(57)【要約】  本発明は、心不整脈などを治療するためのカリウムチャネル阻害剤として有用な、構造Ｉを有する化合物に関する。2007516218.tif 000058
2007516218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造の化合物または医薬として許容できる塩、結晶形態もしくは水和物。
【化１】
2007516218.tif 000049
式中：
Ａは、
ａ）アリール環であり、ここにおいて、任意の安定なアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
で置換されており、または
ｂ）ヘテロアリール環であり、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する５員不飽和単環式環、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する６員不飽和単環式環、ならびに
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する９員または１０員不飽和の二環式環
からなる群から選択され、
任意の安定なＳヘテロアリール環原子は、非置換であるか、またはオキソにより一置換もしくは二置換されており、
任意の安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
により置換されており；
Ｒ１は、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０
３）（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）Ｃ３〜８シクロアルキル、
８）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１〜３Ｒ４１、
１０）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６、
１１）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０〜６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ５３Ｒ５０）、
４）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６２、
５）ＣＨ３、
６）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
７）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
８）Ｒ８２
からなる群から選択され、
前記アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ２２により一置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３により二置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４により三置換されているか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５により四置換されているか；または
Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、
【化２】
2007516218.tif 000050
からなる構造の群から選択される環を形成し、ここにおいて、ｕは０または１であり、Ｒ９９は水素または−ＯＨであり、ＸはＯまたは
【化３】
2007516218.tif 000051
であり；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）Ｃ≡ＣＲ４３、
７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１５）Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、および
２２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から独立して選択されるか、または
Ｒ２およびＲ８は、独立して上記に定義される通りであり、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、環
【化４】
2007516218.tif 000052
を形成し、ここにおいて、ＲｍはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）Ｒ８０、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および
７）ＯＲ４
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ７により一置換されているか、Ｒ７およびＲ１５により二置換されているか、Ｒ７、Ｒ１５およびＲ１６により三置換されているか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７により四置換されており；
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）アリール、
５）Ｒ８１、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および
８）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ１８により一置換されているか、Ｒ１８およびＲ１９により二置換されているか、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０により三置換されているか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１により四置換されており；
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）Ｒ８３、および
４）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ２６により一置換されているか、Ｒ２６およびＲ２７により二置換されているか、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８により三置換されているか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９により四置換されており；
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ５１、
４）ＣＦ３、
５）アリール、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）Ｒ８４、
８）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）ＣＮ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６３、
１５）ＮＯ２、および
１６）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
からなる群から独立して選択され；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する４〜６員の不飽和または飽和単環式環からなる非置換または置換ヘテロ環式環、ならびにＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する９員または１０員の不飽和または飽和の二環式環からなる群から独立して選択され；
ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ９がＯＣＨ３であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ５が（ＣＨ３）３である場合、Ａは置換されており、
Ｒ９が水素であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ５が水素である場合、Ａは置換されており、
Ｒ９が水素であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ５が（ＣＨ３）３である場合、置換基がＣＨ３でないという条件でＡは置換されており、
Ｒ９がＯＣＨ３であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ５がＣＨ３である場合、Ａは置換されている。
【請求項２】
Ａが、請求項１に記載された通りの非置換もしくは置換フェニルであり、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾキサジアゾールからなる群から選択される請求項１に記載された通りの非置換もしくは置換ヘテロアリール環から選択されるアリール環であり；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４３、
４）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
５）ＣＮ、および
６）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
からなる群から独立して選択され、または
Ｒ２およびＲ８が、独立して上記に定義される通りであり、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している原子と一緒になって、環
【化５】
2007516218.tif 000053
を形成し、ここにおいて、ＲｍはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１が、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｒ４０
３）（ＣＲａＲｂ）１〜２ＯＲ４０、
４）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１〜３Ｒ４１、および
９）シクロプロピル
からなる群から選択され；
Ｒ５が、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ５３Ｒ５０）、
４）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６２、
５）ＣＨ３、
６）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
７）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
８）Ｒ８２
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ２２により一置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３により二置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４により三置換されているか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５により四置換されているか；または
Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、
【化６】
2007516218.tif 000054
からなる構造群から選択される環を形成し、ここにおいて、ｕは０または１であり、Ｒ９９は水素または−ＯＨであり、およびＸはＯまたは
【化７】
2007516218.tif 000055
である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４３、および
４）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
からなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｒ４０、
３）（ＣＲａＲｂ）１〜２ＯＲ４０、または
４）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）
からなる群から選択され；
Ｒ５が、
１）水素、
２）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、および
３）ＣＨ３
からなる群から選択され、
前記アルキルが、非置換であるか、Ｒ２２により一置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３により二置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４により三置換されているか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５により四置換されているか；または
Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、
【化８】
2007516218.tif 000056
からなる構造の群から選択される環を形成し、ここにおいて、ｕは１であり、Ｒ９９は水素または−ＯＨである、請求項３に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
Ａが、非置換フェニルであるか、またはハロゲンで置換されているフェニルである、請求項４に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、
Ｒ５が、水素、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ３からなる群から選択され、または
Ｒ１およびＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって、
【化９】
2007516218.tif 000057
からなる構造の群から選択される環を形成し、ここにおいて、ｕは１であり、Ｒ９９は水素または−ＯＨである、請求項５に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（１Ｅ）−１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１，６−ジオン１−オキシム、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２，３−ジメチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−エチル−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−アミノプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−フェニル−６−（４−フェニルブトキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−フェニル−６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１，６−ジオン、
（＋／−）−１１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン、
（１Ｓ）−１１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン、
（１Ｒ）−１１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン、および
１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
治療が、Ｋｖ１．５の阻害において有効である量の請求項１の化合物を投与することを含み、Ｋｖ１．５阻害により達成されるか、または促進される、哺乳動物における状態を治療する方法。
【請求項９】
前記状態が、心不整脈である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記心不整脈が、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍からなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心不整脈が、心房細動である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
予防が、Ｋｖ１．５の阻害において有効である量の請求項１の化合物を投与することを含み、Ｋｖ１．５阻害により達成されるか、または促進される、哺乳動物における状態を予防する方法。
【請求項１３】
前記状態が、心不整脈である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記心不整脈が、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記心不整脈が、心房細動である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記状態が、血栓塞栓事象である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記血栓塞栓事象が、脳卒中である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記状態が、うっ血性心不全である請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
医薬として許容できる担体および請求項１に記載の化合物または医薬として許容できる結晶形態あるいはその水和物を含む医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および医薬として許容できる担体を組み合わせることにより作製される医薬組成物。
【請求項２１】
Ｋｖ１．５の遮断活性を有する抗不整脈剤類、ＡＣＥ阻害剤類、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト類、強心配糖体類、Ｌタイプカルシウムチャネル遮断剤類、Ｔタイプカルシウムチャネル遮断剤類、選択的および非選択的β遮断剤類、エンドセリンアンタゴニスト類、トロンビン阻害剤類、アスピリン、非選択的ＮＳＡＩＤ類、ワルファリン、Ｘａ因子阻害剤類、低分子量ヘパリン、非分画性ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト類、５ＨＴ受容体アンタゴニスト類、インテグリン受容体アンタゴニスト類、トロンボキサン受容体アンタゴニスト類、ＴＡＦＩ阻害剤類およびＰ２Ｔ受容体アンタゴニスト類からなる化合物のクラスのうち１種から選択される化合物と共に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、心不整脈を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物により患者を治療することを含む、心房細動を有する患者における正常な洞調律の状態を誘導する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と組み合わせて抗頻拍装置により患者を治療することを含む、患者における頻拍を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くカリウムチャネル阻害剤として有用である化合物に関する。このクラスの化合物は、心不整脈などの治療および予防のためのＫｖ１．５アンタゴニスト類として有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
心房細動（ＡＦ）は、臨床実務において最も一般的な持続性心不整脈であり、集団の年齢増加と共に罹患率が増加しやすい。ＡＦが致命的であることはまれであるが、これは、心機能を損ない、うっ血性心不全、血栓塞栓症、または心室細動の発症などの合併症を導き得る。
【０００３】
現在利用できる抗不整脈剤は、心室性および心房性／上室性不整脈の治療用に開発されたものである。悪性心室不整脈は、直ちに生命を脅かすものであり、緊急治療を必要とする。心室性不整脈の薬物治療としては、催不整脈の重要な危険性を引き起こすクラスＩａ（例えば、プロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、およびクラスＩＩＩ（アミオダロン）薬剤が挙げられる。これらのクラスＩおよびＩＩＩ薬物は、ＡＦを洞調律に変換し、ＡＦの再発を防止することが示されているが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ、ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２：２６６５〜２６７０頁）、潜在的に致命的な心室催不整脈の許容できない危険性を引き起こし、したがって死亡率を増加させ得る（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ、Ｍｏｙｅ，ＬＡ、Ａｍ  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、６５：２０Ｂ〜２９Ｂ頁、１９９０年；Ｗａｌｄｏら、Ｌａｎｃｅｔ、３４８：７〜１２頁、１９９６年；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、９：２６９５〜２７０４頁、２０００年）。これらの所見は、心房性不整脈の治療のために、より安全でより有効な薬物を開発する、満足されていない明瞭な医薬的必要性を示している。クラスＩＩＩの抗不整脈剤は、心伝導性または心収縮性機能の有意な低下なしでＡＰＤの選択的な延長を引き起こす。心室細動の臨床使用に承認された唯一の選択的なクラスＩＩＩの薬物は、ドフェチリドであり、人における心房および心室の双方に見られるＩｋの迅速活性化成分であるＩｋｒを遮断することにより、その抗不整脈作用を媒介する（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ、ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０２：２６６５〜２６７０頁）。Ｉｋｒ遮断剤は、伝導自体に影響を与えることなく、心房および心室の双方におけるＡＰＤおよび不応状態を増加させることから、理論上、ＡＦのような不整脈の治療に有用な薬剤となり得る（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、９：２６９５〜２７０４頁、２０００年）。しかしながら、これらの薬剤は、低心拍数での催不整脈の危険性の増大の主要な要因となり得る。
【０００４】
超速遅延整流Ｋ＋電流ＩＫｕｒは、ヒトの心房に特異的に見られ、心室では見られない。ヒトの心房におけるＩＫｕｒの分子的相関物は、Ｋｖ１．５と称されるカリウムチャネルである。ＩＫｕｒは、ヒト心房における再分極化にかなり寄与していると考えられている。その結果、Ｋｖ１．５を遮断する化合物であるＩＫｕｒの特異的遮断剤は、催不整脈性後脱分極および現行のクラスＩＩＩ薬物による治療中に見られる後天性ＱＴ延長症候群の根拠となる心室再分極の遅延を引き起こすことなく、ヒト心房における再分極の遅延による不応状態を延長させることにより他の化合物の欠点を克服すると思われる。これらの性質を示すＫｖ１．５遮断剤類が記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：４８６〜４９８頁、２００３年；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２〜２８７頁、２００２年；Ｍｅｒｃｋ社、ＷＯ０２２４６５５、２００２年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明に記載された化合物は、Ｋｖ１．５アンタゴニストの新規な構造クラスを表している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一般構造式Ｉ
【０００７】
【化１０】
2007516218.tif 000003
のカリウムチャネル阻害剤に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、心不整脈などの予防と治療に有用である。また、式Ｉの化合物および医薬用担体を含む医薬製剤は、本発明の範囲内である。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物または医薬として許容できる塩、結晶形態もしくは水和物である。
【００１０】
【化１１】
2007516218.tif 000004
式中：
Ａは、
ａ）アリール環であり、ここにおいて、任意の安定なアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
で置換されており、または
ｂ）ヘテロアリール環であり、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する５員不飽和単環式環、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する６員不飽和単環式環、ならびに
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する９員または１０員不飽和の二環式環
からなる群から選択され、
任意の安定なＳヘテロアリール環原子は、非置換であるか、またはオキソにより一置換もしくは二置換されており、
任意の安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して非置換であるか、または
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）Ｃ≡ＣＲ４６、
６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１２）（ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１４）Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６１、
１６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）（ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）オキソ
により置換されており；
Ｒ１は、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０
３）（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）
５）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）Ｃ３〜８シクロアルキル、
８）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１〜３Ｒ４１、
１０）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６、
１１）（ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０〜６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ５３Ｒ５０）、
４）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６２、
５）ＣＨ３、
６）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
７）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
８）Ｒ８２
からなる群から選択され、
前記アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ２２により一置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３により二置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４により三置換されているか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５により四置換されているか；または
Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、
【００１１】
【化１２】
2007516218.tif 000005
からなる構造群から選択される環を形成し、ここにおいて、ｕは０または１であり、Ｒ９９は水素または−ＯＨであり、およびＸはＯまたは
【００１２】
【化１３】
2007516218.tif 000006
であり；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）Ｃ≡ＣＲ４３、
７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１５）Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６０、
１７）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、および
２２）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
から独立して選択されるか、または
Ｒ２およびＲ８は、独立して上記に定義される通りであり、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、環
【００１３】
【化１４】
2007516218.tif 000007
を形成し、ここにおいて、ＲｍはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）Ｒ８０、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および
７）ＯＲ４
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ７により一置換されているか、Ｒ７およびＲ１５により二置換されているか、Ｒ７、Ｒ１５およびＲ１６により三置換されているか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７により四置換されており；
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）アリール、
５）Ｒ８１、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および
８）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ１８により一置換されているか、Ｒ１８およびＲ１９により二置換されているか、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０により三置換されているか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１により四置換されており；
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）Ｒ８３、および
４）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ２６により一置換されているか、Ｒ２６およびＲ２７により二置換されているか、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８により三置換されているか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９により四置換されており；
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ５１、
４）ＣＦ３、
５）アリール、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）Ｒ８４、
８）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）ＣＮ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６３、
１５）ＮＯ２、および
１６）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の環原子を有する４〜６員の不飽和または飽和単環式環からなる非置換または置換ヘテロ環式環、ならびにＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子の還原子を有する９員または１０員の不飽和または飽和の二環式環からなる群から独立して選択され；ならびに
Ｒ９がＯＣＨ３であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ５がＣ（ＣＨ３）３である場合、Ａは置換されており、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ９が水素であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ５が水素である場合、Ａは置換されており、
Ｒ９が水素であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ５がＣ（ＣＨ３）３である場合、置換基がＣＨ３でないという条件でＡは置換されており、
Ｒ９がＯＣＨ３であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ５がＣＨ３である場合、Ａは置換されている。
【００１４】
本発明の化合物のクラスまたは医薬として許容できるこれらの塩類において、
Ａは、上記に定義された通りの非置換もしくは置換フェニルであり、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾキサジアゾールからなる群から選択される上記に定義された通りの非置換もしくは置換ヘテロアリール環から選択されるアリール環であり；
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４３、
４）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３
５）ＣＮ、および
６）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
からなる群から独立して選択され、または
Ｒ２およびＲ８は、独立して上記に定義される通りであり、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、環
【００１５】
【化１５】
2007516218.tif 000008
を形成し、ここにおいて、ＲｍはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、
１）水素、
２）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｒ４０
３）（ＣＲａＲｂ）１〜２ＯＲ４０、
４）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１〜３Ｒ４１、および
９）シクロプロピル
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ５３Ｒ５０）、
４）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６２、
５）ＣＨ３、
６）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
７）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
８）Ｒ８２
からなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ２２により一置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３により二置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４により三置換されているか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５により四置換されているか；または
Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、
【００１６】
【化１６】
2007516218.tif 000009
からなる構造の群から選択される環を形成し、ここにおいて、ｕは０または１であり、Ｒ９９は水素または−ＯＨであり、およびＸはＯまたは
【００１７】
【化１７】
2007516218.tif 000010
である。
【００１８】
本発明の化合物のクラスのサブクラスまたは医薬として許容できるこれらの塩類において、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４３、および
４）（ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）
からなる群から独立して選択される。
【００１９】
化合物のサブクラスのグループまたは医薬として許容できるこれらの塩類において、
Ｒ１は、
１）水素
２）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｒ４０、
３）（ＣＲａＲｂ）１〜２ＯＲ４０、または
４）（ＣＲａＲｂ）１〜２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
１）水素、
２）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、および
３）ＣＨ３
からなる群から選択され、
前記アルキルは、非置換であるか、Ｒ２２により一置換されているか、Ｒ２２およびＲ２３により二置換されているか、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４により三置換されているか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５により四置換されているか；または
Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、
【００２０】
【化１８】
2007516218.tif 000011
からなる構造の群から選択される環を形成し、ここにおいて、ｕは１であり、Ｒ９９は水素または−ＯＨである。
【００２１】
化合物のグループのサブグループまたは医薬として許容できるこれら塩類において、Ａは、非置換フェニルであるか、またはハロゲンで置換されているフェニルである。
【００２２】
化合物のサブグループのファミリー、または医薬として許容できるそれら塩類において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ３からなる群から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、
【００２３】
【化１９】
2007516218.tif 000012
からなる構造の群から選択される環を形成し、ここにおいて、ｕは１であり、Ｒ９９は水素またはＯＨである。
【００２４】
好ましい実施形態は、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（１Ｅ）−１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１，６−ジオン１−オキシム、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２，３−ジメチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−エチル−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−アミノプロピル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−フェニル−６−（４−フェニルブトキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−フェニル−６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１，６−ジオン、
（＋／−）−１１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン、
（１Ｓ）−１１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン、
（１Ｒ）−１１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン、および
１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン
からなる群から選択される化合物または医薬として許容できるその塩である。
【００２５】
上記に掲げた化合物は、下記のＫｖ１．５の１つまたは複数のアッセイにおいて活性である。
【００２６】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物における状態を治療または予防する方法であり、この治療または予防は、式Ｉの化合物のＫｖ１．５を阻害するのに有効である量を投与することを含み、Ｋｖ１．５阻害により達成されるか、または促進される。
【００２７】
好ましい実施形態は、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、哺乳動物における心不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍、の治療または予防方法である。
【００２８】
他の好ましい実施形態は、脳卒中などの血栓塞栓性事象を予防する方法である。
【００２９】
他の好ましい実施形態は、うっ血性心不全を予防する方法である。
【００３０】
他の好ましい実施形態は、ＡＩＤＳなどの免疫抑制または免疫抑制を含めた障害、癌、老人性認知症、外傷（創傷治癒、外科およびショック）、慢性細菌性感染、ある種の中枢神経系障害、および臓器または組織の移植による抵抗性、骨髄移植によりもたらされる移植片対宿主疾患を含む障害を治療または予防する方法である。本発明の化合物を免疫抑制化合物と共に投与することにより免疫抑制を治療または予防する方法は、本実施形態の範囲内である。
【００３１】
他の好ましい実施形態は、より低いおよびより高い悪性度のもの、好ましくは高い悪性度のものを含む神経膠腫の治療または予防する方法である。
【００３２】
他の好ましい実施形態は、本発明の化合物により患者を治療することを含む、心房細動を有する患者において、正常な洞調律の状態を誘導する方法である。この誘導律動は、患者と大きさおよび年齢特性が類似した個体にとって正常と考えられる律動に相当する。
【００３３】
他の好ましい実施形態は、請求項１に記載の化合物と組み合わせて抗頻拍装置（例えば、除細動器またはペースメーカー）により患者を治療することを含む、患者における頻拍（すなわち、急速心拍数、例えば１分間当たり１００拍動）を治療する方法である。
【００３４】
本発明はまた、医薬として許容できる担体および式Ｉの化合物または医薬として許容できるその結晶形あるいはその水和物を含む医薬製剤を包含する。好ましい実施形態は、さらに第２の薬剤を含む式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００３５】
本発明の化合物は、不斉中心または不斉軸を有することができ、本発明は、すべての光学異性体およびそれらの混合物を含む。特に他に述べない限り、１つの異性体の言及は、両異性体に適用する。
【００３６】
さらに炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ形およびＥ形を生じ得、これら化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【００３７】
特段の記載がある場合を除いて、本明細書に用いられる「アルキル」は、特定数の炭素原子を有するすべての異性体を含み、飽和脂肪族炭化水素基の分枝鎖および直鎖の両方を含むように意図されている。アルキル基に関して一般に使用される略号は、本明細書を通して使用され、例えば、メチルは「Ｍｅ」またはＣＨ３により表すことができ、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３により表すことができ、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などにより表すことができ、例えば「Ｃ１〜６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、特定数の炭素原子を有するすべての異性体を含み、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体のすべてならびにｎ−、イソ−、ｓ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。用語の「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している指定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。
【００３８】
用語の「アルケニル」は、二重結合により結合している少なくとも２個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖双方の不飽和炭化水素基を含む。例えばアルケンエチレンは、「ＣＨ２ＣＨ２」または代替的に「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」により表される。例えば「Ｃ２〜５アルケニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）は、２個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体のすべてならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはエチレニル）を含む。「Ｃ２〜３アルケニル」などの同様の用語は、類似の意味を有する。
【００３９】
用語の「アルキニル」は、三重結合により結合している少なくとも２個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖双方の不飽和炭化水素基を含む。例えばアルキンアセチレンは、「ＣＨＣＨ」または代替的に「ＨＣ≡ＣＨ」により表される。例えば「Ｃ２〜５アルキニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）は、２個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味し、ペンチニル異性体のすべてならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２〜３アルキニル」などの同様の用語は、類似の意味を有する。
【００４０】
他に特記しない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、または各炭素原子上に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルによる１つから３つの置換基により置換されている。
【００４１】
「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」などの表現に使用される用語の「Ｃ０」とは、直接の共有結合を意味する。同様に、基にある一定の原子数の存在を規定する整数がゼロに等しい場合、隣接する原子が、結合により直接結合していることを意味する。例えば、ｗがゼロ、１または２に等しい整数である構造
【００４２】
【化２０】
2007516218.tif 000013
において、この構造は、ｗがゼロである場合、
【００４３】
【化２１】
2007516218.tif 000014
である。
【００４４】
用語の「Ｃ３〜８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、３個から８個の全炭素原子を有するアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。用語の「Ｃ３〜７シクロアルキル」、「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ５〜７シクロアルキル」などは、類似の意味を有する。
【００４５】
用語の「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を称す（あるいは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と称される）。
【００４６】
用語の「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」（あるいは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）とは、１つまたは複数のハロゲン置換基を有する上記に定義されたＣ１からＣ６の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。用語の「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、類似の意味を有する。用語の「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基が、フルオロに限定されていること以外、類似の意味を有する。適切なフルオロアルキル類としては、一連の（ＣＨ２）０〜４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が挙げられる。
【００４７】
本明細書に用いられる用語の「炭素環」（および「炭素環式」または「炭素シクリル」などの変化）とは、他に指定しない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８の単環式飽和環または不飽和環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２の二環式飽和または不飽和環系を称す。（ｉｉ）における各環は、独立しているか、または互いに縮合しており、各環は、飽和または不飽和である。この炭素環は、分子の残部の任意の炭素原子に結合して、安定な化合物を生成し得る。縮合二環式炭素環は、炭素環のサブセットである。すなわち、用語の「縮合二環性炭素環」とは、一般に各環が、飽和または不飽和であり、２つの隣接炭素原子が、環系における各々の環により分けられるＣ７からＣ１０二環式環系を称す。１つの環が飽和であり、他の環が飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンであり、他の環が飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンであり、他の環が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環はまた、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとして称される。他に特記されない限り、炭素環は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨにより置換されている。縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、１つの環がベンゼン環であり、他の環が、安定な化合物を生じる任意の炭素原子を介する結合により飽和または不飽和である、これらの二環式炭素環である。このサブセットの代表的な例としては、以下のもの：
【００４８】
【化２２】
2007516218.tif 000015
が挙げられる。
【００４９】
用語の「アリール」とは、芳香族モノ−およびポリ−炭素環式環系を称し、多環系の個々の炭素環式環が、単結合を介して互いに縮合または結合している。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、およびビフェニレニルが挙げられる。
【００５０】
用語の「ヘテロ環」（および「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」などのその変形）とは、広く（ｉ）安定な４員から８員の飽和または不飽和単環式環、または（ｉｉ）安定な７員から１２員の二環式環系を称し、（ｉｉ）の各環は、他の環もしくは複数環と独立しているか、または縮合しており、各環は、飽和または不飽和である。単環式環または二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１個から６個のヘテロ原子、または１個から４個のヘテロ原子）と残りの炭素原子（単環式環は典型的に少なくとも１個の炭素原子を含有し、環系は典型的に少なくとも２個の炭素原子を含有する。）を含有する。任意の１個または複数の窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、任意の１個または複数の窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ環式環は、結合によって安定な構造が生成されるという条件で、任意のヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。ヘテロ環式環が置換基を有する場合、この置換基は、安定な化学構造を生じるという条件で、ヘテロ原子でも炭素原子でも環の任意の原子に結合できることが理解される。
【００５１】
本明細書に用いられる用語の「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」および「置換へテロ環」は、化合物の残部への結合点に加えて１つから３つの置換基を含有する環式基を含むように意図されている。好ましくは、この置換基は、これらに限らないが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む基から選択される。
【００５２】
飽和へテロ環は、ヘテロ環のサブセットを形成する。すなわち、用語の「飽和ヘテロ環式」とは、一般に環系全体が（単環式または多環式であっても）、飽和されている上記に定義されたヘテロ環を称す。用語の「飽和ヘテロ環式環」とは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子からなる４員から８員の飽和単環式環、または安定な７員から１２員の二環式環系を称す。代表的な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００５３】
ヘテロ芳香族は、ヘテロ環の他のサブセットを形成する。すなわち、用語の「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）は、一般に環系全体が（単環式または多環式であっても）、芳香族環系である上記に定義されたヘテロ環を称す。用語の「ヘテロ芳香族環」とは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子からなる５員または６員の単環式芳香族環、または７員から１２員の二環式環系を称す。ヘテロ芳香族環の代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。
【００５４】
二環式へテロ環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００５５】
【化２３】
2007516218.tif 000016
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【００５６】
【化２４】
2007516218.tif 000017
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００５７】
【化２５】
2007516218.tif 000018
）が挙げられる。本明細書のある文脈において、
【００５８】
【化２６】
2007516218.tif 000019
は、２個の隣接した炭素原子に結合している置換基メチレンジオキシを有するフェニルと別称される。
【００５９】
明白にそれと反対に述べられない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」とは、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを称す。
【００６０】
明白にそれと反対に述べられない限り、本明細書に言及されたすべての範囲を含んでいる。例えば、「１個から４個のヘテロ原子」を含有して記載されるヘテロ原子とは、ヘテロ環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。
【００６１】
任意の可変因子が、本発明の化合物に記載されているいずれかの構成体またはいずれかの表示式において２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または可変因子の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生成する場合にのみ許容できる。
【００６２】
用語の「置換されている」（例えば、「１つまたは複数の置換基により置換されていてもよいアリールにおいて」）は、指定置換基による一置換および多置換をかかる単一または複数の置換の範囲（同じ部位における多数置換を含む）が化学的に許容される程度に含む。
【００６３】
ピリジルＮ−オキシド部分を有する本発明の化合物において、このピリジル−Ｎ−オキシド部分は、
【００６４】
【化２７】
2007516218.tif 000020
のような従来の表現法を用いて構造的に示され、これらは等しい意味を有する。
【００６５】
繰り返しの用語を含有する可変因子の定義に関して、例えば、ｒが整数２であり、Ｒｉが規定された可変因子であり、Ｒｊが規定された可変因子である（ＣＲｉＲｊ）ｒにおいて、Ｒｉの値は、これが出現する各々の場合において異なり得、Ｒｊの値は、これが出現する各々の場合において異なり得る。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から独立して選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００６６】
【化２８】
2007516218.tif 000021
であり得る。
【００６７】
医薬として許容できる塩類としては、これらに限らないが、金属（無機）塩類と有機塩類の双方が挙げられる。これらのリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１４１８頁（１９８５年）に記載されている。適切な塩形態は、物理化学的な安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づき選択されることが当業者によく知られている。当業者により理解されるように、医薬として許容できる塩類としては、これらに限らないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ジリン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸塩類、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはパルモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。同様に、医薬として許容できるカチオン類としては、これらに限らないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、およびアンモニウム塩（特に第二級アミン類とのアンモニウム塩）が挙げられる。上記に言及された理由のため、本発明の好ましい塩類としては、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩が挙げられる。式Ｉの化合物の結晶形態、水和物および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００６８】
本発明の化合物を調製する方法は、以下のスキームに示され、Ｒ１、Ｒ５およびＲ９は、上記に定義された通りであり、可変因子Ｒ３は、Ａが置換アリール環である場合、可能な置換基として上記に掲げた置換基群から選択される置換基である。他の合成プロトコルは、当業者にとって容易に明らかであろう。
【００６９】
【化２９】
2007516218.tif 000022
【００７０】
【化３０】
2007516218.tif 000023
【００７１】
【化３１】
2007516218.tif 000024
【００７２】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、したがってこのように、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものとして考慮してはならない。
【実施例１】
【００７３】
【化３２】
2007516218.tif 000025
【００７４】
１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１，６−ジオン
５４ｍｌのトルエン中、塩化２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシベンゾイル（３．３６ｇ）および塩酸ピペリジン−３−オン（１．８８ｇ）の混合物に、２，６−ルチジン（４．０１ｍｌ）を加えた。反応液を、２４時間（３：１０ｐｍ）加熱還流してから、ＥｔＯＡｃと４００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌとに分配した。この水溶液を、ＥｔＯＡｃにより２回以上抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により標題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）：計算値：３３８．１１８７；実測値：３３８．１１８８
【実施例２】
【００７５】
【化３３】
2007516218.tif 000026
【００７６】
１１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン
１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１，６−ジオンの５ｍＬ  １：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌してから、重炭酸塩とＥｔＯＡｃとで希釈し、３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで１回抽出し、有機溶液をブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により標題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）：計算値：３４０．１３４３；実測値：３４０．１３５３。
【００７７】
１１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オンを、キラルＨＰＬＣによりその構成エナンチオマーに分割した。２つの純粋なエナンチオマーは、ＨＲＭＳおよびＮＭＲによりラセミ化合物に一致した。
【実施例３】
【００７８】
【化３４】
2007516218.tif 000027
【００７９】
１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン
ステップＡ
２ｍｌ  ＴＨＦおよび２ｍＬ  ＴＭＥＤＡ中、１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１，６−ジオンの懸濁液を、０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、２Ｍ、０．４４５ｍＬ）で処理した。１時間攪拌後、Ｔｆ２ＮＰｈの２ｍｌ  ＴＨＦ／２ｍｌ  ＴＭＥＤＡ溶液を、カニューレを介して加えた。反応液を室温に温め、２時間攪拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２とｐＨ７緩衝液とに分配した。この水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２により１回以上抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、３０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、５７ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１−イルを得た。
【００８０】
ステップＢ
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１−イルの懸濁液に、ＰｔＯ２をＥｔＯＨ中のスラリとして加えた。この反応液を、Ｈ２バルーン下、室温で１６時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、３０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して標題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）：計算値：３２４．１３９５；実測値：３２４．１３９４
【実施例４】
【００８１】
【化３５】
2007516218.tif 000028
【００８２】
（１Ｅ）−１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１，６−ジオン１−オキシム
１１−（３−フルオロフェニル）−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］イソキノリン−１，６−ジオン（１２５ｍｇ）の４ｍＬピリジン溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５１ｍｇ）を加えた。反応液を、５時間加熱還流してから、室温に冷却し、エーテルと水とに分配した。この水溶液をエーテルで抽出した（２×）。有機溶液を合わせて、１Ｎ  ＨＣｌ（１×）、および１０％重炭酸塩（１×）で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により標題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ）：計算値：３５３．１２９６；実測値：３５３．１３０５
【実施例５】
【００８３】
【化３６】
2007516218.tif 000029
【００８４】
２，３−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ステップＡ
アルゴン下、室温でα−フェニル−ｏ−トルイル酸（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５００ｍＬ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．９８８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５０ｍＬ）溶液を滴下添加により加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０滴）を加え、反応フラスコの内容物を１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、メチレンクロリド（１００ｍＬ）および塩酸メチルアミン（９５０ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴冷却して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１０ｍＬ）溶液を滴下により加えた。飽和重炭酸ナトリウムを加え、生じた混合物を、メチレンクロリド（３×）で抽出した。有機抽出液を合わせて、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥した。ろ過に次いで、溶媒の減圧留去により、固体が得られ、エーテルとの粉砕後、Ｎ−メチル−２−（フェニルメチル）ベンズアミド（９７４ｍｇ、４．２３ｍｏｌ、４６％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６
【００８５】
ステップＢ
アルゴン下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−メチル−２−（フェニルメチル）ベンズアミド（１．００ｇ、４．４４ｍｏｌ）のイソプロパノール／ドライアイス冷却溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、４．４４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。１０分後、ニートの塩化アセチル（０．４４７ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を、反応溶液にゆっくり加えた。反応フラスコの内容物を室温に温め、２時間後、反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を、エーテルで抽出し（３×）、次に有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過に次いで、溶媒の減圧蒸発により粗製物が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７０：３０、次いで５０：５０）に供して、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５０
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．４８（ｍ，１Ｈ）；７．５４〜７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．２８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６】
【００８６】
【化３７】
2007516218.tif 000030
【００８７】
３−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
アルゴン下、−７０℃で３−ｔ−ブチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５ｍＬ）溶液に、ボロントリブロミド（１．０Ｍ、０．９３４ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコの内容物を室温に温め、２４時間攪拌した。メチレンクロリドで抽出し（３×）、次に有機抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過に次いで、溶媒の減圧蒸発により固体が得られ、エタノールで粉砕した。酢酸エチル／エタノールからの再結晶により、標題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０８
１ＨＮ  ＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；７．４５〜７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．２８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；６．２３（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【実施例７】
【００８８】
【化３８】
2007516218.tif 000031
【００８９】
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ステップＡ
２−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１２５ｍｇ）の５ｍＬ  ＴＨＦ溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．４００ｍＬ、ヘキサン類中２．５Ｍ）を加え、反応液を−７８℃で２０分間攪拌した。ギ酸エチル（０．１６０ｍＬ）の１ｍＬ  ＴＨＦ溶液を、カニューレを介して加えた。反応液を、−７８℃で飽和酢酸アンモニウム水の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−フェニルエチル）ベンズアミドが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【００９０】
ステップＢ
４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ）を、温和に加熱しながら２ｍＬのリン酸に溶解した。溶液が得られたら、反応液を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ）により標題化合物を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６６；実測値：２６６（ＦＡＢ）。
【実施例８】
【００９１】
【化３９】
2007516218.tif 000032
【００９２】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ステップＡ
４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．０ｇ）の−７８℃のＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、ヘキサン類中２．５Ｍ）を加えた。反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、０℃に温めてから、冷却を−７８℃に戻した。３−フルオロベンズアルデヒド（１．９０ｍＬ）をＴＨＦ溶液として、カニューレを介して加えた。反応液を室温に温めてから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨ）により精製して２−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【００９３】
ステップＢ
２−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５００ｍｇ）のメタノール溶液に、５００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。Ｈ２（１気圧）下、反応液を一晩攪拌してから、セライトを通してろ過し、濃縮して２−（３−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【００９４】
ステップＣ
２−（３−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５００ｍｇ）の−７８℃の１５ｍＬ  ＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６４ｍＬ、ヘキサン類中２．５Ｍ）を滴下により加えた。１０分後、塩化アセチル（１７０ｍｇ）を、２ｍＬ  ＴＨＦ溶液として加えた。冷浴を取り外し、反応液を２時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を濃縮し、溶液が得られるまでリン酸と最少量のＣＨ２Ｃｌ２で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２の除去に次いで、反応液を中和するために重炭酸塩／ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して固体が得られ、ＥｔＯＡｃと粉砕して標題化合物を得た。
［Ｍ］＋計算値：２９７；実測値：２９７（ＥＩ）。
【実施例９】
【００９５】
【化４０】
2007516218.tif 000033
【００９６】
４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンにおける手法に従って、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いて（ステップＡにおける）、標題化合物を合成した。
［Ｍ］＋計算値：２９７；実測値：２９７（ＥＩ）。
【実施例１０】
【００９７】
【化４１】
2007516218.tif 000034
【００９８】
３−ｔ−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンにおける手法に従って、塩化アセチルの代わりに塩化ピバロイルを用い、最終リン酸溶液を１００℃に加熱して（ステップＣにおける）、標題化合物を合成した。
［Ｍ］＋計算値：３３９；実測値：３３９（ＥＩ）。
【実施例１１】
【００９９】
【化４２】
2007516218.tif 000035
【０１００】
３−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンにおける手法に従って、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用い（ステップＡにおける）、塩化アセチルの代わりに塩化ピバロイルを用い（ステップＣにおける）、最終リン酸溶液を１００℃に加熱して（ステップＣにおける）標題化合物を合成した。
［Ｍ］＋計算値：３３９；実測値：３３９（ＥＩ）。
【実施例１２】
【０１０１】
【化４３】
2007516218.tif 000036
【０１０２】
３−ｔ−ブチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル
ステップＡ
３−ｔ−ブチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３３３ｇ）および４８％  ＨＢｒ（３０ｍＬ）の混合物を、８時間加熱還流した。反応液を濃縮して３−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンが褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０１０３】
ステップＢ
３−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２１０ｍｇ）の７ｍＬＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（２８１ｍｇ）とＮ−フェニルトリフリミド（７３１ｍｇ）とを加えた。反応液を室温で９０分間攪拌してから、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して１７５ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−ｔ−ブチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルを得た。
【０１０４】
ステップＣ
トリフルオロメタンスルホン酸３−ｔ−ブチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル（２２５ｍｇ）の３ｍＬＤＭＦ溶液を、アルゴンにより１０分間掃流した。Ｚｎ（ＣＮ）２（２５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）を加え、反応液を８０℃で５時間加熱してから、トルエンと２Ｎ  ＮａＯＨとに分配した。有機溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（２×）で洗浄してから、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た。
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ−０．４５Ｈ２Ｏ−０．０５ＥｔＯＡｃに関する元素分析の計算値：Ｃ７７．４１；Ｈ６．５３；Ｎ８．５２；実測値：Ｃ７７．３６；Ｈ６．４５；Ｎ８．５３。
【実施例１３】
【０１０５】
【化４４】
2007516218.tif 000037
【０１０６】
３−ｔ−ブチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド
３−ｔ−ブチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（３００ｍｇ）、１０Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）、およびメタノール（１ｍＬ）を合わせて、１１０℃で一晩加熱した。反応液を、６Ｎ  ＨＣｌにより酸性にすると沈殿が得られ、ろ過により単離した。この物質を、一晩激しく攪拌することによりＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとに分配した。有機溶液を廃棄し、水溶液を一晩放置し、その時間に沈殿が形成された。ろ過により標題化合物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３５；実測値：３３５（ＦＡＢ）。
【実施例１４】
【０１０７】
【化４５】
2007516218.tif 000038
【０１０８】
３−ｔ−ブチル−２−メチル−４−フェニル−６−（４−フェニルブトキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ）、４−フェニル−１−ヨードブタン（１００ｍｇ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を、８０℃で６時間加熱した。反応液を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４０；実測値：４４０（ＦＡＢ）。
【実施例１５】
【０１０９】
【化４６】
2007516218.tif 000039
【０１１０】
３−ｔ−ブチル−２−メチル−４−フェニル−６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−ｔ−ブチル−２−メチル−４−フェニル−６−（４−フェニルブトキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの手法に従って、４−フェニル−１−ヨードブタンの代わりに５−フェニル−１−ヨードペンタンを用いて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．２９〜７．１４（ｍ，ＳＨ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）；６．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．７１〜３．７５（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．７２〜１．５６（ｍ，４Ｈ）；１．４４〜１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｓ，９Ｈ）
【実施例１６】
【０１１１】
【化４７】
2007516218.tif 000040
【０１１２】
３−ｔ−ブチル−８−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ステップＡ
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンにおける手法に従って、４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを用い（ステップＡにおける）、塩化アセチルの代わりに塩化ピバロイルを用い（ステップＣにおける）、最終リン酸溶液を１００℃に加熱して（ステップＣにおける）３−ｔ−ブチル−８−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを合成した。
【０１１３】
ステップＢ
３−ｔ−ブチル−８−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５００ｇ）および４８％  ＨＢｒ（１５ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流した。反応液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た。
Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２−０．１０Ｈ２Ｏ−０．１０ＥｔＯＡｃに関する元素分析の計算値：Ｃ７７．０４；Ｈ６．９７；Ｎ４．４０；実測値：Ｃ７７．０４；Ｈ６．９７；Ｎ４．４０。
【実施例１７】
【０１１４】
【化４８】
2007516218.tif 000041
【０１１５】
３−ｔ−ブチル−２−エチル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ステップＡ
２−ベンジル−４−メトキシ安息香酸（５ｇ）の２５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２の０℃溶液に、触媒量のＤＭＦおよび塩化オキサリル（２ｍＬ）の４０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。反応液を室温に温め、一晩攪拌してから、濃縮乾固し、トルエンから共沸させた（２×）。残渣を、５０ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、エチルアミン（１０ｍＬ、７０％水溶液）の０℃の２００ｍＬ  ＴＨＦ溶液に滴下により加えた。反応液を室温に温め、２時間攪拌してから、飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してから、ヘキサン類と粉砕して５．２ｇの２−ベンジル−Ｎ−エチル−４−メトキシベンズアミドを得た。
【０１１６】
ステップＢ
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンにおける手法に従って（ステップＣにおける）、２−（３−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに２−ベンジル−Ｎ−エチル−４−メトキシベンズアミドを用い、塩化アセチルの代わりに塩化ピバロイルを用い、最終リン酸溶液を１００℃に加熱して、標題化合物を合成した。
Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ２−０．３５Ｈ２Ｏに関する元素分析の計算値：Ｃ７７．３１；Ｈ７．５８；Ｎ４．１０；実測値：Ｃ７７．３２；Ｈ７．２９；Ｎ３．８３。
【実施例１８】
【０１１７】
【化４９】
2007516218.tif 000042
【０１１８】
３−ｔ−ブチル−６−メトキシ−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ステップＡ
２−ベンジル−４−メトキシ安息香酸（１４．２ｇ）の６００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、触媒量のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（８．７ｇ）の１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。反応液を一晩室温で攪拌してから、濃縮し、トルエンと共沸させた（２×）。残渣を、７００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。ｔ−ブチルアミン（１３．９ｇ）を加え、反応液を室温に温めた。１．５時間後、反応液を、５％ＫＨＳＯ４水でクエンチした。有機溶液を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水で１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると１５．９ｇの２−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−メトキシベンズアミドを得た。
【０１１９】
ステップＢ
２−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−メトキシベンズアミド（３．１ｇ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を、Ａｒにより１０分間掃流した。この溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ２．５Ｍヘキサン類溶液）を滴下により加えた。−７８℃で１時間攪拌後、塩化ピバロイル（０．９９ｇ）を滴下により加えた。反応液を、−７８℃で１０分間、次いで室温で１時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３×）してから、有機溶液を合わせて、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を２５ｍＬの８０％  Ｈ３ＰＯ４と合わせて、１００℃に３時間加熱した。反応液を氷に注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ジエチルエーテルとの粉砕により、２．７ｇの標題化合物を得た。
Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２に関する元素分析の計算値：Ｃ７８．１４；Ｈ６．８９；Ｎ４．５６；実測値：Ｃ７７．８１；Ｈ６．７７；Ｎ４．６５。
【実施例１９】
【０１２０】
【化５０】
2007516218.tif 000043
【０１２１】
２−エチル−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジメチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンにおける手法に従って（ステップＣにおける）、２−（３−フルオロベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに２−ベンジル−Ｎ−エチル−４−メトキシベンズアミドを用い、最終リン酸溶液を１００℃に加熱して、標題化合物を合成した。
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９４；実測値：２９４（ＦＡＢ）。
【実施例２０】
【０１２２】
【化５１】
2007516218.tif 000044
【０１２３】
６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−メトキシベンズアミド（３．１ｇ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を、Ａｒにより１０分間掃流した。この溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ２．５Ｍヘキサン類溶液）を滴下により加えた。−７８℃で１時間攪拌後、塩化アセチル（０．９９ｇ）を滴下により加えた。反応液を、−７８℃で１０分間、次いで室温で１時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３×）してから、有機溶液を合わせて、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を２５ｍＬの８０％  Ｈ３ＰＯ４と合わせて、１００℃に３時間加熱した。反応液を氷に注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ジエチルエーテルとの粉砕により、標題化合物を得た。
Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２−１．０Ｈ２Ｏに関する元素分析の計算値：Ｃ７２．０６；Ｈ６．０５；Ｎ４．９４；実測値：Ｃ７２．４０；Ｈ５．５２；Ｎ４．６１。
【実施例２１】
【０１２４】
【化５２】
2007516218.tif 000045
【０１２５】
６−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２５ｍＬのＤＭＦ中、６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．８５ｇ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２４０ｍｇ）の組合せを、６０℃で３０分間加熱してから、室温に冷却した。４−ブロモ−１−メトキシエタン（１ｍＬ）をシリンジを介して加え、反応液を室温で一晩攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３×）した。有機溶液を合わせて、水（１×）とブライン（１×）とで洗浄してから、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により固体が得られ、ジエチルエーテルと粉砕して標題化合物を得た。
Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３に関する元素分析の計算値：Ｃ７４．２８；Ｈ６．５５；Ｎ４．３３；実測値：Ｃ７４．３３；Ｈ６．５８；Ｎ４．１８。
【実施例２２】
【０１２６】
【化５３】
2007516218.tif 000046
【０１２７】
３−（６−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−アミニウムクロリド
ステップＡ
２５ｍＬのＤＭＦ中、６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．８５ｇ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１８６ｍｇ）の組合せを、６０℃で３０分間加熱してから、室温に冷却した。３−フタルイミド−１−ブロモプロパン（１ｍＬ）をシリンジを介して加え、反応液を室温で一晩攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３×）した。有機溶液を合わせて、水（１×）とブライン（１×）とで洗浄してから、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により固体が得られ、ジエチルエーテルと粉砕して５００ｍｇの２−［３−（６−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た。
【０１２８】
ステップＢ
２−［３−（６−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４６ｇ）を、２０ｍＬメタノールに溶解し、ヒドラジン（０．１００ｍＬ）を加えた。反応液を、室温で一晩攪拌してから、ブラインで希釈してＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により固体が得られ、過剰のＨＣｌで処理し、イソプロパノール／ジエチルエーテルから再結晶すると標題化合物を得た。
Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌに関する元素分析の計算値：Ｃ６６．９３；Ｈ６．４６；Ｎ７．８１；実測値：Ｃ６６．５７；Ｈ６．４１；Ｎ７．４７。
【実施例２３】
【０１２９】
【化５４】
2007516218.tif 000047
【０１３０】
２−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−３−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ステップＡ
２−［３−（６−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオンの手法に従って、３−フタルイミド−１−ブロモプロパンの代わりに臭化２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルを用いて、ｔ−ブチル２−（６−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルカルバメートを得た。
【０１３１】
ステップＢ
ｔ−ブチル２−（６−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルカルバメート（８００ｍｇ）を２００ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌガスを、５分間溶液を通して発泡させ、反応液を室温に温めた。４時間攪拌後、反応液をろ過して標題化合物の塩酸塩を白色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０９；実測値：３０９（ＦＡＢ）。
【０１３２】
以下の追加の化合物を、一般的に上記の手法、例えば、実施例１および２を用いて調製した。
【０１３３】
【表１】
2007516218.tif 000048
【０１３４】
下記の方法論を用いて、本発明の代表的化合物が評価され、Ｋｖ１．５アッセイにおいて活性を示すことが判明した。これにより、Ｋｖ１．５阻害剤および抗不整脈剤としての本発明の化合物の有用性が示され確認された。このタイプの化合物は、順方向の速度依存性を示し得、より速い脱分極速度または心拍数においてより大きくまたは優先的に外向きＫ＋電流の遮断を示す。このような化合物は、下記の電気生理学的試験において特定することができた。例えば、１Ｈｚおよび３Ｈｚの周波数で送達された一連の脱分極の間の、３Ｈｚで１０秒列の間に見られた遮断量が１Ｈｚにおける遮断量より多ければ、この遮断は「速度依存的」である。Ｋｖ１．５遮断剤はまた使用依存性を示し得て、外向きＫ＋電流の遮断が、心細胞の使用と共にまたは脱分極を繰り返す間に増大する。遮断の使用依存性は、所与の速度または周波数における、パルスまたは脱分極の列または系列における連続的な各脱分極によって、より高程度に生じる。例えば、１Ｈｚの周波数で１０回の脱分極列の間において、１０回目のパルスの遮断量が、その列の１回目のパルスの遮断量より多ければ、遮断は「使用依存的」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性と速度依存性の両方を示す。
【０１３５】
Ｋｖ１．５遮断剤はまた、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモットまたはヤギなど、これらに限らないが、種々の種からの心筋細胞または他の組織を用いて、天然ＩＫｕｒの電気生理学的試験によって特定できる。天然組織において、Ｋｖ１．５は、ホモオリゴマーとして、または他のＫｖファミリーメンバーとのヘテロオリゴマーとして存在し得るか、あるいは、βサブユニットとの複合体として存在し得る。本発明の化合物は、Ｋｖ１．５ホモオリゴマーもしくはヘテロオリゴマーまたはβサブユニットとの複合体のＫｖ１．５を遮断できる。
【０１３６】
Ｋｖ１．５アッセイ
ハイスループットＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーンである。このアッセイは、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的に影響を与える薬剤の活性を確認し、薬剤効力の機能的な尺度を提供する。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．、１（１〜２）：１２７〜１３５頁、２００３年）およびＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆＢｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．、８（１）；５０〜６４頁、２００３年）は、Ｋｖ１．５および他の電位作動型イオンチャネルについてこの機器の使用法を記載している。
【０１３７】
ヒト心臓からクローン化されたヒトＫｖ１．５カリウムチャネルαサブユニットを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍｌのＧ−４１８硫酸塩が補足されたハムの(Ｈａｍ‘ｓ）Ｆ１２培地中、９０％〜１００％集密度まで増殖させる。細胞を、ヴェルセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）による処理によって継代培養し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁化して、遠心分離する。この細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁し、生じた懸濁液を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ（商標）ＨＴ機器の細胞リザーバに入れる。
【０１３８】
電気生理学的記録は、Ｋ−グルコネート１００、ＫＣｌ４０、ＭｇＣｌ２  ３．２、ＥＧＴＡ  ３、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）５を含有し（ｍＭ）、ｐＨ７．３に調整した細胞内溶液により実施される。アムホテリシン（Ｓｉｇｍａ）を、３０ｍｇ／ｍｌの保存溶液として調製し、内部緩衝溶液中、０．１ｍｇ／ｍｌの最終使用濃度に希釈する。外部溶液はダルベッコのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、ＣａＣｌ２  ０．９０、ＫＣｌ  ２．６７、ＫＰＯ４  １．４７、ＭｇＣｌ２  ０．５０、ＮａＣｌ  １３８、ＮａＰＯ４  ８．１０を含有し（ｍＭ）、ｐＨは７．４である。すべての化合物は、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ保存溶液として調製される。化合物は外部緩衝液中に希釈され、次いで実験時に、薬物プレートからパッチプレート（Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅ）に移される（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６容量％）。
【０１３９】
Ｋｖ１．５イオン電流は、室温で記録される。膜電流は増幅され（ＲＭＳ〜１０ｐＡ）１０ｋＨｚでサンプル採取される。試験パルス前に１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）前パルス２００ｍｓを印加することにより、すべての実験においてリーク減算を行って、リークコンダクタンスを測定した。
【０１４０】
パッチクランプ刺激プロトコルは以下の通りである。
１．パッチプレートウェルに３．５μＬの外部緩衝液を充填する。
２．各ホールに１０ｍＶ、１６０ｍｓの電位差を印加することにより平面マイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）を決定する（ホール試験）。
３．細胞をピペットでパッチプレートに入れ、各パッチプレートウェルの底部に、１〜２μｍのホールを有する高抵抗シールを形成する。シール試験走査を行って、どれだけ多くのパッチプレートウェルがシールを形成した細胞を有するかを決定する。
４．細胞への電気的アクセスを確保するため、アムホテリシンを含有する細胞内溶液をパッチプレートの底面に４分間循環させる。
５．化合物添加前試験パルスを、パッチプレート上の各ウェルに印加する。プロトコル：１５秒間−８０ｍＶの膜保持電位において、細胞を電圧固定する。これに引き続き、５Ｈｚの刺激列（＋４０ｍＶまで、２７×１５０ｍｓの脱分極化）を適用する。＋４０ｍＶまでの膜電位ステップにより、外向き（正の）イオン電流が誘発される。
６．化合物をパッチプレートの各ウェルに添加する。化合物を５分間温置する。
７．化合物添加後試験パルスプロトコルを適用する。プロトコル：１５秒間−８０ｍＶの膜保持電位において、細胞を電圧固定する。これに引き続き、５Ｈｚの刺激列（＋４０ｍＶまで、２７×１５０ｍｓの脱分極）を適用する。
【０１４１】
データ解析はオフラインで行われる。薬物添加前と薬物添加後との間の一対比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定する。＋４０ｍＶ（５Ｈｚ列）への２７回目の脱分極の間のピーク制御電流の阻害％を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。濃度応答データにヒル方程式を適合させることにより、５０％電流阻害（ＩＣ５０）に必要な薬物濃度を決定する：制御％＝１００×（１＋（〔薬物〕／ＩＣ５０）ｐ）−１。
【０１４２】
各細胞に関して、４つの算術測定値が得られる。
１）シール抵抗
２）ベースライン測定値（＋４０ｍＶへの１回目の脱分極前の−７０ｍＶにおける５ｍｓから４５ｍｓの平均電流）
３）電流増加測定値（＋４０ｍＶへの１回目の脱分極の間の化合物前平均電流強さマイナス＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極の間の化合物前平均電流強さ）
４）ピーク電流（５Ｈｚ列時、＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極の間の最大電流強さ）。
【０１４３】
すべての測定値は、化合物添加前と添加後の双方の追跡の間に得られる。以下の場合、細胞はさらなる分析から除外される。
１）シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２）化合物前の時のベースライン測定値が＞±１００ｐＡである。
３）電流到達測定値が＞−０．２ｎＡである。
４）読み取り前ピーク測定値が＜４００ｐＡである。
【０１４４】
上述のハイスループットＫｖ１．５平面パッチクランプアッセイにおいて、上に挙げた化合物は、３３μＭ以下の濃度で、≧２０％阻害を提供する。
【０１４５】
原子吸光分析プロトコル：
このアッセイは、ＣＨＯ細胞において異種発現されたヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャネルを特異的に遮断する薬剤を、フレーム原子吸光分析（ＦＡＡＳ）を用い、Ｒｂ＋外向き電流により測定して特定する。イオンチャネル活性を測定するＦＡＡＳの利用は、Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７２：１４９〜１５５頁、１９９９年からのものである。
【０１４６】
ヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を、上記の通り培養し、次いで、トリプシン−ＥＤＴＡにより採集して、培地で洗浄する。
１．１ウェル当たり４０，０００個の細胞を９６ウェルの細胞培養プレート（アッセイプレート）に播種し、細胞を、３７℃で４８時間増殖させる。
２．培地を除去し、２００μｌのＲｂロードバッファ（Ａｕｒｏｎａ  Ｂｉｏｍｅｄ、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー）を、５％ＣＯ２下、３７℃で３時間かけて加える。
３．細胞を、２００μｌのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で５回洗浄した後、試験化合物または０．５％ＤＭＳＯを含有する１００μｌのＨＢＳＳを加える。
４．１０分後、１４０ｍＭ  ＫＣｌを含有する１００μｌのＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水を加え、プレートを静かに振盪しながら、室温で５分間、温置する。
５．その後直ちに、１５０μｌの上澄み液を、新鮮な９６ウェルプレートに移し、残存する上澄み液を吸引する。
６．１２０μｌのＣｅｌｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー）を、アッセイプレートに加え、分析前に、１０分間振盪する。
７．ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ機器（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー）を用いて、上澄み液（ＳＵＰ）とライセート（ＬＹＳ）のサンプルにおけるＲｂ含量を測定する。
％ＦＬＵＸ＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。％ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））。式中、Ａは、試験化合物存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは、１０ｍＭ塩化（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは、０．２５ＤＭＳＯ存在下での％ＦＬＵＸである。
【０１４７】
上記ＡＡＳアッセイにおいて、上記に挙げた化合物は、２５μＭ以下の濃度で、≧２５％阻害を提供する。
【０１４８】
本発明の化合物は、有効成分化合物と、温血動物の体内における作用部位との接触に影響を与える任意の手段により、病気、疾病および疾患の、本発明による治療または予防のために投与できる。例えば、投与は、経口、（経皮を含む）局所、眼内、頬側、鼻腔内、吸入、膣内、経直腸、嚢内および非経口であり得る。本明細書に用いられている用語の「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内の注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与様式を言う。
【０１４９】
これら化合物は、個々の治療薬として、または治療薬の組合せにおいて、医薬品に関連した使用に利用できる任意の従来の手段によって投与できる。これらは、単独で投与できるが、一般には、選択された投与経路および標準的な医薬慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【０１５０】
本開示の目的のための温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界のメンバーであり、哺乳動物および鳥類が含まれる。
【０１５１】
投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、疾病の程度、存在する場合は併用治療の種類、治療の頻度および望まれる効果の性質に依る。通常は、有効成分化合物の１日の用量は、１日当たり、約１ミリグラム〜５００ミリグラムとなる。通常、所望の結果を得るためには、１回または複数回の適用において、１日当たり、１０ミリグラムから１００ミリグラムが有効である。これらの用量は、上記の病気、疾病および疾患、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍などの心不整脈、脳卒中およびうっ血性心不全などの血栓塞栓事象、および免疫抑制の治療および予防にとって有効な量である。
【０１５２】
有効成分は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣剤、顆粒剤および散剤などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤および懸濁剤などの液体剤形において、経口投与できる。また、有効成分は、分散剤、懸濁剤または液剤などの滅菌液体剤形において、非経口的に投与できる。有効成分を投与するために、局所投与に関しては、軟膏、クリーム、滴剤、経皮用パッチまたは粉末として、眼用投与に関しては、眼科用液剤または懸濁剤形成物として、すなわち、点眼剤として、吸入または鼻腔内投与に関しては、エアロゾルスプレーまたは粉体組成物として、経直腸また経膣投与に関しては、クリーム、軟膏、スプレーまたは坐剤として、他の剤形もまた、使用できる。
【０１５３】
ゼラチンカプセル剤は、有効成分および乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含有する。圧縮錠剤を作製するために、同様な希釈剤を用いることができる。数時間にわたる薬剤の継続的放出を提供するために、錠剤とカプセル剤の双方が、徐放製品として製造できる。圧縮錠剤は、不快な味を遮蔽するため、および環境空気から錠剤を保護するために、糖コーティングまたはフィルムコーティングできるか、あるいは胃腸管内における選択的崩壊のために、腸溶コーティングできる。
【０１５４】
経口投与のための液体剤形は、患者受容性を高めるために、着色料および着香料を含有し得る。
【０１５５】
一般に、水、好適な油、生理食塩水、水性デキストロース、（ブドウ糖）、および関連糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口液剤にとって好適な担体である。経口投与用液剤は、有効成分の水溶性の塩、好適な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含有することが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独で、または組合せにおいて、好適な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムもまた用いられる。また、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの防腐剤を含有できる。
【０１５６】
好適な医薬担体は、この分野における標準的な参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１５７】
吸入による投与に関して、本発明の化合物は、加圧容器またはネブライザーからエアロゾルスプレーの提供形態において、便利に送達され得る。化合物はまた、製剤化できる粉体として送達でき、粉体組成物は、吹送粉体吸入装置の補助により、吸入できる。吸入用の好ましい送達システムは、式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として、炭化フッ素または炭化水素などの適した噴射剤中で製剤化できる計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。
【０１５８】
眼用投与に関しては、化合物が、眼表面との接触を十分な時間、維持され、化合物が、角膜および眼の内部領域まで浸透できるように、適切な眼科用ビヒクル中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液または懸濁液によって眼科用製剤が製剤化できる。
【０１５９】
本発明の化合物投与のための有用な医薬剤形としては、これらに限らないが、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤および経口懸濁剤が挙げられる。
【０１６０】
標準的なツーピースハードゼラチンカプセル各々に、１００ミリグラムの粉末化有効成分、１５０ミリグラムの乳糖、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセル剤が調製される。
【０１６１】
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中に有効成分の混合物を調製し、容量型ポンプにより、ゼラチン内へ注入して、１００ミリグラムの有効成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤が形成される。カプセル剤を洗浄し、乾燥する。
【０１６２】
多くの錠剤が、単位剤形が１００ミリグラムの有効成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムの澱粉および９８．８ミリグラムの乳糖となるように、従来の手順により調製される。嗜好性の増加または吸収遅延のために適切なコーティングを適用できる。
【０１６３】
注射による投与のために好適な非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール中、１．５重量％の有効成分を攪拌することにより調製される。この溶液を、注射用の水により容量に作製し滅菌する。
【０１６４】
経口投与用の水性懸濁液は、各５ミリリットルが、１００ミリグラムの微細分割有効成分、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および０．０２５ミリリットルのバニリンを含有するように調製される。
【０１６５】
本発明の化合物が段階的に、または他の治療薬と共に投与される場合、一般に同一の剤形を用いることができる。薬物が、物理的組合せにおいて投与される場合、その剤形および投与経路は、組み合わされる薬物の適合性に依存して選択する必要がある。したがって、共投与と言う用語は、２種の薬剤の同時投与または逐次投与、あるいは、２種の有効成分の一定の用量組合せとしての投与を含むものとして理解される。
【０１６６】
本発明の化合物は、単独有効成分として、あるいはキニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどのＫｖ１．５の遮断活性を有する他の抗不整脈剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどのＫｖ１．５の遮断活性を有する他の化合物、または、これらに限らないが、ベナゼピン、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペルインドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのＡＣＥ阻害剤などの他の心血管剤、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト類、ジゴキシンなどの強心配糖体類、Ｌタイプカルシウムチャネル遮断剤、Ｔタイプカルシウムチャネル遮断剤、選択的および非選択的β遮断剤、免疫抑制化合物、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどのアスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ類、ワルファリン、Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画性ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどのＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤およびＰ２Ｔ受容体アンタゴニストなどの第２の有効成分と組み合わせて投与できる。本発明の化合物はまた、単独有効成分として、あるいはペースメーカーまたは除細動装置と組み合わせて投与できる。
【国際調査報告】
2007516218.tif 000059