(57)【要約】  活性な又は機能を有する有機化合物は、溶媒、共溶媒または添加剤として、例えば、２−フェニルエチルアルコールのアリールカルボン酸エステルなどのフェニルエチルエステル中に可溶化し、その組成物を形成する。代表的な活性な又は機能を有する有機化合物には、アボベンゾン又はベンゾフェノン-3などのＵＶＡ／ＵＶＢ吸収化合物を含んでいる日焼け止めなど、自己医療（パーソナルケア）製品が含まれる。そのような組成物は、臨界波長とＵＶＡ／ＵＶＢ吸収度比が増加する動作特性も示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−フェニルエチルアルコールのアリールカルボン酸エステルである、フェニルエチルエステル中に可溶化される活性な又は機能を有する有機化合物の組成物。
【請求項２】
前記フェニルエチルエステルが２−フェニルエチルベンゾアート、２−フェニルエチルトルエートまたはジ−２−フェニルエチルフタラートである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記活性化合物が固体の有機化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記活性な又は機能を有する化合物が自己医療（パーソナルケア）薬品、化粧品化合物、医薬化合物、農業用または工業用化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
日焼け止め組成物である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記日焼け止め組成物が臨界波長及びＵＶＡ／ＵＶＢ吸光度比の増加を示す、ＵＶＡ及び／又はＵＶＢ化学化合物を含む請求項５記載の日焼け止め組成物。
【請求項７】
前記活性化合物が少なくとも２０％(w/w)の量で可溶化される請求項５記載の日焼け止め組成物。
【請求項８】
前記活性物質がアボベンゾン又はベンゾフェノン-3である請求項５記載の日焼け止め組成物。
【請求項９】
前記活性物質がアボベンゾンまたはベンゾフェノン-3である請求項７記載の日焼け止め組成物。
【請求項１０】
前記活性化物質が、アボベンゾン、ベソフェノン-3、パラアミノ安息香酸(PABA)、カンファーベンザルコニウムメトスルフェート、ホモサラート、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、テレフタリデンジカンファースルホン酸、ベンジリデンカンファースルホン酸、オクトクリレン、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、エチルヘキシルメトキシシンナメート、ポリエチレングリコール-25（PEG-25）パラアミノ安息香酸、イソアミルパラメトキシシンナメート、エチルヘキシルトリアゾン、ドロムトリゾール（Drometrizole）トリシロキサン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、４−メチルベンジリデンカンファー、3-ベンジリデンカンファー、エチルヘキシルサリチラート、エチルヘキシルジメチルパラアミノ安息香酸、ベンゾフェノン-4、ベンゾフェノン-5、メチレンビス−ベンズトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二ナトリウムフェニルジベンゾイミダゾールテトラスルホナート、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェノールトリアジン、ポリシリコーン-15、及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項５記載の日焼け止め組成物。
【請求項１１】
前記活性物質が、アボベンゾン、ベソフェノン-3、パラアミノ安息香酸(PABA)、カンファーベンザルコニウムメトスルフェート、ホモサラート、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、テレフタリデンジカンファースルホン酸、ベンジリデンカンファースルホン酸、オクトクリレン、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、エチルヘキシルメトキシシンナメート、ポリエチレングリコール-25（PEG-25）パラアミノ安息香酸、イソアミルパラメトキシシンナメート、エチルヘキシルトリアゾン、ドロムトリゾール（Drometrizole）トリシロキサン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、４−メチルベンジリデンカンファー、3-ベンジリデンカンファー、エチルヘキシルサリチラート、エチルヘキシルジメチルパラアミノ安息香酸、ベンゾフェノン-4、ベンゾフェノン-5、メチレンビス−ベンズトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二ナトリウムフェニルジベンゾイミダゾールテトラスルホナート、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェノールトリアジン、ポリシリコーン-15からなる群から選択される請求項７記載の日焼け止め組成物。
【請求項１２】
前記活性な又は機能を有する有機化合物が、フロセミド、ロバスタチン、クラリスロマイシン、ジクロフェナク、ファモチジン、カルバマゼピン（Carbamaxepine）、ジピリダモール、クロルチアジド（Chlorthiazide）、スピロノラクトン、ジランチン、イミプラミン、メルフロキン（Melfloquine）、サイクロスポリン、グリブリド、ニモジピン及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性なまたは機能を有する有機化合物が、化粧品化合物、医薬化合物、農業化合物、工業化合物からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
紫外線フィルター、化粧品化合物及び医薬化合物からなる群から選択される少なくとも２つの活性な又は機能を有する有機化合物を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
紫外線フィルター化合物及び医薬化合物を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
アボベンゾン、ベソフェノン-3、パラアミノ安息香酸(PABA)、カンファーベンザルコニウムメトスルフェート、ホモサラート、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、テレフタリデンジカンファースルホン酸、ベンジリデンカンファースルホン酸、オクトクリレン、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、エチルヘキシルメトキシシンナメート、ポリエチレングリコール-25（PEG-25）パラアミノ安息香酸、イソアミルパラメトキシシンナメート、エチルヘキシルトリアゾン、ドロムトリゾール（Drometrizole）トリシロキサン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、４−メチルベンジリデンカンファー、3-ベンジリデンカンファー、エチルヘキシルサリチラート、エチルヘキシルジメチルパラアミノ安息香酸、ベンゾフェノン-4、ベンゾフェノン-5、メチレンビス−ベンズトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二ナトリウムフェニルジベンゾイミダゾールテトラスルホナート、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェノールトリアジン、ポリシリコーン-15、及びこれらの混合物からなる群から選択された紫外線フィルター化合物、及び、フロセミド、ロバスタチン、クラリスロマイシン、ジクロフェナク、ファモチジン、カルバマゼピン（Carbamaxepine）、ジピリダモール、クロルチアジド（Chlorthiazide）、スピロノラクトン、ジランチン、イミプラミン、メルフロキン（Melfloquine）、サイクロスポリン、グリブリド、ニモジピン、及びこれらの混合物からなる群から選択された医薬化合物を含む請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
２−フェニルエチルアルコールと、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル又はアリールカルボン酸無水物を酸触媒と共に加熱すること、及び産物を回収することからなる、２−フェニルエチルベンゾアート、トルエートまたはフタラートの製造方法。
【請求項１８】
前記アリールカルボン酸が安息香酸、オルト若しくはパラ−メチル安息香酸若しくはフタル酸、又はそれらのエステル若しくは無水物である請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
前記酸触媒がシュウ酸スズ又は有機スズ酸化物である請求項１７記載の製造方法。
【請求項２０】
２−フェニルエチルアルコールのアリールカルボン酸エステルであるフェニルエステル中で可溶化される、活性な又は機能を有する有機化合物を含む製剤。
【請求項２１】
自己医療（パーソナルケア）製剤、化粧品製剤、医薬製剤、農業用または工業用製剤である請求項２０記載の製剤。
【請求項２２】
効果的に前記化合物を送達する請求項１記載の製剤。
【請求項２３】
日焼け止め又は日焼け止めを含む製剤である請求項２０記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は可溶化を必要とする、活性なまたは機能を有する有機化合物を含む組成物に関するものであり、より詳しくは、溶媒、共溶媒または添加剤としてアリールフェニルエチルエステルを加えることにより、効果的に可溶化する組成物に関するものである。
【０００２】
従来技術の説明
多くの商品は、例えば自己医療（パーソナルケア）薬品、例えば日焼け止め、医薬組成物、農業用及び工業用組成物は、溶液、乳剤または分散の状態で可溶化することを必要とする活性なまたは機能を有する物質を水性または非水性の状態で含んでいる。例えば、活性なＵＶＡ／ＵＶＢ吸収成分として、アボベンゾン（Escalol（登録商標）５１７）及び／又はベンゾフェノン−３（Escalol（登録商標）５６７）等の芳香族化合物を含む日焼け止め組成物は、それを乳剤に保つため、つまり結晶化を防ぐために可溶化剤を必要とする。この種の可溶化剤、例えば安息香酸エチルや炭素数１２−１５のアルキルベンゾアートが知られている。しかしながら、前者は強い刺激薬で、後者はアボベンゾンに対してのみの弱い溶媒である。
【０００３】
２−フェニルエチルベンゾアートの以前の合成には、有害な溶媒及び／又は高価な又は有害な化学量的試薬が使用されていた。例えば、２-フェニルエチルアルコールと安息香酸は、N, N, N', N'−テトラメチル尿素、塩化オキサリルとピリジン（Fujisawa氏等：著、Chem. Lett. 1982,1891-1894）からin situで調製された、N,N, N', N'−テトラメチルクロロホルムアミジニウムクロリド試薬の化学量論的な補助により、アセトニトリル溶媒中で縮合されてきた。（塩化オキサリルは、有毒な液体であり、有毒ガスである一酸化炭素を生成する。）同様に、それらは、３−メチルベンゾチアゾール−２−セロン／アゾジカルボン酸ジエチル／N,N‐ジメチルアニリン試薬（Mitsunobu氏等：著、Chem. Lett. 1984,855-858）の化学量論的な補助により、テトラヒドロフラン溶媒中で縮合されてきた。そして、また、トリフェニルホスフィン／S−ベンジル−S−フェニル−N−p−トシルスルフィルイミン試薬（Aida氏等：著、Chem. Lett. 1975,29-32）の化学量論的な補助により縮合されてきた。（セレン及びリンの副産物は有毒廃棄物問題を生む。）それらはまたin situで、トルエンと硫酸から調製される（Zardecki氏等、Polish Patent, PL 55230, 1968/05/15発行）トルエンスルホン酸触媒と共に、トルエン中において縮合されてきた。２−フェニルエチルベンゾアートは、触媒としてのバナジウム塩と共に（Chen氏、U. S. Patent 6,541, 659, 2003/04/01発行）、又はビスマストリス（トリフルオロメタンスルホン酸塩）触媒（Orita氏等：著、Angew. Chem. Int. Ed. abstract ２０００, vol. ３９, 2877-2879）と共に、２−フェニルエチルアルコールと安息香酸無水物からジクロロメタン溶媒中で調製されてきた。それはまた、N,N‐ジメチルホルムアミド溶媒中で、等モルの１,１, ３, ３−テトラメチルグアニジンと共に、２−フェニルエチルアルコールと安息香酸から調製されてきた（Kim氏等：著、Bull. Korean Chem. Soc. 1984, vol. 5,205
-206）。
【０００４】
発明の簡単な説明
したがって、本発明の目的は、２−フェニルエチルアルコールのアリールカルボン酸エステル(例えば、２−フェニルエチルベンゾアート、２−フェニルエチルトルエート、または、ジ−２−フェニルエチルフタラート)等の安全かつ効果的な有機溶剤によって可溶化される、活性な又は機能を有する有機化合物を含む組成物を提供することである。
【０００５】
他の目的は、可溶化される、固形であって、活性な又は機能を有する有機化合物を含む、自己医療（パーソナルケア）薬品、例えば、日焼け止め、化粧品組成物、医薬組成物、農業用または工業用組成物を提供することである。
【０００６】
本発明の特定の目的は、活性なUVA及び／又はUVB化合物を含んでいる日焼け止め組成物を提供することであり、それはフェニルエチルエステルに可溶であり、且つ臨界波長やUVA／UVBの吸光度比の増加という優れた性能特性を示す。
【０００７】
本願明細書における更なる目的は、本発明の可溶化剤で、少なくとも２０％、好ましくは３０％(w/w)、またはそれ以上の活性物を可溶化することである。
【０００８】
本発明の特定の目的は、色素が薄く臭気も低く、且つ環境影響が低い(溶媒不要、化学量論的試薬不要、危険な副産物皆無など、参照：『green chemistry』)産物を経済的に与える可溶化剤の合成方法を提供することである。
【０００９】
これらと他の目的、および本発明の特徴は以下の記載で明らかになるであろう。
【００１０】
本願明細書において、２−フェニルエチルアルコールのアリールカルボン酸のエステルであるフェニルエチルエステル中で可溶化される、活性な又は機能を有する有機化合物の組成物が記載されている。
【００１１】
本発明の好ましい形態においては、フェニルエチルエステルが２−フェニルエチルベンゾアート、トルエートまたはフタラートであり、活性な又は機能を有する有機化合物は固体の有機化合物、例えば、自己医療（パーソナルケア）薬品、化粧品、日焼け止め、医薬化合物、農業用または工業用化合物；最も好ましくは、活性な日焼け止め成分、例えば、ＵＶＡ及び／又はＵＶＢの化学化合物、例えばアボベンゾン及び／又はベゾフェノン−３を含んでいる日焼け止め組成物であり、その日焼け止め組成物は臨界波長及びUVA／UVBの吸光度比の増加を示す。
【００１２】
好ましくは、本発明の可溶化剤で、活性物は、少なくとも２０％、最も好ましくは３０％(w/w)又はそれ以上可溶化する。
【００１３】
本発明の他の特徴は、２−フェニルエチルベンゾアート、トルエートまたはフタラートの生産のための製造方法を提供することであり、その工程はスズ触媒と共に２−フェニルエチルアルコールとカルボン酸の混合物を加熱し、及び産物を回収することから成る。
【００１４】
A.可溶化剤の製造工程
本発明の可溶化剤を製造工程を、以下の実施例で説明する。したがって、２−フェニルエチルベンゾアート可溶化剤は、２−フェニルエチルアルコール(２−フェニルエタノール)および安息香酸を、例えば、シュウ酸スズ（Fascat２００１（登録商標）、Atofina Chemicals社）等のルイス酸触媒の存在下で、約１８０℃以上、好ましくは約２１０℃以上、あるいはメタンスルホン酸等のブレンステッド（強）酸触媒の存在下で好ましくは約１５０℃で反応させることにより調製された。トリイソデシル亜リン酸エステル（TDP）や次亜リン酸（HPA）等の添加剤は、製品の色を改善することができるが、反応速度を減少させることがある。精製は過剰量の２−フェニルエチルアルコールの蒸留、または炭酸ナトリウム水溶液による過剰な安息香酸の抽出、及び活性炭による処理を必要とする。２−フェニルエチルオルトトルエートと２−フェニルエチルパラトルエートの類似体は、安息香酸の代わりに、それぞれオルトメチル安息香酸またはパラメチル安息香酸を使って、同様の方法で作られた。無水フタル酸と２−フェニルエチルアルコールからジ２−フェニルエチルフタラートの調製で示すように、無水物は便利な出発原料であり、そして、エステルもまた、安息香酸メチルと２−フェニルエチルアルコールからの２−フェニルエチルベンゾアートの調製で示すように使用することができる。
【００１５】
B.発明組成物
活性なＵＶＡとＵＶＢ化合物、例えば、アボベンゾンやベンゾフェノン−３を含む日焼け止め組成物等の製剤（formulation）は、２−フェニルエチルベンゾアート、トルエート、またはフタラートに効果的に可溶化され、それらの吸収スペクトルのＵＶＡ成分は本組成物のＵＶＢ部分と比較して高くなった。本発明の組成物において使用される(且つ２−フェニルエチルベンゾアート等の中に可溶化される)他の紫外線フィルター活性物質には、パラアミノ安息香酸(PABA)、カンファーベンザルコニウムメトスルフェート、ホモサラート、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、テレフタリデンジカンファースルホン酸、ベンジリデンカンファースルホン酸、オクトクリレン、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、エチルヘキシルメトキシシンナメート、ポリエチレングリコール-25（PEG-25）パラアミノ安息香酸、イソアミルパラメトキシシンナメート、エチルヘキシルトリアゾン、ドロムトリゾール（Drometrizole）トリシロキサン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、４−メチルベンジリデンカンファー、3-ベンジリデンカンファー、エチルヘキシルサリチラート、エチルヘキシルジメチルパラアミノ安息香酸、ベンゾフェノン-4、ベンゾフェノン-5、メチレンビス−ベンズトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二ナトリウムフェニルジベンゾイミダゾールテトラスルホナート、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェノールトリアジン、ポリシリコーン-15が含まれる。このような組成物は、前記の紫外線フィルター活性物質(アボベンゾン及びベンゾフェノン−３を含む)を１つ、またはそれ以上含んでいてもよい。
【００１６】
例えば自己医療（パーソナルケア）薬品、化粧品化合物、医薬化合物、農業用及び工業用化合物などの他の活性物質は、２−フェニルエチルベンゾアートまたはそのエステル類によって効果的に可溶化され、それには抗菌剤や除草剤（例えば、徐藻剤（algaecidal）化合物などの活性物を含むが、乳剤から結晶化したり沈殿したりすることなく、そして、大量の溶媒の使用を必要とせずに、特に活性物質を乳剤の形に保つように可溶化する。この種の医薬組成物の例には、フロセミド、ロバスタチン、クラリスロマイシン、ジクロフェナク、ファモチジン、カルバマゼピン（Carbamaxepine）、ジピリダモール、クロルチアジド（Chlorthiazide）、スピロノラクトン、ジランチン、イミプラミン、メルフロキン（Melfloquine）、サイクロスポリン、グリブリド、ニモジピンのうち１つまたはそれ以上が含まれる。本発明の組成物は、活性物質または機能を有する有機化合物の組み合わせ、例えば、医薬(１つまたはそれ以上)及び紫外線フィルター活性物質(同様にその１つ又はそれ以上)などを含んでいてもよい。
【００１７】
C.発明実施例
実施例１
2-フェニルエチルベンゾアートの作製(0．1％のスズ触媒)
温度計、自動攪拌機、窒素挿入管、リービッヒ冷却器／回収用フラスコを取り付けた２リットルの四首丸底フラスコに、６７１．７ｇ(５．５ｍｏｌ、１．００当量)の安息香酸、８０６．３ｇ(６．６０ｍｏｌ、１．２０ 当量)の２−フェニルエチルアルコールと、１．２５ｇ(０．１％(w/w))のFascat２００１（登録商標）を入れた。その系を安息香酸が溶けるまで、ゆっくり撹拌しながら(５０rpm以下)徐々に加熱した。空気を機械式真空ポンプ（５０〜１００トール）を使用して、真空引きと窒素充填を３回のサイクルで行って取り除いた。攪拌速度を約２００rpmに増やし、窒素散布は０．２のscfhにセットし、反応混合物を１８０℃まで加熱した。１時間の保持後、１９０℃まで温度を上げ１時間、そして、２００℃にして１時間加熱した。温度を２１０℃に上げ、窒素散布を０．５scfhに増加させた。１時間の保持後、温度を更に２２０℃に上げ、１時間加熱した。蒸留物の総量は１５９．２ｇであり、そこから９４．４ｇの水(理論上９９．１ｇ)を上層から分離した。反応混合物を室温まで冷却し、分析のためにサンプルを採集した。酸価は１．１０ｍｇＫＯＨ／ｇ(反応率９９．７％)で、ＡＰＨＡ色相は１１５であった。過剰な２−フェニルエチルアルコール（ガス液体クロマトグラフィーによると５．５％）を減圧蒸留で取り除いた。このように、１８０〜１９０℃で２０トール（０．５scfhで窒素除去）で１時間後、残留した２−フェニルエチルアルコールは、ガス液体クロマトグラフィーによると０．０５％以下であり、ＡＰＨＡ色相は２２２であった。活性炭(３７．３ｇ、３％(w/w))を加え、混合物を７５〜８０℃減圧下(５０〜７０トール)で１時間加熱した。室温に冷却後、セライト（登録商標）による濾過で２−フェニルエチルベンゾアートが１１００ｇ(９０％)得られた。ＡＰＨＡ色相は２０であり、酸価は０．１４ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４６ｍｇＫＯＨ／ｇ（理論上２４８）であり、残留スズは１０ｐｐｍ以下であった。
【００１８】
実施例２
2-フェニルエチルベンゾアートの作製(0.2％のスズ触媒)
反応の段取りは、Fascat２００１（登録商標）を２．５ｇ(２％、(w/w))使用した事を除いて、実施例１と同様であった。反応は非常に早く、１８０℃、１９０℃、２００℃、２１０℃で１時間保持した後、完了した。過剰な２−フェニルエチルアルコール(ガス液体クロマトグラフィーによると５．４％)の蒸留後、上記のように活性炭で処理し、２−フェニルエチルベンゾアートの収量は１１５０ｇ（９２％）であった。残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．０５％以下で、ＡＰＨＡ色相は２０であり、酸価は０．５８ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４５ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留錫は１５０ｐｐｍであった。
【００１９】
実施例３
2-フェニルエチルベンゾアートの作製(ＴＤＰと0.1％の錫触媒)
反応は実施例１で説明したように行い、１８０℃〜２２０℃で５時間加熱後、酸価は３．２ｍｇＫＯＨ／ｇであり、ＡＰＨＡ色相は４４であり、そして、過剰な２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると３．５％であった。トリイソデシル亜リン酸エステル（ＴＤＰ）を１．２５ｇ加え、過剰な２−フェニルエチルアルコールを通常通りに蒸留した。ＡＰＨＡ色相は４２であった。活性炭で通常通りに処理し、２−フェニルエチルベンゾアートを１１４０ｇ（９２％）得た。残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．０５％以下であり、ＡＰＨＡ色相は１３であり、酸価は０．３０ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４４ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留スズは１０ｐｐｍ以下であり、そして、残留リンは１０ｐｐｍ以下であった。
【００２０】
実施例４
2-フェニルエチルベンゾアートの作製(ＴＤＰと0.2％の錫触媒)
反応は実施例２で説明したように行い、１８０℃〜２１０℃で４時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、そこでは酸価は３．８０(反応率９８．４％)であり、ＡＰＨＡ色相は３３であり、過剰な２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると４．７％であった。トリイソデシル亜リン酸エステル(TDP)を１．２４ｇ（０．１％(w/w)）加え、過剰な２−フェニルエチルアルコールを通常通りに減圧蒸留で取り除いたが、この間に白色固体が形成された。２５℃まで冷却しても明らかに何の変化もなく、そこでは残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．０５％以下であり、ＡＰＨＡ色相は３５であった。活性炭で通常通りに処理し、２−フェニルエチルベンゾアートを１１３０ｇ（９１％）得た。ＡＰＨＡ色相は１４であり、酸価は０．５７ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４４ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留スズは６０ｐｐｍであり、残留リンは１０ｐｐｍ以下であった。
【００２１】
減圧蒸留の直前の代わりに、出発原料と共に同一量のTDPを入れると、反応はより顕著に遅くなり、従って、更に２２０℃で１時間の加熱を加えた。ＡＰＨＡ色相は２６であり、過剰な２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると４．７％であった。通常通りの減圧蒸留の後、残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．０５％以下であり、ＡＰＨＡ色相は３６であった。活性炭で通常通りに処理し、２−フェニルエチルベンゾアートが１０９０ｇ（８８％）得られた。ＡＰＨＡ色相は１３であり、酸価は０．１４ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４３ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留スズは１０ｐｐｍ以下であり、残留リンは１０ｐｐｍ以下であった。
【００２２】
実施例５
２−フェニルエチルベンゾアートの作製(ＨＰＡと０．２％の錫触媒)
最初の過剰な２−フェニルエチルアルコールが２０％ではなく１０％であることを除いて、実施例２で説明したように反応を行い、反応水と共蒸留された有機物層をそれぞれ保持した後にバッチへ戻したが、最後の１つはそうしなかった。１８０〜２１０℃で４時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、そこでは酸価は５．５０(反応率９７．８％)であり、ＡＰＨＡ色相は１１４であり、過剰な２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると４．８％であった。５０％(w/w)次亜リン酸水溶液（HPA、H3P02に基づくと０．４０％(w/w)）９．９４ｇずつ加えた。過剰な２−フェニルエチルアルコールを通常通り減圧蒸留で取り除いた。ＡＰＨＡ色相は３９であり、残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．１９％であった。活性炭で通常通りに処理し、２−フェニルエチルベンゾアートが１１００ｇ(８８％)得られた。ＡＰＨＡ色相は３６であり、酸価は２．１０ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４４ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留スズは２７０ｐｐｍであり、残留リンは１３００ｐｐｍであった。
【００２３】
減圧蒸留の直前の代わりに、出発原料と共に次亜リン酸（HPA）(次亜リン酸に基づくと０．２％(w/w))の半分を入れると、反応はより顕著に遅くなり、更に２２０℃、２３０℃、２４０℃で１時間の保持を加えた。酸価は１１．５ｍｇＫＯＨ／ｇ（反応率９６．０％）であった。過剰な２−フェニルエチルアルコール（ガス液体クロマトグラフィーによると４．１％）は、通常通り減圧蒸留によって取り除かれた。残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．０５％以下であり、ＡＰＨＡ色相は４５であり、酸価は１．５０ｍｇＫＯＨ／ｇであった。活性炭で通常通りに処理し、２−フェニルエチル・ベンゾアートを１０３０ｇ(８３％)得た。ＡＰＨＡ色相は２７であり、酸価は１．２４ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４４ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留スズは１０ｐｐｍ以下であり、残留リンは３３５ｐｐｍであった。
【００２４】
実施例６
２−フェニルエチルベンゾアートの作製(他の錫触媒)
Fascat２００１（登録商標）（シュウ酸スズ）の代わりにFascat４２０１（登録商標）（ジブチルスズオキシド）１．２５ｇを使用したことを除き、実施例１で説明したように反応を行い、１９０℃〜２１０℃で７時間加熱した後、酸価は０．８８ｍｇＫＯＨ／ｇ(反応率９９．７％)であり、ＡＰＨＡ色相は１０２であり、過剰な２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると３．６％であった。通常通りに減圧蒸留した後、残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．０５％以下であり、ＡＰＨＡ色相は１７７であった。活性炭で通常通りに処理し、２−フェニルエチルベンゾアートを１０３０ｇ（８３％）得た。ＡＰＨＡ色相は８９であり、酸価は０．２２ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４５ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留スズは１０ｐｐｍであった。
【００２５】
Fascat２００１（登録商標）の代わりにFascat４１００（登録商標）の１．２５ｇが使用されたことを除き、実施例１で説明したように反応を繰り返し、１９０℃〜２１０℃で４時間加熱した後、酸価は５．７０ｍｇＫＯＨ／ｇ(反応率９７．７％)であり、ＡＰＨＡ色相は１１１であり、過剰な２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると４．８％であった。通常通りに減圧蒸留した後、残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．１６％であり、ＡＰＨＡ色相は１８６であった。活性炭で通常通りに処理し、２−フェニルエチルベンゾアートを１０１０ｇ（８１％）得た。ＡＰＨＡ色相は６７であり、酸価は０．７０ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４４ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留スズは１０ｐｐｍであった。
【００２６】
実施例７
２−フェニルエチルベンゾアートの作製(スズ触媒によるエステル置換)
安息香酸の代わりに安息香酸メチル（７４８．８ｇ、５．５０ｍｏｌ）を使用し、２−フェニルエチルアルコール６７１．９ｇ（５．５０ｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例２で説明したように反応を準備した。１９０℃で４時間加熱した後、蒸留物２３０ｇを収集し、ガス液体クロマトグラフィーによると反応混合物は５１％の産物であった。メタノールをBuchi回転蒸発装置で蒸留物から分離し、残留物を反応フラスコに戻した。バッチを２００℃で２時間、２１０℃で２時間加熱し、そこで蒸留物１７０ｇを収集し、ガス液体クロマトグラフィーによると反応混合物は８０％の産物であった。すでに述べたようにメタノールを蒸留物から分離し、残留物を反応フラスコに戻した。バッチを２１０℃で２時間、２２０℃で２時間加熱し、そこで蒸留物４０ｇが集められ、ガス液体クロマトグラフィーによると反応混合物は９４％の産物であった。過剰な２−フェニルエチルアルコール（ガス液体クロマトグラフィーによると３．５％）および安息香酸メチル（ガス液体クロマトグラフィーによると２．７％）を通常通り減圧蒸留によって取り除き、産物を通常通り活性炭で処理し、２−フェニルエチル・ベンゾアートの１０００g（８１％）を得た。残留２−フェニルエチルアルコールは０．３０であり、ＡＰＨＡ色相は４０であり、酸価は０．１３ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４５ｍｇ ＫＯＨ／gであった、残留スズは１０ｐｐｍ以下であった。
【００２７】
実施例８
２−フェニルエチルベンゾアートの作製(強酸触媒)
温度計、自動攪拌機、窒素挿入管、リービッヒ冷却器／回収用フラスコを取り付けた２リットルの四首丸底フラスコに、６７１．７ｇ(５．５ｍｏｌ、１．００当量)の安息香酸、８０６．３ｇ(６．６０ｍｏｌ、１．２０当量)の２−フェニルエチルアルコール、５．３０（０．４３％(w/w)のメタンスルホン酸（ＭＳＡ）１．０ｍｏｌ％）、１．２５ｇ(０．１％(w/w))のトリイソデシル亜リン酸エステル（ＴＤＰ）を入れた。その系を安息香酸が溶けるまで、ゆっくり撹拌しながら（５０rpm以下）徐々に加熱した。空気を機械式真空ポンプ（５０〜１００トール）を使用して、真空引きと窒素充填を３回のサイクル行なって取り除いた。撹拌速度を約２００rpmに増やし、窒素散布を０．２ｓｃｆｈにセットし、反応混合物を１４０℃に加熱した。１時間の保持した後、温度を１５０℃に上げ、１時間保持した。温度を１６０℃に上げ、窒素散布を０．５ｓｃｆｈに増やした。１時間保持した後、反応混合物を室温まで冷却し、分析のためにサンプルを採取した。酸価は８．１ｍｇＫＯＨ／ｇ（安息香酸の反応率９７．３％、ＭＳＡで修正）であり、ＡＰＨＡ色相は６６であり、過剰な２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると７．９％であった。２５℃の反応混合物に、１０％(w/w)の炭酸ナトリウム水溶液を２１３ｇ加えた。バッチを５０℃に加熱し、１５分間撹拌した。撹拌を止め、バッチを３０分間放置した。底部の水層をピペットでフラスコから取り除き、２−フェニルエチルアルコールを、０．５ｓｃｆｈの窒素除去をしながら１８０〜１９０℃（２０トール）で１時間減圧蒸留で取り除いた。反応混合物を約７０℃に冷却し、分析のためにサンプルを採取した。残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．１７％であり、酸価は０．１０ｍｇＫＯＨ／ｇであり、ＡＰＨＡ色相は９５であった。通常通り活性炭で処理及び濾過し（実施例１参照）、2-フェニルエチルベンゾアートを1100ｇ（８８％）得た。ＡＰＨＡ色相は７２であり、酸価は０．１１ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４２ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留硫黄は１０ｐｐｍ以下であり、残留リンは１０ｐｐｍ以下であった。
【００２８】
実施例９
２−フェニルエチルベンゾアートの作製(ＨＰＡと強酸触媒)
反応の設定は、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）を５．３ｇ（１ｍｏｌ％）の代わりに１０．６ｇ（２ｍｏｌ％）使用し、ＴＤＰの代わりに５０％(w/w)の次亜リン酸水溶液（ＨＰＡ、H3PO2に基づいて０．５８％(w/w)）を１４．５ｇ加えたことを除いて、実施例８と同じであった。前記実施例のように１４０℃、１５０℃、１６０℃で１時間保持した後、反応を完全にするため１７０℃と１８０℃で更に１時間の保持が加えられた。酸価は２４．９ｍｇＫＯＨ／ｇ（安息香酸の反応率９８．６％、ＭＳＡとＨＰＡで修正された）であった。５０℃の１５％の炭酸ナトリウム水溶液２５０ｇで洗い、それから９０℃の水２５０ｇで洗うことによって、酸を取り除いた。バッチを７５〜８０℃（５０〜７０トール、０．５ｓｃｆｈの窒素除去）で１時間乾燥し、２−フェニルエチルベンゾアートを１２１０ｇ（９７％）得た。ガス液体クロマトグラフィーによると残留２−フェニルエチルアルコールは０．１０％であり、ＡＰＨＡ色相は１５であり、酸価は０．５１ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４３ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留硫黄は５００ｐｐｍであり、残留リンは２００ｐｐｍであった。産物は「焼けたゴム」の匂いを有するが、それは通常通りの活性炭での処理によって取り除かれ、２−フェニルエチルベンゾアート1100ｇ（８８％）を得た。残留２−フェニルエチルアルコールはガス液体クロマトグラフィーによると０．０８％であり、ＡＰＨＡ色相は１１であり、酸価は０．３６ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２４４ｍｇＫＯＨ／ｇであり、残留硫黄は５００ｐｐｍであり、残留リンは２００ｐｐｍであった。
【００２９】
実施例１０
２−フェニルエチルトルエート
オルトおよびパラメチル安息香酸の両者を、実施例２に記載されている手順で安息香酸の代わりに使用した。前者では２−フェニルエチルオルトトルエートが１１２８ｇ（８５％）得られ、後者では２−フェニルエチルパラトルエートが１１２９ｇ（８６％）得られた。前者（後者）のＡＰＨＡ色相は２０３（４２１）であり、酸価は０．０５以下（０．１５）ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は２２５（２２８）ｍｇＫＯＨ／ｇ（理論上２３３）であり、残留スズは１０（１０以下）ｐｐｍであった。
【００３０】
実施例１１
ジ−２−フェニルエチルフタラート
温度計、自動攪拌機、窒素挿入管、リービッヒ冷却器／回収用フラスコを取り付けた２リットルの四首丸底フラスコに、４８１．４ｇ(３．２５ｍｏｌ、当量１．００)の無水フタル酸、８１４．０ｇ（６．６６ｍｏｌ、当量２．０５）の２−フェニルエチルアルコール、２．５５ｇ(０．２％(w/w))のFascat２００１（登録商標）を入れた。空気を機械式真空ポンプ（５０〜１００トール）を使用して、真空引きと窒素充填を３回のサイクル行なって取り除いた。窒素散布を０．２ｓｃｆｈにセットし、その系を安息香酸が溶けるまで、ゆっくりと撹拌しながら（５０rpm以下）徐々に加熱した。自発反応が始まり、反応混合物が約１００℃に達するまで更に加熱する必要はなく、そこで、ガス液体クロマトグラフィーにより、無水物が２−フェニルエチルアルコールの最初の当量と完全に反応したことが示された。反応混合物が１８０℃に達するまで外部からの加熱を再開し、実施例１に記載されたように反応を完了した。活性炭での通常処理の後、活性Ｉ（activity I）の塩基性アルミナ２００ｇで、そして活性Ｉ（activity I）のシリカゲル２００ｇで濾過し、ジ−２−フェニルエチルフタラートを８０８ｇ（６６％）を得た。ＡＰＨＡ色相は１６８であり、酸価は０．５２ｍｇＫＯＨ／ｇであり、鹸化価は３０１ｍｇＫＯＨ／ｇ（理論上３００）であり、残留スズは１９５ｐｐｍであった。
【００３１】
実施例１２
多様な溶媒における固形の日焼け止めの溶解度
所定の重量比（(w/w)）の溶液を、一定の溶媒とEscalole（登録商標）５１７またはEscalole（登録商標）５６７を使用して５０℃で調製した。溶液は一定の温度の室に２５℃で１週間放置した。平衡化を早めるために小さい種結晶を２５℃で加えた。溶解限度は固体量の計測によって決定され、そして、更に詳しくはガス液体クロマトグラフィー測定法（実施例１５参照）によって決定される。
【００３２】
【表１】
2007518689.tif 000002
【００３３】
上記のように、本発明の可溶化剤は、少なくとも２０％、好ましくは３０％、もしくはそれ以上（W/W）の活性化合物の可溶化に効果的である。
【００３４】
対照の安息香酸エチルは非常に有効な溶媒であるが、一方、皮膚や目に極めて有害であり、それゆえ自己医療（パーソナルケア）の用途には受容されない。炭素数１２−１５のベンゾアートの溶媒は自己医療（パーソナルケア）の用途には安全だが、これらの日焼け止め化合物に対しては非常に劣った溶媒である。本発明の２−フェニルエチルエステルは、対照的に、自己医療（パーソナルケア）の用途には安全であり、且つ優れた可溶化力を有する。
【００３５】
実施例１３
Escalope（登録商標）５１７のＵＶＡ吸収促進
Escalope（登録商標）５１７の１０ｍｇ分を溶媒１リットルに溶解し、溶液中の紫外線スペクトルをCary 1 E 紫外可視分光光度計を使って計測した。
【００３６】
【表２】
2007518689.tif 000003
【００３７】
これらの結果により、組成物中に炭素数12-15のベンゾアートの代わりに２−フェニルエチルベンゾアートを使用した活性な日焼け止めに対して、より大きなＵＶＡ保護を得られることが示された。
【００３８】
実施例１４
老化防止クリーム製剤（formulation）
典型的な製法：A相の準備のためにビーカーを水、ブチレングリコール、二ナトリウムエチレンジアミン四酢酸で満たす。混ざり始めたら、Stabileze（登録商標）QMをゆっくりと篩い入れる。混ぜながら８０℃まで加熱する。この温度を維持し、４５分間混ぜる。別のビーカーでB相のために材料を化合させる。混ぜながら７５℃まで加熱する。バッチが透明になるまでゆっくりとA相にC相を加え、次に前記混合物にB相を加える。混ぜながらバッチを４５℃まで冷却する。バッチにD相を加えてよく混ぜ、次にE相を加えてよく混ぜる。水の損失に対して充分量の水。
【００３９】
【表３】
2007518689.tif 000004
【００４０】
これらの製剤を、５回の凍結融解サイクル後、それから、４５℃で１ヶ月の貯蔵後に、オプトメトリックスＳＰＦ２９０分析機を使って臨界波長について調査、つまりＵＶＡ保護の計測を行った。臨界波長が長くなればなるほど、ＵＶＡ保護はより大きくなる。
【００４１】
〔表４〕
臨界波長データ
製剤          凍結融解後の臨界波長（nm）    貯蔵後の臨界波長（nm）
１                  376.15                        375.10
２                  374.75                        373.30
３                  374.35                        374.15
４                  373.95                        373.80
５                  373.75                        372.55
【００４２】
凍結融解及び１ヶ月間の貯蔵状態についの両者で見られるように、２−フェニルエチルベンゾアートを含む製剤は、Finsolv（登録商標）TN、Eldew（登録商標）SL-205、Finsolv（登録商標）TPP、およびElefac（登録商標）l-305を含む他の製剤より優れていた。
【００４３】
実施例１５
トリクロサンの溶解度
５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール（トリクロサン）は静菌特性を有し、化粧品と洗剤の調製物において消毒剤や防腐剤として使用されている。ガス液体クロマトグラフィーにより計測したところ、２−フェニルエチルベンゾアートに６９％(w/w)まで可溶である。このように、５０％(w/w)および６０％(w/w)の混合物は２５℃で均質な溶液であったが、７０℃にした７０％(w/w)の溶液は、２５℃で添加して３日間放置した時、少量の固体が析出した。
【００４４】
トリクロサン８．００２ｇと２-フェニルエチルベンゾアート２．００９ｇから調製された８０％(w/w)の溶液は２５℃で有意な量の固体を析出した。上澄み試料２３．３ｍｇをクロロホルム１．００ｍｌに溶解し、１．００μＬを自動注入器を介してガス液体クロマトグラフィー計測器に注入した。２−フェニルエチルベンゾアートとトリクロサンのピーク領域はそれぞれ９３８１と１２９５３であった。混合物を均質になるまで７０℃で加熱し、試料１８．２ｍｇを溶解し、同様の方法で注入した。２−フェニルエチルベンゾアートのピークは４４５６のユニットの領域を有して３．６μｇを示し、そしてトリクロサンのピークは１１２４０の領域を有して１４．６μｇを示した。（注：注入された量は、３．６μｇ＋１４．６μｇ＝１８．２μｇ）従って、ガス液体クロマトグラフィー状況の下で応答係数はそれぞれ、１２４０ユニット／μｇおよび７７０ユニット／μｇであった。そして、上澄み中のそれぞれの成分の量は９３８１／１２４０＝７．６μｇと、１２９５３／７７０＝１６．８μｇであり、これは６９％(w/w)トリクロサンに一致する。
【００４５】
実施例１６
Nuocide（登録商標）１０５１（ＩＳＰ）の溶解度
N−シクロプロピル−N−（１，１−ジメチルエチル）−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（Nuocide （登録商標）１０５１）は、ボート用の劣化防止塗料を調製する際に使用する工業用殺藻剤である。２−フェニルエチルベンゾアートに７％(w/w)まで溶け、２-フェニルエチルベンゾアート／Ｎ−メチルピロリジノン（１：１(w/w)）に２８％まで溶ける。
【００４６】
実施例１７
プロジアミンの溶解度
５−ジプロピルアミノ−α，α，α−トリフルオロ−４，６−ジニトロ−Ｏ−トルイジン（プロジアンミン）は広域スペクトルの発芽前（pre-emergence）の農業用除草剤である。それは２−フェニルエチルベンゾアート中に５％(w/w)まで溶け、２−フェニルエチルベンゾアート／Ｎ−メチルピロリジノン（１：１(w/w)）中に２４％(w/w)まで溶ける。
【００４７】
本発明を、それの一定の実施例との特定の関連性により説明してきたが、変更や改造を行うことは当業者の範囲内であると考えられる。従って、請求項だけに拘束されることを意図するものである。
【国際調査報告】
2007518689.tif 000005