(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｋおよびｍは、明細書および請求項に定義されているとおりである）の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩および／またはその薬学的に許容されうるエステルに関する。化合物は、２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍および／もしくは過剰増殖性障害の治療および／または予防、ならびに耐糖能障害および糖尿病の治療および／または予防に有用である。
2007505937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007505937.tif 000018
〔式中、
Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり；
Ｒ1は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ2は、低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキルまたはシクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ2およびＲ3は、互いに結合して、それらが結合しているＮ−（ＣＨ2）k−Ｎ基と一緒になって環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｒ3−は、低級アルキレンであり；
Ｒ4は、低級アルキルであり；
Ｒ5は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、単結合、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ6、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ6、ＳＯ2またはＳＯ2ＮＲ6であり；
Ｒ6は、水素または低級アルキルであり；
Ｖは、単結合、低級アルキレンまたは低級アルキレンオキシであり；
ｋは、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２または３であるが、ただし、ｋ＋ｍは、５以下である〕
の化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩および／または薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項２】
トランス異性体であり、式Ｉａ：
【化２】
2007505937.tif 000019
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｋおよびｍは、請求項１で定義されたとおりである〕
で特徴付けられる、請求項１記載の化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩および／または薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項３】
Ｕが孤立電子対である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が低級アルキル、フルオロ低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3が、互いに結合して、それらが結合しているＮ−（ＣＨ2）k−Ｎ基と一緒になって環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｒ3−が、−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）3−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、ＳＯ2またはＣＯＯであり、Ｒ5がアリールである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが単結合であり、Ｒ5がヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが単結合、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｏ−または−（ＣＨ2）2−Ｏ−である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
トランス−（４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
トランス−（４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン、
トランス−（４−｛２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、および
トランス−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（４−｛２−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタノン
よりなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩および／または薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化３】
2007505937.tif 000020
〔式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｖ、Ｗおよびｍは、請求項１〜１１のいずれか１項記載の意味を有し、ＹはＯＨ、ＣｌまたはＢｒである〕
の化合物を、ＮＲ1Ｒ2（ＣＨ2）kＮＲ3Ｈ（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｋは、請求項１〜１１のいずれか１項記載の意味を有する）と反応させ、
場合により、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を薬学的に許容されうる塩および／または薬学的に許容されうるそのエステルに変換し、
場合により、Ｕが孤立電子対である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を、ＵがＯである対応する化合物へ変換することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法により製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容されうる担体および／または助剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／もしくは過剰増殖性障害を治療および／または予防するための、ならびに／あるいは耐糖能障害および糖尿病を治療および／または予防するための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
ＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＯＳＣに関連する疾患を治療および／または予防するための薬剤の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
本明細書中で実質的に記載される、新規化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミノアルキルアミド置換シクロヘキシル誘導体、それらの製造および薬剤としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化４】
2007505937.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり；
Ｒ1は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ2は、低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキルまたはシクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ2およびＲ3は、互いに結合して、それらが結合しているＮ−（ＣＨ2）k−Ｎ基と一緒になって環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｒ3−は、低級アルキレンであり；
Ｒ4は、低級アルキルであり；
Ｒ5は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、単結合、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ6、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ6、ＳＯ2またはＳＯ2ＮＲ6であり；
Ｒ6は、水素または低級アルキルであり；
Ｖは、単結合、低級アルキレンまたは低級アルキレンオキシであり；
ｋは、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２または３であるが、ただし、ｋ＋ｍは、５以下である〕
の化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩および／または薬学的に許容されうるそのエステルに関する。
【０００４】
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロールおよび他のステロール類の生合成に必要な２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＥＣ５．４．９９）を阻害する。冠状動脈および末梢血管アテローム性硬化症の進行を直接促進する原因となるリスク要因には、上昇した低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、低高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高血圧症、喫煙および真性糖尿病が含まれる。他の相乗リスク要因には、高濃度のトリグリセリド（ＴＧ）が豊富なリポタンパク質、小さい高密度の低比重リポタンパク質粒子、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））およびホモシステインが含まれる。リスク素因は、原因または条件リスク要因を改変し、そのため間接的にアテローム発生に影響を及ぼす。リスク素因は、肥満、肉体的不活発、早期ＣＶＤの家族歴および男性である。冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）と血漿中の高ＬＤＬ−Ｃ濃度との強い関連性、および上昇したＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させることの治療上の利点は、現在十分に確立されている〔Gotto et al., Circulation 81: 1721-1733 (1990); Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2: 113-156 (1992); Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84: 23-42 (2000)〕。コレステロールが豊富であり、時に不安定な、アテローム性動脈硬化斑は、血管の閉塞を引き起こし、結果的に虚血または梗塞を生じる。一次予防に関する研究は、血漿中の血漿ＬＤＬ−Ｃ濃度の低下が、全体的な罹患率は変わらないものの、ＣＨＤの非致死性発生の頻度を減少させることを示した。確立する前のＣＨＤを有する患者における血漿ＬＤＬ−Ｃ濃度の低下（二次的介入）は、ＣＨＤ死亡率および罹患率を減少させ、異なる研究のメタ分析は、この減少がＬＤＬ−Ｃの減少に比例することを示している〔Ross et al., Arch. Intern. Med. 159: 1793-1802 (1999）〕。
【０００５】
コレステロールの減少による臨床上の利益は、高コレステロール血症を有する無症候性の人よりも、確立する前のＣＨＤを有する患者の方がより大きい。現在の指針によると、コレステロール低下処置には、心筋梗塞から生き延びた患者、または狭心症もしくは他のアテローム性動脈硬化性疾患にかかっている患者に、目的のＬＤＬ−Ｃ濃度１００mg/dlを推奨している。
【０００６】
胆汁酸抑制剤、フィブレート、ニコチン酸、プロブコールのような調製物、ならびにシンバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチン、すなわちＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤が、通常の標準治療に用いられる。最良のスタチンは、血漿ＬＤＬ−Ｃを少なくとも４０％効果的に減少し、あまり効果的ではないが、相乗リスク要因である血漿トリグリセリドも減少する。対照的に、フィブレートは血漿トリグリセリドを効果的に減少するが、ＬＤＬ−Ｃには効果的ではない。スタチンとフィブレートの組み合わせは、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの低下に非常に有効であることが証明された〔Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81: 60B-65B (1998)〕が、そのような組み合わせの安全性には問題点が残る〔Shepherd, Eur. Heart J. 16: 5-13 (1995)〕。ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの両方を効果的に低下させることを組み合わせた、混合プロファイルを有する単一薬剤は、無症候性および症候性患者にさらなる臨床上の利益を提供する。
【０００７】
ヒトにおいて、スタチンは、標準用量で十分許容されるが、コレステロール合成経路における非ステロール中間体、例えばイソプレノイドおよびコエンザイムＱの減少は、高用量では有害な臨床徴候に関連することもある〔Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8: 843-864 (1992); Pederson and Tobert. Drug Safety 14: 11-24 (1996)〕。
【０００８】
このことは、コレステロールの生合成を阻害する化合物の探索および開発を刺激したが、これらの重要な非コレステロール中間体の合成には未だ遠かった。ミクロソーム酵素である２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）は、コレステロール低下薬剤の唯一の標的を表す〔Morand et al.. J. Lipid Res., 38: 373-390 (1997); Mark et al.. J. Lipid Res. 37: 148-158 (1996)〕。ＯＳＣは、ファルネシルピロホスフェートの下流であり、イソプレノイドおよびコエンザイムＱの合成を超えた先である。ハムスターでは、ＯＳＣ阻害剤の薬理学的に活性な用量は、食事摂取量および体重を減少させ且つ血漿ビリルビン、肝臓重量および肝臓トリグリセリド含量を増加させるスタチンとは対照的に、有害な副作用を示さなかった〔Morand et al., J. Lipid Res., 38: 373-390 (1997)〕。ＯＳＣを阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させる、ＥＰ６３６，３６７号に記載の化合物は、この物質に属する。
【０００９】
ＯＳＣ阻害は、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの産生に関与する間接的な負のフィードバック調節機構の故に、ＨＭＧＲの過剰発現を引き起こさない〔Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56: 439-449 (1998); Nelson et al., J. Biol. Chem. 256: 1067-1068 (1981); Spencer et al., J. Biol. Chem. 260: 13391-13394 (1985); Panini et al. J. Lipid Res. 27: 1190-1204 (1986); Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308: 420-425 (1994)〕。この負のフィードバック調節機構は、（ｉ）ＨＭＧＲの間接的なダウンレギュレーションを有する一次阻害効果を相乗的に強化し、（ｉｉ）肝臓に先駆体モノオキシドスクアレンが大量に蓄積することを防止するので、ＯＳＣ阻害の概念に必須である。加えて、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、核受容体ＬＸＲの最も強力なアゴニストの一つであることが見出された〔Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 266-271 (1999)〕。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールがＯＳＣ阻害の副産物であることを考慮すると、本発明のＯＳＣ阻害剤は、また、間接的にＬＸＲ依存経路、例えば（ｉ）コレステロール−７α−ヒドロキシラーゼを活性化して、胆汁酸経路を介してコレステロールの消費を増加させ、（ｉｉ）コレステロール逆輸送を刺激し且つ血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度を増加させる潜在力を有する、ＡＢＣタンパク質の発現を活性化させ〔Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275: 14700-14707 (2000); Ordovas, Nutr Rev 58: 76-79 (2000), Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6: D505-D514 (2001)〕および／またはコレステロール腸管吸収を阻害できる〔Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000〕〕と仮定される。加えて、肝臓ＬＸＲにより仲介される脂肪酸とコレステロール代謝の間の考えられる相互干渉が仮定された〔Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14: 741-752 (2000)〕。
【００１０】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、ＯＳＣを阻害し、その結果コレステロール、エルゴステロールおよび他のステロール類の生合成をも阻害し、血漿コレステロール濃度を減少させる。したがって、これらは、一般的に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症および血管疾患の治療および予防に使用できる。さらに、これらは真菌症、寄生虫感染、胆石、胆汁鬱滞性肝臓障害、腫瘍および過剰増殖性障害、例えば過剰増殖性皮膚および血管障害の治療および／または予防に使用できる。加えて、予想外にも、本発明の化合物は、糖尿病のような関連疾患を治療および／または予防するための、グルコース耐性を改善する治療に使用することもできることが見出された。本発明の化合物は、さらに、既知の化合物と比べて、向上した薬理学的特性を示す。
【００１１】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。
【００１２】
本明細書において、用語「低級」は１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基を意味するために使用される。
【００１３】
用語「孤立電子対」は、非結合電子対、特に、例えばアミンにおける窒素原子の非結合電子対を意味する。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００１５】
用語「アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状または直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。下記記載の低級アルキル基も好ましいアルキル基である。
【００１６】
用語「低級アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状または直鎖状一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のような基によりさらに例示される。
【００１７】
用語「フルオロ低級アルキル」は、フッ素で一置換または多置換された、好ましくは６個までのフッ素原子で置換された低級アルキル基を意味する。フルオロ低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2および（ＣＦ3）2ＣＨである。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の一価炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’は低級アルキルである。用語「チオアルコキシ」は、基Ｒ’−Ｓ−を意味し、ここでＲ’はアルキルである。用語「チオ低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｓ−を意味し、ここでＲ’は低級アルキルである。
【００２０】
用語「アルケニル」は、単独または他の基と組み合わされて、オレフィン結合および炭素原子を２０個まで、好ましくは１６個まで、より好ましくは炭素原子を１０個まで含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基を意味する。下記の低級アルケニル基も好ましいアルケニル基である。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合および炭素原子を７個まで、好ましくは４個まで含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素基、例えば２−プロペニルを意味する。
【００２１】
用語「アルキニル」は、単独または他の基と組み合わされて、三重結合および炭素原子を２０個まで、好ましくは１６個まで、より好ましくは炭素原子を１０個まで含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基を意味する。下記の低級アルキニル基も好ましいアルキニル基である。用語「低級アルキニル」は、三重結合および炭素原子を７個まで、好ましくは４個まで含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素基、例えば２−プロピニルを意味する。
【００２２】
用語「アルキレン」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１０個までの直鎖状または分岐鎖状の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。下記の低級アルキレン基も好ましいアルキレン基である。用語「低級アルキレン」は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜６個または３〜６個の直鎖状または分岐鎖状の２価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖状アルキレンまたは低級アルキレン基が好ましい。
【００２３】
用語「アルキレンオキシ」は、基Ｒ"−Ｏ−を意味し、ここでＲ"はアルキレンである。用語「低級アルキレンオキシ」は、基Ｒ"−Ｏ−を意味し、ここでＲ"は低級アルキレンである。
【００２４】
用語「アリール」は、場合により、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されることができるフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましい置換基はハロゲン、フルオロ低級アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、低級アルキルおよび／または低級アルコキシである。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される原子１、２または３個を含むことができる芳香族５−または６−員環、例えばフリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはピロリルを意味する。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して前に記載したとおりの置換パターンを有してもよい。
【００２６】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生体に対して非毒性の、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機または無機の酸と式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。好ましい塩は、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩である。
【００２７】
用語「薬学的に許容されうるエステル」は、ヒドロキシル基が、生体に対して非毒性の硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機または無機の酸との相当するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物のエステルを包含する。
【００２８】
一つの実施態様において、本発明は、トランス異性体であり、式Ｉａ：
【００２９】
【化５】
2007505937.tif 000004
【００３０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｋおよびｍは、上で定義されたとおりである〕
で特徴付けられる、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩および／または薬学的に許容されうるそのエステルを提供する。
【００３１】
他の好ましい実施態様は、Ｕが孤立電子対である、式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
Ｒ1が低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、特に低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキル、より特定的にはメチルまたは２−ヒドロキシエチルである、上記の化合物が好ましい。
【００３３】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ2が低級アルキル、特にメチル、またはヒドロキシ低級アルキルである化合物である。Ｒ3が低級アルキル、フルオロ低級アルキルまたはシクロアルキルである化合物、特に、Ｒ3が低級アルキル、より特定的にはメチルである化合物が、同様に好ましい。
【００３４】
本発明のさらに好ましい実施態様において、Ｒ2およびＲ3が、互いに結合して、それらが結合しているＮ−（ＣＨ2）k−Ｎ基と一緒になって環を形成し、且つ−Ｒ2−Ｒ3−は低級アルキレンである。好ましくは、−Ｒ2−Ｒ3−は、−（ＣＨ2）2-4−、より好ましくは−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）3−である。Ｒ4がメチルである化合物も、同様に好ましい。
【００３５】
本発明のさらに好ましい化合物は、ＷがＳＯ2またはＣＯＯであり、Ｒ5がアリールである化合物である。そのような化合物において、Ｒ5は、好ましくは、フルオロ低級アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｒ5は、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−クロロフェニルである。他の好ましい化合物は、Ｗが単結合であり、Ｒ5がヘテロアリールであり、好ましくはＲ5が、ハロゲン、低級アルキルまたはフルオロ低級アルキルで置換されたピリミジニルであり、より好ましくはＲ5が５−ブロモピリミジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イルまたは４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルである、化合物である。
【００３６】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、ｋは２または３、好ましくは２である。さらに、ｍが０、１または２である化合物が好ましい。そのような化合物において、ｍ＝０、ｍ＝１およびｍ＝２がそれぞれ好ましい実施態様を構成する。
【００３７】
さらに、Ｖが、単結合または低級アルキレンオキシである、上で定義された化合物、特に、Ｖが単結合、−ＣＨ2−Ｏ−または−（ＣＨ2）2−Ｏ−である化合物が好ましい。
【００３８】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−２−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−アセトアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸  ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
トランス−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミド、
トランス−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
トランス−４−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミド、
トランス−（４−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
トランス−（４−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン、
トランス−４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
トランス−（４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
トランス−（４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン、
トランス−ブチル−カルバミン酸  ２−［４−（４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−エチルエステル、
トランス−４−｛［（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
トランス−（４−｛［（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン、
トランス−（４−｛２−［（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン、
トランス−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−（４−｛２−［メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタノン、
トランス−４−｛２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
トランス−（４−｛２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
トランス−（４−｛２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン、
トランス−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（４−｛２−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタノン、
トランス−４−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  シクロプロピル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
トランス−４−｛［（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  シクロプロピル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
トランス−４−｛［（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
トランス−４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−メチル−アミド、
トランス−４−｛２−［メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−メチル−アミド、
トランス−４−｛２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−メチル−アミド、
トランス−４−｛［（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−メチル−アミド、
トランス−４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−メチル−アミド、
トランス−４−｛２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−メチル−アミド、
トランス−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−４−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−（４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−２−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、および
トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド
よりなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩および／または薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００３９】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
トランス−（４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
トランス−（４−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン、
トランス−（４−｛２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、および
トランス−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（４−｛２−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタノン
よりなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩および／または薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体の形態またはラセミ化合物として存在することができる。それらは、シス−またはトランス異性体として存在することができる。本発明はこれらの形態のすべてを包含する。トランス異性体（シクロヘキシル環に関して）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化されて、インビボで再び親化合物に変換されることができる誘導体を提供しうることが理解されるであろう。
【００４２】
本発明は、また、上記の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【００４３】
【化６】
2007505937.tif 000005
【００４４】
〔式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｖ、Ｗおよびｍは上記の意味を有し、Ｙは、基ＯＨ、ＣｌまたはＢｒである〕
の化合物を、化合物ＮＲ1Ｒ2（ＣＨ2）kＮＲ3Ｈ（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｋは、上記の意味を有する）と反応させ、
場合によっては、上記の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩および／または薬学的に許容されうるそのエステルに変換し、
場合によっては、Ｕが孤立電子対である、上記の式（Ｉ）の化合物を、ＵがＯである対応する化合物へ変換することを含む方法に関する。
【００４５】
場合による、薬学的に許容されうる塩に変換することおよび薬学的に許容されうるエステルに変換することをしておらず、且つ、場合による、上で定義されたＵが孤立電子対である式（Ｉ）の化合物をＵがＯである対応する化合物へ変換することをしていない、上で定義された方法が好ましい。
【００４６】
式（II）の化合物と化合物ＮＲ1Ｒ2（ＣＨ2）kＮＲ3Ｈとの反応は、当該技術で公知の手順により、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはジオキサン中でＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＤＣＣ、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムまたはＢＯＰ等のカップリング試薬およびヒェーニッヒ（Huenig's）塩基、ＮＥｔ3またはＮＭＭ等の塩基を用いて、スキーム３（工程ｃ）またはスキーム９（工程ｃ）に記載されたように行うことができる。あるいは、２工程法を用いることもできる：ＤＭＦの存在下、ＣＨ2Ｃｌ2中での酸（II）の塩化オキザリルでの処理とそれに続く、対応するアミンＮＲ1Ｒ2（ＣＨ2）kＮＲ3Ｈとの反応。上で定義された化合物は、当該技術で公知の方法により、例えば、エタノール、メタノールまたはジクロロメタン等の溶媒中で、例えば、−２０℃〜＋４０℃の温度範囲で、対応する酸での処理により薬学的に許容されうる塩に変換することができる。上で定義された化合物は、ＣＨ2Ｃｌ2またはピリジン等の溶媒中で、ＤＭＡＰの存在下、対応する酸塩化物または酸無水物でヒドロキシ部位を有する化合物を処理することによりエステルに変換することができる。Ｕが孤立電子対である、上で定義された化合物は、ジクロロメタン中で過酸化水素尿素付加物および無水フタル酸の混合物と室温（ＲＴ）で反応させるような、当該技術で公知の手順により、ＵがＯである化合物に変換することができる。
【００４７】
本発明は、さらに、上で定義された方法に従って製造された、上で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染および胆石を治療および／または予防する、ならびに／あるいは耐糖能障害、糖尿病、腫瘍および／もしくは過剰増殖性障害を治療および／または予防する、好ましくは高コレステロール血症および／もしくは高脂血症を治療および／または予防するために使用できる。過剰増殖性皮膚および血管障害が、過剰増殖性障害として特に考慮される。
【００４９】
したがって本発明は、また、上で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体および／または助剤とを含む医薬組成物に関する。
【００５０】
さらに本発明は、治療上活性な物質、特に、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／もしくは過剰増殖性障害を治療および／または予防する、ならびに／あるいは耐糖能障害および糖尿病を治療および／または予防する、好ましくは高コレステロール血症および／もしくは高脂血症を治療および／または予防する治療上活性な物質として使用される、上で定義された化合物に関する。
【００５１】
他の実施態様において、本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／もしくは過剰増殖性障害を治療および／または予防する、ならびに／あるいは耐糖能障害および糖尿病を治療および／または予防する、好ましくは高コレステロール血症および／もしくは高脂血症を治療および／または予防する方法であって、上で定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。
【００５２】
さらに本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／もしくは過剰増殖性障害の治療および／または予防、ならびに／あるいは耐糖能障害および糖尿病の治療および／または予防、好ましくは高コレステロール血症および／もしくは高脂血症の治療および／または予防のための、上で定義された化合物の使用に関する。
【００５３】
加えて、本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／もしくは過剰増殖性障害を治療および／または予防する、ならびに／あるいは耐糖能障害および糖尿病を治療および／または予防する、好ましくは高コレステロール血症および／もしくは高脂血症を治療および／または予防する薬剤を調製するための、上で定義された化合物の使用に関する。そのような薬剤は、上で定義された化合物を含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示される方法、実施例で示される方法、または類似の方法により製造することができる。個々の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示されるか、もしくは実施例で示される方法と類似の方法、または当該技術で公知の方法により調製できるかのいずれかである。
【００５５】
【化７】
2007505937.tif 000006
2007505937.tif 000007
2007505937.tif 000008
2007505937.tif 000009
2007505937.tif 000010
2007505937.tif 000011
2007505937.tif 000012
【００５６】
スキーム１
Ｖが酸素を含む式（Ｉ）のアミノシクロヘキシル誘導体のための出発物質の調製を、スキーム１に示す。ｍ＝０である化合物については、合成はトランス−４−アミノシクロヘキサノール１から出発し、これをＺ誘導体またはＢＯＣ誘導体２（例えばＺＣｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏまたは（ＢＯＣ）2Ｏ、ｉＰｒＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2）にそれぞれ変換する（工程ａ）。水素化アルミニウムリチウムによる還元によりトランス−４−メチルアミノシクロヘキサノール３が得られ、これは、ＢＯＣ−保護またはＺ−保護して化合物４とするか（工程ｃ）、または、後述する方法の１つを用いて、所望のＲ5Ｗ誘導体５に直接移行させる（工程ｄ）。必要に応じて、アミノシクロヘキサノール誘導体を還流下ヘキサメチルジシラザンで処理したのちに、Ｒ5Ｗ部分の導入を行うことができる。
スルホンアミド：アミンのスルホニル化は、ＲＴで一晩、ヒェーニッヒ塩基と塩化スルホニルでジオキサンまたはＣＨ2Ｃｌ2中で行われ、スルホンアミド５が得られる。
カルバメート：アミンは、ジオキサンまたはＣＨ2Ｃｌ2中でＲ5ＯＣＯＣｌ／ヒェーニッヒ塩基と反応させることができる。あるいは、そのクロロギ酸エステルは、キノリンの存在下、Ｃｌ3ＣＯＣｌでＲ5ＯＨを処理することにより得ることができ、次いで、ヒェーニッヒ塩基の存在下、アミンと反応させる。
チオカルバメート：アミンは、ジオキサン中、Ｒ5ＯＣＳＣｌと反応させることができる。
尿素：アミンは、ＲＴでジオキサン中、イソシアネートと反応させることができる。
チオ尿素：アミンは、ＲＴでジオキサン中、イソチオシアネートと反応させることができる。
アミド：アミンは、ＣＨ2Ｃｌ2中、Ｒ5ＣＯＣｌ／ヒェーニッヒ塩基、Ｒ5ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ（対称無水物の生成および−１０℃〜ＲＴでの引き続く出発アミンの付加を経て）と、あるいは、ＲＴでＤＭＦ、ジオキサンまたはＣＨ2Ｃｌ2中、Ｒ5ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰまたはＲ5ＣＯＯＨ／ヒェーニッヒ塩基とまたはＮＭＭ／ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴと反応させることができる。
スルファアミド：過剰のトリエチルアミンの存在下、ジオキサン中で塩化スルファモイルと反応させて、スルファミド５を得ることができる。塩化スルファモイルは、Ｒ5ＮＨ2とクロロスルホン酸から、０℃〜ＲＴでＣＨ2Ｃｌ2中、次いで、トルエン中、７５℃でＰＣｌ5と反応させることにより製造することができる。あるいは、塩化スルファモイルは、アセトニトリル中、０℃〜６５℃でＲ5ＮＨ2と塩化スルフリルとで合成することができる。
ヘテロ環：Ｗ＝単結合、Ｒ5＝ヘテロ環である化合物を合成するために、二つの異なる方法を用いることができる：方法Ａ：アミンは、ＤＭＡ中または無溶媒で、８０〜１２０℃で１時間〜５日間、２−ハロヘテロアリール／Ｎ−エチルジイソプロピルアミンと反応させることができ、または方法Ｂ（反応性のより低い化合物に対して）：１２０℃で１〜１０時間、２−ハロヘテロアリール／Ｎ−エチルジイソプロピルアミン／ＣｕＩまたはＮａＩでの、またはＤＭＡ中、１２０〜１５０℃で０．５〜６時間、マイクロ波加熱での、アミンとの反応。
【００５７】
あるいは、残基Ｒ4は、アルキル化を経て導入することができる。したがって、化合物２は、まずＯ−保護し、次いで、ＲＴ〜８０℃の間の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下にアルキル誘導体で保護されたアミノ官能性においてＮ−アルキル化することができ；Ｏ−脱保護ののち、化合物４が得られる（工程ｅ）。ＢＯＣ−脱保護（ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2）またはＺ−脱保護（水素化）と引き続くＲ5Ｗ−誘導体での処理により、式５の化合物が得られる（工程ｆ）。
【００５８】
ｍ＞０については、アミノシクロヘキサノール誘導体は、水素化により、対応するアミノフェノール、４−ヒドロキシベンジルアミン、チラミンまたは３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミンから誘導される。これらの誘導体は、５について記載されたように、式１０の化合物に変換することができる。
【００５９】
スキーム２
アミン構築ブロックの合成は、スキーム２に示されている。ヒドロキシアルキルアミン１は、ＣＨ2Ｃｌ2中でクロロギ酸ベンジルとＥｔ3Ｎを用いて、Ｚ−保護誘導体２ａまたは２ｂに変換することができる（工程ａ）。Ｒ3＝Ｈの場合、他のＲ3部分はアルキル化を経て導入することができる。したがって、化合物２ａは、まずＯ−保護し（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ピリジン中でＡｃＣｌで）、次いで、ＲＴ〜８０℃の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、アルキル誘導体でＮ−アルキル化し、次いでＯ−脱保護して、化合物２ｂを得ることができる（工程ｂ）。塩化メタンスルホニルおよびピリジンでメシル化し（工程ｃ）、メシレート３をアミンＮＲ1Ｒ2Ｈで処理することにより、化合物４が得られる（工程ｄ）。Ｒ1’が水素である場合には、所望の残基Ｒ1は、必要に応じて適切な保護された形態で、反応性アルキル誘導体でのアルキル化により導入される（工程ｅ）。反応が、Ｒ1'および／またはＲ2'がエステル部分を有するアミンＮＨＲ1'Ｒ2'を用いて行われる場合、これは、ＴＨＦまたはＭｅＯＨのような溶媒中で例えばＮａＢＨ4により、対応するヒドロキシアルキル誘導体へと還元することができる。化合物４の脱保護は、酸性ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中でＰｄ／Ｃで水素化することにより達成されて、所望のアミン５が得られる（工程ｆ）。Ｒ2とＲ3が互いに結合して環を形成する化合物については、これらは、Ｒ3がＢＯＣ−保護アミノアルキルである誘導体３から合成することができる。脱保護（ジオキサン中のＨＣｌまたはＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2）に続いて、化合物４へと環化される（工程ｄ）。Ｒ1'が水素である場合には、所望のＲ1'は、必要に応じて適切な保護された形態で、反応性アルキル誘導体でのアルキル化により導入される（工程ｅ）。
【００６０】
スキーム３
Ｖが低級アルキレンオキシである式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム３に示されている。アミノシクロヘキサノール誘導体１は、相間移動条件下で、例えばω−ハロアルキル炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＮａＯＨ、ｎＢｕ4ＮＨＳＯ4で処理して、エステル２を与えることができる。あるいは、その場で生成させたトリフレートを経由する製造も可能である。対応するω−ヒドロキシアルキル炭酸アルキルエステルから、トリフレートは、０℃でＣＨ2Ｃｌ2中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを用いて生成することができる。次いで、これらを、６０℃でニトロメタン中で塩基として２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを用いてアルコール１と反応させて、エステル２が得られる〔Belostotskii and Hassner, Tetrahedron Lett. 35:5075-5076 (1994)の手順に従って〕（工程ａ）。Ｖ＝ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒである場合に、メチレン部分は、−７８℃〜ＲＴでＴＨＦ中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヨードメタンを用いて一アルキル化または二アルキル化のいずれかに付されて、それぞれ、Ｏ−２−プロピオン酸エステル誘導体またはＯ−２−メチル−２−プロピオン酸エステルを得ることができる。
【００６１】
標準的な条件、例えば、アルキルエステルに対してはＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ中でＬｉＯＨまたはＮａＯＨ、あるいはｔｅｒｔブチルエステルに対してはＴＨＦ、エーテルまたはＣＨ2Ｃｌ2中でＴＦＡまたはＨＣｌを用いるエステル２のケン化により、酸３が得られる（工程ｂ）。ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはジオキサン中で、酸３をＮＲ1Ｒ2（ＣＨ2）kＮＲ3ＨおよびＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＤＣＣ、ヨウ化２−クロロー１−メチルピリジニウムまたはＢＯＰ等のカップリング試薬およびヒェーニッヒ塩基、ＮＥｔ3またはＮＭＭ等の塩基で処理すると、アミド４が得られる。あるいは、２工程法を用いることもできる：ＤＭＦの存在下、ＣＨ2Ｃｌ2中での酸３の塩化オキザリルでの処理とそれに続く、対応するアミンＮＲ1Ｒ2（ＣＨ2）kＮＲ3Ｈとの反応。必要に応じて、残基Ｒ1およびＲ2は、スキーム１中で化合物４について記載されたように、修飾することができる。Ｒ1’が水素である場合には、所望の残基Ｒ1は、必要に応じて適切な保護された形態で、反応性アルキル誘導体でのアルキル化により導入される。反応が、Ｒ1'および／またはＲ2'がエステル部分を有するアミンＮＨＲ1'Ｒ2'を用いて行われる場合、これは、ＴＨＦまたはＭｅＯＨのような溶媒中で例えばＮａＢＨ4により、対応するヒドロキシアルキル誘導体へと還元することができる。
【００６２】
Ｒ1がヒドロキシアルキル部分である場合、化合物を、０℃〜ＲＴの温度でＣＨ2Ｃｌ2中、アルキルイソシアネートで処理して、所望の低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル誘導体を得ることができる。
【００６３】
４中のＲ5Ｗが保護された部分である場合、これは、ＢＯＣ−基についてはＣＨ2Ｃｌ2中でＴＦＡを用いてまたはＺ−基についてはメタノール／ＨＣｌ中でＰｄ／Ｃでの水素化により開裂することができる。得られたアンモニウム塩は、前記の手順の一つに従って処理して、適切なＲ5Ｗ誘導体４に誘導することができる。必要に応じて、アミノシクロヘキサン誘導体は、還流下にヘキサメチルジシラザンで処理したのちに、Ｒ5Ｗ部分の導入を行うことができる。
【００６４】
スキーム４〜スキーム８には、ｍ＞＝０およびＶ＝単結合または低級アルキレンの化合物についての中間体の合成が記載されている。
【００６５】
スキーム４
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸１は、エステル生成（例えば、ＴＨＦ中のカルボニル−ジ−イミダゾール、メタノール、工程ａ）により誘導体２に変換され、これには、水素化ナトリウムおよび反応性アルキル誘導体を用いる直接アルキル化が続く（工程ｂ）。エステル３は、ＢＯＣ脱保護され（ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、工程ｃ）、スキーム１中の化合物４について前記された方法の一つを用いて、所望のＲ5Ｗ誘導体４に変換される（工程ｄ）。標準的な条件、例えば、アルキルエステルに対してはＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ中でのＬｉＯＨまたはＮａＯＨ、あるいはｔｅｒｔブチルエステルに対してはＴＨＦ、エーテルまたはＣＨ2Ｃｌ2中でのＴＦＡまたはＨＣｌを用いる４のケン化により、酸５が得られる（工程ｅ）。
エステル３または４の水素化リチウムアルミニウムでの還元により、アルコール６が得られる（工程ｆ）。アルコール６のスワーン（Swern）酸化は、対応するアルデヒド７を与える（工程ｇ）。あるいは、アルデヒド７は、エステル３または４から出発して、Ｗｅｉｎｒｅｂ−アミドを経て製造できる（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ中でのＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いるエステルのケン化とそれに続く、ＲＴでのＣＨ2Ｃｌ2中でのＥＤＣｌおよびＨＯＢＴとのＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理と水素化アルミニウムリチウムによる還元、工程ｈ）。
【００６６】
スキーム５
シスまたはトランス−（４−メチルアミノメチルシクロヘキシル）メタノール（Ｒ4＝Ｍｅ）２は、ＲＴからテトラヒドロフランの還流温度の間でテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、シスまたはトランス−（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１〔ＵＳ５，８４３，９７３またはＵＳ６，０２２，９６９〕から得ることができる（スキーム５、工程ａ）。−１０℃〜ＲＴでメタノール／トリエチルアミン中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理することによりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護官能性を導入すると、化合物３（Ｒ4＝Ｍｅ）が得られる（工程ｂ）。化合物１は、また、まずＯ−保護し、次いで、ＲＴ〜８０℃の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ官能性においてハロゲン化アルキルでＮ−アルキル化することができ；Ｏ−脱保護ののち、化合物３が得られる（工程ｃ）。続いて、化合物３は、例えば、スワーン条件：ジクロロメタン中、塩化オキザリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃〜ＲＴを用いることにより、対応するアルデヒド４に酸化される（工程ｄ）。このアルデヒド４は、例えば、ＣＣｌ4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸５に酸化することができる。あるいは、化合物３の酸化は、ＣＣｌ4、水およびアセトニトリルの混合物中、塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、一工程で達成され、酸５が得られる（工程ｅ）。
【００６７】
スキーム６
スキーム６において、シスまたはトランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロヘキシル〕メタノール２は、対応するビス−ヒドロキシメチルシクロヘキサン誘導体１から、−７８℃でテトラヒドロフラン中、一当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて−６５℃〜ＲＴで一当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランで処理することにより、製造される（工程ａ）。〔４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）シクロヘキシル〕メタノール２のメシル化（０〜１０℃で、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中の塩化メタンスルホニル）は、対応するメタンスルホネートを与え、これは８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、シアン化ナトリウムで処理して、シアノ化合物３が得られる（工程ｂ）。例えば、酸性メタノール（例えば、ＭｅＯＨ中でＣＨＣｌ3からその場で生成）中での白金触媒での水素化による、シアノ化合物３の直接還元は、一級Ｏ脱保護アミン４を与える（工程ｃ）。アミノアルコール４をまず、トリエチルアミンの存在下にジクロロメタン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで、続いてジクロロメタン中の無水酢酸およびピリジンで処理すると、二保護化合物５が得られる（工程ｄ）。化合物５は、ＲＴ〜８０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、ハロゲン化アルキルで一級ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ官能性においてＮ−アルキル化されて、置換基Ｒ4を導入することができ、アセテートの塩基性開裂の後に、一級ヒドロキシ化合物６を得ることができる（工程ｅ）。続いて、一級ヒドロキシ化合物６は、スワーン条件：ジクロロメタン中の塩化オキザリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃〜ＲＴを用いることにより、対応するアルデヒド７に酸化される（工程ｆ）。このアルデヒド７は、例えば、ＣＣｌ4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸８に酸化することができる。あるいは、化合物６の酸化は、ＣＣｌ4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、一工程で達成され、酸８が得られる。
【００６８】
スキーム７
スキーム７は、アミノシクロヘキサン誘導体５〜７への代替の路を示す。化合物２は、水素化により、対応する４−（アミノメチル）ベンジルアルコール、４−（２−アミノエチル）ベンジルアルコール、４−（３−アミノプロピル）ベンジルアルコールから誘導することができる（工程ａ）。アミノアルコール２をまず、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで（工程ｂ）、続いてジクロロメタン中の無水酢酸およびピリジンで処理すると、二保護化合物４が得られる（工程ｃ）。化合物４は、ＲＴ〜８０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで一級ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ官能性においてＮ−アルキル化されて、置換基Ｒ4を導入することができ、アセテートの塩基性開裂の後に、一級ヒドロキシ化合物５を得ることができる（工程ｄ）。続いて、一級ヒドロキシ化合物５は、スワーン条件：ジクロロメタン中の塩化オキザリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃〜ＲＴを用いることにより、対応するアルデヒド６に酸化される（工程ｅ）。このアルデヒド６は、例えば、ＣＣｌ4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸７に酸化することができる。あるいは、化合物６の酸化は、ＣＣｌ4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、一工程で達成され、酸７が得られる（工程ｆ）。
【００６９】
スキーム８
スキーム８は純粋なトランスアルデヒド構築ブロック８の合成を説明するものである。場合により、Ｒ4置換シクロヘキサノール１は、対応する４−アミノフェノール、４−ヒドロキシベンジルアミン、チラミンまたは３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミンの水素化により合成される（スキーム１も参照）。アミン１は、Ｎ−保護誘導体２に変換される（例えば、ＺＣｌ、Ｎａ2ＣＯ3／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ）（工程ａ）。ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、ラジカル）および次亜塩素酸ナトリウムでの酸化によりケトン３が得られる（工程ｂ）。ＴＨＦ中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド４および塩基としてのカリウムｔ−ブトキシドを用いたウィッチヒ反応により、エノールエーテル５が得られる（工程ｃ）。Ｒ4＝Ｈの場合、残基の修飾は、この段階で可能である（ＤＭＦまたはＤＭＡ中でのハロゲン化Ｒ4／ＮａＨで）。エノールエーテル５を還流下、ＴＨＦ中、１Ｎ ＨＣｌで加水分解する（工程ｄ）と、アルデヒド６が得られる。粗アルデヒド６（シス／トランス混合物）を、重亜硫酸塩付加物７を経由して異性化することができる（水／ＴＢＭＥ中のピロ亜硫酸二ナトリウムを用いる、工程ｅ）。次に、重亜硫酸塩付加物７を水／ＴＢＭＥ中の水性Ｎａ2ＣＯ3を用いて純粋なトランスアルデヒド８に変換することができる（工程ｆ）。先のスキーム中に記載のように、純粋なトランスアルデヒド８を還元または酸化すると、それぞれ、対応するアルコールおよびカルボン酸が得られる。
【００７０】
スキーム９
スキーム９には、炭素類縁体の合成が示されている。ｍ＞＝０である化合物については、合成は４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアルキルシクロヘキサンカルボン酸誘導体１から出発する（スキーム４〜８）。ＢＯＣ−脱保護（ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2）またはＺ−脱保護（水素化）の後、前記の方法の一つを用いてＲ5Ｗ誘導体で処理することにより、式２の化合物が得られる。（工程ａ、ｂ）。酸部分は、還流下、ヘキサメチルジシラザンで処理したのちに、Ｒ5Ｗ部分の導入を行うことができる。
【００７１】
化合物２は、ＮＲ1Ｒ2（ＣＨ2）kＮＲ3Ｈおよび、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはジオキサン中でＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＤＣＣ、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムまたはＢＯＰ等のカップリング試薬およびヒェーニッヒ塩基、ＮＥｔ3またはＮＭＭ等の塩基で処理することにより、アミド３に変換される（工程ｃ）。あるいは、２工程法を用いることもできる：ＤＭＦの存在下、ＣＨ2Ｃｌ2中での酸１の塩化オキザリルでの処理とそれに続く、対応するアミンＮＲ1Ｒ2（ＣＨ2）kＮＲ3Ｈとの反応。Ｒ1’が水素である場合には、所望の残基Ｒ1は、必要に応じて適切な保護された形態で、反応性アルキル誘導体でのアルキル化により導入される。反応が、Ｒ1'および／またはＲ2'がエステル部分を含むアミンＮＨＲ1'Ｒ2'を用いて行われる場合、これは、ＴＨＦまたはＭｅＯＨのような溶媒中で、例えばＮａＢＨ4により、対応するヒドロキシアルキル誘導体へと還元することができる。
Ｒ1がヒドロキシアルキル部分である場合には、化合物は、０℃〜ＲＴの温度で、ＣＨ2Ｃｌ2中、アルキルイソシアナートで処理して、所望の低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル誘導体を得ることができる。
あるいは、工程の順序を反対にすることができ、所望のＲ5Ｗ残基の導入の前に、アミド生成してもよい。
【００７２】
ｍ＞＝０でＶ＝アルキレンについては、合成は、アルコール４で出発する（製造にはスキーム４〜８参照）。ジクロロメタン中の例えば、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンと４との反応により、対応するメタンスルホナートが得られ、これは、８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、シアン化ナトリウムで処理して、シアノ化合物５を得ることができる（工程ｄ）。シアノ化合物５をＤＩＢＡＨで還元する（ＴＨＦ中、−７８℃〜ＲＴ）と、Ｃ1−伸長アルデヒドが得られ、これは、ＣＣｌ4、水およびアセトニトリルの混合物中で塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸６に酸化することができる（工程ｅ）。酸６の最終生成物３への変換は、前記のようにして達成することができる（工程ａ、ｂ、ｃ）。
【００７３】
Ｃ2−伸長については、アルデヒド７（製造についてはスキーム４〜８参照）を、エタノール中のトリエチルホスホノアセテート、ナトリウムメタノレートとのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付して、不飽和エステル８が得られる（工程ｆ）。不飽和エステル８を、メタノール中の１０％パラジウム／炭素の存在下に水素化し、次いで、エステルをケン化（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ中でＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）して、酸６を得る（工程ｇ、ｈ）。酸６は、前記のようにして化合物３に変換することができる（工程ａ、ｂ、ｃ）。
【００７４】
Ｃ2〜Ｃj伸長については、Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ法を使用してもよい。したがって、アルデヒド７は、０℃〜ＲＴでＣＨ2Ｃｌ2中のトリフェニルホスフィン、テトラブロモメタンおよびトリエチルアミンで処理することにより、２，２−ジブロモビニル誘導体９とすることができる（工程ｉ）。−７８℃でＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、約１．６Ｍ）で転位させ、次いで、ホルムアルデヒドとの反応（−７８℃〜室温）により、プロパルギルアルコール１０（ｌ＝０）〔工程ｋ、Marshall et al., J.Org.Chem.,61:5729-5735(1996)；およびBaker et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1:1415-1421(1990)に記載の条件に従う〕が得られる。
【００７５】
より長い側鎖については、転位は、上記したとおりに、−７８℃でＴＨＦ中、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、約１．６Ｍ）で行う。その後、ＤＭＰＵのような共溶媒を添加し、中間体をＯ−保護１−ブロモ−アルキルアルコール（工程ｑ；例えば１−ブロモ−ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアルカン）と反応させることによりＯ−保護された化合物を得る。その後、これを酸加水分解すると、所望の化合物１０が得られる。例えばＪｏｎｅｓ試薬を用いる一級アルコールの酸化により、酸１１が得られる。酸１１は、メタノール、エタノールまたはＥｔＯＡｃのような溶媒中でＰｔ／Ｃの存在下、水素化することにより、化合物６に変換される。酸６の最終生成物３への変換は、前記のようにして達成することができる（工程ａ、ｂ、ｃ）。
【００７６】
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物およびその塩の活性を測定するために実施した。
【００７７】
ヒト肝臓ミクロソーム２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健康な志願者からの肝臓ミクロソームをリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した。ＯＳＣ活性を、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオトレイトールをも含有する同じ緩衝液で測定した。ミクロソームを、冷却リン酸緩衝液中の０．８ｍｇ／ｍｌタンパク質に希釈した。乾燥〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン （ＭＯＳ、１２．８mＣｉ／ミリモル）を、エタノールで２０ｎＣｉ/μｌに希釈し、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。ＤＭＳＯ中の１ｍＭ試験物質の原液を、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡで所望の濃度に希釈した。ミクロソーム４０μｌを試験物質の溶液２０μｌと混合し、続いて反応を〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μｌにより開始させた。最終条件は、ミクロソームタンパク質０．４ｍｇ／ｍｌおよび、アルブミン０．５％、ＤＭＳＯ＜０．１％およびエタノール＜２％を含有するｐＨ７．４のリン酸緩衝液中の〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ ３０μｌ、総容量８０μｌであった。
【００７８】
３７℃で１時間後、担体として非放射性ＭＯＳ ２５μｇおよびラノステロール２５μｇを含有する、１０％ＫＯＨ−メタノール０．６ｍｌ、水０．７ｍｌおよびヘキサン：エーテル（１：１、ｖ/ｖ）０．１ｍｌを加えて、反応を停止させた。振とうした後、ヘキサン：エーテル（１：１、ｖ/ｖ）１ｍｌを、各試験管に加え、再び振とうし、次に遠心分離した。上相をガラス試験管に移し、下相をヘキサン：エーテルで再び抽出し、最初の抽出物と合わせた。全抽出物を窒素により蒸発乾固し、残渣をヘキサン：エーテル５０μｌに懸濁し、シリカゲルプレートに塗布した。クロマトグラフィー分離を、溶離液としてヘキサン：エーテル（１：１、ｖ/ｖ）を用いて実施した。ＭＯＳ基質およびラノステロール生成物のＲｆ値は、それぞれ０．９１および０．５４であった。乾燥した後、放射性ＭＯＳおよびラノステロールをシリカゲルプレート上で観察した。反応の収率およびＯＳＣ阻害を測定するために、ＭＯＳのラノステロールに対する比率を放射性バンドから測定した。
【００７９】
一方で、１００ｎＭの一定濃度の試験物質で試験を実施し、対照に対するＯＳＣ阻害率を計算した。本発明のより好ましい化合物は、５０％を超える阻害を示し、例えば、実施例１．６の化合物は６１％の阻害を、実施例５．４の化合物は５１％の阻害を、実施例１５．４の化合物は６５％の阻害を、また実施例２２．６の化合物は５６％の阻害を示した。
【００８０】
加えて、異なる試験物質濃度で試験を実施し、続いてＩＣ50値、すなわちＭＯＳのラノステロールへの変換を対照値の５０％に減少させるために必要な濃度を計算した。本発明の好ましい化合物は、１ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１〜１００ｎＭのＩＣ50値を示す。
【００８１】
式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されうるその塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射溶液剤または注入溶液剤の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与できる。経口投与が好ましい。
【００８２】
医薬製剤の調製は、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されうるその塩を、場合により他の治療上有益な物質と組み合わせて、非毒性で不活性な治療上適合性のある、適切な固体または液体担体材料、所望であれば通常の医薬用助剤と一緒に生薬投与形態にする、当業者に周知である方法により実施することができる。
【００８３】
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤および硬質ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要とはしない）。溶液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射溶液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所調製物に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００８４】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬用助剤として考慮される。
【００８５】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢および個々の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個々の要件に適合される。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または数単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【００８６】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ含有する。
【００８７】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明をいかなる方法においても制限することを意図するものではない。
【００８８】
実施例
使用する略語：ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒェーニッヒ塩基＝ｉＰｒ2ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＫＨ2ＰＯ4＝二水素カリウム、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００８９】
一般的注記：すべての反応はアルゴン下で実施した。
【００９０】
実施例１
１．１
ＴＨＦ６５０ｍＬおよび水１５０ｍＬ中、トランス−４−アミノシクロヘキサノール・塩酸塩５０ｇ（０．３３モル）およびＮａ2ＣＯ3  ７７ｇ（０．７２６モル、２．２ｅｑ）の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル５１．２ｍＬ（０．３６３モル、１．１ｅｑ）を２０分かけて５℃で添加した。反応混合物を２時間ＲＴで攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ｎ−ヘキサンから磨砕して白色結晶としてトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１６２．４ｇ（９８％）を得た。ＭＳ：２４９（Ｍ）〔Venuti et al., J.Med.Chem.30:303-31(1987)に記載の方法と同様に〕。
【００９１】
１．２
ＴＨＦ１．３Ｌ中のＬＡＨ３７．９ｇ（０．９４モル、２．０ｅｑ）の懸濁液に、５〜１０℃に温度を維持しながら、カニューレを経て、６時間かけてＴＨＦ１Ｌ中のトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１１７ｇ（０．４７モル）の懸濁液を加えた。反応物を一晩還流し、Ｎａ2ＳＯ4、シリカゲルおよび水（１６０ｇ、５０ｇ、８０ｍＬ）の混合物を加え、さらに３０分間攪拌し、濾過し濃縮した。粗物質をｎ−ヘキサンで磨砕し、トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール２７．９ｇ（４６％）を得た。母液のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、白色固体としてさらにトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール１７．１ｇ（２８％）を得た。ＭＳ：１２９（ＭＨ＋）〔Venuti et al., J.Med.Chem.30:303-31(1987)に記載の方法と同様に〕。
【００９２】
１．３
ＣＨ2Ｃｌ2１２０ｍＬ中のトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール３ｇ（２３．２ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２ｍＬ（２４．４ミリモル、１．０５ｅｑ）、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬ中の塩化４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニル５．９６ｇ（２４．４ミリモル、１．０５ｅｑ）を加えた。混合物を一晩ＲＴで攪拌し、有機相を１ＭＫＨＳＯ4で、次いで、５％ＮａＨＣＯ3および食塩水で抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１を用いたシリカゲル：カラムクロマトグラフィーにより、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド６．０ｇ（７７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：３３８（ＭＨ＋）。
【００９３】
１．４
ＣＨ2Ｃｌ2４．５ｍＬ中のβ−ヒドロキシプロピオン酸メチル０．６２ｇ（５．９ミリモル）の溶液に、０℃で、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン１．４ｍＬ（６．４ミリモル、２．４ｅｑ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．０３ｍＬ（６．２ミリモル、２．４ｅｑ）を加えた。溶液をその温度で２．５時間攪拌し、濃縮し、残渣をニトロメタン５ｍＬに溶解した。この溶液に、ニトロメタン１０ｍＬ中のトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１ｇ（２．９６ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン１．３ｍＬ（５．９ミリモル、２．０ｅｑ）を加えた。溶液を６０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと１ＭＫＨＳＯ4で希釈した。無機相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン１：３を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸メチルエステル１．２ｇ（９５％）を淡黄色油状体として得た。ＭＳ：４２４（ＭＨ＋）。
【００９４】
１．５
ＴＨＦ２７ｍＬ中のトランス−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸メチルエステル１．１４ｇ（２．７ミリモル）を、ＲＴで１時間、１Ｍ ＬｉＯＨ２７ｍＬで処理した。１ＭＫＨＳＯ4を加えることにより、溶液を酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒蒸発させて、トランス−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸１．１ｇ（定量的）を無色油状体として得た。ＭＳ：４０８（Ｍ−Ｈ）−。
【００９５】
１．６
ＣＨ2Ｃｌ2３ｍＬ中のトランス−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸１２０ｍｇ（０．２９ミリモル）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン０．０５７ｍＬ（０．４４ミリモル、１．５ｅｑ）およびＮＭＭ０．４８ｍＬ（０．３６ミリモル、１．５ｅｑ）で処理した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ ７３．０ｍｇ（０．３８ミリモル、１．３ｅｑ）およびＨＯＢＴ９ｍｇ（０．０６ミリモル、０．２ｅｑ）を加えた。混合物をＲＴで２日間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3の飽和水溶液の間で分配した。有機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１を用いるカラムクロマトグラフィーにより、トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド１１８ｍｇ（８２％）を無色油状体として得た。ＭＳ：４９４（ＭＨ＋）。
【００９６】
１．７
実施例１．６と同様にして、トランス−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸および１−メチルピペラジンから、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを無色油状体として得た。ＭＳ：４９２（ＭＨ＋）。
【００９７】
実施例２
２．１
実施例１．４と同様にして、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびグリコール酸メチルから、トランス−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸メチルエステルを淡黄色油状体として得た。ＭＳ：４０９（Ｍ−Ｈ−）。
【００９８】
２．２
実施例１．５と同様にして、トランス−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸メチルエステルから、トランス−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸を淡黄色油状体として得た。ＭＳ：３９４（Ｍ−Ｈ−）。
【００９９】
２．３
実施例１．６と同様にして、トランス−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンから、トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−アセトアミドを無色油状体として得た。ＭＳ：４８０（ＭＨ＋）。
【０１００】
２．４
実施例１．６と同様にして、トランス−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸および１−メチルピペラジンから、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを無色油状体として得た。ＭＳ：４７８（ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例３
３．１
実施例１．１と同様にして、トランス−４−メチルアミノシクロヘキサノールおよびクロロギ酸ベンジルから、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。ＭＳ：２６３（Ｍ）。
【０１０２】
３．２
トルエン２３０ｍＬ中のトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１５．０ｇ（５７ミリモル）の懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．８ｍＬ（１１４ミリモル、２ｅｑ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．９３ｇ（５．７ミリモル、０．１ｅｑ）および５０％水性ＮａＯＨ４００ｍＬを加えた。混合物をＲＴで４時間攪拌し、さらに硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．９３ｇ（５．７ミリモル、０．１ｅｑ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．２ｍＬを加え、攪拌を一晩続けた。溶液を濃縮し、３７％ＨＣｌ ４００ｍＬを加えることにより、酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して、トランス−〔４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ〕−酢酸１８．２ｇ（定量的）を白色固体として得た。ＭＳ：３２０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０３】
３．３
実施例１．６と同様にして、トランス−〔４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ〕−酢酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンから、トランス−（４−｛〔２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル〕−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを無色油状体として得た。ＭＳ：４０６（ＭＨ＋）。
【０１０４】
３．４
ＥｔＯＡｃ３４ｍＬ中のトランス−（４−｛〔２−ジメチルアミノ−エチル〕−メチル−カルバモイル｝−メトキシ）−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル６．２４ｇ（１３．３８ミリモル）を、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．５１ｇの存在下、水素化した。触媒の除去と溶媒の蒸発後、残渣をＭｅＯＨ５０ｍＬ中に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．４ｇの存在下、水素化した。触媒をデカライト上で濾過して除去し、濾液を濃縮した。残渣に、エーテルと水性ＨＣｌを加え、層を分離した。無機層をエーテルで洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨを加え、化合物をＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦ（１：１）の混合物で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒の蒸発により、トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトアミドを無色油状体として得た。ＭＳ：２７２（ＭＨ＋）。
【０１０５】
３．５
ＣＨ2Ｃｌ2４ｍＬ中のトランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトアミド１５０ｍｇ（０．５５ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１４ｍＬ（０．８ミリモル、１．５ｅｑ）、その後、クロロギ酸４−ブロモフェニル０．０８ｍＬ（０．５８ミリモル、１．１ｅｑ）を加えた。混合物をＲＴで２時間攪拌し、溶液を、ＮａＨＣＯ3溶液とＣＨ2Ｃｌ2の混合物に加えた。相を分離し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−（４−｛〔（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル〕−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステル１７４ｍｇ（６７％）を無色油状体として得た。ＭＳ：４７０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１０６】
３．６
実施例３．５と同様にして、トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトアミドおよびクロロギ酸４−ブロモフェニルから、トランス−（４−｛〔（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル〕−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色油状体として得た。ＭＳ：４２６（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１０７】
実施例４
４．１
ＤＭＡ５００ｍＬ中のＢＯＣ−トランス−１，４−アミノシクロヘキサンカルボン酸２４．３３ｇ（１００ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、３０分間、ＮａＨ（油中５５％）９．６ｇ（２２０ミリモル、２．２ｅｑ）で処理した。混合物をＲＴ（１．５時間）に暖め、０℃に再び冷却し、ＣＨ3Ｉ ２２７．１ｍＬ（１６００ミリモル、１６ｅｑ）で処理し、０℃からＲＴに一晩暖めた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ１００ｍＬおよび２８％水性ＮａＯＨ３５０ｍＬを加え、混合物をＲＴで１時間攪拌した（中間体メチルエステルを加水分解し、ＴＬＣ  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１で検出）。反応物をＥｔ2Ｏ（ｘ３）／Ｈ2Ｏの間で分配し、水相を１０％水性ＫＨＳＯ4で酸性化し、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）の間で分配し、１０％水性ＮａＣｌで一回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸２３．２ｇ（９０％）を得た。ＭＳ：２５６（Ｍ−Ｈ−）。
【０１０８】
４．２
トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸５．１５ｇ（２０．０ミリモル）の溶液を、ジオキサン５０ｍＬに溶解し、１０℃に冷却し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ５０ｍＬ（２００ミリモル、１０ｅｑ）で処理し、次いで、ＲＴに一晩暖めた。溶液を約１５ｍＬに蒸発させ、０℃に冷却し、〜１００ｍＬのＥｔ2Ｏで析出させた。析出した固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）で洗浄し、減圧下に乾燥して、トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌ ３．７６ｇ（９７％）を得た。ＭＳ：１５６（Ｍ−Ｈ−）、ＭＰ：２４９℃、分解。
【０１０９】
４．３
トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌ ０．１９４ｇ（１．００ミリモル）をヘキサメチルジシラザン２．６２ｍＬ（１２．５８ミリモル、１２．６ｅｑ）と混合し、１４０℃に１時間、還流下に加熱した（合計時間１．５時間）。溶液を蒸発させ、ＴＨＦに懸濁し、０℃で塩化４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニル０．２４５ｇ（１．００ミリモル、１ｅｑ）で処理し、ＲＴで一晩攪拌した。水１ｍＬをＲＴで加え、続いて１Ｍ ＮａＯＨ２ｍＬを加えた。攪拌をＲＴで１時間続け、この後、水性１Ｍ ＨＣｌを加えた。次いで、溶液をＥｔ2Ｏ（ｘ３）／Ｈ2Ｏの間で分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートして、トランス−４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸０．２３４ｇ（６４％）を得た。ＭＳ：３６４（Ｍ−Ｈ−）。
【０１１０】
４．４
ＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬ中のトランス−４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸０．１３７ｇ（０．３７５ミリモル）の溶液をＲＴで１滴のＤＭＦで処理し、続いて５分以内に塩化オキザリル０．０３５ｍＬ（０．４１２ミリモル、１．１ｅｑ）で処理し、攪拌を９０分続けた。溶液を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬに再溶解し、０℃でＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン０．０５８ｍＬ（０．４５０ミリモル、１．２ｅｑ）で処理した。反応物をＲＴで２時間維持し、次いで、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）／水性飽和ＮａＨＣＯ3の間で分配した。有機相を、１０％水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル８ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９９：１〜９：１）により精製して、純粋なトランス−４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド０．０８８ｇ（５３％）を得た。ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）、ＭＰ：８３℃。
【０１１１】
４．５
実施例４．４と同様にして、トランス−４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパン−ジアミンを、トランス−４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：４６４（ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例５
５．１
実施例４．１と同様にして、ＢＯＣ−トラネキサム酸を、トランス−４−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。ＭＳ：２７０（Ｍ−Ｈ−）。
【０１１３】
５．２
実施例４．２と同様にして、トランス−４−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸を、トランス−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌに変換した。ＭＳ：１７２（ＭＨ＋）。
【０１１４】
５．３
実施例４．３と同様にして、トランス−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌおよびクロロギ酸４−クロロフェニルを、トランス−４−｛〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。ＭＳ：３２４（Ｍ−Ｈ−、１Ｃｌ）。
【０１１５】
５．４
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−｛４−〔（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４１０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１１６】
５．５
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを、トランス−｛４−〔（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４２４（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１１７】
実施例６
６．１
−６０℃〜−６７℃で、テトラヒドロフラン４５０ｍＬ中のトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メタノール３０．０ｇ（２０８ミリモル）の溶液に、３０分以内で１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ）１３０ｍＬ（２０８ミリモル、１ｅｑ）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−クロロシラン３２．３ｇ（２０８ミリモル、１ｅｑ）を１０分以内に加えた。攪拌を、−６５℃で１５分間続けた。反応混合物を、一晩でＲＴに到達させ、次いで、エーテル、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮し、次いで、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの３：１ｖ／ｖ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なトランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−メタノール２７．７ｇ（５１％）を無色粘稠油状体として得た。ＭＳ：２５９（ＭＨ＋）。
【０１１８】
６．２
ＣＨ2Ｃｌ2３５０ｍＬ中のトランス−〔（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル）−メタノール２７．６ｇ（１０７ミリモル）と塩化メタンスルホニル９．９９ｍＬ（１２８ミリモル、１．２ｅｑ）の氷冷溶液に、０〜１０℃で攪拌下に、２０分以内に、Ｅｔ3Ｎ２９．６ｍＬ（２１３ミリモル、２ｅｑ）を加えた。次いで、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後、それを、ＣＨ2Ｃｌ2、１Ｍ ＨＣｌおよび水の間で分配した。ＣＨ2Ｃｌ2相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、粗トランス−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチルエステル３８．２ｇを無色粘稠油状体として得た。ＭＳ：３５４（Ｍ＋ＮＨ4＋）。
【０１１９】
６．３
ＤＭＦ３８０ｍＬ中に溶解した粗トランス−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチルエステル３８．２ｇおよびシアン化ナトリウム１６．７ｇ（３４０ミリモル、３．２ｅｑ）を、８０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＲＴに下げ、それをエーテルと水の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの９：１ｖ／ｖ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なトランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−アセトニトリル２４．２ｇ（２工程で８０％）を無色粘稠油状体として得た。ＭＳ：２９０（ＭＮａ＋）。
【０１２０】
６．４
エタノール２５０ｍＬ中のトランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−アセトニトリル２４．２ｇ（９０．５ミリモル）、ＣＨＣｌ3 ２２ｍＬ（２７０ミリモル、３ｅｑ）およびＰｔＯ2（Degussa２２３）２．４ｇの溶液を、水素雰囲気下、ＲＴで２０時間攪拌した。次いで、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させ、純粋なトランス−〔４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−メタノール・ＨＣｌ塩を無色固体として得た。ＭＳ：１５８（ＭＨ＋）。
【０１２１】
６．５
ＲＴで、ＣＨ2Ｃｌ2１２０ｍＬ中のトランス−〔４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−メタノール・ＨＣｌ塩１７．６ｇ（９０．９ミリモル）およびＥｔ3Ｎ１３．９ｍＬ（１００ミリモル、１．１ｅｑ）の溶液に、１０分以内に、ＣＨ2Ｃｌ2７０ｍＬ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート２１．８ｇ（１００ミリモル、１．１ｅｑ）の溶液を加えた。ＲＴで３時間攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水の間で分配した。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、粗トランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７．９ｇを無色粘稠油状体として得た。ＭＳ：２７５（ＭＮＨ4＋）。
【０１２２】
６．６
ＣＨ2Ｃｌ2１４０ｍＬ中のトランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７．９ｇ（８６．７ミリモル）、無水酢酸４１ｍＬ（４３４ミリモル、５ｅｑ）およびピリジン３５ｍＬ（４３４ミリモル、５ｅｑ）をＲＴで１６時間攪拌した。次いで、反応混合物をエーテルに入れ、１Ｍ ＨＣｌ溶液、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。その後、エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、粗トランス−酢酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−シクロヘキシル−メチルエステル２６．０ｇを無色粘稠油状体として得た。ＭＳ：２００〔（Ｍ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）Ｈ＋〕。
【０１２３】
６．７
ＤＭＦ３００ｍＬ中の粗トランス−酢酸４−（２−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−シクロヘキシル−メチルエステル２６．０ｇおよびＣＨ3Ｉ ５．７７ｍＬ（９２．６ミリモル、１．１ｅｑ）の氷冷した攪拌溶液に、１５分以内で、ＮａＨ（油中５５％）４．０４ｇ（９２．５８ミリモル、１．１ｅｑ）を加えた。ＲＴで一晩攪拌後、追加のＣＨ3Ｉ １．６５ｍＬ（２６．５ミリモル、０．３ｅｑ）およびＮａＨ１．１６ｇ（２６．５ミリモル、０．３ｅｑ）を加え、次いで、反応混合物をＲＴでさらに１時間攪拌した。その後、それを、エーテル、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮し、次いで、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの４：１ｖ／ｖ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なトランス−酢酸４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル１８．７ｇ（３工程で６８％）を無色粘稠油状体として得た。ＭＳ：２１４〔（Ｍ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）Ｈ＋〕。
【０１２４】
６．８
ジオキサン１３５ｍＬ中のトランス−酢酸４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル１８ｇ（５７．４ミリモル）の冷却した（〜１５℃）攪拌溶液に、５分以内に、水性１Ｍ ＮａＯＨ６３．２ｍＬ（６３．２ミリモル、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を、３時間後に、ＭｅＯＨ１３ｍＬおよび水性１Ｍ ＮａＯＨ２８．７ｍＬ（２８．７ミリモル、０．５ｅｑ）と共に均質化し、次いで、さらに１．５時間攪拌した。反応物を蒸発させてジオキサンを除去し、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）／Ｈ2Ｏの間で分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、トランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．１３ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：２７２（ＭＨ＋）。
【０１２５】
６．９
ＣＣｌ4６０ｍＬ、水６０ｍＬおよびアセトニトリル９０ｍＬ中のトランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．１ｇ（６３．１ミリモル）の溶液を、３０分以内に、塩化ルテニウム（III）水和物０．０７５ｇ（０．３３ミリモル、０．０５ｅｑ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム５５．４ｇ（２５９ミリモル、４．１ｅｑ）で処理した。６時間後、反応物をデカンテーションし、ＣＨ2Ｃｌ2（ｘ３）で洗浄した。デカンテーションした相をＣＨ2Ｃｌ2（ｘ３）／Ｈ2Ｏの間で分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒蒸発させて、トランス−４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキサンカルボン酸１７．２４ｇ（９６％）を得た。ＭＳ：２８４（Ｍ−Ｈ-）。
【０１２６】
６．１０
実施例４．２と同様にして、トランス−４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキサンカルボン酸を、トランス−４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌに変換した。ＭＳ：１８６（ＭＨ＋）、ＭＰ：２１２〜２１４℃。
【０１２７】
６．１１
実施例４．３と同様にして、トランス−４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌおよびクロロギ酸４−クロロフェニルを、トランス−４−｛２−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。ＭＳ：３３８（Ｍ−Ｈ−、１Ｃｌ）。
【０１２８】
６．１２
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−（２−｛４−〔（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４２４（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１２９】
６．１３
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オールを、トランス−（２−｛４−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボニル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４６６（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１３０】
実施例７
７．１
ＤＭＡ２ｍＬ中のトランス−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌ  ０．４２ｇ（２．０ミリモル）、ヒェーニッヒ塩基１．８５ｍＬ（１．１ミリモル）および２，５−ジブロモピリミジン〔Brown and Arants, J. Chem. Soc. C Issue 10, 1889-1891 (1971)〕０．５７ｇ（２．４ミリモル）の混合物を、電子レンジに入れ、１２０℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）／水性１０％KH2PO4の間で分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸０．６０４ｇ（９２％）を得た。ＭＳ：３２６（Ｍ−Ｈ-、１Ｂｒ）、ＭＰ：１７２〜１７４℃。
【０１３１】
７．２
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：４１２（ＭＨ＋、１Ｂｒ）、ＭＰ：１１１〜１１３℃。
【０１３２】
７．３
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパン−ジアミンを、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：４２６（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１３３】
７．４
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および１−メチルホモピペラジンを、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−メタノンに変換した。ＭＳ：４２４（ＭＨ＋、１Ｂｒ）、ＭＰ：１１４〜１１６℃。
【０１３４】
７．５
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オールを、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−メタノンに変換した。ＭＳ：４５４（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１３５】
実施例８
８．１
実施例７．１と同様にして、トランス−４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌおよび５−ブロモ−２−クロロピリミジンを、トランス−４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。ＭＳ：３４０（Ｍ−Ｈ-、１Ｂｒ）、ＭＰ：１５５〜１５８℃。
【０１３６】
８．２
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：４２６（ＭＨ＋、１Ｂｒ）、ＭＰ：５８〜５９℃。
【０１３７】
８．３
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および１−メチルホモピペラジンを、トランス−（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−メタノンに変換した。ＭＳ：４３８（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１３８】
８．４
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オールを、トランス−（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−メタノンに変換した。ＭＳ：４６８（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１３９】
８．５
ＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬ中のトランス−（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−メタノン０．１０ｇ（０．２１ミリモル）の溶液を冷却し（０℃）、Ｎ−ブチルイソシアネート０．０４８ｍＬ（０．４３ミリモル、２ｅｑ）で処理した。２０時間および４８時間後、反応物を再び冷却し（０℃）、それぞれ、Ｎ−ブチルイソシアネート０．０４８ｍＬ（０．４３ミリモル、２．０ｅｑ）および０．０２４ｍＬ（０．２１ミリモル、２．０ｅｑ）で処理した。反応物を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ／ＭｅＯＨ０．５ｍＬに溶解し、１．５時間攪拌した。蒸発後、反応物を、シリカゲル５ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９９：１〜４：１）により精製して、純粋なトランス−ブチル−カルバミン酸２−〔４−（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−エチルエステル０．０８１ｇ（６８％）を得た。ＭＳ：５６７（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１４０】
実施例９
９．１
実施例７．１と同様にして、トランス−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌおよび２−クロロ−５−エチルピリミジン（４ｅｑ、５時間４５分、１２０℃）を、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。ＭＳ：２７６（Ｍ−Ｈ-）、ＭＰ：１２８〜１３０℃。
【０１４１】
９．２
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：３６２（ＭＨ＋）。
【０１４２】
９．３
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オールを、トランス−（４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−メタノンに変換した。ＭＳ：４０４（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例１０
１０．１
実施例７．１と同様にして、トランス−４−（２−メチルアミノエチル）−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌおよび２−クロロ−５−エチルピリミジン（４ｅｑ、２時間、１２０℃）を、トランス−４−｛２−〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。ＭＳ：２９０（Ｍ−Ｈ-）。
【０１４４】
１０．２
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オールを、トランス−（４−｛２−〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−メタノンに変換した。ＭＳ：４１８（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例１１
１１．１
実施例７．１と同様にして、トランス−４−（２−メチルアミノエチル）−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌおよび２−クロロ−５−プロピルピリミジン（４ｅｑ、２時間、１２０℃）を、トランス−４−｛２−〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。ＭＳ：３０４（Ｍ−Ｈ-）。
【０１４６】
１１．２
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オールを、トランス−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−（４−｛２−〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−メタノンに変換した。ＭＳ：４３２（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例１２
１２．１
実施例７．１と同様にして、トランス−４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌおよび２−ブロモ−５−クロロピリミジン〔Brown and Arantz, J. Chem. Soc. C Issue 10:1889-1891 (1971)と同様に５−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジンより合成〕（１．７ｅｑ、２時間、１２０℃）を、トランス−４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。ＭＳ：２９６（Ｍ−Ｈ-、１Ｃｌ）、ＭＰ：１１８〜１２０℃。
【０１４８】
１２．２
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：３８２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１４９】
１２．３
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および１−メチルホモピペラジンを、トランス−（４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−（４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−メタノンに変換した。ＭＳ：３９４（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１５０】
１２．４
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オールを、トランス−（４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−メタノンに変換した。ＭＳ：４２４（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１５１】
実施例１３
１３．１
ＤＭＡ４ｍＬ中のトランス−４−（２−メチルアミノエチル）−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌ  ０．２５０ｇ（１．１３ミリモル）、ヒェーニッヒ塩基１．０４ｍＬ（６．０９ミリモル、５．３ｅｑ）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン０．４１２ｇ（２．２６ミリモル、２ｅｑ）の溶液を、ＲＴで１９時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ2Ｏ（ｘ３）／水性１０％ＫＨ2ＰＯ4の間で分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、トランス−４−｛２−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸０．４２２ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：３３０（Ｍ−Ｈ-）、ＭＰ：１１０〜１１２℃。
【０１５２】
１３．２
実施例４．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および１−メチルホモピペラジンを、トランス−（４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−（４−｛２−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−メタノンに変換した。ＭＳ：４２８（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例１４
１４．１
ＣＨ2Ｃｌ2４．５ｍＬ中のトランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸０．５０ｇ（１．５２ミリモル）の溶液をＲＴで１滴のＤＭＦで処理し、続いて５分以内に塩化オキザリル０．１４ｍＬ（１．６８ミリモル、１．１ｅｑ）で処理し、攪拌を９０分続けた。溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、０℃でＣＨ2Ｃｌ2３ｍＬ中のシクロプロピルアミン２．１４ｍＬ（３０．４７ミリモル、２０ｅｑ）の溶液に加えた。反応物をＲＴに暖め、３時間放置し、次いで、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）／１０％水性ＮａＨＣＯ3の間で分配し、１０％水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピルアミド０．５５ｇ（９９％）を得た。ＭＳ：３６７（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１５４】
１４．２
トランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピルアミド０．１２ｇ（０．３３ミリモル）をＤＭＡ１０ｍＬに溶解し、０℃にてＮａＨ（油中５５％）０．２１ｇ（４．９０ミリモル、１４ｅｑ）で処理し、次いで、ＲＴに暖めた。その後、混合物を、０℃で塩化Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム０．４７ｇ（３．２７ミリモル、１０ｅｑ）で処理し、ＲＴに暖めた。反応物を２７時間攪拌し、次いで、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）／水性１０％ＮａＨＣＯ3の間で分配し、１０％水性ＮａＣｌで一回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９５：５を用いてシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なトランス−４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド０．０９ｇ（２工程で６８％）を得た。ＭＳ：４３８〔（ＭＨ＋、１Ｂｒ〕。
【０１５５】
１４．３
実施例１４．１および１４．２と同様にして、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸、シクロプロピルアミンおよび塩化Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムを、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミドに変換した。ＭＳ：３８８（ＭＨ＋）。
【０１５６】
１４．４
実施例１４．１および１４．２と同様にして、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸、２，２，２−トリフルオロエチルアミンおよび塩化Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムを、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドに変換した。ＭＳ：４３０（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例１５
１５．１
２−（メチルアミノ）エタノール２０．０ｇ（２６６．３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2  １００ｍＬに溶解し、Ｅｔ3Ｎ７４．２３ｍＬ（５３２．５４ミリモル、２ｅｑ）、次いでクロロギ酸ベンジル３３．８ｍＬ（２３９．６４ミリモル、０．９ｅｑ）で、ＲＴで１．５時間以内に処理した。反応物を、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）／水性１０％ＫＨＳＯ4（ｘ２）の間で分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル３７．９３ｇ（６８％）を得た。ＭＳ：２１０（ＭＨ＋）。
【０１５８】
１５．２
０℃で、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液をＣＨ2Ｃｌ2６００ｍＬに溶解し、塩化メタンスルホニル７．３５ｍＬ（９４．６３ミリモル、１．１ｅｑ）とピリジン１０．３８ｍＬ（１２９．０３ミリモル、１．５ｅｑ）で処理した。溶液をＲＴで２４時間攪拌し、次いで、塩化メタンスルホニル４．６８ｍＬ（６０．２２ミリモル、０．７ｅｑ）とピリジン６．２３ｍＬ（７７．４２ミリモル、０．９ｅｑ）で再び処理した（０℃）。５時間後、ＲＴで、反応物を蒸発させ、乾燥した。
【０１５９】
粗メシレートをＤＭＡ５００ｍＬに溶解し、２−エチルアミノエタノール８３．９ｍＬ（８６．０３ミリモル、１ｅｑ）と触媒量のＮａＩで処理し、ＲＴで２０時間および６０℃で４時間反応させた。さらに２−エチルアミノエタノール４１．９５ｍＬ（４３．０２ミリモル、０．５ｅｑ）を加え、６０℃で３時間反応させた。その後、溶液を蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）／水性１０％ＮａＨＣＯ3の間で分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル１．５ｋｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１７．１２ｇ（２工程で７１％）を得た。ＭＳ：２８１（ＭＨ＋）。
【０１６０】
１５．３
｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル９．７１ｇ（３４．６５ミリモル）の溶液をＭｅＯＨ４００ｍＬに溶解し、水性１Ｍ ＨＣｌ ７１．０３ｍＬ（７１．０３ミリモル、２ｅｑ）で処理し、アルゴン下に置いた。溶液を１０％Ｐｄ／Ｃおよび水素で処理した。溶液を常圧および周囲温度で一晩水素化し、濾過し、〜５０ｍＬに蒸発させ、化合物をｎ−ペンタンで析出させて、２−〔エチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ〕−エタノール・２ＨＣｌ ６．８４ｇ（９０％）を得た。ＭＳ：１４７（ＭＨ+）。
【０１６１】
１５．４
ＣＨ2Ｃｌ2４ｍＬ中のトランス−４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸０．１５ｇ（０．４４ミリモル）の溶液をＲＴで１滴のＤＭＦで処理し、続いて５分以内に塩化オキザリル０．０４ｍＬ（０．４８ミリモル、１．１ｅｑ）で処理し、攪拌を９０分続けた。次いで、溶液をエバポレートし、残渣をアセトニトリルに再溶解し、０℃でＤＭＡ４ｍＬ中の２−〔エチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ〕−エタノール・２ＨＣｌ ０．２９ｇ（１．３２ミリモル、３ｅｑ）およびＥｔ3Ｎ０．９２ｍＬ（６．５７ミリモル）の溶液に滴下した。反応物をＲＴに暖め、一晩放置し、次いで、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）／水性１０％ＮａＨＣＯ3（２ｘ）の間で分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、その後、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９７．５：２．５で調製したシリカゲル（２０ｇ）上でのクロマトグラフィーに付し、９５：５で溶離して、純粋なトランス−４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−アミド０．１３ｇ（６４％）を得た。ＭＳ：４７０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１６２】
１５．５
実施例１５．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−〔エチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ〕−エタノール・２ＨＣｌを、トランス−４−｛２−〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：４３４（ＭＨ＋）。
【０１６３】
１５．６
実施例１５．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−〔エチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ〕−エタノール・２ＨＣｌを、トランス−４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：４２６（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１６４】
１５．７
実施例１５．４と同様にして、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−〔エチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ〕−エタノール・２ＨＣｌを、トランス−４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：４０６（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例１６
１６．１
実施例１５．２と同様にして、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルとジエタノールアミンを、｛２−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルに変換した。ＭＳ：２９７（ＭＨ＋）。
【０１６６】
１６．２
実施例１５．３と同様にして、｛２−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを、２−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ〕−エタノール・２ＨＣｌに変換した。ＭＳ：１６３（ＭＨ＋）。
【０１６７】
１６．３
実施例１５．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ〕−エタノール・２ＨＣｌを、トランス−４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：４８６（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１６８】
１６．４
実施例１５．４と同様にして、トランス−４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および２−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ〕−エタノール・２ＨＣｌを、トランス−４−｛２−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸｛２−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：４４２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１６９】
実施例１７
１７．１
ＤＭＦ１００ｍＬ中のトランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１６．２ｇ（６２．９５ミリモル）およびヨウ化メチル ５．８７ｍＬ（９４．４３ミリモル、１．５ｅｑ）を、攪拌および氷冷下に、ＮａＨ（油中５５％）３．５７ｇ（８１．８４ミリモル、１．３ｅｑ）で処理した。溶液を、ＲＴで２０時間攪拌し、その後、氷冷下に１Ｍ ＨＣｌで処理した。反応混合物をエーテルに溶解し、水で４回洗浄した。エーテル相を減圧下に濃縮して、トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１７．５ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：２０１（Ｍ−ＯＣ4Ｈ9）。
【０１７０】
１７．２
実施例４．２と同様にして、トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・ＨＣｌが得られた。ＭＳ：１７１（Ｍ）、ＭＰ：２２７．７〜２２９．６℃。
【０１７１】
１７．３
トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・ＨＣｌ ２．１２ｇ（１０．２１ミリモル）の溶液をピリジン３０ｍＬに溶解し、０℃でクロロギ酸４−クロロフェニル１．５７ｍＬ（１１．２３ミリモル、１．１ｅｑ）で処理し、ＲＴで２２時間攪拌した。溶液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）／水性１Ｍ ＨＣｌの間で分配した。有機相を１０％水性ＮａＣｌで一回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、トランス−４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサン−カルボン酸メチルエステル３．４１ｇ（９０％）を得た。ＭＳ：３２６（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１７２】
１７．４
トランス−４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１．１ｇ（３．３７ミリモル）の溶液をジオキサン２５ｍＬに溶解し、０℃で水性１Ｍ ＮａＯＨ６．７ｍＬ（６．７０ミリモル、２ｅｑ）で処理した。ＲＴで３時間後、反応物を１０％水性ＫＨＳＯ4／Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）に注いだ。有機相を１０％水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、トランス−４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸０．９７ｇ（９２％）を得た。ＭＳ：３１０（Ｍ−Ｈ-、１Ｃｌ）。
【０１７３】
１７．５
実施例４．４と同様にして、トランス−４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−４−｛４−〔（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：３９６（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例１８
１８．１
実施例７．１と同様にして、トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌおよび２，５−ジブロモピリミジン〔Brown and Arantz, J. Chem. Soc. C Issue 10:1889-1891 (1971)〕を、トランス−４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸に変換した。ＭＳ：３１２（Ｍ−Ｈ-、１Ｂｒ）。
【０１７５】
１８．２
実施例４．４と同様にして、トランス−４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを、トランス−４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミドに変換した。ＭＳ：３２８（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１７６】
実施例１９
１９．１
−１０℃で、塩化チオニル２．１７ｍＬ（３．５７ｇ、３０ミリモル、３ｅｑ）を、ＭｅＯＨ２０ｍＬ中のトランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸１．５７ｇ（１０ミリモル）の冷却懸濁液に加えた。続いて、混合物をＲＴで１８時間攪拌した。次いで、溶媒を常圧で除去して、トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩２．０７ｇ（定量的）を白色結晶として得た。ＭＳ：１７１（Ｍ）。
【０１７７】
１９．２
トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩２．０７ｇ（１０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬ中に懸濁し、Ｅｔ3Ｎ１．４ｍＬ（１０ミリモル）と塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル２．８８ｇ（１３ミリモル、１．３ｅｑ）で処理した。混合物を−１０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ  １０ｍＬ中のＫ2ＣＯ3 ４．１４ｇ（３０ミリモル、３ｅｑ）を加えた。二相の混合物を−１０℃で１０分間、次いで、ＲＴで２時間、激しく攪拌した。水相をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬで二回抽出した。合わせた有機相を、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、最後に、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：Ｅｔ2Ｏ（９５．５：０．５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。トランス−４−〔（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルが、白色固体として得られた。ＭＳ：３７８（Ｍ−Ｈ-）。
【０１７８】
１９．３
ＭｅＯＨ２０ｍＬおよびＨ2Ｏ１ｍＬ中のトランス−４−〔（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１．０９ｇ（２．８７ミリモル）およびＫＯＨ５６９ｍｇ（８５％、８．６２ミリモル、３ｅｑ）の溶液を、３時間還流した。ＲＴへ冷却後、水性２Ｍ ＨＣｌ ４．５ｍＬを加え、ＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬで三回抽出した。合わせた有機相を、Ｈ2Ｏ、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、最後に、溶媒を蒸発させて、トランス−４−〔（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸を、白色固体として得た。ＭＳ：３６４（Ｍ−Ｈ-）。
【０１７９】
１９．４
トランス−４−〔（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸２００ｍｇ（０．５４ミリモル）、ＥＤＣＩ ２１０ｍｇ（１．０９ミリモル、２ｅｑ）、Ｅｔ3Ｎ２２１ｍｇ（２．２ミリモル、４ｅｑ）および１−メチル−ピペラジン２７４ｍｇ（２．７４ミリモル、５ｅｑ）をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬに溶解した。ＲＴで７０時間反応後、Ｈ2Ｏ  １ｍＬを加え、反応混合物を激しく１時間攪拌した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬで抽出し、合わせた有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、有機相の溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。トランス−Ｎ−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドが、無色のアモルファス固体として得られた。ＭＳ：４４８（ＭＨ+）。
【０１８０】
実施例２０
２０．１
ナトリウム１００ｍｇ（４ミリモル、１．１ｅｑ）を、ＭｅＯＨ２ｍＬ中で反応させた。その後、乾燥ＤＭＦ３ｍＬ中に溶解したトランス−４−〔（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１．３３ｇ（３．５ミリモル）を加え、続いて、ＣＨ3Ｉ ０．４４ｍＬ（７ミリモル、２ｅｑ）を加えた。混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いで、氷水に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬで三回抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、トランス−４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１．３４ｇ（９７％）を白色固体として得た。ＭＳ：４１１（Ｍ＋ＮＨ4＋）。
【０１８１】
２０．２
実施例１９．３と同様にして、トランス−４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをケン化して、トランス−４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ：３７８（Ｍ−Ｈ-）。
【０１８２】
２０．３
実施例１９．４と同様にして、トランス−４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および１−メチル−ピペラジンを、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。ＭＳ：４６２（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例２１
２１．１
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2１ｍＬ中のトランス−４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸２００ｍｇ（０．５３ミリモル）および塩化チオニル１２５ｍｇ（１．０５ミリモル、２ｅｑ）を５０℃に１時間加熱し、次いで、蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2１ｍＬ中に溶解した。この溶液を、０℃でピリジン１ｍＬ中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン２６９ｍｇ（２．５４ミリモル、５ｅｑ）に加え、ＲＴで２時間攪拌した。続いて、反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬで三回抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏ、希ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、最後に、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。トランス−４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド１９５ｍｇ（７９．８％）が、無色のアモルファス固体として得られた。ＭＳ：４６４（ＭＨ+）。
【０１８４】
２１．２
実施例２１．１と同様にして、トランス−４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸および１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペラジンを、白色のアモルファス固体としてのトランス−４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドに変換した。ＭＳ：４９０（ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例２２
２２．１
ＴＨＦ４０ｍＬ中のトランス−４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル７ｇ（１７．８ミリモル）の冷却溶液（０〜５℃）を、Ｒｅｄ−Ａｌ溶液（トルエン中３．５Ｍ）７ｍＬ（２４．５ミリモル、１．４ｅｑ）で１５分間かけて処理した。反応物をＲＴで１時間攪拌し、次いで、−１０℃に冷却し、ＴＨＦ１０ｍＬ中のＨ2Ｏ  １ｍＬで処理した。これに続いて、２５％水性ＨＣｌ ４０ｍＬを加えた。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬを加え、混合物を二相が明確に分離するまで攪拌した。水相を、ＥｔＯＡｃ７５ｍＬで二回再度抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、最後に、減圧下に溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＨから結晶化して、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド６．１２ｇ（９４％）を白色結晶として得た。ＭＳ：３６６（ＭＨ＋）。
【０１８６】
２２．２
ＣＨ2Ｃｌ2  １５ｍＬ中の塩化オキザリル０．５６ｍＬ（６．５７ミリモル、２ｅｑ）を−７８℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2３ｍＬ中のジメチルスルホキシド０．５１ｇ（６．５７ミリモル、２ｅｑ）で１０分間処理した。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中のトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１．２ｇ（３．２８ミリモル）を加え、反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。続いて、Ｅｔ3Ｎ２．３ｍＬ（１６４ミリモル、５ｅｑ）を同温度で加え、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ＲＴに暖め、１時間攪拌した。次いで、それを氷／水混合物５０ｍＬに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬで三回抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2相を希ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3溶液、および水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、最後に溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：Ｅｔ2Ｏ（４：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。トランス−Ｎ−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１．０５ｇ（８８％）が、白色固体として得られた。ＭＳ：３６４（ＭＨ+）。
【０１８７】
２２．３
トルエン２５ｍＬ中のトランス−Ｎ−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド２ｇ（５．５ミリモル）および酢酸メチル（トリフェニル−ホスホラニリデン）２．２ｇ（６．６ミリモル、１．２ｅｑ）を９０℃で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：Ｅｔ2Ｏ９５：５を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ＥおよびＺ異性体の混合物（９８：２）であるトランス−３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−アクリル酸メチルエステル２．０９ｇ（９１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４３７（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１８８】
２２．４
ＥｔＯＡｃ２５ｍＬ中のトランス−３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−アクリル酸メチルエステル１．４５ｇ（３．５ミリモル）を、５％Ｐｄ／Ｃを触媒として常圧で水素化して、トランス−３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロピオン酸メチルエステル１．４ｇ（９６％）を白色固体として得た。ＭＳ：４２２（ＭＨ+）。
【０１８９】
２２．５
実施例１９．３と同様にして、トランス−３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロピオン酸メチルエステルをケン化して、トランス−３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロピオン酸を得た。ＭＳ：４０６（Ｍ−Ｈ-）。
【０１９０】
２２．６
実施例２１．１と同様にして、トランス−３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロピオン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンから、トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミドが淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４９２（ＭＨ＋）。
【０１９１】
２２．７
実施例２１．１と同様にして、トランス−３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロピオン酸および１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジンから、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミドが淡黄色固体として得られた。ＭＳ：５１８（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例２３
２３．１
トルエン１２ｍＬ中のトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１ｇ（２．９６ミリモル）の懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９ｍＬ（６．０４ミリモル、２ｅｑ）、硫酸水素テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム１００ｍｇ（０．３ミリモル、０．１ｅｑ）および５０％水性ＮａＯＨ１２ｍＬを加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。有機相をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、トランス−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３ｇ（９７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１９３】
２３．２
無水ＴＨＦ２０ｍＬ中のトランス−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１９ｇ（２．６ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のリチウムビス−（トリメチルシリル）−アミドの１Ｍ溶液（６．２ｍＬ，２．５ｅｑ）で滴下処理した。混合物を約１時間以内でＲＴに到達させ、再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ２．５ｍＬ中のヨードメタン０．１８ｍＬ（２．９ミリモル、１．１ｅｑ）の溶液を加え、混合物を約１時間以内でＲＴに到達させた。氷を添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６００ｍｇ（４９％）を無色固体として得た。ＭＳ：４８３（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１９４】
２３．３
実施例２３．２と同様にして、トランス−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、トランス−２−メチル−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡黄色固体として調製された。ＭＳ：４９７（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１９５】
２３．４
ＣＨ2Ｃｌ2３ｍＬ中のトランス−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇ（０．６４ミリモル）の溶液を、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ（６．７ミリモル、１０ｅｑ）で処理し、４０℃で３時間の間、攪拌した。溶媒を蒸発させると、トランス−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸２６ｍｇ（定量時）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４０８（Ｍ−Ｈ-）。
【０１９６】
２３．５
実施例２３．４と同様にして、トランス−２−メチル−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、トランス−２−メチル−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸が淡褐色油状体として調製された。ＭＳ：４２２（Ｍ−Ｈ-）。
【０１９７】
２３．６
ＣＨ2Ｃｌ2１ｍＬ中のトランス−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸５０ｍｇ（０．１２ミリモル）を、ＤＣＣ３０ｍｇ（０．１５ミリモル、１．２ｅｑ）、ＤＭＡＰ１８ｍｇ（０．１５ミリモル、１．２ｅｑ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジアミン１９ｍｇで処理した。溶液を一晩攪拌し、Ｅｔ2Ｏと０．５Ｍ 水性ＮａＯＨの間で分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド１０ｍｇ（１７％）を淡黄色油状体として得た。ＭＳ：４９４（ＭＨ+）。
【０１９８】
２３．７
ＣＨ2Ｃｌ2中のトランス−２−メチル−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸３０ｍｇ（０．０７ミリモル）を、ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム２２ｍｇ（０．０８５ミリモル、１．２ｅｑ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジアミン１１μＬ（０．０８５１．２ｅｑ）で処理した。混合物を一晩攪拌し、Ｅｔ2Ｏと０．５Ｍ 水性ＮａＯＨの間で分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−２−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド２０ｍｇ（５６％）を無色油状体として得た。ＭＳ：５０８（ＭＨ+）。
【０１９９】
実施例Ａ
下記の成分を含有する被膜錠剤は、常法により製造することができる。
【０２００】
【表１】
2007505937.tif 000013
【０２０１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で顆粒化する。顆粒をグリコール酸デンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２０２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造できる。
【０２０３】
【表２】
2007505937.tif 000014
【０２０４】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２０５】
実施例Ｃ
注射用溶液剤は下記の組成を有することができる。
【０２０６】
【表３】
2007505937.tif 000015
【０２０７】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２０８】
実施例Ｄ：
下記の成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤は、常法により製造できる。
【０２０９】
【表４】
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【０２１０】
活性成分を、他の成分の温溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２１１】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造できる。
【０２１２】
【表５】
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【０２１３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
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