(57)【要約】本発明は、Ｄ１レセプターに対する新規アンタゴニストである化合物、およびそのような化合物を調製するための方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、そのようなＤ１レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびにそれらを使用して、ＣＮＳ障害、肥満、代謝障害、過食症のような摂食障害および糖尿病を処置する方法を提供する。多くの実施形態において、本発明は、Ｄ１レセプターアンタゴニストとしてのｎ−アリールアミジンの新規クラス、そのような化合物を調製する方法、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物または処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または薬学的組成物を使用して、肥満、代謝障害、ＣＮＳ障害、もしくは肥満に関連する１種以上の疾患を処置、予防、阻害または改善する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2007516290.tif 000068
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ａは、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１１、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ｍは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
Ｒ１は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびアルキルから独立して選択される１〜５個の部分であるか、あるいは２つの隣接するＲ１部分は、結合して、
【化２】
2007516290.tif 000069
を形成し得；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アシル、アルキル、Ｒ８−置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、
【化３】
2007516290.tif 000070
から独立して選択される１〜５個の部分であり、ここで、ｎは、１〜３であるか、あるいは、２つの隣接するＲ２部分は、結合して、
【化４】
2007516290.tif 000071
を形成し得、
ここで、Ｒ２についての該ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキレニル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｒ４）＝ＮＯＲ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１１、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ３についての該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルの各々は、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１１、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｒ５についての該アルキルまたはアリールの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｒ６についての該アルキルまたはアリールの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ７についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルの各々は非置換であるか、あるいは、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ８は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、
【化５】
2007516290.tif 000072
であり、
Ｒ９は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ９についての該アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｒ１０についての該アルキルまたはアリールの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ１１は、アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｒ１１についての該アルキルまたはアリールの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、フェニル、キノリニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたはチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびアルキルから独立して選択される１〜５個の部分であるか、あるいは２つの隣接するＲ１部分は、結合して、
【化６】
2007516290.tif 000073
を形成し得る、化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、独立して、ハロゲン、アルキル、Ｒ８−置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、
【化７】
2007516290.tif 000074
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素またはアルキルであり；そして
Ｒ５が水素またはアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がメチルまたは水素であり；そして
Ｒ５がメチルまたは水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、フェニル、キノリニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたはチオフェニルであり；そして
ｍが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化８】
2007516290.tif 000075
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびアルキルから独立して選択される１〜５個の部分であるか、あるいは２つの隣接するＲ１部分は、結合して、
【化９】
2007516290.tif 000076
を形成し得；そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義したとおりである、化合物。
【請求項１１】
式
【化１０】
2007516290.tif 000077
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびアルキルから独立して選択される１〜５個の部分であるか、あるいは２つの隣接するＲ１部分は、結合して、
【化１１】
2007516290.tif 000078
を形成し得；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アルキル、Ｒ８−置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、
【化１２】
2007516290.tif 000079
から独立して選択される１〜５個の部分であり、
ここで、Ｒ２についての該アルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１１、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ｐは、１〜４であり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は、上で定義したとおりであり；そして
Ｒ１１は、アルキルまたはアリールである、
化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
ｍが１であり；
Ａがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、アリール、Ｒ８−置換アルキル、ヘテロアリール、
【化１３】
2007516290.tif 000080
から独立して選択される１個または２個の部分であり、
ここで、Ｒ２についての該アリールまたはヘテロアリールは、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ５は、水素またはアルキルである、
化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、
Ａがフェニルであり；
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が、インドリル、フェニル、Ｒ８−置換メチル、クロロ、Ｎ（エチル）２、
【化１４】
2007516290.tif 000081
からなる群より選択される１個または２個の部分であり、
Ｒ３が水素またはメチルであり；そして
Ｒ５が水素またはメチルである、
化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ１が、親部分に対してパラ位にある、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
【化１５】
2007516290.tif 000082
【化１６】
2007516290.tif 000083
【化１７】
2007516290.tif 000084
からなる群より選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
以下：
【化１８】
2007516290.tif 000085
【化１９】
2007516290.tif 000086
からなる群より選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１５に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記摂食障害が、過食症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記代謝障害が、肥満である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記摂食障害が、過食症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記代謝障害が、肥満である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症または高血圧症の少なくとも１種である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１５に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症または高血圧症の少なくとも１種である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
強迫性障害、身体表現性障害、解離性障害、摂食障害、衝動調節障害、抜毛癖および自閉症からなる群より選択される障害を罹患したヒトを処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記摂食障害が、拒食症、過食症および多食症からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記障害が、衝動調節障害であり、該衝動調節障害が、病的ギャンブル癖、強迫性購買および性的強迫からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
強迫性障害、身体表現性障害、解離性障害、摂食障害、衝動調節障害、抜毛癖および自閉症からなる群より選択される障害を罹患したヒトを処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１５に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記摂食障害が、拒食症、過食症および多食症からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記障害が、衝動調節障害であり、該衝動調節障害が、病的ギャンブル癖、強迫性購買および性的強迫からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする患者に、
ある量の第１の化合物であって、該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；および
第２の化合物であって、該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される肥満抑制薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物、
を投与する工程を包含し、
ここで、該第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。
【請求項３４】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、治療有効量の：
第１の化合物であって、該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される肥満抑制薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物、ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、治療有効量の：
第１の化合物であって、該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、該第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群より選択される、第２の化合物、ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の少なくとも１つの請求項１５に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するプロセス。
【請求項３９】
少なくとも１つの請求項１５に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するプロセス。
【請求項４０】
ヒトＤ１（ｈ  Ｄ１）レセプターに対する前記化合物の結合親和性（Ｋｉ）が、ヒトＤ５（ｈ  Ｄ５）レセプターに対する該化合物の結合親和性（Ｋｉ）よりも大きく、［ｈ  Ｄ５  Ｋｉ］／［ｈ  Ｄ１  Ｋｉ］は、１００よりも大きい、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、Ｄ１レセプターアンタゴニストとして有用なｎ−アリールアミジン、その化合物を含む薬学的組成物、ならびに肥満、代謝障害およびＣＮＳ障害を処置するための化合物および組成物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
肥満、ニコチン中毒および物質乱用を処置することに、相当な研究が向けられている。肥満および嗜癖に関連した健康コストに由来の社会的コストは、非常に高い。従って、そのような病気に罹りやすい患者において、食物および他の物質に対する欲求を抑制する物質を提供することが望まれている。
【０００３】
欲求を減らすために投与される物質は、著しい生理学的影響（例えば、気分の刺激、または血圧または心拍数の上昇）を生じるべきではない。これは結果として、１つの乱用物質から別の物質へと代用することになり得る。乱用物質に対する欲求を削ぐ化合物はまた、個人が再発して乱用物質を摂取する場合、乱用物質の生理学的症状を悪化させるべきではない。欲求を減らすために投与される物質はまた、著しい副作用（例えば、神経不安、不穏または硬直）を生じるべきできない。
【０００４】
肥満および上で列挙した障害に加えて、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、強迫性障害、身体表現性障害、解離性障害、摂食障害、衝動調節障害、抜毛癖および自閉症）を効果的に処置、改善および予防し得る薬剤療法が非常に必要とされている。強迫性障害（「ＯＣＤ」）（これは、全ての精神障害のうちで最も一般的であると認識されている）は、米国における人口の２〜３％で起こる。ＯＣＤは、不安を刺激する侵入性の思考（例えば、汚染および細菌の恐怖、将来の危害についての疑念および不確実性、対称性の要求など）に特徴があり、これにより、儀式的および／または不合理な行動（例えば、絶え間ない点検、洗浄、接触、計数など）を引き起こす。非特許文献１を参照のこと。
【０００５】
身体的障害（例えば、身体醜形障害および心気症）は、人の外観または身体状態への異常な先入観に特徴がある。例えば、身体異形障害とは、外観の想像的欠陥または僅かな欠陥への先入観である。身体異形障害に罹った多くの患者は、彼らの異常な先入観によって激しく衰弱し、日常生活の社会的、職業的または他の重要な局面が著しく損なわれる。非特許文献２を参照のこと。心気症は、自分は病気であるか病気になりそうであるという固執に特徴がある。多くの心気症は、病気に対する先入観が原因で、仕事または通常の活動ができない。
【０００６】
解離性障害（例えば、離人症）は、自己同一性、記憶または意識の急激で一時的な変質により、通常の一体化した記憶または個性の一部が個人の主要な自己同一性から分離することに特徴がある。離人障害（これは、解離性障害である）は、離人症の１つ以上の発症（非現実的な感じ、および自己の知覚または身体像における奇妙な感じ）に特徴がある。
【０００７】
摂食障害（例えば、拒食症、過食症および多食症）は、摂食を避ける異常な脅迫的欲求または異常に大量の食物を食べ尽くす制御できない衝動に特徴がある。これらの障害は、患者の社会的に快適な暮らしに影響を与えるだけでなく、身体的な健康にも影響を与える。
【０００８】
衝動調節障害（例えば、病的ギャンブル癖（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｇａｍｂｌｉｎｇ）、強迫性購買（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｂｕｙｉｎｇ）、性的強迫（ｓｅｘｕａｌ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｏｎ）および窃盗癖）は、社会的に受け入れられないか社会的な規範を異常に超えているかいずれかの種々の行動に繰り返し関与することへの先入観およびそのような行動を我慢できないことに特徴がある。
【０００９】
抜毛癖とは、習慣的に毛を抜くことであり、これは、通常、子供に見られる。非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照のこと。
【００１０】
自閉症とは、自分自身への先入観および正常な様式で外界の刺激に対して知覚または反応する能力が著しく損なわれていることに特徴がある障害である。多くの自閉症患者は、他者と意思疎通すらできない。
【００１１】
これらの障害の痛ましく衰弱させる影響を考慮して、このような障害を効果的に処置できる薬物療法が強く求められている。
【００１２】
ドーパミンは、中枢神経系および末梢神経系において重要な伝達物質であり、多くの神経精神医学的機能および生理学的機能を決定的に調節する。ドーパミンの作用は、５つの別個のレセプターサブタイプ（２つの主なサブグループ、Ｄ１様およびＤ２様に分けられる）により媒介される。Ｄ１様サブファミリーは、Ｄ１サブタイプおよびＤ５サブタイプから構成される。Ｄ５ドーパミンレセプターは、血圧応答を調節する神経経路を調節することが実証されている。非特許文献７。
【非特許文献１】Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」（１９９６）５７（補遺８），ｐｐ．３−６
【非特許文献２】Ｐｈｉｌｉｐｓ，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」（１９９６）５７（補遺８），ｐｐ．６１−６４
【非特許文献３】Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，（１９８７）第１５版
【非特許文献４】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ，Ｇａｒｙ；Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ，「Ｔｒｉｃｈｏｔｉｌｌｏｍａｎｉａ：Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ」（１９９６），６（１），２３−３４
【非特許文献５】Ｔｕｋｅｌ  Ｒ，Ｋｅｓｅｒ  Ｖ，Ｋａｒａｌｉ  Ｎ  Ｔ，Ｏｌｇｕｎ  Ｔ  Ｏ，Ｃａｌｉｋｕｓｕ  Ｃ．「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｉｎｔｒｉｃｈｏｔｉｌｌｏｍａｎｉａ  ａｎｄ  ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ」，ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＡＮＸＩＥＴＹ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ（２００１年９月−１０月），１５（５），４３３−４１
【非特許文献６】ｄｕ  Ｔｏｉｔ  Ｐ  Ｌ，ｖａｎ  Ｋｒａｄｅｎｂｕｒｇ  Ｊ，Ｎｉｅｈａｕｓ  Ｄ  Ｊ，Ｓｔｅｉｎ  Ｄ  Ｊ，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｈａｉｒ−ｐｕｌｌｉｎｇ：ａｎ  ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ」，ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＹ（２００１年５月−６月），４２（３），２４７−５６
【非特許文献７】Ｈｏｌｌｏｎら，「Ｍｉｃｅ  Ｌａｃｋｉｎｇ  Ｄ５  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｈａｖｅ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  Ｔｏｎｅ  ａｎｄ  ａｒｅ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ」，ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，２００２年１２月４日，２２（２４）：１０８０１−１０８１０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、Ｄ１レセプターアンタゴニストとしてのｎ−アリールアミジンの新規クラス、そのような化合物を調製する方法、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物または処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または薬学的組成物を使用して、肥満、代謝障害、ＣＮＳ障害、もしくは肥満に関連する１種以上の疾患を処置、予防、阻害または改善する方法を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、ヒトＤ１レセプター（ｈ  Ｄ１）とヒトＤ５  レセプター（ｈ  Ｄ５）との間で異なり得る。
【００１５】
一局面において、本出願は、式Ｉ：
【００１６】
【化２０】
2007516290.tif 000002
に示される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、
Ａは、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１１、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ｍは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
Ｒ１は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびアルキルから独立して選択される１〜５個の部分であるか、あるいは２つの隣接するＲ１部分は、結合して、
【００１７】
【化２１】
2007516290.tif 000003
を形成し得；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アシル、アルキル、Ｒ８−置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、
【００１８】
【化２２】
2007516290.tif 000004
から独立して選択される１〜５個の部分であり、ここで、ｎは、１〜３であるか、あるいは、２つの隣接するＲ２部分は、結合して、
【００１９】
【化２３】
2007516290.tif 000005
を形成し得、
ここで、Ｒ２についての上記ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキレニル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｒ４）＝ＮＯＲ１１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１１、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ３についての上記アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルの各々は、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１１、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｒ５についての上記アルキルまたはアリールの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｒ６についての上記アルキルまたはアリールの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ７についての上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルの各々は非置換であるか、あるいは、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ８は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、
【００２０】
【化２４】
2007516290.tif 000006
であり、
Ｒ９は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ９についての上記アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｒ１０についての上記アルキルまたはアリールの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ１１は、アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｒ１１についての上記アルキルまたはアリールの各々は、非置換であるか、あるいは同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ビニル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３およびアルキルからなる群より選択される。
【００２１】
式Ｉの化合物は、Ｄ１レセプターアンタゴニストとして有用であり得、そしてＣＮＳ障害、肥満のような代謝障害および過食症のような摂食障害の処置に有用であり得る。本発明の別の実施形態は、肥満の処置用の薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満処置量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、そして薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで、上記種々の部分は、上に定義したとおりである。
【００２３】
式Ｉの化合物の実施形態において、Ａは、フェニル、キノリニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたはチオフェニルである。
【００２４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ｍは０である。
【００２５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ｍは１である。
【００２６】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびアルキルから独立して選択される１個または２個の部分であるか、あるいは２つの隣接するＲ１部分は、結合して、
【００２７】
【化２５】
2007516290.tif 000007
を形成し得る。
【００２８】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、アルキル、Ｒ８−置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、
【００２９】
【化２６】
2007516290.tif 000008
から選択される。
【００３０】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ３は水素またはアルキルであり；そしてＲ５は水素またはアルキルである。
【００３１】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ３はメチルまたは水素であり；そしてＲ５はメチルまたは水素である。
【００３２】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａは、フェニル、キノリニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたはチオフェニルであり；そしてｍは０である。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａは、フェニル、キノリニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたはチオフェニルであり；そしてｍは１である。
【００３４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、式Ｉは、以下の構造式
【００３５】
【化２７】
2007516290.tif 000009
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびアルキルから独立して選択される１〜５個の部分であるか、あるいは２つの隣接するＲ１部分は、結合して、
【００３６】
【化２８】
2007516290.tif 000010
を形成し得；そして
Ｒ８は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、
【００３７】
【化２９】
2007516290.tif 000011
であり、そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義したとおりである。
【００３８】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、この化合物は、式：
【００３９】
【化３０】
2007516290.tif 000012
を有し、
ここで、
Ｒ１は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびアルキルから独立して選択される１〜５個の部分であるか、あるいは２つの隣接するＲ１部分は、結合して、
【００４０】
【化３１】
2007516290.tif 000013
を形成し得；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アルキル、Ｒ８−置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、
【００４１】
【化３２】
2007516290.tif 000014
から独立して選択される１〜５個の部分であり、
ここで、Ｒ２についての上記アルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１１、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ｐは、１〜４であり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は、上で定義したとおりであり；そして
Ｒ１１は、アルキルまたはアリールである。
【００４２】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、ｍは１であり；Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１はハロゲンであり；Ｒ２は、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、アリール、Ｒ８−置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、
【００４３】
【化３３】
2007516290.tif 000015
から独立して選択される１個または２個の部分であり、
ここで、Ｒ２についての上記アリールまたはヘテロアリールは、同じかまたは異なり得る１〜４個の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、独立して、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ｒ４は、水素またはアルキルであり；そしてＲ５は、水素またはアルキルである。
【００４４】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ａはフェニルであり；Ｒ１はクロロであり；Ｒ２は、インドリル、フェニル、Ｒ８−置換メチル、クロロ、Ｎ（エチル）２、
【００４５】
【化３４】
2007516290.tif 000016
からなる群より選択される１個または２個の部分であり、Ｒ３は水素またはメチルであり；Ｒ５は水素またはメチルであり、そしてＲ８は上で定義したとおりである。
【００４６】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ１は、親部分に対してパラ位にある。
【００４７】
式Ｉの他の化合物としては、実施例１〜１３４が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の化合物の群は、以下の表１に示される：
【００４９】
【化３５】
2007516290.tif 000017
【００５０】
【化３６】
2007516290.tif 000018
さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物であって、ここで、ヒトＤ１（ｈ  Ｄ１）レセプターに対する上記化合物の結合親和性（Ｋｉ）は、ヒトＤ５（ｈ  Ｄ５）レセプターに対する上記化合物の結合親和性（Ｋｉ）よりも大きく、［ｈ  Ｄ５  Ｋｉ］／［ｈ  Ｄ１  Ｋｉ］は、１００よりも大きい。
【００５１】
他で特に述べられる以外は、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用する。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用する。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分に適用する。
【００５２】
上でおよび本明細書全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他で特に示されない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
上でおよび本開示全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他で特に示されない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」は、ヒトと他の哺乳動物との両方を包含する。
【００５３】
「哺乳動物」は、ヒトおよび動物を意味する。
【００５４】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５５】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００５６】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００５７】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む。このアリール基は、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同じでも異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系であって、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、その環原子の１個以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）（単独またはその組合せ）である、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は、同じでも異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【００５９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【００６０】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介している。
【００６１】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、上で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、および部分飽和の種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここでそのシクロアルキルおよびアルキル基は、先に記載されている。親部分への結合は、アルキルを介している。適切なシクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、
【００６３】
【化３７】
2007516290.tif 000019
が挙げられる。
【００６４】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいものは、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００６５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
【００６６】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素に１個のＨ）を同時に置き換える単一部分を意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これは、例えば、
【００６７】
【化３８】
2007516290.tif 000020
のような部分を形成する。
【００６８】
「ヘテロシクリル」は、非芳香族の飽和単環式または飽和多環式の環系であって、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、その環系における原子の１個以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）（単独またはその組合せ）である、非芳香族の飽和単環式または飽和多環式の環系を意味する。この環系において存在する隣接する酸素原子および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。このヘテロシクリル根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が存在していることを意味している。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得る；そのような保護はまた、本発明の一部と考慮される。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は、同じでも異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００６９】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、そして別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基またはＳ基は存在しないことに注意すべきである。したがって、例えば、環：
【００７０】
【化３９】
2007516290.tif 000021
において、２および５の印を付けられた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００７１】
互変異性形態（例えば、部分：
【００７２】
【化４０】
2007516290.tif 000022
は、本発明の特定の実施形態では等価であると考えられることにもまた注意すべきである。
【００７３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロシクリルおよびアルキル基は、先に記載されている。親部分への結合は、アルキルを介している。適切なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例としては、
【００７４】
【化４１】
2007516290.tif 000023
が挙げられる。
【００７５】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、ここで、そのアルキニルおよびアルキルは、先に記載したとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００７６】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【００７７】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００７９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００８０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８１】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル基を意味し、ここで、そのアルコキシ基およびアルキル基は先に記載されたとおりである。親部分への結合は、アルキルを介している。適切な基の非限定的な例としては、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシメチルおよびメトキシメチルが挙げられる。
【００８２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８３】
「アラキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は上記のとおりである。適切なアラキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８４】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介している。
【００８５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介している。
【００８６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介している。
【００８７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここで、そのアルコキシ基は、上記のとおりである。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００８８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリールオキシ基は、上記のとおりである。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００８９】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルがある。親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００９０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、上記のとおりである。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００９１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、上記のとおりである。親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００９２】
「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのヘテロアラルキル基は、上記の通りである。適切なヘテロアラルキルチオ基の非限定的な例は、ピリジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介している。
【００９３】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、ここで、そのヘテロアリール基は、上記の通りである。親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００９４】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのヘテロアリール基は、上記の通りである。親部分への結合は、硫黄を介している。
【００９５】
用語「置換された」は、指定原子上の１個以上の水素が示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方を耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【００９６】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００９７】
化合物についての用語「単離された」または「単離形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源または合成プロセスと天然供給源との組み合わせから単離された後のその化合物の物理的状態をいう。化合物についての用語「精製された」または「精製形態」は、本明細書中に記載されているかまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中に記載されているか当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けられる十分な純度で得られた後のその化合物の物理的状態をいう。
【００９８】
本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【００９９】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応に供したとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、その基が、修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から分かる。
【０１００】
任意の可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量で特定の成分を含有する生成物、および特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１０２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用される場合、薬物前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、両文献の内容は、本明細書中に参考として援用されている。
【０１０３】
式Ｉの化合物の多形形態および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含められることが意図される。
【０１０４】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子を結晶性固体の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０５】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫを阻害し、したがって所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を説明することを意図する。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、他で特に示されない限り、その塩の言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１０７】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）で論述されている。これらの開示は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０８】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、臭化メチルおよびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチルならびに塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシルおよびヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリルおよびヨウ化ラウリルならびに塩化ステアリル、臭化ステアリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。
【０１０９】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１１０】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１１１】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体などを含む）（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしでさえも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）として、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１１２】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式Ｉの化合物は、肥満の治療に有用な非常に選択性で高アフィニティのＤ１レセプターアンタゴニストであり得る。
【０１１３】
本発明の別の局面は、式Ｉの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を、治療的に処置される疾患または状態を有する患者（例えば、ヒト）に投与することにより、上記患者を処置する方法である。
【０１１４】
有用な投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／１日の式Ｉの化合物である。好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／体重１ｋｇ／１日の式Ｉの化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【０１１５】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１１６】
本発明の別の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症または拒食症）を処置する方法に関し、上記方法は、患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１１７】
本発明の別の局面は、高脂血症を処置するための方法に関し、この方法は、患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１１８】
本発明の別の局面は、セリュライトおよび脂肪蓄積を処置するための方法に関し、この方法は、患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１１９】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、この方法は、患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１２０】
上記Ｄ１レセプターに対する本発明の化合物の「直接的」効果に加えて、体重減少から利益を得ることができる疾患および状態（例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌および睡眠時無呼吸）が存在する。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、有効量の式Ｉの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物を投与することによる、強迫性障害、身体表現性障害、解離性障害、摂食障害、衝動調節障害または自閉症に罹患している患者の治療において有用であると予測される。
【０１２２】
より詳細には、式Ｉの化合物は、種々の摂食障害の処置において有用であり得、これらの摂食障害としては、神経性食欲不振、過食症および大食症（ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
式Ｉの化合物は、種々の衝動調節障害の処置において有用であり得、これらの衝動調節障害としては、病的ギャンブル癖、抜毛癖、強迫性購買および性的強迫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明の化合物（すなわち、式Ｉの化合物）はまた、以下に記載されるような他の化合物と組み合わせて使用され得る。従って、本発明の別の局面は、肥満を処置するための方法であり、この方法は、患者（例えば、ヒト女性またはヒト男性）に以下：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩である、化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）
を投与する工程を包含し、ここで、上記第１の化合物および上記第２の化合物の量は、治療効果をもたらす。
【０１２５】
本発明はまた、薬学的な組み合わせ組成物に関し、この組成物は、以下を含有する：治療有効量の組成物であってこの組成物は、以下を含有する：
ａ．第１の化合物であって、この第１の化合物は、本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩；および
ｂ．第２の化合物であって、この第２の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）；ならびに／あるいは必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１２６】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を備える：
ａ．第１の単位投薬形態にある、ある量の本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態にある、ある量の抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．上記第１の投薬形態および第２の投薬形態を含有するための手段であって、ここで、上記第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果をもたらす、手段。
【０１２７】
上記組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける好ましい抗肥満剤および／または食欲抑制剤（単独または任意のその組み合わせを考慮する）としては、以下が挙げられる：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニンＡ（本明細書中の以下で、ＣＣＫ−Ａと呼ばれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経作用性薬剤、セロトニン作用性薬剤（例えば、デキシフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中の以下で、「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少物質（例えば、オーリスタット）。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタアゴニスト、グルカゴン様ペプチド１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）ならびに毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１２８】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は、患者（例えば、ヒト女性またはヒト男性）に以下：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩である、化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口用生物学的利用可能インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピログリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリドまたはクロルプロパミドである、化合物
を投与する工程を包含し、ここで、上記第１の化合物および上記第２の化合物の量は、治療効果をもたらす。
【０１２９】
本発明はまた、薬学的な組み合わせ組成物に関し、この組成物は、以下を含有する：治療有効量の第１の化合物を含有する組成物であって、上記第１の化合物は、本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩である、組成物；第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口用生物学的利用可能インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである、化合物；ならびに必要に応じて、薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１３０】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を備える：
ａ．第１の単位投薬形態にある、ある量の本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態にある、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口用生物学的利用可能インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．上記第１の投薬形態および第２の投薬形態を含有する手段であり、ここで、上記第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果をもたらす、手段。
【０１３１】
１つ以上の活性剤による組み合わせ処置に対して、上記活性剤は、別個の投薬処方物中にあり、上記活性剤は、独立して投与されても合わせて投与されてもよい。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、同時または後で投与され得る。
【０１３２】
本発明で記述した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形の調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。
【０１３３】
座剤を調製するためには、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、融解され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。融解した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０１３４】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０１３５】
液体形態の調製物には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１３６】
吸入に適切なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。
【０１３７】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液体形態の調製物に転化されることが意図された固体形態の調製物も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３９】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１４０】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の各活性成分を含有する単位用量に細分される。
【０１４１】
本発明の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的組成物を利用する投薬レジメンは、種々の要因に従って選択され、これには、患者のタイプ、種属、年齢、体重、性別および臨床的状態；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用される特定の化合物が挙げられる。通常の医師または獣医師は、その状態の進行を防止、対抗、阻止または逆行するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、そして処方し得る。毒性なしで有効性を生じる範囲内で薬物濃度を達成する最適な精度には、標的部位に対する薬物の利用能の動力学に基づいたレジメンが必要である。これには、薬物の分布、平衡および排泄の考慮を含む。好ましくは、本発明の方法で有用な構造式Ｉの化合物の用量は、０．０１〜１０００ｍｇ／ヒト成人／日の範囲である。最も好ましくは、投薬量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与には、これらの組成物は、処置される患者への投薬量を症候に基づいて調節するために、好ましくは、０．０１〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、０．０１ミリグラム、０．０５ミリグラム、０．１ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、２．５ミリグラム、５．０ミリグラム、１０．０ミリグラム、１５．０ミリグラム、２５．０ミリグラム、５０．０ミリグラム、１００ミリグラムおよび５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で、提供される。この薬物の有効量は、通常、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇの投薬レベルで、供給される。この範囲は、さらに特定すると、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜１５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日または最も特定すると、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。
【０１４２】
有利なことに、本発明の活性剤は、単一１日用量で投与され得るか、または全１日投薬量は、１日２回、３回または４回に分割した用量で、投与され得る。
【０１４３】
単一投薬量を製造するためにキャリア物質と混ぜ合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。
【０１４４】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄の速度、薬物の組合せおよび治療する特定の疾患の重症度が挙げられること理解される。
【０１４５】
以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
トリエチルアミン：ＴＥＡ
ｍ−メチルフェニルボロン酸：ＡｒＢ（ＯＨ）２
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
メトキシルアミン塩酸塩：ＭｅＯＮＨ２  ＨＣＩ
ヨードメタン：ＭｅＩ
トリフェニルホスフィン：ＰＰｈ３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
チオカルボニルジイミダゾール；ＴＣＤＩ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
ｐ−トルエンスルホン酸：ｐ−ＴｓＯＨまたはｐ−ＴＳＡ
質量分析：ＭＳ
核磁気共鳴分光法；ＮＭＲ
室温（周囲温度）約２５℃（ｒｔ）。
【０１４６】
これらのアミジンの合成経路は、スキーム１に示される。方法Ａにおいて、４−フルオロ−２−クロロベンズアルデヒド（または他のフルオロ−置換ベンズアルデヒド）は、求核性アミン（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン）と反応されて、フッ素が置き換えられている求核性芳香族置換生成物を与え得る。方法Ｂにおいて、上記アルデヒドは、次いで、安定化ウィッティヒ試薬、塩化シアノメチルトリフェニルホスホニウムおよび塩基と反応されて、ＥおよびＺのオレフィン生成物の混合物を得る。方法Ｃにおいて、アミジンは、適切に置換されたアニリンのトリメチルアルミネートと先行する反応からのニトリルとの反応によって形成される。方法ＤにおけるＢｏｃ基の脱保護は、対応する遊離ピペラジンを与える。このピペラジンの置換は、還元アミノ化（方法Ｅ）、アシル化（方法Ｆ）またはスルホニル化（方法Ｇ）により達成され得る。あるいは、より高度に置換されたピペラジンは、方法Ａで使用され得る。
【０１４７】
【化４２】
2007516290.tif 000024
構造ＩＩのアミジンについて、スキーム１に示されるものに対して類似の化学が示され得る（ｓｕｅ）。パラジウム媒介性アミン化（スキーム２、方法Ｈ）は、求核性芳香族置換（方法Ａ）の代替として使用され得る。
【０１４８】
【化４３】
2007516290.tif 000025
タイプＩＩＩのアミジンの合成経路は、スキーム３に例示される。方法Ｉにおいて、４−ブロモベンズアルデヒドは、そのジメチルアセタールとして保護され得、対応するグリニャール試薬が調製される。そのグリニャール試薬とアルデヒドとの縮合により、ベンジル型アルコールが生成する。２段階のフリーラジカル脱酸素化は、方法Ｊで達成される。脱保護、ならびにホモログ化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）（方法Ｂ）およびアミジン形成（方法Ｃ）によるスキームの継続は、合成を達成する。あるいは、アルコール中間体は、スキーム４（方法Ｋ）に示されるように、Ｒ８−グリニャール試薬およびモノ保護化テレフタルアルデヒドから調製され得る。
【０１４９】
【化４４】
2007516290.tif 000026
【実施例】
【０１５０】
（代表的な実験手順）
（方法Ａ：２−クロロ−４−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジニル）ベンズアルデヒド）
７５ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の５．００ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドに、１１．７ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃピペラジンを添加した。その反応を、窒素下３時間で１４０℃に加熱し、次いで、一晩室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色の固体（１４．６４ｇ）を得た。その粗製物質をヘキサン中の１０〜２０％の酢酸エチルを用いて溶出してＳｉＯ２でクロマトグラフィーにかけ、８．９４ｇ（８７％）の所望のアルデヒドを黄色の固体として得た。
【０１５１】
【化４５】
2007516290.tif 000027
（方法Ｂ：２−［２−クロロ−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）フェニル］アクリロニトリル）
−７８℃に冷却した１６０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の１２．０９ｇ（３５．７５ｍｍｏｌ）のシアノメチルトリフェニルホスホニウムクロライドに、３６．０ＭＬの１Ｎヘキサメチルジシラジドを添加した。反応を１時間撹拌し、その後、１５０ＭＬの乾燥テトラヒドロフラン中の８．９４ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジニル）ベンズアルデヒドを滴下した。０℃にまで温めた反応を、次いで、水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色の固体（２３．４ｇ）を得た。その粗製物質をヘキサン中の１０〜１５％の酢酸エチルを用いて溶出してＳｉＯ２でクロマトグラフィーにかけ、４．１３ｇ（４３％）の所望のアルデヒドを淡黄色の固体として得た。
【０１５２】
【化４６】
2007516290.tif 000028
（方法Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［２−クロロ−４−（Ｎ’−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル］−２−プロペンイミドアミド）
窒素下の７５Ｍｌの乾燥トルエン中の１２．８５ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウムに、３．２８ｇ（２６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの乾燥トルエン中の４−クロロアニリンを添加した。その混合物を４５分間撹拌し、その後、５０ｍＬの乾燥トルエン中の４．１３ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の２−［２−クロロ−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）フェニル］アクリロニトリルを添加した。その反応を一晩８０℃に加熱した。その反応を室温に冷却し、そしてＮａＳＯ４・（Ｈ２Ｏ）１０でクエンチした。ガスの放出が止むと、その反応を濾過し、真空中で濃縮して、７．２６ｇの橙色の油状物を得た。この粗製物質を、ジクロロメタン中の５％のメタノールを用いて溶出してＳｉＯ２で洗浄クロマトグラフィーに２回かけ、３．４７（６２％）の所望のアミジンを黄色の泡状固体して得た。融点＝１３８〜１４０℃。
【０１５３】
（方法Ｄ：（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３［２−クロロ−４（ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−プロペンイミドアミド）
２０ｍＬのジクロロメタン中の１．００ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［２−クロロ−４−（Ｎ’−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）フェニル］２−プロペンイミドアミドに、ジクロロメタン中３０％のトリフルオロ酢酸５ｍＬを添加した。その混合物を約１時間撹拌した。その反応を、水とジクロロメタンとの間に分配した。ジクロロメタン層を、１Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にした。水層を、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、０．７６ｇ（７９％）の所望の生成物を黄色の泡状固体として得た。ＥＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋１）＋、融点＝１７５℃（ｄ）。
【０１５４】
（方法Ｅ、Ｆ、Ｇ）
遠位のピペラジン窒素は、標準的な還元アルキル化、アシル化またはスルホニル化化学によって官能化され得る。
【０１５５】
【化４７】
2007516290.tif 000029
（方法Ｌ）
密封したチューブにおける３ｍＬのＤＭＥ／水／エタノール（４／２／１）中の０．０７５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アクリルアミジン、０．０４２ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の５−インドールボロン酸、および０．０１３ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を、マイクロ波（４５Ｗ、５分間）のもとで加熱した。その反応を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そして１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中の６０％酢酸エチル＋１％のＮＨ４ＯＨを用いて溶出する分取ＴＬＣで精製し、０．０３６ｇのＮ−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミジンを得た。
【０１５６】
（方法Ｍ）
３ｍＬのＤＭＦ中の０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミジンの溶液に、０．０１１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨを０℃で添加した。１時間後、０．０１８ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）のインドメタンを導入し、その反応を一晩室温に温め、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。それを、１０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出してクロマトグラフィーにかけ、０．０２８ｇのＮ−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−アクリルアミジンを得た。
【０１５７】
【化４８】
2007516290.tif 000030
（方法Ｎ）
５ｍＬのジクロロメタン中の０．１０４ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボキサミジンの懸濁液に、０℃でジクロロメタン中のＢＢｒ３１．５ｍＬ（１Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。それを、一晩室温に温め、１２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１２５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチル＋１％のＮＨ４ＯＨを用いて溶出する分取ＴＬＣで精製し、０．０１４ｇのＮ−（４−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボキサミジンを得た。
【０１５８】
【化４９】
2007516290.tif 000031
（方法Ｏ）
３．５ｍＬのＤＭＦ中の０．１０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキサミジン、０．１３７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．０２１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のヨードメタンの混合物を、マイクロ波（１００Ｗ、５分間）のもとで加熱した。それを２０ｍＬのＮａＨＣＯ３で希釈し、１０ｍＬのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶出する分取ＴＬＣで精製し、０．０４７ｇのＮ−（４−クロロ−フェニル）−８−メトキシ−キノリン−２−カルボキサミジンを得た。
【０１５９】
【化５０】
2007516290.tif 000032
３ｍＬのメタノール中の０．０４ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アクリルアミジン、０．０２８ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のメトキシルアミン塩酸塩および０．０２７ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの混合物を、マイクロ波（１００Ｗ、５分間）のもとで加熱した。それを２０ｍＬのＮａＨＣＯ３で希釈し、１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中の７０％酢酸エチル＋１％  ＮＨ４ＯＨを用いて溶出する分取ＴＬＣで精製し、０．００４ｇのＮ−（４−クロロ−フェニル）−３−［４’−（ｌ−メトキシイミノ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−アクリルアミジンを得た。
【０１６０】
【化５１】
2007516290.tif 000033
（方法Ｑ）
５ｍＬのＤＭＦ中の予め膨潤したｐ−ニトロフェニルカーボネート樹脂（５５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ／ｇ、１当量）に、３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミジン（２．４当量）および０．２ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。その混合物を一晩振とうし、その後、樹脂をジクロロメタン、メタノールおよびＴＨＦで洗浄し、真空中で乾燥させて、樹脂−１を得た。
【０１６１】
（方法Ｒ）
２ｍＬの無水ジクロロメタン中の予め膨潤した樹脂−１（２００ｍｇ、１当量）に、ｍ−メチルフェニルボロン酸（５当量）、無水酢酸銅（２．５当量）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を一晩振とうし、その後、樹脂をジクロロメタン、メタノールおよびＴＨＦで洗浄した。次いで、その樹脂をジクロロメタン中の４０％ＴＦＡで３０分間処理し、その後、濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機溶液をエバポレートし、残渣をシリカゲルＴＬＣプレートによって精製して、所望のＮ−アリールアミジン１７を得た。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏについての計算ＭＷ＝２６６．３、観測ｍ／ｚ＝２６７．１。
【０１６２】
（生成物の合成方法および分析の表）
【０１６３】
【化５２】
2007516290.tif 000034
【０１６４】
【化５３】
2007516290.tif 000035
【０１６５】
【化５４】
2007516290.tif 000036
【０１６６】
【化５５】
2007516290.tif 000037
【０１６７】
【化５６】
2007516290.tif 000038
【０１６８】
【化５７】
2007516290.tif 000039
【０１６９】
【化５８】
2007516290.tif 000040
【０１７０】
【化５９】
2007516290.tif 000041
【０１７１】
【化６０】
2007516290.tif 000042
【０１７２】
【化６１】
2007516290.tif 000043
【０１７３】
【化６２】
2007516290.tif 000044
【０１７４】
【化６３】
2007516290.tif 000045
【０１７５】
【化６４】
2007516290.tif 000046
【０１７６】
【化６５】
2007516290.tif 000047
【０１７７】
【化６６】
2007516290.tif 000048
【０１７８】
【化６７】
2007516290.tif 000049
本発明の化合物は、Ｄ１レセプターアンタゴナイズ活性を示し、この活性は、ＯＣＤのようなＣＮＳ障害、抜毛癖、肥満のような代謝障害、過食症のような摂食障害、および糖尿病を処置するための薬学的活性と相関している。この有用性は、以下のアッセイにおける活性により明らかである。
【０１７９】
（アッセイ）
生物学的活性：本開示の化合物は、既知のＤ１様選択的リガンド（ヒトドーパミンＤ１レセプター由来の［３Ｈ］ＳＣＨ  ２３３９０）、および既知のＤ２様選択的リガンド（ヒトドーパミンＤ２およびＤ４レセプター由来の［３Ｈ］メチルスピペロン）を置き換える能力により生物学的に特徴付けられている。他のレセプターに対する選択性は、Ｄ１  Ｋｉと、Ｄ２  Ｋｉ、Ｄ４  Ｋｉ、およびＤ５  Ｋｉとの比較により実証されている。
【０１８０】
ヒトドーパミンレセプターにおける化合物の親和性値（Ｋｉ）を、放射リガンド結合競合アッセイを使用して確認した。Ｄ１レセプターを発現する細胞（Ｌｔｋ−細胞）、Ｄ２レセプターを発現する細胞（長い改変物、Ｌｔｋ−細胞）、Ｄ４レセプターを発現する細胞（ＣＨＯ細胞）およびＤ５レセプターを発現する細胞（ＧＨ４Ｃ１細胞）を、膜調製のために低張性緩衝液でリンスした。膜を、種々の濃度の試験化合物および１ｎＭ  ［３Ｈ］  ＳＣＨ  ２３３９０とともにインキュベートし（Ｄ１およびＤ５）、（Ｄ２およびＤ４）アッセイのために種々の濃度の試験化合物および０．２ｎＭ  ［３Ｈ］メチルスピペロンとともにインキュベートした。非特異的結合を、Ｄ１およびＤ５アッセイに関しては１０μモル濃度のＳＣＨ  ２３３９０の存在下での結合として、Ｄ２およびＤ４アッセイに関しては１０μモル濃度のブタクラモールの存在下での結合として定義した。平衡までインキュベーションした後（室温で１時間）、結合放射リガンドを迅速な濾過により遊離のものから分離した。乾燥フィルター上の結合放射活性を液体シンチレーション計数により定量した。
【０１８１】
本発明の化合物に対する結合アッセイの結果は、０．９〜１００００ｎＭのＫｉ（Ｄ１）値および４５〜＞５００００ｎＭのＫｉ（Ｄ２）値を示した。
【０１８２】
選択性を、Ｄ２、Ｄ４またはＤ５レセプターに対するＫｉをＤ１レセプターに対するＫｉで割ることにより決定する。
【０１８３】
１００００ｎＭ未満であるが５０ｎＭより大きいＫｉ（Ｄ１）値を有する化合物を、以下の表でＤクラス化合物として指定する。
【０１８４】
５０ｎＭ未満であるが１０ｎＭより大きいＫｉ（Ｄ１）値を有する化合物を、以下の表でＣクラス化合物として指定する。
【０１８５】
１０ｎＭ未満のＫｉ（Ｄ１）値および１００より大きい選択性値を有する化合物を、以下の表でＢクラス化合物として指定する。
【０１８６】
本発明の好ましい化合物は、５ｎＭ未満のＫｉ（Ｄ１）値および５００より大きい選択性値を有し、以下の表で文字Ａによって指定されている。
【０１８７】
本願化合物の好ましい実施形態は、０．９のＫｉ（Ｄ１）値および１２５８．５のＤ２：Ｄ１比の値を有する実施例４２である。
【０１８８】
本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの変更、改変および他のバリエーションは、当業者に明らかである。そのような変更、改変およびバリエーションの全ては、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【０１８９】
【化６８】
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【０１９０】
【化６９】
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【０１９１】
【化７０】
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【０１９２】
【化７１】
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【０１９３】
【化７２】
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【０１９４】
【化７３】
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【０１９５】
【化７４】
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【０１９６】
【化７５】
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【０１９７】
【化７６】
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【０１９８】
【化７７】
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【０１９９】
【化７８】
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【０２００】
【化７９】
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【０２０１】
【化８０】
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【０２０２】
【化８１】
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【０２０３】
【化８２】
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【０２０４】
【化８３】
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【０２０５】
【化８４】
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【０２０６】
【化８５】
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【国際調査報告】
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