(57)【要約】  遺伝的最適化方法では、染色体母集団の遺伝子は計算的に遺伝的に進化する。進化には、各染色体中の発現遺伝子数の進化と、各染色体の未発現遺伝子を参照せずに評価された適合度基準の利用が含まれる。遺伝子進化により作られる最適化染色体を選択する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分類子を決定する方法であって、
染色体の第１世代染色体母集団を生成する段階であって、各染色体は
（ｉ）１組の関連した測定のサブセットを指示する選択された数の遺伝子と、
（ｉｉ）染色体の発現遺伝子と未発現遺伝子を区別する値を有するサブセットサイズの発現遺伝子と、を有するところの段階と、
連続する世代の染色体母集団を作るために未発現遺伝子を参照することなく評価された適合度基準に対してサブセットサイズの発現遺伝子を含む染色体の遺伝子を計算的に遺伝子的に進化させる段階と、
遺伝子進化により特定された染色体の発現遺伝子により指示された測定の関連するサブセットを使用する分類子を選択する段階と、を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
各染色体の遺伝子は順序付けられたセットを画成し、サブセットサイズの発現遺伝子は順序付けられたセット中の発現遺伝子と未発現遺伝子を分離する順序位置の値を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、
遺伝的進化は、現在の染色体母集団の選択された親染色体を交配することにより子染色体を生成する段階であって、各子染色体は、子染色体が生成される親染色体のサブセットサイズの発現遺伝子の値により画成される範囲内のサブセットサイズの発現遺伝子の値を有することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、
親染色体のサブセットサイズの発現遺伝子の値により画成される範囲は、
（ｉ）親染色体のサブセットサイズの発現遺伝子の最大のものより大きい値と、
（ｉｉ）親染色体のサブセットサイズの発現遺伝子の最小のものより小さい値と、のうち少なくとも一方を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、
順序付けられた遺伝子のセットは、第１と第２の端を有し、第１の端に最も近い遺伝子は発現遺伝子であり、遺伝的進化は：子染色体を生成する段階であって、各子染色体は現在の染色体母集団の２つの親染色体から
（ｉ）２つの親染色体の選択された一方の共通遺伝子値の順序付けを使用して、子染色体の順序付けられた遺伝子のセットの第１の端に向けてバイアスをかけて、子染色体の遺伝子を両方の親染色体に共通する遺伝子値で満たし、
（ｉｉ）残りの遺伝子を一方の親染色体だけにある遺伝子値で満たすことにより生成されるところの段階を有することを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
両方の親染色体に共通の遺伝子値で遺伝子に詰め込む段階は、
２つの親染色体の選択された一方の共通遺伝子値の順序付けから子染色体の共通遺伝子値の順序を少なくとも時々変更する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、
遺伝的進化は、
（ｉ）親染色体のサブセットサイズの発現遺伝子以外の親染色体の遺伝子値のセットにより構成されるグループから選択されたサブセットサイズの発現遺伝子以外の遺伝子値と、
（ｉｉ）親染色体のサブセットサイズの発現遺伝子により画成された範囲内で選択されたサブセットサイズの発現遺伝子の値と、を有する子染色体を生成する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、
遺伝的進化は、子染色体を生成する段階であって、各子染色体は現在の染色体母集団の２つの親染色体から
（ｉ）両方の親染色体に共通の遺伝子値を子染色体の遺伝子に詰め込む段階と、
（ｉｉ）親染色体のどちらか一方だけにある遺伝子値を残りの遺伝子につめる段階と、を有し、
両方の親染色体に共通の子染色体の遺伝子値を突然変異することなく、親染色体の一方だけにある子染色体の遺伝子値を選択的に突然変異させる段階であって、親染色体のどちらか一方だけにある遺伝子値を選択的に突然変異させる突然変異率は５％より高いところの段階と、を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、
計算上の遺伝子進化は、親世代の染色体母集団の染色体の選択された組み合わせから子染色体を生成する段階と、
（ｉ）選択された子染色体が現在世代の染色体母集団の選択された染色体より適合する場合、または
（ｉｉ）選択された子染色体が親世代染色体母集団の選択された染色体と同じくらい適合し、選択された子染色体は現在世代の染色体母集団の選択された染色体より発現遺伝子が少ない場合のいずれかにおいて、現在の染色体母集団の選択された染色体を選択された子染色体で置き換える段階と、を有することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、
選択された子染色体は最も適合する子染色体であり、現在世代の染色体母集団の選択された染色体は現在世代の染色体母集団の最も適合しない染色体であり、
最も適合する子染色体が現在世代染色体母集団の最も適合しない染色体よりも適合しなくなるまで、置き換えを繰り返すことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、
適合基準は、測定対象のグループを２つ以上の分類に分類するために各染色体の発現遺伝子により指示された関連する測定のサブセットの適合度を示し、該方法は、
各連続する世代の染色体母集団を生成する前に、選択されたレベルのシミュレーションノイズを測定対象の測定値に導入する段階をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、
適合基準は、測定対象のグループを２つ以上の分類に分類するために各染色体の発現遺伝子により指示された関連する測定のサブセットの適合度を示し、該方法は、
各連続する世代の染色体母集団を生成する前に、測定対象のセットをトレーニンググループとテストグループにランダムにまたは疑似ランダムに分割する段階をさらに有することを特徴とする方法。
【請求項１３】
医療対象が関心病理を有するかどうか判断するための医療診断テストであって、
請求項１に記載の方法により決定された医療診断分類子を用いて医療対象の測定を分類する段階を有し、
関連する測定のセットは有機マクロ分子の集中を特徴づけ、適合基準は、医療対象を関心病理を有するポジティブグループと関心病理を有しないネガティブグループに分類するために、各染色体の発現遺伝子により指示された関連する測定のサブセットの適合度を示すことを特徴とする医療診断テスト。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、
医療対象の有機マクロ分子の集中を特徴づける関連する測定のセットは、
医療対象から取った生物学的サンプルを用いて処理したマイクロアレイのドットの測定のセットと、
医療対象から取った生物学的サンプルについて測定された質量スペクトルの信号レベルのセットと、の一方であることを特徴とする方法。
【請求項１５】
分類子を決定する方法であって、
染色体の第１世代染色体母集団を生成する段階であって、各染色体は、関連する測定のセットのサブセットを指示する選択された数の染色体を有し、
染色体の遺伝子を計算上遺伝子進化させ連続する世代の染色体母集団を生成する段階であって各連続する世代の染色体母集団の生成は、
（ｉ）子染色体の遺伝子に親染色体の両方に共通する遺伝子値をつめ込み、
（ｉｉ）残りの染色体を親染色体のどちらか一方だけにある遺伝子値を詰め込むことにより、現在の染色体母集団の親染色体から子染色体を生成する段階と、
親染色体の両方に共通な子染色体の遺伝子値を突然変異することなく、親染色体のどちらか一方だけにある子染色体の遺伝子値を選択的に突然変異させる段階と、
染色体の遺伝子により指示された関連する測定のサブセットを用いて決定された各染色体の適合度に基づき子染色体で染色体母集団を更新する段階と、
遺伝子進化により特定された染色体の遺伝子により指示された測定の関連するサブセットを使用する分類子を選択する段階と、を有することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
親染色体のどちらか一方だけにある遺伝子値を選択的に突然変異させる突然変異率は５％より高いことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、
各染色体の遺伝子のサブセットのみが発現遺伝子であり、各染色体の適合度は染色体の発現遺伝子により指示された関連する測定のサブセットを用いて決定されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
医療対象が関心病理を有するかどうか判断するための医療診断テストであって、
請求項１５に記載の方法により決定された医療診断分類子を用いて医療対象の測定を分類する段階を有し、
関連する測定のセットは有機マクロ分子の集中を特徴づけ、適合度は、医療対象を関心病理を有するポジティブグループと関心病理を有しないネガティブグループに分類するために、各染色体の遺伝子により指示された関連する測定のサブセットの効果度を示すことを特徴とする医療診断テスト。
【請求項１９】
分類子を決定する方法であって、
染色体の第１世代染色体母集団を生成する段階であって、各染色体は、関連する測定のセットのサブセットを指示する選択された数の染色体を有し、
染色体の遺伝子を計算上遺伝子進化させ連続する世代の染色体母集団を生成する段階であって各連続する世代の染色体母集団の生成は、
対象グループの測定のセットの値に選択されたレベルのシミュレーションされたノイズを導入する段階と、
現在の染色体母集団の染色体を交配することにより子染色体を生成する段階と、
子染色体の遺伝子を選択的に突然変異させる段階と、
導入されたシミュレーションされたノイズを有する対象グループの測定値に関して決定された各染色体の適合度に基づき子染色体で染色体母集団を更新する段階と、
遺伝子進化により特定された染色体の遺伝子により指示された測定の関連するサブセットを使用する分類子を選択する段階と、を有することを特徴とする方法。
【請求項２０】
医療対象が関心病理を有するかどうか判断するための医療診断テストであって、
請求項１９に記載の方法により決定された医療診断分類子を用いて医療対象の測定を分類する段階を有し、
関連する測定のセットは有機マクロ分子の集中を特徴づけ、適合度は、医療対象を関心病理を有するポジティブグループと関心病理を有しないネガティブグループに分類するために、各染色体の遺伝子により指示された関連する測定のサブセットの効果度を示すことを特徴とする医療診断テスト。
【請求項２１】
遺伝子最適化方法であって、
染色体母集団の遺伝子を計算上遺伝子進化させる段階であって、進化は各染色体中の幾つかの発現遺伝子を進化させ、各染色体の未発現遺伝子を参照することなく評価された適合度を利用することを含むところの段階と、
遺伝子進化により生成された最適化された染色体を選択する段階と、を有することを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、
遺伝的進化は、現在の染色体母集団の選択された親染色体を交配することにより子染色体を生成する段階であって、各子染色体は、子染色体が生成される親染色体の幾つかの発現遺伝子により画成される範囲内にある幾つかの発現遺伝子を有することを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、
親染色体の幾つかの発現遺伝子の値により画成される範囲は、
（ｉ）親染色体のいずれかの最大数の発現遺伝子より大きい値と、
（ｉｉ）親染色体のいずれかの最小数の発現遺伝子より小さい値と、のうち少なくとも一方を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２１に記載の方法であって、
遺伝的進化は、
現在の染色体母集団の２つの選択された親染色体を交配することにより子染色体を生成する段階と、
親染色体の両方に共通な子染色体の遺伝子を突然変異することなく、２つの親染色体のどちらか一方だけにある子染色体の遺伝子を選択的に突然変異させる段階と、を有することを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２１に記載の方法であって、
遺伝的進化は、
発現遺伝子の数が多い染色体より発現遺伝子の数が少ない染色体を選択するようにバイアスをかけた選択基準を用いて、各連続する世代に生き残る染色体を選択する段階を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
以下の説明は、遺伝アルゴリズムに関する。この遺伝アルゴリズムは、ゲノムベースの医療診断テストに応用でき、このテストを参照して説明する。より一般的には、バイオインフォマティクスその他用の分別器の最適化、ソフトウェアコードの圧縮、ニューラルネットワークの開発等に応用することができる。
【０００２】
人間のゲノムの詳細に関して得られる情報や、健康体や病気の患者においてゲノムがどうなっているかに関して得られる情報の量は、近年、爆発的に増加している。ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、その他の生物学的対象の有機マクロ分子の濃縮を特徴づける多数の測定を素早くできる実験技術が現在では利用可能である。
【０００３】
例えばマイクロアレイは、ｃ−ＤＮＡやその他のバインダーの小さなサンプル「ドット」が配列されたガラススライドまたはガラスプレートを含む。各ドットには、関心のあるマクロ分子をボンドしたｃ−ＤＮＡやその他のバインダーが含まれており、１つのマイクロアレイには、このようなドットが何百、何千、あるいはそれ以上含まれている。患者から組織のサンプルを取り出し、関心のある分子種（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ等）を取り出して、蛍光信号剤その他のマーカで処理して、マイクロアレイに塗布する。ハイブリッド形成と呼ばれるプロセスで、組織中の特定種類のマクロ分子がその特定種類のマクロ分子に適合させたバインダーを有するドットに集まる。一般的には、異なるマーカ（例えば、色が異なる蛍光剤）で処理した比較サンプルまたは基準サンプルもマイクロアレイに塗布される。例えばレーザビームを用いて光ルミネセンスを起こしてマーカを励起して、いろいろなドットに関連するマクロ分子の集中を特徴づける反応強度を測定する。このように、生物学的サンプルに含まれる（数百、数千、またはそれ以上の）多数の有機マクロ分子の試験を素早く定量的に実行することができる。
【０００４】
質量スペクトル分析は、患者から取り出したサンプルの多数のマクロ分子の集中を素早く検査する別の方法である。このアプローチでは、サンプルを真空環境においてレーザその他のメカニズムでイオン化し、イオン化した分子片の分子量対電荷比の分布をイオンカウンターで測定する。いろいろなマクロ分子の分解パターンに基づき、いろいろなマクロ分子の集中を質量スペクトルから求めることができる。あるいは、質量スペクトルパターンを特定のマクロ分子と相関させずに、質量スペクトルのピークをバイオインフォマテッィクス測定データとして使用することができる。
【０００５】
バイオインフォマテッィクスは、数量的方法を用いてマイクロアレイ測定、質量スペクトル、その他のゲノムまたは有機マクロ分子の検査から有用な生物学的情報を取り出す。例えば、マイクロアレイまたは質量スペクトルの特定のパターンが特定種類の癌と強く相関している場合、そのパターンをその癌をスクリーニングするための分類子として使用することができる。これにより、血液や脳脊髄液の採取、唾液、尿、便その他のサンプルの取得、あるいは体液や組織サンプルの取得などの比較的侵襲的でない方法を用いた、関心のある癌その他の病理の早期検出が可能となる。
【０００６】
しかし、ここで問題なのは、このような診療的医療テストをするために大量の情報が入手可能であることである。例えば、２５００の測定（例えば、５０×５０のドット配列を有するマイクロアレイ）のうち、５つの測定（マイクロアレイドット、質量スペクトルのピークなど）を利用した癌のスクリーニングテストをしたい場合、診断テストに使用できる可能性のある５つのサンプル測定サブセットの検索空間は、
【０００７】
【数１】
2007522578.tif 000003
これは、しらみつぶし法を用いて検索するには大きすぎる。さらに、式（１）の評価では５つの測定のサブセットが開発中の癌スクリーニングテストにとって最適であると仮定しているが、この仮定は正しくないかも知れない。最適な測定のサブセットは、４つの測定かも知れないし、６つの測定かも知れない。またはそれ以外かも知れず、通常は分からない。
【０００８】
遺伝子診断医療テスト開発におけるその他の問題は、全測定数は大きいが、その測定をする患者の数は一般的には非常に少ないということである。例えば、一般的な研究では５０×５０のマイクロアレイと、４０のテスト対象を使用する。４０のテスト対象のうち、２０対象は関心のある癌を有し、２０対象はその癌を有しない対照（control）である。１００，０００の測定をするが、テスト対照グループサイズが４０と小さいので、測定データには関心のある癌と関係しない偽の相関が多数あるかも知れないとのおそれがある。
【０００９】
遺伝アルゴリズムはこのような最適化問題に使用されている。遺伝アルゴリズムでは、最初の世代の染色体母集団を作る。この母集団では、各染色体は１組の測定のサブセットを示す１組の遺伝子を有する。例えば、５０×５０のマイクロアレイにより生成される１組の測定を用いて、各遺伝子は、マイクロアレイの２５００ドットによる２５００回の測定に対応する１と２５００の間の値を有する。１つの染色体中の５つのこのような遺伝子は、好適に、２５００の測定中の５つの測定のサブセットを指定する。分類子は各染色体ごとに最適化される。分類子は、染色体により指定された遺伝子のサブセットを使用して、対象を２つ以上に分類（例えば、癌分類と非癌分類）する。性能指数（figure  of  merit）は、分類子がどのくらい正確に患者グループ中の癌を特定しているかの尺度であり、将来の世代に伝搬する染色体プールの最も適合する染色体を選択するために使用される。さらに、子染色体は、生物学的突然変異プロセスと類似した、遺伝子値における乱数または疑似乱数的変化により突然変異する。
【００１０】
生物学的進化のコンセプトに基づくが、遺伝アルゴリズムは一般的にはいろいろな面で生物学的進化プロセスとは異なる。遺伝アルゴリズムの概説は、Whitley著「A  Genetic  Algorithm  Tutorial」（Statistics  and  Computing  vol.  4  pages  65-85  (1994)）に記載されている。１つのロバスト（robust）な遺伝アルゴリズムは、Larry  Eshelmanにより開発された世代間エリート選択、異種再結合、大変動突然変異（ＣＨＣ）アルゴリズムである。EshelmanのＣＨＣアルゴリズムとその変形は、例えば次の文献に記載されている：Schaffer等の米国特許第６,２６０,０３１号（２００１年７月１０日発行）；Mathias等の米国特許第６,５５３,３５７号（２００３年４月２２日発行）；Eshelman著「The  CHC  Adaptive  Search  Algorithm:  How  to  Have  Safe  Search  When  Engaging  in  Nontraditional  Genetic  Recombination」（Foundation  of  Genetic  Algorithms、Gregory  Rawlins編、Morgan  Kaufmann、San  Francisco、CA、265-83、(1991)。遺伝アルゴリズムは、大きな空間を効率的に検索することが知られており、そのため、診断医療テストで使用するマイクロアレイや質量スペクトル等の遺伝的検査から少数の測定サブセットを特定するのに好適である。
【００１１】
しかし、バイオインフォマティックスその他への適用する場合、既存の遺伝アルゴリズムには不利な点がある。遺伝アルゴリズムを用いて分類子を最適化する場合、検査しているサブセットサイズごとに遺伝アルゴリズムを再実行しなければならない。よって、例えば、３から７回の測定のサブセットサイズとするには、５回の独立した計算上の遺伝子進化を実行する。さらに、例えば１％以下と突然変異率は一般的に低く、十分な世代間の連続性を確保して意味のある収束をする。しかし、突然変異率が低いと全体的な発見率が低くなる。
【００１２】
さらにまた、バイオインフォマティックスアプリケーションでは、１組の測定は一般的にサンプルは多いが、対象（subject）は少ない（例えば、４０人の被験者だけのプールに対して２５００の測定がなされる）。このように対象が少ないデータセットは、一般的母集団中の関心病理からは予測できないような偽の相関に収束する可能性がある。
【００１３】
以下は、上記の限界その他を解消する、改良された装置と方法を意図したものである。
【００１４】
一態様によると、分類子を決定する方法を提供する。染色体の第一世代の染色体母集団を生成する。各染色体は（ｉ）１組の関連した測定のサブセットを指示する選択された数の遺伝子と、（ｉｉ）染色体の発現遺伝子と未発現遺伝子を区別する値を有するサブセットサイズの発現遺伝子と、を有する。連続する世代の染色体母集団を作るために未発現遺伝子を参照することなく評価された適合度基準に対してサブセットサイズの発現遺伝子を含む染色体の遺伝子を計算的に遺伝子的に進化させる。遺伝子進化により特定された染色体の発現遺伝子により指示された測定の関連するサブセットを使用する分類子を選択する。
【００１５】
他の一態様によると、分類子を決定する方法を提供する。染色体の第一世代の染色体母集団を生成する。各染色体は、関連する測定のセットのサブセットを指示する選択された数の遺伝子を有する。染色体の遺伝子は、計算上遺伝的に進化させられ、連続する世代の染色体母集団を生成する。次の世代の染色体母集団の生成は、次の段階を含む。すなわち、（ｉ）子染色体の遺伝子に親染色体の両方に共通する遺伝子値をつめ込み、（ｉｉ）残りの染色体を親染色体のどちらか一方だけにある遺伝子値を詰め込むことにより、現在の染色体母集団の親染色体から子染色体を生成する段階と、親染色体の両方に共通な子染色体の遺伝子値を突然変異することなく、親染色体のどちらか一方だけにある子染色体の遺伝子値を選択的に突然変異させる段階と、染色体の遺伝子により指示された関連する測定のサブセットを用いて決定された各染色体の適合度に基づき子染色体で染色体母集団を更新する段階。遺伝子進化により特定された染色体の遺伝子により指示された測定の関連するサブセットを使用する分類子を選択する。
【００１６】
他の一態様によると、分類子を決定する方法を提供する。染色体の第一世代の染色体母集団を生成する。各染色体は、関連する測定のセットのサブセットを指示する選択された数の遺伝子を有する。染色体の遺伝子は、計算上遺伝的に進化させられ、連続する世代の染色体母集団を生成する。次の世代の染色体母集団の生成は、次の段階を含む。すなわち、対象グループの測定のセットの値に選択されたレベルのシミュレーションされたノイズを導入する段階と、現在の染色体母集団の染色体を交配することにより子染色体を生成する段階と、子染色体の遺伝子を選択的に突然変異させる段階と、導入されたシミュレーションされたノイズを有する対象グループの測定値に関して決定された各染色体の適合度に基づき子染色体で染色体母集団を更新する段階。遺伝子進化により特定された染色体の遺伝子により指示された測定の関連するサブセットを使用する分類子を選択する。
【００１７】
他の態様によると、医療対象が関心病理を有するかどうか判断するための医療診断テストが開示される。医療対象の測定を、上記の３つのパラグラフに記載した方法の１つにより決定した医療診断分類子を用いて分類する。ここで、関連する測定のセットは有機マクロ分子の集中を特徴づける。
【００１８】
他の態様によると、遺伝的最適化方法が提供される。染色体母集団の遺伝子を計算上遺伝子進化させる。進化には、各染色体中の発現遺伝子数の進化と、各染色体の未発現遺伝子を参照せずに評価された適合度基準の利用が含まれる。遺伝子進化により作られる最適化染色体を選択する。
【００１９】
分類子に組み込むべき測定数に関するアプリオリな知識や選択なしに、バイオインフォマティックスその他のアプリケーションの分類子を最適化する点で有利である。
【００２０】
遺伝的進化ベースの最適化においてよりロバストな収束を提供する点でも有利である。
【００２１】
突然変異率が高い場合にもロバストな収束を提供する点でも有利である。
【００２２】
また、測定セット中のシステマチックな誤差に対する遺伝的アルゴリズムの収束の敏感度を低下させる点でも有利である。
【００２３】
下記の詳細な説明を読めば、本技術分野の当業者には、別の多数の利点と利益が明らかになるであろう。
【００２４】
本発明は、いろいろな構成要素や構成要素の配置のかたちをとり、また、いろいろなプロセス動作やプロセス動作の配置の形をとる。図面は好ましい実施形態を例示することのみを目的とし、本発明を限定するものと解してはならない。
【００２５】
図１を参照して、最適化システム８は、染色体母集団１２に作用する遺伝的アルゴリズム１０を含む。バイオインフォマティックス分類子の最適化例として、各染色体は、一般的に、複数の遺伝子を含む。各遺伝子の値は特定の生物学的測定を指示している。例えば、１組のテスト対象から得られた１００×１００ドットのマイクロアレイとして生物学的測定を実行する場合、１つのマイクロアレイごとに１０，０００ドットあるので、すなわち１０，０００回の測定がされる。各遺伝子は、測定を示すインデックス値（例えば、１と１０，０００を含んでその間の整数、または０と９，９９９を含んでその間の整数）を含む。最初の世代の染色体母集団は、通常はインデックスがダブらないようにしながら、各遺伝子にインデックス範囲内の値をランダムまたは疑似ランダムに割り振ることにより生成される。あるいは、割り当ては完全にランダムではなくてもよい。例えば、分類子を最適化するために効果的であると思われる遺伝子グループにバイアスしていてもよい。
【００２６】
次世代の染色体母集団を生成するために、交叉アルゴリズム２０は、子染色体を作るために、遺伝子コピー、遺伝子ミックス、遺伝子突然変異、その他の好適な操作を用いて、現在の世代の母集団の親染色体を結合する。現世代の染色体と子染色体は、各染色体の適合性や生き残りを決定する性能指数により特徴づけられる。図１に示したバイオインフォマテッィクス分類子最適化では、最適化は１組の学習事例２２に対して実行される。この学習事例はクロスバリデーション・ノイズ付加アルゴリズム２４により、トレーニング事例のサブセット２６とテスト事例のサブセット２８に分割される。クロスバリデーション分割は、一般的には、各新世代染色体母集団を評価するまえに実行される。
【００２７】
各染色体について、分類子を分類子トレーニングアルゴリズム３０によりトレーニング事例２６に関して最適化する。例えば、分類子は、染色体の発現遺伝子により選択された測定のサブセットの測定値の重みつけ合計であってもよく、最適化は重みつけファクタの最適化を含んでいてもよい。より複雑な分類子を使用することもできる。一部のバイオインフォマテッィクス分類アプリケーションでは、学習事例２２は人間のテスト対象プールであり、その一部は関心病理（例えば、特定種類の癌）を有しており、その他は関心病理を有していない。染色体により指示された測定のサブセットにより画成される分類子は、その分類子が学習事例２２を関心病理を有する個人の第１の分類と、その病理を有しない個人の第２の分類とにソートする能力を最大化するように、最適化される。
【００２８】
染色体の分類子が一旦最適化されると、分類子テストアルゴリズム３２は、テスト事例２８の個人を、関心病理を有する個人の第１の分類と、その病理を有しない個人の第２の分類に分類するのに、その最適化された分類子がいかに効果的であるかをテストする。染色体の適合性や生き残りを定量化する性能指数は、例えば、最適化された分類子によりなされた間違った分類の数のカウントであり、または、テスト事例２８の個人の全数に対するテスト事例の間違った分類の数の比である。
【００２９】
分類子トレーニングアルゴリズム３０と分類子テストアルゴリズム３２により実行される処理は、各染色体について繰り返され、染色体母集団１２の染色体は、割り当てられた適合度または生き残りの性能指数である。選択アルゴリズム４０は、好適な選択基準に基づきどの染色体が次世代に生き残るかを選択する。このプロセスは、遺伝的アルゴリズム１０が好適な停止基準を検出するまで、染色体母集団１２を計算上遺伝子進化させるために各連続する世代にわたって繰り返される。好適な停止基準は、例えば、生き残る子の数が閾値より少ない場合や、母集団中の割合が閾値より低い場合などである。
【００３０】
分類子選択アルゴリズム４４は、最終染色体母集団を調べて、最も適合する染色体を特定する。この染色体は関心病理のための好適な診断テスト５０を構成するために使用される。診断テストは、一般的に、最も適合する染色体の発現遺伝子に対応する測定のサブセット５２と、その測定のサブセット５２を利用した最適化された分類子関数５２を特定する。
【００３１】
図２を参照して、診断医療テスト５０は次のように適用される。テスト下の患者の測定値６０を取得する。効率を高めるため、一般的に、診断テスト５０で使用した測定のみを取得する。分類子関数エバリュエータ６４は、測定値のサブセットについて分類子関数５４を評価し、ポジティブ（癌を検出）またはネガティブ（癌はなし）のテスト結果を出す。この結果は、好適な報告装置６６（例えば、ビデオディスプレイやプリントアウトなど）により医療担当者に報告される。
【００３２】
有利にも、言うまでもなく、図１を参照して前述したような診断医療テスト５０が開発されると、病院、医院、その他の医療施設における実施は容易である。例えば、処理要素６２、６４、６６は、コンピュータのソフトウェアとハードウェアとして好適に実施され、開発された診断テスト５０はそのコンピュータのハードディスクドライブやその他の不揮発性記憶装置に格納した、または病院ネットワークやインターネット等に格納されたデータにより好適に表される。診断テスト５０が一旦開発されると、病院、医院、その他に展開される診断テストシステムの実施形態では最適化システム８を含める必要はない。測定のサブセット５２と分類子関数５４の識別情報のみを利用する。
【００３３】
例示した最適化システム８の概略と診断医療テストへのその応用例を説明したので、計算上の遺伝的進化最適化の様々な実施形態の態様を、図１とさらに図３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄを参照して詳しく説明する。
【００３４】
図１とさらに図３Ａと３Ｂを参照して、染色体母集団１２の各染色体は、図３Ａと３Ｂに示した一般的フォーマットを有する。ここで、図３Ａは染色体例７０を示す概略図であり、図３Ｂは他の染色体例７２を示す概略図である。各染色体は固定長の遺伝子を有する。染色体例７０、７２では、この固定長は１６個の遺伝子である。しかし、一般的に、染色体の遺伝子はいくつでもよい。各染色体の選択された数の遺伝子が発現し、その発現した遺伝子の数がサブセットサイズの発現した遺伝子８０の値により特定される。例示したフォーマットでは、図３Ａと３Ｂで左から右に向かう順序付けられた遺伝子のセット中の最も左の遺伝子である。各染色体は、一般に、サブセットサイズの発現した遺伝子８０の値により指定された異なる数の発現遺伝子を有する。例えば、図３Ａの染色体７０は、値７（７つの発現遺伝子を示す）を有する発現したサブセットサイズ遺伝子８０を有する。一方、図３Ｂの染色体７２は、値１０（１０個の発現遺伝子を示す）を有する発現したサブセットサイズ遺伝子８０を有する。図３Ａと３Ｂの構成では、発現遺伝子は、発現したサブセットサイズ遺伝子８０のすぐ右側の遺伝子であり、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値は遺伝子の順序付けられたセットの発現された遺伝子と未発現の遺伝子を分ける順序位置の値を示す。
【００３５】
このように、例えば、図３Ａの染色体７０では、発現したサブセットサイズ遺伝子８０中の値７が、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の７つめの遺伝子が最後の発現遺伝子であることを示している。７番目の遺伝子に続く遺伝子は未発現の遺伝子である。同様に、図３Ｂの染色体７２では、発現したサブセットサイズ遺伝子８０中の値１０が、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の１０個目の遺伝子が最後の発現遺伝子であることを示している。１０番目の遺伝子に続く遺伝子は未発現の遺伝子である。発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値は、一般的に、１と遺伝子の最大数引く１（を含む）の間になければならない（このように、発現したサブセットサイズ遺伝子８０は数えない）。このように、染色体７０、７２のフォーマットを有する染色体の場合、発現したサブセットサイズ遺伝子８０は１と１５の間の値を有していなければならない。値が１の場合、１つの発現遺伝子と１４個の未発現遺伝子があり、値が１５の場合、１５個の発現遺伝子があるが未発現遺伝子はない。一部の実施形態において、この範囲はさらに限定される。例えば、望ましくは、分類子は、２つより少ない遺伝子に対して作用しない。従って、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の下限は２である。同様に、望ましくは、発現遺伝子の数を染色体中の遺伝子の総数より少し少なく限定する。よって、各染色体には１つ以上の未発現遺伝子が常にあると仮定する。
【００３６】
例示した実施形態は、遺伝子の順序付けられたセットの発現及び未発現遺伝子を分割する順序値を含むサブセットサイズの遺伝子を使用する。しかし、染色体の発現及び未発現遺伝子を区別するその他の表示でサブセットサイズ遺伝子を実施することもできる。例えば、一部の想定した実施形態では、サブセットサイズ遺伝子は２進マスク表示である。１６個の遺伝子（サブセットサイズ遺伝子はカウントしない）を有する染色体の場合、好適な２進マスクタイプのサブセットサイズ遺伝子は、１６個の遺伝子に対応する１６ビットを含み、各ビットは対応する遺伝子が発現か未発現かを示す２進値（１または０）を有する。例えば、２進値「１」が発現を示し、２進値「０」が未発現を示す場合、マスクタイプサブセットサイズ遺伝子中の２進値「１」の値の数は、発現した遺伝子の数を示す。
【００３７】
発現したサブセットサイズ遺伝子８０以外の遺伝子は各々、分類子において使用可能な測定セットの測定の１つを示す値を有する。例えば、１００×１００のドットマイクロアレイを使用する学習事例２２の測定セットを求めた場合、各遺伝子は、マイクロアレイのドットを示す１と１０，０００の間の値を有する。質量スペクトルの場合、測定セットは、質量スペクトルの質量／電荷比である。図３Ａの染色体７０では、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の右の最初の遺伝子は、測定セットの１７番目の測定を示す値１７を有している。発現したサブセットサイズ遺伝子８０の右の２番目の遺伝子は、測定セットの８番目の測定を示す値８を有している。発現したサブセットサイズ遺伝子８０の右の３番目の遺伝子は、測定セットの１０番目の測定を示す値１０を有している。
【００３８】
図３Ａと３Ｂの染色体フォーマットは例示である。当業者は、発現したサブセットサイズ遺伝子が各染色体の発現及び未発現遺伝子を区別する他のフォーマットを容易に作ることができる。例えば、発現したサブセットサイズ遺伝子は一番右にすることもできる。染色体中で発現遺伝子の数を識別するために遺伝子の１つを使用することにより、各染色体について一般的に異なる数の発現遺伝子を有することが可能である。さらに、発現したサブセットサイズ遺伝子は染色体の遺伝子であるから、染色体の他の遺伝子と同様の遺伝進化操作をして、染色体中の発現遺伝子数を最適化することができる。この遺伝指数を進化する能力は有利である。その理由は、一般的に、医療診断テストの最適な遺伝子数はアプリオリには分からないからである。
【００３９】
図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄを参照して、子染色体を生成する好適なアプローチと染色体母集団１２の新しい生成を更新するアプローチを説明する。例示した実施形態では、遺伝的アルゴリズム１０は、Ｅｓｈｅｌｍａｎ  ＣＨＣ遺伝的アルゴリズムの１バージョンを実施する。このバージョンは、染色体の発現したサブセットサイズ遺伝子８０により記述された、各染色体中の発現遺伝子の可変数を収容するように修正されている。これらの修正は、交叉オペレータ２０を修正して、発現したサブセットサイズ遺伝子８０を子染色体に伝搬することを含む。このサブセットサイズ遺伝子８０は残りの遺伝子と種類が異なる。交叉オペレータ２０は、親染色体に共通する、子染色体の遺伝子の発現と伝搬を促進するように修正される。例えば、一部の実施形態では、共通の遺伝子は突然変異されず、一部の実施形態では、共通遺伝子の位置は、発現したサブセットサイズ遺伝子８０に向けてバイアスされる。すなわち、発現した染色体の部分に向けてバイアスされる。また、Ｅｓｈｅｌｍａｎ  ＣＨＣ遺伝的アルゴリズムは、発現遺伝子数が大きい染色体よりも発現遺伝子数が小さい染色体を選択するようにバイアスされた選択基準を使用するように選択アルゴリズム４０に関して修正されている。このように、進化の方向は発現遺伝子が少ない方に向かっている。
【００４０】
修正Ｅｓｈｅｌｍａｎ  ＣＨＣアルゴリズムを説明し、説明のため例示したが、言うまでもなく、開示した各染色体中の発現遺伝子の可変数、共通遺伝子の発現と伝搬へのバイアス、少数遺伝子へのバイアス等を利用するように他の遺伝的アルゴリズムを同様に適応させることもできる。
【００４１】
図４Ａと４Ｂを参照して、選択された親を結合して子染色体を作る。Ｅｓｈｅｌｍａｎ  ＣＨＣアルゴリズムでは、各子染色体は、２つの親染色体から求められる。そして、親染色体の各ペアを用いて２つの子染色体を作る。しかし、その他の交叉結合を使用することもできる。説明を目的として、図３Ａと３Ｂの染色体７０、７２は、それぞれ、親染色体としてペアになっており、２つの子染色体を生成する。子を作る場合、親染色体７０、７２の共通遺伝子値は子染色体にコピーされる。親染色体７０、７２の場合、共通遺伝子値のセットは：{５,７,８,１２,１３,１７,１９,２３,２５}である。図４Ａでは、第１の子染色体は、第１の親染色体７０にある順序で共通の遺伝子値を受け取る。一方、図４Ｂでは、第２の子染色体は、第２の親染色体７２にある順序で共通の遺伝子値を受け取る。
【００４２】
一部の実施形態では、共通遺伝子値は、親染色体のように子染色体に対応する位置にコピーされるが、発現遺伝子位置に向けたバイアスがかけられる。図示した実施形態では、このバイアスは、図４Ａと４Ｂに示したように、各共通遺伝子値を左に１つシフト、すなわち、染色体の発現したサブセットサイズ遺伝子８０に向けて１つシフトすることにより達成される。発現した遺伝子は発現したサブセットサイズ遺伝子８０のすぐ右側にあるので、この左シフトは、共通遺伝子値を発現するようにバイアスする効果を有する。
【００４３】
また、子染色体中の共通遺伝子値の順序を、少なくとも時々、親染色体の共通遺伝子値の順序から任意的に変更する。例示された実施形態では、このバイアスは、親染色体の最も左の遺伝子値の２つ以上が共通遺伝子値である場合、図４Ａと４Ｂに示したように、遺伝子値をスワップすることにより達成される。例えば、図４Ａでは、第１の親染色体の最も左の２つの遺伝子値１７、８が共通遺伝子値であり、第１の子染色体では逆順序８、１７でコピーされる。同様に、第２の親染色体７２中の２つの共通遺伝子値２３、１９は、第２の子染色体では逆順序１９、２３でコピーされる。より一般的に、親染色体の最も左の連続した３つ以上の遺伝子値が共通遺伝子である場合、それらは左回転され、親染色体の最も左の遺伝子値が３つ以上の共通遺伝子値の連続シーケンスの一番右端にコピーされる。
【００４４】
図４Ａと４Ｂに示した共通遺伝子値の順序変更アプローチは一例である。染色体母集団１２が共通遺伝子値を左向きにバイアスしながら進化するにつれ、遺伝子の順序付けられたシーケンスの左側に共通遺伝子値がたまる傾向がある。共通遺伝子値はそれゆえ発現する傾向がある。順序の変更は、進化的なバリエーションを促進する交雑を生む傾向があり、最も左の共通遺伝子値がどの子染色体でも常に発現されることを防止する。
【００４５】
引き続き図４Ａと４Ｂを参照して、さらに図４Ｃを参照して、共通遺伝子値が詰め込まれていない子染色体の遺伝子は、親染色体７０、７２のどちらか一方だけにある遺伝子値が詰め込まれる。親染色体例７０、７２は、１２個の一方だけの遺伝子値{１,２,３,４,９,１０,１６,１８,２０,２１,２２,２４}を含むユニーク遺伝子値８４のセット例を画成する。ランダムセレクタ８６は、ユニークな遺伝子値の１つを選択して、共通遺伝子値を使い切った後に、残った子染色体の各遺伝子を満たす。
【００４６】
ランダムミューテータ９０は、ランダムまたは疑似ランダムベースでユニークな遺伝子値を選択的に突然変異させる。例示した実施形態では、子染色体の遺伝子を満たすために使用されたユニーク遺伝子値のみが選択的突然変異をする。共通遺伝子値は突然変異しない。共通遺伝子値の突然変異をしないことにより、世代をわたる共通遺伝子値の伝搬を促進する。共通遺伝子値は、一般的には、ユニークな遺伝子値よりも適合性がある傾向があると期待される。
【００４７】
共通の遺伝子値を突然変異しないので、最適染色体への計算上の遺伝的進化の収束を促進される。共通遺伝子値は突然変異しないので、世代にわたって比較的安定な染色体構成をより容易に達成することができる。これにより、共通遺伝子値も含むすべての遺伝子値を選択的に突然変異させる場合よりもユニーク遺伝子値の突然変異率９２を比較的大きくすることができる。一部の実施形態では、５％より大きいユニーク遺伝子値の突然変異率は好適であることが分かった。一部の実施形態では、１５％より大きいユニーク遺伝子値の突然変異率は好適であることが分かった。対照的に、共通遺伝子値とユニーク遺伝子値の両方を選択的に突然変異させる時、５％より高い突然変異率だと遺伝的進化の収束が悪くなる。
【００４８】
図４Ｃでは、ランダムに選択したユニークな遺伝子値を使用して、共通遺伝子値で満たされていない子染色体の遺伝子を満たす。しかし、他のアプローチを使用することもできる。例えば、２つの親染色体７０、７２のユニーク遺伝子値をペアにして、左から右へ、半分ランダムに選択して、子染色体間でスワップする。このように、このアプローチでは、図４Ａの子染色体の遺伝子は、親染色体７０から値{１０,４,２１,１,２２,１６}を受け取り、一方、図４Ｂの子染色体は、親染色体７２から値{２０,２,１８,９,３,２４}を受け取る。しかし、これらのユニーク遺伝子値の半分は、子染色体間でランダムにペアでスワップされる。よって、例えば、３番目の位置の遺伝子値２１、１８、５番目の位置の遺伝子値２２、３、６番目の位置の遺伝子値１６、２４は、２つの子染色体間でランダムにスワップされてもよい。前述の通り、ランダムミューテータ９０もユニーク遺伝子値に作用する。
【００４９】
図４Ｄを参照して、Ｅｓｈｅｌｍａｎ  ＣＨＣ遺伝的アルゴリズムは、子染色体のために発現したサブセットサイズ遺伝子８０の好適な値を生成するようにさらに修正される。親染色体例７０、７２の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値はそれぞれ７と１０である。このように、親染色体例の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値は７と１０を含んでその間になければならない。任意的に、この範囲は拡大され、発現遺伝子数が多くても少なくても、染色体に到達する遺伝的進化の有効性が高まる。例示した実施形態において、この範囲は、２つの親染色体７０、７２の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値の間の範囲Δｘの半分だけ大きくなる。この拡大値は整数になるように切り捨てられ、より適合する親の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値の方向に適用される。図４Ｄでは、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値７を有する親染色体７０が発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値１０を有する親染色体７２よりも適合すると仮定する。よって範囲は下の値７より次式だけ拡大する：
【００５０】
【数２】
2007522578.tif 000004
親染色体７０、７２の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値が範囲［６、１０］を画成する。各子染色体の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値は、範囲［６、１０］からランダムまたは疑似ランダムに選択される。親染色体７２が親染色体７０よりも適合している場合、拡張は、染色体７２の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値１０よりも大きく、よって選択範囲は［７、１１］となる。さらに、選択された境界を越えて拡大する場合、子染色体の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値の範囲は好適に切り捨てられる。
【００５１】
図１に戻って、遺伝的アルゴリズム１０の選択アルゴリズム４０は、Ｅｓｈｅｌｍａｎ  ＣＨＣアルゴリズムに対して修正されており、発現遺伝子の数が少ない染色邸に有利にバイアスされている。発現遺伝子の数が少ないことは、診断テスト５０において測定サブセット５２が少ないことに対応し、学習事例２２に過剰適合する傾向を減らす。一部の実施形態では、２つの染色体を比較するために階層的選択を使用する。このような選択の一例は次の擬似コードである：
【００５２】
【数３】
2007522578.tif 000005
擬似コード２において、分類＿エラー（）は、分類子テストアルゴリズム３２により決定される各染色体の適合尺度であり、最適化された分類子関数でその染色体により生じた分類エラーの数を測定する；ｓｓｓ（）は発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値である。擬似コード（２）は以下のように適用される：
（ｉ）親染色体母集団の染色体を適合度によりランクづけする；
（ｉｉ）子染色体を適合度によりランクづけする；
（ｉｉｉ）擬似コード（２）を用いて、最も適合する子染色体と最も適合しない親染色体を比較して、適当であれば、親染色体を染色体母集団中の子染色体で置き換える；そして
（ｉｖ）親染色体が子染色体で置き換えられなくなるまで、操作（ｉｉｉ）を繰り返す（よって、残っている子染色体はどれも親染色体と同じに適合はしない）。
【００５３】
子染色体を作るために親染色体を選択する場合、Ｅｓｈｅｌｍａｎ  ＣＨＣの近親相姦防止メカニズムを任意的に利用する。近親相姦防止は、類似し過ぎている親同士が交叉しないようにする。一般的に、近親相姦防止は、親染色体の発現遺伝子に関して判断される。しかし、子染色体の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値は親染色体の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値の一方または両方より大きいので、２つの潜在的親染色体の近親相姦防止は、そのようなペアの子染色体が取得するかも知れない発現したサブセットサイズ遺伝子８０の最大値に関して判断される。Ｅｓｈｅｌｍａｎ  ＣＨＣの遺伝的アルゴリズムのその他の特徴については、例えば、収束が十分でないことに対するソフトリスタートの提供等は、任意的に組み込まれる。
【００５４】
図５を参照して、発現遺伝子数をより少なくするようにバイアスした発現したサブセットサイズ遺伝子８０の使用の有効性を説明する。図５は、各染色体の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値は縦軸（ｙ軸）に沿ってプロットされており、（時間に対応する）トライアル数は横軸（ｘ軸）に沿ってプロットされた散布図を示している。図５に例示した試行については、染色体当たりの遺伝指数は３０に設定した。染色体母集団１２は１００個の染色体を含む。最初の染色体母集団は、１と３０の間でランダムに選択された発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値を有する。遺伝子進化の初期領域１００において、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値が小さい（例えば、約１０−１２より小さい）染色体は死んでしまう。初期染色体母集団では遺伝子の値はランダムなので、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値が大きい染色体の場合、よい遺伝子がある可能性は、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値が小さい染色体の場合よりも高い。よって、値が小さい染色体は初期領域１００で死んでしまう。しかし、約１，０００試行の後、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値が１０より小さい染色体が再び現れ始める。１，０００試行の後は遺伝子の値はもはやランダムではなく、その前の世代を生き延びた親から値が受け継がれ始める。その後、約４０，０００−５０，０００試行で発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値が非常に大きい染色体が死に始める。４０，０００−５０，０００試行後の染色体母集団１２の染色体は、同様の精度を達成しており、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値が小さいものを選択する圧力が有効になってくる。発現したサブセットサイズ遺伝子８０の平均値は５０，０００試行より後では減少し、染色体母集団１２のほとんどが、３または４の発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値を有するまで減少した。１００，０００試行の直前で、修正Ｅｓｈｅｌｍａｎ  ＣＨＣ遺伝的アルゴリズムは、母集団が収束したので、ソフトリスタートをかけた。ソフトリスタートの時点で、再度、発現したサブセットサイズ遺伝子８０の値の全体範囲を１から３０を含みその間とした。その後、図５を越えて進化は継続したが、同様のダイナミクスが再び見られた（図５には図示せず）。
【００５５】
図１を再び参照して、各分類子は学習事例２２の一部であるトレーニング事例２６を用いてトレーニングされる。トレーニング後、分類子はテスト事例２８でテストされる。このテスト事例２８は学習事例２２の他の一部である。クロスバリデーション・ノイズ付加アルゴリズム２４は、染色体母集団１２の各新しい世代を処理する前に、学習事例２２をトレーニング事例２６とテスト事例２８に分割する。前の世代から生き残った親染色体は、トレーニング事例２６とテスト事例２８への学習事例２２の他の分割を用いて、子染色体と再評価される。このように、幾つかの世代を伝搬して染色体母集団１２にその遺伝子を広める染色体は、一貫して平均よりパフォーマンスがよくなければならず、一貫したパフォーマンスにはランダムに選択された多数の異なるトレーニング事例２６のセットの一般化が必要である。学習事例２２のトレーニング事例２６とテスト事例２８への分割は、クロスバリデーション（cross-validation）として知られている。リーブアウト（leave-out）クロスバリデーション、ｋ−フォールド（k-fold）クロスバリデーション等のいろいろなクロスバリデーションアプローチを使用することができる。
【００５６】
続いて図１を参照して、一部の実施形態では、クロスバリデーション・ノイズ付加アルゴリズム２４は、学習事例２２がトレーニング事例２６とテスト事例２８に分割される際、選択されたレベルのシミュレーションされたノイズを、測定されたテスト対照の測定セットの値に導入する。シミュレーションされたノイズの導入は、分類関数が測定誤差の相関に適合することに対抗するものである。例えば、癌の事例を測定する時には測定装置がシステマチックに少し高い値を読み、癌がない事例の場合は少し低い値を読む場合、遺伝的進化はこれらのシステマチックな誤差パターンに収束するかも知れない。クロスバリデーション・ノイズ付加アルゴリズム２４によりシミュレーションされたノイズを任意的に導入することにより、進化研究の各世代の測定をかき乱す。１つのアプローチでは、次式（３）によりガウス型シミュレーションノイズを加える：
【００５７】
【数４】
2007522578.tif 000006
ここで、ｘは測定値であり、ｘ′はシミュレーションされたノイズを加えた測定値であり、ｃｖは変化係数（すなわち、標準偏差を平均で割ったもの、ｘ）であり、gauss()は平均が０で分散が１のガウス関数である。このシミュレーションされたノイズの導入は、染色体母集団１２の各連続世代が処理される前に実行される、学習事例２２のトレーニング事例２６とテスト事例２８への分割の際に実行される。
【００５８】
シミュレーションされたノイズを導入することにより、遺伝的進化がシステマチックなエラーに対して敏感ではなくなるが、発見アルゴリズムが弱いパターンを見つける傾向は減少する。一部のバイオインフォマティックス測定について、付加したシミュレーションガウスノイズで変化係数（ｃｖ）が約２％より大きいと、弱いが生物学的には重要なパターンへの収束が妨げられる。
【００５９】
本発明を好ましい実施形態を参照して説明した。明らかに、前述の詳細な説明を読んで理解することにより、修正と変更に想到することができる。本発明は、添付した請求項とその均等の範囲内に入るこのような修正及び変更はすべて含むものと解釈しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】遺伝的アルゴリズムを用いる最適化システムを示す概略図である。
【図２】図１の最適化システムを用いて開発した診断医療テストの実施を示す概略図である。
【図３】図３Ａと３Ｂは、各々が発現したサブセットサイズの遺伝子とその他の遺伝子を含む１６個の遺伝子を有する２つの染色体例を示す概略図である。遺伝子の値は分類子で使用される測定を特定している。図３Ａの染色体は７つの発現した測定遺伝子を有し、図３Ｂの染色体は１０の発現した測定遺伝子を有する。
【図４】図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄは、２つの子染色体を作る図３Ａと３Ｂの２つの染色体例に作用する図１の交叉オペレータの動作を示す概略図である。
【図５】は、図１のシステムを用いて実行される計算上の遺伝子進化最適化の散布図を示す。図５では、各染色体の発現したサブセットサイズの遺伝子の値は縦軸（ｙ軸）に沿ってプロットされており、（時間に対応する）トライアル数は横軸（ｘ軸）に沿ってプロットされている。
【図１】
2007522578.tif 000007
【図２】
2007522578.tif 000008
【図３】
2007522578.tif 000009
【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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