(57)【要約】  本発明は、消化管間質腫瘍、例えばイマチニブ耐性消化管間質腫瘍の処置用医薬の製造のための、(ａ)イマチニブまたはその薬学的に許容される塩および（ｂ）ミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管間質腫瘍の処置用薬剤の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせの使用。
【請求項２】
イマチニブを１００〜１０００mgの用量で投与するものである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
イマチニブの投与量が１日２００〜８００mgである、請求項２記載の使用。
【請求項４】
１日あたり投与するイマチニブの用量が４００、６００または８００mgである、請求項３記載の使用。
【請求項５】
ミドスタウリンを１日あたり１００〜３００mgの用量で投与するものである、請求項１記載の使用。
【請求項６】
投与量が１日１５０〜２５０mgである、請求項５記載の使用。
【請求項７】
投与量が１日２００mgである、請求項６記載の使用。
【請求項８】
イマチニブおよびミドスタウリンを各々経口投与する、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
イマチニブをそのモノメタンスルホン酸塩として投与する、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
イマチニブおよびミドスタウリンを個々に投与する、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
消化管間質腫瘍がイマチニブ耐性消化管間質腫瘍である、請求項１から１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
消化管間質腫瘍の処置用医薬の製造のための、“本発明の組み合わせ”の使用。
【請求項１３】
消化管間質腫瘍がイマチニブでの治療に難治性である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
包装されたイマチニブまたは包装されたミドスタウリンを、イマチニブおよびミドスタウリンまたはそれらの塩の両方を消化管間質腫瘍の処置用に使用するための指示書と共に含む、商品包装物。
【請求項１５】
イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の有効な組み合わせを患者に投与することを含む、消化管間質腫瘍を有する患者を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)の処置用医薬組成物の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびタンパク質キナーゼＣ阻害剤、例えばスタウロスポリン誘導体ミドスタウリン(ＰＫＣ４１２としても既知)またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ療法、ＧＩＳＴの処置におけるこの組み合わせ療法の使用、およびＧＩＳＴを有するヒトを含む温血動物の処置法であって、そのような処置を必要とする該動物にイマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の有効な組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
【０００２】
消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)は、最近特徴付けられた間葉性新生物のファミリーであり、胃腸管、最も一般的に胃(全ＧＩＳＴの６０〜７０％)に由来し、およびまた食道、小腸、結腸および直腸に由来する。ＧＩＳＴはまた、稀に、胃腸管の外側に由来し得る。以前は、これらの腫瘍は平滑筋腫、平滑筋芽腫、または平滑筋肉腫または他のタイプの肉腫として様々に分類されていた。しかしながら、現在、ＧＩＳＴは、その独特な分子病因および臨床的特性に基づき、別の臨床病理学的集合を示すことが明らかである。ＧＩＳＴは、現在明確に−そして他のタイプと間葉性腫瘍と区別されて、例えば、典型的組織学的特性の証明によりおよび／またはＫＩＴタンパク質発現の免疫組織化学的証拠により、診断できる。
【０００３】
約２０症例／百万の発症と推定されて相対的には稀であるが、ＧＩＳＴは胃腸管の最も一般的な間葉性新生物である。最近まで、唯一の有効な治療は外科的切除であった。慣用の細胞毒性化学療法剤および放射線療法の限られた有効性が、進行したＧＩＳＴを常に進行性で致死的状態とし、患者の生存中央値は２０ヶ月(転移性ＧＩＳＴ)から１年またはそれ以下(手術後再発)の間で変化する。
【０００４】
イマチニブは、進行したＧＩＳＴの患者の価値のある処置として、現在明らかになっている特異的チロシンキナーゼを選択的に阻害する小分子である。ＧＩＳＴの処置のための単剤療法としてのイマチニブの使用は、引用して本明細書に包含するＰＣＴ公報ＷＯ０２／３４７２７に記載されている。しかしながら、イマチニブへの第一の耐性が、患者の集団、例えば、一つの試験において患者１３.７％で発現することが報告されている。加えて、多くの患者がイマチニブでの処置に耐性を獲得する。より一般的に、この耐性はある病巣においては進行に伴い一部であるが、他の病巣では疾患制御を続ける。故に、これらの患者はイマチニブ処置を続けるが、付加的なまたは別の治療の必要性が明らかである。
【０００５】
タンパク質キナーゼは、細胞シグナル伝達経路における重要な酵素の一つであり、細胞増殖および分化に中枢の役割を有する。ＰＫＣはセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。ＰＫＣの少なくとも１２個のイソ型が同定されており、それらはそれらの構造および基質要件に基づき、一般に３群に分けられる。ＰＫＣは、ヒト乳房腫瘍生検サンプルで正常乳房組織と比較して上昇していることが判明しており、そして高いＰＫＣ発現は、ヒト星状細胞腫の悪性の生物学的マーカーであると見なされている。ＰＫＣイソ型の一つ、ＰＫＣθは、Ｔ細胞における生存シグナル伝達の正のレギュレーターである。興味深いことに、ＧＩＳＴにおけるＰＫＣθの構成的リン酸化により明らかであり、そして、ＧＩＳＴ細胞死をもたらすＰＫＣθ活性の阻害により証明されるように、ＰＫＣθはＧＩＳＴで活性化されている。故に、ＰＫＣθは、ＧＩＳＴにおける治療的介入のための標的キナーゼの可能性があると見なし得る。特に、ＰＫＣ阻害剤はイマチニブ耐性ＧＩＳＴの処置に有利である。
【０００６】
従って、本発明は、ＧＩＳＴの患者にイマチニブおよびタンパク質キナーゼＣの阻害剤の組み合わせを投与することを含む、ＧＩＳＴの患者の処置法に関する。
【０００７】
イマチニブは、式Ｉ
【化１】
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を有する４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドである。
【０００８】
イマチニブの製造および、とりわけ抗腫瘍剤としてのその使用は、１９９３年１０月６日公開の欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９の実施例２１ならびに、他の多くの国の対応特許出願および特許、例えばＵＳ特許５,５２１,１８４および日本特許２７０６６８２に記載されており、これらを全て引用して本明細書に包含する。
【０００９】
薬学的に許容される塩は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸との、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸、またはアミノ酸、例えばアルギニンまたはリシン、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香族性−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸またはケイ皮酸、ヘテロ芳香族性カルボン酸、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、または芳香族性スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸とのような、薬学的に許容される酸付加塩である。
【００１０】
イマチニブのモノメタンスルホン酸付加塩およびその好ましい結晶形は、１９９９年１月２８日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／０３８５４に記載されている。イマチニブのモノメタンスルホン酸塩は、多くの国で、商標名Glivec(登録商標)またはGleevecTMとして市販されている。
【００１１】
種、年齢、個々の状態、投与の形態および問題の臨床像に依存して、イマチニブ、特にそのモノメタンスルホン酸塩として、例えば経口投与で１日約１００−１０００mg、好ましくは２００−６００mg、とりわけ４００mgである有効量を、体重約７０kgの温血動物、特にホモ・サピエンスの患者に投与する。切除不能および／または転移性悪性ＧＩＳＴの成人患者で、４００−６００mg／日、特に６００mg／日のイマチニブの経口投与量での開始が、本発明に従って推奨される。治療に対する評価の後応答が不適切な患者に対して、８００または１０００mg／日のイマチニブまでの用量漸増が安全に考慮でき、患者を治療により利益を受け、制限する毒性がない限り、処置し得る。
【００１２】
タンパク質キナーゼＣ阻害剤およびそれらの投与は、米国特許５,０９３,３３０に記載され、それを引用して本明細書に包含する。ミドスタウリンが特に重要なタンパク質キナーゼＣ阻害剤である。
【００１３】
ミドスタウリン、式Ｎ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミド：
【化２】
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のスタウロスポリン誘導体またはその塩をミドスタウリンまたはＰＫＣ４１２と呼ぶ。
【００１４】
ミドスタウリンおよびタンパク質キナーゼＣの選択的阻害剤としてのその使用およびその薬学的に許容される塩は、前記の包含する米国特許５,０９３,３３０に記載されている。
【００１５】
ミドスタウリンは経口で約３００mg／日まで、例えば１００〜３００mg／日投与できる。ミドスタウリンは１回投与量として投与するかまたは１日あたり２回もしくは３回、好ましくは２回に分ける。ミドスタウリンの特に重要な投与量は、２００−２２５mg／日、特に１００mg、１日２回(合計２００mg／日)である。投与量の上限は、副作用により設定され、処置されている患者の試験により決定できる。
【００１６】
本明細書で使用する“イマチニブ耐性ＧＩＳＴ”または“消化管間質腫瘍はイマチニブでの治療に難治性である”なる用語は、イマチニブがもはや治療的に効果がないか、または治療効果が減少している消化管間質腫瘍を定義する。
【００１７】
本発明は、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の組み合わせの使用に関する。本発明は、消化管間質腫瘍、例えばイマチニブ耐性消化管間質腫瘍の処置用薬剤の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１８】
このような組み合わせ治療剤を、本明細書で“本発明の組み合わせ”と呼ぶ。“本発明の組み合わせ”は、とりわけ組み合わせ製剤である。本明細書で使用する“組み合わせ製剤”なる用語は、とりわけ上記で定義の少なくとも２種の活性成分を独立して、または区別される用量の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時に、または異なった時点で投与できる点で、“複数部分のキット”を意味する。複数部分のキットは、例えば同時にまたは時間的にずらして、キットのいずれかの部分と同じまたは異なる間隔で異なる時点で投与できる。好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用における処置疾患に対する効果が、いずれか一方の活性成分のみの使用により得られるであろう効果よりも大きいように選択する。組み合わせ製剤において投与すべきイマチニブ対ミドスタウリンの比率は、例えば、処置すべき患者の亜集団の必要性に合うように、または、患者の年齢、性別、体重などために異なる必要性が起こり得る単独の患者の必要性に合うように変化できる。
【００１９】
本発明は、さらに、両方の化合物またはそれらの塩を同時に、ＧＩＳＴの処置に使用するための指示書と共に含むものである、包装されたイマチニブまたは包装されたミドスタウリンに関する。
【００２０】
一つの局面において、本発明は、ＧＩＳＴを処置する方法であって、処置を必要とする温血動物に、特にヒトに、ＧＩＳＴに対して併用で治療的有効である量で“本発明の組み合わせ”を投与することを含む。より特に、本発明は、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の有効な組み合わせを患者に投与することを含む、ＧＩＳＴを有する患者の処置法を提供する。より特に、本発明は、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の有効な組み合わせを患者に投与することによる、ＧＩＳＴを有する患者の処置法であって、ここで、イマチニブを１日１００〜１０００mg、好ましくは１日２００〜８００mg、特に１日４００、６００または８００mg、最も特に１日６００mgを経口医薬製剤として投与し、そしてミドスタウリンを１日１００〜３００mg、特に１日１５０〜２５０mg、最も特に１日２００mgを経口医薬製剤として投与するものである、方法を提供する。最も好ましくは、イマチニブをそのモノメタンスルホン酸塩として投与する。
【００２１】
本発明は、消化管間質腫瘍、例えばイマチニブ耐性消化管間質腫瘍の処置用医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の組み合わせの使用であって、ここで、イマチニブおよびミドスタウリンを個々に投与するものである使用に関する。本発明の一つの態様において、イマチニブおよびミドスタウリンを各々経口投与する。
【００２２】
医薬組成物
イマチニブ医薬製剤
１００mgのイマチニブ(遊離塩基)に対応する１１９.５mgのイマチニブメシレートを含むカプセルを、下記の組成で製造する：
【表１】
2007505859.tif 000004
カプセルを、成分を混合し、混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【００２３】
ミドスタウリン医薬製剤
組成物Ａ：
Gelucire 44/14(８２部)を６０℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(１８部)を融解物質に添加する。得られた混合物を均質化し、得られた分散物を種々のサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものは２５mgの他のものは７５mgのミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは経口投与に適する。
【００２４】
組成物Ｂ：
Gelucire 44/14(８６部)を６０℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(１４部)を融解物質に添加する。混合物を均質化し、得られた分散物を種々のサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものは２５mgの他のものは７５mgのミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは経口投与に適する。
【００２５】
Gelucire 44/14はGattefosseから市販されている；Ｃ８−Ｃ１８飽和脂肪酸酸とグリセロールおよび約１５００の分子量を有するポリエチレングリコールのエステルであり、脂肪酸成分の明細は、４−１０％カプリル酸、３−９％カプリン酸、４０−５０％ラウリン酸、１４−２４％ミリスチン酸、４−１４％パルミチン酸および５−１５％ステアリン酸である。
【００２６】
Gelucire製剤の好ましい例は：
Gelucire(44/14)：４７ｇ
ミドスタウリン：３.０ｇ
６０mLねじ切りフラスコに充填
【００２７】
軟ゲルの例は下記のマイクロエマルジョンを含むであろう：
【表２】
2007505859.tif 000005
【００２８】
処置例
イマチニブでの治療に難治性である切除不能または転移性消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)の成人患者を、６００mg  イマチニブ塩基の１日量１回のイマチニブメシレートおよび１００mg、１日２回(４カプセル  ｂ.ｉ.ｄ.)の用量のミドスタウリンで処置する。イマチニブの朝の用量は、ミドスタウリンの約半時間前に摂取すべきである。両方の薬剤を食物および大きなガラス容器の水と共に摂取し、ＧＩ刺激の危険性を最小にする。重篤な有害事象が起こる事象において、ミドスタウリンの用量を１００mg／日(５０mg  ｂ.ｉ.ｄ.)に減少させる。
６名中２名の患者が処置中、疾患不変である。
【国際調査報告】
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