(57)【要約】  本発明は、薬剤として有用な、塩類、共−結晶および関連する溶媒和物を包含する、新規な可溶性コナゾール結晶形態（例えばイトラコナゾール、ポサコナゾールおよびサパーコナゾール）を提供する。本発明はまた、これらのコナゾール結晶形態を含んでなる製薬学的組成物およびそれらの製造方法も提供する。全身的および局所的なカビ・菌、酵母、および皮膚糸状菌感染症の処置または予防のためのそのような組成物の使用方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−イトラコナゾール（ｃｉｓ−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）の共−結晶（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）を含んでなる組成物。
【請求項２】
該共−結晶がシス−イトラコナゾール塩の共−結晶である請求項１の組成物。
【請求項３】
該共−結晶がシス−イトラコナゾールの酒石酸共−結晶である請求項１の組成物。
【請求項４】
該共−結晶がシス−イトラコナゾール塩の酒石酸共−結晶である請求項１の組成物。
【請求項５】
該塩がＨＣｌ塩である請求項２の組成物。
【請求項６】
該共−結晶がＤＳＣにより測定された約１６１℃における吸熱転移点を有する請求項４の組成物。
【請求項７】
該共−結晶がシス−イトラコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共−結晶でありそして
（ａ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１０．９５、および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｂ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５、１３．８３、および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｃ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１６．５３、および１９．６５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｄ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５、１４．１９、および２３．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｅ）Ｘ−線回折パターンが３．７３および１０．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｆ）Ｘ−線回折パターンが３．７３および１３．８３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｇ）Ｘ−線回折パターンが３．７３および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｈ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｉ）Ｘ−線回折パターンが３．７３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｊ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｋ）Ｘ−線回折パターンが１３．８３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｌ）Ｘ−線回折パターンが１６．５３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｍ）Ｘ−線回折パターンが１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｎ）Ｘ−線回折パターンが１９．６５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｏ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１０．９５、１３．８３、１６．５３、および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｐ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１４．１９、１９．６５、２１．１１、および２３．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、或いは
（ｑ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１０．９５、１３．８３、１４．１９、１６．５３、１７．７５、１９．６５、２１．１１、および２３．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる請求項１の組成物。
【請求項８】
該組成物が製薬学的組成物である請求項１の組成物。
【請求項９】
シス−イトラコナゾールの共−結晶よりなる組成物。
【請求項１０】
該共−結晶がシス−イトラコナゾール塩の共−結晶である請求項９の組成物。
【請求項１１】
該共−結晶がシス−イトラコナゾールの酒石酸共−結晶である請求項９の組成物。
【請求項１２】
該共−結晶がシス−イトラコナゾール塩の酒石酸共−結晶である請求項９の組成物。
【請求項１３】
該塩がＨＣｌ塩である請求項１０の組成物。
【請求項１４】
該共−結晶がＤＳＣにより測定された約１６１℃における吸熱転移点を有する請求項１２の組成物。
【請求項１５】
該共−結晶がシス−イトラコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共−結晶でありそして
（ａ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１０．９５、および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｂ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５、１３．８３、および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｃ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１６．５３、および１９．６５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｄ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５、１４．１９、および２３．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｅ）Ｘ−線回折パターンが３．７３および１０．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｆ）Ｘ−線回折パターンが３．７３および１３．８３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｇ）Ｘ−線回折パターンが３．７３および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｈ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｉ）Ｘ−線回折パターンが３．７３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｊ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｋ）Ｘ−線回折パターンが１３．８３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｌ）Ｘ−線回折パターンが１６．５３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｍ）Ｘ−線回折パターンが１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｎ）Ｘ−線回折パターンが１９．６５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｏ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１０．９５、１３．８３、１６．５３、および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｐ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１４．１９、１９．６５、２１．１１、および２３．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、或いは
（ｑ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１０．９５、１３．８３、１４．１９、１６．５３、１７．７５、１９．６５、２１．１１、および２３．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる請求項９の組成物。
【請求項１６】
（ａ）シス−イトラコナゾール遊離塩基を溶媒および共−結晶生成剤を含んでなる反応媒体中で反応させてシス−イトラコナゾールの該共−結晶の結晶性沈殿を生成せしめ、そして
（ｂ）該結晶性沈殿を回収する
ことを含んでなる、シス−イトラコナゾールの共−結晶の製造方法。
【請求項１７】
該反応媒体が第一の酸および第二の酸をさらに含んでなる請求項１６の方法。
【請求項１８】
（ａ）該第一の酸が酒石酸であり、
（ｂ）該第一の酸がＨＣｌであり、或いは
（ｃ）該第一の酸が酒石酸でありそして該第二の酸がＨＣｌである、
請求項１７の方法。
【請求項１９】
該共−結晶がシス−イトラコナゾール塩の酒石酸共−結晶である請求項１７の方法。
【請求項２０】
該塩がＨＣｌ塩である請求項１９の方法。
【請求項２１】
該共−結晶がＤＳＣにより測定された約１６１℃における吸熱転移点を有する請求項１９の方法。
【請求項２２】
該共−結晶がシス−イトラコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共−結晶でありそして
（ａ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１０．９５、および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｂ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５、１３．８３、および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｃ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１６．５３、および１９．６５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｄ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５、１４．１９、および２３．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｅ）Ｘ−線回折パターンが３．７３および１０．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｆ）Ｘ−線回折パターンが３．７３および１３．８３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｇ）Ｘ−線回折パターンが３．７３および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｈ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｉ）Ｘ−線回折パターンが３．７３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｊ）Ｘ−線回折パターンが１０．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｋ）Ｘ−線回折パターンが１３．８３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｌ）Ｘ−線回折パターンが１６．５３度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｍ）Ｘ−線回折パターンが１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｎ）Ｘ−線回折パターンが１９．６５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｏ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１０．９５、１３．８３、１６．５３、および１７．７５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
（ｐ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１４．１９、１９．６５、２１．１１、および２３．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、或いは
（ｑ）Ｘ−線回折パターンが３．７３、１０．９５、１３．８３、１４．１９、１６．５３、１７．７５、１９．６５、２１．１１、および２３．９５度２−シータにおけるピークを含んでなる、
Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる請求項１６の方法。
【請求項２３】
請求項８の組成物を含んでなる単位薬用量形態。
【請求項２４】
賦形剤、希釈剤、または担体をさらに含んでなる請求項１の組成物。
【請求項２５】
哺乳動物に有効量の請求項８の組成物を投与することを含んでなる、全身的もしくは局所的なカビ・菌、酵母、または皮膚糸状菌感染症の予防または処置方法。
【請求項２６】
該哺乳動物がヒトである請求項２５の方法。
【請求項２７】
多形相が形態Ｂ、形態Ｃ、または形態Ｄであるシス−イトラコナゾールの実質的に純粋な多形相。
【請求項２８】
該多形相が
（ａ）該形態が形態Ｂでありそして該Ｘ−線回折パターンが７．２３、８．６０、および１４．４１におけるピークを含んでなる、
（ｂ）該形態が形態Ｂでありそして該Ｘ−線回折パターンが１１．０２、１７．５５、および２０．３６におけるピークを含んでなる、
（ｃ）該形態が形態Ｂでありそして該Ｘ−線回折パターンが１６．５１、１９．０６、および２３．３４におけるピークを含んでなる、
（ｄ）該形態が形態Ｂでありそして該Ｘ−線回折パターンが７．２３および８．６０におけるピークを含んでなる、
（ｅ）該形態が形態Ｂでありそして該Ｘ−線回折パターンが１０．６１および１４．４１におけるピークを含んでなる、
（ｆ）該形態が形態Ｂでありそして該Ｘ−線回折パターンが１７．５５および２０．３６におけるピークを含んでなる、
（ｇ）該形態が形態Ｂでありそして該Ｘ−線回折パターンが７．２３におけるピークを含んでなる、
（ｈ）該形態が形態Ｂでありそして該Ｘ−線回折パターンが１４．４１におけるピークを含んでなる、
（ｉ）該形態が形態Ｂでありそして該Ｘ−線回折パターンが１７．５５におけるピークを含んでなる、
（ｊ）該形態が形態Ｃでありそして該Ｘ−線回折パターンが７．２２、１１．０８、および１８．４７におけるピークを含んでなる、
（ｋ）該形態が形態Ｃでありそして該Ｘ−線回折パターンが１４．１０、１７．５８、および１９．７７におけるピークを含んでなる、
（ｌ）該形態が形態Ｃでありそして該Ｘ−線回折パターンが１５．７５、１６．４２、および１８．８８におけるピークを含んでなる、
（ｍ）該形態が形態Ｃでありそして該Ｘ−線回折パターンが７．２２および１５．７５におけるピークを含んでなる、
（ｎ）該形態が形態Ｃでありそして該Ｘ−線回折パターンが８．６８および１８．８８におけるピークを含んでなる、
（ｏ）該形態が形態Ｃでありそして該Ｘ−線回折パターンが１７．５８および２１．７１におけるピークを含んでなる、
（ｐ）該形態が形態Ｃでありそして該Ｘ−線回折パターンが８．６８におけるピークを含んでなる、
（ｑ）該形態が形態Ｃでありそして該Ｘ−線回折パターンが１５．７５におけるピークを含んでなる、
（ｒ）該形態が形態Ｃでありそして該Ｘ−線回折パターンが１８．８８におけるピークを含んでなる、
（ｓ）該形態が形態Ｄでありそして該Ｘ−線回折パターンが５．９７、７．２２、および１７．６０におけるピークを含んでなる、
（ｔ）該形態が形態Ｄでありそして該Ｘ−線回折パターンが１１．０９、１６．４６、および２１．７１におけるピークを含んでなる、
（ｕ）該形態が形態Ｄでありそして該Ｘ−線回折パターンが５．９７、１７．６０、および１８．９３におけるピークを含んでなる、
（ｖ）該形態が形態Ｄでありそして該Ｘ−線回折パターンが５．９７および１４．０９におけるピークを含んでなる、
（ｗ）該形態が形態Ｄでありそして該Ｘ−線回折パターンが５．９７および１７．６０におけるピークを含んでなる、
（ｘ）該形態が形態Ｄでありそして該Ｘ−線回折パターンが５．９７および７．２２におけるピークを含んでなる、
（ｙ）該形態が形態Ｄでありそして該Ｘ−線回折パターンが５．９７におけるピークを含んでなる、
（ｚ）該形態が形態Ｄでありそして該Ｘ−線回折パターンが７．２２におけるピークを含んでなる、或いは
（ａａ）該形態が形態Ｄでありそして該Ｘ−線回折パターンが１７．６０におけるピークを含んでなる、
２シータ角度により表示されるピークを含んでなる粉末Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる、請求項２７のシス−イトラコナゾールの実質的に純粋な多形相。
【請求項２９】
哺乳動物に請求項１の該可溶性結晶形態または該可溶性結晶形態の調合物を投与することを含んでなる、コナゾールの食物作用を減少させる方法。
【請求項３０】
該可溶性結晶形態が
（ａ）共−結晶、
（ｂ）イトラコナゾールを含んでなる共−結晶、
（ｃ）イトラコナゾールおよび酒石酸を含んでなる共−結晶、
（ｄ）イトラコナゾールＨＣｌ塩を含んでなる共−結晶、
（ｅ）イトラコナゾールＨＣｌ：酒石酸共−結晶、或いは
（ｆ）イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶
を含んでなる請求項２９の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００３年２月２８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４５１，２１３号、２００３年７月１１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４８７，０６４号、２００３年９月４日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２７７７２、２００３年９月１１日に出願された米国特許出願第１０／６６０，２０２号、２００３年３月３日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０６６６２、２００３年１０月２日に出願された米国特許暫定出願第６０／５０８，２０８号、２００４年２月６日に出願された米国特許暫定出願第６０／５４２，７５２号、２００３年４月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４６３，９６２号、２００３年５月３０日に出願された米国特許出願第１０／４４９，３０７号、２００３年３月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４５６，０２７号、２００３年６月２０日に出願された米国特許出願第１０／６０１，０９２号、２００３年６月２０日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１９５７４、および２００３年１２月２４日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／４１２７３の権利を主張する２００４年２月２６日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／００６２８８の一部継続出願である。
【０００２】
本出願はまた、２００４年６月２３日に出願された米国特許暫定出願第６０／５９０，５９０号、２００４年２月２６日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／００６２８８、２００４年９月１１日に出願された米国特許出願第１０／６６０，２００号、２００３年９月４日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２７７７２、２００３年７月１１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４８７，０６４号、２００３年５月３０日に出願された米国特許出願第１０／４４９，３０７号、２００３年５月３０日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１７１８４、２００３年４月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４６３，９６２号、２００３年２月２８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４５１，２１３号、２００３年１月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４４４，３１５号、２００３年１月１０日に出願された米国特許暫定出願第６０／４３９，２８２号、および２００２年５月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／３８４，１５２号の権利を主張する２００４年８月２６日に出願された出願第ＸＸ／ＸＸＸ，ＸＸＸ号（「コナゾール類の新規な結晶形態並びにそれらの製造および使用方法」の名称、発明者Ｊ．Ｒｅｍｅｎａｒ  ｅｔ  ａｌ）の一部継続出願である。
【０００３】
２００４年８月２６日に出願された該米国特許出願第ＸＸ／ＸＸＸ，ＸＸＸ号は、２００２年５月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／３８４，１５２号、２００３年１月１０日に出願された米国特許暫定出願第６０／４３９，２８２号、２００３年１月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４４４，３１５号、および２００３年４月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４６３，９６２号の権利を主張する２００３年５月３０日に出願された米国特許出願第１０／４４９，３０７号の一部継続出願である。
【０００４】
２００４年８月２６日に出願された該米国特許出願第ＸＸ／ＸＸＸ，ＸＸＸ号は、２００３年５月３０日に出願された米国特許暫定出願第１０／４４９，３０７号、２００２年５月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／３８４，１５２号、２００３年１月１０日に出願された米国特許暫定出願第６０／４３９，２８２号、２００３年１月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４４４，３１５号、および２００３年４月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４６３，９６２号の権利を主張する２００３年５月３０日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１７１８４の一部継続出願でもある。
【０００５】
２００４年８月２６日に出願された該米国特許出願第ＸＸ／ＸＸＸ，ＸＸＸ号は、２０
０３年３月３日に出願された米国特許暫定出願第１０／３７８，９５６号、２００３年４月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４６３，９６２号、２００３年２月２８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４５１，２１３号、および２００３年７月１１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４８７，０６４号の権利を主張する２００３年９月４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０３／２７７７２の一部継続出願でもある。２００３年３月３日に出願された該米国特許暫定出願第１０／３７８，９５６号は２００２年３月１日に出願された米国特許暫定出願第６０／３６０，７６８号の権利を主張する。
【０００６】
２００４年８月２６日に出願された該出願第ＸＸ／ＸＸＸ，ＸＸＸ号は、２００３年９月４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０３／２７７７２の権利を主張する２００３年９月１１日に出願された米国特許出願第１０／６６０，２０２号の一部継続出願でもある。２００３年９月１１日に出願された該米国特許出願第１０／６６０，２０２号は、２００２年８月３０日に出願された米国特許暫定出願第６０／４０６，９７４号、２００２年５月１５日に出願された米国特許暫定出願第６０／３８０，２８８号、および２００２年２月１５日に出願された米国特許暫定出願第６０／３５６，７６４号の権利を主張する２００２年９月３日に出願された米国特許出願第１０／２３２，５８９号の継続出願である２００２年１１月１８日に出願された米国特許出願第１０／２９５，９９５号の分割出願である２００３年８月８日に出願された米国特許出願第１０／６３７，８２９号の権利も主張する。２００３年９月１１日に出願された該米国特許出願第１０／６６０，２０２号は、２００３年４月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４６３，９６２号、２００３年１月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４４４，３１５号、２００３年１月１０日に出願された米国特許暫定出願第６０／４３９，２８２号、および２００２年５月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／３８４，１５２号の権利を主張する２００３年５月３０日に出願された米国特許出願第１０／４４９，３０７号の一部継続出願でもある。２００３年９月１１日に出願された該米国特許出願第１０／６６０，２０２号は、２００３年６月２０日に出願された米国特許出願第１０／６０１，０９２号の一部継続出願でもある。２００３年９月１１日に出願された該米国特許出願第１０／６６０，２０２号は、２００３年２月２８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４５１，２１３号、２００３年４月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４６３，９６２号、および２００３年６月１１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４８７，０６４号の権利も主張する。
【０００７】
２００４年８月２６日に出願された該米国特許出願第ＸＸ／ＸＸＸ，ＸＸＸ号は、２００３年２月２８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４５１，２１３号、２００３年７月１１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４８７，０６４号、２００３年９月４日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２７７７２、２００３年９月１１日に出願された米国特許出願第１０／６６０，２０２号、２００３年３月３日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０６６６２、２００３年１０月２日に出願された米国特許暫定出願第６０／５０８，２０８号、２００４年２月６日に出願された米国特許暫定出願第６０／５４２，７５２号、２００３年４月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４６３，９６２号、２００３年５月３０日に出願された米国特許出願第１０／４４９，３０７号、２００３年３月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４５６，０２７号、２００３年６月２０日に出願された米国特許出願第１０／６０１，０９２号、２００３年６月２０日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１９５７４、および２００３年１２月２４日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／４１２７３の権利を主張する２００４年２月２６日に出願された出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／００６２８８の一部継続出願でもある。
【０００８】
２００４年８月２６日に出願された該出願第ＸＸ／ＸＸＸ，ＸＸＸ号は、２００４年７月２３日に出願された米国特許暫定出願第６０／５９０，５９０号、２００２年５月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／３８４，１５２号、２００３年１月１０日に出
願された米国特許暫定出願第６０／４３９，２８２号、２００３年１月３１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４４４，３１５号、２００３年４月１８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４６３，９６２号、２００３年２月２８日に出願された米国特許暫定出願第６０／４５１，２１３号および２００３年７月１１日に出願された米国特許暫定出願第６０／４８７，０６４号の権利も主張する。
【０００９】
本出願は、２００４年５月７日に出願された米国特許暫定出願第６０／５６９，０３６号の権利も主張する。
【００１０】
上記の出願の全ては引用することにより本発明の内容となる。
【技術分野】
【００１１】
発明の分野
本発明は、薬剤として有用な、塩類、共−結晶（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）および多形相を包含する新規な可溶性のサパーコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）およびシス−イトラコナゾール（ｃｉｓ−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）結晶形態を提供する。本発明は、また、これらのサパーコナゾールおよびシス−イトラコナゾール結晶形態を含んでなる製薬学的組成物並びにそれらの製造方法も提供する。全身的および局所的なカビ・菌、酵母、および皮膚糸状菌感染症の処置または予防のためのそのような組成物の使用方法も提供される。好ましい態様では、本発明は、（ａ）サパーコナゾールおよび無機もしくは有機酸の反応生成物を含んでなる有機塩、または（ｂ）サパーコナゾールおよび無機もしくは有機酸の反応生成物を含んでなる共−結晶、を含んでなる新規な可溶性の結晶性系統を提供する。
【００１２】
本発明の好ましい態様では、サパーコナゾールおよびシス−イトラコナゾールの新規な可溶性の結晶形態は２シータ角度により表示される粉末Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる。
【背景技術】
【００１３】
発明の背景
全身的な菌・カビ疾病（全身的な真菌症）は、非常にゆっくり進行する典型的な慢性症状である。これらの疾病はしばしば、通常は病原性でなく且つ患者の体内に普遍的に生存するかまたは環境内に普遍的に見出される日和見的に原因となる菌・カビにより引き起こされる。全身的な菌・カビ疾病は温和な気候の国々では比較的まれであったが、現在は過敏性患者にとっての大きな脅威である多くの生命を脅かす全身的な菌・カビ感染症の発生増加がある。過敏性患者は、免疫弱体化患者、特にすでに入院している患者、並びにＨＩＶ感染症、イオン照射線、コルチコステロイド類、免疫抑制剤、侵襲性外科技術、抗微生物剤に対する長期露呈などにより、または例えば癌、白血病、気腫、気管支拡張症、真性糖尿病、火傷などの如き疾病もしくは症状により弱体化された患者を包含する。これらの菌・カビ疾病により表れる徴候は一般的に強くなく、そして悪寒、発熱、体重減少、食欲不振、倦怠感、および憂鬱感を包含しうる。
【００１４】
人間における最も普遍的な全身的な菌・カビ感染症は、ブラストミセス症、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、およびクロプトコックス症である。
【００１５】
菌・カビ疾病はしばしば典型的な解剖部位に制限され、そして多くは肺内の原発点に関連しており、感染が原発部位から広がると特異的な菌・カビ感染症のより特徴的な発現がある。例えば、ブラストミセス症は主として肺に関連しており、そして場合により皮膚に広がる。同様に、コクシジオイデス症は急性の、良性の、自己−限定性の呼吸器疾病とし
て起き、それは次に皮膚、リンパ腺、および脾臓の慢性の、しばしば致死的な感染症に進行しうる。例えばパラコクシジオイデス症およびカンジダ症の如き他の感染性疾病は異なる方法で発現し、そして病因によって内部器官、リンパ節、皮膚、および粘膜に影響する数種の形態で発現しうる。具体的な菌・カビ疾病の診断は例えば痰、尿、血液、もしくは骨髄の如き種々の被検体からの病因性菌・カビの単離により、またはある種の菌・カビタイプでは組織侵襲の証明により行うことができる。
【００１６】
重篤な菌・カビ感染症に罹っている多くの患者はしばしば昏睡状態であるかまたは重篤な胃不全麻痺に罹っているため、そのような患者は経口投与による投薬を受容することはほとんどまたは全く可能でない。その結果として、そのような患者を処置するための静脈投与が困難である不溶性または微溶性抗菌・カビ剤、例えばイトラコナゾール遊離塩基、の使用はかなり妨害される。
【００１７】
局所的なまたは表面の菌・カビ感染症は、皮膚、爪、または毛髪の外層に関係する皮膚糸状菌または菌・カビにより引き起こされる。そのような感染症は穏やかな炎症として表れ、そして徐々に広がり、剥離性の進行する病変の交互の後退および出現を引き起こしうる。酵母感染症、例えばカンジダ症および口カンジダ症（口腔カンジダ症）、は普通は皮膚および粘膜に局在化され、徴候は感染部位によって変動する。多くの場合、そのような感染症は鼠径部、腋窩、臍内、つま先間、および水掻き上の紅斑性のしばしば痒い滲出性の斑として表れる。口腔カンジダ症は、典型的には滲出物の白色斑を伴う炎症を起こした舌または頬の粘膜をもたらす。慢性の粘膜皮膚カンジダ症は、額または鼻の上の赤色の、小胞性の、厚くなった病変の形態で表れる。
【００１８】
イトラコナゾール化学および使用
イトラコナゾールは、経口、非経口および局所使用のために開発された広範囲の抗菌・カビ剤であり、そして特許文献１に開示されている。イトラコナゾールは、菌・カビ細胞膜の主要なステロールであるエルゴステロールの合成を乱す合成トリアゾール誘導体である。この乱れは増加した透過性および細胞内含有物の漏出をもたらし、そして高濃度では、細胞の内部器官細胞が消滅し、ペルオキシソームが増加し、そして壊死が起きる。
【００１９】
非特許文献１に示されているように、イトラコナゾールは（±）−１−ｓｅｃ−ブチル−４−［ｐ−４−［ｐ−［［（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−△２−１，２，４−トリアゾリン−５−オンとして、或いは、４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリン−５−オンとして定義される。イトラコナゾール内には３個の非対称性炭素、すなわちイトラコナゾール上のｓｅｃ−ブチル側鎖内の１個およびジオキソラン環内の２個、がある。その結果として、イトラコナゾールの８種の可能な立体異性体、すなわち（Ｒ，Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）、および（Ｓ，Ｒ，Ｒ）が存在する。
【００２０】
（±）シス−イトラコナゾールは、ジオキソラン環内の「シス」関係を記述する異性体だけの混合物を含んでなり、すなわち（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）部分および置換されたフェノキシ部分は１，３−ジオキソラン環により規定される面の同一側面に置かれる。簡便さのために、最初に表示されるキラル中心はジオキソラン環のＣ−２にあり、第二はジオキソラン環のＣ−４にあり、そして第三はｓｅｃ−ブチル基内にある。従って、（±）シス−イトラコナゾールは、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ，Ｒ）
、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ，Ｒ）異性体の混合物である。
【００２１】
イトラコナゾールの４種の可能な立体異性体シス形態、およびそれらのジアステレオマー対は、特許文献２および特許文献３にさらに詳細に記載されている。一般的に、シス−イトラコナゾールの個々の立体異性体形態は抗菌・カビ性質を有し、そして（±）シス−イトラコナゾールの全体的な活性に寄与する。
【００２２】
（±）シス−イトラコナゾール遊離塩基は水中に非常にわずかだけ可溶性であり、そしてそれ故にそれを含有する有効な製薬学的組成物を製造することは非常に難しい。イトラコナゾール遊離塩基の溶解度を高めるために、特許文献４、特許文献３、および特許文献５に記載されているようなシクロデキストリン類もしくはそれらの誘導体との錯体または共調合物、並びに特許文献６に記載されているようなコーティングビーズを包含する多くの手段が使用されている。
【００２３】
イトラコナゾールの溶解度を高めるための別の方式は、特許文献２および特許文献３に記載されているように、２種のジアステレオマー類（（Ｒ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ，Ｒ））の混合物を含んでなっていてもよい、シス−イトラコナゾール、そして特に（２Ｒ，４Ｓ）イトラコナゾール、の立体異性体の製造に焦点を当てている。
【００２４】
市販のイトラコナゾール（スポラノックス（ＳＰＯＲＡＮＯＸ）（Ｒ）品名の（±）シス−イトラコナゾール、ジャンセン・ファーマシューティカ・プロダクツ・Ｌ．Ｐ．（Ｊａｎｓｓｅｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．）、チツスビル、ニュージャージー州、米国）は遊離塩基でありそしてジオキソラン環内のシス異性体のラセミ体混合物でありそして構造式（Ｉ）：
【００２５】
【化１】
2007525502.tif 000002
【００２６】
により表示される。スポラノックス（Ｒ）は、ブラストミセス症（肺および肺外）；慢性の空洞性の肺疾病および散在性の非−髄膜ヒストプラスマ症を包含するヒストプラスマ症；並びにアスペルギルス症を有する免疫弱体化されたおよび免疫弱体化されない患者を処置するための抗菌・カビ剤としての使用に関して認可された。さらに、それは免疫弱体化されない患者では、爪真菌症の処置に関して認可された。一般的には、非特許文献２を参照のこと。この化合物は、コクシジオイデス、クリプトコックス、皮膚糸状菌、およびカンジダ感染症における使用に関しても検討された。
【００２７】
（±）シス−イトラコナゾール遊離塩基の投与に伴う副作用は悪心、吐き気、食欲不振、頭痛、眩暈、肝毒性、並びに、多くの臨床的に有意な悪性の薬品相互作用をもたらす肝臓内の薬品代謝の抑制を包含する。非特許文献２、非特許文献３（テルフェナジン相互作用）、非特許文献４（ミダゾラム相互作用）、および非特許文献５（ロバスタチン相互作用）を参照のこと。過敏症、例えば蕁麻疹および血清肝臓酵素上昇、に伴う反応も薬品の投与に関連する。より重大であるがあまり普遍的でない副作用は肝毒性である。例えば、非特許文献６を参照のこと。
【００２８】
さらに、ここに開示されているように、シスイトラコナゾール遊離塩基は水中に非常にわずかだけ可溶性である。それ故、その相対的な非極性および不溶性のために、イトラコナゾール遊離塩基もは２つの他の欠点があり、すなわちそれは非経口溶液に調合できず、そしてそれは血液−脳障壁を効率的に浸透しない。後者の問題は、引用することにより本発明の内容となる非特許文献７に記載されているように、薬品相互作用、例えばイトラコナゾール遊離塩基およびバルプロエートの間で観察されるものにより悪化する。ＣＮＳ菌・カビ感染症の別の症例では、引用することにより本発明の内容となる非特許文献８に記載されているように、後遺症性のアスペルギルス感染症を処置するためにイトラコナゾール遊離塩基の極端に高い服用量が使用された。その結果として、有効な血液水準の急速な達成またはＣＮＳへの到達を必要とする多くの治療指示が処置を困難にするかまたはイトラコナゾール遊離塩基を用いる処置の施しようがない。
【００２９】
さらに、抗菌・カビ耐性の発生（例えば、引用することにより本発明の内容となる非特許文献９に記載されているようなアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）単離体における）がイトラコナゾール遊離塩基の効力に対する追加の課題となる。耐性を示す菌・カビのこれらの菌株に関しては、イトラコナゾール遊離塩基の高く且つ相対的に一定な水準が感染患者の標的器官内で製造されなければならない。
【００３０】
数年にわたり、イトラコナゾールの吸着およびバイオアベイラビリティーを増強するために多くの調合方式が使用された。例えば、最近販売されたイトラコナゾー遊離塩基の固体薬用量カプセル剤であるスポラノックス（Ｒ）は、親水性重合体およびイトラコナゾールの非晶質フィルムでコーティングされた糖をベースとしたビーズを利用している。非特許文献１０および特許文献６を参照のこと。この薬用量形態は、処置しようとする症状によって、１日３回での２個までのカプセル剤を必要とする。
【００３１】
種々の調合方式を用いても、イトラコナゾールに関する薬用量および服用頻度は患者にとって面倒でありうる。さらに、イトラコナゾールの現存する薬用量形態はバイオアベリラビリティーおよび吸着において有意な変動を示し、その変動は同様に食物作用から生ずる。非特許文献１０を参照のこと。それ故、特に患者のコンプライアンス、簡便さ、摂取の容易さ、に関して、特に免疫弱体化された多剤投与患者（例えば、エイズまたは癌患者）に関して、最近の療法に対する改良を提供するために、吸着およびバイオアベリラビリティーを増加させそして服用当たりの丸剤数を減少させそして服用頻度を減少させる（例えば１日当たり２回ないし１日当たり１回）ことが望ましい。
【００３２】
ポサコナゾールおよびサパーコナゾールの化学および使用
他の関連するコナゾール類も発見されておりそして抗菌・カビ剤として使用されている。イトラコナゾールと構造的に類似して関連するこれらのコナゾール類の２種はポサコナゾール（Ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）およびサパーコナゾールである。ポサコナゾール（ＣＡＳ登録番号：１７１２２８−４９−２：ＣＡＳ名称：２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−２−Ｃ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［［４−［４−［４−［１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］フェノキシ］メチル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｄ−スレオ−ペンチトール：別名：（３Ｒ−シス）−４−［４−［４−［４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフラン−３−イルメトキシフェニル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−［１（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン）は構造式（ＩＩ）：
【００３３】
【化２】
2007525502.tif 000003
【００３４】
により表示される。
【００３５】
サパーコナゾール（ＣＡＳ登録番号：１１０５８８−５７−３：ＣＡＳ名称：４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；別名：（±）−１−ｓｅｃ−ブチル−４−［ｐ−［４−［ｐ−［［（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−△２−１，２，４−トリアゾリン−５−オン）は構造式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化３】
2007525502.tif 000004
【００３７】
により表示される。
【特許文献１】米国特許第４，２６７，１７９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４７４，９９７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９９８，４１３号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７６４，６０４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，７０７，９７５号明細書
【特許文献６】米国特許第５，６３３，０１５号明細書
【非特許文献１】ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ  ａｎｄ  ＵＳＡＮ
【非特許文献２】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  ｅｄ．（２００２）
【非特許文献３】Ｈｏｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３：１２０１−１２０６（１９９３）
【非特許文献４】Ｇａｓｃｏｎ  ａｎｄ  Ｄａｙｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１：５７３−５７８（１９９１）
【非特許文献５】Ｎｅｕｖｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．，６０：５４−６１（１９９６）
【非特許文献６】Ｌａｖｒｉｊｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３４０：２５１−２５２（１９９２）
【非特許文献７】Ｖｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｉｎｓｔ．Ｍｅｄ．Ｔｒｏｐ．，Ｓａｏ  Ｐａｕｌｏ，ｐｐ．２３１−２３４（Ｊｕｌ−Ａｕｇ  ２０００）
【非特許文献８】Ｉｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，３８（１０）：８２９−８３２（１９９９）
【非特許文献９】Ｄａｎｎａｏｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，４７：３３３−３４０（２００１）
【非特許文献１０】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  ｅｄ．、ｐｐ．１８００−１８０４（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
従って、非経口および経口投与を包含する種々の投与方式における使用のために容易に調合しうるシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールおよびサパーコナゾールを包含するコナゾール類の可溶性形態に対する要望がある。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
発明の要旨
本発明は、塩類、共−結晶、溶媒和物および３種もしくはそれ以上の成分（イトラコナゾールを包含する）を有する多成分結晶系を包含する、コナゾールおよび有機酸もしくは無機酸の反応生成物を含んでなるシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールを包含するコナゾール類の新規な可溶性結晶形態を提供する。１つの態様では、コナゾールの可溶性結晶形態はコナゾール、例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール、およびジカルボン酸またはカルボン酸の反応生成物を含んでなる。本発明は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール塩類を包含するコナゾールの有機溶媒和物、およびコナゾールの酸性塩類の結晶形態、例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共−結晶、を提供する。本発明は新規な可溶性コナゾール（例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール）塩類、共−結晶、溶媒和物（水和物を包含する）、および多形相を包含する。
【００４０】
１つの態様では、本発明は
（ａ）コナゾールおよび有機酸または無機酸の反応生成物、並びに
（ｂ）１種もしくはそれ以上の有機または無機溶媒
を含んでなる可溶性の多成分結晶系であって、有機溶媒が系中に有機塩またはコナゾールおよび有機酸もしくは無機酸の第二の反応生成物に関して、化学量論的または非−化学量論的比で存在する。
【００４１】
別の態様では、多成分結晶系は共−結晶生成剤およびコナゾールを含んでなる共−結晶である。
【００４２】
別の態様では、反応生成物は塩である。
【００４３】
別の態様では、反応生成物は共−結晶である。
【００４４】
別の態様では、第一の反応生成物は塩でありそして第二の反応生成物は共−結晶である。
【００４５】
別の態様では、系は第一の反応生成物、第二の反応生成物および溶媒を含んでなる。
【００４６】
別の態様では、本発明は共−結晶生成剤およびコナゾール遊離塩基または共−結晶生成剤およびコナゾール塩を含んでなる共−結晶を提供する。いずれの共−結晶形態でもここで提示されたように溶媒を含んでなりうる。
【００４７】
さらに、本発明の好ましい態様では、シス−イトラコナゾールの新規な可溶性結晶形態は吸熱転移温度、ラマンスペクトル、結晶形態によりまたは２シータ角度で表示される粉末Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられ、ここでＸ−線粉末回折パターンはここで挙げられた２シータ角度値を含んでなる。
【００４８】
本発明はまた、塩類、共−結晶、溶媒和物などを包含するコナゾール（例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール）結晶形態を含んでなる製薬学的組成物およびそれらの製造方法も提供する。全身的および局所的な菌・カビ、酵母、並びに皮膚糸状菌感染症の処置または予防のためのそのような組成物の使用方法も提供される。
【００４９】
本発明の化合物は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールＤ、Ｌ、およびＤ，Ｌ−酒石酸共−結晶、クエン酸シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールフマル酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールマロン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールマレイン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールアジピン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールジメシラート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール琥珀酸共−結晶、硫酸シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール、ベンゼンスルホン酸シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールベシラート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールジ−ＨＣｌ、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールリンゴ酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールＨＣｌ塩Ｄ、Ｌ、もしくはＤ，Ｌ−酒石酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールジ−メシラートジオキサン溶媒和物、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールジ−メシレートエタノール溶媒和物、または燐酸シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール、並びに酸塩類、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール塩類の多成分共−結晶、これらの化合物の共−結晶、溶媒和物、および水和物を包含するコナゾール類の可溶性結晶形態を包含するが、それらに限定されない。本発明のコナゾール類（例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール）の好ましい可溶性結晶形態はジカルボン酸塩類、ジカルボン酸共−結晶、および塩酸塩共−結晶を包含する。シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの他の好ましい可溶性結晶形態は塩酸、燐酸、硫酸またはベンゼンスルホン酸の塩類および共−結晶を包含する。本発明の他の好ましい化合物は、アルコール溶媒和物（例えば、エタノール、メタノール、プロピレングリコール、プロパノールなど）もしくはジオキサン溶媒和物の結晶形態、またはコナゾール（例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール）共−結晶、例えば酒石酸共−結晶、フマル酸共−結晶、リンゴ酸共−結晶、マレイン酸共−結晶、アジピン酸共−結晶、ジ−メシラート、および琥珀酸共−結晶を包含する。１つの態様では、共−結晶は共−結晶生成剤およびコナゾール塩を包含する。別の態様では、共−結晶は溶媒をさらに含んでなる。
【００５０】
別の態様では、本発明は減じられた食物作用を有するコナゾールの可溶性結晶形態または可溶性結晶形態の調合物を提供する。具体的な態様では、対照形態（例えば、イトラコナゾール遊離塩基、イトラコナゾールの塩、またはそれらの多形相、水和物、溶媒和物、もしくは共−結晶）または対照調合物（例えば、スポラノックス（Ｒ））のものと比べて減じられた食物作用を有するイトラコナゾールの可溶性結晶形態または可溶性結晶形態の調合物が提供される。
【００５１】
別の態様では、本発明はコナゾールの食物作用を減少する方法を提供する。哺乳動物に本発明の可溶性結晶形態または可溶性結晶形態の調合物を投与することを含んでなる、コナゾールの食物作用を減少する方法が提供される。例えば、イトラコナゾールの食物作用を減少する方法は哺乳動物に例えばイトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶の如くであるがそれに限定されない本発明の可溶性結晶形態または可溶性結晶形態の調合物を投与することを含んでなる。上記方法で論じられた食物作用における減少は対照形態（例えば、イトラコナゾール遊離塩基、イトラコナゾールの塩、またはそれらの多形相、水和物、溶媒和物、もしくは共−結晶）または対照調合物（例えば、スポラノックス（Ｒ））から観察される食物作用に関して測定されうる。
【００５２】
本発明は、さらに、コナゾール、例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール、および有機酸または無機酸の反応生成物を含んでなる治療的または予防的に有効な量のコナゾール、例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの可溶性結晶形態の投与による患者における局所的および全身的な菌・カビ、酵母、および皮膚糸状菌感染症の処置または予防方法も提供する。本発明の製薬学的薬用量形態は、コナゾール、例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール、および有機酸または無機酸の反応生成物を含んでなる治療的または予防的に有効な量のコナゾール（例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール）の可溶性結晶形態を含んでなる。
【００５３】
図面の簡単な記述
図１は２個の逆平行コナゾール分子間に挟まれた共−結晶生成剤よりなる三量体を含んでなるコナゾール共−結晶の図を示す。
【００５４】
図２は２個のシス−イトラコナゾール分子および琥珀酸分子よりなる単一三量体同族体の球および棒モデルを示す。
【００５５】
図３は２個のポサコナゾール分子および琥珀酸分子よりなる単一三量体同族体の球および棒モデルを示す。
【００５６】
図４は２個のサパーコナゾール分子および琥珀酸分子よりなる単一三量体同族体の球および棒モデルを示す。
【００５７】
図５（ａ）−（ｂ）は以下のものを示す：
（ａ）シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶のＰＸＲＤディフラクトグラム、
（ｂ）シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶のＤＳＣサーモグラム。
【００５８】
図６（ａ）−（ｂ）は以下のものを示す：
（ａ）シス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｄ−酒石酸共−結晶のＰＸＲＤディフラクトグラム、
（ｂ）シス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｄ−酒石酸共−結晶のＤＳＣサーモグラム。
【００５９】
図７（ａ）−（ｂ）は以下のものを示す：
（ａ）シス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｌ−酒石酸共−結晶のＰＸＲＤディフラクトグラム、
（ｂ）シス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｌ−酒石酸共−結晶のＤＳＣサーモグラム。
【００６０】
図８−シス−イトラコナゾール（形態Ａ）のＰＸＲＤディフラクトグラム。
【００６１】
図９−シス−イトラコナゾール（形態Ｂ）のＰＸＲＤディフラクトグラム。
【００６２】
図１０−シス−イトラコナゾール（形態Ｃ）のＰＸＲＤディフラクトグラム。
【００６３】
図１１−シス−イトラコナゾール（形態Ｄ）のＰＸＲＤディフラクトグラム。
【００６４】
図１２−シス−イトラコナゾールの形態Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのＰＸＲＤディフラクトグラムの比較。
【００６５】
発明の詳細な記述
ここで使用される下記の用語は下記の各々の意味を有する。
【００６６】
ここで使用される用語「溶媒和物」は、溶質（シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールのいずれかまたはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールの塩類、共−結晶、水和物、もしくは多形相）およびアルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノール、またはジオキサンを包含するここで定義されている有機溶媒により製造される可変的な化学量論の複合体である。
【００６７】
「カルボン酸類」は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アクリル酸、クロトン酸、安息香酸、桂皮酸、およびサリチル酸を包含するが、それらに限定されない。「ジカルボン酸」は式（ＩＩ）：
【００６８】
【化４】
2007525502.tif 000005
【００６９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換されたもしくは未置換のＣ１−６アルキル、置換されたもしくは未置換のアリールであるか、或いはＲ１およびＲ２は一緒になって二重結合を表す］
の化合物並びに式（ＩＩ）の化合物の立体化学的に純粋なＤまたはＬ塩類を意味する。式（ＩＩ）のジカルボン酸の例は琥珀酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸またはフマル酸を包含するが、それらに限定されない。最も好ましくは、式（ＩＩ）のジカルボン酸は琥珀酸、酒石酸またはリンゴ酸である。最も少し好ましくは、式（ＩＩ）のジカルボン酸はマレイン酸またはフマル酸である。その他のジカルボン酸類、例えばマロン酸およびアジピン酸、が本発明の別個の態様であるがそれらは式（ＩＩ）の範囲外に入ることを理解すべきである。
【００７０】
「有機または無機酸類」はカルボン酸類、ジカルボン酸類、塩酸、燐酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、並びに、一般的には、遊離塩基シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールとの反応で熱力学的に安定な結晶（塩）形態を生成するであろういずれの酸性種も包含するが、それらに限定されない。
【００７１】
ここで使用される用語「共−結晶」は、各々が別個の物理的特徴、例えば構造、融点および融解熱、を有する室温における２種もしくはそれ以上の独特の固体より構成される結晶物質を意味するが、例外として、具体的に言及される場合には、活性な製薬学的成分（ＡＰＩ）は室温において液体でありうる。本発明の共−結晶はＡＰＩにＨ−結合された共−結晶生成剤を含んでなる。共−結晶生成剤はＡＰＩに直接Ｈ−結合されてもよく、またはＡＰＩに結合される別の分子にＨ−結合されてもよい。別の分子はＡＰＩにＨ−結合されてもよくまたはＡＰＩにイオン的にもしくは共有的に結合されてもよい。別の分子は異なるＡＰＩであってもよいだろう。共−結晶生成剤をさらに含んでないＡＰＩ化合物の溶媒和物は本発明に従う共−結晶でない。しかしながら、共−結晶は結晶格子内に１個もしくはそれ以上の溶媒和物分子を包含しうる。すなわち、共−結晶の溶媒和物、または室温で液体である溶媒もしくは化合物をさらに含んでなる共−結晶は本発明に包含されるが、１種だけの固体および１種もしくはそれ以上の液体（室温において）より構成される結晶物質は本発明に包含されず、具体的に言及された液体ＡＰＩ類の上記例外はある。共−結晶は共−結晶生成剤およびＡＰＩの塩の間の共−結晶でもありうるが、本発明のＡＰＩおよび共−結晶生成剤は水素結合により一緒に構成または結合される。ｐｉ−積層、ゲスト−ホスト錯体生成およびファン・デル・ワールズ相互作用を包含する分子認識の別方式も存在する。以上で挙げられた相互作用の中で、水素−結合が共−結晶の生成における主要な相互作用（そして本発明に従う必要な相互作用）であり、それにより非−共有結合が分子の１個の水素結合供与体および他の水素結合受容体の間で形成される。水素結合は数種の分子内構造をもたらしうる。例えば、水素結合は二量体、直鎖状、または環式構造の生成をもたらしうる。これらの構造は延長された（二次元）水素結合網目構造および単離された三つ組元素をさらに包含しうる。別の態様は、共−結晶生成剤が第二のＡＰＩである共−結晶を提供する。別の態様では、共−結晶生成剤はＡＰＩでない。別の態様では、共−結晶は２種の共−結晶生成剤を含んでなる。本発明の目的のためには、共−結晶の形態でのＡＰＩの化学的および物理的性質は異なる形態での同一ＡＰＩである対照化合物に匹敵しうる。対照化合物は遊離形態、すなわちより具体的には、遊離酸、遊離塩基、もしくは両性イオン；塩、すなわちより具体的には例えば、無機塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルミニウム塩類もしくは有機塩基付加塩類、または無機酸付加塩類、例えばＨＢｒ、ＨＣｌ、硫酸、硝酸、もしくは燐酸付加塩類、もしくは有機酸付加塩、例えば酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マラニック・アシド（ｍａｌａｎｉｃ  ａｃｉｄ）、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸もしくは乳酸付加塩；遊離形態もしくは塩の無水物または水和物、すなわちより具体的には、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和、四水和物、五水和物、１．５水和物、ま���は遊離形態もしくは塩の溶媒和物として明記されうる。例えば、共−結晶生成剤と共−結晶化した塩形態におけるＡＰＩ用の対照化合物はＡＰＩ塩形態でありうる。同様に、共−結晶生成剤と共−結晶化した遊離酸ＡＰＩ用の対照化合物は遊離酸ＡＰＩでありうる。対照化合物は結晶性または非晶質としても特定されうる。
【００７２】
「可溶性結晶形態」または「可溶性多成分結晶系」は、水性媒体中に５ｍｃｇ（マイクログラム）／ｍｌより大きい、より好ましくは１０ｍｃｇ（マイクログラム）／ｍｌより大きい、より好ましくは２０ｍｃｇ（マイクログラム）／ｍｌより大きい、より好ましくは３０ｍｃｇ（マイクログラム）／ｍｌより大きい、より好ましくは４０ｍｃｇ（マイクログラム）／ｍｌより大きい、より好ましくは５０ｍｃｇ（マイクログラム）／ｍｌより
大きい、そして最も好ましくは１００ｍｃｇ（マイクログラム）／ｍｌより大きい、約１のｐＨを有する溶液中の値において可溶性である塩類、水和物、溶媒和物、多成分結晶系または結晶多形相を包括する。可溶性多成分結晶系は（ａ）シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールおよび有機酸もしくは無機酸の反応生成物を含んでなる有機化合物（塩、共−結晶または塩および第二分子の共−結晶）；並びに（ｂ）有機溶媒が有機塩に関して化学量論的もしくは非−化学量論的比で存在する１種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなりうる。
【００７３】
「有機溶媒」は１，４ジオキサン（「ジオキサン」）、１，２−ジクロロエタン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンもしくはキシレン、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールもしくはエチレングリコール、ケトン類、例えばメチルエチルケトンもしくはイソブチルメチルケトン、アミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。１，２−ジクロロエタンおよびエタノールが好ましい有機溶媒である。
【００７４】
ここで使用される用語「アノマー」は、原子の転位がアルデヒドまたはケトン位置で起きる時に新しい対称点の作成から生ずる環式化合物の異性体対の１つを意味する。
【００７５】
「アルキル」は、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和のアルキル、環式または非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖状アルキル類はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含し、飽和分枝鎖状アルキル類はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどを包含する。不飽和アルキル類は少なくとも１個の二重または三重結合を隣接する炭素原子間に含有する（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」とも称する）。代表的な直鎖および分枝鎖状アルケニル類は、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどを包含し、代表的な直鎖および分枝鎖状アルキニル類は、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１ブチニルなどを包含する。代表的な飽和環式アルキル類は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含し、不飽和環式アルキル類はシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを包含する。シクロアルキル類は、ここでは「炭素環式」環系とも称し、そして炭素数８〜１４の二−および三−環系、例えば１個もしくはそれ以上の芳香族（例えばフェニル）または非−芳香族（例えばシクロヘキサン）炭素環式環に縮合されたシクロアルキル（例えばシクロペンタンまたはシクロヘキサン）を包含する。
【００７６】
ここで使用される用語「アリール」は、５〜１０個の環原子を含有する炭素環式または複素環式芳香族基を意味する。炭素環式芳香族基の環原子は全ての炭素原子であり、そしてフェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、並びにベンゾ−縮合炭素環式部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルを包含するが、それらに限定されない。炭素環式芳香族基は未置換であってもまたは置換されていてもよい。好ましくは、炭素環式芳香族基はフェニル基である。複素環式芳香族基の環原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子、を含有する。複素環式芳香族基の説明例はピ
リジニル、ピリダジニル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３、）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、フィエニル（ｐｈｉｅｎｙｌ）、イソキサゾリル、インドリル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）およびオキサゾリルを包含するが、それらに限定されない。複素環式芳香族基は未置換であってもまたは置換されていてもよい。好ましくは、複素環式芳香族は単環式環であり、ここで環は２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含んでなる。
【００７７】
ここで使用される用語「置換された」は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置換されている上記の基のいずれか（すなわち、アリールまたはアルキル）を意味する。ケト置換基（「Ｃ（＝Ｏ）」）の場合には、２個の水素原子が置換される。置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルを包含する。
【００７８】
ここで使用される用語「イトラコナゾール」および「シス−イトラコナゾール」は、（±）シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、その４種の立体異性体である（＋）−［２Ｒ−［２α，４α，４（Ｒ）］−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（（Ｒ，Ｓ，Ｒ）立体異性体とも称する）、（＋）−［２Ｒ−［２α，４α，４（Ｓ）］−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（（Ｒ，Ｓ，Ｓ）立体異性体とも称する）、（−）−［２Ｓ−［２α，４α，４（Ｒ）］−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（（Ｓ，Ｒ，Ｒ）立体異性体とも称する）、および（−）−［２Ｓ−［２α，４α，４（Ｓ）］−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（（Ｓ，Ｒ，Ｓ）立体異性体とも称する）、並びにそれらのジアステレオマー対を、断らない限り、さす。
【００７９】
ここで使用される用語「シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール酒石酸共−結晶」は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール−ＤＬ−酒石酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール−Ｌ−酒石酸共−結晶、およびシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール−Ｄ−酒石酸共−結晶の新規な可溶性結晶形態をさす。同様に、適宜他の塩類は断らない限りラセミまたは「ＤＬ」塩類をさす。
【００８０】
ここで使用される用語「シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール−ＨＣｌ」は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの新規な可溶性結晶形態の塩酸塩を意味する。
【００８１】
ここで使用される用語「立体異性体」または「立体異性形態」は、少なくとも９０重量％、そして好ましくは少なくとも９５重量％、で１００重量％の立体異性体純度までの立体異性体純度を有する化合物、並びに少なくとも９７重量％で１００重量％の立体異性体純度までの立体異性体純度、そしてより好ましくは少なくとも９９重量％で１００重量％の立体異性体純度までの立体異性体純度を有する化合物を意味し、該重量％は化合物の所望する立体異性体の合計重量を基準とする。
【００８２】
ここで使用される用語「ジアステレオマー対」は、シス−イトラコナゾールの２種の立体異性体の混合物、そして特に、１）（＋）−［２Ｒ−［２α，４α，４（Ｒ）］−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（（Ｒ，Ｓ，Ｒ）立体異性体）および（＋）−［２Ｒ−［２α，４α，４（Ｓ）］−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（（Ｒ，Ｓ，Ｓ）立体異性体）の混合物、または２）（−）−［２Ｓ−［２α，４α，４（Ｒ）］−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（（Ｓ，Ｒ，Ｒ）立体異性体）、および（−）−［２Ｓ−［２α，４α，４（Ｓ）］−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（（Ｓ，Ｒ，Ｓ）立体異性体）の混合物のいずれかをさす。好ましい態様では、混合物は重量により４７：５３〜５３：４７の混合範囲内、より好ましくは重量により４８：５２〜５２：４８の混合範囲内、そして最も好ましくは重量により５０：５０の混合物である。
【００８３】
ここで使用される用語「同時に投与される」は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールの製薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物、溶媒和物もしくは多形相に加えて、それと同時のまたはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールの投与前、最中もしくは後の、１種もしくはそれ以上の化合物または活性成分の投与をさす。
【００８４】
ここで使用される用語「製薬学的に許容可能な塩」は、薬理学的に許容可能なアニオン、例えば塩酸塩、燐酸塩、蟻酸塩、アジピン酸共−結晶、琥珀酸共−結晶、フマル酸共−結晶、リンゴ酸共−結晶、酒石酸塩、マロン酸共−結晶、マレイン酸共−結晶、メシラートおよびベンゼンスルホン酸塩から製造される塩をさす。特に好ましいアニオンは、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リンゴ酸共−結晶および琥珀酸共−結晶、並びに他の共−結晶、臭化水素酸塩、二酒石酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩、グルクロン酸塩、粘液酸塩、ゲンチシン酸塩、イソニコチン酸塩、サッカリン酸塩、燐酸塩、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カンファースルホン酸塩、グルコン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、葉酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、サリチル酸塩、フェンチル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボネート（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、アルギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシラート、およびガラクツロン酸塩である。
【００８５】
ここで使用される用語「局所的および全身的な菌・カビ、酵母および皮膚糸状菌感染症の処置または予防方法」は、局所的および全身的な菌・カビ、酵母および皮膚糸状菌感染症またはそれらの１種もしくはそれ以上の徴候の予防またはそれらからの回復を意味する。局所的および全身的な菌・カビ、酵母および皮膚糸状菌感染症はブラストミセス、アスペルギルス、ヒストプラズマ、爪真菌、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、クロプトコックス、皮膚糸状菌、およびカンジダ感染症である。
【００８６】
用語「イトラコナゾール」および「シス−イトラコナゾール」はこの開示全体にわたり相互変換可能に使用される。
【００８７】
用語「コナゾール」は、置換されたもしくは未置換の１，２，４−トリアゾール基または置換されたもしくは未置換の１−Ｈ−イミダゾール基を含んでなる化合物をさす。コナゾール類は抗菌・カビ活性を有するとしてさらに特定することができ、そして活性な製薬学的成分として有用である。コナゾール類は、１，２，４−トリアゾールおよび１−Ｈ−イミダゾール基を含んでなりそして、場合により、抗菌・カビ活性を有するとして、さらに定義されうる。本発明のさらにより具体的な化合物はイトラコナゾール、ポサコナゾール、サパーコナゾールおよびそれらの誘導体の塩類、共−結晶、多成分系、溶媒和物、水和物および多形相を包含する。
【００８８】
イトラコナゾール
本発明は一部式
【００８９】
【化５】
2007525502.tif 000006
【００９０】
［式中、
ＱはＮまたはＣＨであり、
Ａｒはアリールであり、
Ｒは水素またはＣ１−６アルキルであり、そして
Ｙ−Ｒ１は式
【００９１】
【化６】
2007525502.tif 000007
【００９２】
を有する基または式
【００９３】
【化７】
2007525502.tif 000008
【００９４】
を有する基であり、
ここでＲ１はテトラヒドロフラニルＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルおよび／もしくはＣ３−６シクロアルキル部分上でオキソ、チオキソでまたは１もしくは２個の式−Ｚ−Ｒ１−ａの基で全て置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルもしくは（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルであり、
該ＺはＯまたはＳであり、
該Ｒ１−ａは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはテトラヒドロ２Ｈ−ピラン−２−イルであり、
或いはＲ１が２個の−Ｚ−Ｒ１−ａ基で置換されている場合には２個の−Ｒ１−ａ基が一緒になって基−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価基を形成でき、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ２であり、
該Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ａは＞Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３または場合によりＣ１−６アルキルおよびアリールよりなる群から選択される２個までの基で置換されていてもよいメチレンであり、
該Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｂは＞Ｃ＝Ｏまたは場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される２個までの基で置換されていてもよいメチレンであり、
或いはＡおよびＢは、一緒になって、式
−Ｎ＝ＣＨ−；                式（ｃ）
の２価基を形成し、
Ａ’およびＢ’は独立してそれぞれＡおよびＢの同じ意味を有するか、或いはＡ’およびＢ’は、一緒になって、式
−Ｎ＝ＣＨ−；                式（ｃ）または
−ＣＨ＝ＣＨ−；              式（ｄ）
の２価基を形成し、
ここで２価基（ｃ）中の窒素原子はＮＲ１に結合され、ここで該基（ｃ）中の１個の水素および基（ｄ）中の２個までの水素はＣ１−６アルキルにより置換されていてもよく、但し条件として
（ｉ）Ｙ−Ｒ１が、−Ａ−Ｂ−が基（ｃ）基の２価基以外である式（ａ）の基である場合には、Ｒ１はＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル以外であり、
（ｉｉ）Ｙ−Ｒ１が式（ｂ）の基である場合には、Ｒ１はＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル以外であり、
ここでアリールはフェニルまたは置換されたフェニルであり、該置換されたフェニルはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基を有し、但しトリニトロフェニルは除外される］
の１Ｈ−イミダゾール類および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール類並びにそれらの立体化学的異性体形態に関する。
【００９５】
前記の定義において、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称し、用語「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数１〜６の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含することを意味し、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包括する。
【００９６】
式（Ｖ）の化合物はそれらの構造中に互変異性系を含有することができ、そしてその結果としてこれらはそれらの互変異性形態の各々の中に存在しうる。
【００９７】
本発明内の化合物は、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ａ’、Ｂ’およびＲ１が以上で記載された通りであり、但し条件としてＡ’  およびＢ’が一緒になって式（ｃ）または（ｄ）の基を形成しない、Ｙ−Ｒ１が式（ａ）または（ｂ）の基であるものである。
【００９８】
より具体的に、本発明内の化合物はＹ−Ｒ１が式（ａ）の基である化合物である。
【００９９】
本発明内の別の具体的な化合物は、ＸがＯであり、ＡおよびＢが独立して＞Ｃ＝Ｏまたは場合により２個までのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいメチレンであるか、或いはＡおよびＢが一緒になって水素原子がＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい式（ｃ）の２価基を形成し、そしてＲ１がテトラヒドロフラニルＣ１−６アルキル、またはオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または両者ともＣ１−６アルキル部分上でオキソでまたは１もしくは２個の式−Ｏ−Ｒ１−ａで置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルアリールであり、或いはＲ１が２個の−Ｏ−Ｒ１−ａ基で置換されている場合には、２個の−Ｒ１−ａ基が一緒になって式−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２−の２価基を形成できる化合物である。
【０１００】
より具体的には、本発明内の化合物はＲ１がオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または両者ともＣ１−６アルキル部分上でオキソでまたは１もしくは２個のヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルアリールであるものである。
【０１０１】
より具体的には、本発明内の化合物はＡｒが２個のハロで置換されたフェニルであり、
Ｒが水素であり、ＡがＣ（ＣＨ３）２またはＣＨ２であり、ＢがＣＨ２または＞Ｃ＝Ｏであり、或いはＡおよびＢが一緒になって水素原子がメチル基により置換されていてもよい基（ｃ）を形成し、そしてＲ１がオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ６アルキルである化合物である。
【０１０２】
サパーコナゾール
本発明はさらに一部分、式
【０１０３】
【化８】
2007525502.tif 000009
【０１０４】
［式中、
ＱはＮまたはＣＨであり、
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり、
ここでアリールは場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである］
の１Ｈ−イミダゾール類および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール類並びにそれらの立体化学的異性体形態にも関する。
【０１０５】
前記の定義において、用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称し、用語「Ｃ１−６アルキル」は炭素数１〜６の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含することを意味する。
【０１０６】
Ｒ４が水素である式（ＶＩ）の化合物はそれらの構造中に互変異性系を含有することができ、そしてその結果としてこれらの化合物はそれらの互変異性形態の各々の中に存在することができ、それらの両者は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０７】
本発明内の化合物は、Ｒ４およびＲ５が独立して水素またはＣ１−６アルキルである式（ＶＩ）の化合物である。
【０１０８】
より具体的には、化合物はＲ５が水素でありそしてＲ４がＣ１−６アルキルである上記の化合物である。
【０１０９】
より具体的には、化合物はジオキソラン部分上の置換基がシス構造を有する上記の化合物である。
【０１１０】
式（ＶＩ）の特別な副群は、Ｑが窒素である上記の化合物である。
【０１１１】
上記のより具体的な化合物はシス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンおよびシス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（１，２−ジメチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンよりなる群から選択される。
【０１１２】
ポサコナゾール
本発明は式ＶＩＩ
【０１１３】
【化９】
2007525502.tif 000010
【０１１４】
［式中、Ｐは独立して両者ともＦまたは両者ともＣｌであるか或いは１個のＸが独立してＦでありそして他方が独立してＣｌであり、
Ｒ８は１もしくは２個のヒドロキシ部分により或いはインビボでヒドロキシ部分もしくはエステルまたはそのエーテルに転化可能な１もしくは２個の基により置換された直鎖もしくは分枝鎖状の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル基である］
により表示される化合物またはその立体異性体を提供する。
【０１１５】
本発明の一面では、式ＶＩＩ
【０１１６】
【化１０】
2007525502.tif 000011
【０１１７】
［式中、Ｐは独立して両者ともＦまたは両者ともＣｌであるか或いは１個のＰが独立して
Ｆでありそして他方が独立してＣｌであり、
Ｒ９はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルでありそしてＲ１０は１個のヒドロキシ部分によりまたはインビボでヒドロキシ部分に転化可能な基により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、そして星印（＊）はＲまたはＳ絶対配置を有する］
により表示される化合物、そのエステルまたはエーテルが提供される。
【０１１８】
別の面で、本発明は式Ｖ
【０１１９】
【化１１】
2007525502.tif 000012
【０１２０】
［式中、Ｒ１１は
【０１２１】
【化１２】
2007525502.tif 000013
【０１２２】
である］
により表示される化合物、そのエステルまたはエーテルを提供する。
【０１２３】
一面で、エステルまたはエーテルはインビボでＯＨに転化可能な基、例えばポリエーテルエステル、燐酸エステルまたはアミノ酸エステル、である。
【０１２４】
本発明の別の面で、式ＶＩ
【０１２５】
【化１３】
2007525502.tif 000014
【０１２６】
［式中、Ｒ１３＝−＊ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ（Ｒ１２）ＣＨ３または−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｒ１２）ＣＨ３であり、Ｒ１３はＯＨ、またはインビボでＯＨに転化可能な基である］
により表示される化合物が提供される。
【０１２７】
ある態様では、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの新規な可溶性結晶形態は約１のｐＨを有する溶液中で５ｍｃｇ／ｍｌより大きい、より好ましくは１０ｍｃｇ／ｍｌより大きい、より好ましくは２０ｍｃｇ／ｍｌより大きい、より好ましくは３０ｍｃｇ／ｍｌより大きい、より好ましくは４０ｍｃｇ／ｍｌより大きい、より好ましくは５０ｍｃｇ／ｍｌより大きい、より好ましくは１００ｍｃｇ／ｍｌより大きい、そしてより好ましくは１０ｍｇ／ｍｌより大きい、溶解度を有する。
【０１２８】
本発明のシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの好ましい新規な可溶性結晶形態はシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールのジカルボン酸共−結晶、例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールジ−メシラート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール酒石酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールフマル酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールマロン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールマレイン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールアジピン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール１−リンゴ酸共−結晶およびシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール琥珀酸共−結晶並びにそれらの塩類、共−結晶、水和物、溶媒和物または多形相を包含する。シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールのジカルボン酸塩類および共−結晶はシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール酒石酸塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール琥珀酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールジ−メシラートおよびシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールリンゴ酸共−結晶を包含するが、それらに限定されない。シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの他のジカルボン酸塩類および共−結晶は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールフマル酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールマロン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールアジピン酸共−結晶およびシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールマレイン酸共−結晶である。
【０１２９】
ＡＰＩおよび選択された共−結晶生成化合物が共−結晶を形成可能である場合には、生じた共−結晶は遊離形態（例えば、遊離塩基、イオン、水和物、溶媒和物など）のＡＰＩまたはその酸塩と比べて、特に溶解度、溶解、バイオアベイラビリティー、安定性、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、加工性、より長く継続する治療血漿濃度、吸湿性、非晶質化合物の結晶
性、形態多様性（多形相および結晶性質を包含する）における減少、形態および結晶性質における変化などに関して、ＡＰＩの改良した性質を与える。例えば、元のＡＰＩ、例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール、を包含するコナゾール類が水中に不溶性または微溶性であるＡＰＩの共−結晶形態が特に有利である。さらに、ＡＰＩのバイオアベイラビリティーが改良されそしてＡＰＩの血漿濃度および／または血清濃度が改良されうるため、ＡＰＩで与えられる共−結晶性質も有用である。これは経口投与可能な調合物に関して特に有利である。さらに、１服用当量当たりの生物学的活性を増加させることにより得られうる最大応答を増加させおよび／またはＡＰＩの効力を増加させることにより、ＡＰＩの服用量応答を改良しうる。
【０１３０】
従って、一面で、本発明はコナゾールおよび共−結晶生成化合物が溶液相から結晶化条件下でまたは固体状態から粉砕もしくは加熱により共−結晶可能となるような、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールを包含するコナゾールおよび共−結晶生成化合物の共−結晶を含んでなる製薬学的組成物を提供する。別の面で、コナゾールはエーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリルジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、ｓ−複素環式環、チオフェン、ｎ−複素環式環、ピロール、ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール、ピリジンから選択される少なくとも１個の官能基を有しそして共−結晶生成化合物はアミン、アミド、ピリジン、イミダゾール、インドール、ピロリジン、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、フェノール、スルホン、スルホニル、メルカプトおよびメチルチオから選択される少なくとも１個の官能基を有するため、コナゾールおよび共−結晶生成化合物は溶液相から結晶化条件下で共−結晶可能である。
【０１３１】
コナゾールおよび共−結晶生成化合物が水素結合により一緒に結合される本発明の共−結晶が生成される。π−積層およびファン−デル−ワールス相互作用を包含する他の非−共有相互作用も存在しうる。
【０１３２】
本発明に従う各方法において、コナゾールを共−結晶生成化合物と接触させる必要がある。これは、２種の固体を一緒に粉砕するかまたは一方のもしくは両方の成分を溶融しそしてそれらを再結晶化させることを包含する。これはまた、コナゾールを溶解させそして共−結晶生成化合物を加えるかまたは共−結晶生成化合物を溶解しそしてコナゾールを加えることも包含しうる。好ましい配置では、コナゾールを共−結晶生成化合物の中に溶解させることができる。結晶化条件がコナゾールおよび共−結晶生成化合物に適用される。これは溶液の性質、例えばｐＨまたは温度、の変更を設定しそして普通は典型的には溶液の乾燥による溶媒の除去による溶質の濃縮を必要としうる。溶媒除去はコナゾールの濃度を時間経過につれて高めて結晶化を促進させる。結晶を含んでなる固体相が生成すると、これをここに記載された通りにして試験することができる。
【０１３３】
そのような工程段階の結果として得られた共−結晶は従来手段により製薬学的組成物中に容易に加えることができる。製薬学的組成物は、一般的に以下でさらに詳細に論じられそして製薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体をさらに含んでなりうる。
【０１３４】
別の面で、本発明は
（１）コナゾールを準備し、
（２）アミン、アミド、ピリジン、イミダゾール、インドール、ピロリジン、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、フェノール、スルホン、スルホニル、メルカプトおよびメチルチオから選択される少なくとも１個の官能基を有する共−結晶生成化合物を準備し、
（３）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させ、そして
（４）それにより生成した共−結晶を単離し、そして
（５）共−結晶を製薬学的組成物中に加える
ことを含んでなる、製薬学的組成物の製造方法を提供する。
【０１３５】
さらに別の面で、本発明は
（１）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させて、固体相を生成せしめ、
（２）コナゾールおよび共−結晶生成化合物を含んでなる共−結晶を単離する
ことを含んでなる、製薬学的組成物の製造方法を提供する。
【０１３６】
コナゾールおよび共−結晶生成化合物の共−結晶の存在に関する固体相の評価は当該技術で既知である従来方法により実施できる。例えば、共−結晶の存在を評価するために粉末Ｘ−線回折技術を使用することが簡便であり且つ慣習的である。これは、真の共−結晶が生成したかまたはしなかったかを証明するためにコナゾール、結晶生成化合物および推定共−結晶の回折を比較することにより実施できる。同様な方式で使用される他の技術は示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）およびラマン分光法を包含する。単一結晶Ｘ−線回折が共−結晶構造の同定において特に有用である。
【０１３７】
別の面で、本発明は従って
（１）（ｉ）コナゾール化合物、および（ｉｉ）共−結晶生成化合物を準備し、
（２）コナゾールと共−結晶生成化合物の各々の組み合わせを
（ａ）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させて、固体相を生成せしめ、
（ｂ）コナゾールおよび共−結晶生成化合物を含んでなる共−結晶を単離する
ことを含んでなる段階にかけることによりコナゾールと共−結晶生成化合物の共−結晶をスクリーニングする
ことを含んでなる、共−結晶化合物のスクリーニング方法を提供する。
【０１３８】
別の態様は、
（１）（ｉ）コナゾールまたは複数の異なるコナゾール類、および（ｉｉ）共−結晶生成化合物または複数の異なる共−結晶生成化合物を準備し、ここでコナゾールおよび共−結晶生成化合物の少なくとも一方をそれらの複数として準備し、
（２）コナゾールと共−結晶生成化合物の各々の組み合わせを
（ａ）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させて、固体相を生成せしめ、
（ｂ）コナゾールおよび共−結晶生成化合物を含んでなる共−結晶を単離する
ことを含んでなる段階にかけることによりコナゾールと共−結晶生成化合物の共−結晶をスクリーニングすることを含んでなる共−結晶化合物のスクリーニング方法である。
【０１３９】
溶解度調整：
別の面で、本発明は
（１）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させて、コナゾールおよび共−結晶生成化合物の共−結晶を生成せしめ、
（２）コナゾールおよび共−結晶生成化合物を含んでなる共−結晶を単離する
ことを含んでなる、コナゾールの溶解度を調整する方法を提供する。
【０１４０】
１つの態様では、コナゾールの溶解度は水溶解度が増加するように調整される。コナゾ
ール類の溶解度はいずれかの従来手段、例えばコナゾールの飽和溶液中のコナゾールの量の分光測定、例えばＵＶ−分光法、ＩＲ−分光法、ラマン分光法、定量質量分光法またはガスクロマトグラフィー、により測定することができる。
【０１４１】
本発明の別の面では、コナゾールは低い水溶解度を有することができる。典型的には、本出願における低い水溶解度は３７℃において測定された時に１０ｍｇ／ｍｌより低いかもしくはそれに等しい、そして好ましくは１ｍｇ／ｍｌより低いかもしくはそれに等しい、水中溶解度を有する化合物をさす。「低い水溶解度」はさらに具体的には９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０マイクログラム／ｍｌ、または１０、５もしくは１マイクログラム／ｍｌ、より低いかもしくはそれに等しいと定義できる。本発明の態様として、遊離形態または塩の共−結晶を製造することにより、溶解度を結晶性遊離塩基と比べて２、３、４、５、７、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、５００、７５０、１０００、５０００、または１０，０００倍に増加させうる。さらに水溶解度を水でなく模擬胃流体（ＳＧＦ）または模擬腸流体（ＳＩＦ）中で測定することもできる（引用することにより本発明の内容となる、Ｄｒｅｓｓｍａｎ  ＪＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．（１９９８）Ｊａｎ；１５（１）：１１−２２２）。本発明のＳＧＦ（未希釈）は、１ｇ／Ｌのトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００および２ｇ／ＬのＮａＣｌを水中で一緒にしそして２０ｍＭ  ＨＣｌを用いてｐＨを調節して最終ｐＨ＝１．７を有する溶液を得ることにより、製造された。ＳＩＦは０．６８％の一塩基性燐酸カリウム、１％のパンクレアチン、および水酸化ナトリウムであり、ここで最終溶液のｐＨは７．５である。ｐＨは１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５．または１２として指定することもできる。
【０１４２】
態様の例は、３７℃および７．０のｐＨにおいて結晶性遊離形態より少なくとも５倍に増加した水溶解度を有する共−結晶組成物、および結晶性遊離塩基より少なくとも５倍に増加したＳＧＦ中の溶解度を有する共−結晶組成物を包含する。
【０１４３】
溶解調整：
本発明の別の面では、コナゾールの溶解特徴が調整され、それにより水溶解速度或いは模擬胃流体もしくは模擬腸流体中または溶媒もしくは複数の溶媒中の溶解速度が増加または減少する。溶解速度は、コナゾール固体が溶解媒体中に溶解する速度である。腸吸収部位から除去される前に溶解しないコナゾールは役に立たないと考えられる。従って、溶解速度はほとんど可溶性でないコナゾール類の性能に重要な影響を与える。この因子のために、固体薬用量形態中のコナゾール類の溶解速度はコナゾール製造方法で使用される重要な普遍的な品質調節パラメーターである。
溶解速度＝ＫＳ（Ｃｓ−Ｃ）
ここで、Ｋは溶解速度定数であり、Ｓは表面積であり、Ｃｓは見掛け溶解度であり、そしてＣは溶解媒体中のコナゾールの濃度である。
【０１４４】
コナゾール類の溶解速度は当該技術で既知である従来手段により測定することができる。
【０１４５】
結晶性遊離形態と比べた共−結晶の溶解速度における増加は、例えば１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、もしくは１００％に、または同一溶液中の遊離形態もしくは塩形態の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００倍に、指定することができる。溶解速度を測定する条件は以上で論じられたものと同じである。溶解における増加は組成物が超飽和のままである時間によっても指定されうる。
【０１４６】
上記の態様の例は、３７℃および７．０のｐＨにおいて結晶性遊離形態より少なくとも５倍に増加した水溶解度を有する共−結晶組成物、および結晶性遊離塩基より少なくとも５倍に増加したＳＧＦ中の溶解度を有する共−結晶組成物を包含する。
【０１４７】
バイオアベイラビリティー調整：
本発明の方法を使用して、中性形態または塩単独と比べて、より大きい溶解度、溶解、およびバイオアベイラビリティー、ＡＵＣ、ピーク血清水準に達する時間であるＴｍａｘまでの短縮された時間、およびより高い最高血清濃度であるＣｍａｘを有する製薬学的コナゾール調合物を製造する。
【０１４８】
ＡＵＣは、コナゾール投与後の時間に対するコナゾールの血漿濃度（濃度の対数でない）のプロット下の面積である。この面積は「台形則」により簡便に測定され、データ点は直線区分により連結され、垂線が横座標から各データ点に直立され、そしてこのようにして構成された三角形および台形の面積の合計が計算される。最後に測定された濃度（時間ｔｎにおけるＣｎ）は０でない場合には、ｔｎから無限大時間までのＡＵＣはＣｎ／ｋｅｌにより推定される。
【０１４９】
ＡＵＣはコナゾール類のバイオアベイラビリティーの推定およびコナゾールの合計クリアランス（ＣｌＴ）の推定における特別な用途を有する。１回の静脈投与後に、一次消失動力学に従う単一区画系に関してＡＵＣ＝Ｄ／ＣｌＴ、またはＡＵＣ＝Ｃ０／ｋｅｌ。静脈以外の方式では、そのような系に関して、ＡＵＣ＝Ｃ０／ｋｅｌ、ここでＦはコナゾールのバイオアベイラビリティー。
【０１５０】
それ故、別の面では、本発明は
（１）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させて、コナゾールおよび共−結晶生成化合物の共−結晶を生成せしめ、
（２）コナゾールおよび共−結晶生成化合物を含んでなる共−結晶を単離する
ことを含んでなる、その通常の且つ有効な服用量範囲内で投与された時にコナゾールのバイオアベイラビリティーを調整し、それによりＡＵＣが増加し、Ｔｍａｘまでの時間が短縮され、或いはＣｍａｘが増加する方法を提供する。
【０１５１】
上記の態様の例は、遊離形態と比べて少なくとも１０％短縮されたＴｍａｘまでの時間を有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも２０％短縮されたＴｍａｘまでの時間を有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも４０％短縮されたＴｍａｘまでの時間を有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも５０％短縮されたＴｍａｘまでの時間を有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも６０％短縮されたＴｍａｘまでの時間を有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも７０％短縮されたＴｍａｘまでの時間を有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも８０％短縮されたＴｍａｘまでの時間を有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも２０％増加したＣｍａｘを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも３０％増加したＣｍａｘを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも４０％増加したＣｍａｘを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも５０％増加したＣｍａｘを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも６０％増加したＣｍａｘを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも７０％増加したＣｍａｘを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも８０％増加したＣｍａｘを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも１０％増加したＡＵＣを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも２０％増加したＡＵＣを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも３０％増加したＡＵＣを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも４０％増加したＡＵＣを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも５０％増加したＡＵＣを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも６０％増加したＡＵＣを有する共−結晶組成物、遊離形態と比べて少なくとも７０％増加したＡＵＣを有する共−結晶組成物、または遊離形態と比べて少なくとも８０％増加したＡＵＣを有する共−結晶組成物を包含する。
【０１５２】
服用量応答調整：
別の面では、本発明は
（１）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させて、コナゾールおよび共−結晶生成化合物の共−結晶を生成せしめ、
（２）コナゾールおよび共−結晶生成化合物を含んでなる共−結晶を単離する
ことを含んでなる、コナゾールの服用量応答を改良する方法を提供する。
【０１５３】
服用量応答は応答の程度と応答を誘発する服用量との間の定量的関係でありそして当該技術で既知である従来手段により測定することができる。コナゾール−細胞系統に関する服用量（独立変数として）に対する影響（依存性変数として）に関連する曲線は［服用量−応答曲線］である。典型的には、服用量−応答曲線は指定されたコナゾールの服用量（ｍｇ／ｋｇ）に対してプロットされたコナゾールに対する測定された応答である。服用量応答曲線は指定されたコナゾールの服用量に対するＡＵＣの曲線でもありうる。
【０１５４】
増加した安定性：
本発明のさらに別の面では、本発明は
（１）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させて、コナゾールおよび共−結晶生成化合物の共−結晶を生成せしめ、
（２）コナゾールおよび共−結晶生成化合物を含んでなる共−結晶を単離する
ことを含んでなる、コナゾールのその遊離形態またはその塩での安定性を改良する方法を提供する。
【０１５５】
好ましい態様では、コナゾールまたは活性な製薬学的成分（コナゾール）を包含する本発明の組成物およびコナゾールを含んでなる調合物は製薬学的使用にとって適切な安定性がある。好ましくは、本発明のコナゾールまたはその調合物は３０℃において２年間にわたり貯蔵された時に０．２％より少ないいずれか一方の減成物質（ｄｅｇｒａｄａｎｔ）が生成するほど安定性である。用語減成物質はここでは単一タイプの化学反応の１種もしくは複数の生成物をさす。例えば、分子を２種の生成物に分裂させる加水分解現象が起きる場合には、本発明の目的のためには、それは単一減成物質であると考えられるであろう。より好ましくは、４０℃において２年間にわたり貯蔵された時に０．２％より少ないいずれか一方の減成物質が生成する。或いは、３０℃において３ヶ月間にわたり貯蔵された時に０．２％もしくは０．１５％もしくは０．１％より少ないいずれか一方の減成物質が生成するか、或いは４０℃において３ヶ月間にわたり貯蔵された時に０．２％もしくは０．１５％もしくは０．１％より少ないいずれか一方の減成物質が生成する。さらに、或いは、６０℃において４週間にわたり貯蔵された時に０．２％もしくは０．１５％もしくは０．１％より少ないいずれか一方の減成物質が生成する。相対湿度（ＲＨ）は周囲（ＲＨ）、７５％（ＲＨ）として、または１〜９９％の間のいずれかの単一整数として特定することもできる。
【０１５６】
塩生成困難または塩生成不能化合物：
さらに別の面では、本発明は
（１）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させて、コナゾールおよび共−結晶生成化合物の共−結晶を生成せしめ、
（２）コナゾールおよび共−結晶生成化合物を含んでなる共−結晶を単離する
ことを含んでなる、不安定なコナゾール類の共−結晶の製造方法を提供する。
【０１５７】
塩生成困難化合物は、ｐＫａ＜３を有する塩基またはｐＫａ＞１０を有する酸を包含する。両性イオンも塩生成困難または塩生成不能化合物である。
【０１５８】
吸湿性減少：
さらに別の面では、本発明は
（１）溶液中でコナゾールを共−結晶生成化合物と共に結晶化条件下で粉砕し、加熱しまたは接触させ、
（２）コナゾールおよび共−結晶生成化合物の共−結晶を生成せしめ、
（３）コナゾールおよび共−結晶生成化合物を含んでなる共−結晶を単離する
ことを含んでなる、コナゾールの吸湿性を減少させる方法を提供する。
【０１５９】
本発明の一面は、非晶質もしくは結晶性の遊離形態または塩（金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムを包含する）より低い吸湿性であるコナゾールの共−結晶を含んでなる製薬学的組成物を提供する。吸湿性は動的蒸気吸着分析により評価することができ、ここで５−５０ｍｇの化合物がカーン・マイクロバランスから懸垂される。分析される化合物は非−吸湿性パンの中に入れるべきであり、そしてその重量を同一物質から構成されそしてほぼ同一の寸法、形状、および重量を有する空のパンに対して測定すべきである。パンは室内に懸垂すべきであり、その中に調節された既知の相対湿度％（％ＲＨ）有する気体を、例えば空気または窒素、を平衡基準に達するまで流す。典型的な平衡基準は一定の湿度および温度における３分間にわたる０．０１％より少ない変化の重量変化を包含する。相対湿度は乾燥窒素下で４０℃において一定重量（３分間内の＜０．０１％変化）となるまで乾燥させた試料に関して、その操作が物質を溶媒和したりまたはその他の方法で非晶質化合物に転化しない条件で、測定すべきである。一面で、ＲＨを５％から９５％に５％ＲＨの増分で増加させそして次にＲＨを９５から５％に５％増分で減少させて水分吸着等温図を製造することにより、乾燥された化合物の吸湿性を評価することができる。７５％ＲＨより上であるが９５％ＲＨより低い間で化合物が潮解するかまたは非晶質になる場合には、実験を新しい試料で繰り返すべきであり、そしてサイクルに関する相対湿度範囲は５−９５％ＲＨの代わりに５−７５％ＲＨまたは１０−７５％ＲＨに狭まるはずである。試料を試験前に形態安定性の欠如のために乾燥することができない場合には、試料を１０−７５％ＲＨまたは５−９５％ＲＨのいずれかの２つの完全湿度サイクルを用いて試験すべきであり、そして第一サイクルの終了時に有意な重量損失がある場合には第二サイクルの結果を使用すべきである。
【０１６０】
吸湿性は種々のパラメーターを用いて定義することができる。本発明の目的のためには、１０および７５％ＲＨ（２５℃における相対湿度）の間で循環させる時には非−吸湿性分子は１．０重量％、またはより好ましくは、０．５重量％、より多くを増加または損失してはならない。非−吸湿性分子はより好ましくは２５℃において１０および７５％ＲＨの間で循環させる時には１．０重量％、もしくはより好ましくは、０．５重量％、または１０および７５％ＲＨの間でその重量の０．２５％、より多くを増加または損失してはならない。最も好ましくは、非−吸湿性分子は５および９５％ＲＨの間で循環される時にはその重量の０．２５％より多くを増加または損失してはならない。
【０１６１】
或いは、本発明の目的のためには、吸湿性はＣａｌｌａｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｉｎ  Ｃｏｎａｚｏｌｅ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．８，ｐｐ．３３５−３６９（１９８２）のパラメーターを用いて定義することもできる。Ｃａｌｌａｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．は吸湿度を４種類に分類した。
分類１：非−吸湿性      ９０％より低い相対湿度で本質的に水分増加が起きない
分類２：微吸湿性        ８０％より低い相対湿度で本質的に水分増加が起きない
分類３：中吸湿性        ６０％より低い相対湿度における１週間にわたる貯蔵後に水分                        含有量が５％より多く増加しない
分類４：非常な吸湿性    ４０〜５０％程度の低さの相対湿度において水分含有量増加が                        起きうる
【０１６２】
或いは、本発明の目的のためには、吸湿性は２５℃における２４時間にわたる８０％ＲＨでの貯蔵後に静的方法に基づいて湿潤性を規定したＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ（１９９９，ｐ．８６）のパラメーターを使用して規定することができる。
【０１６３】
微吸湿性：質量における増加が２％ｍ／ｍより少なくそして０．２％ｍ／ｍに等しいかまたはそれより大きい。
【０１６４】
吸湿性：質量における増加が１５％ｍ／ｍより少なくそして０．２％ｍ／ｍに等しいかまたはそれより大きい。
【０１６５】
非常な吸湿性：質量における増加が１５％ｍ／ｍに等しいかまたはそれより大きい。
【０１６６】
潮解性：液体を生成するために充分な水が吸収される。
【０１６７】
本発明の共−結晶は種類１、種類２、もしくは種類３であるとして、または微吸湿性、吸湿性、もしくは非常な吸湿性であるとして、示すことができる。本発明の共−結晶は吸湿性を減少させるそれらの能力を基準として示すこともできる。それ故、本発明の好ましい共−結晶はコナゾールより吸湿性が少ない。対照化合物は遊離形態（遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物など）または塩（例えば、金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウム）のコナゾールとして特定することができる。さらに、１０〜７５％ＲＨの間で循環される時に２５℃において１．０重量％より多くを増加または損失しない共−結晶も本発明に包含されるが、対照化合物は同一条件下で１．０重量％より多くを増加または損失する。さらに、１０〜７５％ＲＨの間で循環される時に２５℃において０．５重量％より多くを増加または損失しない共−結晶も本発明に包含されるが、対照化合物は同一条件下で０．５重量％より多くもしくは１．０重量％より多くを増加または損失する。さらに、５〜９５％ＲＨの間で循環される時に２５℃において１．０重量％より多くを増加または損失しない共−結晶も本発明に包含されるが、対照化合物は同一条件下で１．０重量％より多くを増加または損失する。さらに、５〜９５％ＲＨの間で循環される時に２５℃において０．５重量％より多くを増加または損失しない共−結晶も本発明に包含されるが、対照化合物は同一条件下で０．５重量％より多くもしくは１．０重量％より多くを増加または損失する。さらに、５〜９５％ＲＨの間で循環される時に２５℃において０．２５重量％より多くを増加または損失しない共−結晶も本発明に包含されるが、対照化合物は同一条件下で０．５重量％より多くもしくは１．０重量％より多くを増加または損失する。
【０１６８】
さらに、対照化合物より少なくとも１分類もしくは少なくとも２分類低い吸湿性（Ｃａｌｌａｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．に従う）を有する共−結晶も包含される。群２対照化合物の群１共−結晶、群３対照化合物の群２共−結晶、群４対照化合物の群３共−結晶、群３対照化合物の群１共−結晶、群４対照化合物の群１共−結晶、または群４対照化合物の群２共−結晶が包含される。
【０１６９】
さらに、対照化合物より少なくとも１分類もしくは少なくとも２分類低い吸湿性（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅに従う）を有する共−結晶も包含される。非限定的な例は、吸湿性対照化合物の微吸湿性共−結晶、非常に吸湿性の対照化合物の吸湿性共−結晶、潮解性対照化合物の非常に吸湿性の共−結晶、非常に吸湿性の対照化合物の微吸湿性共−結晶、潮解性対照化合物の微吸湿性共−結晶、潮解性の対照化合物の吸湿性共−結晶を包含する。
【０１７０】
一面で、本発明は受容体との水素結合供与体に適合するように選択された分子を組み合わせそして構造相補性を考察することにより結晶相が処理されうることを示す。本発明は
さらに、水中での塩生成と矛盾するｐＫａ差を有する有機酸および塩基組み合わせを使用して超分子合成を活性な製薬学的成分に適用できることも示す（イトラコナゾールのピペラジンに関して３．７のｐＫａであるなら、従来の知識は１．７より低い解離定数を有する強酸には塩スクリーンを限定するであろう）。
【０１７１】
本発明の一面は、シス−イトラコナゾールの２個の分子（またはポサコナゾールの２個の分子もしくはサパーコナゾールの２個の分子）およびジカルボン酸（例えば、琥珀酸）の１個の分子よりなる水素−結合された三量体を含んでなるかまたはそれらよりなる共−結晶を包含する。シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの好ましいジカルボン酸共−結晶は図１に示された結晶構造を有する。薬品分子（図１参照）は３個の環骨格（Ａ−Ｃ）、トリアゾール環（Ｄ）、スペーサー基（Ｅ）および末端基（Ｆ）から構成される。三量体は２個の薬品分子間の空隙をテンプレートするかまたは充填する第二の分子であるジカルボン酸（Ｇ）と互いに逆平行に配向された２個の薬品分子を有する。カルボン酸酸素（−Ｏ（Ｈ））、分子Ｇの可能な官能基の１個、とトリアゾール窒素（−Ｎ−）との間の距離であるＤは３．４〜１．８オングストロームの間、より好ましくは３．２〜２．３オングストロームの間、さらにより好ましくは３．０〜２．５オングストロームの間そしてよりさらに好ましくは２．８〜２．６オングストロームの間でありうる。三量体を構成する２個の分子間の距離は、１個の分子の環Ａ内の窒素原子と第二の分子の環Ａとの間の距離により測定して、約７．５〜約６．４オングストロームの間、好ましくは約７．０〜約６．６オングストロームの間、そしてさらにより好ましくは約６．８オングストローム、でありうる。三量体内の２個のトリアゾール環と別個の分子との間の互いの距離（Ｄ）は、２個の窒素原子間の最短距離により測定して、約１２．５〜約８．０オングストロームの間、より好ましくは約１１〜約１０．６オングストロームの間そしてさらにより好ましくは１０．８オングストロームでありうる。三量体はまた、ある場合には、分子Ｇの中心に置かれた反転の中心の周りに配向させることにより、さらに規定されうる。三量体の窪みを充填するために使用されるジカルボン酸（示されたモデルでは琥珀酸）は例えばフマル酸、琥珀酸、酒石酸、ＤＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、メソ−酒石酸、ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、ＤＬ−リンゴ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸または酢酸でありうる。１個の同族体の結晶構造（イトラコナゾール（実際）に関する図２、ポサコナゾール（提案）に関する図３およびサパーコナゾール（提案）に関する図４）は、固体状態におけるコナゾールのトリアゾールおよび二酸の間の予想外のそして特異的な相互作用を示す（塗りつぶされた灰色原子は炭素であり、無色の原子は水素であり、小さい点（または薄灰色）は窒素原子であり、大きい点（黒白）は酸素でありそして他の原子（細線）は化合物によって塩素または弗素である）。
【０１７２】
本発明の特に好ましい製薬学的組成物は治療的に有効な量の酸塩、共−結晶、溶媒和物、水和物、または多成分結晶系、例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共−結晶、またはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールジメシラートおよびエタノールを含んでなる可溶性の多成分結晶系、またはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールジメシラートおよびジオキサンを含んでなる可溶性の多成分結晶系を含んでなる。
【０１７３】
別の態様では、本発明は減じられた食物作用を有するコナゾールの可溶性結晶形態または可溶性結晶形態の調合物を提供する。具体的な態様では、対照形態（例えば、イトラコナゾール遊離塩基、イトラコナゾールの塩、それらの多形相、水和物、溶媒和物、もしくは共−結晶）または対照調合物（例えば、スポラノックス（Ｒ））と比べて減じられた食物作用を有するイトラコナゾールの可溶性結晶形態または可溶性結晶形態の調合物が提供される。
【０１７４】
別の態様では、本発明はコナゾールの食物作用を減ずる方法を提供する。哺乳動物に本
発明の可溶性結晶形態または可溶性結晶形態の調合物を投与することを含んでなるコナゾールの食物作用を減ずる方法が提供される。例えば、イトラコナゾールの食物作用を減ずる方法は。哺乳動物に対する例えばイトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶の如くであるがそれに限定されない本発明の可溶性結晶形態または可溶性結晶形態の調合物の投与を含んでなる。上記の方法で論じられた食物作用における減少は対照形態（例えば、イトラコナゾール遊離塩基、イトラコナゾールの塩、それらの多形相、水和物、溶媒和物、もしくは共−結晶）または対照調合物（例えば、スポラノックス（Ｒ））から観察される食物作用と比べて測定することができる。
【０１７５】
本発明の別の態様は、処置または予防を必要とする患者に治療的にまたは予防的に有効な量の、塩類、共−結晶、塩共−結晶および水和物、溶媒和物または多形相を包含するコナゾール（シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールを包含する）の製薬学的に許容可能な可溶性結晶形態を投与することを含んでなる、患者における局所的もしくは全身的な菌・カビ、酵母、および皮膚糸状菌感染症を処置または予防する方法を包括する。より具体的には、本発明はシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの塩もしくは共−結晶、例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールジ−メシラート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール酒石酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールフマル酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールマロン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールマレイン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールアジピン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールリンゴ酸共−結晶またはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール琥珀酸共−結晶を包含する本発明の組成物を投与することを含んでなる、患者における局所的もしくは全身的な菌・カビ、酵母、および皮膚糸状菌感染症を処置または予防する方法を包含する。
【０１７６】
本発明はさらに、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールのジカルボン酸塩または共−結晶の使用も包括する。処置方法は、治療的に有効な量の、酸塩であるシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共−結晶、またはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールジ−メシラートおよびエタノールを含んでなる可溶性の多成分結晶系、またはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールジ−メシラートおよびジオキサンを含んでなる可溶性の多成分結晶系を含んでなる本発明の製薬学的組成物の投与を含んでなる。
【０１７７】
製薬学的組成物および薬用量形態
本発明の製薬学的薬用量形態は、治療的または予防的に有効な量の、水和物、溶媒和物または多形相を包含するシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの新規な可溶性結晶形態を含んでなる。これらの薬用量形態は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール有機塩および有機溶媒を含んでなる可溶性の多成分結晶系も含んでなる。これらの組成物は経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸に、鼻に、頬に、膣にまたは移植された受器により投与することができる。経口的製薬学的組成物および薬用量形態が好ましい薬用量形態である。好ましくは、経口的薬用量形態は固体薬用量形態、例えば錠剤、カプレット剤、硬質ゼラチンカプセル剤、澱粉カプセル剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）カプセル剤、または軟質弾性ゼラチンカプセル剤、である。他の好ましい薬用量形態は、皮内薬用量形態、筋肉内薬用量形態、皮下薬用量形態、および静脈薬用量形態を包含する。
【０１７８】
本発明の製薬学的組成物および薬用量形態はここで開示される活性成分、例えば酸塩で
あるシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共−結晶またはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール有機塩および有機溶媒を含んでなる可溶性の多成分結晶系を含んでなる。本発明の製薬学的組成物および単位薬用量形態は典型的には１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤または希釈剤も含んでなる。１つの態様では、本発明の製薬学的組成物および単位薬用量形態は典型的には１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤または希釈剤も含んでなり、ここで製薬学的に許容可能な賦形剤または希釈剤の１種は酸化防止剤である。
【０１７９】
本発明の製薬学的単位薬用量形態は、患者に対する経口的、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬、もしくは直腸）、非経口的（例えば、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、もしくは大型丸剤注射）、局所的、または経皮投与に適する。薬用量形態の例は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、例えば硬質ゼラチンカプセル剤、澱粉カプセル剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）カプセル剤、および軟質弾性ゼラチンカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；粉剤；塗布剤；クリーム剤；プラスター剤；液剤；パッチ剤；エアゾル剤（例えば、鼻スプレー剤もしくは吸入剤）；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性もしくは非−水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、もしくは油中水型液体乳剤）、液剤、およびエリキシル剤を包含する患者に対する経口もしくは粘膜投与に適する液体薬用量形態；患者に対する非経口的投与に適する液体薬用量形態；並びに患者に対する非経口的投与に適する液体薬用量形態を与えるように再構成できる殺菌性固体（例えば、結晶性もしくは非晶質固体）を包含するが、それらに限定されない。
【０１８０】
本発明の薬用量形態の組成、形状、およびタイプは典型的にはそれらの用途によって変動するであろう。例えば、疾病または障害の急性処置で使用される薬用量形態は同じ疾病または障害の慢性処置で使用される薬用量形態より多い量の活性成分を含有しうる。同様に、非経口的薬用量形態は同じ疾病または障害を処置するために使用される経口的薬用量形態より少ない量の活性成分を含有しうる。本発明により包括される具体的な薬用量形態が互いに変動しうるようなこれらのおよび他の方法は当業者には容易に明白にあるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９５）を参照のこと。
【０１８１】
典型的な製薬学的組成物および薬用量形態は１種もしくはそれ以上の賦形剤を含んでなる。適する賦形剤は薬学技術の専門家に既知であり、そして適する賦形剤の非−限定例がここに示される。特定の賦形剤が製薬学的組成物または薬用量形態中への添加に適するかどうかは、薬用量形態を患者に投与する方法を包含するがそれに限定されない当該技術で既知である種々の因子に依存する。例えば、錠剤またはカプセル剤の如き経口的薬用量形態は、非経口的薬用量形態中での使用に適さない賦形剤を含有しうる。さらに、製薬学的組成物または薬用量形態は、活性成分が分解する速度を減少または変更する１種もしくはそれ以上の化合物を含有しうる。ここで「安定剤」と称するそのような化合物は酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤を包含するが、それらに限定されない。
【０１８２】
１種もしくはそれ以上の酸化防止剤を製薬学的組成物および薬用量形態中で使用して活性成分の過激な酸化を妨げることができ、ここでそのような酸化防止剤はアスコルビン酸、ブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および没食子酸プロピルを包含するがそれらに限定されないフェノール系酸化防止剤、並びにクエン酸塩、ＥＤＴＡ、およびＤＴＰＡを包含するがそれらに限定されないキレート剤を包含するが、それらに限定されない。好ましくは、活性成分の過激な酸化が起きることが知られている場合には、フェノール系酸化防止剤およびキレート剤の組み合わせを使用することができる。
【０１８３】
賦形剤の量およびタイプと同様に、薬用量形態中の活性成分の量および具体的なタイプも、例えばそれを患者に投与する方式を包含するがそれに限定されない因子に依存して異なりうる。しかしながら、本発明の典型的な薬用量形態は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールリンゴ酸共−結晶およびシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール−ＨＣｌよりなる群から選択される製薬学的に許容可能な塩および共−結晶、並びにそれらの製薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、多形相、および共−結晶を、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、好ましくは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で、より好ましくは４０ｍｇ〜４００ｍｇの量で、そして最も好ましくは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、含んでなる。
【０１８４】
経口的薬用量形態
経口投与に適する本発明の製薬学的組成物は錠剤（刻印付もしくはコーティング錠剤を包含するがそれらに限定されない）、丸剤、カプレット剤、カプセル剤（硬質ゼラチンカプセル剤、澱粉カプセル剤、ＨＰＭＣカプセル剤、および軟質弾性ゼラチンカプセル剤）、噛むことができる錠剤、粉末パケット剤、サシェ剤、トローチ剤、上ファー剤、エアゾルスプレー剤を包含するがそれらに限定されない分離した薬用量形態として、またはシロップ剤、エリキシル剤、水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、非−水性液体、水中油型乳剤、または油中水型乳剤を包含するがそれらに限定されない液体として実現しうる。そのような組成物は予め決められた量の活性成分を含有しており、そして当業者に既知である薬学方法により製造することができる。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９５）を参照のこと。
【０１８５】
本発明の典型的な薬用量形態は、活性成分を従来の製薬学的混和技術に従い少なくとも１種の賦形剤と密に混合して組み合わせることにより、製造される。賦形剤は投与に所望される組成物の形態によって広範囲の形態をとりうる。例えば、経口的な液体もしくはエアゾル薬用量形態中での使用に適する賦形剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、および着色剤を包含するが、それらに限定されない。固体の経口的薬用量形態（例えば、粉剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤）中での使用に適する賦形剤の例は澱粉、糖類、微結晶性セルロース、カオリン、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、安定剤、および崩壊剤を包含するが、それらに限定されない。
【０１８６】
投与の容易さのために、錠剤、カプレット剤、およびカプセル剤（例えば硬質ゼラチン、ＨＰＭＣ、または澱粉カプセル剤）が最も有利な固体の経口的薬用量単位形態であり、この場合には固体の製薬学的賦形剤が使用される。所望するなら、錠剤またはカプレット剤を標準的な水性もしくは非水性技術によりコーティングすることもできる。これらの薬用量形態はいずれかの薬学方法により製造することができる。一般的に、１種もしくは複数の活性成分を液体担体、微細分割固体担体、または両者と均一に且つ密に混合し、そして次に必要なら生成物を所望する外観に成形することにより、製薬学的組成物および薬用量形態が製造される。
【０１８７】
例えば、錠剤は圧縮または成型により製造することができる。適当な機械の中で１種もしくは複数の活性成分を自由−流動形態、例えば粉末または顆粒、に圧縮し、場合により１種もしくはそれ以上の賦形剤と混合することにより、圧縮された錠剤を製造することができる。不活性液体希釈剤で湿らされた粉末状化合物の混合物を適当な機械の中で成型することにより、成型された錠剤を製造することができる。
【０１８８】
本発明の経口的薬用量形態で使用できる賦形剤の例は結合剤、安定剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤を包含するが、それらに限定されない。製薬学的組成物および薬用量形態中での使用に適する結合剤はトウモロコシ澱粉、ポテト澱粉、または他の澱粉類、ゼラチン、天然および合成ゴム類、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩類、粉末状トラガカント、グアーゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予めゼラチン化された澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、並びにそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【０１８９】
微結晶性セルロースの適切な形態はアビセル（ＡＶＩＣＥＬ）−ＰＨ−１０１、アビセル−ＰＨ−１０３、アビセルＲＣＣ−５８１、およびアビセル−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ・コーポレーション（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、アメリカン・ビスコース部門、アビセル販売部、マークス・フック、ペンシルバニア州、米国）として販売されている物質、並びにそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。例示用の適切な結合剤は、アビセルＲＣ−５８１として販売されている微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適する無水もしくは低水分賦形剤または添加剤はアビセル−ＰＨ−１０３ＴＭオヨビスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００ＬＭを包含する。
【０１９０】
ここに開示されている製薬学的組成物および薬用量形態中での使用に適する充填剤の例は炭酸カルシウム（例えば顆粒もしくは粉末）、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキソトレート類、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、澱粉、予めゼラチン化された澱粉、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。本発明の製薬学的組成物中の結合剤または充填剤は典型的には製薬学的組成物または薬用量形態の約５０〜約９９重量％で存在する。
【０１９１】
崩壊剤を製薬学的組成物および薬用量形態中で使用して水性環境に露呈された時に崩壊する錠剤またはカプレット剤を与えることができる。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤またはカプレット剤は貯蔵時に崩壊しうるが、少なすぎる含有量のものは崩壊が起きるのに不充分であるかもしれずそしてその結果として貯蔵形態からの１種もしくは複数の活性成分の放出の速度および程度が変更しうる。それ故、１種もしくは複数の活性成分の放出を悪くするほど少なすぎず且つ多すぎないような充分な量の崩壊剤を使用して本発明の固体の経口的薬用量形態を生成すべきである。崩壊剤の使用量は調合物のタイプおよび投与方式に基づいて変動し、そして当業者には容易に認識されうる。典型的な製薬学的組成物は約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤、を含んでなる。
【０１９２】
本発明の製薬学的組成物および薬用量形態を生成するために使用できる崩壊剤は寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ポテトもしくはタピオカ澱粉、他の澱粉類、予めゼラチン化された澱粉、クレイ、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【０１９３】
酸化防止剤を製薬学的組成物および薬用量形態中で使用して活性成分の分解または過激な酸化を妨げることができる。適切な酸化防止剤の例はアスコルビン酸、ブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および没食子酸プロピルを包含するがそれらに限定されないフェノール系酸化防止剤、並びにクエン酸塩、ＥＤＴＡ、およびＤＴＰＡを包含するがそれらに限定されないキレート剤を包含するが、それらに限定されない。
【０１９４】
本発明の製薬学的組成物および薬用量形態を生成するために使用できる潤滑剤はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化された植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、並びにそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。別の潤滑剤は、例えば、シロイドシリカゲル（メリーランド州、バルチモアのＷ．Ｒ．グレース・カンパニー（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．）により製造されるエーロシル（ＡＥＲＯＳＩＬ）２００）、合成シリカの凝結されたエアゾル（テキサス、州プラノのデグッサ・カンパニー（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．）により販売される）、カブ−オー−シル（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ）（マサチュセッツ州、ボストンのカボット・カンパニー（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．）により販売される発熱性二酸化珪素）、並びにそれらの混合物を包含する。使用される場合には、潤滑剤は典型的にはそれらを加える製薬学的組成物または薬用量形態の約１重量％より少ない量で使用される。
【０１９５】
本発明の製薬学的組成物の他の経口的薬用量形態は軟質の弾性ゼラチンカプセル剤である。軟質の弾性ゼラチンカプセル剤単位薬用量形態は当該技術で既知である従来方法を用いて製造することができる。例えば、Ｅｂｅｒｔ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ，１（５）：４４−５０（１９７７）を参照のこと。一般的に、軟質の弾性ゼラチンカプセル剤（「軟質ゲル剤」としても知られる）は弾性もしくは軟質の、球形または楕円形のゼラチン殻を有し、それは典型的には硬質ゼラチンカプセル剤のものより少し厚く、ここで可塑剤、例えば、グリセリン、ソルビトール、または同様なポリオール、をゼラチンに加える。カプセル殻の硬度を変えるようなゼラチンのタイプ並びに可塑剤および水の量を使用することができる。軟質ゼラチン殻は防腐剤、例えばメチル−およびプロピルパラビン類並びにソルビン酸、を含有して菌・カビの成長を防止することができる。活性成分を液体賦形剤または担体、例えば植物油もしくは鉱油、グリコール類、例えばポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、トリグリセリド類、界面活性剤、例えばポリソルベート類、またはそれらの組み合わせ、の中に溶解または懸濁させることができる。
【０１９６】
遅延放出薬用量形態
本発明の活性成分を調節もしくは遅延放出手段によりまたは当業者に既知である送達装置により投与することができる。例は引用することにより本発明の内容となる米国特許第３，８４５，７７０号明細書、第３，９１６，８９９号明細書、第３，５３６，８０９号明細書、第３，５９８，１２３号明細書、第４，００８，７１９号明細書、第５６７４，５３３号明細書、第５，０９５，５９５号明細書、第５，５９１，７６７号明細書、第５，１２０，５４８号明細書、第５，０７３，５４３号明細書、第５，６３９，４７６号明細書、第５，３５４，５５６号明細書、および第５，７３３，５６６号明細書に記載されているものを包含するが、それらに限定されない。そのような薬用量形態を使用して、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微球、またはそれらの組み合わせを使用して、１種もしくはそれ以上の活性成分の遅延または調節−放出を与えて、種々の割合での所望する放出を与えることができる。本発明の活性成分と共に使用するために、ここに記載されたものを包含する当業者に既知である適切な調節−放出調合物を容易に選択することができる。本発明はそれ故、調節−放出用に適合された例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、およびカプレット剤の如くであるがそれらに限定されない経口投与に適する単一単位薬用量形態を包含する。
【０１９７】
全ての調節−放出性の製薬学的生成物は、それらの調節されない相手により得られるものに比べて薬品療法を改良するという共通の目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された調節−放出製剤の使用は疾病もしくは症状を治癒もしくは抑制する
ために最少の薬品物質を最短時間で使用することにより特徴づけられる。調節−放出調合物の利点は延長される薬品活性、減じられる薬用量頻度、および増加する患者のコンプライアンスを包含する。さらに、調節−放出調合物を使用して作用開始時間または他の特徴、例えば薬品の血液水準、に影響を与えることもでき、そしてその結果として副作用（例えば、悪い効果）の発生に影響を与えることもできる。
【０１９８】
ほとんどの調節−放出調合物は所望する治療効果を即座に生ずる量の薬品（活性成分）を最初に放出しそして徐々に且つ連続的に別の量を薬品を放出して長期間にわたり治療または予防効果のこの水準を保つように設計される。体内でのこの一定水準を保つために、薬用量形態から代謝されそして身体から排泄される薬品の量を置換するであろう速度で薬品は放出されなければならない。活性成分の調節−放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件を包含するがそれらに限定されない種々の条件により刺激を受けることもありまたは化合物によっても刺激を受けることがありうる。
【０１９９】
或いは、調節−放出性の製薬学的生成物は他の活性成分（例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールリンゴ酸共−結晶およびシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾール−ＨＣｌ、またはそれらの水和物、溶媒和物、多形相、もしくは共−結晶）の特性に影響を与えうる１種もしくはそれ以上の別の活性成分（例えば、代謝抑制剤）を最初に放出するように設計することもできる。例えば、代謝抑制剤、例えばＣＹＰ３Ａ４抑制剤、を使用して活性成分の初回肝臓代謝を抑制することができる。
【０２００】
局所的な薬用量形態
本発明の局所的な薬用量形態はクリーム剤、ローション剤、軟膏剤、シャンプー剤、スプレー剤、エアゾル剤、液剤、乳剤、および当業者に既知である他の形態を包含するがそれらに限定されない。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ
ＰＡ（１９９０）、およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈ（１９８５）を参照のこと。噴霧不能な局所的な薬用量形態に関しては、局所適用と相容性があり且つ好ましくは水より大きい動的粘度を有する担体または１種もしくはそれ以上の賦形剤を含んでなる粘着性ないし半固体または固体形態が典型的に使用される。適する調合物は液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、リニメント剤、膏薬剤などを包含するがそれらに限定されず、それらは所望するなら殺菌されまたは例えば浸透圧の如き種々の性質に影響を与えるために助剤（例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、または塩類）と混合される。他の適する局所用薬用量形態は噴霧可能なエアゾル調合物を包含し、そこでは好ましくは固体または液体不活性担体と組み合わされた活性成分が加圧された揮発性物質（例えば、気体状放射剤、例えばフレオン）との混合物の中にまたは絞り瓶の中に包装される。所望するなら水分付与剤または加湿剤を製薬学的組成物および薬用量形態に加えることもできる。そのような追加成分の例は当該技術で既知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照のこと。
【０２０１】
非経口的薬用量形態
非経口的薬用量形態を患者に、皮下、静脈内（大型丸剤注射を包含する）、筋肉内、および動脈内を包含するがそれらに限定されない種々の方式により投与することができる。非経口的薬用量形態の投与は典型的には不純物に対する患者本来の防御作用を回避するため、非経口的薬用量形態は好ましくは殺菌性であるかまたは患者への投与前に殺菌可能である。非経口的薬用量形態の例は調整済み注射液剤、注射用の製薬学的に許容可能なビヒクル中に容易に溶解もしくは懸濁される乾燥生成物、調整済み懸濁剤、および乳剤を包含するが、それらに限定されない。
【０２０２】
本発明の非経口的薬用量形態を与えるために使用できる適切なビヒクルは当業者に既知である。例は殺菌水、ＵＳＰ注射水、食塩水溶液、グルコース溶液；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、並びに乳酸処理されたリンゲル注射を包含するがそれらに限定されない水性ビヒクル；例えばエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールの如くであるがそれらに限定されない水−混和性ビヒクル；並びに例えばトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルの如くであるがそれらに限定されない非−水性ビヒクルを包含するが、それらに限定されない。溶液は好ましくは等張性でありそして生理的ｐＨを有する。
【０２０３】
ここに開示されている１種もしくは複数の活性成分の溶解度を高める化合物を本発明の非経口的薬用量形態に加えることもできる。
【０２０４】
経皮および粘膜薬用量形態
本発明の経皮および粘膜薬用量形態は眼科液剤、パッチ剤、スプレー剤、エアゾル剤、ローション剤、坐剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、または当業者に既知である他の形態を包含するが、それらに限定されない。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）、およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ
＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈ（１９８５）を参照のこと。口腔内の粘膜組織を処置するために適する薬用量形態は口洗浄剤として、口ゲル剤として、または頬パッチ剤として調合することができる。さらに、経皮薬用量形態は「受器タイプ」または「マトリックスタイプ」パッチ剤を包含し、それらは皮膚に適用しそして特定期間にわたり装着して所望する量の活性成分の浸透を可能にすることができる。
【０２０５】
本発明により包括される経皮および粘膜薬用量形態を与えるために使用できる適切な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）並びに他の物質は製薬業界の専門家に既知であり、そして当該製薬学的組成物または薬用量形態が適用されるであろう特定の組織または器官に依存する。この事実を念頭に入れると、無毒であり且つ製薬学的に許容可能である薬用量形態を製造するための典型的な賦形剤は水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【０２０６】
処置しようとする具体的な組織によるが、本発明の活性成分を用いる処置の前に、同時に、または引き続いて、追加成分を使用することができる。例えば、浸透促進剤を使用して活性成分の組織へのまたは組織を越えての送達を助けることができる。適する浸透促進剤はアセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイル、テトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）品種（ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ））；ウレア；並びに種々の水溶性または不溶性糖エステル類、例えばツィーン（ＴＷＥＥＮ）８０（ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０）およびスパン（ＳＰＡＮ）６０（モノステアリン酸ソルビタン）を包含するが、それらに限定されない。
【０２０７】
製薬学的組成物もしくは薬用量形態、または製薬学的組成物もしくは薬用量形態が適用される組織、のｐＨを調節して、１種もしくは複数の活性成分の送達を改良することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張度を調節して送達を改良する
こともできる。例えばステアリン酸エステル類の如き化合物を製薬学的組成物もしくは薬用量形態に加えて１種もしくは複数の活性成分の親水性または親油性を有利に変更して送達を改良することもできる。これに関しては、ステアリン酸エステル類を調合物用の脂質ビヒクルとして、乳化剤もしくは界面活性剤として、そして送達−促進もしくは浸透−促進剤として使用できる。活性成分の種々の水和物、溶媒和物、多形相、または共−結晶を使用して、生ずる組成物の性質をさらに調節することができる。
【０２０８】
処置および予防方法
シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの製薬学的に許容可能な塩類および共−結晶、並びにそれらの製薬学的組成物および薬用量形態は局所的および全身的な菌・カビ、酵母、および皮膚糸状菌感染症に対して有効な活性を有しそしてそれらを処置または予防するために有用である。例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの製薬学的に許容可能な塩類および共−結晶、並びにそれらの製薬学的組成物および薬用量形態を使用して、ブラストミセス、アスペルギルス、ヒストプラズマ、爪真菌、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、クロプトコックス、皮膚糸状菌、およびカンジダ感染症を処置または予防することができる。
【０２０９】
疾病または症状の急性もしくは慢性処置における各活性成分の予防または治療服用量の程度は疾病または症状自体、具体的な活性成分、および投与方式に応じて変動するであろう。服用量、服用頻度、または両者も、患者の年令、体重、応答、病歴、並びに患者が他の薬品または薬剤を同時にまたは間欠的に摂取しているかどうかに応じて変動しうる。適する服用処方は、例えば、文献で報告されておりそしてイトラコナゾールまたはサパーコナゾールに関してＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｒ）（５６ｔｈ  ｅｄ．，２００２）に推奨されており、ポサコナゾールの服用量決定にも範囲を拡張できる薬用量および服用処方に従うことにより、そのような因子の当然なされるべき考察を用いて専門家により容易に選択することができる。断らない限り、本発明の態様で使用される活性成分の予防または治療服用量の程度は、安全であり且つ有効である（例えば、規則による認可を受けた）ものであろう。
【０２１０】
本発明の１つの態様では、活性成分（例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールジ−メシラート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾール酒石酸塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールフマル酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールマロン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールマレイン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールアジピン酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールリンゴ酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾール琥珀酸共−結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾール−ＨＣｌ、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾール燐酸塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾール硫酸塩、またはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールもしくはサパーコナゾールベンゼンスルホン酸塩、或いはそれらの多成分結晶系、水和物、溶媒和物、多形相、または共−結晶）が必要に応じて約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、好ましくは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で、より好ましくは約４０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で、そして最も好ましくは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、経口的に投与される。薬用量は単一のまたは分割された服用量で投与されうる。以上で示された薬用量および頻度は、ここで使用される用語「治療的に有効な」、「予防的に有効な」、および「治療的にまたは予防的に有効な」に包括される。
【０２１１】
特定の活性成分に関して使用される特定の投与方式の適合性は、活性成分自体（例えば
、それが血液流に入る前に分解せずに経口投与できるかどうか）および処置または予防しようとする疾病もしくは症状に依存するであろう。例えば、局所的な投与は典型的には皮膚の局所的な疾病もしくは症状の処置または予防用に好ましいが、経口または非経口的投与は典型的には全身的な疾病もしくは症状または患者の体内の疾病もしくは症状用に好ましい。同様に、経口または非経口的投与は急性の疾病もしくは症状の処置または予防に好ましいが、経皮または皮下投与方式は慢性の疾病もしくは症状の処置または予防用に使用することができる。
【０２１２】
シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの可溶性結晶形態の製造
シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの可溶性結晶形態は当業者に既知である種々の方法を用いて製造することができる。例えば、（±）シス−イトラコナゾールの化学合成方法は、両者とも引用することにより本発明の内容となる米国特許第４，２６７，１７９号明細書およびＨｅｅｒｅｓ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７：８９４−９００）１９８４に記載されている。式（Ｉ）の化合物の４種の個々の立体異性体形態、またはそれらのジアステレオマー対もしくは混合物は、例えば両者とも引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，９９８，４１３号明細書および米国特許第５，４７４，９９７号明細書に記載されているものの如く当業者に既知である種々の方法を用いて製造および精製することができる。
【０２１３】
シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールの塩類および共−結晶は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール遊離塩基を適当な酸類、例えばリンゴ酸、塩酸、硫酸、フマル酸、燐酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸などを包含するがそれらに限定されない有機または無機酸類、で処理することにより製造される製薬学的に許容可能な塩類を包含するが、それらに限定されない。例えば、塩または共−結晶の製造方法は、両方の反応物（すなわち、コナゾール、例えばシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール遊離塩基および各々の酸）が充分に可溶性である溶媒系の中で行うことができる。１つの方法では、結晶化または沈殿を行うために、生じた塩および共−結晶が微溶性であるかまたは全く可溶性でない溶媒または溶媒系が使用される。或いは、所望する塩および共−結晶が非常に可溶性である溶媒を使用することもでき、そして次に逆溶媒（すなわち生じた塩がわずかに可溶性である溶媒）を溶液に加える。塩生成または結晶化のための他の変法は、塩および共−結晶溶液を（例えば必要なら減圧下で加熱することによりまたは溶媒を例えば室温においてゆっくり蒸発させることにより）濃縮するか、または種晶の添加で種晶添加するか、または水和物生成に必要な水の活性を設定することを包含する。好ましい態様では、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾールおよびジカルボン酸（例えば、式（ＩＶ）のジカルボン酸）をＴＨＦ中に６０℃以上で溶解させ、室温に冷却しそしてシス−イトラコナゾール、ポサコナゾールまたはサパーコナゾール−Ｌ−酒石酸塩で種晶添加する。シス−イトラコナゾール塩類および共−結晶の製造の具体例は以下に示される。
【０２１４】
本発明は下記の実施例を参照してさらに規定される。本発明の範囲から逸脱せずに、物質および方法の両者に関して、多くの改変を行いうることは当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０２１５】
試料は粉末ｘ−線回折（ＰＸＲＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量法（ＤＳＣ）により測定され、および／または試料の吸湿性は以下に示された通りにして測定された。
【０２１６】
分析装置および工程
【０２１７】
重量分析
各試料の熱重量分析は、コントロールソフトウエアとしてＱＷ−シリーズ、バージョン１．０．０．７８、サーマル・アドバンテージ・リリース（Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ）２．０（（ｃ）２００１ＴＡ・インスツルメンツ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）−ウォーター（Ｗａｔｅｒ）ＬＬＣ）を使用し、下記の部品：ＱＤｄｖ．ｅｘｅバージョン１．０．０．７８構造（ｂｕｉｌｄ）７８．２；ＲＨＢＡＳＥ．ＤＬＬバージョン１．０．０．７８構造７８．２；ＲＨＣＯＭＭ．ＤＬＬバージョン１．０．０．７８構造７８．０；ＲＨＤＬＬ．ＤＬＬバージョン１．０．０．７８構造７８．１；およびＴＧＡ．ＤＬＬバージョン１．０．０．７８構造７８．１を有する、Ｑ５００熱重量分析器（ＴＡ／インスツルメント、ニューキャッスル、デラウエア州、米国）を用いて実施された。さらに、使用した分析ソフトウエアは、ウィンドウズ９５／９５／２０００／ＮＴ、バージョン３．１Ｅ；構造３．１．０．４０用の共通分析２０００（（ｃ）１９９１−２００１ＴＡ・インスツルメンツ−ウォーターＬＬＣ）であった。
【０２１８】
実験の全てに関して、熱重量分析を実施するための基本的工程は、試料のアリコートを白金試料パン（パン・パート＃９５２０１９．９０６；ＴＡ／インスツルメント、ニューキャッスル、デラウエア州、米国）の中に移すことを含んでなる。パンを充填台の上に置きそして次にコントロールソフトウエアを用いてＱ５００熱重量分析器中に自動的に充填した。試料を１０℃／分で温度範囲（一般的に２５℃から３００℃まで）にわたり流動乾燥窒素（圧縮された窒素、等級４．８（ＢＯＣ・ガセス（ＢＯＣ  Ｇａｓｅｓ）、ムレイ・ヒル（Ｍｕｒｒａｙ  Ｈｉｌｌ）、ニュージャージー州、米国））の下で、６０ｍＬ／分の試料パージ流速および４ｍＬ／分の均衡パージ流速を用いて個別に加熱することにより、サーモグラムが得られた。熱転移（例えば、重量変化）が観察されそして装置に装備された分析ソフトウエアを用いて分析された。
【０２１９】
示差走査熱量法
各試料のＤＳＣ分析は、コントロールソフトウエアとしてアドバンテージ・フォー・ＱＷ−シリーズ、バージョン１．０．０．７８、サーマル・アドバンテージ・リリース２．０（（ｃ）２００１ＴＡ・インスツルメンツ−ウォーターＬＬＣ）を使用し、下記の部品：ＱＤｄｖ．ｅｘｅバージョン１．０．０．７８構造７８．２；ＲＨＢＡＳＥ．ＤＬＬバージョン１．０．０．７８構造７８．２；ＲＨＣＯＭＭ．ＤＬＬバージョン１．０．０．７８構造７８．０；ＲＨＤＬＬ．ＤＬＬバージョン１．０．０．７８構造７８．１；およびＴＧＡ．ＤＬＬバージョン１．０．０．７８構造７８．１を有する、Ｑ１０００示差走査熱量計（ＴＡ／インスツルメント、ニューキャッスル、デラウエア州、米国）を用いて実施された。さらに、使用した分析ソフトウエアは、ウィンドウズ９５／９５／２０００／ＮＴ、バージョン３．１Ｅ；構造３．１．０．４０用の共通分析２０００（（ｃ）２００１ＴＡ・インスツルメンツ−ウォーターＬＬＣ）であった。
【０２２０】
実験の全てに関して、試料のアリコートをアルミニウム試料パン（パン・パート＃９００７８６．０９１；リッド・パート＃９００７７９．９０１（ＴＡ・インスツルメント、ニューキャッスル、デラウエア州、米国）の中に重量測定して入れた。試料パンを、乾燥試料に関しては挟むことによりまたは湿潤試料（例えば水和されたもしくは溶媒和された試料）に関しては加圧適合させることにより、閉鎖した（パンは閉鎖されるが、それらはほとんどの試料に関しては気密に真に密封されていない）。試料パンを、自動試料採取器が装備されたＱ１０００示差走査熱量計に充填し、そしてそれをコントロールソフトウエアを用いて１０℃／分においてＴｍｉｎ（典型的には３０℃）からＴｍａｘ（典型的には３００℃）まで対照として空のアルミニウムパンを用いて個別に加熱することにより、サーモグラムが得られた。乾燥窒素（圧縮された窒素、等級４．８（ＢＯＣ・ガセス、ムレイ・ヒル、ニュージャージー州、米国））を試料パージ気体として使用氏そして５０ｍＬ／分の流速に設定した。熱転移が観察されそして装置に装備された分析ソフトウエアを用いて分析された。
【０２２１】
粉末Ｘ−線回折
全てのＸ−線粉末回折パターンは、銅原料（Ｃｕ／Ｋα１．５４０６Å）、マニュアルｘ−ｙステージ、および０．３ｍｍコリメーターが装備されたＤ／マックス・ラピッド（Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ）Ｘ−線回折計（リガク（Ｒｉｇａｋｕ）／ＭＳＣ、ザ・ウッドランズ、テキサス州、米国）を用いて、得られた。試料を０．３ｍｍ石英毛管（チャールス・サパー・カンパニー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｕｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ナティック、マサチュセッツ州、米国）の中に、管の閉鎖された端部を切断しそして毛管の小さい開放端部を粉末化された試料の床の中またはスラリー化された試料の沈殿の中に出すことにより、充填した。沈殿は非晶質または結晶性でありうる。充填された毛管を、ｘ−ｙステージ内に置かれそして適合されたホルダーの中に、設置した。オメガ−軸の周りを０−５度から１度／秒で振動させながらそしてファイ−軸の周りを３６０度にわたり２度／秒で回転させながら、コントロールソフトウエア（リント・ラピド・コントロール・ソフトウエア（ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、リガク・ラピド（Ｒｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ）／ＸＲＤ、バージョン１．０．０（（ｃ）１９９９リガク・カンパニー（Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏ．）））を用いて周囲条件下で４６ｋＶの出力設定で４０ｍＡにおいて変速モードで使用することにより、ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）が得られた。断らない限り、露呈時間は１５分間であった。
【０２２２】
得られたディフラクトグラムを２−６０度からの２−シータおよび０−３６度からのチャイ（１区分）で０．０２度の段階寸法でシルント（ｃｙｌｌｎｔ）設備を用いて器具と共にリガクにより提供されたリント・ラピド・ディスプレイ・ソフトウエア（ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  ｄｉｓｐｌａｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、バージョン１．１８（リガク／ＭＳＣ）の中で積分された。濃い計数値はリガクによりシステム目盛り付け当たり８に設定された。積分用に標準化またはオメガ、キーもしくはフィー・オフセットは使用されなかった。
【０２２３】
ディフラクトグラム中のピークの相対強度はディフラクトグラム内のピークの視覚的比較により測定された。ピーク強度は結晶不純物によって試料毎に変動しうるため、ピークの相対強度は必ずしも常にＰＸＲＤパターンの限度ではない。さらに、各ピークの角度は約＋／−０．１℃ほど変動しうる。目盛り付け、設定、並びに装置毎および操作者毎の他の変動によって、パターンピークの全パターンまたは大部分も約＋／−０．１℃ほど変動しうる。相対強度は強い（Ｓ）、中程度（Ｍ）、および弱い（Ｗ）として表示される。
【０２２４】
吸湿性測定
瓶１−５の各々からの試料並びにシス−イトラコナゾール遊離塩基に関する吸湿性特徴は、瓶１−５の各々からの試料を変動する相対湿度（すなわち、０％、３０％、５７％、および７５％）の４種の環境に露呈し、そして試料をその環境内で約８時間にわたり室温（２０−２５℃）においてインキュベートすることにより、測定された。湿度室は、上部に試料を含有する開放瓶が懸垂されている乾燥剤／塩浴を底に有する乾燥器より構成されシータ。〜０％相対湿度を得るために固体の五酸化燐を使用し、〜３０％相対湿度を与えるために飽和臭化マグネシウム水溶液を使用し、〜５７％相対湿度を与えるために飽和臭化ナトリウム水溶液を使用し、そして〜７５％相対湿度を与えるために飽和塩化ナトリウム水溶液を使用した。
【０２２５】
各試料の相対吸湿性は、引用することにより本発明の内容となる“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｆｒｏｍ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｓｅｌｅｃｔ
ｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ，”Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｇｉｂｓｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＩＨＳ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏ，；４９（２００１）に報告されているような製薬業界の専門家に既知である方法を用いて測定された。特に、７５％相対湿度内での２５℃における８時間にわたるインキュベーション後に０．２重量％より大きく且つ２重量％より少ない損失を示す試料はわずかに吸湿性であると分類される。７５％相対湿度内での２５℃における８時間にわたるインキュベーション後に２重量％より大きく且つ１５重量％より少ない損失を示す試料は吸湿性であると分類される。そして、７５％相対湿度内での２５℃における８時間にわたるインキュベーション後に１５重量％より大きいかもしくはそれに等しい損失を示す試料は非常に吸湿性であると分類される。
【０２２６】
実施例１
シス−イトラコナゾールＨＣＬ：ＤＬ−酒石酸共−結晶
イトラコナゾール塩酸塩のＤＬ−酒石酸共−結晶を製造した。イトラコナゾール遊離塩基（２０．１ｇ、０．０２８５モル）の無水エタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に塩酸（ＨＣｌ）（１．５６ｇ、０．０４２８モル）およびＤＬ−酒石酸（２．９９ｇ、０．０１７１モル）の無水エタノール（１００ｍＬ）中溶液を加えた。撹拌および加熱還流で、透明溶液が生成した。熱い溶液を重力濾過しそして室温（２５℃）に放冷した。冷却で、白色結晶が生成した。固体を濾過により集めそして冷たい無水エタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空炉の中で一晩にわたり８０℃において乾燥した。結晶性物質はイトラコナゾール塩酸塩のＤＬ−酒石酸共−結晶であることが見出された。固体は、それぞれ、図５（ａ）および５（ｂ）に示されているように、ＰＸＲＤおよびＤＳＣにより同定された。
【０２２７】
シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶は、３．７２、１０．９４、１３．９０、１４．１９、１６．６１、１７．７１、１９．０１、１９．７６、２１．２９、２１．９１、２４．１０、および２４．８９度２−シータ（リガク、集められたデータとして）を包含するがそれらに限定されない図５（ａ）内のピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、もしくはいずれか６つまたはそれ以上により同定されうる。
【０２２８】
シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶のＤＳＣサーモグラムは、図５（ｂ）に示されているように、約１６１℃における吸熱転移を示した。
【０２２９】
実施例２
シス−イトラコナゾールＨＣＬ：Ｄ−酒石酸共−結晶
イトラコナゾール塩酸塩のＤ−酒石酸共−結晶を製造した。イトラコナゾール遊離塩基（２０．１ｇ、０．０２８５モル）の無水エタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に塩酸（ＨＣｌ）（１．５６ｇ、０．０４２８モル）およびＤ−酒石酸（２．９９ｇ、０．０１７１モル）の無水エタノール（１００ｍＬ）中溶液を加えた。撹拌および加熱還流で、透明溶液が生成した。熱い溶液を重力濾過しそして室温（２５℃）に放冷した。冷却で、白色結晶が生成した。固体を濾過により集めそして冷たい無水エタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空炉の中で一晩にわたり８０℃において乾燥した。結晶性物質はイトラコナゾール塩酸塩のＤ−酒石酸共−結晶であることが見出された。固体は、それぞれ、図６（ａ）および６（ｂ）に示されているように、ＰＸＲＤおよびＤＳＣにより同定された。
【０２３０】
シス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｄ−酒石酸共−結晶は、３．７２、１０．９２、１３．８９、１４．１７、１６．６１、１７．６７、１９．００、１９．７５、２１．２９、２１．９５、２４．０５、および２４．８７度２−シータ（リガク、集められたデータとして）を包含するがそれらに限定されない図５（ａ）内のピークのいずれか１つ、いずれ
か２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、もしくはいずれか６つまたはそれ以上により同定されうる。
【０２３１】
シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶のＤＳＣサーモグラムは、図６（ｂ）に示されているように、約１６１℃における吸熱転移を示した。
【０２３２】
実施例３
シス−イトラコナゾールＨＣＬ：Ｌ−酒石酸共−結晶
イトラコナゾール塩酸塩のＬ−酒石酸共−結晶を製造した。イトラコナゾール遊離塩基（２０．１ｇ、０．０２８５モル）の無水エタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に塩酸（ＨＣｌ）（１．５６ｇ、０．０４２８モル）およびＬ−酒石酸（２．９９ｇ、０．０１７１モル）の無水エタノール（１００ｍＬ）中溶液を加えた。撹拌および加熱還流で、透明溶液が生成した。熱い溶液を重力濾過しそして室温（２５℃）に放冷した。冷却で、白色結晶が生成した。固体を濾過により集めそして冷たい無水エタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空炉の中で一晩にわたり８０℃において乾燥した。結晶性物質はイトラコナゾール塩酸塩のＬ−酒石酸共−結晶であることが見出された。固体は、それぞれ、図７（ａ）および７（ｂ）に示されているように、ＰＸＲＤおよびＤＳＣにより同定された。
【０２３３】
シス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｌ−酒石酸共−結晶は、３．７４、１０．９２、１４．００、１６．６９、１７．６６、１９．０６、１９．８６、２１．４２、２１．９６、２４．０７、および２４．８４度２−シータ（リガク、集められたデータとして）を包含するがそれらに限定されない図７（ａ）内のピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、もしくはいずれか６つまたはそれ以上により同定されうる。
【０２３４】
シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶のＤＳＣサーモグラムは、図７（ｂ）に示されているように、約１６２℃における吸熱転移を示した。
【０２３５】
シス−イトラコナゾールの塩の共−結晶はシス−イトラコナゾール塩のものより減じられた吸湿性を示した。シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸、シス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｄ−酒石酸、およびシス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｌ−酒石酸共−結晶の場合には、ＤＬ−酒石酸共−結晶は３種の共−結晶の中で最も低い吸湿性を有する。これはＤ−およびＬ−酒石酸共−結晶試料内のジ−ＨＣｌシス−イトラコナゾールの存在によりうる。
【０２３６】
さらに、シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶の安定性はある種の溶媒条件下では、遊離塩基、例えばシス−イトラコナゾール：琥珀酸、との共−結晶中のものより高い。シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶は溶媒中では時間がたっても安定性であるが、シス−イトラコナゾール：琥珀酸共−結晶は遊離塩基および琥珀酸に分解しうる。これは、シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶がシス−イトラコナゾール：琥珀酸共−結晶と比べて製薬学的組成物または薬剤の開発にとってより良好な候補であることを示す。
【０２３７】
最後に、シス−イトラコナゾールＨＣｌ塩の酒石酸共−結晶は水で湿るが、シス−イトラコナゾールの遊離塩基を含んでなる共−結晶は撥水する。上記のように、これもシス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶がシス−イトラコナゾール：琥珀酸共−結晶と比べて製薬学的組成物または薬剤の開発にとってより良好な候補であることを示す。
【０２３８】
実施例４
犬における経口バイオアベイラビリティーのインビボ試験
調合物Ｍ１製造−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶
３６７．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース１００，０００（ＨＰＣ）をガラス乳鉢中に重量測定して入れた。３６６．３ｍｇのイトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶を乳鉢に加えた。組成物を乳棒を用いて粉砕しそして粉末が良く混合されそして外観が均一に見えるまでスパチュラで混合した。
【０２３９】
７３６．９ｍｇのｄ−アルファ・琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）を瓶に加えそして６０℃に加熱して溶融させた。
【０２４０】
共−結晶およびＨＰＣの配合された粉末を溶融ＴＰＧＳに加えそして均一になるまでスパチュラを用いる回転および撹拌の両方により混合した。調合物を室温に放冷してワックス状の白色固体を生じた。生じた調合物はＭ１と呼ばれた。
【０２４１】
雄のビーグル犬におけるスポラノックス（Ｒ）および調合物Ｍ１（上記のＭ１製造参照）の経口投与後に、イトラコナゾールおよびその主要な代謝物質であるヒドロキシ−イトラコナゾールの薬物動力学性能に対する胃のｐＨの影響の試験を完了させた。２．５ｍｇ／ｋｇの服用量を使用した。この服用量は人間により使用されるものに大体匹敵する（１００ｍｇ／７０ｋｇの人間は約１．４ｍｇ／ｋｇであり、スポラノックス（Ｒ）カプセルに関するパッケージ挿入剤当たり、場合により２００ｍｇの服用量が使用される）。犬実験の最初のシリーズでは、ペンタガストリンの皮下注射により胃のｐＨを約ｐＨ２に低下させた。服用量投与の約４０〜５０分前に、胃の分泌を刺激する試みでペンタガストリンの溶液を各犬に０．１ｍＬ／ｋｇの服用量で皮下投与した。ペンタガストリンはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン（水中ＨＰＣＤ）中溶液として服用量投与日に１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で製造された。胃のｐＨが約２．０（実際の範囲：１．９〜２．４）の値に達した時に、犬がそれらの調合物を受容した。動物にスポラノックス（Ｒ）ビーズ（２．５ｍｇのイトラコナゾール／ｋｇ）を投与しそして１週間（すなわち、洗い出し期間）後に、ペンタガストリン予備処置の同一処方後にＭ１調合物（２．５ｍｇのイトラコナゾール／ｋｇ）を投与した。第二組の実験では、ペプシド（Ｐｅｐｃｉｄ）（Ｒ）ＡＣ（１０ｍｇの合計服用量／犬）の市販調合物の経口投与により胃のｐＨを高めた（すなわち、約ｐＨ７または８）。その後に、４匹のうちの２匹の犬がスポラノックス（Ｒ）を経口的に２．５ｍｇのイトラコナゾール／ｋｇの服用量で受容したが、残りの２匹の動物にはＭ１の経口服用量を服用させた。各服用量投与後に、血液試料を順次採取しそして血漿試料を親薬品およびそのヒドロキシ代謝物質に関して分析した。ＰｈＡＳＴ（Ｒ）ソフトウエアプログラム（バージョン２．３−００４、フェニックス・インターナショナル・ライフ・サイエンセス・インコーポレーテッド（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）を用いて、血漿中のイトラコナゾールおよびヒドロキシ−イトラコナゾールの薬物動力学分析を行った。最高の実験濃度がピーク濃度（Ｃｍａｘ）であるとみなされた。Ｃｍａｘまでの時間はＴｍａｘ（観察値）で示された。観察された末端相速度定数（Ｋｅｌ）はｌｏｇ−線状回帰の、可能な限りの、末端の２もしくはそれ以上の点（非０および非Ｃｍａｘ）から計算された（計算に含まれる点の数は回帰分析のｒ２値を最適化するようなものであった）。末期半減期（ｔ1/2）は０．６９３をＫｅｌにより割り算することにより測定された。時間０から最後の定量化可能濃度までの時間曲線に対する血漿濃度下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）が線状台形方法により計算された。時間０から無限大までの時間曲線に対する血漿濃度下の面積であるＡＵＣ０−∞はＡＵＣ０−ｔおよびＫｅｌまでの最後の血漿濃度の比の合計として計算された。見掛けの全身的クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は服用量を時間０から無限大までの曲線下の面積により割り算することにより測定された。定量化の限度より下の���は薬物動力学分析に関しては０の値と指定された。
【０２４２】
表１は、雄のビーグル犬に対するスポラノックス（Ｒ）または調合物Ｍ１の１回の経口投与後の血漿中のイトラコナゾールの薬物動力学パラメーターのインビボ試験の結果を示
す。
【０２４３】
【表１】
2007525502.tif 000015
【０２４４】
ペンタガストリン予備処置データ（酸性胃）とペプシド（Ｒ）ＡＣ予備処置データ（塩基性胃）との比較は、スポラノックス（Ｒ）のＡＵＣにおける約４倍の減少および調合物Ｍ１のＡＵＣにおける約２倍の減少を示す。驚くべきことに、これらのデータはスポラノックス（Ｒ）と比べた時のＭ１調合物中の有意に減少した食物作用を示す。Ｍ１調合物は、表１において、スポラノックス（Ｒ）と比べた時の胃の中でのｐＨ増加に対する減少した感度を有することが示される。
【０２４５】
表２は、雄のビーグル犬（ペンタガストリン投与）に対するスポラノックス（Ｒ）の上記の１回の経口投与（２．５ｍｇのイトラコナゾール／ｋｇ）後の血漿中のヒドロキシ−イトラコナゾール代謝物質の濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【０２４６】
【表２】
2007525502.tif 000016
【０２４７】
表３は、雄のビーグル犬（ペンタガストリン投与）に対する調合物Ｍ１の上記の１回の経口投与（２．５ｍｇのイトラコナゾール／ｋｇ）後の血漿中のヒドロキシ−イトラコナゾール代謝物質の濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【０２４８】
【表３】
2007525502.tif 000017
【０２４９】
調合物Ｊ１２Ａ製造−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶
２５０．３ｍｇのイトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶、６００．１ｍｇの５ｃｐｓヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および５０．３ｍｇのアルファ−ラクトース一水和物をガラス乳鉢内に分散させた。組成物を乳棒を用いて粉砕しそして粉末が良く混合されそして外観が均一に見えるまでスパチュラで混合した。
【０２５０】
５０マイクロリットルのイソプロパノールを乳鉢に造粒液体として加えた。混合物を粉砕しそして均一なコンシステンシーが観察されるまで混合した。
【０２５１】
調合物をストークス・タブレット・プレス（Ｓｔｏｋｅｓ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）（ＤＴ・インダストリーズ・モデル（ＤＴ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ｍｏｄｅｌ）５１１）を用いて加圧してペレットとした。ペレットを２．３８ｍｍの直径および１．３０ｍｍの高さまで１４０００ｐｓｉの平均適用圧力で加圧した。平均ペレット質量は５．８ｍｇであった。生じた調合物はＪ１２Ａと呼ばれた。
【０２５２】
雄のビーグル犬における小錠剤調合物の経口投与後のイトラコナゾールの薬物動力学性能の試験を完了させた。服用量投与前に且つ一晩にわたる断食後に、２匹のビーグル犬を体重測定しそしてペンタガストリンの溶液の投与によりそれらの胃のｐＨを約ｐＨ２に調節した。犬の胃のｐＨを遠隔測定工学法により測定しそして全ての動物に関して服用量投与前に記録した。服用量投与の約４０〜５０分前に、胃の分泌を刺激する試みでペンタガストリンの溶液を各犬に０．１ｍＬ／ｋｇの服用量で皮下投与した。ペンタガストリンはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン（水中ＨＰＣＤ）中溶液として服用量投与日に１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で製造された。胃のｐＨが約２．０（実際の範囲：１．９〜２．４）の値に達した時に、犬がＪ１２Ａの１個のカプセルを経口的に２．５ｍｇ／ｋｇのイトラコナゾールの目標服用量で受容した。服用量投与後に、血液試料を各動物から頸部静脈穿刺により選択された時点で収集した。
【０２５３】
表４は、雄のビーグル犬に対するＪ１２Ａの１回の経口投与（２．５ｍｇ／ｋｇ）後の血漿中のイトラコナゾールおよびヒドロキシ−イトラコナゾールの濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【０２５４】
【表４】
2007525502.tif 000018
【０２５５】
表５は、雄のビーグル犬に対するＪ１２Ａの１回の経口投与（２．５ｍｇのイトラコナゾール／ｋｇ）後の血漿中のイトラコナゾールの平均薬物動力学パラメーターを示す。
【０２５６】
【表５】
2007525502.tif 000019
【０２５７】
表６は、雄のビーグル犬に対するＪ１２Ａの１回の経口投与（２．５ｍｇのイトラコナゾール／ｋｇ）後の血漿中のヒドロキシ−イトラコナゾールの平均薬物動力学パラメーターを示す。
【０２５８】
【表６】
2007525502.tif 000020
【０２５９】
実施例５
シス−イトラコナゾール多形相
シス−イトラコナゾールは先行技術（米国特許第４，２６７，１７９号明細書参照）に記載されている通りにして製造することができる。シス−イトラコナゾールの数種の多形相が、予期せぬことに、発見された。図８は、これまでに開示された形態（ここでは形態Ａと示された）のＰＸＲＤディフラクトグラムを示す。形態Ａは、４．５７、８．６７、１０．７２、１４．４１、１６．５５、１７．４８、１７．９６、１９．３２、２０．３３、２２．４１、２３．４３、２５．２９、および２７．０６度２−シータを包含するがそれらに限定されない図８内のＰＸＲＤディフラクトグラムにおけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、もしくはいずれか６つまたはそれ以上により同定されうる。
【０２６０】
形態Ｂ、Ｃ、およびＤはＰＸＲＤにより同定された。同定データおよび製造方法はこれらの形態の各々に関して以下に記載される。
【０２６１】
シス−イトラコナゾール形態Ｂ
形態Ｂは、シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶の調合物の溶解試験から回収された結晶化したシス−イトラコナゾールから得られた。調合物は、２５％のシス−イトラコナゾール：ＤＬ−酒石酸共−結晶、２５％のポロキサマー４０７、２５％のＰＥＧ６０００、２０％のアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）、および５％のＨＰＭＣ５ｃｐｓを含有しシータ。調合物を乳鉢および乳棒中で乾燥配合した。約１００ｍｇの調合物をゼラ
チンカプセル中に充填しそしてカプセルを約１０ｍＬの模擬胃流体（ＳＧＦ）の中にｐＨ２．０および３７℃において滴下した。約３０分後に、７００マイクロリットルのＳＧＦを除去しそして遠心フィルター上で回転下降させた。回収された固体を３０分間にわたり空気乾燥しそしてＰＸＲＤにより分析した。ＰＸＲＤは、共−結晶がもはや存在しないことおよびシス−イトラコナゾールが形態Ｂとして結晶化したことを示した。形態Ｂは、７．２３、８．６０、１０．６１、１１．０２、１２．１７、１３．４５、１４．１１、１６．５１、１７．５５、１８．４８、１９．０６、１９．７７、２０．３６、２１．６９、２３．３４、２５．１８、および２６．９９度２−シータを包含するがそれらに限定されない図９内のＰＸＲＤディフラクトグラムにおけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、もしくはいずれか６つまたはそれ以上により同定されうる。
【０２６２】
シス−イトラコナゾール形態Ｃ
形態Ｃは、シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶の調合物の溶解試験から回収された結晶化したシス−イトラコナゾールから得られた。調合物は、２５％のシス−イトラコナゾール：ＤＬ−酒石酸共−結晶、２５％のビタミン−Ｅ  ＴＰＧＳ、２５％のＰＥＧ２００００、２０％の２５％のＨＰＭＣ５ｃｐｓを含有しシータ。調合物を乳鉢および乳棒中で乾燥配合した。約１００ｍｇの調合物をゼラチンカプセル中に充填しそしてカプセルを約１０ｍＬの模擬胃流体（ＳＧＦ）の中にｐＨ２．０および３７℃において滴下した。約３０分後に、７００マイクロリットルのＳＧＦを除去しそして遠心フィルター上で回転下降させた。回収された固体を３０分間にわたり空気乾燥しそしてＰＸＲＤにより分析した。ＰＸＲＤは、共−結晶がもはや存在しないことおよびシス−イトラコナゾールが形態Ｃとして結晶化したことを示した。形態Ｃは、７．２２、８．６８、１１．０８、１４．１０、１５．７５、１６．４２、１７．５８、１８．４７、１８．８８、１９．７７、２１．７１、および２２．９４度２−シータを包含するがそれらに限定されない図１０内のＰＸＲＤディフラクトグラムにおけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、もしくはいずれか６つまたはそれ以上により同定されうる。
【０２６３】
シス−イトラコナゾール形態Ｄ
形態Ｄは、シス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶の調合物の溶解試験から回収された結晶化したシス−イトラコナゾールから得られた。調合物は、２５％のシス−イトラコナゾール：ＤＬ−酒石酸共−結晶、２５％のビタミン−Ｅ  ＴＰＧＳ、２５％のＰＥＧ２００００、２５％のＨＰＭＣ５ｃｐｓを含有しシータ。調合物を乳鉢および乳棒中で乾燥配合した。約１００ｍｇの調合物をゼラチンカプセル中に充填しそしてカプセルを約１０ｍＬの模擬胃流体（ＳＧＦ）の中にｐＨ２．０および３７℃において滴下した。約１０分後に、７００マイクロリットルのＳＧＦを除去しそして遠心フィルター上で回転下降させた。回収された固体を３０分間にわたり空気乾燥しそしてＰＸＲＤにより分析した。ＰＸＲＤは、共−結晶がもはや存在しないことおよびシス−イトラコナゾールが形態Ｄとして結晶化したことを示した。形態Ｄは、５．９７、７．２２、８．７４、１１．０９、１４．０９、１５．７７、１６．４６、１７．６０、１８．５０、１８．９３、１９．７７、２１．７１、２２．９７、２３．９０、および２６．９７度２−シータを包含するがそれらに限定されない図１１内のＰＸＲＤディフラクトグラムにおけるピークのいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、もしくはいずれか６つまたはそれ以上により同定されうる。図１２はシス−イトラコナゾール形態Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの４種のＰＸＲＤディフラクトグラムの比較を示す。
【０２６４】
本発明を特定の態様に関して記載してきたが、当業者には特許請求の範囲で定義された発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更を行いうることは明白であろう。そのような変更も添付された特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２６５】
【図１】図１は２個の逆平行コナゾール分子間に挟まれた共−結晶生成剤よりなる三量体を含んでなるコナゾール共−結晶の図を示す。
【図２】図２は２個のシス−イトラコナゾール分子および琥珀酸分子よりなる単一三量体同族体の球および棒モデルを示す。
【図３】図３は２個のポサコナゾール分子および琥珀酸分子よりなる単一三量体同族体の球および棒モデルを示す。
【図４】図４は２個のサパーコナゾール分子および琥珀酸分子よりなる単一三量体同族体の球および棒モデルを示す。
【図５】図５（ａ）はシス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶のＰＸＲＤディフラクトグラムを示し、図５（ｂ）はシス−イトラコナゾールＨＣｌ：ＤＬ−酒石酸共−結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６】図６（ａ）はシス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｄ−酒石酸共−結晶のＰＸＲＤディフラクトグラムを示し、図６（ｂ）はシス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｄ−酒石酸共−結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図７】図７（ａ）はシス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｌ−酒石酸共−結晶のＰＸＲＤディフラクトグラムを示し、図７（ｂ）はシス−イトラコナゾールＨＣｌ：Ｌ−酒石酸共−結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図８】図８はシス−イトラコナゾール（形態Ａ）のＰＸＲＤディフラクトグラムである。
【図９】図９はシス−イトラコナゾール（形態Ｂ）のＰＸＲＤディフラクトグラムである。
【図１０】図１０はシス−イトラコナゾール（形態Ｃ）のＰＸＲＤディフラクトグラムである。
【０２６６】
図１１はシス−イトラコナゾール（形態Ｄ）のＰＸＲＤディフラクトグラムである。
【図１２】図１２はシス−イトラコナゾールの形態Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのＰＸＲＤディフラクトグラムの比較である。
【図１】
2007525502.tif 000021
【図２】
2007525502.tif 000022
【図３】
2007525502.tif 000023
【図４】
2007525502.tif 000024
【図５ａ】
2007525502.tif 000025
【図５ｂ】
2007525502.tif 000026
【図６ａ】
2007525502.tif 000027
【図６ｂ】
2007525502.tif 000028
【図７ａ】
2007525502.tif 000029
【図７ｂ】
2007525502.tif 000030
【図８】
2007525502.tif 000031
【図９】
2007525502.tif 000032
【図１０】
2007525502.tif 000033
【図１１】
2007525502.tif 000034
【図１２】
2007525502.tif 000035
【国際調査報告】
2007525502.tif 000036
2007525502.tif 000037