(57)【要約】  エアロゾル化されたインシュリンを生成するための液体エアロゾル配合物はインシュリン、及びキャリアの気化時に熱劣化からインシュリンを保護する少なくとも一つの高揮発性キャリアを含む。キャリアはエタノールと水の混合物であることができ、液体エアロゾル配合物は噴射薬を含まない。エアロゾル生成装置は加熱された流路に液体エアロゾル配合物を通過して液体をインシュリンを連行する蒸気に変換し、それを空気と混合してエアロゾルを形成することによってエアロゾル化されたインシュリンを生成する。インシュリン粒子はハンドヘルドの吸入器によって生成される乾燥したインシュリン粒子であることができる。配合物におけるインシュリンの濃度、流路のサイズ及び／又は流路を加熱する熱量を制御することによって、エアロゾルは吸入器を使用して肺の目標部分に送出されるように１〜３μｍ又は１μｍ未満の選択された質量メジアン空気力学的粒径を与えることができる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
インシュリン、及びキャリアの気化時に熱劣化からインシュリンを保護する少なくとも一つの高揮発性キャリアを含み、かつ噴射薬を含まない、エアロゾル化されたインシュリンからなる気化エアロゾルを形成するために適応された液体エアロゾル配合物。
【請求項２】
キャリアがエタノールであり、液体配合物が少なくとも５０℃の温度である請求項１に記載の液体エアロゾル配合物。
【請求項３】
第二成分がヒトインシュリンである請求項１に記載の液体エアロゾル配合物。
【請求項４】
５重量％以下のヒトインシュリンを含む請求項３に記載の液体エアロゾル配合物。
【請求項５】
キャリアが１０〜９０容量％のエタノール及び９０〜１０容量％の水を含む請求項１に記載の液体エアロゾル配合物。
【請求項６】
インシュリンがキャリアに溶解される請求項１に記載の液体エアロゾル配合物。
【請求項７】
キャリアがエタノールであり、インシュリンがヒトインシュリンである請求項１に記載の液体エアロゾル配合物。
【請求項８】
加熱時に蒸気を形成し、蒸気が周囲空気と混合される時に本質的にインシュリンからなるエアロゾル粒子からなるエアロゾルを生成するように配合された請求項１に記載の液体エアロゾル配合物。
【請求項９】
エアロゾル粒子が実質的に乾燥した固体粒子である請求項８に記載の液体エアロゾル配合物。
【請求項１０】
本質的にキャリア及びインシュリンからなる請求項１に記載の液体エアロゾル配合物。
【請求項１１】
蒸気に連行されるエアロゾル粒子を含有する噴射薬不含エアロゾルであって、エアロゾル粒子の実質的に全てが本質的にインシュリンからなり、蒸気が本質的に気化された液体キャリアからなる噴射薬不含エアロゾル。
【請求項１２】
エアロゾルが０．０１〜１μｍ又は１〜３μｍの質量メジアン空気力学的粒径を有する請求項１１に記載のエアロゾル。
【請求項１３】
キャリアがエタノールと水の混合物である請求項１１に記載のエアロゾル。
【請求項１４】
蒸気に連行されるインシュリンのエアロゾル粒子を含有するエアロゾルであって、エアロゾル粒子が本質的にインシュリンからなり、蒸気が噴射薬を含まず、エアロゾルが０．０１〜１μｍ又は１〜３μｍの質量メジアン空気力学的粒径を有するエアロゾル。
【請求項１５】
下記のものを含むエアロゾル生成装置：
高揮発性キャリア及びインシュリンを含む液体エアロゾル配合物の液体源；
液体源と流体連通する流路；及び
流路の加熱部分において液体エアロゾル配合物を加熱して蒸気を生成し、それを空気と混合してエアロゾルを生成するように配置された加熱器。
【請求項１６】
キャリアがエタノールである請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項１７】
インシュリンがヒトインシュリンである請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項１８】
キャリアがエタノールと水の混合物である請求項１７に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項１９】
少なくとも２０容量％の水を含む請求項１７に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項２０】
インシュリンがキャリアに溶解される請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項２１】
液体エアロゾル配合物が噴射薬を含まない請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項２２】
エアロゾルが本質的にインシュリンからなるエアロゾル粒子を含む請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項２３】
加熱器が液体エアロゾル配合物を約１００〜１５０℃に加熱するように操作可能である請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項２４】
エアロゾル粒子が本質的に実質的に乾燥した固体粒子からなる請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項２５】
下記のものをさらに含む請求項１５に記載のエアロゾル生成装置：
電力源；及び
流路において液体エアロゾル配合物を気化するのに有効な温度範囲で加熱器を維持するように電力を電力源から加熱器へ送出するように操作可能な制御器。
【請求項２６】
液体源と流路の間に配置された少なくとも一つの弁をさらに含む請求項２５に記載のエアロゾル生成装置であって、制御器が弁を作動して流路を開閉し、液体源から流路への液体エアロゾル配合物の流れを制御するように操作可能であるエアロゾル生成装置。
【請求項２７】
エアロゾルがエアロゾル生成装置の使用者によって吸入されるマウスピース；
圧力センサ；
空気がマウスピースに供給される空気路；及び
空気路を開閉する弁
をさらに含む請求項２５に記載のエアロゾル生成装置であって、制御器が使用者がマウスピースで吸入して空気をマウスピース中に供給させるときに圧力センサがマウスピースにおける圧力低下を検出した後の予め決められた時間内に弁を作動するように操作可能であるエアロゾル生成装置。
【請求項２８】
流路が予め決められた容積を有する計量チャンバーを含み、エアロゾル生成装置が流路の加熱部分中へ予め決められた容量に等しい液体エアロゾル配合物の量を送出するように操作可能な放出部材を含む請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項２９】
ハンドヘルドの吸入器である請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項３０】
液体源がエアロゾル生成装置に除去可能に取り付けられている請求項１５に記載のエアロゾル生成装置。
【請求項３１】
下記のものを含むエアロゾル生成装置：
キャリア及びインシュリンを含む液体エアロゾル配合物の液体源；
液体源と流体連通する流路；及び
流路の加熱部分における液体エアロゾル配合物を加熱して蒸気を生成し、それを空気と混合してエアロゾルを生成するように配置された加熱器。
【請求項３２】
下記工程を含むエアロゾルを生成する方法：
（ａ）高揮発性キャリア及びインシュリンを含む液体エアロゾル配合物を流路に供給する；
（ｂ）流路の加熱部分における液体エアロゾル配合物を加熱して蒸気を生成する；及び
（ｃ）蒸気を空気と混合してエアロゾル化されたインシュリン粒子を生成する。
【請求項３３】
キャリアがエタノールを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
キャリアが水をさらに含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
インシュリンがヒトインシュリンである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
キャリアがエタノール及び少なくとも１０容量％の水を含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
インシュリンがキャリアに溶解される請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
液体エアロゾル配合物が噴射薬を含まない請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
エアロゾルが本質的にインシュリンからなるエアロゾル粒子を含む請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
エアロゾル粒子が１μｍ未満の質量メジアン空気力学的粒径を有する請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
エアロゾル粒子が本質的に実質的に乾燥した固体粒子からなる請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
エアロゾルのエアロゾル粒子が３ミクロン未満の質量メジアン空気力学的粒径を有する請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
流路が毛管サイズの円形流路であり、エアロゾル粒子が毛管路の内径より少なくとも４倍小さい質量メジアン空気力学的粒径を有する請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
下記工程をさらに含む請求項３２に記載の方法：
液体エアロゾル配合物の予め決められた容量を流路の加熱部分中に供給する；及び
液体エアロゾル配合物の予め決められた容量を加熱して蒸気を生成する。
【請求項４５】
マウスピースを含むエアロゾル生成装置を使用して（ａ）〜（ｃ）が実施される請求項３２に記載の方法であって、下記工程をさらに含む方法：
マウスピースで吸入する使用者によって起こされるエアロゾル生成装置のマウスピースにおける圧力低下を検出する；
圧力低下を検出した後、液体エアロゾル配合物の予め決められた容量を流路の加熱部分中に供給する；及び
マウスピースを通してエアロゾルを使用者に送出する。
【請求項４６】
エアロゾルを連続的に生成することを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
下記工程をさらに含む請求項３２に記載の方法：
エアロゾル生成装置に取り付けられた第一流体送出集成体を使用して（ａ）〜（ｃ）を実施する；
エアロゾル生成装置から第一流体送出集成体を除去する；
第二流体送出集成体をエアロゾル生成装置に取り付ける；及び
第二流体送出集成体を使用して（ａ）〜（ｃ）を繰り返す。
【請求項４８】
第一流体送出集成体が第一液体エアロゾル配合物を供給し、第二流体送出集成体が第一液体エアロゾル配合物とは異なる第二液体エアロゾル配合物を供給する請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
第一質量メジアン空気力学的粒径を有するエアロゾル粒子を含む第一エアロゾルを第一流体送出集成体で生成し、第一質量メジアン空気力学的粒径とは異なる第二質量メジアン空気力学的粒径を有するエアロゾル粒子を含む第二エアロゾルを第二流体送出集成体で生成することを含む請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
下記工程を含むエアロゾルを生成する方法：
（ａ）インシュリンを含む液体エアロゾル配合物を流路に供給する；
（ｂ）流路の加熱部分において液体エアロゾル配合物を加熱して蒸気を生成する；及び
（ｃ）蒸気を空気と混合してエアロゾル化されたインシュリン粒子を生成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病は世界の人口のかなりの部分を冒す。糖尿病の徴候は高血糖及びインシュリンの低減した生成又は放出を伴う。Ｉ型糖尿病は膵臓がインシュリンの生成を停止した状態であり、その状態は幼少時代に始まることが多い。ＩＩ型糖尿病は糖尿病性組織によるインシュリンに対する遅い応答及び減少したインシュリン分泌を特徴とする最も一般的な型の糖尿病である。Ｉ型糖尿病は幼少発生糖尿病として知られ、ＩＩ型糖尿病は成人発生糖尿病として知られている。
【背景技術】
【０００２】
インシュリンに対する低下した応答又は低レベルのインシュリンの結果として、血中グルコースレベルは慢性的に高くなり、正常な身体の化学が変わり、それは多くの器官において微小血管系の破壊に導きうる。糖尿病は失明、切断及び腎臓破壊を起こしうる。さらに、糖尿病の副作用の医療的治療は職場における生産性を低下することに導く。
【０００３】
エアロゾルは微細な固体又は液体粒子のガス状懸濁物である。薬物を添加したエアロゾルは呼吸器又は全身性の病気の治療に有用であり、そこではエアロゾルはエアロゾル生成器によって生成され、局所性又は全身性の吸収のために患者の肺中に吸入される。
【発明の開示】
【０００４】
所望の粒径を有するエアロゾル化されたインシュリンを製造するためのインシュリンを含む液体エアロゾル配合物が提供される。さらに、エアロゾル生成装置及びエアロゾル化されたインシュリンを生成するための方法が提供される。
【０００５】
気化によってエアロゾルを生成するための液体エアロゾル配合物の一実施態様は噴射薬を含まない熱保護剤液体キャリア及びインシュリンを含む。好ましい実施態様では、熱保護剤液体キャリアは少なくとも一つの高揮発性液体であり、それは加熱すると蒸気を形成することができ、それは蒸気がより冷たい空気と混合されるときに認識しうる凝縮エアロゾルを形成しない。即ち、蒸気は冷たい空気と混合されるとき実質的に蒸気の形態のままである。
【０００６】
エアロゾルを生成するためのエアロゾル生成装置の一実施態様は液体源、及び液体源と流体連通する流路を含む。液体源は熱保護剤キャリア及びインシュリンを含む、噴射薬を含まない液体エアロゾル配合物を含む。好ましい実施態様では、キャリアはキャリアの気化中にインシュリンを熱劣化から保護する少なくとも一つの高揮発性液体を含む。流路中の液体を加熱して蒸気を生成するために加熱器が配置される。蒸気は流路の出口端を出て、空気と混合されてエアロゾルを生成する。好ましい実施態様では、エアロゾルはエアロゾル化されたインシュリン粒子を含む。
【０００７】
エアロゾルを生成する方法の一実施態様は、熱保護剤キャリア及びインシュリンを含む液体を流路に供給し、流路中の液体を加熱して蒸気を生成し、それを流路から出すことを含む。蒸気は空気と混合され、所望の粒径を有するエアロゾル化されたインシュリンを生成する。
【０００８】
図面の簡単な記述
図１は加熱された毛管路を有するエアロゾル生成器を示す。
【０００９】
図２はキャップを除去したエアロゾル生成装置の一実施態様の透視図である。
【００１０】
図３はキャップを装着した図２のエアロゾル生成装置を示す。
【００１１】
図４はエアロゾル生成装置の一実施態様を示す。
【００１２】
図５はエアロゾル生成装置の流体送出集成体の一実施態様を示す。
【００１３】
図６は二つの電極を含む毛管路の一実施態様を示す。
【００１４】
図７は毛管を加熱するために使用された様々なエネルギーレベルでプロットされた、スロート及びフィルターを有する単一工程エアロゾル捕獲装置における全インシュリン回収率のグラフである。
【００１５】
図８は加熱器の様々な目標抵抗でプロットされた、スロート及びフィルターを有する単一工程エアロゾル捕獲装置における全インシュリン回収率のグラフである。
【００１６】
図９は毛管を加熱するために使用される様々なエネルギーレベルでプロットされた単一工程エアロゾル捕獲装置のフィルターでのインシュリン回収率のグラフである。
【００１７】
図１０は加熱器の様々なターゲット抵抗でプロットされた単一工程エアロゾル捕獲装置のスロートでのインシュリン回収率のグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
噴射薬を含まない液体エアロゾル配合物、エアロゾル生成装置及びエアロゾル化されたインシュリンを生成するための方法が提供される。
【００１９】
液体エアロゾル配合物は制御された粒径を有するエアロゾル化されたインシュリン粒子を生成することができる。例えば、液体エアロゾルインシュリン含有配合物は目標とした送出のために望ましい質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有するエアロゾルを製造するために使用されることができる。肺送出のためには、より小さい粒径の粒子が気管支送出または口腔咽頭部もしくは口への送出のためより望ましい。好ましい実施態様では、液体エアロゾル配合物はインシュリンの肺送出を達成するために効果的である制御された粒径を有するエアロゾル化されたインシュリンを製造するために使用されることができる。
【００２０】
液体エアロゾル配合物は少なくとも一つの熱保護剤高揮発性キャリア及びインシュリンを含む。好ましい実施態様では、キャリアは少なくとも一つの熱保護剤液体であり、インシュリンはキャリア中に溶解される。しかしながら、液体エアロゾル配合物は代替的に、熱保護剤高揮発性キャリアにおけるインシュリンの懸濁物であることができる。他の実施態様では、液体エアロゾル配合物は乳剤であることができる。インシュリンの如き蛋白質は熱に敏感であることが十分に理解されているが、インシュリン及び少なくとも一つの熱保護剤キャリアを含有する液体配合物はインシュリンの熱劣化なしで気化によってエアロゾル化されることができる。
【００２１】
好ましい実施態様では、液体エアロゾル配合物は噴射薬を含有せず、液体エアロゾル配合物は加熱することによって気化され、生じた蒸気を空気と接触することによってエアロゾル化される。好ましい実施態様では、空気は周囲空気である。
【００２２】
ここで使用される用語「高揮発性キャリア」は、加熱することによって気化され、生じた蒸気が周囲空気と混合されるとき、実質的に蒸気状態のままであり、かつ２５℃より高い沸点を有する液体を意味する。液体エアロゾル配合物中のインシュリンは、液体エアロゾル配合物が気化されかつ周囲空気と混合されるとき、エアロゾルを形成する。少なくとも一つの高揮発性キャリア及びインシュリンを組み合わせることによって、好ましい実施態様では、エアロゾル配合物は実質的にインシュリンだけからなる液体及び／又は固体エアロゾル粒子、即ち高揮発性キャリアを実質的に含有しないエアロゾル粒子、を含有するエアロゾルを製造するために使用されることができる。
【００２３】
高揮発性キャリアは低い沸点を有する。好ましい実施態様では、高揮発性キャリアは１００℃以下の沸点を有し、１００℃は雰囲気圧での水の沸点である。好ましい高揮発性キャリアはエチルアルコール（エタノール）であり、それは１雰囲気圧で約７８℃の沸点を有する。エタノールは他の液体と組み合わせて使用されることができる。例えば９０容量％までの水を含有するエタノール／水溶液を使用できる。他の好ましい実施態様では、液体エアロゾル配合物はキャリアとして約１０〜９０容量％の水及び９０〜１０容量％のエタノールを含有することができる。エタノールは吸入によって投与される薬品においてＦｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）が認めた賦形剤である。
【００２４】
エタノール及び他の好適な高揮発性キャリアは、加熱されて蒸気状態になるとエアロゾルを形成するインシュリンを含有する液体エアロゾル配合物のための溶媒及び熱保護剤として使用されることができ、蒸気は空気と混合され、そこではキャリアは実質的に蒸気状態でのみ存在する。即ち、キャリアのエアロゾルは実質的に形成されない。従って、かかるエアロゾル中のエアロゾル粒子は実質的にインシュリンの粒子のみである。液体エアロゾル配合物が溶液であり、インシュリンがそれに溶解されるとき（例えば、もし望むなら、ｐＨ調節剤を添加して溶液中のインシュリンの溶解性を変えることができる）、好ましい実施態様では、エアロゾル粒子は実質的にインシュリンのみである。エタノール及び水は液体エアロゾル配合物を十分に高い温度に加熱することによって液体から蒸気へ変換される。好ましい実施態様では、液体エアロゾル配合物から生成されたエアロゾルにおけるエタノール及び水の濃度は、エタノール蒸気及び水蒸気がエアロゾルに実質的に変換しないようにエタノール及び水が混合される空気におけるエタノール及び水の飽和限界以下である。結果として、エタノールは吸入による送出のためにエアロゾルを形成するために使用されるときに実質的に蒸気相のままである。
【００２５】
ここで使用される用語「インシュリン」はウシ、ブタ又はヒトのインシュリンの如き哺乳類のインシュリンに関し、それらの配列及び構造は公知である。ウシ、ブタ又はヒトのインシュリンは好ましい哺乳類のインシュリンであるが、ヒトのインシュリンがより好ましい。用語「インシュリン」はインシュリン類似体、天然に抽出されるヒトのインシュリン、組換え製造されたヒトのインシュリン、ウシ及び／又はブタ起源から抽出されるインシュリン、組換え製造されたウシ及びブタのインシュリン及びこれらのインシュリン製品のいずれかの混合物を包含するように解釈される。用語「インシュリン」は実質的に精製された形で糖尿病の治療に通常使用されるポリペプチドを包含することを意図されるが、追加の賦形剤を含む、その商業的に入手可能な医薬の形の用語の使用を包含する。インシュリンは好ましくは組換え製造され、脱水（完全に乾燥）されるか又は溶液であってもよい。「インシュリン類似体」として知られるインシュリンの形は特に限定されないが、上で規定したように用語「インシュリン」によって包含される「モノマーインシュリン」、「スーパーインシュリン類似体」、「肝選択性インシュリン類似体」などを含み、そこではポリペプチド鎖内の一以上のアミノ酸が代替アミノ酸で置換されるか及び／又は一以上のアミノ酸が欠失されるか又は一以上の追加のアミノ酸がポリペプチド鎖又はアミノ酸配列に付加され、それらは血中グルコースレベルを低下する際にインシュリンとして作用する。
【００２６】
好ましい実施態様では、０．１％〜１０％、０．１〜５％、０．２〜３％、０．３〜２％又は０．４〜１％のインシュリンをｗ／ｖ％で含有する液体インシュリン配合物は吸入によるインシュリンの治療的に有効な用量を送出するためのエアロゾルを生成するために使用されることができる。配合物におけるインシュリンの濃度はかかるエアロゾルにおけるインシュリンの量を制御するために変更されることができる。液体配合物は所望により賦形剤、例えば保護剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁剤、ｐＨ調整剤、緊張剤、亜鉛の如き金属イオンなどを含有することができる。
【００２７】
好ましい液体インシュリン配合物はインシュリン溶液を含み、そこではインシュリンはエタノール及び水の混合物の如き高揮発性キャリアに溶解される。
【００２８】
上述のように、少なくとも一つの高揮発性キャリア及びインシュリンは液体中の固体粒子、即ち高揮発性液体キャリアにおけるインシュリンの固体粒子、を含む懸濁物で代替的に与えられることができる。上記溶液でのように、かかる懸濁物は実質的にインシュリン成分だけからなるインシュリンの液体及び／又は固体エアロゾル粒子を含有するエアロゾルを形成するために加熱されることができる。
【００２９】
好ましい実施態様では、液体エアロゾル配合物は毛管サイズの流路を通って流れ、そこで液体は十分に高い温度に加熱されて液体を気化する。蒸気は流路から出て、ガス、典型的には周囲空気と混合し、エアロゾルを生成する。エアロゾルは好ましくは実質的にインシュリン成分のエアロゾル粒子であり、それは使用者によって吸入される。かくして製造されたエアロゾル化インシュリン粒子のサイズは肺への送出のために制御されることができる。
【００３０】
高揮発性液体エアロゾル配合物は連続的なエアロゾル又は間欠的なエアロゾルを生成する固定又は携帯のエアロゾル生成装置を使用してエアロゾル化されることができる。図１は固定及びハンドヘルドのエアロゾル生成装置の概略を示し、そこではエアロゾル生成装置２１は入口３１及び出口２５を有する流路２３、流路２３を加熱する加熱器２７、電力を加熱器２７に供給する電力源２９、インシュリン配合物を含む液体源３３、配合物を流路の入口３１に供給するための弁又はポンプ３５、患者がマウスピースで吸入するときに圧力低下を検出する任意のセンサ３７を有する任意のマウスピース３９を含む。制御エレクトロニクス（図示せず）は配合物の気化を実施するために加熱器及び弁／ポンプを操作するように使用されることができる。
【００３１】
携帯可能なハンドヘルドのエアロゾル生成装置が図２〜４に示され、それらの図は吸入による送出のために液体エアロゾル配合物のエアロゾルを生成するために使用されることができる別のエアロゾル生成装置１００の具体的実施態様を示す。エアロゾル生成装置１００はハウジング１０２；マスターオン／オフスイッチ（図示せず）を活性化する除去可能な保護キャップ１０４；液体源１０６及び加熱装置１３０を含む流体送出集成体１１０；ディスプレイ１１４；バッテリー装置１１６；充電ジャック１１８；制御エレクトロニクス１２０；圧力センサ１２２；空気入口１２４；エアロゾル生成装置１００から流体送出集成体１１０を脱着するためのレリース１２６；手動作動されるマスター活性化スイッチ１２８；空気路１３２及び除去可能なマウスピース１３４を含む。図２はエアロゾル生成装置１００から除去されたキャップ１０４を示し、図３は装着されたキャップを示す。
【００３２】
好ましい実施態様では、流体送出集成体１１０はいかなる好適な取り付け構造によってもエアロゾル生成装置１００の一部に除去可能に取り付けることができる。例えば、流体送出集成体１１０がエアロゾル生成装置に取り付けられるとき、加熱装置１３０との電気的接点を作るためにエアロゾル生成装置に導電性接点（図示せず）を設けることができる。かかる実施態様では、エアロゾル生成装置の湿潤成分を含む流体送出集成体１１０は完全な装置として蒸気生成装置において置換されることができる。以下に記載のように、流体送出集成体１１０は制御された粒径を有するエアロゾルを与えることができる。様々な組成物及び／又は粒径を有するエアロゾルを与えることができる様々な流体送出集成体１１０はエアロゾル生成装置において交換されることができる。もし望むなら、エアロゾル生成装置はエアロゾル生成装置から脱着する交換可能な流体源を含むことができる。
【００３３】
流体送出集成体１１０は液体源１０６に含まれる液体が消費された後に交換されることができる。同じ又は異なる配合物を含有する液体源を含み、かつ同じ又は異なるエアロゾル粒径を生成する流体送出集成体１１０はそのときエアロゾル生成装置に設置されることができる。
【００３４】
図５は液体源１０６及び加熱装置１３０を含む流体送出集成体１１０の一部を示す。液体は流路１５０を通って液体源１０６から加熱装置１３０へ供給される。
【００３５】
液体源１０６はある容量の液体１５３を含有するための液溜め１５２を含む。一実施態様では、液体源１０６は選択された回数の選択された容積の用量を送出するための液体容量を有する。例えば、用量は５μｌであることができ、液溜め１５２は多数回の用量を含むように寸法決めされることができる。好ましくは、液体源は約１０用量〜約５００用量、例えば５０〜２５０用量を含むことができる。しかしながら、液体源は各用量が別個の液溜めに包装される多数回用量構成要素の如き他の配置構成を含むことができる。液体源に含まれる液体はインシュリンが溶解又は懸濁される液体であることができ、それは上記のように所望のエアロゾルを生成するためにエアロゾル生成装置において気化及びエアロゾル化されることができる。
【００３６】
液体源１０６は上流流路１５４を含み、それは液溜め１５２から流路１５０への流体連通を与える。エアロゾル生成装置１００は液体源１０６から加熱装置１３０中への液体の流れを制御するように配置された少なくとも一つの弁を含む。例えば、エアロゾル生成装置は流路における液体の流れを制御するための単一の弁（図示せず）、又は複数の弁を含んでもよい。好ましい実施態様では、エアロゾル生成装置は入口弁１５６及び出口弁１５８を含む。入口弁１５６は流路１５０の入口を開閉するように操作可能であり、それは液体源１０６から流路１５０中への液体の供給を制御する。出口弁１５８は流路１５０の出口端を開閉するように操作可能であり、それは流路１５０から加熱された流路１６０中への液体の供給を制御する。
【００３７】
エアロゾル生成装置１００は入口弁１５６と出口弁１５８の間の流路１５０に位置される計量チャンバー１６２を含むことが好ましい。計量チャンバー１６２はエアロゾル化された薬剤の一回用量に相当する量の液体の如き予め決められた量の液体を含有するように寸法決めされることが好ましい。以下により詳細に記載されるように、液体充填サイクル時に計量チャンバー１６２を開放し、液体送出サイクル時に計量チャンバーを空にするために放出部材（図示せず）を使用することができる。
【００３８】
流体送出集成体１１０の加熱装置１３０は加熱された流路１６０を含む。加熱された流路１６０は毛管サイズの流路（以下、「毛管路」として言及される）であることが好ましい。毛管路１６０は開放入口端１６６、及び反対の開放出口端１６８を含む。エアロゾル生成装置１００の操作中、液体は流路１５０から入口端１６６の毛管路１６０中に供給される。
【００３９】
毛管路１６０は円、楕円、多角形などの均一又は不均一な横断面形状を有することができる。もし望むなら、毛管路の異なる部分は異なる断面形状を有することができる。以下に記載されるように、毛管路１６０のサイズはその横断面積によって規定されることができる。例えば、毛管路は０．０１〜１０ｍｍ、好ましくは０．０５〜１ｍｍ、より好ましくは０．１〜０．５ｍｍの最大横方向寸法を有することができる。あるいは、毛管路はその横断面積によって規定されることができ、その横断面積は８×１０−５〜８０ｍｍ２、好ましくは２×１０−３〜８×１０−１ｍｍ２、より好ましくは８×１０−３〜２×１０−１ｍｍ２であることができる。
【００４０】
同じ出願人の米国仮特許出願ＮＯ．６０／４０８２９５（２００２年９月６日出願、その内容を参照としてここに組み入れる）に記載されるように、毛管路１６０の実施態様は出口区域を含むことができ、それはエアロゾル生成装置１００によって生成されるエアロゾルの粒径を制御するように、毛管路の出口端１６８を出る蒸気の速度、即ち蒸気の出口速度を制御する。
【００４１】
毛管路を形成する材料は金属、プラスチック、ポリマー、セラミックス、ガラス、又はこれらの材料の組み合わせを含むいかなる好適な材料であることもできる。好ましくは、材料は毛管路に生成される温度及び圧力に耐え、またエアロゾルの多数回用量を生成するために利用される繰り返し加熱サイクルに耐えることができる耐熱性材料である。加えて、毛管路を形成する材料はエアロゾル化された液体と反応しないことが好ましい。
【００４２】
別の代替実施態様では、毛管路はポリマー、ガラス、金属及び／又はセラミック一体式又は多層（積層）構造（図示せず）で形成されることができる。毛管路を形成するための好適なセラミック材料は特に限定されないが、アルミナ、ジルコニア、シリカ、アルミニウムシリケート、チタニア、イットリア安定化ジルコニア、又はそれらの混合物を含む。毛管路は例えば機械加工、成形、押出などを含む好適な技術によって一体式又は多層体で形成されることができる。
【００４３】
一実施態様では、毛管路は０．５〜１０ｃｍ、好ましくは１〜４ｃｍの長さを有することができる。
【００４４】
液体源１０６から供給された流体は毛管路において加熱されてエアロゾル生成装置１００の操作時に蒸気を形成する。図６に示された好ましい実施態様では、毛管路１６０は第一電極１３８及び第二電極１４０を介して毛管の長さに沿って電流を流すことによって加熱された金属管を含む。しかしながら、上記のように、毛管路は一体式又は多層構成の如き他の代替構造を有することができ、それは毛管路における流体を加熱するように位置された耐熱性材料の如き加熱器を含む。例えば、耐熱性材料は毛管路の内側又は外側に配置されることができる。
【００４５】
毛管路１６０は下流電極である電極１３８及び上流電極である電極１４０を与えられた電気伝導性管を含んでもよい。電極１４０は銅又は銅ベースの材料から作られることが好ましく、一方電極１３８はステンレス鋼の如き高い抵抗材料から作られることが好ましい。この実施態様では、毛管１６０は係属中の同じ出願人の米国出願シリアルＮｏ．０９／９５７０２６（２００１年９月２１日出願、その内容を参照としてここに組み入れる）に開示されるように、制御された温度プロファイル構造である。制御された温度プロファイル毛管では、電極１３８はエアロゾル生成装置の操作時に加熱させるのに十分な電気抵抗を有し、それによって毛管路の出口端での熱損失を最小にする。
【００４６】
毛管路を形成する管はステンレス鋼又は他の好適な電気伝導性材料から全体的に作られることができる。あるいは、管はプラチナの如き電気伝導性材料から作られた加熱器を含む非伝導性又は半伝導性材料から作られることができる。管又は加熱器の長さに沿って離間された位置で接続された電極は電極間の加熱された領域を規定する。二つの電極間に適用された電圧は管又は加熱器を作り上げる材料の抵抗、及び加熱された区域の長さ及び断面積の如き他のパラメータに基づいて毛管路の加熱された区域において熱を発生する。あるいは、加熱、放射加熱などを含む他の加熱配置構成を使用することができる。流体は毛管路を通って第一と第二電極の間の加熱された領域中に流れるので、流体は加熱されて蒸気に変換される。蒸気は毛管路の加熱された領域から移動して出口端から出る。好ましい実施態様では、揮発された流体は揮発された流体が出口から出るとき周囲空気に連行され、揮発された流体に０．１〜１０μｍのＭＭＡＤを有するエアロゾル化されたインシュリンを形成させる。例えばインシュリン濃度、液体キャリア、毛管路サイズ、流路における液体配合物の流速及び／又は加熱器に適用されるエネルギーによって、０．１〜１μｍ、１〜３μｍ又は他の所望の範囲のＭＭＡＤを有するインシュリンエアロゾルを生成することができる。
【００４７】
毛管路における液体の温度は加熱要素の測定された又は計算された抵抗に基づいて計算されることができる。例えば、加熱要素は金属管の一部であることができ、又は抵抗加熱材料のストリップもしくはコイルであることができる。制御エレクトロニクスを使用して加熱器の抵抗を監視することによって毛管路の温度を調整することができる。
【００４８】
抵抗制御は加熱器の抵抗がその温度増加とともに増加するという一般的な原理に基づくことができる。電力が加熱要素に適用されるとき、その温度は抵抗加熱のため増加し、加熱器の実際の抵抗もまた増加する。電力が切られるとき、加熱器の温度は低下し、対応してその抵抗は減少する。従って、加熱器のパラメータ（例えば加熱器を横切る電圧、既知の電流を使用して抵抗を計算する）を監視し、電力の適用を制御することによって、制御エレクトロニクスは特定の抵抗目標に対応する温度で加熱器を維持することができる。一以上の抵抗要素を使用して抵抗加熱器が毛管路における液体を加熱するために使用されない場合に加熱された液体の温度を監視することもできる。
【００４９】
抵抗目標は液体が揮発されて毛管路の開放端を出て膨張するように液体への熱移行を生じさせるのに十分な温度に対応するように選択される。制御エレクトロニクスは例えばある時間、パルス化されたエネルギーを加熱器に適用することによって加熱を活性化し、かかる時間後及び／又は中に、測定装置からの入力を使用して加熱器のリアルタイムな抵抗を決定する。加熱器の温度は加熱器の測定された抵抗に対応するように設計されたソフトウェアプログラムを使用して計算されることができる。この実施態様では、加熱器の抵抗は加熱器と直列の分流抵抗（図示せず）を横切る電圧を測定し（それによって加熱器に流れる電流を決定し）、加熱器を横切る電圧低下を測定し（それによって分流抵抗を通って流れる測定された電圧及び電流に基づいて抵抗を決定する）ことによって計算される。連続的な測定値を得るために、抵抗計算をする目的のために分流抵抗及び加熱器に少量の電流を連続的に通過させ、より高い電流のパルスを使用して所望の温度への加熱器の加熱を実施することができる。
【００５０】
もし望むなら、加熱器抵抗は加熱器を通過する電流の測定値から、又はその情報を得るために使用される他の技術によって導くことができる。制御エレクトロニクスは加熱器のための所望の抵抗目標と制御エレクトロニクスによって決定される実際の抵抗の間の差に基づいて追加時間のエネルギーを送るかどうかを決定する。
【００５１】
開発モデルでは、加熱器に供給された電力の時間は１ミリ秒に設定された。もし加熱器の監視された抵抗マイナス調整値が抵抗目標より小さいなら、別の時間のエネルギーが加熱器に供給される。調整値は例えば活性化されないときの加熱器の熱損失、測定装置のエラー、及び制御装置及び切り替え装置のサイクル期間の如き要因を考慮する。要するに、加熱器の抵抗はその温度の関数として変化するので、抵抗制御を使用して温度制御を達成するために使用されることができる。
【００５２】
一実施態様では、毛管路１６０は３２ゲージの３０４ステンレス鋼管の二つ以上の部品から構成されることができる。この実施態様では、下流電極は３．５ｍｍ長さの２９ゲージ管であることができ、下流電極は金（Ａｕ）めっき銅（Ｃｕ）ピンの如き電極の抵抗を最小にするいかなる幾何学的形状を持ってもよい。
【００５３】
制御エレクトロニクス１２０は毛管路１６０を加熱するために使用される加熱器の抵抗を監視することによって毛管路１６０の温度を制御することができる。一実施態様では、制御エレクトロニクス１２０は毛管路１６０の長さを横切る抵抗を計算するために電圧及び電流を測定する。もし制御エレクトロニクスが生じた抵抗が目標値より低いことを決定するなら、制御エレクトロニクスは選択された時間、電力をオンにする。制御エレクトロニクスは毛管路１６０のための目標抵抗が達成されるまでこの工程を繰り返し続ける。同様に、もし制御エレクトロニクスが抵抗が毛管路１６０の温度に対して要求されるより高いことを決定するなら、制御エレクトロニクスは選択された時間、電力をオフにする。
【００５４】
この実施態様では、制御エレクトロニクス１２０はアセンブリ言語でプログラムされているＣｈａｎｄｌｅｒにあるＭｉｃｒｏｃｈｉｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．から入手可能なマイクロチップＰＩＣ１６Ｆ８７７の如き、電極１３８及び１４０を介する毛管路１６０の抵抗を制御できるいかなるプロセッサを含んでもよい。
【００５５】
図４及び５に示されるように、圧力センサ１２２は空気路１３２を介してマウスピース１３４と流体連通している。空気路１３２は空気入口１２４を含み、それを通ってハウジング内の周囲空気はマウスピース１３４で吸引する使用者によって空気路１３２中に吸引される。好ましい実施態様では、エアロゾル生成装置１００はマウスピース１３４の出口１４４で吸入する使用者によって活性化される。この吸入は空気路１３２において差圧を起こし、それは圧力センサ１２２によって感知される。圧力センサ１２２は極めて敏感にすることができる。例えば、圧力センサは空気路１３２を通る空気流の選択されたしきい値、例えば約３リットル／分の低さで反応しうる。この値は典型的な人の吸入流速の約１／１０未満に等しい。従って、使用者は認識しうる肺容積をむだにせずに圧力センサを作動させることができる。
【００５６】
あるいは、流体送出集成体１１０は使用者がスイッチ１２８を手で押し下げることによって活性化されることができる。
【００５７】
圧力センサ１２２又はスイッチ１２８は流体送出集成体１１０を活性化して液体１５３（例えば高揮発性キャリア及びインシュリンを含む液体エアロゾル配合物）を液体源１０６から加熱装置１６０の毛管路１６０へ流れさせる。流体は液体を気化するのに十分に高い温度まで加熱器によって毛管路１６０において加熱される。周囲空気は空気路１３２を通って毛管路の出口端の近くの領域１４６に送出され、そこで蒸気は周囲空気と混合されてエアロゾルを生成する。
【００５８】
代替実施態様では、加圧空気源をエアロゾル生成装置とともに使用して希釈空気を与えてエアロゾルと混合することができる。例えば、加圧空気源はエアロゾル生成装置（図示せず）内に位置される圧縮空気源、空気をマウスピース中に流すためのファン／ブロワー、又は他の好適な装置であることができる。もし望むなら、マウスピースに入る全ての空気は空気入口１２４によって供給されることができる。空気入口１２４はマウスピースでの初期吸入で弁（図示せず）によって閉じられ、後でセンサ１２２がエアロゾル送出サイクルに対応する信号を出力した後に開かれることができる。しかしながら、空気入口１２４は省略されることができ、代わりに空気はマウスピースの内部と流体連通する一つ以上の空気路の如き他の配置構成を通してマウスピースの内部に供給されることができる。
【００５９】
制御エレクトロニクス１２０はエアロゾル生成装置１００において様々な選択された機能を実行することができる。例えば、制御エレクトロニクス１２０はエアロゾル生成装置１００のエアロゾル送出サイクル時に毛管路１６０の温度プロファイルを制御することができる。制御エレクトロニクス１２０はディスプレイ１１４の出力を制御することもできる。ディスプレイは液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）であることが好ましい。ディスプレイはエアロゾル生成装置１００の状態又は操作に関連する選択された情報を描くことができる。制御エレクトロニクスはまた、エアロゾル生成装置１００の操作時に入口弁１５６、放出部材１６４及び出口弁１５８の如き様々な構成要素の操作を制御し、吸入によって起こされかつ圧力センサ１２２によって感知される初期圧力低下を監視し、エアロゾル生成装置の構成要素に電力を供給する電池装置１１６の状態を監視することができる。
【００６０】
図４に示された実施態様では、電池装置１１６は例えば充電可能な電池であることができる。電池装置は充電ジャック１１８を使用して充電可能であることが好ましい。電池装置は電力をエアロゾル生成装置の構成要素（例えば制御エレクトロニクス１２０、圧力センサ１２２など）及びマスターオン／オフスイッチに与える。
【００６１】
マスターオン／オフスイッチは操作時のエアロゾル生成装置１００のパワーアップ及びパワーダウンを制御する。マスターオン／オフスイッチはまた、ディスプレイ１１４を活性化する。一実施態様では、ディスプレイは例えば液体源１０６内に残る用量の数、加熱装置１３０の欠陥、及び電池装置１１６の検出された低電圧状態を含む情報を与える。制御エレクトロニクス１２０はまた、残っている用量の数、患者遵守の情報、ロックアウト時間及び／又は子供安全ロックを表示するためにプロセッサによる機能性を含むことができる。
【００６２】
エアロゾル生成装置１００の操作時に、使用者はキャップ１０４を除去してエアロゾル生成装置の構成要素を活性化しマウスピース１３４を露出する。使用者はスイッチ１２８を活性化するか、又はマウスピースで吸入してマウスピースの内部の圧力低下を作る。この圧力低下は圧力センサ１２２によって検出され、それは次いで流体送出集成体１１０を操作する制御エレクトロニクス１２０に含まれる制御装置に信号を送る。
【００６３】
一実施態様では、計量チャンバー１６２は充填され、計量チャンバー１６２の弾性壁に対して作用するピストン（図示せず）の如き放出部材の作動によって空にされる。入口弁１５６を閉じ出口弁１５８を開く放出部材の操作は計量チャンバー１６２における液体を除去し、それは液体を毛管路１６０に押しやる。計量チャンバー１６２はエアロゾルの形の所望の量の液体がエアロゾル生成装置１００によって使用者へ送出されることを確実にする。計量チャンバーは例えば５μｌの選択された用量を有することができる。しかしながら、計量チャンバーはエアロゾル生成装置１００の適用によっていかなる所望の容積を持つこともできる。所望の容積の液体の毛管路１６０への送出後、出口弁１５８が閉じられ、計量チャンバー１６２は液体源１０６から液体を再充填される。
【００６４】
エアロゾル生成装置１００の充填サイクル中、計量チャンバー１６２は液体源１０６から液体を充填される。充填サイクル中、入口弁１５６は開放され、出口弁１５８は閉鎖されるが、放出部材は液体を計量チャンバー１６２に充填させるために引っ込められる。
【００６５】
毛管路１６０への液体の送出中、入口弁１５６は閉じられる。入口弁１５６が閉じると出口弁１５８が開放され、一方放出部材は計量チャンバー１６２を空にし、液体を流路１５０から加熱された毛管路１６０中へ押しやるように進められる。
【００６６】
液体は加熱された毛管路１６０を通って流れ、蒸気として出る。毛管路１６０の出口では、空気路１３２又は他の空気供給配置構成を介して与えられた周囲空気は領域１４６において蒸気と混合し、エアロゾル化されたインシュリンを形成する。
【００６７】
エアロゾル化されたインシュリン粒子は０．１〜１０μｍのＭＭＡＤで生成されることができる。例えば約０．１〜１μｍ又は約１〜３μｍのＭＭＡＤを有するインシュリン粒子を製造することができる。上記のように、エアロゾル生成装置は肺へのインシュリンの目標送出のために寸法決めされたエアロゾルを含む、制御された粒径を有するエアロゾルを与えることができる。これらのエアロゾルは深い肺への薬剤の送出のために多数の利点を提供する。例えば、特に臭止めと組み合わせるとき、口及びのどの付着を最小にし、一方深い肺における付着を最大にする。
【００６８】
エアロゾル化された薬剤を送出するための好ましいエアロゾル生成装置の操作は次の通りである。まず、少なくとも一つの高揮発性液体キャリア及びインシュリンを含有する液体エアロゾル配合物は加熱された毛管路に送出される。液体は毛管路で蒸発し、毛管路の開放端から蒸気噴射として出る。蒸気噴射は周囲空気を伴ってそれと混合し、高度に濃縮された微細にエアロゾル化されたインシュリン粒子を形成する。上記のように、液体を蒸発するための熱の適用は電流を加熱器に通すことから抵抗加熱によって達成されることが好ましい。適用された電力は蒸気への流体の変換を最大にするように調整される。
【００６９】
エアロゾル生成装置は毛管路のサイズ、インシュリン配合物の流速、キャリアの選択、インシュリン配合物を気化するために加熱された毛管に適用される電力及び／又はインシュリン配合物におけるインシュリンの濃度によって、制御されたＭＭＡＤを有するエアロゾルを生成することができる。
【００７０】
認識されるように、エアロゾル生成装置はインシュリン配合物の気化及びエアロゾル形成を制御することができる。エアロゾル生成装置は患者へのエアロゾル化されたインシュリンのすぐの送出を与えることができ、それによって肺容量（それは患者の健康によって制限されうる）を浪費しない。また、エアロゾル生成装置は患者への制御された量の薬剤配合物の絶えまない送出を与えることができる。加えて、好ましい実施態様では、毛管路を含むエアロゾル生成装置によって生成されるエアロゾルは相対湿度及び温度によってわずかに影響されるにすぎない。
【００７１】
好ましい実施態様では、放出される用量（即ち、エアロゾル化された用量）はエアロゾルを生成するために使用される液体の計量された用量の少なくとも約７０％、好ましくは約７５％〜９５％であることができる。放出される用量の呼吸できる部分は放出される用量の少なくとも７０％、好ましくは約７５％〜９５％であることができ、放出される用量における好ましい変動は約５％未満であることができる。インシュリン粒径は０．１〜１０μｍ、例えば好ましくは３μｍ以下のＭＭＡＤを有することができる。好ましい実施態様では、インシュリン回収率は７５％より多く、インシュリン粒子のＭＭＡＤは０．１〜１μｍ、より好ましくは０．３〜０．９μｍであり、そこでは２５％以上のインシュリン粒子が０．１７２μｍより小さい。
【００７２】
配合物３（「溶液３」）はエタノール／水（５０／５０％ｖ／ｖ）溶液に０．７８％ｗ／ｖヒトインシュリンを含有し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）を添加して溶液のｐＨを変更した。配合物３（溶液３）は約５０％の水及び５０％のエタノールの混合物におけるヒトインシュリンから作られていた。国際単位（ＩＵ）の用語では、１ｍｇのインシュリンは約２７ＩＵに相当する。インシュリン添加は２３２．５ＩＵ／ｍｌの呼称濃度を与えるために２ｍｌ  Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｒ（５００ＩＵ／ｍｌ）＋２．３ｍｌ酸性化エタノールを含んでいた（８．４６ｍｇ／ｍｌは約０．８％ｗ／ｖに相当する）。
【００７３】
エアロゾルは毛管路及び加熱器を有する固定エアロゾル生成装置を通して５μｌ／秒で流れる各配合物の制御された加熱によって生成された。エアロゾルは３５ｍｍ長の加熱区域を有する３２ゲージの毛管で１０秒間生成された。エアロゾル化条件は加熱器に送出されたエネルギーを変更することによって最適化された。インシュリンエアロゾル化は３０Ｌ／分の流速で米国薬局方（ＵＳＰ）誘導口を通過した後にフィルター上でエアロゾルを捕獲することによって評価された。ＵＳＰスロートでのこの単一工程フィルター捕獲を使用して目標抵抗の関数としてエアロゾル性能を評価した。インシュリン回収率はエネルギーの適用のない模擬実験から送出された平均インシュリンの百分率として評価された。ＵＳＰ誘導口及びフィルターで回収されたインシュリンの定量化は紫外（ＵＶ）検出（２１４ｎｍ）で安定性表示高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用して実施された。単一四極液体クロマトグラフィ質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）を飛行時間（ＴＯＦ）型ＬＣ−ＭＳとともに使用してエアロゾル化前後のインシュリン蛋白質の一次構造を特性づけた。
【００７４】
単一フィルター及び９０°の曲り管（スロート）を有する単一工程エアロゾル捕獲装置におけるエアロゾル回収率は加熱器のための提示された目標抵抗以下で報告される。インシュリンの模擬回収率は参照（ｎ＝５）に対する電力の適用なしでインシュリン溶液を毛管に通過させた後に回収されるインシュリンの用量として定量化された。以下の表１〜３は全てのエアロゾル実験をまとめたものであり、表１はスロート及びフィルターでのエアロゾル回収率を示し、表２は配合物３をエアロゾル化するための最適な状態（表１からの実験１３〜１７）を示し、表３は１０工程ＭＯＵＤＩで測定されたエアロゾル粒径を示す。
【００７５】
加熱器への異なる電力レベルでの実験は、配合物３に対して、７８．６（±５．６）Ｊの平均（ＳＤ）エネルギーを使用するとき、インシュリンの平均（ＳＤ）回収率は９５．８（±７．８）％であることを示した。この適用されたエネルギーにおいて、用量の約５０％がフィルターで回収され、５０％がＵＳＰ誘導口（即ち、エアロゾル捕獲装置のスロート）で回収された。
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【００７６】
配合物３の非公式な安定性評価は室温で３０日間貯蔵されてもインシュリン濃度に変化が全くないことを示した。
【００７７】
実験２〜１１はインシュリンの溶解のためにフィルター及びスロートの洗浄のために最適でない溶媒（即ち、水）を使用して実施された。改良された溶解は酸性化された水（１００ｍｌ水＋１ｍｌＨＣｌ（０．１Ｎ））で達成された。この溶媒は全ての続く実験に対して使用された。
【００７８】
表１〜３及び図７及び８はエネルギー及び目標抵抗の関数としてインシュリンの全回収率を示す。１．６７オームの目標抵抗において、インシュリンの最適な回収率が得られた。インシュリンスロート付着は送出された用量の約５０％であり、使用した目標抵抗から相対的に独立したままであった（図９）。フィルター回収率（エアロゾル化されたインシュリンを示す）は目標抵抗の増加とともに増加したが、しきい値目標抵抗より上ではフィルター付着が減少した（＞１．７オーム）（図１０）。
【００７９】
この配合物の粒径分析は１．６８オームの目標抵抗を使用してＭＯＵＤＩに送出された五つの連続的な１０秒用量を使用して行なわれた。ＭＭＡＤは約１．５μｍであり、１５３５μｇの回収量（模擬用量＝１９４５μｇ）であった。スロート付着は４８２μｇであった。
【００８０】
配合物５はエタノール／水（８５／１５％ｖ／ｖ）溶液において０．７７％ｗ／ｖヒトインシュリンを含有し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）を溶液のｐＨを変更するために添加した。配合物５〜８及び１４は０．３ｍｌＨＣｌ（０．１Ｎ）において様々な量のインシュリン（Ｓｉｇｍａ、ヒト組み換えインシュリン）を溶解することによって調製された。インシュリンの溶解後、１．７ｍｌのエタノールを添加した。調製された各配合物の全容量は２ｍｌであり、５℃で貯蔵された。表４は使用した配合物及び模擬回収率（溶液は賦形剤、保存剤又は安定剤を全く含有しなかった）の詳細を示す。
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【００８１】
エアロゾルは毛管路及び加熱器を有する固定エアロゾル生成装置を通して５μｌ／秒で流れる各配合物の制御された加熱によって生成された。エアロゾルは３５ｍｍ長の加熱区域を有する３２ゲージの毛管で１０秒間生成された。エアロゾル化条件は加熱器に送出されたエネルギーを変更することによって最適化された。インシュリンエアロゾル化は３０Ｌ／分の流速で米国薬局方（ＵＳＰ）誘導口を通過した後にフィルター上でエアロゾルを捕獲することによって評価された。ＵＳＰスロートでのこの単一工程フィルター捕獲を使用して目標抵抗の関数としてエアロゾル性能を評価した。インシュリン回収率はエネルギーの適用のない模擬実験から送出された平均インシュリンの百分率として評価された。ＵＳＰ誘導口及びフィルターで回収されたインシュリンの定量化は紫外（ＵＶ）検出（２１４ｎｍ）で安定性表示高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用して実施された。単一四極液体クロマトグラフィ質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）を飛行時間（ＴＯＦ）型ＬＣ−ＭＳとともに使用してエアロゾル化前後のインシュリン蛋白質の一次構造を特性づけた。
【００８２】
単一フィルター及び９０°の曲り管（スロート）を有する単一工程エアロゾル捕獲装置におけるエアロゾル回収率は加熱器のための提示された目標抵抗以下で報告される。インシュリンの模擬回収率は参照（ｎ＝５）に対する電力の適用なしでインシュリンを毛管に通過させた後に回収されるインシュリンの用量として定量化された。表５〜７は結果をまとめたものであり、表５は溶液５〜８についてのスロート及びフィルターでのインシュリン回収率を示し、表６及び７は８工程ＭＯＵＤＩ及び溶液１４を使用するエアロゾル粒子データを示す。
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【００８３】
溶液５は高インシュリン濃度溶液（３．７％）であった。表５で報告された全ての三つの実験では、インシュリンの目に見える付着が毛管の先端のまわりに観察された。相対的に大きな目標抵抗が使用され、インシュリンのフィルター付着は少なかった（表５）。スロート付着は多く、おそらく配合物の不完全なエアロゾル化を示す。かかる先端付着は「過剰電力」状況で起こり、そこでは毛管の望ましい温度より高い温度のため、賦形剤が気化され、毛管先端から出現するエアロゾル化されない固形物が残る。これらの状況下での長い使用は突極的には毛管の詰りに導く。
【００８４】
より低い濃度溶液（配合物６．７及び８）の非公式な安定性評価は５℃での貯蔵後、あるケースにおいて４〜６日後に目に見える凝集が観察されたことを示した。これはＨＰＬＣ分析によって測定されたインシュリン含有量の減少に対応した。
【００８５】
３６．７（±２．２）Ｊの平均（ＳＤ）エネルギーを使用する配合物６のエアロゾル化はエアロゾルフィルター及びＵＳＰ誘導口のそれぞれで８１．１（±９．００）％及び１１．５（±４．７）％の平均（ＳＤ）％インシュリン回収率を生成した。これは１．６２オームの目標抵抗での配合物６の最適なエアロゾル化に対応した。スロート及びフィルターでのインシュリンの平均（ＳＤ）回収率はそれぞれ４４（±１８）μｇ及び３１０（±３４）μｇであり、それは模擬用量（ｎ＝４）と比較すると９２．６（±７．４）％の平均（ＳＤ）回収率に対応した。これらのインシュリンエアロゾルのクロマトグラフィ及び質量分析プロファイルは出発配合物と比較すると変化を全く表わさず、配合物の気化中の熱によるインシュリン劣化は全く観察されなかったことを示す。
【００８６】
配合物７は配合物６を複製するように配合されたが、インシュリンの実際の濃度はわずかに高かった。単一工程フィルター捕獲を使用して評価されたエアロゾル性能は配合物６と同様の性能を示したが、おそらく使用されたインシュリンの増大した質量（それは観察された高いスロート付着を生じうる）のためわずかに高い目標抵抗が要求された。スロート及びフィルターでのインシュリンの平均（ＳＤ）回収率はそれぞれ８０（±２１）μｇ及び３０４（±１６）μｇであり、それは模擬用量（ｎ＝４）と比較すると８６．３（±４．６）％の平均（ＳＤ）回収率に対応した。
【００８７】
配合物８での実験は毛管先端上に位置された熱電対で行なわれた。実験４１は毛管封鎖のためさらなる分析から除外された。残りの実験から、スロート及びフィルターでのインシュリンの平均（ＳＤ）回収率はそれぞれ１７７（±７）μｇ及び２７６（±１１）μｇであり、それは模擬用量（ｎ＝３）と比較すると９２（±３．６％）の平均（ＳＤ）回収率に対応した。配合物８について、より高い目標抵抗が使用され、配合物６及び７と比較するとより高いスロート付着が観察された。配合物８における５０μｌあたりのインシュリンの質量は４９４μｇであり、それは配合物６及び７のそれぞれの３８３μｇ及び４４６μｇより高かった。加えて、これらのエアロゾル化効率実験についてＬＣ−ＭＳはスロート及びフィルターでの捕獲後の分析とともにエアロゾル化前に配合物で実施された。これらの三つの試料のいずれの間にも質量分析プロファイルにおいて差異は全く観察されなかった。
【００８８】
粒径分析はおそらくエアロゾル粒子の大きなサブミクロン画分による高い衝撃壁損失を示した。壁損失にかかわらず、エアロゾル微粒子画分及びインシュリン回収率は呼吸できるインシュリンエアロゾルがインシュリンの熱劣化の証拠なしで生成されたことを示した。表６及び７は配合物１４のＭＯＵＤＩ決定粒径分布を示した。
【００８９】
本発明を実施する上記例示は限定されることを意図されない。それに対する変更は特許請求の範囲に記載された本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行なうことができることは当業者に明らかであろう。例えば、加熱された毛管が毛管路の好ましい構成として記載されたが、毛管路は通路に沿って配置された加熱器を有する積層体における一以上の通路、多数の毛管配置構成、通路の内側に設けられた加熱器を有する通路、流体流のための環状通路を含む共軸配置構成等を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】加熱された毛管路を有するエアロゾル生成器を示す。
【図２】キャップを除去したエアロゾル生成装置の一実施態様の透視図である。
【図３】キャップを装着した図２のエアロゾル生成装置を示す。
【図４】エアロゾル生成装置の一実施態様を示す。
【図５】エアロゾル生成装置の流体送出集成体の一実施態様を示す。
【図６】二つの電極を含む毛管路の一実施態様を示す。
【図７】毛管を加熱するために使用された様々なエネルギーレベルでプロットされた、スロート及びフィルターを有する単一工程エアロゾル捕獲装置における全インシュリン回収率のグラフである。
【図８】加熱器の様々な目標抵抗でプロットされた、スロート及びフィルターを有する単一工程エアロゾル捕獲装置における全インシュリン回収率のグラフである。
【図９】毛管を加熱するために使用される様々なエネルギーレベルでプロットされた単一工程エアロゾル捕獲装置のフィルターでのインシュリン回収率のグラフである。
【図１０】加熱器の様々なターゲット抵抗でプロットされた単一工程エアロゾル捕獲装置のスロートでのインシュリン回収率のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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