(57)【要約】本発明は、式：2007501809.tif 000034（式中、Ｘは存在しないか、あるいはトランスまたはシスＣＨＣＨであり、Ｒ１は置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシで置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシで置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシで置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキニル、あるいは置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシで置換されたアリールであり；Ｒ２は水素、アルキルまたはアリールであり；Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、または可溶化基である。ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方はハロゲンであるとする）の新規化合物；およびその医薬上許容される塩を包含する。  本発明はさらに、複数の抗生物質ファミリーに対して耐性である生物を含む広範囲の微生物に対して抗生物質活性を示し、細菌感染症の治療または予防のための抗菌剤として有用である前記化合物の医薬上許容される処方、または防腐剤、滅菌剤または消毒剤としてのその使用を包含する。
2007501809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007501809.tif 000014
（１．０）
［式中、
Ｘは存在しないか、あるいはトランスまたはシスＣＨＣＨであり、
Ｒ１は、置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシにより置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシにより置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシにより置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキニル、あるいは置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシにより置換されているアリールである；
Ｒ２は水素、アルキルまたはアリールである；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、または可溶化基である：
ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方はハロゲンである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシにより置換されているアリールであり、Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が１つのヒドロキシにより置換されたアリールであり、Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がハロゲンである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がフッ素である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３またはＲ４の可溶化基が：
【化２】
2007501809.tif 000015
（式中、
ＰおよびＲはそれぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨＴから選択され、ここにおいてＴはアルキルであり、
ＱはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣＨ３である）
である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がハロゲンであり、Ｒ４が部分式（１．２）（式中、ＱはＮＨまたはＮＣＨ３である）である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＱがＮＣＨ３である請求項６または７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が複素環含有アミンである請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＮ−メチルピペラジンである請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがトランスＣＨＣＨである請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がヒドロキシエタノールである請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がヒドロキシアニリンである請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がヒドロキシフェニルである請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が２−ヒドロキシエタノールである請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が４−ヒドロキシアニリンである請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が４ヒドロキシフェニルである請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がフェニル、置換フェニル、ピラニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、フラニル、置換フラニル、チアゾール、オキサゾールあるいは置換または非置換イミダゾールである請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がＮアルキルイミダゾールである請求項１２または１５記載の化合物。
【請求項２０】
式：６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリンの化合物。
【請求項２１】
式：７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリンの化合物。
【請求項２２】
式：６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリンの化合物。
【請求項２３】
式：７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリンの化合物。
【請求項２４】
式：６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノンの化合物。
【請求項２５】
式：７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノンの化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、および担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトまたは動物における細菌感染症を治療する方法であって、前記ヒトまたは前記動物に、治療的に有効な量の、前記細菌感染症の治療に有効な請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ヒトまたは動物における細菌感染症を予防する方法であって、前記ヒトまたは前記動物に、予防的に有効な量の、前記細菌感染症の予防に有効な請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
ヒトを包含する対象を消毒する方法であって、望ましい程度の殺菌を達成するために十分な量および時間で請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物と前記対象を接触させることを含む方法。
【請求項３２】
ヒトを包含する対象の防腐処理のための請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物の使用法であって：望ましい程度の消毒を達成するために十分な量および時間で請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物と前記対象を接触させることを含む使用法。
【請求項３３】
ヒトを包含する対象の表面を滅菌するための方法であって：滅菌するための表面の領域を選択し、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物を前記対象の表面上に、滅菌を達成するために十分な量および時間で適用することを含む方法。
【請求項３４】
細菌感染症を治療または予防するための請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
ヒトまたは動物における細菌感染症を治療または予防するための請求項１〜２１のいずれ１つに記載の化合物の使用。
【請求項３６】
消毒のための請求項１〜２１のいずれ１つに記載の化合物の使用。
【請求項３７】
防腐処理のための請求項１〜２１のいずれ１つに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
滅菌のための請求項１〜２１のいずれ１つに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
式１．０：
【化３】
2007501809.tif 000016
（１．０）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりである）
の化合物を調製する方法であって：
ａ）式（１．３）：
【化４】
2007501809.tif 000017
（１．３）
の化合物を塩酸、無水酢酸および水性アンモニアと反応させて、式（１．４）：
【化５】
2007501809.tif 000018
（１．４）
の化合物を形成し；
ｂ）式１．４の化合物を５ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒドと反応させて、式（１．５）：
【化６】
2007501809.tif 000019
（１．５）
の化合物を形成し；
ｃ）式１．５の化合物を五塩化リンおよびオキシ塩化リンと反応させて、式（１．６）：
【化７】
2007501809.tif 000020
（１．６）
の化合物を形成し；
ｄ）式１．６の化合物を式（１．７）：
【化８】
2007501809.tif 000021
（１．７）
（式中、ＸはＨであり、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）
の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項４０】
式１．０：
【化９】
2007501809.tif 000022
（１．０）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりである）
の化合物を調製する方法であって：
ｂ）式１．４：
【化１０】
2007501809.tif 000023
（１．４）
の化合物を５−ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒドと反応させて、式（１．５）：
【化１１】
2007501809.tif 000024
（１．５）
の化合物を形成し；
ｃ）式１．５の化合物を五塩化リンおよびオキシ塩化リンと反応させて、式（１．６）：
【化１２】
2007501809.tif 000025
（１．６）
の化合物を形成し；
ｄ）式１．６の化合物を式（１．７）：
【化１３】
2007501809.tif 000026
（１．７）
（式中、ＸはＨであり、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである）
の化合物を形成することを含む方法。
【請求項４１】
式１．０：
【化１４】
2007501809.tif 000027
（１．０）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりである）
の化合物を調製するための方法であって：
ｃ）式１．５：
【化１５】
2007501809.tif 000028
（１．５）
の化合物を五塩化リンおよびオキシ塩化リンと反応させて、式（１．６）：
【化１６】
2007501809.tif 000029
（１．６）
の化合物を形成し；
ｄ）式１．６の化合物を式（１．７）：
【化１７】
2007501809.tif 000030
（１．７）
（式中、ＸはＨであり、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）
の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項４２】
式１．０：
【化１８】
2007501809.tif 000031
（１．０）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりである）
の化合物を調製する方法であって：
ｄ）式１．６：
【化１９】
2007501809.tif 000032
（１．６）
の化合物を式（１．７）：
【化２０】
2007501809.tif 000033
（１．７）
（式中、ＸはＨであり、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）
の化合物を反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願番号６０／４９３３３６（２００３年８月８日提出）の利権を主張し、該特許は本発明の一部として参照される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ニトロフラン抗生物質およびヒトまたは動物における細菌感染症の治療または予防法、あるいは防腐剤、滅菌剤または消毒剤としてのその使用に関する。これらの化合物は、複数の抗生物質ファミリーに対して耐性である生物を含む広範囲の微生物に対して抗生物質活性を示す。
【０００３】
（従来技術）
発明の背景の以下の概説は、単に本発明の理解を助けるために提供されたものであって、この記載も、ここに記載されている文献のいずれも本発明の先行技術ではない。
院内感染または地域感染型細菌感染症の管理は、抗生物質の１または複数のファミリーに対して耐性である細菌の出現により非常に困難になってきている。残念なことに、抗生物質の広範囲に及ぶ、見境のない使用は、抗生物質に耐性である細菌株の数の急速な増大につながる。最も重要なことには、臨床的に重要な微生物の間で耐性が出現し、このことは、現在利用可能な抗生物質の利用を脅かす。抗生物質に対する耐性が世界的に増大する傾向にあり、地域によって幅広い変化があることは、世界保健機構により、また科学文献で十分に立証されている。
【０００４】
現在利用可能な医薬に対して耐性である微生物に対して特に活性である、新規かつ有効な抗生物質が必要とされている。例えば、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、β−ラクタムおよびフルオロキノロンに対する尿路感染症を引き起こす細菌の耐性は、かかる感染症の管理において重要な要素になってきている。ニトロフラン抗生物質は、主に尿路感染症の治療に数十年間使用されてきたにもかかわらず、最も一般的に遭遇する微生物において、このファミリーの薬剤に対する耐性は低いままであった（０〜２％）（Ｇｕｐｔａ、Ｋ．Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ、ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ、ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｄｉｓ、Ｍｏｎ．２００３、Ｆｅｂ；４９（２）：９９−１１０；Ｎｉｃｏｌｌｅ、ＬＥ．Ｕｒｉｎａｒｙ、Ｔｒａｃｔ、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ、ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ、ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．２００３．Ｆｅｂ；４９（２）：１１１−１２８）。
【０００５】
米国特許第３９７０６４８号、第３９７３０２１号、および第３９７４２７７号は、次の式のニトロフランを開示している：
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（アニリノ）キナゾリン、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリン、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｏ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリン、および２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｍ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリン。これらの特許は、これらの化合物の殺虫剤および、家禽、ブタおよびウシなどの動物における飼料効率を向上させるための動物の成長促進剤としての使用を示唆している。これらの分子は、ニトロフラン基が直接結合しているキナゾリン分子と比べて動物の成長促進のために適切な食用飼料添加物であるという性質を獲得したが（米国特許第３５４２７８４号）、前記特許（米国特許第３９７０６４８号、第３９７３０２１号および第３９７４２７７号）から得られる化合物の欠点は、重要な病原体、例えばエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）およびサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）に対する活性が無いことを前記特許が開示していることである。効力の著しい改善をもたらし、活性の抗微生物範囲を拡大するニトロフランを得ることが望ましい。このことは、動物およびヒトに影響を及ぼすより幅広い病原体に対するインビトロおよびインビボ（動物において抗菌作用に必要とされる化合物の量が少ないことを意味する。
【０００６】
そのうえ、感染性疾患の治療のためにヒトにおいて現在用いられているニトロフラン抗生物質はごくわずかであり、１つは一般名ニトロフラントイン（商品名としては：Ｍａｃｒｏｂｉｄ、Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｆｕｒａｄａｎｔｉｎが挙げられる）と呼ばれる。これは成人および小児において、急性尿路感染症を治療し、再発性尿路感染症を予防するために用いられる。ニトロフラントインの欠点は、有効性が良好でないこと（すなわち、その抗菌活性を発揮するために比較的多量が必要である）、および広範囲の抗菌活性を有さないことであり、これにより細菌感染症の治療におけるこの化合物の使用が制限される。
優れた抗微生物効力および改善された薬理学的特性を有する新規ニトロフランは抗生物質感受性および抗生物質耐性微生物により引き起こされる重度の感染症の治療についての代替案を提供する。
【特許文献１】米国特許第３９７０６４８号
【特許文献２】米国特許第３９７３０２１号
【特許文献３】米国特許第３９７４２７７号
【特許文献４】米国特許第３５４２７８４号
【非特許文献１】Ｇｕｐｔａ、Ｋ．Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ、ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ、ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｄｉｓ、Ｍｏｎ．２００３、Ｆｅｂ；４９（２）：９９−１１０
【非特許文献２】Ｎｉｃｏｌｌｅ、ＬＥ．Ｕｒｉｎａｒｙ、Ｔｒａｃｔ、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ、ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ、ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．２００３．Ｆｅｂ；４９（２）：１１１−１２８
【０００７】
（発明の開示）
本明細書において記載されている化合物は、細菌感染症の治療または予防、あるいは防腐剤、滅菌剤、消毒剤として使用することができる。
化合物の一般構造特性は、直接またはビニル基を介してキナゾリンの２位に結合したニトロフランである。ニトロフランは抗菌活性に必須であると考えられるが、特に、例えばハロゲンおよび／またはメチルピペラジノ基で置換されたキナゾリンは、効力を改善し、活性（例えば、イー・コリ、エス・アウレウス、サルモネラ、マイコバクテリウム、嫌気性菌および複数の抗生物質に対して耐性である微生物に対する活性）の範囲を拡大し、殺菌（致死）作用（すなわち、静菌成長阻害作用に対して）を提供し、インビボ活性を提供し、可溶性を改善する。
キナゾリンは、４位にアミンにより結合した１または２個の官能基、および水素、ハロゲン、または可溶化基（例えば、アミン含有複素環基、またはさらに好ましくは少なくとも１個の酸素または窒素基をさらに含有するアミン含有複素環基）を６または７位に含有する。ただし、６または７位の少なくとも一方はハロゲンで置換されているとする。
【０００８】
本発明は、次の一般式：
【化１】
2007501809.tif 000003
（１．０）
（式中、
Ｘは存在しないか、あるいはトランスまたはシスＣＨＣＨであり、
Ｒ１は、置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシにより置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシにより置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシにより置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキニル、あるいは置換されていないかまたは１〜３のヒドロキシにより置換されているアリールである；
Ｒ２は水素、アルキルまたはアリールである；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、または可溶化基である。
ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方はハロゲンであるとする）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む。
【０００９】
好ましくは可溶化基は：
【化２】
2007501809.tif 000004
（式中、
ＰおよびＲはそれぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨＴから選択され、ここにおいてＴはアルキルであり、
ＱはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣＨ３である）
である。
本発明は、複数の抗生物質ファミリーに対して耐性である生物を含む広範囲におよぶ微
生物に対して抗生物質活性を示し、細菌感染症の治療または予防用抗菌剤として有用である前記化合物の医薬上許容される塩、あるいは防腐剤、滅菌または消毒のための薬剤としてのその使用も含む。本発明のもう一つ別の態様において、本発明の化合物を含む組成物が提供される。本発明のさらにもう一つの態様において、本発明の化合物の調製法が提供される。本出願において用いられる用語を次に定義する。
【００１０】
「アルキル」なる用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を包含する飽和脂肪族基のラジカルを意味する。典型的なアルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は好ましくは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、さらに好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、さらに一層好ましくは（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。
「アルキル」なる用語は、炭化水素主鎖の１またはそれ以上の炭素が複素原子、例えばＮ、ＯまたはＳで置換されているヘテロアルキル基を包含し得る。「アルキル」なる用語は、炭化水素主鎖の１またはそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する「置換アルキル」を包含し得る。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、（例えば、カルボキシル、ケトン（アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル基を包含する）、ならびにエステル（アルキルオキシカルボニル、およびアリールオキシカルボニル基を包含する））、チオカルボニル、アシルオキシ、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジン、イミノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロサイクリル、アルアルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を包含し得る。炭化水素鎖上で置換された部分は、貞節な場合、それ自体を置換することができる。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート、およびホスフィネートを包含する）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、およびスルホネートを包含する）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを包含する）、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換および非置換形を含むことができる。置換アルキルの例を以下に詳細に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル−置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどでさらに置換することができる。任意の置換アルキルは１〜５個の置換基または１〜５個の置換基の任意の組み合わせを有することができる。
【００１１】
「アルケニル」および「アルキニル」なる用語は、長さおよび可能な置換基が前記のアルキル、好ましくは（Ｃ２−Ｃ１０）、さらに好ましくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよびさらに一層好ましくは（Ｃ２−Ｃ４）と類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を意味する。「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルである。ラジカルは二重結合についてシスまたはトランス構造のいずれかである。典型的なアルケニル基としては、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルである。典型的なアルキニル基としては、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００１２】
「アリール」なる用語は、３〜１４個の環原子および共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族ラジカルを意味する。好ましくは少なくとも２、さらに好ましくは少なくとも４の環原子は炭素原子である。例えば、アリールは、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９またはＣ１０環であってよい。「アリール」なる用語は、「ヘテロアリール」化合物を包含する。「ヘテロアリール」なる用語は、通常、環中に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１またはそれ以上の複素原子を有する芳香族複素環基を意味する。アリールの例としては、制限なく、フェニル、置換フェニル、ピリジル、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、フラニル、置換フラニル、チアゾール、オキサゾールあるいは置換または非置換イミダゾールが挙げられる。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、ケトン（アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル基を包含する）、およびエステル（アルキルオキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル基を包含する））、チオカルボニル、アシルオキシ、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジン、イミノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロサイクリル、アルアルキル、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を含み得る。炭化水素鎖上で置換された部分はそれ自体、適切な場合、置換することができる。例えば、置換アリールの置換基には、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを包含する）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを包含する）、およびシリル基の置換および非置換形、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを包含する）、−ＣＦ３、−ＣＮなどが含まれる。このような置換アリールは、１〜５個の置換基または１〜５個の置換基の任意の組み合わせを有することができる。
【００１３】
「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードあるいはフルオリド、クロリド、ブロミドまたはヨージドあるいはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本発明は一般式１．０により定義される化合物の医薬上許容される塩を包含する。
本明細書において用いられる「医薬上許容される塩」なる用語は、生きている生物に対して実質的に非毒性である本発明の化合物の塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、 ヘプタン酸塩、プロピオレート、 グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、プロピオン酸塩、 フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩などを意味する。
【００１４】
（図面の簡単な記載）
図１  化合物６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（化合物Ｖ、実施例１）、化合物７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（化合物ＸＶ、実施例７）およびシプロフロキサシンのエス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  ２９２１３に対する時間−殺菌曲線。
図２  化合物６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（実施例１、化合物Ｖ）およびシプロフロキサシンのイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ  ２５９２２に対する時間−殺菌曲線。
図３  化合物６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（実施例１、化合物Ｖ）の、マウスにおける全身性感染症のエス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）モデルにおけるインビボ活性。
【００１５】
（発明の詳細な記載）
本発明の化合物は一般に、直接またはビニル基によりキナゾリン環に結合したニトロフランを含有する。キナゾリン環は、４位でアミンにより結合した１または２個の官能基、６位または７位または両方および６位または７位のいずれかにハロゲン、水素、ハロゲンまたは可溶化基（例えば、アミン含有複素環またはさらに好ましくは少なくとも１個の窒素および酸素または窒素基を含有する複素環）、および２位に結合したニトロフラン部分を含有する。
本発明の化合物は一般に次の方法を用いて調製することができる。５−フルオロ−アントラニルアミド塩酸塩に、段階的に、塩酸、無水酢酸および水性アンモニアを添加し、６−フルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリンを形成する。次に、５−ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒドを無水酢酸および硫酸とともに添加して、６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノン（ＩＩＩ）を形成し、これを用いてアニリノ誘導体を形成する。例えば、五塩化リンおよびオキシ塩化リンを添加して、６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（ＩＶ）を形成し、これに様々な官能基をキナゾリン上の４位に添加することができる。本発明者らは、これらの方法のさらに詳細な説明のために実施例を記載する。
【００１６】
（抗微生物データ）
概説  インビトロおよびインビボ（動物内）試験により、６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリンおよびその誘導体の独自の抗菌特性が解明され、これらの分子の一連の活性が、治療が困難なヒト感染症の治療に非常に適していることが明らかになった。特に、６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリンおよび７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリンは、複数のグラム陽性菌、グラム陰性菌、抗酸菌および嫌気性菌に対して非常に有効な広域抗菌剤である。このような性質は、マクロライド、β−ラクタム、またはフルオロキノリンクラスの非常に有効な市販の医薬に匹敵するか、またはこれより優れている。さらに、６フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリンおよび７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリンなどの本発明のニトロフランは、異なる種類の構造を有するが、現在臨床的に使用されているほとんどの抗菌剤に対して最近発生した耐性の一般的に見られる微生物メカニズムにより影響を受けない。さらに、本発明者らは、６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリンは、強制経口投与された場合に、感染のマウスモデルにおいてインビボで活性であり、従って経口生体利用性および比較的低い毒性を示すことを証明した。これらの抗菌剤および化学的性質はすべて、有効かつ安全な抗生物質分子を有することを示す。
【００１７】
様々な具体例において、本発明のニトロフランは、細菌感染症を予防または治療するための処方または医薬において治療的に使用することができる。本発明は、対応する医学的治療法を提供し、ここにおいて、治療用量の本発明のニトロフランは薬理学的に許容される処方において、例えば、これを必要とする患者または対象に投与される。従って、本発明は、本発明のニトロフラン、および薬理学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を含む治療用組成物も提供する。一具体例において、かかる組成物は、細菌感染症を治療または予防するために十分な治療的または予防的に有効な量において本発明のニトロフランを含む。治療的組成物は、薬理学的に許容されるｐＨで水性溶液中に可溶性である。
【００１８】
「治療的に有効な量」とは、所望の治療結果、例えば細菌感染症の軽減を達成するために必要な用量および時間で有効な量を意味する。本発明のニトロフランの治療的に有効な量は、疾患状態、個人の年齢、性別、および体重、ならびに個人において所望の反応を惹起するための化合物の能力などの要因に応じて変化し得る。用法・用量は、最適の治療反応を提供するために調節できる。治療的に有効な量は、治療的に有用な効果が化合物の毒性または致死的効果を上回るものである。「予防的に有効な量」とは、例えば細菌感染症に関連する疾患の開始または進行の速度を防止または阻害するなどの所望の予防効果を達成するために必要な用量および時間で有効な量を意味する。予防的に有効な量は、治療的に有効な量について既に記載したようにして決定できる。任意の特定の対象について、特定の用法・用量は、個人の必要性および前記組成物を投与するかまたは組成物の投与を管理する人物の専門的判断に従って経時的に調節できる。
【００１９】
本明細書において用いられる「医薬上許容される担体」または「賦形剤」には、生理学的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などが含まれる。一具体例において、担体は非経口投与に好適である。あるいは、担体は静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下または経口投与に好適であり得る。薬理学的に許容される担体としては、滅菌水性溶液または分散液および無菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。このような医薬的に活性な物質の媒体および薬剤の使用は当該分野において周知である。任意の通常の媒体または薬剤が活性化合物と不適合性である場合を除いて、本発明の医薬組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性化合物も組成物中に配合することができる。
【００２０】
治療組成物は典型的には製造および貯蔵条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は溶液、ミクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬剤濃度に好適な他の規則正しい構造として処方できる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびその適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体である。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には所望の粒子サイズの管理および界面活性剤の使用により維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを組成物中に含むのが好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを配合することによりもたらされる。さらに、本発明のニトロフランは、徐放性処方、例えば徐放性ポリマーを含む組成物において投与することができる。活性化合物は、急速な放出に対して化合物を保護する担体を用いて調製することができ、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムを包含する制御放出型処方である。生分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）を使用できる。このような処方を調製するための多くの方法が特許を受けているかまたは当業者に周知である。
【００２１】
無菌注射溶液は、活性化合物（例えば本発明のニトロフラン）を必要な量において、上述の成分の１つまたは組み合わせを含む適当な溶媒中に配合し、所望により続いて濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体および前述の所望の他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を配合することにより調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより活性成分の粉末とそのあらかじめ無菌濾過された溶液からの任意のさらなる所望の成分が得られる。本発明の別の態様によると、本発明のニトロフランは、ニトロフランの溶解性を向上させる１以上の追加の化合物を用いて処方することができる。
【００２２】
本発明の別の態様によると、本発明のニトロフランを含む本発明の治療組成物は、細菌感染法の予防および／または治療のためのニトロフランの使用についての使用説明書をさらに含む容器または商業的パッケージ中で提供することができる。
従って、本発明はさらに、本発明のニトロフラン、または前記治療組成物を、細菌感染症の予防および／または治療のための使用説明書と共に含む商業的パッケージを提供する。
本発明はさらに、細菌感染症の予防および／または治療のための本発明のニトロフランの使用を提供する。本発明はさらに、細菌感染症の予防および／または治療用医薬を調製するための本発明のニトロフランの使用を提供する。
本発明はさらに、防腐剤、滅菌剤、または消毒剤としての本発明のニトロフランの使用を提供する。
本発明のある具体例をさらに具体的に規定するために、次の実施例は本発明の特定の化合物、その製造法およびかかる化合物の試験から得られる結果の詳細を記載する。
【００２３】
実施例１
【化３】
2007501809.tif 000005
６−フルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノン（Ｉ）
２０ｍｌの濃塩酸（３７重量％）を、２７．３ｇの５−フルオロ−アントラニルアミドの２００ｍｌのメタノール中溶液に添加することにより５−フルオロ−アントラニルアミド塩酸塩を調製した。この混合物を氷浴中で冷却して、塩酸塩を沈殿させ、これを次いで集め、乾燥して、生成物を得た。このようにして得られた塩酸塩の１７．４ｇ（０．１モル）を３時間、１００ｍｌの無水酢酸とともに還流させ、一夜静置した。混合物を次いで氷浴中で冷却し、固体をブフナー漏斗上で濾過により集めた。フィルターケーキを１００ｍｌの水中でスラリー化し、温めて溶解を促進し、次いで混合物がアルカリ性になるまで２８％水性アンモニアを添加した。冷却後、固体として析出した６−フルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノンを次いで集め、少量の冷水で洗浄し、７０℃で乾燥して、所望の生成物を得た。
【００２４】
５−ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒド（ＩＩ）
合計８６．５ｇの５−ニトロフルフリジンジアセテートを少量ずつ９０ｍｌの硫酸（７３重量％）に１０〜１５分かけて添加した。混合物を３０分間常温で、１０分間５０℃で撹拌し、３０℃に冷却し、次いで１５０ｇのクラッシュアイス上に注いだ。混合物を濾過し、ブフナー漏斗上、ゴム製デンタルダムを用いて可能な限り吸引乾燥し、これにより５１．５ｇの５−ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒドを得、これは３２℃〜３４℃で融解した。
【００２５】
６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノン（ＩＩＩ）
１６ｇ（０．１モル）の６−フルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノンに１００ｍｌの無水酢酸、０．５ｍｌの９６％硫酸および２０ｇ（０．１４モル）の５−ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒドを添加し、混合物を２時間５０℃〜６０℃で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、１０分間沸騰させた。一夜静置した後、生成物を濾過により集め、水、次いでメタノールで洗浄した。黄色固体を得た。この固体６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノンを使用して、以下に記載するクロロ−（ＩＶ）およびアニリノ（Ｖ）誘導体を調製した。
【００２６】
６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（ＩＶ）
スターラー、還流冷却器を備え、塩化カルシウムトラップにより保護された５００ｍｌの三口フラスコに、９．０ｇの五塩化リン（０．０４３モル）および７０ｍｌのオキシ塩化リンを添加し、混合物を撹拌した。これに１１．３ｇ（０．０４モル）の６フルオロ２［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノンを添加し、１５ｍｌのオキシ塩化リンでフラスコ中にすすぎ入れた。混合物を還流下、４時間加熱し、氷浴中で冷却し、１５０ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。析出した６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリンを濾過により集め、１００〜１５０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、１００ｍｌのジエチルエーテル中でスラリー化し、次いで再濾過して、８．０９ｇの所望の生成物を得た。
【００２７】
６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリン（Ｖ）
マグネティックスターラーおよび加熱用の油浴を備えた２５０ｍｌの三角フラスコに８．０ｇ（０．０７モル）のｐ−アミノフェノールおよび２５ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。ｐ−アミノフェノールを撹拌により溶解させた後、（０．０３モル）の６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（ＩＶ）を添加した。反応混合物を次いで７０℃〜９０℃に２時間加熱し、その後、６０ｍｌの水を添加し、冷却後の溶液を結晶化のために冷蔵庫に入れた。３日後、黄褐色固体を集め、まず水で、次いでメタノールで洗浄し、次いで乾燥して、７．２０ｇの生成物を得た。
【００２８】
実施例２
６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｍ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリン（ＶＩ）
三角フラスコに、４．８ｇ（０．０４４モル）のｍ−アミノフェノールおよび１００ｍｌのジメチルホルムアミドを添加する。装入物を撹拌して、ｍ−アミノフェノールを溶解させ、６．５ｇ（０．０２モル）の６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（ＩＶ）を添加する。反応混合物を実施例１においてと同様に反応させて、６．５ｇの黄色固体の粗生成物を得、これは２４１℃〜２４２℃で分解を伴って融解する。５．５ｇのサンプルを４０ｍｌのジメチルホルムアミドから再結晶させ、７４ｍｌのメタノールを温溶液に添加し、これをついで冷却して、精製された生成物を再結晶させる。
【００２９】
実施例３
６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−フリル）ビニル］−４−（ｏヒドロキシアニリノ）−キナゾリン（ＶＩＩ）
マグネティックスターラーおよび加熱用の油浴を備えた三角フラスコに５．０ｇ（０．０４６モル）のｏアミノフェノールおよび１００ｍｌのジメチルホルムアミドを添加する。装入物を撹拌してｏ−アミノフェノールを溶解させ、６．０ｇ（０．０２モル）の６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン  （ＩＶ）を添加する。反応混合物を８０℃〜９０℃で２時間反応させると、オレンジ色沈殿が形成され；１００ｍｌの水を温混合物に添加し、これを次いで冷却させ、一夜冷蔵庫内に入れて結晶化させる。固体を集め、メタノールで洗浄し、乾燥して、７．５ｇの褐色−黄褐色固体を得る。生成物の１００ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液を活性炭で処理し、濾過する。まず７５ｍｌのメタノールを温濾液に添加し、追加の２５ｍｌを添加する。冷却し、磨砕することにより、５．５ｇのオレンジ色結晶の精製された生成物を得る。
【００３０】
実施例４
６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−アニリノキナゾリン（ＶＩＩＩ）
スターラー、還流冷却器および温度計を備えた２５０ｍｌのフラスコに４．１ｇ（０．０４４モル）のアニリンおよび１００ｍｌのジメチルホルムアミドを添加する。装入物を撹拌して溶解させ、６ｇ（０．０２モル）の６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（ＩＶ）を添加する。混合物を１３０℃〜１３２℃で２時間反応させると、暗赤色溶液が形成される。７５ｍｌの水を温溶液に添加し、これを一夜室温で静置し、次いで１時間氷浴中で冷却する。結晶化した固体を集め、メタノールで洗浄し、乾燥して、５．５ｇの褐色固体を得る。固体を５０ｍｌの温ジメチルホルムアミド中に溶解させ、活性炭で脱色し、結晶化を誘発するために冷却し、磨砕しながら１００ｍｌのメタノールを添加することにより沈殿させる。沈殿した固体を集め、メタノールで洗浄して、所望の生成物を得る。
【００３１】
実施例５
７−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリン（ＩＸ）
この化合物を、４−フルオロアントラニルアミン（２７ｇ）から出発する以外は６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリン（実施例１）と同様にして調製する。
同様の（非−ニトロフラン）６−ハロゲン化キナゾリン化合物の合成は以下の参考文献に記載されている。
４−キナゾリノン誘導体の合成およびヒスタミンＨ２−拮抗物質活性。Ｏｇａｗａ，Ｎｏｂｕｏ；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔｏｓｈｉｈｉｋｏ；Ａｒａｔａｎｉ，Ｔａｋａｙｕｋｉ；  Ｋｏｓｈｉｎａｋａ，Ｅｉｉｃｈｉ；Ｋａｔｏ，Ｈｉｄｅｏ；Ｉｔｏ，Ｙａｓｕｏ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９８８），３６（８），２９５５−６７．
チュブリン重合を阻害する新種の抗有糸分裂抗ガン剤である２−スチリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成および生物学的評価。Ｊｉａｎｇ，Ｊａｃｋ  Ｂ．；Ｈｅｓｓｏｎ，Ｄ．Ｐ．；Ｄｕｓａｋ，Ｂ．Ａ．；Ｄｅｘｔｅｒ，Ｄ．Ｌ．；Ｋａｎｇ，Ｇ．Ｊ．；Ｈａｍｅｌ，Ｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），３３（６），１７２１−８．
Ｋｕｏ，Ｓｈｅｎｇ−ｃｈｕ；Ｈｏｕｒ，Ｍａｎｎ−ｊｅｎ；Ｈｕａｎｇ，Ｌｉ−ｊｉａｕ；Ｌｅｅ，Ｋｕｏ−ｈｓｉｕｎｇ．抗ガン剤および抗血小板剤としての２−フェニル−４−キナゾリノンおよび２−フェニル−４−アルコキシ−キナゾリンの調製。Ｕ．Ｓ．（２００２），２３ｐｐ．
６−アルキルアミノ−および２，３−ジヒドロ−３’−メトキシ−２−フェニル−４−キナゾリノンおよび関連する化合物：その合成、細胞毒性、およびチュブリン重合の阻害。Ｈｏｕｒ，Ｍａｎｎ−Ｊｅｎ；Ｈｕａｎｇ，Ｌｉ−Ｊｉａｕ；Ｋｕｏ，Ｓｈｅｎｇ−Ｃｈｕ；Ｘｉａ，Ｙｉ；Ｂａｓｔｏｗ，Ｋｅｎｎｅｔｈ；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｙｕｋａ；Ｈａｍｅｌ，Ｅｒｎｅｓｔ；Ｌｅｅ，ＫｕｏＨｓｉｕｎｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００），４３（２３），４４７９−４４８７．
【００３２】
実施例６
６，７−ジフルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノン（Ｘ）
１０ｍｌの濃塩酸（３７重量％）を１０ｇの４，５−ジフルオロアントラニルアミドの１００ｍｌのメタノール中溶液に添加することにより、４，５−フルオロ−アントラニルアミド塩酸塩を調製した。
この混合物を氷浴中で冷却して塩酸塩を沈殿させ、これを次いで集め、乾燥して生成物を得た。このようにして得られた塩酸塩の一部（０．０１モル）を３時間、１０ｍｌの無水酢酸と共に還流し、一夜静置した。混合物を次いで氷浴中で冷却し、固体をブフナー漏斗上で濾過により集めた。フィルターケーキを１０ｍｌの水中でスラリー化し、溶解を促進するために温め、次いで混合物がアルカリ性になるまで２８％水性アンモニアを添加した。固体として析出した６，７−ジフルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノンを次いで集め、少量の冷水で洗浄し、７０℃で乾燥して、所望の生成物を得た。
【００３３】
６，７−ジフルオロ２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（ＸＩ）
この化合物は、出発物質として６，７−ジフルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノン（１ｇ）を用いて、実施例１において記載された方法または６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリンの合成法と同様にして調製した。
４，５−フルオロ−アントラニルアミドの合成法は以下の参考文献に記載されている
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Ｈａｙｅｓ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｋ．；Ｆｏｒｏｏｄ，Ｂｅｈｒｏｕｚ；Ｋｉｅｌｙ，Ｊｏｈｎ  Ｓ．４−置換キノリン誘導体および４−置換キノリンコンビナトリアルライブラリー。ＰＣＴ国際特許出願（１９９８），１２４  ｐｐ．ＷＯ  ９８３４１１５  Ａ１  １９９８０８０６．
Ｇａｏ，Ｙｕｎ．Ｎ−アミノ−およびＮヒドロキシ−キナゾリノンを含有する組成物およびそのコンビナトリアルライブラリーを調製する方法。．Ｓ．（２００１），１５  ｐｐ．  ＵＳ  ６１８４３７７  Ｂ１  ２００１０２０６．
Ｄｅｓｏｓ，Ｐａｔｒｉｃｅ；Ｌｅｐａｇｎｏｌ，Ｊｅａｎ  Ｍ．；Ｍｏｒａｉｎ，Ｐｈｉｌｉｐｐｅ；Ｌｅｓｔａｇｅ，Ｐｉｅｒｅ；Ｃｏｒｄｉ，Ａｌｅｘ  Ａ．３位に異なる酸性官能基を有する一連の２［１Ｈ］−キノロンの構造−活性の関係：６，７ジクロロ−２［１Ｈ］−オキソキノリン−３−ホスホン酸、神経保護特性を有する新規で有効かつ選択的ＡＭＰＡ／カリネート拮抗物質。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），３９（１），１９７−２０６．
Ｓａｄｈｕ，Ｃｈａｎｃｈａｌ；Ｄｉｃｋ，Ｋｅｎ；Ｔｒｅｉｂｅｒｇ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ；Ｓｏｗｅｌｌ，Ｃ．Ｇｒｅｇｏｒｙ；Ｋｅｓｉｃｋｉ，Ｅｄｗａｒｄ  Ａ．；Ｏｌｉｖｅｒ，Ａｍｙ．ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタの阻害剤としてのプリニルキナゾリノンの調製。米国特許出願公開（２００２），８６  ｐｐ．，Ｕ．Ｓ．  Ｓｅｒ．  Ｎｏ．  ８４１，３４１の一部継続出願。ＵＳ２００２１６１０１４  Ａ１  ２００２１０３１．
Ｓａｄｈｕ，Ｃｈａｎｃｈａｌ；Ｄｉｃｋ，Ｋｅｎ；Ｔｒｅｉｂｅｒｇ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ；Ｓｏｗｅｌｌ，Ｃ．Ｇｒｅｇｏｒｙ；Ｋｅｓｉｃｋｉ，Ｅｄｗａｒｄ  Ａ．；  Ｏｌｉｖｅｒ，Ａｍｙ．ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタの阻害剤としてのキナゾリノン誘導体。ＰＣＴ国際特許出願（２００１），２７８  ｐｐ  ＷＯ  ０１８１３４６  Ａ２  ２００１１１０１．
【００３４】
実施例７
【化４】
2007501809.tif 000006
７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノン（ＸＩＩ）
６，７−ジフルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノン（Ｘ）（５ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中溶液に、４−メチル−ピペリジン（２０ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却後、水（３０ｍｌ）を添加し、固体を濾過により集めた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。
【００３５】
７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノン（ＸＩＩＩ）
６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノン（ＩＩＩ）について記載したのと同じ方法でこの化合物を調製した。かくして、ＸＩＩ（３ミリモル）で出発して、所望の生成物を得た。
７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（ＸＩＶ）
６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（ＩＶ）について記載したのと同じ方法でこの化合物を調製した。かくして、ＸＩＩＩ（１．５ミリモル）で出発して、所望の生成物を得た。
７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリン（ＸＶ）
６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシ−アニリノ）キナゾリン（Ｖ）について記載されているのと同じ方法でこの化合物を調製した。かくして、ＸＩＩＩ（１．５ミリモル）で出発して、所望の生成物を得た。
【００３６】
実施例８
化合物の評価方法
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定。細菌（初代株パネル、表１）
感染性試験を臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）からの勧告に従って行った。最終体積１００μｌのカチオン−調節されたミュラー・ヒントンブロス（ＭＨＢＣＡ）および１０５−１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの細菌接種物を用いたブロス微量希釈技術によりＭＩＣを測定した。１０倍希釈物の１０μｌの液滴をトリプシン大豆寒天プレート上に適用することにより、接収物を検証し、正確に測定した。２４時間３５℃でインキュベーション後にＣＦＵを計数した。１０５−１０６ＣＦＵ／ｍｌより多いかまたは少ない接種物を示す実験を不合格にした。対照抗生物質および試験化合物を最高の所望の最終濃度２倍に等しい濃度で調製した。マルチチャンネルピペットを用いた連続２倍希釈により化合物を次いで９６ウェルマイクロタイタープレート中に直接希釈した。マイクロタイタープレートを２４時間３５℃でインキュベートし、６５０ｎｍでマイクロタイタープレートリーダーを用い、目視観察により記録した。ＭＩＣを、明白な成長をもたらさない最低濃度と定義した。少なくとも２種の市販の抗生物質（例えば、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、ニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）、リファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、セフォタキシム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）およびバンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ））は常に内部マイクロタイタープレート対照として各ＭＩＣ検定に含まれていた。ＡＴＣＣ株（２回以上の２倍希釈により異なるＭＩＣ）についてのＮＣＣＬＳ参考データと比較してこのような対照抗生物質ＭＩＣにおいて不一致を示すこのようなマイクロタイタープレートからの結果を不合格にした。
選好性細菌。リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、およびカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）に使用した培地は、２％ウマ溶血液を含有するＭＨＢＣＡであった。ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびブランハメラ（モラクセラ）カタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）に使用した培地は、ＮＣＣＬＳにより推薦されるＨＴＭであった。これらの選好性菌の培養物を３５℃、５％ＣＯ２雰囲気中でインキュベートした。ＭＩＣ検定前にエム・スメグマティス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）の成長に使用したＭＨＢＣＡ培地に、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−８０を追加し、マイクロタイタープレートから得られる結果を４８時間のインキュベーション後に読み取った。バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）に使用した培地はウィルキンス・チャルグレン（Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｃｈａｌｇｒｅｎ）ブロスであり、嫌気性雰囲気下、３５℃で４８時間成長させた。
【００３７】
最後に、様々な臨床株（抗生物質耐性株パネル、表１）の集団に対しても化合物を試験した。
【００３８】
【表１】
2007501809.tif 000007
【００３９】
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）  マイクロタイタープレートをＭＩＣ検定前の決定のために読み取った後、各透明ウェル（明白な成長がない少なくとも５ウェル）の１０μｌサンプルを、生菌数測定のためにＴＳＡプレート上に適用した。
ペトリ皿を３５℃でちょうど２４時間インキュベートし、細菌コロニーを計数した。ＭＢＣはもとの接種物の９９．９％を殺菌した抗生物質の最小濃度であった。例えば、もとの接種物が１×１０６ＣＦＵ／ｍｌであるならば、ＭＢＣはＴＳＡプレート上で≦１０コロニーを示す濃度であった。
時間−殺菌曲線  化合物の殺菌作用も経時的に評価した（時間−殺菌曲線実験）。１×１０５〜１×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの細菌接種物を調製した。接種物を検証し、１０倍希釈物の１０μｌの液滴をトリプシン大豆寒天プレート上に適用することにより正確に測定した。２４時間３５℃でインキュベーション後にＣＦＵを計数した。所望の範囲のＣＦＵ／ｍｌよりも多いかまたは少ない接種物を示す実験を不合格にした。時間−殺菌曲線実験を５０ｍｌの振とうフラスコ中に入れた１ｍｌのＭＨＢＣＡ培地中で２４時間にわたって行った。試験化合物および対照抗生物質を０時に添加し、各時点でサンプルをフラスコから取り出し、前記のようなプレート計数によりＣＦＵを決定した。化合物で処理された培養物から得られるＣＦＵを、抗生物質のない対照フラスコから集められたＣＦＵと比較した。試験化合物および対照抗生物質をＭＩＣまたは前記のようなブロス微量希釈技術により決定される多様なＭＩＣで分析した。
【００４０】
インビボ効率  化合物の抗菌活性も、マウスにおける全身性感染症のエス・アウレウスモデルにおいて評価した。全身性感染症を生じさせるために、ＣＤ−１メスマウス（２０ｇ）に、５％ムチン（Ｗ／ｖ）を含有する０．５ｍｌの無内毒素ＰＢＳ中に懸濁された１０７ＣＦＵのエス・アウレウスＮｅｗｍａｎ株を腹腔内注射した。化合物を感染後１時間に強制経口投与（１５ｍｇ／ｋｇ）により投与し、各動物について細菌接種の５時間後に腎臓を採取し、プールした。組織をＰＢＳ中で均質化し、ホモジネートを連続希釈し、ＣＦＵ測定のためにプレートした。
【００４１】
化合物評価の結果
実施例１の化合物（化合物Ｖ）および実施例７の化合物（化合物ＸＶ）の阻害活性。  実施例１およびＶＩＩからの化合物を、その相対的効力（ＭＩＣおよびＭＢＣ）および範囲の大きさを決定するために、表１に記載される微生物のパネルに対して評価した。表２に概要を示した結果において、測定を立証し、高品質のデータを保証するために、実施例１およびＶＩＩの活性を特徴づけるために使用した試験のそれぞれに多くの参考微生物（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ＡＴＣＣ株）および多くの商業的に入手可能な抗生物質が含まれていた。
【００４２】
【表２】
2007501809.tif 000008
【００４３】
化合物Ｖおよび化合物ＸＶは、一般に重度の日和見および／または院内感染を引き起こすグラム陽性菌に対して強い活性を示した（表２）。これらには、メチシリン耐性およびメチシリン感受性エス・アウレウス株（それぞれ、ＭＲＳＡおよびＭＳＳＡ）、エス・エピデルミディス、エス・フェカリスおよびエス・フェシウムが含まれる。実施例１の活性は、イミペネム、ノルフロキサシン、バンコマイシンまたはＭＲＳＡ、イー・フェカリスおよびイー・フェシウムに対するいくつかの他の市販の抗生物質よりも優れていた。化合物ＸＶは、表２の全ての株に対してニトロフラントインおよびニトロフラゾンなどの商業的ニトロフランよりも優れていた。
化合物Ｖはまた、しばしば尿路感染症を引き起こす病原体（例えば、エス・サプロフィチカス、表２、およびイー・コリ、表３）に対して非常に活性であった。参考株に対して、化合物Ｖの活性は、尿路感染症の治療に通常用いられる商業的ニトロフラン剤、例えばニトロフラントインよりも優れていた。
【００４４】
化合物ＶのＭＢＣはほとんどＭＩＣと等しいかまたは２〜４倍高いだけであり、このことは、この化合物は殺菌性であり、静菌性でないことを示す。
化合物Ｖも３種の細菌バチルス属（すなわち、ビー・セレウス、ビー・サチリスおよびビー・アトロフェウス）に対して非常に良好な活性を示し、ＭＩＣは０．０３〜０．１２５μｇ／ｍｌの範囲であった（データは省略）。炭疽を引き起こす細菌性病原体であるバチルス・アントラシスもこの細菌属のメンバーである。
化合物ＶおよびＸＶは地域感染型中耳炎および肺炎を引き起こす気道病原体に対して優れた活性を示した（表４）。化合物Ｖの活性は、エイチ・インフルエンゼＡＴＣＣ４９２４７およびビー・カタラーリスに対してβ−ラクタム薬（アンピシリン、セフォタキシムおよびメロペネム）およびマクロライド（エリスロマイシン、クラリスロマイシン）よりも優れていた。化合物ＶおよびＸＶもマイコバクテリウム・スメグマティスに対して非常に活性であり、その活性は、商業的ニトロフラン、ノルフロキサシンおよびリファンピシンよりも優れていた。結核を引き起こす細菌性病原体であるマイコバクテリウム・ツベルクローシスはこの細菌属のメンバーである。化合物Ｖは腸感染症を引き起こすエル・モノサイトゲネスおよびシー・ジェジュニおよび糖尿病患者においてしばしば治療が困難な膿瘍および感染症を引き起こす嫌気性菌であるビー・フラジリスに対して非常に活性であった。
【００４５】
【表３】
2007501809.tif 000009
【００４６】
【表４】
2007501809.tif 000010
【００４７】
化合物ＶおよびＸＶの活性は、多剤耐性イー・フェシウムに存する耐性メカニズムにより影響を受けなかった（例えば、ＶａｎＡ株、表５）。同様に、化合物ＶおよびＸＶの活性は、多剤耐性ＭＲＳＡ株に存する耐性メカニズムにより影響を受けなかった（表６）。このデータは、試験された株の少なくとも８０％が通常の在庫の多くの抗生物質（例えば、オキサシリン、エリスロマイシン、ノルフロキサシン）に対して耐性であることを考慮すると顕著であった。
化合物Ｖの活性は、多剤耐性イー・コリ（例えば、Ｅｃ０２２ｃ、Ｅｃ０２７ｃ、Ｅｃ１１７ｃ、Ｅｃ１１８ｃ、およびＥｃ１１９ｃ、表７）に存在する耐性メカニズムまたは病原型、すなわち株（例えば、腸出血性イー・コリ０１５７；Ｈ７または腸外イー・コリＥＩＥＣ、表７）の毒性により影響を受けなかった。
化合物ＶおよびＸＶの多剤耐性微生物、すなわち少なくとも２つの構造的種類の薬剤に対して耐性のものに対する活性は、本発明のニトロフランの化学的性質がこのような株により従来経験されたことがないか、または試験された他の抗生物質種の全てに対抗するこれらの株の間での耐性の発生を惹起しなかったことを示す（表５、６、および７）。
【００４８】
【表５】
2007501809.tif 000011
【００４９】
【表６】
2007501809.tif 000012
【００５０】
【表７】
2007501809.tif 000013
【００５１】
化合物ＶおよびＸＶの殺菌活性
実施例１の化合物Ｖおよび実施例７の化合物ＸＶをエス・アウレウスおよび／またはイー・コリに対する時間−殺菌実験において評価した（それぞれ、図１および２）。結果は、化合物ＶおよびＶＩＩは試験された株に対して２時間以内に強力に殺菌性であることを示した。化合物Ｖは両種に対して、そのそれぞれのＭＩＣまたは多様なＭＩＣでシプロフロキサシンよりも優れていた。化合物Ｖはエス・アウレウス株ＭＲＳＡ  ＣＯＬに対しても同様に殺菌性であり、このことは通常用いられる抗生物質に対して耐性である細菌も死滅させることができることを示す。
化合物Ｖのインビボ活性
化合物Ｖはインビボで活性であった。図３は、マウスにおける感染症のエス・アウレウス腹膜炎モデルの結果を記載する。結果から明らかに、化合物Ｖは腎臓において生菌の存在を著しく減少させることが示される。この重要な結果は、化合物Ｖの経口生体利用可能性およびその比較的低いインビボ毒性を示した。
【００５２】
化合物ＶおよびＸＶの溶解性
化合物の溶解性の程度を水中で評価した。化合物Ｖは０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度で水中に可溶性であったが（明白な粒子はない）、化合物ＸＶは４倍より可溶性（すなわち、１ｍｇ／ｍｌ）であった。
本明細書において記載した全ての特許、特許出願および刊行物は本発明の一部として参照される。
本発明はある特定の具体例を記載し、以下の例において記載するが、添付の請求の範囲の全体および意図される範囲内で修正および変更をなすことができるので、これに限定されないと理解される。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】化合物６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（化合物Ｖ、実施例１）、化合物７−（４−メチルピペラジノ）−６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（化合物ＸＶ、実施例７）およびシプロフロキサシンのエス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  ２９２１３に対する時間−殺菌曲線。
【図２】化合物６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（実施例１、化合物Ｖ）およびシプロフロキサシンのイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ  ２５９２２に対する時間−殺菌曲線。
【図３】化合物６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（実施例１、化合物Ｖ）の、マウスにおける全身性感染症のエス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）モデルにおけるインビボ活性。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2007501809.tif 000039
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