(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩2007520540.tif 000020（式中、Ｚ１は、Ｎ又はＣＨであり；Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＣＲ７であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒ８、又はＲ９であり；各Ｒ８は独立に、ヒドロカルビル基であり；各Ｒ９は独立に、ハロ、ＮＯ２、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）ｃＣＯＲ１８、又は（ＣＨ２）ｄＯＨであり；ａ、ｂ、ｃ、及びｄはそれぞれ独立に、０、１  ２  ３  又は４であり；Ｒ１０〜１８はそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり；但し、Ｒ１及びＲ２が共にＨである場合、Ｚ１はＣＨであり；又はＺ２はＮであり；又はＺ１はＣＨであり、Ｚ２はＮであることを条件とする）であって、該化合物が、４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン又は４−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン以外である化合物に関する。別の態様は、増殖性障害、ウイルス性障害、ＣＮＳ障害、糖尿病、発作、又は脱毛から選択される１つ又は複数の障害を治療するための医薬品の調製における、式Ｉの化合物の使用に関する。
2007520540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩
2007520540.tif 000017
［式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒ８、又はＲ９であり；
各Ｒ８は独立に、ヒドロカルビル基であり；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ＮＯ２、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）ｃＣＯＲ１８、又は（ＣＨ２）ｄＯＨであり；
ａ、ｂ、ｃ、及びｄはそれぞれ独立に、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１０〜１８はそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり；
但し、Ｒ１及びＲ２が共にＨである場合、
Ｚ１はＣＨであり；又は
Ｚ２はＮであり；又は
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮである］であって、
該化合物が、４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン又は４−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン以外である、化合物。
【請求項２】
各Ｒ８が独立に、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される最高１２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ，ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選択される最高６個の置換基を有していてもよいＣ１−３０ヒドロカルビル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ８が独立に、アルキル基、アリール基、又はシクロヘテロアルキル基である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ９が独立に、ハロ、ＮＯ２、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、（ＣＨ２）ｄＯＨ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＲ１８である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、又はＯＨであり；
Ｒ２が、Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、ＣＯＲ１８、又はアルキルであり；
Ｒ３が、ハロ、Ｈ、アルコキシ、シクロヘテロアルキル、アルキル、又はＯＨであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル、ＣＦ３、又はＮＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６が共にＨである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｐｈ、ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、又はＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＭｅ、又はＭｅであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＯＭｅ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｍｅ、又はＯＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、又はＮＯ２であり； 
Ｒ５及びＲ６は共にＨである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立に、Ｎ又はＣＲ７である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立に、ＣＲ７である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、アルキル又はＯＨであり；
Ｒ２が、アルキル又はＣＯＲ１８であり；
Ｒ３が、ＯＨ又はハロであり；
Ｚ２及びＺ３が共にＣＨである請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｍｅ又はＯＨであり、Ｒ２が、ＣＯＭｅ又はＭｅであり、Ｒ３が、ＯＨ又はＣｌである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立に、Ｎ又はＣＲ７である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立に、ＣＲ７である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、アルキル、アリール、ＯＨ、又は（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５であり；
Ｒ２は、ＣＯＲ１８、Ｈ、ＣＯＯＲ１５、又はアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｈ、ＯＨ、アルキル、又はモルホリノであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＦ３、又はＮＯ２であり；
Ｚ２及びＺ３は共にＣＨである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｐｈ、ＯＨ、又はＣＨ２ＣＯＯＭｅであり；
Ｒ２は、ＣＯＭｅ、Ｈ、ＣＯＯＥｔ、又はＭｅであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｈ、ＯＨ、アルキル、又はモルホリノである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ２がＮであり、Ｚ３がＣＲ７である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、又はアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯＨ、アルキル、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、ＣＯＲ１８であり；
Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｚ３はＣＨである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、又はＭｅであり；
Ｒ２が、Ｈ、（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｍｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＭｅであり；
Ｒ３が、ハロ、ＯＭｅ、又はＮ−ピロリジニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＭｅであり；
Ｚ３が、ＣＨである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記から選択される請求項１に記載の化合物：
１−｛２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−エタノン
（４−クロロ−フェニル）−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（４−クロロ−フェニル）−［４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
｛２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
３−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
１−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−エタノン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン
４−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−４−オール
（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン。
【請求項１９】
下記から選択される請求項１に記載の化合物：
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
３−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−４−オール
（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン。
【請求項２０】
下記から選択される請求項１に記載の化合物：
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン；及び
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−４−オール
（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン。
【請求項２１】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミンである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
薬理学的に許容できる希釈剤、賦形剤、又は担体と混合された請求項１から２１のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
増殖性障害を治療するための医薬品の調製における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
増殖性障害が、癌又は白血病である請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
増殖性障害が、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、又は慢性閉塞性肺障害である請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
ウイルス性障害を治療するための医薬品の調製における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ウイルス性障害が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）から選択される請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
ＣＮＳ障害を治療するための医薬品の調製における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＣＮＳ障害が、アルツハイマー病又は双極性障害である請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
脱毛を治療するための医薬品の調製における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
発作を治療するための医薬品の調製における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
少なくとも１つのＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量の化合物を投与する請求項２３から３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
ＰＬＫ酵素がＰＬＫ１である請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
少なくとも１つのＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量の化合物を投与する請求項２３から３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
ＣＤＫ酵素が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及び／又はＣＤＫ９である請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量の化合物を投与する請求項２３から３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
糖尿病を治療するための医薬品の調製における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
糖尿病が、非インスリン依存性糖尿病又はII型糖尿病である請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
ＧＳＫを阻害するのに十分な量の化合物を投与する請求項３７又は３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量の化合物を投与する請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
炎症性疾患又は感染疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、及びＰＬＫ酵素の１つ又は複数を阻害することができる別の候補化合物を特定するためのアッセイにおける、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
アッセイが競合的結合アッセイである請求項３８に記載の使用。
【請求項４４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式９の化合物と式１０の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を形成するステップを含む方法（式中、Ｒ１〜６は、請求項１に記載の通りである）
2007520540.tif 000018
。
【請求項４５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式１５の化合物と式３の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を形成するステップを含む方法（式中、Ｒ１〜６は、請求項１に記載の通りである）
2007520540.tif 000019
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピリミジン誘導体に関する。詳細には、本発明は、アリール−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン及びアリール−（４−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、並びに治療におけるその使用に関する。限定されないが、さらに詳細には、本発明は、１つ又は複数のプロテインキナーゼを阻害することができる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物では、ＤＮＡ複製、細胞周期進行、エネルギー代謝、並びに細胞増殖及び分化を含めて、すべての生物学的機能は、タンパク質の可逆的リン酸化により調節されている。タンパク質のリン酸化状態により、その機能、細胞内分布、及び安定性だけでなく、他のどんなタンパク質又は細胞成分と関連するかも決まる。したがって、全体としてのプロテオームにおける特有のリン酸化のバランスと、生化学的経路における個々のメンバーのバランスは、絶え間なく変化する環境に応答してホメオスタシスを維持するための戦略として有機体によって使用されている。これらのリン酸化及び脱リン酸化のステップをおこなう酵素は、それぞれプロテインキナーゼ及びホスファターゼである。
【０００３】
真核生物のプロテインキナーゼファミリーは、ヒトゲノムにおいて最大のものの１つであり、約５００個の遺伝子を含む［１、２］。キナーゼの大部分は、保存コア構造を有する２５０〜３００のアミノ酸残基触媒ドメインを含む。このドメインは、ＡＴＰ（頻繁ではないが、ＧＴＰ）結合ポケットを含み、ＡＴＰ（頻繁ではないが、ＧＴＰ）の末端リン酸基を、キナーゼがその高分子基質に共有結合的に転移させる。リン酸供与体は、常に２価イオン（通常は、Ｍｇ２＋又はＭｎ２＋）との複合体として結合している。触媒ドメインの別の重要な機能は、高分子基質のリン酸基転移のための結合及び配向である。大部分のキナーゼに存在する触媒ドメインは、ほとんど相同である。
【０００４】
ＡＴＰ結合をアンタゴナイズすることによりプロテインキナーゼ機能を阻害することができる広範囲の分子は、当技術分野で知られている［３〜７］。例として、本出願人は、具体的にはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に対するキナーゼ阻害特性を有する２−アニリノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン化合物を以前に開示している［８〜１２］。ＣＤＫは、様々なサイクリンサブユニットに関連するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。これらの複合体は、真核細胞周期進行の調節にとって、さらに転写の調節にとっても重要である［１３、１４］。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、アリール−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン及びアリール−（４−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミンを提供しようと試みる。さらに詳細には、本発明は、いくつかの様々な疾患の治療において幅広い治療用途を有し、及び／又は１つ又は複数のプロテインキナーゼを阻害することができるアリール−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン及びアリール−（４−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミンを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩
【０００７】
2007520540.tif 000003
（式中、
Ｚ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒ８、又はＲ９であり；
各Ｒ８は独立に、ヒドロカルビル基であり；及び
各Ｒ９は独立に、ハロ、ＮＯ２、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）ｃＣＯＲ１８、又は（ＣＨ２）ｄＯＨであり；
ａ、ｂ、ｃ、及びｄはそれぞれ独立に、０、１  ２  ３  又は４であり；
Ｒ１０〜１８はそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり；
但し、Ｒ１及びＲ２が共にＨである場合、
Ｚ１はＣＨであり；又は
Ｚ２はＮであり；又は
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮである）であって、
該化合物が、４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン又は４−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン以外である化合物に関する。
【０００８】
本発明の第２の態様は、薬理学的に許容できる希釈剤、担体、又は賦形剤と混合した式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明の第３の態様は、医薬品で使用するための式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩に関する。
【００１０】
本発明の第４の態様は、下記の障害の１つ又は複数を治療するための医薬品の調製における、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
増殖性障害；
ウイルス性障害；
ＣＮＳ障害；
糖尿病；
発作；
脱毛；
炎症性疾患；又は
感染疾患。
【００１１】
本発明の第５の態様は、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、及びＰＬＫ酵素の１つ又は複数を阻害することができる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１２】
本発明の第６の態様は、式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【００１３】
本明細書では、「ヒドロカルビル」という用語は、１つ又は複数の他の適切な置換基を場合によっては含むことができる、少なくともＣ及びＨを含む飽和又は不飽和の直鎖、分枝状、又は環状基を指す。このような置換基の例には、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＨ２が含まれ得る。ヒドロカルビル基が２個以上のＣを含む場合、これらの炭素は必ずしも互いにリンクしている必要はない。例えば、少なくとも２個の炭素は、適切な元素又は基を介してリンクすることができる。したがって、ヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は、当業者に明らかであり、例えば硫黄、窒素、酸素、リン、及びケイ素が含まれる。ヒドロカルビル基が１つ又は複数のヘテロ原子を含む場合、ヒドロカルビル基は、炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合を介して分子の残部に連結することができる。
【００１４】
好ましくは、ヒドロカルビル基は、アリール、アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロアリール基である。さらにより好ましくは、ヒドロカルビル基は、アリール、アルキル、又はシクロヘテロアルキル基である。
【００１５】
本明細書では、「アルキル」という用語は、直鎖と分枝状のアルキル基を包含する。アルキル基は、置換（モノ−又はポリ−）でも、非置換でもよい。適切な置換基には、例えばハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びアルコキシが含まれる。アルキル基は、好ましくはＣ１−２０アルキル基、より好ましくはＣ１−１５、さらにより好ましくはＣ１−１２アルキル基、さらにより好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくはＣ１−３アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。
【００１６】
本明細書では、「ヘテロアルキル」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子を含む上記に記載のようなアルキル基を包含する。
【００１７】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、置換（モノ−又はポリ−）でも、非置換でもよい環状アルキル基を指す。適切な置換基には、例えばハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びアルコキシが含まれる。
【００１８】
同様に、「シクロヘテロアルキル」という用語は、置換（モノ−又はポリ−）でも、非置換でもよい環状ヘテロアルキル基を指す。適切な置換基には、例えばハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びアルコキシが含まれる。好ましいシクロヘテロアルキル基には、モルホリノ、ピペラジニル及びピペリジニル基が含まれる。
【００１９】
本明細書では、「アリール」という用語は、置換（モノ−又はポリ−）或いは非置換のＣ６−１０芳香族基を指し、例えば、フェニル、ナフチルなどが含まれる。また、適切な置換基には、例えばハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びアルコキシが含まれる。
【００２０】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子を含む置換（モノ−又はポリ−）或いは非置換のＣ４−１０芳香族基を指す。好ましいヘテロアリール基には、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、キノリン、チオフェン、及びフランが含まれる。また、適切な置換基には、例えばハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びアルコキシが含まれる。
【００２１】
本発明の好ましい一実施形態では、各Ｒ８は独立に、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される最高１２個のヘテロ原子を場合によっては含み、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ，ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選択された最高６個の置換基を場合によっては有するＣ１−３０ヒドロカルビル基である。
【００２２】
より好ましくは、各Ｒ８は独立に、アルキル基、アリール基、又はシクロヘテロアルキル基である。好ましくは、シクロヘテロアルキル基は、モルホリニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。
【００２３】
好ましくは、シクロヘテロアルキル基は、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、又はＮ−ピペリジニルである。
【００２４】
本発明の好ましい一実施形態では、各Ｒ９は独立に、ハロ、ＮＯ２、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、（ＣＨ２）ｄＯＨ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＲ１８である。
【００２５】
本発明のより好ましい一実施形態では、各Ｒ９は独立に、ハロ、ＮＯ２、アルコキシ、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、（ＣＨ２）ｄＯＨ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＲ１８である。
【００２６】
本発明のより好ましい一実施形態では、各Ｒ９は独立に、ハロ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＭｅである。
【００２７】
好ましい一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は共にＨであり、Ｒ１〜４及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ８、又はＲ９である。
【００２８】
好ましい別の実施形態では、Ｚ２及びＺ３が共にＣＲ７である場合、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ７の少なくとも１つは、ＯＭｅ以外である。
【００２９】
特に好ましい一実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、又はＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯＨ、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、ＣＯＲ１８、又はアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｈ、アルコキシ、シクロヘテロアルキル、アルキル、又はＯＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル、ＣＦ３、又はＮＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は共にＨである。
特に好ましい一実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｐｈ、ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、又はＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＭｅ、又はＭｅであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＯＭｅ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｍｅ、又はＯＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、又はＮＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は共にＨである。
【００３０】
特に好ましい別の実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、又はＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＲ１８、又はアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｈ、アルコキシ、モルホリノ、アルキル、又はＯＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＦ３、又はＮＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は共にＨである。
【００３１】
より好ましくは、この実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｐｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、又はＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＭｅ、又はＭｅであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＯＭｅ、モルホリノ、Ｍｅ、又はＯＨである。
【００３２】
本発明の好ましい一実施形態は、式Ｉの化合物（式中、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＣＲ７である）に関する。
【００３３】
特に好ましい一実施形態では、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、ＣＲ７である。
【００３４】
特に好ましい一実施形態では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、ＣＲ７である。
【００３５】
好ましい一実施形態では、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立に、ＣＲ７である場合、
Ｒ１は、アルキル又はＯＨであり；
Ｒ２は、アルキル又はＣＯＲ１８であり；
Ｒ３は、ＯＨ又はハロであり；
Ｚ２及びＺ３は共にＣＨである。
【００３６】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、Ｍｅ又はＯＨであり、Ｒ２は、ＣＯＭｅ又はＭｅであり、Ｒ３は、ＯＨ又はＣｌである。
【００３７】
好ましい一実施形態では、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、ＣＲ７である場合、
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ２はＣＯＲ１８であり；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｚ２及びＺ３は共にＣＨである。
【００３８】
さらにより好ましくは、Ｒ１はＭｅであり、Ｒ２はＣＯＭｅである。
【００３９】
本発明の好ましい別の実施形態は、式Ｉの化合物（式中、Ｚ１はＮであり、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＣＲ７である）に関する。
【００４０】
特に好ましい一実施形態では、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、ＣＲ７である。
【００４１】
より好ましい一実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立に、ＣＲ７である。
【００４２】
より好ましくは、Ｚ１がＮであり、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立に、ＣＲ７である場合、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ＯＨ、又は（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５であり；
Ｒ２は、ＣＯＲ１８、Ｈ、ＣＯＯＲ１５、又はアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｈ、ＯＨ、アルキル、又はモルホリノであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＦ３、又はＮＯ２であり；
Ｚ２及びＺ３は共にＣＨである。
【００４３】
さらにより好ましくは、
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｐｈ、ＯＨ、又はＣＨ２ＣＯＯＭｅであり；
Ｒ２は、ＣＯＭｅ、Ｈ、ＣＯＯＥｔ、又はＭｅであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｈ、ＯＨ、アルキル、又はモルホリノである。
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物（式中、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＲ７である）に関する。
【００４４】
別の好ましい実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＲ７である。
この実施形態では、より好ましくは、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）ｄＯＨ、アルキル、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１５、ＣＯＲ１８であり；
Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｚ３はＣＨである。
【００４５】
この実施形態では、より好ましくは、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、又はＭｅであり；
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｍｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＭｅであり；
Ｒ３は、ハロ、ＯＭｅ、又はＮ−ピロリジニルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｚ３はＣＨである。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＯＲ１８であり；
Ｒ３は、ハロ又はアルコキシであり；
Ｚ３はＣＨである。
【００４７】
さらにより好ましくは、
Ｒ１は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＯＭｅであり；
Ｒ３は、ハロ又はＯＭｅである。
【００４８】
特に好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、下記から選択される：
１−｛２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−エタノン
（４−クロロ−フェニル）−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（４−クロロ−フェニル）−［４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
｛２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
３−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
１−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−エタノン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン
４−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−４−オール
（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン。
【００４９】
特に好ましい一実施形態では、化合物は、下記から選択される：
１−｛２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−エタノン
（４−クロロ−フェニル）−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（４−クロロ−フェニル）−［４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
｛２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
３−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
１−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−エタノン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン
４−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール。
【００５０】
より好ましくは、式Ｉの化合物は、下記から選択される：
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
３−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−４−オール
（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン。
【００５１】
特に好ましい一実施形態では、化合物は、下記から選択される：
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
３−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン。
【００５２】
さらにより好ましくは、式Ｉの化合物は、下記から選択される：
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−４−オール
（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン。
【００５３】
特に好ましい一実施形態では、化合物は、下記から選択される：
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン。
【００５４】
さらにより好ましくは、化合物は、２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、又は２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−４−オールである。
【００５５】
本発明の極めて好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミンである。
【００５６】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、表５又は６に記載するものから選択された１つ又は複数のキナーゼを阻害することができる。
【００５７】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ又はＧＳＫから選択された１つ又は複数のキナーゼを阻害することができる。より好ましくは、化合物は、ＧＳＫ３、ＣＤＫ２／Ｅ、ＣＤＫ２／Ａ、ＣＤＫ１／Ｂ、ＣＤＫ４／Ｄ１、ＣＤＫ７／Ｈ、及び／又はＣＤＫ９／Ｔ１の１つ又は複数を阻害することができる。
【００５８】
好ましくは、本発明の化合物は、適切なキナーゼアッセイによって測定して、上記に記載のキナーゼの１つを阻害する場合のＩＣ５０値が１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、さらにより好ましくは１μＭ未満、さらにより好ましくは０．１μＭ未満、さらにより好ましくは０．０１μＭ未満である。適切なアッセイの詳細は、添付の実施例セクションに概説する。
【００５９】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤＫ２／Ｅ、ＣＤＫ２／Ａ、ＣＤＫ１／Ｂ、ＣＤＫ４／Ｄ１、ＣＤＫ７／Ｈ、及びＣＤＫ９／Ｔ１から選択された１つ又は複数のサイクリン依存性キナーゼより、ＧＳＫ（好ましくはＧＳＫ３）を選択的に阻害することができる。好ましくは、化合物は、ＣＤＫよりＧＳＫに対して少なくとも５倍の選択性、より好ましくは少なくとも１０倍の選択性、さらにより好ましくはＧＳＫに対して少なくとも１００倍の選択性を示す。特に好ましい一実施形態では、化合物は、ＣＤＫよりＧＳＫに対して少なくとも１０００倍の選択性、より好ましくは少なくとも５０００倍の選択性を示す。
【００６０】
特に好ましい一実施形態では、化合物は、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、及びＣＤＫ９／サイクリンＴ１から選択された１つのＣＤＫよりＧＳＫ３に対して少なくとも１０倍の選択性を示す。
【００６１】
特に好ましい別の実施形態では、化合物は、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、及びＣＤＫ２／サイクリンＡから選択された１つのＣＤＫよりＧＳＫ３に対して少なくとも１００倍の選択性を示す。
【００６２】
さらに別の特に好ましい実施形態では、化合物は、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、及びＣＤＫ２／サイクリンＡから選択された１つのＣＤＫよりＧＳＫ３に対して少なくとも１０００倍の選択性を示す。
【００６３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、細胞内グリコーゲン合成酵素活性を活性化することができる。好ましくは、化合物は、ＨＥＫ２９３、マウスミオサイト又はマウスアジポサイト細胞中のＧＳ活性の誘導比を監視することによって測定して、細胞内グリコーゲン合成酵素活性を活性化することができる。ＧＳ活性を、好ましくは少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２倍、さらにより好ましくは少なくとも３倍、４倍、又は５倍活性化する。
【００６４】
医薬組成物
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物を、薬理学的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体と組み合わせて投与する。
【００６５】
本発明の化合物（その薬理学的に許容できる塩、エステル、及び薬理学的に許容できる溶媒和物を含めて）は、単独投与することができるとしても、具体的にはヒトの治療用の医薬用担体、賦形剤、又は希釈剤との混合物で一般に投与される。医薬組成物は、ヒト及び動物の医薬品においてヒト又は動物に使用するためのものとすることができる。
【００６６】
本明細書に記載する様々な異なる形の医薬組成物用のこのような適切な賦形剤の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見ることができる。
【００６７】
治療利用に許容できる担体又は希釈剤は、製薬技術分野において周知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
【００６８】
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール、及び水が含まれる。
【００６９】
医薬用担体、賦形剤、又は希釈剤の精選物は、意図された投与経路及び標準的な製薬実務に関連して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤、若しくは希釈剤として、又はそれに加えて、任意の適切な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【００７０】
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、β−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウムなど天然及び合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００７１】
適切な滑沢剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【００７２】
防腐剤、安定剤、染料、さらには矯味剤を、医薬組成物に供給することができる。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが含まれる。酸化防止剤及び懸濁化剤を使用することもできる。
【００７３】
塩／エステル
式Ｉの化合物は、塩又はエステル、特に薬理学的に許容できる塩又はエステルとして存在することができる。
【００７４】
本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩には、適切なその酸付加又は塩基塩が含まれる。適切な医薬としての塩の概説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)で見ることができる。塩は、例えば、鉱酸などの無機強酸、例えば硫酸、リン酸、又はハロゲン化水素酸などで；酢酸など、非置換の又は（例えば、ハロゲンで）置換されている１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの有機強カルボン酸で；飽和又は不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、又はテトラフタル酸で；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸で；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸で；安息香酸で；或いはメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸など、非置換の又は（例えば、ハロゲンで）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸で形成される。
【００７５】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物を使用して形成される。有機酸には、酢酸など、非置換の又は（例えば、ハロゲンで）置換されている１〜１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸などのカルボン酸；飽和又は不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いはメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸など、非置換の又は（例えば、ハロゲンで）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸が含まれる。適切な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換でも、（例えば、ハロゲンで）置換されていてもよい１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールが含まれる。
【００７６】
エナンチオマー／互変異性体
先に述べた本発明のすべての態様では、本発明は適切な場合には、式Ｉの化合物のすべてのエナンチオマー及び互変異性体を含む。光学特性（１つ又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性特性を有する化合物を当業者は理解されよう。対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体は、当技術分野で知られている方法によって単離／調製を行うことができる。
【００７７】
立体及び幾何異性体
式Ｉの特定の化合物のいくつかは、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することができる。例えば、これらは、１つ又は複数の不斉及び／又は幾何中心を有することができ、したがって２つ以上の立体異性及び／又は幾何学形で存在することができる。本発明は、これらの阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体のすべて、及びその混合物の使用を考慮する。特許請求の範囲で使用する用語は、前記形が適切な機能活性を（必ずしも同じ程度にではないが）保持することを条件としてこれらの形を包含する。
【００７８】
本発明は、化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の適切な同位体変種のすべても含む。本発明の薬剤、又はその薬理学的に許容できる塩の同位体変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されているものとして定義される。薬剤、又はその薬理学的に許容できる塩に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。薬剤、又はその薬理学的に許容できる塩のある種の同位体変種、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布の研究に有用である。トリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃの同位体は、その調製の容易さ及び検出可能性のため特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈなどの同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば増大されたｉｎ  ｖｉｖｏ半減期、又は低減された必要用量に由来する治療上のいくつかの利点をもたらすことができ、したがって状況次第で好ましい場合がある。本発明の薬剤及び本発明のその薬理学的に許容できる塩の同位体変種は、一般に、適切な試薬の適切な同位体変種を使用して通常の手順によって調製することができる。
【００７９】
溶媒和物
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物の形の使用も含む。特許請求の範囲で使用する用語は、これらの形を包含する。
【００８０】
多形
本発明は、さらに本発明の化合物の様々なその結晶形、多形、及び（無水）含水形にも関する。製薬産業内では、化学的化合物は、このような化合物の合成的調製に使用する溶媒からの精製及び／又は単離方法をわずかに変更することによって、このような形のいずれかで単離できることが十分確立している。
【００８１】
プロドラッグ
本発明は、さらにプロドラッグの形の本発明の化合物を含む。このようなプロドラッグは、一般に、修飾体をヒト又は哺乳類の対象に投与すると再生させることができる１つ又は複数の適切な基を修飾した式Ｉの化合物である。このような再生は、ｉｎ  ｖｉｖｏで再生を行うためにこのようなプロドラッグと一緒に第２の薬剤を投与することが可能であるが、通常はこのような対象に自然に存在する酵素によって行われる。このような修飾の例には、エステル（例えば、上記に記載するもののいずれか）が含まれ、再生はエステラーゼなどによって実施されることができる。他のこのようなシステムは、当業者に公知である。
【００８２】
治療利用
式Ｉの化合物は、抗増殖活性を有することが判明しているが、したがって、癌、白血病、及び乾癬や再狭窄などの非制御細胞増殖を伴う他の障害などの増殖性障害の治療において有用であると考えられる。本明細書で定義するように、本発明の範囲内の抗増殖作用は、例えば細胞系Ａ５４９、ＨＴ２９、又はＳａｏｓ−２のいずれかを使用して、ホールセルｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで細胞増殖を阻害する能力によって実証することができる。このようなアッセイを使用して、化合物が、本発明の文脈において抗増殖性であるかどうかを決定することができる。
【００８３】
したがって、本発明の好ましい一実施形態は、増殖性障害を治療するための医薬品の調製における式Ｉの１つ又は複数の化合物の使用に関する。
【００８４】
本明細書では、「医薬品の調製」というフレーズは、別の治療薬用のスクリーニングプログラム、又はこのような医薬品の製造の任意の段階における、式Ｉの化合物の使用に加えて、医薬品としての直接的なその使用を包含する。
【００８５】
好ましくは、増殖性障害は、癌又は白血病である。増殖性障害という用語は、本明細書では細胞周期の制御を必要とする任意の障害、例えば再狭窄、心筋症、及び心筋梗塞などの心血管疾患；糸球体腎炎やリウマチ性関節炎などの自己免疫障害；乾癬などの皮膚科学障害；マラリア、肺気腫、脱毛、及び慢性閉塞性肺障害などの抗炎症、抗真菌、抗寄生虫障害を含む幅広い意味で使用されている。これらの障害では、本発明の化合物は、必要とされる通り、アポトーシスを誘導し、又は所望の細胞内で静止を維持することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、細胞周期のステップ又は段階のいずれか、例えば核膜の形成、細胞周期の鎮静期（Ｇ０）からの脱出、Ｇ１進行、染色体の脱凝縮、核膜崩壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の停止、中心体の複製、Ｇ２進行、有糸分裂又は減数分裂機能の活性化、染色体凝縮、中心体分離、微小管核形、紡錘形成及び機能、微小管系モータータンパク質との相互作用、染色分体分離及び隔離、有糸分裂機能の不活性化、収縮環の形成、及び細胞質分裂機能を阻害することができる。特に、本発明の化合物は、クロマチン結合、複製複合体の形成、複製ライセンシング、リン酸化又は他の二次的修飾作用、タンパク質分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管形成中心核形成作用、及び細胞周期シグナル伝達経路の構成要素への結合などのある種の遺伝子機能に影響を及ぼすことができる。
【００８７】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つのＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を投与する。
【００８８】
好ましくは、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４の少なくとも１つを阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を投与する。
【００８９】
本発明の別の態様は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）などのウイルス性障害を治療するための医薬品の調製における、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９０】
本発明のより好ましい一実施形態では、ウイルス複製に関与する宿主細胞ＣＤＫ、即ちＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９の１つ又は複数を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を投与する［３９］。
【００９１】
本明細書で定義するように、本発明の範囲内の抗ウイルス効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、又はＣＤＫ９を阻害する能力によって実証することができる。
【００９２】
特に好ましい一実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性のウイルス性障害の治療における、１つ又は複数の式Ｉの化合物の使用に関する。ＣＤＫ依存性障害は、１つ又は複数のＣＤＫ酵素の正常を超えるレベルの活性に関連している。このような障害は、好ましくはＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及び／又はＣＤＫ９の異常レベルの活性に関連している。ＣＤＫ感受性障害は、ＣＤＫレベルの異常が主原因ではなく、一次代謝異常の下流にある障害である。このようなシナリオでは、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及び／又はＣＤＫ９はこの感受性代謝経路の一部分であるということができ、したがってＣＤＫ阻害剤は、このような障害を治療する上で有効である可能性がある。
【００９３】
本発明の別の態様は、糖尿病を治療するための医薬品の調製における、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【００９４】
特に好ましい一実施形態では、糖尿病は、II型糖尿病である。
【００９５】
グリコーゲン生成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）は、触媒ドメイン内で極めて相同である２つのアイソフォーム（α及びβ）から構成されるＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼである。ＧＳＫ３は、グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化するいくつかのプロテインキナーゼのうちの１つである。骨格筋におけるグリコーゲン合成のインスリンによる刺激は、ＧＳの脱リン酸化及び活性化に由来する。したがって、ＧＳＫ３のＧＳに対する作用は、後者の非活性化をもたらし、それによって筋肉におけるグルコースのグリコーゲンへの転換を抑制する。
【００９６】
II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、多因子遺伝疾患である。高血糖は、インスリンの分泌障害と一緒に肝臓、筋肉、及び他の組織におけるインスリン抵抗性のためである。骨格筋は、インスリン刺激によるグルコース取り込みの主部位であり、そこで循環から除去し、又はグリコーゲンに転換する。筋グリコーゲン沈着は、グルコースホメオスタシスにおいて主な決定要因であり、II型糖尿病患者は、筋グリコーゲン貯蔵において欠陥がある。ＧＳＫ３活性の増大がII型糖尿病に重要であるという証拠がある［１］。さらに、ＧＳＫ３は、II型糖尿病患者の筋細胞内で過剰発現していること、骨格筋ＧＳＫ３活性とインスリン作用の間には逆相関があることが実証されている［２］。
【００９７】
したがって、ＧＳＫ３阻害は、糖尿病、特にII型、及び糖尿病性神経障害の治療において、治療関連性があり得る。ＧＳＫ３生物学的性質（biology）に関する最近の概説については、［３］を参照のこと。ＧＳＫ３は、ＧＳ以外の多数の基質をリン酸化することが知られ、したがって複数の生化学的経路の調節に関与することに留意されたい。ＧＳＫ−３基質には、下記が含まれる：ｃＡＭＰレベルの増大及びｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＡ活性化の後に遺伝子転写を媒介することに関与するＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質１とも呼ばれる）。ＣＲＥＢが結合する応答配列は、Ｔ細胞機能（及び機能障害−例えば、Ｔ細胞リンパ腫及び白血病）にとって重要であると提案されているものを含めていくつかの遺伝子に見られる。また、ＣＲＥＢは、海馬ＣＡ１ニューロンの長期増強、及び一般に神経機能の調節、並びに癌の生物学的性質にも関与すると思われる。ＧＴＰ交換タンパク質である、タンパク質合成に必須のＥＩＦ２Ｂ（真核生物翻訳開始因子−２Ｂ）。ストレスに対する細胞応答の構成要素であるＨＳＦ−１（熱ショック因子−１）。レプチン発現を調節することが示唆され、ヒト肥満症において機能することも示唆されているＣ／ＥＢＰａ（ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質ａとも呼ばれる）。ホモ接合型の標的Ｃ／Ｅ７Ｐａ遺伝子欠失マウスは、肝グリコーゲンを貯蔵せず、ＧＳを低レベルでのみ発現し、脂質を貯蔵しない。活性化がＣａ２＋依存性ホスファターゼであるカルシニューリンによって制御されるＮＦ−ＡＴｃ（活性化Ｔ細胞の核因子）。ＮＦ−ＡＴタンパク質は、元々Ｔ細胞中でサイトカイン遺伝子発現のインデューサとして特定され、非免疫プロセス、具体的には心肥大や代謝バランス変更などの適応応答に関連するプロセスで様々な役割を果たす。それぞれプロトオンコジーンであるｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、及びｃ−ｍｙｂ。アドヘレンスジャンクションで見られるタンパク質であり、したがって上皮層の確立及び維持にクリティカルであるβ−カテニン。ジャンクションは、細胞間の接着を媒介し、細胞−細胞シグナル伝達を促進し、アクチン細胞骨格を固定する。これらの役割を果たす上で、アドヘレンスジャンクションは、正常な細胞増殖及び挙動、創傷治癒、及び腫瘍細胞転移を調節する。アルツハイマー病の原因へのその関与が提案されていることで最もよく知られているタウ（Tau）。タウはチューブリンと共集合して微小管を構築するが、アルツハイマー病では、タウは、大きなフィラメントタングルを形成し、神経細胞中の微小管構造を乱し、栄養素の輸送、及びニューロンのメッセージの伝達が損なわれる。様々なインスリン応答性細胞及び組織で見られるインスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）。これは、固有の酵素活性を発現しないが、インスリン受容体キナーゼによってリン酸化された後、他のシグナル伝達分子の結合及び活性化に関与するドッキングタンパク質として働くと考えられている。ＩＲＳ−１は、インスリン抵抗性の発達で役割を果たすことが提案されている。
【００９８】
ＧＳＫ３は、ＧＳ以外の多数の基質をリン酸化することが知られ、したがって複数の生化学的経路の調節に関与することが顕著である。例えば、ＧＳＫは、中枢及び末梢神経系で高く発現され、神経変性疾患におけるＧＳＫ阻害療法の生物医学的解釈が提案されている。
【００９９】
したがって、本発明の別の態様は、ＣＮＳ障害、例えば神経変性疾患を治療するための医薬品の調製における、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【０１００】
好ましくは、ＣＮＳ障害はアルツハイマー病である。
【０１０１】
タウは、アルツハイマー病の原因に結び付けられているＧＳＫ−３基質である。健常な神経細胞では、タウはチューブリンと共集合して微小管を構築する。しかし、アルツハイマー病では、タウは、大きなフィラメントタングルを形成し、神経細胞中の微小管構造を乱し、それによって栄養素の輸送、及びニューロンのメッセージの伝達が損なわれる。
【０１０２】
特定の理論に拘泥するものではないが、ＧＳＫ３阻害剤は、アルツハイマー病、並びに進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及びピック病などいくつかの他の神経変性疾患の不変特性である微小管結合タンパク質であるタウの異常な過剰リン酸化を防止及び／又は逆転できることがあると考えられる。タウ遺伝子における変異によって、遺伝形の前頭側頭型認知症が引き起こされ、さらに神経変性プロセスにとってタウタンパク質機能障害の関連性が強調される［４０］。
【０１０３】
本発明の別の態様は、双極性障害を治療するための医薬品の調製における、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【０１０４】
本発明のさらに別の態様は、発作を治療するための医薬品の調製における、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【０１０５】
神経細胞アポトーシスを低減することは、頭部外傷、発作、てんかん、及び運動ニューロン疾患の場合では重要な治療目標である［４］。したがって、神経細胞におけるアポトーシス促進因子であるＧＳＫ３によって、このプロテインキナーゼが、これらの疾患を治療する阻害薬の設計にとって魅力的な治療標的になる。ＧＳＫ３阻害剤は、アルツハイマー病、並びに進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及びピック病などいくつかの他の神経変性疾患の不変特性である微小管結合タンパク質であるタウの異常な過剰リン酸化を防止及び／又は逆転できることがある。タウ遺伝子における変異によって、遺伝形の前頭側頭型認知症が引き起こされ、さらに神経変性プロセスにとってタウタンパク質機能障害の関連性が強調される［５］。
【０１０６】
本発明のさらに別の態様は、脱毛を治療するための医薬品の調製における、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【０１０７】
発毛は、Ｗｎｔシグナル伝達経路、特にＷｎｔ−３によって制御される。皮膚の組織−培養モデル系では、β−カテニンの非分解性変異体の発現によって、より高い増殖能を有する推定幹細胞の集団が劇的に増加する［６］。この幹細胞の集団は、より高いレベルの非カドヘリン結合β−カテニンを発現し［７］、その高い増殖能に寄与することができる。さらに、短縮されたβ−カテニンを皮膚で過剰発現するトランスジェニックマウスは、通常は胚形成中にしか確立されないデノボ毛包形態形成をする。これにより、ＧＳＫ３阻害剤の異所的適用が、脱毛症の治療、並びに化学療法誘導脱毛の後に発毛を回復させる上で有用となり得るという可能性が高まる。
【０１０８】
本発明の別の態様は、ＧＳＫ３依存性障害の治療方法であって、それを必要とする対象者に、上記に記載のようにＧＳＫ３を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１０９】
好ましくは、ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を投与する。
【０１１０】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つのＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を投与する。
【０１１１】
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼのファミリーを構成する。ポロ座における有糸分裂キイロショウジョウバエ変異体は、紡錘異常を示し［４１］、ポロが有糸分裂キナーゼをコードすることがわかった［４２］。ヒトにおいて、緊密に関連するＰＬＫが３つの存在する［４３］。これらは、高度に相同のアミノ−末端触媒キナーゼドメインを含み、そのカルボキシル末端は、２つ又は３つの保存領域であるポロボックスを含む。ポロボックスの機能は、完全には理解されていないままであるが、これらはＰＬＫの標的を細胞内コンパートメントとし［４４、４５］、他のタンパク質との相互作用を媒介する［４６］ことに結び付けられ、又は自己調節ドメインの一部分を構成することができる［４７］。さらに、ポロボックス依存性ＰＬＫ１活性は、適切な中期／後期移行及び細胞質分裂［４８、４９］に必要である。
【０１１２】
様々な研究から、ヒトＰＬＫは有糸分裂の基本的な面を調節することが示唆されている［５０、５１］。特に、ＰＬＫ１活性は、Ｇ２の後半／前期の前半における中心体の機能的成熟、及びその後の二極性紡錘の確立に必要であると考えられている。低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技法による細胞内ＰＬＫ１の抑制によって、このタンパク質が、複数の有糸分裂プロセス及び細胞質分裂の完成に必要であることも確認された［５２］。
【０１１３】
本発明のより好ましい一実施形態では、ＰＬＫ１を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を投与する。
【０１１４】
３つのヒトＰＬＫのうち、ＰＬＫ１は、最もよく特性分析されている。これは、有糸分裂の開始［５３、５４］、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化［５５、５６］、後期促進複合体の調節［５７〜５９］、プロテアソームのリン酸化［６０］、並びに中心体複製及び成熟［６１］を含めて、いくつかの細胞分裂周期効果を調節する。
【０１１５】
具体的に、有糸分裂の開始には、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１とＢ型サイクリンとの複合体であるＭ期促進因子（ＭＰＦ）の活性化が必要である［６２］。Ｂ型サイクリンは、細胞周期のＳ期及びＧ２期中に蓄積し、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１、及びＭＹＴ１キナーゼによってＭＰＦ複合体の抑制的リン酸化を促進する。Ｇ２期の終わりに、両特異性ホスファターゼＣＤＣ２５Ｃによる対応する脱リン酸化は、ＭＰＦの活性化の引き金となる［６３］。間期には、サイクリンＢは細胞質に局在化し［６４］、次いで前期中にリン酸化され、この事象により、核転座が引き起こされる［６５、６６］。前期中における活性ＭＰＦの核内蓄積は、Ｍ期事象を開始するのに重要であると思われる［６７］。しかし、ＣＤＣ２５Ｃによって対抗されない限り、核内ＭＰＦをＷＥＥ１によって不活性に維持する。間期中、細胞質に局在化しているホスファターゼＣＤＣ２５Ｃ自体は、前期において核内に蓄積する［６８〜７１］。サイクリンＢ［６０］とＣＤＣ２５Ｃが共に核内に入ること［７２］は、ＰＬＫ１によるリン酸化を経由して促進される［５４］。このキナーゼは、Ｍ期開始の重要なレギュレータである。
【０１１６】
特に好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、ＰＬＫ１のＡＴＰアンタゴニスト阻害剤である。
【０１１７】
この文脈では、ＡＴＰアンタゴニズムは、ＡＴＰ結合を妨げる又は無効にするように酵素の活性部位で可逆的又は非可逆的に結合することにより、ＰＬＫ触媒活性、即ちＡＴＰから高分子ＰＬＫ基質へのリン酸基転移を低減又は妨げる阻害剤化合物の能力を指す。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を投与する。
【０１１９】
哺乳類のＰＬＫ２（ＳＮＫとも呼ばれる）及びＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとも呼ばれる）は、元々、前初期遺伝子産物であると知られていた。ＰＬＫ３キナーゼ活性は、Ｓ期後半及びＧ２期中にピークになるようである。また、これは、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化及び厳しい酸化的ストレス中においても活性化される。また、ＰＬＫ３は、細胞における微小管動態及び中心体機能の調節でも重要な役割を果たし、無秩序にＰＬＫ３が発現すると、細胞周期停止及びアポトーシスが起こる［７３］。ＰＬＫ２は、３つのＰＬＫのうち最もよく理解されていない相同体である。ＰＬＫ２とＰＬＫ３は共に、追加の重要な有糸分裂後機能を有することがある［４６］。
【０１２０】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経腟、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、包膜内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻腔内、口腔内、又は舌下の投与経路に適合することができる。
【０１２１】
経口投与の場合、具体的には圧縮錠、丸剤、錠剤、ゲルール（gellule）、ドロップ、及びカプセルを使用する。好ましくは、これらの組成物は、１回の投与当たり有効成分１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇを含む。
【０１２２】
投与の他の形は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹腔内、又は筋肉内注射することができ、無菌若しくは滅菌可能な溶液から調製された溶液又は乳剤を含む。本発明の医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液、又は打粉の形とすることもできる。
【０１２３】
経皮投与の代替手段は、皮膚用パッチ剤の使用による。例えば、有効成分をポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳濁液からなるクリームに組み込むことができる。有効成分を１〜１０重量％の濃度で、白ロウ又は白色軟質パラフィンベースと、必要とされる可能性がある場合には安定剤及び防腐剤からなる軟膏に組み込むこともできる。
【０１２４】
注射可能な形は、１回の投与当たり有効成分１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇを含むことができる。
【０１２５】
組成物は、単位用量形態、即ち単位用量を含む個別のポーション、又は複数又はサブユニットの単位用量の形で調剤することができる。
【０１２６】
用法
当業者は、対象者に投与するための本組成物の１つの適切な用量を、過度の実験をすることなく容易に決定することができる。通常は、医師が個々の患者に最も適した実際の用法を決定し、それは、使用する特有の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法及び時間、排せつ速度、合剤、具体的な病態の重症度、及び個人の受けている治療を含めて様々な要因に依存する。本明細書に開示する用法は、平均的な場合の例示である。、より高い又はより低い用量範囲が正当である個々の場合があり得ることは言うまでもないが、これも本発明の範囲内である。
【０１２７】
必要に応じて、薬剤を、１回の用量が０．１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／体重１ｋｇなど、０．０１〜３０ｍｇ／体重１ｋｇで投与する。
【０１２８】
例示的一実施形態では、悪性腫瘍の治療の場合、１０〜１５０ｍｇ／日の１回又は複数回の用量を患者に投与する。
【０１２９】
組合せ
特に好ましい一実施形態では、１つ又は複数の式Ｉの化合物を、１つ又は複数の他の活性剤、例えば市場で入手可能な既存の薬物と組み合わせて投与する。このような場合、本発明の化合物を、１つ又は複数の他の活性剤と共に連続的に、同時に、又は逐次的に投与することができる。
【０１３０】
抗癌薬は、一般に、組み合わせて使用する場合により有効である。特に、併用療法が、主要な毒性、作用機序、及び抵抗機序の重複を回避するために望ましい。さらに、大半の薬物を最大の耐用量で、最小の投与間隔で投与することも望ましい。化学療法薬を組み合わせる主な利点は、生化学的相互作用によって付加的又は考え得る相乗効果を促進できること、普通なら単独の薬剤を用いた早期化学療法に応答したはずの初期腫瘍細胞において抵抗性の出現を低減することができる。合併用剤を選択する際に生化学的相互作用を使用する一例は、ロイコボリンを投与して、５−フルオロウラシルの活性細胞内代謝物の、その標的であるチミジル酸シンターゼへの結合を増大させ、したがってその細胞傷害性効果を増大させることによって実証されている。
【０１３１】
現在の癌及び白血病治療では、多数の組合せが使用されている。医療行為のより広範囲な概説は、Oncologic Therapies" edited by E. E. Vokes and H. M. Golomb, published by Springerで見ることができる。
【０１３２】
有益な組合せは、試験化合物を、具体的な癌の早期治療に価値があると知られ又は思われている既知の薬剤、又はその癌に由来する細胞系と共に、増殖阻害活性を研究することによって示唆することができる。この手順を使用して、薬剤の投与順序、即ち送達の前、同時、後を決定することもできる。このようなスケジューリングは、本明細書で特定する周期作用剤すべての特徴となり得る。
【０１３３】
アッセイ
本発明の別の態様は、本明細書の上記に定義する通り、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、及びポロ様キナーゼから選択されるキナーゼの活性に影響を及ぼす別の候補化合物を特定するためのアッセイにおける、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【０１３４】
好ましくは、アッセイは、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、及びポロ様キナーゼから選択されるキナーゼを阻害することができる候補化合物を特定することができる。
【０１３５】
より好ましくは、アッセイは、競合的結合アッセイである。
【０１３６】
本明細書では、「候補化合物」という用語は、天然であろうとなかろうと適切な任意の供給源から得る、又はそれによって生成することができる化合物を包含するが、これに限定されない。
【０１３７】
候補化合物は、ペプチド、及び小有機分子や特に新規のリード化合物など他の化合物を含むことができる化合物ライブラリーから設計し又は得ることができる。例として、候補化合物は、天然物質、生体高分子、或いは生体材料から作成された抽出物−細菌、真菌、又は動物（具体的には、哺乳類）細胞若しくは組織など、有機又は無機分子、合成候補化合物、半合成候補化合物、構造的又は機能的模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、誘導体化候補化合物、総タンパク質から切断されたペプチド、或いは例えばペプチドシンセサイザを使用して、又はリコンビナント技法によって、又はその組合せによって合成されたペプチド、リコンビナント候補化合物、天然又は非天然候補化合物、融合タンパク質又はその等価物、及びその変異体、誘導体、又はその組合せとすることができる。候補化合物は、何らかの方法、例えばリコンビナントＤＮＡ技法又は化学合成技法で改変された知られている阻害剤など、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、又はポロ様キナーゼのモジュレータである化合物とすることさえできる。
【０１３８】
通常は、候補化合物を、リコンビナントＤＮＡ技法及び／又は化学合成技法によって調製する。
【０１３９】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、又はポロ様キナーゼと相互作用することができる候補化合物を特定すると、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、又はポロ様キナーゼを調節することができるように、候補化合物を選択し、及び／又は改変し、及び／又は既存の化合物を改変する次のステップを実施する。
【０１４０】
好ましくは、本発明の化合物の通常のＳＡＲ改変によって、候補化合物を生成する。
【０１４１】
本明細書では、「通常のＳＡＲ改変」という用語は、当技術分野で、所与の化合物を化学誘導体化によって変更することで知られている標準的方法を指す。
【０１４２】
したがって、一態様では、特定化合物は、他の化合物を開発するためのモデル（例えば、テンプレート）として働くことができる。このような試験で使用する化合物は、溶液中で遊離しており、固体支持体に付着し、細胞表面上にあり、又は細胞内に存在していることがある。活性の消滅、又は化合物と試験薬剤との複合体の結合形成を測定することができる。
【０１４３】
本発明のアッセイは、スクリーンとすることができ、それによっていくつかの薬剤を試験する。一態様では、本発明のアッセイ方法は、ハイスループットスクリーンである。
【０１４４】
本発明は、特異的に化合物を結合させることができる中和抗体が、化合物に結合するための候補化合物と競合する競合的薬物スクリーニングアッセイの使用も考慮している。
【０１４５】
別のスクリーニング技法は、物質に対して適切な結合親和力を有する薬剤のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を提供し、これは国際公開ＷＯ８４／０３５６４に詳細に記載されている方法に基づいている。
【０１４６】
本発明のアッセイ方法は、試験化合物の小規模と大規模のスクリーニング、及び定量アッセイに適しているものと予想される。
【０１４７】
本発明の一態様は、下記のステップを含む方法に関する：
（ａ）本明細書の上記に記載するアッセイ方法を行うステップ；
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、又はポロ様キナーゼに結合することができる１つ又は複数の候補化合物を特定するステップ；及び
（ｃ）ある量の前記１つ又は複数の候補化合物を調製するステップ。
【０１４８】
本発明の別の態様は、下記のステップを含む方法を提供する：
（ａ）本明細書の上記に記載するアッセイ方法を行うステップ；
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、又はポロ様キナーゼに結合することができる１つ又は複数の候補化合物を特定するステップ；及び
（ｃ）前記１つ又は複数の候補化合物を含む医薬組成物を調製するステップ。
【０１４９】
本発明の別の態様は、下記のステップを含む方法を提供する：
（ａ）本明細書の上記に記載するアッセイ方法を行うステップ；
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、又はポロ様キナーゼに結合することができる１つ又は複数の候補化合物を特定するステップ；
（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、又はポロ様キナーゼに結合することができる前記１つ又は複数の候補化合物を改変するステップ；
（ｄ）本明細書の上記に記載するアッセイ方法を行うステップ；
（ｅ）場合によっては、前記１つ又は複数の候補化合物を含む医薬組成物を調製するステップ。
【０１５０】
本発明は、本明細書の上記に記載する方法によって特定された候補化合物にも関する。
【０１５１】
本発明のさらに別の態様は、本明細書の上記に記載する方法によって特定された候補化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１５２】
本発明の別の態様は、増殖性障害の治療に使用するための医薬組成物の調製における、本明細書の上記に記載する方法によって特定された候補化合物の使用に関する。
【０１５３】
上記の方法を使用して、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、又はポロ様キナーゼの阻害剤として有用な候補化合物をスクリーニングすることができる。
【０１５４】
合成
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の調製方法であって、式９の化合物と式１０の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を形成するステップを含む方法に関する（式中、Ｒ１〜６は、上記に定義する通りである）。
【０１５５】
2007520540.tif 000004
【０１５６】
本発明のさらに別の態様は、式Ｉの化合物の代替調製方法であって、式１５の化合物と式３の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を形成するステップを含む方法に関する（式中、Ｒ１〜６は、上記に定義する通りである）。
【０１５７】
2007520540.tif 000005
【０１５８】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｚ１はＮである）、即ち２，４−二置換ピリミジンは、トラウベ（Ｔｒａｕｂｅ）ピリミジン合成の変形によって調製することができる［８、９］（スキーム１）。これらの手順では、１，３−ジカルボニル化合物８又は対応するエナミノン９（式中、Ｒは、例えばＭｅである）とアリールグアニジン１０との縮合により、Ｉのピリミジン環（Ｚ１＝Ｎ）を形成する［１０］。後者は、アリールアミン１１から様々な方法［１１、１２］、例えばシアナミドとの反応によって調製することができる。ジケトン８は、ハロゲン化アシル７（例えば、Ｘ＝Ｃｌ）又は対応する無水物とのアシル化により、２−アシルチアゾール５から得ることができる。Ｒ６＝Ｈの場合、５のホルミル化によって、対応するケト−アルデヒド８が生じる。次いで、適切な塩基ＨＮＲ２を用いて、ジカルボニル化合物８をエナミノン９に転換することができる。Ｒ５とＲ６が共にＨである場合、エナミノン９は、ホルムアミジン、アミドアセタール（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）、又はアミナールエステル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）を用いてアシルチアゾール５から直接得ることができる［１３］。
【０１５９】
2007520540.tif 000006
【０１６０】
２−アシルチアゾール５は、チアゾール６のＣ２のリチオ化と、その後に続くリチオ化中間体とアルデヒドＲ５ＣＨ２ＣＨＯとの反応、及び得られたアルコールからアシルチアゾール５への酸化により調製することができる。或いは、リチオ化チアゾールを、適切なエステルＲ５ＣＨ２ＣＯＯＲ、酸塩化物Ｒ５ＣＨ２ＣＯＣｌ、又は酸無水物（Ｒ５ＣＨ２ＣＯ）２Ｏでアシル化して、２−アシルチアゾール５を得ることができる［１４、１５］。グリニャール試薬を、２−非置換チアゾール６から臭化エチルマグネシウムを用いて調製し、続いてこれらの試薬と酸無水物（Ｒ５ＣＨ２ＣＯ）２Ｏを反応させて２−アシルチアゾール５を得ることも可能である［１６］。２−アシルチアゾール５への別の一般的経路［１７］は、ラクトニトリル１から出発し、ＨＣＮをアルデヒドＲ５ＣＨ２ＣＨＯに添加することにより調製することができる。次いで、アルコール官能基の、例えばテトラヒドロピランエーテル（ＰＧ＝テトラヒドロピラン−２−イル）としての保護は、例えばジエチルアミンを含む硫化水素飽和エタノール溶液を用いてニトリル官能基から生成物２のチオアセトアミドに転換する前に行う。次いで、ハンチ（Hantzsch）チアゾール合成に従って、チオアミド２とα−ハロケトン３を縮合させ［８］、続いて保護基を除去して、１−チアゾール−２−イル−エタノール４を得ることができる。続いて、これらを、例えば氷酢酸中二クロム酸カリウムを用いて、ケトン５に酸化する。
【０１６１】
一般式Ｉの化合物の代替合成経路を、スキーム２に示す。
【０１６２】
2007520540.tif 000007
【０１６３】
ここで、エナミノン１３は、ピルビン酸エチル１２から誘導し［１８］、アリールグアニジン１０と縮合させる［１９］。生成物のピリミジンエステル１４は、例えばエタノール性アンモニア溶液を用いて、対応する第一級カルボキサミドに容易に転換することができる［２０、２１］。次いで、例えばローソン試薬（Lawesson's reagent）［２２〜２４］、五硫化リン［１８、２０、２１］、又は硫化アンモニウム［２５］を使用して、カルボキサミド官能基をチオカルボキサミドに転換する。同じ転換は、ピリジルトリフラートとしてアミドの活性化と、その後に続く硫化アンモニウムを用いたチオール開裂［２６］により実現することもできる。
【０１６４】
一般式ＩのＺ１がＮ（ピリミジン）又はＣＨ（ピリジン）であるかどうかに関わらず適用可能な合成経路は、２−ハロゲノ−４−シアノ−ピリミジン（スキーム２；１８、Ｚ１＝Ｎ）又はピリジン（１８、Ｚ１＝ＣＨ）を重要中間体として必要とする。これらは、当技術分野で知られている多くの方法で調製することができる［２７〜２９］。ピリミジンの場合（Ｚ１＝Ｎ）、好都合な合成［３０］は、４−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン１６から出発し、１７にオキシム化する。これらのアルドオキシムを脱水して対応するニトリルにする。脱水を例えばオキシ塩化リンで実施する場合、クロロニトリル１８（Ｘ＝Ｃｌ）が直接得られる［３１］。次いで、１８のハロゲン基（Ｘ）を、アリールアミン１１で置換して、中間体１９を得ることができる［３２］。次いで、例えば硫化アンモニウムを含む還流メタノール溶液を使用することによって、１９のニトリル官能基をチオカルボキサミド１５に酸化する。最後に、チアゾール環形成は、例えば１５のメタノール性溶液及び適切なα−ハロケトン３をピリジンなどの有機塩基の存在下で加熱することによって実施する。これらの反応は、マイクロ波照射を適用すると特に円滑に進行する。
【０１６５】
本発明を実施例によって、下記の図を参照してさらに述べる：
[実施例]
【０１６６】
本発明の実施例化合物を表１に示す。
【実施例１】
【０１６７】
一般
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ−５００機器を使用して記録した。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランに比べて百万分の一で報告する。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えたウォーターズ（Waters）ＺＱ２０００シングル四重極質量分析計を使用して得た。分析及び分取ＲＰ−ＨＰＬＣはそれぞれ、Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ５４（２５０×４．６ｍｍ）及び２１８ＴＰ１０２２（２５０×２２ｍｍ）カラムを使用して行った。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ系（０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨを含有）を流量１ｍＬ／ｍｉｎ（分析）及び９ｍＬ／ｍｉｎ（分取）で使用した直線グラジエント溶出を行った。純度は、クロマトグラムの積分によって検定した（λ＝２５４ｎｍ）。フラッシュクロマトグラフィーには、シリカゲル（ＥＭキーゼルゲル（Kieselgel）６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、メルク）、又はＩＳＯＬＵＴＥプレパックトカラム（Jones Chromatography社製、ＵＫ）を使用した。
【実施例２】
【０１６８】
３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノン
１−チアゾール−２−イル−エタノン（１．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を合わせて、８５℃で８時間加熱した。冷却及び濃縮した後、残渣をジエチルエーテルから結晶化し、得られた表題の固体生成物を濾過した（１．５６ｇ、５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９１  ＆  ３．１９（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２）、６．０１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８３［Ｍ＋１］＋；Ｃ８Ｈ１０Ｎ２ＯＳ計算値１８２．２４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １８．４分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１６９】
３−ジメチルアミノ−１−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−プロペノン
１−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−エタノン（１．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を合わせて、８５℃で８時間加熱した。冷却した後、得られた結晶質固体を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄した（２．１ｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．８１  ＆  ３．１８（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２）、５．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．７９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１０［Ｍ＋１］＋；Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２ＯＳ計算値２１０．０８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １４．５分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【実施例３】
【０１７０】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン（XIV）
３−ジメチル−アミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノン（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）；６−クロロ−ピリジン−３−イルアミンとシアナミド水溶液を硝酸の存在下でグアニル化することによって調製された硝酸Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−グアニジン（１５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）；及び炭酸カリウム（２２８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール中で合わせて、混合物を１２０℃で２０時間加熱した。無機の不溶物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分画した。適切な溶出分画を集め、溶媒除去によって、表題化合物を得た（６９ｍｇ、２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１０．１９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ５Ｓ計算値２８９．０２。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２０．４５分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１７１】
表１に記載する実施例化合物VIII−XIII、XVI、XVII−XX、XXIII、及びXXVIIを、同様に適切な３−ジメチル−アミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノンとフェニル−又はピリジル−グアニジンとの縮合により調製した。
【０１７２】
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（VIII）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．８６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）、６．２１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．４６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｓ計算値２９７．１０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １４．６１分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１７３】
３−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール（IX）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．３９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、９．６４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＳ計算値２９８．０９。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １８．４４分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１７４】
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（Ｘ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．３１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１０．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．４［Ｍ＋１］＋；Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｓ計算値３５０．０８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２０．０７分（２０〜８０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１７５】
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（XI）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．４６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１０．３８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｓ計算値３８４．０４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２４．６７分（２０〜８０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１７６】
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（XII）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．４７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．９８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ計算値３２７．０８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２３．７０分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１７７】
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン（XIII）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、６．８２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、９．７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５ＯＳ計算値２８５．０７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １６．４９分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１７８】
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（XVI）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、６．８３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、９．７０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５ＯＳ計算値３１３．１０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２０．２６分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１７９】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（XVII）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．４４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１０．１３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ５Ｓ計算値３１７．０５。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２１．７２分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１８０】
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（XVIII）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．０５（４Ｈ，ｍ，モルホリン−Ｈ）、３．７４（４Ｈ，ｍ，モルホリン−Ｈ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジン−Ｈ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジン−Ｈ）、９．５４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５ＯＳ計算値３６７．１５。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １３．７７分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１８１】
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン（XIX）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジン−Ｈ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジン−Ｈ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ＡｒＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ計算値３４１．０９。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １０．４９分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１８２】
４−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール（XX）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．８４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジン−Ｈ）、７．４７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジン−Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＳ計算値２９８．０９。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １３．４２分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１８３】
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン（XXIII）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．０５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２）、３．３６（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２）、６．４４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５．４１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｓ計算値３２４．４０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １４．８０分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１８４】
（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン（XXVII）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．５４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１０．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ５Ｓ計算値３０３．７７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２３．１９分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【実施例４】
【０１８５】
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルバルデヒドオキシム
１５℃で、４−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン塩酸塩（１４．７ｇ、０．１ｍｏｌ）の５０％酢酸（１００ｍＬ）水溶液に、激しく撹拌しながら１回で亜硝酸ナトリウム（１０．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。発熱反応（約４０℃）後に、黄色沈殿物が形成した。これを濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を得た（１３．５１ｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１１．８７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１２．４１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３９．８９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ５Ｈ５Ｎ３Ｏ２計算値１３９．１１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ５．３５分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１８６】
２−クロロ−ピリミジン−４−カルボニトリル
冷オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルバルデヒドオキシム（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の混合物を、激しい反応が開始するまで徐々に温め、開始した時点で加温を中止した。完全に溶解したら、ジエチル−フェニル−アミン（２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間還流した。冷却した後、混合物を約１５０ｇの氷に注ぎ、ジクロロメタン（５回×３０ｍＬ）に抽出し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回×５０ｍＬ）、及び水（２回×５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を真空乾燥し、静置すると凝固した。さらに精製をする必要はなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １２．０７分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。分。
【０１８７】
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニトリル
２−クロロ−ピリミジン−４−カルボニトリル（１．０３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（０．９４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１００℃で９０分間加熱した。冷却すると、表題生成物が反応混合物から結晶化し、濾過した（０．８４ｇ、４２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３７（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１０．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４計算値２３０．６５。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２２．４１分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１８８】
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボチオ酸アミド
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニトリル（４６３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及び硫化アンモニウム（Ｈ２Ｏ中２０％ｗ／ｗ、４ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を５時間加熱還流した。冷却すると、水（１ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を得た（３６９ｍｇ、６９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４４（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、９．６１  ＆  １０．３９（２Ｈ，ｓ，Ｓ＝ＣＮＨ２）、９．９２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５．８１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ４Ｓ計算値２６４．７３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２２．０３分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１８９】
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニトリル
この化合物を２−クロロ−ピリミジン−４−カルボニトリル及び６−クロロ−ピリジン−３−イルアミンから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１０．５１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ］＋；Ｃ１０Ｈ６ＣｌＮ５計算値２３１．０３。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １７．８４分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１９０】
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボチオ酸アミド
この化合物を、２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニトリル、及び硫化アンモニウムから、２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボチオ酸アミドについて上記に記載する類似の方式で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３  ＆  ７．９４（２Ｈ，ｓ，Ｓ＝ＣＮＨ２）、８．２８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、８．７４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、１０．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋（〜２０％）；Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ５Ｓ計算値２６５．０２。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １３．９４分（０〜６０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【実施例５】
【０１９１】
１−｛２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−エタノン（II）
メタノール（２ｍＬ）中２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボチオ酸アミド（３１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（３０μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Smith Creatorマイクロ波反応器（Personal Chemistry AB社製（Uppsala、Sweden））中、１５０℃で１５分間加熱した。冷却すると、得られた表題化合物の沈殿物を濾過で収集し、冷メタノール（２１ｍｇ、５４％）で洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．７４（３Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＯＣＨ３）、７．３９（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１０．０８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４ＯＳ計算値３４４．０５。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２４．３４分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１９２】
表１に記載する実施例化合物III−VII、XV、XXII、及びXXIV−XXVIを、同様に２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボチオ酸アミド又は２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボチオ酸アミドと、適切なハロアシル化合物（１−クロロ−プロパン−２−オン、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン、２−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル、４−クロロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル、２−ブロモ−マロン酸ジエチルエステル、２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル、又は２−ブロモ−４−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル）との反応によって調製した。
【０１９３】
（４−クロロ−フェニル）−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（III）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．３６（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、９．９８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ４Ｓ計算値３０２．０４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２０．７４分（２０〜８０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１９４】
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（VII）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．９４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１２．１８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ計算値３７６．０４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２０．９０分（２０〜８０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１９５】
１−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−エタノン（XV）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．７４（３Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＯＣＨ３）、７．５２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１０．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５ＯＳ計算値３４５．０５。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １９．７７分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１９６】
２−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール（XXII）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．２６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．９１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１０．６１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳ計算値３１７．０４。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １６．７６分（２０〜８０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１９７】
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（XXIV）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ２，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１０．２５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．４２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ計算値３７７．８１。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １４．６７分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１９８】
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−メチル−チアゾール−４−オール（XXV）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．３２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１０．１０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１０．６４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ５ＯＳ計算値３１９．７７。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １５．５１分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【０１９９】
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−４−オール（XXVI）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３５（ＣＨ２ＯＨ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１０．１０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１０．６６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ計算値３４９．８０。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ９．４１分（２０〜８０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【実施例６】
【０２００】
２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−イソニコチノニトリル
２−クロロ−イソニコチノニトリル（１．０当量）を無水トルエンに溶解した後、３−アミノ−フェノール（１．１当量）、酢酸パラジウム−II（０．１当量）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．１２当量）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．３当量）を添加した。得られた懸濁液を７０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘプタン：酢酸エチル（１２：１→１：１）］で精製して、所望の表題生成物、及び副生成物として２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソニコチンアミジンを得た［３３］。
【０２０１】
２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−チオイソニコチンアミド
２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−イソニコチノニトリルをメタノールに溶解した後、硫化アンモニウム（水中、２０％）を添加した。反応混合物を７５℃で３時間加熱した。水を冷却する溶液に添加し、所望の表題生成物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥した。
【０２０２】
１−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−エタノン（XXI）
２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−チオイソニコチンアミド（１．０当量）をメタノールに溶解した後、ピリジン（１．４当量）及び３−クロロ−２，４−ペンタジオン（１．１当量）を添加した。反応混合物を、Smith Creatorマイクロ波反応器中、１５分間加熱した（１５０℃）。得られた溶液を冷却し、真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘプタン：酢酸エチル（１２：１→３：１）］を使用して粗生成物を精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．７１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．７０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．３６（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ，）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．２１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ計算値３２５．０８。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １０．４９分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  ２０分間の勾配）；純度＞９５％。
【実施例７】
【０２０３】
リコンビナントタンパク質の生成
すべてＮ末端にＨｉｓ６タグを付けたＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、及びＣＤＫ７／サイクリンＨは、適切なバキュロウイルス性（baculovirus）コンストラクトを使用してＳｆ９昆虫細胞において発現した。Ｓｆ９培養物（１．６×１０６細胞／ｍＬ）を２日間感染させた（ＭＯＩ  ３）。細胞を低速遠心によって採取し、昆虫細胞ペレットからタンパク質を金属アフィニティークロマトグラフィーによって精製した。要するに、昆虫細胞ペレットを、緩衝液Ａ（１０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％  ＮＰ−４０、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、２０ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、及びシグマ（Sigma）プロテアーゼ阻害剤カクテル）中、超音波処理して溶解した。可溶な画分を遠心で清浄して、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロース（Qiagen）にロードした。非結合タンパク質は、緩衝液Ａ中３００ｍＭ  ＮａＣｌ、５〜１５ｍＭ  イミダゾールで洗い流し、結合タンパク質は、２５０ｍＭ  イミダゾールを補充した緩衝液Ａで溶離した。精製したタンパク質を、貯蔵緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  ＮＰ−４０、１０％ｖ／ｖグリセロール）に対して広範に透析し、−７０℃で貯蔵した。
【実施例８】
【０２０４】
ＧＳＫ−３βキナーゼアッセイ
ＧＳＫ−３は、New England Biolabs社製 (ＵＫ)、Hitchin、Hertsから得た。ウサギ骨格筋ｃＤＮＡライブラリーから誘導されたクローン発現ＧＳＫ−３βを保有する組換え酵素を大腸菌（E. coli）株から単離した［３４］。試験化合物の存在下でＣＲＥＢリンペプチドＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰｐＳＹＲのリン酸化を測定することによって、ＧＳＫ−３機能の阻害をアッセイした。９６ウェルアッセイフォーマットを使用して、ＧＳＫ３（７．５Ｕ）を、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２５ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ３、４０μＭ  ＣＲＥＢペプチド、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１００μＭ  ＡＴＰ（０．２５μＣｉ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰを含む）の全体積２５μＬ中、様々な濃度の試験化合物の存在下、３０℃で３０分間培養した。サンプルを９６ウェルｐ８１フィルタプレート（Whatman Polyfiltronics社製、Kent、ＵＫ）に移し、プレートを４回２００μＬ／ウェルの７５ｍＭ  水性オルトリン酸で洗浄した。シンチレーション液体（５０μＬ）を各ウェルに添加し、各サンプルに組み込まれた放射能を、シンチレーションカウンター（TopCount、Packard Instruments社製、Pangbourne、Berks、ＵＫ）を使用して決定した。
【０２０５】
ＣＤＫ／サイクリンキナーゼアッセイ
化合物を、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、及びＣＤＫ４／サイクリンＤ１阻害活性について調査した。Ｈｉｓ６−タグ付きリコンビナントヒトサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１／サイクリンＢ１、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、及びＣＤＫ４は、バキュロウイルス（baculovirus）発現系を使用してｓｆ９昆虫細胞において発現した。リコンビナントサイクリンＤ１は、大腸菌（E. coli）において発現した。タンパク質を金属キレートアフィニティークロマトグラフィーによって均一性９０％超まで精製した。キナーゼアッセイは、９６−ウェルプレート中で、リコンビナントＣＤＫ／サイクリンを使用して行った。アッセイは、適切な基質（ＣＤＫ１及びＣＤＫ２の場合、精製ヒストンＨ１、ＣＤＫ４の場合、リコンビナントＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質（残基７７３〜９２８））を用いて、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ３、ｐＨ７．４）中に、２〜４μｇの活性酵素を添加して行った。Ｍｇ／ＡＴＰミックス（１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋１００μＭ  ＡＴＰ、及び［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ  ３０〜５０ｋＢｑ／ウェル）を添加して、反応を開始し、必要に応じて、混合物を３０℃で１０〜４５分間培養した。反応を氷上で止め、続いてｐ８１又はＧＦ／Ｃの濾板（ＣＤＫ４の場合）（Whatman Polyfiltronics社製、Kent、ＵＫ）を用いて濾過した。７５ｍＭ  水性オルトリン酸で３回洗浄した後、プレートを乾燥し、シンチラントを添加し、組み込まれた放射能をシンチレーションカウンター（TopCount、Packard Instruments社製、Pangbourne、Berks、ＵＫ）で測定した。キナーゼアッセイ用の化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ  貯蔵液として作成し、アッセイ緩衝液中１０％  ＤＭＳＯに希釈した。カーブフィッティングソフトウェア（GraphPad Prism、Windows用バージョン３．００、GraphPad Software社製、San Diego California、ＵＳＡ）を使用してデータを解析して、ＩＣ５０値（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物濃度）を決定した。
【実施例９】
【０２０６】
Ｌ６ラットミオサイト及び３Ｔ３マウスアジポサイトの分化
ラット骨格筋筋芽細胞Ｌ６／Ｇ８．Ｃ５を、ペニシリン／ストレプトマイシンを含む１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）含有ＤＭＥＭに１０ｃｍディッシュ当たり２．４×１０５細胞で播種した。９０％コンフルエントの状態に到達したとき、培地を、２％補充しているα  ＭＥＭに交換した。
【０２０７】
ＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシン培地を４８時間ごとに交換し、４〜７日後、ミオサイトが形成した。
【０２０８】
マウスプレアジポサイト３Ｔ３−Ｆ４４２Ａを、ペニシリン／ストレプトマイシンを含む１０％  ＦＣＳ含有ＤＭＥＭに１０ｃｍディッシュ当たり９×１０５細胞で播種した。９０％コンフルエントの状態になったとき、同じ培地を１μｇ／ｍＬのインスリンで補充した。３〜５日後（大部分の細胞が分化したとき）、インスリンを除去し、４日後、細胞はすぐに使用できる状態であった。
【０２０９】
グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）アッセイ
１０ｃｍディッシュの細胞（ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞、Ｌ６ラットミオサイト、又は３Ｔ３マウスアジポサイト）を、様々な濃度のＧＳＫ３−阻害剤又はＤＭＳＯビヒクルで９０分間処理した。培養培地を除去し、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、氷上で５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＦ、５ｍＭ  ＤＴＴ、プロテアーゼ阻害剤カクテル（シグマ（Sigma））中溶解した。凍結／融解サイクルの後、サンプルを１０秒間音波処理し、１５，０００ｇ、４℃で１０分間遠心した。ライセート上澄みを液体窒素でスナップ凍結し、−８０℃で貯蔵した。グリコーゲン合成酵素活性について、ライセートを、緩衝液（０．１又は１０ｍＭ  グルコース−６−リン酸塩の存在下で５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＮａＦ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１％  グリコーゲン、０．３ｍＭ  ＵＤＰ−グルコース、及び０．０６μＣｉの［１４Ｃ］−ＵＤＰ−グルコース）中でアッセイした。反応を３０℃で３０分間実施した。７０μＬの反応混合物（全体積９０μＬ）を、１４０μＬの９６％エタノールを含むＧＦＣ９６ウェルフィルタプレート（底を箔でシール）に移した。ＧＦＣプレートを氷上で１時間培養し、次いで６６％エタノールで洗浄した。各ウェルに、１００μＬのシンチラント液体を添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、ＨＰ）を使用してサンプルの放射能を測定した。データは、対照サンプルのものに比べたグリコーゲン合成酵素活性比の増大倍数として表す。
【実施例１０】
【０２１０】
表２には、例示化合物の生物活性がまとめられている。
【実施例１１】
【０２１１】
いくつかのＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼに対する実施例化合物XIVの固有阻害定数（Ｋｉ）を決定し、表３にまとめた。
【実施例１２】
【０２１２】
酵素のフラクショナル速度（０．１〜１０ｍＭ  グルコース−６−リン酸塩の活性の比）を測定すると、実施例化合物XIVは、ＨＥＫ２９３、ラットミオサイト、及びマウスアジポサイト細胞中においてグリコーゲン合成酵素の活性を増大させた。ＨＥＫ２９３細胞及びアジポサイトにおける活性化の例を、表４に示す。
【０２１３】
実施例化合物XIVは、ＨＥＫ２９３細胞及び３Ｔ３アジポサイトにおいてＧＳ活性を増大させた。５μＭ  XIVは、ＨＥＫ２９３細胞において、４０ｍＭ  ＬｉＣｌによって誘導されたものに類似したＧＳの活性化を誘導した。３Ｔ３アジポサイトでは、５μＭ  XIVによって誘導された活性化は、４０ｍＭ  ＬｉＣｌによって誘導されたものの約２倍高かった。
【０２１４】
評価する３つの細胞系において、XIVによって誘導されるグリコーゲン合成酵素の活性化のＥＣ５０値を、用量反応曲線から算出した：ＥＣ５０（ＨＥＫ２９３）＝１．５±０．６μＭ；ＥＣ５０（Ｌ６ミオサイト）＝４．０±１．５μＭ；ＥＣ５０（３Ｔ３アジポサイト）＝５．０±２．３μＭ。
【実施例１３】
【０２１５】
化合物XIVのプロテインキナーゼパネル選択性スクリーン
選択性スクリーンを含む２９個のキナーゼの名称、及び各キナーゼの場合に使用するＡＴＰ濃度を表５に示す。キナーゼアッセイを、先に記載するように実施した［３５、３６］。
【０２１６】
１μＭの濃度の化合物XIVを２９−キナーゼパネル（ダンディー大学（Dundee University））でスクリーニングし、その結果を下記の表６に示す。
【０２１７】
化合物XIVは、ＧＳＫ３に対して極めて選択的であった。使用濃度では、他の２つのキナーゼ（ＪＮＫ及びＳＡＰＫ４）がわずかに阻害されただけであった（約４０％）。
【実施例１４】
【０２１８】
β−カテニン蓄積及び転写活性化
ＧＳＫ３阻害に関係する考え得る毒性の１つは、結腸癌［３７］及び悪性黒色腫［３８］の発症に結び付けられているβ−カテニンの蓄積である。ＨＥＫ２９３細胞において、内因性レベルのβ−カテニンに及ぼす実施例化合物XIVの効果を、細胞グリコーゲン合成酵素の活性化に有効な濃度で研究した。化合物XIV（最高５μＭ）は、細胞β−カテニンのレベルを大幅に変更せず、図１に示すように、ＧＳＫ３特異的部位Ｓ３３，３７／Ｔ４１におけるリン酸化を阻害しなかった。
【０２１９】
さらに、β−カテニン依存性転写活性に対する化合物XIVの効果を、ルシフェラーゼをベースとするレポーター遺伝子アッセイで測定して研究した。化合物XIV（最高１０μＭ）で処理したＨＥＫ２９３細胞においては、β−カテニン転写活性の誘導は観察されなかった。一方、ＬｉＣｌは、β−カテニン依存性ルシフェラーゼ活性の大量誘導を誘導した。これらの結果から、グリコーゲン合成酵素の活性化に必要とされた濃度では、化合物XIVは、β−カテニンのリン酸化を阻害せず、したがってタンパク質の蓄積又はその転写活性を誘導しないことが示唆されている。
【０２２０】
β−カテニン−ＬＥＦ／ＴＣＦ調節レポーター遺伝子アッセイ
製造業者の指示書に従ってリポフェクタミンプラス試薬（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を使用して、ＨＥＫ２９３細胞に、β−カテニン−ＬＥＦ／ＴＣＦ−感受性又はβ−カテニン−ＬＥＦ／ＴＣＦ−非感受性のレポーターベクター（Upstate Biotechnology社製）をトランスフェクトした。翌日、細胞をトリプシン処理し、無血清培地に洗い込み、計数し、９６ウェルプレートに４０，０００細胞／ウェルで播種した。細胞付着の後、ＬｉＣｌ又はＧＳＫ−３阻害剤化合物を、必要とされた濃度で培地に添加した。対照細胞は、ＤＭＳＯビヒクルで処理した。阻害剤を添加して１６時間後、製造業者の指示書に従ってSteady-Gloルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ（Promega））を使用して、細胞をルシフェラーゼ活性について分析した。
【実施例１５】
【０２２１】
経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）
ＯＧＴＴでは、１０〜１１週齢のＺＤＦ  ｆａ／ｆａラット（Charles River社製、ＵＳＡ）を使用した。１５時間絶食させた後、動物に、試験化合物を５ｍｇ／ｋｇで、投与ビヒクル中、又は投与ビヒクルと共に（１０％  ＤＭＳＯ、９０％  ＰＥＧ−４００）、−２７０及び−３０分に静脈内投与した。０分に、ラットに２ｇ／ｋｇグルコースを強制経口投与した。血中グルコースを決定するためＯＧＴＴの前及びその後１５分ごとに、血漿サンプルを採取した。
【０２２２】
化合物XIVは、ＺＤＦラットにおいてグルコース耐性を大幅に改善した。これは、反応性及び絶対ＡＵＣレベルをそれぞれ４４及び２９％低減させた。
【０２２３】
本発明の記述された態様の様々な修正形態及び変形形態は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。本発明は、特有の好ましい実施形態に関連して記述してきたが、特許請求するところの本発明は、このような特有の実施形態に不当に限定されるべきでないと理解されたい。実際に、関連分野の技術者に自明である、本発明を実施する記述された形態の様々な修正形態は、下記の特許請求の範囲内であるよう意図されている。
【０２２４】
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【０２２５】
2007520540.tif 000008
2007520540.tif 000009
2007520540.tif 000010
2007520540.tif 000011
【０２２６】
2007520540.tif 000012
ａ  ＩＣ５０（ＣＤＫ２／Ｅ）／ＩＣ５０（ＧＳＫ３β）
ｂ  ＨＥＫ２９３細胞中、［化合物］＝５μＭ
ｃ  ＮＡ−一次スクリーニングにおいて活性でない（１μＭで、阻害＜５０％）
ｄ  決定されず
【０２２７】
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【０２２８】
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【０２２９】
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【０２３０】
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【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】化合物XIV（試験化合物）β−カテニンへの曝露に応答した、ＨＥＫ２９３細胞中のβ−カテニン蓄積の欠乏を示す図である。
【図２】ＺＤＦ  ｆａ／ｆａラットにおいて、化合物XIVの経口グルコース負荷に対する効果を示す図である。１０〜１１週齢のＺＤＦラットに、試験化合物を５ｍｇ／ｋｇで−２７０及び−３０分に静脈投与した。０分に２ｇ／ｋｇ経口グルコース負荷をかけ、血糖値を決定するために血液サンプルを１５分間隔で収集した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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