(57)【要約】  本発明は、６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルの調製方法であって、本明細書にて開示される工程および生成物を含んでなる方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステルからなる化合物。
【請求項２】
３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンからなる化合物。
【請求項３】
４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンからなる化合物。
【請求項４】
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アセトアミドからなる化合物。
【請求項５】
６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルからなる化合物。
【請求項６】
４−アセトアミド−３−エトキシ−アニリンからなる化合物。
【請求項７】
２−アセトアミド−５−ニトロフェノールからなる化合物。
【請求項８】
２−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼンからなる化合物。
【請求項９】
６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルの製造方法であって、
（ａ）２−アミノ−５−ニトロフェノールをアシル化剤でアシル化して、２−アセトアミド−５−ニトロフェノールを得；
（ｂ）工程（ａ）の２−アセトアミド−５−ニトロフェノールを、塩基の存在下、ハロゲン化アルキルでアルキル化して、４−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼンを得；
（ｃ）工程（ｂ）の４−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼンを還元して、４−アセトアミド−３−エトキシ−アニリンを得；
（ｄ）工程（ｃ）の４−アセトアミド−３−エトキシ−アニリンを、エチル（エトキシメチレン）シアノアセタートと共に縮合して、３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステルを得；
（ｅ）工程（ｄ）の３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステルを環化して、３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを得；
（ｆ）工程（ｅ）の３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを塩素置換試薬で還元して、４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得；次いで
（ｇ）工程（ｆ）の４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−３−キノリンカルボニトリルを酸で加水分解して、６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルまたはその塩を得る：
ことを含んでなる、方法。
【請求項１０】
工程（ａ）のアシル化剤が無水酢酸である、請求項９の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）のアルキル化剤が臭化エチルである、請求項９または１０の方法。
【請求項１２】
工程（ｅ）の溶媒が、約２３０−２５８℃の温度範囲にある、ビフェニルおよびジフェニルエーテルの混合物である、請求項９ないし１１いずれか１項の方法。
【請求項１３】
温度が約２５０℃である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
工程（ｆ）の塩素置換試薬がオキシ塩化リンである、請求項９ないし１３いずれか１項の方法。
【請求項１５】
６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルをその医薬上許容される塩形態へ変換することをさらに含んでなる、請求項９ないし１４いずれか１項の方法。
【請求項１６】
３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステルを加熱することによる、３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンの調製方法。
【請求項１７】
３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを、６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩形態へ変換することをさらに含んでなる、請求項１６の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
３−シアノ−４−キノロン類または３−カルボアルキルオキシキノロン類を調製するために最も頻繁に利用されている２つの合成方法は、Ｎ−（２−カルボキシビニル）−アニリン誘導体の分子内フリーデル−クラフツ反応および環状電子閉環反応である。フリーデル−クラフツ条件は、電子が豊富なアニリンについては十分に、非置換のアニリンについては中程度に、そして電子が不十分なアニリンについては不完全に作用するか全く作用せず、そして、特に電子が不十分なアニリンを利用する３−シアノ−４−キノロン類の大規模な調製のためには有用でない。アニリンの電子吸引基は、優勢ではないが、副反応が所望の分子内縮合と競合する地点まで、芳香環の求核性を減じる。
【０００２】
Ｎ−（２−カルボキシビニル）−アニリン誘導体の環状電子閉環反応のための温度条件は、典型的に、２４０℃を超える温度を要する。米国特許第６，００２，００８号において、３−シアノ−４−キノロン類の合成は、ジフェニルエーテル中、２６０℃に加熱することによる、Ｎ−（２−カルボキシビニル）アニリン誘導体の環状電子閉環反応により達成される。最終産物および／または出発物質いずれかの熱分解は、高温度の反応条件の結果として、最終産物の純度を損なう。高温度の反応を安全に大規模で行うために必要な設備は高価であり、そして典型的な実験室または工場環境において有用ではない。典型的に、反応は高希釈で行われ、結果として、低い処理量に起因して、大規模な方法としては効率が悪い。
【０００３】
環状電子閉環反応による３−シアノ−４−キノロン類の製造は、上記した全ての問題を有する。例えば、環化のために必要な最低温度が２５６℃であるのに、７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルは２４０℃で分解することが知られている。
【０００４】
癌治療において有用である上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤に用いられる６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを含む中間化合物の熱分解の問題を克服する方法が必要とされている。
【０００５】
以下の、実験に基づく詳細な記載は、本発明の理解を助けるために示されるものであって、添付の特許請求の範囲にて定められる本発明を決して限定しないことが意図され、そのように解釈されるはずである。
（背景技術）
【０００６】
（発明の概略）
本発明は、６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルの製造に関連し、これは、
（ａ）２−アミノ−５−ニトロフェノールをアシル化剤でアシル化して、２−アセトアミド−５−ニトロフェノールを得；
（ｂ）工程（ａ）の２−アセトアミド−５−ニトロフェノールを、塩基の存在下、アルキル化剤でアルキル化し、４−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼンを得；
（ｃ）工程（ｂ）の４−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼンを反応させて、４−アセトアミド−３−エトキシ−アニリンを得；
（ｄ）工程（ｃ）の４−アセトアミド−３−エトキシ−アニリンを（エトキシメチレン）シアノアセタートと共に縮合して、３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステルを得；
（ｅ）工程（ｄ）の３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステルを環化して、３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを得；
（ｆ）工程（ｅ）の３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを塩素置換試薬と反応させて、４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを得；次いで
（ｇ）工程（ｆ）の４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを酸で加水分解して、６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを得；
（ｈ）所望により、６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルをその医薬上許容される塩形態に変換する：
ことを含んでなる。
【０００７】
本発明の化合物が塩基性部分を含む場合には、医薬上許容される塩は、有機および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、洒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸ならびに同様に知られている許容される酸から形成され得る。本発明の化合物が酸性部分を含む場合には、塩は、有機および無機塩基、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、１−６個の炭素原子をもつアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基に１−６個の炭素原子をもつジアルキルアンモニウム塩、および各アルキル基に１−６個の炭素原子をもつトリアルキルアンモニウム塩から形成されてもよい。
【０００８】
本発明に従って、以下の化合物および２−アセトアミド−５−ニトロフェノールの合成方法が提供される；４−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼン、３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステル、４−アセトアミド−３−エトキシ−アニリン、３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリン、４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンおよび６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリル。
【０００９】
（発明の詳細な記載）
本発明の好ましい方法はスキームＩにて示される：
【化１】
2007505910.tif 000002
【００１０】
２−アミノ−５−ニトロフェノール  １のアセチル化は、アシル化剤を６０℃で、２−アミノ−５−ニトロフェノールおよび酢酸の攪拌懸濁液へ加えることにより行われ、２−アセトアミド−５−ニトロフェノール  ２を生じる。
【００１１】
２−アセトアミド−５−ニトロフェノール  ２のアルキル化は、アルキル化試薬を加えることにより行われ、４−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼン  ３を生じる。
【００１２】
テトラヒドロフラン中の４−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼン  ３（１０部）は、水素添加条件下（１０％  Ｐｄ／Ｃ  湿式、５０ｐｓｉ、２時間）、４−アセトアミド−３−エトキシ−アニリン  ４に還元される。濃縮物は、トルエンで希釈され、そして市販のエチル（エトキシメチレン）シアノアセタートと、還流で１６時間反応させられることにより、縮合される。反応が完了した後、混合物を冷却する。沈殿した生成物を濾過により収集し、洗浄して乾燥し、３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸アルキルエステル  ５を得る。
【００１３】
３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステル  ５は、溶媒中、約２３０−２５８℃の温度で（好ましい実施態様において、温度は２５０℃であった）環化され、３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリン  ６を得る。
【００１４】
３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリン  ６を、塩素置換試薬と反応させて、４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルキノリン  ７を得、次いで、所望により酸の存在下にて、３−クロロ−４−フルオロアニリンと共に縮合され、Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アセトアミド  ８を得る。
【００１５】
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アセトアミド  ８は、酸で加水分解され、６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリル  ９を得る。
【００１６】
（実施例）
実施例１
２−アセトアミド−５−ニトロフェノール
無水酢酸（３９８ｇ、３．９０ｍｏｌ）を２−アミノ−５−ニトロフェノール（４００ｇ、２．６０ｍｏｌ）および酢酸（１．６０Ｌ）の攪拌懸濁液へ６２．５℃で加えた。反応混合物を６２．５℃で１時間攪拌し、次いで室温に冷却した。水（２．００Ｌ）を２０分にわたり攪拌反応混合物へ加えた。１時間攪拌した後、固体を減圧濾過により収集し、水およびヘプタンで洗浄した。生成物を６０℃で真空乾燥し、４８６．７ｇ（９６％、ＨＰＬＣにより９９．５％）のＮ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．１８（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）．
【００１７】
実施例２
２−アセトアミド−５−ニトロフェノール
機械式スターラー、還流冷却器、窒素流入口、５００ｍＬの滴下漏斗、加熱マントルおよび温度コントローラーに取り付けられた熱電対装着の５Ｌの多口フラスコに、４００ｇの２−アミノ−５−ニトロフェノールを入れた。次いで、そのフラスコへ１．６Ｌの酢酸を入れた。得られた混合物を攪拌し、６０±２℃に温め、懸濁液を得た。温度を６２．５±２．５℃に維持しながら、３９８ｇの無水酢酸を１．５時間にわたって加え、１時間攪拌すると、２−アセトアミド−５−ニトロフェノールに対して、１％未満の２−アミノ−５−ニトロフェノールが存在した。必要に応じて、３７ｍＬの酢酸を加えて、２−アミノ−５−ニトロフェノールを還元する。反応混合物を２０±５℃に冷却し、２．００Ｌの水を２０分にわたり加えて、懸濁液を１時間攪拌した。減圧濾過を用いて、２−アセトアミド−５−ニトロフェノールを含む懸濁液を収集し、水、次いでヘプタンで洗浄し、真空乾燥した。収量４８６．７ｇ（９６％）、強度１０１．２％、融点＞２５０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．４２（ｔ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）．
【００１８】
実施例３
４−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼン
還流冷却器、窒素流入口、熱電対、滴下漏斗および機械式スターラー装着の１２Ｌの四つ口フラスコへ、４００ｇの２−アセトアミド−５−ニトロフェノールを入れた。そのフラスコへ７９０ｇの炭酸カリウムおよび２．０Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を入れた。混合物を攪拌し、６０±２．５℃に温めた。２９４ｇの臭化エチルまたはヨウ化エチルを、内部温度を６０℃に維持しながら、１０分ないし１時間にわたり加えた。反応混合物を少なくとも１時間、または混合物が黄色になり、２−アセトアミド−５−ニトロフェノールの濃度が１％未満になるまで攪拌し、必要に応じて、さらなる臭化エチルまたはヨウ化エチルまたは塩化エチルを加えて、存在する２−アセトアミド−５−ニトロフェノールの濃度を減じた。混合物を２０±５℃に冷却した。４Ｌの水を、内部温度を２５±５℃に維持しながら加えた。懸濁液を最低３０分間攪拌し、減圧濾過により収集した。生成物を洗浄し、ｐＨを８未満のｐＨについてモニターした。ｐＨが８より大きい場合は、ｐＨが８未満になるまで、生成物を１．０Ｌ部分の温水で洗浄した。得られた生成物をヘプタンで洗浄し、真空乾燥する。収率９８％、強度９８．６％、融点１６４−１６５℃．
【００１９】
実施例４
３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステル
２ガロンのＰａｒｒ  ＃２  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒを窒素でパージし、１０％のパラジウム炭素および４−アセトアミド−３−エトキシニトロベンゼンを入れた。閉じたリアクターを窒素でさらに３回パージし、次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加圧器（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂｏｍｂ）から加えた。リアクターを窒素でさらに３回、および水素で３回パージし、そして、反応混合物に、５０ｐｓｉ、２８−３０℃で、３時間、摂取メーター（ｕｐｔａｋｅ  ｍｅｔｅｒ）を用いて水素添加した。完了後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦでリンスした。機械式スターラー、温度計、減圧蒸留用の蒸留器ヘッド（ｓｔｉｌｌ  ｈｅａｄ）、冷却器およびレシーバー装着の６Ｌの多口フラスコへ、ＴＨＦリンスを用いて、濾液を入れた。溶液を濃縮し、濾過し、トルエンで洗浄した。濾液をトルエンおよびエチル（エトキシメチレン）シアノアセタートと共に攪拌し、９０℃で、攪拌しながら、１６時間、加熱還流した。生成物を濾過し、トルエンで洗浄し、真空乾燥して、３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステルを得た。収量５３４．０ｇ、９０．３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．３０（ｍ，８Ｈ），６．９５（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），１０．７０（ｄ，２Ｈ）．
【００２０】
実施例５
３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリン
還流冷却器、窒素流入口、２つの独立した温度コントローラーに取り付けられた２つの熱電対および機械式スターラー装着の２２Ｌの４つ口フラスコへ、２１０ｇの３−（４−アセトアミド−３−エトキシアニリン）−２−シアノプロペン酸エチルエステルを入れた。そのフラスコへ１２．０ＬのＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａを入れた。反応物の上に、窒素流を導入し、冷却器を介して排出する。温度を維持し、かつ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により反応をモニターしながら、混合物を攪拌し、２５０±５℃に温め、４９％（相対面積）より多い３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを得た。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過により収集し、トルエンで洗浄した。水冷式冷却器、オーバーヘッド攪拌装置およびＮ２ブランケット装着の２Ｌの４つ口フラスコ中で、固体およびＴＨＦを収集した。混合物を攪拌して、加熱還流して、最低３０分間維持した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過により収集し、ＴＨＦで洗浄し、真空乾燥して、３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを得た。収率４２％、強度９５．２％、融点＞２５０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ）
【００２１】
実施例６
４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルキノリン
水冷式冷却器、温度コントローラーに取り付けられたサーマル・プローブ、加熱マントル、窒素ブランケットおよびオーバーヘッドスターラー装着の２Ｌの４つ口フラスコへ、８０ｇの３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを入れた。そのフラスコへ６Ｌのジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジオキサンを入れ、攪拌した。そのフラスコへ９６．０ｍＬのオキシ塩化リンを入れ、１００±２℃に温めて、４５分間維持した。ＨＰＬＣを用いて、反応混合物中に残存する３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンが１％未満（相対面積）であることを確かめた。混合物を８０±５℃に冷却し、２５ｇのセライトを加える。反応混合物を濾過し、そのフラスコおよびセライトを３×１００ｍＬおよび１×５０ｍＬのジエチレングリコールジメチルエーテルで洗浄した。
【００２２】
濾液の容量を、減圧を用いて減じた。温度を５０℃未満に維持しながら、濃縮した濾液を水中の７０ｇのＫ２ＣＯ３の攪拌水溶液へ加えた。固体を濾過により収集し、温水およびトルエンで洗浄し、真空乾燥して、４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルキノリンを得た。収率６５％、強度８２％、融点２５０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６±ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｔ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）
【００２３】
実施例７
Ｎ−［−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アセトアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６Ｎ−アセチルキノリン（２７４．５ｇ、０．９４７ｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１８０ｇ、１．２４ｍｏｌ）、メタンスルホン酸（５．５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）および２−プロパノール（６．７Ｌ）の攪拌混合物を、６．５時間加熱還流した（８４℃）。室温で一晩攪拌した後、混合物を８０℃に温めた。濃塩酸（３８％水性ＨＣｌの６５５ｍＬ）を含む水（３．２Ｌ）を加えた。反応物を５時間還流しておいた。反応混合物を１時間、０℃−１０℃に冷却した。黄色固体の生成物を減圧濾過により収集し、２０％の２−プロパノール／水（７００ｍＬ）および水（２×７００ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃で真空乾燥し、３４４．８ｇ（９１％、ＨＰＬＣにより９９％）の６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６±Ｄ２Ｏ）δ１．４２（ｔ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
【００２４】
実施例８
６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
水性炭酸カリウム（１０％、０．７２５ｍｏｌの１．０Ｌ）を、３０分ないし４５分間にわたり、６５℃に維持した、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−アミノキノリン（ＨＣｌ塩、３９１ｇ、１．００ｍｏｌ）、メタノール（３．９０Ｌ）および水（０．９０Ｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。次いで、水（１．０Ｌ）を１５分間にわたり加えた。反応混合物を室温に冷却しておき、一晩攪拌した。反応混合物を３０分間、０℃−５℃に冷却した。固体の生成物を減圧濾過により収集した。固体を水（３×１００ｍＬ、５０℃−５５℃）で洗浄した。生成物を６０℃で真空乾燥し、３４４．７（９７％、ＨＰＬＣにより９９．２％）の６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｔ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），５．５５（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．０９，６４．７２，９１．７８，１０１．４６，１０８．４３，１１７．１４，１１７．５７，１１７．８５，１１８．１６，１２０．３３，１２１．５２，１２２．７２，１４０．０５，１４５．２８，１４８．０２，１５２．３１，１５５．５５．
【００２５】
本発明の目的のために、アシル化剤は、例えば、無水酢酸、ハロゲン化物、塩化アルキルおよびアセチルである。
【００２６】
本発明の目的のために、アルキル化剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、アセトンまたは任意のケトンなどの不活性溶媒中のヨウ化エチル、臭化エチルまたは塩化エチルを含む。
【００２７】
本発明の目的のために、塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アセタート、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、無機炭酸塩および炭酸カリウムを含む。
【００２８】
本発明の目的のために、還元剤は、塩化鉄およびアンモニウム、水性媒体中の亜ジチオン酸ナトリウム、ならびに、炭素または別の不活性支持体に担持されたパラジウムおよび白金などの金属での金属触媒により補助される水素、を含む。
【００２９】
本発明の目的のために、溶媒は、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジフェニルエーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。好ましい実施態様において、溶媒はビフェニルおよびジフェニルエーテルの混合物である。
【００３０】
本発明の目的のために、塩素置換試薬は、ニートかまたはＴＨＦ、ジオキサン、塩化オキサリル、塩化チオニルまたは１，２−ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中にあるオキシ塩化リンおよび五塩化リンを含む。
【００３１】
本発明の目的のために、酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、一般的なアルカンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸などの鉱酸、または一般的なアリールスルホン酸を含む。
【国際調査報告】
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