(57)【要約】  本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物だけでなく、このような化合物を調製する方法を開示している。他の実施態様では、本発明は、このような化合物を含有する医薬組成物だけでなく、それらを使用してＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する方法を開示している。その多くの実施態様では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種またはそれ以上の該化合物を含有する薬学的組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種またはそれ以上のこのような化合物あるいは１種またはそれ以上のこのような処方物を使用してＨＣＶを処置または予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物は、式Ｉで示される一般構造を有する：
【化１】
2007525510.tif 000336
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｒ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択される；またはＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：
【化２】
2007525510.tif 000337
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように、互いに連結される（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは、一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）である；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２である；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択されるか；あるいは、代替的に、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４員〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；
Ｙは、以下の部分から選択される：
【化３】
2007525510.tif 000338
ここで、Ｙ３０およびＹ３１は、
【化４】
2007525510.tif 000339
から選択される；
ここで、ｕは、０〜６の数である；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択される；
Ｇは、ＮＨまたはＯである；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は、３員〜８員シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、以下からなる群から選択される：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロ。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９が、Ｈであり、Ｒ１０が、ＨまたはＲ１４であり、ここで、Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１４が、以下からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化５】
2007525510.tif 000340
【請求項４】
Ｒ２が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2007525510.tif 000341
【化７】
2007525510.tif 000342
【請求項５】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2007525510.tif 000343
【化９】
2007525510.tif 000344
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルである；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、
化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物：
【化１０】
2007525510.tif 000345
【請求項７】
Ｇが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、以下からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物：
【化１１】
2007525510.tif 000346
ここで、Ｙ３２は、以下からなる群から選択される：
【化１２】
2007525510.tif 000347
Ｙ３０およびＹ３１は、以下からなる群から選択される：
【化１３】
2007525510.tif 000348
ここで、ｕは、０〜６の数である；そして
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される、
化合物。
【請求項９】
Ｔ１およびＴ２が、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、以下からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物：
【化１４】
2007525510.tif 000349
ここで、Ｔ５およびＴ６は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるか；
あるいは部分：
【化１５】
2007525510.tif 000350
そして
Ｔ３およびＴ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、以下から選択される：
【化１６】
2007525510.tif 000351
またはＴ３およびＴ４は、一緒になって、４員〜７員複素環の一部を形成し得る、
化合物。
【請求項１０】
部分：
【化１７】
2007525510.tif 000352
が、以下の構造から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１８】
2007525510.tif 000353
【化１９】
2007525510.tif 000354
【化２０】
2007525510.tif 000355
【請求項１１】
部分：
【化２１】
2007525510.tif 000356
が、以下の構造から選択される、請求項１０に記載の化合物：
【化２２】
2007525510.tif 000357
【請求項１２】
部分：
【化２３】
2007525510.tif 000358
が、以下の構造から選択される、請求項１１に記載の化合物：
【化２４】
2007525510.tif 000359
【請求項１３】
Ｒ１が、ＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４が、以下からなる群から選択される：
【化２５】
2007525510.tif 000360
【化２６】
2007525510.tif 000361
Ｒ２が、以下の部分からなる群から選択される：
【化２７】
2007525510.tif 000362
【化２８】
2007525510.tif 000363
Ｒ３が、以下の部分からなる群から選択される：
【化２９】
2007525510.tif 000364
Ｙが、以下からなる群から選択される：
【化３０−１】
2007525510.tif 000365
【化３０−２】
2007525510.tif 000366
そして、部分：
【化３１−１】
2007525510.tif 000367
が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化３１−２】
2007525510.tif 000368
【請求項１４】
活性成分として、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）に関連した障害を処置する際に使用するための、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス薬を含有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
さらに、少なくとも１種のインターフェロンを含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペギル化インターフェロンである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
ＨＣＶに関連した障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記投与が、経口または皮下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＨＣＶに関連した障害を処置する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＨＣＶに関連した障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを密接に物理的に接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２４】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物は、以下で列挙した構造の化合物から選択される：
【化３２】
2007525510.tif 000369
【化３３】
2007525510.tif 000370
【化３４】
2007525510.tif 000371
【化３５】
2007525510.tif 000372
【化３６】
2007525510.tif 000373
【化３７】
2007525510.tif 000374
【化３８】
2007525510.tif 000375
【化３９】
2007525510.tif 000376
【化４０】
2007525510.tif 000377
【化４１】
2007525510.tif 000378
【請求項２５】
ＨＣＶに関連した障害を処置するための薬学的組成物であって、請求項２４に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項２６】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス薬を含有する、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
さらに、少なくとも１種のインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα抱合体（「ペギル化インターフェロン」）を含有する、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペギル化インターフェロンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害を処置する方法であって、請求項２４に記載の１種またはそれ以上の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼを請求項２４に記載の１種またはそれ以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３１】
Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法であって、請求項２４に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記ＨＣＶプロテアーゼが、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する方法であって、該ポリペプチドがプロセスされる条件下にて、該ＨＣＶポリペプチド含有する組成物を請求項２４に記載の１種またはそれ以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３５】
ＨＣＶに関連した障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを含有し、該化合物は、以下から選択される、方法：
【化４２】
2007525510.tif 000379
【化４３】
2007525510.tif 000380
【化４４】
2007525510.tif 000381
【化４５】
2007525510.tif 000382
【化４６】
2007525510.tif 000383
【請求項３６】
精製形態での請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、このようなインヒビターを一種以上含有する薬学的組成物、このようなインヒビターを調製する方法およびこのようなインヒビターを使用してＣ型肝炎および関連する障害を処置する方法に関する。本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規化合物をさらに開示する。本出願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮特許出願番号６０／５４８，５０７からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液に関連したＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因となる因子として関与している（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスに誘導される肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））ならびに他の形態の肝疾患（例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）とは、区別されるべきである。
【０００３】
近年、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ、発現された（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端までに、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされ、二つの別個のドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）そのタンパク質のＣ末端にあるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構が類似しているので、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従って、ウイルス複製の間の４つのウイルスタンパク質の産生を担っている。このことにより、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、抗ウイルス化学療法の魅力的な標的になっている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質が、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、分子内（すなわち、シス）で生じるが、他の切断部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセスされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼのための天然の切断部位の分析は、Ｐ１にシステインの存在およびＰ１’にセリンの存在を明らかにし、これらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部に厳密に保存されていることを明らかにした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニン、そしてＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒへの置換は、この接合部でのトランスプロセシングではなく、シスプロセシングの必要条件となると仮定されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位より変異誘発に対して耐性である。例えば、非特許文献３を参照のこと。また、切断部位の上流領域の酸性残基が、効率的な切断には必要であることが見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（例えば、特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基づくインヒビター（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ）（ＭＢｉｐ）から選択される親和性インヒビター（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダのような形の（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。選択的にＣ型肝炎ウイルスＲＮＡを破壊するように設計されたリボザイムが、近年開示されている（非特許文献１２を参照のこと）。
【０００７】
１９９８年４月３０日に公開された特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）および１９９９年２月１８日に公開された非特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）に対する参照もまたなされる。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変、および肝細胞癌の誘導に関与していた。ＨＣＶ感染を罹患する患者の予後は、現在不十分である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解が欠如するので、他の形態の肝炎より処置が困難である。現在のデータは、肝硬変の診断後の４年での生存率が５０％未満であることを示している。局所的な切除可能な肝細胞癌を有すると診断された患者の５年での生存率は、１０〜３０％であるのに対して、局所的な切除可能ではない肝細胞癌を有すると診断された患者の５年での生存率は、１％未満である。
【０００９】
以下の式のペプチド誘導体：
【００１０】
【化４７】
2007525510.tif 000002
を開示する特許文献８（特許文献９、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ；２０００年１０月１２日公開）に対する参照がなされる。
【００１１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記載する非特許文献１３に対する参照がなされる。その文献に開示される化合物は、以下の式：
【００１２】
【化４８】
2007525510.tif 000003
を有する。
【００１３】
アリル官能基およびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載する非特許文献１４に対する参照がなされる。
【００１４】
以下の式：
【００１５】
【化４９】
2007525510.tif 000004
のペプチド誘導体を開示する特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１０内に規定される。その一連の例示的な化合物は、以下：
【００１６】
【化５０】
2007525510.tif 000005
である。
【００１７】
以下の式：
【００１８】
【化５１】
2007525510.tif 000006
のペプチド誘導体を開示する特許文献１１（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１１内に規定される。その一連の例示的な化合物は、以下：
【００１９】
【化５２】
2007525510.tif 000007
である。
【００２０】
以下の型：
【００２１】
【化５３】
2007525510.tif 000008
のＮＳ３プロテアーゼインヒビターを開示する特許文献９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｃａｎａｄａ）に対する参照がまたなされ、式中の種々の部分は、特許文献９内に規定される。
【００２２】
Ｃ型肝炎に対する現在の療法としては、インターフェロン−α（ＩＦＮα）療法およびリバビリンとインターフェロンとの組合せ療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの療法は、低い持続性応答率および高頻度の副作用を欠点として有する。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在ＨＣＶ感染に対して利用可能であるワクチンは存在しない。
【００２３】
Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとして以下の一般式：
【００２４】
【化５４】
2007525510.tif 000009
の特定の化合物（Ｒは、特許文献１２内に規定される）を開示する特許文献１２（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ：２００１年１０月１１日公開）に対する参照がさらになされる。
【００２５】
前述の特許文献１２に開示される特定の化合物は、以下の式：
【００２６】
【化５５】
2007525510.tif 000010
を有する。
【００２７】
特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０および２００２年１月１８日に出願された係属中の特許文献２１は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての、種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。これらの特許文献の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１０】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【特許文献２１】米国特許出願公開第１０／０５２，３８６号明細書
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）」、１９９４年、第９１巻、ｐ．８８８−８９２
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら、「Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ」、１９９６年、第１巻、ｐ．３５−４２
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７５２５−７５３３
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７３５１−７３５７
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９７年、第３６巻、ｐ．９３４０−９３４８
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．８９０６−８９１４
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、第８巻、ｐ．１７１３−１７１８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．１１４５９−１１４６８
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９７年、第７１巻、ｐ．７４６１−７４６９
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．」、１９９７年、第１０巻、ｐ．６０７−６１４
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、「Ｊ．Ｈｅｐａｔ．」、１９９７年、第２７巻、ｐ．４２−２８
【非特許文献１２】「ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ」、１９９８年１１月１０日、第９巻、第２１７号、ｐ．４
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９９年、Ｓ１、ｐ．１０００〜１００２
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ」、２０００年、第１０巻、ｐ．７１１−７１３
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ」、１９９８年、第１１０巻、第２号、ｐ．９８−１１２
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、１９９７年、第３３６巻、ｐ．３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
ＨＣＶ感染に対する新規処置および新規療法の必要性が存在する。Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善に有用である化合物に対する必要性が存在する。
【００２９】
Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善の方法に対する必要性が存在する。
【００３０】
本明細書中で提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節するための方法に対する必要性が存在する。
【００３１】
本明細書中で提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種またはそれ以上の該化合物を含有する薬学的組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種またはそれ以上のこのような化合物あるいは１種またはそれ以上のこのような処方物を使用してＨＣＶを処置または予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供されている。本明細書中で提供された化合物のうちでは、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示しており、該化合物は、構造式１で示される一般構造を有する：
【００３３】
【化５６】
2007525510.tif 000011
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｒ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：
【００３４】
【化５７】
2007525510.tif 000012
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように、互いに連結される（すなわち、Ｍ−Ｌ−Ｅ−Ａは、一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）である；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２である；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択されるか；あるいは、代替的に、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４員〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；
Ｙは、以下の部分から選択される：
【００３５】
【化５８】
2007525510.tif 000013
ここで、ｕは、０〜６の数である；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択される；
Ｇは、ＮＨまたはＯである；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は、３員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、あるいは、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、以下からなる群から選択される：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロ。
【００３６】
上で述べた「ＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：
【００３７】
【化５９】
2007525510.tif 000014
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように、互いに連結される」との記載は、次の非限定的な事柄で説明できる。それゆえ、例えば、式Ｉで上で示した部分：
【００３８】
【化６０】
2007525510.tif 000015
が６員シクロアルキル（シクロヘキシル）を形成するようにＡおよびＭが連結される場合、式Ｉは、以下のように描写できる：
【００３９】
【化６１】
2007525510.tif 000016
当業者は、部分：
【００４０】
【化６２】
2007525510.tif 000017
において上で示したＡおよびＭが、３員、４員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように連結される（Ｍ−Ｌ−Ｅ−Ａは、一緒になる）とき、式Ｉに対する類似の描写に到達できることを理解する。
【００４１】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３の上で述べた定義では、好ましいアルキルは、１個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいアルケニルまたはアルキニルは、２個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいシクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子から構成され、そして好ましいヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル（ヘテロシクリル）は、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子を有する。
【００４２】
式Ｉで表わされる化合物は、単独で、または本明細書中で開示された１種またはそれ以上の他の適切な試薬と併用して、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を治療するのに有用であり得るだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節、ＨＣＶを予防、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。このような調節、治療、予防または改善は、本発明の化合物だけでなく、このような化合物を含有する薬学的組成物または処方物を使って、行うことができる。理論に限定することなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ると考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害できる。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリぺプチドのプロセシングを調節できる。
【００４３】
（詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、構造式１で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は、上で定義したとおりである。
【００４４】
他の実施態様では、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、ＨまたはＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである。
【００４５】
他の実施態様では、Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：
【００４６】
【化６３】
2007525510.tif 000018
他の実施態様では、Ｒ２は、以下の部分からなる群から選択される：
【００４７】
【化６４】
2007525510.tif 000019
【００４８】
【化６５】
2007525510.tif 000020
他の実施態様では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００４９】
【化６６】
2007525510.tif 000021
【００５０】
【化６７】
2007525510.tif 000022
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルである；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである。
【００５１】
追加実施態様では、Ｒ３は、以下の部分からなる群から選択される：
【００５２】
【化６８】
2007525510.tif 000023
他の実施態様では、Ｇは、ＮＨである。
【００５３】
他の実施態様では、Ｙは、以下の部分から選択される：
【００５４】
【化６９】
2007525510.tif 000024
ここで、Ｙ３２は、以下からなる群から選択される：
【００５５】
【化７０】
2007525510.tif 000025
Ｙ３０およびＹ３１は、以下からなる群から選択される：
【００５６】
【化７１】
2007525510.tif 000026
ここで、ｕは、０〜６の数である；そして
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される。
【００５７】
他の実施態様では、Ｔ１およびＴ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、以下からなる群から選択される：
【００５８】
【化７２】
2007525510.tif 000027
ここで、Ｔ５およびＴ６は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；
または部分：
【００５９】
【化７３】
2007525510.tif 000028
そして
Ｔ３およびＴ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、以下から選択される：
【００６０】
【化７４】
2007525510.tif 000029
またはＴ３およびＴ４は、一緒になって、４員〜７員複素環の一部を形成し得る；言い換えれば、Ｔ３−Ｎ−Ｃ−Ｔ４部分は、４員〜７員複素環の一部を形成し得る。
【００６１】
他の実施態様では、部分
【００６２】
【化７５】
2007525510.tif 000030
は、以下の構造から選択される：
【００６３】
【化７６】
2007525510.tif 000031
【００６４】
【化７７】
2007525510.tif 000032
【００６５】
【化７８】
2007525510.tif 000033
追加実施態様では、部分：
【００６６】
【化７９】
2007525510.tif 000034
は、以下の構造から選択される：
【００６７】
【化８０】
2007525510.tif 000035
さらなる追加実施態様では、部分：
【００６８】
【化８１】
2007525510.tif 000036
は、以下の構造から選択される：
【００６９】
【化８２】
2007525510.tif 000037
さらなる追加実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：
【００７０】
【化８３】
2007525510.tif 000038
【００７１】
【化８４】
2007525510.tif 000039
Ｒ２は、以下の部分からなる群から選択される：
【００７２】
【化８５】
2007525510.tif 000040
【００７３】
【化８６】
2007525510.tif 000041
Ｒ３は、以下の部分からなる群から選択される：
【００７４】
【化８７】
2007525510.tif 000042
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【００７５】
【化８８】
2007525510.tif 000043
【００７６】
【化８９】
2007525510.tif 000044
本発明のさらに他の実施態様は、この記述の後の方にある表１、表２、表３、表４および表５で示した化合物を開示する。また、これらの表では、本発明のいくつかの化合物の生物活性（ナノモルでのＫｉ＊値として）も示されている。
【００７７】
さらなる追加実施態様では、本発明は、表６における以下の化合物を開示する：
【００７８】
【化９０】
2007525510.tif 000045
【００７９】
【化９１】
2007525510.tif 000046
【００８０】
【化９２】
2007525510.tif 000047
【００８１】
【化９３】
2007525510.tif 000048
【００８２】
【化９４】
2007525510.tif 000049
【００８３】
【化９５】
2007525510.tif 000050
【００８４】
【化９６】
2007525510.tif 000051
上でおよび本開示全体を通じて使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」としては、ヒトと他の動物との両方が挙げられる。
【００８５】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００８６】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同じであっても異なっていてもよくる）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００８７】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルケニル鎖に１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、アルケニル基が１個またはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００８８】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同じであっても異なっていてもよくる）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００８９】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００９０】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【００９１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００９２】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００９３】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、上で定義したとおりである。適切な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００９４】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００９５】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【００９６】
【化９７】
2007525510.tif 000052
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロサイクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロサイクリル根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロサイクリル環中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であるとみなされる。このヘテロサイクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、上で定義したとおりである。このヘテロサイクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な一環式ヘテロサイクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００９７】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、例えば、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【００９８】
【化９８】
2007525510.tif 000053
その互変異性形態（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施態様において、同等物であるとみなされることにも注目すべきである：
【００９９】
【化９９】
2007525510.tif 000054
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適切なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１００】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１０１】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０２】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１０３】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１０４】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１０５】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１０６】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１０７】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１０８】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１０９】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１１０】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１１１】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１１２】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１１３】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１１４】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１１５】
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【０１１６】
「１個またはそれ以上」または「少なくとも１個」との用語は、置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの数を示すとき、少なくとも１個であって、状況に依存して存在または加えられる化学的および物理的に許容できる置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの最大数までをいう。このような技術および知見は、当業者の技能の範囲内で、周知である。
【０１１７】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１１８】
ある化合物についての「単離した」または「単離形態」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態をいう。ある化合物についての「精製した」または「精製形態」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態をいう。
【０１１９】
本明細書中の教本、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１２０】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、その基が変性形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者に理解されているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）を参考とすることによって理解される。
【０１２１】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式１
において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１２２】
本明細書中で使用する場合、「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると意図される。
【０１２３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用する場合、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１２４】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１２５】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫ（ｓ）を阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
【０１２６】
式１の化合物はまた、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での式１の化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式１の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１２７】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（それらのウェブサイト上のＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１２８】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど）が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１２９】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１３０】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには、以下の群が挙げられる：（１）そのヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、ここで、このエステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、以下から選択される：直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されている）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。これらのリン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはそれらの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【０１３１】
式１の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１３２】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体形態（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオマー形態を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると意図される。
【０１３３】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると意図される。
【０１３４】
本明細書中で述べた治療用途への式１の化合物の有用性は、例えば、すぐ次の段落で説明するように、各化合物単独に適用できるか、あるいは式１の１種またはそれ以上の化合物の組み合わせに適用できることが理解されるべきである。同じ理解はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物およびこのような化合物が関与する処置方法に当てはまる。
【０１３５】
本発明に従った化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤であり、各化合物単独、あるいは式１の１種またはそれ以上の化合物は、式１内で選択された１種またはそれ以上の化合物と組み合わせることができる。これらの化合物は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を処置するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節、ＨＣＶを予防、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。
【０１３６】
式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置する医薬の製造に使用され得、例えば、この方法は、式１の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを密接に接触させる工程を包含する。
【０１３７】
他の実施態様では、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、一般に、さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（これらは、本明細書中では、集合的に、キャリア物質と呼ぶ）を含有する。それらのＨＣＶ阻害活性のために、このような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害を処置する際に有用性がある。
【０１３８】
さらに他の実施態様では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製する方法を開示している。本発明の薬学的組成物および方法では、それらの活性成分は、代表的に、目的の投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、座剤など）に関して適切に選択され、従来の薬務と矛盾しない適切なキャリア物質と混合して、投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、その活性薬剤成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。粉剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。
【０１３９】
適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。これらの剤形で使用することが言及され得る潤滑剤のうちには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０１４０】
適切な場合、甘味料および香味料および防腐剤もまた含有され得る。上記用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に述べる。
【０１４１】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、これらの成分または活性成分の任意の１種またはそれ以上の割合を制御して放出する徐放形態で、処方され得る。徐放に適切な剤形には、層状錠剤（これは、崩壊速度を変えた層を含む）または徐放高分子マトリックス（これらは、活性成分と含浸され、そして錠剤形態に成形されている）またはカプセル（これらは、このような含浸またはカプセル化した多孔質高分子マトリックスを含む）が挙げられる。
【０１４２】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得か、または、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１４３】
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１４４】
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０１４５】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野における従来のマトリックス型またはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、経口的、静脈内、鼻腔内または皮下的に投与され得る。
【０１４８】
本発明の化合物はまた、単位剤形である製剤を含有し得る。このような剤形では、この製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１４９】
製剤の単位用量における本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは、約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、および代表的には、約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムで、変えられるか調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病気の重篤度に依存して、変えられ得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０１５０】
一般に、これらの活性成分を含有するヒト経口剤形は、１日１回または２回投与され得る。この投与の量および頻度は、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に一般に推奨される一日の投薬レジメンは、単一用量または分割用量で、一日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１５１】
いくつかの有用な用語は、以下で記述する：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するためにメチルセルロース、ポリビニルアルコールもしくは変性ゼラチンもしくはデンプンで作られた特別な容器あるいは囲壁をいう。硬質殻カプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【０１５２】
錠剤−適切な希釈剤と共に活性成分を含有する加圧または成形固形剤形をいう。錠剤は、混合物または顆粒（これは、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化により得られる）の圧縮あるいは圧密により、調製され得る。
【０１５３】
経口ゲル−親水性半固形マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【０１５４】
構成用の粉剤は、活性成分および適切な希釈剤（これは、水またはジュースに懸濁され得る）を含有する粉末ブレンドをいう。
【０１５５】
希釈液−通常、その組成物または剤形の主要部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤には、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。この組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５重量％〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０１５６】
崩壊剤−この組成物に加えられて分解（崩壊）および医薬の放出を助ける物質をいう。適切な崩壊剤には、デンプン；「冷水溶解性」加工デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋した微結晶セルロース（例えば、ナトリウムクロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。この組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０１５７】
結合剤−顆粒を形成することにより、粉末を一緒に結合または「接着」してそれらを凝集性にし、それにより、その処方物中の「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は、この希釈剤または充填剤で既に利用できる凝集強度を加える。適切な結合剤には、糖（例えば、スクロース）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来している）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。この組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。
【０１５８】
潤滑剤−摩擦または摩耗を少なくすることにより錠剤、顆粒などを圧縮した後に鋳型またはダイスから離型できるようにするために剤形に加えられる物質をいう。適切な潤滑剤には、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、通常、それらと錠剤プレス部品との間で、顆粒の表面に存在しなければならないので、圧縮前の一番最後の段階で、加えられる。この組成物中の潤滑剤の量は、その組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％、さらに好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１５９】
グライダント（Ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止して顆粒の流れ特性を向上させ、その結果、流れを滑らかで均一にする物質。適切なグライダントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。この組成物中のグライダントの量は、その全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
【０１６０】
着色剤−この組成物または剤形に色を与える賦形剤。このような賦形剤には、食品等級染料、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級染料を挙げることができる。この着色剤の量は、この組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１重量％で変えることができる。
【０１６１】
バイオアベイラビリティー−活性薬剤成分または治療部分が、標準またはコントロールと比較して、投与した剤形から全身循環に吸収される速度および程度をいう。
【０１６２】
錠剤を調製する従来の方法は、公知である。このような方法には、乾燥方法（例えば、直接圧縮および圧密により生じる顆粒の圧縮）または湿潤方法または他の特別な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、座剤など）を製造する従来の方法もまた、周知である。
【０１６３】
本発明の他の実施態様は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患を処置するために上で開示された本発明の化合物または薬学的組成物を使用することを開示する。この方法は、このような疾患または障害に罹ってこのような処置を必要としている患者に、本発明化合物または薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１６４】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物は、ヒトにおいて、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス薬および／または免疫調節薬と組み合わせて）で、ＨＣＶを処置するのに使用され得る。このような抗ウイルス薬および／または免疫調節薬の例には、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）およびレボビリン（Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ  ４９７（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製），Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα抱合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα抱合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα抱合体には、（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）の商品名で販売されているような）ペギル化インターフェロンα−２ａの形態のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、（例えば、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）の商品名で販売されているような）ペギル化インターフェロンα−２ｂの形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）またはコンセンサスインターフェロン（これは、天然に生じるインターフェロンα類（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製のコンセンサス配列の決定により、規定される）が挙げられる。
【０１６５】
先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も包含する。それゆえ、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適切な異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１６６】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で開示された化合物を製造する方法を開示している。これらの化合物は、当該技術分野で公知のいくつかの技術により、調製され得る。例示的な手順は、以下の反応スキームで概説する。この例示は、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきでない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１６７】
以下の例示的なスキームは、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記述しているものの、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方のいずれかを適切に置換すると、このような置換に基づいて、所望の化合物が形成さるれることが理解できるはずである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１６８】
下記の手順について、以下の略語を使用する：
（略語）
次のスキーム、調製および実施例の記述で使用される略語は、以下である：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル（ｃｙｌｃｏｐｅｎｔｙｌｄｉｅｎｙｌ）
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
ＭＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
他の略語は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより公開された指針に従って、一般的に使用される略語である。
【０１６９】
（標的化合物の調製のための一般的なスキーム）
本発明の化合物を、以下に記載される一般的なスキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。
【０１７０】
（方法Ａ）
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能基の脱保護により、塩酸塩１．０２を得、これを続いてペプチドカップリング法（Ｌｏｕｉｓ  Ａ  Ｃａｒｐｉｎｏら、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｒｏｎｉｕｍ  ａｎｄ  ｉｍｍｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔｓ  ｆｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、ＷＯ２００２０９４８２２、ｐｐ．７６）の下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングして１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護、その後の適切なイソシアネートでの処理によって、尿素１．０５を得た。そのメチルエステルの加水分解によって、酸１．０６を得た。酸１．０６と適切なＰ１−Ｐ’一級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）により、標的化合物１．０８を生じた。
【０１７１】
【化１００】
2007525510.tif 000055
（方法Ｂ）
酸１．０６と適切なＰ１−Ｐ’二級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）により、標的化合物１．１０を生じた。
【０１７２】
（方法Ｃ）
別のバリエーションでは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ３−酸１．０３と適切なＰ１−Ｐ’アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）により、ケトアミド１．１２を生じた。ジオキサン中のギ酸または４Ｍ  ＨＣｌのいずれかを用いるＮ−Ｂｏｃの脱保護によって、ギ酸塩または塩酸塩１．１３を得た。適切なイソシアネート（またはイソシアネート等価物）での処理により、標的化合物１．１４を生じた。
【０１７３】
【化１０１】
2007525510.tif 000056
（方法Ｄ）
さらに別のバリエーションでは、塩酸塩１．１３を４−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応によって、４−ニトロフェニルカルバメート１．１５に変換した。その後の一般に好ましいアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、標的化合物１．１４を得た。
【０１７４】
【化１０２】
2007525510.tif 000057
（方法Ｅ）
さらに別のバリエーションでは、ジペプチド塩酸塩１．０４を上記のように４−ニトロフェニルカルバメートに変換した。一般に好ましいアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、尿素誘導体１．０５を得た。方法Ａ／Ｂに記載されるような加水分解およびさらに綿密に合成して、標的化合物１．１４を得た。
【０１７５】
【化１０３】
2007525510.tif 000058
（中間体の調製）
（Ｐ１−Ｐ’部分の調製）
（中間体１０．１１および１０．１２の調製）
（工程１）
【０１７６】
【化１０４】
2007525510.tif 000059
Ｎ２下、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のケチミン１０．０１（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＫ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。この反応混合物を０℃に温め、１時間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）でｐＨ約１２〜１４に塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、無色の油状物として純粋なアミン（１０．０２、１８ｇ）を得た。
【０１７７】
（工程２）
【０１７８】
【化１０５】
2007525510.tif 000060
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中のアミン１０．０２（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、塩基性の水層をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１〜２に酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、無色の粘性油状物として１０．０３を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１７９】
（工程３）
【０１８０】
【化１０６】
2007525510.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の酸１０．０３（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：３）によって精製して、無色の固体としてアミド１０．０４（１５．０ｇ）を得た。
【０１８１】
（工程４）
【０１８２】
【化１０７】
2007525510.tif 000062
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミド１０．０４（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、０℃でＫＨＳＯ４（１０％水溶液）の溶液で慎重にクエンチし、０．５時間攪拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、真空中で濃縮して、無色の粘性油状物（１４ｇ）として１０．０５を得た。
【０１８３】
（工程５）
【０１８４】
【化１０８】
2007525510.tif 000063
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルデヒド１０．０５（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、無色の液体として１０．０６（１０．３ｇ）を得た。
【０１８５】
（工程６）
【０１８６】
【化１０９】
2007525510.tif 000064
ＨＣｌ＊（ＨＣｌガスを０℃でＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）に泡立たせることによって調製した）で飽和させたメタノールを、シアノヒドリン１０．０６で処理し、加熱して２４時間還流した。この反応物を真空中で濃縮して、１０．０７を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
＊代替的に、乾燥メタノールにＡｃＣｌを添加することによって調製した６Ｍ  ＨＣｌもまた、使用され得る。
【０１８７】
（工程７）
【０１８８】
【化１１０】
2007525510.tif 000065
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド１０．０７の溶液を、−７８℃にてＥｔ３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、ヒドロキシエステル１０．０８を得た。
【０１８９】
（工程８）
【０１９０】
【化１１１】
2007525510.tif 000066
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステル１０．０８（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で酸性にし、真空中で濃縮した。残渣を真空で乾燥させて、１０．０９を定量的収量で得た。
【０１９１】
（工程９）
【０１９２】
【化１１２】
2007525510.tif 000067
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の酸１０．０９（上記から）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１０．１０を得、これを以下の工程にあるように使用した。（代替的に、１０．１０は、１０．０６（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を０℃で５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中のＨ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と０．５時間反応させることによっても直接得られ得る）。
【０１９３】
（工程１０）
【０１９４】
【化１１３】
2007525510.tif 000068
上記工程で得た１０．１０の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、固体として中間体１０．１１を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９５】
（工程１１）
【０１９６】
【化１１４】
2007525510.tif 000069
本質的に上の工程９、１０で記載した手順を用いて、塩化アンモニウムの代わりに２．０当量のアリルアミンを用いて、化合物１０．０９から所望の中間体１０．１２を得た。
【０１９７】
（中間体１１．０１の調製）
（工程１）
【０１９８】
【化１１５】
2007525510.tif 000070
４−ペンチル−１−オール１１．０２（４．１５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（３０．２５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を４５分間攪拌した後、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２６．７５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた暗色の反応物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を溶離液としてヘキサン中の１％  ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１１．０３（３．９２ｇ）を得た。いくつかの不純な画分も得たが、この段階では破棄した。
【０１９９】
（工程２）
【０２００】
【化１１６】
2007525510.tif 000071
ｎ−プロパノール（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のアルケン１１．０３（１．９ｇ）、ｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中のベンジルカルバメート（４．９５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（７９ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．２９ｇ）、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｍｌ）、ｎ−プロパノール（３７．５ｍｌ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．４２３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｏｓｍａｔｅ：ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（０．１５４４ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびにＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９９８）、３５、（２３／２４）、ｐｐ．２８１３−７に示された手順を用いて、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望のアミノアルコール１１．０４（１．３７ｇ、３７％）を得た。
【０２０１】
（工程３）
【０２０２】
【化１１７】
2007525510.tif 000072
エステル１１．０４（０．７００ｇ）に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩静置させた。揮発性物質を減圧下で除去して、白色固体として酸１１．０５（０．６２１ｇ）を得た。
【０２０３】
（工程４）
【０２０４】
【化１１８】
2007525510.tif 000073
カルボン酸１１．０５（２．００ｇ）およびアリルアミン（０．６１６ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温でＢＯＰ試薬（３．６５ｇ；Ｓｉｇｍａ）、次いでトリエチルアミン（３．４５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。粗製の反応生成物を、溶離液として（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘性の黄色油状物として所望のアミド１１．０１（１．７３ｇ）を得た。
【０２０５】
（中間体１２．０３および１２．０４の調製）
（工程１）
【０２０６】
【化１１９】
2007525510.tif 000074
化合物１２．０１（化合物１２．０１は商業的に得た。または化合物１２．０１は１０．１１の合成について概説したものと同様の化学を用いて、ブロモメチルシクロブタンの代わりにブロモメチルシクロプロパンを用いて合成され得る。）を、本質的に中間体１０．１１の工程３〜８に記載した手順を用いて、所望の物質１２．０２に変換した。
【０２０７】
（工程２）
【０２０８】
【化１２０】
2007525510.tif 000075
化合物１２．０２を、本質的に中間体１０．１１の工程９、１０に記載した手順を用いて、所望の中間体１２．０３に変換した。
【０２０９】
（工程３）
【０２１０】
【化１２１】
2007525510.tif 000076
化合物１２．０２を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１２．０４に変換した。
【０２１１】
（中間体１３．０１の調製）
（工程１）
【０２１２】
【化１２２】
2007525510.tif 000077
０℃〜５℃で、１−ニトロブタン、１３．０２（１６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中のグリオキシル酸（２８．１ｇ、０．３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０．６６７ｍｏｌ）を２時間にわたり滴下した。この溶液を室温に温め、一晩攪拌し、濃縮し乾燥させて油状物を得た。次いで、この油状物を、Ｈ２Ｏに溶解させ、１０％  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性にし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し乾燥させて生成物１３．０３（２８．１ｇ、９９％収率）を得た。
【０２１３】
（工程２）
【０２１４】
【化１２３】
2007525510.tif 000078
酢酸（１．２５Ｌ）中の化合物１３．０３（２４０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。得られた溶液を５９ｐｓｉで３時間水素化し、次いで、６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸をエバポレートし、トルエンとともに３回共沸し、次いで、ＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、この溶液を濾過し、トルエンとともに２回共沸して、オフホワイトの固体（１３１ｇ、０．８９１ｍｏｌ、６６％）として１３．０４を得た。
【０２１５】
（工程３）
【０２１６】
【化１２４】
2007525510.tif 000079
０℃で、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸１３．０４（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４．３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間攪拌し、その後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．１１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間攪拌した。次いで、この溶液を室温に温め、４５分間攪拌し、冷蔵庫で一晩保ち、濃縮し乾燥させて粗製物を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこの粗製物の溶液に、ＫＨＳＯ４（３．３６ｇ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）を添加し、４〜６分間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し乾燥させて透明なゴム状物（ｇｕｍ）（３．０ｇ、８９％収率）として生成物１３．０５を得た。
【０２１７】
（工程４）
【０２１８】
【化１２５】
2007525510.tif 000080
化合物１３．０５を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１３．０１に変換した。
【０２１９】
（中間体１４．０１の調製）
（工程１）
【０２２０】
【化１２６】
2007525510.tif 000081
化合物１４．０２を、本質的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所望の物質１４．０３に変換した。
【０２２１】
（工程２）
【０２２２】
【化１２７】
2007525510.tif 000082
化合物１４．０３を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１４．０１に変換した。
【０２２３】
（中間体１５．０１の調製）
（工程１）
【０２２４】
【化１２８】
2007525510.tif 000083
０℃で、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の亜硝酸銀（９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−ヨード−１，１，１−トリフルオロブタン１５．０２（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を通じてゆっくりと添加した（約１５分間）。得られた混合物を０℃で激しく攪拌し、室温に温めた。５０時間後、固形物質をセライトパッドで濾過して除いた。得られたジエチルエーテル溶液を真空中で濃縮して、無色の油状物として１５．０３を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２２５】
（工程２）
【０２２６】
【化１２９】
2007525510.tif 000084
化合物１５．０３を、本質的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所望の物質１５．０４に変換した。
【０２２７】
（工程３）
【０２２８】
【化１３０】
2007525510.tif 000085
化合物１５．０４を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１５．０１に変換した。
【０２２９】
（中間体１６．０１の調製）
【０２３０】
【化１３１】
2007525510.tif 000086
酸１６．０２（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｄ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｋ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１４１９）を、上記（中間体１０．１２の調製）のように処理して、所望の中間体１６．０１を得る。
【０２３１】
（Ｐ２／Ｐ３−Ｐ２部分の調製）
（中間体２０．０１の調製）
【０２３２】
【化１３２】
2007525510.tif 000087
アミノエステル２０．０１を、Ｂｏｃ基をメタノールＨＣｌによるＢｏｃ保護アミノ酸の反応によって切断することを除いて、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って調製した。
（注：報告された合成のバリエーションにおいて、３，４−ジメチルシクロプロピル環の構築のために使用されるスルホニウムイリドを、対応するホスホニウムイリドに置き換えた）。
【０２３３】
（中間体２１．０１の調製）
（工程１）
【０２３４】
【化１３３】
2007525510.tif 000088
室温で、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン２１．０２（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で１８時間攪拌した後、真空中で濃縮した。暗褐色の残渣を、１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油状物（５．２９ｇ、８４％）として生成物２１．０３を得た。
【０２３５】
（工程２）
【０２３６】
【化１３４】
2007525510.tif 000089
室温で、クロロホルム（１２０ｍＬ）中のデヒドロプロリン誘導体２１．０３（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．６０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｇ）を添加した。この温度で２４時間激しく攪拌した後、この暗色混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１：２、３×６００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を５％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として９．３４ｇ（７１％）の２１．０４を得た。
【０２３７】
（工程３）
【０２３８】
【化１３５】
2007525510.tif 000090
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）中の２１．０４（９．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間攪拌した後、これを真空中で濃縮して、褐色の残渣２１．０５を得、これをさらに精製せずに工程４で使用した。
【０２３９】
（工程４）
【０２４０】
【化１３６】
2007525510.tif 000091
濃塩酸（４．５ｍＬ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の工程３由来の残渣２１．０５の溶液に添加し、得られた混合物を油浴中で６５℃に温めた。１８時間後、この混合物を真空中で濃縮して、褐色の油状物２１．０１を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４１】
（中間体２２．０１の調製）
（工程１）
【０２４２】
【化１３７】
2007525510.tif 000092
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（トルエン中の０．５Ｍ溶液のうちの１５８ｍｌ；７９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中のシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（３３．１２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）攪拌懸濁液に添加し、得られた橙色混合物を窒素雰囲気下で、室温で１時間の間攪拌した後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のアルデヒド２２．０２（９．６８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を窒素雰囲気下で、２時間の間還流した。冷却後、メタノール、ジエチルエーテルおよびＲｏｃｈｅｌｌｅｓ塩を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の反応生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９９）〜ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物としてアルケン２２．０３（８．４７ｇ）を得た。
【０２４３】
（工程２）
【０２４４】
【化１３８】
2007525510.tif 000093
室温で１４．２ｍｌの塩化アセチルを冷メタノールに滴下し、得られた溶液を２００ｍｌに希釈することによって、ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中の１Ｍ  ＨＣｌの溶液を調製した。カルバメート２２．０３（９．４９ｇ；３７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却しながらＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（１５０ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌに添加した。得られた混合物をこの温度で１時間維持し、次いで、氷浴を取り外し、室温で一晩攪拌し続けた。揮発性物質を減圧下で除去して黄色の油状物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。この黄色の油状物をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物に溶解させ、この溶液がｐＨ＝９〜１０になるまでトリエチルアミン（１５ｍｌ；１０８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴中に置いた後、この混合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１１．２２ｇ；４１ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外し、反応物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール（１％〜３％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミド２２．０４（９．０９ｇ）を得た。
【０２４５】
（工程３）
【０２４６】
【化１３９】
2007525510.tif 000094
アルコール２２．０４（９．０９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１１８．５ｍｌ）に溶解させ、２，２−ジメトキシプロパン（３７．４ｍｌ、３０４ｍｍｏｌ）およびＢＦ３：Ｅｔ２Ｏ（０．３２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で５．５時間の間攪拌した。この反応溶液を数滴のトリエチルアミンで処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中の５％〜２５％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０５（８．８５ｇ）を得た。
【０２４７】
（工程４）
【０２４８】
【化１４０】
2007525510.tif 000095
カルバメート２２．０５（８．８１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を窒素雰囲気下で−４０℃に冷却した。ピリジン（６．９ｍｌ、８５．３ｍｍｏｌ）、その後ニトロシウムテトラフルオロボレート（ｎｉｔｒｏｓｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（６．６３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発物質が残っていないことを示すまで（約２．２５時間）０℃以下に維持した。ピロリジン（２０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り外し、攪拌を室温で１時間続け、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を素早くシリカゲルのパッドを通過させて、黄色の油状物を得た。この黄色の油状物を無水ベンゼン（２２０ｍｌ）に溶解させ、酢酸パラジウム（０．３１７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を窒素雰囲気下で１．５時間の間加熱して還流した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、暗色の残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ）トランス−ピロリジノン２２．０６（１．９４ｇ）、その後ｉｉ）シス−ピロリジノン２２．０７（１．９７ｇ）を得た。
【０２４９】
（工程５）
【０２５０】
【化１４１】
2007525510.tif 000096
新たに調製したＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ、上記のとおり）を、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０６に添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０％〜４％  ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物の所望のアルコール２２．０８（１．４２ｇ）を得た。
【０２５１】
（工程６）
【０２５２】
【化１４２】
2007525510.tif 000097
無水テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中のラクタム２２．０８（１．２９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（２．４０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８時間還流した。冷却後、水、その後１５％  ＮａＯＨ水溶液を添加し、得られた混合物をセライトを通して濾過し、固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、乾燥し、減圧下で濃縮して、ピロリジンを得、これを精製せずに使用した。Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４．５ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、粗製のピロリジンおよびＨＡＴＵ（２．８９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、−６０℃で添加した。得られた反応物を一晩ゆっくりと室温にした。ＥｔＯＡｃを添加し、この黄色の溶液を希ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド２２．０９（２．００ｇ）を得た。
【０２５３】
（工程７）
【０２５４】
【化１４３】
2007525510.tif 000098
アルコール２２．０９（２．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をアセトン（１１６ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で１０分間冷却した。次いで、この溶液を、冷却したＪｏｎｅｓ試薬（１４．２ｍｌ、約２ｍｍｏｌ／ｍｌ）に添加し、得られた混合物を５℃で０．５時間攪拌し、冷却浴を取り外した。この反応物を室温でさらに２時間攪拌した後、硫酸ナトリウム（２８．５４ｇ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のセライト（１５ｇ）を添加した。１分後、イソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し、次いで、さらに１０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を水、３％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として所望のカルボン酸２２．０１（１．６４ｇ）を得た。
【０２５５】
（中間体２３．０１の調製）
（工程１）
【０２５６】
【化１４４】
2007525510.tif 000099
無水塩化メチレン（３５ｍＬ）中のエステル２３．０２（６．０ｇ）およびモレキュラーシーブ（５．２ｇ）の混合物に、ピロリジン（５．７ｍＬ、６６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色のスラリーをＮ２下で室温にて２４時間攪拌し、濾過し、無水ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物２３．０３を得た。
【０２５７】
（工程２）
【０２５８】
【化１４５】
2007525510.tif 000100
ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０３の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３、塩化メタリル（２．７７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．０７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーをＮ２下で周囲温度にて２４時間攪拌した。５０ｍＬの氷冷水を添加し、その後、２Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液をｐＨが１になるまで添加した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を０．７５時間攪拌した。合わせた有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０４を得た。
【０２５９】
（工程３）
【０２６０】
【化１４６】
2007525510.tif 000101
上記工程からの生成物２３．０４（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、新たに調製した１Ｎ  ＬｉＯＨ（９ｍＬ）で処理した。この反応混合物をＮ２下で周囲温度にて２０時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に入れ、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた水相を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ  １．６５に酸性にした。この混濁した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の酸２３．０５（３．４０ｇ）を得た。
【０２６１】
（工程４）
【０２６２】
【化１４７】
2007525510.tif 000102
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０５の溶液を添加した。このスラリーを周囲温度で２０時間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）をこのスラリーに添加し、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、濾過し、乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０６を得た。
【０２６３】
（工程５）
【０２６４】
【化１４８】
2007525510.tif 000103
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０６（１．９ｇ）の溶液を、過剰のＣＨ２Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ溶液で処理し、一晩攪拌した。この反応混合物を、濃縮して乾燥させて粗製の残渣を得た。この残渣をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離してクロマトグラフし、１．０７ｇの純粋な所望の生成物２３．０７を得た。
【０２６５】
（工程６）
【０２６６】
【化１４９】
2007525510.tif 000104
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３.０７（１．３６ｇ）の溶液を、ＢＦ３．Ｍｅ２Ｏ（０．７ｍＬ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得た。この残渣をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離してクロマトグラフし、０．８８ｇの所望の化合物２３．０８を得た。
【０２６７】
（工程７）
【０２６８】
【化１５０】
2007525510.tif 000105
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０８（０．９２ｇ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を室温で添加し、１気圧の圧力下で周囲温度にて水素化した。この反応混合物を４時間攪拌し、濃縮して乾燥させて所望の化合物２３．０１を得た。
【０２６９】
（Ｐ３部分の調製）
（中間体５０．０１の調製）
（工程１）
【０２７０】
【化１５１】
2007525510.tif 000106
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５０．０２（１５ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を添加し、この混合物を１６時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に入れ、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチルエステル５０．０３（１２．９８ｇ）を得、これをさらに精製せずに進めた。
【０２７１】
（工程２）
【０２７２】
【化１５２】
2007525510.tif 000107
上記からのメチルエステル５０．０３を、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（塩化メチレン中の１．０Ｍ溶液、２００ｍＬ）を２時間の期間にわたって滴下した。この反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５〜８ｍＬ）を滴下した。１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと添加した。塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、有機層（いくらかの白色沈殿物とともに）を分離した。この有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して透明な油状物としてアルコール５０．０４（１１．００ｇ）を得た。
【０２７３】
（工程３）
【０２７４】
【化１５３】
2007525510.tif 000108
上記からのアルコール５０．０４を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＰＣＣ（２２．２ｇ）を分けて添加し、この反応混合物を１６時間にわたってゆっくりと室温に温めた。この反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に入れた。これをシリカゲルのパッドに通し、濾液を濃縮してアルデヒド５０．０５を得、これをさらに精製せずに進めた。
【０２７５】
（工程４）
【０２７６】
【化１５４】
2007525510.tif 000109
本質的にＣｈａｋｒａｂｏｒｔｙら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）の方法を使用して、上記からのアルデヒド５０．０５を所望の物質５０．０１に変換した。
【実施例】
【０２７７】
（特定の実施例の調製）
（実施例１：式１０００１の化合物の合成）
【０２７８】
【化１５５】
2007525510.tif 000110
アミン１０００１ａ（Ｃ．Ａ．Ｂｕｓａｃｃａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；（２０００）９  １９０７）（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。これに、３ｍｌ（３当量）のＥｔ３Ｎを添加し、次いでＤＣＭに溶解した塩化ジメチルスルファミル（１．５当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと添加した。この添加が完了するまで、その温度を−７８℃に保ち、次いで一晩攪拌して、その温度を室温まで上昇させた。塩化メチレンによって希釈し、そして水、１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。単離した粗生成物を、新しいカラム（１０→３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を介して精製し、１．２７ｇ（５８％）の１０００１ｂを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ，４．６（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ，），３．２５（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｂｓ，ＮＨ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，相対強度３２４［（Ｍ＋１）８５］，２６８（１００），２２４（５０）。
【０２７９】
【化１５６】
2007525510.tif 000111
０℃におけるＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ保護スルホニル尿素１０００１ｂ（４４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、１．５当量、１．８８ｍｍｏｌ）およびＭｅｌ（６．３６ｍｍｏｌ、５当量、０．６０１ｍＬ）を、不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を、室温にて９０分間攪拌し、そして水によってクエンチした。この水層をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインによって４回洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートして４２０ｍｇ（９１％）の１０００１ｃを得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ，４．５９（ｄ，１Ｈ），３．６２〜３．５８（ｍ，１Ｈ，），３．２９〜３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ．６Ｈ），１．８９（ｂｓ，ＮＨ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，相対強度３３８［（Ｍ＋１）６０］，２８２（１００），２３８（９０）。
【０２８０】
【化１５７】
2007525510.tif 000112
Ｂｏｃ保護スルホニル尿素１０００１ｃ（８９０ｍｇ、１当量）に、室温にてジオキサン（２５ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を添加し、そして１時間攪拌した。出発物質の消失（ＴＬＣ）後、この反応混合物を濃縮し、そしてヘキサンおよびエーテルと共沸した。この残渣をエーテルとともに粉砕し、そしてその固形析出物を、濾過し、そして真空中で乾燥して淡黄色の固体（７２０ｍｇ、約１００％）を得た。これを、精製せずにさらなる反応に使用した。
【０２８１】
【化１５８】
2007525510.tif 000113
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のアミンの塩酸塩１０００１ｄ（７２０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）に、１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして０℃にて５分間激しく攪拌した。ホスゲンの溶液（２当量、トルエン中に２０％）を、この下層に注入し、そしてすぐに激しい攪拌を再開した。時折、ＴＬＣを確認し、そして２時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。塩化メチレンの層を分離し、そして水層をジクロロメタン（３０ｍｌ）によって抽出した。この合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして半分の体積になるまで室温にて、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、次いでＮ２で１５分間フラッシュした。この溶液を、ジクロロメタンによって１３０ｍＬまで希釈し、そして０．０２Ｍ溶液としてさらなる反応に使用した。
【０２８２】
【化１５９】
2007525510.tif 000114
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のアミンの塩酸塩１０００１ｆ（ＨＡＴＵを使用して中間体１０．１２と中間体１．１７とをカップリングして、その後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化およびＢｏｃ脱保護（方法Ｃまたは１３００１ｈの合成について概説する手順に従う）によって合成した）（１３０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃にてＤＩＰＥＡ（６当量）を添加した。これに、Ｎ２雰囲気下でイソシアネ−ト１０００１ｅの溶液（１当量、１３ｍｌの０．０２Ｍ溶液）を添加し、そして氷温（ｉｃｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）にて３０分間攪拌し、そして室温にて９０分間攪拌した。この反応混合物をクエン酸によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。この有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜４０％アセトン−ヘキサン）を使用して精製し、無色の固体として１１０ｍｇ（５９％）の１０００１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，相対強度７２４［（Ｍ＋１）４５］，３７７（１００）。
【０２８３】
（実施例２：式１０００２の化合物の合成）
【０２８４】
【化１６０】
2007525510.tif 000115
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のアミンの塩酸塩１０００２ａ（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、氷温にて５分間激しく攪拌した。ホスゲンの溶液（２当量、トルエン中に２０％）を、下層に注入し、そしてすぐに激しい攪拌を再開した。時折、ＴＬＣを確認し、そして２時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。その後、この層を分離した。ＤＣＭ（３ｍｌ）によってさらに１回洗浄した水層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、そしてその体積が半分になるまで高真空にてエバポレートし、次いでＮ２で１５分間パージした。５０ｍＬのジクロロメタンで希釈することによって０．０２Ｍのストック溶液として１０００２ｂを使用した。
【０２８５】
【化１６１】
2007525510.tif 000116
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアンモニウム塩１０００１ｄ（８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１当量）に、氷温にてＤＩＰＥＡ（６当量）を添加した。Ｎ２雰囲気下でイソシアネ−ト１０００２ｂ（１当量、１４．６ｍｌの０．０２Ｍ溶液）を添加し、そして氷温にて３０分間攪拌し、そして室温にて９０分間攪拌した。これを、クエン酸によってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出し、そしてブラインによって洗浄した。これを、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％アセトン−ヘキサン）を使用して精製し、無色の固体として１２０ｍｇ（５７％）の１０００２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，相対強度７２４［（Ｍ＋１）１００］，４６１（４５），４０３（８０）。
【０２８６】
（実施例３：式１０００３の化合物の合成）
【０２８７】
【化１６２】
2007525510.tif 000117
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の上記の通りに調製した塩酸アミン１０００３ａ（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）に、１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。これを、氷温にて５分間激しく攪拌した。攪拌を止め、ホスゲン（１．１１ｍＬ、２当量、トルエン中に２０％）をこの下層に注入し、そしてすぐに激しい攪拌を再開した。時折、ＴＬＣを確認し、そして２時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。その後、この層を分離した。この水層を、ＤＣＭ（３ｍｌ）によってさらに１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、そしてその体積が半分になるまで高真空にてエバポレートし、次いでＮ２を１５分間パージした。５０ｍＬのジクロロメタンで希釈することによって１０００３ｂのストック溶液（０．０２Ｍ）として使用した。
【０２８８】
【化１６３】
2007525510.tif 000118
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のアンモニウム塩１０００１ｄ（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、氷温にてＤＩＰＥＡ（６当量）を添加した。これに、Ｎ２雰囲気下でイソシアネ−ト１０００３ｂ（１当量、０．０７３ｍｍｏｌ、３．６６ｍｌの０．０２Ｍ溶液）を添加し、そして氷温にて３０分間攪拌し、そして室温にて９０分間攪拌した。これを、クエン酸によってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出し、そしてブラインによって洗浄した。これを、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。粗生成物を、フラッシュシリカカラム（１０〜４０％アセトン−ヘキサン）を介して精製し、２８ｍｇ、５５％の１０００３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，相対強度７２４［（Ｍ＋１）１００］，４６１（４５），４０３（８０）。
【０２８９】
（実施例４：式１０００４の化合物の合成）
【０２９０】
【化１６４】
2007525510.tif 000119
２０ｍＬのエーテル中の０．９５ｍＬ（１１．７ｍｍｏｌ）の塩化スルフリルに、−７８℃にて２．３ｍＬ（２３．４ｍｍｏｌ）のピペリジンを滴下するように添加した。この反応を、室温にて３時間攪拌した。不溶性の固体を、濾過によって除去し、この濾液を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインによって洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を、乾燥するまで濃縮し、１．００ｇの１０００４ｂ（収率４６％）を得た。
【０２９１】
【化１６５】
2007525510.tif 000120
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．３５０ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の１０００１ａに、０．２３ｍＬ（１．６２ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを添加し、次いで室温にて５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．４４６ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）の１０００４ｂを滴下した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃによって希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインによって洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そして６→２４％のヘキサン中のＥｔＯＡｃによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して０．３５３ｇの生成物を得た。収率６０％。
【０２９２】
【化１６６】
2007525510.tif 000121
フラスコ中の１５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の１０００４ｃに、２ｍｌ（８ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）を添加し、そして室温にて５０分間攪拌した。この反応混合物を、真空中で乾燥するまで濃縮して３２ｍｇの２００４ｄを得た。収率１００％。
注記：１０００４ｄから１０００４への変換は、調製用の実施例３の式１０００３の化合物の合成における工程Ｂと同一である。
【０２９３】
（実施例５：式１０００５の化合物の合成）
【０２９４】
【化１６７】
2007525510.tif 000122
ＤＭＦ中の０．２７５ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の１０００４ｃの溶液に、０℃にて０．３６９ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および０．０８５ｍＬ（１．３７ｍｍｏｌ）のＭｅｌを添加した。この反応を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、水によって希釈し、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。この有機層を、ブラインによって洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、そしてその残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ヘキサン中の８〜３２％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して０．２５６ｇの生成物１０００５ａを得た。収率８９％。
【０２９５】
【化１６８】
2007525510.tif 000123
フラスコ中の０．２９１ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の１０００５ａの溶液に、３ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）を添加し、そして室温にて５０分間攪拌した。ＴＬＣによって反応の終了が示された後に、この反応混合物を、真空中で乾燥するまで濃縮して０．２４１ｇの１０００５ｂを得た。
【０２９６】
【化１６９】
2007525510.tif 000124
０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２中の０．２４１ｇ（０．７７ｍｏｌ）の１０００５ｃに、０．８１ｍＬ（１．５４ｍｍｏｌ）のトルエン中のホスゲンの１．９Ｍ溶液および１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌した。この有機層を、分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、半分の体積になるまで濃縮した。これをＣＨ２Ｃｌ２によってさらに希釈して、０．０７Ｍの溶液を得た。
注記：１０００５ｃから１０００５への変換は、調製用の実施例３の式１０００３の化合物の合成における工程Ｂと同一である。
以下の表１に示した化合物を、実施例１〜５に示されるものと同様の反応を使用して合成した。示されるＫｉ＊の範囲：Ａ≦７５ｎＭ；７５＜Ｂ≦２５０ｎＭ；Ｃ＞２５０ｎＭ。
【０２９７】
【化１７０】
2007525510.tif 000125
【０２９８】
【化１７１】
2007525510.tif 000126
【０２９９】
【化１７２】
2007525510.tif 000127
【０３００】
【化１７３】
2007525510.tif 000128
【０３０１】
【化１７４】
2007525510.tif 000129
【０３０２】
【化１７５】
2007525510.tif 000130
【０３０３】
【化１７６】
2007525510.tif 000131
【０３０４】
【化１７７】
2007525510.tif 000132
【０３０５】
【化１７８】
2007525510.tif 000133
【０３０６】
【化１７９】
2007525510.tif 000134
【０３０７】
【化１８０】
2007525510.tif 000135
【０３０８】
【化１８１】
2007525510.tif 000136
【０３０９】
【化１８２】
2007525510.tif 000137
【０３１０】
【化１８３】
2007525510.tif 000138
【０３１１】
【化１８４】
2007525510.tif 000139
【０３１２】
【化１８５】
2007525510.tif 000140
【０３１３】
【化１８６】
2007525510.tif 000141
【０３１４】
【化１８７】
2007525510.tif 000142
【０３１５】
【化１８８】
2007525510.tif 000143
【０３１６】
【化１８９】
2007525510.tif 000144
【０３１７】
【化１９０】
2007525510.tif 000145
【０３１８】
【化１９１】
2007525510.tif 000146
【０３１９】
【化１９２】
2007525510.tif 000147
【０３２０】
【化１９３】
2007525510.tif 000148
【０３２１】
【化１９４】
2007525510.tif 000149
【０３２２】
【化１９５】
2007525510.tif 000150
（実施例６：式１１００１の化合物の合成）
【０３２３】
【化１９６】
2007525510.tif 000151
トルエン（２００ｍＬ）中のアミド１１００１ａの溶液（市販の供給源：ＴＣＩ−Ｊａｐａｎから入手したｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−メチルアミドのＣｂｚ保護によって得た）（１８ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）をＢＨ３・ＤＭＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、６５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）によって処理し、そして８０℃にて３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却して、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ溶液）によって慎重に処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）中に抽出した。この合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）によって抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アンモニア性メタノール（ａｍｍｏｎｉａｃａｌ  ｍｅｔｈａｎｏｌ）（７Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって精製して無色の油状物質として１１００１ｂを得た。
【０３２４】
【化１９７】
2007525510.tif 000152
０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２中のアミン１１００１ｂ（９００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＭＭ（５１１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および無水トリフレート（５８５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）によって処理し、０℃にて１２時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）によって希釈し、そして過剰なＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）によって洗浄した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９〜１：１）によって精製してトリフルオロメタンスルホンアミド１１００１ｃを得た。
【０３２５】
【化１９８】
2007525510.tif 000153
メタノール（３０ｍＬ）中の１１００１ｃ（１．２８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化パラジウム（２００ｍｇ、１０％  ｗｔ／Ｃ）によって処理し、６０ｐｓｉにて３時間、水素化した。この反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、そしてその濾液を真空中で濃縮した。この残渣を、精製せずに、さらなる反応に直接使用した。
【０３２６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の脱保護したアミン（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて４−ニトロフェニルカルバメート１．１６（４０９ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３０８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮してＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）によって希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１２５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１９）によって精製して１１００１ｄを得た。
【０３２７】
【化１９９】
2007525510.tif 000154
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチルエステル１１００１ｄ（２１０ｍｇ、０３６８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）によって処理し、そしてＬｉＯＨ一水和物（４１．９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を、ｐＨ約２まで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に抽出した。この有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して酸を得て、その酸を次の反応にそのまま使用した。
【０３２８】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記酸（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そしてアミン１０．１１（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７．０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４０．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によって処理した。この反応を、０℃にて３６時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して１１００１ｅを得て、これをさらなる精製なしで次の反応に使用した。
【０３２９】
【化２００】
2007525510.tif 000155
トルエン（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１１００１ｅ（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣｌ（１３４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、およびジクロロ酢酸（４５．３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、３０μＬ）によって処理し、そして室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）によって希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０〜５０％直線勾配）によって精製して１１００１を得た。
【０３３０】
（実施例７：式１１００２の化合物の合成）
【０３３１】
【化２０１】
2007525510.tif 000156
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のアミン１１００１ｂ（４．０ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．１３ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて１２時間攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５）によって精製してＢｏｃ保護アミンを得た。
【０３３２】
メタノール中のＢｏｃ保護化合物の溶液を、水酸化パラジウムによって処理し、そして６０ｐｓｉにて１２時間、水素化した。この反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、そしてその濾液を真空中で濃縮した。この残渣１１００２ａを、さらに精製しないでその後の工程に使用した。
【０３３３】
【化２０２】
2007525510.tif 000157
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のアミン１１００２ａ（１３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて４−ニトロフェニルカルバメート１．１６（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１７７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）によって希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１２５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１９）によって精製して１１００２ｂ（２７９ｍｇ）を得た。
【０３３４】
【化２０３】
2007525510.tif 000158
４Ｍ  ＨＣｌジオキサン中の１１００２ｂ（２７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮した。この残渣を、そのままさらなる反応に使用した。
【０３３５】
このアンモニウム塩（２７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（１：１）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。この反応混合物を、４当量のＥｔ３Ｎ（２３３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および２当量の２−ピリジンスルホニルクロリド（２４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、そしてこの有機層をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物を、Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＨＰＦＣシステムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、２４０ｍｇの１１００２ｃを得た。
【０３３６】
【化２０４】
2007525510.tif 000159
１１００２ｃ（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（３：１）に溶解し、そして２．５当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏによって処理した。この反応混合物を、その溶液が均一になるまで、ＭｅＯＨによって処理した。この反応混合物を、室温にて約３時間攪拌した。この反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液によって処理し、そして真空中で濃縮した。この水層を、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物を、少しも精製しないでさらなるカップリングに使用した。
【０３３７】
この酸（１７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦに溶解し、そして０℃まで冷却した。この反応混合物を、１．３当量の脱保護した１１．０１（１１．０１を、１０ｍＬのＴＦＡおよび３ｍＬのＭｅ２Ｓ中に溶解することによって脱保護（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）し、そして３時間静置した。この反応混合物を、真空中で濃縮して、そのままさらなるカップリングに使用した）（２３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３．５当量のＮＭＭ（１１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および１．５当量のＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）によって処理し冷凍庫（約０℃）中に一晩保存した。この反応混合物を、高真空下で濃縮し、そしてこの残基を、飽和ＮａＨＣＯ３によって処理した。この水層を、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。
【０３３８】
【化２０５】
2007525510.tif 000160
１１００２ｄ（３１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、３当量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）によって処理した。この反応混合物を、室温にて約２時間攪拌した。この反応混合物を、２：１の１Ｍ  ＮａＨＳＯ３／飽和ＮａＨＣＯ３によって希釈し、この水層を、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。この有機層を、１Ｍ  ＮａＨＳＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＨＰＦＣシステムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜＞６０％アセトン／ヘキサン）を使用して精製し、１１００２を得た。
【０３３９】
（実施例８：式１１００３の式の化合物の合成）
【０３４０】
【化２０６】
2007525510.tif 000161
乾燥塩化メチレン中のアンモニウム塩１１００２ｃ（８８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）および２−チオフェンスルホニルクロリド（６７８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）によって処理し、０℃にて４８時間攪拌した。この反応混合物を、塩化メチレン中にいれ、そしてこの有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ溶液）およびブラインによって洗浄した。この合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）によって精製して無色の固体として９７８ｍｇの１１００３ａを得た。
【０３４１】
【化２０７】
2007525510.tif 000162
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の１１００３ａ（１．２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏによって処理し、そして室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液によって酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。この合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そのまま次の工程に使用した。
【０３４２】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の酸（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そしてアミン１２．０４（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（７０．４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）によって処理した。この反応を、０℃にて１４時間攪拌し、真空中で濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して１１００３ｂを得て、これをさらに精製しないで次の反応に使用した。
【０３４３】
【化２０８】
2007525510.tif 000163
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のアルコール１１００３ｂ（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７２７７）（１５０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５％、３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）によって希釈し、そして室温にて１５分間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）によって抽出し、そしてこの合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン２０％〜５５％直線勾配）によって精製して１１００３を得た。
【０３４４】
（実施例９：式１１００４の化合物の合成）
【０３４５】
【化２０９】
2007525510.tif 000164
【０３４６】
【化２１０】
2007525510.tif 000165
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアミン１１００１ａ（１５０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そしてＮＭＭ（１００ｍｇ、１００ｍＬ）によって処理した。この反応を、ｔｅｒｔ−ブチルスルフェニルクロリド（Ｓｕｎ，Ｐ；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｈａｎｇ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，８６０４）（０．５ｍＬ，ＣＨ２Ｃｌ２中の１．３Ｍ溶液）によって処理し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）によって希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）によって抽出した。この合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）によって抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、１１００４ａを得た。
【０３４７】
【化２１１】
2007525510.tif 000166
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のスルフェンアミド１１００４ａ（２．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液をＭＣＰＢＡ（２．３４ｇ、８．１４５ｍｍｏｌ、６０％）によって処理し、そして室温にて１時間攪拌した。この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、５０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、１００ｍＬ）によって希釈し、そして室温にて３０分間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）によって抽出し、そしてこの合わせた有機層を、水、ブラインによって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：９→１：１）によって精製して１１００４ｂを得た。
【０３４８】
【化２１２】
2007525510.tif 000167
メタノール（２５ｍＬ）中のＣｂｚ−保護化合物１１００４ｂ（１．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化パラジウム（Ｃ上に１０％）によって処理し、そして６０ｐｓｉにて１時間、水素化した。この反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過し、そして真空中で濃縮した。これを、少しも精製しないでさらなる反応に使用した。
【０３４９】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の脱保護したアミン（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ニトロフェニルカルバメート１．１６（１．８７９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．０６２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）によって希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１２５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１９）によって精製して１１００４ｃを得た。
【０３５０】
【化２１３】
2007525510.tif 000168
中間体１１００４ｃを、中間体１２．０３とカップリングし、その後、調製用の実施例６の１１００１の合成の工程Ｄおよび工程Ｅに記載した手順と同一のＭｏｆｆｅｔｔ酸化を行うことによって、１１００４に変換した。以下の表２に示す化合物を、上記の実施例に示されるものと同様の反応を使用して合成した。示されるＫｉ＊の範囲：Ａ≦７５ｎＭ；７５＜Ｂ≦２５０ｎＭ；Ｃ＞２５０ｎＭ。
【０３５１】
【化２１４】
2007525510.tif 000169
【０３５２】
【化２１５】
2007525510.tif 000170
【０３５３】
【化２１６】
2007525510.tif 000171
【０３５４】
【化２１７】
2007525510.tif 000172
【０３５５】
【化２１８】
2007525510.tif 000173
【０３５６】
【化２１９】
2007525510.tif 000174
【０３５７】
【化２２０】
2007525510.tif 000175
【０３５８】
【化２２１】
2007525510.tif 000176
【０３５９】
【化２２２】
2007525510.tif 000177
【０３６０】
【化２２３】
2007525510.tif 000178
【０３６１】
【化２２４】
2007525510.tif 000179
【０３６２】
【化２２５】
2007525510.tif 000180
【０３６３】
【化２２６】
2007525510.tif 000181
【０３６４】
【化２２７】
2007525510.tif 000182
【０３６５】
【化２２８】
2007525510.tif 000183
【０３６６】
【化２２９】
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【０３６７】
【化２３０】
2007525510.tif 000185
【０３６８】
【化２３１】
2007525510.tif 000186
【０３６９】
【化２３２】
2007525510.tif 000187
【０３７０】
【化２３３】
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【０３７１】
【化２３４】
2007525510.tif 000189
【０３７２】
【化２３５】
2007525510.tif 000190
【０３７３】
【化２３６】
2007525510.tif 000191
【０３７４】
【化２３７】
2007525510.tif 000192
【０３７５】
【化２３８】
2007525510.tif 000193
【０３７６】
【化２３９】
2007525510.tif 000194
【０３７７】
【化２４０】
2007525510.tif 000195
【０３７８】
【化２４１】
2007525510.tif 000196
【０３７９】
【化２４２】
2007525510.tif 000197
【０３８０】
【化２４３】
2007525510.tif 000198
【０３８１】
【化２４４】
2007525510.tif 000199
【０３８２】
【化２４５】
2007525510.tif 000200
【０３８３】
【化２４６】
2007525510.tif 000201
【０３８４】
【化２４７】
2007525510.tif 000202
【０３８５】
【化２４８】
2007525510.tif 000203
【０３８６】
【化２４９】
2007525510.tif 000204
【０３８７】
【化２５０】
2007525510.tif 000205
【０３８８】
【化２５１】
2007525510.tif 000206
【０３８９】
【化２５２】
2007525510.tif 000207
【０３９０】
【化２５３】
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【０３９１】
【化２５４】
2007525510.tif 000209
【０３９２】
【化２５５】
2007525510.tif 000210
【０３９３】
【化２５６】
2007525510.tif 000211
【０３９４】
【化２５７】
2007525510.tif 000212
【０３９５】
【化２５８】
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【０３９６】
【化２５９】
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【０３９７】
【化２６０】
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【０３９８】
【化２６１】
2007525510.tif 000216
【０３９９】
【化２６２】
2007525510.tif 000217
【０４００】
【化２６３】
2007525510.tif 000218
【０４０１】
【化２６４】
2007525510.tif 000219
【０４０２】
【化２６５】
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【０４０３】
【化２６６】
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【０４０４】
【化２６７】
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【０４０５】
【化２６８】
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【０４０６】
【化２６９】
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【０４０７】
【化２７０】
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【０４０８】
【化２７１】
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【０４０９】
【化２７２】
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【０４１０】
【化２７３】
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【０４１１】
【化２７４】
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【０４１２】
【化２７５】
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【０４１３】
【化２７６】
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【０４１４】
【化２７７】
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【０４１５】
【化２７８】
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【０４１６】
【化２７９】
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【０４１７】
【化２８０】
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【０４１８】
【化２８１】
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【０４１９】
【化２８２】
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【０４２０】
【化２８３】
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【０４２１】
【化２８４】
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【０４２２】
【化２８５】
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【０４２３】
【化２８６】
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【０４２４】
【化２８７】
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【０４２５】
【化２８８】
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【０４２６】
【化２８９】
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【０４２７】
【化２９０】
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【０４２８】
【化２９１】
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【０４２９】
【化２９２】
2007525510.tif 000247
【０４３０】
【化２９３】
2007525510.tif 000248
【０４３１】
【化２９４】
2007525510.tif 000249
【０４３２】
【化２９５】
2007525510.tif 000250
【０４３３】
【化２９６】
2007525510.tif 000251
【０４３４】
【化２９７】
2007525510.tif 000252
【０４３５】
【化２９８】
2007525510.tif 000253
【０４３６】
【化２９９】
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【０４３７】
【化３００】
2007525510.tif 000255
【０４３８】
【化３０１】
2007525510.tif 000256
【０４３９】
【化３０２】
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【０４４０】
【化３０３】
2007525510.tif 000258
【０４４１】
【化３０４】
2007525510.tif 000259
【０４４２】
【化３０５】
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【０４４３】
【化３０６】
2007525510.tif 000261
【０４４４】
【化３０７】
2007525510.tif 000262
【０４４５】
【化３０８】
2007525510.tif 000263
【０４４６】
【化３０９】
2007525510.tif 000264
（実施例１０：式１２００１の化合物の合成）
【０４４７】
【化３１０】
2007525510.tif 000265
【０４４８】
【化３１１】
2007525510.tif 000266
トルエン（１５０ｍＬ）中の１２００１ａ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、Ｉｎｄｏｆｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の溶液を、ＢＨ３・ＤＭＳ（約１０Ｍ、３ｍＬ）によって処理し、そして９０℃にて２時間加熱した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そして２ＭのＮａＯＨ水溶液によって希釈した。この有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、そしてこの合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して１．１ｇの１２００１ｂを得た。
【０４４９】
【化３１２】
2007525510.tif 000267
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアミン１２００１ｂ（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンゼンスルホニルクロリド（６６９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）によって処理し、そして０℃にて一晩攪拌した。この反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液によって希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。この合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）によって精製して５５２ｍｇのｂｏｃ保護フェニルスルホンアミド化合物を得た。
【０４５０】
室温におけるジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ中のＢｏｃ化合物（５５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、エーテルと共に粉砕し、そしてこの固形析出物を、そのエーテル層をデカントすることによって単離し、そして真空中で乾燥して１２００１ｃを得た。
【０４５１】
【化３１３】
2007525510.tif 000268
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１：１、２０ｍＬ）中の脱保護したアミン１２００１ｃ（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ニトロフェニルカルバメート１．１６（１．８７９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．０６２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）によって希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１２５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）によって精製して１２００１ｄを得た。
【０４５２】
【化３１４】
2007525510.tif 000269
中間体１２００１ｄを、中間体１０．１１とカップリングし、その後、調製用の実施例６の１１００１の合成の工程Ｄおよび工程Ｅに記載した手順と同一のＭｏｆｆｅｔｔ酸化を行うことによって、１２００１に変換した。
【０４５３】
（実施例１１：式１２００２の化合物の合成）
【０４５４】
【化３１５】
2007525510.tif 000270
【０４５５】
【化３１６】
2007525510.tif 000271
乾燥トルエン中の１２００２ａ（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｈ．ら、；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６８；５３１）（１１．６２ｇ、４２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＨ３・ＤＭＳ（約１０Ｍ溶液、６．３ｍＬ）によって処理し、そして７０℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＮａＯＨ水溶液によってクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。この合わせた有機層を、ブラインによって抽出し、そして真空中で濃縮して８．７７ｇ（８０％）の１２００２ｂを得た。
【０４５６】
【化３１７】
2007525510.tif 000272
塩化メチレン中の１２００２ｂ（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（７．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．２４ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて２４時間攪拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインによって洗浄した。この有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して１２００２ｃを得た。
【０４５７】
【化３１８】
2007525510.tif 000273
メタノール中の１２００２ｃ（４６５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上パラジウムによって処理し、そして５０ｐｓｉにて２時間、水素化した。この反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、そして真空中で濃縮して脱保護したアミンを単離し、これをさらに精製しないで、次の反応に使用した。
【０４５８】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１：１）中の脱保護したアミンの溶液を、４−ニトロフェニルカルバメート１．１６（６１２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５４８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて１２時間攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）によって希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１２５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン  １：４）によって精製して１２００２ｄ（５６０ｍｇ）を得た。
【０４５９】
【化３１９】
2007525510.tif 000274
中間体１２００２ｄを、中間体１２．０４とカップリングし、その後、調製用の実施例の１１００３の合成の工程Ｃおよび工程Ｄに記載した手順と同一のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化を行うことによって、１２００２に変換した。
【０４６０】
以下の表３に示す化合物を、上記の実施例に示されるものと同様の反応を使用して合成した。示されるＫｉ＊の範囲：Ａ≦７５ｎＭ；７５＜Ｂ≦２５０ｎＭ；Ｃ＞２５０ｎＭ。
【０４６１】
【化３２０】
2007525510.tif 000275
【０４６２】
【化３２１】
2007525510.tif 000276
【０４６３】
【化３２２】
2007525510.tif 000277
【０４６４】
【化３２３】
2007525510.tif 000278
【０４６５】
【化３２４】
2007525510.tif 000279
【０４６６】
【化３２５】
2007525510.tif 000280
【０４６７】
【化３２６】
2007525510.tif 000281
（実施例１２：分子式１３００１の化合物の合成）
【０４６８】
【化３２７】
2007525510.tif 000282
【０４６９】
【化３２８】
2007525510.tif 000283
酸１３００１ａ（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１当量、Ｆｌｕｋａ）および塩酸メチルアミン（１．２当量、２５．９２ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。これに、ＨＡＴＵ（１．２当量、２５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１７２．８ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。この温度を、ゆっくりと室温まで上昇させ、そして室温にてさらに４時間攪拌した。これを、ＥｔＯＡｃによって希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、そして最後にブラインによって洗浄した。これを、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートした。単離した粗生成物をフラッシュカラム（１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を介して精製して５．２７ｇの１３００１ｂを得た。９９％の収率。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ，６．０（ｂｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ，），３．８２（ｄ，１Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０４７０】
【化３２９】
2007525510.tif 000284
室温におけるトルエン（１００ｍＬ）中のアミド１３００１ｂ（３．３７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３当量、４１．４ｍｍｏｌ、４．１４ｍＬ）を添加し、そして８０℃にて３時間還流した。この溶媒をエバポレートし、そしてこの粗生成物を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液によってクエンチし、そしてジクロロメタンによって抽出した。この有機層を、ブラインによって洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートして１．８ｇの１３００１ｃを得た。この粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。５５％の収率。
【０４７１】
【化３３０】
2007525510.tif 000285
氷温におけるジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＢｏｃ保護アミノ化合物１３００１ｃ（５４０ｍｇ、１当量）に、トリエチルアミン（３当量）および塩化アセチル（３当量）を添加した。これを、氷温にて１時間攪拌し、次いで室温にて一晩攪拌した。これを、炭酸水素ナトリウム水溶液によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。これを、１ＮのＨＣｌによって洗浄し、次いでブラインによって洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この粗生成物を、フラッシュカラム（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を介して精製した。収量＝２３０ｍｇ（３８％）。
【０４７２】
【化３３１】
2007525510.tif 000286
アミド１３００１ｄ（２８ｍｇ、１当量）に、室温にて４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。これを１時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質を示さなかった。この溶媒を、エバポレートし、そしてヘキサンと共沸し、次いでエーテルと共沸した。その非極性物質を、エーテルによって洗い流し、そして週末にわたって高真空下に維持した。この塩を、精製することなく使用した；単離した生成物（淡黄色固形物）＝２２ｍｇ（１００％）。
【０４７３】
【化３３２】
2007525510.tif 000287
氷温におけるＤＭＦ（１５ｍＬ）中の酸１．１７（８６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１当量）とアミン塩酸塩１３．０１（５７０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）との混合物に、Ｎ２の下で、ＨＡＴＵ（１．２当量、１．０６６ｇ、２．７９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８当量、１８．６９ｍｍｏｌ、３．２６ｍＬ）を添加し、そして０℃にて一晩攪拌した。この温度を、ゆっくりと室温まで上昇させた。これを、１ＮのＨＣｌによってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。この合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）によって洗浄し、次いでブラインによって洗浄した。これを、氷冷水（ｉｃｅ  ｃｏｌｄ  ｗａｔｅｒ）（５×２０ｍｌ）によって洗浄し、次いで再びブラインによって洗浄した。これを、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートして１．２５ｇの１３００１ｆを得た。１００％の収率。
【０４７４】
【化３３３】
2007525510.tif 000288
室温におけるＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗ヒドロキシアミド１３００１ｆ（２．７１ｍｍｏｌ、１．４５ｍｇ、１当量）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．３０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温にて５時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費および生成物の出現を示した。上記混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、チオ硫酸水溶液によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。この有機層を、ブラインによって洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを、濾過し、そしてその溶媒をエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラム（１０〜４０％  アセトン−ヘキサン）によって精製して８６０ｍｇの１３００１ｇを得た；６２％の収率。
【０４７５】
【化３３４】
2007525510.tif 000289
Ｂｏｃアミノ化合物１３００１ｇ（８６０ｍｇ、１当量）に、ジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、室温にて添加した。これを、１時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質を示さなかった。この溶媒をエバポレートし、そしてヘキサンと共沸し、次いでエーテルと共沸した。この非極性物質を、エーテルによって洗い流し、そして週末にわたって高真空下に維持した。この塩を、さらに精製することなく使用した；単離した生成物（淡黄色固形物）＝７５０ｍｇ（９９％）。
【０４７６】
【化３３５】
2007525510.tif 000290
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のアンモニウム塩１３００１ｈ（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１当量）に、５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。これを、氷温にて５分間、激しく攪拌した。攪拌を止め、ホスゲン（２当量、トルエン中に２０％、０．３１８ｍＬ）を、この下層に注入し、そしてすぐに激しい攪拌を再開した。時折、ＴＬＣを確認し、そして２時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。次いでこの層を、分離した。この水層を、さらに１回、ＤＣＭ（３ｍｌ）によって洗浄し、そしてこの合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濾過し、そしてその体積が半分になるまで真空中で濃縮した。ジクロロメタンで３０ｍＬになるまで希釈することによって０．０１Ｍのストック溶液として１３００１ｉを使用した。
【０４７７】
【化３３６】
2007525510.tif 000291
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のアンモニウム塩１３００１ｅ（２２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．１当量）に、氷温にてＤＩＰＥＡ（６当量、１３５μＬ）を添加した。これに、Ｎ２雰囲気下でイソシアネート１３００１ｉ（１当量、９ｍｌの０．０１Ｍ溶液）を添加し、そして氷温にて３０分間攪拌し、次いで室温にて９０分間攪拌した。これを、クエン酸によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出し、そしてブラインによって洗浄した。これを、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この粗生成物を、フラッシュカラム（ＳｉＯ２、１０〜５０％  アセトン−ヘキサン）を介して精製して無色の固体として５０ｍｇの１３００１を得た。７８％の収率。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，６３３（Ｍ＋１），３１２。
【０４７８】
（実施例１３：分子式１３００２の化合物の合成）
【０４７９】
【化３３７】
2007525510.tif 000292
【０４８０】
【化３３８】
2007525510.tif 000293
Ｂｏｃ保護ジペプチド１．０３（３．６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１当量）に、室温にて４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍＬ）を添加した。これを、２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質を示さなかった。この溶媒を、エバポレートし、そしてヘキサンと共沸し、次いでエーテルと共沸した。この非極性物質をエーテルによって洗い流し、そして一晩、高真空下に維持した。この塩１．０４を、精製せずに使用した。単離した生成物＝３ｇ（１００％）。
【０４８１】
【化３３９】
2007525510.tif 000294
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアミン塩酸塩１．０４（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。これを、氷温にて５分間、激しく攪拌した。攪拌を止め、ホスゲン（２当量、トルエン中に２０％、１０ｍＬ）を、この下層に注入し、そしてすぐに激しい攪拌を再開した。時折、ＴＬＣを確認し、そして２時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。次いでこの層を、分離した。この水層を、さらに１回、ジクロロメタン（３ｍｌ）によって洗浄し、そしてこの合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、そしてその体積が半分になるまで減圧下でロータリーエバポレーターを使用してこの溶媒をエバポレートし、次いでＮ２で１５分間フラッシュした。これを、ジクロロメタンによって３３．５ｍＬになるまで希釈し、そしてさらなるカップリングのために０．２８Ｍの溶液として使用した。
【０４８２】
【化３４０】
2007525510.tif 000295
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記の通りに調製したアミンの塩１３００１ｅ（１５１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）に、氷温にてＤＩＰＥＡ（８当量、１．０１ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。これに、Ｎ２雰囲気下でイソシアネート１３００２ａ（１当量、１３ｍｌの０．０２Ｍ溶液）を添加し、そして氷温にて３０分間攪拌し、そして室温にて９０分間攪拌した。これを、１０％のクエン酸によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出し、そしてブラインによって洗浄した。これを、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この粗生成物を、フラッシュカラム（２０〜８０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を介して精製して２７０ｍｇの１３００２ｂを白色の固体として得た。７６％の収率。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ，５．８（ｂｓ，ＮＨ），５．４（ｂｓ，ＮＨ），５．２（ｄ，１Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），４〜４．２（ｍ，２Ｈ），３．８〜４（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｂｓ，６Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．０２〜０．９８（ｍ，２４Ｈ）。
【０４８３】
【化３４１】
2007525510.tif 000296
ジオキサン（１０ｍｌ）中のメチルエステル１３００２ｂ（２７０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、１当量）に、ＬｉＯＨの溶液（１０当量、水中の６ｍＬの１Ｎ溶液）を添加し、そして一晩攪拌した。これを、１ＮのＨＣｌによってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。これを、ブラインによって洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、そしてその溶媒をエバポレートした。２６０ｍｇ（９９％）の粗生成物の収量。
【０４８４】
【化３４２】
2007525510.tif 000297
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のアンモニウム塩１０．１１（１６．０６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．２当量）に、１３００２ｃ（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、そして−２０℃まで冷却してＨＡＴＵ（１．２当量、０．０７７ｍｍｏｌ、２９．３７ｍｇ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（８当量、８９．９４μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、その温度にて一晩攪拌した。これを、１ＮのＨＣｌによってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄し、次いでブラインによって洗浄した。これを、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートした。これを、フラッシュカラム（ＳｉＯ２、１０〜９０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を介して精製して４０ｍｇのヒドロキシアミドを得た。１００％の収率。
【０４８５】
氷温におけるＤＭＦ／トルエン（６ｍＬ）の１：１混合物中のヒドロキシルアミド（４０ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ、１当量）に、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１２３ｍｇ、１０当量、０．６４５ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（２７μＬ、５当量、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加して５分間攪拌し、そして室温にて３時間攪拌した。これを、ブラインによってクエンチし、そして１ＮのＨＣｌによって洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって洗浄して、再びブラインによって洗浄した。これを、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートした。これを、シリカゲルの調製用ＴＬＣ（５０％  アセトン−ヘキサン）を介して精製して３０ｍｇの１３００２を得た。７５％の収率。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，６１９（Ｍ＋１），３１２。
【０４８６】
以下の表４に示す化合物を、上記の実施例に示されるものと同様の反応を使用して合成した。示されるＫｉ＊の範囲：Ａ≦７５ｎＭ；７５＜Ｂ≦２５０ｎＭ；Ｃ＞２５０ｎＭ。
【０４８７】
（表４）
【０４８８】
【化３４３】
2007525510.tif 000298
【０４８９】
【化３４４】
2007525510.tif 000299
【０４９０】
【化３４５】
2007525510.tif 000300
【０４９１】
【化３４６】
2007525510.tif 000301
【０４９２】
【化３４７】
2007525510.tif 000302
【０４９３】
【化３４８】
2007525510.tif 000303
【０４９４】
【化３４９】
2007525510.tif 000304
【０４９５】
【化３５０】
2007525510.tif 000305
（実施例１４：式１４００１の化合物の合成）
【０４９６】
【化３５１】
2007525510.tif 000306
【０４９７】
【化３５２】
2007525510.tif 000307
トルエン（１５０ｍＬ）中の１４００１ａ（１０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、Ｉｎｄｏｆｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の溶液を、ＢＨ３・ＤＭＳ（約２Ｍ、４０ｍＬ）によって処理し、そして９０℃にて一晩加熱した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして２ＭのＮａＯＨ水溶液によって希釈した。この反応混合物を、９０℃にて１５分間加熱した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、そしてこの合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して１１ｇの１４００１ｂを得た。
【０４９８】
【化３５３】
2007525510.tif 000308
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１：５）中のアミン１４００１ｂ（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）によって処理した。この反応混合物を、室温にて４８時間攪拌し、そして１ＭのＨＣｌ水溶液によって希釈し、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。この合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインによって洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）によって精製して４ｇのＢｏｃ保護化合物を得た。
【０４９９】
メタノール中のＢｏｃ化合物（６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．８９ｇ、Ｃ上に２０％）によって処理し、そして１時間、水素化した。この反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣１４００１ｃを、精製せずに、さらなる反応に使用した。
【０５００】
【化３５４】
2007525510.tif 000309
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１：１、２０ｍＬ）中の脱保護したアミン１４００１ｃ（３．６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ニトロフェニルカルバメート１．１６（７．９７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃによって希釈し、そしてＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインによって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：７）によって精製して１４００１ｄを得た。
【０５０１】
【化３５５】
2007525510.tif 000310
１４００１ｄの溶液をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そして精製せずにさらなる反応に使用した。
【０５０２】
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解したアンモニウム塩（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、イソプロピルクロロホルメート（５４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）によって０℃にて処理し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃによって希釈し、そしてこの有機層を、１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインによって洗浄した。これを、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてそのまま次の反応に使用した。
【０５０３】
【化３５６】
2007525510.tif 000311
中間体１４００１ｅを、中間体１０．１１とカップリングし、その後、調製用の実施例６の１１００１の合成の工程Ｄおよび工程Ｅに記載した手順と同一のＭｏｆｆｅｔｔ酸化を行うことによって、１４００１に変換した。
【０５０４】
（実施例１５：式１４００２の化合物の合成）
【０５０５】
【化３５７】
2007525510.tif 000312
【０５０６】
【化３５８】
2007525510.tif 000313
１４００１ｄの溶液を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そして精製せずにさらなる反応に使用した。
【０５０７】
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中に溶解したアンモニウム塩（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、フェニルイソシアネート（５３ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）によって０℃にて処理し、そして室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃによって希釈し、そしてこの有機層を、１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインによって洗浄した。これを、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：３）によって精製して１４００２ａを得た。
【０５０８】
【化３５９】
2007525510.tif 000314
中間体１４００２ａを、中間体１０．１１とカップリングし、その後、調製用の実施例６の１１００１の合成の工程Ｄおよび工程Ｅに記載した手順と同一のＭｏｆｆｅｔｔ酸化を行うことによって、１４００２に変換した。以下の表５に示す化合物を、上記の実施例に示されるものと同様の反応を使用して合成した。示されるＫｉ＊の範囲：Ａ≦７５ｎＭ；７５＜Ｂ≦２５０ｎＭ；Ｃ＞２５０ｎＭ。
【０５０９】
【化３６０】
2007525510.tif 000315
【０５１０】
【化３６１】
2007525510.tif 000316
【０５１１】
【化３６２】
2007525510.tif 000317
【０５１２】
【化３６３】
2007525510.tif 000318
【０５１３】
【化３６４】
2007525510.tif 000319
【０５１４】
【化３６５】
2007525510.tif 000320
【０５１５】
【化３６６】
2007525510.tif 000321
【０５１６】
【化３６７】
2007525510.tif 000322
【０５１７】
【化３６８】
2007525510.tif 000323
【０５１８】
【化３６９】
2007525510.tif 000324
【０５１９】
【化３７０】
2007525510.tif 000325
【０５２０】
【化３７１】
2007525510.tif 000326
【０５２１】
【化３７２】
2007525510.tif 000327
本発明のさらなる化合物を、表５Ａに示す。
【０５２２】
【化３７３】
2007525510.tif 000328
【０５２３】
【化３７４】
2007525510.tif 000329
【０５２４】
【化３７５】
2007525510.tif 000330
【０５２５】
【化３７６】
2007525510.tif 000331
【０５２６】
【化３７７】
2007525510.tif 000332
【０５２７】
【化３７８】
2007525510.tif 000333
【０５２８】
【化３７９】
2007525510.tif 000334
【０５２９】
【化３８０】
2007525510.tif 000335
本発明は、新規のＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、ＨＣＶ  ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するそれらの能力において明らかにされ得る。このような実証のための一般的手順は、以下のインビトロアッセイによって示される。
【０５３０】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度アッセイは、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従うことによって、本発明の化合物について実施され得る。色素生産性のエステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の継続的なモニタリングに適している。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来し、この配列のＣ末端のカルボキシル基は、４種の異なる発色団アルコール（３−ニトロフェノールまたは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によってエステル化される。これらの新規の分光光度的なエステル基質の合成、特徴付け、およびハイスループットスクリーニングについての適用、ならびにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの詳細な反応速度評価は、以下に示される。
【０５３１】
（材料および方法）
材料：アッセイに関連する緩衝液のための化学的試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ペプチド合成のための試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。ペプチドは、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１Ａ合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによる）で合成される。ＵＶ／ＶＩＳ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒモデルＬＡＭＢＤＡ  １２を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）から入手し、そして９６ウェルＵＶプレートをＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロック（ｐｒｅｗａｒｍｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）は、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手され得、そして９６ウェルプレートボルテクサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から得られる。モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手される。
【０５３２】
酵素の調製：組換えへテロダイマーのＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）は、以前に公開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を使用して調製される。タンパク質濃度は、アミノ酸分析によって予め定量化された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準を使用する、Ｂｉｏｒａｄ染料法によって決定される。アッセイを開始する前に、酵素保存用緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシドおよび１０ｍＭのＤＴＴ）は、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６  ｐｒｅｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎを利用してアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）に交換される。
【０５３３】
基質の合成および基質の精製：上記基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、（同書）に報告される通りに行われ、そして標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ，３７（１９９１），５１３−５２０）を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリエチルクロリド樹脂に固定することによって開始される。その後、このペプチドは、Ｆｍｏｃ化学を使用して、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成機のいずれかで構築される。Ｎアセチル化されて、完全に保護されたペプチドフラグメントは、３０分間のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％の酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、または１０分間のＤＣＭ中の２％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のいずれかによって、この樹脂から切断される。この合わせた濾液とＤＣＭ洗浄液は、共沸的（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）にエバポレート（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰り返し抽出され）されて、切断に使用された酸を除去される。このＤＣＭ相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、そしてエバポレートされる。
【０５３４】
上記エステル基質は、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して構築される。ペプチドフラグメントは、１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）が、添加されてカップリング反応が開始される。生成物の形成は、ＨＰＬＣによってモニタリングされ、そして室温にて１２〜７２時間後に完了されることが見出され得る。ピリジン溶媒は、真空下でエバポレートされ、そしてトルエンとの共沸性のエバポレーションによってさらに除去される。このペプチドエステルは、ＤＣＭ中の９５％のＴＦＡによって２時間脱保護され、そして無水エチルエーテルによって３回抽出されて、過剰な発色団が除去される。この脱保護された基質は、３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用する）によるＣ３カラムまたはＣ８カラムにおける逆相ＨＰＬＣによって精製される。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であり得る。この分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認され得る。この基質は、乾燥下で乾燥粉末形態で保存される。
【０５３５】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液において得られる。吸光率は、複数の希釈液を使用して、１−ｃｍキュベットにおける最適なオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）において決定される。この最適なオフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において、分画の極大差（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じる波長として定義される。
【０５３６】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２００μｌの混液を使用して３０℃にて実施される。アッセイ緩衝液の条件（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロダイマーに対して最適化される（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌ混合物を、ウェル中に入れ（ＤＭＳＯ≦４％  ｖ／ｖの最終濃度）、そして３０℃にて約３分間、プレインキュベートされ得る。次いでアッセイ緩衝液中の５０μｌの予熱されたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）が使用されて、反応が開始される（最終容量２００μｌ）。このプレートは、モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてこのアッセイの期間（６０分間）にわたってモニタリングされる（許容される結果が、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーによって得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合の、タンパク質分解性の切断は、非酵素的加水分解についてのコントロールとして、酵素無しのブランクに対する適切な波長でモニタリングされる。基質の反応速度パラメータの評価は、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施される。初速度は、線形回帰を使用して決定され、そして速度定数は、非線形回帰分析（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１，Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用して、そのデータをＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式に適合させることによって得られる。代謝回転数（ｋｃａｔ）は、この酵素が完全に活性であると仮定して計算される。
【０５３７】
インヒビターおよび不活性化因子の評価：競合インヒビターＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）は、競合阻害反応速度に対して再構成したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））に従って、ｖｏ／ｖｉ対インヒビターの濃度［Ｉ］ｏをプロットすることによって、酵素および基質の固定された濃度において実験的に決定され、ここでｖｏは、阻害されていない初速度であり、ｖｉは、任意の所定のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）のインヒビターの存在下での初速度であり、そして［Ｓ］ｏは、使用された基質濃度である。得られたデータは、線形回帰を使用して適合され、そして得られた傾き（１／Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））が使用されて、Ｋｉ値が計算される。本発明の化合物のいくつかについてのＫＩ＊値を、以前の表６に与えた。
【０５３８】
本発明は、上記に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されてきたが、多くの代替物、改変およびそれらの他の変更は、当業者にとって明らかである。全てのこのような代替物、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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2007525510.tif 000385
2007525510.tif 000386
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