(57)【要約】  本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なβセクレターゼ酵素阻害剤である化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007522088.tif 000021
｛式中、Ｒ１は
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ２−６アルキニル［前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されていないか又はフェニルで置換されており、前記フェニルは置換されていないか又は
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−６アルキニル、
（ｖ）−ＯＨ、及び
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される基で置換されている］、
（４）水素から構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−
［式中、Ｒ４は
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｄ）フェニル、及び
（ｅ）ベンジルから構成される群から独立して選択され、
Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−６アルキニルから構成される群から独立して選択される］、
（２）
【化２】
2007522088.tif 000022
［式中、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、及び
（ｆ）−Ｃ２−６アルキニルから構成される群から独立して選択される］から構成される群から選択され；
Ｒ３は
【化３】
2007522088.tif 000023
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは
（１）水素、及び
（２）ハロゲンから構成される群から独立して選択され；
Ｒ５は
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されていないか又はフェニルで置換されている）、及び
（４）水素から構成される群から選択され；
Ｒ１３は−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｏ−から構成される群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されていないか又はフェニルで置換されている）から構成される群から独立して選択されるか、
あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって置換されていないか又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたピロリジン又はピペリジン環を形成してもよく；
Ｒ１１は
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−フェニル、
（４）−Ｏ−フェニル、及び
（５）フェニルから構成される群から選択され；
Ｒ１２は
（１）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（２）−ＯＨから構成される群から選択され；
ｍは独立して０、１、又は２である｝の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化４】
2007522088.tif 000024
｛式中、Ｒ１は
（１）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）水素から構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−
［式中、Ｒ４は
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル、及び
（ｃ）ベンジルから構成される群から独立して選択され、
Ｒ７は
（ａ）水素、及び
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される］、及び
（２）
【化５】
2007522088.tif 000025
［式中、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される］から構成される群から選択され；
Ｒ５は
（１）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）水素から構成される群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は
（１）水素、及び
（２）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキルから構成される群から独立して選択され；
Ｒ１１は
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−フェニル、及び
（３）フェニルから構成される群から選択される｝の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化６】
2007522088.tif 000026
｛式中、Ｒ１は
（１）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）水素から構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−
［式中、Ｒ４は
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル、及び
（ｃ）ベンジルから構成される群から独立して選択され、
Ｒ７は
（ａ）水素、及び
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される］、及び
（２）
【化７】
2007522088.tif 000027
［式中、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される］から構成される群から選択され；
Ｒ５は
（１）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）水素から構成される群から選択され；
Ｒ１１は
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−フェニル、及び
（３）フェニルから構成される群から選択される｝の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が
（１）ベンジル、
（２）フェニル−エチル−、
（３）メチル、及び
（４）水素から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がシアノ−フェニル−である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９及びＲ１０が、
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が−ＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記化合物：
【表１】
2007522088.tif 000028
2007522088.tif 000029
及び医薬的に許容可能なその塩から構成される群から選択される化合物。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１２】
施療を要する哺乳動物におけるβセクレターゼ活性の阻害方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
施療を要する患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１４】
施療を要する患者におけるアルツハイマー病の予防、防止、改善又は危険低減方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルツハイマー病の治療用フェニルカルボン酸βセクレターゼ阻害剤に関する。
【０００２】
本願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２００３年７月１日付け米国予備出願第６０／４８３，９９２号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病はアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維変化として脳に異常沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度及び脳からの排出速度の総計である。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイド蛋白質（βＡ４、別称Ａβ、β蛋白質及びβＡＰ）であり、ずっと大きな寸法の前駆体蛋白質の蛋白分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質テールからなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めるので、Ａβドメインの遊離はそのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を生成するために２つの別個の蛋白分解イベントが存在することを意味する。ＡＰＰを膜から遊離し、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ切断形を生成する分泌メカニズムは少なくとも２種類ある。ＡＰＰとそのフラグメントを膜から遊離するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。殆どのＡＰＰはＡβ蛋白質の内部で切断してα−ＡＰＰを遊離し、無傷のＡβを遊離できないようにする推定αセクレターゼにより遊離される。一部のＡＰＰはＡＰＰのＮＨ２末端付近で切断して完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成するβセクレターゼ（「βセクレターゼ」）により遊離される。
【０００４】
こうして、βセクレターゼないしβアミロイド前駆体蛋白分解酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ生成、及びβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ  ２７７，Ｎｏ．１８，ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｍａｙ  ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ  ７０２−７０８，２００２参照）。従って、βセクレターゼないしＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用であると思われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物はβセクレターゼないしＢＡＣＥの活性を阻害し、従って不溶性Ａβの形成を防ぎ、Ａβ生成を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なβセクレターゼ酵素阻害剤である化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は式Ｉ：
【０００８】
【化８】
2007522088.tif 000002
｛式中、Ｒ１は
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ２−６アルキニル［前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されていないか又はフェニルで置換されており、前記フェニルは置換されていないか又は
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−６アルキニル、
（ｖ）−ＯＨ、及び
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される基で置換されている］、及び
（４）水素から構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−
［式中、Ｒ４は
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｄ）フェニル、及び
（ｅ）ベンジルから構成される群から独立して選択され、
Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、及び
（ｄ）−Ｃ２−６アルキニルから構成される群から独立して選択される］、又は
（２）
【０００９】
【化９】
2007522088.tif 000003
［式中、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、及び
（ｆ）−Ｃ２−６アルキニルから構成される群から独立して選択される］から構成される群から選択され；
Ｒ３は
【００１０】
【化１０】
2007522088.tif 000004
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは
（１）水素、及び
（２）ハロゲンから構成される群から独立して選択され；
Ｒ５は
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されていないか又はフェニルで置換されている）、及び
（４）水素から構成される群から選択され；
Ｒ１３は−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｏ−から構成される群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、及び
（４）−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されていないか又はフェニルで置換されている）から構成される群から独立して選択されるか、
あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって置換されていないか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたピロリジン又はピペリジン環を形成してもよく；
Ｒ１１は
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−フェニル、
（４）−Ｏ−フェニル、及び
（５）フェニルから構成される群から選択され；
Ｒ１２は
（１）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（２）−ＯＨから構成される群から選択され；
ｍは独立して０、１、又は２である｝の化合物及び医薬的に許容可能なその塩に関する。
【００１１】
本発明の１つの態様は式ＩＩ：
【００１２】
【化１１】
2007522088.tif 000005
｛式中、Ｒ１は
（１）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）水素から構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−
［式中、Ｒ４は
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル、及び
（ｃ）ベンジルから構成される群から独立して選択され、
Ｒ７は
（ａ）水素、及び
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される］、及び
（２）
【００１３】
【化１２】
2007522088.tif 000006
［式中、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される］から構成される群から選択され；
Ｒ５は
（１）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）水素から構成される群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は
（１）水素、及び
（２）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキルから構成される群から独立して選択され；
Ｒ１１は
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−フェニル、及び
（３）フェニルから構成される群から選択される｝の化合物に関する。
【００１４】
本発明の１態様は式ＩＩＩ：
【００１５】
【化１３】
2007522088.tif 000007
｛式中、Ｒ１は
（１）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）水素から構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−
［式中、Ｒ４は
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル、及び
（ｃ）ベンジルから構成される群から独立して選択され、
Ｒ７は
（ａ）水素、及び
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される］、及び
（２）
【００１６】
【化１４】
2007522088.tif 000008
［式中、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から独立して選択される］から構成される群から選択され；
Ｒ５は
（１）置換されていないか又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）水素から構成される群から選択され；
Ｒ１１は
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−フェニル、及び
（３）フェニルから構成される群から選択される｝の化合物に関する。
【００１７】
本発明の１態様において、Ｒ１は
（１）ベンジル、
（２）フェニル−エチル−、
（３）メチル、及び
（４）水素から構成される群から選択される。
【００１８】
本発明の別の態様において、Ｒ２はＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００１９】
本発明の別の態様において、Ｒ２はシアノ−フェニル−である。
【００２０】
本発明の別の態様において、Ｒ５はメチルである。
【００２１】
本発明の別の態様において、Ｒ９及びＲ１０は、
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から独立して選択される。
【００２２】
本発明の別の態様において、Ｒ１１は−ＯＨである。
【００２３】
本発明の別の態様は下記実施例の標題化合物と医薬的に許容可能なその塩から選択される化合物を含む。
【００２４】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉中心をもつ。分子上の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在していてもよい。不斉中心をもつ化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体異性体）又はその両者を形成し、混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全エナンチオマー及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形を含むものとする。
【００２５】
エナンチオマーもしくはジアステレオマーの含有率の高い化合物の個々の合成、又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適当に変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学は公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
【００２６】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００２７】
あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００２８】
本発明の化合物はスキーム１に要約する方法により製造される。
【００２９】
【化１５】
2007522088.tif 000009
【００３０】
本明細書においてそれ自体又は別の置換基の一部として使用する「アルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは炭素原子数１〜１０のアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキル基は炭素原子数１〜６のＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００３１】
本明細書においてそれ自体又は別の置換基の一部として使用する「アルケニル」なる用語は１個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは炭素原子数２〜１０のアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例としてはエテニルとプロペニルが挙げられる。
【００３２】
本明細書においてそれ自体又は別の置換基の一部として使用する「アルキニル」なる用語は１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは炭素原子数２〜１０のアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例としてはエチニルとプロピニルが挙げられる。
【００３３】
「実質的に純粋」なる用語は当分野で公知の分析技術によりアッセイした場合に単離物質が少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、より好ましくは９９％純粋であることを意味する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造でもよいし、水和物でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００３４】
本発明はβセクレターゼ酵素活性ないしβアミロイド前駆体蛋白分解酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者又は対象における前記活性の阻害剤としての本明細書に開示する化合物の使用に関し、有効量の前記化合物を投与することを含む。「βセクレターゼ酵素」、「βアミロイド前駆体蛋白分解酵素」、及び「ＢＡＣＥ」なる用語は本明細書では同義に使用する。ヒト以外にも多様な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。
【００３５】
本発明は更にヒト及び動物におけるβセクレターゼ酵素活性の阻害用医薬又は組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する方法に関する。
【００３６】
本発明の化合物はアルツハイマー病、アミロイド前駆体蛋白質（別称ＡＰＰ）の異常切断により媒介される他の疾患、及びβセクレターゼの阻害により治療又は予防することができる他の症状の治療、進行予防、改善、防止又は危険低減に有用である。このような症状としては軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性痴呆、オランダ型遺伝性アミロイド性脳卒中（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン疾患、筋萎縮性測索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病及びアテローム硬化症が挙げられる。
【００３７】
本発明の化合物を投与する対象又は患者は一般にβセクレターゼ酵素活性の阻害が所望される男性又は女性であるが、βセクレターゼ酵素活性の阻害又は上記疾患の治療が所望されるイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他のサル類もしくは霊長類等の動物でもよい。
【００３８】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうが薬剤単独よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾病又は症状の治療、予防、防止、改善、又は危険低減に他の１種以上の薬剤と併用することができる。更に、本発明の化合物は本発明の化合物の副作用又は毒性を治療、予防、防止、改善、又は危険低減する１種以上の他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。併用剤は単位剤形併用製剤の一部として投与してもよいし、１種以上の付加薬剤を治療レジメンの一部として別個の剤形で投与するキット又は治療プロトコールとして投与してもよい。
【００３９】
単位剤形又はキット形態の本発明の化合物と他の薬剤の併用剤の例としては抗アルツハイマー薬（例えば他のβセクレターゼ阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（例えばヒト化モノクローナル抗体）；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）；成長ホルモン分泌促進薬（例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン、及びカプロモレリン）；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ニューロンニコチン性アゴニスト；あるいは本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すか又は望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体又は酵素に作用する他の薬剤との併用剤が挙げられる。併用剤の前記具体例は例証に過ぎず、限定的ではない。
【００４０】
本明細書において使用する「組成物」なる用語は所定量又は比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は１種以上の活性成分と場合により不活性成分を含むキャリヤーを含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程又は状態に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００４１】
経口用医薬組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。
【００４２】
経口用組成物は活性成分を不活性固体希釈剤と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００４３】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては懸濁剤、分散剤、湿潤剤等が挙げられる。水性懸濁液は更に、１種以上の防腐剤、着色剤、香味剤、又は甘味剤を添加することができる。
【００４４】
油性懸濁液は植物油又は鉱油に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤を添加することができる。口当たりのよい経口製剤を提供するために甘味剤や香味剤を添加することができる。これらの組成物は酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【００４５】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。更に例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の付加添加剤も添加することができる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよく、更に甘味剤や香味剤等の添加剤を添加することができる。
【００４７】
本発明の医薬組成物は公知技術に従って製剤化することが可能な注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよいし、薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。
【００４８】
本発明の化合物は吸入、当業者に公知の吸入装置の使用、又は経皮パッチにより経皮投与することもできる。
【００４９】
「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５０】
化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療に有用な形態と治療に有用な量で個体の体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味し、限定されないが、経口剤形（例えばタブレット、カプセル、シロップ、懸濁液等）；注射剤形（例えばＩＶ、ＩＭ、又はＩＰ等）；経皮剤形（例えばクリーム、ゼリー、散剤、又はパッチ）；バッカル剤形；吸入用散剤、スプレー、懸濁液等；及び直腸座剤が挙げられる。
【００５１】
「有効量」又は「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特に該当疾病又は疾患の素因をもつ患者における上記症状の治療と予防又は予防治療の両者を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する「治療」なる用語は本発明の化合物の任意投与を意味し、（１）疾患の病態又は症候をもつか又は示す動物において疾患を抑制する（即ち病態及び／又は症候の更なる進行を抑える）か、あるいは（２）疾患の病態又は症候をもつか又は示す動物において疾患を改善する（即ち病態及び／又は症候を逆行させる）ことを含む。「防止」なる用語は防止する症状を予防、治療、根絶、改善又はその重篤度を低減することを含む。
【００５３】
本発明の化合物を含有する組成物は単位剤形の形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。「単位剤形」なる用語は患者又は薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一容器又はパッケージを開封することができ、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように、全活性成分及び不活性成分を適切なシステムに一体にした単一用量を意味する。単位剤形の典型例は経口投与用タブレットもしくはカプセル、注射用単一用量バイアル、又は直腸投与用座剤である。単位剤形の前記具体例は限定的ではなく、単位剤形製薬分野における典型例に過ぎない。
【００５４】
本発明の化合物を含有する組成物はキット形態とし、活性成分、不活性成分、キャリヤー、希釈剤等の２種以上の成分に加え、患者又は薬剤を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書を添付すると簡便である。このようなキットは必要な全材料及び成分をキットに梱包してもよいし、材料又は成分を使用又は調製するための説明書は患者又は薬剤を患者に投与する者が別に入手するようにしてもよい。
【００５５】
アルツハイマー病又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、予防、防止、改善、又は危険低減する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を好ましくは１日１回又は１日２〜６回に分けるか又は持続放出形態で投与すると一般に満足な結果が得られる。合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで化合物を投与することができる。
【００５６】
本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の特定投与用量としては１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は活性成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ；より好ましくは活性成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；又は活性成分０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ；又は活性成分１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する製剤として提供することができる。治療に有用な特定医薬組成物は活性成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇを含有する。
【００５７】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベル及び投与頻度は使用する特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定症状の重篤度、及び宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
【００５８】
βセクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。酵素阻害は次のように測定する。
【００５９】
ＦＲＥＴアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、ＴＡＭＲＡから蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）と共に均質終点蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用する。基質のＫｍは基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約３０ｎＭ酵素、１．２５μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間行い、９６ウェルプレートＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤで励起波長５３０ｎｍと発光波長５８０ｎｍを使用してＴＡＭＲＡフラグメント遊離を測定する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とした。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭの４種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は０．８％とする）。全実験は上記標準条件を使用して室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、競合式Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を使用して化合物の阻害力価を予測した。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００６０】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、クマリンと結合したＮ末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に均質終点ＨＰＬＣアッセイを使用する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約２ｎＭ酵素、１．０μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間行い、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えて反応を停止する。得られた反応混合物をＨＰＬＣにロードし、５分間直線勾配を使用して生成物を基質から分離した。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とした。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（ＦＲＥＴにより予測された力価に応じた濃度範囲で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。全実験は上記標準条件を使用して室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線フィットに使用する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００６１】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでβセクレターゼ酵素を阻害する活性をもち、一般にＩＣ５０は約１ｎＭ〜１μＭであった。このような結果はこれらの化合物がβセクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する場合に固有活性をもつことを示している。
【００６２】
本発明の化合物の数種の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。下記実施例は本発明を更に十分に理解できるようにすることを目的とする。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものではない。
【００６３】
中間体Ｉ
【００６４】
【化１６】
2007522088.tif 000010
【００６５】
ステップＡ．０℃のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３：１）１００ｍＬ中の５−アミノイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ，２３．９０ｍｍｏｌ）のスラリーに撹拌下に塩化メタンスルホニル（１．８５ｍＬ，２３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えると、沈殿が形成された。生成物を濾取すると、スルホンアミドが白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ−ＯＣＨ３］＋＝２５６．１６。
【００６６】
ステップＢ．水素化ナトリウム（０．１５３ｇ，３．８３ｍｍｏｌ，６０％油分散液）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にステップＡからのスルホンアミド（１．０ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた後にヨウ化メチル（０．４３ｍＬ，６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１５。
【００６７】
ステップＣ．ステップＢからのジエステル（１．０３ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）５０ｍＬに溶かし、０℃まで冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ（３．３８ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで８時間昇温させた。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＨＯＡｃ）で精製すると、モノ酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．１６。
【００６８】
ステップＤ．ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中のステップＣからのモノ酸０．１３３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．２３５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．０７１ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（０．２４ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、ベンジルアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９１．２０。
【００６９】
ステップＥ．ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）１０ｍＬ中のステップＤからのベンジルアミド０．１７１ｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）に２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６６ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃まで１時間加熱した。冷却後、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、所望カルボン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７７．２。
【００７０】
中間体ＩＩ
【００７１】
【化１７】
2007522088.tif 000011
【００７２】
このカルボン酸はステップＤのアミンとして（Ｒ）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミンを使用した以外は中間体Ｉと同様に製造した。
【００７３】
中間体ＩＩＩ
【００７４】
【化１８】
2007522088.tif 000012
【００７５】
ステップＡ．５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（８．６ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に撹拌下にＫ２ＣＯ３（５．７ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）と臭化トランス−クロチル（５．５ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間還流下に撹拌した。固形分を濾別し、濾液をほぼ蒸発乾涸させた。得られた残渣をエーテル２００ｍＬに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ  ３×２０ｍＬ、次いでブラインで洗浄した。有機抽出相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、アリールエーテルＡが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５．２４。
【００７６】
ステップＢ．ＴＨＦとＭｅＯＨの１：１混合物３００ｍＬ中にステップＡからのイソフタレート９．４ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ３５．６ｍＬ（３５．６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を周囲温度になるまで１６時間撹拌した。反応混合物を約１／８容量まで濃縮した後に３Ｎ  ＨＣｌ  ２５ｍＬで酸性化した。沈殿した固形分をＥｔＯＡ３００ｍＬｃに再溶解し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、所望カルボン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５２．１８。
【００７７】
ステップＣ．ＴＨＦ８０ｍＬ中にカルボン酸ＩＩＩ−Ｃ４．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液にＥｔ３Ｎ４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル２．２ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１時間撹拌し、ＮａＮ３２．４６ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液で処理した。室温で更に１時間後、反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、トルエン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルアルコール３．１ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬと１０％クエン酸３５ｍＬで希釈した。有機抽出相を水とブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、カルバメートＣが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，８Ｈ），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．２５。
【００７８】
ステップＤ．ステップＣからのアリールエーテル３．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を新たに調製したＣＨ２Ｎ２５０ｍＬ（約０．５Ｍ，２５ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２１１２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えると、激しくＮ２を発生した。更に３０分後に茶色スラリーを蒸発させ、クロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、所望シクロプロピルメチルエーテルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８．２６。
【００７９】
ステップＥ．ステップＤからのカルバミン酸ベンジル（３．６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ１．５ｇのＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を水素ガスバルーン下に室温で５時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、所望アニリンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３６．２。
【００８０】
ステップＦ．ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬとピリジン５ｍＬ中にステップＥからのアニリン（９４０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液に塩化メタンスルホニル（０．４０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した後にＤＣＭ１００ｍＬで希釈した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮するとスルホンアミドＦが得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．１。
【００８１】
ステップＧ．ステップＦからのスルホンアミド（１．２５ｇ，４：０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を９５％水素化ナトリウム（１０６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）と過剰のヨウ化メチル（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、エーテル２００ｍＬで希釈した。溶液を水（７×２５ｍＬ）とブラインで洗浄した後にＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望メチル化スルホンアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｗ／０．０５％ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．３０（Ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．２３。
【００８２】
ステップＨ．ステップＧからのエステル（６２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（１２ｍＬ）溶液に撹拌下に１５％ＮａＯＨ（２．２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｎ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）で酸性化した。固形分をＤＣＭ７５ｍＬに取り、有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させると、所望カルボン酸が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｗ／０．０５％ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．３２（Ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．２２。
【００８３】
中間体ＩＶ
【００８４】
【化１９】
2007522088.tif 000013
【００８５】
ステップＡ：３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（３．６０ｇ，１９．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．５９ｇ，２１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６５℃まで１２時間加熱した。減圧濃縮すると、メチルエステル塩酸塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【００８６】
ステップＢ：ステップＡからのアミノエステル３．５３ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３：１）（１００ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（２．０７ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後に溶媒を蒸発させた。ガム状残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、スルホンアミドがオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）。
【００８７】
ステップＣ：水素化ナトリウム（０．２６ｇ，６．５５ｍｍｏｌ，６０％油分散液）をＤＭＦ１０ｍＬに懸濁し、ステップＢからのスルホンアミド（ＤＭＦ１０ｍＬ中）１．５ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）を加えた後にヨウ化メチル０．９３ｇ（６．５５ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−メチルスルホンアミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝２７２．２。
【００８８】
ステップＤ．ＥｔＯＨ５０ｍＬとＨＯＡｃ（２ｍＬ）中にステップＣからのニトロスルホンアミド（２．７ｇ，ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ０．１５ｇを含有する溶液を水素ガスバルーン下に室温で１２時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、シリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、所望アニリンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓｍ  ３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８．２。
【００８９】
【化２０】
2007522088.tif 000014
【実施例１】
【００９０】
【化２１】
2007522088.tif 000015
【００９１】
塩化２−ベンジル−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−アンモニウム
室温のＴＨＦ６ｍＬ中のｒａｃ−ベンジルセリン（１）（０．４０ｇ，２．０４９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．２７１ｇ  ７．１７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液に還流冷却器を付け、０℃まで冷却した。ＴＨＦ２ｍＬ中のヨウ素（０．７８ｇ，３．０７３ｍｍｏｌ）をカニューレで滴下した。添加の完了後、反応混合物を１５時間加熱還流した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、起泡が弱まるまでメタノールを加えることによりクエンチした。ｐＨが１未満になるまで６Ｎ  ＨＣｌを加えることにより残渣を酸性化した後、濃縮すると、各種無機残渣で汚染した所望生成物２が得られた（未精製反応混合物をメタノールに再溶解し、セライトパッドで濾過し、新たな大量のメタノールで濯ぎ、望ましくない無機残渣をの一部を除去した）。この混合物をそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．３４１−７．２５０（ｍ，５Ｈ），３．５１５（ｓ，４Ｈ），２．９９８（ｓ，２Ｈ）。
【実施例２】
【００９２】
【化２２】
2007522088.tif 000016
【００９３】
Ｎ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−Ｎ’−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］｝イソフタルイミド
ＣＨ２Ｃｌ２  ３ｍＬ中の塩酸アミン２（０．４４２ｇ，２．２０２８ｍｍｏｌ）と酸３（０．１００ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ；中間体ＩＩＩ）のスラリーにジイソプロピルエチルアミン（０．１８０ｍＬ，１．０１４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢＯＰ試薬（０．１６８ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後に更にジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ，０．５０１ｍｍｏｌ）とＢＯＰ試薬（０．０８５ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後に反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ  ２ｍＬとＨ２Ｏ  ０．２５ｍＬに再溶解した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望アミド４を含有する弱酸性フラクションを凍結乾燥により濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．８３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４７（ｍ，１Ｈ），７．９６９（ｍ，１Ｈ），７．８７３（ｍ，１Ｈ），７．４１９−７．２５４（ｍ，３Ｈ），７．２３８−７．１５０（ｍ，４Ｈ），７．０６５−７．０２０（ｍ，２Ｈ），５．２１７（ｍ，１Ｈ），３．８４９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３５（ｓ，３Ｈ），３．１６８（ｓ，２Ｈ），２．９３９（ｓ，３Ｈ），１．５５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．Ｌｏｗ  ｒｅｓ．ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５５８。
【実施例３】
【００９４】
【化２３】
2007522088.tif 000017
【００９５】
２−アミノ−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピル−３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸エステル
ＣＨ３ＣＮ  ２ｍＬとＨ２Ｏ  ０．４ｍＬ中のアミド４（１９．２ｍｇ，０．０３４４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ）を加えた。反応を室温で１４時間進行させた後、４５℃まで７時間昇温させた。トリフルオロ酢酸のアリコート（０．０５０ｍＬ）を更に加え、反応混合物を４５℃に１４時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ  １ｍＬに溶かした後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望エステル５がジアステレオマーの１：１混合物として得られた。ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．０５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２５（ｍ，１Ｈ），８．２６０（ｍ，１Ｈ），８．１３６（ｍ，１Ｈ），７．４３８−７．４０３（ｍ，２Ｈ），７．３５５−７．２４７（ｍ，５Ｈ），７．０６８−７．０２０（ｍ，２Ｈ），５．２４６（ｍ，１Ｈ），４．４６９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７００（ｓ，２Ｈ），３．３８６（ｓ，３Ｈ），３．１４０（ｍ，２Ｈ），２．９６４（ｓ，３Ｈ），１．５７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．０３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４００（ｍ，１Ｈ），８．２６０（ｍ，１Ｈ），８．１３６（ｍ，１Ｈ），７．４３８−７．４０３（ｍ，２Ｈ），７．３５５−７．２４７（ｍ，５Ｈ），７．０６８−７．０２０（ｍ，２Ｈ），５．２４６（ｍ，１Ｈ），４．４６９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７００（ｓ，２Ｈ），３．３８６（ｓ，３Ｈ），３．１４０（ｍ，２Ｈ），２．９６４（ｓ，３Ｈ），１．５７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．Ｌｏｗ  ｒｅｓ．ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５５８。
【００９６】
以下の化合物は適当な出発材料と試薬を使用して上記実施例の化合物と同様に製造される。
【００９７】
【表２】
2007522088.tif 000018
2007522088.tif 000019
2007522088.tif 000020
【００９８】
以上、所定特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲を逸脱せずに手順とプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除及び追加が可能である。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月16日(2006.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
本願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２００３年７月１日付け米国仮出願第６０／４８４，１５０号の優先権を主張する。
【国際調査報告】
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2007522088.tif 000031