(57)【要約】  本発明は、癌を治療するための、詳細には脳腫瘍、骨肉腫、口唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌を治療するための、特に大腸癌および／または腸癌および／または前立腺癌を治療するための、新規な置換ピラゾリン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩおよびＩ’
【化１】
2007522180.tif 000017
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、メチル基であり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、Ｃ1-6アルキル基であって、そのうちの少なくとも１つは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている）の化合物、
そのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーまたはそのラセミ化合物を含むそれらの混合物、または医薬上許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、Ｃ1-3アルキル基であって、そのうちの少なくとも１つは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている請求項１の式Ｉ’に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、メチル基であって、そのうちの少なくとも１つは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている請求項１の式Ｉ’に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3およびＲ4は、メチル基であって、そのうちの少なくとも１つは少なくとも１つのフッ素および／または塩素原子で置換されている請求項１の式Ｉ’に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3およびＲ4は、少なくとも１つのフッ素および／または塩素原子で置換されているメチル基である請求項１の式Ｉ’に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ4はＣＦ3基である請求項１の式Ｉ’に記載の化合物。
【請求項７】
１−（４−アミノスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（２，５−ジメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾールである請求項１の式Ｉ’に記載の化合物。
【請求項８】
１−（４−アミノスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾールである請求項６の式Ｉ’に記載の化合物。
【請求項９】
医薬上許容される担体と、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
癌治療用の医薬組成物を調製するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉおよび／または式Ｉ’の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１１】
脳腫瘍、骨肉腫、口唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、および／または前立腺癌の治療用の医薬組成物を調製するための請求項１０に記載の式Ｉおよび／またはＩ’の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１２】
大腸癌、腸癌および／または前立腺癌の治療用の医薬組成物を調製するための請求項１０に記載の式Ｉおよび／または式Ｉ’の少なくとも１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌を治療するための、詳細には脳腫瘍、骨肉腫、口唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌を治療するための、特には大腸癌および／または腸癌および／または前立腺癌を治療するための、新規の置換ピラゾリン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第００／７６５０３号パンフレットは、炎症および炎症関連障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての、ならびに細胞の悪性形質転換および転移性腫瘍増殖の阻害剤としての１−（４−アミノスルホニルアリール）−３−置換５−アリール−４，５−ジヒドロ−ピラゾールを開示している。
【０００３】
癌は、今もなお地球上で最も恐ろしい疾患の１つである。有効な治療方法および治療のための薬剤を見つけることは目下進行中の研究の対象であり、ヒトの余命および健康に大きな影響を及ぼすであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、癌の治療において改善された活性を示す新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、式Ｉおよび式Ｉ’の置換ピラゾリン化合物は、癌、特には大腸癌および／または前立腺癌の治療において向上した抗腫瘍活性を示すが、これらの化合物はシクロオキシゲナーゼ−１および／またはシクロオキシゲナーゼ−２を阻害しないことが見いだされている。
【０００６】
したがって、本発明の１つの態様は、式Ｉおよび式Ｉ’の化合物、およびそれらのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、またはそれらのラセミ化合物を含むそれらの混合物、および医薬上許容されるそれらの塩を提供することである。
【化１】
2007522180.tif 000002
式中、
Ｒ1およびＲ2は、メチル基であり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、Ｃ1-6アルキル基であり、そのうちの少なくとも１つは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。
【０００７】
好ましいのは、式Ｉ’（Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、Ｃ1-3アルキル基であり、そのうちの少なくとも１つは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている）の化合物、およびそれらのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、またはそれらのラセミ化合物を含むそれらの混合物、および医薬上許容されるそれらの塩である。
【０００８】
同様に好ましいのは、式Ｉ’（Ｒ3およびＲ4は、メチル基であり、そのうちの少なくとも１つは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている）の化合物、およびそれらのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、またはそれらのラセミ化合物を含むそれらの混合物、および医薬上許容されるそれらの塩である。
【０００９】
さらに好ましいのは、式Ｉ’（Ｒ3およびＲ4は、そのうちの少なくとも１つが少なくとも１つのフッ素および／または塩素原子で置換されているメチル基である）の化合物、およびそれらのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、またはそれらのラセミ化合物を含むそれらの混合物、および医薬上許容されるそれらの塩である。
【００１０】
いっそうより好ましいのは、式Ｉ’（Ｒ3およびＲ4はメチル基であり、少なくとも１つのフッ素および／または塩素原子で置換されている）の化合物、およびそれらのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、またはそれらのラセミ化合物を含むそれらの混合物、および医薬上許容されるそれらの塩である。
【００１１】
同様に好ましいのは、式Ｉ’（Ｒ3およびＲ4はＣＦ3基である）の化合物、およびそれらのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、またはそれらのラセミ化合物を含むそれらの混合物、および医薬上許容されるそれらの塩である。
【００１２】
最も好ましいのは、式Ｉによる１−（４−アミノスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（２，５−ジメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール、および式Ｉ’による１−（４−アミノスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾール、およびそのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、またはそれらの各ラセミ化合物を含むそれらの混合物、および医薬上許容されるそれらの塩である。
【００１３】
本発明の式Ｉの化合物は、以下の反応スキームによる一般的経路によって調製できる。
【化２】
2007522180.tif 000003
式中、Ｒ1およびＲ2は上述した意味を有する。
【００１４】
本発明の式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる。
【化３】
2007522180.tif 000004
式中、Ｒ1およびＲ2は上述した意味を有する。
【化４】
2007522180.tif 000005
【００１５】
この反応は、好ましくはアルコール、メタノールもしくはエタノール、またはエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのような有機溶媒中で実施される。この反応は、好ましくは酸性媒質中で発生する。酢酸のような有機酸または塩酸のような無機酸を加えるのが好ましい。この反応は塩基性媒質中でも発生することができる。ピペリジン、ピペラジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドのような塩基を加えるのが好ましい。反応温度は、周囲温度から有機溶媒の環流温度までの範囲内であってよく、反応時間は数時間から数日間まで持続することがある。
【００１６】
本発明による式Ｉ’の化合物は、以下のスキームによる一般的経路によって調製できる。
【化５】
2007522180.tif 000006
式中、Ｒ3およびＲ4は上述した意味を有する。
【００１７】
本発明の一般式Ｉ’の化合物は、一般式ＩＩ’の化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる工程によって得ることができる。
【化６】
2007522180.tif 000007
式中、Ｒ3およびＲ4は上述した意味を有する。
【００１８】
この反応は、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、または例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテルのような有機溶媒中で実施できる。この反応は、酸性媒質中で発生することができる。酢酸のような有機酸または塩酸のような無機酸を加えるのが好ましい。この反応は塩基性媒質中でも発生することができる。この場合はピペリジン、ピペラジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドのような塩基を加えるのが好ましい。反応温度は、周囲温度から有機溶媒の環流温度までの範囲内であってよく、反応時間は数時間から数日間まで持続することがある。
【００１９】
本発明の式Ｉの化合物を得るための合成経路の中間体である式ＩＩの化合物は、式ＩＶ
【化７】
2007522180.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2は上述した意味を有する）による置換ベンズアルデヒドをジエチルメチルホスホネートのようなジアルキルホスホネートおよび強塩基、好ましくはＬＤＡのような有機塩基の存在下でＮ−フェニル−１−クロロ−トリフルオロアセチミドと反応させる工程によって、またはモノ−、ジ−、もしくはトリフルオロアセチルメチレントリフェニルホスホランおよび炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような塩基とのウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応によるどちらかの周知の経路を介して調製できる。この反応は、ジクロロメタン、クロロホルムのような溶媒、またはテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはジオキサンのようなエーテル中で実施できる。反応温度は、−７０℃から有機溶媒の環流温度の範囲内であってよい。反応時間は、数分間から数時間にまで及ぶことがある。
【００２０】
式ＩＩの化合物は、一般式ＩＶ（式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する）のアルデヒドおよび１，１，１−トリフルオロアセトンのアルドール縮合によって調製することもできる。この反応は、例えば水酸化リチウム、ナトリウム、もしくはカリウムなどのアルカリ金属の水酸化物のような無機塩基、またはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールのような有機溶媒中のピペリジンなどの有機塩基の存在下、任意で水の存在下で実施できる。縮合反応温度は、−２０℃から室温の範囲内であってよく、反応時間は数時間から数日間に及ぶことがある。
【００２１】
式ＩＩ’の化合物は、式ＩＶ’
【化８】
2007522180.tif 000009
（式中、Ｒ3およびＲ4は上述した意味を有する）による置換ベンズアルデヒドをジエチルメチルホスホネートのようなジアルキルホスホネートおよび強塩基、好ましくはＬＤＡのような有機塩基の存在下でＮ−フェニル−１−クロル−トリフルオロアセチミドと反応させる工程によって、またはモノ−、ジ−、もしくはトリフルオロアセチルメチレントリフェニルホスホランおよび炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような塩基とのウィッティヒ反応によるどちらかの一般的経路を介して調製できる。この反応は、ジクロロメタン、クロロホルムのような有機溶媒、またはテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはジオキサンのようなエーテル中で実施できる。反応温度は、−７０℃から有機溶媒の環流温度の範囲内であってよい。反応時間は、数分間から数時間にまで及ぶことがある。
【００２２】
式ＩＩの化合物は、一般式ＩＶ（式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有する）のアルデヒドおよび１，１，１−トリフルオロアセトンのアルドール縮合によって調製することもできる。この反応は、例えば水酸化リチウム、ナトリウム、もしくはカリウムなどのアルカリ金属の水酸化物のような無機塩基、またはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールのような溶媒中のピペリジンなどの有機塩基の存在下、任意で水の存在下で実施できる。縮合反応温度は、−２０℃から室温の範囲内であってよく、反応時間は数時間から数日間に及ぶ。
【００２３】
本発明の式ＩおよびＩ’の化合物は、それらの塩基形で、またはそれらの医薬上許容される任意の塩の形状で単離できる。
【００２４】
本発明は、癌を治療するための、詳細には脳腫瘍、骨肉腫、口唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、大腸癌および／または腸癌を治療する目的で、特に大腸癌および／または腸癌および／または前立腺癌を治療する目的で薬剤を製造するために、一般式Ｉおよび／または式Ｉ’の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用にさらに関する。
【００２５】
本発明は、ヒトまたは動物、好ましくは幼児、小児および成人を含むヒトへ投与するための、一般式Ｉおよび／または式Ｉ’の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物にさらに関する。本発明の組成物は、当業者には既知の標準製法によって製造できる。本薬剤の組成は、周知の添加物の添加によって、投与経路に依存して変動してよい。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、例えば水または適切なアルコールなどの従来型注射用液状担体と組み合わせて非経口投与することができる。そのような注射用組成物には、安定剤、溶解補助剤、および緩衝液などの従来型の注射用医薬品賦形剤を含めることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、筋肉内、腹腔内、または静脈内注射することができる。
【００２７】
本発明の医薬製剤は、固形もしくは液状形にある１つまたは複数の生理的適合性の担体もしくは賦形剤を含有する経口投与可能な製剤として調製することもできる。これらの製剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、および許容される湿潤化剤などの従来型成分を含有していてよい。本製剤は、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、トローチ錠、水性もしくは油性溶液、懸濁剤、エマルジョン、または即時放出もしくは遅延性放出させるために使用前に水もしくはその他の適切な液状媒体を用いて復元するために適する乾燥粉末形などの任意の便宜的形状を取ることができる。本発明の組成物は、多微粒子状に調製することもできる。
【００２８】
経口投与用の液体は、甘味料、矯味剤、保存料、および乳化剤などの所定の添加剤を含有することもできる。植物油を含有する、経口投与用の非水性液体組成物もまた調製できる。そのような液体組成物は、単位用量で例えばゼラチンカプセル剤に便宜的にカプセル充填されてよい。
【００２９】
本発明の医薬組成物の各製剤は、局所的に、または坐剤として投与することもできる。
【００３０】
ヒトおよび動物のための１日量は、各動物種に基づく因子、または例えば年齢、性別、体重もしくは疾患の程度などの他の因子に依存して変動することがある。ヒトの１日量は、１日当たり１回または数回摂取するように投与する場合に活性物質の量で１〜２，０００ｍｇ、好ましくは１〜１，５００ｍｇ、より好ましくは１〜１，０００ｍｇであってよい。
【実施例】
【００３１】
表１には実施例の化合物名、そして表２にはそれらの物理的データおよび分光分析データをまとめた。
【００３２】
（実施例１）
４−［５−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの調製
（工程１）
（Ｅ）−４−（２，５−ジメチル−フェニル）−１，１，１−トリフルオル−ブト−３−エン−２−オンの調製
【化９】
2007522180.tif 000010
【００３３】
丸底フラスコ内で５ｇ（３７ｍｍｏｌ）の２，５−ジメチルベンズアルデヒド、３ｍｌ（５３ｍｍｏｌ）の氷酢酸および３．６ｍｌ（３７．３ｍｍｏｌ）のピペリジンを７０ｍｌのＴＨＦと混合した。この溶液を５〜１０℃へ冷却し、４．７ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）のＣＦ3ＣＯＣＨ3を入れて溶液中で泡立たせた。この反応混合液を２時間にわたり攪拌しながら室温へ加温するに任せた。追加して２．１ｇ（１９ｍｍｏｌ）のＣＦ3ＣＯＣＨ3を加え、この混合液を２時間攪拌した。最後に第３部分の２ｇのＣＦ3ＣＯＣＨ3を加え、これを２時間攪拌した。引き続き、１３ｍｌの２０％塩化アンモニウム溶液を加え、減圧下で溶媒を除去した。水を加えて、この混合液をジクロロメタンで抽出した。有機相を水、５％Ｈ2ＳＯ4、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。この混合液を濾過し、溶媒を除去した。８．５ｇの粗生成物が得られたので、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテルで溶出した。２．１ｇの４−（２，５−ジメチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンが油の形状で得られた。
ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：１７１８，１５９５．７，１２００．７，１１４５．８，１０５８．４。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００３４】
（工程２）
４−［５−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１０】
2007522180.tif 000011
【００３５】
不活性雰囲気を含む容量１００ｍｌの丸底フラスコ内で４０ｍｌの無水エタノール中で１．４７ｇ（６，４８ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−４−（２，５−ジメチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン、１．４９ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）の４−アミノスルホニルフェニルヒドラジン塩酸塩および０．７７ｍｌのピペリジンを混合し、２０時間にわたり攪拌しながら還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物へ水を加え、フラスコを数分間振とうし、混合液を濾過して固体を収集した。２．６ｇの粗固体物質が得られたので、これをエタノールから再結晶化させると、２００〜２０２℃の融点を備える１．７５ｇの１−（４−アミノスルホニル）−４，５−ジヒドロ−５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールが得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８５．５，３２７４．７，１５９４．３，１３２７．８，１１４９．１。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８ｙ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄｄ，１２．８ｙ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｄｄ，Ｊ＝６．８ｙ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【００３６】
（実施例２）
４−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの調製
（工程１）
（Ｅ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブト−３−エン−２−オンの調製
【化１１】
2007522180.tif 000012
【００３７】
丸底フラスコ内で２０ｍｌの無水ＴＨＦを不活性雰囲気下で−７０℃へ冷却した。ＴＨＦ／ヘキサン中の８ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＬＤＡ溶液および５ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた１．１７ｍｌ（８ｍｍｏｌ）のジエチルメチルホスホネートを加え、３０分間攪拌した。１．６６ｇ（８ｍｍｏｌ）のＮ−フェニル−１−クロロ−トリフルオロアセチミド（Ｔａｍｕｒａ，Ｋ．；Ｍｉｚｕｋａｍｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，３２−３５にしたがって調製した）を滴加し、１時間にわたり攪拌し続けた。１．９３ｇ（８ｍｍｏｌ）の３，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒドを加え、この反応混合液を１６時間にわたり室温となるように攪拌した。２０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌを加え、さらに４時間攪拌し続けた。回転式蒸発によってＴＨＦを除去し、エチルエーテルを用いて残留物を抽出し（３×３０ｍｌ）、結合した有機相を重炭酸ナトリウム溶液（５％）および飽和塩化ナトリウム溶液（ｐＨ約６）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、溶媒を蒸発させた後に、２．６６ｇの直ちに固化する油性粗生成物が得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３１，１６１４，１３８２，１２８０，１１３５，１０５６。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，δ）：７．１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９（ｍ，４Ｈ）。
【００３８】
（工程２）
４−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１２】
2007522180.tif 000013
【００３９】
不活性ガス雰囲気下の丸底フラスコ内で０．３３６ｇ（１ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−１，１，１−トリフルオル−３−ブテン−２−オン、０．２５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の４−アミノスルホニルフェニル）−ヒドラジン塩酸塩および０．１２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のピペリジンを１０ｍｌのエタノール中に溶解させた。この混合液を１２時間にわたり還流させた。回転式蒸発によって溶媒を除去した後、残留物へ水を加え、濾過によって固体を収集した。粗固体をエタノール／水混合液から再結晶化させた。０．３７ｇ（収率７３％）の白色固体の４−［５−（３，５−ビス−トリフルオルメチルフェニル）−３−トリフルオルメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドが得られた。融点：１９５〜１９７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３６２，３２６４，１５９７，１５０９，１３３４，１２７９，１１３６，９０３。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．８（ｂｓ，２Ｈ），３．０（ｄｄ，Ｊ＝７．１ｙ  １７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９ｙ  １７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｄｄ，Ｊ＝７．１ｙ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。
【００４０】
【表１】
2007522180.tif 000014
【００４１】
【表２】
2007522180.tif 000015
【００４２】
化合物の名称
・４−［５−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド。
・４−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド。
【００４３】
（生物学的評価）
（抗腫瘍活性）
本発明の化合物の抗腫瘍活性は、ＸＴＴキットを製造業者（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）の勧告にしたがって使用して、細胞代謝能力（生育度）を測定することで評価した。このアッセイは、非曝露細胞を含有する対照、ビヒクル、または培地に化合物を加えたものを含む細胞を用いて、少なくとも５回実施した。細胞は、９６ウェルプレート内の１００μｌの培地中へ播種し、２４時間にわたりインキュベートした。その後、本発明の化合物を様々な濃度の組み合わせ（１μＭ〜８０μＭ）で、４時間（短期間ＸＴＴ）または６０時間（長期間ＸＴＴ）にわたり加えた。インキュベーション期間の終了時に、ＸＴＴを含有する５０μｌの混合液および電子カップリング試薬を各ウェルに加えた。３７℃で４時間にわたりインキュベートした後、４９０ｎｍでの吸光度を記録した。各化合物の増殖阻害活性は、ブランクの吸光度を減じることによって入手し、未処置対照と比較した細胞増殖阻害のパーセンテージとして表示した。阻害濃度５０（ＩＣ50）は、Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ  ５．０ソフトウエアを使用してヒル（Ｈｉｌｌ）のＳ字状方程式（３種のパラメータ）を用いて、化合物濃度対細胞生育度（％）の用量反応曲線から決定した。
【００４４】
【表３】
2007522180.tif 000016
【００４５】
実施例１および２の化合物は、酵素ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性を全く示さなかった。
【国際調査報告】
2007522180.tif 000018
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2007522180.tif 000020
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