(57)【要約】  本発明は、新規なシクロペンタ[ｂ]ベンゾフラン誘導体、その製造方法および薬剤、特に細胞ストレスの上昇、局所または全身炎症過程または過剰増殖によって特徴付けられる急性または慢性疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造のためのその使用に関する。
2007538031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007538031.tif 000196
｛式中、
Ｒ１は、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２は、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４は、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５は、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルであり、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜１０員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化２】
2007538031.tif 000197
の基を形成している｝
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜６員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜６員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化３】
2007538031.tif 000198
の基を形成している、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている）、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルであり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、水素である、
請求項１および請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜１０員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化４】
2007538031.tif 000199
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜６員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化５】
2007538031.tif 000200
の基を形成している、
請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい）であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フェニル、チエニル、インドリル、キノキサリニルまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、フェニル、チエニルおよびインドリルは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはアミノによって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノ環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、水素である、
請求項４および請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、アミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している）であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化６】
2007538031.tif 000201
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項８】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、アミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化７】
2007538031.tif 000202
の基を形成している、
請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項９】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい）であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、アミノであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している）であるか、
または、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化８】
2007538031.tif 000203
の基を形成している、
請求項７および請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化９】
2007538031.tif 000204
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１０】
2007538031.tif 000205
の基を形成している、
請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ１またはＲ２は、水素であるが、両方とも同時に水素であることはない、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に関しオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシであるかまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している）であり、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１１】
2007538031.tif 000206
の基を形成している、
請求項１０および請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１３】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に関しオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１２】
2007538031.tif 000207
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
そして、
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている）であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している）であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１３】
2007538031.tif 000208
の基を形成している、
請求項１３および請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１６】
式（ＶＩ）：
【化１４】
2007538031.tif 000209
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を製造するにあたり、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化１５】
2007538031.tif 000210
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2007538031.tif 000211
（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有し、
Ｘ１は、たとえば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基であり、
そして、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物と反応せしめ、式（ＩＶ）：
【化１７】
2007538031.tif 000212
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
次いで、塩基または酸加水分解によって、式（Ｖ）：
【化１８】
2007538031.tif 000213
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
のカルボン酸に変換せしめ、
次に、後者をルイス酸の存在下で塩化ホスホリルを用いて活性化した後、環化せしめ、式（ＶＩ）：
【化１９】
2007538031.tif 000214
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成するか、
または、
［Ｂ］最初に、式（ＶＩＩ）：
【化２０】
2007538031.tif 000215
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を、従来方法によって、式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2007538031.tif 000216
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
のフェナシルブロミドに変換せしめ、
そして、次いで後者を、塩基の存在下で環化せしめ、式（ＩＸ）：
【化２２】
2007538031.tif 000217
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成せしめ、
次に、不活性溶媒中でブロム化せしめて、式（Ｘ）：
【化２３】
2007538031.tif 000218
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
そして、従来方法によって、式（ＸＩ）：
【化２４】
2007538031.tif 000219
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有し、
そして、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、同一または異なっており、そして、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルである）
のシリルエノールエーテルに変換せしめ、
次に、不活性溶媒中、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）：
【化２５】
2007538031.tif 000220
（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有し、
そして、Ｚは、水素またはメチルであるか、または二つのＺ基が一体となってＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成している）
の化合物と反応せしめ、式（ＸＩＩＩ）：
【化２６】
2007538031.tif 000221
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
そして、次にシリル基を従来方法によって再び除去して、式（ＶＩ）の化合物を生成することを特徴とする、式（ＶＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜請求項１５のいずれかに記載の定義の化合物。
【請求項１８】
炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および／または処置のための請求項１〜請求項１５のいずれかに記載の定義の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜請求項１５のいずれかに記載の定義の化合物を不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と共に含んでなる薬剤。
【請求項２０】
炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および／または処置のための請求項１９に記載の薬剤。
【請求項２１】
有効な量の請求項１〜請求項１５のいずれかに記載の定義の少なくとも一つの化合物または請求項１９および請求項２０のいずれかに記載の定義の薬剤を投与することによって、ヒトおよび動物の炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および／または処置をする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、新規なシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン誘導体、その製造方法および薬剤、特に細胞ストレスの上昇、局所または全身炎症過程または過剰増殖によって特徴付けられる急性または慢性疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、ロカグラオール(rocaglaol)／ロカグラミド(rocaglamide)と呼ばれており、様々な種類のアグライア(Aglaia)植物から抽出することができる、ある種の天然物から誘導される。ロカグラミドと呼ばれるジヒドロシクロペンタベンゾフラノール誘導体が最初に単離されて以来(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1150; 米国特許４,５３９,４１４号）、合成的製造を含めて、いくつかの新しい誘導体およびその生物学的効果が述べられてきた(たとえば、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 1137; Phytochemistry 32, 307(1993);  ＷＯ ９６／０４２８４; Tetrahedron 52, 6931(1996); Phytochemistry 44, 1455(1997); Phytochemistry 45, 1579(1997); Tetrahedron 53, 17625(1997); ＪＰ  １１０１２２７９；ＷＯ ９７／０８１６１；ＷＯ ００／０７５７９；ＷＯ ００／０８００７；ＤＥ１９９３４９５２−Ａ１参照）。
【０００３】
核内因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）を介するシグナル伝達の阻害剤としてのシクロペンタベンゾフラン誘導体の効果が以前に述べられてきた［ＷＯ ００／０８００７；ＷＯ ００／０７５７９；J. Biol. Chem. 277, 44791(2002)］。ＮＦ−κＢは、炎症過程のみならず、発ガン機構にも中心的役割を占めている転写因子である。その活性なＤＮＡ結合形態では、それは、ＮＦ−κＢ／Ｒｅｌファミリータンパク質の様々な構成員の二量体の組合せにより構成されている［Ann. Rev. Immunol. 16, 225(1998)］。基底の、非刺激条件の下では、ＮＦ−κＢは、阻害タンパク質（Ｉ−κＢ）との結合を介して、細胞質の不活性形態にある。刺激の後に、Ｉ−κＢキナーゼによってＩ−κＢが急速にリン酸化され、そしてその結果として、Ｉ−κＢのタンパク質分解の低下を招く。ＮＦ−κＢは、それによって活性な形態に遊離され、そして、細胞核内へのその移動が可能となる。転写因子としての特性では、ＮＦ−κＢは、様々な遺伝子、特に、その産生物が炎症応答および細胞増殖および分化に役立つ様々な遺伝子の発現を活性化または調節する［J. Biol. Chem. 274, 27339(1999)］。
【０００４】
驚くべきことに、この度、本発明化合物が、更に、第２の転写因子複合体、即ち活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）の活性を阻害することが見出された。ＡＰ−１は、Ｊｕｎ、Ｆｏｓ、ＭａｆおよびＡＴＦタンパク質ファミリーのダイマーから構成される転写因子であり、そして細胞核内に局在化される。ＡＰ−１の活性は、いくつかの様々な刺激、とりわけ、サイトカイン、細菌性およびウイルス性感染および様々な種類の物理的または化学的ストレスによって誘導される。シグナルを活性化すると、一方では、転写因子の個々の成分の産生の増加を導き、他方では、たとえば、Ｊｕｎキナーゼのようなあるキナーゼの刺激によって、特定のアミノ酸のリン酸化を導く。両方のプロセスによって、ＡＰ−１の標的遺伝子との相互作用が高められ、従って、その発現または調節が可能になる。こうした遺伝子には、その産生物が炎症過程に関与しているものばかりではなく、細胞分裂を制御するものまたは細胞死または生存のレギュレーターとしての役目をするものが含まれる［Curr. Opin. Cell Biol. 9, 240(1997); Nature Cell Biol. 4, E131(2002)］。
【０００５】
一方、たとえば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のような炎症誘発性サイトカイン、および酸化的ストレスがＮＦ−κＢおよびＡＰ−１介在性シグナル伝達の効力のある活性化因子である。他方、ＮＦ−κＢおよび／またはＡＰ−１が活性化されると、様々なサイトカイン（たとえば、ＩＬ−１およびＴＮＦのような）、様々なケモカイン（たとえば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および単球化学走化性促進因子プロテイン−１（ＭＣＰ−１）のような）および様々な酵素（たとえば、シクロオキシゲナーゼ−２または一酸化窒素合成酵素−２（ＮＯＳ−２、ｉＮＯＳ）のような）の新しい産生物がもたらされる。新しく産生されるペプチド／タンパク質または新しく産生される酵素の活性から生じる最終産生物の主な機能は、炎症細胞のリクルートと活性化である。ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、従って、炎症過程の誘導と維持の主たる因子である。
【０００６】
多くの疾患の原因または病態生理学は、局所的にある組織に限局され得るか、または実際に全身であり得る、急性の、増大したまたは慢性の炎症応答によって特徴付けられている。こうした疾患は、局所的または全身的にサイトカインおよび／またはケモカインレベルを上昇させることによって、そしてたとえば、マクロファージ、多形核白血球、Ｔ細胞またはＢ細胞のような様々な種類の炎症細胞の存在を増大させることによって、特色つけられる。こうした疾患には、慢性炎症および自己免疫疾患（たとえば、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、狼蒼、喘息、糖尿病のような）、心臓血管疾患（たとえば、冠動脈疾患、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症、再狭窄、血栓のような）、肝臓および他の器官の線維性疾患、脳血管疾患（たとえば、卒中、頭部外傷、脊髄損傷のような）および慢性神経変性疾患（たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害および慢性疼痛のような）が含まれる。調節不全または過度のサイトカイン／ケモカインの産生は、同様に因果関係をもって、放射線障害、移植拒絶、敗血症および敗血症ショック、および細菌性髄膜炎の進行または続発症に繋がっている。本発明化合物として述べられているＮＦ−κＢおよび／またはＡＰ−１の転写活性の阻害または調節は、したがって、上記に列挙した疾患の前途有望な新規な治療基準になり得る。
【０００７】
炎症過程におけるこうした中心的な機能のほかに、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、細胞分裂、細胞増殖および細胞分化の調節において実質的な重要性を有している。腫瘍の形成および増殖の間、通常の条件の下で、細胞増殖、分化および他の生物学的過程を制御する、細胞シグナル経路の活性化がある。多くの腫瘍誘発物質および因子（たとえば、上皮成長因子(EGF)、ホルボールエステル、ＵＶ放射のような）によって、ＮＦ−κＢおよび／またはＡＰ−１の活性化がもたらされ、そして、いくつかのＮＦ−κＢおよび／またはＡＰ−１によって制御される遺伝子は、癌遺伝子（たとえば、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｒｅｌ、メラノーマ成長刺激活性（ＭＧＳＡ）のような）に属する。したがって、ＮＦ−κＢおよび／またはＡＰ−１介在性シグナル伝達の阻害／調節活性を通して、本発明の化合物を使用することによって、固形腫瘍（たとえば、乳がん、肺がん、脳および神経系腫瘍、皮膚がん、肝臓がん、生殖器官腫瘍、消化管腫瘍、膀胱がん、尿管系腫瘍、種々の内分泌腺腫瘍、眼腫瘍のような）、リンパ腫（たとえば、ホジキンス病、中枢神経系リンパ腫のような）、肉腫（たとえば、骨肉腫、リンパ肉腫のような）および白血病（たとえば、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病のような）のような過剰増殖の処置のための新規な治療方式を示す。
【０００８】
更に、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、ＨＩＶ、ＨＴＬＶおよびエプスタインバルウイルスのようなリンパ増殖性ウイルスの複製に実質的な役割を演じている。複製に必要であるウイルス遺伝子の活性化は、宿主細胞中のＮＦ−κＢおよび／またはＡＰ−１のウイルス介在性活性化によってもたらされ得る。リンパ増殖性ウイルスの複製の重要性のほかに、ＮＦ−κＢ／ＡＰ−１によって、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびアデノウイルスにおける遺伝子発現にポジティブな影響のあることも予測される。ＮＦ−κＢおよび／またはＡＰ−１活性の阻害因子／調節因子は、従って、抗ウイルス効果を発揮する可能性がある。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2007538031.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２(in position 2)において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において(in position 2 or 3)、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２は、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４は、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５は、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルであり、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜１０員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化２】
2007538031.tif 000004
の基を形成している｝
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
【００１０】
本発明は更に、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜１０員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化３】
2007538031.tif 000005
の基を形成している、
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
【００１１】
本発明は、更に、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、アミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化４】
2007538031.tif 000006
の基を形成している、
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００１２】
本発明は、更に、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化５】
2007538031.tif 000007
の基を形成している、
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
【００１３】
本発明は、更に、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に関しオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化６】
2007538031.tif 000008
の基を形成している、
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
【００１４】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）に包含され、下記に言及されている化合物が塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物ではない場合は、式（Ｉ）に包含され、下記に言及される式に含まれる化合物、およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物および式（Ｉ）に包含され、下記に実施態様として言及されている化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００１５】
本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。それゆえ、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な構成物質は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から、公知の方法で単離され得る。
【００１６】
本発明による化合物が、互変異性体形態で存在し得る場合は、本発明は、互変異性体形態をすべて包含する。
【００１７】
本発明では、好ましい塩は、本発明化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、それ自身、薬剤に適用するには適切ではないが、たとえば、本発明化合物を単離するかまたは精製するために使用され得る塩もまた包含される。
【００１８】
本発明化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１９】
本発明化合物の生理的に許容される塩にはまた、例示として且つ好ましくは、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、および例示として且つ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩も含まれる。
【００２０】
本発明において、溶媒和物とは、溶媒分子と配位することによって、固体または液体状態の複合体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とおこなわれる特別な形態の溶媒和物である。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２１】
本発明は、また本発明による化合物のプロドラッグも含む。“プロドラッグ”という用語は、体内でとどまる時間の間に本発明による化合物に変換される（たとえば、代謝的にまたは加水分解的に）、それ自身、生物学的に活性であるか、または不活性である化合物を含む。
【００２２】
本発明では、別途述べない限り、置換基とは次の意味を有する：
【００２３】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（Alkyl)および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基である。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２４】
本発明では、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、それぞれ、３〜８個および３〜６個の炭素原子を有する単環または必要に応じて二環式のシクロアルキル基である。３〜６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２５】
本発明では、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００２６】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基である。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２７】
本発明では、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基である。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のモノアルキルアミノ基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２８】
本発明では、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれの場合に、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を持つ、二つの同一または異なる直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基である。それぞれの場合、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルアミノ基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２９】
本発明では、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基によって結合し、そして、それぞれの場合に、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する、それぞれ、ひとつの直鎖または分枝状の、または二つの同一または異なる直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、次の基が言及され得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３０】
本発明では、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノは、それぞれ、３〜８個および３〜６個の環炭素原子(ring carbon atoms)を有する、単環または必要に応じて、二環のシクロアルキル置換基を有するアミノ基である。３〜６個の環炭素原子を有する単環のシクロアルキル置換基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノおよびシクロオクチルアミノ。
【００３１】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基である。１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００３２】
本発明では、４員〜７員の複素環(heterocycle)は、環窒素原子(ring nitrogen atom)を含み、後者によって結合し、そして、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２系からのヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜７個の環原子を有している飽和または一部不飽和の複素環である。Ｎ、ＯまたはＳ系からのヘテロ原子をさらに含んでいてもよい４員〜７員の飽和したＮによって結合した複素環が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る：アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニルおよび１,４−ジアゼピニル。
【００３３】
本発明では、５員〜１０員のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ系からの四つまでの同一または異なるヘテロ原子を有しているモノ−または必要に応じて、二環式の芳香族複素環系（heterocycle)（複素芳香族系（heteroaromatic system））であり、これは、環炭素原子を介して結合するか、または必要に応じて、複素芳香族の環窒素原子を介して結合している。例としては、次の基が言及され得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル。たとえば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルのような、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ系からの三つまでのヘテロ原子を有する単環の５員または６員のヘテロアリール基が好ましい。
【００３４】
本発明では、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素、塩素または臭素が優先される。
【００３５】
本発明による化合物においてラジカルが置換されている場合は、このラジカルは、別途明記しない限り、一回または多数回置換されていてもよい。この発明では、一回以上存在するラジカルのすべては、お互いに独立した意味を有している。一つ、二つまたは三つの同一または異なった置換基による置換が好ましい。一つの置換基による置換が特に大いに好ましい。
【００３６】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜６員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜６員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化７】
2007538031.tif 000009
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が優先される。
【００３７】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここでモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜６員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化８】
2007538031.tif 000010
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
【００３８】
本発明においては、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここでモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、アミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化９】
2007538031.tif 000011
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
【００３９】
本発明においては、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
(ここでモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
である、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１０】
2007538031.tif 000012
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
【００４０】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
である、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１１】
2007538031.tif 000013
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
【００４１】
本発明では、式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている）であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルであり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、水素である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が特に優先される。
【００４２】
本発明においては、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい）であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フェニル、チエニル、インドリル、キノキサリニルまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、フェニル、チエニルおよびインドリルは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはアミノによって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノ環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、水素である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に、特に優先される。
【００４３】
本発明においては、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい）であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、アミノであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している）であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１２】
2007538031.tif 000014
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に特に優先される。
【００４４】
本発明においては、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ１またはＲ２は、水素であるが、しかし両方とも同時に水素であることはない、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に関しオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している）であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１３】
2007538031.tif 000015
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に特に優先される。
【００４５】
本発明においては、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されており、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている）であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している）であるか、
または、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１４】
2007538031.tif 000016
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に特に優先される。
【００４６】
ラジカル（基）のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせ中で特に示されるラジカルの定義は、ラジカルに示される特別の組み合わせには無関係に、他の組み合わせのラジカルの定義によっても、所望によって置き換えられる。
【００４７】
二つまたはそれ以上の上記に言及された好ましい範囲の組み合わせが特に更に好ましい。
【００４８】
式（Ｉ）において、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の本発明による化合物は、原則として、ＷＯ ００／０８００７に記載された方法によって製造することができる。ＷＯ ００／０８００７、特に１４〜２６ページの内容は、これによって本開示の一部として明確に含まれる。しかしながら、（Ｉ）の置換基、特にＲ１およびＲ２の特定の意味によっては、ＷＯ ００／０８００７に述べられた個々の工程段階では、ほんのきわめて低い収率を伴う場合もある。本発明は、それゆえ、さらに、式（Ｉ）において、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の本発明による化合物の新規な製造方法に関連し、
【００４９】
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化１５】
2007538031.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上記に示された意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2007538031.tif 000018
（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、上記に示された意味を有し、
Ｘ１は、たとえば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基であり、
そして、
Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物と反応せしめ、式（ＩＶ）：
【化１７】
2007538031.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は、それぞれ、上記に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
【００５０】
次いで、塩基または酸加水分解によって、式（Ｖ）：
【化１８】
2007538031.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、上記に示された意味を有する）
のカルボン酸に変換せしめ、
次に、後者をルイス酸の存在下で塩化ホスホリルを用いて活性化した後、式（ＶＩ）：
【化１９】
2007538031.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、上記に示された意味を有する）
の化合物に環化せしめるか、
または、
【００５１】
［Ｂ］最初に、式（ＶＩＩ）：
【化２０】
2007538031.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上記に示された意味を有する）
の化合物を、従来方法によって、式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2007538031.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上記に示された意味を有する）
のフェナシルブロミド(phenacyl bromides)に変換せしめ、
【００５２】
そして、次いで後者を、塩基の存在下で、式（ＩＸ）：
【化２２】
2007538031.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上記に示された意味を有する）
の化合物に環化せしめ、
【００５３】
次に、不活性溶媒中でブロム化せしめて、式（Ｘ）：
【化２３】
2007538031.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上記に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
そして、従来方法によって、式（ＸＩ）：
【化２４】
2007538031.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上記に示された意味を有し、
そして、
Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、同一または異なって、そして、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルである）
のシリルエノールエーテルに変換せしめ、
【００５４】
次に、不活性溶媒中、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）：
【化２５】
2007538031.tif 000027
（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、上記に示された意味を有し、
そして、
Ｚは、水素またはメチルであるか、または二つのＺ基が一体となってＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成している）
の化合物と反応せしめ、式（ＸＩＩＩ）：
【化２６】
2007538031.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、それぞれ、上記に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
そして、次にシリル基を従来方法によって再び除去させて、式（ＶＩ）の化合物を生成し、
【００５５】
そして、次いでそれぞれの場合に生じる式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、ＷＯ ００／０８００７中に述べられているプロセスによって、塩基の存在下で式（ＸＩＶ）：
【化２７】
2007538031.tif 000029
（式中、ｎは上記の意味を有する）
のシンナムアルデヒド(cinnamaldehyde)を用いて、式（ＸＶ）：
【化２８】
2007538031.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびｎはそれぞれ上記の意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
そして、次いで後者をＷＯ ００／０８００７中に述べられている反応順序によって、更に反応させ、
そして、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をしかるべき（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させ、溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物を生成することを特徴とする式（Ｉ）の本発明による化合物を製造する新規な方法に関する。
【００５６】
製造工程（ＶＩＩ）→（ＩＸ）は、また、式（ＸＶＩ）：
【化２９】
2007538031.tif 000031
のシリルエノールエーテル(silyl enol ether)（この式において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上記の意味を有し、そして、本化合物は、従来方法によって式（ＶＩＩ）から得ることができる）、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いるそのブロム化、およびそれに続く、水酸化ナトリウム溶液の存在下での（ＩＸ）への環化によって三段階ワンポットプロセスでも行うことができる。
【００５７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、商業上利用可能であり、文献に開示されているか、または文献に開示されているプロセスに準じて製造することができる。
【００５８】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。２−ブタノン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンまたはベンゼンが好ましい。
【００５９】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）の場合の適切な塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような有機アミン類が含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリムまたは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムが特に好ましい。
【００６０】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、通例、＋２０℃から＋１６０℃、好ましくは、＋６０℃から＋１００℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００６１】
製造工程（ＩＶ）→（Ｖ）の場合の不活性溶媒には、たとえば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼンのような炭化水素類、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよび／または水が好ましい。
【００６２】
製造工程（ＩＶ）→（Ｖ）の場合の適切な塩基は、通例の無機塩基である。これらには、好ましくは、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコシド(alkali metal alcoholates)が含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが特に好ましい。
【００６３】
製造工程（ＩＶ）→（Ｖ）の場合の適切な酸は、通例、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、または、必要に応じて、水を添加したその混合物がある。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましく、メチルエステルの場合は塩酸または硫酸が好ましい。
【００６４】
製造工程（ＩＶ）→（Ｖ）は、通例、０℃から＋１００℃、好ましくは、＋４０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００６５】
製造工程（Ｖ）→（ＶＩ）は、好ましくは、更なる溶媒を使用せずに行われる。この製造工程に適切なルイス酸には、たとえば、三塩化アルミニウム(aluminum trichloride)、三塩化鉄、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化チタン、三塩化チタン、二塩化錫、四塩化錫または二塩化亜鉛のような通例の無機ルイス酸がある。二塩化亜鉛が好ましい。
【００６６】
製造工程（Ｖ）→（ＶＩ）は、通例、０℃から＋１００℃、好ましくは、０℃から＋４０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００６７】
製造工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）→（Ｘ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ヘキサンまたはシクロヘキサンのような炭化水素類、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トリクロロメタンおよび／またはテトラクロロメタンが好ましい。
【００６８】
製造工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）→（Ｘ）の場合に適切なブロム化剤は、通例の無機または有機試薬である。これらには、好ましくは、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、二臭化銅(copper dibromide)、ピリジンヒドロトリブロミド、ジメチルベンジルアンモニウムトリブロミド(dimethylbenzylammonium tribromide)またはフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(phenyltrimethylammonium tribromide)が含まれる。臭素および二臭化銅が特に好ましい。
【００６９】
製造工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）→（Ｘ）は、通例、−２０℃から＋１５０℃、好ましくは、０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００７０】
製造工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。メタノール、エタノール、水および／またはテトラヒドロフランが好ましい。
【００７１】
製造工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）の場合の適切な塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコシド(alkali metal alcoholates)、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような有機アミド類が含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは酢酸ナトリウムが特に好ましい。
【００７２】
製造工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、通例、０℃から＋１００℃、好ましくは、＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００７３】
製造工程（Ｘ）→（ＸＩ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【００７４】
製造工程（Ｘ）→（ＸＩ）の場合の適切な塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような有機アミン類が含まれる。リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンが特に好ましい。
【００７５】
製造工程（Ｘ）→（ＸＩ）は、通例、−２０℃から＋５０℃、好ましくは、０℃から＋３０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００７６】
製造工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドが好ましい。
【００７７】
製造工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）の場合の適切な塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸銀、炭酸タリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属または重金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコシド(alkali metal alcoholates)、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような有機アミン類が含まれる。炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンが特に好ましい。
【００７８】
製造工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）の場合の適切な触媒は、Suzuki反応条件に通例のパラジウム触媒である。たとえば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（II)またはビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（II)クロリドのような触媒が好ましい。適切な触媒リガンドは、好ましくは、たとえば、トリフェニルホスフィン、トリ（o−トリル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）または１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）のようなSuzuki反応に通例のリガンドである。
【００７９】
製造工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、通例、＋２０℃から＋２００℃、好ましくは、＋５０℃から＋１５０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００８０】
製造工程（ＸＩＩＩ）→（ＶＩ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンのような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは水のような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフランまたはジオキサンが好ましい。
【００８１】
製造工程（ＸＩＩＩ）→（ＶＩ）の場合のシリル基の除去は、通例の方法によって、あるいは、塩基または酸を使用して行うことができる。好ましい適切な塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ピリジンまたはトリエチルアミンがあり、そして好ましい酸としては、フッ化水素、塩化水素／塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸またはトルエンスルホン酸がある。
【００８２】
製造工程（ＸＩＩＩ）→（ＶＩ）は、通例、−８０℃から＋１００℃、好ましくは、０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００８３】
式（Ｉ）において、Ｒ５がモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルである式（Ｉ）の本発明による化合物は、最初に、式（ＸＶＩＩ）：
【化３０】
2007538031.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、それぞれ、上記に示される意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中で、メトキシマグネシウムメチルカルボナートを用いて［M.Stiles, J. Amer. Chem. Soc. 81, 2598(1959)］、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３１】
2007538031.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、それぞれ、上記に示される意味を有する）
のカルボン酸に変換せしめ、
次に、縮合剤および塩基の存在下で、式（ＸＩＸ）：
ＨＮＲ１３Ｒ１４      （ＸＩＸ）
（式中
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
そして、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）
の化合物と反応せしめ、式（ＸＸ）：
【化３２】
2007538031.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４およびｎは、それぞれ、上記に示される意味を有する）
の化合物を生成し、
そして、更に、後者を、必要に応じて、ＷＯ ００／０８００７中に述べられている反応順序によって変換せしめることによって製造することができる。
【００８４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、上記またはＷＯ ００／０８００７中に述べられているプロセスによって得ることができる。式（ＸＩＸ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または文献に開示されている。
【００８５】
製造工程（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００８６】
製造工程（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）は、通例、０℃から＋２００℃、好ましくは、＋５０℃から＋１５０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００８７】
製造工程（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジンまたはピリジンのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが好ましい。
【００８８】
製造工程（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）のアミド形成に適切な縮合剤は、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン(ＰＳ−カルボジイミド)のようなカルボジイミド、またはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールのようなホスゲン誘導体、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム  ３−スルファート（2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulfate)または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム ペルクロラート(2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate)のような１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物またはクロロ蟻酸イソブチル（isobutyl chloroformate)、プロパンホスホニックアンヒドリド（propanephosphonic anhydride)、ジエチルシアノホスホネート(diethyl cyanophosphonate)、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド（bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（Ｏ-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（2-(2-oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(ＴＰＴＵ)またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスファート（Ｏ-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(ＨＡＴＵ)があり、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のような更に別の助剤と一緒に用いられ、そして、また塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはたとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン塩基が用いられる。ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、またはＨＡＴＵを、それぞれ、トリエチルアミンまたＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと一緒に用いるのが好ましい。
【００８９】
製造工程（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）は、通例、−２０℃から＋１００℃、好ましくは、０℃から＋５０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００９０】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２がそれぞれエトキシまたはｎ−プロポキシである式（Ｉ）の本発明による化合物（エトキシおよびｎ−プロポキシは位置２または３において、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている）は、式（ＸＸＩ）：
【化３３】
2007538031.tif 000035
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、それぞれ上記に示された意味を有し、
Ｘ２は、たとえば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基であり、
そして、
ｍは、２または３の数である）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて、補助的な塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩ）：
ＨＮＲ１５Ｒ１６      （ＸＸＩＩ）
（式中、
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、
そして、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、
または、
Ｒ１５およびＲ１６は、それら結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している）
の化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化３４】
2007538031.tif 000036
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、ｍおよびｎは、それぞれ上記に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
そして、次いで更に必要に応じて後者をＷＯ ００／０８００７中に記載されている反応順序によって変換することによって製造することもできる。
【００９１】
式（ＸＸＩ）の化合物は、上記またはＷＯ ００／０８００７中に述べられたプロセスによって得ることができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、商業的に利用可能かあるいは、文献に開示されている。
【００９２】
製造工程（ＸＸＩ）＋（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、トルエンまたはキシレンのような炭化水素類、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはキシレンが好ましい。
【００９３】
製造工程（ＸＸＩ）＋（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）に適切な補助的塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンのような有機アミン類が含まれる。
【００９４】
製造工程（ＸＸＩ）＋（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）は、通例、＋２０℃から＋２００℃、好ましくは、＋７０℃から＋１５０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５〜５バール）で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
【００９５】
本発明による化合物は、適切な場合は、上記に述べられたプロセスによって得られる式（Ｉ）の化合物中の個々の置換基の官能基を合成的に変換することによっても製造することができる。こうした官能基の変換は、文献中の通例の方法によって行われ、たとえば、アルキル化、アシル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、水素化、酸化および還元などの工程が含まれる。
【００９６】
本発明による化合物の製造は、次の合成スキームによって図解することができる：
スキーム１
【化３５】
2007538031.tif 000037
［Ｘ＝ハロゲン；ａ）：炭酸カリウム、２−ブタノン、８０℃；ｂ）炭酸カリウム、メタノール／水、６５℃；ｃ）オキシ塩化燐(phosphoryl chloride)、塩化亜鉛、０℃→室温］
【００９７】
スキーム２
【化３６】
2007538031.tif 000038
［ｄ）：１．リチウムヘキサメチルジシラジド、トリメチルシリルクロリド、ＴＨＦ、−７８℃→室温；２．Ｎ−ブロモスクシンイミド、０℃→室温；３．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、室温；または１．臭化銅（ＩＩ）、酢酸エチル／クロロホルム、６５℃；２．酢酸ナトリウム、エタノール、８０℃；ｅ）：臭素、ジオキサン／ジエチルエーテル、−５℃→０℃；または：臭化銅（ＩＩ）、酢酸エチル／クロロホルム、６５℃；ｆ）：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルアミン、ジエチルエーテル、０℃→室温；ｇ）：フェニルボロン酸誘導体(phenylboronic acid derivative)、炭酸ナトリウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トルエン／水、９５℃；ｈ）：ジオキサン中の塩化水素、室温；または：トリフルオロ酢酸、室温］
【００９８】
スキーム３
【化３７】
2007538031.tif 000039
［ｍ＝２または３、Ｘ＝ハロゲン；ｉ）エタノール、７０℃］
【００９９】
スキーム４
【化３８】
2007538031.tif 000040
［ｊ）：メトキシマグネシウム  メチル  カルボナート(methoxymagnesium methyl carbonate）、 ＤＭＦ、１００℃；ｋ）：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミン塩酸塩、ＴＨＦ、０℃］
【０１００】
本発明による化合物は、価値のある薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患の予防および処置に使用することができる。その上、それらはＷＯ ００／０８００７に述べられた化合物と比較して代謝安定性の増大によって卓越している。
【０１０１】
本発明による化合物は、ＮＦ−κＢおよび／またはＡＰ−１活性の効力のある阻害因子／調節因子であり、そして、特に、慢性炎症および自己免疫疾患（たとえば、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、狼蒼、喘息、糖尿病のような）、心臓血管疾患（たとえば、冠動脈疾患、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症、再狭窄、血栓のような）、肝臓および他の器官の線維性疾患、脳血管疾患（たとえば、卒中、頭部外傷、脊髄損傷のような）および慢性神経変性疾患（たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害および慢性疼痛のような）の処置に、それ自体、適切である。これらは、更に、放射線障害、移植拒絶、敗血症および敗血症ショック、および細菌性髄膜炎の予防および／または治療のために使用することができる。
【０１０２】
本発明による化合物は、更に、こうした化合物のＮＦ−κＢおよび／またはＡＰ−１介在性シグナル伝達に関する阻害／調節活性のため、固形腫瘍（たとえば、乳がん、肺がん、脳および神経系腫瘍、皮膚がん、肝臓がん、生殖器官腫瘍、消化管腫瘍、膀胱がん、尿管系腫瘍、種々の内分泌腺腫瘍、眼腫瘍のような）、リンパ腫（たとえば、ホジキンス病、中枢神経系リンパ腫のような）、肉腫（たとえば、骨肉腫、リンパ肉腫のような）および白血病（たとえば、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病のような）のような過剰増殖性疾患(hyperproliferative disorder)の処置に適している。本発明による化合物は、更にウイルス性疾患、特に、ＨＩＶ、ＨＴＬＶおよびエプスタインバルウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）および／またはアデノウイルスによって引き起こされる疾患の予防および／または治療に用いることができる。
【０１０３】
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１０４】
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および／または予防のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１０５】
本発明は、更に、有効な量の少なくとも一つの本発明による化合物を用いることによって、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および／または予防方法に関する。
【０１０６】
本発明による化合物は、単独で使用することができるか、または、必要ならば、他の活性成分と一緒に使用することができる。本発明は、更に、特に上記に言及した疾患の処置および／または予防のための、本発明による少なくとも一つの化合物と一つまたはそれ以上の別の活性成分を含んでなる薬剤に関する。言及することができる好ましい適切な組み合わせの活性成分の例としては、細胞増殖抑制性または細胞毒性活性を有する物質、抗炎症性物質（たとえば、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤｓ）および神経保護活性を有する物質がある。
【０１０７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的には、これらを、たとえば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、バッカル、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳のルート、あるいは、インプラントまたはステントのような適切な方法で投与することができる。
【０１０８】
こうした投与ルートのために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０１０９】
先行技術に従って作用し、且つ速やかにおよび／または改変された形態で本発明による化合物を送達する投与形態が経口投与に適切であり、また当該投与形態は、たとえば、錠剤（非被覆錠剤または被覆錠剤であって、被覆錠剤は、たとえば、腸溶性被覆または不溶性であるかまたはその溶解を遅らせ、そして、本発明による化合物の放出を制御する被覆）、速やかに口腔内で分解する錠剤またはフィルム／ウェファー（films/wafers）、フィルム／凍結乾燥物（films/lyophilizates）、カプセル（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳化液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液のような結晶形態および／または非晶形態および／または溶存形態の形で本発明による化合物を含んでなる。
【０１１０】
非経口投与では、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在して（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）おこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥物、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。
【０１１１】
他の投与ルートに適切な例は、たとえば、吸入（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用点滴剤、液剤またはスプレー；舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム／ウェファーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤）、脂肪親和性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮処置方式（たとえば、貼付剤）、ミルク、ペースト、発泡剤、散布パウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントに適切な薬剤形態である。
経口または非経口投与が好ましいが、特に経口投与が好ましい。
【０１１２】
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした補助剤には、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のようなたとえば抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のようなたとえば無機色素）および味および／または匂いのマスキング剤が含まれる。
【０１１３】
本発明は、更に、本発明による少なくとも一つの化合物を、通常、一つまたはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と一緒に含んでなる薬剤、および、上記に言及された目的のためのその使用に関する。
【０１１４】
通例、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量で投与することが、そして経口投与の場合は、投与量は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、そして特に最も好ましくは、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であることが有利であることが立証されている。
【０１１５】
しかしながら、特に、体重、投与ルート、活性成分に対する個人の応答、製剤方法および適用がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも適宜必要であり得る。したがって、ある場合では、上述の最小量より少ない量を投与することで足りることができ、一方、他の場合では、言及した上限を超えなければならない。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回の個々の投与量に分割することが適切であるといえる。
【０１１６】
下記の実施例は、本発明を説明している。この発明は、実施例に限定されない。
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に指示しない限り、重量パーセンテージであり；部も重量部である。溶媒比、希釈比、および液体／液体溶液の濃度は、それぞれの場合、容積（volume）に基づくものである。
【実施例】
【０１１７】
Ａ．実施例
略語：
【表１】
2007538031.tif 000041
【０１１８】
ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ方法：
方法１：
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ  １１００付Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ，５０ｍｍ×２.０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸  １ｍｌ；グラジエント：０.０分  １００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１９】
方法２：
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ  １１００付Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ，５０ｍｍ×２.０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸  １ｍｌ；グラジエント：０.０分  １００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２０】
方法３：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ，５０ｍｍ×２ｍｍ，３.０μｍ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸  溶出剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸；グラジエント：０.０分  ５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分  ０.７５ｍｌ／分→４.５分  ０.７５ｍｌ／分→５.５分  １.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
方法４：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：ＴＳＰ  Ｐ４０００，ＴＳＰＡＳ３００，ＴＳＰ  ＵＶ３０００；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ，５０ｍｍ×２ｍｍ，３.０μｍ；溶出剤Ａ：水＋２５０μｌの５０％ギ酸／ｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋２５０μｌの５０％ギ酸／ｌ；グラジエント：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２２】
方法５：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ，５０ｍｍ×２ｍｍ，３.０μｍ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；溶出剤Ａ：水＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；グラジエント：０.０分  ０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
方法６：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸  ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ、流速  １ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ、流速  ２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ、流速  ２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ、流速  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法７：
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ  １１００付Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸  ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ、流速  １ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ、流速  ２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ、流速  ２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ、流速  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２５】
方法８：
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００付Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ，  ５０ｍｍ×２.０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸  １ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２６】
方法９：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；グラジエント：０.０分  １０％Ｂ→３.０分  ９５％Ｂ→４.０分  ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分  １.０ｍｌ／分→３.０分  ３.０ｍｌ／分→４.０分  ３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２７】
方法１０：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＴＯＦ（ＬＣＴ）；ＨＰＬＣ機器型：２−カラム切り替え(2-column switching)，Ｗａｔｅｒｓ  ２６９０；カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ，５０ｍｍ×４.６ｍｍ，３.０μｍ；溶出剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分  １００％Ａ→０.２分  ９５％Ａ→１.８分  ２５％Ａ→１.９分  １０％Ａ→３.２分  １０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２８】
方法１１：
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ  １１００付Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  ＨＤＯ，５０ｍｍ×２.０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸  １ｍｌ；グラジエント：０.０分  １００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２９】
方法１２：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８，  ５０ｍｍ×２.０ｍｍ，３.０μｍ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸、溶出剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸；グラジエント：０.０分  ５％Ｂ→２.０分  ４０％Ｂ→４.５分  ９０％Ｂ→５.５分  ９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分  ０.７５ｍｌ／分→４.５分  ０.７５ｍｌ／分→５.５分  １.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
方法１３：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：ＨＰ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分  ３０％Ａ→３.０分  ５％Ａ→４.５分  ５％Ａ；流速  ０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３１】
方法１４：
ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；グラジエント：０.０分  １０％Ｂ→２.０分  ９５％Ｂ→４.０分  ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分  １.０ｍｌ／分→２.０分  ３.０ｍｌ／分→４.０分  ３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３２】
キラルＨＰＬＣ方法：
方法１５Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：ｉ−ヘキサン／エタノール＋０.２％ジエチルアミン  ４０：６０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃；サンプルはｉ−ヘキサン／エタノール１：１中でロード（laod）する。
【０１３３】
方法１５Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：ｉ−ヘキサン／エタノール＋０.２％ジエチルアミン  ４０：６０（ｖ／ｖ）；流速：０.７ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１３４】
方法１６Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：アセトニトリル／メタノール＋０.２％ジエチルアミン  ９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルはアセトニトリル／メタノール５４：４６(ｖ／ｖ)中でロードする。
【０１３５】
方法１６Ｂ（分析）：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：アセトニトリル／メタノール＋０.２％ジエチルアミン  ９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１３６】
方法１７Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：アセトニトリル／メタノール＋０.２％ジエチルアミン  ８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルはアセトニトリル中でロードする。
【０１３７】
方法１７Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：メタノール／アセトニトリル＋０.５％ジエチルアミン  ２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１３８】
方法１８Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：アセトニトリル／メタノール＋０.２％ジエチルアミン  ６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルはアセトニトリル／メタノール５８：４２(ｖ／ｖ)中でロードする。
【０１３９】
方法１８Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；５μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：メタノール／アセトニトリル＋０.５％ジエチルアミン  ２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：３０℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１４０】
方法１９Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×１０ｍｍ；溶出剤：エタノール＋０.２％ジエチルアミン；流速：１０ｍｌ／分；ＵＶ検出；２２０ｎｍ；温度：４０℃；サンプルはエタノール中でロードする。
【０１４１】
方法１９Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：エタノール＋０.２％ジエチルアミン；流速：０.７ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１４２】
方法２０Ａ（分取）：
カラム：セレクターとしてポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン  ジシクロプロピルアミド)に基づくＣｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  ＫＢＤ  ５３２６Ａ；１０μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：イソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１：１（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；温度：２４℃；サンプルはイソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１：１中でロードする。
【０１４３】
方法２０Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  ＫＢＤ  ５３２６Ａ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：イソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２：３（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１４４】
方法２１Ａ（分取）：
カラム：セレクターとしてポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン  ジシクロプロピルアミド)に基づくＣｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  ＫＢＤ  ５３２６Ａ；１０μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：イソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２：３（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；温度：２４℃；サンプルはイソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１：１中でロードする。
【０１４５】
方法２１Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  ＫＢＤ  ５３２６Ａ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：イソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２：３（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１４６】
方法２２Ａ（分取）：
カラム：セレクターとしてポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン  １−メンチルアミド)に基づくＣｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  ＫＢＤ  ８３６１；１０μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：イソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３：２（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；温度：２４℃；サンプルはイソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３：２中でロードする。
【０１４７】
方法２２Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  ＫＢＤ  ５３２６Ａ  ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：イソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２：３（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１４８】
方法２３Ａ（分取）：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ１８；５μｍ，２５０×２０ｍｍ；流速：２５ｍｌ／分；実行時間(running time):２０分；溶出剤Ａ：水＋０.２％トリフルオロ酢酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：５％Ｂ（０分）→９５％Ｂ（１５分）→５％Ｂ（１５.１分）→５％Ｂ（２０分）；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：４０℃；サンプルはアセトニトリル／水２：１（ｖ／ｖ）に入れる。
【０１４９】
方法２３Ｂ（分析）：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ１８；５μｍ，２５０×４ｍｍ；流速：１.０ｍｌ／分；実行時間:２０分；溶出剤Ａ：水＋０.２％トリフルオロ酢酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：５％Ｂ（０分）→９５％Ｂ（１０分）→９５％Ｂ（１５.０分）→５％Ｂ（１５.１分）→５％Ｂ（２０分）；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：４０℃；サンプルはアセトニトリル／水２：１（ｖ／ｖ）に入れる。
【０１５０】
方法２４Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：ｉ−ヘキサン／エタノール＋０.２％ジエチルアミン  ９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルはｉ−ヘキサン／エタノール５：１（ｖ／ｖ）中でロードする。
【０１５１】
方法２５Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；２０μｍ，５００×４０ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／メタノール＋０.１％ジエチルアミン  ８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１００ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃；サンプルはイソプロパノール中でロードする。
【０１５２】
方法２５Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／メタノール＋０.１％ジエチルアミン  ８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１５３】
方法２６Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；２０μｍ，３５０×３０ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／メタノール＋０.１％ジエチルアミン  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルはイソプロパノール／メタノール７５：２５（ｖ／ｖ）中でロードする。
【０１５４】
方法２６Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／メタノール＋０.２％ジエチルアミン  ８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１５５】
方法２７Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；２０μｍ，５００×４０ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／メタノール＋０.１％ジエチルアミン  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルはイソプロパノール／メタノール７５：２５（ｖ／ｖ）中でロードする。
【０１５６】
方法２７Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／メタノール＋０.２％ジエチルアミン  ８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１５７】
方法２８Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；２０μｍ，５００×４０ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／メタノール＋０.１％ジエチルアミン  ８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルはイソプロパノール／メタノール８５：１５（ｖ／ｖ）中でロードする。
【０１５８】
方法２８Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／メタノール＋０.１％ジエチルアミン  ５：１（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１５９】
方法２９Ａ（分取）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：ｉ−ヘキサン／エタノール＋０.２％ジエチルアミン  ８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルはエタノール中でロードする。
【０１６０】
方法２９Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／メタノール＋０.１％ジエチルアミン  ５：１（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５０ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１６１】
方法３０Ａ（分取）：
カラム：セレクターとしてポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−フェニルアラニン  ｄ−ネオメンチルアミド(d-neomentthyamide))に基づくＣｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  ＺＷＥ  ８０３ＡＢ；１０μｍ，２５０×２０ｍｍ；溶出剤：イソヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１：４（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；温度：２４℃；サンプルはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中でロードする。
【０１６２】
方法３０Ｂ（分析）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｏｒ  ＺＷＥ  ８０３ＡＢ；１０μｍ，２５０×４.６ｍｍ；溶出剤：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；温度：２５℃；サンプルは溶出液中でロードする。
【０１６３】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
３,５−ジエトキシフェノール
【化３９】
2007538031.tif 000042
塩化水素ガスを還流下で５時間、６００ｍｌのエタノール中のフロログルシノール１８８ｇ（１.４９ｍｏｌ）溶液中に通過させる。冷却に引き続いて室温で一晩攪拌する。次いで、塩化水素ガスを再び、還流下で５時間通過させる。冷却後、この反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水に入れる。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出し、そして、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。この残渣を真空中で蒸留する（沸点：１４５−１５０℃／０.５ｍｂａｒ）。蒸留物をジクロロメタンに溶解し、次にこの溶液を５％強度炭酸カリウム水溶液で５回抽出し、５−エトキシレゾルシノールを除き、そして、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。目的物１５６ｇ（理論量の５７％）が得られる。
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.32 分
MS (ESIpos): m/z = 183 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 9.35 (s, 1 H), 5.90 (s, 3 H), 3.91 (q, 4 H), 1.27 (t, 6 H).
【０１６４】
実施例２Ａ
メチル  （４−ブロモフェニル）−（３,５−ジエトキシフェノキシ）アセタート
【化４０】
2007538031.tif 000043
３,５−ジエトキシフェノール２０.０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）およびメチル  ブロモ（４−ブロモフェニル）アセタート３０.７ｇ（９９.８ｍｍｏｌ）を室温でアルゴン下で３９ｍｌの２−ブタノンに溶解し、次に炭酸カリウム３１.０ｇ（２２５ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を還流下で４時間加熱する。冷却後、析出物を吸引しながらろ別し、２−ブタノンで洗浄し、次にろ液を濃縮する。シリカゲル６０を用いるクロマトグラフィー（移動相：トルエン）により、目的物３３.１ｇ（理論量の８１％）が得られる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.64 分
MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 6.11 (d, 2 H), 6.09 (t, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 3.95 (q, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 1.28 (t, 6 H).
【０１６５】
実施例３Ａ
（４−ブロモフェニル）−（３,５−ジエトキシフェノキシ）酢酸
【化４１】
2007538031.tif 000044
メチル  （４−ブロモフェニル）−（３,５−ジエトキシフェノキシ）アセタート１６.９ｇ（４１.３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温でメタノール８０ｍｌおよび水８ｍｌ中に溶解し、次に炭酸カリウム７.９９ｇ（５７.８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で４時間加熱する。冷却後、析出物をろ別し、ろ液を濃縮し、この残渣を水に加え、次にこの溶液をジエチルエーテルで４回抽出する。水相を１０％強度塩酸を加えることによってｐＨ２に調整し、次に酢酸エチルで３回抽出し、次に集められた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。目的物１６.１ｇ（理論量の９９％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.85 分
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 13.37 (s, 1 H), 7.66-7.58 (m, 2 H), 7.53-7.45 (m, 2 H), 6.11-6.06 (m, 3 H), 5.83 (s, 1 H), 3.95 (q, 4 H), 1.28 (t, 6 H).
【０１６６】
実施例４Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−４,６−ジエトキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化４２】
2007538031.tif 000045
オキシ塩化燐３８ｍｌ（４０７ｍｍｏｌ）を（４−ブロモフェニル）−（３,５−ジエトキシフェノキシ）酢酸１６.１ｇ（４０.７ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、室温で加える。この混合物を０℃に冷却し、次に塩化亜鉛８.３２ｇ（６１.０ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、氷浴を取り除き、次にこの混合物を室温で一晩攪拌する。この反応混合物を多量の氷水に注ぎ、１５分攪拌する。ジクロロメタンを加え、相分離をし、次に有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるグラジエントクロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル）によって、目的物１０.２ｇ（理論量の６７％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 4.04 分.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 4.22-4.05 (m, 4 H), 1.39-1.26 (m, 6 H).
【０１６７】
実施例５Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［２−（４−ブロモフェニル）−４,６−ジエトキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化４３】
2007538031.tif 000046
アルゴン下で、２−（４−ブロモフェニル）−４,６−ジエトキシベンゾフラン−３−オン２０.９ｇ（５５.４ｍｍｏｌ）を、脱ガスしたメタノール４２２ｍｌおよび脱ガスしたトルエン１００ｍｌ中に溶解する。室温で、３０％強度メタノール・ナトリウムメトキシド(methanolic sodium methoxide)溶液２.００ｇ（１１.１ｍｍｏｌ）を加える。１分後に、１１１ｍｌの脱ガスしたトルエン中に溶解したシンナムアルデヒド(cinnamaldehyde)（９.５２ｇ、７２.０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで４８時間放置する。次に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次にこの混合物を３回ジクロロメタンで抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル９５：５）によって、ラセミ混合物として表題化合物１０.７ｇ（理論量の３８％）およびラセミ混合物としてジアステレオマー（Ｒ＊,Ｒ＊）−３−［２−（４−ブロモフェニル）−４,６−ジエトキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール６.００ｇ（理論量の２１％）が生成する。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 4.19 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.69-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.54 (m, 2 H), 7.31-7.10 (m, 5 H), 6.48 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 4.01-3.81 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.57-2.44 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.18 (t, 3 H).
【０１６８】
実施例６Ａ
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化４４】
2007538031.tif 000047
ＴＨＦ中の０.１Ｍサマリウムジアイオダイド(samarium diiodide)溶液１７８ｍｌ（１７.９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で０℃に冷却し、次に３０ｍｌの脱ガスＴＨＦ中の（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［２−（４−ブロモフェニル）−４,６−ジエトキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール２.６０ｇ（５.１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。この混合物を０℃で１時間、そして室温で１時間攪拌する。氷冷した、１０％炭酸カリウムを含んでいる飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を加え、相分離させ、水相を３回ジクロロメタンで抽出し、次に集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル９５：５）によって、ラセミ混合物として目的物１.５５ｇ（理論量の５８％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 4.62 分
MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.35-7.28 (m, 2 H), 7.24-7.02 (m, 5 H), 6.91-6.84 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.71 (ddd, 1 H), 4.13-3.98 (m, 4 H), 3.32-3.18 (m, 1 H), 2.58-2.41 (m, 1 H), 2.15 (dt, 1 H), 1.35 (t, 3 H), 1.33 (t, 3 H).
【０１６９】
実施例７Ａ
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化４５】
2007538031.tif 000048
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール２.６０ｇ（５.０８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１９ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、０℃に冷却する。ＴＥＡ７.８０ｍｌ（５５.９ｍｍｏｌ）と９.６０ｍｌのＤＭＳＯ中の三酸化硫黄ピリジンコンプレックス(sulfur trioxide-pyridine complex)２.４３ｇ（１５.３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を室温に暖め、次に一晩撹拌する。次いで、氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液と混和し、３０分撹拌する。析出物を吸引しながらろ別し、少量の水で洗浄する。シリカゲル６０を用いるグラジエントクロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル）によって、ラセミ混合物として目的物２.００ｇ（理論量の７７％）が得られる。
LC-MS (方法 5): Rｔ = 4.02 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.39-6.90 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.20-3.93 (m, 4 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 1.30 (t, 3 H).
【０１７０】
実施例８Ａ
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化４６】
2007538031.tif 000049
氷酢酸１.２ｍｌをアセトニトリル１.２ｍｌ中のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド(tetramethylammonium triacetoxyborohydride)８１４ｍｇ（３.０９ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加え、この混合物を室温で０.５時間撹拌する。次いで
１２ｍｌのアセトニトリル中の溶液として（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン１０５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を室温で一晩撹拌する。０℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液をこの反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで２回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるグラジエントクロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル）によって、ラセミ混合物として目的物７７ｍｇ（理論量の７１％）が得られる。
LC-MS (方法 1): Rｔ = 4.20 分
MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.27-7.18 (m, 2 H), 7.15-6.96 (m, 7 H), 6.24 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 4.13-3.89 (m, 5 H), 2.70 (dt, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法２２Ａによるキラル相のＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法２２Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝３.６６分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝４.３０分
【０１７１】
実施例９Ａ
（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化４７】
2007538031.tif 000050
この表題化合物は、実施例７Ａから出発して実施例１７Ａの合成に準じて製造される。この化合物は、更にキャラクタライゼーションすることなく次の段階で直接使用される。
【０１７２】
実施例１０Ａ
（４−メチルクロロフェニル）−（３,５−ジエトキシフェノキシ）アセタート
【化４８】
2007538031.tif 000051
この表題化合物は、メチル  ブロモ（４−クロロフェニル）アセタートから出発して、実施例２Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９６％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.33 分
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.58-7.47 (m, 4 H), 6.12-6.08 (m, 4 H), 3.95 (q, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H).
【０１７３】
実施例１１Ａ
（４−クロロフェニル）−（３,５−ジエトキシフェノキシ）酢酸
【化４９】
2007538031.tif 000052
この表題化合物は、実施例１０Ａから出発して実施例３Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９１％
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.80 分
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 13.26 (br. s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 6.11-6.09 (m, 3 H), 5.85 (s, 1 H), 3.95 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H).
【０１７４】
実施例１２Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４,６−ジエトキシベンゾフラン−３（２Ｈ
）−オン
【化５０】
2007538031.tif 000053
この表題化合物は、実施例１１Ａから出発して実施例４Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の８５％
LC-MS (方法 1): Rｔ = 4.00 分
MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.48 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 6.47 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.22-4.04 (m, 4 H), 1.39-1.37 (m, 6 H).
【０１７５】
実施例１３Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４,６−ジエトキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化５１】
2007538031.tif 000054
この表題化合物は、実施例１２Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の３５％（純粋なジアステレオマー）
LC-MS (方法 4): Rｔ = 4.09 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.28-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.08 (m, 3 H), 6.46 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.23 (dd, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 3.98-3.85 (m, 2 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.54-2.47 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.17 (t, 3 H).
【０１７６】
実施例１４Ａ
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化５２】
2007538031.tif 000055
この表題化合物は、実施例１３Ａから出発して実施例６Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の５５％
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.79 分
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.26-7.05 (m, 7 H), 6.89-6.85 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.76-4.67 (m, 1 H), 4.12-3.99 (m, 4 H), 3.31-3.19 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 2.23-2.04 (m, 1 H), 1.39-1.30 (m, 6 H).
【０１７７】
実施例１５Ａ
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化５３】
2007538031.tif 000056
この表題化合物は、実施例１４Ａから出発して実施例７Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９３％
LC-MS (方法 5): Rｔ = 1.27 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.19-6.97 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.12-3.95 (m, 4 H), 3.71 (dd, 1 H), 3.15-2.89 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H), 1.30 (t, 3 H).
【０１７８】
実施例１６Ａ
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化５４】
2007538031.tif 000057
この表題化合物は、実施例１５Ａから出発して実施例８Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の８３％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.59 分
MS (ESIneg): m/z = 465 (M-H)−
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.20-6.96 (m, 9 H), 6.24 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.54-4.47 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 4.13-3.89 (m, 5 H), 2.70 (dt, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法２１Ａによるキラル相のＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法２１Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝４.５２分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝７.５６分
【０１７９】
実施例１７Ａ
（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−８−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化５５】
2007538031.tif 000058
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（実施例１５Ａ）５００ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ中のメトキシマグネシウムメチルカーボネート(methoxymagnesium methyl carbonate)の２Ｍ溶液１.０８ｍｌ（２.１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で密閉容器中で１６時間撹拌しながら加熱する。次いでその結果生じる懸濁液を氷冷した５Ｎ塩酸と酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有機相をろ別し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引ろ過し、濃縮する。粗生成物５３１ｍｇは、更にキャラクタライゼーションすることなく次の段階で直接使用する。
【０１８０】
実施例１８Ａ
３,５−ビス−（２−メトキシエトキシ）−フェノール
【化５６】
2007538031.tif 000059
塩化水素ガスを、５００ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテル中のフロログルシノール５０.０ｇ（３９７ｍｍｏｌ）の溶液中、８０℃で４時間にわたって通過させる。更に３００ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルを添加後、還流下で塩化水素ガス中２時間通過させながら、加熱する。この混合物を冷却し、濃縮し、残渣を２００ｍｌのＤＭＦ中に加え、炭酸カリウム１０.９ｇ（７９.２ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を５０℃に加熱する。次いで、１００ｍｌのＤＭＦ中の溶液として２−ブロモメチルメチルエーテル１０.９ｇ（７８.２ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を５０℃で２時間撹拌する。次いで、濃縮し、残渣をジエチルエーテルと水の混合物中に加え、相分離させ、次に水相をジエチルエーテルで２回抽出する。この水相を濃塩酸でｐＨ５に調整し、次にジエチルエーテルで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるグラジエントクロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル）によって、目的物９.２０ｇ（理論量の１０％）が得られる。
LC-MS (方法 9): Rｔ = 1.60 分
MS (ESIpos): m/z = 243 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 9.35 (s, 1 H), 5.97-5.91 (m, 3 H), 4.01-3.96 (m, 4 H), 3.63-3.58 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
【０１８１】
実施例１９Ａ
メチル  ［３,５−ビス−（２−メトキシエトキシ）−フェノキシ］−（４−ブロモフェニル）アセタート
【化５７】
2007538031.tif 000060
この表題化合物は、実施例１８Ａから出発して実施例２Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の７３％
LC-MS (方法 3): Rｔ = 4.17 分
MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.17-6.13 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 4.05-4.00 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 3.63-3.59 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
【０１８２】
実施例２０Ａ
［３,５−ビス−（２−メトキシエトキシ）−フェノキシ］−（４−ブロモフェニル）酢酸
【化５８】
2007538031.tif 000061
この表題化合物は、実施例１９Ａから出発して実施例３Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の８６％
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.68 分
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 13.3 (s, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 6.14 (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 4.05-4.00 (m, 4 H), 3.64-3.59 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
【０１８３】
実施例２１Ａ
４,６−ビス−（２−メトキシエトキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化５９】
2007538031.tif 000062
この表題化合物は、実施例２０Ａから出発して実施例４Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の１９％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.29 分
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 6.50 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.27-4.15 (m, 4 H), 3.71-3.62 (m, 4 H), 3.32 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H).
【０１８４】
実施例２２Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［４,６−ビス−（２−メトキシエトキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化６０】
2007538031.tif 000063
この表題化合物は、実施例２１Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の３０％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.48 分
MS (ESIpos): m/z = 570 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.67-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 7.20-7.09 (m, 3 H), 6.51 (d, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2 H), 4.08-3.93 (m, 2 H), 3.68-3.63 (m, 2 H), 3.54-3.49 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H).
【０１８５】
実施例２３Ａ
３,５−ビス−（２−クロロエトキシ）フェノール
【化６１】
2007538031.tif 000064
塩化水素ガスを１０００ｍｌの２−クロロエタノール中のフロログルシノール１５０ｇ（１.１９ｍｏｌ）の溶液に８０℃で５時間にわたって通過させる。冷却に続いて、室温で一晩撹拌する。次いでこの混合物を塩化水素ガスを２時間通過させながら、８０℃で加熱する。この混合物を冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタンと水の混合物中に加えると、相分離し、次に水相を２回ジクロロメタンで抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル９５：５）によって、目的物８１.２ｇ（理論量の２７％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.27 分
MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 9.51 (s, 1 H), 6.03-5.96 (m, 3 H), 4.20-4.13 (m, 4 H), 3.94-3.86 (m, 4 H).
【０１８６】
実施例２４Ａ
メチル  ［３,５−ビス−（２−クロロエトキシ）フェノキシ］−（４−クロロフェニル）アセタート
【化６２】
2007538031.tif 000065
この表題化合物は、実施例２３Ａから出発して実施例２Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の７６％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 4.05 分
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.23-6.18 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 4.24-4.19 (m, 4 H), 3.93-3.88 (m, 4 H), 3.67 (s, 3 H).
【０１８７】
実施例２５Ａ
［３,５−ビス−（２−クロロエトキシ）フェノキシ］−（４−クロロフェニル）酢酸
【化６３】
2007538031.tif 000066
この表題化合物は、実施例２４Ａから出発して実施例３Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９２％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.91 分
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 13.4 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.52-7.45 (m, 2 H), 6.19 (s, 3 H), 5.92 (s, 1 H), 4.25-4.16 (m, 4 H), 3.96-3.88 (m, 4 H).
【０１８８】
実施例２６Ａ
４,６−ビス−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化６４】
2007538031.tif 000067
この表題化合物は、実施例２５Ａから出発して実施例４Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の５５％
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.82 分
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.45-4.35 (m, 4 H), 4.02-3.89 (m, 4 H).
【０１８９】
実施例２７Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［４,６−ビス−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化６５】
2007538031.tif 000068
この表題化合物は、実施例２６Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の４８％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.72 分
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 9.33 (d, 1 H), 7.68-7.62 (m, 2 H), 7.54-7.48 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.57 (d, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 4.40-4.35 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 3 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 3.81-3.76 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H).
【０１９０】
実施例２８Ａ
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ビス−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化６６】
2007538031.tif 000069
この表題化合物は、実施例２７Ａから出発して実施例６Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の３１％
LC-MS (方法 5): Rｔ = 4.01 分
MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.26-7.15 (m, 4 H), 7.10-7.03 (m, 3 H), 6.92-6.86 (m, 2 H), 6.38 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.36-4.28 (m, 4 H), 4.02-3.93 (m, 4 H), 3.29-3.23 (m, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.17 (ddd, 1 H).
【０１９１】
実施例２９Ａ
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−６,８−ビス−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化６７】
2007538031.tif 000070
この表題化合物は、実施例２８Ａから出発して実施例７Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の７１％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.40 分
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.21-7.15 (m, 2 H), 7.12-7.05 (m, 3 H), 7.02-6.96 (m, 4 H), 6.54 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.36-4.26 (m, 4 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 3.90-3.85 (m, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H).
【０１９２】
実施例３０Ａ
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ビス−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化６８】
2007538031.tif 000071
この表題化合物は、実施例２９Ａから出発して実施例８Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の８５％
LC-MS (方法 1): Rｔ = 4.09 分
MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.11-6.98 (m, 9 H), 6.33 (d, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.55-4.50 (m, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 4.32-4.26 (m, 4 H), 4.02-3.90 (m, 5 H), 2.72 (ddd, 1 H), 2.03 (ddd, 1 H).
【０１９３】
実施例３１Ａ
メチル  ［３,５−ビス−（２−クロロエトキシ）フェノキシ］−（４−ブロモフェニル）アセタート
【化６９】
2007538031.tif 000072
この表題化合物は、実施例２３Ａから出発して実施例２Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の４８％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 4.11 分
MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.54-7.45 (m, 2 H), 6.23-6.18 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 4.25-4.17 (m, 4 H), 3.95-3.87 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H).
【０１９４】
実施例３２Ａ
［３,５−ビス−（２−クロロエトキシ）フェノキシ］−（４−ブロモフェニル）酢酸
【化７０】
2007538031.tif 000073
この表題化合物は、実施例３１Ａから出発して実施例３Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９９％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.33 分
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 13.4 (s, 1 H), 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.21-6.16 (m, 3 H), 5.85 (s, 1 H), 4.24-4.18 (m, 4 H), 3.93-3.88 (m, 4 H).
【０１９５】
実施例３３Ａ
４,６−ビス−（２−クロロエトキシ）−２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化７１】
2007538031.tif 000074
この表題化合物は、実施例３２Ａから出発して実施例４Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の１６％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.96 分
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.66-7.57 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.46-4.34 (m, 4 H), 4.04-3.88 (m, 4 H).
【０１９６】
実施例３４Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［４,６−ビス−（２−クロロエトキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化７２】
2007538031.tif 000075
この表題化合物は、実施例３３Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の３５％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 4.05 分
MS (ESIpos): m/z = 578 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 9.33 (d, 1 H), 7.70-7.63 (m, 2 H), 7.62-7.54 (m, 2 H), 7.31-7.09 (m, 5 H), 6.58 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.42-4.33 (m, 2 H), 4.31-4.07 (m, 3 H), 4.02-3.93 (m, 2 H), 3.83-3.76 (m, 2 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.58-2.44 (m, 1 H).
【０１９７】
実施例３５Ａ
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ビス−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化７３】
2007538031.tif 000076
この表題化合物は、実施例３４Ａから出発して実施例６Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の３０％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.60 分
MS (ESIpos): m/z = 579 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.34-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.09-7.03 (m, 3 H), 6.92-6.87 (m, 2 H), 6.37 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.81-4.73 (m, 1 H), 4.35-4.27 (m, 4 H), 4.01-3.93 (m, 4 H), 3.28-3.23 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.17 (ddd, 1 H).
【０１９８】
実施例３６Ａ
メチル  （４−クロロフェニル）−（３−エトキシフェノキシ）アセタート
【化７４】
2007538031.tif 000077
この表題化合物は、３−エトキシフェノールから出発して実施例２Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９７％
LC-MS (方法 5): Rｔ = 3.86 分
MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.57 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 6.54-6.52 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H).
【０１９９】
実施例３７Ａ
（４−クロロフェニル）（３−エトキシフェノキシ）酢酸
【化７５】
2007538031.tif 000078
この表題化合物は、実施例３６Ａから出発して実施例３Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９６％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.18 分
MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.58 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 6.55-6.50 (m, 3 H), 5.88 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 1.30 (t, 3 H).
【０２００】
実施例３８Ａ
２−（４−クロロフェニル）−６−エトキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化７６】
2007538031.tif 000079
この表題化合物は、実施例３７Ａから出発して実施例４Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の２６％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.37 分
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)＋
【０２０１】
実施例３９Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［２−（４−クロロフェニル）−６−エトキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化７７】
2007538031.tif 000080
この表題化合物は、実施例３８Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の１９％（純粋なジアステレオマー）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 4.53 分
MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 9.34 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 7.18-7.06 (m, 4 H), 6.90 (s, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 4.28 (dd, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.12-3.04 (m, 1 H), 2.57-2.52 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
【０２０２】
実施例４０Ａ
（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−エトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化７８】
2007538031.tif 000081
この表題化合物は、実施例２４から出発して実施例１７Ａの合成に準じて製造される。この化合物は、更にキャラクタライゼーションすることなく、次の段階で直接使用される。
【０２０３】
実施例４１Ａ
４−（２−クロロエトキシ）−２−ヒドロキシアセトフェノン
【化７９】
2007538031.tif 000082
２,４−ジヒドロキシアセトフェノン３００ｇ（１.９７ｍｏｌ）、２−クロロエタノール２３８ｇ（２.９６ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７７６ｇ（２.９６ｍｏｌ）を４８００ｍｌのＴＨＦに加える。室温で、ジイソプロピル  アゾジカルボキシラート(diisopropyl azodicarboxylate)３８０ｇ（２.９６ｍｏｌ）を１２００ｍｌのＴＨＦ中の溶液として滴下する。この混合物を還流下で１６時間加熱し、次いで冷却し、濃縮する。この残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と撹拌し、吸引しながらろ過する。この固形物を酢酸エチルと撹拌し、吸引しながらろ過し、次に酢酸エチルで洗浄し、固形物を乾燥する。この固形物を４Ｎ塩酸および酢酸エチルの混合物中に加え、相分離させ、水相を酢酸エチルでもう一度抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。２回のシリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィーによって（最初の移動相：トルエン、二番目の移動相：シクロヘキサン）、目的物２３２ｇ（理論量の５５％）が得られる。
LC-MS (方法 13): Rｔ = 2.41 分
MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 12.6 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 4.38-4.30 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).
【０２０４】
実施例４２Ａ
６−（２−クロロエトキシ）−ベンゾフラン−３−オン
【化８０】
2007538031.tif 000083
４−（２−クロロエトキシ）−２−ヒドロキシアセトフェノン７６.０ｇ（３５４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で１０５０ｍｌのＴＨＦ中に加え、次にリチウムヘキサメチルジシラジド１４８ｇ（８８５ｍｍｏｌ）を７５０ｍｌのＴＨＦ中の溶液として滴下する。室温に暖め、クロロトリメチルシラン９６.２ｇ（８８５ｍｍｏｌ）の添加に続いて、室温で２時間撹拌する。次いで、０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド６５.６ｇ（３６９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この混合物を０℃で０.５時間、次に室温で１時間撹拌する。次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３６９ｍｌを加え、次にこの混合物を室温で０.５時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加後、水相を数回ジエチルエーテルで抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるグラジエントクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル）によって、目的物５９.０ｇ（理論量の７８％）が得られる。
LC-MS (方法 6): Rｔ = 1.80 分
MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.54 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.41-4.36 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 2 H).
【０２０５】
実施例４３Ａ
２−ブロモ−６−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン−３−オン
【化８１】
2007538031.tif 000084
方法ａ）：
６−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン−３−オン１２７ｇ（５９７ｍｍｏｌ）を１８５０ｍｌのジオキサンおよび１８５０ｍｌのジエチルエーテルにアルゴン下、室温で溶解し、次に−５℃に冷却する。激しく撹拌しながら、臭素９５.６ｇ（５９７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次にこの混合物を０℃で１時間撹拌する。次いでそれを氷水に加え、相分離させ、水相を２回ジクロロメタンで抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィー（移動相：トルエン）によって、目的物１５０ｇ（理論上の８６％）を水和物として得る。
【０２０６】
方法ｂ）：
３０ｍｌのクロロホルム中の６−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン−３−オン５.００ｇ（２３.５ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの酢酸エチル中の臭化銅（ＩＩ）１０.５ｇ（４７.０ｍｍｏｌ）（沸騰中の懸濁液）に加える。この混合物を還流下で一晩加熱する。冷却後、固形物をろ別し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるグラジエントクロマトグラフィー（移動相：トルエン／シクロヘキサン）によって、目的物１.５０ｇ（理論量の２０％）が水和物として得られる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.13 分
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.52 (d, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 4.42-4.37 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 2 H).
【０２０７】
実施例４４Ａ
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン
【化８２】
2007538031.tif 000085
２−ブロモ−６−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン−３−オン（実施例４３Ａ）の水和物１.５０ｇ（５.１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下、共沸的に(azeotropically)水を取り除くために、トルエンで３回濃縮する。次いでこの残渣をアルゴン下、２５ｍｌのジエチルエーテル中に溶解し、次に０℃に冷却する。ＴＥＡ０.７９ｍｌ（５.６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート(tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)１.３０ｍｌ（５.６６ｍｍｏｌ）を連続的にゆっくり滴下し、次にこの混合物を０℃で１０分間、室温で１時間撹拌する。次いでジエチルエーテル相を分離し、この残渣をジエチルエーテルで２回抽出し、次に集められたジエチルエーテル相を濃縮する。シリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン）によって、目的物２.００ｇ（理論量の９６％）が得られる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.92 分
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.36 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.32-4.27 (m, 2 H), 3.98-3.93 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H).
【０２０８】
実施例４５Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−ベンゾフラン
【化８３】
2007538031.tif 000086
方法ａ）：
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン２.００ｇ（４.９３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で４１ｍｌのトルエンに溶解し、４−クロロフェニルボロン酸０.９２ｇ（５.９１ｍｍｏｌ）および水５.４ｍｌ中の炭酸ナトリウム１.１５ｇ（１０.８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。この混合物を脱ガスし、アルゴンで２回通気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)０.２８ｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を９５℃で２時間加熱する。冷却後、この反応混合物を氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルの混合物に注ぎ、相分離させ、水相をジエチルエーテルで２回抽出し、次に集められた有機相を水および飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィー（移動相：トルエン／シクロヘキサン１：１）によって、目的物１.６９ｇ（理論量の７８％）が得られる。
【０２０９】
方法ｂ）：
２−ブロモ−６−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン−３−オン（実施例４３Ａ）の水和物３９.４ｇ（１３５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でトルエンで３回濃縮し、水を共沸的に除去する。次いで残渣をアルゴン下で１２００ｍｌのトルエン中に溶解し、−１０℃に冷却する。２２.７ｍｌ（１６２ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび３４.２ｍｌ（１４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートを連続的にゆっくり滴下し、次にこの混合物を０℃で０.５時間、室温で０.５時間撹拌する。次いでより低いトリエチルアミントリフルオロメタンスルホン酸塩相を分離し、そして上澄み溶液を更に精製することなくアルゴン下で４−クロロフェニルボロン酸２５.４ｇ（１６２ｍｍｏｌ）に加える。炭酸ナトリウム３１.６ｇ（２９８ｍｍｏｌ）を１４８ｍｌの水溶液として添加することに続いて、真空下、アルゴンでの通気による脱ガスを行う。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)７.８２ｇ（６.７６ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を脱ガスし、アルゴンで通気する。激しく２時間撹拌しながら９５℃で加熱する。冷却後、相分離させ、次に有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で３回、水で１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィー（移動相：トルエン／シクロヘキサン１：１）によって、目的物５３.１ｇ（理論量の９０％）が得られるが、これは、９％４,４'−ジクロロビフェニルが依然として混入している。
MS (DCI): m/z = 437 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.83-7.77 (m, 2 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.35-4.30 (m, 2 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H).
【０２１０】
実施例４６Ａ
６−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化８４】
2007538031.tif 000087
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾフラン６６.５ｇ（１５２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液５００ｍｌに、アルゴン下室温で溶解し、１.５時間撹拌する。この混合物を濃縮すると、４９.２ｇの残渣が生じるが、この残渣はアルゴン下で保存し、更に精製することなく反応させる。
LC-MS (方法 5): Rｔ = 3.77 分
MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)＋.
【０２１１】
実施例４７Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［６−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化８５】
2007538031.tif 000088
この表題化合物は、実施例４６Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の３１％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.73 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 9.34 (d, 1 H), 7.75-7.66 (m, 2 H), 7.58-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.05 (m, 6 H), 6.98 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 4.43-4.34 (m, 2 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H).
【０２１２】
実施例４８Ａ
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化８６】
2007538031.tif 000089
この表題化合物は、実施例４７Ａから出発して実施例６Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９４％
LC-MS (方法 6): Rｔ = 2.73 分
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.32-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.45 (q, 1 H), 4.34-4.25 (m, 2 H), 4.00-3.93 (m, 2 H), 3.40-3.25 (m, 1 H), 2.49-2.36 (m, 1 H), 2.20 (ddd, 1 H).
【０２１３】
実施例４９Ａ
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−アジドエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化８７】
2007538031.tif 000090
アジ化ナトリウム５６.９ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦ中の（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール（実施例４８Ａ）２００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で加え、この混合物を１００℃で一晩加熱する。冷却および濃縮後、この残渣を水およびジクロロメタン中に加え、相分離させ、水相をジクロロメタンで２回抽出し、集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるグラジエントクロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル）によって、目的物１９０ｍｇ（理論量の９４％）が得られる。
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.66 分
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.29 (d, 1 H), 7.26-7.02 (m, 7 H), 6.96-6.90 (m, 2 H), 6.71 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.24-4.19 (m, 2 H), 3.69-3.63 (m, 2 H), 3.34-3.25 (m, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.21 (ddd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法２５Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法２５Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝５.５２分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝８.５６分
【０２１４】
実施例５０Ａ
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化８８】
2007538031.tif 000091
この表題化合物は、実施例４８Ａから出発して実施例７Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９２％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.54 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.29-7.00 (m, 10 H), 6.89 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.36-4.28 (m, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.42-3.20 (m, 1 H), 2.84 (dd, 1 H).
【０２１５】
実施例５１Ａ
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化８９】
2007538031.tif 000092
この表題化合物は、実施例５０Ａから出発して実施例８Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９９％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.24 分
MS (ESIneg): m/z = 501 (M-H)−
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.32 (d, 1 H), 7.14-6.91 (m, 9 H), 6.66 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 4.62-4.51 (m, 1 H), 4.32-4.24 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 2 H), 3.90-3.77 (m, 1 H), 2.66 (dt, 1 H), 1.98-1.83 (m, 1 H).
【０２１６】
実施例５２Ａ
（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化９０】
2007538031.tif 000093
この表題化合物は、実施例５０Ａから出発して実施例１７Ａの合成に準じて製造される。この化合物は、更に精製することなく次の段階に使用される。
【０２１７】
実施例５３Ａ
（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−２−ジメチルカルバミド−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化９１】
2007538031.tif 000094
この表題化合物は、実施例５２Ａから出発して実施例１６の合成に準じて製造される。
収率：理論量の１４％（実施例５０Ａから出発して）
LC-MS (方法 13): Rｔ = 2.71 分
MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.23-7.16 (m, 5 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.02-6.94 (m, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 4.38-4.29 (m, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H).
【０２１８】
実施例５４Ａ
（１Ｒ＊,２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−２−ジメチルカルバミド−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化９２】
2007538031.tif 000095
この表題化合物は、実施例５３Ａから出発して実施例１７の合成に準じて製造される。
収率：理論量の８１％
LC-MS (方法 6): Rt = 2.31 分
MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.36 (d, 1 H), 7.23-7.10 (m, 4 H), 7.06-6.96 (m, 3 H), 6.86-6.79 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.92-4.82 (m, 1 H), 4.34-4.23 (m, 2 H), 4.20-3.93 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H).
【０２１９】
実施例５５Ａ
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オキシム
【化９３】
2007538031.tif 000096
この表題化合物は、実施例５０Ａから出発して実施例１４の合成に準じて製造される。
収率：理論量の８２％
LC-MS (方法 6): Rｔ = 2.55 分
MS (ESIneg): m/z = 468 (M-H)−
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.23-7.06 (m, 7 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.34-4.28 (m, 2 H), 3.99-3.93 (m, 2 H), 3.45 (t, 1 H), 3.03 (d, 2 H).
【０２２０】
実施例５６Ａ
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−アミン
【化９４】
2007538031.tif 000097
この表題化合物は、実施例５５Ａから出発して実施例１５の合成に準じて製造される。
収率：理論量の８９％
LC-MS (方法 6): Rｔ = 1.89 分
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.27-6.90 (m, 10 H), 6.69 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.32-4.24 (m, 2 H), 3.99-3.92 (m, 2 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 2.44-2.31 (m, 1 H), 2.25-2.02 (m, 1 H).
【０２２１】
実施例５７Ａ
４−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシアセトフェノン
【化９５】
2007538031.tif 000098
臭化ベンジル４１ｍｌ（３４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４７.６９ｇ（３４５ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのＤＭＦ中の２,４−ジヒドロキシアセトフェノン５０.００ｇ（３２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この結果生じる懸濁液を室温で一晩撹拌する。次いで固形物を吸引しながらガラスフリットを通してろ別し、次にろ液を２００ｍｌの水および２００ｍｌの酢酸エチルに注ぐ。相分離し、次に有機相を飽和塩化アンモニウム溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。ジエチルエーテル／石油エーテル混合物から結晶化すると、表題物質５６.４０ｇ（理論量の７１％）がピンク色の結晶として生じる。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.70 分
MS (ESIpos): m/z = 243 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 12.60 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 6.60 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H).
【０２２２】
実施例５８Ａ
６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−３−オン
【化９６】
2007538031.tif 000099
３０ｍｌのクロロホルム中に懸濁された１０ｇ（４１.２８ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシアセトフェノンを７０ｍｌの酢酸エチル中の臭化銅（ＩＩ）１８.４４ｇ（８２.５５ｍｍｏｌ）の沸騰懸濁液に加え、この懸濁液を還流下で一晩加熱する。次いで依然として暑い溶液をろ過し、次にフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。この残渣を１５０ｍｌのエタノールに溶解し、酢酸ナトリウム三水和物７.７２ｇ（９４.０６ｍｍｏｌ）を加え、次にこの結果生じる溶液を還流下で１時間加熱する。次いでこの反応混合物を氷に加え、次にエタノールを除去する。水性残渣を酢酸エチルで３回抽出し、次に集められた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィー（移動相：トルエン→トルエン／酢酸エチル１：１）によって、目的物５.５２ｇ（理論量の５６％）がベージュ色の結晶として生じる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.53 分
MS (ESIpos): m/z = 241 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.56-7.35 (m, 6 H), 6.91 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H).
【０２２３】
実施例５９Ａ
２−ブロモ−６−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化９７】
2007538031.tif 000100
この表題化合物は、実施例５８Ａから出発して実施例４３Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の４０％
LC-MS (方法 12): Rｔ = 4.12 分
MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.54-7.37 (m, 5 H), 6.81-6.71 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H).
【０２２４】
実施例６０Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾフラン
【化９８】
2007538031.tif 000101
この表題化合物は、実施例５９Ａから出発して実施例４４Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の７７％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 5.20 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.85 (d, 2 H), 7.59-7.20 (m, 9 H), 7.04 (dd, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 0.17 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H).
【０２２５】
実施例６１Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［６−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化９９】
2007538031.tif 000102
この表題化合物（ジアステレオマーの混合物として）は、実施例６０Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
【０２２６】
実施例６２Ａ
２−（２−クロロエトキシ）−６−ヒドロキシアセトフェノン
【化１００】
2007538031.tif 000103
この表題化合物は、２,６−ジヒドロキシアセトフェノンから出発して実施例４１Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９０％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.86 分
MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 12.1 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 4.36-4.29 (m, 2 H), 4.05-3.97 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H).
【０２２７】
実施例６３Ａ
４−（２−クロロエトキシ）−ベンゾフラン−３−オン
【化１０１】
2007538031.tif 000104
この表題化合物は、実施例６２Ａから出発して実施例４２Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の６９％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.42 分
MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.61 (t, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.43-4.35 (m, 2 H), 4.00-3.93 (m, 2 H).
【０２２８】
実施例６４Ａ
２−ブロモ−４−（２−クロロエトキシ）−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化１０２】
2007538031.tif 000105
この表題化合物は、実施例６３Ａから出発して実施例４３Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の８６％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.90 分
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.62 (t, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 4.42-4.37 (m, 2 H), 3.98-3.93 (m, 2 H).
【０２２９】
実施例６５Ａ
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン
【化１０３】
2007538031.tif 000106
この表題化合物は、実施例６４Ａから出発して実施例４４Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の４６％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.14 分
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H-Si(CH３)２C(CH３)３]＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.22 (t, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 4.43-4.38 (m, 2 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 0.26 (s, 6 H).
【０２３０】
実施例６６Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾフラン
【化１０４】
2007538031.tif 000107
この表題化合物は、実施例６５Ａから出発して実施例４５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の７５％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.29 分
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.82-7.77 (m, 2 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.02-3.98 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), -0.02 (s, 6 H).
【０２３１】
実施例６７Ａ
４−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾフラン−３−オン
【化１０５】
2007538031.tif 000108
この表題化合物は、実施例６６Ａから出発して実施例４６Ａの合成に準じて製造される。この化合物は、更に精製することなく次の段階に使用される。
【０２３２】
実施例６８Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［４−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化１０６】
2007538031.tif 000109
この表題化合物は、実施例６７Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の２８％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.68 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 9.33 (dd, 1 H), 7.70-7.65 (m, 2 H), 7.57 (t, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.25 (m, 2 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 4.28-4.10 (m, 2 H), 3.83-3.77 (m, 2 H), 3.07 (ddd, 1 H), 2.53 (ddd, 1 H).
【０２３３】
実施例６９Ａ
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−８−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１０７】
2007538031.tif 000110
この表題化合物は、実施例６８Ａから出発して実施例６Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の５５％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.47 分
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.28 (t, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.91-6.86 (m, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.80 (ddd, 1 H), 4.36-4.31 (m, 2 H), 4.03-3.97 (m, 2 H), 3.30-3.24 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.19 (ddd, 1 H).
【０２３４】
実施例７０Ａ
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−８−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化１０８】
2007538031.tif 000111
この表題化合物は、実施例６９Ａから出発して実施例７Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の６３％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.70 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.40 (t, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.04-6.96 (m, 4 H), 6.87 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.40-4.24 (m, 2 H), 3.93-3.86 (m, 2 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H).
【０２３５】
実施例７１Ａ
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−８−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１０９】
2007538031.tif 000112
この表題化合物は、実施例７０Ａから出発して実施例８Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の７０％
LC-MS (方法 8): Rｔ = 3.67 分
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.24 (t, 1 H), 7.16-6.98 (m, 9 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.60-4.53 (m, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 4.33-4.25 (m, 2 H), 4.03-3.90 (m, 3 H), 2.75 (dt, 1 H), 2.05 (dd, 1 H).
【０２３６】
実施例７２Ａ
４−ヒドロキシベンゾフラン−３−オン
【化１１０】
2007538031.tif 000113
この表題化合物は、２,６−ジヒドロキシアセトフェノンから出発して実施例４２Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の５４％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.04 分
MS (ESIpos): m/z = 151 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 10.8 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 4.64 (s, 2 H).
【０２３７】
実施例７３Ａ
４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾフラン−３−オン
【化１１１】
2007538031.tif 000114
この表題化合物は、実施例７２Ａから出発して実施例１８Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の６８％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.23 分
MS (ESIpos): m/z = 209 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.59 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.71-3.66 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H).
【０２３８】
実施例７４Ａ
２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾフラン−３−オン
【化１１２】
2007538031.tif 000115
この表題化合物は、実施例７３Ａから出発して実施例４３Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の８４％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.63 分
MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 8.24 (s, 2 H), 7.61 (t, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H).
【０２３９】
実施例７５Ａ
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾフラン
【化１１３】
2007538031.tif 000116
この表題化合物は、実施例７４Ａから出発して実施例４４Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の９９％
LC-MS (方法 14): Rｔ = 2.43 分
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.21 (t, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.72-3.66 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.02 (s, 9 H), 0.24 (s, 6 H).
【０２４０】
実施例７６Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾフラン
【化１１４】
2007538031.tif 000117
この表題化合物は、実施例７５Ａから出発して実施例４５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の６８％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 3.58 分
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.85-7.79 (m, 2 H), 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 4.27-4.22 (m, 2 H), 3.75-3.70 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.02 (s, 9 H), -0.02 (s, 6 H).
【０２４１】
実施例７７Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾフラン−３−オン
【化１１５】
2007538031.tif 000118
この表題化合物は、実施例７６Ａから出発して実施例４６Ａの合成に準じて製造される。この化合物は、更に精製することなく次の段階に使用される。
【０２４２】
実施例７８Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化１１６】
2007538031.tif 000119
この表題化合物は、実施例７７Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の８％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.58 分
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)＋.
【０２４３】
実施例７９Ａ
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（３−クロロプロポキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１１７】
2007538031.tif 000120
この表題化合物は、２,４−ジヒドロキシアセトフェノンおよび３−クロロプロパノールから出発して実施例４１Ａ〜４８Ａの合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 13): Rｔ = 3.02 分
MS (ESIneg): m/z = 469 (M-H)−
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.32-7.01 (m, 8 H), 6.94-6.92 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.48-4.42 (m, 1 H), 4.13 (t, 2 H), 3.80 (t, 2 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.14 (m, 3 H).
【０２４４】
実施例８０Ａ
Ｎ−（３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−アセトアミド
【化１１８】
2007538031.tif 000121
塩化クロロアセチル３２.６ｇ（０.１８１ｍｏｌ）を、続いて１５分以内にＮ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド２０ｇ（０.１２１ｍｏｌ）を、１００ｍｌの１,２−ジクロロエタン中の塩化アルミニウム６４.６ｇ（０.４８４ｍｏｌ）の溶液に０℃でアルゴン下で加える。この間に、１０℃に温度を上げる。次いでこの混合物をゆっくり室温まで暖め、次に一晩撹拌する。この褐色の混合物を氷水に加え、次に酢酸エチルを加える。激しく撹拌した後に、Ｎ−（３−メトキシ−４−クロロアセチルフェニル）アセトアミドが析出し、次に吸引しながらろ別し、高真空下で乾燥する。この結果生じる固形物を１４０ｍｌのエタノールに加え、そして、酢酸ナトリウム１３.２ｇ（０.１５４ｍｏｌ）を添加後、還流しながら一晩加熱する。冷却に続いて、水を添加し、次にエタノールをロータリーエバポレーターで除去する。析出した固形物を吸引しながら、フリットでろ別し、そして乾燥する。目的物９.３５ｇ（理論量の４０％）が淡い赤色を有する固形物として生じる。
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 10.5 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 3.3 (s, 3 H).
【０２４５】
実施例８１Ａ
６−アミノ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化１１９】
2007538031.tif 000122
１Ｎ塩酸５ｍｌを５ｍｌのメタノール中のＮ−（３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）アセトアミド５００ｍｇ（２.６２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を還流下で１時間加熱する。冷却後、この混合物を氷水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に加える。有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。標的化合物３１８ｍｇ（理論量の６１％）が純度７５％で褐色粉末として生じる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 1.71 分
MS (ESIpos): m/z = 150 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.24 (s, 1 H), 6.51 (br. s, 2 H), 6.32 (dd, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 4.75 (s, 2 H).
【０２４６】
実施例８２Ａ
ベンジル（３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）カルバマート
【化１２０】
2007538031.tif 000123
ジイソプロピルエチルアミン５４.７ｍｌ（３１４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル(benzyl chloroformate)２８.３ｍｌ（１８８ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのＴＨＦ中の６−アミノ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン２３.４２ｇ（１５７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、この混合物を室温で３時間撹拌する。次いで更に４.７ｍｌ（３１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを加え、この混合物を一晩撹拌する。この混合物を氷水に加え、酢酸エチルで２回抽出する。集められた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル６０を用いるクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／酢酸エチル５：１）によって、目的物３０.８０ｇ（理論量の６４％）が無色結晶として生じる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.43 分
MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 10.38 (s, 1 H), 7.56-7.31 (m, 7 H), 7.12 (dd, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.74 (s, 1 H).
【０２４７】
実施例８３Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−１,８ｂ−ジヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］フラン−６−イル］カルバマート
【化１２１】
2007538031.tif 000124
この表題化合物は、実施例８２Ａから出発して実施例４３Ａ（方法ａ）、４４Ａ、４５Ａ,４６Ａ、５Ａおよび６Ａの合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 7): Rｔ = 2.90 分
MS (ESIneg): m/z = 526 (M-H)−
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 9.88 (s, 1 H), 7.46-6.91 (m, 17 H), 5.87 (d, 1 H), 5.18 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 4.45-4.44 (m, 1 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 1 H).
【０２４８】
実施例８４Ａ
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−アミノ−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１,２,３,３ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１２２】
2007538031.tif 000125
１０％パラジウム−活性炭素１ｇを、１００ｍｌのメタノール中のベンジル  ［（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−１,８ｂ−ジヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］フラン−６−イル］カルバマート８.１８ｇ（１５.５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を２バールで２時間水素添加する。触媒を除去後、残渣を濃縮すると、表題化合物６.０６ｇ（理論量の９２％）が生じ、これは、不純物として対応する脱ハロゲン化化合物を約７％含んでいる。
LC-MS (方法 13): Rｔ = 2.34 分
MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.22-6.87 (m, 10 H), 6.24-6.21 (m, 2 H), 5.73 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.44-4.37 (m, 1 H), 3.35-3.24 (m, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.27-2.11 (m, 1 H).
【０２４９】
実施例８５Ａ
ブロモ−（４−クロロフェニル）酢酸
【化１２３】
2007538031.tif 000126
４−クロロフェニル酢酸８０.０ｇ（４６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２００ｍｌのテトラクロロエタン中で溶解し、還流下で加熱する。沸騰させながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド１００ｇ（５６３ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル７.７０ｇ（４６.９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で一晩加熱する。次いで０℃に冷却し、吸引しながらろ過し、析出物を冷却したテトラクロロメタンで洗浄し、次にろ液を濃縮する。この残渣をジエチルエーテル中に溶解し、飽和重炭酸塩水溶液で３回抽出する。集められた水相を濃塩酸でｐＨを１に調整し、ジエチルエーテルで４回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、目的物８３.０ｇ（理論量の７１％）を生じるが、これは、更に精製することなく更に反応させる。
LC-MS (方法 11): Rｔ = 3.42 分
MS (ESIneg): m/z = 249 (M-H)−
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 13.5 (s, 1 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.49-7.43 (m, 2 H), 5.80 (s, 1 H).
【０２５０】
実施例８６Ａ
（４−クロロフェニル）−（３,５−ジプロポキシフェノキシ）酢酸
【化１２４】
2007538031.tif 000127
鉱物油中に６０％分散している水素化ナトリウム４.３７ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＴＨＦ中の３,５−ジプロポキシフェノール１０.０ｇ（４７.６ｍｍｏｌ）およびブロモ−（４−クロロフェニル）酢酸１１.９ｇ（４７.６ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつアルゴン下で加える。この混合物を室温で０.５時間撹拌し、次に還流下で一晩加熱する。次いで氷で冷やしながら水を加え、この混合物をクロロホルムで３回抽出し、集められた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する（残渣１）。集められた水相を濃塩酸でｐＨを１に調整し、ジエチルエーテルで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する（残渣２）。混合した残渣１と残渣２をシリカゲル６０を用いるクロマトグラフィー（未反応の３,５−ジプロポキシフェノールを除くための最初の移動相：トルエン／酢酸エチル９：１、二番目の移動相：ジクロロメタン／メタノール９：１）によって、目的物１２.１ｇ（理論量の６７％）が生じる。
LC-MS (方法 1): Rｔ = 4.21 分
MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.54 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 6.09-6.01 (m, 3 H), 5.41 (s, 1 H), 3.84 (t, 4 H), 1.67 (sext, 4 H), 0.94 (t, 6 H).
【０２５１】
実施例８７Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４,６−ジプロポキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化１２５】
2007538031.tif 000128
この表題化合物は、実施例８６Ａから出発して実施例４Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の４４％
LC-MS (方法 12): Rｔ = 4.75 分
MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.35-7.30 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.11-3.98 (m, 4 H), 1.82-1.64 (m, 4 H), 0.99 (t, 3 H), 0.96 (t, 3 H).
【０２５２】
実施例８８Ａ
（Ｓ＊,Ｒ＊）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４,６−ジプロポキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］−３−フェニルプロパナール
【化１２６】
2007538031.tif 000129
この表題化合物は、実施例８７Ａから出発して実施例５Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の４９％
LC-MS (方法 12): Rｔ = 4.93 分
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2 H), 7.55-7.47 (m, 2 H), 7.31-7.09 (m, 5 H), 6.47 (d, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.90-3.74 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.57-2.43 (m, 1 H), 1.73 (sext, 2 H), 1.57 (sext, 2 H), 0.97 (t, 3 H), 0.84 (t, 3 H).
【０２５３】
代表的実施態様：
実施例１
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オキシム
【化１２７】
2007538031.tif 000130
この表題化合物は、実施例７Ａから出発して実施例１４の合成に準じて製造される。
収率：理論量の５１％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.66 分
MS (ESIneg): m/z = 522 (M-H)−
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.00-6.94 (m, 4 H), 6.35 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.11-3.95 (m, 4 H), 3.52 (t, 1 H), 3.02-2.93 (m, 2 H).
【０２５４】
実施例２
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（３'−アミノビフェニル−４−イル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１２８】
2007538031.tif 000131
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール（実施例８Ａ）５１.１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸１５.５ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０.６ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)５.８ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）を０.１ｍｌの水と０.５ｍｌのジオキサンの混合物中で、８０℃、アルゴン下で一晩加熱する。次いでこの混合物をＤＭＳＯで希釈し、ろ過し、次にろ液を分取ＨＰＬＣによって精製する。目的物１７.４ｍｇ（理論量の２５％）が得られる。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.07 分
MS (ESIpos): m/z = 524 (M+H)＋.
【０２５５】
実施例３
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−３ａ−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１２９】
2007538031.tif 000132
この表題化合物は、実施例２の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.41 分
MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)＋
【０２５６】
実施例４
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（３'−シアノビフェニル−４−イル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１３０】
2007538031.tif 000133
この表題化合物は、実施例２の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.38 分
MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)＋
【０２５７】
実施例５
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ジエトキシ−３ａ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１３１】
2007538031.tif 000134
この表題化合物は、実施例２の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.31 分
MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)＋
【０２５８】
実施例６
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ジエトキシ−３ａ−（３'−エチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１３２】
2007538031.tif 000135
この表題化合物は、実施例２の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.26 分
MS (ESIpos): m/z = 601 (M+H)＋
【０２５９】
実施例７
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（５'−アミノ−２'−フルオロビフェニル−４−イル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１３３】
2007538031.tif 000136
この表題化合物は、実施例２の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.05 分
MS (ESIpos): m/z = 542 (M+H)＋
【０２６０】
実施例８
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−キノキサリン−６−イルフェニル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１３４】
2007538031.tif 000137
この表題化合物は、実施例２の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.29 分
MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H)＋
【０２６１】
実施例９
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−３ａ−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１３５】
2007538031.tif 000138
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール（実施例８Ａ）５１.１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、ピロリジン４.７ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７.１ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)１.２ｍｇ（０.００１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル１.７ｍｇ(０.００３ｍｍｏｌ)を０.６ｍｌのトルエン中で、８０℃、アルゴン下で一晩加熱する。次いでこの混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に加え、ろ過し、次にろ液を分取ＨＰＬＣによって精製する。目的物１４.５ｍｇ（理論量の４３％）が得られる。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.38 分
MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)＋
【０２６２】
実施例１０
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−［４−（ベンジル−メチルアミノ）フェニル］−６,８−ジエトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１３６】
2007538031.tif 000139
この表題化合物は、実施例９の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.44 分
MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H)＋
【０２６３】
実施例１１
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ジエトキシ−３ａ−［４−（メチル−ピリジン−４−イルメチルアミノ）フェニル］−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１３７】
2007538031.tif 000140
この表題化合物は、実施例９の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 1.73 分
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)＋
【０２６４】
実施例１２
（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−２−ジメチルカルバミド−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化１３８】
2007538031.tif 000141
この表題化合物は、実施例９Ａから出発して、実施例１６の合成に準じて製造される。
収率：理論量の２９％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.53 分
MS (ESIpos): m/z = 581 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.37-7.29 (m, 2 H), 7.15-6.90 (m, 7 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.15-3.91 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H), 1.22 (t, 3 H).
【０２６５】
実施例１３
（１Ｒ＊,２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６,８−ジエトキシ−２−ジメチルカルバミド−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１３９】
2007538031.tif 000142
この表題化合物は、実施例１２から出発して、実施例１７の合成に準じて製造される。
収率：理論量の８０％
LC-MS (方法 5): Rｔ = 3.61 分
MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.27-7.19 (m, 2 H), 7.12-6.95 (m, 5 H), 6.88-6.80 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 4.84-4.76 (m, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.13-3.97 (m, 5 H), 3.26 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
【０２６６】
実施例１４
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オキシム
【化１４０】
2007538031.tif 000143
最初に、２０ｍｌのピリジン、そして次いで９０ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアンモニウムクロリド(hydroxylammonium chloride)を、２０ｍｌのエタノールに溶解した（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（実施例１５Ａ）５００ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）に室温で加え、この溶液を１日撹拌する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解する。次いで有機相を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。ラセミ体の目的物が５１５ｍｇ（理論量の１００％）無色結晶として生じる。
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.66 分
MS (ESIneg): m/z = 478 (M-H)−
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 11.01 (s, 1 H), 7.21-6.94 (m, 9 H), 6.35 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.10-3.99 (m, 4 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 3.00-2.94 (m, 2 H), 1.36-1.30 (m, 6 H).
【０２６７】
実施例１５
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−１−アミノ−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン
【化１４１】
2007538031.tif 000144
０℃で、（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オキシム（実施例１４）１１５ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中の１Ｎリチウムアルミニウムハイドライド溶液３.２２ｍｌ（３.２２ｍｍｏｌ）（更に６ｍｌのジエチルエーテルを加える）の撹拌溶液に少しずつ加える。ガスの発生が終了した後、この混合物を還流下で３０分間加熱する。次いで、これを０℃で酢酸エチルで希釈し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下する。この混合物を５分間撹拌すると、相分離する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から結晶化する。この結果生じる結晶を吸引しながら、ガラスフリットでろ別し、そして乾燥させる。ラセミ体の目的物１５５ｍｇ（理論量の３１％）が無色の結晶として生じる。
LC-MS (方法 8): Rｔ = 2.62 分
MS (ESIneg): m/z = 464 (M-H)−
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.13-7.03 (m, 7 H), 6.91 (d, 2 H), 6.24 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.06-4.00 (m, 4 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 2.41-2.35 (m, 1 H), 2.15-2.05 (m, 1 H), 1.35-1.31 (m, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法２９Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法２９Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝３.８９分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝６.０９分
【０２６８】
実施例１６
（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−２−ジメチルカルバミド−８−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化１４２】
2007538031.tif 000145
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)６７４ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩１０６ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.４７ｍｌ（２.７０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ中の（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−８−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例１７Ａ）５５０ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでこの混合物を０℃で４時間撹拌する。次いでこの反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌ、氷水および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有機相を除去後、水相を酢酸エチルで２回抽出する。集められた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をシリカゲル６０（移動相：トルエン／酢酸エチル１０：１、６：１、４：１）を用いて精製する。ラセミ体の目的物１５９ｍｇ（理論量の２７％）が無色泡状物質(colorless foam)として生じる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.41 分
MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.25-6.94 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.63 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.13-3.94 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H), 1.22 (t, 3 H).
【０２６９】
実施例１７
（１Ｒ＊,２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−２−ジメチルカルバミド−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１４３】
2007538031.tif 000146
１.５ｍｌのアセトニトリル中のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド(tetramethylammonium triacetoxyborohydride)１１０４ｍｇ（４.２０ｍｍｏｌ）の溶液および氷酢酸１.５ｍｌを室温で３０分撹拌する。（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６,８−ジエトキシ−２−ジメチルカルバミド−８−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン１５０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を１３.５ｍｌのアセトニトリル中の溶液として加え、室温で２時間撹拌する。０℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。ジエチルエーテルから分離する結晶を吸引しながらろ別し、ジエチルエーテル／石油エーテル１：１で洗浄し、乾燥する。目的物９４ｍｇ（理論量の６２％）がラセミ体の混合物として生じる。
LC-MS (方法 8): Rｔ = 3.23 分
MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.15-6.94 (m, 7 H), 6.85-6.82 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.82-4.79 (m, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.08-3.99 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 2.76 (s, 1 H), 1.36-1.29 (m, 6 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法２６Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法２６Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝３.９６分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝１５.２９分
【０２７０】
実施例１８
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ビス（２−メトキシエトキシ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１４４】
2007538031.tif 000147
この表題化合物は、実施例２２Ａから出発して、実施例６Ａの合成に準じて製造される（こうした種類の他の反応と異なって、この場合の結果は、トランスジオールである）。
収率：理論量の７２％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 4.38 分
MS (ESIpos): m/z = 572 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.27-7.22 (m, 2 H), 7.13-7.04 (m, 5 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.56-4.51 (m, 1 H), 4.41 (d, 1 H), 4.22-4.09 (m, 4 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.70-3.64 (m, 4 H), 3.34 (s, 6 H) 2.70 (ddd, 1 H), 1.96 (dd, 1 H).
【０２７１】
実施例１９
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−６,８−ビス（２−メトキシエトキシ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化１４５】
2007538031.tif 000148
この表題化合物は、実施例１８から出発して、実施例７Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の３３％
LC-MS (方法 3): Rｔ = 4.30 分
MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)＋
【０２７２】
実施例２０
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ビス（２−ジメチルアミノエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１４６】
2007538031.tif 000149
この表題化合物は、実施例２８Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の８７％
LC-MS (方法 5): Rｔ = 2.12 分
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.23-7.03 (m, 7 H), 6.93-6.88 (m, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 4.38-4.30 (m, 4 H), 3.48-3.23 (m, 5 H), 2.76 (s, 6 H), 2.70 (s, 6 H), 2.53-2.42 (m, 1 H), 2.21 (ddd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法１５Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法１５Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝７.２３分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝９.４１分
【０２７３】
実施例２１
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ビス（２−ジメチルアミノエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１４７】
2007538031.tif 000150
この表題化合物は、実施例３０Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の８２％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.03 分
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.20-6.95 (m, 9 H), 6.27 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 4.26-4.11 (m, 1 H), 4.11-4.02 (m, 4 H), 3.84 (dd, 1 H), 2.86-2.55 (m, 5 H), 2.24 (s, 6 H), 2.19 (s, 6 H), 1.95 (dd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法１５Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法１５Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝６.７８分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝８.１８分
【０２７４】
実施例２２
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６,８−ビス（２−ジメチルアミノエトキシ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１４８】
2007538031.tif 000151
この表題化合物は、実施例３５Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の５９％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.19 分
MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.34-7.29 (m, 2 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-7.04 (m, 3 H), 6.94-6.88 (m, 2 H), 6.48 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.68 (t, 1 H), 4.43-4.37 (m, 4 H), 3.66-3.45 (m, 5 H), 2.87 (s, 6 H), 2.85 (s, 6 H), 2.55-2.43 (m, 1 H), 2.31-2.15 (m, 1 H).
【０２７５】
実施例２３
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−エトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１４９】
2007538031.tif 000152
この表題化合物は、実施例３９Ａから出発して、実施例６Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の７３％
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.57 分
MS (ESIneg): m/z = 421 (M)−
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.28-6.90 (m, 10 H), 6.66 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.39 (m, 1 H), 4.05 (q, 3 H), 3.31-3.25 (m, 1 H), 2.49-2.38 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法３０Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法３０Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝３.９０分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝５.４６分
【０２７６】
実施例２４
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−エトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化１５０】
2007538031.tif 000153
この表題化合物は、実施例２３から出発して、実施例７Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の８１％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.66 分
MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H-H２O]＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.25-7.01 (m, 10 H), 6.82 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.69-3.58 (m, 1 H), 3.42-3.22 (m, 1 H), 2.93-2.79 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
【０２７７】
実施例２５
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−エトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オキシム
【化１５１】
2007538031.tif 000154
この表題化合物は、実施例２４から出発して、実施例１４の合成に準じて製造される。
収率：理論量の９９％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.57 分
MS (ESIneg): m/z = 434 (M-H)−
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 11.12 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 7.11-7.09 (m, 5 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.07 (dq, 2 H), 3.40-3.38 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
【０２７８】
実施例２６
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−１−アミノ−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−エトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン
【化１５２】
2007538031.tif 000155
この表題化合物は、実施例２５から出発して、実施例１５の合成に準じて製造される。
収率：理論量の５０％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 1.96 分
MS (ESIpos): m/z = 422 (M-H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.19 (d, 1 H), 7.12-6.94 (m, 9 H), 6.62 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 5.90 (br. s, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.42 (dd, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.19-2.07 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法２７Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法２７Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝４.２２分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝７.３８分
【０２７９】
実施例２７
（２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−エトキシ−２−ジメチルカルバミド−８−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化１５３】
2007538031.tif 000156
この表題化合物は、実施例４０Ａから出発して、実施例１６の合成に準じて製造される。
収率：理論量の２６％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.49 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.25-6.96 (m, 10 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.77 (d, J = 13.41 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 13.41 Hz, 1 H), 4.14-4.05 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.38-1.33 (m, 3 H).
【０２８０】
実施例２８
（１Ｒ＊,２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−エトキシ−２−ジメチルカルバミド−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１５４】
2007538031.tif 000157
この表題化合物は、実施例２７から出発して、実施例１７の合成に準じて製造される。
収率：理論量の６１％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 2.31 分
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.34 (d, 1 H), 7.22-6.80 (m, 9 H), 6.64 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.91-4.84 (m, 1 H), 4.24-3.95 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法２８Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法２８Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝４.４８分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝１０.９７分
【０２８１】
実施例２９
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−エトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１５５】
2007538031.tif 000158
この表題化合物は、３−エトキシフェノールから出発して、実施例２Ａ〜６Ａの合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 12): Rｔ = 4.39 分
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+Na)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.32-7.23 (m, 3 H), 7.16-7.06 (m, 5 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 6.66-6.54 (m, 2 H), 5.83 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.39 (m, 1 H), 4.05 (q, 2 H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 2.51-2.09 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
【０２８２】
実施例３０
（３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＲ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−エトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン
【化１５６】
2007538031.tif 000159
この表題化合物は、実施例２９から出発して、実施例７Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の８５％
LC-MS (方法 11): Rｔ = 4.5 分
MS (ESIneg): m/z = 463 (M)−
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.33-7.02 (m, 10 H), 6.81 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.12-4.05 (m, 2 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 3.40-3.23 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
【０２８３】
実施例３１
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−エトキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１５７】
2007538031.tif 000160
この表題化合物は、実施例３０から出発して、実施例８Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の７９％
LC-MS (方法 11): Rｔ = 4.2 分
MS (ESIneg): m/z = 465 (M-H)−
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.32-7.23 (m, 3 H), 7.11-6.94 (m, 7 H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 4.56 (br. s, 1 H), 4.09-3.98 (m, 2 H), 3.89-3.79 (m, 1 H), 2.74-2.57 (m, 1 H), 1.96-1.84 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
【０２８４】
実施例３２
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１５８】
2007538031.tif 000161
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−クロロエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール（実施例４８Ａ）１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、密閉装置中で１０ｍｌの３３％強度エタノールのジメチルアミン溶液(ethanolic dimethylamine solution)中、７０℃でアルゴン下で一晩加熱する。冷却に引き続いて、濃縮を行う。シリカゲル６０を用いるカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン９５：５：１）によって、目的物８９ｍｇ（理論量の８７％）がラセミ体混合物として生じる。
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.90 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.51-4.38 (m, 1 H), 4.14-4.04 (m, 2 H), 3.38-3.23 (m, 1 H), 2.73-2.64 (m, 2 H), 2.50-2.37 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.24-2.10 (m, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法１９Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法１９Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝１０.５２分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝１２.５３分
【０２８５】
実施例３３
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１５９】
2007538031.tif 000162
この表題化合物は、アミン成分としてピロリジンを用いて、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の９９％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.29 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.51-4.38 (m, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.37-3.24 (m, 1 H), 2.79 (t, 2 H), 2.57-2.37 (m, 5 H), 2.20 (ddd, 1 H), 1.73-1.65 (m, 4 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法１８Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法１８Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝６.５３分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝８.４８分
【０２８６】
実施例３４
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１６０】
2007538031.tif 000163
この表題化合物は、アミン成分としてメチルアミンを用いて、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の９５％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.19 分
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.79 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.01 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.22 (t, 2 H), 3.36-3.18 (m, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.52-2.40 (m, 1 H), 2.22 (ddd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法１６Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法１６Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝９.３１分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝１３.９０分
【０２８７】
実施例３５
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１６１】
2007538031.tif 000164
この表題化合物は、アミン成分としてジエチルアミンを用いて、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の５６％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.34 分
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.26 (d, 1 H), 7.23-7.14 (m, 4 H), 7.11-7.01 (m, 3 H), 6.94-6.90 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.06 (t, 2 H), 3.37-3.26 (m, 1 H), 2.86-2.73 (m, 2 H), 2.63-2.54 (m, 4 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.20 (ddd, 1 H), 1.00 (t, 6 H).
【０２８８】
実施例３６
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−エチルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１６２】
2007538031.tif 000165
この表題化合物は、アミン成分としてエチルアミンを用いて、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の３１％
LC-MS (方法 13): Rｔ = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.27 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H),  4.45 (t, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.00 (t, 2 H), 2.72 (q, 2 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
【０２８９】
実施例３７
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−イソプロピルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１６３】
2007538031.tif 000166
この表題化合物は、アミン成分としてイソプロピルアミンを用いて、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の２６％
LC-MS (方法 13): Rｔ = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.28 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.36-3.27 (m, 1 H), 3.00 (t, 2 H), 2.95 (sept, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.14 (m, 1 H), 1.08 (d, 6 H).
【０２９０】
実施例３８
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−アゼチジン−１−イルエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１６４】
2007538031.tif 000167
この表題化合物は、アミン成分としてアゼチジンを用いて、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の５８％
LC-MS (方法 13): Rｔ = 1.96 分
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.25 (d, 1 H), 7.23-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.02 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 3.95 (t, 2 H), 3.36-3.27 (m, 1 H), 3.23 (t, 4 H), 2.74 (t, 2 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 1 H), 1.99 (quint, 2 H).
【０２９１】
実施例３９
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１６５】
2007538031.tif 000168
この表題化合物は、アミン成分としてモルホリンを用いて、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の８２％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 1.76 分
MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.29-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.87 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 3.63-3.54 (m, 4 H), 3.44-2.98 (m, 5 H), 2.70 (t, 2 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.32-2.07 (m, 1 H).
【０２９２】
実施例４０
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール・ヒドロホルメート
【化１６６】
2007538031.tif 000169
この表題化合物は、アミン成分としてシクロプロピルアミンを用いて、実施例３２の合成に準じて製造される。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水  グラジエント５：９５→９５：５（０.１％の蟻酸を含んでいる））によって精製される。
収率：理論量の４８％
LC-MS (方法 13): Rｔ = 1.94 分
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 8.17 (s, 1 H), 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H), 4.05 (t, 2 H), 3.48-3.25 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.47-2.35 (m, 1 H), 2.28-2.08 (m, 2 H), 0.45-0.32 (m, 2 H), 0.30-0.20 (m, 2 H).
【０２９３】
実施例４１
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）エトキシ］−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール・ジヒドロホルメート
【化１６７】
2007538031.tif 000170
この表題化合物は、アミン成分として２−ジメチルアミノエチルアミンを用いて、実施例３２の合成に準じて製造される。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水  グラジエント５：９５→９５：５（０.１％の蟻酸を含んでいる））によって精製される。
収率：理論量の８５％
LC-MS (方法 6): Rｔ = 1.37 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 8.22 (s, 2 H), 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.02 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.47-2.36 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H), 2.24-2.14 (m, 3 H).
【０２９４】
実施例４２
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−アミノエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１６８】
2007538031.tif 000171
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（２−アジドエトキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール（実施例４９Ａ）２１０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を３４ｍｌのエタノールに溶解する。１０％パラジウム・活性炭素５６ｍｇを添加に引き続いて、大気圧、水素下で室温で１５分撹拌する。ろ過および濃縮からの残渣をシリカゲル６０を通してろ過する。トルエンが洗浄に使用され、次にジクロロメタン／エタノール１：１混合物が溶出に使用される。濃縮すると、目的物１７９ｍｇ（理論量の９０％）が生じ、これは、方法２３Ａによって最終的に精製される。
LC-MS (方法 9): Rｔ = 1.74 分
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.33-6.84 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 5.05 (s, 1 H), 4.52-4.38 (m, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.39-3.20 (m, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.50-2.36 (m, 1 H), 2.34-2.10 (m, 1 H).
HPLC (方法 23B): Rｔ = 8.76 分.
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法２４Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる（エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝１１.０分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝２３.６分）。
【０２９５】
実施例４３
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１６９】
2007538031.tif 000172
この表題化合物は、実施例５１Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の９４％
LC-MS (方法 5): Rｔ = 2.41 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.32 (d, 1 H), 7.19-7.02 (m, 7 H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 4.62-4.52 (m, 1 H), 4.16 (t, 2 H), 3.83 (dd, 1 H), 3.02-2.88 (m, 2 H), 2.75-2.57 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.98-1.82 (m, 1 H).
【０２９６】
実施例４４
（１Ｒ＊,２Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−ジメチルカルバミド−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１７０】
2007538031.tif 000173
この表題化合物は、実施例５４Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の６４％
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.10 分
MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.39 (d, 1 H), 7.25-6.98 (m, 7 H), 6.86-6.78 (m, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.96-4.84 (m, 1 H), 4.34-4.12 (m, 3 H), 4.10-3.94 (m, 1 H), 3.48-3.28 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.74-2.62 (m, 6 H).
【０２９７】
実施例４５
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−アミン・ジヒドロホルメート
【化１７１】
2007538031.tif 000174
この表題化合物は、実施例５６Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水  グラジエント５：９５→９５：５（０.１％の蟻酸を含んでいる））によって精製される。
収率：理論量の６７％
LC-MS (方法 6): Rｔ = 1.20 分
MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 8.21 (s, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.21-7.04 (m, 7 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 2.82 (t, 2 H), 2.59-2.53 (m, 4 H), 2.48-2.37 (m, 1 H), 2.35-2.18 (m, 1 H), 1.73-1.67 (m, 4 H).
【０２９８】
実施例４６
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−アミン・ジヒドロホルメート
【化１７２】
2007538031.tif 000175
この表題化合物は、実施例５６Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水  グラジエント５：９５→９５：５（０.１％の蟻酸を含んでいる））によって精製される。
収率：理論量の３６％
LC-MS (方法 6): Rｔ = 1.22 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 8.23 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.21-7.02 (m, 7 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.08 (t, 2 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 2.64 (t, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.34-2.23 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H).
【０２９９】
実施例４７
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−ベンジルオキシ−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１７３】
2007538031.tif 000176
この表題化合物は、実施例６１Ａから出発して、実施例６Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の５４％
LC-MS (方法 3): Rｔ = 4.85 分
MS (ESIneg): m/z = 483 (M-H)−
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.46-7.12 (m, 13 H), 6.88-6.85 (m, 2 H), 6.60-6.55 (m, 2 H), 5.64 (d, 1 H), 5.08-5.06 (m, 3 H), 4.16-4.15 (m, 1 H), 4.07-3.99 (m, 1 H), 1.94-1.91 (m, 2 H).
【０３００】
実施例４８
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１７４】
2007538031.tif 000177
この表題化合物は、実施例６９Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の７０％
LC-MS (方法 7): Rｔ = 2.10 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.26 (t, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 3 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.49 (br. s, 1 H), 4.95 (br. s, 1 H), 4.54 (dd, 1 H), 4.28-4.19 (m, 1 H), 4.16-4.06 (m, 1 H), 3.41-3.25 (m, 1 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.75-2.51 (m, 5 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 1 H), 1.79-1.71 (m, 4 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法１７Ａによるキラル相に関するＨＰＬＣによって行われる。
分析データ（方法１７Ｂ）：
エナンチオマーＡ：Ｒｔ＝８.６０分、エナンチオマーＢ：Ｒｔ＝９.５５分
【０３０１】
実施例４９
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１７５】
2007538031.tif 000178
この表題化合物は、実施例６９Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の８１％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 1.88 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.26 (t, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 3 H), 6.99-6.93 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.52 (br. s, 1 H), 4.92 (br. s, 1 H), 4.55 (dd, 1 H), 4.23-4.15 (m, 1 H), 4.14-4.05 (m, 1 H), 3.38-3.26 (m, 1 H), 2.87-2.76 (m, 1 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.32-2.17 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H).
【０３０２】
実施例５０
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８−（２−メチルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１７６】
2007538031.tif 000179
この表題化合物は、実施例６９Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の１７％
LC-MS (方法 9): Rｔ = 1.88 分
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.30 (t, 1 H), 7.26-7.14 (m, 4 H), 7.13-7.04 (m, 3 H), 6.95-6.89 (m, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.64 (dd, 1 H), 4.36-4.19 (m, 2 H), 3.41-3.25 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.33-2.21 (m, 1 H).
【０３０３】
実施例５１
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１７７】
2007538031.tif 000180
この表題化合物は、実施例７１Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の６５％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.24 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.23 (t, 1 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 7.13-6.98 (m, 7 H), 6.63 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.30 (br. s, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 4.29-4.12 (m, 3 H), 3.88 (dd, 1 H), 2.74 (dt, 1 H), 2.72-2.58 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.99 (dd, 1 H).
【０３０４】
実施例５２
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−８−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１７８】
2007538031.tif 000181
この表題化合物は、実施例７１Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の４７％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.29 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.22 (t, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-6.99 (m, 7 H), 6.63 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.42 (br. s, 1 H), 4.51 (d, 1 H), 4.31-4.13 (m, 3 H), 3.91 (dd, 1 H), 2.90-2.65 (m, 2 H), 2.75 (dt, 1 H), 2.63-2.45 (m, 4 H), 1.99 (dd, 1 H), 1.71-1.60 (m, 4 H).
【０３０５】
実施例５３
（１Ｒ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−８−（２−メトキシエトキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１７９】
2007538031.tif 000182
この表題化合物は、実施例７８Ａから出発して、実施例６Ａの合成に準じて製造される。
収率：理論量の１２％
LC-MS (方法 4): Rｔ = 3.50 分
MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.24 (t, 1 H), 7.15-6.94 (m, 9 H), 6.66 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.62-4.51 (m, 2 H), 4.22-4.14 (m, 2 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.73-3.66 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H) 2.74 (ddd, 1 H), 1.98 (dd, 1 H).
【０３０６】
実施例５４
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（３−メチルアミノプロポキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１８０】
2007538031.tif 000183
この表題化合物は、実施例７９Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の９４％
LC-MS (方法 7): Rｔ = 1.83 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 8.63 (br. s, 1 H), 7.32-6.90 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.49-4.40 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 3.08-3.00 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.55-2.03 (m, 4 H).
【０３０７】
実施例５５
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１８１】
2007538031.tif 000184
この表題化合物は、実施例７９Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の９９％
LC-MS (方法 7): Rｔ = 1.86 分
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.30-6.90 (m, 10 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.44 (m, 1 H), 4.08-4.01 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.71-2.64 (m, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 2.29-2.11 (m, 2 H), 2.02-1.91 (m, 2 H).
【０３０８】
実施例５６
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１８２】
2007538031.tif 000185
この表題化合物は、実施例７９Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の９９％
LC-MS (方法 7): Rｔ = 1.91 分
MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 7.32-6.90 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.50-4.40 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.35-3.19 (m, 7 H), 2.50-1.92 (m, 8 H).
【０３０９】
実施例５７
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−（３−アゼチジン−１−イルプロポキシ）−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール
【化１８３】
2007538031.tif 000186
この表題化合物は、実施例７９Ａから出発して、実施例３２の合成に準じて製造される。
収率：理論量の６９％
LC-MS (方法 13): Rｔ = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.27-7.03 (m, 8 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 2 H), 3.12 (m, 4 H), 2.49-2.40 (m, 2 H), 2.26-2.14 (m, 1 H), 1.96 (t, 2 H), 1.70 (t, 2 H), 0.86-0.81 (m, 2 H).
【０３１０】
実施例５８
Ｎ−［（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−１,８ｂ−ジヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］フラン−６−イル］−２−フルオロニコチンアミド
【化１８４】
2007538031.tif 000187
（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−６−アミノ−３ａ−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１,２,３,３ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１,８ｂ−（１Ｈ）−ジオール（実施例８４Ａ）３９.４ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピコリン１４.１ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate)４１.７ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２５.８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を０.５ｍｌのＤＭＳＯ中で混和し、室温で一晩撹拌する。次いで固形物をろ別し、次にろ液を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収率：１９.７ｍｇ（理論量の３８％）
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.21 分
MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)＋
【０３１１】
実施例５９
Ｎ−［（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−１,８ｂ−ジヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］フラン−６−イル］−６−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１８５】
2007538031.tif 000188
この表題化合物は、実施例８４Ａから出発して、実施例５８の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.35 分
MS (ESIneg): m/z = 515 (M-H)−
【０３１２】
実施例６０
Ｎ−［（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−１,８ｂ−ジヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］フラン−６−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１８６】
2007538031.tif 000189
この表題化合物は、実施例８４Ａから出発して、実施例５８の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.25 分
MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)＋
【０３１３】
実施例６１
Ｎ−［（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−１,８ｂ−ジヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］フラン−６−イル］−１,２,３−チアジアゾール−４−カルボキサミド
【化１８７】
2007538031.tif 000190
この表題化合物は、実施例８４Ａから出発して、実施例５８の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.23 分
MS (ESIneg): m/z = 504 (M-H)−
【０３１４】
実施例６２
Ｎ−［（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−１,８ｂ−ジヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］フラン−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１８８】
2007538031.tif 000191
この表題化合物は、実施例８４Ａから出発して、実施例５８の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.38 分
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)＋
【０３１５】
実施例６３
Ｎ−［（１Ｓ＊,３Ｓ＊,３ａＲ＊,８ｂＳ＊）−３ａ−（４−クロロフェニル）−１,８ｂ−ジヒドロキシ−３−フェニル−２,３,３ａ,８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］フラン−６−イル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化１８９】
2007538031.tif 000192
この表題化合物は、実施例８４Ａから出発して、実施例５８の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.00 分
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)＋
【０３１６】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を次のアッセイで示すことができる：
１.ＮＦ−κＢ−およびＡＰ−１−阻害効果のイン・ビトロでの決定
１.ａ）ヒト内皮細胞からのインターロイキン−８（ＩＬ−８）放出の阻害
ヒトＩＬ−８遺伝子の発現は、遺伝子のプロモーター領域の上に位置している様々な調節およびエンハンサーエレメントによって制御されている。こうしたエレメントは、転写因子の結合部位を含み、ＩＬ−８遺伝子の効率的な転写は、それらのＤＮＡ結合部位とのその相互作用を介してのみ可能である。対応する転写因子の活性は、様々な刺激（たとえば、インターロイキン−１β、腫瘍壊死因子−α）によって誘導されることができ、様々なシグナル伝達経路によって調節され得る［H. Holtmann et al., Mol.Cell. Biol.19, 6742-6753(1999)］。
【０３１７】
ＩＬ−８の発現を最大にするには、二つの異なる転写因子の活性が必須である：ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１［Y.-H. Chang et al., Exp. Cell Res. 278, 166-174(2000)］。それ故、サイトカインに誘導されるＩＬ−８合成は、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１のそれらのＤＮＡの結合部位への結合を直接または間接的に阻害する試験物質を同定し、特性を決定するための試験系として使用することができる。
【０３１８】
実験手順：
ヒトの臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、CellSystems（St. Katharinen, Germany)から購入され、１６５ｃｍ２の組織培養容器に増殖添加剤(growth additions)(CellSystems, St. Katharinen, Germany)を含んでいるＥＧＭ−２培地中で供給者の推奨に従って培養された。細胞集団が６０〜８０％コンフルエンスに達した後、この細胞をトリプシン処理によって容器の底部から引き離し、機械的に分離し、９６−ウェルのマイクロタイタープレート(Corning, Wiesbaden, Germany)中に５０００細胞／ウェルの細胞密度で播種した。３日後、細胞培地をウェルあたり１７０μｌの新しい培地に完全に置き換える。この細胞を、次の日の実験に使用する。
【０３１９】
本発明による薬物物質のＩＬ−８放出に対する阻害効果を決定するために、最初にこれらを１％ＤＭＳＯを含む培地での試験において所望する終濃度と比較して１０倍の濃度中に溶解する。引き続いて、ウェルあたり２０μｌの薬物物質溶液を加える。次いでＩＬ−８の形成および放出をインターロイキン−１β（ＩＬ−１β、終濃度１０ｎｇ／ｍｌ；Biosource GmbH, Solingen, Germany)を添加することによって誘導し、この細胞をＣＯ２インキュベーター中、３７℃で６時間インキュベートする。その後、１５０μｌの細胞上澄み液を取り除き、ＩＬ−８含量をＥＬＩＳＡ（Biosource GmbH, Solingen, Germany)によって測定するまで、−２０℃で凍結する。ＥＬＩＳＡを実施するには、サンプルを解凍し、１：１０希釈し、次に試験を製造業者の指示に従って行う。本発明による化合物のＩＬ−８放出に対する阻害効果は媒体で処理した細胞と比較して確認される。
【０３２０】
本発明による化合物の効果に関する代表的なデータが下記の表１に列記される。
表１
【表２】
2007538031.tif 000193
［ＩＣ５０＝その物質の最大の効果と比較してＩＬ−８の放出を５０％阻害する活性物質の濃度］
【０３２１】
１.ｂ）星状膠細胞培養(astrocyte cultures)におけるＡＰ−１活性の阻害
ＡＰ−１は、Ｊｕｎ、ＦｏｓおよびＡＴＦファミリーのホモ−またはヘテロダイマーから形成され、細胞核に局在する転写因子である。活性化シグナルは、一方で個々の成分の合成の増加を導き、他方で、ＪｕｎまたはＡＴＦサブユニットの特定のリン酸化を導く。両方のプロセスは、タンパク質複合体のその標的遺伝子との相互作用の増加を導き、かくしてその発現を可能にする。したがって、たとえば、ｃ−Ｊｕｎの刺激誘発リン酸化は、ＡＰ−１活性化のインジケーターとしての役目をすることができる。本発明による化合物のＡＰ−１活性化に対する影響は、下記に述べられているＣ−Ｊｕｎリン酸化の免疫細胞化学検出を利用して検討することができる。
【０３２２】
実験手順：
混成グリア細胞培養を生後一日齢のラット(Wistar)の脳から調製する。この目的のために、動物を斬首して殺し、次に脳を取り除き、冷却したハンクス塩溶液(HBSS, Gibco, Karlsruhe, Germany)に集める。脳幹および小脳を取り除き、大脳半球から髄膜を取り除き、パパインの存在下で組織片を機械的に分離する（パパイン分離キット(Papain dissociation kit), CellSystems, St. Katharinen, Germany)。この細胞を４５０×ｇで遠心分離によって収集し、１７５ｃｍ２の組織培養容器に播く。細胞は、ＤＭＥＭ／ハムＦ１２培地(Ham's F12 medium)、１０％ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン(Sigma, Taufkirchen, Germany)中で１２〜１４日培養する。次いで細胞片(cell fragments)および細胞集団の表面で増殖している小グリア細胞およびオリゴデンドログリア細胞を、シェイカー(shaker)を使用して２時間振り落とし、次に残っている星状膠細胞をトリプシン処理によって容器の底から分離させる。この細胞を機械的に分離させ、４５０×ｇで遠心分離によって収集し、再度機械的に分離させ、ポリ−Ｄ−リシンで被覆された８チャンバースライド(8-chamber slides)(NUNC, Denmark)に１０００００細胞／ウェルの密度で分配する。この方法で濃縮された星状膠細胞をフェノールレッドフリーＤＭＥＭ(phenol red-free DMEM)／ハムＦ１２培地、１０％ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン(Sigma, Taufkirchen, Germany)中で培養する。それらを実験で使用する一日前には、培地中のウシ胎児血清含量は１％に減少する。
【０３２３】
本発明による化合物のＡＰ−１活性化に対する影響を検討するために、それらを所望の濃度で培養液（試験における終濃度は通例１μＭ）に加える。引き続いて、このＡＰ−１シグナル経路（ｃ−Ｊｕｎリン酸化）をリポポリサッカライド(LPS, Sigma, Taufkirchen, Germany)を終濃度１００ｎｇ／ｍｌで添加するか、またはインターロイキン−１β（IL-1β, Biosource GmbH, Solingen, Germany)を終濃度３０ｎｇ／ｍｌで添加することによって刺激する。９０分後、この細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で手短に洗浄し、次いでＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒド中で１０分間固定する。次にこの細胞を−２０℃で５分間メタノールで透過化処理し、ＰＢＳ、５％ショ糖、０.３％トリトンＸ-１００中で洗浄し、室温で３０分間、ブロッキングバッファー（ＰＢＳ、１％ヤギ血清、２％ＢＳＡ）中でインキュベートする。星状膠細胞特異的タンパク質ＧＦＡＰに対する一次抗体（神経膠原線維酸性タンパク質；マウスモノクロナール抗体、Sigma, Taufkirchen, Germany)、およびｃ−Ｊｕｎのセリン−６３−リン酸化形態に対する一次抗体（ウサギポリクロナール抗体、Calbiochem, BadSoden, Germany）とのインキュベーションが、４℃で一晩同じ混合物中で行われる。ＧＦＡＰに対する抗体は、ブロッキングバッファー中で、１：４００希釈され、そして、ホスホｃ−Ｊｕｎに対する抗体は、１：５０希釈される。次いで、ＰＢＳ、５％ショ糖、０.３％トリトンＸ-１００中で３回洗浄することによって過剰の抗体を除去し、そして、ブロッキングバッファー中で希釈された、それぞれの二次の種特異的抗体[抗マウスＣｙ２−コンジュゲート抗体、１：５００、Amersham Biosciences, Freiburg, Germany;抗ウサギＣｙ３−コンジュゲート抗体、１：８００、Sigma, Taufkirchen, Germany]と共に、細胞を室温でそれぞれ１時間(for 1h. each time)連続的にインキュベートする。次いで過剰の抗体をＰＢＳ、５％ショ糖、０.３％トリトンＸ-１００で３回洗浄することによって除去し、細胞をHoechst 33258(ＰＢＳ中で４μｇ／ｍｌ)で１０分間インキュベートすることによって細胞核を染色する。最後に、細胞を再びＰＢＳを用いて５分間、２回洗浄し、８チャンバースライドのシーリングリング(sealing ring)を除去し、そしてこの細胞を、カバースリップを使用して包埋剤(embedding medium)(Sigma, Taufkirchen, Germany)に埋め込む。実験結果は蛍光顕微鏡（対物レンズ倍率２５×）を使用して評価することができる。
【０３２４】
リン酸化ｃ−Ｊｕｎタンパク質は、Ｃｙ３−コンジュゲート二次抗体がホスホｃ−Ｊｕｎに対する検出一次抗体に結合するために、細胞核に位置する赤色蛍光によって同定できる。細胞核は、青色蛍光出現を有する。星状膠細胞は、Ｃｙ２−介在性、緑蛍光ＧＦＡＰ染色によって同定できる。
【０３２５】
基底条件下では、細胞核はリン酸化ｃ−Ｊｕｎをほとんど持たない。ＬＰＳの添加は、ＡＰ−１介在シグナル伝達を誘導し、その結果８０％以上の細胞核が赤色蛍光を示し、すなわち、ホスホｃ−Ｊｕｎを含んでいる。赤色発色は、最初に色強度の減少、次に着色核の減少によって発現されるので、本発明による化合物を添加することによって明確に減少する。すなわち、星状膠細胞における各プロセスの共局在化は、緑、赤および青色の蛍光イメージを重ね合わせることによって可能となる。
【０３２６】
２．代謝安定性の決定
イン・ビボにおける肝臓ミクロソームとのインキュベーション：
肝臓ミクロソーム安定性は、本発明による薬物物質を様々な種からの肝臓ミクロソームとインキュベートすることによって決定される。薬物物質のインキュベーション濃度は、できるだけ低く（好ましくは、＜１μＭ）保ち、試験混合物中のミクロソームタンパク質の濃度も同様である（好ましくは、インキュベーション混合物１ｍｌあたり０.２ｍｇのミクロソームタンパク質）。この手順によって、ほとんどの化合物がミカエリスメンテン速度式の直線領域において作用することが可能となる。サンプルは、様々な時間で（全部で７回）インキュベーション混合物から採取され、残存する薬物物質濃度を決定する。それぞれの種について、試験薬物物質のクリアランス（ＣＬ）と最大バイオアベイラビリティー（Ｆｍａｘ）が、インキュベーション混合物中の薬物物質の半減期から計算される。有機溶解剤の含量はミクロソーム酵素に対する影響を最小限にするために、１％アセトニトリルまたは０.２％ＤＭＳＯを超えない。
【０３２７】
実験手順：
この実験は、J. B. HoustonおよびD. J. Carlile[Drug Metab.Rev. 29, 891-922(1997)]に詳細に述べられているように行われる。
表２に列挙された化合物サンプルによって示されるように、本発明による薬物物質は、肝臓ミクロソーム調製物において、ＷＯ ００／０８００７に述べられている化合物と比較して、安定性が増大することが示される。
【０３２８】
表２
【表３】
2007538031.tif 000194
【０３２９】
３．腫瘍細胞のイン・ビトロにおける増殖：
様々な種類の腫瘍は、様々な細胞型の制御されない、過剰の増殖によって特徴付けられ、転移および腫瘍の進行に至る。過剰増殖疾患の処置のための本発明による薬物物質の使用の可能性は、イン・ビトロにおける腫瘍細胞の細胞分裂比率に関するその活性度によって検討することができる。イン・ビトロにおける抗増殖効果と臨床的抗腫瘍効果の間のインジケータは十分に確立している。たとえば、タキソール[Silvestrini et al., Stem Cells 11, 528-535(1993)]、タキソテール[Bissery et al., Anti Cancer Drugs 6, 339(1995)]またはトポイソメラーゼ阻害剤[Edelman et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 37, 385-393(1996)]の治療的利用は、イン・ビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるその活性を通じて示された。
【０３３０】
実験手順：
たとえば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ヒト乳がん細胞）、Ｈ４６０細胞（ヒト肺がん細胞）またはＨＣＴ−１５細胞（ヒト結腸がん細胞）のような腫瘍細胞株は、供給者(たとえば、LGC Promochem, Wesel, Germany)によって推奨される適切な増殖培地(Sigma, Taufkirchen, Germany)中で展開する。本発明による化合物を添加する１日前に、透明な底を有する黒色９６ウェルのマイクロタイタープレート上に１００μｌの増殖培地中に３０００細胞／ウェルの密度で細胞を分配する。試験薬物物質を添加する日に、それぞれの腫瘍細胞株につき一つのマイクロタイタープレートを、ウェル中に存在する最初の細胞のカウントを決定するために使用する。本発明による薬物物質は、増殖培地とＤＭＳＯ中で希釈して、関連しているプレートに加えられる。試験薬物物質は通例、アッセイにおいて１０μＭ終濃度から出発して、様々な濃度で加えられる。アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は０.１％である。薬物物質を添加した２４時間後、各ウェルの細胞カウントは、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability-Tests（Promega GmbH, Mannheim, Germany)を用いて決定される。この試験は、製造業者の指示に従って行われ、ルミノメータを用いて評価される。本発明による化合物の抗増殖活性を把握するためには、関連しているプレート中に薬物物質を添加する前に決定された細胞カウントを差し引き、次に薬物物質で処理された細胞と媒体で処理された細胞の間の細胞カウントにおける変化の百分率の違いが決定される。異なった試験薬物物質の相対的な活性は、最大効果の５０％をもたらす濃度（ＩＣ５０）の比較によって決定される。
【０３３１】
本発明による化合物の効果に関する代表的なデータは、下記の表３に列挙されている：
表３
【表４】
2007538031.tif 000195
［ＩＣ５０＝腫瘍細胞増殖を最大効果と比較して５０％阻害をもたらす活性薬物物質の濃度］
【０３３２】
４．パーキンソン病のマウスＭＰＴＰ動物モデル
パーキンソン病は、組織病理学的には神経伝達物質ドーパミンを合成する黒質の一群の神経細胞の選択的喪失によって特徴付けられる。１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）は、合成医薬の不純物であり、それは、１９８０年代の前半に同定され、パーキンソン症候群の症状、そしてヒトにおけるドーパミン作動性神経細胞の特徴的な変性を誘導する。たとえば、マウスまたはサルのような様々な種にＭＰＴＰを投与すると、ヒトの疾患の場合に匹敵する行動および組織病理学的変化が引き起こされる。それ故、マウスＭＰＴＰ動物モデルは、パーキンソン病の有効なモデルと、そして、試験薬物物質の神経細胞保護効果特性を詳しく調査するのに適切なものと、みなされている。
【０３３３】
実験手順：
実験は、基本的にはE. Bezard et al. [Neurosci. Lett.234, 47-50(1997)]によって述べられているように行われる。雄性８週齢Ｃ５７／ＢＬ６マウスに、それぞれ、４ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを３日連続してｉ.ｐ.投与する。本発明による薬物物質は、最初のＭＰＴＰ投与直前にスタートして毎日経口投与するか、１日に２回経口投与する。最初のＭＰＴＰ投与の１１日後に、動物を麻酔し、最初に２５ｍｌの０.９％生理食塩水、次いで４％パラホルムアルデヒド溶液７５ｍｌで心臓内潅流（intracardiac profusion）を行い、脳を組織学的プロセッシングのために除去する。E. Bezard et al. [Neurosci. Lett.234, 47-50(1997)] によって述べられているように、この目的のために、ドーパミン作動性神経細胞をドーパミン代謝に必須である酵素チロシンヒドロキシラーゼを含む細胞として免疫組織化学的に視覚化する。残っているドーパミン作動性神経細胞の数は、黒質の中央を通る切断面を表している各動物の三つの異なる切片(sections)においてコンピュタープログラムを利用して量的に確認する[Nelson et al., J. Comp. Neurol. 369, 361-371(1996)]。試験薬物物質の神経細胞保護活性は、媒体で処理されたＭＰＴＰ動物および完全に非処理の動物と比較することによって決定される。
【０３３４】
５．外傷性頭蓋脳損傷の動物モデルとしてのラットにおける硬膜下血腫
重症の外傷性の頭蓋損傷は、髄膜の下に血液の蓄積をしばしば伴う。血液の硬膜下の蓄積は、グルコース消費および細胞外興奮性アミノ酸（たとえば、グルタメート）の同時におこる上昇と共に、脳の隣接した皮質性領域における脳血流の局所的減少に繋がる。血腫に隣接した脳領域は、虚血になり、神経細胞の損傷および死に至る。ラットの脳の皮質性領域中の自己血液の硬膜下注入は、ヒトの外傷性頭蓋脳損傷をシミュレートする動物モデルとして役に立つ。この動物モデルは、本発明による薬物物質の神経細胞保護活性を詳しく調べるのに適切である。
【０３３５】
実験手順：
雄性ウイスターラットおよび自己血液の一側投与に関する手術手順は、M. Eijkenboom et al. [Neuropharm.39, 817-834(2000)] により詳述されている通りに行われる。本発明による薬物物質を、傷を密封直後そして２時間および４時間後に所望の用量で静脈投与する。手術の７日後、動物を殺し、脳を取り除き、次に梗塞容量がM. Eijkenboom et al. [Neuropharm.39, 817-834(2000)] に記載の通りに決定される。本発明による薬物物質の神経細胞保護活性は、媒体で処理された動物と比較することによって決定される。
【０３３６】
Ｃ．薬剤組成物の代表的実施例
本発明による化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした５％強度ＰＶＰ溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機で圧縮する（錠剤のフォーマット：上記参照）。圧縮のための基準の圧縮力は１５ｋＮである。
【０３３７】
経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel(登録商標））（キサンタンゴム（FMC、ペンシルバニア、USA))４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、本発明による化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約６時間攪拌する。
【０３３８】
経口投与用溶液：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。  経口用液剤２０ｇは、本発明化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明化合物が完全に溶解するまで継続する。
【０３３９】
静脈用溶液：
本発明による化合物を生理学的に許容される溶媒（たとえば、等張食塩溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）中で飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液をろ過して滅菌し、滅菌した、発熱物質を含まない注射用容器に充填させる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月23日(2007.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007538031.tif 000222
｛式中、
Ｒ１は、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２は、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４は、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５は、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルであり、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜１０員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化２】
2007538031.tif 000223
の基を形成している｝
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜６員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜６員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化３】
2007538031.tif 000224
の基を形成している、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている）、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルであり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、水素である、
請求項１および請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜１０員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化４】
2007538031.tif 000225
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員〜６員のヘテロアリールまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、または式−ＮＲ９Ｒ１０の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化５】
2007538031.tif 000226
の基を形成している、
請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい）であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フェニル、チエニル、インドリル、キノキサリニルまたは式−ＮＲ９Ｒ１０の基
［ここで、フェニル、チエニルおよびインドリルは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはアミノによって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノ環を形成している］
であり、
そして、Ｒ７が、水素である、
請求項４および請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、アミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している）であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化６】
2007538031.tif 000227
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項８】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、アミノであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化７】
2007538031.tif 000228
の基を形成している、
請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項９】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい）であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、アミノであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している）であるか、
または、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化８】
2007538031.tif 000229
の基を形成している、
請求項７および請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化９】
2007538031.tif 000230
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されていてもよい
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
ここで、ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時に水素ではなく、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１０】
2007538031.tif 000231
の基を形成している、
請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、水素、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ１またはＲ２は、水素であるが、両方とも同時に水素であることはない、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に関しオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシであるかまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している）であり、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１１】
2007538031.tif 000232
の基を形成している、
請求項１０および請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１３】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に関しオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１２】
2007538031.tif 000233
の基を形成している、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）、
そして、式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである］
であり、
Ｒ２が、エトキシまたはｎ−プロポキシ
［ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置２または３において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって、またはＮ原子を介して結合している４員〜７員の複素環によって置換されている
（ここで、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい）］
であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４員〜７員の複素環を形成している］
であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１３】
2007538031.tif 000234
の基を形成している、
請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１５】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、エトキシ、ｎ−プロポキシまたは式Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基
［ここで、エトキシは位置２において、そしてｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されており、
式中、Ｒ８は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル（これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい）である］
であり、
Ｒ２が、エトキシまたはｎ−プロポキシ（ここで、エトキシは位置２において、そして、ｎ−プロポキシは位置３において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている）であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
そして、Ｒ４が、水素であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式＞Ｃ＝Ｏの基を形成しており、
Ｒ５が、水素であり、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ６が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Ｒ７が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Ｒ６に対してオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している）であるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式：
【化１４】
2007538031.tif 000235
の基を形成している、
請求項１３および請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１６】
式（ＶＩ）：
【化１５】
2007538031.tif 000236
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を製造するにあたり、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化１６】
2007538031.tif 000237
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2007538031.tif 000238
（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有し、
Ｘ１は、たとえば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基であり、
そして、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物と反応せしめ、式（ＩＶ）：
【化１８】
2007538031.tif 000239
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
次いで、塩基または酸加水分解によって、式（Ｖ）：
【化１９】
2007538031.tif 000240
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
のカルボン酸に変換せしめ、
次に、後者をルイス酸の存在下で塩化ホスホリルを用いて活性化した後、環化せしめ、式（ＶＩ）：
【化２０】
2007538031.tif 000241
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成するか、
または、
［Ｂ］最初に、式（ＶＩＩ）：
【化２１】
2007538031.tif 000242
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を、従来方法によって、式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2007538031.tif 000243
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
のフェナシルブロミドに変換せしめ、
そして、次いで後者を、塩基の存在下で環化せしめ、式（ＩＸ）：
【化２３】
2007538031.tif 000244
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成せしめ、
次に、不活性溶媒中でブロム化せしめて、式（Ｘ）：
【化２４】
2007538031.tif 000245
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
そして、従来方法によって、式（ＸＩ）：
【化２５】
2007538031.tif 000246
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有し、
そして、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、同一または異なっており、そして、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルである）
のシリルエノールエーテルに変換せしめ、
次に、不活性溶媒中、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）：
【化２６】
2007538031.tif 000247
（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有し、
そして、Ｚは、水素またはメチルであるか、または二つのＺ基が一体となってＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成している）
の化合物と反応せしめ、式（ＸＩＩＩ）：
【化２７】
2007538031.tif 000248
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、それぞれ、請求項１〜請求項１５に示された意味を有する）
の化合物を生成し、
そして、次にシリル基を従来方法によって再び除去して、式（ＶＩ）の化合物を生成することを特徴とする、式（ＶＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜請求項１５のいずれかに記載の定義の化合物。
【請求項１８】
炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および／または処置のための請求項１〜請求項１５のいずれかに記載の定義の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜請求項１５のいずれかに記載の定義の化合物を不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と共に含んでなる薬剤。
【請求項２０】
炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および／または処置のための請求項１９に記載の薬剤。
【請求項２１】
有効な量の請求項１〜請求項１５のいずれかに記載の定義の少なくとも一つの化合物または請求項１９および請求項２０のいずれかに記載の定義の薬剤を投与することによって、ヒトおよび動物の炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および／または処置をする方法。
【国際調査報告】
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