(57)【要約】  本発明は、液状製剤又は粉末剤の形態で具体化された、ピリベジルの経鼻用医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリベジル又はその薬学的に許容しうる塩、
場合により、シクロデキストリン、
１以上の薬学的に許容しうる賦形剤
を含むことを特徴とする、ピリベジルの経鼻投与のための水性液状製剤又は粉末剤の形態の医薬組成物。
【請求項２】
ピリベジルが、塩基の形態であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
シクロデキストリンが、部分的にメチル化されたβ−シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項１又は請求項２いずれか記載の医薬組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンであり、メチル基による置換度が、約１．７であることを特徴とする、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
最終の水性液状製剤１０mlにつき、シクロデキストリンの量７５〜３７５０mgに対し、ピリベジルの量が、１０〜５００mgであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
組成物が粉末剤の形態である場合、シクロデキストリンの量７．５〜７５mgに対し、ピリベジルの量が、０．１〜２０mgであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリベジル（piribedil）の経鼻投与用の医薬組成物に関する。
【０００２】
ピリベジルは、ドパミンアゴニストであり、ドパミン受容体並びに中枢及び末梢のドパミン作動性経路を活性化する。
【０００３】
ピリベジルは、従来、コップ半分の水で飲み下されるべき徐放性錠剤の形態で、経口により投与されている。該ピリベジル錠剤は、老齢の患者における慢性で病的な認知及び知覚神経の欠損の処置に、下肢での慢性閉塞性動脈症における間欠性跛行の補助的な処置に及びパーキンソン病の処置に有用である。
【０００４】
ピリベジルはまた、時おり外科処置に関連した、虚血性発作における痛みを伴う動脈症の発現を改善するために、注射可能な経路により投与される。
【０００５】
ヒトにおける薬物動態学的研究は、経口投与によるピリベジルのバイオアベイラビリティが非経口投与に比べて低く、同一の個体内で及び一の個体と他の個体とでは、かなり変動しやすいことが示されている。
【０００６】
現在上市されているピリベジルの形態は、活性成分のゆるやかな吸収と放出を可能にする徐放形態である。ヒトにおける動態研究は、５０mg用量で、２４時間を超える持続期間にわたって、治療レベルが引き伸ばされることが示されている。
【０００７】
しかしながら、特にパーキンソン病の治療では、ピリベジルの低いバイオアベイラビリティや個体内及び個体間における濃度の変動は、そのような問題を解決しうる新規な処方の探索をもたらした。加えてパーキンソン病の患者には、そのような患者における頻繁な急性発作を処置するために、特に運動低下（akinesia）の速やかな緩和にとって、医療スタッフに利用可能な速やかな作用形態とすることが望まれていた。
【０００８】
本発明の医薬組成物は、徐放形態についての公知の問題を解決するのみならず、特に患者のＱＯＬ（生活の質）を改善することを可能にする優れた医療サービスを提供することができる。高度に血管が発達しているので、製剤形態がこの活性成分の特性に合致するのであれば、鼻粘膜はピリベジルの迅速な吸収にとりわけ十分に適している。
【０００９】
とりわけ、本発明の医薬組成物は、ピリベジル又はその薬学的に許容しうる塩、場合によりシクロデキストリン、及び１以上の薬学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、水性液状製剤又は粉末剤の形態で提供され、適切な治療効果を得るのに必要とされるピリベジルの量をスプレーごとに放出しうる適切な装置により、ヒトに投与することができる。
【００１１】
本発明の医薬組成物において、ピリベジルは塩基又は薬学的に許容しうる塩の形態である。
【００１２】
ピリベジルは、好ましくは塩基の形態で用いられる。
【００１３】
本発明の医薬組成物に使用されうるシクロデキストリンは、とりわけ、β−シクロデキストリンである。β−シクロデキストリンの中でも、メチル化若しくは部分的にメチル化されたβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを、いかなる限定をも意味しないが、挙げることができる。好ましいシクロデキストリンは、部分的に且つランダムにメチル化されたシクロデキストリンである。部分的に且つランダムにメチル化されたシクロデキストリンは、好ましくは、メチル基による置換度が約１．７であるシクロデキストリンである（ＲＡＭＥＢ）。経鼻用液状製剤において、シクロデキストリンの添加が好適である。
【００１４】
液状製剤である本発明の医薬組成物におけるピリベジル（塩基に相当）の量は、最終の水性液状製剤１０mlに対して、１０〜５００mg、好ましくは１００〜４００mgの範囲であり、シクロデキストリンの量は、７５〜３７５０mg、好ましくは７５０〜３０００mgの範囲である。
【００１５】
好ましくは、最終の水性液状製剤１０mlに対して、ピリベジル（塩基に相当）の量は、１００mgであり、部分的にメチル化されたシクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）の量は、７５０mgである。
【００１６】
水性液状製剤を、例えば塩化ナトリウムの添加によって等張にしてもよい。水性液状製剤のｐＨを、好ましくは、塩酸の添加によって６に調節する。
【００１７】
粉末剤である本発明の医薬組成物において、ピリベジルの量は、０．１〜２０mg、好ましくは１〜１０mgの範囲であり、シクロデキストリンの量は、７．５〜７５mgの範囲である。
【００１８】
本発明の医薬組成物を用い、パーキンソン病の患者において実施された臨床研究は、ヒトにおける優れた耐性と、現在上市されている経口形態と比較して、より良いバイオアベイラビリティと効果の増強とを示した。
【００１９】
以下の実施例は、いかなる限定をすることなく、本発明を説明するものである。
【００２０】
実施例１
液状製剤処方：
ピリベジル（塩基）              １００mg
ＲＡＭＥＢ                      ７５０mg
塩化ナトリウム                    ６８mg
１Ｎ  塩酸（十分な量）            ｐＨ６
精製水（十分な量）                １０ml
【００２１】
この医薬組成物は、スプレーごとに１００μlの液状製剤、すなわち１mgのピリベジル（塩基）を放出する定量ポンプを用いて投与される。
【００２２】
実施例２
液状製剤処方：
ピリベジル（塩基）              ４００mg
ＲＡＭＥＢ                    ３０００mg
塩化ナトリウム                    ６５mg
１Ｎ  塩酸（十分な量）            ｐＨ６
精製水（十分な量）                １０ml
【００２３】
この医薬組成物は、スプレーごとに１００μlの液状製剤、すなわち４mgのピリベジル（塩基）を放出する定量ポンプを用いて投与される。
【００２４】
実施例３
粉末剤処方：
ピリベジル（塩基）                  ２mg
ＲＡＭＥＢ                        １５mg
マンニトール                        ３mg
【００２５】
この医薬組成物は、スプレーごとに２０mgの粉末剤、すなわち２mgのピリベジル（塩基）を放出するパウダースプレーを用いて投与される。
【００２６】
実施例４
粉末剤処方：
ピリベジル（塩基、微粉化）        １０mg
マンニトール                        ５mg
【００２７】
この医薬組成物は、スプレーごとに１５mgの粉末剤、すなわち１０mgのピリベジル（塩基）を放出するパウダースプレーを用いて投与される。
【００２８】
実施例５
粉末剤処方：
ピリベジル  モノメタンスルホン酸塩    ２．６５mg
ラクトース                          １７．３５mg
【００２９】
この医薬組成物は、スプレーごとに２０mgの粉末剤、すなわち２mgのピリベジル（塩基）を放出するパウダースプレーを用いて投与される。
【００３０】
臨床研究
健康なボランティアでの、動態、耐性及びバイオアベイラビリティの研究
【００３１】
本発明の医薬組成物の局所耐性及び処方の動態もまた評価するために、２４人の健康なボランティアで、研究を行った。
【００３２】
この研究は、スプレーごとに１００μlの液状製剤を放出する定量ポンプを用いて投与される、実施例１に記載の処方を用いて実施された。試験されたピリベジルの用量は、以下の通りである：０．１mg、０．２５mg、０．５mg、１mg及び２mg（各１００μlのスプレー２回を用いて投与された）。
【００３３】
この試験によって、本発明の医薬組成物の局所耐性は、２mg用量まで非常に良好であることを示すことができた。動態パラメータの結果は、以下のように示された：
−２mg用量での最大濃度（Ｃmax）は、約１４ng／mlである。この用量は、パーキンソン病の患者を注射可能な経路で処置したときに患者の震顫に治療効果を有することが見出された最小有効血しょう濃度に相当する。
−前記最大濃度は、投与後１５〜２５分に得られた。
−これらの結果から、経鼻投与されたピリベジルのバイオアベイラビリティは、５０〜７０％であると結論することができた。
【国際調査報告】
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