(57)【要約】  式（Ｉ）で示されるペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
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の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2007526896.tif 000009
（式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
の化合物を、（Ｒ）立体配置を有する式（ＩＩＩ）：
【化３】
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（式中、Ｇは、塩素、臭素又はヨウ素原子、あるいはヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）
の化合物と、塩基の存在下、反応させ、式（ＩＶ）：
【化４】
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（式中、Ｒ及びＧは、前記と同義である）
の化合物を得て、それを（Ｓ）立体配置を有する式（Ｖ）：
【化５】
2007526896.tif 000012
の化合物と反応させ、必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応で用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される有機アミンであるか、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３及びＫＨＣＯ３から選択される無機塩基であることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
Ｇが、塩素若しくは臭素原子、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表すことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応が、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される有機アミンの存在下か、又はＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３及びＫＨＣＯ３から選択される無機塩基の存在下、実施されることを特徴とする、請求項３記載の合成方法。
【請求項５】
Ｇが、ヒドロキシ基を表すことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応が、ヨウ化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノトリフェニルホスホニウム、及び過塩素酸アンモニウムと一緒のヘキサメチルリン トリアミドから選択される活性化試薬の存在下か、又はＲが、水素原子以外である場合、光延反応により実施されることを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）：
【化６】
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（式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｇは、塩素原子、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ基を表す）
の化合物。
【請求項８】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルの合成のための、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
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【０００３】
のペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法に関する。
【０００４】
ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩、とりわけそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、有用な薬理学的特性を有する。
【０００５】
その主な特性は、アンジオテンシンＩ変換酵素（すなわち、キニナーゼＩＩ）を阻害することであり、それは一方ではデカペプチドであるアンジオテンシンＩからのオクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩ（血管収縮因子）への変換を防止することを可能にし、他方ではブラジキニン（血管拡張因子）の不活性ペプチドへの分解を防止することを可能にする。
【０００６】
それらの２つの作用が、心血管疾患における、とりわけ動脈性高血圧及び心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与している。
【０００７】
ペリンドプリル、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ００４９６５８に記載されている。
【０００８】
この化合物の薬学的な重要性を考慮すれば、適度な価格の原料から出発し、良好な収率で且つ優れた純度を有するペリンドプリルをもたらし、容易に工業的なスケールに移行することができる、効果的な合成方法により得られるということは、重要である。
【０００９】
特許明細書ＥＰ０３０８３４１は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］―（Ｓ）―アラニンエチルエステルとのカップリングと、続く接触水素化によるヘテロ環のカルボキシル基の脱保護による、ペリンドプリルの合成を記載している。
【００１０】
出願人は、容易に得られる原料を使用するペリンドプリルの新規合成方法を開発した。
【００１１】
とりわけ、本発明は、ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：
【００１２】
【化８】
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【００１３】
（式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）の化合物を、（Ｒ）立体配置を有する式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化９】
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【００１５】
（式中、Ｇは、塩素、臭素又はヨウ素原子、あるいはヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）の化合物と、塩基の存在下、反応させ、式（ＩＶ）：
【００１６】
【化１０】
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【００１７】
（式中、Ｒ及びＧは、前記と同義である）の化合物を得て、それを（Ｓ）立体配置を有する式（Ｖ）：
【００１８】
【化１１】
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【００１９】
の化合物と反応させ、必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、合成方法に関する。
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応で用いられる塩基としては、いかなる限定を意味するものではないが、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、並びにＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３及びＫＨＣＯ３のような無機塩基が挙げられる。
【００２１】
Ｇが、塩素、臭素又はヨウ素原子、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す場合、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応は、好ましくは塩基、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、あるいはＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３又はＫＨＣＯ３のような無機塩基の存在下、実施される。
【００２２】
Ｇが、ヒドロキシ基を表す場合、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応は、好ましくはヨウ化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノトリフェニルホスホニウム、又は過塩素酸アンモニウムと一緒のヘキサメチルリン トリアミド（hexamethylphosphorus triamide）のような活性化試薬の存在下か、あるいはＲが、水素原子以外である場合、光延（Mitsunobu）反応により実施される。
【００２３】
Ｇが、塩素原子又はｐ−トルエンスルホニルオキシ若しくはメタンスルホニルオキシ基を表す式（ＩＶ）の化合物は、化学又は製薬産業において、特にペリンドプリルの合成において、合成中間体として有用な新規な生成物であり、それ自体が本発明の重要な部分を形成する。
【００２４】
実施例１：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【００２５】
工程Ａ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル２００g及びジクロロメタン１．５リットルを反応器に導入し、次いで反応混合物の温度を０℃とし、ジイソプロピルエチルアミン２０１ml、続いて（２Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルクロリド１３２gを加えた。続いて、混合物を周囲温度にした。その温度で１時間攪拌後、混合物を水、次いで希酢酸溶液で洗浄した。そのようにして得られた（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルの溶液をそのまま次の工程に用いた。
【００２６】
工程Ｂ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）−２−アミノペンタン酸エチル１２３g、トリエチルアミン１６０ml及びアセトニトリル１６０mlを反応器に導入し、次いで混合物を６０℃にし、工程Ａで得られた溶液をゆっくりと加え、４時間還流した。周囲温度に戻した後、混合物を水及び希酢酸溶液で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させて、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得た。
【００２７】
工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
上記工程で得られた化合物２００gの酢酸溶液、次いで１０％Ｐｔ／Ｃ ５gを水素化容器に導入した。１５〜３０℃で０．５barの圧力下、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。濾過により触媒を除き、次いで０〜５℃に冷却し、濾過により得られた固体を回収した。ケークを洗浄し、それを一定重量になるまで乾燥させた。それにより（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、８５％の収率で、且つ９９％のエナンチオマー純度で得た。
【００２８】
工程Ｄ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
上記工程で得られた沈殿物（２００g）を酢酸エチル２．８リットルに溶解し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアミン４０g及び酢酸エチル０．４リットルを加えた。続いて得られた懸濁液を、完全に溶解するまで還流し、その後得られた溶液を加熱状態で濾過し、攪拌しながら１５〜２０℃の温度まで冷却した。次いで得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチルで再びペースト状とし、乾燥させ、次いで粉砕し、９５％の収率で所望の化合物を得た。
【００２９】
実施例２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【００３０】
工程Ａ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２００g、水７５ml及びトルエン１５０mlを反応器に導入し、次いで混合物を０〜５℃とし、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液２５０mlを加え、続いて（２Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルクロリド２０２gのトルエン溶液を、１０℃以下の温度を維持し、且つ５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより混合物のｐＨを１０に維持しながら加えた。１０℃でさらに１時間攪拌後、濃塩酸を加え、混合物のｐＨを６に調節した。トルエン相を分離し、次いで水相に濃塩酸を加えｐＨを２に調節した。形成した沈殿物を濾別し、乾燥させ、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。
【００３１】
工程Ｂ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（２Ｓ）−２−アミノペンタン酸エチル１０５g、トリエチルアミン１３５ml及びアセトニトリル１３５mlを反応器に導入し、次いで混合物を６０℃にし、工程Ａで得られた化合物２００gのジクロロメタン１．３リットルの溶液をゆっくりと加え、続いて４時間還流した。周囲温度に戻した後、混合物を水及び希酢酸溶液で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させて、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。
【００３２】
工程Ｃ：実施例１の工程Ｄに同じ。
【００３３】
実施例３：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【００３４】
工程Ａ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｒ）−２−｛ｐ−トルエンスルホニルオキシ｝プロピオニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル２００g及びジクロロメタン１．５リットルを反応器に導入し、次いで反応混合物の温度を０℃とし、ジイソプロピルエチルアミン２０１ml、続いてｐ−トルエンスルホン酸（１Ｒ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチル２０２gを加えた。続いて、混合物を周囲温度にした。その温度で１時間攪拌後、混合物を水で洗浄した。そのようにして得られた（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｒ）−２−｛ｐ−トルエンスルホニルオキシ｝プロピオニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルの溶液をそのまま次の工程に用いた。
【００３５】
工程Ｂ〜Ｄ：実施例１の工程Ｂ〜Ｄに同じ。
【国際調査報告】
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