(57)【要約】  本出願は、メトトレキセートならびにα４インテグリンに対する抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片を含む併用療法を治療上有効量で投与することにより、関節リウマチを治療するための方法および組成物に関する。さらに本出願は一般に、メトトレキセートならびにＶＣＡＭ−１とのα−４インテグリン（４インテグリン）相互作用を阻害する小分子のα４インテグリンアンタゴニストを含む併用療法を投与することにより、関節リウマチを治療するための方法および組成物に関する。さらに本発明は、該化合物を調製する方法ならびに該化合物および組成物を使用する方法に関する。
2007524626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチ（rheumatoid arthritis）を治療するための薬剤（medicament）を調製するための併用療法（combination therapy）の使用方法であって、
前記併用療法が治療上有効量のα−４インテグリンに対する抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片と、治療上有効量のメトトレキセートとを含み、それを必要とする対象に治療上有効量で投与されると、関節リウマチを治療することを特徴とする併用療法の使用方法。
【請求項２】
前記対象が哺乳動物であることを特徴とする請求項１に記載の併用療法の使用方法。
【請求項３】
前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項２に記載の併用療法の使用方法。
【請求項４】
前記抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片がモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項１に記載の併用療法の使用方法。
【請求項５】
前記抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片がＶＣＡＭ−１への結合を阻害するか、α４β１ダイマー活性を阻害するように、α−４インテグリンに結合することを特徴とする請求項１に記載の併用療法の使用方法。
【請求項６】
前記抗体がヒト化抗体またはその免疫学的に活性なヒト化抗原結合断片であることを特徴とする請求項１に記載の併用療法の使用方法。
【請求項７】
前記ヒト化抗体がナタリツマブまたはその免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項６に記載の併用療法の使用方法。
【請求項８】
ナタリツマブが静脈内または皮下投与されることを特徴とする請求項７に記載の併用療法の使用方法。
【請求項９】
前記抗体の前記免疫学的に活性な抗原結合断片がＦａｂ、ｓｃＦｖまたはＦ（ａｂ’）２であることを特徴とする請求項１から８までのいずれかに記載の併用療法の使用方法。
【請求項１０】
前記ナタリツマブを約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約５０ｍｇ／体重ｋｇの用量で皮下投与されることを特徴とする請求項８に記載の併用療法の使用方法。
【請求項１１】
前記抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片が、数日または数週間の間隔を空けて一連の用量で投与されることを特徴とする請求項１から８までのいずれかに記載の併用療法の使用方法。
【請求項１２】
追加的な抗炎症組成物も治療上有効量で前記哺乳動物に投与されることを特徴とする請求項１から８までのいずれかに記載の併用療法の使用方法。
【請求項１３】
前記併用療法が数日または数週間の間隔を空けて一連の用量で投与されることを特徴とする請求項１に記載の併用療法の使用方法。
【請求項１４】
免疫グロブリンがそれを必要とする対象に投与されると、対象において約１０ｎｇ／ｍｌ以上の免疫グロブリンの血中濃度に達することを特徴とする請求項１に記載の併用療法の使用方法。
【請求項１５】
前記抗体が約２．０ｍｇ／体重ｋｇから８．０ｍｇ／体重ｋｇの用量で注射で投与されることを特徴とする請求項１に記載の併用療法の使用方法。
【請求項１６】
前記併用療法がアジュバントをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の併用療法の使用方法。
【請求項１７】
前記メトトレキセートを約２ｍｇから２０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする請求項１から８までのいずれかに記載の併用療法の使用方法。
【請求項１８】
関節リウマチを治療するための投薬方法（resimen）であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約５０ｍｇ／体重ｋｇのα−４インテグリンに対する抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片とを、それを必要とする対象に投与することを含み、１週間当たりに投与される前記メトトレキセートの量が２０ｍｇを上回らないことを特徴とする投薬方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、メトトレキセートおよびα−４インテグリンに対する抗体または免疫学的に活性な抗原結合断片を治療上有効量で含む併用療法を投与することにより、関節リウマチを治療する方法および組成物に関する。さらに本出願は一般に、メトトレキセートならびにＶＣＡＭ−１とのα−４インテグリン（α４インテグリン）相互作用を阻害する小分子のα−４インテグリンアンタゴニストを含む併用療法を投与することにより、関節リウマチを治療する方法および組成物に関する。さらに本発明は、化合物を調製する方法ならびに化合物および組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症
炎症は、感染または損傷に対する血管化組織の応答であり、白血球と血管の内皮細胞との接着および周囲組織へのその浸潤により影響を受ける。正常な炎症では、浸潤性白血球は、毒性媒介物質を放出して、侵入生物を殺し、崩壊物および死亡した細胞を貪食し、組織修復および免疫応答で役割を果たす。しかしながら、病的な炎症では、浸潤性白血球は過剰応答し、重篤なまたは致命的なダメージをもたらしうる。例えば、Hickey, Psychoneuroimmunology II (Academic Press 1990)参照。
【０００３】
インテグリンは、細胞接着、免疫細胞の移動および活性化に関与する細胞表面糖タンパク質のファミリーである。α４インテグリンは、好中球を除くすべての循環白血球で発現され、ベータ−１（β１）またはベータ−７（β７）インテグリンサブユニットと共にヘテロ二量体受容体を形成する。アルファ−４ベータ−１（α４β１）およびアルファ−４ベータ−７（α４β７）は両方とも、血管内皮を貫通する白血球の移動で役割を果たし（Springer et al., Cell 1994, 76: 301-14；Butcher et al., Science 1996,272: 60-6）、実質組織内での細胞の活性化および生存に貢献する（Damle et al., J. Immunol. 1993; 151: 2368-79；Koopmanet al., J. Immunol. 1994, 152: 3760-7；Leussink et al., Acta Neuropathol. 2002,103: 131-136）。α４β１は、リンパ球、単球、マクロファージ、マスト細胞、好塩基球および好酸球で主に発現される。
【０００４】
α４β１（超遅延抗原（very late antigen）−４、ＶＬＡ−４としても知られている）は、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）（Lobbet al., J. Clin. Invest. 1994, 94: 1722-8）に結合するが、これは、慢性炎症の多くの部位で血管内皮により発現される（Bevilacquaet al., 1993 Annu. Rev. Immunol. 11: 767-804；Postigo et al., 1993 Res. Immunol.144: 723-35）。α４β１は、フィブロネクチンおよび他の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分を含む他のリガンドも有する。
【０００５】
α４β１および他の細胞表面受容体に仲介される細胞間接着は、いくつかの炎症応答に関係している。外傷または他の炎症刺激の部位では、活性化された血管内皮細胞が、白血球に接着する分子を発現する。内皮細胞に白血球が接着するメカニズムは部分的に、白血球上の細胞表面受容体が内皮細胞上の対応する細胞表面分子を認識し、それに結合することを必要とする。いったん結合すると、白血球は、血管壁を介して移動して、損傷を受けた部分に侵入し、化学伝達物質を放出して感染を撲滅する。
【０００６】
関節リウマチ（rheumatoid arthritis）
関節リウマチ（「ＲＡ」）は、主に関節に疼痛、むくみ、こわばりおよび機能喪失をもたらす慢性炎症性疾患である。ＲＡには、世界人口の約１パーセントが冒されると推定される。米国だけでも、約２１０万人がこの疾患を患っている。この相対的に高い発生率は、複雑な病因および病原を示唆している。
【０００７】
ＲＡをもたらす疾患過程は、関節を取り囲んで保護のうをもたらす膜である滑膜から始まる。健康な個人では、滑膜は、関節組織を潤滑にし、それに栄養を与え、保護する滑液を産生する。この澄明な液体は、関節のうの内側に存在する軟骨および骨を潤滑にし、それに栄養を与える。ＲＡを患っている個人では、未知の理由から、免疫系が滑膜の内側に存在する細胞を攻撃する。白血球が循環系から滑膜へと浸透して、連続的な異常な炎症（すなわち、滑膜炎）をもたらす。その結果、滑膜は炎症し始め、熱、発赤、むくみおよび疼痛が生じる。軟骨中のコラーゲンが徐々に破壊され、関節空間が狭まり、場合によっては、骨が損傷を受ける。炎症は、冒されている領域にびらん性の骨損傷をもたらす。この過程の間、滑膜の細胞は異常に成長および分化して、正常な薄い滑膜厚を生じて、むくんだ、触ると腫脹する関節になる。例えば、Paul, Immunology (3d ed., Raven Press, 1993)参照。
【０００８】
骨の損傷は、ヒトがこの疾患にかかって初めの１、２年の間に始まると考えられている。このことが、早期診断および治療が、ＲＡの管理においてはなぜ重要であるかの１つの理由である。疾患が進行するにつれて、異常な滑膜細胞は、関節内の軟骨および骨を侵襲および破壊し始める。関節を支持し安定させている周囲の筋肉、靭帯および腱は、弱くなり、通常に動作することができなくなる。さらにＲＡは、骨粗鬆症をもたらすこともあるより前進的な骨喪失をもたらし、骨を脆弱にし、骨折しやすくする。これらの作用はすべて、ＲＡに伴う疼痛、障害および奇形をもたらす。
【０００９】
ＲＡは多くの場合、手首および指関節に発症するが、患者によっては、関節以外の部位でこの疾患の作用を経験する。例えば、膝および母指球も往々にして冒される。往々にして、多くの関節が関与しうるが、脊柱も冒されうる。ＲＡを伴うヒトのうちの約２５％では、細い血管の炎症が、リウマチ性結節または塊を皮膚の下に生じうる。これらは、関節近くに往々にして形成される皮膚下のこぶである。疾患が進行するにつれて、さらに液体は、特に足首関節に蓄積する。ＲＡを伴う多くの患者が貧血または正常な数の赤血球の減少を発症する。他のあまり一般的ではない作用には、頸部の疼痛、ドライアイおよびドライマウスが含まれる。まれなケースでは、患者はさらに、血管、肺の裏層または心臓を囲むのうの炎症を発症することもある。
【００１０】
ＲＡは、他のタイプの関節炎とは異なるいくつかの特殊な形態を有する。例えば、ＲＡは通常、対称パターンで生じ、一方の膝または手が罹患したら、他方も罹患する。この疾患は往々にして、手に最も近い手首関節および指関節を冒す。ＲＡは通常、手および足の小さい関節を冒すが、手首、肘、足首および膝に伴うこともある。関節以外の体の他の部分を冒すこともある。加えて、この疾患の患者は、疲労、不定期発熱および不快な全身感覚（不快感）を示すことがある。
【００１１】
ＲＡの他の明瞭な形態は、個々人の間での多様性である。人によっては、数カ月または１、２年しか続かず、顕著な損傷が生じることなく治まる。他のヒトは、症状悪化期間（フレア期）およびより良く感じられる期間（寛解期）を伴う軽度か中等度の疾患を有する。重症の症例では、この疾患は、大抵の期間慢性的に活発で、多年にわたって続き、重度の関節損傷および障害をもたらす。
【００１２】
ＲＡは、フェルティ症候群、血清陰性ＲＡ、「典型的」ＲＡ、進行性および／または再発性ＲＡおよび脈管炎を伴うＲＡなどのいくつかの疾患サブタイプを包含する。専門家は、これらの疾患をタイプ１またはタイプ２に分類している。一般性の低い形態であるタイプ１は、多くは２〜３カ月続き、永続的な障害は残さない。タイプ２は、慢性で、数年、時には一生続く。
【００１３】
ＲＡは、いくつかの「自己免疫」疾患（「自己」は自分を意味する）のうちの1種と考えられており、それというのも、ヒトの免疫系が、その人自身の体組織を攻撃するためである。ＲＡへ至るプロセスに関して多くが知られているが、研究者はさらに、この疾患に導くすべての因子を明らかにしなければならない。一般的な理論の１つは、異常な自己免疫応答、遺伝的罹患性、環境的、生物学的因子、ホルモンおよび生殖的因子を含む因子が組み合わさると、ＲＡの引き金を引くとの理論である。それにもかかわらず、集中的な研究によっても、ＲＡの原因は、不明瞭なままである。El-Gabalawyet al., ARTHRITIS RES. 4 (suppl 3): S297-S301 (2002)参照。
【００１４】
ＲＡは、あらゆる人種および民族群にわたって生じる。この疾患は往々にして、中年で生じ、老齢では高い頻度で生じるが、子供および若い成人でも、若年性ＲＡを発症することがある。他の形態の関節炎と同様に、ＲＡは、明瞭な性別的な偏りを示す。男性に対してほぼ２から３倍多い女性がこの疾患を有する（Lawrence et al., Arthritis Rheum., 1998, 41: 778-799）。しかしながら、遺伝的素因も同定されており、白人では、ＩＩ群組織適合性遺伝子のＨＬＡ−ＤＲ１座中のペンタペプチドで突き止められている。環境的因子も、役割を有する。免疫学的変化は、複数の因子によって開始されうる。
【００１５】
病因に関して重要となりうる顕著な免疫学的異常には、滑液細胞および脈管炎で見られる免疫複合体が含まれる。形質細胞は、これらの複合体に寄与する抗体を産生する。滑膜組織を浸潤するリンパ球は主に、ヘルパーＴ細胞であり、これは、前炎症性サイトカインを産生しうる。接着分子の増加が、炎症細胞の移動および滑膜組織中での滞留に寄与する。
【００１６】
開始は通常潜行性であり、進行性の関節への波及を伴うが、複数の関節での同時炎症を伴う急性であることもある。ほぼすべての炎症を起こしている関節での圧痛および滑膜肥厚が一般的である。初期の徴候は、どの関節でも起こりうる。
【００１７】
朝または長期の無活動の後に生じる３０分未満継続するこわばりが一般的である。皮下リウマトイド結節は、通常、初期の徴候ではない。内臓結節、足潰瘍または多発性単神経炎をもたらす脈管炎、胸水または心膜液、リンパ節炎、フェルティ症候群、シェーングレン症候群ならびに上強膜炎は、他の徴候である。患者の７５％が症状的には、疾患の初年の間に対症療法で改善する。しかしながら、１０％未満は、最終的に、十分な治療にもかかわらず深刻な身体障害を負う。この疾患は、大抵のＲＡ患者の生活に大いに悪影響を及ぼす。時に、重度の疾患の最も活性な疼痛段階の間、床上安静が短期間適応である。重症の低い症例でも、定期的な安静が処方されるべきである。
【００１８】
非ステロイド系抗炎症薬は、かなりの症状の軽減をもたらし、軽度ＲＡのための簡単な治療として十分であるが、これらは、疾患の長期経過を変えることはないようである。アスピリンなどのサリチル酸塩を、治療のために使用することもできる。
【００１９】
サリチル酸塩また他のＮＳＡＩＤが疼痛を十分に軽減しないか、活発な関節炎症を抑制しない場合には、これらに加えて通常は金化合物を投与する。患者によっては、金が臨床的寛解をもたらし、新たな骨びらんの形成を減少させることもある。非経口製剤は、チオリンゴ酸金ナトリウムまたは金チオグルコースを含む。前記徴候のいずれかが現れたら、金は中断すべきである。多少の毒性徴候（例えば、軽度のそう痒、軽度の皮膚発疹）は、一時的に金治療を中断することによって消失することがあり、次いで、症状が治まった約２週間後に、これを慎重に再開する。しかしながら、毒性症状が進行したら、金を中止し、患者にコルチコステロイドを投与しなければならない。軽度の金皮膚炎では、局所コルチコステロイドまたは経口プレドニゾン１５から２０ｍｇ／日を複数回に分けて投与する。血液学的合併症では、さらに高い用量が必要である。重度の金反応の後には、金キレート化薬であるジメルカプロール２．５ｍｇ／ｋｇＩＭを初めの２日間は４から６回／１日、５から７日は分２で投与する。
【００２０】
ヒドロキシクロロキンも、軽度または中等度に活発なＲＡの症状を制御することができる。毒性作用は通常、軽度であり、皮膚炎、筋障害および一般に可逆性の角膜混濁を含む。しかしながら、不可逆性の網膜変性が報告されている。スルファサラジンも、ＲＡを治療するために使用することができる。
【００２１】
経口ペニシラミンは、金と同様の利点を有し、活発なＲＡを伴う患者で金が無効であるか、毒性をもたらす症例で使用することができる。中止を必要とする副作用は、金よりも多く、骨髄抑制、タンパク尿、ネフローゼ、他の重篤な毒性作用（例えば、重症筋無力症、天疱瘡、グッドパスチャー症候群、多発性筋炎、狼瘡様症候群）、皮膚発疹および不快味が含まれる。
【００２２】
ステロイドは、最も有効な短期抗炎症薬である。しかしながら、ＲＡに対するこれらの臨床的利点は、時と共に低下することが多い。ステロイドは、関節破壊の進行を予想可能に防ぐことはない。さらに、活発な疾患でコルチコステロイドを中止すると、重度のリバウンドが生じる。ステロイド使用に対する禁忌症には、消化性潰瘍、高血圧、未治療感染症、真性糖尿病および緑内障が含まれる。
【００２３】
重度で活発なＲＡを管理する際に、免疫抑制薬がますます使用されるようになっている。しかしながら、肝疾患、肺実質炎、骨髄抑制およびアザチオプリンの長期使用の後では悪性疾患を含む主な副作用が生じることがある。
【００２４】
何が実際の原因であるにしろ、ＲＡには治療がなく、疾患が致命的でなくても、疾患合併症および症状は、個人の一生にわたって存続し、２〜３年ほど寿命を短くすることもある。冒された関節は、変形し、日常的な仕事の実行も、非常に困難であるか、不可能である。
【非特許文献１】Hickey, Psychoneuroimmunology II(Academic Press 1990）
【非特許文献２】Springer et al., Cell 1994, 76:301-14
【非特許文献３】Butcher et al., Science 1996,272: 60-6
【非特許文献４】Damle et al., J. Immunol. 1993;151: 2368-79
【非特許文献５】Koopman et al., J. Immunol. 1994,152: 3760-7
【非特許文献６】Leussink et al., ActaNeuropathol. 2002, 103: 131-136
【非特許文献７】Lobb et al., J. Clin. Invest.1994, 94: 1722-8
【非特許文献８】Bevilacqua et al., 1993 Annu.Rev. Immunol. 11: 767-804
【非特許文献９】Postigo et al., 1993 Res.Immunol. 144: 723-35
【非特許文献１０】Paul, Immunology (3d ed., RavenPress, 1993)
【非特許文献１１】El-Gabalawy et al., ARTHRITISRES. 4 (suppl 3): S297-S301 (2002)
【非特許文献１２】Lawrence et al., ArthritisRheum., 1998, 41: 778-799
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
前記に基づき、患者がより良い生活の質を持てるように、関節リウマチを予防し、関節リウマチの症状を治療する新規の組成物および方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、それを必要とする対象に使用するための、メトトレキセートおよびα−４インテグリンに対する抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片または小分子のα−４インテグリンアンタゴニストを含む併用療法（combination therapy）に関する。好ましくは、対象は、哺乳動物である。さらに好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【００２７】
さらに本発明は、それを必要とする対象における関節リウマチを治療する方法に関し、これは、メトトレキセートおよびα−４インテグリンに対する抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片または小分子のα−４インテグリンアンタゴニストを含む併用療法を治療上有効量で投与することを含む。好ましくは、対象は、哺乳動物である。さらに好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【００２８】
さらに本発明は、関節リウマチを治療する投薬方法（resimen）に関し、これは、メトトレキセート約２ｍｇから約２０ｍｇおよび治療上有効量のメトトレキセートおよびα−４インテグリンに対する抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片または小分子のα−４インテグリンアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む。好ましくは、対象は、哺乳動物である。さらに好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【００２９】
さらに他の実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療するための医薬品を調製する際に本明細書に記載の併用療法を使用することに関する。
【００３０】
下記でさらに十分に記載する方法および処方の詳細を一読すれば、本発明のこれらか、または他の目的、利点および形態は、当技術分野の専門家には明白になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
この詳細な説明では、次の略語および定義を用いる。本明細書で使用する場合、他に明確に記載されていない限り、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数の指示物を含むことを特記しなければならない。したがって、例えば、「抗体」との言及には、複数のこのような抗体が含まれ、「用量」との言及には、１回または複数回の用量および当技術分野の専門家に知られているその同等用量などが含まれる。
【００３２】
本明細書で検討されている刊行物は、本出願の出願日に先行する開示に関して提供されているに過ぎない。本発明が、先行する発明によってこのような刊行物に先行する権利を有しないことを承認する解釈されるようなことは何ら、本明細書にはない。さらに、提供されている刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なることもある。これは、別に確認する必要があるかもしれない。
【００３３】
値に幅が設けられている場合、明確に他に記載のない限り、下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限と下限の間に挟まれている値および述べられている範囲中の中で別に記載されているか、挟まれている値がそれぞれ、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は独立に、記載の範囲で特別に除外される制限を受けて、より小さい範囲に包含されてもよい。記載の範囲が、限界値の一方または両方を含む場合、これら含まれる限界値のいずれかまたは両方を除く範囲も、本発明に含まれる。記載の範囲内に該当する値も、考慮される。
【００３４】
他に定義されていない限り、本明細書で使用される技術および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の通常の専門家に一般的に理解されていると同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同じか、同等の方法および材料を本発明を実施または試験する際に使用することもできるが、次に、好ましい方法および材料を記載する。本明細書で挙げられている刊行物はすべて、その刊行物がそれに関して挙げられている方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に援用される。
【００３５】
定義
「タンパク質」には、これらに限られないが、免疫グロブリン、酵素、受容体およびその断片が含まれるものとする。処方物の検討が抗体または免疫グロブリンに関して提供されているが、他のタンパク質が、開示されている処方物中の互換物質として考えられる。
【００３６】
「免疫グロブリン」には、これらに限られないが、抗体および抗体断片（ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆｃ、Ｆ（ａｂ’）２）および他の遺伝子操作された抗体部分が含まれるものとする。そのＨ鎖の不変ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なる群に割り振ることができる。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭからなる５種の主なクラスが存在する。これらのうちのいくつかを、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３およびＩｇＧ４；ＩｇＡ−１およびＩｇＡ−２にさらに分けることもできる。免疫グロブリンの異なる群に対応するＨ鎖不変ドメインはそれぞれ、アルファ（α）、デルタ（Δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）およびミュー（μ）と称される。免疫グロブリンの異なる群のサブユニット構造および三次元配置は、よく知られている。好ましくは、免疫グロブリンは、α−４インテグリンを認識し、それに結合する。
【００３７】
「抗体」との用語は、最も幅広い意味で使用するが、これには、所望の生物学的活性を示すならば、モノクローナル抗体（アゴニストおよびアンタゴニスト抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を伴う抗体組成物および抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ）が含まれる。「抗体」には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、霊長類化（Ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ、登録商標）抗体および遺伝子操作を介して生じた他の抗体が含まれるものとする。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「モノクローナル抗体」との用語は、実質的に単一の抗体集団から得られる抗体を示し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在しうる天然に生じうる突然変異を除き、同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象とする。さらに、様々な決定基（エピトープ）を対象とする様々な抗体を通常は含む慣用の（ポリクローナル）抗体製剤と対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象とする。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらがハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンにより汚染されていないことにおいて有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一の抗体集団から得られた抗体の特性を示しており、特別な方法により抗体を生産することを必要とすると理解されるべきではない。例えば、本発明で使用されるモノクローナル抗体は、Kohler et al., 1975 Nature 256: 495により初めに記載されたか、その間にそれに由来する改善されたハイブリドーマ方法により製造することができる。これらのうちの数種は、例えば、Harlowet al., Using ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL-PORTABLE PROTOCOL NO. 1 (ColdSpring Harbor Press, NY 1998)；Harlow et al., ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL(Cold Spring Harbor Press, NY 1988)；およびShepherd et al., MONOCLONAL ANTIBODIES:A PRACTICAL APPROACH (Oxford University Press, 2000)で検討されている。
【００３９】
「モノクローナル抗体」との用語にはさらに、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）も含まれ、この場合、所望の生物学的活性を示す限り、Ｈ鎖および／またはＬ鎖の一部は、特定の種に由来する抗体中の対応する配列と同一であるか、相同性であるか、特定の抗体のクラスまたはサブクラスに属する一方で、鎖の残りの部分は、他の種に由来する抗体中の配列と同一または相同性であるか、他の抗体のクラスまたはサブクラス、さらに、そのような抗体の断片に属する。例えば、α−４インテグリンに結合しうる。「モノクローナル抗体」はさらに、例えばClackson et al., 1991 Nature 352: 624-628およびMarks et al., 1991 J.Mol. Biol., 222: 581-597に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。
【００４０】
非ヒト（例えば、ネズミ、ウサギ、ウシ、ウマ、ブタなど）抗体の「ヒト化」抗体は、キメラ免疫グロブリン、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むその免疫グロブリン鎖または断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２または他の抗体の抗原結合配列）である。多くの部分に関しては、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、この際、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、所望の特異性、親和性および容量を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲに由来する残基により置換されている。いくつかのケースでは、ヒト免疫グロブリンのＦｖ枠組み残基が、対応する非ヒト残基で置換されている。さらに、ヒト化抗体は、受容抗体にも、導入されるＣＤＲまたは枠組み配列にも存在しない残基を含んでもよい。抗体性能を改良し、最適化するために、これらの修飾は行われる。通常、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、この際、すべてか、実質的にすべてのＣＤＲ領域は、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、すべてか、実質的にすべてのＦＲ領域は、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。さらにヒト化抗体は最適には、少なくとも免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の一部、通常は、ヒト免疫グロブリンのものを含む。
【００４１】
「線状抗体」との表現は、一般的な用語「抗体」に含まれ、抗原結合領域の対を形成するタンデムＦｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）の対である。線状抗体は、二重特異性または単一特異性であってよい。
【００４２】
本明細書では、「変異抗体」（一般的な用語「抗体」に含まれる）は、親抗体配列中の１個または複数のアミノ酸残基の付加、欠失および／または置換により、アミノ酸配列において「親」抗体アミノ酸配列とは異なる分子である。好ましい実施形態では、変異には、親抗体の１つまたは複数の超可変部領域内の１個または複数のアミノ酸置換が含まれる。例えば、変異には、親抗体の１つまたは複数の超可変部領域での少なくとも１つ、例えば、約１から約１０、好ましくは、約２から約５つの置換が含まれる。通常、変異は、親抗体ＨまたはＬ鎖可変ドメイン配列と少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、特に好ましくは少なくとも９０％、殊に好ましくは少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。この配列に関する同一性または相同性を本明細書では、必要な場合には、最大パーセント配列同一性を達成するために配列をアライニングし、ギャップを導入した後に、親抗体残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義する。Ｎ−末端がないこと、Ｃ−末端がないこと、または抗体配列中での内部伸長、欠失または挿入は、配列同一性または相同性に影響を及ぼすと解釈すべきである。
【００４３】
このような特性を分析するためには、変異のＦａｂ形態と親抗体のＦａｂ形態とを、または変異の全長形態と親抗体の全長形態とを比較する必要がある。それというのも例えば、抗体のフォーマットが、本明細書に開示されている生物学的活性における活性に影響を及ぼすためである。特に重要な変異抗体は、親抗体と比較して、生物学的活性において少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２０倍、特には少なくとも約５０倍の増強を示すものである。「親」抗体は、変異体を調製するために使用されるアミノ酸配列によりコードされるものである。好ましくは、親抗体は、ヒト・フレームワーク領域を有し、ヒト抗体定常領域を有する。例えば、親抗体は、ヒト化またはヒト抗体であってよい。
【００４４】
「単離抗体」は、その天然環境の成分から同定され、分離および／または回収されたものである。その天然環境の汚染成分は、その抗体の診断的または治療的用途を妨害する物質であり、酵素、ホルモンおよび他のタンパク質または非タンパク質溶質が含まれてもよい。好ましい実施形態では、抗体を（１）ローリー法により測定して抗体９５重量％を、特に好ましくは９９重量％を上回るまで、（２）スピニングカップ（spinning cup）配列決定装置を使用することによりＮ−末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るに十分な程度まで、または（３）クマシー・ブルーまたは好ましくは銀染色を使用して還元または非還元条件下にＳＤＳ−ＰＡＧＥによる相同性まで精製する。抗体の天然環境からの少なくとも１種の成分も存在しないので、単離された抗体には、組換え細胞内のその場での抗体も含まれる。しかしながら通常は、少なくとも１つの精製ステップにより、単離された抗体を調製する。
【００４５】
「抗体断片」は、完全抗体の一部、通常は、完全抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片；二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）；線状抗体；一本鎖抗体分子；および抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
【００４６】
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、この際、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖に存在する。通常、Ｆｖポリペプチドはさらに、ｓＦｖが抗原結合に関して所望の構造を形成することを可能にするＶＨおよびＶＨドメインとの間のポリペプチドリンカーを含む。
【００４７】
「二重特異性抗体」との用語は、２個の抗原結合部位を伴う小さい抗体断片を意味し、この断片は、同じポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）中でＬ鎖可変部ドメイン（ＶＬ）に結合しているＨ鎖可変部ドメイン（ＶＨ）を含む。短すぎて同じ鎖上の２つのドメインを一対にすることができないリンカーを使用することにより、ドメインを、他の鎖の相補的ドメインと対にさせ、２つの抗原結合部位を生じさせる。
【００４８】
抗体を投与する経路は、よく知られている方法と一致し、静脈内、腹腔内、大脳内、筋肉内、眼球内、動脈内または病変内経路によるか、持続放出系による注射または注入が含まれうる。抗体は、注入またはボーラス注射により持続的に投与することができる。治療用抗体組成物を通常、無菌アクセスポートを備えた容器、例えば、皮下注射針または同様の形態の器具により貫通可能なストッパーを備えた静脈内溶液バッグまたはバイアルに装入する。
【００４９】
「安定な」処方物は、貯蔵の際に、タンパク質が実質的に、その物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物学的活性を保持しているものである。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技術を当技術分野では利用することができ、例えば、PEPTIDE AND PROTEIN DRUG DELIVERY, 247-301 (Vincent Lee Ed., NewYork, N. Y., Pubs. 1991)およびJones, 1993 Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90に概観されている。安定性は、提示されている実施例により例示されるように、選択された温度で選択された期間測定することができる。
【００５０】
色および／または透明性の視覚的検査で、またはＵＶ光散乱またはサイズ排除クロマトグラフィーにより測定して、凝集、沈殿および／または変性が見られない場合には、薬剤処方物中で、抗体または抗体断片タンパク質は「その物理的安定性を保持している」。
【００５１】
所定の時間での化学安定性が、タンパク質が下記に規定のその生物学的活性をまだ維持していると考えられるような化学安定性である場合に、薬剤処方物中で、タンパク質は「その化学的安定性を保持している」。タンパク質の化学的に変化した形態を検出および定量することにより、化学的安定性を評価することができる。化学的変化は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび／またはマトリックス介助レーザーデソープションイオン化／飛行時間型質量分析測定（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ  ＭＳ）を使用して評価することができるサイズ変性（例えばクリッピング）を伴うことがある。化学変化の他のタイプには、例えば、イオン交換クロマトグラフィーにより評価することができる電荷変化（例えば、アミド分解の結果として生じる）が含まれる。
【００５２】
所定の時間に、例えば抗原結合アッセイで決定されるような抗体の生物学的活性が、その薬剤処方物が調製された時点で示された生物学的活性の約１０％以内（アッセイの誤差の範囲内）である場合に、薬剤処方物中で、抗体は、「生物学的活性を保持している」。
【００５３】
「等張性」は、該処方物がヒト血液とほぼ同じ浸透圧を有することを意味する。等張性処方物は通常、約２５０から３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。例えば蒸気圧または製氷タイプの浸透圧計を使用して、等張性を測定することができる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「緩衝液」とは、その酸−塩基共役成分の作用により、ｐＨの変化に抵抗する緩衝される溶液を意味する。本発明の緩衝液は、約３．０から約７．５；好ましくは約ｐＨ４．０から約７．０；さらに好ましくは約ｐＨ５．０から約６．５の範囲のｐＨを有し；特に好ましくは約６．０±０．５のｐＨを有する。前記範囲の間であれば、いずれの点のｐＨも考えられる。
【００５５】
「防腐剤」は、その中の細菌作用を相当低減するために処方物中に含まれ、例えば複数回使用処方物の製造を容易にする化合物である。可能な防腐剤の例には、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンズアルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）および塩化ベンゼトニウムが含まれる。他のタイプの防腐剤には、フェノールなどの芳香族アルコール、ブチルおよびベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノールおよびｍ−クレゾールが含まれる。
【００５６】
「患者」または「対象」には、哺乳動物が含まれるものとする。治療目的に関しての「哺乳動物」は、これらに限られないが、ヒト、家畜ならびにイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどの動物園、スポーツまたはペット用の動物が含まれる哺乳動物として分類される動物を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００５７】
「アンテグレン（商標）」には、ＡＮ１００２２６（抗体コード番号）またはナタリツマブ（ＵＳＡＮ名称）としても知られている抗体が含まれるものとする。アンテグレン（商標）は、組み換えヒト化抗α４インテグリン抗体である。好ましくは、哺乳動物において治療される疾患または状態は、治療上有効量のアンテグレン（商標）を投与すると変調するものである。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「小分子のα４インテグリンアンタゴニスト」（すなわち、抗α４剤および小分子化合物）との用語は、α−４サブユニットを含むインテグリンに特異的に結合して、インテグリンの活性を阻害する薬剤を意味する。好ましくは、このような分子は、α４に結合して、それがＶＣＡＭ１と相互作用することを、したがってＶＣＡＭ−１シグナリングを防ぐ。これには、α４インテグリンに特異的に結合する薬剤、さらに、α４インテグリンを含むインテグリン二量体、例えば、α４β１（すなわち、α４β１インテグリン）またはα４β７（すなわち、α４β７インテグリン）に結合する薬剤が含まれる。好ましくは、薬剤は、α４に結合して、これが、ＶＬＡ４（α４）とその同源リガンドとの、すなわちβ７またはβ１との相互作用を阻害するものである。さらに好ましくは、抗α４薬剤は、ＶＬＡ４とＶＣＡＭ−１との相互作用を阻害する。
【００５９】
「薬剤」との用語には、合成分子（例えば、抗体、小分子、ペプチドまたは他の合成により製造された分子または化合物、さらに、組み替えにより製造された遺伝子産物）、さらに天然に生じる化合物（例えば、ポリペプチド、抗体、抗体断片など）が含まれるものとする。好ましくは、薬剤は、その同源リガンドとのα４β１インテグリン相互作用のアンタゴニストである。したがって、薬剤は好ましくは、ＶＣＡＭ−１に結合するか、α４β１インテグリンに結合して、α４β１インテグリンとのＶＣＡＭ−１相互作用を阻害または予防する。薬剤はさらに、対象において治療される疾患または状態の原因である免疫細胞のＶＬＡ−４漸増を阻害して、炎症応答を阻害する。
【００６０】
長期投与レジメンに関して本明細書で使用される「効力」との用語は、特定の治療レジメンの有効性を意味する。本発明の薬剤に応答しての疾患経過の変化を元に、効力を測定することができる。
【００６１】
長期治療レジメンに関して本明細書で使用する場合の「成功」との用語は、特定の治療レジメンの有効性を意味する。これには、効力、毒性（例えば、処方物または単位剤形の副作用および患者許容性）、患者の応諾などが含まれる。「成功」と認められる長期投与レジメンでは、患者を治療する様々な態様と最も好ましい患者結果を生む効力とのバランスを取らなければならない。
【００６２】
本明細書で使用される「特異的に結合する」との用語は、特異的結合対の１メンバーが、その特定の結合パートナー以外の分子にはほとんど結合しない状況を意味する（例えば、その結合パートナーに対しては約１０００×またはそれ以上の親和性）。本発明では、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルなどの小さい化合物は、α４インテグリンまたはα４インテグリン含有受容体以外のポリペプチドにはほとんど結合を示さない。例えば、０．３ｎＭを上回る結合親和性でα４インテグリンに結合する本発明の方法で使用される小化合物は、α４インテグリンに特異的に結合すると言える。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「実質的に同様」との用語は、配列に変化を有するが、機能的に同等のアミノ酸に、ポリペプチド中の１個または複数のアミノ酸が置換されており、ポリペプチドの結合特性に効果を有さないか、比較的小さい効果を有する変化が生じているポリペプチドを意味することとする。例えば、配列内の１個または複数のアミノ酸残基は、同様の極性または同様のサイズの他のアミノ酸に置換されてもよい。
【００６４】
本明細書で使用される「免疫応答を惹起する」および「宿主免疫応答を惹起する」との用語は、対象に本発明の薬剤が導入されると、α４インテグリン含有受容体に対する免疫応答が対象に生じることを意味する。対象での免疫応答は、約１：１００の血清希釈を使用して測定される血清免疫反応性で、未治療の対象の血清反応性に対して少なくとも２倍、好ましくは未治療の対象の血清反応性に対して少なくとも３倍、特に好ましくは未治療の対象の血清反応性に対して少なくとも４倍であるα４インテグリン受容体との血清反応性により特徴付けることができる。
【００６５】
「治療する」および「治療」などの用語は、所望の薬理学的および生理学的効果を得ることを一般に意味するように本明細書では使用されている。したがって、効果は、疾患、その症状または状態を予防または部分的に予防する意味では、予防的であり、かつ／または、疾患、状態、症状または治療される状態または疾患に依存して疾患に起因する副作用を部分的または完全に治癒する意味では、治療的である。本明細書で使用される「治療」との用語は、哺乳類、特にヒトの疾患の治療をカバーしており、（ａ）疾患にかかり易いが、まだ疾患を有するとは診断されていない対象で、疾患が生じることの予防、すなわち、疾患にかかり易いが、まだ疾患の症状を経験していないか示していない対象疾患の臨床症状が発症しないようにすること；（ｂ）疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床症状の進展の停止または低減；または（ｃ）疾患の緩和、すなわち、疾患および／またはその症状または状態の後退の惹起が含まれる。本発明は、病的炎症に関連する疾患を患う患者の治療を対象としている。本発明は、長期間にわたる病的炎症に起因し、かつ／または長期間にわたり生体系に存在する不適切な炎症に対する生理学的応答により誘発される有害反応を予防、阻害または緩和することに関する。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「アシル」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換へテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−のことであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書に定義の通りである。
【００６７】
「アシルアミノ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲのことであり、ここで、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、窒素原子と共に結合して、複素環または置換複素環環を形成し、この際、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【００６８】
「アシルオキシ」とは、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換へテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【００６９】
「アルケノキシ」とは、基「アルケニル−Ｏ−」のことである。
【００７０】
「置換アルケノキシ」とは、基「置換アルケニル−Ｏ−」のことである。
【００７１】
「アルケニル」とは、好ましくは２から１０個の炭素原子、さらに好ましくは２から６個の炭素原子およびアルケニル不飽和少なくとも１つ、好ましくは１〜２つを有するアルケニル基のことである。
【００７２】
「低級アルケニル」とは、好ましくは２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１カ所および好ましくは１カ所のみのアルケニル不飽和（すなわち、＞Ｃ＝Ｃ＜）を有するアルケニル基のことである。この用語は、アリル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどの群により例示される。
【００７３】
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換へテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から独立に選択される１から５個の置換基を有するアルケニル基もしくは−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−へテロアリール、−ＳＯ２−置換へテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されているアルケニル／置換アルケニル基のことである。
【００７４】
好ましくは、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される。
【００７５】
「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを包含する基「アルキル−Ｏ−」を意味する。
【００７６】
「置換アルコキシ」とは、基「置換アルキル−Ｏ−」を意味する。
【００７７】
「アルキル」とは、好ましくは１から１０個の炭素原子、さらに好ましくは１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を意味する。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどの基により例示される。
【００７８】
「低級アルキル」とは、１から５個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味し、直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。この用語は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの群により例示される。「低級アルキル」は、クロロ、フルオロ、ブロモなどのハロゲンで置換されていてもよい。
【００７９】
「置換アルキル」とは、１から１０個の炭素原子を有し、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換へテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から独立に選択される１から５個の置換基を有するアルキル基もしくは−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−へテロアリール、−ＳＯ２−置換へテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されているアルキル／置換アルキル基のことである。
【００８０】
好ましくは、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される。
【００８１】
「アルキレン」とは、１から１０個の炭素原子、さらに好ましくは１から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖二価アルキル基を意味する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，６−へプチレン、１，８−オクチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などにより例示される。
【００８２】
「低級アルキレン」とは、１から４個の炭素原子を有する二価のアルキレン基を意味し、直鎖および分枝鎖アルキレン基を含む。この用語は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００８３】
「置換アルキレン」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換へテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から独立に選択される１から５個の置換基を有するアルキレン基もしくは−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−へテロアリール、−ＳＯ２−置換へテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されているアルケニル／置換アルケニル基を意味する。
【００８４】
「アルキニル」とは、好ましくは２から１０個の炭素原子、さらに好ましくは３から６個の炭素原子を有し、少なくとも１カ所および好ましくは１〜２カ所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味する。
【００８５】
「低級アルキニル」とは、好ましくは２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１カ所、好ましくは１カ所のみのアルキニル不飽和（すなわち、−Ｃ≡Ｃ−）を有するアルキニル基を意味する。この用語は、アセチル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、３−ブチニル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ３）などの基により例示される。
【００８６】
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換へテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有するおよび置換アルキニル基からなる群から独立に選択される１から５個の置換基を有するアルキニル基もしくは−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−へテロアリール、−ＳＯ２−置換へテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されているアルキニル／置換アルキニル基のことである。
【００８７】
「アミジノ」とは、基Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）−を意味し、「アルキルアミジノ」との用語は、１から３個のアルキル基を有する化合物を意味する（例えば、アルキルＨＮＣ（＝ＮＨ）−）。
【００８８】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２を意味する。
【００８９】
「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲを意味し、ここで、各Ｒ基は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環からなる群から独立に選択されるが、ただし、両方のＲ基が水素ではなく；または、Ｒ基は、窒素原子と結合して、複素環または置換複素環環を形成することもできる。
【００９０】
「アミノアシル」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）へテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換へテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環を意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【００９１】
「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−へテロアリールおよび−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環および−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環を意味し、ここで、各Ｒは独立に、水素、アルキルであるか、または各Ｒは結合して、窒素原子と共に、複素環または置換複素環環を形成し、さらに、アミノ基のいずれかは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【００９２】
「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−へテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【００９３】
「アミノスルホニル」とは、基−ＮＲＳＯ２アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２アルケニル、−ＮＲＳＯ２置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２アルキニル、−ＮＲＳＯ２置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２アリール、−ＮＲＳＯ２置換アリール、−ＮＲＳＯ２へテロアリール、−ＮＲＳＯ２置換へテロアリール、−ＮＲＳＯ２複素環および−ＮＲＳＯ２置換複素環を意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【００９４】
「アミノスルホニルアミノ」とは、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−へテロアリールおよび−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−複素環および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換複素環を意味し、ここで、Ｒは独立に、水素またはアルキルであるか、または各Ｒは結合して、窒素原子と共に、複素環または置換複素環を形成し、アミノ基のいずれかは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【００９５】
「アミノスルホニルオキシ」とは、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アルケニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アルキニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−へテロアリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換へテロアリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−複素環および−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換複素環を意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【００９６】
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−へテロアリールおよび−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環および−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環を意味し、ここで、各Ｒは独立に、水素、アルキルであるか、または各Ｒは結合して、窒素原子と共に、複素環または置換複素環環を形成し、さらに、アミノ基のいずれかは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【００９７】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環式基を意味し、この際、縮合環は、芳香族であっても、なくてもよいが（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イルなど）、ただし、結合点は、芳香族環原子を介している。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イルが含まれる。
【００９８】
「置換アリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換へテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされている置換アリール上のアミノ基からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているか、もしくは−ＳＯ２ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されているアリール基を意味する。
【００９９】
好ましい置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびオキシカルボニルアミノからなる群から選択される。
【０１００】
「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を意味し、これには例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。
【０１０１】
「置換アリールオキシ」とは、置換アリール−Ｏ−基を意味する。
【０１０２】
「アリールオキシアリール」とは、基−アリール−Ｏ−アリールを意味する。
【０１０３】
「置換アリールオキシアリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換へテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされている置換アリール上のアミノ基からなる群から独立に選択される一方または両方のアリール基上の１から３個の置換基で置換されているか、もしくは−ＳＯ２ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されているアリールオキシアリール基のことである。
【０１０４】
「アラルコキシ」とは、アリール−アルキレン−Ｏ−基のことである。
【０１０５】
「置換アラルコキシ」とは、置換アリール−アルキレン−Ｏ−基のことである。
【０１０６】
「カルボキシル」とは、基−ＣＯＯＨおよびその薬学的に許容できる塩のことである。
【０１０７】
「カルボキシルエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を意味する。
【０１０８】
「シクロアルケニル」とは、１個または複数の不飽和を有するが芳香族ではない３から８個の炭素原子からなる環式アルケニル基を意味する。
【０１０９】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基を意味する。
【０１１０】
「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基を意味する。
【０１１１】
「シクロアルキル」とは、式ＩおよびＩＩの化合物およびＰＥＧ誘導体に関しては、単一または複数の縮合環を有する３から１２個の炭素原子からなる環式アルキル基を意味し、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどである。好ましくは、「シクロアルキル」は、単一の環式環を有する３から８個の炭素原子からなる環式アルキル基を意味する。
【０１１２】
「シクロアルキル」とは、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物に関しては、単一の環を有する３から８個の炭素原子からなる環式アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが含まれる。アダマンタニルなどの多環アルキル基は、この定義から除外される。
【０１１３】
「低級シクロアルキル」とは、単一の環を有する３から６個の炭素原子からなる環式アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【０１１４】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換へテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ；アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から独立に選択される１から５個の置換基を有する好ましくは３から８個の炭素原子からなるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基もしくは−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−へテロアリール、−ＳＯ２−置換へテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されているアルキニル／置換アルキニル基を意味する。
【０１１５】
好ましい置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびオキシカルボニルアミノからなる群から選択される。
【０１１６】
「グアニジノ」とは、基−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環を意味し、ここで、各Ｒは独立に、水素およびアルキルであり、さらに、アミノ基のいずれかは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【０１１７】
「グアニジノスルホン」とは、基−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−へテロアリールおよび−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換へテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−複素環および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換複素環を意味し、ここで、各Ｒは独立に、水素およびアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【０１１８】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【０１１９】
「ヘテロアリール」とは、環内に２から１０個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む芳香族炭素環式基またはそのオキシドを意味する。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し、この際、縮合環の１個または複数は、芳香族であっても、なくてもよいが、ただし、結合点は、芳香族環原子を介している。加えて、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されて、すなわち、ピリジン−Ｎ−オキシドまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾールなどを形成してもよい。加えて、環の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾリルおよび１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリルが含まれる。「ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリール」との用語は、ヘテロアリール環中に２個か、２個のみの窒素原子を有し、ヘテロアリール環中に１または２個の、酸素または硫黄などの他のヘテロ原子を場合によって有するヘテロアリール基を意味する。
【０１２０】
「置換へテロアリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換へテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされている置換アリール上のアミノ基からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているか、もしくは−ＳＯ２ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されているヘテロアリール基のことである。
【０１２１】
好ましくは、置換基は、置換アリールに関して好ましいと前記で定義されたものからなる群から選択される。
【０１２２】
「ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロアリールを意味し、「置換へテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−置換へテロアリールを意味する。
【０１２３】
「ヘテロアラルコキシ」とは、基ヘテロアリール−アルキレン−Ｏ−を意味する。
【０１２４】
「置換へテロアラルコキシ」とは、基置換へテロアリール−アルキレン−Ｏ−を意味する。
【０１２５】
「複素環」または「複素環」とは、単一の環または複数の縮合環、その環内に１〜１０個の炭素原子ならびに窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基を意味し、縮合環系では、１個または複数の環は、アリールまたはへテロアリールであってよい。
【０１２６】
「置換複素環」とは、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アリール、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換へテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている複素環基もしくは−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−へテロアリール、−ＳＯ２−置換へテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されているアルキニル／置換アルキニル基を意味する。
【０１２７】
好ましくは、置換基は、置換シクロアルキルに関して定義された好ましい置換基からなる群から選択される。
【０１２８】
複素環およびへテロアリールの例には、これらに限られないが、アゼチジン、ピロ−ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【０１２９】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、基−Ｏ−複素環を意味し、「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、基−Ｏ−置換複素環を意味する。
【０１３０】
「低級アルキレンシクロアルキル」とは、前記で定義された低級アルキレン低級シクロアルキルからなる基を意味する。このような基の例は、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２−シクロプロピル）、エチレンシクロプロピルなどである。
【０１３１】
「Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を意味する。
【０１３２】
「オキソ」は、（＝Ｏ）を意味する。
【０１３３】
「オキシアルキレン」は、−ＯＣＨ２ＣＨＲｄ−を意味し、ここで、Ｒｄは、アルキルである。
【０１３４】
「オキシカルボニルアミノ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−へテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環を意味し、ここで、Ｒは、水素、アルキルであるか、または各Ｒは結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【０１３５】
「オキシスルホニル」とは、基アルキル−ＳＯ２Ｏ−、置換アルキル−ＳＯ２Ｏ−、アルケニル−ＳＯ２Ｏ−、置換アルケニル−ＳＯ２Ｏ−、アルキニル−ＳＯ２Ｏ−、置換アルキニル−ＳＯ２Ｏ−、アリール−ＳＯ２Ｏ−、置換アリール−ＳＯ２Ｏ−、シクロアルキル−ＳＯ２Ｏ−、置換シクロアルキル−ＳＯ２Ｏ−、ヘテロアリール−ＳＯ２Ｏ−、置換ヘテロアリール−ＳＯ２Ｏ−、複素環−ＳＯ２Ｏ−および置換複素環−ＳＯ２Ｏ−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書に定義の通りである。
【０１３６】
「オキシスルホニルアミノ」とは、基−ＯＳＯ２ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＮＲＲ、−ＯＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−複素環および−ＯＳＯ２ＮＲ−置換複素環を意味し、ここで、Ｒは、水素、アルキルであるか、または各Ｒは結合して、窒素原子と共に、複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書に定義の通りである。
【０１３７】
「オキシチオカルボニルアミノ」とは、基−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−へテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環を意味し、ここで、Ｒは、水素、アルキルであるか、または各Ｒは結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義の通りである。
【０１３８】
「チオアルキル」とは、基−Ｓ−アルキルを意味する。
【０１３９】
「置換チオアルキル」とは、基−Ｓ−置換アルキルを意味する。
【０１４０】
「チオアミジノ」とは、基ＲＳＣ（＝ＮＨ）−を意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルである。
【０１４１】
「チオアリール」とは、基−Ｓ−アリールを意味し、「置換チオアリール」とは、基−Ｓ−置換アリールを意味する。
【０１４２】
「チオカルボニルアミノ」とは、基−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲを意味し、ここで、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、各Ｒは結合して、窒素原子と共に、複素環または置換複素環環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書に定義の通りである。
【０１４３】
「チオシクロアルキル」とは、基−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
【０１４４】
「置換チオシクロアルキル」とは、基−Ｓ−置換シクロアルキルを意味する。
【０１４５】
「チオへテロアリール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、「置換チオへテロアリール」とは、基−Ｓ−置換へテロアリールを意味する。
【０１４６】
「チオ複素環」とは、基−Ｓ−複素環を意味し、「置換チオ複素環」は、基−Ｓ−置換複素環を意味する。
【０１４７】
「チオール」は、基−ＳＨを意味する。
【０１４８】
「置換されていてもよい」とは、記載の基が非置換でもよいし、または記載の基が置換されていてもよいことを意味している。
【０１４９】
「薬学的に許容できる担体」とは、薬剤組成物または処方物を調製する際に役立ち、通常、安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくない点のない担体を意味し、獣医学的用途を、さらにヒトの薬学的用途を許容する担体が含まれる。本明細書および請求項で使用される薬学的に許容できる担体または賦形剤には、１種および複数のこのような担体が含まれる。
【０１５０】
「薬学的に許容できるカチオン」とは、薬学的に許容できる塩のカチオンを意味する。
【０１５１】
「薬学的に許容できる塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的またはその他の意味でも望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容できる塩は、化合物の薬学的に許容できる塩を意味し、これらの塩は、当技術分野でよく知られている様々な有機および無機対イオンに由来し、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；分子が塩基性官能基を含む場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。
【０１５２】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、これらに限られないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジへテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合ジ−およびトリアミン（この際、アミン上の少なくとも２個の置換基は異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群から選択される）などの１級、２級および３級アミンの塩が含まれる。２個または３個の置換基がアミノ窒素と共に複素環またはへテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【０１５３】
適切なアミンの例には、例に過ぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれる。他のカルボン酸誘導体も、本発明を実施する際に有用であることは、理解されるべきであり、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドである。
【０１５４】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、けい皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
【０１５５】
「治療上有効量」とは、疾患を治療するために哺乳類に投与されると、このような疾患の治療に効果をもたらすに十分である化合物または抗体の量を意味している。「治療上有効量」は、化合物、疾患ならびに治療される哺乳動物の重症度、年齢、体重などに応じて変動する。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、次の略語は、次の意味を有する。略語が定義されていない場合には、それは、一般的に許容される意味を有する。
ＡＣ                      ＝  酸性セラミダーゼ
ＣＡＮ                    ＝  アセトニトリル
ＡｃＯＨ                  ＝  酢酸
ＡＣＴＨ                  ＝  副腎皮質刺激ホルモン
ＡＤＥＭ                  ＝  急性散在性脳脊髄炎
ＡＮＡ                    ＝  抗核抗体
ａｑまたはａｑ．          ＝  水性
ＡＵＣ                    ＝  曲線下面積
ＢＢＢ                    ＝  血液脳関門
ｂｄ                      ＝  ブロード２重項
ｂｍ                      ＝  ブロード多重項
Ｂｎ                      ＝  ベンジル
Ｂｏｃ                    ＝  ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ                 ＝  ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＢＯＰ                    ＝  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｂｓ                      ＝  ブロード１重項
ＢＳＡ                    ＝  ウシ血清アルブミン
Ｃ                        ＝  免疫グロブリンの定常領域
Ｃｂｚ                    ＝  カルボベンジルオキシ
ｃＣＮＡ                  ＝  相補デオキシリボ核酸
ＣＤＲ                    ＝  相補性決定領域
ＣＤＲ１                  ＝  相補性決定領域１
ＣＤＲ２                  ＝  相補性決定領域２
ＣＤＲ３                  ＝  相補性決定領域３
ＣＦＡ                    ＝  完全フロイントアジュバント
ＣＨＣｌ３                 ＝  クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２                ＝  ジクロロメタン
ＣＩＤＰ                  ＝  慢性免疫脱髄多発性神経障害
ＣＮＳ                    ＝  中枢神経系
（ＣＯＣｌ）２            ＝  塩化オキサリル
ＣＯＸ−２                ＝  シクロオキシゲナーゼ−２
ＣＲＰ                    ＝  Ｃ反応性タンパク質
ＣＳ                      ＝  コケーン症候群
ＣＳＦ                    ＝  コロニー刺激因子
ｄ                        ＝  ２重項
ＤＢＵ                    ＝  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＣ                    ＝  １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ｄｄ                      ＝  ２重項の２重項
ＤＭＡＰ                  ＝  塩酸４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンエチルカルボジイミド
ＤＭＥ                    ＝  エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ                    ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ＝  ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ                    ＝  デオキシリボ核酸
ｄｔ                      ＝  ３重項の２重項
ＥＡＥ                    ＝  実験的自己免疫性脳脊髄炎
ＥＢＮＡ２                ＝  エプスタインバーウイルス核抗原２
ＥＣＭ                    ＝  細胞外マトリックス
ＥＤＣ                    ＝  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ                  ＝  エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＡＭＳ                ＝  内皮接着分子
ＥＭ                      ＝  電子顕微鏡法
Ｅｔ３Ｎ                  ＝  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                   ＝  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  ＝  エタノール
ｅｑまたはｅｑ．          ＝  等量
ＦＡＣＳ                  ＝  蛍光細胞分析分離装置
ＦＩＴＣ                  ＝  イソチオシアン酸フルオレセイン
Ｆｍｏｃ                  ＝  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
ＦｍｏｃＯＮＳｕ          ＝  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−スクシンイミド
ＦＲ                      ＝  フレームワーク領域
ＦＲ１                    ＝  フレームワーク領域１
ＦＲ２                    ＝  フレームワーク領域２
ＦＲ３                    ＝  フレームワーク領域３
ｇ                        ＝  グラム
ＧＡ                      ＝  酢酸グラチラマー
ＧＭ−ＣＳＦ              ＝  顆粒球単球コロニー刺激因子
ｈまたはｈｒ              ＝  時間
Ｈ                        ＝  免疫グロブリンの重鎖
ＨＡＭＡ                  ＝  ヒト抗ネズミ抗体
ＨＢまたはＨｂ            ＝  ヘモグロビン
ＨＢｒ                    ＝  臭化水素酸
ＨＢＳＳ                  ＝  ハンクス平衡塩類溶液
ＨＣｌ                    ＝  塩酸
Ｈｃｔ                    ＝  ヘマトクリット、または血液試料容積中の、遠心分離により得られた濃縮赤血球の測定値
Ｈ−Ｅ                    ＝  ヘマトキシリン−エオシン
ＨＥＰＥＳ                ＝  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｈｅｘ  Ａ                ＝  ヘキソアミニダーゼＡ
ＨＩＣ                    ＝  疎水性相互作用クロマトグラフィー
ＨＩＧ                    ＝  ヒト免疫グロブリン
Ｈ２Ｏ                     ＝  水
ＨＯＢＴ                  ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＵＶＥＣ                ＝  ヒト臍血管内皮細胞
ＩｇＧＦｃ                ＝  免疫グロブリンの結合領域
ｉ．ｐ．                  ＝  腹腔内
ＩＣＡＭ−１              ＝  細胞内接着分子１
Ｉｇ                      ＝  免疫グロブリン
ＩｇＧ                    ＝  免疫グロブリンＧ
ＩｇＭ                    ＝  免疫グロブリンＭ
ＩＬ                      ＝  インターロイキン
ＩＬ−１                  ＝  インターロイキン−１
ＩＬ−２                  ＝  インターロイキン−２
ＩＬ−８                  ＝  インターロイキン−８
ＩＢＤ                    ＝  炎症性腸疾患
ＩＢＤＱ                  ＝  疑似炎症性腸疾患（questionairre）
ＩＴＴ                    ＝  治療企図（投与されているかにかかわらず、ランダム化されたすべての対象を含む）
Ｋ２ＣＯ３                  ＝  炭酸カリウム
ｋｇ                      ＝  キログラム
Ｌ                        ＝  リットル
ＬＣＭＳ                  ＝  液体クロマトグラフィー質量分光法
ＬＦＡ−１                ＝  リンパ球機能関連抗原１（β２インテグリン、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８およびαＬβ２としても知られている）
ｍ                        ＝  多重項（ＮＭＲデータと共に用いる場合）
Ｍ                        ＝  モル
ＭＡｂｓ                  ＝  モノクローナル抗体
Ｍａｃ−１                ＝  αＭβ２インテグリン（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８としても知られている）
ＭＡｄＣＡＭ−１          ＝  粘膜アドレシン細胞接着分子
ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ  ＭＳマトリックス支援レーザー脱着イオン化／飛行時間質量分析計
ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ  ＭＳ  ＝  マトリックス支援レーザー誤差イオン化／飛行時間型質量分析測定
ＭＢＰ                    ＝  ミエリン塩基性タンパク質
ＭＣＨ                    ＝  平均赤血球ヘモグロビン；Ｈｂ/ＲＢＣ
ＭＣＨＣ                  ＝  パーセンテージで表した平均赤血球ヘモグロビン数；Ｈｂ／Ｈｃｔ
ＭＣＰ−１                ＝  単球走化性タンパク質１
ＭＣＶ                    ＝  平均赤血球容積；通常、立法マイクロメートル／赤血球で表される赤血球の平均容積
ＭｅＯＨ                  ＝  メタノール
ＭＥＳ                    ＝  ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
ｍｇ                      ＝  ミリグラム
ＭｇＳＯ４                 ＝  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ．                  ＝  分
ＭＩＰ−１α              ＝  マクロファージ炎症性タンパク質１α
ＭＩＰ−１β              ＝  マクロファージ炎症性タンパク質１β
ｍＬ                      ＝  ミリリットル
ＭＬＤ                    ＝  異染色性脳白質ジストロフィー
ｍｍ                      ＝  ミリメートル
ｍＭ                      ＝  ミリモル
ＭＯＧ                    ＝  ミエリン−乏突起神経膠芽細胞
ｍｏｌ                    ＝  モル
ｍｍｏｌ                  ＝  ｍｍｏｌ
ｍｐ                      ＝  融点
ｍｐｋ                    ＝  ミリグラム／キログラム
ＭＳ                      ＝  多発性硬化症
Ｎ                        ＝  正常
ＮａＣｌ                  ＝  塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３                ＝  炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３               ＝  重炭酸ナトリウム
ＮａＯＥｔ                ＝  ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ                  ＝  水酸化ナトリウム
ｎｇ                      ＝  ナノグラム
ＮＨ４Ｃｌ                 ＝  塩化アンモニウム
ＮＭＭ                    ＝  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＳＡＩＤ                ＝  非ステロイド系抗炎症薬
ＯｔＢｕ                  ＝  ｔ−ブトキシ
ＰＢＳ＋＋                ＝  リン酸塩緩衝生理食塩水
ＰＣＲ                    ＝  ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＥＧ                    ＝  ポリエチレングリコール
Ｐｈｅ                    ＝  Ｌ−フェニルアラニン
ＰＫＵ                    ＝  フェニルケトンウリア
ＰＬＰ                    ＝  プロテオリピドタンパク質
ＰＯＥＭＳ                ＝  多発性神経障害臓器巨大症内分泌障害、Ｍ−タンパク質および皮膚変化
ＰＭＳＦ                  ＝  フッ化フェニルメチルスルホニル
Ｐｒｏ                    ＝  Ｌ−プロリン
ＰＲＰ                    ＝  プリオン関連タンパク質
ｐｓｉ                    ＝  １平方当たりのポンド
ＰｔＯ２                   ＝  酸化白金
ｑ                        ＝  ４重項
ｑｕｉｎｔ．              ＝  ５重項
ｑ．ｓ．またはＱ．Ｓ．    ＝  容量まで
ＲＡ                      ＝  関節リウマチ
ＲＡＮＴＥＳ              ＝  活性化調節、正常Ｔ細胞発現および分泌ケモカイン（小誘導性サイトカインＡ５としても知られている）
ＲＢＣ                    ＝  赤血球数
ＲｆｓまたはＲｆ          ＝  保持因子
ＲＮＡ                    ＝  リボ核酸
ｒｐｍ                    ＝  １分当たりの回転数
ｒｔまたはＲＴ            ＝  室温
ＲＴ−ＰＣＲ              ＝  逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
ｓ                        ＝  １重項
ＳＡＥ                    ＝  深刻な副作用
ＳＡＭＩ                  ＝  選択的接着分子阻害剤
ｓａｔまたはｓａｔ．      ＝  飽和
ｓｃＦｖ                  ＝  １本鎖Ｆｖ断片
ＳＣＲ                    ＝  ソロクローム−Ｒ−シアンリン（cyanlin）
ＳＤＳ                    ＝  ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ          ＝  ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
ｔ                        ＝  ３重項
ｔ−ＢｕＯＨ              ＝  ｔ−ブタノール
ＴＦＡ                    ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＧＦ−β                ＝  腫瘍成長因子ベータ
ＴＨＦ                    ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣまたはｔｌｃ        ＝  薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦ                    ＝  腫瘍壊死因子
ＴＮＦ−α                ＝  腫瘍壊死因子アルファ
ＴＮＦ−β                ＝  腫瘍壊死因子ベータ
Ｔｓ                      ＝  トシル
ＴｓＣｌ                  ＝  塩化トシル
ＴｓＯＨ                  ＝  トシレート
ＴＹＲ                    ＝  チロシン
μｇ                      ＝  マイクログラム
μＬ                      ＝  マイクロリットル
μＭ                      ＝  マイクロモル
μｍ                      ＝  ミクロン
ＵＶ                      ＝  紫外線
ＶＣＡＭ−１              ＝  血管細胞接着分子１
ＶＨ                      ＝  可変部領域の重鎖
ＶＬ                       ＝  可変部領域の軽鎖
ＶＬＡ−４                ＝  超遅延抗原４（アルファ−４ベータ−１、α４β１としても知られている）
Ｖｔ                      ＝  全容量
ＷＢＣ                    ＝  白血球
ｗ／ｗ                    ＝  重量／重量
ｗ／ｖ                    ＝  重量／容量
ｖ／ｖ                    ＝  容量／容量
φ                        ＝  フェニル
【０１５７】
本発明の一般的な態様
本発明は、メトトレキセートとＡｎｔｅｇｒｅｎ（商標）などのα４インテグリンに対する抗体の併用療法、さらにメトトレキセートと小分子α４アンタゴニストとの併用療法は、ＲＡの有害な作用を有効に抑制するという意外な結果に基づく。
【０１５８】
メトトレキセート
メトトレキセート（アメトプテリン（登録商標）、メキセート（登録商標）、フォレックス（Ｆｏｌｅｘ：登録商標）およびリウマトレックス（登録商標））は、ＤＮＡの産生および維持を妨げる。関節リウマチにおいて、メトトレキセートがどのように作用するかは正確には理解されていないが、この疾患の炎症を低減し、悪化を遅くする。メトトレキセートは、疾患変性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と考えられる。これは、初期段階の関節リウマチ炎において、特に他の医薬品と組み合わせると、疾患の進行を防ぐために有効である。
【０１５９】
メトトレキセートは、関節の炎症を緩和し、疾患の進行を遅くし、関節破壊を遅くすることにより障害を防ぐ際に有効である。関節リウマチ炎を伴う患者は、順調な結果と、許容可能な副作用によって、他のＤＭＡＲＤでの治療よりも長くメトトレキセートでの治療を継続することができるようである。医師は往々にして、メトトレキセートを１種または複数の併用療法で使用することを推奨する。
【０１６０】
併用療法によって、低用量の個々の薬物を使用することができ、これにより、より高い用量で生じうる副作用のリスクを減らすことができる。ヒドロキシクロロキンおよびスルファサラジンと組み合わされたメトトレキセートは、メトトレキセート単独よりも効果的であり得る。
【０１６１】
実際の原因は何であれ、ＲＡの治癒はなく、疾患は致命的ではないが、疾患の合併症および症状は、個人の一生にわたって存在し続け、数年ほど寿命を縮めることもある。冒された関節は、変形し、通常の作業を行うことも、非常に困難であるか、不可能である。
【０１６２】
文献での以前の報告にもかかわらず、関節リウマチを阻害するための新規の化合物および組成物ならびにこれらの化合物および組成物を使用する方法が必要とされている。
【０１６３】
一般的には、本発明の方法は、特別な投与方法を必要としない。それというのも、投与方法は、活性剤の形態および活性剤を投与するために開発された処方物に依存しているためである。投与方法には、これらに限られないが、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、脳内、動脈内または病変内経路の投与）、局所、局地（例えば、外科的用途または外科的座薬）、直腸および肺（例えば、エアロゾル、吸入または粉末）が含まれる。通常の技術の技術者には知られているように、投与経路は、組成物が投与されるか（例えば、免疫グロブリンは静脈内投与される一方で、小化合物は経口で投与される）、組織ターゲッティング（例えば、脊髄損傷部位をターゲットとしてクモ膜下投与）などに基づく。
【０１６４】
加えて、抗α４剤（例えば、抗α４抗体、小化合物α４インテグリンアンタゴニストなど）を、関節リウマチに伴う症状を治療、緩和または軽減するために使用される他の化合物または組成物と組み合わせることもできる。さらに、本明細書に開示されている化合物は単独で、または抗α４インテグリン抗体およびその免疫学的に活性な断片（例えば、ナタリツマブ）を含むα４インテグリン阻害剤などの他の薬剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせて投与する場合、小化合物α４インテグリンアンタゴニストは、これらの他の化合物または組成物と同じ処方物中で、または別々の処方物中で投与することができる。組み合わせて投与する場合、抗α４抗体は通常、小化合物α４インテグリンアンタゴニスト、他の化合物および組成物とは別の処方物中で投与する。組合せて投与する場合、抗α４薬剤は、症状を治療、緩和または軽減するために使用される他の化合物および組成物の投与前、投与後、またはそれと同時に投与することができる。本発明は、数カ月または数年にわたって、患者の循環系に、比較的一定な量の活性剤を導入することに関する。α４インテグリンまたはα４インテグリンを含む二量体（例えば、α４β１）に選択的に結合する薬剤の長期投与は、病的炎症の制御をもたらし、これは、長期にわたって一定レベルに維持される。長期にわたって治療レベルの活性剤を維持することにより、患者の病的炎症を長期的に抑制することができる。
【０１６５】
式ＩおよびＩＩの化合物
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＩの化合物である。
【０１６６】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式Ｉにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載のように測定）：
【０１６７】
【化１】
2007524626.tif 000003
［上式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ２に結合している窒素原子およびＲ１に結合しているＳＯ２基と共に複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、かつＲ２がＲ１と共に複素環基を形成しない場合、Ｒ２およびＲ３はＲ２に結合している窒素原子およびＲ３が結合している炭素原子と共に、複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒ−Ｒ５’であり、ここで、Ｒ５’は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ８Ｒ８’および−Ｏ−Ｚ−Ｒ８”からなる群から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ８’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ８およびＲ８’は結合して複素環または置換複素環を形成する場合、Ｒ８”は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールであり；
ｘは、１から４の整数であり；
Ｑは、−Ｃ（Ｘ）ＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され；Ｘは、酸素および硫黄からなる群から選択される］
およびその薬学的に許容できる塩。
【０１６８】
他の実施形態では、化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変化（例えば、加水分解、代謝など）して、前記式Ｉの化合物になるプロドラッグとして提供することもできる。このような実施形態の好ましい一例では、式Ｉの化合物のカルボン酸基は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変化してカルボン酸基（その塩を含む）になる基に改質される。特に好ましい実施形態では、このようなプロドラッグは、式ＩＡの化合物により表される：
【０１６９】
【化２】
2007524626.tif 000004
［上式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ２に結合している窒素原子およびＲ１に結合しているＳＯ２基と共に複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、かつＲ２がＲ１と共に複素環基を形成しない場合、Ｒ２およびＲ３はＲ２に結合している窒素原子およびＲ３に結合している炭素原子と共に、複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒ−Ｒ５’であり、ここで、Ｒ５’は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ８Ｒ８’および−Ｏ−Ｚ−Ｒ８”からなる群から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ８’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ８およびＲ８’は結合して、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ８”は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールであり；
ｘは、１から４の整数であり；
Ｒ６は、２，４−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イル（３，４−エノール）、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）、−ＮＨ−アダマンチル、−Ｏ−コレステ−５−エン−３−β−イル、−ＮＨＯＹ（ここで、Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールである）、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＣＯＯＹ（ここで、ｐは、１から８の整数であり、Ｙは、本明細書に定義の通りである）、−ＯＣＨ２ＮＲ９Ｒ１0（ここで、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−置換アリールからなる群から選択され、Ｒ１0は、水素からなる群から選択される）および−ＣＨ２ＣＯＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は、アルキルである）および−ＮＨＳＯ２Ｚ’（ここで、Ｚ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環である）からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｘ）ＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され；Ｘは、酸素および硫黄からなる群から選択される］
およびその薬学的に許容できる塩であり、
ただし、前記化合物は、
（Ａ）Ｒ１およびＲ２がＲ１に懸垂しているＳＯ２基およびＲ２に懸垂している窒素と共に、サッカリン−２−イル基を形成しており、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ５がｐ−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合にＲ６は−ＯＣ（ＣＨ３）３ではなく；
（Ｂ）Ｒ１がｐ−メチルフェニルであり、Ｒ２およびＲ３がＲ２に懸垂している窒素原子およびＲ３に懸垂している炭素原子と共に、Ｄ−プロリンに由来するピロリジニル環を形成し；Ｒ５がＤ−フェニルアラニンに由来するｐ−［（４−メチルピペラジン−１−イル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨである場合にＲ６は−ＯＣ（ＣＨ３）３ではなく；
（Ｃ）Ｒ１がピリミジン−２−イルであり、Ｒ２およびＲ３がＲ２に結合している窒素原子およびＲ３に結合している炭素原子と共にピロリジニル環を形成し、Ｒ５がｐ−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合にＲ６は−ＯＣ（ＣＨ３）３ではなく；
（Ｄ）Ｒ１がｐ−メチルフェニルであり、Ｒ２およびＲ３がＲ２に懸垂している窒素原子およびＲ３に懸垂している炭素原子と共に（２Ｓ）−ピペラジン−２−カルボニル環を形成しており；Ｒ５がｐ−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨである場合にＲ６は−ＯＣ（ＣＨ３）３ではない。
【０１７０】
前記式ＩおよびＩＡの化合物およびこれらの化合物を調製するための操作および反応条件に関するさらなる記載は、参照によりそのまま本明細書に援用される米国特許出願第０９／１２６，９５８号（１９９８年７月３１日提出、米国特許第６，４８９，３００号として公表）に記載されている。
【０１７１】
好ましくは、前記式ＩおよびＩＡの化合物中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。
【０１７２】
好ましくは、前記式ＩおよびＩＡの化合物中、Ｒ１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）フェニル、２−カルボキシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−（ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−）フェニル、４−クロロ−３−（Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、キノリン−８−イル、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、モルホリン−４−イル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、２−チアゾリルおよび５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルからなる群から選択される。
【０１７３】
好ましくは、前記式ＩおよびＩＡの化合物中、Ｒ２は、メチル、ベンジル、−（ＣＨ２）２−２−チエニルおよび−（ＣＨ２）２−φからなる群から選択される。
【０１７４】
好ましい一実施形態では、前記式ＩおよびＩＡの化合物中、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２置換基に結合している窒素原子およびＲ３置換基に結合している炭素と共に、環中に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を有する４から６個の環原子からなる複素環基または置換複素環基を形成し、この際、この環は、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アミノ、フェニル、チオフェニル、チオベンジル、（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−およびＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−からなる群から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいか、フェニルまたはシクロアルキル環などの他の環と縮合して、環中に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を有する１０から１４個の環原子からなる縮合環複素環をもたらしてもよい。このような複素環環には、アゼチジニル（例えば、Ｌ−アゼチジニル）、チアゾリジニル（例えば、Ｌ−チアゾリジニル）、ピペリジニル（例えば、Ｌ−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、Ｌ−ピペラジニル）、ジヒドロインドリル（例えば、Ｌ−２，３−ジヒドロインドール−２−イル）、テトラヒドロキノリニル（例えば、Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）、チオモルホリニル（例えば、Ｌ−チオモルホリン−３−イル）、ピロリジニル（例えば、Ｌ−ピロリジニル）、置換ピロリジニル、例えば、４−ヒドロキシピロリジニル（例えば、４−α−（またはβ−）ヒドロキシ−Ｌ−ピロリジニル）、４−オキソピロリジニル（例えば、４−オキソ−Ｌ−ピロリジニル）、４−フルオロピロリジニル（例えば、４−α−（またはβ−）フルオロ−Ｌ−ピロリジニル）、４，４−ジフルオロピロリジニル（例えば、４，４−ジフルオロ−Ｌ−ピロリジニル）、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル（例えば、４−α−（β−）−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−ピロリジニル、４−（ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）ピロリジニル（例えば、４−α−（またはβ−）（ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）−Ｌ−ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル（例えば、３−α−（またはβ−）フェニル−Ｌ−ピロリジニル）、３−チオフェニルピロリジニル（例えば３−α−（またはβ−）−チオフェニル−Ｌ−ピロリジニル）、４−アミノピロリジニル（例えば、４−α−（またはβ−）アミノ−Ｌ−ピロリジニル）、３−メトキシピロリジニル（例えば、３−α−（またはβ−）メトキシ−Ｌ−ピロリジニル）、４，４−ジメチルピロリジニル、置換ピペラジニル、例えば、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニルおよび４−（ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−）ピペラジニル、置換チアゾリジニル、例えば、５，５−ジメチルチアゾリンジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル（例えば、Ｌ−１，１−ジオキソ−チアゾリジン−２−イル）、置換１，１−ジオキソ−チアゾリジニル、例えば、Ｌ−１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イル、１，１−ジオキソチオモルホリニル（例えば、Ｌ−１，１−ジオキソ−チオモルホリン−３−イル）などが含まれる。
【０１７５】
前記式ＩおよびＩＡの化合物中、Ｑは好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である。
【０１７６】
前記式ＩおよびＩＡの化合物中、Ａｒは好ましくは、アリールまたは置換アリールであり、さらに好ましくは、フェニルまたは置換フェニルである。好ましくは、ｘは、１である。
【０１７７】
前記式ＩおよびＩＡの化合物中、Ｒ５は好ましくは、次の群での置換により生じるありうるすべての異性体から選択される：
３−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１'−メチルピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−ヒドロキシピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−ホルミルオキシピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−エトキシカルボニルピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−カルボキシルピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（３'−ヒドロキシメチルピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−ヒドロキシメチルピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−フェニル−１'−Ｂｏｃ−ピペリジン−４'−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−ピペリドン−１'−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピペラジン−４'−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１'−Ｂｏｃ−ピペラジン−４'−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−メチルピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−メチルホモピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−フェニルピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−アセチルピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−（ピリジン−４−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−メタンスルホニルピペラジン−１'−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）ベンジル、
４−［（４'−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１'−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）ベンジル、
４−［（モルホリン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−ニトロ−４−［（モルホリン−４'−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４'−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
（代替命名４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル）、
４−［（ピロリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２'−メチルピロリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２'−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２'−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２'−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２'−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２'−（モルホリン−４'−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２'−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ビス（２'−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２'−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［２'−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−クロロ−４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−クロロ−４−［（４'−メチルピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−クロロ−４−［（４'−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジルおよび
３−フルオロ−４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
【０１７８】
式ＩＡの化合物中、Ｒ６は好ましくは、２，４−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イル（３，４−エノール）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペントキシ、シクロプロピルメトキシ、ネオペントキシ、２−α−イソプロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、２−β−イソプロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、２−メトキシフェノキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、２−（フェノキシ）エトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＢｏｃ、−ＮＨ２、ベンジルオキシ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨ−アダマンチル、−ＮＨＳＯ２−ｐ−ＣＨ３−φ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＯＹ’（ここで、Ｙ’は水素、メチル、イソ−プロピルまたはベンジル、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｏ−コレステ−５−エン−３−β−イル、−ＯＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ（ここで、ｚは１または２であり、Ｗはピリジ−３−イル、Ｎ−メチルピリジルおよびＮ−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジ−３−イルからなる群から選択される）、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（ここで、Ｒ’はアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒ”は水素または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。
【０１７９】
さらに好ましくは、前記式ＩＡの化合物中、Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペントキシ、シクロプロピルメトキシ、ネオペントキシ、２−α−イソプロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、２−β−イソプロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、２−メトキシフェノキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、２−（フェノキシ）エトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＢｏｃおよびベンジルオキシからなる群から選択される。
【０１８０】
前記式ＩおよびＩＡの範囲内の好ましい化合物には、例えば、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ−メチルイソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ−４フェニルピペリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロピル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンＮ−アダマンチルアミド、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニルグリシン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−１−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
２−（サッカリン−２−イル）プロピオノイル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−１−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−１−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
２−（サッカリン−２−イル）プロピオノイル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（サッカリン−２−イル）プロピオノイル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−１−４（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−１−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−１−プロリル−１−４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）−３−ニトロフェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
３−［Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−［１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルエチル］アゼチジン−２−オン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−［１−カルボキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルエチル］アゼチジン−２−オン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソ−プロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（サッカリン−２−イル）プロピオニル−Ｌ−４−（４'−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−２−メチルプロピル）エステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２'−（モルホリン−４'−イル）エチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２'−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（４'−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）−１−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリルＬ−４−（Ｎ−（２’−ホルミルオキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２'−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−'ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１’１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ４（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン．−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チオプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−スルホンアミド−４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンフルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−メトキシフェニルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−プロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（４'−（２'−アミノエチル）モルホリノ）カルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４（Ｎ−フェニル尿素）ベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎメチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロピル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（４−（２'−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２'−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロピル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−ｎ−ブチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−１−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチル−1Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−トルエンスルホニルアミノ）エチル）カルバミルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−（２−（Ｎ’−フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル）カルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ビス−｛４−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（トルエン−４−スルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）エチル］フェニル）エステル、
ピペラジン−1，４−ジカルボン酸ビス−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（トルエン−４−スルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）エチル］フェニル）エステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ビス−｛４−［（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニル−２−（（２Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル］フェニル）エステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−（２−メトキシエトキシ）エチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ［２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−イル）アセチル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［２−（Ｎ−２，１０−カンファースルタミル）アセチル］−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［２−（Ｎ−２，１０−カンファースルタミル）アセチル］−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［２−（Ｎ−２，１０−カンファースルタミル）アセチル］−１−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ビス−｛４−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（２Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル］フェニル）エステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−１−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（４−（２ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ４−（４−（Ｎ−フェニルチオカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ビス−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシル−２−（（２Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル］フェニル｝エステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−ベンジルグリシニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジン）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−フェノキシエチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（３−クロロ−１，５−ジメチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
およびその薬学的に許容できる塩、さらに、あるエステルがメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステルおよびネオペンチルエステルから選択される他のエステルに置換されている前記エステル化合物が含まれる。
【０１８１】
式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの範囲内のさらに好ましい化合物には、例えば、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ−メチルイソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ−４フェニルピペリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロピル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−１−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−１−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−１−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−１−４（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−１−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−１−プロリル−１−４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）−３−ニトロフェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
３−［Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−［１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルエチル］アゼチジン−２−オン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−［１−カルボキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルエチル］アゼチジン−２−オン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソ−プロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−２−メチルプロピル）エステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２'−（モルホリン−４'−イル）エチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２'−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（４'−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）−１−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリルＬ−４−（Ｎ−（２’−ホルミルオキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２'−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−'ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１’１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ４（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン．−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チオプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４'−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−スルホンアミド−４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンフルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−メトキシフェニルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−プロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（４'−（２'−アミノエチル）モルホリノ）カルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４（Ｎ−フェニル尿素）ベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎメチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロピル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（４−（２'−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２'−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロピル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−ｎ−ブチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−１−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチル−1Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−トルエンスルホニルアミノ）エチル）カルバミルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−（２−（Ｎ’−フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル）カルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−（２−メトキシエトキシ）エチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−１−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−１−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（４−（２ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ４−（４−（Ｎ−フェニルチオカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−プロリル−１−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジン）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−フェノキシエチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（３−クロロ−１，５−ジメチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
およびその薬学的に許容できる塩が含まれる。
【０１８２】
前記式ＩおよびＩＡの好ましい化合物には、下記の表１に記載の化合物が含まれる：
【０１８３】
【表１−１】
2007524626.tif 000005
【０１８４】
【表１−２】
2007524626.tif 000006
【０１８５】
【表１−３】
2007524626.tif 000007
【０１８６】
【表１−４】
2007524626.tif 000008
【０１８７】
【表１−５】
2007524626.tif 000009
【０１８８】
【表１−６】
2007524626.tif 000010
【０１８９】
【表１−７】
2007524626.tif 000011
【０１９０】
【表１−８】
2007524626.tif 000012
【０１９１】
【表１−９】
2007524626.tif 000013
【０１９２】
【表１−１０】
2007524626.tif 000014
【０１９３】
【表１−１１】
2007524626.tif 000015
【０１９４】
【表１−１２】
2007524626.tif 000016
【０１９５】
【表１−１３】
2007524626.tif 000017
【０１９６】
【表１−１４】
2007524626.tif 000018
【０１９７】
【表１−１５】
2007524626.tif 000019
【０１９８】
【表１−１６】
2007524626.tif 000020
【０１９９】
【表１−１７】
2007524626.tif 000021
【０２００】
【表１−１８】
2007524626.tif 000022
【０２０１】
【表１−１９】
2007524626.tif 000023
【０２０２】
【表１−２０】
2007524626.tif 000024
【０２０３】
【表１−２１】
2007524626.tif 000025
【０２０４】
【表１−２２】
2007524626.tif 000026
【０２０５】
【表１−２３】
2007524626.tif 000027
【０２０６】
【表１−２４】
2007524626.tif 000028
【０２０７】
【表１−２５】
2007524626.tif 000029
【０２０８】
【表１−２６】
2007524626.tif 000030
【０２０９】
【表１−２７】
2007524626.tif 000031
【０２１０】
【表１−２８】
2007524626.tif 000032
【０２１１】
【表１−２９】
2007524626.tif 000033
【０２１２】
【表１−３０】
2007524626.tif 000034
【０２１３】
【表１−３１】
2007524626.tif 000035
【０２１４】
【表１−３２】
2007524626.tif 000036
【０２１５】
【表１−３３】
2007524626.tif 000037
【０２１６】
【表１−３４】
2007524626.tif 000038
【０２１７】
【表１−３５】
2007524626.tif 000039
【０２１８】
【表１−３６】
2007524626.tif 000040
【０２１９】
【表１−３７】
2007524626.tif 000041
【０２２０】
【表１−３８】
2007524626.tif 000042
【０２２１】
【表１−３９】
2007524626.tif 000043
【０２２２】
【表１−４０】
2007524626.tif 000044
【０２２３】
【表１−４１】
2007524626.tif 000045
【０２２４】
【表１−４２】
2007524626.tif 000046
【０２２５】
【表１−４３】
2007524626.tif 000047
【０２２６】
【表１−４４】
2007524626.tif 000048
【０２２７】
【表１−４５】
2007524626.tif 000049
【０２２８】
【表１−４６】
2007524626.tif 000050
【０２２９】
式ＩおよびＩＡの化合物の好ましい一実施形態では、化合物は、下記の式ＩＢにより定義される：
【０２３０】
【化３】
2007524626.tif 000051
［上式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１００−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１００は、水素またはアルキルである］
およびその薬学的に許容できる塩。
【０２３１】
好ましくは、前記式ＩＢの化合物では、Ｒ１２は、アルキル、置換アルキルであるか、Ｒ１２およびＲ１３はＲ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に、複素環または置換複素環基を形成する。好ましくは、前記式ＩＢの化合物では、Ｒ１４は、水素またはアルキルである。
【０２３２】
好ましくは、前記式ＩＢの化合物では、Ａｒ１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）フェニル、２−カルボキシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−（ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−）フェニル、４−クロロ−３−（Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、キノリン−８−イル、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、２−チアゾリルおよび５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルからなる群から選択される。
【０２３３】
好ましくは、前記式ＩＢの化合物では、Ｒ１２およびＲ１３はＲ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に、下式の複素環または置換複素環基を形成する：
【０２３４】
【化４】
2007524626.tif 000052
［上式中、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２および置換されていてもよい−ＣＨ２−からなる群から選択され；
ｍは、０から１２の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；および
Ｒ’は、アルキル、置換アルキルおよびアミノからなる群から選択される］。
【０２３５】
好ましくは、ｍは、１、Ｘは、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである。
【０２３６】
さらに好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３はＲ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共にアゼチジニル，チアゾリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，チオモルホリニル，ピロリジニル，４−ヒドロキシピロリジニル，４−オキソピロリジニル，４−フルオロピロリジニル，４，４−ジフルオロピロリジニル，４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル，４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル，３−フェニルピロリジニル，３−チオフェニルピロリジニル，４−アミノピロリジニル，３−メトキシピロリジニル，４，４−ジメチルピロリジニル，４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル，４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル，チアゾリジン−３−イル、５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル，１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択される複素環または置換複素環基を形成する。
【０２３７】
好ましくは、式ＩＢの化合物中、Ａｒ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよび４−ピリド−２−オニルからなる群から選択される。
【０２３８】
好ましくは、式ＩＢ中、Ｙは、−Ｏ−であり、ここで、Ｙは、−Ｏ−である場合、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６部分は好ましくは、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−カルボキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１］−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（ピリジン−４'−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ，（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（チオモルホリン−４'−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（２−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−，および２−［（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される。
【０２３９】
好ましくは、化合物は、下記の式Ｍの化合物である。
【０２４０】
【化５】
2007524626.tif 000053
【０２４１】
好ましい一実施形態では、化合物は、下記の式ＩＣにより定義される：
【０２４２】
【化６】
2007524626.tif 000054
［上式中、Ｒｘは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシである］
およびその薬学的に許容できる塩である。
好ましくは、この化合物は、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル（式Ｎの化合物）である。
【０２４３】
他の態様では、ＲＡを治療するためのメトトレキセートとの併用療法として利用することができる化合物は、下記の式ＩＩにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載のように測定）：
【０２４４】
【化７】
2007524626.tif 000055
［上式中、
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｒ２２に結合している窒素原子およびＲ２１に結合しているＳＯ２基と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ２３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｒ２２に結合している窒素原子およびＲ２３に結合している炭素原子と一緒になって、飽和複素環基または飽和置換複素環基を形成するが、モノ置換の場合には、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではなく；
Ｑは、−Ｃ（Ｘ）ＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ２５は、−ＣＨ２Ａｒ２２−Ｒ２５’であり、ここで、Ａｒ２２は、アリールまたはへテロアリールであり、Ｒ２５’は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環−Ｏ−、置換複素環−Ｏ−、ヘテロアラルコキシおよび置換へテロアラルコキシからなる群から選択される］  およびその薬学的に許容できる塩である。
【０２４５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変化（例えば、加水分解、代謝など）して、前記式ＩＩの化合物になるプロドラッグとして提供することもできる。このような実施形態の好ましい一例では、式ＩＩの化合物中のカルボン酸は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変化してカルボン酸（その塩も含む）に変化する基に改質されている。特に好ましい一実施形態では、このようなプロドラッグは、式ＩＩＡの化合物：
【０２４６】
【化８】
2007524626.tif 000056
［上式中、
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｒ２２に結合している窒素原子およびＲ２１に結合しているＳＯ２基と共に複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ２３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２２およびＲ２３はＲ２２に結合している窒素原子およびＲ２３に結合している炭素原子と共に、飽和複素環基または置換飽和複素環基を形成してもよいが、ただし、モノ置換の場合、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではなく；
Ｒ２５は、−ＣＨ２Ａｒ２２−Ｒ２５’であり、ここで、Ａｒ２２は、アリールまたはへテロアリールであり、Ｒ２５’は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環−Ｏ−、置換複素環−Ｏ−、ヘテロアラルコキシおよび置換へテロアラルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２６は、２，４−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イル（３，４−エノール）、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）、−ＮＨ−アダマンチル、−Ｏ−コレステ−５−エン−３−β−イル、−ＮＨＯＹ（ここで、Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールである）、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＣＯＯＹ（ここで、ｐは、１から８の整数であり、Ｙは、本明細書に定義の通りである）、−ＯＣＨ２ＮＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９は−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−置換アリールからなる群から選択され、Ｒ３０は、水素からなる群から選択される）、−ＣＨ２ＣＯＯＲ３１（ここで、Ｒ３１は、アルキルである）および−ＮＨＳＯ２Ｚ’（ここで、Ｚ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環である）からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｘ）ＮＲ７−であり、ここで、Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、酸素および硫黄からなる群から選択される］
およびその薬学的に許容できる塩により表される。
【０２４７】
前記式ＩＩおよびＩＩＡの化合物ならびにこれらの化合物を調製するための操作および反応条件は、そのまま参照により本明細書に援用される米国特許出願第０９／１２７，３４６号（１９９８年７月３１日出願）、同第０９／６８８，８２０号（継続中、２０００年１０月１７日出願、米国特許第６，５８３，１３９号として公表）および同１０／３８２，９８８号（継続中、２００３年５月７日出願）に記載されている。
【０２４８】
好ましくは、前記式ＩＩおよびＩＩＡの化合物では、Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ２１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。
【０２４９】
さらに好ましくは、前記式ＩＩおよびＩＩＡの化合物では、Ｒ２１は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−４−ピラゾールイル，２−チアゾリル，５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−［Ｈ２ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）フェニル、および１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０２５０】
好ましくは、前記式ＩＩおよびＩＩＡの化合物では、Ｒ２２は、水素、メチル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）２−２−チエニルおよび−（ＣＨ２）２−φである。
【０２５１】
他の好ましい実施形態では、前記式ＩＩおよびＩＩＡの化合物中のＲ２２およびＲ２３ならびに式ＩＩＢの化合物中のＲ３２およびＲ３３は、Ｒ２２またはＲ３２に結合している窒素原子およびＲ２３またはＲ３３に結合している炭素原子と共に、飽和複素環基または置換飽和複素環基を形成するが、ただし、モノ置換である場合には、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではない。
【０２５２】
前記式ＩＩおよびＩＩＡの化合物では、Ｑは好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣ（Ｓ）ＮＨ−である。
【０２５３】
式ＩＩおよびＩＩＡの化合物では、Ｒ２５は好ましくは、次の群：４−（２−カルボキシフェノキシ）ベンジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｏ−］ベンジル、４−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）ベンジルおよび４−（３−ホルミルイミダゾリド−２−オン−１−イル）ベンジルでの置換により生じうるすべての異性体からなる群から選択される。
【０２５４】
式ＩＩＡの化合物では、Ｒ２６は好ましくは、２，４−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イル（３，４−エノール）、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペントキシ、ネオ−ペントキシ、２−α−イソ−プロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、２−β−イソプロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、−ＮＨ２、ベンジルオキシ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨ−アダマンチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２−ｐ−ＣＨ３−φ、−ＮＨＯＲ８（ここで、Ｒ８は、水素、メチル、イソ−プロピルまたはベンジルである）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｏ−コレスト−５−エン−３−β−イル、−ＯＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＨＣ（Ｏ）Ｗ（ここで、ｚは、１または２であり、Ｗは、ピリド−３−イル、Ｎ−メチルピリジルおよびＮ−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリド−３−イルからなる群から選択される）、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒ”は、水素または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。
【０２５５】
前記式ＩＩおよびＩＩＡの範囲内の好ましい化合物には例えば、次の群が含まれる：
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（α−メチルベンジルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（２−カルボキシフェノキシ）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｏ−（ベンジル）−Ｌ−チロシンおよびこれらの薬学的に許容できる塩である。
【０２５６】
前記式ＩＩおよびＩＩＡの好ましい化合物には、下記の表２に記載の化合物が含まれる。
【０２５７】
【表２−１】
2007524626.tif 000057
【０２５８】
【表２−２】
2007524626.tif 000058
【０２５９】
式ＩＩおよびＩＩＡの化合物の好ましい一実施形態では、化合物は、下記の式ＩＩＢにより定義される：
【０２６０】
【化９】
2007524626.tif 000059
［上式中、
Ａｒ３１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ３３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０２６１】
好ましくは、前記式ＩＩＢの化合物では、Ｒ３２は、アルキル、置換アルキルであるか、Ｒ３２およびＲ３３はＲ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に、複素環または置換複素環基を形成し、Ｒ３４は、水素またはアルキルである。
【０２６２】
好ましくは、前記式ＩＩＢの化合物では、Ｒ３７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環または置換複素環である。好ましい一実施形態では、Ｒ３７は、置換アリールであり、この際、アリールは、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。好ましい実施形態では、Ｒ３７は、置換へテロアリールであり、この際、このヘテロアリールは、アルキル、アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。他の好ましい実施形態では、Ｒ３７は、置換アリールまたはへテロアリールであり、この際、アリールまたはへテロアリールは、２，６−ジ置換されている。さらに他の好ましい実施形態では、Ｒ３７は、２，６−ジ置換アリールであり、この際、置換基は、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。さらに他の好ましい実施形態では、Ｒ３７は、２，６−ジ置換へテロアリールであり、この際、置換基は、アルキル、オキソおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。他の好ましい実施形態では、Ｒ３７は、２，６−ジアルコキシアリール、２，６−ジアルコキシへテロアリール、２−アルキル−６−アルコキシアリール、２−アルキル−６−アルコキシへテロアリール、２−オキソ−６−アルコキシへテロアリール、２−オキソ−６−アルキルへテロアリールおよび置換されていてもよいイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イルからなる群から選択される。
【０２６３】
好ましくは、前記式ＩＩＢの化合物では、Ａｒ３１は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−４−ピラゾールイル，２−チアゾリル，５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−［Ｈ２ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）フェニル、および１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０２６４】
本発明の化合物、組成物および方法を記載する場合、他に記載のない限り、次の用語は、次の意味を有する。
【０２６５】
式ＩおよびＩＩの化合物のための化合物調製
次の一般的な方法および操作を使用して、容易に入手可能な出発物質から、式ＩおよびＩＩの化合物を調製することができる。典型的か、好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応成分のモル比、溶剤、圧力など）が記載されている場合、他に記載のない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは、認められるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応成分または溶剤によって変動しうるが、当技術分野の専門家であれば、慣用の最適化操作により、このような条件を決定することができる。
【０２６６】
加えて、当技術分野の専門家には明らかなように、一定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために、慣用の保護基が必要であることがある。様々な官能基に適した保護基、さらに、特定の官能基を保護および脱保護するために適した条件は、当技術分野ではよく知られている。例えば、T.W.Greene and G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、SecondEdition、Wiley、New York、1991およびそこで挙げられている参照文献に、数多くの保護基が記載されている。
【０２６７】
さらに、本発明の化合物は通常、１または複数のキラル中心を含む。したがって、望ましい場合には、このような化合物を調製するか、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として、または立体異性体富化された混合物として単離することができる。このような立体異性体（および富化混合物）はすべて、他に記載のない限り、本発明の範囲に含まれる。例えば、当技術分野でよく知られている光学的に活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して、純粋な立体異性体（または富化混合物）を調製することができる。もしくは、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分離剤などを使用して、このような化合物のラセミ混合物を分離することができる。
【０２６８】
次の化合物の調製では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩおよびＩＩＡに関して同様に定義される。加えて、次の化合物の調製では、Ｒ１は：
式ＩＢに関して本明細書で定義されたＡｒ１、
式ＩＩおよびＩＩＡに関して本明細書で定義されたＲ２１および
式ＩＩＢに関して本明細書で定義されたＡｒ２１に等しく；
Ｒ２は：
式ＩＢに関して本明細書で定義されたＲ１２、
式ＩＩおよびＩＩＡに関して本明細書で定義されたＲ２２、
式ＩＩＢに関して本明細書で定義されたＲ３２に等しく；
Ｒ３は、
式ＩＢに関して本明細書で定義されたＲ１３、
式ＩＩおよびＩＩＡに関して本明細書で定義されたＲ２３および
式ＩＩＢに関して本明細書で定義されたＲ３３に等しく；
Ｒ５は、
式ＩＩおよびＩＩＡに関して本明細書で定義されたＲ２５に等しく；
Ｒ６は、
式ＩおよびＩＩに関するＯＨ、
式ＩＢに関して本明細書で定義されたＯＲ１４、
式ＩＩＡに関して本明細書で定義されたＲ２６および
式ＩＩＢに関して本明細書で定義されたＯＲ３４に等しい。
【０２６９】
合成の好ましい１方法では、式Ａのアミノ酸：
【０２７０】
【化１０】
2007524626.tif 000060
と式Ｂの塩化スルホニル：
【０２７１】
【化１１】
2007524626.tif 000061
【０２７２】
とを初めにカップリングさせて、式ＣのＮ−スルホニルアミノ酸：
【化１２】
2007524626.tif 000062
を生じさせることにより、式中のＱが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である式Ｉ、ＩＡ、ＩＩおよびＩＩＡの化合物および式ＩＢ、ＩＣおよびＩＩＢの化合物を調製する。
【０２７３】
この反応は通常、式Ａのアミノ酸と少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約２当量の塩化スルホニルＢとをジクロロメタンなどの不活性希釈剤中で反応させることにより行う。通常、反応は、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で約１から約２４時間行う。好ましくは、この反応を、反応の間に生じる酸を捕捉するために適した塩基の存在下に行う。適切な塩基には、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンが含まれる。もしくは、塩基として水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を使用するショッテン−バウマン型の条件下に、反応を行うこともできる。反応が完了したら、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、生じたＮ−スルホニルアミノ酸Ｃを回収する。
【０２７４】
前記反応で使用される式Ａのアミノ酸は、知られている化合物であるか、慣用の合成操作により知られている化合物から調製することができる化合物である。この反応で使用するために適したアミノ酸の例には、これらに限られないが、Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、トランス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、シス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、Ｌ−（２−メチル）プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−インドリン−２−カルボン酸、Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−（５，５−ジメチル）チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸、グリシン、２−ｔ−ブチルグリシン、Ｄ，Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−アラニン、α−メチルアラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ジフェニルアラニン、サルコシン、Ｄ，Ｌ−フェニルサルコシン、Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル、Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル、Ｌ−（Ｏ−ベンジル）セリン、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、１−アミノシクロブタンカルボン酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸（シクロロイシン）１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、Ｌ−セリンなどが含まれる。望ましい場合には、メチルエステル、エチルエステルなどの式Ａのアミノ酸の対応するカルボン酸エステルを、前記反応で塩化スルホニルＢと共に使用することもできる。慣用の試薬および条件を使用するエステル基からカルボン酸への後続の加水分解、すなわち、メタノール／水などの不活性希釈剤中でのアルカリ金属水酸化物での処理により、Ｎ−スルホニルアミノ酸Ｃが生じる。
【０２７５】
同様に、前記反応で使用される式Ｂの塩化スルホニルは、知られている化合物であるか、慣用の合成操作により知られている化合物から調製することができる化合物である。このような化合物は通常、対応するスルホン酸から、すなわち、式Ｒ１−ＳＯ３Ｈから、三塩化リンおよび五塩化リンを使用して調製する。このスルホン酸と約２から５モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンとをそのままで、またはジクロロメタンなどの不活性溶剤中で、約０℃から約８０℃の範囲の温度で、約１から約４８時間接触させることにより、この反応を行い、塩化スルホニルを得る。もしくは、式Ｂの塩化スルホニルは、対応するチオール化合物、すなわち、式Ｒ１−ＳＨの化合物から、慣用の反応条件下にそのチオールを塩素（Ｃｌ２）および水で処理することにより調製することができる。
【０２７６】
本発明で使用するために適している塩化スルホニルの例には、これらに限られないが、メタンスルホニルクロリド、２−プロパンスルホニルクロリド、１−ブタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−アミジノベンゼンスルホニルクロリド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、２−カルボキシベンゼンスルホニルクロリド、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド、４−メチルアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−チオアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、２−フェニルエタンスルホニルクロリド、２−チオフェンスルホニルクロリド、５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニルクロリド、２−チアゾールスルホニルクロリド、２−メチル−４−チアゾールスルホニルクロリド、１−メチル−４−イミダゾールスルホニルクロリド、１−メチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、３−ピリジンスルホニルクロリド、２−ピリミジンスルホニルクロリドなどが含まれる。望ましい場合には、フッ化スルホニル、臭化スルホニルまたは無水スルホン酸を、前記反応で塩化スルホニルの代わりに使用して、式ＣのＮ−スルホニルアミノ酸を生じさせることもできる。
【０２７７】
式Ｃの中間体Ｎ−スルホニルアミノ酸は、式Ｄのスルホンアミド：
【０２７８】
【化１３】
2007524626.tif 000063
と式Ｌ（Ｒ３）ＣＨＣＯＯＲｙ（式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレートなどの脱離基であり、Ｒｙは、水素またはアルキル基である）のカルボン酸誘導体とを反応させることにより調製することもできる。この反応は通常、スルホンアミドＤと少なくとも１当量、好ましくは１．１から２当量のカルボン酸誘導体とをトリエチルアミンなどの適切な塩基、ＤＭＦなどの不活性希釈剤の存在下に、約２４℃から約３７℃の範囲の温度で約０．５から約４時間接触させることにより行う。この反応は、さらにZuckermann et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10646-10647に記載されている。この反応で使用するために好ましいカルボン酸誘導体は、ブロモ安息香酸ｔ−ブチルなどのα−クロロおよびα−ブロモカルボン酸エステルである。カルボン酸エステルをこの反応で使用する場合には、続いて、慣用の操作を使用してエステル基を加水分解して、式ＣのＮ−スルホニルアミノ酸を得る。
【０２７９】
次いで、式Ｃの中間体Ｎ−スルホニルアミノ酸と式Ｅのアミノ酸誘導体：
【０２８０】
【化１４】
2007524626.tif 000064
とをカップリングさせることにより、本発明の化合物を調製する。
【０２８１】
このカップリング反応は通常、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）などのよく知られているカップリング試薬を使用して行う。適切なカルボジイミドには、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などが含まれる。望ましくは、例えばTetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)に記載されているものなどの、ポリマー担持された形態のカルボジイミドカップリング試薬を使用することもできる。加えて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのよく知られているカップリング促進剤を使用して、カップリング反応を容易にすることもできる。
【０２８２】
このカップリング反応を通常は、Ｎ−スルホニルアミノ酸Ｃと約１から約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量、好ましくは約１から約１．２当量のアミノ酸誘導体Ｅとをジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中で接触させることにより行う。通常は、この反応を、約０℃から約３７℃の範囲の温度で約１２から約２４時間行う。反応が完了したら、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、本発明の化合物を回収する。
【０２８３】
もしくは、Ｎ−スルホニルアミノ酸Ｃを、酸ハロゲン化物に変換し、この酸ハロゲン化物をアミノ酸誘導体Ｅとカップリングさせて、本発明の化合物を得ることもできる。Ｃと、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物とを、または好ましくは塩化オキサリルとを慣用の条件下に接触させることにより、Ｃの酸ハロゲン化物を調製することができる。通常、約１から５モル当量の無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルをそのままで、またはジクロロメタンまたは四塩化炭素などの不活性溶剤中で使用して、約０℃から約８０℃の範囲の温度で約１から約４８時間、この反応を行う。ＤＭＦなどの触媒をこの反応で使用することもできる。
【０２８４】
次いで、Ｎ−スルホニルアミノ酸Ｃの酸ハロゲン化物を少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．５当量のアミノ酸誘導体Ｅとジクロロメタンなどの不活性溶剤中、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で約１から約２４時間接触させる。好ましくは、この反応を、反応の間に生じる酸を捕捉するために適した塩基の存在下に行う。適切な塩基には、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンが含まれる。もしくは、反応を、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を使用するショッテン−バウマン型の条件下に行うことができる。反応が完了したら、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、本発明の化合物を回収する。
【０２８５】
もしくは、本発明の化合物を、式Ｆのジアミノ酸誘導体を初めに生じさせることにより調製することもできる：
【０２８６】
【化１５】
2007524626.tif 000065
【０２８７】
式Ｆのジアミノ酸誘導体は、前記のような慣用のアミノ酸カップリング技術およびカルボジイミド、ＢＯＰ試薬などの試薬を使用して、式Ａのアミノ酸と式Ｅのアミノ酸誘導体とをカップリングさせることにより容易に調製することができる。次いで、式Ｂの塩化スルホニルを使用し、前記合成操作を使用して、ジアミノ酸Ｆをスルホン化すると、本発明の化合物を得ることができる。
【０２８８】
前記反応で使用される式Ｅのアミノ酸誘導体は、知られている化合物であるか、慣用の合成操作により知られている化合物から調製することができる化合物である。例えば、式Ｅのアミノ酸誘導体は、アルキルまたは置換アルキルハロゲン化物を用いて市販の２−アセトアミドマロン酸ジエチル（Aldrich、Milwaukee、Wisconsin、USA）をＣ−アルキル化することにより調製することができる。この反応を通常は、還流エタノール中、約６から約１２時間、２−アセトアミドマロン酸ジエチルを少なくとも１当量のナトリウムエトキシドおよび少なくとも１当量のアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物で処理することにより行う。次いで、生じたＣ−アルキル化マロン酸エステルを脱アセチル化し、加水分化し、塩酸水溶液中、還流下に約６から約１２時間加熱することにより、脱カルボキシル化すると、通常は塩酸塩としてアミノ酸が得られる。
【０２８９】
前記反応で使用するために適した式Ｅのアミノ酸誘導体の例には、これらには限られないが、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−３，５−ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ−３−ヨードチロシンメチルエステル、β−（４−ヒドロキシ−ナフチ−１−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（６−ヒドロキシ−ナフチ−２−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステルなどが含まれる。望ましい場合には、もちろん、前記化合物の他のエステルまたはアミドを使用することもできる。
【０２９０】
合成を容易にするために、本発明の化合物は通常、エステルとして調製する。すなわち、Ｒ６は、アルコキシまたは置換アルコキシ基などである。望ましい場合には、慣用の条件および試薬を使用して、エステル基を加水分解して、対応するカルボン酸を得ることができる。通常、メタノールまたはメタノールと水との混合物などの不活性希釈剤中、約０℃から約２４℃の範囲の温度で、約１から約１０時間、このエステルを、少なくとも１当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理することにより、この反応を行う。もしくは、炭素に担持されているパラジウムなどのパラジウム触媒を使用する水素化分解により、ベンジルエステルを除去することができる。望ましい場合には、前記のような慣用のカップリング試薬および条件を使用して、生じたカルボン酸を、β−アラニンエチルエステルなどのアミン、ヒドロキシアミンおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどのヒドロキシアミン、アルコキシアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンおよびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンなどの置換アルコキシアミンなどのアミンにカップリングさせることもできる。
【０２９１】
当技術分野の専門家には明らかであるように、前記カップリング反応の前または後に、よく知られている合成操作を使用して、本発明の化合物の置換基のいずれかに存在する他の官能基を、容易に改質または誘導体化することができる。例えば、炭素上のパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下での水素化により、本発明の化合物またはその中間体の置換基に存在するニトロ基を容易に還元して、対応するアミノ基を得ることができる。この反応を通常、メタノールなどの不活性希釈剤中、約２０℃から約５０℃の温度で、約６から約２４時間行う。例えば、前記カップリング反応で４−ニトロフェニルアラニン誘導体などを使用することにより、例えばＲ３置換基にニトロ基を有する化合物を調製することができる。
【０２９２】
同様に、酸化白金などの白金触媒の存在下に、酸性希釈剤中で、ピリジル基を水素化すると、対応するピペリジニル類似体が得られる。通常、約２０ｐｓｉから約６０ｐｓｉの範囲の圧力で、好ましくは、約４０ｐｓｉで、触媒の存在下に、約２０から約５０℃の温度で、約２から約２４時間、メタノールと塩酸水溶液との混合物などの酸性希釈剤中で、ピリジン化合物を水素で処理することにより、この反応を行う。前記カップリング反応で、例えば、β−（２−ピリジル）−、β−（３−ピリジル）−またはβ−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン誘導体を使用することにより、ピリジル基を有する化合物を容易に調製することができる。
【０２９３】
加えて、本発明の化合物またはその中間体の置換基が１級または２級アミノ基を含有する場合には、前記カップリング反応の前または後に、このようなアミノ基をさらに誘導体化して、例えば、アミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、２級または３級アミンなどを得ることができる。このような置換基に１級アミノ基を有する化合物は、例えば、前記対応するニトロ化合物の還元により調製することができる。もしくは、リシン、４−アミ−フェニルアラニンなどに由来する式Ｅのアミノ酸酸性誘導体を前記カップリング反応で使用することにより、このような化合物を調製することができる。
【０２９４】
例として、１級または２級アミノ基を含有する置換基を有する本発明の化合物またはその中間体を、慣用のアシル化試薬および条件を使用して、容易にＮ−アシル化して、対応するアミドを得ることができる。このアシル化反応は通常、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）などのカップリング試薬の存在下に、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の範囲の温度で、約４から約２４時間、少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．２当量のカルボン酸でアミノ化合物を処理することにより行う。好ましくは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの促進剤を使用して、アシル化反応を容易にする。この反応で使用するために適しているカルボン酸の例には、これらに限られないが、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ベンジルエステル、安息香酸、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソニペコチン（isonipecotic）酸、Ｎ−メチルイソニペコチン酸、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルニペコチン酸、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリンなどが含まれる。
【０２９５】
もしくは、１級または２級アミノ基を含有する本発明の化合物またはその中間体を、アシルハロゲン化物またはカルボン酸無水物を使用してＮ−アシル化して、対応するアミドを生じさせることができる。この反応を通常は、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で、約１から約２４時間、アミノ化合物と少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．２当量のアシルハロゲン化物またはカルボン酸無水物とを接触させることにより行う。望ましい場合には、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどのアシル化触媒を使用して、アシル化反応を促進することができる。アシル化反応を好ましくは、反応の間に生じた酸を捕捉するために適した塩基の存在下に行う。適切な塩基には例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンが含まれる。もしくは、反応を、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を使用するショッテン−バウマン型の条件下に行うことができる。
【０２９６】
この反応で使用するために適したアシルハロゲン化物およびカルボン酸無水物の例には、これらに限られないが、塩化２−メチルプロピオニル、塩化トリメチルアセチル、塩化フェニルアセチル、塩化ベンゾイル、塩化２−ブロモベンゾイル、塩化２−メチルベンゾイル、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイル、塩化イソニコチノイル、塩化ニコチノイル、塩化ピコリノイル、無水酢酸、無水コハク酸などが含まれる。塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルなどの塩化カルバミルをこの反応で使用して、尿素を得ることもできる。同様に、二炭酸ジ−ｔ−ブチルなどの二炭酸エステルを使用して、カルバメートを得ることもできる。
【０２９７】
同様に、ハロゲン化スルホニルまたは無水スルホン酸を使用して、１級または２級アミノ基を含有する本発明の化合物またはその中間体をＮ−スルホン化して、スルホンアミドを生じさせることができる。この反応で使用するために適したハロゲン化スルホニル、無水スルホン酸には、これらに限られないが、塩化メタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などが含まれる。同様に、塩化ジメチルスルファモイルなどの塩化スルファモイルを使用して、スルファミド（例えば、＞Ｎ−ＳＯ２−Ｎ＜）を得ることができる。
【０２９８】
加えて、本発明の化合物またはその中間体の置換基に存在する１級および２級アミノ基をイソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させて、それぞれ尿素またはチオ尿素を得ることができる。通常は、トルエンなどの不活性希釈剤中、約２４℃から約３７℃の範囲の温度で、約１２から約２４時間、アミノ化合物と少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．２当量のイソシアネートまたはチオイソシアネートとを接触させることにより、この反応を行う。この反応で使用するイソシアネートおよびチオイソシアネートは市販されているか、よく知られている合成操作を使用して市販の化合物から調製することができる。例えば、イソシアネートおよびチオイソシアネートは、適切なアミンとホスゲンまたはチオホスゲンとを反応させることにより容易に調製することができる。この反応で使用するために適しているイソシアネートおよびチオイソシアネートの例には、これらに限られないが、イソシアン酸エチル、イソシアン酸ｎ−プロピル、イソシアン酸４−シアノフェニル、イソシアン酸３−メトキシフェニル、イソシアン酸２−フェニルエチル、チオイソシアン酸メチル、チオイソシアン酸エチル、チオイソシアン酸２−フェニルエチル、チオイソシアン酸３−フェニルプロピル、チオイソシアン酸３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、チオイソシアン酸フェニル、チオイソシアン酸ベンジル、チオイソシアン酸３−ピリジル、イソチオシアン酸フルオレセイン（異性体Ｌ）などが含まれる。
【０２９９】
さらに、本発明の化合物またはその中間体が、１級または２級アミノ基を含有する場合、そのアミノ基を、アルデヒドまたはケトンを使用して還元的にアルキル化して、２級または３級アミノ基にすることができる。通常、メタノール、テトラヒドロフラン、これらの混合物などの不活性希釈剤中、約０℃から約５０℃の範囲の温度で、約１から約７２時間、アミノ化合物とアミノ化合物に対して少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．５当量のアルデヒドまたはケトンおよび少なくとも１当量のシアノホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物還元剤とを接触させることにより、この反応を行う。この反応での使用に適しているアルデヒドおよびケトンには、例えば、ベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、バレルアルデヒドなどが含まれる。
【０３００】
同様に、本発明の化合物またはその中間体がヒドロキシル基を含有する置換基を有する場合には、前記カップリング反応の前または後に、ヒドロキシル基をさらに修飾または誘導体化して、例えば、エーテル、カルバメートなどを得ることができる。Ｒ５置換基にヒドロキシル基を有する式ＩおよびＩＩの化合物は例えば、前記反応でチロシンに由来する式Ｅのアミノ酸誘導体を使用して調製することができる。
【０３０１】
例えば、ヒドロキシル基を含有する置換基を有する本発明の化合物またはその中間体をＯ−アルキル化して、エーテルを生じさせることができる。通常は、アセトン、２−ブタノンなどの不活性希釈剤中で、ヒドロキシ化合物と炭酸カリウムなどの適切なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基とを接触させることにより、このＯ−アルキル化反応を行い、ヒドロキシル基のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を生じさせる。この塩を通常は単離せずに、その場で、少なくとも１当量のアルキル塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートなどのアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物またはスルホン酸エステルと反応させると、エーテルが得られる。通常、この反応を、約６０℃から約１５０℃の範囲の温度で約２４から約７２時間行う。好ましくは、アルキル塩化物または臭化物を反応で使用する場合には、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを反応混合物に加える。
【０３０２】
この反応で使用するために適しているアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物およびスルホン酸エステルの例には、これらに限られないが、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、Ｎ−ｔ−ブチルクロロアセトアミド、１−ブロモエチルベンゼン、α−ブロモフェニル酢酸エチル、塩化２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）、塩化２−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）エチル、塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチル、塩化３−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）プロピル、塩化３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン、塩化２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル、塩化３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロピル、１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン、塩化２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン）エチル、トシル酸Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジンメチルなどが含まれる。
【０３０３】
もしくは、本発明の化合物またはその中間体の置換基に存在するヒドロキシル基は、ミツノブ反応を使用してＯ−アルキル化することができる。この反応では、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤中、約−１０℃から約５℃の範囲の温度で、約０．２５から約１時間、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロパノールなどのアルコールを、約１．０から約１．３当量のトリフェニルホスフィンおよび約１．０から約１．３当量のアゾジカルボン酸ジエチルと反応させる。次いで、約１．０から約１．３当量のＮ−ｔ−ブチルチロシンメチルエステルなどのヒドロキシル化合物を加え、反応混合物を約０℃から約３０℃の温度で約２から約４８時間攪拌すると、Ｏ−アルキル化生成物が得られる。
【０３０４】
同様の方法で、アリールヒドロキシ基を含有する本発明の化合物またはその中間体を、アリールヨウ化物と反応させると、ジアリールエーテルが得られる。通常、キシレンなどの不活性希釈剤中、約−２５℃から約１０℃の温度で、水素化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、ヒドロキシル基のアルカリ金属塩を生じさせることにより、この反応を行う。次いで、約１０℃から約３０℃の範囲の温度で約０．５から約２．０時間、この塩を、約１．１から約１．５当量の臭化銅ジメチルスルフィド錯体で、続いて、約１．１から約１．５当量の２−ヨード安息香酸ナトリウムなどのアリールヨウ化物で処理する。次いで、反応を約７０℃から約１５０℃に約２から約２４時間加熱すると、ジアリールエーテルが得られる。
【０３０５】
加えて、ヒドロキシ含有化合物を容易に誘導体化して、カルバメートを生じさせることができる。このようなカルバメートを調製するための１方法では、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約−２５℃から約０℃の範囲の温度で、約０．５から約２．０時間、本発明のヒドロキシ化合物またはその中間体を約１．０から約１．２当量のクロロギ酸４−ニトロフェニルと接触させる。生じたカルボン酸エステルを過剰の、好ましくは約２から約５当量のトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンで約０．５から２時間、続いて、約１．０から約１．５当量の１級または２級アミンで処理すると、カルバメートが得られる。この反応で使用するために適したアミンの例には、これらに限られないが、ピペラジン、１−メチルピペラジン、１−アセチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジンなどが含まれる。
【０３０６】
もしくは、カルバメートを調製する他の方法では、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約２５℃から約７０℃の範囲の温度で、約２から約７２時間、ヒドロキシ含有化合物を約１．０から約１．５当量の塩化カルバミルと接触させる。通常、この反応を、反応の間に生じた酸を捕捉するための適切な塩基の存在下に行う。適切な塩基には例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンが含まれる。加えて、この反応混合物に、好ましくは少なくとも１当量（ヒドロキシ化合物に対して）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加えて、反応を容易にする。この反応で使用するために適した塩化カルバミルの例には、例えば、塩化ジメチルカルバミル、塩化ジエチルカルバミルなどが含まれる。
【０３０７】
同様に、本発明の化合物またはその中間体が１級または２級ヒドロキシ基を含有する場合、このようなヒドロキシル基を容易に、脱離基に変えるか、置換して、例えば、アミン、スルフィドおよびフルオリドにすることができる。例えば、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの誘導体を、誘導体化ヒドロキシル基の求核置換を介して、対応する４−アミノ、４−チオまたは４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体に変えることができる。通常、キラル化合物をこれらの反応で使用する場合には、誘導体化ヒドロキシル基に結合している炭素原子での立体化学は通常、反対になる。
【０３０８】
これらの反応は通常、ピリジン中で、このヒドロキシ化合物を少なくとも１当量の塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニルハロゲン化物で処理して、初めにヒドロキシル基をトシレートなどの脱離基に変えることにより行う。この反応は通常、約０℃から約７０℃の温度で約１から約４８時間行う。次いで、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水との混合物などの不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の範囲の温度で、約１から約１２時間、トシレートと少なくとも１当量のアジ化ナトリウムとを接触させることにより、生じたトシレートを容易にアジ化ナトリウムで置換して、対応するアジド化合物を得る。次いで例えば、炭素に担持されているパラジウム触媒を使用して、水素化することにより、アジド基を還元させて、アミノ（−ＮＨ２）化合物を得ることができる。
【０３０９】
同様に、トシレート基を、容易にチオールで置換して、スルフィドを生じさせることができる。通常は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の温度で、約１から約１２時間、トシレートと少なくとも１当量のチオフェノールなどのチオールとを接触させることにより、この反応を行い、スルフィドを得る。加えて、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の範囲の温度で、約１２から約２４時間、トシレートを三フッ化モルホリノ硫黄で処理すると、対応するフルオロ化合物が得られる。
【０３１０】
さらに、ヨードアリル基を含有する置換基を有する、例えば、式ＩまたはＩＩのＲ５が（４−ヨードフェニル）メチル基である場合、本発明の化合物または中間体は、前記カップリング反応の前または後に、容易にビアリール化合物に変えることができる。通常、パラジウムテトラ（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒の存在下に、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤中、約２４℃から約３０℃の範囲の温度で、反応が完了するまで、ヨードアリル化合物を約１．１から約２当量のヨウ化２−（メトキシカルボニル）フェニル亜鉛などのヨウ化アリール亜鉛で処理することにより、この反応を行う。この反応はさらに、例えば、Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445に記載されている。
【０３１１】
いくつかのケースでは、本発明の化合物またはその中間体は、１個または複数の硫黄原子を有する置換基を含有してもよい。例えば、前記反応で使用される式Ａのアミノ酸がＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−（５，５−ジメチル）チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸などに由来する場合に、このような硫黄原子は存在しうる。存在する場合には、このような硫黄原子を前記カップリング反応の前または後に、慣用の試薬および反応条件を使用して酸化すると、スルホキシドまたはスルホン化合物を得ることができる。スルフィド化合物を酸化して、スルホキシドにするために適した試薬には、例えば、過酸化水素、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどが含まれる。この酸化反応は通常、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約−５０℃から約７５℃の範囲の温度で、約１から約２４時間、スルフィド化合物と約０．９５から約１．１当量の酸化試薬とを接触させることにより行う。次いで、スルホキシドと少なくともさらに１当量の過酸化水素、ＭＣＰＢＡ、過マンガン酸カリウムなどの酸化試薬とを接触させることにより、生じたスルホキシドをさらに酸化させて、対応するスルホンにすることができる。もしくは、スルフィドと少なくとも２当量、好ましくは過剰の酸化試薬とを接触させることにより、スルホンを直接調製することができる。このような反応は、さらに、March, "Advanced Organic Chemistry", 4th ed., 1202-1202,Wiley Publishers (1992)に記載されている。
【０３１２】
前記と同様に、前記カップリング反応で、サルコシン、Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンなどの式ＡのＮ−置換アミノ酸を使用すると、水素以外のＲ２置換基を有する本発明の化合物を調製することができる。もしくは、慣用の合成操作を使用して、式ＩまたはＣのスルホンアミド（式中、Ｒ２は水素）をＮ−アルキル化することにより、このような化合物を調製することができる。通常、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下に、アセトン、２−ブタノンなどの不活性希釈剤中、約２５℃から約７０℃の範囲の温度で、約２から約４８時間、スルホンアミドと少なくとも１当量、好ましくは１．１から２当量のアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物とを接触させることにより、このＮ−アルキル化反応を行う。この反応で使用するために適しているアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物の例には、これらに限られないが、ヨウ化メチルなどが含まれる。
【０３１３】
加えて、式中のＲ２が水素であり、Ｒ１が２−アルコキシカルボニルアリール基である式ＩまたはＣのスルホンアミドを分子内環化して、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン誘導体またはその類似体を生じさせることができる。通常、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤、約０℃から約３０℃の範囲の温度で、約２から約４８時間、Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニル）グリシン−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルなどのスルホンアミドを約１．０から１．５当量のアルカリ金属水素化物などの適切な塩基で処理することにより、この反応を行い、環化１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン誘導体を得る。
【０３１４】
最後に、前記合成操作で、アミノ酸Ａの代わりにアミノチオノ酸（ｔｈｉｏｎｏａｃｉｄ）誘導体を使用することにより、式中のＱが−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７である式ＩまたはＩＩの化合物を調製する。Shalaky et al., J. Org. Chem., 61: 9045-9048 (1996)およびBrain et al.,J. Org. Chem., 62: 3808-3809 (1997)に記載されている操作により、このようなアミノチオノ酸誘導体を調製することができる。
【０３１５】
式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、ＩＸｄおよびＩＸｅの化合物である。
【０３１６】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＩＩＩａおよび／またはＩＩＩｂにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載のように測定）：
【０３１７】
【化１６】
2007524626.tif 000066
［上式中、
式ＩＩＩａでは、
Ｒ１およびＲ２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷと共に結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、ヘテロアリールおよび複素環基の場合に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか追加的に含有する、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、ヘテロアリールまたは複素環基は、単環であり；
式ＩＩＩｂでは、
Ｒ１およびＲ２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷ’と共に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、複素環基の場合に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか追加的に含有する、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を形成し、ここで、ヘテロアリールまたは複素環基は、単環であり；
さらに、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基は、置換可能な環原子の所で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立に、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’］２および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’］２（ここで、各Ｒ’は独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ３およびＲ３’は独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ２Ｚ（ここで、Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ３’は一緒に、＝ＣＨＺ（ここで、Ｚは、本明細書に定義の通りであるが、ただし、Ｚは、ヒドロキシルまたはチオールではない）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択される置換基を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２および−ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択されるか、場合によって、Ｒ４およびＲ１もしくはＲ４およびＲ２は、そられが結合している原子と共に一緒になって、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｗは、窒素および炭素からなる群から選択され；
Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび−ＮＲ”Ｒ”（ここで、各Ｒ”は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
およびその鏡像異性体、立体異性体および薬学的に許容できる塩であり；
さらに式ＩＩＩａおよび／またはＩＩＩｂの化合物は、ＩＣ５０により表されると、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する］。
【０３１８】
好ましくは、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒ−Ｒ９であり、ここで、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり；Ｒ９は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され；ｘは、０から４の整数である。Ｒ３’は好ましくは、アルキルまたは水素であり；さらに好ましくは、Ｒ３’は、水素である。
【０３１９】
さらに好ましくは、Ｒ３は、式：
【０３２０】
【化１７】
2007524626.tif 000067
の基である
［上式中、Ｒ９およびｘは、本明細書に定義の通りである］。好ましくは、Ｒ９は、フェニル環に対してパラ位にあり；ｘは１から４の整数であり、さらに好ましくはｘは、１である。
【０３２１】
好ましい実施形態では、Ｒ９は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ１１Ｒ１１’および−Ｏ−Ｚ−Ｒ１２から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１１’は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ１２は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ９は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１１’は、本明細書に定義の通りである。
【０３２２】
Ｚは好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。好ましくは、Ｑは、−ＮＲ４−である。
【０３２３】
好ましい実施形態では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として利用することができる化合物は、下記の式ＩＶａおよび／またはＩＶｂにより定義される。
【０３２４】
【化１８】
2007524626.tif 000068
［上式中、
Ｒ３、Ｒ３’およびＸは、本明細書に定義の通りであり；
環Ａおよび環Ｂは独立に、ヘテロアリール環に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
または場合によって、Ｒ４および環Ａ、Ｒ４およびＲ５、Ｒ４およびＲ６もしくはＲ５およびＲ６のうちのいずれかは一緒になって、それらが結合している原子と共に、複素環または置換複素環を形成してよい；
およびその鏡像異性体、立体異性体および薬学的に許容できる塩であり；
ただし、環Ｂは、６−アミノまたは置換アミノピリミジン−４−イル基を形成しない］。
【０３２５】
好ましくは、環Ａは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環；さらに好ましくは、ピリミジンまたはピラジン環を形成し；ここで、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【０３２６】
好ましくは、環Ｂは、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環；さらに好ましくは、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアオール環を形成し；ここで、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【０３２７】
好ましくは、ＲＡを治療するためのメトトレキセートとの併用療法で使用することができる化合物は、式ＩＶａにより定義される化合物である。
【０３２８】
他の好ましい実施形態では、ＲＡを治療するためのメトトレキセートとの併用療法で使用することができる化合物は、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶｄまたはＶｅにより定義される化合物である：
【０３２９】
【化１９】
2007524626.tif 000069
［上式中、
Ｒ３、Ｒ３’およびＸは、本明細書に定義の通りであり；
Ｒ４’は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、場合によって、Ｒ４’およびＲ５、Ｒ４’およびＲ６、Ｒ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ８もしくはＲ６およびＲ８のうちのいずれかは一緒になって、それらが結合している原子と共に、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個の付加的なヘテロ環原子を場合によって含有する複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ４’は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
ｂは、１または２である］；
およびその鏡像異性体、立体異性体および薬学的に許容できる塩である。
【０３３０】
好ましくは、ＲＡを治療するためのメトトレキセートとの併用療法で使用することができる化合物は、式Ｖａ、ＶｃまたはＶｄの化合物である。
【０３３１】
好ましくは、式Ｖａ、ＶｃまたはＶｄの化合物中、
Ｒ５、Ｒ１８およびＲ２１は独立に、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ１６は独立に、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ３は、式：
【０３３２】
【化２０】
2007524626.tif 000070
の基であり
［上式中、Ｒ９は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され；ｘは、０から４の整数である］；
Ｒ３’は、水素である。
他の実施形態では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式ＶＩａおよび／またはＶＩｂにより定義される化合物である：
【０３３３】
【化２１】
2007524626.tif 000071
［上式中、
式ＶＩａでは、
Ｒ１およびＲ２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷと共に、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、ヘテロアリールおよび複素環基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか、付加的に含有するアリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、ヘテロアリールまたは複素環基は、単環であり；
式ＶＩｂでは、
Ｒ１およびＲ２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷ’と共に、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、複素環基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか、付加的に含有するシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を形成し、ここで、ヘテロアリールまたは複素環基は、単環であり；
さらに、式ＶＩａまたはＶＩｂの前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基は、置換可能な環原子の所で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立に、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’］２および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’］２（ここで、各Ｒ’は独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃｙ−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣｙ−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、フェニルおよびＲｘから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、Ｃｙは、Ｒｙから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１３、Ｒ１４およびこれらに結合している原子は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する単環または二環を形成し；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒｘから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｙから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいか；
Ｒ１４、Ｒ１５およびこれらが結合している炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環または二環を形成し；
Ｒａは、ＣｙおよびＲｘから選択される基からなる群から選択され、ここで、Ｃｙは、Ｒｃから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールＣ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇ、ＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよびＣＮからなる群から選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいか；
ＲｄおよびＲｅはそれらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環を形成し；
ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択され、ここで、Ｃｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルで置換されていてもよいか；ＲｆおよびＲｇはそれらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１０アルキルおよび−ＳＯ２Ｒｉからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｒｂから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃから独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒｘは、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣＯ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣＯ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、ＣＦ３、オキソ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２Ｒｉ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２からなる群から選択され；
Ｒｙは、Ｒｘ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールＣ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｘから独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、１から２の整数であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｗは、炭素および窒素からなる群から選択され；
Ｗ’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ）（ＯＲｅ）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｈおよび−５−テトラゾリルからなる群から選択される；
およびその鏡像異性体、立体異性体および薬学的に許容できる塩であり；
さらに、式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物は、ＩＣ５０で表すと、１５μＭ以下のＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する］。
【０３３４】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびＷと一緒になって、ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成する。場合によって、ヘテロアリール環は、酸素または硫黄などの他のヘテロ原子を含有しても良い。さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびＷと一緒になって、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環；さらに好ましくは、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；ここで、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【０３３５】
好ましくは、Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである。
【０３３６】
他の好ましい実施形態では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄまたはＶＩＩｅにより定義される化合物である：
【０３３７】
【化２２】
2007524626.tif 000072
［上式中、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＸ’は、本明細書に定義の通りであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
ｂは、１または２である］；
およびその鏡像異性体、立体異性体および薬学的に許容できる塩である。
【０３３８】
好ましくは、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物である。
【０３３９】
他の実施形態では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式ＶＩＩＩａおよび／またはＶＩＩＩｂにより定義される化合物である：
【０３４０】
【化２３】
2007524626.tif 000073
［上式中、
式ＶＩＩＩａでは、
Ｒ１およびＲ２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷと共に、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、ヘテロアリールおよび複素環基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか、付加的に含有するアリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、ヘテロアリールまたは複素環基は、単環であり；
式ＶＩＩＩｂでは、
Ｒ１およびＲ２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷ’と共に、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、複素環基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか、付加的に含有するシクロアルケニルまたは複素環を形成し、ここで、複素環基は、単環であり；
さらに、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基は、置換可能な環原子の所で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立に、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’］２および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’］２（ここで、各Ｒ’は独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２３は、水素、Ｒａ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＲｂ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいＣｙからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、Ｒｂ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく）；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ’は、Ｃｙ、−ＯＲｄ’、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ’、−ＳＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｏ（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯ２（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＣＯＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’ＣＯ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｄ’ＣＯ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＣＲｄ’（Ｎ−ＯＲｅ’）、ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｃｙは、Ｒｃ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ’は、Ｒａ’、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールＣ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃ’から独立に選択される基で置換されていてもよく；
Ｒｃ’は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３およびアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒｄ’およびＲｅ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいか；Ｒｄ’およびＲｅ’は、それらが結合している原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含む５から７員の複素環を形成し；
Ｒｆ’およびＲｇ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択されるか；Ｒｆ’およびＲｇ’はそれらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の環を形成し；
Ｒｈ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１０アルキルまたは−ＳＯ２Ｒｉ’からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｒｂ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｉ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルおよびアリールからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃ’から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｈ’および−５−テトラゾリルからなる群から選択され；
ｍは、１から２の整数であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
および、その鏡像異性体、立体異性体および薬学的に許容できる塩であり；
さらに、式ＶＩＩＩａおよび／またはＶＩＩＩｂの化合物は、ＩＣ５０で表すと、１５μＭ以下のＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する］。
【０３４１】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびＷと一緒になって、ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成する。場合によって、ヘテロアリール環は、酸素または硫黄などの他のヘテロ原子を含有しても良い。さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびＷと一緒になって、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環；さらに好ましくは、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；ここで、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【０３４２】
好ましくは、Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’である。
【０３４３】
好ましくは、Ｒ２４は、−ＣＨ２−Ａｒ２−Ａｒ１であり、Ｒ２５は、水素である。
【０３４４】
他の好ましい実施形態では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、ＩＸｄまたはＩＸｅにより定義される化合物である：
【０３４５】
【化２４】
2007524626.tif 000074
［上式中、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＸ”は、本明細書に定義の通りであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
ｂは、１または２である］；
およびその鏡像異性体、立体異性体および薬学的に許容できる塩である。
【０３４６】
好ましくは、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式ＩＸａ、ＩＸｃまたはＩＸｄの化合物である。
【０３４７】
前記化合物において、Ｘが−ＯＨまたはその薬学的塩以外である場合、Ｘは好ましくは、ｉｎ  ｖｉｖｏで変化して（例えば、加水分解、代謝など）、式中のＸが−ＯＨまたはその塩である化合物になる置換基である。したがって、適切なＸ基は、加水分解またはその他によってｉｎ  ｖｉｖｏで変化して、ヒドロキシル基または例えば、エステルを含む塩になる薬学的に許容できる基と認められるものである（Ｘは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、置換ヘテロシクロオキシなどである）。
【０３４８】
他に定義のない限り、前記化合物中のＲ３およびＲ１５は好ましくは、次の基での置換により生じるあらゆる可能な異性体から選択される：
４−メチルベンジル、
４−ヒドロキシベンジル、
４−メトキシベンジル、
４−ｔ−ブトキシベンジル、
４−ベンジルオキシベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−］ベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−クロロベンジル、
４−［ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−カルボキシベンジル、
４−［ＣｂｚＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−］ベンジル、
３−ヒドロキシ−４−（φ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、
４−［ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
ベンジル、
４−［２'−カルボキシルフェノキシ−］ベンジル、
４−［φ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−カルボキシベンジル、
４−ヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンジル、
４−［２'−カルボキシフェニル−］ベンジル、
φ−ＣＨ２ＣＨ２−，
４−ニトロベンジル、
２−カルボキシベンジル、
４−［ジベンジルアミノ］−ベンジル、
４−［（１'−シクロプロピルピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−カルボキシベンジル，
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２φ）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
イソブチル、
メチル、
４［（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
−ＣＨ２−（３−インドリル）、
ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
ＢｏｃＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
ＨＯＯＣＣＨ２−、
ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−、
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−、
イソプロピル、
（１−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−チオフェニル）−ＣＨ２−、
（φ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
シクロヘキシル−ＣＨ２−、
ベンジルオキシ−ＣＨ２−、
ＨＯＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−ベンジル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
２−ピリジル−ＣＨ２−、
３−ピリジル−ＣＨ２−、
４−ピリジル−ＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−メチル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
Ｎ−ベンジルピペリド−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−（フェニル−カルボニル）ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｈ３ＣＳＣＨ２ＣＨ２−、
１−Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ベンジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−（３−Ｎ−メチルイミダゾリル）−ＣＨ２−、
４−イミダゾリル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ベンジル）２Ｎ−］−ベンジル、
４−アミノベンジル、
アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、
アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
φ−ＣＨ＝、
２−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
３−メチルチエン−２−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−ピロリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−フラニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルフェニル−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
４−［シクロペンチルアセチルエニル］−ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピロリジン−２−イル）］−ベンジル−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
イミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
６−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−［２'−カルボキシメチルフェニル］−ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４φ，
４−［φ（ＣＨ２）４Ｏ−］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−φ−４'φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−４'−ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４'−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＮＨ２）−シクロヘキシル］−ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（５−メトキシインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（１−メチルインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（−Ｓ０２（ＣＨ３）−φ）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−フルオロフェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−４−フルオロフェニル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣＨ３］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（３−ヒドロキシフェニル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４'−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨ−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−フェニル−オキサゾール−２−イル）、
３−アミノベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）−φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ−（ＣＨ３）ＣＨ２−φ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル，
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ−（ＣＨ３）ＣＨ２フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル，
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル，
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ジメチルアミノフェニル、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３−フェニル］，
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−ピリジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［ジメチルアミノフェニル］，
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−メトキシフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−クロロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−２−ピリジル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル，
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−ピリジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｓ０２−４−メチルフェニル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、
４−［４'−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［３'−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３'−メチルフェニル］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３'−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２'，３'−ジヒドロインドール−２−イル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２'，３'−ジヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−２−イル）］ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１'−（４'−ピリジニル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１'−ピペリジニル）ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１'−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（１'−ピペリジニル）］ベンジル−，
−ＣＨ２−３−（１，２，４−トリアゾリル）、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−４−（３'−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ−（φ）ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−３'−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［ジ−ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ジ−イソ−プロピルアミノ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル）］ベンジル、
４−［−Ｏ−（３'−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）ＣＨ２シクロヘキシル］ベンジル、
ｐ−［ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ホモピペリジニル）ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−３'−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ−（ベンジル）２］ベンジル、
−ＣＨ２−２−チアゾリル、
３−ヒドロキシベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−４'−ピペリジニル］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）（ＣＨ２）４ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１'，２'，３'，４'−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−１'−イル］ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１'−（４'−メチル）−ピペラジニル］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨ−Ｂｏｃ、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−（ＣＨ３）ベンジル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４'−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（４'−シアノフェニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−５'−フルオロインドール−２−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）２−１−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−Ｎ−（ＳＯ２ＣＨ３）（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２φ）ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３］ベンジル、
３−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４'−イル］ベンジル、
４−［−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［ＮＨＳＯ２−ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１'，２'，３，４'−テトラヒドロイソキノリン−２'−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）３−Ｎ−モルホリノ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３'−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−インドール−３'−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−２'−（４'，５'−ジヒドロ）イミダゾリル］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｌ−２'−ピロリジニル−Ｎ−ＳＯ２−４'−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−アミノベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシピロール−２−イル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４'−イル）］ベンジル、
３−メトキシベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−３'−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−２'−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４'−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−（４'−ＣＨ３−φ−ＳＯ２）−Ｌ−ピロリジン−２'−イル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル）ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ−（ＣＨ３）２、
４−［（１'−Ｃｂｚ−ピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２'−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−４'−イル］ベンジル、
４−［（４’（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−）フェニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１'−メチルピペリジン−４'−イル−］ベンジル、
４−（ジメチルアミノ）ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−（１’−Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジン−２'−イル］ベンジル、
３−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−４'−イル］ベンジル、
４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ２−Ｏ−ベンジル）−ＮＨ−］ベンジル、
［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−ベンジルベンジル、
２−ヒドロキシエチル、
４−［（Ｅｔ）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４［（１'−Ｂｏｃ−４'−ヒドロキシピロリジン−２'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ペルヒドロインドリン−２'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル、
４−［（１'−Ｂｏｃ−ペルヒドロインドリン−２'−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−３−メチルブチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［Ｎ−ビニルスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［２−（２−アザビシクロ［３．２．２］オクタン−２−イル）エチル−Ｏ−］ベンジル、
４−［４'−ヒドロキシピロリジン−２'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（φＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＥｔＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（φＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
３−［（１'−Ｂｏｃ−ピペリジン−２'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［ピペリジン−２'−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（３'−Ｂｏｃ−チアゾリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３'−イル−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＢｏｃＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ピリジン−４'−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（Ｎ，Ｎ−ジ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ］ベンジル、
４−［（１−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（ＢｏｃＨＮ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３'−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−４'−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−３'−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３Ｎ−（Ｂｏｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（アミノメチル）ベンジル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（Ｈ２Ｎ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（１'，４'−ジ（Ｂｏｃ）ピペラジン−２'−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピペラジン−２'−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（Ｎ−トルエンスルホニルピロリジン−２'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ブチル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１'−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２'−イル］ベンジル、
４［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−２'−イル］ベンジル、
４−［（１'−Ｎ−Ｂｏｃ−２'，３'−ジヒドロインドリン−２'−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−（ピリジン−３'−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＣＨ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−２'−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［（ピラジン−２'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ２）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（２'−ホルミル−１'，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３'−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
Ｎ−Ｃｂｚ−ＮＨＣＨ２−，
４−［（４'−メチルピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル，
４−［ＣＨ３（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１'，２'，３'，４'−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−３'−イル］−ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンジル、
４−（１'，２'，３'，４'−テトラヒドロイソキノリン−３'−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（１−トルエンスルホニルイミジゾール−４−イル）メチル、
４−［（１'−Ｂｏｃ−ピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−トリフルオロメチルベンジル、
４−［（２'−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ−（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）ベンジル、
４−［（１'−メトキシカルボニルピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４'−フェニルピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４'−フェニル−１'−Ｂｏｃ−ピペリジン−４'−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１'−メチルピペリジン−４'−イル）−Ｏ−］ベンジル、
４−［（１'−メチルピペリジン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−メチルピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−フェニル−１'−Ｂｏｃ−ピペリジン−４'−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−（Ｎ−トルエンスルホニルアミノ）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（４'−ピペリジニル）］ベンジル、
４−［（２'−トリフルオロメチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２'−メチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−１'−イル］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４'−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−ニトロ−４−（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−）ベンジル、
（２−ベンゾキサゾリノン−６−イル）メチル−、
（２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル）メチル−、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４'−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−メチルピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２'−メチルピロリジン−１'−イル）−、
（ピリジン−４−イル）メチル−、
４−［（ピペラジン−４'−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１'−Ｂｏｃ−ピペラジン−４'−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４'−アセチルピペラジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
ｐ−［（４'−メタンスルホニルピペラジン−１'−イル）−ベンジル、
３−ニトロ−４−［（モルホリン−４'−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−｛［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｓ）］２Ｎ−｝ベンジル、
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル−，
４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−］ベンジル、
４−（イミダゾリド−２'−オン−１'−イル）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１'−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
１−Ｎ−ベンジル−イミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
３，４−ジオキシエチレンベンジル（ｉ．ｅ．，３，４−エチレンジオキシベンジル）、
３，４−ジオキシメチレンベンジル（ｉ．ｅ．，３，４−メチレンジオキシベンジル）、
４−［−Ｎ（ＳＯ２）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−（３'−ホルミルイミダゾリド−２'−オン−１'−イル）ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
［２'−［４”−ヒドロキシ−４”−（３”’−メトキシｔｈｉｅｎ−２”’−イル）ピペリジン−２”−イル］エトキシ］ベンジル、および
ｐ−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
【０３４９】
好ましくは、前記化合物中のＲ５は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ５は、４−メチルフェニル、メチル、ベンジル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、イソプロピル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、フェネチル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−４−ピラゾールイル，２−チアゾリル，５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−［Ｈ２ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）フェニル、および１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０３５０】
好ましくは、前記化合物中のＲ１３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；さらに好ましくは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル；一層好ましくは、水素またはメチルから選択される。
【０３５１】
好ましい実施形態では、前記化合物中、Ｒ１４は好ましくは、水素であり、Ｒ１５は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣｙ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アルキルは、フェニルおよびＲｘから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、Ｃｙは、Ｒｙから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ１４およびＲ１５ならびにそれらに結合している炭素と一緒に、３〜７員の単環式または二環式の炭素のみからなる環を形成する。Ｒ１５では、Ｃｙは好ましくは、アリール、さらに好ましくはフェニルである。好ましい実施形態では、Ｒ１５は、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、フェニルは、Ｒｙから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ１４およびＲ１５に関する付加的な好ましい実施形態は、そのまま参照により本明細書に援用される国際公開９８／５３８１４号に開示されている。
【０３５２】
前記化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１６は、置換アミノであり；Ｒ１７および／またはＲ２０は、水素であり；Ｒ１８および／またはＲ２１は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。
【０３５３】
好ましい実施形態では、前記化合物中のＲ２３は、水素である。好ましくは、前記化合物中のＲ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒｂから独立に選択される１から４個の基で置換されていてもよく、Ｒ２５は、水素である。さらに好ましくは、Ｒ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒｂから独立に選択される１から４個の基で置換されていてもよく；一層好ましくは、Ｒ２４は、−ＣＨ２−Ａｒ２−Ａｒ１であり、Ｒ２５は、水素である。付加的な好ましい実施形態は、そのまま参照により本明細書に援用される国際公開第９８／５３８１７号に開示されている。
【０３５４】
好ましくは、Ｒ３およびＲ３’もしくはＲ１４およびＲ１５もしくはＲ２４およびＲ２５は、Ｌ−アミノ酸または他の同様の構造の出発物質に由来する。もしくは、ラセミ混合物を使用することができる。
【０３５５】
好ましくは、前記化合物中のｘは、１から４の整数である。
【０３５６】
好ましい化合物には、下記の表３〜６に記載のものが含まれる。
【０３５７】
【表３】
2007524626.tif 000075
【０３５８】
【表４−１】
2007524626.tif 000076
【０３５９】
【表４−２】
2007524626.tif 000077
【０３６０】
【表４−３】
2007524626.tif 000078
【０３６１】
【表４−４】
2007524626.tif 000079
【０３６２】
【表５】
2007524626.tif 000080
【０３６３】
【表６】
2007524626.tif 000081
【０３６４】
したがって、式ＩＩＩ〜ＩＸの好ましい化合物は、次である：
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル，
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン，
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン，
Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−［Ｎ−（１−Ｎ’−メチルピラゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジルスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ブチルピラゾール４−イル）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン，
Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン，
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン，
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，４−６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−ベンジルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔブチルエステル、
Ｎ−（５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（１−メチルピラゾール）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（６−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フランメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（１−プロピルブチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（イソプロポキシ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−メチルブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（２−トリル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）−６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル，
Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル，
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−メトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ピリジル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（ｏ−トリル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エス−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−クロロピラジン２−イル）−Ｌ−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニルアラニンエチルエステル、
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０３６５】
好ましくは、化合物は、下記の式Ｏの化合物である：
【０３６６】
【化２５】
2007524626.tif 000082
【０３６７】
前記式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物のさらなる記載、これらの化合物を調製するための操作および反応条件は、そのまま参照により本明細書に援用される米国特許出願第０９／４８９，３７７号（２０００年１月２１に出願、米国特許第６，４９２，３７２号として付与）に記載されている。
【０３６８】
これらのタイプの化合物のさらなる記載は、そのまま参照により本明細書に援用される米国特許出願公開２００３０１３９４０２号、米国特許出願第０９／４８９，３７７号に記載されている。
【０３６９】
式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物のための化合物調製
次の一般的な方法および操作を使用して、容易に入手可能な出発物質から、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物を調製することができる。典型的か、好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応成分のモル比、溶剤、圧力など）が記載されている場合、他に記載のない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは、認められるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応成分または溶剤によって変動しうるが、当技術分野の専門家であれば、慣用の最適化操作により、このような条件を決定することができる。
【０３７０】
加えて、当技術分野の専門家には明らかなように、一定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために、慣用の保護基が必要であることがある。様々な官能基に適した保護基、さらに、特定の官能基を保護および脱保護するために適した条件は、当技術分野ではよく知られている。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition, Wiley, New York, 1991およびそこで挙げられている参照文献に数多くの保護基が記載されている。
【０３７１】
さらに、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物は通常、１個または複数のキラル中心を含む。したがって、望ましい場合には、このような化合物を調製するか、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として、または立体異性体富化された混合物として単離することができる。このような立体異性体（および富化混合物）はすべて、他に記載のない限り、本発明の範囲に含まれる。例えば、当技術分野でよく知られている光学的に活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して、純粋な立体異性体（または富化混合物）を調製することができる。もしくは、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分離剤などを使用して、このような化合物のラセミ混合物を分離することができる。
【０３７２】
合成の好ましい方法では、式：
【０３７３】
【化２６】
2007524626.tif 000083
のアミノ酸誘導体
［上式中、Ｒ３およびＲ３’は、本明細書に定義の通りであり、Ｐ１は、カルボン酸保護基（アルキル基、すなわち、メチル、エチルなど）である］
と、適切に官能化されたヘテロアリールまたは複素環中間体とをカップリングさせることにより、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物を調製する。例えば、ヘテロアリールまたは複素環中間体からのクロロ、ブロモ、ヨード、トシルなどの脱離基をアミノ酸誘導体のアミノ基に置き換えることにより；またはアミノ酸誘導体のアミノ基をカルボニル官能化中間体で還元アルキル化することにより、このようなカップリング反応を行うことができる。このようなカップリング反応は、当技術分野の専門家にはよく知られている。
【０３７４】
例として、式ＩＩＩの代表的な化合物の合成は、スキーム１に示される。
【０３７５】
【化２７】
2007524626.tif 000084
【０３７６】
スキーム１に示されているように、Whittaker, J. Chem. Soc.1951, 1565に記載されている操作に従い、５−ニトロウラシル１（Aldrich Chemical Company, Milwaukee,Wisconsin USAから市販）をオキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンで処理し、１，３−ジクロロ−４−ニトロピリミジン２を得る。
【０３７７】
次いで、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのトリアルキルアミンの存在下に、１，３−ジクロロ−４−ニトロピリミジン２と、約１モル当量の式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｒ３およびＸは、本明細書に定義の通りであるか、Ｘは、−ＯＰ１であり、ここで、Ｐ１は、カルボン酸保護基である）のアミノ酸誘導体とを反応させる。通常、この反応は、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約０℃から約１０℃の範囲の温度で、約５分から約６時間行うと、中間体３が得られる。
【０３７８】
次いで、水素および炭素上のパラジウム触媒などの慣用の還元剤を使用して、中間体３のニトロ基を還元する。水素および炭素上のパラジウムを還元剤として使用すると、中間体３のクロロ基も脱離される。メタノールなどの不活性希釈剤中、水素（通常、約５５ｐｓｉ）下に、約１２から３６時間、周囲温度で、３と、Ｄｅｇｕｓｓａ型の炭素上のパラジウム触媒（通常２０％）および過剰の重炭酸ナトリウムとを接触させることにより、この反応を行うと、アミノ中間体４が得られる。
【０３７９】
次いで、アミノ中間体４を、式Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−Ｃｌ（式中、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである）の塩化スルホニルと反応させると、スルホンアミド中間体５が得られる。通常ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、アミノ中間体４と少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約２当量の塩化スルホニルとを反応させることにより、この反応を行う。通常、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で、約１から約２４時間、この反応を行う。好ましくは、この反応を、適切な塩基の存在下に行い、反応の間に生じる酸を捕捉する。適切な塩基には、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンが含まれる。もしくは、塩基として水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を使用して、ショッテン−バウマン型反応下に、この反応を行うことができる。反応が完了したら、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などのを含む慣用の方法により、生じたスルホンアミド５を回収する。
【０３８０】
これらに限られないが、２−クロロ−３−ニトロピラジン（J. Med. Chem.1984, 27, 1634）；４−クロロ−５−ニトロイミダゾール（J. Chem. Soc. 1930, 268）などを含む他のヘテロアリール中間体を、前記反応で使用することもできる。
【０３８１】
前記反応で使用されるアミノ酸誘導体は、既知の化合物であるか、慣用の合成操作により、既知の化合物から調製することができる化合物である。例えば、アルキルまたは置換アルキルハロゲン化物を用いて、市販の２−アセトアミドマロン酸ジエチル（Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA）をＣ−アルキル化することにより、アミノ酸誘導体を調製することができる。通常は、２−アセトアミドマロン酸ジエチルを、少なくとも１当量のナトリウムエトキシドおよび少なくとも１当量のアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物で環流エタノール中、約６から約１２時間処理することにより、この反応を行う。次いで、塩酸水溶液中、約６から約１２時間環流で加熱することにより、生じたＣ−アルキル化されたマロン酸塩を脱アセチル化、加水分解および脱カルボキシル化すると、アミノ酸が通常は塩酸塩として得られる。
【０３８２】
前記反応で使用するために適したアミノ酸誘導体の例には、これらに限られないが、Ｌ−アラニンメチルエステル、Ｌ−イソレクチンメチルエステル、Ｌ−レクチンメチルエステル、１−バリンメチルエステル、β−ｔｅｒｔブチル−Ｌ−アスバラギン酸メチルエステル、Ｌ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチルエステル、ε−Ｂｏｃ−Ｌ−リシンメチルエステル、ε−Ｃｂｚ−Ｌ−リシンメチルエステル、γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル、Ｌ−グルタミンｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｌ−（Ｎ−メチル）ヒスチジンメチルエステル、Ｌ−（Ｎ−ベンジル）ヒスチジンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−ベンジル）セリンメチルエステル、Ｌ−トリプトファンメチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、Ｌ−フェニルアラニンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、３−カルボキシ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、４−カルボキシ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−ヨードフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−３，４−メチレンジオキシフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−３，４−エチレンジオキシフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｄ，Ｌ−ホモフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）チロシンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−ベンジル）チロシンメチルエステル、Ｌ−３，５−ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ−３−ヨードチロシンメチルエステル、β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（２−チエニル）−１−アラニンメチルエステル、β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（２−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（２−チアゾリル）−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステルなどが含まれる。望ましい場合にはもちろん、前記化合物の他のエステルまたはアミドを使用することもできる。
【０３８３】
加えて、α−ヒドロキシおよびα−チオカルボン酸を、前記反応で使用することもできる。このような化合物は、当技術分野でよく知られており、市販されているか、慣用の試薬および反応条件を使用して、市販の出発原料から調製することができる。
【０３８４】
前記反応で使用されるスルホニル塩化物は、既知の化合物であるか、慣用の合成操作により既知の化合物から調製することができる化合物である。通常、対応するスルホン酸から、すなわち、式Ｒ５−ＳＯ３Ｈ（ここで、Ｒ５は本明細書に定義の通りである）の化合物から、三塩化リンおよび五塩化リンを使用して、このような化合物を調製することができる。通常、スルホン酸と約２から５モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンとをそのままで、または不活性溶剤、例えば、ジクロロメタン中で、約０℃から約８０℃の範囲の温度で、約１から約４８時間接触させることによりこの反応を行うと塩化スルホニルが得られる。もしくは、慣用の反応条件下に、チオールを塩素（Ｃｌ２）および水で処理することにより、対応するチオール化合物から、すなわち、式Ｒ５−ＳＨ（ここで、Ｒ５は本明細書に定義の通りである）の化合物から、塩化スルホニルを調製することができる。
【０３８５】
本発明で使用するために適した塩化スルホニルの例には、これらに限られないが、メタンスルホニルクロリド、２−プロパンスルホニルクロリド、１−ブタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−アミジノベンゼンスルホニルクロリド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、２−カルボキシベンゼンスルホニルクロリド、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド、４−メチルアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−チオアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、２−フェニルエタンスルホニルクロリド、２−チオフェンスルホニルクロリド、５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニルクロリド、２−チアゾールスルホニルクロリド、２−メチル−４−チアゾールスルホニルクロリド、１−メチル−４−イミダゾールスルホニルクロリド、１−メチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、３−ピリジンスルホニルクロリド、２−ピリミジンスルホニルクロリドなどが含まれる。望ましい場合には、フッ化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホン酸無水物を、前記反応で塩化スルホニルの代わりに使用して、スルホンアミド中間体５を生じさせることもできる。
【０３８６】
望ましい場合には、スルホンアミド中間体５をスルホンアミド窒素原子の所でアルキル化して、化合物６を得ることもできる。例えば、５を過剰のジアゾメタン（例えば、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンおよび水酸化ナトリウムを使用して生じさせる）と接触させて、式中のＲ６がメチルである６を得ることもできる。他の慣用のアルキル化操作および試薬を使用して、様々な本発明の化合物を調製することもできる。
【０３８７】
他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物を、スキーム２に示すように脱離基の置換により調製することができる：
【０３８８】
【化２８】
2007524626.tif 000085
［上式中、Ｒ３、ＱおよびＸは、本明細書に定義の通りであり；Ａ’は、ヘテロアリールまたは複素環中に２個の窒素原子を含むヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であり；Ｌ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、スルホネートエステルなどの脱離基である］。
【０３８９】
通常、反応により生じる酸を捕捉するための重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの過剰の適切な塩基を用いて、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適切な不活性希釈剤中でほぼ理論当量の７と８とを混合することにより、この反応を行う。反応が完了するまで、反応を好ましくは約２５℃から約１００℃で行うが、これは通常、１から約２４時間内で生じる。この反応はさらに、そのまま参照により本明細書に援用される米国特許第３，５９８，８５９号に記載されている。反応が完了したら、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、生成物９を回収する。
【０３９０】
さらに他の代替の実施形態では、スキーム３に示すように、ピルビン酸エステルなどの適切な2-オキソカルボン酸エステル１０を還元アミノ化することにより、ＱがＮＲ４である式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物を調製することができる：
【０３９１】
【化２９】
2007524626.tif 000086
［上式中、Ａ’、Ｒ３およびＸは本明細書に定義の通りである］。
【０３９２】
通常、メタノール、エタノールなどの不活性希釈剤中、イミン形成（図示せず）をもたらす条件下に、等モル量の１０および１１を混合することにより、この反応を行う。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム、Ｈ２／炭素に担持されているパラジウムなどの適切な還元剤により、生じたイミンを慣用の条件下に還元すると、生成物１２が生じる。特に好ましい実施形態では、還元剤は、Ｈ２／炭素に担持されているパラジウムであり、これを、最初反応媒体に導入して、これにより、ワンポット操作でその場でイミン還元を可能にして、１２を得る。通常は１から約２４時間内で生じる反応の完了まで、反応は好ましくは、約２０℃から約８０℃で、１から１０気圧の圧力で行う。反応が完了したら、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、生成物１２を回収する。
【０３９３】
もしくは、式ＩＩＩ〜ＩＸの一定の化合物を、スキーム４に示すようにロジウム触媒による挿入反応を介して調製することもできる：
【０３９４】
【化３０】
2007524626.tif 000087
［上式中、Ａ”は、ヘテロアリール環に２個の窒素原子を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、Ｒ３およびＸ（好ましくはアルコキシ）は、本明細書に定義の通りである］。通常、酢酸ロジウム二量体、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４を使用して、トルエンなどの不活性希釈剤中、約２５℃から約８０℃の範囲の温度で、約１から約１２時間、反応を行い、１５を得る。この反応はさらに、B. R. Henke et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 5020-5036およびそこで挙げられている参照文献に記載されている。
【０３９５】
同様に、式ＩＩＩ〜ＩＸの一定の化合物は、スキーム５に示されている銅触媒カップリング反応により調製することもできる：
【０３９６】
【化３１】
2007524626.tif 000088
［上式中、Ａ”は、本明細書に定義の通りであり、Ｘ３は、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン（好ましくは、ヨード）であり、Ｒ３およびＸ（好ましくはアルコキシ）は本明細書に定義の通りである］。通常、ヨウ化銅（ＣｕＩ）および炭酸カリウムを使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの不活性希釈剤中、約６０℃から約１２０℃の範囲の温度で、約１２から約３６時間、この反応を行うと、１５が得られる。この反応はさらに、D. Ma et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467およびそこに挙げられている参照文献にさらに記載されている。
【０３９７】
合成を容易にするために、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物を、エステルとして調製することもできる。すなわち、式中、Ｘは、アルコキシまたは置換アルコキシ基などである。望ましい場合には、エステル基を慣用の条件および試薬を使用して加水分解して、対応するカルボン酸を得る。通常、メタノールまたはメタノールと水との混合物などの不活性希釈剤中、約０℃から約２４℃の範囲の温度で、約１から約１２時間、エステルを少なくとも１当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理することにより、この反応を行う。もしくは、炭素に担持されているパラジウムなどのパラジウム触媒を使用して加水分解することにより、ベンジルエステルを除去し、ギ酸を使用してｔ−ブチルエステルを除去すると、対応するカルボン酸が得られる。
【０３９８】
当技術分野の専門家には明らかなように、よく知られている合成操作を使用して、前記合成反応の前に、またはその後に、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物の置換基に存在する他の官能基を容易に変更または誘導体化することができる。例えば、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体の置換基に存在するニトロ基を、炭素に担持されているパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下に水素化することにより容易に還元して、対応するアミノ基を得ることができる。通常、約２０℃から約５０℃の温度で、約６から約２４時間、メタノールなどの不活性希釈剤中で、この反応を行う。例えば、４−ニトロフェニルアラニン誘導体を前記カップリング反応で使用することにより、Ｒ３および／またはＲ３’置換基にニトロ基を有する化合物を調製することができる。
【０３９９】
同様に、酸化白金などの白金触媒の存在下に、酸性希釈剤中で、ピリジル基を水素化すると、対応するピペリジニル類似体を得ることができる。通常、約２０ｐｓｉから約６０ｐｓｉの範囲、好ましくは、約４０ｐｓｉの圧力で、触媒の存在下に、約２０℃から約５０℃の温度で、約２から約２４時間、メタノールと塩酸水溶液との混合物などの酸性希釈剤中で、ピリジン化合物を水素で処理することにより、この反応を行う。
【０４００】
加えて、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体のＲ３および／またはＲ３’置換基が１級または２級アミノ基を含む場合、このようなアミノ基を、前記カップリング反応の前または後にさらに誘導体化して、例えば、アミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、２級または３級アミンなどを得ることができる。対応するニトロ化合物を前記のように還元することにより、Ｒ３および／またはＲ３’置換基に１級アミノ基を有する化合物を調製することができる。
【０４０１】
例として、１級または２級アミノ基を含む置換基を有する、例えば、式中のＲ３が（４−アミノフェニル）メチル基である式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体を、慣用のアシル化試薬および条件を使用して容易にＮ−アシル化して、対応するアミドを得ることができる。通常、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）などのカップリング試薬の存在下に、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の範囲の温度で、約４から約２４時間、アミノ化合物を少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．２当量のカルボン酸で処理することにより、このアシル化反応を行う。好ましくは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなどの促進剤を使用して、アシル化反応を容易にすることができる。この反応で使用するために適したカルボン酸の例には、これらに限られないが、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ベンジルエステル、安息香酸、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソニペコ酸、Ｎ−メチルイソニペコ酸、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルニペコ酸、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリンなどが含まれる。
【０４０２】
もしくは、１級または２級アミノ基を含む式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体を、アシルハロゲン化物またはカルボン酸無水物を使用してＮ−アシル化して、対応するアミドを生じさせることができる。通常、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で、約１から約２４時間、アミノ化合物と少なくとも１当量、好ましくは、約１．１から約１．２当量のアシルハロゲン化物またはカルボン酸無水物とを接触させることにより、この反応を行う。望ましい場合には、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどのアシル化触媒を使用して、アシル化反応を促進することができる。アシル化反応を好ましくは、反応の間に生じる酸を捕捉するために適した塩基の存在下に行う。適切な塩基には、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンが含まれる。もしくは、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を使用して、ショッテン−バウマン型の条件下に、反応を行うことができる。
【０４０３】
この反応で使用するために適しているアシルハロゲン化物およびカルボン酸無水物の例には、これらに限られないが、塩化２−メチルプロピオニル、塩化トリメチルアセチル、塩化フェニルアセチル、塩化ベンゾイル、塩化２−ブロモベンゾイル、塩化２−メチルベンゾイル、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイル、塩化イソニコチノイル、塩化ニコチノイル、塩化ピコリノイル、酢酸無水物、コハク酸無水物などが含まれる。塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルなどの塩化カルバミルをこの反応で使用して、尿素を得ることもできる。同様に、二炭酸ジ−ｔ−ブチルなどの二炭酸エステルを使用して、カルバメートを得ることもできる。
【０４０４】
同様に、スルホニルハロゲン化物またはスルホン酸無水物を使用して、１級または２級アミノ基を含む式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体をＮ−スルホン化し、スルホンアミドを生じさせることができる。この反応で使用するために適しているスルホニルハロゲン化物およびスルホン酸無水物には、これらに限られないが、塩化メタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが含まれる。同様に、塩化ジメチルスルファモイルなどの塩化スルファモイルを使用して、スルファミド（例えば、＞Ｎ−ＳＯ２−Ｎ＜）を得ることができる。
【０４０５】
加えて、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体の置換基に存在する１級または２級アミノ基を、イソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させて、それぞれ尿素またはチオ尿素を得ることができる。通常、トルエンなどの不活性希釈剤中、約２４℃から約３７℃の範囲の温度で、約１２から約２４時間、アミノ化合物と少なくとも１当量、好ましくは、約１．１から約１．２当量のイソシアネートまたはチオイソシアネートとを接触させることにより、この反応を行う。この反応で使用されるイソシアネートおよびチオイソシアネートは、市販されているか、よく知られている合成操作を使用して、市販の化合物から調製することができる。例えば、適切なアミンとホスゲンまたはチオホスゲンとを反応させることにより、イソシアネートおよびチオイソシアネートを容易に調製することができる。この反応で使用するために適しているイソシアネートおよびチオイソシアネートの例には、これらに限られないが、イソシアン酸エチル、イソシアン酸ｎ−プロピル、イソシアン酸４−シアノフェニル、イソシアン酸３−メトキシフェニル、イソシアン酸２−フェニルエチル、チオイソシアン酸メチル、チオイソシアン酸エチル、チオイソシアン酸２−フェニルエチル、チオイソシアン酸３−フェニルプロピル、チオイソシアン酸３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、チオイソシアン酸フェニル、チオイソシアン酸ベンジル、チオイソシアン酸３−ピリジル、イソチオシアン酸フルオレセイン（異性体Ｉ）などが含まれる。
【０４０６】
さらに、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体が１級または２級アミノ基を含有する場合、アルデヒドまたはケトンを使用して、アミノ基を還元アルキル化して、２級または３級アミノ基を生じさせることができる。通常、メタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合物などの不活性希釈剤中、約０℃から約５０の範囲の温度で、約１から約７２時間、アミノ化合物と少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．５当量のアルデヒドまたはケトンおよびアミノ化合物に対して少なくとも１当量のシアノホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物還元剤とを接触させることにより、この反応を行う。この反応に使用するために適しているアルデヒドおよびケトンには、例えば、ベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、バレルアルデヒドなどが含まれる。
【０４０７】
同様に、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体が、ヒドロキシル基を含む置換基を有する場合、前記カップリング反応の前または後に、ヒドロキシル基をさらに変更または誘導体化させて、例えば、エーテル、カルバメートなどを得ることができる。例えば、前記反応でチロシンなどに由来するアミノ酸誘導体を使用して、Ｒ３置換基にヒドロキシル基を有する化合物を調製することができる。
【０４０８】
例えば、ヒドロキシル基を含む置換基を有する、例えば、Ｒ３が（４−ヒドロキシフェニル）メチル基である式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体を容易にＯ−アルキル化させて、エーテルを生じさせることができる。通常、アセトン、２−ブタノンなどの不活性希釈剤中、ヒドロキシ化合物と炭酸カリウムなどの適切なアルカリまたはアルカリ土類金属塩基とを接触させてこのＯ−アルキル化反応を行い、ヒドロキシル基のアルカリまたはアルカリ土類金属塩を生じさせる。この塩を通常は単離させないが、その場で、少なくとも１当量のアルキル塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートなどのアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物またはスルホネートと反応させて、エーテルを得ることができる。通常、この反応を、約６０℃から約１５０℃の範囲の温度で、約２４から約７２時間行う。好ましくは、反応でアルキル塩化物または臭化物を使用する場合、ヨウ化ナトリウムまたはカリウムの触媒量を、この反応混合物に加える。
【０４０９】
この反応で使用するために適しているアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物およびスルホン酸エステルの例には、これらに限られないが、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、Ｎ−ｔ−ブチルクロロアセトアミド、１−ブロモエチルベンゼン、α−ブロモフェニル酢酸エチル、塩化２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチル、塩化２−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）エチル、塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチル、塩化３−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）プロピル、塩化３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン、塩化２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル、塩化３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロピル、１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン、塩化２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン）エチル、トシル酸Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジンメチルなどが含まれる。
【０４１０】
もしくは、ミツノブ反応を使用して、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体の置換基に存在するヒドロキシル基をＯ−アルキル化することができる。この反応で、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤中、約−１０℃から約５℃の範囲の温度で、約０．２５から約１時間、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロパノールなどのアルコールを約１．０から約１．３当量のトリフェニルホスフィンおよび約１．０から約１．３当量のアゾジカルボン酸ジエチルと反応させる。次いで、約１．０から約１．３当量のＮ−ｔ−ブチルチロシンメチルエステルなどのヒドロキシ化合物を加え、この反応混合物を約０℃から約３０℃の温度で、約２から約４８時間攪拌すると、Ｏ−アルキル化生成物が得られる。
【０４１１】
同様に、アリールヒドロキシ基を含む式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物または中間体を、アリールヨウ化物と反応させて、ジアリールエーテルを得ることができる。通常、キシレンなどの不活性希釈剤中、約−２５℃から約１０℃の温度で、水素化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、ヒドロキシル基のアルカリ金属塩を生じさせることにより、この反応を行う。次いで、約１０℃から約３０℃の範囲の温度で、約０．５から約２．０時間、この塩を約１．１から約１．５当量の臭化銅硫化ジメチル複合体で、続いて、約１．１から約１．５当量の２−ヨード安息香酸ナトリウムなどのアリールヨウ化物で処理する。次いで、反応を約７０℃から約１５０℃で約２から約２４時間加熱すると、ジアリールエーテルが得られる。
【０４１２】
加えて、ヒドロキシ含有化合物を容易に誘導体化して、カルバメートを生じさせることができる。このようなカルバメートを調製するための１方法では、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約−２５℃から約０℃の範囲の温度で、約０．５から約２．０時間、式ＩＩＩ〜ＩＸのヒドロキシ化合物またはその中間体を約１．０から約１．２当量のクロロギ酸４−ニトロフェニルと接触させる。生じたカルボン酸エステルを過剰の、好ましくは約２から約５当量のトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンで約０．５から２時間、続いて、約１．０から約１．５当量の１級または２級アミンで処理すると、カルバメートが得られる。この反応で使用するために適したアミンの例には、これらに限られないが、ピペラジン、１−メチルピペラジン、１−アセチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジンなどが含まれる。
【０４１３】
もしくは、カルバメートを調製する他の方法では、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約２５℃から約７０℃の範囲の温度で、約２から約７２時間、ヒドロキシ含有化合物を約１．０から約１．５当量の塩化カルバミルと接触させる。通常、この反応を、反応の間に生じた酸を捕捉するための適切な塩基の存在下に行う。適切な塩基には例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンが含まれる。加えて、この反応混合物に、好ましくは少なくとも１当量（ヒドロキシ化合物に対して）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加えて、反応を容易にする。この反応で使用するために適した塩化カルバミルの例には、例えば、塩化ジメチルカルバミル、塩化ジエチルカルバミルなどが含まれる。
【０４１４】
同様に、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体が１級または２級ヒドロキシ基を含有する場合、このようなヒドロキシル基を容易に、脱離基に変えるか、置換して、例えば、アミン、スルフィドおよびフルオリドにすることができる。通常、キラル化合物をこれらの反応で使用する場合には、誘導体化ヒドロキシル基に結合している炭素原子での立体化学は通常、反対になる。
【０４１５】
これらの反応は、ピリジン中で、このヒドロキシ化合物を少なくとも１当量の塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニルハロゲン化物で処理して、初めにヒドロキシル基をトシレートなどの脱離基に変えることにより行う。この反応は通常、約０℃から約７０℃の温度で約１から約４８時間行う。次いで、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水との混合物などの不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の範囲の温度で、約１から約１２時間、トシレートと少なくとも１当量のアジ化ナトリウムとを接触させることにより、生じたトシレートを容易にアジ化ナトリウムで置換して、対応するアジド化合物を得る。次いで例えば、炭素に担持されているパラジウム触媒を使用して、水素化することにより、アジド基を還元させて、アミノ（−ＮＨ２）化合物を得ることができる。
【０４１６】
同様に、トシレート基を、容易にチオールで置換して、スルフィドを生じさせることができる。通常は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の温度で、約１から約１２時間、トシレートと少なくとも１当量のチオフェノールなどのチオールとを接触させることにより、この反応を行い、スルフィドを得る。加えて、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約０℃から約３７℃の範囲の温度で、約１２から約２４時間、トシレートを三フッ化モルホリノ硫黄で処理すると、対応するフルオロ化合物が得られる。
【０４１７】
さらに、ヨードアリール基を含有する置換基を有する、例えば、Ｒ３が（４−ヨードフェニル）メチル基である場合、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物または中間体は、前記カップリング反応の前または後に、容易にビアリール化合物に変えることができる。通常、パラジウムテトラ（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒の存在下に、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤中、約２４℃から約３０℃の範囲の温度で、反応が完了するまで、ヨードアリル化合物を約１．１から約２当量のヨウ化２−（メトキシカルボニル）フェニル亜鉛などのヨウ化アリール亜鉛で処理することにより、この反応を行う。この反応はさらに、例えば、Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445に記載されている。その開示がそのまま参照により本明細書に援用される１９９８年１２月３日に公表された国際公開第９８／５３８１７号に、ビアリール誘導体を調製するための付加的な方法が記載されている。
【０４１８】
いくつかのケースでは、式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその中間体は、１個または複数の硫黄原子を有する置換基を含有してもよい。存在する場合には、このような硫黄原子を前記カップリング反応の前または後に、慣用の試薬および反応条件を使用して酸化すると、スルホキシドまたはスルホン化合物を得ることができる。スルフィド化合物を酸化して、スルホキシドにするために適した試薬には、例えば、過酸化水素、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどが含まれる。この酸化反応は通常、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約−５０℃から約７５℃の範囲の温度で、約１から約２４時間、スルフィド化合物と約０．９５から約１．１当量の酸化試薬とを接触させることにより行う。次いで、スルホキシドと少なくともさらに１当量の過酸化水素、ＭＣＰＢＡ、過マンガン酸カリウムなどの酸化試薬とを接触させることにより、生じたスルホキシドをさらに酸化させて、対応するスルホンにすることができる。もしくは、スルフィドと少なくとも２当量、好ましくは過剰の酸化試薬とを接触させることにより、スルホンを直接調製することができる。このような反応は、さらに、March, "Advanced Organic Chemistry", 4th ed., 1202-1202,Wiley Publishers (1992)に記載されている。
本発明の化合物を調製するための他の操作および反応条件を、下記の実施例に記載する。加えて、その開示がそのまま参照により本明細書に援用される現在は米国特許第６，４７９，４９２号として公表されている「ＶＬＡ−４により仲介される白血球接着を阻害する化合物（Compounds Which Inhibit Leucocyte Adhesion Mediated by VLA-4）」と題され、２０００年１月２１日に提出された米国特許出願第０９／４８９，３７８号に、本発明の一定の態様で使用することができる化合物を調製するための他の操作が開示されている。
【０４１９】
式Ｘ〜ＸＶの化合物
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶの化合物である。
【０４２０】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式Ｘにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４２１】
【化３２】
2007524626.tif 000089
［上式中、
各Ｘはそれぞれ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成し；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される］
およびその薬学的に許容できる塩。
【０４２２】
好ましい一実施形態では、Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する。
【０４２３】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＩにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４２４】
【化３３】
2007524626.tif 000090
［上式中、
各Ｘはそれぞれ独立に、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
ｍは、１または２に等しい整数であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４２５】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＩＩにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４２６】
【化３４】
2007524626.tif 000091
［上式中、
各Ｘはそれぞれ独立に、フルオロおよびクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４２７】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＩＩＩにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４２８】
【化３５】
2007524626.tif 000092
［上式中、
Ｘはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成し；
Ｒ２は、低級アルキニルである］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４２９】
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基であり、Ｒ２は、プロパギルである。
【０４３０】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＩＶにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４３１】
【化３６】
2007524626.tif 000093
［上式中、
Ｘはそれぞれ独立に、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
ｍは、１または２に等しい整数であり；
Ｒ２は、低級アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４３２】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＶにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４３３】
【化３７】
2007524626.tif 000094
［上式中、
Ｘはそれぞれ独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリルまたはピペリジニル基を形成する］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４３４】
本発明の範囲内のＮ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボミルオキシフェニルアラニン化合物には、下記の表７に記載のものが含まれる：
【０４３５】
【表７】
2007524626.tif 000095
【０４３６】
本発明の範囲内の個々の化合物には、次の化合物が含まれる。下記で使用する場合、これらの化合物を、フェニルアラニン誘導体をベースに名付けたが、あるいは、これらの化合物を、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボミルオキシフェニルアラニン誘導体または２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ｐ−カルバモイルオキシ−フェニル）プロピオン酸誘導体をベースに名付けることもできた。
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ’−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル−４'−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”（４−フルオロフェニルスルホニル）Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロバルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）Ｎ”−プロバルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロバルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロバルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロバルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４'−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−１−フェニルアラニン；
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４３７】
好ましくは、化合物は、下記の式Ｐの化合物である：
【０４３８】
【化３８】
2007524626.tif 000096
【０４３９】
他の実施形態では、好ましくは、化合物は、下記の式Ｑの化合物である：
【０４４０】
【化３９】
2007524626.tif 000097
【０４４１】
式Ｘ〜ＸＶの化合物の化合物調製
式Ｘ〜ＸＶの化合物は、下記の実施例に記載の方法および操作を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。これらの方法および操作は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−イリミジン−４−イル］−ｐ−カルボミルオキシ−フェニルアラニン化合物を調製するための個々の反応プロトコルを概説している。これらの実施例および方法で例示されていない範囲の化合物は、市販されているか、当技術分野でよく知られている出発物質を適切に置換することにより容易に調製される。
【０４４２】
本発明の化合物を調製するための他の操作および反応条件を下記の実施例に記載する。加えて、本発明の一定の態様で使用可能な化合物を調製するための他の操作は、そのまま参照により本明細書にその開示が援用される２００２年１２月１０日に付与された米国特許第６，４９２，３７２号に記載されている。
【０４４３】
式ＸＶＩ〜ＸＸＩの化合物
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸおよびＸＸＩの化合物である。
【０４４４】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＶＩにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４４５】
【化４０】
2007524626.tif 000098
［上式中、
Ｘはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４４６】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＶＩＩにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４４７】
【化４１】
2007524626.tif 000099
［上式中、
Ｘはそれぞれ独立に、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
ｍは、１または２に等しい整数であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４４８】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＶＩＩＩにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４４９】
【化４２】
2007524626.tif 000100
［上式中、
各Ｘはそれぞれ、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４５０】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＩＸにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４５１】
【化４３】
2007524626.tif 000101
［上式中、
Ｘはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、低級アルキニルである］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４５２】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＸにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４５３】
【化４４】
2007524626.tif 000102
［上式中、
Ｘはそれぞれ独立に、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
ｍは、１または２に等しい整数であり；
Ｒ２は、低級アルキニルである］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４５４】
一態様では、ＲＡを治療するためにメトトレキセートとの併用療法として使用することができる化合物は、下記の式ＸＸＩにより定義される化合物である。これらの化合物は、ＩＣ５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有する（下記の実施例Ａに記載されているように測定）：
【０４５５】
【化４５】
2007524626.tif 000103
［上式中、
Ｘはそれぞれ独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキニルである］
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４５６】
式ＸＩＸ、ＸＸまたはＸＸＩのいずれにおいても、Ｒ２は好ましくは、プロパギルである。
【０４５７】
本発明の範囲内のＮ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボミルオキシフェニルアラニン化合物には、下記の表８に記載のものが含まれる：
【０４５８】
【表８】
2007524626.tif 000104
【０４５９】
本発明の範囲内の個々の化合物には、次のものが含まれる。下記で使用する場合、これらの化合物を、プロピオン酸誘導体をベースに名付けたが、あるいは、これらの化合物を、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボミルオキシフェニルアラニン誘導体をベースに名付けることもできた。
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−
ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−
ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）シクロプロピルメチル−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アリールアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソボチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−ブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）プロバルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロバルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−（２−トリフルオロエチル）−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
およびその薬学的に許容できる塩である。
【０４６０】
式ＸＶＩ〜ＸＸＩの化合物の化合物調製
式ＸＶＩ〜ＸＸＩの化合物は、下記の実施例に記載の方法および操作を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。これらの方法および操作は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−イリミジン−４−イル］−ｐ−カルボミルオキシ−フェニルアラニン化合物を調製するための個々の反応プロトコルを概説している。これらの実施例および方法で例示されていない範囲の化合物は、市販されているか、当技術分野でよく知られている出発物質を適切に置換することにより容易に調製される。
【０４６１】
本発明の化合物を調製するための他の操作および反応条件を下記の実施例に記載する。加えて、本発明の一定の態様で使用可能な化合物を調製するための他の操作は、そのまま参照により本明細書にその開示が援用される米国特許第６，４９２，３７２号に記載されている。
【０４６２】
化合物の薬剤処方物
通常、本発明の化合物を、これらの化合物に適した投与方法のいずれかにより治療上有効量で投与する。化合物を、これらに限られないが、経口、非経口（例えば、投与の皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、脳内、動脈内または病変内経路）、局所、鼻腔内、局部（例えば、外科的用途または外科的座薬）、直腸および肺（例えば、エアロゾル、吸入または粉末）を含む様々な投与経路で投与することができる。したがって、これらの化合物は、注射用および経口組成物の両方として有効である。化合物は、注入により、またはボーラス注射により連続的に投与することができる。好ましくは、化合物を非経口経路で投与する。さらに好ましくは、化合物は、静脈内経路で投与する。このような組成物を、薬学分野でよく知られている方法で調製する。
【０４６３】
本発明の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、疾患の重度、すなわち、治療すべき状態または疾患、患者の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、投与経路および形態および他の因子などの数多くの因子に左右される。
【０４６４】
このような化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養または実験動物での標準的な薬学的操作により決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は、治療指数であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０４６５】
ヒトで使用する用量範囲を処方する際に、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを使用することができる。このような化合物の用量は好ましくは、毒性がないか、ほとんどないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。使用される剤形および利用される投与経路に応じて、用量は、この範囲内で変動しうる。本発明の方法で使用される化合物では、治療有効用量を始めは、細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルで処方する。このような情報を使用して、ヒトで使用可能な用量をさらに正確に決定することができる。血漿中のレベルは例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。本発明の化合物の有効血中レベルは好ましくは、１０ｎｇ／ｍｌ以上である。
【０４６６】
患者に投与される薬剤組成物の量は、何が投与されるか、予防または治療などの投与目的、患者の状態、投与方法などに応じて変動する。治療的投与では、疾患を既に患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒するか、少なくとも部分的に阻止する十分な量で組成物を投与する。これらを達成するために十分な量を、「治療有効用量」と規定する。この使用に有効な量は、治療される疾患状態に、さらに、患者の炎症、年齢、体重および全身状態などの因子に応じた担当医の判断により、左右される。
【０４６７】
患者に投与される組成物は、前記薬剤組成物の形態である。これらの組成物は、慣用の滅菌技術により滅菌することもできるし、滅菌濾過することもできる。生じた水溶液をそのまま使用するためにパッケージングするか、凍結乾燥させることができるが、その際、凍結乾燥された製剤は、投与の前に無菌水性担体と合わせる。化合物製剤のｐＨは通常、３から１１、さらに好ましくは５から９、特に好ましくは７から８である。前記賦形剤、担体または安定剤の特定のものを使用することにより、薬学的塩が生じることは、理解されたい。
【０４６８】
活性化合物は、幅広い用量範囲で有用であり、一般に、薬学的または治療学的有効量で投与される。本発明の化合物の治療用量は例えば、そのために治療が行われる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態および処方する医師の判断に従って変動する。例えば、静脈内投与では、用量は通常、体重１キログラム当たり約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは、体重１キログラム当たり約３ｍｇから約５０ｍｇの範囲である。有効な用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から推定することができる。通常、望ましい効果を達成する用量に達するまで、臨床医は、化合物を投与する。
【０４６９】
本発明の一態様では、化合物を、メトトレキセートと組み合わせて投与して、関節リウマチの症状を治療、改善または緩和する。併用投与する場合、化合物を、メトトレキセートと同じ処方物中で、または別々の処方物中で投与することができる。併用療法の利点が達成されるように、メトトレキセートの前に、その後に、またはそれと同時に、化合物を投与することができる。適切な用量の算出は、熟練した臨床医の範囲内であろう。関節リウマチを治療するための標準的なメトトレキセート用量は、１週間当たり２ｍｇから２０ｍｇの範囲である。化合物の用量は、前記記載と同様である。メトトレキセート用量を、１回用量または複数回用量として投与することができる。応答が得られたら、可能ならば、用量を最低有効用量まで低減することができる。最大推奨用量は、１週間当たり２０ｍｇである。好ましくは、メトトレキセートを経口または注射により投与する。
【０４７０】
薬剤として使用する場合、本発明の化合物は通常、薬剤組成物の形態で投与する。本発明は、活性成分として、１種または複数の前記本発明の化合物を１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に含有する薬剤組成物を包含する。使用される賦形剤は通常、ヒト対象または他の動物に投与するために適しているものである。本発明の組成物を調製する際には、活性成分を通常は、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サッシェ、紙または他の溶液の形態であってよい担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サッシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、例えば、活性化合物１０重量％までを含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、座薬、無菌の注射可能な溶液および無菌のパッケージングされた粉末の形態であってよい。
【０４７１】
処方物を調製する際には、他の成分と合わせる前に、活性化合物を粉砕して、適切な粒度を得る必要があることがある。活性化合物が、実質的に不溶性である場合には、これを通常、２００メッシュ未満の粒度まで粉砕する。活性化合物が実質的に水溶性である場合には通常は、処方物中で実質的に均一な分布が得られるように、例えば、約４０メッシュまで粉砕することにより、粒度を調製する。
【０４７２】
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。加えて、処方物は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；安息香酸メチルおよびプロピルヒドロキシなどの防腐剤；甘味剤および香料を含んでもよい。本発明の組成物は、当技術分野で知られている操作を使用して患者に投与した後に、活性成分の即時、持続性または遅延放出をもたらすように処方することができる。
【０４７３】
薬剤組成物およびその単位剤形中の活性化合物の量は、特定の用途、方法または導入、特定の化合物の効力および所望の濃度に応じて幅広く変動または調節することができる。「単位剤形」との用語は、ヒト対象または他の動物のための単位用量として適切な物理的に別々にすることができる単位を意味し、この際、各単位は、所望の治療効果をもたらすように算出されたあらかじめ決定された量の活性物質と共に、適切な薬剤賦形剤を含有する。治療的に活性な化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから２５０ｇ／ｍｌで変動しうる。
【０４７４】
好ましくは、化合物を、非経口投与のために、無菌生理食塩水などの適切な不活性担体中に処方することができる。例えば、担体溶液中での化合物の濃度は通常、約１〜１００ｍｇ／ｍｌである。投与用量は、投与形路により決定する。投与の好ましい経路には、非経口または静脈内投与が含まれる。治療有効用量は、ステロイド漸減をもたらすために有効な用量である。好ましくは、この量は、対象に統計的に有意な量のステロイド漸減をもたらすために十分な量である。
【０４７５】
静脈処方による治療薬剤の投与は、薬剤分野においてよく知られている。静脈処方は、治療薬が可溶性である組成物であることは別にして、一定の質を有するべきである。例えば、処方物は、活性成分の全体的な安定性を促進すべきであり、さらに、処方物の製造は、コスト的に有効でなければならない。これらの因子のすべてが、静脈処方物の全体的な成功および有用性を最終的に決定する。
【０４７６】
本発明の化合物の薬剤処方物中に含有されても良い他の補助的添加剤は、次のものである：溶剤：エタノール、グリセリン、プロピレングリコール；安定剤：ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸；抗菌防腐剤：ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン；緩衝剤：クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸水素カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウム；および張性変更剤：塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース。
【０４７７】
約４から約８の範囲、さらに好ましくは、約４から約６の範囲に水性ｐＨを維持するためには、緩衝剤が存在することが必要である。緩衝剤系は通常、弱酸とその可溶性塩との混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸；または二塩基酸のモノカチオンまたはジカチオン、例えば、酒石酸水素カリウム；酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸水素カリウムおよびリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。
【０４７８】
使用される緩衝系の量は、（１）所望のｐＨ；および（２）薬物の量に左右される。通常、使用される緩衝剤の量は、ｐＨを４から８の範囲に保持するためには、緩衝剤：処方物のアレンドロネート（ここで、緩衝剤のモルは、緩衝剤成分例えば、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸との混合モルとする）０．５：１から５０：１モル比であり、通常、緩衝剤（混合）と存在する薬物との１：１から１０：１モル比を使用する。
【０４７９】
本発明で使用することができる緩衝剤は、組成物の水性ｐＨを４〜６に維持するに十分な１ｍｌ当たりクエン酸ナトリウム５から５０ｍｇから１ｍｌ当たりクエン酸１から１５ｍｇの範囲のクエン酸ナトリウム／クエン酸である。
【０４８０】
ガラス容器またはゴム栓から浸出するか、通常の水道水に存在しうる溶解金属イオン、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａとの可溶性金属錯体形成を介しての薬物の沈殿を防ぐために、緩衝剤が存在してもよい。この薬剤は、薬物との競合錯化剤として作用し、不所望な粒子の存在をもたらす可溶性金属錯体を産生する。
【０４８１】
加えて、静脈処方物を投与した場合に、赤血球が膨張または収縮して、悪心または下痢などの不所望な副作用か、関連する血液障害が生じることを回避するために、張性をヒトの血液と同じ値に調節する約１〜８ｍｇ／ｍｌの量の薬剤、例えば、塩化ナトリウムが存在することが必要であることもある。通常、処方物の張性は、ヒトの血液の張性に一致し、これは、２８２から２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、通常は、２８５ｍＯｓｍ／ｋｇであり、塩化ナトリウム０．９％溶液に対応する浸透圧に等しい。
【０４８２】
静脈処方物は、直接的な静脈注射、静脈内ボーラスにより投与することもできるし、０．９％塩化ナトリウム注射または他の適切な注射溶液などの適切な注入溶液に加えることにより注入投与することもできる。
【０４８３】
組成物を好ましくは、単位剤形の形態で処方し、この際、各用量は、約５から約１００ｍｇ、さらに通常は、約１０から約３０ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」との用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として適した物理的に分離した単位に関し、この際、各単位は、所望の治療作用をもたらすと算出されたあらかじめ決定された量の活性材料を適切な薬剤付形剤と共に含有する。
【０４８４】
活性な化合物は、幅広い用途範囲にわたって有効であり、通常は、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、治療される状態、投与のために選択された経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重度などの関連する環境を考慮して、医師が、実際に投与される化合物の量を決定することは、理解されるであろう。
【０４８５】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、主な活性成分を薬剤賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方組成物を生じさせる。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散していて、組成物が、錠剤、丸薬およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に直ぐに細分することができることを意味する。次いで、この固体予備処方物を、例えば、本発明の活性成分０．１から約５００ｍｇを含有する前記タイプの単位剤形に細分する。
【０４８６】
本発明の錠剤または丸薬を、コーティングするか、その他の方法で配合して、持続作用の利点をもたらす剤形を得ることができる。例えば、錠剤または丸薬は、内部用量および外部用量成分を含有してもよく、この際、後者は、前者を覆う外層の形態である。２つの成分は、胃での分解に耐えて、内部成分が損なわれずに十二指腸に到るか、放出を遅くすることを可能にする腸溶層により分離されている。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用することができ、このような材料は、数多くのポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０４８７】
経口または注射による投与のために本発明の新規組成物を導入することができる液体形態には、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油などの食用油で着香されたエマルション、さらに、エリキシルおよび同様の製剤ビヒクルが含まれる。
【０４８８】
吸入または通気のための組成物には、薬学的に許容できる水性または有機溶剤またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、前記のような適切な薬学的に許容できる賦形剤を含有してもよい。好ましくは組成物を、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路により投与することができる。好ましくは薬学的に許容できる溶剤中の組成物は、不活性ガスを使用することにより噴霧することができる。噴霧溶液を、噴霧装置から直接吸入するか、噴霧装置をフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に装着することができる。溶液、懸濁液または粉末組成物を好ましくは、経口または鼻により、適切な方法で処方物を輸送する装置から投与することができる。
【０４８９】
本発明の化合物は、持続放出形態で投与することもできる。持続放出製剤の適切な例は、タンパク質を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、この際、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981)およびLanger,Chem. Tech. 12: 98-105 (1982)に記載されているようなポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸γエチルとのコポリマー（Sidmanet al., Biopolymers 22: 547-556, 1983）、非崩壊性エチレン−酢酸ビニル（前記Langer et al.）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）などの崩壊性乳酸−グリコール酸コポリマー（すなわち、乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８号）が含まれる。
【０４９０】
本発明の化合物は、持続放出形態で、例えば、活性成分の持続放出が可能であるように処方することができるデポー注射、インプラント製剤または浸透ポンプの形態で投与することができる。持続放出処方物のためのインプラントは、当技術分野ではよく知られている。インプラントは、これらに限られないが、生分解性または非生分解性ポリマーを伴うマイクロスフェア、スラブとして処方することができる。例えば、乳酸およびまたはグリコール酸のポリマーは、ホストによく許容される侵食性ポリマーを生じる。インプラントを、タンパク質堆積物の位置（例えば、神経変性疾患に伴うアミロイド堆積の形成部位）に近接して設置して、活性剤の局所濃度を、体の他の部分よりもその部分で高めることができる。
【０４９１】
次の処方物例により、本発明の薬剤組成物を詳述する。
【０４９２】
処方物例１
次の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する：
成分                          量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                      ３０．０
デンプン                      ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム      ５．０
【０４９３】
前記成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０４９４】
処方物例２
下記の成分を使用して、錠剤処方物を調製する：
成分                          量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                      ２５．０
微結晶性セルロース            ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素        １０．０
ステアリン酸                  ５．０
【０４９５】
成分を混合し、圧縮して、それぞれ２４０ｍｇの重さの錠剤を形成する。
【０４９６】
処方物例３
次の成分を含有する乾燥粉末吸入処方物を調製する：
成分                          重量％
活性成分                      ５
ラクトース                    ９５
【０４９７】
活性混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。
【０４９８】
処方物例４
それぞれ活性成分３０ｍｇを含有する錠剤を次のように調製する：
成分                                量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ３０．０ｍｇ
デンプン                            ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                  ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（水中１０％溶液として）            ４．０ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．５ｍｇ
タルク                              １．０ｍｇ
合計                                １２０ｍｇ
【０４９９】
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通過させ、十分に混合する。ポリビニル−ピロリドンの溶液を生じた粉末と混合し、次いで、これを、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通過させる。こうして生じた顆粒を５０℃から６０℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通過させる。次いで、この顆粒に、あらかじめＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通過させておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後に、錠剤機で圧縮して、それぞれ重さ１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０５００】
処方物例５
それぞれ薬剤４０ｍｇを含有するカプセルを次のように調製する：
成分                                量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ４０．０ｍｇ
デンプン                            １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．０ｍｇ
合計                                １５０．０ｍｇ
【０５０１】
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通過させ、１５０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０５０２】
処方物例６
それぞれ活性成分２５ｍｇを含有する座薬を次のように調製する：
成分                              量
活性成分                          ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド              ２０００ｍｇまで
【０５０３】
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通過させ、必要最小限の加熱であらかじめ溶融させておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させた。次いで、混合物を、公称２．０ｇ容量の座薬金型に注ぎ、放置して冷却した。
【０５０４】
処方物例７
それぞれ５．０ｍｌ用量当たり薬剤５０ｍｇを含有する懸濁液を次のように調製する：
成分                                            量
活性成分                                        ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                  ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）                    ５０．０ｍｇ
スクロース                                      １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                              １０．０ｍｇ
香料および着色剤                                適量
精製水                                          ５．０ｍｌまで
【０５０５】
薬剤、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通過させ、次いで、あらかじめ作っておいた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料を少量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要な容量を生じさせた。
【０５０６】
処方物例８
それぞれ活性成分１５ｍｇを含有する硬質ゼラチン錠剤を次のように調製する：
成分                              量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                          １５．０ｍｇ
デンプン                          ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ３．０ｍｇ
合計                              ４２５．０ｍｇ
【０５０７】
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通過させ、５６０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０５０８】
処方物例９
静脈内処方物を次のように調製することができる：
成分                          量
活性成分                      ２５０．０ｍｇ
等張性生理食塩水              １０００ｍｌ
【０５０９】
治療用化合物組成物を通常、無菌アクセスポートを備えた容器、例えば、皮下注射針または同様の鋭利な器具により貫通可能なストッパーを備えた静脈内溶液バッグまたはバイアルに装入する。
【０５１０】
処方物例１０
局所処方物を次のように調製することができる：
成分                              量
活性成分                          １〜１０ｇ
乳化ろう                          ３０ｇ
流動パラフィン                    ２０ｇ
白色ワセリン                      １００ｇまで
【０５１１】
白色ワセリンを溶融するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ろうを導入し、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、分散するまで攪拌を継続する。次いで、固化するまで、混合物を冷却する。
【０５１２】
処方物例１１
エアロゾル処方物は、次のように調製することができる：
次の操作を使用して、濃度３０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で０．５％重炭酸ナトリウム／サリン（ｗ／ｖ）中の候補化合物溶液を調製する：
【０５１３】
2007524626.tif 000105
【０５１４】
操作：
１．重炭酸ナトリウム０．５ｇを１００ｍＬメスフラスコに加える。
２．生理食塩水約９０．０ｍＬを加え、溶解するまで音波処理する。
３．１００．０ｍＬになるまで適量の生理食塩水を加え、十分に混合する。
【０５１５】
2007524626.tif 000106
【０５１６】
操作：
１．候補化合物０．３００ｇを１０．０ｍＬメスフラスコに加える。
２．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液約９．７ｍＬを加える。
３．候補化合物が完全に溶解するまで音波処理する。
４．１０．０ｍＬになるまで適量の０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を加え、十分に混合する。
【０５１７】
本発明の方法で使用される他の好ましい処方物は、経皮輸送装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用すると、制御された量で本発明の化合物の連続的または断続的注入を得ることができる。薬剤を輸送するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野でよく知られている。例えば、参照により本明細書に援用される１９９１年６月１１日に交付された米国特許第５，０２３，２５２号参照。このようなパッチは、薬剤を連続的に、拍動性に、または必要に応じて輸送するために構成することができる。
【０５１８】
脳に薬剤組成物を導入することが望ましいか、必要な場合には、直接または間接的設置技術を使用することができる。直接的技術は通常、血液脳関門をバイパスするようにホストの脳室系に薬物輸送カテーテルを設置することを必要とする。体の特定の解剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用されるこのような移植可能な輸送系の１つは、参照により本明細書に援用される米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０５１９】
一般的に好ましい間接的技術は通常、親水性の薬物を脂溶性薬物に変換することにより薬物潜伏化（latentiation）が生じるように組成物を処方することを必要とする。潜伏化は、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよび１級アミン基をブロックして、薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を通過して輸送されうるようにすることを介して、通常は達成される。もしくは、親水性薬物の輸送は、血液脳関門を一時的に開放しうる高張性溶液の動脈内注入により増強することもできる。
【０５２０】
本発明の一態様では、化合物をメトトレキセートのみと、複数の化合物とメトトレキセートとの組合せとして、または抗α４抗体およびメトトレキセートとの組合せで投与することができる。本発明の化合物をさらに、免疫抑制剤と組み合わせて投与することもでき、この際、免疫抑制剤を通常は、本発明の化合物がそのために投与される状態または疾患を治療するために使用される。免疫抑制剤は、これらに限られないが、アザチオプリン、６−メルカプトプリンまたはマイコフェノレートであってよい。
【０５２１】
組み合わせて投与する場合、小さい化合物は、これらの他の化合物または組成物と同じ処方物中で、または別々の処方物中で投与することができる。組み合わせて投与する場合、化合物を、他の化合物およびメトトレキセートの前に、その後に、または同時に投与することができる。
【０５２２】
本発明の薬剤組成物は、様々な薬物輸送系で使用するために適している。本発明で使用するために適している処方物は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company,Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)に見ることができる。
【０５２３】
血清半減期を延長するために、化合物を、カプセル包埋するか、リポソームの内腔に導入するか、コロイドとして調製することもできるし、化合物の血清半減期の延長をもたらす他の慣用の技術を使用することもできる。例えば、参照により本明細書に援用されるSzoka et al., 米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号および第４，８３７，０２８号に記載されているように、様々な方法をリポソームを調製するために使用することができる。
【０５２４】
ポリマー結合体
本発明の化合物をポリマー結合体、好ましくはＰＥＧ誘導体として処方および投与することもできる。ポリマー結合体は、改善された可溶性および安定性などの非結合ポリマーを上回る利点を示しうる。
【０５２５】
本発明の化合物と結合させるために、単一のポリマー分子をそのまま使用することもできるが、１種よりも多いポリマー分子を同様に結合させることもできることも考慮される。本発明の結合された化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ用途でも非ｉｎ  ｖｉｖｏ用途でも利用することができる。加えて、結合するポリマーは、最終使用用途に合わせて、何らかの他の群、成分または他の結合種を利用することがあることは理解されるであろう。例えば、いくつかの用途では、ポリマーと、ＵＶ分解耐性または抗酸化または他の特性または特徴をポリマーに付与する官能基とを共有結合させることが有用であることもある。その他の例として、いくつかの用途では、ポリマーを、薬物分子と反応性であるか、架橋しうるようにポリマーを官能化し、結合材料全体の様々な特性または特徴を増強することが有利であることもある。したがって、ポリマーは、その所定の目的のために、本発明の組成物の化合物と結合する効果を不可能にすることのない官能基、繰り返し基、結合または他の構成構造を含有してもよい。
【０５２６】
これらの望ましい特性を達成するために有効に使用することができるポリマーの例は、前記に、さらに、参照によりそのまま本明細書に援用される国際公開第０１／５４６９０号（Zheng et al.に付与）に記載されている。ポリマーを本発明の化合物に（好ましくは、リンカー成分を介して）カップリングさせて、ヒト酵素により著しくは分解されない安定な結合を生じさせることもできる。通常、「著しくは」分解されない結合のためには、これらに限られないが、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む当技術分野で標準的な技術で測定して、ポリマーと、ポリマーが結合する本発明の化合物とを結合する結合の約２０％以下のみが、２４時間以内に分解することが必要である。
【０５２７】
本発明の化合物は、特に好ましくは、ポリマー上の末端反応基を介して結合するが、結合は、非末端反応基から分枝していてもよい。反応基を有するポリマーは、本明細書では「活性化ポリマー」と称される。反応基は、本発明の化合物上の反応基と選択的に反応する。本発明の化合物上の利用可能な官能基の所で結合が生じうるように、活性化ポリマーは反応する。本発明の化合物のアミノ、炭素、遊離カルボン酸基、適切に活性化されたカルボニル基、ヒドロキシル、グアニジル、酸化炭水化物成分、アミノ、炭素およびメルカプト基を（利用可能ならば）、結合部位として使用することができる。
【０５２８】
通常、濃度に応じて、本発明の化合物１モル当たり活性化ポリマー約１．０から約１０モルを使用する。最終量は、反応規模を最大化しつつ、製品の非特異的改質を最小化すると同時に、最適な活性を維持する化学を規定し、同時に本発明の化合物の半減期を最適化するバランスである。好ましくは、本発明の化合物の生物学的活性の少なくとも約５０％が保持され、特に好ましくは１００％が保持される。
【０５２９】
反応を、生物学的に活性な物質と不活性なポリマーとを反応させるために使用される適切な技術と認められる方法により行うことができる。通常、このプロセスは、活性化ポリマーを調製し、その後、本発明の化合物と活性化ポリマーとを反応させて、処方に適した可溶性の化合物を生じさせることを含む。この改質反応は、１つまたは複数のステップを含む複数の方法により行うことができる。本明細書に含まれるポリマー物質は好ましくは、室温で水溶性である。このようなポリマーの非限定的リストには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコールなどのポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーが含まれるが、ただし、ブロックコポリマーの水溶性は保持される。
【０５３０】
本発明の好ましい実施では、Ｃ１〜Ｃ４アルキルポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のポリアルキレングリコール基またはこのようなグリコールのポリ（オキシ）アルキレングリコール基を有利には、該当するポリマー系に導入する。したがって、本発明の化合物を結合させるポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ)のホモポリマーであるか、ポリオキシエチレン化ポリオールであってよいが、ただし、いずれの場合でも、ポリマーは、室温で水溶性である。このようなポリマーの非限定的な例には、ＰＥＧまたはポリプロピレングリコールなどのポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化グリコール、これらのコポリマーおよびこれらのブロックコポリマーが含まれるが、ただし、ブロックコポリマーの水溶性は、保持される。
【０５３１】
ポリオキシエチレン化ポリオールの例には、これらに限られないが、ポリオキシエチレン化グリセロール、ポリオキシエチレン化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコースなどが含まれる。ポリオキシエチル化グリセロールのグリセロールバックボーンは、例えば動物およびヒトで、モノ−、ジ−およびトリグリセリド中で天然に生じるものと同じバックボーンである。したがって、この分枝は必ずしも、体で外来薬剤とは見なされないであろう。
【０５３２】
当技術分野の専門家であれば、前記リストは単なる例示であり、前記品質を有するポリマー材料はすべて、考慮されることは認めるであろう。ポリマーは、特定の分子量を有する必要はないが、分子量は、約３００から１０００００、さらに好ましくは１００００から４００００であることが好ましい。特に、腎臓での濾過により生成物が失われることを防ぐ場合には、２００００以上のサイズが、特に有効である。
【０５３３】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および関連ポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）は、薬物を調製するための有用な補助剤として当技術分野では知られている。例えば、国際公開第９３／２４４７６号参照。ＰＥＧは、タンパク質、ペプチドおよび酵素と結合して、水溶性およびｉｎ  ｖｉｖｏでの循環寿命を高め、さらに、抗原性を低減する。例えば、いずれもGreenwald et al.に付与された米国特許第５，２９８，６４３号および同第５，３２１，０９５号参照。国際公開第９３／２４４７６号は、有機分子と水溶性ポリエチレングリコールとを共有結合するためにエステル結合を使用することを開示している。したがって、本発明の化合物を好ましくは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体として投与する。本発明の化合物のポリエチレングリコール誘導体およびこれらの誘導体を調製するための反応条件に関するさらなる記載は、そのまま本明細書に援用される２００４年１月２３日に提出された「ジペプチドのポリエチレングリコール結合体」と題された米国特許出願第６０／５３８，５７３号に記載されている。
【０５３４】
このように、本発明の化合物または結合体は、それに共有結合している１個または複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）置換基を含有してもよい。このような結合体は、ポリエチレングリコール置換基を欠いた化合物に比べて改良された血清半減期を示す。何らかの理論に結びつけることはないが、改善された血清半減期は、化合物の構造の上に位置する少なくとも１個のポリエチレングリコールの共有結合に随伴すると考えられる。
【０５３５】
「ＰＥＧ」との用語は、複数のオキシアルキレン単位を含むポリマーに関する。このようなポリマーは、アルキル、アリール、置換アルキルおよび置換アリールから好ましくは選択される置換基でモノキャップされていてもよい。当技術分野でＪｅｆｆａｍｉｎｅｓ（登録商標）として知られているジアミノキャップされたポリオキシアルキレンポリマーは、このようなポリマーに含まれる。さらに、このようなポリマーは、市販されているポリ［ジ（エチレングリコール）アジペート、ポリ［ジ（エチレングリコール）フタレートジオールなど、１個または複数の非オキシアルキレン単位を含有してもよい。
【０５３６】
ＰＥＧ誘導体とは、ポリエチレングリコール自体に存在する末端ヒドロキシル基の一方または両方が改質されているポリエチレングリコールポリマーを意味する。適切な改質の例には、保護されていてもよいし、保護されていなくてもよい別の官能基で、または低分子量のリガンドで、または他の高分子またはポリマーで一方または両方のヒドロキシル基が置換されていることを含む。ポリエチレングリコール中の末端ヒドロキシル基の改質は、ポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコール中のヒドロキシル基と反応しうる官能基を含む相補的反応性官能基を有する化合物とを反応させることにより達成することができる。本発明の化合物のＰＥＧ誘導体は、架橋基によりそれに共有結合している１個または複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）置換基を有してもよい。
【０５３７】
「結合基」または「リンカー」とは、本発明の非ＰＥＧ置換化合物と１個または複数のＰＥＧ基とを共有結合する１個または複数の基に関する。各リンカーは、キラルまたはアキラル、直鎖、分枝鎖または環式であってよく、その原子含分に関して均一または不均一であってよい（例えば、炭素原子のみを含有するリンカーまたは炭素原子、さらにリンカーの上に存在する１個または複数のヘテロ原子を含有するリンカー。
【０５３８】
ＰＥＧ基とリンカーとの共有結合をもたらす慣用の化学技術を使用して、１個または複数のＰＥＧ基を、リンカーに共有結合する。これに対して、リンカーは、本発明の非ＰＥＧ置換化合物に共有結合してよい。このような結合をもたらす反応化学は、当技術分野でよく知られている。このような反応化学は、リンカー、本発明の非ＰＥＧ置換化合物およびＰＥＧ基で相補的官能基を使用することを必要とする。好ましくは、リンカー上の相補的官能基は、結合のためにＰＥＧ基で利用可能であるか、結合のためにＰＥＧの上に導入することができる官能基に対して選択される。この場合にも、このような相補的官能基は、当技術分野でよく知られている。
【０５３９】
このようなポリマーは、約１００から１０００００；好ましくは約１０００から５００００；さらに好ましくは約１００００から約４００００の数平均分子量を有する。
【０５４０】
本発明のポリマー結合体は、非結合化合物に対して増強されたｉｎ  ｖｉｖｏ保持をもたらしうる。体内での結合体の保持が改善されると、薬物の必要用量が少なくなり、これにより、より少ない副作用および低い毒性可能性が生じる。加えて、これらのポリマー結合体を含む薬物処方物は、同様か、改善された治療効果が得られる間は、患者により少ない頻度で投与することができる。本発明の結合体は、ＶＬＡ−４に競合結合することにより、ＶＬＡ−４に仲介される内皮細胞と白血球との接着の改善されたｉｎ  ｖｉｖｏ阻害を示す。好ましくは、本発明の化合物を、Ｉ．Ｖ．処方物の形態で使用することができる。
【０５４１】
本発明のポリマー結合体の治療用量は、例えば、治療がそのために成される特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態ならびに処方医師の判断に応じて変動する。例えば、静脈内投与では、用量は通常、体重１ｋｇ当たり約２０μｇから約２０００μｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約２０μｇから約５００μｇ、さらに好ましくは約１００μｇから約３００μｇである。鼻内投与での適切な用量範囲は通常、体重１ｋｇ当たり約０．１ｐｇから１ｍｇである。有効用量を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から推定することができる。
【０５４２】
ポリマー結合体として処方および投与する場合、本発明の化合物または結合体は、それに共有結合している１個または複数のポリエチレングリコール置換基を含むと特徴付けられる。何らかの理論に結びつけることはないが、改善された血清半減期は、化合物の構造上への少なくとも１個のポリエチレングリコール実体の共有結合に関連していると考えられる。
【０５４３】
したがって、本発明の化合物は、下記の式ＸＸＩＩのＰＥＧ誘導体：
【０５４４】
【化４６】
2007524626.tif 000107
［上式中、
Ｒは、ＰＥＧ成分、アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、ここで、各アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルは、ＰＥＧ成分で置換されていてもよく、それぞれの場合で、ＰＥＧ成分は、ＰＥＧ成分共有結合しているリンカーを含んでもよく；
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ＰＥＧ成分で置換されていてもよく、ＰＥＧ成分は、ＰＥＧ成分をＡｒ１に共有結合するリンカーを含んでもよく；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ＰＥＧ成分で置換されていてもよく、ＰＥＧ成分は、ＰＥＧ成分をＡｒ２に共有結合するリンカーを含んでもよく；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２および置換されていてもよい−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｗは、リンカーを含んでもよいＰＥＧ成分および−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は独立に、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する）からなる群から選択され、
ここで、アルキル、置換アルキル、複素環および置換複素環は、リンカーをさらに含んでもよいＰＥＧ成分で置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２に等しい整数であり；
ｎは、０から２に等しい整数である］
およびその薬学的に許容できる塩であってよく、
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３のうちの少なくとも１個は、ＰＥＧ成分を含み、さらに、ＲがＰＥＧ成分である場合には、ｎは１であり、Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−ではなく；
さらに、式ＸＸＩＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有する。
【０５４５】
好ましくは、式ＸＸＩＩのＰＥＧ誘導体は、下記に示すＬ異性体である：
【０５４６】
【化４７】
2007524626.tif 000108
【０５４７】
他の態様では、本発明の化合物は、下記の式ＸＸＩＩＩのＰＥＧ誘導体：
【０５４８】
【化４８】
2007524626.tif 000109
［上式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、ＹおよびＷは、本明細書に定義の通りである］
およびその薬学的に許容できる塩であってよく、
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３のうちの少なくとも１個は、リンカーを含んでもよいＰＥＧ成分を含み；
さらに、式ＸＸＩＩＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有する。
【０５４９】
他の態様では、本発明の化合物は、下記の式ＸＸＩＶのＰＥＧ誘導体：
【０５５０】
【化４９】
2007524626.tif 000110
［上式中、
Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ、Ｗおよびｎは、本明細書に定義の通りである］
およびその薬学的に許容できる塩であってよく、
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３のうちの少なくとも１個は、リンカーを含んでもよいＰＥＧ成分を含み；
さらに、式ＸＸＩＶの化合物は、１０００００以下の分子量を有する。
【０５５１】
他の態様では、本発明の化合物は、下記の式ＸＸＶのＰＥＧ誘導体：
【０５５２】
【化５０】
2007524626.tif 000111
［上式中、
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２およびｎは、本明細書に定義の通りである］
およびその薬学的に許容できる塩であってよく、
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３のうちの少なくとも１個は、リンカーを含んでもよいＰＥＧ成分を含み；
さらに、式ＸＸＶの化合物は、１０００００以下の分子量を有する。
【０５５３】
他の態様では、本発明の化合物は、下記の式ＸＸＶＩのＰＥＧ誘導体：
【０５５４】
【化５１】
2007524626.tif 000112
［上式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に定義の通りである］
およびその薬学的に許容できる塩であってよく、
ただし、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３のうちの少なくとも１個は、リンカーを含んでもよいＰＥＧ成分を含み；
さらに、式ＸＸＶＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有する。
【０５５５】
他の態様では、本発明の化合物は、下記の式ＸＸＶＩＩのＰＥＧ誘導体：
【０５５６】
【化５２】
2007524626.tif 000113
［上式中、
Ｒ４は、リンカーを含んでもよいＰＥＧ成分であり；
Ｒ５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２または置換されていてもよい−ＣＨ２−からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２に等しい整数であり；
ｎは、０から２に等しい整数である］
およびその薬学的に許容できる塩であってよく、
ただし、式ＸＸＶＩＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有する。
【０５５７】
他の態様では、本発明の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩのＰＥＧ誘導体：
【０５５８】
【化５３】
2007524626.tif 000114
［上式中、
Ｒ４は、リンカーを含んでもよいＰＥＧ成分であり；
Ｒ５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０から２に等しい整数である］
およびその薬学的に許容できる塩であってよく、
ただし、式ＸＸＩＩＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有する。
【０５５９】
他の態様では、本発明の化合物は、式ＸＸＩＸのＰＥＧ誘導体：
【０５６０】
【化５４】
2007524626.tif 000115
［上式中、
Ｒ４は、リンカーを含んでもよいＰＥＧ成分であり；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
およびその薬学的に許容できる塩であってよく、
ただし、式ＸＸＩＸの化合物は、１０００００以下の分子量を有する。
【０５６１】
好ましくは、Ａｒ１がＰＥＧ成分を含まない場合、式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中のＡｒ１および式ＸＸＶＩＩ〜ＸＸＩＸ中のＡｒ３は、
フェニル、
４−メチルフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、
２，４，６−トリメチルフェニル、
２−フルオロフェニル、
３−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
３，５−ジフルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
３−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３，５−ジクロロフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、
４−ブロモフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、
４−ｔ−ブトキシフェニル、
４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）フェニル、
２−カルボキシフェニル、
２−（メトキシカルボニル）フェニル、
４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、
４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、
４−シアノフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、
４−ニトロフェニル、
４−アミノフェニル、
４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−アミジノフェニル、
４−メチルアミジノフェニル、
４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、
４−クロロ−３−［Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−］フェニル、
１−ナフチル、
２−ナフチル、
ピリジン−２−イル、
ピリジン−３−イル、
ピリジン−４−イル、
ピリミジン−２−イル、
キノリン−８−イル、
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、
２−チエニル、
５−クロロ−２−チエニル、
２，５−ジクロロ−４−チエニル、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル，
１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、
２−チアゾリル，および
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
からなる群から選択される。
【０５６２】
Ａｒ１がＰＥＧ基を含む場合、Ａｒ１は好ましくは、式：
−Ａｒ１−Ｚ−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
である：
［上式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚは、共有結合、１から４０個の原子からなる架橋基、−Ｏ−および−ＮＲ９−（ここで、Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ７は、本明細書に定義の通りであり、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ成分の分子量が１００から１０００００の範囲であるような整数である］。
【０５６３】
好ましくは、ＲがＰＥＧ成分を含まない場合、式：
【０５６４】
【化５５】
2007524626.tif 000116
の置換基
［上式中、Ｘ、ｍおよびｎは本明細書に定義の通りであり、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである］は好ましくは、
アゼチジニル，チアゾリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，チオモルホリニル，ピロリジニル，４−ヒドロキシピロリジニル，４−オキソピロリジニル，４−フルオロピロリジニル，４，４−ジフルオロピロリジニル，４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル，４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル，３−フェニルピロリジニル，３−チオフェニルピロリジニル，４−アミノピロリジニル，３−メトキシピロリジニル，４，４−ジメチルピロリジニル，４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル，４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル，５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル，１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択される。
【０５６５】
式：
【０５６６】
【化５６】
2007524626.tif 000117
の置換基が、ＰＥＧ成分を含む場合、好ましくは、置換基は、下式である：
【０５６７】
【化５７】
2007524626.tif 000118
［上式中、
ｍは、０、１または２に等しい整数であり；
Ｚは、共有結合、１から４０個の原子からなる架橋基、−Ｏ−および−ＮＲ９−（ここで、Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ７は、本明細書に定義の通りであり、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、裾およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ成分の分子量が１００から１０００００の範囲であるような整数である］。
【０５６８】
好ましくは、Ａｒ２がＰＥＧ成分を含まない場合、式Ｉ〜Ｖ中のＡｒ２は好ましくは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよび４−ピリド−２−オニルからなる群から選択される。
【０５６９】
Ａｒ２がＰＥＧ成分を含む場合、式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中のＡｒ２は好ましくは、下式により表される：
【０５７０】
【化５８】
2007524626.tif 000119
［上式中、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｚは、共有結合、１から４０個の原子からなる架橋基、−Ｏ−および−ＮＲ９−（ここで、Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ７は、本明細書に定義の通りであり、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ成分の分子量が１００から１０００００の範囲であるような整数である］。
好ましくは、式ＸＸＩＩ〜ＸＸＩＶ中、−ＹＣ（Ｏ）Ｗは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。Ｒ２およびＲ３がＰＥＧ成分を含まない場合、式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中の−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３は好ましくは、次の群から選択される：
（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，
（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリジン２−イル）ピペラジン−１］−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（４−トリフルオロメチルピリジン２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリジン−４'−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ，
（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ））ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、および
２−［（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−。
【０５７１】
Ｒ２および／またはＲ３がＰＥＧ成分を含む場合、ＰＥＧ成分は好ましくは、式：
−Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
により表される：
［上式中、
Ｚ’は、共有結合および１から４０個の炭素原子を含む架橋基からなる群から選択され；
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ７は、本明細書に定義の通りであり、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ成分の分子量が１００から１０００００の範囲であるような整数である］。
【０５７２】
ＰＥＧ成分を含む好ましい−ＹＣ（Ｏ）Ｗ置換基には、次のものが含まれる：
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３。
【０５７３】
【化５９−１】
2007524626.tif 000120
【化５９−２】
2007524626.tif 000121
【化５９−３】
2007524626.tif 000122
【化５９−４】
2007524626.tif 000123
【化５９−５】
2007524626.tif 000124
【化５９−６】
2007524626.tif 000125
【化５９−７】
2007524626.tif 000126
［上式中、φまたはＣ６Ｈ５は、フェニルであり、ｐは、ＰＥＧ成分の分子量が約１００から１０００００の範囲になるような整数であり、ｖは、１から５である］。
【０５７４】
本発明の好ましいＰＥＧ誘導体には、下記のものが含まれる：
【０５７５】
【化６０−１】
2007524626.tif 000127
【化６０−２】
2007524626.tif 000128
［上式中、それぞれの場合で、ＰＥＧは、約２００００の分子量（Ｍｘ）を有するメチルキャップされたポリオキシエチレン基である］。
【０５７６】
１から４０個の原子を含む「結合基」または「リンカー」は、式Ｉの非ＰＥＧ置換化合物（すなわち、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒまたは−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−がＰＥＧ基を含まない）と１から５個のＰＥＧ基を共有結合させる１個または複数の二価から６価の基である。各リンカーは、キラルまたはアキラル、直鎖、分枝鎖または環式であってよく、その原子含分に関して均一または不均一であってよい（例えば、炭素原子のみを含有するリンカーもしくは炭素原子、さらにアルコール、ケトン、アルデヒド、カルボキシル基、アミン、アミド、カルバメート、尿素、チオール、エーテルなどまたはそれらの残基の形態のリンカーの上に存在する１個または複数のヘテロ原子を含有するリンカー）。好ましくは、リンカーは、１から２５個の炭素原子ならびに酸素、ＮＲ２２、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２（ここで、Ｒ２２は本明細書に定義の通りである）から選択される０から１５個のヘテロ原子を含有する。
【０５７７】
ＰＥＧ基とリンカーとの共有結合をもたらす慣用の化学技術を使用して、１個または複数のＰＥＧ基を、リンカーに共有結合させる。さらに、リンカーは、式Ｉの非ＰＥＧ置換化合物に共有結合してよい。このような結合をもたらす反応化学は、当技術分野でよく知られている。このような反応化学は、リンカー、式ＸＸＩＩの非ＰＥＧ置換化合物およびＰＥＧ基で相補的官能基を使用することを必要とする。好ましくは、リンカー上の相補的官能基は、結合のためにＰＥＧ基で利用可能であるか、結合のためにＰＥＧの上に導入することができる官能基に対して選択される。この場合にも、このような相補的官能基は、当技術分野でよく知られている。例えば、よく知られている適切な活性剤の存在下でのリンカーまたはＰＥＧ基のカルボン酸とＰＥＧ基またはリンカーの１級または２級アミンとの反応により、ＰＥＧ基とリンカーとを共有結合させるアミド結合が生じ；リンカーまたはＰＥＧ基のアミン基とＰＥＧ基またはリンカーのスルホニルハリドとの反応により、ＰＥＧ基とリンカーとを共有結合させるスルホンアミド結合が生じ；リンカーまたはＰＥＧ基のアルコールまたはフェノール基とＰＥＧ基またはリンカーのアルキルまたはアリールハリドとの反応により、ＰＥＧ基とリンカーとを共有結合させるエーテル結合が生じる。
【０５７８】
下記の表９は、数多くの相補的反応基およびそれらの反応により生じる結合を例示している。
【０５７９】
【表９】
2007524626.tif 000129
【０５８０】
好ましいリンカーには例えば、次：−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２−、−アルキレン−Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン、ＮＲ２２−アルキレン−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−アルキレンＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、および
−Ｂ−（  Ａ  ）−Ｃ
が含まれる：
［上式中、（  Ａ  ）は、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、ＢおよびＣは独立に、結合、−Ｏ−、ＣＯ、ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２−、−アルキレン−Ｏ−、−アルキレンＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＮＲ２２−アルキレン−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ−アルキレン−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−からなる群から選択され、ここで、Ｒ２２は、本明細書に定義の通りである］。
【０５８１】
「ＰＥＧ」または「ＰＥＧ成分」とは、複数のオキシアルキレン単位を含むポリマーに関する。このようなポリマーは、アルキル、アリール、置換アルキルおよび置換アリールから好ましくは選択される置換基でモノキャップされていてもよい。当技術分野でＪｅｆｆａｍｉｎｅｓ（登録商標）として知られているジアミノキャップされたポリオキシアルキレンポリマーは、このようなポリマーに含まれる。さらに、このようなポリマーは、市販されているポリ［ジ（エチレングリコール）アジペート、ポリ［ジ（エチレングリコール）フタレートジオールなど、１個または複数の非オキシアルキレン単位を含有してもよい。さらに、オキシアルキレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン化ポリオール単位を含むブロックコポリマーも含まれる。
【０５８２】
このようなポリマーは、約１００から１０００００；好ましくは約１０００から５００００；さらに好ましくは約１００００から約４００００の数平均分子量を有する。特に好ましい実施形態では、分子中での一回または複数回のＰＥＧ成分結合から生じるＰＥＧの全量の分子量は、１０００００、さらに好ましくは５００００、一層好ましくは４００００を上回らない。
【０５８３】
好ましい実施形態では、−［結合基］ｕ−ＰＥＧの基（ここで、ｕは０または１である）は、式：
−Ｚ’−［（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８］ｔ
［上式中、
Ｚ’は、共有結合、１から４０個の原子を含む架橋基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここでＲ２２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ７は、本明細書に定義の通りであり、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ成分の分子量が１００から１０００００の範囲であるような整数であり；
ｔは、１から５の整数であるが、ただし、ｔは、結合基の価よりも１低く、結合基が存在しない場合、１である］により表すことができる。
【０５８４】
Ｚ’が結合基である場合、複数個のＰＥＧ基が存在してもよい。例えば、結合基が三価である場合、２個のＰＥＧ基が結合していてよく、残りの価は、式ＸＸＩＩの分子に結合するために利用される。好ましくは、ＰＥＧ基の数は、１または２個である。いずれにしても、複数個のＰＥＧ基が存在する場合、ＰＥＧ基の全平均分子量は、１０００００を上回らない。
【０５８５】
ＰＥＧ誘導体の調製
次の一般的な方法および操作を使用して、容易に入手可能な出発物質から、本発明の化合物を調製することができる。典型的か、好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応成分のモル比、溶剤、圧力など）が記載されている場合、他に記載のない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは、認められるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応成分または溶剤によって変動しうるが、当技術分野の専門家であれば、慣用の最適化操作により、このような条件を決定することができる。
【０５８６】
加えて、当技術分野の専門家には明らかなように、一定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために、慣用の保護基が必要であることがある。様々な官能基に適した保護基、さらに、特定の官能基をT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition, Wiley, New York, 1991およびそこで挙げられている参照文献に、数多くの保護基が記載されている。
【０５８７】
さらに、本発明の化合物は通常、１個または複数の不斉中心を含む。したがって、望ましい場合には、このような化合物を調製するか、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として、または立体異性体富化された混合物として単離することができる。このような立体異性体（および富化混合物）はすべて、他に記載のない限り、本発明の範囲に含まれる。例えば、当技術分野でよく知られている光学的に活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して、純粋な立体異性体（または富化混合物）を調製することができる。もしくは、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分離剤などを使用して、このような化合物のラセミ混合物を分離することができる。
【０５８８】
本発明の化合物は好ましくは、式ＸＸＩＩａの化合物の複数の位置のうちの１つに１個または複数のＰＥＧ成分を含有することにより特徴付けられる：
【０５８９】
【化６１】
2007524626.tif 000130
【０５９０】
特に、Ａｒ１置換基、Ｒ置換基、Ａｒ２置換基および／または−ＹＣ（Ｏ）Ｗ置換基に、ＰＥＧ成分を導入することができ、この際、ＰＥＧ成分は、直接結合しているか、リンカーを介して結合している。これらの各位置にＰＥＧ成分を挿入するための合成プロトコルは、同様であり、ＰＥＧ成分またはＰＥＧ成分に共有結合する結合基に位置する官能基と式ＸＸＩＩａの非ＰＥＧ置換化合物に位置する相補的官能基との反応を必要とする。
【０５９１】
当初、式ＸＸＩＩａの非ＰＥＧ置換化合物は、当技術分野でよく知られており、これらに限られないが、そのまま参照により本明細書に援用される米国特許第６，４８９，３００号および第６，４３６，９０４号を含む数多くの公表済み特許に例示されている。式Ｉａの化合物の非ＰＥＧバリアントには、１個または複数のＡｒ１、Ｒ、Ａｒ２および−ＹＣ（Ｏ）Ｗ成分に位置する相補的官能基に誘導体化可能な１個または複数の相補的官能基を有するものが含まれる。詳細には、Ａｒ２成分（例えば、チロシン）に相補的官能基（−ＯＨ）を有する化合物を、直接か、リンカーを介して分子にＰＥＧ基を加えるための適切な出発点として下記に挙げる。
【０５９２】
下記のスキーム１に示すように、複素環アミノ酸１と適切なアリールスルホニル塩化物とを初めにカップリングさせることにより、このような化合物を調製することができる：
【０５９３】
【化６２】
2007524626.tif 000131
［上式中、Ｒ、Ａｒ１、Ｘ、ｍおよびｎは、本明細書に定義の通りである］。
【０５９４】
特に、前記スキーム１では、ジクロロメタンなどの適切な不活性希釈剤中で、複素環アミノ酸１を理論当量か過剰量（好ましくは、約１．１から約１．２当量）のアリールスルホニルハロゲン化物と混合する。通常は１から２４時間生じる反応が、実質的に完了するまで、通常、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で、反応を行う。好ましくは、反応の間に生じる酸を捕捉するための適切な塩基の存在下に、反応を行う。適切な塩基には例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンなどの３級アミンが含まれる。もしくは、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液、ｐＨ７．４に緩衝されているリン酸水溶液を使用するショッテン−バウマン型条件下に、反応を行うことができる。クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶化などのの慣用の方法により、生じた生成物３を回収するか、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０５９５】
前記反応で使用される複素環アミノ酸１は、既知の化合物であるか、慣用の合成操作により既知の化合物から調製することができる。この反応で使用するために適したアミノ酸の例には、これらに限られないが、Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、トランス−３−トランス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、シス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、Ｌ−（２−メチル）プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−（５，５−ジメチル）チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸が含まれる。望ましい場合には、メチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステルなどのアミノ酸の対応するカルボン酸エステルを前記反応でアリールスルホニル塩化物と共に使用することができる。慣用の試薬および条件、すなわち、メタノール／水などの不活性希釈剤中でのアルカリ金属水酸化物での処理を使用する、カルボン酸へのエステル基の後続の加水分解により、Ｎ−スルホニルアミノ酸３が得られる。
【０５９６】
同様に、前記反応で使用されるアリールスルホニル塩化物２は、既知の化合物であるか、慣用の合成操作により既知の化合物から調製することができる。通常、対応するスルホン酸から、すなわち、式Ａｒ１ＳＯ３Ｈ（ここで、Ａｒ１は本明細書に定義の通りである）の化合物から、三塩化リンおよび五塩化リンを使用して、このような化合物を調製する。通常、スルホン酸と約２から５モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンとを、そのままで、またはジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約０℃から約８０℃の範囲の温度で、約１から約４８時間接触させることにより、この反応を行い、塩化スルホニルを得る。もしくは、慣用の反応条件下に、塩素（Ｃｌ２）および水でチオールを処理することにより、対応するチオール化合物から、すなわち、Ａｒ１ＳＨ（式中、Ａｒ１は本明細書に定義の通りである）の化合物からアリールスルホニル塩化物２を調製することができる。
【０５９７】
もしくは、Ｃｌ−ＳＯ３Ｈを使用して置換ベンゼンまたはヘテロシクロアルキル基をクロロスルホン化することにより、前記反応で使用されるアリールスルホニル塩化物２を調製することができる。
【０５９８】
本発明で使用するために適したアリールスルホニル塩化物の例には、これらに限られないが、ベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｏ−トルエンスルホニルクロリド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、２−カルボキシベンゼンスルホニルクロリド、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド、４−メチルアミド−ベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、２−チオフェンスルホニルクロリド、５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニルクロリド、２−チアゾールスルホニルクロリド、２−メチル−４−チアゾールスルホニルクロリド、１−メチル−４−イミダゾールスルホニルクロリド、１−メチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、３−ピリジンスルホニルクロリド、２−ピリミジンスルホニルクロリドなどが含まれる。望ましい場合には、前記反応で、フッ化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホン酸無水物を塩化スルホニルの代わりに使用して、Ｎ−スルホニルアミノ酸３を生じさせることができる。
【０５９９】
次いで、下記のスキーム２に示されているように、Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸３を、市販のチロシンエステルにカップリングさせる：
【０６００】
【化６３】
2007524626.tif 000132
［上式中、Ｒ、Ａｒ１、Ｘ、ｍおよびｎは、本明細書に定義の通りであり、Ｒａは、水素またはアルキルであるが、好ましくは、ｔ−ブチルなどのアルキル基であり、Ｚは、アリール環上の場合による置換基を表し、ｑは、０、１または２である］。
【０６０１】
通常、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）などのよく知られているカップリング試薬を使用して、このカップリング反応を行う。適切なカルボジイミドには例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などが含まれる。望ましい場合には、例えばTetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)に記載されているものを含む、カルボジイミドカップリング試薬のポリマー担持された形態を使用することもできる。加えて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのよく知られているカップリング促進剤を使用して、カップリング反応を容易にすることができる。
【０６０２】
通常、Ｎ−スルホニルアミノ酸３と、約１から約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量、好ましくは約１から約１．２当量のチロシン誘導体４とをジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中で接触させることにより、このカップリング反応を行う。通常、約０℃から約３７℃の範囲の温度で、約１２から約２４時間、この反応を行う。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物５を回収する。
【０６０３】
もしくは、Ｎ−スルホニルアミノ酸３を、酸ハロゲン化物に変換し、次いでこれを、化合物４とカップリングさせて、化合物５を得ることができる。慣用の条件下に、化合物３と、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物とを、または塩化オキサリルとを接触させることにより、酸ハロゲン化物を調製することができる。通常、約１から５モル当量の無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルをそのままで、またはジクロロメタンまたは四塩化炭素などの不活性溶剤中で使用し、約０℃から約８０℃の範囲の温度で、約１から約４８時間、この反応を行う。ＤＭＦなどの触媒を、この反応でも使用することができる。
【０６０４】
次いで、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で、約１から約２４時間、Ｎ−スルホニルアミノ酸３の酸ハロゲン化物を、少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．５当量のチロシン誘導体４と接触させる。好ましくは、反応の間に生じる酸を捕捉するための適切な塩基の存在下に、この反応を行う。適切な塩基には例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンが含まれる。もしくは、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を使用するショッテン−バウマンタイプの条件下に、この反応を行うことができる。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物５を回収する。
【０６０５】
もしくは、下記のスキーム３に示されているように、ジアミノ誘導体を初めに生じさせ、次いで、このジアミノ酸とアリールスルホニルハロゲン化物２とをカップリングさせることにより、化合物５を調製することができる：
【０６０６】
【化６４】
2007524626.tif 000133
［上式中、Ｒ、Ｒａ、Ａｒ１、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｑは、本明細書に定義の通りである］。
【０６０７】
前記のように、慣用のアミノ酸カップリング技術およびカルボジイミド、ＢＯＰ試薬などの試薬を使用して、アミノ酸１とアミノ酸４とをカップリングさせることにより、ジアミノ酸６を容易に調製することができる。次いで、塩化スルホニル２を使用し、前記合成操作を使用して、ジアミノ酸６をスルホン化すると、化合物７を得ることができる。
【０６０８】
前記反応で使用されるチロシン誘導体４は、既知の化合物であるか、慣用の合成操作により既知の化合物から調製することができる化合物である。例えば、前記反応で使用するために適しているチロシン誘導体４には、これらに限られないが、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル、Ｌ−３，５−ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ−３−ヨードチロシンメチルエステル、β−（４−ヒドロキシ−ナフチ−１−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（６−ヒドロキシ−ナフチ−２−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステルなどが含まれる。望ましい場合にはもちろん、前記化合物の他のエステルまたはアミドを使用することもできる。
【０６０９】
下記のスキーム４−１４に示されているカップリング反応により、Ａｒ２基の所でＰＥＧ誘導体を調製するための出発点として、Ｎ−アリールスルホニル複素環アミノ酸−チロシン誘導体７を使用することができるが、このカップリング反応は、どのようにＰＥＧ成分を導入することができるかを単に示すために例示されている。いくつかのケースでは、ＰＥＧ成分を、フェノキシ基に直接導入することができ、他のケースでは、ＰＥＧ成分を、リンカー成分を介しての結合により導入することができる。
【０６１０】
特に、スキーム４は、次を示している：
【０６１１】
【化６５】
2007524626.tif 000134
［上式中、Ａｒ１、Ｒ、Ｒａ、ｍ、ｎ、ｑ、ＸおよびＺは、本明細書に定義の通りであり、Ｑは、酸素、硫黄およびＮＨであり、Ｐｇは、Ｒａカルボキシル保護基に対して好ましくは直交で脱離可能なＣＢＺ、Ｂｏｃなどのアミン保護基であり、ＰＥＧは好ましくは、１００から１０００００の分子量を有するメチルキャップされたポリ（オキシエチレン）基である］。
【０６１２】
スキーム４では、下記の基を構成するリンカー成分を介して、ＰＥＧ成分をＮ−ピペラジニルカルボニルチロシン成分（Ｒ２／Ｒ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ピペラジン環を形成する）に共有結合させる：
【０６１３】
【化６６】
2007524626.tif 000135
【０６１４】
特に、スキーム４では、塩化メチレン、クロロホルムなどの適切な溶剤中、好ましくは不活性雰囲気下に、前記で調製した化合物７を少なくとも１当量、好ましくは過剰のクロロギ酸４−ニトロフェニル８と混合する。好ましくは、約−４０℃から約０℃の温度で、生じた酸を捕捉するための適切な塩基の存在下に、この反応を行う。適切な塩基には例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。中間体の混合炭酸塩（図示せず）が生じた後に、少なくともほぼ１当量のＮ−Ｐｇピペラジン８ａを、この反応溶液に加える。この反応を室温で約１から２４時間継続させる。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物９を回収するか、精製および／または単離することなく次の反応で使用する。
【０６１５】
保護基を慣用的に脱離することにより、遊離のピペラジン誘導体１０が得られる。使用されたブロック基に従い、脱離を行う。例えば、トリフルオロメチルカルボニル保護基は、炭酸カリウム水溶液により容易に脱離させることができる。さらに、様々な官能基に適した保護基、さらに、特定の官能基を保護および脱保護するために適した条件は、当技術分野ではよく知られている。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition, Wiley, New York, 1991およびそこで挙げられている参照文献参照。
【０６１６】
次いで、トルエン中のホスゲン（Fluka）、ジクロロメタンおよび重炭酸塩水溶液を含む二相性反応混合物中での反応により、遊離のピペラジン誘導体１０を対応する塩化カルバミル１１に変える。市販のＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨなどのモノキャップされたＰＥＧ化合物との塩化カルバミル１１の後続の反応により、ＰＥＧ誘導体１２が得られる。塩化メチレン、クロロホルムなどの適切な溶剤中、通常は、触媒量のＤＭＡＰおよび反応の間に生じる酸を捕捉するための塩基の存在下に、反応を行う。通常は４から２４時間生じるが、実質的に完了するまで、反応を継続する。
【０６１７】
Ｒａがアルキルである場合には、エステル誘導体を続いて加水分解することにより、遊離のカルボキシル基またはその塩が得られる。
【０６１８】
ピペラジン誘導体１０を生じさせるこの反応スキームの個々の例を、下記のスキーム５に例示する：
【０６１９】
【化６７】
2007524626.tif 000136
【０６２０】
特に、当技術分野でよく知られている条件を使用して、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５と接触させることにより、慣用の条件下に、市販の３−ピリジンスルホン酸２１を対応する塩化スルホニル２２に変える。好ましくはリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）の存在下に、過剰の塩化スルホニルを使用して、慣用の条件下に、塩化スルホニル２２と市販のＳ−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２３とのカップリングを行う。好ましくは、約−１０から２０℃の温度で、反応が実質的に完了するまで、反応を行うが、これは、通常は０．５から５時間生じる。クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶などの慣用の方法により、生じた生成物２４を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６２１】
次いで、慣用のアミノ酸カップリング条件を使用して、Ｎ−ピリジルスルホニル−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸化合物２３をｔ−ブチルチロシンにカップリングさせる。特に、カップリング反応を容易にするための１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリンなどのよく知られているカップリング試薬を使用して、このカップリング反応を行う。
【０６２２】
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中で、Ｎ−スルホニルアミノ酸２３と約１から約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量、好ましくは約１から約１．２当量のチロシンｔ−ブチルエステルとを接触させることにより、このカップリング反応を行う。通常、約０℃から約２２℃の範囲の温度で、約１２から約２４時間、この反応を行う。中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などの慣用の方法により、化合物２４を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６２３】
別に、前記方法でホスゲンと反応させることにより、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン２５を対応する塩化カルバミルに変える。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物２６を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６２４】
化合物２７を得るための化合物２４と化合物２６とのカップリングは、慣用の条件下に、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、触媒量のＤＭＡＰを用いて、好ましくは、生じた酸を捕捉するための塩基の存在下に進行させる。反応は、約−２０℃から約２２℃の温度で、約２から約２４時間実施する。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物２７を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６２５】
アミノＢｏｃ保護基とｔ−ブチルエステルとの両方の脱離を、トリフルオロ酢酸の存在下に進行させて、化合物２８を得て、これを、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により回収することができる。
【０６２６】
下記のスキーム６は、カップリングの後に、ピペラジン保護基をカルボキシル保護基のものとは別に脱離することができるように、フェニルアラニン化合物上に存在するカルボキシル保護基に対してアミン基のいずれかの上で直交で保護されているピペラジン化合物の調製を例示している。生じた化合物での後続の反応が、望ましくない副反応を回避するためにカルボキシル保護基を必要とする場合には、このような直交保護が必要である。
【０６２７】
【化６８】
2007524626.tif 000137
【０６２８】
特に、スキーム６では、前記方法で、化合物２４を調製する。反応の間に生じる酸を捕捉するためのトリエチルアミンなどの適切なアミンの存在下に、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、過剰のトリフルオロ酢酸無水物と接触させることにより、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン２５を、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフルオロメチル−カルボニルピペラジン２９に慣用的に変換させる。通常、約−２０℃から約２２℃の範囲の温度で、約１から約２４時間、この反応を行う。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物２９を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用することができる。
【０６２９】
次いで、塩化メチレン、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯ２などの不活性溶剤を介して気泡導入される気体ＨＣｌを使用する慣用の条件下に、周囲条件下に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフルオロメチルカルボニルピペラジン２９上のｔ−Ｂｏｃ保護基を脱離させて、Ｎ’−トリフルオロメチルカルボニルピペラジン３０の塩酸塩を得る。通常、約−２０℃から約２２℃の範囲の温度で、約０．５から約４時間、この反応を行う。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物３０を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６３０】
前記方法で、ホスゲンと接触させることにより、Ｎ’−トリフルオロメチルカルボニルピペラジン３０から塩化Ｎ−カルバミル誘導体３１への変換を進行させる。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物３１を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６３１】
前記条件と同様の条件下に、化合物３１および２４をカップリングさせて、化合物３２を得るが、これは、ピペラジン基のアミノ成分、さらにフェニルアラニン基のカルボキシル成分の所で直交保護されている。炭酸カリウムの水溶液を使用する慣用の条件下に、トリフルオロメチルカルボニルアミノ保護基の選択的な脱離を進行させると、化合物３３が得られる。
【０６３２】
下記のスキーム７は、化合物２８を誘導体化して、ＰＥＧ置換を得るための第１の経路を例示してる。このスキームでは、ピペラジン基のアミノ成分をリシン誘導体の活性化カルボキシル基に対する相補的官能基として使用して、共有アミド結合を生じさせ、これにより、８個の炭素原子および５個のヘテロ原子を含む式：
【０６３３】
【化６９】
2007524626.tif 000138
のリンカーを介して２個のＰＥＧ成分を化合物に導入する。
【０６３４】
【化７０】
2007524626.tif 000139
【０６３５】
特に、スキーム７では、リン酸塩緩衝された水溶液の存在下に、過剰の化合物２８（１．１から１０当量）とジ−ＰＥＧ置換リシン誘導体の市販のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルとの結合により、化合物２９が得られ、これを、透析により回収する。市販のジ−ＰＥＧ置換リシン誘導体のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルは、約４００００の重量平均分子量を有し、これは、各ＰＥＧ成分が、約２００００の数平均分子量を有することを意味している。この反応を、約０から約２２℃の温度で行う。
【０６３６】
スキーム８は、誘導体化して、ＰＥＧ置換を得るための第２の経路を例示している。このスキームでは、ピペラジン基のアミノ成分を、市販のカルボキシルのＰＥＧ化合物のその場で生じる活性化カルボキシル基に対する相補的官能基として使用し、これにより、慣用の反応条件下に、共有アミド結合が生じて、単一のＰＥＧ成分が化合物に導入される。この実施形態では、カルボキシル−ＰＥＧ化合物は、式：ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｖ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３（ここで、ｐおよびｖは、本明細書に定義の通りである）により表され、ＰＥＧ基へと生じたリンカーは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖ−により表される。慣用の方法および試薬を使用して、ヒドロキシル末端ＰＥＧ化合物を酸化させることにより、カルボキシル化ＰＥＧ化合物を生じさせることができる。
【０６３７】
【化７１】
2007524626.tif 000140
【０６３８】
特に、スキーム８では、トリエチルアミンなどの適切なアミンの存在下に、少なくとも１当量、好ましくは過剰のＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］と接触させることにより、その場で活性化エステル（図示せず）に変えられる少なくとも１当量の市販のカルボキシル−ＰＥＧ化合物に、スキーム７で調製された過剰（１．１から１０当量）の化合物３３を加える。化合物３３へのカルボキシル−ＰＥＧ化合物のカップリングを好ましくは、約０から約２２℃の温度で約２から約２４時間進行させる。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物３４を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６３９】
過剰のギ酸を用いてｔ−ブチルカルボキシル保護基を慣用的に脱離させることにより、本発明の式ＸＸＩＩのモノ−ＰＥＧ化合物が得られる。
【０６４０】
スキーム９は、誘導体化して、ＰＥＧ置換を得るための第３の経路を例示している。このスキームでは、慣用の反応条件下に、共有カルバメート結合を生じて、それにより、単一のＰＥＧ成分を化合物に導入する市販のモノヒドロキシ−ＰＥＧ化合物のその場で生じるクロロホルメートに対する相補的官能基として、ピペラジン基のアミノ成分を使用する。この実施形態では、モノ−ヒドロキシ−ＰＥＧ化合物は、式ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、本明細書に定義の通りである）により表され、生じるリンカーは、−Ｃ（Ｏ）−により表される。
【０６４１】
【化７２】
2007524626.tif 000141
【０６４２】
特に、スキーム９では、ジクロロメタン中での、トルエン中のホスゲン（Fluka）との反応により、市販のモノヒドロキシＰＥＧ３６のヒドロキシル基を対応するクロロホルメート３７に変える。蒸発により、生成物を単離し、さらに精製することなく、次のステップで使用する。
【０６４３】
生じた酸を捕捉するためのトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下に、多少過剰（１．１から１０当量）のクロロホルメート３７を前記で調製された化合物３３と接触させる。クロロホルメート−ＰＥＧ化合物と化合物３３とのカップリングを好ましくは、約０から約２２℃の温度で約２から約４時間進行させる。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物３８を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６４４】
過剰なギ酸でｔ−ブチルカルボキシル保護基を慣用的に脱離させると、本発明の式ＸＸＩＩのモノ−ＰＥＧ化合物３９が得られる。
【０６４５】
スキーム１０は、後続のＰＥＧ置換で使用可能な２種の中間体の合成を例示している。このスキームでは、ピペラジン基のアミノ成分を、後続のＰＥＧ置換のために誘導体化される相補的官能基として使用する。
【０６４６】
【化７３】
2007524626.tif 000142
【０６４７】
特に、スキーム１０では、反応の間に生じる酸を捕捉するための重炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下に、過剰のホスゲンと接触させることにより、対応する塩化Ｎ−カルバミル誘導体４０へのピペラジン基のアミノ成分の変換を進行させる。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物４０を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップ（スキーム１１に例示）で使用する。
【０６４８】
もしくは、反応の間に生じる酸を捕捉するためのピリジン（溶剤としても作用しうる）の存在下に、少なくとも１当量、好ましくは過剰の塩化４−ニトロベンゾイルと反応させることにより、化合物３３のピペラジン基のアミノ成分を対応するアミド、化合物４１に変えることができる。好ましくは反応を、約０から約２２℃の温度で、約１から約２４時間進行させる。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物４１を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６４９】
フェニル基のパラ−ニトロ置換基を続いて還元することにより、化合物４２にアミン置換基が得られる。水素雰囲気下に、通常は、高圧下に、メタノールなどの適切な希釈剤中で、パラジウム／炭素を使用して、還元を慣用的に行う。実質的に完了するまで、反応を進行させるが、これは通常、約２４から約７２時間生じる。反応の間に、反応を完了させるために必要ならば、付加的な触媒を加える。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物４２を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６５０】
生じた酸を捕捉する重炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下に、過剰なホスゲンと反応させることにより、化合物４２のフェニル基のパラアミノ置換基を対応するイソシアネート４３に変える。実質的に完了するまで、反応を進行させるが、これは通常、約０℃から約２２℃で約０．５から約５時間生じる。反応が完了したら、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、化合物４３を回収するか、もしくは、精製および／または単離することなく、次のステップで使用する。
【０６５１】
スキーム１１は、ＰＥＧ置換をもたらす誘導体化のための第４の経路を説明する。このスキームでは、化合物４０のピペラジン基の塩化カルバミル部分を相補的官能基として用いて、通常の反応条件下で、商業的に入手可能なモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と共にカルバメートまたは尿素結合を形成する。この実施形態では、ＰＥＧ化合物は、式ＨＱＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３により表され、ここでｐおよびＱは上記定義の通りであり、得られるリンカーは−Ｃ（Ｏ）−で表される。
【０６５２】
【化７４】
2007524626.tif 000143
【０６５３】
特に、スキーム１１では、過剰な（１．１から１０当量）の塩化カルバミル４０を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、好ましくはトリエチルアミンおよび／または触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの好適な塩基の存在下で、好適なモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と接触させる。反応は、典型的には約４から約４８時間以内に生じる実質的終了状態まで進行する。反応が終了すると、化合物４４を中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などの通常の方法により回収するか、あるいは精製および／または単離することなく次の工程に用いる。
【０６５４】
Ｑがヒドロキシ基である場合は、得られる生成物は、−Ｃ（Ｏ）−で表されるリンカーを介してＰＥＧ基とＶＬＡ−４アンタゴニストを共有結合させているカルバメート官能基を含む。Ｑがアミノ基である場合は、得られる生成物は、−Ｃ（Ｏ）−で表されるリンカーを介してＰＥＧ基とＶＬＡ−４アンタゴニストを共有結合させている尿素官能基を含む。
【０６５５】
過剰のギ酸を用いたｔ−ブチルカルボキシル保護基の通常の除去により、本発明の式ＸＸＩＩａのモノ−ＰＥＧ化合物４５が与えられる。
【０６５６】
スキーム１２は、ＰＥＧ置換をもたらす誘導体化のための第５の経路を説明する。このスキームでは、化合物４３のフェニル基のイソシアネート部分を相補的官能基として用いて、通常の反応条件下で、商業的に入手可能なモノ−ヒドロキシまたはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と共にカルバメートまたは尿素結合を形成する。この実施形態では、ＰＥＧ化合物は式ＨＱＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３により表され、ここでｐおよびＱは上記された通りであり、得られるリンカーは、以下のように表される：
【０６５７】
【化７５】
2007524626.tif 000144
上記式中、リンカーは８個の炭素原子および３個のヘテロ原子を含む。
【０６５８】
【化７６】
2007524626.tif 000145
【０６５９】
特に、スキーム１２では、過剰（１．１から１０当量）のイソシアネート４３を、ジクロロメタンまたはトルエンなどの好適な不活性な希釈液中で、好適なモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と接触させる。反応は、典型的には約１から約２４時間内に生じる実質的終了まで、好ましくは約０℃から約１０５℃の温度で維持される。反応が終了すると、化合物４６を中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などの通常の方法により回収するか、あるいは精製および／または単離することなく次の工程に用いる。
【０６６０】
Ｑがヒドロキシ基である場合は、得られる生成物は、−Ｃ（Ｏ）−連結基を介してＰＥＧ基とＶＬＡ−４アンタゴニストを共有結合させているカルバメート官能基を含む。Ｑがアミノ基である場合は、得られる生成物は、−Ｃ（Ｏ）−連結基を介してＰＥＧ基とＶＬＡ−４アンタゴニストを共有結合させている尿素官能基を含む。
【０６６１】
過剰のギ酸を用いたｔ−ブチルカルボキシル保護基の通常の除去により、本発明の式ＸＸＩＩのモノ−ＰＥＧ化合物４７が与えられる。
【０６６２】
上記スキームでは、上記した方法で、分子の他の部位に位置するアミン部分を用いて、ＰＥＧ基を分子に共有結合させることが可能である。例えば、Ａｒ１、複素環アミノ酸またはＡｒ２上に位置するアミンを同様に誘導体化して、ＰＥＧ置換を与えることが可能である。アミン部分は、合成の間はこれらの置換基に含ませ、必要に応じて適切に保護することが可能である。あるいは、アミン前駆体を用いてもよい。例えば、スキーム１０に示すように、ニトロ基の還元により対応するアミンが与えられる。同様に、シアノ基の還元によりＨ２ＮＣＨ２−基が与えられる。アミノ置換されたＡｒ１基と同様に、ニトロおよびシアノ置換されたＡｒ１基も米国特許第６，４８９，３００号に与えられている。
【０６６３】
さらに、アミノ置換を複素環アミノ酸官能基に導入し、次いで誘導体化してＲとして式ＸＸＩＩに見られるＰＥＧ部分を含ませることが可能である。例えば、複素乾式アミノ酸官能基は、米国特許第６，４８９，３００号に記載の２−カルボキシピペラジンであってもよい。あるいは、商業的に入手可能な３−または４−ヒドロキシプロリンを対応するケトンに酸化し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下でアンモニアにより還元的にアミノ化し、対応するアミン部分を形成してもよい。さらに、４−シアノプロリンを還元して、アミンを介して誘導体化し得る式−ＣＨ２ＮＨ２の置換アルキル基を与えることが可能である。
【０６６４】
なおさらに、アミン部分をＡｒ２官能基に導入することが可能である。好ましくは、アミン部分はＡｒ２に結合したニトロ基またはシアノ基などのアミン前駆体として存在する。
【０６６５】
上記スキームでは、相補的官能基とのアミンの反応を、カルボキシル基またはヒドロキシル基が式ＸＸＩＩａのＶＬＡ−４アンタゴニスト上に存在するように（任意のＰＥＧ置換基なし）逆転することが可能であり、アミン基はＰＥＧ部分の一部となり得るであろう。このような場合には、下記スキーム１３に記載されるように、好ましくはＰＥＧ部分で終端しているアミン基を、ホスゲンおよびＥｔ３Ｎを用いてイソシアネートに変換し、ヒドロキシル基と反応させてカルバメートを形成することが可能である。
【０６６６】
【化７７】
2007524626.tif 000146
【０６６７】
特に、米国特許第６，４８９，３００号に記載の化合物４８を、上述した方法で、少なくとも等量、好ましくは過剰の４９と接触させることにより、対応するカルバメート５０を与える。次いで、上記したように脱保護することにより化合物５１を与える。
【０６６８】
あるいは、スキーム１３では、ヒドロキシル官能基をホスゲンと反応させ、クロロカルボニルオキシ誘導体を与えることが可能であり、これはモノアミン化合物のアミン基と反応してカルバメートを与える。
【０６６９】
例えばＡｒ１部分のカルボキシ官能基は、スキーム８に上記した方法で、モノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と反応させることにより、対応するアミドに変換することが可能である。
【０６７０】
【化７８】
2007524626.tif 000147
【０６７１】
特に、スキーム１４では、米国特許第６，４８９，３００号に記載の既知化合物５２は、通常の条件下でｔ−ブチルで保護されてシアノ化合物５３を与え、これは通常の条件下で水素化されてアミノメチル化合物５４を与える。スキーム９で従前に説明したように、アミノメチル基をＥｔ３Ｎおよびクロロギ酸ＰＥＧと反応させ、カルバメートが結合した複合体のｔ−ブチルエステル５５を与える。ＨＣＯ２Ｈを用いたｔ−ブチルエステルの処理により、複合体のカルボン酸５６を与える。
【０６７２】
好適なＰＥＧ化合物は商業的に入手可能であるか、または技術分野で認識された操作により調製し得る。例えば、１個の末端アミンを有するモノ保護線形ＰＥＧは、様々な分子量（例えば、２キロダルトン（ｋＤａ）、５ｋＤａ、１０ｋＤａおよび２０ｋＤａ、Nektar、San Carlos、CAから入手）で利用可能である。１個の末端アミン基を有する好ましいモノ保護ＰＥＧは、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３で表すことができる。
【０６７３】
１個の末端アルコールを有するモノ保護線形ＰＥＧは、様々な分子量（例えば、２キロダルトン（ｋＤａ）、５ｋＤａ、１０ｋＤａおよび２０ｋＤａ、Nektar、San Carlos、CAから入手）で利用可能である。１個の末端アルコールを有する好ましいモノ保護線形ＰＥＧは、式ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３で表すことができる。
【０６７４】
両末端にアミノ基を有するジアミノ保護線形ＰＥＧは、商業的に入手可能であり、「Ｊｅｆｆａｍｉｎｅｓ」（Ｈｕｎｔｓｍａｎの商品名）ともいう。両末端にアミノ基を有する、好ましいジアミノ保護線形ＰＥＧは、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＮＨ２で表すことができる。
【０６７５】
下記スキーム１５は、本発明の出発物質としてアミノ基の連続的ＰＥＧ置換に有用な３−アミノピロリジニル誘導体の代替的合成法を説明する。
【０６７６】
【化７９】
2007524626.tif 000148
【０６７７】
従来の方法を用いて、商業的に入手可能なシス−４−ヒドロキシＬ−プロリン５７を、還流しながら塩化水素のメタノール溶液で数時間処理し、次いで蒸発させ、このようにして生じたメチルエステル塩酸塩を、室温で２日間、ピリジン中、過剰の塩化トシルで処理し、生成物５８を得る。化合物５８は、弱酸の水溶液を用いてピリジンを中和し、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で生成物を抽出することにより、単離する。生成物５８は、結晶化、フラッシュクロマトグラフィーにより精製するか、または、より好ましくは精製することなく、次の工程に用いてもよい。
【０６７８】
室温で１５日間、ＤＭＦ中に過剰のアジ化ナトリウムを含む飽和溶液と５８を反応させることにより、化合物５９を得る。反応混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出することにより化合物５９を単離する。生成物５９は、結晶化、フラッシュクロマトグラフィーにより精製するか、または、より好ましくは精製することなく、次の工程に用いてもよい。
【０６７９】
化合物５９は、水およびメタノールの混合物中で、水酸化ナトリウムを用いて処理し、それによりメチルエステルを加水分解し、カルボン酸を生じさせ、酸性化し、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出することにより単離する。カルボン酸をＤＭＦ中で、Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル［Ｈ−Ｔｙｒ（Ｈ）−ＯｔＢｕ］、ＥＤＡＣ、ＨＯＢｔ、およびＥｔ３Ｎで処理し、ジペプチドを生成し、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出することにより単離する。ジペプチドを、還流しながら２４時間、ＤＣＭ中で、ＣｌＣＯＮＭｅ２、Ｅｔ３Ｎ、およびＤＭＡＰで処理し、カルバメート６０を生成し、これをＥｔＯＡｃで希釈し、弱酸の水溶液および塩基で続けて洗浄し、次いで蒸発させることにより単離する。化合物６０は、フラッシュクロマトグラフィーにより厳密に精製する。
【０６８０】
最終的に、化合物６１は、水素雰囲気下でＰｄ／Ｃ触媒と共に６０のメタノール溶液を振盪させることにより調製する。生成物６１は、濾過により触媒を除去し、蒸発させることにより単離する。
【０６８１】
なおさらに、様々なモノ保護モノヒドロキシＰＥＧの合成については、Campbell、米国特許第４，６０４，１０３号により詳細に記載されており、この文献は参照によりその全体を本明細書に援用する。モノ保護モノアミノＰＥＧが好ましい場合には、モノ保護モノヒドロキシＰＥＧは通常の方法により対応する塩化物に容易に変換することができ、続いて過剰のアンモニアと接触させることでアミンに変換することができる。
【０６８２】
本発明のＰＥＧは、例えば以下のものを含む：
ＨＯ（アルキレン−Ｏ）ｐＨ、ジヒドロキシ−ＰＥＧ、
ＨＯ（アルキレン−Ｏ）ｐＲｂ、モノ保護モノヒドロキシＰＥＧ、
Ｈ２Ｎ（アルキレン−Ｏ）ｐＲｂ、モノ保護モノアミノＰＥＧ、
Ｈ２Ｎ（アルキレン−Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ
ここで、ｐおよびアルキレンは、本明細書に定義されている通りであり、Ｒｂは、好ましくは、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから構成される群より選択される。
【０６８３】
本明細書に記載されるＰＥＧ誘導体は、上述した製剤処方に用いることができる。好ましくは、製剤は経口または非経口的にその必要のある被検体に投与される。
【０６８４】
抗体および免疫グロブリン
具体的一実施形態では、本発明の薬剤はα４インテグリンまたはα４β１またはα４β７などのα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合する免疫グロブリンである。好ましくは、免疫グロブリンは、α４インテグリンまたはその二量体に結合する抗体、またはその断片である。ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との相互作用を阻害するような形式で、ＶＣＡＭ−１に結合する免疫グロブリン分子もまた、本明細書に考慮される。抗体との用語によって、ＩｇＧ１またはＩｇＭなどの完全な免疫グロブリン、またはＡｎｔｅｇｒｅｎ（商標）などの抗体から誘導される阻害剤を含むことを意味する。好ましくは、免疫グロブリンはＶＬＡ−４のエピトープを認識し、これらのエピトープを認識して結合することによって、免疫グロブリンはＶＬＡ−４がＶＣＡＭ−１と相互作用するのを阻害する。
【０６８５】
本発明の薬剤が抗体である場合には、モノクローナル抗体が好ましい抗体である。典型的には、様々なエピトープに対して作られる様々な抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の１つのエピトープに対して作られる。モノクローナル抗体の第２の利点は、それらが他の免疫グロブリンにより汚染されない手段、例えば、ファージディスプレイ法またはハイブリドーマからの単離によって合成されるということである。本発明は、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の両方を本発明の薬剤として包含することを意図するものであるが、モノクローナル抗体が特異性が高いので好ましく、したがって本発明は、主にモノクローナル抗体の観点から検討する。
【０６８６】
「自然抗体および免疫グロブリン」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質である。各軽鎖は１つの共有結合性ジスルフィド結合により重鎖に結合されているが、ジスルフィド結合の数は、様々な免疫グロブリンのアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖および軽鎖は、通常、間隔を空けた鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一端に可変領域（ＶＨ）、続く多くの定常領域を有する。各軽鎖は一端に可変領域（ＶＬ）、他端に定常領域を有する。軽鎖の定常領域は重鎖の最初の定常領域と並んでおり、軽鎖の可変領域は重鎖の可変領域と並んでいる。特定のアミノ酸残基が、軽鎖および重鎖の可変領域間の接触面を形成すると思われている（Clothia et al., 1985, J. Mol. Biol., 186: 651-63；Novotny et al.,1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 4592-6）。
【０６８７】
さらに、他の抗体を当該技術分野で利用可能な技術を用いて同定し得る。例えば、本発明のモノクローナル抗体は、ファージディスプレイ技術を用いて産生し得る。次いで、α４インテグリンまたはα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合する抗体断片を単離する。ファージディスプレイ法によりこのような抗体を産生する典型的な好ましい方法については、米国特許第６，２２５，４４７号、第６，１８０，３３６号、第６，１７２，１９７号、第６，１４０，４７１号、第５，９６９，１０８号、第５，８８５，７９３号、第５，８７２，２１５号、第５，８７１，９０７号、第５，８５８，６５７号、第５，８３７，２４２号、第５，７３３，７４３号および第５，５６５，３３２号に開示されている。
【０６８８】
「変異」抗体は、本明細書では、親抗体配列中の１つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失および／または置換により「親」抗体アミノ酸配列とアミノ酸配列が異なる免疫グロブリン分子を意味する。親抗体または免疫グロブリンは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、Ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体または任意の抗体断片であってもよい。好ましい実施形態では、変異体は親抗体の１つ以上の超可変領域に１つ以上のアミノ酸の置換を含む。例えば、変異体は、親抗体の１つ以上の超可変領域に少なくとも１個、例えば約１個から約１０個、好ましくは約２個から約５個の置換を含んでいてもよい。通常、変異体は、親抗体の重鎖または軽鎖可変領域配列と少なくとも７５％、さらに好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するであろう。この配列に関する同一性または相同性は、最大割合の配列同一性を達成するために、もし必要であれば、配列を並べてギャップを挿入した後の親抗体残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合として本明細書に定義する。Ｎ末端、Ｃ末端もしくは内部伸長がないこと、欠失、または抗体配列への挿入は、配列の同一性または相同性に影響を与えると見なされるであろう。変異体は、受容体に結合する能力を保有しており、好ましくは親抗体のものより優れた特性を有している。例えば、変異体はより強い結合親和性、受容体を活性化する増強された能力などを有するであろう。このような特性を分析するためには、変異体のＦａｂ形状を親抗体のＦａｂ形状と、または変異体の全長形状を親抗体の全長形状と比較すべきである。本明細書で特に関心ある変異抗体は、親抗体に比較して、少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２０倍、最も好ましくは少なくとも約５０倍の生物活性の増強を示すものである。本明細書の「親」抗体は、変異体の調製に用いられるアミノ酸配列によってコードされるものである。好ましくは、親抗体はヒト・フレームワーク領域を有し、ヒト抗体定常領域を有する。例えば、親抗体はヒト化されてもよく、またはヒト抗体であってもよい。「単離」抗体は、同定され、その自然環境成分から分離および／または回収されたものである。その自然環境の汚染成分は、抗体の診断上または治療上の利用を妨げるであろう物質であり、酵素、ホルモン、およびその他のタンパク性または非タンパク性の溶質が含まれるであろう。好ましい実施形態では、（１）Ｌｏｗｒｙ法により決定したときに抗体の重量で９５％より多く、最も好ましくは９９％より多くなるように、（２）回転カップ（spinning cup）配列決定装置を使用して、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度に、または（３）クマシー・ブルーまたは、好ましくは銀染色を用いた、還元または非還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均一となるように、抗体を精製するであろう。抗体の自然環境の少なくとも１つの成分を存在させていないので、単離した抗体には、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体が含まれる。しかし、通常は、単離抗体は少なくとも１つの精製工程により調���されるであろう。
【０６８９】
モノクローナル抗体。モノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ法を用いて産生してもよい。これらの方法は、多くの特異抗原に対するモノクローナル抗体を高いレベルで分泌する雑種細胞系を生じさせるために広く適用されてきており、本発明のモノクローナル抗体を産生するのに用いることも可能である。例えば、マウス（例、Ｂａｌｂ／ｃマウス）は、腹腔内注射により抗原性α−４エピトープで免疫することが可能である。免疫応答を可能とするのに十分な時間が経過した後、マウスを屠殺し、脾臓細胞を得て、当該分野で広く知られた技術を用いて、骨髄腫細胞と融合させる。次いで、得られた融合細胞、ハイブリドーマを選択培地で増殖させ、生存細胞を、限界希釈条件を用いたこのような培地で増殖させる。クローニングおよび再クローニング後、標的である、α４またはα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合する抗体（例えば、ＩｇＧまたはＩｇＭクラスまたはＩｇＧ１サブクラスのもの）を分泌するハイブリドーマを単離し得る。さらに、ヒトの利用に限定された薬剤を製造するために、単離したモノクローナルをキメラおよびヒト化抗体を産生するのに用いることが可能である。抗ペプチド抗体である抗体も調製することが可能である。α４インテグリンのペプチドに対するこのような抗ペプチド抗体が調製されるであろう。
【０６９０】
キメラ、Ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）およびヒト化抗体は、非ヒト抗体から産生することができ、それらを産生する抗体と同じまたは類似の結合親和性を持つことが可能である。例えば、適当な生物活性を有するヒト抗体分子由来の遺伝子と共に、適当な抗原特異性を有するマウス抗体分子由来の遺伝子をスプライシングすることにより、キメラ抗体の産生のために開発された技術（Morrison et al., 1984 Proc. Natl. Acad. Sci. 81: 6851；Neuberger etal., 1984 Nature 312: 604；Takeda et al., 1985 Nature 314: 452）を用いることが可能である。このような抗体は、本発明の範囲内である。例えば、マウスモノクローナル抗体の可変（Ｖ）領域をコードする核酸を、ヒト定常（Ｃ）領域、例えばＩｇＧ１またはＩｇＧ４をコードする核酸に結合することが可能である。得られる抗体は、このように、一般に非ヒト抗体由来の抗体結合領域およびヒト抗体由来のＣ領域またはエフェクター領域との雑種の種である。
【０６９１】
ヒト化抗体は、主にヒト抗体（受容体抗体）由来の可変領域を有する抗体であるが、実質的に非ヒト抗体（ドナー抗体）由来の相補性決定領域を有する。例えば、Queen et al., 1989 Proc. Natl Acad. Sci. USA 86: 10029-33；国際公開第９０／０７８６１号；および米国特許第６，０５４，２９７号；第５，６９３，７６１号；第５，５８５，０８９号；第５，５３０，１０１号および第５，２２４，５３９号参照のこと。定常領域またはこれらの抗体の領域は、一般的にヒト抗体由来のものもある。ヒト可変領域は、典型的には、所望の非ヒト可変領域結合ドメインとの高い相同性を示す配列を有するヒト抗体から選択される。重鎖および軽鎖可変残基は、同じ抗体または異なるヒト抗体から誘導体化し得る。さらに、これらの配列は、国際公開第９２／２２６５３号に記載のように、いくつかのヒト抗体のコンセンサス配列として選択され得る。
【０６９２】
ヒト可変領域内の特定のアミノ酸が、予測されるコンホメーションおよび抗原結合特性に基づいて置換に選ばれる。これは、コンピュータモデリングなどの技術、可変領域内の特定位置のアミノ酸の挙動および結合特性の予測、および置換効果の観察を用いて測定することが可能である。例えば、非ヒト可変領域およびヒト可変領域間でアミノ酸が異なる場合、ヒト可変領域を、非ヒト可変領域のアミノ酸組成を反映するように変えることができる。
【０６９３】
特定の実施形態では、本発明の長期投与計画に用いられる抗体は、本明細書に参照により援用される米国特許第５，８４０，２９９号に記載されたようなヒト化抗体である。
【０６９４】
他の実施形態では、ヒト抗体遺伝子を含む遺伝子組換えマウスは、抗原性α４構造で免疫することができ、ハイブリドーマ技術を、α４に選択的に結合するヒト抗体を生成するのに用いることができる。
【０６９５】
キメラ、ヒトおよび／またはヒト化抗体は、組換え発現、例：ヒトハイブリドーマ（Coleet al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)）、骨髄腫細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞での発現により産生し得る。あるいは、抗体をコードする配列を、動物のゲノムへの導入に適したベクターに導入してもよく、これによりトランスジェニック動物を産出する。１つの例は、ウシなどのトランスジェニック動物の乳中でこのような抗体を製造することであろう。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号および第５，３０４，４８9号参照。好適な導入遺伝子には、乳腺特異的遺伝子、例えば、カゼインまたはβ−ラクトグロブリン由来のプロモーターおよび／またはエンハンサーを有する導入遺伝子が含まれる。
【０６９６】
ナタリズマブおよび関連ヒト化抗体
本発明は、特にＶＬＡ−４リガンドに単独または組み合わされて結合するヒト化免疫グロブリンを用いて、関節リウマチを診断かつ／または治療する方法を提供するものである。このような治療方法および薬物に使用する好ましい１つの抗体としては、Elan Pharmaceuticalsに譲渡された米国特許第５，８４０，２９９号に記載のものが挙げられ、当該文献はその全体が本明細書に援用される。他の態様は、ｉｎ  ｖｉｖｏで評価されるようなこれらの抗体の断片の使用を意図する。
【０６９７】
ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖およびヒト化重鎖を含む。一態様では、ヒト化軽鎖は、対応するマウス２１−６免疫グロブリン軽鎖の相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびに、アミノ酸の位置がマウス２１．６免疫グロブリン軽鎖可変領域フレームワークの等価位置に存在する同じアミノ酸により占められている、位置Ｌ４５、Ｌ４９、Ｌ５８およびＬ６９から構成される第１の群より選択される少なくとも１つの位置を除く、ヒトκ軽鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含むことができる。
【０６９８】
ヒト化重鎖は、３つのマウス２１−６免疫グロブリン重鎖の対応する相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびに、アミノ酸の位置がマウス２１−６免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの等価位置に存在する同じアミノ酸により占められている、Ｈ２７、Ｈ２８、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ４４、Ｈ７１から構成される群より選択される少なくとも１つの位置を除く、ヒト重鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含む。免疫グロブリンは、下限が約１０７Ｍ−１で、上限がマウス２１−６免疫グロブリンの親和性の約５倍の親和性で、ＶＬＡ−４に特異的に結合する。
【０６９９】
通常、ヒト化軽鎖可変領域フレームワークおよびヒト化重鎖可変領域フレームワークは、それぞれ、ＲＥ１および２１／２８’ＣＬ可変領域フレームワーク配列由来のものである。ヒト化軽鎖可変領域フレームワークがＲＥ１由来のものである場合、少なくとも２つのフレームワークアミノ酸が置換されている。１つのアミノ酸は、上述の第１の群の位置からのものである。他のアミノ酸は、位置Ｌ１０４、Ｌ１０５およびＬ１０７から構成される第３の群からのものである。この位置は、ＲＥ１以外のヒト免疫グロブリン由来のκ軽鎖の等価位置に存在する同じアミノ酸により占められている。
【０７００】
ヒト化免疫グロブリンには、ＬａまたはＬｂと称する成熟軽鎖可変領域配列、あるいは、Ｈａ、ＨｂまたはＨｃと称する成熟重鎖可変領域配列を有するものもある（図１３）。好ましいヒト化免疫グロブリンには、Ｌａ軽鎖およびＨａ、ＨｂまたはＨｃ重鎖を有するものを含む。
【０７０１】
ヒト化免疫グロブリンは、実質的にヒト免疫グロブリン（受容体免疫グロブリンという）由来の可変フレームワーク領域、および、実質的にｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６と呼ばれるマウス免疫グロブリン（ドナー免疫グロブリンと称する）由来の相補性決定領域を有する。定常領域も、もし存在するなら、実質的にヒト免疫グロブリン由来のものである。ヒト化抗体は、少なくとも１０７、１０８、１０９、または１０１０Ｍ−１のＶＬＡ−４に対する特異的結合親和性を示す。通常、ＶＬＡ−４に対するヒト化抗体の結合親和性の上限は、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６（約１０９Ｍ−１）のものの３または５倍以内である。しばしば、結合親和性の下限も、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６のものの３または５倍以内である。
【０７０２】
例えば、マウスＭＡｂ  ２１．６モノクローナル抗体で例示されるように、ヒト化抗体を産生することが可能である。ヒト化抗体を産生するための出発物質は、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６である。この抗体の単離および特性は、米国特許第６，０３３，６５５号（Elan Pharmaceuticals, Inc.に譲渡された）に記載されており、この文献は本明細書にその全体が参照により援用される。概説すると、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６は、ＶＬＡ−４のα４サブユニットに特異的であり、腫瘍壊死因子により刺激されたラット脳細胞の組織培養物に結合するヒトリンパ球を阻害することが示されている。Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖および重鎖の両方がＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４ドメインを含む。各ドメインのアミノ酸配置は、Ｋａｂａｔのナンバリング方式に従っている。
【０７０３】
次の工程は、ヒト抗体を選択してフレームワーク残基を与える工程を含んでいた。もしヒト可変領域フレームワークがＣＤＲを得るマウス可変フレームワークと同一または類似のコンホメーションを採るのであれば、ヒト可変領域フレームワークへのマウスＣＤＲの置換は、正しい空間的定位を保持する結果になる可能性が最も高い。これは、フレームワーク配列がＣＤＲを派生させたマウス可変フレームワーク領域との高度の配列同一性を示すヒト抗体由来のヒト可変領域を得ることによって達成される。重鎖および軽鎖可変フレームワーク領域は、同じまたは異なるヒト抗体配列から派生させることが可能である。ヒト抗体配列は、ヒト抗体を自然発生する配列であってもよく、または、複数のヒト抗体のコンセンサス配列であってもよい。Kettleborough et al., Protein Engineering 4: 773 (1991)；Kolbinger etal., Protein Engineering 6: 971 (1993)。
【０７０４】
好適なヒト抗体配列は、既知のヒト抗体配列を有するマウス可変領域のアミノ酸配列のコンピュータによる比較により、同定される。比較は重鎖および軽鎖で分離して行われるが、原理はそれぞれ同様である。上記Kabatに規定されているように、この比較により、ｍｕ  ２１．６軽鎖がサブタイプκ１のヒト軽鎖と最大の配列同一性を示し、ｍｕ  ２１．６重鎖がサブタイプのもののヒト重鎖と最大の配列同一性を示すことが明らかにされている。したがって、軽鎖および重鎖ヒト・フレーム領域は、通常これらのサブタイプのヒト抗体またはこのようなサブタイプのコンセンサス配列から派生される。ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６由来の対応する領域と最大の配列同一性を示す好ましい軽鎖および重鎖ヒト可変領域は、それぞれ、抗体ＲＥ１および２１／２８’ＣＬ由来のものである。
【０７０５】
さらに、コンピュータモデリングを用いて、ヒト化抗体の同種抗原に対する結合能をさらに高めることができる。ヒト可変フレームワーク領域を有するマウスＣＤＲ領域の不自然な並列は、不自然な構造上の制約を生じる可能性があり、特定のアミノ酸残基の置換により正されなければ、結合親和性の減少が生じる。置換用のアミノ酸残基の選択は、ある程度はコンピュータモデリングにより決定される。免疫グロブリン分子の三次元画像を形成するコンピュータハードウェアおよびソフトウェアを広く利用し得る。一般に、免疫グロブリン鎖またはそれらのドメインの解明された構造から出発して分子モデルを作成する。モデルにされる鎖は、解明されている三次元構造の鎖またはドメインとのアミノ酸配列の類似性について比較して、最大配列類似性を示す鎖またはドメインを分子モデルの作成の出発点として選択する。例えば、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６の軽鎖では、フレームワーク領域であるＣＤＲ１およびＣＤＲ２領域をモデリングする出発点は、ヒト軽鎖ＲＥ１であった。ＣＤＲ３領域では、出発点は様々なヒト抗体ＨｙＨＥＬ−５の軽鎖由来のＣＤＲ３領域であった。解明されている出発構造を改変して、モデルにされている免疫グロブリン鎖またはドメインの実際のアミノ酸と出発構造のアミノ酸との差異を考慮に入れる。次いで、改変した構造を免疫グロブリン複合体に組み立てる。最後に、エネルギーを最小化することにより、また、すべての原子が互いに適当な距離内にあり、かつ、結合の長さおよび角度が化学的に許容される限界の範囲内であることを確認することによってモデルを精密化する。
【０７０６】
上記に指摘したように、本発明のヒト化抗体は、実質的にヒト免疫グロブリン由来の様々なフレームワーク領域および実質的にｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６と呼ばれるマウス免疫グロブリン由来の相補性決定領域を含む。ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６および適当なヒト受容体免疫グロブリンの相補性決定領域（ＣＤＲ）を同定したので、次の工程は、もしあれば、これらの成分由来の残基が得られるヒト化抗体の特性を最適化するために置換されるべきかを決定する工程である。この抗体はヒトでＨＡＭＡ反応を誘発させるという危険性を増大させるので、一般に、マウス残基の導入は、マウスとのヒトアミノ酸残基の置換は最小限にすべきである。ＣＤＲコンホメーションおよび／または抗原への結合に及ぼすそれらの予期される影響に基づいて、置換するアミノ酸を選択する。このような予期される影響の研究は、モデリング、特定位置のアミノ酸の特徴の検討、または、特定アミノ酸の置換または変異誘発の影響の実証的な観察によるものである。
【０７０７】
アミノ酸がｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６可変フレームワーク領域と等価なヒト可変フレームワーク領域とで異なる場合に、もしアミノ酸が、
（１）非共有結合的に抗原に直接結合する（例、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６の位置Ｌ４９、Ｌ６９のアミノ酸）、
（２）ＣＤＲ領域に隣接し、上記Ｃｈｏｔｈｉａ他により提案された択一的定義下でＣＤＲ領域の一部であるか、またはそうでなく、ＣＤＲ領域と相互作用する（例、ＣＤＲ領域の約３Å以内にある）（例、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６の位置Ｌ４５、Ｌ５８、Ｈ２７、Ｈ２８、Ｈ２９、Ｈ３０およびＨ７１のアミノ酸）、または、
（３）ＶＬ−ＶＨ界面に関与する（例、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６の位置Ｈ４４のアミノ酸）
ことを当然に予想するならば、ヒト・フレームワークアミノ酸は、通常、等価なマウスアミノ酸で置換されるべきである。
【０７０８】
他の置換候補は、その位置（例、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６の位置Ｌ１０４、Ｌ１０５およびＬ１０７のアミノ酸）ではヒト免疫グロブリンでは特異な受容体ヒト・フレームワークアミノ酸である。これらのアミノ酸は、より典型的なヒト免疫グロブリンの等価位置のアミノ酸と置換し得る。あるいは、このようなアミノ酸が等価な位置でヒト免疫グロブリンの典型である場合には、マウスＭＡｂ  ２１．６の等価位置のアミノ酸をヒト・フレームワーク領域に導入し得る。
【０７０９】
一般に、上記基準を満たすアミノ酸のすべてまたはほとんどが置換されることが望ましい。しかし、時には、特定のアミノ酸が上記基準に合致するか否かについて多少の曖昧性があり、代わりの変異免疫グロブリンを産生し、中には特定の置換を有するものもあり、有しないものもある。ヒト化抗体は、通常、次の位置、すなわちＬ４５、Ｌ４９、Ｌ５８およびＬ６９のうち少なくとも１、２または３、およびさらに大抵は４カ所で、対応するｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６残基とヒト軽鎖フレームワーク残基との置換を包含するであろう。ヒト化抗体は、通常、次の位置、すなわち、Ｈ２７、Ｈ２８、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ４４およびＨ７１の少なくとも１、２、３、４、または５、および時には６カ所で、ヒト重鎖フレームワーク残基の置換も含む。任意に、Ｈ３６も置換されていてもよい。好ましい実施形態では、ヒト軽鎖受容体免疫グロブリンがＲＥ１である場合には、軽鎖はまた次の位置、すなわちＬ１０４、Ｌ１０５およびＬ１０７の少なくとも１または２、およびさらに大抵は３カ所でも置換を含む。これらの位置は、より典型的なアミノ酸残基を有するヒト免疫グロブリンの等価位置のアミノ酸により置換される。置換に適当なアミノ酸を図１３および１４に示す。
【０７１０】
通常、ヒト化抗体のＣＤＲ領域は、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６抗体の対応するＣＤＲ領域と実質的に同一、さらに通常は同一である。しかし、時には、ＣＤＲ領域の残基の１つを変えることが望ましい。例えば、実施例４は、ｍｕ  ＭＡｂ  ２１．６  ＣＤＲ３とＶＣＡＭ−１リガンドとのアミノ酸の類似性を同定する。この観察は、ＶＣＡＭ−１により一層酷似するように重鎖ＣＤＲ３領域を再設計することによりヒト化抗体の結合親和性を改良してもよいことを示唆している。すなわち、ＣＤＲ３領域由来の１つまたは複数のアミノ酸を、ＶＣＡＭ−１結合領域由来のアミノ酸で置換することが可能である。通常は望ましくないが、得られるヒト化免疫グロブリンの結合親和性にあまり影響を与えることなく、ＣＤＲ残基の１つまたは複数の保存されたアミノ酸の置換を行うことが可能である場合がある。
【０７１１】
上記の特定のアミノ酸の置換以外に、ヒト化免疫グロブリンのフレームワーク領域は、それが誘導されるヒト抗体のフレーム領域と通常実質的に同一、さらに通常は同一である。もちろん、フレームワーク領域のアミノ酸の多くは抗体の特異性または親和性にわずかしか、またはまったく直接寄与しない。したがって、得られるヒト化免疫グロブリンの特異性または親和性をあまり変化させることなく、フレームワーク残基の多くの個別の同類置換が許容され得る。しかし、一般にこのような置換は望ましくない。
【０７１２】
様々な領域の作成
ヒト化免疫グロブリンのＣＤＲおよびフレームワーク成分を理論的に選択したので、このような免疫グロブリンを産生するために様々な方法を利用することができる。コードの縮重のため、様々な核酸配列が各免疫グロブリンのアミノ酸配列をコードするであろう。所望の核酸配列を新規な固相ＤＮＡ合成によるか、または所望のポリヌクレオチドのあらかじめ調製した変種のＰＣＲ変異誘発により作成し得る。オリゴヌクレオチドで媒介する変異誘発は、標的ポリペプチドＤＮＡの置換、欠失および挿入型変異を作成するための好ましい方法である。Adelman et al., DNA 2: 183 (1983)参照。簡潔には、標的ポリペプチドＤＮＡは、所望の変異をコードするオリゴヌクレオチドを一本鎖ＤＮＡ鋳型とハイブリダイズすることにより変化させる。ハイブリダイゼーション後、ＤＮＡポリメラーゼを用いて、オリゴヌクレオチドプライマーを組み入れ、標的ポリペプチドＤＮＡで選択的変化をコードする鋳型の完全な第２の相補鎖を合成する。
【０７１３】
定常領域の選択
上述したように作成したヒト化抗体の可変部は、典型的には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部と結合される。ヒト定常領域ＤＮＡ配列は、周知の操作により様々なヒト細胞、好ましくは不死化したＢ細胞から単離し得る（上記Kabat他、および国際公開第８７／０２６７１号参照）（これらの各文献は、その全体が参照により援用される）。通常、抗体は軽鎖および重鎖の定常領域の両方を含むであろう。重鎖定常領域は、通常ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含む。
【０７１４】
ヒト化抗体は、全種類の定常領域を有する抗体を含み、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥ、ならびにＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４などの任意のアイソタイプを含む。ヒト化抗体が細胞毒性を示すことが望まれる場合、定常領域は通常補体結合性定常領域であり、クラスは典型的にＩｇＧ１である。このような細胞毒性が望まれない場合には、定常領域はＩｇＧ２クラスとなるであろう。ヒト化抗体は、２以上のクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含んでもよい。
【０７１５】
その他の抗ＶＬＡ−４抗体
その他の抗ＶＬＡ−４抗体としては、限定するものではないが、ＨＰ１／２、ＨＰ−２／１、ＨＰ２／４、Ｌ２５およびＰ４Ｃ２が挙げられる。本明細書に記載され、当業界で一般に知られているように当業者は容易に理解するであろうから、これらの抗体は、炎症性腸疾患の診断および／または治療に有効量で投与されてもよい。
【０７１６】
しばしば、マウスで作られるモノクローナル抗体は、マウス抗体を注射されたヒト被検体でのヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）免疫応答を回避するため、後にヒト化される。これは、ＣＤＲ移植または再生により生じる。したがって、典型的には、抗体は２１．６抗体で上述したように、ＣＤＲ移植または再生を介してヒト化される最初のマウスモノクローナル抗体である。
【０７１７】
特に、ヒト化抗体はＶＬＡ−４に対する特異性を有し、炎症性腸疾患を診断および／または治療する能力を有する。これらの抗体は、可変領域の少なくとも１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）がドナー非ヒト抗ＶＬＡ−４抗体から誘導され、ドナー抗体結合特異性を保持するために、受容体抗体重鎖および／または軽鎖フレームワーク領域の最小変化があってもなくてもよい源（例、典型的にはマウス）から誘導される。好ましくは、ＣＤＲ移重鎖可変領域の抗原結合領域は、位置３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６５（ＣＤＲ２）および９５〜１０２（ＣＤＲ３）に相当するＣＤＲを含む。好ましい実施形態では、重鎖はフレームワーク位置２７〜３０（Ｋａｂａｔのナンバリング法）の非ヒト残基をさらに含む。重鎖はさらに、フレームワーク位置７５（Ｋａｂａｔのナンバリング法）の非ヒト残基を含むことが可能である。重鎖はさらに、フレームワーク位置７７〜７９または６６〜６７および６９−７１または８４〜８５または３８および４０または２４（Ｋａｂａｔのナンバリング法）の非ヒト残基を含むことが可能である。好ましくは、ＣＤＲ移植軽鎖可変領域の抗原結合領域は、位置２４〜３４（ＣＤＲ１）、５０〜５６（ＣＤＲ２）および８９〜９７（ＣＤＲ３）に相当するＣＤＲを含む。好ましい実施形態では、軽鎖はさらに、フレームワーク位置６０および６７（Ｋａｂａｔのナンバリング法）の非ヒト残基を含む。これらの残基表示は、Ｋａｂａｔのナンバリング法に従って付番される（Kabat et al., 5th ed. 4 vol. SEQUENCES OF PROTEINS OFIMMUNOLOGICAL INTEREST, U.S. Department of Health Human Services, NIH, USA(1991)）。
【０７１８】
マウス抗体ＨＰ１／２の合成およびヒト化。ＨＰ１／２は、ＶＬＡ−４に対して作られる別の抗体である。ヒト被検体でこの抗体のヒト化型を調製する方法は、本明細書に記載されており、さらに、Biogen, Inc.に譲渡された米国特許第６，６０２，５０３号に記載されており、これは参照によりその全体が援用される。ヒト化抗体の配列は、以下に与えられる。ＨＰ１／２  ＶＨ  ＤＮＡ配列およびその翻訳されたアミノ酸配列は、以下の通りである。
2007524626.tif 000149
【０７１９】
ＨＰ１／２  ＶＨの２つの配列とＩＩＣファミリーのコンセンサス配列との比較により、アミノ酸の位置８０、９８および１２１（すなわち、Ｋａｂａｔのナンバリング法で７９、９４および１２１）には特異な残基しかないことが明らかにされた。Ｔｙｒ−８０はサブグループＩＩＣでは不変であるが、他の配列されたマウスＶＨ領域は、この位置に、Ｔｒｐはないもののその他の芳香族アミノ酸を有している。大半のヒトおよびマウスのＶＨは、Ｋａｂａｔ位置９４にアルギニン残基を有している。ＨＰ１／２  ＶＨのＡｓｐ−９４の存在は、非常にまれである。この位置に負に荷電した残基の例は１つしか報告されていない。Ｋａｂａｔ位置１１３のプロリンも異例であるが、ＣＤＲからの距離からみて、ＣＤＲのコンホメーションでは重要でありそうにない。ＣＤＲ１を構成するアミノ酸が、他の３つの配列されたマウスのＶＨ領域で見出された。しかし、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、ＨＰ１／２に特有のものであり、その他に報告されたマウスのＶＨでは発見されていない。
【０７２０】
ＨＰ１／２  ＶＫ  ＤＮＡ配列およびその翻訳されたアミノ酸配列は、以下の通りである。
2007524626.tif 000150
【０７２１】
ＨＰ１／２  ＶＫは、ＫａｂａｔファミリーＶのメンバーであり（Kabatet al., 5th ed. 4 vol. SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICALINTEREST, U.S. Department of Health Human Services, NIH, USA (1991)）、特異な残基を有しない。ＣＤＲ１およびＣＤＲ３のアミノ酸は独特である。ＣＤＲ２を構成するアミノ酸が、もう１つのマウスのＶＫで報告された。
【０７２２】
ＣＤＲ移植抗ＶＬＡ−４抗体の設計。ＣＤＲ移植抗ＶＬＡ−４抗体を設計するために、マウスのＨＰ１／２のどの残基が軽鎖および重鎖のＣＤＲを含むかを決定することが必要であった。あまり可変ではないフレームワーク配列に囲まれた超可変性の３つの領域が、軽鎖および重鎖の両方で見出されている（Wu and Kabat, J Exp. Med. 132: 211-250 (1970)；Kabat et al., (1991)）。ほとんどの場合、これらの超可変領域はＣＤＲに相当するが、それを超えて広がっていてもよい。マウスのＨＰ１／２のＣＤＲは、他のＶＨおよびＶＫ配列と配列比較することにより、Kabatet al., (1991)に従って明らかにされた。マウスのＨＰ１／２ＶＨのＣＤＲを同定したところ、以下のヒト化ＶＨ配列で同定された残基に相当する。
【０７２３】
2007524626.tif 000151
これらは、Ｋａｂａｔのナンバリング法のＡＡ３１〜ＡＡ３５、ＡＡ５０〜ＡＡ６５、およびＡＡ９５〜ＡＡ１０２にそれぞれ対応する。マウスのＨＰ１／２  ＶＫのＣＤＲを同定したところ、以下のヒト化ＶＫ配列で同定された残基に相当する。
2007524626.tif 000152
これらは、Ｋａｂａｔのナンバリング法の同じ付番のアミノ酸に対応する。したがって、ＶＨではなく、ＶＫのＣＤＲの境界のみがＫａｂａｔのＣＤＲ残基に対応する。ＨＰ１／２（ドナー）ＣＤＲを受容するために選択されたヒト・フレームワークは、重鎖および軽鎖では、それぞれＮＥＷＭおよびＲＥ１であった。ＮＥＷＭおよびＲＥ１配列は、Kabat et al., (1991)に公開されている。
【０７２４】
ヒト化ＨＰ１／２抗体のヒト化重鎖可変領域のＤＮＡおよび対応するアミノ酸配列は、以下の通りである。
2007524626.tif 000153
【０７２５】
ヒト化ＨＰ１／２抗体のヒト化軽鎖可変領域のＤＮＡおよび対応するアミノ酸配列：
2007524626.tif 000154
【０７２６】
上記ヒト化ＨＰ１／２抗体の軽鎖および重鎖に加えて、他の受容体の重鎖および軽鎖領域もドナーＨＰ１／２領域の挿入に利用し得る。以下のすべての構築物は、Ｓｅｒ−７５を含む（Ｋａｂａｔのナンバリング法）。ＳＴＡＷ構築物は、さらに７７位にＧｌｎからＴｈｒ、７８位にＰｈｅからＡｌａ、および７９位にＳｅｒからＴｒｐへの変更を含む（Ｋａｂａｔのナンバリング法）。ＶＨ  ＤＮＡ配列およびその翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007524626.tif 000155
【０７２７】
ＫＡＩＴＡＳ構築物は、ＡｒｇからＬｙｓ（６６位）、ＶａｌからＡｌａ（６７位）、ＭｅｔからＩｌｅ（６９位）、ＬｅｕからＴｈｒ（７０位）およびＶａｌからＡｌａ（７１位）のさらなる変更を含む（Ｋａｂａｔのナンバリング法）。ＫＡＩＴＡＳ  ＶＨ  ＤＮＡ配列およびその翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007524626.tif 000156
【０７２８】
ＳＳＥ構築物は、ＡｌａからＳｅｒ（８４位）およびＡｌａからＧｌｕ（８５位）へのさらなる変更を含む（Ｋａｂａｔのナンバリング法）。ＳＳＥ  ＶＨ  ＤＮＡ配列およびその翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007524626.tif 000157
【０７２９】
ＫＲＳ構築物は、ＡｒｇからＬｙｓ（３８位）およびＰｒｏからＡｒｇ（４０位）へのさらなる変更を含む（Ｋａｂａｔのナンバリング法）。ＫＲＳ  ＶＨ  ＤＮＡ配列およびその翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007524626.tif 000158
【０７３０】
ＡＳ構築物は、２４位にＶａｌからＡｌａへの変更を含む（Ｋａｂａｔのナンバリング法）。ＡＳ  ＶＨ  ＤＮＡ配列およびその翻訳されたアミノ酸配列は以下の通りである。
2007524626.tif 000159
【０７３１】
ヒト化軽鎖は、一般にもしあってもわずかしか改変を必要としない。しかし、ヒト化抗ＶＬＡ−４抗体の調製では、実験によって得られるいくつかの変更により、リガンドに対する抗体の免疫学的な活性を改善した。例えば、マウス軽鎖を用いたＳｅｒ変異を有するヒト化重鎖は、マウスＨＰ１／２よりも能力が約２．５倍低かった。ヒト化軽鎖を有する同じヒト化重鎖は、約４倍能力が低かった。
【０７３２】
ヒト化ＶＫ構築物（ＶＫ１）は、６０位にＳｅｒからＡｓｐの置換、および６７位にＴｙｒに代えてＳｅｒを含む。ＤＮＡ配列およびその翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007524626.tif 000160
【０７３３】
別のＶＫ構築物（すなわち、ＶＫ２）は、再構築されたオリジナルのＲＥ１フレームワークのＤＱＭＤＹ配列を有する。ＤＮＡおよび対応するアミノ酸配列を以下に与える。
2007524626.tif 000161
【０７３４】
第３のＶＫ構築物はＶＫ３であり、アミノ末端にＤＱＭに対するＳＶＭおよび２つの他の残基の変更を有する。ＤＮＡおよび対応するアミノ酸配列は以下の通りである。
2007524626.tif 000162
【０７３５】
これらの軽鎖および重鎖配列の各々がどのように調製されたかに関する詳細は、米国特許第６，６０２，５０３号に提供されており、この文献はすべての意味においてその全体を本明細書に参照により援用する。上記軽鎖および重鎖の様々な組合せを、当業界に既知のコンピュータモデリングに基づいて作成することが可能である。
【０７３６】
α４インテグリンを認識し、結合するさらなる抗体が当業界で知られている。このようなものとしては、限定するものではないが、ＧＧ５／３（Keszthelyi et al., Neurology 47 (4): 1053-1059 (1996)）、ＦＷ３−２１８−１（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．：ＨＢ−２６１；ヒツジα４インテグリンに対するＩｇＧ２ｂ抗体）、およびＲｌ−２（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．：ＨＢ−２２７；Ｒａｔｔｕｓｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓで発生させたＩｇＧ２ｂ抗体）が挙げられる。抗体をマウスで発生させようと他の動物で発生させようと、当業界で既知の事実に基づき、コンピュータモデリングの助けを借りて、各配列を遺伝子操作することが可能である。さらに、本明細書に開示されたｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイに基づいて、抗α４インテグリンヒト化抗体について、炎症性腸疾患を診断および／または治療する能力を評価し得る。
【０７３７】
抗体断片。ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１の相互作用を阻害するように抗α４またはＶＣＡＭ−１に結合する抗体の抗体断片を、関節リウマチの治療に使用することも検討されている。抗体断片としては、本明細書に開示された組成で使用することが可能なＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片が挙げられる。
【０７３８】
本明細書で使用される「Ｆａｂ断片」との用語は、１つの抗原結合領域を含む抗体分子の一部を意味し、分子の重鎖および軽鎖の両方の一部から構成されている。
【０７３９】
本明細書で用いられているように、「Ｆ（ａｂ’）２断片」との用語は、両方の抗原結合領域を含む抗体分子の一部を意味し、分子の軽鎖および重鎖の一部から構成されている。
【０７４０】
本明細書で用いられているように、「Ｆｖ断片」との用語は、抗原認識および結合に関わる抗体分子の一部を意味する。
【０７４１】
本明細書で用いられているように、「ｓｃＦｖ」との用語は、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片を意味する。これらのｓｃＦｖ断片は、柔軟なリンカーにより繋がれた抗体の重鎖および軽鎖の可変領域のみから構成される組換え抗体誘導体である。ｓｃＦｖ抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬ領域を含み、これらの領域は一本鎖ポリペプチドに存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨおよびＶＬ領域の間にさらにポリペプチドリンカーを含み、ｓｃＦｖが抗原結合に望まれる構造を形成できるようにする。ｓｃＦｖの概説としては、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, 269-315(Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York 1994)参照のこと。
【０７４２】
二重特異性抗体も、抗体断片に含まれる。「二重特異性抗体」との用語は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体断片を意味し、軽鎖可変領域（ＶＬ）に連結される重鎖可変領域（ＶＨ）を同一のポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）内に含む。同一鎖上の２つの領域間で対形成をさせるには短すぎるリンカーを使用することにより、この領域を別の鎖の相補領域と対形成させ、２つの抗原結合部位を作る。二重特異性抗体については、例えば、欧州特許第４０４，０９７号；国際公開第９３／１１１６１号；およびHollinger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-8にさらに十分に記載されている。
【０７４３】
抗体断片には、線形抗体も含まれる。「線形抗体」という表現は、本出願を通して用いられる場合には、例えばZapata et al., 1995 Protein Eng. 8 (10): 1057-62に記載の抗体を意味する。簡潔には、これらの抗体は、タンデムＦｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）の対を含み、抗原結合領域の対を形成する。線形抗体は特異的または単一特異的であってもよい。
【０７４４】
抗体のパパイン分解により、各１個の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、および、容易に結晶化する能力を反映して名付けられた残りの「Ｆｃ」断片が生じる。ペプシン処理により２つの抗原結合部位を有するＦ（ａｂ’）２断片を生じ、まだ抗原を架橋させることができる。
【０７４５】
抗体の精製。組換え技術を用いる場合、抗体を細胞内、細胞膜周辺腔に産生することができ、または直接培地に分泌することが可能である。抗体が細胞内に産生される場合には、最初の工程として、粒状の壊死組織片、すなわち宿主細胞または溶解断片を、例えば遠心分離または限外濾過により除去する。Carter et al., Bio/Technology 10: 163-7 (1992)は、Ｅ．ｃｏｌｉの細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離する操作について記載している。簡潔には、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在下で、約３０分以上解凍する。細胞片は遠心分離により除くことができる。例えば、抗体が培地に分泌される場合には、このような発現系由来の上澄液を、商業的に入手可能なタンパク質濃縮フィルター、例えば、ＡｍｉｃｏｎまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｕｎｉｔを用いて一般に最初に濃縮する。タンパク分解を阻止するために、前述の工程のいずれかにＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤が含まれていてもよく、外来性の汚染の拡大を防止するために抗生物質が含まれていてもよい。
【０７４６】
細胞から調製された抗体組成物は、ＬＰＨＩＣに先立ち、少なくとも１段階の精製工程にかけることが好ましい。好適な精製工程の例としては、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、およびアフィニティクロマトグラフィーが挙げられ、アフィニティクロマトグラフィーが好ましい精製技術である。親和性リガンドとしてのタンパク質Ａの適合性は、抗体に存在する任意の免疫グロブリンＦｃドメインの種およびアイソタイプに依存する。タンパク質Ａは、ヒトγ１、γ２、またはγ４重鎖をベースとした抗体を精製するのに用いることができる（Lindmark et al., 1983 J. Immunol. Meth. 62: 1-13）。タンパク質Ｇは、全マウスのアイソタイプおよびｈｕｍａｎγ３で推奨される（Gusset al., 1986 EMBO J 5: 1567-75）。親和性リガンドが結合されたマトリックスは、ほとんどの場合アガロースであるが、その他のマトリックスも利用可能である。細孔を制御したガラス（controlledpore glass）またはポリ（スチレンジビニル）ベンゼンなどの機械的に安定なマトリックスは、アガロースで達成されるものよりも速い流速および短い処理時間を可能とする。抗体がＣＨ３ドメインを含む場合に、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ  ＡＢＸ（商標）樹脂（J.T. Baker, Phillipsburg, N. J.）が精製に有用である。回収する抗体によっては、イオン交換カラム、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカクロマトグラフィー、ｈｅｐａｒｉｎ  ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）クロマトグラフィー、アニオン交換樹脂クロマトグラフィーまたはカチオン交換樹脂クロマトグラフィー（ポリアスパラギン酸カラムなど）、等電点電気泳動、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、および硫安塩析による分画などのタンパク質の精製のための他の技術もまた利用可能である。
【０７４７】
任意の予備的精製工程の後、関心のある抗体および夾雑物を含む混合物を、ＬＰＨＩＣにかける。しばしば、精製すべき抗体組成物は前精製工程からの緩衝液中に存在するであろう。しかし、ＬＰＨＩＣ工程前に抗体組成物に緩衝液を加えることが必要であろう。緩衝液の多くが利用可能であり、ルーチンの実験法によって選ばれる。精製する抗体および添加緩衝液中の少なくとも１つの夾雑物を含む混合物のｐＨを、最初のｐＨによって酸または塩基を用いてｐＨ約２．５〜４．５に調製する。添加緩衝液の塩濃度が低いことが好ましい（すなわち、約０．２５Ｍ塩未満）。
【０７４８】
混合物をＨＩＣカラムにかける。ＨＩＣカラムは、通常、疎水性リガンド（例、アルキルまたはアリール基）が結合された塩基性マトリックス（例、架橋したアガロース、または合成コポリマー材料）を含む。好ましいＨＩＣカラムは、フェニル基で置換されたアガロース樹脂を含む（例、ｐｈｅｎｙｌ  ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）カラム）。多くのＨＩＣカラムが商業的に入手可能である。例としては、限定するものではないが、低または高置換のＰｈｅｎｙｌ  ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ  ６  ＦＡＳＴ  ＦＬＯＷ（商標）カラム（PharmaciaLKB Biotechnology, AB, Sweden）；Ｐｈｅｎｙｌ  ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｃｏｌｕｍｎ（PharmaciaLKB Biotechnology, AB, Sweden）；Ｏｃｔｙｌ  ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｃｏｌｕｍｎ（PharmaciaLKB Biotechnology, AB, Sweden）；ＦＲＡＣＴＯＧＥＬ（商標）ＥＭＤ  ＰｒｏｐｙｌまたはＦＲＡＣＴＯＧＥＬ（商標）ＥＭＤ  Ｐｈｅｎｙｌ  ｃｏｌｕｍｎ（E.Merck, Germany）；ＭＡＣＲＯ−ＰＲＥＰ  ＭｅｔｈｙｌまたはＭＡＣＲＯ−ＰＲＥＰＴＭ（商標）ｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｓｕｐｐｏｒｔ（Bio-Rad,California）；ＷＰ  ＨＩ−Ｐｒｏｐｙｌ（Ｃ３）（商標）ｃｏｌｕｍｎ（J. T. Baker, New Jersey）；およびＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（商標）エーテル、フェニルまたはブチルカラム（TosoHaas,PA）が挙げられる。
【０７４９】
抗体を、通常は添加緩衝液と同じである溶出緩衝液を用いてカラムから溶離する。溶出緩衝液は、ルーチンの実験法を用いて選択することが可能である。溶出緩衝液のｐＨは、約２．５〜４．５の間であり、塩濃度が低い（すなわち、約０．２５Ｍ塩未満）。関心のある抗体を溶出するために塩勾配を用いる必要がないことが見出されている。カラムに有意に結合しない所望の生成物は、フロー中で分画により回収される。
【０７５０】
ＬＰＨＩＣ工程は、不必要な夾雑物から正確に折りたたまれ、ジスルフィド結合した抗体を取り除く方法を提供する（例、誤って結合した軽鎖断片および重鎖断片）。特に、この方法は、軽鎖および重鎖がジスルフィド結合を介して結合するのに失敗している正確に折りたたまれた抗体として本明細書に特徴付けられている不純物を実質的に取り除くための手段を提供する。
【０７５１】
診断上または治療上の精製タンパク質の製剤は、抗体組成物を生理学的に許容される担体の形態で与えることにより製造することができ、以下にその例を示す。
【０７５２】
夾雑物（例、折りたたまれていない抗体および誤って結合した軽鎖断片および重鎖断片）をＨＩＣカラムから取り除き、再利用できるようにするために、尿素を含む組成物（例、６．０Ｍ尿素、１％  ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．０、４  ｍＭ硫酸アンモニウム）をカラムを通して流すことができる。他の方法も当該分野で知られている。
【０７５３】
免疫グロブリン製剤。所望の治療効果を有する抗体および免疫グロブリンを、被検体に生理学的に許容される担体で投与してもよい。抗体は様々な方法で投与してもよく、限定するものではないが、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、腹腔内、脳内、動脈内、または病巣内の投与経路、局所投与（例、手術応用または外科的座薬）、および経肺投与（例、エアロゾル、吸入、またはパウダー）などの非経口投与が挙げられる。
【０７５４】
導入方法によって、免疫グロブリンは様々な方法で処方されてもよい。製剤中の治療上有効な免疫グロブリン濃度（すなわち、関節リウマチを抑制するのに十分な処方）は、約１ｍｇ／ｍｌから１ｇ／ｍｌまで様々である。それが必要な被検体に投与する場合には、免疫グロブリン組成物が、被検体の免疫グロブリンの血中濃度約１０ｎｇ／ｍｌ以上に達することが好ましい。
【０７５５】
好ましくは、非経口投与では、免疫グロブリンは滅菌生理食塩水などの好適な不活性担体中に処方される。例えば、担体溶液中の免疫グロブリンの濃度は、典型的には約１〜１００ｍｇ／ｍｌの間である。投与量は、投与経路によって決定されるであろう。好ましい投与経路としては、非経口または静脈内投与が挙げられる。
【０７５６】
本発明の一態様によれば、関節リウマチの症状を治療、寛解、または緩和するために、免疫グロブリンをメトトレキセートと併用して投与する。併用して投与する場合、免疫グロブリンは、メトトレキセートと同じ投与形態で投与しても、または別の投与形態で投与してもよい。化合物は、併用療法の利点が達せられるように、メトトレキセートの前、後、または同時に投与してもよい。適当な用量の算出は、当業者の権限の範囲内であろう。関節リウマチの治療に標準的な用量のメトトレキセートは、１週間当たり、１回につき２ｍｇから２０ｍｇの範囲である。化合物の用量は、上述したようなものである。メトトレキセート製剤は、単回投与または分割投与してもよい。応答が達せられたら、投薬量を可能であれば最低限の有効量に減らしてもよい。最大推奨投与量は、２０ｍｇ／ｗｅｅｋである。好ましくは、メトトレキセートは経口または注射を介して投与される。
【０７５７】
本発明の重要な特徴によれば、ＶＬＡ−４を認識し、結合する免疫グロブリンは、単独で投与してもよく、または関節リウマチの治療に典型的に用いられる抗炎症薬を併用して投与してもよい。抗炎症薬の投与は、免疫グロブリンの投与の前、同時、または後にされてもよい。
【０７５８】
抗α４インテグリン抗体または免疫グロブリン、例えばＡｎｔｅｇｒｅｎ（商標）（ナタリズマブとしても知られている）の治療に有効な量は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルの両方でＡｎｔｅｇｒｅｎ（商標）について得られたデータと総合して既知の抗体の確立した有効量と比較することにより見積ることが可能である。当該分野で知られているように、免疫グロブリンの変性または代謝、全身性対局所送達、ならびに、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および免疫グロブリンが投与された被験体の病状の重症度のために、投与量の調製が必要であろう。このような調製がなされてもよく、ルーチンの実験法により当業者により適当な用量が決定される。
【０７５９】
凍結乾燥したケーキまたは水溶液の形態で、任意の生理学的に許容し得る担体、賦形剤、または安定剤と、所望の純度を有する免疫グロブリンを混合することにより、免疫グロブリンの治療用製剤を貯蔵用として調製する（Remingtonts Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Osol,Ed., 1980およびさらに最新版）。許容し得る免疫グロブリン担体、賦形剤、または安定剤は、採用した用量および濃度でレシピエントに対して無毒、非治療的および／または非免疫原性で、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸などの酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの疎水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、およびその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩を形成する対形成；および／またはＴｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤などが挙げられる。担体分子の具体例としては、限定するものではないが、グリコサミノグリカン（例、ヘパリン硫酸）、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン４−硫酸、コンドロイチン６−硫酸、ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸（dermatinsulfate）、パールカンおよびポリ硫酸ペントサン（pentopolysulfate）などが挙げられる。
【０７６０】
免疫グロブリンを含む薬剤組成物は、所望により、動物またはヒト投与用の調剤薬剤組成物に通常用いられる賦形剤である薬学的に許容できる無毒性担体または希釈液を含むことができる。希釈液は、組合せの生物活性に影響を与えないように選択される。例としては、限定するものではないが、蒸留水、生理的リン酸緩衝生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、デキストロース溶液、およびＨａｎｋ溶液が挙げられる。
【０７６１】
本発明の薬剤は、植物または他の類似の油類、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはポリエチレングリコールなどの水性溶媒または非水性溶媒にこれらを溶解、懸濁または乳化することにより、注射用製剤に処方することができる。製剤は、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤などの従来の添加剤を含んでいてもよい。
【０７６２】
免疫グロブリンは、吸入または肺送達を介して投与されるエアロゾル製剤に利用されてもよい。本発明の薬剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容し得る加圧噴霧剤に処方され得る。
【０７６３】
免疫グロブリンは、例えば、コアセルベーション技術または界面重合（例、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリメチルメタクリレートマイクロカプセル）により調製されるマイクロカプセル、コロイド系薬物送達システム（例、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）、またはマクロエマルジョンに封入してもよい。このような技術は、上記Remingtonts Pharmaceutical Sciencesに開示されている。
【０７６４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に用いられる免疫グロブリンは、無菌でなければならない。これは、凍結乾燥および再構成の前後に無菌濾過膜で濾過することにより容易に達成される。免疫グロブリンは、通常、凍結乾燥形態または溶液状態で保存されるであろう。
【０７６５】
治療用免疫グロブリン組成物は、一般に無菌の接触口を有する容器、例えば、皮下注射針または類似の鋭器により穿孔可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルに入れる。
【０７６６】
徐放性製剤の好適な例としては、タンパク質などの固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えばフィルムまたはマイクロカプセルなどの成形品の形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、Langer et al., J Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981)およびLanger,Chem. Tech. 12: 98-105 (1982)に記載のヒドロゲル（例、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール）、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびガンマエチル−Ｌ−グルタメートの共重合体（Sidmanet al., Biopolymers 22: 547-556, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（上記Langer他）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性乳酸−グリコール酸共重合体（すなわち、乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロリドからなる注射可能な微粒子）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８号号）が挙げられる。
【０７６７】
エチレン−酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸などのポリマーは、１００日を超えて分子の放出が可能であるが、ある種のヒドロゲルはより短い時間だけタンパク質を放出する。カプセルに封入された抗体が長時間体内に留まる場合には、それらは３７℃で水分に曝された結果、変性または凝集し、生物活性の喪失および免疫原性に可能な変化を生じるであろう。関連するメカニズムによって、免疫グロブリン安定化に合理的な戦術が考えられる。例えば、もし凝集メカニズムが、チオ−ジスルフィド交換により分子間Ｓ−Ｓ結合型となるということが見出されたなら、スルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から凍結乾燥し、水分含量を制御し、適当な添加剤を用い、特定のポリマーマトリックス組成物を開発するなどにより安定化が達成されるであろう。
【０７６８】
徐放性免疫グロブリン組成物には、リポソームに封入された免疫グロブリンも含む。免疫グロブリン含有リポソームは、それ自体周知の方法で調製される。例えば、Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3688-92 (1985)；Hwanget al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4030-4 (1980)；米国特許第４，４８５，０４５号；第４，５４４，５４５号；第６，１３９，８６９号；および第６，０２７，７２６号参照。通常、リポソームは小さい（約２００から約８００オングストローム）、単層型のものであり、脂質含量が約３０モルパーセント（ｍｏｌ．％）のコレステロールより多く、選択された比率は、最適な免疫グロブリン療法用に調製されている。
【０７６９】
本発明の免疫グロブリンは、徐放形態、例えば、蓄積注射、インプラント製剤、または浸透圧ポンプで投与することが可能であり、活性成分を徐放させるような方法で処方し得る。徐放性製剤のインプラントは、当業界に周知である。インプラントは、生分解性または非生分解性ポリマーを用いて、微粒子、スラブなどとして製剤化される。例えば、乳酸および／またはグリコール酸のポリマーは、ホストが耐えられる侵食され得るポリマーを形成する。インプラントは、タンパク質の沈着部位（例えば、神経変性疾患に関連するアミロイド沈着が形成された部位）の近くに配置され、活性な薬剤の局所濃度は残りの身体に関連する部位で増加する。
【０７７０】
さらに、ＲＡを阻止する免疫グロブリンは、抗体全体または抗体の一部をコードするポリヌクレオチド（例えば、一本鎖Ｆｖ）を被検体に投与することにより与えられるであろう。ポリヌクレオチドは、適当な賦形剤に含ませて被検体に投与して、被検体に免疫グロブリンを治療上有効量で発現させる。
【０７７１】
抗体およびペプチドを含む、本発明の特定の薬剤は、アジュバントと併用して投与されることがある。様々なアジュバントが抗α−４薬剤と併用して用いられ、免疫応答を引き出す。好ましいアジュバントは、応答の定性形式に影響を与える薬剤のコンホメーション変化をさせることなく、薬剤に対する固有応答を増大させる。好ましいアジュバントとしては、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウム、３Ｄｅ−Ｏ−アシル化モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ（商標））（ドイツ特許第２２２０２１１号（RIBI ImmunoChem Research Inc., Hamilton, Montana、現在Ｃｏｒｉｘａの一部）が挙げられる。Ｓｔｉｍｕｌｏｎ（商標）ＱＳ−２１は、南米で発見されたＱｕｉｌｌａｊａ  Ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｍｏｌｉｎａ  ｔｒｅｅの樹皮から単離されるサポニンまたはトリテルペングリコシドである（Kensilet al., in Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach (eds. Powell & Newman, Plenum Press, NY, 1995)；米国特許第５，０５７，５４０号、(Aquila BioPharmaceuticals,Framingham, MA)参照）。その他のアジュバントは、任意にモノホスホリル脂質Ａなどの免疫刺激剤と併用される、油中水型エマルジョン（スクアレンまたはピーナツ油など）である（Stouteet al, 1997 N. Engl. J Med 336: 86-91参照）。他のアジュバントは、ＣｐＧ（国際公開第９８／４０１００号）である。あるいは、薬剤をアジュバントに結合させてもよい。しかし、宿主免疫反応の性質に影響を与えるように、このような結合により望ましいα−４エピトープのコンホメーションを実質的に変えるべきではない。アジュバントは、活性な薬剤と共に治療用組成物の成分として投与し、または治療薬の投与前、同時、または後に別々に投与することができる。
【０７７２】
アジュバントの好ましい種類は、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなどのアルミニウム塩（alum）である。このようなアジュバントは、ＭＰＬまたは３−ＤＭＰ、ＱＳ−２１、ポリグルタミン酸またはポリリジンなどの重合体のまたは単量体のアミノ酸などのその他の特定の免疫刺激剤と共にまたはなしに用いることができる。他の種類のアジュバントは、油中水エマルジョン製剤である。このようなアジュバントは、特定のムラミルペプチド（例えば、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラニル−Ｌ−Ａｌ−Ｄ−ｉｓｏｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド（ＤＴＰ−ＤＰＰ）ｔｈｅｒａｍｉｄｅ（商標）、またはその他の細菌細胞壁成分などの特定免疫刺激剤と共にまたはなしに用いることができる。油中水エマルジョンとしては、以下のものが挙げられる。（ａ）５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、および０．５％Ｓｐａｎ８５（任意に様々な量のＭＴＰ−ＰＥを含む）を含み、モデル１１ＯＹマイクロフルイダイザー（Microfluidics,Newton MA）などのマイクロフルイダイザーを用いて極微粒子に製剤化されたＭＦ５９（国際公開第９０／１４８３７号）、（ｂ）１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０、５％プルロニック−ブロックポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ−ＭＤＰを含み、サブミクロンのエマルジョンに微粒分散（microfluidized）させ、またはボルテックスにかけてより大きな粒子サイズのエマルジョンを生じさせたＳＡＦ、および（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、およびモノホスホリル脂質Ａ、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）から構成される群から選ばれる１つ以上の細菌細胞壁成分、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））を含む、Ｒｉｂｉ（商標）アジュバント系（ＲＡＳ）（RibiImmunochem, Hamilton MT）。他の種類の好ましいアジュバントは、Ｓｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（ＱＳ−２１；Aquila,Framingham, MA）などのサポニンアジュバント、またはＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）およびＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸなどのそれらから作成した粒子である。その他のアジュバントとしては、Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＩＦＡ）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、およびＩＬ−１２）などのサイトカイン、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる。このようなアジュバントは、一般に商業的供給源より入手可能である。
【０７７３】
アジュバントは、１つの組成物として薬剤と共に投与してもよく、または薬剤の投与前、同時もしくは後に投与してもよい。薬剤およびアジュバントは、同じバイアルにパッケージされ、供給されてもよく、または別々のバイアルにパッケージされ、使用前に混合してもよい。薬剤およびアジュバントは、典型的には、ラベルに対象とする治療用途を示してパッケージされる。薬剤およびアジュバントが別々にパッケージされる場合は、梱包に典型的には使用前に混合する指示が含まれる。アジュバントおよび／または担体の選択は、アジュバントを含む製剤の安定性、投与経路、投薬計画、およびワクチン接種された種のアジュバントの効力などの要因次第である。ヒトでは、好ましい製薬上許容可能なアジュバントとは、適切な取締機関によりヒト投薬用に認可されたものである。このような好ましいヒト用のアジュバントの例としては、ａｌｕｍ、ＭＰＬおよびＱＳ−２１が挙げられる。任意に、２以上の異なるアジュバントを同時に用いてもよい。好ましい組合せとしては、ａｌｕｍとＭＰＬ、ａｌｕｍとＱＳ−２１、ＭＰＬとＱＳ−２１、およびａｌｕｍとＱＳ−２１とＭＰＬとの組合せが挙げられる。また、任意にａｌｕｍ、ＱＳ−２１、およびＭＰＬならびにそれらのすべての組合せのいずれかと組み合わせて、フロイント不完全アジュバントを用いることもできる（Chang et al., Advanced Drug Delivery Reviews 32, 173-186 (1998)）。
【０７７４】
Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）。Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）は、血管から炎症部位への炎症細胞の移動を阻止する治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体である。Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）は、α４β１（ＶＬＡ−４）およびα４β７インテグリンとして知られている細胞表面受容体に結合する。これらの受容体は、白血球、特にＴリンパ球および好酸球を助け、血管内から炎症部位にある体組織の周囲に移動し、その後そこでこれらの細胞は炎症過程に関与する。Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）は、これらの受容体を阻止し、細胞の炎症反応への寄与を阻止する。
【０７７５】
Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）を投与する典型的方法は、静脈注射である。静脈内投与は、最終的な製剤が等張であることを要する。例えば、５０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジンおよび１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ６．０）中に５ｍｇ／ｍＬのＡｎｔｅｇｒｅｎ（商標）を含む製剤を最初に選択した。第ＩＩ相試験の間、希釈およびＡｎｔｅｇｒｅｎ（商標）の臨床投与装置への導入の間の抗体のタンパク質沈殿を観察した。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０を製剤に導入して観察されたタンパク質沈殿を消散させた。
【０７７６】
Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）抗体の沈殿を促進させることが証明された２つの要因は、痕跡量のシリコーンオイルの存在および気液界面である。シリコン処理したゴム栓を備えた標準的な潤滑ポリプロピレンシリンジを利用して、シリコーンオイルを生成物に導入した。ゆっくり攪拌しながらの室温での貯蔵に際して、シリコーンオイルの導入は識別可能な交代沈殿を生じさせるのに十分である。攪拌およびその後の気液界面での変性により生じる沈殿は、より多くの臨床現場に輸送される薬剤にとって影響のある問題となっている。タンパク質沈殿の両方の原因は、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０の０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度での添加により解消された。
【０７７７】
ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０の製剤への添加により、より高いタンパク質含量を有する製剤を調製する場合に、抗体を沈殿させまたは凝集させる問題をも克服する。最初の作業では、５０ｍｇ／ｍＬを含む高タンパク質濃度での攪拌により引き起こされる凝集に焦点をあてた。材料をｖｏｒｔｅｘ型ミキサーを用いて攪拌することにより、凝集した種をサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）により検出した。このモデルにより、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０が有効な凝集阻害剤であることが確認されたが、ショ糖およびその他の緩衝成分は有益な効果をわずかしか示さなかった。
【０７７８】
５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度での攪拌により引き起こされる沈殿を阻止する際における０．０２％（ｗ／ｖ）ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０の添加の効果を、Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）（Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＡＮ１００２２６−０００３）のバイアルに、１０μＬの１０％ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０溶液を添加した後評価した。水平面内で１５０回転／分で、バイアルをＡｎｔｅｇｒｅｎ（商標）を含む製剤＃１のバイアル数本と一緒に横に揺らした。室温でのこの処理の３時間以内に製剤＃１のバイアルに粒子を入れると濁るが、０．０２％（ｗ／ｖ）ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０を含むバイアルは、透明で粒子は遊離したままであった。
【０７７９】
ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０を入れずにＡｎｔｅｇｒｅｎ（商標）で完全に満たしたバイアルをさらに粒子形成が誘導させることなく時間を延長して振盪させたので、観察された凝集は気液界面により生じると推測される。
【０７８０】
痕跡量のシリコーンにより促進される、０．０２％（ｗ／ｖ）ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０のタンパク質沈殿を阻害する能力を評価した。Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）（Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＡＮ１００２２６−０００３）のバイアルを０．０２％（ｗ／ｖ）ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０に調製し、商業的に入手可能な潤滑された６０ｍＬのポリプロピレンシリンジに取り込んだ。この材料を数時間室温で静置させた。目視検査により沈殿が生じていなかったことを確認した。その後、この材料を０．２μｍのフィルターで濾過して５ｍＬのバイアルに入れ、検査し、数日後に実質的に粒子が遊離していることを見出したが、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（製剤＃１）を入れずに同じ方法で処理したバイアルは、粒子を含んでいた。
【０７８１】
さらに、Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）の記載およびこのヒト化モノクローナル抗体を調製する操作は、米国特許第５，８４０，２９９号にも記載されており、当該文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０７８２】
さらに、Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）に関する製剤の記載およびこのヒト化モノクローナル抗体の製剤を調製する操作については、米国仮出願第６０／４４５，１８１号にも記載されており、当該文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０７８３】
α−４インテグリンに選択的に結合する薬剤および小分子α−４インテグリンアンタゴニスト化合物
α−４インテグリンに結合し、阻害する能力を有する様々な種類の薬剤を、本発明の実施に際して用いることができる。このような薬剤の多くは同定され、特徴付けられており、特定の薬剤について以下に記載する。本明細書に示唆が開示されてあれば、生物学的に類似の様式でα−４を含むインテグリンダイマーを阻止することが可能であろう、または詳細に記載された薬剤に類似するその他の薬剤を確認することは、十分に当業者の技術の範囲内であり、本発明はこのような薬剤の長期投与を包含することを意図する。混合薬も含むことを意図しているので、小化合物以外の薬剤についても検討する。
【０７８４】
薬剤の組合せ。抗α−４インテグリン剤（例えば、抗α−４インテグリン抗体およびメトトレキセートおよび小化合物α−４インテグリンアンタゴニストおよびメトトレキセート）を、ＲＡに関連する症状を治療、寛解または緩和するのに用いられるその他の化合物または組成物と併用することができる。
【０７８５】
本明細書に開示された化合物および組成物と併用して用いられる薬剤の剤形は、被検体および用いられる混合薬によって様々であろう。
【０７８６】
このような併用療法の利点は、ある種の薬剤で現在遭遇しているクラス特異的および薬剤特異的な副作用を減少させる可能性があるということである。投与する特定薬剤の量を減らすことができる薬剤の組合せによって、患者が経験する有害な副作用を減少させてもよい。
【０７８７】
併用して投与する場合、これらの他の化合物または組成物と同様に、小化合物α−４インテグリンアンタゴニストを同一の製剤として投与してもよく、または別の製剤として投与してもよい。組み合わせて投与する場合、抗α−４抗体は一般にその他の化合物および組成物と別な製剤として投与される。組み合わせて投与する場合、抗α−４薬剤は、症状を治療、寛解、または緩和させるのに用いられるその他の化合物および組成物の前、後、または同時に投与してもよい。
【０７８８】
長期投与の投与計画
本発明の長期治療計画では、それが必要な患者の関節リウマチを治療するのに十分な受容体の飽和を維持するレベルで、抗α−４薬剤を与える。本発明の方法は、２週間ごとまたは１月に１度から２月に１度の投与を必要とし、少なくとも６カ月を超えて、好ましくは１年以上繰り返し投与を行う。本発明の方法は、約６５％から１００％の範囲、さらに好ましくは７５％から１００％の間、および、より一層好ましくは８０から１００％の間でα−４インテグリン（例、ＶＬＡ−４）を含むダイマーのヒト患者の受容体飽和レベルを得て、維持する工程を含む。これらの受容体飽和レベルはこれらのレベルを長期間維持し（例、６月ほどの期間を超えて）、病的炎症を持続的に抑制することができる。
【０７８９】
特定の実施形態では、抗α−４薬剤は抗体であり、好ましくはヒト化またはヒト抗体であり、投薬は１月ごとをベースにしている。他の特定の実施形態では、上に与えたように、抗α−４薬剤が式Ｉ〜ＸＸＩＸの化合物である。受容体飽和レベルを観測して投薬計画を決定することができ、生理学的マーカを観測して投薬計画の成功を確認することができる。確認として、抗体の血清レベルを観測して、抗体のクリアランスを確認し、半減期が治療効率に与える潜在的影響を決定することができる。
【０７９０】
計量装置に投与された薬剤量は、アジュバントの存在下でより高い投薬量が一般的に必要とされるか否かに依拠するであろう。本発明の薬剤を用いた免疫では、投与量は宿主の体重の約０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ、さらに通常は０．０１から５ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。投与量および頻度は、患者中の薬剤の半減期に依存する。投薬用量および頻度は、治療が予防的または治療的であるか否かによって変化してもよい。抗体投与では、各薬品注入量は、一般に２．０から８．０ｍｇ／ｋｇの間の投与量である。化合物投与では、各薬品注入量は、一般に１．０から１０．０ｍｇ／ｋｇの間の投与量である。本明細書に与えられた示唆に従って、患者からの体液サンプルを得ることにより効果的な用量を観測し得る。これに関し、一般的に血清または脳脊髄液サンプルが採取され、インテグリン受容体飽和は当業界に周知の方法を用いて決定される。理想的には、サンプルは初期投与前に採取し、続くサンプルは各免疫の前および／後に採取して測定する。
【０７９１】
アジュバントが投与されている場合、特定アジュバントおよび抗α−４薬剤の免疫原性レベルに従って投与量レベルが増加する。本発明に従って選択される個別の薬剤用量は、本明細書に与えられた技術と一緒に与えられる標準的投与方法に従って決定される。
【０７９２】
繰り返し個別投与からなる長期投与に代わるものとして、もし炎症を抑制するのに十分な受容飽和レベルを投与量が維持しているならば、抗α−４薬剤を徐放性製剤として投与することができる。例えば、本発明の範囲内で、制御放出システムを用いて抗α−４薬剤を長期間投与することができる。適当な放出制御製剤の議論が、Lesczek Krowczynski, Extended-Release Dosage Forms, 1987 (CRC Press,Inc.)に見出されるであろう。
【０７９３】
様々な制御放出技術は、非常に広範囲の薬物投与形態に及ぶ。制御放出技術としては、限定するものではないが、物理系および化学系が挙げられる。物理系は、限定するものではないが、マイクロカプセル化、マクロカプセル化、および膜系などの速度制御膜を備えた貯蔵系；中空糸、超微小孔三酢酸セルロース、および多孔性ポリマー基質および泡状物質などの速度制御膜のない貯蔵系；非多孔性のポリマー系またはエラストマー系マトリックス（例、非侵食性、侵食性、環境的薬剤進入、および分解性）に物理的に溶解したこれらの系、および、非多孔性のポリマー系またはエラストマー系マトリックス（例、非侵食性、侵食性、環境的薬剤移入、および分解性）に分散させたマトリックスを含む単体システム；外側の制御層に化学的に類似または相違している貯蔵層を含む多層構造；および浸透圧ポンプ、またはイオン交換樹脂への吸着などのその他の物理的方法が挙げられる。
【０７９４】
化学系は、限定するものではないが、ポリマー系マトリックスの化学侵食（例、不均一、または均一な侵食）、またはポリマー系マトリックスの生物学的侵食（例、不均一または均一）が挙げられる。さらに、制御放出系のカテゴリーの検討が、Agis F. Kydonieus, Controlled Release Technologies: Methods, Theoryand Applications, 1980 (CRC Press, Inc.)に見出されるであろう。
【０７９５】
本発明の方法は、病理学的炎症を伴う、または生じる疾患に罹患する患者を治療するか、または特定の疾患の危険性のある患者を予防的に治療するのに用いられる。予防上対治療上の処置に必要な投薬計画は様々であり、特定の使用および疾患の治療用に設計されるのに必要とされるであろう。
【０７９６】
方法によっては、２以上の薬剤（例、様々な結合特異性を有するモノクローナル抗体）を同時に投与し、この場合、投与される各薬剤の投与量は示された範囲内に含まれる。間隔は、受容飽和レベルを測定することによりまたは疾患過程の他の兆候に従うことにより不規則ともなり得る。
【０７９７】
当業者は、投与量が特定の薬剤、症状の重症度および被検体の副作用に対する感受性によって変化し得ることは容易に理解するであろう。特異的薬剤には、他よりもより強力なものものある。好ましい投与量は、様々な手段で当業者が容易に決定できる。好ましい手段は、与えられた薬剤の生理学的効力を測定することである。
【０７９８】
予防用途では、薬剤組成物は、危険性を除くかもしくは減らし、または疾患の発生を遅らせるのに十分な量で、特定の疾患に対し感受性のある、または危険性のある患者に長期間投与される。このような量を、予防的に有効な量であると規定する。
【０７９９】
本発明の抗α−４薬剤は、急性および慢性炎症に対する有効量の他の治療薬と共に用いることができる。このような薬剤としては、接着分子（例、他のインテグリン、セレクチン、および免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーメンバー（Springer, Nature (1990) 346: 425-433；Osborn (1990) Cell 62: 3；Hynes(1992) Cell 9: 11参照）の他のアゴニストが挙げられる。インテグリンは、α鎖（１２０〜１８０ｋＤａ）およびαβ鎖（９０〜１１０ｋＤａ）からなり、一般的に短い細胞質ドメインを有するヘテロ二量体膜貫通糖タンパク質である。例えば、３つの重要なインテグリンである、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびＰ１５０，９５は、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃとして設計された異なるαサブユニットおよびＣＤ１８として設計された共通のβサブユニットを有する。ＬＦＡ−１（αＬβ２）をリンパ球、顆粒球および単球上に発現し、ＩＣＡＭ−１と呼ばれ、リガンドに関連するＩｇファミリーメンバーのカウンターレセプタに優先的に結合する。ＩＣＡＭ−１は、リンパ球および内皮細胞を含む多くの細胞で発現し、ＴＮＦおよびＩＬ−１などのサイトカインにより血管内皮上に上方制御される。Ｍａｃ−１（αＭβ２）は、好中球および単球上に分布され、ＩＣＡＭ−１にも結合する。第３のβ２インテグリンである、Ｐ１５０，９５（αＸβ２）は、好中球および単球でも見出される。セレクチンは、Ｌ−セレクチン、Ｅ−セレクチンおよびＰ−セレクチンから構成される。
【０８００】
抗α−４薬剤と組み合わせて用いることが可能なその他の抗炎症薬としては、抗体、ならびに、インターロイキン類ＩＬ−１からＩＬ−１３、腫瘍壊死因子αおよびβ（ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β）、インターフェロンα、βおよびγ、腫瘍成長因子β（ＴＧＦ−β）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）および顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などのサイトカインのその他のアンタゴニストが挙げられる。その他の抗炎症薬としては、抗体、ならびに、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、エキソタキシン（exotaxin）およびＩＬ−８などのケモカインのその他のアンタゴニストが挙げられる。その他の抗炎症薬としては、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイドおよび他の小分子の炎症阻害剤が挙げられる。処方、投与経路および併用療法の薬剤の有効濃度については、α−４インテグリンに対するヒト化抗体で上述されている通りである。
【０８０１】
治療計画
本発明は、さらに関節リウマチの治療計画に関する。これらの計画は、約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと共に、α−４インテグリンに対する抗体または免疫学的に活性なそれらの抗原結合断片を被検体に投与する過程を含んでいてもよい。あるいは、この計画は被検体に約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと共に、小分子α−４インテグリンアンタゴニストを投与する過程を含んでいてもよい。好ましくは、被検体は哺乳類である。さらに好ましくは、哺乳類はヒトである。好ましくは、α−４インテグリンに対する抗体または免疫学的に活性な抗原結合断片は、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから体重の約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。好ましくは、小分子α−４インテグリンアンタゴニストは、メトトレキセートは約２ｍｇから約２０ｍｇの量で、化合物は体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから体重の約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
【０８０２】
この計画は、治療上の有効量が達成されるように、いかなる順序で、日単位で投与されても週単位で投与されてもよい。抗体、断片または化合物は、併用療法の利益が得られるように、メトトレキセートの前、後、または同時に投与されてもよい。投与されるメトトレキセートの量は、１週間当たり２０ｍｇを超えるべきではない。
【実施例】
【０８０３】
以下の実施例は、本発明をいかに合成し使用するかについての完全な開示および記載を当業者に提供するために示すが、発明者らが本発明とみなす範囲を制限することを意図するものではなく、また以下の実験が、行った実験のすべてでもそれらのみであることを示すことを意図するものでもない。使用した数（例えば量、温度など）に関して正確さを確実にするために努力はしたが、いくらかの実験誤差や偏差はあるであろう。別段の記載がない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧は大気圧かまたはその近辺である。
【０８０４】
化合物の合成
式ＩおよびＩＩの化合物の合成
以下の実施例において、略語が上記に定義されていない場合、一般的に認められている意味を有する。さらに、すべての温度は（別段の記載がない限り）摂氏温度である。以下の方法は、示した通り以下に挙げた化合物を調製するために使用した。
【０８０５】
方法１
Ｎ−トシル化操作
Cupps, Boutin and Rapoport J. Org. Chem.1985, 50, 3972の方法により、適切なアミノ酸のＮ−トシル化を行った。
【０８０６】
方法２
メチルエステル調製操作
Brenner and Huber Helv. Chim. Acta 1953,36, 1109の方法を用いて、アミノ酸メチルエステル類を調製した。
【０８０７】
方法３
ＢＯＰカップリング操作
適切なＮ−保護化アミノ酸（１当量）を、適切なアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩［ＢＯＰ］（２．０当量）、トリエチルアミン（１．１当量）、およびＤＭＦと反応させることにより、所望のジペプチドエステルを調製した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ジペプチドエステルが得られた。
【０８０８】
方法４
水素化操作I
メタノール中炭素担持１０％パラジウム（１０重量％）を用いて、３０ｐｓｉで終夜、水素化を行った。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、所望のアミノ化合物が得られた。
【０８０９】
方法５
加水分解操作Ｉ
適切なエステルのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ冷却（０℃）溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（またはＮａＯＨ）（０．９５当量）を加えた。温度を０℃に維持し、反応は１〜３時間で完了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を凍結乾燥すると、所望のカルボン酸塩が得られた。
【０８１０】
方法６
エステル加水分解操作ＩＩ
適切なエステルのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ冷却（０℃）溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１．１当量）を加えた。温度を０℃に維持し、反応は１〜３時間で完了した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で２〜３に合わせた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の酸が得られた。
【０８１１】
方法７
エステル加水分解操作ＩＩＩ
適切なエステルをジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解し、０．５ＮのＮａＯＨ（０．９当量）を加えた。反応物を３〜１６時間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水相を凍結乾燥すると、所望のカルボン酸ナトリウム塩が得られた。
【０８１２】
方法８
スルホニル化操作Ｉ
適切に保護化されたアミノフェニルアラニン類縁体（１１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、これに所望の塩化スルホニル（１２ｍｍｏｌ）を加えた後、ピリジン（２ｍＬ）を滴下添加した。溶液を室温に加温し、４８時間攪拌した。反応溶液を、塩化メチレン（１００ｍＬ）と共に２５０ｍＬ分液漏斗に移液し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を濃縮すると、所望の生成物が得られた。
【０８１３】
方法９
還元アミノ化操作
適切なアルデヒドとのＴｏｓ−Ｐｒｏ−ｐ−ＮＨ２−Ｐｈｅの還元アミノ化を、酢酸、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、塩化メチレンを用いて行い、合わせた混合物を室温で終夜攪拌した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０８１４】
方法１０
ＢＯＣ除去操作
無水塩化水素（ＨＣｌ）ガスを、適切なＢｏｃ−アミノ酸エステルのメタノール溶液に０℃で１５分間吹き込み、反応混合物を３時間攪拌した。溶液を濃縮してシロップとし、Ｅｔ２Ｏに溶解し、再度濃縮した。この操作を繰り返し、得られた固体を高真空下に終夜置いた。
【０８１５】
方法１１
ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解操作Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理した。反応は１〜３時間で完了し、その時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥すると、所望の酸が得られた。
【０８１６】
方法１２
ＥＤＣカップリング操作Ｉ
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリン（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１〜２．２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。反応物を室温に上げ、終夜攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０８１７】
方法１３
ＥＤＣカップリング操作ＩＩ
適切なＮ−保護化アミノ酸（１当量）のＤＭＦ溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。反応物を室温に上げ、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機相を０．２Ｎクエン酸、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製した。
【０８１８】
方法１４
スルホニル化操作ＩＩ
適切な塩化スルホニルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴中に置いた。Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．１当量）を加え、反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下に終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製した。
【０８１９】
方法１５
スルホニル化操作ＩＩＩ
Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−４−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）−Ｐｈｅ−ＯＭｅ［方法１０に記載した操作を用いて調製した］（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５当量）を加え、続いて適切な塩化スルホニル（１．１当量）を加えた。反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下に終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および０．２Ｎクエン酸で洗浄した。固体のＮａＨＣＯ３で水相を塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製のメチルエステルを分取ＴＬＣにより精製した。方法７に記載した操作を用いて、対応する酸を調製した。
【０８２０】
方法１６
水素化操作ＩＩ
アズラクトンのメタノール（１０〜１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物を４０ｐｓｉのＨ２で水素化装置に置いた。８〜１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮すると、脱水素化ジペプチドメチルエステルが得られた。エステルをジオキサン／Ｈ２Ｏ（５〜１０ｍＬ）に溶解し、これに０．５ＮのＮａＯＨ（１．０５当量）を加えた。１〜３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。０．２ＮのＨＣｌで水相を酸性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮すると、ジアステレオマーのおよそ１：１混合物として酸が得られた。
【０８２１】
方法１７
ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解操作ＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。反応は１〜３時間で完了し、その時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに再溶解し、凍結乾燥すると、所望の生成物が得られた。
【０８２２】
［実施例１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例４の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８２３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１】
2007524626.tif 000163
【０８２４】
［実施例２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
反応バイアル中で、７．００ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（Ｈ）−ＯＥｔおよび１．８６ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡＰを合わせた。次いで、塩化メチレン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、および塩化ジメチルカルバミル（１．６８ｍＬ、１．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。バイアルにしっかりと蓋をし、反応溶液をかき混ぜると均一溶液が得られた。次いで反応溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、得られた無色溶液のＴＬＣは完全に転化していることを示した。反応溶液の後処理は以下の通りであった。反応混合物にＥｔＯＡｃ５０ｍＬおよびヘキサン５０ｍＬを加え、反応混合物を３×５０ｍＬ０．５ｍＬのヘキサンで洗浄し、０．５Ｍクエン酸３×５０ｍＬ、水２×５０ｍＬ、１０％Ｋ２ＣＯ３２×５０ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ１×５０ｍＬで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した。蒸発させると、表題化合物８．００ｇ（９９％）が透明油として得られ、放置すると固化した。５：３：２ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化した。
【０８２５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２】
2007524626.tif 000164
【０８２６】
［実施例３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８２７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３】
2007524626.tif 000165
【０８２８】
［実施例４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｔｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（Ｈ）−ＯｔＢｕ４１．２ｇ（８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル１７．０ｇ（８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を合わせた。ＣＨ２Ｃｌ２７００ｍＬを加えた。セプタムで蓋をした。Ｎ２ラインに装着した。フラスコを４：１水／ＥｔＯＨ＋ドライアイススラリー液に浸し、−１５℃に冷却して攪拌した。攪拌しながら５分かけて２９．３８ｍＬ（２１．３３ｇ、２１０．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）のＥｔ３Ｎを加えた。−１０から−１５℃で１時間攪拌した。攪拌しながら３分かけてＮ−メチルピペラジン９．３５ｍＬ（８．４５ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温に加温しながら終夜攪拌した。ヘキサン７００ｍＬで希釈した。水層に黄色（４−ニトロフェノール）がなくなるまで、１０％Ｋ２ＣＯ３で繰り返し洗浄した。飽和ＮａＣｌで洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した。蒸発させた。ＥｔＯＨ５００ｍＬに溶解し、蒸発させてＥｔ３Ｎを除去した。一度繰り返した。ＥｔＯＨ４００ｍＬに溶解し、攪拌しながら水６００ｍＬを加えると、固体または油が沈殿した。油の場合、激しく攪拌して固化させた。濾過により固体を単離した。一度、溶解、沈殿、および濾過を繰り返した。水ですすぎ、若干の黄色を除去した。高真空を維持すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０８２９】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４】
2007524626.tif 000166
【０８３０】
［実施例５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例１の生成物から表題化合物を調製した。
【０８３１】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５】
2007524626.tif 000167
【０８３２】
［実施例６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８３３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６】
2007524626.tif 000168
【０８３４】
［実施例７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８３５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７】
2007524626.tif 000169
【０８３６】
［実施例８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８３７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８】
2007524626.tif 000170
【０８３８】
［実施例９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例２の生成物から表題化合物を調製した。
【０８３９】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９】
2007524626.tif 000171
【０８４０】
［実施例１０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８４１】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１０】
2007524626.tif 000172
【０８４２】
［実施例１１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８４３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１１】
2007524626.tif 000173
【０８４４】
［実施例１２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８４５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１２】
2007524626.tif 000174
【０８４６】
［実施例１３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例１１の生成物から表題化合物を調製した。
【０８４７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３】
2007524626.tif 000175
【０８４８】
［実施例１４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 517-525)の方法により、Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。方法１に記載した操作を用いてＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製し、次いでＢＯＰおよびＮＭＭの存在下ＤＭＦ中でｔ−ブチルチロシンとカップリングさせ、水溶液処理し、フラッシュクロマトグラフィーした後、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０８４９】
上記実施例２により４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）基を形成させ、Larssonand Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522)により、チアモルホリノ基を１，１−ジオキソ−チアモルホリノ基に酸化した。
【０８５０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４】
2007524626.tif 000176
【０８５１】
［実施例１５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１４の生成物から表題化合物を調製した。
【０８５２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５】
2007524626.tif 000177
【０８５３】
［実施例１６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８５４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６】
2007524626.tif 000178
【０８５５】
［実施例１７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１６の生成物から表題化合物を調製した。
【０８５６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７】
2007524626.tif 000179
【０８５７】
［実施例１８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８５８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８】
2007524626.tif 000180
【０８５９】
［実施例１９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製における操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８６０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１９】
2007524626.tif 000181
【０８６１】
［実施例２０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例１８の生成物から表題化合物を調製した。
【０８６２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２０】
2007524626.tif 000182
【０８６３】
［実施例２１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製方法に従い、塩化ジメチルカルバミルを塩化ジメチルスルファモイルに代え、表題化合物を得た。
【０８６４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２１】
2007524626.tif 000183
【０８６５】
［実施例２２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例２１の生成物から表題化合物を調製した。
【０８６６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２２】
2007524626.tif 000184
【０８６７】
［実施例２３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−サルコシル−Ｌ−（４−モルホリンカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔ−ブチルエステルの合成
Ｔｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（Ｈ）−Ｏ−ｔ−ブチルエステルの調製におけるＬ−プロリンをサクロシンに代え、実施例２の調製方法に従い、塩化ジメチルカルバミルを塩化４−モルホリンカルボニルに代え、表題化合物を白色固体として得た。
【０８６８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２３】
2007524626.tif 000185
【０８６９】
［実施例２４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例２３の生成物から表題化合物を調製した。
【０８７０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２４】
2007524626.tif 000186
【０８７１】
［実施例２５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２および１４の調製方法に従い、塩化ジメチルカルバミルを塩化４−モルホリンカルボニルに代え、表題化合物を白色固体として得た。
【０８７２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２５】
2007524626.tif 000187
【０８７３】
［実施例２６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例２５の生成物から表題化合物を調製した。
【０８７４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２６】
2007524626.tif 000188
【０８７５】
［実施例２７］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８７６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２７】
2007524626.tif 000189
【０８７７】
［実施例２８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８７８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２８】
2007524626.tif 000190
【０８７９】
［実施例２９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 517-525)により実施例１２の生成物を酸化すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０８８０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数２９】
2007524626.tif 000191
【０８８１】
［実施例３０］
Ｎ−（１−メチルイミダゾリル−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１０６の生成物から表題化合物を調製した。
【０８８２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３０】
2007524626.tif 000192
【０８８３】
調製例Ａ
２−（サッカリン−２−イル）プロピオノイル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
０℃に冷却したＴＨＦ中の水素化ナトリウム（鉱油を洗浄して遊離させたもの）に、ＴＨＦ中のＮ−（２−メトキシカルボニル）スルホニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステルを滴下添加して最初に合わせることにより、Ｎ−（ベンジソチアゾロン）−Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステルを調製した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび０．２ＮのＨＣｌで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を、０．２ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を濾過すると、Ｎ−（ベンジソチアゾロン）−Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステルが得られた。
【０８８４】
次いで実施例２に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【０８８５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３１】
2007524626.tif 000193
【０８８６】
［実施例３１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例２９の生成物から表題化合物を調製した。
【０８８７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３２】
2007524626.tif 000194
【０８８８】
［実施例３２］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例２７の生成物から表題化合物を調製した。
【０８８９】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３３】
2007524626.tif 000195
【０８９０】
［実施例３３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアラニンｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８９１】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３４】
2007524626.tif 000196
【０８９２】
［実施例３４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８９３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３５】
2007524626.tif 000197
【０８９４】
［実施例３５］
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８９５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３６】
2007524626.tif 000198
【０８９６】
［実施例３６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）−チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２１の調製で記載した操作を用いて、および適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０８９７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３７】
2007524626.tif 000199
【０８９８】
［実施例３７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製方法に従い、Ｎ−メチルピペラジンをチオモルホリンに代え、表題化合物を得た。
【０８９９】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３８】
2007524626.tif 000200
【０９００】
［実施例３８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例３４の生成物から表題化合物を調製した。
【０９０１】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数３９】
2007524626.tif 000201
【０９０２】
［実施例３９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例８１の生成物から表題化合物を調製した。
【０９０３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４０】
2007524626.tif 000202
【０９０４】
［実施例４０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例８２の生成物から表題化合物を調製した。
【０９０５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４１】
2007524626.tif 000203
【０９０６】
［実施例４１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例８０の生成物から表題化合物を調製した。
【０９０７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４２】
2007524626.tif 000204
【０９０８】
［実施例４２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例８３の生成物から表題化合物を調製した。
【０９０９】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４３】
2007524626.tif 000205
【０９１０】
［実施例４３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１０８の生成物から表題化合物を調製した。
【０９１１】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４４】
2007524626.tif 000206
【０９１２】
［実施例４４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステルの合成
チタンイソプロポキシド（０．３当量）を、Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒエチルエステル（１当量）および過剰のネオペンチルアルコールに加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に終夜加熱還流させた。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下に除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）により残渣を精製すると、ネオペンチルエステルが白色固体として得られた（０．９ｇ、８５％）。実施例４に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【０９１３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４５】
2007524626.tif 000207
【０９１４】
［実施例４５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステルの合成
チタンイソプロポキシド（０．３当量）を、Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒエチルエステル（１当量）および過剰のネオペンチルアルコールに加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に終夜加熱還流させた。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下に除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）により残渣を精製すると、ネオペンチルエステルが白色固体として得られた（０．９ｇ、８５％）。実施例２に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【０９１５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４６】
2007524626.tif 000208
【０９１６】
［実施例４６］
２−（サッカリン−２−イル）プロピオノイル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
調製例Ａおよび実施例４に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【０９１７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４７】
2007524626.tif 000209
【０９１８】
［実施例４７］
２−（サッカリン−２−イル）プロピオノイル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、調製例Ａの生成物から表題化合物を調製した。
【０９１９】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４８】
2007524626.tif 000210
【０９２０】
［実施例４８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の合成操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０９２１】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数４９】
2007524626.tif 000211
【０９２２】
［実施例４９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan. 1994,48, 517-525)により、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。方法１に記載した操作を用いて、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。実施例２の合成における操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０９２３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５０】
2007524626.tif 000212
【０９２４】
［実施例５０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１２１の生成物から表題化合物を調製した。
【０９２５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５１】
2007524626.tif 000213
【０９２６】
［実施例５１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 522)により記載された操作に従い、実施例４９の生成物から表題化合物を調製した。
【０９２７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５２】
2007524626.tif 000214
【０９２８】
［実施例５２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例７１の調製に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【０９２９】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５３】
2007524626.tif 000215
【０９３０】
［実施例５３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例４８の生成物から表題化合物を調製した。
【０９３１】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５４】
2007524626.tif 000216
【０９３２】
［実施例５４］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 517-525)により、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。方法１に記載した操作を用いて、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。
【０９３３】
次いで実施例２の合成における操作に従い表題化合物を調製した。
【０９３４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５５】
2007524626.tif 000217
【０９３５】
［実施例５５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 522)により記載された操作に従い、実施例５４の生成物から表題化合物を調製した。
【０９３６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５６】
2007524626.tif 000218
【０９３７】
［実施例５６］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
方法１２に記載した操作を用いて、Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリンをＬ−チロシンｔ−ブチルエステルにカップリングした。実施例２の調製に記載した操作に従い、Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル−アラニンｔ−ブチルエステルを調製した。方法４に記載した操作を用いて、前段反応の生成物からＬ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔ−ブチルエステルを調製した。３−ピリジンスルホニルクロリドの調製に記載した操作（Crowell et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2436-2442参照）および最終反応の生成物を用いて、表題化合物を調製した。
【０９３８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５７】
2007524626.tif 000219
【０９３９】
調製例Ｂ
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例５６の調製方法に従い、２−ピリミジンスルホニルクロリド（Skulnick etal., J. Med. Chem., 1997, 40, 1149-1164参照）に代えて、表題化合物を調製した。
【０９４０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５８】
2007524626.tif 000220
【０９４１】
［実施例５７］
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例３５の生成物から表題化合物を調製した。
【０９４２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数５９】
2007524626.tif 000221
【０９４３】
［実施例５８］
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製で記載した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０９４４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６０】
2007524626.tif 000222
【０９４５】
［実施例５９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例３６の生成物から表題化合物を調製した。
【０９４６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６１】
2007524626.tif 000223
【０９４７】
［実施例６０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例５１の生成物から表題化合物を調製した。
【０９４８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６２】
2007524626.tif 000224
【０９４９】
［実施例６１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
以下の実施例と同様に調製したＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522)に記載された操作に従い表題化合物を調製した。
【０９５０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６３】
2007524626.tif 000225
【０９５１】
［実施例６２］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０９５２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６４】
2007524626.tif 000226
【０９５３】
［実施例６３］
Ｎ−（１−メチルピラゾリル−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１１７の生成物から表題化合物を調製した。
【０９５４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６５】
2007524626.tif 000227
【０９５５】
［実施例６４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例６１の生成物から表題化合物を調製した。
【０９５６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６６】
2007524626.tif 000228
【０９５７】
［実施例６５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例８４の生成物から表題化合物を調製した。
【０９５８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６７】
2007524626.tif 000229
【０９５９】
［実施例６６］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製で記載した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０９６０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６８】
2007524626.tif 000230
【０９６１】
［実施例６７］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例６８の調製で記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【０９６２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数６９】
2007524626.tif 000231
【０９６３】
［実施例６８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製方法に従い、Ｎ−メチルピペラジンをチオモルホリンに代えて、Larssonand Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522)により硫黄基をチオモルホリノ環に酸化すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０９６４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７０】
2007524626.tif 000232
【０９６５】
［実施例６９］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例３７に記載した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０９６６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７１】
2007524626.tif 000233
【０９６７】
［実施例７０］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例６６の生成物から表題化合物を調製した。
【０９６８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７２】
2007524626.tif 000234
【０９６９】
［実施例７１］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製方法に従い、ジメチルカルバミルクロリドを４−モルホリンカルバミルクロリドに代えて、表題化合物を白色固体として得た。
【０９７０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７３】
2007524626.tif 000235
【０９７１】
［実施例７２］
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０９７２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７４】
2007524626.tif 000236
【０９７３】
［実施例７３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製方法に従い、Larsson and Carlson (ActaChemica Scan. 1994, 48, 522)により硫黄基をチオモルホリノ環に酸化すると、表題化合物が得られた。
【０９７４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７５】
2007524626.tif 000237
【０９７５】
［実施例７４］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 522)により記載された操作に従い、実施例６６の生成物から表題化合物を調製した。
【０９７６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７６】
2007524626.tif 000238
【０９７７】
［実施例７５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 522)により記載された操作に従い、実施例１１の生成物から表題化合物を調製した。
【０９７８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７７】
2007524626.tif 000239
【０９７９】
［実施例７６］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例７４の生成物から表題化合物を調製した。
【０９８０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７８】
2007524626.tif 000240
【０９８１】
［実施例７７］
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、調製例Ｂの生成物から表題化合物を調製した。
【０９８２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数７９】
2007524626.tif 000241
【０９８３】
［実施例７８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製方法に従い、Larsson and Carlson (ActaChemica Scan. 1994, 48, 522)により硫黄基をチアモルホリノ環に酸化すると、表題化合物が得られた。
【０９８４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８０】
2007524626.tif 000242
【０９８５】
［実施例７９］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例８５の生成物から表題化合物を調製した。
【０９８６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８１】
2007524626.tif 000243
【０９８７】
［実施例８０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製方法に従い、Ｎ−メチルピペラジンをピペラジンに代えて、表題化合物を白色固体として得た。
【０９８８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８２】
2007524626.tif 000244
【０９８９】
［実施例８１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例８２の生成物をLarsson and Carlson (ActaChemica Scan. 1994, 48, 517-525)により酸化して、表題化合物を白色固体として得た。
【０９９０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８３】
2007524626.tif 000245
【０９９１】
［実施例８２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製方法に従い、Ｎ−メチルピペラジンをチオモルホリンに代えて、表題化合物を白色固体として得た。
【０９９２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８４】
2007524626.tif 000246
【０９９３】
［実施例８３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製方法に従い、ジメチルカルバミルクロリドをピロリジンカルボニルクロリドに代えて、表題化合物を白色固体として得た。
【０９９４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８５】
2007524626.tif 000247
【０９９５】
［実施例８４］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【０９９６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８６】
2007524626.tif 000248
【０９９７】
［実施例８５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 517-525)の酸化操作に従い、実施例８４の生成物から表題化合物を調製した。
【０９９８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８７】
2007524626.tif 000249
【０９９９】
［実施例８６］
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１０００】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８８】
2007524626.tif 000250
【１００１】
［実施例８７］
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１００２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数８９】
2007524626.tif 000251
【１００３】
［実施例８８］
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例７３の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１００４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９０】
2007524626.tif 000252
【１００５】
［実施例８９］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例５６の生成物から表題化合物を調製した。
【１００６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９１】
2007524626.tif 000253
【１００７】
［実施例９０］
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 517-525)により、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。方法１に記載した操作を用いて、Ｎ−（２−フルオロベンゼン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。適切な出発物を用いて上述した操作に従い、表題化合物を調製した。
【１００８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９２】
2007524626.tif 000254
【１００９】
［実施例９１］
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 517-525)により、Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。方法１に記載した操作を用いて、Ｎ−（３−フルオロベンゼン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。適切な出発物を用いて上述した操作に従い、表題化合物を調製した。
【１０１０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９３】
2007524626.tif 000255
【１０１１】
［実施例９２］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Larsson and Carlson (Acta Chemica Scan.1994, 48, 517-525)により、Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。方法１に記載した操作を用いて、Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。適切な出発物を用いて上述した操作に従い、表題化合物を調製した。
【１０１２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９４】
2007524626.tif 000256
【１０１３】
［実施例９３］
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例８７の生成物から表題化合物を調製した。
【１０１４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９５】
2007524626.tif 000257
【１０１５】
［実施例９４］
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例７２の生成物から表題化合物を調製した。
【１０１６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９６】
2007524626.tif 000258
【１０１７】
［実施例９５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２に記載した操作を用いて、および適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１０１８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９７】
2007524626.tif 000259
【１０１９】
［実施例９６］
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例５８の生成物から表題化合物を調製した。
【１０２０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９８】
2007524626.tif 000260
【１０２１】
［実施例９７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例９８の調製に記載した操作を用いて、表題化合物を調製した。
【１０２２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数９９】
2007524626.tif 000261
【１０２３】
［実施例９８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法１に記載した操作を用いて、３，３−ジメチルプロリン（Sharma andLubell, J. Org. Chem. 1996, 61, 202-209参照）をＮ−トシル化した。次いで実施例２の調製に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【１０２４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１００】
2007524626.tif 000262
【１０２５】
上記した方法により調製された他の化合物は、実施例９９〜１３７に記載した化合物を含む。加えて、実施例１０１、１０９、１１１、１１７、１３２および１３７は以下の通りに例示される。
【１０２６】
［実施例１０１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、表題化合物を調製した。
【１０２７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１０１】
2007524626.tif 000263
【１０２８】
［実施例１０９］
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１１１の生成物から表題化合物を調製した。
【１０２９】
物理的データは以下の通りであった。
【数１０２】
2007524626.tif 000264
【１０３０】
［実施例１１１］
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の調製で概説した操作に従い、かつ適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１０３１】
物理的データは以下の通りであった。
【数１０３】
2007524626.tif 000265
【１０３２】
［実施例１１７］
Ｎ−（メチル−ピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例５６の調製方法に従い、Ｎ−メチル−ピラゾールスルホニルクロリド（Dicksonの米国特許第３，６６５，００９号（１９７２年５月２３日）参照）に代えて、表題化合物が得られた。
【１０３３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１０４】
2007524626.tif 000266
【１０３４】
［実施例１３２］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４および１４の調製方法に従い、Ｎ−メチルピペラジンをチアモルホリンに代えて、表題化合物を得た。
【１０３５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１０５】
2007524626.tif 000267
【１０３６】
［実施例１３７］
Ｎ−（メチル−ピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例１１７の調製に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【１０３７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１０６】
2007524626.tif 000268
【１０３８】
【表１０−１】
2007524626.tif 000269
【１０３９】
【表１０−２】
2007524626.tif 000270
【１０４０】
【表１０−３】
2007524626.tif 000271
【１０４１】
【表１０−４】
2007524626.tif 000272
【１０４２】
【表１０−５】
2007524626.tif 000273
【１０４３】
上述した方法により調製されたさらなる化合物には以下が含まれる。
【１０４４】
［実施例１３８］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
冷却（０℃）したクロロスルホン酸にＮ−メチルピラゾールを加えることにより、Ｎ−メチルピラゾールスルホニルクロリドを調製した。反応混合物を室温に加温し、次いでＮ２気流下で１００℃に終夜加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、０℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（２．５当量）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで７０℃に２時間加温した。反応物を室温に冷却し、次いで氷浴中で冷却した。水および氷を反応混合物にゆっくり加えると、白色固体が沈殿し、これを濾取した。所望の塩化スルホニルを冷水およびヘキサンで洗浄した。
【１０４５】
次いで実施例２の調製において概説した操作に従い、適切な出発物に代えることにより、表題化合物を調製した。融点：１６９〜１７０℃。
【１０４６】
［実施例１３９］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１３８の生成物から表題化合物を調製した。
【１０４７】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１０７】
2007524626.tif 000274
【１０４８】
［実施例１４０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例４で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１０４９】
物理的データは以下の通りであった。
【数１０８】
2007524626.tif 000275
【１０５０】
［実施例１４１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法５に記載した操作を用いて、しかしながら溶媒としてメタノールを用い、反応を２５℃で２４時間行うことにより、実施例１４０の生成物を加水分解した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解し、塩化メチレンで洗浄し、凍結乾燥させると、表題化合物が得られた。
【１０５１】
物理的データは以下の通りであった。
【数１０９】
2007524626.tif 000276
【１０５２】
［実施例１４２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法５に記載した操作を用いて、しかしながら溶媒としてメタノールを用い、反応を２５℃で２４時間行うことにより、実施例１２７の生成物を加水分解した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解し、塩化メチレンで洗浄し、凍結乾燥させると、表題化合物が得られた。
【１０５３】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１０】
2007524626.tif 000277
【１０５４】
［実施例１４３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例１４２に記載した操作を用いて、実施例１２８の生成物を加水分解した。
【１０５５】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１１】
2007524626.tif 000278
【１０５６】
［実施例１４４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例４で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物のエチルエステルを調製した。次いで実施例１４２に記載した操作を用いて、エチルエステルを加水分解した。
【１０５７】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１２】
2007524626.tif 000279
【１０５８】
［実施例１４５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２５の生成物（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、得られた透明溶液を４時間攪拌した。次いで反応溶液をさらに塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、溶媒を蒸発させると白色固体（０．４６５ｇ）が得られた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ）にかけると透明油が得られ、これをヘキサンで数回洗浄すると、白色固体（０．２８９ｇ、４８％）が得られた。
【１０５９】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１３】
2007524626.tif 000280
【１０６０】
［実施例１４６］
２−（サッカリン−２−イル）プロピオニル−Ｌ−４−（４’−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例４６の生成物から表題化合物を調製した。融点＝１１７〜１２２℃（発泡と共に）。
【１０６１】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１４】
2007524626.tif 000281
【１０６２】
［実施例１４７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２８で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１０６３】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１５】
2007524626.tif 000282
【１０６４】
［実施例１４８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−２−メチルプロピル）エステルの合成
（ＢＯＣ）２Ｏ（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０μＬ）を含む、実施例９からの生成物（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（９６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰのＴＨＦ（９２ｍＬ）溶液に加えた。混合物をアルゴン下室温で４８時間攪拌した。混合物を１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄（１ＮのＨＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン２：１）により残渣を精製すると、所望の化合物が非結晶性白色発泡体として得られた（１５０ｍｇ、５５％）。
【１０６５】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１６】
2007524626.tif 000283
【１０６６】
［実施例１４９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−（モルホリン−４−イル）エチルエステルの合成
実施例１４８で概説した操作に従い、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを２−モルホリノエタノールに代えて、表題化合物を調製した。
【１０６７】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１７】
2007524626.tif 000284
【１０６８】
［実施例１５０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２７で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１０６９】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１８】
2007524626.tif 000285
【１０７０】
［実施例１５１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４で概説した操作に従い、Ｎ−メチルピペラジンを４−ピペリジノールに代えて、表題化合物を調製した。
【１０７１】
物理的データは以下の通りであった。
【数１１９】
2007524626.tif 000286
【１０７２】
［実施例１５２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４で概説した操作に従い、Ｎ−メチルピペラジンを４−（２−アミノエチル）モルホリンに代えて、表題化合物を調製した。
【１０７３】
物理的データは以下の通りであった。
【数１２０】
2007524626.tif 000287
【１０７４】
［実施例１５３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１０７５】
物理的データは以下の通りであった。
【数１２１】
2007524626.tif 000288
【１０７６】
［実施例１５４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４で概説した操作に従い、Ｎ−メチルピペラジンを２−（メチルアミノ）エタノールに代えて、表題化合物を調製した。
【１０７７】
物理的データは以下の通りであった。
【数１２２】
2007524626.tif 000289
【１０７８】
［実施例１５５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−ホルミルオキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例１５１の生成物をギ酸で終夜攪拌しながら処置することにより表題化合物を調製した。過剰なギ酸を除去した後、表題化合物が白色発泡体（１３０ｍｇ、９４％）として得られた。
【１０７９】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１２３】
2007524626.tif 000290
【１０８０】
［実施例１５６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。融点＝６４〜６７℃（発泡と共に）。
【１０８１】
物理的データは以下の通りであった。
【数１２４】
2007524626.tif 000291
【１０８２】
［実施例１５７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｔ−ブチルエステルをクロロギ酸４−ニトロフェニルと処理し、続いてＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃に冷却し、次いで室温で終夜攪拌した）を加えることにより、カーボネートを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により粗製の生成物を精製すると、白色固体が得られた。融点：１５８〜１６０℃（０．３８７ｇ、５８％）。
【１０８３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１２５】
2007524626.tif 000292
【１０８４】
［実施例１５８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ホルミルオキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例１５４の生成物をギ酸で終夜攪拌しながら処置することにより表題化合物を調製した。過剰なギ酸を除去した後、表題化合物が白色発泡体（１１０ｍｇ、７７％）として得られた。
【１０８５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１２６】
2007524626.tif 000293
【１０８６】
［実施例１５９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。融点：４９〜５２℃。
【１０８７】
物理的データは以下の通りであった。
【数１２７】
2007524626.tif 000294
【１０８８】
［実施例１６０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｔ−ブチルエステルをクロロギ酸４−ニトロフェニルと処理し、続いてグリシンメチルエステル（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃に冷却し、次いで室温で終夜攪拌した）を加えることにより、カーボネートを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により粗製の生成物を精製すると、白色発泡体が得られた（０．６４０ｇ、３５％）。
【１０８９】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１２８】
2007524626.tif 000295
【１０９０】
［実施例１６１］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例１３８で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１０９１】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１２９】
2007524626.tif 000296
【１０９２】
［実施例１６２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例１５６で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１０９３】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３０】
2007524626.tif 000297
【１０９４】
［実施例１６３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法５に記載した操作を用いて、実施例１６２の生成物から表題化合物を調製した。
【１０９５】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３１】
2007524626.tif 000298
【１０９６】
［実施例１６４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジクロロメタン（７ｍＬ）を−６０℃（クロロホルム／ドライアイス浴）に冷却した。塩化オキサリル（０．１５ｍＬ）を加えた。実施例１６５からの生成物（８７０ｍｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（０．２６ｍＬ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、上記溶液にゆっくり加えた。反応物を乾燥条件下に−６０℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（１．０５ｍＬ）を加えた。５分後、ドライアイス浴を除去した。反応物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍＬ）を残渣に加えた。混合物をクエン酸溶液（５％、２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）で、最後にブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下に蒸発させ、シリカゲルカラム上で残渣をフラッシュすると、所望の生成物４４０ｍｇが得られた。融点：７８〜８０℃。
【１０９７】
［実施例１６５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（ヒドロキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６０ｇ）および塩化ジメチルカルバミル（０．３０ｍＬ）を、氷浴中０℃でＤＭＦに溶解した。炭酸カリウム粉（２．０３ｇ）を溶液に加えた。氷浴を５分後に除去した。反応物を室温で６時間攪拌した。固体を濾過した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を溶液に加えた。溶液をクエン酸溶液（５％、４０ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で１回洗浄した。次いで溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下に蒸発させると、表題化合物１．０７ｇが得られた。融点：１７０〜１７２℃。
【１０９８】
［実施例１６６］
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ヒドロキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）および塩化ジメチルカルバミル（０．２ｍＬ）を、氷浴中０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム粉（１．３７５ｇ）を溶液に加えた。氷浴を５分後に除去した。反応物を室温で６時間攪拌した。固体を濾過した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を溶液に加えた。溶液をクエン酸溶液（５％、３０ｍＬ、２回）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次いで溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下に蒸発させると、表題化合物８９０ｍｇが得られた。融点：１０７〜１０９℃。
【１０９９】
［実施例１６７］
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Cheeseright et al., J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1, 1994, 12, 1595-1600に記載された操作を用いて、Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリンを調製した。実施例２の調製において記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【１１００】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３２】
2007524626.tif 000299
【１１０１】
［実施例１６８］
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１６７の生成物から表題化合物を調製した。
【１１０２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３３】
2007524626.tif 000300
【１１０３】
［実施例１６９］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１４および１１７の調製に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【１１０４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３４】
2007524626.tif 000301
【１１０５】
［実施例１７０］
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例９０の生成物から表題化合物を調製した。
【１１０６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３５】
2007524626.tif 000302
【１１０７】
［実施例１７１］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例９２の生成物から表題化合物を調製した。
【１１０８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３６】
2007524626.tif 000303
【１１０９】
［実施例１７２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例４９の生成物から表題化合物を調製した。
【１１１０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３７】
2007524626.tif 000304
【１１１１】
［実施例１７３］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例５６の調製で概説した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１１２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３８】
2007524626.tif 000305
【１１１３】
［実施例１７４］
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例９１の生成物から表題化合物を調製した。
【１１１４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１３９】
2007524626.tif 000306
【１１１５】
［実施例１７５］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１６９の生成物から表題化合物を調製した。
【１１１６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４０】
2007524626.tif 000307
【１１１７】
［実施例１７６］
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例８８の生成物から表題化合物を調製した。
【１１１８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４１】
2007524626.tif 000308
【１１１９】
［実施例１７７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例９７の生成物から表題化合物を調製した。
【１１２０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４２】
2007524626.tif 000309
【１１２１】
［実施例１７８］
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例８６の生成物から表題化合物を調製した。
【１１２２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４３】
2007524626.tif 000310
【１１２３】
［実施例１７９］
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例１８０の生成物から表題化合物を調製した。
【１１２４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４４】
2007524626.tif 000311
【１１２５】
［実施例１８０］
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２に記載した操作を用い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１２６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４５】
2007524626.tif 000312
【１１２７】
［実施例１８１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１８２の生成物から表題化合物を調製した。
【１１２８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４６】
2007524626.tif 000313
【１１２９】
［実施例１８２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４９の調製に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。Larsson andCarlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525)により、チオモルホリン基を１−オキソ−チオモルホリン基へ酸化した。
【１１３０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４７】
2007524626.tif 000314
【１１３１】
［実施例１８３］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１３２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４８】
2007524626.tif 000315
【１１３３】
［実施例１８４］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例１８３の生成物から表題化合物を調製した。
【１１３４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１４９】
2007524626.tif 000316
【１１３５】
［実施例１８５］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例９２に記載した操作を用い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１３６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５０】
2007524626.tif 000317
【１１３７】
［実施例１８６］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１８５の生成物から表題化合物を調製した。
【１１３８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５１】
2007524626.tif 000318
【１１３９】
［実施例１８７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例８２に記載した操作を用い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１４０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５２】
2007524626.tif 000319
【１１４１】
［実施例１８８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１８７の生成物から表題化合物を調製した。
【１１４２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５３】
2007524626.tif 000320
【１１４３】
［実施例１８９］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例１１７の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１４４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５４】
2007524626.tif 000321
【１１４５】
［実施例１９０］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例１９１の生成物から表題化合物を調製した。
【１１４６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５５】
2007524626.tif 000322
【１１４７】
［実施例１９１］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例５６の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１４８】
物理的データは以下の通りであった。
【数１５６】
2007524626.tif 000323
【１１４９】
［実施例１９２］
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例５６の調製方法に従い、２−ピリジンスルホニルクロリド（Corey etal., J. Org. Chem., 1989, 54, 389-393）に代えて、表題化合物を得た。
【１１５０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５７】
2007524626.tif 000324
【１１５１】
［実施例１９３］
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例１９２の生成物から表題化合物を調製した。
【１１５２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５８】
2007524626.tif 000325
【１１５３】
［実施例１９４］
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例１９２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１５４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１５９】
2007524626.tif 000326
【１１５５】
［実施例１９５］
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例１９４の生成物から表題化合物を調製した。
【１１５６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６０】
2007524626.tif 000327
【１１５７】
［実施例１９６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４９の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１５８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６１】
2007524626.tif 000328
【１１５９】
［実施例１９７］
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１６０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６２】
2007524626.tif 000329
【１１６１】
［実施例１９８］
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１６２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６３】
2007524626.tif 000330
【１１６３】
［実施例１９９］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１６４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６４】
2007524626.tif 000331
【１１６５】
［実施例２００］
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１６６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６５】
2007524626.tif 000332
【１１６７】
［実施例２０１］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１６８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６６】
2007524626.tif 000333
【１１６９】
［実施例２０２］
Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１７０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６７】
2007524626.tif 000334
【１１７１】
［実施例２０３］
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１７２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６８】
2007524626.tif 000335
【１１７３】
［実施例２０４］
Ｎ−（２−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１７４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１６９】
2007524626.tif 000336
【１１７５】
［実施例２０５］
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１７６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７０】
2007524626.tif 000337
【１１７７】
［実施例２０６］
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１７８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７１】
2007524626.tif 000338
【１１７９】
［実施例２０７］
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例９２に記載した操作を用い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１８０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７２】
2007524626.tif 000339
【１１８１】
［実施例２０８］
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例９２に記載した操作を用い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１８２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７３】
2007524626.tif 000340
【１１８３】
［実施例２０９］
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１８４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７４】
2007524626.tif 000341
【１１８５】
［実施例２１０］
Ｎ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１８６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７５】
2007524626.tif 000342
【１１８７】
［実施例２１１］
Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１８８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７６】
2007524626.tif 000343
【１１８９】
［実施例２１２］
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１９０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７７】
2007524626.tif 000344
【１１９１】
［実施例２１３］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例４９の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１９２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７８】
2007524626.tif 000345
【１１９３】
［実施例２１４］
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例２０８の生成物から表題化合物を調製した。
【１１９４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１７９】
2007524626.tif 000346
【１１９５】
［実施例２１５］
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例２０７の生成物から表題化合物を調製した。
【１１９６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８０】
2007524626.tif 000347
【１１９７】
［実施例２１６］
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例９２に記載した操作を用い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１１９８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８１】
2007524626.tif 000348
【１１９９】
［実施例２１７］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４９および１１７の調製に記載した操作に従い、表題化合物を調製した。
【１２００】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８２】
2007524626.tif 000349
【１２０１】
［実施例２１８］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４９の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１２０２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８３】
2007524626.tif 000350
【１２０３】
［実施例２１９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チオプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例８２に記載した操作を用い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１２０４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８４】
2007524626.tif 000351
【１２０５】
［実施例２２０］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した操作を用いて、実施例２１８の生成物から表題化合物を調製した。
【１２０６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８５】
2007524626.tif 000352
【１２０７】
［実施例２２１］
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１２０８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８６】
2007524626.tif 000353
【１２０９】
［実施例２２２］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例８２に記載した操作を用い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１２１０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８７】
2007524626.tif 000354
【１２１１】
［実施例２２３］
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１２１２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８８】
2007524626.tif 000355
【１２１３】
［実施例２２４］
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例２２３の生成物から表題化合物を調製した。
【１２１４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１８９】
2007524626.tif 000356
【１２１５】
［実施例２２５］
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロプリルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１２１６】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１９０】
2007524626.tif 000357
【１２１７】
［実施例２２６］
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した操作を用いて、実施例２２５の生成物から表題化合物を調製した。
【１２１８】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１９１】
2007524626.tif 000358
【１２１９】
［実施例２２７］
Ｎ−（３−スルホンアミド−４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１２２０】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１９２】
2007524626.tif 000359
【１２２１】
［実施例２２８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例１８２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１２２２】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１９３】
2007524626.tif 000360
【１２２３】
［実施例２２９］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１８２の調製に記載した操作に従い、適切な出発物に代えて、表題化合物を調製した。
【１２２４】
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
【数１９４】
2007524626.tif 000361
【１２２５】
［実施例２３０］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステルの合成
実施例１６１からの生成物（１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をネオペンチルアルコール（５ｍＬ）に溶解した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を不活性雰囲気下１００℃臣钼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臩낉臣趃苣骃菣膃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵궸볯薼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂껦ꎸ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁볯醼볯邼볯螽胣馼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꦉ郧蒚菣벃苣꾁믤许臣骀苣ꞁ臣ꎁ臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣낕볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㐲㈶⸶楴≦㈾〰㔷㐲㈶⸶楴쉦゠〰㘳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯醼볯㲽牢ਾ†볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ볯膃苣鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯銈볯꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†껥붖뻤醼볯鎼臣覂臣龔裦ꦉ苣膀껥붖뻤銼볯邼臣뾪ꏨꞁ꣨覼臣龁菣ꦃ菣릂苣릂菣ꮃ賥趓뷤ꮁ뻤鞁臣芀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢룤醼볯궼뷯꾼볯覼臣袂苣隌郥ꦉ苣뺲ꏨ鞁胣骶臣ꚁ藩뢅苣膃菣讁苣趆뗧뚙臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣袼볯銼볯趽뷯膀볯鞼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†觧蚐髧螃菣뾂臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀闦醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㈵㘴㘲琮晩㸢〲㜰㈵㘴㘲琮晩ꃂ〰㌰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯붼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼볯閼裢뢂菣膃菣覼菣ꊂ菣궃菣ꮃ裢겼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣ꊂ菣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯隼볯讁苣꺁铧邈觧銂胣龮雦设볯鎼볯꺁ꫨ붣臣風볨鞁臣袃菣뎃苣ꢂ苣蚃菣隌鏦鲽臣鮾臣龁胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵궸볯薼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁볯颼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꦉ郧蒚菣벃苣꾁믤许臣骀苣ꞁ臣ꎁ臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣낕볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㐲㈶⸶楴≦㈾〰㔷㐲㈶⸶楴쉦゠〰㘳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯鎼볯㲽牢ਾ†볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ볯膃苣鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯銈볯꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁ꫨ붣臣風볨鞁臣趓뷤ꮁ뻥蒁胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꮁ믤袁臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†觧蚐髧螃菣뾂臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀闦醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㈵㘴㘲琮晩㸢〲㜰㈵㘴㘲琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯붼戼㹲 꺼裢袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼볯閼裢뢂菣膃菣覼菣ꊂ菣궃菣ꮃ裢겼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣ꊂ菣讃菣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†껥붖뻤醼볯鎼臣覂臣龔裦ꦉ苣膀껥붖뻤銼볯邼臣뾪ꏨꞁ꣨覼臣龁菣ꦃ菣릂苣릂菣ꮃ賥趓뷤ꮁ뻤鞁臣芀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢룤銼볯궼뷯꾼볯覼臣袂苣隌郥ꦉ苣뺲ꏨ鞁胣骶臣ꚁ藩뢅苣膃菣讁苣趆뗧뚙臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣袼볯躼볯螽胣隼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꦉ郧蒚菣벃苣꾁믤许臣骀苣ꞁ臣ꎁ臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣낕볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㐲㈶⸶楴≦㈾〰㔷㐲㈶⸶楴쉦゠〰㘳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯閼볯㲽牢ਾ†볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ볯膃苣鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯銈볯꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†껥붖뻤醼볯鎼臣覂臣龔裦ꦉ苣膀껥붖뻤銼볯邼臣뾪ꏨꞁ꣨覼臣龁菣ꦃ菣릂苣릂菣ꮃ賥趓뷤ꮁ뻤鞁臣芀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢룤銼볯궼뷯꾼볯覼胣誁苣뎁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣覂臣趆뗧뚙臣袂苣膀賥袐觧貁駧늉鯥鎽臣鞁臣颍鯩閁苣龁볯醼뷯膀볯閼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†觧蚐髧螃菣뾂臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀闦銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㈵㘴㘲琮晩㸢〲㜰㈵㘴㘲琮晩ꃂ〰㌰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯붼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼볯閼裢뢂菣膃菣覼菣ꊂ菣궃菣ꮃ裢겼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣ꊂ菣讃菣銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯鎼볯讁苣꺁賥袐觧袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣袃苣랂裢閃苣躃菣ꮃ볯邼볯钼볯螽胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊼ볯낼볯醼볯隼볯螽胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯鞼뷯겼胣钼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂苣ꎁ臣誂볯閼蓢ꮁ諥ꦸ臣膀ꫧꂴ룤銼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀ꏩ貒菣ꦃ苣뎃볯邼볯趽볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂迥鲿觧銂苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀볯꺼臣ꢼ볯貽볯鎼鯥覼胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼鯥覼臣袂臣붣鋥隃菣ꒂ菣袼볯麛볯ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鋨몙臣鮁苣ꢁ胣鞲ꏨ꺁铧邈觧銼볯醼뷯貁뻥覂苣龁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦ꊛ뛦骼볯隼裢钼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣骼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂苣붙觨몛뷤醼볯颼볯螽臣鞾苣貂胣鎁苣銂菣궂苣뎃臣ꦑꃧ馁苣ꢁ胣붙觨邵駦醼볯隼볯螽볯鞼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣趞苧骼볯銼胣鞼볯莄胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†觧蚐髧螃菣뾂臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀闦銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㈵㘴㘲琮晩㸢〲㜰㈵㘴㘲琮晩ꃂ〰㌰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯붼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼볯閼裢뢂菣膃菣覼菣ꊂ菣궃菣ꮃ裢겼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣ꊂ菣讃菣躽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼臣隌郥ꦉ볯銼뷯覼臣躽裢隃苣躃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼뫦늶苣膀냦랆臣ꪁ臣覂볯ꎼ뷯겂苣ꞁꏩ貒臣鮁臣芀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣鎼볯芙雩ꪔ详鞁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣ꚁ臣벁매ꖇ臣鮁胣ꆬ臣ꞁ볯薼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ苣궃菣鮃菣ꂃ臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꮁ鋨몙臣鮁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†觧蚐髧螃菣뾂臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀闦銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㈵㘴㘲琮晩㸢〲㜰㈵㘴㘲琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯붼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼볯閼裢뢂菣膃菣覼菣ꊂ菣궃菣ꮃ裢겼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣ꊂ菣讃菣躽裢鞃菣钃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼볯閼裢뢂菣膃菣覼菣ꊂ菣궃菣ꮃ裢겼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣ꊂ菣讃菣袼볯螽볯꺁뷯銈菣궃菣躃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼뫦늶苣膀냦랆臣ꪁ臣覂볯ꎼ뷯겂苣ꞁꏩ貒臣鮁臣芀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣鎼볯芙雩ꪔ详鞁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣ꚁ臣벁매ꖇ臣鮁胣ꆬ臣ꞁ볯薼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ苣궃菣鮃菣ꂃ臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꮁ鋨몙臣鮁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯閼볯邼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꦉ郧蒚菣벃苣꾁믤许臣骀苣ꞁ臣ꎁ臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣낕볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㐲㈶⸶楴≦㈾〰㔷㐲㈶⸶楴쉦゠〰㜳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯馼볯㲽牢ਾ†볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ볯膃苣鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯銈볯꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯銼볯趽뷯覼苣膀껥붖뻤醼볯馼臣隌郥ꦉ볯醼볯邼볯螽볯膀苣궃菣ꆃ菣ꮃ菣邃菣벃菣袼볯馼볯趽뷯覼臣袂臣覲鳦ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯銼뷯螽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼럦袐觧ꮁ룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣膀냦袼볯銼뷯겼볯ꢁ藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀裥ꊛ臣龁鳦龩뇥銂냦랆臣龁볯躼볯꺼菣ꪂꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣膀냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯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