(57)【要約】  柔軟なマトリックスを含む医薬組成物６０を含む経口薬デリバリーシステムであって、前記マトリックスは、コラーゲン系担体４４及び薬剤５９を含む複数の線維で形成されており、本組成物６０は、単位用量の薬剤５０を患者へとデリバリーするために口腔内で溶解可能である。本柔軟な組成物６０は、用量漸増され得、かつ第二の医薬製剤とともに共投与され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
柔軟なマトリックスを含む経口薬デリバリー組成物であって、前記マトリックスは、コラーゲン系担体及び薬剤を含む複数の線維から形成されており、前記組成物は、単位用量の前記薬剤をデリバリーするために口腔内で溶解可能である、経口薬デリバリー組成物。
【請求項２】
前記コラーゲン系担体が、化学修飾されたコラーゲンを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記各線維内での前記担体と前記薬剤との重量比が、約１：５０〜約５０：１である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記各線維内での前記担体と前記薬剤との重量比が、約１：１である、請求横１記載の組成物。
【請求項５】
前記線維の複数の層を有している、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
両凸形状、両凹形状、扁平形状、及び紡錘形状の１つへと圧縮されている、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
個々のセクションを含み、各セクションが単位用量の前記薬剤を含んでいる、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記薬剤が、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、抗炎症薬、鎮咳薬、解熱薬、抗生物質製剤、抗菌剤、ステロイド薬、アンフェタミン系興奮剤、非アンフェタミン系興奮剤、緩下剤、食欲抑制薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗利尿薬、整腸剤（antiflutulant agent）、抗片頭痛薬、鎮痙薬、抗糖尿病薬、呼吸器作用薬、交感神経様作用薬、Ｈ2遮断薬、抗高脂血症薬、高コレステロール症治療薬、強心剤、血管拡張剤、血管収縮剤、鎮静剤、催眠剤、抗痙攣薬、筋弛緩剤、抗精神病薬、抗不安剤、抗多動作用剤（antihyperactive agent）、血圧降下薬、抗腫瘍薬、催眠剤、トランキライザー、充血除去剤、ベータ−ブロッカー、非ステロイド系ホルモン、漢方薬、酵素、体液性の作用薬、散瞳薬（madriatic agent）、精神賦活剤、ビタミン、ミネラル、ダイエタリーサプリメント、及びそれらの組み合わせ物から選択される作用剤である、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記薬剤が、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
糖、結合剤、非発泡性の崩壊剤、着色剤、香料、風味増強剤、味覚マスキング剤、口腔内分散剤、安定剤、保存料、希釈剤、フィラー、圧縮剤、発泡性崩壊剤、及びそれらの組み合わせ物から成る群より選択される賦形剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、患者の頬粘膜へと接着するのに十分な量の粘膜接着剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記薬剤が、前記マトリックス内の各線維へと組み込まれている、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記薬剤が、前記の柔軟なマトリックス上に分配されている、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記の柔軟なマトリックスの層の間に挟みこまれている前記薬剤の層を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記の柔軟なマトリックスとは独立して、第二の用量製剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の組成物を含む、経口薬デリバリーシステム。
【請求項１７】
複数のコラーゲン系線維で形成される少なくとも１の層及び薬剤を含む医薬組成物を含む経口薬デリバリーシステムであって、前記組成物が、患者の口腔へと単位用量の前記薬剤をデリバリーするために口腔内で溶解可能である、経口薬デリバリーシステム。
【請求項１８】
前記組成物が、コラーゲン系線維の２つの層の間に前記薬剤の層を含む、請求項１６記載のデリバリーシステム。
【請求項１９】
前記線維と前記薬剤との重量比が、約１：５０〜約５０：１である、請求項１６記載の組成物。
【請求項２０】
前記線維と前記薬剤との重量比が、約１：１である、請求項１６記載の組成物。
【請求項２１】
前記薬剤が、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、抗炎症薬、鎮咳薬、解熱薬、抗生物質製剤、抗菌剤、ステロイド薬、アンフェタミン系興奮剤、非アンフェタミン系興奮剤、緩下剤、食欲抑制薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗利尿薬、整腸剤、抗片頭痛薬、鎮痙薬、抗糖尿病薬、呼吸器作用薬、交感神経様作用薬、Ｈ2遮断薬、抗高脂血症薬、高コレステロール症治療薬、強心剤、血管拡張剤、血管収縮剤、鎮静剤、催眠剤（hypnotic agent）、抗痙攣薬、筋弛緩剤、抗精神病薬、抗不安剤、抗多動作用剤、血圧降下薬、抗腫瘍薬、催眠剤（soporific agent）、トランキライザー、充血除去剤、ベータ−ブロッカー、非ステロイド系ホルモン、漢方薬、酵素、体液性の作用薬、散瞳薬、精神賦活剤、ビタミン、ミネラル、ダイエタリーサプリメント、及びそれらの組み合わせ物から選択される作用剤である、請求項１６記載の組成物。
【請求項２２】
前記線維が、化学修飾されたコラーゲンを含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項２３】
薬剤を患者へ経口的にデリバリーする方法であって、医薬組成物を患者の口腔へ投与する工程を含み、前記組成物は、コラーゲン系担体及び薬剤を含む複数の線維で形成される柔軟なマトリックスを含み、かつ前記組成物は、単位用量の前記薬剤を前記患者へとデリバリーするために口腔内で溶解可能である、方法。
【請求項２４】
前記組成物を前記患者へと投与する前に、前記組成物を水性系の液体と混合する工程をさらに含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物と組み合わせて第二の医薬製剤を投与する工程をさらに含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記第二の医薬製剤を組み合わせて投与する工程が、前記第二の医薬製剤を、前記組成物と同時に、又は順次投与することを含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が、子供及び大人のうちの一人である、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
口腔内で溶解可能な薬剤組成物を製剤化する方法であって、以下の工程：
コラーゲン系物質由来の複数の線維を形成する工程；及び
前記線維と薬剤とを混合し、口腔内で溶解可能な薬剤組成物を製剤化する工程、
を含む方法。
【請求項２９】
前記複数の線維を形成するために再構成されたコラーゲンを用意する工程をさらに含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記の口腔内で溶解可能な薬剤組成物を製剤化するために、前記薬剤と複数の線維の層を圧縮する工程をさらに含む、請求項２８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口薬デリバリーシステムに関するものであり、特に、薬剤を患者へと経口的にデリバリーするための線維状組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を患者へデリバリーする一般的な方法は、口腔を経るものである。一般的に使用されている経口投与可能な製剤には固形剤、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、口腔内分散性の丸剤、糖衣錠、トローチ剤及び菓子錠剤（lozenges）などが含まれる。しかし、このような固形剤を介して薬剤を投与することは、一部の患者集団に対しては困難と不利益をもたらす。統計的に、患者集団の少なくとも２０％は、経口薬の固形剤を嚥下することを苦手としており、結果として、このような製剤の摂取を避けることが見出されている。さらに、女性の約１０％は、より小さな形状で供給されない限り、そのままの錠剤、丸剤及びカプセル剤を嚥下することは全く不可能である。
【０００３】
患者は、特に個人にとって嚥下するという行為が難しい場合に、固形の医薬製剤を嚥下することに対し、通常は気が進まず、及び／又は避ける。咽頭及び食道運動の問題に起因するヒステリー球及び／又はのどの閉塞感などの障害は、通常、嚥下することに対し患者に苦痛を与える。加えて、細菌感染に起因するなどして、咽頭炎、及び／又は著しく腫れた咽頭若しくは他の重度の炎症を起こしている咽頭を有する患者にとって、嚥下することは困難であり、及び／又は不可能である。嚥下するという行為に対する心理的及び／又は心身的嫌悪感、又は丸剤及び錠剤がのどに詰まるという恐怖感などの慢性疾患及び他の状態によって、患者は、固形状に製剤化された噛み砕くことのできない薬剤を嚥下することに対し、さらに気が進まなくなる。患者はまた、固形の医薬製剤のサイズ、形状、及び／又は風味を含む物理的特性によって、又は単にその製剤を嚥下しない及び／又は摂取しないという個人的な選択によって、固形の医薬製剤を嚥下することに対し気が進まないかもしれない。
【０００４】
小児患者集団の人々は、さらに他の理由からも固形の医薬製剤を嚥下することに対し気が進まない。特に、小さな子供は、一般的に、丸剤、錠剤、及び他の「薬剤」を摂取することを嫌う。加えて、子供は、病気の期間中、薬剤を経口的に摂取することを一般的に拒否する。さらに、子供は、丸剤及び錠剤を嚥下するよりも噛み砕くという傾向が一般的に強く、通常、口の中に苦味が生じることを経験しており、それにより、子供は頻繁にその製剤を吐き出すか捨てるかのいずれかを行い、そうでなければ摂取を拒否する。また、市販されている丸剤及び錠剤の多くが、１／３又は１／４などのより小さな部分に分割されず、半分にのみ分割されるので、小児用薬剤の用量漸増が難しく、時には不可能となる。従って、子供は、医師が指導した用量及び／又は推奨した用量を得るために、より大きなこれらの固形剤を嚥下しなければならない。最後に、噛み砕くことができない固形の薬剤を嚥下することに対し身体的及び／又は精神的嫌悪感を抱いている子供に、第一の薬剤の用量を強めるためなどの、特定の利益を提供するために必要となり得る第二の固形の医薬製剤を共投与することは非常に難しい。
【０００５】
最近になって、噛み砕くことができ、かつ溶解可能な形態の薬剤が提案されている。例えば、米国特許第４，８５５，３２６号、同第４，９９７，８５６号、同第５，０３４，４２１号、及び同第５，０９６，４９２号の各特許に、患者へ薬剤をデリバリーするための糖をベースにした担体又は糖―油脂混合物の担体を有する、フロスタイプ（floss-type）の溶融紡系（melt-spun）医薬品組成物が開示されている。しかし、担体物質の物理的特性のために、これらの組成物は、長期間非常に安定であるわけではないことが見出されている。特に、湿度の劣化作用の影響を受けやすいような製剤は、極めて商品化され難く、及び／又は広範囲にわたっては商業化されない。すなわち、多くの薬剤が、これらの担体で安定ではなく、従ってその薬剤に関連する費用が上がることが見出されている。
【０００６】
しかし、子供であろうと大人であろうと、薬物投与計画下にある患者及び／又は薬剤の治療的有用性を単に必要としている患者は、用量製剤を投与されなければならないか、又は自己投与しなければならない。
【特許文献１】米国特許第４８５５３２６号明細書
【特許文献２】米国特許第４９９７８５６号明細書
【特許文献３】米国特許第５０３４４２１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、薬剤を患者に経口投与するための優れた方法を提供することが必要とされている。患者の気が進まないこと、及び／又は嚥下すること及び／又は医薬製剤の摂取に対する嫌悪感を解決するような方法で、薬剤を経口投与することがさらに必要とされている。薬物投与計画に応じた患者の薬剤摂取の改善、詳細には、小児患者の順守の向上がさらに必要とされている。広範囲の薬剤に安定性をもたらす医薬製剤を提供することがなお一層必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
［発明の要旨］
本発明は、薬剤を患者へと経口的にデリバリーするための、線維状医薬組成物を含む経口薬デリバリーシステムを提供する。本デリバリーシステムは、以前に提起されている経口薬デリバリー製剤に関連する弱点及び欠点に対処しており、詳細には、以前に提起され、一般的に使用されている固形の医薬製剤に関連する欠点に対処している。特に、本デリバリーシステムは、本発明の背景技術に記載されているとおりの、丸剤、錠剤及び他の従来の固形の医薬製剤を嚥下することに関連する問題に対処している。加えて、本デリバリーシステムは、薬剤のための担体として提起されている糖をベースにしたフロスに関連する欠点に対処している。さらに、本医薬組成物は、デリバリーシステムの一部として、丸剤又は錠剤のようではなく、顕微鏡下では線維状の外観及び構造を有しており、組成物に粘膜接着性、柔軟性及び口腔内溶解性を与え、従って、大人の患者にとっては許容可能でありかつ望ましいものとなり、小児患者にとっては吐き出す可能性がないものとなる。さらに、この用量デリバリー形態は、より小さな用量形態、すなわち１／２、１／４、又は他のサイズを調製するために、破ることができ、カットでき、又ははさみで分割することができる。
【０００９】
経口薬デリバリーシステムにおける本医薬組成物は、一般的に、線維の形状をなすマトリックスを含み、ここで、線維の一部又は全てには、コラーゲン系担体及び薬剤が含まれている。線維状マトリックスは、本薬剤の用量を、経粘膜的に、又は腸を介して、患者へとデリバリーするために、口腔で部分的に、又は完全に溶解することが可能である。薬剤含有組成物の基本単位は、従来の方法により圧力で圧縮された錠剤中のミクロンサイズの粒子及び／又は顆粒とは対照的に、線維、ストランド、又はフィラメントである。
【００１０】
本組成物中の線維は、コラーゲン系であり、すなわち、コラーゲンタンパク質を主成分として形成されており、様々な実施態様において、薬剤は、その中に組み込まれているか、又はその上に配置されている。従って、コラーゲン系線維は、薬剤をデリバリーするための担体又はビヒクルとしての役目を担う。コラーゲンは、担体として多くの利点を提供する。詳細には、コラーゲンは、多くの身体的適用における成功を証明している。コラーゲンはまた、荷電している活性医薬品成分（ＡＰＩ）と結合し、運搬することもできる。コラーゲンは比較的安価であり、容易に入手可能であり、その純度及び無菌性を調節することができる。コラーゲンは、約２０℃〜約３５℃の範囲の温和な温度での無菌処理技術に耐えることができ、多くのＡＰＩ（ＡＰＩ’ｓ）が分解されることなくこの処理に耐えることができる。
【００１１】
本発明の実施態様において、本薬剤は、それぞれの線維上若しくは線維の選択される群上に配置されているか、又はそれぞれの線維内若しくは線維の選択される群内に組み込まれていてもよく、かつ患者に対して生物学的及び／又は治療的有用性を提供する任意の化合物であってよい。従って、例となる薬剤には、これに限定されないが、活性医薬品成分（ＡＰＩ）、並びにビタミン及びミネラルなどの非活性成分が含まれる。薬剤の量は所望のとおりに選択され、一般的には、具体的薬剤、その薬剤に対して許容された投薬慣例、投与目的、及びターゲットとする患者集団に左右される。本薬剤の量はまた、担体線維の重量、担体線維の固有の気孔率及び吸収性によっても決まり得る。このような依存性により、推奨用量に従って、漸増され得る用量及び／又は一般的にはモニターされ得る用量で、本組成物を投与することができる。
【００１２】
１つの実施態様では、本組成物、又は個々の線維には、経口投与可能な組成物に所望の美観特性、物理的特性及び／又は化学的特性を提供するための賦形剤がさらに含まれる。例えば、塩基性の塩類又はバッファーを含む水溶性物質を含む溶解可能な賦形剤は、一般的に、口腔内の唾液（弱酸性）又は水を含有した流動体に溶解するが、この賦形剤が本組成物中に含まれていてもよい。モノサッカライド、ジサッカライド及びポリサッカライド、並びに他の甘味料を含む、単糖類及びその組み合わせ物は、一般的には甘味を提供し、それにより、本組成物は子供達にさらに魅力的なものとなる。また、風味を改善するため、及び／又は他の方法で嚥下されるよう企図されている、砕かれた若しくはカットされた様々な錠剤、丸剤及びカプセル剤を噛み砕き及び／又は摂取した後の不快な苦い後味を克服するために、味覚マスキング（taste masking）成分も添加してよい。
【００１３】
本組成物の実施態様にはまた、本組成物が患者の頬粘膜に接着するための生体接着剤及び粘膜接着剤が含まれていてもよい。このような接着により、本組成物は、口腔粘膜上に保持されている間中、適切な溶解状態に暴露され、それ故、本組成物は、長期にわたり溶解され、患者へ薬剤をデリバリーするための徐放性効果が提供されることを可能にする。加えて、粘膜接着剤は、薬剤が粘膜を通して吸収される際に非常に有効であり、それによって、肝臓の初回通過効果を回避するという利点を有す。
【００１４】
本薬剤デリバリーシステムの組成物は、非紡績法及び非融解法を用いて製造され、かつ本組成物は天然の線維であって、線維の柔軟なマトリックスから形成されている。本マトリックスは、経口摂取に好適な、又は所望の任意の形態で成形されていてよい。例えば、本組成物は、１０セント硬貨又は２５セント硬貨サイズの、コイン様の円形で存在していてもよい。また、「紡錘状」の形状も意図され、この形状とはすなわち、厚く又は幅広い中心領域と薄い末端領域とを有する伸長形状のことである。一般的に、最も所望される形状は、以下のいずれかの方法によって製造され得る：（１）線維のシートを形成し、１枚のシート上に別のシートを重ね、層を形成するよう複数のシートを重ねていき、ついで、独特の形状へとこれらの層を密に配置し圧縮するか、又は（２）マトリックスコラーゲン物質の溶液を、薬剤を添加するか又は添加せずに、キャスティングし、コラーゲンに線維状ゲルマトリックスを形成させ、ついで脱水し、プレスし、ダイカットするか、若しくは他の方法でゲルを処理する。本組成物はまた、用量時間及び／又は用量計画を提示するために印をつけられてもよく、及び／又は本組成物が容易に分割されるようにミシン目若しくは切り込み線を入れられてもよい。
【００１５】
本組成物の線維の性質は、従来の丸剤、錠剤、カプセル剤、口腔内分散形態（すなわち「メルティングタブレット」）及び他の固形の経口用量製剤を超える利点を提供する。特に、本組成物は、従来のほとんどの錠剤、丸剤、及びカプセル剤とは異なって、容易にカット及び分割することができる。この利点により、患者に投与される用量を漸増し及び／又はモニターすることが可能となる。本組成物の噛み砕くことのできる性質及び溶解可能な性質により、従来の固形の用量製剤を嚥下することに対し、他の方法では生理的及び心理的に気の進まないかもしれない小児患者が、本組成物を摂取する可能性が高くなる。さらに、本発明の別の側面では、線維状マトリックスの柔軟性により、本組成物で、丸剤及び錠剤などの他の用量製剤を囲むように包むことができ、複数の薬剤を患者に共投与できる。例えば、線維状マトリックスは、１以上のＡＰＩを含んでおり、一方、その中に包まれている丸剤若しくは錠剤、又は他の用量は、他の異なるＡＰＩを含んでいる。別法として、線維状マトリックスには、急速なデリバリーのためのＡＰＩが含まれ、かつその中に包まれている固形用量には、より遅延性放出のための同一又は同様のＡＰＩが含まれる。別の実施態様では、粘膜接着特性を有する組成物はまた、小児患者、従順でない患者、及び／又は手に負えない患者が、口から本組成物を吐き出すことを阻止する。加えて、Ｚｙｄｉｓ（登録商標）製剤などの口腔内分散錠剤とは異なり、本発明の線維状組成物はＡＰＩ用量を制限されないものである。
【００１６】
本発明はまた、線維状薬剤含有組成物を成形する方法も提供し、かつそれを患者に投与する方法も提供する。本組成物は、患者の口腔内に置くことによって直接投与されてもよく、又は、例えば、スプーン、グラス、カップ、若しくは他の一般的に好ましい容器中で、水、ジュース、若しくは患者によって選択される他の飲料などの液体に本組成物をまず懸濁又は溶解することなどによって、間接的に投与されてもよい。いずれの方法においても、本組成物は、患者による摂取前に、液体（又は唾液）中に本薬剤を溶解し、分散させる。従来の丸剤及び錠剤は、一般的には、唾液又は選択される液体に溶解しない。従って、本発明の経口薬デリバリーシステムは、薬物投与計画に従う薬剤摂取を促す。特に、液剤タイプの本組成物は、容易に嚥下され、一般的にはその後保持されず、後になって口から出されることがない。この方法で、本発明はまた、精神病及び／又は従順でない患者の順守を改善させる。
【００１７】
[例となる実施態様の詳細な説明]
本発明は、以下の定義を考慮することにより、さらに理解されるだろう：
【００１８】
薬剤のデリバリーに関する「システム」という用語は、患者にデリバリーされる１以上の組成物を意味することを、一般的に目的としている。従って、この用語は、単独の線維状組成物などの単一の医薬組成物をデリバリーするか、又は同時若しくは次々と連続して投与される、線維状組成物と1以上の他の製剤との組み合わせなどの医薬製剤の組み合わせをデリバリーすることを意図している。
【００１９】
本明細書で用いられる、「マトリックス」という用語は、線維、ストランド、スレッド（thread）、又はフィラメント様構造物を編んだもの又は蜘蛛の巣状のものを一般的に意味する。例えば、本線維は、当業者に理解されるとおり、マトリックスを形成するために互いに対し、相互に編みこまれても、交差して編みこまれても、又は任意の他の配置で整えられてもよい。
【００２０】
担体組成物に関連して、本明細書で用いられる、「コラーゲン系」という用語は、主にコラーゲンの形態から成る物質を一般的に意味することを目的としている。従って、この用語は、１００％のコラーゲン担体を意図し、かつまた少なくとも５０重量％のコラーゲン物質を有する担体も意図する。この用語はまた、天然又は合成の、全ての形態のコラーゲンを意図し、ホモポリマー、架橋ポリマー（トロポコラーゲン）、コポリマー、及びコラーゲンのストランド、並びにコラーゲンタイプのタンパク質を含んでいる。従って、この用語はまた、既知の合成法によって形成される、化学修飾されたコラーゲンも包含し、既知の合成法の例としては、コラーゲンタンパク質骨格中の１以上のアミノ酸を置換する方法や、又はポリマー（１以上）の側鎖を修飾する方法などが挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いられる、「担体」という用語は、本薬剤を患者へとデリバリーするためのビヒクル又は物質を一般的に意味することを目的としている。
【００２２】
本明細書で用いられる、「薬剤」という用語は、患者に対する生理学的及び／又は治療的効果を有する任意の生物学的物質を一般的に意味することを目的としている。例えば、「薬剤」という用語は、全ての活性医薬品成分（ＡＰＩ）、並びにビタミン、ミネラル、及びダイエタリー成分などを含む全ての非活性成分を包含する。この用語はまた、治療的及び／又は予防的効果のために投与される化合物も包含する。
【００２３】
本組成物に関連して、本明細書で用いられる、「口腔内で溶解可能」及び「口腔内で分散する」という用語は、完全に溶解するまでの、本組成物の崩壊を一般的に意味することを目的としている。従って、この用語は、特定の媒体中、例えば口腔内に存在する唾液、又は水性液体及び食品などに、部分的又は完全に、崩壊又は溶解している組成物を包含する。そのようなものとして、この用語は、唾液分泌を促す液体又は他の物質で刺激される口腔環境内で一般的に溶解するであろう、全ての組成物を包含する。
【００２４】
本発明は、線維状医薬組成物を含む経口薬デリバリーシステムを提供し、また患者へ薬剤を経口的にデリバリーする方法も提供する。本医薬組成物は、一般的には、複数の線維で形成されている線維状マトリックスである。本組成物は、本薬剤の単位用量を患者の口腔粘膜、又は摂取を介する腸へとデリバリーするために、口腔内で十分に溶解可能である。
【００２５】
線維はそれぞれ、一般的には、１以上の薬剤を患者の口腔へとデリバリーするための担体としての役割を担う。本担体は、一般的には、コラーゲン又はコラーゲン系物質で形成されている。コラーゲンは、高引張強度を有する線維で形成される天然の線維タンパク質であり、水性及び有機媒体、例えばアルコール及びエーテルなど、でのその溶解度は、コラーゲンの特定の構造及び形態に応じて変化する。コラーゲンは、担体として多くの利点を提供する。特に、コラーゲンは、生理学的適用及び使用に優れており、その使用には、医療産業におけるインプラント及び止血剤、化粧品工業における局所薬、及び食品産業における摂取可能な製品への使用が含まれる。コラーゲンは荷電されているかもしれず、それにより、荷電している薬剤、特に荷電している活性医薬品成分（ＡＰＩ）への結合能及び／又は運搬能を強め得る。コラーゲンは比較的安価であり、かつ多数の資源及び原料から容易に入手可能であるため、多くの他の製剤物質と比較して、低費用の原料物質を提供する。加えて、コラーゲンの純度を調節することが可能である。
【００２６】
さらに、コラーゲンの処理は、約２０℃〜約３５℃の温和な温度での無菌処理技術に耐え、かつ容易に処理されることから、医薬製剤に適している。このような常温処理は、他の方法では高温への暴露により起こるかもしれない分解及び／又は化学分解というリスクなしに、多くのＡＰＩを含めることを可能にする。また、コラーゲンは、薬剤担体物質として好適な押出成形の候補である。溶液になれば、その溶媒液体中のコラーゲンは容易に引き伸ばされ、押し出されて、急速に乾燥及び固形化線維状ストランド若しくはスレッドを形成することができる。別法として、溶液中のコラーゲンは、再構成と称される方法を用いて、線維状ゲルマトリックスを形成するようにされてもよい。これらのゲルは、高度に多孔質の構造を有する、編みこまれていない線維状マトリックスが得られるように、さらに処理されてよい。
【００２７】
その上、コラーゲンの物理的特性は好ましいものである。詳細には、コラーゲンの多くの形態が、吸湿性であり、それ故、口腔内に通常存在する、唾液及び他の大多数の流動体、並びに食品に溶けやすい。コラーゲンマトリックスの機能的及び化学的特性は、取り扱い及び溶解特性を調節するための処理の間に変化され得る。これは、初めのコラーゲン抽出工程の間に、様々な塩、酸、若しくは酵素を用いるような方法によって、ゲル再構成工程の押出成形を変更することによって、又はコラーゲンマトリックス製造の間に架橋剤若しくは他の処理法を用いることによって、実現可能である。従って、担体としてのコラーゲン又はコラーゲン系物質は、特に、経口投与が可能な医薬製剤に対し有用な多くの特性を提供する。
【００２８】
線維の各ストランドにおけるコラーゲン量は、投与可能な組成物の所望される特性に応じて変化してもよい。例えば、吸湿性であり、高度に多孔質であって、かつ唾液を含めた水性液体に一般的に溶解可能な場合、大量のコラーゲン系担体は必要とされない。コラーゲン量はまた、本明細書に記載されているとおり、線維内部に組み込まれているか、又は線維上に配置されている本薬剤（１以上）の量に基づいてもよい。
【００２９】
線維に結合される本薬剤、及び全体としての本組成物は、所望されるとおりに選択されてよい。好適な薬剤には活性医薬品成分（ＡＰＩ）が含まれる。例えば、本薬剤は、その大半が公知の薬剤である、以下のＡＰＩのいずれかであってよい：
【００３０】
鎮痛抗炎症薬、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、１−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナク、アルクロフェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、スリンダク、フェンブフェン、クリダナク、フルルビプロフェン、インドプロフェン、プロチジン酸（protizidic acid）、フェンチアザク、トルメチン、チアプロフェン酸、ベンダザック、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾシン、及びメピリゾールなど；
【００３１】
中枢神経系に対する作用を有する薬剤、例えば、鎮静剤、催眠剤、抗不安剤、鎮痛剤及び麻酔薬が挙げられ、その例としては、クロラール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ハロペリドール、フルフェナジン、フェトバルビタール（phetobarbital）、フェノバルビタール、セコバルビタール、アモバルビタール、シドバルビタール（cydobarbital）、コデイン、リドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル、ニコチン、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ジアセチルモルヒネ、メタドン、スフェンタニル、メペリジン、及びレボドロモラン（levodromoran）など；
【００３２】
抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、パーフェナジン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルプレナリン、テルフェナジン、クロルフェニラミン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、アトロピン、ヒヨスチアミン、及びシプロヘプタジン（cyproheptidine）など；
【００３３】
ステロイドを含む抗炎症薬、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルシノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、コルチコステロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、アスピリン、サリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸メチル、フェニルブタゾン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、アンドロゲン性ステロイド、例えば、テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、エストロゲン、例えば、抱合エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７−ベータ エストラジオール、１７−ベータ エストラジオールバレレート、エキリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、１７−ベータ エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールなど；黄体ホルモン剤、例えば、プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７−アルファ ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール（ethinylestrenol）、ノルゲストレル、デメゲストン（demegestone）、プロメゲストン、及び酢酸メゲストロールなど；
【００３４】
呼吸器作用薬、例えば、テオフィリン及びベータ２−アドレナリン作動薬、例えば、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、リトドリン、カルブテロール、フェノテロール、キンテレノール（quinterenol）、リミテロール、ソルメファモール（solmefamol）、ソテレノール、テトロキノール（tetroquinol）、カフェイン、及びクエン酸カフェインなど；
【００３５】
交感神経様作用薬、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、偽エフェドリン、アンフェタミン、プロピルヘキセドリン、及びアレコリンなど；
【００３６】
局所麻酔薬、例えば、ベンゾカイン、プリロカイン、ブピバカイン、プロカイン、ジブカイン、及びリドカインなど；
【００３７】
抗菌剤（antibacterial agent）、抗真菌薬（antifungal agent）、抗カビ剤（antimycotic agent）及び抗ウイルス薬を含む抗菌剤（anitmicrobial agent）；テトラサイクリン、例えば、オキシテトラサイクリン；ペニシリン、例えば、アンピシリン；セファロスポリン、例えば、セファロチン；アミノグリコシド、例えば、カナマイシン；マクロライド、例えば、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、イオダイド、ニトロフラントイン、ナイスタチン、アンフォテリシン、フラジオマイシン、スルホンアミド、ピロールニトリン（purrolnitrin）、クロトリマゾール、ミコナゾール クロラムフェニコール、スルファセタミド、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファメチゾール、及びスルフィソキサゾール；イドクスウリジンを含む抗ウイルス薬；クラリスロマイシン；及びニトロフラゾンを含む他の抗感染薬など；
【００３８】
血圧降下薬、例えば、クロニジン、アルファ−メチルドーパ、レセルピン、シロシンゴピン、レシナミン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシン、ＡＣＥ阻害剤、プロパノロール、ピンドロール、ラベタロール、クロニジン、カプトプリル、エナラプリル、及びリソノプリル（lisonopril）など；
【００３９】
降圧利尿薬、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothrazide）、ベンドフルメタジド（bendoflumethazide）、トリクロルメチアジド、フロセミド、トリパミド、メチルクロチアジド、ペンフルジド（penfluzide）、ヒドロチアジド、スピロノラクトン、及びメトラゾンなど；
【００４０】
強心剤、例えば、ジギタリス、ユビデカレノン、及びドーパミンなど；
【００４１】
冠拡張薬、例えば、これに限定されないが以下を含む有機ナイトレート：ニトログリセリン、イソソルビトールジニトレート、エリトリトールテトラナイトレート、ペンタエリトリトールテトラナイトレート、ジピリダモール、ジラゼプ、トラピジル、及びトリメタジジンなど；
【００４２】
血管収縮薬、例えば、ジヒドロエルゴタミン、及びジヒドロエルゴトキシンなど；
【００４３】
ベータ−ブロッカー又は抗不整脈薬、例えば、チモロール ピンドロール、及びプロプラノロールなど；
【００４４】
カルシウム拮抗薬及び他の循環器作用薬であって、これに限定されないが以下を含む：アプトプリル（aptopril）、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ベンシクラン、酒石酸イフェンプロジル、モルシドミン、クロニジン、及びプラゾシンなど；
【００４５】
鎮痙剤（anti-convulsive agent）、例えば、ニトラゼパム、メプロバメート、フェノバルビトール（phenobarbitol）、カルボマゼピン（carbomazepine）、バルプロ酸、オキサゼピン、及びフェニトインなど；
【００４６】
めまい及び吐き気に対する作用薬、例えば、イソプレナリン、ベタヒスチン、及びスコポラミンなど；
【００４７】
精神安定剤、例えば、レセルプリン（reserprine）及びクロルプロマジン；並びに抗不安薬ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプテート（clorazeptate）、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム、及びジアゼパムなど；
【００４８】
抗精神病薬、例えば、ブチロフェノン及びフェノチアジンであって、これに限定されないが以下を含む：チオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン（piperracetazine）、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、パーフェナジン、トリフルオペラジン、及び他の主要なトランキライザー、例えば、クロルプラチキセン（chlorprathixene）、チオチキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン、及びモリンドン、並びに吐き気及び嘔吐などを治療する際に低用量で使用されるそれらの作用薬など；
【００４９】
筋弛緩剤、例えば、トルペリゾン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム、及びシクロベンザプリンなど；
【００５０】
パーキンソン病、痙縮、及び急性の筋けいれんに対する薬剤、例えば、レボドパ、カルビドパ、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、セレギリン（デプレニール）、塩酸トリヘキシフェニジル、ベンズトロピンメシラート、塩酸プロシクリジン、バクロフェン、ジアゼパム、及びダントロレンなど；
【００５１】
呼吸器作用薬及び鎮咳剤、例えば、コデイン、エフェドリン、イソプロテレノール、デキストロメトルファン、オルシプレナリン、臭化イプラトロピウム、及びクロムグリシックアシッド（cromglycic acid）など；
【００５２】
非ステロイド系ホルモン又は抗ホルモン、例えば、コルチコトロピン、オキシトシン、バソプレシン、唾液分泌ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、インスリン、及びオキセンドロンなど；
【００５３】
抗腫瘍薬、例えば、５−フルオロウラシル及びその誘導体、クレスチン、ピシバニル、アンシタビン、並びにシタラビンなど；
【００５４】
酵素、例えば、ライソザイム、及びウロキナーゼなど；
【００５５】
漢方薬又は生エキス、例えば、甘草、アロエ、及びＳｉｋｏｎ（紫根）など；
【００５６】
縮瞳薬、例えば、ピロカルピンなど；
【００５７】
コリン作動薬、例えば、コリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタニコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリンなど；
【００５８】
抗ムスカリン作用薬又はムスカリン性受容体拮抗薬、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、メトスコポラミン、臭化メチルホマトロピン、メタンテリン、シクロペントレート、トロピカミド、プロパンテリン、アニソトロピン、ジサイクロミン、及びユーカトロピンなど；
【００５９】
散瞳薬、例えば、アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、及びヒドロキシアンフェタミンなど；
【００６０】
精神賦活剤、例えば、３−（２−アミノプロピ）インドール、及び３−（２−アミノブチル）インドールなど；
【００６１】
体液性の作用薬、例えば、天然及び合成のプロスタグランジンであって、例えば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２アルファ、及びＰＧＦ２アルファ、並びにＰＧＥ１アナログのミソプロストール。
【００６２】
鎮痙薬（antispasmodic agent）、例えば、アトロピン、メタンテリン、パパベリン、シンナメドリン（cinnamedrine）、及びメチルスコポラミンなど；
【００６３】
抗うつ薬、例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミン、ドクサピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、マプロチリン、及びトラゾドンなど；
【００６４】
抗糖尿病薬、例えば、インスリン、及び抗がん剤、例えば、タモキシフェン、及びメトトレキサートなど；
【００６５】
食欲抑制薬、例えば、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、及びフェンテルミンなど；
【００６６】
抗アレルギー薬、例えば、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン、及びフェニラミンなど；
【００６７】
充血除去剤、例えば、フェニレフリン、エフェドリン、ナファゾリン、及びテトラヒドロゾリンなど；
【００６８】
解熱薬、例えば、アスピリン、及びサリチルアミドなど；
【００６９】
抗片頭痛薬、例えば、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン（pizotyline）、及びトリプタンなど；
【００７０】
抗マラリア薬、例えば、４−アミノキノリン、アルファアミノキノリン、クロロキン、及びピリメタミンなど；
【００７１】
抗潰瘍薬（anti-ulcerative agent）、例えば、ミソプロストール、オメプラゾール、及びエンプロスチルなど；
【００７２】
ペプチド、例えば、成長ホルモン放出因子など；
【００７３】
抗エストロゲン又は抗ホルモン薬、例えば、タモキシフェン又はヒト絨毛性ゴナドトロピンなど；
【００７４】
抗潰瘍薬（antiulcer agent）、例えば、アラントイン、アルジオキサ、アルクロキサ、及びメチルスコポラミンメチルサルフェートなど；
【００７５】
上記に列挙した例となる薬剤及び医薬は、必要に応じて、個々に用いられてもよく、又は組み合わせて用いられてもよい。さらに、本医薬は、遊離塩基形態であるか、又は、塩形成が可能である場合には、適したカウンターイオン、例えば、適した酸又は塩基などとの塩の形態のいずれかで用いられてよい。適した酸性カウンターイオンには、これに限定されないが、以下が含まれる：有機酸、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、及び酢酸など；並びに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、リン酸、及び硫酸など。適した塩基性カウンターイオンには、これに限定されないが、以下が含まれる：有機塩基、例えば、トリエチルアミンを含むアルキルアミンなど；並びに無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、及びアンモニアなど。本薬剤が、カルボン酸官能基を有する場合には、その酸の誘導体、例えば、エステル、無水物、又はアミドなどを用いてもよい。このエステルには、アルキルエステル、アリールエステル、及びアラルキルエステルなどが含まれてもよく、またそれ自体で塩を形成できる官能基を有してもよい。
【００７６】
本薬剤はまた、ビタミン及びミネラルなどの栄養成分であってもよい。本明細書で用いられる、「ビタミン」という用語には、これに限定されないが、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びその誘導体、カルシフェロール、並びにミコバラミンなどが含まれる。「ビタミン」という用語にはまた、その補酵素も含まれ、その場合、補酵素は、身体に対し一般的に有用な作用剤である。補酵素には、チアミンピロリン酸（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＭ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＡＮＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、補酵素−Ａ（ＣｏＡ）ピリドキサールホスフェート、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素Ｂ１２、リポイルリジン、１，１−ｃｉｓ−レチナール、及び１，２，５−ジヒドロキシコレカルシフェロールが含まれる。「ビタミン」という用語にはまた、コリン、カルニチン、並びに、アルファカロチン、ベータカロチン、及びガンマカロチンが含まれる。従って、ビタミンには、例えば、食物中に必要とされるか否かに関わらない物質が含まれていてもよい。ビタミンの塩類もまた、適している。
【００７７】
本明細書で用いられている、「ミネラル」という用語は、一般的に食物中に必要とされる無機物質、例えば、金属化合物などを意味する。従って、適した金属には、これに限定されないが、カルシウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシウム、リン、及びクロムなど、それらの塩、キレート、及び他の組成物形態、並びにその組み合わせ物が含まれる。
【００７８】
一般的には「ダイエタリーサプリメント」と称される、他の栄養成分には、少量で投与された場合にかなりの栄養学的効果を有する物質が含まれる。適したダイエタリーサプリメントには、これに限定されないが、蜂花粉、ふすま、小麦胚芽、昆布、タラの肝油、朝鮮人参、及び魚油、アミノ酸、タンパク質、並びにそれらの混合物が含まれる。当然のことながら、ダイエタリーサプリメントはまた、ビタミン及びミネラルを組み込んでもよい。
【００７９】
本薬剤は、各線維に組み込まれていてよい。例えば、各線維は、押出成形又は他の方法などによって、本薬剤とともに成形されてよい。別法として、本薬剤は、本組成物中で、各線維又は線維の集合体上に分配されていてもよい。例えば、個々の線維、又は線維群は、本薬剤でコートされていてもよい。
【００８０】
本製剤に含まれる薬剤の量は、特定の薬剤、その使用目的、及び患者プロフィールによって、一般的には決まるだろう。本薬剤は、許容可能な調剤術、ＦＤＡ慣行実務及び政府規制に従って投薬される。例えば、子供へ投与することを目的とした薬剤組成物には、少量、例えば１ｍｇ〜約２５ｍｇなどの薬剤が含まれるだろうが、１ｍｇ〜約２５ｍｇの量は大部分の小児用薬剤にとって治療上有効用量を包含しており、かつ多くの大人用薬剤にとっても一般的には十分な用量である。有効用量とは一般的に、患者に投与される場合に、必要とされる又は所望される治療反応（生物学的反応）を発現させるために十分な、薬又は医薬活性物質の量又は分量である。１つの実施態様では、本組成物には、約１０００ｍｇ以下の用量の薬剤（１以上）が含まれる。別の実施態様では、本組成物には、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量の薬剤（１以上）が含まれる。さらに別の実施態様では、本組成物には、約２５ｍｇ以下の用量の薬剤（１以上）が含まれる。用量が多いと、一般的には、線維状マトリックスのサイズが増加するだろう。しかし、本組成物が、患者の選択した好適な液体又は水性媒体に溶解し、崩壊し、かつ別の方法でデリバリーされ得る場合、これは不利とならない。
【００８１】
本薬剤の量はまた、本組成物中のコラーゲン系担体量によって決められてもよく、逆の場合も同様である。例えば、所望される、物理的特性、並びに口腔環境中での分散度及び溶解度に応じて、薬剤に対する担体の量及び重量比は変動する。本発明の１つの実施態様では、本組成物中又は各線維内の担体と薬剤との重量比は、約５０：１〜約１：５０である。別の実施態様では、担体と薬剤との重量比は、約１０：１〜約１：１０である。さらに別の実施態様では、担体と薬剤との重量比は、約１：１である。
【００８２】
ビタミン又はミネラルに関して、その有効量は一般的に、患者に対して、特定成分の米国一日当たりの推奨摂取量（「ＲＤＡ」）の少なくとも約１０％である。例えば、ビタミンＣの有効量には、ＲＤＡの１０％以上を提供するのに十分なビタミンＣ量が含まれるだろう。通常、本製剤にビタミン又はミネラルが含まれる場合には、より高い量、例えば、適用されるＲＤＡの約１００％以上などの量が組み込まれるだろう。
【００８３】
全体としての本組成物、各線維、又は選択される線維群には、他の所望の賦形剤がさらに含まれてよい。口腔環境中で溶解する賦形剤が有用である。適した賦形剤には、これに限定されないが、以下が含まれる：炭水化物、モノサッカライド、ジサッカライド、単糖類のポリサッカライド、及び糖の誘導体など。適した糖及び他の賦形剤の例としては、これに限定されないが、以下が含まれる：高カロリーの糖、例えば、スクロース、ラクトース、グルコース、ｄ−グルコース、ｌ−グルコース、マルトース、デキストロース、フルクトース、フルクトサン、ゲンチオビオース、セロビオース、パノース、マルト−トリオース、マルト−テトロース、アラビノース、マンノース、ｄ−マンノース、ガラクトース、ｄ−ガラクトース、ｄ−グリセルアルデヒド、アミロース、アロース、アルトース、タロース、グロース、イドース、リボース、エリトロース、トレオース、リキソース、キシロース、ｄ−キシロース、ラムノース、転化糖、コーンシュガー、イノシトール、グリセロール、グリコーゲン、ペクチン、寒天、ソルビトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせ物；低カロリーの糖、例えば、スクラロース、ポリオール、タガロース、トレハロース、キシリトール、デキストラン、デキストリン、デキストレート、ポリソルベート、マルトデキストリン、キシリトール、アミラーゼ、アミロペクチン、リボース、β―マルトース、フコース、シアル酸（ノイラミン酸）、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、セドヘプツロース、リブロース、キシルロース、及びそれらの組み合わせ物；ノンシュガーの甘味料、例えば、アセサルフェームカリウム、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、ステビオシド、及びそれらの組み合わせ物；非甘味料（non-sweetener）、例えば、アリテーム、チクロ、ジヒドロカルコン（ＤＨＣ）、グリシルリジン、タウマチン、ゼラチン、グリセリン、トリアセチン、トレハロース、アルギネート、ジェランガム、セルロース、微結晶性セルロース、キサンタンガム、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、Ｌ−ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、カラギナン、クロスカルメロース、ポビドン、クロスポビドン、スターチ、グリコール酸ナトリウムスターチ、グルカン、Ａｄｊｕｍｅｒ（登録商標）（ポリジ[カルボキシラトフェノキシル]ホスファゼン）、Ｐｌｅｕｒａｎ（グリカン）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ １２１（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０１），グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、及びそれらの組み合わせ物；並びに、担体／フロス／溶媒の組み合わせ物、例えば、これに限定されないが、直接圧縮された乾燥蜂蜜（Ｈｏｎｙ−ＴＡＢ（登録商標））、ラクトース及びアスパルテーム、ラクトース及びセルロース、微結晶性セルロース及びカラギナン、微結晶性セルロース及びグアガム、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース及びラクトース、並びに糖及びスターチの組み合わせ物。
【００８４】
また、所望のアジュバントも含まれてもよく、このアジュバントには、これに限定されないが、結合剤、非発泡性の崩壊剤、着色剤、香料、風味増強剤、味覚マスキング剤（taste masker）、口腔内分散剤、安定剤、保存料、希釈剤、フィラー、圧縮剤、生体接着剤、及び発泡性崩壊剤などが含まれる。
【００８５】
結合剤の例には以下が含まれる：アカシア、トラガカント、ゼラチン、スターチ、セルロース物質、例えば、メチルセルロール及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、アルギン酸及びその塩類、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアガム、ポリサッカライドの酸、ベントナイト、糖類、及び転化糖など。結合剤は、一般的に、全組成物に対して約６０重量％以下の量、有利には約１０重量％〜約４０重量％の量で用いられてよい。
【００８６】
さらに、１以上の崩壊剤又は分散増強剤は、水性環境中、例えば口腔内での本組成物の崩壊能を強めるために使用され得る。崩壊剤にはスターチが含まれ、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ及びそれらの加工スターチ、甘味料、クレー、例えば、ベントナイト、微結晶性セルロース（同時に高ＨＬＢの乳化界面活性剤である）、精製木材セルロース、アルギネート、ポリビニルピロリドン、ガム類、例えば、寒天、グアー、一部加水分解されたグアガム、ローカストビーン、カラヤ、カオリン、ペクチン、グリコール酸ナトリウムスターチ、イソアモルファスシリケート、及びトラガカントなどが挙げられる。崩壊剤は、一般的に、最終組成物に対して約２０重量％以下、有利には約２重量％〜約１０重量％で含まれてよい。
【００８７】
着色剤には、二酸化チタン、並びにＦ．Ｄ．＆Ｃ．染料及び天然着色剤として公知なものなどの食品に適した染料が含まれてもよく、食品に適した染料の例としては、ブドウの皮の抽出物、ビート赤色粉末、ベータ−カロチン、アナート、カルミン、ターメリック、及びパプリカなどが挙げられる。用いられる着色剤（１以上）の量は、最終的な投与可能組成物に対して、約０．１重量％〜約３．５重量％であってよい。
【００８８】
本組成物に組み込まれる香料は、以下から選択されてよい：合成香味油、並びに香料となる芳香族化合物及び／又は天然油（植物、葉、花、及び果物などの抽出物並びにそれらの組み合わせ物の抽出物）。これらには以下が含まれてもよい：シナモン油、ウインターグリーン油、ペパーミント油、クローブ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、シーダーリーブ油、ナツメグ油、セージ油、苦偏桃油、及びカッシア油。さらに、香料として有用なものは、バニラ、シトラス油（レモン、オレンジ、グレープ、ライム、及びグレープフルーツを含む）、及びフルーツエッセンス（アップルペア（apple pear）、ピーチ、ストロベリー、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、及びアプリコットなどを含む）である。特に有用であると考えられている香料には、市販の、オレンジ、グレープ、チェリー、及びバブルガム香料、並びにそれらの混合物が含まれる。香料の量は、所望の官能効果を含む、多くの因子によって決められてよい。香料は、組成物に対し、約０．５重量％〜約３．０重量％の範囲で存在してよい。一般的に許容されている香料には、グレープ及びチェリー香料、並びにオレンジなどのシトラス香料が含まれる。当然のことながら、香料を含有させることにより、ビヒクルの最終的な風味に影響を与えることもでき、本薬剤の摂取の順守が促進される。
【００８９】
本発明の別の側面では、生体接着性ポリマーなどの生体接着剤は、一般的に、本組成物と口腔粘膜との接触時間を増加させ、特に、本組成物が口腔内に直接投与され、かつ溶解媒体が粘膜接着性を有する唾液である場合には、本発明の組成物は、扱いにくい患者に対し特に有用なものである。具体的には、小児患者、従順でない患者及び／又は手に負えない患者が、口から本組成物を吐き出すことを妨げるか、又は防ぐ。これは、より正確な投薬及び所望の薬物投与計画の順守を提供する。既知の生体接着剤、又は粘膜接着剤の非限定的な例には、以下が含まれる：カルボポル（種々のグレード）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ−１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、及びヒアルロン酸ナトリウム。
【００９０】
別の側面では、１以上の発泡性崩壊剤が用いられてよい。発泡性崩壊剤には、一般的に、少なくとも１つの酸が含まれ、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、酸無水物、酸性塩、及びそれらの混合物など、並びに少なくとも１つの塩基又はカルボネート源、例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、及びそれらの混合物に由来するものなどが含まれる。酸と塩基の反応は、口腔内若しくは摂取前に組成物を溶解するために用いられる液体中で、ガスを生ずるか、又は発泡をもたらす。カーボネート塩基を用いると、炭酸ガスが産生される。このような作用剤の働きは、しばしば、活性医薬品成分、ビタミン、ミネラル、及び他の薬剤の所望しない（obiectionable）風味を隠すのに役立ち得る。一般的に、テクスチャーと相まって、口中でのガス発生により得られる好ましい官能性、結果として生じる発泡のスピード及び感覚はまた、口中での所望しない風味を通常隠す。
【００９１】
発泡剤が含まれる場合には、それらは、様々な異なる方法で組成物中に含まれてよい。１つの方法には、本組成物を形成するために用いられる線維状マトリックス内に発泡剤の全てを組み入れる工程が含まれる。発泡性崩壊剤を組み入れる別の方法は、線維状マトリックスが形成された後に線維状マトリックスとともに混合される添加剤として、作用剤全体を含めることである。別の方法は、崩壊剤の一部を線維状マトリックスに組み込み、崩壊剤の別の部分を、線維状組成物形成後に添加剤として組み込むことを意図する。
【００９２】
本組成物の成分、すなわち、コラーゲン系担体、薬剤（１以上）、及び他の所望の賦形剤が、線維内に組み込まれている場合には、それらは、線維の糸様のスレッド状へと処理されるか、又は転換される。本組成物の線維状骨格を形成するために用いられる既知の技術の１つは、活性薬剤を加えて、スレッド又はフロスを作製することである。例えば、混合方法により、成分はスレッド又はフロス内へ結合されてよく、ここで、最終的に製剤化される線維状マトリックスのごく一部若しくは大部分のいずれもが、又はスレッド若しくは線維の単独部分のいずれもが、本組成物の全ての成分に対する上述成分を所望の割合で含むように、他の賦形剤（１以上）を加えた担体及び薬剤が添加される必要もある。このような割合は、用量漸増の目的で、また正確かつ再現可能な患者への薬剤投与を確保するために、所望のとおりに決定されるだろう。
【００９３】
押出成形技術、共押出成型技術、ゲルキャスト技術、フラッシュ乾燥技術、及び凍結乾燥技術を含む、線維及びスレッドを成形する既知の慣習法が実施されてよい。多くのコラーゲン物質が市販されており、又は以下のよく知られた生化学的手法で抽出されてもよい。供給源からの抽出及び再構成のための適した方法は、米国特許第６，１９７，９３４号で開示されており、この特許の開示の全てを参照して本明細書に援用する。一般的に、本コラーゲンは、原料供給源からの酸抽出物、塩抽出物、又は分子若しくは小凝集状態で化学的及び酵素的に可溶化及び抽出されたものである。このような抽出物は通常、弱酸性溶液中で安定化され、かつ長期間冷蔵保存される。
【００９４】
再構成により、コラーゲン分子又はコラーゲン凝集体は、線維構造へと自己集合し、それは、しばしば、元の天然状態と類似している。再構成（又は自己集合）過程は、その生理状態に近い状態へとコラーゲン溶液を滴定することによって、誘導されてよい（イオン的に安定したリン酸バッファーであって、ｐＨ ７．０〜７．４及び２０℃〜３５℃）。別法として、コラーゲンは、７．４より高いｐＨへとｐＨを急増させ、溶液から水を取り除くことにより固体濃縮物を増加させることによって、沈殿物として調製されてもよい。
【００９５】
再構成若しくは沈殿の前、その間、又はその後、ＡＰＩなどの所望し適合する薬剤を、ついでコラーゲンに添加する。その後、コラーゲンは圧縮過程を受けてもよく、ここでは、再構成されたコラーゲン（ＲＣ）−薬剤混合物が１以上の層に押し出され、結果として急速な乾燥固形物を得るために、溶液から液体が排出される。この固形物は、乾燥前に集められ、所望の形状へと成形される。
【００９６】
ＲＣ及び本薬剤が溶液形態で不適合な場合には、レイアップ工程がＲＣゲルとは独立に連続して実施され、ＲＣ及び薬剤が交互の層を形成するように、コラーゲン物質及び薬剤溶液をセミドライ又は乾燥させる。図３Ａ〜３Ｆに関して、ここでは、本発明の組成物３０の調製方法を例示している。示されているように、再構成されたコラーゲン（ＲＣ）４０の高粘度溶液を、適切なコレクション装置の鋳型表面４２上にまず注ぎ、圧縮又は圧迫部材４６が、薄層４４へとＲＣ１０を圧迫しながら又は圧縮しながらＲＣ１０を押し、又はそうでなければＲＣ１０を横断し、その間に、ＲＣ１０の液体部分の大半がドレーン４８を通って排出される。表面４２は、液体をドレーン４８へと排出するように十分に設計されかつ構成されていてよい。図３Ｂに示しているように、薄層４４は、部材４６が過剰のＲＣ４７を取り除くことを必要としてよい。次に、薬剤組成物又は溶液５０（例えばＡＰＩ）の所定量が、第二の層を形成するように層４４上に注がれる。鋳型表面４２は層４４とともに垂直に下げられ、第二の層を形成するために、薬剤５０を捕らえるための容積を提供する（図３Ｃ参照）。ついで、第二の層５２はまた、部材４６で圧縮され、又は圧迫され、ドレーン４８を通って薬剤溶液５０から液体が取り除かれ、それにより、薬剤の第二の層５２が、第一のＲＣ層４４の上に形成される。再度、図３Ｄに示すように、追加物質５３が取り除かれてよい。図３Ｅ及び３Ｆに示すように、ＲＣの別層５４が、同様にして、層４４と５４との間に薬剤の層５２を挟みこむように形成される。図４には、図３Ａ〜３Ｆに示す方法によって形成された組成物６０の分解立体図を示す。図５には、複数の層とともに形成された最終製品組成物を示す。
【００９７】
本発明の線維状組成物を調製するための別の適した方法は、プリント法である。図６に関して、ここでは、ＲＣ及びそれに続く所望の量の薬剤の連続層をプリントする方法を例示している。図のように、ＲＣの層７０は、タンパク質プリントヘッド７２でプリントされてよく、かつＲＣ層が乾燥した後に、薬剤の層７４がＲＣ層７０上にプリントされてよい。従って、このように、ＲＣの逐次層７０、又はＲＣ層（１以上）７０の特定領域は薬剤物質で重ねプリントされ、図７に示すように、薬剤層を挟みこんだ２つのＲＣ層を含む、サンドイッチタイプの組成物７６が形成され得る。このプリント法により、ＲＣ層７０上の薬剤の均一な分布が可能となり、及び／又はその薬剤量の調整が可能となる。
【００９８】
図６で開示されているプリント法は、製品７６の薬剤の分布及び／又は量を変動させるために用いられてよく、かつ選択的に調節されてよい。例えば、大量の薬剤を、中心部などの層７０の１つの箇所に配置してもよく、外縁部などの別の箇所に配置してもよい。さらに、異なるＡＰＩを製品６の異なる領域で用いてもよい。例えば、１つのＡＰＩを製品の1／４又は半分の１つのセクションに配置し、一方で別の異なるＡＰＩを製品の１／４又は半分の別のセクションに配置してもよい。図７に示すように、最終組成物７６には、例えばライン８０などのように、さらにミシン目を入れることができ、切り取り線を入れることができ、及び／又は印をつけることができ、それにより、用量、量、及び／又は他の所望する情報を示すことができる。
【００９９】
線維又はスレッドを形成するさらに他の適した方法は、静電的押出成形などの、押出成形法である。押出成形は、一般的には、押し出された成分のいずれも紡績及び／又は融解されずに達成されてよい。本組成物のいくらかの成分又は全ての成分の２以上の押出されたストリームは、本組成物で用いられるスレッド又は線維を形成するために、１つにまとめられ、混合されてよい。押出された線維又はフィラメントは、ついでスプールに形作られてもよく、又は複数の他の方法で処理されてよい。例えば、本線維は、ついでシートへ整えられてもよい。このシートは、他のシートの上へと層状に積み重ねられてよい。例えば、シート又は層中の各線維は、１方向、すなわち水平又は上下に配置されてよく、その一方で、他のシート中の線維は、垂直の性質（vertical nature）、又は隣接するシート（１以上）中の線維の配置に対して通常は垂直に、配置されてよい。層を積み重ねることは、水平及び垂直に配向された線維のシートを交互に配置する（互い違いにする）か、又は全てが水平に配向された繊維若しくは全てが垂直に配向された線維のいずれかであってよい連続シートを交互に配置することを含んでよい。線維又はスレッドの編みこまれた層及び交差して編みこまれた層を形成することなどの、他の組み合わせもまた、当業者に理解されるとおりに、本明細書でも意図される。
【０１００】
線維であることにより、本組成物は、ついで所望する独特の形状へと圧縮されてよい。例えば、本シートは、多層構造の「ブランケット」へと圧縮されてよく、これに限定されないが以下の形状を含む所望する形状へと成形される：両凸形状、両凹形状、及び扁平形状など。層の特定の配向は、一般的には、抗張力及び／又はシート若しくは層状ブランケットが液体を吸収する能力に影響を及ぼす。
【０１０１】
図１に関して、ここでは、線維状組成物の最終形状例の上面図を示している。図のように、組成物１０は円形である。組成物１０は、中心領域１４、及び末端又は周辺領域１６、１８を含んでいる。中心領域１４には、一般的に、所望の重量比で、コラーゲン系線維及び薬剤の濃縮物が含まれる。組成物１０は、所望に従い、さらにミシン目をいれられてもよく、及び／又はしるしをつけられてもよい。例えば、切り込み線２１は、組成物１０を１／４に分割している。
【０１０２】
図２に関して、ここでは、図１で示した組成物の例となる形態の側面図を示している。図のように、中心領域１４は、末端又は周辺領域１６、１８と比較して、持ち上げられるか、又は隆起させられている。末端領域１６、１８は、より圧縮され、かつ扁平になっている。その意味で、本組成物は、紡錘形状を呈している。
【０１０３】
本組成物は、一旦所望の形状へと成形されると、本発明の別の側面に応じた用量漸増及び用量管理の目的で、組成物の所望量でミシン目を入れるために、又は分割するために、キスカット技術を用いてさらに処理され得る。本組成物の企図される切り込み線により、本組成物の正確な分割又はカットを簡単に行うことができる。従って、個々の用量は、本組成物の切り込みセクションを単にカットするか、又は切断することによって、容易且つ簡便に得ることができる。別法として、線維状組成物の層、シート、又はブランケットは、市販されてよく、丸剤又は錠剤を含むために、又は「包む」ためにさらに加工されてよい。
【０１０４】
線維状組成物又はマトリックスは、本組成物が摂取されるとすぐに放出される、ＡＰＩとともに構成されてよい。その中に包まれるものは、固形の丸剤、錠剤、又は他の用量形態であってよく、これは、次に摂取され、腸内でより遅延性の様式でそのＡＰＩが放出される。線維状組成物と他の用量形態（例えば、丸剤／錠剤）のＡＰＩは、同じであっても異なっていてもよい。さらに、複数のＡＰＩが、各用量形態に組み込まれていてもよい。
【０１０５】
線維の各シート及び／又はブランケットは、所望するとおりの、薬剤の性質及び／又は量、用量スケジュール、日数の指示、並びに時間の指示などを示すために「印」をつけられてよい。この印はまた、本組成物の各分割セクションの含有量を示してもよい。本組成物に印をつけることができることにより、製造者がＦＤＡ規制及び他の識別要求に応じ得るという利点が提供される。本組成物は、ＦＤ＆Ｃ認可食品着色剤又は他のＧＲＡＳ品目で、半分、１／４、又は他の用量サイズへと印をつけられ得る。１／４の印が、固形の経口薬に一般的に適している。
【０１０６】
本発明はさらに、以下の例を考慮することによりさらに理解されるだろう。
【０１０７】
以下は、ゲルキャスト法を用いて調製された本発明の線維状のコラーゲン系薬剤含有組成物の例である。３ｍｇ／ｍｌの酸性水溶液中のコラーゲンを、ｐＨが約７．０〜７．４である３２．７ｍＭのリン酸バッファー溶液に対して、冷却下で透析する。この溶液を鋳型へと流し込み、約２０℃〜３５℃へと温度を上昇させる。一定時間後、通常は約数分後、コラーゲンは分子の自己集合を受け始め、この溶液の濁度が変化する。この工程は、線維形成又は再構成と称され、全ての遊離コラーゲン分子が互いに凝集状態となっている場合に完了される。結果として生じる凝集体は、連結コラーゲン原線維を含む高い水分含有量のゲルマトリックスであって、熱ゲル化と一般的に称される処理によって製造される。この原線維構造物は、通常、ランダムな非編みこみパターンで形成されるが、米国特許第４，５４４，５１６号に開示されているとおりの、独特の特性を有した配向構造を生じさせるために対流、ずれ流動、又は電磁場による影響を及ぼしてもよい（この米国特許の開示はその全体を参照して本明細書に援用する）。
【０１０８】
ＡＰＩなどの選択薬剤が、ゲル化前にコラーゲン溶液に添加されてよく、又は既知の方法により透析されるか、若しくはゲルを乾燥させる前に、形成された水性ゲル中へ浸透させてもよい。ついで、鋳造されたゲルを、一般的には、凍結乾燥又は空気乾燥によって乾燥する。凍結乾燥は、本発明の経口薬デリバリーシステムに適した、高表面積の多孔性コラーゲン系マトリックスを提供する。鋳造された凍結乾燥フィルム、又は個々の成形セクションの一部を、患者に投与するための所望の形状を形成するために、プレスするか、薄片にするか、又は他の方法で機械的に成形してよい。
【０１０９】
本薬剤は、本発明の経口薬デリバリーシステムで投与される本組成物の最終形態を提供するためのゲル成形前又は後に添加されてよい。成形又は薄片化は、乾燥状マトリックスを再湿潤させるか又はマトリックスに液体コラーゲンを添加し、所望の形状へとマトリックスを成形している間に再度乾燥させることによって容易にされうる。
【０１１０】
上述した内容に基づき、本発明は、薬剤を患者へと経口投与するための薬剤デリバリーシステムを提供する。本発明は、様々な有用な医学的応用で以前から用いられている、コラーゲンタンパク質の所望の特性をうまく利用する一方で、従来の経口デリバリー方法の弱点に対処したものである。より詳細には、本発明は、１以上の薬剤を運ぶコラーゲンマトリックス又はコラーゲン系線維のマトリックスから構成される組成物であって、口腔の頬粘膜での存在下で分散又は溶解するように組み立てられた組成物を提供する。このようにして、本発明は、経口投与の従来の方法での問題点、例えば丸剤、錠剤、カプセル剤、又は他の固形用量形態を嚥下することに伴う問題点を克服する。線維状のコラーゲン系組成物は、柔軟であり、口腔環境内で容易に溶解し、かつ子供及び大人の両方がその摂取をより魅力的に感じるように、甘味料、形状、着色剤、風味増強剤、及び味覚マスキング剤などでさらに魅力的にしてよい。本組成物の用量漸増は、その物理的構造及び特性によって可能となる。詳細には、はさみ又はナイフを用いて単にカットし、線維状マトリックス組成物の分割部分を投与することにより、用量が漸増されてよい。
【０１１１】
さらに、本組成物上及び本組成物内に低用量の液剤を添加することにより、単一ユニットの嚥下薬を作り出してもよい。特に、密でないより大きな中心部を有する組成物形態には、一般的に、線維間又は個々のフィラメント間により大きなスペース又は空気が含まれており、それによって、液体の吸収が可能となる。その意味で、本組成物は、液剤を吸収し保持するスポンジのように作用する。本液体には、線維状マトリックスへ組み込まれるＡＰＩと同一のＡＰＩが含まれてよい。別法として、そのＡＰＩは異なっていてもよい。さらに、本液剤は、製品全体中にＡＰＩだけであってよい。
【０１１２】
別の利点は、その柔軟な線維状マトリックスのおかげで、本組成物が別の乾燥薬剤、例えば丸剤又は粉剤などを「包み込む」ことができる点であり、それにより単一ユニットの嚥下薬を作り出すことができる。本組成物を所望の形態へと成形すること、並びに組成物の端部に沿って存在する他の所望の賦形剤に基づく自己接着特性を有することはまた、本組成物が単一ユニットの嚥下薬となることを可能にする。従って、本発明は、薬剤用量の摂取を高め、それにより薬剤投与計画に従った摂取に対する患者の順守を向上させる。
【０１１３】
本発明は、その実施態様の記載によって例証されており、本実施態様はかなり詳細に記載されているが、このような詳細な記載によって添付の特許請求の範囲を制限するものではなく、又は多少なりとも限定するものではない。追加の利点及び変形は当業者に容易に理解されるだろう。それ故、より広範な側面での発明は、詳細な記述、代表となる装置、方法、及び記載された例に限定されない。従って、出願人の一般的発明概念の範囲又は精神から逸脱することなく、このような詳細な詳述から逸脱してよい。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
本明細書に組み込まれ、かつ一部を構成している添付の図面は、上述の発明の一般的記載及び実施態様の詳細な説明と共に、本発明の実施態様を例証しており、本発明の原理を説明するものとして用いる。
【図１】本発明の医薬組成物の一例となる形態。
【図２】本発明の医薬組成物の第二の例となる形態。
【図３】本発明の薬剤含有コラーゲン系組成物を製造する第一の例となる方法を図解したもの。
【図４】図３で図解されている例となる方法によって製造された製品の分解斜視図。
【図５】図３で図解されている例となる方法によって製造された圧縮製品の斜視図。
【図６】本発明の薬剤含有コラーゲン系組成物を製造する第二の例となる方法を図解したもの。
【図７】図６で図解されている例となる方法によって製造された製品の部分的断面図。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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