(57)【要約】  本発明は、１，３，４−オキサジアゾロンである式Ｉの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、互変異性体又は溶媒和物に関する。新規な化合物は式Ｉの化合物を含み、これらの基は、本明細書中で定義される通りである。本発明の化合物は、ＰＰＡＲδのモジュレーターであり、従って医薬物質として、特に脱髄疾患、並びに脂肪酸代謝及びグルコース利用の障害の処置に有用である。  【化１】2007531763.tif 000049
2007531763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007531763.tif 000048
の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその溶媒和物、若しくはその薬学的に受容可能な塩。
式中、
アリールは、フェニル又はピリジニルであり、ここでこのフェニル又はピリジニルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、C1-6ペルフルオロアルキル；Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルからなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｗは、結合又は（ＣＨ2）mであり、ここでｍは、１〜４の整数であり；
Ｚは、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−ＳＯ2（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−ＣＯ−又は−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＣＯ−であり、ここでＹは、ＮＲ3、Ｏ又はＳであり、そしてＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル及びベンジルからなる群より選択され、そしてｎは、独立して１〜５の整数であり；
Ｘは、ＮＲ3、Ｏ又はＳであり、ここでＲ3は、上記で定義される通りであり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル；ヒドロキシＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ及びＣ1-6アルキルアミノであり；そして
Ｒ2は、置換されるか又は置換されないフェニル、ピリジニル又はチエニルであり、ここでこの置換基は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルからなる群より選択される。
【請求項２】
アリールがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アリールがフェニルであり；そして
Ｒ2がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
アリールがフェニルであり；
Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−であり；そして
Ｒ2がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
アリールがフェニルであり；
Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−であり；
ＸがＯ又はＳであり；そして
Ｒ2がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
アリールがフェニルであり；
Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−であり；
ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ1がＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2がフェニルであり；そして
Ｗが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＳである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
アリールがフェニルであり；
Ｚが−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−であり；そして
Ｒ2がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
アリールがフェニルであり；
Ｚが−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−であり；
ＸがＯ又はＳであり；そして
Ｒ2がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
アリールがフェニルであり；
Ｚが−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−であり；
ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ1がＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2がフェニルであり；そして
Ｗが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＳである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＯである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
アリールがフェニルであり；
Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−であり；
ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ1がＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2がフェニルであり；そして
Ｗが（ＣＨ2）mであり、ここでｍは１〜４の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＳである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
５−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン５−［４−（４−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンジル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、及び５−（２−｛３−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エチル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に受容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１８】
ＰＰＡＲδリガンド結合活性によって調節され得る哺乳動物の疾患を処置する方法であって、この疾患を有する哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項１９】
疾患が、多発性硬化症、シャルコー−マリー−ツース病、ペリツェウス−メルツバッハー病、脳脊髄炎、視神経脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィ、ギラン−バレー症候群、並びに脊髄損傷、神経障害及び神経損傷を含む、ミエリン形成性グリア細胞が損傷した障害からなる群より選択される脱髄疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
脱髄疾患が、多発性硬化症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
疾患が、肥満症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病、並びに神経障害、腎症、網膜症及び白内障、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患又はうっ血性心不全からなる群より選択されるそれらの合併症からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的なＰＰＡＲδリガンド受容体のバインダーとして作用する新規な化合物及び薬学的製剤に関し、これは、ＰＰＡＲδ受容体を調節することで核内ホルモン受容体によって媒介される疾患の処置に有用である。本発明のＰＰＡＲδリガンド受容体のバインダーは、ＰＰＡＲδ受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして有用である。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲｓ）は、核内受容体スーパーファミリーのサブファミリーを含む。４つの密接に関連したアイソフォームが同定及びクローニングされており、そしてＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ−１、ＰＰＡＲγ−２及びＰＰＡＲδとして一般的に公知である。各々の受容体のサブタイプは、特徴的なＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を有し、どちらもリガンドによって活性化される遺伝子発現に不可欠である。ＰＰＡＲは、ヘテロ二量体としてレチノイドＸ受容体と結合する。Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒ及びＤ．Ｅ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、２００２、５３、４０９〜４３５を参照のこと。
【０００３】
ＰＰＡＲδ（また、ＰＰＡＲβとして公知）は、広範な哺乳動物組織で発現されるが、その生物学的機能に関する情報又はこの受容体によって制御される遺伝子の全長配列に関する情報はほとんど解明されていない。しかし、アゴニストは異脂肪血症のような状態及びある種の皮膚病変の処置に有用であり得、一方アンタゴニストは骨粗しょう症又は結腸直腸癌の処置に有用であり得ることが最近見出されている（Ｄ．Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３８巻、Ａ．Ｍ．Ｄｏｈｅｒｔｙ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２００３、７１〜８０頁）。
【０００４】
ＰＰＡＲδは、ＣＮＳにおいて著しく発現されるようであるが、そこでのその機能の多くは、いまだ発見されないままである。しかし、ＰＰＡＲδが、げっ歯類のオリゴデンドログリア、すなわちＣＮＳの主要な脂質産生細胞で発現されたという発見は格別重要である（Ｊ．Ｇｒａｎｎｅｍａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、１９９８、５１、５６３〜５７３）。さらに、ＰＰＡＲδに選択的なアゴニストが、マウスの培養物中でオリゴデンドログリアのミエリン遺伝子発現及びミエリン鞘の直径を著しく増大させたことがまた見出された（Ｉ．Ｓａｌｕｊａら、Ｇｌｉａ、２００１、３３、１９４〜２０４）。従って、ＰＰＡＲδ活性化物質は、脱髄疾患及び髄鞘発育不全疾患の処置として使用され得る。
【０００５】
脱髄状態は、多くの神経繊維を覆う脂質とタンパク質との多数の密な層であるミエリンの喪失を示す。これらの層は、中枢神経系（ＣＮＳ）のオリゴデンドログリア及び末梢神経系（ＰＮＳ）のシュワン細胞によって形成される。脱髄状態の患者において、脱髄は不可逆性であり得、すなわち軸策変性及びしばしば細胞変性を通常随伴するか又は脱髄の後にこれらの変性が生じる。脱髄は、異常な免疫応答、局所損傷、虚血、代謝異常、毒物又はウイルス感染に起因するにせよしないにせよ、ニューロン損傷又はミエリン自身の損傷の結果として生じ得る（Ｐｒｉｎｅａｓ及びＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ’ｓ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、第６版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９７）８１３〜８１１、Ｂｅｅｒｓ及びＢｅｒｋｏｗ編、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、第１７版（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．：Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９）１２９９、１４３７、１４７３〜７６、１４８３）。
【０００６】
中枢性脱髄（ＣＮＳの脱髄）は、しばしば原因不明のいくつかの状態が生じ、これは原発性脱髄疾患として知られるようになる。もちろん、多発性硬化症（ＭＳ）が最も一般的である。他の原発性脱髄疾患としては、副腎脳白質ジストロフィ（ＡＬＤ）、副腎脊髄神経障害、ＡＩＤＳ−空胞性脊髄障害、ＨＴＬＶ−関連脊髄障害、レーバー遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、亜急性硬化性汎脳炎、ギラン−バレー（Ｇｕｉｌｌｉａｎ−Ｂａｒｒｅ）症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺が挙げられる。さらに、脱髄がＣＮＳに生じ得る急性の状態、例えば急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び急性ウイルス性脳炎が存在する。さらに、急性横断性脊髄炎、すなわち原因不明の急性の脊髄横断が１つ又はそれ以上の近傍の胸節中の灰白質と白質の両方を冒す症候群がまた脱髄を生じ得る。また、ミエリン形成性グリア細胞が損傷される障害としては、脊髄損傷、神経障害及び神経損傷が挙げられる。
【０００７】
選択的ＰＰＡＲδモジュレーターはまた、他の疾患状態の処置又は予防に有用であり得る。例えば、Ｊｏｅｌ  Ｂｅｒｇｅｒら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００２、５３、４０９〜４３５；Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２０００、第４３巻、Ｎｏ．４、５２７〜５５０；Ｓｔｅｖｅｎ  Ｋｌｉｅｗｅｒら、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ  Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ．２００１；５６：２３９〜６３；Ｊｅａｎ−Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｆｒｕｃｈａｒｔ、Ｂａｒｔ  Ｓｔａｅｌｓ及びＰａｔｒｉｃｋ  Ｄｕｒｉｅｚ：ＰＰＡＲＳ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４４巻、Ｎｏ．５、３４５〜５２；２００１；Ｓａｎｄｅｒ  Ｋｅｒｓｔｅｎ、Ｂｅａｔｒｉｃｅ  Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ及びＷａｌｔｅｒ  Ｗａｈｌｉ：Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＰＰＡＲｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ、第４０５巻、２０００年５月２５日；４２１〜４；Ｉｎｅｓ  Ｐｉｎｅｄａ  Ｔｏｒｒａ、Ｇｉｕｌｉａ  Ｃｈｉｎｅｔｔｉ、Ｃａｒｏｌｉｎｅ  Ｄｕｖａｌ、Ｊｅａｎ−Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｆｒｕｃｈａｒｔ及びＢａｒｔ  Ｓｔａｅｌｓ：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ  １２：２００１、２４５〜２５４）を参照のこと。
【０００８】
ＰＰＡＲδモジュレーターとして作用する化合物は、脂肪酸代謝異常及びインスリン抵抗性が関与するグルコース利用異常の処置及び／又は予防に特に好適であり得る。
【０００９】
真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連した後遺症の予防を含む。これに関する特定の局面は、高血糖症、インスリン抵抗性の改善、耐糖性の改善、膵臓β細胞の保護、大血管及び微小血管の障害の予防である。
【００１０】
異脂肪血症及びその後遺症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害などであって、特に１つ又はそれ以上の次の因子：高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度、低いＨＤＬコレステロール濃度、低いＡｐｏＡリポタンパク質濃度、高いＬＤＬコレステロール濃度、低密度のＬＤＬコレステロール粒子、高いＡｐｏＢリポタンパク質濃度、によって特徴付けられるもの（但しこれらに限定されない）。
【００１１】
メタボリックシンドロームに関連し得る種々の他の状態、例えば、肥満（過体重）（中心性肥満（ｃｅｎｔｒａｌ  ｏｂｅｓｉｔｙ）を含む）、血栓症、凝固能亢進性状態及び前血栓症状態（動脈及び静脈）、高血圧、例えば（これらに限定されないが）心筋梗塞、高血圧性心臓病又は心筋症に続く心不全。
【００１２】
例えば炎症反応又は細胞分化が関与し得る他の障害又は状態は、次の通りである：アテローム性動脈硬化症、例えば（これらに限定されないが）狭心症又は心筋梗塞を含む冠動脈硬化症、脳卒中、血管の再狭窄又は再閉塞、慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、膵炎、他の炎症状態、網膜症、脂肪細胞腫瘍、脂肪腫性癌腫、例えば脂肪肉腫、固形腫瘍及び新生物、例えば（これらに限定されないが）胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管の癌腫並びに膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺の癌腫、腎臓及び尿路の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌腫など、急性及び慢性の骨髄増殖性異常並びにリンパ腫、脈管形成、−神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、紅斑落屑性皮膚病、例えば乾癬、尋常性ざ瘡。
【００１３】
他の皮膚障害及びＰＰＡＲδによって調節される皮膚病変：
−湿疹及び神経皮膚炎、皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎、角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘起角化症又は毛包性角化症、ケロイド及びケロイド予防、いぼ（コンジローム又は尖圭コンジロームを含む）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、例えば性病性乳頭腫（ｐａｐｉｌｌｏｍａｔａ）、ウイルス性いぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症、丘疹性皮膚病、例えば扁平苔癬、皮膚癌、例えば基底細胞癌腫、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫、限局性で良性の表皮腫瘍、例えば角皮症、表皮性母斑（ｎａｅｖｉ）及び凍瘡。
【００１４】
ＰＰＡＲδによって潜在的に調節される種々の他の状態としては、シンドロームＸ、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、喘息、変形性関節症、紅斑性狼瘡（ＬＥ）又は炎症性リウマチ障害、例えば慢性関節リウマチ、脈管炎、るいそう（悪液質）、痛風、虚血／再灌流症候群及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が挙げられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、次の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその溶媒和物、若しくはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【化１】
2007531763.tif 000003
〔式中、
アリールは、フェニル又はピリジニルであり、ここでこのフェニル又はピリジニルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル；Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルからなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｗは、結合又は（ＣＨ2）mであり、ここでｍは、１〜４の整数であり；
Ｚは、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−ＳＯ2（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−ＣＯ−又は−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＣＯ−であり、ここでＹは、ＮＲ3、Ｏ又はＳであり、そしてＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル及びベンジルからなる群より
選択され、そしてｎは、独立して１〜５の整数であり；
Ｘは、ＮＲ3、Ｏ又はＳであり、ここでＲ3は、上記で定義される通りであり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル；ヒドロキシＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ及びＣ1-6アルキルアミノであり；そして
Ｒ2は、置換されるか又は置換されないフェニル、ピリジニル又はチエニルであり、ここでこの置換基は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1-6アルキ
ルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルからなる群より選択される〕。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの薬学的組成物、並びにＰＰＡＲδの活性を選択的に調節する化合物を投与することによって、このような調節を必要とする被験体のＰＰＡＲδを調節するためにこの化合物及び組成物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、有効なＰＰＡＲδ調節活性を有するので、疾患又は状態の処置又は予防に有効であると考えられ、ここでこの疾患は、ＰＰＡＲδリガンド結合活性の調節によって、すなわち治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することによって処置され得る。
【００１７】
本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００１８】
本明細書中で使用される表現「Ｃ1-6アルキル」は、メチル基及びエチル基、並びに直鎖状又は分枝鎖状のプロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル」、「ヒドロキシＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルキルカルボニル」、「Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」、「アミノＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6ジアルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「モノ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル」、「アミノＣ1-6アルキルカルボニル」、「ジフェニルＣ1-6アルキル」、「アリールＣ1-6アルキル」、「アリールカルボニルＣ1-6アルキル」及び「アリールオキシＣ1-6アルキル」のような派生表現は相応に解釈されるべきである。
【００１９】
本明細書中で使用される表現「Ｃ2-6アルケニル」は、エテニル基、並びに直鎖状又は分枝鎖状のプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基を含む。同様に、表現「Ｃ2-6アルキニル」は、エチニル基及びプロピニル基、並びに直鎖状又は分枝鎖状のブチニル基、ペンチニル基及びヘキシニル基を含む。
【００２０】
本明細書中で使用される「アリール」は、炭素環式芳香環系、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニルなどを表す。アリールはまた、上記で列挙された炭素環式芳香族系の部分水素化誘導体を含むことが意図される。このような部分水素化誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチルなどである。
【００２１】
本明細書中で使用される「アリールオキシ」は、基−Ｏ−アリールを表し、式中、アリールは上記で定義される通りである。
【００２２】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」（それ自体で、又は「ヘテロアリールオキシ」若しくは「ヘテロアリールアルキル」のような任意の組み合わせにおいて）は、１つ又はそれ以上の環が、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香環系、例えば限定されないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール又はベンゾイミダゾールを表す。
【００２３】
本明細書中で使用される「複素環式又はヘテロシクリル」（それ自体で、又は「ヘテロシクリルアルキル」のような任意の組み合わせにおいて）は、１つ又はそれ以上の環が、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の４〜１０員の環系、例えば限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン又はイミダゾリジンを表す。
【００２４】
本明細書中で使用される表現「Ｃ1-6ペルフルオロアルキル」は、上記のアルキル基中のすべての水素原子がフッ素原子で置換されることを意味する。説明的な例としては、トリフルオロメチル基及びペンタフルオロエチル基、並びに直鎖状又は分枝鎖状のヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ウンデカフルオロペンチル基及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生表現、「Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ」は相応に解釈されるべきである。
【００２５】
本明細書中で使用される表現「Ｃ3-8シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。
【００２６】
本明細書中で使用される表現「Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル」は、本明細書中で定義されるＣ3-8シクロアルキルが、本明細書中で定義されるＣ1-6アルキルにさらに結合することを意味する。代表的な例としては、シクロプロピルメチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘプチルエチル及び２−シクロオクチルブチルなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書中で使用される「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００２８】
本明細書中のこの文脈で使用される「Ｃ1-6アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ1-6アルキルを示し、式中、Ｃ1-6アルキルは上記で定義される通りである。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で使用される「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2アリールを表し、式中、アリールは上記で定義される通りである。
【００３０】
本明細書中で使用される「ヘテロアリールスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2ヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールは上記で定義される通りである。
【００３１】
表現「立体異性体」は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体について使用される一般的用語である。代表的には、これは少なくとも１つの不斉中心に起因して通常形成される鏡像異性体（鏡像体）を含む。本発明の化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、これらはジアステレオ異性体としてさらに存在し得、また特定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在し得る。すべてのこのような異性体及び任意の割合のこれらの混合物が、本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【００３２】
「置換された」は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選択される１〜２の置換基で置換されたことを意味する。
【００３３】
本発明の化合物及び塩は、エノール−イミン形態及びケト−エナミン形態を含むいくつかの互変異性形態、並びに幾何異性体並びにそれらの混合物において存在し得る。すべてのこのような互変異性形態は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性のセットの混合物として存在する。固体形態においては、通常１つの互変異性体が優勢である。たとえ１つの互変異性体が記載され得るとしても、本発明は、本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。
【００３４】
本明細書中で使用される用語「モジュレーター」は、生物学的活性又はプロセス（例えば、酵素活性又は受容体結合）の機能的性質を増強（例えば、「アゴニスト」活性）又は阻害（例えば、「アンタゴニスト」活性）する能力を有する化合物をいい、このような増強又は阻害は、特定の事象の発生、例えばシグナル伝達経路の活性化又は抑制に左右され得、そして／又は特定の細胞型にのみ表れ得、そして測定可能な生物学的変化をもたらし得る。
【００３５】
本明細書中で使用される「患者」は、温血動物、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット及び霊長類（例えばヒト）を意味する。
【００３６】
本明細書中で使用される表現「薬学的に受容可能な担体」は、無毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、又は薬学的組成物すなわち患者へ投与され得る投薬形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味する。このような担体の一例は、代表的には非経口投与に使用される薬学的に受容可能な油である。
【００３７】
本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の塩が医薬製造において使用され得ることを意味する。しかし他の塩も、本発明の化合物又はその薬学的に受容可能な塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な塩としては、酸付加塩が挙げられ、これは例えば、本発明の化合物の溶液を薬学的に受容可能な酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、琥珀酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸）の溶液と混合することによって形成され得る。酸金属塩（例えばオルトリン酸一水素ナトリウム塩及び硫酸水素カリウム塩）がまた形成され得る。また、このように形成される塩は、一酸塩又は二酸塩のいずれかとして存在し得、そして水和された状態として存在し得るか又は実質的に無水であり得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適切な薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば第四級アンモニウム塩）が挙げられ得る。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、言及された障害又は状態の処置に有効な化合物の量を意味する。
【００３９】
本発明はまた、薬学的に受容可能な担体と共同して１つ又はそれ以上の本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は、経口投与、非経口投与、鼻内投与、舌下投与若しくは直腸投与、又は吸入若しくは通気による投与のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エーロゾル若しくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤のような単位投薬形態である。あるいはこの組成物は、一週間に一度又は一ヶ月に一度の投与に好適な形態で与えられ得、例えば活性化合物の不溶性塩（例えばデカン酸塩）が、筋肉内注射のためのデポー製剤を提供するように適合され得る。有効成分を含む侵食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーが予想され得る。錠剤のような固形組成物の製造に関して、主要な有効成分が、薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム）及び他の薬学的希釈剤（例えば水）と混合されて、本発明の化合物又はその薬学的に受容可能な塩の均一混合物を含む固形の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶとき、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散され、その結果、この組成物が等しく有効な単位投薬形態、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に容易に分割され得ることが意味される。次いでこの固形予備処方組成物が、本発明の有効成分を０.１ｍｇ〜約５００ｍｇ含む上記の型の単位投薬形態に分割される。香味単位投薬形態は、有効成分を１〜１００ｍｇ、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇ含む。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされ得るか、又はそうでなければ持効性の利点を与える投薬形態を提供するように調合され得る。例えば錠剤又は丸剤は、内部投薬成分及び外部投薬成分を含み得、外部投薬成分は、内部投薬成分を覆うエンベロープの形態にある。この２つの成分は腸溶層で隔てられ得、これは、胃での分解を妨げるのに役立ち、そして内部成分が元のまま十二指腸に運ばれるように、又は放出を遅らせるようにする。種々の物質が、このような腸溶層又は腸溶コーティングとして使用され得、このような物質としては、多くの高分子酸、並びにシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と高分子酸との混合物が挙げられる。
【００４０】
本発明の新規な組成物が、経口投与又は注射による投与のために含まれ得る液体形態としては、水溶液、好適には香味付けされたシロップ、水性懸濁液又は油性懸濁液、並びに食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油を含む香味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に好適な分散剤又は懸濁化剤としては合成ゴム及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【００４１】
本明細書中に記載の種々の疾患状態の処置において、好適な投薬レベルは、１日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好適には１日当たり約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。この化合物は、１日当たり１〜４回の措置で投与され得る。
【００４２】
続く実施例及び製造例で使用されるとき、そこで使用される用語は、次に示される意味を有するべきである：「ｋｇ」はキログラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「μｇ」はマイクログラムを意味し、「ｐｇ」はピコグラムを意味し、「ｍｏｌ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「ｎｍｏｌｅ」はナノモルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットルを意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「℃」は摂氏温度を意味し、「Ｒf」は保持因子を意味し、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｄｅｃ」は分解を意味し、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点を意味し、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルの圧力を意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ｎｍ」はナノメートルを意味し、「［α］20D」は、１デシメートルの細胞中で得られる２０℃でのナトリウムのＤ線の比旋光度を意味し、「ｃ」はｇ／ｍＬの濃度を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「食塩水」は飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＭ」はミリモル濃度を意味し、「μＭ」はマイクロモル濃度を意味し、「ｎＭ」はナノモル濃度を意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトルを意味し、「ＣＩＭＳ」は化学イオン化質量分析法を意味し、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法を意味し、「ｔR」は保持時間を意味し、「ｌｂ」はポンドを意味し、「ｇａｌ」はガロンを意味し、「Ｌ．Ｏ．Ｄ．」は乾燥の際の減量を意味し、「μＣｉ」はマイクロキュリーを意味し、「ｉ．ｐ．」は腹腔内を意味し、「ｉ．ｖ．」は静脈内を意味する。
【００４３】
本発明の一局面において、次の式Ｉに示される一般構造を有する新規な化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその溶媒和物、若しくはその薬学的に受容可能な塩が開示される：
【化２】
2007531763.tif 000004
〔式中、
アリールは、フェニル又はピリジニルであり、ここでこのフェニル又はピリジニルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル；Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルからなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｗは、結合又は（ＣＨ2）mであり、ここでｍは、１〜４の整数であり；
Ｚは、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−ＳＯ2（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−ＣＯ−又は−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＣＯ−であり、ここでＹは、ＮＲ3、Ｏ又はＳであり、そしてＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル及びベンジルからなる群より選択され、そしてｎは、独立して１〜５の整数であり；
Ｘは、ＮＲ3、Ｏ又はＳであり、ここでＲ3は、上記で定義される通りであり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル；ヒドロキシＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ及びＣ1-6アルキルアミノであり；そして
Ｒ2は、置換されるか又は置換されないフェニル、ピリジニル又はチエニルであり、ここでこの置換基は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルからなる群より選択される〕。
【００４４】
この実施態様のさらなる局面において、アリールがフェニルである化合物が開示される。
【００４５】
この実施態様の代表的な化合物は、次からなる群より選択される：５−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−［４−（４−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、５−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンジル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン及び５−（２−｛３−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エチル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン。
【００４６】
この実施態様の別の局面において、アリールがフェニルであり、そしてＲ2がフェニルである化合物が開示される。
この実施態様のさらなる局面において、アリールがフェニルであり、Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−であり、そしてＲ2がフェニルである化合物が開示される。
この実施態様の別の局面において、アリールがフェニルであり、Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−であり、ＸがＯ又はＳであり、そしてＲ2がフェニルである化合物が開示される。
この実施態様の別の局面において、アリールがフェニルであり、Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ2がフェニルであり、そしてＷが結合である化合物が開示される。
この実施態様のさらなる局面において、ＸがＯである化合物が開示される。
この実施態様の別の局面において、ＸがＳである化合物が開示される。
この実施態様のさらなる局面において、アリールがフェニルであり、Ｚが−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−であり、そしてＲ2がフェニルである化合物が開示される。
この実施態様の別の局面において、アリールがフェニルであり、Ｚが−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−であり、ＸがＯ又はＳであり、そしてＲ2がフェニルである化合物が開示される。
【００４７】
この実施態様の別の局面において、アリールがフェニルであり、Ｚが−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ2がフェニルであり、そしてＷが結合である化合物が開示される。
この実施態様の別の局面において、ＸがＳである化合物が開示される。
この実施態様の別の局面において、ＹがＯである化合物が開示される。
この実施態様のさらなる局面において、アリールがフェニルであり、Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−であり、そしてＲ2がフェニルである化合物が開示される。
この実施態様の別の局面において、アリールがフェニルであり、Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−であり、ＸがＯ又はＳであり、そしてＲ2がフェニルであり、Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ2がフェニルであり、そしてＷが（ＣＨ2）m（式中ｍは１〜４の整数である）である化合物が開示される。
この実施態様の別の局面において、ＸがＳである化合物が開示される。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、有効量の式Ｉの化合物及び薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物が開示される。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、ＰＰＡＲδリガンド結合活性によって調節され得る哺乳動物の疾患を処置する方法であって、この疾患を有する哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法が開示される。
【００５０】
この実施態様のさらなる局面において、疾患が、多発性硬化症、シャルコー−マリー−ツース病、ペリツェウス−メルツバッハー病、脳脊髄炎、視神経脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィ、ギラン−バレー症候群、並びに脊髄損傷、神経障害及び神経損傷を含む、ミエリン形成性グリア細胞が損傷した障害からなる群より選択される脱髄疾患である方法が開示される。
【００５１】
この実施態様の別の局面において、この脱髄疾患が多発性硬化症である方法が開示される。
【００５２】
本発明の別の局面において、疾患が、肥満症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病、並びに神経障害、腎症、網膜症及び白内障、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患又はうっ血性心不全からなる群より選択されるそれらの合併症からなる群より選択される方法が開示される。
【００５３】
本明細書中で開示される化合物は、以下のスキームの方法に従って合成され得、式中、Ｘ及びＲ置換基は、別段の言及がない限り上記の式（Ｉ）で同定された通りである。この合成スキームのいくらかの出発物質は市販されているか、又はこの合成は当業者に明らかであることは理解されることである。
【００５４】
必要であれば以下の合成スキームにおいて、本発明に記載される化合物に存在する反応性官能基は、好適な保護基で保護され得る。この保護基は、合成の後期段階で除去され得る。反応性官能基の保護方法及び続く除去方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１に見出され得る。
【００５５】
スキームＡは、適切なイミダゾール、オキサゾール又はチアゾールといった、ＸがＯ、Ｓ、ＮＲ3である式Ｉの化合物の中間体の合成を示す。この複素環は、化学文献に公知の方法を用いて製造され得る（概説については、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ、第５巻；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．；Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ  ＩＩ；第３巻及び第４巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６）を参照のこと）。具体的には、このオキサゾール、イミダゾール及びチアゾールは、約４０℃〜１５０℃の範囲の温度で、それぞれアミド、アミジン又はチオアミド（一般式２）との適切なαハロ−ケトン１の縮合によって製造されて、中間体の複素環３を得ることができる。
【００５６】
スキームＡ
【化３】
2007531763.tif 000005
【００５７】
スキームＢにおいて、Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）n−である式Ｉの化合物の一般的な合成が示される。従って工程Ｂ１において、スキームＡで示された通りに合成され得る適切に置換されたカルボン酸エステル４を、当該分野で周知の方法によってアルコール５に還元する。例えば還元は、不活性溶媒中のアルミニウム水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムによって行い得る。工程Ｂ２において、化合物５のアルコール官能基が脱離基に転換されて化合物６が得られ、式中Ｌｇは、ハロゲン又はスルホン酸エステル、例えばメシラート若しくはトシラートのような脱離基である。脱離基への転換を、トリフェニルホスフィンの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドのような試薬とアルコールの反応によって行って、脱離基が臭化物である化合物を得ることができるか、又は塩化チオニルとの反応によって、脱離基が塩化物である化合物を得ることができる。スルホン酸エステルが所望であれば、好適な塩基の存在下での適切な塩化スルホニルとの化合物５の反応により、所望のスルホン酸エステルを得る。例えば、不活性溶媒中の有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下での塩化メタンスルホニルとの化合物５の反応により、脱離基がＯＳＯ2ＣＨ3である化合物６が得られる。
【００５８】
工程Ｂ３において、適切に置換されたヒドロキシアリールエステル７を複素環６と反応させて脱離基を置換して、結合したエステル８を得る。この置換反応を、当該分野で周知の条件下で行う。代表的にはこの反応を、不活性溶媒中の塩基、例えば水素化ナトリウム又は他の無機塩基、例えばアルカリカーボネート若しくはアルカリ水酸化物の存在下で行う。決定的ではないが、反応温度は、０℃から不活性溶媒の還流温度までである。
【００５９】
次いで工程Ｂ４の化合物８を、そのまま又は好適な有機溶媒中のいずれかで、ヒドラジンで高温で処理して、酸ヒドラジド９を得る。代表的にはこの反応を、５０℃と有機溶媒の還流温度との間の温度で行う。
【００６０】
目標の１，３，４−オキサジアゾール−２−オン１０への工程Ｂ５の酸ヒドラジド９の環化を、密閉チューブにおいて高温で有機塩基、例えばピリジンの存在下でのクロロホルマートとの化合物９の処理、その後の好適な有機溶媒、例えばアセトニトリル中の強力な立体的に込み合ったアミン塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）との処理によって行う。代表的にはこの反応は、１００℃〜２００℃で行い得る。１，３，４−オキサジアゾール−２−オンをまた、化合物９をホスゲンと反応させることによって合成し得る。Ｓｔｅｍｐｅｌ，Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５５、２０、４１２を参照のこと。
【００６１】
工程Ｂ６において、結合したエステル８の別の合成が示される。従ってアルコール５を、不活性溶媒、例えばＴＨＦ又はジクロロメタン中のトリアリール又はトリアルキルホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン若しくはトリ−ｎ−ブチルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、ヒドロキシアリールエステル８と反応させて、結合したエステル８を得ることができる。代表的にはこの反応を、室温と不活性溶媒の還流温度との間の温度で行う。
【００６２】
スキームＢ
【化４】
2007531763.tif 000006
【００６３】
スキームＣは、Ｚが−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−である式Ｉの化合物の合成を示す。このスキームは、アリールに結合したアルキレン鎖におけるｎが１又は２を表す化合物の合成に最も有用である。工程Ｃ１において、化合物５（Ｙ＝Ｏ）は、スキームＢの工程Ｂ２に記載された通りに化合物６（式中Ｌｇはクロロ又はブロモである）に転換される。次いで化合物６を、Ｔｒｅａｕ，Ｍ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００１、５５（９）、１７２７〜１７３５に見出される条件と類似の条件下でチオ尿素である化合物１１と反応させて、チオール５ａを得る。
【００６４】
化合物６を第一級アミン１２と反応させると、アミノアルキル複素環５ｂを得る。アミンによるこの脱離基の置換は、当業者に周知である。代表的にはこの置換反応を、酸捕捉剤として作用する有機塩基の存在下での極性有機溶媒中で行う。決定的ではないが、この置換反応を、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で行う。
【００６５】
工程Ｃ３において、化合物５、５ａ及び５ｂを化合物１３と反応させて、結合したアリールエステル１４を得ることができ、式中、ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ3である。従って、化合物５（Ｙ＝Ｏ）及び５ａ（Ｙ＝Ｓ）を１３と反応させて脱離基を置換するとき、この反応は代表的には、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、およそ０℃と１５０℃との間の温度で行う。化合物５ｂ（Ｙ＝ＮＲ3）を１４と反応させるとき、工程Ｃ２の第一級アミンについて上で記載した条件と同じ条件を用いる。
【００６６】
化合物１４からの所望の１，３，４−オキサジアゾール−２−オン１６の合成を、スキームＢの工程Ｂ４及びＢ５に記載された通りに厳密に２段階（Ｃ４及びＣ５）で行う。
【００６７】
スキームＣ
【化５】
2007531763.tif 000007
【００６８】
スキームＤにおいて、Ｚが−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）n−である式Ｉの化合物の別のアプローチが示される。このスキームは、アリールに結合したアルキレン鎖におけるｎが３〜５である化合物の合成に最も有用である。
【００６９】
工程Ｄ１において、スキームＡに記載された方法によって合成され得る末端アルデヒド化合物１７を、２段階反応系列で末端アセチレン１９に転換する。従って、カリウムｔ−ＢｕＯＫの存在下でのブロモメチレントリフェニルホスホランとの１７の反応（第一段階）により中間体ブロモオレフィン（示さず）を得、続いてこれを２当量のｔ−ＢｕＯＫで処理すると（第二段階）、アセチレン１９が形成される。この転換についての反応系列は、Ｐｉａｎｅｔｔｉ，Ｐ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８６、４８、５８５３〜５８５６に記載される。また、Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６９、９１、４３１８〜４３２０を参照のこと。別法として工程Ｄ２に示されるように、１９の型の中間体を、末端アセチレンを含んだ１８のような求核試薬を用いて、６のような中間体（スキームＣを参照のこと）から脱離基を置換することによって製造し得る。
【００７０】
工程Ｄ３において、ヨウ化アリール２０とのアセチレン中間体１９のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングを、不活性溶媒中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ヨウ化第一銅及び好適な有機塩基の存在下で行って、結合した末端アセチレン２１を得る。次いで、アセチレン２１の還元を、工程Ｄ４で化合物２１の接触水素化によって行い、飽和エステル１４を得ることができる。代表的にはこの還元を、３０ｐ.ｓ.ｉ.と３００ｐ.ｓ.ｉ.との間の圧力の水素とともに、触媒、例えば炭素上のパラジウム又は不活性有機溶媒中のクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を用いることによって行い得る。この還元を、室温と１７５℃との間の温度で行い得る。
【００７１】
化合物１４からの所望の１，３，４−オキサジアゾール−２−オン１６の合成を、スキームＢの工程Ｂ４及びＢ５に記載された通りに厳密に２段階（Ｄ５及びＤ６）で行う。
【００７２】
スキームＤ
【化６】
2007531763.tif 000008
【００７３】
スキームＥは、Ｚが−（ＣＨ2）nＮＲ3（ＣＨ2）n−である式Ｉの化合物の詳細な合成法を示す。このアプローチにおいて、リンカーＺをアミンとのアルデヒドの還元的アミノ化によって構築する。例えば工程Ｅ１において、極性溶媒、通常アルコール又はアルコールＴＨＦ混合物中のアルデヒド、例えば４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（ｎ＝１）（化合物２２）による５ｂ（式中Ｙ＝ＮＲ3）の処理、その後の還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる処理により、必要とされる中間体１４ａ（ｎ＝１）を得る。
【００７４】
同様に工程Ｅ２において、アミン、例えば４−アミノアルキル安息香酸メチルエステル（ｎ＝１）（化合物２３）によるアルデヒド、例えば１７ａの処理により１４ａを得、式中−（ＣＨ2）nＮＲ3に対してｎは１であり、そしてＲ3はＨである。工程Ｅ３及びＥ４において、化合物１４ａは、スキームＢの工程Ｂ４及びＢ５に記載された通りに１，３，４，−オキサジアゾール−２−オン１６ａに転換される。
【００７５】
より一般には、適切なアミン（Ｒ’ＯＯＣ−アリール−（ＣＨ2）nＮＨＲ3）を、接触水素化によって対応するニトリル若しくはニトロ化合物から製造するか、又はスキームＤに記載された通りにアセチレンアミン及びヨウ化アリール若しくは臭化アリールから、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング、その後の接触水素化によって製造する。
【００７６】
スキームＥ
【化７】
2007531763.tif 000009
【００７７】
スキームＦは、Ｚが−ＳＯ2（ＣＨ2）n−である式Ｉの化合物の合成を示す。工程Ｆ１において、水性亜硫酸ナトリウムによるアリールスルホニルクロリド２４の処理により、スルフィン酸２５を得る。工程Ｆ２のように、塩基、例えばＤＢＵ、ピリジン、ナトリウムメトキシド又は水酸化ナトリウムの存在下で、極性溶媒、例えばＤＭＦ、アセトニトリル又はエタノール中の中間体、例えば６との２５の反応により、中間体２６を得る。中間体２６は、スキームＢの工程Ｂ４及びＢ５に示された通りに、工程Ｆ３及びＦ４において対応する１，３，４，−オキサジアゾール−２−オン２８に転換される。
【００７８】
スキームＦ
【化８】
2007531763.tif 000010
【００７９】
スキームＧは、Ｚが−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ−である式Ｉの化合物の合成を示す。このスキームは、ｎが１である場合を示す。出発物質である２−アシル複素環２９を、中間体Ｎ−メトキシＮ−メチルカルボキサミドへの適切なグリニャール試薬の添加によって、対応するカルボン酸（スキームＡに示される方法によって製造される）から合成し得る（Ｋｈｌｅｓｔｋｉｎ，Ｖ．Ｋ．ら；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３、７（１０）、９６７〜９９３及びＳｉｎｇｈ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、２０００、３４２、３４０〜３４７）。中間体Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドの製造は、ペプチドカップリング試薬、例えばＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＭＰＵ及び第三級アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの酸の反応によって最も簡便に行われる。
【００８０】
このように制御して、工程Ｇ１に示されるように２９の臭素化によりブロモケトン３０を得る。この臭素化を、周知の方法、例えば酢酸中の臭化物による臭化ピリジニウムとの２９の反応、又は不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中のＢｒ2との２９の反応によって行い得る。工程Ｇ２において、得られるブロモケトン３０を、スキームＢ（工程Ｂ３）に記載された条件下でアリールヒドロキシエステル７と反応させて、結合したエステル３１を得る。３１のケトン官能基を、当該分野で周知の方法によって工程Ｇ３に示されるようにケタール３２として保護する。次いで化合物３２を、スキームＢ（Ｂ４及びＢ５）に記載されたような標準的な順序によって、工程Ｇ４からＧ５において１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−オンケタール３４に転換する。最後に工程Ｇ６において、３４のケタール官能基を、例えばＴＨＦ−メタノール−水中の鉱酸、又は当該分野で公知の他の方法を用いて切断して、目標の構造３５を得る。
【００８１】
スキームＧの上記の方法を用いて、より大きなブロモアルカノイル置換基（Ｂｒ（ＣＨ2）nＣＯ−、式中ｎは２〜５である）を有するブロモケトン（化合物３０）から出発することによって、ｎが２〜５である化合物３５に対するアナログを合成し得ることは当業者に明らかである。
【００８２】
スキームＧ
【化９】
2007531763.tif 000011
【００８３】
スキームＨは、Ｚが−（ＣＨ2）nＣＯ−である式Ｉの化合物の製造方法を示す。工程Ｈ１において、適切なメトキシカルボニル置換された複素環３６  を、−７８℃〜室温の範囲の温度で、溶媒、例えばＴＨＦ又はＤＭＥ中のｔ−ブチルアセテートのリチウムエノラート２当量で処理して、ケトアセテート中間体３７を得る。工程Ｈ２において、−１０℃と室温との間の温度で不活性溶媒中の塩基、例えば水素化ナトリウムで３７を処理し、その後求電子試薬、例えば１３により得られるアニオンをアルキル化すると、進んだ中間体ケトジエステル３８を得る。工程Ｈ３に示される脱カルボキシル化を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のＴＦＡで３８を第一に処理し、その後７０℃と１５０℃との間の温度で熱分解することにより行って、中間体ケトエステル３９を得ることができる。３９のケトン官能基を、当該分野で周知の方法によって工程Ｈ４に示されるようにケタール４０として保護する。次いで化合物４０を、スキームＢ（Ｂ４及びＢ５）に記載されたような標準的な順序によって、工程Ｈ５からＨ６において１，３，４−オキサジアゾール−２−オンケタール４２に転換する。最後に工程Ｈ７において、４２のケタール官能基を上記のスキームＧの工程Ｇ６で記載されたように切断して、所望の１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（化合物４３）を得る。
【００８４】
スキームＨ
【化１０】
2007531763.tif 000012
【００８５】
生物学的実施例：
次の試験プロトコルを用いて、本発明の化合物の生物学的性質を確認した。次の実施例は、本発明をさらに説明するために示されている。しかしこれらは、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されるべきではない。
【００８６】
細胞ベースのＰＰＡＲδ−ＧＡＬ４アッセイにおけるＥＣ50値の決定：
原理
ヒトＰＰＡＲδに結合し、そしてアゴニスト様式でそれを活性化する物質の効力を、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞系（ＨＥＫ＝ヒト胚腎）（これを本明細書ではＰＰＡＲδレポーター細胞系と呼ぶ）を用いて分析した。このＰＰＡＲδレポーター細胞系は、２つの遺伝因子、ルシフェラーゼレポーター因子（ｐδＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）及びＰＰＡＲδ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲδ−ＬＢＤ）を含
み、これは、ＰＰＡＲδリガンド依存的にルシフェラーゼレポーター因子の発現を媒介する。この安定かつ恒常的に発現された融合タンパク質、ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲδ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲδレポーター細胞系の細胞核中で、ＧＡＬ４タンパク質部分を介して、この細胞系のゲノムに安定に統合されるルシフェラーゼレポーター因子の５’上流のＧＡＬ４  ＤＮＡ結合モチーフに結合する。脂肪酸枯渇性のウシ胎仔血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をアッセイに用いるとき、ＰＰＡＲδリガンドの非存在下においてルシフェラーゼレポーター遺伝子はわずかにしか発現しない。ＰＰＡＲδリガンドは、ＰＰＡＲδ融合タンパク質に結合し、そしてこのタンパク質を活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されるルシフェラーゼを、適切な基質を介した化学発光法によって検出することができる。
【００８７】
ＰＰＡＲδレポーター細胞系の構築：
安定なＰＰＡＲδレポーター細胞系の産生は、ルシフェラーゼレポーター因子で安定にトランスフェクトされた安定なＨＥＫ細胞クローンに基づいた。この工程は、上記の「ＰＰＡＲαレポーター細胞系の構築」の章にすでに記載された。第二の工程において、ＰＰＡＲδ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲδ−ＬＢＤ）を、この細胞クローンに安定に導入した。この目的のために、グルココルチコイド受容体のＮ末端の７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡ（登録番号Ｐ０４１５０）を、酵母転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸１〜１４７をコードするｃＤＮＡ断片（登録番号Ｐ０４３８６）に連結させた。ヒトＰＰＡＲδ受容体のリガンド結合ドメインのｃＤＮＡ（アミノ酸Ｓ１３９〜Ｙ４４１；登録番号Ｌ０７５９２）をクローニングし、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端に組み込んだ。このように調製された融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲδ−ＬＢＤ）を、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再クローニングして、サイトメガロウイルスプロモーターによる構成的発現を可能にした。このプラスミドを、制限エンドヌクレアーゼで線状化し、そしてルシフェラーゼレポーター因子を含む上記の細胞クローンに安定にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーター因子を含み、そしてＰＰＡＲδ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲδ−ＬＢＤ）を恒常的に発現する得られるＰＰＡＲδレポーター細胞系を、ゼオシン（０.５ｍｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（０.５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
【００８８】
アッセイ方法及び評価：
ＰＰＡＲδアゴニストの活性を、次に記載する３日間のアッセイで測定した。
１日目
ＰＰＡＲδレポーター細胞系を、次の添加剤と混合されるＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において８０％の集密になるまで培養した：１０％  ｃｓ−ＦＣＳ（ウシ胎仔血清；＃ＳＨ−３００６８．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、０.５ｍｇ／ｍｌ  ゼオシン（＃Ｒ２５０−０１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０.５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（＃１０１３１−０２７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。この培養を、５％ＣＯ2の存在下、３７℃の細胞培養インキュベーターにおいて標準的な細胞培養ボトル（＃３５３１１２、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中で行った。この８０％集密な細胞を、ＰＢＳ（＃１４１９０−０９４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１５ｍｌで１回洗浄し、３７℃で２分間トリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３ｍｌで処理し、記載されたＤＭＥＭ５ｍｌ中に加え、そして細胞計数器で計数した。１ｍｌ当たり５００,０００細胞まで希釈した後、３５,０００細胞を透明なプラスチック製の９６ウェルマイクロタイタープレート（＃３６１０、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）の１８０μＬ容量の各ウェルに播種した。このプレートを、５％ＣＯ2の存在下、３７℃の細胞培養インキュベーターにおいて２４時間インキュベートした。
【００８９】
２日目
試験されるＰＰＡＲδアゴニストを、１０ｍＭ濃度でＤＭＳＯに溶解した。この貯蔵溶液を、５％  ｃｓ−ＦＣＳ（＃ＳＨ−３００６８．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び上記の抗生物質（ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）と混合されるＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で希釈した。試験物質を、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲の１１の異なる濃度で試験した。より強力な化合物を、１μＭ〜１０ｐＭ、又は１００ｎＭと１ｐＭとの間の範囲の濃度で試験した。
１日目に播種されたＰＰＡＲδレポーター細胞系の培地を、吸引又は異なる方法のいずれかで完全に除去し、そして培地で希釈された試験物質を、直ちにこの細胞に添加した。物質の希釈及び添加は、自動装置（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＦＸ）により行った。培地で希釈された試験物質の最終容量は、９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェル当たり１００μｌであった。このアッセイのＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒性作用を回避するために０.１％ｖ／ｖ未満であった。
個々のプレートのアッセイ機能を示すために、各プレートに、１１の異なる濃度で同様に希釈した標準ＰＰＡＲδアゴニストを加えた。このアッセイプレートを、５％ＣＯ2の存在下、３７℃のインキュベーターにおいて２４時間インキュベートした。
あるいは、１０倍の最終濃度の試験物質２０μＬを、プレーティングされた細胞を含む１８０μＬに直接添加した。この試験物質を、このアッセイプレート設定において、８つの異なる濃度で三連で試験した。
【００９０】
３日目
試験物質で処理されたＰＰＡＲδレポーター細胞をインキュベーターから取り出し、そして培地を吸引により除去した。この細胞を、Ｂｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ製）５０μｌを９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルにピペットで加えることにより溶解した。室温、暗所での１０分間のインキュベーション後、このマイクロタイタープレートを、ルミノメータ（Ｔｒｉｌｕｘ、Ｗａｌｌａｃ製）で測定した。マイクロタイタープレートの各ウェルの測定時間は１秒であった。
【００９１】
評価：
ルミノメータからの生データを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌファイルに転送した。ＰＰＡＲアゴニストの用量効果プロット及びＥＣ50値を、製造業者（ＩＤＢＳ）により明記されている通りにＸＬ．Ｆｉｔプログラムを用いて算出した。
このアプリケーションにおいて、本実施例のＰＰＡＲモジュレーターのＰＰＡＲδＥＣ50値を、１ｎＭ〜１０μＭを超える範囲で測定した。本発明の式Ｉの化合物は、アゴニスト又はアンタゴニストとして作用することができた。部分アゴニスト活性又は部分アンタゴニスト活性を測定するためのアッセイを次に記載した。
【００９２】
ＰＰＡＲδ受容体での部分アゴニスト又は部分アンタゴニストの有効性の測定
このアッセイは、化合物がＰＰＡＲδ受容体で部分アゴニスト又は部分アンタゴニストとして作用するか否かを測定した。
アッセイプレートのプレーティング及び採取は、上記の１日目及び３日目に記載された通りであった。
【００９３】
２日目
部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト及び既知の選択的アゴニストを、１０％  ｃｓ−ＦＣＳ（＃ＳＨ−３００６８．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び上記の抗生物質（ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）と混合されるＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２０×の所望の最終濃度に希釈した。部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト１０マイクロリットルを、細胞を含むアッセイプレートに添加した。このアッセイプレートを、５％ＣＯ2の存在下、３７℃のインキュベーターにおいて３０分間インキュベートした。部分アゴニスト又は部分アンタゴニストのプレインキュベーション後に、次いで２０×の既知の選択的アゴニスト１０マイクロリットルを添加した。このアッセイプレートを、５％ＣＯ2の存在下、３７℃のインキュベーターにおいて２４時間インキュベートした。既知の選択的アゴニストのＥＣ50に対する効果を、各々の部分アゴニスト濃度又は部分アンタゴニスト濃度に対して測定した。
【００９４】
ＳＰＡ  ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ結合アッセイ
貯蔵溶液：
１Ｍ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝８.０又はｐＨ＝７.６）（Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｓｔｏｃｋ  Ｒｏｏｍ）
２Ｍ  ＫＣｌ（Ｎ２１４０中の粉末）
Ｔｗｅｅｎ  ２０
１００ｍＭ  ＤＴＴ
熱ＥｔＯＨ中の１３.９μＭ  ＧＷ２３３１
冷ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＧＷ２３３１
ＰＰＡＲ−α（濃度は多様）
例：８８４μｇ／μｌ
洗浄緩衝液：（４℃で保管。緩衝液は１週間もつ。）
１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７.６又は８）  １０ｍｌ
５０ｍＭ  ＫＣｌ                         ２５ｍｌ
０.０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０              ０.５ｍｌ
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水                     ９６４.５
ＰＨが７.６か検査
結合緩衝液：（新しい結合緩衝液を毎回調製）
洗浄緩衝液                    ５０ｍｌ
１０ｍＭ  ＤＴＴ              ５.５ｍｌ
【００９５】
１プレートに対する反応試薬の調製：
グルタチオンをコーティングされたＳＰＡビーズ
各々のＳＰＡビーズボトルは、ビーズ５００ｍｇを含んだ。
洗浄緩衝液５ｍｌ中でＳＰＡビーズ５００ｍｇを再構成した。これは数週間もつ。
４℃で保管。
【００９６】
結合緩衝液中の希釈ＳＰＡビーズの調製
上記の再構成されたＳＰＡビーズ１ｍｌを、結合緩衝液６０ｍｌに添加した。
上記の希釈ビーズ２０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。
上記の希釈ビーズを、各プレートに対して２ｍｌ使用した（死容積は含めない）。
３Ｈ  ＧＷ−２３３１及びＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤを１３.９μＭ（１枚の９６ウェルプレートに対して。死容積は含めない）
１ウェル当たり４０ｎＭ。
１プレート当たり３.０ｍｌ（死容積を含めて）。
３Ｈ−ＧＷ２３３１に特異的な活性が１ｍｃｉ／ｍｌであるとき（Ａｍｅｒｓｈａｍより）、３Ｈ  ＧＷ−２３３１  １７μｌを結合緩衝液３.０ｍｌで希釈した＝.０８μＭ。
タンパク質濃度が１ｍｇ／ｍＬであるとき、タンパク質２１μｌを結合緩衝液３.０ｍｌに添加した。
要約：１枚の９６ウェルプレート：結合緩衝液３０００μＬ＋３Ｈ−ＧＷ２３３１  １７μＬ＋ＧＳＴ−ＰＰＡＲ−δ（１ｍｇ／ｍｌ）２１μＬ
【００９７】
コントロールプレート
１枚の９６ウェル親プレート（２枚のコントロールプレートに対して）
カラム＃１：
冷ＧＷ２３３１（１０ｍＭ）５μｌをウェルＥ〜Ｈに添加した。
ＤＭＳＯ  ４５μＬをウェルＡ〜Ｈに添加した。
カラム＃１２（３倍希釈）：
冷ＧＷ２３３１（１０ｍＭ）１０μＬをウェルＡに添加した。
次いで、ＤＭＳＯ９０μｌをウェルＡに添加し、溶液を十分に混合した。
ＤＭＳＯ２０μｌをウェルＢ〜Ｈに添加した。
溶液１０μｌをウェルＡからＢに移し、十分に混合した。
次いで溶液１０μｌをＢからＣに移し、十分に混合した。
次いで溶液１０μｌをＣからＤに移し、十分に混合した。
最後に、１０μｌをＦからＨに移した。
【００９８】
１枚のコントロールプレート（８枚の反応プレートに対して）
コントロールプレートは、親プレートの１：１０希釈であった。希釈緩衝液は洗浄緩衝液であった。
【００９９】
サンプルプレート
ＣＰＣライブラリープレートを新鮮にするために、ＤＭＳＯ９０μｌを添加した。
ＤＭＳＯ希釈物１０μｌを取り出し、そしてこれをサンプルプレート中の洗浄緩衝液９０μｌに添加した。
【０１００】
反応プレート：
ＳＰＡビーズ２０μｌ及び３Ｈ−ＧＷ２３３１＋ＧＳＴ−ＰＰＡＲ−δ３０μｌを、反応プレートの各ウェルに添加した。
サンプルプレートの各ウェル由来の化合物５μｌを、反応プレートのカラム２〜１１に添加した。
コントロールプレートのカラム１及びカラム１２由来の化合物５μｌを、反応プレートのカラム１及びカラム１２に添加した。
【０１０１】
９６−ウェルＳＰＡプロトコル：
反応プレートを２０分〜２時間平衡化させた。
Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器（Ｗａｌｌａｃ）での計数の前にプレートを密封した。
ＩＣ50を算出した。
【０１０２】
ＳＰＡ  ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ結合アッセイにおいて、１ｎＭ〜１０μＭを超える範囲のＩＣ50値を、本出願の実施例のＰＰＡＲモジュレーターについて測定した。本発明の式Ｉの化合物は、アゴニスト又はアンタゴニストとして作用することができた。
【０１０３】
ラット／マウスオリゴデンドログリアの培養
細胞の調製：
１．初代ラットオリゴデンドログリア前駆細胞を、新生仔（生後２日〜３日）ラット又はマウスの新皮質から採取し、そしてミクログリアを除去した後、ＭｃＣａｒｔｈｙ及びｄｅ  Ｖｅｌｌｉｓ（１９８０）によって最初に記載された技術の改良法を用いてアストログリアの単層から機械的に分離することによって濃縮した。
２．新生仔ラット脳から髄膜を除去し、そして組織を機械的に分離させた。Ｔ７５フラスコ上に細胞をプレーティングし、そして細胞にＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％  ＦＢＳを供給した。
３．最初の調製日から１４日後、シェイクオフ方法によってアストログリアのベッド層上に増殖したオリゴデンドログリアを収集した。懸濁液を遠心分離し、そして次の増殖因子：血小板由来増殖因子−ＡＡ（ＰＤＧＦ）及び繊維芽細胞増殖因子−２（ＦＧＦ）を補足した無血清培地（ＳＦＭ；２５μｇ／ｍｌトランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ）、３０ｎＭトリヨードチロニン、２０ｎＭヒドロコルチゾン、２０ｎＭプロゲステロン、１０ｎＭビオチン、１×微量元素、３０ｎＭセレン、１μｇ／ｍｌプトレッシン、０.１％ＢＳＡ、５Ｕ／ｍｌ  ＰｅｎＳｔｒｅｐ、１０μｇ／ｍｌインスリンを混合させたＤＭＥＭ）中にこの細胞ペレットを再懸濁した。
４．ＰＤＬコーティングされた皿上に細胞をプレーティングし、そして３７℃で６〜７％のＣＯ2の存在下でインキュベートした。
５．培養液成分を４８時間毎に交換して、細胞を前駆体状態に保った。
【０１０４】
スクリーニングアッセイ用に細胞数を増大させるための前駆細胞の継代：
１．培養物が集密的になれば、この培養物をＰＢＳですすぎ、トリプシンを添加し、そして２〜３分間３７℃でインキュベートした。
２．細胞懸濁液を中和させ、そしてこれを９００ｇで５分間遠心分離した。
３．細胞ペレットを、ＳＦＭ＋ＰＤＧＦ／ＦＧＦに再懸濁した。
４．細胞に新鮮な増殖因子を４８時間毎に供給して、急速に分裂する前駆細胞が豊富な状態を維持した。
５．細胞を、実験アッセイの前にせいぜい４〜５回継代した。
６．オリゴデンドログリア前駆細胞が関与するすべての実験を、これらの条件下で継続的に維持された細胞を用いて行った。すべての細胞のうちの９５％を超える細胞がＡ２Ｂ５免疫陽性であり、そして２’３’−環状ヌクレオチド３’−ホスホジエステラーゼＩＩ  ｍＲＮＡを発現した。
７．成熟オリゴデンドログリアを産生するために、プレーティングから２４時間後に、前駆細胞をＩＧＦ−Ｉを補足されたか又は補足されないＳＦＭに変更し、そしてこれらの条件下で実験アッセイの前まで７日間成長させた。
８．別法として、富化されたラットＣｅｎｔｒａｌ  Ｇｌｉａ−４（ＣＧ４）前駆細胞系を使用することができ、これを、Ｂ−１０４神経芽細胞腫細胞系からの馴化培地を３０％補足した基本培地（２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、ビオチン（４０ｎＭ）、インスリン（１μＭ）及びＮ１を含むＤＭＥＭ）中で維持した。分化を誘導するために、ＣＧ４細胞を、１％ウシ胎仔血清（２日後に除去）及びインスリン（５００ｎＭ）を含む基本培地に変更した。Ａ２Ｂ５及びＭＢＰ免疫反応性を用いて、それぞれ未成熟細胞の培養物及び成熟細胞の培養物中で９５％を超える富化を確認した。
【０１０５】
ラット／マウス培養物の化合物処理：
１．２４ウェルのＰＤＬコーティングされたプレートに、１ウェル当たり１０,０００〜１５,０００細胞を置き、そしてマイトジェン（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下でこの細胞を一晩培養した。
２．マイトジェンの存在下：
ａ．翌日、古い培地を除去し、そして新鮮な培地（マイトジェンを含む）に化合物を添加した。
ｂ．化合物の用量反応評価を、６つの異なる濃度（１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ及び０.１ｎＭ）で行った。
ｃ．各化合物濃度に対して、三連のウェルで行った。
３．マイトジェンの非存在下：
ａ．翌日、古い培地を除去し、そして新鮮な培地（マイトジェンを含まない）に化合物を添加した。
ｂ．化合物の用量反応評価を、６つの濃度（１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ及び０.１ｎＭ）で行った。
ｃ．各化合物濃度に対して、三連のウェルで行った。
４．実験アッセイに使用する前まで７日間この処理された細胞を培養した。
【０１０６】
ヒトオリゴデンドログリアの培養
細胞の調製：
１．Ｅ１９.５〜Ｅ２２ヒト胚皮質から収集されたヒト神経球体（ｎｅｕｒｏｓｐｈｅｒｅ）を、前駆培地：１００μｇ／ｍｌトランスフェリン、３０ｎＭトリヨードチロニン、２０ｎＭヒドロコルチゾン、２０ｎＭプロゲステロン、１０ｎＭビオチン、１×微量元素、３０ｎＭセレン、６０μＭプトレッシン、０.１％ＢＳＡ、５Ｕ／ｍｌ  ＰｅｎＳｔｒｅｐ、２５μｇ／ｍｌインスリンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＰＤＧＦ及びＦＧＦを補足）中で２週間培養した。
２．神経球体を、３７℃で３０〜５０分間、２０Ｕ／ｍｌパパインを用いて分離させた。
３．細胞を、ＰＤＧＦ／ＦＧＦを含む前駆培地中で１ウェル当たり５０,０００〜１００,０００細胞の密度でＰＤＬコーティングされた皿上にプレーティングし、そして３７℃で５〜６％ＣＯ2の存在下でインキュベートした。
４．培地及び増殖因子を４８時間毎に補充した。
【０１０７】
ヒト培養物の化合物処理：
１．プレーティングの２４時間〜４８時間後、古い培地を除去し、そして新鮮な培地（マイトジェンを含む）に化合物を添加した。
２．化合物の用量反応評価を、３〜６の異なる濃度（１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ及び０.１ｎＭ）で行った。
３．各化合物濃度に対して、三連のウェルで行った。
５．実験アッセイに使用する前まで７日間この処理された細胞を培養した。
【０１０８】
ラット／マウス／ヒトのオリゴデンドログリア特異的免疫染色：
化合物への曝露後、オリゴデンドログリアに特異的な抗体を用いて、化合物がオリゴデンドログリア分化を加速／促進させる能力を評価した（例えば、Ｏ４、Ｏ１又はミエリン塩基性タンパク質の免疫反応性は、化合物処理された培養物と化合物で処理されない培養物との間で経時で評価した）。
１．細胞を、ポリ−Ｄ−リシン処理された４ウェルチャンバースライド上に１ウェル当たり５×１０3〜２０×１０3細胞でプレーティングし、そして上記の通りに成長させた。逐次染色を、インビトロでＰＤＧＦ及びＦＧＦの非存在下で日毎に決定されるように、細胞分化の程度が増大するオリゴデンドログリア集団に対して行った。
２．３７℃で３０分間の生染色を用いて、オリゴデンドログリアの発生段階特異的な細胞表面マーカーの発現（Ａ２Ｂ５、Ｏ４及びＯ１を含む）を検出した。
３．引き続いて、細胞を室温で１０分間４％パラホルムアルデヒドで固定した。
４．固定染色方法を用いて、オリゴデンドログリアの発生段階特異的なマーカーの発現（ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を含む）を検出した。
５．ＰＢＳですすいだ。
６．室温で１０分間、１×ＰＢＳで希釈した０.１％Ｔｒｉｔｏｎ／０.０１％ＮａＡｚで透過化処理した。
７．室温で１５分間、抗体希釈緩衝液（０.１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００及び１％ＩｇＧを含まないウシ血清アルブミン；また、抗体の希釈に使用した）中の５〜１０％ヤギ血清で阻止した。
８．抗体希釈緩衝液で希釈された一次抗体を添加した。
９．４℃で穏やかにゆすりながら一晩インキュベートした。
１０．翌日、ＰＢＳで１×５分間すすぎ、その後３×１５分間各々室温ですすいだ。
１１．室温で４５分間、適切な二次抗体とインキュベートした。
１２．細胞核を、室温で１５分間４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）で染色した。
１３．ＰＢＳで数回すすぎ、そして蛍光顕微鏡を用いて評価した。
１４．次の条件を、経時及び異なる化合物用量で比較した：ＰＤＧＦ／ＦＧＦ単独、ＳＦＭ単独、ＳＦＭ−ＩＧＦ１単独、ＰＤＧＦ／ＦＧＦ＋化合物、ＳＦＭ＋化合物。
【０１０９】
ラット／マウス／ヒトのブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）免疫染色：
化合物が細胞増殖を促進しないことを確認するため。
１．オリゴデンドログリア前駆細胞を、１０μＭ  ＢｒｄＵで２０時間標識し、次いで７０％エタノール又は４％パラホルムアルデヒドのいずれかで固定した。
２．この細胞を、ＰＢＳでの洗浄を３回はさみながら、ビオチン化マウス抗−ＢｒｄＵ及びストレプトアビジン−ペルオキシダーゼと連続的にインキュベートした。
３．ＢｒｄＵ免疫反応性の比色（ｃｏｌｏｒｍｅｔｒｉｃ）可視化を、ＤＡＢを用いて行い、そして合計細胞数を、ヘマトキシリンの対比染色を用いて評価した。
４．ＢｒｄＵ免疫陽性細胞を、二人の別の観察者によって計数した。
【０１１０】
ラット／マウス／ヒト培養物のイメージ分析：蛍光顕微鏡を用いて、化合物曝露後のオリゴデンドログリア分化の程度を定量化した。このアッセイは、選択的アゴニストがオリゴデンドログリア分化を加速／促進することを実証した。
１．手動細胞計数：４つのフィールドを、各実験条件に対してランダムに選択し、そして５００〜６００の細胞を、各フィールド中で計数した。ＭＢＰ（又はＯ４）免疫陽性細胞（ミエリン鞘（ｓｈｅｅｔｓ）を有するか又は有さない成熟プロセスを有する細胞）対ＤＡＰＩ陽性細胞（合計細胞数）のパーセンテージを、コントロール群及び薬物処理群との間で比較した。
２．自動細胞計数：蛍光顕微鏡を用いて、化合物曝露後のオリゴデンドログリア分化の程度を定量化した。１ウェル当たり６つのフィールドをランダムに選択して、総集団の中の分化したオリゴデンドログリアの数を評価した（１ウェル当たり約８〜１５×１０3細胞を計数した）。免疫蛍光イメージを、同一の顕微鏡に接続されたＺｅｉｓｓ  ＡｘｉｏＣａｍ  ＨＲｃ冷却式ＣＣＤカメラを備えたＺｅｉｓｓ  ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎデジタルイメージングシステムを用いて獲得した。顕微鏡のすべてのイメージングパラメータを、細胞の免疫蛍光強度の分析のためのイメージ獲得用に設定した。ＭＢＰ陽性細胞（分化した細胞）対合計細胞（ＤＡＰＩで核染色された細胞）のパーセンテージを、コントロール群対薬物処理群とで比較した。細胞の自己蛍光は、イメージング条件下で検出不可能であった。
３．ヒトオリゴデンドログリア分化アッセイ：１ウェル当たりのＯ４免疫陽性細胞（双極性及び多極性）の総数を手動で計数した。
【０１１１】
ラットオリゴデンドログリア培養物を用いた結果を表２に示す。結果に示されるように、本発明の化合物は、未処理のコントロールと比較すると、ミエリン塩基性タンパク質発現の増大によって測定されるように、ラットオリゴデンドログリア分化を増強又は加速させた。この発見は、表２に示される化合物の例が、罹病又は損傷したＣＮＳ（ＭＳ及び他の脱髄障害を含む）においてインビボでオリゴデンドログリア分化及びミエリン形成を増強、加速又は刺激することを示唆した。
【表１】
2007531763.tif 000013
【０１１２】
ラット／マウス／ヒトの定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）：化合物誘導性のＰＰＡＲδ経路の活性化及びオリゴデンドログリアの成熟程度を評価するため（ｍＲＮＡレベルの変化）。
１．総ＲＮＡを、培養されたオリゴデンドログリアからＴｒｉＺｏｌ試薬を用いて抽出した。
２．引き続いて、ｍＲＮＡをＲＮａｓｅを含まないＤＮａｓｅで処理し、再精製し、次いでＲＴ反応（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＲＴ  ｆｏｒ  ＰＣＲ  Ｋｉｔ）を用いてｃＤＮＡ鋳型に転換した。
３．ＰＰＡＲδ経路のメンバーの転写発現を、Ｓｙｂｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを用いて定量化した。
４．Ｔａｑｍａｎ  ２Ｘ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘに懸濁された１８ＳリボソームＲＮＡプライマー／プローブ混合物（１８６ｂｐ産物）を内部標準として用いた。
５．定量的ＰＣＲを、モデル７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）によりリアルタイムＴａｑｍａｎTM技術（Ｇｉｂｓｏｎら、１９９６）を用いて行った。
６．結果を、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓソフトウェアバージョン１．９１を用いて分析した。
【０１１３】
ラットＥＬＩＳＡアッセイ：化合物誘導性のＰＰＡＲδ経路の活性化及びオリゴデンドログリアの成熟程度を評価するため（タンパク質レベルの変化）。
１．プレートをＰＢＳで洗浄し、次いで氷上に置いた。氷冷溶解緩衝液（Ｔｒｉｓ  ５０ｍＭ、ｐＨ７.４、ＭｇＣｌ2  ２ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、β−メルカプトエタノール５ｍＭ、Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０  １％、プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ）：１錠／５０ｍｌ）２００μｌを各ウェルに添加した。
２．ピペットを用いて上下させることにより細胞を溶解し、そして４℃で５分間２０００ｒｐｍでプレートを回転させた。上清はそのままで使用できた。
３．標準、コントロール及びサンプル５０μｌをウェルにピペットで加えた。
４．ＭＢＰアッセイ緩衝液５０μｌを各ウェルに添加した。
５．室温で２時間、オービタルマイクロプレートシェーカー上で５００〜７００ｒｐｍで振盪しながらウェルをインキュベートした。
６．ＭＢＰ抗体−ビオチン結合体１００μｌを各ウェルに添加した。
７．室温で１時間、オービタルマイクロプレートシェーカー上で５００〜７００ｒｐｍで振盪しながらウェルをインキュベートした。
８．ウェルを洗浄溶液で５回洗浄した。吸収材料上でプレートを逆さにすることによってブロット乾燥させた。
９．ストレプトアビジン−酵素結合体濃度を、ＭＢＰエライザアッセイ緩衝液で１：５０に希釈した（アッセイの使用直前に希釈しなければならない）。
１０．ストレプトアビジン−酵素結合体溶液１００μｌを各ウェルに添加した。
１１．室温で３０分間、オービタルマイクロプレートシェーカー上で５００〜７００ｒｐｍで振盪しながらウェルをインキュベートした。
１２．ウェルを洗浄溶液で５回洗浄した。吸収材料上でプレートを逆さにすることによってブロット乾燥させた。
１３．ＴＭＢクロモゲン溶液１００μｌを各ウェルに添加した。
１４．室温で１０〜２０分間、オービタルマイクロプレートシェーカー上で５００〜７００ｒｐｍで振盪しながらウェルをインキュベートした。直射日光への曝露を避けた。
１５．停止溶液１００μｌを各ウェルに添加した。
４５０ｎＭに設定したマイクロプレートリーダーを用いて、３０分以内にウェル中の溶液の吸光度を読み取った。
【０１１４】
概念的モデルのインビボ証明
局所性病変：（化合物が、ミエリンの完全性を保護するか、又は再ミエリン形成化速度を加速／増強するか否かを評価するために使用）
１．７週齢のラットを自由給餌させ、そして実験の使用前に最低４日間順化させた。
２．手術前に各動物の体重をはかった。次いでラットを、１.８：１の比率でケタミン（１００ｍｇ／ｍｌ）をキシラジン（２０ｍｇ／ｍｌ）と組み合わせて麻酔した。ラットに、外科的処置の前に麻酔溶液を体重１８０ｇ当たり０.１５ｍｌ  ｉ．ｐ．注射した。この動物に、ＩＡＣＵＣガイドラインに従った無菌的条件を用いて手術の準備を行った。すべての外科用器械をオートクレーブした。両耳間の毛を切り、次いでこの領域をベタジン（商標）でこすり、滅菌生理食塩水で洗い流し、そして最後にあらかじめ包装された滅菌アルコール綿棒で拭き取った。
３．外科的処置のために、このラットを、頭部を安定に保つように設計された小動物の定位固定装置に腹表面を接触させて置いた。ＳＤラットの頭蓋骨が水平位置になることを示すように、切歯棒を常に−３.９ｍｍに設定した。
４．両耳間の頭蓋骨を覆っている前もって剃られた皮膚を切開した。
５．骨の小領域（直径０.７５ｍｍ）を、座標、ラムダからＡＰ−１.８、ＭＬ−３.１で穴をあけた。
６．骨を除去し、そしてＨａｍｉｌｔｏｎのマイクロシリンジ及び針を使って２分間にわたり、エチジウムブロマイド、リゾレシチン又はＳＩＮ−１  ２μｌをラットの右の尾側小脳脚であるＤＶ−７.１ｍｍに注射した。あるいは、脊髄、脳梁又は皮質に注射した。
７．続いて２分間、針を所定の位置に刺したままにした。
８．針を抜いた後、切開を縫合した。
９．各々のラットの後脚に、ブプレノルフィン０.００３ｍｇをｉ．ｍ．注射した。
１０．意識が戻るまで、ラットを加温したカップボードに置いた。意識が戻れば、ホームケージに戻した。ラットは互いの縫合糸を引っ張るので、１ケージ当たり２匹を超えてラットを入れてはいけない。
１１．同様の方法をまた、マウスを用いて行った。
【０１１５】
ラットの実験的アレルギー性脳脊髄炎（ラットＥＡＥ）疾患モデル：
実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、神経系のＴ細胞媒介性自己免疫疾患であり、これは、全脊髄のホモジネート又は成分（ミエリン塩基性タンパク質）のいずれかでの感作後に、感受性動物が罹患する。ＥＡＥげっ歯類モデルは、ＭＳ患者において観察される脳及び脊髄の炎症の研究に適切な手段である。げっ歯類において、全脊髄又は脊髄成分、例えばミエリン塩基性タンパク質の注射は、Ｔリンパ球の活性化に基づく自己免疫応答を誘導する。臨床上の疾患は、代表的には接種後約８〜１０日で現れ始め、軽い歩行困難及び尾部アトニーから完全な麻痺及び死に及ぶ広範な行動異常として観察される。代表的には、体重減少が生じる。生存している動物において、大半の運動機能の様々な回復を伴った自発的な回復が生じる。使用される種、アレルゲン及び方法如何により、ＥＡＥモデルによって試験される動物は、１回（急性ＥＡＥ）又は数回（慢性再発性ＥＡＥ）の発作を経験し得る。いくつかの処置パラダイムが使用され得、すなわち免疫化の前、兆候のない期間中又は臨床上の疾患の間に、選りすぐられた薬物又は処置が施され得る。
【０１１６】
動物：
雌性Ｌｅｗｉｓラット、１６０〜２２０ｇ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）
抗原：
モルモット全脊髄（Ｈａｒｌａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
完全フロイントアジュバントＨ３７  Ｒａ［１ｍｇ／ｍｌ結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７  Ｒａ］（Ｄｉｆｃｏ）。
付加的な抗原：
結核菌（Ｄｉｆｃｏ）。
百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）［熱死菌］（Ｄｉｆｃｏ）。
【０１１７】
抗原調製：（約７２０匹の動物用）：
１．凍結したモルモット脊髄を５ｇ量り分けた。
２．丸底遠心管中の０.９％生理食塩水（１ｇ／ｍｌ）５ｍｌに脊髄５ｇを添加した。
３．組織が完全に破壊されるまで（約５分間）、氷上でＴｉｓｓｕｅ−ｔｅｃｈによりホモジナイズした。
４．結核菌２００ｍｇを補足した完全フロイントアジュバントＨ３７  Ｒａ  １０ｍｌ（２０ｍｇ／ｍｌ完全フロイントアジュバントＨ３７  Ｒａ）を添加した。
５．１８ゲージの乳化針を装着した１０ｍｌシリンジに吸い上げることによって、管からホモジネート／アジュバントを抜き取った。
６．物質が針を通過し続けるのが困難になるまで、２つの３０ｍｌガラスシリンジ間で乳化させた（約５分間｛油相と水相との間に分離が生じてはならない｝）。
７．直ちに使用するか、又は必要になるまで氷上に置いておいた（３０分を超えてはならず、凍結させない）。
【０１１８】
プロトコル
１．雌性Ｌｅｗｉｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を自由給餌させ、そして実験の使用前に最低３日間順化させた。
２．１６０グラム及び２２０グラムの重さのラットを、５％イソフルラン（Ａｅｒｒａｎｅ、Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ）、３０％  Ｏ2、７０％  Ｎ2Ｏで２〜５分間初めに誘導した。
３．次いでラットを、循環温水ブランケット（Ｇａｙｍａｒ）上に置き（背表面を上に）、そして麻酔ガスを自発呼吸させるためにノーズコーン（ｎｏｓｅ  ｃｏｎｅ）を入れた。イソフルランを２％に減少させた。
４．抗原又は標準の生理食塩水のいずれかの２回の皮下注射（各々０.１ｍｌ）を、後脚の腹表面に行った。
５．ラットからノーズコーンを取り外し、重さを量り、そして番号付けした。
６．ラットを麻酔から覚醒させ、そして個々のケージに入れた。
７．ラットを、ＥＡＥ誘導の徴候（以下の基準を参照のこと）について毎日観察した。
ステージ０  正常
ステージ１  異常なゲート及び尾部アトニー
ステージ２  一方の後脚又は両方の後脚の軽度であるが明白な衰弱
ステージ３  一方の後脚若しくは両方の後脚の重篤な衰弱又は軽度の失調
ステージ４  重篤な不全対麻痺及び最低限の後脚運動
ステージ５  後脚の運動不全及び対麻痺
ステージ６  自発的に運動しない瀕死状態及び呼吸障害。前脚関与の程度が増大し、そして尿失禁及び大便失禁もまた生じ得る。
ステージ７  死
【０１１９】
免疫後１０日に処置を開始した。このモデルの疾患症状は、代表的には接種後１０〜１１日に現れるので、この時点が、ＭＳの急性エピソードの初期段階を表すと考えられ得た。このように処置の開始を遅延することは、薬物が、接種時又は接種の前にでさえ投与されるという伝統的に使用されるプロトコルよりも厳密に臨床状態を模倣すると判断された（Ｔｅｉｔｅｌｂａｕｍ  Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９９；９６：３８４２〜３８４７及びＢｒｏｄ  Ｓ．Ａ．ら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０００；４７：１２７〜１３１）。
【０１２０】
本発明はさらに、本明細書中で使用される化合物の以下の実施例によって説明されるが、この実施例は、例示の目的で提供するものであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２１】
合成実施例
一般説明
市販の試薬及び溶媒をそのまま使用した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ−３００（３００ＭＨｚ）分光計又はＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計で示された通りに記録した。プロトンの化学シフトを、内部テトラメチルシラン（０.０ｐｐｍ）に相対的なｐｐｍで記録した。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）データを、エレクトロスプレーイオン化により、そして１００〜１０００のｍ／ｚに対して５分のデータ獲得時間で、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ飛行時間型質量分析計を用いて獲得した。ＬＣ（ＬＣ−ＭＳ）を、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８カラム（４.６×５０ｍｍ、３.５μ、Ｈ2Ｏ中の０.１％ＴＦＡ（Ａ）及びＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ（Ｂ）の移動相、並びに３分間にわたる５％〜１００％Ｂの勾配、続く２分間の１００％Ｂ）を用いて行った。あるいは、エレクトロスプレー源を備えたＰｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ−ＭＳを、２.０ｍｌ／分で作動するＨＰ１１００  ＬＣシステムとともに、直列のＨＰ１１００  ＤＡＤ検出及びＳＥＤＥＸ  ＥＬＳ検出を備えたＥＳＩ源への２００μＬ／分スプリットで使用してもよい。Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（３０×４.６ｍｍ、３μ）を、Ｈ2Ｏ中の０.１％ギ酸及びＡＣＮ中の０.１％ギ酸（Ｂ）の移動相を用いて、４.５分間にわたる５％〜９５％Ｂの勾配で使用した。ＨＰＬＣ精製を、０.１％トリフルオロ酢酸を含むＡＣＮ／Ｈ2Ｏの直線勾配で逆相Ｃ１８カラムを用いてＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒシステムで行った。マイクロ波合成を、２ｍＬ又は５ｍＬの反応容器を用いて、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒマイクロ反応システムを用いて行った。
【０１２２】
実施例１
【化１１】
2007531763.tif 000014
中間体：４−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
メチル２−クロロアセトアセテート（９１４ｍＬ、７.５ｍｍｏｌ）及び３−メチル−ベンズアミド（６７６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のニート（ｎｅａｔ）混合物を１２０℃に加熱し、そしてこの温度で１２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３回）、水（２回）及び食塩水で洗浄した。この有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。得られる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色油として表題化合物（４９２ｍｇ）を得た。
【０１２３】
実施例２
【化１２】
2007531763.tif 000015
中間体：［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
水素化アルミニウムリチウム溶液（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を冷却し（０℃）、そしてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（市販、２.８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。添加完了後、冷浴を除去し、そして３.５時間撹拌した。この溶液を５℃に冷却し、次いで水（０.２５ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その後ＮａＯＨ溶液（０.２５ｍＬ、水中５Ｍ）及び水（０.５ｍＬ）を添加した。得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでセライトのパッドを通過させて濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し、次いで合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物（２.５９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.８７（ｂｓ，１Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ），４.８６（ｓ，２Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２４】
実施例３
【化１３】
2007531763.tif 000016
中間体：［４−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−５−イル］−メタノール
実施例２の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例１の化合物を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.２５（ｓ，３Ｈ），２.４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），４.７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７.２５−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.７５−７.８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
実施例４
【化１４】
2007531763.tif 000017
中間体：５−ブロモメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（実施例２、７５３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し（１０℃）、トリフェニルホスフィン（８６４ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）を添加し、その後新たに再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（５８７ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、冷浴を除去し、そして４５分間連続的に撹拌した。得られる混合物を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％酢酸エチル／１０％ジクロロメタンで溶出）により残留物を精製して、橙色固体として表題化合物（８４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６，３３８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.４８（ｓ，３Ｈ），４.７２（ｓ，２Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８.０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２６】
実施例５
【化１５】
2007531763.tif 000018
中間体：メタンスルホン酸［２−（３−メチル−フェニル）−４−メチルオキサゾール−５−イル］−メチルエステル
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の［２−（３−メチル−フェニル）−４−メチルオキサゾール−５−イル］−メタノール（実施例３、７５６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し（０℃）、そして順に、ＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５２μＬ、４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３２３μＬ、４.２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を５分間撹拌し、冷却浴を除去し、そして２５分間撹拌した。この溶液をエーテルで希釈し、塩酸（５ｍＬ、２Ｍ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮して表題化合物（７４３ｍｇ）を得た。
【０１２７】
実施例６
【化１６】
2007531763.tif 000019
中間体：４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（４ｍＬ）を添加した。この混合物に、５−ブロモメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（実施例４、３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を６０℃に温め、そしてこの温度で５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、白色固体として表題化合物（３６４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.５３（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８.０２（ｍ，４Ｈ）。
【０１２８】
実施例７
【化１７】
2007531763.tif 000020
中間体：４−（４−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル
実施例６の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例５の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ２.３０（ｓ，３Ｈ），２.４１（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），７.３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｂｓ，１Ｈ）８.０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２９】
実施例８
【化１８】
2007531763.tif 000021
中間体：４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−安息香酸ヒドラジド
メタノール（１０ｍＬ）中の４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−安息香酸メチルエステル（実施例６、３６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ヒドラジン（１２８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を６０℃に温め、そしてこの温度で１８時間撹拌した。得られる溶液を室温に冷却し、そして水を３滴添加した。この溶液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出）により残留物を精製して、表題化合物（２７１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２.５１（ｓ，３Ｈ），４.４（ｂｓ，２Ｈ），５.４２（ｓ，２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），９.６３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例９
【化１９】
2007531763.tif 000022
中間体：４−（４−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−安息香酸ヒドラジド
実施例８の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例７の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２.２４（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），４.４３（ｂｓ，２Ｈ），５.２６（ｓ，２Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.７４−７.８３（ｍ，４Ｈ），９.６３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例１０
【化２０】
2007531763.tif 000023
５−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−安息香酸ヒドラジド（実施例８、２７１ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルクロロホルマート（９４μＬ、０.７５ｍｍｏｌ）、その後ピリジン（１３２μＬ、１.６３ｍｍｏｌ）を添加した。すべての出発物質が消費されるまで（ＴＬＣ分析により確認）、得られる混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮し、次いで残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に取り上げた。この混合物に、ＤＢＵ（２２０μＬ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を密封し、これをＰｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙTMマイクロ波オーブン中で１８０℃に温め、そしてこの温度で１５分間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（又は飽和ＮａＨ2ＰＯ4溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。得られる残留物をジクロロメタンで数回摩砕して、黄褐色固体として表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２.５１（ｓ，３Ｈ），４.４（ｂｓ，２Ｈ），５.４２（ｓ，２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），９.６３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
実施例１１
【化２１】
2007531763.tif 000024
５−［４−（４−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
実施例１０の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例９の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２.２５（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），５.３０（ｓ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.７５−７.７９（ｍ，４Ｈ），１２.４４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
実施例１２
【化２２】
2007531763.tif 000025
中間体：４−（［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（８４ｍｇ、鉱油中６０％の分散、２.０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を冷却し（−５℃）、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メタノール（５４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（４５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から構成される溶液を添加した。得られる混合物を５分間撹拌し、次いで冷浴を除去し、そしてさらに３時間撹拌した。この反応物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。この溶液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％酢酸エチルで溶出）により残留物を精製して、白色固体として生成物（３７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.４４（ｓ，３Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），４.６４（ｓ，２Ｈ），４.７１（ｓ，２Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８.００（ｍ，４Ｈ）。
【０１３４】
実施例１３
【化２３】
2007531763.tif 000026
中間体：４−（［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−安息香酸ヒドラジド
実施例８の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例１２の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.４４（ｓ，３Ｈ），４.０９（ｂｓ，２Ｈ），４.６３（ｓ，２Ｈ），４.７１（ｓ，２Ｈ），７.３０（ｂｓ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３５】
実施例１４
【化２４】
2007531763.tif 000027
５−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
実施例１０の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例１３の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２.４０（ｓ，３Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１２.５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例１５
【化２５】
2007531763.tif 000028
中間体：４−（［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中の２−（［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メタノール（４５０ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し（０℃）、そしてＮａＨ（７０ｍｇ、鉱油中５０％の分散、１.７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を５分間撹拌した。冷浴を除去し、そして撹拌を１時間継続した。この混合物に、３−（ブロモメチル）−安息香酸メチルエステル（４５０ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を３時間撹拌し、次いでこの反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をエーテルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の３０％酢酸エチルで溶出）により精製して、油として表題化合物（１８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.４４（ｓ，３Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），４.６３（ｓ，２Ｈ），４.７１（ｓ，２Ｈ），７.４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｍ，４Ｈ）。
【０１３７】
実施例１６
【化２６】
2007531763.tif 000029
中間体：４−（［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−安息香酸ヒドラジド
実施例８の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例１５の化合物を使用した。
【０１３８】
実施例１７
【化２７】
2007531763.tif 000030
５−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メトキシメチル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
実施例１０の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例１６の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２.４０（ｓ，３Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），７.５３（ｍ，２Ｈ），７.７２（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１２.５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
実施例１８
【化２８】
2007531763.tif 000031
中間体：４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（５.０ｇ、３１.６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スルフリル（２.８２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を、ジクロロメタン３０ｍＬで５回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物を、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、２−クロロ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（６.０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。エタノール（５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（６.０ｇ、３１.１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）チオベンズアミド（６.４ｇ、３１.２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を加熱して、一晩還流させた。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、シリカゲル上へのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：１〜６０：１）の勾配で溶出）によって精製して、黄色油として４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７.４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
実施例１９
【化２９】
2007531763.tif 000032
中間体：［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１.２ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５.３ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで１モルの塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、酢酸エチル６０ｍｌで５回に分けて抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去して、黄色油として、［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（４.６ｇ）を得、これを室温で静置して凝固させた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），１.３５（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｍ，２Ｈ），２.７０（ｍ，２Ｈ），４.６８（ｂｍ，２Ｈ），５.６３（ｂｍ，１Ｈ），７.８３（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.０９（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４１】
実施例２０
【化３０】
2007531763.tif 000033
中間体：４−ブチル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１.０ｇ、３.１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０.８８ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０.３９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去して、黄色油として４−ブチル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（１.０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３７（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｍ，２Ｈ），５.１４（ｓ，２Ｈ），７.８６（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４２】
実施例２１
【化３１】
2007531763.tif 000034
中間体：４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン中の［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１.０ｇ、３.１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５９２ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８３２ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０.５６７ｍＬ、３.１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温に温まるにまかせながら２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、シリカゲル上へのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例２２
【化３２】
2007531763.tif 000035
中間体：４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−安息香酸ヒドラジド
実施例８の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例２１の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例２３
【化３３】
2007531763.tif 000036
５−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
実施例１０の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例２２の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９１（ｔ，３Ｈ），１.３７（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，２Ｈ），２.８３（ｔ，２Ｈ），５.５０（ｓ，２Ｈ），７.１９（ｄｄ，Ｊ＝９，２.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），８.１３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），１２.６４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例２４
【化３４】
2007531763.tif 000037
中間体：２−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
メタノール（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル−安息香酸（１.１ｇ、７.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１.０２ｇ、８.５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮して、白色固体として表題化合物（１.２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６９（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），７.１２−７.２１（ｍ，２Ｈ），７.７９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４６】
実施例２５
【化３５】
2007531763.tif 000038
中間体：４−ブロモメチル−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
四塩化炭素（１２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１.１２ｇ、６.６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.１８ｇ、６.６６ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を添加した。得られる混合物を、１５時間６０℃に加熱し、次いで真空下で半分まで濃縮し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られる粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５／１のヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固体として表題化合物（１.３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３.８５（ｓ，３Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），７.３７−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.８８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例２６
【化３６】
2007531763.tif 000039
中間体：４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１.０２ｇ、３.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２.７ｇ、８.１０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモメチル−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０.８ｇ、３.２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を一晩撹拌し、次いで１Ｍリン酸水素カリウム水溶液に注ぎ、そしてジイソプロピルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上へのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、黄色固体として表題化合物（０.３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.８９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３３（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），２.７２（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），４.６７（ｓ，２Ｈ），４.８０（ｓ，２Ｈ），７.２８−７.３４（ｍ，２Ｈ），７.８６（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.９０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１１（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４８】
実施例２７
【化３７】
2007531763.tif 000040
中間体：４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−２−フルオロ−安息香酸ヒドラジド
実施例８の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例２６の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３３（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），２.７２（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｂｓ，２Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），７.２０−７.２９（ｍ，２Ｈ），７.５７（ｂｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），９.５１（ｍ，１Ｈ）。
【０１４９】
実施例２８
【化３８】
2007531763.tif 000041
５−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−２−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
実施例１０の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例２７の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.８９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３３（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），２.７３（ｍ，２Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），４.８１（ｓ，２Ｈ），７.３３−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.８０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），１２.７０（ｂｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
実施例２９
【化３９】
2007531763.tif 000042
中間体：｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブチル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（２７８ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２９７ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）及びメチル４−ヒドロキシフェニルアセテート（２００ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を一晩撹拌し、次いで水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、黄色っぽい固体として表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３６（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｓ，３Ｈ），３.６１（ｓ，２Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），７.００（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２１（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８４（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５１】
実施例３０
【化４０】
2007531763.tif 000043
中間体：｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸ヒドラジド
実施例８の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例２９の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３６（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｍ，２Ｈ），３.２８（ｓ，２Ｈ），４.１７（ｂｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），６.９７（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.１９（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８４（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），９.１３（ｂｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５２】
実施例３１
【化４１】
2007531763.tif 000044
５−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンジル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
実施例１０の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例３０の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３６（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｍ，２Ｈ），３.８７（ｓ，２Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），７.０３（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２４（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），１１.７−１２.４（ｂｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例３２
【化４２】
2007531763.tif 000045
中間体：３−｛３−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブチル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（３００ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５８６ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）及びメチル３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（１７８ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を一晩撹拌し、次いで水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上へのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の５％酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色油として表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３７（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，２Ｈ），２.６４（ｍ，２Ｈ），２.７６−２.８８（ｍ，４Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），６.８２−６.９１（ｍ，２Ｈ），６.９３（ｂｓ，１Ｈ），７.２２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５４】
実施例３３
【化４３】
2007531763.tif 000046
中間体：３−｛３−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸ヒドラジド
実施例８の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例３２の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３６（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，２Ｈ），２.３３（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｍ，４Ｈ），４.１４（ｂｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），６.７９−６.９２（ｍ，３Ｈ），７.２１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.９４（ｂｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例３４
【化４４】
2007531763.tif 000047
５−（２−｛３−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エチル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
実施例１０の方法に従うが、表題化合物を得るために、出発物質として実施例３３の化合物を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）；Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３６（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｍ，２Ｈ），２.８８（ｍ，４Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），６.８３−６.９３（ｍ，２Ｈ），６.９７（ｂｓ，１Ｈ），７.２３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），１１.５−１２.５（ｂｍ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
2007531763.tif 000050
2007531763.tif 000051
2007531763.tif 000052