(57)【要約】  本発明により、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対する治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬が提供される。次式［Ｉ］で表される、2007526906.tif 000039ピロロピリミジン誘導体は、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有し、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。
2007526906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式［Ｉ］で表されるピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化１】
2007526906.tif 000037
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜９アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜９アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜９アルキル、シアノ−Ｃ１〜９アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜９アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜９アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１〜９アルキルであり、ここで、該アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルであり、
ＸとＹの間の結合は単結合又は二重結合であり、
ここで、（１）ＸとＹの間の結合が単結合である場合には、ＸはＣＲ４Ｒ５又はＣ＝Ｏであり、ＹはＣＲ６Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ８又はＣ＝ＣＨ−Ｒ９であり、（２）ＸとＹの間の結合が二重結合である場合には、ＸはＣＲ１０であり、ＹはＣＲ１１であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル又はＣ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノであるか、或いはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成し、但し、ＣＲ４Ｒ５とＣＲ６Ｒ７が共にＣＨ２であることはなく、
Ｒ８は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルである）。
【請求項２】
次式［ＩＩ］で表される請求項１に記載のピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化２】
2007526906.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜９アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜９アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜９アルキル、シアノ−Ｃ１〜９アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜９アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜９アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１〜９アルキルであり、ここで、該アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルである）。
【請求項３】
式［ＩＩ］において、Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり、Ａｒは、非置換の又は１〜３個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項２に記載のピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項４】
式［ＩＩ］において、Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル又はアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ａｒは、非置換の又は１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである、請求項２に記載のピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項５】
式［ＩＩ］において、Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル又はアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素であり、Ａｒは、２〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載のピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
【請求項６】
有効成分として、請求項１から５までのいずれか一項に記載のピロロピリミジン誘導体、薬学上許容されるその塩又は水和物を含む、ＣＲＦ受容体拮抗薬。
【請求項７】
ＣＲＦ受容体拮抗薬を製造するための、請求項１から５までのいずれか一項に記載のピロロピリミジン誘導体、薬学上許容されるその塩又は水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）が関連していると考えられる疾患に対する治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは、４１個のアミノ酸からなるホルモンであって（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３巻、１３９４〜１３９７頁、１９８１年、及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻、８８〜１００頁、１９８７年）、ストレスに対する生体反応の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１４巻、５７９〜５８８頁、１９９４年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３２巻、７２３〜７２８頁、１９９４年、及びＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、６１巻、４４５〜４５２頁、１９９５年）。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系において神経伝達物質として機能する２つの経路がある（コルチコトロピン放出因子−神経ペプチドの基礎的及び臨床的研究（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、２９〜５２頁、１９９０年、Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ）。下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与すると両ラットで不安様症状（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７３頁、１９９１年、及びＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１５巻、７１〜１００頁、１９９０年）が惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質として機能する経路が考えられる。
【０００３】
ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年Ｏｗｅｎｓ及びＮｅｍｅｒｏｆｆの総説（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７４頁、１９９１年） にまとめられている。すなわち、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷にもＣＲＦが関与していることが報告されている（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、５４５巻、３３９〜３４２頁、１９９１年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、３１巻、４８〜４９８頁、１９９２年、Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、９１巻、２４５〜２５１頁、１９９６年、及びＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、７４４巻、１６６〜１７０頁、１９９７年）。従って、ＣＲＦ受容体拮抗薬はこれら疾患の治療剤として有用である。
【０００４】
ＵＳ２００４２２４９６４は、ＣＲＦ受容体拮抗薬としての６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を開示している。しかし、本発明で提供される化合物はいずれも開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対する治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する、ピロロピリミジンを鋭意検討した結果、本発明を完成したのである。
【０００７】
本発明は、以下で説明するピロロピリミジン誘導体である。
【０００８】
次式［Ｉ］で表されるピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
【化１】
2007526906.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜９アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜９アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜９アルキル、シアノ−Ｃ１〜９アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜９アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜９アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１〜９アルキルであり、ここで、該アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルであり、
ＸとＹの間の結合は単結合又は二重結合であり、
ここで、（１）ＸとＹの間の結合が単結合である場合には、ＸはＣＲ４Ｒ５又はＣ＝Ｏであり、ＹはＣＲ６Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ８又はＣ＝ＣＨ−Ｒ９であり、（２）ＸとＹの間の結合が二重結合の場合には、ＸはＣＲ１０であり、ＹはＣＲ１１であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル又はＣ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノであるか、或いはＲ６とＲ７は一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成し、但し、ＣＲ４Ｒ５とＣＲ６Ｒ７が共にＣＨ２であることはなく、
Ｒ８は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立に水素又はＣ１〜６アルキルである）。
【０００９】
本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００１０】
用語「Ｃ１〜９アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、１−エチルプロピル、１−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−プロピルブチル、１−プロピルペンチル、１−ブチルペンチルなど、炭素原子が１〜９個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１１】
用語「Ｃ２〜９アルケニル」は、ビニル、イソプロペニル、アリルなど、炭素原子が２〜９個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００１２】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、炭素原子が３〜７個の環状アルキル基を意味する。
【００１３】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜９アルキル」は、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルプロピル、１−シクロペンチルプロピル、１−シクロプロピルメチルプロピル、１−シクロプロピルメチルブチルなど、置換基として上述のＣ３〜７シクロアルキルを有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００１４】
用語「ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜９アルキル」は、ジ（シクロプロピル）メチル、ジ（シクロブチル）メチル、ジ（シクロペンチル）メチルなど、置換基として上述のＣ３〜７シクロアルキル基を２個有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００１５】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００１６】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜９アルキル」は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−メトキシメチル−プロピル、１−メトキシメチル−ブチルなど、置換基として上述のＣ１〜６アルコキシ基を有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００１７】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜９アルキル」は、２，３−ジ（メトキシ）プロピル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，４−（ジエトキシ）ペンチルなど、置換基として上述のＣ１〜６アルコキシ基を２個有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００１８】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜９アルキル」は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−ヒロドキシメチル−ブチル、１−ヒロドキシメチル−３−メチル−ブチルなどのヒドロキシ基を有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００１９】
用語「シアノ−Ｃ１〜９アルキル」は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−シアノプロピル、１−シアノブチル、５−シアノペンチル、２−シアノ−１−エチル−エチル、１−シアノメチル−ブチル、１−シアノ−３−メチル−ブチル、１−シアノメチル−３−メチル−ブチルなどのシアノ基を有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００２０】
用語「カルバモイル−Ｃ１〜９アルキル」は、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルプロピル、１−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、１−カルバモイル−３−メチル−ブチル、１−カルバモイルメチル−ブチル、１−カルバモイルメチル−プロピル、１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチルなど、カルバモイル基を有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００２１】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなど、上述のＣ１〜６アルキル基を２個有するアミノ基を意味する。
【００２２】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜９アルキル」は、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルなど、上述のジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基を有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなど、少なくとも１個の芳香環を有する、環炭素原子が６〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルなど、その環中に、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１〜４個の原子を有する少なくとも１個の芳香環を有する、環原子が５〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２５】
用語「アリール−Ｃ１〜９アルキル」は、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルなど、上述のアリール基を有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００２６】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１〜９アルキル」は、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチルなど、上述のヘテロアリール基を有する置換Ｃ１〜９アルキル基を意味する。
【００２７】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を意味する。
【００２８】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を意味する。
【００２９】
用語「モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル」は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニルなど、上述のＣ１〜６アルキルを有する置換アミノスルホニル基を意味する。
【００３０】
用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル」は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルなど、上述のＣ１〜６アルキルを２個有する置換アミノスルホニル基を意味する。
【００３１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００３２】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチルなど、１〜３個のハロゲン原子を有する置換Ｃ１〜６アルキルを意味する。
【００３３】
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボニル」は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど、炭素原子が１〜７個のアシル基を意味する。
【００３４】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニルなど、炭素原子が２〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００３５】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど、上述のＣ１〜６アルキル基を有する置換アミノ基を意味する。
【００３６】
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ」は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−メチルブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ｎ−ブチリルアミノなど、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基を有する置換アミノ基を意味する。
【００３７】
用語「Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ」は、シクロプロパンカルボニルアミノ、シクロブタンカルボニルアミノ、シクロペンタンカルボニルアミノなど、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル基を有する置換アミノ基を意味する。
【００３８】
用語「アリールカルボニルアミノ」は、フェニルカルボニルアミノなど、上述のアリール基を有する置換アミノ基を意味する。
【００３９】
用語「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は、（フラン−２−カルボニル）アミノ、（ピリジン−２−カルボニル）アミノ、（ピリジン−３−カルボニル）アミノ、（ピリジン−４−カルボニル）アミノなど、上述のヘテロアリール基を有する置換アミノ基を意味する。
【００４０】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル」は、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルなど、上述のＣ１〜６アルキル基を有する置換アミノカルボニル基を意味する。
【００４１】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ」は、３−メチルウレイド、３−エチルウレイド、３−プロピルウレイド、３−イソプロピルウレイドなど、上述のＣ１〜６アルキル基を有する置換アミノカルボニルアミノ基を意味する。
【００４２】
句「非置換であるか或いは１個又は複数の置換基で置換され、該置換基が、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３（式中Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール」には、例えば、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル、６−クロロ−２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イルが含まれる。
【００４３】
本発明の「薬学上許容される塩」には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。
【００４４】
本発明の化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体及び互変異性形など、異性体の存在する可能性がある。本発明の化合物には、個々の異性体、並びに異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が含まれる。
【００４５】
本発明化合物の好ましい例は、次の通りである。
【００４６】
次式［ＩＩ］で表されるピロロピリミジン誘導体、
【化２】
2007526906.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜９アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜９アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜９アルキル、シアノ−Ｃ１〜９アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜９アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜９アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜９アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１〜９アルキルであり、ここで、該アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルである）。
【００４７】
より好ましいのは、式中、Ｒ１が、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１０が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜６アルキル又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり、Ａｒが、非置換の又は１〜３個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルである、式［ＩＩ］で表される化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１が、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル又はアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１０が水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１１が、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ａｒが、非置換の又は１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである、式［ＩＩ］で表される化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ１が、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル又はアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、Ａｒが、２又は３個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルからなる群から選択される、式［ＩＩ］で表される化合物である。
【００４８】
ＸとＹとの間の好ましい結合は二重結合である。
【００４９】
好ましいＲ２はＣ１〜６アルキルである。より好ましいＲ２はメチルである。
【００５０】
好ましいＲ３はＣ１〜６アルキルである。より好ましいＲ３はエチルである。
【００５１】
好ましいＲ１０は水素である。
【００５２】
好ましいＲ１１は水素である。
【００５３】
好ましいＡｒは、１〜３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである。より好ましいＡｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである。
【００５４】
式［Ｉ］の化合物は、例えば、次の反応スキーム１〜３に示す工程によって製造できる（次の反応スキームで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１及びＡｒは前に定義した通りであり、Ｌ１及びＬ２は、同一又は異なって、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基からなる群から選択され、Ｌ３は、クロロ、ブロモ又はヨードであり、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＲｂはＣ１〜６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒｄは、水素又はＣ１〜５アルキルである）。
【００５５】
【化３】
2007526906.tif 000005
【００５６】
本発明の化合物である化合物（７）及び（８）は、反応スキーム１に示した方法によって調製できる。化合物（１）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下で、アミンをグアニジンへ変換するための試薬を使用することによって（２）へ転換できる。化合物（２）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下で化合物（３）で処理すると、化合物（４）を得ることができる。化合物（４）を、不活性溶媒中、又は溶媒を使用しないで、塩基の存在下又は不存在下で、ハロゲン化試薬又はスルホン化試薬を使用して、化合物（５）へ変換できる。化合物（５）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下で化合物（６）で処理して化合物（７）を形成できる。化合物（７）を、不活性溶媒中、酸化剤で処理すると、化合物（８）が得られる。化合物（７）［又は（８）］中のＲ３が水素の場合、化合物（７）［又は（８）］を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下でアルキル化試薬で処理すると、Ｎ−アルキル化化合物（Ｒ３＝Ｃ１〜６アルキル）を得ることができる。
【００５７】
この場合、アミンをグアニジンに変換するための試薬には、例えば、シアナミド、Ｓ−アルキルチオウロニウム塩及びその誘導体、アミノイミノスルホン酸、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩、ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩などが含まれる。塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。ハロゲン化試薬には、例えば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロリド、オキサリルブロミドなどが含まれる。スルホン化試薬には、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などが含まれる。酸化剤には、例えば、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、パラジウムなどが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００５８】
【化４】
2007526906.tif 000006
【００５９】
本発明の化合物である化合物（１５）は、反応スキーム２に示した方法によって調製できる。反応スキーム１に示したのと同様の方法で合成した化合物（２）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下で化合物（９）と反応させることによって、化合物（１０）へ変換できる。化合物（１０）を、不活性溶媒中、又は溶媒を使用しないで、塩基の存在下又は不存在下で、ハロゲン化試薬又はスルホン化試薬と処理すると、化合物（１１）を得ることができる。化合物（１１）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下で化合物（１２）と反応させて化合物（１３）を形成できる。化合物（１３）のピリミジン環へのヨウ素原子の導入は、不活性溶媒中、ヨウ素、一塩化ヨウ素など、ヨウ素原子を導入するための通常の試薬を使用することによって行うことができる。化合物（１４）を、不活性溶媒中、塩基及び配位子の存在下又は不存在下で、一酸化炭素雰囲気下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を使用して化合物（１５）へ変換できる。この場合、その塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。ハロゲン化試薬には、例えば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロリド、オキサリルブロミドなどが含まれる。スルホン化試薬には、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などが含まれる。配位子には、例えば、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスホノ）プロパンなどが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００６０】
【化５】
2007526906.tif 000007
【００６１】
本発明の化合物である、化合物（１９）、（２１）、（２３）、（２５）、（２６）、（２８）、（２９）、（３０）、（３２）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）及び（３９）は、反応スキーム３に示した方法によって調製できる。化合物（２）は、反応スキーム１に示したのと同様の方法で調製できる。化合物（１７）は、化合物（２）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下で化合物（１６）と反応させることによって得られる。化合物（１）からの化合物（１７）の調製はワンポットで連続的に実施できる。化合物（１７）から化合物（１８）への変換は、反応スキーム１の化合物（４）から化合物（５）への変換の場合と同様の方法で実施できる。化合物（１８）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下でアミン（６）で処理すると、化合物（１９）を得ることができる。化合物（１９）を、不活性溶媒中、塩基及びアルキル化剤（２０）で処理することによって化合物（２１）へ転換できる。化合物（１９）を、不活性溶媒中、塩基の存在下でアルデヒド（２２）と反応させると、アルキリデン化合物（２３）が得られた。化合物（２５）は、不活性溶媒中、塩基の存在下で化合物（１９）をイソシアナート（２４）でアシル化することによって得ることができる。化合物（１９）中のカルボニル基を、不活性溶媒中、還元剤で還元すると化合物（２６）を得ることができる。化合物（２８）は、アミン（２７）及びホルムアルデヒドを使用する化合物（２６）のマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応によって製造できる。化合物（１９）からオキシム（２９）への変換は、化合物（１９）を、不活性溶媒中、酸の存在下又は不存在下で亜硝酸誘導体と反応させることによって実施できる。続いて、化合物（２９）中のオキシム基を不活性溶媒中、還元剤で還元すると化合物（３０）を得ることができる。化合物（３０）中のアミノ基を、不活性溶媒中、アシル化剤（３１）を使用してアシル化すると、化合物（３２）を得ることができる。尿素誘導体（３４）は、化合物（３０）を、不活性溶媒中、イソシアナート（３３）と反応させることによって製造できる。化合物（３０）及びアルデヒド（２２）の混合物を、不活性溶媒中、水素雰囲気下で水素化触媒の存在下で、又は還元剤の存在下で反応させると、化合物（３５）を得ることができる。化合物（３６）は、化合物（１９）を、不活性溶媒中、酸化剤で酸化することによって得ることができる。化合物（３６）を、不活性溶媒中、グリニャール試薬又はアルキルリチウムで処理すると、化合物（３７）を得ることができる。化合物（３７）を、不活性溶媒中、還元剤で還元すると、化合物（３８）及び／又は化合物（３９）を得ることができる。
【００６２】
この場合、その塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザニド、ナトリウムヘキサメチルジシラザニド、カリウムヘキサメチルジシラザニドなどの金属アミド類が含まれる。酸には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸が含まれる。還元剤には、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化トリメトキシホウ素リチウム、水素化トリアセトキシホウ素リチウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリクロロシランなどが含まれる。酸化剤には、例えば、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、パラジウムなどが含まれる。水素化触媒には、例えば、パラジウム、ニッケルなどが含まれる。グリニャール試薬には、例えば、メチルマグネシウムアイオダイド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリドが含まれる。アルキルリチウムには、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウムなどが含まれる。亜硝酸誘導体には、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸イソアミルなどの有機亜硝酸誘導体が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物は、不活性溶媒中で酸との塩に変換できる。その酸には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患のための治療又は予防薬として有用である。この目的のために、本発明の化合物は、慣用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶媒などを添加することによる慣用の調合技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに製剤化できる。
【００６５】
本発明の化合物は、成人患者に対して、１日当たり０．１〜５００ｍｇの投与量で、１回又は数回に分けて、経口又は非経口で投与できる。投与量は、疾患の種類、並びに患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜増減できる。
【実施例】
【００６６】
（発明の好ましい態様）
以下の例及び試験例を参照して本発明を具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００６７】
参考例１
【化６】
2007526906.tif 000008
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミンの合成
【００６８】
（ステップ１）ディーンスターク装置を取り付けたフラスコ中で、２−ブロモ−４−イソプロピルアニリン（５０ｇ）及びシアナミド（３９ｇ）の混合物を、酢酸エチル（８５０ｍｌ）及びエタノール（１１０ｍｌ）中、室温で撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌのエーテル中溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。エーテルを蒸留し、反応混合物を一夜、撹拌、還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（１０００ｍｌ）で希釈して固体を得た。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して４０ｇのＮ−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−グアニジン塩酸塩を得た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリルから結晶化し、生成物の第二画分（８ｇ）を得た。
【００６９】
（ステップ２）Ｎ−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−グアニジン塩酸塩（４８ｇ）、２−アセチルブチロラクトン（３０ｇ）及びトリエチルアミン（３３ｇ）の混合物を、エタノール（１７０ｍｌ）中、一夜、撹拌、還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／７Ｍアンモニアメタノール溶液＝９５：５）で精製し、固体として２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２５ｇ）を得た。
【００７０】
（ステップ３）２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２３．５ｇ）及びオキシ塩化リン（３００ｍｌ）の混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン＝１００）で精製し、固体として（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［４−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−アミン（２２ｇ）を得た。
【００７１】
（ステップ４）（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［４−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−アミン（６ｇ）及び２−メトキシエチルアミン（１．５ｇ）の混合物を、ジオキサン（５０ｍｌ）中、１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９７：３）で精製し、（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（３．６ｇ）を得た。
【００７２】
参考例２
【化７】
2007526906.tif 000009
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミンの合成
【００７３】
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（０．６ｇ）、ヨードエタン（０．３ｇ）及び水素化ナトリウム（０．３ｇ）の混合物を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、６０℃で４時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍｌ）及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加した。有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、分液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９７：３）で精製し、（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（０．４６ｇ）を得た。
【００７４】
（例１）
【化８】
2007526906.tif 000010
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（１−０１０）の合成
【００７５】
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（１．７ｇ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（１．５ｇ）の混合物を、ジオキサン（２５ｍｌ）中で４時間、撹拌、還流した。反応混合物を冷却し、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９９：１）で精製し、（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（０．３１ｇ）を得た。
【００７６】
（例２）
【化９】
2007526906.tif 000011
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（１−００３）の合成
【００７７】
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（０．４ｇ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（０．４ｇ）の混合物を、ジオキサン（１０ｍｌ）中で３時間、撹拌、還流した。反応混合物を冷却し、デカライトを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９９：１）で精製し、（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（０．３７ｇ）を得た。
【００７８】
（例３）
【化１０】
2007526906.tif 000012
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（１−００２）の合成
【００７９】
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（０．９ｇ）、ヨードエタン（０．４ｇ）及び水素化ナトリウム（０．４ｇ）の混合物を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、６０℃で４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加した。有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、分液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）で精製し、（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［７−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（０．３２ｇ）を得た。
【００８０】
（例４）
【化１１】
2007526906.tif 000013
７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン（４−００２）の合成
【００８１】
（ステップ１）は（参考例１、ステップ１）と同様である。
【００８２】
（ステップ２）Ｎ−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−グアニジン塩酸塩（１４．８ｇ）、アセト酢酸エチル（３９ｇ）及び炭酸カリウム（１４ｇ）の混合物を、エタノール（３００ｍｌ）中で１６時間、撹拌、還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）で精製した。生成物をヘキサンから結晶化し、濾過、乾燥して、６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−オール（１５ｇ）を得た。
【００８３】
（ステップ３）６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−オール（１５ｇ）及びオキシ塩化リン（２００ｍｌ）の混合物を１６時間、撹拌、還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。水を添加し、混合物を炭酸カリウムでアルカリ性とした。有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン＝１００）で精製し、（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（１１ｇ）を得た。
【００８４】
（ステップ４）（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（７．５ｇ）、３−エチル−プロピルアミン（３．５ｇ）及び炭酸カリウム（３．５ｇ）の混合物を、アセトニトリル中、１２５℃で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／７Ｍアンモニアメタノール溶液＝９８：２）で精製した。生成物をイソプロピルエーテルから結晶化し、濾過、乾燥して、Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３．１ｇ）を得た。
【００８５】
（ステップ５）Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３．１ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、室温で、１Ｍ一塩化ヨウ素ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化し、濾過、乾燥して、Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−５−ヨード−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．６ｇ）を得た。
【００８６】
（ステップ６）Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−５−ヨード−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０８ｇ）及びトリエチルアミン（１ｇ）の混合物を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、６０気圧のＣＯ下、７５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）で精製し、７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン（０．１２ｇ）を得た。
【００８７】
（例５）
【化１２】
2007526906.tif 000014
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン（４−００１）の合成
【００８８】
（ステップ１及びステップ２）エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（５０ｇ）及びシアナミド（２１ｇ）の混合物を、Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。エタノール（５００ｍｌ）、アセト酢酸エチル（６５ｇ）及び炭酸カリウム（３７ｇ）を添加し、混合物を１６時間、撹拌、還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水に溶解し、酢酸エチルで抽出（２×）した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルから結晶化し、濾過、乾燥して、２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−オール（２９ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製して、生成物の第二画分（７．７ｇ）を得た。
【００８９】
（ステップ３）２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−オール（２．７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、窒素下で０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４ｇ）を滴加した。反応混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。水を添加し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、トリフルオロメタンスルホン酸２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イルエステル（４．１ｇ）を得た。
【００９０】
（ステップ４）は（例４のステップ４）と同様である。
【００９１】
（ステップ５）は（例４のステップ５）と同様である。
【００９２】
（ステップ６）Ｎ２−エチル−Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−５−ヨード−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０８ｇ）及びジエチルアミン（２５ｍｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、６０気圧のＣＯ下、７５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）で精製し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−アセトアミド（０．２ｇ）を得た。
【００９３】
（ステップ７）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−アセトアミド（０．０５ｇ）及び６Ｍ塩酸２−プロパノール溶液（１ｍｌ）を１５０℃で３０分間撹拌した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン（０．００６ｇ）を得た。
【００９４】
（例６）
【化１３】
2007526906.tif 000015
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３−００１）の合成
【００９５】
（ステップ１及びステップ２）エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（５０ｇ）及びシアナミド（２１ｇ）の混合物を、Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。エタノール（１０００ｍｌ）、アセチルコハク酸ジエチル（６５ｇ）及び炭酸カリウム（７４ｇ）を添加し、混合物を１６時間、撹拌、還流した。アセチルコハク酸ジエチル（６５ｇ）を再び追加し、反応混合物を２４時間、撹拌、還流した。６Ｍ塩酸２−プロパノール溶液を添加し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。混合物を炭酸カリウム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）で精製し、｛２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸エチルエステル（７８ｇ）を得た。
【００９６】
（ステップ３）は（例５のステップ３）と同様である。
【００９７】
（ステップ４）｛２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリミジン−５−イル｝−酢酸エチルエステル（１０ｇ）、１−エチル−プロピルアミン（４ｇ）及び炭酸カリウム（４ｇ）の混合物を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中、１２５℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（８ｇ）を得た。
【００９８】
（例７）
【化１４】
2007526906.tif 000016
５−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−５−ヒドロキシ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３−０２０）の合成
【００９９】
（ステップ１）７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．６ｇ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（０．５ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、デカライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン（０．１ｇ）を得た。
【０１００】
（ステップ２）７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液を、窒素下で−２０℃で撹拌した。１Ｍエチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、５−エチル−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−５−ヒドロキシ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．０３４ｇ）を得た。
【０１０１】
（例８）
【化１５】
2007526906.tif 000017
エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（２−００１）及びエチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（１−０１５）の合成
【０１０２】
例７と同様の方法で調製した７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−５−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．８ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、窒素下で０℃で撹拌した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１４ｍｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水及び炭酸カリウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（０．０３５ｇ）及びエチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（０．０１１ｇ）を得た。
【０１０３】
（例９）
【化１６】
2007526906.tif 000018
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン−５−オキシム（６−００１）の合成
【０１０４】
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１．３ｇ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液を室温で撹拌した。亜硝酸ナトリウム（０．５ｇ）を添加し、３滴の水を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、幾何異性体の混合物として７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン−５−オキシム（１．４ｇ）を得た。
【０１０５】
（例１０）
【化１７】
2007526906.tif 000019
Ｎ−｛７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−プロピオンアミド（３−００５）の合成
【０１０６】
（ステップ１）７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン５−オキシム（０．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、ラネーニッケルで水素化した。反応混合物をデカライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−アミノ−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．５ｇ）を得た。
【０１０７】
（ステップ２）５−アミノ−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１５ｇ）、塩化プロピオニル（０．０５５ｇ）及びトリエチルアミン（０．１ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、室温で１６時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、Ｎ−｛７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−プロピオンアミド（０．０３４ｇ）を得た。
【０１０８】
（例１１）
【化１８】
2007526906.tif 000020
１−｛７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−３−イソプロピル−ウレア（３−００７）の合成
【０１０９】
５−アミノ−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１５ｇ）、２−イソシアナト−プロパン（０．０４２ｇ）、ジメチルアミノプロピルアミン（触媒量）の混合物を、ジオキサン（３ｍｌ）中、室温で１６時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、１−｛７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−３−イソプロピル−ウレア（０．０１５ｇ）を得た。
【０１１０】
（例１２）
【化１９】
2007526906.tif 000021
５−ジメチルアミノ−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３−０１０）の合成
【０１１１】
５−アミノ−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．１ｇ）、１０％パラジウム担持活性炭（０．１ｇ）及び４％チオフェン−ジイソプロピルエーテル溶液（０．１ｍｌ）の混合物を、メタノール（４０ｍｌ）中、５０℃で水素化した。反応混合物を、デカライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、５−ジメチルアミノ−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．０１３ｇ）を得た。
【０１１２】
（例１３）
【化２０】
2007526906.tif 000022
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４，５，５−トリメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３−００９）の合成
【０１１３】
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１５ｇ）及び５０％水素化ナトリウム（０．０４ｇ）の混合物を、テトラヒドロフラン中、室温で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．１２ｇ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４，５，５−トリメチル−５，７ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．００４ｇ）を得た。
【０１１４】
（例１４）
【化２１】
2007526906.tif 000023
５，５−ジエチル−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３−０１８）の合成
【０１１５】
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．０１５ｇ）及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの混合物を、ジオキサン（２ｍｌ）中、窒素下で室温で１５分間撹拌した。ブロモエタン（０．０８７ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、５，５−ジエチル−７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．０１８ｇ）を得た。
【０１１６】
（例１５）
【化２２】
2007526906.tif 000024
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−５−イソブチリデン−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（５−００１）の合成
【０１１７】
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１５ｇ）、イソブチルアルデヒド（０．０５７ｇ）及びピペリジンの混合物を、ジオキサン（１．５ｍｌ）中、６５℃で１６時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、幾何異性体の混合物として７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−５−イソブチリデン−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．０７１ｇ）を得た。
【０１１８】
（例１６）
【化２３】
2007526906.tif 000025
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド（３−０２２）の合成
【０１１９】
７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１５ｇ）、２−イソシアナトプロパン（０．０４２ｇ）及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの混合物を、ジオキサン（２ｍｌ）中、８５℃で１６時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド（０．１１４ｇ）を得た。
【０１２０】
（例１７）
【化２４】
2007526906.tif 000026
エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（１−００８）の合成
【０１２１】
（ステップ１）７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を窒素下で０℃で撹拌した。１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（１２．５ｍｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール／酢酸（１：１）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を、水に溶解し、炭酸カリウムでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（６０％）及びエチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（３２％）の混合物（１ｇ）を得た。残留物は、さらなる精製なしで使用した。
【０１２２】
（ステップ２）エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（６０％）とエチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（３２％）（１ｇ）と酸化マンガン（ＩＶ）（５ｇ）との混合物を、ジクロロメタン中、室温で７６時間撹拌した。反応混合物をデカライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）で精製し、エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（０．１１９ｇ）及び７−（１−エチル−プロピル）−２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオンを得た。
【０１２３】
（例１８）
【化２５】
2007526906.tif 000027
［５−ジメチルアミノメチル−７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（１−０１４）の合成
【０１２４】
３７重量％ホルムアルデヒド溶液（０．５ｍｌ）を室温で撹拌した。ジメチルアミン水を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（０．０５ｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製し、［５−ジメチルアミノメチル−７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（０．０１５ｇ）を得た。
【０１２５】
表１〜６に、例１〜２０で得られた化合物、及び例１〜２０と同様の手順で得られた化合物を列挙する。
【０１２６】
【表１−１】
2007526906.tif 000028
【表１−２】
2007526906.tif 000029
＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝例番号、ＭＳ＝質量スペクトル、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥＩ＝電子イオン化、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｒ．Ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間、ＨＰＬＣ条件：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  ＵＧ１２０、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）、流速：１．０ｍｌ／分、移動相：アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０：２０）、溶媒のｐＨはアンモニア水又は酢酸で７．４に調整した。
【０１２７】
【表２】
2007526906.tif 000030
＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝例番号、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥＩ＝電子イオン化、Ｒ．Ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間、ＨＰＬＣ条件：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  ＵＧ１２０、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）、流速：１．０ｍｌ／分、移動相：アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０：２０）、溶媒のｐＨはアンモニア水又は酢酸で７．４に調整した。
【０１２８】
【表３−１】
2007526906.tif 000031
【表３−２】
2007526906.tif 000032
【表３−３】
2007526906.tif 000033
＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝例番号、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥＩ＝電子イオン化、Ｒ．Ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間、ＨＰＬＣ条件：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  ＵＧ１２０、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）、流速：１．０ｍｌ／分、移動相：アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０：２０）、溶媒のｐＨはアンモニア水又は酢酸で７．４に調整した。
＊２：ＨＰＬＣ条件：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、流速：１．２ｍｌ／分、移動相：Ａ＝０．５％酢酸アンモニウム−Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９０／１０）溶液；Ｂ＝メタノール；Ｃ＝アセトニトリル；グラジエント：開始：９０％Ａ＋１０％Ｂ；終わり：１０％Ａ＋９０％Ｃ。
【０１２９】
【表４】
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＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝例番号、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、Ｒ．Ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間、ＨＰＬＣ条件：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  ＵＧ１２０、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）、流速：１．０ｍｌ／分、移動相：アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０：２０）、溶媒のｐＨはアンモニア水又は酢酸で７．４に調整した。
【０１３０】
【表５】
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＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝例番号、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、Ｒ．Ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間、ＨＰＬＣ条件：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  ＵＧ１２０、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）、流速：１．０ｍｌ／分、移動相：アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０：２０）、溶媒のｐＨはアンモニア水又は酢酸で７．４に調整した。
【０１３１】
【表６】
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＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝例番号、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、Ｒ．Ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間、ＨＰＬＣ条件：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  ＵＧ１２０、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）、流速：１．０ｍｌ／分、移動相：アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０：２０）、溶媒のｐＨはアンモニア水又は酢酸で７．４に調整した。
【０１３２】
試験例［ＣＲＦ受容体結合試験］
受容体標本としてサル小脳扁桃膜を使用した。
【０１３３】
１２５Ｉ−標識化リガンドとして１２５Ｉ−ＣＲＦを使用した。
【０１３４】
１２５Ｉ−標識化リガンドを使用する結合反応は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７巻、８８頁（１９８７年）に記載されている次の方法によって実施した。
【０１３５】
受容体膜の調製
サル小脳扁桃を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中でホモジナイズし、４８，０００×ｇで２０分間遠心し、沈殿物をＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で１回洗浄した。洗浄した沈殿を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のウシ血清アルブミン及び１００カリクレイン単位／ｍｌのアプロチニンを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中に懸濁し、膜標本を得た。
【０１３６】
ＣＲＦ受容体結合試験
膜標本（０．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び供試薬剤を２５℃で２時間反応させた。反応完結後、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引で濾過し、次いで、ガラスフィルターを、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むリン酸塩緩衝化食塩水で３回洗浄した。洗浄後、フィルターペーパーの放射能をガンマ計数管で測定した。
【０１３７】
１μＭのＣＲＦの存在下で反応を実施した場合、拘束された１２５Ｉ−ＣＲＦの量は、１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度と解釈され、１２５Ｉ−ＣＲＦの総結合度と１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度との差は、１２５Ｉ−ＣＲＦの特異的結合度と解釈された。上記の条件下で一定濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦを様々な濃度の各供試薬剤と反応させることによって、阻害曲線を得た。阻害曲線から、１２５Ｉ−ＣＲＦの結合を５０％阻害する供試薬剤の濃度（ＩＣ５０）を判定した。
【０１３８】
その結果、２００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する典型的な化合物として、化合物１−００３、１−００４、１−００８及び１−０１１を例示できることがわかった。
【０１３９】
本発明により、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する化合物が提供された。これらの化合物は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。
【国際調査報告】
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