(57)【要約】本発明は式（Ｉ）により示される新規のジアザ２環式アリール誘導体に関係する；それはニコチン性アセチルコリン受容体においてコリン作動性リガンドであることが認められている。それらの薬理的プロフィールにより、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係する多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、痛み、及び化学物質の乱用の中断により生じる禁断症状の治療に有用である可能性がある。式（Ｉ）2007520527.tif 000018
2007520527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2007520527.tif 000014
［式中、
ｎは１，２又は３であり；
Ａ’及びＡ”は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基、又は他の単環式若しくは多環式、炭素環式若しくは複素環式の基で１回以上任意に置換され、その追加の単環式又は多環式、炭素環式又は複素環式の基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されてもよい、芳香族単環式及び／または多環式、炭素環式及び／又は複素環式の基を表し；
Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキルカルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル又はベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換された単環式複素環式の基；或いは
式  −ＮＲ’−Ｂ’，−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−Ｂ’又は−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基（式中Ｒ’はハロゲン、アルキル又は式−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基を示し、Ｒ”は水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＲ’’’を示し、Ｒ’’’は水素、アルキル又はシアノを示し、
Ｂ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を示し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されている）を表し；
Ｌは単（共有）結合（すなわちＬは無し）；或いは
−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−，−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−，−ＣＯＮＲ””−，−ＮＲ””ＣＯ−，−ＮＲ””（ＳＯ２）−及び−（ＳＯ２）ＮＲ””−から選択される連結基を表す（式中Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＣＨ２−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ””−を示し、Ｒ””は水素又はアルキルを示し、ｍは０，１，２又は３である）］
により示されるジアザ２環式アリール誘導体、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそのエナンチオマーの混合物のいずれか、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、又はそれらの医薬として受容し得る付加塩。
【請求項２】
ｎが１，２又は３である請求項１に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項３】
Ｌは単（共有）結合（すなわちＬは無し）；又は
−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−，−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−，−ＣＯＮＲ””−，−ＮＲ””ＣＯ−，−ＮＲ””（ＳＯ２）−及び−（ＳＯ２）ＮＲ””−から選択される連結基（式中Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＣＨ２−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ””−を示し、Ｒ””は水素又はアルキルを示し、ｍは０，１，２又は３であることを示す）を表す、
請求項１〜２のいずれか一つに記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項４】
Ｌが単（共有）結合（すなわちＬはなし）を示す請求項３に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項５】
Ａ’がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基；又は他の単環式若しくは多環式で炭素環式若しくは複素環式の基で１回以上任意に置換され、その追加の単環式若しくは多環式で炭素環式若しくは複素環式の基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されてもよい、芳香族単環式又は多環式で炭素環式又は複素環式の基を表す、
請求項１〜４のいずれか一つに記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項６】
Ａ’がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換された芳香族単環式複素環式基を表す
請求項５に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項７】
Ａ’がフラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノキサリニル又はベンズイミダソリル基を表す請求項６に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項８】
Ａ’がフラン−２，５−ジイルを表す、請求項７に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項９】
Ａ”がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基；又は他の単環式又は多環式、炭素環式又は複素環式の基で１回以上任意に置換され、その追加の単環式又は多環式、炭素環式又は複素環式の基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されてもよい、芳香族単環式又は多環式で炭素環式又は複素環式の基を示す
請求項１〜８のいずれか一つに記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１０】
Ａ’’がフェニル又はナフチル基を示し、そのアリール基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている
請求項９に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１１】
Ａ’’がフェノ−１，３−ジイル又はフェノ−１，４−ジイル基を表す、請求項１０に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１２】
Ｂがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキルカルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換された単環式複素環式の基を示す
請求項１〜１１のいずれか一つに記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１３】
Ｂがピロリジニル、ピロリニル、ピロリル及びピリジニルから選択される単環式複素環基を表し、その単環式複素環基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキルカルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている、請求項１２に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１４】
Ｂが３−ピロリニル（２，５−ジヒドロ−ピロリル）又はピリジニル（ピリジン−４−イル）を表し、その単環式複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル（アミノ−カルボニル）、アルキルカルバモイル（Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル）、（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル）、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている、請求項１３に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１５】
５−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（１−オキシ−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２，５−ジオン  Ｎ−オキシド；又は
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−［５−（４−ピロール−１−イル−フェニル）−フラン−２−イル］−メタノン；
又はエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いはそれらの医薬として受容し得る付加塩である、
請求項１４に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１６】
Ｂが  式  −ＮＲ’−Ｂ’，−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−Ｂ’又は−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基を表し、
式中Ｒ’は水素、アルキル又は式−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基を示し、
Ｒ”は水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示し、
ＶはＯ，Ｓ又はＮＲ’’’を示し、Ｒ’’’は水素、アルキル又はシアノを示し、
Ｂ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を示し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されている、
請求項１〜１１のいずれか一つに記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１７】
式（ＩＩ）
【化２】
2007520527.tif 000015
［式中ｎ，Ａ’，Ａ”，Ｌ，Ｒ’及びＢ’は請求項１において定義したものである］、そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物のいずれか、又はプロドラッグ、或いはそれらの医薬として受容し得る付加塩によって表される請求項１６に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１８】
Ｌが単（共有）結合（すなわちＬは無し）を表し；
Ｒ’が水素又はアルキルを表し；
Ｂ’が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を表し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１，２又は３回任意に置換されている、
請求項１７に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項１９】
Ｂ’がアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリヂニル、ピリミジニル又はピリダジニルを表し、そのフェニル、ベンジル及び複素環基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている、請求項１８に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２０】
Ｂ’がアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジニルを表し、そのフェニル、ベンジル及びピリジニルはヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル又はベンジルで任意に置換されている、請求項１９に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２１】
ｎが２であり；
Ｌが単（共有）結合（すなわちＬは無し）を表し；
Ａ’がフラニル、オキサゾリル又はオキサジアゾリル基を表し；
Ａ”がフェニル基を表し；
Ｒ’が水素又はアルキルを表し；
Ｂ’がピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルを表し、そのピリジニルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ニトロ及び／またはアミノで１又は２回任意に置換されている、
請求項１７に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２２】
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−｛５−［４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−フラン−２−イル｝−メタノン；
又はエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いはそれらの医薬として受容し得る付加塩である、請求項２１に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2007520527.tif 000016
［式中ｎ，Ａ’，Ａ”，Ｌ，Ｒ’，Ｖ及びＢ’は請求項１において定義したものである］、そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物のいずれか、又はプロドラッグ、或いはそれらの医薬として受容し得る付加塩によって表される、請求項１６に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２４】
Ｌが単（共有）結合（すなわちＬは無し）を表し；
Ｒ’が水素又はアルキルを表し；
ＶがＯ，Ｓ又はＮＲ’’’を表し；Ｒ’’’は水素、アルキル又はシアノを表し；
Ｂ’が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を表し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１，２又は３回任意に置換されている、
請求項２３に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２５】
Ｂ’がフェニル、ベンジル又はピリジニルを表し、そのフェニル、ベンジル及びピリジニル基はハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ又はスルファモイルで任意に置換されている、請求項２４に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２６】
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−ニトロ−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛１−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛１−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド；
又はエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物或いはそれらの医薬として受容し得る付加塩である、
請求項２５に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２７】
式（ＩＶ）
【化４】
2007520527.tif 000017
［式中ｎ，Ａ’，Ａ”，Ｌ，Ｒ’，Ｒ”，Ｖ及びＢ’は請求項１において定義したものである］、そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物のいずれか、又はプロドラッグ、或いはそれらの医薬として受容し得る付加塩
によって表される、請求項１６に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２８】
Ｌが単（共有）結合（すなわちＬは無し）を表し；
Ｒ’が水素、アルキル又は式−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基を表し；
Ｒ”が水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示し；
ＶがＯ，Ｓ又はＮＲ’’’を示し；Ｒ’’’は水素、アルキル又はシアノを表し；
Ｂ’が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を示し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１，２又は３回任意に置換されている、
請求項２７に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項２９】
Ｂ’がアルキル、フェニル又はベンジルを表し、そのフェニル及びベンジルがヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）で１又は２回任意に置換されている、請求項２８に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項３０】
ｎが２であり；
Ｌが単（共有）結合（すなわちＬは無し）を表し；
Ａ’がフラニル、オキサゾリル又はオキサジアゾリル、チアゾリルまたはピリダジニル基を表し；
Ａ”がフェニル基を示し；
Ｒ’が水素、アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂ’−を表し；
Ｒ”が水素、アルキル、フェニル又はベンジルを表し；
ＶがＯ，Ｓ又はＮＨを表し；
Ｂ’が式−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、フェニル又はベンジルの基を表し、そのフェニル及びベンジルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（アミド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−アルキル−アミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド）及び／又はアルキル−カルボニル−アミノで１又は２回任意に置換されてもよい、
請求項２７に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項３１】
ｎが２であり；
Ｌが単（共有）結合（すなわちＬは無し）を表し；
Ａ’がフラニル、オキサゾリル又はオキサジアゾリル、チアゾリルまたはピリダジニル基を表し；
Ａ”がフェニル基を表し；そして
Ｒ’が水素、アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂ’−を表し；
Ｒ”が水素、アルキル、フェニル又はベンジルを表し；
ＶがＯ，Ｓ又はＮＨを表し；
Ｂ’が式−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、フェニル又はベンジルの基を表し、そのフェニル及びベンジルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（アミド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−アルキル−アミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド）及び／又はアルキル−カルボニル−アミノで１又は２回任意に置換されてもよい、
請求項２７に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項３２】
Ｂ’がアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルを示し、そのフェニル、ベンジル及びピリジル基がヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）及びスルファモイルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている、
請求項３１に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項３３】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−エチル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−フェニル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−ニトロフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−アセチルアミノフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−アミノフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−チオ尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−ベンジル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−１’−ベンジルアミノカルボニル−３−ベンジル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−クロロフェニル）−尿素；
１−｛３−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−フェニル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−尿素；
１−［２−（３−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］フェニル｝−ウレイド）−フェニル］−３−エチル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−尿素；又は
１−｛３−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−エチル−尿素；
又はエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物或いは医薬として受容し得るそれらの付加塩である、
請求項３２に記載のジアザ２環式アリール誘導体。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか一つに記載のジアザ２環式アリール誘導体、又はその医薬として受容し得る付加塩の治療有効量を、少なくとも一つの医薬として受容し得る担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項３５】
コリン作動性受容体の調節に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和のための医薬組成物／医薬品の製造のための、請求項１〜３３のいずれか一つに記載のジアザ２環式アリール誘導体又はその医薬として受容し得る付加塩の使用。
【請求項３６】
疾患、障害又は状態が中枢神経系に関係する請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
疾患、障害又は状態が不安、認知障害、学習の欠陥、記憶の欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、うつ病、躁病、躁鬱症、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；神経性食欲不振症、過食症及び肥満のような食事障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−認知症、高齢認知症、末梢神経傷害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進、てんかん、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖及びジェットラグである請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
疾患、障害又は状態が、痙攣性の障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、運動亢進、早漏及び勃起困難症を含む、平滑筋収縮に関連するものである請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
疾患、障害又は状態が甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧及び不整脈のように内分泌系に関係する請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
疾患、障害又は状態が一過性食欲不振及び誘発性神経変性を含む神経変性障害である請求項３５に記載の使用。
【請求項４１】
疾患、障害又は状態が挫瘡及び酒さのような炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む、炎症性の障害である請求項３５に記載の使用。
【請求項４２】
疾患、障害又は状態が急性、慢性又は再発性の緩和な、中等度の又は重度の痛み、並びに神経痛及び偏頭痛による痛み、手術後の痛み、幻肢痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経傷害による痛み、治療後神経痛又は末梢神経損傷に関係する痛みである請求項３５に記載の使用。
【請求項４３】
疾患、障害又は状態が、タバコのようなニコチンを含む製品、ヘロイン、コカイン及びモルフィンのようなオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含む耽溺性物質の使用の中断により生じる禁断症状に関連する請求項３５に記載の使用。
【請求項４４】
それを必要とする活きた生物体に、請求項１〜３３のいずれか一つに記載のジアザ２環式アリール誘導体の治療有効量を投与するステップを含む、ヒトを含む活きた動物体のコリン作動性受容体の調節に応答性の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及びトランスポーターの調節物質であることが見出された新規ジアザ２環式アリール誘導体に関する。その薬理的プロフィールのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、痛み及び化学物質の乱用の中断により生じる禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
内在性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、二種類のコリン受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は記憶及び認知にとって重要な脳の領域においてニコチン性アセチルコリン受容体よりも量的に優越していることは充分に確立されているので、記憶に関連する病気の治療のための薬剤の開発を目的とする多くの研究は、ムスカリン性アセチルコリン受容体調節物質の合成に焦点を合わせてきた。
【０００４】
しかし、最近ｎＡＣｈＲ調節物質の開発における関心が出現した。いくつかの疾患、すなわち、アルツハイマー型の老年認知症、血管性認知症及び直接飲酒に関係する脳組織障害による認知障害は、コリン作動系の変性に関連する。
【０００５】
ＷＯ  ００／５８３１１は、ニコチン性α７受容体サブタイプの阻害物質として有用な１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸及びカルボキサミド誘導体を開示している。他の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−メタノン誘導体は記述されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要約
本発明は、ニコチン性及び／又はモノアミン受容体の新規調節物質であって、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）の生体アミントランスポーターに関連する疾患又は障害の治療に有用な調節物質の提供に供するものである。
【０００７】
その薬理的プロフィールのために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、痛み及び化学物質の乱用の中断により生じる禁断症状のような多様な疾患又は疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【０００８】
本発明の化合物はまた、種々の診断法において診断の道具又はモニター試薬として、特にインビボ受容体画像（神経の画像）において有用である可能性があり、標識する形態であっても標識しない形態であっても使用することができる。
【０００９】
第一の態様において、本発明は下記式Ｉのジアザ２環式アリール誘導体、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそのエナンチオマーのいずれかの混合物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、又は医薬として受容し得るその付加塩を提供する：
式（Ｉ）
【化１】
2007520527.tif 000003
［式中、
ｎは１，２又は３であり；
Ａ’及びＡ”は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基、又は他の単環式若しくは多環式で炭素環式若しくは複素環式の基で１回以上任意に置換され、追加の単環式若しくは多環式で炭素環式若しくは複素環式の基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されてもよい、芳香族単環式及び／又は多環式、炭素環式及び／又は複素環式の基を表し；
Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキルカルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル又はベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換された単環式複素環式の基；或いは式  −ＮＲ’−Ｂ’，−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−Ｂ’又は−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基（式中Ｒ’は水素、アルキル又は式−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基を示し、Ｒ”は水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＲ’’’を示し、Ｒ’’’は水素、アルキル又はシアノを示し、Ｂ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を示し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されている）を表し；
Ｌは単（共有）結合（すなわちＬは無し）；或いは−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−，−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−，−ＣＯＮＲ””−，−ＮＲ””ＣＯ−，−ＮＲ””（ＳＯ２）−及び−（ＳＯ２）ＮＲ””−から選択される結合基を表す（式中Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＣＨ２−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ””−を示し、Ｒ””は水素又はアルキルを示し、ｍは０，１，２又は３である）］。
【００１０】
第二の態様において、本発明は、本発明のジアザ２環式アリール誘導体又はその医薬として受容し得る付加塩の治療有効量を、少なくとも一つの医薬として受容し得る担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
他の態様から見ると、本発明は、その疾患、障害又は状態がコリン作動性受容体の調節に応じて生じる、人を含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和のための医薬組成物／薬剤の製造のための、本発明のジアザ２環式アリール誘導体又はその医薬として受容し得る付加塩の使用に関する。
【００１２】
さらに他の態様において、本発明は、コリン作動性受容体の調節に応じて生じる、ヒトを含む生動物体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和の方法であって、それを必要とする生動物体に本発明のジアザ２環式アリール誘導体の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
ジアザ２環式アリール誘導体
第１の態様において、本発明は下記式Ｉのジアザ２環式アリール誘導体、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそのエナンチオマーのいずれかの混合物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、又は医薬として受容し得るそれらの付加塩を提供する：
式（Ｉ）
【化２】
2007520527.tif 000004
［式中、
ｎは１，２又は３であり；
Ａ’及びＡ”は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基；又は他の単環式或いは多環式で炭素環式若しくは複素環式の基で１回以上任意に置換され、追加の単環式若しくは多環式で炭素環式若しくは複素環式の基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されてもよい、芳香族単環式及び／または多環式、炭素環式及び／又は複素環式の基を表し；
Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキルカルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル又はベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換された単環式複素環式の基；或いは式  −ＮＲ’−Ｂ’，−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−Ｂ’又は−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−Ｒ”−Ｂ’の基（式中Ｒ’はハロゲン、アルキル又は式−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基を示し、Ｒ”は水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＲ’’’を示し、Ｒ’’’は水素、アルキル又はシアノを示し、Ｂ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を示し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基は任意にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上置換されている）を表し、
Ｌは単（共有）結合（すなわちＬは無し）；或いは−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−，−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−，−ＣＯＮＲ””−，−ＮＲ””ＣＯ−，−ＮＲ””（ＳＯ２）−及び−（ＳＯ２）ＮＲ””−から選択される連結基を表す（式中Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＣＨ２−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ””−を示し、Ｒ””は水素又はアルキルを示し、ｍは０，１，２又は３である）］。
【００１５】
一実施形態において、ジアザ２環式アリール誘導体はここに定義した式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ又はＩＶの化合物であり、式中ｎは１，２又は３である。
【００１６】
より好ましい実施形態において、ｎは１又は２である。
【００１７】
最も好ましい実施形態において、ｎは２である。
【００１８】
その他の実施形態において、ジアザ２環式アリール誘導体は本明細書で定義した式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ又はＩＶであり、式中Ｌは単（共有）結合（すなわちＬは無し）；又は−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−，−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−，−ＣＯＮＲ””−，−ＮＲ””ＣＯ−，−ＮＲ””（ＳＯ２）−及び−（ＳＯ２）ＮＲ””−から選択される連結基を表す（式中Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＣＨ２−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ””−を示し、Ｒ””は水素又はアルキルを示し、ｍは０，１，２又は３である）。
【００１９】
より好ましい実施形態において、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ（ＳＯ２）−及び−（ＳＯ２）ＮＨ−から選択される連結基を表す。
【００２０】
他の好ましい実施の形態において、Ｌは単（共有）結合（すなわちＬは無い）を表す。
【００２１】
第３の態様において、ジアゾ２環式アリール誘導体は本明細書で定義した式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶであり、式中Ａ’は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基、又は他の単環式若しくは多環式で炭素環式若しくは複素環式の基で１回以上任意に置換され、追加の単環式若しくは多環式で炭素環式若しくは複素環式の基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されてもよい、芳香族単環式または多環式、炭素環式又は複素環式の基を表す。
【００２２】
より好ましい実施の形態において、Ａ’は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換された芳香族単環式炭素環式の基を表す。
【００２３】
さらにより好ましい実施の形態において、Ａ’は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されたフェニル又はナフチル基を表す。
【００２４】
最も好ましい実施の形態において、Ａ’はフェノ−１，４−ジイル又はナフト−２，６−ジイル基を表す。
【００２５】
他の好ましい実施の形態において、Ａ’は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換された芳香族単環式複素環式の基を表す。
【００２６】
より好ましい実施の形態において、Ａ’はフラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノキサリニル又はベンズイミダゾリル基を表す。
【００２７】
さらにより好ましい実施の形態において、Ａ’はフラン−２，５−ジイル、フラン−３，５−ジイル、ピロール−２，５−ジイル、イソオキサゾール−３，５−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，２，３−オキサジアゾール−４，５−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、インドール−２，５−ジイル、ベンゾフラン−２，５−ジイル、ベンゾチエン−２，５−ジイル、キノキサリン−２，６−ジイル又はベンゾイミダゾール−２，５−ジイル基を表す。
【００２８】
さらにより好ましい態様において、Ａ’は下記式の基を示す：
式Ａ
【化３】
2007520527.tif 000005
［式中Ｘ及びＹは、互いに独立し、Ｎ及び／またはＣＲ１を示し、このＲ１は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、そのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシはハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び／または式−ＮＣＯＲ’’’’’（このＲ’’’’’は水素又はアルキルを示す）で１回又は２回任意に置換されてもよい］。
【００２９】
他の好ましい実施の形態において、Ａ’は下記式の基を表す：
式Ｂ
【化４】
2007520527.tif 000006
［式中Ｘ及びＹは、互いに独立し、Ｎ及び／またはＣＲ１を示し、このＲ１は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、フェニル又はフェニルオキシを示す］。
【００３０】
第３の好ましい実施の形態において、Ａ’は下記式の基を示す：
式Ｃ
【化５】
2007520527.tif 000007
［式中ＸはＮ又はＣＲ２を示し、このＲ２は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、そのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは，任意にハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び／または式−ＮＣＯＲ’’’’’（式中Ｒ’’’’’は水素又はアルキルを示す）で１回又は２回任意に置換されてもよい］。
【００３１】
より好ましい態様において、Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、そのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び／または式−ＮＣＯＲ’’’’’、（式中Ｒ’’’’’は水素又はアルキルを示す）で１回又は２回任意に置換されてもよい。
【００３２】
第４の好ましい実施の形態において、Ａ’は下記式の基を示す：
式Ｄ
【化６】
2007520527.tif 000008
［式中ＸはＮ又はＣＲ２を示し、このＲ２は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、フェニル又はフェニルオキシを示し、Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、フェニル又はフェニルオキシを示す］。
【００３３】
最も好ましい実施の形態において、Ａ’はフラン−２，５−ジイルを示す。
【００３４】
第４の態様において、ジアザ２環式アリール誘導体は本明細書で定義した式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ又はＩＶの化合物であり、式中Ａ”は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基、又は他の単環式又は多環式、炭素環式又は複素環式の基で１回以上任意に置換され、その追加の単環式又は多環式、炭素環式又は複素環式の基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されてもよい、芳香族単環式または多環式、炭素環式又は複素環式の基を表す。
【００３５】
より好ましい実施の形態において、Ａ”は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換された芳香族単環式炭素環式基を表す。
【００３６】
さらにより好ましい実施の形態において、Ａ”は、そのアリール基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されたフェニル又はナフチルを表す。
【００３７】
最も好ましい実施の形態において、Ａ”はフェノ−１，３−ジイル又はフェノ−１，４−ジイル基を表す。
【００３８】
他の実施の形態において、Ａ”は、その基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されたフラニル基を表す。
【００３９】
より好ましい実施の形態において、Ａ”は、その基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されたフラン−２，５−ジイル基を表す。
【００４０】
第５の態様において、ジアザ２環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、式中Ｂはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換された単環式複素環式の基を表す。
【００４１】
より好ましい実施の形態において、Ｂはピロリジニル、ピロリニル、ピロリル及びピリジニルから選択される単環式複素環式基を表し、その単環式複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている。
【００４２】
さらにより好ましい実施の形態において、Ｂはピロリジニル、ピロリニル及びピロリルから選択される単環式複素環式基を表し、その単環式複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている。
【００４３】
さらにより好ましい実施の形態において、Ｂはピロリジニル、２−ピロリニル（４，５−ジヒドロ−ピロリル）、３−ピロリニル（２，５−ジヒドロ−ピロリル）、ピロリル及びピリジニルから選択される単環式複素環式基を表し、その単環式複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル（アミノ−カルボニル）、アルキル−カルバモイル（Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル）、（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル）、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている。
【００４４】
さらにより好ましい実施の形態において、Ｂは３−ピロリニル（２，５−ジヒドロ−ピロリル）又はピリジニル（ピリジン−４−イル）を表し、その単環式複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル（アミノ−カルボニル）、アルキル−カルバモイル（Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル）、（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル）、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル及びフェニルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている。
【００４５】
さらにより好ましい実施の形態において、Ｂは３−ピロリニル（２，５−ジヒドロ−ピロリル）又はピリジニル（ピリジン−４−イル）を表し、その単環式複素環式基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ及び／またはオキソからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている。
【００４６】
最も好ましい実施の形態において、本発明のジアザ２環式アリール誘導体は、
５−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（１−オキシ−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２，５−ジオン  Ｎ−オキシド；又は
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−［５−（４−ピロール−１−イル−フェニル）−フラン−２−イル］−メタノン；
又はそれらのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、或いは医薬として受容し得るそれらの付加塩である。
【００４７】
第６の態様において、ジアザ２環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、式中Ｂは式−ＮＲ’−Ｂ’、−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−Ｂ’又は−ＮＲ’−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基を表し、そのＲ’は水素、アルキル又は式−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’を示し、Ｒ”は水素、アルキル、フェニル又はベンジルを示し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＲ’’’を示し、そのＲ’’’は水素、アルキル又はシアノを示し、Ｂ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を示し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換されている。
【００４８】
第７の態様において、ジアザ２環式アリール誘導体は式ＩＩ、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそのエナンチオマーのいずれかの混合物、又はプロドラッグ、或いは医薬として受容し得るそれらの付加塩によって表される：
【化７】
2007520527.tif 000009
［式中のｎ，Ａ’，Ａ”，Ｌ，Ｒ’及びＢ’は上記で定義した通りである］。
【００４９】
より好ましい態様において、Ｌは単（共有）結合（すなわち、Ｌは無い）を表し、Ｒ’は水素又はアルキルを表し、Ｂ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を表し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１，２又は３回任意に置換されている。
【００５０】
さらにより好ましい実施の形態において、Ｂ’は、アルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニルを表し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている。
【００５１】
さらにより好ましい実施の形態において、Ｂ’は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニルを表し、その複素環式基は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、シアノアルキル、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及び／又はフェニルで１又は２回任意に置換されてもよい。
【００５２】
他の好ましい実施の形態において、Ｂ’はアルキル、フェニル、ベンジル、又はピリジニルを表し、そのフェニル、ベンジル及びピリジニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル又はベンジルからなる群から選択される置換基で任意に置換されている。
【００５３】
第３の好ましい実施の形態において、Ｂ’はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルを表し、そのピリジニルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ニトロ及び／又はアミノで１又は２回任意に置換されてもよい。
【００５４】
第４の好ましい実施の形態において、ｎは２であり、Ｌは単（共有）結合であり（すなわち、Ｌは無い）、Ａ’はフラニル、オキサゾリル又はオキサジアゾリル基を表し、Ａ”はフェニル基を表し、Ｒ’は水素又はアルキルを表し、Ｂ’はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルを表し、そのピリジニルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ニトロ及び／又はアミノで１又は２回任意に置換されてもよい。
【００５５】
最も好ましい実施の形態において、本発明のジアザ２環式アリール誘導体は、
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−｛５−［４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−フラン−２−イル｝−メタノン；
又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物又はその医薬として受容し得る付加塩である。
【００５６】
第８の態様において、ジアザ２環式アリール誘導体は、式ＩＩＩ、そのエナンチオマー又はそのエナンチオマーの混合物のいずれか又はプロドラッグ或いはそれらの医薬として受容し得る付加塩によって表される：
式ＩＩＩ
【化８】
2007520527.tif 000010
［式中のｎ，Ａ’，Ａ”，Ｌ，Ｒ’，Ｖ及びＢ’は上記で定義した通りである］。
【００５７】
より好ましい実施の形態において、Ｌは単（共有）結合（すなわち、Ｌは無い）を表し、Ｒ’は水素又はアルキルを表し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＲ’’’を表し（式中Ｒ’’’は水素、アルキル又はシアノを示す）、Ｂ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を表し、そのフェニル、ベンジル又は複素環式基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１，２又は３回任意に置換されている。
【００５８】
さらにより好ましい実施の形態において、ＶはＯ，Ｓ又はＮＨを表し、Ｂ’はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル又はベンジルを表すか（フェニル及びベンジル基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル及び／又はアルキル−カルボニル−アミノで１又は２回任意に置換されている）；或いはフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニル（複素環式基はアルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、シアノアルキル、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及び／またはフェニルで１又は２回任意に置換されてもよい）を表す。
【００５９】
他の好ましい実施の形態において、Ｂ’は、式−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，シクロペンタ−１−エニル若しくはシクロペンタ−２，４−ジエニル、フェニル又はベンジルの基を表し、そのフェニル及びベンジルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（アミド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−アルキル−アミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル及び／又はアルキル−カルボニル−アミノで１又は２回任意に置換されてもよい。
【００６０】
第３の好ましい実施の形態において、Ｂ’はフェニル、ベンジル又はピリジニルを表し、そのフェニル、ベンジル及びピリジニル基はハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ又はスルファモイルで任意に置換されている。
【００６１】
第４の好ましい態様において、ｎは２であり、Ｌは単（共有）結合であり（すなわち、Ｌは無い）、Ａ’はフラニル、オキサゾリル又はオキサジアゾリル基を表し、Ａ”はフェニル基を表し、Ｒ’は水素又はアルキルを表し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＨを表し、Ｂ’は式−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，シクロペンタ−１−エニル若しくはシクロペンタ−２，４−ジエニル、フェニル又はベンジルの基を表し、そのフェニル及びベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（アミド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−アルキル−アミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド）及び／又はアルキル−カルボニル−アミノで１又は２回任意に置換されてもよい。
【００６２】
最も好ましい実施の形態において、本発明のジアザ２環式アリール誘導体は、
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−ニトロ−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド；
又はエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物或いはそれらの医薬として受容し得る付加塩である。
【００６３】
第９の態様において、ジアザ２環式アリール誘導体は式ＩＶ、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそのエナンチオマーの混合物のいずれか、プロドラッグ又は医薬として受容し得るそれらの付加塩によって表される：
式ＩＶ
【化９】
2007520527.tif 000011
［式中のｎ，Ａ’，Ａ”，Ｌ，Ｒ’，Ｒ”，Ｖ及びＢ’は上記で定義した通りである］。
【００６４】
より好ましい実施の形態において、Ｌは単（共有）結合（すなわち、Ｌは無い）を表し、Ｒ’は水素、アルキル又は式−（Ｃ＝Ｖ）−ＮＲ”−Ｂ’の基を表し、Ｒ”は水素、アルキル、フェニル又はベンジルを表し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＲ’’’を表し、Ｒ’’’は水素、アルキル又はシアノを示し、Ｂ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル又は単環式複素環式基を表し、そのフェニル、ベンジル及び複素環式基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミド（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）、スルファモイル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基で１，２又は３回任意に置換されている。
【００６５】
他の好ましい実施の形態において、ＶはＯ，Ｓ又はＮＨを表し、Ｂ’はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル又はベンジルを表すか（そのフェニル及びベンジル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（アルキル−カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）及び／またはＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミド（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）で１又は２回任意に置換されている）；或いはフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニル（その複素環式基はアルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、シアノアルキル、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及び／またはフェニルで１又は２回任意に置換されてもよい）を表す。
【００６６】
第３の好ましい実施の形態において、Ｂ’は式−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，シクロペンタ−１−エニル若しくはシクロペンタ−２，４−ジエニル、フェニル又はベンジルの基を表し、そのフェニル及びベンジルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（アミド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−アルキル−アミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド）及び／又はアルキル−カルボニル−アミノで１又は２回任意に置換されてもよい。
【００６７】
第４の好ましい実施の形態において、Ｂ’はアルキル、フェニル又はベンジルを表し、そのフェニル及びベンジル基はヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフロロメチル、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ（ウレイド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）及び／またはＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）で１又は２回任意に置換されている。
【００６８】
第５の好ましい実施の形態において、ｎは２であり、Ｌは単（共有）結合を表し（すなわち、Ｌは無い）；Ａ’はフラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はピリダジニル基を表し、Ａ”はフェニル基を表し、Ｒ’は水素、アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂ’−を表し、Ｒ”は水素、アルキル、フェニル又はベンジルを表し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＨを表し、Ｂ’は式−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、フェニル又はベンジルの基を表し、そのフェニル及びベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（アミド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−アルキル−アミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド）及び／又はアルキル−カルボニル−アミノで１又は２回任意に置換されてもよい。
【００６９】
第６の好ましい実施の形態において、ｎは２であり、Ｌは単（共有）結合を表し（すなわち、Ｌは無い）、Ａ’はフラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はピリダジニル基を表し、Ａ”はフェニル基を表し、Ｒ’は水素、又はアルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂ’−を表し、Ｒ”は水素、アルキル、フェニル又はベンジルを表し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＨを表し、Ｂ’は式−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、フェニル又はベンジルの基を表し、そのフェニル及びベンジルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（アミド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−アルキル−アミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド）で１又は２回任意に置換されてもよい。
【００７０】
第７の好ましい実施の形態において、ｎは２であり、Ｌは単（共有）結合を表し（すなわち、Ｌは無い）、Ａ’はフラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はピリダジニル基を表し、Ａ”はフェニル基を表し、Ｒ’は水素、アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂ’−を表し、Ｒ”は水素、アルキル、フェニル又はベンジルを表し、ＶはＯ，Ｓ又はＮＨを表し、Ｂ’は式−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、フェニル又はベンジルの基を表し、そのフェニル及びベンジルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル（アミド）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−アルキル−アミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド）及び／又はアルキル−カルボニル−アミノで１又は２回任意に置換されてもよい。
【００７１】
第８の好ましい実施の形態において、Ｂ’はアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルを表し、そのフェニル、ベンジル及びピリジル基はヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ（Ｎ−アルキル−ウレイド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アミド（Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ウレイド）及びスルファモイルからなる群から選択される置換基で１又は２回任意に置換されている。
【００７２】
最も好ましい実施の形態において、本発明のジアザ２環式アリール誘導体は、
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−エチル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−フェニル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−ニトロフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−アセチルアミノフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−アミノフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−チオ尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−ベンジル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−１’−ベンジルアミノカルボニル−３−ベンジル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−クロロフェニル）−尿素；
１−｛３−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−フェニル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−尿素；
１−［２−（３−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］フェニル｝−ウレイド）−フェニル］−３−エチル−尿素；
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−尿素；又は
１−｛３−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−エチル−尿素；
又はエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物或いは医薬として受容し得るそれらの付加塩である。
【００７３】
ここに記述した態様の二つ以上の組み合わせは本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７４】
置換基の定義
本発明との関連において、アルキル基は一価の飽和した直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは１から１８個の炭素原子を含み（Ｃ１−１８−アルキル）、より好ましくは、１から６個の炭素原子を含み（Ｃ１−６−アルキル；低級アルキル）、これにはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、３級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい態様において、アルキルはＣ１−４−アルキル基を示し、これにはブチル、イソブチル、２級ブチル及び３級ブチルを含む、。本発明の他の好ましい態様において、アルキルはＣ１−３−アルキル基を示し、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルとすることができる。
【００７５】
本発明との関連において、シクロアルキル基は、好ましくは３から７個の炭素原子を含む環状アルキル基を示し（Ｃ３−７−シクロアルキル）、これにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへプチルが含まれる。
【００７６】
本発明との関連において、シクロアルキル−アルキル基は、上記で定義したアルキル基でシクロアルキル基が置換されている上記で定義したシクロアルキル基を示す。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。
【００７７】
本発明との関連において、アルコキシ基は「アルキル−Ｏ−」基を示し、そのアルキルは上記で定義した通りである。本発明の好ましいアルコキシ基はメトキシ及びエトキシを含む。
【００７８】
本発明との関連において、シクロアルコキシ基は「シクロアルキル−Ｏ−」基を示し、そのシクロアルキルは上記で定義した通りである。
【００７９】
本発明との関連において、シアノ−アルキル基はＣＮで置換されたアルキル基を示し、そのアルキルは上記で定義した通りである。
【００８０】
本発明との関連において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示し、ハロアルキル基は、アルキル基がハロで１回以上置換されているここで定義されたアルキル基を示す。したがって、トリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び同様なトリハロ置換メチル基を示す。本発明の好ましいハロアルキル基はトリハロゲンメチル、好ましくは−ＣＦ３を含む。
【００８１】
本発明との関連において、ハロアルコキシ基は、アルコキシ基がハロで１回以上置換されているここに定義したアルコキ基を示す。本発明の好ましいハロアルキル基はトリハロゲンメトキシ、好ましくは−ＯＣＦ３を含む。
【００８２】
本発明との関連において、アリール基は単環式又は多環式芳香族炭化水素基を示す。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルを含む。本発明の最も好ましいアリール基はフェニルである。
【００８３】
本発明との関連において、アリールオキシ基は「アリール−Ｏ−」基を示し、そのアリールは上記で定義した通りである。本発明の最も好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。
【００８４】
本発明との関連において、ヘテロアリール基は芳香族単環式又は多環式の複素環式基を示し、この基はその環構造内に一つ以上のヘテロ原子を保有している。好ましいヘテロ原子には窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）が含まれる。
【００８５】
本発明の好ましい５〜６員環のヘテロアリール基は、フラニル、特にフラン−２−又は３−イル；チエニル、特にチエノ−２−又は３−イル；セレノフェニル、特にセレノフェノ−２−又は３−イル；ピロリル（アゾリル）、特にピロール−２−又は３−イル；オキサゾリル、特にオキサゾール−２、４−又は５−イル；チアゾリル、特にチアゾール−２、４−又は５−イル；イミダゾリル、特にイミダゾール−２−又は４−イル；ピラゾリル、特にピラゾール−３−又は４−イル；イソオキサゾリル、特にイソオキサゾール−３、４−又は５−イル；イソチアゾリル、特にイソチアゾール−３−、４−又は５−イル；オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４−又は５−イル、又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；トリアゾリル、特に１，２，３−トリアゾール−４−イル又は１，２，４−トリアゾール−３−イル；チアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−又は５−イル、又は１，３，４−チアジアゾール−２−イル；ピリジル、特にピリド−２−、３−又は４−イル；ピリダジニル、特にピリダジン−３−又は４−イル；ピリミジニル、特にピリミジン−２−、４−又は５−イル；ピラジニル、特にピラジン−２−又は３−イル；及びトリアジニル、特に１，２，４−又は１，３，５−トリアジニルを含む。
【００８６】
本発明のより好ましい５員環へテロアリール基は、フラニル、特にフラン−２−又は３−イル；チエニル、特にチエン−２−又は３−イル；ピロリル（アゾリル）、特にピロール−２−又は３−イル；オキサゾリル、特にオキサゾール−２、４−又は５−イル；チアゾリル、特にチアゾール−２、４−又は５−イル；イソオキサゾリル、特にイソオキサゾール−３，４−又は５−イル；イソチアゾリル、特にイソチアゾール−３−，４−又は５−イル；及びチアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−又は５−イル、又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルを含む。
【００８７】
本発明のさらにより好ましい５員環へテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリルを含む。
【００８８】
本発明の最も好ましい５員環ヘテロアリール基は、フラニル、特にフラン−２−又は３−イル；及びチエニル、特にチエン−２−又は３−イルを含む。
【００８９】
本発明のより好ましい６員環へテロアリール基は、ピリジル、特にピリド−２−、３−又は４−イル；及びピラジニル、特にピラジン−２−又は３−イルを含む。
【００９０】
本発明との関連において、芳香族２環式複素環式基は、その環構造内に１個以上のヘテロ原子を保有する２環式複素環式基を示す。本発明との関連において、「２環式複素環式基」の語はベンゼンが縮合した１個以上のヘテロ原子を含む５員環及び６員環複素環式の環を含む。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）を含む。
【００９１】
本発明の好ましい２環式へテロアリール基は、インドリジニル、特にインドリジン−２−、５−又は６−イル；インドリル、特にインドール−２−、５−又は６−イル；イソインドリル、特にイソインドール−２−、５−又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾフラン−２−、５−又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾチエン−２−、５−又は６−イル；ベンゾイミダゾリル、特に、ベンゾイミダゾール−２−、５−又は６−イル；ベンゾチアゾリル、特にベンゾチアゾール−５−又は６−イル；プリニル、特にプリン−２−又は８−イル；キノリニル、特にキノリン−２−、３−、６−又は７−イル；イソキノリニル、特にイソキノリン−３−、６−又は７−イル；シンノリニル、特にシンノリン−６−又は７−イル；フタラジニル、特にフタラジン−６−又は７−イル；キナゾリニル、特にキナゾリン−２−、６−又は７−イル；キノキサリニル、特にキノキサリン−２−又は６−イル；１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２−、３−、６−又は７−イル；及びプテリジニル、特にプテリジン−２−、６−又は７−イルを含む。
【００９２】
本発明のより好ましい２環式へテロアリール基は、インドリル、特にインドール−２−、５−又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾフラン−２−、５−又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾチエン−２−、５−又は６−イル；ベンゾイミダゾリル、特に、ベンゾイミダゾール−２−、５−又は６−イル；キノキサリニル、特にキノキサリン−２−又は６−イルを含む。
【００９３】
本発明の最も好ましい２環式へテロアリール基は、インドリル、特にインドール−２−、５−又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾフラン−２−、５−又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾチエン−２−、５−又は６−イルを含む。
【００９４】
本発明との関連において、ヘテロアリールオキシ基は「ヘテロアリール−Ｏ−」を示し、そのヘテロアリールは上記で定義されている。
【００９５】
医薬として受容し得る塩
本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、意図する投与に適したいずれかの形態で提供することができる。適当な形態には、本発明の化合物の医薬として（すなわち、生理的に）受容し得る塩、及びプリドラッグ若しくはプロドラッグの形態を含む。
【００９６】
医薬として受容し得る付加塩の例には、限定せずに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸塩、フマール酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタール酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などのような無毒性の無機及び有機の酸付加塩が含まれる。これらの塩はこの分野でよく知られそして記述されている方法により形成することができる。
【００９７】
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属塩が含まれる。
【００９８】
本発明との関連において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、医薬品として受容し得る塩として包含されうる。好ましい「オニウム塩」はアルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩およびシクロアルキルアルキル−オニウム塩を含む。特に好ましい本発明のオニウム塩は、次の式Ｉ’のＮ’位置に創られるオニウム塩を含む。
式（Ｉ’）
【化１０】
2007520527.tif 000012
【００９９】
立体異性体
本発明の化合物は（＋）及び（−）型並びにラセミ型で存在する可能性がある。これらの異性体のラセミ化合物及び個別の異性体自身は本発明の範囲内にある。
【０１００】
ラセミ型は既知の方法及び技術により光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマーの塩を分割する一つの方法は、光学活性の酸を使用し、塩基で処理することにより光学的に活性なアミン化合物を遊離させるものである。ラセミ化合物を光学活性対掌体に分割するその他の方法は、光学活性のマトリックスのクロマトグラフィーに基づいている。従って本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）塩の分別再結晶によりその光学的対掌体に分割することができる。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と例えば（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸のような光学活性の活性化カルボン酸又は本発明の化合物と光学活性なクロロギ酸エステルなどとの反応によりジアステレオマーアミドを形成することにより分割することができる。
【０１０２】
光学異性体を分割するためのその他の方法は当業者には既知である。該方法は、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ，＆Ｗｉｌｅｎ  Ｓ  ｉｎ“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏ−ｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）によって記述されているものを含む。
【０１０３】
光学活性化合物はまた光学活性の出発物質から調製することができる。
【０１０４】
ジアザ２環式アリール誘導体を製造する方法
本発明のジアザ２環式アリール誘導体は、例えば実施例に記述したような化学合成の通常の方法により調製することができる。本出願に記述した操作の出発物質は既知であるか又は市販の化学物質から通常の方法により容易に調製することができる。
【０１０５】
また本発明の一つの化合物を通常の方法を使用して別の化合物に変換することができる。
【０１０６】
ここに記述した反応の最終産物は、通常の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離することができる。
【０１０７】
生物活性
本発明は、ニコチン性受容体の新規リガンド及び調節物質であって、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は病気の治療に有用であるリガンド及び調節物質の供給に貢献する。本発明の好ましい化合物は明白なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【０１０８】
本発明の化合物は、特にニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト及び／又はアロステリック調節物質の可能性がある。
【０１０９】
本発明の化合物は、その薬理的プロフィールにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性システムに関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患及び障害、内分泌の疾患及び障害、神経変性に関連する疾患及び障害、炎症、痛み、化学物質の乱用の中止により生じる禁断症状のような多様な疾患及び障害の治療に有用である可能性がある。
【０１１０】
本発明の化合物はまた種々の診断方法において、特にインビボの受容体画像（神経画像）における診断の道具又はモニター試薬として有用である可能性があり、標識した形態で使用することも、非標識の形態で使用することもできる。
【０１１１】
好ましい態様において、本発明の化合物は中枢神経系に関連する疾患、障害又は状態の治療のために使用される。このような疾患又は障害には、不安、認知障害、学習の欠陥、記憶の欠損及び障害、アルツハイマー病、注意欠陥、多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ症候群、精神病、うつ病、躁病、躁鬱症、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；神経性食欲不振症、過食症及び肥満のような食事障害、睡眠発作、侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）、ＡＩＤＳ−認知症、高齢認知症、末梢神経障害（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進、てんかん、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症（ｓｏｃｉａｌ  ｐｈｏｂｉａ）、睡眠障害、仮性認知症、Ｇａｎｓｅｒ症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖及びジェットラグが含まれる。
【０１１２】
好ましい態様において、本発明の化合物が使用される中枢神経系に関連する疾患、障害又は状態は、認知障害、精神病、統合失調症及び／又はうつ病である。
【０１１３】
他の好ましい態様において、本発明の化合物は、痙攣性の障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、運動亢進、早漏及び勃起困難症を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は状態の治療のために使用することができる。
【０１１４】
さらに他の好ましい態様において、本発明の化合物は、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧及び不整脈のような内分泌の障害の治療に有用である可能性がある。
【０１１５】
さらに他の好ましい態様において、本発明の化合物は、一過性酸素欠乏症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害の治療に有用である可能性がある。
【０１１６】
さらに他の好ましい態様において、本発明の化合物は、挫瘡及び酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）のような炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む、炎症性の疾患、障害又は状態の治療に有用である可能性がある。
【０１１７】
さらに他の好ましい態様において、本発明の化合物は、急性、慢性又は再発性の緩和な、中等度の又は重度の痛み、並びに偏頭痛による痛み、手術後の痛み、及び幻肢痛の治療に有用である可能性がある。この痛みは、特に神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経損傷に関連する痛みであり得る。
【０１１８】
最後に、本発明の化合物は、依存性物質の使用の中断により生じる禁断症状の治療に有用である可能性がある。該依存性物質には、タバコのようなニコチンを含む製品、ヘロイン、コカイン及びモルフィンのようなオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールが含まれる。依存性物質の禁断症状は、一般的に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、不穏状態、心拍数減少並びに食欲亢進及び体重増加によって特徴付けられる外傷性体験である。
【０１１９】
ここでの「治療」は禁断症状の治療、防止、予防及び緩和及び節制並びに依存性物質摂取の自発的減少を生じる治療を包含する。
【０１２０】
他の態様において、本発明の化合物は診断試薬として、例えば種々の組織におけるニコチン性受容体の同定及び位置確認のために使用される。
【０１２１】
医薬組成物
他の態様において、本発明は、本発明のジアザ２環式アリール誘導体の治療有効量を含む新規医薬組成物を提供する。
【０１２２】
治療に使用するための本発明の化合物は、未加工の化合物の形で投与することができるが、活性成分を、任意に生理的に受容し得る塩の形で、一つ以上の補助剤、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤及び／又はその他の慣習的な医薬補助剤と共に医薬組成物に導入することが好ましい。
【０１２３】
好ましい態様において、本発明は、本発明のジアザ２環式アリール誘導体又はその医薬として受容し得る塩又は誘導体を、当技術分野において既知及び使用されている一つ以上の医薬として受容し得る担体及び、任意に、他の治療的及び／又は予防的成分と共に含有する医薬組成物を提供する。担体は製剤のほかの成分と調和しそしてそのレシピエントに無害であるという意味において「受容し得る」ものでなければならない。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、目的の治療に適した都合のよい経路のいずれかにより投与することができる。投与の好ましい経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣丸、粉末、又は液剤、及び非経口投与、特に皮内、皮下、筋肉内又は静脈内注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、設計した製剤に適した熟練した人により標準的方法及び通常の技術を使用することにより製造することができる。必要があれば、活性成分の持続的放出をするように調整された組成物を使用することができる。
【０１２５】
製剤化及び投与の技術に関する詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版の中に見ることができる。
【０１２６】
実際の用量は治療される疾患の性質と重症度に依存し、医師の裁量の範囲内にあり、目的とする治療効果を得るために、本発明の個別の環境に対する投与量の決定により変動する可能性がある。しかし、個別の投与について約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から１０ｍｇの活性成分からなる医薬組成物が治療的処置に適すると、現在のところ考えられている。
【０１２７】
活性成分は、１日につき１回から数回で投与することができる。ある例では、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低い投与量において満足しうる結果を得ることができる。投与量範囲の上限は現在約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００  ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．と考えられている。好ましい範囲は約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ／ｄａｙ  ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００  μｇ／ｋｇ／ｄａｙ  ｐ．ｏ．である。
【０１２８】
治療の方法
本発明のジアザ２環式アリール誘導体は価値のあるニコチン性及びモノアミン受容体調節物質であり、したがってコリン作動性機能障害に関係する病気の範囲並びにｎＡＣｈＲ調節物質の作用に応答する障害の範囲の治療に有用である。
【０１２９】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む活きた動物体の疾患または障害または状態の治療、予防又は緩和の方法を提供し、その疾患、障害または状態はコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節物質に応答し、その方法は該ヒトを含む活きた動物体にその必要に応じて本発明のジアザ２環式アリール誘導体の治療有効量を投与することを含んでいる。
【０１３０】
本発明との関連において、用語「治療」は治療、防止、予防または緩和を包含し、そして用語「疾患」は病気、疾患、障害及び問題の疾患に関する状態を包含する。
【０１３１】
本発明により考えられる好ましい適応は、上記に述べたものである。
【０１３２】
適当な投与量範囲は、通常は実際の投与方法、投与される製剤、投与が指示される適応、関係する対象及び関係する対象の体重、及び担当した医師または獣医師の能力と経験によるが、１日当たり０．１から１０００ミリグラム、１日当たり１０から５００ミリグラム、及び特に１日当たり３０〜１００ミリグラムであると現在考えられている。
【０１３３】
ある例において、０．００５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び０．０１  ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低い投与量において満足する結果を得ることができる。投与量範囲の上限は約１０  ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００  ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。好ましい範囲は約０．００１から約１  ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び約０．１から約１０  ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。
【実施例】
【０１３４】
本発明を以下の実施例を参照してさらに説明するが、これは請求されている本発明の範囲をいずれにしても制限することを意図していない。
【０１３５】
実施例１
製造の実施例
空気に敏感な試薬又は中間体を含む反応は全て窒素の下及び無水の溶媒中において実施した。
【０１３６】
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（中間化合物）
３２．３３ｇ（２００  ｍｍｏｌ）の塩酸３−キヌクリジノンを７５  ｍｌの水に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（１６．４  ｇ；２３６  ｍｍｏｌ）及び
ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ・３Ｈ２Ｏ（８０  ｇ；５８８  ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌した。次いで、ＮａＣｌ（１０  ｇ）をこの混合物に溶解し、０℃に冷却した。分離した結晶を濾取し、慎重に乾燥した。このようにして得られた粗製３−キヌクリドンオキシム（約３０  ｇ）を精製せずに合成の次段階に使用した。
【０１３７】
ポリリン酸（１８０  ｇ）を１００℃に加熱し、粗製の３−キヌクリドンオキシム（３０  ｇ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１３０℃で２０分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、５０  ｍｌの水を加えた。塊を慎重にホモゲナイズし、混合物を氷（１００  ｇ）に注いだ。混合物に水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性（ｐＨ  １２）とした。この混合物をクロロホルム（２ｘ４００  ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１３８】
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン及び１，３−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オンの混合物の収量は１９．０２  ｇ（６８％）であった。異性体の混合物を８０  ｍｌのジオキサンから結晶化して、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（５．１２  ｇ；１８％）を得た。濾液の溶媒を留去し、残留物のフラッシュクロマトグラフィー（アセトンで）により１，３−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オン（８．９１  ｇ；３２％）を得た。
【０１３９】
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．１９９３  ３６  ２３１１−２３２０］（中間化合物）
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（５．１２  ｇ；３６  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）に溶解し、この溶液にリチウムアルミニウムヒドリド２．２８  ｇ（６０  ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（２．３  ｍｌ）を滴加し、混合物を濾過した。室温においてロータベイパーにより減圧下に濾液から溶媒を除去した。生成した物質をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ（０．５  ｍＢａｒ，７０℃）で蒸留した。表題化合物の収量３．１１  ｇ（６８％）。
【０１４０】
方法Ａ
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−アミノフェニル）−尿素  遊離塩基（化合物Ａ１）
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−ニトロフェニル）−尿素（０．６３  ｇ；１．３２  ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（０．６０  ｇ；５％）及びエタノール（５０  ｍｌ）の混合物を水素の下で攪拌した。粗混合物を濾過し、ジクロロメタン：メタノール（９：１）及び１％メタノールの混合物を溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量０．５０  ｇ（８５％）、Ｍｐ．１７４℃。
【０１４１】
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノン  フマール酸塩（中間化合物）
表題化合物は、（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−ニトロフェニル）−フラン−２−イル−メタノンから方法Ａに従って調製された。Ｍｐ．２２７．８℃。
【０１４２】
４−アミノ−Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド  遊離塩基（化合物Ａ２）
表題化合物は、Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−４−ニトロ−ベンズアミドから方法Ａに従って調製された。Ｍｐ．１５１℃。
【０１４３】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド  遊離塩基（化合物Ａ３）
表題化合物は、Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−ニトロ−ベンズアミドから方法Ａに従って調製された。Ｍｐ．２４９〜２５２℃。
【０１４４】
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−ニトロフェニル）−フラン−２−イル−メタノン  塩酸塩（中間化合物）
５−（４−ニトロフェニル）−２−フロイルクロリド（１．０ｇ；４．０  ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（０．５０  ｇ；４．０  ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２０  ｍｌ）の混合物を１５時間室温で攪拌した。表題化合物を濾取した。収量１．４  ｇ（９３％）。Ｍｐ．２９８．２℃。
【０１４５】
５−（４−ニトロフェニル）−２−フロ酸クロリド（中間化合物）
は、５−（４−ニトロフェニル）−２−フロ酸（１．０  ｇ；４．３  ｍｍｏｌ）及びチオニルクロリド（１０  ｍｌ）の混合物を２時間還流攪拌して調製された。混合物は蒸発され、そして無水トルエンと共蒸発された。酸クロリドは精製せずに使用された。
【０１４６】
方法Ｂ
５−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（１−オキシ−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｎ−オキシド）（化合物Ｂ１）
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノン（０．５０  ｇ；１．６  ｍｍｏｌ）、無水マレイン酸（０．２４  ｇ；２．４  ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０  ｍｌ）の混合物を４時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、表題化合物を単離した。収量０．４８  ｇ（７３％）。Ｍｐ．１９１℃。
【０１４７】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−アセチルアミノフェニル）尿素  フマール酸塩（化合物Ｂ２）
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−アミノフェニル）尿素（０．２１  ｇ；１．６  ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１４４  ｍｇ；１．４２  ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０  ｍｌ）の混合物を４時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０  ｍｌ；１  Ｍ）を加えて、ジクロロメタン（３ｘ１０  ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン：メタノール（９：１）及び１％メタノールの混合物を溶出液として使用して、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：１７４  ｍｇ（７９％）。対応する塩はフマール酸を飽和したジエチルエーテルとメタノール（９：１）を加えることにより得た。Ｍｐ．１５９〜１６９℃。
【０１４８】
方法Ｃ
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−フェニル−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ１）
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノン（０．５０  ｇ；１．６  ｍｍｏｌ）、イソシアン酸フェニル（４９８  ｍｇ；４．１８  ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０  ｍｌ）の混合物を１５時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０  ｍｌ；１  Ｍ）を加えて、ジクロロメタン（３ｘ１０  ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン：メタノール（９：１）及び１％メタノールの混合物を溶出液として使用して、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量０．１６  ｇ（２３％）。Ｍｐ．１５３〜１６４℃。
【０１４９】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−ニトロフェニル）−尿素  フマール酸塩（化合物Ｃ２）
表題化合物はイソシアン酸２−ニトロフェニルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．１９８〜２０２℃。
【０１５０】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−エチル−尿素  フマール酸塩（化合物Ｃ３）
表題化合物はイソシアン酸エチルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．１６７〜１７１℃。
【０１５１】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−フェニル尿素  遊離塩基（化合物Ｃ４）
表題化合物はイソチオシアン酸フェニルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．１７１．４〜１７４．７℃。
【０１５２】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ５）
表題化合物はイソシアン酸５−クロロ−２−メトキシフェニルから方法Ｃに従って調製された。油として単離された。
【０１５３】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−ベンジル−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ６）
表題化合物はイソシアン酸ベンジルから方法Ｃに従って調製された。油として単離された。
【０１５４】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−１’−ベンジルアミノカルボニル−３−ベンジル−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ７）
表題化合物はイソシアン酸ベンジルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．１０５〜１３０℃。
【０１５５】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−クロロフェニル）−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ８）
表題化合物はイソシアン酸２−クロロフェニルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．２００〜２１１℃（分解）。
【０１５６】
１−｛３−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−フェニル−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ９）
表題化合物は、（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（３−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノン及びイソシアン酸フェニルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．１２５〜１３０℃。
【０１５７】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ１０）
表題化合物はイソシアン酸２−フルオロフェニルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．２４１℃（分解）。
【０１５８】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ１１）
表題化合物はイソシアン酸３−フルオロフェニルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．２３０℃。
【０１５９】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ１２）
表題化合物はイソシアン酸２−トリフルオロメチルフェニルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．２５３℃（分解）。
【０１６０】
１−［２−（３−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ウレイド）−フェニル］−３−エチル−尿素  フマール酸塩（化合物Ｃ１３）
表題化合物は１−（２−アミノフェニル）−３−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−尿素及びイソシアン酸エチルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．１６２．５〜１６５．５℃。
【０１６１】
１−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−尿素  遊離塩基（化合物Ｃ１４）
表題化合物はイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．１７１℃。
【０１６２】
１−｛３−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−エチル−尿素  フマール酸塩（化合物Ｃ１５）
表題化合物はイソシアン酸エチルから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．１５８〜１６１℃。
【０１６３】
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−イソニコチン酸アミド  フマール酸塩（化合物Ｃ１６）
表題化合物は［５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル］−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−メタノンから方法Ｃに従って調製された。Ｍｐ．２５０〜２５３．５℃。
【０１６４】
方法Ｄ
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド  遊離塩基（化合物Ｄ１）
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノン（０．５０  ｇ，１．６  ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４１５  ｍｇ，３．２  ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００  ｍｌ）の混合物に０℃でベンゾイルクロリド（０．５８６  ｇ，４．１８  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０  ｍｌ；１  Ｍ）を加え、次いでジクロロメタン（３ｘ１０  ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン：メタノール（９：１）及び１％メタノールの混合物を溶出液として使用して、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量０．５０  ｇ（７５％）。Ｍｐ．２５４℃。
【０１６５】
Ｎ−｛３−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド  フマール酸塩（化合物Ｄ２）
表題化合物は（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（３−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノンから方法Ｄに従って調製された。Ｍｐ．２０１〜２０４℃。
【０１６６】
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−２−ニトロ−ベンズアミド  塩酸塩（化合物Ｄ３）
表題化合物は（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノンから方法Ｄに従って調製された。Ｍｐ．２８３℃。
【０１６７】
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−４−ニトロ−ベンズアミド  塩酸塩（化合物Ｄ４）
表題化合物は（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノンから方法Ｄに従って調製された。Ｍｐ．１９５〜２１０℃。
【０１６８】
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−３−ニトロ−ベンズアミド  塩酸塩（化合物Ｄ５）
表題化合物は（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノンから方法Ｄに従って調製された。Ｍｐ．＞３００℃。
【０１６９】
方法Ｅ
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−［５−（４−ピロール−１−イル−フェニル）−フラン−２−イル］−メタノン  フマール酸塩（化合物Ｅ１）
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノン（０．５０  ｇ，１．６  ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４．２４  ｇ，６４  ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５  ｍｌ）及びジオキサン（３０  ｍｌ）の混合物を還流しつつ２０時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０  ｍｌ；１  Ｍ）を加えて、ジクロロメタン（３ｘ１０  ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン：メタノール（９：１）及び１％メタノールの混合物を溶出液として使用して、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。対応する塩はフマール酸を飽和したジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）を加えることにより得た。収量０．３３  ｇ（４３％）。Ｍｐ．２２２℃。
【０１７０】
方法Ｆ
（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−｛５−［４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−フラン−２−イル｝メタノン  フマール酸塩（化合物Ｆ１）
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−（４−アミノフェニル）−フラン−２−イル−メタノン（０．５０  ｇ，１．６  ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．２５  ｇ，１．６  ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７８  ｇ，２．４１  ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．５  ｍｌ）の混合物を８０℃で３日間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０  ｍｌ；１  Ｍ）を加え、ジクロロメタン（３ｘ１０  ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン：メタノール（９：１）及び１％メタノールの混合物を溶出液として使用して、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量１１０  ｍｇ（１６％）。対応する塩はフマール酸を飽和したジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）を加えることにより得た。Ｍｐ．２２３℃。
【０１７１】
実施例２
ラット脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のインビトロ阻害
この実施例において、ニコチン性受容体のα７−サブタイプへの結合に対する本発明の化合物の親和性を測定した。
【０１７２】
α−ブンガロトキシンはＥｌａｐｉｄａｅの蛇Ｂｕｎｇａｒｕｓ  ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓの毒液から単離されたペプチドである。それは神経及び神経筋のニコチン性受容体に高い親和性を有し、その場で強力な拮抗物質として作用する。３Ｈ−α−ブンガロトキシンは、脳に認められるα７−サブユニットイソフォーム及び神経筋接合におけるα１イソフォームにより形成されるニコチン性アセチルコリン受容体を標識する。
【０１７３】
組織の調製
調製は０〜４℃で行った。Ｗｉｓｔａｒラットの雄の大脳皮質（１５０〜２５０ｇ）を、１１８  ｍＭ  ＮａＣｌ，４．８  ｍＭ  ＫＣｌ、１．２  ｍＭ  ＭｇＳＯ４及び２．５  ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む１５  ｍｌの２０  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ  ７．５）中でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して、１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を２７，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。上澄み液を捨て、ペレットを２回新鮮緩衝液２０  ｍｌ中で２７，０００ｘｇで１０分間遠心分離することにより洗浄し、次いで最後のペレットを０．０１％ＢＳＡを含む新鮮緩衝液中にに再懸濁し（元の組織の１ｇ当たり３５  ｍｌ）、結合検定に使用する。
【０１７４】
検定
ホモジネートの分割液５００μｌを２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−α−ブンガロトキシン（２  ｎＭ、最終濃度）に加えて、混合し、２時間３７℃でインキュベートする。非特異的結合は（−）−ニコチン（１  ｍＭ，最終濃度）を使用して測定する。インキュベーション後、検体を０．０５％ＰＥＩを含有する５  ｍｌの氷冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液に加え、（少なくとも６時間０．１％ＰＥＩ中に予め浸した）Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルター上に吸引下に直接注ぎ、直ちに２ｘ５  ｍｌ氷冷緩衝液で洗う。
【０１７５】
フィルター上の放射活性の量を通常の液体シンチレーションカウンターで測定する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１７６】
試験の値はＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度）として示される。
【０１７７】
これらの実験の結果は次の表１に示されている。
【表１】
2007520527.tif 000013
【国際調査報告】
2007520527.tif 000019
2007520527.tif 000020
2007520527.tif 000021
2007520527.tif 000022