(57)【要約】  本発明はチエノピラゾールを提供することを目的とする。  チエノピラゾール、それらの製造、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびプロテインキナーゼ、特にインターロイキン−2が誘導するチロシンキナーゼ(ITK)の阻害により調節することができる疾患状態の治療における薬学的使用が開示されている。【選択図】  図１
2007505038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007505038.tif 000170
[式中、ＸはＮまたはC−R7であり；
X1はＮまたはC−R1であり；
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立して、水素、場合により置換されるアシル、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアシルアミノ、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるアルコキシアルキル、(Y1)(Y2)NC(=O)−、(Y1)(Y2)N−、場合により置換されるアルコキシカルボニル、場合により置換されるアルキルスルフィニル、場合により置換されるアルキルスルホニル、場合により置換されるアルキルスルホニルカルバモイル、場合により置換されるアルキルチオ、場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるアロイル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアロイルアミノ、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるアリールアルコキシ、場合により置換されるアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されるアリールアルキルオキシカルボニル、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるアリールアルキルチオ、場合により置換されるアリールオキシ、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるアリールスルフィニル、場合により置換されるアリールスルホニル、場合により置換されるアリールスルホニルカルバモイル、場合により置換されるアリールチオ、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるシクロアルコキシアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルキルアルキル、場合により置換されるシクロアルキルオキシ、場合により置換されるヘテロアロイル、場合により置換されるヘテロアロイルアミノ、場合により置換されるヘテロアリールアルキル、場合により置換されるヘテロアリールアルコキシ、場合により置換されるヘテロアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシ、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるヘテロアリールスルホニルカルバモイル、場合により置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキルオキシ、場合により置換されるヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、場合により置換されるヒドロキシアルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選択され；またはR5およびR6はそれらが結合している２個の二重結合の炭素と一緒になって場合により置換されるベンゼン環を形成し；
R7は水素、ハロまたは場合により置換されるアルキルであり；そして
Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリールもしくは場合により置換されるヘテロアリールであり、またはY1およびY2はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により置換されるヘテロアリール基または場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する］の化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ、酸生物学的等価体、薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、または該塩もしくは溶媒和物のプロドラッグもしくは酸生物学的等価体。
【請求項３】
R1、R2、R3、R4、R5、R6は独立して水素、場合により置換されるアシル、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアルコキシカルボニル、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、カルボキシ、ハロ及び(Y1)(Y2)NC(=O)−からなる群より選択され、ここでY1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリールもしくは場合により置換されるヘテロアリールであり、またはY1およびY2はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により置換されるヘテロアリール基もしくは場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する請求項1記載の化合物。
【請求項４】
ＸおよびX1は独立してＮ、C−HまたはC−ハロであり；R2およびR3の一方は水素であり；そしてR6は水素である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
X1はC−Hであり；ＸはＮ、C−BrまたはC−Hである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
R2およびR3の一方は水素であり、そしてR2およびR3の他方は水素、
【化２】
2007505038.tif 000171
【化３】
2007505038.tif 000172
からなる群より選択される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R4は水素である請求項５記載の化合物。
【請求項８】
R5は水素、
【化４】
2007505038.tif 000173
からなる群より選択される請求項６記載の化合物。
【請求項９】
請求項７記載の化合物のプロドラッグ、酸生物学的等価体、薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、または該塩もしくは溶媒和物のプロドラッグもしくは酸生物学的等価体。
【請求項１０】
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール, 
6−メトキシ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール, 
3−(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール, 
6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール, 
5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2c]ピラゾール−3−イル)−インドール, 
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール, 
6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール, 
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール, 
(1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−イル)−メタノール, 
6−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール, 
ジメチル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミン, 
ジエチル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミン, 
ジアリル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミン, 
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピロリジン−3−オール, 
2−(メチル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミノ)−エタノール, 
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール, 
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール, 
(1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−イル)−メタノール, 
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピロリジン−3−オール, 
3−(5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール, 
2−｛1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸(2−チオフェン−2−イル−エチル)−アミド, 
1−｛3−[2−(5−ジメチルアミノエチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1h−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール, 
2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ジメチルアミノメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチル エステル,
2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ジメチルアミノメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル,
[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール, 
フェニル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール, 
フェニル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノン, 
1−フェニル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−エタノール, 
(S)−1−フェニル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−エタノール, 
1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オン, 
1−シクロヘキシル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール, 
1−シクロヘキシル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール, エナンチオマー 1, 
1−ピリジン−2−イル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール, 
2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール, 
(R)−2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール, 
1−(2−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール, 
3−(5−アセチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−インドール−2−イル)−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル5−メチルエステル,
3−(5−アセチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル,
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸, 
[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−[3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル]−メタノン, 
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(3−エトキシ−プロピル)−アミド, 
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル, 
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド, 
5−ブロモ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール, 
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル, 
ジシクロプロピル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノール, 
(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン, 
[4−(2−シクロヘキシル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン, 
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド, 
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−シクロヘキサ−1−エニル−エチル)−アミド, 
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−チオフェン−2−イル−エチル)−アミド, 
(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン, 
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド, 
シクロヘキシルメチル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−アミン, 
5−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール, 
[2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチル]−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−アミン,
3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール,
1−｛3−[2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール, 
1−｛3−[2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール,
2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール,
1−(3−｛2−[5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イルオキシ｝−プロピル)−ピペリジン−4−オール, 
5−メトキシ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン,
3−ブロモ−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール,
｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル｝−メタノール,
1−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−ピペリジン−4−オール,
2−｛5−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル｝−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール,
メチル−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−ピリジン−2−イル−アミン, 
ベンジル−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−アミン, 
6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−[5−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール, 
[2−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール, 
1−｛3−[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール, 
3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール, 
3−[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オールおよび
[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ジ−ピリジン−2−イル−メタノール
からなる群より選択される請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
1−｛3−[6−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−ピペリジン−4−オール,
3−[2−(5−ジメチルアミノメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
3−(2−｛5−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−イルメチル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル｝−1H−インドール−6−イル)−ペンタン−3−オール,
3−[2−(5−ピペラジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
3−[2−(5−ピペラジン−1−イル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
3−｛2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イル｝−ペンタン−3−オール,
3−[2−(5−ピリジン−4−イル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
ビス−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノール,
3−[2−(5−ジフルオロメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
4−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ピペリジン−4−オール,
6−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール,
2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ブタン−2−オール,
1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−エタノン,
3−[3−ピペリジン−4−イル−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
3−[3−ピリジン−4−イル−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
3−[3−モルホリン−4−イルメチル−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
4−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール,
3−｛2−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イル｝−ペンタン−3−オール,
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
4−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール,
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール,
2−｛3−[6−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル｝−テトラヒドロ−フラン−3−カルボニトリル,
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オールおよび
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１０または１１記載の化合物のプロドラッグ、酸生物学的等価体、薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、または該塩もしくは溶媒和物のプロドラッグもしくは酸生物学的等価体。
【請求項１３】
Th2サイトカインの過剰生産と関係がある病的状態の患者に薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与する処置を含む該患者を治療する方法。
【請求項１４】
Th2サイトカインの過剰生産と関係がある病的状態の患者に薬学的に有効な量の請求項１０または１１記載の化合物を投与する処置を含む該患者を治療する方法。
【請求項１５】
病的状態は喘息である請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
活性成分および薬学的に許容しうる賦形剤を含有し、該活性成分は請求項１記載の化合物である医薬品。
【請求項１７】
活性成分は請求項９記載の化合物である請求項１６記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉのチエノピラゾール、それらの製造、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびプロテインキナーゼ、特にインターロイキン−２が誘導するチロシンキナーゼ(ITK)の阻害により調節することができる疾患状態の治療における薬学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは細胞外の媒介物質および環境の変化に反応して細胞の活性化、成長および分化をコントロールするシグナリングに関与する酵素の一員である。一般に、これらのキナーゼは幾つかのグループ、すなわち優先的にセリンおよび／またはトレオニン残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒するものや優先的にチロシン残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒するものがある［S. K. HanksおよびT. Hunter，FASEB. J., 9, 第576〜596頁(1995年)]。このようなリン酸化はタンパク質の機能を大幅に変える；従って、プロテインキナーゼは特に代謝、細胞増殖、細胞分化または細胞生存を含む様々な細胞プロセスを調節するのに重要な役割を果たす。
【０００３】
不適当に高いプロテインキナーゼ活性は異常な細胞機能が原因である多くの疾患に関与している。これは例えば酵素の突然変異、過剰発現または不適当な活性化に関係があるキナーゼの適切な制御機構の機能不全により；あるいはキナーゼの上流または下流シグナルの伝達にも関与するサイトカインまたは成長因子の生産過剰または不足により直接的または間接的に起こりうる。これらの場合のすべてにおいて、キナーゼの作用の選択的な阻害は有益な効果を示すことが予想される。
【０００４】
ITKは正常なTh2機能に必要なTecファミリーのT細胞特異的チロシンキナーゼである。喘息はIL−4を含むTh2サイトカイン生産の増加を特徴とする疾患である。したがって、ITKの阻害剤はTh2サイトカイン生産の阻害を通して喘息の病気進行に影響を与えるはずである。
【０００５】
今般、本発明者らは有用な薬学的性質、特にプロテインキナーゼを阻害する能力、さらに詳しくはプロテインキナーゼITKを阻害する能力を有する新規なチエノピラゾール群を見い出した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、一見地において、本発明は式Ｉ
【化１】
2007505038.tif 000003
［式中、ＸはＮまたはC−R7であり；
X1はＮまたはC−R1であり；
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立して水素、場合により置換されるアシル、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアシルアミノ、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるアルコキシアルキル、(Y1)(Y2)NC(=O)−、(Y1)(Y2)N−、場合により置換されるアルコキシカルボニル、場合により置換されるアルキルスルフィニル、場合により置換されるアルキルスルホニル、場合により置換されるアルキルスルホニルカルバモイル、場合により置換されるアルキルチオ、場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるアロイル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアロイルアミノ、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるアリールアルコキシ、場合により置換されるアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されるアリールアルキルオキシカルボニル、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるアリールアルキルチオ、場合により置換されるアリールオキシ、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるアリールスルフィニル、場合により置換されるアリールスルホニル、場合により置換されるアリールスルホニルカルバモイル、場合により置換されるアリールチオ、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるシクロアルコキシアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルキルアルキル、場合により置換されるシクロアルキルオキシ、場合により置換されるヘテロアロイル、場合により置換されるヘテロアロイルアミノ、場合により置換されるヘテロアリールアルキル、場合により置換されるヘテロアリールアルコキシ、場合により置換されるヘテロアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシ、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるヘテロアリールスルホニルカルバモイル、場合により置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキルオキシ、場合により置換されるヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、場合により置換されるヒドロキシアルキル、カルボキシまたはシアノからなる群より選択され；
R5およびR6はそれらが結合している２個の二重結合の炭素と一緒になって場合により置換されるベンゼン環を形成することもでき；
R7は水素、ハロまたは場合により置換されるアルキルであり；そして
Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリールもしくは場合により置換されるヘテロアリールであり、またはY1およびY2はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により置換されるヘテロアリール基もしくは場合により置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する］の化合物；またはこのような化合物のプロドラッグ、酸生物学的等価体、薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物；またはこのような塩もしくは溶媒和物のプロドラッグもしくは酸生物学的等価体に関する。
【０００７】
好ましい本発明の化合物はＸがＮである式Ｉの化合物である。
さらに好ましい本発明の化合物はＸがC−R7、特にC−HまたはC−ハロである式Ｉの化合物である。
【０００８】
X1はＮである式Ｉの化合物もまた好ましい。
X1はC−R1、特にC−Hである式Ｉの化合物もまた好ましい。
【０００９】
R2およびR3の一方は水素であり、そして他方は水素、場合により置換されるアシル、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアルコキシカルボニル、場合により置換されるアルキル、ハロまたは(Y1)(Y2)NC(=O)−である式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００１０】
R4は水素である式Ｉの化合物もまた好ましい。
R5は水素、場合により置換されるアルコキシカルボニル、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、カルボキシまたは(Y1)(Y2)NC(=O)−である式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００１１】
R6は水素である式Ｉの化合物もまた好ましい。
R5およびR6はそれらが結合している２個の二重結合の炭素と一緒になって場合により置換されるベンゼン環を形成する式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００１２】
本発明が本明細書で言及した特定の基および好ましい基のすべての適切な組合せを包含することは理解されよう。
【００１３】
特定の本発明の化合物群は式(Ia)
【化２】
2007505038.tif 000004
［式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記で定義された通りである］の化合物、または前記化合物のプロドラッグ、酸生物学的等価体、薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、または前記塩もしくは溶媒和物のプロドラッグもしくは酸生物学的等価体である。
【００１４】
Ｘは
(ｉ) Ｎ；
(ii) C−Br；
(iii)C−H
である式(Ia)の化合物が好ましい。
【００１５】
R1は水素である式(Ia)の化合物が好ましい。
R2およびR3の一方は水素であり、そして他方は
(ｉ)水素；
(ii)場合により置換されるアシル［例えば
【化３】
2007505038.tif 000005
(iii)場合により置換されるアルコキシ［例えば
【化４】
2007505038.tif 000006
(iv)場合により置換されるアルコキシカルボニル［例えば
【化５】
2007505038.tif 000007
または
【００１６】
(iv)場合により置換されるアルキル［例えば
【化６】
2007505038.tif 000008
(vi)ハロ［例えばブロモ］；または
(vii)(Y1)(Y2)NC(=O)−［例えば
【化７】
2007505038.tif 000009
である式(Ia)の化合物が好ましい。
【００１７】
R4は水素である式(Ia)の化合物が好ましい。
R5は
(ｉ)水素；
(ii)場合によりアルコキシカルボニル［例えば
【化８】
2007505038.tif 000010
(ii)場合により置換されるアルキル［例えば
【化９】
2007505038.tif 000011
(iii)場合により置換されるアリール［例えば
【化１０】
2007505038.tif 000012
(iv)カルボキシまたは
(iv)(Y1)(Y2)NC(=O)−［例えば
【化１１】
2007505038.tif 000013
である式(Ia)の化合物が好ましい。
【００１８】
R6は水素である式(Ia)の化合物が好ましい。
【００１９】
他の特定の本発明の化合物群は式(Ib)
【化１２】
2007505038.tif 000014
［式中、R2、R3、R4、R5およびR6は前記で定義された通りである］の化合物である。
【００２０】
命名法：
式Ｉの化合物およびその中間体およびそれらの製造で使用される出発物質は特性基が主基として表すのに次の通りに優先順位が減少するIUPAC命名法に従って命名される：酸、エステル、アミドなど。別法として、本化合物はAutoNom 4.0(Beilstein Information Systems社)により命名される。例えば、X1はC−Hであり、ＸはC−Hであり、R2は水素であり、R3は3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピルオキシ
【化１３】
2007505038.tif 000015
であり、R4は水素であり、R5はジメチルアミノメチル
【化１４】
2007505038.tif 000016
であり、そしてR6は水素である式Ｉの化合物、すなわち次の構造式：
【化１５】
2007505038.tif 000017
は1−｛3−[2−(5−ジメチルアミノエチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1h−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オールと命名される。
【００２１】
本発明の特定の態様には次の式Ｉの化合物：
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール，実施例１；
6−メトキシ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール，実施例２；
3−(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール，実施例３；
6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール，実施例４；
5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2c]ピラゾール−3−イル)−インドール，実施例５；
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール，実施例６；
6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール，実施例７；
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール，実施例８；
(1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−イル)−メタノール，実施例９；
6−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール，実施例10；
ジメチル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミン，実施例11；
ジエチル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミン，実施例12；
【００２２】
ジアリル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミン，実施例13；
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピロリジン−3−オール，実施例14；
2−(メチル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミノ)−エタノール，実施例15；
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール，実施例16；
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール，実施例17；
(1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル
オキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−イル)−メタノール，実施例18；
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピロリジン−3−オール，実施例19；
3−(5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール，実施例20；
2−｛1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸(2−チオフェン−2−イル−エチル)−アミド，実施例21；
1−｛3−[2−(5−ジメチルアミノエチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1h−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール，実施例22；
2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル；
2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル；
【００２３】
2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ジメチルアミノメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチル エステル；
2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ジメチルアミノメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル；
[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール，実施例23；
フェニル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール，実施例24；
フェニル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノン，実施例25；
1−フェニル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−エタノール，実施例26；
(S)−1−フェニル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−エタノール，実施例27；
1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オン，実施例28；
1−シクロヘキシル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール，実施例29；
1−シクロヘキシル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インド
ール−5−イル]−プロパン−1−オール,エナンチオマー1，実施例30；
1−ピリジン−2−イル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール，実施例31；
2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール，実施例32；
【００２４】
(R)−2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール，実施例33A；
(S)−2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール，実施例33B；
1−(2−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール，実施例34；
3−(5−アセチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−インドール−2−イル)−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル5−メチルエステル，実施例35；
3−(5−アセチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル，実施例36；
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸，実施例37；
[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−[3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル]−メタノン，実施例38；
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(3−エトキシ−プロピル)−アミド，実施例39；
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル，実施例40；
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド，実施例41；
5−ブロモ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール，実施例42；
【００２５】
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル，実施例43；
ジシクロプロピル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノール，実施例44；
(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン，実施例45；
[4−(2−シクロヘキシル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン，実施例46；
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド，実施例47；
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−シクロヘキサ−1−エニル−エチル)−アミド，実施例48；
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−チオフェン−2−イル−エチル)−アミド，実施例49；
(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン，実施例50；
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド，実施例51；
シクロヘキシルメチル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−アミン，実施例52；
5−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール，実施例53；
[2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチル]−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−アミン，実施例54；
【００２６】
3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール，実施例55；
1−｛3−[2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール，実施例56；
1−｛3−[2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール，実施例57；
2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール，実施例58；
1−(3−｛2−[5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イルオキシ｝−プロピル)−ピペリジン−4−オール，実施例59；
5−メトキシ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン，実施例60；
3−ブロモ−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール，実施例61；
｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル｝−メタノール，実施例62；
1−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−ピペリジン−4−オール，実施例63；
2−｛5−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル｝−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール，実施例64；
メチル−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−ピリジン−2−イル−アミン，実施例65；
【００２７】
ベンジル−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−アミン，実施例66；
6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−[5−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール，実施例67；
[2−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール，実施例68；
1−｛3−[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール，実施例69；
3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例70；
3−[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例71；
[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ジ−ピリジン−2−イル−メタノール，実施例72；
1−｛3−[6−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−ピペリジン−4−オール，実施例73；
3−[2−(5−ジメチルアミノメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例74；
3−(2−｛5−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−イルメチル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル｝−1H−インドール−6−イル)−ペンタン−3−オール，実施例75；
3−[2−(5−ピペラジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例76；
【００２８】
3−[2−(5−ピペラジン−1−イル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例77；
3−｛2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イル｝−ペンタン−3−オール，実施例78；
3−[2−(5−ピリジン−4−イル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例79；
ビス−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノール，実施例80；
3−[2−(5−ジフルオロメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−イン
ドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例81；
4−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ピペリジン−4−オール，実施例82；
6−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール，実施例83；
2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ブタン−2−オール，実施例84；
1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−エタノン，実施例85；
3−[3−ピペリジン−4−イル−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例86；
3−[3−ピリジン−4−イル−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例87；
3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例88；
【００２９】
3−[3−モルホリン−4−イルメチル−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例89；
4−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール，実施例90；
3−｛2−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イル｝−ペンタン−3−オール，実施例91；
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例92；
4−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール，実施例93；
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例94；
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例95；
2−｛3−[6−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル｝−テトラヒドロフラン−3−カルボニトリル，実施例96；
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例97；および
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール，実施例98；並びに
前記化合物のプロドラッグ、酸生物学的等価体、薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、または前記塩もしくは溶媒和物のプロドラッグもしくは酸生物学的等価体がある。これらの特定の化合物の特性を下表1に要約する。
【００３０】
好ましい態様の詳細な説明
本明細書において、「本発明の化合物」なる用語および同等の表現は前記の式Ｉの化合物を包含することを意味し、情況が許せば、その表現にはプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物が含まれる。同様に、中間体に関しても、それらが特許請求されていようとなかろうと情況が許せばそれらの塩および溶媒和物を包含する。明らかにするために、情況が許す特定の実例を本明細書中で表示する場合もあるが、これらの実例は単なる例示であり、情況が許す他の実例を除外することを意図していない。
【００３１】
上記で使用されたように、本明細書全体を通して、次の用語は特に断りがなければ次の意味を有する：
「患者」にはヒトおよび他の哺乳動物が含まれる。
「薬学的に有効な量」は所望の治療効果をもたらすのに有効な化合物、組成物、医薬または他の活性成分の量を意味する。
【００３２】
「酸生物学的等価体(acid bioisostere)」はカルボキシ基に対して幅広い同様の生物学的性質を生じさせる化学的および物理的類似点を有する基を意味する（Lipinski，「薬物設計における生物学的等価体」, 医化学年報, 21, 第283頁(1986年)；Yun，「新薬物設計における生物学的等価体の応用」, Hwahak Sekye, 33, 第576〜579頁(1993年)；Zhao，「薬物設計における鉛化合物の生物学的等価体置換および開発」, Huaxue Tongbao, 第34〜38頁(1995年)；Graham，「薬物設計に応用される理論研究：生物学的等価体の最初の電子分布」, Theochem, 343, 第105〜109頁(1995年)を参照)。適当な酸生物学的等価体の例は−C(=O)−NHOH、−C(=O)−CH2OH、−C(=O)−CH2SH、−C(=O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは複素環式フェノール、例えば3−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルである。
【００３３】
「アシル」はH−CO−またはアルキル−CO−基（ここで、アルキル基は下記で定義される通りである）を意味する。典型的なアシル基にはCH3−C(=O)−およびCH3CH2−C(=O)−がある。「場合により置換されるアシル」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアシル基を意味する。典型的な置換アシル基にはCF3−C(=O)−がある。
【００３４】
「アシルアミノ」はアシル−NH−基（ここで、アシル基は上記で定義された通りである）である。「場合により置換されるアシルアミノ」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアシルアミノ基を意味する。
【００３５】
「アルケニル」は１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有し、鎖中に約２〜約15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖中に２〜約12個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。本明細書全体を通して使用される「分枝状」はメチル、エチルまたはプロピルのような１個またはそれ以上の低級アルキル基が直鎖、ここでは直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は約２〜約４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の鎖を意味する。典型的なアルケニル基にはエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルがある。「場合により置換されるアルケニル」は１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルケニル基を意味する。
【００３６】
「アルコキシ」はアルキル−O−基（ここで、アルキル基は本明細書で定義される通りである）を意味する。典型的なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、i−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシがある。「場合により置換されるアルコキシ」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルコキシを意味する。典型的な置換アルコキシ基には
【化１６】
2007505038.tif 000018
がある。
【００３７】
「アルコキシアルキル」はアルキル−O−アルキル−基（ここで、アルキル基は本明細書で定義される通りである）を意味する。典型的なアルコキシメチル基にはメトキシメチルおよびエトキシメチルがある。「場合により置換されるアルコキシアルキル」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルコキシアルキルを意味する。
【００３８】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−O−CO−基（ここで、アルキル基は本明細書で定義される通りである）を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基にはメトキシ−およびエトキシカルボニルがある。「場合により置換されるアルコキシカルボニル」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルコキシカルボニルを意味する。
【００３９】
「アルキル」は特に断りがなければ、鎖中に約１〜約15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基は１〜約６個の炭素原子を有する。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルのようなC1〜6アルキル基がある。「場合により置換されるアルキル」は１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルキル基を意味し、その「アルキル基置換基」には例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、場合により置換されるアロイル、場合により置換されるアロイルアミノ、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるアリールアルキルオキシ、場合により置換されるアリールアルキルオキシカルボニル、場合により置換されるアリールアルキルチオ、場合により置換されるアリールオキシ、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるアリールスルフィニル、場合により置換されるアリールスルホニル、場合により置換されるアリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルケニル、ハロ、場合により置換されるヘテロアロイル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールアルキル、場合により置換されるヘテロアリールアルキルオキシ、場合により置換されるヘテロアロイルアミノ、場合により置換されるヘテロアリールオキシ、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、Y7Y8N−、Y7Y8NCO−、Y7Y8NSO2−があり、ここでY7およびY8は独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。典型的な置換アルキル基には
【化１７】
2007505038.tif 000019
がある。
【００４０】
「アルキレン」は１〜約15個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。特定のアルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキレン基である。典型的なアルキレン基にはメチレンおよびエチレンがある。
【００４１】
「アルキルスルフィニル」はアルキル−SO−基（ここで、アルキル基は前記の通りである）を意味する。好ましい基はアルキル基がC1-6アルキルであるものである。「場合により置換されるアルキルスルフィニル」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルキルスルフィニルを意味する。
【００４２】
「アルキルスルホニル」はアルキル−SO2−基（ここで、アルキル基は前記の通りである）を意味する。好ましい基はアルキル基がC1-6アルキルであるものである。「場合により置換されるアルキルスルホニル」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルキルスルホニルを意味する。
【００４３】
「アルキルスルホニルカルバモイル」はアルキル−SO2−NH−C(=O)−基（ここで、アルキル基は前記の通りである）を意味する。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基はアルキル基がC1-6アルキルであるものである。「場合により置換されるアルキルスルホニルカルバモイル」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルキルスルホニルカルバモイル基を意味する。
【００４４】
「アルキルチオ」はアルキル−S−基（ここで、アルキル基は前記の通りである）を意味する。典型的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオがある。「場合により置換されるアルキルチオ」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルキルチオ基を意味する。
【００４５】
「アルキニル」は炭素−炭素三重結合を含有し、鎖中に約２〜約15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は鎖中に２〜約12個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。典型的なアルキニル基にはエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、3−メチルブタ−2−イニルおよびｎ−ペンチニルがある。「場合により置換されるアルキニル」は１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアルキニル基を意味する。
【００４６】
「アロイル」はアリール−CO−基（ここで、アリール基は本明細書で定義される通りである）を意味する。典型的なアロイル基にはベンゾイル、1−および2−ナフトイルがある。「場合により置換されるアロイル」はそのアリール部分が１個またはそれ以上の本明細書で定義されるようなアリール基置換基により置換されうるアロイル基を意味する。
【００４７】
「アロイルアミノ」はアロイル−NH−基（ここで、アロイルは上記で定義された通りである）である。「場合により置換されるアロイルアミノ」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるアロイルアミノ基を意味する。
【００４８】
基または基の一部としての「アリール」は(ｉ)約６〜約14個の炭素原子の単環式または多環式芳香族炭素環部分構造、例えばフェニルまたはナフチル；あるいは(ii)アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が互いに縮合して環構造を形成する部分的に飽和の多環式芳香族炭素環部分構造、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を意味する。「場合により置換されるアリール」基は１個またはそれ以上の同一または異なるアリール基置換基で置換され、その「アリール基置換基」には例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Y5Y6N−、Y5Y6NCO−、Y5Y6NSO2−があり、ここでY5およびY6は独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、あるいはY5およびY6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素を含有する３〜７員の飽和脂環式環を形成する。
【００４９】
「場合により置換されるベンゼン環」は１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるベンゼン環を意味する。
【００５０】
「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基（ここで、アリールおよびアルキル部分構造は前記の通りである）を意味する。好ましいアリールアルキル基はC1-6アルキル部分構造を含有する。典型的なアリールアルキル基にはベンジル、2−フェネチルおよびナフタレンメチルがある。「場合により置換されるアリールアルキル」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアリールアルキル基を意味する。典型的な置換アリールアルキル基には
【化１８】
2007505038.tif 000020
がある。
【００５１】
「アリールアルキルオキシ」はアリールアルキル−O−基（ここで、アリールアルキル基は前記の通りである）を意味する。典型的なアリールアルキルオキシ基にはベンジルオキシおよび1−または2−ナフタレンメトキシがある。「場合により置換されるアリールアルキルオキシ」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアリールアルキルオキシ基を意味する。
【００５２】
「アリールアルキルオキシアルキル」はアリールアルキル−O−アルキル−基（ここで、アリールアルキルおよびアルキル基は前記の通りである）を意味する。典型的なアリールアルキルオキシアルキル基にはベンジルオキシメチルおよび1−または2−ナフタレンメトキシメチルがある。「場合により置換されるアリールアルキルオキシアルキル」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアリールアルキルオキシアルキル基を意味する。
【００５３】
「アリールアルキルオキシカルボニル」はアリールアルキル−O−CO−基（ここで、アリールアルキル基は前記の通りである）を意味する。典型的なアリールアルキルオキシカルボニル基にはベンジルオキシカルボニルがある。「場合により置換されるアリールアルキルオキシカルボニル」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアリールアルキルオキシカルボニル基を意味する。
【００５４】
「アリールオキシアルキル」はアリール−O−アルキル基を意味する。典型的なアリールオキシアルキル基はフェノキシメチルである。「場合により置換されるアリールオキシアルキル」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアリールオキシアルキル基である。
【００５５】
「アリールアルキルチオ」はアリールアルキル−S−基（ここで、アリールアルキル基は前記の通りである）を意味する。典型的なアリールアルキルチオ基はベンジルチオである。「場合により置換されるアリールアルキルチオ」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるアリールアルキルチオ基である。
【００５６】
「アリールオキシ」はアリール−O−基（ここで、アリール基は前記の通りである）を意味する。典型的なアリールオキシ基には場合により置換されるフェノキシおよびナフトキシがある。「場合により置換されるアリールオキシ」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるアリールオキシ基を意味する。
【００５７】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−O−CO−基（ここで、アリール基は前記の通りである）を意味する。典型的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルがある。「場合により置換されるアリールオキシカルボニル」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるアリールオキシカルボニル基を意味する。
【００５８】
「アリールスルフィニル」はアリール−SO−基（ここで、アリール基は前記の通りである）を意味する。「場合により置換されるアリールスルフィニル」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるアリールスルフィニル基を意味する。
【００５９】
「アリールスルホニル」はアリール−SO2−基（ここで、アリール基は前記の通りである）を意味する。「場合により置換されるアリールスルホニル」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるアリールスルホニル基を意味する。
【００６０】
「アリールスルホニルカルバモイル」はアリール−SO2−NH−C(=O)−基（ここで、アリール基は前記の通りである）を意味する。「場合により置換されるアリールスルホニルカルバモイル」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるアリールスルホニルカルバモイル基を意味する。
【００６１】
「アリールチオ」はアリール−S−基（ここで、アリール基は前記の通りである）を意味する。典型的なアリールチオ基にはフェニルチオおよびナフチルチオがある。「場合により置換されるアリールチオ」はアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるアリールチオ基を意味する。
【００６２】
「シクロアルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、約５〜約10個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。典型的な単環式シクロアルケニル環にはシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルがある。典型的な多環式シクロアルケニル環にはノルボルネニルがある。「場合により置換されるシクロアルケニル」は１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるシクロアルケニル基を意味する。
【００６３】
「シクロアルコキシアルキル」はシクロアルキル−O−アルキル−基（ここで、シクロアルキル基は後記の通りである）を意味する。典型的なシクロアルコキシアルキル基にはシクロプロピルオキシメチルおよびシクロペンチルオキシメチルがある。「場合により置換されるシクロアルコキシアルキル」は１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるシクロアルコキシアルキル基を意味する。
【００６４】
「シクロアルキル」は約３〜約10個の炭素原子からなる非芳香族単環式または多環式環系を意味する。典型的な単環式シクロアルキル環にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。典型的な多環式シクロアルキル環にはペルヒドロナフチル、アダマンタ−(1−または2−)イル、ノルボルニルおよびスピロ環基、例えばスピロ[4,4]ノナ−2−イルがある。「場合により置換されるシクロアルキル」はアルキル、または１個もしくはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるシクロアルキル基を意味する。
【００６５】
「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基（ここで、シクロアルキルおよびアルキル部分構造は前記の通りである）を意味する。典型的な単環式シクロアルキルアルキル基にはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルがある。「場合により置換されるシクロアルキルアルキル」はアルキル、または１個もしくはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるシクロアルキルアルキル基を意味する。
【００６６】
「シクロアルキルオキシ」はシクロアルキル−O−基（ここで、シクロアルキル基は本
明細書記載の通りである）を意味する。典型的なシクロアルキルオキシ基にはシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシがある。「場合により置換されるシクロアルキルオキシ」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるシクロアルキルオキシ基を意味する。
【００６７】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６８】
「ヘテロアロイル」はヘテロアリール−CO−基（ここで、ヘテロアリール基は本明細書で定義される通りである）を意味する。典型的な基にはピリジルカルボニルがある。「場合により置換されるヘテロアロイル」は１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるヘテロアロイル基を意味する。
【００６９】
「ヘテロアロイルアミノ」はヘテロアロイル−NH−基（ここで、ヘテロアロイル部分構造は前記の通りである）を意味する。「場合により置換されるヘテロアロイルアミノ」は１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるヘテロアロイルアミノ基を意味する。
【００７０】
基または基の一部としての「ヘテロアリール」は約５〜約14個の環構成員からなり、１個またはそれ以上の環構成員が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である芳香族単環式または多環式有機部分構造を意味する。適当なヘテロアリール基の例はベンゾイミダゾリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基である。「場合により置換されるヘテロアリール」は１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるヘテロアリール基を意味する。
【００７１】
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル−基（ここで、ヘテロアリールおよびアルキル部分構造は前記の通りである）を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基はC1-4アルキル部分構造を含有する。典型的なヘテロアリールアルキル基にはピリジルメチルがある。「場合により置換されるヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるヘテロアリールアルキル基を意味する。
【００７２】
「ヘテロアリールアルコキシ」はヘテロアリールアルキル−O−基（ここで、ヘテロアリールアルキル基は前記の通りである）を意味する。典型的なヘテロアリールアルコキシ基にはピリジルメトキシがある。「場合により置換されるヘテロアリールアルコキシ」はヘテロアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるヘテロアリールアルコキシ基を意味する。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキルオキシアルキル」はヘテロアリールアルキル−O−アルキル−基（ここで、ヘテロアリールアルキルおよびアルキル基は前記の通りである）を意味する。典型的なヘテロアリールアルキルオキシアルキル基には4−ピリジルメトキシメチルおよび3−または4−キノリンメトキシメチルがある。「場合により置換されるヘテロアリールアルキルオキシアルキル」はヘテロアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるヘテロアリールアルキルオキシアルキル基を意味する。
【００７４】
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−O−基（ここで、ヘテロアリール基は前
記の通りである）を意味する。典型的なヘテロアリールオキシ基にはピリジルオキシがある。「場合により置換されるヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるヘテロアリールオキシ基を意味する。
【００７５】
「ヘテロアリールオキシアルキル」はヘテロアリール−O−アルキル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは本明細書記載の通りである）を意味する。「場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル」はヘテロアリール部分で１個またはそれ以上のアリール基置換基により、さらにアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるヘテロアリールオキシアルキル基を意味する。
【００７６】
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」はヘテロアリール−SO2−NH−C(=O)−基（ここで、ヘテロアリール基は前記の通りである）を意味する。「場合により置換されるヘテロアリールスルホニルカルバモイル」は１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されうるヘテロアリールスルホニルカルバモイル基を意味する。
【００７７】
「ヘテロシクロアルキル」はＯ、ＳまたはNY9から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、約５〜約14個の環構成員である非芳香族または部分的に芳香族の単環式または多環式有機部分構造を意味し、ここでY9は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されるヘテロアリールまたは場合により置換されるヘテロアリールアルキルである。典型的なヘテロシクロアルキル基にはモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびペルヒドロピランがある。「場合により置換されるヘテロシクロアルキル」はアルキル、または１個もしくはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル−基(ここで、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は前記の通りである)を意味する。「場合により置換されるヘテロシクロアルキルアルキル」はアルキル、または１個もしくはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるヘテロシクロアルキルアルキル基を意味する。
【００７９】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」はヘテロシクロアルキル−O−基（ここで、ヘテロシクロアルキルは前記の通りである）を意味する。「場合により置換されるヘテロシクロアルキルオキシ」はヘテロシクロアルキルオキシ部分でアルキル、または１個もしくはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるヘテロシクロアルキルオキシ基を意味する。
【００８０】
「ヘテロシクロアルキルオキシアルキル」はヘテロシクロアルキル−O−アルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキルは前記の通りである）を意味する。「場合により置換されるヘテロシクロアルキルオキシアルキル」はヘテロシクロアルキルオキシ部分またはアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるヘテロシクロアルキルオキシアルキル基を意味する。
【００８１】
「ヒドロキシアルキル」はHO−アルキル−基（ここで、アルキルは前記の通りである）を意味する。好ましいヒドロキシアルキル基はC1-4アルキルを含有する。典型的なヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルがある。「場合により置換されるヒドロキシアルキル」はアルキル部分で１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換されうるヒドロキシアルキル基を意味する。
【００８２】
「Y7Y8N−」は置換または未置換アミノ基（ここで、Y7およびY8は前記の通りである）を意味する。典型的な基はアミノ(H2N−)、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノである。
【００８３】
「Y7Y8NCO−」は置換または未置換カルバモイル基（ここで、Y7およびY8は前記の通りである）を意味する。典型的な基はカルバモイル(H2NCO−)およびジメチルカルバモイル(Me2NCO−)である。
【００８４】
「Y7Y8NSO2−」は置換または未置換スルファモイル基（ここで、Y7およびY8は前記の通りである）を意味する。典型的な基はスルファモイル(H2NSO2−)およびジメチルスルファモイル(Me2NSO2−)である。
【００８５】
「プロドラッグ」は生体内で代謝作用（例えば加水分解）により式Ｉの化合物（そのＮ−オキシドを含む）に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。別法として、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。
【００８６】
「溶媒和物」は本発明の化合物と１個またはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合がある。場合によっては、例えば１個またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物は水和物、エタノラート、メタノラートなどである。
【００８７】
ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の適当なエステルは例えばアセテート、シトレート、ラクテート、タルトレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチゼート、イセチオネート、ジ−p−トルオイルタルトレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートである。
【００８８】
カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の適当なエステルは例えばF. J. Leinweber，Drug Metab. Res., 18, 第379頁(1987年)に記載されているようなものである。
【００８９】
ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の特に有用なエステル類はBundgaardら，J. Med. Chem., 32, 第2503〜2507頁(1989年)に記載のものから選択される酸部分構造から形成することができ、置換(アミノメチル)−ベンゾエート、例えば２個のアルキル基が一緒に結合し、そして／または酸素原子もしくは場合により置換される窒素原子、例えばアルキル化窒素原子によりさえぎられたジアルキルアミノ−メチルベンゾエート、特に(モルホリノ−メチル)ベンゾエート、例えば3−または4−(モルホリノメチル)−ベンゾエート、および(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエート、例えば3−または4−(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエートがある。
【００９０】
幾つかの本発明の化合物は塩基性であり、このような化合物は遊離塩基の形態またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。
【００９１】
酸付加塩は使用するのにより好都合な形態であり、実際、この塩形態の使用は本質的に遊離塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を製造するために使用することができる酸は好ましくは遊離塩基と化合させると薬学的に許容しうる塩、すなわちそのアニオンが塩の投与量において患者に対して非毒性であり、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がアニオンに帰する副作用により損なわれない塩を生成するものである。この塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、すべての酸付加塩は特定の塩そのものが単に中間体生成物として必要な場合でも、例えば塩が精製や確認のためにだけ生成される場合、またはイオン交換法により薬学的に許容しうる塩を製造するための中間体として使用される場合に遊離塩基源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩には鉱酸および有機酸から誘導されるものがあり、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−b−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−p−トルオイル酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩が含まれる。
【００９２】
本発明の化合物が酸性部分構造で置換される場合、塩基付加塩を生成することができ、これは使用するのにより好都合な形態であり、実際、この塩形態の使用は本質的に遊離酸形態の使用と同等である。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基は好ましくは遊離酸と化合させると薬学的に許容しうる塩、すなわちそのカチオンが塩の投与量において患者に対して非毒性であり、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がカチオンに帰する副作用により損なわれない塩を生成するものである。本発明の範囲内でアルカリおよびアルカリ土類金属塩から誘導されるものを含む薬学的に許容しうる塩には次の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものがある。
【００９３】
本発明の化合物の塩は活性化合物として有用なだけでなく、例えば塩と親化合物、副生成物および／または出発物質の溶解度の違いを利用して当業者によく知られている方法により本化合物を精製するのに有用である。
【００９４】
本発明の化合物はITK阻害剤であり、そのため有用な薬理活性を有する。したがって、これらは医薬組成物中に含まれ、特定の病気にかかっている患者の治療において使用される。別の見地において、本発明は治療に使用される本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【００９５】
本発明の範囲内の化合物は文献に記載の試験、さらに下記の試験によればITKの阻害剤であり、その試験結果はヒトおよび他の哺乳動物での薬理活性と相関関係があると考えられる。したがって、他の態様において、本発明はITK阻害剤の投与により軽減することができる症状にかかっている、またはかかりやすい患者の治療において使用される本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は喘息の治療において有用である
【００９６】
本明細書において、治療とは確立した症状の治療だけでなく予防的治療もまた包含する。
本発明はまた、その範囲内に少なくとも１種の本発明の化合物を薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を包含する。
【００９７】
本発明の化合物は全ての適切な手段で投与することができる。実際上、本発明の化合物は一般に非経口的に、局所的に、経腸的に、経口的に、または吸入により、特に経口経路により投与することができる。
【００９８】
本発明の組成物は１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる補助剤または賦形剤を使用して慣用の方法により製造することができる。補助剤はとりわけ希釈剤、無菌の水性媒質および種々の非毒性有機溶媒である。本組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末、水性液剤または懸濁剤、注射剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で存在してもよく、薬学的に許容しうる製剤を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤または安定剤からなる群より選択される１種またはそれ以上の物質を含有することができる。ビヒクルの選択およびビヒクル中の活性物質の含有量は一般に活性化合物の溶解度および化学的性質、投与方法および製薬実務で行なわれている慣例に従って決定される。例えば、錠剤を製造するのにラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよび崩壊剤、例えばスターチ、アルギン酸および特定のケイ酸塩複合体のような賦形剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組合せて使用することができる。カプセル剤を製造する場合、ラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混合物のような希釈剤もまた使用することができる。
【００９９】
非経口投与の場合、植物油、例えばゴマ油、落花生油またはオリーブ油、あるいは水およびプロピレングリコールのような水性−有機溶液、オレイン酸エチルのような注射用有機エステル中における本発明の生成物の乳濁液、懸濁液または溶液、並びに薬学的に許容しうる塩の滅菌水溶液が使用される。本発明の生成物の塩の溶液は特に筋肉内または皮下注射により投与するのに有用である。純粋な蒸留水中における塩の溶液を含む水溶液もまた静脈内投与に使用することができるが、これらのpHは適切に調整され、また溶液は適切に緩衝剤で処理され、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、放射線またはマイクロろ過により滅菌される。
【０１００】
局所投与の場合、本発明の化合物を含有する（水またはアルコールを基剤とする）ゲル剤、クリーム剤または軟膏剤を使用することができる。本発明の化合物はまた、経皮バリヤーを通して化合物の持続した放出を可能にするパッチ剤で使用するゲルまたはマトリックス基剤に含ませることができる。
【０１０１】
吸入投与の場合、本発明の化合物は噴霧器で使用される適当な担体または懸濁液もしくは溶液のエアゾール剤中に溶解または懸濁することができ、あるいは乾燥粉末吸入器で使用される適当な固体状担体上に吸収または吸着させることができる。
【０１０２】
経腸投与用固体組成物には少なくとも１種の本発明の化合物を含有し、既知方法に従って製剤化される座剤がある。
【０１０３】
本発明の組成物中における活性成分の百分率は変動し、適当な投与量となるような割合を構成する必要がある。明らかに、幾つかの単位投与形態をほぼ同時に投与することができる。使用される投与量は医者により決定され、所望の治療効果、投与経路、治療期間および患者の症状に依存する。成人では、その投与量は一般に吸入の場合は１日あたり約0.001〜約50、好ましくは約0.001〜約５mg／kg体重であり、経口投与の場合は１日あたり約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、とりわけ0.5〜10mg／kg体重であり、そして静脈内投与の場合は約0.001〜約10、好ましくは0.01〜１mg／kg体重である。それぞれの症状において、投与量は治療する患者に特有の要因、例えば年令、体重、全身の健康状態、および医薬品の効能に影響を与える他の特徴に従って決定される。
【０１０４】
本発明の化合物は所望の治療効果を達成するために必要に応じて頻繁に投与することができる。患者によっては高めまたは低めの投与量にすぐ反応する者もいれば、非常に少ない維持投与量で十分な者もいる。それぞれの患者の生理的な要求に従って１日あたり１〜４回の投与で長期間の治療をする必要のある患者もいる。一般に、活性物質は１日あたり１〜４回、経口投与される。もちろん、１日あたり１または２回以下の投与を処方する必要のある患者もいる。
【０１０５】
本発明の化合物は既知方法の適用または適合により製造することができ、ここで既知方法とは従来から使用されている、または文献記載の方法を意味する。
【０１０６】
下記の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物で所望される場合、反応へのこれらの望ましくない関与を回避するため、これらを保護する必要がある。慣用の保護基は標準法に従って使用することができ、例えばT. W. GreenおよびP. G. M. Wuts，「有機化学の保護基」、John Wiley & Sons社(1991年)を参照。
【０１０７】
本発明の化合物が不斉中心を含有しうることは理解されよう。これらの不斉中心は独立してＲまたはＳ配置のどちらかである。特定の本発明の化合物が幾何異性を示すこともまた当業者には明らかである。本発明が上記式Ｉの化合物の個々の幾何異性体、立体異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ混合物を包含することは理解されよう。このような異性体はそれらの混合物から既知方法、例えばクロマトグラフィー法および再結晶法の適用または適合により分離することができ、あるいはそれらの中間体の適当な異性体から別々に製造される。さらに、式Ｉの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は本化合物のすべての互変異性形態を包含するものとする。
【０１０８】
本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は適当な酸を含有する水、アルコール水溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離塩基および酸をテトラヒドロフランのような有機溶媒中で反応させることにより製造することができ、後者の場合、塩は直接分離するか、または溶液の濃縮により得ることができる。
【０１０９】
本発明の化合物は既知方法の適用または適合によりそれらの酸付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの酸付加塩を重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液のようなアルカリで処理することにより再生することができる。
【０１１０】
本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は既知方法の適用または適合により遊離酸を適当な塩基と反応させることにより製造することができる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は適当な塩基を含有する水、アルコール水溶液または他の適当な溶媒に遊離酸を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離酸および塩基を有機溶媒中で反応させることにより製造することができ、後者の場合、塩は直接分離するか、または溶液の濃縮により得ることができる。
【０１１１】
本発明の化合物は既知方法の適用または適合によりそれらの塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの塩基付加塩を塩酸のような酸で処理することにより再生することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として好都合に製造することができ、または本発明の製造工程中に生成することができる。本発明の化合物の水和物は好都合には水から再結晶して製造することができる。
【０１１３】
商業的に入手できない出発物質および中間体は既知方法、例えば実施例に記載の方法またはそれらの明らかに化学的に等価な方法の適用または適合により製造することができる。
【０１１４】
本発明を次の実例によりさらに詳しく説明するが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールは一般にスキームＩに示されるように製造される。
【化１９】
2007505038.tif 000021
【０１１６】
本発明の3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−[ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾールは一般にスキームIIに示されるように製造される。
【化２０】
2007505038.tif 000022
【０１１７】
本発明の2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドールは一般にスキームIIIに示されるように製造される。
【化２１】
2007505038.tif 000023
【０１１８】
スキームＩ、II、III、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIにおいて、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'およびR7'はそれぞれ本明細書で定義されたようなR1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7であるか、またはその保護形態、またはその中間体基である。
【０１１９】
特に、本発明のアミノアルコキシ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドールはスキームIVに示されるように製造される。
【化２２】
2007505038.tif 000024
【０１２０】
スキームIVにおいて、HN(Y3)(Y4)は場合により置換されるヘテロシクロアルキル−Hであり、ここでヘテロシクロアルキル−Hはヘテロシクロアルキル環内の飽和窒素上の水素を示し、あるいはY3およびY4はそれぞれY7およびY8であるか、またはその保護誘導体、またはその中間体基である。
【０１２１】
本発明の式(Ia)（式中、R1、R2、R3およびR4のうち１個は式
【化２３】
2007505038.tif 000025
（式中、Raはアルキル、シクロアルキル、場合により置換されるアリールまたはヘテロアリールである）の場合により置換されるアルキル基であり、そして他は水素である）の2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドールは一般にスキームＶに示されるように製造される。
【０１２２】
【化２４】
2007505038.tif 000026
【０１２３】
【化２５】
2007505038.tif 000027
の例には
【化２６】
2007505038.tif 000028
がある。
【０１２４】
本発明の式(Ia)（式中、R1、R2、R3およびR4のうち１個は式
【化２７】
2007505038.tif 000029
(式中、RaおよびRbは場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリールまたは場合により置換されるヘテロアリールである)の場合により置換されるアルキル基であり、そして他は水素である）の2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドールは一般にスキームVIに示されるように製造される。
【０１２５】
【化２８】
2007505038.tif 000030
【０１２６】
【化２９】
2007505038.tif 000031
の例には
【化３０】
2007505038.tif 000032
がある。
【０１２７】
本発明の式(Ia)（式中、R1、R2、R3およびR4のうち１個は式
【化３１】
2007505038.tif 000033
(式中、Raは場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリールまたは場合により置換されるヘテロアリールである)の場合により置換されるアルキル基であり、そして他は水素である）の2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドールはまた一般にスキームVIIに示されるように製造される。
【０１２８】
【化３２】
2007505038.tif 000034
【０１２９】
スキームVIIの
【化３３】
2007505038.tif 000035
の例には
【化３４】
2007505038.tif 000036
がある。
【０１３０】
本発明の式(Ia)（式中、R1、R2、R3およびR4のうち１個は水素であり、もう１個は場合により置換されるアシル、場合により置換されるアロイルまたは場合により置換されるヘテロアリールであり、そして他は水素である）の2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドールは一般にスキームVIIIに示されるように製造される。
【化３５】
2007505038.tif 000037
【０１３１】
本発明の式(Ia)（式中、R1、R2、R3およびR4のうち１個は(Y1)(Y2)NC(=O)−であり、そして他は水素である）の2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドールは一般にスキームIX に示されるように製造される。
【化３６】
2007505038.tif 000038
【０１３２】
スキームIXの(Y1)(Y2)NC(=O)−の例には
【化３７】
2007505038.tif 000039
がある。
【０１３３】
本発明の式(Ia)（式中、R1、R2、R3およびR4のうち１個はY7Y8N−(ここでY7およびY8は独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)により置換されるメチルであり、そして他は水素である）の2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドールは一般にスキームＸに示されるように製造される。
【化３８】
2007505038.tif 000040
【０１３４】
スキームＸのY7Y8N−により置換されるメチルの例には
【化３９】
2007505038.tif 000041
がある。
【０１３５】
本発明の化合物は他の本発明の化合物の相互変換により製造することもできる。
【０１３６】
したがって、例えばカルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物は相当するエステルの加水分解により製造することができる。加水分解は好都合には周囲温度〜還流温度くらいの温度においてジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性／有機溶媒混合物の存在下でアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような塩基を使用してアルカリ加水分解により行なうことができる。エステルの加水分解は約50℃〜約80℃の温度においてジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を使用する水性／不活性有機溶媒混合物の存在下で塩酸のような無機酸を使用して酸加水分解により行なうこともできる。
【０１３７】
他の例として、カルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物は標準反応条件を使用して、例えば室温くらいの温度でトリフルオロ酢酸と反応させて相当するｔ−ブチルエステルのt−ブチル基を酸触媒で除去することにより製造することができる。
【０１３８】
他の例として、カルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物は相当するベンジルエステルの水素化により製造することができる。反応は好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、還流温度くらいの温度でギ酸アンモニウムおよび炭素のような不活性担体上に支持された適当な金属触媒、例えばパラジウムの存在下で行なうことができる。別法として、反応は好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、場合により炭素のような不活性担体上に支持された適当な金属触媒、例えば白金またはパラジウムの存在下で行なうことができる。
【０１３９】
他の相互変換法の例として、Y1Y2N−C(=O)−基を含有する式(Ｉ)の化合物は標準ペプチドカップリング法を使用してカルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物を式Y1Y2NHのアミンとカップリングさせてアミド結合を生成して製造することができる。例えば(ｉ)室温でテトラヒドロフラン(またはジメチルホルムアミド)中、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミン(またはジイソプロピルエチルアミン)の存在下でカップリングさせる；(ii)トリエチルアミンとカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でカップリングさせる；(iii)室温くらいの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドで処理する。したがって、例えば3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(実施例37)を1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンと反応させて[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−[3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル]−メタノン(実施例38)を製造することができる。
【化４０】
2007505038.tif 000042
【０１４０】
特に断りがなければ、下記の実施例で使用される方法に次の条件を適用する。
【０１４１】
キラル分離はChiralPak AD 20μMカラム（内径250×20mm）を使用してヘプタン／エタノール／ジエチルアミンの80：20：0.1混合物、30分間の全実行時間、1.0mL／分の流量および254nMでの検出によるアイソクラチック溶離条件で行なわれる。
キラル分割および分画分析はChiralPak AD 10μMカラム（内径250×4.6mm）を使用してヘプタン／エタノール／ジエチルアミンの70：30：0.2混合物、30分間の全実行時間、1.0mL／分の流量および254nMでの検出によるアイソクラチック溶離条件で行なわれる。
【０１４２】
LC／MS分析は次の方法を使用して行なわれる：YMC CombiScreen Pro C18 5.5μm逆相カラム（4.6mm×33mm）を用いたAgilent 1100シリーズHPLCにより(Ａ)アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸および(Ｂ)水／0.1％トリフルオロ酢酸（5.1分間にわたって５％Ａ：95％Ｂ〜95％Ａ：５％Ｂ）の混合物を使用して1.2mL／分の流量でグラジエント溶離する； Agilent 1100シリーズ ウェルプレート オートサンプラー（注入容量２μL）；Agilent 1100シリーズ ダイオードアレイ検出器（検出波長215、254および320nM）；Hewlett Packard 1100シリーズ質量分析計（エレクトロスプレーおよび陽イオン化）。
【０１４３】
1H核磁気共鳴スペクトル(NMR)は300MHzのVarian水銀分光計で記録する。核磁気共鳴スペクトル(NMR)において、化学シフト(δ)はテトラメチルシランを基準とするppmで表示する。略語は次の意味を有する：ｓ＝１重項；ｄ＝２重項；ｔ＝３重項；ｍ＝多重項；ｑ＝４重項；dd＝２重項の２重項；ddd＝２重の２重項の２重項。
融点の測定はBuechi 535融点測定器で行なわれ、セ氏温度で表示する。
Rfの測定はシリカゲル60 F254を予め塗布した薄層クロマトグラフィープレートを使用して行なわれる。
【実施例】
【０１４４】
〔実施例１〕
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
実施例1A
【化４１】
2007505038.tif 000043
塩化オキサリル(0.601mL、6.99ミリモル、1.2当量)を窒素下、周囲温度で3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(1.20g、5.80ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(数滴、触媒量)および無水ジクロロメタン(25mL)の混合物に20分間加えた。反応混合物を17時間撹拌し、窒素でパージし、減圧下で濃縮して淡褐色の固体を得た。粗製3−ブロモチオフェン−2−カルボニルクロライドをジクロロメタン(25mL)に溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(843mg、8.64ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(2.50mL、14.3ミリモル)およびジクロロメタン(25mL)の0℃溶液に10分間滴加した。反応混合物を徐々に周囲温度まで一晩加温した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を1：1の酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを白色の固体として得た：TLC Rf 0.33 (シリカ、1：1の酢酸エチル／ヘプタン)；LC／MS：(M＋H 249.94, RT=2.18分)；1H NMR [(CD3)2SO),300MHz]：δ7.85 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.17 (d, 1H, 5.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
【０１４５】
実施例1B
【化４２】
2007505038.tif 000044
ベンゾイミダゾール(10.0g、84.6ミリモル)、ベンジルクロロメチルエーテル(5.9mL、42ミリモル)およびアセトニトリルの混合物を6時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られたスラリーをジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を9：1の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理してオレンジ色の固体を得た。さらに生成物を8：2の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理してオレンジ色の固体を得た。固体をエーテルで摩砕して1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾールをベージュ色の固体として得た。
【０１４６】
実施例1C
【化４３】
2007505038.tif 000045
窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(15mL)中における1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール(648mg、2.72ミリモル、実施例1B)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(1.30mLの2.5M溶液、ヘキサン中、3.25ミリモル)を5分間加え、得られた黄色の溶液を−78℃で撹拌した。25分後、テトラヒドロフラン(10mL)中における3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(680mg、2.72ミリモル、実施例1A)の溶液を15分間加え、反応混合物を−78℃で撹拌した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで加温し、さらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。粗製物質を40％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して生成物を得た。エーテル／ヘプタンで摩砕して(1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−ブロモチオフェン−2−イル)メタノンをオフホワイト色の粉末として得た；TLC Rf 0.52(シリカ、1：1の酢酸エチル／ヘプタン)；LC／MS：(M＋H 427.0, RT = 3.84分)；1H NMR [(CD3)2SO), 300 MHz]：δ8.18 (d, 1H, 5.2 Hz), 7.90−7.82 (m, 2H), 7.55−7.50 (m, 1H), 7.45−7.38 (m, 2H), 7.25−7.17 (m, 5H), 6.13 (s, 2H), 4.58 (s, 2H)。
【０１４７】
実施例1D
【化４４】
2007505038.tif 000046
(1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−ブロモチオフェン−2−イル)メタノン(500mg、1.06ミリモル、実施例1C)、ベンゾフェノンヒドラゾン(276mg、1.41ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(13.4mg、0.06ミリモル)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(57.5mg、0.104ミリモル)、炭酸セシウム(570mg、1.75ミリモル)およびトルエン(10mL)の混合物を窒素下、90℃で15時間撹拌した。暗色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ろ過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。合一したろ液および洗浄液を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。粗製物質を80％ジクロロメタン／ヘプタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して[3−(N'−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ)−チオフェン−2−イル]−(1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノンを黄色−オレンジ色の粉末として得た：TLC Rf 0.30(シリカ、80％ジクロロメタン／ヘプタン)；LC／MS：(M＋H 543.1, RT = 4.68分)；1H NMR [(CD3)2SO), 300MHz]：δ11.64 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, 5.5 Hz), 7.84−7.13 (m, 20 H), 6.00 (s, 2H), 4.46 (s, 2H)。
【０１４８】
【化４５】
2007505038.tif 000047
[3−(N'−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ)−チオフェン−2−イル]−(1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノン(300mg、0.553ミリモル、実施例1D)、濃塩酸(4mL)およびエタノール(12mL)の混合物を75℃で260分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(40mL)で希釈し、5％炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した抽出物を水およびブラインで連続して洗浄した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。固体をシリカ上のクロマトグラフィーにより処理した。70％酢酸エチル／ヘプタン、80％酢酸エチル／ヘプタンおよび90％酢酸エチル／ヘプタンでステップグラジエント溶離してオレンジ色の固体を得た。酢酸エチル／ヘプタンで摩砕して2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールをベージュ色の粉末として得た：TLC Rf 0.28(シリカ、75％酢酸エチル／ヘプタン)；LC／MS：(M＋H 241.0, RT = 2.15分)；1H NMR [(CD3)2SO), 300MHz]：δ13.56 (s, 1H), 12.94 (2, 1h), 7.78 (d, 1H, 5.3 Hz), 7.69 (d, 1H, 7.3 Hz), 7.48 (d, 1H, 7.0 Hz), 7.22−7.15 (m, 3H)。
【０１４９】
〔実施例２〕
6−メトキシ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
実施例2A
【化４６】
2007505038.tif 000048
ジメチルホルムアミド(60mL)中における5−メトキシベンゾイミダゾール(6.18g、41.7ミリモル)の周囲溶液に窒素下で水素化ナトリウム(1.84gの60％油分散液、46.0ミリモル)を二度で加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。0.5時間後、ジメチルホルムアミド(40mL)中におけるベンジルクロロメチルエーテル(7.83g、50ミリモル)の溶液を15分間滴加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水(500ml)に注ぎ、酢酸エチル(150mL)で3回抽出した。合一した抽出物を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。油状物をシリカ上のクロマトグラフィーにより処理した。酢酸エチル、5％メタノール／酢酸エチルおよび10％メタノール／酢酸エチルでステップグラジエント溶離して3.02g(27％)の1−ベンジルオキシメチル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾールをろう状固体として得た：TLC Rf 0.23 主要成分(シリカ、酢酸エチル)；LC／MS：(M＋H 269.1, RT=2.49分)および油状物として3.83g(34％)の1−ベンジルオキシメチル−5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール： TLC Rf 0.15 主要成分(シリカ、酢酸エチル)；LC／MS：(M＋H 269.1 RT=2.34分)。
【０１５０】
実施例2B
【化４７】
2007505038.tif 000049
無水テトラヒドロフラン(15mL)中における1−ベンジルオキシメチル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール(1.00g、3.72ミリモル、実施例2A)の撹拌溶液に窒素下、−78℃でn−ブチルリチウム(1.80mLの2.5M溶液、ヘキサン中、4.5ミリモル)を8分間加え、得られた黄色の溶液を−78℃で撹拌した。25分後、テトラヒドロフラン(10mL)中における3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(1.03g、4.12ミリモル)の溶液を−78℃で反応混合物に20分間加えた。反応混合物を徐々に周囲温度まで一晩加温した。反応混合物を10％塩化アンモニウム水溶液(75mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。粗製物質を30％酢酸エチル／ヘプタン、次に40％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理してろう状固体を得た。25％酢酸エチル／ヘプタンで摩砕して546mg(32％)の(1−ベンジルオキシメチル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−ブロモチオフェン−2−イル)−メタノンを粉末として得た：TLC Rf 0.43 (シリカ、40％酢酸エチル／ヘプタン)；LC／MS：(M＋H 457, RT=3.85分)；1H NMR [(CD3)2SO), 300MHz]：δ8.14 (d, 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, 5.0 Hz, 1H), 7.29−7.20 (m, 6H), 7.04 (dd, 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
【０１５１】
実施例2C
【化４８】
2007505038.tif 000050
1−ベンジルオキシメチル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−ブロモチオフェン−2−イル)−メタノン(680mg、1.49ミリモル、実施例2B)、ベンゾフェノンヒドラゾン(408mg、2.08ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(17.0mg、0.05ミリモル)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(82.0mg、0.148ミリモル)、炭酸セシウム(775mg、2.38ミリモル)およびトルエン(15mL)の混合物を窒素下、90℃で20時間撹拌した。暗色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、ろ過し、不溶物を酢酸エチル(25mL)で洗浄した。ろ液を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して黒い粘稠な物質を得た。粗製物質をジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して605mg(70％)の[3−(N'−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ)−チオフェン−2−イル]−(1−ベンジルオキシメチル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノンを赤色の壊れやすい泡状物として得た：TLC Rf 0.27(シリカ、ジクロロメタン)；LC／MS：M＋H 573.2、RT=4.62分。
【０１５２】
【化４９】
2007505038.tif 000051
[3−(N'−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ)−チオフェン−2−イル]−(1−ベンジルオキシメチル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノン(300mg、0.553ミリモル、実施例2C)、濃塩酸(4mL)およびエタノール(12mL)の混合物を撹拌しながら75℃で260分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(40mL)で希釈し、5％炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した抽出物を水およびブラインで連続して洗浄した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。固体をシリカ上のクロマトグラフィーにより処理した。70％酢酸エチル／ヘプタン、80％酢酸エチル／ヘプタンおよび90％酢酸エチル／ヘプタンでステップグラジエント溶離してオレンジ色の固体を得た。酢酸エチル／ヘプタンで摩砕して6−メトキシ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールをベージュ色の粉末として得た：TLC Rf 0.28(シリカ、75％酢酸エチル／ヘプタン)；LC／MS：M＋H 241.0、RT=2.15分；1H NMR [(CD3)2SO), 300MHz]：ゆっくりとイミダゾール互変異性体を交換すると思われる2種(約60：40)が観察され、分解共鳴の化学シフトを主要成分(副次成分)として示す；δ13.48 (13.51) brs (1H；ベンゾイミダゾールのNH), 12.79 brs (1H；ピラゾールのNH), 7.77 d (1H, J=5 Hz；チオフェンのH−α), 7.57 (7.35) d (1H, J=8.5 Hz；ベンゾイミダゾールのH−7), 7.20 d (1H, J=5 Hz；チオフェンのH−β), 6.96 (7.25) d (1H, J=2 Hz；ベンゾイミダゾールのH−4), 6.82 m (1H；ベンゾイミダゾールのH−6), 3.80 (3.32) s (3H；メトキシ)。化学シフトは内部のジメチルスルホキシド−D5(δ2.50)を基準としている。
【０１５３】
〔実施例３〕
3−(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール
【化５０】
2007505038.tif 000052
実施例2Bのカップリング工程で3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの代わりに3−ブロモ−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【化５１】
2007505038.tif 000053
を使用して実施例２と同様の手順に従って本化合物(LC／MS：M＋H 321.07、RT=2.47分)を製造した。
【０１５４】
〔実施例４〕
6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
【化５２】
2007505038.tif 000054
実施例2Aで5−メトキシベンゾイミダゾールの代わりに6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール
【化５３】
2007505038.tif 000055
を使用して実施例2Aと同様の手順に従って本化合物(LC／MS：M＋H 382.1、RT=2.02分)を製造した。
【０１５５】
〔実施例５〕
5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール
工程1. 実施例5A
【化５４】
2007505038.tif 000056
ジメチルホルムアミド(5mL)中における1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール(160mg、1.29ミリモル)および沃素(490mg、1.94ミリモル)の溶液に、水酸化カリウム(220mg、3.87ミリモル)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次に、水(2mL)中における重亜硫酸ナトリウム(200mg)の溶液を加えた。それをジエチルエーテルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより処理(n−ヘプタン／酢酸エチル、90：100)して195mg(60％)の3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾールをベージュ色の粉末として得た。LC／MS：RT=2.50分、250.90 m／e(M＋1)。
【０１５６】
工程2. 実施例5B
【化５５】
2007505038.tif 000057
ジクロロメタン(5mL)中における3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール(195mg、0.78ミリモル、実施例5A)の懸濁液にトリエチルアミン(110mL、0.86ミリモル)、次にジ−t−ブチル−ジカーボネート(205mg、0.94ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.16ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次に、それをジクロロメタンで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(90：10のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して220mg(81％)の3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを黄色の粉末として得た。LC／MS：RT=3.45分、372.94 m／e(M＋Na)。
【０１５７】
工程3. 実施例5C
【化５６】
2007505038.tif 000058
1,4−ジオキサン(5mL)中における3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチル エステル(200mg、0.57ミリモル、実施例5B)およびビス−(ジフェニルホスフィノフェロセン)−ジクロロパラジウム(ジクロロメタンとの1：1複合体、21mg、0.03ミリモル)の溶液に5−(t−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−2−ボロン酸(335mg、0.86ミリモル、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例４〜６に記載のようにして製造した)、次に水(2 mL)中における炭酸セシウム(741mg、2.28ミリモル)の溶液を加えた。混合物を還流しながら15分間撹拌した。次に、それを酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(95：5のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して200mg(61％)の2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(t−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを白色の泡状物として得た。LC／MS：RT = 4.29分、570.1 m／e。
【０１５８】
工程4. 実施例5D
【化５７】
2007505038.tif 000059
テトラヒドロフラン(5mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(t−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(320mg、0.56ミリモル、実施例5C)の溶液に0℃でTBAF(1.0M、テトラヒドロフラン中、0.67mL、0.67ミリモル)を加えた。溶液を0℃で30分間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残留物を(95：5〜90：10のジクロロメタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して205mg(80％)の2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルをオレンジ色の泡状物として得た。LC／MS：RT = 3.74分、456.0 m／e。
【０１５９】
工程5. 実施例5E
【化５８】
2007505038.tif 000060
1,3−ジブロモプロパン(2mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(195mg、0.43ミリモル、実施例5D)の溶液に、炭酸セシウム(350mg、1.08ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を100℃で30分間加熱した。次に、それをろ過し、濃縮した。残留物を(5：95〜20：80の酢酸エチル／n−ヘプタンで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して103mg(42％)の5−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを黄色のガラス状物として得た。LC／MS：RT=4.38分、576.11 m／e。
【０１６０】
工程6. 5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール
【化５９】
2007505038.tif 000061
アセトニトリル(4mL)中における5−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(100mg、0.17ミリモル、実施例5E)の溶液に、ピペリジン(33μL、0.34ミリモル)およびPS−DIEA(ポリマーに担持したDIEA、3.86ミリモル／g、45mg、0.34ミリモル)を加えた。混合物を70℃で2時間加熱した。PS−DIEAをろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(DCM)(1mL)に溶解した。アニソール(0.4mL)、次にトリフルオロ酢酸(TFA)(0.5mL)を加えた。鮮やかなオレンジ色の溶液を50℃で1時間撹拌し、メタノールで洗浄したイオン交換カートリッジ(VARIAN、Mega Bond Elut SCX、5g)に直接負荷し、メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離した。適当なフラクションを集め、濃縮した。残留物を(95：5〜90：10のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)クロマトグラフィーにより処理して44mgの純粋でない生成物を得た。ベージュ色の粉末をジクロロメタンで摩砕して5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール[12mg、18％、実施例5]を白色の粉末として得た。LC／MS：RT=2.20分、381.18 m／e。1H NMR [(CD3)2SO), 300MHz]：δ13.25 (brs, 1H)および11.39 (brs, 1H)[インドールおよびピラゾールのNHプロトン], 7.74 (d, J=5 Hz, 1H)および7.19 (d, J=5 Hz, 1H) [チオフェンのプロトン], 7.29 (brd, J=8.5 Hz, 1H)[インドールのH−7], 7.07 (d, J=2 Hz, 1H)[インドールのH−4], 6.74 (dd, J=8.5, 2 Hz, 1H)[インドールのH−6], 6.56 (brd, J=1.5 Hz, 1H)[インドールのH−3], 3.96 (t, J=6 Hz, 2H)[−OCH2−], 2.50 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.40 (m, 3H)。
【０１６１】
以下の実施例６〜22の化合物を前記実施例と同様の手順により製造した。
【０１６２】
〔実施例６〕
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール
【化６０】
2007505038.tif 000062
LC／MS：RT =2.17分, 実測値：M＋H = 397.18
【０１６３】
〔実施例７〕
6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール
【化６１】
2007505038.tif 000063
LC／MS：RT = 2.35分, 実測値：M＋H = 381.18
【０１６４】
〔実施例８〕
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール
【化６２】
2007505038.tif 000064
LC／MS：RT = 2.45分, 実測値：M＋H = 397.4
【０１６５】
〔実施例９〕
(1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−イル)−メタノール
【化６３】
2007505038.tif 000065
LC／MS：RT = 2.49分, 実測値：M＋H = 411.2
【０１６６】
〔実施例10〕
6−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール
【化６４】
2007505038.tif 000066
LC／MS：RT = 2.27分, 実測値：M＋H = 410.4
【０１６７】
〔実施例11〕
ジメチル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−
イルオキシ]−プロピル｝−アミン
【化６５】
2007505038.tif 000067
LC／MS：RT = 2.23分, 実測値：M＋H = 341.16
【０１６８】
〔実施例12〕
ジエチル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミン
【化６６】
2007505038.tif 000068
LC／MS：RT = 2.35分, 実測値：M＋H = 369.19
【０１６９】
〔実施例13〕
ジアリル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミン
【化６７】
2007505038.tif 000069
LC／MS：RT = 2.48分, 実測値：M＋H = 393.14
【０１７０】
〔実施例14〕
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピロリジン−3−オール
【化６８】
2007505038.tif 000070
LC／MS：RT = 2.2分, 実測値：M＋H = 383.17
【０１７１】
〔実施例15〕
2−(メチル−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−アミノ)−エタノール
【化６９】
2007505038.tif 000071
LC／MS：RT = 2.13分, 実測値：M＋H = 371.25
【０１７２】
〔実施例16〕
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール
【化７０】
2007505038.tif 000072
LC／MS：RT = 2.03分, 実測値：M＋H = 397.17
【０１７３】
〔実施例17〕
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール
【化７１】
2007505038.tif 000073
LC／MS：RT = 1.87分, 実測値：M＋H = 397.2
【０１７４】
〔実施例18〕
(1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−イル)−メタノール
【化７２】
2007505038.tif 000074
LC／MS：RT = 2.07分, 実測値：M＋H = 411.18
【０１７５】
〔実施例19〕
1−｛3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−プロピル｝−ピロリジン−3−オール
【化７３】
2007505038.tif 000075
LC／MS：RT = 2.48分, 実測値：M＋H = 383.2
【０１７６】
〔実施例20〕
3−(5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール塩酸塩
【化７４】
2007505038.tif 000076
LC／MS：RT = 2.49分, 実測値：M＋H = 432.18
【０１７７】
〔実施例21〕
2−｛1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸(2−チオフェン−2−イル−エチル)−アミド
【化７５】
2007505038.tif 000077
LC／MS：RT = 3.22分, 実測値：M＋H = 393.2
【０１７８】
〔実施例22〕
1−｛3−[2−(5−ジメチルアミノエチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1h−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール
【化７６】
2007505038.tif 000078
LC／MS：RT = 1.87分, 実測値：M＋H = 454
【０１７９】
〔実施例23〕
[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール
【化７７】
2007505038.tif 000079
【０１８０】
工程1. テトラヒドロフラン(60mL)中における5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−ボロン酸1カルボン酸t−ブチルエステル[3.82g、9.42ミリモル、中間体(8)、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例１〜４に記載のようにして製造した]、3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[4.0g、11.42ミリモル、上記実施例5B]、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(544mg、0.470ミリモル)、炭酸カリウム(2M水溶液、12mL)の混合物をN2で10分間パージし、55〜60℃に7.5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL)で逆抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を35gのシリカゲルカートリッジを使用するクロマトグラフィー(ヘプタン中の5〜30％酢酸エチルでグラジエント溶離)により処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[3.8g、69％、中間体(9)]を得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ8.08 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.14 (1H, s), 4.81 (2H, s, −OCH2), 1.65 (9H, s), 1.32 (9H, s), 0.92 (9H, s, Si(CH3)3), 0.10 (6H, s, Si(CH2))；LC／MS：584 (M＋H)。
【０１８１】
工程2. 無水テトラヒドロフラン(40mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[3.8g、6.51ミリモル、中間体(9)])の溶液を0℃まで冷却した。それにフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、テトラヒドロフラン中、10mL)を滴加した。0℃で20分間、次に室温で20分間撹拌した。水(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で3回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を35gのシリカゲルを使用するクロマトグラフィー(ヘプタン中の10〜50％酢酸エチル)により処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ヒドロキシメチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[2.63g、85％、中間体(10)]を白色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ8.05 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.02 (1H, s), 5.21 (1H, t), 4.6 (2H, d), 1.64 (9H, s), 1.25 (9H, s)；LC／MS：470(M＋H)。
【０１８２】
工程3. テトラヒドロフラン(5mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ヒドロキシメチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[200mg、0.426ミリモル、中間体(10)]の溶液にKOH(1M水溶液、2.5mL)を加え、60℃に20時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を水に溶解した。水層を3N塩酸で中和し、次に酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。10gのシリカゲルカートリッジを使用するクロマトグラフィー(ヘプタン中の50％酢酸エチル、次に酢酸エチル)により精製して[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール(84mg、74％、実施例23)を薄黄色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.22 (1H, s), 11.43 (1H, s), 7.77 (1H), 7.56 (1H), 7.38 (1H), 7.20 (1H), 7.04 (1H), 6.61 (1H), 5.02 (1H, OH), 4.57 (2H, −CH2OH)；LC／MS：270(M＋H)。
【０１８３】
〔実施例24〕
フェニル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール
【化７８】
2007505038.tif 000080
【０１８４】
工程1. ジクロロメタン(20mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ヒドロキシメチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[373mg、0.794ミリモル、中間体(10)]の溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン(407mg、0.959ミリモル)を加えた。室温で30分間撹拌した。水(10mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10％Na2S2O3／飽和NaHCO3(4mL)溶液の混合物で2回洗浄した。酢酸エチル相を水、NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物をヘプタン中の30〜40％酢酸エチルでグラジエント溶離する10gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ホルミル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[300mg、81％、中間体(11)]を白色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ10.079 (1H, s, CHO), 8.323 (1H, s), 8.318 (1H, d), 8.017 (1H, s), 7.978 (1H, d), 7.391 (1H, d), 7.345 (1H, s), 1.660 (9H, s), 1.341 (9H, s)；TLCデータRf = 0.37(ヘプタン中の30％酢酸エチル)。
【０１８５】
工程2. 無水テトラヒドロフラン(5mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ホルミル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[100mg、0.214ミリモル、中間体(11)]の溶液に、−78℃で臭化フェニルマグネシウム(1M、テトラヒドロフラン中、1mL)を加えた。得られた反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次に0℃の水(4mL)を加えてクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で3回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ろ過した。溶媒を真空下で蒸発させて2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[99mg、85％、中間体(12)]を白色の泡状物として得た；LC／MS：(M＋H, 546)。
【０１８６】
工程3. テトラヒドロフラン(2mL)およびKOH(1M水溶液、1mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[99mg、0.181ミリモル、中間体(12)]の混合物を窒素下、60℃で22時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。このスラリー混合物に水(2mL)を加え、2N塩酸を加えてpHを6にした。生成物をジクロロメタン(20mL)で3回抽出し、合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物をヘプタン中の50〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離する10gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィーにより処理してフェニル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール[56mg、89％、実施例24]をオフホワイト色の固体として得た；LC／MS：346(M＋H), 328[(M−18)＋H]；TLCデータ：Rf = 0.14(ヘプタン中の50％酢酸エチル)。
【０１８７】
〔実施例25〕
フェニル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノン
【化７９】
2007505038.tif 000081
【０１８８】
工程1. ジクロロメタン(25mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[640mg、1.17ミリモル、中間体(12)]の溶液にデス−マーチン ペルヨージナン(677mg、1.69ミリモル)を加え、室温で撹拌した。30分後、水(5mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、10％Na2S2O3／飽和NaHCO3の混合物(5mL)、NaHCO3(10mL)、水(10mL)、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を30％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する35gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィーにより処理して5−ベンゾイル−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[440mg、69％、中間体(13)]を白色の固体として得た；LC／MS：544(M＋H)。
【０１８９】
工程2. テトラヒドロフラン(9mL)および1M KOH(水溶液、2mL)中における5−ベンゾイル−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[122mg、0.224ミリモル、中間体(13)]の混合物を60℃の油浴で一晩加熱した。溶媒を除去し、水(5mL)を加えた。水層を3N塩酸で中和し、酢酸エチル(20mL)で3回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物をヘプタン中の50〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離する10gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィーにより処理してフェニル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノン(58mg、75％、実施例25)を淡黄色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.38 (1H, s), 12.09 (1H, s), 8.05 (1H), 7.78 (8H, m), 7.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H)；LC／MS：344(M＋H)。
【０１９０】
〔実施例26〕
1−フェニル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−エタノール
【化８０】
2007505038.tif 000082
無水テトラヒドロフラン(5mL)中における5−ベンゾイル−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(13)]の溶液に、−78℃で臭化メチルマグネシウム(1M、テトラヒドロフラン中、0.8mL)を加えた。窒素下で30分間撹拌した。さらに0.88mLの臭化メチルマグネシウムを加え、反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。一晩後、水／飽和塩化アンモニウム(2mL)を0℃で加え、酢酸エチル(25mL)で2回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物をヘプタン中の30〜50％酢酸エチルでグラジエント溶離する10gのシリカゲルでのクロマトグラフィーにより処理して1−フェニル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−エタノール(56mg、71％、実施例26)をベージュ色の固体として得た；LC／MS：360(M＋H)；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.20 (1H, s), 11.45 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.25 (6H, m), 6.59 (1H, s), 5.53 (1H, s), 1.86 (3H, s)。
【０１９１】
〔実施例27〕
(S)−1−フェニル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−エタノール
【化８１】
2007505038.tif 000083
ラセミの1−フェニル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−エタノール(45mg、実施例26)をキラルHPLC(カラム：chiralcel OD、内径4.6mm×250mm、10ミクロン。移動相：1ミリモルのトリフルオロ酢酸アンモニウムを含む55％エタノールおよび1ミリモルのトリフルオロ酢酸アンモニウムを含む45％ヘプタン)により精製し、所望の溶離液フラクションを濃縮し、凍結乾燥して1−フェニル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−エタノールのエナンチオマーの一種を白色の固体(11mg)として得た；215nmでのキラルHPLCの保持時間 10.96分。
【０１９２】
〔実施例28〕
1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オン
【化８２】
2007505038.tif 000084
【０１９３】
工程1. 臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを使用することを除けば実施例24の工程2に記載の手順と同様にして、2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[73％、中間体(14)]を白色の固体として製造した。
【０１９４】
工程2. 2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(12)]の代わりに2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(14)]を使用することを除けば実施例25の工程1に記載の手順と同様にして、2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−プロピオニル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[73％、中間体(15)]を白色の固体として製造した。
【０１９５】
工程3. 5−ベンゾイル−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(13)]の代わりに2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−プロピオニル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(15)]を使用することを除けば実施例25の工程2に記載の手順と同様にして、1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オン[94％、実施例28]を製造し、白色の固体として単離した；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.34 (1H, s), 11.98 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.77 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.79 (1H, s), 3.07 (2H, q, −CH2CH3), 1.13 (3H, t,−CH3)；LC／MS：296(M＋H)。
【０１９６】
〔実施例29〕
1−シクロヘキシル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール
【化８３】
2007505038.tif 000085
無水テトラヒドロフラン(20mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−プロピオニル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[400mg、0.807ミリモル、中間体(15)]の溶液を窒素下で−78℃に冷却した。それに臭化シクロヘキシルマグネシウム(2M、テトラヒドロフラン中、1mL)を加えた。20分間撹拌した後に冷却浴を取り外し、反応温度を20分間で室温にした。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム(6mL)、次に水(20mL)を加えてクエンチした。水層を酢酸エチル(40mL)で3回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、5gのシリカゲルカートリッジを通してろ過し、カートリッジを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。ろ液を真空下で除去してアルコール(520mg)をオレンジ色の泡状物として得た。
オレンジ色の泡状物(520mg、0.862ミリモル)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、1M KOH(水溶液、15mL)で処理し、70℃の油浴で一晩加熱した。溶媒を除去し、水を加え、3N塩酸で中和した。生成物を酢酸エチル(20mL)で3回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロマトグラフィー(10gのシリカゲルカートリッジ、50％酢酸エチル／ヘプタン)により精製して1−シクロヘキシル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール(150mg、46％、実施例29)をクリーム状固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.21 (1H, s), 11.41 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.53 (1H), 7.29 (1H), 7.20 (1H), 7.11 (1H), 6.59 (1H), 4.21 (1H, OH), 1.91 (3H, br m), 1.78 (1H, br d), 1.68 (3H, br t), 1.39 (1H, br d), 1.25−0.87 (5H, m), 0.63 (3H, t)；LC／MS：380(M＋H)。
【０１９７】
〔実施例30〕
1−シクロヘキシル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール,エナンチオマー1
ラセミ混合物の1−シクロヘキシル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール(145mg、実施例29)をキラルHPLC(カラム：chiralcel OJ、移動相：40％ヘプタン／60％エタノール／0.05％DEA)により精製し、所望の溶離液フラクションを濃縮し、凍結乾燥してキラルなアルコールの1−シクロヘキシル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール,エナンチオマー1[51mg、実施例30]を白色の固体として得た；215nmでのキラルHPLCの保持時間12.57分；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.22 (1H, s), 11.39 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5 Hz), 7.53 (1H, s), 7.32 (1H, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.11 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.21 (1H, s, OH), 1.87 (3H, br m), 1.71 (1H, br d), 1.59 (3H, br t), 1.18 (1H, br d), 1.18−0.87 (5H, m), 0.63 (3H, t)；LC／MS：380(M＋H)。
【０１９８】
〔実施例31〕
1−ピリジン−2−イル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール
【化８４】
2007505038.tif 000086
無水テトラヒドロフラン(2mL)中における2−ブロモピリジン(224mg、1.42ミリモル)の溶液にn−BuLi(1.6M、ヘキサン中、0.95mL、1.52ミリモル)を窒素下、−78℃で加えた。20分間撹拌した後、それに無水テトラヒドロフラン(4mL)中における1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−プロパン−1−オン(140mg、0.473ミリモル、実施例28)の溶液を滴加した。30分後に冷却浴を取り外し、周囲温度で撹拌を30分間続けた。飽和塩化アンモニウム(4mL)、次に水(4mL)を加えて反応混合物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(120mL)で抽出した。酢酸エチル相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロマトグラフィー(10gのシリカゲルカートリッジ、ヘプタン中の30〜60％酢酸エチルによるグラジエント溶離)により精製して生成物を得た。次に、それを最少量のメタノールに溶解し、水で摩砕して1−ピリジン−2−イル−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール(171mg、31％、実施例31)をベージュ色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.195 (1H, s), 11.417 (1H, s), 8.472 (1H, d), 7.742−7.661 (4H, m) 7.259−7.166 (4H, m), 6.59 (1H, s), 5.697 (1H, s, OH), 2.361 (2H, m), 0.785 (3H, t)；LC／MS：375(M＋H)。
【０１９９】
〔実施例32〕
2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール
【化８５】
2007505038.tif 000087
−78℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(25mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−プロピオニル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[450mg、0.908ミリモル、中間体(15)]の溶液に、臭化メチルマグネシウム(1M、テトラヒドロフラン中、3mL)を窒素下でシリンジにより加えた。30分間撹拌した後に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にした。反応混合物を−78℃まで冷却し、さらに5mLの臭化メチルマグネシウムを加えた。30分後に冷却浴を取り外し、反応温度を室温にした。4時間後、飽和塩化アンモニウム(6mL)を加えてそれをクエンチした。10分間撹拌した後、水(20mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で3回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロマトグラフィー(35gのシリカゲルカートリッジ、1：1の酢酸エチル／ヘプタン)により精製して2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール[148mg、52％、実施例32]を白色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.204 (1H, s), 11.402 (1H, s), 7.743 (1H, d), 7.595 (1H, s), 7.333−7.192 (3H, m), 6.598 (1H, s), 4.658 (1H, s, OH), 1.728 (2H, q), 1.461 (3H, s), 0.702 (3H, t)；LC／MS：312(M＋H)。
【０２００】
〔実施例33Aおよび実施例33B〕
(R)−2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オールおよび(S)−2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール
【化８６】
2007505038.tif 000088
ラセミ混合物の2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール[実施例32]をキラルHPLC(カラム：chiralcel OJ、移動相：40％ヘプタン／60％エタノール／0.05％DEA)により精製し、所望の溶離液フラクションを濃縮し、凍結乾燥して(R)−2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オールおよび(S)−2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−ブタン−2−オール異性体を得た。一方の異性体は254nmでキラルHPLC保持時間11.52分を有する；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.21 (1H, s), 11.40 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, m), 6.59 (1H, s), 4.65 (1H, s), 1.73 (2H, q), 1.44 (3H, s), 0.70 (3H, t)；LC／MS 312(M＋H)]。他方の異性体は254nmでキラルHPLC保持時間14.35分を有する；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.23 (1H, s), 11.41 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, m), 6.61 (1H, s), 4.67 (1H, s), 1.77 (2H, q), 1.46 (3H, s), 0.72 (3H, t)；LC／MS 312(M＋H)]。
【０２０１】
〔実施例34〕
1−(2−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール
【化８７】
2007505038.tif 000089
無水テトラヒドロフラン(2mL)中における1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−プロパン−1−オン(110mg、0.372ミリモル、実施例28)の冷却した(−40℃)溶液に、窒素下で臭化(2−(1−ピロリジニルメチル)フェニル)マグネシウム(0.25M、テトラヒドロフラン中)を加えた。1時間後に冷却浴を取り外し、反応温度を室温にした。一晩後、飽和塩化アンモニウム(2mL)を加えてそれをクエンチした。得られた沈殿物を水に溶解し、酢酸エチル(2mL)で3回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロマトグラフィー(10gのシリカゲルカートリッジ、1：1の酢酸エチル／ヘプタン)により精製して1−(2−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−プロパン−1−オール(50mg、実施例34)を白色の粉末として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.22 (1H, s), 11.48 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.74 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.39−7.25 (4H, m), 6.93 (1H, d), 6.59 (1H, s), 2.68 (1H, d), 2.45 (2H), 2.25 (4H), 2.08 (1H), 1.74 (4H, m), 0.75 (3H, t)；LC／MS：457(M＋H)。
【０２０２】
〔実施例35〕
3−(5−アセチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−インドール−2−イル)−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル5−メチルエステル
【化８８】
2007505038.tif 000090
【０２０３】
工程1. 無水テトラヒドロフラン(1000mL)中におけるインドール−5−カルボン酸[10g、62.05ミリモル、中間体(16)]の溶液に、メチルリチウム(1.6M、ジエチルエーテル中、150mL)を60分間滴加した。得られた沈殿物を周囲温度で40時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、沸騰が止むまで水(5mL)を注意しながら加えてクエンチした。溶媒を真空下で除去し、スラリー混合物をジクロロメタン(500mL)および水(100mL)に分配した。ジクロロメタン層を1N塩酸(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を110gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(ヘプタン中の30〜50％酢酸エチルによるグラジエント溶離)により処理して1−(1H−インドール−5−イル)−エタノン[5.0g、50.6％、中間体(17)]を無色の油状物として得た。油状物は放置すると固化した；1H NMR (CDCl3)：δ8.846 (1H, br s), 8.356 (1H, s), 7.917 (1H, d), 7.449−7.297 (2H, m), 6.690 (1H), 2.713 (3H, s)；LC／MS：160(M＋H)。
【０２０４】
工程2. テトラヒドロフラン(60mL)中における1−(1H−インドール−5−イル)−エタノン[5g、31.41ミリモル、中間体(17)]および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(39.4mg)の溶液に、ジ−t−ブチル−ジカーボネート(1M、テトラヒドロフラン中、32mL)を0℃で55分間滴加した。10分間撹拌し、次に水(30mL)を加え、生成物を酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。合一した酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を110gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(ヘプタン中の15〜20％酢酸エチルによるグラジエント溶離)により処理して5−アセチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.28g、81％、中間体(18)]を無色の油状物として得た。油状物は放置すると固化した；1H NMR (CDCl3)：δ8.201 (2H), 7.966 (1H), 7.657 (1H), 6.661 (1H), 2.672 (3H), 1.701 (9H)； LC／MS：260(M＋H)。
【０２０５】
工程3. ベンゼン(35mL)中における5−アセチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[4.85g、18.70ミリモル、中間体(18)]、エチレングリコール(5.0g)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(100mg)の混合物をN2下でディーン・スターク・トラップを使用して24時間還流した。得られた暗色の反応混合物にNaHCO3固体(2.5g)を加えた。15分間撹拌した後、それを吸引ろ過し、酢酸エチル(30mL)で3回洗浄した。ろ液を水(10mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を10gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(ヘプタン、次にヘプタン中の10％酢酸エチル)により処理して5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(19)]を無色の油状物として得た；1H NMR (CDCl3)：δ8.128 (1H, d), 7.706 (1H, s), 7.625 (1H), 7.475 (1H, dd), 6.591 (1H, d), 4.106 (2H, m), 3.843 (2H, m), 1.742 (3H, s), 1.703 (9H, s)；LC／MS：304(M＋H)。
【０２０６】
工程4. 無水テトラヒドロフラン(20mL)中における5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[4.96g、16.35ミリモル、中間体(19)]の溶液にホウ酸トリイソプロピル(4.61g、24.51ミリモル)を加え、N2下で0℃まで冷却した。それにLDA(1.8M、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中、14mL)を0℃で40分間滴加した。さらに35分後、0℃で2N塩酸水溶液を加えて反応混合物をクエンチした。沈殿した白色の固体をゆっくりと3N塩酸でpH=3まで酸性にした。混合物は溶液になり、それを酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。粗製固体をアセトニトリルおよび水で摩砕して5−アセチル−2−メチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.76g、96％、中間体(20)]を薄黄色の固体として得た；1H NMR (CDCl3)：δ8.30 (2.67, 3H), 8.18 (1H, d), 7.90 (1H, d), 6.78 (1H, s), 2.61 (3H, s), 1.62 (9H, s)；LC／MS：ESI＋304(M＋H)。
【０２０７】
別法として、粗生成物はヘプタン中の酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０２０８】
工程5. Smith処理バイアル(10〜20mLの容量)に5−アセチル−2−メチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(436mg、1.44ミリモル、中間体(20)]、3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル5−メチルエステル[392mg、0.960ミリモル、中間体(21)]、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウムのジクロロメタン付加物(78mg、0.0955ミリモル)、炭酸セシウム(938mg、2.88ミリモル)および1,4−ジオキサン／水の混合物(10：2mL)を入れた。反応管をN2で満たし、キャッピング装置で密封した。反応混合物をマイクロ波(Personal chemistry optimizer)で10分間、90℃に加熱した。水をピペットで除去し、硫酸ナトリウム固体を加えた。有機相を10gのシリカゲルカートリッジに直接負荷し、35gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(ヘプタン中の20〜30％酢酸エチルによるグラジエント溶離)により処理して3−(5−アセチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−インドール−2−イル)−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル5−メチルエステル(230mg、実施例35)を白色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ8.388 (1H, s), 8.199 (1H), 8.055 (1H), 7.901 (1H, s), 7.339 (1H, s), 3.914 (3H, s), 2.662 (3H, s), 1.671 (9H, s), 1.365 (9H, s)；LC／MS：540(M＋H)。
【０２０９】
中間体(21)
実施例35の工程5で使用される3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル5−メチルエステルを次のようにして製造した：
【化８９】
2007505038.tif 000091
【０２１０】
工程1. 5−メチル−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸をSniderらの方法(H. R. Snider, L. A. Carpino, J. F. Zack, Jr.およびJ. F. MillsのJ. Am. Chem. Soc., 79, 2556〜2559(1951年))に従って商業的に入手できる5−メチルチオフェン−2−カルボン酸から製造し、既知方法(P. Cogolli, F. Maiolo, L. Testaferri, M. Tiecco, M. TingoliのJ.Chem. Soc., Perkin I, 1331〜1335(1980年)；V.M. Colburn, B. Iddon, H. ShuschitzkyのJ. Chem. Soc., Perkin I, 2436〜2441(1977年))に従ってエステル化して5−メチル−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル[中間体(23)]を得た。
【０２１１】
工程2. 5−メチル−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル[15.09g、75.0mM、中間体(23)]を酢酸エチル(200mL)に溶解し、それに活性炭上の10％パラジウム(1.03g)を加え、混合物を50psiの水素下で振騰した。触媒をろ過により除去し、溶媒を除去して4−アミノ−5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル[12.82g、99.8％、中間体(24)]を黄色の固体として得た；MS 171.9(100％, M＋1)。
【０２１２】
工程3. 4−アミノ−5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル[12.8g、74.7mM、中間体(24)]を含有するトルエン(100mL)中における酢酸カリウム(4.52g、46.1mM)の磁気撹拌混合物を加温してアミンを溶解した。無水酢酸(13.8mL、124.9mM)をこの混合物に加え、それを油浴中で加熱した。亜硝酸イソアミル(9.73mL、72.4mM)を30分間加えた。93℃で加熱を一晩続けた。冷却した混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮して黒色の固体を得、それをヘプタン−25％酢酸エチル、ヘプタン−35％酢酸エチル、ヘプタン−40％酢酸エチル、ヘプタン−50％酢酸エチル、ヘプタン−60％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合一し、濃縮して1−アセチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル[9.74g、49.3％、中間体(25)]を得た。
【０２１３】
工程4. メタノール(30mL)中における1−アセチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル[1.3g、5.79ミリモル、中間体(25)]の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(25重量％、メタノール中)を加えた。得られた溶液混合物を60℃の油浴で20分間撹拌した。油浴を取り外し、5分間撹拌した。これにジメチルホルムアミド(2mL)中における沃素(1.76g、6.93ミリモル)の溶液を加えた。次に、反応混合物を60℃まで1時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に分配し、水層をさらに酢酸エチル(25mL)で2回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去して3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル[1.58g、89％、中間体(26)]を薄黄色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.80 (1H, brs, NH), 7.947 (1H, s), 3.870 (3H, s)。
【０２１４】
工程5. テトラヒドロフラン(120mL)中における3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル[1.5g、4.87ミリモル、中間体(26)]の混合物に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(8mg)およびジ−t−ブチル−ジカーボネート(1M、テトラヒドロフラン中、5.3mL)を室温で滴加した。30分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。固体を酢酸エチル、ヘプタンおよびメタノールの混合物中で懸濁させ、しばらく撹拌した。固体をろ過し、真空乾燥して3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル5−メチルエステル[1.72g、87％、中間体(21)]をオフホワイト色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ6.880 (1H, s), 3.900 (3H, s), 1.633 (9H, s)；LC／MS：409(M＋H)。
【０２１５】
〔実施例36〕
3−(5−アセチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル
【化９０】
2007505038.tif 000092
テトラヒドロフラン(5mL)中における3−(5−アセチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−インドール−2−イル)−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル5−メチルエステル(115mg、0.213ミリモル、実施例35)の溶液を2N塩酸(水溶液、3mL)で処理し、70℃に17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Na2CO3(水溶液)で中和した。水相をエーテル(10mL)で3回抽出した。合一したエーテル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。10gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(ヘプタン中の50〜70％酢酸エチルによるグラジエント溶離)により精製して3−(5−アセチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(15mg、実施例36)を白色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.82 (1H, s), 12.13 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d), 6.90 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.61 (3H, s)；LC／MS：340(M＋H)。
【０２１６】
〔実施例37〕
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸
【化９１】
2007505038.tif 000093
【０２１７】
工程1. 2個の別々のSmith処理バイアル(10〜20mLの容量)に3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル[420mg、1.36ミリモル、中間体(26)]、5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−ボロン酸1−カルボン酸t−ブチルエステル[912mg、2.25ミリモル、中間体(8)、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例１〜４に記載のようにして製造した]、炭酸カリウム(2M、水溶液、2.25mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87mg、0.0752ミリモル)およびトルエン／エタノールの混合物(9：3mL)を加えた。反応管をN2で満たし、キャッピング装置で密封した。反応混合物をマイクロ波(Personal chemistry optimizer)で120℃に900秒間加熱した。反応が終了した後、それらをフラスコ中に入れ、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(10mL)、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。35gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(ヘプタン中の30〜50％酢酸エチルによるグラジエント溶離)により精製して2個の主要なフラクションを得た。高い方のRfフラクションを合一し、溶媒を真空下で蒸発させて5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−(5−メトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[653mg、中間体(27)]を薄黄色の固体として得た。LC／MS：542(M＋H)。低い方のRfフラクションを合一し、真空下で蒸発させて生成物の3−[5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル[253mg、中間体(28)]を薄黄色の固体として得た；LC／MS：442(M＋H)。
【０２１８】
工程2. テトラヒドロフラン(20mL)中における3−[5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.0g、2.26ミリモル、中間体28)の溶液に水酸化ナトリウム(500mg)および水(7mL)を加え、60℃の油浴で16時間加熱した。それに水を加え、2N塩酸でpHを4に調整した。生成物を酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲルを使用するクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に酢酸エチル中の10％メタノール)により精製して油状物を得た。油状物をメタノールに溶解し、水で摩砕して3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(286mg、91％、実施例37)をベージュ色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.572 (2H, br s), 11.570 (1H, s), 7.817 (1H), 7.509 (1H, s), 7.381 (1H, d), 7.104 (1H, d), 6.677 (1H, s), 5.004 (1H, OH), 4.550 (2H, CH2OH)；LC／MS：313(M＋H)。
【０２１９】
〔実施例38〕
[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−[3−(5−ヒドロキシメチル−1H
−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル]−メタノン
【化９２】
2007505038.tif 000094
ジメチルホルムアミド(5mL)中における3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[124mg、0.396ミリモル、実施例(37)]の溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(91mg、0.474ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(54mg、0.399ミリモル)を加えた。10分間撹拌した後、それにジイソプロピルエチルアミン(0.138mL)および1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(79mg、0.438ミリモル)を加えた。得られた黄色の溶液混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(3×10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘプタン、次に酢酸エチル)により精製して固体を得た。固体をメタノールに再溶解し、水で摩砕して[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−[3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル]−メタノン[110mg、56％、実施例(38)]をクリーム色の固体として得た。融点=156〜158℃；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.490 (1H, s), 11.59 (1H, s), 7.563 (2H), 7.356 (1H), 7.109−6.985 (5H, m), 6.648 (1H), 5.004 (1H, t, OH), 4.553 (2H, d, OCH2), 3.856 (4H, br s), 3.208 (4H, brピーク)；LC／MS：476(M＋H)。
【０２２０】
〔実施例39〕
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(3−エトキシプロピル)−アミド
【化９３】
2007505038.tif 000095
ジクロロメタン(8mL)およびジメチルホルムアミド(2mL)中における3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[159mg、0.507ミリモル、実施例37]、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(116mg、0.858ミリモル)、PS−カルボジイミド(1.2ミリモル／g、845mg)の混合物を室温で25分間撹拌し、その後3−エトキシプロピルアミン(45mg、0.436ミリモル)を加えた。4時間後、PS−トリスアミン(4.03ミリモル／g、500mg)を加え、6時間撹拌した。反応混合物をろ過し、樹脂をジクロロメタン(3×15mL)で吸引しながら洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させた。粗生成物を10gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に酢酸エチル中の1％メタノール)により精製して高粘度の半固体を得た。それをメタノールに再溶解し、水で摩砕して3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(3−エトキシプロピル)−アミド[30mg、実施例39]を淡黄色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.490 (1H, s, NH), 11.56 (1H, NH, s), 8.70 (1H, t), 7.88 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.66 (1H, s), 5.01 (1H, t, OH), 4.55 (2H, HOCH2−), 3.44 (6H, m), 1.80 (2H), 1.12 (3H, t)；LC／MS：399(M＋H)。
【０２２１】
〔実施例40〕
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル
【化９４】
2007505038.tif 000096
3−[5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル[192mg、0.435ミリモル、中間体(28)]の溶液をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M、テトラヒドロフラン中、0.52mL)で処理させ、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を10g
のシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(ヘプタン中の50％酢酸エチル、次に酢酸エチル)により処理して固体を得た。酢酸エチルおよびヘプタンから再結晶して3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル[90mg、73％、実施例40]をベージュ色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.66 (1H, s), 11.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, s), 5.75 (1H, br s, OH), 4.54 (2H, s, −CH2OH), 3.90 (3H, s, −CO2CH3)；LC／MS 328(M+＋H)。
【０２２２】
〔実施例41〕
3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
【化９５】
2007505038.tif 000097
【０２２３】
工程1. テトラヒドロフラン(90mL)中における3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル[4.5g、14.60ミリモル、中間体(26)]の溶液に、水酸化カリウム(2.83g、50.44ミリモル)および水(20mL)を加えた。得られた反応混合物を60℃の油浴中で2時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を水(20mL)に溶解した。水層をpHが5になるまで2N塩酸で酸性にした。沈殿した白色の固体を集め、水で洗浄した。ろ液を酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。固体を合一し、ヘプタン中で撹拌し、ろ過して3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[2.15g、50％、中間体(29)]を白色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.711 (1H, s), 7.832 (1H, s)；LC／MS：294(M＋H)。
【０２２４】
工程2. ジメチルホルムアミド(45mL)中における3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1.05g、3.57ミリモル、中間体(29)]、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(821mg、4.28ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(482mg、3.57ミリモル)の混合物を室温で10分間撹拌した。それにジイソプロピルエチルアミン(1.3mL、7.46ミリモル)、次にジメチルホルムアミド(2mL)中における2−(アミノメチル)ピリジン(425mg、3.93ミリモル)の溶液を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を35gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(酢酸エチルおよび酢酸エチル中の10％メタノール)により処理して3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド[1.08g、79％、中間体(30)]を薄黄色の固体として得た；LC／MS：385(M＋H)；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.67 (1H, s), 9.35 (1H, t), 8.53 (1H), 8.01 (1H), 7.80 (1H), 7.36 (1H, d), 7.28 (1H), 4.58 (2H, d)。
【０２２５】
工程3. Smith処理バイアル(10〜20mLの容量)に3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド[255mg、0.664ミリモル、中間体(30)]、5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−ボロン酸1−カルボン酸t−ブチルエステル[404mg、0.997ミリモル、中間体(8)、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例１〜４に記載のようにして製造した]、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77mg、0.0666ミリモル)、炭酸カリウム(2M水溶液、1mL)
およびトルエン／エタノール(6：3mL)を加えた。反応管をN2で満たし、キャッピング装置で密封した。得られた反応混合物をマイクロ波(Personal chemistry optimizer)で120℃に1020秒間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(10mL)、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。10gのシリカゲルカートリッジを使用するクロマトグラフィー(ヘプタン中の50％酢酸エチル、酢酸エチル、次に酢酸エチル中の10％メタノール)により精製して3−[5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド[397mg、中間体(31)]を黄色の油状物として得た。
【０２２６】
工程4. テトラヒドロフラン(10mL)中における3−[5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド[258mg、0.498ミリモル、中間体(31)]の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M、テトラヒドロフラン中、0.6mL)を加え、室温で16時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル(30mL)で3回抽出した。合一した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。10gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(9：1の酢酸エチル／塩化メチレン、次に8：1：1の酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール)により精製して3−(5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド[85mg、43％、実施例41]を白色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.51 (1H, s, NH), 11.545 (1H, s, NH), 9.358 (1H, C(O)NH, t, J = 5.7 Hz), 8.533 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.990 (1H, s), 7.808 (1H, m), 7.503 (1H, s), 7.387−7.266 (3H, m), 7.097 (1H, d, J = 8.1Hz ), 6.663 (1H, s), 5.021 (1H, OH, t, J = 5.7 Hz), 4.612 (2H, d, J = 6 Hz), 4.551 (2H, d, J = 5.7 Hz)；LC／MS：404(M＋H)。
【０２２７】
〔実施例42〕
5−ブロモ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール
【化９６】
2007505038.tif 000098
Smith処理バイアル(10〜20mLの容量)に5−ブロモ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[290mg、1.11ミリモル、中間体(32)、J.Org.Chem., 67, 7551(2002年)に記載のようにして製造した]、3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[250mg、0.714ミリモル、上記実施例5B]、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウムのジクロロメタン付加物(58mg、0.0710ミリモル)、炭酸セシウム(698mg、2.14ミリモル)および1,4−ジオキサン／水の混合物(13：2mL)を入れた。反応管を窒素で満たし、キャッピング装置で密封した。反応混合物をマイクロ波(Personal chemistry optimizer)により高吸収で90℃に20分間加熱した。酢酸エチル(60mL)を使用して内容物を分液ロートに移した。酢酸エチル層を水(20mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を35gのシリカゲルカートリッジ(ヘプタン中の5〜15％酢酸エチルによるグラジエント溶離)を使用して精製して生成物(280mg、49％)をベージュ色の固体として得た。固体(90mg、0.174ミリモル)をSmithバイアル(10〜20mLの容量)に入れた。それに炭酸カリウム(90mg)およびテトラヒドロフラン／メタノール／H2O(10：5：3mL)を加えた。反応管をキャッピング装置で密封し、通常吸収で70℃に10分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を10gのシリカゲルカートリッジ(ヘプタン中の50％酢酸エチル)を使用して精製して5−ブロモ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール[44mg、80％、実施例42]を薄黄色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.33 (1H, s), 11.80 (1H, s), 7.76 (2H), 7.38 (1H), 7.21 (2H), 6.64 (1H, s)；LC／MS：317(M＋H)。
【０２２８】
〔実施例43〕
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル
【化９７】
2007505038.tif 000099
【０２２９】
工程1. 無水テトラヒドロフラン(490mL)中における1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル[26.65g、146ミリモル、中間体(33)]および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(230mg)の溶液に、ジ−t−ブチル−ジカーボネート(1M、テトラヒドロフラン中、150mL)を40分間滴加した。室温で100分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、混合物を酢酸エチル(400mL)に再溶解した。酢酸エチル層を水(20mL)、0.5N塩酸(20mL)、10％NaHCO3(20mL)、水(20mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、5gのシリカゲルカートリッジ上でろ過した。ろ液を真空下で濃縮して固体を得た。固体を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物から再結晶してインドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステルを白色の固体(18.53g)として得た。再結晶工程を繰り返して第2収穫物のインドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステルを白色の固体(16.3g)として得た。第3収穫物(5.17g)のインドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステルをシリカゲルクロマトグラフィーにより母液から得た；インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステルの全収量[40g、100％、中間体(34)]；1H NMR(cdcl3)δ8.886 (1H, s), 7.937 (1H, d), 7.764 (1H), 7.621 (1H, d), 6.636
(1H), 3.972 (3H, s), 1.734 (9H, s)；LC／MS：276(M＋H)。
【０２３０】
工程2. 無水テトラヒドロフラン(200mL)中におけるインドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル[13.32g、48.38ミリモル、中間体(34)]およびホウ酸トリイソプロピル(13.65g、72.58ミリモル)の溶液を窒素下で0℃まで冷却した。それにLDA(1.8M、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中、35mL)を40分間滴加した。0℃で1.5時間攪拌した。pH紙でpH〜4になるまで3N塩酸を加えて反応混合物をクエンチした。0℃で5分間攪拌した後、混合物を酢酸エチル(200mL)および水(50mL)に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を300gのシリカゲルカートリッジ(ヘプタン中の30〜50％酢酸エチルのグラジエント溶媒、次に100％酢酸エチル)により精製した。高い方のRfスポットを含有するフラクションを合一し、溶媒を真空下で除去してオフホワイト色の固体を得た(2.32g)。1H NMRおよびM／Sにより、それは回収した出発物質のインドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステルであることを確認した。低い方のRfスポットを含有するフラクションを合一し、溶媒を真空下で除去した。残留する固体(14.2g)をアセトニトリルおよび水で摩砕して6−メトキシカルボニル−1−t−ブトキシカルボニル−インドール−2−ボロン酸[11.8g、76.5％、中間体(35)]をベージュ色の固体として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ8.764 (1H, s), 8.311 (2H, s, B(OH)2), 7.795 (1H, d), 7.675 (1H, d), 6.713 (1H, s), 3.876 (3H, s), 1.621 (9H, s)。
【０２３１】
工程3. 6−メトキシカルボニル−1−t−ブトキシカルボニル−インドール−2−ボロン酸(3.24g、10.15ミリモル、中間体(35)]、3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[2.37g、6.77ミリモル、上記実施例5B]、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウムのジクロロメタン付加物(552mg、0.676ミリモル)、炭酸セシウム(6.61g、20.29ミリモル)および1,4−ジオキサン／水の混合物(40：10mL)を混合した。得られた混合物を窒素下、82℃の油浴中で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)に注いだ。酢酸エチル層を水(20mL)、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製反応生成物を110gのシリカゲルカートリッジ(3％の塩化メチレン中の酢酸エチル混合物および97％のヘプタン)により精製して2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル[1.68g、50％、中間体(36)]を白色の泡状物として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ8.975 (1H, s), 8.017 (1H), 7.669 (1H), 7.583 (1H), 7.379 (1H), 7.048 (1H, s), 3.986 (3H, s), 1.736 (9H, s), 1.440 (9H, s)；LC／MS：498(M＋H)。1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステルまたは2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸6−メチルエステルと2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル物質の混合物もまた単離した(340mg)。2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル[中間体(36)]をメタノール／テトラヒドロフラン／水(20mL、10：5：3)に溶解し、炭酸カリウム(300mg)で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を35gのシリカゲルカートリッジ(ヘプタン中の50％酢酸エチル、次に酢酸エチル)により精製して2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル[136mg、実施例43]を白色の粉末として得た；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.434 (1H, s), 12.044 (1H, s), 8.093 (1H, s), 7.789−7.631 (3H, m), 7.231 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.752 (1H, s), 3.855 (3H, s)；LC／MS：298(M＋H)。
【０２３２】
〔実施例44〕
ジシクロプロピル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノール
【化９８】
2007505038.tif 000100
無水テトラヒドロフラン(8mL)中における2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(180mg、0.605ミリモル、実施例43)の混合物に、0℃で臭化シクロプロピルマグネシウム(6.0mL、0.5M、テトラヒドロフラン中)を加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。それに臭化シクロプロピルマグネシウム(6mL、0.5M、テトラヒドロフラン中)をさらに加え、室温で一晩攪拌した。反応が完了していない(TLC)ので臭化シクロプロピルマグネシウム(6.0mL)を加えた。次に、溶解した反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を0℃で飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルおよび水に分配した。ジエチルエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物を10gのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィー(ヘプタン中の30〜50％酢酸エチルによるグラジエント溶離)により処理して生成物(120mg)を得た。生成物を次のようにして再結晶した：Smithバイアル中で固体(120mg)および酢酸エチル(2mL)の混合物をマイクロ波(Personal chemistry optimizer)により通常吸収で70℃に240秒間加熱した。冷却すると、ジシクロプロピル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールが白色の固体として結晶化した。融点110〜112℃；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.189 (1H, s), 11.440 (1H, s), 7.747 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.631 (1H, s), 7.467 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.249 (2H, m), 6.579 (1H, s), 4.304 (1H, s), 1.225 (2H), 0.581 (2H, m), 0.387 (4H, m), 0.195 (2H, m)；LC／MS：350(M＋H)。
【０２３３】
〔実施例45〕
(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン
【化９９】
2007505038.tif 000101
【０２３４】
工程1. リチウムジイソプロピルアミド(1.8M、50.5ml、90.9ミリモル、2.5当量)の溶液を−78℃でテトラヒドロフラン(160ml)中におけるインドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル−6−メチルエステル[10g、38.4ミリモル、中間体(34)]の溶液に加えた。得られた混合物を−78℃で2時間攪拌した後、テトラヒドロフラン中における塩化トリメチルスズ(1M、145.5ml、4当量)の溶液を加えた。得られた溶液を0℃まで15分間加温し、酢酸エチル(150ml)および半飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)に2回分配した。有機層を合一し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の10％酢酸エチル)により精製してトリメチル(インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル−6−メチルエステル)スズ[8.7g、中間体(37)]を得た。LC／MS：440(M＋H)；RT=2.5分；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ8.8 (1H, t), 7.8 (1H, d), 6.8 (1H, t), 3.9 (3H, s), 1.7 (9H, s)。
【０２３５】
工程2. ジオキサン(30ml)中におけるトリメチル(インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル−6−メチルエステル)スズ[7.5g、17.1ミリモル、2当量、中間体(37)]の溶液を二等分に分けてジオキサン中における3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[3g、8.6ミリモル、1当量、上記実施例5B]、沃化銅(171mg、0.43ミリモル、0.1当量)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(497mg、0.43ミリモル、0.05当量)の溶液に2時間加えた。混合物を90℃まで加熱し、24時間攪拌した。次に、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(150ml)並びに飽和NaHCO3水溶液およびブラインの3：1混合物(300ml)に3回分配した。合一した有機層をブライン(250ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の20％酢酸エチル)に付し、テトラヒドロフランおよび水の混合物(50ml、1：1)中における粗生成物(5.45g、2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル、1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル、2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸6−メチルエステルおよび2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステルの混合物)の溶液を60℃において水酸化カリウム(1.1g、19ミリモル、2当量)で処理した。反応混合物を一晩攪拌し、室温まで冷却した。溶液に1N塩酸を加えてpHを約6にした。固体をろ過し、水、ヘプタンで洗浄し、乾燥して2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸[3.18g、中間体(38)]を得、それをさらに精製することなく使用した。LC／MS：282(M−H、ネガティブモード)。
【０２３６】
工程3. DCM(5ml)中における2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸[100mg、1.5当量、中間体(38)]、PS−DCC(2当量)およびHOBT(1.7当量)の混合物を15分間振騰した。次に、1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジンを加え、反応混合物を室温で一晩振騰した。PS−トリスアミン(4当量)を加え、混合物を室温で一晩振騰した。樹脂をろ過し、DCMで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の20％酢酸エチル)により精製して(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン[実施例45]を得た。LC／MS：486(M＋H), RT=2.35分；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ11.8 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.8 (1H, d), 7.6 (d, 1H), 7.4 (1H, s), 7.2 (1H, d), 7.0 (d, 1H), 6.8 (2H, m), 6.6 (2H,m)。
【０２３７】
以下の実施例46〜51を前記実施例と同様の手順により製造した。
【０２３８】
〔実施例46〕
[4−(2−シクロヘキシル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン
【化１００】
2007505038.tif 000102
工程3で1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジンの代わりに1−(2−シクロヘキシル−エチル)−ピペラジンを使用して実施例45と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：462(M＋H), RT=8.7分；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.4 (1H, S), 11.8 (1H, S), 7.8 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.4 (1H, s), 7.2 (1H, d),7.0 (1H,d), 6.7 (1H, d), 2.8 (6H,m), 1.6 (4H, m), 0.9−1.3 (13H,m)]を製造した。
【０２３９】
〔実施例47〕
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド
【化１０１】
2007505038.tif 000103
工程3で1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジンの代わりに2−アミノ−1−フェニル−エタノールを使用して実施例45と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：403(M＋H), RT=2.72分；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.4 (1H,s), 11.8 (1H, s), 8.4 (1H,t), 7.96 (1H,m), 7.89 (1H,m), 7.78 (1H, m), 7.2−7.6 (11H, m), 6.8 (1H,s), 5.6 (1H,d), 4.8 (1h, d), 3.6 (2H, m)]を製造した。
【０２４０】
〔実施例48〕
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−シクロヘキサ−1−エニル−エチル)−アミド
【化１０２】
2007505038.tif 000104
工程3で1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジンの代わりに2−シクロヘキサ−1−エニル−エチルアミンを使用して実施例45と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：391(M＋H)；RT=3.3分；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.4 (1H,s), 11.8 (1H,s), 8.2 (1H, t), 7.9(1H, s), 7.7 (1H, d), 7.6 (1H,m), 7.4 (1H,m), 7.2 (1H, d), 6.6 (1H,
d), 5.4 (1H, d), 2.2 (1H, m), 2.0(4H,m), 1.2−1.4(1H, m)]を製造した。
【０２４１】
〔実施例49〕
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−チオフェン−2−イル−エチル)−アミド
【化１０３】
2007505038.tif 000105
工程3で1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジンの代わりに2−チオフェン−2−イル−エチルアミンを使用して実施例45と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：393(M＋H), RT = 2.98分；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.4 (1H, d), 11.8 (1H, d), 8.6 (1H, t), 8.0 (1H, s), 7.8 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.4 (1H, m), 7.3 (1H, d), 7.2 (1H, m), 7.0 (1H, m), 6.8 (1H, s), 3.6 (2H, m), 3.0 (2H, m)]を製造した。
【０２４２】
〔実施例50〕
(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン
【化１０４】
2007505038.tif 000106
工程3で1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジンの代わりに1−ピリジン−2−イル−ピペラジンを使用して実施例45と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：428(M＋H), RT = 1.99分]を製造した。
【０２４３】
〔実施例51〕
2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
【化１０５】
2007505038.tif 000107
工程3で1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジンの代わりに2−ピリジン−3−イル−エチルアミンを使用して実施例45と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：387(M＋H), RT = 1.89分]を製造した。
【０２４４】
〔実施例52〕
シクロヘキシルメチル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−アミン
【化１０６】
2007505038.tif 000108
ジメチルホルムアミド(10ml)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ホルミル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[200mg、1当量、中間体(11)、実施例24の工程1に記載のようにして製造した]、アミノメチルシクロヘキサン(1.1当量)、MP−シアノホウ水素化物(マクロ多孔性のシアノホウ水素化トリエチルアンモニウムメチルポリスチレン、1.5当量)および酢酸(0.5ml)の混合物を室温で一晩振騰した。樹脂をろ過し、ろ液を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで2回抽出した；その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル中の20％メタノールにより溶離した)により精製して2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−[(シクロヘキシルメチル−アミノ)−メチル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[主要な生成物、LC／MS：565(M＋H), RT = 3.5分]、5−[(シクロヘキシルメチル−アミノ)−メチル]−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび3−｛5−[(シクロヘキシルメチル−アミノ)−メチル]−1H−インドール−2−イル｝−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物を得た。この混合物を室温で2時間、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(10ml、1：1)で処理し、反応混合物をSCXカラムに負荷してメタノール中の7Nアンモニアで溶離してシクロヘキシルメチル−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−アミン[実施例52]を得た。LC／MS：365(M＋H), RT = 2.5分；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ11.4 (1H, s), 7.8 (d, 2H), 7.5 (1H, s), 7.4 (1H, d), 7.2 (1H, d), 7.0 (1H, d), 6.6 (1H, s), 3.8 (2H, s)2.2 (2H, d), 1.8−2.0 (4H, m), 1.0−1.2(4H, m), 0.8−1.0(3H, m)。
【０２４５】
〔実施例53〕
5−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール
【化１０７】
2007505038.tif 000109
【０２４６】
工程1でC−シクロヘキシル−メチルアミンの代わりに1−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジンを使用して実施例52と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：462(M＋H)；1H NMR [(CD3)2SO)]：δ13.2 (1H, s), 11.6 (1H, s), 7.8 (d, 1H), 7.45 (1H), 7.3−7.4 (6H, m), 7.2 (1H,m), 6.6 (1H, s), 3.5 (4H, m), 3.3−3.4 (6H,m), 3.3 (1H,m), 2.9(1H, m)]を製造した。
【０２４７】
〔実施例54〕
[2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチル]−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−アミン
【化１０８】
2007505038.tif 000110
工程1でアミノメチルシクロヘキサンの代わりに2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチルアミンを使用して実施例52と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：465(M＋H)；δ13.2 (1H, S), 11.4 (1H, S), 7.8 (1H, d), 7.5(1H, s), 7.4 (3H, m), 7.3 (3H, m), 7.2(2H, m), 6.8 (4H, m), 6.6 (1H, d), 3.8 (2H, s), 2.6−2.8 (4H, m]を製造した。
【０２４８】
〔実施例55〕
3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール塩酸塩
【化１０９】
2007505038.tif 000111
【０２４９】
工程1. ジメチルホルムアミド(40ml)中における3,4−ジニトロフェノール(2g、10.9ミリモル、1当量)の攪拌溶液に、クロロプロピルピペリジン塩酸塩(2.8g、14.2ミリモル、1.3当量)および炭酸カリウム(3.2g、22.9ミリモル、2.1当量)を加えた。混合物を100℃に4時間加熱し、反応混合物を室温まで冷却した。混合物をSCXカラムに負荷してメタノール中の7Nアンモニアで溶離し、その溶離液を濃縮し、残留物をシリカゲル(100g)上のクロマ
トグラフィーに付して1−[3−(3,4−ジニトロ−フェノキシ)−プロピル]−ピペリジン[3.45g]を黄色の油状物として得た。
【０２５０】
工程2. 1−[3−(3,4−ジニトロ−フェノキシ)−プロピル]−ピペリジン[3.2g]をメタノール(20ml)に溶解し、パラジウム／炭素(1.12g、10％)およびギ酸(2ml)を加えた。混合物を50psiで3時間水素化し、セライトを通して混合物をろ過した。ろ液を濃縮して4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン[2.45g、中間体(39)]生成物を暗色の油状物として得た。LC／MS：250(M＋H)。
【０２５１】
工程3. 4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン[2.2g、中間体(39)]およびギ酸(20ml)の混合物を100℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し、SCXカラムに負荷した。カラムをメタノール中の7Nアンモニアで溶離して6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール[3.45g、中間体(40)]を暗色の油状物として得た；LC／MS：260(M＋H)。
【０２５２】
工程4. ジメチルホルムアミド(20ml)中における6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール[2.6g、中間体(40)]の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(0.44g、60％分散液、油中)を窒素下で2回に分けて加え、次にジメチルホルムアミド(5ml)中のベンジル−クロロメチルエーテル(1.89g)を滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合一した抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して1−ベンジルオキシメチル−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール[5.7g、中間体(41)]を得た。LC／MS：380(M＋H)。
【０２５３】
工程5. 1−ベンジルオキシメチル−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール[460mg、中間体(41)]を窒素下でテトラヒドロフラン(15ml、乾燥)に溶解し、その溶液を0℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(2ml、1.3ミリモル、2.4当量)を加え、溶液を0.5時間攪拌した。次に、混合物を室温まで加温し、追加のn−ブチルリチウム(1ml、1.2当量)を加え、攪拌を0.5時間続けた。次に、3−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(401mg、1.1当量)を加え、新しい溶液を室温で一晩攪拌した。溶液をSCXカラムに負荷し、その残留物をクロマトグラフィーに付して[1−ベンジルオキシメチル−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(3−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−メタノン[40mg、中間体(42)]を得た。
【０２５４】
工程6. 5mlのトルエン中における[1−ベンジルオキシメチル−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(3−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−メタノン[40mg、中間体(42)]、ベンゾフェノンヒドラゾン(18mg、1.4当量)、Pd(OAc)(0.9mg、0.05当量)、DPPF(3.8mg、0.1当量)および炭酸セシウム(33.7mg、1.6当量)の混合物を窒素下で90℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、SCXカラムに負荷し、メタノール中の7Nアンモニアで溶離して[3−(N'−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−[1−ベンジルオキシメチル−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−メタノン[200mg、中間体(43)]を得た。
【０２５５】
工程7. エタノール(4ml)中における[3−(N'−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−[1−ベンジルオキシメチル−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−メタノン[200mg、中間体(43)]および濃HBr(2ml)の混合物を90℃で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、混合物をSCXカラムに負荷した。メタノール中の7Nアンモニアで溶離して3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール(72.1mg)を得た。この物質をHCl／1,4−ジオキサン(2ml、4M)およびメタノール(0.05ml)に溶解し、混合物を濃縮し、乾燥して3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピラゾール塩酸塩[85.1mg、実施例55]を得た。LC／MS：432(M＋H), RT = 2.49分；1H NMR [(CD3)2SO]：δ9.6 (1H, s), 8.0 (1H, t), 7.4 (2H, m), 7.3 (1H, s), 7.2 (1H, m), 6.9 (1H, m), 6.8 (1H, m), 4.2 (2H, t), 3.6−3.7 (4H, m), 3.5−3.6 (2H, m), 3.4 (1H, m), 3.2 (1H, m), 2.8 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.8 (1H, m), 1.4(1H, m)。
【０２５６】
〔実施例56〕
1−｛3−[2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール
【化１１０】
2007505038.tif 000112
【０２５７】
工程1. 1−(5−フェニル−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−イル)−エタノン[中間体(44)、LC／MS：243.1(M＋H)、RT=3.45分；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.84 (s,1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43−7.31 (m, 3H), 2.75 (s, 3H)]を工程1で5−メチルチオフェン−2−カルボン酸の代わりに2−フェニル−5−メチル−チオフェンを使用して上記中間体(25)と同様の手順に従って製造した。
【０２５８】
工程2. 1−(5−フェニル−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−イル)−エタノン[3.82g、15.8ミリモル、中間体(44)]およびエタノール(50mL)の混合物に6N塩酸(50.0mL、300ミリモル)を一度に加え、得られた混合物を70℃で加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、25％炭酸カリウム水溶液で中和した。混合物を水(200mL)で希釈し、0℃で1時間熟成させた。得られた固体を集め、水(50mL)で3回洗浄し、真空下で乾燥して5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[2.93g、92％、中間体(45)]をベージュ色の粉末として得た。LC／MS：201.0(M＋H), RT = 3.15分)。
【０２５９】
工程3. 粉砕したKOH(1.09g、6.49ミリモル)を窒素下、室温で5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[1.30g、6.49ミリモル、中間体(45)]、沃素(2.47g、9.73ミリモル)およびジメチルホルムアミド(15mL)の攪拌混合物に一度に加え、暗色の反応混合物を室温で攪拌した。3時間後、10％ NaHSO3水溶液(40mL)を攪拌しながら加えた。得られたスラリーを水(40mL)で希釈し、混合物を室温で5分間攪拌した。固体をろ過により集め、水(20mL)で3回洗浄し、40℃で高真空乾燥して3−ヨード−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[1.94g、91％、中間体(46)]を淡褐色の粉末として得た。TLC Rf 0.52(シリカ、70％酢酸エチル／ヘプタン)；LC／MS：326.94(M＋H), RT = 3.38分；1H NMR [600 MHz, (CD3)2SO]：δ13.51 (br s 1H), 7.73 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1Hz)。
【０２６０】
工程4. 4−ジメチルアミノピリジン(195mg、1.60ミリモル)を室温で攪拌しながら3−ヨード−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[2.60g、7.97ミリモル、中間体(46)]、ジ−t−ブチルジカーボネート(2.78g、12.7ミリモル)および無水ジクロロメタン(30mL)の混合物に加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。16時間後、反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(40mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮してアンバー色の油状物を得た。粗生成物をジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して3−ヨード−5−フェニル−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[2.56g、75％、中間体(47)]をオフホワイト色の固体として得た。TLC Rf 0.41(シリカ、ジクロロメタン)；LC／MS：449.0(M＋Na), RT = 4.23分)。
【０２６１】
工程5. 5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−ボロン酸1−カルボン酸t−ブチルエステル[2.39g、6.11ミリモル、中間体(8)、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例１〜４に記載のようにして製造した]、3−ヨード−5−フェニル−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[2.00g、4.69ミリモル、中間体(47)]、炭酸セシウム(6.11g、17.0ミリモル)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(1：1)(230mg、0.282ミリモル)、1,4−ジオキサン(40mL)および水(10mL)の混合物を窒素でパージし、窒素下で攪拌しながら90℃で加熱した。1.5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(125mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で連続して2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して暗色の残留物を得た。残留物をジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[2.55g、84％、中間体(48)]を淡褐色の泡状物として得た。TLC Rf 0.31(シリカ、ジクロロメタン)；LC／MS：646.2(M＋H), RT = 3.05分)。
【０２６２】
工程6. テトラヒドロフラン(25mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[2.44g、3.78ミリモル、中間体(48)]の溶液に、0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(4.20mLの1M THF溶液、4.20ミリモル)を攪拌しながら一度に加えた。40分後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)および10％塩化アンモニウム水溶液(50mL)に分配し、層を分離した。有機物を水(50mL)およびブライン(50mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去してアンバー色の泡状物を得た。粗生成物を10％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.99g、99％、中間体(49)]を淡褐色の泡状物として得た。TLC Rf 0.31(シリカ、10％酢酸エチル／ジクロロメタン)；LC／MS：532.2(M＋H ), RT = 4.31分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ9.73 (s, 1H), 7.84−7.81 (m, 2H),  7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.56−7.44 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H),
1.71 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
【０２６３】
工程7. 2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[950mg、1.79ミリモル、中間体(49)]、炭酸セシウム(1.75g、5.37ミリモル)および1,3−ジブロモプロパン(6.0mL)の混合物を窒素下で90℃に加熱した。1.5時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、不溶物をジクロロメタン(10mL)で2回洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して濁った油状物を得た。粗生成物を最初に80％ジクロロメタン／ヘプタン、次に100％ジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[760mg、65％、中間体50]を白色の泡状物として得た。TLC Rf 0.37(シリカ、ジクロロメタン)；LC／MS：674 (M＋Na), RT = 2.60分。
【０２６４】
工程8. 6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[300mg、0.460ミリモル、中間体(50)]、3−ヒドロキシピペリジン(73.0mg、0.722ミリモル)、炭酸カリウム(191mg、1.38ミリモル)、沃化カリウム(39.0mg、0.235ミリモル)および無水アセトニトリル(5mL)の混合物を200rpmで振騰しながら70℃で加熱した。20時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、不溶物をジクロロメタン／メタノール(5：1)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して暗色の残留物を得た。残留物を20％メタノール／ジクロロメタン(20mL)、次にメタノール中の1Mアンモニア／ジクロロメタン(1：9)(30mL)で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−[3−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(329mg)を緑色の壊れやすい泡状物として得た。LC／MS：673.3(M＋H)、74％のUV純度)。2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−[3−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(326mg)、アニソール(1.0mL)およびジクロロメタン(1.0mL)の溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、得られたアンバー色の溶液を45℃で加熱した。2時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、Varian Mega Bond Elut SCXカラム(5g)に加え、それをメタノールでコンディショニングした。生成物をメタノール(30mL)で洗浄し、メタノール溶液中の1Mアンモニアで溶離した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮して白色の固体を得た。固体をメタノール／エーテル(1：4)で摩砕して1−｛3−[2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−3−オール[163mg、75％、実施例56]をオフホワイト色の粉末として得た。TLC Rf 0.55(シリカ、20％のメタノール中の1M NH3／80％のジクロロメタン)；融点：213〜216℃；LC／MS：473.2(M＋H), RT = 2.67分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.31 (br s 1H), 11.39 (br s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51−7.36 (m, 4H), 6.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.85 (dm, J = 11 Hz, 1H), 2.68 (dm, J = 11 Hz, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.95−1.67 (m, 5H), 1.62 (dm, J = 13.5 Hz,1H), 1.40 (m, 1H), 1.07 (m, 1H)。
【０２６５】
〔実施例57〕
1−｛3−[2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール
【化１１１】
2007505038.tif 000113
工程8で3−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−ヒドロキシピペリジンを使用して実施例56と同様の手順に従って本化合物[TLC Rf 0.44(シリカ、20％のメタノール中の1Mアンモニア／80％のジクロロメタン)；融点：239〜242℃；LC／MS：473.2(M＋H), RT = 2.94分；1H NMR [600 MHz, (CD3)2SO]：δ13.30 (br s 1H), 11.37 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50−7.44 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2, 8.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42−1.36 (m, 2H)]を製造した。
【０２６６】
〔実施例58〕
2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール
【化１１２】
2007505038.tif 000114
6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[300mg、0.460ミリモル、中間体50)]、ピペリジン(60.2mg、0.707ミリモル)、炭酸カリウム(191mg、1.38ミリモル)、沃化カリウム(40.0mg、0.241ミリモル)および無水アセトニトリル(5.0mL)の混合物を200rpmで振騰しながら70℃で加熱した。20時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、不溶物をジクロロメタン(5mL)で3回洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して暗色の残留物を得た。残留物を10％のメタノール中の1Mアンモニア／90％のジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−[3−(ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(310mg)を緑色の壊れやすい泡状物として得た：LC／MS：657.3(M＋H), RT = 3.92分, 50％のUV純度)。この物質(300mg)、4M炭酸カリウム水溶液(5.0mL)、テトラヒドロフラン(5.0mL)およびメタノール(5.0mL)の混合物を60℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去して固体を得た。粗製固体を水(25ml)中で懸濁し、混合物を室温で0.5時間攪拌した。固体をろ過により集め、乾燥して灰色の固体を得た。固体を20％メタノール／エーテルで摩砕して2−(5−フェニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール[90.0mg、43％、実施例58]を灰色の固体として得た。TLC Rf 0.37(シリカ、14％のメタノール中の1Mアンモニア／86％のジクロロメタン)；LC／MS：457.3(M＋H), RT = 2.93分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.30 (br s 1H), 11.39 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49−7.35 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.43−2.33 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.50−1.39 (m, 6H)。
【０２６７】
〔実施例59〕
1−(3−｛2−[5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イルオキシ｝−プロピル)−ピペリジン−4−オール
【化１１３】
2007505038.tif 000115
【０２６８】
工程1. 1−(チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−イル)−エタノン(5.00g、30.1ミリモル)、N−ブロモスクシンイミド(16.1g、90.4ミリモル)およびクロロホルム(100mL)の混合物を窒素下、50℃で5時間加熱した。オレンジ色の混合物を室温でさらに17時間攪拌した。赤色−オレンジ色の混合物をろ過し、不溶物をジクロロメタン(60mL)で2回洗浄した。ろ液を10％ NaHSO3水溶液(60mL)、次に水(60mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を30％酢酸エチル／ヘプタン〜50％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して1−(5−ブロモ−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−イル)−エタノン[6.21g、84％、中間体(51)]をオフホワイト色の固体として得た。TLC Rf 0.50(シリカ、40％酢酸エチル／ヘプタン)。LC／MS：244.93(M＋H), RT = 3.10分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。
【０２６９】
工程2. 1−(5−ブロモ−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−イル)−エタノン[12.0g、49.0ミリモル、中間体(51)]、1,4−ジオキサン(120mL)および2M炭酸カリウム水溶液(80.0mL)の混合物を窒素下、95℃で攪拌した。20時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。混合物を水(100mL)およびブライン(100mL)で連続して2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を真空下で乾燥して5−ブロモ−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[9.48g、95％、中間体(52)]をオフホワイト色の固体として得た。TLC Rf 0.26(シリカ、1：1の酢酸エチル／ヘプタン)；LC／MS：202.93(M＋H),
RT = 2.79分；1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ10.8 (br s, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.12 (s, 1H)。
【０２７０】
工程3. ジメチルホルムアミド(50mL)中における5−ブロモ−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[8.00g、39.4ミリモル、中間体(52)]の溶液を水素化ナトリウム(1.74g、60％油分散液、43.5ミリモル)およびジメチルホルムアミド(10mL)の混合物(室温)に5分間滴加し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(9.85g、5.91ミリモル)を滴加し、得られた白色のスラリーを室温で21時間攪拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(125mL)で2回抽出した。合一した抽出物を水(100mL)およびブライン(100mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を最初に30％酢酸エチル／ヘプタン、次に40％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾールおよび5−ブロモ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[12.1g、(92％)]の混合物を得た。LC／MS：333.0(M＋H), RT = 3.97分および333.0(M＋H), RT = 3.87分。
【０２７１】
この5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾールおよび5−ブロモ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾールの混合物の一部(5.51g、16.5ミリモル)、3−メトキシフェニルボロン酸(3.77g、24.8ミリモル)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(1.35g、1.65ミリモル)、4M炭酸カリウム水溶液(16.5mL、66.0ミリモル)および1,4−ジオキサン(66.0mL)を窒素で5分間パージし、次に75℃で2.5時間加熱した。暗色の混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で連続して2回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してアンバー色の油状物を得た。その油状物を最初に5％酢酸エチル／ジクロロメタン、次に10％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して5−(3−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾールおよび5−(3−メトキシ−フェニル)−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[4.58g、77％]の混合物を濁ったアンバー色の油状物として得た。TLC Rf 0.41(主要成分)および0.35(副次成分)(シリカ、5％酢酸エチル／ジクロロメタン)；LC／MS：361.2 (M＋H), RT = 4.14分および361.2(M＋H), RT = 4.05分。
【０２７２】
この5−(3−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾールおよび5−(3−メトキシ−フェニル)−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾールの混合物の一部(4.41g、12.2ミリモル)およびエチレンジアミン(2.50mL、37.0ミリモル)を窒素下、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム(61.0mLの1Mテトラヒドロフラン溶液、61.0ミリモル)に加え、得られた溶液を70℃で加熱した。21.5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。水(150mL)を残留物に加え、水性混合物を酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。
合一した抽出物を水(75mL)およびブライン(75mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[2.47g、87％、中間体(53)]をオフホワイト色の固体として得た：TLC Rf 0.45(シリカ、酢酸エチル)；LC／MS：231.0(M＋H), RT = 3.20分；1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ10.65 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25−7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H)。
【０２７３】
工程4. 粉砕した水酸化カリウム(1.35g、24.1ミリモル)を0℃で攪拌しながら5−(3−メトキシフェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[1.85g、8.03ミリモル、中間体(53)]およびジメチルホルムアミドの溶液に一度に加えた。10分後、沃素(3.05g、12.0ミリモル)を一度に加え、暗色の反応混合物を0℃で30分間、次に室温で5時間攪拌した。反応混合物を10％NaHSO3水溶液(100mL)でクエンチし、得られた白色の混合物を水(100ml)で希釈し、混合物を5℃で一晩熟成させた。固体をろ過により集め、水(3×30mL)で洗浄し、40℃で真空乾燥して3−ヨード−5−(3−メトキシフェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[2.61g、91％、中間体(54)]を淡褐色の粉末として得た。融点159〜163℃；TLC Rf 0.54(シリカ、80％酢酸エチル／ヘプタン)；LC／MS：357.0(M＋H), RT = 3.60分；1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 11.3 (br s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28−7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)。
【０２７４】
工程5. 4−ジメチルアミノピリジン(102mg、0.835ミリモル)を攪拌しながら3−ヨード−5−(3−メトキシフェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[1.50g、4.21ミリモル、中間体(54)]、ジ−t−ブチルジカーボネート(1.38g、6.32ミリモル)および無水ジクロロメタン(40mL)の混合物(室温)に加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、反応混合物を水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して淡褐色の固体を得た。粗生成物をジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して3−ヨード−5−(3−メトキシフェニル)−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.68g、87％、中間体(55)]をオフホワイト色の固体として得た：TLC Rf 0.27(シリカ、ジクロロメタン)；LC／MS(M＋H 457.0, RT 4.08分)；1H NMR (300 MHz, DMSO−d6)：δ7.75 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 1, 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.5, 2.5 Hz, 1H),  7.01 (ddd, J = 1, 2.5, 8.5 Hz),  3.84 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
【０２７５】
工程6. 5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−ボロン酸1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.67g、4.27ミリモル、中間体(8)、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例１〜４に記載のようにして製造した]、3−ヨード−5−(3−メトキシ−フェニル)−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.50g、3.29ミリモル、中間体(55))、炭酸セシウム(4.29g、13.2ミリモル)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(1：1)(268mg、0.328ミリモル)、1,4−ジオキサン(35mL)および水(7.0mL)の混合物を窒素でパージし、窒素下で攪拌しながら75℃に加熱した。70分後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で連続して2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して黒色の油状物を得た。その油状物をジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して2−[1−t−ブトキシカルボニル−5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.80g、81％、中間体(56)]をベージュ色の泡状物として得た。TLC Rf 0.25(シリカ、ジクロロメタン)；LC／MS：676.3(M＋H), RT = 3.82分。
【０２７６】
工程7. テトラヒドロフラン(20mL)中における2−[1−t−ブトキシカルボニル−5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.70g、2.52ミリモル、中間体(56)]の溶液に、0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(2.80mLの1Mテトラヒドロフラン溶液、2.80ミリモル)を攪拌しながら一度に加えた。40分後、オレンジ色の反応混合物を酢酸エチル(80mL)および10％塩化アンモニウム水溶液(40mL)に分配し、層を分離した。有機物を水(40mL)およびブライン(40mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最初に10％酢酸エチル／ジクロロメタン、次に20％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して1.54gの淡褐色の泡状物を得た。エーテル／ヘプタンで摩砕して2−[1−t−ブトキシカルボニル−5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.25g,88％、中間体(57)]を白色の粉末として得た；TLC Rf 0.23(シリカ、10％酢酸エチル／ジクロロメタン)；LC／MS：562.2(M＋H), RT = 2.80分。
【０２７７】
工程8. 2−[1−t−ブトキシカルボニル−5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.19g、2.12ミリモル、中間体(57)]、炭酸セシウム(2.07g、6.35ミリモル)および1,3−ジブロモプロパン(8.0mL)の混合物を窒素下で75℃に加熱した。6時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、一晩放置した。混合物をろ過し、不溶物をジクロロメタン(10mL)で2回洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して金色の油状物を得た。粗生成物を30％酢酸エチル／ヘプタン〜50％酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−[1−t−ブトキシカルボニル−5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.11g、76％、中間体(58)]を白色の泡状物として得た。TLC Rf 0.46(シリカ、40％酢酸エチル／ヘプタン)；LC／MS：682.2(M＋H), RT = 3.23分。
【０２７８】
工程9. 6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−[1−t−ブトキシカルボニル−5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[250mg、0.366ミリモル、中間体(58)]、4−ヒドロキシピペリジン(90.0mg、0.889ミリモル)、炭酸カリウム(245mg、1.77ミリモル)、沃化カリウム(45.0mg、0.271ミリモル)および無水アセトニトリル(4mL)の混合物を200rpmで振騰しながら70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで30分間冷却した。反応混合物に4M炭酸カリウム水溶液(4.0mL)を加え、混合物を200rpmで30分間振騰しながら70℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機物を水(20mL)およびブライン(20ml)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して暗色の残留物を得た。残留物を最初に10％のメタノール中の1Mアンモニア／90％のジクロロメタン、次に20％のメタノール中の1Mアンモニア／80％のジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して125mgの紫色の固体を得た。固体を20％メタノール／エーテルで摩砕して1−(3−｛2−[5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イルオキシ｝−プロピル)−ピペリジン−4−オール[94.1mg、51％、実施例59]を淡紫色の粉末として得た。TLC Rf 0.40(シリカ、20％のメタノール中の1Mアンモニア／80％のジクロロメタン)；融点：205〜207℃；LC／MS：503.3(M＋H), RT = 2.22分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.30 (br s 1H), 11.37(br s, 1H), 7.67 (2, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38−7.32 (m, 3H), 6.97−6.91 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.51 (d, 4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) 1.92−1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.44−1.32 (m, 2H)。
【０２７９】
〔実施例60〕
5−メトキシ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
【化１１４】
2007505038.tif 000116
【０２８０】
工程1. 4−ジメチルアミノピリジン(102mg、0.835ミリモル)を室温で攪拌しながら5−メトキシ−ピロロ[3,2−b]ピリジン(4.50g、30.4ミリモル、Liebigs Ann.Chem.,203〜208(1988年)に記載の手順に従って製造した)、ジ−t−ブチルジカーボネート(10.7g、49.0ミリモル)および無水ジクロロメタン(100mL)の混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(75mL)およびブライン(75mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮してアンバー色の油状物を得た。粗生成物を最初にジクロロメタン、次に10％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して5−メトキシ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル[7.06g、94％、中間体(60)]をアンバー色の粘稠な油状物として得た。TLC Rf 0.27(シリカ、ジクロロメタン)；LC／MS：249.1(M＋H), RT = 3.60分)；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)。
【０２８１】
工程2. t−ブチルリチウム(15.0mLの1.5Mペンタン溶液、22.5ミリモル)の溶液を窒素下、−78℃で一度に無水テトラヒドロフラン(85mL)中における5−メトキシ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル[4.66g、18.8ミリモル、中間体(60)]の溶液に4分間加えた。得られた赤色の反応混合物を−78℃で41分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル(8.70mL、37.7ミリモル)を2分間加え、赤色−褐色の反応混合物を−78℃で20分間攪拌した。反応混合物を0℃まで加温し、2.5時間攪拌し、次に水(50mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。水性混合物を5N水酸化ナトリウム水溶液でpH14まで塩基性にした。混合物を酢酸エチル(30mL)で2回抽出した。水層を0℃まで冷却し、10％KHSO4水溶液でpH4まで酸性にし、得られたスラリーを0℃で15分間熟成させた。固体を集め、水で洗浄し、乾燥して5−メトキシ−1H−インドール−2−ボロン酸1−カルボン酸t−ブチルエステル[2.48g、45％、中間体(61)]を白色の粉末として得た。LC／MS：293.16 (M＋H), RT = 2.43分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ8.28 (s, 2H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H),  6.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。
【０２８２】
工程3. 5−メトキシ−1H−インドール−2−ボロン酸1−カルボン酸t−ブチルエステル[600mg、2.05ミリモル、中間体(61)]、3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[600g、1.71ミリモル、実施例5B]、炭酸セシウム(2.23g、6.84ミリモル)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(1：1)(93mg、0.114ミリモル)、1,4−ジオキサン(12mL)および水(3.0mL)の混合物を窒素でパージし、窒素下で攪拌しながら90℃に加熱した。105分後、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)およびブライン(25mL)で連続して2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して褐色の泡状物を得た。粗生成物を最初に5％酢酸エチル／ジクロロメタン、次に10％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル[470mg(58％)、中間体(62)]を淡褐色の泡状物として得た。TLC Rf 0.46(シリカ、10％酢酸エチル／ジクロロメタン)；LC／MS：471.19(M＋H), RT = 4.02分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]： δ8.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.33 (s, 9H)。
【０２８３】
工程4. 2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル[250mg、0.531ミリモル、中間体(62)]、アニソール(1.0mL)およびジクロロメタン(1.0mL)の溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、得られた溶液を45℃で加熱した。1時間後、緑色の反応溶液を周囲温度まで冷却し、5％炭酸カリウム水溶液(30mL)で塩基性にし、得られた混合物を酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合一した抽出物を水(20mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して油状混合物を得た。エーテル／ヘプタン(1：1)で摩砕して5−メトキシ−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン[107mg、74％、実施例60]を淡褐色の粉末として得た。TLC Rf 0.52(シリカ、酢酸エチル)；融点：234〜236℃；LC／MS：271.02(M＋H), RT = 2.03分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.32 (br s 1H), 11.67 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.58−6.53 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)。
【０２８４】
〔実施例61〕
3−ブロモ−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール
【化１１５】
2007505038.tif 000117
【０２８５】
工程1. 2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(63)、LC−MS：570(M＋H), RT = 4.2分；1H NMR [(CD3)2SO]：δ7.98 (1H,d), 7.56 (2H,dd), 7.35(1H, d), 7.06 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 1.65 (s, 9H), 1.33 (s,
3H), 0.99 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)]を5−(t−ブチル−ジメチルシラノキシ)−1H−インドール−2−ボロン酸の代わりに6−(t−ブチル−ジメチルシラノキシ)−1H−インドール−2−ボロン酸[中間体(74)、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例４〜６に記載の方法により製造した]を使用して実施例5Cと同様の手順に従って46％の収率で製造した。
【０２８６】
工程2. クロロホルム(15mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[0.87g、1.51ミリモル、中間体(63)]の溶液に、臭素(95μL、1.81ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。オレンジ色の混合物が淡黄色に変わるまで重亜硫酸ナトリウム溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(95／5、次に80／20のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して0.49gのモノ脱保護生成物3−[3−ブロモ−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステルまたは3−ブロモ−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを粉末として得た。この物質をジクロロメタン(5mL)に溶解した。次に、ジ−t−ブチルジカーボネート(0.28g、1.10ミリモル)、トリエチルアミン(0.15mL、0.98ミリモル)およびDMAP(0.03g、0.18ミリモル)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を除去した。残留物を(96：4のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−ブロモ−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[0.33g、33％、中間体(64)]を白色の粉末として得た。LC／MS：648.1(M＋H), RT = 3.82分。
【０２８７】
工程3. テトラヒドロフラン中における3−ブロモ−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[0.32g、49ミリモル、中間体(64)]の溶液に、0℃でテトラヒドロフラン中における1.0M TBAF溶液(0.51mL、0.51ミリモル)を加えた。得られた溶液を0℃で30分間攪拌した。溶媒を除去した。残留物を(95／5のジクロロメタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−ブロモ−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[0.22g、83％、中間体(65)]をオレンジ色の泡状物として得た。
【０２８８】
工程4. 1,3−ジブロモプロパン(4mL)中の3−ブロモ−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[0.22g、0.40ミリモル、中間体(65)]に、炭酸セシウム(0.33g、1.0ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を75℃で1時間攪拌し、ろ過した。不溶物をろ去した。ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100／0続いて90／10のn−ヘプタン／酢酸エチル)により処理して3−ブロモ−6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[0.19g、72％、中間体(66)]を白色の泡状物として得た。LC／MS：654.0 (M＋H), RT = 4.71分。
【０２８９】
工程5. アセトニトリル(4mL)中の3−ブロモ−6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[0.17g、0.26ミリモル、中間体(66)]に、ポリマーに担持したDIEA(0.14mg、0.52ミリモル)および4−ヒドロキシピペリジン(53mg、0.52ミリモル)を加えた。混合物を70℃で穏やかに4時間攪拌した。次に、それをろ過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン(2mL)およびアニソール(0.5mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。得られた鮮やかな黄色の溶液を40℃で一晩攪拌すると緑色がかった溶液に変わった。それをメタノールで洗浄したカチオン性イオン交換カラム(VARIAN社製のSCX mega bond elut、5g)に直接負荷し、メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離した。適切なフラクションを合一し、濃縮した。残留物を(85／15のジクロロメタン／メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより2回処理して3−ブロモ−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール[29mg、23％、実施例61]を紫色の粉末として得た。LC／MS：475.08(M＋H), RT = 2.55分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.45 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.99 (m, 2 H), 3.47 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.13 (m, 2H)。
【０２９０】
〔実施例62〕
｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル｝−メタノール
【化１１６】
2007505038.tif 000118
【０２９１】
工程1. ジクロロメタン中における(4−ブロモチオフェン−2−イル)−メタノール(25g、130ミリモル)の溶液にイミダゾール(9.7g、142ミリモル)、次に塩化t−ブチルジメチルシリル(23.4g、156ミリモル)を加えた。白色の懸濁液を室温で30分間攪拌した。不溶物をろ去した。ろ液を濃縮した。残留する油状物を(90／10のn−ヘプタン／ジクロロメタンで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−t−ブチル−ジメチル−シラン[34.6g、中間体(67)]を黄色がかった油状物として得た。LC／MS：307.0(M＋H), RT = 4.38分。
【０２９２】
工程2. 窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロフラン(100mL)中における(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−t−ブチル−ジメチル−シラン[34.6g、112.6ミリモル、中間体(67)]の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中の1.8M LDA溶液(68.8mL、123.9ミリモル)を加えた。次に、N−ホルミルピペリジン(15mL、135.1ミリモル)を加えた。暗緑色の混合物を室温で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。それを酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(90／10のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−ブロモ−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チオフェン−2−カルボアルデヒド[30.1g、80％、中間体(68)]を得た。
【０２９３】
工程3. エタノール(350mL)中における3−ブロモ−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チオフェン−2−カルボアルデヒド[30.1g、89.7ミリモル、中間体(68)]の溶液に、ベンゾフェノンヒドラゾン(20g、104.7ミリモル)を加えた。得られた黄色の溶液を還流下で6時間攪拌した。次に、溶媒を除去し、残留物を(20／80のn−ヘプタン／ジクロロメタンで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理してN−ベンズヒドリリデン−N'−[1−[3−ブロモ−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チオフェン−2−イル]−メチリデン]−ヒドラジン[41.3g、中間体(69)]を得た。LC／MS：515.1 (M＋H), (2個の異性体が検出された) RT = 4.17分および4.34分。
【０２９４】
工程4. トルエン(500mL)中におけるN−ベンズヒドリリデン−N'−[1−[3−ブロモ−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チオフェン−2−イル]−メチリデン]−ヒドラジン[41.2g、80.2ミリモル、中間体(69)]の溶液にベンゾフェノンヒドラゾン(18.9g、96.2ミリモル)、炭酸セシウム(44.3g、136.3ミリモル)、次に1,1'−ジフェニルホスフィノフェロセン(6.66g、12ミリモル)および酢酸パラジウム(1.35g、6ミリモル)を加えた。オレンジ色の混合物を90℃で20時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(90／10のn−ヘプタン／酢酸エチル)により処理した。得られた濃いオレンジ色の油状物(45.7g)をエタノール(400mL)に溶解し、濃塩酸(150mL)を加えた。暗赤色の混合物を75℃で一晩攪拌した。2.5N水酸化ナトリウム水溶液をpHが中性になるまで加えた。次に、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(50／50、次に20／80のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−メタノール[3.3g、27％、中間体(70)]をオレンジ色の粉末として得た。
【０２９５】
工程5. ジメチルホルムアミド(40mL)中における(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−メタノール[3.2g、20.8ミリモル、中間体(70)]の溶液に、水酸化カリウム(3.5g、62.3ミリモル)および沃素(7.9g、31.1ミリモル)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。濃重亜硫酸ナトリウム水溶液をオレンジ色が消えるまで加えた。得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中で摩砕して(3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−メタノール[5.3g、91％、中間体(71)]を得た。LC／MS：280.91(M＋H), RT = 1.93分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。
【０２９６】
工程6. ジメチルホルムアミド(20mL)中の(3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−メタノール[2.89g、10.3ミリモル、中間体(71)]に、イミダゾール(1.4g、20.6ミリモル)および塩化t−ブチルジメチルシリル(2.63g、17.5ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で5分間攪拌した。次に、それを水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(100／0、次に90／10、次に70／30のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[3.5g、85％、中間体(72)]を白色の粉末として得た。LC／MS：395.0(M＋H), RT = 3.95分。
【０２９７】
工程7. ジクロロメタン(80mL)中の5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[3.40g、8.62ミリモル、中間体(72)]に、DMAP(0.22g、1.72ミリモル)およびジt−ブチルジカーボネート(2.26g、10.34ミリモル)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。次に、溶媒を除去した。残留物を(ジクロロメタンで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[3.57g、84％、中間体(73)]を得た。LC／MS：495.07(M＋H), RT = 4.37分。
【０２９８】
工程8. 1,4−ジオキサン溶液(60mL)中における6−(t−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−1H−インドール−2−ボロン酸[3.57g、9.13ミリモル、中間体(74)、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例４〜６に記載の方法により製造した]および5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[3.47g、7.02ミリモル、中間体(73)]の溶液に、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(1：1)(385mg、0.53ミリモル)を加えた。炭酸セシウム(9.14g、28.08ミリモル)の水溶液(25mL)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌した。それを室温まで冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95／5、次に90／10のn−ヘプタン／酢酸エチル)により処理して2−[1−t−ブトキシカルボニル−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[3.8g、76％、中間体(75)]を得た。LC／MS：714.38(M＋H), RT = 3.27分。
【０２９９】
工程9. テトラヒドロフラン(30mL)中における2−[1−t−ブトキシカルボニル−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[3.2g、4.5ミリモル、中間体(75)]の溶液に、0℃でテトラヒドロフラン中の1.0M TBAF溶液を加えた。緑色の溶液を反応が終了するまで0℃で攪拌し、次に水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(90／10のジクロロメタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ヒドロキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.5g(66％)、中間体(76)]を得た。LC／MS：486.2(M＋H), RT = 3.30分。
【０３００】
工程10. 1,3−ジブロモプロパン(5mL)中における2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ヒドロキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.45g、2.99ミリモル、中間体(76)]の懸濁液に、炭酸セシウム(2.43g、7.48ミリモル)を加えた。懸濁液を80℃で3時間攪拌した。それを室温まで冷却した。不溶物をろ去した。ろ液を(100／0から徐々に65／35までのn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ヒドロキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[990mg、55％、中間体(77)]を得た。LC／MS：606.1(M＋H), RT = 3.22分。
【０３０１】
工程11. アセトニトリル(4mL)中の6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ヒドロキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[160mg、0.26ミリモル、中間体(77)]に、ポリマーに担持したDIEA(3.86ミリモル／g、135mg、0.52ミリモル)およびピペリジン(52μL、0.52ミリモル)を加えた。混合物を75℃で穏やかに3時間攪拌した。PS−DIEAをろ過し、溶媒を除去した。残留物を(90／10のジクロロメタン／メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して黄色の油状物を得た。それをジクロロメタン(1mL)に溶解した。アニソール(0.5mL)、次にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。得られた黄色の溶液を45℃で一晩攪拌し、次にメタノールで洗浄したカチオン性交換カラム(VARIAN、mega bond elut、5g)に直接負荷し、メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離した。適切なフラクションを合一し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中で摩砕して｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル｝−メタノール[91mg、84％、実施例62]を白色の粉末として得た。LC／MS：411.3(M＋H), RT = 2.42分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]： ( 13.05 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.65 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45−2.36 (m, 6H), 1.89 (5重項, J = 6.7Hz, 2H), 1.49 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。
【０３０２】
〔実施例63〕
1−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール-5-イルメチル｝−ピペリジン−4−オール
【化１１７】
2007505038.tif 000119
【０３０３】
工程1. アセトニトリル(20mL)中の6−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ヒドロキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[990mg、1.63ミリモル、中間体(77)]に、ポリマーに担持したDIEA(3.83ミリモル／g、850mg、3.26ミリモル)およびピペリジン(0.32mL、3.26ミリモル)を加えた。混合物を60℃で穏やかに4時間攪拌した。PS−DIEAをろ過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95／5のジクロロメタン／メタノール中の1.0Mアンモニア)により処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ヒドロキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[730mg、74％、中間体(78)]を白色の泡状物として得た。LC／MS：611.2(M＋H), RT = 3.05分。
【０３０４】
工程2. ジクロロメタン(25mL)中の2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ヒドロキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[1.21g、1.98ミリモル、中間体(78)]に、0℃でトリエチルアミン(0.29mL、2.28ミリモル)および塩化メタンスルホニル(0.34mL、4.40ミリモル)を加えた。混合物を0℃で30分間、次に室温で4時間攪拌した。それをジクロロメタンで希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(90／10のジクロロメタン／メタノールで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−メタンスルホニルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[0.85g、62％、中間体(79)]を黄色の泡状物として得た。LC／MS：689.3(M＋H), RT = 2.58分。
【０３０５】
工程3. ジクロロメタン(5mL)中の2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−メタンスルホニルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[150mg、0.26ミリモル、中間体(79)]に、トリエチルアミン(40μL、0.31ミリモル)および4−ヒドロキシピペリジン(55mg、0.52ミリモル)を加えた。混合物を45℃で15時間攪拌した。それを濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(90／10のジクロロメタン／メタノール中の1.0Mアンモニア)により処理した。適切なフラクションを合一し、濃縮した。残留物をジクロロメタン(2mL)およびアニソール(0.5mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。溶液を45℃で3時間攪拌した。次に、それをメタノールで洗浄したカチオン性イオン交換カラム(Varian Mega Bond Elut SCX、5g)に直接負荷し、メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離した。適切なフラクションを合一し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中で摩砕し、(90／10のジクロロメタン／メタノールで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して1−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−ピペリジン−4−オール[19mg、実施例63]を得た。LC／MS：494.3(M＋H), RT = 1.77分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]： ( 13.01 (s, 1h), 11.30 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (dd, J1= 8.6 Hz, J2= 2.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.49−2.35 (m, 6H), 2.15 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 1.90 (t, J= 6.7Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55−1.30 (m, 8H)。
【０３０６】
〔実施例64〕
2−｛5−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル｝−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール
【化１１８】
2007505038.tif 000120
実施例63の工程3で4−ヒドロキシピペリジンの代わりに1−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジンを使用して実施例63と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：573.3(M＋H), RT = 2.17分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.07 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.64 (brs, 2H), 2.49−2.33 (m, 6H), 1.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)]を46％の収率で製造した。
【０３０７】
〔実施例65〕
メチル−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−ピリジン−2−イル−アミン
【化１１９】
2007505038.tif 000121
実施例63の工程3で4−ヒドロキシピペリジンの代わりにメチル−ピリジン−2−イル−アミンを使用して実施例63と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：501.3(M＋H), RT = 1.93分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.01 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.49 (d, J= 4.5Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 6.1Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d, J= 8.7H, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.43 (m, 6H), 1.91 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.40 (m, 2H)]を6％の収率で製造した。
【０３０８】
〔実施例66〕
ベンジル−｛3−[6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−アミン
【化１２０】
2007505038.tif 000122
実施例63の工程3で4−ヒドロキシピペリジンの代わりにベンジルアミンを使用して実施例63と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：500.3(M＋H), RT = 1.68分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.00 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 7.42−7.20 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J=2Hz, 1H), 6.64 (dd, J1= 2.2 Hz, J2= 8.5Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (t, J= 6.5Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.41 (t, J=1.9Hz, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)]を37％の収率で製造した。
【０３０９】
〔実施例67〕
6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−[5−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール
【化１２１】
2007505038.tif 000123
実施例63の工程3で4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−トリフルオロメチル−ピペリジンを使用して実施例63と同様の手順に従って本化合物[LC／MS：546.3(M＋H), RT = 1.66分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.03 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.98 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (d, J=11Hz, 2H), 2.43−2.27 (m, 7H), 2.07 (t, J=10.8Hz), 1.92−1.78 (m, 4H), 1.50 (m, 6H), 1.37 (m, 2H)]を36％の収率で製造した。
【０３１０】
〔実施例68〕
[2−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール
【化１２２】
2007505038.tif 000124
【０３１１】
工程1. テトラヒドロフラン(5mL)中の5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[410mg、0.83ミリモル、中間体(73)]に、0℃でテトラヒドロフラン中の1.0M TBAF溶液(0.92mL、0.92ミリモル)を加えた。溶液を0℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を(90／10のジクロロメタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して5−ヒドロキシメチル−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[230mg、73％、中間体(80)]を白色の粉末として得た。LC／MS：380.97(M＋H), RT = 2.8分。
【０３１２】
工程2. ジクロロメタン(5mL)中の5−ヒドロキシメチル−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[220mg、0.58ミリモル、中間体(80)]に、トリエチルアミン(85μL、0.67ミリモル)および塩化メタンスルホニル(50μL、0.67ミリモル)を加えた。混合物を0℃で15分間、次に室温で30分間攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して3−ヨード−5−メタンスルホニルオキシメチル−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[220mg、79％、中間体(81)]を白色の泡状物として得た。LC／MS：458.97(M＋H), RT = 3.39分。
【０３１３】
工程3. ジクロロメタン(3mL)中の3−ヨード−5−メタンスルホニルオキシメチル−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[210mg、0.46ミリモル、中間体(81)]に、トリエチルアミン(70μL、0.55ミリモル)およびピペリジン(55μL、0.55ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を(95／5のジクロロメタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−ヨード−5−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[110mg、53％、中間体(82)]を白色の泡状物として得た。LC／MS：448.0(M＋H), RT = 2.55分。
【０３１４】
工程4. 1,4−ジオキサン(8mL)中の3−ヨード−5−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[390mg、0.87ミリモル、中間体(82)]に、5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−2−ボロン酸1−カルボン酸t−ブチルエステル(450mg、1.13ミリモル、中間体(8)、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例１〜４に記載のようにして製造した]および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(1：1)(50mg、0.07ミリモル)、次に炭酸セシウム(1.13g、3.48ミリモル)および水(3mL)を加えた。混合物を80℃で3時間攪拌した。次に、それを酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留する油状物を(95／5のジクロロメタン／メタノールで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[310mg、53％、中間体(83)]を白色の粉末として得た。LC／MS：681.33(M＋H), RT = 3.88分。
【０３１５】
工程5. テトラヒドロフラン(10mL)中の2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[530mg、0.78ミリモル、中間体(83)]に、0℃でテトラヒドロフラン中の1M TBAF溶液(0.86、0.86ミリモル)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(80／20のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ヒドロキシメチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[305mg、70％、中間体(84)]を白色の泡状物として得た。LC／MS：567.3(M＋H), RT = 2.89分。
【０３１６】
工程6. テトラヒドロフラン(5mL)および水(1mL)の混合物中の2−(1−t−ブトキシカルボニル−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−ヒドロキシメチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[280mg、0.50ミリモル、中間体(84)]に、水酸化ナトリウム(150mg、3.75ミリモル)を加えた。混合物を65℃で一晩攪拌した。それを酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(95／5、次に50／50のジクロロメタン／メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して[2−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−メタノール[10mg、5％、実施例68]を白色の粉末として得た。LC／MS：367.1(M＋H), RT = 2.22分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.08 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.53 (d, J= 5.8Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.42 (m, 2H)。
【０３１７】
〔実施例69〕
1−｛3−[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール
【化１２３】
2007505038.tif 000125
【０３１８】
工程1. テトラヒドロフラン(200mL)中の(4−ブロモチオフェン−2−イル)−メタノール(18.8g、97.4ミリモル、中間体(85)]に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(3.9g、97.4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。沃化テトラブチルアンモニウム(3.6g、9.7ミリモル)、次に臭化ベンジル(11.6mL、97.4ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。水を加えた。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(90／10のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して2−ベンジルオキシメチル−4−ブロモチオフェン[29.2g、中間体(86)](定量的)を黄色の油状物として得た。LC／MS：282.96 (M＋H)、RT = 3.68分。
【０３１９】
工程2. テトラヒドロフラン(100mL)中の2−ベンジルオキシメチル−4−ブロモチオフェン(29.2g、103ミリモル、中間体(86)]に窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロフラン中の1.8M LDA溶液(63mL、113ミリモル)を滴加した。溶液を0℃で30分間攪拌した。次に、N−ホルミルピペリジン(13.75mL、127ミリモル)を加え、反応混合物を0℃で45分間、室温で15分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留する油状物を(90／10のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して5−ベンジルオキシメチル−3−ブロモチオフェン−2−カルボアルデヒド[23.3g、中間体(87)]をオレンジ色の油状物として得た。
【０３２０】
工程3. エタノール中の(5−ベンジルオキシメチル−3−ブロモチオフェン−2−カルボアルデヒド(23.2g、74.6ミリモル、中間体(87)]に、ヒドラゾンベンゾフェノン(16.1g、82ミリモル)を加えた。混合物を80℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した。残留する油状物を(60／40、次に0／100のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理してN−ベンズヒドリリデン−N'−[1−(5−ベンジルオキシメチル−3−ブロモチオフェン−2−イル)−メチリデン]−ヒドラジン[34.1g、68％、2工程、中間体(88)]を黄色のろう状固体として得た。LC／MS：489.0(M＋H)、RT = 1.48分および1.84分。
【０３２１】
工程4. トルエン(500mL)中のN−ベンズヒドリリデン−N'−[1−(5−ベンジルオキシメチル−3−ブロモチオフェン−2−イル)−メチリデン]−ヒドラジン(34g、69.5ミリモル、中間体(88)]にヒドラゾンベンゾフェノン(16.4、83.4ミリモル)、炭酸セシウム(38.4g、118.2ミリモル)、1,1'−ジフェニルホスフィノフェロセン(5.8g、10.4ミリモル)および酢酸パラジウム(II)(1.17g、5.2ミリモル)を加えた。懸濁液を反応が終了するまで窒素雰囲気下、90℃で攪拌した。溶媒を除去した。残留する油状物を(10／90の酢酸エチル／n−ヘプタンで溶離する)クロマトグラフィーにより処理して生成物をオレンジ色の油状物として得た。それをエタノール(350mL)に溶解した。濃塩酸(100mL)を加えた。暗色の混合物を80℃で15時間攪拌し、水で希釈した。それを酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(80／20、次に50／50のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[5.2g、37％、中間体(89)]をオレンジ色の粉末として得た。LC／MS：245.1(M＋H), RT = 2.83分。1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：互変異性体1：(12.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40−7.25 (m, 5H), 7.15−7.05 (m,1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H)；互変異性体2：( 13.27 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40−7.25 (m, 5H), 7.15−7.05 (m,1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H)。
【０３２２】
工程5. 1H−チエノ[3,2−c]ピラゾールの代わりに5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[中間体(89)]を使用して実施例5Aと同様の手順に従って5−ベンジルオキシメチル−3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[中間体(90)、LC／MS：371.0(M＋H), RT = 3.49分]を77％の収率で製造した。
【０３２３】
工程6. 3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾールの代わりに5−ベンジルオキシメチル−3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール[中間体(90)]を使用して実施例5Bと同様の手順に従って5−ベンジルオキシメチル−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(91)]を100％の収率で製造した。
【０３２４】
工程7. 3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに5−ベンジルオキシメチル−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(91)]、及び5−(t−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−2−ボロン酸の代わりに6−(t−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−2−ボロン酸[中間体(74)、国際特許出願公報番号WO 02／32861の実施例４〜６に記載の方法により製造した]を使用して実施例5Cと同様の手順に従って2−(5−ベンジルオキシメチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(92)]を39％の収率で製造した。
【０３２５】
工程8. 2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−5−(t−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに2−(5−ベンジルオキシメチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(92)]を使用して実施例5Dと同様の手順に従って2−(5−ベンジルオキシメチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(93)、LC／MS：576.2(M＋H), RT = 4.0分]を33％の収率で製造した。
【０３２６】
工程9. 2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2c]ピラゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに2−(5−ベンジルオキシメチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(93)]を使用して実施例5Eと同様の手順に従って2−(5−ベンジルオキシメチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ブロモ−プロポキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(94)、LC／MS：696.0(M＋H), RT = 4.82分]を72％の収率で製造した。
【０３２７】
工程10. 5−(3−ブロモ−プロポキシ)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに2−(5−ベンジルオキシメチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−6−(3−ブロモ−プロポキシ)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[中間体(94)]、及びピペリジンの代わりに4−ヒドロキシピペリジンを使用して実施例5の工程6と同様の手順に従って1−｛3−[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−プロピル｝−ピペリジン−4−オール[実施例69、LC／MS：517.1(M＋H), RT = 3.02分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.17 (brs, 1H), 11.35 (brs, 1H), 7.45−7.25 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J1= 8.6Hz, J2= 2.1Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.98 (t, J= 6.4Hz, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.32 (m, 2H)]を52％の収率で製造した。
【０３２８】
〔実施例70〕
3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１２４】
2007505038.tif 000126
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル[250mg、0.5ミリモル、中間体(36)]に窒素下、−45℃でテトラヒドロフラン中における臭化エチルマグネシウムの1.0M溶液(2.5mL、2.5ミリモル)を加えた。混合物を加温し、室温で3時間攪拌した。さらに2mLの1.0M臭化エチルマグネシウム溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次に、それをブラインおよび飽和塩化アンモニウムの混合物でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(50／50のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール[137mg、92％、実施例70]を白色の粉末として得た。LC／MS：326.2(M＋H), RT = 3.07分；1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.18 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5.2Hz, 1H), 6.94 (dd, J1=1.1Hz, J2= 8.4Hz, 1H), 6.56 (d, J=1.5Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 1.76 (m, 4H), 0.66 (t, J=6.2Hz, 6H)。
【０３２９】
〔実施例71〕
3−[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１２５】
2007505038.tif 000127
【０３３０】
工程1. 1,4−ジオキサン中の5−ベンジルオキシメチル−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.78g、3.78ミリモル、中間体(91)]に沃化銅(0.07g、0.38ミリモル)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(1：1)(0.14g、0.19ミリモル)およびトリメチル(インドール−1,6−ジカルボン酸、1−t−ブチルエステル−6−メチルエステル)スズ[4.1g、9.45ミリモル、中間体(37)]を連続して加えた。混合物を90℃で5時間、次に室温で2時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(80／20、次に0／100のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル[1.66g、71％、中間体(96)、LC／MS：618.3(M＋H), RT = 4.57分]を黄色の粉末として、また2−(5−ベンジルオキシメチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル[0.37g、19％、中間体(95)、LC／MS：518.2(M＋H), RT = 3.87分]を緑色の粉末として得た。
【０３３１】
工程2. テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(5−ベンジルオキシメチル−1−t−ブトキシカルボニル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル[0.35g、0.68ミリモル、中間体(95)]に窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン中における臭化エチルマグネシウムの1.0M溶液(1.7mL、1.7ミリモル)を加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌した。さらに1.7mLの1.0M臭化エチルマグネシウム溶液を加えた。温度を−45℃まで上げ、混合物を1時間攪拌した。次に、それを室温まで一晩加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(50／50のジクロロメタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール[95mg、61％、実施例71]をベージュ色の粉末として得た。LC／MS：446.3(M＋H), RT = 3.19分。1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.18 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.55 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 1.75 (m, 4H), 0.66 (m, 6H)。
【０３３２】
〔実施例72〕
[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ジ−ピリジン−2−イル−メタノール
【化１２６】
2007505038.tif 000128
無水テトラヒドロフラン(2mL)中の2−ブロモピリジン(305mg、1.9ミリモル)に窒素雰囲気下、−78℃でテトラヒドロフラン(0.76mL、1.9ミリモル)中におけるn−ブチルリチウムの2.5M溶液を加えた。テトラヒドロフラン(5mL)中における2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−インドール−1,6−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル6−メチルエステル[160mg、0.38ミリモル、中間体(96)]の溶液を加えた。暗色の混合物をゆっくりと室温まで加温した。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(70／30、次に50／50のジクロロメタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより2回処理して[2−(5−ベンジルオキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ジ−ピリジン−2−イル−メタノール[60mg、33％、実施例72]を白色の粉末として得た。LC／MS：544.2(M＋H), RT = 2.65分。1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]：δ13.19 (brs, 1H), 11.45 (brs, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.43−7.26 (m, 9H), 7.19 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73 (d, J= 3.7Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.58 (s, 2H)。
【０３３３】
以下の化合物は上記方法の適用または適合により製造することができる：
〔実施例73〕
1−｛3−[6−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル｝−ピペリジン−4−オール
【化１２７】
2007505038.tif 000129
【０３３４】
〔実施例74〕
3−[2−(5−ジメチルアミノメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１２８】
2007505038.tif 000130
【０３３５】
〔実施例75〕
3−(2−｛5−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−イルメチル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル｝−1H−インドール−6−イル)−ペンタン−3−オール
【化１２９】
2007505038.tif 000131
【０３３６】
〔実施例76〕
3−[2−(5−ピペラジン−1−イルメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１３０】
2007505038.tif 000132
【０３３７】
〔実施例77〕
3−[2−(5−ピペラジン−1−イル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１３１】
2007505038.tif 000133
【０３３８】
〔実施例78〕
3−｛2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イル｝−ペンタン−3−オール
【化１３２】
2007505038.tif 000134
【０３３９】
〔実施例79〕
3−[2−(5−ピリジン−4−イル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１３３】
2007505038.tif 000135
【０３４０】
〔実施例80〕
ビス−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノール
【化１３４】
2007505038.tif 000136
【０３４１】
〔実施例81〕
3−[2−(5−ジフルオロメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１３５】
2007505038.tif 000137
【０３４２】
〔実施例82〕
4−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ピペリジン−4−オール
【化１３６】
2007505038.tif 000138
【０３４３】
〔実施例83〕
6−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル−1H−インドール
【化１３７】
2007505038.tif 000139
【０３４４】
〔実施例84〕
2−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ブタン−2−オール
【化１３８】
2007505038.tif 000140
【０３４５】
〔実施例85〕
1−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−エタノン
【化１３９】
2007505038.tif 000141
【０３４６】
〔実施例86〕
3−[3−ピペリジン−4−イル−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１４０】
2007505038.tif 000142
【０３４７】
〔実施例87〕
3−[3−ピリジン−4−イル−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１４１】
2007505038.tif 000143
【０３４８】
〔実施例88〕
3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１４２】
2007505038.tif 000144
【０３４９】
〔実施例89〕
3−[3−モルホリン−4−イルメチル−2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１４３】
2007505038.tif 000145
【０３５０】
〔実施例90〕
4−[2−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール
【化１４４】
2007505038.tif 000146
【０３５１】
〔実施例91〕
3−｛2−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル]−1H−インドール−6−イル｝−ペンタン−3−オール
【化１４５】
2007505038.tif 000147
【０３５２】
〔実施例92〕
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１４６】
2007505038.tif 000148
【０３５３】
〔実施例93〕
4−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール
【化１４７】
2007505038.tif 000149
【０３５４】
〔実施例94〕
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１４８】
2007505038.tif 000150
【０３５５】
〔実施例95〕
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１４９】
2007505038.tif 000151
【０３５６】
〔実施例96〕
2−｛3−[6−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−1H−インドール−2−イル]−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル｝−テトラヒドロフラン−3−カルボニトリル
【化１５０】
2007505038.tif 000152
【０３５７】
〔実施例97〕
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１５１】
2007505038.tif 000153
【０３５８】
〔実施例98〕
3−[2−(5−メトキシメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−6−イル]−ペンタン−3−オール
【化１５２】
2007505038.tif 000154
【０３５９】
実施例22の詳細な合成工程を下記および図１で説明する：
図１に関して、中間体化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)および(7)は次のようにして製造される：
中間体(1)
(4−ブロモチオフェン−2−イルメチル)−ジメチル−アミン
【化１５３】
2007505038.tif 000155
1,2−ジクロロエタン(50mL)中における4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(5g、26.2ミリモル)の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(8.3g、39.3ミリモル)およびジメチルアミン(14.5mL、28.8ミリモル)、次に酢酸(1.55mL、39.3ミリモル)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。不溶物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。母液を濃縮した。得られた濃厚な油状物を(95：5〜90：10のジクロロメタン／メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理してオレンジ色の油状物を得た。それをジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して(4−ブロモチオフェン−2−イルメチル)−ジメチル−アミン[4.08g、71％、中間体(1)]をオレンジ色の油状物として得た。LC／MS：RT = 0.63分、219.99 m／e (M＋H)。
【０３６０】
中間体(2)
3−ブロモ−5−ジメチルアミノメチル−チオフェン−2−カルボアルデヒド
【化１５４】
2007505038.tif 000156
テトラヒドロフラン(40mL)中の(4−ブロモチオフェン−2−イルメチル)−ジメチル−アミン[4.08g、18.5ミリモル、中間体(1)]に窒素雰囲気下、0℃でリチウムジイソプロピルアミン(2.0M、テトラヒドロフランペンタン中、Aldrich chemicals社製、20.4ミリモル)を加えた。オレンジ色の溶液を0℃で30分間攪拌した。次に、N−ホルミルピペリジン(2.5mL、22.2ミリモル)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留するオレンジ色の油状物を(95：5のジクロロメタン／メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−ブロモ−5−ジメチルアミノメチル−チオフェン−2−カルボアルデヒド[4.4g、中間体(2)]をオレンジ色の油状物として得た。LC／MS：RT = 0.47分、247.98 m／e(M＋H)。
【０３６１】
中間体(3)
[5−(ベンズヒドリリデン−ヒドラゾノメチル)−4−ブロモチオフェン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン
【化１５５】
2007505038.tif 000157
エタノール(40mL)中の3−ブロモ−5−ジメチルアミノメチル−チオフェン−2−カルボアルデヒド[4.30g、17.3ミリモル、中間体(2)]に、ベンゾフェノンヒドラゾン(3.75g、19.0ミリモル)を加えた。溶液を65℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を(90：10のn−ヘプタン／酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して[5−(ベンズヒドリリデン−ヒドラゾノメチル)−4−ブロモチオフェン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン(5.57g、75％、中間体(3))をオレンジ色の油状物として得た。LC／MS：RT = 2.72分、426.05 m／e(M＋H)。
【０３６２】
中間体(4)
[4−(N'−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ)−5−(ベンズヒドリリデン−ヒドラゾノメチル)−チオフェン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン
【化１５６】
2007505038.tif 000158
トルエン(100mL)中における化合物(3)(5.5g、12.9ミリモル)の溶液にベンゾフェノンヒドラゾン(3.03g、14.4ミリモル)、炭酸セシウム(7.15g、21.9ミリモル)、二酢酸パラジウム(0.22g、2.80ミリモル)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(1.07g、1.94ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を100℃で4.5時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残留する油状物を(100：0〜90：10のジクロロメタン／メタノールで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して[4−(N'−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ)−5−(ベンズヒドリリデン−ヒドラゾノメチル)−チオフェン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン[6.98g、100％、中間体(4)]をオレンジ色の泡状物として得た。LC／MS：RT = 3.38分、542.21 m／e(M＋H)。
【０３６３】
中間体(5)
ジメチル−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル)−アミン
【化１５７】
2007505038.tif 000159
エタノール(100mL)中の[4−(N'−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ)−5−(ベンズヒドリリデン−ヒドラゾノメチル)−チオフェン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン[中間体(4)]に50mLの濃塩酸を加えた。暗赤色の混合物を85℃で2時間攪拌した。pHが僅かに塩基性になるまで水、次に炭酸ナトリウム固体を加えた。次に、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(90：10の酢酸エチル／メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離する)クロマトグラフィーにより処理してジメチル−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル)−アミン[1.06g、45％、中間体(5)]を褐色の固体として得た。LC／MS：RT = 0.4分、182.09 m／e(M＋H)。
【０３６４】
中間体(6)
(3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル)−ジメチル−アミン
【化１５８】
2007505038.tif 000160
ジメチルホルムアミド(10mL)中におけるジメチル−(1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル)−アミン[1g、5.51ミリモル、中間体(5)]の溶液に、沃素(2.1g、8.3ミリモル)および水酸化カリウム(0.930g、16.5ミリモル)を加えた。暗色の溶液を室温で5時間攪拌した。重亜硫酸ナトリウム(1.5g)の水溶液を加えた。得られた懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を(90：10の酢酸エチル／メタノール中の1.0Mアンモニアで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して(3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル)−ジメチル−アミン[0.87g、51％、中間体(6)]をベージュ色の粉末として得た。LC／MS：RT = 1.20分、307.98 m／e(M＋H)。
【０３６５】
中間体(7)
5−ジメチルアミノメチル−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【化１５９】
2007505038.tif 000161
ジクロロメタン(10mL)中における(3−ヨード−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イルメチル)−ジメチル−アミン[0.77g、2.50ミリモル、中間体(6)]の懸濁液にトリエチルアミン(0.36mL、2.75ミリモル)、t−ブチルカルボニル無水物(0.66g、3.00ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(60mg、0.2ミリモル)を加えた。懸濁液はすぐに溶液になった。次に、溶媒を除去した。残留物を(酢酸エチルで溶離する)シリカゲルクロマトグラフィーにより処理して5−ジメチルアミノメチル−3−ヨード−チエノ[3,2−c]ピラゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル[960mg、94％、中間体(7)]を黄色の固体として得た。LC／MS：RT = 2.07分、408.01 m／e(M＋H)。
【０３６６】
ITKに対する試験管内での試験法
マウス脾細胞の抗−CD3刺激IL−4アッセイ
序論
チロシンキナーゼITKは幾つかのリンパ球表面受容体が誘導する細胞内のシグナリングに関与する。ITK欠損マウスはT細胞からのIL−4産生障害を示すため、IL−4産生に関する細胞に基づくアッセイは本発明のITK阻害剤の細胞効力を測定するために使用される。本アッセイでは、IL−4の濃度は抗−CD3刺激マウス脾細胞の培地から測定され、また本発明の化合物のこの反応を阻害する能力が定量される。
【０３６７】
アッセイ条件
BALB／c系統のマウス由来の脾臓を単離し、混合した脾細胞の懸濁液を調製するために使用する。脾臓をRPMI培地においてセルストレーナー(Falcon：カタログ番号352350および5mlのシリンジ)で均質化する。混合物を遠心沈殿し、ペレットを3mlの赤血球溶解緩衝液(Sigma：カタログ番号7757)中で懸濁し、室温で10分間放置する。細胞を再び遠心沈殿し、10％FBSを含むRPMI培地中で再懸濁し、セルストレーナーを通過させる。全細胞数を血球計数器で測定する。
脾細胞を96ウェルの丸底プレートにおいて10％ウシ胎仔血清(FBS)を補足したRPMI培地1mlあたり1000万個の細胞密度に調整し、1ウェルあたり100μlの懸濁液を平板培養する。4×最終濃度の試験化合物を含有するRPMI培地を1ウェルあたり50μl加える。IC50を定量するために、次の濃度の化合物を使用する。開始濃度は10μMであり、その後に7連続の1：3希釈液が続き、各化合物濃度を三重反復試験ウェルで設定する。50μlの4×濃度を加える。次に、細胞培養物をRPMI＋10％FBS培地で調製した抗−CD3抗体(BD Bioscience：カタログ番号553166)の4μg／ml溶液を50μl加えて刺激し、37℃のCO2インキュベーターで3日間インキュベートする。3日間のインキュベーションが終了した後に、培地を採取し、その50μlを製造業者に指示された標準条件に従ってELISA(IL−4 ELISAキット、R&D Systems：カタログ番号M4000キット)によるIL−4産生アッセイに使用する。
IL−4濃度を化合物濃度の関数としてプロットする。得られた曲線からIL−4の50％阻害をもたらす化合物の濃度、すなわちIC50(IL−4)を求める。
・アッセイ手順
1. RPMI＋10％FBS培地中のマウス脾細胞1mlあたり100μlの1×10E7を96ウェルの丸底プレートに加える。
2. RPMI＋10％FBS培地中のITK化合物(4×最終濃度)を50μl加える。
3. RPMI＋10％FBS培地中の抗−CD3抗体(4μg／ml)を50μl加える。
4. 37℃のCO2インキュベーターで3日間インキュベートする。
5. 150μlの培地を新しいプレートに移す。
6. 50μlの培地をELISA分析(R & D：カタログ番号M4000キット)に付す。
【０３６８】
ITK阻害を定量するためのフラッシュプレートITKプロトコル
バクロウイルス発現系を使用してN−末端にマルトース結合タンパク質(MW= 〜114kDa)のタグが付いたITKキナーゼを産生する。ITKの自己リン酸化中における[γ−33P]ATPからITKへの放射性[γ−33P]ホスフェートの移動をシンチレーション計数により測定する。ストレプトアビジンを塗布したFlashPlate PlusTM  384ウェルマイクロプレート(PerkinElmer Life Sciences)をインプレートラジオメトリックアッセイ用に設計する。各ウェルの内部をシンチラントの薄層およびストレプトアビジンの共有結合層で永久に塗布する。ストレプトアビジンを塗布した384ウェルフラッシュプレートにおいてITKを[γ−33P]ATP、ビオチニル化抗−MBP抗体(Cell Signaling TechnologyTM)および試験化合物と一緒にインキュベートする。ビオチニル化抗−MBPはMBP−タグ付きITKと堅く結合し、それをプレート表面上のストレプトアビジンと架橋させる。未反応の33P−ATPを洗い流し、ITKに取り込まれた[γ−33P]がウェル上のシンチラントを刺激して発光する時に33P−リン酸化ITKを測定する。放射能をPackard TopCountシンチレーションカウンターで測定する。試薬をピペットで取り、Beckman Biomekロボット装置を使用して分配する。試験化合物(2μl／ウェル)を1mMの100％ジメチルスルホキシド溶液から30％ジメチルスルホキシドを含有する水に予め希釈して用量反応曲線((最終)30μM〜約1nMの10点曲線)を作成する；すべての試験を二重反復試験で行なう。バックグラウンドの結合は試験化合物の代わりに酵素阻害剤EDTA(25mMの最終濃度)を使用して評価し、また最大結合は化合物の代わりにアッセイ緩衝液を含有することにより評価する。試験化合物を最初に(2μl)ウェル、次にアッセイ緩衝液中の酵素溶液(10μl)に加える。30分のプレインキュベーション後、すべての他の試薬を10μlの容量で加える。最終の試薬濃度／ウェルは次の通りである：20nMの酵素、0.25μCiの[γ−33P]ATP、アッセイ緩衝液：20mMのHEPES(pH7.5)、0.15MのNaCl、3mMのMgCl2、3mMのMnCl2、0.01％のトリトンX−100、1mMのDTT、5％グリセロールおよび0.01％γ−グロブリン。キナーゼ反応のためにプレートを室温(RT)で60分間インキュベートする。反応を20μlの50mM EDTAで停止し、ビオチニル化抗−MBPをITKおよびストレプトアビジンと室温でさらに60分間結合させる。非結合試薬を2×100μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗い流す。放射能を45秒／ウェルで測定する。
【０３６９】
本発明の化合物についてこれらの試験の結果を表Ｉに示す。
【表１】
2007505038.tif 000162
【０３７０】
【表２】
2007505038.tif 000163
【０３７１】
【表３】
2007505038.tif 000164
【０３７２】
【表４】
2007505038.tif 000165
【０３７３】
【表５】
2007505038.tif 000166
【０３７４】
【表６】
2007505038.tif 000167
【０３７５】
【表７】
2007505038.tif 000168
【０３７６】
【表８】
2007505038.tif 000169
【図面の簡単な説明】
【０３７７】
【図１】本発明の化合物の製造法を説明する化学的合成スキームである。
【図１】
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【国際調査報告】
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