(57)【要約】  代謝性及び細胞増殖性の疾患及び状態の、治療又は予防において有用である、化合物、医薬組成物及び方法を、本発明で提供する。特に本発明は、脂質代謝及び細胞増殖に関与する蛋白質の活性を調節する化合物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007501801.tif 000125
（式中、Ｘ及びＹは、単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−及び−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ７−からなる群から独立して選択される二価の結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＯ２及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、ＣＮ及びＷ１からなる群から選択され（式中、Ｗ１は
【化２】
2007501801.tif 000126
からなる群から選択される）；
Ｒ１及びＲ２は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、ＣＮ及びＷ２からなる群から選択され（式中、Ｗ２は、
【化３】
2007501801.tif 000127
からなる群から選択される）；
Ｒ２及びＲ３は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ及びＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｃ及びＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲａからなる群から選択され；
Ｒ６は、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ及びＳ（Ｏ）ｍＲｄからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択されるか；又はＲ９及びＲ１０は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を有する５、６若しくは７員の縮合環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒｃはそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒｄ及びＲｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒｄ及びＲｅは結合して、それらが結合する窒素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を有する４、５、６若しくは７員の環を形成してもよく；
Ｒｆは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシからなる群から選択され；かつ
下付き文字ｋ及びｍは独立して０、１又は２である。）の化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
R4が置換又は非置換のフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）： 
【化４】
2007501801.tif 000128
（式中、
式中、Ｒ１２はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｎは０、１、２又は３である）を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がＮＲｄＲｅである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、アゼチジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びインドリルからなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2007501801.tif 000129
（式中、
Ｒ１３はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｐは０、１、２又は３である。）を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＮＲｄＲｅである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化６】
2007501801.tif 000130
（式中、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｎ及びｐは独立して０、１、２又は３である。）を有する、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＨ又はハロゲンを示す、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ及びＹが、単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２−からなる群から独立して選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ及びＹが、単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン及び−ＣＯ２−からなる群から選択され；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ及びＷ１からなる群から独立して選択され；かつＲ３が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ及びＷ２からなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ及びＹが−ＣＯ２−であり、かつＲ２及びＲ３が独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが単結合であり、Ｒ２がＷ１である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル及びベンジルからなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が結合して、Ｎ若しくはＯを環員として有する５又は６員の縮合環を形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
医薬的に許容される担体又は賦形剤、及び請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵
臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される疾患又は状態の治療方法であって、治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
ＤＧＡＴ調節に反応性である疾患又は状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
上記疾患又は状態が、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＤＧＡＴが介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
上記疾患又は状態が、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ＤＧＡＴを調節する方法であって、細胞と、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項２３】
上記化合物がＤＧＡＴ阻害剤である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
上記化合物が経口的、非経口的又は局所的に投与される、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
上記化合物が第二の治療薬剤との併用で投与される、請求項１８記載の方法。
【請求項２６】
上記第二の治療薬剤が、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される疾患又は状態の治療に有用である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
上記第二の治療薬剤が、抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；抗高コレステロール血症剤
；アシル補酵素Ａコレステロール  アシルトランスフェラーゼ阻害剤；ニコチン酸及びその塩並びにナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘導剤；フィブレート；ビタミンＢ６及び医薬的に許容されるその塩；ビタミンＢ１２；ビタミンＢ３；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；及び血小板凝集阻害剤からなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は２００３年８月７日に出願された仮特許出願番号60/493,997の利益を主張し、その内容は参照により本明細書中に含まれる。
【０００２】
発明の背景
トリグリセリドは真核生物で貯蔵されるエネルギーの主要な型を表す。トリグリセリド代謝における障害又は不均衡は、肥満、インシュリン抵抗性症候群及びＩＩ型糖尿病、非アルコール性肝脂肪性疾患並びに冠状動脈性心臓病の発症に関与し、それらのリスクを増加させる(Lewis, et al, Endocrine Reviews(2002) 23：201及びMalloy and Kane, Adv Intern Med(2001) 47：111を参照のこと)。さらに、高トリグリセリド血症はしばしば、癌治療の有害な結果である（Bast, et al. Cancer Medicine, 5th Ed., (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CAを参照のこと）。
【０００３】
トリグリセリドの合成において鍵となる酵素はアシルＣｏＡ：ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ、すなわちＤＧＡＴである。ＤＧＡＴは、哺乳類の組織で広範に発現し、１，２−ジアシルグリセロール及び脂肪アシルＣｏＡの結合を触媒して小胞体でトリグリセリドを形成するミクロソーム酵素である (Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med (2000) 10：188 及びFarese, et al, Curr Opin Lipidol (2000) 11：229で概説される)。ＤＧＡＴは、トリグリセリド合成の二つの主要な経路、リン酸グリセロール及びモノアシルグリセロール経路において、ジアシルグリセロールのトリグリセリドへのアシル化の最終工程の触媒反応を制御する唯一のものであると当初は考えられていた。トリグリセリドは生存に必要であるとみなされ、それらの合成は単一のメカニズムを通して生じると考えられたため、ＤＧＡＴ活性を阻害することを通してトリグリセリド合成を阻害することは、十分に研究されていなかった。
【０００４】
マウスＤＧＡＴ１並びに相関したヒトホモログＡＲＧＰ１及びＡＲＧＰ２をコードする遺伝子は、現在クローン化され、特徴付けられている (Cases, et al, Proc Natl Acad Sci(1998) 95：13018； Oelkers, et al, J Biol Chem (1998) 273：26765)。ＤＧＡＴ遺伝子の機能をより解明するために、マウスＤＧＡＴ１に対する遺伝子は、ＤＧＡＴノックアウトマウスを作製するために用いられてきた。予想外に、機能的なＤＧＡＴ酵素を発現できないマウス（Ｄｇａｔ−／−マウス）は生存し、依然としてトリグリセリドを合成することができたが、このことは複数の触媒作用メカニズムがトリグリセリド合成に寄与していることを示している (Smith, et al, Nature Genetics (2000) 25：87)。 トリグリセリド合成を触媒する他の酵素、例えば、ＤＧＡＴ２及びジアシルグリセロールトランスアシラーゼもまた同定されている(Buhman, J. Biol Chem, 上述、及びCases, et al, J Biol Chem (2001) 276：38870)。
【０００５】
注目すべきは、Ｄｇａｔ−／−マウスが食物誘導性の肥満に抵抗性であり、痩せたままでいることである。高脂肪食物（脂肪２１％）を与えた場合でさえ、Ｄｇａｔ−／−マウスは通常の食物（脂肪４％）を与えられたマウスに匹敵する体重を維持し、低い全身トリグリセリドレベルを有する。Ｄｇａｔ−／−マウスにおける肥満抵抗性は、カロリー摂取量の減少（deceased）によるものではなく、エネルギー消費の増大並びにインシュリン及びレプチンへの抵抗性が減退した結果である (Smith, et al, Nature Genetics, 上述； Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med, 上述；及びChen, et al, J Clin Invest (2002) 109：1049)。さらに、Ｄｇａｔ−／−マウスはトリグリセリド吸収率が減少している(Buhman, et al, J Biol Chem (2002) 277：25474)。トリグリセリド代謝が改善されたこ
とに加えて、Ｄｇａｔ−／−マウスはまた、野生型マウスと比較して、グルコース負荷に続くより低いグルコース及びインシュリンレベルで、グルコース代謝を改善している(Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med, 上述)。
【０００６】
ジアシルグリセロールからのトリグリセリドの合成を触媒するのに貢献する数多くの酵素を発見したことは重要である。なぜならば、このことは個体において、最小限の有害な副作用で治療的効果を達成するために、この生化学的反応の一つの触媒的メカニズムを調節する機会を示すからである。ジアシルグリセロールのトリグリセリドへの変換を阻害する化合物は、例えばＤＧＡＴ１のヒトホモログの活性を特異的に阻害することによって、肥満、インシュリン抵抗性症候群及び顕性ＩＩ型糖尿病、鬱血性心不全並びにアテローム性動脈硬化症におけるトリグリセリドの異常代謝に起因する病原性効果、並びにがん治療の結果としての病原性効果に治療的に対抗するために、トリグリセリドの身体的濃度及び吸収を低下させることにおいて使用を見出すだろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
世界中の社会において、肥満、ＩＩ型糖尿病、心臓病及び癌の患者数が増大し続けているため、これらの疾患を効果的に治療及び予防するために、新たな治療法を開発することが急務である。従って、ジアシルグリセロールのトリグリセリドへの酵素的変換の一つの触媒的メカニズムを強く特異的に調節し得る化合物を開発することに関心が集まっている。特に有望なものは、ＤＧＡＴ１及びそれの他の哺乳類ホモログの触媒的活性を特異的に阻害する化合物である。 
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴに関連する状態及び疾患を治療又は予防するために有用な、縮合二環式窒素含有複素環化合物を提供する。
【０００９】
一般に、本発明の化合物は式 (Ｉ)：
【００１０】
【化１】
2007501801.tif 000002
【００１１】
で表される。
【００１２】
式Ｉ中、５員環から吊り下がった部分を始めに考えると、文字Ｘ及びＹは、単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−及び−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ７−から独立して選択される二価の結合を表し、式中、下付き文字ｋは０から２の整数であり、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルから独立して選択される。
【００１３】
記号Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＯ２又はＣＮを表す。記号Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、ＣＮ及びＷ１から選択されるメンバー（member）を表し、式中、Ｗ１は
【００１４】
【化２】
2007501801.tif 000003
【００１５】
から選択され、Ｒ１及びＲ２は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。記号Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、ＣＮ又はＷ２を表し、式中、Ｗ２は 
【００１６】
【化３】
2007501801.tif 000004
【００１７】
から選択され、Ｒ２及びＲ３は結合して、Ｎ，Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。しかしながら、Ｒ２及びＲ３は共にＨではない。
【００１８】
上記で提供された複素環基は、示されたように結合した１個以上のＲ基を有する。Ｒ２がＷ１で、Ｒ３がＷ２である化合物の場合、結合したＲ基（Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１）が互いに独立して次のように選択される：Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；或いはＲ９及びＲ１０は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又
は３個のヘテロ原子を含む５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよく；Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。
【００１９】
次に６員環から吊り下がった基を考えると、記号Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ及びＳＯ２ＮＲａＲｂから選択されるメンバーを表す。記号Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｃ及びＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲａから選択されるメンバーを表す。記号Ｒ６は、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ及びＳ（Ｏ）ｍＲｄから選択されるメンバーを表し、式中、下付き文字ｍは０から２の整数である。
【００２０】
上記で規定された種々の基において、記号Ｒａ及びＲｂは、それぞれが存在する上で、それぞれＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。記号Ｒｃは、それぞれが存在する上で、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択されるメンバーを表す。記号Ｒｄ及びＲｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され；Ｒｄ及びＲｅは結合して、それらが結合している窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子と共に、４、５、６若しくは７員環を形成する。記号Ｒｆは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選択されるメンバーを表す。
【００２１】
他に示されない限り、上記式で提供された化合物は、全ての医薬的に許容されるその塩、そのプロドラッグ又はその立体異性体を包含することを意味する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される疾患又は状態の治療方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＤＧＡＴ調節に応答性の疾患又は状態の治療方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＤＧＡＴが介在する状態又は疾患の治療方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、細胞と、本発明の化合物とを接触させることを含む、ＤＧＡＴを調節する方法を提供する。
【００２７】
図面の簡単な説明
適用無し
【００２８】
発明の詳細な説明
略語及び定義
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、疾患及び／又はその付随症状を緩和或いは抑制する方法をいう。
【００２９】
用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、疾患及び／又はその付随症状の発症を抑制するか、或いは疾患にかかることから被験体を防ぐ（barring）方法をいう。本明細書で使用するとき、「予防する」、「予防すること」及び「予防」はまた、疾患及び／又はその付随症状の発症を遅延させること、並びに被験体の、疾患にかかるリスクを軽減することを含む。
【００３０】
用語「治療上有効量」は、治療している状態又は障害の進行を阻害するか、又はその１以上の発症をある程度まで緩和するのに十分な、投与される化合物の量をいう。 
【００３１】
本明細書で使用するとき、「糖尿病」はＩ型糖尿病（若年発症糖尿病，インシュリン依存性糖尿病、すなわちＩＤＤＭ）又はＩＩ型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病、すなわちＮＩＤＤＭ）をいい、好ましくは、ＩＩ型糖尿病をいう。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「シンドロームＸ」は、高インシュリン血症、肥満、トリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、低密度ＬＤＬ粒子及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）レベルの上昇、並びにＨＤＬコレステロールレベルの減少を含む一群の異常をいう。シンドロームＸはさらにメタボリックシンドロームを含むことになっている。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「肥満」は、体脂肪の過剰の蓄積をいう。肥満は、遺伝的、環境的（例えば、蓄積するよりも消費するエネルギーがより低い）及び調節性の決定因子を有し得る。肥満としては、外因性肥満、高インシュリン性肥満、過形成性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、小児肥満、上半身肥満、食事性（alimentary）肥満、性機能低下性肥満、単純性肥満及び中心性肥満、下垂体性肥満症及び過食症が挙げられる。高脂血症及び糖尿病といった代謝性障害並びに高血圧症及び冠動脈疾患といった心血管性障害には通常、肥満が関係している。
【００３４】
用語「調節する」は、ＤＧＡＴの機能、又は活性を増大させ或いは減少させる、化合物の能力をいう。「調節」は、その種々の形態によって本明細書で使用するとき、ＤＧＡＴに関連する活性の拮抗作用、受容体活性化作用、部分的拮抗作用及び／又は部分的受容体活性化作用を含むように意図される。ＤＧＡＴインヒビターは、例えば結合して、部分的若しくは全体的に刺激を遮断し、シグナル伝達を減少させ、阻害し、活性化を遅延し、不活性化し、脱感作し、又はダウンレギュレートする化合物である。ＤＧＡＴアクチベーターは、例えば結合して、シグナル伝達を刺激し、増加させ、開放し、活性化し、促進し、活性化を増強し、感作し、又はアップレギュレートする化合物である。
【００３５】
用語「組成物」は、本明細書で使用するとき、特定量で特定の成分を含む生成物と同様に、直接的又は間接的に、特定量での特定の成分の組み合わせに由来するあらゆる生成物を含むように意図される。「医薬的に許容される」によって、担体, 希釈剤又は賦形剤が処方の他の成分と適合性であって、そのレシピエントに有害ではないに違いないことが意図される。
【００３６】
本明細書中、「被験体」は、哺乳類（霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、それらに制限されない）のような動物を含むものと定義される。好ましい実施態様においては、被験体はヒトである。
【００３７】
用語「ＤＧＡＴ」は、別段の言及が無い限り、アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ又はそのバリアントをいう。ＤＧＡＴバリアントは、ネイティブＤＧＡＴに実質的に相同的なタンパク質、すなわち、１以上の自然又は非自然に発生するアミノ酸の欠失、挿入若しくは置換を有するタンパク質（例えば、ＤＧＡＴ誘導体、相同体（ホモログ）及び断片）を含む。ＤＧＡＴバリアントのアミノ酸配列は、好ましくは少なくとも約８０％が野生型ＤＧＡＴと同一であり、より好ましくは、少なくとも約９０％が同一であり、最も好ましくは、少なくとも約９５％が同一である。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「ＤＧＡＴ関連状態又は障害」は、不適切なＤＧＡＴ活性（例えば正常なＤＧＡＴ活性より低いか又は高いＤＧＡＴ活性）に関連し、ＤＧＡＴ調節に対して少なくとも部分的に応答性であるか又はＤＧＡＴ調節によって影響を受ける（例えば、ＤＧＡＴインヒビター又は拮抗剤が、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態のいくらかの改善をもたらす）、状態又は障害をいう。通常ＤＧＡＴを発現しない細胞におけるＤＧＡＴ発現、減少したＤＧＡＴ発現又は増大したＤＧＡＴ発現の結果として、不適切なＤＧＡＴ機能活性が生じ得る。ＤＧＡＴ関連状態又は障害は、ＤＧＡＴが介在する状態又は障害を包含し得る。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「ＤＧＡＴが媒介する状態又は障害」などは、不適切なＤＧＡＴ活性（例えば正常なＤＧＡＴ活性より低いか又は高いＤＧＡＴ活性）によって特徴付けられた状態又は障害をいう。ＤＧＡＴが媒介する状態又は障害は、完全に又は部分的に、不適切なＤＧＡＴ活性によって媒介され得る。しかしながら、ＤＧＡＴが媒介する状態又は障害は、ＤＧＡＴの調節が、基調を成す状態又は疾患に対して何らかの影響をもたらす状態又は障害である（例えば、ＤＧＡＴインヒビター又は拮抗剤が、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態のいくらかの改善をもたらす）。
【００４０】
用語「アルキル」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、別段の言及が無い限り、直鎖状若しくは分岐鎖状、又は環状の炭化水素基、或いはその組み合わせであって、完全に飽和され、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は１〜８個の炭素を意味する）を有するものを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体及び異性体が挙げられる。
【００４１】
用語「アルケニル」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、直鎖状若しくは分岐鎖状、又は環状の炭化水素基、或いはその組み合わせであって、一価又は多価不飽和であり得、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は２〜８個の炭素を意味する）及び１以上の二重結合を有するものを意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）並びにその高級な相同体及び異性体が挙げられる。
【００４２】
用語「アルキニル」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、直鎖状若しくは分子鎖状の炭化水素基、又はその組み合わせであって、一価又は多価不飽和であり得、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は２〜８個の炭素を意味する）及び１以上の三重結合を有するものを意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル並びにその高級な相同体並びに異性体が挙げられる。
【００４３】
用語「アルキレン」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などのアルキルに由来する二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、短鎖のアルキル又はアルキレン基であり、一般的には８以下の炭素原子を有する。
【００４４】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」 (又はチオアルコキシ) は、それらの従来の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基若しくは硫黄原子を介して該分子の残部に結合したアルキル基をいう。
【００４５】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でか又は他の用語と組み合わせて、別段の言及が無い限り、安定な直鎖状若しくは分岐鎖状、又は環状の炭化水素基、或いはその組み合わせであって、定められた数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよいものを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基のあらゆる位置に位置し得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合する位置を含む、ヘテロアルキル基のあらゆる内部位置に位置し得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように２個までのヘテロ原子が連続し得る。
【００４６】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−などのヘテロアルキルに由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた鎖末端のいずれか又は双方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の配向性は意に含まない。
【００４７】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体でか又は他の用語と組み合わせて、別段の言及が無い限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。従って、シクロアルキル基は指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は３〜８個の炭素を意味する）を有し、また１又は２個の二重結合を有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、指定された数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、複素環が分子の残部に結合する位置をヘテロ原子が占有できる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−
イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、などが挙げられる。
【００４８】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、それら自体でか又は他の置換基の一部として、別段の言及が無い限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」又は「フルオロアルキル」といった用語は、１〜（２ｍ’＋１）個の数値範囲（ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である）において同一又は異なり得るハロゲン原子で置換されるアルキルを包含するよう意図される。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含するよう意図される。従って、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されるアルキル）及びポリハロアルキル（２〜（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子の数値範囲（ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である）において、ハロゲン原子で置換されるアルキル）を包含する。用語「パーハロアルキル」は、別段の言及が無い限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子（ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である）で置換されるアルキルを意味する。例えば用語「パーハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを包含するよう意図される。
【００４９】
用語「アリール」は、別段の言及が無い限り、多価不飽和の、典型的には芳香族の、単環又は互いに縮合し若しくは共有結合している多環（３個までの環）であり得る炭化水素置換基を意味する。アリール基の限定されない例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよいアリール基（又は環）をいう。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の残部に結合し得る。ヘテロアリール基の限定されない例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。
【００５１】
簡潔にするため、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて用いられるとき（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記のような、アリール及びヘテロアリール環の両方を包含する。従って、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（例えばメチレン基）が、例えば酸素原子で置換されたアルキル基にアリール基が結合しているもの（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む、アリール基がアルキル基に結合しているもの（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を包含するよう意図される。
【００５２】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、表された基の置換型及び非置換型の両方を包含するよう意図される。基のそれぞれの型にとって好ましい置換基を以下に記す。
【００５３】
アルキル及びヘテロアルキル基（アルキレン、 アルケニル、 ヘテロアルキレン、 ヘ
テロアルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称される基も同様に）のための置換基は、０〜３の数値範囲（０、１若しくは２個の置換基を有する基が特に好ましい）において、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＲ’）（ＯＲ”）、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される種々の基であり得る。 Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立に、水素、非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換のアルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基をいう。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合しているとき、それらはその窒素原子と結合して５、６若しくは７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含するよう意図される。典型的に、アルキル又はヘテロアルキル基は０〜３個の置換基を有し、本発明においては、２個以下の置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、アルキル又はヘテロアルキル基は、非置換又は一置換である。もっとも好ましくは、アルキル又はヘテロアルキル基は、非置換である。上述の置換基の議論から、当業者であれば、用語「アルキル」がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）のような基を包含することが意図されることを理解するだろう。
【００５４】
アルキル及びヘテロアルキル基にとって好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、  −ＣＮ及び−ＮＯ２（Ｒ’及びＲ”は上記定義の通りである）から選択される。さらなる好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される。
【００５５】
同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は多様であって、０〜芳香族環系上の空いた原子価の総数の数値範囲において、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され； 式中、Ｒ’，Ｒ”及びＲ”’は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換のアリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル並びに（非置換のアリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。アリール基が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンであるとき、これは置換又は非置換の（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換され得る。（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、本明細書中「シクロアルキル」で定義されたのと同じように、置換され得る。典型的に、アリール又はヘテロアリール基は０〜３個の置換基を有し、本発明においては、２個以下の置換基を有する基が好ましい。本発明の一つの実施態様において、アリール又はヘテロアリール基は、非置換又は一置換である。他の実施態
様においては、アリール又はヘテロアリール基は、非置換である。
【００５６】
アリール及びヘテロアリール基のための好ましい置換基は、 ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、 −ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｒ’及びＲ”は上記定義の通りである）から選択される。さらなる好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、 −ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、 −ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００５７】
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の二つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、  −ＣＨ２−又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である）の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接した原子上の二つの置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基で置換されていてもよい。こうして形成された新しい環の単結合の一つは、二重結合で置き換わっていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接した原子上の二つの置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。）の置換基で置換されていてもよい。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００５８】
本明細書で使用するとき、置換基−ＣＯ２Ｈは、：
【００５９】
【化４】
2007501801.tif 000005
【００６０】
などといった生物学的等価性の代替基を包含すると理解するべきである（例えば、 The Practice of Medicinal Chemistry； Wermuth, C.G., Ed.； Academic Press： New York,
1996； p. 203を参照のこと）。
【００６１】
本明細書で使用するとき、 用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を包含することを意図する。
【００６２】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書中に記載された化合物上に認められる特定の置換基に依存して、比較的無毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を包含することを意図する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有するとき、ニートで又は適当な不活性溶媒中、十分な量の望ましい塩基と、そのような化合物の中性型を接触させることによって、塩基付加塩が得られ得る。医薬的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩, カリウム塩, カルシウム塩, アンモニウム塩, 有機アミノ塩若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を有するとき、ニートで又は適当な不活性溶媒中、十分な量の望ましい酸と、その様な化合物の中性型を接触させることによって、酸付加塩が得られ得る。 医薬的に許容される酸付加塩の例としては、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒性の有機酸に由来する塩と同様に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸由来の酸付加塩が挙げられる。アルギネート（arginate）などといったアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸（galactunoric acid）などといった有機酸の塩もまた包含される（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。ある特定の本発明の化合物は、該化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転換させる、塩基性及び酸性両方の官能基を有する。
【００６３】
該化合物の中性型は、塩基又は酸に塩を接触させること及び親化合物を従来の方法で単離することによって再生され得る。該化合物の親型は、極性溶媒における溶解度のような特定の物理的特性の点で種々の塩型とは異なっているが、それ以外の点で該塩は、本発明の目的のためには該化合物の親型と同等である。
【００６４】
塩の型に加えて、本発明はプロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書中に記載される該化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を受け本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは生体外環境で化学的若しくは生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、 プロドラッグを適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチ容器に置いたとき、プロドラッグはゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
【００６５】
本発明の化合物が１以上の不斉炭素原子 (光学中心) 又は二重結合を有するとき、本発明は、個々の立体異性体及び幾何異性体をその混合物と同様に含有すると理解すべきである。
【００６６】
特定の本発明の化合物は、水和型を含む溶媒和型と同様に非溶媒和型で存在し得る。一般に溶媒和型は非溶媒和型と等価であって、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。特定の本発明の化合物は多様な結晶又は非結晶型で存在し得る。一般に全ての物理的な型は本発明によって意図される使用のために等価であり、本発明の範囲内にあるよう意図される。
【００６７】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１以上の原子において、非天然の割合の原子同位体を含み得る。例えば、該化合物は例えばトリチウム  （３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）といった放射活性同位体で放射ラベルされ得る。本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射活性か否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
発明の実施態様
化合物 
一の態様において、本発明は式（Ｉ）
【００６９】
【化５】
2007501801.tif 000006
【００７０】
（式中、Ｘ及びＹは、単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−及び−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ７−からなる群から独立して選択される二価の結合を示す。
【００７１】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＯ２及びＣＮからなる群から選択される。
【００７２】
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、ＣＮ及びＷ１からなる群から選択され（式中、Ｗ１は、
【００７３】
【化６】
2007501801.tif 000007
【００７４】
からなる群から選択される）；
【００７５】
Ｒ１及びＲ２は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。  
【００７６】
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ、  ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、ＣＮ及びＷ２からなる群から選択され（式中、Ｗ２は、
【００７７】
【化７】
2007501801.tif 000008
【００７８】
からなる群から選択される）；Ｒ２及びＲ３は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。
【００７９】
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ及びＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される。
【００８０】
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｃ及びＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲａからなる群から選択される。
【００８１】
Ｒ６は、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ及びＳ（Ｏ）ｍＲｄからなる群から選択される。
【００８２】
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される。
【００８３】
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択されるか；又はＲ９及びＲ１０は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。
【００８４】
Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４
）アルキルからなる群から独立して選択される。
【００８５】
上記基のそれぞれにおいて、記号Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるメンバーである。記号Ｒｄ及びＲｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択されるメンバーを表すか；又はＲｄ及びＲｅは結合して、それらが結合する窒素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む４、５、６若しくは７員の環を形成してもよい。Ｒｆは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選択されるメンバーである。  
【００８６】
下付き文字ｋ及びｍは独立して０、１又は２である。）
の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくはそのプロドラッグを提供する。
【００８７】
好ましい実施態様の一の群において、Ｒ４は置換又は非置換のフェニルである。さらに依然として好ましい実施態様において、該化合物は式（ＩＩ）：
【００８８】
【化８】
2007501801.tif 000009
【００８９】
（式中、Ｒ１２はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｎは０、１、２又は３である。残りのＲ基は式（Ｉ）に関連して上述される意味を有する。）で表される。
【００９０】
好ましい実施態様の他の群において、式（Ｉ）に基づいて、Ｒ６はＮＲｄＲｅである。さらに依然として好ましい実施態様は、Ｒ６がアゼチジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びインドリルからなる群から選択される実施態様である。これらの複素環部分のそれぞれは、置換され得又は非置換であり得る。さらに依然として好ましい実施態様の群において、化合物は式（ＩＩＩ）：
【００９１】
【化９】
2007501801.tif 000010
【００９２】
（式中、Ｒ１３はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｐは０、１、２又は３である。残りのＲ基、Ｘ及びＹは式（Ｉ）に関連して上述される意味を有する。）で表される。
【００９３】
さらに他の好ましい実施態様の群において、式（Ｉ）に関連して、Ｒ４は置換された又は非置換のフェニルであり、Ｒ６はＮＲｄＲｅである。この実施態様の群においてさらに依然として好ましいものは、式（ＩＶ）：
【００９４】
【化１０】
2007501801.tif 000011
【００９５】
（式中、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｎ及びｐは独立して０、１、２又は３である。残りのＲ基、Ｘ及びＹは式（Ｉ）に関連して上述される意味を有する。）で表される化合物である。
【００９６】
式（ＩＶ）の化合物にとってさらに好ましい実施態様の一の群において、Ｒ５がＨ又はハロゲンである化合物が示される。なおさら好ましいものは、Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル及びベンジルから選択される化合物である。さらに依然として好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は結合して、窒素若しくは酸素原子を環員として有する５又は６員の縮合環を形成する。
【００９７】
式（ＩＶ）の化合物にとってさらに好ましい実施態様の他の群において、Ｘ及びＹが独立して、単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、  −Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２−から選択される化合物が示される。さらに依然と
して好ましいものは、Ｘ及びＹが独立して、単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、及び−ＣＯ２−から選択され、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ及びＷ１から選択され、かつＲ３が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＲａ及びＷ２から選択される化合物である。さらに特定の好ましい実施態様においては、Ｘ及びＹが−ＣＯ２−であり、かつＲ２及びＲ３が独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される化合物が示される。さらに他の好ましい実施態様において、Ｘは単結合であり、Ｙは単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、及び−ＣＯ２−から選択され、かつＲ２はＷ１である。
【００９８】
最も好ましい本発明の化合物は、下記の実施例で提供される化合物である。
【００９９】
化合物の調製
本発明の化合物は、市販の出発物質で開始し、当業者に公知の一般的な合成技術を使用することで調製され得る。下記はそのような化合物を調製するために適している反応スキームである。提供される特定の例において、さらなる例示が認められる。
【０１００】
【化１１】
2007501801.tif 000012
【０１０１】
スキーム１に示すように、式中、Ｒ５Ｚ１がＨである本発明の化合物は、適切に置換されたピリダジニウム塩（３）をアセチレン誘導体（４）と反応させることによって調製され得る。塩基（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）の存在下、有機溶媒又は溶媒の混合物（水性混合物を含む）中における、３及び４の縮合により、ワークアップの後ピロロピリダジン５が提供される。次にピリダジニウム塩３は、有機溶媒又は溶媒の混合物中における、適切に置換されたピリダジン（１）の、アルキル化剤（２）（式中、ＬＧはハライド、トルエンスルホネート、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートといった脱離基を示す）での処理により得られ得る。ピリダジン１はスキーム２〜４で説明するように、種々の方法によって得られ得る。
【０１０２】
【化１２】
2007501801.tif 000013
【０１０３】
スキーム２において、置換又は非置換のアリールアセトニトリル（６）は、塩基性条件下、グリオキシル酸と縮合して対応する３−アリール−３−シアノプロペノエート７を与える。７をＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４／ＨＣＯ２Ｈといった酸に共し、無水マレイン酸８を形成する（例えば、Dean et al. (1993) J. Org. Chem. 58：7916-7917を参照のこと）。 ヒドラジンで 8を処理して、４−アリールピリダジン−３，６−ジオール９を形成する。これは、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５又はＳＯＣｌ２といった塩素化試薬で処理することにより４−アリール−３，６−ジクロロピリダジン１０に変換され得る。
【０１０４】
化合物１０は、例えばアミンのような求核試薬で処理し、１１を与え得る。例えば、１１の触媒的水素化（例えば、共溶媒としてアルコール又はＴＨＦを含む、ＴＨＦ、メタノール又は水性混合物といった比較的極性の溶媒中のパラジウム又は白金触媒を用いる）は、ハロゲン原子を除去して１２を製造するのに用いられ得る。スキーム３は、１０を酸素置換された誘導体１４に変換するのに使用され得る同様の方法を示す。
【０１０５】
【化１３】
2007501801.tif 000014
【０１０６】
スキーム４に示すように、アルキル置換されたピリダジンを得るために、他のアプローチが用いられ得る。例えば３，６−ジクロロピリダジン（１５）は硫酸水溶液中、カルボン酸の存在下、ペルオキシ二硫酸銀（Ｉ）でアルキル化され得、アルキル化されたジクロロピリダジン１６を提供する(例えば、 Samaritoni (1988) Org. Prep. Proced. Int. 20：117を参照のこと)。１６の、３−アミノ−５−アルキルピリダジン１８への変換は、ジクロロピリダジン１０の、３−アミノ−５−アリール−ピリダジン１２への変換で上述したように達成され得る。同様に、１０の１４への変換で上述したように、１６はエーテル誘導体２０に変換され得る。
【０１０７】
【化１４】
2007501801.tif 000015
【０１０８】
スキーム５〜８で示すように、２２又は２３といったカルボン酸を与えるために、ジエステル２１のような化合物は、例えば一つ又は両方のエステル基の加水分解によって本発明の化合物を調製するために使用され得る（スキーム５）。エステル加水分解は、２１を溶解し、少なくとも部分的に水と混和できる大抵の溶媒中、２１の溶液を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムといった塩基水溶液で処理することによって達成され得る。
【０１０９】
【化１５】
2007501801.tif 000016
【０１１０】
次に、カルボン酸は、当業者に周知の方法によって他の基へ変換され得る。スキーム６は酸２２のカルバメート（２５）への変換の一つの方法を示す。当業者は、本発明の関連化合物を調製するために他の方法が用いられ得ることを理解するだろう。例えば、カルボン酸２２はクルチウス転位を経由してアミン２４に変換され得る（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.； John Wiley & Sons： New York, 1992； pp 1091-1092を参照のこと）。塩基（典型的には第三級アミン）の存在下、２４のクロロギ酸エステルでの処理により、カルバメート２５を製造する。
【０１１１】
カルボン酸２２は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は類似のカルボジイミド試薬、或いはペプチド結合の形成のために開発されたもののような広範な種々の試薬を使用する、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を含む種々のカップリング剤との縮合によって活性化され得る。その様な反応の条件は当業者に周知である。他のエステル、チオエステル又はアミドを製造するために、活性化された中間体、ＨＯＢｔ又はＨＯＳｕのエステルは、例えば広範な種々の求核試薬、例えばアミン、アルコール及びチオールと縮合され得る。スキーム６は、アンモニアを求核試薬として用いる、この手順による酸２２のアミド２６への変換を示す。アミド２６の脱水は種々の方法により達成され得る。多くの他の脱水試薬が当業者に公知であるが、この反応には五酸化リン（phosphorous pentoxide）が最も一般的な脱水試薬である。ニトリル２７は当業者に周知の方法によりテトラゾール（２８）のような他の基に変換され得る。例えば、ニトリルをアジ化ナトリウム若しくはアジ化リチウムといったアジド、又はＤＭＦ若しくは水といった溶媒中のアジ化水素酸と反応させることで、この変換が達成されるだろう。
【０１１２】
【化１６】
2007501801.tif 000017
【０１１３】
２２の、他の化合物への変換のさらなる例は、スキーム７に示される。
【０１１４】
【化１７】
2007501801.tif 000018
【０１１５】
２２の、酸クロライド２９への変換は、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５又はＳＯＣｌ２といった試薬を使用して達成され得る。酸クロライド２９は、例えばジアルキル銅リチウム試薬で処理されて、ケトン３０を与え得る。酸クロライド２９はまた、当業者に公知の方法を用いて［１，３，４］−オキサジアゾール（３１）、［１，２，４］−オキサジアゾール（３２）及びオキサゾール（３３）といった複素環誘導体を製造するのに用いられ得る。例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下、酸クロライド２９をアシルヒドラジドと反応させ、次いで高温でＰ４Ｏ１０で処理することで３１への変換が達成されるだろう。他の例では、２９は塩基の存在下、Ｎ−ヒドロキシアミジン誘導体と反応し得、その生成物をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することで
３２を与える。さらにもう一つの例では、２９はトリエチルアミン又はピリジンといった塩基の存在下、a−アミノケトンで処理され得、次いで硫酸、Ｐ４Ｏ１０又はＰＰｈ３−ジエチルアゾジカルボキシレートといった脱水条件を受けて、３３が製造される。
【０１１６】
さらに他の本発明の化合物は、スキーム８に示されるように、エステル２１から製造され得る。例えば、２１を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジメトキシエタン）中、ＬｉＡｌＨ４若しくはＬｉＢＥｔ３Ｈといった試薬で還元してアルコール３４を調製する。アルコール３４は当業者に公知の方法でアルキル化又はアシル化され得、それぞれ３５又は３６を与える。
【０１１７】
【化１８】
2007501801.tif 000019
【０１１８】
組成物
他の局面では、本発明は、ヒト及び動物においてＤＧＡＴ活性を調節するための、典型的には式Ｉの化合物及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１１９】
本発明の化合物の投与のための該医薬組成物は、便利には単位投与剤形で存在し得、製薬学の分野でよく知られている方法のいずれかにより調製され得る。全ての方法は、活性成分を１以上の補助成分を構成する担体と関係付ける工程を含む。一般に、該医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微細に分けられた固体担体又はその両方と一様にかつ密接に関係付け、次いで必要ならば、該生成物を望ましい剤形にすることによって調製される。医薬組成物において、活性な対象化合物は疾患のプロセス又は状態に対し望ましい効果を奏するに十分な量で含まれる。
【０１２０】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、乳液、硬若しくは軟カプセル、或いはシロップ剤又はエリキシル剤のような、経口使用に適切な剤形であり得る。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造分野で公知のいずれかの方法に従って調合され得る。そのような組成物は、医薬的に洗練されかつ口に合う調合を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤及び保存剤から選択される１以上の剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な、無毒性の医薬的に許容される他の賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しく
はリン酸ナトリウムといった不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ若しくはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクであり得る。錠剤は、コーティングしていないか、消化管中での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続した作用を提供するために、公知技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルといった時間遅延物質が用いられ得る。それらはまた、徐放のための浸透性治療剤を形成するために、U.S. Pat. Nos. 4,256,108； 4,166,452；及び4,265,874記載の技術によってコーティングされ得る。
【０１２１】
経口使用のための剤形はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、 例えば、炭酸カルシウム、 リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、或いは活性成分が水又は油媒体、例えばピーナッツ油、 液体パラフィン、 又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示され得る。
【０１２２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ポリビニル−ピロリドン、 トラガカント・ゴム及びアラビアゴムであり； 崩壊剤又は湿潤剤が天然のリン脂質（phosphatide）、例えばレシチン、又は脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン） 、又は長鎖の脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁剤はまた、１以上の保存剤、例えばエチルベンゾエート又はｎ−プロピルベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香料添加剤及びスクロース又はサッカリンといった１以上の甘味剤を含んでいてもよい。
【０１２３】
油性懸濁剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンのような鉱物油中に、活性成分を懸濁することによって処方され得る。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。甘味剤は上述したようなものであり、香料添加剤は口にあう経口剤を提供するために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０１２４】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤との混合で活性成分を提供する。適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤は、上記によって既に例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香料添加剤及び着色剤もまた存在し得る。
【０１２５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形で存在し得る。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン或いはこれらの混合油であり得る。適切な乳化剤は、天然のゴム（例えばアラビアゴム又はトラガカント・ゴム）、天然のリン脂質（phosphatide）（例えば大豆、レシチン）、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、並びにエチレンオキシドとの上記部分エステルの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。乳剤はまた甘味剤及び香料添加剤を含み得る。
【０１２６】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて処方され得る。そのような剤形はまた、粘滑剤、保護剤及び香料添加剤並びに着色剤を含み得る。
【０１２７】
該医薬組成物は、無菌注入可能な水性又は油性の懸濁物の形で存在し得る。この懸濁物は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方され得る。無菌注入可能な製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の、非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌注入可能な溶液又は懸濁液であり得る。許容される媒体及び溶媒中では、水、リンガー溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が通常用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含むあらゆる低刺激の不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸の、注入可能物の調製での使用が認められる。 
【０１２８】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために座剤の剤形で投与され得る。 これらの組成物は、常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、それゆえ直腸内で融解し該薬物を放出する、適切な無刺激性の賦形剤と共に該薬物を混合することで調製され得る。そのような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１２９】
局所使用のために、本発明の化合物を含有するパッチ、 クリーム、 軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。本明細書で使用するとき、局所使用はまた口内洗浄及びうがいの使用を包含すると意図される。
【０１３０】
本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書中に記載した、上述の病態の治療で通常適用される他の治療上活性な化合物をさらに含み得る。 
【０１３１】
使用方法
さらに別の局面では、本発明はＤＧＡＴに関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するための、本発明の化合物又は組成物の使用方法を提供する。脂質代謝及び細胞増殖に関連する疾患及び状態、並びにそれらの合併症は、本発明の化合物及び組成物で治療され得る。実施態様の一つの群において、ＤＧＡＴ機能の阻害剤で治療され得るヒト若しくは他の動物種の、慢性疾患を含む疾患及び状態は、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インシュリン抵抗、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症及び非アルコール性肝脂肪性疾患といった代謝障害；アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再灌流障害、動脈瘤、再狭窄及び血管狭窄症といった心臓血管疾患；固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫及び内皮性腫瘍（例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の胃腸管系の癌（例えば、食道癌及び膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌）といった腫瘍性疾患；座瘡（開放面皰及び閉鎖面皰を含む）、深座瘡（deep acne）、集簇性座瘡、酒さ（acne rosacea）、面皰（にきび）、嚢胞、微面皰（microcomedo）、尋常性座瘡、酒さ（rosacea）、口囲皮膚炎、皮脂嚢胞、原発性脂漏症（primary seborrhea）、二次脂漏症（secondary seborrhea）及び脱毛症といった、典型的に脂腺に関連した皮膚障害；並びにＤＧＡＴ機能の調節に感受性又は応答性である他の疾患及び状態を含むが、それに制限されない。
【０１３２】
本発明の方法は、治療上の処置を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを典型的には伴う。そのような投与の用量、頻度及びタイミングは、選択した治療剤、治療される状態の種類、年齢、体重及び他の状態若しくは障害の存在を含む被験
体の状態、投与される剤形並びに主治医の判断に、大部分依存するだろう。好ましくは、本発明の組成物及び化合物並びに医薬的に許容されるそれらの塩は、経口的、非経口的又は局所的経路を経由して投与される。上述したように、疾患対象、患者、及び投与経路に依存して必然的に変化が生じるが、一般的に該化合物は一日当たり約２ｍｇから約２，０００ｍｇまでの範囲の投与量で投与される。経口的に投与する場合の好ましい投与量は、一日にｋｇ体重当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇの範囲である。局所投与のために用いられる投与量は、当然ながら、治療される面積の大きさに依存するだろう。
【０１３３】
追加の活性剤との併用治療
本発明はさらに、所望の対象治療(例えば、 Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51： 33-94； Haffner, S. Diabetes Care(1998) 21： 160-178；及びDeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4を参照のこと)に依存して、１以上の追加の活性剤との併用で本発明の化合物若しくは組成物を使用する方法を提供する。多くの研究により経口剤との併用治療の利点が調べられている (例えば、 Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84： 1165-71； United Kingdom Prospective Diabetes Study Group： UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21： 87-92； Bardin, C. W.,(ed.), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6thEdition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997)； Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121： 928-935； Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19： 16-26； Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98： 443-451； 及び Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370； Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol(1998) 82 (12A)： 3U-17Uを参照のこと)。
【０１３４】
特に、上記で提供された研究は、多くの場合、治療レジメンに第二の薬剤を添加することで糖尿病及び高脂血症の調節が更に改善しうることを示している。併用治療は、式Ｉの一般的構造を有する化合物及び１以上の追加の活性薬剤を含む単一の医薬的投与剤形の投与と同様に、それ自体別個の医薬的投与剤形における、式Ｉの化合物及びそれぞれの活性薬剤の投与を包含する。例えば、式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、錠剤又はカプセルといった単一の経口投与剤形で一緒にヒト被験体に投与され得、或いはそれぞれの薬剤を別個の経口投与剤形で投与され得る。別個の投与剤形が用いられる場合、式Ｉの化合物及び１以上の追加の活性薬剤は、本質的に同時（same time）に（すなわち、同時に（concurrently））又は別個にずらした時間に（すなわち、順次に）投与され得る。併用治療は、これら全ての投与レジメンを包含すると理解される。
【０１３５】
アテローム性動脈硬化症を調節する（これに関連する症状又は合併症の発症を防止する）併用治療の例は、１以上の下記の活性薬剤：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；コレステロール生合成阻害剤、例えばヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン及びアトルバスタチンといったスタチンとしても言及される）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤又はスクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）といった抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなアシル−補酵素Ａコレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸及びその塩並びにナイアシンアミド；β−シトステロールのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポール又は架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体といった胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤；クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブリゾール（gemfibrizol）といったフィブレート；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びＨＣｌ塩のような医薬的に許容されるその塩；ビタミンＢ１
２（シアノコバラミンとしても知られる）；ビタミンＢ３（ニコチン酸及びナイアシンアミドとしても知られる、上述）；ビタミンＣ及びＥ並びにベータカロチンといった抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；並びにフィブリノーゲン受容体拮抗薬（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬）及びアスピリンといった血小板凝集阻害剤、との併用で式Ｉの化合物を投与することを包含する。上記したように、一より多い追加の活性薬剤との併用で、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン）並びにアスピリンとの併用、或いは式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びβブロッカーとの併用で、式Ｉの化合物は投与され得る。
【０１３６】
併用治療の他の例は、肥満又は肥満関連障害（式Ｉの化合物が、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、β３アドレナリン受容体アゴニスト剤；シブトラミン、消化管リパーゼ阻害剤（例、オーリスタット）、及びレプチンとの併用で効果的に使用され得る）の治療において、認められ得る。例えば、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン（enterostatin）、コレシトキニン（cholecytokinin）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ガラニン及びガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含む、肥満又は肥満関連障害の治療において使用される他の薬剤が、式Ｉの化合物との併用で使用され得る。
【０１３７】
併用治療の他の例は、糖尿病の調節（又は糖尿病並びにその関連症状、合併症、及び障害の治療）（ここで式Ｉの化合物は、例えばスルホニル尿素（例、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、及びグリピジド）、ビグアニド（例、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン及びロシグリタゾン）；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ又はそのコンジュゲート化スルホン酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４としても言及される）；抗糖質コルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボーズ、ミグリトール及びボグリボーズ）、プラムリンチド（pramlintide）（ヒトホルモンのアミリンの合成アナログ）、他のインシュリン分泌促進物質（例、レパグリニド、グリキドン及びナテグリニド）、インシュリン、並びにアテローム性動脈硬化症の治療のための上述した活性薬剤との併用で、効果的に用いられ得る）において認められ得る。
【０１３８】
併用治療の更に他の例は、高脂血症の調節（高脂血症及びその関連合併症の治療）（ここで式Ｉの化合物は、例えばスタチン（例、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン又はシンバスタチン）、胆汁酸結合性樹脂（例、コレスチポール若しくはコレスチラミン）、ニコチン酸、プロブコール、ベータカロチン、ビタミンＥ又はビタミンＣとの併用で効果的に用いられ得る）において認められ得る。
【０１３９】
本発明に基づき、式Ｉの化合物の治療上有効量が、糖尿病の治療、高脂血症の治療、高尿酸血症の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、コレステロールレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、及びアテローム性動脈硬化症の発症リスクの治療、予防、減少に有用である医薬組成物の調製に用いられ得る。
【０１４０】
併用治療のさらなる例は、皮膚科学的状態の調節（ここで式Ｉの化合物は、例えば座瘡治療（例、イソトレチノイン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、サリチル酸塩）及び脂漏性皮膚炎治療（クリムバゾール、ケトコナゾールのような抗真菌剤）との併用で効果的に用いられ得る）において認められ得る。さらに、式Ｉの化合物は、典型的にはパッ
チ、ローション、ゼリー、クリームなどの剤形で塗布される薬物の経皮的な送達を増進するために、効果的に使用され得る。
【０１４１】
併用治療の更なる他の例は、非アルコール性肝脂肪性疾患(NAFLD) の治療（ここで式Ｉの化合物は、ウルソデオキシコール酸及びベタインといった肝臓保護剤との併用で、効果的に使用され得る）において認められ得る。
【０１４２】
さらに、式Ｉの化合物の有効量並びに抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；コレステロール生合成阻害剤のような抗高コレステロール血症剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、或いはスクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシル補酵素Ａコレステロール  アシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸及びその塩；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；低密度リポタンパク質受容体誘導剤；クロフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブロジル；ビタミンＢ６及び医薬的に許容されるその塩；ビタミンＢ１２；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノーゲン受容体拮抗薬；アスピリン；フェンチラミン（phentiramine）、β３アドレナリン受容体アゴニスト剤；スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインシュリン分泌促進物質、インシュリン並びに肝臓保護剤からなる群から選択される１以上の活性薬剤の治療上有効量は、上述の治療に有用な医薬組成物の調製のために、一緒に使用され得る。
【実施例】
【０１４３】
実施例
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４００  ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークが表にされ、これは、プロトン数、多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ  ｓ、ブロードシングレット）及びヘルツでのカップリング定数、を典型的に含む。質量分析の結果は、電荷に対する質量の割合として報告され、各イオンの相対存在量（丸括弧内）が続く。下記の合成例における出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡのような商業的供給源から、又は文献的方法で、いずれも調達できる。下記の実施例において使用される略語は、化学文献におけるそれらの受け入れられた意味を有する。例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＬＤＡ（リチウム  ジイソプロピルアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＡｃＯＨ（酢酸）及びＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）。
【０１４４】
実施例１
【０１４５】
【化１９】
2007501801.tif 000020
【０１４６】
７−アリル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル（１）。
工程Ａ。４−フェニル−ピリダジン−３，６−ジオール。
フェニル無水マレイン酸 (20 g, 0.115 mol)を、80% EtOH水溶液 (400 mL)中のヒドラジン一塩酸 (15.7 g, 0.230 mol)の溶液に添加した。 該反応混合物を還流して２０時間加熱した。 該溶液を 0 °Cに冷却し、生じた沈殿物を真空ろ過で回収し、 冷EtOH (100 mL)で洗浄して標題化合物を白色固体として与えた。 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 7.43 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 189.1 (M+H)。
【０１４７】
工程Ｂ。３，６−ジクロロ−４−フェニルピリダジン。
４−フェニル−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン(19 g)を50 mL のPOCl3に加えた。 該反応混合物を還流して４時間加熱し、300 mL の氷冷水に滴下して加えた。生じた沈殿物を真空ろ過で回収して、標題化合物を与えた。1H NMR (CDCl3) δ 7.48-7.55 (m, 6H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 225.0 (M+H)。
【０１４８】
工程Ｃ。４−（６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン。 
３，６−ジクロロ−４−フェニルピリダジン(9.0 g)をジオキサン (200 mL)中のジイソプロピルエチルアミン（9.39 mL, 53.9 mmol）の溶液に添加した。モルホリン(3.60 mL, 41.3 mmol)を加え、該反応混合物を還流して１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAc (600 mL)で置換した。該溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を与えた。 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.54 (m, 5H)。 マススペクトル (ESI+) m/e = 276.1 (M+H)。
【０１４９】
工程Ｄ。４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン。
MeOH (200 mL)中の４−（６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン (9.91 g, 35.9 mmol)、HCO2NH4 (22.7 g, 0.359 mol)、及び10% Pd/C (2 g)の混合物を48 °Cで１６時間加熱した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。該固体をCH2Cl2中に溶解し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。標題化合物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶により得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.75 (s, 8H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.23
(s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 242.2 (M+H)。
【０１５０】
工程Ｅ。臭化１−ブト−３−エニル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
CH3CN (30 mL)中の４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン (200 mg, 0.829 mmol)及び４−ブロモ−１−ブテン (252 mL, 2.49 mmol)の溶液を還流して１２時間加熱した。該溶媒の体積を減圧下で５ｍLに減らし、Et2O (25 mL) を加えた。生じた沈殿
物を減圧下で回収してEt2Oで洗浄し、標題化合物を与えた。1H NMR (CDCl3) δ 2.71 (m,
2H), 3.83 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 0.7 及び 17.1 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 0.7 及び 10.3 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 10.17 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 296.1 (M-Br)。
【０１５１】
工程Ｆ。７−アリル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１）。
アセチレンジカルボン酸ジエチル (200 mL, 1.24 mmol) 及びTHF中のTBAFの1M 溶液(912 mL, 0.912 mmol) を、THF (30 mL)及びEtOH (5 mL)中の臭化１−ブト−３−エニル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム (312 mg, 0.829 mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を還流して１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じたオイルをフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、10% EtOAc/ヘキサン)で精製した。生じた残渣を1：1 Et2O/ヘキサンで粉末化し、沈殿物を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して標題化合物をオフホワイト固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.56 (m, 6H), 3.74 (m, 4H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 1.7 及び 10.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 1.7 及び 17.1 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.49 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 464.1 (M+H)。
【０１５２】
実施例２
【０１５３】
【化２０】
2007501801.tif 000021
【０１５４】
工程Ａ。臭化１−アリル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程 Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び臭化アリルから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (s,
8H), 5.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.45 (dd, J = 1.2 及び 10.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, J
= 1.3 及び 17.2 Hz, 1H), 6.17 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 282.1 (M-Br)。
【０１５５】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−ビニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２）。  
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.51 (m, 6H), 3.74 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.61 (dd, J = 2.3 及び 11.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.5 及び 17.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 12.0 及び 17.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 450.1 (M+H)。
【０１５６】
実施例３
【０１５７】
【化２１】
2007501801.tif 000022
【０１５８】
工程Ａ。塩化１−（４−メトキシベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−クロロメチル−４−メトキシベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.73 (s, 8H), 3.74 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.04 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.97
(s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 362.3 (M-Cl)。
【０１５９】
工程Ｂ。７−（４−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。 マススペクトル (ESI+) m/e = 530.2 (M+H)。
【０１６０】
実施例４
【０１６１】
【化２２】
2007501801.tif 000023
【０１６２】
工程Ａ。臭化１−（４−フルオロベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 8H), 5.73, (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (d, J = 0.89 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 350.1 (M-Br)。
【０１６３】
工程Ｂ。７−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 5H), 7.63 (m, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 518.1 (M+H)。
【０１６４】
実施例５
【０１６５】
【化２３】
2007501801.tif 000024
【０１６６】
工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.24 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 4.88 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 338.1 (M-Br)。
【０１６７】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.53 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 506.1 (M+H)。
【０１６８】
実施例６
【０１６９】
【化２４】
2007501801.tif 000025
【０１７０】
工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.25 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.64 (t, J = 6.97 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 352.2 (M-Br)。
【０１７１】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（６）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 520.2 (M+H)。
【０１７２】
実施例７
【０１７３】
【化２５】
2007501801.tif 000026
【０１７４】
工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−１−フェネチル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモエチル−ベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO
-d6) δ 3.30 (m, 2H), 3.70 (s, 8H), 4.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 5H),
7.63 (m, 3H), 7.92 (m, 2H), 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 346.2 (M-Br)。
【０１７５】
工程Ｂ。７−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（７）。
標題化合物は、実施例１、工程Ｆに記載されているように調製した。標題化合物は、実施例１、工程Ｆに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 514.2 (M+H)。
【０１７６】
実施例８
【０１７７】
【化２６】
2007501801.tif 000027
【０１７８】
工程Ａ。臭化１−シクロプロピルメチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−シクロプロパンから調製した。1H NMR(DMSO-d6) δ 0.62 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 3.76 (m, 8H), 4.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 296.3 (M-Br)。
【０１７９】
工程Ｂ。７−シクロプロピル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 3.47 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 464.2 (M+H)。
【０１８０】
実施例９
【０１８１】
【化２７】
2007501801.tif 000028
【０１８２】
工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−１−（４−ニトロベンジル）−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−ニトロベンゼンから調製した。1HNMR (DMSO-d6) δ 3.71 (s, 8H), 5.92 (s, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.96 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 377.1 (M-Br)。
【０１８３】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−７−（４−ニトロフェニル）−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 545.1 (M+H)。
【０１８４】
実施例１０
【０１８５】
【化２８】
2007501801.tif 000029
【０１８６】
工程Ａ。臭化１−シクロブチルメチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−シクロブタンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.75 (s, 8H), 4.61 (d, J =
7.5 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 310.2 (M-Br)。
【０１８７】
工程Ｂ。７−シクロブチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.14-1.84 (m, 2H), 2.18
(m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.74, (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.50 (qn, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 478.2 (M+H)。
【０１８８】
実施例１１
【０１８９】
【化２９】
2007501801.tif 000030
【０１９０】
工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.71 (s, 8H), 5.86 (s, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.81 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 400.2 (M-Br)。
【０１９１】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１１）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 5H), 7.84 (m, 4H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 568.2 (M+H)。
【０１９２】
実施例１２
【０１９３】
【化３０】
2007501801.tif 000031
【０１９４】
工程Ａ。臭化１−（４−メチルペンチル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−(５−フェニルピリダジン−３−イル)モルホリン及び １−ブロモ−４−メチルペンタンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.23 (m, 2H), 1.57 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 2.01 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 326.3 (M-Br)。
【０１９５】
工程Ｂ。７−（３−メチルブチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１２）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H),1.49 (m, 2H), 1.59 (sep, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 494.2 (M+H)。
【０１９６】
実施例１３
【０１９７】
【化３１】
2007501801.tif 000032
【０１９８】
工程Ａ。ヨウ化１−ヘキシル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−(５−フェニルピリダジン
−３−イル)モルホリン及び１−ヨード−ヘキサンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.86 (m, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。 マススペクトル (ESI+) m/e = 328.5 (M-I)。
【０１９９】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−７−ペンチル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１３）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H),1.31 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+)
m/e = 494.2 (M+H)。
【０２００】
実施例１４
【０２０１】
【化３２】
2007501801.tif 000033
【０２０２】
工程Ａ。ヨウ化３−モルホリン−４−イル−１−ペンチル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−(５−フェニルピリダジン−３−イル)モルホリン及び１−ヨード−ペンタンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (m, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
7.63 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 314.5 (M-I)。
【０２０３】
工程Ｂ。７−ブチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１４）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.89 (m, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 480.2 (M+H)。
【０２０４】
実施例１５
【０２０５】
【化３３】
2007501801.tif 000034
【０２０６】
工程Ａ。ヨウ化１−ブチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ヨード−ブタンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.11 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.52-1.56 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 3.94 (s, 8H), 4.74 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.80-7.82 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.80
(s, 1H)。
【０２０７】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.05-1.10 (m, 6H), 1.39 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.82-1.88 (m, 2H), 3.33 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.67-3.74 (m, 6H), 3.88-3.91 (m, 4H), 4.35 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.94 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 3H)。マススペクトル (ES+) m/e = 488.2 (M+23)。
【０２０８】
実施例１６
【０２０９】
【化３４】
2007501801.tif 000035
【０２１０】
工程Ａ。ヨウ化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−プロピルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ヨード−プロパンから調製した。 1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.04 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+)
m/e = 284.2 (M-I)。
【０２１１】
工程Ｂ。７−エチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１６）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H),3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 452.2 (M+H)。
【０２１２】
実施例１７
【０２１３】
【化３５】
2007501801.tif 000036
【０２１４】
（５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７）。
THF (10 mL)中の水素化アルミニウムリチウム (118 mg, 3.11 mmol)の懸濁液に、２−モルホリノ−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５） (242 mg, 0.52 mmol)を加えた。該反応混合物を還流して１時間加熱した。 0 °Cに冷却後、 Et2O (10 mL)を加え、反応混合物中の過剰の試薬をブラインでクエンチした。生じた沈殿物をろ過で除去した。ろ液をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.92 (t,
J=7.2 Hz, 3H), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.91 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.40 (br t, J=5.0 Hz,
4H), 3.72 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 4.05 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 1H),
4.55 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.61 (t, J=5.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e=364 (M-OH)。
【０２１５】
実施例１８
【０２１６】
【化３６】
2007501801.tif 000037
【０２１７】
５，６−ビス−エトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８）。
ＤＭＦ (0.5 mL)中の（５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７） (40 mg, 0.11 mmol)溶液に、60%NaH (9.2 mg, 0.23 mmol)を0 °Cで加えた。室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化エチル (25.2 mL, 0.32 mmol)を加えた。該反応混合物を５０°Cで１３時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてヘキサン-AcOEt (3：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89-0.94 (m, 6H), 1.09 (t, J=3.5 Hz, 3H), 1.63-1.68 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.38-3.44 (m, 6H), 3.72 (br t, J=4.5 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=438 (M+H)。
【０２１８】
実施例１９
【０２１９】
【化３７】
2007501801.tif 000038
【０２２０】
工程Ａ。（６−ブトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール。
DMF (0.5 mL)中の （５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７）(40 mg, 0.11 mmol)溶液に、60%NaH (9.2 mg, 0.23 mmol) を0 °Cで加えた。室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化n-ブチル(29.8 mL, 0.26 mmol)を加えた。該反応混合物を５０
°Cで１３時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてヘキサン-AcOEt (3：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化
合物を与えた。
【０２２１】
工程Ｂ。６−ブトキシメチル−５−エトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（１９）。
DMF (0.5 mL)中の （６−ブトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール (35 mg, 0.08 mmol)溶液に、60%NaH (4.0 mg, 0.10 mmol)を0 °Cで加えた。室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化エチル (12.8 mL, 0.16 mmol)を加えた。該反応混合物を５０ °Cで１３時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：１）を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.81-0.86 (m, 3H), 0.89-0.94 (m, 4H), 1.08 (t,
J=7.0 Hz, 1H), 1.17-1.31 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 4H), 3.37-3.43 (m, 6H), 3.72 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.46 (s, 2H),
6.38 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=466 (M+H)。
【０２２２】
実施例２０
【０２２３】
【化３８】
2007501801.tif 000039
【０２２４】
工程Ａ。（６−シクロヘキシルメトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール。
標題化合物は、実施例１９、工程Aに記載されているように（５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７）及びブロモメチルシクロヘキサンから調製した。
【０２２５】
工程Ｂ。６−シクロヘキシルメトキシメチル−５−エトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０）。
標題化合物は、実施例１９、工程Bに記載されているように、（６−シクロヘキシルメトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール  ヨウ化エチルから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.81-0.94 (m, 7H), 1.06-1.67 (m, 12H), 2.75 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.88-2.95 (m, 3H), 3.19 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.39-3.43 (m, 5H), 3.72 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 4.45 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=506 (M+H)。
【０２２６】
実施例２１
【０２２７】
【化３９】
2007501801.tif 000040
【０２２８】
工程Ａ。（６−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール及び（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノールの混合物。
標題化合物は、実施例１９、工程Ａに記載されているように（５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７）及び臭化ベンジルから調製した。
【０２２９】
工程Ｂ。５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルバルデヒド。
CH2Cl2 (2 mL)中の （６−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール及び（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノールの混合物(97 mg, 0.21 mmol)の溶液に、モレキュラーシーブズ(103 mg)、NMO (36 mg, 0.31 mmol)及びTPAP (7.2 mg, 0.02 mmol)を加え、該反応混合物を室温で一晩攪拌した。ろ過の後、ろ液を減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてCHCl3-AcOEt (9：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.66-1.72 (m, 2H), 3.21 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.51 (br t, J=4.9 Hz, 4H), 3.72 (br t, J=4.9 Hz, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.16 (d, J=6.8 Hz, 2H),
7.24-7.31 (m, 3H), 7.46-7.55 (m, 5H), 10.14 (s, 1H)。
【０２３０】
工程Ｃ。１−（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブタン−１−オール。
THF (0.5 mL)中の５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルバルデヒド (19 mg, 0.04 mmol)溶液に、ｎ−プロピル塩化マグネシウム (2.0M Et2O 溶液, 30 μL, 0.06 mmol) をN2下、室温で加えた。３０分間攪拌した後、該反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して標題化合物を与えた。
【０２３１】
工程Ｄ。１−（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブタン−１−オン（２１）。
CH2Cl2 (1 mL)中の１−（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブタン−１−オール (22 mg, 0.04 mmol)溶液に、モレキュラーシーブズ (50 mg)、NMO (7 mg, 0.06mmol) 及びTPAP (1.4 mg, 0.004 mmol)を加え、該反応混合物を室温で一晩攪拌した。ろ
過の後、ろ液を減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてCHCl3-AcOEt (9：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.64-1.75 (m, 4H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.14 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.46 (br t, J=4.9 Hz, 4H), 3.83 (br t, J=4.9 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.42-7.51 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=404 (M-BnO)。
【０２３２】
実施例２２
【０２３３】
【化４０】
2007501801.tif 000041
【０２３４】
工程Ａ。ヨウ化１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニル−ピリダジン−３−イル）−モルホリン及び３−ヨード−プロパン−１−オールから調製した。
【０２３５】
工程Ｂ。７−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル。
標題化合物は、実施例１、工程Ｆに記載されているようにヨウ化１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−ピリダジン−１−イウム及びアセチレンジカルボン酸ジエチルから調製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.2 Hz,
3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.87 (br s, 1H), 3.50 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.56
(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.63 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.99 (br q, J=6.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 5H)。
【０２３６】
工程Ｃ。６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ｂ，５−ジアザ−フルオレン−９−カルボン酸エチルエステル（２２）。
THF (1 mL)-DMF (0.2 mL)中の７−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル (15 mg, 0.03 mmol)溶液に、60%NaH (4.0 mg, 0.10 mmol)を加えた。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてCHCl3-AcOEt (1：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.53 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.75 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 4.63 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.45 (s, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=422 (M+H)。
【０２３７】
実施例２３
【０２３８】
【化４１】
2007501801.tif 000042
【０２３９】
工程Ａ。７−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル。
THF (1 mL)中の７−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル (10
mg, 0.02 mmol)溶液に、ピリジン (6 mL, 0.06 mmol)及びメタンスルホン酸無水物 (7.5
mg, 0.04 mmol)を加えた。室温で１３時間攪拌した後、該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ 、Et2Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して標題化合物を与えた。
【０２４０】
工程Ｂ。２−エチル−６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ｂ，５−トリアザ−フルオレン−９−カルボン酸エチルエステル（２３）。
THF (2 mL)中の粗製７−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル (17mg, 約0.02 mmol)の溶液に70% EtNH2水溶液(300 mL, 3.77 mmol)を加え、封管中80 °Cで１３時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を減圧下濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてCHCl3-AcOEt (1：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.15 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.50 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65-3.74 (m, 4H), 3.83 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 6.34 (s, 1H), 7.45 (s, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=449 (M+H)。
【０２４１】
実施例２４
【０２４２】
【化４２】
2007501801.tif 000043
【０２４３】
工程Ａ。臭化１−エチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イ
ウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモ−エタンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.75 (m, 8H), 4.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 270.2 (M-Br)。
【０２４４】
工程Ｂ。７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２４）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m,
3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 438.1 (M+H)。
【０２４５】
実施例２５
【０２４６】
【化４３】
2007501801.tif 000044
【０２４７】
工程Ａ。ヨウ化１−メチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及びヨードメタンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.75 (s, 8H), 4.35 (s, 3H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 256.1 (M-I)。
【０２４８】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２５）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.99 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 424.1 (M+H)。
【０２４９】
実施例２６
【０２５０】
【化４４】
2007501801.tif 000045
【０２５１】
工程Ａ。塩化１−（４−イソプロピルベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−イソプロピルベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.89 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 8H), 5.71 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 374.2 (M-Cl)。
【０２５２】
工程Ｂ。７−（４−イソプロピルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル（２６）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 8.5 Hz, 6H), 2.95 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 542.2 (M+H)。
【０２５３】
実施例２７
【０２５４】
【化４５】
2007501801.tif 000046
【０２５５】
工程Ａ。臭化１−ベンジル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−
イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び臭化ベンジルから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 8H), 5.75 (s, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.63 (m, 5H), 8.02 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 332.2 (M-Br)。
【０２５６】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４，７−ジフェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２７）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 8H), 7.59 (m, 2H)。マススペクトル (CI+) m/e = 500.3 (M+H)。
【０２５７】
実施例２８
【０２５８】
【化４６】
2007501801.tif 000047
【０２５９】
工程Ａ。臭化１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 3.74 (s, 8H), 5.70 (s, 2H), 7.44 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.93 (s, 1H)。 マススペクトル (ESI+) m/e = 388.2 (M-Br)。
【０２６０】
工程Ｂ。７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２８）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 3.41 (m, 4H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 7H), 7.56 (m, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 556.2 (M+H)。
【０２６１】
実施例２９
【０２６２】
【化４７】
2007501801.tif 000048
【０２６３】
工程Ａ。臭化１−（４−ブロモベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−ブロモベンゼンから調製した。1H
NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 8H), 5.74 (s, 2H), 7.59-7.66 (m, 7 H), 8.03 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 410.1及び412.0 (M-Br)。
【０２６４】
工程Ｂ。７−（４−ブロモフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２９）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.53 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 5H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 578.0及び580.0 (M+H)。
【０２６５】
実施例３０
【０２６６】
【化４８】
2007501801.tif 000049
【０２６７】
工程Ａ。臭化１−（３−メトキシベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼンから調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.73 (s, 8H), 3.76 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 2.5及び8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+)
m/e = 362.1 (M-Br)。
【０２６８】
工程Ｂ。７−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル（３０）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 530.2 (M+H)。
【０２６９】
実施例３１
【化４９】
2007501801.tif 000050
【０２７０】
工程Ａ。臭化１−（３−ブロモベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−３−ブロモベンゼンから調製した。1H
NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 8H), 5.75 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (m,
5H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 410.2及び412.3 (M-Br)。
【０２７１】
工程Ｂ。７−（３−ブロモフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３１）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.43-7.50 (m, 6H), 7.62 (m, 2H), 7.82 (m, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 578.0及び580.0 (M+H)。
【０２７２】
実施例３２
【０２７３】
【化５０】
2007501801.tif 000051
【０２７４】
工程Ａ。臭化１−（３−クロロベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−３−クロロベンゼンから調製した。1H
NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 8H), 5.76 (s, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 366.2 (M-Br)。
【０２７５】
工程Ｂ。７−（３−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３２）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 7H), 7.57 (m, 1H), 7.67 (m, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 534.1 (M+H)。
【０２７６】
実施例３３
【０２７７】
【化５１】
2007501801.tif 000052
【０２７８】
工程Ａ。塩化１−（４−メチルベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−クロロメチル−４−メチルベンゼンから調製した。1H
NMR (DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 5.72 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 3 H), 8.05 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 10.01
(s, 1H)。 マススペクトル (ESI+) m/e = 346.2 (M-Cl)。
【０２７９】
工程Ｂ。７−（４−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３３）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m, 7H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 514.2 (M+H)。
【０２８０】
実施例３４
【０２８１】
【化５２】
2007501801.tif 000053
【０２８２】
工程Ａ。臭化１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−３，４−ジクロロベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 8H), 5.76 (s, 2H), 7.65 (m, 4 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 400.0及び402.0 (M-Br)。
【０２８３】
工程Ｂ。７−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３４）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 1.8 及び 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 568.0 (M+H)。
【０２８４】
実施例３５
【０２８５】
【化５３】
2007501801.tif 000054
【０２８６】
工程Ａ。臭化４−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−フェニルベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.74 (s, 8H), 5.80 (s, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.66
(m, 5H), 7.73 (s, 4H), 8.04 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)。マススペクトル
(ESI+) m/e = 408.1 (M-Br)。
【０２８７】
工程Ｂ。７−（ビフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３５）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 7H), 7.71-7.79 (m, 6H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 576.1 (M+H)。
【０２８８】
実施例３６
【０２８９】
【化５４】
2007501801.tif 000055
【０２９０】
工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 8H), 5.79 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.65 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 416.1 (M-Br)。
【０２９１】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３６）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 7H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。 マススペクトル (ESI+) m/e = 584.1 (M+H)。
【０２９２】
実施例３７
【０２９３】
【化５５】
2007501801.tif 000056
【０２９４】
工程Ａ。塩化１−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−ベンジルオキシベンゼンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 8H), 5.10 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 7.04 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.04 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 438.4 (M-Cl)。
【０２９５】
工程Ｂ。７−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３７）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33-7.50 (m, 10H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 606.2 (M+H)。
【０２９６】
実施例３８
【０２９７】
【化５６】
2007501801.tif 000057
【０２９８】
工程Ａ。臭化１−（４−クロロベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−クロロベンゼンから調製した。1H
NMR (DMSO-d6) δ 3.74 (s, 8H), 5.77 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (m,
5H), 8.04 (m, 2H), 8.23 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 366.1 (M-Br)。
【０２９９】
工程Ｂ。７−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３８）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 534.1 (M+H)。
【０３００】
実施例３９
【０３０１】
【化５７】
2007501801.tif 000058
【０３０２】
工程Ａ。臭化水素酸２−（臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム）ピリジン塩。
CH3CN (25 mL)中の４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン (200 mg, 0
.829 mmol)及び臭化水素酸２−（ブロモメチル）ピリジン塩(210 mg, 0.829 mmol) 溶液を還流して２４時間加熱した。該溶媒の体積を減圧下で５ｍLに減らし、Et2O (25 mL)を加えた。生じた沈殿物を減圧下で回収してEt2Oで洗浄し、標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) 3.68 (s, 8H), 5.95 (s, 2H), 7.44 (ddd, J = 0.96, 4.9, 及び 7.5 Hz, 1H),
7.64-7.69 (m, 4H), 7.93 (dt, J = 1.8及び7.7 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 9.91 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 333.4 (M-HBr2)。
【０３０３】
工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−ピリジン−２−イル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル（３９）。
アセチレンジカルボン酸ジエチル (252 mL, 1.57 mmol) 及びTHF中のTBAFの1M 溶液 (1.57 mL, 1.57 mmol) を、THF (30 mL)及びEtOH (5 mL)中の臭化水素酸２−（臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム）ピリジン塩(389 mg, 0.787
mmol)溶液に添加した。該反応混合物を還流して１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcで置換した。該溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 35% EtOAc/ヘキサン)による精製に続いて1：1 Et2O/ヘキサン中で粉末化して、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 0.9, 4.9及び7.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 5H), 7.93 (dt, J = 1.8 及び 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 501.1 (M+H)。
【０３０４】
実施例４０
【０３０５】
【化５８】
2007501801.tif 000059
【０３０６】
７−シクロペンチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４０）。
CH3CN (30 mL) 中の４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン(150 mg, 0.622 mmol)及びメタンスルホン酸シクロペンチルメチルエステル (Newcomb et al. (1980) J. Org. Chem. 45：1707-1708) (890 mg, 4.99 mmol) 溶液を還流して４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して褐色オイルを与えた。アセチレンジカルボン酸ジエチル (150 mL, 0.933 mmol) 及びTHF中のTBAFの１M溶液(684 mL, 0.684 mmol) を、THF (30 mL)及びEtOH (5 mL)中のこのオイルの溶液に添加した。該反応混合物を還流して２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、15% EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生じた残渣を1：1 Et2O/ヘキサンで粉末化し、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.23 (
m, 2H), 3.48 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77
(s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 492.3 (M+H)。
【０３０７】
実施例４１
【０３０８】
【化５９】
2007501801.tif 000060
【０３０９】
７−（３−ヒドロキシプロピル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４１）。
ＢＨ３・ＴＨＦ（162 mL, 0.162 mmol）を無水ＴＨＦ（6 mL）中の１（50 mg, 0.108 mmol）の溶液にシリンジで滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。５％ＮａＯＨ水溶液（0.5 mL）及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（1 mL）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルを与えた。該オイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色オイルを与えた。該オイルを（１：１）Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中で粉末化して、白色固体を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 6H), 3.72
(m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.41
(m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 482.2 (M+H)。
【０３１０】
実施例４２
【０３１１】
【化６０】
2007501801.tif 000061
【０３１２】
７−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１
，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４２）。
標題化合物は、実施例３４に記載されているように2から調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 468.1 (M+H)。
【０３１３】
実施例４３
【０３１４】
【化６１】
2007501801.tif 000062
【０３１５】
工程Ａ。臭化１［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。 
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ -0.83 (s, 6H), 0.70 (s, 9H), 3.74 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 4.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.65 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 400.2 (M-Br)。
【０３１６】
工程Ｂ。７−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４３）。
アセチレンジカルボン酸ジエチル (168 mL, 1.05 mmol)及びTHF中のTBAFの１M溶液 (1.4 mL, 1.40 mmol) を、THF (24 mL)及びEtOH (6 mL)中の臭化１［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム溶液に添加した。該反応混合物を還流して６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、THF (20 mL)で置換した。THF中のTBAFの１M溶液 (1.4 mL, 1.40 mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。該反応混合物を水(20 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 1：1 EtOAc/ヘキサン)による精製で、黄色オイルを得た。該オイルを(1：1) Et2O/ヘキサン中で超音波分解し、生じた沈殿物を真空ろ過で回収して、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.53 (m, 6H), 3.70 (m, 4H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 454.2 (M+H)。
【０３１７】
実施例４４
【０３１８】
【化６２】
2007501801.tif 000063
【０３１９】
７−（３−メトキシプロピル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４４）。
CH3CN (1 mL)中の41 (10.4 mg, 0.022 mmol)、MeI (24 mL, 0.389 mmol)、及びAg2O (25 mg, 0.108 mmol)の溶液を８０ °Cで２４時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、TLC (シリカゲル、 35% EtOAc/ヘキサン) で精製して黄色オイルを与えた。該オイルを2：1 Et2O/ヘキサン中で超音波分解し、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.87 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (m,
8H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 496.2 (M+H)。
【０３２０】
実施例４５
【０３２１】
【化６３】
2007501801.tif 000064
【０３２２】
７−（２−メトキシエチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４５）。
標題化合物は、実施例３７に記載されているように42から調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.45 (t, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 482.3 (M+H)。
【０３２３】
実施例４６
【０３２４】
【化６４】
2007501801.tif 000065
【０３２５】
７−メトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４６）。
標題化合物は、実施例３７に記載されているように43から調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 436.2 ([M+H]-OCH3)。
【０３２６】
実施例４７
【０３２７】
【化６５】
2007501801.tif 000066
【０３２８】
７−（３−エチルカルバモイルオキシ−プロピル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４７）。
エチルイソシアネート (50 mL, 0.063 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (１滴) をCH3CN (10 mL)中の41 (30 mg, 0.062 mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を50 °Cで１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、35% EtOAc/ヘキサン)によって精製して標題化合物を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 553.2 (M+H)。
【０３２９】
実施例４８
【０３３０】
【化６６】
2007501801.tif 000067
【０３３１】
７−（２−エチルカルバモイルオキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４８）。
標題化合物は、実施例４７に記載されているように42から調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.51 (m, 8H), 3.71 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 539.2 (M+H)。
【０３３２】
実施例４９
【０３３３】
【化６７】
2007501801.tif 000068
【０３３４】
７−（エチルカルバモイルオキシ−メチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４９）。
標題化合物は、実施例４７に記載されているように43から調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.69 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+)
m/e = 436.1 ([M+H]-C3H6NO2)。
【０３３５】
実施例５０
【０３３６】
【化６８】
2007501801.tif 000069
【０３３７】
７−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５０）。
メタンスルホン酸無水物 (136 mg, 0.78 mmol) 及びNEt3(145 mL, 1.04 mmol) を、アルゴン雰囲気下０°Cで、CH2Cl2 (15 mL)中の41 (125 mg, 0.26 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0 °Cで３０分間及び周囲温度で８時間攪拌した。該反応混合物をCH2Cl2(20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルを与えた。30% HNMe2 のエタノール溶液中の該オイル(68.5 mg, 0.122 mmol)の溶液を、封管中、６０°Cで１６時間加熱した。該溶液に窒素を通してバブリングすることによって、過剰のHNMe2を除去した。溶媒を減圧下で除去し、生じたオイルをフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 5% MeOH/CH2Cl2)で精製し、標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 1.83 (m, 2H), 2.32 (bs, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 509.2 (M+H)。
【０３３８】
実施例５１
【０３３９】
【化６９】
2007501801.tif 000070
【０３４０】
７−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５１）。
標題化合物は、実施例５０に記載されているように42から調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.30 (bs, 6H), 3.30 (m, 4H), 3.52 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 495.1 (M+H)。
【０３４１】
実施例５２
【０３４２】
【化７０】
2007501801.tif 000071
【０３４３】
７−（ジメチルアミノ−メチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５２）。
標題化合物は、実施例５０に記載されているように43から調製した。1H NMR (DMSO-d6)
δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.20 (bs, 6H), 3.51 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 3.98 (bs, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 481.2 (M+H)。
【０３４４】
実施例５３
【０３４５】
【化７１】
2007501801.tif 000072
【０３４６】
７−［３−（ジエトキシホスホリル）−プロピル］−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５３）。
メタンスルホン酸無水物 (136 mg, 0.78 mmol)及びNEt3(145 mL, 1.04 mmol) を、アルゴン雰囲気下０°Cで、CH2Cl2 (15 mL)中の41 (125 mg, 0.26 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0 °Cで３０分間及び周囲温度で８時間攪拌した。該反応混合物をCH2Cl2(20
mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下
で濃縮して、黄色オイルを与えた。P(OEt)3(5 mL)中の該オイル(68.5 mg, 0.122 mmol)及びNaI (183 mg, 1.22 mmol)の混合物を120 °Cで２４時間加熱した。P(OEt)3を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 0-4% MeOH/CH2Cl2)によって精製して標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (m, 9H), 1.85 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 3.94 (m, 6H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル
(ESI+) m/e = 602.2 (M+H)。
【０３４７】
実施例５４
【０３４８】
【化７２】
2007501801.tif 000073
【０３４９】
７−［２−（ジエトキシホスホリル）−エチル(ethylyl)］−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５４）。
標題化合物は、実施例５３に記載されているように４２から調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (m, 9H), 2.60 (m, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.00 (m, 6H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46
(m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 588.2 (M+H)。
【０３５０】
実施例５５
【０３５１】
【化７３】
2007501801.tif 000074
【０３５２】
７−（４−アミノフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，
２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５５）。
HCO2NH4 (29 mg, 0.459 mmol)を、EtOH (10 mL)中の9 (50 mg, 0.092 mmol) 及び10% Pd/C (10 mg)の懸濁液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残渣を(1：1) Et2O/ヘキサンで粉末化し、生じた沈殿物を真空ろ過で回収して標題化合物を黄色固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 515.3 (M+H)。
【０３５３】
実施例５６
【０３５４】
【化７４】
2007501801.tif 000075
【０３５５】
７−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５６）。
CH3CN (10 mL)中の55 (78 mg, 0.152 mmol) の溶液に、37% CH2O水溶液 (123 mL, 1.52
mmol)、NaBH3CN (29 mg, 0.450 mmol)、及びAcOH (31 mL, 0.531 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。Et2Oを加え、該溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 40% EtOAc/ヘキサン)で精製して、オフホワイト固体を与えた。該固体を(1：1) Et2O/ヘキサン中で懸濁し、真空ろ過で回収してヘキサンで洗浄することで標題化合物をオフホワイト固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.40 (m, 4H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 6.82 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 7H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 543.2 (M+H)。
【０３５６】
実施例５７
【０３５７】
【化７５】
2007501801.tif 000076
【０３５８】
７−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５７）。
塩化メタンスルホニル(5.4 mL, 0.07 mmol)を、CH2Cl2(10 mL)中の７−（４−アミノフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル55 (30 mg, 0.058 mmol)及びNEt3 (16 mL, 0.116 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、水でクエンチし、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、35% EtOAc/ヘキサン)で精製することで標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.97 (bs, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 593.1 (M+H)。
【０３５９】
実施例５８
【０３６０】
【化７６】
2007501801.tif 000077
【０３６１】
７−［４−ビス（メチルスルホニル）−アミノフェニル］−２−モルホリン−４−イル−
４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５８）。
この標題化合物もまた、実施例５７に記載された手順により得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.66 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d. J = 8.5 Hz, 2H), マススペクトル (ESI+) m/e = 671.1 (M+H)。
【０３６２】
実施例５９
【０３６３】
【化７７】
2007501801.tif 000078
【０３６４】
７−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５９）。
10% Pd/Cを、95% EtOH (20 mL)中の３７の溶液に添加した。H2雰囲気下、反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残渣を1：1 Et2O/ヘキサンで粉末化し、沈殿物を真空ろ過で回収して標題化合物をオフホワイト固体として与えた。 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.40-7.49 (m, 7H), 9.67 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 516.3 (M+H)。
【０３６５】
実施例６０
【０３６６】
【化７８】
2007501801.tif 000079
【０３６７】
２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）。
２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５） (3.9g, 8.38 mmol)、及び１０ｍLの、エタノール50 mL及び水30 mL中のNaOH の２N溶液の混合物を還流して５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、 元の体積の約半分に濃縮した。25 mLの1N HClを加え、生じた沈殿物を真空ろ過で回収し、冷水で洗浄して減圧下で乾燥し（died）、標題化合物を固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.04-1.10 (m, 6H), 1.79-1.87 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, 7.3 Hz), 3.66-3.74 (m, 6H), 3.86-3.91 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 5H), 12.53 (brs, 1H)。マススペクトル (ES+) m/e = 460.1 (M+23)。
【０３６８】
実施例６１
【０３６９】
【化７９】
2007501801.tif 000080
【０３７０】
６−カルバモイル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６１）。
塩化オキサリル (33 mL, 0.379 mmol)及びDMF (1滴) を、0 °CでCH2Cl2 (10 mL)中の６０の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。THF (15 mL)を加え、続いて28% NH4OH水溶液 (5 mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出して有機層をプールし、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 25-30-35% EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78 (m,
2H), 3.36 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.48
(m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 437.1 (M+H)。
【０３７１】
実施例６２
【０３７２】
【化８０】
2007501801.tif 000081
【０３７３】
６−シアノ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６２）。
無水トリフルオロ酢酸 (36 mL, 0.252 mmol) を、0 °Cで、THF (10 mL)中の61 (100 mg, 0.229 mmol)及びNEt3 (70 mL, 0.504 mmol)の溶液にシリンジで滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。水を加え、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 20% EtOAc/ヘキサン)で精製して標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94
(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.59 (m, 6H), 3.75
(m, 4H), 7.02 (s, 1H), 7.48 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 419.1 (M+H)。
【０３７４】
実施例６３
【化８１】
2007501801.tif 000082
【０３７５】
６−（３−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６３）。
塩化オキサリル (33 mL, 0.379 mmol)及びDMF (1滴) を、0 °Cで、CH2Cl2 (20 mL)中の２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）(200 mg, 0.457 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮して酸クロライドを与えた。N-ヒドロキシ ペンタンアミジン(Boschelli et al. (1993) Heterocycles 35(1)：121-124) (423 mg, 3.64 mmol)をTHF (10 mL) 中の酸クロライド (50 mg, 0.11 mmol)溶液に添加し、次いでNEt3(38 mL, 0.274 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で１
時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液 (10 mL)でクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色オイルを得た。該黄色オイルは、THF (20 mL)中に溶解し、TBAF (1.64 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、減圧下で濃縮して黄色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 25% EtOAC/ヘキサン)で精製して標題化合物を得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (m, 9H), 1.34 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 3.73 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 518.2 (M+H)。
【０３７６】
実施例６４
【０３７７】
【化８２】
2007501801.tif 000083
【０３７８】
６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６４）。
標題化合物は実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.92-0.99 (m, 6H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 7.3 Hz)。3.60-3.66 (m, 4H), 3.67 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.80-3.83 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 476.2 (M+H)。
【０３７９】
実施例６５
【０３８０】
【化８３】
2007501801.tif 000084
【０３８１】
６−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−
モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６５）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05
(t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.43 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.86-1.92 (m, 2H), 2.92 (q, 2H, J = 7.7 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.75 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.90-3.93 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 490.2 (M+H)。
【０３８２】
実施例６６
【０３８３】
【化８４】
2007501801.tif 000085
【０３８４】
２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−６−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６６）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02-1.07 (m, 6H), 1.12 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.85-1.93 (m, 4H), 2.88 (t, 2H, J = 7.3
Hz), 3.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.76 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.90-3.92 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 504.1 (M+H)。
【０３８５】
実施例６７
【０３８６】
【化８５】
2007501801.tif 000086
【０３８７】
２−モルホリン−４−イル−６−（３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６７）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88
(m, 9H), 1.33 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.50 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 532.2 (M+H)。
【０３８８】
実施例６８
【０３８９】
【化８６】
2007501801.tif 000087
【０３９０】
６−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６８）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.04-1.09 (m, 6H), 1.46 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.86-1.92 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.40 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.77 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.90-3.93 (m, 4H), 7.05 (s, 1H)。7.60-7.67 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 504.1 (M+H)。
【０３９１】
実施例６９
【０３９２】
【化８７】
2007501801.tif 000088
【０３９３】
６−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６９）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89
(m, 6H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.72 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.63 (d, J = 7.0
Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.58 (m, 6H), 3.76 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.50 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 518.2 (M+H)。
【０３９４】
実施例７０
【化８８】
2007501801.tif 000089
【０３９５】
６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７０）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.04-1.10 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.87-1.91 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.71-3.76 (m, 6H), 3.90-3.92 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 518.2 (M+H)。
【０３９６】
実施例７１
【０３９７】
【化８９】
2007501801.tif 000090
【０３９８】
６−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７１）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.03-1.08 (m, 6H), 1.82-1.93 (m, 8H), 2.17-2.20 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 530.2 (M+H)。
【０３９９】
実施例７２
【化９０】
2007501801.tif 000091
【０４００】
６−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７２）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02-1.08 (m, 6H), 1.41-1.95 (m, 10H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 544.2 (M+H)。
【０４０１】
実施例７３
【０４０２】
【化９１】
2007501801.tif 000092
【０４０３】
６−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７３）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.99
(t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.83-1.86 (m, 2H), 3.36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.68-3.72 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.40-7.51 (m, 5H), 7.59-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 552.3 (M+H)。
【０４０４】
実施例７４
【０４０５】
【化９２】
2007501801.tif 000093
【０４０６】
２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−６−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７４）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.98
(t, 3H, J = 7 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.88-1.89 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.65-3.66 (m, 4H), 3.71 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.81-3.83 (m, 2H), 6.98 (s, 1H)
, 7.54-56 (m, 5H), 7.66-7.69 (m, 3H), 8.12 (dd, 2H, J1 = 1.8 Hz, J2 = 7.8 Hz)。マススペクトル (ES+) m/e = 538.2 (M+H)。
【０４０７】
実施例７５
【０４０８】
【化９３】
2007501801.tif 000094
【０４０９】
６−（３−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７５）
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.06
(t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.86-1.90 (m, 2H), 3.11 (s, 6H),
3.38 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.70-3.76 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 5H)。 マススペクトル (ES+) m/e = 505.2 (M+H)。
【０４１０】
実施例７６
【０４１１】
【化９４】
2007501801.tif 000095
【０４１２】
２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−６−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７６）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−
エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.04-1.11 (m, 6H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 4H), 3.36 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.48-3.53 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 6H), 3.90-3.92 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 7.59-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 531.2 (M+H)。
【０４１３】
実施例７７
【０４１４】
【化９５】
2007501801.tif 000096
【０４１５】
２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−６−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７７）。
塩化オキサリル (40 mL, 0.46 mmol)及びDMF (１滴) を、0 °Cで、CH2Cl2 (5 mL)中の２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０） (97.2 mg, 0.22 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮して酸クロライドを与えた。安息香酸ヒドラジド (46 mg, 0.34 mmol)を、THF (5 mL) 中の酸クロライド溶液に添加し、次いでNEt3 (46 mL, 0.66 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。この固体をN-メチルピロリジン(2 mL)に溶解し、五酸化リン (20 mg)を加えた。該反応混合物を180 °Cで４８時間加熱し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 25% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 6H), 3.91-3.92 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.78-7.81 (m, 3H), 8.12-8.14 (m, 2H)。マススペクトル (ES+) m/e =
538.2 (M+H)。
【０４１６】
実施例７８
【０４１７】
【化９６】
2007501801.tif 000097
【０４１８】
６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７８）。
標題化合物は実施例７７に記載の手順に従って調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.98-1.08 (m, 6H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.70-3.77 (m, 6H), 3.90-3.93 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 476.1 (M+H)。
【０４１９】
実施例７９
【０４２０】
【化９７】
2007501801.tif 000098
【０４２１】
６−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７９）。
塩化オキサリル (0.1 mL, 1.1 mmol)及びDMF (１滴) を、0 °Cで、CH2Cl2 (2 mL)中の２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ５−エチルエステル（６０）  (52 mg, 0.12 mmol)溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮して酸クロライドを与えた。これを2 mLのTHFに溶解し、塩酸１−アミノ−プロパン−２−オン (150 mg, 1.37 mmol)及びEt3N (0.2 mL, 1.4 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液 (10 mL)を加えることでクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮してオイルを与えた。濃硫酸 (1mL) を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌して10 mLの水に注ぎ、NaHCO3の飽和水溶液を添加してｐH約８にした。該混合物をEtOAc
で抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過してろ液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 EtOAc/ヘキサン = 1/3)で精製して標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.03-1.07 (m, 6H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.34 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.75 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.89-3.92 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 475.2 (M+H)。
【０４２２】
実施例８０
【０４２３】
【化９８】
2007501801.tif 000099
【０４２４】
２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−６−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（８０）。
標題化合物は実施例７９記載の手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (t, 3H, J
= 7.0 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.81-1.86 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 6H), 3.82 (dd, 4H, J1 = 4.3 Hz, J2 = 4.8 Hz), 6.89 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J1 = 7.0 Hz, J2 = 7.2 Hz), 7.52-7.56 (m, 7H), 7.72 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.86
(s, 1H)。マススペクトル (ES+) m/e = 537.2 (M+H)。
【０４２５】
実施例８１
【０４２６】
【化９９】
2007501801.tif 000100
【０４２７】
２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８１）。
【０４２８】
工程Ａ。３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２，５−ジオン。
メタノール (100 mL)中の４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル (9.26 g, 50 mmol)、グリオキシル酸一水和物 (6.9g, 75 mmol)及び炭酸カリウム(17 g, 125 mmol)の混合物を室温で３〜５時間攪拌した。生じた高粘度の固体沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。この固体を250 mLの水で懸濁し、一晩攪拌し、ろ過して風乾し３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸カリウム塩を与えた。これを、濃硫酸 (15 mL)を含む88% ギ酸 (約 200 mL)中に溶解した。この混合物を還流して２〜３時間加熱し、冷却して氷冷水に注いだ。生じた沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、風乾して標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。
【０４２９】
工程Ｂ。４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３，６−ジオール。
標題化合物は、実施例１、工程Ａに記載されているように３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２，５−ジオンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (br
s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (br s, 2H), 11.04 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H)。
【０４３０】
工程Ｃ。３，６−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン。
標題化合物は、実施例１、工程Ｂに記載されているように４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３，６−ジオールから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H)。
【０４３１】
工程Ｄ。４−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−モルホリン。
標題化合物は、実施例１、工程Ｃに記載されているように３，６−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H)。
【０４３２】
工程Ｅ。４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−モルホリン。
標題化合物は、実施例１、工程Ｄに記載されているように４−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−モルホリンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.03 (d,
J = 1.5 Hz, 1H)。
【０４３３】
工程Ｆ。２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル（８１）。
ヨウ化n-ブチル (368 mg, 2 mmol)を、アセトニトリル (5 mL)中の４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−モルホリン(309 mg, 1 mmol)溶液に添加した。生じた混合物を加熱して一晩還流し、冷却して減圧下濃縮した。 残渣をTHF/EtOH (85/15, 8 mL)中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム (1.1当量、1M THF 溶液)及びアセチレンジカルボン酸ジエチル (425 mg, 2.5 mmol) を連続して加えた。該混合物を80 oCで一晩攪拌し、室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液で希釈してEtOAc (2x)で抽出した。混合有機層を再度飽和NH4Cl 溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、 EtOAc/ヘキサン, 15/85)に
続いて粉末化することで、 標題化合物を与えた。 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 6H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz,
4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d,
J = 8.1 Hz, 2H)。マススペクトル (CI+) m/e = 534.2 (M + H)。
【０４３４】
実施例８２
【０４３５】
【化１００】
2007501801.tif 000101
【０４３６】
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８２）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.75 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.69 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 7H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 450.5 (M + H)。
【０４３７】
実施例８３
【０４３８】
【化１０１】
2007501801.tif 000102
【０４３９】
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８３）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.64 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.24-7.37 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 484.2 (M + 1)。
【０４４０】
実施例８４
【０４４１】
【化１０２】
2007501801.tif 000103
【０４４２】
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８４）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.61 (m, 6H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.41 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 484.2 (M + H)。
【０４４３】
実施例８５
【０４４４】
【化１０３】
2007501801.tif 000104
【０４４５】
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８５）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H)。マススペクトル (CI+) m/e = 484.2 (M + H)。
【０４４６】
実施例８６
【０４４７】
【化１０４】
2007501801.tif 000105
【０４４８】
２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８６）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 6H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.83-7.90 (m, 1H)。 マススペクトル (CI+) m/e = 534.2 (M + H)。
【０４４９】
実施例８７
【０４５０】
【化１０５】
2007501801.tif 000106
【０４５１】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８７）。
【０４５２】
工程Ａ。４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジクロロ−ピリダジン。
30 mLの水中の、3,6-ジクロロピリダジン(1.49g, 10.0 mmol), トリメチル酢酸 (2.3g,
22.5 mmol), 濃硫酸 (0.8 mL, 15.0 mmol)及び硝酸銀 (0.17g, 1.0 mmol)の混合物を６
５〜７０oCに加熱した。これに10 mLの過硫酸アンモニウム(3.4g, 15.0 mmol)水溶液を、１０〜１５分間かけて滴下して加えた。該混合物を７２oCでさらに３０分間攪拌して、氷上に注いだ。ｐＨを濃水酸化アンモニウムで９〜１０に調整し、内容物をジクロロメタンで抽出した。有機物を混合して1.0N 水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、 EtOAc/ヘキサン, 10/90)により、さらに精製することなく合成された標題化合物が与えられた。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44 (s, 9H), 7.84 (s, 1H)。
【０４５３】
工程Ｂ。４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル  （８７）。
標題化合物は、実施例１、工程Ｄ、Ｅ及びＦに記載されているように４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジクロロ−ピリダジンから調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.47 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.29-4.41 (m, 4H), 6.46 (s, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 446.3 (M + 1)。
【０４５４】
実施例８８
【０４５５】
【化１０６】
2007501801.tif 000107
【０４５６】
４−シクロブチル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８８）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.4
Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 2.25-2.35 (M, 2H), 3.17 (t, J
= 8.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.95 (quintet, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.42 (d,
J = 1.0 Hz, 1H)。 マススペクトル (CI+) m/e = 444.1 (M + 1)。
【０４５７】
実施例８９
【０４５８】
【化１０７】
2007501801.tif 000108
【０４５９】
４−シクロペンチル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８９）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.4
Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1.84 (m, 8H),
2.02-2.11 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 5H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H)。 マススペクトル (CI+) m/e = 458.2 (M + 1)。
【０４６０】
実施例９０
【０４６１】
【化１０８】
2007501801.tif 000109
【０４６２】
４−シクロヘキシル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９０）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 9H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.64 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H),
1.69-1.87 (m, 5H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.18-4.30 (m, 4H), 6.71 (s, 1H)。 マススペクトル (CI+) m/e = 472.3 (M + 1)。
【０４６３】
実施例９１
【０４６４】
【化１０９】
2007501801.tif 000110
【０４６５】
２−モルホリン−４−イル−４，７−ジプロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９１）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.86-0.97 (m, 6H), 1.24-1.32 (m, 6H), 1.51-1.70 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.20-4.30 (m,
4H), 6.80 (s, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 432.2 (M + 1)。
【０４６６】
実施例９２
【０４６７】
【化１１０】
2007501801.tif 000111
【０４６８】
７−（４−イソプロピル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９２）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 9H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2.88
(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。マススペクトル (CI+) m/e = 508.5 (M + 1)。
【０４６９】
実施例９３
【０４７０】
【化１１１】
2007501801.tif 000112
【０４７１】
２−メチルアミノ−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９３）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.10 (m, 6H), 1.37 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.82-1.85 (m, 2H), 3.01 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.68 (q, 2H, J =
7.1 Hz), 4.33 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.39 (s, 1H), 7.14 (q, J = 4.4 Hz), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 3H)。マススペクトル (ES+) m/e = 410.1 (M + 1)。
【０４７２】
実施例９４
【０４７３】
【化１１２】
2007501801.tif 000113
【０４７４】
２−ジメチルアミノ−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９４）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.84-1.88 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.33 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.70 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.57-7.65 (m, 5H)。 マススペクトル (ES+) m/e = 424.2 (M+1)。
【０４７５】
実施例９５
【０４７６】
【化１１３】
2007501801.tif 000114
【０４７７】
２−アゼチジン−１−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９５）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.10 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 3.31 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.70 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.40 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 436.2 (M+1)。
【０４７８】
実施例９６
【０４７９】
【化１１４】
2007501801.tif 000115
【０４８０】
４−フェニル−７−プロピル−２−ピロリジン−１−イル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９６）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 4H), 3.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.64-3.71 (m, 6H), 4.33 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.59 (s, 1H), 7.56-7.65 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e
= 450.1 (M+1)。
【０４８１】
実施例９７
【０４８２】
【化１１５】
2007501801.tif 000116
【０４８３】
４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９７）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.78-1.87 (m, 6H), 3.32 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.67-3.73 (m, 6H), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.91 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 464.2 (M+1)。
【０４８４】
実施例９８
【０４８５】
【化１１６】
2007501801.tif 000117
【０４８６】
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９８）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.32 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 2H), 3.33 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.71 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.81-3.83 (m, 2H), 4.29 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H)。マススペクトル (ES+) m/e = 494.2 (M+1)。
【０４８７】
実施例９９
【０４８８】
【化１１７】
2007501801.tif 000118
【０４８９】
２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９９）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.83-1.90 (m, 6H), 3.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.70 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.80-3.83 (m, 4H), 4.10 (s, 4H), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 522.2 (M+1)。
【０４９０】
実施例１００
【０４９１】
【化１１８】
2007501801.tif 000119
【０４９２】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１００）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.61 (m, 4H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 4H), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.93 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 479.2 (M+1)。
【０４９３】
実施例１０１
【０４９４】
【化１１９】
2007501801.tif 000120
【０４９５】
２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０１）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.51 (s, 9H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 10H), 4.34 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.94 (s,
1H), 7.57-7.65 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 565.2 (M+1)。
【０４９６】
実施例１０２
【０４９７】
【化１２０】
2007501801.tif 000121
【０４９８】
２−（アセチル−メチルアミノ−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０２）。
無水酢酸 (1 mL)を、ピリジン (1 mL)中の２−メチルアミノ−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９３）(26 mg, 0.063 mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を50°Cで１６時間加熱し、水でクエンチし、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 35% EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を与えた。 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.14 (m,
6H), 1.41 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.37 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.77 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.40 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 5H)。
【０４９９】
実施例１０３
【０５００】
【化１２１】
2007501801.tif 000122
【０５０１】
２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０３）。
トリフルオロ酢酸 (2.5 mL)を、THF (10 mL)及び 水 (1 mL)中の２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９９） (245 mg, 0.47 mmol)溶液に添加した。該反応混合物を50°Cで４時間加熱し、NaHCO3水溶液中に注いだ。該混合液をEtOAcで抽出し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 35% EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 4H), 3.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.71 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.08-4.11 (m, 4H), 4.35 (q, 2H,
J = 7.2 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 478.2 (M+1)。
【０５０２】
実施例１０４
【０５０３】
【化１２２】
2007501801.tif 000123
【０５０４】
４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０４）。
トリフルオロ酢酸 (2 mL)を、CH2Cl2(5 mL)中の２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル（１０１） (105 mg, 0.186 mmol)の溶液
に添加した。該反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、10% メタノール/CHCl3) で精製して、標題化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.34 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.40-3.42 (m, 4H), 3.72 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.92-3.95 (m, 4H), 4.35 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 8.94 (brs, 2H)。マススペクトル
(ES+) m/e = 465.1 (M+1-114 (CF3CO2H))。
【０５０５】
実施例１０５
この実施例では、ＤＧＡＴ活性を有する化合物を確認するために利用され得るアッセイについて説明する。
【０５０６】
ＤＧＡＴ活性の調節を決定するために、数多くのインビトロアッセイ系が利用され得る。そのようなアッセイ系の例は、昆虫細胞過剰発現系、組織ミクロソーム調製物及び細胞培養物を利用している。昆虫細胞過剰発現系及び組織ミクロソーム調製物のアッセイ系においては、系それ自身が活性測定のための酵素源を提供する。そのような測定は一般的に放射ラベルされた基質（生成した放射ラベルされた物質は後に薄層クロマトグラフィー (TLC)で分離される（例えば、 Cases, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1998) 95：13018 及び Cases, et al., J. Biol. Chem. (2001) 276：38870を参照のこと）。）を用いて実施される。
【０５０７】
比較すると、細胞培養物に基づいたアッセイ系は、生細胞を放射ラベルされた脂肪酸と共にインキュベートすることで、トリグリセリドの細胞内合成を測定する。放射ラベルされた脂肪酸は、トリグリセリド生合成に利用される。次いでトリグリセリドは、酵素活性の測定として、放射ラベル取り込みのレベルを決定するために、有機溶媒を用いて細胞から抽出され、薄層クロマトグラフィーで分離され得る(例えば、 Cases, et al., J. Biol. Chem.(2001) 276：38870を参照のこと)。
【０５０８】
細胞に基づいたアッセイ
好ましい細胞アッセイにおいては、ヒト結腸腫瘍 CaCO2細胞、ヒトヘパトーマHepG2細胞、又はマウス脂肪細胞3T3-L1細胞 (後述するように、未分化のもの若しくは分化したもの) を、２４ウェルプレート中、コンフルエントになるまで培養する。培地を無血清培地と置換し、細胞をさらに２４〜４８時間インキュベートする。次に培地を、ウェルあたり200 μLの最終体積で、400 μM オレイン酸 (BSAとの複合体、2：1 mole：mole) 及び種々の用量での化合物を含む無血清培地で置換する。0.1 μCiの14C オレイン酸を直接細胞に添加する前に、細胞を３０分間インキュベートし、細胞系に応じて、続けて１０〜３０分間インキュベートする。細胞を1 mL PBSで２回洗浄し、37oCで10 分間風乾する。細胞の脂質を0.5 mLのヘキサン：イソプロピルアルコール (3：2 v/v) で５分間、２回抽出する。 脂質抽出物を留去して乾燥し、ヘキサン：エチルエーテル：酢酸 (80：20：1 v/v)を溶媒として用いたＴＬＣを使用する。放射活性のバンドを可視化し、X線フィルム又はホスホイメージャー（phosphorimager）スクリーンに曝露して定量化する。
【０５０９】
10%血清、インシュリン(10 μg/mL)、デキサメタゾン(1 μM)、イソブチルメチル キサンチン(IBMX, 0.5 mM)及びトリヨードサイロニン(T3, 10 nM)を含有する培地中でコンフルエントな細胞をインキュベートすることで、脂肪細胞への3T3-L1細胞の分化を誘導する。２日後、細胞を、血清、インシュリン、Ｔ３及びＢＲＬ４９６５３（1 μM）を含有する培地で４〜１０日間維持する。
【０５１０】
生化学的アッセイ
ＤＧＡＴインヒビターを同定するために用いられ得る好ましいアッセイは、ハイスループットスクリーニング  シンチレーション近接アッセイ(SPA)を含む。そのようなアッセ
イで、ヒトDGAT1をヒト肝臓cDNAライブラリーからクローン化する。PCRは、配列の最も5’末端に制限部位及びフラッグエピトープを付加し、配列の3’ 末端に制限部位を付加するために用いられる。従って、ヒトフラッグタグ(FT) DGAT1 バキュロウイルスが、Bac-to-Bac Baculovirus Expression System（登録商標）(Invitrogen)を使用して産生され得る。昆虫細胞 (例えば、 sf9, sf21, 又はHigh Five) を２４〜７２時間感染させ、遠心して回収する。細胞ペレットをホモジナイズバッファーで再懸濁し、Microfluidizerのようなホモジナイズ装置を使用して溶解する。全ての細胞膜を45,000 rpm、１時間の超遠心で回収する。
【０５１１】
３８４ウェルプレート中、ウェル当たり最終体積50 μLで、酵素基質、ジオレオイルグリセロール (200μM)の存在下、膜の少ない一定分量(0.2 μg/ウェル)を、10μMの化合物又は塩化第二水銀(阻害のためのポジティブコントロールとして)と共にインキュベートする。該反応は放射活性基質、 14Cアシル補酵素A (25μM、例、デカノイルCoA、パルミトイルCoA、オレオイルCoA)の添加により開始し、室温で２時間インキュベートする。該反応を塩化第二水銀中の小麦胚芽アグルチニン (WGA) SPAビーズ(0.2 mg)の添加により停止させる。細胞膜を一晩ビーズに結合させる。そのシグナルは、例えばChemiluminescence Image Plate Reader (CLIPR)又はTopCount deviceを使用して測定され得る。
【０５１２】
上述のアッセイで評価した本発明の化合物は、ＤＧＡＴ阻害活性を有することが認められた。下記の表１を参照のこと。
【０５１３】
【表１】
2007501801.tif 000124
【０５１４】
本明細書中に記載された全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個々に参照により組み込まれることを示すかのように、参照により本明細書中に組み込まれる。理解を明瞭にするために、上記発明が幾らか詳しく説明及び例として述べられているが、本発明の教示を考慮すれば、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲を逸脱することなく特定の変化及び修飾が可能であることは、当業者には容易に明らかになるであろう。
【国際調査報告】
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