(57)【要約】チロシンキナーゼ、特に、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害薬としての腫瘍の治療のための式（Ｉ）の新規なベンジルベンズイミダゾリル誘導体であって、式中、基Ｒ1、Ｒ2、ｒおよびｓは、請求項（１）によって定義されている。2007505057.tif 000023
2007505057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007505057.tif 000021
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ互いに独立して、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＳＣＦ3、ＳＯ3Ｒ、ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡを意味し、ここで２つの基Ｒ2は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であってもよく、
Ｒは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、（ＣＨ2）pＡｒ、または（ＣＨ2）pＨｅｔを意味し、
ｐは、１、２または３を意味し、
Ａｒは、それぞれが非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＳＣＦ3、ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡ2、ＣＨＯまたはＣＯＡにより、一置換、二置換または三置換されているフェニルまたはナフチルを意味し、
Ａは、１個または２個のＣＨ2基がＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてよく、および／またはさらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、ここで、Ａは、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＡ’またはＣＯＮＨ2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）n−Ａｒ、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）mＡにより、一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族の１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環を意味し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、
ｍは、０、１または２を意味し、
ｎは、０、１、２、３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３、４または５を意味する］、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｒ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡを意味する請求項１に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｒ、ＯＲ、ＮＨ2、Ｈａｌ、ＳＯ2ＡまたはＮＨＳＯ2Ｒを意味し、ここで２つの基Ｒ2が、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であってもよい請求項１または２に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項４】
Ａｒが、非置換であるかまたはＨａｌにより一置換、二置換または三置換されているフェニルを意味する請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項５】
Ａが、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有しており、さらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよい、非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、Ａはまた、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＡ’またはＣＯＮＨ2により一置換、二置換または三置換されていてもよい請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｒ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡを意味し、
Ｒ2が、Ｒ、ＯＲ、ＮＨ2、Ｈａｌ、ＳＯ2ＡまたはＮＨＳＯ2Ｒを意味し、ここで２つの基Ｒ2が、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であってもよく、
Ｒが、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、（ＣＨ2）pＡｒ、または（ＣＨ2）pＨｅｔを意味し、
ｐが、１、２または３を意味し、
Ａｒが、それぞれが非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＳＣＦ3、ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡ2、ＣＨＯ、ＣＯＡにより、一置換、二置換または三置換されているフェニルまたはナフチルを意味し、
Ａが、１個または２個のＣＨ2基がＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてよく、および／またはさらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、ここで、Ａは、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＡ’またはＣＯＮＨ2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３、４または５を意味する
請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項７】
Ｒ1が、Ａ、（ＣＨ2）pＨｅｔ、ＣＯＯＨ，またはＣＯＯＡを意味し、
Ｈｅｔが、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）n−Ａｒ、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）mＡにより、一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族の１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環を意味する
請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項８】
Ｒ2が、Ａｒ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ、ＮＨ2、ＳＯ2Ａであることができ、ここで２つの基Ｒ2が、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であってもよい、
請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項９】
請求項１から８に記載の式Ｉの化合物および医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法であって、
式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2007505057.tif 000022
（Ｒ1、Ｒ2、ｒおよびｓは、請求項１で示した意味を有する）をＢｒＣＮと反応させ、
および／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１０】
群
３−（２−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロピオン酸、
３−（２−アミノ−１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロピオン酸、
３−［２−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸、
３−［２−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸、
３−［２−アミノ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸、
３−［２−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸、
３−［２−アミノ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸、
３−［２−アミノ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロピオン酸、
３−［２−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸、
３−（２−アミノ−１−ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−プロピオン酸、
３−（２−アミノ−１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロパン−１−オール、
３−［２−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール、
３−［２−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール、
３−［２−アミノ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール、
３−［２−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール、
３−［２−アミノ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール、
３−［２−アミノ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール、
３−［２−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール、
３−（２−アミノ−１−ベンズ−１，３−ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロパン−１−オール、
３−［２−アミノ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸メチルエステル、
３−［２−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸メチルエステル、
３−［２−アミノ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸メチルエステル、
３−（２−アミノ−１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロピオンアミド、
３−［２−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオンアミド
３−（２−アミノ−１−ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド、
３−［２−アミノ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオンアミド、
３−｛２−アミノ−１−［４−（２，３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝プロピオン酸、
１−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン、
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル］フェニル｝−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
１−（４−クロロベンジル）−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン、
１−ベンジル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン、
５−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン、
５−（４−ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルピペラジン−１−イルメチル）−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン、
３−［２−アミノ−１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、
２−アミノ−１−（４−メタンスルホニルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、
２−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、
から選択される請求項１に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１１】
チロシンキナーゼ調節物質としての薬剤であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含む医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１２】
疾患の治療および／または予防のための薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物、およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用であって、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす使用。
【請求項１３】
キナーゼが、チロシンキナーゼの群から選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
チロシンキナーゼが、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の治療のための薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物、およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物によるＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴの阻害により影響される疾患の治療のための薬剤の調製のための請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
治療すべき疾患が腫瘍である請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および／または肺の腫瘍の群からの固形腫瘍である請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群を起源とする請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
治療すべき疾患が、血液および免疫系の腫瘍である請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２１】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ白血病および／または慢性リンパ白血病の群を起源とする請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
血管新生が関係する疾患の治療のための請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２３】
疾患が眼疾患である請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
網膜血管新生、糖尿病性網膜症および／または加齢黄斑変性症の治療のための請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
骨の病態の治療のための請求項１５または１６に記載の使用であって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とする使用。
【請求項２６】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、および少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤。
【請求項２７】
（ａ）請求項１に記載の化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット（キット）。
【請求項２８】
固形腫瘍の治療のための薬剤の調製のための請求項１に記載の化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）その他の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項２９】
固形腫瘍の治療のための薬剤の調製のための請求項１に記載の化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を、放射線治療、および１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）その他の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項３０】
ＴＩＥ−２活性の障害に基づく疾患の治療のための薬剤を調製するための請求項１２、１３または１４に記載の使用であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を成長因子受容体阻害薬と組み合わせて投与する使用。
【請求項３１】
癌性疾患に属さない高増殖性および非高増殖性疾患の群から選択される疾患の治療のための請求項１２、１３または１４に記載の使用。
【請求項３２】
非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される請求項３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性、を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、化合物であってそのキナーゼシグナル伝達特にチロシンキナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節に役割を果たす化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬品組成物、およびキナーゼ誘発性疾患の治療のためのこれら化合物の使用に関する。
【０００３】
具体的には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を、阻害、制御および／または調節する化合物、および哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍増殖、動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症および同種のもの等のチロシンキナーゼ誘発性疾患および状態治療のための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸のタンパク質基質内のチロシン残基への移動に触媒作用をする酵素の一種である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化反応を介して多数の細胞機能に対するシグナル伝達において重要な役割を演じていることが考えられる。シグナル伝達の正確な機構は依然として不明確であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な因子であることが示されている。
【０００５】
チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有しており、一方非受容体型チロシンキナーゼは、もっぱら細胞内だけである。受容体型チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有するさまざまな膜貫通受容体からなる。かくして、受容体型チロシンキナーゼの約２０のサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られる１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。受容体のこのサブファミリーに由来するリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンを含む。これら受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、それはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびＰＤＧＦ−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦとＦＬＫファミリーは、その２つの群の類似点のために通常一緒に議論される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については、参照により本明細書に組み込まれているＰｌｏｗｍａｎらによる論文、ＤＮ  ＆  Ｐ７（６）：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
【０００６】
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含むさまざまなサブファミリーからなる。これらサブファミリーのそれぞれは、さらに異なる受容体に細分化される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きいサブファミリーの１つである。それは、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発癌と関連している。非受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については、参照により本明細書に組み込まれているＢｏｌｅｎによる論文、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５〜２０３１（１９９３）を参照されたい。
【０００７】
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは両方共、癌、乾癬および過免疫応答を含むさまざまな状態に導く細胞シグナル伝達経路に関与する。さまざまな受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を間接的に促進するかもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ  およびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ヒトのＦＬＫ−１の類似体は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結合するために、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）またはＶＥＧＦＲ−２としても知られるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｓｅｒｔ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ＫＤＲである。最後に、この受容体のネズミのバージョンはまた、ＮＹＫとも呼ばれている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８（１）：１１〜１５，１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、それぞれ血管形成および血管新生と呼ばれる血管内皮細胞の増殖と血管の形成および出芽に極めて重要な役割を果たすリガンド受容体のペアである。
【０００８】
血管新生は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは、実はリガンドのファミリーからなる（ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：２５９〜２７０，１９９６）。ＶＥＧＦは、高い親和力の膜貫通のチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる同類のｆｍｓチロシンキナーゼ−１とを結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、各受容体は、血管新生の異なる態様の一因となっていることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方Ｆｉｔ−１は、細胞癒着と関連するもの等の非分裂促進機能を調節するようである。ＫＤＲの抑制はしたがって分裂を促進するＶＥＧＦの活動のレベルを調節する。実際に、腫瘍増殖は、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果により影響されることが示されている（Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６２，ｐｐ．８４１〜８４４，１９９３）。
【０００９】
固形腫瘍は、それ故、これらの腫瘍がその増殖を支えるために必要な血管の形成のための血管新生に依存するため、チロシン阻害薬により治療することができる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌腫が挙げられ、肺腺癌および小細胞腺癌を含む。さらなる例として、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が見られる癌腫が挙げられる。これらの癌腫としては膵臓癌および乳癌が挙げられる。これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、それ故、これらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。
【００１０】
ＶＥＧＦの血管新生作用は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症における網膜内またはその付近に生ずる血管新生作用の主な原因となる。網膜内のこの血管増殖は、視覚退化を最高にして失明に導く。眼のＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、霊長類における網膜静脈閉鎖症および新血管新生をもたらすマウスにおける減少したｐＯ2レベル等の条件により上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼球内注射は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方における眼の新血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因とは関係なく、眼のＶＥＧＦを阻害することは、この疾患の治療に対して適切である。
【００１１】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子のｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよびｐ５３変異体（それらはすべて癌との闘いにおいて重要である）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でＶＥＧＦを発現し続けるものの、その抗体はそれらの分裂速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたＶＥＧＦは、自己分泌分裂促進因子としては機能しない。ＶＥＧＦは、それ故そのパラ分泌血管内皮細胞の走化活動および分裂促進活動を通して血管新生を促進することによりインビボの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、一般的にはよく血管新生されていない胸腺欠損マウス中のヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から起こる腫瘍の数を減少する。
【００１２】
細胞質のチロシンキナーゼドメインを取り除くために切断されているが膜アンカーを保持しているマウスＫＤＲ受容体のホモログである、Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合コンストラクトのウイルス中の発現は、おそらく膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体との異種二量体形成の優勢な負のメカニズムによって、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。ヌードマウスにおける固形腫瘍として通常は増殖する胚性幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合は検知される腫瘍を生じない。総合すれば、これらのデータは、固形腫瘍の増殖におけるＶＤＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍の増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が全体的な病変の一部である疾患、例えば、炎症、糖尿病網膜血管新生、ならびにさまざまな形態の癌、の治療に適している（Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４，ｐｐ．１〜８，１９９１）。
【００１３】
内皮特異性受容体型のチロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンド、アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）は、新規な血管新生因子である（Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ，１９９６，８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２：１６９８〜１７０７（１９９２）；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。その頭文字のＴＩＥは、「ＩｇおよびＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ」を表す。ＴＩＥは、もっぱら血管内皮細胞および初期の造血細胞中に発現する受容体型のチロシンキナーゼの種類を識別するために使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外の折り畳み単位からなるＥＧＦ様のドメインおよび免疫グロブリン（ＩＧ）様のドメインが存在することを特徴とする（Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，２３７：１５９〜１７２）。血管発達の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は、血管発達の後期中すなわち血管変換（血管内腔の形成に関係する変換）および成熟の途中に作用する（Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ，１９９８，９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ．Ｇ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，１９９８，８３（３）：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ  ８７，１１７１〜１１８０（１９９６））。
【００１４】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生による新たな血管系の変換および成熟を妨げ、したがって血管新生の過程を妨げるはずであるものと期待される。その上、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位の阻害は、チロシン残基のリン酸化反応を妨害し、血管新生の開始を妨げることに寄与するであろう。それ故、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は、腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍の増殖を遅くするかまたは完全になくすことに寄与することが想定されるはずである。
したがって、不適切な血管新生が伴う癌およびその他の疾患の治療を提供することができる。
【００１５】
本発明は、未制御または支障のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＴＩＥ−２を制御、調節または阻害する方法を指向する。特に本発明による化合物はまた、いくつかの形態の癌の治療において使用することもできる。本発明による化合物は、さらに、いくつかの既存の癌化学療法における相加作用または相乗効果を提供することができ、および／またはいくつかの既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を修復するために使用することができる。
【００１６】
さらに、本発明による化合物は、ＴＩＥ−２の活性または発現の単離および研究のために使用することができる。加えて、それらは、未制御または支障のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患の診断法において使用するのに特に適している。
【００１７】
細胞制御を達成する主要な機構の１つは、細胞内の生化学的経路を順次調節する膜を越える細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質リン酸化反応は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播し、最後に細胞の応答をもたらす１つの過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化反応は、大部分はセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、タンパク質キナーゼは、それ故、それらのリン酸化反応部位の特異性により、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化反応は、そのような細胞内の遍在性の過程であるためと、細胞の表現型が、これらの経路の活性度に大きく影響されるために、多くの病状および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能の変異のいずれかに起因するものと現在では考えられている。このため、多くの注目がそれらの活性を調節することができるこれらタンパク質および化合物の特徴付けに向けられてきた（総説参照：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ．＆．Ｔｈｅｒａｐ．，２０００，８８，２２９〜２７９  またはＤａｎｃｅｙおよびＳａｕｓｖｉｌｌｅのＮａｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００３，２，２９６〜３１３）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
チロシンキナーゼのシグナル伝達を特に阻害、制御および／または調節する小化合物の同定が、それ故望ましく、本発明の狙いである。
【００１９】
本発明による化合物およびその塩は、非常に有用な薬理学的特性を有すると同時に良好な耐容性を示す。
【００２０】
特にそれらはチロシンキナーゼの場合阻害性を示す。
【００２１】
本明細書で述べたように、これらのシグナル経路は、さまざまな疾患と関連性がある。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル経路の１つまたは複数と相互作用することによって前記シグナル経路に左右される疾患の予防および／または治療に適している。
本発明は、それ故、本明細書で説明したシグナル経路のプロモーターまたは阻害薬としての、好ましくは阻害薬としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくは、チロシンキナーゼ依存のシグナル伝送経路のプロモーターまたは阻害薬としての、好ましくは阻害薬としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくは、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲのプロモーターまたは阻害薬としての、好ましくは阻害薬としての、本発明による化合物に関する。
【００２２】
これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患として見なされ、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非高増殖性疾患と見なされる。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患と見なすべきであり、そのすべてが、通常は高増殖性疾患と見なされる。特に癌細胞増殖、特にＲａｆキナーゼにより媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。本発明は、それ故、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性材料としての本発明による化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬品の調整のための本発明による化合物の使用、ならびに本発明による１つまたは複数の化合物を、その投与を必要としている患者に投与をすることを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００２３】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてインビボの抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、高増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍の増殖を阻止するため、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を減少させるため、組織修復による移植片拒絶または神経障害を阻止するなどのために投与する。本化合物は、予防または治療目的に適する。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および前から存在する状態の処置の両方を指して使用される。増殖の予防は、顕在的な疾患が進行する前に、例えば腫瘍の増殖を予防する、転移性の増殖を予防する、心血管手術に伴う再狭窄を軽減するなどのため、本発明による化合物を投与することによって達成される。あるいは、化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の治療のために使用する。
【００２４】
ホストまたは患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類の種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究に対して重要である。
【００２５】
本発明による化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養液をさまざまな濃度の本発明による化合物と、活性薬が細胞死を引き起こすかまたは遊走を阻止することを可能にするのに十分な、通常は約１時間と１週間の間の時間、混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料からの培養細胞株を使用して実施することができる。処理後残っている生存細胞を次に数える。
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などにより変動する。薬用量は、一般的には十分であるようにして、患者の生存率を維持しながら標的組織中の望ましくない細胞の個体群を大幅に減少させる。その治療は、かなりの、例えば苦痛を与える細胞の少なくとも約５０％の減少が起こるまで、一般に継続し、基本的にそれ以上望ましくない細胞が体内に検出されなくなるまで継続することができる。
【００２６】
キナーゼ阻害薬を識別するために、さまざまなアッセイ系を利用することができる。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，７，１１〜１９）およびフラッシュプレートアッセイにおいては、γＡＴＰを含む基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定する。阻害性化合物の存在下では、探知できる放射性シグナルは減少しているかまたは全くない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術が、アッセイ方法として適している（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，１９１〜２１４）。
【００２７】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的リン酸化抗体（ホスホＡＢ）を使用する。そのホスホＡＢは、リン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を使用する化学発光により検知することができる（Ｒｏｓｓら、丁度発行されるところの、２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、原稿ＢＪ２００２０７８６）。
【００２８】
細胞増殖の調節解除および細胞死（アポトーシス）と関連する多くの疾患が存在する。重要な状態としては、非限定で以下のものが含まれる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走に関与し、例えば新生内膜閉塞性障害の場合におけるような、その血管を通る限定された血流を引き起こす多数の異なる状態の治療に適している。重要な閉塞性移植血管疾患としては、アテローム性動脈硬化、移植後の冠状動脈血管性疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲人工器官再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、および同種のものが含まれる。
【００２９】
本発明による化合物はまた、ｐ３８キナーゼ阻害薬としても適する。
ｐ３８キナーゼを阻害するその他のヘテロアリール尿素が、ＷＯ０２／８５８５９に記載されている。
【００３０】
ＷＯ０２／４４１５６は、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ２阻害薬以外のベンズイミダゾール誘導体について記載している。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明は、式Ｉの化合物
【００３２】
【化１】
2007505057.tif 000003
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ互いに独立して、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＳＣＦ3、ＳＯ3Ｒ、ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡを意味することができ、ここで２つの基Ｒ2は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であってもよく、
Ｒは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、（ＣＨ2）pＡｒ、または（ＣＨ2）pＨｅｔを意味することができ、
ｐは、１、２または３を意味することができ、
Ａｒは、それぞれが非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＳＣＦ3、ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡ2、ＣＨＯまたはＣＯＡにより、一置換、二置換または三置換されているフェニルまたはナフチルを意味することができ、
Ａは、１個または２個のＣＨ2基がＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてよく、および／またはさらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味することができ、ここで、Ａは、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＡ’またはＣＯＮＨ2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）n−Ａｒ、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）mＡにより、一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族の１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環を意味することができ、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味することができ、
ｍは、０、１または２を意味することができ、
ｎは、０、１、２、３または４を意味することができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味することができ、
ｒは、０、１、２、３または４を意味することができ、
ｓは、０、１、２、３、４または５を意味する］、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた、医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体に関する。
【００３３】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物、溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という語は、不活性溶媒分子のその化合物へのそれらの相互の引力によって形づくる付加を意味するものと理解される。溶媒和物は、例えば、一水和物、二水和物またはアルコラートである。
【００３４】
医薬品として使用可能な誘導体という語は、例えば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
【００３５】
プロドラッグ誘導体の語は、例えば、アルキルまたはアシル基、砂糖またはオリゴペプチドを用いて変性し、生物体中で急速に開裂して本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと理解される。
これらにはまた、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１〜６７（１９９５）に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００３６】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により探究または所望される生物学的または医学的反応を引き起こす薬剤量または医薬活性成分の量を意味する。
加えて、「治療有効量」という表現は、この量を受けなかった対象と比較して、以下の：疾患、症候群、疾患状態、愁訴、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または除去、または同様に疾患、愁訴または障害の減少をもたらす：量を意味する。
「治療有効量」という表現はまた、通常の生理的機能を増すために有効である量も包含する。
【００３７】
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の混合物に関する。これらは、特に、立体異性を示す化合物の混合物であることが好ましい。
【００３８】
例えばＲ1等の１回より多く現れるすべての基は、それらの意味が互いに独立している。
上文および下文で、基またはパラメータＲ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、特に他に記述がない限り式Ｉに対して示した意味を有する。
【００３９】
アルキルは、非分枝状（線状）または分枝状または環状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。
Ａは、好ましくはメチルを意味し、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルを、さらにまた、フェニル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。Ａは、非常に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを意味する。
【００４０】
Ａが環状である場合、それは好ましくはシクロアルキルを意味する。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００４１】
Ａ’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを好ましくは意味する。
【００４２】
Ｒ1は、Ｒが、好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、（ＣＨ2）pＡｒ、または（ＣＨ2）pＨｅｔであるＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡを好ましくは意味する。
【００４３】
Ｒ2は、２つの基Ｒ2が、一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−でもあることができ、Ｒが、好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、（ＣＨ2）pＡｒ、または（ＣＨ2）pＨｅｔであるＲ、ＯＲ、ＮＨ2、Ｈａｌ、ＳＯ2ＡまたはＮＨＳＯ2Ｒを好ましくは意味する。
【００４４】
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）n−Ａｒ、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）mＡにより、一置換、二置換または三置換されている単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族の１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環を好ましくは意味する。
【００４５】
ｒは、好ましくは、１，２または３を意味する。
ｒは、好ましくは、０または１を意味する。
【００４６】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに、好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニル、さらに、例えば、４−フェニルフェニルを意味する。
【００４７】
Ａｒは、例えば、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ2、ＳＯ2ＮＨ2またはＣＮにより一置換または二置換されているフェニルを好ましくは意味する。
【００４８】
Ａｒは、非常に好ましくは、置換されていないかＡおよび／またはＨａｌにより一置換または二置換されているフェニルを意味する。
【００４９】
非置換のＨｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンズ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを意味する。
【００５０】
複素環基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがって、また例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル，３，４−メチレンジオキンフェニル，２，３−エチレンジオキンフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル，２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル，２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾシオキセピン−６または７イル，さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルをも意味する。
【００５１】
式Ｉは、好ましくは以下の式Ｉａ〜Ｉｌ
【００５２】
【化２−１】
2007505057.tif 000004
【００５３】
【化２−２】
2007505057.tif 000005
【００５４】
【化２−３】
2007505057.tif 000006
【００５５】
【化２−４】
2007505057.tif 000007
を有する。
【００５６】
化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに準拠する以下のサブ式ＩａａからＩａｇにより表すことができ、その中でことさら詳細に指定されていない基は、式Ｉの場合に示されている意味を有するが、式中、
Ｉａａにおいて、
Ｒ1は、Ｒ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡを意味し、
Ｉａｂにおいて、
Ｒ2は、Ｒ、ＯＲ、ＮＨ2、Ｈａｌ、ＳＯ2ＡまたはＮＨＳＯ2Ｒを意味し、ここで２つの基Ｒ2は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であってもよい。
Ｉａｃにおいて、Ａｒは、非置換であるかまたはＨａｌにより一置換、二置換または三置換されているフェニルを意味し、
Ｉａｄにおいて、Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有しており、さらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよい、非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、Ａはまた、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＡ’またはＣＯＮＨ2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｉａｅにおいて、
Ｒ1は、Ｒ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡを意味し、
Ｒ2は、Ｒ、ＯＲ、ＮＨ2、Ｈａｌ、ＳＯ2ＡまたはＮＨＳＯ2Ｒを意味し、ここで２つの基Ｒ2は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であってもよく、
Ｒは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、（ＣＨ2）pＡｒ、または（ＣＨ2）pＨｅｔを意味し、
ｐは、１、２または３を意味し、
Ａｒは、それぞれが非置換であるか、あるいはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＳＣＦ3、ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡ2、ＣＨＯまたはＣＯＡにより、一置換、二置換または三置換されているフェニルまたはナフチルを意味し、
Ａは、１個または２個のＣＨ2基がＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてよく、および／またはさらに１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、ここで、Ａは、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＡ’またはＣＯＮＨ2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３、４または５を意味し、
Ｉａｆにおいて、
Ｒ1は、Ａ、（ＣＨ2）pＨｅｔ、ＣＯＯＨ，またはＣＯＯＡを意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）n−Ａｒ、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）mＡにより、一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族の１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環を意味し、そして
Ｉａｇにおいて、
Ｒ2は、Ａｒ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ、ＮＨ2、ＳＯ2Ａであることができ、ここで２つの基Ｒ2が、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であってもよく、
そして、すべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体であってもよい。
【００５７】
本発明による化合物、および同様に、それらを調製するための出発材料は、別に、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製する。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
【００５８】
必要に応じて、出発材料はまた、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに本発明による化合物にさらに変換するように、そのままで形成させることもできる。
【００５９】
出発化合物は、一般的には既知である。しかしながら、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法により調製することができる。
【００６０】
式Ｉの化合物は、式ＩＩのアニリン誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，８７７〜８８５頁、ＴＨＬ  ２０００，４１，９８７１〜９８７４頁）を臭化シアンと反応させることにより好ましくは得ることができる。
【００６１】
【化３】
2007505057.tif 000008
その反応は、当業者には知られている方法により実施される。
第一に、反応は、必要に応じて、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、または例えばアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩等の無機塩基の存在下で行う。
【００６２】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００６３】
使用する条件により、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約−３０°と１４０°の間、通常は−１０°と９０°の間、特に約０°と約７０°の間である。
【００６４】
本発明による式Ｉの化合物の塩基は、酸を使用した関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基と酸をエタノール等の不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることにより、変換することができる。この反応のための適当な酸は、特に生理的に許容される塩を生じさせるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、オルトリン酸等のリン酸類、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用することが可能である。生理的非許容性の酸との塩、例えばピクリン酸塩は、本発明による化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【００６５】
他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムあるいは水酸化カリウムまたは炭酸カリウム）を使用して対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアンモニウム塩に変換することができる。
【００６６】
例えば、エタノールアミン等の生理的に許容される有機塩基もまた使用することができる。
【００６７】
本発明は、さらに、該化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩の、特に非化学的方法による薬剤（医薬品組成物）の調製のための使用に関する。それらは、ここで少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、そして必要に応じて１つまたは複数のさらなる有効成分と組み合わせて、適当な剤形に変換することができる。
【００６８】
本発明は、さらに、本発明による少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により、賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【００６９】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する疾患の状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは、１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【００７０】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤（１つまたは複数）または補助剤（１つまたは複数）と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【００７１】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；
水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【００７２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【００７３】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【００７４】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊りを生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在しても良い。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【００７５】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは、適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は、毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、保存剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【００７６】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【００７７】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【００７８】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクロナール抗体を使用して送達することもできる。この化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーには、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを含まれ得る。化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【００７９】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）の中で、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【００８０】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【００８１】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分は、パラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【００８２】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては、点眼液が挙げられ、その有効成分は、適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【００８３】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、菓子錠剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【００８４】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【００８５】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【００８６】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それは、さまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【００８７】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【００８８】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、そして使用直前に無菌の担体液（例えば注射のための水）の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００８９】
上で特に言及した構成要素に加えて、これら製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでもなく、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、香料を含むことができる。
【００９０】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な疾患の状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの１回の投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量（例えば、２回、３回、４回、５回または６回等）として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【００９１】
本発明は、そのうえに、少なくとも１つの本発明による化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【００９２】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット（キット）に関する。
【００９３】
このセットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の本発明による化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【００９４】
使用
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成（または血管新生）、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リューマチなど）が挙げられる。
【００９５】
本発明は、本発明による請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、癌の治療および予防のための薬剤を調製するための使用を含む。治療のため選択される癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から始まる。選択される癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【００９６】
同様に含まれるのは、本発明による請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用である。
血管新生が関与する上記疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および同種のもの等の眼疾患である。
【００９７】
本発明による請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用も、また、本発明の範囲に含まれる。上記炎症性疾患の例としては、関節リューマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
同様に含まれるのは、本発明による請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の治療または予防のための薬剤を調製するための使用であって、この方法は、本発明による化合物の治療有効量を、上記治療を必要としている病気の哺乳動物に投与する。その治療量は、その特定の疾患によって決まり、必要以上の努力無しで当該技術に熟達した者によって決定され得る。
【００９８】
本発明はまた、本発明による請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、網膜血管新生の治療または予防のための薬剤を調製するための使用を含む。
【００９９】
糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症等の眼疾患の治療または予防のための方法は、同じく本発明の一部である。関節リューマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応等の炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群に由来する骨の病態の治療または予防のための使用は、同じく本発明の範囲に含まれる。
【０１００】
「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、１つまたは複数のキナーゼの活動によって決まる病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着ならびに遊走および分化を含むさまざまな細胞活動のシグナル伝達経路に直接または間接的に参加する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リューマチなど）が挙げられる。
【０１０１】
本発明による請求項１に記載の化合物は、癌の治療のために患者に投与することができる。本化合物は、腫瘍の血管新生を阻害し、それにより腫瘍の増殖に影響を及ぼす（Ｊ．Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５〜４５８０，１９９５）。請求項１に記載の本化合物の血管新生阻害特性はまた、網膜新生血管と関係するある一定の形の失明の治療にも適している。
請求項１に記載の化合物はまた、癌化骨軟化症としても知られる、骨肉腫、骨関節炎およびクル病（Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉｏｌ．２８，ｐｐ．４１〜４５，１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６，ｐｐ．６２３〜６２８，Ｊｕｎｅ  １９９９）等のある一定の骨の病態の治療にも適している。ＶＥＧＦは、成熟した破骨細胞中に発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞の骨吸収を直接促進するため（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔ．４７３：１６１〜１６４（２０００）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７（２０００））、本化合物はまた、骨粗鬆症およびパジェット病等の骨吸収と関係する状態の治療および予防にも適する。
化合物はまた、脳卒中等の脳の虚血の発症の後に起こる組織障害を、虚血に続く脳水腫、組織障害および再灌流傷害，（Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １１：２６５〜２７０（１９９８）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３〜１６２０（１９９９））、を減少または予防するために使用することができる。
【０１０２】
本発明は、したがって、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の、キナーゼシグナル伝達の、阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用の薬剤を調製するための使用に関する。
【０１０３】
選択は、ここで、チロシンキナーゼの群から選ばれるキナーゼに与えられる。
【０１０４】
そのチロシンキナーゼは、好ましくは、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである。
【０１０５】
請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の治療のための薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用が選択される。
【０１０６】
請求項１に記載の化合物によるＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害により影響される疾患の治療のための薬剤の調製のための使用が特に選択される。
特別な選択は、疾患が固形腫瘍である疾患の治療のための使用に与えられる。
【０１０７】
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、腎臓、頭部および頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１０８】
固形腫瘍は、さらに、好ましくは、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群から選択される。
【０１０９】
本発明は、さらに本発明による化合物の、血管新生が関与する疾患の治療のための使用に関する。
【０１１０】
疾患は、好ましくは眼疾患である。
【０１１１】
本発明は、さらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および／または炎症性疾患の治療のための使用に関する。
【０１１２】
炎症性疾患は、好ましくは、関節リューマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の群から選択される。
【０１１３】
本発明は、さらに、本発明による化合物の、骨の病態の治療のためであって、骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とするものである使用に関する。
【０１１４】
これらは癌性疾患または非癌性疾患である。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
【０１１５】
本発明による化合物はまた、治療中の状態に対してそれらが特に有用であるために選択される他のよく知られた治療薬と同時に投与することもできる。例えば、骨の状態の場合、多分有利である組み合わせとしては、アレンドロネートおよびリセドロネート等の再吸収抑制性ビスフォスフォネート、αｖβ３拮抗薬等のインテグリン遮断薬（以下でさらに明らかにする）、プレムプロ（Ｐｒｅｍｐｒｏ）（登録商標）、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）（登録商標）およびＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｎ（登録商標）等のホルモン補充療法（ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）で使用される共役エストロゲン；ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）およびラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）等の選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、カテプシンＫ阻害薬、およびＡＴＰプロトンポンプ阻害薬とのものが挙げられる。
【０１１６】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性薬、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパクトランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている（ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０１１７】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含む。
【０１１８】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンを含む。
【０１１９】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−トレチノイン酸、９−シス−トレチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
【０１２０】
「細胞毒性薬」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害または干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０１２１】
細胞毒性薬の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−ｌ０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バイルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれる（ＷＯ００／５００３２参照）。
【０１２２】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１２３】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデン−シャルトルーシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）−カンプトテシン、ＢＮＰＩ３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１２４】
「抗増殖性作用物質」は、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾルリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−フォルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−Ｉ−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどを含む。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで上で掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる（例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１２５】
アッセイ法
実施例に記載した本発明による化合物は、下記のアッセイ法により試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができよう（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８〜５４９を参照）。
【０１２６】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ法
ＶＥＧＦ受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質（ｐＥＹ）に組み込むことによって測定する。リン酸化したｐＥＹ生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
【０１２７】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲの細胞間チロシンキナーゼドメイン（Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｉ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９１）Ｖｏｌ．６，ｐｐ．１６７７〜１６８３．）およびＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０）Ｖｏｌ．５，ｐｐ．５１９〜５２４）は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化された。これは、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型ＧＳＴキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社）を使用してヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１））由来昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中に発現させた。
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトライトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物（すべてＳｉｇｍａ社）
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトライトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトライトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１．０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ2、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］（Ｓｉｇｍａ社）
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ（グルタミン酸／チロシン；４：１）（Ｓｉｇｍａ社）
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもＦｉｓｈｅｒ社）
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ  ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー  ９６−ウェルプレート。
【０１２８】
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養した。
【０１２９】
２．すべてのステップを４℃で実施した。感染した細胞は、１０００×ｇで遠心分離することにより収集し、１／１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて１００．０００×ｇで１時間の遠心分離をした。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄した。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ社）により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させた。
【０１３０】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える。
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ  ＡＴＰ／１０μＣｉ［33Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える。
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ（２５ｎＭ）を添加することにより反応を開始させる。
４．混合し、室温で１５分間培養する。
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる。
６．４℃で１５分間培養する。
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す。
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する。
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
【０１３１】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に細胞分裂誘起反応を媒介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）の添加２時間前に、媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦへの細胞分裂誘起反応は、［3Ｈ］チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
【０１３２】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣが、クロネティクス社（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ
Ｃｏｒｐ．）から入手できる。その細胞は、内皮増殖媒体（ＥＧＭ；クロネティクス社）に保存し、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ  ９６ウェルポリスチレン組織培養皿（ＮＵＮＣ  ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌグルコース（低グルコースＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社）と１０％（Ｖ／Ｖ）のウシ胎仔血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社）を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに逐次希釈する。最終の希釈（濃度１×）は、細胞に加える直前にアッセイ培地により調製する。
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）の溶液をアッセイ培地により調製する。
１０×［3Ｈ］チミジン
［メチル−3Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ社）を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）を含有するハンクの平衡塩類溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）。
細胞溶解液
１Ｎ  ＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）のＮａ2ＣＯ3
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣを、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレート中の１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ2を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
方法２
増殖阻止培地を、媒体（０．２５％［ｖ／ｖ］のＤＭＳＯ）または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ2で２時間培養する。
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ2で培養する。
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×［3Ｈ］チミジン（１０μｌ／ウェル）を加える。
方法５
［3Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する（４００μｌ／ウェルに続いて２００μｌ／ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液（１００μｌ／ウェル）を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル（５ｍｌ／ガラス瓶）を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０１３３】
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物は、ＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０．０１〜５．０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す（例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．４，ｐｐ．９１５〜９２４，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９９参照）。
【０１３４】
ＴＩＥ−２試験は、例えば、ＷＯ０２／４４１５６に示されている方法と同様に行うことができる。
このアッセイ法は、放射能を持つ33Ｐ−ＡＴＰの存在下のＴｉｅ−２キナーゼによる基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
【０１３５】
上文および下文において、温度はすべて℃で示している。以下の実施例において、「従来のワークアップ」とは、必要ならば水を加え、必要ならｐＨを、最終生成物の構成により２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルに基づくＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+（他に記述がない限り）
【０１３６】
実施例１
３−［２−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸（Ａ）および３−［２−アミノ−ｌ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−ｌ−オール（Ｂ）の合成
【０１３７】
【化４】
2007505057.tif 000009
ａ
１．６９ｇ（０．０１ｍｏｌ）の４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドを、アルゴン下１００ｍｌのｎ−ヘプタン中に懸濁させる。２０ｇのシリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ）および０．３７８ｇ（０．０１ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム（細粒、合成用）を次に加え、その混合物を４０℃で９０分間撹拌する。その混合物を、次にろ過し、有機相を乾燥するまで蒸発させ（減圧下で）、１．７ｇの４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコールを残す。
ｂ
１．３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコールを、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。２．４９ｍｌの合成用のブロモトリメチルシランを加え、その混合物を室温で一晩撹拌する。その反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラム（溶離剤ＰＥ／ＥＡ４：１）により精製し、１．７ｇの４−フルオロ−３−ニトロベンジルブロミドを生じさせる。
ｃ
４．２ｇの合成用水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％懸濁液）を最初にアルゴン下で１５０ｍｌのＴＨＦ中に導入する。１６．０２ｍｌのマロン酸ジエチルの５０ｍｌのＴＨＦ中の混合物を、滴下して加え、その混合物を室温で５分間撹拌する。５．０ｇの４−フルオロ−３−ニトロベンジルブロミドを、次に５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、同様に滴下しながら加える。その混合物を室温で１５分間撹拌する。その反応混合物を２００ｍｌのジクロロメタンおよび水の両方で希釈し、有機相を分離し、再び水で洗浄して硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。濾過後、その混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させる。残渣を８０ｍｌの濃塩酸中にとり、還流冷却器にかけて一晩煮沸させる。その溶液を冷却し、１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルの相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で乾燥するまで蒸発させる。その残渣をシリカゲルカラム（溶離剤ＥＡ／ＰＥ１：５，後にＥＡ）により精製し、３．６ｇの３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸を生じさせる。
ｄ
４．０ｇの３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸を、４ｍｌの塩化チオニルを含有する５０ｍｌのジクロロメタン中、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで蒸発させる。１０ｇのワング樹脂（Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ）を２５０ｍｌのジクロロメタンおよび３．２３ｍｌのＮ−ジイソプロピルエチルアミン中に懸濁させる。酸塩化物を氷浴中で冷却しながら滴下して加える。その混合物を次に室温で２４時間撹拌する。その反応溶液をろ過し、固相を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＦ／水、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールのそれぞれ２００ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させ、１２．４ｇのポリマーに結合した３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸を生じさせる。
ｅ
０．５ｇのポリマーに結合した３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸を、５ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、１．２１ｇの４−メトキシベンジルアミンおよび１．９２ｍｌのＮ−ジイソプロピルエチルアミンと共に室温で一晩撹拌する。その反応溶液をろ過し、固相を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＦ／水、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、０．５２ｇのポリマーに結合した３−（４−メトキシベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸を生じさせる。
ｆ
０．５ｇのポリマーに結合した３−（４−メトキシベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸を４ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させ、１ｍｌのエタノール、および２．５５ｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物を加える。その混合物を５０℃で一晩撹拌する。その反応混合物を次いでろ過し、そのフィルターケーキをＤＭＦで３回、ＤＭＦ／水（１：１）で２回、ＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回およびメタノールで３回洗浄し、０．５ｇのポリマーに結合した３−（３−アミノ−４−ベンジルアミノ）プロピオン酸を生じさせる。
ｇ
０．４ｇのポリマーに結合した３−（３−アミノ−４−ベンジルアミノ−）プロピオン酸を４ｍｌのＤＭＦおよび２ｍｌのエタノール中に懸濁させ、０．４８ｇの臭化シアンを加える。その混合物を室温で一晩撹拌する。その反応混合物を次いでろ過し、そのフィルターケーキをＤＭＦで３回、ＤＭＦ／水（１：１）で２回、ＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回およびメタノールで３回洗浄し、０．４ｇのポリマーに結合した３−［２−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸を生じさせる。
ｈ
０．２ｇのポリマーに結合した３−（２−アミノ−１−４−メトキシベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロピオン酸を、２ｍｌのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）中で３０分間撹拌する。その分割液を減圧下で蒸発させる。こうして得られた粗生成物を、ＲＰ−１８カラムによる分離用ＨＰＬＣを用いて精製し、１８ｍｇの３−［２−アミノ−ｌ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸（Ａ）を生じさせる。
ｉ
３ｍｌのトルエンを、０．４ｇのポリマーに結合した３−［２−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロピオン酸に加え、その混合物を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却する。
３．０ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％）を加え、その混合物を室温で一晩放置する。固相を濾別し、トルエンで２回、ＴＨＦで２回、水／ＴＨＦ（１：１）で１回およびメタノールで２回洗浄する。
形成された沈殿が再び溶解するまで、１モルのＨＣｌを次に一緒にした有機相に加える。その溶液を少量の水で希釈しジクロロメタンで４回洗浄する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して乾燥するまで蒸発させる。分離用ＨＰＬＣによる精製により、１８．５ｍｇの３−［２−アミノ−ｌ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−ｌ−オール（Ｂ）を生じさせる。
【０１３８】
実施例２
１−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミンの合成
【０１３９】
【化５】
2007505057.tif 000010
ａ
０．２ｇの４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドおよび３０ｍｌのベンジルアミンをＤＭＦに溶解し、室温で一晩撹拌する。その反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムにより精製し、１５ｇの４−ベンジルアミノ−３−ニトロベンズアルデヒドを生じさせる。
ｂ
０．７７ｇの４−ベンジルアミノ−３−ニトロベンズアルデヒドおよび１．０５ｍｌのモルホリンを、８ｍｌの無水メタノール中に溶解する。０．１９ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび０．２ｇの塩化亜鉛（ＩＩ）の５ｍｌの無水メタノール中の溶液を加える。その混合物を室温で２時間撹拌する。２０ｍｌの０．１ＭのＮａＯＨを次に加え、メタノールを減圧下で蒸発させる。その水相を、酢酸エチルで抽出する（３０ｍｌで３回）。一緒にした有機相を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で蒸発させる。粗生成物（０．８ｇ）を、シリカゲルカラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ  １：１）を通して精製し、０．６ｇのベンジル−（４−モルホリン−４−イルメチル−２−ニトロフェニル）アミンを生じさせる。
ｃ
０．５７ｇのベンジル−（４−モルホリン−４−イルメチル−２−ニトロフェニル）アミンを、酢酸エチルに溶解し、２．０３ｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物を加える。その混合物を還流冷却器により一晩煮沸させる。その溶液を２．５ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ９に調整し、酢酸エチルで抽出する。その有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過して減圧下で蒸発させる。粗生成物（０．５ｇ）を、シリカゲルカラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ  １：３）を通して精製し、６０ｍｇのＮ１−ベンジル−４−モルホリン−４−イルメチルフェニル−１，２−ジアミンを生じさせる。
ｄ
６０ｍｇのＮ１−ベンジル−４−モルホリン−４−イルメチルフェニル−１，２−ジアミンおよび６４．２ｍｇの臭化シアンを、１０ｍｌのエタノール／ＤＭＦ１：２に溶解し、室温で一晩撹拌する。その有機相を減圧下で蒸発させる。その粗生成物を、シリカゲルカラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ  １：３）を通して精製し、９．３ｍｇの１−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミンを生じさせる。
【０１４０】
以下の化合物が、同様に得られる。
【０１４１】
【表１−１】
2007505057.tif 000011
【０１４２】
【表１−２】
2007505057.tif 000012
【０１４３】
【表１−３】
2007505057.tif 000013
【０１４４】
【表１−４】
2007505057.tif 000014
【０１４５】
【表１−５】
2007505057.tif 000015
【０１４６】
【表１−６】
2007505057.tif 000016
【０１４７】
【表１−７】
2007505057.tif 000017
【０１４８】
【表１−８】
2007505057.tif 000018
【０１４９】
【表１−９】
2007505057.tif 000019
薬理試験結果
【０１５０】
【表２】
2007505057.tif 000020
以下の実施例は、医薬品組成物に関する。
【０１５１】
実施例Ａ：注射バイアル
本発明による１００ｇの有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの有効成分を含有する。
【０１５２】
実施例Ｂ：坐薬
本発明による２０ｇの有効成分の混合物を、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターと共に溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は、２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１５３】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、本発明による１ｇの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを、６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は、点眼液の形で使用することができる。
【０１５４】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明による有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０１５５】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
【０１５６】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０１５７】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【０１５８】
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明による有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
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