (b t, 2H), 3.08 (b t, 2H), 3.56 (b q, 4H), 4.80 (七重線, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５４。
【０２０１】
実施例３４
２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン
標題化合物を、２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン（実施例３３；８００ｍｇ）から、実施例２０の方法によって製造した。但し、中性アルミナ、活性II上のクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）で溶離する精製後、標題化合物を黄色ガムとして単離したことを除く。エーテルでの研和は、泡状物（５０ｍｇ  ７％）を生じた。
【０２０２】
NMR: 1.34 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 4.82 (七重線, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.43 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４１２。
【０２０３】
実施例３５
２−｛４−［４−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン
標題化合物を、実施例２１の手順を用いて、４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌの２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン（実施例３４）を用いて製造した。処理後、その混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７〜６：９４）を用いて精製して、固体（２３０ｍｇ）を生じた。
【０２０４】
NMR: 1.35 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.04 (b d, 4H), 3.52 (b d, 4H), 4.80 (七重線, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 9.49 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５１２。
【０２０５】
実施例３６
２−｛４−［４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン
２−｛４−［４−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン（実施例３５）を、実施例２２の手順によって脱保護した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解させ、水（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。その残留物をエーテルで研和し、再蒸発させて、標題化合物を固体（１８０ｍｇ）として生じた。
【０２０６】
NMR: 1.34 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.03 (b s, 4H), 3.52 (b d, 4H), 4.11 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.80 (七重線, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７０。
【０２０７】
実施例３７
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン
２−ヒドロキシイソ酪酸（１６２ｍｇ．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（８ｍｌ）中の２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン（実施例３４．４００ｍｇ．０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を１９時間続けた。ＤＣＭ（２５ｍｌ）を加え、そして有機層を、５％（ｖ／ｖ）酢酸（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥後、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６〜８：９２）でのクロマトグラフィーは、標題化合物を、エーテル研和後に固体として生じた。（６７ｍｇ  １４％）。
【０２０８】
NMR: (500MHz) 1.30 (d, 6H), 1.34 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.04 (t, 4H), 3.62 (b s, 4H), 4.00 (b s, 4H), 4.79 (七重線, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９８。
【０２０９】
実施例３８
２−｛４−［４−（２−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン（実施例３４；２７６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−乳酸（９０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４５μｌ，１８１ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＨＡＴＵ（３３０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加後、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、次にブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル上の２Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７〜５：９５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（２３３ｍｇ，７２％）として生じた。
【０２１０】
NMR: 1.37 (d, 3H), 1.45 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 3H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.96 (五重線, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８４。
【０２１１】
実施例３９〜４７
次の化合物を、実施例３８の手順により、適当な酸および２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン（実施例３４）を用いて製造した。
【０２１２】
【化１４】
2007522145.tif 000020
【０２１３】
【表５】
2007522145.tif 000021
【０２１４】
【表６】
2007522145.tif 000022
【０２１５】
実施例４８〜６４
次の化合物を、実施例３８の手順により、適当な酸および２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−クロロピリミジン（実施例３４）を用いて製造した。次に、単離された遊離塩基を、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に、溶解を助けるために数滴のＭｅＯＨを加えながら溶解させた。エーテル中の１．０Ｍ塩化水素溶液（１当量）を加え、得られた塩酸塩をエーテルで研和後、濾過し、真空中で乾燥させた。
【０２１６】
【化１５】
2007522145.tif 000023
【０２１７】
【表７】
2007522145.tif 000024
【０２１８】
【表８】
2007522145.tif 000025
【０２１９】
【表９】
2007522145.tif 000026
【０２２０】
実施例６５〜８６
次の化合物を、実施例３８の手順により、適当な酸および２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例２０）を用いて製造した。
【０２２１】
【化１６】
2007522145.tif 000027
【０２２２】
【表１０】
2007522145.tif 000028
【０２２３】
【表１１】
2007522145.tif 000029
【０２２４】
【表１２】
2007522145.tif 000030
【０２２５】
【表１３】
2007522145.tif 000031
【０２２６】
１ 単離された遊離塩基を、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に、溶解を助けるために数滴のＭｅＯＨを加えながら溶解させた。エーテル中の１．０Ｍ塩化水素溶液（１当量）を加え、得られた塩酸塩をエーテルで研和後、濾過し、真空中で乾燥させた。
【０２２７】
実施例８７
２−｛４−［４−（アセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
２−メトキシエタノール（９０ｍｌ）中の（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４；６．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法２；１２．１２ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして標題化合物を、シリカゲル上のＭＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって単離した。それを、蒸発で、堅いが砕けやすい泡状物として得た。収量＝８．９ｇ（８１％）。
【０２２８】
NMR: 1.36 (d, 6H), 2.03 (s, 3H), [2.5 (s, 3H) DMSOシグナル下], 2.98 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 5.44 (七重線, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.24 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３８。
【０２２９】
実施例８８
２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩
標題化合物を、２−｛４−［４−（アセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（実施例８７）から、実施例２０の手順によって製造した。標題化合物を、反応混合物からＨＣｌ塩として結晶化させ、そして濾去し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。収量＝８．０１ｇ（９８％）。
【０２３０】
NMR: 1.46 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.21 (brs, 4H), 3.32 (m, 4H), 5.24 (七重線, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.70 (d, 1H), 9.42 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９６。
【０２３１】
実施例８９〜１０２
次の化合物を、実施例３８の手順により、適当な酸および２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩（実施例８８）を用いて製造した。
【０２３２】
実施例８９〜９６について、単離された遊離塩基を、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に、溶解を助けるために数滴のＭｅＯＨを加えながら溶解させた。エーテル中の１．０Ｍ塩化水素溶液（１当量）を加え、得られた塩酸塩をエーテルで研和後、濾過し、真空中で乾燥させた。
【０２３３】
【化１７】
2007522145.tif 000032
【０２３４】
【表１４】
2007522145.tif 000033
【０２３５】
【化１８】
2007522145.tif 000034
【０２３６】
【表１５】
2007522145.tif 000035
【０２３７】
【表１６】
2007522145.tif 000036
【０２３８】
１ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：１）中の５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３（７Ｎ）溶液でのクロマトグラフィー
２ 化合物は、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨで溶離するクロマトグラフィーを更に必要とした
実施例１０３
２−｛４−［４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
標題化合物を、実施例２１の手順を用いて、２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩（実施例８８；２００ｍｇ  ０．５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。処理後、その混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７〜６：９４）を用いて精製して、１７０ｍｇの固体を生じた。
【０２３９】
Ｍ／ｚ  ４９６。
実施例１０４
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩
２−｛４−［４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（実施例１０３）を、実施例２２の手順によって脱保護した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解させ、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。その残留物をエーテルで研和し、再蒸発させて、標題化合物を１３４ｍｇの固体として生じた。これを、ＥｔＯＨから１Ｍエーテル／ＨＣｌの添加によって塩酸塩へと変換させた。蒸発およびエーテルでの研和後、固体を得た。
【０２４０】
NMR: 1.46 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.14 (b s, 4H), 3.58 (b s, 2H), 3.68 (b s, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.26 (七重線, 1H), 7.10 (b s, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.68 (b s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５４。
【０２４１】
実施例１０５
２−｛４−［４−（アセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
標題化合物を、（２Ｚ）−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロパ−２−エン−１−オン（方法１６；１．４０６ｇ）およびＮ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法２，２．７１ｇ）から、実施例１８の手順によって製造して、白色固体（２．２１ｇ，８８％）を生じた。
【０２４２】
NMR: 1.61-1.72 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.27-3.39 (m, 4H), 3.77-3.85 (m, 4H), 5.22 (五重線, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.97 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５０。
【０２４３】
実施例１０６
２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
標題化合物を、２−｛４−［４−（アセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（実施例１０５；１．８９ｇ）から、実施例２０の手順によって製造して、黄色固体（１．５３８ｇ，９０％）を生じた。
【０２４４】
NMR (CDCl3): 1.61-1.78 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 4H), 5.33 (五重線, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.22 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４０８。
【０２４５】
実施例１０７〜１１０
次の化合物を、実施例３８の手順により、適当な酸および２−［４−（ピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（実施例１０６）を用いて製造した。単離された遊離塩基を、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に、溶解を助けるために数滴のＭｅＯＨを加えながら溶解させた。エーテル中の１．０Ｍ塩化水素溶液（１当量）を加え、得られた塩酸塩をエーテルで研和後、濾過し、真空中で乾燥させた。
【０２４６】
【化１９】
2007522145.tif 000037
【０２４７】
【表１７】
2007522145.tif 000038
【０２４８】
実施例１１１
２−［４−（モルホリノ）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４）；（１１０ｍｇ  ０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（モルホリノ）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法４；１７０ｍｇ  ０．６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中において２００℃で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６〜８：９２）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、エーテルでの研和後に、９０ｍｇ、５０％の固体として生じた。
【０２４９】
NMR 1.42 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.06 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 5.71 (七重線, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３７９。
【０２５０】
実施例１１２
２−［４−（モルホリノ）アニリノ］−４−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩
２−メトキシエタノール（４．５ｍｌ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−フルオロプロパ−２−エン−１−オン（方法１５；２５０ｍｇ  １．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（モルホリノ）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法４；４０５ｍｇ  １．４４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中において２００℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、中性アルミナ（活性II）上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：７９．５：１９．５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、エーテルでの研和後に、２３０ｍｇ、５４％の固体として生じた。これを、ＭｅＯＨから１Ｍエーテル／ＨＣｌで塩酸塩へと変換させた。エーテルでの研和および蒸発は、標題化合物を固体して生じた。
【０２５１】
NMR 1.19 (t, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.12 (b s, 4H), 3.60 (b s, 交換反応), 3.79 (t, 4H), 4.59 (q, 2H), 7.05 (b s, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.54 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３８３。
【０２５２】
実施例１１３
２−［４−（モルホリノ）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
２−メトキシエタノール（４．５ｍｌ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４；２４０ｍｇ  １．０ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（モルホリノ）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法４；３６７ｍｇ  １．３ｍｍｏｌ）を、１６０℃で４０分間、次にマイクロ波中において１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（４：４８：４８〜１０：４５：４５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を１８０ｍｇ、４５％の固体として生じた。これを、ＭｅＯＨから１Ｍエーテル／ＨＣｌで塩酸塩へと変換させた。エーテルでの研和および蒸発は、標題化合物を固体として生じた。
【０２５３】
NMR (373K):1.48 (d, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 5.30 (七重線, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.602 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９７。
【０２５４】
実施例１１４
２−［４−（モルホリノ）アニリノ］−４−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
標題化合物を、（２Ｅ）−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３５号の方法３７；２３３ｍｇ）およびＮ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）グアニジン（方法４，４０５ｍｇ）から、実施例１１１の手順によって製造して、白色固体（２２８ｍｇ，６１％）を生じた。
【０２５５】
NMR: 1.59-1.72 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 4H), 5.40 (五重線, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.77 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９１。
【０２５６】
実施例１１５
２−［４−（モルホリノ）アニリノ］−４−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
標題化合物を、（２Ｚ）−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロパ−２−エン−１−オン（方法１６；２３４ｍｇ）およびＮ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）グアニジン（方法４；４１０ｍｇ）から、実施例１１１の手順によって製造して、白色固体（２８８ｍｇ，７６％）を生じた。
【０２５７】
NMR: 1.61-1.72 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 4H), 3.90-3.97 (m, 4H), 5.22 (五重線, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.95 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４０９。
【０２５８】
実施例１１６
２−｛４−［４−（アセチル）ピペラジン−１−イル］３−メチルアニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中の（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４，１．５３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）３−メチルフェニル］グアニジン重炭酸塩（方法３１，３．２３ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４９．５：４９．５〜１０：４５：４５）でのクロマトグラフィーによって精製して、固体を生じたが、それは、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９〜１０：９０）での精製を更に必要とした。エーテルでの研和および溶媒の蒸発後、標題化合物を、堅いが砕けやすい泡状物として得、それを、真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた（１．９１ｇ，６６％）。
【０２５９】
NMR (400MHz) 1.40 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.55 (s, 3H, DMSOシグナル下), 2.77 (dt, 4H), 3.58 (m, 4H), 5.41 (七重線, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.28 (s, 1H); 19F NMR (400MHz) -149.40 (t, 1F)；
ｍ／ｚ  ４５２。
【０２６０】
実施例１１７〜１１８
次の化合物を、実施例１１６の手順を用いて、（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４）および適当なグアニジンから製造した。
【０２６１】
【化２０】
2007522145.tif 000039
【０２６２】
【表１８】
2007522145.tif 000040
【０２６３】
１ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４９．５：４９．５〜１０：４５：４５）でのクロマトグラフィー。（４６９．８ｍｇ，６９％）。
２ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４９．５：４９．５〜１０：４５：４５）でのクロマトグラフィー。（２．７２ｇ，７２％）。
【０２６４】
実施例１１９
２−｛４−［４−（アセチル）ピペラジン−１−イル］３−メチルアニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
標題化合物を、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４；３３１．８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）３−メチルフェニル］グアニジン重炭酸塩（方法３１；７５８．３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１１６の手順によって製造した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４９．５：４９．５〜１０：４５：４５）でのクロマトグラフィーによって精製して、固体（４１９．４ｍｇ，６５％）を生じた。
【０２６５】
NMR: 1.41 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.77 (dt, 4H), 3.58 (m, 4H), 5.66 (七重線, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.20 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３４。
【０２６６】
実施例１２０〜１２１
次の化合物を、実施例１１９の手順を用いて、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４）および適当なグアニジンから製造した。
【０２６７】
【化２１】
2007522145.tif 000041
【０２６８】
【表１９】
2007522145.tif 000042
【０２６９】
１ この化合物は、塩基性分取ＨＰＬＣ上のアセトニトリル：１％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２５：７５〜７０：３０）でのクロマトグラフィーを更に必要とした。（４７５ｍｇ，５２％）。
【０２７０】
２ （４１３．５ｍｇ，６３％）。
実施例１２２
２−［４−（ピペラジン−１−イル）３−メチルアニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
２−｛４−［４−（アセチル）ピペラジン−１−イル］３−メチルアニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（実施例１１６；１．８９ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）および３３％塩酸（４ｍｌ）中において９０℃で１０時間撹拌し且つ加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、水とＤＣＭとに分配し、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、そして水性層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標題化合物を、堅いが砕けやすい泡状物として生じ、それを、真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた（１．５３ｇ，８９％）。
【０２７１】
NMR (400 MHz) 1.39 (d, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H, DMSOシグナル下), 2.72 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.29 (s, 1H H2Oシグナル下), 5.42 (七重線, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.24 (s, 1H); 19F NMR (400MHz) -149.59 (t, 1F)；
ｍ／ｚ  ４１０。
【０２７２】
実施例１２３
２−［４−（ピペラジン−１−イル）３−フルオロアニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
化合物を、２−｛４−［４−（アセチル）ピペラジン−１−イル］３−フルオロアニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（実施例１１８，４５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から、実施例１２２の手順によって製造した。標題化合物を、堅いが砕けやすい泡状物として得、それを、真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた（３３７．８ｍｇ，８２％）。
【０２７３】
NMR (400 MHz) 1.41 (d, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, DMSOシグナル下), 2.90 (s, 8H), 3.29 (s, 1H H2Oシグナル下), 5.43 (七重線, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.50 (s, 1H); 19F NMR (400MHz) -148.60 (t, 1F)；
ｍ／ｚ  ４１４。
【０２７４】
実施例１２４
２−｛４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル］３−メチルアニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−［４−（ピペラジン−１−イル）３−メチルアニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（実施例１２２；４９０．８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（１２９．７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２２０．５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却後、ＥＤＡＣ（２３０．０５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、その混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮後、残留物を、ＤＣＭと、水＋飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機抽出物を、水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＭｅＯＨ中の粗生成物の溶液（５ｍｌ）に、１個のＫＯＨペレットを加え、その混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。蒸発で得られた残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９〜５：９５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、エーテルでの研和後に固体として生じ、それを、真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた（４１５ｍｇ，７２％）。
【０２７５】
NMR: (500 MHz 373Kで) 1.27 (d, 3H), 1.40 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (s, 3H, DMSOシグナル下), 2.82 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.47 (m, 2H), 5.38 (七重線, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.80 (s, 1H); 19F NMR (400MHz) -149.33 (t, 1F)；
ｍ／ｚ  ４８２。
【０２７６】
実施例１２５〜１２８
次の化合物を、実施例１２４の手順により、適当な酸およびピリミジンを用いて製造した。
【０２７７】
【化２２】
2007522145.tif 000043
【０２７８】
【表２０】
2007522145.tif 000044
【０２７９】
１ 追加の酸（９ｍｇ）およびＥＤＡＣ（２３ｍｇ）を加え、反応時間＝４．５時間（３６５ｍｇ，６５％）。
２ 追加の酸（１０ｍｇ）およびＥＤＡＣ（２０ｍｇ）を加え、反応時間＝５．５時間。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＲＴ）。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：（１：９９〜６：９４）でのクロマトグラフィー（３３４．５ｍｇ，７１％）。
【０２８０】
３ 追加の酸（１０ｍｇ）およびＥＤＡＣ（１９ｍｇ）を加え、反応時間＝６時間（３７８ｍｇ，７８％）。
４ ＭｅＯＨ中のＫＯＨで粗生成物を処理する必要はない（３１０ｍｇ，６４％）。
【０２８１】
実施例１２９
２−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
標題化合物を、（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４，３３１ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン（方法３４；７３７．１ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）から、実施例１１６の手順によって製造した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４９．５：４９．５〜１０：４５：４５）でのクロマトグラフィーによって精製して、固体を生じ、それを、真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた（４８５ｍｇ，７６％）。
【０２８２】
NMR: (400MHz) 1.30 (s, 6H), 1.41 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H DMSOシグナル下), 2.73 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 4.30 (brs, 2H), 5.45 (七重線, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.25 (s, 1H); 19F NMR (400 MHz) -149.80 (t, 1F)；
ｍ／ｚ  ４６６。
【０２８３】
実施例１３０
２−｛４−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］アニリノ｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
標題化合物を、（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４；３３５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン（方法３５；７３７．１ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）から、実施例１１６の手順によって製造した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４９．５：４９．５〜６：４７：４７）でのクロマトグラフィーによって精製して、固体を生じたが、それは、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９〜６：９４）での精製を更に必要とした。エーテルでの研和および溶媒の蒸発後、標題化合物を固体として得、それを、真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた（３３０ｍｇ，５１％）。
【０２８４】
NMR: (500 MHz) 0.95 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.40 (d, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.50 (s, 3H+DMSO), 3.17 (m, 2H), 3.43 (brs, 1H), 3.83 (brs, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.47 (brs, 1H), 5.40 (七重線, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); 19F NMR (500 MHz MHz) -149.95 (t, 1F)；
ｍ／ｚ  ４６６。
【０２８５】
実施例１３１
２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル）アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン塩酸塩
２−［３−クロロ−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１２０；４．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（４１ｍｌ）および３３％塩酸（４．１ｍｌ）中において８５℃で２５時間撹拌し且つ加熱した。その反応を減圧下で蒸発させた後、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルム（２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。その溶液を乾燥させ、減圧下で蒸発させてアミンを生じ、それを、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６０ｍｌ，１：１）中に溶解させ且つ１．０モルのエーテル性ＨＣｌ溶液（９．１ｍｌ）で処理することによって塩酸塩へと変換させた。固体をエーテル（４０ｍｌ）で研和し、濾過して、標題化合物（３．２ｇ，７７％）を生じた。
【０２８６】
NMR: 1.42 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 5.58 (七重線, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.64 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４１２。
【０２８７】
実施例１３２
２−［３−クロロ−４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
ＤＣＭ：ＤＭＦ（１４ｍｌ，６：１）中、０℃の２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル）アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン塩酸塩（実施例１３１；０．４４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＥＤＡＣ（０．２３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、混合物を周囲温度で４３時間撹拌した。その溶液を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈後、水（３ｘ５０ｍｌ）、１．０モルＫＯＨ溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２．５：９７．５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体（０．１３ｇ，２８％）として生じた。
【０２８８】
NMR: 1.19 (t, 1H), 1.48 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.57 (七重線, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.34 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７０。
【０２８９】
実施例１３３
２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル）アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩
標題化合物を、２−［３−クロロ−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（実施例１１７；４．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）から、実施例１３１の方法によって製造し、そして褐色固体（１．５ｇ，９４％）として単離した。
【０２９０】
NMR: 1.40 (d, 6H), 3.09 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 5.37 (七重線, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.58 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３０。
【０２９１】
実施例１３４
２−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシアセチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
標題化合物を、２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル）アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩（実施例１３３；０．４０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）から、実施例１３２の方法によって製造し、そしてシリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（０．２５ｇ，６０％）を生じた。
【０２９２】
NMR: 1.47 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.55 (七重線, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.26 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８８。
【０２９３】
実施例１３５
２−（３−クロロ−４−｛４−［（２Ｓ）−１−オキソプロパン−２−オール］ピペラジン−１−イル｝アニリン）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
標題化合物を、２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル）アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩（実施例１３３；０．４０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）から、実施例３８の方法によって製造した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水（６０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄後、乾燥させ、濃縮した。その残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体（０．３５ｇ，８８％）として生じた。
【０２９４】
NMR: 1.39 (d, 3H), 1.46 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.01 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.52 (q, 1H), 5.51 (七重線, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ５０２。
【０２９５】
実施例１３６
２−［３−クロロ−４−（４−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
標題化合物を、２−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル）アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン塩酸塩（実施例１３３；０．４０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）から、実施例３８の方法によって製造した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１５０ｍｌ）で洗浄後、乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテルで研和し、そしてその固体を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体（０．２７ｇ，６２％）として生じた。
【０２９６】
NMR: 1.40 (d, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 5.17 (七重線, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５０２。
【０２９７】
実施例１３７
１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アゼチジン−３−オール
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４，１．５４ｇ，６．４６ｍＭ）およびＮ−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法３９；２．３ｇ，９．７ｍＭ）を、２−メトキシエタノール（１７ｍｌ）中、窒素下において１３０℃で２４時間撹拌し且つ加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭと水とに分配した。有機層を、水、希重炭酸ナトリウム、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）で溶離して精製した。カラムから離れた生成物を、エーテルで研和し、濾過し、同溶媒で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を褐色固体（８８６ｍｇ，１８．３％）として生じた。
【０２９８】
NMR 1.35 (d, 6H), 2.5 (s, 3H + H2O ピーク) 3.4 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 4.5 (q, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.53 (d, 1H), 6.37 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 8.4 (d, 1H), 9.07 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３８３。
【０２９９】
実施例１３８
１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート
乾燥ＤＣＭ（２２ｍｌ）中の１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アゼチジン−３−オール（実施例１３７；０．７２８ｇ，１．９０５ｍＭ）およびトリエチルアミン（１５３μｌ，２．０９ｍＭ）の氷冷溶液に、メシルクロリド（１６２μｌ，２．０９ｍＭ）を加えた。その反応を、０℃で３０分間および室温で２０時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、そして順次、水（２回）、飽和塩化ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を褐色泡状物（７１７ｍｇ，８２％）として生じた。
【０３００】
NMR 1.37 (d, 6H), 2.48 (s, 3H +DMSO), 3.25 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 5.4 (m, 2H), 6.45 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 8.42 (d, 1H), 9.13 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６１。
【０３０１】
実施例１３９
Ｎ−［４−（３−アジドアゼチジン−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
乾燥ＤＭＦ（７．３ｍｌ）中の１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（実施例１３８；８７６ｍｇ，１．９０ｍＭ）の溶液に、アジ化ナトリウム（６１９ｍｇ，９．５ｍＭ）を加えた。その反応を、窒素下において８０℃で１８時間撹拌し且つ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその溶液を、水（２回）、飽和塩化ナトリウムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）で溶離して精製して、標題化合物を褐色泡状物（３８９ｍｇ，５０％）として生じた。
【０３０２】
NMR 1.4 (d, 6H), 2.53 (s, 3H + DMSO), 3.65 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.35 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４０８。
【０３０３】
実施例１４０
Ｎ−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−［４−（３−アジドアゼチジン−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３９；３８２ｍｇ，９３８ｍＭ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ，０．９８４ｍＭ）を加えた。その反応を、窒素下において室温で２４時間撹拌した。次に、水（２．０ｍｌ）を加え、混合物を６５℃で３時間撹拌し且つ加熱した。塩酸（１Ｍ，１．５ｍｌ）を加え、ＴＨＦを真空中で除去した。次に、追加の水を加え、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。水酸化ナトリウム（１Ｍ，１．５ｍｌ）を水層に加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色泡状物（３２４ｍｇ，９１％）として生じた。
【０３０４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸) 1.38 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 5.43 (m, 1H), 6.45 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 8.4 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ３８２。
【０３０５】
実施例１４１
Ｎ−［１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
乾燥ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中のＮ−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１４０；１０７ｍｇ，０．２８ｍＭ）およびグリコール酸（２６ｍｇ，０．３３７ｍＭ）およびＨＯＢｔ水和物（４６ｍｇ，０．３３７ｍＭ）の混合物に、ジイソプロピルアミン（５６μｌ，０．３３７ｍＭ）およびＥＤＡＣ（６５ｍｇ，０．３３７ｍＭ）を加えた。その反応を、窒素下において室温で７２時間撹拌した。ＤＣＭを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水中に溶解させた。層を分配し且つ分離した。有機層を、順次、水、希重炭酸ナトリウム（２回）、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残留物を、ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中に溶解させ、１．０モル水酸化ナトリウム（０．２５ｍｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして層を分配し且つ分離した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体（７９ｍｇ，６４％）として生じた。
【０３０６】
NMR 1.38 (s, 6H), 2.5 (s, 3H + DMSO), 3.64 (t, 2H), 3.8 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.37 (t, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.4 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４４０。
【０３０７】
実施例１４２
Ｎ−［１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］アセトアミド
乾燥ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中のＮ−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１４０；１１０ｍｇ，０．２９ｍＭ）およびトリエチルアミン（４４μｌ，０．３１７ｍＭ）の撹拌溶液に、無水酢酸（３０μｌ，０．３１７ｍＭ）を加えた。その反応を、窒素下において室温で２．５時間撹拌した。数滴のＭｅＯＨを加え、溶液を１０分間撹拌した。次に、反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、そしてその溶液を、順次、水（２回）および飽和塩化ナトリウムで抽出した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体（９９ｍｇ，８１％）として生じた。
【０３０８】
NMR 1.4 (d, 6H), 1.8 (s, 3H), 2.5 (s, 3H + DMSO), 3.5 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.53 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 6.4 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.42 (m, 2H), 9.08 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４２４。
【０３０９】
実施例１４３
Ｎ−［１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド
乾燥ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中のＮ−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１４０；１１０ｍｇ，０．２９ｍＭ）およびトリエチルアミン（４４μｌ，０．３１７ｍＭ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２５μｌ，０．３１７ｍＭ）を加えた。その反応を、窒素下において室温で２４時間撹拌した。反応を濾過し、濾過された固体をＤＣＭで洗浄した。純粋な生成物であるこの固体を保持した。濾液を用い、追加のＤＣＭを加えた。その溶液を、順次、水（２回）、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。そのようにして得られた生成物を、第一バッチの生成物と一緒にし、双方とも、エーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体として生じた。
【０３１０】
NMR 1.4 (d, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.4 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６０。
【０３１１】
実施例１４４
（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
標題化合物を、実施例１１２に記載の手順を用いて、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−グアニジンカーボネート（方法１７；５００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４；３６３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。収量：白色固体として４１２ｍｇ，６１％。
【０３１２】
NMR: 1.42 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.60 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.43 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４１３。
【０３１３】
実施例１４５
（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
標題化合物を、実施例１１２に記載の手順を用いて、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジンカーボネート（方法１７；５００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４；３９２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。収量：白色固体として２０３ｍｇ，３０％。
【０３１４】
NMR: 1.41 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.35 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.51 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３１。
【０３１５】
実施例１４６
Ｎ−｛４−［（２ＲＳ，６ＳＲ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
２−メトキシエタノール（８ｍｌ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−フルオロプロパ−２−エン−１−オン（方法１５；３２７ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル］グアニジン重炭酸塩（方法２０；５１０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、１１０℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（４：４８：４８〜１０：４５：４５）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、イソヘキサンでの研和後に固体（２７４ｍｇ  ４７．２％）として生じた。
【０３１６】
NMR (CDCl3) 1.26 (d, 6H), 1.44 (d, 6H), 1.68 (s, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.57 (七重線, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.22 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４２５。
【０３１７】
実施例１４７
（Ｒ）−１−｛４−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
（Ｒ）−１−（４−グアニジノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（方法６３；０．２９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および（（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４；０．１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（４ｍｌ）に加え、マイクロ波中において２００℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そしてそのガムを、ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、そして最後に３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーを注意深く行って、黄色固体（１１０ｍｇ，３６％）を生じた。
【０３１８】
NMR (299.954 MHz, CDCl3) 8.28 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.60 - 6.57 (m, 3H), 5.61 (七重線, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.47 (d, 6H), 0.78-0.70 (m, 2H), 0.45-0.38 (m, 2H)；
ｍ／ｚ  ４４６。
【０３１９】
実施例１４８
Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４）；（３３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）グアニジン重炭酸塩（方法２３；５４０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、１００℃で４９時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜６：９４）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、エーテルでの研和後に固体（２９６ｍｇ  ５０％）として生じた。
【０３２０】
NMR (CDCl3): 1.51 (d, 6H), 2.59 (s, 3H), 3.06 (t, 4H), 3.89 (t, 4H), 5.68 (七重線, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９７。
【０３２１】
実施例１４９
５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４；３６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）グアニジン重炭酸塩（方法２３；５４０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、１００℃で４５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、エーテルでの研和後に固体（２９８ｍｇ  ４８％）として生じた。
【０３２２】
NMR (CDCl3) 1.50 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.05 (t, 4H), 3.88 (t, 4H), 5.58 (七重線, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.26 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４１５。
【０３２３】
実施例１５０
（Ｒ）−１−｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
（Ｒ）−１−（４−グアニジノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（方法６３）（０．３６ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４；０．１５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（４ｍｌ）に加え、マイクロ波中において２００℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そしてそのガムを、ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、そして最後に３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーを注意深く行って、黄色固体（１８０ｍｇ，６２％）を生じた。
【０３２４】
NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.21 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.59 (m, 3H), 5.55 (七重線, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.45 (d, 6H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.44 - 0.37 (m, 2H)；
ｍ／ｚ  ４６４。
【０３２５】
実施例１５１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）中の４−（（３Ｒ）−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニルグアニジンカーボネート（方法４５；１．２５ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）および（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４；０．７９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、窒素下において１１５℃で１８時間加熱した。減圧下で蒸発後、シリカゲル上のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００〜２．５：９７．５）でのクロマトグラフィーは、標題化合物を、エーテル研和後に固体（６１２ｍｇ，４３％）として生じた。
【０３２６】
NMR: 1.38 (d, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 1H), 2.12 - 2.26 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.97 - 3.03 (m, 1H), 3.14 - 3.25 (m, 1H), 3.29 - 3.49 (m, 2H), 4.3 - 4.41 (m, 1H), 5.20 - 5.32 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３８。
【０３２７】
実施例１５２
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
標題化合物を、上の実施例１５１と同じ手順によるが、４−（（３Ｓ）−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニルグアニジンカーボネート（方法５１）を用いて製造した。
【０３２８】
NMR: 1.37 (d, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.78 - 1.92 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.94 - 3.06 (m, 1H), 3.14 - 3.49 (m, 3H), 4.29 - 4.41 (m, 1H), 5.40 - 5.43 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３８。
【０３２９】
実施例１５３
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
イソプロパノール（２０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および塩酸（２ｍｌ）中のＮ−［（３Ｓ）−１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（実施例１５２；０．４９ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、窒素下で還流しながら１８時間加熱した。減圧下で蒸発後、混合物を水（１５ｍｌ）中に溶解させ、そして水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ９に調整した。その溶液を、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発後、標題化合物を固体（０．４２ｇ，９５％）として生じた。
【０３３０】
NMR: 1.38 (d, 6H), 1.61 - 1.73 (m, 1H), 2.00 -2.13 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 3.12 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.42 (m, 2H), 3.49 - 3.60 (m, 1H), 5.40 - 5.51 (m, 1H), 6.46 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９６。
【０３３１】
実施例１５４
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１５３；２２０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（６１ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（１０３ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）および Hunig's 塩基（０．１２ｍｌ，０．６６７ｍｍｏｌ）を、ＥＤＡＣ（１２８ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）と、窒素下において室温で１８時間反応させた。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、そして水（２０ｍｌ）、１Ｎ水性水酸化カリウム（２０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（１５ｍｌ）で洗浄した。混合物を乾燥させ、減圧下で蒸発後、Phenomenex カラム上のＨＰＬＣ（０〜５０％アセトニトリル／水、０．２％ＴＦＡ）によって精製した。それら画分を水（２０ｍｌ）で希釈し、固体炭酸カリウムで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２ｏｍｌ，２：１）で２回抽出した。その溶液を、飽和水性塩化ナトリウム（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発後、標題化合物を黄色固体（７９ｍｇ，３０％）として生じた。
【０３３２】
NMR: 1.20 (d, 3H), 1.37 (d, 6H), 1.90 - 2.04 (m, 1H), 2.11 - 2.27 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.00 - 3.09 (m, 1H), 3.20 - 3.47 (m, 3H), 3.91 - 4.00 (m, 1H), 4.32 - 4.47 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.40 - 5.49 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６８。
【０３３３】
実施例１５５
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
標題化合物を、実施例１５４に類似した手順を用いて、Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１５３；２２０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（５１ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）から出発して製造した（３８ｍｇ，１５％）。
【０３３４】
NMR: 1.39 (d, 6H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 2.13 - 2.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.18 - 3.47 (m, 3H), 3.80 (d, 2H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.40 - 5.52 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.04 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５４。
【０３３５】
実施例１５６
Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
標題化合物を、実施例１５３と同じ様式で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（実施例１５１）から出発して製造した（０．４５ｇ，９９％）。
【０３３６】
NMR: 1.36 (d, 6H), 1.61 - 1.76 (m, 1H), 2.00 - 2.16 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.79 - 2.89 (m, 1H), 3.14 - 3.41 (m, 3H), 3.28 (brs, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 5.40 - 5.52 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.00 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９６。
【０３３７】
実施例１５７
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
標題化合物を、実施例１５４に類似した手順を用いて、Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１５６；２２０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）およびＬ−乳酸（６１ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）から出発して製造した（１５ｍｇ，６％）。
【０３３８】
NMR: 1.20 (d, 3H), 1.36 (d, 6H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 3.14 - 3.48 (m, 3H), 3.92 - 4.03 (m, 1H), 4.34 - 4.46 (m, 1H), 5.35 (d, 2H), 5.41 - 5.53 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.05 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６８。
【０３３９】
実施例１５８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
標題化合物を、実施例１５５に類似した手順を用いて、Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１５６；２２０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（５１ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）から出発して製造した（３８ｍｇ，１５％）。
【０３４０】
NMR: 1.39 (d, 6H), 1.92 - 2.04 (m, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04 - 3.13 (m, 1H), 3.18 - 3.49 (m, 3H), 3.80 (d, 2H), 4.46 - 4.51 (m, 1H), 5.34 (t, 1H), 5.42 - 5.51 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５４。
【０３４１】
実施例１５９
（Ｓ）−１−｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
（Ｓ）−１−（４−グアニジノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（方法５４；０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）および（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４；０．２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を、ブタノール（７ｍｌ）中において還流しながら一晩加熱した。ＬＣＭＳは、僅か７％の生成物を示した。反応をマイクロ波用管に移し、２００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、１５％の出発物質と、主に生成物を示した。溶媒を真空中で除去し、クロマトグラフィーを行った。生成物をＨＰＬＣによって精製し、必要な画分を一緒にし、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去して、黄色固体（１０１ｍｇ，３１％）を生じた。
【０３４２】
NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.18 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.42 (d, 2H), 5.59 (七重線, 1H), 4.51 (dd, 1H), 3.64 (dt, 1H), 3.41 (q, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.39 (t, 6H)；
ｍ／ｚ  ４５２。
【０３４３】
実施例１６０
（Ｒ）−１−｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド
（Ｒ）−１−（４−グアニジノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（方法５９；０．２２ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１４；０．１５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（４ｍｌ）に加え、マイクロ波中において２００℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、クロマトグラフィーを行った。生成物をＨＰＬＣによって通過・精製し、必要な画分を一緒にし、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去して、黄色固体（１１０ｍｇ，４０％）を生じた。
【０３４４】
NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.21 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.56 (七重線, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.20 (q, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.45 (d, 6H)；
ｍ／ｚ  ４３８。
【０３４５】
実施例１６１
（Ｒ）−１−｛４−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド
（Ｒ）−１−（４−グアニジノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（方法５９；０．２７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４；０．１５ｇ，０．０．６８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（４ｍｌ）に加え、マイクロ波中において２００℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そしてそのガムを、ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、そして最後に３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーを注意深く行って、黄色固体（１０１ｍｇ，３５％）を生じた。
【０３４６】
NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.28 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 3H), 5.62 (七重線, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.46 (d, 6H)；
ｍ／ｚ  ４２０。
【０３４７】
実施例１６２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）中の４−（（３Ｒ）−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニルグアニジントリフルオロ酢酸塩（方法７０；１．７９ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４；１．０１ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を、窒素下において１１５℃で２０時間加熱した。減圧下で蒸発後、シリカゲル上のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００〜５：９５）でのクロマトグラフィーは、標題化合物を、エーテル研和後に黄色固体（１６５ｍｇ，９％）として生じた。
【０３４８】
NMR: 1.39 (d, 6H), 1.75 - 1.90 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.98 - 3.02 (m, 1H), 3.16 - 3.48 (m, 3H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 5.64 - 5.75 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.09 (d, H), 8.98 (s, H)
ｍ／ｚ：  ４２０。
【０３４９】
実施例１６３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ−２−フルオロ｝フェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
標題化合物（０．２４ｇ，１０％）を、実施例１６２に類似した経路により、２−フルオロ−４−（（３Ｒ）−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニルグアニジンカーボネート（方法６９，１．１６ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４，２．４３ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）から出発して製造した。
【０３５０】
NMR: 2.41 (d, 6H), 1.70 - 1.86 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 4.22 - 4.39 (m, 1H), 5.62 - 5.72 (m, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.24 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３８。
【０３５１】
出発物質の製造
方法１
Ｎ−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝グアニジン
ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の１−メチルスルホニル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン［J. Med. Chem. 20 (8) 987-996 (1977)］（２４ｇ）を、１０％Ｐｄ／炭素（２．４ｇ）上において周囲温度および圧力で水素化した。その反応を濾過し、そして触媒および不溶性固体を、ＭｅＯＨ：２Ｎ塩酸（１００：１００ｍｌ）で洗浄した。減圧下での蒸発は、アニリン塩酸塩を橙色固体（１９．８ｇ  ８１％）として生じた。
【０３５２】
Ｍ／ｚ  ２５６。
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中のそのアニリン（４．７ｇ  １６．１ｍｍｏｌ）およびシアナミド（８００ｍｇ  １９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃〜９５℃で全１９時間加熱した。追加のシアナミド（４５０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を５．５時間後に加えた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。水（１００ｍｌ）を残留物に加えた後、４０％水酸化ナトリウムで塩基性にした（ｐＨ＞１１）。固体を濾去し、少量の冷水で洗浄し、フィルター上で乾燥後、ビーカーに移した。残留物をアセトン（５０ｍｌ）で研和し、濾過し、自然乾燥させて、標題化合物（３．２ｇ  ５８％）を生じた。
【０３５３】
NMR: 2.89 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 3.30 (b s, 4H), 6.73 (d, 2H), 6.73 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２９８。
【０３５４】
方法２
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン重炭酸塩
ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の１−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン［J. Med. Chem. 20 (8) 987-996 (1977)］（２０．８ｇ）を、１０％Ｐｄ／炭素（２．１ｇ）上において周囲温度および圧力で水素化した。触媒を濾去し、ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、アニリンを２２ｇ（湿潤状態）の紫色固体として生じた。
【０３５５】
そのアニリン（５．０ｇ  ２２．８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（５５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中で撹拌した。次に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（６．０ｍｌ  ２５ｍｍｏｌ）を加え、３〜４分後、シアナミド（１．６ｇ  ３８．１ｍｍｏｌ）および追加のＥｔＯＨ（４ｍｌ）を加えた。その反応を９５℃で１７．５時間加熱後、追加のシアナミド（３００ｍｇ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）を加えた。反応を６時間加熱し続けた。減圧下で蒸発後、固体をエーテル（２ｘ７０ｍｌ）で研和し、自然乾燥させた。その固体を水（４０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）を撹拌しながら徐々に加えた。２１時間後、固体を濾過によって集め、アセトン（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた（５．７ｇ  ７７％）。
【０３５６】
NMR: 2.01 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.9-3.8 (v b s, 交換反応), 3.54 (m, 4H), 6.81 (d, 2H), 6.88 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２６２。
【０３５７】
方法３
（２Ｅ）−２−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（２．６ｇ  ７．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５／３０ｍｌ）中、室温の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４；１．１ｇ  ５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。１時間後、水（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えた後、更に３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２５ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、５％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム溶液（３０〜３５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を油状物（湿潤状態で１．６８ｇの粗収量）として生じた。
【０３５８】
Ｍ／ｚ  ２５６。
方法４
Ｎ−［４−（モルホリノ）フェニル］グアニジン重炭酸塩
４−モルホリノアニリン（１．７８ｇ  １０ｍｍｏｌ）およびシアナミド（４２０ｍｇ  １０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１７．５ｍｌ）中で撹拌した。１，４−ジオキサン中の７Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を徐々に加えた後、９５℃で１１時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体をエーテルで研和後、一晩自然乾燥させた。この固体を水（２０ｍｌ）で処理し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を徐々に加える間中撹拌した。固体を濾過によって集め、アセトン（１５ｍｌ）で洗浄し、自然乾燥させて、２．３ｇ、８０％の標題化合物を生じた。
【０３５９】
NMR 2.95 (4H, m), 3.39 (交換反応, v brs), 3.68 (4H, m), 6.68 (2H, d), 6.71 (2H, d)；
ｍ／ｚ  ２２１。
【０３６０】
方法５
２−アミノ−５−クロロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
酢酸（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法３９；０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．４ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において６５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空下で除去した。粗製物を、ＥｔＯＡｃおよび水中に入れた後、この撹拌二相溶液に、少量の固体炭酸カリウムを、ｐＨ８〜９に達するまで加えた。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出後、有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去は、残留物を残したが、それを、シリカ上で精製した（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ，０／５０／５０〜６／４７／４７）。泡状物をエーテル中で研和することで、白色固体を生じ、それを濾去した。（０．４９ｇ，８５％）。
【０３６１】
NMR (CDCl3): 1.51 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 4.85 (七重線, 1H), 5.01 (b s, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ２５２（３５Ｃｌ），２５４（３７Ｃｌ）；
ｍ／ｚ  ２５０（３５Ｃｌ），２５２（３７Ｃｌ）。
【０３６２】
方法６
４−［Ｎ−（プロピオニル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−５−メチルイソオキサゾール
トリエチルアミン（１．０ｅｑ．）を、ＤＣＭ（８．６ｖｏｌ．ｅｑ．）中、−３℃のＮ−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−アミン（ＷＯ０３／７６４３６号の方法１；２５８ｇ，１．０ｅｑ．）およびｎ−プロピオニルクロリド（１．０ｅｑ）の溶液に４５分間にわたって滴加した。次に、その反応を０℃で２０分間撹拌後、室温に一晩暖めた。水（１０ｖｏｌ．ｅｑ）を加えた後、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、そして水（２ｘ１０ｖｏｌ．ｅｑ．）、２Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ１０ｖｏｌ．ｅｑ．）、ブライン（１０ｖｏｌ．ｅｑ．）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、濾液から溶媒を真空中で除去して、黄色油状物を残し、それを放置して結晶化させた（３３０ｇ，９１％）。
【０３６３】
NMR 0.91 (3H, t), 0.95 (6H, b s), 1.9 (2H, q), 2.35 (3H, s), 4.8 (1H, 七重線), 8.61 (1H, s)。
方法７
Ｎ−［（Ｅ）−１−アセチル−２−アミノエテニル］−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド
４−［Ｎ−（プロピオニル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−５−メチルイソオキサゾール（方法６；３３０ｇ，１．０ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（１０ｖｏｌ．ｅｑ．）中の１０％炭素上パラジウム（０．１ｅｑ．）での水素（１．０ｅｑ）下において２５℃で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＨを真空中で除去して、オフホワイト固体（３５１ｇ，９８％）を残した。これを、更に精製することなく用いた。
【０３６４】
方法８
１−イソプロピ−２−エチル−５−アセチルイミダゾール
Ｎ−［（Ｅ）−１−アセチル−２−アミノエテニル］−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（方法７；３７３ｇ，１．０ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（４ｖｏｌ．ｅｑ．）中において水酸化ナトリウム（１．４ｅｑ．）と一緒に撹拌した。その反応を加熱して還流させ（８５℃）、一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウム（２．０ｅｑ．）を加え、これを２時間撹拌した（反応のコンシステンシーを微細沈殿へと変化させた）。次に、反応を冷却させ、固体を濾去し且つ捨てた後、溶媒を真空中で除去した。次に、アセトンを残留物に加え、固体を濾去し且つ捨てた。次に、溶媒を真空中で除去した。次に、分取クロマトグラフィーを、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離することによって行って、褐色油状物（２９０ｇ，８６％）を残した。
【０３６５】
NMR 1.23 (3H, t), 1.43 (6H, d), 2.40 (3H, s), 2.77 (2H, q), 5.0 (1H, b s), 7.87 (1H, s)。
方法９
５−（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピル−２−エチルイミダゾール
１−イソプロピ−２−エチル−５−アセチルイミダゾール（方法８；２９０ｇ，１．０ｅｑ．）を、ＤＭＦ（１５ｖｏｌ．ｅｑ．）中においてＤＭＦ  ＤＭＡ（２．０ｅｑ．）と一緒に撹拌した。その反応を１３０℃に加熱し且つ一晩撹拌した。反応を冷却させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をエーテルで研和し、褐色固体を濾去し、エーテルで洗浄し、このプロセスを繰り返した。次に、濾液を一緒にし、そして分取クロマトグラフィーにより、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製して、黄色固体（２２３ｇ，５９％）を生じた。
【０３６６】
NMR 1.24 (3H, t), 1.46 (6H, d), 2.73 (2H, q), 2.96 (6H, b s), 5.09 (1H, 七重線), 5.56 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.53 (1H, d)。
方法１０
４−（Ｎ−ブチリル−Ｎ−エチルアミノ）−５−メチルイソオキサゾール
ＤＣＭ（８００ｍｌ）中の４−エチルアミノ−５−メチルイソオキサゾール（ＷＯ０３／７６４３６号の方法５；４９．６ｇ，３０５ｍＭ）およびトリエチルアミン（７７．０ｇ，７６３ｍＭ，１０７ｍｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のｎ−ブチリルクロリド（３５．５，３３３ｍＭ，３５ｍｌ）の溶液を徐々に加えた。中程度の発熱があった。その溶液を周囲温度に暖め且つ１時間撹拌した。反応混合物を、水、２Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それを乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標題化合物を油状物として生じ、それを結晶化させてロウ質固体（４５．１ｇ，７５％）とした。
【０３６７】
NMR (300Mz, DMS0-d6): 0.78 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 1.44 (六重線, 2H), 1.93 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 8.68 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  １９７。
【０３６８】
方法１１
Ｎ−［（Ｅ）−１−アセチル−２−アミノエテニル］−Ｎ−エチルブタンアミド
ＥｔＯＨ（１．５ｌ）中の４−（Ｎ−ブチリル−Ｎ−エチルアミノ）−５−メチルイソオキサゾール（方法１０；４５ｇ，２３０ｍＭ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１．２５ｇ）上において４バールで水素化した。触媒を濾去し、溶液を蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、結晶性中間体を濾去した（３３．９４ｇ）。これを、更に精製することなく用いた。
【０３６９】
方法１２
１−エチル−２−プロピル−５−アセチルイミダゾール
ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中のＮ−［（Ｅ）−１−アセチル−２−アミノエテニル］−Ｎ−エチルブタンアミド（方法１１；３３．９ｇ，１７１ｍＭ）およびＮａＯＨ（８．２ｇ，２０５ｍＭ）の溶液を、還流下で４時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（１１．９ｇ，２２２ｍＭ）を、その熱溶液に加え、それを冷却させ且つ４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶液を蒸発させた。残留物をエーテル中に入れ、再度濾過した。溶液を蒸発させて、標題化合物を黄色油状物（３０．５５ｇ，７４％）として生じた。
【０３７０】
NMR (300Mz, DMS0-d6): 0.92 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.70 (六重線, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.83 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  １８１。
【０３７１】
方法１３
５−（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）−１−エチル−２−プロピルイミダゾール
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１−エチル−２−プロピル−５−アセチルイミダゾール（方法１２；３０．５ｇ，１６９ｍＭ）およびＤＭＦ  ＤＭＡ（４９．７ｇ，３３８ｍＭ，５８ｍｌ）の溶液を、１３０℃で１８時間撹拌し、ＥｔＯＨの蒸留を生じさせた。冷却で、生成物を反応混合物から結晶化させ、濾過し、エーテルで洗浄した（２０．９４ｇ）。第二収量を、溶媒を蒸発させ且つエーテルで研和することで得た（８．８ｇ）（２９．７４ｇ，７５％）。
【０３７２】
NMR (300Mz, DMS0-d6): 0.92 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.70 (六重線, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.94 (brs, 6H), 4.30 (q, 2H), 5.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ２３６。
【０３７３】
方法１４
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中、周囲温度の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６号の方法２４；５．５３ｇ，２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Selectfluor（１４．１６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ約５分間にわたって加えた。その温度を、僅かに冷却することによって２５〜３０℃で維持した。９０分間撹拌後、反応混合物を氷／アセトン中で冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に入れた。それを、水性アンモニア、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。標題化合物を、シリカゲル上のＭＰＬＣにより、二つの別々のカラム（１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次に３．５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）を用いて金色粘稠（viscose）油状物として単離し、それを数週間にわたって放置して結晶化させた。収量＝２．５０ｇ（４２％）。
【０３７４】
NMR (300Mz): 1.40 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.70 (七重線, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.08 (s, 1H); 19F NMR (376MHz): -166.7 (d)；
ｍ／ｚ  ２４０。
【０３７５】
方法１５
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−フルオロプロパ−２−エン−１−オン
標題化合物を、上の方法１４の手順により、４６ｍＭ規模の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０２／２０５１２号の方法１６）で製造した。標題化合物を、シリカゲル上のＭＰＬＣにより、二つの別々のカラム（５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ、次に１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて単離し、エーテルでの研和で容易に結晶化させた。収量＝３．９３ｇ（３８％）。
【０３７６】
NMR (300Mz): 1.2 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.18 (q, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.34 (s, 1H); 19F NMR (376MHz) -168.2 (d)；
ｍ／ｚ  ２２６。
【０３７７】
方法１６
（２Ｚ）−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロパ−２−エン−１−オン
標題化合物を、（２Ｅ）−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３５号の方法３７；３．０ｇ）から、方法１４の手順によって製造した。シリカゲルクロマトグラフィーによる、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５：９５〜１０：９０）を用いる精製は、標題化合物を黄色油状物（１．６４ｇ，５１％）として与えた。
【０３７８】
NMR (CDCl3): 1.73-1.88 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 3.10 (s, 6H), 5.00 (五重線, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.23 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ２５２。
【０３７９】
方法１７
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジン重炭酸塩
標題化合物を、方法４について上に記載の手順を用いて、Ｎ−（４−アミノ−２−クロロフェニル）モルホリン（１．１ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、シアナミド（２７３ｍｇ，６．４９ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１．６２ｍｌ，６．４９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０ｍｌ）を用いて製造した。収量：８２０ｍｇ，５０％。
【０３８０】
NMR: 2.85 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 6.73 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.00 (d, 1H)。
方法１８
１−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−ニトロベンゼン
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４．９ｇ，３４．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の cis−２，６−ジメチルモルホリン（４４．４ｇ，３８．２６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２．５ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ）に加えた。その反応を、還流下で１９時間加熱し、冷却し、濾過し、そして固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液の蒸発は、標題化合物を黄色固体（８．１ｇ，９９％）として生じた。
【０３８１】
NMR (CDCl3) 1.28 (d, 6H), 2.61 (t, 2H), 3.66 (td, 2H), 3.76 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 8.13 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２３７。
【０３８２】
方法１９
４−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）アニリン
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の１−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−ニトロベンゼン（方法１８，８ｇ）を、１０％パラジウム／炭素（８００ｍｇ）上、５０℃において水素で還元した。触媒を濾去し且つＥｔＯＨで洗浄後、濾液の蒸発は、標題化合物を赤／褐色油状物として生じたが、それは、数日後に凝固し始めた（定量的収量）。
【０３８３】
NMR (CDCl3) 1.23 (d, 6H), 2.33 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.81 (m, 2h), 6.65 (d, 2H), 6.79 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２０７。
【０３８４】
方法２０
Ｎ−［４−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル］グアニジン重炭酸塩
４−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）アニリン（方法１９；６ｇ，２９．１０ｍｍｏｌ）およびシアナミド（１．５ｇ，３５．７１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）中で撹拌した。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（８．８ｍｌ，３５．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、１００℃で１．７５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をエーテルで研和した。得られたガムを、水（３０ｍｌ）で処理し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を徐々に加える間中撹拌した。固体を濾過によって集め、アセトン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、自然乾燥させて、標題化合物（６．４ｇ  ７１％）を生じた。
【０３８５】
NMR 1.15 (d, 6H), 2.21 (t, 2H), 3.48 (td, 2H), 3.68 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.89 (brd, 2H)；
ｍ／ｚ  ２４９。
【０３８６】
方法２１
１−フルオロ−２−モルホリノ−５−ニトロベンゼン
１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（８．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍｌ）中のモルホリン（４．８５ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（３．８５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）に加えた。その反応を８５℃で３時間加熱し、冷却し、濾過し、そして固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液の蒸発、イソヘキサンでの研和および濾過は、標題化合物を固体（１１．２ｇ，９８％）として生じた。
【０３８７】
NMR (CDCl3): 3.28 (t, 4H), 3.88 (t, 4H), 6.92 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H)；
ｍ／ｚ  ２２７。
【０３８８】
方法２２
３−フルオロ−４−モルホリノアニリン
ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（５０：５０ｍｌ）中の１−フルオロ−２−モルホリノ−５−ニトロベンゼン（方法２１；９ｇ）を、１０％パラジウム／炭素（８００ｍｇ）上の水素で還元した。触媒を濾去し且つＥｔＯＨで洗浄後、濾液の蒸発は、標題化合物を褐色固体（定量的収量）として生じた。
【０３８９】
NMR (CDCl3) 2.96 (t, 4H), 3.55 (brs, 2H), 3.84 (t, 4H), 6.41 (d/s, 2H), 6.79 (t, 1H)；
ｍ／ｚ  １９７。
【０３９０】
方法２３
Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）グアニジン重炭酸塩
３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（方法２２；７．８ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）およびシアナミド（２．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン：ＥｔＯＨ（７５：７．５ｍｌ）中で撹拌した。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１１．９ｍｌ，４７．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、９５℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をエーテルで研和した。得られた固体を水（３５ｍｌ）で処理し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を徐々に加える間中撹拌した。固体を濾過によって集め、冷水（１０ｍｌ）、次にアセトン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、自然乾燥させて、標題化合物（１０．９ｇ  ９１％）を生じた。
【０３９１】
NMR 2.90 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.24 (brs, 4H), 6.52 (d/s, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.87 (t, 1H)；
ｍ／ｚ  ２３９。
【０３９２】
方法２４
１−アセチル−４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０ｇ，５７ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（１４．６ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を、適切に５５℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却させた。その粘稠橙色溶液を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして溶媒の蒸発は、橙色油状物を生じ、それをイソヘキサンで研和した。溶媒の蒸発後、標題化合物を黄色固体として得、それを真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた。（１５．６８ｇ，９７％）。それを、更に精製することなく用いた。
【０３９３】
NMR (400.MHz) 2.03 (d, 3H), 3.18 (dt, 4H), 3.62 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ２８４−２８６。
【０３９４】
方法２５
１−アセチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン
１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（１．７５ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）中の１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１２ｇ，７７．３５ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（３９．７ｇ，３０９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次に、反応混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。その溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。形成された沈殿を濾去して、必要な生成物に該当する固体を生じた。有機層を、水（４回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて固体を生じた。双方の固体を一緒にし、そしてイソヘキサン／エーテルでの研和および濾過後、標題化合物を黄色固体として得、それを真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた。（１９．６１ｇ，９６％）。
【０３９５】
NMR (400MHz) 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.99 (dt, 4H), 3.61 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ２６４。
【０３９６】
方法２６
１−アセチル−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン
ＤＣＭ（１６０ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１５ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（１１．２３ｍｌ，７９．９２ｍｍｏｌ）を加えた後、アセチルクロリド（５．６８ｍｌ，７９．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。その溶液を周囲温度に暖め且つ１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。それを乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標題化合物を固体として生じ、それを真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた（１７．４６ｇ，９８％）。
【０３９７】
NMR (400MHz) 2.05 (s, 3H), 3.30 (dt, 4H, H2Oシグナル下), 3.61 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H)；
ｍ／ｚ  ２６８。
【０３９８】
方法２７
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０ｇ，７０．８７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（１７ｇ，１４８．８３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍｌ）中において７０℃で２時間加熱した。その溶液を真空中で濃縮後、残留物を、ＤＣＭと、水＋飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機抽出物を、水（４回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物を黄色固体として生じ、それを真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた（１６．１３ｇ，９７％）。
【０３９９】
NMR (400MHz) 1.04 (d, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.89 (dd, 2H), 7.02 (d, 2H), 8.03 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２３６。
【０４００】
方法２８
（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６ｇ，４２．５２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン（２１．９ｇ，１９１．３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中において１００℃で１１時間加熱した。その溶液を真空中で濃縮後、残留物を、ＤＣＭと、水＋飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機抽出物を、水（４回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９〜５：９５）でのクロマトグラフィーは、標題化合物を油状物として生じ、それを一晩放置して凝固させた（８．３２ｇ，８３％）。
【０４０１】
NMR (400 MHz) 1.08 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.55 (dd, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 8.03 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２３６。
【０４０２】
方法２９
（２Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
標題化合物を、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（方法２７，１６ｇ，６８．０２７ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（８．２２ｍｌ，１１５．６５ｍｍｏｌ）から、方法２６の手順によって製造した。それを固体として得、それを真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた（２０．５ｇ，１０９％，溶媒を混入している）。
【０４０３】
NMR (400MHz) 1.19 (brd, 6H), 2.08 (s, 3H), 3.21 (brd, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.34 (v brs, 2H), 7.08 (d, 2H), 8.06 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２７８。
【０４０４】
方法３０
（２Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−２，５−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
標題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（方法２８，８．２２ｇ，３４．９５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（４．５ｍｌ，６２．９１）から、方法２６の手順によって製造した。それを油状物として得、それを一晩放置して凝固させた（１１．３９ｇ，＞１００％，溶媒を混入している）。
【０４０５】
NMR (400MHz) 1.13 (m, 6H), 3.07 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 8.05 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２７８。
【０４０６】
方法３１
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］グアニジン重炭酸塩
ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の１−アセチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン（方法２５；１９．５ｇ，７４．０６ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／炭素（２  ｇ）上において周囲温度および圧力で水素化した。触媒を濾去し、ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、アニリンをベージュ／紫色固体として生じ、それを真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた。（１７ｇ，９８％）。
【０４０７】
そのアニリン（１５．５ｇ，６６．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中で撹拌した。次に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１９．９３ｍｌ，７９．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、シアナミド（４．５ｇ，１０６．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を窒素下において１００℃で２．５時間加熱した後、追加のシアナミド（８３８ｍｇ，１９．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を更に５時間加熱した。減圧下で蒸発後、固体〜ガムをエーテルで研和し、溶媒を再蒸発させた。その固体〜ガムを、水（少量）中に溶解させ、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液を撹拌しながら徐々に加えた。１時間後、固体を濾過によって集め、真空オーブン中において６０℃で一晩乾燥させて、標題化合物を生じた。（２０．０７ｇ，９０％）。
【０４０８】
NMR (400MHz) 2.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.75 (dt, 4H), 3.30 (brs, 2H, H2Oシグナル下), 3.56 (m, 4H), 5.97 (v brs, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ２７６。
【０４０９】
方法３２〜３３
次の化合物を、方法３１の手順により、適当なニトロ化合物を用いて製造した。
【０４１０】
【化２３】
2007522145.tif 000045
【０４１１】
【表２１】
2007522145.tif 000046
【０４１２】
１ １．４ｅｑシアナミドだけを用い、追加分を加えず、そして５．５時間だけ加熱した。遊離塩基の製造：塩を少量の水中に溶解させた後、ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ）（約２２ｍｌ）を加えた。形成された沈殿を濾去して暗黄色固体を生じ、それを真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させた。（１３．３４ｇ，１００％）。
【０４１３】
２ 追加のシアナミドおよびＨＣｌを加え、一晩加熱し続けた。（１４．１４ｇ，６８％）。
方法３４
Ｎ−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン
標題化合物を、（２Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（方法２９，１６．４４ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）およびシアナミド（５．０３ｇ，１１９．７ｍｍｏｌ）から、方法３１の手順および９５℃で一晩加熱することにより製造した。その重炭酸塩を、真空オーブン中において６０℃で一晩乾燥させた。それは湿潤状態であったので、それをＭｅＯＨおよびアセトン中に再溶解させ、そして溶媒の蒸発は、標題化合物を褐色固体（１８．６ｇ，８０％）として生じた。
【０４１４】
NMR (400MHz) 1.3 (brs, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.70 (brd, 2H), 3.35 (m, 4H H2Oシグナル下), 3.90-4.60 (v brs, 2H), 5.50-6.40 (v brs, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.85 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２９０。
【０４１５】
方法３５
Ｎ−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン
標題化合物を、（２Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−２，５−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（方法３０，６．５ｇ，２６．２９ｍｍｏｌ）およびシアナミド（２．４３ｇ，５７．８４ｍｍｏｌ）から、方法３１の手順および９５℃で１０時間加熱することにより製造した。その重炭酸塩を、真空オーブン中において６０℃で一晩乾燥させた。それを固体（１０．２３ｇ，＞１００％  溶媒を混入している）として得た。
【０４１６】
Ｍ／ｚ  ２９０。
方法３６
１−（４−ニトロフェニル）−アゼチジン−３−オール
アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の４−フルオロニトロベンゼン（１２．７０ｇ，９０ｍＭ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１０．８５ｇ，９９ｍＭ）および無水炭酸カリウムの撹拌混合物を、還流下で６時間加熱した。冷却で、若干の結晶化を生じた。その反応混合物を、水で１．４ｌに希釈し、そして結晶化した材料を濾去し、水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物は、黄色結晶性固体（１４．８ｇ，８５％）であった。
【０４１７】
NMR: 3.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.43 (d, 2H), 8.00 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  １９５。
【０４１８】
方法３７
１−（４−アミノフェニル）アゼチジン−３−オール
ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の１−（４−ニトロフェニル）−アゼチジン−３−オール（方法３６；１５．１５ｇ，８７ｍＭ）の撹拌溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）上において大気圧で１８時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、エーテルで研和して、標題化合物を灰色結晶性固体として生じた。多量の生成物が反応混合物から沈殿し、それを触媒と一緒に濾去した。これをＤＭＦ（１００ｍｌ）と一緒に１５分間撹拌し、触媒を濾去した。濾液を蒸発させ（Ｈｉ−Ｖａｃ）、少量のＥｔＯＨで研和した。第二収量の生成物を濾去し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。
【０４１９】
NMR: 3.35 (m + 水, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 6.20 (d, 2H), 6.45 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  １６５。
【０４２０】
方法３８
（（Ｅ）−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチルイリデン）ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル
乾燥ＤＣＭ（１８３ｍｌ）中の｛［（Ｚ）−tert−ブトキシカルボニルイミノ］−トリフルオロメタンスルホニルメチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１３．６２ｇ，３４．８ｍＭ）およびトリエチルアミン（４．９ｍｌ，３４．８ｍＭ）の溶液に、１−（４−アミノフェニル）アゼチジン−３−オール（方法３７；６．０ｇ，３６．５ｍＭ）を加えた。その溶液を、窒素下において室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、追加のＤＣＭで希釈し、そして水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。次に、その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、エーテル／イソヘキサン（２：１）で研和し、同溶媒で濾過・洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体（１１．７７ｇ，８３％）として生じた。
【０４２１】
NMR 1.4 (s, 9H), 1.5 (s, 9H), 3.47 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 9.75 (s, 1H), 11.46 (m, 1H)；
ｍ／ｚ  ４０７。
【０４２２】
方法３９
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］グアニジン重炭酸塩
ＴＦＡ（４．５ｍｌ）および水（０．５２ｍｌ）中の（（Ｅ）−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチルイリデン）ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル（方法３８；２５０ｍｇ，０．６２ｍＭ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。水および過剰のＴＦＡを真空中で除去した。その粗製塩をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、そしてマクロ細孔性ポリスチレンカーボネート樹脂（３．０ｍ．ｅｑｕ／ｇ容量を０．４９ｇ）固体に支持された試薬を加え、その混合物を室温で緩やかに４時間撹拌した。樹脂を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させて、標題化合物を褐色ガラス（４５ｍｇ，７７％）として生じた。
【０４２３】
NMR 3.47 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.54 (m, 1H), 6.42 (d, 2H), 7.0 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２０７。
方法４０
［（３Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
アセトニトリル（７０ｍｌ）中の（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル（４．５４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロニトロベンゼン（３．７８ｇ，２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５４ｇ  ２５．６ｍｍｏｌ）を、還流下で１８時間加熱した。減圧下で蒸発後、混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解させ、そして水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。その溶液を乾燥させ、濾過した。減圧下で蒸発後、シリカゲル上においてＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーは、標題化合物（７．１９ｇ，９７％）を生じた。
【０４２４】
NMR: 1.39 (s, 9H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 3.15 - 3.23 (m, 1H), 3.32 - 3.44 (m, 1H), 3.45 - 3.51 (m, 1H), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.01 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  （ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ８）２５２。
【０４２５】
方法４１
（３Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の［（３Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（方法４０；１．０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（７．５ｍｌ）と、室温で１８時間反応させた。冷エーテル（２００ｍｌ）への注入は、濾過で、標題化合物（０．９７ｇ，９３％）を生じた。
【０４２６】
NMR: 2.03 - 2.17 (m, 1H), 2.22 - 2.44 (m, 1H), 3.40 - 3.60 (m, 3H), 3.68 - 3.74 (m, 1H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.14 (s, 2H)。
方法４２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
酢酸（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩（方法４１；０．９６ｇ，３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．２４５ｇ，３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（０．５７ｍｌ，６ｍｍｏｌ）と室温で１８時間反応させた。濾過およびエーテルでの洗浄後、標題化合物を黄色固体（０．６３ｇ，８４％）として生じた。
【０４２７】
NMR: 1.79 (s, 3H), 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 1H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 3.55 - 3.67 (m, 1H), 4.30 - 4.43 (m, 1H), 6.60 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.15 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ２５０。
【０４２８】
方法４３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド一塩酸塩
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（方法４２；４．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）を、無水アルコール（２００ｍｌ）中、１０％パラジウム／炭素上において室温および１気圧で水素化した。触媒の濾過および減圧での蒸発後、Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドを赤色油状物（３．７５ｇ，９５％）として生じた。
【０４２９】
NMR (CDCl3): 1.97 (s, 3H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 2.22 - 2.34 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 3.06 - 3.27 (m, 2H), 3.34 - 3.48 (m, 2H), 4.52 - 4.68 (m, 1H), 5.79 (brs, 1H), 6.48 (d, 2H), 6.69 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２２０。
【０４３０】
１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素での処理は、標題化合物（４．２１ｇ，９６％）を生じた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２０。
【０４３１】
方法４４
［（Ｅ）−（｛４−［（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド一塩酸塩（方法４３；２．４７ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）および Hunigs 塩基（２．０２ｍｌ，１．１６ｍｍｏｌ）を、［（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル（２．９５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中において室温で７２時間反応させた。減圧下で蒸発後、シリカゲル上のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０〜１００）でのクロマトグラフィーは、標題化合物を黄色油状物（３．０６ｇ，６９％）として生じた。
【０４３２】
NMR:1.39 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 3.21 - 3.51 (m, 3H), 4.29 - 4.40 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 11.49 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６２。
【０４３３】
方法４５
４−（（３Ｒ）−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニルグアニジンカーボネート
［（Ｅ）−（｛４−［（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバメート（方法４４；３．０６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍｌ）と、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中において窒素下、室温で１８時間反応させた。減圧下で蒸発後、残留物をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解させ、マクロ細孔性ポリスチレンカーボネート樹脂（３．０ｍ．ｅｑｕ／ｇ容量を０．４９ｇ）（６ｇ）で処理し、４時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。減圧下での蒸発は、標題化合物を灰色固体（１．２５ｇ，６５％）として生じた。
【０４３４】
NMR: 1.80 - 1.94 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 2.09 - 2.22 (m, 1H), 2.96 - 3.09 (m, 1H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 3.30 - 3.39 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 4.28 - 4.41 (m, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.32 (brs, 4H), 8.13 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ２６２。
【０４３５】
方法４６
［（３Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
標題化合物を、方法４０の手順により、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸 tert−ブチルから出発して製造した（６．１１ｇ，７４％）。
【０４３６】
NMR: 1.36 (s, 9H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 3.31 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.65 (m, 1H), 4.09 - 4.23 (m, 1H), 6.58 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  １９８（ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ８）。
【０４３７】
方法４７
（３Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、方法４１の手順により、［（３Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（方法４６）から出発して製造した（６．６ｇ，１００％）。
【０４３８】
NMR: 2.03 - 2.19 (m, 1H), 2.20 - 2.40 (m, 1H), 3.25 - 3.75 (m, 3H), 3.94 - 4.04 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 6.64 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.24 (s, 3H)：
ｍ／ｚ  ２０８。
【０４３９】
方法４８
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
標題化合物を、方法４２の手順により、（３Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩（方法４７）から出発して製造した（４．２ｇ，９３％）。
【０４４０】
NMR: 1.80 (s, 3H), 1.86 - 1.98 (m, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 1H), 3.37 - 3.55 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.15 (d, 1H)：
ｍ／ｚ  ２５０。
【０４４１】
方法４９
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
標題化合物を、方法４３の手順により、Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（方法４８）から出発して製造した。
【０４４２】
NMR: 1.79 (s, 3H), 1.69 - 1.88 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 2.82 - 2.93 (m, 1H), 3.01 - 3.14 (m, 1H), 3.16 - 3.38 (m, 2H), 4.25 - 4.36 (m, 1H), 6.31 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 8.08 (d, 1H) + EtOH。
【０４４３】
方法５０
［（Ｅ）−（｛４−［（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル
標題化合物を、方法４４の手順により、Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（方法４９）から出発して製造した（４．１６ｇ，４５％）。
【０４４４】
NMR: 1.31 - 1.56 (brs, 18H), 1.80 (s, 3H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 3.19 - 3.40 (m, 2H), 3.43 - 3.49 (m, 1H), 4.30 - 4.41 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.57 (s, 2H), 8.10 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６２。
【０４４５】
方法５１
４−（（３Ｓ）−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニルグアニジンカーボネート
標題化合物を、方法４５の手順により、［（Ｅ）−（｛４−［（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル（方法５０）から出発して製造した（２．２６ｇ，８６％）。
【０４４６】
NMR: 1.79 (s, 3H), 1.79 - 1.89 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 2.97 - 3.02 (m, 1H), 3.16 - 3.23 (m, 1H), 3.27 - 3.44 (m, 3H), 4.26 - 4.37 (m, 1H), 6.20 - 6.25 (m, 1H), 6.46 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.09 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ２６２。
【０４４７】
方法５２
（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
４−フルオロニトロベンゼン（０．４７ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３９，１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（０．５０，３．５２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍｌ）中で予備混合し、還流しながら３６時間加熱した。その反応を、飽和塩化アンモニウム（４０ｍｌ）で急冷し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去して、標題化合物を黄色固体として生じた。エーテルを加え、固体を撹拌し、濾過し、乾燥させた（０．８５ｇ，９６％）。
【０４４８】
Ｍ／ｚ  ２６４。
方法５３
（Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（方法５２；０．８５ｇ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解させ、これに、ギ酸アンモニウム（１．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０．１ｇ）を加えた。その反応を、還流しながら６０分間加熱した（反応は脱色した）。ＭｅＯＨを真空中で除去し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）を加えた。その系を、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去して、標題化合物を褐色ガム（０．６７ｇ，８７％）として生じた。生成物は、空気への暴露で速やかに黒変した。その生成物を、全く精製することなく直ちに用いた。
【０４４９】
方法５４
（Ｓ）−１−（４−グアニジノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
（Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（方法５３；０．６７ｇ）に、アセトニトリル（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍｌ）を加えた。ジオキサン中のＨＣｌ（０．８６ｍｌ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を１０分間撹拌し、ＨＣｌ塩を沈殿させた。シアナミド（０．２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応を還流しながら週末にわたって加熱した。黒色反応を濾過し、黒色ＨＣｌ塩を水（５ｍｌ）中に溶解させ、そしてＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）溶液で塩基性にした。固体は認められなかったが；水性層を、ＫＯＨでｐＨ１４に更に塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を黒色ガム（０．５０ｇ，６３％）として生じた。
【０４５０】
Ｍ／ｚ  ２７６。
方法５５
（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
プロリン（３．５ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）、４−ヨードニトロベンゼン（７．２ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｇ，５ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（０．３ｇ，５ｍｏｌ％）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１１．９ｇ，５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．３ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）／水（６ｍｌ）中で予備混合した。その反応を８０℃で８時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、そして残留する黒色ガムを、ＤＣＭ中に溶解させ、２．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性にし、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、黒色タールを生じた。そのタールを、最小量のＤＣＭ（７ｍｌ）中に溶解させ、５０ｇシリカカラム上に充填し、その系を、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで、次に６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、そして最後に１００％ＥｔＯＡｃで溶離した。標題化合物を、橙色ガムとして得た。
【０４５１】
NMR (299.954 MHz, CDCl3) 8.13 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 4.41 (d, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.49 (q, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H)；
ｍ／ｚ  ２３７。
【０４５２】
方法５６
（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（方法５５；１．８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３．２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を１０分間撹拌後、メチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｎ，５．０ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を加え；その反応を１時間撹拌後、水（５０ｍｌ）で急冷した。反応をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、黄色ガムを生じた。精製は、カラムクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、そして最後に１００％ＥｔＯＡｃで溶離して行った。標題化合物を、橙色ガム（１．４ｇ，７４％）として得た。
【０４５３】
NMR (299.954 MHz, CDCl3) 8.10 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.40 (q, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H)；
ｍ／ｚ  ２５０。
【０４５４】
方法５７
（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド
（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（方法５６；１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解させ、これに、ギ酸アンモニウム（１．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０．１ｇ）を加えた。その反応を還流しながら６０分間加熱し；反応は脱色した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）を加え、その系をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を褐色ガム（１．０ｇ，９５％）として生じた。生成物は、空気への暴露で速やかに黒変した。その生成物を、全く精製することなく直ちに用いた。
【０４５５】
方法５８
１−［４−（｛（Ｅ）−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］［（tert−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンアミド
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（方法５７；１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）に、［（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル（１．７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応を一晩撹拌後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、そして最後に１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。標題化合物を、白色泡状物（１．９ｇ，９１％）として得た。
【０４５６】
方法５９
（Ｒ）−１−（４−グアニジノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド
１−［４−（｛（Ｅ）−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］［（tert−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンアミド（方法５８；１．９ｇ）に、ＤＣＭ（６０ｍｌ）およびＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。反応を４時間撹拌後、溶媒を真空中で除去した。その反応を、２．０Ｎ  ＫＯＨ（２０ｍｌ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。生成物は、ＤＣＭ中に抽出することができなかったが、水性層を初期容量の９０％に減少させ、そしてＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で再抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を褐色固体（０．８４ｇ，７８％）として生じた。
【０４５７】
NMR (299.955 MHz) 7.79 (q, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.17 (q, 1H), 2.56 (d, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H)；
ｍ／ｚ  ２６１。
【０４５８】
方法６０
（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（方法５５；１．８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３．２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０分間撹拌後、メチルアミン（０．８４ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え；その反応を１時間撹拌後、水（５０ｍｌ）で急冷した。反応をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、黄色ガムを生じた。精製は、カラムクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、そして最後に１００％ＥｔＯＡｃで溶離して行った。標題化合物を、黄色固体（１．４ｇ，７４％）として得た。
【０４５９】
NMR (299.954 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.38 (q, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 0.82 - 0.73 (m, 2H), 0.46 - 0.35 (m, 2H)；
ｍ／ｚ  ２７６。
【０４６０】
方法６１
（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（方法６０；１４２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解させ、これに、ギ酸アンモニウム（１．６ｇ，２６ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０．１ｇ）を加えた。その反応を還流しながら６０分間加熱し；反応は脱色した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）を加え、その系をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を褐色ガム（１．２０ｇ，９６％）として生じた。生成物は、空気への暴露で速やかに黒変した。その生成物を、全く精製することなく直ちに用いた。
【０４６１】
ｍ／ｚ  ２４６。
方法６２
１−［４−（｛（Ｅ）−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］［（tert−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−Ｄ−プロリンアミド
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（方法６１；１．２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）に、［（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル（１．９ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応を一晩撹拌後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／イソヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、そして最後に１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。標題化合物を、白色泡状物（２．０ｇ，８１％）として得た。
【０４６２】
NMR (299.954 MHz, CDCl3) 11.63 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.45 (m, 3H), 3.92 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 0.80-0.68 (m, 2H), 0.44-0.32 (m, 2H)；
ｍ／ｚ  ４８８。
【０４６３】
方法６３
（Ｒ）−１−（４−グアニジノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
１−［４−（｛（Ｅ）−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］［（tert−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−Ｄ−プロリンアミド（方法６２；２．０ｇ）に、ＤＣＭ（６０ｍｌ）およびＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。その反応を４時間撹拌後、溶媒を真空中で除去した。そのガムに、ＤＣＭ（７５ｍｌ）およびマクロ細孔性ポリスチレンカーボネート樹脂（３．０ｍ．ｅｑｕ／ｇ容量を０．４９ｇ）固体に支持された試薬（２０ｇ）を加え、その反応を徐々に一晩撹拌した。反応を濾過し、溶媒を真空中で除去して、きわめて少量の生成物を生じた。フィルターカップ中に白色固体が存在し、これをＭｅＯＨ中に溶解させ、そのＭｅＯＨに樹脂も加え、その系を１０分間撹拌後、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を白色固体（０．９０ｇ，７５％）として生じた。
【０４６４】
NMR (299.954 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.17 (q, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 0.76 - 0.63 (m, 2H), 0.42 (q, 2H)；
ｍ／ｚ  ２８７。
【０４６５】
方法６４
［（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
標題化合物を、方法４０に類似した経路により、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸 tert−ブチルから出発して製造した（５．４０ｇ，７４％）。
【０４６６】
NMR: 1.36 (s, 9H), 1.81 - 1.94 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 3.30- 3.42 (m, 1H), 3.48 - 3.59 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, H), 4.02 - 4.17 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.18 (brs, 1H), 7.92 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ２７０（ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ８）。
【０４６７】
方法６５
（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、方法４１に類似した経路により、［（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（方法６４）から出発して製造した（５．１２ｇ，９４％）。
【０４６８】
NMR: 2.01 - 2.14 (m, 1H), 2.20 - 2.36 (m, 1H), 3.53 - 4.01 (m, 4H), 6.80 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (s, 3H)；
ｍ／ｚ  ２２６。
【０４６９】
方法６６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
標題化合物を、方法４２に類似した経路により、（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩（方法６５）から出発して製造した（３．７８ｇ，９０％）。
【０４７０】
NMR: 1.80 (s, 3H), 1.85 - 1.94 (m, 1H), 2.05 - 2.19 (m, 1H), 3.32 - 3.42 (m, 1H), 3.51 - 3.71 (m, 2H), 3.73 - 3.82 (m, H), 4.28 - 4.36 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.38 - 7.92 (n, 2H), 8.11 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ２６８。
【０４７１】
方法６７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
標題化合物を、方法４３に類似した経路により、Ｎ−［（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（方法６６）から出発して製造した（２．６２ｇ，７６％）。
【０４７２】
NMR: 1.64 - 1.76 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 2.87 - 2.92 (m, H), 2.99 - 3.05 (m, 1H), 3.16 - 3.32 (m, 2H), 4.16 - 4.28 (m, 1H), 4.68 (brs, 2H), 6.22 - 6.33 (m, 1H), 6.35 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 8.02 (d, H)；
ｍ／ｚ  ２３８。
【０４７３】
方法６８
［（Ｅ）−（｛２−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル
標題化合物を、方法４４に類似した経路により、Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（方法６７）から出発して製造した。
【０４７４】
NMR: 1.39 (brs, 9H), 1.46 (brs, 9H), 1.79 (s, 3H), 1.70 - 1.87 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 3.09 - 3.16 (m, 1H), 3.22 - 3.34 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 6.68 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.89 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 11.41 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８０。
【０４７５】
方法６９
２−フルオロ−４−（（３Ｒ）−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニルグアニジンカーボネート
標題化合物を、方法４５に類似した経路により、［（Ｅ）−（｛２−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル（方法６８）から出発して製造した（２．４３ｇ，８６％）。
【０４７６】
NMR: 1.75 - 1.86 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 1H), 3.21 - 3.38 (m, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 4.21 - 4.34 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.29 (brs, 3H), 8.08 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。
【０４７７】
方法７０
４−（（３Ｒ）−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニルグアニジントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＮ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド一塩酸塩（方法４４，３．３１ｇ，１５ｍｍｏｌ）、［（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル（５．９１ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１７ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を、４０℃で１８時間加熱した。減圧下で蒸発後、シリカゲル上の酢酸エチル／イソヘキサン（５０：５０〜１００）でのクロマトグラフィーは、［（Ｅ）−（｛４−［（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチルを生じ、それを、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中に溶解させ、そしてＴＦＡ（１５ｍｌ）で、窒素下の周囲温度において１８時間処理した。減圧下で蒸発後、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させ、エーテルで希釈した。標題化合物を、濾過によって、オフホワイト固体（１．７９ｇ，２工程で３０％）として集めた。
【０４７８】
NMR: 1.80 (s, 3H), 1.81 - 1.93 (m, 1H), 2.10 - 2.27 (m, 1H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 3.19 - 3.51 (m, 3H), 4.27 - 4.39 (m, 1H), 6.52 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.16 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 9.36 (s, 1H)。
【０４７９】
実施例１６４
次は、ヒトでの治療的または予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を詳しく説明する。
【０４８０】
【表２２】
2007522145.tif 000047
【０４８１】
【表２３】
2007522145.tif 000048
【０４８２】
【表２４】
2007522145.tif 000049
【０４８３】
【表２５】
2007522145.tif 000050
【０４８４】
【表２６】
2007522145.tif 000051
【０４８５】
【表２７】
2007522145.tif 000052
【０４８６】
【表２８】
2007522145.tif 000053
【０４８７】
注記
上の製剤は、当薬学技術分野において周知の慣用法によって入手することができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって腸溶コーティングされて、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することができる。
【国際調査報告】
2007522145.tif 000064
2007522145.tif 000065
2007522145.tif 000066