(57)【要約】有用な医薬組成物が開示されている。本発明は、カチオン性化合物、好ましくは、置換５−アミノ−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンＡ２ａレセプタアンタゴニストを含有する処方に関する。これらの処方は、特に、パーキンソン病の治療で有用である。本発明の１実施形態において、本発明の化合物、少なくとも１種の薬学的に受容可能な、水性担体と混和性である非水性液状担体、および少なくとも１種の酸性化剤を含有する、薬学的に受容可能な組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含有する、薬学的に受容可能な組成物：
ａ）式Ｉの構造を有する化合物：
【化１】
2007514758.tif 000032
ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能な非水性液状担体であって、ここで、該液状担体は、水性担体と混和性である；および
ｃ）少なくとも１種の酸性化剤。
【請求項２】
さらに、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を含有し、ここで、該少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、式Ｉの前記化合物とイオン対を形成する、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、式Ｉの前記化合物の臨界ミセル濃度を達成するのに十分な量で、存在している、請求項２に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項４】
さらに、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含有する、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項５】
非イオン性界面活性剤が、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２０酸のグリコールまたはグリセリルエステル、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエステル、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエーテル、飽和または不飽和Ｃ１０〜Ｃ２０酸のポリビニルアルコールまたはソルビタンエステルからなる群から選択される、請求項４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種の非イオン性界面活性剤が、式Ｉの前記化合物の臨界ミセル濃度を達成するのに十分な量で、存在している、請求項４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項７】
さらに、薬学的に受容可能な水性液体を含有する、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項８】
式Ｉの構造を有する前記化合物が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在している、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項９】
式Ｉの構造を有する前記化合物が、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの量で存在している、請求項８に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１０】
以下を含有する、薬学的に受容可能な組成物：
ａ）式Ｉの構造を有する化合物：
【化２】
2007514758.tif 000033
ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能な非水性液状担体であって、ここで、該液状担体は、水性担体と非混和性である；
ｃ）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤；および
ｄ）少なくとも１種の酸性化剤。
【請求項１１】
さらに、薬学的に受容可能な担体を含有し、該薬学的に受容可能な担体が、水性担体、または水担体と混和性である非水性担体からなる群から選択される、請求項１０に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１２】
以下を含有する、薬学的に受容可能な組成物：
ａ）式ＩＩの構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化３】
2007514758.tif 000034
ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジル  Ｎ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルである；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または
【化４】
2007514758.tif 000035
である；そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【化５】
2007514758.tif 000036
フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−である；あるいはＱが
【化６】
2007514758.tif 000037
であるとき、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノである；あるいは
ＺおよびＹは、一緒になって、
【化７】
2007514758.tif 000038
【化８】
2007514758.tif 000039
である；
Ｒ１は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｍおよびｎは、別個に、２〜３である；
Ｑは、
【化９】
2007514758.tif 000040
である；
Ｒ４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または同じ炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【化１０】
2007514758.tif 000041
からなる群から選択される；または隣接Ｒ５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子と共に、環を形成する；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【化１１】
2007514758.tif 000042
である；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、別個に、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ９は、１個〜２個の基であり、該基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される；
Ｒ１０は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能な非水性液状担体であって、ここで、該液状担体は、水性担体と混和性である；および
ｃ）少なくとも１種の酸性化剤。
【請求項１３】
さらに、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を含有し、ここで、該少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、式ＩＩの前記化合物とイオン対を形成する、請求項１２に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、式ＩＩの前記化合物の臨界ミセル濃度を達成するのに十分な量で、存在している、請求項１３に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１５】
さらに、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含有する、請求項１３に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１６】
非イオン性界面活性剤が、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２０酸のグリコールまたはグリセリルエステル、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエステル、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエーテル、飽和または不飽和Ｃ１０〜Ｃ２０酸のポリビニルアルコールまたはソルビタンエステルからなる群から選択される、請求項１５に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の非イオン性界面活性剤が、式Ｉの前記化合物の臨界ミセル濃度を達成するのに十分な量で、存在している、請求項１６に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１８】
さらに、薬学的に受容可能な水性液体を含有する、請求項１２に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１９】
以下を含有する、薬学的に受容可能な組成物：
ａ）式ＩＩの構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１２】
2007514758.tif 000043
ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジル  Ｎ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルである；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または
【化１３】
2007514758.tif 000044
である；そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【化１４】
2007514758.tif 000045
フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−である；あるいはＱが
【化１５】
2007514758.tif 000046
であるとき、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノである；あるいは
ＺおよびＹは、一緒になって、
【化１６】
2007514758.tif 000047
である；
Ｒ１は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｍおよびｎは、別個に、２〜３である；
Ｑは、
【化１７】
2007514758.tif 000048
である；
Ｒ４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または同じ炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【化１８】
2007514758.tif 000049
からなる群から選択される；または隣接Ｒ５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子と共に、環を形成する；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【化１９】
2007514758.tif 000050
である；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、別個に、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ９は、１個〜２個の基であり、該基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される；
Ｒ１０は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能な非水性液状担体であって、ここで、該液状担体は、水性担体と非混和性である；
ｃ）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤；および
ｄ）少なくとも１種の酸性化剤。
【請求項２０】
さらに、薬学的に受容可能な担体を含有し、該薬学的に受容可能な担体が、水性担体、または水担体と混和性である非水性担体からなる群から選択される、請求項１９に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、カチオン性化合物、好ましくは、置換５−アミノ−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンＡ２ａレセプタアンタゴニストを含有する処方に関する。これらの処方は、特に、パーキンソン病の治療で有用である。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、多数の生理的機能の内生モジュレーターとして知られている。心血管系のレベルでは、アデノシンは、強力な血管拡張薬であり、また、心臓抑制剤である。中枢神経系では、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果および抗癲癇効果を誘発する。呼吸器系では、アデノシンは、気管支収縮を誘発する。腎臓レベルでは、それは、二相性作用を発揮し、低濃度では血管収縮を誘発し、また、高用量では、血管拡張を誘発する。アデノシンは、脂肪細胞における脂肪分解阻害剤として作用し、また、血小板における抗凝集剤として作用する。
【０００３】
アデノシンの作用は、Ｇタンパク質とカップリングした系統のレセプタに属する異なる膜特異的レセプタとの相互作用により、媒介される。分子生物学の進歩に伴って、生化学的研究および薬理学的研究により、アデノシンレセプタの少なくとも４種の亜型を同定することが可能となった：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３。Ａ１およびＡ３は、親和性が高く、アデニル酸シクラーゼという酵素の活性を阻害するのに対して、Ａ２ａおよびＡ２ｂは、親和性が低く、同じ酵素の活性を刺激する。アンタゴニストとしてＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３レセプタと相互作用できるアデノシンの類似物もまた、同定されている。
【０００４】
Ａ２ａレセプタの選択的アンタゴニストは、それらの副作用が低いので、薬理学的な関心が高まっている。中枢神経系では、Ａ２ａアンタゴニストは、抗欝特性を有し得、認知機能を刺激できる。さらに、データにより、Ａ２ａレセプタは、基底核（これは、運動および感情の調節に重要である）において、高密度で存在していることが明らかとなっている。それゆえ、Ａ２ａアンタゴニストは、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）が原因の運動障害、アルツハイマー病のような老人性痴呆症、および器質的精神病を改善できる。
【０００５】
米国特許出願第０９／８６５，０７１号（これは、２００１年５月２４日に出願され、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．に譲渡された；この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）は、Ａ２ａレセプタアンタゴニストである新規化合物を開示している。１つの特定の化合物である７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（２−フラニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンは、Ａ２ａレセプタアンタゴニストとして、相当な効力を示した。そういうものとして、この化合物を含有する種々の医薬処方があれば、有用となる。さらに特定すると、この化合物とこの種の他の化合物とを含有する安定化液状処方、および／または十分な溶解を生じるこの化合物または類似化合物の安定化固形剤形があれば、有用となる。また、この種の化合物または類似化合物の吸収プロフィールを最適化すれば、有用となる。
【０００６】
任意の薬学的に活性な成分の水溶性は、液状剤形および固形剤形の両方で、重要なパラメータとして認識されている。特に、液状処方については、薬剤物質の水溶性は、水性処方で達成できる濃度を制限する。同様に、固形物については、溶解の速度および溶解の程度の両方は、活性成分の水溶性により、影響され得る。このことは、順に、消化管からの活性成分の吸収の速度および程度に影響を及ぼし得る。非水性処方については、剤形の選択および濃度の両方は、例えば、乳濁液、脂質および／または共溶媒ベースの処方において、薬剤物質の非水溶性により制限され得る。非水性処方とは、一般に、脂質ベース処方（これは、純粋な油状物からなり得る）または共溶媒ベース処方（これは、水溶性有機物質（例えば、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ））からなり得る）のいずれかを意味し得る。イオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウム）および非イオン性界面活性剤（例えば、ポロキサマー（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）およびポリソルベート（Ｔｗｅｅｎｓ））もまた、含有され得る。さらに、脂質処方は、乳濁液、マイクロエマルジョンおよび自己乳化系の疎水性相を構成する。非水系の溶解性を向上させると、また、経口吸収が高まる。
【０００７】
水系処方または非水系処方のいずれか溶解性に乏しいか、上記Ａ２ａレセプタアンタゴニストまたは他の特定の活性成分の場合、水系処方および非水系処方の両方での溶解性と乏しい活性成分が存在する。水溶性に乏しいと、潜在的に実行可能な処方が制限され、溶解および／または沈殿に乏しくなり得、経口吸収が低いかおよび／または変わりやすくなり得る。非水溶性に乏しいと、また、潜在的に実行可能な処方が制限され、経口吸収が低いかおよび／または変わりやすくなり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、上記Ａ２ａレセプタアンタゴニストのような化合物（特に、水溶性も非水溶性も有しないもの）について、水溶性または非水溶性のいずれかを向上させる処方が必要とされている。液状または固形処方の最も広範な選択を可能にするために、および／または溶解を最適化し吸収プロフィールを改善するために、上記Ａ２ａレセプタアンタゴニストのような化合物について、水溶性または非水溶性の両方を向上できる処方を提供することが、最も好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
従って、以下を含有する薬学的に受容可能な組成物が存在する：
ａ）式Ｉの構造を有する化合物：
【００１０】
【化２０】
2007514758.tif 000002
ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能な非水性液状担体であって、ここで、該液状担体は、水性担体と混和性である；および
ｃ）少なくとも１種の酸性化剤。
【００１１】
以下を含有する薬学的に受容可能な組成物もまた、開示されている：
ａ）式Ｉの構造を有する化合物：
【００１２】
【化２１】
2007514758.tif 000003
ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能な非水性液状担体であって、ここで、該液状担体は、水性担体と非混和性である；
ｃ）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤；および
ｄ）少なくとも１種の酸性化剤。
【００１３】
以下を含有する薬学的に受容可能な組成物もまた、開示されている：
ａ）式ＩＩの構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００１４】
【化２２】
2007514758.tif 000004
ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジル  Ｎ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルである；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または
【００１５】
【化２３】
2007514758.tif 000005
である；そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【００１６】
【化２４】
2007514758.tif 000006
フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−である；あるいはＱが
【００１７】
【化２５】
2007514758.tif 000007
であるとき、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノである；
ＺおよびＹは、一緒になって、
【００１８】
【化２６】
2007514758.tif 000008
である；
Ｒ１は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｍおよびｎは、別個に、２〜３である；
Ｑは、
【００１９】
【化２７】
2007514758.tif 000009
である；
Ｒ４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または同じ炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００２０】
【化２８】
2007514758.tif 000010
からなる群から選択される；または隣接Ｒ５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子と共に、環を形成する；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【００２１】
【化２９】
2007514758.tif 000011
である；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、別個に、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ９は、１個〜２個の基であり、該基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される；
Ｒ１０は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能な非水性液状担体であって、ここで、該液状担体は、水性担体と混和性である；および
ｃ）少なくとも１種の酸性化剤。
【００２２】
以下を含有する薬学的に受容可能な組成物もまた、開示されている：
ａ）式ＩＩの構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００２３】
【化３０】
2007514758.tif 000012
ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジル  Ｎ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルである；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または
【００２４】
【化３１】
2007514758.tif 000013
である；そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【００２５】
【化３２】
2007514758.tif 000014
フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−である；あるいはＱが
【００２６】
【化３３】
2007514758.tif 000015
であるとき、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノである；あるいは
ＺおよびＹは、一緒になって、
【００２７】
【化３４】
2007514758.tif 000016
である；
Ｒ１は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｍおよびｎは、別個に、２〜３である；
Ｑは、
【００２８】
【化３５】
2007514758.tif 000017
である；
Ｒ４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または同じ炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００２９】
【化３６】
2007514758.tif 000018
からなる群から選択される；または隣接Ｒ５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子と共に、環を形成する；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【００３０】
【化３７】
2007514758.tif 000019
である；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、別個に、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ９は、１個〜２個の基であり、該基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される；
Ｒ１０は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能な非水性液状担体であって、ここで、該液状担体は、水性担体と非混和性である；ｃ）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤；およびｄ）少なくとも１種の酸性化剤。
【００３１】
（発明の詳細な説明）
７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（２−フラニル）−７Ｈ−ピラゾール［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンは、次の構造を有する：
【００３２】
【化３８】
2007514758.tif 000020
この化合物は、治療を必要とする患者において、鬱病、認知症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老人性痴呆症または器質的精神病）、および脳卒中を治療するのに有用である。特に、この化合物は、パーキンソン病を治療するのに有用である。この化合物は、遊離塩基として、または薬学的に受容可能な塩として、存在し得る。全てのこのような酸および塩基塩は、本発明の範囲内にて、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と同等であると見なされる。
【００３３】
この化合物は、事実上、中性ｐＨで、水性媒体に不溶である。しかしながら、この化合物は、１．７２（計算値）、２．２５（計算値）および６．８７（滴定値）の３つのｐＫａを有する弱塩基であり、従って、ｐＨが低くなるにつれて、ますます、正に荷電するようになる。予想どおり、イオン化と共に、溶解性は向上する。しかしながら、たとえ、ほぼ全ての化合物が＋１の電荷を持っているときでも、その水溶性は乏しいままであり、例えば、ｐＨ４では、この水溶性は、＜２μｇ／ｍＬである。同様に、ｐＨ２では、平均電荷は、＋２であるが、この強力に荷電した化合物の水溶性は、１ｍｇ／ｍＬにすぎない。ｐＫａ値に基づいて、さらにずっと酸性の条件下にて、この化合物は、＋３の平均電荷を有し、その溶解度は、さらに高まると予想され得る。しかしながら、さらなる溶解度の向上は達成されず、すなわち、ｐＨ１．０（０．１Ｎ  ＨＣｌ）では、この化合物の溶解度は、＜１ｍｇ／ｍＬに下がる。この種の溶解度の低下は、不溶性塩化物塩の形成と呼応している。
【００３４】
典型的には、水溶性を殆どまたは全く示さない医薬化合物は、しかしながら、非水性媒体に溶解性である。しかしながら、表１で示すように、上記Ａ２ａアンタゴニスト化合物は、低い水溶性および非水溶性の両方を示す。
【００３５】
【表１】
2007514758.tif 000021
一定の負電荷を有するこの化合物、すなわち、アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））を水性媒体中で処方しようと試みると、イオン対が生じ、その化合物の水溶性が著しく低下した。しかしながら、驚くべきことに、酸性化プロピレングリコール中にて７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（２−フラニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンをドキュセートナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）と処方すると、この活性化合物およびプロピレングリコールだけを混ぜ合わせたときよりも８０倍高い濃度で、その活性化合物の溶液が得られた。この溶液は、この活性化合物をイオン化するために、酸性化される。ドキュセートナトリウムはまた、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムとして知られている。スルホコハク酸ジオクチルナトリウムは、２−エチルヘキシルアルコールとスルホコハク酸とのジエステルのナトリウム塩である。それは、アニオン性界面活性剤として機能する。
【００３６】
アニオン性界面活性剤として使用される最良の候補は、酸性条件（例えば、ｐＨ２〜ｐＨ３）下にて負に荷電されたものである。典型的には、この界面活性剤は、ドキュセートナトリウムまたはＳＬＳの場合のように、サルフェート基を含有する。有用なアニオン性界面活性剤には、それらの分子構造内に約１０個〜約２０個の炭素原子を含有するアルキル基とスルホン酸または硫酸エステル基とを有する有機硫酸反応生成物の水溶性塩（例えば、アルカリ金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩）が挙げられるが、これらに限定されない。（「アルキル」との用語には、アシル基のアルキル部分が含まれる）。この群の合成界面活性剤の例には、アルキル硫酸ナトリウムおよびカリウム（特に、高級アルコール（Ｃ８〜Ｃ１８炭素原子））（例えば、獣脂またはやし油のグリセリドを還元することにより生成されるもの）；および直鎖または分枝鎖構造内にてアルキル基が約９個〜約１５個の炭素原子を含有するアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムおよびカリウムがある。
【００３７】
本明細書中で使用するのに適切な他のアニオン性界面活性剤には、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸ナトリウム（特に、獣脂およびやし油に由来の高級アルコールのエーテル）；やし油モノグリセリドスルホン酸ナトリウム；アルキルフェノールエチレンオキシドエーテルスルホン酸（これは、１分子あたり約１個〜約１０個のエチレンオキシド単位、およびアルキル基内に約８個〜約１２個の炭素原子を含有する）のナトリウム塩またはカリウム塩；およびアルキルエチレンオキシドエーテルスルホン酸（これは、１分子あたり約１個〜約２５個のエチレンオキシド単位、およびアルキル基内に約１０個〜約２０個の炭素原子を含有する）のナトリウム塩またはカリウム塩がある。また、本発明を実施する際には、水溶性塩も有用であり、これには、直鎖Ｃ８〜Ｃ１６アルキルベンゼンスルホン酸；Ｃ１０〜Ｃ２０パラフィンスルホン酸、アルファオレフィンスルホン酸（これは、約１０個〜２４個の炭素原子を含有する）およびＣ８〜Ｃ１８アルキルスルホン酸のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩およびエタノールアンモニウム塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
これらのパラフィンスルホネートは、モノスルホネートまたはジスルホネート、および通常、それらの混合物であり得、１０個〜２０個の炭素原子のパラフィンをスルホン化することにより、得られる。好ましいパラフィンスルホネートには、Ｃ１２〜１８炭素原子鎖のものがあり、さらに好ましくは、それらは、Ｃ１４〜１７鎖である。他のものには、スルホネート基がパラフィン鎖に沿って分布しているパラフィンスルホネートが挙げられる。このような化合物は、仕様にされ得、Ｃ１４〜１７範囲の外側のパラフィンスルホネートの含量は、ジ−またはポリスルホネートの任意の含量と同様に、少量であり、最小化される。
【００３９】
適切なスルホネートアニオン性界面活性剤の他の例には、周知の高級アルキル単核芳香族スルホネート（例えば、直鎖または分枝鎖内の高級アルキル基に９個〜１８個、好ましくは、９個〜１６個の炭素原子を含有する高級アルキルベンゼンスルホネート、またはＣ８〜１５アルキルトルエンスルホネート）がある。
【００４０】
他の有用なアニオン性界面活性剤には、脂肪酸基内に約６個〜２０個の炭素原子を含有しエステル基内に約１個〜１０個の炭素原子を含有するアルファ−スルホン化脂肪酸のエステルの水溶性塩；アルキル基内に約９個〜約２３個の炭素原子を含有し要素内に約８個〜２０個の炭素原子を含有する２−アシルオキシ−アルカン−１−スルホン酸の水溶性塩が挙げられる。
【００４１】
本発明を実施する際に有用な好ましいアニオン性界面活性剤は、負電荷サルフェート基（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびスルホブタンジオン酸ビス［２−エチル−ヘキシルエステル］ジオクチルスルホスクシネート（ドキュセートナトリウム））からなる群から選択される。また、ステロイドと構造的に類似した剛性疎水性基を含む胆汁酸塩（コール酸およびデオキシコール酸のナトリウム塩）も、使用され得る。胆汁酸（例えば、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリココール酸およびグリココール酸ナトリウムおよびコール酸ナトリウム）もまた、使用され得る。
【００４２】
このアニオン性界面活性剤は、液状処方中にて、または固形処方に対して、０．００５〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜５．０重量％のレベルで存在しており、それは、モル基準で、活性化合物の濃度の１〜２０倍で、存在し得る。
【００４３】
本発明の水性処方には、ナトリウムドキュセートのような界面活性剤は、典型的には、水溶性を向上させるために、加えられる。しかしながら、ナトリウムドキュセートは、実際には、酸性条件下にて、７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（２−フラニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンの水溶性を低下させる。上記のように、ｐＨ２．０では、７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（２−フラニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンの０．１ｍｇ／ｍＬ溶液は、ナトリウムドキュセートの存在下にて、溶液から沈殿する。これらの結果は、酸性条件下にて、ドキュセートが、界面活性剤としてではなく、むしろ、イオン対試薬として（ｐＨ２ドキュセートで）、７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（２−フラニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンとは相互作用しないこと、および式Ｉの化合物が、反対に荷電されており、不溶な疎水性錯体を形成することを示している。さらに具体的には、「イオン対」とは、２種の反対に荷電された分子の非共有結合を意味する。
【００４４】
特に、非イオン性界面活性剤であるＴｗｅｅｎ  ８０は、疎水性化合物の水溶性を向上させるのに使用でき、上記ナトリウムドキュセートによる式Ｉの化合物の沈殿を最小限に抑えることが発見されている。この効果は、式Ｉの化合物：ドキュセート錯体の可溶化から生じると想定されており、提案された疎水性イオン対の形成と矛盾していない。
【００４５】
非イオン性界面活性剤とは、正味のイオン性電荷を欠いており水性媒体中にて適切な程度まで解離しない界面活性剤を意味する。非イオン性界面活性剤の性質は、その分子内の親水性基および疎水性基の割合に大きく依存している。親水性基には、オキシエチレン基（−ＯＣＨ２ＣＨ２−）および水酸基が挙げられる。疎水性分子（例えば、脂肪酸のエステル）内のこれらの基の数を変えることにより、疎水性が強く水不溶性の化合物（例えば、モノステアリン酸グリセリル）から親水性が強く水溶性の化合物（例えば、マクロゲル）までの範囲の物質が得られる。。これらの２つの極端な種類の間には、親水性基および疎水性基の割合が均衡しているもの（例えば、マクロゲルエステルおよびエーテルおよびソルビタン誘導体）が挙げられる。適切な非イオン性界面活性剤は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８２、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ、ｐｐ．３７０〜３７９で見られる。
【００４６】
このような適切な非イオン性界面活性剤には、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２０酸のグリコールまたはグリセリルエステル（好ましくは、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエステル、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエーテル、および飽和または不飽和Ｃ１０〜Ｃ２０酸のポリビニルアルコールまたはソルビタンエステル）が挙げられる。好ましくは、この非イオン性界面活性剤は、飽和または不飽和Ｃ１０〜Ｃ２０酸のソルビタンエステルであり、さらに好ましくは、このソルビタンエステルは、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレートおよびソルビタントリステアレート、またはそれらの混合物から選択されるソルビタンの脂肪酸エステルである。
【００４７】
適切なソルビタンエステルには、例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ４０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ６０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ６５、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８５、Ｓｏｒｂｉｔａｎ  Ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ、Ｓｏｒｂｉｔａｎ  Ｍｏｎｏ−ｏｌｅａｔｅ、Ｓｏｒｂｉｔａｎ  Ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔａｔｅ、Ｓｏｒｂｉｔａｎ  Ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ、Ｓｏｒｂｉｔａｎ  Ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ、Ｓｏｒｂｉｔａｎ  ＴｒｉｏｌｅａｔｅおよびＳｏｒｂｉｔａｎ  Ｔｒｉｓｔｅａｒａｔｅが挙げられる。最も好ましい非イオン性界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ  ８０の商品名でＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓから入手できるＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０であり、これは、ソルビトールおよび無水ソルビトールのオレイン酸エステルの混合物であり、主に、約２０モルのエチレンオキシドに縮合されたモノエステルからなる。
【００４８】
エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの適切なブロック共重合体は、一般に、「Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ」と呼ばれ、次の化学構造Ｉで表わされるものが挙げられる：
【００４９】
【化３９】
2007514758.tif 000022
ここで、ａは、約１０〜約１１０、好ましくは、約１２〜１０１；さらに好ましくは、約１２〜８０の範囲の整数である；そして
ｂは、約２０〜約６０、さらに好ましくは、約２０〜約５６；また、約２０〜２７の範囲の整数である。
【００５０】
適切な脂肪酸のグリコールおよびグリセリルエステルには、グリセリルモノオレエートおよび類似の水溶性誘導体が挙げられる；
適切な脂肪酸（マクロゲルエステル）のポリオキシエチレンエステルには、ポリオキシエチレンひまし油および水素化ひまし油誘導体が挙げられる；
適切な脂肪酸（マクロゲルエーテル）のポリオキシエチレンエーテルには、Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｅｌ  １０００、Ｌａｕｒｏｍａｃｒｏｇｅｌｓ（鎖長の異なるマクロゲルの一連のラウリルエーテル）（例えば、Ｌａｕｒｅｔｈ  ４、Ｌａｕｒｅｔｈ  ９  ａｎｄ  Ｌａｕｒｏｍａｃｒｏｇｅｌｓ  ４００）が挙げられる。別の非イオン性界面活性剤は、カチオン性活性剤と天然胆汁酸との間で、その活性剤の吸収プロフィールを変えるために、インビボで形成され得るイオン対の溶解性を向上させるのに使用され得る。
【００５１】
非イオン性界面活性剤の量は、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に達するのに必要な濃度に依存して、変わる。この非イオン性界面活性剤は、液状処方中のＣＭＣ濃度に等しいかそれより高い濃度の範囲であり得る。固形処方では、この非イオン性界面活性剤は、希釈すると達成されるＣＭＣ濃度に等しいかそれより高い濃度の範囲であり得る。予想される希釈容量は、再構成に必要な容量または生物学的に関連した容量のいずれか（例えば、２５０〜９００ｍＬ）である。
【００５２】
非イオン性界面活性剤を置き換えるか部分的に置き換えるために、過剰量のアニオン性界面活性剤もまた、使用できる。この場合、このアニオン性界面活性剤は、ＣＭＣに達するのに必要な量に等しい量で、加えられる。次いで、この活性化合物とアニオン性界面活性剤との間で形成されるイオン対は、追加アニオン性界面活性剤またはアニオン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤との混合物のいずれかにより形成されるミセル内で、可溶化される。
【００５３】
本発明の処方は、液体または固体のいずれかとして、経口投与され得る。式１の化合物は、約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇで、存在し得る。バイオアベイラビリティーを高めるには、液状経口処方が望ましく、これには、溶液、シロップ、エリキシル、または軟質または硬質カプセルに充填した溶液を挙げることができる。
【００５４】
それゆえ、水性／有機経口溶液は、共溶媒（例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはグリコール（例えば、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール）））および／または両親媒性化合物（例えば、モノ、ジおよびトリグリセリド）、ｐＨ調節に適切な試薬（例えば、塩酸またはクエン酸）、および適切な生体適合性のアニオン性界面活性剤（例えば、ナトリウムドキュセート）を使用して、調製できる。もし、その処方が胃液または腸液で希釈された際に、式１の沈殿を少なくするために、高い水溶性が必要なら、追加量のアニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ−８０）を加えることができる。同様に、オイルベースの経口溶液は、その活性成分を、適切なアニオン性界面活性剤（例えば、ナトリウムドキュセート）、酸性化剤および実質的に非水性の担体（賦形剤）で可溶化することにより、調製できる。この酸性化剤は、疎水性処方に溶解して式１の化合物をイオン化しアニオン性界面活性剤との錯体を形成するのに十分な酸性を与える任意の生体適合性物質であり得る。この非水性担体は、生体適合性であって液状であるか処方中で液化する任意の物質であり得る。
【００５５】
この担体は、通常、疎水性であり、普通は、有機（例えば、植物、動物、鉱物または合成起源または由来の油脂）である。好ましくは、必ずしもそうではないが、この担体は、「脂肪化合物」を代表する種類の少なくとも１つの化学部分（例えば、脂肪酸、アルコールなど、すなわち、炭化水素鎖、エステル連鎖、またはそれらの両方）を含む。これに関連して、「脂肪」酸には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、３０個までまたはそれ以上の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖有機酸が挙げられる。好ましくは、この担体は、水に非混和性であるか、および／または脂肪溶媒として一般に知られている物質に溶解性である。この担体は、このような「脂肪」化合物とヒドロキシ化合物（例えば、一価、二価、三価または他の多価アルコール（例えば、グリセロール、プロパンジオール、ラウリルアルコール、ポリエチレンまたはプロピレングリコールなど））との反応生成物に相当し得る。これらの化合物には、脂溶性ビタミン（例えば、トコフェロールおよびそれらのエステル（例えば、トコフェロールを安定化するために時には生成されるアセテート））が挙げられる。時には、経済的な理由のために、この担体は、好ましくは、天然の未改質植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、落花生油、やし油、または未改質脂肪）を含有し得る。あるいは、この植物油脂は、本発明に適合する水素化または他の化学手段により、改質され得る。合成手段により調製される疎水性物質の適切な使用もまた、想定される。
【００５６】
水性／有機経口溶液と同様に、もし、その処方が胃液または腸液で希釈された際に、式１の沈殿を少なくするために、高い水溶性が必要なら、追加量のアニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤を加えることができる。疎水性溶液中の追加アニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤は、実質的に非水性の担体にて十分な溶解性を有する任意の生体適合性界面活性剤であり得る。もし、このアニオン性および／または非イオン性界面活性剤が、水性媒体（例えば、ドキュセート）中にて、ミセルを介して、式１を可溶化するべきなら、それらはまた、水性媒体（例えば、それぞれ、ドキュセートおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｓ））中にて、十分な溶解性および分散性を有しなければならない。
【００５７】
式１の固形経口処方はまた、適切な生体適合性アニオン性界面活性剤および賦形剤を使用して調製でき、その結果、インビボで、胃液または腸液で希釈されると、式１とアニオン性界面活性剤との間でイオン対が形成され、例えば、式１は、十分なナトリウムドキュセート（すなわち、モル基準で、式１の濃度の１〜２０倍のドキュセート濃度）と共に、イオン対を形成し、追加ナトリウムドキュセートまたは非イオン性界面活性剤（すなわち、ポロキサマー１８８）と共に、式１：アニオン性界面活性剤イオン対、必要な酸性化剤、および任意の充填剤、分散剤、香料など（これらは、加工して固形剤形（例えば、錠剤、硬質または軟質充填カプセル剤）を処方するのに必要である）を可溶化する。
【００５８】
本発明の処方はまた、類似の量で、非経口経路（例えば、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射）により投与され得る。それゆえ、静脈注射用の水性／有機溶液を調製するために、共溶媒（例えば、エタノールまたはグリコール（例えば、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール））、ｐＨ調節に適切な試薬（例えば、塩酸またはクエン酸）および適切な生体適合性アニオン性界面活性剤（例えば、リン脂質）を使用することが可能である。もし、血流での希釈中または注入用にビヒクルと配合したときに起こり得るように、希釈した際の沈殿物を少なくするために、より高い水溶性が必要なら、追加量のアニオン性界面活性剤を加えることができ、および／または非イオン性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０））を加えることができる。油性の注射可能溶液は、筋肉内注射に好まれ得るように、同様に、その活性成分を適切なアニオン性界面活性剤、酸性化剤および疎水性または非水性担体で可溶化することにより、調製できる。この酸性化剤は、疎水性処方に溶解して式１の化合物をイオン化しアニオン性界面活性剤との錯体を形成するのに十分な酸性を与える任意の生体適合性物質であり得る。
【００５９】
本発明の他の用途は、上で列挙した医薬組成物に加える前に、式１：アニオン性界面活性剤イオン対を形成することである。この場合、最終医薬組成物に酸性化剤を加える必要はない。式１：アニオン性界面活性剤錯体を得る手順は、実施例１で記述されている。
【００６０】
本発明はまた、アニオン性界面活性剤を使用することなく酸性化共溶媒の使用による式１の可溶化を包含する。この結果は、荷電していない、すなわち、中性の活性化合物がイオン化化合物よりも疎水性であり、従って、共溶媒の割合が高くなるにつれて、高い溶解性を有すると予想される事実からは、予測できない。しかしながら、この中性化合物のプロピレングリコール中での溶解度は、約０．０３ｍｇ／ｍＬであるのに対して（表１）、その溶液がイオン化活性化合物の濃度を高めるために酸性化されるとき、その濃度は、９ｍｇ／ｍＬよりも高くなる（表２）。
【００６１】
【表２】
2007514758.tif 000023
ａストック溶液：１）プロピレングリコール（８６％ｖ／ｖ）＋クエン酸／ＨＣｌ（ｐＨ３．４まで）、２）ストック溶液１＋３６ｍｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ  ８０、３）ストック溶液１＋６１ｍｇ／ｍＬのドキュセートナトリウム。
【００６２】
ｂ溶解度は、最初のストック溶液にて、および脱イオン水で２、４および１０倍に希釈したのに続いて、測定した（希釈すると、全ての試料には、沈殿物が残り、上澄み液をアッセイのために試料採取した）。
【００６３】
ｃストック溶液１、２および３からの抽出に続く大豆油中で見られた式１の溶液濃度。抽出前に、このストック溶液には、過剰の式１を加えた。
【００６４】
この現象は、この活性化合物の疎水性結合および水素結合を介して自己会合と一致している（それにより、自己会合した錯体内の分子の少なくとも１個は、少なくとも１つの正電荷を運ぶ）。
【００６５】
式１の溶解度に対する溶液疎水性の効果を決定するために、初期ストック溶液１、２および３（表２）を、脱イオン水で希釈することより、さらに親水性にした。このようにして、プロピレングリコールの濃度は、８６％の初期濃度から８．６％の最終濃度まで、１０分の１に低下した。他方、クエン酸緩衝液の存在のために、そのｐＨは、希釈による影響をあまり受けない。同様に、式１の溶解度は、ナトリウムドキュセートの２〜１０倍希釈によっては、この界面活性剤が依然として臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より高いレベルで存在しているとき、影響されないはずである。表２で分かるように、式１の溶解度は、各ストック溶液が希釈されるにつれて、低下する。しかしながら、ストック溶液＃３の希釈で見られる溶解度の低下は、ストック溶液＃１および＃２で見られるものよりも著しく高く、このことは、この活性化合物とドキュセートとの間のイオン対が、自己会合した式１錯体よりも疎水性が高いことを示している。
【００６６】
さらに、溶解度に対する疎水性媒体の効果を決定するために、大豆油を使用した（大豆油は、プロピレングリコールよりも著しく疎水性が高く、水と非混和性である）。この溶解度を決定するために、この活性化合物を、まず最初に、ストック溶液１〜３に過剰で加え、次いで、各溶液を大豆油で抽出した。表２で分かるように、ドキュセートだけを含有する溶液だけが、この活性化合物を大豆油に著しく抽出した。この結果は、上記溶解度と一致しており、すなわち、式１：ドキュセート錯体は、活性分子単独または自己会合したイオン対としての活性分子のいずれかよりも疎水性が高く、従って、高い程度まで疎水性媒体に抽出されるはずである（式１：ドキュセート錯体は、活性分子だけと並べて、ストック溶液３から抽出されたと想定される）。
【００６７】
本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見られる。
【００６８】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤を添加した液状担体が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【００６９】
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【００７０】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００７２】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【００７３】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【００７４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。
【００７５】
本発明で使用する他の活性化合物には、以下の構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【００７６】
【化４０】
2007514758.tif 000024
ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジル  Ｎ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルである；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または
【００７７】
【化４１】
2007514758.tif 000025
である；そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【００７８】
【化４２】
2007514758.tif 000026
フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−である；あるいはＱが
【００７９】
【化４３】
2007514758.tif 000027
であるとき、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノである；
ＺおよびＹは、一緒になって、
【００８０】
【化４４】
2007514758.tif 000028
である；
Ｒ１は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｍおよびｎは、別個に、２〜３である；
Ｑは、
【００８１】
【化４５】
2007514758.tif 000029
である；
Ｒ４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または同じ炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００８２】
【化４６】
2007514758.tif 000030
からなる群から選択される；または隣接Ｒ５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子と共に、環を形成する；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【００８３】
【化４７】
2007514758.tif 000031
である；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、別個に、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ９は、１個〜２個の基であり、該基は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される；
Ｒ１０は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である。
【００８４】
本発明の処方には、多くの利点がある。これらの利点には、非水溶性を必要とする送達系（例えば、７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（２−フラニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンに有効に利用できる乳濁液、液状または共溶媒ベースの処方）の形成が挙げられる。さらに、水溶性および非水溶性の両方の処方のための溶解度および溶解プロフィールは、改善されたバイオアベイラビリティーを得るために、変えることができる。さらに、本発明の処方は、７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（２−フラニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、および非水溶性プロフィールを含むように拡大適用され得る他の活性化合物の塩選択に影響を与えることができる。さらに、追加イオン性化合物（例えば、界面活性剤または他の活性化合物）は、同様に、７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（２−フラニル）−７Ｈ−ピラゾール［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンと錯化され得、この処方の溶解／可溶化／吸収を向上させる。最後に、本発明の処方は、経口投与用の非水溶液または水溶液として、または静脈内注射または筋肉内注射などにより、患者に投与され得る。
【００８５】
この技術が中性ｐＨで十分な正電荷を運ぶ水溶性に乏しい薬学的に活性な化合物を送達する他の形態に適用され得ることは、当業者に理解される。例えば、これらの化合物は、ｐＨ７で負に荷電されたドキュセートナトリウムのごときアニオン性界面活性剤のような他の成分と併用するとき、味覚をマスクし得る。味覚マスキングは、それをしないと存在するであろう望ましくない味が知覚されるのを減らすこととして、理解されている。口は、大ていの場合、ｐＨが約７の中性環境にある。負に荷電された成分とイオン対にして不溶性沈殿物をことによって、口の中で溶解する正に荷電した薬剤の嫌な味をマスクすることができる。これは、医薬活性成分（例えば、薬剤または薬物）の嫌な味を効果的にマスクできる。経口で摂取したとき、医薬活性成分は、胃の酸性ｐＨ環境で直ちに溶解する。
【実施例】
【００８６】
本発明は、さらに、以下の非限定的な実施例で説明される。
【００８７】
（実施例１）
次の手順で述べるように、本発明の処方の非水性実施形態を調製した。上記式Ｉの化合物１００ｍｇを０．０１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に加えることにより、第一溶液を調製した。次に、ナトリウムドキュセート２０グラムを０．０１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に加えることにより、第二溶液を調製した。これらの２つの溶液を混合し、そして溶液から、式Ｉの化合物とドキュセートナトリウムとの錯体を沈殿させた。その後、その混合物を遠心分離することにより、その上澄み液をデカントすることにより、次いで、残留している錯体を乾燥することにより、この沈殿物を分離した。
【００８８】
次いで、乾燥した残渣を少量のプロピレングリコールに溶解し、この溶液中の式Ｉの化合物の濃度は、２．５ｍｇ／ｍＬであると判明した。上で述べたように、式Ｉの化合物の溶解度は、ＳＣＨ単独のプロピレングリコール中での溶解度の８０倍以上であった。
【００８９】
イオン対化合物と共にまたはそれなしで酸性化媒体によって式１を可溶化する性能により、例えば、非常に疎水性である媒体に対する処方要件に取り組む際の高い融通性が得られ、イオン対賦形剤の使用により、式１の高い溶解性が生じるのに対して、もし、イオン対試薬が特定の用途に適切ではないなら、酸性化共溶媒だけを使用することにより、依然として、相当な溶解性が達成できる。
【００９０】
溶液２（これは、非イオン性界面活性剤であるＴｗｅｅｎ  ８０を含有する）を使って得られた溶解度は、溶液１で得られたものと類似していた。このことは、さらに、アニオン性界面活性剤（例えば、ドキュセート）を使って見られる溶解度効果が、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤のいずれかで見られるような典型的な界面活性剤の溶解度効果ではなく、イオン対によるものであることを示している。
【００９１】
酸性化共溶媒溶液での高い溶解性は、そのｐＨに依存している。このｐＨが低下するにつれて、この活性化合物は、さらにイオン化され、従って、より多くの分子だけでなく、分子内のより多くの部位は、正に荷電され、自己会合またはイオン対のいずれかに利用可能となる。従って、低いｐＨ値で、非水溶性溶液での最も高い溶解度が達成される。
【００９２】
それに加えて、酸性化プロピレングリコールおよびドキュセートを含有する溶液に直接加えることにより、この活性化合物のプロピレングリコール中での溶解度よりも３００倍高い濃度で、その活性化合物を含有する溶液が得られた。同様に、ドキュセートなしでの酸性化プロピレングリコール中での活性化合物の最大濃度は、この活性化合物のプロピレングリコール中での溶解度よりも３００倍高かった。
【００９３】
当業者に明らかなように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの改良および変更を行うことができる。本明細書中で記述した特定の実施形態は、例としてのみ提供されており、本発明は、添付の請求の範囲が権利を与えられている同等物と共に、このような請求の範囲によってのみ、制限される。
【国際調査報告】
2007514758.tif 000051
2007514758.tif 000052
2007514758.tif 000053