(57)【要約】本発明は、イオンバランス異常治療のための方法と製薬組成物を提示する。本発明は特に、ナトリウム結合ポリマーおよびその製薬組成物を含む組成物を提示する。治療や予防の利点に関し、このポリマー組成物物および製薬組成物の使用方法が、本明細書中に開示されている。方法の例としては、高血圧、慢性心不全、末期段階の腎疾患、肝硬変、慢性腎不全、体液過剰、ナトリウム過剰の治療がある。本発明で使用されるナトリウム結合ポリマーとしては、スルホン基（−ＳＯ３−）、硫酸基（−ＯＳＯ３−）、カルボキシル基（−ＣＯ２−）、ホスホン基（−ＰＯ３−），リン酸基（−ＯＰＯ３−）、スルファミン酸基（−ＮＨＳＯ３−）を官能基として有するポリマーが挙げられる。
2007531726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物被験体からナトリウムを除去する方法であって、該方法は、
ナトリウムの除去を必要とする動物被験体に、ナトリウム結合ポリマーを含むナトリウム結合組成物の有効量を投与する工程、
を包含し、該ポリマーが、ヒトにおいて、該ポリマー１ｇ当たり４ｍｍｏｌ以上のｉｎ  ｖｉｖｏナトリウム結合容量を有する、方法。
【請求項２】
前記ナトリウム結合組成物が、下部消化器官において結合ナトリウムを保持する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ナトリウム結合組成物が、前記下部消化器官において、前記結合ナトリウムに対する透過性の低下を示す、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｎａ＋：Ｋ＋濃度比が１：４の環境において、前記ナトリウム結合組成物が、大量の結合ナトリウムを保持する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ナトリウム結合組成物が、等張液環境中で膨潤する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ナトリウム結合組成物によるナトリウム結合性および／またはナトリウム保持性が、前記ポリマー組成物の周囲環境のｐＨに依存する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ナトリウム結合組成物によるナトリウム結合性および／またはナトリウム保持性が、前記ポリマー組成物の周囲環境の胆汁酸濃度および／または脂肪酸濃度に依存する、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記ナトリウム結合組成物によるナトリウム結合性および／またはナトリウム保持性が、前記ポリマー組成物の周囲環境の腸内酵素活性に依存する、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記ナトリウム結合組成物が、スルホン酸ポリマーまたはホスホン酸ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ナトリウム結合組成物が有害イオンを放出しない、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記有害イオンが、Ｋ＋、Ｃｌ−、ＯＨ−、Ｃａ２＋のうち少なくとも１つであるような、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
動物被験体からナトリウムを除去する方法であって、該方法は、
ナトリウムの除去を必要とする動物被験体に、酸性樹脂を含むナトリウム結合組成物の有効量を投与する工程、
を包含し、該樹脂が、ヒトにおいて、該樹脂１ｇ当たり４ｍｍｏｌ以上のｉｎ  ｖｉｖｏナトリウム結合容量を有し、そして該組成物が、下部消化器官内で結合ナトリウムを保持する、方法。
【請求項１３】
前記酸性樹脂が、Ｈ＋またはＮＨ４＋イオンで荷電した繰り返し単位を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与されるナトリウム結合組成物の有効量が、１日あたり約１５ｇを超えない、請求項１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ナトリウム結合組成物が、１日にナトリウムを約５０ｍｍｏｌ除去する、請求項１または１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ナトリウム結合組成物が、ポリビニルスルホン酸ポリマー、ポリビニルスルファミン酸ポリマー、ポリビニルスルファミン酸／硫酸ビニルコポリマー、ポリビニルホスホルアミドポリマー、Ｎ−（ビス−ホスホン酸−エチル）ポリビニルアミンポリマー、ポリ−a−フルオロアクリル酸ポリマー、ビニルホスホン酸／アクリル酸コポリマー、ビニルホスホン酸／a−フルオロアクリル酸コポリマー、ポリビニル硫酸ポリマー、架橋ポリビニルスルファミン酸ポリマー、ポリa−アクリル酸ポリマーのうち少なくとも１つを含む、請求項１または１２に記載の方法。
【請求項１７】
動物被験体からナトリウムを除去する方法であって、該方法は、
ナトリウムの除去を必要とする動物被験体に、陽イオン交換性のコアと、準透過性のシェルを含むコア−シェル組成物の有効量を投与する工程、
を包含し、該陽イオン交換性のコアは、上部消化器官内でナトリウムと結合することができ、該準透過性のシェルは下部消化器官において結合ナトリウムに対する透過性が低い性質を有する、方法。
【請求項１８】
前記コアが、ヒトにおいて、前記樹脂１ｇ当たり４ｍｍｏｌ以上のｉｎ  ｖｉｖｏのナトリウム結合容量を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記コアが、前記シェル成分がなく前記コアにより結合したナトリウムの量に比べ、該シェル成分の存在下で前記上部消化器官においてより多くのナトリウムと結合する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記準透過性シェルが、優先的に塩素イオンを結合する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記準透過性シェルが、競合溶質の入り込みを防ぐ、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記競合溶質が、Ｋ＋、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋、ＮＨ４＋、Ｈ＋、プロトン化アミンのうち少なくともいずれかである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記準透過性シェルが、ｐＨ約１〜５においてナトリウムイオンを浸透させる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記コアが、前記上部消化器官内において優先的にナトリウムと結合し、前記準透過性シェルが、ｐＨ約７以上でナトリウムイオンに対し透過性であり、前記イオン透過性がｐＨ約５〜ｐＨ約６で減少する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記準透過性シェルの前記透過性が、前記シェルに対する胆汁酸および／または脂肪酸の結合によって調節される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記の準透過性シェルの前記透過性が、腸内酵素または結腸内ミクロフローラによって産生される腸内生成物により改変される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記コアが、ポリビニルスルホン酸ポリマー、ポリビニルスルファミン酸ポリマー、ポリビニルスルファミン酸／ビニル硫酸コポリマー、ポリビニルホスホルアミドポリマー、Ｎ−（ビス−ホスホン酸−エチル）ポリビニルアミンポリマー、ポリ−a−フルオロアクリル酸ポリマー、ビニルホスホン酸／アクリル酸コポリマー、ビニルホスホン酸／a−フルオロアクリル酸コポリマー、ポリビニル硫酸ポリマー、架橋ポリビニルスルファミン酸ポリマー、ポリa−アクリル酸ポリマーのうち少なくとも１つを含み、前記シェルが、ポリ−１１−トリメチルアンモニオウンデシルメタクリレートポリマー、スチレンビニルピリジンポリマー、１１−ジメチルアミノデシルメタクリレート／ラウリルメタクリレートコポリマー、ポリアリルアミン／ポリスチレンスルホン酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
動物被験体から塩分を除去する方法であって、該方法は、
塩分の除去を必要とする動物被験体に、塩分結合ポリマーを含む塩分結合組成物の有効量を投与する工程、
を包含し、該塩分結合ポリマーが塩素イオンとナトリウムを結合し、該組成物が結合ナトリウムを下部消化器官内で保持する、方法。
【請求項２９】
前記ポリマーが、ヒトにおいて、前記ポリマー１ｇ当たり４ｍｍｏｌ以上のｉｎ  ｖｉｖｏのナトリウム結合容量を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記塩分結合組成物がポリ電解質複合体の内部塩であり、該複合体は対電荷をもつポリマーから調製される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩分結合組成物が有害イオンを導入しない、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記有害イオンが、Ｋ＋、Ｃｌ−、ＯＨ−、Ｃａ２＋のうち少なくとも１つである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ポリマー組成物の前記用量が１日当たり１０ｇを超えない、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリマー組成物の前記用量によって、１日当たり約３ｇ以上の塩分が除去される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
動物被験体が、高血圧、慢性心不全、末期段階の腎疾患、肝硬変、慢性腎不全、体液過剰、ナトリウム過剰のいずれかに罹患している、請求項１、１２、１７または２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
細胞外水が前記動物被験体から除去される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
体液管理、血圧制御、透析前体重増加に関して有益な効果が観察される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記動物被験体が、該被験体の体内に異常な量のナトリウムおよび／または水分が存在することを特徴とする疾患に罹患している、請求項１、１２、１７または２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記動物被験体が利尿薬治療に耐性を有し、かつ高血圧、慢性心不全、末期段階の腎疾患、肝硬変、慢性腎不全、体液過剰、これらの組合せのいずれかに罹患している、請求項１、１２、１７または２８に記載の方法。
【請求項４０】
少量のナトリウムが、長期間にわたって前記動物被験体から除去される、請求項１、１２、１７または２８に記載の方法。
【請求項４１】
前記動物被験体の治療により、心臓疾患後の浮腫形成が予防される、請求項１、１２、１７または２８に記載の方法。
【請求項４２】
前記動物被験体が、体液量／塩分に敏感な拡張期心不全に罹患している、請求項１、１２、１７または２８に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、a−ブロッカー、b−ブロッカー、アンジオテンシン  ＩＩ受容体ブロッカー、またはこれらの組合せと一緒に投与される、請求項１、１２、１７または２８に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が、緩下剤と一緒に投与される、請求項１、１２、１７または２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、米国特許出願第１０／９６５，２７４号（２００４年１０月１３日出願）の一部継続出願であり、この出願はさらに米国特許出願第１０／８１４，５２７号（２００４年３月３０日出願）、同第１０／８１４，７４９号（２００４年３月３０日出願）、同第１０／８１３，８７２号（２００４年３月３０日出願）の一部継続出願であり、これらの出願は、参照文献としてこれら全体が引用されている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
現在、米国成人のうち約５８００万人が高血圧であり、その直接的・間接的コストは、年間２５００億ドルを超えると見られている。高血圧は脳卒中の主要因と見られており、進行した段階で診断された場合には高い割合で病的状態となり、死亡率も高い。高血圧は、血圧が高い状態を特徴とする疾患であり、すなわち、収縮期血圧が常時約１４０を超えているか、拡張期血圧が常時約９０を超えている状態を指す。血圧には、体内の液体量、体内の塩分量、腎臓や神経系、血管の状態、体内のさまざまなホルモンのレベルなど、さまざまな要因が影響する。白人の高血圧患者の３５％、アフリカ系米人の高血圧患者の６５％が、塩分／水分保持型である。高血圧と糖尿病は、末期段階の腎疾患（ＥＳＲＤ）の主要因となっている。高血圧治療で薬物治療以外のアプローチとしては、塩分制限、体重制限、ストレス管理がある。ナトリウム摂取量を制限することにより高血圧事例の３分の１を防ぐことができ、もう３分の１についても有効な補助治療となる。
【０００３】
米国国立心臓・肺・血液研究所（ＮＨＬＢＩ）では、健康的な食事の一環として、１日当たりのナトリウム摂取量を２．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）以内に抑えるよう国民に推奨している。これは、塩化ナトリウム約６ｇに相当する。しかしながら、平均的なアメリカ人の食事には、１日当たり８〜１２ｇの食塩が含まれていると見積られている。しかし実際は、末期段階腎疾患患者および高血圧悪化のリスクがある人については、塩分をさらに少なくするよう推奨されている。
【０００４】
一般的な高血圧治療としては、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、βブロッカー、αブロッカー、抗不安薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張薬などがある。最近の研究では、高血圧患者には最初に利尿薬を単独投与で使用するか、あるいは組合せ治療の一部として使用することを推奨している。
【０００５】
利尿薬は、ネフロンでのナトリウムと水の再吸収を阻害することにより、尿の量を増やす薬である。通常、これにより体内からのナトリウム排泄速度が増加する。ナトリウムは、細胞外の水分（細胞外水と称される）の量を決める主要素である。ナトリウムを尿中に排出させる利尿薬は、細胞外水の量を減らす。ナトリウム排泄の増加によって塩分ホメオスタシスが回復し、張度が低くなるため、最終的に血圧の低下につながる。体内では、細胞内・細胞外のナトリウム濃度は非常に狭い範囲内に調整されているため、塩分が排泄されると、これに比例した量の水も一緒に失われるのが常である。利尿薬は、その作用方法と作用対象によって、４つに分類される：
ａ．アセタゾルアミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤は、近位尿細管でのＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌの吸収を阻害する。
【０００６】
ｂ．フロセミドなどのループ利尿薬は、Ｈｅｎｌｅループに作用し、Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−トランスポーターを阻害する。
【０００７】
ｃ．サイアザイド系利尿薬は、遠位尿細管においてＮａ＋／Ｃｌ−の共トランスポーターを阻害する。
【０００８】
ｄ．カリウム保持性利尿薬は集合管に作用し、Ｋ＋を保持したままナトリウムの吸収量を低下させる（すなわち、他の３種とは異なり、カリウムの損失を促進させることはない）。
【０００９】
利尿薬には好ましくない副作用もあるため、常に効果的な治療となるわけではない。ナトリウム輸送を変えたことによって起こる陰イオンのバランス異常は、アシドーシスやアルカローシスなどの合併症を引き起こしやすい。利尿薬治療による限界のひとつが、「利尿薬耐性」である。利尿薬耐性は例えば、フロセミドを用量１６０ｍｇで１日に２回経口投与し、７２時間以内のナトリウム排泄が９０ｍｍｏｌ未満の場合、と定義される。このような影響は、次のメカニズムのうち１つまたは複数の組合せによって生じる：（ｉ）ループ利尿薬の薬物動力学的性質の変化、（ｉｉ）遠位ネフロンでのナトリウム吸収の補償作用、および（ｉｉｉ）ネフロンの反応低下。フロセミドなどのループ利尿薬には、ナトリウムの排出率が頭打ちとなる血中天井濃度がある。この天井効果は、天井濃度以下にはほとんど反応しない患者にとっては、重大な意味をもつ。この種の患者は、目的のナトリウム排泄レベルを達成するために、常に薬剤を注入し続けなければならないのである。薬剤の性質や生物学的利用能を改善しようという試みもいくつか行われているが、これらの治療結果は、望ましいレベルには達していない。
【００１０】
利尿薬耐性は、鬱血性心不全（ＣＨＦ）患者の３人中１人に生じると見られる。利尿薬を投与されている患者は低ナトリウム食を厳守しなければならないが、利尿薬治療の失敗の別の原因は、患者がこのような低ナトリウム食を守れないことにもある。
【００１１】
浮腫は、ナトリウムを過剰に保持している状態の結果、体内の細胞の隙間に、異常に大量の液体が蓄積した状態を指す。腎不全や腎炎症候群、心不全、肝不全には、浮腫を伴うことがある。体内のナトリウムバランスを調節するメカニズムが阻止されると、ナトリウムの蓄積により、補償的に液体が蓄積し（浸透圧のバランス異常を修正するため）、浮腫が生じるのである。腎臓が機能している患者においては、ナトリウム摂取量の制限と利尿薬の使用によって、尿として水分を排泄させることにより浮腫を治療することができる（非特許文献１および非特許文献２）。利尿薬は、腎機能が低下している患者には効果がなく、また特定の患者群も利尿薬に反応しない（非特許文献３および非特許文献４）。
【００１２】
いくつかの研究により、腸内のナトリウムを除去することが可能であることが示されている。ただし、この目的のために必要な樹脂の量（通常、６０〜１００ｇ／日）は現在の治療状況には多すぎて受け入れられないと考えられる。用量が多いということは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの樹脂の結合容量が低く、ｉｎ  ｖｉｖｏでの結合容量はさらに低いことを反映している。高ナトリウム食の存在下であっても、スルホン酸樹脂が除去できるＮａ＋は１ｍＥｑ／ｇ未満、カルボン酸樹脂では２ｍＥｑ／ｇ未満、ホスホン酸樹脂では０．８ｍＥｑ／ｇ未満である（非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７）。通常、樹脂を臨床治療で患者に投与した場合は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのナトリウム結合容量の約２５％以下しか結合を保持することができない。またこれらの樹脂は、ざらついたり粉っぽかったりする舌触りと、便秘を起こしやすくなる性質のため、患者に受け入れられにくかった（非特許文献８）。
【非特許文献１】Ｂｒａｔｅｒ，Ｄ．Ｃ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｌｏｏｐ  ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，１９９２年，第１３巻，Ｓｕｐｐｌ  Ｇ：１０−４頁
【非特許文献２】Ｂｒａｔｅｒ，Ｄ．Ｃ．，「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ａｄｖ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｎｅｃｋｅｒ  Ｈｏｓｐ，１９９３年，第２２巻：３４９−６９頁
【非特許文献３】Ｂｒａｔｅｒ，Ｄ．Ｃ．，「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ：ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」，Ｄｒｕｇｓ，１９８１年，第２２巻，第６号：４７７−９４頁
【非特許文献４】Ｂｒａｔｅｒ，Ｄ．Ｃ．，「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｌｏｏｐ  ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ．Ｗｈｙ  ｉｔ  ｈａｐｐｅｎｓ  ａｎｄ  ｗｈａｔ  ｔｏ  ｄｏ  ａｂｏｕｔ  ｉｔ」，Ｄｒｕｇｓ，１９８５年，第３０巻，第５号：４２７−４３頁
【非特許文献５】Ｆｏｕｒｍａｎ，Ｐ．，「Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｃａｔｉｏｎｉｃ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｒｅｓｉｎ（ｚｅｏ−ｋａｒｂ  ２２５）  ｉｎ  ｖｉｖｏ」，Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ，１９５３年，第１巻，第４８０９号：５４４−６頁
【非特許文献６】Ｈｅｍｉｎｇ，Ａ．Ｅ．およびＴ．Ｌ．Ｆｌａｎａｇａｎ，「Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｉｏｎ−ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｒｅｓｉｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ」，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，１９５３年，第５７巻，第３号：２３９−５１頁
【非特許文献７】ＭｃＣｈｅｓｎｅｙ，Ｅ．Ｗ．，Ｆ．Ｃ．Ｎａｃｈｏｄら，「Ｓｏｍｅ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｔｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｒｅｓｉｎｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｓｏｄｉｕｍ  ｒｅｍｏｖａｌ」，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，１９５３年，第５７巻，第３号：２５２−９頁
【非特許文献８】Ｈｅｍｉｎｇ，Ａ．Ｅ．およびＴ．Ｌ．Ｆｌａｎａｇａｎ，「Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｉｏｎ−ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｒｅｓｉｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ」，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，１９５３年，第５７巻，第３号：２３９−５１頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、塩や水分を消化器官から効果的に除去できるポリマー組成物を開発することは有益である。
【００１４】
高血圧患者に加え、末期段階の腎疾患や腎不全、慢性下痢、失禁、鬱血性心不全、肝硬変、特発性浮腫および他の状態の患者が、腸内のＮａ＋および／または水分を結合することによってメリットがある。
【００１５】
全体として、体内の塩や水分レベルを低下させるための現行治療法は最適とは言えない。したがって、これら患者のために、副作用が少なく、選択性と結合容量が高い、塩・水分除去の治療法を開発するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、動物の消化器官からナトリウムを除去するための方法を提示する。いくつかの実施形態において、この治療方法には、有効量のナトリウム結合ポリマーの効果的な投与が含まれる。好ましくは、このナトリウム結合ポリマーは、ヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏのナトリウム結合容量がポリマー１ｇ当たり４ｍｍｏｌ以上である。他の実施形態において、この治療方法には、消化器官からナトリウムを除去するためのコア−シェル組成物の投与が含まれる。本明細書中に記載される方法および組成物は、ヒトの体内からナトリウムおよび／または水分を除去するのが好ましいような疾患の治療に役立つ。本明細書中に記載されている方法および組成物によって治療できる疾病としては、高血圧、慢性心不全、末期段階の腎疾患、肝硬変、慢性腎不全、体液過剰、ナトリウム過剰などが挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
（ナトリウム結合ポリマー組成物）
本発明は、動物被験体治療のための方法、製薬組成物、キットを提示する。本明細書中で「動物被験体」および「動物」とは、ヒト以外の哺乳類だけでなく、ヒトも含む。本発明は特に、ナトリウムイオン除去のためのポリマー組成物を提示する。好ましくは、この組成物は、動物被験体の消化器官からナトリウムイオンを除去するために使用される。
【００１８】
本発明の一局面は、ナトリウム結合ポリマー組成物でナトリウムイオンを除去する方法である。ある実施形態において、ナトリウム結合ポリマー組成物は高結合容量とナトリウム結合選択性を有し、結合ナトリウムを消化器官内において大量に放出することもない。好ましくは、このナトリウム結合ポリマー組成物は、結腸内で結合ナトリウムを放出しない。さらに好ましくは、このナトリウム結合ポリマー組成物は有害なイオンを導入しない。ポリマー組成物はナトリウムイオンに選択的に結合する性質を有するのが好ましい。ある実施形態において、このナトリウム結合ポリマー組成物の有するナトリウム結合選択性により、身体からカリウムが奪われることはない。
【００１９】
本発明のポリマー組成物は、ナトリウムに関して高容量および／または高選択性を示すのが好ましい。本明細書中で「高容量」とは、ポリマー１グラム当たり４ｍｍｏｌ以上のナトリウムをｉｎ  ｖｉｖｏで結合することを意味するのに用いられる。通常、このｉｎ  ｖｉｖｏ結合容量はヒトにおいて測定される。ヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏナトリウム結合容量を測定する技術は、当該分野で周知である。例えば、ナトリウム結合ポリマーを患者に投与した後、便中のナトリウム量を測定して、ｉｎ  ｖｉｖｏナトリウム結合容量を算出するのに用いることができる。通常、このｉｎ  ｖｉｖｏナトリウム結合容量は、塩分排泄を制御するホルモン（アルドステロンなど）の欠乏がないヒトにおいて測定される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏナトリウム結合容量は、ポリマー１ｇ当たり４ｍｍｏｌ以上である。好ましくは、ヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏナトリウム結合容量はポリマー１ｇ当たり約５ｍｍｏｌ以上、より好ましくは約６ｍｍｏｌ以上、さらに好ましくは約７ｍｍｏｌ以上、最も好ましくは約８ｍｍｏｌ以上である。好ましい実施形態において、ヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏナトリウム結合容量は、１ｇ当たり約８ｍｍｏｌ〜約１５ｍｍｏｌである。
【００２１】
ナトリウム結合ポリマーの結合容量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでも測定することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏのナトリウム結合容量は、消化器官の生理学的条件を模した条件で測定することが好ましい。いくつかの実施形態において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏナトリウム結合容量は、ｐＨが約７．５以下の溶液中で測定される。さまざまな実施形態において、ｐＨが約７．５以下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏナトリウム結合容量は、ポリマー１ｇ当たり約６ｍｍｏｌ以上である。ｐＨが約７．５以下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏナトリウム結合容量の好ましい範囲は、ポリマー１ｇ当たり約６ｍｍｏｌ〜約１５ｍｍｏｌである。好ましくは、ｐＨが約７．５以下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏナトリウム結合容量はポリマー１ｇ当たり約６ｍｍｏｌ以上、より好ましくは約８ｍｍｏｌ以上、さらに好ましくは約１０ｍｍｏｌ以上、最も好ましくは約１５ｍｍｏｌ以上である。
【００２２】
ポリマー組成物の結合容量が高くなるほど、投与用量を少なくすることが可能になる。通常、治療および予防で望ましい結果を得るのに用いられるポリマー組成物の投与用量は、約０．５ｇ／日〜約２５ｇ／日の範囲である。最も望ましい用量は、１日当たり約１５ｇ以下である。好ましい用量範囲は約５ｇ／日〜約２０ｇ／日、より好ましくは約５ｇ／日〜約１５ｇ／日、さらに好ましくは約１０ｇ／日〜約２０ｇ／日、最も好ましくは約１０ｇ／日〜約１５ｇ／日である。
【００２３】
本明細書中で「有害なイオン」という用語は、使用期間中に体内においてこの組成物から放出されるのが好ましくないイオンについて用いられる。組成物の有害イオンは通常、組成物の処理条件や化学的性質、組成物の結合特性などによって変わってくる。例えば、高血圧の治療において、この組成物をナトリウムイオンの除去に使用した場合、患者はしばしばアルカローシスを起こすため、有害なイオンとは塩素イオンまたはＯＨ−となる。腎不全の治療の場合には、有害なイオンとは例えばＫ＋やＣａ２＋である。
【００２４】
さらに本明細書中に記載の組成物は、結合したナトリウムを大量に保持することが望ましい。好ましくは、ポリマーは上部消化器官中でナトリウムを結合し、下部消化器官中でナトリウムを放出しない。本明細書中で「大量」とは、結合したナトリウムの全量を保持することを意味するものではない。少なくとも、治療や予防の効果が得られる程度に、結合したナトリウムの一部が保持されることが望ましい。保持される結合ナトリウムの望ましい量は、約５％〜約１００％である。好ましくは、ポリマー組成物が結合ナトリウムを保持する割合は約２５％、より好ましくは約５０％、さらに好ましくは約７５％、最も好ましくは１００％である。保持時間は、この組成物が治療や予防目的で使用されている間中であることが望ましい。コア−シェル組成物が消化器官内のナトリウムを結合・除去するのに用いられる実施形態において、この保持時間は、この組成物が消化器官内に滞在する時間である。
【００２５】
ある実施形態において、ナトリウム結合ポリマー組成物は、上部消化器官内でプロトンとナトリウムイオンを交換し、結腸内（ナトリウム濃度が通常、他の陽イオンよりもずっと少ない）ではこの結合ナトリウムをポリマー構造内に保持する。他の陽イオンとは通常Ｋ＋、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋、ＮＨ４＋、Ｈ＋、酵素によるアミノ酸の脱アミノ反応によりプロトン化したアミンであり、以下「競合陽イオン」と呼ぶ。
【００２６】
別の実施形態において、ナトリウム結合ポリマー組成物は、例えば結腸内のようにナトリウム：競合陽イオンの比が１：４と低い環境であっても、ナトリウムイオンを（競合陽イオンよりも）高い割合で結合する性質を有する。
【００２７】
別の実施形態において、ナトリウム結合ポリマー組成物は、上部消化器官中でナトリウムを高率で（ただし特異的にではなく）結合する性質を有し、同時に、消化器官内の生理学的条件の変化により誘発される、樹脂のイオン透過性が減少する性質を有する。透過性の変化は、胃から十二指腸へ移動したときのｐＨ変化や、盲腸から結腸へ移動したときのｐＨ変化などによって起きるようにすることができる。別の実施形態において、透過性の変化は、分泌物の存在（胆汁酸など）や代謝物質（脂肪酸など）、局所的な酵素活性などによって起きるようにすることができる。
【００２８】
ある実施形態において、ナトリウム結合ポリマー組成物は、酸型の樹脂、好ましくはＨ＋やＮＨ４＋またはＫ＋をつけた型となっている。通常、Ｈ＋とＮＨ４＋は上部消化器官内で大半がＮａ＋に置換され、上部消化器官から下部消化器官へと樹脂が移動するに従って、イオンに対する樹脂の透過性は低下する。通常、この透過性の変化は、消化器官の各部位の生理学的環境が変化することによって調節される。
【００２９】
別の実施形態において、ナトリウム結合ポリマー組成物はスルホン酸ポリマーまたはホスホン酸ポリマーを含む。
【００３０】
（ナトリウム結合コア−シェル組成物）
本発明の一局面において、コア−シェル組成物がナトリウム除去のために使用される。コア−シェル組成物では通常、コアはナトリウムに対し高い結合容量を有するポリマーを含む。本明細書中に記載されているさまざまなナトリウム結合ポリマー組成物は、コア−シェル組成物のコア成分として使用することができる。いくつかの実施形態において、シェルによって、競合溶質がシェルを通ってコア成分に到達する程度が調節される。ある実施形態において、ナトリウムを結合する膜の透過性は、コア−シェル組成物が消化器官内を移動するに従って減少していく。通常この透過性の変化は、シェルの疎水性増加や脱膨潤の進行によってもたらされる。コア−シェル組成物のシェルは本質的に、消化器官内に滞在・通過中にも、分解することはないのが好ましい。
【００３１】
本明細書中で用いられている「競合溶質」という語は、コア成分に結合するのをナトリウムと競合する溶質で、コア成分と接触および／または結合することが望ましくない溶質のことを意味する。コア−シェル組成物の競合溶質は通常、コアの結合特性および／またはシェル成分の透過性特性によって左右される。競合溶質は、コア成分の選択的結合特性や、競合溶質の外部環境からシェル成分への浸透度を低下させることにより、コア−シェル粒子との接触や結合を防ぐことができる。競合溶質は通常、ナトリウムイオンに比べ、外部環境からのシェルへの透過性が低い。適切な競合溶質の例としてはＫ＋、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋、ＮＨ４＋、Ｈ＋、プロトン化アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
好ましい実施形態において、コア−シェル組成物は消化器官全体にわたってナトリウムを結合するが、結腸内ではナトリウムを放出しないようになっている。このコア−シェルの特性は、上部消化器官内におけるシェルのナトリウム透過性の高さと、下部消化器官内（近位結腸など）におけるナトリウム透過性の低さによって調節される。このような消化器官内におけるシェルの透過性調節機能は、以下「透過性トラップ」と呼ぶ。
【００３３】
いくつかの実施形態において、シェルは一価陽イオンと二価陽イオンの両方に透過性がある。シェルが一価陽イオンと二価陽イオンの両方に透過性があるような実施形態において、コアは、コアの結合特性によって、一価陽イオン（好ましくはナトリウム）だけと結合する。他の実施形態において、シェルはナトリウムイオンに対して優先的な透過性を有している。
【００３４】
本明細書中に記載されるコア−シェル組成物およびナトリウム結合ポリマー組成物は、比較的ナトリウム濃度の高い（約７０ｍＭ〜約１４０ｍＭ）消化器官部分でナトリウムと結合するのが特に望ましい。この結合ナトリウムは、比較的ナトリウム濃度の低い（約１０ｍＭ〜約４０ｍＭ）消化器官部分でも、この組成物に結合したままで放出されないことが望ましい。
【００３５】
ある実施形態において、シェル物質は外部の消化器官環境からコア組成物を保護する。いくつかの実施形態において、シェル物質は、コアポリマーの酸基を保護し、コアポリマーが消化器官環境に曝露するのを防ぐ。ある実施形態において、コア成分は腸内用コーティングによって保護されている。適切な腸内用コーティングの例は、当該分野で公開されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄｉｔｏｒ），２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照。
【００３６】
別の実施形態において、シェル物質は消化器官内の生理学的条件変化に対応して透過性が変わるよう、改変される。シェルの透過性を低下させることにより、親水性のイオンがコアに結合した後、シェル膜を通り抜けられないようにする。好ましくは、この透過性低下はポリマー組成物の使用中、すなわち、ポリマー組成物が消化器官内にある間に起こる。親水性イオンに対する透過性を失った状態にするには、膜の浸透の自由体積を減少あるいは排除することによって実現できる。後者はシェルの水和率によってほぼコントロールされるため、この方法によってシェルを押しつぶし、浸透率をほぼゼロにすることが可能である。このような相変化を起こすには、さまざまな技法が、当該分野で公知である。好ましい方法としては、膜物質を次第に疎水性に変え、水和率をほぼゼロまで低下させるというアプローチがある。これは、起動メカニズムの種類によって、いくつかの方法によって行うことができる。
【００３７】
例えば、相変化は、ｐＨ変化を契機として利用することができる。消化器官内のｐＨプロファイルは、時間経過に応じて変わることがあるが、その不変の部分を次の表１に示す（Ｆａｌｌｉｎｂｏｒｇら  Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐ．（１９８９），３，６０５−６１３）：
【００３８】
【表１】
2007531726.tif 000003
これらのｐＨ範囲のいずれかで鎖が押しつぶされるシェルポリマーは、透過性を変化させるのに使用することができる。コア−シェル粒子のある実施形態では、胃においてナトリウムイオンを選択的に結合し、小腸および大腸へと下がっても粒子コア内にナトリウムを封じ込めておくのに適しており、低ｐＨでナトリウムイオンに対し高い透過性を有し、中性ｐＨでは非常に低い透過性を有することになる。これは、疎水基と、ｐＨ変化に伴ってイオン化する官能基とを有するシェルポリマーを使用することによって達成できる。例えば、疎水性モノマー（例：長鎖アルコールアクリレート（メタクリレート）、Ｎ−アルキルアクリルアミド（メタクリルアミド））と、低ｐＨでイオン化しｐＫａを超えると電荷中性を維持する芳香族モノマー（例：ビニルピリジン、ジアルキルアミノエチルアクリルアミド（メタクリルアミド））がある。ｐＨとシェル膨潤率（ひいては透過性）の間の関係は、疎水性モノマーとイオン化可能モノマーのバランスによってコントロールされる。このようなシステムの例は、文献に報告されている（Ｂａｔｉｃｈら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６，４６７５−４６８０）。ある実施形態において、コア−シェル組成物のシェルは、（約１〜約５のような）低ｐＨにおけるナトリウムに対する高い透過性を特徴とする。このような性質を有するコア−シェルは、胃でナトリウムを結合し、下部消化器官に移動したとき（通常、ｐＨがほぼ中性）に透過性がなくなる。
【００３９】
ある実施形態において、コア−シェル組成物のシェルは、ほぼ中性以上のｐＨにおいてナトリウムに対し高い透過性を有する。このような性質を有するコア−シェルは、上部消化器官内で、ナトリウム量が多い分泌物（例えば、ナトリウム１４０ｍＭ、カリウム２０ｍＭ）のナトリウムを吸収・結合し、組成物が盲腸（ｐＨ範囲が約５〜約６）に達すると、シェルがつぶれ、競合イオンに対する透過性が低下する。ｐＨがわずかに酸性に移行するに従い、シェル物質は水和状態から押しつぶされた不透過性状態へと切り換わる。この特定の例において、シェルポリマーは通常、疎水性モノマーと酸性モノマーを適切なバランス量で含んでいる。この実施形態のシェルに使用できるシステムは、文献に記載されている。例えば、Ｋｒａｆｔら  Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２００３，１９，９１０−９１５；Ｉｔｏら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，（１９９２），２５，７３１３−７３１６を参照のこと。
【００４０】
別の実施形態において、コア−シェル組成物のシェルは、消化器官内を通過中、受動的吸着によって透過性が変化する。消化器官内にある他の成分（食事の成分、消化代謝物、分泌物などを含む）は、ある程度非可逆的なかたちでシェル内に吸着され、シェルの透過性のパターンを大きく変える。これら水溶性物質の大多数はマイナスに荷電しており、さまざまなレベルの疎水性を示す。これらの中には、脂肪酸や胆汁酸、リン脂質、胆汁塩など、親水性と疎水性の両方の性質をもつものがあり、界面活性剤として作用する。界面活性剤は非特異的に、疎水性相互作用やイオン性相互作用、あるいはこれらの組合せにより、表面に吸着することができる。この実施形態においては、この現象を利用して、ナトリウムイオン結合の過程におけるポリマー組成物の透過性を変える。ある実施形態においては、脂肪酸を使用してシェルの浸透度を変えており、また別の実施形態においては胆汁酸を使用することができる。脂肪酸と胆汁酸はいずれも凝集体（ミセルまたは小胞）を形成し、またプラスに荷電したポリマーと混合すると不溶性の複合体を形成することがある（例えばＫａｎｅｋｏら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００３），２４（１３），７８９−７９２を参照）。脂肪酸と胆汁酸の両方とも、合成陰イオン界面活性剤に似た性質を有している。陰イオン界面活性剤とプラス電荷のポリマーとの間に不溶性錯体が形成されることについては、数多くの研究が報告されている（例えばＣｈｅｎ，Ｌ．ら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１９９８），３１（３），７８７−７９４）。この実施形態において、シェル物質は疎水基と陽イオン基の両方を有するコポリマーから選ぶことにより、消化器官内に多く見られるマイナス電荷の疎水性物質（例えば胆汁酸、脂肪酸、ビリルビン、その他の関連化合物）とシェルが堅固な錯体を形成する。また、適切な組成物には例えば米国特許第５，６０７，６６９号、同第６，２９４，１６３号、同第５，３７４，４２２号、Ｆｉｇｕｌｙら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９７，３０，６１７４−６１８４に報告されているような、胆汁酸捕捉剤として記載されるポリマー物質が含まれる。この錯体の形成により、シェル膜が押しつぶされ、これにより膜の透過率が低下あるいはゼロになる。このような性質を有するコア−シェルは、上部消化器官内（例えば胃や十二指腸）で、ナトリウムを吸収・結合し、さらに下部の消化器官に移動すると胆汁酸と脂肪酸の分子がシェルに結合することにより、シェルの小孔が胆汁酸や脂肪酸の分子でふさがり、シェルのイオン透過性（ナトリウムを含む）が低下する。さらに、胆汁酸および脂肪酸とシェルとの相互作用により、コアとの相互作用が妨げられるため、コア成分のナトリウム結合容量を確保しておくことができる。
【００４１】
また別の実施形態において、コア−シェル組成物のシェルの浸透度は、消化器官内の酵素作用によって変化する。通常の大腸ミクロフローラによって分泌される酵素は数多くある。例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍはコラゲナーゼやノイラミニダーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ［ＤＮａｓｅ］、ヘパリナーゼ、プロテイナーゼといったさまざまな酵素を分泌している。この実施形態において、シェルは疎水性主鎖と親水性ペンダント基を含み、このペンダント基は腸内の酵素反応によって分解され離れる。酵素反応が進むと、ポリマー膜が次第に疎水性になり、結果として非常に膨潤した高透過性の物質が、完全に押しつぶされ、透過性に乏しい低水和性の膜となる。消化器官で分泌される酵素の中性基質の中から、親水性のものを選ぶことができる。このような物質には、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、エステル、リン酸エステル、オキシリン酸モノエステル、Ｏ−およびＳ−ホスホロチオエート、ホスホロアミデート、チオリン酸塩、アゾ基などが挙げられる。シェルポリマーを化学的に変化させることができる腸内酵素の例としては、リパーゼ、ホスホリパーゼ、カルボキシルエステラーゼ、グリコシダーゼ、アゾリダクターゼ、ホスファターゼ、アミダーゼ、プロテアーゼなどがあるが、これらに限定されない。シェルは、近位結腸に入るまではナトリウムイオンを通し、次に近位結腸にある酵素がシェルと化学反応してナトリウムイオンに対する透過性を低減させることができる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、シェル厚さは約０．００２〜約５０ミクロンであり、好ましくは約０．００５〜約２０ミクロンである。好ましくは、シェル厚さは約１ミクロン以上、より好ましくは約１０ミクロン以上、さらに好ましくは約２０ミクロン以上、最も好ましくは約４０ミクロン以上である。好ましくは、シェル厚さは約５０ミクロン未満、より好ましくは約４０ミクロン未満、さらに好ましくは約２０ミクロン未満、最も好ましくは約１０ミクロン未満である。
【００４３】
コア−シェル粒子のサイズは通常、約２００ｎｍ〜約２ｍｍであり、好ましくは約５００mｍである。好ましくは、コア−シェル粒子のサイズは約１mｍ以上、より好ましくは約１００mｍ以上、さらに好ましくは約２００mｍ以上、最も好ましくは約４００mｍ以上である。好ましくは、コア−シェル粒子のサイズは約５００mｍ未満、より好ましくは約４００mｍ未満、さらに好ましくは約２００mｍ未満、最も好ましくは約１００mｍ未満である。
【００４４】
（ナトリウム結合ポリマー）
ある実施形態において、ポリマー組成物およびコア−シェル組成物に使用されるナトリウム結合ポリマーは、スルホン基（−ＳＯ３−）、硫酸基（−ＯＳＯ３−）、カルボキシル基（−ＣＯ２−）、ホスホン基（−ＰＯ３−），リン酸基（−ＯＰＯ３−）、スルファミン酸基（−ＮＨＳＯ３−）を官能基として有するポリマーである。ビニルスルホン酸やビニルホスホン酸、ビニルスルファミン酸から誘導したフリーラジカルポリマーも、使用することができる。好ましくは、使用されるポリマーは幅広いｐＨでナトリウムと結合することができる。
【００４５】
ナトリウム結合ポリマーに適したモノマーの他の例を、表２に示す。
【００４６】
【表２】
2007531726.tif 000004
他に適している陽イオン交換構成成分としては次のものがある。
【００４７】
【化１】
2007531726.tif 000005
ここでｎは１以上の数、ＺはＳＯ３ＨあるいはＰＯ３Ｈを示す。好ましくは、ｎは約５０以上、より好ましくはｎは約１００以上、さらに好ましくはｎは約２００以上、最も好ましくはｎは約５００以上である。
【００４８】
適したホスホン酸モノマーとしては、ビニルホスホン酸、ビニル−１，１−ビスホスホネート、ホスホノカルボン酸エステルのエチレン誘導体、オリゴ（メチレンホスホン酸）、ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸がある。これらモノマーの合成方法は、当該分野で周知である。スルファミン（Ｚ＝ＳＯ３Ｈの場合）やホスホルアミド（Ｚ＝ＰＯ３Ｈの場合）のポリマーは、アミンポリマーやモノマーの前駆物質を、三酸化イオウ／アミン付加体などのスルホン化剤や、Ｐ２Ｏ５などのホスホン化剤で処理することにより、それぞれ得ることができる。通常、ホスホン基の酸性プロトンは、ｐＨが約６〜約７のとき、ナトリウムなどの陽イオンと交換可能である。
【００４９】
他に、本発明での使用に適したモノマーの例としては、a−フルオロアクリレートがある。このモノマーは通常、クロロ酢酸エステルから調製される。例えば、ＫＦ  Ｐｉｔｔｍａｎ，Ｃ．Ｕ．，Ｍ．Ｕｅｄａら，（１９８０）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １３（５）：１０３１−１０３６を参照のこと。他の方法としては、ホスホン酸、カルボン酸、リン酸、スルフィン酸、硫酸、スルホン酸の官能基をもつ化合物から行う段階成長重合がある。製品名Ｂｒｉｑｕｅｓｔ（発売元：Ｒｈｏｄｉａ）などの高密度ポリホスホネートは特に有用である。
【００５０】
本発明のポリマーには、サッカライドポリマーなどの天然に存在するポリマーから合成したイオン交換樹脂や、主鎖またはペンダント残基にイオン交換サイトをつけて官能化した準合成ポリマーも含まれる。対象となるポリサッカライドには植物由来のものと動物由来のものがあり、例えばセルロース誘導体材料、ヘミセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スルホエチルセルロース、でんぷん、キシラン、アミロペクチン、コンドロイチン、ヒアルロン酸塩、ヘパリン、グアールガム、キサンタン、マンナン、ガラクトマンナン、キチン、キトサンが挙げられる。最も好ましいポリマーは、例えばカルボキシメチルセルロースやキトサン、スルホエチルセルロースなど、消化器官内の生理学的条件下で分解せず、吸収もされないものである。
【００５１】
（陽イオンおよび陰イオン結合ポリマー）
本発明のある実施形態では、酸型樹脂（例えばスルホン酸樹脂のプロトン型）と、強塩基型樹脂（例えば第四アンモニウムのＯＨ−型）または弱塩基型樹脂（例えば遊離アミン）の両方を利用する。この組成物では、Ｈ＋とＮａ＋を交換し、ＯＨ−とＣｌ−を交換する際に、水を放出することになる。別の実施形態において、ポリマーは内部に酸官能基と塩基官能基の内部塩を持っており、対イオンはない。この実施形態では、陰イオン結合樹脂との組合せにより、体内の塩素イオン（上部消化器官で最も優勢な陰イオン）の分泌を増加できるという利点があり、これによって腎臓機能が低下している患者でのアシドーシスの危険性を抑えることができる。
【００５２】
ある実施形態において、ナトリウムと結合できるポリマー組成物は、等張液組成物中で、重量比約２倍〜約１００倍に膨張することができる。ある実施形態におけるポリマーは、酸安定液吸収性ポリマーであり、生理食塩水中で重量比約１０倍〜約５０倍まで吸収でき、この吸収した液体を、圧力（例えば、ヒトの結腸内での体積減少による圧力）下でも保持することができる。ポリマーの構造により、液体吸収はｐＨに依存させることができ、これにより胃では生理食塩水の吸収が妨げられ、消化器官では吸収されるようにすることができる。液体吸収の箇所は、架橋、対イオン、分子量、電荷密度、架橋密度、コーティングなどのポリマー構造によって改変することができる。
【００５３】
ある実施形態において、本発明では酸型の陽イオン交換樹脂と塩基型の陰イオン交換樹脂を利用する。すなわち、ポリマーのプラスに荷電した陰イオン交換箇所には  ＯＨ−  が埋め合わせをしている。また別の方法として、ポリマーは、水性の消化器官内液に触れると即座にプロトン化する遊離塩基にすることができる。樹脂は、個別に水溶性または架橋物質にすることができる。好ましくは、両方の樹脂が架橋されている。陰イオン（ＯＨ−）交換と陽イオン（Ｈ＋）交換のモル比は、好ましくは約０．５〜約１．５、最も好ましくは約０．９〜約１．１である。
【００５４】
イオン交換樹脂は、フリーラジカル重合、官能基モノマーの共重合、ポリマーの後官能基化、あるいはこれらの組合せにより得られる。陽イオン交換基の例を、表２に示す。陰イオン交換基の例としては、アミン（−ＮＲ３）、第四アンモニウム（−ＮＲ４＋）、アミジン（−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）、グアニジン（−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）、ホスホニウム（−ＰＲ３＋）などがある。
【００５５】
イオン交換樹脂を有するポリマーの調製方法は、当業者には周知である。例えば、Ｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｄｉｃｋｅｒｔ，Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（著作権）１９９５  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照のこと。イオン交換樹脂は、バルクや溶液、乳濁液、懸濁液、分散液、沈殿、または水や有機溶媒を使うなど、さまざまなプロセス方法で調製される。必要に応じて、プロセス助剤（フリーラジカル開始剤、酸化還元開始システム、架橋剤、分岐剤、連鎖移動剤、懸濁剤、加湿剤、安定剤、細孔形成剤、希釈剤、光・熱安定剤、可塑剤など）が使用される。ポリマーは、例えば粉末、ビーズ、シート、ファイバー、カプセル、膜などの形態に成形される。
【００５６】
本明細書中に記載されているポリマーのイオン交換機能は、塩（例えばＮａＣｌと表現される）を最も多く保持できるものであることが望ましい。結合容量が高くなるほど、塩を排泄するのに必要なポリマー投与用量が少なくて済む。この結合容量は、ポリマー１ｇ当たりの交換イオンｍＥｑ単位で表わされる。ポリマーの結合機能によって１ｇのポリマーに吸収された塩化ナトリウムの重量は、次の式で算出される：
ＷＮａｃｌ＝５８．４４．１０−３／（Ｃａｎ−１＋Ｃｃａｔ−１），
ここでＣａｎは陰イオン交換樹脂の結合容量、Ｃｃａｔは陽イオン結合樹脂の結合容量である。本発明の好ましい実施形態において、ＷＮａｃｌは約０．０５〜約１であり、好ましくは約０．２〜約０．７であり、最も好ましくは約０．３〜約０．５である。ＣａｎとＣｃａｔは好ましくは約２〜約３０ｍＥｑ／ｇ、より好ましくは約５〜約２５ｍＥｑ／ｇ、最も好ましくは約１０〜約２０ｍＥｇ／ｇである。
【００５７】
適切な陰イオン交換ポリマーの例は次の通りである。
【００５８】
【化２】
2007531726.tif 000006
上の構造図で、Ｎは、窒素の原子価に対応して置換基に結合している窒素原子を表わす。置換基の例としては、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−ＮＲ−ＣＨ＝ＮＲ、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２などがありこれらに限らず、ここでＲはＨ、アルキル基、アリル基、アシル基のいずれかである。
【００５９】
陰イオン交換樹脂は、サッカライドポリマーなどの天然に存在するポリマーから、または、主鎖またはペンダント残基にアミン官能基をつけて官能化などを行った準合成ポリマーから、合成することもできる。これらは、アルカリ条件下で求核性置換反応によって調製することができる。マイケル付加反応を使用して、セルロースをアクリロニトリルで処理してシアノエチル化セルロースを、またはセルロースをアクリルアミドで処理してカルバモイルセルロースを調製することができる。第一アミノアルキルセルロース類の調製は通常、活性化したセルロースに、ハロゲン化アミノアルキルやアミノアルキル硫酸、エチレンイミンを反応させることによって行われる。アミノアルキルセルロースを調製する他の方法としては、シアノエチル化セルロースのニトリル基を直接還元して、アミノプロピルセルロースにする方法がある。カルバモイルエチルセルロースを臭素／ＮａＯＨで３０〜１２０分間、ホフマン転位を行うことによっても、アミノプロピルセルロースが得られる。活性化セルロースをエピクロロヒドリンと反応させ、次にさまざまなジアミン類と反応させることにより、Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−（ω−アミノアルキルアミノ）プロピルセルロースが得られる。置換度が低い（ＤＳ＜０．０２）水溶性の２−アミノエチル−カルバモイルセルロースは、カルボキシメチルセルロースナトリウムを、水溶性カルボジイミドの存在下で過剰のエチレンジアミンで処理することにより得られる。
【００６０】
ある実施形態においては、イオン透過性膜によって塩基性樹脂と酸性樹脂がコンパートメント内に閉じ込められ、消化器官内の液に触れないようになっている。樹脂の周囲を覆う膜を使用することにより、塩吸収後のｐＨ変化を抑えることができる。例えば、２つのタイプの樹脂を、透析バッグや紙バッグ、細孔マトリクス、ポリマーゲル、中空ファイバー、小胞、カプセル、錠剤、フィルムなどで覆うことができる。
【００６１】
ある実施形態において、塩除去ポリマーは、逆の電荷をもつポリマーから調製されたポリ電解質複合体の内部塩を含み、このポリマーは消化器官内からイオンを除去することができ、有害イオンを放出することがない。この物質は以下「ポリ電解質複合体（ＰＥＣ）」と呼ぶ。複合体の形成の図解を、図１に示す。ポリ陽イオンとポリ陰イオンを化学量比１対１で混合し、不溶性の複合体沈殿を生成する。
【００６２】
逆の電荷をもつポリマー間の協同的静電気相互作用の結果、また、低分子の対イオンの放出によるエントロピー増加により、ＰＥＣが生成される。これをさらに洗浄または透析を行うことにより、塩を含まない物質が得られる。すなわち、ポリマーのほぼ全ての電荷が内部的に充足されている。この物質が有限の塩濃度を有する水溶液に接触し、この塩濃度が充分に高い場合は、ポリ陽イオンとポリ陰イオン間のクーロン力相互作用が、追加された電解質によって生じた電界によって遮蔽され、複合体が水溶性となる。この状況では、両方のポリマーの各電荷が、周囲の溶液から来た対イオンによって充足される。結果として、イオン交換プロセスを通じて、ポリマーによる水溶液からの塩の吸収が行われる。ＰＥＣが完全に可溶性になると、ポリマーによって保持されていた塩の量は、最初にポリマー複合体内にあった内部塩のモル量と等しくなる。
【００６３】
ある実施形態において、複合体は、まず２種類のポリマーを必要なモル比で加えることによって複合体の沈殿として生成され、これを洗って遊離塩を取り除いて得られる。塩を含まないポリマー複合体を経口で服用すると、消化器官の内容物に触れたときに、生理学的イオン強度がＰＥＣ内のクーロン力相互作用を打ち消すのに充分な強さをもっているため、電荷をもつポリマー鎖それぞれが水溶性となり、このとき塩（主にＮａＣｌ）の一当量が除去される。ポリ電解質は消化器官中で水溶性のままであり、便として排泄されるまで、対イオンが再吸収されるのを防ぐ。
【００６４】
ＰＥＣの調製および物理化学特性については、当該分野で公知である。例えば、Ａ．Ｓ  Ｍｉｃｈａｅｌら，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．６５，１７６５（１９６１）；Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．６９，１４４７（１９６５）；Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．６９，１４５６（１９６５）；Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．６５，１７６５（１９６１）；Ｂｉｘｌｅｒら，Ｅｎｃｙｃｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．１０，７６５（１９６９）；Ｋａｂａｎｏｖら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，４，２０７−２８３（１９８２）；Ｔｓｕｃｈｉｄａら，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，１０，３３９７（１９７２）を参照。ＰＥＣは薬剤や酵素、細胞、微生物、ランゲルハンス島、多層ポリ電解質（センサーとして）、複合体形成によるタンパク質の固定化、ＤＮＡとのポリ陽イオン複合体（遺伝子治療のベクターとして）といったマイクロカプセル技術において、当該分野で広く用いられている。これらの先行技術の適用において、ＰＥＣは生理学的塩分濃度中で固体ゲル構造を保つ。しかしながら、本発明のＰＥＣでは、生理学的塩分濃度において塩誘発による再溶解を起こし、これによりポリマーが消化器官内の生理学的液体から塩分を除去することができる。
【００６５】
好ましくは、ＰＥＣおよびＰＥＣを構成するポリマーは、消化器官内での優勢な条件下において塩分除去の性質を提供するため、１つまたは複数の条件を満たす。すなわち、ポリマーその複合体は、非吸収性で、非刺激性、無毒、非炎症性である。またさらに、ポリマーが複合体から遊離した場合にも、高い浸透圧を生じさせないものであるのが望ましい。高い浸透圧が生じると、便通や浸透圧性下痢などの不快な症状が顕著に起こるからである。ＰＥＣの可溶化は、消化器官内の電解質濃度を契機として起こるようにすることができる。ＰＥＣの可溶化は、ＮａＣｌで表現した場合、約５０〜２００ｍＭ、通常は約１００ｍＭで起こる。さらに、このポリマーは、ゲルであれ水溶液であれ、便の固さに悪影響を与えたり、便秘をおこしたりしないものであることが望ましい。
【００６６】
塩分除去の性質を有する本発明のＰＥＣは、いくつかの実施形態において、次の３種類に分けられる：（ｉ）両方のポリマーが水溶性で、互いに性質が異なる、（ｉｉ）一方のポリマーが架橋ゲルで、もう一方のポリマーが水溶性であり、架橋物質は陽イオン性物質であることが好ましい、（ｉｉｉ）両方のポリマーがゲル物質内で共架橋している。両方のポリマーがゲル物質内で共架橋しているＰＥＣでは、塩の存在下で押しつぶされた状態から膨潤状態への転移が起こり、このとき押しつぶされたゲル（内部塩）が周囲にある塩（ＮａＣｌなど）を吸収し始める。
【００６７】
通常、ＰＥＣにはそれぞれ、複合体が分解（可溶化や膨潤）し始める特定の塩分濃度がある。これは、消化器官環境で求められる塩分除去の性質を制御する、ＰＥＣの特性のひとつである。可溶化を起こす塩分濃度（または、架橋ゲルの場合はゲル膨潤を起こす塩分濃度）は、例えば両ポリマーの電荷密度や、内部塩を形成する幾何学的な拘束条件（電荷密度が陰イオン組成物と陽イオン組成物の間で一致する）、分子量、ポリマー主鎖全体の疎水性、陽イオン部位と陰イオン部位のモル比など、さまざまな要素に依存する。
【００６８】
本発明のポリマーは、中程度の電荷密度を有する親水性ポリマーで、陽イオンと陰イオンの電荷密度が一致せず、目的の生理学的範囲の塩分濃度での塩分可溶化性質として非化学量論的な比が示されているものを用いることができる。電荷密度（陰イオンまたは陽イオンの結合容量、ｍＥｑ／ｇとして表現される）の好ましい範囲は約５ｍＥｑ／ｇ〜２５ｍＥｑ／ｇであり、最も好ましくは５ｍＥｑ／ｇ〜１０ｍＥｑ／ｇである。電荷密度不一致の好ましい範囲（陽イオン結合容量に対する陰イオン結合容量の比として測定。比が１から離れるほど、密度が不一致である）は、約０．２〜約０．８および約１．２〜約１．８であり、最も好ましくは約０．５〜約０．８および約１．２〜約１．５である。陽イオン／陰イオンの好ましい化学量論的比は、好ましくは約１．００＋／−０．０１〜約１．００＋／−０．５、最も好ましくは約１．００＋／−０．０５〜約１．００＋／−０．３である。
【００６９】
本発明のポリマーは、ホモポリマーあるいはコポリマーのいずれでも可能で、イオン性モノマーのモル分率は約０．１０〜約１である。ブロックコポリマー、スターおよびグラフトコポリマー、グラジエントコポリマーなど、他のポリマー構造も有利な場合がある。ブロックコポリマーはミセルを形成することが知られており、このミセルをコア内やシェルドメイン内で架橋することが可能である。このようなセグメント化された構造は、ＲＡＦＴやＡＴＲＰなどのリビングフリーラジカル重合法によって生成することができる。水溶性ポリマーを使用した場合、分子量は好ましくは約５０００ｇ／ｍｏｌ〜約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは約５０，０００ｇ／ｍｏｌ〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌである。スターポリマーおよびミセル型ポリマーが使用された場合は、分子量は通常、５０，０００〜１００，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲となる。最後に、ポリマーが架橋されている場合、分子量は定義により無限大となる。架橋ポリマーは、本発明のさまざまな実施形態に使用されており、例えば直径約１０ナノメートルから数百ミクロンのものにまで至るビーズなど、いくつかの形態を取り入れることができる。
【００７０】
（コア−シェル組成物の合成）
適したコア−シェル組成物の合成に用いることができるプロセスとしては、逆懸濁プロセスと直接懸濁プロセスが挙げられる。
【００７１】
逆懸濁プロセスでは、ブロックコポリマーを界面活性剤として使用し、逆フリーラジカル重合によって親水性コアが生成される。適したモノマーとしては、ビニルスルホン酸、マレイン酸、ビニルホスホン酸、ビニル−ビス−ホスホネート、アクリル酸、a−フルオロアクリル酸、スチレンスルホン酸、アクリルアミド−メチル−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、またはこれらの塩がある。シェルは、一方のブロックがシェル物質（陽イオン性で親水性など）を含み、もう一方のブロックがコアポリマーと共反応する水溶性の物質としたブロックコポリマーによって生成することができる。
【００７２】
コア−シェル組成物合成法の詳しい技法は、同時係属中の特許出願“Ｉｏｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，”弁理士処理番号２９３２９−７１５．２０１（２００４年３月３０日出願、出願番号第１０／８１４，７４９号）に記載されている。
【００７３】
有用なプロセスのひとつとしては、スルホン酸モノマーをエステル形態に転換することによって水に溶けにくい形にし、これによって直接ミニ乳濁重合に適用しやすくすることができる。シェルは、第２段階モノマー添加でコアを覆うことにより、生成することができる。最後に得られる物質は、酸性条件で加水分解している。
【００７４】
ある実施形態において、シェル物質は、胆汁酸や脂肪酸と相互作用するよう設計されており、好ましくはこの相互作用は不可逆的である。シェルに使用できる適切な胆汁酸結合剤としては、コレスチラミンやウェルコールなどがある。適切な組成物の例は、米国特許第５６３３３４４号，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９７，３０，６１７４−８４、およびＪ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．８６，１，１９９７に開示されている。他に、シェル使用に適したモノマーの例としては、１１−トリメチルアンモニオウンデシルメタクリレートがある。
【００７５】
その他、有用なプロセスとしては、まずアミン官能基ポリマー（ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリエチレンイミンなど）を生成し、次にこれをスルホン化剤（ＳＯ３／トリメチルアミンなど）か、またはホスホン化剤（Ｐ２Ｏ５など）で処理する。他のポリマー前駆体としては、ポリスチレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリプロピレン、ＥＰＤＭゴムなどが使用できる。
【００７６】
他のプロセスでは、アミン官能基ポリマーを、マイケル付加反応によってビニルスルホン酸やビニルホスホン酸、ビニルジホスホン酸のいずれかと後反応させることにより、高度にスルホン化またはホスホン化されたポリマーが得られる。
【００７７】
（イオンバランス異常および体液過剰の治療）
本発明には、上記ポリマーを使用した治療方法が含まれる。本明細書中に記載されているナトリウム結合ポリマー組成物およびナトリウム結合コア−シェル組成物は、塩や水の生理学的レベルを下げることが望ましいような疾患の治療に用いることができる。本明細書中に記載されている組成物および方法によって治療できる患者の疾病としては、特に鬱血性心不全、高血圧、糖尿病、慢性腎不全、末期段階の腎疾患、肝硬変などが挙げられるが、これらに限定されない。また、適切な患者群としては、体液過剰や塩分過剰が問題となっている患者が含まれる。他に適切な患者群としては、利尿薬に耐性のある患者で、高血圧、慢性心不全、末期段階の腎疾患、肝硬変、慢性腎不全、体液過剰、これらの組合せなどに罹患している患者が含まれる。本明細書中に記載されている組成物は、末梢性浮腫（月経前浮腫や混合型浮腫を含む）、妊娠中の浮腫（高血圧の有無を問わず、子癇前症を含む）の治療にも役立つ。
【００７８】
ある実施形態において、本明細書中に記載の組成物によって治療された患者は、長期間にわたってコンスタントに少量の塩分を除去したことによって効果が得られた。別の実施形態において、細胞外水の除去によって効果がある患者は、体液管理、血圧管理、透析までの間の体重増加、その他高血圧や慢性心不全、末期段階の腎疾患、肝硬変、慢性腎不全といった病気による体液過剰に共通に関連した症状に対して、有益な効果が得られた。また別の実施形態において、末期段階の腎疾患や慢性腎不全を有する患者では、ナトリウムと塩素イオンの両方を除去することで、アシドーシスの防止に役立った。本明細書中に記載されている組成物の利用により、心臓に問題が生じた患者の浮腫形成を防ぐことができる。またこの組成物は、体液量や塩分に敏感な拡張期心不全の患者の治療にも適している。
【００７９】
末期段階の腎疾患患者において、本発明の組成物はナトリウムを除去するため、これにより体液過剰の軽減が可能である。ナトリウム除去により、血圧管理が維持でき、高血圧の治療に役立つ。本発明の組成物による治療により、服用量を減らすことが可能となり、そして／またはカルシウムチャンネルブロッカーなどの現在の高血圧治療に代わる治療法となり、心臓の大きな負担となり得る透析前の水分体重増加を抑えることができる。またこれにより透析時間を短縮し、生活の質が向上する。
【００８０】
本発明のポリマーは、糖尿病性ネフロパシーおよび高血圧性ネフロパシー患者の治療にも役立つ。通常、これらの患者には、腎機能の低下のため、利尿薬治療に対する抵抗性がある。この患者群において、本発明のポリマーはナトリウムを除去することができ、これにより高血圧を緩和し、腎機能を保全することができる。ポリマーは単独で使用することもでき、また血管拡張薬と一緒に使用することもできる。
【００８１】
またこの組成物は、高血圧患者の治療に使用することができる。本発明の組成物を用いた治療でメリットがある疾患としては他に、慢性心不全、下痢、尿失禁、肝硬変などがある。
【００８２】
本明細書中で使用される「治療」および同等の用語には、治療効果や予防的効果の達成が含まれる。治療効果とは、対象疾患の根本的治癒や状態改善を意味する。例えば、高血圧の患者における治療効果とは、高血圧の根本的治癒または状態改善が含まれる。また治療効果は、元となっている疾患そのものはまだ残っていても、それに関連する生理学的症状を根本的に治癒または状態改善し、これにより患者の回復が見られるようにすることである。例えば、本発明のポリマーを高血圧の患者に投与すると、患者の血圧が下がるだけでなく、頭痛など、高血圧に併発する他の症状についても改善が見られる。予防的効果としては、高血圧の診断がついていなくとも、高血圧を起こす高リスク患者や、高血圧の生理学的症状が１つまたは複数出ている患者に、ポリマーを投与することができる。
【００８３】
本発明には、本明細書中に記載されている組成物を含むキットも含まれる。このキットは、本発明の組成物が少なくとも１種類と、本明細書中に記載されているさまざまな方法に従った使用説明書を備える。
【００８４】
（組合せ治療）
適切な患者群すべてにおいて、本発明のポリマー組成物は他の治療薬と共投与することができる。例えばこの組成物は、高血圧および鬱血性心不全治療の標準的な治療薬と共投与が可能である。高血圧患者には、ポリマーと一緒に、一般的な高血圧治療薬であるカルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、βブロッカー、αブロッカー、抗不安薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張薬、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカーなど（これらに限定されない）を共投与することができる。本明細書中で「共投与」とは、２つの薬剤を同じ投与形態で同時に投与することも、別々の投与形態で同時に投与することも、また別々の投与にすることも意味する。例えば、本発明のポリマーは、利尿薬と同時に投与することができ、このときにポリマーと利尿薬を同じ錠剤内に一緒に製剤したものを用いることができる。また、ポリマーと利尿薬を２つの別々の錠剤にして、同時に投与することもできる。また別の方法として、ポリマーの投与後に利尿薬を投与、またはその逆の順で投与することができる。ある実施形態において、本明細書中に記載されている組成物は緩下剤と共投与される。
【００８５】
（調剤と投与経路）
本明細書中に記載されているポリマー組成物とコア−シェル組成物、または薬学的に受容できるこれらの塩は、さまざまな投与経路や方法を使って患者に投与することができる。最も好ましい投与経路は、経口投与か小腸投与である。
【００８６】
「薬学的に受容できる塩」とは、本発明のポリマーの生物学的効果および特性を維持でき、生物学的あるいは他の面で不都合が生じないような塩のことである。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸など、無機酸または有機酸との塩が含まれる。さらに、本発明のポリマーにカルボキシル基などの酸性基が含まれている場合は、無機塩基または有機塩基との、薬学的に受容できる塩に転換することができる。適した塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどがある。
【００８７】
必要に応じて、ポリマーおよびコア−シェル組成物は他の治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明の組成物と共に投与できる治療薬の選択は、ある程度、治療する疾患によって異なる。
【００８８】
ポリマー（または薬学的に受容できる塩）は、それ自体で、または製薬組成物の形で投与することができる。この製薬組成物においては、活性化合物は、薬学的に受容できる担体や賦形剤、希釈剤を１つまたは複数使った混合物中に用いられる。本発明に従った使用の製薬組成物は、従来的手法により調剤することができる。すなわち、１つまたは複数の、生理学的に受容できる担体（賦形剤と助剤を含む）を使用し、活性化合物の加工を促進し、製薬的に使用可能な調剤にする。適切な調剤は、選択する投与経路によって異なる。
【００８９】
経口投与では、当該分野で周知である薬学的に受容できる担体と活性化合物とをあらかじめ混合して調剤することができる。担体の使用により、本発明の組成物は、治療する患者に経口投与するための錠剤、粒剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、カシェ剤などとして調剤できる。ある実施形態において、経口調剤には腸内用コーティングはない。経口用途の製薬調剤は、固体賦形剤と、得られた混合物をすり潰し（オプション）、細粒の混合物を処理し、場合によっては適切な助剤を加えて、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤としては、特に糖（ラクトース、蔗糖、マンニトール、ソルビトールなど）などの増量剤と、セルロース調剤（例えばトウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、馬鈴薯でんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）がある。望ましい場合は、架橋ポリビニルピロリドンや寒天、アルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）の崩壊剤を追加することもできる。
【００９０】
糖衣錠コアは、適切なコーティングで提供される。このためには、濃縮糖液を使用することができる。この濃縮糖液にはオプションとして、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒や溶媒混合物などを含めることができる。識別のためや、活性化合物の用量が異なる組合せを区別するため、染料や顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに追加することもできる。
【００９１】
経口投与については、組成物は徐放製剤にすることができる。徐放製剤に関しては、数多くの技法が当該分野で公知である。
【００９２】
経口投与に用いられる製薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット型カプセルや、ゼラチンと可塑剤（グリセロールやソルビトール）製の密封型ソフトカプセルが含まれる。プッシュフィット型カプセルには、増量剤（ラクトースなど）、結合剤（でんぷんなど）、潤滑剤（タルクやステアリン酸マグネシウム）、安定剤（オプション）と活性成分との混合物を中に入れることができる。ソフトカプセルについては、活性化合物を適切な液体（脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させる。さらに、安定剤を追加することもできる。経口投与用の製剤はすべて、投与に適した用量でなければならない。
【００９３】
（効果的な用量）
本発明の使用に適した製薬組成物は、ナトリウム結合ポリマーが有効量、すなわち治療および／または予防のメリットを達成できる量で存在する組成物である。個々の用途に有効な実際量は、病状や投与経路によって異なってくる。有効量の決定は、特に本明細書中に記載される情報を踏まえれば、ゆうに当業者の能力の範囲内である。
【００９４】
ヒトに対する有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトの用量は、動物に効果が見出された消化器官内濃度を達成するように、処方することができる。
【００９５】
当業者ならば、ポリマーの有効量を決定することができる。ある実施形態において、ナトリウム結合ポリマーの有効量は、高血圧患者の拡張期／収縮期血圧を下げる量であり、好ましくは血圧を正常範囲にまで下げる量である。いくつかの実施形態において、血圧低下率は約２０％〜約４０％である。またこの有効量は、ナトリウムの便中排泄量を増加させる量とすることもできる。ナトリウム排泄の増加量は、好ましくは１日当たり約１０〜約１５０ｍｍｏｌであり、より好ましくは１日当たり約２０〜約１００ｍｍｏｌであり、最も好ましくは１日当たり約４０〜約８０ｍｍｏｌである。
【実施例】
【００９６】
（実施例１）
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのナトリウム結合容量の測定）
樹脂材料を１Ｍ  ＨＣｌで処理し、繰り返し水洗いした。一部を計り取ったものを０．１Ｍ  ＮａＯＨで滴定し、目的のｐＨ（通常は６）に達するのに必要とした塩基のモル量を、結合容量として記録した。また別法として、目的のｐＨの緩衝溶液とした１Ｍ  ＮａＣｌ溶液に樹脂を浸し、水洗いして、最後に０．５Ｍ  ＫＣｌで処理した。放出されたナトリウムをイオン交換クロマトグラフィーで滴定し、ナトリウム結合容量を算出した。以下の例で記載されるポリマービーズのＮａ結合容量は通常、約６〜１０ｍｍｏｌ／ｇの範囲である。
【００９７】
（実施例２）
（ナトリウム結合ポリマー組成物の合成）
（Ａ．ポリビニルスルホン酸ポリマービーズの合成）
最初にビニルスルホン酸モノマーを水中で、過硫酸ナトリウムをフリーラジカル開始剤として加え、耐圧性反応器中において１１０°Ｃで重合させる。アセトン中の沈殿としてポリビニルスルホン酸オリゴマーが分離される。このオリゴマーを塩化チオニルで処理し、ビニルスルホン酸−ｃｏ−塩化ビニルスルホニルのコポリマーを生成する。ビニルスルホン酸−ｃｏ−塩化ビニルスルホニルオリゴマーの溶液をトルエン中に分散させ、ジアミノプロパンを加えて目的のビーズを生成する。得られたビーズを徹底的に水洗いし、１Ｍ  ＨＣｌで洗い、さらに水洗いする。
【００９８】
（Ｂ．逆懸濁重合によるポリビニルスルファミン酸ポリマービーズの合成）
重量比９０／１０のビニルホルムアミド／メチレン−ビス−アクリルアミド１００部を、１００部の水に溶かし、過硫酸ナトリウム１部を開始剤として加える。この混合物を、高剪断ホモジナイザーを使って、セスキオレイン酸ソルビトール１部を界面活性剤として加えた２００部のトルエン中に分散させた。この乳濁液を８０°Ｃで８時間、機械的攪拌状態におく。ビーズを濾過し、アセトンで洗い、５０°Ｃにおいて１Ｍ  ＨＣｌ中で６時間加水分解し、架橋ポリビニルアミンのビーズを得る。ビーズをトリメチルアミン／ＳＯ３で処理し、目的のポリビニルスルファミン酸粒子を得る。
【００９９】
（Ｃ．ポリビニルスルファミン酸／ビニル硫酸コポリマービーズの合成）
上記のプロセス（例２Ｂ）で、３０ｍｏｌ％のビニルホルムアミドの代わりにビニル酢酸を使用し、あとは同様に行う。
【０１００】
（Ｄ．ポリビニルホスホルアミドポリマービーズの合成）
上記のプロセス（実施例２Ｂ）で、ポリビニルアミン基をＰ２Ｏ５で処理し、あとは同様に行う。
【０１０１】
（Ｅ．Ｎ−（ビス−ホスホン酸−エチル）ポリビニルアミンビーズの合成）
上記のプロセス（実施例２Ｂ）で、ポリビニルアミン基をさらにホスホン酸ジエチルビニルで処理し、得られたポリマーを加水分解してホスホン酸型にし、あとは同様に行う。
【０１０２】
（Ｆ．ポリ−a−フルオロアクリル酸ビーズの合成）
まず、クロロ酢酸エステルとＫＦからa−フルオロアクリル酸を調製し、次にＰｉｔｔｍａｎ，Ｃ．Ｕ．，Ｍ．Ｕｅｄａら，（１９８０）．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １３（５）：１０３１−１０３６に記載の手順に従う。ビーズの調製は、直接懸濁プロセスによって行われる。a−フルオロアクリルメチルエステル／ジビニルベンゼン／過酸化ベンゾイルを重量比９０／９／１で混合し、ヒドロエチルセルロースを懸濁剤に用いて高剪断ホモジナイザーで水中に分散させる。懸濁液を攪拌しながら、８０°Ｃに加熱して１０時間おく。残ったモノマーは蒸気ストリッピングにより除去する。ビーズを濾過し、ＨＣｌで処理してポリマーを加水分解し、目的のポリa−フルオロアクリル酸粒子を生成する。
【０１０３】
（Ｇ．（ポリ−a−フルオロアクリル酸）コア／（ポリ−１１−トリメチルアンモニオウンデシルメタクリレート）シェルの粒子）
架橋a−フルオロアクリル酸メチルエステルポリマー粒子を、ミニ乳濁重合によって調製する。a−フルオロアクリル酸メチルエステル／エチレングリコールジメタクリレート／ＡＩＢＮ／ヘキサデカノールを、重量比８８／９／１／２で混合し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ高剪断ホモジナイザーを使用して０．５重量％  ＳＤＳ水溶液中に分散させる。温度設定８５°Ｃで１５時間、次に７５°Ｃで５時間継続する。ここで１１−ジメチル−アミノデシルメタクリレート２５部とジビニルベンゼン５部から構成される第二段階モノマー混合物を計量し、過硫酸ナトリウムの５重量％水溶液５部と合わせる。次に分散液を周辺温度まで冷まし、硫酸ジメチルで処理することによって、ジアミノ基をトリメチルアンモニウム硫酸基に転換する。この懸濁液をさらにＨＣｌで処理し、コアのメチルエステルを目的の酸部分に転換する。粒子の平均直径は、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折粒子計測器による測定で、０．５ミクロンである。
【０１０４】
（Ｈ．ビニルホスホン酸／アクリル酸コポリマービーズの合成）
まずビニルホスホン酸とアクリル酸をＮａＯＨで中和して５０ｍｏｌ％とし、５０重量％の水溶液とする。この混合液に、モノマーに対して１０重量％の割合でメチレン−ビス−アクリルアミドを加える。モノマー混合液１００部を、ヘキサン２００部にセスキオレイン酸ソルビタン１部を界面活性剤として加えた中で乳化させる。過硫酸ナトリウム５重量％水溶液をさらにこの懸濁液に加える。過硫酸ナトリウム水溶液１０部を加えながら、反応液を８０°Ｃに１０時間保持する。ディーンスターク装置を使用して水分を除去し、ビーズを濾過して最初にメタノールで洗い、次に水で洗う。
【０１０５】
（Ｉ．ビニルホスホン酸／a−フルオロアクリル酸コポリマービーズの合成）
上記の実施例２Ｈのプロセスで、アクリル酸の代わりにa−フルオロアクリル酸を使用し、あとは同様に行う。
【０１０６】
（Ｊ．ポリビニル硫酸ビーズの合成）
架橋ポリビニル酢酸ビーズを調製する。直接懸濁重合を行い、濾過し、メタノール／ＮａＯＨ中の塩基性加水分解によりポリビニルアルコールビーズとする。徹底的に洗った後、ビーズをさらに三酸化イオウ／トリメチルアミンで処理し、目的のポリビニル硫酸粒子を得る。
【０１０７】
（Ｋ．ブロックコポリマーアプローチを用いた、（ポリビニルホスホン酸／アクリル酸）コア／（スチレンビニルピリジン）シェルの合成）
ポリ酢酸エチルブロックと、第２のブロックであるスチレン／４−ビニルピリジンコポリマーを重量比５０：５０とし、ブロック比は１：１．５、全体の分子量は５０，０００ｇ／ｍｏｌとして、ジブロックコポリマーを生成する。次に、乳濁液プロセスを実施する。ブロックコポリマー１部を脱イオン水１００部に溶かし、これにｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、ホスホン酸エチルビニル、エチレングリコールジメタクリレート、過酸化ベンゾイルを重量比７８：１８：３：１で混合した液を２０部加える。温度を７０℃に挙げ、１０時間反応させる。ディーンスターク装置を使用して、残ったモノマーを除去し、粒子を１Ｍ  ＨＣｌ中で一晩煮沸し、ＮａＯＨで中和し、水洗いし、最後に希ＨＣｌ溶液で再び酸型にして、目的のコア−シェル粒子を得る。
【０１０８】
（Ｌ．架橋ポリビニルスルファミン酸コアと１１−ジメチルアミノデシルメタクリレート／ラウリルメタクリレートコポリマーのシェルを含むコア−シェル粒子の調製）
シェルポリマーを別に調製する。１１−ジメチルアミノデシルメタクリレート／ラウリルメタクリレートモノマーを重量比５０：５０で混合した液を、２０重量％のＤＭＦ溶液中で、ＡＩＢＮを開始剤として用い、フリーラジカル重合させる。Ｗｕｒｓｔｅｒ液体ベッドコーター  ２”〜４”／６”  ポータブル装置を使用し、例２Ｂで得られたビーズに上記ポリマーのシェル溶液をスプレーコーティングする。流動床装置を操作して、平均厚さ５ミクロンのコーティングがコア粒子表面に沈着するようにする。
【０１０９】
（Ｍ．ラテックス沈着プロセスを用いたコア−シェル粒子）
シェルポリマーは、直接乳濁化技法または乳化重合のいずれかを用いた乳濁液として調製される。ビーズをラテックスに所定の時間接触させ、上澄みを移し、スプレー乾燥する。温度を変えたり、電解質を加えたり、ｐＨを変えたり、あるいはこれらの組合せによって、コアビーズ表面にラテックスの初期凝固を起こすことによって、シェル沈着率を高めることができる。
【０１１０】
（Ｎ．ポリa−アクリル酸コア粒子とポリアリルアミン／ポリスチレンスルホン酸の多層シェルから調製されるコア−シェル粒子）
実施例２Ｉのマイナスに荷電したコアビーズをまず、室温で２０分間、ポリ（塩酸アリルアミン）の希薄水溶液中に懸濁させ、遠心分離にかけてビーズを分離し、次に水洗いする。このビーズをポリスチレンスルホン酸ナトリウムの希薄水溶液に２０分間懸濁させ、遠心分離にかけて分離し、水洗いする。シェル厚さが２０ｎｍになるまでこのプロセスを繰り返す。
【０１１１】
（Ｏ．ポリアクリル酸コア／ラクトース含有シェルのビーズ）
ラクトースのスチレン誘導体（糖モノマー）を、Ｋｏｂａｙａｓｈｉら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９７，３０，２０１６−２０２０記載されている手順で調製する。糖ポリマーは、ＡＩＢＮを開始剤として使用し、ＤＭＦ中で糖モノマーとグリシジルメタクリレート、アクリル酸ブチルの共重合により調製される。ビーズを、ＤＭＦの糖ポリマー溶液に６０°Ｃで８時間懸濁させることにより、ポリ（アクリル酸）ビーズに糖ポリマーを結びつけ、このコア−シェルビーズを遠心分離にかけ、ＤＭＦで洗い、次に水洗いする。
【０１１２】
（実施例３）
（上部消化器官を模した生理学的条件におけるナトリウム結合容量の測定）
実施例２Ａ〜２Ｏの粒子をプロトン型に調整し、空腸部の消化器官内を模して再構成した模擬液（胆汁酸、脂肪酸、腸内酵素を含む）に加える。Ｎａ陽イオンを８０ｍＭ、Ｋ陽イオンを１５ｍＭに設定する。３７°Ｃに３０分間保温した後、ビーズを濾過して分離し、脱イオン水で洗う。次に０．５Ｍ  ＬｉＣｌ溶液を加え、Ｎａ陽イオンとＫ陽イオン両方を置換する。陽イオン結合容量がこれにより算出され、ナトリウムでは３ｍｍｏｌ／ｇ〜１０ｍｍｏｌ／ｇ、カリウムでは０．２ｍｍｏｌ／ｇ〜２ｍｍｏｌ／ｇであることが見出されている。
【０１１３】
（下部消化器官を模した生理学的条件におけるナトリウム結合容量の測定）
実施例２Ａ〜２Ｏの粒子を上部消化器官の模擬液内で保温し、上記と同様に分離・洗浄を行ってから、結腸環境の模擬液（カリウムイオン濃度は７０ｍＭ、ナトリウムイオン濃度は０ｍＭに設定）に入れる。３０分間保温後、粒子を遠心分離して、その上澄み液を、ビーズから放出されたＮａについて分析し、Ｎａ結合容量を算出する。比較のため、市販のポリスチレンスルホン酸樹脂（酸型、公称結合容量は５ｍｍｏｌ／ｇ）でも実施する。本発明の粒子はすべて、上部消化器官・下部消化器官の模擬液におけるＮａ結合が優れていることが示されている。
【０１１４】
（実施例４）
（Ｎａ結合樹脂の非吸収性を示す動物モデル）
これらの研究は、代謝チャンバーに入れたラットに３Ｈ−または１４Ｃ−標識された樹脂を丸薬で投与することにより実施される。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット６匹を２グループ用意し、グループ１のラットは放射性同位元素で標識した樹脂を１回分経口投与され（２５０ｍｇ／体重ｋｇ）、グループ２のラットは標識なしの樹脂を２８日間、約６ｇ／ｋｇ／日の割合で食事に入れることによって予備処理し、２９日目に、標識された樹脂を１回投与する（２５０ｍｇ／体重ｋｇ）。グループ１は樹脂に慣れていない動物における吸収と浄化度を測定するためのもので、グループ２は慢性的に処置されている動物における吸収と浄化度をチェックするために使用されている（樹脂を毎日服用する患者のため）。尿と便をすべて回収し、標識された樹脂の投与から０時間後、６時間後、１２時間後、１８時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後の放射性同位元素について分析を行う。ラットを殺した後、血液の一部を取って、遠心分離により血漿を得る。消化器官の内容物を回収し、胃、盲腸、小腸、大腸、直腸、肝臓、脾臓、骨格筋、リンパ節の組織サンプルを採取する。尿、組織、消化器官内容物の重量を測定し、組織は切り刻む。液体シンチレーション計測により、尿および血漿中の放射能を測定する。便組織および全血のホモジェネートのサンプルを測り取り、燃焼させながら放射能を水相にトラップして、液体シンチレーション計測によって測定する。非吸収の樹脂の性質は：（ｉ）放射能は尿にはほとんど排泄されない（両グループにおいて用量の０．０５％未満）、（ｉｉ）便に排泄された放射能の合計量平均は、両グループにおいて用量の９７％〜１００％である（回収期間は７２時間）、（ｉｉｉ）血液、血漿、肝臓、腎臓、脾臓、骨格筋、リンパ節（すなわち、消化器官以外の組織）には、７２時間後の回収時点において、標識された合計樹脂用量の０．０７％未満が含まれている、（ｉｖ）胃、小腸、大腸、盲腸、直腸には、７２時間後の回収時点において、標識された合計樹脂用量の０．１％未満が含まれている。
【０１１５】
（実施例５）
（Ｎａ結合樹脂の非吸収性を示すヒト志願者による研究）
１４Ｃ−標識の樹脂を調製し、樹脂１ｇ当たり約０．２ｍＣｉとする。典型的な研究計画においては、２０人の志願者に、標識なしの樹脂カプセル６００ｍｇを３個ずつ、１日に３回、２８日間服用させた（合計の服用量は１日５４００ｍｇ）。１６人の被験体を指定センターの臨床研究代謝ユニットに入院させ、放射能標識の投与を継続した。ユニット内に隔離した初日の朝、被験体には１４Ｃ標識の樹脂を、経口で用量２．４ｇ（６００ｍｇカプセル４個）を投与し、１人当たり１４Ｃの合計放射能は４８０μＣｉとなる。次の３日間、標識なしの樹脂を同様に投与する。０時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後においてそれぞれ、血液サンプルを採取する。０〜２４時間、２４〜４８時間、４８〜７２時間、７２〜９６時間の間で、排泄された尿と便を回収する。便および全血をホモジナイズしたサンプルを乾燥させ、酸化させてから、シンチレーション計測を行う。血液、尿、便に含まれる放射能は、各時間帯についての投与量に対するパーセンテージ、および合計パーセンテージで表わされる。非吸収の樹脂の性質は：（ｉ）この研究において、どの被験体のどの時間帯についても、全血中には１４Ｃ樹脂は検出されない、（ｉｉ）各被験体について、回収された尿サンプルに含まれる標識樹脂は０．００９％未満である（標識樹脂の投与後９６時間をカバー）、（ｉｉｉ）各被験体について、１４Ｃ樹脂の投与から１０日間で、便中に回収されたのは投与量の＞９９％以上である。
【０１１６】
（実施例６）
（樹脂のＮａ結合用量を示す動物モデル）
ここでは動物モデルを使用して、ナトリウム陽イオンの樹脂による結合を示す。ラットまたはイヌに制限食を与え、これに樹脂を付け加える。この研究では全般に、正常な動物において樹脂の効果を示し、次に病気の動物モデルを用いる。病気の動物では、血管外浮腫を起こす長期的な電解質バランス異常が、実験動物の腎臓、肝臓、心臓機能を低下させることによって生じている。
【０１１７】
対象ポリマーの相対的結合効率を調べるための正常なラットでの典型的な実験では、メスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット３グループ（各グループのｎ＝６）を用い、それぞれ代謝ケージに入れ、低ナトリウムのビスケットと蒸留水を含む食餌を与える。ナトリウムは、２００ｍＭ溶液（２．４ｍＥｑ）で３用量に分け、経口供給チューブで毎日与える。実験の最初の３日間は、尿中のナトリウム量（ｍＥｑ／日）と便中のナトリウム量（ｍＥｑ／日）のベースラインデータを収集する。通常、尿中のナトリウム量は２．２５〜２．５ｍＥｑ／日、便中のナトリウム量は０．０５〜０．３ｍＥｑ／日である。次の３日間は、実験動物の３つのグループに、経口胃管により３回に分けて、生理食塩水と、対象樹脂を一定の用量（５００、１０００、２０００ｍｇ／ｋｇ／日）投与する。最後の３日間は、経口胃管から樹脂を除去し、最初の３日間と同様にして生理食塩水を投与し、２回目のフォローアップ比較標準期間とする。活性樹脂は、第２投与期間に尿中のナトリウム量を２．２５ｍＥｑ／日以下に下げ（典型的な範囲は０．２５〜１．５ｍＥｑ／日）、便中のナトリウム量を増加する（典型的な範囲は樹脂１ｇ当たりで２ｍＥｑ〜５ｍＥｑ）。尿中および便中のナトリウム量は、抽出とイオン交換クロマトグラフィーにより、または炎光光度計により測定される。
【０１１８】
腎臓機能が低下しているラットを用いた典型的な実験は、ＥＳＲＤ患者の高血圧と液体保持状態を模すのに用いられ、これは化学物質（酢酸ウラニル、ゲンタマイシン、セファロラジンなど）によって腎臓損傷を起こすか、腎臓の外科的切除（腎臓を５／６摘出）により慢性腎不全状態にする。動物被験体の化学的または外科的処置を行い、腎臓機能低下の状態で安定させた後、動物を３つの試験グループに分ける（各グループのｎ＝１０）。正常な動物については、動物被験体には３日間、低ナトリウムのビスケットの食餌を与え、７５ｍＭ  ＮａＣｌ溶液を自由に飲ませ、尿と便のナトリウム量ベースラインを測定する。次に各グループの動物に３日間、所定量（３用量、毎日の合計用量は５００、１０００、２０００ｍｇ／ｋｇ／日）の樹脂を経口胃管により投与し、この期間の後、３日間の「洗い流し」期間を設ける。ベースライン期間、試験期間、洗い流し期間それぞれに、尿および便中のナトリウム量を測定する。尿中のナトリウム量は通常、ベースライン期間と洗い流し期間が高く（４〜５ｍＥｑ／日）、治療期間では低くなる（１〜２ｍＥｑ／日）。同様に、便中のナトリウムは、ベースライン期間と洗い流し期間では０．０３〜０．５ｍＥｑ／日で、樹脂を与えた期間には１ｇ当たり３．８〜５ｍＥｑに増加する。
【０１１９】
（実施例７）
（樹脂のナトリウム結合容量を示すヒト志願者による研究）
樹脂の治験新薬安全薬理毒性分析完了により、対象樹脂について、健康なヒト志願者でのｉｎ  ｖｉｖｏ結合容量の研究が可能となる。典型的な実験計画としては、正常な被験体２４人を臨床研究代謝ユニットに隔離する。被験体は、体重、血液検査および各種臨床検査の結果が正常であり、消化器官、腎臓、肝臓疾患の既往を持たない。スクリーニング後、被験体を無作為に８人ずつ３つのグループに分ける。各グループの被験体のうち６人を無作為に選び、樹脂を所定の用量（２５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、１４０ｍｇ／ｋｇ）投与し、残る２人にはプラセボを投与する。被験体は１８日間代謝ユニットに隔離され、１日の純ナトリウム量を５ｇにしたナトリウム制限食を摂取する（３食＋間食１回）。研究計画は次の通りである。１日目、被験体は治療グループに従い、樹脂またはプラセボの１回分用量を服用する。次の７日間（ｄ２〜ｄ８）、被験体は何も薬物を投与されない。５日目の朝から９日目の朝まで、尿と便を２４時間回収し、そのサンプル中のナトリウム量およびカリウム量を測定する。９〜１６日目、被験体全員が各グループに従って同じ用量を服用する。用量は、３日分用量に分けて投与される。１３日目〜１７日目は、尿および便すべてを回収する。被験体は１８日目に解放される。便のナトリウム量は治療グループで増加し、樹脂１ｇ当たり４〜５ｍＥｑにも上る。
【０１２０】
（実施例８）
（ｐＨにより変化する）
ジブチルアクリルアミドとジメチルアミノエチルメタクリレートを含むコポリマーの膜が合成され、その透過性の状態を、さまざまなｐＨで評価した。透過性研究に用いた供給溶液は、５０ｍＭのＮａ＋緩衝液をさまざまなｐＨにおいて用いた。この結果を図２に示す。ｐＨが増加すると（ｐＨ範囲５〜８）、膜の透過性が下がり、高ｐＨでは不透過性にもなった。膜の組成も、透過性に影響を及ぼす。ＤＢＡが５０％未満（Ｄ２、Ｄ３）の例では、膜は高ｐＨ（７．５より大）で不透過性となった。
【０１２１】
この特許明細書中に言及されている公報および特許出願はすべて、個々の公報や特許出願が具体的かつ個別に記載されるのと同様に、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０１２２】
添付の特許請求の範囲の趣旨あるいは範囲から逸脱することなく、本明細書中の実施形態に対してさまざまな変更ができることは、当業者にとっては明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】図１はポリ電解質複合体の形成の図解である。
【図２】図２は、さまざまなｐＨでのナトリウムに対する膜透過性を示したものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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