(57)【要約】  感度および精度がよい心疾患用の新規マーカー。これらのマーカーは、他のタイプの組織とは対照的に、心組織で分別的および／または特異的に発現し、任意および好適に筋組織が含まれる。患者試料中で、単独または組み合わせられたこれらのマーカーの測定は、診断医が病態および／または障害（急性および／または慢性の障害を含む）を含む心疾患の疑診と関連させることができる情報を提供する。本発明のマーカーは、単独または組み合わせて、心疾患状態と非心疾患状態とを高度に分別検出する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号２２〜２５、３５３、又は３８６、或いはこれらと少なくとも約９５％相同であるポリヌクレオチドからなる群より選択された転写産物を具えることを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
【請求項２】
配列番号１３０〜１４９、又はこれらと少なくとも約９５％相同であるポリペプチドからなる群より選択されたセグメントを具えることを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
【請求項３】
配列番号３０１〜３０４、３２５、３５４〜３５６又は３８７、或いはこれらと少なくとも約９５％相同であるポリペプチドからなる群より選択されたタンパク質変異体を具えることを特徴とする単離ポリペプチド。
【請求項４】
配列番号３０１をコード化する単離キメラ・ポリペプチドが、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜１２４に対して少なくとも約９０％相同であり、配列番号３０１のアミノ酸１〜１２４と一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０１のアミノ酸１２５〜１３７に対応するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、選択的に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、及び最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを具え、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接しており、且つ配列順にあることを特徴とする単離キメラ・ポリペプチド。
【請求項５】
配列番号３０１のテールをコード化する単離ポリペプチドが、配列番号３０１内の配列ＶＧＲＭＧＳＳＧＴＦＧＶＧに対して、少なくとも７０％、選択的に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、及び最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを具えることを特徴とする単離ポリペプチド。
【請求項６】
配列番号３０２をコード化する単離キメラ・ポリペプチドが、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜８に対して、少なくとも９０％相同であり、配列番号３０２のアミノ酸１〜８に対応する第１のアミノ酸配列と、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸３６〜２０９に対応するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、選択的に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、及び最も好ましくは少なくとも９５％相同であり、配列番号３０２のアミノ酸９〜１８２に対応する第２のアミノ酸配列とを具え、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接しており、且つ配列順にあることを特徴とする単離キメラ・ポリペプチド。
【請求項７】
配列番号３０２の端部をコード化する単離キメラ・ポリペプチドが、長さ「ｎ」のポリペプチドを具え、前記「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、選択的に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも４０アミノ酸長、最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＡＫを具え、アミノ酸番号８−ｘから８のいずれかから開始されて；アミノ酸番号９＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終了し；前記ｘが０からｎ−２まで変化する構造を有することを特徴とする単離キメラ・ポリペプチド。
【請求項８】
配列番号３０３をコード化する単離キメラ・ポリペプチドが、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜３６に対して、少なくとも９０％相同であり、配列番号３０３のアミノ酸１〜３６に対応する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０３のアミノ酸３７〜８６に対応するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、選択的に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、及び最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを具え、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接しており、且つ配列順にあることを特徴とする単離キメラ・ポリペプチド。
【請求項９】
配列番号３０３のテールをコード化する単離ポリペプチドが、配列番号３０３内のＶＧＲＧＦＬＧＡＥＹＲＲＲＲＤＰＲＰＷＥＷＧＥＥＰＧＬＲＲＧＲＧＬＲＧＧＡＳＧＡＥＦＣＲＧＳＣＳＤＷに対して、少なくとも７０％、選択的に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、及び最も好ましくは９５％相同であることを特徴とする単離ポリペプチド。
【請求項１０】
配列番号３０４をコード化する単離キメラ・ポリペプチドが、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜８に対して、少なくとも９０％相同であり、且つ配列番号３０４のアミノ酸１〜８に対応する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０４のアミノ酸９〜１３に対応するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、選択的に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、及び最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを具え、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接しており、且つ配列順にあることを特徴とする単離キメラ・ポリペプチド。
【請求項１１】
配列番号３０４のテールをコード化する単離ポリペプチドが、配列番号３０４の配列ＶＲＡＡＧに対して、少なくとも７０％、選択的に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、及び最も好ましくは少なくとも約９５％相同であることを特徴とする単離ペプチド。
【請求項１２】
配列番号３７９、３８２、又は３８５からなる群より選択された単位複製配列を具えることを特徴とする単離オリゴヌクレオチド。
【請求項１３】
請求項１２記載の単位複製配列を増幅することができる一対の単離オリゴヌクレオチドを具えることを特徴とするプライマー対。
【請求項１４】
配列番号３７７及び３７８、３８０及び３８１、又は３８３及び３８４からなる群より選択された一対の単離オリゴヌクレオチドを具えることを特徴とする請求項１３記載のプライマー対。
【請求項１５】
請求項３〜１１のいずれかのアミノ酸配列のエピトープに対して特異的に結合することができることを特徴とする抗体。
【請求項１６】
前記アミノ酸配列が、
配列番号３０１のテールが、配列番号３０１の配列ＶＧＲＭＧＳＳＧＴＦＧＶＧに対して少なくとも７０％相同であるポリペプチドを具えるテールと；
配列番号３０３のテールが、配列番号３０３の配列ＶＧＲＧＦＬＧＡＥＹＲＲＲＲＤＰＲＰＷＥＷＧＥＥＰＧＬＲＲＧＲＧＬＲＧＧＡＳＧＡＥＦＣＲＧＳＣＳＤＷに対して少なくとも７０％相同であるテールと；
配列番号３０４のテールが、配列番号３０４の配列ＶＲＡＡＧに対して少なくとも７０％相同であるポリペプチドを具えるテールと；又は
配列番号３０２の端部が、長さ「ｎ」のポリペプチドを具え、該「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＡＫを具え、アミノ酸番号８−ｘから８のいずれかから開始されてアミノ酸番号９＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終了し、前記ｘが０からｎ−２まで変化する構造を有する端部と；
のうちの１つを具えることを特徴とする請求項１５記載の抗体。
【請求項１７】
前記抗体が、前記エピトープを持つスプライス・バリアントと、対応する既知タンパク質ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮとの間で分化することができることを特徴とする請求項１５記載の抗体。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれかに記載のスプライス・バリアントの過剰発現を検出するキットを具えることを特徴とする心疾患検出用キット。
【請求項１９】
前記キットがＮＡＴ系技術を具えることを特徴とする請求項１８記載のキット。
【請求項２０】
前記キットが、前記核酸配列を選択的に増幅させることができる少なくとも１つのプライマー対を更に具えることを特徴とする請求項１９記載のキット。
【請求項２１】
前記キットが、前記核酸配列に対して選択的にハイブリダイズすることができる少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを更に具えることを特徴とする請求項１８記載のキット。
【請求項２２】
キットに請求項１５記載の抗体を具えることを特徴とする心疾患検出用キット。
【請求項２３】
前記キットが、ＥＬＩＳＡ又はウエスタン・ブロットを実施するための少なくとも１つの試薬を更に具えることを特徴とする請求項２２記載のキット。
【請求項２４】
心疾患検出の方法が、請求項１〜１１のいずれかに記載のスプライス・バリアントの過剰発現を検出することを具えることを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記過剰発現の検出が、ＮＡＴ系技術によって実施されることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記過剰発現の検出が、イムノアッセイによって実施されることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記イムノアッセイが抗体を具えることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
心疾患を検出することが可能なバイオマーカーが、請求項１〜１２のいずれかに記載の核酸配列又はそれらのフラグメント或いは前記アミノ酸配列又はそれらのフラグメントを具えることを特徴とするバイオマーカー。
【請求項２９】
心疾患をスクリーニングする方法が、請求項１〜１２のいずれかに記載のバイオマーカー又は抗体を用いて心疾患細胞を検出することを具えることを特徴とする方法。
【請求項３０】
心疾患を診断する方法が、請求項１〜１２のいずれかに記載のバイオマーカー又は抗体を用いて心疾患細胞を検出することを具えることを特徴とする心疾患診断の方法。
【請求項３１】
疾患増悪、処置効果、心疾患の再発、又はそれらの任意の組み合わせをモニタリングする方法が、請求項１〜１２のいずれかに記載のバイオマーカー又は抗体又は方法若しくはアッセイを用いて、心疾患細胞を検出することを具えることを特徴とする方法。
【請求項３２】
心疾患治療を選択する方法が、請求項１〜１２のいずれかに記載の上記バイオマーカー又は抗体又は方法若しくはアッセイのいずれかによって心疾患細胞を検出し、前記検出によって治療法を選択することを具えることを特徴とする方法。
【請求項３３】
心疾患及び／又は心臓病及び／又は心臓病態が、心筋梗塞、狭心症（安定及び不安定）、心筋症、心筋炎、うっ血性心不全、再梗塞の検出、心筋梗塞後の血栓溶解療法成功の検出、手術後の心筋梗塞、又は心筋梗塞の梗塞面積の評価：の少なくとも１つを具えることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
心疾患及び／又は心臓病及び／又は心臓病態が、心筋梗塞、狭心症（安定及び不安定）、心筋症、心筋炎、うっ血性心不全、再梗塞の検出、心筋梗塞後の血栓溶解療法成功の検出、手術後の心筋梗塞、又は心筋梗塞の梗塞面積の評価：の少なくとも１つを具えることを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
心疾患及び／又は心臓病及び／又は心臓病態が、心筋梗塞、狭心症（安定及び不安定）、心筋症、心筋炎、うっ血性心不全、再梗塞の検出、心筋梗塞後の血栓溶解療法成功の検出、手術後の心筋梗塞、又は心筋梗塞の梗塞面積の評価：の少なくとも１つを具えることを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
心疾患及び／又は心臓病及び／又は心臓病態が、心筋梗塞、狭心症（安定及び不安定）、心筋症、心筋炎、うっ血性心不全、再梗塞の検出、心筋梗塞後の血栓溶解療法成功の検出、手術後の心筋梗塞、又は心筋梗塞の梗塞面積の評価：の少なくとも１つを具えることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３７】
心疾患及び／又は心臓病及び／又は心臓病態が、心筋梗塞、狭心症（安定及び不安定）、心筋症、心筋炎、うっ血性心不全、再梗塞の検出、心筋梗塞後の血栓溶解療法成功の検出、手術後の心筋梗塞、又は心筋梗塞の梗塞面積の評価：の少なくとも１つを具えることを特徴とする請求項３２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓障害を含む心臓病および／または心臓病態の診断マーカーである新規のヌクレオチド配列およびタンパク質酸配列と、それらを用いるアッセイおよび方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
循環器病は、死亡率および罹患率にかかわる重要な要因である。検討した全ての年齢層で、ＩＨＤは男性のみならず女性においても最も一般的な死亡原因である。冠状動脈粥状硬化症は、狭心症タイプの症状を伴う慢性の進行過程であり、しばしば急性心筋梗塞（ＡＭＩ）をもたらす。この診断は、患者の検診、ＥＣＧを併用して実現されており、１９５０年代から、分子マーカーは類似の症状を持つ他の病態とのＡＭＩの鑑別診断をおこなう上で重要な役割を果たす。初期診断は、初期治療（血液希釈剤、血栓溶解、カテーテル法、および外科手術を含む）を確立する上で必須である。  
【０００３】
初期のＡＭＩ用分子マーカーであるＳＧＯＴおよびＬＤＨは、特異性がきわめて低くいことが判明し、現在ではほとんど使用されていない。これらのマーカーは、ＣＰＫに置き換えられ、その後になって心臓特異的ＣＰＫ−ＭＢ変異体に置き換えられた。それの特異性はＳＧＯＴおよびＬＤＨよりも良好ではあるが、特性および感度に限界があり、心電図とともに使用した場合、６７％にしか到達しない。また、心臓外科手術、心筋炎、および電気的除細動によって、しばしばＣＰＫ−ＭＢアイソザイムの血清値が上昇する。軽度の心筋細胞壊死による小梗塞によって、血清ＣＰＫ−ＭＢが検出値にまで上昇しないことがしばしばある。ミオグロビンは、別の心臓障害低分子（１７ｋＤ）タンパク質であるけれども、ＣＰＫ−ＭＢと比較して心筋に対する特異性がさらに低い。ＣＰＫ−ＭＢよりも有利な点は、症状の発現から急激に増加（通常３〜６時間）にすることである。これは、最も初期の指標（Ｈ−ＦＡＢＰとともに）の１つであると考えられるけれども、骨格筋での顕著な発現によって特異性が欠けている。その濃度は、骨格筋よりも心筋で約２倍低く、著しい特異性の低下をもたらす。
【０００４】
心臓トロポニンは、現在、ＡＭＩの診断に使用されるありきたりの血清心臓病マーカーである。トロポニンＩおよびトロポニンＴは、骨格筋のものとは異なるアミノ酸配列を有し、ｃＴｎＴおよびｃＴｎＩ（それぞれ心臓トロポニンＴおよびＩ）と呼ばれる。心臓トロポニンは、健常人の血清からは検出されず、所定のカットオフ濃度の２０倍にまで上昇することから、心臓障害の検出に対してかなりの有用性および感度がある。これらは、かなり有害な長期間にわたる予後と関連する僅かな心臓障害（微小梗塞）を検出することができる。心臓トロポニン感度は、ＣＰＫ−ＭＢよりも著しく高いけれども、いくつかの欠点がある。すなわち、１．それらは初期マーカーであるということであり、ｃＴｎＩおよびｃＴｎＴは、症状発現後、それぞれ約１２および４８時間で血清ピーク値に達する。２．ｃＴｎＩおよびｃＴｎＴの濃度は、それぞれＡＭＩ後１０日および１４日まで上昇したままであることから、再梗塞の検出に利用することはできない。３．他の心臓病、例えばうっ血性心不全および心筋炎は、血清トロポニン濃度を上昇させる。ＡＭＩに対する特異性の欠如は、別の診断に医師を導く臨床上の他の根拠となる証拠が存在する場合、有効である。トロポニンは、冠動脈潅流後の心筋障害を評価し、不安定な狭心症の進行および予後をモニタリングし、鈍的外傷後の心挫傷の検出および予後において、心筋炎を検出する際に、診断価値を有すると思われる。
【０００５】
心臓特異的変異体Ｈ−ＦＡＢＰ（心臓脂肪酸結合タンパク質）は、低分子タンパク質（１５ｋｄ）可溶性非酵素タンパク質である。心筋内Ｈ−ＦＡＢＰ濃度は、骨格筋のものよりも高く、またその標準ベースライン濃度はミオグロビンよりも数倍低い。それは、尿および血液で早期に、ＡＭＩから２〜３時間内にピーク値に達する。症候が開始されてから３０〜２１０分の時間内に、他の心臓マーカー（ＣＰＫ−ＭＢおよびトロポニン感度がＡＭＩ後の最初の６時間で６４％であることが報告されている）と比較した場合、Ｈ−ＦＡＢＰは高い感度（最大で８０％）を有する。それでも、Ｈ−ＦＡＢＰは、この時間尺度で５人目の患者毎に見落とされる。Ｈ−ＦＡＢＰは、その上、他の限界を有しており、そのような限界として、１．運動後に血漿中で上昇すること、２．ＡＭＩの過程で骨格損傷の筋肉から放出されること（筋注による場合と同様）、３．腎不全状態でクリアランスが減少することが挙げられる。
【０００６】
新規の心臓障害マーカーの検索が進行中である。そのような目的のために、他のタンパク質が試験されており、グリコーゲンホスホリラーゼＢＢ、ＨＩＦ、およびＶＥＧＦ２１が挙げられる。
【発明の開示】
【０００７】
心臓病および／または心臓病態（従来の心臓障害に限定されるものではない）のマーカーは、単独または組み合わせて、十分な感度および／または正確さを有するものではない。
【０００８】
本発明は、限定されるものではないが心臓障害等の心臓病および／または心臓病態のための感度が高くて正確な新規マーカーを提供することによって、これら従来の欠点を克服する。任意かつ好ましくは、これらのマーカーは生体試料中で検出される。
【０００９】
本発明の好ましい実施形態によれば、心臓病および／または病態および／または症状および／または障害は、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、狭心症（安定および不安定）、心筋症、心筋炎、うっ血心不全、または任意の種類の心不全、再梗塞の検出、心筋梗塞後の血栓溶解療法成功の検出、手術後の心筋梗塞、心筋梗塞の梗塞面積の評価、肺関連症状（肺動脈塞栓症として）からの心臓関連症状の鑑別診断、ならびに心臓弁関連症状の１つ以上を含むものであってもよい。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態によれば、生体試料の例として、限定されるものではないが、血液、血清、血漿、血球、尿、痰、唾液、便、脊髄液、リンパ体液に加え、皮膚、気道、腸管、および尿生殖路からの外分泌、涙、乳、神経組織、および任意のヒト器官または組織が挙げられる。好ましい実施形態では、生体試料は、心臓組織および／または血清試料および／または尿試料および／または何らかの他の組織もしくは液体を含む。この試料を抗体と接触させる前に、必要に応じて適当な溶離液で試料を希釈することができる。
【００１１】
細胞局在に関してテキスト中に示される情報は、４種類のソフトウェア・プログラムに基づいて決定された。すなわち、膜貫通領域予測に関しては（ｉ)ｔｍｈｍｍ（デンマーク工科大学ＤＴＵ、生物学的配列分析センタから入手、http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/TMHMM2.0b.guide.php)または(ii)ｔｍｐｒｅｄ（ＥＭＢネットから入手、ＩＳＲＥＣ生物情報グループおよびＬＩＣＲ情報技術オフィス、ルードビッヒ癌研究機関、スイス生物情報機関、http://www.ch.embnet.org/software/TMPRED_form.html）、シグナルペプチド予測に関しては(iii)ＳｉｇｎａｌＰ＿ｈｍｍ、または(iv) ＳｉｇｎａｌＰ＿ｎｎ （両方ともデンマーク工科大学ＤＴＵ、生物学的配列分析センタから入手 、http://www.cbs.dtu.dk/services/SignaIP/background/prediction.php）。用語「ＳｉｇｎａｌＰ＿ｈｍｍ」および「ＳｉｇｎａｌＰ＿ｎｎ」は、プログラムＳｉｇｎａｌＰの操作の２つのモードのこに言及するもので、ｈｍｍとは隠れマルコフ・モデル（Hidden Markov Model）のことをいい、またｎｎとはニューラル・ネットワークのこという。局在化もまた、公知のタンパク質局在化および／または遺伝子構造の手分析ならびに個々の発明者による経験則の利用によって判断した。場合によって細胞局在化のマニュアル分析をおこなうために、発明者はＰｒｏＬｏｃ計算プラットフォームを用いた （Einat Hazkani-Covo, Erez Levanon, Galit Rotman, Dan Graur and Amit Novik;(2004) 「後生動物の多細胞性の進化：酵母菌、ショウジョウバエ、および線虫のタンパク質の比較分析」 Cell Biology International 2004;28(3):171-8.）。これは種々のパラメータに基づいてタンパク質局在化を予測するもので、該パラメータとして、タンパク質ドメイン（膜貫通領域およびタンパク質内での局在化の予測）、ｐI、タンパク質長、アミノ酸組成、プレアノーテッド・タンパク質、特定の細胞小器官にタンパク質を誘導する配列パターンの認識（例えば、各局在化シグナル、ＮＬＳ、ミトコンドリア局在化シグナル）、シグナル・ペプチド、およびアンカー・モデリング、ならびに単一のコンパートメントに特異的なＰｆａｍの特異的ドメインを用いることが挙げられる。
【００１２】
情報は、ＳＮＰ（一塩基変異多型）に関する文章で伝えられる。省略形の説明は、以下の通りである。「Ｔ−＞Ｃ」は、例えば、ＳＮＰがＴからＣへ表に示された位置での変化をもたらすことを意味する。「Ｍ−＞Ｑ」は、例えば、ＳＮＰによってメチオニン（Ｍ）からグルタミン（Ｑ）へ対応アミノ酸配列の変化が生じたことを意味する。もし、ヌクレオチド配列ＳＮＰに対して右手側にある文字の代わりにスペースがある場合、そのことはフレームシフトが生じたことを示している。また、フレームシフトはハイフン（−）によって示すことも可能である。停止コドンは、右手側のアスタリスクによって示される（＊）。ＳＮＰに関する記述の一部として、コメントは、ＳＮＰ自体の上記説明の後の括弧内に見つけることが可能である。このコメントは、示されたＳＮＰで作られたＳｗｉｓｓＰｒｏｔ入力に対する識別子であるＦＴＩｄを含むものであってもよい。ＦＴＩｄは、ユニークかつ安定な機能識別子であり、機能テーブルの位置特異的アノテーションから特化タンパク質関連データベースへの直接的なリンクの構築を可能にする。ＦＴＩｄは、常に、以下のように記述フィールド内の機能の最後の構成要素である。すなわち、ＦＴＩｄ＝ＸＸＸ＿数字（ＸＸＸは、特定機能キーの３文字コードであり、６桁の数字と下線によって分離されている）。本発明の選択されたスプライス変異体の野生型タンパク質のアミノ酸突然変異を示す表において、第１列のヘッダーは「アミノ酸配列上のＳＮＰ位置」であり、アミノ酸配列上にある既知の変異の位置を表している。
【００１３】
必要に応じてＳＮＰを本発明による診断マーカーとして、単独または１種類以上の他のＳＮＰおよび／またはいずれかの他の診断マーカーと組み合わせて使用することが可能である。本発明の好ましい実施形態は、そのようなＳＮＰを含むもので、該ＳＮＰとして、限定されるものではないが、以下に示す既知の（ＷＴまたは野生型）タンパク質配列上の新規のＳＮＰ、さらにまたそのようなＳＮＰ、および／または本明細書に記載された変異アミノ酸および／または核酸配列上の任意のＳＮＰを介して形成された新規の核酸および／もしくはアミノ酸配列が挙げられる。
【００１４】
既知のタンパク質に対する相同性に関してテキスト中に記載された情報を、以下のような特定の（非デフォルト）パラメータを用いて、スミス・ウオーターマン（Smith-Waterman）第５．１．２版によって判断した。
-model=sw.model
-GAPEXT=O
-GAPOP=100.0
-MATRIX=blosum 100
【００１５】
情報は、マイクロアレイに基づいた癌クラスターの過剰発現に関して、得られる。マイクロアレイ・レファレンスとして、特定セグメントのパラグラフでは、省略されていない組織名称を、発現が測定されたチップの種類に対するレファレンスとして用いた。マイクロアレイによって得られる結果には２通りあり、すなわち本発明者による設計に基づいて調製されたマイクロアレイ（そのマイクロアレイ作製手順を本明細書の材料および実験手順の項で詳細に説明）から得られる結果と、アフィメトリックス（Affymetrix）テクノロジーを用いたマイクロアレイから得られる結果とがある。マイクロアレイ・レファレンスとして、特定セグメントのパラグラフでは、省略されていない組織名称を、発現が測定されたチップの種類に対するレファレンスとして用いた。本発明者による設計に基づいて調製されたマイクロアレイについては、プローブ名は、クラスター(遺伝子）の名称で始まり、識別番号が後に続く。アフィメトリックス（Affymetrix）・データから取得したオリゴヌクレオチド・マイクロアレイの結果は、アフィメトリックス社（Affymetrix Inc., Santa Clara, CA, USA）（例えば、www.affymetrix.com/products/arrays/specific/hgul33.affxのヒト・ゲノム（Human Genome）Ｕ１３３（ＨＧ−Ｕ１３３） セットに関するデータ、www.affymetrix.com/products/arrays/specific/hgul33av2.affxのジーンチップ（GeneChip）・ヒト・ゲノムＵ１３３Ａ２．０アレイ、およびwww.affymetrix.com/products/arrays/specific/hgul33plus.affxのヒト・ゲノムＵ１３３プラス２．０アレイを参照）。プローブ名は、アフィメトリックス命名規則に従う。データは、ＮＣＢＩ遺伝子発現オムニバス（NCBI Gene Expression Omnibus）から入手可能である（ www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/ and Edgar et al, Nucleic Acids Research, 2002, Vol.5 30, No. 1 207-210を参照）。データセット（結果を含む）は、シリーズＧＳＥ１１３３データベース（２００４年３月公開）に関してはwww.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/ace.cgi?acc=GSE1133から入手可能であり、それらの結果に対するレファレンスは以下の通りである。スー（Su）他 (Proc Natl Acad. Sci U S A. 2004 Apr 20;101(16):6062-7. Epub 2004 Apr 09)。
【００１６】
本発明者によって設計されたアレイによって使用されるオリゴヌクレオチド・プローブ：
＞Ｓ６７３１４＿０＿０＿７４１（配列番号３９２）
ＣＡＣＡＧＡＧＣＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴＴＣＴＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＴＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＴＣＣＡＧＣＴ
＞Ｓ６７３１４＿０＿０＿７４４（配列番号３９３）
ＴＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＡＡＣＡＴＧＧＡＣＴＣＴＡＧＣＴＡＧＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＴＣＡＡＧＧＡＧＧＴＧ
【００１７】
心臓特異的クラスターでは、第１組の略語を第１のヒストグラムに対して用いた。
ＡＤＰ＝含脂肪細胞
ＢＬＤ＝血液
ＢＬＤＲ＝膀胱
ＢＲＮ＝脳
ＢＯＮＥ＝骨
ＢＭ＝骨髄
ＢＲＳ＝乳腺
ＣＡＲ＝軟骨
ＣＮＳ＝中枢神経系
ＣＯＬ＝大腸
Ｅ−ＡＤＲ＝副腎内分泌部
Ｅ−ＰＡＮ＝脾臓内分泌部
Ｅ−ＰＴ＝副甲状腺内分泌部
ＥＮＤＯ＝アンチャー（ｕｎｃｈａｒ）内分泌部
ＥＰＩＤ＝副睾丸
ＧＩ＝胃腸管
ＧＵ＝尿生殖器
ＨＮ＝頭頸部
ＨＲＴ＝心臓
ＫＤ＝腎臓
ＬＩ＝肝臓
ＬＵＮＧ＝肺
ＬＮ＝リンパ節
ＭＵＳ＝筋肉
ＯＶ＝卵巣
ＰＮＳ＝末梢神経系
ＰＲＯ＝前立腺
ＳＫＩＮ＝皮膚
ＳＰＬ＝脾臓
ＳＹＮ＝滑膜
ＴＣＥＬＬ＝免疫Ｔ細胞
ＴＨＹＭ＝胸腺
ＴＳＴ＝精巣
ＵＴＥＲ＝子宮頸部
ＶＡＳ＝血管
【００１８】
心臓のパラグラフの第２のヒストグラムでは、オリゴ・プローブを以下のように省略／列挙する。
「含脂肪細胞」、「Ａ１」、
「副腎皮質」、「Ａ２」、
「副腎」、「Ａ３」、
「扁桃腺」、「Ａ４」、
「房室結節」、「Ａ５」、
「房室」、「Ａ６」、
「ｂｍ＿ｃｄ１０５＿内皮」、「Ｅ１」、
「ｂｍ＿ｃｄ３３＿ミエロイド」、「Ｍ１」、
「ｂｍ＿ｅｄ３４＿」、「Ｂ１」、
「ｂｍ＿ｃｄ７ｌ＿初期赤血球」、「Ｅ１」、
「骨髄」、「Ｂ２」、
「気管支上皮細胞」、「Ｂ３」、
「心筋細胞」、「Ｃ１」、
「尾状核」、「Ｃ２」、
「小脳」、「Ｃ３」、
「小脳脚」、「Ｃ４」、
「毛様体神経節」、「Ｃ５」、
「帯状皮質」、「Ｃ６」、
「淡蒼球」、「Ｇ１」、
「心臓」、「Ｈ１」、
「視床下部」、「Ｈ２」、
「腎臓」、「Ｋ１」、
「肝臓」、「Ｌ１」、
「肺」、「Ｌ２」、
「リンパ節」、「Ｌ３」、
「延髄」、「Ｍ１」、
「後頭葉」、「Ｏ１」、
「嗅球」、「Ｏ２」、
「卵巣」、「Ｏ３」、
「膵臓」、「Ｐ１」、
「膵島」、「Ｐ２」、
「頭頂葉」、「Ｐ３」、
「ｐｂ＿ｂｄｃａ４＿樹枝状細胞」、「Ｐ４」、
「ｐｂ＿ｃｄｌ４＿単球」、「Ｐ５」、
「ｐｂ＿ｃｄｌ９＿Ｂ細胞」、「Ｐ６」、
「ｐｂ＿ｃｄ４＿Ｔ細胞」、「Ｐ７」、
「ｐｂ＿ｃｄ５６＿ＮＫ細胞」、「Ｐ８」、
「ｐｂ＿ｃｄ８＿Ｔ細胞」、「Ｐ９」、
「脳下垂体」、「Ｐａ」、
「胎盤」、「Ｐｂ」、
「脳橋」、「Ｐｃ」、
「頭葉前部皮質」、「Ｐｄ」、
「前立腺」、「Ｐｅ」、
「唾液腺」、「Ｓ１」、
「骨格筋」、「Ｓ２」、
「皮膚」、「Ｓ３」、
「平滑筋」、「Ｓ４」、
「脊髄」、「Ｓ５」、
「視床下核」、「Ｓ６」、
「上頚神経節」、「Ｓ７」、
「側頭葉」、「Ｔ１」、
「精巣」、「Ｔ２」、
「精巣生殖細胞」、「Ｔ３」、
「精巣間質」、「Ｔ４」、
「精巣ライディッヒ細胞」、「Ｔ５」、
「精巣精細管」、「Ｓ６」、
「視床」、「Ｔ７」、
「胸腺」、「Ｔ８」、
「甲状腺」、「Ｔ９」、
「扁桃」、「Ｔａ」、
「気管」、「Ｔｂ」、
「三叉神経節」、「Ｔｃ」、
「子宮」、「Ｕ１」、
「子宮体」、「Ｕ２」、
「全血」、「Ｗ１」、
「全脳」、「Ｗ２」
【００１９】
留意すべきことは、用語「セグメント」、「ｓｅｇ」、および「ノード」は、本発明の核酸配列に関連して同義的に用いられる。これらは、以下に説明する１つ以上の特性を持つことが示される核酸配列の部分のことをいう。これらはまた、以下により詳細に記載する完全な核酸配列を構築するために用いられる構築単位でもある。必要に応じて、また好ましくは、これらは、例えば単位複製配列、雑種形成単位として、本発明の実施形態であるオリゴヌクレオチドの例でもあり、ならびに／またはそれらからプライマーおよび／もしくは相補的オリゴヌクレオチドを必要に応じて誘導することが可能であり、ならびに／または他の用途に用いることが可能である。
【００２０】
この明細書で用いられるように、「心臓病」という語句の意味として、心臓病態および／または疾患および／または障害（慢性および急性障害を含む）のいっさいの種類が含まれ、さらに心臓障害が急性から慢性への進行、また一つの急性発症期から別の急性発症期への進行も含まれる。後者の例は、相対的に短期、例えば２４時間以内に、梗塞の後に別の梗塞が続く場合に、起こると思われる。梗塞はまた、他の例として、梗塞直後の急性心不全をもたらすこともある。これらの非限定例は、心臓病が複数の急性発症期を含みうることを示すこと目的としている。
【００２１】
本発明の文脈では、用語「マーカー」とは、心臓病（例えば、急性心臓障害）を持つ患者から得た試料中に、他とは異なって（例えば心臓病を持たない被験者から得た対照試料と比較して）存在する核酸フラグメント、ペプチド、またはポリペプチドのことをいう。
【００２２】
本明細書で用いられる語句「異なって存在」とは、心臓病を持たない患者から得た試料と比較して、心臓病を持つ患者から得た試料に存在するマーカーの量が異なることをいう。例えばハイブリダイゼーションおよび／またはＮＡＴ系分析によって測定されるように、例えば一方の試料の核酸フラグメントの量が他方の試料の核酸フラグメントの量とは著しく異なる場合、核酸フラグメントが２つの試料間で、必要に応じて異なって存在することが可能である。ポリペプチドは、一方の試料のポリペプチド量が他方の試料のポリペプチド量と著しく異なる場合、ポリペプチドはこれら２つの試料間で異なって存在する。マーカーが一方の試料で検出可能で、他方の試料では検出不可能である場合、そのようなマーカーが異なって存在すると考えられる点に、留意する必要がある。例えば、急性心臓障害の場合、マーカー（例えばタンパク質またはそれのフラグメント）が患者の血液試料に任意に存在しうる可能性があり、障害の存在を示す。したがって、そのようなマーカーが存在しない（および／または低濃度で存在）ことは、任意に、または好ましくはそのような障害がないことを示す。あるいは、慢性的な障害を被った心臓の場合、血液試料中に存在するマーカーの濃度が少なく、急性の障害の場合は、マーカーの濃度が高い。当業者は、マーカーのそのような相対的濃度を容易に検出することができる。さらなるガイダンスは、下記の各々のマーカーについての説明に示す。
【００２３】
本明細書に示すように、「診断の」という語句は、病的状態の存在または性質を特定することを意味する。診断の方法は、それぞれ感度および特異性が異なる。診断アッセイの「感度」は、検査で陽性と出る罹患者の割合（「真陽性」の割合）である。アッセイによって検出されない罹患者は、「偽陰性」である。罹患しておらず、またアッセイによって陰性と出る被験者を「真陰性」と呼ぶ。診断アッセイの「特異性」は、１から無病誤診率を差し引くことであり、「偽陽性」率は検査で陽性に出る疾患を持たないものの割合として定義される。特定の診断法が状態の確定診断を提供するが、その方法が診断を助ける陽性指標を提供する場合、それで十分である。
【００２４】
本明細書で用いられるように、「診断」という語句は、疾患まあは症状を分類すること、疾患の重症度を決定すること、疾患の進行をモニタリングすること、疾患の転帰および／または回復の見込みのことに言及する。この用語「診断」は、任意に上記したもののいずれかを包含することもある。
【００２５】
本発明にもとづく疾患の診断は、被験者から得た生体試料中の本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドのレベルを測定することによって達成することができ、測定したレベルを、疾患に対する再処理または疾患の有無に相関させることができる。「被験者から得られる生体試料」は、試料を任意に含むことも可能であり、以下により詳しく説明するように、この試料は被験者から物理的に取り除かれたものではないことに留意する必要がある。
【００２６】
本明細書で用いられるように、用語「レベル」とは、ＲＮＡおよび／またはタンパク質の発現レベルあるいは本発明のマーカーのＤＮＡコピー数のことをいう。
【００２７】
概して、被検体から得られる生体試料のマーカーのレベルは、健康な人から得られる類似の試料での同一変異体のレベルとは異なる（すなわち、増加または減少）（生体試料の例は本明細書に記載）。
【００２８】
被検体に存在する目的の変異体のＤＮＡ、ＲＮＡ、および／またはポリペプチドのレベルを測定するために、多数の周知組織または体液収集法を用いて、被検体から生体試料を得ることができる。
【００２９】
例として、限定されるものではないが、細針生検、針生検、太針生検、および直視下生検（例えば、脳生検）、および洗浄が挙げられる。用いられる処置に限定されることなく、ひとたび生検／試料が得られると、変異体のレベルを測定して診断を下すことができる。
【００３０】
同一起源の正常組織の同変異体のレベルを測定することで、正常組織と対比して変異体の発現の増加および／または増幅および／または発現の減少を検出する。
【００３１】
マーカーの「試験量」とは、試験されている試料で出席しているマーカーの量のことをいう。試験量は、絶対量（例えば、マイクログラム／ｍｌ）または相対量（例えば、シグナルの相対強度）である。
【００３２】
マーカーの「試験量」とは、心臓病の診断と整合する被検体試料のマーカー量のことをいう。試験量は、絶対量（例えば、マイクログラム／ｍｌ）または相対量（例えば、シグナルの相対強度）である。
【００３３】
マーカーの「対照量」は、マーカーの試験料と比較される任意の量または一定範囲の量である。例えば、マーカーの対照量は、心臓病患者または心臓病ではない人でのマーカーの量である。対照量は、絶対量（例えば、マイクログラム／ｍｌ）または相対量（例えば、シグナルの相対強度）である。
【００３４】
「検出」とは、検出すべき対象の有無または量を同定することをいう。
【００３５】
「ラベル」として、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的手段によって検出される部分またはアイテムが挙げられる。例えば、有用なラベルとして、３２Ｐ、３５Ｓ、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素（例えば、ＥＬＩＳＡで一般的に用いられるものとして）、ビオチン−ストレプトアビジン、ジオキシゲニン、ハプテン、および抗血清またはモノクローナル抗体が利用可能なタンパク質、あるいは標的に対して相補的な配列を有する核酸分子が挙げられる。ラベルは、測定可能なシグナル、例えば放射性、発色性、または蛍光性のシグナルを生成し、該シグナルを用いて試料内の結合ラベル量を定量することができる。ラベルをプライマーまたはプローブに取り込んだり、あるいは共有結合またはイオン性のファンデルワールス結合を介して結合させることができ、例えば、放射性ヌクレオチドまたはストレプトアバジンによって認識されるビオチニル化ヌクレオチドの取り込みが挙げられる。ラベルを直接または間接的に検出することが可能である。このラベルは、直接的または間接的に検出可能である。間接的検出は、間接または直接的に、第１のラベルに対して第２のラベルを結合させることを伴うことができる。例えば、ラベルは、ビオチン等の結合パートナーのリガンドであり、このリガンドはストレプトマイシン、またはヌクレオチド配列の結合パートナーでり、このヌクレオチド配列は特異的に結合し得る相補的配列の結合パートナーである。結合パートナーは、それ自体が直接検出可能であり、例えば、抗体それ自体が蛍光分子によって標識可能である。結合パートナーを間接的に検出することも可能であり、例えば、相補的ヌクレオチド配列を持つ核酸を、分岐ＤＮＡ分子の一部であり、続いて他の標識核酸分子とハイブリダイズすることを介して検出可能である（例えば、P. D. Fahrlander and A. Klausner, Bio/Technology 6:1165 (1988)を参照）。シグナルの定量は、例えばシンチレーション・カウント、デンシトメトリー、または流動細胞計測法によって達成される。
【００３６】
任意に、および好ましくは免疫アッセイによって使用される典型的な検出ラベルとして、限定されるものではないが、電磁ビーズ、蛍光色素、放射標識、酵素（例えば、西洋ワサビ過酸化物、アルカリ・ホスファターゼ、およびＥＬＩＳＡで一般的に使用される他のもの）、および熱量標識、例えば金コロイドまたは色ガラスまたはプラスチック・ビーズが挙げられる。あるいは、試料内のマーカーを間接アッセイ（例えば第２の標識抗体を用いて結合特異的抗体を検出する）、ならびに／あるいは組み合わせて、阻害アッセイ（例えば、マーカーの独特のエピトープに結合するモノクローナル抗体を混合物と同時にインキュベートする）によって検出することができる。
【００３７】
「イムノアッセイ」は、抗原に対して特異的に結合する抗体を用いるアッセイである。イムノアッセイは、抗原の単離、標的化、および／または定量をおこなう特定の抗体の特異的結合特性を利用することによって特徴づけられる。
【００３８】
抗体に対して「特異的に（または選択的に）結合する」または「特異的に（または選択的に）免疫反応する」という言い回しは、タンパク質またはペプチド（または他のエピトープ）について言及する場合、タンパク質および他の生物製剤の異種個体群で、そのタンパク質の存在を決定する結合反応のことをいう。したがって、指定されたイムノアッセイ条件下で、バックグラウンド（非特異的シグナル）よりも少なくとも２倍大きく、特定の抗体が特定のタンパク質に結合するが、試料内に存在する他のタンパク質に対して有意な量で実質的に結合することはない。そのような条件下での抗体に対する特異的結合は、特定のタンパク質に対する特異性に対して選択される抗体を必要とする可能性がある。例えば、特異的な種、例えばラット、マウス、またはヒト由来の精液塩基性タンパク質に対して生ずるポリクローナル抗体を選択して、それらのポリクローナル抗体のみを得ることができ、該抗体は精液塩基性タンパク質と特異的に免疫反応するけれども、精液塩基性タンパク質の多型変異体およびアレルを除く他のタンパク質とは特異的に免疫反応しない。この選択を、他の種に由来する精液塩基性タンパク質と交差反応する抗体を差し引くことによって、達成することが可能である。種々のイムノアッセイ・フォーマットを用いて、特定のタンパク質に特異的に免疫反応する抗体を選択することが可能である。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイを日常的に用いて、タンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択する（例えば、特異的免疫反応性を決定するために用いることができるイムノアッセイ・フォーマットおよび条件を説明するために、Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988)を参照)。概して、特異的または選択的反応は、少なくともバックグラウンド・シグナルまたはノイズの２倍であり、より一般的には、バックグラウンドよりも１０ないし１００倍になる。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１、２、３、および４からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２からなる群から選択するセグメントを含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８１、２８２、２８３、および２８４からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号５、６、７、８、９、および１０からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、および９４からなる群から選択されるセグメントを含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、および２９１からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１２、１３、１４、１５、１６、および１７からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、および１１２からなる群から選択されるセグメントを含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９２、２９３、２９４、２９５、および２９６からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１８および１９からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、および１２２からなる群から選択されるセグメントを含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９７および２９８からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００５１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２０および２１からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、および１２９からなる群から選択されるセグメントを含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９９および３００からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２６、２７、２８、２９、および３０からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００５５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、および１６３からなる群から選択されるセグメントを含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０５、３０６、３０７、および３０８からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１、３２、３３、３４、３５、３６、および３７からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチド。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、および１８６からなる群から選択されるセグメントを含む単離ポリヌクレチドを提供する。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０９、３１０、３１１、および３１２からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３８、３９、４０、および４１からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、および１９６からなる群から選択される単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１３、３１４、３１５、および３１６からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、および２０８からなる群から選択されるセグメントを含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、および３２５からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２０９ないし２７３からなる群から選択されるセグメントを含む単離ポリヌクレオチド。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２６ないし３３４からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２２〜２５、３５３、または３８６からなる群から選択される転写産物を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号１３０〜１４９からなる群から選択されるセグメントを含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０１〜３０４、３２５、３５４〜３５６、または３８７からなる群から選択されるタンパク質変異体を含む単離ポリペプチドを提供する。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２６をコードし、配列番号３３８のアミノ酸１〜１，８５５に対して少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３２６のアミノ酸１〜１，８５５に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３２６のアミノ酸１，８５６〜１，９０４に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００７３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２６のテールをコードし、配列番号３２６の配列ＶＲＲＴＰＤＴＧＳＲＣＧＳＦＦＳＧＰＴＡＰＰＳＱＧＳＳＨＬＬＬＥＭＬＬＶＤＬＴＦＦＳＲＳＡＶＳＬＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２７をコードし、配列番号３３９のアミノ酸１〜１，３２６に対して少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３２７のアミノ酸１〜１，３２６に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３２７のアミノ酸１，３２７〜１，３３６に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを有し、上記第１のアミノ酸配列と第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２７のテールをコードし、配列番号３２７の配列ＶＲＰＳＧＥＧＧＱＡに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２８をコードし、配列番号３３９のアミノ酸１〜１，５０８に一致するものに対して、少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２８のアミノ酸１〜１，５０８に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３２８のアミノ酸１，５０９〜１，５３４に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２８のテールをコードし、配列番号３２８の配列ＧＶＬＧＶＱＥＡＲＤＥＬＶＧＧＲＡＭＱＧＱＧＥＨＲＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である単離ポリペプチドを提供する。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２９をコードし、配列番号３３８のアミノ酸１〜１，７６３に一致するものに対して、少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２９のアミノ酸１〜１，７６３に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３２９のアミノ酸１，７６４〜１，７８８に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２９のテールをコードし、配列番号３２９にある配列ＶＳＤＲＰＰＳＡＳＰＫＤＲＮＫＡＬＧＰＧＱＡＴＶＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３３０をコードし、配列番号３３０のアミノ酸１〜２２に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、配列番号３４０のアミノ酸５２８〜１，９３９に対して少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３３０のアミノ酸２３〜１，４３４に対しても一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００８１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３３０のヘッドをコードし、配列番号３３０の配列ＭＧＬＷＫＰＧＳＶＬＳＤＳＬＦＡＳＳＰＣＰＱに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３３１をコードし、配列番号３３９のアミノ酸１〜５２７に対して少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３３１のアミノ酸１〜５２７に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３３１のアミノ酸５２８〜５５５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００８３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３３１のテールをし、配列番号３３１にある配列ＶＰＰＷＰＨＨＬＣＰＬＬＣＨＰＤＫＶＶＡＥＳＬＬＨＰＲＮに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３３２をコードし、配列番号３３８のアミノ酸１〜４７０に一致するものに対して、少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３３２のアミノ酸１〜４７０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３３８のアミノ酸５２８〜１，８５５に対して少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３３２のアミノ酸４７１〜１，７９８に対しても一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３３２のアミノ酸１，７９９〜１，８４７に一致するポリペプチド配列に対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００８５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３３２の端部をコードし、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、前記「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＤＰから構成され、アミノ酸番号４７０−ｘないし４７０のいずれかから開始されてアミノ酸番号４７１＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終了するとともに前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３３２のテールをコードし、配列番号３３２にある配列ＶＲＲＴＰＤＴＧＳＲＣＧＳＦＦＳＧＰＴＡＰＰＳＱＧＳＳＨＬＬＬＥＭＬＬＶＤＬＴＦＦＳＲＳＡＶＳＬＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である単離ポリペプチドを提供する。
【００８７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３３３をコードし、配列番号３４０のアミノ酸１６５〜１，９３９に対して、少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３３３のアミノ酸１〜１，７７５にも一致する第１のアミノ酸配列を含む単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００８８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３３４をコードし、配列番号３４０のアミノ酸１，１６５〜１，９３９に対して、少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３３４のアミノ酸１〜１，７７５にも一致する第１のアミノ酸配列を含む単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１７をコードし、配列番号３４１のアミノ酸１〜１５８に対して、少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３１７のアミノ酸１〜１５８にも一致する第１のアミノ酸配列を含む単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１８をコードし、配列番号３４１のアミノ酸１〜１５６に対して、少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３１８のアミノ酸１〜１５６にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１８のアミノ酸１５７〜１６６に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１８のテールをコードし、配列番号３１８にある配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である単離ポリペプチドを提供する。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１９をコードし、配列番号３４１のアミノ酸１〜１５６に対して、少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３１９のアミノ酸１〜１５６にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１９のアミノ酸１５７〜２１０に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１９のテールをコードし、配列番号３１９にある配列ＤＧＩＳＳＬＣＹＳＳＬＳＫＳＬＬＳＱＰＬＲＥＴＳＳＡＩＮＤＩＳＬＬＱＡＬＭＰＬＬＧＷＴＳＨＷＴＣＩＴＶＧＬＹに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である単離ポリペプチドを提供する。
【００９４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２０をコードし、Ｑ９６ＮＲ４のアミノ酸１〜６０に対して、少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３２０のアミノ酸１〜６０にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３２０のアミノ酸６１〜１１４に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２０のテールをコードし、配列番号３２０にある配列ＤＧＩＳＳＬＣＹＳＳＬＳＫＳＬＬＳＱＰＬＲＥＴＳＳＡＩＮＤＩＳＬＬＱＡＬＭＰＬＬＧＷＴＳＨＷＴＣＩＴＶＧＬＹに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である単離ポリペプチドを提供する。
【００９６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２０をコードし、配列番号３４１のアミノ酸９７〜１５６に対して、少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３２０のアミノ酸１〜６０にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３２０のアミノ酸６１〜１１４に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００９７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２１をコードし、配列番号３４２のアミノ酸１〜１４に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２１のアミノ酸１〜１４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓのアミノ酸のアミノ酸配列である第２のアミノ酸配列と、配列番号３４２のアミノ酸６２〜１３３に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２１のアミノ酸１６〜８７に対しても一致する第３のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列、前記第２のアミノ酸配列、および第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【００９８】
本発明の好ましい実施形態によれば、長さ「ｎ」のポリペプチドから構成される配列番号３２１の端部をコードし、前記「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも３つのアミノ酸が、以下のような構造（配列番号３２１に基づいて番号付け）、すなわちアミノ酸番号１４−ｘないし１４のいずれかから開始し、アミノ酸番号１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有するＶＳＩを含む単離ポリペプチドを提供する。
【００９９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２１をコードし、配列番号３２１のアミノ酸１〜１５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、配列番号３４３のアミノ酸３９〜１１０に一致するものに対して少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３２１のアミノ酸１６〜８７にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２１のヘッドをコードし、配列番号３２１のＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＳに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である単離ポリペプチドを提供する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２１をコードし、配列番号３４１のアミノ酸９７〜１１０に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２１のアミノ酸１〜１４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓから構成されるアミノ酸配列を橋渡しする第２のアミノ酸配列と、配列番号３４１のアミノ酸１５８〜２２９に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２１のアミノ酸１６〜８７に対しても一致する第３のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列、前記第２のアミノ酸配列、および第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施形態によれば、長さ「ｎ」のポリペプチドから構成される配列番号３２１の端部をコードし、前記「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも３つのアミノ酸が、以下のような構造（配列番号３２１に基づいて番号付け）、すなわちアミノ酸番号１４−ｘないし１４のいずれかから開始し、アミノ酸番号１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有するＶＳＩを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２０にある配列ＤＧＩＳＳＬＣＹＳＳＬＳＫＳＬＬＳＱＰＬＲＥＴＳＳＡＩＮＤＩＳＬＬＱＡＬＭＰＬＬＧＷＴＳＨＷＴＣＩＴＶＧＬＹに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２１をコードし、配列番号３４２のアミノ酸１〜１４に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２１のアミノ酸１〜１４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓから構成されるアミノ酸配列を橋渡しする第２のアミノ酸配列と、配列番号３４２のアミノ酸６２〜１３３に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２１のアミノ酸１６〜８７に対しても一致する第３のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列、前記第２のアミノ酸配列、および第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態によれば、長さ「ｎ」のポリペプチドから構成される配列番号３２１の端部をコードし、前記「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも３つのアミノ酸が、以下のような構造（配列番号３２１に基づいて番号付け）、すなわちアミノ酸番号１４−ｘないし１４のいずれかから開始し、アミノ酸番号１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有するＶＳＩを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２１をコードし、配列番号３２１のアミノ酸１〜１５に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、配列番号３４３のアミノ酸３９〜１１０に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番３２１のアミノ酸１６〜８７にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列と前記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２１のヘッドをコードし、配列番号３２１の配列ＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＳに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチド。
【０１０８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２１をコードし、配列番号３４１のアミノ酸９７〜１１０に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２１のアミノ酸１〜１４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓから構成されるアミノ酸配列を橋渡しする第２のアミノ酸配列と、配列番号３４１のアミノ酸１５８〜２２９に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２１のアミノ酸１６〜８７に対しても一致する第３のアミノ酸配列とを含み、前記第１のアミノ酸配列、前記第２のアミノ酸配列、および第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施形態によれば、長さ「ｎ」のポリペプチドから構成される配列番号３２１の端部をコードし、前記「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも３つのアミノ酸が、以下のような構造（配列番号３２１に基づいて番号付け）、すなわちアミノ酸番号１４−ｘないし１４のいずれかから開始し、アミノ酸番号１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有するＶＳＩを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２２をコードし、配列番号３４２のアミノ酸１〜６２に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２２のアミノ酸１〜６２に対しても一致する第１のアミノ酸配列を含む単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２２をコードし、配列番号３２２のアミノ酸１〜２３に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、配列番号３４３のアミノ酸１〜３９に対して少なくとも９０％相同し、配列番号３２２のアミノ酸２４〜６２にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが 隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２２のヘッドをコードし、配列番号３２２の配列ＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２２をコードし、配列番号３４１のアミノ酸９７〜１５８に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２２のアミノ酸１〜６２に対しても一致する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２４をコードし、配列番号３４２のアミノ酸１〜６０に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２４のアミノ酸１〜６０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３２４のアミノ酸６１〜７０に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが 隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２４のテールをコードし、配列番号３２４の配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２４をコードし、配列番号３２４のアミノ酸１〜２３に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、配列番号３４３のアミノ酸１〜３７に一致するものに少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２４のアミノ酸２４〜６０にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３２４のアミノ酸６１〜７０に一致する配列を持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のポリペプチドとを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２４のヘッドをコードし、配列番号３２４の配列ＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２４のテールをコードし、配列番号３２４の配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２４をコードし、配列番号３４１のアミノ酸９７〜１５６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３２４のアミノ酸１〜６０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３２４のアミノ酸６１〜７０に一致する配列を持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが 隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３２４のテールをコードし、配列番号３２４の配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１３をコードし、配列番号３４４のアミノ酸１〜１１５に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１３のアミノ酸１〜１１５に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３４４のアミノ酸１５２〜３１９に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１３のアミノ酸１１６〜２８３にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１３の端部をコードし、前記「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＩＹから構成され、以下の構造、すなわちアミノ酸番号１１５−ｘないし１１５のいずれかから開始し、アミノ酸番号１１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態によれば、クラスターＺ３６２４９の配列番号３１３をコードし、配列番号３４５のアミノ酸１〜７０に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１３のアミノ酸１〜７０にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１３のアミノ酸７１に一致する橋渡しアミノ酸Ｋと、配列番号３４５のアミノ酸７２〜１１５に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１３のアミノ酸１１６〜２８３にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３４５のアミノ酸１５２〜３１９に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１３のアミノ酸１１６〜２８３にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記橋渡しアミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１４をコードし、配列番号３４４のアミノ酸１〜１８４に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１４のアミノ酸１〜１８４にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１４のアミノ酸１８５〜１９７に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが 隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１４のテールをコードし、配列番号３１４の配列ＶＮＩＦＬＣＬＧＭＳＱＫＫに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１４をコードし、配列番号３４５のアミノ酸１〜７０に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１４のアミノ酸１〜７０にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１４のアミノ酸７１に一致する橋渡しアミノ酸配列Ｋと、配列番号３４５のアミノ酸７２〜１８４に一致するものに対して少なくとも９０％相同であり、かつ配列番号３１４のアミノ酸７２〜１８４にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３１４のアミノ酸１８５〜１９７に一致する配列を持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記橋渡しアミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１４のテールをコードし、配列番号３１４の配列ＶＮＩＦＬＣＬＧＭＳＱＫＫに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１３の端部をコードし、前記「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＩＹから構成され、アミノ酸番号１１５−ｘないし１１５のいずれかから開始されてアミノ酸番号１１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終了するとともに前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１５をコードし、配列番号３４４のアミノ酸１〜１５１に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１５のアミノ酸１〜１５１にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１５のアミノ酸１５２〜１７７に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが 隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１５のテールをコードし、配列番号３１５にある配列ＶＲＬＭＱＳＴＡＫＳＳＳＬＩＬＣＦＬＣＦＴＰＶＬＬＩに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１５をコードし、配列番号３４５のアミノ酸１〜７０に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１５のアミノ酸１〜７０にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１５のアミノ酸７１に一致する橋渡しアミノ酸Ｋと、配列番号３４５のアミノ酸７２〜１５１に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１５のアミノ酸７２〜１５１にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３１５のアミノ酸１５２〜１７７に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記橋渡しアミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１５のテールをコードし、配列番号３１５にある配列ＶＲＬＭＱＳＴＡＫＳＳＳＬＩＬＣＦＬＣＦＴＰＶＬＬＩに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１６をコードし、配列番号３４４のアミノ酸１〜１５１に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１６のアミノ酸１〜１５１にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３４４のアミノ酸１８５〜３１９に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１６のアミノ酸１５２〜２８６にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが 隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態によれば、長さ「ｎ」のポリペプチドから構成される配列番号３１６の端部をコードし、前記「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＥＬから構成され、該ＥＬがアミノ酸番号１５１−ｘないし１５１のいずれかから開始し、アミノ酸番号１５２＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１６をコードし、配列番号３４５のアミノ酸１〜７０に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１６のアミノ酸１〜７０にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１６のアミノ酸７１に一致する橋渡しアミノ酸Ｋと、配列番号３４５のアミノ酸７２〜１５１に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１６のアミノ酸７２〜１５１にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３４５のアミノ酸１８５〜３１９に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１６のアミノ酸１５２〜２８６にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記橋渡しアミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態によれば、長さ「ｎ」のポリペプチドから構成されるクラスターＺ３６２４９の配列番号３１６の端部をコードし、「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＥＬから構成され、該ＥＬがアミノ酸番号１５１−ｘないし１５１のいずれかから開始し、アミノ酸番号１５２＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０９をコードし、配列番号３４６のアミノ酸１〜４２に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０９のアミノ酸１〜４２にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０９のアミノ酸４３に一致する橋渡しアミノ酸Ｎと、配列番号３４６のアミノ酸４４〜６５７に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０９のアミノ酸４４〜６５７にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３０９のアミノ酸６５８〜７０８に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記橋渡しアミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０９のテールをコードし、配列番号３０９にある配列ＶＲＰＨＬＴＬＫＡＰＬＧＬＲＭＨＲＤＰＬＲＴＰＳＰＫＳＷＰＬＴＱＰＬＴＰＤＡＴＬＴＰＱＡＩＬＴＰＴＬＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１０をコードし、配列番号３４６のアミノ酸１〜４２に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１０のアミノ酸１〜４２にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１０のアミノ酸４３に一致する橋渡しアミノ酸Ｎと、配列番号３４６のアミノ酸４４〜６７６に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１０のアミノ酸４４〜６７６にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３１０のアミノ酸６７７〜６８５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記橋渡しアミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１０のテールをし、配列番号３１０にある配列ＥＨＧＲＧＰＧＫＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１１をコードし、配列番号３４６のアミノ酸１〜４２に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１１のアミノ酸１〜４２にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１１のアミノ酸４３に一致する橋渡しアミノ酸Ｎと、配列番号３４６のアミノ酸４４〜６５７に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１１のアミノ酸４４〜６５７にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３１１のアミノ酸６５８〜６９６に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記橋渡しアミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１１のテールをコードし、配列番号３１１にある配列ＧＰＧＲＨＡＧＮＡＧＴＬＴＱＳＬＤＣＤＡＧＶＰＰＰＡＦＱＰＬＳＴＳＹＩＹＦＳＥに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３１２をコードし、配列番号３４６のアミノ酸１〜４２に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１２のアミノ酸１〜４２にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３１２のアミノ酸４３に一致する橋渡しアミノ酸Ｎと、配列番号３４６のアミノ酸４４〜６１０に少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３１２のアミノ酸４４〜６１０にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号３１２のアミノ酸６１１〜６１３に一致する配列ＡＭＨを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記橋渡しアミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０５をコードし、配列番号３４７のアミノ酸１〜３８１に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０５のアミノ酸１〜３８１に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０５のアミノ酸３８２〜３８７に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０５のテールをし、配列番号３０５にある配列ＴＳＬＳＬＳに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０６をコードし、配列番号３４７のアミノ酸１〜３３８に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０６のアミノ酸１〜３３８に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０６のアミノ酸３３９〜３４６に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０６のテールをコードし、配列番号３０６にある配列ＶＬＬＣＡＱＷＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０７をコードし、配列番号３４７のアミノ酸１〜２２３に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０７のアミノ酸１〜２２３に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０７のアミノ酸２２４〜２２４に一致する配列Ａを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０８をコードし、配列番号３４７のアミノ酸１〜２９４に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０８のアミノ酸１〜２９４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０８のアミノ酸２９５〜３０４に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０８のテールをコードし、配列番号３０８にある配列ＲＣＹＬＲＦＬＤＩＹに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８１をコードし、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜１１６に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同し、かつ配列番号２８１のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８１のアミノ酸１１７〜２１５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８１のテールをコードし、配列番号２８１にある配列ＶＲＷＡＴＬＥＬＹＬＩＧＹＹＹＣＳＦＳＱＡＣＳＫＫＰＳＰＰＬＲＡＶＥＡＧＴＲＥＷＬＷＶＲＶ  ＶＳＧＧＮＦＬＣＳＧＦＧＬＴＱＡＧＴＱＩＬＰＹＲＬＨＤＣＧＱＩＴＦＳＫＣＮＣＫＴＧＩＮＮＴＮＬＶＧＬＬＧＳＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８１をコードし、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸１〜１１６に対して、少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８１のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８１のアミノ酸１１７〜２１５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８１のテールをコードし、配列番号２８１にある配列ＶＲＷＡＴＬＥＬＹＬＩＧＹＹＹＣＳＦＳＱＡＣＳＫＫＰＳＰＰＬＲＡＶＥＡＧＴＲＥＷＬＷＶＲＶ  ＶＳＧＧＮＦＬＣＳＧＦＧＬＴＱＡＧＴＱＩＬＰＹＲＬＨＤＣＧＱＩＴＦＳＫＣＮＣＫＴＧＩＮＮＴＮＬＶＧＬＬＧＳＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８２をコードし、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜１１６に一致するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同し、かつ配列番号２８２のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８２のアミノ酸１１７〜１７８に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８２のテールをコードし、配列番号２８２にある配列ＤＶＬＴＡＷＰＳＩＹＲＲＱＶＫＶＬＲＥＤＥＩＴＩＬＰＷＨＬＱＷＳＲＥＫＡＴＫＬＬＲＰＴＬＰＳＹＮＮＨＧＷＥＥＬＲＶＧＫＳＩＶに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８２をコードし、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸１〜１１６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８２のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８２のアミノ酸１１７〜１７８に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８２のテールをコードし、配列番号２８２にある配列ＤＶＬＴＡＷＰＳＩＹＲＲＱＶＫＶＬＲＥＤＥＩＴＩＬＰＷＨＬＱＷＳＲＥＫＡＴＫＬＬＲＰＴＬＰＳＹＮＮＨＧＷＥＥＬＲＶＧＫＳＩＶに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８３をコードし、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜１１６に一致するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同し、かつ配列番号２８３のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８３のアミノ酸１１７〜１２６に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８３のテールをコードし、配列番号２８３にある配列ＭＥＫＬＱＬＲＮＶＫに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８３をコードし、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸１〜１１６に対して少なくとも９０％相同し、かつアミノ酸配列番号２８３にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８３のアミノ酸１１７〜１２６に一致するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８３のテールをコードし、配列番号２８３にある配列ＭＥＫＬＱＬＲＮＶＫに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８４をコードし、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜２４に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８４のアミノ酸１〜２４にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８４のアミノ酸２５〜３５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第２のアミノ酸配列と、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸２５〜１３３に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８４のアミノ酸３６〜１４４にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、上記第３のアミノ酸配列、および第４のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８４の端部をコードし、配列番号２８４に一致するＡＨＩＬＩＴＦＰＬＰＳをコードする配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８４をコードし、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸１〜２４に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８４のアミノ酸１〜２４にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８４のアミノ酸２５〜３５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第２のアミノ酸配列と、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸２５〜１３３に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８４のアミノ酸３６〜１４４にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８４の端部をコードし、配列番号２８４に一致するＡＨＩＬＩＴＦＰＬＰＳをコードする配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３８５をコードし、配列番号３４９のアミノ酸１〜２０３に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８５のアミノ酸１〜２０３にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８５のアミノ酸２０４〜２４０に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８５のテールをコードし、配列番号２８５の配列ＬＷＬＴＰＶＩＰＴＬＷＥＡＤＧＧＧＬＨＥＰＷＳＷＲＰＡＷＡＴＷＬＱＲＮＹＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８６をコードし、配列番号３４９のアミノ酸１〜７８に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８６のアミノ酸１〜７８に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２８６のアミノ酸７９〜１２５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列と、配列番号３４９のアミノ酸７９〜３９９に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８６のアミノ酸１２６〜４４６に対しても一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８６の端部をコードし、配列番号２８６に一致するＨＷＱＩＳＱＷＷＬＨＦＱＴＰＲＥＥＧＫＭＫＬＬＥＬＳＥＳＡＤＧＡＡＷＫＲＷＧＧＮＳＮＴＨＲＩＱをコードする配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８７をコードし、配列番号３４９のアミノ酸配列１〜１４０に対して少なくとも９０％相同し、配列番号２８７のアミノ酸１〜１４０にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３４９のアミノ酸２０３〜３９９に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８７のアミノ酸１４１〜３３７にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態によれば、長さ「ｎ」のポリペプチドから構成される配列番号２８７の端部をコードし、「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＤＶから構成され、かつ該ＤＶがアミノ酸番号１４０−ｘないし１４０のいずれかから開始し、アミノ酸番号１４１＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８８をコードし、配列番号２８８のアミノ酸１〜１０に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第１のアミノ酸配列と、配列番号３４９のアミノ酸１８〜１０６に対して約９０％相同し、かつ配列番号２８８のアミノ酸１１〜９９にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｄを含む第３の（橋渡し）アミノ酸配列と、列番号３４９のアミノ酸１７９〜３９９に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８８のアミノ酸１０１〜３２１に対しても一致する第４のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、上記第３のアミノ酸配列、および上記第４のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８８のヘッドをコードし、配列番号２８８の配列ＮＥＴＥＡＥＱＳＹＶに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同するポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１７５】
本発明の好ましい実施形態によれば、長さ「ｎ」のポリペプチドから構成される配列番号２８８の端部をコードし、前記「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸が、以下のような構造（配列番号２８８に基づいて番号付け）、すなわちアミノ酸番号９９−ｘないし９９のいずれかから開始し、アミノ酸番号１０１＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有するＬＤＹを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８９をコードし、配列番号２８９のアミノ酸１〜１５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、配列番号３４９のアミノ酸２０３〜３９９に一致するものに対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２８９のアミノ酸１６〜２１２にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１７７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２８９のヘッドをコードし、配列番号２８９の配列ＭＳＳＷＬＳＡＧＳＰＳＳＬＳＶに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同するポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１７８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９０をコードし、配列番号２９０のアミノ酸１〜１３に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、配列番号３４９のアミノ酸２８０〜３９９に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９０のアミノ酸１４〜１３３にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９０のヘッドをコードし、配列番号２９０の配列ＭＣＲＧＹＳＴＬＬＮＰＶＳに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同するポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１８０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９１をコードし、配列番号３４９のアミノ酸１〜２４６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９１のアミノ酸１〜２４６にも一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２９１のアミノ酸２４７〜２５２に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９１のテールをコードし、配列番号２９１の配列ＳＲＮＷＴＱに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同するポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１８２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９２をコードし、配列番号２９２のアミノ酸１〜１０に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２６〜２７６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９２のアミノ酸１１〜２６１にも一致する第２のアミノ酸配列と、その後に続くＡと、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２７８〜４６６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９２のアミノ酸２６３〜４５１にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、上記Ａ、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９２のヘッドをコードし、配列番号２９２の配列ＭＥＩＳＬＶＫＣＳＥに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同するポリペプチドを含む単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９３をコードし、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸１〜２７６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９３のアミノ酸１〜２７６にも一致する第１のアミノ酸配列と、その後に続くＡと、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２７８〜３７２に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９３のアミノ酸２７８〜３７２にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸４０１〜４６６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９３のアミノ酸３７３〜４３８にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記Ａ、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９３の端部をコードし、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも４０アミノ酸長、最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＥＥから構成され、該ＥＥがアミノ酸番号３７２−ｘないし３７２のいずれかから開始されてアミノ酸番号３７３＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終了するとともに前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９４をコードし、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸１〜２７６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９４のアミノ酸１〜２７６にも一致する第１のアミノ酸配列と、その後に続くＡと、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２７８〜４０１に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９４のアミノ酸２７８〜４０１にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号２９４のアミノ酸４０２〜４０７に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記Ａ、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１８７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９４のテールをコードし、配列番号２９４にある配列ＰＮＲＱＤＳに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９５をコードし、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸１〜２７６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９５のアミノ酸１〜２７６にも一致する第１のアミノ酸配列と、その後に続くＡと、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２７８〜３７４に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９５のアミノ酸２７８〜３７４にも一致する第２のアミノ酸配列と、配列番号２９５のアミノ酸３７５〜３９０に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記Ａ、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１８９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９５のテールをコードし、配列番号２９５にある配列ＭＳＨＥＬＦＳＲＦＳＬＲＬＦＧＲに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１９０】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９６をコードし、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸１〜２６１に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９６のアミノ酸１〜２６１にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ａを含む第２のアミノ酸配列と、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２６３〜４５１に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９６のアミノ酸２６３〜４５１にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１９１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９７をコードし、Ｑ９ＮＰＩ５のアミノ酸１〜１３２に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９７のアミノ酸１〜１３２に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２９７のアミノ酸１３３〜１４５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１９２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９７のテールをコードし、配列番号２９７にある配列ＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９７をコードし、Ｑ９ＮＺＫ３のアミノ酸１〜１０９に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９７のアミノ酸１〜１０９に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２９７のアミノ酸１１０〜１４５に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１９４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９７のテールをコードし、配列番号２９７にある配列ＬＶＤＬＹＳＲＲＹＦＬＴＶＰＹＥＥＣＫＷＲＲＳＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１９５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９８をコードし、Ｑ９ＮＰＩ５のアミノ酸１〜１０７に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９８のアミノ酸１〜１０７に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２９８のアミノ酸１０８〜１２１に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１９６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９８のテールをコードし、配列番号２９８にある配列ＮＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１９７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９８をコードし、Ｑ９ＮＺＫ３のアミノ酸１〜１０７に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９８のアミノ酸１〜１０７に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号２９８のアミノ酸１０８〜１２１に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０１９８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９８のテールをコードし、配列番号２９８にある配列ＮＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０１９９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号２９９をコードし、配列番号３５０のアミノ酸５１〜１５１に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号２９９のアミノ酸１〜１０１に対しても一致する第１のアミノ酸配列を含む単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０２００】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３００をコードし、配列番号３００のアミノ酸１〜８に一致する配列ＭＳＳＦＳＴＴＴを持つポリペプチド対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、配列番号３５０のアミノ酸４２〜１５１に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３００のアミノ酸９〜１１８に対しても一致する第２のアミノ酸配列を含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０２０１】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３００のヘッドをコードし、配列番号３００の配列ＭＳＳＦＳＴＴＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０２０２】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０１をコードし、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜１２４に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０１のアミノ酸１〜１２４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０１のアミノ酸１２５〜１３７に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０２０３】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０１のテールをコードし、配列番号３０１の配列ＶＧＲＭＧＳＳＧＴＦＧＶＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０２０４】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０２をコードし、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜８に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０２のアミノ酸１〜８に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸３６〜２０９に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同し、かつ配列番号３０２のアミノ酸９〜１８２に対しても一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０２０５】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０２の端部をコードし、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＡＫから構成され、該ＡＫがアミノ酸番号８−ｘないし８のいずれかから開始されてアミノ酸番号９＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終了するとともに前記ｘが０ないしｎ−２の変数である構造を有する単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０２０６】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０３をコードし、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜３６に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０３のアミノ酸１〜３６に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０３のアミノ酸３７〜８６に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０２０７】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０３のテールをコードし、配列番号３０３にある配列ＶＧＲＧＦＬＧＡＥＹＲＲＲＲＤＰＲＰＷＥＷＧＥＥＰＧＬＲＲＧＲＧＬＲＧＧＡＳＧＡＥＦＣＲＧＳＣＳＤＷに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０２０８】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０４をコードし、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜８に対して少なくとも９０％相同し、かつ配列番号３０４のアミノ酸１〜８に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、配列番号３０４のアミノ酸９〜１３に一致するポリペプチド配列に対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している単離キメラ・ポリペプチドを提供する。
【０２０９】
本発明の好ましい実施形態によれば、配列番号３０４のテールをコードし、配列番号３０４にある配列ＶＲＡＡＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％であるポリペプチドを含む単離ポリペプチドを提供する。
【０２１０】
本発明の好ましい実施形態によれば、クラスターＳ６７３１４、Ｎ５６１８０、Ｔ１０３７７、Ｚ２４８７４、ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ、ＨＵＭＳＭＣＫ、Ｈ８８４９５、Ｚ３６２４９、ＦＬＪ２６３５２、およびＨＳＡＣＭＨＣＰのいずれか１つにあるアミノ酸配列のエピトープに対して特異的に結合することができる抗体を提供する。好ましくは、このアミノ酸配列は、任意の挿入配列（例えば、本明細書に記載されているように、橋渡し、端部、テール、またはヘッドを含む）に一致する。
【０２１１】
好ましくは、抗体は、エピトープを有するスプライス・バリアントと対応する公知タンパク質とを識別することができる。
【０２１２】
本発明の好ましい実施形態によれば、心疾患を検出するためのキットを提供するもので、スプライス・バリアントの過剰発現を検出するキットから構成される。必要に応じて、このキットは、ＮＡＴ系技術を含む。好ましくは、このキットは、クラスターＳ６７３１４、Ｎ５６１８０、Ｔ１０３７７、Ｚ２４８７４、ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ、ＨＵＭＳＭＣＫ、Ｈ８８４９５、Ｚ３６２４９、ＦＬＪ２６３５２、およびＨＳＡＣＭＨＣＰのいずれか１つにある核酸配列に対して選択的にハイブリダイズすることができる少なくとも１つのプライマー対をさらに含む。
【０２１３】
必要に応じて、キットは、クラスターＳ６７３１４、Ｎ５６１８０、Ｔ１０３７７、Ｚ２４８７４、ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ、ＨＵＭＳＭＣＫ、Ｈ８８４９５、Ｚ３６２４９、ＦＬＪ２６３５２、およびＨＳＡＣＭＨＣＰのいずれか１つにある核酸配列に対して選択的にハイブリダイズすることができる少なくとも１つのオリゴヌクレオチドをさらに含む。
【０２１４】
必要に応じて、キットは、本明細書に記載される抗体を含む。好ましくは、キットは、ＥＬＩＳＡまたはウエスタン・ブロットを実施するための少なくとも１つの試薬を含む。
【０２１５】
本発明の好ましい実施形態によれば、心疾患を検出ための方法であって、クラスターＳ６７３１４、Ｎ５６１８０、Ｔ１０３７７、Ｚ２４８７４、ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ、ＨＵＭＳＭＣＫ、Ｈ８８４９５、Ｚ３６２４９、ＦＬＪ２６３５２、およびＨＳＡＣＭＨＣＰのいずれか１つのスプライス・バリアントの過剰発現を検出することを含む方法を提供する。必要に応じて、過剰発現の検出は、ＮＡＴ系技術によっておこなう。
【０２１６】
また、必要に応じて、過剰発現の検出をイムノアッセイによっておこなう。好ましくは、イムノアッセイは本明細書に記載される抗体を含む。
【０２１７】
本発明の好ましい実施形態によれば、心疾患を検出することができるバイオマーカーであって、上記した核酸配列またはそのフラグメントあるいは上記したアミノ酸配列またはそのフラグメントのいずれかを含むバイオマーカーを提供する。
【０２１８】
本発明の好ましい実施形態によれば、心疾患をスクリーニングする方法であって、バイオマーカーまたは抗体によって心疾患細胞または組織を検出することを含む方法を提供する。
【０２１９】
本発明の好ましい実施形態によれば、心疾患を診断する方法であって、バイオマーカーまたは抗体によって心疾患細胞または組織を検出することを含む方法を提供する。
【０２２０】
本発明の好ましい実施形態によれば、疾患増悪、または処置効果、または心疾患の再発、またはそれらの任意の組み合わせをモニタリングする方法であって、バイオマーカーまたは抗体あるいは本明細書に記載される方法またはアッセイによって、心臓細胞または組織を検出することを含む方法を提供する。
【０２２１】
本発明の好ましい実施形態によれば、心疾患の治療法を選択する方法であって、バイオマーカーまたは抗体あるいは本明細書に記載される方法またはアッセイによって、心疾患細胞または組織を検出し、この検出にもとづいて治療法を選択する方法を提供する。
【０２２２】
心疾患および／または心臓病および／または心臓病態は、任意に、心筋梗塞、狭心症（安定および不安定）、心筋症、心筋炎、うっ血性心不全、再梗塞の検出、心筋梗塞後の血栓溶解療法成功の検出、手術後の心筋梗塞、あるいは心筋梗塞の梗塞面積の評価の少なくとも１つを含む。
【０２２３】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記核酸および／またはアミノ酸配列は、さらに、それに対して、少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％相同である。
【０２２４】
本明細書の実施形態として本明細書中に示す全ての核酸配列および／またはアミノ酸配列は、単離ポリペプチド（全ての転写産物に対するものが含まれる）、オリゴヌクレオチド（全てのセグメント、単位複製配列、およびプライマーに関するものを含まれる）、ペプチド（全てのテール、橋渡し、挿入、またはヘッドに関するものが含まれ、また必要に応じて、本明細書に記載される他の抗体エピトープが含まれる）、および／またはポリペプチド（全てのタンパク質に関連するものが含まれる）として、それらの単離された形態に関連する。特記すべきことは、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチド、またはペプチドおよびポリペプチドは、必要に応じて同義的に用いられる。
【０２２５】
特に明記しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解される意味を有する。以下の参照文献は、この発明で使用される用語の多くについての一般的定義を当業者に提供する。
Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); およびHale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。これらの全てを、本明細書中であたかも完全に説明されるようにして、援用する。本明細書中で使用されるように、以下の用語は、特に明記しない限り、該用語に当てられた意味を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２２６】
本発明は、高感度および高精度な新規の心臓病用マーカーに関する。本発明の方法論を用いて解明し、かつ本明細書に記された生体分子配列（アミン酸および／または核酸配列）を、疾患の処置および予防のための組織マーカーまたは病理学的マーカーおよび／あるいは薬物または薬物標的として有効に利用することができる。
【０２２７】
これらマーカーは、心臓病および／または心臓病態の状態下（特に限定されるものではないが、心臓障害が挙げられる）での血流に特に関係しており、さらに／あるいはそれとは別に、心臓での発現がかなり高く、さらに／または心臓で特異的に発現される。本発明の方法は、転写産物が他の組織と比べて、好ましくは骨格筋組織と比べて、心臓で異なったかたちで発現されるという点で特徴づけられるクラスター（遺伝子）を同定する。心筋組織が低酸素症に罹る急性病態（壊死の有無に関わらず）では、通常分泌されない細胞内タンパク質が細胞膜を通って細胞外に漏れる場合がある。したがって、心臓組織から異なったかたちで発現されるタンパク質は、あたかもＥＳＴ発現の分析のように、急性心傷害に関する潜在的なマーカーである。
【０２２８】
細胞内内容物の漏出もまた、心筋への慢性的損傷で起こり得ることから、この方法によって選択されるタンパク質は、慢性的な心臓状態の潜在的マーカーである。心筋で異なったかたちで発現するタンパク質が選択される場合、それは慢性的な心臓傷害のマーカーとしてなおさら有効である可能性が高い。なぜなら、分泌は、タンパク質が細胞とは無関係な生理的役割を有することを意味し、そのため慢性的な心臓傷害に反応するために心筋によって使用されると考えられるからである。この正当性はタンパク質であるＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）およびＡＮＦ（心房性ナトリウム利尿因子）の非限定的な例で経験に基づいて支持されており、これらのタンパク質は異なったかたちで発現される心筋分泌タンパク質であり、またうっ血性心不全のマーカーであることが示された。さらに、ＢＮＰおよびＡＮＰは、心臓組織内で異なったかたちで発現するのみならず、心不全が生じた場合に劇的に過剰発現（数百倍高く発現）する。他の心臓特異的分泌タンパク質は、慢性的な傷害で同様の過剰発現を示すかもしれない。
【０２２９】
任意かつ好ましくは、本明細書に記したマーカーは、以下により詳細に記載されるように、筋肉とは対照的に心臓で過剰発現する。患者試料内で単独または併用されたこれらのマーカーを測定することで、診断専門医が心臓病および／または心臓病態（心臓傷害を含むがこれに限らず）の疑診と相関し得る情報が得られる。
【０２３０】
したがって、本発明は、心臓病および／または心臓病態（限定されるものではないが心臓傷害を含む）についての診断アッセイと、任意かつ好ましくは、被験者（患者）から採取した試料、より好ましくはなんらかの種類の血液試料内で、心臓病および／または心臓病態（限定されるものではないが心臓傷害を含む）の検出にそのようなマーカー（単独または併用して）を用いる方法とに関する。
【０２３１】
したがって、本発明は、心臓病および／または心臓病態（限定されるものではないが心臓傷害を含む）についての診断アッセイと、任意かつ好ましくは、被験者（患者）から採取した試料、より好ましくはなんらかの種類の血液試料内で、心臓病および／または心臓病態（限定されるものではないが心臓傷害を含む）の検出にそのようなマーカー（単独または併用して）を用いる方法とに関する。
【０２３２】
別の実施形態では、本発明は、そのようなペプチドの架橋、テール、ヘッドおよび／または挿入配列、ならびに／あるいは類似体、相同体、および誘導体に関する。そのような架橋、テール、ヘッド、および／または挿入配列については、実施例に関して以下に詳しく記載されている。
【０２３３】
本明細書中で使用されるように、「テール」とは、本発明にもとづくスプライス・バリアントに固有であるアミノ酸配列の末端にあるペプチドのことをいう。したがって、そのようなテールを持つスプライス・バリアントは、必要に応じて、キメラと見なすことも可能であり、このことはスプライス・バリアントの少なくとも第１の部分が、対応する既知のタンパク質の一部分に対して一般的に相同性が高く（多くの場合、１００％同一）、一方でそのバリアントの少なくとも第２の部分はテールを有するという点にある。
【０２３４】
本明細書中で使用されるように、「ヘッド」とは、本発明にもとづくスプライス・バリアントに固有であるアミノ酸配列のはじめにあるペプチドのことをいう。したがって、そのようなヘッドを持つスプライス・バリアントは、必要に応じて、キメラと見なすことも可能であり、このことはスプライス・バリアントの少なくとも第１の部分がヘッドを有する一方、少なくとも第２の部分が、対応する既知のタンパク質の一部分に対して一般的に相同性が高い（多くの場合、１００％同一）という点にある。
【０２３５】
本明細書中で使用されるように、「端部」とは、野生型または既知のタンパク質では連結しなかった本発明にもとづくスプライス・バリアントの２つの部分間での結合のことに言及するものである。端部は、バリアントの上記「既知タンパク質」部分とテールとの間の連結によって任意に生ずると考えられ、例えば、および／または野生型配列の内在部分がもはや存在しなければ、その配列の２つの部分が、既知タンパク質では隣接していなかったスプライス・バリアント内で隣接するようになる。「架橋」は、任意に、上記したような端部であってもよく、またヘッドとバリアントの「既知タンパク質」部分との連結、またはテールとバリアントの「既知タンパク質」部分との連結、あるいは挿入配列とバリアントの「既知タンパク質」部分との連結を含むものであってよい。
【０２３６】
任意かつ好ましくは、テールまたはヘッドまたは固有の挿入配列とバリアントの「既知タンパク質」部分との間の架橋は、少なくとも約１０アミノ酸、寄り好ましくは少なくとも約２０アミノ酸、最も好ましくは少なくとも約３０アミノ酸、さらにより好ましくは少なくとも約４０アミノ酸から構成され、少なくとも１つのアミノ酸が、テール／ヘッド／挿入配列由来であり、少なくとも１つのアミノ酸がバリアントの「既知タンパク質」部分由来である。また、任意に、架橋は、約１０ないし約４０の任意の数のアミノ酸（例えば、長さが１０、１１、１２、１３、．．．．３７、３８、３９、４０アミノ酸長）を含むものであってもよい。
【０２３７】
留意すべき点は、架橋が、どちらの方向であっても配列の長さを超えて延びる
ことができないということであり、また当然と考えられる点は、架橋に関するど
の記述も、架橋の長多はそれ自体の配列を超えないということを示しているとい
うことである。
【０２３８】
さらに、架橋は、下記の特定の状況で引窓に関して記載されている。例えば、架橋についての特定の記述は、以下のフォーマットを特徴づける。すなわち、２つの端部間の架橋（既知タンパク質の一部がバリアントに存在していない）を、以下のように任意に記述することが可能である。すなわち、長さ「ｎ」を有するポリペプチドを含むＣＯＮＴＩＧ-ＮＡＭＥ＿Ｐ１（タンパク質の名称を示す）の架橋部分、ここでｎは少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＸＸ（架橋の中心にアミノ酸２つあり、各々の端部の端から１つずつ）から構成され、以下のような構造を有する（ＣＯＮＴＩＧ-ＮＡＭＥ＿Ｐ１の配列にもとづいて番号付け）。すなわち、アミノ酸番号４９−ｘないし４９（例えば）のいずれかから開始され、アミノ酸番号５０＋（ｎ−２）−ｘ）（例えば）のいずれかで終了する配列であり、ｘが０ないしｎ−２の変数である。この例では、ｎが１０ないし５０アミノ酸長の間の任意の数のアミノ酸である架橋を含むものと解釈すべきである。さらにまた、架橋ポリペプチドは配列を超えて延びることはできないので、４９−ｘ（例えば）は、１未満になることはなく、また配列の全長よりも５０＋（（ｎ-２）-ｘ）（例えば）大きくなることはできない。
【０２３９】
別の実施形態では、この発明は、特に、この発明のスプライス・バリアントとそのポリペプチド・フラグメントとを提供する。好ましくは、そのような抗体は、本発明のスプライス・バリアントを特異的に認識するが、対応する既知タンパク質（そのような既知タンパク質については以下の実施例で、該既知タンパク質のスプライス・バリアントに関連して説明する）を認識しない。
【０２４０】
別の実施形態では、この発明は、本発明にもとづくスプライス・バリアントをコードする単離核酸分子を提供するもので、該単離核酸分子は本明細書に列挙した配列または該配列に相補的な配列のいずれか１つに記載されるヌクレオチド配列を持つ。別の実施形態では、この発明は、単離核酸分子を提供するもので、該単離核酸分子は本明細書に列挙した配列または該配列に相補的な配列のいずれか１つに記載されるヌクレオチド配列を持つ。別の実施形態では、本発明は少なくとも約１２ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドを提供するもので、該オリゴヌクレオチドはこの発明の核酸と特異的にハイブリダイズすることが可能である。別の実施形態では、この発明は、この発明の単離核酸を含むベクター、細胞、リポソーム、および組成物を提供する。
【０２４１】
別の実施形態では、この発明は、生体試料内の本発明にもとづくスプライス・バリアントを検出するための方法であって、生体試料内のスプライス・バリアントと特異的に相互作用するが既知の対応タンパク質（該既知タンパク質については以下の実施例でそのスプライス・バリアントに関連して説明する）は認識しない条件下で、本発明にもとづくスプライス・バリアントを特異的に認識する抗体と生体試料とを接触させることと、上記相互作用を検出させることを含み、相互作用の存在が生体試料内にスプライス・バリアントが存在することと相関している方法を提供する。
【０２４２】
別の実施形態では、この発明は、生体試料内のスプライス・バリアント核酸配列を検出する方法であって、少なくとも最小長の単離核酸分子またはオリゴヌクレオチドと生体試料の核酸物質とをハイブリダイズさせることと、ハイブリダイゼーション複合体を検出することとを含み、相互作用の存在が生体試料内にスプライス・バリアントが存在することと相関している方法を提供する。
【０２４３】
本発明によれば、本明細書に記載したスプライス・バリアントは、限定されるものではないが心臓傷害を含む心臓病および／または心臓病態のスプライス・バリアントを診断するためのマーカーの非限定例である。本発明の各々のスプライス・バリアント・マーカーを種々の用途に対して単独で、または組み合わせて用いることができ、限定されるものではないが、該用途として心臓病および／または心臓病態（限定されるものではないが心臓傷害を含む）の予後診断、スクリーニング、早期診断、進行の判断、および治療モニタリングが挙げられる。
【０２４４】
本発明の任意ではあるが好ましい実施形態によれば、本発明にもとづくマーカーのいずれも任意に単独または組み合わせて用いることが可能である。そのような組み合わせは、任意に、本明細書に記載した複数のマーカーを含むものであってもよく、任意に、マーカーの下位組み合わせおよび／または少なくとも１つの他のマーカー（例えば既知マーカー）の特徴になる組み合わせが挙げられる。さらにまた、そのような組み合わせを、任意かつ好ましくは、上記したように使用することが可能であり、該使用は、本明細書に記した任意のマーカーの定量的または半定量的測定と、本明細書に記した任意の他のマーカー、および／または任意の他の既知マーカー、および／または任意の他のマーカーとの比を決定することに関するものである。そのような本明細書に記した任意のマーカー（またはその組み合わせ）と既知マーカーとの比に関して、より好ましくは、各々のクラスターまたは遺伝子に関して以下に詳しく記載されるように「既知タンパク質」を含む。
【０２４５】
本発明の他の好ましい実施形態によれば、スプライス・バリアント・タンパク質またはそのフラグメント、あるいはスプライス・バリアント核酸配列またはそのフラグメントを、心臓病および／または心臓病態（限定されるものではないが心臓傷害を含む）を検出するためのバイオマーカーとして特徴づけることが可能であり、バイオマーカーは任意に上記のいずれかを含むものであってよい。さらに他の好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載したようなスプライス・バリアント・タンパク質に一致する核酸配列によってコードされる任意のアミノ酸配列またはそのフラグメントを包含する。そのようなアミノ酸配列またはそのフラグメントに関連している任意のオリゴペプチドまたはペプチドは、任意に（付加的にまたは代替的に）バイオマーカーとしても使用可能であり、限定されるものではないが、テール、挿入配列、端部、または架橋として示されるそれらのタンパク質の固有のアミノ酸配列が挙げられる。  本発明はまた、任意に、そのようなオリゴペプチドまたはペプチドによって認識および／または誘発されることが可能な抗体を包含する。
【０２４６】
本発明はまた、任意かつ好ましくは、任意に何らかの用途に対する、任意の核酸配列またはそのフラグメント、アミノ酸配列またはそのフラグメント、上記したような本発明のスプライス。バリアントを包含する。方法またはアッセイの非限定例を以下に記載する。本発明はまた、そのような診断方法またはアッセイにもとづいたキットに関する。
【０２４７】
核酸配列およびオリゴヌクレオチド
本発明の種々の実施形態は、上記した核酸配列、該核酸配列のフラグメント、それらにハイブリダイズ可能な配列、それらに相同な配列、異なるコドンを用いて類似のポリペプチドをコードする配列、突然変異（例えば、ランダムに、または標的化された様式で、自然に生ずるか、または人工的に誘導される、１つまたは複数のヌクレオチドの欠失、挿入配列、または置換）によって特徴づけられる改変配列を包含する。
【０２４８】
本発明は、本明細書中に記載された核酸配列、該核酸配列のフラグメント、それらにハイブリダイズ可能な配列、それらに相同な配列（例えば、以下に記載される核酸配列に対して、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９５％またはそれ以上で約１００％同一である）、異なるコドンを用いて類似のポリペプチドをコードする配列、突然変異（例えば、ランダムに、または標的化された様式で、自然に生ずるか、または人工的に誘導される、１つまたは複数のヌクレオチドの欠失、挿入配列、または置換）によって特徴づけられる改変配列を包含する。本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドに特有の配列領域を含む相同核酸配列（すなわち、本発明のポリヌクレオチド配列の一部を形成する）を包含する。
【０２４９】
本発明のポリヌクレオチド配列が、前もって同定されていないポリペプチドをコードする場合、本発明はまた、新規のポリペプチドまたはその一部分を包含するもので、これらは上記した単離ポリヌクレオチドおよびその各々の核酸フラグメントによってコードされる。
【０２５０】
「核酸フラグメント」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」は、本明細書中で同義的に用いられ、核酸のポリマーのことをいう。本発明のポリヌクレオチド配列は、一本鎖または二本鎖の核酸配列のことをいい、ＲＮＡ、相補的ヌクレオチド配列（ｃＤＮＡ）、ゲノム・ポリヌクレオチド配列、および／または複合ポリヌクレオチド配列（例えば、上記の組み合わせ）の形状で単離かつ提供される。
【０２５１】
本明細書で用いられるように、「相補的ポリヌクレオチド配列」とは、逆遠写酵素または任意の他のＲＮＡ依存型ＤＮＡポリメラーゼを用いたメッセンジャーＲＮＡの逆転写の結果得られる配列のことをいう。その後、そのような配列を、ＤＮＡ依存型ＤＮＡポリメラーゼを用いて、生体内または生体外で増幅することができる。
【０２５２】
本明細書で用いられるように、「ゲノム・ポリヌクレオチド配列」という表現は、染色体から得られた（単離された）配列に言及するもので、染色体の隣接部分を示す。
【０２５３】
本明細書で用いられるように、「複合ポリヌクレオチド配列」という表現は、ゲノム配列およびｃＤＮＡ配列から構成される配列を示す。複合配列は、本発明のポリペプチドをコードするのに必要ないくつかのエクソン配列とともに、該エクソン配列間に介在するイントロン遺伝子を含むことができる。イントロン配列は、任意の供給源のものとすることができ、該供給源として、他の遺伝子、一般には保存されたスプライシング・シグナル配列が挙げられよう。そのようなイントロン配列は、さらに、ｃｉｓ作用発現調節エレメントを含むものであってもよい。
【０２５４】
本発明の好ましい実施形態は、オリゴヌクレオチド・プローブを包含する。
本発明によって利用し得るオリゴヌクレオチド・プローブの例は、本発明の任意のバリアントのユニーク配列領域に対して相補的である配列を含む一本鎖のポリヌクレオチドであり、限定されるものではないが、本発明にもとづく架橋、テール、ヘッド、および／または挿入のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列、ならびに／あるいは本明細書中に記載の任意のヌクレオチド配列の等価な部分（限定されるものではないが、本明細書に記載されたノード、セグメント、またはアンプリコンのヌクレオチド配列を含む）が挙げられる。
【０２５５】
あるいは、本発明のオリゴヌクレオチド・プローブを、上記核酸配列、特に上記で特定した部部分（限定されるものではないが、本発明にもとづく架橋、テール、ヘッド、および／または挿入のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列、ならびに／あるいは本明細書中に記載の任意のヌクレオチド配列の等価な部分（限定されるものではないが、本明細書に記載されたノード、セグメント、またはアンプリコンのヌクレオチド配列を含む）が挙げられる）のいずれかによって包含される核酸配列とハイブリダイズするように設計することができる。
【０２５６】
本発明の技術にもとづいて設計されたオリゴヌクレオチドを、当該技術分野で公知のいずれかのオリゴヌクレオチド合成方法（例えば、酵素合成または固相合成）にもとづいて、生成することができる。固相合成を実施するための装置および試薬は、例えば、Applied Biosystemsから市販されている。合成のための他の手段のいずれも用いることが可能であり、オリゴヌクレオチドの実際の合成は、当業者の能力の範囲内に十分あり、例えば"Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-I1I Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988)、ならびに固相化学反応、例えばシアノエチルホスホラミダイトを用い、続いて自動化トリチル-オン方法またはＨＰＬＣ等によって、脱保護、脱塩、および精製をおこなう"Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984)に記載されている確立された方法論によって達成することができる。
【０２５７】
本発明のこの態様にもとづいて用いられるオリゴヌクレオチドは、約１０ないし約２００塩基、好ましくは約１５ないし約１５０塩基、寄り好ましくは約２０ないし約１００塩基、最も好ましくは約２０ないし約５０塩基から選択される長さを有するオリゴヌクレオチドである。好ましくは、本発明のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２２、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも４０塩基が本発明のバイオマーカーと特異的にハイブリダイズすることを特徴とする。
【０２５８】
本発明のオリゴヌクレオチドは、プリンおよびプリミジン塩基からなる複素環式ヌクレオシドから構成され、３’−５’ホスホジエステル結合によって結合されている。
【０２５９】
好ましく用いられるオリゴヌクレオチドは、以下に大まかに記載されているように、１つまたは複数の主鎖、ヌクレオシド間結合または塩基で修飾されたオリゴヌクレオチドである。
【０２６０】
本発明のこの態様にもとづく好ましいオリゴヌクレオチドの特定の例として、修飾主鎖または天然のヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドがあげられる。修飾主鎖を持つオリゴヌクレオチドとして、主鎖にリン原子を保持するものが挙げられ、このことは米国特許第４，４６９，８６３号、第４，４７６，３０１号、第５，０２３，２４３号、第５，１７７，１９６号、第５，１８８，８９７号、第５，２６４，４２３号、第５，２７６，０１９号、第５，２７８，３０２号、第５，２８６，７１７号、第５，３２１，１３１号、第５，３９９，６７６号、第５，４０５，９３９号、第５，４５３，４９６号、第５，４５５，２３３号、第５，４６６，  ６７７号、第５，４７６，９２５号、第５，５１９，１２６号、第５，５３６，８２１号、第５，５４１，３０６号、第５，５５０，１１１号、第５，５６３，２５３号、第５，５７１，７９９号、第５，５８７，３６１号、および第５，６２５，０５０号に開示されている。
【０２６１】
好ましい修飾オリゴヌクレオチド主鎖として、例えば、ホスホロチオネート、キラルホスホロチオネート、ホスホロジチオエート、ホスホロトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルおよび他のアルキルホスホネート、例えば３’ーアルキレンホスホネートおよびキラルホスホネート、ホスホラミデート、例えば３’ーアミノホスホラミデートおよびアミノアルキルホスホラミデート、チオノホスホラミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、ならびに正常３'−５'結合を持つボラノホスフェート、それらの２’−５’結合類似体、さらにヌクレオシドの隣接対が３’ −５’と５’ −３’とが結合および２’ −５’と５’ −２’とが結合している極性が逆転したものである。
【０２６２】
あるいは、リン原子を含まない修飾オリゴヌクレオチド主鎖は、短鎖アルキルまたはシクロアルキル・ヌクレオシド間結合、混合ヘテロ原子およびアルキルまたはシクロアルキル・ヌクレオシド間結合、または１つ以上の短鎖ヘテロ原子または複素環式ヌクレオシド間結合によって、形成された主鎖を有する。これらのものとして、モルホリノ結合（ヌクレオシドの糖部分から部分的に形成）をもつものと、シロキサン主鎖、スルフィド、スルホキシド、およびスルホン主鎖と、ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル主鎖と、主鎖を含むアルケンと、スルファメート主鎖と、メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ主鎖と、スルホネートおよびスルオンアミド主鎖と、アミド主鎖と、Ｎ、O、Ｓ、およびＣＨ２成分を有する他のものが挙げられ、このことは米国特許第５，０３４，５０６  号、第  ５，１６６，３１５号、第５，１８５，４４４号、第５，２１４，１３４号、第５，２１６，１４１号、第５，２３５，０３３号、第５，２６４，５６２号、第５，２６４，５６４号、第５，４０５，９３８号、第５，４３４，２５７号、第５，４６６，６７７号、第５，４７０，９６７号、第５，４８９，６７７号、第５，５４１，３０７号、第５，５６１，２２５号、第５，５９６，０８６号、第５，６０２，２４０号、第５，６１０，２８９号、第５，６０２，２４０号、第５，６０８，０４６号、第５，６１０，２８９号、第５，６１８，７０４号、第５，６２３，  ０７０号、第５，６６３，３１２号、第５，６３３，３６０号、第５，６７７，４３７号、および第５，６７７，４３９号に開示されている。
【０２６３】
本発明にもとづいて使用することができる他のオリゴヌクレオチドは、糖および分子間結合が修飾されているものであり、すなわち、ヌクレオチド単位の主鎖が新規の基によって置き換えられる。塩基単位は、適当なポリヌクレオチド標的との相補性のために保たれる。そのようなオリゴヌクレオチド模倣体として、ペプチド核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。ＰＮＡ化合物の調製を教示している米国特許として、限定されるものではないが、米国特許第５，５３９，０８２号、第５，７１４，３３１号、および第５，７１９，２６２号が挙げられ、各々の米国特許を本明細書で援用する。本発明で使用することができる他の主鎖修飾は、米国特許第６，３０３，３７４号に開示されている。
【０２６４】
本発明のオリゴヌクレオチドとして、塩基修飾または置換も挙げることが可能である。本明細書で用いられるように、「未修飾」または「天然」塩基として、プリン塩基であるアデニン(Ａ)およびグアニン（Ｇ）と、ピリミジン塩基であるチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、およびウラシル（Ｕ）とが挙げられる。修飾塩基として、限定されるものではないが、他の合成塩基および天然塩基、例えば５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）、５−ヒドロキシメチル・シトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２−プロピルおよび他のアルキル誘導体、２−チオ・ウラシル、２−チオチミン、および２−チオシトシン、５−ハロ・ウラシルおよびシトシン、５−プロピニルウラシルおよびシトシン、６−アゾ・ウラシル、シトシン、およびチミン、５−ウラシル（プソイドウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシル、および８−置換アデニンおよびグアニン、５−ハロ、特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチル、および他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、７−デアザグアニンおよび７−デアザアデニン、ならびに３−デアザグアニンおよび３−デアザグアニンが挙げられる。本発明のオリゴマー化合物の結合親和性を高めるのに特に有用な別の塩基として、５−置換ピリミジン、６−アザピリミジン、ならびにＮ−２、Ｎ−６、およびＯ−６置換プリンが挙げられ、２−アミノプロピルアデニン、５−プロミニルウラシル、および５−プロピニルシトシンが含まれる。５−メチルシトシン置換は、０．６〜１．２℃まで核酸二本鎖安定性を高めることが示されており、現在のところ好ましい塩基置換で、特に２’−Ｏ−メトキシエチル糖修飾と組み合わせた場合にさらに好ましい。
【０２６５】
本発明のオリゴヌクレオチドの別の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、または細胞取り込みを促す１つまたは複数の部分またはコンジュゲートをオリゴヌクレオチドに対して化学的に結合させることを伴う。そのような部分として、限定されるものでないが、脂質部分、例としてコレステロール部分、コール酸、チオエーテル、例えばヘキシル−Ｓ−トリチルチオール、チオコレステロール、脂肪鎖、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基、リン脂質、例えばジ−ヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロールまたはトリエチルアンモニウム１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロ−３−Ｈ−ホスホネート、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分、あるいはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部分が挙げられ、これらは米国特許第６，３０３，３７４号に開示されている。   
【０２６６】
所定のオリゴヌクレオチド分子の全ての位置が一様に修飾される必要なく、実際、複数の上記した修飾が単一の化合物に取り込まれることが可能であり、またはさらにオリゴヌクレオチド内の単一のヌクレオシドであってもよい。 
【０２６７】
本発明のオリゴヌクレオチドが、診断薬としてより効率的に用いられるための修飾、および／または生体利用度および治療有効性を高め、さらに細胞毒性を減少させるための修飾を含むものであってもよいことは、容易に理解されよう。
【０２６８】
本発明のポリヌクレオチドの細胞発現を可能にするために、本発明にもとづく核酸コンストラクトを用いることが可能である。この核酸コンストラクトは、少なくとも上記核酸配列の１つのコード領域を含み、さらに少なくとも１つのｃｉｓ作用制御エレメントを含む。本明細書で用いられるように、「ｃｉｓ作用制御エレメント」という表現は、ポリヌクレオチド配列、好ましくはプロモーターのことをいい、ｔｒａｎｓ制御因子に結合して、その下流に位置したコード配列の転写を制御する。
【０２６９】
本発明の核酸コンストラクトは、任意の適当なプロモーター配列を使用することができる。
【０２７０】
好ましくは、本発明の核酸コンストラクトによって利用されるプロモーターは、形質転換された特定の細胞集団で活性化されている。細胞種特異的および／または組織特異的プロモーターの例として、肝臓特異的であるアルブミン等のプロモーター、リンパ球特異的プロモーター[Calame et al., (1988) Adv. Immunol. 43:235-275]、特にＴ細胞レセプター [Winoto et al., (1989) EMBO J. 8:729-733]および免疫グロブリン[Banerji et al.(1983) Cell 33729-740] のプロモーター、神経特異的プロモター、例えばニューロフィラメント・プロモーター[Byrne et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5473-5477]、膵臓特異的プロモーター[Edlunch et al. (1985) Science 230:912-916]、または乳腺特異的プロモーター、例えば乳精プロモーター（米国特許第４，８７３，３１６号および欧州特許出願公開第２６４，１６６号）が挙げられる。本発明の核酸コンストラクトとして、さらにエンハンサーを挙げることができ、該エンハンサーはプロモーター配列に対して隣接または遠位にあり、そこからの転写を上流制御することができる。
【０２７１】
本発明の核酸コンストラクトは、好ましくはさらに、適当な選択マーカーおよび／または複製起点を含む。好ましくは、利用される核酸コンストラクトは、シャトルベクターであり、このシャトルベクターは大腸菌（E. coli）（上記コンストラクトが適当な選択マーカーと複製起点とを有する）で増殖することができ、また細胞での増殖、または選択された組織および遺伝子への組み込みに適合し得る。本発明にもとづくコンストラクトは、例えば、プラスミド、バクミド、ファージミド、コスミド、ファージ、ウイルス、または人工染色体である。
【０２７２】
適当なコンストラクトの例として、限定されるものではないが、ｐｃＤＮＡ３、ｐｃＤＮＡ３．１、ｐＧＬ３、ＰｚｅｏＳＶ２（＋／−）、ｐＤｉｓｐｌａｙ、ｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ、およびｐＣＭＶ／ｍｙｃ／ｃｙｔが挙げられ、各々はInvitrogen Co.（www.invitrogen.com）から市販されている。レトロウイルスおよびパッケージング系の例として、Clontech（San Diego, Calif）から市販されているものが挙げられ、例えばＲｅｔｒｏ−ＸベクターｐＬＮＣＸおよびｐＬＸＳＮがあり、これらによって多重クローニング部位へのクローニングが可能となり、導入遺伝子がＣＭＶプロモーターから転写される。Ｍｏ−ＭｕＬＶ由来のベクター、例えばｐＢａｂｅも含まれ、導入遺伝子が５’ＬＴＲプロモーターから転写される。
【０２７３】
生体内核酸導入技術で現在のところ好ましいものとして、ウイルス系または非ウイルス系のコンストラクトによるトランスフェクションであり、該コンストラクトの例として、アデノウイルス、レンチウイルス、単純疱疹Iウイルス、またはアデノ関連性ウイルス（ＡＡＶ）および脂質ベースの系が挙げられる。脂質媒介遺伝子導入にとって有用な脂質は、例えばＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ、およびＤＣ−ｃｈｏｌである [Tonkinson et al., Cancer Investigation, 14(l): 54-65 (1996)]。遺伝子治療での使用にとって最も好ましいコンストラクトは、ウイルス、最も好ましくはアデノウイルス、ＡＡＶ、レンチウイルス、またはレトロウイルスである。レトロウイルス等のウイルス系コンストラクトとして、少なくとも１つの転写プロモーター／エンハンサーまたは遺伝子座決定エレメント、あるいは他の手段（例えば、代替スプライシング、ＲＮＡの核外移行、またはメッセンジャーの翻訳後修飾）による遺伝子発現を制御する他のエレメントが挙げられる。そのようなベクター・コンストラクトとして、パッケージング・シグナル、末端反復配列（ＬＴＲ）またはその一部分、さらにウイルス系コンストラクトにすでに存在していない限り、使用しているウイルスに適当なプラスおよびマイナス鎖プライマー結合部位、それがウイルス系コンストラクトですでに存在しない限り、正と負のふさ下塗り結合部位は使われるウイルスも挙げられる。また、そのようなコンストラクトは、一般的に、該コンストラクトが置かれている宿主細胞からのペプチド分泌のためのシグナル配列を含む。好ましくは、この目的のためのシグナル配列は、ほ乳類シグナル配列または本発明のポリペプチド・バリアントのシグナル配列である。必要に応じて、コンストラクトは、ポリアデニル化を誘導するシグナルとともに、１つまたは複数の制限部位および翻訳終了配列も含むものであってもよい。一例として、そのようなコンストラクトは、一般に、５’ＬＴＲ、ｔＲＮＡ結合部位、パッケージング・シグナル、第二鎖ＤＮＡ合成の起点、および３’ＬＴＲまたはその一部分を含む。使用し得る他のベクターは、非ウイルス系のものであり、例えば陽イオン脂質、ポリリジン、およびデンドライマーである。
【０２７４】
ハイブリダイゼーション・アッセイ
生体試料での目的とする核酸の検出は、オリゴヌクレオチド・プローブ（本発明のプローブの非現定例は、既に記した）を用いたハイブリダイゼーションにもとづくアッセイによって、任意におこなうことが可能である。
【０２７５】
従来のハイブリダイゼーション・アッセイとして、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ｉｎ-ｓｉｔｕハイブリッド形成法、プライマー伸長、サザンブロット（ＤＮＡ検出）、ドットまたはスロット・ブロット（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、およびノーザンブロット（ＲＮＡ検出）（ＮＡＴタイプ・アッセイは後で詳しく説明）が挙げられる。より最近になって、ＰＮＡが記載されている（Nielsen et al. 1999, Current Opin. Biotechnol. 10:71-75）。他の検出方法として、ディップスティック構成等のプローブを具備するキットが挙げられる。
【０２７６】
ハイブリダイゼーションにもとづいたアッセイは、生体試料に含まれる目的のバリアント（すなわち、ＤＮＡまたはＲＮＡ）の検出を可能にするもので、１０、１５、２０、３０ないし１００ヌクレオチド長、好ましくは１０ないし５０、より好ましくは４０ないし５０ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドの使用に依拠する。
【０２７７】
したがって、本発明の単離ポリヌクレオチド（オリゴヌクレオチド）は、好ましくは、温和ないしストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で本明細書に記載した核酸配列とハイブリダイズ可能である。
【０２７８】
温和ないしストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、０．２×ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳの最終洗浄液および６５℃での最終洗浄とともに、６５℃のハイブリダイゼーション溶液（例えば、１０％硫酸デキストラン、１Ｍ  ＮａＣｌ、１％ＳＤＳ、および５×１０６ｃｐｍ３２Ｐ標識プローブを含む）によって特徴づけられ、一方温和なハイブリダイゼーションは、１０％硫酸デキストラン、１Ｍ  ＮａＣｌ、１％ＳＤＳ、および５×１０６ｃｐｍ３２Ｐ標識プローブを含むハイブリダイゼーション溶液とともに、１×ＳＳＣの最終洗浄溶液および５０℃での最終洗浄を用いて、実行される。
【０２７９】
より一般的には、短い核酸（長さが２００ｂｐ未満、例えば１７〜４０ｂｐ長）のハイブリダイゼーションは、以下の典型的なハイブリダイゼーション・プロトコールを用いて実施することができ、またこれらのプロトコールは所望のストリンジェンシーにもとづいて修飾し得る。（ｉ）ハイブリダイゼーション溶液を、６×ＳＳＣおよび１％ＳＤＳまたは３Ｍ  ＴＭＡＣＩ、０．０１Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．６）、０．５％ＳＤＳ、１００μｇ／ｍｌシャケ精子変性ＤＮＡ、および０．１％脱脂粉乳からなるハイブリダイゼーション溶液とし、ハイブリダイゼーション温度をＴｍよりも１〜１．５℃低いハイブリダイゼーション温度とし、最終洗浄液を、Ｔｍよりも１〜１．５℃低い温度で、３ｍＭ  ＴＭＡＣＩ、０．０１Ｍ  リン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．６）、０．５％ＳＤＳからなる最終洗浄液とする。（ｉｉ）ハイブリダイゼーション溶液を、６×ＳＳＣおよび１％ＳＤＳまたは３Ｍ  ＴＭＡＣＩ、０．０１Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．６）、０．５％ＳＤＳ、１００μｇ／ｍｌシャケ精子変性ＤＮＡ、および０．１％脱脂粉乳からなるハイブリダイゼーション溶液とし、ハイブリダイゼーション温度をＴｍよりも２〜２．５℃低いハイブリダイゼーション温度とし、最終洗浄液を、Ｔｍよりも１〜１．５℃低い温度で、３ｍＭ  ＴＭＡＣＩ、０．０１Ｍ  リン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．６）、０．５％ＳＤＳからなる最終洗浄液とし、最終洗浄液を６×ＳＳＣとし、および最終洗浄の温度を２２℃とする。（ｉｉｉ）ハイブリダイゼーション溶液を、６×ＳＳＣおよび１％ＳＤＳまたは３Ｍ  ＴＭＡＣＩ、０．０１Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．６）、０．５％ＳＤＳ、１００μｇ／ｍｌシャケ精子変性ＤＮＡ、および０．１％脱脂粉乳からなるハイブリダイゼーション溶液とし、ハイブリダイゼーション温度とする。
【０２８０】
いくつかの方法によって、ハイブリッド二本鎖の検出をおこなうことができる。一般的には、ハイブリッド形成二本鎖を、未ハイブリッド形成核酸から分離した後、二本鎖に結合した標識を検出する。そのような標識は、当該技術分野で標準的に使用されている放射性、蛍光、生物または酵素のタグまたはラベルである。標識をオリゴヌクレオチド・プローブまたは生体試料に由来する核酸に結合することができる。
【０２８１】
数多くの周知の方法にもとづいて、プローブを標識することができる。放射性標識の非限定例として、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、および３５Ｓが挙げられる。検出可能なマーカーの非限定例として、リガンド、蛍光体、化学発光薬、酵素、および抗体が挙げられる。プローブとともに使用するための他の検出可能なマーカーは、本発明の方法の感度を高めることが可能なものであって、例えばビオチンおよび放射性ヌクレオチドが挙げられる。特定の標識を選択することで、該標識をプローブに結合する方法が規定されるということを当業者は容易に理解することであろう。
【０２８２】
例えば、本発明のオリゴヌクレオチドを合成後に標識することができ、この標識は、ビオチン化ｄＮＴＰまたはｒＮＴＰを取り込ませること、あるいは何らかの類似の手段（例えば、ビオチンのソラレン誘導体をRNAに光架橋結合させること）をおこない、続いて標識ストレプトアビジン（例えば、フィコエリトリン抱合型ストレプトアビジン）または等価物を添加することによって、おこなわれる。あるいは、蛍光標識オリゴヌクレオチド・プローブを使用する場合、フルオレセイン、リサミン、フィコエリトリン、ローダミン（Perkin Elmer Cetus）、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＦｌｕｏｒＸ（Amersham）、およびその他（例えば、Kricka et al. (1992), Academic Press San Diego, Calif）をオリゴヌクレオチドに結合させることができる。
【０２８３】
当業者は、洗浄ステップを用いて過剰な標的ＤＮＡまたはプローブを未結合のコンジュゲートと同様に洗い流すことが可能であることを、容易に理解するだろう。さらに、ヘテロジーニアスな複数の標準的アッセイ・フォーマットが、オリゴヌクレオチド・プライマーおよびプローブ上に存在する標識を用いたハイブリッドの検出にとって、適当である。
【０２８４】
容易に理解されることは、ハイブリダイゼーション・アッセイの精度を改善するために種々の規制を加えることが有用であると思われることである。例えば、試料がハイブリダイゼーションに先立って無関係なプローブとハイブリダイズし、ＲＮアーゼＡによって処理されることで、誤ったハイブリダイゼーションを評価することがある。
【０２８５】
本発明は、特定の核酸配列を検出するための標識の使用に対して特に依存しているわけではないが、検出感度を高めることで、そのような標識が有用であるかもしれない。さらにまた、そのことは自動化を可能にする。プローブを多くの周知の方法によって標識することができる。
【０２８６】
一般に知られているように、いくつかの方法によって、放射性ヌクレオチドを本発明のプローブに取り込ませることができる。放射性標識の例として、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、および３５Ｓが挙げられる。
【０２８７】
当業者は、洗浄ステップを用いて過剰な標的ＤＮＡまたはプローブを未結合のコンジュゲートと同様に洗い流すことが可能であることを、容易に理解するだろう。さらに、ヘテロジーニアスな複数の標準的アッセイ・フォーマットが、オリゴヌクレオチド・プライマーおよびプローブ上に存在する標識を用いたハイブリッドの検出にとって、適当である。
【０２８８】
容易に理解されることは、ハイブリダイゼーション・アッセイの精度を改善するために種々の規制を加えることが有用であると思われることである。
【０２８９】
本発明のプローブは、ホスホロチオネート、ジチオン酸塩、アルキル・ホスホン酸塩、α-ヌクレオチド等を含む修飾主鎖のみならずならず、天然の砂糖リン酸塩主鎖で利用することができる。本発明のプローブは、リボ核酸（ＲＮＡ）またはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のいずれかで構成することができ、好ましくはＤＮＡから構成される。
【０２９０】
ＮＡＴアッセイ
生体試料中の目的の核酸の検出もまた、必要に応じてＮＡＴベースのアッセイによっておこなうことができ、該アッセイはＰＣＲ等の核酸増幅技術（またはリアルタイムＰＣＲ等のバリエーション）を伴う。
【０２９１】
本発明で用いられるように、「プライマー」は、標的配列に対してアニーリングを起こさせる（ハイブリダイズする）ことができ、それによって適当な条件下でのＤＮＡ合成のための開始点として機能し得る二本鎖の領域を生成するオリゴヌクレオチドを定義する。
【０２９２】
選択または標的核酸配列の増幅を、いくつかの適当な方法で実行することができる。例えば、Kwoh et al., 1990, Am. Biotechnol. Lab. 8:14を参照。数多くの増幅技術が記述されており、それらは当業者の特定の要求を満たすことに容易に適応することができる。増幅技術の非限定例として、ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ鎖反応（ＬＣＲ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、転写にもとづく増幅、ｑ３レプリカーゼ系、およびＮＡＳＢＡが挙げられる（Kwoh et al., 1989, Proc. NatI. Acad. Sci. USA 86, 1173-1177; Lizardi et al., 1988, BioTeclmology 6:1197-1202; Malek et al., 1994, Methods Mol. Biol., 28:253-260; およびSambrook et al., 1989、上掲載）。
【０２９３】
用途「増幅対」（または「プライマー対」）とは、本明細書では、本発明のオリゴヌクレオチド（オリゴ）の一対のことをいい、いくつかの種類の増幅プロセスの１つ、好ましくはポリメラーゼ鎖反応によって、選択核酸配列を修飾する際に一緒に用いられるようにして選択される。増幅プロセスの他の種類として、以下に詳しく説明されるように、リガーゼ鎖反応、鎖置換反応、または核酸配列にもとづいた増幅が挙げられる。当該技術分野で一般に知られているように、択された条件下で相補的配列に結合するように、オリゴを設計する。
【０２９４】
特定の一実施形態では、患者から得た核酸試料の増幅を、最も豊富に異なったかたちで発現した核酸の増幅に好都合の条件下で、おこなう。別の好ましい実施形態では、最も豊富なｍＲＮＡの増幅に好都合な条件下で、患者から得たｍＲＮＡ試料に対して、ＲＴ−ＰＣＲを実行する。別の好ましい実施形態では、異なったかたちで発現核酸の増幅を、同時に実行する。当業者によって理解されることは、そのような方法が異なったかたちで発現した核酸配列のかわりに、異なったかたちで発現したタンパク質の検出に適することもあり得るということである。
【０２９５】
本発明を実施するための核酸（すなわちＤＮＡまたはＲＮＡ）を、周知の方法によって得ることが可能である。
【０２９６】
本発明のオリゴヌクレオチド・プライマーは、特定のアッセイ・フォーマット、特定のニーズ、および用いた標的ゲノムに応じて、任意の適当な長さのものであってもよい。必要に応じて、オリゴヌクレオチド・プライマーは、少なくとも１２ヌクレオチド長、好ましくは１５ないし２４分子であり、選択された核酸増幅系に特に適するように、選択可能である。当該技術分野で一般に知られているように、オリゴヌクレオチド・プライマーを、標的配列とのハイブリダイゼーションの融点を考慮に入れることで、設計することができる （Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning -A Laboratory Manual, 2nd Edition, CSH Laboratories; Ausubel et al., 1989, in Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., N.Y.）。
【０２９７】
アンチセンス・オリゴヌクレオチドを用いて、目的のスプライス・アイソフォームの発現を定量化することが可能であることは、いうまでもない。そのような検出は、ｍＲＮＡ前駆体レベルで達成される。基本的に、目的のスプライス部位からの転写を定量する能力は、スプライス部位へのアクセスのしやすさにもとづいてもたらされる。オリゴヌクレオチドは、スプライス部位配列に関して、スプライシング因子と拮抗すると考えられる。したがって、アンチセンス・オリゴヌクレオチドの低活性化は、スプライシング活性を示すものとなる。
【０２９８】
ポリメラーゼ鎖反応および他の核酸増幅反応は、当該技術分野で周知である（これらの反応の種々の非限定例が以下により詳しく記載されている）。本発明のこの態様にもとづくオリゴヌクレオチドの対は、好ましくは、相互に適合性のある溶融温度（Ｔｍ）を持つように選択される。例えば、少なくとも７℃未満、好ましくは５℃未満、より好ましくは４℃未満、最も好ましくは３℃未満、理想的には３℃ないし０℃、異なる。
【０２９９】
ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）：  ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）は、MullisおよびMullis他の米国特許第４，６８３，１９５号および第４，６８３，２０２号に記載されているように、クローニングまたは精製をおこなうことなくゲノムＤＮＡの混合物にある標的配列のセグメントの濃度を増加させる方法である。この技術は、標的配列の濃度が低いという問題に対して、１つの解決策を与える。ＰＣＲを用いることで、容易に検出可能なレベルまで、標的の濃度を直接増加させることができる。標的配列を増幅させるためのこのプロセスは、過剰モル濃度の二種類のオリゴヌクレオチド・プライマーの導入を伴うもので、該プライマーは、所望の標的配列を含むＤＮＡ混合物に対する二本鎖標的配列の各々の鎖に対して相補的である。ハイブリダイゼーション後、相補的鎖が形成されるように、ポリメラーゼによってプライマーを伸長させる。変性、ハイブリダイゼーション（アニーリング）、およびポリメラーゼ伸長（伸長）のステップを、所望の標的配列のセグメントを相対的に高濃度で得られるように、必要に応じた回数繰り返すことができる。
【０３００】
所望の標的配列のセグメントの長さは、お互いを規準にして複数のプライマーの相対的位置によって決まり、そのため、この長さは制御可能なパラメーターである。標的配列の所望のセグメントが混合物での優勢な配列（濃度に関して）になることから、これらのセグメントのことを「ＰＣＲ増幅された」という。
【０３０１】
リガーゼ鎖反応（ＬＣＲまたはＬＡＲ）：  リガーゼ鎖反応［ＬＣＲ；  しばしば「リガーゼ増幅反応」（ＬＡＲ）ともいう］は、核酸を増幅させる十分認められた代替方法に発展した。ＬＣＲでは、４つのオリゴヌクレオチド、すなわち標的ＤＮＡの一本の鎖と一意的にハイブリダイズする隣接した２つのオリゴヌクレオチドと、対向する鎖にハイブリダイズする隣接したオリゴヌクレオチドの相補的一組とを混合し、この混合物にＤＮＡリガーゼを加える。接合部では完全な相補性が存在するならば、リガーゼはハイブリダイズした分子からなる各々の組を共有結合させる。重要なことは、ＬＣＲでは、２つのプローブが、ギャップまたはミスマッチなしに、標的試料の配列と塩基対合する場合のみ、一緒に連結される。変性および連結反応のサイクルを繰り返しておこなうことで、ＤＮＡの短いセグメントが増幅される。ＬＣＲはまた、ＰＣＲと組み合わせて使用することで、単一塩基変化の検出を増強することができる。例えば、SegevのＰＣＴ特許出願第Ｗ０９００１０６９Ａｌ号公報（１９９０）を参照。しかし、このアッセイで使用する４つのオリゴヌクレオチドは対をなして２つの短い連結可能なフラグメントを形成することから、標的に依存しないバックグラウンド・シグナルを生ずる可能性がある。変異体スクリーニングにＬＣＲを用いることは、特定の核酸位置の検査に限られている。 
【０３０２】
自立合成反応（３ＳＲ／ＮＡＳＢＡ）：  自立した配列複製反応（３ＳＲ）は、転写をベースとした生体外増幅系であり、この系は均一の温度で指数関数的にＲＮＡを増幅する。次に、増幅ＲＮＡを利用して突然変異検出をおこなう。この方法では、オリゴヌクレオチド・プライマーを用いてファージＲＮＡポリメラーゼ・プロモーターを目的の配列の５’末端に付加する。第２のプライマー、逆転写酵素、ＲＮアーゼＨ、ＲＮＡポリメラーゼ、ならびにリボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシドを含む酵素と基質とのカクテル内で、標的配列は、転写、ｃＤＮＡ合成、および第二鎖合成を繰り返しておこなうことで、目的の領域を増幅する。突然変異を検出するために３ＳＲを用いることは、ＤＮＡの小さなセグメント（例えば、２００〜３００塩基対）をスクリーニングすることに同力学的に限定される。
【０３０３】
Ｑ−ベータ（Ｑβ）レプリカーゼ：  この方法では、目的の配列を認識するプローブが、Ｑβレプリカーゼの複製可能なＲＮＡテンプレートに結合する。ハイブリダイズしなかったプローブの複製による偽陽性に関する以前に確認された重大な問題の取り組みは、配列特異的連結反応ステップを用いておこなった。しかし、利用可能な熱安定性ＤＮＡリガーゼは、このＲＮＡ基質に対しては有効ではないことから、連結反応は低温（３７℃）でＴ４ＤＮＡリガーゼによっておこなわなければならない。このことは、ＬＣＲにあるような特異性を達成する手段として高温を利用することを妨げ、連結反応という現象を用いて、接合部分で突然変異を検出することはできるが、ほかのところではできない。
【０３０４】
功を奏する診断法は、かなり特異的なものでなければならない。核酸ハイブリダイゼーションの特異性を制御する直接的な方法は、反応の温度を制御することによるものである。３ＳＲ／ＮＡＳＢＡおよびＱβシステムがすべて大量のシグナルを生ずることが可能である一方で、各々に関与する酵素の１つ以上は高温（すなわち、＞５５℃）では使用できない。したがって、プローブの非特異的ハイブリダイゼーションを防ぐために、反応温度を上げることはできない。低温でプローブが容易に融解するように該プローブを短くする場合、 複雑なゲノムでの複数の完全な一致を得る見込みが増加する。これらの理由から、ＰＣＲおよびＬＣＲは、現在のところ、検出技術という点で研究分野を支配している。
【０３０５】
ＰＣＲおよびＬＣＲでの増幅手順の基礎は、１サイクルの生成物が以降のサイクル全てで使用可能なテンプレートになることから、各サイクルで母集団が倍になるという事実である。そのような倍化系のいずれも最終生成量は、（１＋Ｘ）ｎ＝ｙで表され、式中「Ｘ」は平均効率（各サイクルで複製された割合）、「ｎ」はサイクルの数、および「ｙ」は全体的な効率または反応の生成量である。もし、標的DNAのいずれのコピーも、ポリメラーゼ鎖反応の１サイクルごとにテンプレートとして使用されるならば、平均効率は１００％である。もしＰＣＲが２０サイクル実施されるならば、生成量は開始材料の２２０または１，０４８，５７６コピーである。もし反応条件が平均効率を８５％に下げるならば、それらの２０サイクルでの生成量は、開始材料のコピー数でわずか１．８５２０または２２０，５１３である。言い換えると、８５％効率で実行されるＰＣＲは、１００％効率で実行される反応と比較して、たったの２１％ほどの最終生成物を生ずる。５０％平均効率になる反応は、考えられる生成物の１％未満を生ずる。
【０３０６】
実際には、ルーチンのポリメラーゼ連鎖反応が理論上最大の生成量をまれにしか達成せず、低生成量を補うためにＰＣＲを２０回を超えて実行する。５０％平均効率では、２０で理論的に可能な１００万倍増幅を達成するために３４サイクルを要し、より低い効率では、必要とするサイクル数はかなり高くなる。さらに、目的とする標的よりも良好な平均効率で増幅するなんらかのバックグラウンド生成物が、主要な生成物になる。
【０３０７】
また、種々の変数がＰＣＲの平均効率に影響を及ぼし得るもので、該変数として、少し例を挙げるならば、標的DNA長および二次構造、プライマー長および設計、プライマーおよびｄＮＴＰ濃度、ならびに緩衝液組成がある。外因的なDNA（例えば、実験室の表面にこぼれたDNA）または交差汚染による反応の汚染もまた、大きな検討課題である。反応条件は、各々の異なるプライマー対および標的配列のために慎重に最適化されなければならなず、たとえ経験豊かな研究者であっても、このプロセスは何日もかかる。このプロセスの困難さは、多数の技術的検討課題および他の要素が含まれており、臨床的状況下でＰＣＲを使用する上で重大な欠点を呈する。実際、ＰＣＲはいまだ顕著には臨床市場に浸透していない。同様の懸念はＬＣＲでも起こっており、ＬＣＲもまた各々の標的配列に対して異なるオリゴヌクレオチドを使用するために最適化されなければならないからである。さらに、両方法は、正確な温度サイクルを実行することが可能である高価な器材を必要とする。
【０３０８】
核酸を検出する技術の多くの用途（例えば、対立遺伝子変異の研究における用途）は、複雑なバックグラウンドにある特定配列を検出することのみならず、わずなか、または単一のヌクレオチドの違いを持つ配列同士を区別することも含む。対立遺伝子特異的なバリアントをＰＣＲによって検出することは、テンプレート鎖とプライマーの３’末端との間にミスマッチが存在する場合にＴａｑポリメラーゼがＤＮＡ鎖を合成することが困難であるという事実にもとづいている。対立遺伝子特異的バリアントの検出を、可能な対立遺伝子のうちのたった１つだけと完全に一致するプライマーを用いておこなうことが可能であり、他の対立遺伝子に対するミスマッチは、プライマーの伸長を妨げるように作用することから、その配列の増幅が妨げられる。この方法は、ミスマッチの塩基組成がミスマッチをまたがる伸長を妨げる能力に影響を及ぼし、ある種のミスマッチは伸長を妨げず、あるいは最小限の影響のみを持つという点で、相当な制限がある。
【０３０９】
類似した3'-ミスマッチ戦略が、LCRでの連結反応を防ぐことに、より大きな効果を持って使用される。どのようなミスマッチであっても熱安定性リガーゼの作用を妨害するが、ＬＣＲは依然として増幅を開始する標的依存バックグラウンド連結反応生成物の欠点がある。さらに、個々の位置でヌクレオチドを同定するためのＰＣＲとその後のＬＣＲとの組み合わせもまた、臨床検査室にとっては厄介な問題である。
【０３１０】
種々の本発明の好ましい実施形態による直接的な検出方法として、例えばサイクリング・プローブ反応（ＣＰＲ）または枝分かれＤＮＡ分析が考えられる。
【０３１１】
検出すべき核酸を十分な量で利用可能である場合、その標的をコピーをより多く作る（例えば、ＰＣＲおよびＬＣＲの場合のように）ことのかわりに、配列を直接検出するという利点がある。特に、指数的にシグナルを増幅しない方法が、定量分析によりいっそう受けいられる。たとえ複数の染料を一本のオリゴヌクレオチドに結合させることでシグナルの増強が生じるとしても、最終シグナル強度と標的の量との相関関係は、直接的である。そのような系は、さらなる利点を有する。反応生成物がそれ自体ではさらなる反応を促進しないことから、生成物による研究室表面の汚染が懸念されるほどではない。最近考え出された技術は、放射能使用の回避および／または自動化可能なフォーマットでの感度の改善を求めていた。２つの例は、「サイクリング・プローブ反応」（ＣＰＲ）および「分岐ＤＮＡ」（ｂＤＮＡ）である。
【０３１２】
サイクリング・プローブ反応（ＣＰＲ）：  サイクリング・プローブ反応（ＣＰＲ）は、中心部分がＲＮＡからなり、かつ２つの末端がＤＮＡからなる長いキメラ・オリゴヌクレオチドを使用する。標的ＤＮＡに対するプローブのハイブリダイゼーションおよび熱安定性ＲＮアーゼＨへの露出によって、ＲＮＡ部分が消化される。これは、二本鎖の残りのＤＮＡ部分を不安定化させ、標的ＤＮＡからのプローブの残りを放出させ、別のプローブ分子がプロセスを繰り返すのを可能にする。切断されたプローブ分子の形で、シグナルが一定の線速度で集積する。繰り返しプロセスがシグナルを増加させる一方で、オリゴヌクレオチドのＲＮＡ部分は、試料調製の過程で運ばれると思われるＲＮアーゼに対して脆弱である。
【０３１３】
枝分かれＤＮＡ：  枝分かれＤＮＡ（ｂＤＮＡ）は、個々のオリゴヌクレオチドが３５ないし４０個の標識（例えば、アルカリホスファターゼ酵素）を担持するのを可能にする枝分かれ構造を持つオリゴヌクレオチドを含むこのことがハイブリダイゼーションという現象からシグナルを増強させる一方で、非特異的結合に由来するシグナルが同様に増加する。
【０３１４】
本発明の種々の好ましい実施形態にもとづく少なくとも１つの配列変化を検出することは、例えば制限フラグメント長多型解析（ＲＦＬＰ解析）、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）分析、変性／温度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ／ＴＧＧＥ）、立体配座多型（ＳＳＣＰ）分析、またはジデオキシ・フィンガープリンティング（ｄｄＦ）によって、達成可能である。
【０３１５】
特定の核酸配列および配列変化の検出を可能とする試験に対する需要は、臨床診断法で急激に増加している。ヒトから病原生物に至る遺伝子の核酸配列データが集積されていることから、特定の配列内での突然変異に対しては今までのところ、迅速、経済的、および使い勝手の良い試験に対する要求が急激に高まっている。
【０３１６】
突然変異に関して核酸セグメントをスキャニングするための方法は、ほんの僅かしか考えられていない。１つの選択肢は、各々の試験試料（例えば細菌の分離株）の全ての遺伝子配列を決定することである。約６００のヌクレオチド以下の配列に関しては、増幅された材料（例えばＰＣＲ反応生成物）を使って達成することが可能である。このことは、目的のセグメントをクローニングすることに関連した時間および費用については避けられる。しかし、特化した機器および高度に訓練された人材が必要であり、またこの方法を臨床環境で実施するには多大な労働力および経費を必要とする。        
【０３１７】
配列決定に関連する困難さを鑑みれば、核酸の所定のセグメントを、いくつかの他の段階で特徴づけることが可能である。最も低い分解能では、電気泳動を用いて、同一ゲル上で泳動した既知の標準試料と比較することで、分子の大きさを決定することができる。この分子をより詳細に描写するには、電気泳動に先立って制限酵素の組み合わせによる切断をおこなうとよく、それによって規則正しい地図の構築が可能になる。フラグメント内での特定配列の存在を、標識プローブのハイブリダイゼーションによって検出することができ、あるいは部分的化学消化もしくは連鎖停止ヌクレオチド類似体の存在下でのプライマー伸長によって正確なヌクレオチド配列を検出することができる。
【０３１８】
制限フラグメント長多型（ＲＦＬＰ）：  同等の配列間の単一塩基の違いを検出するために、分析に必要なことは、しばしば最も高い分解能の段階にある。問題となっているヌクレオチドの位置が事前に知られているケースについては、直接的な配列決定をおこなうことなく単一塩基変化を調べるためのいくつかの方法が開発されている。例えば、目的の突然変異が偶然に制限酵素認識配列の中にあるとするならば、消化パターンの変化を診断ツールとして用いることができる（例えば、制限フラグメント多型（ＰＦＬＰ）解析）。  
【０３１９】
単一突然変異もまた、ＲＦＬＰの創造または破壊によって検出されている。突然変異は、ミスマッチでの切断によって生ずるＲＮＡフラグメントの存在および大きさによって、検出および局在化される。ＤＮＡヘテロ二本鎖内の単一ヌクレオチド・ミスマッチもまた、いくつかの化学物質によって認識および切断することで、単一塩基置換を検出するための代替戦略が得られ、該戦略は一般に「ミスマッチ化学切断」（ＭＣＣ）と呼ばれる。しかし、この方法は、無水オスミン酸およびピペリジン（臨床検査に不適当な２種類の高有害化学物質）の使用を必要とする。
【０３２０】
ＰＦＬＰ分析は、感度が低いことが問題であり、大量の試料を必要とする。ＲＦＬＰを用いて点突然変異の検出をおこなう場合、この分析は、もともと、既知制限エンドヌクレアーゼの制限配列の中にあるそれらの単一塩基変化のみの検出に、限定されている。さらに、利用可能な酵素の大部分は、４ないし６つの塩基対認識配列を有しており、多くの大規模なＤＮＡ操作にとっては該酵素によって頻繁に切断がおこなわれる。したがって、一部分の場合のみに適用可能であり、大部分の突然変異はそのような部位の中に入らないほどのものである。
【０３２１】
８塩基対特異性を持ち極めてまれな位置で切断する僅かな数の酵素が単離されており、これらは遺伝子マッピングで広く使われているが、これらの酵素は数が少なく、Ｇ＋Ｃの豊富な配列の認識に限定されており、また高度にクラスター化する傾向にある部位を切断する。最近になって、グループＩイントロンによてコードされるエンドヌクレアーゼが、１２塩基対を上回る数の塩基対に対する特異性を有するかもしれないが、ここでも数が少ないことを発見した。
【０３２２】
対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）：  変化が認識配列でないならば、突然変異ヌクレオチド近傍でハイブリダイズするように、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を設計することができるので、マッチまたはミスマッチの指標としてプライマー伸長または連結反応の現象を使用することができる。放射性標識対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）もまた、特異的点突然変異の検出に適用されている。この方法は、短ＤＮＡフラグメントの融解温度が異なることに基づく。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件および洗浄条件を、突然変異型対立遺伝子と野生型対立遺伝子とで区別することができる。ＰＣＲ生成物に適用したＡＳＯアプローチもまた、ｒａｓ遺伝子およびｇｓｐ／ｇｉｐ発癌遺伝子での点突然変異を検出および特徴づけるために、多方面の研究者によって頻繁に利用されている。複数の位置に多様なヌクレオチド変化が存在することから、ＡＳＯ法は、可能性のある全ての発癌性突然変異をカバーするために、多くのオリゴヌクレオチドの使用を必要とする。
【０３２３】
上記した技術（すなわち、ＲＦＬＰおよびＡＳＯ）のどちらを用いても、疑わしい突然変異の正確な位置は、試験に先立って知らなければならない。すなわち、目的とする遺伝子または配列内の突然変異の存在を検出することが求められる場合に、それらの技術を適用することができない。
【０３２４】
変性／温度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ／ＴＧＧＥ）：  他の２つの方法は、マイナーな配列変化に応じた電気泳動度の変化を検出することに依存する。これらの方法の１つは、「変性勾配ゲル電気泳動」（ＤＧＧＥ）と呼ばれるもので、これは僅かな配列の違いが勾配ゲル上で電気泳動的に分解される時の局所融解パターンが異なるという観察に基づいている。このように、バリアントを区別することができ、このことはホモ二本鎖と単一のヌクレオチドが異なるヘテロ二本鎖との融解特性の違いによって、それに対応する電気泳動度で変化が生ずることから、標的配列での突然変異の存在を検出することができるからである。分析すべきフラグメント（通常、ＰＣＲ生成物）は、長く伸びたＧＣ塩基対（３０〜８０）によって一端で「クランプ」されることで、鎖を完全に解離させることなく目的の配列を完全に変性することが可能である。ＤＮＡフラグメントへのＧＣ「クランプ」の結合は、ＤＧＧＥによって認識される突然変異の分画を増加させる。１つのプライマーにＧＣクランプが結合することは、増幅配列が低解離温度を有することを確実にするために重要である。技術改良は、温度勾配を用いることによってなされており、この方法もまたＲＮＡ：ＲＮＡ二本鎖に適用し得る。
【０３２５】
ＤＧＧＥの有用性に対する制限として、試験すべきＤＮＡの各々の種類に対して、変性条件を最適化させなければならない必要性が挙げられる。さらにまた、この方法は、ゲルを調製し、かつ電気泳動の過程で温度を必要とされた高温に保つ特化した機器を必要とする。試験すべき各々の配列について１つのオリゴヌクレオチド上にクランピング・テールを合成することに関連した出費もまた、重大な問題である。また、ＤＧＧＥで必要とされる泳動時間は長い。ＤＧＧＥの長い泳動時間は、不変変性剤ゲル電気泳動（ＣＤＧＥ）と呼ばれるＤＧＧＥの改良型で短くなった。ＣＤＧＥは、突然変異を検出するために高性能となるように、異なる変性剤条件下で、ゲルが実行されることを必要とする。
【０３２６】
ＤＧＧＥに類似した技術（温度勾配電気泳動（ＴＧＧＥ）と呼ばれる）は、化学変性剤勾配よりむしろ温度勾配を用いる。ＴＧＧＥは、電場に対して垂直に配向した温度勾配を生成し得る特化した機器の使用を必要とする。ＴＧＧＥは、ＤＮＡの相対的に小さなフラグメント内での突然変異を検出し得ることがあり、大きな遺伝子セグメントの走査は、ゲル泳動に先立って複数のＰＣＲ生成物の使用を必要とする。
【０３２７】
一本鎖 DNA 高次構造多型（ＳＳＣＰ）：  別の一般的な方法は、「一本鎖 DNA 高次構造多型」（ＳＳＣＰ）と呼ばれ、Hayashi、Sekya、および同僚によって開発されたもので、核酸の一本鎖が、非変性状態で特徴的な形態を呈することができ、これらの形態は電気泳動度に影響を及ぼす。相補的鎖は、一方の鎖が他方の鎖から分離する。フラグメント内の配列の変化もまた、形態を変えることから、泳動度が変化し、この変化を配列変化のアッセイとして用いることが可能となる。
【０３２８】
ＳＳＣＰプロセスは、両方の鎖が標識されているＤＮＡセグメント（例えばＰＣＲ生成物）を変性させること、続いて非変性ポリアクリルアミドゲル上でゆっくりと電気泳動分離をおこなうことを伴うことから、分子内相互作用が泳動を形成し、その相互作用は泳動中に妨げられることはない。この技術は、ゲル組成物および温度の変化に対して、かなり感受性が高い。この方法の重大な制限は、明らかに類似する条件下で、異なる研究室で得られたデータを比較する際に遭遇する相対的な困難さである。
【０３２９】
ジデオキシ・フィンガープリンティング（ｄｄＦ）：  ジデオキシ・フィンガープリンティング（ｄｄＦ）は、突然変異の存在について遺伝子を走査するために開発された別の技術である。ｄｄＦ技術は、サンガー・ジデオキシ配列決定法の構成要素をＳＳＣＰと組み合わせたものである。ジデオキシ配列決定反応を、１つのジデオキシ・ターミネーターを使って実行し、続いてこの反応生成物を非変性ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、ＳＳＣＰ分析の場合のように、終止セグメントの泳動度の変化を検出する。ｄｄＦが感度の増加という点でＳＳＣＰに勝る改善である一方で、ｄｄＦは高価なジデオキシ・ヌクレオチドの使用を必要とし、この技術は依然としてＳＳＣＰにとって適当な大きさのフラグメント（突然変異を最適に検出するためには、２００〜３００塩基のフラグメント）の分析に制限されている。
【０３３０】
上記の限界に加えて、これらの方法の全てが、分析し得る核酸フラグメントの大きさに関して制限される。直接的な配列決定手法として、フラグメント全体をカバーするために、６００塩基対を上回る配列がクローニングに必要であり、このクローニングには、その結果としての遅れと欠失サブ・クローニングまたはプライマー・ウオーキングの代償とを伴う。ＳＳＣＰおよびＤＧＧＥは、より厳しいサイズ上の制限を有する。配列変化に対する感度が減少することから、それらの方法は大きなフラグメントには適していないと考えられる。伝えられるところではＳＳＣＰが２００塩基対フラグメント内で、単一塩基置換の９０％を検出することができるが、この検出は４００塩基対フラグメントに関しては５０％未満にまで落ちる。同様に、ＤＧＧＥの感度は、フラグメントの長多が５００塩基対に達するのにともなって減少する。ｄｄＦ技術は、直接配列決定とＳＳＣＰとの組み合わせとして、スクリーニングされ得るＤＮＡの大きさが相対的に小さいことによっても、制限される。
【０３３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、腫瘍細胞またはガン患者由来の細胞で、本明細書に記載した核酸配列のいずれかを探すステップは、任意の適当な技術によって達成されるものであり、該技術として、限定されるものではないが、核酸配列決定法、ポリメラーゼ連鎖反応、リガーゼ連鎖反応、自立合成反応、Qβ−レプリカーゼ、サイクリング・プローブ反応、枝分かれDNA、制限フラグメント長多型分析、ミスマッチ化学切断、ヘテロ二本鎖分析、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド、勾配ゲル電気泳動法、一定変性剤ゲル電気泳動法、温度勾配電気泳動、およびジデオキシ・フィンガープリンティングが挙げられる。
【０３３２】
検出は、チップまたは他のそのような装置を用いて任意に実施されるものであってもよい。分析すべき候補領域を含む核酸試料は、好ましくは単離され、増幅され、さらにレポーター群による標識がなされる。このレポーター群を、フィコエリトリン等の蛍光群とすることができる。次に、標識核酸を、フルイディックス・ステーションを用いてチップ上に固定されたプローブとともにインキュベートする。シリコンおよびガラス基板内で、フルイディックス装置および特にマイクロキャピラリー装置を説明する。
【０３３３】
ひとたび反応が完了すると、チップをスキャナーに挿入し、ハイブリダイゼーション・パターンを検出する。ハイブリダイゼーション・データを回収し、該データは核酸に既に取り込まれたレポーター遺伝子から放出されるシグナルとしてであり、今やチップに結合したプローブに対して結合する。チップ上に固定された各々の符ロープの配列および位置が知られていることから、所定のプローブにハイブリダイズした核酸の同一性について決定することができる。
【０３３４】
自動化機器とともに利用した場合、上記検出方法を使用して、疾患および／または病態の両方について、迅速かつ容易に複数の試料をスクリーニングすることができる。
【０３３５】
アミノ酸配列およびペプチド
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」とは、本明細書では同義的に、複数のアミノ酸残基からなる重合体のことをいう。これらの用語は、天然に生ずるアミノ酸に適用されるのと同じく、１つまたは複数のアミノ酸残基が対応する天然のアミノ酸の類似体または模倣体であるアミノ酸重合体に適用される。ポリマーは、例えば、炭化水素残基の付加による修飾を受けて、糖タンパク質を形成することができる。用語「「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、非糖タンパク質と同様に、糖タンパク質も含む。
【０３３６】
ポリペプチド生成物の合成は、標準的な固相技術等を用いて、生化学的におこなわれる。そのような方法として、限定されるものではないが、排他的な固相合成法、部分的固相合成法、フラグメント縮合、および古典的溶液合成が挙げられる。これらの方法は、ペプチドが相対的に短い場合（すなわち、１０ｋＤａ）および／またはペプチドが組換え技術によっては生産できない場合（すなわち、核酸配列によってコードされていない場合）に好ましくは用いられることから、異なる化学作用を伴う。
【０３３７】
固相ポリペプチド合成の手順は、当該技術分野で周知であり、より詳しくはJohn Morrow Stewart and Janis Dillaha Young, Solid Phase Peptide Syntheses (2nd Ed., Pierce Chemical Company, 1984)に記載されている。
【０３３８】
合成ポリペプチドを、任意に、分取高速液体クロマトグラフィーによって、精製することができ[Creighton T. (1983) タンパク質s, structures and molecular principles. WET Freeman and Co. N.Y.]、その後、該合成ポリペプチドの組成を、アミノ酸配列決定によって確認することができる。
【０３３９】
大量のポリペプチドが必要な場合、組換え技術を用いてポリペプチドを精製することができ、該組換え技術は、例えば、Britter etl., Methods in Enzymol. 153:516-544、Studier et al. (1990) Methods in Enzymol. 185:60-89、Brisson et al. (1984) Nature 310:511-514、Takamatsu et al. (1987) EMBO J. 6:307-311、Coruzzi et al. (1984) EMBO J. 3:1671-1680、およびBrogli et al., (1984) Science 224:838-843、Gurley et al. (1986) Mol. Cell. Biol. 6:559-565、さらにWeissbach & Weissbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY, Section VIII, pp 421-463に記載されている。
【０３４０】
本発明は、本明細書に記載したアミノ酸配列にもとづくポリペプチドのみならず、本発明のポリヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドも包含する。本発明はまた、それらポリペプチドの相同体も含み、そのような相同体は、以下に記載するアミノ酸に対して、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、またはそれ以上で約１００％相同であり、このことは、米国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）のソフトウェア“ＢｌａｓｔＰ”を用いて決定することができるもので、その際、デフォルト・パラメーター、任意かつ好ましくは、以下のものが含まれる。すなわち、フィルタリング・オン（このオプションは、Ｓｅｇ（タンパク質）プログラムを用いて、クエリーから反復配列または低複雑度の配列をフィルタリングする）、スコアリング・マトリックスは、タンパク質に関するＢＬＯＳＵＭ６２、ワード・サイズは３、Ｅ値は１０、ギャップ・コストは１１、１（初期化およびエクステンション）、ならびに示されたアラインメントの数は、５０である。任意かつ好ましくは、核酸配列ホモロジー（同一性）を、デフォルト・パラメーターを用いる米国率バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）のＢｌａｓｔＮソフトウェアを用いて決定する。この際、該パラメーターは、好ましくは、ＤＵＳＴフィルター・プログラムを用いること、また好ましくはＥ値が１０であること、低複雑度の配列をフィルタリングすること、およびワード・サイズが１１であることが挙げられる。最後に、本発明は、上記のポリペプチドおよび突然変異を持つポリペプチドのフラグメントを包含するもので、該突然変異として、ランダムまたは標的化された様式で、欠失、挿入配列、１つ以上のアミノ酸の置換、天然、または人工的に誘導される。
【０３４１】
本発明にもとづいて同定されるペプチドが、ペプチド疑似体、一般に合成ペプチド、ならびにペプチド模倣体であるペプトイドおよびセミペプトイドと同様に、分解産物、合成ペプチド、または組換えペプチドであると考えられることはいうまでもなく、該ペプチドは、身体にある間はより安定的であり、あるいは細胞により浸透することが可能であるペプチドにする修飾を持つものであってもよい。そのような修飾として、限定されるものではないが、Ｎ末端修飾と、Ｃ末端修飾と、限定されるものではないがＣＨ２-ＮＨ、ＣＨ２-Ｓ、ＣＨ２-Ｓ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ-ＮＨ、ＣＨ２-Ｏ、ＣＨ２-ＣＨ２、Ｓ＝Ｃ-ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＦ＝ＣＨを含むペプチド結合修飾と、主鎖修飾、および残基修飾が挙げられる。ペプチド模倣体化合物を調製する方法は、当業者に公知であり、特定されている。この点についてさらに詳しいことは以下に記されている。
【０３４２】
ペプチド内のペプチド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を、例えば、Ｎ−メチル化結合（−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−）、エステル結合（−Ｃ（Ｒ）Ｈ−Ｃ−Ｏ−Ｏ−Ｃ（Ｒ）−Ｎ−）、ケトンメチレン結合（−ＣＯ−ＣＨ２−）、α−アザ結合（−Ｎ−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−）（式中、Ｒは任意のアルキル、例えばメチル、カルバ結合（ＣＨ２−ＮＨ−）、ヒドロキシエチレン結合（−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−）、チオアミド結合（−ＣＳ−ＮＨ−）、オレフィン二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）、レトロアミド結合（−ＮＨ−ＣＯ−）、（ペプチド誘導体（−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＯ−）（式中、Ｒは「正常」側鎖、炭素原子上にもともと存在）。
【０３４３】
修飾は、ペプチド鎖に沿った結合のいずれかと、いくつかの（２−３）とで同時に生ずる。
【０３４４】
天然の芳香族アミノ酸（Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＰｈｅ）は、合成されて非天然の酸（例えば、フェニルグリシン、ＴＩＣ、ナフチレルアニン（Ｎｏｌ）、Ｐｈｅの環メチレル化誘導体、Ｐｈｅのハロゲン化誘導体、またはｏ−メチルＴｙｒ）と置換する。
【０３４５】
上記に加えて、本発明のペプチドはまた、１種類以上の修飾アミノ酸または１種類以上の非アミノ酸モノマーを含む（例えば、脂肪酸、複合炭化水素、その他）を含む。
【０３４６】
本明細書中の以下の詳細な説明および特許請求の範囲で使用されるように、用語「アミノ酸」または「複数のアミノ酸」とは、２０種類の天然アミノ酸を含むものと解釈され、これらのアミノ酸は、しばしば生体内後翻訳修飾を受けたもので、例えば、ヒドロキシプロリン、ホスホセリン、およびホスホスレオニンと、他の一般的ではないアミノ酸、例として、限定されるものではないが、2-アミノアジピン酸、ヒドロキシリジン、イソデスモシン、ノルバリン、ノルロイシン、およびオルニチンが挙げられる。さらに、用語「アミノ酸」はＤ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸の両方を含む。
【０３４７】
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【０３４８】
本発明のペプチドが診断法で利用され、かつこの診断法でペプチドが可溶形態であることを必用とすることから、本発明のペプチドは、好ましくは、１つ以上の非天然または天然の極性アミノ酸を含み、該極性アミノ酸として、限定されるものではないが、セリンおよびスレオニンが挙げあられ、これらはヒドロキシル含有側鎖を持つことからペプチド溶解性を高めることができる。
【０３４９】
本発明のペプチドは、好ましくは直鎖状で利用されるが、環状化がペプチドの特性を著しく損なわない場合はペプチドの環状形も利用可能であることはいうまでもない。
【０３５０】
本発明のペプチドは、例えば、標準的な固相技術を用いて、生化学的に合成される。このような方法として、例えば、排他的な固相合成法、部分的固相合成法、フラグメント縮合、および古典的溶液合成が挙げられる。これらの方法は、ペプチドが相対的に短い場合（すなわち、１０ｋＤａ）および／またはペプチドが組換え技術によっては生産できない場合（すなわち、核酸配列によってコードされていない場合）に好ましくは用いられることから、異なる化学作用を伴う。
【０３５１】
必要に応じて、合成ポリペプチドの精製を分取高速液体クロマトグラフィーによっておこない、その組成をアミノ酸配列決定によって確認することができる。
【０３５２】
大量のポリペプチドが必要な場合、組換え技術を用いてポリペプチドを精製することができ、該組換え技術は、例えば、Britter etl., Methods in Enzymol. 153:516-544、Studier et al. (1990) Methods in Enzymol. 185:60-89、Brisson et al. (1984) Nature 310:511-514、Takamatsu et al. (1987) EMBO J. 6:307-311、Coruzzi et al. (1984) EMBO J. 3:1671-1680、およびBrogli et al., (1984) Science 224:838-843、Gurley et al. (1986) Mol. Cell. Biol. 6:559-565、さらにWeissbach & Weissbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY, Section VIII, pp 421-463に記載されており、さらに上記の通りである。
【０３５３】
抗体
「抗体」とは、１つの免疫グロブリン遺伝子もしくは複数の免疫グロブリン遺伝子、あるいはそれらのフラグメントによって実質的にコードされ、エピトープ（例えば、抗原）を特異的に結合および認識するポリペプチド・リガンドのことをいう。認識されている免疫グロブリン遺伝子として、カッパおよびラムダ軽鎖定常領域遺伝子、アルファ、ガンマ、デルタ、エプシロン、およびミュー重鎖定常域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変部領域遺伝子が挙げられる。抗体は、例えば、無傷の免疫グロブリンとして、または種々のペプチダーゼによる消化によって生産されて十分に性質が調べられた数多くのフラグメントとして、存在する。これには、例えば、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ）’２が含まれる。用語「抗体」は、本明細書に用いられるように、抗体全体の修飾によって生産された抗体フラグメントまたは組換えＤＮＡ方法論の使用によってデノボ合成されたものも含む。また、それにはポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または単鎖抗体も含まれる。抗体の「Ｆｃ」部分とは、１つ以上の重鎖定常領域ドメイン、ＣＨＩ、ＣＨ２、およびＣＨ３から構成される免疫グロブリン重鎖の一部分のことをいう。    
【０３５４】
抗体の機能性フラグメント（例えば、マクロファージに結合可能なＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ）は、以下のように説明される。すなわち、（１）Ｆａｂ（抗体分子の単価の抗原結合性フラグメントを含むフラグメント）の生産は、パパイン酵素によって抗体全体を消化して無傷の軽鎖と１本の重鎖の一部とを生じることによって、おこなうことができ、（２）Ｆａｂ’は、抗体全体をペプシンで処理した後に還元をおこなうことで無傷な軽鎖と重鎖の一部とを生ずることで得られる抗体分子のフラグメントであり、抗体１分子あたり２つのＦａｂ’フラグメントが得られ、（３）（Ｆａｂ’）２は、ペプシン酵素によって酵素全体を処理し、その後還元を行わないで得られる抗体のフラグメントであり、Ｆ（ａｂ’）２は、２つのジスルフィド結合によって一緒に保持された２つのＦａｂ’フラグメントからなる二量体であり、（４）Ｆｖは、２本の鎖として表される軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む遺伝子工学的に得られるフラグメントとして定義され、さらに、（５）単鎖抗体（「ＳＣＡ」）は、遺伝学的に融合された単一鎖分子として適当なポリペプチド・リンカーによって結合した軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む遺伝子工学的に得られる分子である。
【０３５５】
ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体、ならびにそれらのフラグメントを生産する方法は、周知の技術である（例えば、本明細書で援用されるHarlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1988を参照）。
【０３５６】
本発明にもとづく抗体フラグメントを、抗体のタンパク質加水分解によって、あるいは大腸菌またはほ乳類細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞培養もしくは他のタンパク質発現系）での該フラグメントをコードするＤＮＡの発現によって、調製することができる。抗体フラグメントは、従来の方法によって、抗体全体をペプシンまたはパパイン消化することで得られる。抗体フラグメントの生産は、例えば、抗体をペプシンによって酵素分解し、Ｆ（ａｂ’）２を意味する５Ｓフラグメントを得ることでおこなわれる。このフラグメントを、チオール還元酵素、また必要に応じてスルフヒドリル基を阻害する基を用いることでさらに分解することで、ジスルフィド結合の切断から３．５ＳＦａｂ’単価フラグメントが生ずる。あるいは、ペプシンを用いて酵素切断をおこなうことで、２つの単価Ｆａｂ’フラグメントと１つのＦｃフラグメントとが直接生産される。これらの方法は、例えば、Goldenbergの米国特許第４，０３６，９４５号および第４，３３１，６４７号、ならびにそこに含まれる参照文献に記載されており、これらの特許の内容全体を本明細書で援用する。また、Porter, R. R. [Biochem. J. 73:  119-126 (1959)]も参照。抗体を切断する他の方法、例えば重鎖を分けて単価の軽鎖フラグメントを形成すること、フラグメントをさらに切断すること、あるいは酵素的、化学的、または遺伝学的技術もまた、該フラグメントが無傷の抗体によって認識される抗原に結合する限り、使用可能である。
【０３５７】
ＦＶフラグメントは、ＶＨ鎖とＶＬ鎖との結合から構成される。この結合は、Inbarら（Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 69:2659-62 (1972））に記載されているように、非共有結合性であると考えられる。あるいは、可変鎖は、分子間ジスルフィド結合によって、またはグルタルアルデヒド等の化学物質による架橋によって、連結し得る。好ましくは、Ｆｖは、ペプチド・リンカーによってつながったＶＨ鎖およびＶＬ鎖を有する。これらの単鎖抗原結合タンパク質（ｓＦｖ）は、オリゴヌクレオチドによってつながったＶＨドメインおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡ配列を含む構造遺伝子を構築することによって、調製される。構造遺伝子は、大腸菌等の宿主細胞に実質的に導入される発現ベクターに挿入される。組換え宿主細胞は、２つのＶドメインを架橋するリンカー・ペプチドを持つ単一のポリペプチドを合成する。ｓＦｖを生産するための方法は、例えば、［Whitlow and Filpula, Methods 2: 97-105 (1991); Bird etal., Science 242:423-426 (1988); Pack et al., Bio/Technology 11:1271-77  (1993)); および米国特許第４，９４６，７７８号（その内容全体を本明細書で援用）に記載されている。
【０３５８】
抗体フラグメントの別の形態は、単一の相補性決定領域（ＣＤＲ）のペプチド・コーディングである。ＣＤＲペプチド（「最小認識単位」）は、目的とする抗体のＣＤＲをコードする遺伝子を構築することによって、得られる。そのような遺伝子は、例えば、抗体生成細胞のRNAから可変領域を合成するために、ポリメラーゼ鎖反応を用いることによって、調製される 。例えば、LarrickおよびFry［Methods, 2: 106-10 (1991)］を参照。
【０３５９】
非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化形態は、免疫グロブリン免疫グロブリン鎖、またはそのフラグメント（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）、または抗体の他の抗原結合物質）のキメラ分子であり、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含む。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含み、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、所望の特異性を持つマウス、ラット、またはウサギ等の非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲに由来する残基によって置き換えられている。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。ヒト化抗体もまた、レシピエント抗体または導入されたＣＤＲもしくはフレームワーク配列のいずれも見いだされない残基を含む場合がある。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、一般的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、非ヒト免疫グロブリンのものに対応するＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てまたはＦＲ領域の実質的に全てがヒト免疫グロブリン・コンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、一般的にはヒト免疫グロブリンのその部分を含む［Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)］。
【０３６０】
非ヒト抗体をヒト化する方法は、周知の技術である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、移入残基としばしば呼ばれ、一般に移入可変ドメインから得られる。ヒト化は、原則的には、Winterらの方法[Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)]に従って、ヒト抗体の対応配列を齧歯目のＣＤＲまたはＣＤＲ配列と置き換えることによっておこなわれる。したがって、そのようなヒト化抗体は、キメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）であり、実質的に非ヒト種由来の対応配列によって置き換わるのは、無傷の可変ドメインよりも少ない。特に、ヒト化抗体は、一般的にはヒト抗体であり、いくつかのＣＤＲ残基とおそらくいくつかのＦＲ残基とが、齧歯目の抗体の類似した部位の残基によって置き換わっている。
【０３６１】
ヒト抗体もまた、ファージ提示ライブラリー等、当該技術分野で公知の種々の技術を用いて生産することができる[Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)]。ColeらおよびBoerneerらの技術もまた、ヒト化モノクローナル抗体の調製に利用することができる(Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985) および Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)]。同様に、内在性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化さているトランスジェニック動物（例えば、マウス）に対して、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を導入することによって、ヒト抗体を作ることができる。抗原投与(攻撃誘発)と同時に、ヒトの抗体産生が観察され、遺伝子再配置、アセンブリ、および抗体レパートリー等、すべての点でヒトで観察されるものと類似している。このアプローチは、例えは米国特許第５，５４５，８０７号、第５，５４５，８０６号、第５，５６９，８２５号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，６６１，０１６号、さらに以下の科学出版物に記載されている。すなわち、Marks et al., Bio/Technology 10,: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368 812-13 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnology 14, 845-51 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology 14: 826 (1996); and Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13, 65-93 (1995)である。
【０３６２】
好ましくは、本発明のこの態様の抗体は、本発明のポリペプチド変異体の少なくとも１つのエピトープと結合する。本明細書で使用されるように、用語「エピトープ」とは、抗体のパラトープが結合する抗原上の任意の抗原決定基である。
【０３６３】
エピトープ決定基は、アミノ酸または炭化水素側鎖等の分子の化学的活性表面基からなり、特異的電荷特性と同様に、特異的三次元構造の特徴を一般に有する。
【０３６４】
任意に、ユニークなエピトープを、以下に記載されるように１つ以上の翻訳後修飾（限定されるものではないが、糖鎖形成および／またはリン酸化を含む）の変化によるバリアントに作ることが可能である。そのような変化もまた、例えば特定の部位でのグリコシル化を除去することで、新しいエピトープの生成を生じることが可能である。
【０３６５】
本発明にもとづくエピトープはまた、本発明にもとづくバリアントのユニーク配列の一部または全部が、直鎖状のポリペプチドそれ自体にあるユニーク配列部分に隣接していないが組み合わせてエピトープを形成することができるバリアントの少なくとも１つの他の部分と組み合さって、任意に含まれるものであってもよい。１つ以上のユニーク配列は、バリアントの１つ以上の他の非隣接部分（既知のタンパク質の一部分に対して高い相同性を持つと思われる部分を含む）と任意に組み合さったものであってもよい。
【０３６６】
イムノアッセイ
本発明の別の実施形態では、試料中のマーカーを定性的または定量的に検出および分析するために、免疫測定法（イムノアッセイ）が用いられる。この方法は、マーカーに対して特異的に結合する抗体を与え、この抗体と試料とを接触させ、試料中のマーカーに結合した抗体の複合体の存在を検出することを含む。
【０３６７】
マーカーと特異的に結合する抗体を調製するために、精製タンパク質マーカーを用いることができる。タンパク質マーカーと特異的に結合する抗体を、当該技術分野で公知である任意の適当な方法を用いて調製することができる。
【０３６８】
抗体が与えられた後、いくつかの周知の免疫学的結合アッセイのいずれかを用いて、マーカーの検出および／または定量化をおこなうことができる。有用なアッセイとして、例えば酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射性同位元素標識免疫測定法（ＲＩＡ）、ウエスタン・ブロット・アッセイ、またはブロット測定法等の酵素免疫アッセイが挙げられる（例えば、米国特許第４，３６６，２４１号、第４，３７６，１１０号、第４，５１７，２８８号、第  ４，８３７，１６８号を参照）。一般に、被験体から得た試料と、マーカーに特異的に結合する抗体とを接触させることができる。
【０３６９】
必要に応じて、試料を抗体に接触させる前に、この抗体を固体支持体に固定して、洗浄およびその後の複合体単離を容易にする。固体支持体の例として、限定されるものではないが、マイクロタイター・プレート、棒、ビーズ、またはマイクロ・ビーズの形状となったガラスまたはプラスチックが挙げられる。抗体をまた、固体支持体に付着させることもできる。
【０３７０】
試料を抗体とともにインキュベートした後、その混合物を洗浄し、形成された抗体−マーカー複合体を検出することができる。このことは、洗浄混合物を検出試薬とともにインキュベートすることによって達成し得る。あるいは、試料中のマーカーを、間接的アッセイを用いて検出することができ、該間接的アッセイの例として、二次標識抗体を用いて、結合マーカー特異的抗体を検出すること、および／または拮抗もしくは阻害アッセイでおこなうことができ、ここでは、例えば、マーカーの異なるエピトープに結合するモノクローナル抗体を混合物と同時にインキュベートする。
【０３７１】
アッセイの間中、インキュベーションおよび／洗浄ステップは、試薬の各々の組み合わせの後に必要であると思われる。インキュベーション・ステップは、約５秒から数時間まで変えられ、好ましくは約５分から約２４時間までである。しかし、インキュベーション時間は、アッセイ・フォーマット、マーカー、溶液の容量、濃度、その他に依存する。一般に、アッセイは、雰囲気温度でおこなわれるが、例えば１０℃ないし４０℃の温度範囲を超えて実施することもできる。
【０３７２】
イムノアッセイを用いて、被験体から得た試料に含まれるマーカーの量を測定することができる。最初に、試料中のマーカーの試験量を、上記したイムノアッセイ法を用いて、検出する。もしマーカーが試料に存在するならば、上記した適当なインキュベーション条件下で、マーカーに特異的に結合する抗体とともに、抗体とマーカーとの複合体を形成することができる。抗体−マーカー複合体の量を、標準と比較することで、任意に決定することができる。上記したように、測定単位が対照の量および／またはシグナルと比較し得る限り、マーカーの量を絶対単位で測定する必要がない。
【０３７３】
好ましくは、用いられる抗体は、本発明のポリペプチドと特異的に相互作用するが、例えば、野生型タンパク質またはその他のアイソフォームとは特異的に相互作用しない抗体である。そのような抗体は、例えば、本発明のポリペプチド・バリアントのユニーク配列部分を対象とするもので、限定されるものではないが、以下により詳しく説明される架橋、ヘッド、テール、および挿入配列が含まれる。本発明にもとづく抗体の好ましい実施形態は、「抗体」と題されたセクションに関して、より詳しく説明されている。
【０３７４】
放射性同位元素標識免疫測定法（ラジオイムノアッセイ、ＲＩＡ）：１つの種類では、この方法は、以下に述べる方法では、アガロース・ビーズ等の沈降可能な担体上に固定化された特異的抗体と放射性標識抗体結合タンパク質（例えば、Ｉ１２５標識プロテインＡ）による所望の基質の沈降を伴うものである。沈降したペレットのカウント数は、基質の量に比例する。
【０３７５】
ＲＩＡの代替の種類では、標識基質および未標識抗体結合タンパク質を用いる。未知量の基質を含む試料の量を変えて添加する。標識基質からの沈降カウントの減少は、添加試料中の基質の量に比例する。
【０３７６】
酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）：  この方法は、タンパク質基質を含む試料（例えば、固定された細胞またはタンパク液）をマイクロタイター・プレートのウエル等、表面に対して固定することを伴う。酵素に結合した基質特異的抗体を加えて、基質と結合させる。次に、抗体の存在を検出し、抗体に結合した酵素を用いて比色反応による定量をおこなう。この方法で一般に使用される酵素は、西洋わさびペルオキシダーゼとアルカリホスファターゼとを含む。もしウエルが測定されて反応の線形範囲内にあるならば、試料に存在する基質の量は、生じた色の量に比例する。基質標準は、一般に定量の正確さを改善するために用いられる。
【０３７７】
ウエスタンブロット：  この方法は、アクリルアミド・ゲルを用いて基質を他のタンパク質から分離した後、該基質をメンブレン（例えば、ナイロンまたはＰＶＤＦ）に移すことを伴う。次に、基質の存在を、該基質に対して特異性を持つ抗体、言い換えれば抗体結合試薬によって、検出する。抗体結合試薬は、例えば、プロテインＡまたは他の抗体である。抗体結合試薬を、上記したように、放射性標識または酵素結合させることが可能である。検出は、オートラジオグラフィー、比色反応、または科学発効によるものであってもよい。この方法は、基質量の定量とその同一性の決定とを、電気泳動中のアクリルアミド・ゲルでの泳動距離を示すメンブレン上の相対位置によって、可能にする。
【０３７８】
免疫組織化学的分析：  この方法は、基質特異性抗体によって固定化細胞内の基質を原位置で発現させることを含む。基質特異的抗体は、酵素結合または蛍光体に結合させてものであってもよい。検出は、顕微鏡または主観的評価による。もし酵素結合抗体を使用した場合、比色反応が必要となる。
【０３７９】
蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）：  この方法は、基質特異的抗体によって細胞内の本来の位置にある基質を検出することを伴う。基質特異的抗体を蛍光体に結合させる。検出は、光線が通過するのに伴って各々の細胞から放出される光の波長を読み取る細胞選別装置を用いておこなわれる。この方法は２つ以上の抗体を同時に採用してもよい。
【０３８０】
ラジオ・イメージング方法
該方法は、限定されるものではないが、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を含む。これらの技術は両方とも、非侵襲性で多種多様な組織現象および／または機能（例えば、癌細胞の検出）を検出および／または測定するために、使われる。ＰＥＴとは異なり、ＳＰＥＣＴは任意に２つの標識を同時に使用することができる。ＳＰＥＴは、例えば使用し得る標識のコストおよび種類に関して、同じくいくつかの他の利点も持つ。例えば、米国特許第６，６９６，６８６号は、乳癌検出にＳＰＥＣＴを用いることを記述しており、本明細書ではその内容全体をそのまま援用する。
【０３８１】
掲示ライブラリー
本発明のさらに別の態様によれば、掲示ライブラリーが得られる。この提示ライブラリーは、複数の掲示ビヒクル（例えば、ファージ、ウイルス、または細菌）を含み、本発明のポリペプチドに由来する少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、１０〜１５、１２〜１７、１５〜２０、１５〜３０、または２０〜５０の連続アミノ酸を含む。
【０３８２】
そのような提示ライブラリーを構築する方法は、当該技術分野で周知である。そのような方法は、例えば、Young AC, et al., "The three-dimensional structures of a polysaccharide binding antibody to Cryptococcus neoformans and its complex with a peptide from a phage display library: implications for the identification of peptide mimotopes" J Mol Biol 1997 Dec 12;274(4):622-34、Giebel LB et al. "Screening of cyclic peptide phage libraries identifies ligands that bind streptavidin with high affinities" Biochemistry 1995 Nov 28;34(47):15430-5、Davies EL et al., "Selection of specific phage-display antibodies using libraries derived from chicken immunoglobulin genes" J Immunol Methods 1995 Oct 12;186(1):125-35、Jones C RT al. "Current trends in molecular recognition and bioseparation" J Chromatogr A 1995 Jul 14;707(1):3-22、Deng SJ et al. "Basis for selection of improved carbohydrate-binding single-chain antibodies from synthetic gene libraries" Proc Natl Acad Sci U S A 1995 May 23;92(11):4992-6、およびDeng SJ et al. "Selection of antibody single-chain variable fragments with improved carbohydrate binding by phage display" J Biol Chem 1994 Apr 1;269(13):9533-8に記載されており、本明細書ではこれらを援用する。
【０３８３】
以下のセクションは、候補マーカー例（第１のセクション）と、これらのマーカー例の実験日（第２のセクション）とに関する。留意すべきことは、表の番号付けがそれぞれのセクションで再び開始されるということである。
【０３８４】
候補マーカー例セクション
このセクションは、本発明にもとづく配列の例に関するもので、その選択の実例となる方法を含む。
【０３８５】
本発明の生体分子配列を明らかにするために取り組まれる方法論の説明
ヒトＥＳＴおよびｃＤＮＡは、ＧｅｎＢａｎｋバージョン１３６（２００３年６月１５日、ftp.ncbi.nih.gov/genbank/release.notes/gbl36.release.notes）、２００３年４月のＮＣＢＩゲノム・アセンブリー、２００３年６月からＲｅｆＳｅｑ配列、Ｇｅｎｅｂａｎｋバージョン１３９（２００３年１２月）、ＮＣＢＩからのヒト・ゲノム（ビルド３４）（２００３年１０月から）、および２００３年１２月からＲｅｆＳｅｑ配列を得た。ＧｅｎＢａｎｋ配列に関して、ＥＳＴ（ＧＢＥＳＴ）セクション由来のヒトＥＳＴ配列および霊長類由来のヒトｍＲＮＡ配列を使用し、またヒト・ヌクレオチドＲｅｆＳｅｑ  ｍＲＮＡ配列を使用した（例えば、www.nebi.nlm.nih.gov/Genbank/GenbankOverview.html を参照、また、ＥＳＴセクションに関しては、www.ncbi.nlm.nih.gov/dbEST/を参照。ｄｂＥＳＴ（ＧｅｎｅＢａｎｋ内のＥＳＴデータベース）についての一般的な言及は、Boguski et al., Nat Genet. 1993 Aug; 4(4): 332-3に見いだすことが可能であり、本明細書ではこれらの全てを、あたかも本明細書中で完全に説明されているように、援用する）。
【０３８６】
新規のスプライス・バリアントを、ＬＥＡＤＳクラスタリングおよびアセンブリー・システムを用いて、Sorek, R., Ast, G. & Graur, D. Alu-containing exons are alternatively spliced. Genome Res 12, 1060-7 (2002)、米国特許第６，６２５，５４５号、および米国特許出願第１０／４２６，００２号（２００４年５月２４日にＵＳ２００４０１０１８７６として公開）（本明細書ではこれらの全てを、あたかも本明細書中で完全に説明されているように、援用する）に記載されているように、予測した。手短に言うと、ソフトウェアが繰り返し、ベクター、および免疫グロブリン由来の発現配列を取り除く。次に、代替的にスプライシングを考慮に入れて、発現された配列をゲノムに対してそろえて並べ、オーバーラップしている発現配列を、遺伝子まあは部分的遺伝子を表す「クラスター」の中に集める。
【０３８７】
これらに対して、GeneCarta（Compugen, Tel-Aviv, Israel）プラットフォームを用いて、アノテーションを付けた。GeneCartaプラットフォームとして、アノテーションの豊かなプール、配列情報（特に、スプライスされた配列）、染色体情報、アラインメント、および付加情報（例えば、ＳＮＰ、遺伝子オントロジー・ターム、発現プロファイル、機能的分析、詳細なドメイン構造、既知および予測タンパク質、ならびに詳細なホモロジー・レポートが挙げられる。
【０３８８】
候補を選択する方法に関して簡単に説明する。しかし、留意すべき点は、この説明が説明のみを目的としているものであって、どのようなかたちであれ限定することを意図しているものではない。可能性のあるマーカーを、他の種類の組織とは対照的に、特に筋肉組織とは対照的に、発現された配列のデータベースを用いて、心臓組織で特異的に発現する遺伝子および／または該遺伝子のスプライス・バリアントを発見するために設計されたコンピュータ・プロセスによって、同定した。心臓組織で特異的および／または異なったかたちで発現する遺伝子および／または該遺伝子のスプライス・バリアントの位置決めを助けるために、ライブラリー・アノテーションによる分類にもとづいて決定されたＥＳＴライブラリー内の情報に関連した種々のバラメーターを用いた。選択方法および該選択方法のパラメーターの詳細な説明を以下の実施例１に示す。 
【実施例１】
【０３８９】
異なったかたちで発現した遺伝子産物の同定−アルゴリズム
異なったかたちで発現した遺伝産物と構成的に発現した遺伝子（すなわち、ハウス・キーイング遺伝子）とを区別するために、頻度の分析にもとづいたアルゴリズムを構成した。心臓組織で特異的に発現する転写産物を同定するための特異的アルゴリズムを以下に説明する。
【０３９０】
ＥＳＴ分析
ＥＳＴは、以下のメイン・ソースから得た。すなわち、ＧｅｎＢａｎｋバージョン１３６（２００３年６月１５日、ftp.ncbi.nih.gov/genbank/ielease.notes/gbl36.release.notes）およびＧｅｎＢａｎｋバージョン１３９（２００３年１２月）、およびIncyte CorporationのＬｉｆｅＳｅｑライブラリー（ＥＳＴのみ、Wilmington, DE, USA）から得た。Ｇｅｎｅｂａｎｋ配列に関して、ＥＳＴ（ＧＢＥＳＴ）セクション由来のヒトＥＳＴ配列を使用した。
【０３９１】
ライブラリー・アノテーション−ＥＳＴライブラリーを以下のものにもとづいて手作業で分類した。すなわち、
１．組織の由来
２．生物源  −  ＥＳＴライブラリーを構築するために頻繁に使用された生物源の例として、癌細胞株、正常組織、胎児組織、その他（例えば、正常細胞株および正常細胞株プール、癌細胞株およびその組み合わせ）が挙げられる。これらの組織／細胞株、その他に関する以下で使用される略語の具体的説明は、上記に示されている。
３．ライブラリー構築のプロトコール  −  ライブラリー構築に関して種々の方法が当該技術分野で公知であり、該方法として、正常化ライブラリー構築、非正常化ライブラリー構築、減算ライブラリー、ＯＲＥＳＴＥＳ、およびその他（ＧｅｎＢａｎｋで利用可能なアノテーションに記載）が挙げられる。しばしばライブラリー構築のプロトコールがそのライブラリーについて利用可能な情報に示されていないことが認められる。
【０３９２】
以下の規則に従う。
同一の生体試料に由来するＥＳＴライブラリーは、単一のライブラリーとして考えた。汚染（例えば、ＤＮＡ汚染）の度合いが平均を上回るＥＳＴライブラリーを排除した。そのような汚染の存在は、以下のようにして判断した。各々のライブラリーについて、スプライスされた他の配列中に完全には含まれないスプライスされていないＥＳＴの数を計数した。もし、そのような配列の比率（他の配列すべてと比較して）が少、分析しているライブラリー全ての平均よりも少なくとも４標準偏差超えるならば、このライブラリーに対して、汚染されているというタグを付けて、以下の分析でのさらなる検討から除外した（より詳しくは、Sorek, R. & Safer, H.M. A novel algorithm for computational identification of contaminated EST libraries. Nucleic Acids Res 31, 1067-74 (2003)も参照）。
【０３９３】
目的の組織の少なくとも２つの配列を含む少なくとも５つの配列を持つクラスター（遺伝子）を分析した。スプライス・バリアントの同定は、上記したようにＬＥＡＤＳソフトウェア・パッケージを用いておこなった。
【実施例２】
【０３９４】
心臓組織特異的遺伝子の同定
心臓組織特異的クラスターを検出するために、心臓組織ライブラリー／配列をクラスター内およびＧｅｎＢａｎｋ内の心臓組織ライブラリー／配列の総数と比較し、また筋肉組織ライブラリー／配列の相対的数と比較した。統計学的ツールを用いて、他の組織全てと比較して、また筋肉組織と比較して、心臓組織特異的であるクラスターを同定した。
【０３９５】
アルゴリズム  −  各々の試験した組織Ｔおよび各々の試験したクラスターのアルゴリズムについて、以下のことを調べた。
１．各々のクラスターは、組織Ｔ由来の少なくとも２つのライブラリーを含む。クラスター内に組織Ｔ由来の少なくとも３つのクローン（上記したように、重み付け）。
２．次に、以下の等式を用いて、心臓組織特異的発現を、特定のクラスターについて全ての組織での発現と比較した。すなわち、
（ｔ／Ｔ）／｛（ｎ−ｔ−ｍ）／（Ｎ−Ｔ−Ｍ）｝
式中、ｎは、クラスターとして利用可能なＥＳＴの数、一方Ｎは分析で検討したライブラリーの全てで利用可能なＥＳＴの全数（事実上、Ｇｅｎｂａｎｋの全てのＥＳＴは、汚染されたライブラリーに属しているものとして拒絶されたものを除く）である。この比率は、好ましくは少なくとも約８に設定されるが、任意に少なくとも約５に設定することも可能であった。
３．次に、以下の等式を用いて、特定のクラスターに関して、心臓組織−特異的発現と骨格筋組織での発現との比を決定した。すなわち、
ｔ／Ｔ／ｍ／Ｍ
式中、ｔはクラスターに対する心臓組織特異的ＥＳＴの数を示す一方で、Ｔは分析での全ての心臓組織特異的ＥＳＴの数である。ｍはクラスターに対する骨格筋組織特異的ＥＳＴの数である一方で、Ｍは分析中の全ての骨格筋組織特異的ＥＳＴの数である。この比を、好ましくは少なくとも４に設定したが、任意にこの比を少なくとも約２に設定することができた。
４．フィッシャーの正確確率検定Ｐ値を重み付けクローン・カウントについて計算することで、カウントが以下の機能にもとづいて統計学的に有意であることが確認した。発現の全体的なレベルと比較して、心臓組織で実際に過剰発現されているクラスターの確率であるＦ（ｔ、Ｔ、ｎ、Ｎ）。Ｐ値は、好ましくは、約１ｅ−５未満に設定したが、必要に応じて約１ｅ−３以下に設定することができた。
得られた結果を、以下の各々のマーカーについて、より詳しく説明する。
【０３９６】
実マーカー例
以下の実施例は、特定の実マーカーに関する。留意すべきことは、表の番号付けが、以下の表題によって示されるように、特定のクラスターに関連した各々の実施例の中で再び開始される。
【０３９７】
実施例セクション
このセクションは、本発明の配列の実施例に関するもので、これらの配列に関する実験、ならびに方法の比限定的およびその使用を含む。材料および実験的手順を、実行された仕事についての基礎としてそれらを使用した全ての実験として、最初に説明する。
【０３９８】
本発明のマーカーを、種々の心臓および非ヒト組織試料での発現に関して、調べた。全ての実験データは本発明のバリアントに関するものであり、試験されているセグメントにもとづいて命名される（上記したようなＲＴ−ＰＣＲを介して発現を試験したように）。パネルで使用されている試料の説明を以下の表１に示す。パネルで使用した試料の説明を以下の表１に示す。次に、以下の実施例に記載されているように、試験を実施した。
【０３９９】
2007526763.tif 000007
2007526763.tif 000008
2007526763.tif 000009
2007526763.tif 000010
【０４００】
材料および実験手順
ＲＮＡ調製  −  ＲＮＡはClontech（Franklin Lakes, NJ USA 07417, www.clontech.com）、Biochain Inst. Inc. （Hayward, CA 94545 USA www.biochain.com）、ＡＢＳ （Wilmington, DE 19801, USA, http://www.absbioreagents.com）、 またはAmbion （Austin, TX 78744 USA, http://www.ambion.com）から得た。あるいは、ＴＲＩ試薬（(Molecular Research Center）を用い、製造元の指示に従って、試料からＲＮＡを調製した。全ＲＮＡ試料をＤＮアーゼＩ（Ambion）で処理し、ＲＮイージー・カラム（Qiagen）を用いて精製した。
【０４０１】
ＲＴ−ＰＣＲ  −  精製ＲＮＡ（１μｇ）を１５０ｎｇのランダム・ヘキサマー・プライマー（Invitrogen）および５００μＭのｄＮＴＰと混合して、全容量を１５．６μｌとした。この混合物を６５℃で５分間インキュベートし、続いて氷上で素早く冷やした。その後、５μｌの５Ｘ SuperscriptII第１鎖緩衝液（Invitrogen）、２．４μｌの０．１ＭＤＴＴ、および４０単位のＲＮasin（Promega）を添加し、この混合物を２５℃で１０分間インキュベートし、続いて４２℃で２分間インキュベートした。次に、１μｌ（２００単位）のSuperscriptII（Invitrogen）を添加し、反応物（最終容量２．５μｌ）を４２℃で５０分間インキュベートした後、７０℃、１５分間で不活性化させた。結果として得られたｃＤＮＡをＴＥ緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ  ｐＨ＝８、１ｍＭＥＤＴＡ  ｐＨ＝８）で１：２０に希釈した。
【０４０２】
リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析  −  上記のようにして調製したｃＤＮＡ（５μｌ）を、特異的プライマーおよびＵＮＧ酵素（Eurogentech、ＡＢＩ、またはRoche）とともにＳＹＢＲ  ＧｒｅｅｎＩアッセイ（PE Applied Biosystem）を用いたリアルタイムＰＣＲ反応のテンプレートとして用いた。増幅は以下のようにおこなった。すなわち、５０℃を２分間、９５℃を１０分間、続いて、９５℃を１５秒の後に６０℃を１分間とするサイクルを４０回おこなうPE Applied BiosystemのＳＤＳ７０００を用いて、検出をおこなった。反応が蛍光の閾値（Ｃｔ）に達したサイクルを登録し、ＲＴ反応での相対的転写量の計算に使用した。この相対量の計算を、等式Ｑ＝効率−Ｃｔを用いておこなった。ＰＣＲ反応の効率は、標準曲線から計算され、いくつかの逆転写（ＲＴ）反応物を連続希釈することによって得られた。ＲＴ反応物に固有の差を最小限にするために、結果として得られた相対量の正規化をおこない、いくつかのハウスキーピング（ＨＳＫＰ）遺伝子の相対量の相乗平均を求めた。定量的リアルタイムＰＣＲ分析の概略的なまとめを図１に示す。図示されているように、ｘ軸はサイクル数を示す。ＣＴ＝閾値サイクル点、これは増幅曲線と実験で設定された蛍光閾値とが交差するサイクルである。この点は、ＰＣＲ産物のバックグラウンド・レベル（パッシブ型染料ＲＯＸ）を上回る計算されたサイクル数であり、依然として幾何／指数関数相にある（示されているように、ひとたび蛍光のレベルが測定閾値を横切ると、それは幾何的に増大する相を持ち、その過程で測定が最も正確になり、その後に直線相およびプラトー相になり、定量的測定に関して、後の２つの相では、正確な測定は得られない）。ｙ軸は、正規化されたレポーター蛍光を示す。留意すべきことは、この種の分析は、相対的定量化を提供する。
【０４０３】
正常組織試料パネル上の実施例全てで測定されたハウスキーピング遺伝子の配列は以下の通りである。
ＲＰＬ１９  （ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１），
ＲＰＬ１９フォワード・プライマー：  ＴＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＴＣＴＧＧＴＴＡＧ
ＲＰＬ１９リバース・プライマー：  ＴＧＡＴＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＴＴＧＡＴＧＡＧ
ＲＰＬ１９  -アンプリコン：
ＴＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＴＣＴＧＧＴＴＡＧＡＣＣＣＣＡＡＴＧＡＧＡＣＣＡＡＴＧＡＡＡＴＣＧＣＣＡＡＴＧＣＣＡＡＣＴＣＣＣＧＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＡＡＡＧＡＴＧＧＧＣＴＧＡＴＣＡ
【０４０４】
ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４）
ＴＡＴＡボックス・フォワード・プライマー：  ＣＧＧＴＴＴＧＣＴＧＣＧＧＴＡＡＴＣＡＴ
ＴＡＴＡボックス・リバース・プライマー：  ＴＴＴＣＴＴＧＣＴＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣ
ＴＡＴＡボックス  -アンブリコン：
ＣＧＧＴＴＴＧＣＴＧＣＧＧＴＡＡＴＣＡＴＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＣＣＡＣＧＧＣＡＣＴＧＡＴＴＴＴ  ＣＡＧＴＴＣＴＧＧＧＡＡＡＡＴＧＧＴＧＴＧＣＡＣＡＧＧＡＧＣＣＡＡＧＡＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＴＣＣＡＧＡＣＴＧ  ＧＣＡＧＣＡＡＧＡＡＡ
【０４０５】
ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９）
ユビキチン・フォワード・プライマー：  ＡＴＴＴＧＧＧＴＣＧＣＧＧＴＴＣＴＴＧ
ユビキチン・リバース・プライマー：  ＴＧＣＣＴＴＧＡＣＡＴＴＣＴＣＧＡＴＧＧＴ
ユビキチン  −  アンプリコン：
ＡＴＴＴＧＧＧＴＣＧＣＧＧＴＴＣＴＴＧＴＴＴＧＴＧＧＡＴＣＧＣＴＧＴＧＡＴＣＧＴＣＡＣＴＴＧＡＣＡＡＴＧＣＡＧＡＴＣＴＴＣＧＴＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＡＣＴＧＧＴＡＡＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＣＴＣＧＡＧＧ
ＴＴＧＡＧＣＣＣＡＧＴＧＡＣＡＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＴＧＴＣＡＡＧＧＣＡ
【０４０６】
ＳＤＨＡ  （ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８）  
ＳＤＨＡフォワード・プライマー：  ＴＧＧＧＡＡＣＡＡＧＡＧＧＧＣＡＴＣＴＧ
ＳＤＨＡリバース・プライマー：  ＣＣＡＣＣＡＣＴＧＣＡＴＣＡＡＡＴＴＣＡＴＧ
ＳＤＨＡ  −  アンプリコン：
ＴＧＧＧＡＡＣＡＡＧＡＧＧＧＣＡＴＣＴＧＣＴＡＡＡＧＴＴＴＣＡＧＡＴＴＣＣＡＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＴＡＴＣＣＡＧＴ  ＡＧＴＧＧＡＴＣＡＴＧＡＡＴＴＴＧＡＴＧＣＡＧＴＧＧＴＧＧ
【０４０７】
クラスターＳ６７３１４の説明
クラスターＳ５６７３１４は、目的とする４つの転写産物と８つのセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。それらの配列そのものは、本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【０４０８】
2007526763.tif 000011
【０４０９】
2007526763.tif 000012
【０４１０】
2007526763.tif 000013
【０４１１】
これらの配列は、既知のタンパク質脂肪酸結合タンパク質（心臓）（SwissProt受託識別子ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ；同義語Ｈ−ＦＡＢＰとしても公知；筋肉脂肪酸結合タンパク質；同語語Ｍ−ＦＡＢＰとしても公知；ほ乳類由来増殖阻害因子；ＭＤＧＩ）のバリアントであり、本明細書では既に知られたタンパク質として言及される。
【０４１２】
タンパク質脂肪酸結合タンパク質（心臓）は、以下の機能を持つことが知られているか、または該機能を持つと考えられている。すなわち、ＦＡＢＰは、高級脂肪酸および該高級脂肪酸のアシルＣｏＡエステルの細胞内輸送で役割を果たすと考えられている。タンパク質脂肪酸結合タンパク質（心臓）の配列は、本出願の終わりの部分に、「脂肪酸結合タンパク質、心臓アミノ酸配列」（配列番号３４８）として示す。この配列の既知の多形性は、表４に示す通りである。
【０４１３】
2007526763.tif 000014
【０４１４】
タンパク質脂肪酸結合タンパク質（心臓）の局在は、細胞質性であると考えられている。
【０４１５】
以下のＧＯアノテーションがわかった。すなわち、既に知られているタンパク質に当てはまる。以下のアノテーションは、細胞増殖の負の制御（生体内作用に関連したアノテーション）および脂質結合（分子機能に関連したアノテーション）である。
【０４１６】
ＧＯアサインメントは、<http://www.expasy.ch/sprot/>から利用可能な１つまたは複数のSwissProt／TremB1タンパク質知識データベース、あるいは<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用可能なLocouslinkからの情報に基づいている。
【０４１７】
心臓の選択的診断マーカー予測エンジンは、クラスターＳ６７３１４に関する以下の結果を出した。予測は、前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対してなされ、図２のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部数にもとづく）として、言及した。
【０４１８】
全体として、図２のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られ、同様に図３ないし４のヒストグラムに関しては、心臓を含む種々の組織でのオリゴヌクレオチドの実際の発現についての結果が得られた。
【０４１９】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１３．８になったこと、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的な発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が２．６になったこと、フィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が１．１０Ｅ〜２５であったことである。
【０４２０】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比は、２．６であることがわかり、心臓組織での特的発現を明確に指示するものである。
【０４２１】
上記したように、クラスターＳ６７３１４は、４つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。これらの転写産物は、タンパク質脂肪酸結合タンパク質（心臓）のバリアントであるタンパク質をコードする。本発明にもとづく各々のバリアント・タンパク質の説明をここで提供する。
【０４２２】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４によってコードされる。この出願の終わりの部分に示された既知のタンパク質（脂肪酸結合タンパク質（心臓））に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０４２３】
Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４とＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜１１６に一致する配列ＭＶＤＡＦＬＧＴＷＫＬＶＤＳＫＮＦＤＤＹＭＫＳＬＧＶＧＦＡＴＲＱＶＡＳＭＴＫＰＴＴＩＩＥＫＮＧＤＩＬＴＬＫＴＨＳＴＦ  ＫＮＴＥＩＳＦＫＬＧＶＥＦＤＥＴＴＡＤＤＲＫＶＫＳＩＶＴＬＤＧＧＫＬＶＨＬＱＫＷＤＧＱＥＴＴＬＶＲＥＬＩＤＧＫＬＩＬを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同であり、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸と、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４のアミノ酸１１７〜２１５に対応する配列ＶＲＷＡＴＬＥＬＹＬＩＧＹＹＹＣＳＦＳＱＡＣＳＫＫＰＳＰＰＬＲＡＶＥＡＧＴＲＥＷＬＷＶＲＶＶＳＧＧＮＦＬＣＳＧＦＧＬＴＱＡＧＴＱＩＬＰＹＲＬＨＤＣＧＱＩＴＦＳＫＣＮＣＫＴＧＩＮＮＴＮＬＶＧＬＬＧＳＬを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０４２４】
２．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４の配列ＶＲＷＡＴＬＥＬＹＬＩＧＹＹＹＣＳＦＳＱＡＣＳＫＫＰＳＰＰＬＲＡＶＥＡＧＴＲＥＷＬＷＶＲＶＶＳＧＧＮＦＬＣＳＧＦＧＬＴＱＡＧＴＱＩＬＰＹＲＬＨＤＣＧＱＩＴＦＳＫＣＮＣＫＴＧＩＮＮＴＮＬＶＧＬＬＧＳＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である、単離ポリペプチド。
【０４２５】
Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４とＡＡＰ３５３７３との比較報告：
１．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸１〜１１６に一致する配列ＭＶＤＡＦＬＧＴＷＫＬＶＤＳＫＮＦＤＤＹＭＫＳＬＧＶＧＦＡＴＲＱＶＡＳＭＴＫＰＴＴＩＩＥＫＮＧＤＩＬＴＬＫＴＨＳＴＦＫＮＴＥＩＳＦＫＬＧＶＥＦＤＥＴＴＡＤＤＲＫＶＫＳＩＶＴＬＤＧＧＫＬＶＨＬＱＫＷＤＧＱＥＴＴＬＶＲＥＬＩＤＧＫＬＩＬに対して、少なくとも９０％相同であり、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４のアミノ酸１〜１１６に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４のアミノ酸１１７〜２１５に一致する配ＶＲＷＡＴＬＥＬＹＬＩＧＹＹＹＣＳＦＳＱＡＣＳＫＫＰＳＰＰＬＲＡＶＥＡＧＴＲＥＷＬＷＶＲＶＶＳＧＧＮＦＬＣＳＧＦＧＬＴＱＡＧＴＱＩＬＰＹＲＬＨＤＣＧＱＩＴＦＳＫＣＮＣＫＴＧＩＮＮＴＮＬＶＧＬＬＧＳＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０４２６】
２.Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４の配列ＶＲＷＡＴＬＥＬＹＬＩＧＹＹＹＣＳＦＳＱＡＣＳＫＫＰＳＰＰＬＲＡＶＥＡＧＴＲＥＷＬＷＶＲＶＶＳＧＧＮＦＬＣＳＧＦＧＬＴＱＡＧＴＱＩＬＰＹＲＬＨＤＣＧＱＩＴＦＳＫＣＮＣＫＴＧＩＮＮＴＮＬＶＧＬＬＧＳＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である、単離ポリペプチド。
【０４２７】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０４２８】
バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４はまた、表５に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０４２９】
2007526763.tif 000015
【０４３０】
バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４）によってコードされる。転写産物Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、９２５位から始まり、１，５６９位で終わる。また、転写産物は、表６に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０４３１】
2007526763.tif 000016
【０４３２】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５によってコードされる。本出願の最後の部分にある既知のタンパク質（脂肪酸結合タンパク質、心臓）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０４３３】
Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５とＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜１１６に一致する配列ＭＶＤＡＦＬＧＴＷＫＬＶＤＳＫＮＦＤＤＹＭＫＳＬＧＶＧＦＡＴＲＱＶＡＳＭＴＫＰＴＴＩＩＥＫＮＧＤＩＬＴＬＫＴＨＳＴＦＫＮＴＥＩＳＦＫＬＧＶＥＦＤＥＴＴＡＤＤＲＫＶＫＳＩＶＴＬＤＧＧＫＬＶＨＬＱＫＷＤＧＱＥＴＴＬＶＲＥＬＩＤＧＫＬＩＬを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同であり、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５のアミノ酸１１７〜１７８に一致する配列ＤＶＬＴＡＷＰＳＩＹＲＲＱＶＫＶＬＲＥＤＥＩＴＩＬＰＷＨＬＱＷＳＲＥＫＡＴＫＬＬＲＰＴＬＰＳＹＮＮＨＧＷＥＥＬＲＶＧＫＳＩＶを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０４３４】
２．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５にある配列ＤＶＬＴＡＷＰＳＩＹＲＲＱＶＫＶＬＲＥＤＥＩＴＩＬＰＷＨＬＱＷＳＲＥＫＡＴＫＬＬＲＰＴＬＰＳＹＮＮＨＧＷＥＥＬＲＶＧＫＳＩＶに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチド。
【０４３５】
Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５とＡＡＰ３５３７３との比較報告：
１．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸１〜１１６に一致するＭＶＤＡＦＬＧＴＷＫＬＶＤＳＫＮＦＤＤＹＭＫＳＬＧＶＧＦＡＴＲＱＶＡＳＭＴＫＰＴＴＩＩＥＫＮＧＤＩＬＴＬＫＴＨＳＴＦＫＮＴＥＩＳＦＫＬＧＶＥＦＤＥＴＴＡＤＤＲＫＶＫＳＩＶＴＬＤＧＧＫＬＶＨＬＱＫＷＤＧＱＥＴＴＬＶＲＥＬＩＤＧＫＬＩＬに対して少なくとも９０％相同し、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５のアミノ酸１１７〜１７８に一致する配列ＤＶＬＴＡＷＰＳＩＹＲＲＱＶＫＶＬＲＥＤＥＩＴＩＬＰＷＨＬＱＷＳＲＥＫＡＴＫＬＬＲＰＴＬＰＳＹＮＮＨＧＷＥＥＬＲＶＧＫＳＩＶを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０４３６】
２．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５にある配列ＤＶＬＴＡＷＰＳＩＹＲＲＱＶＫＶＬＲＥＤＥＩＴＩＬＰＷＨＬＱＷＳＲＥＫＡＴＫＬＬＲＰＴＬＰＳＹＮＮＨＧＷＥＥＬＲＶＧＫＳＩＶに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチド。
【０４３７】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０４３８】
バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５は、表７に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０４３９】
2007526763.tif 000017
【０４４０】
バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５）によってコードされる。転写産物Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、９２５位から始まり、１，４５８位で終わる。また、転写産物は、表８に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０４４１】
2007526763.tif 000018
【０４４２】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６によってコードされる。本出願の最後の部分にある既知のタンパク質（脂肪酸結合タンパク質、心臓）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０４４３】
Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６とＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜１１６に一致する配列ＭＶＤＡＦＬＧＴＷＫＬＶＤＳＫＮＦＤＤＹＭＫＳＬＧＶＧＦＡＴＲＱＶＡＳＭＴＫＰＴＴＩＩＥＫＮＧＤＩＬＴＬＫＴＨＳＴＦ  ＫＮＴＥＩＳＦＫＬＧＶＥＦＤＥＴＴＡＤＤＲＫＶＫＳＩＶＴＬＤＧＧＫＬＶＨＬＱＫＷＤＧＱＥＴＴＬＶＲＥＬＩＤＧＫＬＩＬを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同であり、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６のアミノ酸１１７〜１２６に一致する配列ＭＥＫＬＱＬＲＮＶＫに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０４４４】
２．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６にある配列ＭＥＫＬＱＬＲＮＶＫに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチド。
【０４４５】
Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６とＡＡＰ３５３７３との比較報告：
１．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸１〜１１６に一致するＭＶＤＡＦＬＧＴＷＫＬＶＤＳＫＮＦＤＤＹＭＫＳＬＧＶＧＦＡＴＲＱＶＡＳＭＴＫＰＴＴＩＩＥＫＮＧＤＩＬＴＬＫＴＨＳＴＦＫＮＴＥＩＳＦＫＬＧＶＥＦＤＥＴＴＡＤＤＲＫＶＫＳＩＶＴＬＤＧＧＫＬＶＨＬＱＫＷＤＧＱＥＴＴＬＶＲＥＬＩＤＧＫＬＩＬに対して少なくとも９０％相同し、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６のアミノ酸１〜１１６にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６のアミノ酸１１７〜１２６に一致する配列ＭＥＫＬＱＬＲＮＶＫを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０４４６】
２．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６にある配列ＭＥＫＬＱＬＲＮＶＫに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチド。
【０４４７】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０４４８】
バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６は、表９に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０４４９】
2007526763.tif 000019
【０４５０】
バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６）によってコードされる。転写産物Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、９２５位から始まり、１，３０２位で終わる。また、転写産物は、表１０に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０４５１】
2007526763.tif 000020
【０４５２】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７によってコードされる。本出願の最後の部分にある既知のタンパク質（脂肪酸結合タンパク質、心臓）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０４５３】
Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７とＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜２４に一致する配列ＭＶＤＡＦＬＧＴＷＫＬＶＤＳＫＮＦＤＤＹＭＫＳＬに少なくとも９０％相同し、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７のアミノ酸１〜２４に一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７のアミノ酸２５〜３５に一致する配列ＡＨＩＬＩＴＦＰＬＰＳを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列と、ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸２５〜１３３に一致するＧＦＡＴＲＱＶＡＳＭＴＫＰＴＴＩＩＥＫＮＧＤＩＬＴＬＫＴＨＳＴＦＫＮＴＥＩＳＦＫＬＧＶＥＦＤＥＴＴＡＤＤＲＫＶＫＳＩＶＴＬＤＧＧＫＬＶＨＬＱＫＷＤＧＱＥＴＴＬＶＲＥＬＩＤＧＫＬＩＬＴＬＴＨＧＴＡＶＣＴＲＴＹＥＫＥＡに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同であり、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７のアミノ酸３６〜１４４にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０４５４】
２．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７の端部をコードする単離ポリペプチドであって、ＡＨＩＬＩＴＦＰＬＰＳをコードする配列に対して少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
【０４５５】
Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７とＡＡＰ３５３７３との比較報告：
１．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸１〜２４に一致する配列ＭＶＤＡＦＬＧＴＷＫＬＶＤＳＫＮＦＤＤＹＭＫＳＬに少なくとも９０％相同し、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７のアミノ酸１〜２４に一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７のアミノ酸２５〜３５に一致する配列ＡＨＩＬＩＴＦＰＬＰＳを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列と、ＡＡＰ３５３７３のアミノ酸２５〜１３３に一致するＧＶＧＦＡＴＲＱＶＡＳＭＴＫＰＴＴＩＩＥＫＮＧＤＩＬＴＬＫＴＨＳＴＦＫＮＴＥＩＳＦＫＬＧＶＥＦＤＥＴＴＡＤＤＲＫＶＫＳＩＶＴＬＤＧＧＫＬＶＨＬＱＫＷＤＧＱＥＴＴＬＶＲＥＬＩＤＧＫＬＩＬＴＬＴＨＧＴＡＶＣＴＲＴＹＥＫＥＡに対して少なくとも９０％相同であり、かつＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７のアミノ酸３６〜１４４にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０４５６】
２．Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７の端部をコードする単離ポリペプチドであって、ＡＨＩＬＩＴＦＰＬＰＳをコードする配列に対して少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
【０４５７】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０４５８】
バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７は、表１１に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０４５９】
2007526763.tif 000021
【０４６０】
バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７）によってコードされる。転写産物Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、９２５位から始まり、１，３５６位で終わる。また、転写産物は、表１２に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ７配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０４６１】
2007526763.tif 000022
【０４６２】
上記したように、クラスターＳ６７３１４は、８つのセグメントを特徴とし、該セグメントは上記表２に示されており、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【０４６３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿０は、９０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、およびＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０４６４】
2007526763.tif 000023
【０４６５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１１は、６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４に見いだされる。下記の表１４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０４６６】
2007526763.tif 000024
【０４６７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１３は、７６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０４６８】
2007526763.tif 000025
【０４６９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１５は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５に見いだされる。下記の表１６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０４７０】
2007526763.tif 000026
【０４７１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１７は、４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６に見いだされる。下記の表１７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０４７２】
2007526763.tif 000027
【０４７３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿４は、１０１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、およびＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０４７４】
2007526763.tif 000028
【０４７５】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【０４７６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１０は、６４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５、Ｓ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、およびＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０４７７】
2007526763.tif 000029
【０４７８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿３は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＳ６７３１４＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０４７９】
2007526763.tif 000030
【０４８０】
既知タンパク質に対するバリアント・タンパク質のアラインメント：
配列名：／ｔｍｐ／ＥＱ０ｎＭｎ６ｔｑＵ／Ｒ７３ＣＵＶＫＵｋ５：ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
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101 ETTLVRELIDGKLIL                                    115
【０４８１】
配列名：／ｔｍｐ／ＥＱＯｎＭｎ６ｔｇＵ／Ｒ７３ＣＵＶＫＵｋ５：ＡＡＰ３５３７３
Sequence documentation:
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51 TLKTHSTFKNTEISFKLGVEFDETTADDRKVKSIVTLDGGKLVHLQKWDG 100
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101 QETTLVRELIDGKLIL                                   116
【０４８２】
配列名：  ／ｔｍｐ／ｇｌ４ＹＰＩＢｂｄＱ／ＳｅｏｆＪｆＣｍＪＷ：ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: S67314_PEA_1_P5 x FABH_HUMAN   ..
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51 LKTHSTFKNTEISFKLGVEFDETTADDRKVKSIVTLDGGKLVHLQKWDGQ 100
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102 ETTLVRELIDGKLIL                                    116
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101 ETTLVRELIDGKLIL                                    115
【０４８３】
配列名：  ／ｔｍｐ／ｇｌ４ＹＰＩＢｂｄＱ／ＳｅｏｆＪｆＣｍＪＷ：ＡＡＰ３５３７３
Sequence documentation:
Alignment of: S67314_PEA_1_P5 x AAP35373   ..
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1 MVDAFLGTWKLVDSKNFDDYMKSLGVGFATRQVASMTKPTTIIEKNGDIL 50
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51 TLKTHSTFKNTEISFKLGVEFDETTADDRKVKSIVTLDGGKLVHLQKWDG 100
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51 TLKTHSTFKNTEISFKLGVEFDETTADDRKVKSIVTLDGGKLVHLQKWDG 100
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101 QETTLVRELIDGKLIL                                   116
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101 QETTLVRELIDGKLIL                                   116
【０４８４】
配列名：  ／ｔｍｐ／ＰＸｒａ２ＤｘＬｌｙ／Ｑ８ＧＴｒｚＮＭＶＸ：ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: S67314_PEA_1_P6 x FABH_HUMAN   ..
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1 VDAFLGTWKLVDSKNFDDYMKSLGVGFATRQVASMTKPTTIIEKNGDILT 50
.         .         .         .         .
52 LKTHSTFKNTEISFKLGVEFDETTADDRKVKSIVTLDGGKLVHLQKWDGQ 101
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51 LKTHSTFKNTEISFKLGVEFDETTADDRKVKSIVTLDGGKLVHLQKWDGQ 100
.
102 ETTLVRELIDGKLIL                                    116
|||||||||||||||
101 ETTLVRELIDGKLIL                                    115
【０４８５】
配列名：  ／ｔｍｐ／ＰＸｒａ２ＤｘＬｌｖ／Ｑ８ＧＴｒｚＮＭＶＸ：ＡＡＰ３５３７３
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1 MVDAFLGTWKLVDSKNFDDYMKSLGVGFATRQVASMTKPTTIIEKNGDIL 50
.         .         .         .         .
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 TLKTHSTFKNTEISFKLGVEFDETTADDRKVKSIVTLDGGKLVHLQKWDG 100
.
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||||||||||||||||
101 QETTLVRELIDGKLIL                                   116
【０４８６】
配列名：  ／ｔｍｐ／ｘＹｚＷｙＶｉＤｏｍ／ｔｗＤｕ３Ｔ６９ｐｄ：ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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.         .         .         .
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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【０４８７】
配列名：  ／ｔｍｐ／ｘＹｚＷｙＶｉＤｏｍ／ｔｗＤｕ３Ｔ６９ｐｄ：ＡＡＰ３５３７３  
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
40 TTIIEKNGDILTLKTHSTFKNTEISFKLGVEFDETTADDRKVKSIVTLDG 89
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
90 GKLVHLQKWDGQETTLVRELIDGKLILTLTHGTAVCTRTYEKEA       133
【０４８８】
心臓組織で特異的である、配列名Ｓ６７３１４によって表現されるアプリコンによって検出可能であるＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質転写産物の発現。
【０４８９】
ｓｅｇ１１、Ｓ６７３１４アプリコンならびにＳ６７３１４ｓｅｇ１１ＦおよびＳ６７３１４ｓｅｇ１１Ｒプライマーによって、またはもとづいて検出可能であるＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質転写産物の発現を、リアルタイムＰＣＲで測定した。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料番号４４、４５、４６、表１、「試験パネルの組織試料」、上記）の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０４９０】
図５Ａは、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質の特異的発現を示すヒストグラムである。
【０４９１】
図５Ａから明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによるＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．１〜１１、１３〜２１、２３〜２６、２８〜４３、４７〜７４、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０４９２】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｓ６７３１４ｓｅｇ１１Ｆフォワード・プライマーおよびＳ６７３１４ｓｅｇ１１Ｒリバース・プライマーである。
【０４９３】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｓ６７３１４ｓｅｇ１１である。
Ｓ６７３１４ｓｅｇ１１Ｆ（配列番号６１）：ＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＡＧＡＡＧＣＴ
Ｓ６７３１４ｓｅｇ１１Ｒ（配列番号６２）：ＣＧＧＣＣＴＧＴＧＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡ
Ｓ６７３１４ｓｅｇ１１（配列番号６３）：ＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＡＧＡＡＧＣＴＧＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＧＧＴＴＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＧＴＧＧＧＡＡＴＴＴＴＣＴＧＴＧＴＡＧＴＧＧＣＴＴＴＧＧＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＧＣＣＧ
【０４９４】
心臓組織で特異的である、配列名Ｓ６７３１４ｓｅｇ１５によって表現されるアプリコンによって検出可能であるＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質Ｓ６７３１４転写産物の発現。
【０４９５】
ｓｅｇ１５ノード、Ｓ６７３１４ｓｅｇ１５アプリコンならびにＳ６７３１４ｓｅｇ１５ＦおよびＳ６７３１４ｓｅｇ１５Ｒプライマーによって、またはもとづいて検出可能であるＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質転写産物の発現を、リアルタイムＰＣＲで測定した。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料番号４４〜４６、表１、「試験パネルの組織試料」、上記）の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０４９６】
図５Ｂは、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質の特異的発現を示すヒストグラムである。
【０４９７】
図５Ｂから明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによるＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．１〜９、１１〜２１、２３〜２６、２８〜４３、４７〜７４、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０４９８】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｓ６７３１４ｓｅｇ１５Ｆフォワード・プライマーおよびＳ６７３１４ｓｅｇ１５Ｒリバース・プライマーである。
【０４９９】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｓ６７３１４ｓｅｇ１５である。
Ｓ６７３１４ｓｅｇ１５Ｆ（配列番号６４）フォワード・プライマー：ＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＡＧＡＡＧＣＴ
Ｓ６７３１４ｓｅｇ１５Ｒ（配列番号２７４）リバース・プライマー：ＣＧＧＣＣＴＧＴＧＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡ
Ｓ６７３１４ｓｅｇ１５（配列番号２７５）アンプリコン：ＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＡＧＡＡＧＣＴＧＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＧＧＴＴＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＧＴＧＧＧＡＡＴＴＴＴＣＴＧＴＧＴＡＧＴＧＧＣＴＴＴＧＧＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＧＣＣＧ
【０５００】
心臓組織で特異的である、配列名Ｓ６７３１４ｓｅｇ４によって表現されるアプリコンによって検出可能であるＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質Ｓ６７３１４転写産物の発現。
【０５０１】
ｓｅｇ１４ノード、Ｓ６７３１４ｓｅｇ４アプリコンならびにＳ６７３１４ｓｅｇ４ＦおよびＳ６７３１４ｓｅｇ４Ｒプライマーによって、またはもとづいて検出可能であるＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質転写産物の発現を、リアルタイムＰＣＲで測定した（この転写産物は、既知のタンパク質またはＷＴタンパク質に該当する）。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料番号４４〜４６、表１、「試験パネルの組織試料」、上記）の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０５０２】
図６は、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記ＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質の特異的発現を示すヒストグラムである。
【０５０３】
図６から明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによるＦＡＢＨ＿ＨＵＭＡＮ脂肪酸結合タンパク質転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．４４〜４６、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０５０４】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｓ６７３１４ｓｅｇ４Ｆフォワード・プライマーおよびＳ６７３１４ｓｅｇ４Ｒリバース・プライマーである。
【０５０５】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｓ６７３１４ｓｅｇ４である。
Ｓ６７３１４ｓｅｇ４Ｆ（配列番号２７６）：ＣＣＡＡＧＣＣＴＡＣＣＡＣＡＡＴＣＡＴＣＧ
Ｓ６７３１４ｓｅｇ４Ｒ（配列番号２７７）：ＣＴＣＣＡＣＣＣＣＣＡＡＣＴＴＡＡＡＧＣＴ
Ｓ６７３１４ｓｅｇ４（配列番号２７８）：ＣＣＡＡＧＣＣＴＡＣＣＡＣＡＡＴＣＡＴＣＧＡＡＡＡＧＡＡＴＧＧＧＧＡＣＡＴＴＣＴＣＡＣＣＣＴＡＡＡＡＡＣＡＣＡＣＡＧＣＡＣＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＧＡＧＡＴＣＡＧＣＴＴＴＡＡＧＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＡＧ
【０５０６】
クラスターＮ５６１８０の説明
クラスターＮ５６１８０は、７つの転写産物と２２個の目的とするセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。また、それらの配列自体を本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【０５０７】
2007526763.tif 000031
【０５０８】
2007526763.tif 000032
【０５０９】
2007526763.tif 000033
【０５１０】
これらの配列は、既知のタンパク質であるカルセクエストリン、心筋イソ型前駆体の変異体（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託識別子ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮ；同義語カルセクエストリン２によっても知られている）であり、既に知られているタンパク質として本明細書では言及する。
【０５１１】
タンパク質カルセクエストリン（心筋イソ型前駆体）は、以下の機能を持つことが知られており、あるいはそれらの機能を持つと考えられている。すなわち、カルセクエストリンは、容量が大きく中等度の親和性を持つカルシウム結合タンパク質であることから、筋肉内の内部カルシウム蓄積手段として作用する。カルシウム放出チャンネルを介してカルセクエストリンに結合しているカルシウムの放出によって、筋収縮が誘発される。タンパク質は、４０ないし５０モルのカルシウムを結合する。タンパク質カルセクエストリン（心筋イソ型前駆体）の配列を、本出願終わりの部分に、「カルセクエストリン、心筋イソ型前駆体アミノ酸配列」（配列番号３４９）として示す。この配列に対する既知の多形性は、表４に示す通りである。
【０５１２】
2007526763.tif 000034
【０５１３】
タンパク質カルセクエストリン（心筋イソ型前駆体）の局在化は、心筋および平滑遅筋の小胞体終末槽管腔空間で起こると考えられる。
【０５１４】
以下のＧＯアテノーションは、既知タンパク質に適用される。以下のアテノーションが見つかった。すなわち、横紋筋収縮、心臓発生、および筋発生（これらは生物学的仮定に関連したアノテーション）と、カルシウム貯蔵（分子機能に関連したアノテーション）と、滑面小胞体（細胞成分に関連したアノテーション）とがある。
【０５１５】
ＧＯアサインメントは、一つまたは複数のＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＴｒｅｍＢＩタンパク質知識データベースからの情報に基づくもので、該情報は＜http://www.expasy.ch/sprot/＞から入手可能であり、あるいは<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>.から入手可能なLocuslinkからの情報に基づく。
【０５１６】
心臓用選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＮ５６１８０に関して以下の結果が得られた。予測は、前述した方法にもとづいて、心臓組織内のこのクラスターの転写産物を選択的に発現させるのに役立った。図７のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現を、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部数にもとづく）として、言及した。
【０５１７】
全体として、図７のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られ、同様に図８のヒストグラムに関しては、心臓を含む種々の組織でのオリゴヌクレオチドの実際の発現についての結果が得られた。
【０５１８】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１１になったこと、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的な発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が２．４になったこと、フィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が４．７０Ｅ〜１４であったことである。
【０５１９】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比は、２．４であることがわかり、心臓組織での特的発現を明確に指示するものである。
【０５２０】
上記したように、クラスターＮ５６１８０は、７つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。これらの転写産物は、タンパク質脂肪酸結合タンパク質（心臓）のバリアントであるタンパク質をコードする。本発明にもとづく各々のバリアント・タンパク質の説明をここで提供する。
【０５２１】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ２は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ１によってコードされる。この出願の終わりの部分に示された既知のタンパク質（脂肪酸結合タンパク質（心臓））に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０５２２】
Ｎ５６１８０＿Ｐ２とＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｎ５６１８０＿Ｐ２をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜２０３に一致するＭＫＲＴＨＬＦＩＶＧＩＹＦＬＳＳＣＲＡＥＥＧＬＮＦＰＴＹＤＧＫＤＲＶＶＳＬＳＥＫＮＦＫＱＶＬＫＫＹＤＬＬＣＬＹＹＨＥＰＶＳＳＤＫＶＴＱＫＱＦＱＬＫＥＩＶＬＥＬＶＡＱＶＬＥＨＫＡＩＧＦＶＭＶＤＡＫＫＥＡＫＬＡＫＫＬＧＦＤＥＥＧＳＬＹＩＬＫＧＤＲＴＩＥＦＤＧＥＦＡＡＤＶＬＶＥＦＬＬＤＬＩＥＤＰＶＥＩＩＳＳＫＬＥＶＱＡＦＥＲＩＥＤＹＩＫＬＩＧＦＦＫＳＥＤＳＥＹＹＫＡＦＥＥＡＡＥＨＦＱＰＹＩＫＦＦＡＴＦＤＫＧＶに対して少なくとも９０％相同であり、かつＮ５６１８０＿Ｐ２のアミノ酸配列１〜２０３にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｎ５６１８０＿Ｐ２のアミノ酸２０４〜２４０に一致する配列ＬＷＬＴＰＶＩＰＴＬＷＥＡＤＧＧＧＬＨＥＰＷＳＷＲＰＡＷＡＴＷＬＱＲＮＹＬを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０５２３】
２.Ｎ５６１８０＿Ｐ２のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｎ５６１８０＿Ｐ２の配列ＬＷＬＴＰＶＩＰＴＬＷＥＡＤＧＧＧＬＨＥＰＷＳＷＲＰＡＷＡＴＷＬＱＲＮＹＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０５２４】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関して以下のように位置していると考えられる。すなわち、ＷＴタンパク質のような、心筋および平滑遅筋細胞の小胞体終末槽管腔空間に分泌または局在化している。タンパク質局在化は、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムによってタンパク質がシグナル・ペプチドを持つことが予測され、またどの膜貫通領域予測プログラムもこのタンパク質が膜貫通領域を持つと予測していないことから、分泌されたものと考えられる。
【０５２５】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ２はまた、表７に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５２６】
2007526763.tif 000035
【０５２７】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ２は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＮ５６１８０＿Ｔ１）によってコードされる。転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ１のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、２４２位から始まり、９６１位で終わる。また、転写産物は、表８に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５２８】
2007526763.tif 000036
【０５２９】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ４は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ３によってコードされる。本出願の最後の部分にある既知のタンパク質（カルセクエストリン、心筋イソ型前駆体）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０５３０】
Ｎ５６１８０＿Ｐ４とＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｎ５６１８０＿Ｐ４をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜７８に一致するＭＫＲＴＨＬＦＩＶＧＩＹＦＬＳＳＣＲＡＥＥＧＬＮＦＰＴＹＤＧＫＤＲＶＶＳＬＳＥＫＮＦＫＱＶＬＫＫＹＤＬＬＣＬＹＹＨＥＰＶＳＳＤＫＶＴＱＫＱＦＱＬＫＥＩＶＬＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＮ５６１８０＿Ｐのアミノ酸配列１〜７８にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｎ５６１８０＿Ｐ４のアミノ酸７９〜１２５に一致する配列ＨＷＱＩＳＱＷＷＬＨＦＱＴＰＲＥＥＧＫＭＫＬＬＥＬＳＥＳＡＤＧＡＡＷＫＲＷＧＧＮＳＮＴＨＲＩＱを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列と、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸７９〜３９９に一致するＬＶＡＱＶＬＥＨＫＡＩＧＦＶＭＶＤＡＫＫＥＡＫＬＡＫＫＬＧＦＤＥＥＧＳＬＹＩＬＫＧＤＲＴＩＥＦＤＧＥＦＡＡＤＶＬＶＥＦＬＬＤＬＩＥＤＰＶＥＩＩＳＳＫＬＥＶＱＡＦＥＲＩＥＤＹＩＫＬＩＧＦＦＫＳＥＤＳＥＹＹＫＡＦＥＥＡＡＥＨＦＱＰＹＩＫＦＦＡＴＦＤＫＧＶＡＫＫＬＳＬＫＭＮＥＶＤＦＹＥＰＦＭＤＥＰＩＡＩＰＮＫＰＹＴＥＥＥＬＶＥＦＶＫＥＨＱＲＰＴＬＲＲＬＲＰＥＥＭＦＥＴＷＥＤＤＬＮＧＩＨＩＶＡＦＡＥＫＳＤＰＤＧＹＥＦＬＥＩＬＫＱＶＡＲＤＮＴＤＮＰＤＬＳＩＬＷＩＤＰＤＤＦＰＬＬＶＡＹＷＥＫＴＦＫＩＤＬＦＲＰＱＩＧＶＶＮＶＴＤＡＤＳＶＷＭＥＩＰＤＤＤＤＬＰＴＡＥＥＬＥＤＷＩＥＤＶＬＳＧＫＩＮＴＥＤＤＤＥＤＤＤＤＤＤＮＳＤＥＥＤＮＤＤＳＤＤＤＤＤＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＮ５６１８０＿Ｐ４のアミノ酸１２６〜４４６にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０５３１】
２.Ｎ５６１８０＿Ｐ４のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｎ５６１８０＿Ｐ４の配列ＨＷＱＩＳＱＷＷＬＨＦＱＴＰＲＥＥＧＫＭＫＬＬＥＬＳＥＳＡＤＧＡＡＷＫＲＷＧＧＮＳＮＴＨＲＩＱに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０５３２】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関して以下のように位置していると考えられる。すなわち、ＷＴタンパク質のような、心筋および平滑遅筋細胞の小胞体終末槽管腔空間に分泌または局在化している。タンパク質局在化は、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムによってタンパク質がシグナル・ペプチドを持つことが予測され、またどの膜貫通領域予測プログラムもこのタンパク質が膜貫通領域を持つと予測していないことから、分泌されたものと考えられる。
【０５３３】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ４はまた、表９に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５３４】
2007526763.tif 000037
【０５３５】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ４は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＮ５６１８０＿Ｔ３）によってコードされる。転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ３のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、２４２位から始まり、１５７９位で終わる。また、転写産物は、表１０に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５３６】
2007526763.tif 000038
【０５３７】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ５は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ４によってコードされる。本出願の最後の部分にある既知のタンパク質（カルセクエストリン、心筋イソ型前駆体）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０５３８】
Ｎ５６１８０＿Ｐ５とＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｎ５６１８０＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜１４０に一致するＭＫＲＴＨＬＦＩＶＧＩＹＦＬＳＳＣＲＡＥＥＧＬＮＦＰＴＹＤＧＫＤＲＶＶＳＬＳＥＫＮＦＫＱＶＬＫＫＹＤＬＬＣＬＹＹＨＥＰ  ＶＳＳＤＫＶＴＱＫＱＦＱＬＫＥＩＶＬＥＬＶＡＱＶＬＥＨＫＡＩＧＦＶＭＶＤＡＫＫＥＡＫＬＡＫＫＬＧＦＤＥＥＧＳＬＹＩＬＫＧＤＲＴＩＥＦＤＧＥＦＡＡＤＶＬＶＥＦＬＬＤに対して少なくとも９０％相同であり、かつＮ５６１８０＿Ｐ５のアミノ酸配列１〜１４０にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸２０３〜３９９に一致するＶＡＫＫＬＳＬＫＭＮＥＶＤＦＹＥＰＦＭＤＥＰＩＡＩＰＮＫＰＹＴＥＥＥＬＶＥＦＶＫＥＨＱＲＰＴＬＲＲＬＲＰＥＥＭＦＥＴＷＥＤＤＬＮＧＩＨＩＶＡＦＡＥＫＳＤＰＤＧＹＥＦＬＥＩＬＫＱＶＡＲＤＮＴＤＮＰＤＬＳＩＬＷＩＤＰＤＤＦＰＬＬＶＡＹＷＥＫＴＦＫＩＤＬＦＲＰＱＩＧＶＶＮＶＴＤＡＤＳＶＷＭＥＩＰＤＤＤＤＬＰＴＡＥＥＬＥＤＷＩＥＤＶＬＳＧＫＩＮＴＥＤＤＤＥＤＤＤＤＤＤＮＳＤＥＥＤＮＤＤＳＤＤＤＤＤＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＮ５６１８０＿Ｐ５のアミノ酸１４１〜３３７にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０５３９】
２.Ｎ５６１８０＿Ｐ５の端部をコードする単離ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＤＶから構成され、かつ該ＤＶがアミノ酸番号１４０−ｘないし１４０のいずれかから開始し、アミノ酸番号１４１＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【０５４０】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関して以下のように位置していると考えられる。すなわち、ＷＴタンパク質のような、心筋および平滑遅筋細胞の小胞体終末槽管腔空間に分泌または局在化している。タンパク質局在化は、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムによってタンパク質がシグナル・ペプチドを持つことが予測され、またどの膜貫通領域予測プログラムもこのタンパク質が膜貫通領域を持つと予測していないことから、分泌されたものと考えられる。
【０５４１】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ５はまた、表１１に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５４２】
2007526763.tif 000039
【０５４３】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ５は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＮ５６１８０＿Ｔ４）によってコードされる。転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ４のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、２４２位から始まり、１２５２位で終わる。また、転写産物は、表１２に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５４４】
2007526763.tif 000040
【０５４５】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ６は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ５によってコードされる。本出願の最後の部分にある既知のタンパク質（カルセクエストリン、心筋イソ型前駆体）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０５４６】
Ｎ５６１８０＿Ｐ６とＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｎ５６１８０＿Ｐ６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｎ５６１８０＿Ｐ６のアミノ酸配列１〜１０に一致する配列ＮＥＴＥＡＥＱＳＹＶを有するペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同であるだ第１のアミノ酸配列と、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１８〜１０６に一致するＲＡＥＥＧＬＮＦＰＴＹＤＧＫＤＲＶＶＳＬＳＥＫＮＦＫＱＶＬＫＫＹＤＬＬＣＬＹＹＨＥＰＶＳＳＤＫＶＴＱＫＱＦＱＬＫＥＩＶＬＥＬＶＡＱＶＬＥＨＫＡＩＧＦＶＭＶＤＡＫＫＥＡＫＬＡＫＫＬに少なくとも９０％相同し、かつＮ５６１８０＿Ｐ６のアミノ酸１１〜９９にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｄを含む第３の（架橋）アミノ酸配列と、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１７９〜３９９に一致するＹＫＡＦＥＥＡＡＥＨＦＱＰＹＩＫＦＦＡＴＦＤＫＧＶＡＫＫＬＳＬＫＭＮＥＶＤＦＹＥＰＦＭＤＥＰＩＡＩＰＮＫＰＹＴＥＥＥＬＶＥＦＶＫＥＨＱＲＰＴＬＲＲＬＲＰＥＥＭＦＥＴＷＥＤＤＬＮＧＩＨＩＶＡＦＡＥＫＳＤＰＤＧＹＥＦＬＥＩＬＫＱＶＡＲＤＮＴＤＮＰＤＬＳＩＬＷＩＤＰＤＤＦＰＬＬＶＡＹＷＥＫＴＦＫＩＤＬＦＲＰＱＩＧＶＶＮＶＴＤＡＤＳＶＷＭＥＩＰＤＤＤＤＬＰＴＡＥＥＬＥＤＷＩＥＤＶＬＳＧＫＩＮＴＥＤＤＤＥＤＤＤＤＤＤＮＳＤＥＥＤＮＤＤＳＤＤＤＤＤＥに対して少なくとも９０％相同し、かつＮ５６１８０＿Ｐ６のアミノ酸配列１０１〜３２１にも一致する第４のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、上記第３のアミノ酸配列、および上記第４のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０５４７】
２．Ｎ５６１８０＿Ｐ６のヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、Ｎ５６１８０＿Ｐ６の配列ＮＥＴＥＡＥＱＳＹＶに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０５４８】
３．Ｎ５６１８０＿Ｐ６の端部をコードする単離ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも約１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＬＤＹから構成され、かつ該ＬＤＹがアミノ酸番号９９−ｘないし９９のいずれかから開始し、アミノ酸番号１０１＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【０５４９】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ６はまた、表１３に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５５０】
2007526763.tif 000041
【０５５１】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ６は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＮ５６１８０＿Ｔ５）によってコードされる。転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ５のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、１位から始まり、９６４位で終わる。また、転写産物は、表１４に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５５２】
2007526763.tif 000042
【０５５３】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ７は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ６によってコードされる。本出願の最後の部分にある既知のタンパク質（カルセクエストリン、心筋イソ型前駆体）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０５５４】
Ｎ５６１８０＿Ｐ７とＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｎ５６１８０＿Ｐ７をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｎ５６１８０＿Ｐ７のアミノ酸１〜１５に一致する配列ＭＳＳＷＬＳＡＧＳＰＳＳＬＳＶを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同する第１のアミノ酸配列と、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸２０３〜３９９に一致するＶＡＫＫＬＳＬＫＭＮＥＶＤＦＹＥＰＦＭＤＥＰＩＡＩＰＮＫＰＹＴＥＥＥＬＶＥＦＶＫＥＨＱＲＰＴＬＲＲＬＲＰＥＥＭＦＥＴＷＥＤＤＬＮＧＩＨＩＶＡＦＡＥＫＳＤＰＤＧＹＥＦＬＥＩＬＫＱＶＡＲＤＮＴＤＮＰＤＬＳＩＬＷＩＤＰＤＤＦＰＬＬＶＡＹＷＥＫＴＦＫＩＤＬＦＲＰＱＩＧＶＶＮＶＴＤＡＤＳＶＷＭＥＩＰＤＤＤＤＬＰＴＡＥＥＬＥＤＷＩＥＤＶＬＳＧＫＩＮＴＥＤＤＤＥＤＤＤＤＤＤＮＳＤＥＥＤＮＤＤＳＤＤＤＤＤＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＮ５６１８０＿Ｐ７のアミノ酸１６〜２１２にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０５５５】
２．  Ｎ５６１８０＿Ｐ７のヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、Ｎ５６１８０＿Ｐ７の配列ＭＳＳＷＬＳＡＧＳＰＳＳＬＳＶに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０５５６】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０５５７】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ７はまた、表１５に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ７配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５５８】
2007526763.tif 000043
【０５５９】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ７は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＮ５６１８０＿Ｔ６）によってコードされる。転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ６のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、７１位から始まり、７０６位で終わる。また、転写産物は、表１６に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ７配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５６０】
2007526763.tif 000044
【０５６１】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ８は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ７によってコードされる。本出願の最後の部分にある既知のタンパク質（カルセクエストリン、心筋イソ型前駆体）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０５６２】
Ｎ５６１８０＿Ｐ８とＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｎ５６１８０＿Ｐ８をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｎ５６１８０＿Ｐ８のアミノ酸配列１〜１３に一致する配列ＭＣＲＧＹＳＴＬＬＮＰＶＳを有するペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同であるだ第１のアミノ酸配列と、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸２８０〜３９９に一致するＤＧＹＥＦＬＥＩＬＫＱＶＡＲＤＮＴＤＮＰＤＬＳＩＬＷＩＤＰＤＤＦＰＬＬＶＡＹＷＥＫＴＦＫＩＤＬＦＲＰＱＩＧＶＶＮＶＴＤＡＤＳＶＷＭＥＩＰＤＤＤＤＬＰＴＡＥＥＬＥＤＷＩＥＤＶＬＳＧＫＩＮＴＥＤＤＤＥＤＤＤＤＤＤＮＳＤＥＥＤＮＤＤＳＤＤＤＤＤＥに少なくとも９０％相同し、かつＮ５６１８０＿Ｐ８のアミノ酸１４〜１３３にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列および上記第２のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０５６３】
２，Ｎ５６１８０＿Ｐ８のヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、
Ｎ５６１８０＿Ｐ８の配列ＭＣＲＧＹＳＴＬＬＮＰＶＳに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０５６４】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０５６５】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ８は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＮ５６１８０＿Ｔ７）によってコードされる。転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ７のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、９７位から始まり、４９５位で終わる。また、転写産物は、表１７に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５６６】
2007526763.tif 000045
【０５６７】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ９は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ８によってコードされる。本出願の最後の部分にある既知のタンパク質（カルセクエストリン、心筋イソ型前駆体）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０５６８】
Ｎ５６１８０＿Ｐ９とＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．Ｎ５６１８０＿Ｐ９をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜２４６に一致するＭＫＲＴＨＬＦＩＶＧＩＹＦＬＳＳＣＲＡＥＥＧＬＮＦＰＴＹＤＧＫＤＲＶＶＳＬＳＥＫＮＦＫＱＶＬＫＫＹＤＬＬＣＬＹＹＨＥＰＶＳＳＤＫＶＴＱＫＱＦＱＬＫＥＩＶＬＥＬＶＡＱＶＬＥＨＫＡＩＧＦＶＭＶＤＡＫＫＥＡＫＬＡＫＫＬＧＦＤＥＥＧＳＬＹＩＬＫＧＤＲＴＩＥＦＤＧＥＦＡＡＤＶＬＶＥＦＬＬＤＬＩＥＤＰＶＥＩＩＳＳＫＬＥＶＱＡＦＥＲＩＥＤＹＩＫＬＩＧＦＦＫＳＥＤＳＥＹＹＫＡＦＥＥＡＡＥＨＦＱＰＹＩＫＦＦＡＴＦＤＫＧＶＡＫＫＬＳＬＫＭＮＥＶＤＦＹＥＰＦＭＤＥＰＩＡＩＰＮＫＰＹＴＥＥＥＬＶＥＦＶＫＥＨＱＲに対して少なくとも９０％相同し、かつＮ５６１８０＿Ｐ９のアミノ酸１〜２４６にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｎ５６１８０＿Ｐ９のアミノ酸２４７〜２５２に一致する配列ＳＲＮＷＴＱを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０５６９】
２．Ｎ５６１８０＿Ｐ９のヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、Ｎ５６１８０＿Ｐ９の配列ＳＲＮＷＴＯに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０５７０】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関して以下のように位置していると考えられる。すなわち、ＷＴタンパク質のような、心筋および平滑遅筋細胞の小胞体終末槽管腔空間に分泌または局在化している。タンパク質局在化は、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムによってタンパク質がシグナル・ペプチドを持つことが予測され、またどの膜貫通領域予測プログラムもこのタンパク質が膜貫通領域を持つと予測していないことから、分泌されたものと考えられる。
【０５７１】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ９はまた、表１８に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ９配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５７２】
2007526763.tif 000046
【０５７３】
バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ９は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＮ５６１８０＿Ｔ８）によってコードされる。転写産物Ｎ５６１８０＿Ｔ８のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、２４２位から始まり、９９７位で終わる。また、転写産物は、表１９に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｎ５６１８０＿Ｐ９配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０５７４】
2007526763.tif 000047
【０５７５】
上記したように、クラスターＮ５６１８０は、２２個のセグメントを特徴とし、該セグメントは表２にリストされている。これらのセグメントは、特に関心あることから本明細書で別々に記載されている核酸配列の一部分である。ここで、本発明にもとづく各々のセグメントを以下に説明する。
【０５７６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿２は、３６ライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に説明したようにして決定される。このセグメントは、以下の転写産物に見いだすことができる。すなわち、Ｎ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、およびＮ５６１８０＿Ｔ８である。以下の表２０に、各々の転写産物での開始および終了位置を記す。
【０５７７】
2007526763.tif 000048
【０５７８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿２０は、３０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、Ｎ５６１８０＿Ｔ６、およびＮ５６１８０＿Ｔ８に見いだされる。下記の表２１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５７９】
2007526763.tif 000049
【０５８０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿２２は、３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ８に見いだされる。下記の表２２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５８１】
2007526763.tif 000050
【０５８２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿２８は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５８３】
2007526763.tif 000051
【０５８４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿３４は、３７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、Ｎ５６１８０＿Ｔ６、およびＮ５６１８０＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５８５】
2007526763.tif 000052
【０５８６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿３６は、７７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、Ｎ５６１８０＿Ｔ６、およびＮ５６１８０＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５８７】
2007526763.tif 000053
【０５８８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿４は、３４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、およびＮ５６１８０＿Ｔ８に見いだされる。下記の表２６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５８９】
2007526763.tif 000054
【０５９０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿６は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ３に見いだされる。下記の表２７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５９１】
2007526763.tif 000055
【０５９２】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連する短いセグメントもまた提供される。これらのセグメントの長さは、最大で１２０ｂｐであるこから、別の説明に含まれる。
【０５９３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿０は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ５に見いだされる。下記の表２８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５９４】
2007526763.tif 000056
【０５９５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿１０は、２４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、およびＮ５６１８０＿Ｔ８に見いだされる。下記の表２９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５９６】
2007526763.tif 000057
【０５９７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿１２は、２７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、およびＮ５６１８０＿Ｔ８に見いだされる。下記の表３０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０５９８】
2007526763.tif 000058
【０５９９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿１４は、２６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、およびＮ５６１８０＿Ｔ８に見いだされる。下記の表３１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６００】
2007526763.tif 000059
【０６０１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿１６は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１に見いだされる。下記の表３２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６０２】
2007526763.tif 000060
【０６０３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿１８は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ６に見いだされる。下記の表３３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６０４】
2007526763.tif 000061
【０６０５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿２４は、２５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、およびＮ５６１８０＿Ｔ６に見いだされる。下記の表３４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６０６】
2007526763.tif 000062
【０６０７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿２６は、２８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、およびＮ５６１８０＿Ｔ６に見いだされる。下記の表３５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６０８】
2007526763.tif 000063
【０６０９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿２９は、３２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、Ｎ５６１８０＿Ｔ６、およびＮ５６１８０＿Ｔ７に見いだされる。下記の表３６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６１０】
2007526763.tif 000064
【０６１１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿３は、３６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、およびＮ５６１８０＿Ｔ８に見いだされる。下記の表３７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６１２】
2007526763.tif 000065
【０６１３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿３１は、３０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、Ｎ５６１８０＿Ｔ６、およびＮ５６１８０＿Ｔ７に見いだされる。下記の表３８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６１４】
2007526763.tif 000066
【０６１５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿３３は、３０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、Ｎ５６１８０＿Ｔ６、およびＮ５６１８０＿Ｔ７に見いだされる。下記の表３９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６１６】
2007526763.tif 000067
【０６１７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿３５は、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、Ｎ５６１８０＿Ｔ６、およびＮ５６１８０＿Ｔ７に見いだされる。下記の表４０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６１８】
2007526763.tif 000068
【０６１９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＮ５６１８０＿ノード＿８は、２５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわＮ５６１８０＿Ｔ１、Ｎ５６１８０＿Ｔ３、Ｎ５６１８０＿Ｔ４、Ｎ５６１８０＿Ｔ５、およびＮ５６１８０＿Ｔ８に見いだされる。下記の表４１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６２０】
2007526763.tif 000069
【０６２１】
既知タンパク質に対するバリアント・タンパク質のアラインメント：
配列名：／ｔｍｐ／ＱＨ４ｂｐ７６０ｊｋ／ｓＡｐ７ＤｙａＴＫＤ：ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮ
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Total Percent Similarity: 100.00   Total Percent Identity: 100.00
Gaps:    0
Alignment:
.     .     .     .     .
1 MKRTHLFIVGIYFLSSCRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYD 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MKRTHLFIVGIYFLSSCRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYD 50
.     .     .     .     .
51 LLCLYYHEPVSSDKVTQKQFQLKEIVLELVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEA 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 LLCLYYHEPVSSDKVTQKQFQLKEIVLELVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEA 100
.     .     .     .     .
101 KLAKKLGFDEEGSLYILKGDRTIEFDGEFAADVLVEFLLDLIEDPVEIIS 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 KLAKKLGFDEEGSLYILKGDRTIEFDGEFAADVLVEFLLDLIEDPVEIIS 150
.     .     .     .     .
151 SKLEVQAFERIEDYIKLIGFFKSEDSEYYKAFEEAAEHFQPYIKFFATFD 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 SKLEVQAFERIEDYIKLIGFFKSEDSEYYKAFEEAAEHFQPYIKFFATFD 200
201 KGV                        203
|||
201 KGV                        203
【０６２２】
配列名：／ｔｍｐ／ＶｔｃＭｄＣｉＥｕｚ／ＦｌｍｓｇＬｂｃｇ４：ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: N56180_P4 x CAQ2_HUMAN  ..
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Total Percent Similarity:  89.46   Total Percent Identity:  89.46
Gaps:    1
Alignment:
.     .     .     .     .
1 MKRTHLFIVGIYFLSSCRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYD 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MKRTHLFIVGIYFLSSCRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYD 50
.     .     .     .     .
51 LLCLYYHEPVSSDKVTQKQFQLKEIVLEHWQISQWWLHFQTPREEGKMKL 100
||||||||||||||||||||||||||||
51 LLCLYYHEPVSSDKVTQKQFQLKEIVLE...................... 78
.     .     .     .     .
101 LELSESADGAAWKRWGGNSNTHRIQLVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEAKLA 150
|||||||||||||||||||||||||
79 .........................LVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEAKLA 103
.     .     .     .     .
151 KKLGFDEEGSLYILKGDRTIEFDGEFAADVLVEFLLDLIEDPVEIISSKL 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
104 KKLGFDEEGSLYILKGDRTIEFDGEFAADVLVEFLLDLIEDPVEIISSKL 153
.     .     .     .     .
201 EVQAFERIEDYIKLIGFFKSEDSEYYKAFEEAAEHFQPYIKFFATFDKGV 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
154 EVQAFERIEDYIKLIGFFKSEDSEYYKAFEEAAEHFQPYIKFFATFDKGV 203
.     .     .     .     .
251 AKKLSLKMNEVDFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQRPTLRRLR 300
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
204 AKKLSLKMNEVDFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQRPTLRRLR 253
.     .     .     .     .
301 PEEMFETWEDDLNGIHIVAFAEKSDPDGYEFLEILKQVARDNTDNPDLSI 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
254 PEEMFETWEDDLNGIHIVAFAEKSDPDGYEFLEILKQVARDNTDNPDLSI 303
.     .     .     .     .
351 LWIDPDDFPLLVAYWEKTFKIDLFRPQIGVVNVTDADSVWMEIPDDDDLP 400
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
304 LWIDPDDFPLLVAYWEKTFKIDLFRPQIGVVNVTDADSVWMEIPDDDDLP 353
.     .     .     .
401 TAEELEDWIEDVLSGKINTEDDDEDDDDDDNSDEEDNDDSDDDDDE   446
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
354 TAEELEDWIEDVLSGKINTEDDDEDDDDDDNSDEEDNDDSDDDDDE   399
【０６２３】
配列名：／ｔｍｐ／ｌＲｉｘｋｆＣＲｆＤ／ＪＤＬ７ＢｗＹＰＪｓ：ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: N56180_P5 x CAQ2_HUMAN  ..
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Total Percent Similarity:  84.46   Total Percent Identity:  84.46
Gaps:    1
Alignment:
.     .     .     .     .
1 MKRTHLFIVGIYFLSSCRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYD 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MKRTHLFIVGIYFLSSCRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYD 50
.     .     .     .     .
51 LLCLYYHEPVSSDKVTQKQFQLKEIVLELVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEA 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 LLCLYYHEPVSSDKVTQKQFQLKEIVLELVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEA 100
.     .     .     .     .
101 KLAKKLGFDEEGSLYILKGDRTIEFDGEFAADVLVEFLLD.......... 140
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 KLAKKLGFDEEGSLYILKGDRTIEFDGEFAADVLVEFLLDLIEDPVEIIS 150
.     .     .     .     .
140 .................................................. 140
151 SKLEVQAFERIEDYIKLIGFFKSEDSEYYKAFEEAAEHFQPYIKFFATFD 200
.     .     .     .     .
141 ..VAKKLSLKMNEVDFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQRPTLR 188
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 KGVAKKLSLKMNEVDFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQRPTLR 250
.     .     .     .     .
189 RLRPEEMFETWEDDLNGIHIVAFAEKSDPDGYEFLEILKQVARDNTDNPD 238
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 RLRPEEMFETWEDDLNGIHIVAFAEKSDPDGYEFLEILKQVARDNTDNPD 300
.     .     .     .     .
239 LSILWIDPDDFPLLVAYWEKTFKIDLFRPQIGVVNVTDADSVWMEIPDDD 288
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 LSILWIDPDDFPLLVAYWEKTFKIDLFRPQIGVVNVTDADSVWMEIPDDD 350
.     .     .     .
289 DLPTAEELEDWIEDVLSGKINTEDDDEDDDDDDNSDEEDNDDSDDDDDE 337
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
351 DLPTAEELEDWIEDVLSGKINTEDDDEDDDDDDNSDEEDNDDSDDDDDE 399
【０６２４】
配列名：／ｔｍｐ／ｒｓ５ｘＰｃ２６ｉＡ／Ｘ１ｚｆｐＥＤＪＦ７：ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: N56180_P6 x CAQ2_HUMAN  ..
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Matching Percent Similarity:  99.04  Matching Percent Identity:  99.04
Total Percent Similarity:  80.78   Total Percent Identity:  80.78
Gaps:    1
Alignment:
.     .     .     .     .
8 SYVRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYDLLCLYYHEPVSSDK 57
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
15 SSCRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYDLLCLYYHEPVSSDK 64
.     .     .     .     .
58 VTQKQFQLKEIVLELVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEAKLAKKLD....... 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
65 VTQKQFQLKEIVLELVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEAKLAKKLGFDEEGSL 114
.     .     .     .     .
100 .................................................. 100
115 YILKGDRTIEFDGEFAADVLVEFLLDLIEDPVEIISSKLEVQAFERIEDY 164
.     .     .     .     .
101 ..............YKAFEEAAEHFQPYIKFFATFDKGVAKKLSLKMNEV 136
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
165 IKLIGFFKSEDSEYYKAFEEAAEHFQPYIKFFATFDKGVAKKLSLKMNEV 214
.     .     .     .     .
137 DFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQRPTLRRLRPEEMFETWEDD 186
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
215 DFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQRPTLRRLRPEEMFETWEDD 264
.     .     .     .     .
187 LNGIHIVAFAEKSDPDGYEFLEILKQVARDNTDNPDLSILWIDPDDFPLL 236
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
265 LNGIHIVAFAEKSDPDGYEFLEILKQVARDNTDNPDLSILWIDPDDFPLL 314
.     .     .     .     .
237 VAYWEKTFKIDLFRPQIGVVNVTDADSVWMEIPDDDDLPTAEELEDWIED 286
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
315 VAYWEKTFKIDLFRPQIGVVNVTDADSVWMEIPDDDDLPTAEELEDWIED 364
.     .     .
287 VLSGKINTEDDDEDDDDDDNSDEEDNDDSDDDDDE        321
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
365 VLSGKINTEDDDEDDDDDDNSDEEDNDDSDDDDDE        399
【０６２５】
配列名：／ｔｍｐ／ＹＯｊ６ｊｔｖＡｔ２／ＵＶＺＸＧＶＲＶＯｘ：ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: N56180_P7 x CAQ2_HUMAN  ..
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.     .     .     .     .
16 VAKKLSLKMNEVDFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQRPTLRRL 65
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
203 VAKKLSLKMNEVDFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQRPTLRRL 252
.     .     .     .     .
66 RPEEMFETWEDDLNGIHIVAFAEKSDPDGYEFLEILKQVARDNTDNPDLS 115
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
253 RPEEMFETWEDDLNGIHIVAFAEKSDPDGYEFLEILKQVARDNTDNPDLS 302
.     .     .     .     .
116 ILWIDPDDFPLLVAYWEKTFKIDLFRPQIGVVNVTDADSVWMEIPDDDDL 165
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
303 ILWIDPDDFPLLVAYWEKTFKIDLFRPQIGVVNVTDADSVWMEIPDDDDL 352
.     .     .     .
166 PTAEELEDWIEDVLSGKINTEDDDEDDDDDDNSDEEDNDDSDDDDDE  212
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
353 PTAEELEDWIEDVLSGKINTEDDDEDDDDDDNSDEEDNDDSDDDDDE  399
【０６２６】
配列名：／ｔｍｐ／ｋｍＹＭＣＪ１ＧｕＢ／ｎｏ５ＢＰ０２ｓｊＲ：ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
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.     .     .     .     .
14 DGYEFLEILKQVARDNTDNPDLSILWIDPDDFPLLVAYWEKTFKIDLFRP 63
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
280 DGYEFLEILKQVARDNTDNPDLSILWIDPDDFPLLVAYWEKTFKIDLFRP 329
.     .     .     .     .
64 QIGVVNVTDADSVWMEIPDDDDLPTAEELEDWIEDVLSGKINTEDDDEDD 113
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
330 QIGVVNVTDADSVWMEIPDDDDLPTAEELEDWIEDVLSGKINTEDDDEDD 379
.     .
114 DDDDNSDEEDNDDSDDDDDE                133
||||||||||||||||||||
380 DDDDNSDEEDNDDSDDDDDE                399
【０６２７】
配列名：／ｔｍｐ／ＪＩＹＦｉｙｉＹＥｋ／ｃ４２Ｊｏｋ７Ｌｆｑ：ＣＡＱ２＿ＨＵＭＡＮ
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.     .     .     .     .
1 MKRTHLFIVGIYFLSSCRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYD 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MKRTHLFIVGIYFLSSCRAEEGLNFPTYDGKDRVVSLSEKNFKQVLKKYD 50
.     .     .     .     .
51 LLCLYYHEPVSSDKVTQKQFQLKEIVLELVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEA 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 LLCLYYHEPVSSDKVTQKQFQLKEIVLELVAQVLEHKAIGFVMVDAKKEA 100
.     .     .     .     .
101 KLAKKLGFDEEGSLYILKGDRTIEFDGEFAADVLVEFLLDLIEDPVEIIS 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 KLAKKLGFDEEGSLYILKGDRTIEFDGEFAADVLVEFLLDLIEDPVEIIS 150
.     .     .     .     .
151 SKLEVQAFERIEDYIKLIGFFKSEDSEYYKAFEEAAEHFQPYIKFFATFD 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 SKLEVQAFERIEDYIKLIGFFKSEDSEYYKAFEEAAEHFQPYIKFFATFD 200
.     .     .     .
201 KGVAKKLSLKMNEVDFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQR   246
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 KGVAKKLSLKMNEVDFYEPFMDEPIAIPNKPYTEEELVEFVKEHQR   246
【０６２８】
特に心臓組織で、配列名Ｎ５６１８０で示されるようなアンプリコンによって
検出可能である心筋イソ型転写産物カルセクエストリンの発現
ｓｅｇ６、Ｎ５６１８０アプリコンならびにＮ５６１８０ｓｅｇ６ＦおよびＮ５６１８０ｓｅｇ６Ｒプライマーによって、またはもとづいて、特に心臓で検出可能可能な心筋イソ型転写産物であるカルセクエストリンの発現は、リアルタイムＰＣＲによって、検出可能である。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料番号４４、４５、４６、表１、「試験パネルの組織試料」、上記）の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０６２９】
図９は、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記カルセクエストリン、心筋イソ型転写産物の特異的発現を示すヒストグラムである。図９から明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによるカルセクエストリン、心筋イソ型転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．１〜２１、２３〜２６、２８、３０〜４３、４７〜７４、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０６３０】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｎ５６１８０ｓｅｇ６Ｆフォワード・プライマーおよびＮ５６１８０ｓｅｇ６Ｒリバース・プライマーである。
【０６３１】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｎ５６１８０ｓｅｇ６である。
Ｎ５６１８０ｓｅｇ６Ｆ（配列識別番号２７９）：ＡＴＡＴＣＣＣＡＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＣＡＴＴ
Ｎ５６１８０ｓｅｇ６Ｒ（配列識別番号２８０）：ＣＣＣＴＣＣＣＣＡＧＣＧＴＴＴＣＣ
Ｎ５６１８０ｓｅｇ６（配列番号３３５）：ＡＴＡＴＣＣＣＡＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＣＡＴＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＣＡＡＧＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡＴＧＡＡＧＴＴＧＣＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＴＧＡＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＧＡＧＣＴＧＣＧＴＧＧＡＡＡＣＧＣＴＧＧＧＧＡＧＧＧ
【０６３２】
ｓｅｇノード、Ｎ５６１８０アプリコンならびにＮ５６１８０ｓｅｇＦおよびＮ５６１８０ｓｅｇＲプライマーによって、またはもとづいて検出可能可能な心筋イソ型転写産物であるカルセクエストリンの発現は、リアルタイムＰＣＲによって、検出可能である。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料番号４４、４５、４６、表１、「試験パネルの組織試料」、上記）の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０６３３】
図１０は、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記カルセクエストリン、心筋イソ型転写産物の特異的発現を示すヒストグラムである。図１０から明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによるカルセクエストリン、心筋イソ型転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．１〜２１、２３〜２６、２８〜４３、４７〜７４、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０６３４】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｎ５６１８０ｓｅｇ  Ｆフォワード・プライマーおよびＮ５６１８０ｓｅｇ  Ｒリバース・プライマーである。
【０６３５】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なアプリコンの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｎ５６１８０ｓｅｇである。
Ｎ５６１８０ｓｅｇ  Ｆ（配列識別番号３３６）：ＴＴＧＡＴＡＣＣＡＣＴＴＡＧＴＧＴＡＧＣＴＣＣＡＧＣ
Ｎ５６１８０ｓｅｇ  Ｒ（配列識別番号３３７）：ＴＣＡＡＧＴＡＧＴＴＧＣＴＡＣＡＧＡＣＧＣＣＡ
Ｎ５６１８０ｓｅｇ  （配列番号３２６１）：ＴＴＧＡＴＡＣＣＡＣＴＴＡＧＴＧＴＡＧＣＴＣＣＡＧＣＡＴＧＧＡＴＣＡＧＣＡＡＡＣＴＴＴＴＴＣＴＧＴＡＡＡＧＡＡＣＡＡＡＡＴＧＧＴＡＡＡＴＡＴＴＴＣＡＧＧＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＣＡＧＡＴＧＧＣＧＴＣＴＧＴＡＧＣＡＡＣＴＡＣＴＴＧＡ
【０６３６】
クラスターＴ１０３７７の説明
クラスターＴ１０３７７は、目的とする６つの転写産物と１８つのセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。それらの配列そのものは、本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【０６３７】
2007526763.tif 000070
【０６３８】
2007526763.tif 000071
【０６３９】
2007526763.tif 000072
【０６４０】
心臓選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＴ１０３７７に関して以下のような結果が得られた。前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現について、予測をおこなった。図１１のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部数にもとづく）として、言及した。
【０６４１】
全体として、図１１のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られた。
【０６４２】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１０．９になったことによる。筋肉内のこの遺伝子の発現レベルは、無視できる程度であり、フィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックしたところ、該Ｐ値が８．６０Ｅ〜１５であることがわかった。
【０６４３】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、筋肉内のこの遺伝子の発現レベルは無視できる程度であった。このことは、心臓組織での特的発現を明確に支持するものである。
【０６４４】
上記したように、クラスターＴ１０３７７＿Ｐ２は、６つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。本発明にもとづく各々のバリアント・タンパク質の説明をここで提供する。
【０６４５】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｔ１０３７７は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ１およびＴ１０３７７＿Ｔ２によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０６４６】
Ｔ１０３７７＿Ｐ２とＱ９６ＮＦ５（配列番号３６２）との比較報告：
１．Ｔ１０３７７＿Ｐ２をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、
Ｔ１０３７７＿Ｐ２のアミノ酸１〜１０に一致する配列ＭＥＩＳＬＶＫＣＳＥを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸と、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２６〜２７６に一致するＡＮＶＣＲＬＲＬＴＶＰＰＥＳＰＶＰＥＱＣＥＫＫＩＥＲＫＥＱＬＬＤＬＳＮＧＥＰＴＲＫＬＰＱＧＶＶＹＧＶＶＲＲＳＤＱＮＱＱＫＥＭＶＶＹＧＷＳＴＳＱＬＫＥＥＭＮＹＩＫＤＶＲＡＴＬＥＫＶＲＫＲＭＹＧＤＹＤＥＭＲＱＫＩＲＱＬＴＱＥＬＳＶＳＨＡＱＱＥＹＬＥＮＨＩＱＴＱＳＳＡＬＤＲＦＮＡＭＮＳＡＬＡＳＤＳＩＧＬＱＫＴＬＶＤＶＴＬＥＮＳＮＩＫＤＱＩＲＮＬＱＱＴＹＥＡＳＭＤＫＬＲＥＫＱＲＱＬＥＶＡＱＶＥＮＱＬＬＫＭＫＶＥＳＳＱＥＡＮＡＥＶＭＲＥＭＴＫＫＬＹＳＱＹＥＥＫＬＱＥＥＱＲＫＨＳＡＥＫＥＡＬＬＥＥＴＮＳＦＬＫに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ２のアミノ酸１１〜２７６にも一致する第２のアミノ酸配列と、その後に続くＡと、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２７８〜４６６に一致するＩＥＥＡＮＫＫＭＱＡＡＥＩＳＬＥＥＫＤＱＲＩＧＥＬＤＲＬＩＥＲＭＥＫＥＲＨＱＬＱＬＱＬＬＥＨＥＴＥＭＳＧＥＬＴＤＳＤＫＥＲＹＱＱＬＥＥＡＳＡＳＬＲＥＲＩＲＨＬＤＤＭＶＨＣＱＱＫＫＶＫＱＭＶＥＥＩＥＳＬＫＫＫＬＱＱＫＱＬＬＩＬＱＬＬＥＫＩＳＦＬＥＧＥＮＮＥＬＱＳＲＬＤＹＬＴＥＴＱＡＫＴＥＶＥＴＲＥＩＧＶＧＣＤＬＬＰＳＱＴＧＲＴＲＥＩＶＭＰＳＲＮＹＴＰＹＴＲＶＬＥＬＴＭＫＫＴＬＴに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ２のアミノ酸２６３〜４５１にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、上記Ａ、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０６４７】
２．Ｔ１０３７７＿Ｐのヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、Ｔ１０３７７＿Ｐの配列ＭＥＩＳＬＶＫＣＳＥに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０６４８】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０６４９】
バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ２はまた、表５に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６５０】
2007526763.tif 000073
【０６５１】
バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ２は、転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ１およびＴ１０３７７＿Ｔ２（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。
【０６５２】
転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ１のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、１６６位から始まり、１，５１８位で終わる。また、転写産物は、表６に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６５３】
2007526763.tif 000074
【０６５４】
転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ２のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、２７０位から始まり、１，６２２位で終わる。また、転写産物は、表７に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６５５】
2007526763.tif 000075
【０６５６】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ５は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ５によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０６５７】
Ｔ１０３７７＿Ｐ５とＱ９６ＮＦ５との比較報告：
１．Ｔ１０３７７＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、
Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸１〜２７６に一致するＭＬＲＳＴＳＴＶＴＬＬＳＧＧＡＡＲＴＰＧＡＰＳＲＲＡＮＶＣＲＬＲＬＴＶＰＰＥＳＰＶＰＥＱＣＥＫＫＩＥＲＫＥＱＬＬＤＬＳＮＧＥＰＴＲＫＬＰＱＧＶＶＹＧＶＶＲＲＳＤＱＮＱＱＫＥＭＶＶＹＧＷＳＴＳＱＬＫＥＥＭＮＹＩＫＤＶＲＡＴＬＥＫＶＲＫＲＭＹＧＤＹＤＥＭＲＱＫＩＲＱＬＴＱＥＬＳＶＳＨＡＱＱＥＹＬＥＮＨＩＱＴＱＳＳＡＬＤＲＦＮＡＭＮＳＡＬＡＳＤＳＩＧＬＱＫＴＬＶＤＶＴＬＥＮＳＮＩＫＤＱＩＲＮＬＱＱＴＹＥＡＳＭＤＫＬＲＥＫＱＲＱＬＥＶＡＱＶＥＮＱＬＬＫＭＫＶＥＳＳＱＥＡＮＡＥＶＭＲＥＭＴＫＫＬＹＳＱＹＥＥＫＬＱＥＥＱＲＫＨＳＡＥＫＥＡＬＬＥＥＴＮＳＦＬＫに対して少なくとも９０％相同である第１のアミノ酸配列と、その後に続くＡと、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２７８〜３７２に一致するＩＥＥＡＮＫＫＭＱＡＡＥＩＳＬＥＥＫＤＱＲＩＧＥＬＤＲＬＩＥＲＭＥＫＥＲＨＱＬＱＬＱＬＬＥＨＥＴＥＭＳＧＥＬＴＤＳＤＫＥＲＹＱＱＬＥＥＡＳＡＳＬＲＥＲＩＲＨＬＤＤＭＶＨＣＱＱＫＫＶＫＱＭＶＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ５のアミノ酸２７８〜３７２にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸４０１〜４６６に一致するＥＮＮＥＬＱＳＲＬＤＹＬＴＥＴＱＡＫＴＥＶＥＴＲＥＩＧＶＧＣＤＬＬＰＳＱＴＧＲＴＲＥＩＶＭＰＳＲＮＹＴＰＹＴＲＶＬＥＬＴＭＫＫＴＬＴに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ５のアミノ酸３７３〜４３８にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記Ａ、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０６５８】
２．Ｔ１０３７７＿Ｐ５の端部をコードする単離ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＥＥから構成され、かつ該ＥＥがアミノ酸番号３７２−ｘのいずれかから開始し、アミノ酸番号３７３＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【０６５９】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関して、以下のようにして位置するものと考えられる。すなわち、分泌されたものとしてである。このタンパク質がシグナル・ペプチドを有することを２つのシグナルペプチド予測プログラム（ＨＭＭ：シグナル・ペプチド、ＮＮ：ＮＯ）のうちの一つが予測することから、該タンパク質の局在化は、分泌されたものと考えられる。
【０６６０】
バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ５はまた、表８に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６６１】
2007526763.tif 000076
【０６６２】
バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ５は、転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ５（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ１のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、１４０位から始まり、１，４５３位で終わる。また、転写産物は、表９に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６６３】
2007526763.tif 000077
【０６６４】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ６は、本出願の終わりの部分に示すようなアミノ酸配列を有し、該アミノ酸配列は転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ６によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０６６５】
Ｔ１０３７７＿Ｐ６とＱ９６ＮＦ５との比較報告：
１．Ｔ１０３７７＿Ｐ６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、
Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸１〜２７６に一致するＭＬＲＳＴＳＴＶＴＬＬＳＧＧＡＡＲＴＰＧＡＰＳＲＲＡＮＶＣＲＬＲＬＴＶＰＰＥＳＰＶＰＥＱＣＥＫＫＩＥＲＫＥＱＬＬＤＬＳＮＧＥＰＴＲＫＬＰＱＧＶＶＹＧＶＶＲＲＳＤＱＮＱＱＫＥＭＶＶＹＧＷＳＴＳＱＬＫＥＥＭＮＹＩＫＤＶＲＡＴＬＥＫＶＲＫＲＭＹＧＤＹＤＥＭＲＱＫＩＲＱＬＴＱＥＬＳＶＳＨＡＱＱＥＹＬＥＮＨＩＱＴＱＳＳＡＬＤＲＦＮＡＭＮＳＡＬＡＳＤＳＩＧＬＱＫＴＬＶＤＶＴＬＥＮＳＮＩＫＤＱＩＲＮＬＱＱＴＹＥＡＳＭＤＫＬＲＥＫＱＲＱＬＥＶＡＱＶＥＮＱＬＬＫＭＫＶＥＳＳＱＥＡＮＡＥＶＭＲＥＭＴＫＫＬＹＳＱＹＥＥＫＬＱＥＥＱＲＫＨＳＡＥＫＥＡＬＬＥＥＴＮＳＦＬＫに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ６のアミノ酸１〜２７６にも一致する第１のアミノ酸配列と、その後に続くＡと、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２７８〜４０１に一致するＩＥＥＡＮＫＫＭＱＡＡＥＩＳＬＥＥＫＤＱＲＩＧＥＬＤＲＬＩＥＲＭＥＫＥＲＨＱＬＱＬＱＬＬＥＨＥＴＥＭＳＧＥＬＴＤＳＤＫＥＲＹＱＱＬＥＥＡＳＡＳＬＲＥＲＩＲＨＬＤＤＭＶＨＣＱＱＫＫＶＫＱＭＶＥＥＩＥＳＬＫＫＫＬＱＱＫＱＬＬＩＬＱＬＬＥＫＩＳＦＬＥＧＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ６のアミノ酸２７８〜４０１にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｔ１０３７７＿Ｐ６のアミノ酸４０２〜４０７に一致する配列ＰＮＲＱＤＳを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記Ａ、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０６６６】
２．Ｔ１０３７７＿Ｐ６のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｔ１０３７７＿Ｐ６にある配列ＰＮＲＱＤＳに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０６６７】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関して、以下のようにして位置するものと考えられる。すなわち、分泌されたものとしてである。このタンパク質がシグナル・ペプチドを有することを２つのシグナルペプチド予測プログラム（ＨＭＭ：シグナル・ペプチド、ＮＮ：ＮＯ）のうちの一つが予測することから、該タンパク質の局在化は、分泌されたものと考えられる。
【０６６８】
バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ６はまた、表１０に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６６９】
2007526763.tif 000078
【０６７０】
バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ６は、転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ６（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ６のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、１４０位から始まり、１，３６０位で終わる。また、転写産物は、表１１に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６７１】
2007526763.tif 000079
【０６７２】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ７は、本出願の終わりの部分に示すようなアミノ酸配列を有し、該アミノ酸配列は転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ７によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０６７３】
Ｔ１０３７７＿Ｐ７とＱ９６ＮＦ５との比較報告：
１．Ｔ１０３７７＿Ｐ７をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、
Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸１〜２７６に一致するＭＬＲＳＴＳＴＶＴＬＬＳＧＧＡＡＲＴＰＧＡＰＳＲＲＡＮＶＣＲＬＲＬＴＶＰＰＥＳＰＶＰＥＱＣＥＫＫＩＥＲＫＥＱＬＬＤＬＳＮＧＥＰＴＲＫＬＰＱＧＶＶＹＧＶＶＲＲＳＤＱＮＱＱＫＥＭＶＶＹＧＷＳＴＳＱＬＫＥＥＭＮＹＩＫＤＶＲＡＴＬＥＫＶＲＫＲＭＹＧＤＹＤＥＭＲＱＫＩＲＱＬＴＱＥＬＳＶＳＨＡＱＱＥＹＬＥＮＨＩＱＴＱＳＳＡＬＤＲＦＮＡＭＮＳＡＬＡＳＤＳＩＧＬＱＫＴＬＶＤＶＴＬＥＮＳＮＩＫＤＱＩＲＮＬＱＱＴＹＥＡＳＭＤＫＬＲＥＫＱＲＱＬＥＶＡＱＶＥＮＱＬＬＫＭＫＶＥＳＳＱＥＡＮＡＥＶＭＲＥＭＴＫＫＬＹＳＱＹＥＥＫＬＱＥＥＱＲＫＨＳＡＥＫＥＡＬＬＥＥＴＮＳＦＬＫに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ７のアミノ酸１〜２７６にも一致する第１のアミノ酸配列と、その後に続くＡと、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２７８〜３７４に一致するＩＥＥＡＮＫＫＭＱＡＡＥＩＳＬＥＥＫＤＱＲＩＧＥＬＤＲＬＩＥＲＭＥＫＥＲＨＱＬＱＬＱＬＬＥＨＥＴＥＭＳＧＥＬＴＤＳＤＫＥＲＹＱＱＬＥＥＡＳＡＳＬＲＥＲＩＲＨＬＤＤＭＶＨＣＱＱＫＫＶＫＱＭＶＥＥＩに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ７のアミノ酸２７８〜３７４にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｔ１０３７７＿Ｐ７のアミノ酸３７５〜３９０に一致する配列ＰＮＲＱＤＳを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記Ａ、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０６７４】
２．Ｔ１０３７７＿Ｐ７のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｔ１０３７７＿Ｐ７にある配列ＭＳＨＥＬＦＳＲＦＳＬＲＬＦＧＲに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０６７５】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関して、以下のようにして位置するものと考えられる。すなわち、分泌されたものとしてである。このタンパク質がシグナル・ペプチドを有することを２つのシグナルペプチド予測プログラム（ＨＭＭ：シグナル・ペプチド、ＮＮ：ＮＯ）のうちの一つが予測することから、該タンパク質の局在化は、分泌されたものと考えられる。
【０６７６】
バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ７はまた、表１２に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ７配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６７７】
2007526763.tif 000080
【０６７８】
バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ７は、転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ７（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ７のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、１４０位から始まり、１，３０９位で終わる。また、転写産物は、表１３に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ７配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６７９】
2007526763.tif 000081
【０６８０】
タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ８は、本出願の終わりの部分に示すようなアミノ酸配列を有し、該アミノ酸配列は転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ０によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０６８１】
Ｔ１０３７７＿Ｐ８とＱ９６ＮＦ５との比較報告：
１．Ｔ１０３７７＿Ｐ８をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、
Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸１〜２６１に一致するＭＥＩＳＬＶＫＣＳＥＡＮＶＣＲＬＲＬＴＶＰＰＥＳＰＶＰＥＱＣＥＫＫＩＥＲＫＥＱＬＬＤＬＳＮＧＥＰＴＲＫＬＰＱＧＶＶＹＧＶＶＲＲＳＤＱＮＱＱＫＥＭＶＶＹＧＷＳＴＳＱＬＫＥＥＭＮＹＩＫＤＶＲＡＴＬＥＫＶＲＫＲＭＹＧＤＹＤＥＭＲＱＫＩＲＱＬＴＱＥＬＳＶＳＨＡＱＱＥＹＬＥＮＨＩＱＴＱＳＳＡＬＤＲＦＮＡＭＮＳＡＬＡＳＤＳＩＧＬＱＫＴＬＶＤＶＴＬＥＮＳＮＩＫＤＱＩＲＮＬＱＱＴＹＥＡＳＭＤＫＬＲＥＫＱＲＱＬＥＶＡＱＶＥＮＱＬＬＫＭＫＶＥＳＳＱＥＡＮＡＥＶＭＲＥＭＴＫＫＬＹＳＱＹＥＥＫＬＱＥＥＱＲＫＨＳＡＥＫＥＡＬＬＥＥＴＮＳＦＬＫに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ８のアミノ酸１〜２６１にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ａを含む第２のアミノ酸配列と、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸２６３〜４５１に一致するＩＥＥＡＮＫＫＭＱＡＡＥＩＳＬＥＥＫＤＱＲＩＧＥＬＤＲＬＩＥＲＭＥＫＥＲＨＱＬＱＬＱＬＬＥＨＥＴＥＭＳＧＥＬＴＤＳＤＫＥＲＹＱＱＬＥＥＡＳＡＳＬＲＥＲＩＲＨＬＤＤＭＶＨＣＱＱＫＫＶＫＱＭＶＥＥＩＥＳＬＫＫ．ＫＬＱＱＫＱＬＬＩＬＱＬＬＥＫＩＳＦＬＥＧＥＮＮＥＬＱＳＲＬＤＹＬＴＥＴＱＡＫＴＥＶＥＴＲＥＩＧＶＧＣＤＬＬＰＳＱＴＧＲＴＲＥＩＶＭＰＳＲＮＹＴＰＹＴＲＶＬＥＬＴＭＫＫＴＬＴに対して少なくとも９０％相同であり、かつＴ１０３７７＿Ｐ８のアミノ酸２６３〜４５１にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０６８２】
タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。タンパク質は、細胞に関して、以下のようにして位置するものと考えられる。すなわち、分泌されたものとしてである。このタンパク質がシグナル・ペプチドを有することを２つのシグナルペプチド予測プログラム（ＨＭＭ：シグナル・ペプチド、ＮＮ：ＮＯ）のうちの一つが予測することから、該タンパク質の局在化は、分泌されたものと考えられる。
【０６８３】
タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ８はまた、表１４に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのタンパク質の推定配列を支持する）。
【０６８４】
2007526763.tif 000082
【０６８５】
タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ８は、転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ０（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。転写産物Ｔ１０３７７＿Ｔ０のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、１４０位から始まり、１，５３７位で終わる。また、転写産物は、表１５に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、タンパク質Ｔ１０３７７＿Ｐ８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０６８６】
2007526763.tif 000083
【０６８７】
上記したように、クラスターＴ１０３７７は、１８個のセグメントを特徴とし、該セグメントは上記表２に示されており、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【０６８８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿０は、２５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６８９】
2007526763.tif 000084
【０６９０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿１７は、３６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６９１】
2007526763.tif 000085
【０６９２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿１９は、３８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６９３】
2007526763.tif 000086
【０６９４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿２１は、４２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６９５】
2007526763.tif 000087
【０６９６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿２７は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６９７】
2007526763.tif 000088
【０６９８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿３３は、１０３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、およびＴ１０３７７＿Ｔ６に見いだされる。下記の表２１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０６９９】
2007526763.tif 000089
【０７００】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【０７０１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿１２は、３５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７０２】
2007526763.tif 000090
【０７０３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿１４は、２８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７０４】
2007526763.tif 000091
【０７０５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿１６は、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７０６】
2007526763.tif 000092
【０７０７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿２は、３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１に見いだされる。下記の表２５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７０８】
2007526763.tif 000093
【０７０９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿２３は、４４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７１０】
2007526763.tif 000094
【０７１１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿２５は、５０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７１２】
2007526763.tif 000095
【０７１３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿２９は、５０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７１４】
2007526763.tif 000096
【０７１５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿３は、４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ１およびＴ１０３７７＿Ｔ２に見いだされる。下記の表２９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７１６】
2007526763.tif 000097
【０７１７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿３１は、５２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、およびＴ１０３７７＿Ｔ５に見いだされる。下記の表３０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７１８】
2007526763.tif 000098
【０７１９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿５は、３０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表３１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７２０】
2007526763.tif 000099
【０７２１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿８は、３５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表３２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７２２】
2007526763.tif 000100
【０７２３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＴ１０３７７＿ノード＿９は、３５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＴ１０３７７＿Ｔ０、Ｔ１０３７７＿Ｔ１、Ｔ１０３７７＿Ｔ２、Ｔ１０３７７＿Ｔ５、Ｔ１０３７７＿Ｔ６、およびＴ１０３７７＿Ｔ７に見いだされる。下記の表３３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７２４】
2007526763.tif 000101
【０７２５】
Ｔ１０３７７＿Ｐ２×Ｑ９６ＮＦ５のアラインメント
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.     .     .     .     .
11 ANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIERKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGV 60
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
26 ANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIERKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGV 75
.     .     .     .     .
61 VRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEEMNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEM 110
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
76 VRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEEMNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEM 125
.     .     .     .     .
111 RQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHIQTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQ 160
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
126 RQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHIQTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQ 175
.     .     .     .     .
161 KTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYEASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKM 210
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
176 KTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYEASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKM 225
.     .     .     .     .
211 KVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYEEKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFL 260
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
226 KVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYEEKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFL 275
.     .     .     .     .
261 KAIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIGELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHET 310
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
276 KVIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIGELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHET 325
.     .     .     .     .
311 EMSGELTDSDKERYQQLEEASASLRERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVEEIE 360
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
326 EMSGELTDSDKERYQQLEEASASLRERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVEEIE 375
.     .     .     .     .
361 SLKKKLQQKQLLILQLLEKISFLEGENNELQSRLDYLTETQAKTEVETRE 410
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
376 SLKKKLQQKQLLILQLLEKISFLEGENNELQSRLDYLTETQAKTEVETRE 425
.     .     .     .
411 IGVGCDLLPSQTGRTREIVMPSRNYTPYTRVLELTMKKTLT     451
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
426 IGVGCDLLPSQTGRTREIVMPSRNYTPYTRVLELTMKKTLT     466
【０７２６】
Ｔ１０３７７＿Ｐ５×Ｑ９６ＮＦ５のアラインメント
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.     .     .     .     .
1 MLRSTSTVTLLSGGAARTPGAPSRRANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIE 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MLRSTSTVTLLSGGAARTPGAPSRRANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIE 50
.     .     .     .     .
51 RKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGVVRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEE 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 RKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGVVRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEE 100
.     .     .     .     .
101 MNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEMRQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHI 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 MNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEMRQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHI 150
.     .     .     .     .
151 QTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQKTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYE 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 QTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQKTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYE 200
.     .     .     .     .
201 ASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKMKVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYE 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 ASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKMKVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYE 250
.     .     .     .     .
251 EKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFLKAIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIG 300
|||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||
251 EKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFLKVIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIG 300
.     .     .     .     .
301 ELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHETEMSGELTDSDKERYQQLEEASASLR 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 ELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHETEMSGELTDSDKERYQQLEEASASLR 350
.     .     .     .     .
351 ERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVE............................ 372
||||||||||||||||||||||
351 ERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVEEIESLKKKLQQKQLLILQLLEKISFLEG 400
.     .     .     .     .
373 ENNELQSRLDYLTETQAKTEVETREIGVGCDLLPSQTGRTREIVMPSRNY 422
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
401 ENNELQSRLDYLTETQAKTEVETREIGVGCDLLPSQTGRTREIVMPSRNY 450
.
423 TPYTRVLELTMKKTLT                  438
||||||||||||||||
451 TPYTRVLELTMKKTLT                  466
【０７２７】
Ｔ１０３７７＿Ｐ６×Ｑ９６ＮＦ５のアラインメント
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Total Percent Similarity:  99.50   Total Percent Identity:  99.50
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.     .     .     .     .
1 MLRSTSTVTLLSGGAARTPGAPSRRANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIE 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MLRSTSTVTLLSGGAARTPGAPSRRANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIE 50
.     .     .     .     .
51 RKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGVVRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEE 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 RKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGVVRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEE 100
.     .     .     .     .
101 MNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEMRQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHI 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 MNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEMRQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHI 150
.     .     .     .     .
151 QTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQKTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYE 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 QTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQKTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYE 200
.     .     .     .     .
201 ASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKMKVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYE 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 ASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKMKVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYE 250
.     .     .     .     .
251 EKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFLKAIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIG 300
|||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||
251 EKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFLKVIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIG 300
.     .     .     .     .
301 ELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHETEMSGELTDSDKERYQQLEEASASLR 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 ELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHETEMSGELTDSDKERYQQLEEASASLR 350
.     .     .     .     .
351 ERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVEEIESLKKKLQQKQLLILQLLEKISFLEG 400
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
351 ERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVEEIESLKKKLQQKQLLILQLLEKISFLEG 400
401 EPN                        403
| |
401 ENN                        403
【０７２８】
Ｔ１０３７７＿Ｐ７×Ｑ９６ＮＦ５のアラインメント
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Total Percent Similarity:  99.47   Total Percent Identity:  99.47
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.     .     .     .     .
1 MLRSTSTVTLLSGGAARTPGAPSRRANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIE 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MLRSTSTVTLLSGGAARTPGAPSRRANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIE 50
.     .     .     .     .
51 RKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGVVRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEE 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 RKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGVVRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEE 100
.     .     .     .     .
101 MNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEMRQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHI 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 MNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEMRQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHI 150
.     .     .     .     .
151 QTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQKTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYE 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 QTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQKTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYE 200
.     .     .     .     .
201 ASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKMKVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYE 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 ASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKMKVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYE 250
.     .     .     .     .
251 EKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFLKAIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIG 300
|||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||
251 EKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFLKVIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIG 300
.     .     .     .     .
301 ELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHETEMSGELTDSDKERYQQLEEASASLR 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 ELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHETEMSGELTDSDKERYQQLEEASASLR 350
.     .
351 ERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVEEIMS             376
|||||||||||||||||||||||| |
351 ERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVEEIES             376
【０７２９】
Ｔ１０３７７＿Ｐ８×Ｑ９６ＮＦ５のアラインメント
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.     .     .     .     .
1 MLRSTSTVTLLSGGAARTPGAPSRRANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIE 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MLRSTSTVTLLSGGAARTPGAPSRRANVCRLRLTVPPESPVPEQCEKKIE 50
.     .     .     .     .
51 RKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGVVRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEE 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 RKEQLLDLSNGEPTRKLPQGVVYGVVRRSDQNQQKEMVVYGWSTSQLKEE 100
.     .     .     .     .
101 MNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEMRQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHI 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 MNYIKDVRATLEKVRKRMYGDYDEMRQKIRQLTQELSVSHAQQEYLENHI 150
.     .     .     .     .
151 QTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQKTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYE 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 QTQSSALDRFNAMNSALASDSIGLQKTLVDVTLENSNIKDQIRNLQQTYE 200
.     .     .     .     .
201 ASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKMKVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYE 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 ASMDKLREKQRQLEVAQVENQLLKMKVESSQEANAEVMREMTKKLYSQYE 250
.     .     .     .     .
251 EKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFLKAIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIG 300
|||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||
251 EKLQEEQRKHSAEKEALLEETNSFLKVIEEANKKMQAAEISLEEKDQRIG 300
.     .     .     .     .
301 ELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHETEMSGELTDSDKERYQQLEEASASLR 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 ELDRLIERMEKERHQLQLQLLEHETEMSGELTDSDKERYQQLEEASASLR 350
.     .     .     .     .
351 ERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVEEIESLKKKLQQKQLLILQLLEKISFLEG 400
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
351 ERIRHLDDMVHCQQKKVKQMVEEIESLKKKLQQKQLLILQLLEKISFLEG 400
.     .     .     .     .
401 ENNELQSRLDYLTETQAKTEVETREIGVGCDLLPSQTGRTREIVMPSRNY 450
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
401 ENNELQSRLDYLTETQAKTEVETREIGVGCDLLPSQTGRTREIVMPSRNY 450
.
451 TPYTRVLELTMKKTLT                  466
||||||||||||||||
451 TPYTRVLELTMKKTLT                  466
【０７３０】
特に心臓組織で配列名Ｔ１０３７７に示されるようにアプリコンによって検出可能であるＱ９６ＮＦ５の発現
ｊｕｎｃ２５−３１ノード、Ｔ１０３７７アプリコンならびにＴ１０３７７ｊｕｎｃ２５−３１ＦおよびＴ１０３７７ｊｕｎｃ２５−３１Ｒプライマーによって、またはもとづいて検出可能なＱ９６ＮＦ５の発現を、リアルタイムＰＣＲによって測定した。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料番号４４、４５、４６、表１、「試験パネルの組織試料」、上記）の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０７３１】
図１２は、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記Ｑ９６ＮＦ５転写産物の特異的発現を示すヒストグラムである。
【０７３２】
図１２から明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによるＱ９６ＮＦ５転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．１〜２６、２８〜４３、４７〜７４、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０７３３】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２５−３１Ｆフォワード・プライマーおよびＴ１０３７７ｊｕｎｃ２５−３１Ｒリバース・プライマーである。
【０７３４】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２５−３１である。
Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２５−３１Ｆ（配列番号３６３）：ＡＧＣＡＧＡＴＧＧＴＣＧＡＧＧＡＧＡＡＴＡＡＴＧ
Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２５−３１Ｒ（配列番号３６４）：ＡＴＣＴＣＴＣＴＧＧＴＴＴＣＣＡＣＴＴＣＧＧ
Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２５−３１（配列番号３６５）：ＡＧＣＡＧＡＴＧＧＴＣＧＡＧＧＡＧＡＡＴＡＡＴＧＡＡＣＴＡＣＡＡＡＧＣＡＧＧＴＴＧＧＡＣＴＡＴＴＴＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＣＡＧＧＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＡＧＴＧＧＡＡＡＣＣＡＧＡＧＡＧＡＴ
【０７３５】
ｊｕｎｃ２９−３３ノード、Ｔ１０３７７アプリコンならびにＴ１０３７７ｊｕｎｃ２９−３３ＦおよびＴ１０３７７ｊｕｎｃ２９−３３Ｒプライマーによって、またはもとづいて検出可能なＱ９６ＮＦ５の発現を、リアルタイムＰＣＲによって測定した。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料番号４４、４５、４６、表１、「試験パネルの組織試料」、上記）の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０７３６】
図１３は、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記Ｑ９６ＮＦ５転写産物の特異的発現を示すヒストグラムである。
【０７３７】
図１３から明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによるＱ９６ＮＦ５転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．１〜２６、２８〜４３、４７〜７４、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０７３８】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２９−３３Ｆフォワード・プライマーおよびＴ１０３７７ｊｕｎｃ２９−３３Ｒリバース・プライマーである。
【０７３９】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２９−３３である。
【０７４０】
Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２９−３３Ｆ（配列番号３６６）：ＣＴＴＴＣＴＴＡＧＡＡＧＧＡＧＡＧＣＣＡＡＡＣＡＧ
Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２９−３３Ｒ（配列番号３６７）：ＣＣＴＡＡＧＴＣＡＧＡＧＴＴＴＴＣＴＴＣＡＴＧＧＴＴＡＡＣ
Ｔ１０３７７ｊｕｎｃ２９−３３（配列番号３６８）：ＣＴＴＴＣＴＴＡＧＡＡＧＧＡＧＡＧＣＣＡＡＡＣＡＧＧＣＡＧＧＡＣＴＣＧＴＧＡＡＡＴＴＧＴＧＡＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＣＣＡＴＡＣＡＣＡＡＧＡＧＴＣＣＴＧＧＡＧＴＴＡＡＣＣＡＴＧＡＡＧＡＡＡＡＣＴＣＴＧＡＣＴＴＡＧＧ
【０７４１】
ｓｅｇ２−３ノード、Ｔ１０３７７アンプリコンならびにＴ１０３７７ｓｅｇ２−３ＦおよびＴ１０３７７ｓｅｇ２−３Ｒプライマーによって、またはもとづいて検出可能なＱ９６ＮＦ５の発現を、リアルタイムＰＣＲによって測定した。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料番号４４、４５、４６、表１、「試験パネルの組織試料」、上記）の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０７４２】
図１４は、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記Ｑ９６ＮＦ５転写産物の特異的発現を示すヒストグラムである。
【０７４３】
図１４から明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによるＱ９６ＮＦ５転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．１〜９、１３〜２６、２８〜４３、４７〜７４  表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０７４４】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｔ１０３７７ｓｅｇ２−３Ｆフォワード・プライマーおよびＴ１０３７７ｓｅｇ２−３Ｒリバース・プライマーである。
【０７４５】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、Ｔ１０３７７ｓｅｇ２−３である。
【０７４６】
Ｔ１０３７７ｓｅｇ２−３Ｆ（配列番号３６９）：ＣＴＴＣＧＣＡＴＴＧＴＧＣＡＴＡＡＣＡＣＡＡ
Ｔ１０３７７ｓｅｇ２−３Ｒ（配列番号３７０）：ＣＴＴＣＧＣＡＴＴＧＴＧＣＡＴＡＡＣＡＣＡＡＧＣＣＣＴＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＴＴＧＧＧＡＡＣＣＣＣＴＧＧＧＡＡ
Ｔ１０３７７ｓｅｇ２−３（配列番号３７１）：ＴＡＡＡＧＴＧＣＣＣＴＡＣＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＧＧＣＡＣＴＧＣＣＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＡＧＡＴＴＧＴＧＴＡＴＣＣＧＡＧＴＴＴＣ
【０７４７】
クラスターＺ２４８７４の説明
クラスターＺ２４８７４は、目的とする４つの転写産物と１０個のセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。それらの配列そのものは、本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【０７４８】
2007526763.tif 000102
【０７４９】
2007526763.tif 000103
【０７５０】
2007526763.tif 000104
【０７５１】
心臓選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＺ２４８７４に関して以下のような結果が得られた。前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現について、予測をおこなった。図１５のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部数にもとづく）として、言及した。
【０７５２】
全体として、図１５のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られ、同様に図１６のヒストグラムに関しては、心臓を含む種々の組織でのオリゴヌクレオチドの実際の発現についての結果が得られた。
【０７５３】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１６．７になったこと、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的な発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が２．１になったこと、フィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が３．２０Ｅ〜０９であったことである。
【０７５４】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比は、２．１であることがわかり、心臓組織での特的発現を明確に指示するものである。
【０７５５】
上記したように、クラスターＺ２４８７４は、２つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。本発明にもとづく各々のバリアント・タンパク質の説明をここで提供する。
【０７５６】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２４８７４＿２＿Ｐ５は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２４８７４＿２＿Ｐ＿Ｔ１０によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０７５７】
Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５とＱ９６ＮＦ５との比較報告：
１．Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＮＦ５のアミノ酸１〜１３２に一致する配列ＭＫＬＩＶＧＩＧＧＭＴＮＧＧＫＴＴＬＴＮＳＬＬＲＡＬＰＮＣＣＶＩＨＱＤＤＦＦＫＰＱＤＱＩＡＶＧＥＤＧＦＫＱＷＤＶＬＥＳＬＤＭＥＡＭＬＤＴＶＱＡＷＬＳＳＰＱＫＦＡＲＡＨＧＶＳＶＱＰＥＡＳＤＴＨＩＬＬＬＥＧＦＬＬＹＳＹＫＰＬＶＤＬＹＳＲＲＹＦＬＴＶＰＹＥＥＣＫＷＲＲＳに対して少なくとも９０％相同し、かつＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５のアミノ酸１〜１３２にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５のアミノ酸１３３〜１４５に一致する配列ＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０７５８】
２．Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５にある配列ＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０７５９】
Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５とＱ９６ＮＺＫ３との比較報告：
１．Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＮＺＫ３のアミノ酸１〜１０９に一致するＭＫＬＩＶＧＩＧＧＭＴＮＧＧＫＴＴＬＴＮＳＬＬＲＡＬＰＮＣＣＶＩＨＱＤＤＦＦＫＰＱＤＱＩＡＶＧＥＤＧＦＫＱＷＤＶＬＥＳＬＤＭＥＡＭＬＤＴＶＱＡＷＬＳＳＰＱＫＦＡＲＡＨＧＶＳＶＱＰＥＡＳＤＴＨＩＬＬＬＥＧＦＬＬＹＳＹＫＰに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５のアミノ酸１〜１０９にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５のアミノ酸１１０〜１４５を有するポリペプチドに対して一致する配列ＬＶＤＬＹＳＲＲＹＦＬＴＶＰＹＥＥＣＫＷＲＲＳＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰのポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０７６０】
２．Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５にある配列ＬＶＤＬＹＳＲＲＹＦＬＴＶＰＹＥＥＣＫＷＲＲＳＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０７６１】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０７６２】
バリアント・タンパク質Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５は、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０）によってコードされる。転写産物Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、２９２位から始まり、７２６位で終わる。また、転写産物は、表４に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０７６３】
2007526763.tif 000105
【０７６４】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６は、本出願の終わりの部分に示されるアミノ酸配列を有する。このアミノ酸配列は、転写産物Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０７６５】
Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６とＱ９６ＮＰＩ５との比較報告：
１．Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＮＰＩ５のアミノ酸１〜１０７に一致する配列ＭＫＬＩＶＧＩＧＧＭＴＮＧＧＫＴＴＬＴＮＳＬＬＲＡＬＰＮＣＣＶＩＨＱＤＤＦＦＫＰＱＤＱＩＡＶＧＥＤＧＦＫＱＷＤＶＬＥＳＬＤＭＥＡＭＬＤＴＶＱＡＷＬＳＳＰＱＫＦＡＲＡＨＧＶＳＶＱＰＥＡＳＤＴＨＩＬＬＬＥＧＦＬＬＹＳＹに少なくとも９０％相同し、かつＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６のアミノ酸１〜１０７にも一致する第１のアミノ酸と、Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６のアミノ酸１０８〜１２１に一致する配列ＮＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０７６６】
２．Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６にある配列ＮＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む単離ポリペプチド。
【０７６７】
Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６とＱ９６ＮＺＫ３との比較報告：
１．Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＮＺＫ３のアミノ酸１〜１０７に一致する配列ＭＫＬＩＶＧＩＧＧＭＴＮＧＧＫＴＴＬＴＮＳＬＬＲＡＬＰＮＣＣＶＩＨＱＤＤＦＦＫＰＱＤＱＩＡＶＧＥＤＧＦＫＱＷＤＶＬＥＳＬＤＭＥＡＭＬＤＴＶＱＡＷＬＳＳＰＱＫＦＡＲＡＨＧＶＳＶＱＰＥＡＳＤＴＨＩＬＬＬＥＧＦＬＬＹＳＹに少なくとも９０％相同し、かつＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６のアミノ酸１〜１０７にも一致する第１のアミノ酸と、Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６のアミノ酸１０８〜１２１に一致する配列ＮＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰを持つポリペプチドに対して少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０７６８】
２，Ｚ２４８７４−ＰＥＡ−２−Ｐ６のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２４８７４−ＰＥＡ−２−Ｐ６にある配列ＮＬＰＧＲＨＥＶＰＲＧＡＬＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０７６９】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。.どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからタンパク質局在化は細胞内であると考えられる。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０７７０】
バリアント・タンパク質Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐは、転写産物（本出願の終わりに配列が示されるＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１）によってコードされる。転写産物Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、２９２位から始まり、６５４位で終わる。また、転写産物は、表５に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０７７１】
2007526763.tif 000106
【０７７２】
上記したように、クラスターＺ２４８７４は、１０個のセグメントを特徴とし、該セグメントは上記表２に示されており、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【０７７３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿２１は、３０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７７４】
2007526763.tif 000107
【０７７５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１４は、１９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７７６】
2007526763.tif 000108
【０７７７】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【０７７８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿０は、３つのライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７７９】
2007526763.tif 000109
【０７８０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１０は、２５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７８１】
2007526763.tif 000110
【０７８２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１２は、２６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表１０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７８３】
2007526763.tif 000111
【０７８４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１３は、２１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表１１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７８５】
2007526763.tif 000112
【０７８６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１４は、２０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表１２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７８７】
2007526763.tif 000113
【０７８８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１６は、１７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０に見いだされる。下記の表１３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７８９】
2007526763.tif 000114
【０７９０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿３は、８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表１４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
2007526763.tif 000115
【０７９１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿６は、２３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表１５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７９２】
2007526763.tif 000116
【０７９３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１４は、２０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０およびＺ２４８７４＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１２に見いだされる。下記の表１１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０７９４】
2007526763.tif 000117
【０７９５】
既知のタンパク質に対するバリアント・タンパク質アラインメント
配列名：／ｔｍｐ／Ｒｏ５ＬＧ３ＯｈＥ３／ｏＱｖｃＷａｕＮＷＪ：Ｑ９ＮＰＩ５
Sequence documentation:
Alignment of: Z24874_PEA_2_P5 x Q9NPI5  ..
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.     .     .     .     .
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 FKQWDVLESLDMEAMLDTVQAWLSSPQKFARAHGVSVQPEASDTHILLLE 100
.     .     .
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||||||||||||||||||||||||||||||||
101 GFLLYSYKPLVDLYSRRYFLTVPYEECKWRRS          132
【０７９６】
配列名：／ｔｍｐ／Ｒｏ５ＬＧ３ＯｈＥ３／ｏＱｖｃＷａｕＮＷＪ：Ｑ９ＮＺＫ３
Sequence documentation:
Alignment of: Z24874_PEA_2_P5 x Q9NZK3  ..
Alignment segment 1/1: 
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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.     .     .     .     .
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 FKQWDVLESLDMEAMLDTVQAWLSSPQKFARAHGVSVQPEASDTHILLLE 100
101 GFLLYSYKP                     109
|||||||||
101 GFLLYSYKP                     109
【０７９７】
配列名: ／ｔｍｐ／ＴｘｃＣ１ＡＷＸ３ｒ／ＬＩｚＢｃＪＯｕｊＴ：Ｑ９ＮＰＩ５
Sequence documentation:
Alignment of: Z24874_PEA_2_P6 x Q9NPI5  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 1048.00           Escore:    0
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MKLIVGIGGMTNGGKTTLTNSLLRALPNCCVIHQDDFFKPQDQIAVGEDG 50
.     .     .     .     .
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 FKQWDVLESLDMEAMLDTVQAWLSSPQKFARAHGVSVQPEASDTHILLLE 100
101 GFLLYSY                      107
|||||||
101 GFLLYSY                      107
【０７９８】
配列名：／ｔｍｐ／ＴｘｃＣ１ＡＷＸ３ｒ／ＬＩｚＢｃＪＯｕｊＴ：Ｑ９ＮＺＫ３
Sequence documentation:
Alignment of: Z24874_PEA_2_P6 x Q9NZK3  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 1048.00           Escore:    0
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Total Percent Similarity: 100.00   Total Percent Identity: 100.00
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MKLIVGIGGMTNGGKTTLTNSLLRALPNCCVIHQDDFFKPQDQIAVGEDG 50
.     .     .     .     .
51 FKQWDVLESLDMEAMLDTVQAWLSSPQKFARAHGVSVQPEASDTHILLLE 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 FKQWDVLESLDMEAMLDTVQAWLSSPQKFARAHGVSVQPEASDTHILLLE 100
101 GFLLYSY                      107
|||||||
101 GFLLYSY                       107
【０７９９】
クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦの説明
クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦは、目的とする２つの転写産物と７つのセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。それらの配列そのものは、本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【０８００】
2007526763.tif 000118
【０８０１】
2007526763.tif 000119
【０８０２】
2007526763.tif 000120
【０８０３】
これらの配列は、既知のタンパク質である心房性ナトリウム利尿因子前駆体の変異体である（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託識別子ＡＮＦ＿ＨＵＭＡＮ；同義語ＡＮＦ：心房性ナトリウム利尿ペプチド；ＡＮＰプレプロナトリオジラチンにもとづいても知られている）であり、本明細書では既に公知のものとして言及するものであり、該タンパク質はカルジオジラチン関連ペプチド（ＣＤＰ）を含む。
【０８０４】
タンパク質心房性ナトリウム利尿因子前駆体は以下の機能を有することが知られている、あるいは該機能を有すると考えられている。すなわち、
心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）は、哺乳類の心房で合成される強力な血管作動性物質であって、心血管ホメオスターシスにおいて重要な役割を果たすと考えられ、ｃＧＭＰ刺激活性を有する。心房性ナトリウム利尿因子前駆体の配列を、「心房性ナトリウム利尿因子前駆体アミノ酸配列」（配列番号：３５０）として、本出願の終わりの部分に示す。この配列の既知の多型は、表４に示す通りである。
【０８０５】
2007526763.tif 000121
【０８０６】
タンパク質心房性ナトリウム利尿因子前駆体局在化は、分泌されたものと考えられている。
【０８０７】
例えば、抗体または低分子の標的として、および／あるいは直接的な治療として、ヒトでの臨床／治療上の使用について、検討されている。これらの検討に関連した利用可能な情報は以下の通りである。既知タンパク質の潜在的な医薬的に関連または治療的に関連した活性または複数の活性は、以下のとおりである。すなわち、抗アルドステロン薬、利尿剤、電解質吸収アゴニスト。クラスターによって表されるタンパク質の治療的役割が予測されている。クラスターに対して、このフィールドが割り当てられたのは、このタンパク質またはその一部が潜在的な治療指標（抗高血、利尿、抗喘息、泌尿器学、心臓刺激、抗貧血、心血管、神経保護、生殖力増強、男性避妊、低脂血症/抗アテローム硬化、肝保護的、および腎不全）に使用される、または使用可能であることからである。
【０８０８】
以下のＧＯアノテーションを既知タンパク質に適用する。以下のアノテーションが見つかった。すなわち、生理的プロセス;生物学的過程に関連したアノテーションである血圧調節、分子機能に関連したアノテーションであるホルモン活性、および細胞構成要素に関連したアノテーションである細胞外である。
【０８０９】
ＧＯアサインメントは、１つまたは複数の<http://www.expasy.ch/sprot/>から入手可能なＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＴｒｅｍＢｌタンパク質知識データベース、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から入手可能なＬｏｃｕｓｌｉｎｋからの情報に依存する。
心臓選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦに関して以下のような結果が得られた。前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現について、予測をおこなった。図１７Ａのｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部数にもとづく）として、言及した。
【０８１０】
全体として、図１７Ａのヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られ、同様に図１７Ｂのヒストグラムに関しては、心臓を含む種々の組織でのオリゴヌクレオチドの実際の発現についての結果が得られた。
【０８１１】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が５６．３になったことによる。筋肉内のこの遺伝子の発現レベルは、無視できる程度であり、フィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が１．２０Ｅ〜２４９であったことである。
【０８１２】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、筋肉内のこの遺伝子の発現レベルは無視できる程度であった。このことは、心臓組織での特的発現を明確に支持するものである。
【０８１３】
上記したように、クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦは、２つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。これらの転写産物は、タンパク質心房性ナトリウム利尿因子前駆体の変異体であるタンパク質をコードする。本発明にもとづく各々のバリアント・タンパク質の説明をここで提供する。
【０８１４】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ２は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ３によってコードされる。既知のタンパク質（心房性ナトリウム利尿因子前駆体）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０８１５】
ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ２とＡＮＦ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告
１．ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ２をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＡＮＦ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸５１〜１５１に一致する配列ＭＰＬＥＤＥＶＶＰＰＱＶＬＳＥＰＮＥＥＡＧＡＡＬＳＰＬＰＥＶＰＰＷＴＧＥＶＳＰＡＱＲＤＧＧＡＬＧＲＧＰＷＤＳＳＤＲＳＡＬＬＫＳＫＬＲＡＬＬＴＡＰＲＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹに対して少なくとも９０％相同し、かつＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ２のアミノ酸１〜１０２にも一致する第１のアミノ酸配列を含む、単離キメラ・ポリペプチド。
【０８１６】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０８１７】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ２はまた、表７に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０８１８】
2007526763.tif 000122
【０８１９】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ２は、転写産物ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ３（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。転写産物ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ３のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、３８１位から始まり、６８３位で終わる。また、転写産物は、表８に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０８２０】
2007526763.tif 000123
【０８２１】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ４によってコードされる。この出願の終わりの部分に示された既知のタンパク質（心房性ナトリウム利尿因子前駆体）に対して、アラインメントがなされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０８２２】
ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３とＡＮＦ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３のアミノ酸１〜８に一致する配列ＭＳＳＦＳＴＴＴを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、ＡＮＦ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸４２〜１５１に一致するＮＬＬＤＨＬＥＥＫＭＰＬＥＤＥＶＶＰＰＱＶＬＳＥＰＮＥＥＡＧＡＡＬＳＰＬＰＥＶＰＰＷＴＧＥＶＳＰＡＱＲＤＧＧＡＬＧＲＧＰＷＤＳＳＤＲＳＡＬＬＫＳＫＬＲＡＬＬＴＡＰＲＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹに対して少なくとも９０％相同し、かつＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３のアミノ酸９〜１１８にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０８２３】
２．ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３のヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３の配列ＭＳＳＦＳＴＴＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０８２４】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。. また、どのシグナルペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０８２５】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３はまた、表９に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０８２６】
2007526763.tif 000124
【０８２７】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３は、転写産物ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ４（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。転写産物ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ４のコーディング部分は太字で示す。このコード部分は、１０４位から始まり、４５７位で終わる。また、転写産物は、表１０に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｐ３配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０８２８】
2007526763.tif 000125
【０８２９】
上記したように、クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦは、７つのセグメントを特徴とし、該セグメントは上記表２に示されており、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【０８３０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿ノード＿０は、５つのライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ３に見いだされる。下記の表１１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８３１】
2007526763.tif 000126
【０８３２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿ノード＿１０は、４９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ３およびＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ４に見いだされる。下記の表１２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８３３】
2007526763.tif 000127
【０８３４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿ノード＿２は、４１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ４に見いだされる。下記の表１３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８３５】
2007526763.tif 000128
【０８３６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿ノード＿５は、６２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ３およびＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ４に見いだされる。下記の表１４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８３７】
2007526763.tif 000129
【０８３８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿ノード＿８は、５６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ３およびＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ４に見いだされる。下記の表１５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８３９】
2007526763.tif 000130
【０８４０】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【０８４１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿ノード＿１１は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ４に見いだされる。下記の表１６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８４２】
2007526763.tif 000131
【０８４３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿ノード＿１２は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ３およびＨＵＭＣＤＤＡＮＦ＿Ｔ４に見いだされる。下記の表１７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８４４】
2007526763.tif 000132
【０８４５】
既知のタンパク質に対するバリアント・タンパク質アラインメント
配列名：／ｔｍｐ／３ＧｙｉＺＱｙＪ８Ｌ／ｊＹｎｇ３ｚＦｆｃＥ：ＡＮＦ＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: HUMCDDANF_P2 x ANF_HUMAN  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 988.00           Escore:    0
Matching length:   101        Total length:   101
Matching Percent Similarity: 100.00  Matching Percent Identity: 100.00
Total Percent Similarity: 100.00   Total Percent Identity: 100.00
Gaps:    0
Alignment:
.     .     .     .     .
1 MPLEDEVVPPQVLSEPNEEAGAALSPLPEVPPWTGEVSPAQRDGGALGRG 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 MPLEDEVVPPQVLSEPNEEAGAALSPLPEVPPWTGEVSPAQRDGGALGRG 100
.     .     .     .     .
51 PWDSSDRSALLKSKLRALLTAPRSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFR 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 PWDSSDRSALLKSKLRALLTAPRSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFR 150
101 Y                         101
|
151 Y                         151
【０８４６】
配列名：／ｔｍｐ／ｍｎｂ７０ＰＶＣＰＰ／ｏＴｒＳｗｇＪＬｙＢ：ＡＮＦ＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: HUMCDDANF_P3 x ANF_HUMAN  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 1076.00           Escore:    0
Matching length:   110        Total length:   110
Matching Percent Similarity: 100.00  Matching Percent Identity: 100.00
Total Percent Similarity: 100.00   Total Percent Identity: 100.00
Gaps:    0
Alignment:
.     .     .     .     .
9 NLLDHLEEKMPLEDEVVPPQVLSEPNEEAGAALSPLPEVPPWTGEVSPAQ 58
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
42 NLLDHLEEKMPLEDEVVPPQVLSEPNEEAGAALSPLPEVPPWTGEVSPAQ 91
.     .     .     .     .
59 RDGGALGRGPWDSSDRSALLKSKLRALLTAPRSLRRSSCFGGRMDRIGAQ 108
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
92 RDGGALGRGPWDSSDRSALLKSKLRALLTAPRSLRRSSCFGGRMDRIGAQ 141
.
109 SGLGCNSFRY                     118
||||||||||
142 SGLGCNSFRY                     151
【０８４７】
特に心臓組織で配列名ＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｆ２Ｒ２に示されるようにアプリコンによって検出可能であるヒト・カルジオジラチン−心房性ナトリウム利尿因子（ＣＤＤ−ＡＮＦ）ＨＵＭＣＤＤＡＮＦ転写産物の発現
【０８４８】
ｊｕｎｃ２−５ノード、ＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｆ２Ｒ２アンプリコンならびにプライマーＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｆおよび２ＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｒ２によって、またはもとづいて検出可能なヒト・カルジオジラチン−心房性ナトリウム利尿因子（ＣＤＤＦ−ＡＮＦ）転写産物の発現リアルタイムＰＣＲによって測定した（この転写産物は、既知タンパク質またはＷＴタンパク質に関連する）。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料Ｎｏ．４５（表１、上記）の量で割ることにより、この心臓資料に対する各試料の相対発現の値が得られた。
【０８４９】
図１８から明らかなように、心臓組織試料のうちの１つ（試料Ｎｏ．４５、表１、「試験パネルの組織試料」）での上記アプリコンにより検出可能なヒト・カルジオジラチン−心房性ナトリウム利尿因子（ＣＤＤ−ＡＮＦ）転写産物の発現は、他の２つの心臓試料を含む他の試料よりも著しく高かった。試料４５は、正常心臓由来の心臓試料４４および４６とは異なって、線維性の試料由来である（注記−試料１および１１の産物は、リアルタイムＰＣＲ実験で得られた解離曲線により調べたところ、非特異的産物であることがわかった）。
【０８５０】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、ＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｆ２フォワード・プライマーおよびＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｒ２リバース・プライマーである。
【０８５１】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、ＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｆ２Ｒ２である。
【０８５２】
フォワード・プライマーＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｆ２（配列番号３７４）：ＣＴＴＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＴＴＧ
リバース・プライマーＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｒ２（配列番号３３７５）：ＧＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＣＧＣＴ
アプリコンＨＵＭＣＤＤＡＮＦｊｕｎｃ２−５Ｆ２Ｒ２（配列番号３７６）：ＣＴＴＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＴＴＧＣＴＧＧＡＣＣＡＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＧＡＴＧＣＣＴＴＴＡＧＡＡＧＡＴＧＡＧＧＴＣＧＴＧＣＣＣＣＣＡＣＡＡＧＴＧＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＣＧＡＡＴＧＡＡＧＡＡＧＣＧＧＧＧＧＣＴＧＣＴＣＴＣ
【０８５３】
クラスターＨＵＭＴＲＯＰＬＡの説明
クラスターＨＵＭＴＲＯＰＬＡは、目的とする４つの転写産物と２０個のセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。それらの配列そのものは、本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【０８５４】
2007526763.tif 000133
【０８５５】
2007526763.tif 000134
【０８５６】
2007526763.tif 000135
【０８５７】
これらの配列は、心筋の既知タンパク質であるトロポニンＩの変異体である（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託識別子ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮ）であり、本明細書では既に公知のものとして言及するものであり、該タンパク質は配列番号３５１として示される。
【０８５８】
心筋のタンパク質トロポニンＩは、以下の機能を有することが知られている、または該機能を持つと考えてられている。トロポニンＩは、トロポニンの抑制性サブユニット（有紋筋アクトミオシンＡＴＰ分解酵素活性にカルシウム感受性を付与する細いフィラメント調節性複合体）である。心筋のトロポニンＩは、アクチンおよびトロポミオシンと結合する。心筋のトロポニンＩにおける欠損は、心筋はＦＨＣタイプ７とも知られている家族性肥大型心筋症タイプ７（ＣＭＨ７）［ＭＩＭ：１９１０４４］の原因となる。ＣＭＨ７は、常染色体優性の障害であり、ミオサイトおよび筋原線維の乱れを伴う心筋質量の増加によって特徴づけられる。心筋のトロポニンＩの欠損は、家族性収縮性心筋症（ＲＣＭ）［ＭＩＭ：  １１５２１０］の原因であり、ＲＣＭは、正常またはほぼ正常な壁厚および心臓収縮期機能の存在下で容積の減少を伴う心臓の筋肉異常である。疾患は全身性疾患を伴う可能性があるが、多くの場合、特発性である。心筋のタンパク質トロポニンＩの配列を、「心筋のトロポニンＩアミノ酸配列」（配列番号３５１）として本出願の終わりの部分に示す。この配列の既知の多型を表４に示す。
【０８５９】
2007526763.tif 000136
【０８６０】
上記既知の多型に加えて、本発明者らは新たに２つのＳＮＰを明らかにした（結果として生じたアミノ酸配列の配列番号３５２、核酸配列の配列番号３５３について示される）。このＳＮＰは、Ｃ−＞（欠失ヌクレオチド「Ｃ」は、１６７から前方のアミノ酸残基に影響を及ぼす）。このことによって、フレーム・シフトが形成される。新規のタンパク質が形成される。しかし、このＳＮＰは、シトシン残基の伸びた部分に位置しており、塩基配列決定の再にエラーとなる傾向があることが知られている。
【０８６１】
既知タンパク質もまた以下の適応症および／または潜在的治療用途を有する。すなわち、癌、肺、非小細胞；癌（乳癌）；癌（肉腫）。そのことは、抗体または小分子の標的として、および／あるいは直接的な治療用として、ヒトでの臨床／治療的用途について、研究されており、それらの研究に関連した利用可能な情報は、以下の通りである。既知のタンパク質の医薬的に関連または治療的に関連した潜在的な活性は、以下の通りである。すなわち、脈管形成抑制薬、上皮成長因子拮抗剤、および線維芽細胞成長因子受容体拮抗剤。クラスターによって示されたタンパク質の治療上の役割が予測されている。このフィールドが割り当てられたのは、薬のデータベースまたは公共データーベース（例えば、本明細書中で上記されている）に情報があり、このタンパク質またはその一部が潜在的な治療指標（眼科、抗癌）に使用される、または使用可能であることからである。
【０８６２】
以下のＧＯアノテーションを既知タンパク質に適用する。以下のアノテーションが見つかった。すなわち、生物学的過程に関連したアノテーションである心臓の制御と、細胞構成要素に関連したアノテーションであるトロポニン複合体である。
【０８６３】
ＧＯアサインメントは、１種類以上の<http://www.expasy.ch/sprot/>から入手可能なＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＴｒｅｍＢｌタンパク質知識データベース、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から入手可能なＬｏｃｕｓｌｉｎｋからの情報に依存する。
【０８６４】
心臓選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡに関して以下のような結果が得られた。前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現について、予測をおこなった。図１９のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部にもとづく）として、言及した。
【０８６５】
全体として、図１９のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られ、同様に図２０のヒストグラムに関しては、心臓を含む種々の組織でのオリゴヌクレオチドの実際の発現についての結果が得られた。
【０８６６】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が２７，５になったことによる。筋肉内のこの遺伝子の発現レベルは、無視できる程度であり、フィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が２，１０Ｅ−８８であったことである。
【０８６７】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、筋肉内のこの遺伝子の発現レベルは無視できる程度であった。このことは、心臓組織での特的発現を明確に支持するものである。
【０８６８】
上記したように、クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡは、４つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。これらの転写産物は、心筋のタンパク質トロポニンＩの変異体であるタンパク質をコードする。本発明にもとづく各々のバリアント・タンパク質の説明をここで提供する。
【０８６９】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３によってコードされる。既知のタンパク質（トロポニンＩ、心筋）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０８７０】
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５とＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告
１．ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸1〜１２４に一致する配列ＭＡＤＧＳＳＤＡＡＲＥＰＲＰＡＰＡＰＩＲＲＲＳＳＮＹＲＡＹＡＴＥＰＨＡＫＫＫＳＫＩＳＡＳＲＫＬＱＬＫＴＬＬＬＱＩＡＫＱＥＬＥＲＥＡＥＥＲＲＧＥＫＧＲＡＬＳＴＲＣＱＰＬＥＬＡＧＬＧＦＡＥＬＱＤＬＣＲＱＬＨＡＲＶＤＫＶＤＥＥＲＹＤＩＥＡＫＶＴＫＮＩＴＥに対して少なくとも９０％相同し、かつＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５のアミノ酸１〜１２４にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５のアミノ酸１２５〜１３７に一致するＶＧＲＭＧＳＳＧＴＦＧＶＧを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、上記単離キメラ・ポリペプチド。
【０８７１】
２．ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５にある配列ＶＧＲＭＧＳＳＧＴＦＧＶＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０８７２】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナル・ペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０８７３】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ５は、転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本出願の終わりの部分で示す。転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１４８位から始まり、５５８位で終わる。
【０８７４】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１２は、本出願の終わりの部分に示すようなアミノ酸配列を有し、該アミノ酸配列は転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５によってコードされる。既知のタンパク質（トロポニンＩ、心筋）に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係について、以下に簡単に説明する。
【０８７５】
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１２とＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告：
１．ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１２をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜８に一致するＭＡＤＧＳＳＤＡに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１２のアミノ酸１〜８にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸３６〜２０９一致する配列ＫＫＳＫＩＳＡＳＲＫＬＱＬＫＴＬＬＬＱＩＡＫＱＥＬＥＲＥＡＥＥＲＲＧＥＫＧＲＡＬＳＴＲＣＱＰＬＥＬＡＧＬＧＦＡＥＬＱＤＬＣＲＱＬＨＡＲＶＤＫＶＤＥＥＲＹＤＩＥＡＫＶＴＫＮＩＴＥＩＡＤＬＴＱＫＩＦＤＬＲＧＫＦＫＲＰＴＬＲＲＶＲＩＳＡＤＡＭＭＱＡＬＬＧＡＲＡＫＥＳＬＤＬＲＡＨＬＫＱＶＫＫＥＤＴＥＫＥＮＲＥＶＧＤＷＲＫＮＩＤＡＬＳＧＭＥＧＲＫＫＫＦＥＳを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同であり、かつＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１２のアミノ酸９〜１２にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０８７６】
２．ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１２の端部をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＡＫから構成され、かつ該ＡＫがアミノ酸番号８−ｘないし８のいずれかから開始し、アミノ酸番号９＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【０８７７】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナル・ペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０８７８】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１２は、転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本出願の終わりの部分で示す。転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１４８位から始まり、６９３位で終わる。
【０８７９】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１７は、本出願の終わりの部分に示すようなアミノ酸配列を有し、該アミノ酸配列は転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７によってコードされる。既知のタンパク質（トロポニンＩ、心筋）に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係について、以下に簡単に説明する。
【０８８０】
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１７とＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告
１．ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１７をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜３６に一致するＭＡＤＧＳＳＤＡＡＲＥＰＲＰＡＰＡＰＩＲＲＲＳＳＮＹＲＡＹＡＴＥＰＨＡＫに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１７のアミノ酸１〜３６にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１７のアミノ酸３７〜８６に一致する配列ＶＧＲＧＦＬＧＡＥＹＲＲＲＲＤＰＲＰＷＥＷＧＥＥＰＧＬＲＲＧＲＧＬＲＧＧＡＳＧＡＥＦＣＲＧＳＣＳＤＷを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０８８１】
２．ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１７のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１７にある配列ＶＧＲＧＦＬＧＡＥＹＲＲＲＲＤＰＲＰＷＥＷＧＥＥＰＧＬＲＲＧＲＧＬＲＧＧＡＳＧＡＥＦＣＲＧＳＣＳＤＷに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０８８２】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナル・ペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０８８３】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１７は、転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本出願の終わりの部分で示す。転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１４８位から始まり、４０５位で終わる。
【０８８４】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１８は、本出願の終わりの部分に示すようなアミノ酸配列を有し、該アミノ酸配列は転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０によってコードされる。既知のタンパク質（トロポニンＩ、心筋）に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係について、以下に簡単に説明する。
【０８８５】
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１８とＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮとの比較報告
１．ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１８をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮのアミノ酸１〜８に一致するＭＡＤＳＳＤＡに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１８のアミノ酸１〜８にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１８のアミノ酸９〜１３に一致する配列ＶＲＡＡＧを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０８８６】
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１８のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１８にある配列ＶＲＡＡＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０８８７】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。また、どのシグナル・ペプチド予測プログラムであっても、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測することはなかった。
【０８８８】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｐ１８は、転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本出願の終わりの部分で示す。転写産物ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１４８位から始まり、１８６位で終わる。
【０８８９】
上記したように、クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡは、２０個のセグメントを特徴とし、該セグメントは上記表２に示されており、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【０８９０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿０は、２９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８９１】
2007526763.tif 000137
【０８９２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１０は、５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８９３】
2007526763.tif 000138
【０８９４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿２２は、８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３に見いだされる。下記の表９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８９５】
2007526763.tif 000139
【０８９６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿２３は、４９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０８９７】
2007526763.tif 000140
【０８９８】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【０８９９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１１は、２８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９００】
2007526763.tif 000141
【０９０１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１４は、３７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９０２】
2007526763.tif 000142
【０９０３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１５は、４２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９０４】
2007526763.tif 000143
【０９０５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿１６は、４０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９０６】
2007526763.tif 000144
【０９０７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿２０は、４４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９０８】
2007526763.tif 000145
【０９０９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿２１は、４４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９１０】
2007526763.tif 000146
【０９１１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿２４は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９１２】
2007526763.tif 000147
【０９１３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿２５は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９１４】
2007526763.tif 000148
【０９１５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿２９は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表１９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９１６】
2007526763.tif 000149
【０９１７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿３０は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９１８】
2007526763.tif 000150
【０９１９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿３１は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９２０】
2007526763.tif 000151
【０９２１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿３２は、４０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９２２】
2007526763.tif 000152
【０９２３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿４は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１５、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９２４】
2007526763.tif 000153
【０９２５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿５は、６つのライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０に見いだされる。下記の表２４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９２６】
2007526763.tif 000154
【０９２７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿８は、２７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９２８】
2007526763.tif 000155
【０９２９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿ノード＿９は、２７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ１０、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ３、およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【０９３０】
2007526763.tif 000156
【０９３１】
既知のタンパク質に対するバリアント・タンパク質アラインメント
配列名：／ｔｍｐ／ｐ５ＣＨｍａｕＰ３Ｎ／ＮＶｙＫ８０４ｕＦｔ：ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: HUMTROPIA_PEA_2_P5 x TRIC_HUMAN  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 1183.00           Escore:    0
Matching length:   124        Total length:   124
Matching Percent Similarity: 100.00  Matching Percent Identity:  99.19
Total Percent Similarity: 100.00   Total Percent Identity:  99.19
Gaps:    0
Alignment:
.     .     .     .     .
2 ADGSSDAAREPRPAPAPIRRRSSNYRAYATEPHAKKKSKISASRKLQLKT 51
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 ADGSSDAAREPRPAPAPIRRRSSNYRAYATEPHAKKKSKISASRKLQLKT 50
.     .     .     .     .
52 LLLQIAKQELEREAEERRGEKGRALSTRCQPLELAGLGFAELQDLCRQLH 101
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 LLLQIAKQELEREAEERRGEKGRALSTRCQPLELAGLGFAELQDLCRQLH 100
.     .
102 ARVDKVDEERYDIEAKVTKNITEV              125
|||||||||||||||||||||||:
101 ARVDKVDEERYDIEAKVTKNITEI              124
【０９３２】
配列名：／ｔｍｐ／ｇＣＤｎＯＳｍｎ３ｌ／ＧｚｆＥｍｚ５Ｎ５Ｚ：ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: HUMTROPIA_PEA_2_P12 x TRIC_HUMAN  ..
Alignment segment 1/1: 
Alignment:
.     .     .     .     .
Quality: 873.00       Length:  209
Ratio: 4.823        Gaps:   1
Percent Similarity: 86.603  Percent Identity: 86.603
alignment_block:
HUMTROPIA_PEA_2_P12 x Troponin  ..
Align seg 1/1 to: Troponin from: 1 to: 209 
.     .     .     .     .
2 ADGSSDA............................KKSKISASRKLQLKT 23
|||||||              |||||||||||||||
1 ADGSSDAAREPRPAPAPIRRRSSNYRAYATEPHAKKKSKISASRKLQLKT 50
.     .     .     .     .
24 LLLQIAKQELEREAEERRGEKGRALSTRCQPLELAGLGFAELQDLCRQLH 73
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 LLLQIAKQELEREAEERRGEKGRALSTRCQPLELAGLGFAELQDLCRQLH 100
.     .     .     .     .
74 ARVDKVDEERYDIEAKVTKNITEIADLTQKIFDLRGKFKRPTLRRVRISA 123
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 ARVDKVDEERYDIEAKVTKNITEIADLTQKIFDLRGKFKRPTLRRVRISA 150
.     .     .     .     .
124 DAMMQALLGARAKESLDLRAHLKQVKKEDTEKENREVGDWRKNIDALSGM 173
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 DAMMQALLGARAKESLDLRAHLKQVKKEDTEKENREVGDWRKNIDALSGM 200
174 EGRKKKFES 182
|||||||||
201 EGRKKKFES 209
【０９３３】
配列名：／ｔｍｐ／０８ｓａＩｒＭＯｌｌ／ＵＵ１ＮｏｓｊｚＢ３：ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮ
Sequence documentation:
Alignment of: HUMTROPIA_PEA_2_P17 x TRIC_HUMAN  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 344.00           Escore:    0
Matching length:   35        Total length:   35
Matching Percent Similarity: 100.00  Matching Percent Identity: 100.00
Total Percent Similarity: 100.00   Total Percent Identity: 100.00
Gaps:    0
Alignment:
.     .     .
2 ADGSSDAAREPRPAPAPIRRRSSNYRAYATEPHAK        36
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 ADGSSDAAREPRPAPAPIRRRSSNYRAYATEPHAK        35
【０９３４】
配列名：／ｔｍｐ／ｓｈＭＧｘｓｐＳＣｈ／ｈＬＣｚｖａＰＴ２ｊ：ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮ
Sequence name: /tmp/shMGxspSCh/hLCzvaPT2j:TRIC_HUMAN
Sequence documentation:
Alignment of: HUMTROPIA_PEA_2_P18 x TRIC_HUMAN  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality:  71.00           Escore:    0
Matching length:    9        Total length:    9
Matching Percent Similarity:  88.89  Matching Percent Identity:  88.89
Total Percent Similarity:  88.89   Total Percent Identity:  88.89
Gaps:    0
Alignment:
2 ADGSSDAVR                     10
||||||| |
1 ADGSSDAAR                      9
【０９３５】
特に心臓組織で配列名ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１０に示されるようにアプリコンによって検出可能である心筋ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩのＨＵＭＴＲＯＰＩＡ転写産物の発現
【０９３６】
ｓｅｇ１０ノード、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１０アンプリコンならびにＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１０Ｆ２およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１０Ｒ２プライマーによって検出可能なＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩ（心筋ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ転写産物）の発現を、リアルタイムＰＣＲによって測定した。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、ＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）、ＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、およびＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料Ｎｏ．４３〜４６、表１、上記「試験パネルの組織試料」）の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０９３７】
図２１Ａは、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記アンプリコンによって検出可能なＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩ、心筋転写産物の特異的発現を示すヒストグラムである。
【０９３８】
図２１Ａから明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによって検出可能なＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩ、心筋転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．１〜９、１１〜２６、２８〜４３，４７〜７４、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０９３９】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１０Ｆ２フォワード・プライマーおよびＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１０Ｒ２リバース・プライマーである。
【０９４０】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１０である。
【０９４１】
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１フォワード・プライマー（配列番号３７７）：ＴＴＧＣＡＧＡＧＧＧＴＣＡＴＧＣＴＣＧ
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１リバース・プライマー（配列番号３７８）：ＴＣＣＴＴＴＧＧＡＴＡＧＧＣＡＣＴＴＣＣＣ
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ１アプリコン（配列番号３７９）：ＴＴＧＣＡＧＡＧＧＧＴＣＡＴＧＣＴＣＧＧＡＴＴＧＧＴＧＡＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＧＧＧＣＧＧＡＡＣＴＣＣＧＴＴＧＣＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＧＣＴＴＡＧＧＧＡＴＡＧＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＣＣＴＡＴＣＣＡＡＡＧＧＡ
【０９４２】
特に心臓組織で配列名ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２に示されるようにアプリコンによって検出可能である心筋ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩのＨＵＭＴＲＯＰＩＡ転写産物の発現
【０９４３】
ｓｅｇ２２ノード、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２アンプリコンならびにＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２Ｆ２およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２Ｒ２プライマーコードされる。既知のタンパク質（トロポニンＩ、心筋）に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。を、リアルタイムＰＣＲによって測定した。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料Ｎｏ．４４〜４６、表１、上記「試験パネルの組織試料」）の量の中央値で割ることにより、心臓の中央値に対する各試料のフォルドアップ・レギュレージョンの値が得られた。
【０９４４】
図２１Ｂは、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記アンプリコンによって検出可能なＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩ、心筋転写産物の特異的発現を示すヒストグラムである。図２１Ｂから明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによって検出可能なＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩ、心筋転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．１〜４３、４７〜７４、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０９４５】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２Ｆ２フォワード・プライマーおよびＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２Ｒ２リバース・プライマーである。
【０９４６】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２である。
【０９４７】
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２フォワード・プライマー（配列番号３８０）：ＧＴＧＧＧＡＣＧＣＡＴＧＧＧＣＡ
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２リバース・プライマー（配列番号３８１）：ＴＴＧＴＣＣＴＧＧＧＴＣＴＣＣＴＧＧＧ
ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２２アプリコン（配列番号３８２）：ＧＴＧＧＧＡＣＧＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＣＧＧＧＴＡＣＣＴＴＣＧＧＧＧＴＡＧＧＧＴＧＡＧＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＣＴＴＧＧＴＣＴＣＴＧＣＣＴＧＡＣＣＣＣＴＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＴＴＴＧＧＣＴＧＣＡＣＡＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＣＡＡ
【０９４８】
特に心臓組織で配列名ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５に示されるようにアプリコンによって検出可能である心筋ＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩのＨＵＭＴＲＯＰＩＡ転写産物の発現
【０９４９】
ｓｅｇ２２−２４−２５ノード、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５アンプリコンならびにＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５Ｆ２およびＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５Ｒ２プライマーによって検出可能なＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩ（心筋ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ転写産物）の発現を、リアルタイムＰＣＲによって測定した。この転写産物は、既知タンパク質またはＷＴタンパク質に関連する（配列番号３５１）。平行して、４種類のハウスキーピング遺伝子、すなわちＰＲＬ１９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００９８１；ＲＰＬ１９アプリコン）、ＴＡＴＡボックス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３１９４；ＴＡＴＡアプリコン）、ユビキチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０００４４９；アプリコン、すなわちユビキチン・アプリコン）、およびＳＤＨＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１６８；アプリコン、すなわちＳＤＨＡアプリコン）の発現を、同様にして測定した。各々のＲＴ試料について、上記アプリコンの発現を、ハウスキーピング遺伝子の量の幾何平均に正規化した。次に、各々のＲＴ試料の正規化された量を、心臓試料（試料Ｎｏ．４４〜４６、表１、上記「試験パネルの組織試料」）の量の中央値で割ることにより、この心臓試料の中央値に対する各試料の相対発現の値が得られた。
【０９５０】
図２２は、他の組織とは対照的に、心臓組織試料中での上記アンプリコンによって検出可能なＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩ、心筋転写産物の特異的発現を示すヒストグラムである。
【０９５１】
図２２から明らかなように、心臓組織試料中の上記アプリコンによって検出可能なＴＲＩＣ＿ＨＵＭＡＮトロポニンＩ、心筋転写産物の発現は、ほとんどの他の試料（非心臓組織試料Ｎｏ．４４〜４６、上記表１、「試験パネルの組織試料」）よりも著しく高かった。
【０９５２】
プライマー対もまた、任意かつ好ましくは、本発明に包含され、例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５Ｆ２フォワード・プライマーおよびＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５ＦＲリバース・プライマーである。
【０９５３】
本発明はまた、好ましくは、任意の適当なプライマー対の使用を通して得られた任意のアプリコンも包含する。例えば、上記実験に関して、以下のプライマー対を、適当なプライマー対のみの非限定的な説明に役立つ実例として用いた。すなわち、ＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５である。
【０９５４】
フォワード・プライマーＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５Ｆ（配列番号３８３）：ＡＡＧＡＴＣＴＴＴＧＡＣＣＴＴＣＧＡＧＧＣＡ
リバース・プライマーＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５Ｒ（配列番号３８４）：ＣＴＧＣＴＴＧＡＧＧＴＧＧＧＣＣＣ
アンプリコンＨＵＭＴＲＯＰＩＡｓｅｇ２３−２４−２５（配列番号３８５）：ＡＡＧＡＴＣＴＴＴＧＡＣＣＴＴＣＧＡＧＧＣＡＡＧＴＴＴＡＡＧＣＧＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＡＧＴＧＡＧＧＡＴＣＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＣＡＴＧＡＴＧＣＡＧＧＣＧＣＴＧＣＴＧＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＴＡＡＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＧＣＣＣＡＣＣＴＣＡＡＧＣＡＧ
【０９５５】
追加情報−バリアントＯＲＦ
このクラスターの変異体に関して特記すべきことは以下のことである。配列Ｔ７（本明細書ではＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿Ｔ７およびトロポニンＴ７ともいう）は、以下により詳しく説明される３つのオープン・リーディング・フレーム（ＯＲＦ）を有する。
【０９５６】
配列番号３５４内の配列は、１４８から４０６までのＣＤＳ−１フレーム１、長さ２５９（ｂｐ）＝８６（ａａ）（トロポニンＩＮ−ｔｅｒに類似）
ＭＡＤＧＳＳＤＡＡＲＥＰＲＰＡＰＡＰＩＲＲＲＳＳＮＹＲＡＹＡＴＥＰＨＡＫＶＧＲＧＦＬＧＡＥＹＲＲＲＲＤＰＲＰＷＥＷＧＥＥＰＧＬＲＲＧＲＧＬＲＧＧＡＳＧＡＥＦＣＲＧＳＣＳＤＷ＊
を示す。
【０９５７】
配列番号３５５内の配列は、６２８から１１８３までのＣＤＳ−２フレーム１、長さ５５６（ｂｐ）＝１８５（ａａ）（トロポニンＣ末端部分に類似）
ＭＩＬＰＣＳＩＳＰＷＱＫＫＳＫＩＳＡＳＲＫＬＱＬＫＴＬＬＬＱＩＡＫＱＥＬＥＲＥＡＥＥＲＲＧＥＫＧＲＡＬＳＴＲＣＱＰＬＥＬＡＧＬＧＦＡＥＬＱＤＬＣＲＱＬＨＡＲＶＤＫＶＤＥＥＲＹＤＩＥＡＫＶＴＫＮＩＴＥＩＡＤＬＴＱＫＩＦＤＬＲＧＫＦＫＲＰＴＬＲＲＶＲＩＳＡＤＡＭＭＱＡＬＬＧＡＲＡＫＥＳＬＤＬＲＡＨＬＫＱＶＫＫＥＤＴＥＫＥＮＲＥＶＧＤＷＲＫＮＩＤＡＬＳＧＭＥＧＲＫＫＫＦＥＳ＊
を示す。
【０９５８】
配列番号３５６内の配列は、１５５から６２９までのＣＤＳ−３フレーム１、長さ４７５（ｂｐ）＝１５８（ａａ）（トロポニンＩに類似せず）
ＭＧＡＡＭＲＬＧＮＬＡＬＨＱＰＱＳＤＡＡＰＰＴＴＡＬＭＰＲＳＲＴＰＲＷＤＧＡＳＷＧＱＳＴＧＡＧＧＩＱＤＰＧＳＧＧＲＳＱＧＣＥＧＧＧＤＹＡＥＧＬＱＧＲＳＦＡＥＧＨＡＲＩＧＤＳＳＬＲＡＥＬＲＣＰＲＴＣＬＧＩＤＧＫＣＬＳＫＧＲＤＰＤＷＷＭＧＭＲＧＶＡＳＲＲＬＲＡＱＶＧＲＧＰＫＳＧＰＡＧＦＡＧＧＶＬＲＳＰＰＰＳＳＰＮＰＰＰ＊
を示す。
【０９５９】
しかし、３種類のＯＲＦが存在することは、潜在的に、発現を複雑する可能性があり、また所望のタンパク質の発現の決定も難しくする。第１のＯＲＦは、トロポニン配列の＋１（最初の「ＡＴＧ」が＋１から＋３まで）で始まり、第２のＯＲＦは＋８で始まり、１５０アミノ酸タンパク質をコードする。第２のＡＴＧが第１のＡＴＧにかなり近接して位置することから、同様に発現される可能性がある。
【０９６０】
長いＯＲＦの発現の可能性を除外するために、２つの突然変異を任意に導入することが可能である（図３３に示す）。
１．５７位の「ｃ」を「ａ」。
２．１１１位の「ｇ」を「ａ」。
両方の突然変異ともサイレントであり、タンパク質配列に変化は生じない。
【０９６１】
トロポニン変異体ＨＵＭＴＲＯＰＩＡ＿ＰＥＡ＿２Ｔ７のクローニングおよび発現検証を以下のようにおこなった。
【０９６２】
１．完全長検証
１．１．ＲＮＡ調製
ヒト成人正常心臓ＲＮＡプール（ロット番号Ａ４１１０７７）を、BioChain Inst. Inc. (Hayward, CA 94545 USA ww.biochain.com) から得た。全ＲＮＡ試料をＤＮＡアーゼＩ（Ambion Cat#1906）で処理した。
【０９６３】
１．２．ＲＴ  ＰＣＲ
精製ＲＮＡ（１μｇ）を１５０ｎｇのランダム・ヘキサマー・プライマー（Invitrogen Cat #48190-011）および５００μＭｄＮＴＰ（Takara, Cat#9501-1）と混合し、全量でＤＥＰＣ−Ｈ２Ｏ（Beit Haemek, Cat # 01-852-1A）１５．６μｌとした。この混合物を５分間６５℃でインキュベートし、次に氷上ですばやく冷やした。その後、５μｌの５×ＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔＩＩ第１鎖緩衝液（Invitrogen, Cat#Y00146）、２．４μｌの０．１Ｍ  ＤＴＴ（Invitrogen, Cat#Y00147）、および４０単位ＲＮアジン（Promega, Cat#N251A）を添加し、この混合物を４２℃で２時間インキュベートした。次に、SuperscriptII（Invitrogen, Cat#18064-022）を添加し、この反応物を４２℃、５０分間インキュベートし、さらに７０℃で１５分間インキュベートした。結果として生ずるｃＤＮＡをＴＥ緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ  ｐＨ＝８．１、１ｍＭＥＤＴＡ  ｐＨ＝８）で希釈した。
【０９６４】
１．３  ＲＴ−ＰＣＲ分析
ｃＤＮＡ（５μｌ）（上記のように調製）をＰＣＲ反応でテンプレートとして用いた。増幅は、AccuPowerPCRpreMix（Bioneer, Korea, Cat# K2016）を用いて、以下の条件下でおこなった。すなわち、
Ｔｒｏｐｆｏｒ（配列番号３５７）：ＣＣＣＴＣＡＣＴＧＡＣＣＣＴＣＣＡＡＡＣ
ＴｒｏｐＲｅｖ（配列番号３５８）：ＣＴＴＣＣＣＡＴＣＴＡＴＣＣＣＴＡＡＧＣ
の各々のプライマー（１０μＭ）を１μｌと、１３μｌのＨ２ＯとをAccuPowerPCRpreMix管に添加するとともに、反応プログラムを、９４℃を５分間、「９４℃で３０秒、５２℃で３０秒、７２℃で４０秒」を２９サイクル、さらに７２℃で１０分間とした。ＰＣＲ増幅の最後に、エチジウム・ブロマイドにより染色し、かつＵＶ光で可視化するアガロース・ゲル上で分析した。ＰＣＲ増幅の最後に、エチジウム・ブロマイドにより染色し、かつＵＶ光で可視化するアガロース・ゲル上で分析した。ＰＣＲ産物の抽出を、QiaQuick（商標）ゲル抽出キット（Qiagen（商標）、Cat#28706）を用いて実施した。次に、抽出ＤＮＡ生成物を、以下の条件下での２次ＰＣＲ反応のテンプレートとして用いた。５μｌのAmplification X10緩衝液（Invitrogen, Cat#11708021）、１０μｌの精製ＤＮＡ、１μｌの複数種類のｄＮＴＰ（各々１０ｍＭ）、１μｌのＭｇＳＯ４（５０ｍＭ）、５μｌのエンハンサー溶液（Invitrogen, Cat#11708021）、１μｌの各プライマー（１０μＭ）、２６μｌのＨ２Ｏ、および１．２５単位のＴａｑポリメラーゼ（Platinum Pfx DNAポリメラーゼ（Invitrogen, Cat#11708021)）を全反応物容量５０μｌ中に含む。増幅を、最初の変性ステップを９４℃、3分間とし、続いて「９4℃で３０秒、５５℃で３０秒、６８℃で４０秒」の２９サイクル、さらに６８℃で10分間とすることで、おこなった。ＰＣＲ増幅の最後に、エチジウム・ブロマイドにより染色し、かつＵＶ光で可視化するアガロース・ゲル上で分析した。ＰＣＲ生成物の抽出を、QiaQuick（商標）ゲル抽出キット（QiagenTM, Cat #28706）を用いておこなった。抽出ＤＮＡ生成物（図３４）の塩基配列決定を、上記（Hy-Labs, Israel）から得た遺伝子特異的プライマーを用いた直接配列決定法によっておこない、トロポニン変異体の予想された配列が得られた（図３５）。
【０９６５】
予測されたトロポニンが図３４に示すように、正常ヒト組織中で、まさしく自然に発現された変異体であると結論された。
【０９６６】
２．細胞発現ベクターへのトロポニン変異体のクローニング
トロポニン・スプライス変異体コード配列を調製し、上記したフラグメントをテンプレートとして用い、かつPlatinum Pfx ＤＮＡポリメラーゼ（Invitrogen Cat # 11708021）を用いるＰＣＲ増幅によるクローニングに供した。このＰＣＲ増幅の条件は以下の通りである。すなわち、５μｌのAmplification X 10緩衝液（Invitrogen Cat # 11708021）、上記から得た２μｌのＰＣＲ生成物、１μｌの複数種類のｄＮＴＰ（各々１０ｍＭ）、１μＭｇＳＯ４（５０ｍＭ）、５μｌのエンハンサー溶液（Invitrogen Cat # 11708021）、３３μｌのＨ２Ｏ、１μｌの各々のプライマー（１０μＭ）、および１．２５単位のＴａｑポリメラーゼ（Platinum Pfx DNAポリメラーゼ（Invitrogen, Cat#11708021)）を全反応物容量５０μｌ中に含み、反応プログラムを、９４℃を３分間、「９４℃で３０秒、５８℃で３０秒、６８℃で４０秒」を２９サイクル、さらに６８℃を１０分間とした。以下に挙げたプライマーは、スプライス変異体に対応する核酸配列の特異的配列とＮｈｅＩおよびＨｉｎｄＩＩＩとを含む。
Ｔｒｏｐ  Ｎｈｅｌｆｏｒ（配列番号３５９）：ＡＣＡＧＣＴＡＧＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＧＧＧＡＧＣＡＧＣ
Ｔｒｏｐ  Ｎｈｅｌｆｏｒ（配列番号３６０）：ＣＣＴＡＡＧＣＴＴＣＡＣＣＡＡＴＣＣＧＡＧＣＡＴＧＡＣ
【０９６７】
つぎに、ＰＣＲ生成物をＮｈｅＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ（New England Biolabs (UK) LTD）を用いて二重消化した後、同一酵素で事前に消化してあるｐＲＳＥＴ−Ａ（Invitrogen, Cat# V351-20）に、Ｎ末端６Ｈｉｓタグとイン・フレームとなるようにして挿入し、ＨｉｓトロポニンＴ７ｐＲＳＥＴ（図３６）を得た。コード配列は、Ｎ'末端に６Ｈｉｓタグ（タンパク質の一端にある連続した6個のＨｉｓ残基）を持つタンパク質と、ｐＲＳＥＴベクターによってコードされた8個の追加アミノ酸とをコードする。
【０９６８】
フランキング領域と同様に、最終プラスミド内のトロポニン・インサートの配列を塩基配列決定法によって確認し、所望の配列と同一であることがわかった。ＨｉｓトロポニンＴ７ｐＲＥＳＴＡの完全配列を図３７に示す（配列番号３８６）。
【０９６９】
図３８は、Ｈｉｓタグで記された位置を持つトロポニン変異体の翻訳配列（配列番号３８７）を示す。
【０９７０】
３．細菌細胞増殖およびタンパク質発現の誘導
ＨｉｓトロポニンｐＲＳＥＴＡ  ＤＮＡによるコンピテントＢＬ２１Ｇｏｌｄ細胞（Stratagene Cat#230134）の形質転換をおこなった。アンピシリン耐性形質転換体をスクリーニングし、陽性のクローンをさらに、制限酵素消化および配列の確認によって分析した。
【０９７１】
ＨｉｓトロポニンＴ７ｐＲＳＥＴベクターまたは空のｐＲＳＥＴベクターまたは空ベクター（負の対照として）を含む細胞をアンピシリン（５０μｇ／ｍｌ）およびクロラムフェニコール（３４μｇ／ｍｌ）添加のＬＢ培地で増殖させた。Ｏ．Ｄ６００ｎｍが０．５に達するまで、細胞を増殖させた。約３時間のうちに、この値に達した。１ｍＭのＩＰＴＧ（Roche, Cat #724815）を添加し、細胞を３７℃でさらに3時間増殖させた。Ｔ０およびＴ３の時点で、各々の培養物１ｍｌを採取してゲル分析にかけた。
【０９７２】
３．１．クーマシー染色およびウエスタンブロット法の結果
ＢＬ２１Ｇｏｌｄでのトロポニンの小規模発現の時間経過を図３８ａないし図３８ｂに示す。適当な分子量（１１ｋＤａ）を持つ組み換えタンパク質の発現を、クーマシー染色（図３９Ａ）と抗Ｈｉｓ抗体（BD Clontech, Ref 631212）を用いたウェスタンブロットとによって、検出した（図３９Ｂ）。トロポニン変異体Ｔ７によってコードされたタンパク質が細菌細胞で発現し得るという結果が得られた。
【０９７３】
クラスターＨＵＭＳＭＣＫの説明
クラスターＨＵＭＳＭＣＫは、１４個のセグメントを特徴とし、該セグメントの名称をそれぞれ表１および表２に示すとともに、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【０９７４】
2007526763.tif 000157
【０９７５】
2007526763.tif 000158
【０９７６】
2007526763.tif 000159
【０９７７】
これらの配列は、既知のタンパク質であるクレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体の変異体（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託識別子ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ、同義語ＥＣ  ２．７．３．２；Ｓ−ＭｔＣＫ；Ｍｉｂ−ＣＫ；ミトコンドリア・クレアチン・キナーゼとしても知られている）であり、本明細書では既知のタンパク質として言及する。
【０９７８】
タンパク質クレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体は、以下の機能を有することが知られており、あるいは該機能を有すると考えられている。すなわち、可逆的に、ＡＴＰと種々のホスホゲン（例えば、クレアチンリン酸）との間のリン酸塩の移動を触媒する。クレアチンキナーゼ・イソ酵素は、大きく変動するエネルギー要求性を持つ組織、例えば骨格筋、心臓、脳、および精子でのエネルギー変換において中心的な役割を果たす。タンパク質クレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体の配列を、本出願の終わりの部分に、「クレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体アミノ酸配列」（配列番号３８８）として示す。この配列に関する既知の多型は、表４に示す通りである。
【０９７９】
2007526763.tif 000160
【０９８０】
タンパク質クレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体は、ミトコンドリア内膜の外側に局在すると考えられている。
【０９８１】
以下のＧＯアノテーションを既知タンパク質に適用する。以下のアノテーションがわかった。すなわち、エネルギー経路および筋肉収縮（これらは生物学的過程に関連したアノテーション）と、リン含有基を移動させるトランスフェラーゼであるクレアチンキナーゼ（これらは分子機能に関連したアノテーション）と、ミトコンドリア（細胞構成要素に関連したアノテーション）とである。
【０９８２】
ＧＯアサインメントは、１種類以上の<http://www.expasy.ch/sprot/>から入手可能なＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＴｒｅｍＢｌタンパク質知識データベース、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から入手可能なＬｏｃｕｓｌｉｎｋからの情報に依存する。
【０９８３】
心臓選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＨＵＭＳＭＣＫに関して以下のような結果が得られた。前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現について、予測をおこなった。図２３のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部にもとづく）として、言及した。
【０９８４】
全体として、図２３のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られ、同様に図２４のヒストグラムに関しては、心臓を含む種々の組織でのオリゴヌクレオチドの実際の発現についての結果が得られた。
【０９８５】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１８．１であったこと、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が２．４であったこと、さらにフィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が３．６０Ｅ−２３であったことである。
【０９８６】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１８．１であった。このことは、心臓組織での特的発現を明確に支持するものである。
【０９８７】
上記したように、クラスターＨＵＭＳＭＣＫは、５つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。これらの転写産物は、タンパク質クレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体の変異体であるタンパク質をコードする。本発明にもとづく各々のバリアント・タンパク質の説明をここで提供する。
【０９８８】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５によってコードされる。既知のタンパク質（クレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０９８９】
ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４とＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
１．ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜３８１に一致するＭＡＳＩＦＳＫＬＬＴＧＲＮＡＳＬＬＦＡＴＭＧＴＳＶＬＴＴＧＹＬＬＮＲＱＫＶＣＡＥＶＲＥＱＰＲＬＦＰＰＳＡＤＹＰＤＬＲＫＨＮＮＣＭＡＥＣＬＴＰＡＩＹＡＫＬＲＮＫＶＴＰＮＧＹＴＬＤＱＣＩＱＴＧＶＤＮＰＧＨＰＦＩＫＴＶＧＭＶＡＧＤＥＥＳＹＥＶＦＡＤＬＦＤＰＶＩＫＬＲＨＮＧＹＤＰＲＶＭＫＨＴＴＤＬＤＡＳＫＩＴＱＧＱＦＤＥＨＹＶＬＳＳＲＶＲＴＧＲＳＩＲＧＬＳＬＰＰＡＣＴＲＡＥＲＲＥＶＥＮＶＡＩＴＡＬＥＧＬＫＧＤＬＡＧＲＹＹＫＬＳＥＭＴＥＱＤＱＱＲＬＩＤＤＨＦＬＦＤＫＰＶＳＰＬＬＴＣＡＧＭＡＲＤＷＰＤＡＲＧＩＷＨＮＹＤＫＴＦＬＩＷＩＮＥＥＤＨＴＲＶＩＳＭＥＫＧＧＮＭＫＲＶＦＥＲＦＣＲＧＬＫＥＶＥＲＬＩＱＥＲＧＷＥＦＭＷＮＥＲＬＧＹＩＬＴＣＰＳＮＬＧＴＧＬＲＡＧＶＨＶＲＩＰＫＬＳＫＤＰＲＦＳＫＩＬＥＮＬＲＬＱＫＲＧＴＧＧＶＤＴＡＡＶＡＤＶＹＤＩＳＮＩＤＲＩＧＲＳＥＶに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４のアミノ酸１〜３８１に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４のアミノ酸３８２〜３８７に一致する配列ＴＳＬＳＬＳに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【０９９０】
２．ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４にある配列ＴＳＬＳＬＳに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【０９９１】
留意すべきことは、既知タンパク質配列（ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ；配列番号３８８）が、本出願の終わりの部分に示し、かつＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸配列（配列番号３４７）と名付けられた配列よりも１つ以上の変更を有するということである。このようは変更が生ずることは既に知られており、以下の表に示す。
【０９９２】
2007526763.tif 000161
【０９９３】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。既知のタンパク質局在化および／または遺伝子構造を手作業で分析した結果により、タンパク質の局在化が細胞内であると考えられる。
【０９９４】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４は、表６に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０９９５】
2007526763.tif 000162
【０９９６】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４は、転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１３０５位から始まり、２４６５位で終わる。また、転写産物は、表７に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【０９９７】
2007526763.tif 000163
【０９９８】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６によってコードされる。既知のタンパク質（クレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【０９９９】
ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５とＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
１．ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜３３８に一致するＭＡＳＩＦＳＫＬＬＴＧＲＮＡＳＬＬＦＡＴＭＧＴＳＶＬＴＴＧＹＬＬＮＲＱＫＶＣＡＥＶＲＥＱＰＲＬＦＰＰＳＡＤＹＰＤＬＲＫＨＮＮＣＭＡＥＣＬＴＰＡＩＹＡＫＬＲＮＫＶＴＰＮＧＹＴＬＤＱＣＩＱＴＧＶＤＮＰＧＨＰＦＩＫＴＶＧＭＶＡＧＤＥＥＳＹＥＶＦＡＤＬＦＤＰＶＩＫＬＲＨＮＧＹＤＰＲＶＭＫＨＴＴＤＬＤＡＳＫＩＴＱＧＱＦＤＥＨＹＶＬＳＳＲＶＲＴＧＲＳＩＲＧＬＳＬＰＰＡＣＴＲＡＥＲＲ．ＥＶＥＮＶＡＩＴＡＬＥＧＬＫＧＤＬＡＧＲＹＹＫＬＳＥＭＴＥＱＤＱＱＲＬＩＤＤＨＦＬＦＤＫＰＶＳＰＬＬＴＣＡＧＭＡＲＤＷＰＤＡＲＧＩＷＨＮＹＤＫＴＦＬＩＷＩＮＥＥＤＨＴＲＶＩＳＭＥＫＧＧＮＭＫＲＶＦＥＲＦＣＲＧＬＫＥＶＥＲＬＩＱＥＲＧＷＥＦＭＷＮＥＲＬＧＹＩＬＴＣＰＳＮＬＧＴＧＬＲＡＧＶＨＶＲＩＰＫＬＳＫに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５のアミノ酸１〜３３８に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５のアミノ酸３３９〜３４６に一致する配列ＶＬＬＣＡＱＷＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１０００】
２．ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５にある配列ＶＬＬＣＡＱＷＰに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１００１】
留意すべきことは、既知タンパク質配列（ＫＣＲ＿ＨＵＭＡＮ）が、本出願の終わりの部分に示し、かつＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸配列と名付けられた配列よりも１つ以上の変更を有するということである。このような変更が生ずることは既に知られており、以下の表に示す。
【１００２】
2007526763.tif 000164
【１００３】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。既知のタンパク質局在化および／または遺伝子構造を手作業で分析した結果により、タンパク質の局在化が細胞内であると考えられる。
【１００４】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５は、表９に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１００５】
2007526763.tif 000165
【１００６】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５は、転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１３０５位から始まり、２３４２位で終わる。また、転写産物は、表１０に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１００７】
2007526763.tif 000166
【１００８】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１によってコードされる。既知のタンパク質（クレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１００９】
ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６とＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
１．ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜２２３に一致するＭＡＳＩＦＳＫＬＬＴＧＲＮＡＳＬＬＦＡＴＭＧＴＳＶＬＴＴＧＹＬＬＮＲＱＫＶＣＡＥＶＲＥＱＰＲＬＦＰＰＳＡＤＹＰＤＬＲＫＨＮＮＣＭＡＥＣＬＴＰＡＩＹＡＫＬＲＮＫＶＴＰＮＧＹＴＬＤＱＣＩＱＴＧＶＤＮＰＧＨＰＦＩＫＴＶＧＭＶＡＧＤＥＥＳＹＥＶＦＡＤＬＦＤＰＶＩＫＬＲＨＮＧＹＤＰＲＶＭＫＨＴＴＤＬＤＡＳＫＩＴＱＧＱＦＤＥＨＹＶＬＳＳＲＶＲＴＧＲＳＩＲＧＬＳＬＰＰＡＣＴＲＡＥＲＲＥＶＥＮＶＡＩＴＡＬＥＧＬＫＧＤＬＡＧＲＹＹＫＬＳＥＭＴＥＱＤＱＱＲＬＩＤに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６のアミノ酸１〜２２３に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６のアミノ酸２２４〜２２４に一致する配列Ａに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１０１０】
留意すべきことは、既知タンパク質配列（ＫＣＲ＿ＨＵＭＡＮ）が、本出願の終わりの部分に示し、かつＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸配列と名付けられた配列よりも１つ以上の変更を有するということである。このようは変更が生ずることは既に知られており、以下の表に示す。
【１０１１】
2007526763.tif 000167
【１０１２】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。既知のタンパク質局在化および／または遺伝子構造を手作業で分析した結果により、タンパク質の局在化が細胞内であると考えられる。
【１０１３】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６は、表１２に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１０１４】
2007526763.tif 000168
【１０１５】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本出願の終わりにの部分に示す。  
【１０１６】
転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１３０５位から始まり、１９７６位で終わる。また、転写産物は、表１３に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１０１７】
2007526763.tif 000169
【１０１８】
転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１３０５位から始まり、１９７６位で終わる。また、転写産物は、表１４に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１０１９】
2007526763.tif 000170
【１０２０】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９によってコードされる。既知のタンパク質（クレアチン・キナーゼ、サルコメア・ミトコンドリア前駆体）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１０２１】
ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８とＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
１．ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜２９４に一致するＭＡＳＩＦＳＫＬＬＴＧＲＮＡＳＬＬＦＡＴＭＧＴＳＶＬＴＴＧＹＬＬＮＲＱＫＶＣＡＥＶＲＥＱＰＲＬＦＰＰＳＡＤＹＰＤＬＲＫＨＮＮＣＭＡＥＣＬＴＰＡＩＹＡＫＬＲＮＫＶＴＰＮＧＹＴＬＤＱＣＩＱＴＧＶＤＮＰＧＨＰＦＩＫＴＶＧＭＶＡＧＤＥＥＳＹＥＶＦＡＤＬＦＤＰＶＩＫＬＲＨＮＧＹＤＰＲＶＭＫＨＴＴＤＬＤＡＳＫＩＴＱＧＱＦＤＥＨＹＶＬＳＳＲＶＲＴＧＲＳＩＲＧＬＳＬＰＰＡＣＴＲＡＥＲＲＥＶＥＮＶＡＩＴＡＬＥＧＬＫＧＤＬＡＧＲＹＹＫＬＳＥＭＴＥＱＤＱＱＲＬＩＤＤＨＦＬＦＤＫＰＶＳＰＬＬＴＣＡＧＭＡＲＤＷＰＤＡＲＧＩＷＨＮＹＤＫＴＦＬＩＷＩＮＥＥＤＨＴＲＶＩＳＭＥＫＧＧＮＭＫＲＶＦＥＲＦＣＲＧＬＫＥＶに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８のアミノ酸１〜２９４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ５のアミノ酸２９５〜３０４に一致する配列ＲＣＹＬＲＦＬＤＩＹに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１０２２】
２．ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８にある配列ＲＣＹＬＲＦＬＤＩＹに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１０２３】
留意すべきことは、既知タンパク質配列（ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ）が、本出願の終わりの部分に示し、かつＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸配列と名付けられた配列よりも１つ以上の変更を有するということである。このようは変更が生ずることは既に知られており、以下の表に示す。
【１０２４】
2007526763.tif 000171
【１０２５】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。既知のタンパク質局在化および／または遺伝子構造を手作業で分析した結果により、タンパク質の局在化が細胞内であると考えられる。
【１０２６】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８は、表１６に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１０２７】
2007526763.tif 000172
【１０２８】
バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８は、転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９（本出願の終わりに配列が示される）によってコードされる。転写産物ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１３０５位から始まり、２２１６位で終わる。また、転写産物は、表１７に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｐ８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１０２９】
2007526763.tif 000173
【１０３０】
上記したように、クラスターＨＵＭＳＭＣＫは、１４個のセグメントを特徴とし、該セグメントは上記表２に示されており、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【１０３１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿０は、３８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９、およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表１８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０３２】
2007526763.tif 000174
【１０３３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿７は、４７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９、およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表１９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０３４】
2007526763.tif 000175
【１０３５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿１２は、５４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９、およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表２０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０３６】
2007526763.tif 000176
【１０３７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿１７は、４８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９、およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表２１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０３８】
2007526763.tif 000177
【１０３９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿２２は、６０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９、およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表２２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０４０】
2007526763.tif 000178
【１０４１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿２３は、３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表２３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０４２】
2007526763.tif 000179
【１０４３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿２５は、５８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６、およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０４４】
2007526763.tif 000180
【１０４５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿２６は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６に見いだされる。下記の表２５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０４６】
2007526763.tif 000181
【１０４７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿２８は、５９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０４８】
2007526763.tif 000182
【１０４９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿２９は、３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５に見いだされる。下記の表２７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０５０】
2007526763.tif 000183
【１０５１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿３２は、６２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０５２】
2007526763.tif 000184
【１０５３】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【１０５４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿１１は、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９、およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表２９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０５５】
2007526763.tif 000185
【１０５６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿１４は、３８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ７、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９、およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表３０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０５７】
2007526763.tif 000186
【１０５８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＵＭＳＭＣＫ＿ノード＿１９は、４７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ５、ＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ６、およびＨＵＭＳＭＣＫ＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１０５９】
2007526763.tif 000187
【１０６０】
既知のタンパク質に対するバリアント・タンパク質アラインメント
配列名：ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１
Sequence documentation:
Alignment of: HUMSMCK_P4 x KCRS_HUMAN_V1  ..
Alignment segment 1/1: 
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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.     .     .     .     .
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.     .     .     .     .
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151 TQGQFDEHYVLSSRVRTGRSIRGLSLPPACTRAERREVENVAITALEGLK 200
.     .     .     .     .
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.     .     .     .     .
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251 IWHNYDKTFLIWINEEDHTRVISMEKGGNMKRVFERFCRGLKEVERLIQE 300
.     .     .     .     .
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.     .     .
351 LQKRGTGGVDTAAVADVYDISNIDRIGRSEV          381
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351 LQKRGTGGVDTAAVADVYDISNIDRIGRSEV          381
【１０６１】
配列名：ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１
Sequence documentation:
Alignment of: HUMSMCK_P5 x KCRS_HUMAN_V1  ..
Alignment segment 1/1: 
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101 PFIKTVGMVAGDEESYEVFADLFDPVIKLRHNGYDPRVMKHTTDLDASKI 150
.     .     .     .     .
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251 IWHNYDKTFLIWINEEDHTRVISMEKGGNMKRVFERFCRGLKEVERLIQE 300
.     .     .
301 RGWEFMWNERLGYILTCPSNLGTGLRAGVHVRIPKLSK       338
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301 RGWEFMWNERLGYILTCPSNLGTGLRAGVHVRIPKLSK       338
【１０６２】
配列名：ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１
Sequence documentation:
Alignment of: HUMSMCK_P6 x KCRS_HUMAN_V1  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 2176.00           Escore:    0
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Total Percent Similarity: 100.00   Total Percent Identity: 100.00
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.     .     .     .     .
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1 MASIFSKLLTGRNASLLFATMGTSVLTTGYLLNRQKVCAEVREQPRLFPP 50
.     .     .     .     .
51 SADYPDLRKHNNCMAECLTPAIYAKLRNKVTPNGYTLDQCIQTGVDNPGH 100
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51 SADYPDLRKHNNCMAECLTPAIYAKLRNKVTPNGYTLDQCIQTGVDNPGH 100
.     .     .     .     .
101 PFIKTVGMVAGDEESYEVFADLFDPVIKLRHNGYDPRVMKHTTDLDASKI 150
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101 PFIKTVGMVAGDEESYEVFADLFDPVIKLRHNGYDPRVMKHTTDLDASKI 150
.     .     .     .     .
151 TQGQFDEHYVLSSRVRTGRSIRGLSLPPACTRAERREVENVAITALEGLK 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 TQGQFDEHYVLSSRVRTGRSIRGLSLPPACTRAERREVENVAITALEGLK 200
.     .
201 GDLAGRYYKLSEMTEQDQQRLID              223
|||||||||||||||||||||||
201 GDLAGRYYKLSEMTEQDQQRLID              223
【１０６３】
配列名：ＫＣＲＳ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１
Sequence documentation:
Alignment of: HUMSMCK_P8 x KCRS_HUMAN_V1  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 2904.00           Escore:    0
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.     .     .     .     .
1 MASIFSKLLTGRNASLLFATMGTSVLTTGYLLNRQKVCAEVREQPRLFPP 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MASIFSKLLTGRNASLLFATMGTSVLTTGYLLNRQKVCAEVREQPRLFPP 50
.     .     .     .     .
51 SADYPDLRKHNNCMAECLTPAIYAKLRNKVTPNGYTLDQCIQTGVDNPGH 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 SADYPDLRKHNNCMAECLTPAIYAKLRNKVTPNGYTLDQCIQTGVDNPGH 100
.     .     .     .     .
101 PFIKTVGMVAGDEESYEVFADLFDPVIKLRHNGYDPRVMKHTTDLDASKI 150
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101 PFIKTVGMVAGDEESYEVFADLFDPVIKLRHNGYDPRVMKHTTDLDASKI 150
.     .     .     .     .
151 TQGQFDEHYVLSSRVRTGRSIRGLSLPPACTRAERREVENVAITALEGLK 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 TQGQFDEHYVLSSRVRTGRSIRGLSLPPACTRAERREVENVAITALEGLK 200
.     .     .     .     .
201 GDLAGRYYKLSEMTEQDQQRLIDDHFLFDKPVSPLLTCAGMARDWPDARG 250
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201 GDLAGRYYKLSEMTEQDQQRLIDDHFLFDKPVSPLLTCAGMARDWPDARG 250
.     .     .     .
251 IWHNYDKTFLIWINEEDHTRVISMEKGGNMKRVFERFCRGLKEV    294
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251 IWHNYDKTFLIWINEEDHTRVISMEKGGNMKRVFERFCRGLKEV    294
【１０６４】
クラスターＨ８８４９５の説明
【１０６５】
クラスターＨ８８４９５は、目的とする７つの転写産物と２２個のセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。それらの配列そのものは、本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【１０６６】
2007526763.tif 000188
【１０６７】
2007526763.tif 000189
【１０６８】
2007526763.tif 000190
【１０６９】
これらの配列は、既知タンパク質である筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託識別子ＳＣＲＨ＿ＨＵＭＡＮ）の変異体であり、本明細書では既知のタンパク質として言及する。
【１０７０】
タンパク質筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体は、以下の機能を有することが知られている、または該機能を有すると考えられている。すなわち、骨格筋および心筋のＳＲでのカルシウムの隔離または放出を調節する役割を果たすことが可能である。タンパク質筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体の配列を、本出願の終わりの部分に、「筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体アミノ酸配列」（配列番号３８９）として示す。この配列に関する既知の多型は、表４に示す通りである。
【１０７１】
2007526763.tif 000191
【１０７２】
タンパク質筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体の局在化は、筋小胞体管腔であると考えられている。
【１０７３】
以下のＧＯアノテーションを既知タンパク質に適用する。以下のアノテーションがわかった。すなわち、筋肉収縮（これらは生物学的過程に関連したアノテーション）およびカルシウム結合（これらは分子機能に関連したアノテーション）である。
【１０７４】
ＧＯアサインメントは、１種類以上の<http://www.expasy.ch/sprot/>から入手可能なＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＴｒｅｍＢｌタンパク質知識データベース、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から入手可能なＬｏｃｕｓｌｉｎｋからの情報に依存する。
【１０７５】
心臓選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＨ８８４９５に関して以下のような結果が得られた。前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現について、予測をおこなった。図２５のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部にもとづく）として、言及した。
【１０７６】
全体として、図２５のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られ、同様に図２６のヒストグラムに関しては、心臓を含む種々の組織でのオリゴヌクレオチドの実際の発現についての結果が得られた。
【１０７７】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１３．７であったこと、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が２．３であったこと、さらにフィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が１．９０Ｅ−０６であったことである。
【１０７８】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１３．７であった。このことは、心臓組織での特的発現を明確に支持するものである。
【１０７９】
上記したように、クラスターＨ８８４９５は、７つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。これらの転写産物は、タンパク質筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体の変異体であるタンパク質をコードする。本発明にもとづく各々のバリアント・タンパク質の説明をここで提供する。
【１０８０】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７によってコードされる。既知のタンパク質（タンパク質筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１０８１】
Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５とＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
【１０８２】
１．Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜４２に一致するＭＧＨＨＲＰＷＬＨＡＳＶＬＷＡＧＶＡＳＬＬＬＰＰＡＭＴＱＱＬＲＧＤＧＬＧＦＲＮＲＮＮに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５のアミノ酸１〜４２に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５のアミノ酸４３に一致する架橋アミノ酸Ｎと、ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸４４〜６５７に一致するＴＧＶＡＧＬＳＥＥＡＳＡＥＬＲＨＨＬＨＳＰＲＤＨＰＤＥＮＫＤＶＳＴＥＮＧＨＨＦＷＳＨＰＤＲＥＫＥＤＥＤＶＡＫＥＹＧＨＬＬＰＧＨＲＳＱＤＨＫＶＧＤＥＧＶＳＧＥＥＶＦＡＥＨＧＧＱＡＲＧＨＲＧＨＧＳＥＤＴＥＤＳＡＥＨＲＨＨＬＰＳＨＲＳＨＳＨＱＤＥＤＥＤＥＶＶＳＳＥＨＨＨＨＩＬＲＨＧＨＲＧＨＤＧＥＤＤＥＧＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＡＳＴＥＹＧＨＱＡＨＲＨＲＧＨＧＳＥＥＤＥＤＶＳＤＧＨＨＨＨＧＰＳＨＲＨＱＧＨＥＥＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＶＳＩＥＹＲＨＱＡＨＲＨＱＧＨＧＩＥＥＤＥＤＶＳＤＧＨＨＨＲＤＰＳＨＲＨＲＳＨＥＥＤＤＮＤＤＤＤＶＳＴＥＹＧＨＱＡＨＲＨＱＤＨＲＫＥＥＶＥＡＶＳＧＥＨＨＨＨＶＰＤＨＲＨＱＧＨＲＤＥＥＥＤＥＤＶＳＴＥＲＷＨＱＧＰＱＨＶＨＨＧＬＶＤＥＥＥＥＥＥＥＩＴＶＱＦＧＨＹＶＡＳＨＱＰＲＧＨＫＳＤＥＥＤＦＱＤＥＹＫＴＥＶＰＨＨＨＨＨＲＶＰＲＥＥＤＥＥＶＳＡＥＬＧＨＱＡＰＳＨＲＱＳＨＱＤＥＥＴＧＨＧＱＲＧＳＩＫＥＭＳＨＨＰＰＧＨＴＶＶＫＤＲＳＨＬＲＫＤＤＳＥＥＥＫＥＫＥＥＤＰＧＳＨＥＥＤＤＥＳＳＥＱＧＥＫＧＴＨＨＧＳＲＤＱＥＤＥＥＤＥＥＥＧＨＧＬＳＬＮＱＥＥＥＥＥＥＤＫＥＥＥＥＥＥＥＤＥＥＲＲＥＥＲＡＥＶＧＡＰＬＳＰＤＨＳＥＥＥＥＥＥＥＥＧＬＥＥＤＥＰＲＦＴＩＩＰＮＰＬＤＲＲＥＥＡＧＧＡＳＳＥＥＥＳＧＥＤＴＧＰＱＤＡＱＥＹＧＮＹＱＰＧＳＬＣＧＹＣＳＦＣＮＲＣＴＥＣＥＳＣＨＣＤＥＥＮＭＧＥＨＣＤＱＣＱに対して、少なくとも９０％相同であり、かつＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５のアミノ酸４４〜６５７にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５のアミノ酸６５８〜７０８に一致する配列ＶＲＰＨＬＴＬＫＡＰＬＧＬＲＭＨＲＤＰＬＲＴＰＳＰＫＳＷＰＬＴＱＰＬＴＰＤＡＴＬＴＰＱＡＩＬＴＰＴＬＴを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記架橋アミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１０８３】
２．Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５の配列ＶＲＰＨＬＴＬＫＡＰＬＧＬＲＭＨＲＤＰＬＲＴＰＳＰＫＳＷＰＬＴＱＰＬＴＰＤＡＴＬＴＰＱＡＩＬＴＰＴＬＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１０８４】
留意すべきことは、既知タンパク質配列（ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ；配列番号３８９）が、本出願の終わりの部分に示し、かつＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸配列（配列番号３４７）と名付けられた配列よりも１つ以上の変更を有するということである。このようは変更が生ずることは既に知られており、以下の表に示す。
【１０８５】
2007526763.tif 000192
【１０８６】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。なぜなら、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナル・ペプチドを持つことを予測しており、またどの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったからである。
【１０８７】
バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５は、表６に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１０８８】
2007526763.tif 000193
【１０８９】
バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５は、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。
【１０９０】
転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７４３位から始まり、２８６６位で終わる。また、転写産物は、表７に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１０９１】
2007526763.tif 000194
【１０９２】
転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７４３位から始まり、２８６６位で終わる。また、転写産物は、表８に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１０９３】
2007526763.tif 000195
【１０９４】
転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７４３位から始まり、２８６６位で終わる。また、転写産物は、表９に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１０９５】
2007526763.tif 000196
【１０９６】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６によってコードされる。既知のタンパク質（タンパク質筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１０９７】
Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６とＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
【１０９８】
１．Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜４２に一致するＭＧＨＨＲＰＷＬＨＡＳＶＬＷＡＧＶＡＳＬＬＬＰＰＡＭＴＱＱＬＲＧＤＧＬＧＦＲＮＲＮＮに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１５のアミノ酸１〜４２に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６のアミノ酸４３に一致する架橋アミノ酸Ｎと、ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸４４〜６７６に一致するＴＧＶＡＧＬＳＥＥＡＳＡＥＬＲＨＨＬＨＳＰＲＤＨＰＤＥＮＫＤＶＳＴＥＮＧＨＨＦＷＳＨＰＤＲＥＫＥＤＥＤＶＡＫＥＹＧＨＬＬＰＧＨＲＳＱＤＨＫＶＧＤＥＧＶＳＧＥＥＶＦＡＥＨＧＧＱＡＲＧＨＲＧＨＧＳＥＤＴＥＤＳＡＥＨＲＨＨＬＰＳＨＲＳＨＳＨＱＤＥＤＥＤＥＶＶＳＳＥＨＨＨＨＩＬＲＨＧＨＲＧＨＤＧＥＤＤＥＧＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＡＳＴＥＹＧＨＱＡＨＲＨＲＧＨＧＳＥＥＤＥＤＶＳＤＧＨＨＨＨＧＰＳＨＲＨＱＧＨＥＥＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＶＳＩＥＹＲＨＱＡＨＲＨＱＧＨＧＩＥＥＤＥＤＶＳＤＧＨＨＨＲＤＰＳＨＲＨＲＳＨＥＥＤＤＮＤＤＤＤＶＳＴＥＹＧＨＱＡＨＲＨＱＤＨＲＫＥＥＶＥＡＶＳＧＥＨＨＨＨＶＰＤＨＲＨＱＧＨＲＤＥＥＥＤＥＤＶＳＴＥＲＷＨＱＧＰＱＨＶＨＨＧＬＶＤＥＥＥＥＥＥＥＩＴＶＱＦＧＨＹＶＡＳＨＱＰＲＧＨＫＳＤＥＥＤＦＱＤＥＹＫＴＥＶＰＨＨＨＨＨＲＶＰＲＥＥＤＥＥＶＳＡＥＬＧＨＱＡＰＳＨＲＱＳＨＱＤＥＥＴＧＨＧＱＲＧＳＩＫＥＭＳＨＨＰＰＧＨＴＶＶＫＤＲＳＨＬＲＫＤＤＳＥＥＥＫＥＫＥＥＤＰＧＳＨＥＥＤＤＥＳＳＥＱＧＥＫＧＴＨＨＧＳＲＤＱＥＤＥＥＤＥＥＥＧＨＧＬＳＬＮＱＥＥＥＥＥＥＤＫＥＥＥＥＥＥＥＤＥＥＲＲＥＥＲＡＥＶＧＡＰＬＳＰＤＨＳＥＥＥＥＥＥＥＥＧＬＥＥＤＥＰＲＦＴＩＩＰＮＰＬＤＲＲＥＥＡＧＧＡＳＳＥＥＥＳＧＥＤＴＧＰＱＤＡＱＥＹＧＮＹＱＰＧＳＬＣＧＹＣＳＦＣＮＲＣＴＥＣＥＳＣＨＣＤＥＥＮＭＧＥＨＣＤＱＣＱＨＣＱＦＣＹＬＣＰＬＶＣＥＴＶＣＡＰＧに対して、少なくとも９０％相同であり、かつＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６のアミノ酸４４〜６７６にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６のアミノ酸６７７〜６８５に一致する配列ＥＨＧＲＧＰＧＫＴを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記架橋アミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１０９９】
２．Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６の配列ＥＨＧＲＧＰＧＫＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１１００】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように膜に位置すると考えられる。部分的タンパク質であるにもかかわらず、両方の細胞膜貫通領域予測プログラムによってこのタンパク質がて細胞膜貫通領域を持つことを予測するから、タンパク質の局在化は、膜であると考えられる。
【１１０１】
バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６は、表１１に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１１０２】
2007526763.tif 000197
【１１０３】
バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６は、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。
【１１０４】
転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７４３位から始まり、２７９７位で終わる。また、転写産物は、表１２に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１１０５】
2007526763.tif 000198
【１１０６】
転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７４３位から始まり、２７９７位で終わる。また、転写産物は、表１３に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１１０７】
2007526763.tif 000199
【１１０８】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８によってコードされる。既知のタンパク質（タンパク質筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１１０９】
Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７とＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
【１１１０】
１．Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜４２に一致するＭＧＨＨＲＰＷＬＨＡＳＶＬＷＡＧＶＡＳＬＬＬＰＰＡＭＴＱＱＬＲＧＤＧＬＧＦＲＮＲＮＮに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７のアミノ酸１〜４２に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７のアミノ酸４３に一致する架橋アミノ酸Ｎと、ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸４４〜６５７に一致するＴＧＶＡＧＬＳＥＥＡＳＡＥＬＲＨＨＬＨＳＰＲＤＨＰＤＥＮＫＤＶＳＴＥＮＧＨＨＦＷＳＨＰＤＲＥＫＥＤＥＤＶＡＫＥＹＧＨＬＬＰＧＨＲＳＱＤＨＫＶＧＤＥＧＶＳＧＥＥＶＦＡＥＨＧＧＱＡＲＧＨＲＧＨＧＳＥＤＴＥＤＳＡＥＨＲＨＨＬＰＳＨＲＳＨＳＨＱＤＥＤＥＤＥＶＶＳＳＥＨＨＨＨＩＬＲＨＧＨＲＧＨＤＧＥＤＤＥＧＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＡＳＴＥＹＧＨＱＡＨＲＨＲＧＨＧＳＥＥＤＥＤＶＳＤＧＨＨＨＨＧＰＳＨＲＨＱＧＨＥＥＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＶＳＩＥＹＲＨＱＡＨＲＨＱＧＨＧＩＥＥＤＥＤＶＳＤＧＨＨＨＲＤＰＳＨＲＨＲＳＨＥＥＤＤＮＤＤＤＤＶＳＴＥＹＧＨＱＡＨＲＨＱＤＨＲＫＥＥＶＥＡＶＳＧＥＨＨＨＨＶＰＤＨＲＨＱＧＨＲＤＥＥＥＤＥＤＶＳＴＥＲＷＨＱＧＰＱＨＶＨＨＧＬＶＤＥＥＥＥＥＥＥＩＴＶＱＦＧＨＹＶＡＳＨＱＰＲＧＨＫＳＤＥＥＤＦＱＤＥＹＫＴＥＶＰＨＨＨＨＨＲＶＰＲＥＥＤＥＥＶＳＡＥＬＧＨＱＡＰＳＨＲＱＳＨＱＤＥＥＴＧＨＧＱＲＧＳＩＫＥＭＳＨＨＰＰＧＨＴＶＶＫＤＲＳＨＬＲＫＤＤＳＥＥＥＫＥＫＥＥＤＰＧＳＨＥＥＤＤＥＳＳＥＱＧＥＫＧＴＨＨＧＳＲＤＱＥＤＥＥＤＥＥＥＧＨＧＬＳＬＮＱＥＥＥＥＥＥＤＫＥＥＥＥＥＥＥＤＥＥＲＲＥＥＲＡＥＶＧＡＰＬＳＰＤＨＳＥＥＥＥＥＥＥＥＧＬＥＥＤＥＰＲＦＴＩＩＰＮＰＬＤＲＲＥＥＡＧＧＡＳＳＥＥＥＳＧＥＤＴＧＰＱＤＡＱＥＹＧＮＹＱＰＧＳＬＣＧＹＣＳＦＣＮＲＣＴＥＣＥＳＣＨＣＤＥＥＮＭＧＥＨＣＤＱＣＱに対して、少なくとも９０％相同であり、かつＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７のアミノ酸４４〜６５７にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７のアミノ酸６５８〜６９６に一致する配列ＧＰＧＲＨＡＧＮＡＧＴＬＴＱＳＬＤＣＤＡＧＶＰＰＰＡＦＱＰＬＳＴＳＹＩＹＦＳＥを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記架橋アミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１１１１】
２．Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７の配列ＧＰＧＲＨＡＧＮＡＧＴＬＴＱＳＬＤＣＤＡＧＶＰＰＰＡＦＱＰＬＳＴＳＹＩＹＦＳＥに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１１１２】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関して、分泌されて位置するものと考えられる。このタンパク質がシグナル・ペプチドを有することを両方のシグナル・ペプチド予測プログラムが予測すること、またいずれの膜貫通領域予測プログラムもこのタンパク質が膜貫通領域であることを予測しないことから、タンパク質の局在化が分泌されたことによると考えられる。
【１１１３】
バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７は、表１５に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１１１４】
2007526763.tif 000200
【１１１５】
バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７は、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７４３位から始まり、２８３０位で終わる。また、転写産物は、表１６に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１７配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１１１６】
2007526763.tif 000201
【１１１７】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９によってコードされる。既知のタンパク質（タンパク質筋小胞体ヒスチジン・リッチ・カルシウム結合タンパク質前駆体）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１１１８】
Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８とＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
【１１１９】
１．Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜４２に一致するＭＧＨＨＲＰＷＬＨＡＳＶＬＷＡＧＶＡＳＬＬＬＰＰＡＭＴＱＱＬＲＧＤＧＬＧＦＲＮＲＮＮに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８のアミノ酸１〜４２に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８のアミノ酸４３に一致する架橋アミノ酸Ｎと、ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸４４〜６１０に一致するＴＧＶＡＧＬＳＥＥＡＳＡＥＬＲＨＨＬＨＳＰＲＤＨＰＤＥＮＫＤＶＳＴＥＮＧＨＨＦＷＳＨＰＤＲＥＫＥＤＥＤＶＡＫＥＹＧＨＬＬＰＧＨＲＳＱＤＨＫＶＧＤＥＧＶＳＧＥＥＶＦＡＥＨＧＧＱＡＲＧＨＲＧＨＧＳＥＤＴＥＤＳＡＥＨＲＨＨＬＰＳＨＲＳＨＳＨＱＤＥＤＥＤＥＶＶＳＳＥＨＨＨＨＩＬＲＨＧＨＲＧＨＤＧＥＤＤＥＧＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＡＳＴＥＹＧＨＱＡＨＲＨＲＧＨＧＳＥＥＤＥＤＶＳＤＧＨＨＨＨＧＰＳＨＲＨＱＧＨＥＥＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＶＳＩＥＹＲＨＱＡＨＲＨＱＧＨＧＩＥＥＤＥＤＶＳＤＧＨＨＨＲＤＰＳＨＲＨＲＳＨＥＥＤＤＮＤＤＤＤＶＳＴＥＹＧＨＱＡＨＲＨＱＤＨＲＫＥＥＶＥＡＶＳＧＥＨＨＨＨＶＰＤＨＲＨＱＧＨＲＤＥＥＥＤＥＤＶＳＴＥＲＷＨＱＧＰＱＨＶＨＨＧＬＶＤＥＥＥＥＥＥＥＩＴＶＱＦＧＨＹＶＡＳＨＱＰＲＧＨＫＳＤＥＥＤＦＱＤＥＹＫＴＥＶＰＨＨＨＨＨＲＶＰＲＥＥＤＥＥＶＳＡＥＬＧＨＱＡＰＳＨＲＱＳＦＩＱＤＥＥＴＧＨＧＱＲＧＳＩＫＥＭＳＨＨＰＰＧＨＴＶＶＫＤＲＳＨＬＲＫＤＤＳＥＥＥＫＥＫＥＥＤＰＧＳＨＥＥＤＤＥＳＳＥＱＧＥＫＧＴＨＨＧＳＲＤＱＥＤＥＥＤＥＥＥＧＨＧＬＳＬＮＱＥＥＥＥＥＥＤＫＥＥＥＥＥＥＥＤＥＥＲＲＥＥＲＡＥＶＧＡＰＬＳＰＤＨＳＥＥＥＥＥＥＥＥＧＬＥＥＤＥＰＲＦＴＩＩＰＮＰＬＤＲＲＥＥＡＧＧＡＳＳＥＥＥＳＧＥＤＴに対して、少なくとも９０％相同であり、かつＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８のアミノ酸４４〜６１０にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８のアミノ酸６１１〜６１３に一致する配列ＡＭＰを有するポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記架橋アミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１１２０】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関して、分泌されて位置するものと考えられる。このタンパク質がシグナル・ペプチドを有することを両方のシグナル・ペプチド予測プログラムが予測すること、またいずれの膜貫通領域予測プログラムもこのタンパク質が膜貫通領域であることを予測しないことから、タンパク質の局在化が分泌されたことによると考えられる。
【１１２１】
バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８は、表１８に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１１２２】
2007526763.tif 000202
【１１２３】
バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８は、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７４３位から始まり、２５８１位で終わる。また、転写産物は、表１９に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ１８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１１２４】
2007526763.tif 000203
【１１２５】
上記したように、クラスターＨ８８４９５は、２２つの転写産物を特徴するもので、該転写産物を上記の表２に列挙するとともに、該転写産物の配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【１１２６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿０は、１２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１２７】
2007526763.tif 000204
【１１２８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１は、１８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１２９】
2007526763.tif 000205
【１１３０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿４は、２２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１３１】
2007526763.tif 000206
【１１３２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿９は、３１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１３３】
2007526763.tif 000207
【１１３４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１３は、３４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１３５】
2007526763.tif 000208
【１１３６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１９は、４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１３７】
2007526763.tif 000209
【１１３８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿２１は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７に見いだされる。下記の表２６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１３９】
2007526763.tif 000210
【１１４０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿２６は、２６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１４１】
2007526763.tif 000211
【１１４２】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。.これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【１１４３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿２は、１４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１４４】
2007526763.tif 000212
【１１４５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿５は、１６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１４６】
2007526763.tif 000213
【１１４７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿６は、１４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１４８】
2007526763.tif 000214
【１１４９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿７は、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１５０】
2007526763.tif 000215
【１１５１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿８は、１９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１５２】
2007526763.tif 000216
【１１５３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１０は、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１５４】
2007526763.tif 000217
【１１５５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１１は、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１５６】
2007526763.tif 000218
【１１５７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１２は、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１５８】
2007526763.tif 000219
【１１５９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１４は、３３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１６０】
2007526763.tif 000220
【１１６１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１６は、３３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８に見いだされる。下記の表３７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１６２】
2007526763.tif 000221
【１１６３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１８は、３１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ８、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１６４】
2007526763.tif 000222
【１１６５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿２０は、２７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表３９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１６６】
2007526763.tif 000223
【１１６７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿２３は、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表４０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１６８】
2007526763.tif 000224
【１１６９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿２４は、２３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ６、Ｈ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ７、およびＨ８８４９５＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表４１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１１７０】
2007526763.tif 000225
【１１７１】
既知のタンパク質に対するバリアント・タンパク質アラインメント
配列名：ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１
Sequence documentation:
Alignment of: H88495_PEA_3_P15 x SRCH_HUMAN_V1  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 6726.00           Escore:    0
Matching length:   657        Total length:   657
Matching Percent Similarity: 100.00  Matching Percent Identity:  99.85
Total Percent Similarity: 100.00   Total Percent Identity:  99.85
Gaps:    0
Alignment:
.     .     .     .     .
1 MGHHRPWLHASVLWAGVASLLLPPAMTQQLRGDGLGFRNRNNNTGVAGLS 50
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1 MGHHRPWLHASVLWAGVASLLLPPAMTQQLRGDGLGFRNRNNSTGVAGLS 50
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51 EEASAELRHHLHSPRDHPDENKDVSTENGHHFWSHPDREKEDEDVAKEYG 100
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51 EEASAELRHHLHSPRDHPDENKDVSTENGHHFWSHPDREKEDEDVAKEYG 100
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101 HLLPGHRSQDHKVGDEGVSGEEVFAEHGGQARGHRGHGSEDTEDSAEHRH 150
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101 HLLPGHRSQDHKVGDEGVSGEEVFAEHGGQARGHRGHGSEDTEDSAEHRH 150
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151 HLPSHRSHSHQDEDEDEVVSSEHHHHILRHGHRGHDGEDDEGEEEEEEEE 200
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151 HLPSHRSHSHQDEDEDEVVSSEHHHHILRHGHRGHDGEDDEGEEEEEEEE 200
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201 EEEEASTEYGHQAHRHRGHGSEEDEDVSDGHHHHGPSHRHQGHEEDDDDD 250
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201 EEEEASTEYGHQAHRHRGHGSEEDEDVSDGHHHHGPSHRHQGHEEDDDDD 250
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251 DDDDDDDDDDDVSIEYRHQAHRHQGHGIEEDEDVSDGHHHRDPSHRHRSH 300
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251 DDDDDDDDDDDVSIEYRHQAHRHQGHGIEEDEDVSDGHHHRDPSHRHRSH 300
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301 EEDDNDDDDVSTEYGHQAHRHQDHRKEEVEAVSGEHHHHVPDHRHQGHRD 350
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301 EEDDNDDDDVSTEYGHQAHRHQDHRKEEVEAVSGEHHHHVPDHRHQGHRD 350
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351 EEEDEDVSTERWHQGPQHVHHGLVDEEEEEEEITVQFGHYVASHQPRGHK 400
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351 EEEDEDVSTERWHQGPQHVHHGLVDEEEEEEEITVQFGHYVASHQPRGHK 400
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401 SDEEDFQDEYKTEVPHHHHHRVPREEDEEVSAELGHQAPSHRQSHQDEET 450
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401 SDEEDFQDEYKTEVPHHHHHRVPREEDEEVSAELGHQAPSHRQSHQDEET 450
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451 GHGQRGSIKEMSHHPPGHTVVKDRSHLRKDDSEEEKEKEEDPGSHEEDDE 500
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451 GHGQRGSIKEMSHHPPGHTVVKDRSHLRKDDSEEEKEKEEDPGSHEEDDE 500
.     .     .     .     .
501 SSEQGEKGTHHGSRDQEDEEDEEEGHGLSLNQEEEEEEDKEEEEEEEDEE 550
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.     .     .     .     .
551 RREERAEVGAPLSPDHSEEEEEEEEGLEEDEPRFTIIPNPLDRREEAGGA 600
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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.     .     .     .     .
601 SSEEESGEDTGPQDAQEYGNYQPGSLCGYCSFCNRCTECESCHCDEENMG 650
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651 EHCDQCQ                      657
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651 EHCDQCQ                      657
【１１７２】
配列名： ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１
Sequence name: SRCH_HUMAN_V1
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51 EEASAELRHHLHSPRDHPDENKDVSTENGHHFWSHPDREKEDEDVAKEYG 100
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101 HLLPGHRSQDHKVGDEGVSGEEVFAEHGGQARGHRGHGSEDTEDSAEHRH 150
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.     .     .     .     .
151 HLPSHRSHSHQDEDEDEVVSSEHHHHILRHGHRGHDGEDDEGEEEEEEEE 200
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151 HLPSHRSHSHQDEDEDEVVSSEHHHHILRHGHRGHDGEDDEGEEEEEEEE 200
.     .     .     .     .
201 EEEEASTEYGHQAHRHRGHGSEEDEDVSDGHHHHGPSHRHQGHEEDDDDD 250
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201 EEEEASTEYGHQAHRHRGHGSEEDEDVSDGHHHHGPSHRHQGHEEDDDDD 250
.     .     .     .     .
251 DDDDDDDDDDDVSIEYRHQAHRHQGHGIEEDEDVSDGHHHRDPSHRHRSH 300
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301 EEDDNDDDDVSTEYGHQAHRHQDHRKEEVEAVSGEHHHHVPDHRHQGHRD 350
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301 EEDDNDDDDVSTEYGHQAHRHQDHRKEEVEAVSGEHHHHVPDHRHQGHRD 350
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351 EEEDEDVSTERWHQGPQHVHHGLVDEEEEEEEITVQFGHYVASHQPRGHK 400
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351 EEEDEDVSTERWHQGPQHVHHGLVDEEEEEEEITVQFGHYVASHQPRGHK 400
.     .     .     .     .
401 SDEEDFQDEYKTEVPHHHHHRVPREEDEEVSAELGHQAPSHRQSHQDEET 450
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401 SDEEDFQDEYKTEVPHHHHHRVPREEDEEVSAELGHQAPSHRQSHQDEET 450
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451 GHGQRGSIKEMSHHPPGHTVVKDRSHLRKDDSEEEKEKEEDPGSHEEDDE 500
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451 GHGQRGSIKEMSHHPPGHTVVKDRSHLRKDDSEEEKEKEEDPGSHEEDDE 500
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501 SSEQGEKGTHHGSRDQEDEEDEEEGHGLSLNQEEEEEEDKEEEEEEEDEE 550
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.     .     .     .     .
551 RREERAEVGAPLSPDHSEEEEEEEEGLEEDEPRFTIIPNPLDRREEAGGA 600
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551 RREERAEVGAPLSPDHSEEEEEEEEGLEEDEPRFTIIPNPLDRREEAGGA 600
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601 SSEEESGEDTGPQDAQEYGNYQPGSLCGYCSFCNRCTECESCHCDEENMG 650
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.     .
651 EHCDQCQHCQFCYLCPLVCETVCAPG             676
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651 EHCDQCQHCQFCYLCPLVCETVCAPG             676
【１１７３】
配列名： ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１
Sequence name: SRCH_HUMAN_V1
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.     .     .     .     .
51 EEASAELRHHLHSPRDHPDENKDVSTENGHHFWSHPDREKEDEDVAKEYG 100
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51 EEASAELRHHLHSPRDHPDENKDVSTENGHHFWSHPDREKEDEDVAKEYG 100
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101 HLLPGHRSQDHKVGDEGVSGEEVFAEHGGQARGHRGHGSEDTEDSAEHRH 150
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.     .     .     .     .
151 HLPSHRSHSHQDEDEDEVVSSEHHHHILRHGHRGHDGEDDEGEEEEEEEE 200
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201 EEEEASTEYGHQAHRHRGHGSEEDEDVSDGHHHHGPSHRHQGHEEDDDDD 250
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201 EEEEASTEYGHQAHRHRGHGSEEDEDVSDGHHHHGPSHRHQGHEEDDDDD 250
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251 DDDDDDDDDDDVSIEYRHQAHRHQGHGIEEDEDVSDGHHHRDPSHRHRSH 300
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251 DDDDDDDDDDDVSIEYRHQAHRHQGHGIEEDEDVSDGHHHRDPSHRHRSH 300
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301 EEDDNDDDDVSTEYGHQAHRHQDHRKEEVEAVSGEHHHHVPDHRHQGHRD 350
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301 EEDDNDDDDVSTEYGHQAHRHQDHRKEEVEAVSGEHHHHVPDHRHQGHRD 350
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351 EEEDEDVSTERWHQGPQHVHHGLVDEEEEEEEITVQFGHYVASHQPRGHK 400
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351 EEEDEDVSTERWHQGPQHVHHGLVDEEEEEEEITVQFGHYVASHQPRGHK 400
.     .     .     .     .
401 SDEEDFQDEYKTEVPHHHHHRVPREEDEEVSAELGHQAPSHRQSHQDEET 450
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401 SDEEDFQDEYKTEVPHHHHHRVPREEDEEVSAELGHQAPSHRQSHQDEET 450
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451 GHGQRGSIKEMSHHPPGHTVVKDRSHLRKDDSEEEKEKEEDPGSHEEDDE 500
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451 GHGQRGSIKEMSHHPPGHTVVKDRSHLRKDDSEEEKEKEEDPGSHEEDDE 500
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501 SSEQGEKGTHHGSRDQEDEEDEEEGHGLSLNQEEEEEEDKEEEEEEEDEE 550
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501 SSEQGEKGTHHGSRDQEDEEDEEEGHGLSLNQEEEEEEDKEEEEEEEDEE 550
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551 RREERAEVGAPLSPDHSEEEEEEEEGLEEDEPRFTIIPNPLDRREEAGGA 600
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551 RREERAEVGAPLSPDHSEEEEEEEEGLEEDEPRFTIIPNPLDRREEAGGA 600
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601 SSEEESGEDTGPQDAQEYGNYQPGSLCGYCSFCNRCTECESCHCDEENMG 650
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601 SSEEESGEDTGPQDAQEYGNYQPGSLCGYCSFCNRCTECESCHCDEENMG 650
651 EHCDQCQ                      657
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651 EHCDQCQ                      657
【１１７４】
配列名： ＳＲＣＨ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１
Sequence name: SRCH_HUMAN_V1
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1 MGHHRPWLHASVLWAGVASLLLPPAMTQQLRGDGLGFRNRNNNTGVAGLS 50
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1 MGHHRPWLHASVLWAGVASLLLPPAMTQQLRGDGLGFRNRNNSTGVAGLS 50
.     .     .     .     .
51 EEASAELRHHLHSPRDHPDENKDVSTENGHHFWSHPDREKEDEDVAKEYG 100
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51 EEASAELRHHLHSPRDHPDENKDVSTENGHHFWSHPDREKEDEDVAKEYG 100
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101 HLLPGHRSQDHKVGDEGVSGEEVFAEHGGQARGHRGHGSEDTEDSAEHRH 150
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101 HLLPGHRSQDHKVGDEGVSGEEVFAEHGGQARGHRGHGSEDTEDSAEHRH 150
.     .     .     .     .
151 HLPSHRSHSHQDEDEDEVVSSEHHHHILRHGHRGHDGEDDEGEEEEEEEE 200
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151 HLPSHRSHSHQDEDEDEVVSSEHHHHILRHGHRGHDGEDDEGEEEEEEEE 200
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201 EEEEASTEYGHQAHRHRGHGSEEDEDVSDGHHHHGPSHRHQGHEEDDDDD 250
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201 EEEEASTEYGHQAHRHRGHGSEEDEDVSDGHHHHGPSHRHQGHEEDDDDD 250
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251 DDDDDDDDDDDVSIEYRHQAHRHQGHGIEEDEDVSDGHHHRDPSHRHRSH 300
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251 DDDDDDDDDDDVSIEYRHQAHRHQGHGIEEDEDVSDGHHHRDPSHRHRSH 300
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301 EEDDNDDDDVSTEYGHQAHRHQDHRKEEVEAVSGEHHHHVPDHRHQGHRD 350
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301 EEDDNDDDDVSTEYGHQAHRHQDHRKEEVEAVSGEHHHHVPDHRHQGHRD 350
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351 EEEDEDVSTERWHQGPQHVHHGLVDEEEEEEEITVQFGHYVASHQPRGHK 400
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351 EEEDEDVSTERWHQGPQHVHHGLVDEEEEEEEITVQFGHYVASHQPRGHK 400
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401 SDEEDFQDEYKTEVPHHHHHRVPREEDEEVSAELGHQAPSHRQSHQDEET 450
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401 SDEEDFQDEYKTEVPHHHHHRVPREEDEEVSAELGHQAPSHRQSHQDEET 450
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451 GHGQRGSIKEMSHHPPGHTVVKDRSHLRKDDSEEEKEKEEDPGSHEEDDE 500
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451 GHGQRGSIKEMSHHPPGHTVVKDRSHLRKDDSEEEKEKEEDPGSHEEDDE 500
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501 SSEQGEKGTHHGSRDQEDEEDEEEGHGLSLNQEEEEEEDKEEEEEEEDEE 550
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501 SSEQGEKGTHHGSRDQEDEEDEEEGHGLSLNQEEEEEEDKEEEEEEEDEE 550
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551 RREERAEVGAPLSPDHSEEEEEEEEGLEEDEPRFTIIPNPLDRREEAGGA 600
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551 RREERAEVGAPLSPDHSEEEEEEEEGLEEDEPRFTIIPNPLDRREEAGGA 600
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601 SSEEESGEDT                     610
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601 SSEEESGEDT                     610
【１１７５】
クラスターＺ３６２４９の説明
クラスターＺ３６２４９は、目的とする４つの転写産物と１１個のセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。それらの配列そのものは、本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【１１７６】
2007526763.tif 000226
【１１７７】
2007526763.tif 000227
【１１７８】
2007526763.tif 000228
【１１７９】
心臓選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＺ３６２４９に関して以下のような結果が得られた。前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現について、予測をおこなった。図２７のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部にもとづく）として、言及した。
【１１８０】
全体として、図２７のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られ、同様に図２８のヒストグラムに関しては、心臓を含む種々の組織でのオリゴヌクレオチドの実際の発現についての結果が得られた。
【１１８１】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が３３．８であったこと、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が２７．８であったこと、さらにフィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が１．６０Ｅ−０７であったことである。
【１１８２】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が３３．８であった。このことは、心臓組織での特的発現を明確に支持するものである。
【１１８３】
上記したように、クラスターＺ３６２４９は、４つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。
【１１８４】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１１８５】
Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２とＱ９６ＬＥ７（配列番号３４４）との比較報告：
１．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＬＥ７のアミノ酸１〜１１５に一致するＭＭＶＬＫＶＥＥＬＶＴＧＫＫＮＧＮＧＥＡＧＥＦＬＰＥＤＦＲＤＧＥＹＥＡＡＶＴＬＥＫＱＥＤＬＫＴＬＬＡＨＰＶＴＬＧＥＱＱＷＫＳＥＫＱＲＥＡＥＬＫＫＫＫＬＥＱＲＳＫＬＥＮＬＥＤＬＥＩＩＩＱＬＫＫＲＫＫＹＲＫＴＫＶＰＶＶＫＥＰＥＰＥＩＩに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２のアミノ酸１〜１１５に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｑ９６ＬＥ７のアミノ酸１５２〜３１９に一致する
ＹＫＲＴＡＬＨＲＡＣＬＥＧ  ＨＬＡＩＶＥＫＬＭＥＡＧＡＱＩＥＦＲＤＭＬＥＳＴＡＩＨＷＡＳＲＧＧＮＬＤＶＬＫＬＬＬＮＫＧ  ＡＫＩ  ＳＡＲＤＫＬＬＳＴＡＬＨＶＡＶＲＴＧＨＹＥＣＡＥＨＬＩＡＣＥＡＤＬＮＡＫＤＲＥＧＤＴＰＬＨＤＡ  ＶＲＬＮＲＹＫ  ＭＩＲＬＬＩＭＹＧＡＤＬＮＩＫＮＣＡＧＫＴＰＭＤＬＶＬＨ  ＷＱＮＧＴＫＡＩＦＤＳＬＲＥＮＳＹＫＴＳＲＩＡＴＦに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２のアミノ酸１１６〜２８３にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１１８６】
２．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２の端部をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＩＹから構成され、かつ該ＩＹがアミノ酸番号１１５−ｘないし１１５のいずれかから開始し、アミノ酸番号１１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【１１８７】
Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２とＱ１５３２７との比較報告：
１．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ１５３２７のアミノ酸１〜７０に一致するＭＭＶＬＫＶＥＥＬＶＴＧＫＫＮＧＮＧＥＡＧＥＦＬＰＥＤＦＲＤＧＥＹＥＡＡＶＴＬＥＫＱＥＤＬＫＴＬＬＡＨＰＶＴＬＧＥＱＱＷＫＳＥＫＱＲＥＡＥＬに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２のアミノ酸１〜７０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２のアミノ酸７１に一致する架橋アミノ酸Ｋと、Ｑ１５３２７のアミノ酸７２〜１１５に一致するＫＫＫＬＥＱＲＳＫＬＥＮＬＥＤＬＥＩＩＩＱＬＫＫＲＫＫＹＲＫＴＫＶＰＶＶＫＥＰＥＰＥＩＩに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２のアミノ酸７２〜１１５に一致する第２のアミノ酸配列と、Ｑ１５３２７のアミノ酸１５２〜３１９に一致するＹＫＲＴＡＬＨＲＡＣＬＥＧＨＬＡＩＶＥＫＬＭＥＡＧＡＱＩＥＦＲＤＭＬＥＳＴＡＩＨＷＡＳＲＧＧＮＬＤＶＬＫＬＬＬＮＫＧＡＫＩＳＡＲＤＫＬＬＳＴＡＬＨＶＡＶＲＴＧＨＹＥＣＡＥＨＬＩＡＣＥＡＤＬＮＡＫＤＲＥＧＤＴＰＬＨＤＡＶＲＬＮＲＹＫＭＩＲＬＬＩＭＹＧＡＤＬＮＩＫＮＣＡＧＫＴＰＭＤＬＶＬＨＷＱＮＧＴＫＡＩＦＤＳＬＲＥＮＳＹＫＴＳＲＩＡＴＦに対して少なくとも９０％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記架橋アミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が、隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１１８８】
２．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２の端部をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＩＹから構成され、かつ該ＩＹがアミノ酸番号１１５−ｘないし１１５のいずれかから開始し、アミノ酸番号１１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【１１８９】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１１９０】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２は、表４に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１１９１】
2007526763.tif 000229
【１１９２】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２は、転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２によってコードされるもので、該転写産物の配列を本出願の終わりの部分に示す。転写産物のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、２５０位から始まり、１０９８位で終わる。また、転写産物は、表５に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１１９３】
2007526763.tif 000230
【１１９４】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３は、本出願の終わりの部分に示すようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１１９５】
Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３とＱ９６ＬＥ７との比較報告：
１．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＬＥ７のアミノ酸１〜１８４に一致するＭＭＶＬＫＶＥＥＬＶＴＧＫＫＮＧＮＧＥＡＧＥＦＬＰＥＤＦＲＤＧＥＹＥＡＡＶＴＬＥＫＱＥＤＬＫＴＬＬＡＨＰＶＴＬＧＥＱＱＷＫＳＥＫＱＲＥＡＥＬＫＫＫＫＬＥＱＲＳＫＬＥＮＬＥＤＬＥＩＩＩＱＬＫＫＲＫＫＹＲＫＴＫＶＰＶＶＫＥＰＥＰＥＩＩＴＥＰＶＤＶＰＴＦＬＫＡＡＬＥＮＫＬＰＶＶＥＫＦＬＳＤＫＮＮＰＤＶＣＤＥＹＫＲＴＡＬＨＲＡＣＬＥＧＨＬＡＩＶＥＫＬＭＥＡＧＡＱＩＥＦＲＤＭに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３のアミノ酸１〜１８４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｑ９６ＬＥ７のアミノ酸１５２〜３１９に一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３のアミノ酸１８５〜１９７に一致する配列ＶＮＩＦＬＣＬＧＭＳＱＫＫを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２の配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１１９６】
２．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３の配列ＶＮＩＦＬＣＬＧＭＳＱＫＫに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１１９７】
Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３とＱ１５３２７との比較報告：
１．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ１５３２７のアミノ酸１〜７０に一致するＭＭＶＬＫＶＥＥＬＶＴＧＫＫＮＧＮＧＥＡＧＥＦＬＰＥＤＦＲＤＧＥＹＥＡＡＶＴＬＥＫＱＥＤＬＫＴＬＬＡＨＰＶＴＬＧＥＱＱＷＫＳＥＫＱＲＥＡＥＬに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３のアミノ酸１〜７０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３のアミノ酸７１に一致する架橋アミノ酸Ｋと、Ｑ１５３２７のアミノ酸７２〜１８４に一致するＫＫＫＬＥＱＲＳＫＬＥＮＬＥＤＬＥＩＩＩＱＬＫＫＲＫＫＹＲＫＴＫＶＰＶＶＫＥＰＥＰＥＩＩＴＥＰＶＤＶＰＴＦＬＫＡＡＬＥＮＫＬＰＶＶＥＫＦＬＳＤＫＮＮＰＤＶＣＤＥＹＫＲＴＡＬＨＲＡＣＬＥＧＨＬＡＩＶＥＫＬＭＥＡＧＡＱＩＥＦＲＤＭに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３のアミノ酸７２〜１８４に対しても一致する第２のアミノ酸配列と、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３のアミノ酸１８５〜１９７に一致する配列ＶＮＩＦＬＣＬＧＭＳＱＫＫを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記架橋アミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が、隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１１９８】
２．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３の配列ＶＮＩＦＬＣＬＧＭＳＱＫＫに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１１９９】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１２００】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３は、表６に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２０１】
2007526763.tif 000231
【１２０２】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３は、転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３によってコードされるもので、該転写産物の配列を本出願の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、２５０位から始まり、８４０位で終わる。また、転写産物は、表７に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２０３】
2007526763.tif 000232
【１２０４】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４は、本出願の終わりの部分に示すようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５によってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１２０５】
Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４とＱ９６ＬＥ７との比較報告：
１．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＬＥ７のアミノ酸１〜１５１に一致するＭＭＶＬＫＶＥＥＬＶＴＧＫＫＮＧＮＧＥＡＧＥＦＬＰＥＤＦＲＤＧＥＹＥＡＡＶＴＬＥＫＱＥＤＬＫＴＬＬＡＨＰＶＴＬＧＥＱＱＷＫＳＥＫＱＲＥＡＥＬＫＫＫＫＬＥＱＲＳＫＬＥＮＬＥＤＬＥＩＩＩＱＬＫＫＲＫＫＹＲＫＴＫＶＰＶＶＫＥＰＥＰＥＩＩＴＥＰＶＤＶＰＴＦＬＫＡＡＬＥＮＫＬＰＶＶＥＫＦＬＳＤＫＮＮＰＤＶＣＤＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４のアミノ酸１〜１５１に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４のアミノ酸１５２〜１７７に一致する配列ＶＲＬＭＱＳＴＡＫＳＳＳＬＩＬＣＦＬＣＦＴＰＶＬＬＩを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２の配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２０６】
２．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３４にある配列ＶＲＬＭＱＳＴＡＫＳＳＳＬＩＬＣＦＬＣＦＴＰＶＬＬＩに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１２０７】
Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４とＱ１５３２７との比較報告：
１．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ１５３２７のアミノ酸１〜７０に一致するＭＭＶＬＫＶＥＥＬＶＴＧＫＫＮＧＮＧＥＡＧＥＦＬＰＥＤＦＲＤＧＥＹＥＡＡＶＴＬＥＫＱＥＤＬＫＴＬＬＡＨＰＶＴＬＧＥＱＱＷＫＳＥＫＱＲＥＡＥＬに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４のアミノ酸１〜７０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４のアミノ酸７１に一致する架橋アミノ酸Ｋと、Ｑ１５３２７のアミノ酸７２〜１５１に一致するＫＫＫＬＥＱＲＳＫＬＥＮＬＥＤＬＥＩＩＩＱＬＫＫＲＫＫＹＲＫＴＫＶＰＶＶＫＥＰＥＰＥＩＩＴＥＰＶＤＶＰＴＦＬＫＡＡＬＥＮＫＬＰＶＶＥＫＦＬＳＤＫＮＮＰＤＶＣＤＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４のアミノ酸７２〜１５１に対しても一致する第２のアミノ酸配列と、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４のアミノ酸１５２〜１７７に一致する配列ＶＲＬＭＱＳＴＡＫＳＳＳＬＩＬＣＦＬＣＦＴＰＶＬＬＩを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記架橋アミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が、隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２０８】
２．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ３４にある配列ＶＲＬＭＱＳＴＡＫＳＳＳＬＩＬＣＦＬＣＦＴＰＶＬＬＩに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１２０９】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。細胞膜貫通領域予測プログラム（Ｔｍｐｒｅｄ：１，Ｔｍｈｍｍ：０）のうちの１つだけしか、このタンパク質が細胞膜貫通領域を持つことを予測しなかったことから、タンパク質の局在化は細胞内であると考えられる。また、また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１２１０】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４は、表８に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２１１】
2007526763.tif 000233
【１２１２】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４は、転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５によってコードされるもので、該転写産物の配列を本出願の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、２５０位から始まり、７８０位で終わる。また、転写産物は、表９に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２１３】
2007526763.tif 000234
【１２１４】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５、本出願の終わりの部分に示すようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９よってコードされる。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１２１５】
Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５とＱ９６ＬＥ７との比較報告：
１．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＬＥ７のアミノ酸１〜１５１に一致するＭＭＶＬＫＶＥＥＬＶＴＧＫＫＮＧＮＧＥＡＧＥＦＬＰＥＤＦＲＤＧＥＹＥＡＡＶＴＬＥＫＱＥＤＬＫＴＬＬＡＨＰＶＴＬＧＥ  ＱＱＷＫＳＥＫＱＲＥＡＥＬＫＫＫＫＬＥＱＲＳＫＬＥＮＬＥＤＬＥＩＩＩＱＬＫＫＲＫＫＹＲＫＴＫＶＰＶＶＫＥＰＥＰＥＩＩＴＥＰＶＤＶＰＴＦＬＫＡＡＬＥＮＫＬＰＶＶＥＫＦＬＳＤＫＮＮＰＤＶＣＤＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５のアミノ酸１〜１５１に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｑ９６ＬＥ７のアミノ酸１８５〜３１９に一致するＬＥＳＴＡＩＨＷＡＳＲＧＧＮＬＤＶＬＫＬＬＬＮＫＧＡＫＩＳＡＲＤＫＬＬＳＴＡＬＨＶＡＶＲＴＧＨＹＥＣＡＥＨＬＩＡＣＥＡＤＬＮＡＫＤＲＥＧＤＴＰＬＨＤＡＶＲＬＮＲＹＫＭＩＲＬＬＩＭＹＧＡＤＬＮＩＫＮＣＡＧＫＴＰＭＤＬＶＬＨＷＱＮＧＴＫＡＩＦＤＳＬＲＥＮＳＹＫＴＳＲＩＡＴＦに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５のアミノ酸１５２〜２８６にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２１６】
２．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５の端部をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＥＬから構成され、かつ該ＥＬがアミノ酸番号１１５−ｘないし１５１のいずれかから開始し、アミノ酸番号１５２＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２１７】
Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５とＱ１５３２７との比較報告：
１．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ１５３２７のアミノ酸１〜７０に一致するＭＭＶＬＫＶＥＥＬＶＴＧＫＫＮＧＮＧＥＡＧＥＦＬＰＥＤＦＲＤＧＥＹＥＡＡＶＴＬＥＫＱＥＤＬＫＴＬＬＡＨＰＶＴＬＧＥＱＱＷＫＳＥＫＱＲＥＡＥＬに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５のアミノ酸１〜７０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５のアミノ酸７１に一致する架橋アミノ酸Ｋと、Ｑ１５３２７のアミノ酸７２〜１５１に一致するＫＫＫＬＥＱＲＳＫＬＥＮＬＥＤＬＥＩＩＩＱＬＫＫＲＫＫＹＲＫＴＫＶＰＶＶＫＥＰＥＰＥＩＩＴＥＰＶＤＶＰＴＦＬＫＡＡＬＥＮＫＬＰＶＶＥＫＦＬＳＤＫＮＮＰＤＶＣＤＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５のアミノ酸７２〜１５１に対しても一致する第２のアミノ酸配列と、Ｑ１５３２７のアミノ酸１８５〜３１９に一致するＬＥＳＴＡＩＨＷＡＳＲＧＧＮＬＤＶＬＫＬＬＬＮＫＧＡＫＩＳＡＲＤＫＬＬＳＴＡＬＨＶＡＶＲＴＧＨＹＥＣＡＥＨＬＩＡＣＥＡＤＬＮＡＫＤＲＥＧＤＴＰＬＨＤＡＶＲＬＮＲＹＫＭＩＲＬＬＩＭＹＧＡＤＬＮＩＫＮＣＡＧＫＴＰＭＤＬＶＬＨＷＱＮＧＴＫＡＩＦＤＳＬＲＥＮＳＹＫＴＳＲＩＡＴＦに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５のアミノ酸１５２〜２８６にも一致する第３のアミノ酸配列とを含み、記第１のアミノ酸配列、上記架橋アミノ酸、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が、隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２１８】
２．Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５の端部をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＥＬから構成され、かつ該ＥＬがアミノ酸番号１１５−ｘないし１５１のいずれかから開始し、アミノ酸番号１５２＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２１９】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１２２０】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５は、表１０に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２２１】
2007526763.tif 000235
【１２２２】
バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５は、転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９によってコードされるもので、該転写産物の配列を本出願の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、２５０位から始まり、１１０７位で終わる。また、転写産物は、表１１に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｐ５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２２３】
2007526763.tif 000236
【１２２４】
上記したように、クラスターＺ３６２４９は、１１個のセグメントを特徴とし、該セグメントは上記表２に示されており、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【１２２５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿０は、４２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、およびＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表１２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２２６】
2007526763.tif 000237
【１２２７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿３は、４５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、およびＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表１３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２２８】
2007526763.tif 000238
【１２２９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿５は、３４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３、Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、およびＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表１３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２３０】
2007526763.tif 000239
【１２３１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１１は、４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ４に見いだされる。下記の表１５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２３２】
2007526763.tif 000240
【１２３３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１４は、５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３に見いだされる。下記の表１６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２３４】
2007526763.tif 000241
【１２３５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿２４は、３４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２およびＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表１７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２３６】
2007526763.tif 000242
【１２３７】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【１２３８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１０は、３０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３，Ｚ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ５、およびＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表１８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２３９】
2007526763.tif 000243
【１２４０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１３は、２９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２およびＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ３に見いだされる。下記の表１９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２４１】
2007526763.tif 000244
【１２４２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１７は、２６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２およびＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２４３】
2007526763.tif 000245
【１２４４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿１９は、２４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２およびＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２４５】
2007526763.tif 000246
【１２４６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿ノード＿２１は、１８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ２およびＺ３６２４９＿ＰＥＡ＿３＿Ｔ９に見いだされる。下記の表２２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１２４７】
2007526763.tif 000247
【１２４８】
既知のタンパク質に対するバリアント・タンパク質アラインメント
配列名：Ｑ９６ＬＥ７
Sequence name: Q96LE7
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.     .     .     .     .
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
.     .     .     .     .
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
.     .     .     .     .
101 KTKVPVVKEPEPEII................................... 115
|||||||||||||||
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
.     .     .     .     .
116 .YKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDMLESTAIHWASRGGNLD 164
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EYKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDMLESTAIHWASRGGNLD 200
.     .     .     .     .
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 VLKLLLNKGAKISARDKLLSTALHVAVRTGHYECAEHLIACEADLNAKDR 250
.     .     .     .     .
215 EGDTPLHDAVRLNRYKMIRLLIMYGADLNIKNCAGKTPMDLVLHWQNGTK 264
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 EGDTPLHDAVRLNRYKMIRLLIMYGADLNIKNCAGKTPMDLVLHWQNGTK 300
.
265 AIFDSLRENSYKTSRIATF                283
|||||||||||||||||||
301 AIFDSLRENSYKTSRIATF                319
【１２４９】
配列名：Ｑ１５３２７
Sequence name: Q15327
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.     .     .     .     .
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
.     .     .     .     .
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
|||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELPKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
.     .     .     .     .
101 KTKVPVVKEPEPEII................................... 115
|||||||||||||||
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
.     .     .     .     .
116 .YKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDMLESTAIHWASRGGNLD 164
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EYKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDMLESTAIHWASRGGNLD 200
.     .     .     .     .
165 VLKLLLNKGAKISARDKLLSTALHVAVRTGHYECAEHLIACEADLNAKDR 214
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 VLKLLLNKGAKISARDKLLSTALHVAVRTGHYECAEHLIACEADLNAKDR 250
.     .     .     .     .
215 EGDTPLHDAVRLNRYKMIRLLIMYGADLNIKNCAGKTPMDLVLHWQNGTK 264
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 EGDTPLHDAVRLNRYKMIRLLIMYGADLNIKNCAGKTPMDLVLHWQNGTK 300
.
265 AIFDSLRENSYKTSRIATF                283
|||||||||||||||||||
301 AIFDSLRENSYKTSRIATF                319
【１２５０】
配列名：Ｑ９６ＬＥ７
Sequence name: Q96LE7
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.     .     .     .     .
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
.     .     .     .     .
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
.     .     .     .     .
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
.     .     .
151 EYKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDM         184
||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EYKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDM         184
【１２５１】
配列名：Ｑ１５３２７
Sequence name: Q15327
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.     .     .     .     .
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
.     .     .     .     .
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
|||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELPKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
.     .     .     .     .
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
.     .     .
151 EYKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDM         184
||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EYKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDM         184
【１２５２】
配列名：Ｑ９６ＬＥ７
Sequence name: Q96LE7
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.     .     .     .     .
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
.     .     .     .     .
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
.     .     .     .     .
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
151 E                         151
|
151 E                          151
【１２５３】
配列名：Ｑ１５３２７ 
Sequence name: Q15327
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.     .     .     .     .
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
.     .     .     .     .
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
|||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELPKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
.     .     .     .     .
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
151 E                         151
|
151 E                         151
【１２５４】
配列名：Ｑ９６ＬＥ７
Sequence name: Q96LE7
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.     .     .     .     .
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
.     .     .     .     .
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
.     .     .     .     .
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
.     .     .     .     .
151 E.................................LESTAIHWASRGGNLD 167
|                 ||||||||||||||||
151 EYKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDMLESTAIHWASRGGNLD 200
.     .     .     .     .
168 VLKLLLNKGAKISARDKLLSTALHVAVRTGHYECAEHLIACEADLNAKDR 217
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 VLKLLLNKGAKISARDKLLSTALHVAVRTGHYECAEHLIACEADLNAKDR 250
.     .     .     .     .
218 EGDTPLHDAVRLNRYKMIRLLIMYGADLNIKNCAGKTPMDLVLHWQNGTK 267
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 EGDTPLHDAVRLNRYKMIRLLIMYGADLNIKNCAGKTPMDLVLHWQNGTK 300
.
268 AIFDSLRENSYKTSRIATF                286
|||||||||||||||||||
301 AIFDSLRENSYKTSRIATF                319
【１２５５】
配列名：Ｑ１５３２７ 
Sequence name: Q15327
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.     .     .     .     .
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMVLKVEELVTGKKNGNGEAGEFLPEDFRDGEYEAAVTLEKQEDLKTLLA 50
.     .     .     .     .
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELKKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
|||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||
51 HPVTLGEQQWKSEKQREAELPKKKLEQRSKLENLEDLEIIIQLKKRKKYR 100
.     .     .     .     .
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 KTKVPVVKEPEPEIITEPVDVPTFLKAALENKLPVVEKFLSDKNNPDVCD 150
.     .     .     .     .
151 E.................................LESTAIHWASRGGNLD 167
|                 ||||||||||||||||
151 EYKRTALHRACLEGHLAIVEKLMEAGAQIEFRDMLESTAIHWASRGGNLD 200
.     .     .     .     .
168 VLKLLLNKGAKISARDKLLSTALHVAVRTGHYECAEHLIACEADLNAKDR 217
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 VLKLLLNKGAKISARDKLLSTALHVAVRTGHYECAEHLIACEADLNAKDR 250
.     .     .     .     .
218 EGDTPLHDAVRLNRYKMIRLLIMYGADLNIKNCAGKTPMDLVLHWQNGTK 267
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 EGDTPLHDAVRLNRYKMIRLLIMYGADLNIKNCAGKTPMDLVLHWQNGTK 300
.
268 AIFDSLRENSYKTSRIATF                286
|||||||||||||||||||
301 AIFDSLRENSYKTSRIATF                319
【１２５６】
クラスターＺ２５３７７の説明
クラスターＺ２５３７７は、目的とする９つの転写産物と１２個のセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。それらの配列そのものは、本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【１２５７】
2007526763.tif 000248
【１２５８】
2007526763.tif 000249
【１２５９】
2007526763.tif 000250
【１２６０】
これらの配列は、既知タンパク質である仮定的タンパク質ＥＬＪ２６３５２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託識別子Ｑ６ＺＰ８０、同義語ＲＬＮＩ６９７４によっても知られている）の変異体であり、本明細書では既知のタンパク質として言及する。
【１２６１】
タンパク質である仮定的タンパク質ＥＬＪ２６３５２の配列を、本出願の終わりの部分に、「仮定的タンパク質ＥＬＪ２６３５２アミノ酸配列」（配列番号３９０）として示す。
【１２６２】
心臓選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＺ２５３７７に関して以下のような結果が得られた。前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現について、予測をおこなった。図２９のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部にもとづく）として、言及した。
【１２６３】
全体として、図２９のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られた。
【１２６４】
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１３．３であったこと、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が４．９であったこと、さらにフィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が６．５０Ｅ−４７であったことである。
【１２６５】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が１３．３であった。このことは、心臓組織での特的発現を明確に支持するものである。
【１２６６】
上記したように、クラスターＺ２５３７７は、９つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。
【１２６７】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１１によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（仮定的タンパク質（ＦＬＪ２６３５２）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１２６８】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２とＢＡＣ８５２４４（配列番号３４１）との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２（配列番号３４１）をコードする単離キメラ・ポリペチドであって、ＢＡＣ８５２４４のアミノ酸に一致するＭＲＬＮＩＡＩＦＦＧＡＬＦＧＡＬＧＶＬＬＦＬＶＡＦＧＳＤＹＷＬＬＡＴＥＶＧＲＣＳＧＥＫＮＩＥＮＶＴＦＨＨＥＧＦＦＷＲＣＷＦＮＧＩＶＥＥＮＤＳＮＩＷＫＦＷＹＴＮＱＰＰＳＫＮＣＴＨＡＹＬＳＰＹＰＦＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡＧＩに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２のアミノ酸１〜１５８にも一致する第１のアミノ酸を含む、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２６９】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように膜に位置すると考えられる。両方のシグナル・ペプチド予測プログラムによって、このタンパク質がシグナル・ペプチドを持つことが認められるけれども、両方の細胞膜貫通領域予測プログラムによって、このシグナル・ペプチドの下流に、このタンパク質が細胞膜貫通領域を持つことが予測されることから、タンパク質の局在化は、膜であると考えられる。
【１２７０】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２は、表４に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２７１】
2007526763.tif 000251
【１２７２】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２は、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１１によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１８８位から始まり、６６１位で終わる。また、転写産物は、表５に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２７３】
2007526763.tif 000252
【１２７４】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１３は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２によってコードされる。既知のタンパク質（仮定的タンパク質ＦＬＪ２６３５２）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１２７５】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１３とＢＡＣ８５２４４との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１３をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＢＡＣ８５２４４のアミノ酸１〜１５６に一致するＭＲＬＮＩＡＩＦＦＧＡＬＦＧＡＬＧＶＬＬＦＬＶＡＦＧＳＤＹＷＬＬＡＴＥＶＧＲＣＳＧＥＫＮＩＥＮＶＴＦＨＨＥＧＦＦＷＲＣＷＦＮＧＩＶＥＥＮＤＳＮＩＷＫＦＷＹＴＮＱＰＰＳＫＮＣＴＨＡＹＬＳＰＹＰＦＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１３のアミノ酸１〜１５６に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１３のアミノ酸１５７〜１６６に一致する配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２７６】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１３のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１３の配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１２７７】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように膜に位置すると考えられる。両方のシグナル・ペプチド予測プログラムによって、このタンパク質がシグナル・ペプチドを持つことが認められるけれども、両方の細胞膜貫通領域予測プログラムによって、このシグナル・ペプチドの下流に、このタンパク質が細胞膜貫通領域を持つことが予測されることから、タンパク質の局在化は、膜であると考えられる。
【１２７８】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１３は、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１８８位から始まり、６８５位で終わる。また、転写産物は、表６に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１３配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２７９】
2007526763.tif 000253
【１２８０】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１４は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３によってコードされる。既知のタンパク質（仮定的タンパク質ＦＬＪ２６３５２）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１２８１】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１４とＢＡＣ８５２４４との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１４をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＢＡＣ８５２４４のアミノ酸１〜１５６に一致するＭＲＬＮＩＡＩＦＦＧＡＬＦＧＡＬＧＶＬＬＦＬＶＡＦＧＳＤＹＷＬＬＡＴＥＶＧＲＣＳＧＥＫＮＩＥＮＶＴＦＨＨＥＧＦＦＷＲＣＷＦＮＧＩＶＥＥＮＤＳＮＩＷＫＦＷＹＴＮＱＰＰＳＫＮＣＴＨＡＹＬＳＰＹＰＦＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１４のアミノ酸１〜１５６に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１４のアミノ酸１５７〜２１０に一致する配列ＤＧＩＳＳＬＣＹＳＳＬＳＫＳＬＬＳＱＰＬＲＥＴＳＳＡＩＮＤＩＳＬＬＱＡＬＭＰＬＬＧＷＴＳＨＷＴＣＩＴＶＧＬＹを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２８２】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１４のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１４にある配列ＤＧＩＳＳＬＣＹＳＳＬＳＫＳＬＬＳＱＰＬＲＥＴＳＳＡＩＮＤＩＳＬＬＱＡＬＭＰＬＬＧＷＴＳＨＷＴＣＩＴＶＧＬＹに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１２８３】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように膜に位置すると考えられる。両方のシグナル・ペプチド予測プログラムによって、このタンパク質がシグナル・ペプチドを持つことが認められるけれども、両方の細胞膜貫通領域予測プログラムによって、このシグナル・ペプチドの下流に、このタンパク質が細胞膜貫通領域を持つことが予測されることから、タンパク質の局在化は、膜であると考えられる。
【１２８４】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１４は、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１８８位から始まり、８１７位で終わる。また、転写産物は、表７に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２８５】
2007526763.tif 000254
【１２８６】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１によってコードされる。既知のタンパク質（仮定的タンパク質ＦＬＪ２６３５２）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１２８７】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５とＱ９６ＮＲ４（配列番号３４２）との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＮＲ４のアミノ酸１〜６０に一致するＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５のアミノ酸１〜６０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５のアミノ酸６１〜１１４に一致する配列ＤＧＩＳＳＬＣＹＳＳＬＳＫＳＬＬＳＱＰＬＲＥＴＳＳＡＩＮＤＩＳＬＬＱＡＬＭＰＬＬＧＷＴＳＨＷＴＣＩＴＶＧＬＹを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２８８】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５にある配列ＤＧＩＳＳＬＣＹＳＳＬＳＫＳＬＬＳＱＰＬＲＥＴＳＳＡＩＮＤＩＳＬＬＱＡＬＭＰＬＬＧＷＴＳＨＷＴＣＩＴＶＧＬＹに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１２８９】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５とＢＡＣ８５２４４との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＢＡＣ８５２４４のアミノ酸９７〜１５６に一致するＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５のアミノ酸１〜６０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５のアミノ酸６１〜１１４に一致する配列ＤＧＩＳＳＬＣＹＳＳＬＳＫＳＬＬＳＱＰＬＲＥＴＳＳＡＩＮＤＩＳＬＬＱＡＬＭＰＬＬＧＷＴＳＨＷＴＣＩＴＶＧＬＹを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２９０】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５にある配列ＤＧＩＳＳＬＣＹＳＳＬＳＫＳＬＬＳＱＰＬＲＥＴＳＳＡＩＮＤＩＳＬＬＱＡＬＭＰＬＬＧＷＴＳＨＷＴＣＩＴＶＧＬＹに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１２９１】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞の膜に関して以下のように位置すると考えられる。Ｓｉｇｎａｌｐ＿ｈｍｍソフトウェアによって、このタンパク質がシグナル・アンカー領域を持つことが予測されることから、タンパク質の局在化は膜であると考えられる。
【１２９２】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５は、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、２６１位から始まり、６０２位で終わる。また、転写産物は、表８に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１２９３】
2007526763.tif 000255
【１２９４】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５によってコードされる。既知のタンパク質（仮定的タンパク質ＦＬＪ２６３５２）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１２９５】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７とＱ９６ＮＲ４との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＮＲ４のアミノ酸１〜１４に一致するＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７のアミノ酸１〜１４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓを含むアミノ酸配列を架橋する第２のアミノ酸配列と、Ｑ９６ＮＲ４のアミノ酸６２〜１３３に一致するＩＬＦＳＬＶＶＭＬＹＶＩＷＶＱＡＶＡＤＭＥＳＹＲＮＭＫＭＫＤＣＬＤＦＴＰＳＶＬＹＧＷＳＦＦＬＡＰＡＧＩＦＦＳＬＬＡＧＬＬＦＬＶＶＧＲＨＩＱＩＨＨに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７のアミノ酸１６〜８７に対しても一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２９６】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７の端部をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＶＳＩから構成され（Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７にもとづいて番号付け）、かつ該ＶＳＩがアミノ酸番号１４−ｘないし１４のいずれかから開始し、アミノ酸番号１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２９７】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７とＱ８ＷＷ４５（配列番号３４３）との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７のアミノ酸１〜１５に一致する配列ＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＳを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、Ｑ８ＷＷ４５のアミノ酸８〜１１０に一致する配列ＩＬＦＳＬＶＶＭＬＹＶＩＷＶＱＡＶＡＤＭＥＳＹＲＮＭＫＭＫＤＣＬＤＦＴＰＳＶＬＹＧＷＳＦＦＬＡＰＡＧＩＦＦＳＬＬＡＧＬＬＦＬＶＶＧＲＨＩＱＩＨＨに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７のアミノ酸１６〜８７にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１２９８】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７のヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７にある配列ＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＳに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１２９９】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７とＢＡＣ８５２４４との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＢＡＣ８５２４４のアミノ酸９７〜１１０に一致するＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７のアミノ酸１〜１４に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｓを含むアミノ酸配列を架橋する第２のアミノ酸配列と、ＢＡＣ８５２４４のアミノ酸１５８〜２２９に一致するＩＬＦＳＬＶＶＭＬＹＶＩＷＶＱＡＶＡＤＭＥＳＹＲＮＭＫＭＫＤＣＬＤＦＴＰＳＶＬＹＧＷＳＦＦＬＡＰＡＧＩＦＦＳＬＬＡＧＬＬＦＬＶＶＧＲＨＩＱＩＨＨに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７のアミノ酸１６〜８７に対しても一致する第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３００】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７の端部をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＶＳＩから構成され（Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７にもとづいて番号付け）、かつ該ＶＳＩがアミノ酸番号１４−ｘないし１４のいずれかから開始し、アミノ酸番号１６＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３０１】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように膜に位置すると考えられる。両方のシグナル・ペプチド予測プログラムによって、このタンパク質がシグナル・ペプチドを持つことが認められるけれども、両方の細胞膜貫通領域予測プログラムによって、このシグナル・ペプチドの下流に、このタンパク質が細胞膜貫通領域を持つことが予測されることから、タンパク質の局在化は、膜であると考えられる。
【１３０２】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７は、表９に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ９配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１３０３】
2007526763.tif 000256
【１３０４】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７は、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、２６１位から始まり、５２１位で終わる。また、転写産物は、表１０に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１７配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１３０５】
2007526763.tif 000257
【１３０６】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７によってコードされる。既知のタンパク質（仮定的タンパク質ＦＬＪ２６３５２）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１３０７】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８とＱ９６ＮＲ４との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＮＲ４のアミノ酸１〜６２に一致するＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡＧＩに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８のアミノ酸１〜６２に対しても一致する第１のアミノ酸配列を含む、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３０８】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８とＱ８ＷＷ４５との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８のアミノ酸１〜２３に一致する配列ＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、Ｑ８ＷＷ４５のアミノ酸１〜３９に一致する配列ＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡＧＩに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８のアミノ酸２４〜６２にも一致する第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３０９】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８のヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８にある配列ＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１３１０】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８とＢＡＣ８５２４４との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＢＡＣ８５２４４のアミノ酸９７〜１５８に一致するＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡＧＩに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８のアミノ酸１〜６２に対しても一致する第１のアミノ酸配列を含む、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３１１】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように膜に位置すると考えられる。Ｓｉｇｎａｌｐ＿ｈｍｍソフトウェアによって、このタンパク質がシグナル・アンカー領域を持つことが予測されることから、タンパク質の局在化は膜であると考えられる。
【１３１２】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８は、表１１に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１３１３】
2007526763.tif 000258
【１３１４】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８は、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、２６１位から始まり、４４６位で終わる。また、転写産物は、表１２に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１３１５】
2007526763.tif 000259
【１３１６】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１９は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８によってコードされる。バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１３１７】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１９は、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１２７位から始まり、２６１位で終わる。また、転写産物は、表１３に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１９配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１３１８】
2007526763.tif 000260
【１３１９】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ９によってコードされる。既知のタンパク質（仮定的タンパク質ＦＬＪ２６３５２）に対して、本出願の終わりの部分でアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１３２０】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０とＱ９６ＮＲ４との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｑ９６ＮＲ４のアミノ酸１〜６０に一致するＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のアミノ酸１〜６０に対しても一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のアミノ酸に一致する配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３２１】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０にある配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１３２２】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０とＱ８ＷＷ４５との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のアミノ酸１〜２３に一致する配列ＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、Ｑ８ＷＷ４５のアミノ酸１〜３７に一致する配列ＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡに対して少なくとも９０％相同であり、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のアミノ酸２４〜６０にも一致する第２のアミノ酸配列と、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のアミノ酸６１〜７０に一致する配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列とが、隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３２３】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０にある配列ＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１３２４】
３．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０にある配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１３２５】
Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０とＢＡＣ８５２４４との比較報告：
１．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＢＡＣ８５２４４のアミノ酸９７〜１５６に一致するＭＲＧＥＨＮＳＴＳＹＤＳＡＶＩＹＲＧＦＷＡＶＬＭＬＬＧＶＶＡＶＶＩＡＳＦＬＩＩＣＡＡＰＦＡＳＨＦＬＹＫＡＧＧＧＳＹＩＡＡに対して少なくとも９０％相同し、かつＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のアミノ酸１〜６０にも一致する第１のアミノ酸配列と、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のアミノ酸６１〜７０に一致する配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３２６】
２．Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０のテールをコードする単離ポリペプチドであって、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０にある配列ＶＳＶＧＱＥＣＧＳＧに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１３２７】
バリアント・タンパク質の位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように膜に位置すると考えられる。Ｓｉｇｎａｌｐ＿ｈｍｍソフトウェアによって、このタンパク質がシグナル・アンカー領域を持つことが予測されることから、タンパク質の局在化は膜であると考えられる。
【１３２８】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２０は、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ９によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ９のコーディング部分を太字で示す。
【１３２９】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２１は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１０によってコードされる。バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１３３０】
バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２１は、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１０によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１０のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、２６１位から始まり、４６４位で終わる。また、転写産物は、表１４に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２１配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１３３１】
2007526763.tif 000261
【１３３２】
上記したように、クラスターＺ２５３７７は、１２個のセグメントを特徴とし、該セグメントは上記表２に示されており、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【１３３３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿５は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２、およびＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３に見いだされる。下記の表１５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３３４】
2007526763.tif 000262
【１３３５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１２は、２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８に見いだされる。下記の表１６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３３６】
2007526763.tif 000263
【１３３７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１５は、１９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ９、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２，およびＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３に見いだされる。下記の表１７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３３８】
2007526763.tif 000264
【１３３９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１７は、１６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５に見いだされる。下記の表１８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３４０】
2007526763.tif 000265
【１３４１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１８は、５５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５に見いだされる。下記の表１９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３４２】
2007526763.tif 000266
【１３４３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２２は、６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１０、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２，およびＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３に見いだされる。下記の表２０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３４４】
2007526763.tif 000267
【１３４５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２４は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ９およびＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２に見いだされる。下記の表２１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３４６】
2007526763.tif 000268
【１３４７】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【１３４８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿０は、１４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ９、およびＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１０に見いだされる。下記の表２２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３４９】
2007526763.tif 000269
【１３５０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿７は、１９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ９、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１０、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２、およびＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３に見いだされる。下記の表２３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３５１】
2007526763.tif 000270
【１３５２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿８は、８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ９、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１０、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２、およびＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３に見いだされる。下記の表２４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３５３】
2007526763.tif 000271
【１３５４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１０は、２０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ５、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ９、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１０、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１１、Ｚ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１２、およびＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３に見いだされる。下記の表２５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３５５】
2007526763.tif 000272
【１３５６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２０は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７およびＺ２５３７７＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１１に見いだされる。下記の表２６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１３５７】
2007526763.tif 000273
【１３５８】
既知のタンパク質に対するバリアント・タンパク質アラインメント
配列名：ＢＡＣ８５２４４ 
Sequence name: BAC85244
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151 GSYIAAGI                      158
【１３５９】
配列名： BAC85244
Sequence name: BAC85244
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101 HNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLYKAGG 150
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151 GSYIAA                       156
【１３６０】
配列名：  ＢＡＣ８５２４４
Sequence name: BAC85244
Sequence documentation:
Alignment of: Z25377_PEA_1_P14 x BAC85244  ..
Alignment segment 1/1: 
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51 HHEGFFWRCWFNGIVEENDSNIWKFWYTNQPPSKNCTHAYLSPYPFMRGE 100
.     .     .     .     .
101 HNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLYKAGG 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 HNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLYKAGG 150
.
151 GSYIAADGISSL                    162
|||||| : ||
151 GSYIAAGILFSL                    162
【１３６１】
配列名：  Ｑ９６ＮＲ４
Sequence name: Q96NR4
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.     .     .     .     .
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
.
51 KAGGGSYIAADGISSL                  66
|||||||||| : ||
51 KAGGGSYIAAGILFSL                  66
【１３６２】
配列名：  ＢＡＣ８５２４４
Sequence name: BAC85244
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.     .     .     .     .
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
97 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 146
.
51 KAGGGSYIAADGISSL                  66
|||||||||| : ||
147 KAGGGSYIAAGILFSL                  162
【１３６３】
配列名：  Ｑ９６ＮＲ４
Sequence name: Q96NR4
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.     .     .     .     .
1 MRGEHNSTSYDSAV.................................... 14
||||||||||||||
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
.     .     .     .     .
15 ..........SILFSLVVMLYVIWVQAVADMESYRNMKMKDCLDFTPSVL 54
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 KAGGGSYIAAGILFSLVVMLYVIWVQAVADMESYRNMKMKDCLDFTPSVL 100
.     .     .
55 YGWSFFLAPAGIFFSLLAGLLFLVVGRHIQIHH         87
|||||||||||||||||||||||||||||||||
101 YGWSFFLAPAGIFFSLLAGLLFLVVGRHIQIHH         133
【１３６４】
配列名：  Ｑ８ＷＷ４５
Sequence name: Q8WW45
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.     .     .     .     .
13 AVSILFSLVVMLYVIWVQAVADMESYRNMKMKDCLDFTPSVLYGWSFFLA 62
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
36 AAGILFSLVVMLYVIWVQAVADMESYRNMKMKDCLDFTPSVLYGWSFFLA 85
.     .
63 PAGIFFSLLAGLLFLVVGRHIQIHH             87
|||||||||||||||||||||||||
86 PAGIFFSLLAGLLFLVVGRHIQIHH             110
【１３６５】
配列名：  ＢＡＣ８５２４４
Sequence name: BAC85244
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.     .     .     .     .
1 MRGEHNSTSYDSAV.................................... 14
||||||||||||||
97 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 146
.     .     .     .     .
15 ..........SILFSLVVMLYVIWVQAVADMESYRNMKMKDCLDFTPSVL 54
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
147 KAGGGSYIAAGILFSLVVMLYVIWVQAVADMESYRNMKMKDCLDFTPSVL 196
.     .     .
55 YGWSFFLAPAGIFFSLLAGLLFLVVGRHIQIHH         87
|||||||||||||||||||||||||||||||||
197 YGWSFFLAPAGIFFSLLAGLLFLVVGRHIQIHH         229
【１３６６】
配列名：  Ｑ９６ＮＲ４
Sequence name: Q96NR4
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.     .     .     .     .
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
.
51 KAGGGSYIAAGI                    62
||||||||||||
51 KAGGGSYIAAGI                    62
【１３６７】
配列名：  Ｑ８ＷＷ４５
Sequence name: Q8WW45
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.     .     .
24 MLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLYKAGGGSYIAAGI      62
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLYKAGGGSYIAAGI      39
【１３６８】
配列名：  ＢＡＣ８５２４４
Sequence name: BAC85244
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.     .     .     .     .
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
97 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 146
.
51 KAGGGSYIAAGI                    62
||||||||||||
147 KAGGGSYIAAGI                    158
【１３６９】
配列名：  Ｑ９６ＮＲ４
Sequence name: Q96NR4
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.     .     .     .     .
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
.
51 KAGGGSYIAA                     60
||||||||||
51 KAGGGSYIAA                     60
【１３７０】
配列名：  Ｑ８ＷＷ４５
Sequence name: Q8WW45
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.     .     .
24 MLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLYKAGGGSYIAA       60
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLYKAGGGSYIAA       37
【１３７１】
配列名：  ＢＡＣ８５２４４
Sequence name: BAC85244
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.     .     .     .     .
1 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
97 MRGEHNSTSYDSAVIYRGFWAVLMLLGVVAVVIASFLIICAAPFASHFLY 146
.
51 KAGGGSYIAA                     60
||||||||||
147 KAGGGSYIAA                     156
【１３７２】
クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰの説明
クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰは、目的とする１０つの転写産物と６５個のセグメントとを特徴とし、それらの名称を表１および２にそれぞれ示す。それらの配列そのものは、本出願の終わりの部分に示す。選択されたタンパク質変異体を表３に示す。
【１３７３】
2007526763.tif 000274
【１３７４】
2007526763.tif 000275
2007526763.tif 000276
2007526763.tif 000277
【１３７５】
2007526763.tif 000278
【１３７６】
これらの配列は、既知タンパク質であるミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託識別子ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ、同義語ＭｙＨＣ−アルファによっても知られている）の変異体であり、本明細書では既知のタンパク質として言及する。
【１３７７】
タンパク質ミオシン重鎖（心筋アルファ・イソ型）は、以下の機能を有することが知られている、または該機能を有すると考えられている。すなわち、筋収縮である。タンパク質ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）の配列を、本出願の終わりの部分に、「タンパク質ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型アミノ酸配列」（配列番号３９１）として示す。この配列に関する既知の多型は、表４に示す通りである。
【１３７８】
2007526763.tif 000279
【１３７９】
タンパク質ミオシン重鎖（心筋アルファ・イソ型）の局在化は、筋原繊維の太いフィラメントであると考えられている。
【１３８０】
以下のＧＯアテノーションは、既知タンパク質に適用される。以下のアテノーションが見つかった。すなわち、筋収縮、横紋筋収縮、筋分化（これらは生物学的過程に関連するアノテーション）；微小繊維モーター；アクチン結合；カルモデュリン結合；ＡＴＰ結合（これらは分子機能に関連するアノテーション）、および筋肉ミオシン；筋肉の太いフィラメント（これらは細胞構成要素に関連するアノテーション）である。
【１３８１】
ＧＯアサインメントは、一つまたは複数のＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＴｒｅｍＢＩタンパク質知識データベースからの情報に基づくもので、該情報は＜http://www.expasy.ch/sprot/＞から入手可能であり、あるいは<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>.から入手可能なLocuslinkからの情報に基づく。
【１３８２】
心臓選択的診断マーカー予測エンジンによって、クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰに関して以下のような結果が得られた。前述した方法によって、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現について、予測をおこなった。図３０のｙ軸上の数字は、各カテゴリーでのＥＳＴの重み発現について、心臓組織でのこのクラスターの転写産物の選択的発現に対して、「１００万あたりの部」（特定のクラスターのＥＳＴ発現とそのカテゴリーでの全てのＥＳＴの発現との比であり、１００万あたりの部にもとづく）として、言及した。
【１３８３】
全体として、図３０のヒストグラムに関して示されるように、ライブラリー／配列での心臓特異的クローンの数について以下の結果が得られ、同様に図３１〜３２のヒストグラムに関しては、心臓を含む種々の組織でのオリゴヌクレオチドの実際の発現についての結果が得られた。
このクラスターが心臓で選択的に発現されるという知見が得られたのは、以下の理由による。非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が２４であったこと、筋肉特異的ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が９２．５であったこと、さらにフィッシャー正確検定Ｐ値を、ライブラリーおよび重み付けされたクローンのカウントについて計算して統計学的に有意であることをチェックし、該Ｐ値が３．２０Ｅ−４７であったことである。
【１３８４】
心臓組織でのクラスターの発現の特異性を測定することが特に重要な測定の一つであることは、筋肉と対比させて心臓でのクラスターの発現を比較することで、既に説明している。このクラスターは、上記したように、非心臓ＥＳＴと対照的に、特異的に発現することがわかった。しかし、多くのタンパク質が心臓および筋肉で一般に高レベルで発現されることが示されており、このことは必要性が劣る。このクラスターについては、上記したように、非心臓ＥＳＴでのクラスターの全体的発現に対する心臓特異的ＥＳＴでのクラスターの発現の比が２４であった。このことは、心臓組織での特的発現を明確に支持するものである。
上記したように、クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰは、１２つの転写産物を特徴とし、該転写産物は表１にリストされている。
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１３８５】
ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
１．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
１．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜１８５５に一致するＭＴＤＡＱＭＡＤＦＧＡＡＡＱＹＬＲＫＳＥＫＥＲＬＥＡＱＴＲＰＦＤＩＲＴＥＣＦＶＰＤＤＫＥＥＦＶＫＡＫＩＬＳＲＥＧＧＫＶＩＡＥＴＥＮＧＫＴＶＴＶＫＥＤＱＶＬＱＱＮＰＰＫＦＤＫＩＥＤＭＡＭＬＴＦＬＨＥＰＡＶＬＦＮＬＫＥＲＹＡＡＷＭＩＹＴＹＳＧＬＦＣＶＴＶＮＰＹＫＷＬＰＶＹＮＡＥＶＶＡＡＹＲＧＫＫＲＳＥＡＰＰＨＩＦＳＩＳＤＮＡＹＱＹＭＬＴＤＲＥＮＱＳＩＬＩＴＧＥＳＧＡＧＫＴＶＮＴＫＲＶＩＱＹＦＡＳＩＡＡＩＧＤＲＧＫＫＤＮＡＮＡＮＫＧＴＬＥＤＱＩＩＱＡＮＰＡＬＥＡＦＧＮＡＫＴＶＲＮＤＮＳＳＲＦＧＫＦＩＲＩＨＦＧＡＴＧＫＬＡＳＡＤＩＥＴＹＬＬＥＫＳＲＶＩＦＱＬＫＡＥＲＮＹＨＩＦＹＱＩＬＳＮＫＫＰＥＬＬＤＭＬＬＶＴＮＮＰＹＤＹＡＦＶＳＱＧＥＶＳＶＡＳＩＤＤＳＥＥＬＭＡＴＤＳＡＦＤＶＬＧＦＴＳＥＥＫＡＧＶＹＫＬＴＧＡＩＭＨＹＧＮＭＫＦＫＱＫＱＲＥＥＱＡＥＰＤＧＴＥＤＡＤＫＳＡＹＬＭＧＬＮＳＡＤＬＬＫＧＬＣＨＰＲＶＫＶＧＮＥＹＶＴＫＧＱＳＶＱＱＶＹＹＳＩＧＡＬＡＫＡＶＹＥＫＭＦＮＷＭＶＴＲＩＮＡＴＬＥＴＫＱＰＲＱＹＦＩＧＶＬＤＩＡＧＦＥＩＦＤＦＮＳＦＥＱＬＣＩＮＦＴＮＥＫＬＱＱＦＦＮＨＨＭＦＶＬＥＱＥＥＹＫＫＥＧＩＥＷＴＦＩＤＦＧＭＤＬＱＡＣＩＤＬＩＥＫＰＭＧＩＭＳＩＬＥＥＥＣＭＦＰＫＡＴＤＭＴＦＫＡＫＬＹＤＮＨＬＧＫＳＮＮＦＱＫＰＲＮＩＫＧＫＱＥＡＨＦＳＬＩＨＹＡＧＴＶＤＹＮＩＬＧＷＬＥＫＮＫＤＰＬＮＥＴＶＶＡＬＹＱＫＳＳＬＫＬＭＡＴＬＦＳＳＹＡＴＡＤＴＧＤＳＧＫＳＫＧＧＫＫＫＧＳＳＦＱＴＶＳＡＬＨＲＥＮＬＮＫＬＭＴＮＬＲＴＴＨＰＨＦＶＲＣＩＩＰＮＥＲＫＡＰＧＶＭＤＮＰＬＶＭＨＱＬＲＣＮＧＶＬＥＧＩＲＩＣＲＫＧＦＰＮＲＩＬＹＧＤＦＲＱＲＹＲＩＬＮＰＶＡＩＰＥＧＱＦＩＤＳＲＫＧＴＥＫＬＬＳＳＬＤＩＤＨＮＱＹＫＦＧＨＴＫＶＦＦＫＡＧＬＬＧＬＬＥＥＭＲＤＥＲＬＳＲＩＩＴＲＭＱＡＱＡＲＧＱＬＭＲＩＥＦＫＫＩＶＥＲＲＤＡＬＬＶＩＱＷＮＩＲＡＦＭＧＶＫＮＷＰＷＭＫＬＹＦＫＩＫＰＬＬＫＳＡＥＴＥＫＥＭＡＴＭＫＥＥＦＧＲＩＫＥＴＬＥＫＳＥＡＲＲＫＥＬＥＥＫＭＶＳＬＬＱＥＫＮＤＬＱＬＱＶＱＡＥＱＤＮＬＮＤＡＥＥＲＣＤＱＬＩＫＮＫＩＱＬＥＡＫＶＫＥＭＮＥＲＬＥＤＥＥＥＭＮＡＥＬＴＡＫＫＲＫＬＥＤＥＣＳＥＬＫＫＤＩＤＤＬＥＬＴＬＡＫＶＥＫＥＫＨＡＴＥＮＫＶＫＮＬＴＥＥＭＡＧＬＤＥＩＩＡＫＬＴＫＥＫＫＡＬＱＥＡＨＱＱＡＬＤＤＬＱＶＥＥＤＫＶＮＳＬＳＫＳＫＶＫＬＥＱＱＶＤＤＬＥＧＳＬＥＱＥＫＫＶＲＭＤＬＥＲＡＫＲＫＬＥＧＤＬＫＬＴＱＥＳＩＭＤＬＥＮＤＫＬＱＬＥＥＫＬＫＫＫＥＦＤＩＮＱＱＮＳＫＩＥＤＥＱＡＬＡＬＱＬＱＫＫＬＫＥＮＱＡＲＩＥＥＬＥＥＥＬＥＡＥＲＴＡＲＡＫＶＥＫＬＲＳＤＬＳＲＥＬＥＥＩＳＥＲＬＥＥＡＧＧＡＴＳＶＱＩＥＭＮＫＫＲＥＡＥＦＱＫＭＲＲＤＬＥＥＡＴＬＱＨＥＡＴＡＡＡＬＲＫＫＨＡＤＳＶＡＥＬＧＥＱＩＤＮＬＱＲＶＫＱＫＬＥＫＥＫＳＥＦＫＬＥＬＤＤＶＴＳＮＭＥＱＩＩＫＡＫＡＮＬＥＫＶＳＲＴＬＥＤＱＡＮＥＹＲＶＫＬＥＥＡＱＲＳＬＮＤＦＴＴＱＲＡＫＬＱＴＥＮＧＥＬＡＲＱＬＥＥＫＥＡＬＩＳＱＬＴＲＧＫＬＳＹＴＱＱＭＥＤＬＫＲＱＬＥＥＥＧＫＡＫＮＡＬＡＨＡＬＱＳＡＲＨＤＣＤＬＬＲＥＱＹＥＥＥＴＥＡＫＡＥＬＱＲＶＬＳＫＡＮＳＥＶＡＱＷＲＴＫＹＥＴＤＡＩＱＲＴＥＥＬＥＥＡＫＫＫＬＡＱＲＬＱＤＡＥＥＡＶＥＡＶＮＡＫＣＳＳＬＥＫＴＫＨＲＬＱＮＥＩＥＤＬＭＶＤＶＥＲＳＮＡＡＡＡＡＬＤＫＫＱＲＮＦＤＫＩＬＡＥＷＫＱＫＹＥＥＳＱＳＥＬＥＳＳＱＫＥＡＲＳＬＳＴＥＬＦＫＬＫＮＡＹＥＥＳＬＥＨＬＥＴＦＫＲＥＮＫＮＬＱＥＥＩＳＤＬＴＥＱＬＧＥＧＧＫＮＶＨＥＬＥＫＶＲＫＱＬＥＶＥＫＬＥＬＱＳＡＬＥＥＡＥＡＳＬＥＨＥＥＧＫＩＬＲＡＱＬＥＦＮＱＩＫＡＥＩＥＲＫＬＡＥＫＤＥＥＭＥＱＡＫＲＮＨＱＲＶＶＤＳＬＱＴＳＬＤＡＥＴＲＳＲＮＥＶＬＲＶＫＫＫＭＥＧＤＬＮＥＭＥＩＱＬＳＨＡＮＲＭＡＡＥＡＱＫＱＶＫＳＬＱＳＬＬＫＤＴＱＩＱＬＤＤＡＶＲＡＮＤＤＬＫＥＮＩＡＩＶＥＲＲＮＮＬＬＱＡＥＬＥＥＬＲＡＶＶＥＱＴＥＲＳＲＫＬＡＥＱＥＬＩＥＴＳＥＲＶＱＬＬＨＳＱＮＴＳＬＩＮＱＫＫＫＭＥＳＤＬＴＱＬＱＳＥＶＥＥＡＶＱＥＣＲＮＡＥＥＫＡＫＫＡＩＴＤＡＡＭＭＡＥＥＬＫＫＥＱＤＴＳＡＨＬＥＲＭＫＫＮＭＥＱＴＩＫＤＬＱＨＲＬＤＥＡＥＱＩＡＬＫＧＧＫＫＱＬＱＫＬＥＡＲＶＲＥＬＥＧＥＬＥＡＥＱＫＲＮＡＥＳＶＫＧＭＲＫＳＥＲＲＩＫＥＬＴＹＱに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２のアミノ酸１〜１８５５にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２のアミノ酸１８５６〜１９０４に一致する配列ＶＲＲＴＰＤＴＧＳＲＣＧＳＦＦＳＧＰＴＡＰＰＳＱＧＳＳＨＬＬＬＥＭＬＬＶＤＬＴＦＦＳＲＳＡＶＳＬＴを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３８６】
２．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２にある配列ＶＲＲＴＰＤＴＧＳＲＣＧＳＦＦＳＧＰＴＡＰＰＳＱＧＳＳＨＬＬＬＥＭＬＬＶＤＬＴＦＦＳＲＳＡＶＳＬＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
留意すべきことは、既知タンパク質配列（ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ；配列番号３９１）が、本出願の終わりの部分に示し、かつＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸配列（配列番号３３８）と名付けられた配列よりも１つ以上の変更を有するということである。このようは変更が生ずることは既に知られており、以下の表に示す。
【１３８７】
2007526763.tif 000280
【１３８８】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１３８９】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７８位から始まり、５７８９位で終わる。また、転写産物は、表６に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１３９０】
2007526763.tif 000281
2007526763.tif 000282
【１３９１】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１３９２】
ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ２との比較報告：
１．  １．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ２のアミノ酸１〜１３６に一致するＭＴＤＡＱＭＡＤＦＧＡＡＡＱＹＬＲＫＳＥＫＥＲＬＥＡＱＴＲＰＦＤＩＲＴＥＣＦＶＰＤＤＫＥＥＦＶＫＡＫＩＬＳＲＥＧＧＫＶＩＡＥＴＥＮＧＫＴＶＴＶＫＥＤＱＶＬＱＱＮＰＰＫＦＤＫＩＥＤＭＡＭＬＴＦＬＨＥＰＡＶＬＦＮＬＫＥＲＹＡＡＷＭＩＹＴＹＳＧＬＦＣＶＴＶＮＰＹＫＷＬＰＶＹＮＡＥＶＶＡＡＹＲＧＫＫＲＳＥＡＰＰＨＩＦＳＩＳＤＮＡＹＱＹＭＬＴＤＲＥＮＱＳＩＬＩＴＧＥＳＧＡＧＫＴＶＮＴＫＲＶＩＱＹＦＡＳＩＡＡＩＧＤＲＧＫＫＤＮＡＮＡＮＫＧＴＬＥＤＱＩＩＱＡＮＰＡＬＥＡＦＧＮＡＫＴＶＲＮＤＮＳＳＲＦＧＫＦＩＲＩＨＦＧＡＴＧＫＬＡＳＡＤＩＥＴＹＬＬＥＫＳＲＶＩＦＱＬＫＡＥＲＮＹＨＩＦＹＱＩＬＳＮＫＫＰＥＬＬＤＭＬＬＶＴＮＮＰＹＤＹＡＦＶＳＱＧＥＶＳＶＡＳＩＤＤＳＥＥＬＭＡＴＤＳＡＦＤＶＬＧＦＴＳＥＥＫＡＧＶＹＫＬＴＧＡＩＭＨＹＧＮＭＫＦＫＱＫＱＲＥＥＱＡＥＰＤＧＴＥＤＡＤＫＳＡＹＬＭＧＬＮＳＡＤＬＬＫＧＬＣＨＰＲＶＫＶＧＮＥＹＶＴＫＧＱＳ  ＶＱＱＶＹＹＳＩＧＡＬＡＫＡＶＹＥＫＭＦＮＷＭＶＴＲＩＮＡＴＬＥＴＫＱＰＲＱＹＦＩＧＶＬＤＩＡＧＦＥＩＦＤＦＮＳＦＥＱＬＣＩＮＦＴＮＥＫＬＱＱＦＦＮＨＨＭＦＶＬＥＱＥＥＹＫＫＥＧＩＥＷＴＦＩＤＦＧＭＤＬＱＡＣＩＤＬＩＥＫＰＭＧＩＭＳＩＬＥＥＥＣＭＦＰＫＡＴＤＭＴＦＫＡＫＬＹＤＮＨＬＧＫＳＮＮＦＱＫＰＲＮＩＫＧＫＱＥＡＨＦＳＬＩＨＹＡＧＴＶＤＹＮＩＬＧＷＬＥＫＮＫＤＰＬＮＥＴＶＶＡＬＹＱＫＳＳＬＫＬＭＡＴＬＦＳＳＹＡＴＡＤＴＧＤＳＧＫＳＫＧＧＫＫＫＧＳＳＦＱＴＶＳＡＬＨＲＥＮＬＮＫＬＭＴＮＬＲＴＴＨＰＨＦＶＲＣＩＩＰＮＥＲＫＡＰＧＶＭＤＮＰＬＶＭＨＱＬＲＣＮＧＶＬＥＧＩＲＩＣＲＫＧＦＰＮＲＩＬＹＧＤＦＲＱＲＹＲＩＬＮＰＶＡＩＰＥＧＱＦＩＤＳＲＫＧＴＥＫＬＬＳＳＬＤＩＤＨＮＱＹＫＦＧＨＴＫＶＦＦＫＡＧＬＬＧＬＬＥＥＭＲＤＥＲＬＳＲＩＩＴＲＭＱＡＱＡＲＧＱＬＭＲＩＥＦＫＫＩＶＥＲＲＤＡＬＬＶＩＱＷＮＩＲＡＦＭＧＶＫＮＷＰＷＭＫＬＹＦＫＩＫＰＬＬＫＳＡＥＴＥＫＥＭＡＴＭＫＥＥＦＧＲＩＫＥＴＬＥＫＳＥＡＲＲＫＥＬＥＥＫＭＶＳＬＬＱＥＫＮＤＬＱＬＱＶＱＡＥＱＤＮＬＮＤＡＥＥＲＣＤＱＬＩＫＮＫＩＱＬＥＡＫＶＫＥＭＮＥＲＬＥＤＥＥＥＭＮＡＥＬＴＡＫＫＲＫＬＥＤＥＣＳＥＬＫＫＤＩＤＤＬＥＬＴＬＡＫＶＥＫＥＫＨＡＴＥＮＫＶＫＮＬＴＥＥＭＡＧＬＤＥＩＩＡＫＬＴＫＥＫＫＡＬＱＥＡＨＱＱＡＬＤＤＬＱＶＥＥＤＫＶＮＳＬＳＫＳＫＶＫＬＥＱＱＶＤＤＬＥＧＳＬＥＱＥＫＫＶＲＭＤＬＥＲＡＫＲＫＬＥＧＤＬＫＬＴＱＥＳＩＭＤＬＥＮＤＫＬＱＬＥＥＫＬＫＫＫＥＦＤＩＮＱＱＮＳＫＩＥＤＥＱＡＬＡＬＱＬＱＫＫＬＫＥＮＱＡＲＩＥＥＬＥＥＥＬＥＡＥＲＴＡＲＡＫＶＥＫＬＲＳＤＬＳＲＥＬＥＥＩＳＥＲＬＥＥＡＧＧＡＴＳＶＱＩＥＭＮＫＫＲＥＡＥＦＱＫＭＲＲＤＬＥＥＡＴＬＱＨＥＡＴＡＡＡＬＲＫＫＨＡＤＳＶＡＥＬＧＥＱＩＤＮＬＱＲＶＫＱＫＬＥＫＥＫＳＥＦＫＬＥＬＤＤＶＴＳＮＭＥＱＩＩＫＡＫＡＮＬＥＫＶＳＲＴＬＥＤＱＡＮＥＹＲＶＫＬＥＥＡＱＲＳＬＮＤＦＴＴＱＲＡＫＬＱＴＥＮＧＥＬＡＲ��ＬＥＥＫＥＡＬＩＳＱＬＴＲＧＫＬＳＹＴＱＱＭＥＤＬＫＲＱＬＥＥＥＧＫに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３のアミノ酸１〜１３２６にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３のアミノ酸１３２７〜１３３６に一致する配列ＶＲＰＳＧＥＧＧＱＡを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１３９３】
２．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３にある配列ＶＲＰＳＧＥＧＧＱＡに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１３９４】
留意すべきことは、既知タンパク質配列（ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ）が、本出願の終わりの部分に示し、かつＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ２のアミノ酸配列（配列番号３３９）と名付けられた配列よりも１つ以上の変更を有するということである。このようは変更が生ずることは既に知られており、以下の表に示す。
【１３９５】
2007526763.tif 000283
【１３９６】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１３９７】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３もまた、表８に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１３９８】
2007526763.tif 000284
【１３９９】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７８位から始まり、４０８５位で終わる。また、転写産物は、表９に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ３配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４００】
2007526763.tif 000285
【１４０１】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１４０２】
ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ２との比較報告：
１．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ２のアミノ酸１〜１５０８に一致するＭＴＤＡＱＭＡＤＦＧＡＡＡＱＹＬＲＫＳＥＫＥＲＬＥＡＱＴＲＰＦＤＩＲＴＥＣＦＶＰＤＤＫＥＥＦＶＫＡＫＩＬＳＲＥＧＧＫＶＩＡＥＴＥＮＧＫＴＶＴＶＫＥＤＱＶＬＱＱＮＰＰＫＦＤＫＩＥＤＭＡＭＬＴＦＬＨＥＰＡＶＬＦＮＬＫＥＲＹＡＡＷＭＩＹＴＹＳＧＬＦＣＶＴＶＮＰＹＫＷＬＰＶＹＮＡＥＶＶＡＡＹＲＧＫＫＲＳＥＡＰＰＨＩＦＳＩＳＤＮＡＹＱＹＭＬＴＤＲＥＮＱＳＩＬＩＴＧＥＳＧＡＧＫＴＶＮＴＫＲＶＩＱＹＦＡＳＩＡＡＩＧＤＲＧＫＫＤＮＡＮＡＮＫＧＴＬＥＤＱＩＩＱＡＮＰＡＬＥＡＦＧＮＡＫＴＶＲＮＤＮＳＳＲＦＧＫＦＩＲＩＨＦＧＡＴＧＫＬＡＳＡＤＩＥＴＹＬＬＥＫＳＲＶＩＦＱＬＫＡＥＲＮＹＨＩＦＹＱＩＬＳＮＫＫＰＥＬＬＤＭＬＬＶＴＮＮＰＹＤＹＡＦＶＳＱＧＥＶＳＶＡＳＩＤＤＳＥＥＬＭＡＴＤＳＡＦＤＶＬＧＦＴＳＥＥＫＡＧＶＹＫＬＴＧＡＩＭＨＹＧＮＭＫＦＫＱＫＱＲＥＥＱＡＥＰＤＧＴＥＤＡＤＫＳＡＹＬＭＧＬＮＳＡＤＬＬＫＧＬＣＨＰＲＶＫＶＧＮＥＹＶＴＫＧＱＳＶＱＱＶＹＹＳＩＧＡＬＡＫＡＶＹＥＫＭＦＮＷＭＶＴＲＩＮＡＴＬＥＴＫＱＰＲＱＹＦＩＧＶＬＤＩＡＧＦＥＩＦＤＦＮＳＦＥＱＬＣＩＮＦＴＮＥＫＬＱＱＦＦＮＨＨＭＦＶＬＥＱＥＥＹＫＫＥＧＩＥＷＴＦＩＤＦＧＭＤＬＱＡＣＩＤＬＩＥＫＰＭＧＩＭＳＩＬＥＥＥＣＭＦＰＫＡＴＤＭＴＦＫＡＫＬＹＤＮＨＬＧＫＳＮＮＦＱＫＰＲＮＩＫＧＫＱＥＡＨＦＳＬＩＨＹＡＧＴＶＤＹＮＩＬＧＷＬＥＫＮＫＤＰＬＮＥＴＶＶＡＬＹＱＫＳＳＬＫＬＭＡＴＬＦＳＳＹＡＴＡＤＴＧＤＳＧＫＳＫＧＧＫＫＫＧＳＳＦＱＴＶＳＡＬＨＲＥＮＬＮＫＬＭＴＮＬＲＴＴＨＰＨＦＶＲＣＩＩＰＮＥＲＫＡＰＧＶＭＤＮＰＬＶＭＨＱＬＲＣＮＧＶＬＥＧＩＲＩＣＲＫＧＦＰＮＲＩＬＹＧＤＦＲＱＲＹＲＩＬＮＰＶＡＩＰＥＧＱＦＩＤＳＲＫＧＴＥＫＬＬＳＳＬＤＩＤＨＮＱＹＫＦＧＨＴＫＶＦＦＫＡＧＬＬＧＬＬＥＥＭＲＤＥＲＬＳＲＩＩＴＲＭＱＡＱＡＲＧＱＬＭＲＩＥＦＫＫＩＶＥＲＲＤＡＬＬＶＩＱＷＮＩＲＡＦＭＧＶＫＮＷＰＷＭＫＬＹＦＫＩＫＰＬＬＫＳＡＥＴＥＫＥＭＡＴＭＫＥＥＦＧＲＩＫＥＴＬＥＫＳＥＡＲＲＫＥＬＥＥＫＭＶＳＬＬＱＥＫＮＤＬＱＬＱＶＱＡＥＱＤＮＬＮＤＡＥＥＲＣＤＱＬＩＫＮＫＩＱＬＥＡＫＶＫＥＭＮＥＲＬＥＤＥＥＥＭＮＡＥＬＴＡＫＫＲＫＬＥＤＥＣＳＥＬＫＫＤＩＤＤＬＥＬＴＬＡＫＶＥＫＥＫＨＡＴＥＮＫＶＫＮＬＴＥＥＭＡＧＬＤＥＩＩＡＫＬＴＫＥＫＫＡＬＱＥＡＨＱＱＡＬＤＤＬＱＶＥＥＤＫＶＮＳＬＳＫＳＫＶＫＬＥＱＱＶＤＤＬＥＧＳＬＥＱＥＫＫＶＲＭＤＬＥＲＡＫＲＫＬＥＧＤＬＫＬＴＱＥＳＩＭＤＬＥＮＤＫＬＱＬＥＥＫＬＫＫＫＥＦＤＩＮＱＱＮＳＫＩＥＤＥＱＡＬＡＬＱＬＱＫＫＬＫＥＮＱＡＲＩＥＥＬＥＥＥＬＥＡＥＲＴＡＲＡＫＶＥＫＬＲＳＤＬＳＲＥＬＥＥＩＳＥＲＬＥＥＡＧＧＡＴＳＶＱＩＥＭＮＫＫＲＥＡＥＦＱＫＭＲＲＤＬＥＥＡＴＬＱＨＥＡＴＡＡＡＬＲＫＫＨＡＤＳＶＡＥＬＧＥＱＩＤＮＬＱＲＶＫＱＫＬＥＫＥＫＳＥＦＫＬＥＬＤＤＶＴＳＮＭＥＱＩＩＫＡＫＡＮＬＥＫＶＳＲＴＬＥＤＱＡＮＥＹＲＶＫＬＥＥＡＱＲＳＬＮＤＦＴＴＱＲＡＫＬＱＴＥＮＧＥＬＡＲＱＬＥＥＫＥＡＬＩＳＱＬＴＲＧＫＬＳＹＴＱＱＭＥＤＬＫＲＱＬＥＥＥＧＫＡＫＮＡＬＡＨＡＬＱＳＡＲＨＤＣＤＬＬＲＥＱＹＥＥＥＴＥＡＫＡＥＬＱＲＶＬＳＫＡＮＳＥＶＡＱＷＲＴＫＹＥＴＤＡＩＱＲＴＥＥＬＥＥＡＫＫＫＬＡＱＲＬＱＤＡＥＥＡＶＥＡＶＮＡＫＣＳＳＬＥＫＴＫＨＲＬＱＮＥＩＥＤＬＭＶＤＶＥＲＳＮＡＡＡＡＡＬＤＫＫＱＲＮＦＤＫＩＬＡＥＷＫＱＫＹＥＥＳＱＳＥＬＥＳＳＱＫＥＡＲＳＬＳＴＥＬＦＫＬＫＮＡＹＥＥＳＬＥＨＬＥＴＦＫＲＥＮＫＮＬＱに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４のアミノ酸１〜１５０８にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４のアミノ酸１５０９〜１５３４に一致する配列ＧＶＬＧＶＱＥＡＲＤＥＬＶＧＧＲＡＭＱＧＱＧＥＨＲＬを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１４０３】
２．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４にある配列ＧＶＬＧＶＱＥＡＲＤＥＬＶＧＧＲＡＭＱＧＱＧＥＨＲＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１４０４】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１４０５】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４もまた、表１１に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４０６】
2007526763.tif 000286
【１４０７】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７８位から始まり、４６７９位で終わる。また、転写産物は、表１２に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ４配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４０８】
2007526763.tif 000287
【１４０９】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１４１０】
ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
１．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ２のアミノ酸１〜７６４に一致する
ＭＴＤＡＱＭＡＤＦＧＡＡＡＱＹＬＲＫＳＥＫＥＲＬＥＡＱＴＲＰＦＤＩＲＴＥＣＦＶＰＤＤＫＥＥＦＶＫＡＫＩＬＳＲＥＧＧＫＶＩＡＥＴＥＮＧＫＴＶＴＶＫＥＤＱＶＬＱＱＮＰＰＫＦＤＫＩＥＤＭＡＭＬＴＦＬＨＥＰＡＶＬＦＮＬＫＥＲＹＡＡＷＭＩＹＴＹＳＧＬＦＣＶＴＶＮＰＹＫＷＬＰＶＹＮＡＥＶＶＡＡＹＲＧＫＫＲＳＥＡＰＰＨＩＦＳＩＳＤＮＡＹＱＹＭＬＴＤＲＥＮＱＳＩＬＩＴＧＥＳＧＡＧＫＴＶＮＴＫＲＶＩＱＹＦＡＳＩＡＡＩＧＤＲＧＫＫＤＮＡＮＡＮＫＧＴＬＥＤＱＩＩＱＡＮＰＡＬＥＡＦＧＮＡＫＴＶＲＮＤＮＳＳＲＦＧＫＦＩＲＩＨＦＧＡＴＧＫＬＡＳＡＤＩＥＴＹＬＬＥＫＳＲＶＩＦＱＬＫＡＥＲＮＹＨＩＦＹＱＩＬＳＮＫＫＰＥＬＬＤＭＬＬＶＴＮＮＰＹＤＹＡＦＶＳＱＧＥＶＳＶＡＳＩＤＤＳＥＥＬＭＡＴＤＳＡＦＤＶＬＧＦＴＳＥＥＫＡＧＶＹＫＬＴＧＡＩＭＨＹＧＮＭＫＦＫＱＫＱＲＥＥＱＡＥＰＤＧＴＥＤＡＤＫＳＡＹＬＭＧＬＮＳＡＤＬＬＫＧＬＣＨＰＲＶＫＶＧＮＥＹＶＴＫＧＱＳＶＱＱＶＹＹＳＩＧＡＬＡＫＡＶＹＥＫＭＦＮＷＭＶＴＲＩＮＡＴＬＥＴＫＱＰＲＱＹＦＩＧＶＬＤＩＡＧＦＥＩＦＤＦＮＳＦＥＱＬＣＩＮＦＴＮＥＫＬＱＱＦＦＮＨＨＭＦＶＬＥＱＥＥＹＫＫＥＧＩＥＷＴＦＩＤＦＧＭＤＬＱＡＣＩＤＬＩＥＫＰＭＧＩＭＳＩＬＥＥＥＣＭＦＰＫＡＴＤＭＴＦＫＡＫＬＹＤＮＨＬＧＫＳＮＮＦＱＫＰＲＮＩＫＧＫＱＥＡＨＦＳＬＩＨＹＡＧＴＶＤＹＮＩＬＧＷＬＥＫＮＫＤＰＬＮＥＴＶＶＡＬＹＱＫＳＳＬＫＬＭＡＴＬＦＳＳＹＡＴＡＤＴＧＤＳＧＫＳＫＧＧＫＫＫＧＳＳＦＱＴＶＳＡＬＨＲＥＮＬＮＫＬＭＴＮＬＲＴＴＨＰＨＦＶＲＣＩＩＰＮＥＲＫＡＰＧＶＭＤＮＰＬＶＭＨＱＬＲＣＮＧＶＬＥＧＩＲＩＣＲＫＧＦＰＮＲＩＬＹＧＤＦＲＱＲＹＲＩＬＮＰＶＡＩＰＥＧＱＦＩＤＳＲＫＧＴＥＫＬＬＳＳＬＤＩＤＨＮＱＹＫＦＧＨＴＫＶＦＦＫＡＧＬＬＧＬＬＥＥＭＲＤＥＲＬＳＲＩＩＴＲＭＱＡＱＡＲＧＱＬＭＲＩＥＦＫＫＩＶＥＲＲＤＡＬＬＶＩＱＷＮＩＲＡＦＭＧＶＫＮＷＰＷＭＫＬＹＦＫＩＫＰＬＬＫＳＡＥＴＥＫＥＭＡＴＭＫＥＥＦＧＲＩＫＥＴＬＥＫＳＥＡＲＲＫＥＬＥＥＫＭＶＳＬＬＱＥＫＮＤＬＱＬＱＶＱＡＥＱＤＮＬＮＤＡＥＥＲＣＤＱＬＩＫＮＫＩＱＬＥＡＫＶＫＥＭＮＥＲＬＥＤＥＥＥＭＮＡＥＬＴＡＫＫＲＫＬＥＤＥＣＳＥＬＫＫＤＩＤＤＬＥＬＴＬＡＫＶＥＫＥＫＨＡＴＥＮＫＶＫＮＬＴＥＥＭＡＧＬＤＥＩＩＡＫＬＴＫＥＫＫＡＬＱＥＡＨＱＱＡＬＤＤＬＱＶＥＥＤＫＶＮＳＬＳＫＳＫＶＫＬＥＱＱＶＤＤＬＥＧＳＬＥＱＥＫＫＶＲＭＤＬＥＲＡＫＲＫＬＥＧＤＬＫＬＴＱＥＳＩＭＤＬＥＮＤＫＬＱＬＥＥＫＬＫＫＫＥＦＤＩＮＱＱＮＳＫＩＥＤＥＱＡＬＡＬＱＬＱＫＫＬＫＥＮＱＡＲＩＥＥＬＥＥＥＬＥＡＥＲＴＡＲＡＫＶＥＫＬＲＳＤＬＳＲＥＬＥＥＩＳＥＲＬＥＥＡＧＧＡＴＳＶＱＩＥＭＮＫＫＲＥＡＥＦＱＫＭＲＲＤＬＥＥＡＴＬＱＨＥＡＴＡＡＡＬＲＫＫＨＡＤＳＶＡＥＬＧＥＱＩＤＮＬＱＲＶＫＱＫＬＥＫＥＫＳＥＦＫＬＥＬＤＤＶＴＳＮＭＥＱＩＩＫＡＫＡＮＬＥＫＶＳＲＴＬＥＤＱＡＮＥＹＲＶＫＬＥＥＡＱＲＳＬＮＤＦＴＴＱＲＡＫＬＱＴＥＮＧＥＬＡＲＱＬＥＥＫＥＡＬＩＳＱＬＴＲＧＫＬＳＹＴＱＱＭＥＤＬＫＲＱＬＥＥＥＧＫＡＫＮＡＬＡＨＡＬＱＳＡＲＨＤＣＤＬＬＲＥＱＹＥＥＥＴＥＡＫＡＥＬＱＲＶＬＳＫＡＮＳＥＶＡＱＷＲＴＫＹＥＴＤＡＩＱＲＴＥＥＬＥＥＡＫＫＫＬＡＱＲＬＱＤＡＥＥＡＶＥＡＶＮＡＫＣＳＳＬＥＫＴＫＨＲＬＱＮＥＩＥＤＬＭＶＤＶＥＲＳＮＡＡＡＡＡＬＤＫＫＱＲＮＦＤＫＩＬＡＥＷＫＱＫＹＥＥＳＱＳＥＬＥＳＳＱＫＥＡＲＳＬＳＴＥＬＦＫＬＫＮＡＹＥＥＳＬＥＨＬＥＴＦＫＲＥＮＫＮＬＱＥＥＩＳＤＬＴＥＱＬＧＥＧＧＫＮＶＨＥＬＥＫＶＲＫＱＬＥＶＥＫＬＥＬＱＳＡＬＥＥＡＥＡＳＬＥＨＥＥＧＫＩＬＲＡＱＬＥＦＮＱＩＫＡＥＩＥＲＫＬＡＥＫＤＥＥＭＥＱＡＫＲＮＨＱＲＶＶＤＳＬＱＴＳＬＤＡＥＴＲＳＲＮＥＶＬＲＶＫＫＫＭＥＧＤＬＮＥＭＥＩＱＬＳＨＡＮＲＭＡＡＥＡＱＫＱＶＫＳＬＱＳＬＬＫＤＴＱＩＱＬＤＤＡＶＲＡＮＤＤＬＫＥＮＩＡＩＶＥＲＲＮＮＬＬＱＡＥＬＥＥＬＲＡＶＶＥＱＴＥＲＳＲＫＬＡＥＱＥＬＩＥＴＳＥＲＶＱＬＬＨＳＱＮＴＳＬＩＮＱＫＫＫＭＥＳＤＬＴＱＬＱＳＥＶＥＥＡＶＱＥＣＲＮＡＥＥＫＡＫＫＡＩＴＤに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６のアミノ酸１〜１７６３にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６のアミノ酸１７６４〜１７８８に一致する配列ＶＳＤＲＰＰＳＡＳＰＫＤＲＮＫＡＬＧＰＧＱＡＴＶＬを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１４１１】
２．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６にある配列ＶＳＤＲＰＰＳＡＳＰＫＤＲＮＫＡＬＧＰＧＱＡＴＶＬに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１４１２】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１４１３】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６もまた、表１４に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４１４】
2007526763.tif 000288
【１４１５】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７８位から始まり、５４４１位で終わる。また、転写産物は、表１５に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４１６】
2007526763.tif 000289
2007526763.tif 000290
【１４１７】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１４１８】
ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ３との比較報告：
１．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２のアミノ酸１〜２２に一致する配列ＭＧＬＷＫＰＧＳＶＬＳＤＳＬＦＡＳＳＰＣＰＱを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第１のアミノ酸配列と、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ３のアミノ酸５２８〜１９３９に一致するＰＭＧＩＭＳＩＬＥＥＥＣＭＦＰＫＡＴＤＭＴＦＫＡＫＬＹＤＮＨＬＧＫＳＮＮＦＱＫＰＲＮＩＫＧＫＱＥＡＨＦＳＬＩＨＹＡＧＴＶＤＹＮＩＬＧＷＬＥＫＮＫＤＰＬＮＥＴＶＶＡＬＹＱＫＳＳＬＫＬＭＡＴＬＦＳＳＹＡＴＡＤＴＧＤＳＧＫＳＫＧＧＫＫＫＧＳＳＦＱＴＶＳＡＬＨＲＥＮＬＮＫＬＭＴＮＬＲＴＴＨＰＨＦＶＲＣＩＩＰＮＥＲＫＡＰＧＶＭＤＮＰＬＶＭＨＱＬＲＣＮＧＶＬＥＧＩＲＩＣＲＫＧＦＰＮＲＩＬＹＧＤＦＲＱＲＹＲＩＬＮＰＶＡＩＰＥＧＱＦＩＤＳＲＫＧＴＥＫＬＬＳＳＬＤＩＤＨＮＱＹＫＦＧＨＴＫＶＦＦＫＡＧＬＬＧＬＬＥＥＭＲＤＥＲＬＳＲＩＩＴＲＭＱＡＱＡＲＧＱＬＭＲＩＥＦＫＫＩＶＥＲＲＤＡＬＬＶＩＱＷＮＩＲＡＦＭＧＶＫＮＷＰＷＭＫＬＹＦＫＩＫＰＬＬＫＳＡＥＴＥＫＥＭＡＴＭＫＥＥＦＧＲＩＫＥＴＬＥＫＳＥＡＲＲＫＥＬＥＥＫＭＶＳＬＬＱＥＫＮＤＬＱＬＱＶＱＡＥＱＤＮＬＮＤＡＥＥＲＣＤＱＬＩＫＮＫＩＱＬＥＡＫＶＫＥＭＮＥＲＬＥＤＥＥＥＭＮＡＥＬＴＡＫＫＲＫＬＥＤＥＣＳＥＬＫＫＤＩＤＤＬＥＬＴＬＡＫＶＥＫＥＫＨＡＴＥＮＫＶＫＮＬＴＥＥＭＡＧＬＤＥＩＩＡＫＬＴＫＥＫＫＡＬＱＥＡＨＱＱＡＬＤＤＬＱＶＥＥＤＫＶＮＳＬＳＫＳＫＶＫＬＥＱＱＶＤＤＬＥＧＳＬＥＱＥＫＫＶＲＭＤＬＥＲＡＫＲＫＬＥＧＤＬＫＬＴＱＥＳＩＭＤＬＥＮＤＫＬＱＬＥＥＫＬＫＫＫＥＦＤＩＮＱＱＮＳＫＩＥＤＥＱＡＬＡＬＱＬＱＫＫＬＫＥＮＱＡＲＩＥＥＬＥＥＥＬＥＡＥＲＴＡＲＡＫＶＥＫＬＲＳＤＬＳＲＥＬＥＥＩＳＥＲＬＥＥＡＧＧＡＴＳＶＱＩＥＭＮＫＫＲＥＡＥＦＱＫＭＲＲＤＬＥＥＡＴＬＱＨＥＡＴＡＡＡＬＲＫＫＨＡＤＳＶＡＥＬＧＥＱＩＤＮＬＱＲＶＫＱＫＬＥＫＥＫＳＥＦＫＬＥＬＤＤＶＴＳＮＭＥＱＩＩＫＡＫＡＮＬＥＫＶＳＲＴＬＥＤＱＡＮＥＹＲＶＫＩＥＥＡＱＲＳＬＮＤＦＴＴＱＲＡＫＬＱＴＥＮＧＥＬＡＲＱＬＥＥＫＥＡＬＩＳＱＬＴＲＧＫＬＳＹＴＱＱＭＥＤＬＫＲＱＬＥＥＥＧＫＡＫＮＡＬＡＨＡＬＱＳＡＲＨＤＣＤＬＬＲＥＱＹＥＥＥＴＥＡＫＡＥＬＱＲＶＬＳＫＡＮＳＥＶＡＱＷＲＴＫＹＥＴＤＡＩＱＲＴＥＥＬＥＥＡＫＫＫＬＡＱＲＬＱＤＡＥＥＡＶＥＡＶＮＡＫＣＳＳＬＥＫＴＫＨＲＬＱＮＥＩＥＤＬＭＶＤＶＥＲＳＮＡＡＡＡＡＬＤＫＫＱＲＮＦＤＫＩＬＡＥＷＫＱＫＹＥＥＳＱＳＥＬＥＳＳＱＫＥＡＲＳＬＳＴＥＬＦＫＬＫＮＡＹＥＥＳＬＥＨＬＥＴＦＫＲＥＮＫＮＬＱＥＥＩＳＤＬＴＥＱＬＧＥＧＧＫＮＶＨＥＬＥＫＶＲＫＱＬＥＶＥＫＬＥＬＱＳＡＬＥＥＡＥＡＳＬＥＨＥＥＧＫＩＬＲＡＱＬＥＦＮＱＩＫＡＥＩＥＲＫＬＡＥＫＤＥＥＭＥＱＡＫＲＮＨＱＲＶＶＤＳＬＱＴＳＬＤＡＥＴＲＳＲＮＥＶＬＲＶＫＫＫＭＥＧＤＬＮＥＭＥＩＱＬＳＨＡＮＲＭＡＡＥＡＱＫＱＶＫＳＬＱＳＬＬＫＤＴＱＩＱＬＤＤＡＶＲＡＮＤＤＬＫＥＮＩＡＩＶＥＲＲＮＮＬＬＱＡＥＬＥＥＬＲＡＶＶＥＱＴＥＲＳＲＫＬＡＥＱＥＬＩＥＴＳＥＲＶＱＬＬＨＳＱＮＴＳＬＩＮＱＫＫＫＭＥＳＤＬＴＱＬＱＳＥＶＥＥＡＶＱＥＣＲＮＡＥＥＫＡＫＫＡＩＴＤＡＡＭＭＡＥＥＬＫＫＥＱＤＴＳＡＨＬＥＲＭＫＫＮＭＥＱＴＩＫＤＬＱＨＲＬＤＥＡＥＱＩＡＬＫＧＧＫＫＱＬＱＫＬＥＡＲＶＲＥＬＥＧＥＬＥＡＥＱＫＲＮＡＥＳＶＫＧＭＲＫＳＥＲＲＩＫＥＬＴＹＱＴＥＥＤＫＫＮＬＬＲＬＱＤＬＶＤＫＬＱＬＫＶＫＡＹＫＲＱＡＥＥＡＥＥＱＡＮＴＮＬＳＫＦＲＫＶＱＨＥＬＤＥＡＥＥＲＡＤＩＡＥＳＱＶＮＫＬＲＡＫＳＲＤＩＧＡＫＱＫＭＨＤＥＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２のアミノ酸２３〜１４３４にも一致する第１のアミノ酸配列と、
を含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１４１９】
２．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２のヘッドをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２にある配列ＭＧＬＷＫＰＧＳＶＬＳＤＳＬＦＡＳＳＰＣＰＱに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１４２０】
留意すべきことは、既知タンパク質配列（ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ）が、本出願の終わりの部分に示し、かつＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ３のアミノ酸配列（配列番号３４０）と名付けられた配列よりも１つ以上の変更を有するということである。このようは変更が生ずることは既に知られており、以下の表に示す。
【１４２１】
2007526763.tif 000291
【１４２２】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１４２３】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２もまた、表１７に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４２４】
2007526763.tif 000292
【１４２５】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、６７位から始まり、４３６８位で終わる。また、転写産物は、表１８に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１２配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４２６】
2007526763.tif 000293
【１４２７】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１４２８】
ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ２との比較報告：
１．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ２のアミノ酸１〜５２７に一致するＭＴＤＡＱＭＡＤＦＧＡＡＡＱＹＬＲＫＳＥＫＥＲＬＥＡＱＴＲＰＦＤＩＲＴＥＣＦＶＰＤＤＫＥＥＦＶＫＡＫＩＬＳＲＥＧＧＫＶＩＡＥＴＥＮＧＫＴＶＴＶＫＥＤＱＶＬＱＱＮＰＰＫＦＤＫＩＥＤＭＡＭＬＴＦＬＨＥＰＡＶＬＦＮＬＫＥＲＹＡＡＷＭＩＹＴＹＳＧＬＦＣＶＴＶＮＰＹＫＷＬＰＶＹＮＡＥＶＶＡＡＹＲＧＫＫＲＳＥＡＰＰＨＩＦＳＩＳＤＮＡＹＱＹＭＬＴＤＲＥＮＱＳＩＬＩＴＧＥＳＧＡＧＫＴＶＮＴＫＲＶＩＱＹＦＡＳＩＡＡＩＧＤＲＧＫＫＤＮＡＮＡＮＫＧＴＬＥＤＱＩＩＱＡＮＰＡＬＥＡＦＧＮＡＫＴＶＲＮＤＮＳＳＲＦＧＫＦＩＲＩＨＦＧＡＴＧＫＬＡＳＡＤＩＥＴＹＬＬＥＫＳＲＶＩＦＱＬＫＡＥＲＮＹＨＩＦＹＱＩＬＳＮＫＫＰＥＬＬＤＭＬＬＶＴＮＮＰＹＤＹＡＦＶＳＱＧＥＶＳＶＡＳＩＤＤＳＥＥＬＭＡＴＤＳＡＦＤＶＬＧＦＴＳＥＥＫＡＧＶＹＫＬＴＧＡＩＭＨＹＧＮＭＫＦＫＱＫＱＲＥＥＱＡＥＰＤＧＴＥＤＡＤＫＳＡＹＬＭＧＬＮＳＡＤＬＬＫＧＬＣＨＰＲＶＫＶＧＮＥＹＶＴＫＧＱＳＶＱＱＶＹＹＳＩＧＡＬＡＫＡＶＹＥＫＭＦＮＷＭＶＴＲＩＮＡＴＬＥＴＫＱＰＲＱＹＦＩＧＶＬＤＩＡＧＦＥＩＦＤＦＮＳＦＥＱＬＣＩＮＦＴＮＥＫＬＱＱＦＦＮＨＨＭＦＶＬＥＱＥＥＹＫＫＥＧＩＥＷＴＦＩＤＦＧＭＤＬＱＡＣＩＤＬＩＥＫに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６のアミノ酸１〜５２７にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６のアミノ酸５２８〜５５５に一致する配列ＶＰＰＷＰＨＨＬＣＰＬＬＣＨＰＤＫＶＶＡＥＳＬＬＨＰＲＮを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第２のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列と上記第２のアミノ酸配列とが隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１４２９】
２．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６にある配列ＶＰＰＷＰＨＨＬＣＰＬＬＣＨＰＤＫＶＶＡＥＳＬＬＨＰＲＮに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１４３０】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１４３１】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６もまた、表２０に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４３２】
2007526763.tif 000294
【１４３３】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７８位から始まり、１７４２位で終わる。また、転写産物は、表２１に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４３４】
2007526763.tif 000295
【１４３５】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１４３６】
ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１との比較報告：
１．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ１６をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸１〜４７０に一致するＭＴＤＡＱＭＡＤＦＧＡＡＡＱＹＬＲＫＳＥＫＥＲＬＥＡＱＴＲＰＦＤＩＲＴＥＣＦＶＰＤＤＫＥＥＦＶＫＡＫＩＬＳＲＥＧＧＫＶＩＡＥＴＥＮＧＫＴＶＴＶＫＥＤＱＶＬＱＱＮＰＰＫＦＤＫＩＥＤＭＡＭＬＴＦＬＨＥＰＡＶＬＦＮＬＫＥＲＹＡＡＷＭＩＹＴＹＳＧＬＦＣＶＴＶＮＰＹＫＷＬＰＶＹＮＡＥＶＶＡＡＹＲＧＫＫＲＳＥＡＰＰＨＩＦＳＩＳＤＮＡＹＱＹＭＬＴＤＲＥＮＱＳＩＬＩＴＧＥＳＧＡＧＫＴＶＮＴＫＲＶＩＱＹＦＡＳＩＡＡＩＧＤＲＧＫＫＤＮＡＮＡＮＫＧＴＬＥＤＱＩＩＱＡＮＰＡＬＥＡＦＧＮＡＫＴＶＲＮＤＮＳＳＲＦＧＫＦＩＲＩＨＦＧＡＴＧＫＬＡＳＡＤＩＥＴＹＬＬＥＫＳＲＶＩＦＱＬＫＡＥＲＮＹＨＩＦＹＱＩＬＳＮＫＫＰＥＬＬＤＭＬＬＶＴＮＮＰＹＤＹＡＦＶＳＱＧＥＶＳＶＡＳＩＤＤＳＥＥＬＭＡＴＤＳＡＦＤＶＬＧＦＴＳＥＥＫＡＧＶＹＫＬＴＧＡＩＭＨＹＧＮＭＫＦＫＱＫＱＲＥＥＱＡＥＰＤＧＴＥＤＡＤＫＳＡＹＬＭＧＬＮＳＡＤＬＬＫＧＬＣＨＰＲＶＫＶＧＮＥＹＶＴＫＧＱＳＶＱＱＶＹＹＳＩＧＡＬＡＫＡＶＹＥＫＭＦＮＷＭＶＴＲＩＮＡＴＬＥＴＫＱＰＲＱＹＦＩＧＶＬＤＩＡＧＦＥＩＦＤに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５のアミノ酸１〜４７０にも一致する第１のアミノ酸配列と、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ１のアミノ酸５２８〜１８５５に一致するＰＭＧＩＭＳＩＬＥＥＥＣＭＦＰＫＡＴＤＭＴＦＫＡＫＬＹＤＮＨＬＧＫＳＮＮＦＱＫＰＲＮＩＫＧＫＱＥＡＨＦＳＬＩＨＹＡＧＴＶＤＹＮＩＬＧＷＬＥＫＮＫＤＰＬＮＥＴＶＶＡＬＹＱＫＳＳＬＫＬＭＡＴＬＦＳＳＹＡＴＡＤＴＧＤＳＧＫＳＫＧＧＫＫＫＧＳＳＦＱＴＶＳＡＬＨＲＥＮＬＮＫＬＭＴＮＬＲＴＴＨＰＨＦＶＲＣＩＩＰＮＥＲＫＡＰＧＶＭＤＮＰＬＶＭＨＱＬＲＣＮＧＶＬＥＧＩＲＩＣＲＫＧＦＰＮＲＩＬＹＧＤＦＲＱＲＹＲＩＬＮＰＶＡＩＰＥＧＱＦＩＤＳＲＫＧＴＥＫＬＬＳＳＬＤＩＤＨＮＱＹＫＦＧＨＴＫＶＦＦＫＡＧＬＬＧＬＬＥＥＭＲＤＥＲＬＳＲＩＩＴＲＭＱＡＱＡＲＧＱＬＭＲＩＥＦＫＫＩＶＥＲＲＤＡＬＬＶＩＱＷＮＩＲＡＦＭＧＶＫＮＷＰＷＭＫＬＹＦＫＩＫＰＬＬＫＳＡＥＴＥＫＥＭＡＴＭＫＥＥＦＧＲＩＫＥＴＬＥＫＳＥＡＲＲＫＥＬＥＥＫＭＶＳＬＬＱＥＫＮＤＬＱＬＱＶＱＡＥＱＤＮＬＮＤＡＥＥＲＣＤＱＬＩＫＮＫＩＱＬＥＡＫＶＫＥＭＮＥＲＬＥＤＥＥＥＭＮＡＥＬＴＡＫＫＲＫＬＥＤＥＣＳＥＬＫＫＤＩＤＤＬＥＬＴＬＡＫＶＥＫＥＫＨＡＴＥＮＫＶＫＮＬＴＥＥＭＡＧＬＤＥＩＩＡＫＬＴＫＥＫＫＡＬＱＥＡＨＱＱＡＬＤＤＬＱＶＥＥＤＫＶＮＳＬＳＫＳＫＶＫＬＥＱＱＶＤＤＬＥＧＳＬＥＱＥＫＫＶＲＭＤＬＥＲＡＫＲＫＬＥＧＤＬＫＬＴＱＥＳＩＭＤＬＥＮＤＫＬＱＬＥＥＫＬＫＫＫＥＦＤＩＮＱＱＮＳＫＩＥＤＥＱＡＬＡＬＱＬＱＫＫＬＫＥＮＱＡＲＩＥＥＬＥＥＥＬＥＡＥＲＴＡＲＡＫＶＥＫＬＲＳＤＬＳＲＥＬＥＥＩＳＥＲＬＥＥＡＧＧＡＴＳＶＱＩＥＭＮＫＫＲＥＡＥＦＱＫＭＲＲＤＬＥＥＡＴＬＱＨＥＡＴＡＡＡＬＲＫＫＨＡＤＳＶＡＥＬＧＥＱＩＤＮＬＱＲＶＫＱＫＬＥＫＥＫＳＥＦＫＬＥＬＤＤＶＴＳＮＭＥＱＩＩＫＡＫＡＮＬＥＫＶＳＲＴＬＥＤＱＡＮＥＹＲＶＫＬＥＥＡＱＲＳＬＮＤＦＴＴＱＲＡＫＬＱＴＥＮＧＥＬＡＲＱＬＥＥＫＥＡＬＩＳＱＬＴＲＧＫＬＳＹＴＱＱＭＥＤＬＫＲＱＬＥＥＥＧＫＡＫＮＡＬＡＨＡＬＱＳＡＲＨＤＣＤＬＬＲＥＱＹＥＥＥＴＥＡＫＡＥＬＱＲＶＬＳＫＡＮＳＥＶＡＱＷＲＴＫＹＥＴＤＡＩＱＲＴＥＥＬＥＥＡＫＫＫＬＡＱＲＬＱＤＡＥＥＡＶＥＡＶＮＡＫＣＳＳＬＥＫＴＫＨＲＬＱＮＥＩＥＤＬＭＶＤＶＥＲＳＮＡＡＡＡＡＬＤＫＫＱＲＮＦＤＫＩＬＡＥＷＫＱＫＹＥＥＳＱＳＥＬＥＳＳＱＫＥＡＲＳＬＳＴＥＬＦＫＬＫＮＡＹＥＥＳＬＥＨＬＥＴＦＫＲＥＮＫＮＬＱＥＥＩＳＤＬＴＥＱＬＧＥＧＧＫＮＶＨＥＬＥＫＶＲＫＱＬＥＶＥＫＬＥＬＱＳＡＬＥＥＡＥＡＳＬＥＨＥＥＧＫＩＬＲＡＱＬＥＦＮＱＩＫＡＥＩＥＲＫＬＡＥＫＤＥＥＭＥＱＡＫＲＮＨＱＲＶＶＤＳＬＱＴＳＬＤＡＥＴＲＳＲＮＥＶＬＲＶＫＫＫＭＥＧＤＬＮＥＭＥＩＱＬＳＨ  ＡＮＲＭＡＡＥＡＱＫＱＶＫＳＬＱＳＬＬＫＤＴＱＩＱＬＤＤＡＶＲＡＮＤＤＬＫＥＮＩＡＩＶＥＲＲＮＮＬＬＱＡＥＬＥＥＬＲＡＶＶＥＱＴＥＲＳＲＫＬＡＥＱＥＬＩＥＴＳＥＲＶＱＬＬＨＳＱＮＴＳＬＩＮＱＫＫＫＭＥＳＤＬＴＱＬＱＳＥＶＥＥＡＶＱＥＣＲＮＡＥＥＫＡＫＫＡＩＴＤＡＡＭＭＡＥＥＬＫＫＥＱＤＴＳＡＨＬＥＲＭＫＫＮＭＥＱＴＩＫＤＬＱＨＲＬＤＥＡＥＱＩＡＬＫＧＧＫＫＱＬＱＫＬＥＡＲＶＲＥＬＥＧＥＬＥＡＥＱＫＲＮＡＥＳＶＫＧＭＲＫＳＥＲＲＩＫＥＬＴＹＱに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５のアミノ酸４７１〜１７９８にも一致する第２のアミノ酸配列と、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５のアミノ酸１７９９〜１８４７に一致する配列ＶＲＲＴＰＤＴＧＳＲＣＧＳＦＦＳＧＰＴＡＰＰＳＱＧＳＳＨＬＬＬＥＭＬＬＶＤＬＴＦＦＳＲＳＡＶＳＬＴを持つポリペプチドに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％相同である第３のアミノ酸配列とを含み、上記第１のアミノ酸配列、上記第２のアミノ酸配列、および上記第３のアミノ酸配列が隣接かつ連続している、単離キメラ・ポリペプチド。
【１４３７】
２．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５の端部をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、長さ「ｎ」のポリペプチドを含み、「ｎ」が少なくとも１０アミノ酸長、任意に少なくとも約２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも約３０アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約４０アミノ酸長、および最も好ましくは少なくとも約５０アミノ酸長であり、少なくとも２つのアミノ酸がＤＰから構成され、かつ該ＶＤＰがアミノ酸番号４７０−ｘないし４７０のいずれかから開始し、アミノ酸番号４７１＋（（ｎ−２）−ｘ）のいずれかで終わる配列であり、前記ｘが０ないしｎ−２の変数である、単離キメラ・ポリペプチド。
【１４３８】
３．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５のテールをコードする単離ポリペプチドであって、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５にある配列ＶＲＲＴＰＤＴＧＳＲＣＧＳＦＦＳＧＰＴＡＰＰＳＱＧＳＳＨＬＬＬＥＭＬＬＶＤＬＴＦＦＳＲＳＡＶＳＬＴに対して、少なくとも７０％、任意に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、および最も好ましくは少なくとも約９５％相同であるポリペプチドを含む、単離ポリペプチド。
【１４３９】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１４４０】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５もまた、表２３に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２３配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４４１】
2007526763.tif 000296
【１４４２】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、７８位から始まり、５６１８位で終わる。また、転写産物は、表２４に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２５配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４４３】
2007526763.tif 000297
【１４４４】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２８は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１４４５】
ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２８とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ３との比較報告：
１．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２８をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ３のアミノ酸１６９〜１９３６に一致する
ＭＬＴＤＲＥＮＱＳＩＬＩＴＧＥＳＧＡＧＫＴＶＮＴＫＲＶＩＱＹＦＡＳＩＡＡＩＧＤＲＧＫＫＤＮＡＮＡＮＫＧＴＬＥＤＱＩＩＱＡＮＰＡＬＥＡＦＧＮＡＫＴＶＲＮＤＮＳＳＲＦＧＫＦＩＲＩＨＦＧＡＴＧＫＬＡＳＡＤＩＥＴＹＬＬＥＫＳＲＶＩＦＱＬＫＡＥＲＮＹＨＩＦＹＱＩＬＳＮＫＫＰＥＬＬＤＭＬＬＶＴＮＮＰＹＤＹＡＦＶＳＱＧＥＶＳＶＡＳＩＤＤＳＥＥＬＭＡＴＤＳＡＦＤＶＬＧＦＴＳＥＥＫＡＧＶＹＫＬＴＧＡＩＭＨＹＧＮＭＫＦＫＱＫＱＲＥＥＱＡＥＰＤＧＴＥＤＡＤＫＳＡＹＬＭＧＬＮＳＡＤＬＬＫＧＬＣＨＰＲＶＫＶＧＮＥＹＶＴＫＧＱＳＶＱＱＶＹＹＳＩＧＡＬＡＫＡＶＹＥＫＭＦＮＷＭＶＴＲＩＮＡＴＬＥＴＫＱＰＲＱＹＦＩＧＶＬＤＩＡＧＦＥＩＦＤＦＮＳＦＥＱＬＣＩＮＦＴＮＥＫＬＱＱＦＦＮＨＨＭＦＶＬＥＱＥＥＹＫＫＥＧＩＥＷＴＦＩＤＦＧＭＤＬＱＡＣＩＤＬＩＥＫＰＭＧＩＭＳＩＬＥＥＥＣＭＦＰＫＡＴＤＭＴＦＫＡＫＬＹＤＮＨＬＧＫＳＮＮＦＱＫＰＲＮＩＫＧＫＱＥＡＨＦＳＬＩＨＹＡＧＴＶＤＹＮＩＬＧＷＬＥＫＮＫＤＰＬＮＥＴＶＶＡＬＹＱＫＳＳＬＫＬＭＡＴＬＦＳＳＹＡＴＡＤＴＧＤＳＧＫＳＫＧＧＫＫＫＧＳＳＦＱＴＶＳＡＬＨＲＥＮＬＮＫＬＭＴＮＬＲＴＴＨＰＨＦＶＲＣＩＩＰＮＥＲＫＡＰＧＶＭＤＮＰＬＶＭＨＱＬＲＣＮＧＶＬＥＧＩＲＩＣＲＫＧＦＰＮＲＩＬＹＧＤＦＲＱＲＹＲＩＬＮＰＶＡＩＰＥＧＱＦＩＤＳＲＫＧＴＥＫＬＬＳＳＬＤＩＤＨＮＱＹＫＦＧＨＴＫＶＦＦＫＡＧＬＬＧＬＬＥＥＭＲＤＥＲＬＳＲＩＩＴＲＭＱＡＱＡＲＧＱＬＭＲＩＥＦＫＫＩＶＥＲＲＤＡＬＬＶＩＱＷＮＩＲＡＦＭＧＶＫＮＷＰＷＭＫＬＹＦＫＩＫＰＬＬＫＳＡＥＴＥＫＥＭＡＴＭＫＥＥＦＧＲＩＫＥＴＬＥＫＳＥＡＲＲＫＥＬＥＥＫＭＶＳＬＬＱＥＫＮＤＬＱＬＱＶＱＡＥＱＤＮＬＮＤＡＥＥＲＣＤＱＬＩＫＮＫＩＱＬＥＡＫＶＫＥＭＮＥＲＬＥＤＥＥＥＭＮＡＥＬＴＡＫＫＲＫＬＥＤＥＣＳＥＬＫＫＤＩＤＤＬＥＬＴＬＡＫＶＥＫＥＫＨＡＴＥＮＫＶＫＮＬＴＥＥＭＡＧＬＤＥＩＩＡＫＬＴＫＥＫＫＡＬＱＥＡＨＱＱＡＬＤＤＬＱＶＥＥＤＫＶＮＳＬＳＫＳＫＶＫＬＥＱＱＶＤＤＬＥＧＳＬＥＱＥＫＫＶＲＭＤＬＥＲＡＫＲＫＬＥＧＤＬＫＬＴＱＥＳＩＭＤＬＥＮＤＫＬＱＬＥＥＫＬＫＫＫＥＦＤＩＮＱＱＮＳＫＩＥＤＥＱＡＬＡＬＱＬＱＫＫＬＫＥＮＱＡＲＩＥＥＬＥＥＥＬＥＡＥＲＴＡＲＡＫＶＥＫＬＲＳＤＬＳＲＥＬＥＥＩＳＥＲＬＥＥＡＧＧＡＴＳＶＱＩＥＭＮＫＫＲＥＡＥＦＱＫＭＲＲＤＬＥＥＡＴＬＱＨＥＡＴＡＡＡＬＲＫＫＨＡＤＳＶＡＥＬＧＥＱＩＤＮＬＱＲＶＫＱＫＬＥＫＥＫＳＥＦＫＬＥＬＤＤＶＴＳＮＭＥＱＩＩＫＡＫＡＮＬＥＫＶＳＲＴＬＥＤＱＡＮＥＹＲＶＫＬＥＥＡＱＲＳＬＮＤＦＴＴＱＲＡＫＬＱＴＥＮＧＥＬＡＲＱＬＥＥＫＥＡＬＩＳＱＬＴＲＧＫＬＳＹＴＱＱＭＥＤＬＫＲＱＬＥＥＥＧＫＡＫＮＡＬＡＨＡＬＱＳＡＲＨＤＣＤＬＬＲＥＱＹＥＥＥＴＥＡＫＡＥＬＱＲＶＬＳＫＡＮＳＥＶＡＱＷＲＴＫＹＥＴＤＡＩＱＲＴＥＥＬＥＥＡＫＫＫＬＡＱＲＬＱＤＡＥＥＡＶＥＡＶＮＡＫＣＳＳＬＥＫＴＫＨＲＬＱＮＥＩＥＤＬＭＶＤＶＥＲＳＮＡＡＡＡＡＬＤＫＫＱＲＮＦＤＫＩＬＡＥＷＫＱＫＹＥＥＳＱＳＥＬＥＳＳＱＫＥＡＲＳＬＳＴＥＬＦＫＬＫＮＡＹＥＥＳＬＥＨＬＥＴＦＫＲＥＮＫＮＬＱＥＥＩＳＤＬＴＥＱＬＧＥＧＧＫＮＶＨＥＬＥＫＶＲＫＱＬＥＶＥＫＬＥＬＱＳＡＬＥＥＡＥＡＳＬＥＨＥＥＧＫＩＬＲＡＱＬＥＦＮＱＩＫＡＥＩＥＲＫＬＡＥＫＤＥＥＭＥＱＡＫＲＮＨＱＲＶＶＤＳＬＱＴＳＬＤＡＥＴＲＳＲＮＥＶＬＲＶＫＫＫＭＥＧＤＬＮＥＭＥＩＱＬＳＨＡＮＲＭＡＡＥＡＱＫＱＶＫＳＬＱＳＬＬＫＤＴＱＩＱＬＤＤＡＶＲＡＮＤＤＬＫＥＮＩＡＩＶＥＲＲＮＮＬＬＱＡＥＬＥＥＬＲＡＶＶＥＱＴＥＲＳＲＫＬＡＥＱＥＬＩＥＴＳＥＲＶＱＬＬＨＳＱＮＴＳＬＩＮＱＫＫＫＭＥＳＤＬＴＱＬＱＳＥＶＥＥＡＶＱＥＣＲＮＡＥＥＫＡＫＫＡＩＴＤＡＡＭＭＡＥＥＬＫＫＥＱＤＴＳＡＨＬＥＲＭＫＫＮＭＥＱＴＩＫＤＬＱＨＲＬＤＥＡＥＱＩＡＬＫＧＧＫＫＱＬＱＫＬＥＡＲＶＲＥＬＥＧＥＬＥＡＥＱＫＲＮＡＥＳＶＫＧＭＲＫＳＥＲＲＩＫＥＬＴＹＱＴＥＥＤＫＫＮＬＬＲＬＱＤＬＶＤＫＬＱＬＫＶＫＡＹＫＲＱＡＥＥＡＥＥＱＡＮＴＮＬＳＫＦＲＫＶＱＨＥＬＤＥＡＥＥＲＡＤＩＡＥＳＱＶＮＫＬＲＡＫＳＲＤＩＧＡＫＱＫＭＨＤＥＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２８のアミノ酸１〜１７７５にも一致する第１のアミノ酸配列を含む単離キメラ・ポリペプチド。
【１４４６】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１４４７】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２８もまた、表２６に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４４８】
2007526763.tif 000298
【１４４９】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２８は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１２位から始まり、５３３６位で終わる。また、転写産物は、表２７に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２８配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４５０】
2007526763.tif 000299
【１４５１】
本発明にもとづくバリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２９は、本出願の終わりの部分に示されたようなアミノ酸配列を有し、転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４によってコードされる。本出願の終わりの部分に、既知タンパク質（ミオシン重鎖、心筋アルファ・イソ型）に対するアラインメントを示す。１種類以上の既に報告されたタンパク質配列に対する１つ以上のアラインメントを本出願の終わりの部分に示す。本発明にもとづくバリアント・タンパク質と各々のそのようなアラインメントがなされたタンパク質との相互関係についての簡単な説明は、以下の通りである。
【１４５２】
ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２９とＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ３との比較報告：
１．ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２９をコードする単離キメラ・ポリペプチドであって、ＭＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ＿Ｖ３のアミノ酸１１６５〜１９３９に一致するＭＮＫＫＲＥＡＥＦＱＫＭＲＲＤＬＥＥＡＴＬＱＨＥＡＴＡＡＡＬＲＫＫＨＡＤＳＶＡＥＬＧＥＱＩＤＮＬＱＲＶＫＱＫＬＥＫＥＫＳＥＦＫＬＥＬＤＤＶＴＳＮＭＥＱＩＩＫＡＫＡＮＬＥＫＶＳＲＴＬＥＤＱＡＮＥＹＲＶＫＬＥＥＡＱＲＳＬＮＤＦＴＴＱＲＡＫＬＱＴＥＮＧＥＬＡＲＱＬＥＥＫＥＡＬＩＳＱＬＴＲＧＫＬＳＹＴＱＱＭＥＤＬＫＲＱＬＥＥＥＧＫＡＫＮＡＬＡＨＡＬＱＳＡＲＨＤＣＤＬＬＲＥＱＹＥＥＥＴＥＡＫＡＥＬＱＲＶＬＳＫＡＮＳＥＶＡＱＷＲＴＫＹＥＴＤＡＩＱＲＴＥＥＬＥＥＡＫＫＫＬＡＱＲＬＱＤＡＥＥＡＶＥＡＶＮＡＫＣＳＳＬＥＫＴＫＨＲＬＱＮＥＩＥＤＬＭＶＤＶＥＲＳＮＡＡＡＡＡＬＤＫＫＱＲＮＦＤＫＩＬＡＥＷＫＱＫＹＥＥＳＱＳＥＬＥＳＳＱＫＥＡＲＳＬＳＴＥＬＦＫＬＫＮＡＹＥＥＳＬＥＨＬＥＴＦＫＲＥＮＫＮＬＱＥＥＩＳＤＬＴＥＱＬＧＥＧＧＫＮＶＨＥＬＥＫＶＲＫＱＬＥＶＥＫＬＥＬＱＳＡＬＥＥＡＥＡＳＬＥＨＥＥＧＫＩＬＲＡＱＬＥＦＮＱＩＫＡＥＩＥＲＫＬＡＥＫＤＥＥＭＥＱＡＫＲＮＨＱＲＶＶＤＳＬＱＴＳＬＤＡＥＴＲＳＲＮＥＶＬＲＶＫＫＫＭＥＧＤＬＮＥＭＥＩＱＬＳＨＡＮＲＭＡＡＥＡＱＫＱＶＫＳＬＱＳＬＬＫＤＴＱＩＱＬＤＤＡＶＲＡＮＤＤＬＫＥＮＩＡＩＶＥＲＲＮＮＬＬＱＡＥＬＥＥＬＲＡＶＶＥＱＴＥＲＳＲＫＬＡＥＱＥＬＩＥＴＳＥＲＶＱＬＬＨＳＱＮＴＳＬＩＮＱＫＫＫＭＥＳＤＬＴＱＬＱＳＥＶＥＥＡＶＱＥＣＲＮＡＥＥＫＡＫＫＡＩＴＤＡＡＭＭＡＥＥＬＫＫＥＱＤＴＳＡＨＬＥＲＭＫＫＮＭＥＱＴＩＫＤＬＱＨＲＬＤＥＡＥＱＩＡＬＫＧＧＫＫＱＬＱＫＬＥＡＲＶＲＥＬＥＧＥＬＥＡＥＱＫＲＮＡＥＳＶＫＧＭＲＫＳＥＲＲＩＫＥＬＴＹＱＴＥＥＤＫＫＮＬＬＲＬＱＤＬＶＤＫＬＱＬＫＶＫＡＹＫＲＱＡＥＥＡＥＥＱＡＮＴＮＬＳＫＦＲＫＶＱＨＥＬＤＥＡＥＥＲＡＤＩＡＥＳＱＶＮＫＬＲＡＫＳＲＤＩＧＡＫＱＫＭＨＤＥＥに対して少なくとも９０％相同であり、かつＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２９のアミノ酸１〜７７５にも一致する第１のアミノ酸配列を含む単離キメラ・ポリペプチド。
【１４５３】
バリアント・タンパク質の細胞位置を、ＳｉｇｎａｌＰおよび他の特化したプログラムによる分析を含むいくつかの異なるソフトウェア・プログラムおよび分析の結果にもとづいて決定した。バリアント・タンパク質は、細胞に関しては、以下のように細胞内で位置すると考えられる。どの細胞膜貫通領域予測プログラムであっても、このタンパク質に関して細胞膜貫通領域を予測することはなかったことから、タンパク質の局在化は、細胞内であると考えられる。また、両方のシグナル・ペプチド予測プログラムとも、このタンパク質が非分泌タンパク質であることを予測した。
【１４５４】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２９もまた、表２９に記載されたような非サイレントＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型性）も持つ（表に記載された代替アミノ酸によって、アミノ酸配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２９配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４５５】
2007526763.tif 000300
【１４５６】
バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２９は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４によってコードされるものであり、該転写産物の配列を本明細書の終わりの部分に示す。転写産物ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８のコーディング部分を太字で示す。このコード部分は、１５０位から始まり、２４７４位で終わる。また、転写産物は、表３０に示すような以下のＳＮＰも有する（表に記載された代替核酸によって、ヌクレオチド配列上のその位置にもとづいて与えられ、最後の欄は、ＳＮＰが既知かどうかを示し、バリアント・タンパク質ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｐ２９配列に既知ＳＮＰが存在することは、本発明にもとづくこのバリアント・タンパク質の推定配列を支持する）。
【１４５７】
2007526763.tif 000301
【１４５８】
上記したように、クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰは、６５個のセグメントを特徴とし、該セグメントは上記表２に示されており、それらの配列を本出願の終わりの部分に示す。これらのセグメントは、核酸配列の一部分であり、本明細書では特に興味あるものであることから別々に記載している。本発明にもとづく各々のセグメントをここで説明する。
【１４５９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２は、１０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４に見いだされる。下記の表３１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４６０】
2007526763.tif 000302
【１４６１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２０は、６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表３２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４６２】
2007526763.tif 000303
【１４６３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２２は、７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表３３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４６４】
2007526763.tif 000304
【１４６５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２５は、６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表３４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４６６】
2007526763.tif 000305
【１４６７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿４３は、８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表３５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４６８】
2007526763.tif 000306
【１４６９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿４５は、８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７に見いだされる。下記の表３６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４７０】
2007526763.tif 000307
【１４７１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿４６は、４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７に見いだされる。下記の表３７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４７２】
2007526763.tif 000308
【１４７３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿４８は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３に見いだされる。下記の表３８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４７４】
2007526763.tif 000309
【１４７５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿４９は、９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表３９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４７６】
2007526763.tif 000310
【１４７７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿５７は、４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表４０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４７８】
2007526763.tif 000311
【１４７９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿５９は、４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表４１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４８０】
2007526763.tif 000312
【１４８１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿６１は、５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表４２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４８２】
2007526763.tif 000313
【１４８３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿６３は、６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表４３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４８４】
2007526763.tif 000314
【１４８５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿６３は、６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表４４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４８６】
2007526763.tif 000315
【１４８７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿６７は、８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表４５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４８８】
2007526763.tif 000316
【１４８９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿７１は、１０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表４６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４９０】
2007526763.tif 000317
【１４９１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿８１は、３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３に見いだされる。下記の表４７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４９２】
2007526763.tif 000318
【１４９３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿７１は、１０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表４８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４９４】
2007526763.tif 000319
【１４９５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿８９は、１５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表４９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４９６】
2007526763.tif 000320
【１４９７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿９６は、１６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表５０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１４９８】
2007526763.tif 000321
【１４９９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿９７は、１６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表５１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５００】
2007526763.tif 000322
【１５０１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１００は、１９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表５２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５０２】
2007526763.tif 000323
【１５０３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１０５は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７に見いだされる。下記の表５３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５０４】
2007526763.tif 000324
【１５０５】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１０６は、１８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表５４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５０６】
2007526763.tif 000325
【１５０７】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１０７は、５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表５５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５０８】
2007526763.tif 000326
【１５０９】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１０８は、７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表５６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５１０】
2007526763.tif 000327
【１５１１】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１１１は、２０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表５７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５１２】
2007526763.tif 000328
【１５１３】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１１３は、２０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表５８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５１４】
2007526763.tif 000329
【１５１５】
本発明の任意の実施形態によれば、上記クラスターに関連した短いセグメントも提供される。これらのセグメントの長さは、最大で約１２０ｂｐであることから、別の説明に含まれる。
【１５１６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿０は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８に見いだされる。下記の表５９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５１７】
2007526763.tif 000330
【１５１８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿３は、１０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４に見いだされる。下記の表６０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５１９】
2007526763.tif 000331
【１５２０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿４は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４に見いだされる。下記の表６１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５２１】
2007526763.tif 000332
【１５２２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１６は、１個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表６２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５２３】
2007526763.tif 000333
【１５２４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１８は、３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表６３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５２５】
2007526763.tif 000334
【１５２６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２３は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表６４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５２７】
2007526763.tif 000335
【１５２８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２７は、５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表６５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５２９】
2007526763.tif 000336
【１５３０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿２９は、６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表６６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５３１】
2007526763.tif 000337
【１５３２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿３１は、７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表６７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５３３】
2007526763.tif 000338
【１５３４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿３３は、７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表６９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５３５】
2007526763.tif 000339
【１５３６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿３５は、６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表６９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５３７】
2007526763.tif 000340
【１５３８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿３７は、７個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５３９】
2007526763.tif 000341
【１５４０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿３９は、８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５４１】
2007526763.tif 000342
【１５４２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿４０は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１７、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５４３】
2007526763.tif 000343
【１５４４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿５１は、６個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５４５】
2007526763.tif 000344
【１５４６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿５３は、３個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５４７】
2007526763.tif 000345
【１５４８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿５５は、２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５４９】
2007526763.tif 000346
【１５５０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿６９は、８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５５１】
2007526763.tif 000347
【１５５２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿７２は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５５３】
2007526763.tif 000348
【１５５４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿７３は、１０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５５５】
2007526763.tif 000349
【１５５６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿７４は、８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表７９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５５７】
2007526763.tif 000350
【１５５８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿７７は、１２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表８０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５５９】
2007526763.tif 000351
【１５６０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿７８は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表８１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５６１】
2007526763.tif 000352
【１５６２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿８０は、１４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表８２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５６３】
2007526763.tif 000353
【１５６４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿８２は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表８３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５６５】
2007526763.tif 000354
【１５６６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿８３は、１２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表８４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５６７】
2007526763.tif 000355
【１５６８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿８４は、９個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表８５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５６９】
2007526763.tif 000356
【１５７０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿８５は、１０個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表８６は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５７１】
2007526763.tif 000357
【１５７２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿９０は、２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４に見いだされる。下記の表８７は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５７３】
2007526763.tif 000358
【１５７４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿９１は、１２個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表８８は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５７５】
2007526763.tif 000359
【１５７６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿９２は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表８９は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５７７】
2007526763.tif 000360
【１５７８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿９３は、１４個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表９０は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５７９】
2007526763.tif 000361
【１５８０】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿９５は、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表９１は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５８１】
2007526763.tif 000362
【１５８２】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿９８は、１５個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表９２は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５８３】
2007526763.tif 000363
【１５８４】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１０３は、１８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表９３は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５８５】
2007526763.tif 000364
【１５８６】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１０４は、１８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表９４は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５８７】
2007526763.tif 000365
【１５８８】
本発明にもとづくセグメント・クラスターＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿ノード＿１０９は、１８個のライブラリーによって支持される。ライブラリーの数は、既に述べたようにして決まる。このセグメントは、以下の転写産物、すなわちＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ４、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ６、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ７、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ８、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１３、ＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ１４、およびＨＳＡＣＭＨＣＰ＿ＰＥＡ＿１＿Ｔ２６に見いだされる。下記の表９５は、各々の転写産物上のこのセグメントの開始位置および終了位置を説明する。
【１５８９】
2007526763.tif 000366
【１５９０】
既知のタンパク質に対するバリアント・タンパク質アラインメント
配列名： MYH6_HUMAN_V1
Sequence documentation:
Alignment of: HSACMHCP_PEA_1_P2 x MYH6_HUMAN_V1  ..
Alignment segment 1/1: 
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Alignment:
.     .     .     .     .
1 MTDAQMADFGAAAQYLRKSEKERLEAQTRPFDIRTECFVPDDKEEFVKAK 50
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1 MTDAQMADFGAAAQYLRKSEKERLEAQTRPFDIRTECFVPDDKEEFVKAK 50
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51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
.     .     .     .     .
101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
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101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
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151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
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151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
.     .     .     .     .
201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
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251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
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301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
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301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
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351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
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351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
.     .     .     .     .
401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
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401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
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451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
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451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
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501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEKPMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 550
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501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEKPMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 550
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551 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 600
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551 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 600
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601 PLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYATADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVS 650
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651 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 700
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651 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 700
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701 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 750
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701 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 750
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751 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 800
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751 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 800
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801 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 850
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801 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 850
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851 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 900
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851 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 900
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901 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 950
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901 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 950
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951 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 1000
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951 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 1000
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1001 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 1050
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1001 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 1050
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1051 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1100
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1051 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1100
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1101 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1150
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1101 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1150
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1151 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1200
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1151 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1200
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1201 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1250
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1201 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1250
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1251 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1300
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1251 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1300
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1301 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKAKNALAHALQSARHDCDLLREQYE 1350
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1301 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKAKNALAHALQSARHDCDLLREQYE 1350
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1351 EETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTKYETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQ 1400
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1351 EETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTKYETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQ 1400
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1401 DAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNEIEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRN 1450
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1401 DAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNEIEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRN 1450
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1451 FDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEARSLSTELFKLKNAYEESLEHLETF 1500
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1451 FDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEARSLSTELFKLKNAYEESLEHLETF 1500
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1501 KRENKNLQEEISDLTEQLGEGGKNVHELEKVRKQLEVEKLELQSALEEAE 1550
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1501 KRENKNLQEEISDLTEQLGEGGKNVHELEKVRKQLEVEKLELQSALEEAE 1550
.     .     .     .     .
1551 ASLEHEEGKILRAQLEFNQIKAEIERKLAEKDEEMEQAKRNHQRVVDSLQ 1600
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1551 ASLEHEEGKILRAQLEFNQIKAEIERKLAEKDEEMEQAKRNHQRVVDSLQ 1600
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1601 TSLDAETRSRNEVLRVKKKMEGDLNEMEIQLSHANRMAAEAQKQVKSLQS 1650
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1601 TSLDAETRSRNEVLRVKKKMEGDLNEMEIQLSHANRMAAEAQKQVKSLQS 1650
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1651 LLKDTQIQLDDAVRANDDLKENIAIVERRNNLLQAELEELRAVVEQTERS 1700
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1651 LLKDTQIQLDDAVRANDDLKENIAIVERRNNLLQAELEELRAVVEQTERS 1700
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1701 RKLAEQELIETSERVQLLHSQNTSLINQKKKMESDLTQLQSEVEEAVQEC 1750
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1701 RKLAEQELIETSERVQLLHSQNTSLINQKKKMESDLTQLQSEVEEAVQEC 1750
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1751 RNAEEKAKKAITDAAMMAEELKKEQDTSAHLERMKKNMEQTIKDLQHRLD 1800
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1751 RNAEEKAKKAITDAAMMAEELKKEQDTSAHLERMKKNMEQTIKDLQHRLD 1800
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1801 EAEQIALKGGKKQLQKLEARVRELEGELEAEQKRNAESVKGMRKSERRIK 1850
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1801 EAEQIALKGGKKQLQKLEARVRELEGELEAEQKRNAESVKGMRKSERRIK 1850
1851 ELTYQ                       1855
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1851 ELTYQ                       1855
【１５９１】
配列名： MYH6_HUMAN_V2
Sequence documentation:
Alignment of: HSACMHCP_PEA_1_P3 x MYH6_HUMAN_V2  ..
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1 MTDAQMADFGAAAQYLRKSEKERLEAQTRPFDIRTECFVPDDKEEFVKAK 50
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1 MTDAQMADFGAAAQYLRKSEKERLEAQTRPFDIRTECFVPDDKEEFVKAK 50
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51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
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51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
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101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
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101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
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151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
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151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
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201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
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251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
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301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
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301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
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351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
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351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
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401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
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401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
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451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
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451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
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501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEKPMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 550
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501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEKPMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 550
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551 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 600
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551 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 600
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601 PLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYATADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVS 650
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601 PLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYATADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVS 650
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651 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 700
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651 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 700
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701 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 750
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701 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 750
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751 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 800
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751 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 800
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801 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 850
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801 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 850
.     .     .     .     .
851 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 900
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851 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 900
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901 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 950
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901 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 950
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951 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 1000
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951 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 1000
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1001 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 1050
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1001 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 1050
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1051 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1100
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1051 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1100
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1101 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1150
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1101 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1150
.     .     .     .     .
1151 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1200
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1151 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1200
.     .     .     .     .
1201 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1250
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1201 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1250
.     .     .     .     .
1251 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1300
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1251 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1300
.     .
1301 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKVR            1328
|||||||||||||||||||||||||| :
1301 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKAK            1328
【１５９２】
配列名： MYH6_HUMAN_V2
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51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
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51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
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101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
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101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
.     .     .     .     .
151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
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151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
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201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
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251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
.     .     .     .     .
301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
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301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
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351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
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351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
.     .     .     .     .
401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
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401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
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451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
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451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
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501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEKPMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 550
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501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEKPMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 550
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551 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 600
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551 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 600
.     .     .     .     .
601 PLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYATADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVS 650
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601 PLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYATADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVS 650
.     .     .     .     .
651 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 700
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651 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 700
.     .     .     .     .
701 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 750
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701 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 750
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751 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 800
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751 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 800
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801 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 850
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801 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 850
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851 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 900
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851 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 900
.     .     .     .     .
901 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 950
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901 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 950
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951 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 1000
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951 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 1000
.     .     .     .     .
1001 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 1050
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1001 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 1050
.     .     .     .     .
1051 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1100
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1051 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1100
.     .     .     .     .
1101 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1150
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1101 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1150
.     .     .     .     .
1151 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1200
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1151 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1200
.     .     .     .     .
1201 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1250
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1201 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1250
.     .     .     .     .
1251 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1300
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1251 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1300
.     .     .     .     .
1301 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKAKNALAHALQSARHDCDLLREQYE 1350
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1301 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKAKNALAHALQSARHDCDLLREQYE 1350
.     .     .     .     .
1351 EETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTKYETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQ 1400
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1351 EETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTKYETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQ 1400
.     .     .     .     .
1401 DAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNEIEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRN 1450
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1401 DAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNEIEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRN 1450
.     .     .     .     .
1451 FDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEARSLSTELFKLKNAYEESLEHLETF 1500
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1451 FDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEARSLSTELFKLKNAYEESLEHLETF 1500
1501 KRENKNLQ                      1508
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1501 KRENKNLQ                      1508
【１５９３】
配列名： MYH6_HUMAN_V1
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51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
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51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
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101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
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101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
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151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
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151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
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201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
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251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
.     .     .     .     .
301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
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301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
.     .     .     .     .
351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
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351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
.     .     .     .     .
401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
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401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
.     .     .     .     .
451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
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451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
.     .     .     .     .
501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEKPMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 550
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501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEKPMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 550
.     .     .     .     .
551 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 600
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551 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 600
.     .     .     .     .
601 PLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYATADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVS 650
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601 PLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYATADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVS 650
.     .     .     .     .
651 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 700
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651 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 700
.     .     .     .     .
701 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 750
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701 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 750
.     .     .     .     .
751 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 800
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751 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 800
.     .     .     .     .
801 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 850
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801 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 850
.     .     .     .     .
851 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 900
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851 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 900
.     .     .     .     .
901 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 950
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901 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 950
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951 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 1000
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951 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 1000
.     .     .     .     .
1001 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 1050
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1001 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 1050
.     .     .     .     .
1051 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1100
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1051 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1100
.     .     .     .     .
1101 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1150
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1101 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1150
.     .     .     .     .
1151 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1200
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1151 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1200
.     .     .     .     .
1201 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1250
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1201 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1250
.     .     .     .     .
1251 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1300
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1251 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1300
.     .     .     .     .
1301 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKAKNALAHALQSARHDCDLLREQYE 1350
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1301 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKAKNALAHALQSARHDCDLLREQYE 1350
.     .     .     .     .
1351 EETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTKYETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQ 1400
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1351 EETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTKYETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQ 1400
.     .     .     .     .
1401 DAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNEIEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRN 1450
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1401 DAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNEIEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRN 1450
.     .     .     .     .
1451 FDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEARSLSTELFKLKNAYEESLEHLETF 1500
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1451 FDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEARSLSTELFKLKNAYEESLEHLETF 1500
.     .     .     .     .
1501 KRENKNLQEEISDLTEQLGEGGKNVHELEKVRKQLEVEKLELQSALEEAE 1550
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1501 KRENKNLQEEISDLTEQLGEGGKNVHELEKVRKQLEVEKLELQSALEEAE 1550
.     .     .     .     .
1551 ASLEHEEGKILRAQLEFNQIKAEIERKLAEKDEEMEQAKRNHQRVVDSLQ 1600
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1551 ASLEHEEGKILRAQLEFNQIKAEIERKLAEKDEEMEQAKRNHQRVVDSLQ 1600
.     .     .     .     .
1601 TSLDAETRSRNEVLRVKKKMEGDLNEMEIQLSHANRMAAEAQKQVKSLQS 1650
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1601 TSLDAETRSRNEVLRVKKKMEGDLNEMEIQLSHANRMAAEAQKQVKSLQS 1650
.     .     .     .     .
1651 LLKDTQIQLDDAVRANDDLKENIAIVERRNNLLQAELEELRAVVEQTERS 1700
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1651 LLKDTQIQLDDAVRANDDLKENIAIVERRNNLLQAELEELRAVVEQTERS 1700
.     .     .     .     .
1701 RKLAEQELIETSERVQLLHSQNTSLINQKKKMESDLTQLQSEVEEAVQEC 1750
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1701 RKLAEQELIETSERVQLLHSQNTSLINQKKKMESDLTQLQSEVEEAVQEC 1750
.
1751 RNAEEKAKKAITD                   1763
|||||||||||||
1751 RNAEEKAKKAITD                   1763
【１５９４】
配列名： MYH6_HUMAN_V3
Sequence documentation:
Alignment of: HSACMHCP_PEA_1_P12 x MYH6_HUMAN_V3  ..
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.     .     .     .     .
22 QPMGIMSILEEECMFPKATDMTFKAKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEA 71
:|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
527 KPMGIMSILEEECMFPKATDMTFKAKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEA 576
.     .     .     .     .
72 HFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKDPLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYA 121
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
577 HFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKDPLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYA 626
.     .     .     .     .
122 TADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVSALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCII 171
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
627 TADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVSALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCII 676
.     .     .     .     .
172 PNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGVLEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRI 221
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
677 PNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGVLEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRI 726
.     .     .     .     .
222 LNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSSLDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLE 271
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
727 LNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSSLDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLE 776
.     .     .     .     .
272 EMRDERLSRIITRMQAQARGQLMRIEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGV 321
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
777 EMRDERLSRIITRMQAQARGQLMRIEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGV 826
.     .     .     .     .
322 KNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKEMATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELE 371
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
827 KNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKEMATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELE 876
.     .     .     .     .
372 EKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNLNDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNE 421
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
877 EKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNLNDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNE 926
.     .     .     .     .
422 RLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECSELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENK 471
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
927 RLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECSELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENK 976
.     .     .     .     .
472 VKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKALQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSK 521
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
977 VKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKALQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSK 1026
.     .     .     .     .
522 VKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDLERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKL 571
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1027 VKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDLERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKL 1076
.     .     .     .     .
572 QLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQALALQLQKKLKENQARIEELEEELEA 621
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1077 QLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQALALQLQKKLKENQARIEELEEELEA 1126
.     .     .     .     .
622 ERTARAKVEKLRSDLSRELEEISERLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKM 671
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1127 ERTARAKVEKLRSDLSRELEEISERLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKM 1176
.     .     .     .     .
672 RRDLEEATLQHEATAAALRKKHADSVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEF 721
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1177 RRDLEEATLQHEATAAALRKKHADSVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEF 1226
.     .     .     .     .
722 KLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKVSRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFT 771
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1227 KLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKVSRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFT 1276
.     .     .     .     .
772 TQRAKLQTENGELARQLEEKEALISQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGK 821
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1277 TQRAKLQTENGELARQLEEKEALISQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGK 1326
.     .     .     .     .
822 AKNALAHALQSARHDCDLLREQYEEETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTK 871
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1327 AKNALAHALQSARHDCDLLREQYEEETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTK 1376
.     .     .     .     .
872 YETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQDAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNE 921
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1377 YETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQDAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNE 1426
.     .     .     .     .
922 IEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRNFDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEA 971
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1427 IEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRNFDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEA 1476
.     .     .     .     .
972 RSLSTELFKLKNAYEESLEHLETFKRENKNLQEEISDLTEQLGEGGKNVH 1021
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1477 RSLSTELFKLKNAYEESLEHLETFKRENKNLQEEISDLTEQLGEGGKNVH 1526
.     .     .     .     .
1022 ELEKVRKQLEVEKLELQSALEEAEASLEHEEGKILRAQLEFNQIKAEIER 1071
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1527 ELEKVRKQLEVEKLELQSALEEAEASLEHEEGKILRAQLEFNQIKAEIER 1576
.     .     .     .     .
1072 KLAEKDEEMEQAKRNHQRVVDSLQTSLDAETRSRNEVLRVKKKMEGDLNE 1121
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1577 KLAEKDEEMEQAKRNHQRVVDSLQTSLDAETRSRNEVLRVKKKMEGDLNE 1626
.     .     .     .     .
1122 MEIQLSHANRMAAEAQKQVKSLQSLLKDTQIQLDDAVRANDDLKENIAIV 1171
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1627 MEIQLSHANRMAAEAQKQVKSLQSLLKDTQIQLDDAVRANDDLKENIAIV 1676
.     .     .     .     .
1172 ERRNNLLQAELEELRAVVEQTERSRKLAEQELIETSERVQLLHSQNTSLI 1221
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1677 ERRNNLLQAELEELRAVVEQTERSRKLAEQELIETSERVQLLHSQNTSLI 1726
.     .     .     .     .
1222 NQKKKMESDLTQLQSEVEEAVQECRNAEEKAKKAITDAAMMAEELKKEQD 1271
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1727 NQKKKMESDLTQLQSEVEEAVQECRNAEEKAKKAITDAAMMAEELKKEQD 1776
.     .     .     .     .
1272 TSAHLERMKKNMEQTIKDLQHRLDEAEQIALKGGKKQLQKLEARVRELEG 1321
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1777 TSAHLERMKKNMEQTIKDLQHRLDEAEQIALKGGKKQLQKLEARVRELEG 1826
.     .     .     .     .
1322 ELEAEQKRNAESVKGMRKSERRIKELTYQTEEDKKNLLRLQDLVDKLQLK 1371
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1827 ELEAEQKRNAESVKGMRKSERRIKELTYQTEEDKKNLLRLQDLVDKLQLK 1876
.     .     .     .     .
1372 VKAYKRQAEEAEEQANTNLSKFRKVQHELDEAEERADIAESQVNKLRAKS 1421
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1877 VKAYKRQAEEAEEQANTNLSKFRKVQHELDEAEERADIAESQVNKLRAKS 1926
.
1422 RDIGAKQKMHDEE                   1434
|||||||||||||
1927 RDIGAKQKMHDEE                   1939
【１５９５】
配列名： MYH6_HUMAN_V2
Sequence documentation:
Alignment of: HSACMHCP_PEA_1_P16 x MYH6_HUMAN_V2  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 5155.00           Escore:    0
Matching length:   527        Total length:   527
Matching Percent Similarity: 100.00  Matching Percent Identity: 100.00
Total Percent Similarity: 100.00   Total Percent Identity: 100.00
Gaps:    0
Alignment:
.     .     .     .     .
1 MTDAQMADFGAAAQYLRKSEKERLEAQTRPFDIRTECFVPDDKEEFVKAK 50
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1 MTDAQMADFGAAAQYLRKSEKERLEAQTRPFDIRTECFVPDDKEEFVKAK 50
.     .     .     .     .
51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
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51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
.     .     .     .     .
101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
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101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
.     .     .     .     .
151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
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151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
.     .     .     .     .
201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
.     .     .     .     .
251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
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251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
.     .     .     .     .
301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
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301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
.     .     .     .     .
351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
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351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
.     .     .     .     .
401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
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401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
.     .     .     .     .
451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
.     .
501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEK            527
|||||||||||||||||||||||||||
501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEK            527
【１５９６】
配列名： MYH6_HUMAN_V1
Sequence documentation:
Alignment of: HSACMHCP_PEA_1_P25 x MYH6_HUMAN_V1  ..
Alignment segment 1/1: 
Quality: 17293.00           Escore:    0
Matching length:  1798        Total length:  1855
Matching Percent Similarity: 100.00  Matching Percent Identity: 100.00
Total Percent Similarity:  96.93   Total Percent Identity:  96.93
Gaps:    1
Alignment:
.     .     .     .     .
1 MTDAQMADFGAAAQYLRKSEKERLEAQTRPFDIRTECFVPDDKEEFVKAK 50
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1 MTDAQMADFGAAAQYLRKSEKERLEAQTRPFDIRTECFVPDDKEEFVKAK 50
.     .     .     .     .
51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 ILSREGGKVIAETENGKTVTVKEDQVLQQNPPKFDKIEDMAMLTFLHEPA 100
.     .     .     .     .
101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
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101 VLFNLKERYAAWMIYTYSGLFCVTVNPYKWLPVYNAEVVAAYRGKKRSEA 150
.     .     .     .     .
151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
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151 PPHIFSISDNAYQYMLTDRENQSILITGESGAGKTVNTKRVIQYFASIAA 200
.     .     .     .     .
201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
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201 IGDRGKKDNANANKGTLEDQIIQANPALEAFGNAKTVRNDNSSRFGKFIR 250
.     .     .     .     .
251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 IHFGATGKLASADIETYLLEKSRVIFQLKAERNYHIFYQILSNKKPELLD 300
.     .     .     .     .
301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 MLLVTNNPYDYAFVSQGEVSVASIDDSEELMATDSAFDVLGFTSEEKAGV 350
.     .     .     .     .
351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
351 YKLTGAIMHYGNMKFKQKQREEQAEPDGTEDADKSAYLMGLNSADLLKGL 400
.     .     .     .     .
401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
401 CHPRVKVGNEYVTKGQSVQQVYYSIGALAKAVYEKMFNWMVTRINATLET 450
.     .     .     .     .
451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFD.............................. 470
||||||||||||||||||||
451 KQPRQYFIGVLDIAGFEIFDFNSFEQLCINFTNEKLQQFFNHHMFVLEQE 500
.     .     .     .     .
471 ...........................PMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 493
|||||||||||||||||||||||
501 EYKKEGIEWTFIDFGMDLQACIDLIEKPMGIMSILEEECMFPKATDMTFK 550
.     .     .     .     .
494 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 543
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
551 AKLYDNHLGKSNNFQKPRNIKGKQEAHFSLIHYAGTVDYNILGWLEKNKD 600
.     .     .     .     .
544 PLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYATADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVS 593
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
601 PLNETVVALYQKSSLKLMATLFSSYATADTGDSGKSKGGKKKGSSFQTVS 650
.     .     .     .     .
594 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 643
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
651 ALHRENLNKLMTNLRTTHPHFVRCIIPNERKAPGVMDNPLVMHQLRCNGV 700
.     .     .     .     .
644 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 693
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
701 LEGIRICRKGFPNRILYGDFRQRYRILNPVAIPEGQFIDSRKGTEKLLSS 750
.     .     .     .     .
694 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 743
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
751 LDIDHNQYKFGHTKVFFKAGLLGLLEEMRDERLSRIITRMQAQARGQLMR 800
.     .     .     .     .
744 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 793
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
801 IEFKKIVERRDALLVIQWNIRAFMGVKNWPWMKLYFKIKPLLKSAETEKE 850
.     .     .     .     .
794 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 843
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
851 MATMKEEFGRIKETLEKSEARRKELEEKMVSLLQEKNDLQLQVQAEQDNL 900
.     .     .     .     .
844 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 893
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
901 NDAEERCDQLIKNKIQLEAKVKEMNERLEDEEEMNAELTAKKRKLEDECS 950
.     .     .     .     .
894 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 943
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
951 ELKKDIDDLELTLAKVEKEKHATENKVKNLTEEMAGLDEIIAKLTKEKKA 1000
.     .     .     .     .
944 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 993
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1001 LQEAHQQALDDLQVEEDKVNSLSKSKVKLEQQVDDLEGSLEQEKKVRMDL 1050
.     .     .     .     .
994 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1043
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1051 ERAKRKLEGDLKLTQESIMDLENDKLQLEEKLKKKEFDINQQNSKIEDEQ 1100
.     .     .     .     .
1044 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1093
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1101 ALALQLQKKLKENQARIEELEEELEAERTARAKVEKLRSDLSRELEEISE 1150
.     .     .     .     .
1094 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1143
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1151 RLEEAGGATSVQIEMNKKREAEFQKMRRDLEEATLQHEATAAALRKKHAD 1200
.     .     .     .     .
1144 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1193
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1201 SVAELGEQIDNLQRVKQKLEKEKSEFKLELDDVTSNMEQIIKAKANLEKV 1250
.     .     .     .     .
1194 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1243
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1251 SRTLEDQANEYRVKLEEAQRSLNDFTTQRAKLQTENGELARQLEEKEALI 1300
.     .     .     .     .
1244 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKAKNALAHALQSARHDCDLLREQYE 1293
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1301 SQLTRGKLSYTQQMEDLKRQLEEEGKAKNALAHALQSARHDCDLLREQYE 1350
.     .     .     .     .
1294 EETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTKYETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQ 1343
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1351 EETEAKAELQRVLSKANSEVAQWRTKYETDAIQRTEELEEAKKKLAQRLQ 1400
.     .     .     .     .
1344 DAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNEIEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRN 1393
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1401 DAEEAVEAVNAKCSSLEKTKHRLQNEIEDLMVDVERSNAAAAALDKKQRN 1450
.     .     .     .     .
1394 FDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEARSLSTELFKLKNAYEESLEHLETF 1443
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1451 FDKILAEWKQKYEESQSELESSQKEARSLSTELFKLKNAYEESLEHLETF 1500
.     .     .     .     .
1444 KRENKNLQEEISDLTEQLGEGGKNVHELEKVRKQLEVEKLELQSALEEAE 1493
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1501 KRENKNLQEEISDLTEQLGEGGKNVHELEKVRKQLEVEKLELQSALEEAE 1550
.     .     .     .     .
1494 ASLEHEEGKILRAQLEFNQIKAEIERKLAEKDEEMEQAKRNHQRVVDSLQ 1543
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1551 ASLEHEEGKILRAQLEFNQIKAEIERKLAEKDEEMEQAKRNHQRVVDSLQ 1600
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1544 TSLDAETRSRNEVLRVKKKMEGDLNEMEIQLSHANRMAAEAQKQVKSLQS 1593
|||||||||||||||||||||||||||||||||||籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㘱㄰吠䱓䅄呅卒乒噅剌䭖䭋䕍䑇乌䵅䥅䱑䡓乁䵒䅁䅅䭑噑卋兌⁓㘱〵戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㔱㐹䰠䭌呄䥑䱑䑄噁䅒䑎䱄䕋䥎䥁䕖剒乎䱌䅑䱅䕅剌噁䕖呑剅⁓㘱㌴戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠ㔶‱䱌䑋兔光䑌䅄剖乁䑄䭌久䅉噉剅乒䱎兌䕁䕌䱅䅒噖充䕔卒ㄠ〷㰰牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ㐶‴䭒䅌充䱅䕉協剅兖䱌午乑協䥌兎䭋䵋卅䱄兔兌䕓䕖䅅兖䍅ㄠ㤶㰳牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㜱㄰删䱋䕁䕑䥌呅䕓噒䱑䡌兓呎䱓义䭑䭋䕍䑓呌䱑卑噅䕅噁䕑⁃㜱〵戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㘱㐹删䅎䕅䅋䭋䥁䑔䅁䵍䕁䱅䭋充呄䅓䱈剅䭍之䕍呑䭉䱄䡑䱒⁄㜱㌴戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠ㔷‱乒䕁䭅䭁䅋呉䅄䵁䅍䕅䭌䕋䑑協䡁䕌䵒䭋䵎充䥔䑋兌剈䑌ㄠ〸㰰牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ㐷‴䅅充䅉䭌䝇䭋䱑䭑䕌剁剖䱅䝅䱅䅅充剋䅎卅䭖䵇䭒䕓剒䭉ㄠ㤷㰳牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㠱㄰䔠䕁䥑䱁䝋䭇克兌䱋䅅噒䕒䕌䕇䕌䕁䭑乒䕁噓䝋前卋剅䥒⁋㠱〵戼㹲 ††戼㹲 ㄠ㤷‴䱅奔⁑†††††††††††㜱㠹戼㹲 ††籼籼㱼牢ਾ†㠱ㄵ䔠呌兙†††††††††††ㄠ㔸㰵牢ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖超裥趐볯ₚ奍㙈䡟䵕乁噟㰳牢ਾ戼㹲匊煥敵据⁥潤畣敭瑮瑡潩㩮戼㹲㰊牢ਾ汁杩浮湥⁴景›午䍁䡍偃偟䅅ㅟ偟㠲砠䴠䡙弶啈䅍彎㍖†⸮戼㹲㰊牢ਾ汁杩浮湥⁴敳浧湥⁴⼱㨱㰠牢ਾ戼㹲 †††††畑污瑩㩹ㄠㄷ㌶〮‰†††††獅潣敲›†〠戼㹲 †††慍捴楨杮氠湥瑧㩨†㜱㔷††††潔慴⁬敬杮桴›ㄠ㜷㰵牢ਾ慍捴楨杮倠牥散瑮匠浩汩牡瑩㩹ㄠ〰〮‰䴠瑡档湩⁧敐捲湥⁴摉湥楴祴›〱⸰〰戼㹲 吠瑯污倠牥散瑮匠浩汩牡瑩㩹ㄠ〰〮‰†潔慴⁬敐捲湥⁴摉湥楴祴›〱⸰〰戼㹲 †††††䜠灡㩳††㰰牢ਾ戼㹲䄊楬湧敭瑮㰺牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ䴠呌剄久卑䱉呉䕇䝓䝁呋乖䭔噒光䙙十䅉䥁䑇䝒䭋乄乁乁⁋〵戼㹲 †籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲ㄊ㔶䴠呌剄久卑䱉呉䕇䝓䝁呋乖䭔噒光䙙十䅉䥁䑇䝒䭋乄乁乁⁋ㄲ㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄵ䜠䱔䑅䥑光乁䅐䕌䙁乇䭁噔乒乄卓䙒䭇䥆䥒䙈䅇䝔䱋十䑁⁉〱㰰牢ਾ†簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾㄲ‵呇䕌兄䥉䅑偎䱁䅅䝆䅎呋剖䑎华剓䝆䙋剉䡉䝆呁䭇䅌䅓䥄㈠㐶戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ〱‱呅䱙䕌卋噒䙉䱑䅋剅奎䥈奆䥑卌䭎偋䱅䑌䱍噌乔偎䑙䅙噆ㄠ〵戼㹲 †籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲㈊㔶䔠奔䱌䭅剓䥖兆䭌䕁乒䡙䙉兙䱉乓䭋䕐䱌䵄䱌呖乎奐奄䙁⁖ㄳ㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲ㄊㄵ匠䝑噅噓十䑉卄䕅䵌呁卄䙁噄䝌呆䕓䭅䝁奖䱋䝔䥁䡍䝙䵎⁋〲㰰牢ਾ†簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾㄳ‵兓䕇卖䅖䥓䑄䕓䱅䅍䑔䅓䑆䱖䙇協䕅䅋噇䭙呌䅇䵉奈乇䭍㌠㐶戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ〲‱䭆䭑剑䕅䅑偅䝄䕔䅄䭄䅓䱙䝍乌䅓䱄䭌䱇䡃剐䭖䝖䕎噙䭔㈠〵戼㹲 †籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲㌊㔶䘠克克䕒充䕁䑐���䑅䑁卋奁䵌䱇华䑁䱌䝋䍌偈噒噋乇奅呖⁋ㄴ㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲㈊ㄵ䜠卑兖噑奙䥓䅇䅌䅋奖䭅䙍坎噍剔义呁䕌䭔偑兒䙙䝉䱖䥄⁁〳㰰牢ਾ†簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾㄴ‵兇噓兑奖卙䝉䱁䭁噁䕙䵋乆䵗呖䥒䅎䱔呅克剐儠䙙䝉䱖䥄⁁㘴㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲㌊㄰䜠䕆䙉䙄华䕆䱑䥃䙎乔䭅兌䙑乆䡈䙍䱖充䕅䭙䕋䥇坅䙔䑉⁆㔳㰰牢ਾ†簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ㘴‵䙇䥅䑆乆䙓充䍌义呆䕎䱋兑䙆䡎䵈噆䕌䕑奅䭋䝅䕉呗䥆䙄㔠㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ㔳‱䵇䱄䅑䥃䱄䕉偋䝍䵉䥓䕌䕅䵃偆䅋䑔呍䭆䭁奌乄䱈䭇乓䙎㐠〰戼㹲 †籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲㔊㔱䜠䑍兌䍁䑉䥌䭅䵐䥇卍䱉䕅䍅䙍䭐呁䵄䙔䅋䱋䑙䡎䝌卋乎⁆㘵㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲㐊㄰儠偋乒䭉䭇䕑䡁卆䥌奈䝁噔奄䥎䝌䱗䭅䭎偄乌呅噖䱁兙卋⁓㔴㰰牢ਾ†簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ㘵‵䭑剐䥎䝋克䅅䙈䱓䡉䅙呇䑖乙䱉均䕌之䑋䱐䕎噔䅖奌䭑卓㘠㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ㔴‱䭌䵌呁䙌卓䅙䅔呄䑇䝓卋䝋䭇䭋升䙓呑卖䱁剈久乌䱋呍䱎㔠〰戼㹲 †籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲㘊㔱䰠䱋䅍䱔卆奓呁䑁䝔卄䭇䭓䝇䭋䝋卓兆噔䅓䡌䕒䱎䭎䵌乔⁌㘶㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲㔊㄰删呔偈䙈剖䥃偉䕎䭒偁噇䑍偎噌䡍䱑䍒䝎䱖䝅剉䍉䭒䙇乐⁒㔵㰰牢ਾ†簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ㘶‵呒䡔䡐噆䍒䥉乐剅䅋䝐䵖乄䱐䵖先剌乃噇䕌䥇䥒剃䝋偆剎㜠㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ㔵‱䱉䝙䙄兒奒䥒乌噐䥁䕐兇䥆卄䭒呇䭅䱌卓䑌䑉么契䙋䡇䭔㘠〰戼㹲 †籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲㜊㔱䤠奌䑇剆剑剙䱉偎䅖偉䝅䙑䑉剓䝋䕔䱋卌䱓䥄䡄兎䭙䝆呈⁋㘷㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲㘊㄰嘠䙆䅋䱇䝌䱌䕅前䕄䱒剓䥉剔免允剁兇䵌䥒䙅䭋噉剅䑒䱁⁌㔶㰰牢ਾ†簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ㘷‵䙖䭆䝁䱌䱇䕌䵅䑒剅卌䥒呉䵒䅑䅑䝒䱑前䕉䭆䥋䕖剒䅄䱌㠠㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ㔶‱䥖坑䥎䅒䵆噇之偗䵗䱋䙙䥋偋䱌卋䕁䕔䕋䅍䵔䕋䙅則䭉呅㜠〰戼㹲 †籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲㠊㔱嘠光乗剉䙁䝍䭖坎坐䭍奌䭆䭉䱐䭌䅓呅䭅䵅呁䭍䕅䝆䥒䕋⁔㘸㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲㜊㄰䰠䭅䕓剁䭒䱅䕅䵋卖䱌䕑之䱄䱑噑䅑充乄乌䅄䕅䍒兄䥌之⁋㔷㰰牢ਾ†簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ㘸‵䕌卋䅅剒䕋䕌䭅噍䱓兌䭅䑎兌兌兖䕁䑑䱎䑎䕁剅䑃䱑䭉䭎㤠㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ㔷‱光䕌䭁䭖䵅䕎䱒䑅䕅䵅䅎䱅䅔䭋䭒䕌䕄千䱅䭋䥄䑄䕌呌䅌㠠〰戼㹲 †籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲㤊㔱䤠䱑䅅噋䕋乍剅䕌䕄䕅乍䕁呌䭁剋䱋䑅䍅䕓䭌䑋䑉䱄䱅䱔⁁㘹㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲㠊㄰䬠䕖䕋䡋呁久噋之呌䕅䅍䱇䕄䥉䭁呌䕋䭋䱁䕑䡁兑䱁䑄兌⁖㔸㰰牢ਾ†籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲㤊㔶䬠䕖䕋䡋呁久噋之呌䕅䅍䱇䕄䥉䭁呌䕋䭋䱁䕑䡁兑䱁䑄兌⁖〱㐱戼㹲 †††���‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㠠ㄵ䔠䑅噋华卌卋噋䱋充噑䑄䕌升䕌䕑䭋剖䑍䕌䅒剋䱋䝅䱄䱋⁔〹㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†〱㔱䔠䑅噋华卌卋噋䱋充噑䑄䕌升䕌䕑䭋剖䑍䕌䅒剋䱋䝅䱄䱋⁔〱㐶戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㤠㄰儠卅䵉䱄久䭄兌䕌䭅䭌䭋䙅䥄兎乑䭓䕉䕄䅑䅌兌兌䭋䭌久⁑㔹㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†〱㔶儠卅䵉䱄久䭄兌䕌䭅䭌䭋䙅䥄兎乑䭓䕉䕄䅑䅌兌兌䭋䭌久⁑ㄱ㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㤠ㄵ䄠䥒䕅䕌䕅䕌䕁呒剁䭁䕖䱋卒䱄剓䱅䕅卉剅䕌䅅䝇呁噓䥑⁅〱〰戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠㄱ‵剁䕉䱅䕅䱅䅅剅䅔䅒噋䭅剌䑓卌䕒䕌䥅䕓䱒䕅䝁䅇協兖䕉ㄠ㘱㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ〰‱乍䭋䕒䕁兆䵋剒䱄䕅呁兌䕈呁䅁䱁䭒䡋䑁噓䕁䝌充䑉䱎剑ㄠ㔰㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†ㄱ㔶䴠䭎剋䅅䙅䭑前䑒䕌䅅䱔䡑䅅䅔䅁剌䭋䅈卄䅖䱅䕇䥑乄兌⁒㈱㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†〱ㄵ嘠克䱋䭅䭅䕓䭆䕌䑌噄協䵎充䥉䅋䅋䱎䭅卖呒䕌兄乁奅噒⁋ㄱ〰戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠㄲ‵䭖䭑䕌䕋卋䙅䱋䱅䑄呖乓䕍䥑䭉䭁乁䕌噋剓䱔䑅䅑䕎剙䭖ㄠ㘲㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ〱‱䕌䅅剑䱓䑎呆兔䅒䱋呑久䕇䅌兒䕌䭅䅅䥌兓呌䝒䱋奓兔䵑ㄠ㔱㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㈱㔶䰠䕅允卒乌䙄呔剑䭁兌䕔䝎䱅剁䱑䕅䕋䱁卉䱑剔䭇卌呙兑⁍㌱㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†ㄱㄵ䔠䱄剋䱑䕅䝅䅋之䱁䡁䱁卑剁䑈䑃䱌䕒契䕅呅䅅䅋䱅剑䱖⁓㈱〰戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠㄳ‵䑅䭌兒䕌䕅䭇䭁䅎䅌䅈兌䅓䡒䍄䱄剌充䕙䕅䕔䭁䕁兌噒卌ㄠ㘳㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ〲‱䅋华噅允剗䭔䕙䑔䥁剑䕔䱅䕅䭁䭋䅌剑兌䅄䕅噁䅅乖䭁千ㄠ㔲㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㌱㔶䬠乁䕓䅖坑呒奋呅䅄光呒䕅䕌䅅䭋䱋允䱒䑑䕁䅅䕖噁䅎䍋⁓㐱㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㈱ㄵ匠䕌呋䡋䱒乑䥅䑅䵌䑖䕖卒䅎䅁䅁䑌䭋剑䙎䭄䱉䕁䭗䭑䕙⁅㌱〰戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠㄴ‵䱓䭅䭔剈兌䕎䕉䱄噍噄剅乓䅁䅁䱁䭄克乒䑆䥋䅌坅克奋䕅ㄠ㘴㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ〳‱兓䕓䕌卓䭑䅅卒卌䕔䙌䱋之奁䕅䱓䡅䕌䙔剋久之兌䕅卉䱄ㄠ㔳㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㐱㔶匠卑䱅卅兓䕋剁䱓呓䱅䭆䭌䅎䕙卅䕌䱈呅䭆䕒䭎䱎䕑䥅䑓⁌㔱㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㌱ㄵ吠充䝌䝅䭇噎䕈䕌噋䭒䱑噅䭅䕌兌䅓䕌䅅䅅䱓䡅䕅䭇䱉䅒⁑㐱〰戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠㄵ‵䕔䱑䕇䝇之䡖䱅䭅剖克䕌䕖䱋䱅卑䱁䕅䕁十䕌䕈䝅䥋剌允ㄠ㘵㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ〴‱䕌乆䥑䅋䥅剅䱋䕁䑋䕅䕍䅑剋䡎剑噖卄兌協䑌䕁剔剓䕎䱖ㄠ㔴㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㔱㔶䰠䙅���䭉䕁䕉䭒䅌䭅䕄䵅充䭁乒先噒䑖䱓呑䱓䅄呅卒乒噅⁌㘱㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㐱ㄵ删䭖䭋䕍䑇乌䵅䥅䱑䡓乁䵒䅁䅅䭑噑卋兌䱓䭌呄䥑䱑䑄噁⁒㔱〰戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠㄶ‵噒䭋䵋䝅䱄䕎䕍光卌䅈剎䅍䕁允克䭖䱓卑䱌䑋兔光䑌䅄剖ㄠ㘶㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ〵‱乁䑄䭌久䅉噉剅乒䱎兌䕁䕌䱅䅒噖充䕔卒䭒䅌充䱅䕉協剅ㄠ㔵㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㘱㔶䄠䑎䱄䕋䥎䥁䕖剒乎䱌䅑䱅䕅剌噁䕖呑剅剓䱋䕁䕑䥌呅䕓⁒㜱㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㔱ㄵ嘠䱑䡌兓呎䱓义䭑䭋䕍䑓呌䱑卑噅䕅噁䕑剃䅎䕅䅋䭋䥁䑔⁁㘱〰戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠㄷ‵兖䱌午乑協䥌兎䭋䵋卅䱄兔兌䕓䕖䅅兖䍅乒䕁䭅䭁䅋呉䅄ㄠ㘷㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ〶‱䵁䅍䕅䭌䕋䑑協䡁䕌䵒䭋䵎充䥔䑋兌剈䑌䅅充䅉䭌䝇䭋䱑ㄠ㔶㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㜱㔶䄠䵍䕁䱅䭋充呄䅓䱈剅䭍之䕍呑䭉䱄䡑䱒䕄䕁䥑䱁䝋䭇克⁌㠱㐱戼㹲 ††††‮††‮††‮††‮††㰮牢ਾ†㘱ㄵ儠䱋䅅噒䕒䕌䕇䕌䕁䭑乒䕁噓䝋前卋剅䥒䕋呌兙䕔䑅䭋䱎⁌㜱〰戼㹲 ††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠㄸ‵䭑䕌剁剖䱅䝅䱅䅅充剋䅎卅䭖䵇䭒䕓剒䭉䱅奔呑䕅䭄之䱌ㄠ㘸㰴牢ਾ††††⸠††⸠††⸠††⸠††⸠戼㹲 ㄠ〷‱䱒䑑噌䭄兌䭌䭖奁剋䅑䕅䕁充乁乔卌䙋䭒兖䕈䑌䅅䕅䅒䥄ㄠ㔷㰰牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†㠱㔶删兌䱄䑖䱋䱑噋䅋䭙兒䕁䅅䕅䅑呎䱎䭓剆噋䡑䱅䕄䕁剅䑁⁉㤱㐱戼㹲 ††††‮††㰮牢ਾ†㜱ㄵ䄠卅噑䭎剌䭁剓䥄䅇克䵋䑈䕅††††††ㄠ㜷㰵牢ਾ††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ㄠㄹ‵䕁兓乖䱋䅒卋䑒䝉䭁䭑䡍䕄⁅††††††㤱㤳戼㹲ਊ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ藩鞈郥骼䴠䡙弶啈䅍彎㍖戼㹲㰊牢ਾ敓畱湥散搠捯浵湥慴楴湯㰺牢ਾ戼㹲䄊楬湧敭瑮漠㩦䠠䅓䵃䍈彐䕐彁弱㉐‹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