(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のベンゾオキサゾールアセトニトリルならびにそのようなベンゾオキサゾールアセトニトリルを含有する医薬調合物に関する。前記ベンゾオキサゾールアセトニトリルは、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を含んで成る、インスリン抵抗性または高血糖によって媒介される代謝性障害の処置に有用である。さらに、本発明は、ベンゾオキサゾールアセトニトリル（Ｉ）の調製方法に関する。Ａは、ピリミジニルである。Ｌは、第二もしくは第三アミノ基であるか、もしくはＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、またはＬは、アシルアミノ部分である。Ｒ1は、水素、スルホニル、アミノ、ＣiＣ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルもしくはＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリール、ハロゲン、カルボキシ、アミノカルボニル、シアノまたはヒドロキシを含んで成る、またはこれらから成る群より選択される。
2007505087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007505087.tif 000128
（式中、
Ｇは、ピリミジニルであり；
Ｌは、アミノ基であるか、もしくはＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、またはＬは、アシルアミノ部分であり；
Ｒ1は、水素、スルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリール、ハロゲン、カルボキシ、アミノカルボニル、シアノまたはヒドロキシを含んで成る、またはこれらから成る群より選択される）
のベンゾオキサゾールアセトニトリルならびにその互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性形態およびそのラセミ体形、ならびにそれらの医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリル。
【請求項３】
式：
【化２】
2007505087.tif 000129
（式中、
Ｒ1は、上で定義したとおりであり；そして
Ｌは、式−ＮＲ3Ｒ4のアミノ基であり、Ｒ3とＲ4は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは不飽和３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルへテロシクロアルキルであり、または
Ｒ3とＲ4は、それらが結合している窒素と一緒に環を形成していてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルから成る群より選択される）
を有する、請求項１または２に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリル。
【請求項４】
Ｒ3が、水素またはメチル、エチルもしくはプロピル基であり、そしてＲ4が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよび４〜８員飽和または不飽和シクロアルキルから成る群より選択される、請求項１〜３ののいずれか１項に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリル。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｈであり、そしてＲ4が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルへテロシクロアルキルから成る群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリル。
【請求項６】
Ｒ4が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されているＣ2〜Ｃ4アルキルから成る群より選択されるか、Ｒ4が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル−アシル基で置換されているＣ2〜Ｃ4アルキルである、請求項５に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリル。
【請求項７】
Ｒ4が、プロピレン−ＣＯ−ピペラジノ部分である、請求項６に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリル。
【請求項８】
Ｌが、式−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ4のアシルアミノ部分であり、Ｒ3とＲ4は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは不飽和３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルへテロシクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリル。
【請求項９】
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−クロロピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−｛［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（５−メチル−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（５−メチル−２−｛［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
５−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
Ｎ−［３−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）プロピル］−２−エトキシ−Ｎ−グリコロイルアセトアミド
４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
｛４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝酢酸メチル
５−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛３−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−５−メチル−２−フロン酸エチル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（１−ピペリジニルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチル
（２−アミノ−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（１−メチルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（３−ブトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（３−イソプロポキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［エチル（イソプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−メチル−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−オキソブチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−オキソ−４−（１−ピペラジニル）ブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸
４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［５−メチル−２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］ベンジル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］ベンジル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛５−メチル−２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
（２−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジニル｝メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
（２−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝−５−メチル−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
Ｎ−｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド
Ｎ−｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝−１−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ブタンアミド
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（５−メチル−２−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−オキソブチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−オキソ−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−オキソ−４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−オキソ−４−｛４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
（２−｛［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
｛４−［４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタノイル］−１−ピペラジニル｝酢酸エチル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−オキソ−４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−オキソブチル｝アミノ）−５−メチル−４−ピリミジニル］エタンニトリル
４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
２−｛４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−｛４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
から成る群の中より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリル。
【請求項１０】
医薬品として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリル。
【請求項１１】
ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を含んで成る、インスリン抵抗性または高血糖によって媒介される代謝性障害の予防および／または処置のための薬物の調製における請求項１から９のいずれか１項に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリルの使用。
【請求項１２】
疾患が、ＩＩ型糖尿病である、請求項１１に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリルの使用。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか１項に記載のベンゾオキサゾールアセトニトリルおよびその医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素薬、ビグアニド、チアゾリジン、ＰＰＡＲ作動薬、ＧＳＫ−３阻害剤から成る群より選択される少なくとも１つの補足薬をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記補足薬が、速効型インスリン、中間型インスリン、持続型インスリン、中間型インスリンと速効型インスリンの配合薬、ミナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナルレスタット、イミレスタット、ポナルレスタット、ＯＮＯ−２２３５、ＧＰ−１４４７、ＣＴ−１１２、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＡＤ−５４６７、ＺＤ５５２２、Ｍ−１６２０９、ＮＺ−３１４、Ｍ−７９１７５、ＳＰＲ−２１０、ＡＤＮ  １３８、またはＳＮＫ−８６０、ミグリトール、アカルボース、グリピジド、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、またはグリメプリリド(glimepriride)から成る群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のベンゾオキサゾールアセトニトリルの調製方法であって、以下の工程：
【化３】
2007505087.tif 000130
（式中、Ｒ1、ＡおよびＬは、上で定義したとおりである）を含んで成る方法。
【請求項１７】
以下の工程：
【化４】
2007505087.tif 000131
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義したとおりである）
を含んで成る、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
以下の工程：
【化５】
2007505087.tif 000132
を含んで成る、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のベンゾオキサゾールアセトニトリルの調製方法。
【請求項１９】
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−クロロピリミジン−４−イル）アセトニトリル
から成る群より選択される、式（ＩＩ’ａ）または（ＩＩ’ｂ）の中間化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾオキサゾールアセトニトリル、ならびにそのようなベンゾオキサゾールアセトニトリルを含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を含んで成る、インスリン抵抗性または高血糖によって媒介される代謝性障害の処置に有用である。一つの実施形態において、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害剤である。さらに、本発明は、ベンゾオキサゾールアセトニトリルの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、血糖値の化学的上昇（高血糖）の存在によって定義される重症代謝性障害である。糖尿病という用語は、幾つかの異なる高血糖状態を包含する。これらの状態には、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病、すなわちＩＤＤＭ）および２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病、すなわちＮＩＤＤＭ）が挙げられる。１型糖尿病の個体に存在する高血糖は、生理学的範囲内の血糖値を維持するには不十分であるインスリン濃度の不足、低下または非存在を随伴する。従来、１型糖尿病は、一般には非経口経路によりインスリンの補充用量を投与することによって処置されている。
【０００３】
２型糖尿病は、有病率が高まりつつある年齢疾患である。初期の特徴は、インスリンに対する感受性低下および代償的な循環インスリン濃度上昇であり、後者は、正常血糖値を維持するために必要とされる。下記のように、ＧＳＫ３阻害剤は、インスリン依存性プロセスを刺激し、それ故、２型糖尿病の処置に有用であると見られている。リチウム塩を使用して得られた最近のデータが、この概念の証拠となっている。
【０００４】
糖不耐性被験者においてインスリン抵抗性が一般的であることは、周知である。Ｒｅａｖｅｎら（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｕｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６０，８０（１９７６））は、グルコースおよびインスリンの持続注入（インスリン／グルコースクランプ法）および経口耐糖能試験を用いて、様々な非肥満非ケトーシス被験者グループにインスリン抵抗性が存在することを実証した。これらの被験者は、ボーダーラインの糖耐性から顕性の空腹時高血糖に及んた。これらの研究における糖尿病グループは、インスリン依存性（ＩＤＤＭ）被験者とインスリン非依存性（ＮＩＤＤＭ）被験者の両方を含んだ。
【０００５】
持続性インスリン抵抗性と同時に起こるのが、より容易に判定される高インスリン血であり、これは、被験者の血漿における循環血漿インスリン濃度の厳密な判定によって測定することができる。高インスリン血は、インスリン抵抗性の結果として存在でき、例えば、肥満および／または糖尿病（ＮＩＤＤＭ）被験者および／または糖不耐性被験者に存在し、または膵臓内分泌腺による正常な生理学的ホルモン放出と比較して過剰なインスリン注射の結果としてＩＤＤＭ被験者に存在し得る。
【０００６】
高インスリン血およびインスリン抵抗性と肥満の関連は、非常に多数の実験研究、臨床試験および疫学的研究により十分に確立されている（Ｓｔｏｕｔ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，３４，７（１９８５））。
【０００７】
高インスリン血およびインスリン抵抗性と多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の関係も、十分認められている（Ｄｉａｍａｎｔｉ−Ｋａｎｄａｒａｋｉｓら；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｏｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｅｎｉｓｍ  ｉｎ  ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８，２６９−２７４（１９９８），Ａｎｄｒｅａ  Ｄｕｎａｉｆ；Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｏｖａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １８（６），７７４−８００（１９９７））。
【０００８】
ＩＩ型糖尿病は、スルホニル尿素、ビグアニド（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎなど）およびチアゾリデンジオン（トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）を経口血糖降下薬として用いて、目下、処置されている。
【０００９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、セリン／トレオニンキナーゼであり、これについては、二つのアイソフォーム、αおよびβが同定されている（ＷｏｏｄｇｅｔｔらによるＴｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１６  ｐ．１７７−８１（１９９１））。両方のＧＳＫ３アイソフォームが、休止細胞において構成的活性である。ＧＳＫ３は、直接リン酸化によりグリコーゲンシンターゼを阻害するキナーゼとして元来同定された。インスリンが活性化すると、ＧＳＫ３は不活性化し、それによってグリコーゲンシンターゼおよび場合により他のインスリン依存性事象、例えばグルコース輸送、の活性化が可能となる。その後、ＧＳＫ３活性は、インスリン同様、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によりシグナル伝達する他の成長因子によって不活性化されることが証明された。このようなシグナル伝達分子の例には、ＩＧＦ−１およびＥＧＦが挙げられる。ＧＳＫ３βの活性は、セリン（抑制性）およびチロシン（刺激性）リン酸化によって、タンパク質複合体の形成によって、ならびにその細胞内局在によって調節される。ＧＳＫβは、多数の代謝性タンパク質、シグナル伝達タンパク質および構造タンパク質をリン酸化し、それによってそれらの機能を調節する。ＧＳＫ３βによって調節されるシグナル伝達タンパク質の中でも注目に値するのは、アクチβタンパク質−１細胞、Ｍｙｃ、β−カテニン、ＣＣＡＡＴ／エンハンサ結合タンパク質およびＮＦκＢを含む、多数の転写因子である。
【００１０】
ＧＳＫ３活性を阻害する物質は、ＩＩ型糖尿病の処置に有用であると見られる。
【００１１】
特許文献には、種々の種類のＧＳＫ３阻害剤が開示されている（例えば、国際公開第０２／２０４９５号パンフレット、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；国際公開第０２／１０１４１号パンフレット、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．；国際公開第０２／２２６０８号パンフレット、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）。
【００１２】
国際公開第０１／４７９０２号パンフレットには、特に神経性障害、自己免疫疾患、癌および心血管疾患の処置のための、式（Ａ）のベンズアゾールが開示されている。
【化１】
2007505087.tif 000003
【００１３】
さらに驚くべきことに、式（Ａ）の一定の化合物は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を含んで成る、インスリン抵抗性または高血糖によって媒介される代謝性障害の処置に有用であることが、今般、判明した。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2007505087.tif 000004
のベンゾオキサゾールアセトニトリルならびにそれらの医薬として許容される塩に関する。
【００１５】
また、本発明は、医薬品としての、特にインスリン抵抗性または高血糖によって媒介される代謝性障害、例えばＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、の処置および／または予防のための薬物としての、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下の段落では、本発明の化合物を構成する様々な化学部分の定義を提供する。これらの定義は、特に別様に記載された定義がより広い定義を規定するものでない限り、本明細書および特許請求の範囲、全体を通して一様に適用されるものと解釈する。
【００１７】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのような基によって例示される。
【００１８】
「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチル）を有する炭素原子数６から１４の不飽和芳香族炭素環式の基を指す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」は、ベンジル、フェネチルなどを含む、アリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、単環式へテロ芳香族基または二環式もしくは三環式縮合環へテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の具体例には、任意で置換されているピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが挙げられる。
【００２１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２から６個の炭素原子を有すると共に少なくとも１つまたは２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００２３】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」は、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6アルケニル基を指し、２−フェニルビニルなどが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルケニル基を指し、２−（３−ピリジニル）ビニルなどが挙げられる。
【００２５】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２から６個の炭素原子を有すると共に少なくとも１〜２のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」は、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を指し、フェニルエチニルなどが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキニル基を指し、２−チエニルエチニルなどが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」は、単一の環（例えばシクロヘキシル）または複数の縮合環（例えばノルボルニル）を有する炭素原子数３から８の飽和炭素環式の基を指す。好ましいシクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」は、１から３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、（Ｒは、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルと定義する）から成る群より選択されるヘテロ原子によって置換されている、上の定義に従うＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基を指す。好ましいヘテロシクロアルキルには、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００３１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどが挙げられる。
【００３２】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００３３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ」は、カルボキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−カルボキシエチルなどが挙げられる。
【００３４】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒには、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００３５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル」は、アシル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−アセチルエチルなどが挙げられる。
【００３６】
「アリールアシル」は、アシル置換基を有するアリール基を指し、２−アセチルフェニルなどが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリールアシル」は、アシル置換基を有するヘテロアリール基を指し、２−アセチルピリジルなどが挙げられる。
【００３８】
「Ｃ3〜Ｃ8−（ヘテロ）シクロアシル」は、アシル置換基を有する３から８員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を指す。
【００３９】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒには、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ」は、アシルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（アセチルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００４１】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指し、Ｒには、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ」は、アルコキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−エトキシエチルなどが挙げられる。
【００４３】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、Ｒには、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどが挙げられる。
【００４５】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、Ｒ、Ｒ’としては、それぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどが挙げられる。
【００４７】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指し、Ｒ、Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００４８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ」は、アシルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどが挙げられる。
【００４９】
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を指し、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、そしてＲ’とＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意で３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００５０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド」は、ウレイド置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどが挙げられる。
【００５１】
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指し、Ｒ、Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００５２】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を指し、この場合、Ｒ、Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、そしてＲとＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意で３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００５３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ」は、アミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが挙げられる。
【００５４】
「アンモニウム」は、正の電荷を有する基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ’’を指し、この場合、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、そしてＲとＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意で３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００５５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム」は、アンモニウム置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが挙げられる。
【００５６】
「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を指す。
【００５７】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを指し、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換されている「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００５８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ」は、スルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００５９】
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を指し、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換されている「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル」は、スルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（メチルスルホニル）エチルなどが挙げられる。
【００６１】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指し、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換されている「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル」は、スルフィニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（メチルスルフィニル）エチルなどが挙げられる。
【００６３】
「スルファニル」は、基「−Ｓ−Ｒ」を指し、Ｒには、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換されている「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。好ましいスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００６４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル」は、スルファニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（エチルスルファニル）エチルなどが挙げられる。
【００６５】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を指し、Ｒ、Ｒ’としては、それぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ」は、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどが挙げられる。
【００６７】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を指し、Ｒ、Ｒ’としては、それぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００６８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指し、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどが挙げられる。
【００６９】
「置換されているまたは非置換の」：個々の置換基の定義による他の制約がない限り、上で説明した基、例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」基などは、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどから成る群より選択される１から５個の置換基で任意で置換されていてもよい。あるいは、前記置換は、隣接する置換基が閉環に付された状況、特に、隣接官能置換基が関与して、例えばラクタム、ラクトン、環式無水物を形成する状況も包含し得るが、例えば保護基を得る目的で、閉環によりアセタール、チオアセタール、アミナールも形成される状況も包含し得る。
【００７０】
「医薬として許容される塩または複合体」は、所望の生物学的活性を保持する、下記で特定する式（Ｉ）の化合物の塩または複合体を指す。そのような塩の例には、限定しないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）とで形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸およびポリガラクツロン酸などの有機酸とで形成される塩が含まれる。前記化合物は、当業者に知られている医薬として許容される第四級塩として投与することもできる。前記第四級塩には、具体的には、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ’’+Ｚ-の第四アンモニウム塩が挙げられ、この場合、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、独立して、水素、アルキルまたはベンジル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェートまたはカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タータレート、アスコルベート、シンナメート、マンデロエート、およびジフェニルアセテートなど）を含む対イオンである。
【００７１】
「医薬活性誘導体」は、被験者に投与されたときに本明細書で開示する活性を直接または間接的にもたらすことができる、あらゆる化合物を指す。
【００７２】
「鏡像体過剰率」（ｅｅ）は、結果として、少なくとも約５２％ｅｅ程度で一方のエナンチオマーを過剰に生じさせる、不斉合成、すなわち非ラセミ出発材料および／または試薬を伴う合成または少なくとも１つのエナンチオ選択的工程を含む合成、によって得られる生成物をいう。
【００７３】
本発明の第一の態様は、式Ｉ：
【化３】
2007505087.tif 000005
のベンゾオキサゾールアセトニトリルに存する。
【００７４】
Ａは、非置換または置換ピリミジニルである。
【００７５】
特に、Ａは、置換ピリミジニル部分：
【化４】
2007505087.tif 000006
のいずれかであり得る。
【００７６】
Ｌは、アミノ基であるか、もしくはＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非置換または置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、またはＬは、アシルアミノ部分である。
【００７７】
Ｒ1は、水素、スルホニル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、非置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルもしくはＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、非置換もしくは置換アリール（例えばフェニル）、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシを含んで成る、またはこれらから成る群より選択される。
【００７８】
好ましくは、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキル（例えば、メチルもしくはエチル基）である。
【００７９】
Ｒ2は、Ｈ、非置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルから成る群より選択される。特に、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、例えばメチルまたはエチル部分であり得る。
【００８０】
式（Ｉ）は、その互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性形態およびそのラセミ形態、ならびにそれらの医薬として許容される塩も含む。式（Ｉ）の好ましい医薬として許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のような、医薬として許容される酸とで形成される酸付加塩である。
【００８１】
より具体的には、本発明のベンゾオキサゾールアセトニトリルは、互変異性形、例えば下記：
【化５】
2007505087.tif 000007
を含む。
【００８２】
本発明の一つの具体的な実施形態は、その互変異性形の式（Ｉａ）のベンゾオキサゾールアセトニトリル、例えば下記：
【化６】
2007505087.tif 000008
に存する。
【００８３】
Ｒ1、Ｒ2およびＬは、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００８４】
一つの具体的な実施形態によると、部分Ｌは、式−ＮＲ3Ｒ4のアミノ基であり、Ｒ3とＲ4は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換飽和または不飽和３〜８員シクロアルキル、非置換または置換３〜８員ヘテロシクロアルキル、（ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１〜２個のさらなるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基と縮合していてもよい）、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルへテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロシクロアルキルである。
【００８５】
あるいは、Ｒ3とＲ4は、それらが結合している窒素と一緒に環を形成していてもよい。これには、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンが挙げられる。
【００８６】
一つの具体的な実施形態において、Ｒ3は、水素またはメチルまたはエチルまたはプロピル基であり、そしてＲ4は、Ｈ、非置換または置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−アリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリールまたはヘテロアリール、および非置換または置換４〜８員飽和または不飽和シクロアルキルから成る群より選択される。
【００８７】
より更に具体的な実施形態において、Ｒ3は、Ｈであり、そしてＲ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキルから成る群より選択される。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００８８】
より具体的には、Ｒ4は、非置換もしくは置換ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、例えば非置換もしくは置換ピリジルもしくは２−ピロリジノン（２−オキソピロリジン）またはトリアゾリル部分で任意で置換されている、Ｃ2〜Ｃ4アルキル、特にエチレンまたはプロピレン部分であり得；またはＲ4は、非置換もしくは置換ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル−アシル基（−ＣＯ−ヘテロアリール（すなわちヘテロシクロアルキル））によって置換されている、Ｃ2〜Ｃ4アルキル、特にエチレンもしくはプロピレン部分である。この実施形態の一例は、Ｒ4が、非置換または置換プロピレン−ＣＯ−ピペラジノ部分である場合である。
【００８９】
さらに具体的な実施形態によると、部分Ｌは、式−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ4のアシルアミノ部分であり、この場合、Ｒ3とＲ4は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換飽和または不飽和３〜８員シクロアルキル、非置換または置換３〜８員ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルヘテロシクロアルキルである。
【００９０】
式（Ｉ）の具体的なベンゾオキサゾールアセトニトリルには、次のものが挙げられる。
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−クロロピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−｛［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（５−メチル−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（５−メチル−２−｛［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
５−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
Ｎ−［３−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）プロピル］−２−エトキシ−Ｎ−グリコロイルアセトアミド
４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
｛４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝酢酸メチル
５−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛３−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−５−メチル−２−フロン酸エチル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（１−ピペリジニルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチル
（２−アミノ−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（１−メチルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（３−ブトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（３−イソプロポキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［エチル（イソプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−メチル−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−オキソブチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−オキソ−４−（１−ピペラジニル）ブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸
４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［５−メチル−２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］ベンジル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］ベンジル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛５−メチル−２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
（２−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジニル｝メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
（２−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝−５−メチル−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
Ｎ−｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド
Ｎ−｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝−１−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、医薬品、特に、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を含んで成る、インスリン抵抗性または高血糖によって媒介される代謝性障害の予防および／または処置のための薬物、としての使用に適する。
【００９２】
式Ｉの化合物は、単独で利用してもよいし、追加の製剤と併用してもよい。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）のベンゾオキサゾール誘導体および少なくとも一つのさらなる薬物（特に、抗糖尿病薬）を含む医薬組成物に関する。一つの実施形態において、前記さらなる糖尿病薬は、インスリン（またはインスリン模倣薬）、アルドースレダクターゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素薬、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、国際公開第０２／１００３９６号パンフレット参照）、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬またはＧＳＫ−３阻害剤を含むか、またはこれらから成る群より選択される。
【００９４】
本発明の方法で有用なインスリンには、速効型インスリン、中間型インスリン、持続型インスリン、および中間型インスリンと速効型インスリンの配合薬が挙げられる。
【００９５】
本発明の方法に有用なアルドースレダクターゼ阻害剤には、当業界で周知のものが挙げられる。
【００９６】
本発明のより好ましいアルドースレダクターゼ阻害剤には、ミナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナルレスタット、イミレスタットおよびポナルレスタット、またはこれらの医薬として許容される塩の形態などがある。
【００９７】
本発明の方法に有用なα−グルコシダーゼ阻害剤には、ミグリトールもしくはアカルボースまたはこれらの医薬として許容される塩の形態が挙げられる。
【００９８】
本発明の方法で有用なスルホニル尿素薬には、グリピジド、グリブリド（Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミドおよびグリメピリド、またはこれらの医薬として許容される塩の形態が挙げられる。
【００９９】
好ましくは、前記医薬活性補足薬は、速効型インスリン、中間型インスリン、持続型インスリン、中間型インスリンと速効型インスリンの配合薬、イナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナルレスタット、イミレスタット、ポナルレスタット、ＯＮＯ−２２３５、ＧＰ−１４４７、ＣＴ−１１２、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＡＤ−５４６７、ＺＤ５５２２、Ｍ−１６２０９、ＮＺ−３１４、Ｍ−７９１７５、ＳＰＲ−２１０、ＡＤＮ  １３８、またはＳＮＫ−８６０、ミグリトール、アカルボース、グリピジド、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、またはグリメプリリド(glimepriride)から成る群より選択される。
【０１００】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３の阻害に有用である。
【０１０１】
本発明のなおさらなる目的は、式（Ｉ）のベンゾオキサゾールアセトニトリルの調製方法である。
【化７】
2007505087.tif 000009
【０１０２】
本発明において例示されるベンゾオキサゾールアセトニトリルは、容易に入手できる出発原料から、以下の一般法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合でも、特に指定のない限り、他の実験条件も用いることができることは、理解されよう。任意の反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変わり得るが、そのような条件は、当業者が常用の最適化手順によって決定できる。
【０１０３】
一般に、一般式Ｉのベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体は、溶液相化学プロトコルを用いる幾つかのプロセスによって得ることができる。
【０１０４】
一つのプロセスによると、一般式（Ｉ）（この場合、置換基Ａ、ＬおよびＲ1は、上で定義したとおりである）のベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体は、実施例において説明するものおよび下記のスキーム１で示すものなどの周知である溶液相化学プロトコルによって、対応するアセトニトリル誘導体ＩＩおよびクロロ誘導体ＩＩＩから調製する。
【化８】
2007505087.tif 000010
【０１０５】
クロロ誘導体ＩＩＩは、商業的供給業者から入手してもよいし、当業者には既知の従来の手順を用いて既知化合物から調製してもよい。好ましいクロロ誘導体ＩＩＩは、下記のスキーム２に示すようなものと定義する。
【０１０６】
さらに具体的には、一般式Ｉのベンゾオキサゾールアセトニトリルは、次のように調製することができる。ベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体ＩＩ（この場合、Ｒ1は、上で定義とおりである）をビス−クロロ誘導体ＩＩＩ’（この場合、Ａ’は、上で定義したとおりである）と反応させて、中間体ＩＩ’を合成する。次の工程では、下記の実施例において説明するものおよび下記のスキーム２に図示するものなどの周知の溶液相化学プロトコルを利用して、その中間体ＩＩ’をアミンＩＶ（この場合、置換基Ｒ3、Ｒ4は、上で定義したとおりである）で処理して、最終ベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体Ｉを得る。
【０１０７】
【化９】
2007505087.tif 000011
【０１０８】
Ａ’は、下記のスキーム３に示すようなピリミジニル核Ａ’ａおよびＡ’ｂである。
【０１０９】
【化１０】
2007505087.tif 000012
【０１１０】
一般式Ｉａ（この場合、置換基Ｒ1は、上で定義したとおりである）のベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体は、スキーム４に図示するような二つの後続工程において得られる。第一の工程では、ベンゾオキサゾールアセトニトリル化合物ＩＩとビス−クロロ誘導体ＩＩＩ’ａ（この場合、そのヘテロ芳香族核は、Ａ’ａであり、Ｒ2は、上で定義したとおりである）の縮合後にクロロベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体ＩＩ’ａが単離される。この第一反応工程は、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中の水素化リチウムもしくは水素化ナトリウムまたは類似の試薬を使用して行うことができる。この反応は、当業者に周知の標準的な条件を使用し、伝統的な熱による方法により、またはマイクロ波技術を用いて、化合物ＩＩおよびＩＩＩ’ａの反応性に依存して様々な温度で行うことができる（下記の実施例参照）。次の工程において、クロロベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体ＩＩ’ａを様々なアミンＩＶで処理して、ベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体Ｉａを得る。アミンＩＶによるピリミジニル部分のクロロ原子の求核置換は、触媒としてヨウ化ナトリウム、およびトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基または類似の試薬が任意に存在する状態で、幾つかのアミンＩＶに相当するもので処理することにより達成することができる。この反応は、後で実施例において説明するものなどの当業者に周知の標準的な条件を使用し、伝統的な熱による方法により、またはマイクロ波技術を用いて、化合物ＩＶおよびＩＩ’ａの固有の反応性に依存して様々な反応温度で行うことができる。
【０１１１】
【化１１】
2007505087.tif 000013
【０１１２】
一般式Ｉｂ（この場合、置換基Ｒ1は、上で定義したとおりである）のベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体は、下記のスキーム５に図示するような二つの後続工程で得ることができる。第一の工程は、アゾールアセトニトリル化合物ＩＩとビス−クロロ誘導体ＩＩＩ’ｂ（この場合、そのヘテロ芳香族核は、Ａ’ｂであり、Ｒ2は、上で定義したとおりである）の縮合後にベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体ＩＩ’ｂが単離される。この第一反応工程は、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中の水素化リチウムもしくは水素化ナトリウムまたは類似の試薬を使用して行うことができる。この反応は、後で実施例において説明するものなどの当業者に周知の標準的な条件を使用し、伝統的な熱による方法により、またはマイクロ波技術を用いて、化合物ＩＩおよびＩＩＩ’ｂの反応性に依存して様々な温度で行うことができる。次の工程において、クロロベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体ＩＩ’ｂを様々なアミンＩＶで処理して、期待されるベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体Ｉｂを得る。アミンＩＶによるピリミジニル部分のクロロ原子の求核置換は、ヨウ化ナトリウムのような触媒およびトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基または類似の試薬が任意に存在する状態で、幾つかのアミンＩＶに相当するもので処理することにより達成することができる。この反応は、後で実施例において説明するものなどの当業者に周知の標準的な条件を使用し、伝統的な熱による方法により、またはマイクロ波技術を用いて、化合物ＩＶおよびＩＩ’ｂの反応性に依存して様々な反応温度で行うことができる。
【０１１３】
【化１２】
2007505087.tif 000014
【０１１４】
一般式Ｉｄのベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体は、出発原料および構成単位の利用度に依存して２〜６の後続工程で得ることができる。第一の工程では、スキーム６に示すように、ベンゾオキサゾール化合物ＩＩ’ａと水酸化アンモニウム溶液の縮合後にベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体Ｉｃが単離される。この反応は、後で実施例において説明するものなどの当業者に周知の標準的な条件を使用し、伝統的な熱による方法によって、またはマイクロ波技術を用いて、ＤＭＡ、イソプロパノールのような溶媒、または両方の溶媒を様々な比率で含有する溶液中、化合物ＩＩ’ａの固有の反応性に依存して様々な温度で行うことができる。
【０１１５】
【化１３】
2007505087.tif 000015
【０１１６】
スキーム７に示すような後続工程において、一般式Ｉｄのベンゾオキサゾールアセトニトリル誘導体を中間体Ｉｃ（この場合、Ｒ3は、上で定義したとおりである）から得ることができる。このベンゾオキサゾール誘導体Ｉｄは、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、上に挙げたもののような適切な反応体ならびに塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）および活性化剤（例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、Ｍｕｋａｙａｍａ試薬）などの試薬または類似の試薬を使用し、アミド結合形成プロトコルなどの当業者に周知の標準的な条件を用いて、塩化アシルまたはカルボン酸のいずれかで中間体Ｉｃを処理することによって得ることができる。この反応は、後で実施例において説明するものなどの当業者に周知の標準的な条件を使用し、伝統的な熱による方法によって、またはマイクロ波技術を用いて、化合物ＩｃおよびＸの固有の反応性に依存して様々な温度で行うことができる。
【０１１７】
【化１４】
2007505087.tif 000016
【０１１８】
ベンゾオキサゾールアセトニトリル化合物ＩＩは、商業的供給業者から入手するか、対応するオルトヒドロキシアニリン誘導体ＶＩとシアノ酢酸誘導体ＶＩＩの縮合からの従来の手順による、それに続く、スキーム８に概略を示すような環化による二段階で調製する。オルトヒドロキシアニリン誘導体ＶＩおよびシアノ酢酸誘導体ＶＩＩは、商業的供給業者から入手するか、当業者には既知の従来の手順によって調製する。
【０１１９】
式（ＩＩ’ａ）または（ＩＩ’ｂ）の好ましい中間化合物は、
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−クロロピリミジン−４−イル）アセトニトリル
から成る群より選択される。
【０１２０】
【化１５】
2007505087.tif 000017
【０１２１】
ジクロロピリミジニル前駆化合物ＩＩＩ’ａおよびｂは、商業的供給業者から入手することができる。
【０１２２】
上に挙げた一般合成法が、式Ｉの化合物の獲得に適用できない場合、当業者には既知の適する調製法を用いるべきである。
【０１２３】
製剤として利用する場合、本発明のベンゾオキサゾールアセトニトリルは、典型的には医薬組成物の形態で投与される。従って、式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物も本発明の範囲内である。当業者は、医薬組成物の調合に適するそのような担体、希釈剤または賦形剤化合物の全種類を承知している。
【０１２４】
本発明の化合物は、従来利用されているアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤とともに、医薬組成物の形態およびそれらの単位剤形に入れることができ、錠剤もしくは充填カプセルなどの固体、または溶液、懸濁液、乳剤、エリキシルなどの液体もしくはそれらを充填したカプセルのような形態（これらは、全て、経口用）で、または非経口用（皮下使用を含む）の滅菌注射用溶液の形態で、利用することができる。このような医薬組成物およびそれらの単位剤形は、成分を通常の比率で、追加の活性化合物または成分とともにまたは伴わずに含むことができ、ならびにそのような単位剤形は、使用すべき目的とする日用量範囲に見合ったあらゆる適切で有効な量の活性成分を含有することができる。
【０１２５】
製剤として利用する場合、本発明のベンゾオキサゾールアセトニトリルは、典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬分野において周知の手法で調製することができ、ならびに少なくとも一つの活性化合物を含む。一般に、本発明の化合物は、医薬有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、処置すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、その患者の症状の重症度などを含む関連がある状況に鑑みて、一般に、医師により決定される。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、経口経路、直腸内経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、クモ膜下経路、腹腔内経路および経鼻経路を含む様々な経路によって投与することができる。目的とする送達経路に依存して、本化合物は、好ましくは、注射用組成物、局所用組成物または経口用組成物のいずれかとして調合される。経口投与用の組成物は、バルク溶液または懸濁液または原薬粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、これらの組成物は、正確な投薬を助長する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を適する製薬用賦形剤とともに含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の充填済み、測定済みアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合にはピル、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、ベンゾオキサゾールアセトニトリル化合物は、通常、微量成分（約０．１から約５０重量％、または好ましくは約１から約４０重量％）であり、残りは、様々な溶剤または担体および所望の投薬形の形成に役立つ加工助剤である。
【０１２７】
経口投与に適する液体形には、適する水性または非水性溶剤を緩衝液、懸濁化および分散剤、着色剤、着香剤などとともに含むことができる。固体形は、例えば、以下の成分のうちのいずれか、または同様の性質の化合物を含むことができる。微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの潤滑剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフレーバリングなどの着香剤。
【０１２８】
注射用組成物は、一般に、注射用滅菌食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水、または当業界で知られている他の注射用担体に基づく。上記のように、そのような組成物中の式Ｉのベンゾオキサゾールアセトニトリルは、一般に、微量成分であり、多くの場合、０．０５から１０重量％の範囲であり、残りは、注射用担体などである。
【０１２９】
上で説明した経口投与用または注射用組成物の成分は、単に代表例である。さらなる材料ならびに加工法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ  ５に記載されている。これは引用により本明細書に組み入れられる。
【０１３０】
本発明の化合物は、持続放出形で、または持続放出型薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにもある。
【０１３１】
以下、幾つかの実施例によって本発明を説明する。それらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして見なされるようには解釈されない。
【０１３２】
以下の添付の実施例では、次の略語を用いる。ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｏｃ（ブトキシカルボニル）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ＣｓＣＯ3（炭酸セシウム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチル−スルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニル−メトキシカルボニル）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＬｉＨ（水素化リチウム）、Ｍｕｋａｙａｍａ試薬（ヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウム）、ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（重炭酸ナトリウム）、ＮＨ4Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ｎＢｕＬｉ（ｎブチルリチウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、ＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）、ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ−酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＯＦ（オルトギ酸トリメチル）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ｒｔ（室温）。
【０１３３】
下記の実施例において提供するＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳデータは、次のように得た。ＨＰＬＣ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８  ５０×４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、５から１００％（８分）、最大プロット２３０〜４００ｎｍ；質量スペクトル：ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ（ＡＰＣＩおよびＥＳＩ）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ（ＥＳ）；1Ｈ  ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。精製は、次のように行った。カラムＰｒｅｐ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８６μｍ  ６０Å、４０×３０ｍｍ（１００ｍｇ以下）または４０×３００ｍｍ（１ｇ以下）を装備したＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００  Ｓｙｓｔｅｍ。精製は、全て、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．０９％  ＴＦＡの勾配で行った。
【実施例】
【０１３４】
中間体１：３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン
工程−１：３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１６】
2007505087.tif 000018
１，２，４−トリアゾール（２５ｇ、０．３６２ｍｏｌ）およびアクリロニトリル（１００ｍＬ、４ｗ／ｖ）の混合物を窒素下で１６時間、８０℃に加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰のアクリロニトリルを除去することにより、４１ｇの表題化合物を無色の液体として得た（９３％）。それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１３５】
工程−２：３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン
【化１７】
2007505087.tif 000019
メタノール（３００ｍＬ）中の３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンニトリル（２５ｇ、０．２０４ｍｏｌ）とラネーニッケル（５ｇ、０．２ｗ／ｗ、湿潤）の混合物に、２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（７５ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を加圧（７５ｐｓｉの水素）下で６時間にわたって水素化した。その後、触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に吸収させ、その後、４回研和し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、２２ｇの表題化合物を液体として得た（８５％）。エーテル／メタノール（９．５／０．５）の混合物中、ＨＣｌガスを使用して、上記化合物をその塩酸塩に転化させて、２０ｇの生成物をその二塩酸塩として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ交換可能）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
中間体２：［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミン
工程−１
２−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１８】
2007505087.tif 000020
０℃で乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（５０ｇ、０．７２４ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３８ｇ、０．７９７ｍｏｌ、５０％）を４０分間にわたって少しずつ添加し、周囲温度で２時間攪拌した。上記反応混合物にＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−（ブロモエチル）フタルイミド（１８３ｇ、０．７２４ｍｏｌ）の溶液を４５分間にわたって添加した。その反応混合物を窒素下で１６時間、６０℃に加熱し、室温に冷却した。その後、その反応混合物を過剰の水で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残渣を得た。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９／１から６／４）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、４０ｇ（８５％）の表題化合物を固体として得た。
ＴＬＣ−Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ（８／２）、Ｒf＝０．５５
【０１３７】
工程２
［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミン・ＨＣｌ
【化１９】
2007505087.tif 000021
室温でエタノール（４５０ｍＬ）中の２−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４０ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水化物（２５ｇ、０．４９５ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を加熱して１０時間還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過して除去した。濾液を蒸発させて残渣を得、溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９／１から６／４）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、１５ｇの遊離アミンを液体として得た。酢酸エチル中、ＨＣｌガスを通すことにより、その遊離アミンをその塩酸塩に転化させて、１５ｇ（６３％）の表題化合物をその二塩酸塩として得た。
ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（７／３）、Ｒf＝０．３（遊離アミン）
【０１３８】
中間体３：１−（２’−アミノプロピル）ピラゾール
工程−１：３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化２０】
2007505087.tif 000022
ピラゾール（２５ｇ、０．３６７ｍｏｌ）とアクリロニトリル（１００ｍＬ、４ｗ／ｖ）の混合物を窒素下で２０時間、８０℃に加熱した。その後、その反応混合物を減圧下で蒸発させて、過剰のアクリロニトリルを除去して、表題化合物（４０ｇ、９０％）を無色の液体として得た。
ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（８／２）、Ｒf＝０．５
【０１３９】
工程−２：３：１−（２’−アミノプロピル）ピラゾール・ＨＣｌ
【化２１】
2007505087.tif 000023
メタノール（３００ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２５ｇ、０．２０６ｍｏｌ）とラネーニッケル（５ｇ、０．２ｗ／ｗ、湿潤）の混合物に、２５％ＮＨ4ＯＨ溶液（７５ｍＬ、水溶液）を添加した。上記反応混合物を７５ｐｓｉの水素圧下で８時間にわたって水素化した。その後、触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得た。その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ／４）と研和し、合わせた有機層を蒸発させて、表題化合物（２２ｇ、８５％）を液体として得た。ＥｔＯＡｃ／メタノール（９．５／０．５）の混合物中、ＨＣｌガスを通すことにより、上記化合物をその塩酸塩に転化させて、２０ｇの生成物をその二塩酸塩として得た。
ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（７／３）、Ｒf＝０．３５（遊離アミン）
【０１４０】
中間体４：１−（２’−アミノエチル）ピラゾール
工程−１：２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化２２】
2007505087.tif 000024
０℃で乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のピラゾール（２５ｇ、０．３６７ｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（１９ｇ、０．４０４ｍｏｌ、５０％）を３０分間にわたって少しずつ添加し、１時間、周囲温度で攪拌した。上記反応混合物にＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）フタルイミド（９３ｇ、０．３６７ｍｏｌ）を３０分間にわたって添加した。この反応混合物を窒素下で１２時間、６０℃に加熱し、室温に冷却した。その後、反応混合物を過剰の水で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて残渣を得た。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９／１から７／３）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、１４ｇ（６０％）の表題化合物を固体として得た。
ＴＬＣ−Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ（８／２）、Ｒf＝０．６
【０１４１】
工程−２：２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタナミン
【化２３】
2007505087.tif 000025
室温でエタノール（１５０ｍＬ）中の２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１３ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水化物（５．５ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を加熱して６時間還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過して除去した。濾液を蒸発させて、残渣を得、溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９／１から６／４）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、５ｇ（７８％）の表題化合物を液体として得た。
ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（７／３）、Ｒf＝０．３
【０１４２】
中間体５：１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアセトニトリル
工程−１：２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【化２４】
2007505087.tif 000026
Ｎ2下、室温で乾燥ＤＣＭ中のシアノ酢酸（１７．１ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（２６．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）および５滴の乾燥ＤＭＦを添加した。反応が直ぐに開始して、排ガスが発生し、それを放置して、室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、ほんの少量の未反応ヒドロキシアニリンを示した。２５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌの添加により反応を停止させ、１０分間攪拌した。固体を濾過し、５０ｍＬのＤＣＭ、５０ｍＬのＨ2Ｏ、そして５０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、２時間、空気乾燥させることによって、２２．８ｇ（７１％）の２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミドを得た。それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１４３】
工程−２：１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアセトニトリル
【化２５】
2007505087.tif 000027
Ｎ2下、５００ｍＬのトルエン中の２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２２．５０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰＴＳＡ（２．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、５時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋフラスコで、還流させながら加熱した。その反応物を６０℃に冷却し、塩基性アルミナのパッドを用いて濾過した。そのアルミナを２×２５０ｍＬのトルエンで洗浄し、濾液を５０ｍＬに濃縮した。これを１００ｍＬのヘキサンで希釈し、０℃に冷却した。その後、それを一晩放置した。固体を濾過し、１×５０ｍＬのヘキサン中１０％のトルエンで洗浄して、９．７５ｇ（４８％）の表題化合物を淡褐色の固体として得た。
ＬＣ（最大プロット）：９９％、Ｒｔ：１．８２分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８５−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ（最大プロット）：９９％、Ｒｔ：１．８２分。
【０１４４】
中間体６：４−（３−アミノプロピル）モルフィン−３−オン・塩酸塩
工程−１：３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパンニトリル
【化２６】
2007505087.tif 000028
エタノールアミン（５０ｇ、０．８１９ｍｏｌ）とアクリロニトリル（４３．４ｇ、０．０８１９ｍｏｌ）の混合物を１２時間、５０℃まで加熱した。その後、その反応混合物を減圧下で蒸発させて、表題化合物（９４ｇ、９９％）を得た。それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＧＣ純度−＞９６％
ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（８．５／１．５）、Ｒf＝０．３
【０１４５】
工程−２：２−クロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【化２７】
2007505087.tif 000029
０℃で乾燥ジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパンニトリル（５０ｇ、０．４３５ｍｏｌ）の溶液に塩化クロロアセチル（５９ｇ、０．５２６ｍｏｌ）を窒素下で３０分間にわたって滴下した。その反応混合物を室温で６時間攪拌し、ほぼ蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（８／２）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、５０ｇ（６０％）の表題化合物を液体として得た。
ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（８．５／１．５）、Ｒf＝０．６
【０１４６】
工程−３：３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロパンニトリル
【化２８】
2007505087.tif 000030
窒素下、０℃で乾燥ｔ−ブチルアルコール（５００ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（４０ｇ、０．２０９ｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２３．５ｇ、０．２２０９ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２時間還流させ、冷却し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を冷水（５００ｍＬ）で希釈し、その生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、ほぼ蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９／１）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、２５ｇ（７８％）の表題化合物を固体として得た。
ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（８．５／１．５）、Ｒf＝０．８
【０１４７】
工程−４：４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３−オン・塩酸塩
【化２９】
2007505087.tif 000031
メタノール（３００ｍＬ）中の３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロパンニトリル（２５ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（７５ｍＬ、２５％水溶液）を添加し、続いてＲａ−Ｎｉ（５ｇ、湿潤）を添加し、その反応混合物を加圧（５０ｐｓｉの水素）下で８時間水素化した。その後、触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。エーテル中、ＨＣｌガスを通すことによって、上記化合物をその塩酸塩に転化させて、２４ｇ（７７％）の表題化合物を固体として得た。
ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（８．５／１．５）、Ｒf＝０．２（遊離アミン）
【０１４８】
中間体７：４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３，５−ジオン・ＨＣｌ
工程−１：カルバミン酸ｔ−ブチル−３−アミノプロピル
【化３０】
2007505087.tif 000032
０℃で乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中の１，３−ジアミノプロパン（１００ｇ、１．３４ｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ−無水物（９８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＮ2下、室温で、２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に吸収させ、食塩水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールおよびメタノール）によって精製して、カルバミン酸ｔ−ブチル−３−アミノプロピル（６５ｇ、８２％）を得た。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、９．５：０．５、Ｒf＝０．２
【０１４９】
工程−２：カルバミン酸ｔ−ブチル−３−（３，５−ジオキソモルホリン−４−イル）プロピル
【化３１】
2007505087.tif 000033
ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中の無水ジグリコール酸（２２ｇ、０．１８８ｍｏｌ）、カルバミン酸ｔ−ブチル−３−アミノプロピル（６５ｇ、０．３７７ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）の混合物を４８時間、１２０℃まで加熱した。その反応混合物を室温に冷却した。過剰の酢酸エチル（１．５Ｌ）を添加し、食塩水（５×１５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製物をクロマトグラフィー（クロロホルム中、１５％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１５ｇ、３０％）を得た。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、９：１、Ｒf＝０．８
【０１５０】
工程−３：４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３，５−ジオン・ＨＣｌ
【化３２】
2007505087.tif 000034
乾燥エーテル（１５０ｍＬ）中のカルバミン酸ｔ−ブチル−３−（３，５−ジオキソモルホリン−４−イル）プロピル（１５ｇ）の溶液に、０℃で乾燥ＨＣｌ（ｇ）で飽和させたジエチルエーテルの溶液（３００ｍＬ）を添加した。その反応混合物を放置して、ゆっくりと室温に温めた。得られた沈殿を濾過して除去し、冷エーテルで洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、表題化合物（１１ｇ、９４％）を得た。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、９：１、Ｒf＝０．０５
【０１５１】
手順Ａ
実施例１：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化３３】
2007505087.tif 000035
ＴＨＦ（３００．００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８．２７ｇ、０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＴＨＦ（３００．００ｍＬ）中の１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアセトニトリル（１０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（１０．３６ｇ、０．０７ｍｏｌ）を少しずつ添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。０℃の水（１００ｍＬ）を添加することにより反応を停止させ、その溶液を蒸発させた。ＴＨＦを蒸発させ、生じた水性相を５ＮのＨＣｌで酸性化した。４℃で３時間後、固体を濾過して除去し、中性ｐＨになるまで水で洗浄し、その後、ペンタンで洗浄して、油を除去した。その赤色の固体を真空下、４０℃で乾燥させて、１６ｇ（９７％）の表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（最大プロット）７５％、Ｒｔ＝３．３３分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：ｄ：７．８０−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１３−６．９２（ｍ，２Ｈ）
【０１５２】
実施例２：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化３４】
2007505087.tif 000036
手順Ａにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＴＨＦ中、ＮａＨの存在下、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアセトニトリルおよび６−メチル−２，４−ジクロロピリミジンから表題化合物を得た（９４％）。
Ｍ+（ＥＳ）：２８５．２２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：７１％、Ｒｔ：１．４１分
【０１５３】
実施例３：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−クロロピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化３５】
2007505087.tif 000037
手順Ａにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＴＨＦ中、ＮａＨの存在下、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアセトニトリルおよび６，４−ジクロロピリミジンから表題化合物を得た（９８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：２７１．２；Ｍ+（ＥＳ）：２６９．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．８３％；Ｒｔ：３．５０分。
【０１５４】
実施例４：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化３６】
2007505087.tif 000038
手順Ａにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＴＨＦ中、ＮａＨの存在下、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアセトニトリルおよび５−メチル−２，４−ジクロロピリミジンから表題化合物を得た（９９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：２８３．１；Ｍ+（ＥＳ）：２８５．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）９６．４１％；Ｒｔ：３．４６分。
【０１５５】
手順Ｂ
実施例５：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化３７】
2007505087.tif 000039
ＥｔＯＨ中の１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル（２４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液にアミン（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をマイクロ波装置において高吸収で４分間、１５５℃まで加熱した。分析は、反応の完了を示した。形成された黄色の沈殿を濾過して除去し、水（×３）で洗浄し、その後、真空下、４０℃で乾燥させた。
【０１５６】
固体をＤＣＭに吸収させ、それにＴＦＡを添加した。エーテルを過剰に添加し、得られた沈殿を濾過して除去し、エーテル（３×）で洗浄し、その後、真空下４０℃で一晩乾燥させることによって、２４０ｍｇ（６０％）の表題化合物を黄色の粉末として得た。
ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．８％、ｒｔ＝２．４６分、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．２６、
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．９３−７．２３（ｍ，６Ｈ）、３．３８−３．２７（ｍ，６Ｈ）、２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０１５７】
実施例６：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化３８】
2007505087.tif 000040
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミンから表題化合物を得た（７４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．８７−８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．００−６．２０（ｍ，８Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１．８０（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：３５８．３７；Ｍ+（ＥＳ）：３６０．３５；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８％；Ｒｔ：２．６５分。
【０１５８】
実施例７：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化３９】
2007505087.tif 000041
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミンから表題化合物を得た（７４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．９８−１１．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１５−７．００（ｍ，８Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．６８（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：３４５．３４；Ｍ+（ＥＳ）：３４７．３４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８％；Ｒｔ：２．１４分。
【０１５９】
実施例８：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化４０】
2007505087.tif 000042
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミンから表題化合物を得た（７４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．０１−１１．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．００−６．２０（ｍ，９Ｈ）、４．６０−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．６０（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：３４４．３９；Ｍ+（ＥＳ）：３４６．３６；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８％；Ｒｔ：２．５８分。
【０１６０】
実施例９：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化４１】
2007505087.tif 000043
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび３−（２−アミノエチル）ピリジンから表題化合物を得た（５１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．７１−８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．３８−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：３５５．２６；Ｍ+（ＥＳ）：３５７．２６；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．７％；Ｒｔ：１．９３分。
【０１６１】
実施例１０：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化４２】
2007505087.tif 000044
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよびシクロプロピルアミンから表題化合物を得た（７４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．８９−１１．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５０−７．０（ｍ，８Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．００−２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２３−０．６０（ｍ，４Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：２９０．３４；Ｍ+（ＥＳ）：２９２．３７；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９％；Ｒｔ：２．５３分。
【０１６２】
実施例１１：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化４３】
2007505087.tif 000045
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミンから表題化合物を得た（７４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．０１−１１．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８０−６２０（ｍ，８Ｈ）、４．８０−４．００（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．００（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：３５９．３７；Ｍ+（ＥＳ）：３６１．３３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８％；Ｒｔ：２．２２分。
【０１６３】
実施例１２：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−｛［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化４４】
2007505087.tif 000046
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、２０分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−クロロピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３−オン・ＨＣｌから表題化合物を得た（１３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．３７−１３．２７（ｍ，１Ｈ）、８．５６−８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２４−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．１４−５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．２７（ｍ，６Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３９１．２；Ｍ+（ＥＳ）：３９３．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）９３．５９％；Ｒｔ：２．８０分。
【０１６４】
実施例１３：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（５−メチル−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化４５】
2007505087.tif 000047
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ  １：１中、１５５℃で、１０分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン・ＨＣｌから表題化合物を得た（４８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３７３．３；Ｍ+（ＥＳ）：３７５．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９３．３％；Ｒｔ：２．３３分。
【０１６５】
実施例１４：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（５−メチル−２−｛［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化４６】
2007505087.tif 000048
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ  １：１中、１５５℃で、１０分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３−オン・ＨＣｌから表題化合物を得た（３７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３９  ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４０５．３；Ｍ+（ＥＳ）：４０７．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８．６％；Ｒｔ：２．４４分。
【０１６６】
実施例１５：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化４７】
2007505087.tif 000049
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、１５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３−オン・ＨＣｌから表題化合物を得た（１４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．４０−１１．１０（ｓ，１Ｈ）、８．８０−６．２０（ｍ，７Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．２５（ｍ，６Ｈ）、１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３９１；Ｍ+（ＥＳ）：３９３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９１．４７％；Ｒｔ：２．３３分。
【０１６７】
実施例１６：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化４８】
2007505087.tif 000050
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、６分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび６−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン・酢酸塩から表題化合物を得た（４５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．４０−１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２０−６．２０（ｍ，１０Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４４０．３；Ｍ+（ＥＳ）：４４２．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）８９．６０％；Ｒｔ：３．２２分。
【０１６８】
実施例１７：５−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
【化４９】
2007505087.tif 000051
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、６分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび５−（アミノメチル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル・酢酸塩から表題化合物を得た（２１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．３０−１１−１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２０−６．２０（ｍ，１０Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６５−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４８６．３；Ｍ+（ＥＳ）：４８８．４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８．６２％；Ｒｔ：２．９８分。
【０１６９】
実施例１８：Ｎ−［３−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）プロピル］−２−エトキシ−Ｎ−グリコロイルアセトアミド
【化５０】
2007505087.tif 000052
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、１６分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３，５−ジオンから表題化合物を得た（１０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．４０−１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９０−６．０２（ｍ，７Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３１０（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１−６０（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４５１．４；Ｍ+（ＥＳ）：４５３．５；ＨＰＬＣ（最大プロット）９７．１０％；Ｒｔ：２．６３分。
【０１７０】
実施例１９：４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【化５１】
2007505087.tif 000053
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび４−（２−アミノエチル）安息香酸メチル・ＨＣｌから表題化合物を得た（２０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．３０．１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．１０−６．２（ｍ，１１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１５−２．９０（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４１２；Ｍ+（ＥＳ）：４１４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９１．５２％；Ｒｔ：３．２０分。
【０１７１】
実施例２０：４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
【化５２】
2007505087.tif 000054
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび４−（アミノメチル）安息香酸メチル・ＨＣｌから表題化合物を得た（７５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．９８（ｓ  交換可能，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．７１−４．７０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４１２．１；Ｍ+（ＥＳ）：４１４．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９４．８９％；Ｒｔ：３．２９分。
【０１７２】
実施例２１：｛４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝酢酸メチル
【化５３】
2007505087.tif 000055
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、１０分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび［４−（アミノメチル）フェノキシ］酢酸メチル・酢酸塩から表題化合物を得た（３１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．１０−１１．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２０−６．２０（ｍ，１１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．６０−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４２８．２；Ｍ+（ＥＳ）：４３０．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）８２．００％；Ｒｔ：３．０２分。
【０１７３】
実施例２２：５−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５４】
2007505087.tif 000056
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、１０分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび５−（アミノエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル・ＨＣｌから表題化合物を得た（３９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．５０−１１．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５０−６．２０（ｍ，９Ｈ）、４．９５−４．８３（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４０４．１；Ｍ+（ＥＳ）：４０６．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９６．９１％；Ｒｔ：３．０７分。
【０１７４】
実施例２３：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛３−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
【化５５】
2007505087.tif 000057
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび３−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピルアミン・ＨＣｌから表題化合物を得た（５５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．１０−１１．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．００−６．２０（ｍ，１１Ｈ）、３．５０−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．０５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：５１５．２；Ｍ+（ＥＳ）：５１７．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）９７．６８％；Ｒｔ：３．５９分。
【０１７５】
実施例２４：４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−５−メチル−２−フロン酸エチル
【化５６】
2007505087.tif 000058
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、１０分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび４−アミノメチル−５−メチルフラン−２−カルボン酸エチルエステルから表題化合物を得た（２７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．２０−１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２０−６．２０（ｍ，８Ｈ）、４．５０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｑ  Ｊ＝６．８Ｈｚ；Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４１６．２；Ｍ+（ＥＳ）：４１８．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９７．２３％；Ｒｔ：３．２１分。
【０１７６】
実施例２５：４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル
【化５７】
2007505087.tif 000059
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、１０分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリル（１００．００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン（１５０．９０ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（８４％）。
ＨＰＬＣ（最大プロット）３．５１％；Ｒｔ：３．５１分。
【０１７７】
実施例２６：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（１−ピペリジニルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化５８】
2007505087.tif 000060
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、１０分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミン・ＨＣｌから表題化合物を得た（５７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．５０−１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２０−６．２０（ｍ，１１Ｈ）、４．９０−４．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．００（ｍ，６Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４８７．１；Ｍ+（ＥＳ）：４８９．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）９１．０９％；Ｒｔ：３．４２分。
【０１７８】
実施例２７：４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【化５９】
2007505087.tif 000061
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび４−（２−アミノエチル）安息香酸メチル・ＨＣｌから表題化合物を得た（３３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４２６．２；Ｍ+（ＥＳ）：４２８．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）８９．０６％；Ｒｔ：３．３５分。
【０１７９】
実施例２８：４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチル
【化６０】
2007505087.tif 000062
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、６分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび４−アミノ酪酸メチル・ＨＣｌから表題化合物を得た（７９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．９３−１１．１（ｍ，１Ｈ）、８．６７−６．３５（ｍ，７Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３５０．２；Ｍ+（ＥＳ）：３５２．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）８１．６１％；Ｒｔ：２．５５分。
【０１８０】
実施例２９：（２−アミノ−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
【化６１】
2007505087.tif 000063
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ｉＰｒＯＨ中、３０分間、１６０℃で、（２−アミノ−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル（２４５．００ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．７０ｍＬ；１８．１５ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（８７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：２５０．２；Ｍ+（ＥＳ）：２５２．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）８３．５６％；Ｒｔ：２．０８分。
【０１８１】
実施例３０：４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
【化６２】
2007505087.tif 000064
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび４−（３−アミノメチル）安息香酸メチル・ＨＣｌから表題化合物を得た（８３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．５−６．０（ｍ，１２Ｈ）、４．９０−４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３９８．１；Ｍ+（ＥＳ）：３９９．８；ＨＰＬＣ（最大プロット）９６．３７％；Ｒｔ：３．２１分。
【０１８２】
実施例３１：４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル
【化６３】
2007505087.tif 000065
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび４−（３−アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンから表題化合物を得た（８６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．８７−１０．９８（ｍ，１Ｈ）、８．７３−６．３５（ｍ，７Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．０３（ｍ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４４７．１；Ｍ+（ＥＳ）：４４９．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．６３％；Ｒｔ：３．３９分。
【０１８３】
実施例３２：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
【化６４】
2007505087.tif 000066
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、５分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよびエタノールアミンから表題化合物を得た（８２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．９７−１０．９９（ｍ，１Ｈ）、８．７９−６．３５（ｍ，７Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．４４−３．３８（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ（最大プロット）９７．５％；Ｒｔ：２．０８分。
【０１８４】
実施例３３：４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチル
【化６５】
2007505087.tif 000067
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＭｅＯＨ中、１５５℃で、１２分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび４−アミノ酪酸メチル・ＨＣｌから表題化合物を得た（８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．８−７（ｍ，６Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３６４．１；Ｍ+（ＥＳ）：３６６．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）８４％；Ｒｔ：２．７０分。
【０１８５】
実施例３４：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化６６】
2007505087.tif 000068
手順Ｂにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＥｔＯＨ中、１５５℃で、４×１０分間、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタンニトリルおよび１−（３−アミノ−プロピル）−４−メチル−ピペラジ−２−オン・ＨＣｌから表題化合物を得た（１３．４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４．００−６．４５（ｍ，８Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．５７−３．３６（ｍ，８Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４０４．３；Ｍ+（ＥＳ）：４０６．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．９％；Ｒｔ：１．８６分。
【０１８６】
一般手順Ｃ
１０ｍｇの構成単位を０．３ｍＬのＤＭＡに溶解した。その後、ＤＭＡ（０．３ｍＬ）に溶解したＥｔ3Ｎ（４当量）およびアミン（４当量）をその反応混合物に添加し、そのプレートを封止し、次のようにマイクロ波装置（Ｍａｒｓ  ５）内で加熱した。一度に２枚のプレートを４分間、３００ワットで加熱し、その後、１０分間放置して冷却した。これを４回繰り返した。その後、これらの反応混合物を２ｍＬプレートに移し、Ｇｅｎｅｖａｃで溶媒を除去した。処理：次に、１ｍＬの水／ＣＨ3ＣＯＯＨ（２％）を添加し、プレートを３時間００振盪した。Ｚｙｍａｒｋを使用して水性層を除去し、固体を残した。この固体を水（２×）でさらに洗浄した。１ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＦＡ（２０％）をプレートに添加し、それらを室温で４８時間振盪し、Ｌｉｓｓｙを使用して上清を回収した。分析用プレートを作り、Ｇｅｎｅｖａｃで溶媒を除去した。
【０１８７】
実施例３５：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化６７】
2007505087.tif 000069
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび２−（２−アミノエチル）ピリジンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３５７．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：６４％、Ｒｔ：１．３８分
【０１８８】
実施例３６：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化６８】
2007505087.tif 000070
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよびイソプロピルアミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：２９４．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：６１％、Ｒｔ：１．５４分
【０１８９】
実施例３７：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化６９】
2007505087.tif 000071
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３６２．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：５２％、Ｒｔ：１．８２分
【０１９０】
実施例３８：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（１−メチルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化７０】
2007505087.tif 000072
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび（１−メチルブチル）アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３２２．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：６６％、Ｒｔ：１．７６分
【０１９１】
実施例３９：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化７１】
2007505087.tif 000073
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび（ピリジン−２−イルメチル）アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３４３．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：９０％、Ｒｔ：１．４９分
【０１９２】
実施例４０：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（３−ブトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化７２】
2007505087.tif 000074
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび（３−ブトキシプロピル）アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３６６．３；ＬＣ（２１５ｎｍ）：７５．５％、Ｒｔ：１．７３分
【０１９３】
実施例４１：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化７３】
2007505087.tif 000075
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび（ピリジン−３−イルメチル）アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３４３．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：８２％、Ｒｔ：１．４１分
【０１９４】
実施例４２：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（３−イソプロポキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化７４】
2007505087.tif 000076
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび（３−イソプロポキシプロピル）アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３５２．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：７６％、Ｒｔ：１．７１分
【０１９５】
実施例４３：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化７５】
2007505087.tif 000077
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび（１−エチルプロピル）アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３２２．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：３９％、Ｒｔ：１．６７分
【０１９６】
実施例４４：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［エチル（イソプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化７６】
2007505087.tif 000078
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよびＮ−エチルプロパン−２−アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３２２．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：３０％、Ｒｔ：１．８９分
【０１９７】
実施例４５：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化７７】
2007505087.tif 000079
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよびシクロペンチルアミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３２０．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：４１．５％、Ｒｔ：１．６４分
【０１９８】
実施例４６：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化７８】
2007505087.tif 000080
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよびシクロヘキシルアミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３３４．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：３４％、Ｒｔ：１．７７分
【０１９９】
実施例４７：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−メチル−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化７９】
2007505087.tif 000081
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３７５．３；ＬＣ（２１５ｎｍ）：５６．５％、Ｒｔ：１．５６分
【０２００】
実施例４８：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化８０】
2007505087.tif 000082
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよびシクロペンチルアミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３３４．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：４４％、Ｒｔ：１．７２分
【０２０１】
実施例４９：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化８１】
2007505087.tif 000083
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよび１−エチルピペラジンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３４９．３；ＬＣ（２１５ｎｍ）：３４．５％、Ｒｔ：１．６２分
【０２０２】
実施例５０：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化８２】
2007505087.tif 000084
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよびシクロヘキシルアミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３４８．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：５１％、Ｒｔ：１．７９分
【０２０３】
実施例５１：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化８３】
2007505087.tif 000085
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよびＮ−ベンジルプロパン−２−アミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３８４．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：３５％、Ｒｔ：２．０５分
【０２０４】
実施例５２：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化８４】
2007505087.tif 000086
手順Ｃにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下で、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）アセトニトリルおよびシクロペンチルアミンから表題化合物を得た。
Ｍ+（ＥＳ）：３２０．２；ＬＣ（２１５ｎｍ）：３５％、Ｒｔ：１．９４分。
【０２０５】
手順Ｄ
実施例５３：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化８５】
2007505087.tif 000087
ニートの１−メチルピペラジン（２ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチル（２００．００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波装置において正常吸収で２０分間、１５０℃まで加熱した。その混合物を蒸発乾固させた。残渣をエーテル／ＥｔＯＨ  ９：１に吸収させた。生じた沈殿を濾過して除去し、エーテルで洗浄し、その後、真空下、４０℃で乾燥させた。残渣をＤＣＭに吸収させて、それにＴＦＡを添加した。エーテルを過剰に添加し、得られた沈殿を濾過して除去し、エーテル（３×）で洗浄し、その後、真空下、４０℃で乾燥させた。この固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、固体を得た。その後、それをＭｅＯＨ中で可溶化し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得た（３５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．９６−１１．３９（ｍ，１Ｈ）、９．８７−８．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９２−６．２６（ｍ，５Ｈ）、４．５５−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．０８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４１８．１；Ｍ+（ＥＳ）：４１９．９；ＨＰＬＣ（最大プロット）１００％；Ｒｔ：１．９７分。
【０２０６】
実施例５４：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化８６】
2007505087.tif 000088
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、２０分間、１５０℃で、ニートのモルホリン中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルメチルから、表題化合物を得た（６７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．００（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２０−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：４０５．４；Ｍ+（ＥＳ）：４０７．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）９５％；Ｒｔ：２．５１分。
【０２０７】
実施例５５：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化８７】
2007505087.tif 000089
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、２０分間、１５０℃で、ニートのピペリジン中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルメチルから、表題化合物を得た（５３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．００（ｍ，３Ｈ）、３．６３−３．４０（ｍ，６Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．４５（ｍ，６Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４０３．２；Ｍ+（ＥＳ）：４０５．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８％；Ｒｔ：２．９９分。
【０２０８】
実施例５６：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−オキソブチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
【化８８】
2007505087.tif 000090
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、２０分間、１５０℃で、ニートの１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルから、表題化合物を得た（４８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．００−７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．９−６．６５（ｍ，１Ｈ）、４−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．０５（ｍ，２８Ｈ）、２．７８−２．４８（ｔ，２Ｈ）、２．２１−１．８３（ｑ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：４６２．３；Ｍ+（ＥＳ）：４６４．４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９５．８％；Ｒｔ：１９９分。
【０２０９】
実施例５７：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化８９】
2007505087.tif 000091
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、２０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１３．７当量）から、表題化合物を得た（５５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，４Ｈ）、３．７５−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：４６１．４；Ｍ+（ＥＳ）：４６３．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８．９％；Ｒｔ：２．７４分。
【０２１０】
実施例５８：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−オキソ−４−（１−ピペラジニル）ブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化９０】
2007505087.tif 000092
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、２０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよびピペラジン（１０当量）から、表題化合物を得た（２０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ８．１−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．６６（ｓ，１Ｈ）、４−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．７−３．５（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：４０４．２；Ｍ+（ＥＳ）：４０６．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８．４％；Ｒｔ：１．８９分。
【０２１１】
実施例５９：４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ブタンアミド
【化９１】
2007505087.tif 000093
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、４×２０分間、１５０℃で、ニートのビス（２−メトキシエチル）アミン中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルから、表題化合物を得た（１２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．６０（ｓ，１Ｈ）、３．７０−３．４０（ｍ，１０Ｈ）、２．６８−２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５−１．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４５１．２；Ｍ+（ＥＳ）：４５３．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．４％；Ｒｔ：２．７１分。
【０２１２】
実施例６０：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化９２】
2007505087.tif 000094
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、３×１５分間、１４０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび４−ヒドロキシピペリジン（５当量）から、表題化合物を得た（３６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ  ８−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−１．９５（ｑ，２Ｈ）、１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．３５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４１９．２；Ｍ+（ＥＳ）：４２１．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９％；Ｒｔ：２．３２分。
【０２１３】
実施例６１：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化９３】
2007505087.tif 000095
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、２０分間、１５０℃で、ニートの１−イソプロピル−ピペラジン中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルから、表題化合物を得た（２７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８−７．２（ｍ，５Ｈ）、６．６−６．８（ｍ，１Ｈ）、４．４−４．１（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．４（ｍ，６Ｈ）、３．４−２．９（ｍ，４Ｈ）、２．８−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４４６．３；Ｍ+（ＥＳ）：４４８．４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９７．４％；Ｒｔ：２．０６分。
【０２１４】
実施例６２：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化９４】
2007505087.tif 000096
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、７×２０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−エチルピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（２３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８−７．２（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４−４．１（ｍ，１Ｈ）、３．９−２．８５（ｍ，１１Ｈ）、２．８−２．５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２−１．９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５−１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４２３．４；Ｍ+（ＥＳ）：４３４．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．７％；Ｒｔ：１．９４分。
【０２１５】
実施例６３：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化９５】
2007505087.tif 000097
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、５×２０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−シクロヘキシルピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（２３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：７．９６−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７０−２．９４（ｍ，８Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１６−１．９４（ｍ，６Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：４８６．５；Ｍ+（ＥＳ）：４８８．５；ＨＰＬＣ（最大プロット）９７％；Ｒｔ：２．３２分。
【０２１６】
実施例６４：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（５−メチル−２−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化９６】
2007505087.tif 000098
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、２０分間、１５０℃で、ニートの１−メチルピペラジン中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルから、表題化合物を得た（５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：７．６７−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．１０（ｍ，８Ｈ）、３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：４３２．２；Ｍ+（ＥＳ）：４３４．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）１００％；Ｒｔ：２．０３分。
【０２１７】
実施例６５：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−オキソブチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
【化９７】
2007505087.tif 000099
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、２×４０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（２１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：７．８０−７．６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０−６．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ，６Ｈ）、３．５０−３．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．３５（ｍ，８Ｈ）、２．００−１．８５（ｑ，Ｊ＝６．４，１４Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４４８．３；Ｍ+（ＥＳ）：４５０．４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．９％；Ｒｔ：１．８９分。
【０２１８】
実施例６６：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−オキソ−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化９８】
2007505087.tif 000100
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、５×２０分間、１４０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−フェニルピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（４５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：７．８−７．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３（ｄｄ，Ｊ＝３．４；７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−６．７５（ｍ，８Ｈ）、３．８−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６５−２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｑ，Ｊ＝６．４；７．５Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４８０．３；Ｍ+（ＥＳ）：４８２．４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．６％；Ｒｔ：２．９１分。
【０２１９】
実施例６７：４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
【化９９】
2007505087.tif 000101
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、４×４０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよびジエタノールアミン（５当量）から、表題化合物を得た（２１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−６．９０（ｍ，５Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．４２（ｍ，４Ｈ）、２５３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４２３．３；Ｍ+（ＥＳ）：４２５．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９６．３％；Ｒｔ：２．１１分。
【０２２０】
実施例６８：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−オキソ−４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
【化１００】
2007505087.tif 000102
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、４０＋８０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−（２−ピリジル）ピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（５２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８．１５−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．９５−７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１０−６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．８０−６．６５（ｓ，１Ｈ）、３．９５−３．７２（ｍ，８Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４８１．４；Ｍ+（ＥＳ）：４８３．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）１００％；Ｒｔ：２．１１分。
【０２２１】
実施例６９：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−オキソ−４−｛４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
【化１０１】
2007505087.tif 000103
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、４０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（５２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８．００−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．５５（ｔ，２Ｈ）、７．５５−７．３５（ｑ，２Ｈ）、６．８５−６．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．１０−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．６５−３．３７（ｍ，１０Ｈ）、２．７５−２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−１．８５（ｍ，６Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：５１５．４；Ｍ+（ＥＳ）：５１７．４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．５％；Ｒｔ：２．１１分。
【０２２２】
実施例７０：（２−｛［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
【化１０２】
2007505087.tif 000104
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、４０＋６×８０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−アセチルピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（６８．６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：７．８０−７．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−６．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７５−３．５０（ｍ，８Ｈ）、３．５０−３．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３−２．０２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４４６．３；Ｍ+（ＥＳ）：４４８．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．９％；Ｒｔ：２．３３分。
【０２２３】
実施例７１：｛４−［４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタノイル］−１−ピペラジニル｝酢酸エチル
【化１０３】
2007505087.tif 000105
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、４０＋４×８０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（１０．３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８．００−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．８５−６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．２５（四重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９５−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．７０−２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４９０．４；Ｍ+（ＥＳ）：４９２．４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．４％；Ｒｔ：２．１５分。
【０２２４】
実施例７２：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化１０４】
2007505087.tif 000106
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、４０＋２×８０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−ベンジルピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（５４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８．００−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．４０（ｍ，９Ｈ）、６．８５−６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．２０（ｍ，８Ｈ）、２．７０−２．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４９４．３；Ｍ+（ＥＳ）：４９６．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．９％；Ｒｔ：２．３８分。
【０２２５】
実施例７３：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−オキソ−４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
【化１０５】
2007505087.tif 000107
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、４０＋５×８０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−（２−ピリミジル）ピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（２２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８．３３−８．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７−７．６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６０−６．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４８２．３；Ｍ+（ＥＳ）：４８４．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．７％；Ｒｔ：２．５７分。
【０２２６】
実施例７４：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−オキソブチル｝アミノ）−５−メチル−４−ピリミジニル］エタンニトリル
【化１０６】
2007505087.tif 000108
手順Ｄにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、３×２０分間、１５０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルおよび１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（５当量）から、表題化合物を得た（８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：７．６２（ｓ，ｌＨ）、７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．４４−３．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５−３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．３５（ｍ，８Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４７６．４；Ｍ+（ＥＳ）：４７８．４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９６．２％；Ｒｔ：２．１６分。
【０２２７】
手順Ｅ
実施例７５：４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【化１０７】
2007505087.tif 000109
ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．２３ｍＬ；５．００Ｍ；１．１４ｍｍｏｌ）中の４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（１２０．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、５０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、過剰な水を添加した。その溶液を１ＮのＨＣｌ溶液で中和した。得られた沈殿を濾過して除去し、水で洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（９２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）、９．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．７０−４．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：３９８．２；Ｍ+（ＥＳ）：４００．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９３．３０％；Ｒｔ：２．７８分。
【０２２８】
実施例７６：４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【化１０８】
2007505087.tif 000110
手順Ｅにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、３時間、室温で、ＥｔＯＨ中、ＮａＯＨの存在下、４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチルから表題化合物を得た（９０％）。
ＨＰＬＣ（最大プロット）８９．７７％；Ｒｔ：２．７２分。
【０２２９】
実施例７７：４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【化１０９】
2007505087.tif 000111
手順Ｅにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、一晩、室温で、ＥｔＯＨ中、ＮａＯＨの存在下、４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルから表題化合物を得た（９７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４．００−６．００（ｍ，１１Ｈ）、５．００−４．５０（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：；Ｍ+（ＥＳ）：；ＨＰＬＣ（最大プロット）９２．０５％；Ｒｔ：２．６３分。
【０２３０】
実施例７８：４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸
【化１１０】
2007505087.tif 000112
手順Ｅにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、１時間、５０℃で、ＥｔＯＨ中、ＮａＯＨの存在下、４−（｛４−［（Ｚ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸メチルから表題化合物を得た（３４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．６８−６．９０（ｍ，６Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．２１（ｔ，２Ｈ）、１．７８−１．６８（ｔ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ（最大プロット）１００％；Ｒｔ：２．３０分。
【０２３１】
手順Ｆ
実施例７９：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［５−メチル−２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］ベンジル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
【化１１１】
2007505087.tif 000113
ＤＣＭ（７．００ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（０．０２ｍＬ；０．２１ｍｍｏｌ）、４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］安息香酸（８３．３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４３．９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３１．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ；０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩、室温で攪拌した。その後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液、ＮＨ4Ｃｌおよび食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、その後、真空下で乾燥させた。残渣をＤＣＭに吸収させ、それにＴＦＡを添加した。エーテルを過剰に添加し、得られた沈殿を濾過して除去し、エーテル（３×）で洗浄し、その後、真空下、４０℃で乾燥させた。その固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物を黄色の粉末として得た（２１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．７６（ｍ，１Ｈ）、８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．２５（ｍ，９Ｈ）、４．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．００（ｍ，８Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４８０．０；Ｍ+（ＥＳ）：４８２．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）１００％；Ｒｔ：２．１３分。
【０２３２】
実施例８０：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（２−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
【化１１２】
2007505087.tif 000114
手順Ｆにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、５日間、室温で、ＤＣＭ中、ＥＤＣ−ＨＣｌ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下、４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸および１−メチルピペラジンから、表題化合物を得た（２４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．２９−６．３８（ｍ，１１Ｈ）、３．６６−２．９３（ｍ，１２Ｈ）、２，７９（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４８０．１；Ｍ+（ＥＳ）：４８２．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．０７％；Ｒｔ：２．０８分。
【０２３３】
実施例８１：４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【化１１３】
2007505087.tif 000115
手順Ｆにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、室温で５日間および５０℃で１日間、ＤＣＭ中、ＥＤＣ−ＨＣｌ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下、４−［２−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸および２−ジメチルアミノエチルアミンから、表題化合物を得た（３８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．４−６．４０（ｍ，１２Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２５−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２，９６−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．８２（ｍ，５Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：；Ｍ+（ＥＳ）：；ＨＰＬＣ（最大プロット）９７．９９％；Ｒｔ：２．１７分。
【０２３４】
実施例８２：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］ベンジル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタンニトリル
【化１１４】
2007505087.tif 000116
手順Ｆにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、６日間、室温で、ＤＣＭ中、ＥＤＣ−ＨＣｌ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下、４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）エチル］安息香酸および１−メチルピペラジンから、表題化合物を得た（５３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．８０−６．１０（ｍ，１３Ｈ）、５．５０−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．００（ｍ，６Ｈ）、２，８０（ｓ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：；Ｍ+（ＥＳ）：；ＨＰＬＣ（最大プロット）１００％；Ｒｔ：２．０１分。
【０２３５】
実施例８３：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−４−オキソブチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）エタンニトリル
【化１１５】
2007505087.tif 000117
手順Ｆにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、１．５日間、室温で、ＤＣＭ中、ＥＤＣ−ＨＣｌ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下、４−（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）ブタン酸および４−フルオロピペリジンから、表題化合物を得た（５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ  ７．７５−７．６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．２−６．９（ｍ，３Ｈ）、４．９５−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．４７−３．３５（ｔ，２Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．６５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４２１．１；Ｍ+（ＥＳ）：４２３．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）１００％；Ｒｔ：２．７８分。
【０２３６】
手順Ｇ
実施例８４：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛５−メチル−２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
【化１１６】
2007505087.tif 000118
ＤＣＭ（４．５０ｍＬ）中の４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（１３６．７０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、その溶液を１時間、室温で攪拌した。エーテルを過剰に添加し、得られた沈殿を濾過して除去し、エーテル（３×）で洗浄し、その後、真空下、４０℃で乾燥させることによって、表題化合物を黄色の固体として得た（９４％）。
ＨＰＬＣ（最大プロット）９６．７４％；Ｒｔ：１．９９分。
【０２３７】
実施例８５：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
【化１１７】
2007505087.tif 000119
手順Ｇにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、一晩、室温で、ＤＣＭ中、ＴＦＡの存在下、４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルから、表題化合物を得た（１０８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．００−１１．４３（ｍ，１Ｈ）、８．８６−６．４０（ｍ，７Ｈ）、３．５６−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．２８（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３４７．２；Ｍ+（ＥＳ）：３４９．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．７５％；Ｒｔ：１．８７分。
【０２３８】
手順Ｈ
実施例８６：（２−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
【化１１８】
2007505087.tif 000120
０℃でＤＭＡ（３ｍＬ）中のビス（トリフルオロ酢酸）１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル（２００．００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．１９ｍＬ；１．３９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０２ｍＬ；０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１０分間、その後、室温で４時間攪拌した。別当量の塩化アセチルを添加し、その混合物を１時間攪拌した。Ｇｅｎｅｖａｃで溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに吸収させ、それにＴＦＡを添加した。エーテルを過剰に添加し、得られた沈殿を濾過して除去し、エーテル（３×）で洗浄し、その後、真空下、４０℃で乾燥させた。その粗製固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物を黄色の粉末として得た（５５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：７．７１−７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ，Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３８９．２；Ｍ+（ＥＳ）：３９１．２；ＨＰＬＣ（最大プロット）１００％；Ｒｔ：２．４７分。
【０２３９】
実施例８７：１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジニル｝メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル
【化１１９】
2007505087.tif 000121
手順Ｈにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、二日間、室温で、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下、ビス（トリフルオロ酢酸）１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−（４−ピペリジニルメチル）−アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリルおよび塩化ジメチルアミノアセチル・塩酸塩から、表題化合物を得た（２２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．９−６．３８（ｍ，８Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．６０−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．０５（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：；Ｍ+（ＥＳ）：；ＨＰＬＣ（最大プロット）８６．４３％；Ｒｔ：１．９６分。
【０２４０】
実施例８８：（２−｛［（１−アセチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝−５−メチル−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル
【化１２０】
2007505087.tif 000122
手順Ｈにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、６時間、室温で、ＤＭＡ中、トリエチルアミンの存在下、ビス（トリフルオロ酢酸）１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛５−メチル−２−（４−ピペリジニルメチル）−アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリルおよび塩化アセチルから、表題化合物を得た（５０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．２２−０．９９（ｍ，３Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４０３．２；Ｍ+（ＥＳ）：４０５．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）１００％；Ｒｔ：２．６１分。
【０２４１】
手順Ｉ
実施例８９：Ｎ−｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド
【化１２１】
2007505087.tif 000123
ＤＣＭ／ＴＨＦ（３／１、１６ｍＬ）中の（２−アミノ−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル（１９８．００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ酪酸・ＨＣｌ（１６６．４６ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（５０７．３７ｍｇ；１．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３８ｍＬ；２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。固体をＤＣＭに吸収させ、それにＴＦＡを添加した。エーテルを過剰に添加し、得られた沈殿を濾過して除去し、エーテル（３×）で洗浄し、その後、真空下、４０℃で乾燥させた。その固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物を黄色の粉末として得た（４８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、２．７３−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３６３．１；Ｍ+（ＥＳ）：３６５．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．１４％；Ｒｔ：１．８６分。
【０２４２】
手順Ｊ
実施例９０：Ｎ−｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝−１−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド
【化１２２】
2007505087.tif 000124
ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の（２−アミノ−４−ピリミジニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン）エタンニトリル（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸・ＨＣｌ（１０７．２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（２０３．３７ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ；１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、９００秒間、マイクロ波条件下（正常吸収、９ｂａｒ）で１５０℃まで加熱した。４℃で放置した後、形成した沈殿を濾過して除去し、ＴＨＦ、次に水で徹底的に洗浄した。４０℃で２日間乾燥させた後、固体をＤＣＭに吸収させ、それにＴＦＡを添加した。エーテルを過剰に添加し、得られた沈殿を濾過して除去し、エーテル（３×）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた。固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物を黄色の飛散性固体として得た（１９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８．１５−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．８３−６．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ，３Ｈ）、３．０７−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４２−１．９０（ｍ，４Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：３７５．１；Ｍ+（ＥＳ）：３７７．１；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８．１％；Ｒｔ：２．００分。
【０２４３】
手順Ｋ
実施例９１：２−｛４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１２３】
2007505087.tif 000125
８ｍＬのＤＭＡ中のビス（トリフルオロ酢酸）１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリル（３３０．００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．００当量）の懸濁液に、０℃でトリエチルアミン（０．４８ｍＬ；３．４３ｍｍｏｌ；６．００当量）、および３ｍＬのＤＭＡ中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８３．５１ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．２０当量）の溶液を滴下した。その混合物を一晩、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ水を添加し、その後、１０％ＮａＨＣＯ3を添加した。その生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水（４×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＤＣＭに吸収させ、それに過剰のＴＦＡを添加し、その後過剰のエーテルを添加した。得られた沈殿を濾過して除去し、エーテル（３×）で洗浄し、その後真空下、４０℃で一晩乾燥させることによって、１１２ｍｇ（３０％）の表題化合物を黄色の粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：８−７．２（ｍ，５Ｈ）、６．８−６．６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．２５−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）
Ｍ-（ＥＳ）：４３２．４；Ｍ+（ＥＳ）：４３４．４；ＨＰＬＣ（最大プロット）９８．４％；Ｒｔ：１．９９分。
【０２４４】
実施例９２：２−｛４−［（｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（シアノ）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１２４】
2007505087.tif 000126
手順Ｋにおいて概説した一般的なストラテジーおよびプロトコルに従って、３日間、室温で、ＤＭＡ（１１ｍＬ）中、トリエチルアミンの存在下で、ビス（トリフルオロ酢酸）１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン｛５−メチル−２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝エタンニトリルおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１当量）から、表題化合物を得た（５２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ：９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．４１（ｍ，２Ｈ９，３．３５−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ-（ＥＳ）：４４６．２；Ｍ+（ＥＳ）：４４８．３；ＨＰＬＣ（最大プロット）９９．５％；Ｒｔ：２．１０分。
【０２４５】
実施例９３：医薬調合物の調製
以下の調合例は、本発明の代表的な医薬組成物（これらに限定されない）を説明するものである。
【０２４６】
調合１−錠剤
式Ｉのベンゾオキサゾールアセトニトリルを乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。滑沢剤として少量のステアリン酸マグネシウムを添加する。その混合物を錠剤プレスで２４０〜２７０ｍｇの錠剤にする（錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性ベンゾオキサゾールアセトニトリル化合物）。
【０２４７】
調合２−カプセル
式Ｉのベンゾオキサゾールアセトニトリルを乾燥粉末としてデンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。その混合物を２５０ｍｇカプセルに充填する（カプセルあたり１２５ｍｇの活性ベンゾオキサゾールアセトニトリル化合物）。
【０２４８】
調合３−液剤
式Ｉのベンゾオキサゾールアセトニトリル（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、篩（Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．）に通し、その後、予め調製しておいた水中の微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液（１１：８９、５０ｍｇ）と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、着香剤および着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。その後、全量５ｍＬにするために十分な水を添加する。
【０２４９】
調合４−錠剤
式Ｉのベンゾオキサゾールアセトニトリルを乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。滑沢剤として少量のステアリン酸マグネシウムを添加する。その混合物を錠剤プレスで４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性ベンゾオキサゾールアセトニトリル化合物）にする。
【０２５０】
調合５−注射
式（Ｉ）のベンゾオキサゾールアセトニトリルを滅菌緩衝食塩水注射用水性媒体に溶解して、約５ｍｇ／ｍＬの濃度にする。
【０２５１】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、次のアッセイに供することができる。
ａ）ＧＳＫ３インビトロアッセイ：
ＧＳＫ３βアッセイ（ＮａｅｒｕｍらによるＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１２  ｐ．１５２５−１５２８（２００２）参照）
２５μＬの最終反応量で、ＧＳＫ３β（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０μＭ  ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ＧＳＫ３基質である；ホスホＧＳ２ペプチド）、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇおよび［γ−33Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要な場合には濃縮）とともにインキュベートする。Ｍｇ2+［γ−33Ｐ−ＡＴＰ］の添加により反応を開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、５μＬの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。その後、その反応物の１０μＬでＰ３０フィラメントにスポットを付け、５０ｍＭのリン酸中で５分間、３回、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、その基質のリン酸化度をシンチレーションカウンティングによって測定する。
【０２５２】
試験した式Ｉの化合物は、典型的に、２０μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、さらに一層好ましくは１μＭ未満のＧＳＫ３に対する阻害（ＩＣ50）を示す。
【０２５３】
上記のインビトロ生物学的アッセイを用いて、式（Ｉ）の化合物の結合親和性を評価した。一部の実施例化合物の代表値を下記の表１および２に示す。
【０２５４】
表１の値は、式Ｉの典型的な実施例化合物のＧＳＫ３に対する結合親和性（ＩＣ50；μＭ）を指す。
【表１】
2007505087.tif 000127
【０２５５】
ｂ）インビトロアッセイ：ＩＩ型糖尿病の実験モデル（ｄｂ／ｄｂマウスにおける経口食後血糖）
以下のアッセイの目的は、ｄｂ／ｄｂマウスのインビボでの食後血糖のモデルにおける式（Ｉ）の試験化合物の抗糖尿病効果を判定することである。
【０２５６】
このアッセイは、次のように行った。
【０２５７】
全２４匹のｄｂ／ｄｂマウス（週齢約８〜９週；ＩＦＦＡＣＲＥＤＯ，ｌ’Ａｒｂｒｅｓｔｅ，Ｆｒａｎｃｅ）から入手したもの）を２０時間、絶食させた。
【０２５８】
各々が６匹の動物から成る２つのグループを作った。
・グループ１：動物に１０ｍｇ／ｋｇの用量の溶剤を（経口）投与した。
・グループ２：動物に５０ｍｇ／ｋｇの用量の式（Ｉ）の試験化合物を（経口）投与した。
【０２５９】
溶剤としてのカルボキシメチルセルロース（０．５％）、Ｔｗｅｅｎ  ２０（０．２５％）および水に可溶化または懸濁させた式（Ｉ）の化合物を経口投与した後、動物に、市販の餌（Ｄ０４、ＵＡＲ、Ｖｉｌｌｅｍｏｉｓｓｏｎ／Ｏｒｇｅ，Ｆｒａｎｃｅ）を自由に摂取させた。薬物投与前の血糖値を測定することによってこれらのマウスの糖尿病状態を検証した。その後、薬物投与の４時間後に血糖値および血清インスリン濃度を測定した。
【０２６０】
血糖値の測定は、血糖計（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｑ．Ｉ．Ｄ．，Ｍｅｄｉｓｅｎｓｅ，Ａｂｂｏｔ，ｒｅｆ．２１２．６２．３１）を使用して行った。
【０２６１】
インスリン濃度の測定は、ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｃｒｙｓｔａｌ  ＣＨＥＭ，Ｒｅｆ．ＩＮＳＫ  Ｒ０２０）を使用して行った。
【０２６２】
薬物で処置したマウスの血糖および血清インスリンの変化を対照に対する百分率として表した（グループ１：溶剤処置マウス）。
【０２６３】
５０ｍｇ／ｋｇの投薬量での式（Ｉ）の置換ベンゾオキサゾールアセトニトリル化合物による（経口からの）動物の処置は、餌の摂取によって誘導された血糖値を約２０〜４０％低下させた。
【０２６４】
例えば、実施例５の化合物、すなわち１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリルを投与すると（経口投与、５０ｍｇ／ｋｇ）、グループ１の動物と比較して、血糖値は、約２５％での低下が判明し、インスリン濃度は、約１１％での低下が判明した。
【０２６５】
参考文献リスト
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２．Ｒｅａｖｅｎら（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６０，８０（１９７６）；
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４．Ｄｉａｍａｎｔｉ−Ｋａｎｄａｒａｋｉｓら；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８，２６９−２７４（１９９８），
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６．国際公開第０１／４７９２０号パンフレット
【国際調査報告】
2007505087.tif 000133
2007505087.tif 000134