(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）又は置換基Ｘ、Ｒ1及び／又はＲ2において保護された形態のジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法であって、ここで、記号、置換基及び指数は、以下の意味：Ｘ＝Ｈ、ＯＨ；Ｒ1＝ＯＨ、ＯＣＨ3；Ｒ2＝Ｆ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＲ4；Ｒ3＝Ｈ、Ｆ；Ｒ4＝Ｈ、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＯＲ5、ＣＯ−（ＣＨ2）nＮＨＲ6；ｎ＝４〜１６の整数；Ｒ5＝ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ2−［ＣＨ（ＯＨ−）mＣＨ2ＯＨ；Ｒ6＝Ｈ、ＣＯ−［ＣＨ（ＯＨ）−］mＣＨ2ＯＨ；ｍ＝１〜５の整数；を有する方法に関する。該方法によれば、一般式（ＩＩ）の新規化合物、ここで、Ｙ＝Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＨ；Ｈ、ＯＡｃ；Ｈ、ＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p、ここで、ｏ、ｐ＝０、１、２又は３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である；Ｈ、ＯＴＨＰ；Ｈ、ＯＣ（アリール）3；Ｈ、ＯＣＨ2Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ（Ｏアルキル）ＣＨ3；Ｈ、Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ2アリール；Ｏアルキル、Ｏアルキル；Ｏ−（ＣＨ2−）q−Ｏの様な環状ケトンアセチル、ここで、ｑ＝２又は３である；を、一般式（ＩＩＩ）、ここで、Ｒ7＝Ｒ1及びＯ保護基であり、そして、Ｒ8＝例えば、Ｒ2である；のイミンと反応させる。  【化１】2007538041.tif 000066
2007538041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007538041.tif 000057
〔式中、
Ｘ＝Ｈ、ＯＨであり；
Ｒ1＝ＯＨ、ＯＣＨ3であり;
Ｒ2＝Ｆ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＲ4であり;
Ｒ3＝Ｈ、Ｆであり；
Ｒ4＝Ｈ、ＣＯ−（ＣＨ2−）nＣＯ−Ｒ5、ＣＯ−（ＣＨ2−）nＮＨＲ6であり;
ｎ＝４〜１６の整数であり；
Ｒ5＝ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ2−［ＣＨ（ＯＨ）−］mＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ6＝Ｈ、ＣＯ−［ＣＨ（ＯＨ）−］mＣＨ2ＯＨであり；そして
ｍ＝１〜５の整数である〕
又は置換基Ｘ、Ｒ1及び／又はＲ2において保護された形態のジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2007538041.tif 000058
〔式中、
Ｙ＝Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＨ；Ｈ、ＯＡｃ；Ｈ、ＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p、ここで、ｏ、ｐ＝０、１、２又は３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である；Ｈ、ＯＴＨＰ；Ｈ、ＯＣ（アリール）3；Ｈ、ＯＣＨ2Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ（Ｏアルキル）ＣＨ3；Ｈ、Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ2アリール；Ｏアルキル、Ｏアルキル；Ｏ−（ＣＨ2−）q−Ｏの様な環状ケタール、ここで、ｑ＝２又は３である〕
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007538041.tif 000059
〔式中、
Ｒ7＝Ｒ1及び追加のＯ−保護基であり；
Ｒ8＝Ｒ2、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ（Ｃ6Ｈ4−ｐＯＣＨ3）、ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ4）］、及び、
【化４】
2007538041.tif 000060
である〕
のイミンと反応して、式（ＩＶ）：
【化５】
2007538041.tif 000061
の中間体を生成し、その後、式（ＩＶ）のこれらのアミノアミドを、適切な場合には、Ｒ9＝Ｈのカルボン酸の段階の中間体製造の可能性を有する、式（Ｖ）：
【化６】
2007538041.tif 000062
〔式中、
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2アリールである〕
のエステル、混成酸無水物又は活性エステルに転換し、その後引き続いて、式（ＩＶ）の化合物、又は、適切な場合には、式（Ｖ）の化合物を環化して、式（ＶＩ）：
【化７】
2007538041.tif 000063
のラクタムを得、そして、適切な場合には、最終的に式（ＶＩ）の化合物を脱保護し、及び／又は、脱保護後のＲ8がＲ2であり、具体的にはＣＨ2ＮＨＲ4であり、Ｒ4＝Ｈである、式（ＶＩ）のアミンとして、式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）：
【化８】
2007538041.tif 000064
の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、上記製造方法。
【請求項２】
ＹがＨ、ＯＨである、式ＩＩの化合物を、前駆体である５−フェニル−５−オキソペンタン酸又はそのメチルエステル、及びそれから製造される５−フェニル−５−ヒドロキシペンタン酸又はそのメチルエステルから、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（Ｘ）との最終反応により生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、及び、適切な場合には、式（Ｖ）の置換基Ｙにおけるヒドロキシ基が非保護である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ヒドロキシ基を保護するために存在する保護基が、ＯＡｃ；ＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p、ここで、ｏ、ｐ＝０、１、２又は３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である；ＯＴＨＰ；ＯＣ（アリール）3；ＯＣＨ2Ｏアルキル又はＯＣＨ（Ｏアルキル）ＣＨ3である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
Ｙ＝Ｈ、ＯＨである式（ＩＩ）の化合物を製造するための一連の反応において、ケト基のヒドロキシ基への反応が、（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ−触媒還元、Ｒｕ（ＩＩ）−触媒不斉水素化反応、及びキラル的に錯体化されたＣｕ（Ｉ）ヒドリド触媒エナンチオ選択的ヒドロシリル化のグループからのキラル還元剤により起こされる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3がＨ、Ｆであり、ＹがＨ、Ｈ；Ｈ、ＯＨ；Ｈ、ＯＡｃ；Ｈ、ＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p、ここで、ｏ、ｐ＝０、１、２又は３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である；Ｈ、ＯＴＨＰ；Ｈ、ＯＣ（アリール）3；Ｈ、ＯＣＨ2Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ（Ｏアルキル）ＣＨ3；Ｈ、Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ2アリール；Ｏアルキル、Ｏアルキル；Ｏ−（ＣＨ2−）q−Ｏの様な環状ケタール、ここで、ｑ＝２又は３である；である、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨ、Ｆであり、Ｒ7がＯＨ又はＯＣＨ3であり、そして適切な場合には、保護基が追加され、Ｒ8が、Ｆ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＲ4、ここで、Ｒ4＝Ｈ、ＣＯ−（ＣＨ2−）nＣＯ−Ｒ5又はＣＯ−（ＣＨ2）nＮＨＲ6であり、Ｒ5は、ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ2−［ＣＨ（ＯＨ）−］mＣＨ2ＯＨであり、Ｒ6は、Ｈ、ＣＯ−［ＣＨ（ＯＨ）−］mＣＨ2ＯＨであり、ここで、ｎ＝４〜１６の整数であり、ｍ＝１〜５の整数である；ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ（Ｃ6Ｈ4−ｐＯＣＨ3）、ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ4）］、又は、
【化９】
2007538041.tif 000065
であり、そして、Ｙ＝Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＨ；Ｈ、ＯＡｃ；Ｈ、ＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p、ここで、ｏ、ｐ＝０、１、２又は３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である；Ｈ、ＯＴＨＰ；Ｈ、ＯＣ（アリール）3；Ｈ、ＯＣＨ2Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ（Ｏアルキル）ＣＨ3；Ｈ、Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ2アリール；Ｏアルキル、Ｏアルキル；Ｏ−（ＣＨ2−）q−Ｏの様な環状ケタール、ここで、ｑ＝２又は３である；である、式（ＩＶ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のβ−アミノカルボキシアミド又はβ−アミノカルボン酸エステルの環化による、１，４−ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの化合物の公知の代表的なものであるエゼチミブは、腸管からのコレステロールの吸収を遮断し、その結果、より低いＬＤＬレベル及びより少ないトリグリセリドが患者において観察される。具体的には、それは、下記式の１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン（欧州特許第０７２０５９９号Ｂ１の請求項８を参照）である。
【化１】
2007538041.tif 000003
【０００３】
この化合物自体、いくつかの化学的修飾、種々の製法の変形法によるそれらの製造、及び高脂血症の治療並びに動脈硬化症及び高コレステロール血症の治療への治療上の使用に関して、とりわけ、以下の公報が出版され、例えば、同程度の治療効果であるが、しかし低い腸管吸収を有する化学的修飾を明確にする試みが行われている。
【０００４】
欧州公開特許第０５２４５９５号Ａ１は、式：
【化２】
2007538041.tif 000004
のエゼチミブ、その内とりわけアゼチジノン環の３位に第二の置換基（Ｒ2）を有し、且つ、アゼチジノン環の４位におけるフェニル環と該環との間に結合部分構造（Ａ）を有し、そして、フェニル環（Ｒ3、Ｒ4）上に、置換基が無いか、又は、フッ素基に代わる他の置換基を有するエゼチミブの化学的修飾を記載している。
【０００５】
該化合物（例えば、Ｒ2＝Ｈの場合）は、式：
【化３】
2007538041.tif 000005
のヒドロキシアミドと、例えば、トリアルキルホスフィン／アゾジカルボン酸ジアルキル、相転移触媒、クロロリン酸ジアルキル／硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム又はジクロロベンゾイルクロリド／ＮａＨによる環化により；又は、
次式：
【化４】
2007538041.tif 000006
のエステル（Ｒｘは、例えばアルキル）の、強塩基存在下でのイミンとの反応により；又は、
別のカルボン酸誘導体、例えば、酸クロリド又は混成酸無水物（この場合、ＯＲxの代わりに、例えば２−オキシ−Ｎ−メチルピリジニウム・ヨージド）を用いる以外は同様の反応により：又は、
次式：
【化５】
2007538041.tif 000007
の化合物（Ｒy、Ｒzは、例えば、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、ベンジルである）の、ＴｉＣｌ4及びＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）の存在下での、上記で定義したイミンＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ4の１つとの反応による、（前駆体）段階における上記ヒドロキシアミドの製造の変形により、以下の化合物：
【化６】
2007538041.tif 000008
を得、そして、更に、Ｎａ・ビストリメチルシリルアミド又はＬｉ・ビストリメチルシリルアミドとの反応により、以下の化合物：
【化７】
2007538041.tif 000009
を得る。
【０００６】
欧州特許第０７０７５６７号Ｂ１は、この種のアゼチジノン誘導体の具体的な製造方法を開示しており、この方法では、下記式：
【化８】
2007538041.tif 000010
のβ−（置換アミノ）イミド類（Ｑ＝Ｈ、又は、例えば、アルキル）、
ここで、これ等は好適な方法で保護され、Ｇは、とりわけ以下の基：
【化９】
2007538041.tif 000011
の１つである；
を、シリル化剤及び環化剤としてのフルオリドイオン触媒と、又は、キラル化合物の塩（Ｇ+塩）と、特に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドと反応させる。
【０００７】
ジフェニルアゼチジノン誘導体の更なる化合物修飾は、例えば、国際公開特許第０２／５００２７号に記載されており、この場合、分子中に存在する３つのフェニル基上にある少なくとも１つの置換基は、（Ｃ1Ｃ30）アルキレン−（ＬＡＧ）基であり、ここで、アルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子は、例えば、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＮＲ−［Ｒ＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−フェニル］により置換されても良く、そして、ＬＡＧは、例えば、単糖類、二糖類、三糖類、アミノ酸又はオリゴペプチド残基である。
【０００８】
この方法の不利な点の１つは、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの様なシリル化剤を大量に使用することであり、何故ならアセトアミドが反応の処理時に生成され、そしてそれが、発がん性物質として分類されているからである。更に、エノラートとイミンの使用による付加反応工程中でのジアステレオ選択性は緩やかになる傾向があり、追加の分離工程を必要とすることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、立体特異的に、そして高収率に実施することができ、そして、工業的に実施する際、製造現場で重大な問題を引き起こさないように、最少の毒性を有する助剤を必要とする、前記の化合物の更なる合成の変形法を示すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この場合、一つの答えは、式（Ｉ）：
【化１０】
2007538041.tif 000012
ここで、記号、置換基及び指数は、以下の意味：
Ｘ＝Ｈ、ＯＨであり；
Ｒ1＝ＯＨ、ＯＣＨ3であり;
Ｒ2＝Ｆ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＲ4であり;
Ｒ3＝Ｈ、Ｆであり；
Ｒ4＝Ｈ、ＣＯ−（ＣＨ2−）nＣＯ−Ｒ5、ＣＯ−（ＣＨ2−）nＮＨＲ6であり;
ｎ＝４〜１６の整数であり；
Ｒ5＝ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ2−［ＣＨ（ＯＨ）−］mＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ6＝Ｈ、ＣＯ−［ＣＨ（ＯＨ）−］mＣＨ2ＯＨであり；
ｍ＝１〜５の整数である；
を有する;
のジフェニルアゼチジノン誘導体の製造法であって、この方法において、
【００１１】
式（ＩＩ）：
【化１１】
2007538041.tif 000013
ここで、
Ｙ＝Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＨ；Ｈ、ＯＡｃ；Ｈ、ＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p、ここで、ｏ、ｐ＝０、１、２又は３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である；Ｈ、ＯＴＨＰ（ＴＨＰは、テトラヒドロピラニル保護基である）；Ｈ、ＯＣ（アリール）3；Ｈ、ＯＣＨ2Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ（Ｏアルキル）ＣＨ3；Ｈ、Ｏアルキル；Ｈ、ＯＣＨ2アリール；Ｏアルキル、Ｏアルキル；Ｏ−（ＣＨ2−）q−Ｏの様な環状ケタール、ここで、ｑ＝２又は３である；
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2007538041.tif 000014
ここで、
Ｒ7＝Ｒ1及び追加のＯ−保護基；
Ｒ8＝Ｒ2、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ（Ｃ6Ｈ4−ｐＯＣＨ3）、ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ4）］、及び、
【化１３】
2007538041.tif 000015
である；
のイミンと反応して、式（ＩＶ）：
【化１４】
2007538041.tif 000016
の中間体を生成し、その後、式（ＩＶ）のこれらのアミノアミドを、適切な場合には、Ｒ9＝Ｈのカルボン酸の段階の中間体製造の可能性を有する、式（Ｖ）：
【化１５】
2007538041.tif 000017
【００１２】
ここで、
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2アリールである；
のエステル、混成酸無水物又は活性エステルに転換し、その後引き続いて、式（ＩＶ）の化合物、又は、適切な場合には、式（Ｖ）の化合物を環化して、式（ＶＩ）：
【化１６】
2007538041.tif 000018
のラクタムを得、そして、適切な場合には、最終的に式（ＶＩ）の化合物を脱保護し、及び／又は、反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
代表的と言える前駆体も含めた反応順序は、実施例として、以下に記載されている。５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＶＩＩ）は、Tetrahedron (Volume49, pages 3193 - 3202, 1993)  に記載されている通り、フルオロベンゼンから製造することができる。
【００１４】
以下の工程において、ケト基はキラル還元剤により、アルコール（ＶＩＩＩ）、Ｓエナンチオマーに還元される。当業者に公知の全ての方法が、このケースに採用できる。その例としては、ボラン−ジメチルスルフィド錯体又はボラン−テトラヒドロフラン錯体による（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ−触媒還元（例えば、国際公開特許第００／３４２４０号を参照）、及びルテニウム（ＩＩ）触媒不斉水素化（J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2521-2522と類似）である。キラル錯体化銅（Ｉ）ヒドリド触媒［その原理については、 B. Lipshutz et al, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8779-8789を参照］によるエナンチオ選択的ヒドロシリレーションも又使用できることが、更に見出されている。
【００１５】
この不斉ヒドロシリル化は、本発明の方法において特異的に存在する前駆体状態［以下に記載のδ−ケトエステル（ＶＩＩ）］において、そして、実現の可能性、環境適合性及び工業スケールでの経済性の観点から、オキサザボロリジン触媒のボラン錯体との還元反応、及び不斉水素化反応と比較して、多くの利点を有する。好ましい還元剤、ポリ（メチルヒドロシロキサン）＝（ＰＭＨＳ）は、工業スケールでは、非常に有利な値段（公知のシランでは最安値）のものであり、揮発性が低く（沸点＞１７７℃）、取り扱い時に無害であり、良好な環境適合性を有する。それに比較して、ボラン−ＴＨＦ又は−ＤＭＳ錯体は、明らかにより高価であり、実質的により大きな揮発性を有し、工業上の安全な取り扱いには、幾らかの費用が必要であり、その物質はかなりの環境汚染物質である。ボランそれ自身及びジメチルスルフィドの両者は非常に悪臭であるため、製造段階におけるボラン錯体の使用には、例えば、連続的な排気焼却設備が必要である。それに加えて、ボラン錯体による還元では、種々の反応段階及び反応処理の間、水素の生成が伴う。排気焼却設備に至るパイプ内での酸素／水素の爆発の可能性を避けるために、爆発限界に到達しないような信頼性のある予防策として、大量の窒素を連続的に供給することが必要である。更に、市販の（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ溶液は高価であり、そして反応は穏やかに触媒的に進行するのみである。
【００１６】
本明細書で後述する実施例１で使われる古典的Corey手法は、一般的にはオキサボロリジン触媒（２〜５ｍｏｌ％）を必要とし、即ち、基剤／触媒比が２０〜５０／１（Ｓ／Ｃ＝２０／１〜５０／１）で反応が起こる。ＣＢＳ−触媒還元に関する文献において、Ｓ／Ｃ＞１００の例は記載されていない。これに対して、該アルコール（ＶＩＩＩ）は、不斉ヒドロシリル化におけるＢＩＮＡＰの様な配位子を用いて、基剤／配位子の比が３,６６０（Ｓ／Ｌ＝３,６６０）の条件でのLipshutz法により、化学的、光学的収率が高く得られることが、実施例３２及び３３で実証された。
【００１７】
不斉ヒドロシリル化は、溶媒のトルエン中で高濃度下で起こる（実施例３２及３３を参照）ことが更なる利点であり、これに反して、ＣＢＳ還元は、通常、より高希釈下で、そして、ジクロロメタン又はＴＨＦの様な工業的により望ましくない溶媒中で行われる。
【００１８】
Noyoriの不斉Ｒｕ（ＩＩ）触媒による水素化(R. Noyori et al, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508; Angew. Chem. 2001, 113, 40)と比較して不斉ヒドロシリル化の利点は、主として触媒コストが低いことである。不斉ヒドロシリル化は、低価格の銅（Ｉ）塩（例えば、ＣｕＣｌ）からその場生成されるキラル錯体であって、その配位子及びシランは好ましくはＰＭＨＳである、ＣｕＨ触媒を経由して、反応溶媒（例えば、トルエン）中で進行する。この点で、触媒コストは、達成されるＳ／Ｃに関係なく、Ｓ／Ｌ比が許容される程度に高い限り、重要ではない。それに比較して、非キレート性のアリールケトンの不斉Noyori水素化反応のためのルテニウム・プレ触媒は、好適なルテニウム（ＩＩ）化合物、光学的に純粋なジアミン及び光学的に純粋なジホスファンから製造される。この三成分の各々及びプレ触媒の製造はコストが高い。
【００１９】
好適なδ−ケトエステル、例えば（ＶＩＩ）、のケト基の不斉ヒドロシリル化を経由した、式（ＩＩ）［Ｙ＝Ｈ、ＯＨ］のδ−ヒドロキシプソイドエフェドリンアミドの合成は、本発明の好ましい実施態様の１つである。
【００２０】
不斉ヒドロシリル化は、−７８℃〜＋３０℃、好ましくは−５０℃〜＋１０℃、特に好ましくは−２０℃〜０℃の温度範囲内で行われる。用いたシランに対して不活性な非プロトン性溶媒は、全て原則的には採用できるが、好ましくはエーテル、及び塩素化、飽和又は芳香族炭化水素の部類であり、特に好ましくはトルエン、ＴＨＦ、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、シクロヘキサン、ヘプタン又はペンタンであり、とりわけトルエンである。（上記の）化学量論的還元剤は、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）、ジフェニルメチルシラン（Ｐｈ2ＭｅＳｉＨ）、ジフェニルシラン（Ｐｈ2ＳｉＨ2）、フェニルシラン（ＰｈＳｉＨ3）、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＳ−Ｈ）、トリエチルシラン（ＴＥＳ−Ｈ）の様なシランであり、好ましくは、ＰＭＨＳ、Ｐｈ2ＭｅＳｉＨ又はＴＭＤＳであり、特に好ましくはＰＭＨＳである。シランは、前駆体を基準にして、過剰量で、好ましくは１.２〜６.０当量で、特に好ましくは２.０〜５.０当量で用いられる。
【００２１】
触媒活性のある化学種としては、銅（Ｉ）ヒドリドのキラルジホスファンとのキレート錯体であろう。この触媒化学種は、好ましくは、好適な銅化合物、強塩基、キレート性キラルジホスファン及びシランからの反応混合物中でその場生成される。銅化合物としては、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ2、ＣｕＦ2又はStryker試薬［（ＰＰｈ3）ＣｕＨ］6の使用が好ましく、特に好ましくは、ＣｕＣｌ又はStryker試薬が使用される。銅化合物は、前駆体（ケトン）に対して、０.０１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０.１ｍｏｌ％〜３ｍｏｌ％、特に好ましくは０.５ｍｏｌ％〜１.０ｍｏｌ％の量で用いられる。
【００２２】
強塩基は、好ましくはアルカリ金属アルコラート又はアルカリ金属ヘキサメチルジシラザンであり、特に好ましくは、ナトリウム・ｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウム・メタノラート又はＮａＨＭＤＳである。該塩基は、銅化合物に対して等モルで又は過剰に用いられ、銅化合物に対して、好ましくは１.０〜１０.０当量、特に好ましくは１.０〜６.０当量用いられる。
【００２３】
用いられる配位子は、キラル、キレート性のジホスファンであり、しばしば、接触ヒドロシリル化のエナンチオマー選択性及び触媒の生産性は、キラルジホスファンの二面角が小さい程高くなる。好ましい配位子は、ジホスファン部類のＢＩＮＡＰ、ＤｕＰＨＯＳ、ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ、ＷＡＬＰＨＯＳ、ＢＩＴＩＡＮＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ及びＳＥＧＰＨＯＳから誘導される。特に好ましい配位子は、ＢＩＮＡＰ、Ｃｙ2ＰＦ−ＰＣｙ2、ＢＩＴＩＡＮＰ、５−Ｘｙｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、４−ＭｅＯ−３，５−ＤＴＢＭ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ、ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳであり、更に特に好ましくは、５−Ｘｙｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、４−ＭｅＯ−３，５−ＤＴＢＭ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ、ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳである。
【００２４】
基剤（ケトン）の配位子（キラルジホスファン）に対する比はＳ／Ｌ＝１００〜５００,０００、好ましくは５００〜１００,０００、特に好ましくは５,０００〜５０,０００である。ジホスファン配位子によるキレート化がＣｕＨ化学種を安定化させるのに対して、ＣｕＨの遊離の非錯体化部分は熱的に不安定である。それ故、−２０℃〜０℃の特に好ましい温度範囲において、数時間の反応時間の間に、ＣｕＨからの遊離部分の緩慢な分解が進行して、黒色粒子が生成することをしばしば観察することができる。この方法の好ましい変形法において、この分解は、ＣｕＨに対して１当量のトリフェニルホスフィンを存在させることにより、或いは、Stryker試薬をプレ触媒として用いることにより、ＣｕＨ（例えば、ＣｕＣｌからの）のその場製造を行うことにより抑えられる。当初存在するＣｕＨ−ＰＰｈ3錯体は、−２０〜０℃の範囲内で熱的に安定であるが、しかし、この条件下ではケト基の顕著な還元を引き起こさない。この「ＣｕＨの貯蔵形体」が、反応混合物中の数少ないキラルジホスファン分子に遭遇したときのみ、キラルで高反応性のＣｕＨ錯体が錯体交換反応により製造され、そして、配位子促進反応においてケト基が還元され、光学的に活性なアルコールとなる。
【００２５】
ケトンの不斉ヒドロシリル化は、用いるシラン、反応条件、処理条件に依存して運用することができ、その結果、単離した反応生成物が、直接遊離の光学活性なアルコールであるか、又は場合により脱保護して遊離のアルコールを生成し得る、そのシリルエーテルであるか、又は更に反応して保護された形態にすることができる。ＰＭＨＳの使用、及び遊離の、場合により光学活性なアルコールの直接単離は、しばしば良好な結果をもたらし、それ故、好ましいものである。しかしながら、他のシラン、例えば、ＴＢＳ−Ｈ又はＴＥＳ−Ｈを使用し、次いで、キラルアルコールのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル又はトリエチルシリルエーテルを単離することは、同様に本発明の実施態様の１つである。
【００２６】
生成したヒドロキシ基は場合により保護することができる（Ｒ10＝Ｈ原子又は保護基、後者は、例えば、Ａｃ、Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p；ｏ、ｐ＝０、１、２又は３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である）。このシリル保護基に関しては、トリチル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル及びアルコキシメチル保護基が好ましく、そして、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリチル基、ＴＨＰ及びエトキシメチル基が特に好ましい。保護基の導入は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” Third Edition [T. W. Green, P. G. M. Wuts (editors), John Wiley & Sons, Inc., 1999]に記載された様な、当業者に公知の方法で行うことができる。
【化１７】
2007538041.tif 000019
【００２７】
次いで、エステル（ＩＸ）は、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（Ｘ）
によりアミド（ＸＩ）に転換される。この場合、当業者に公知の全ての方法を用いることができる。その実例としては、J. Am. Chem. Soc. (1997, Volume119, pages 6496-6511,
656-673) 及び Organic Synthesis (1999, Volume76, pages 57-76)に記載された、A.G. Myers らの例が挙げられる。
【００２８】
エステル（ＩＸ）をアミド（ＸＩ）に転換する信頼性のある穏やかな、しかし、多段階の方法としては、初めにメチルエステルを遊離のカルボン酸に加水分解し、次いで、後者を１当量の好適なカルボニルクロリド、例えば、ピバロイルクロリド、又は、クロロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸イソブチルと、好適な塩基、好ましくは、約２.２当量のトリエチルアミン塩基の存在下で、好適な溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、アセトン又はトルエン中で、約０℃で反応して混成酸無水物を得、次いで、それに、約０℃で、約１.０当量の（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−プロイドエフェドリン（Ｘ）を加えて、好ましくはワンポット反応で、アミド（ＸＩ）を得ることから成る。
【００２９】
又、別の可能性は、以下の２つの変形法の内の１つに従った基本条件下で、エフェドリンとメチルエステル（ＩＸ）の直接縮合により、一段階でアミド（ＸＩ）を得ることである。第一の変形法では、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン［エステル（ＩＸ）に対して、１.０〜１.２当量］を、好適な溶媒、好ましくはエーテルの部類から、特に好ましくはＴＨＦ中で、無水塩化リチウム（約２当量）の存在下で、ｎ−ブチルリチウム溶液（２.５〜１０Ｍ／ヘキサン溶液、プソイドエフェドリンに対して０.１〜１.０当量、好ましくは０.２〜０.６当量、特に好ましくは０.２５〜０.４当量）を用いて、−７８℃〜＋２０℃、好ましくは−２０℃〜＋１０℃、特に好ましくは−５℃〜＋５℃の温度範囲内で脱プロトンする。メチルエステル（ＩＸ）の１.０当量溶液を、好ましくは、同一溶媒中で滴下しながら添加し、そして、反応混合物を、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃、特に好ましくは＋１５℃〜＋２５℃の温度範囲内で更に撹拌する。このプソイドエフェドリンアミド（ＸＩ）の１段階合成法は、最初にメチルエステルと、プソイドエフェドリンの第二級ヒドロキシ基とのエステル交換反応と、それに続く分子内Ｏ(Ｎアシルシフトが関与していると想定される。
【００３０】
もう１つの第二の変形法では、プソイドエフェドリンの脱プロトン化のために、準化学量論量のナトリウムメタノラート又はリチウムメタノラートが、ｎ−ブチルリチウムの代わりに用いられる。プソイドエフェドリンに対して、好ましくは０.２〜０.６当量、特に好ましくは０.４〜０.５当量のＮａＯＭｅ又はＬｉＯＭｅが使用される。他の反応パラメーターは、上述した第一の変形法に対応する。第一及び第二の変形法は、通常、同程度の収率のアミド（ＸＩ）を与える。
【００３１】
次の付加のために必要なイミン構築ブロック（ＩＩＩ）は、対応するアニリン誘導体及びアルデヒドから公知の方法で得られる。この場合、反応中に生成した水は、例えば、トルエンとの共沸蒸留で除去することができる。
【００３２】
エノラートはアミド（ＸＩ）から適切な塩基により製造され、付加を経てイミン（ＩＩＩ）となる。これは、Mannich生成物（ＸＩＩ）をもたらす。その一般的な例は、J. Org. Chem. (2001, Volume66, page 9030-9032), Organic Letters (2001, Volume3, page 773-776 and 2000, Volume2, page 3527-3529)に記載されている。アミド（ＸＩ）のMannich生成物（ＸＩＩ）への転換は、以下に記載するような第二から第四段階を通じて進行するワンポット反応である。この反応の全ての段階は、エーテル特性を有する極性溶媒中で行われ、その溶媒はリチウム塩に対する良好な溶解性とリチウム塩基に対する良好な安定性を持たなければならない。好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン（ＤＥＭ、ホルムアルデヒドジエチルアセタール）、１，１−ジメトキシメタン（メチラール）、ジグライム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、トリグライム（トリエチレングリコールジメチルエーテル）及びジクロロメタンがある。テトラヒドロフラン及びジエトキシメタンが特に好ましく、テトラヒドロフランが、とりわけ特別に好ましい。イミン（ＩＩＩ）としてのアミド（ＸＩ）のエノラートの付加は、反応媒体が実質的に無水のリチウム塩、好ましくは塩化リチウムで飽和されてさえいれば、−１０℃〜＋４０℃の所望する温度範囲で、適切な速度で、実質的に完全に進む。この状態は、反応混合物がアミド（ＸＩ）に対して、３〜８当量、好ましくは４〜６.５当量のリチウム塩を含む場合に、特に好ましい溶媒を用い、上述の温度範囲で、達成される。イミンへのエノラート付加（段階４）のためにのみ、リチウム塩を反応混合物に導入するか、又は初期に加えてそれが第一、第二又は第三段階の間にも存在するかは、重要ではない。
【００３３】
第一段階［リチウム塩基の入手］：
好適な塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又は１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン・リチウム塩（ＬｉＨＭＤＳ、リチウム・ビストリメチルシリルアミド）である。ＬＤＡが好ましい。市場で入手可能な塩基、又は最低限当量のｎ−ＢｕＬｉ溶液をジイソプロピルアミン又は１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、ビストリメチルシリルアミン）の溶液に加えることによりその場生成で得られるリチウム塩基を用いることができる。リチウム塩基のその場生成のために、エーテル性質を有する上記の無水溶媒の１つ、特に好ましくはＴＨＦ中のアミン溶液を、不活性ガス雰囲気下で、完全に乾燥した反応容器に導入する。第四段階において必要なリチウム塩基、好ましくは塩化リチウムが、場合により、この溶液にすでに溶解していることも／一部懸濁していることも、可能である。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１.５モル〜１０.０モル溶液を、アミンに対して０.９２〜０.９９当量、好ましくは、約２.５モル溶液の約０.９５当量を、−７８℃〜＋１０℃、好ましくは−３０℃〜０℃、特に好ましくは−２０℃で徐々に加える。混合物を０℃に温め、次いで、この温度で５〜１０分間撹拌する。
【００３４】
第二段階［アミド（ＸＩ）のリチウムエノラートへの転換］：
プソイドエフェドリンアミド（ＸＩ）のリチウムエノラートへの脱プロトン化は、アミド（ＸＩ）が、プソイドエフェドリンのヒドロキシ基を別にして、非保護のプロトン性官能基（ＯＨ、ＮＨＲ）を更に含まない限り、２.０〜３.２当量のリチウム塩基、好ましくは約２.０５当量のＬＤＡを用いて行われる。さもなければ、この官能基の脱プロトン化のために必要な上記の量のリチウム塩基を用いることが更に必要となる。第四段階において必要となるリチウム塩、好ましくは塩化リチウムは、場合により、反応混合物中に既に溶解しておくか／一部懸濁しておくことができる。アミド（ＸＩ）のＬＤＡによるリチウムエノラートへの脱プロトン化は−７８℃〜＋４０℃で、好ましくは、−２０℃〜＋２０℃で行われる。アミド（ＸＩ）の溶液は、特に好ましくは約−２０℃で、約３０分〜１時間かけて、場合により更に塩化リチウム含んでも良いＬＤＡ溶液に滴下しながら添加される。混合物を−２０℃で約１５〜３０分間撹拌し、約３０分かけて０℃に温め、次いで、この温度で１５分間撹拌した。エノール化は、通常０℃では急速に進み、それ故、この時間で完結する。しかし、場合により＋２５℃まで急速に温め、この温度で更に５分間撹拌することは可能である。何故なら、プソイドエフェドリンアミドエノラートは、良好な熱安定性（半減期＞１２時間；A.G. Myers et al, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496, page 6497 を参照）を有しているからである。好ましくは３.０〜３.５当量のＬｉＨＭＤＳを用いた、アミド（ＸＩ）のリチウムエノラートへの脱プロトン化は、−７８℃〜＋４０℃、好ましくは−２０℃〜＋２０℃で行われる。好ましくは約３.２当量のＬｉＨＭＤＳ溶液を、特に好ましくは−５℃〜０℃で、約３０分間に亘って、場合により約４当量の塩化リチウムを含んでも良いアミド（ＸＩ）溶液に、徐々に滴下しながら加え、次いで、０℃で、更に１時間撹拌する。
【００３５】
第三段階［場合により、アミドリチウムエノラートの金属交換反応］：
プソイドエフェドリンアミド（ＸＩ）のリチウムエノラートは、イミン（ＩＩＩ）へのMannich付加の前に、金属交換反応で、チタニウムエノラート、ボロンエノラート、亜鉛エノラートに変換することができ、或いは又、事前の金属交換反応無しに、Mannich付加（第四段階）に直接用いることもできる。リチウムエノラートの直接の使用、又は亜鉛エノラートへの金属交換反応が好ましく、リチウムエノラートの金属交換反応無しでの使用は、特に好ましい。亜鉛エノラートは、第二段階で得られたリチウムエノラート溶液を−７８℃〜０℃、好ましくは−２０℃〜０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２当量の無水塩化亜鉛溶液を加えることにより生成する。もし、ＺｎＣｌ2の添加を−７８℃で行った場合は、引き続き混合物をこの温度で１時間撹拌する。もし添加を−２０℃〜０℃で行った場合は、その後の撹拌時間はわずか３０分〜１０分となる。
【００３６】
第四段階［アミドエノラートのイミン（ＩＩＩ）へのMannich付加］：
第二段階又は第三段階で生成したプソイドエフェドリンアミド（ＸＩ）のエノラートは、イミン（ＩＩＩ）に付加し、高ａｎｔｉ／ｓｙｎ比で、πサイドジアステレオ選択性を有する、２，３−ａｎｔｉ−３−アリールアミノカルボキシアミド（ＸＩＩ）を生成する。所望のジアステレオマー（ＸＩＩ）のその他の全てのジアステレオマーの総計に対する比は、研究した実施例では、＞８５％ｄｅであり、あるケースでは、９７％ｄｅまで上がった。付加は、３〜８当量のリチウム塩、好ましくは塩化リチウム、特に好ましくは４〜６.５当量の塩化リチウムの存在下で行われる。アミドエノラートに対して、１.１〜５.０当量、好ましくは１.３〜４.０当量、特に好ましくは１.５〜２.０当量のイミン（ＩＩＩ）が用いられる。Mannich付加は、−２０℃〜＋３０℃、好ましくは−１０℃〜＋２０℃、特に好ましくは０℃〜＋１０℃で行われる。特に好ましい実施態様において、ＴＨＦ中のイミン（ＩＩＩ）１モル溶液の１.５〜２.０当量を、０℃〜＋１０℃で、１０分間に亘って、６〜６.５当量の塩化リチウム含むＴＨＦ中のリチウムエノラートの０.２〜０.５モル溶液の１当量に滴下しながら加える。次いで、混合物をこの温度で１〜３時間撹拌する。反応混合物を処理し、Mannich生成物（ＸＩＩ）を、当業者に良く知られた通常の方法で単離する。
【００３７】
プソイドエフェドリンの脱離は、プロトン酸又はLewis酸を用いた酸加水分解により起こる。しかし、プソイドエフェドリンアミドは、又、塩基性加水分解又は沸騰水中で開裂される。それらの実例は、既に述べたA.G.Myersの刊行物、並びにD.Badia et al, J. Org. Chem. 2001, 66, 9030-9032 及び Org. Lett. 2001, 3 (5), 773-776に見出される。本発明のα−アルキル置換β−アリール−β−アリールアミノプロピオン酸プソイドエフェドリンアミド（ＸＩＩ）のアミド開裂に対しては、塩基性加水分解が好ましく、何故なら、酸性条件では脱離反応の故に不純物が生成する可能性があり、そして、アミド開裂は沸騰水中では、非常に緩慢にしか進行しないからである。沸騰した水酸化ナトリウムの水性エタノール溶液中での塩基性アミド開裂の間、多かれ少なかれ、α−位でのエピマー化が起こる可能性があり、それは、できる限り阻止しなければならない。アミドの塩基性加水分解速度、及び加水分解中に発生するα−エピマー化の程度は、Mannich生成物（ＸＩＩ）の５（Ｓ）−ヒドロキシ基が保護されているか、そしてどのように保護されているかに大きく依存することが分かっている。非保護の５（Ｓ）−ヒドロキシ基を有するMannich生成物（即ち、Ｒ10＝Ｈ）が用いられる場合、その他の反応パラメータが同一であっても、アミドの塩基性加水分解速度が最大で、α−エピマー化が最小となる。もし高度に塩基性の反応条件に対して不活性ではない保護基を有する（ＸＩＩ）が用いられるなら、保護基Ｒ10が急速に脱離する場合、アミド開裂反応速度がより大きく、そしてα−エピマー化がより小さくなる。もし不活性な保護基Ｒ10が使われた場合、アミドの加水分解は遅く、そしてα−エピマー化が高くなり、不活性な保護基Ｒ10の非極性が増加する程、このケースがより顕著になる。非保護５（Ｓ）−ヒドロキシ基（Ｒ10＝Ｈ）を有するMannich生成物（ＸＩＩ）を用いたアミドの塩基性開裂反応は、それ故、好ましい。もう１つの可能性は、アミド開裂酵素を用いてプソイドエフェドリンを脱離することである。更なる選択肢は、N.M. Kostic et al, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 696-697に記載されているように、ｐＨ７.０、２５℃、０.１Ｍリン酸緩衝液中での、パラジウム（ＩＩ）ぺルクロラート・四水和物を用いたアミド開裂である。
【００３８】
保護基は、所望により、当業者に良く知られた方法で、アミド開裂反応の生成物（式ＸＩＩＩ）に、場合により再導入することができる［“Protective Groups in Organic Synthesis” (T. W. Green, P. G. M. Wuts (editors), John Wiley & Sons, Inc., 1999) を参照]。
【００３９】
このように任意の変形法で得られるＲ9＝Ｈのカルボン酸（ＸＩＩＩ）は、Ｒ9が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−アリールの場合、直接に、又は活性化後、β−ラクタム（ＸＩＶ）に転換できる。この転換は（ＸＩＩ）からでも直接可能である。可能な反応条件の総説は、“Methoden der Organische Chemie (Houben-Weyl)” (Volume16b, pages 60 to 114, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1991) において見られる。カルボン酸（ＸＩＩＩ、Ｒ9＝Ｈ）は、好ましくはメチルエステル（ＸＩＩＩ、Ｒ9＝ＣＨ3)に転換され、後者は、塩基の存在下で環化してβ−ラクタム(ＸＩＶ)になる。この環化は、特に好ましくは、塩基として1〜2当量のリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）を用い、溶媒としてＴＨＦ中で行われる。環化は−４０℃〜＋５０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃、特に好ましくは−１０℃〜０℃の温度範囲で行われる。
【００４０】
保護基は、最終的には、当業者に公知の方法で脱離される。
【００４１】
式（ＶＩ）の化合物を更に反応させて、Ｒ2が、ＣＨ2ＮＨＲ4（Ｒ4(Ｈ）である式（Ｉ）の化合物を得る場合は、式（ＶＩ）のアミン、即ち、脱保護後のＲ8がＲ2であり、具体的には、Ｒ2がＲ4＝ＨのＣＨ2ＮＨＲ4である化合物を、式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）の化合物と反応させ、上記の保護基の脱離（ペプチドカップリングを経由した）後、所望の化合物（Ｉ）を得る。式（Ｉ）の他の化合物は、更なる反応無しに、式（ＶＩ）の対応する化合物の簡単な脱保護により製造される。
【化１８】
2007538041.tif 000020
【００４２】
この定義において使われる用語は、（既に規定したもので無い限り）以下の意味を有する：
Ａｃ＝アセチル；アルキル＝（Ｃ1−Ｃ14）アルキル、好ましくは非分枝鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；アリール＝（Ｃ6−Ｃ10）アリール；「ｐＯＣＨ3」のような置換基の前のｐは、芳香族系の４位を意味する。
【００４３】
本発明の方法は、それ自身公知のジフェニルアゼチジノン誘導体を、高収率で、不要な副生成物をもたらす助剤の使用のような、先行技術の不利益無しで、製造できることを確実にする。
【００４４】
以下の実施例は、本発明を更に説明することを意図している。
【００４５】
実施例１〜１４及び１８〜３５は、前駆体又は中間体の製造を示し、そして、実施例１５〜１７は、ジフェニルアゼチジノンの生成及びその脱保護を示している。参照例Ｃ１は比較目的のために追加して示す。
【００４６】
実施例１
不斉（Ｒ）−Ｍｅ−ＣＢＳ−触媒のケト還元による５−（４−フルオロフェニル）−５（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸メチル
【化１９】
2007538041.tif 000021
ジクロロメタン（８９０ｍｌ）を、機械式撹拌器、ミクロ計量できる滴下漏斗及び温度検出器の付いた四つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で導入した。ＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィド錯体の２Ｍ溶液（２１０ｍｌ、４２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を−５℃に冷却した。トルエン中の（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ）−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロリジン［「（Ｒ）−Ｍｅ−ＣＢＳ」、Strem社より供給］の１.０２Ｍ溶液（２１ｍｌ、２１.４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−５℃で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（６００ｍｌ）中の純度９９.４％の５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−ペンタン酸メチル（９３.５ｇ、４１４.５ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃で、３時間かけて一定速度で滴下しながら加え、次いで、１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（＝ＴＬＣ）（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝８／２）による検査は、ケトエステルがヒドロキシエステルに完全に転換したことを示した。メタノール（６０ｍｌ、約１，４７０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下しながら加え、次いで、３５％濃度の過酸化水素水溶液（２５５ｍｌ、約２,９６０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下しながら添加した。この滴下による添加により、多量の発熱とガスの発生が伴った。２Ｎの硫酸水溶液（８３ｍｌ）を滴下しながら加え、そして、混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、２Ｎの硫酸水溶液（６００ｍｌ）、５％濃度の亜硫酸ナトリウム水溶液（３×６００ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（６００ｍｌ）で連続して洗浄した。溶液を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を高真空（＝ＨＶ）下で乾燥した。黄色みを帯びた油状物質（９１.６ｇ、４０５ｍｍｏｌ：重量から換算して）を得た。ＨＰＬＣ（１００面積％分析、２５０×４.６ｍｍ：Chiralpak AD-H；１５℃；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９０／１０；１ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ）により、化学的純度９２％及び９６％ｅｅ（ｅｅは、エナンチオマー過剰率の略語）［ｔret：（Ｓ）−エナンチオマー：１３.８分、（Ｒ）エナンチオマー：１６.７分］であり、従って、化学的純度で補正した収率は、理論値の９０％であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.55-1.85 (m, 4H, 2 x CH2), 2.03 (s, ブロード, 1H, OH), 2.34 (td, 2H, CH2CO2), 3.66 (s, 3H, OCH3), 4.67 (t, 1H, CH-OH), 7.03 (〜t, 2H, arom.-H), 7.31 (〜dd, 2H, arom.-H)。
【００４７】
実施例２
５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸メチル
【化２０】
2007538041.tif 000022
ジクロロメタン（８００ｍｌ）中、実施例１で得られた純度９２％のヒドロキシエステル（９０.５ｇ、３６８ｍｍｏｌ）の溶液を、機械式撹拌器、滴下漏斗及び温度検出器の付いた二口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で導入した。イミダゾール（５４.５ｇ、８００ｍｍｏｌ）を加え、僅かに撹拌した後溶解し、その間に内部温度が２０℃から１３℃に下がった。ジクロロメタン（１３５ｍｌ）中純度９７％のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７４.５ｇ、４７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら加え、その間に内部温度が１４℃から２７℃に上昇し、白色の沈殿物が析出した。次いで反応混合物を４時間還流下で沸騰させた。ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１）での検査は、ほんの微量の前駆体を示した。懸濁液を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のスラリー状としてカラムに充填されたシリカゲル６０（Merck、０.０３５〜０.０７ｍｍ）（２００ｇ）を通して濾過した。洗浄（溶出）を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で行った。集めた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。淡黄色の油状物質（１３６.５ｇ、重量からの換算で４００ｍｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ（２５０×４.６ｍｍ：Chiralpak AD-H；１０℃；ｎ−ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９５／５；０.５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ）は、９６％ｅｅ［ｔret：（Ｒ）−エナンチオマー：５.７分、（Ｓ）エナンチオマー：６.６分］を示した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= -0.15 (s, 3H, Si-CH3), 0.02 (s, 3H, Si-CH3), 0.88 (s, 9H, Si-tBu), 1.55-1.75 (m, 4H, 2 x CH2), 2.28 (td, 2H, CH2-CO2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 4.65 (〜t, 1H, CH-OSi), 6.98 (〜t, 2H, arom.-H), 7.24 (〜dd, 2H, arom.-H)。
【００４８】
実施例３
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド
【化２１】
2007538041.tif 000023
無水のＴＨＦ（８１ｍｌ）中の純度９９％の無水塩化リチウム（５.０３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及び純度９８％の（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（９.９ｇ、５８.７ｍｍｏｌ）の溶液を、電磁式撹拌器、隔壁、温度計の付いた、完全に熱乾燥した三ツ口丸底フラスコに入れ、そして、温度を氷浴内で、＜２℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍ溶液（５.９ｍｌ、１４.６ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて隔壁を通して注射器で滴下しながら加え、この間に透明な反応溶液の内部温度は５℃に上昇した。１０分後、無水ＴＨＦ（１７ｍｌ）中の実施例２で得られた純度７３％のエステル（２５ｇ、５３.６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴下しながら加えた。次いで、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１）での検査は、前駆体と生成物の比が約１：３であることを示した。水（８０ｍｌ）を初めはゆっくりと、次いでより早く、氷冷した反応混合物に滴下しながら加え、その間に二相が形成された。大半のＴＨＦを、減圧下で留出した（蒸留物９０ｍｌ）。水性の残留物を初めはジクロロメタン（８０ｍｌ）で、次いで、再びジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。集めた有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。粘性の黄色油状物質（３４.６ｇ）を得た。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（Merck、シリカゲル６０（９００ｇ）、０.０４〜０.０６３；ジクロロメタン（３ｌ）、次いでジクロロメタン／メタノール（２ｌの９９／１、次いで２ｌの９８／２、次いで４ｌの９７／３；流速：８０ｍｌ／分；２５０ｍｌ画分）での溶出により、約８５％純度の回収エステル（画分６〜９；５.４ｇ、１３.５ｍｍｏｌ；理論値の２５％）、アミド（画分３３〜４１；１９.０ｇ、４０.１ｍｍｏｌ；理論値の７５％）を得た。回収エステルを、（＋）−プソイドエフェドリンに対して０.４当量（０.２５当量の代わりに）のｎ−ブチルリチウムを用いること以外は上記の方法と同様にして反応させてエステルを完全に転換し、酢酸エチル（ジクロロメタンの代わりに）での抽出後、更にアミド（４.４ｇ、９.３ｍｍｏｌ）を得た。従って、全収量（淡黄色の樹脂状物質）は２３.４ｇ（４９.４ｍｍｏｌ、理論値の９２％）であった。
ＨＰＬＣ［カラム：２５０×４.６ｍｍ；(R,R)-Whelk 01；溶出：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９０／１０；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；検出：２１０ｎｍ；５（Ｓ）−シラニルオキシジアステレオマーのｔret：８.４分；同一ＵＶスペクトルピーク（多分、５（Ｒ）−ジアステレオマー）のｔret：７.４分］は、ジアステレオマー純度が９６％ｄｅ（ｄｅはジアステレオマー過剰率の略語である。）であることを示した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド官能基の２つの回転異性体（比は約２.８／１）の存在による２セットのシグナル群。主回転異性体のシグナルは（*）で、副回転異性体のシグナルは（）で同定した。未確認のシグナルは、回転異性体の重なりシグナルと見なした。δ= -0.12 (s, 3H, Si-CH3), 0.03 (s, 3H, Si-CH3), 0.89 (s, 9H, Si-tBu), 0.92 (#, d, 3H, CH-CH3), 1.09 (*, d, 3H, CH-CH3), 1.5-1.8 (m, 4H, 2 x CH2), 2.20-2.48 (m, 2H, CH2CON), 2.78 (*, s, 3H, N-CH3), 2.89 (#, s, 3H, N-CH3), 3.93 (#. qui, 1H, CHCH3), 4.20 (s, ブロード, 1H, OH), 4.42 (*, qui, 1H, CHCH3), 4.57 (m, 1H, CHOH), 4.67 (m, 1H, CHOSi), 6.97 (〜t, 2H, arom.-H), 7.20-7.40 (m, 7H, arom.-H)。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）［ＴＯＦは、飛行時間型質量分析計の略語；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化の略語］：ｍ／ｚ＝４７４（１００％、Ｍ＋Ｈ+）、３４２（６４％、Ｍ＋Ｈ+−ｔＢｕＭｅ2ＳｉＯＨ）。
【００４９】
実施例４
（４−メトキシベンジリデン）−（４−｛［（４−メトキシベンジリデン）アミノ］メチル｝フェニル）アミン
【化２２】
2007538041.tif 000024
トルエン（４３０ｍｌ）及び純度９９％の４−アミノベンジルアミン（４０ｍｌ、３４９ｍｍｏｌ）を機械式パドル型撹拌器、水トラップ及び還流凝縮器の付いた四つ口フラスコに導入した。アミンの溶解性が低いため、２相の混合物が得られた。純度９８％のアニスアルデヒド（９６ｍｌ、７７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃に加熱した油浴で加熱した。加熱段階において、反応混合物は８０℃近辺で沸騰を始め、そして、濁った水／トルエンの共沸混合物を水トラップへ蒸留した。約３０分後、最高内部温度が１１４℃になり、透明なトルエンのみが蒸留された。水（１２.５ｍｌ：２当量の水の理論値の約１００％に相当）が分液された。ＴＬＣ（ＮＥｔ3（トリエチルアミン）蒸気で飽和したタンク内に事前に放置して非活性化したプレート、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１＋１％ＮＥｔ3）での検査は、４−アミノベンジルアミンの完全な転換を示した。混合物を積極的に室温まで冷却した。次いで、ｎ−ヘプタン（８００ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物を静かに流入し、その間、たった約２００ｍｌの添加後、淡黄色の沈殿物が自然に析出した。混合物を１時間撹拌し、沈殿物を吸引濾別し、高真空下で乾燥した。収量：１０５.６ｇ。
濾液を減圧下で約５０ｍｌまで濃縮した。ヘプタン（１６０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）の混合物を、残留した懸濁液に滴下しながら加えた。３０分間撹拌後、沈殿物を吸引濾別し、高真空下で乾燥した。収量：１５.６ｇ。
全収量：黄色の結晶、１２１.２ｇ（３３８.１ｍｍｏｌ、理論値の９７％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 6.93 (d, 2H, arom.-H), 6.98 (d, 2H, arom.-H), 7.18 (d, 2H, arom.-H), 7.34 (d, 2H, arom.-H), 7.73 (〜d, 2H, arom.-H), 7.84 (〜d, 2H, arom.-H), 8.32 (s, 1H, N=CH), 8.39 (s, 1H, N=CH)。
【００５０】
実施例５
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−［（４−｛［（４−メトキシベンジリデン）アミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］ペンタンアミド（「イミン−保護Mannich生成物」）
【化２３】
2007538041.tif 000025
塩化リチウム（純度９９％）を１５０〜２００℃／４×１０-3ｍｂａｒで３時間乾燥した。ジイソプロピルアミン（純度９９.５％）は、ＣａＨ2から新たに蒸留し、Karl-Fischer滴定によれば、０.０２質量％の水分を含んでいた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、乾燥アルゴンをバブリングして脱気し、Karl-Fischer滴定によれば、＜０.００５質量％の水分を含んでいた。ＴＨＦ（４７.６ｍｌ）及びジイソプロピルアミン（１２.６ｍｌ、８９.６ｍｍｏｌ）を、電磁式撹拌器、隔壁、窒素導入口の付いた滴下漏斗及び低温温度計の付いた、完全に熱乾燥した三ツ口丸底フラスコ内の乾燥塩化リチウム（１０.１ｇ、２３６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（３３.２ｍｌ、８２.７ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて、シリンジポンプで滴下しながら加えた。反応混合物を０℃まで温めたところ、−３０℃で非常に曇り出し、そして、０℃で５分間撹拌した。再び、−７８℃に冷却したところ、濃いスラリーとなり、撹拌するのが困難となった。ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のプソイドエフェドリンアミド（実施例３で得られた）（１８.９ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を通して、３０分間かけて滴下しながら加えた。電磁撹拌器の撹拌効果を上げるため、冷却浴を最初は一時的に取り外し、その間に内部温度は最高−５０℃まで上昇した。混合物は、急速に粘度が低下し、その結果反応フラスコを冷却浴に再び浸漬することができた。撹拌を−７８℃で１時間継続した。混合物を０℃まで温め、この温度で１５分間撹拌し、そして、室温で更に５分間撹拌し、再び０℃に冷却した。ＴＨＦ（９５ｍｌ）中のビスイミン（実施例４で得られた）（２８.６ｇ、７９.７ｍｍｏｌ、アミドを基準にして２当量）の溶液を２０分間かけて滴下しながら加え、その間に、反応混合物は暗色となった。次いで、０℃で１時間撹拌した。
【００５１】
ＨＰＬＣ［カラム：１５０×４.６ｍｍ、Zorbax Eclipse XDB-C8；移動相：  溶出液Ａ（ＮＥｔ3／ＡｃＯＨ−緩衝液２０ｍＭ、ｐＨ７.０）、溶出液Ｂ  （ＣＨ3ＣＮ）；勾配溶出：Ａ／Ｂ＝１５分以内で直線的に９／１から１／９；１０分：定組成Ａ／Ｂ＝１／９；温度：２５℃；流速：１ｍｌ／分；検出：２５４ｎｍ（２１０ｎｍ：アミド及びプソイドエフェドリン）；サンプル溶液の濃度：約２ｍｇ／ｍｌ；注入体積５μｌ］による検査は、プソイドエフェドリンアミド（ｔret：１７.４分）からMannich生成物（ｔret：１９.５分）及び少量のそのジアステレオマー（ｔret：１８.８分）への実質的な転換を示した。イミン−脱保護のMannich生成物は、広幅ピーク（ｔret：１６.９分）として少量示され、これはＨＰＬＣ注入溶液の加水分解から誘導されたものであった。過剰のビスイミンは、ｔret＝１３.９分、その加水分解生成物アニスアルデヒドは、ｔret＝９.１分、そして微量のプソイドエフェドリンは、ｔret＝４.０分に示された。反応混合物を窒素雰囲気下で、４ｌフラスコ中の１０％濃度の酢酸水溶液（１.６ｌ）及びジクロロメタン（１.６ｌ）の混合物に注ぎ、それを機械的に激しく撹拌し、０℃に冷却したところ、色はより淡い黄色となった。混合物を室温まで温め、有機相を分液し、水相（ｐＨ３〜４）をジクロロメタン（２×６００ｍｌ）で抽出した。集めた有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１.４ｌ）で洗浄し、振盪後の水相のｐＨが７〜８で変わらなくなるまで洗浄液を交換した。有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そして、残留物を高真空下で乾燥した。粗生成物（４１.７ｇ）を粘性の褐色の樹脂状物質として得た。内容物をＨＰＬＣで定量した。この目的のために、イミン−保護のMannich生成物及びイミン−脱保護のMannich生成物の、クロマトグラフィーで精製した試料が、参照標準として使われた。検量溶液（０.２〜０.８ｍｇ／ｍｌ）は、２つの標準物質を正確に秤量して、それぞれ３つの定容量フラスコに調製した。このイミン−保護Mannich生成物又はイミン−脱保護Mannich生成物に対する検量溶液の各々で得られたＨＰＬＣピーク面積を、検量溶液の各濃度に対してプロットし、この様にして２つの検量線を得た。続いて、３つの粗生成物の試料を正確に秤量して定容量フラスコに入れた。イミン−保護Mannich生成物及びイミン−脱保護Mannich生成物の含有量は、これらのサンプルから得られたＨＰＬＣのピーク面積を使って、検量線より読み取ることができた。それによると、粗生成物は、イミン−保護Mannich生成物を５７質量％、イミン−脱保護Mannich生成物を８質量％含んでいた。
【００５２】
これは、イミン−保護Mannich生成物（２３.８ｇ、２８.６ｍｍｏｌ、理論値の７１.４％）、イミン−脱保護Mannich生成物（３.３ｇ、４.６ｍｍｏｌ、理論値の１１.６％）の収率に相当した。Mannich生成物の全収量は、３３.２ｍｍｏｌ（理論値の８３％）であった。
【００５３】
精製したイミン−保護Mannich生成物は、分取型ＨＰＬＣ［１００×１９ｍｍ（ＢＶ＝２８.３ｍｌ）Xterra C18 MS  ５μｍ（Waters）；溶出液Ａ（２０ｍＭ：トリエチルアミン／水：酢酸でｐＨ７に調整）、溶出液Ｂ（アセトニトリル／水＝９５／５）；勾配及び流速：２５分間、定組成溶出：１０ｍｌ／分：Ａ／Ｂ＝３０％／７０％；その後、４５分以内、９ｍｌ／分で、Ａ／Ｂ＝０％／１００％まで直線的変化；直線流速：１９３ｃｍ／ｈ；カラム温度＝１９〜２２℃；検出：２５４ｎｍ；負荷溶液：粗生成物（１００ｍｇ）を溶出液Ｂ（６.５ｍｌ）に溶解し、そして、溶出液Ａ（３ｍｌ）で希釈し、生成した溶液を負荷した；生成物の単離：純粋画分を電磁式撹拌器で撹拌したクロロホルム（３０ｍｌ）に加え、クロロホルム相を分別漏斗を用いて分液し、減圧下、２５℃で蒸発乾固した］で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド官能基に基づく２つの回転異性体（約３.５／１の比）の存在による、２組のシグナル群。主回転異性体のシグナルは（*）で、副回転異性体のシグナルは（＃）で同定した。未確認のシグナルは、回転異性体の重なりシグナルと見なした。
δ= -0.23 (#, s, 3H, Si-CH3), -0.15 (*, s, 3H, Si-CH3), -0.11 (#, s, 3H, Si-CH3), -0.02 (*, s, 3H, Si-CH3), 0.69 (*, d, 3H, CHCH3), 0.75 (#, s, 9H, Si-tBu), 0.79 (#, d, 3H, CHCH3), 0.86 (*, s, 9H, Si-tBu), 1.40-2.10 (m, 5H, 2 x CH2, CHCON),
2.32 (*, s, 3H, NCH3), 2.88 (#, s, 3H, NCH3), 3.08 (*, m, 1H, NH-CH), 3.24 (#, m, 1H, NH-CH), 3.75 (*, s, 3H, OCH3), 3.78 (#, s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3),
4.12 and 4.38-4.80 (m, 6H, CHCH3, CH-OH, CH-OSi, =N-CH2), 6.45 (*, d, 2H, arom.-H), 6.50 (#, d, 2H, arom.-H), 6.78 (d, 2H, arom.-H), 6.80-7.08 (m, 6H, arom.-H), 7.08-7.47 (m, 9H, arom.-H), 7.70 (〜d, 2H, arom.-H), 8.22 (#, s, 1H, CH=N), 8.26 (*, s, 1H, CH=N)。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（注入、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８５４（７％，Ｍ＋Ｎａ+）、８３２（２％，Ｍ＋Ｈ+）、６９７（１００％，Ｍ＋Ｎａ+−ｔＢｕ）。
【００５４】
実施例６
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド］（「イミン−脱保護Mannich生成物」）
【化２４】
2007538041.tif 000026
実施例５で得られた粗Mannich生成物（４５０ｍｇ）の透明溶液を、アセトニトリル（１.０ｍｌ）中に用意した。脱イオン水（０.４ｍｌ）を加えると、褐色の溶液が僅かに濁った。氷酢酸（４５μｌ、０.７８ｍｍｏｌ）を注射器で滴下しながら加え、次いで、脱イオン水（０.６ｍｌ）を更に加えた。生成した溶液はｐＨ５.４であった。１時間室温で放置した後、溶液を分析用ＨＰＬＣで検査したところ、殆ど完全に転換していることを示した。溶液を準分取形ＨＰＬＣカラム［１９×１００ｍｍ；Xterra C18 MS, ５μm (Waters)］に注入し、以下の勾配溶出条件［溶媒Ａ：２０ｍＭ、ＮＥｔ3／水；酢酸でｐＨ７に調整；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／水＝９５／５（体積比）；Ａ／Ｂ＝６０／４０（１０ｍｌ／分）から、２８.５分以内に、Ａ／Ｂ＝２７／７３（１０ｍｌ／分）まで直線的変化；その後、３.９分間、定組成：Ａ／Ｂ＝２７／７３（９ｍｌ／分）；その後、０.１分以内で、１００％Ｂ（９ｍｌ／分）で洗浄、７分間、定組成：１００％  Ｂ（９ｍｌ／分）、そして、Ａ／Ｂ＝６０／４０に戻る］で溶出した。純粋生成物の溶出画分（ｔret＝２３〜２５分）を集め、１００ｍｂａｒ、３０℃で濃縮し、次いで、３回ジクロロメタンで抽出した。集めた抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥し、非晶性のベージュ色固体（１７３ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ、理論値の６８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド官能基に基づく２つの回転異性体（比は約２／１）の存在による２組のシグナル群。主回転異性体のシグナルは（*）で、副回転異性体のシグナルは（＃）で同定した。未確認のシグナルは、回転異性体の重なりシグナルと見なした。
δ = -0.28 (#, s, 3H, Si-CH3), -0.18 (*, s, 3H, Si-CH3), -0.14 (#, s, 3H, Si-CH3), -0.02 (*, s, 3H, Si-CH3), 0.67 (*, d, 3H, CHCH3), 0.71 (#, s, 9H, tBu), 0.74 (#, d, 3H, CHCH3), 0.84 (*, s, 9H, tBu), 1.4-2.05 (m, 5H, CH および 2 x CH2), 2.30 (*, s, 3H, NCH3), 2.5 (s, 非常に拡い, 3H, NH2 および NH), 2.84 (#, s, 3H, NCH3), 3.07 (*, 〜qui, 1H, NHCH), 3.20 (#. 〜qui, 1H, NHCH), 3.55 (#, AB system, 2H, CH2NH2), 3.66 (*, s, 2H, CH2NH2), 3.72 (*, s, 3H, OCH3), 3.76 (#, s, 3H, OCH3), 4.07-4.19 および 4.35-4.72 (m, 4H, CHCH3, CHOH および CHOSi), 6.43 および 6.73-7.43 (m, 17H, arom.-H)。 
特殊パルスプログラム（2D EXSY; Braun, Kalinowski, Berger “150 And More Basic NMR Experiments”, Experiment 10.23, page 420, second expanded edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 1998 を参照）を使用して、２組のシグナル群のプロトンが互いに相互転換すること、従って、立体異性体ではなく、回転異性体が存在することを実証した。
ＭＳ（Quattroultimaへの注入、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１４  （６３％，Ｍ＋Ｈ+）、６９７（１００％，Ｍ＋Ｈ+ −ＮＨ3）。
【００５５】
実施例７
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド］  （「イミン−脱保護  Mannich生成物」）
【化２５】
2007538041.tif 000027
２０％濃度酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４.５）（７.６ｍｌ）を、メタノール（７.６ｍｌ）中のクロマトグラフィーで精製したイミン−保護Mannich生成物（１.４７ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）の透明な黄色の溶液に滴下しながら加え、窒素雰囲気下で電磁式撹拌器で撹拌した。この間、前駆体は一時的に油状物質として分離したが、数秒後再溶解した。ｐＨ５の透明な溶液を得た。室温で５分間撹拌した後、ＨＰＬＣはアニスアルデヒド及び定量的に転換した生成物を示した。３０分間撹拌した後、溶液を水（４５ｍｌ）で希釈したところ濁り、氷酢酸（０.１ｍｌ）でｐＨ４に調節した。アニスアルデヒドをｎ−ヘプタンによる抽出（４×３０ｍｌ）で完全に除去した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を酸性の水相へ加え、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１９.５ｍｌ）で激しく撹拌しながら、ｐＨを１１に調節した。有機相を分別し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。純粋の生成物（１.０９ｇ、１.５３ｍｍｏｌ、理論値の８７％）を非晶性ベージュ色固体として得た。
【００５６】
水相を塩基性化する前に、アニスアルデヒドを完全に除去することが重要である。もしアニスアルデヒドの残留物が残っていると、対応する量の前駆体が再形成される。
【００５７】
実施例８
２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
【化２６】
2007538041.tif 000028
エタノール（１０ｍｌ）及び３.２２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ、１２.９ｍｍｏｌ）を、ナシ形で、撹拌棒の付いた三ツ口フラスコ内の、クロマトグラフィーで精製したアミド（実施例５で得られた）（２.０９ｇ、２.５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を加熱還流すると、徐々に透明な溶液となった。２３時間後、ＨＰＬＣ（実施例５と同様のシステム、検出：２５４ｎｍ）の検査は、前駆体（ｔret：１９.４分）及びイミン−脱保護前駆体（ｔret：１８.６分）［合計：５７面積％］に加えて、主にアニスアルデヒド（ｔret：９.１分、５面積％）、プソイドエフェドリン（ｔret：４.２分、２１０ｎｍ）、及び２つの生成物ピーク（ｔret：６.９及び６.５分、合計：２６面積％、比：４.８／１）を示し、２つの生成物ピークは、生成物とそのエピマー（カルボキシル基に対してα−位の塩基誘導エピマー化）に帰属されるものであった。更に３.２２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ、１２.９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に２日間還流した。混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去した。水性の残留物を水（２５ｍｌ）と混合し、再び減圧下で全体積が約２５ｍｌになるまで濃縮した。水性残留物をジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、エーテル相が未開裂の前駆体及びアニスアルデヒドを含み、一方、９０面積％以上の酸性水相は、生成物とそのエピマー（比：４.３／１）を含んでいることを示した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を水相に加え、激しく撹拌しながら、塩酸（２Ｎ，約８ｍｌ）でｐＨを７に調節すると、微細な沈殿物が析出した。それを吸引濾過し、水及びジクロロメタンで洗浄し、そして、高真空下で乾燥した。黄色みを帯びた粉末（８.５５ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ、理論値の７５％）を得た。
【００５８】
上記粉末のＨＰＬＣ分析は、生成物のエピマーに対する比が６／１であり、化学的純度が９３面積％であることを示した。
1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳデータは、（より純粋な）実施例１０の生成物のそれらと対応した。
【００５９】
実施例９
２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
【化２７】
2007538041.tif 000029
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０.８ｍｌ）及び濃度４０％のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（０.９８ｍｌ、５.９８ｍｍｏｌ）を、撹拌棒付きの丸底フラスコ内の（実施例５で得られた）クロマトグラフィーで精製したアミド（２０９ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を４０℃に加熱した。ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム、検出：２５４ｎｍ）による検査は、１時間後では未だ前駆体（３０％）が残存し、３時間後では前駆体の完全な転換を示した。生成物及びエピマーのピークは、実施例８と同じ保持時間を有しており、その比は５／１であった。
【００６０】
実施例１０
２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
【化２８】
2007538041.tif 000030
エタノール（１２ｍｌ）中の純粋なイミン−脱保護Mannich生成物（実施例７で得られた）（７５０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）の透明な黄色溶液を、撹拌棒の付いた三ツ口ナシ形フラスコ内で７５℃に加熱し、僅かな混濁が持続するまで内部温度を保持しながら、水酸化ナトリウム（３.２２Ｎ、９ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下しながら加えた。次いで、混合物を１９時間加熱還流した。ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム、検出：２５４ｎｍ）の検査は、２つの生成物のシグナル（合計：９０面積％）を５／１の比で、又、未反応の前駆体（３.６面積％）及び脱離プソイドエフェドリン（２１０ｎｍ）を示した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）を加え、エタノールを除去するため、全体積が約２０ｍｌになるまで減圧下で濃縮した。水（２０ｍｌ）を再度水性残留物に加え、再び濃縮した。濁った水性残留物をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄したところ、ＨＰＬＣ分析によれば、生成物を純度９６面積％で、５／１の比で含んでいた。水相を氷浴内で、２Ｎの塩酸（１４ｍｌ）によりｐＨ７に調節し、添加直後に、柔毛状の黄色の沈殿物が析出した。激しく撹拌しながらジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えたところ、沈殿物が微粒子に転換した。それを吸引濾過し、ジクロロメタン及び少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥した。収量：淡黄色の粉末（３４０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、理論値の７２％）であり、ＨＰＬＣ分析によれば、これは生成物を、純度９５面積％、比９１／９で含んでいた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=  1.14-1.60 (m, 4H, 2 x CH2), 2.38 (m, 1H, CHCO2),
2.7-4.2 (s, 非常に拡い, 3-4H, NH2, NH そして多分 OH), 3.63 (s, 2H, CH2N), 3.68 (s, 3H, OCH3), 4.21 (d, 1H, NCH), 4.37 (t, 1H, CHOH), 6.32 (d, 2H, arom.-H), 6.74 (d, 2H, arom.-H), 6.98 (d, 2H, arom.-H), 7.04 (t, 2H, arom.-H), 7.12-7.28 (m, 4H, arom.-H)。 
ＭＳ（ｐＨ７で注入、Quattroultima ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３［３％，Ｍ＋Ｈ*：Ｃ26Ｈ29ＦＮ2Ｏ4］、４３６［１００％、Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3］。
【００６１】
実施例１１
２（Ｒ）−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）アミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
【化２９】
2007538041.tif 000031
アミノヒドロキシカルボン酸（実施例１０で得られた）（３１１ｍｇ、０.６８７ｍｇ）を、電磁式撹拌器、温度計及び還流凝縮器の付いた三ツ口のナシ形フラスコ内でジクロロメタン（２ｍｌ）中に懸濁させた。純度９９％のイミダゾール（２７２ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ）を加え、溶解した。次いで、ジクロロメタン（０.５ｍｌ）中の、純度９７％のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）（３０６ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ、２.９当量）の溶液を滴下しながら加えた。透明な黄色の溶液が形成され、これを４時間加熱還流した。ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム、検出：２５４ｎｍ）は、ｔret：１１.７分の生成物と、その含量が９９.０面積％であることを示した。混合物を氷浴で冷却し、激しく撹拌しながら水（３ｍｌ）を加えた。相が分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。不溶性のイミダゾールにより濁っている有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そして、残留物を高真空下で乾燥し、その間に、最初は樹脂状であった固体が分解して非晶性の黄色固体になった。収量：５２９ｍｇ、０.６６５ｍｍｏｌ、理論値の９７％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= -0.25 (s, 3H, Si-CH3), -0.12 (s, 3H, Si-CH3), -0.03 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.02 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.71 (s, 9H, Si-tBu), 0.85 (s, 9H, Si-tBu), 0.86 (s, 9H, Si-tBu), 1.07-1.53 (m, 4H, 2 x CH2), 2.38 (t, 1H, CHCO2), 3.64 (s, 2H, NCH2), 3.68 (s, 3H, OCH3), 4.25 (d, 1H, NCH), 4.52 (t, 1H, CHOSi), 6.40 (d, 2H, arom.-H), 6.77 (d, 2H, arom.-H), 6.98 (d, 2H, arom.-H), 7.06 (t, 2H, arom.-H), 7.19 (t, 2H, arom.-H), 7.24 (d, 2H, arom.-H)。 
ＮＭＲによれば、イミダゾール（３.９質量％、３２ｍｏｌ％）が不純物として存在していた。
ＭＳ（ｐＨ７で注入、Quattroultima ＴＯＦ、負イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７９（８１％，Ｍ−Ｈ-、ジシリル化合物）、５６５（１００％，Ｍ−Ｈ-、モノシリル化合物）。このように、モノシリル化合物（Ｏ−ＴＢＤＭＳ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2）及びジシリル化合物（Ｏ−ＴＢＤＭＳ、ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ−ＴＢＤＭＳ）が認められた。トリシリル化合物の分子ピークは、シリルエステル基がＭＳ条件下であまりにも不安定であるため検出できなかった。
【００６２】
実施例１２
２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸
【化３０】
2007538041.tif 000032
氷酢酸（Merk）（７２μｌ）をメスシリンダー（１０ｍｌ）中のメタノールに溶解し、メタノールを標識まで補充した。
【００６３】
純度９６％のトリス−ＴＢＤＭＳ化合物（実施例１１で得られた）（２００ｍｇ、０.２４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、電磁式撹拌器の付いた丸底フラスコ内の氷酢酸メタノール溶液（１.０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。試料の1Ｈ−ＮＭＲ分析（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）から、ベンジルＴＢＤＭＳエーテル官能基は全く脱保護が起こらず、一方、ＴＢＤＭＳエステルは約７０％、そして、ＴＢＤＭＳアミンは約３５％脱保護されていることが明らかになった。残留物（１８９ｍｇ）を氷酢酸メタノール溶液（１.０ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間撹拌し、次いで上記の様に蒸発乾固した。試料の1ＨＮＭＲから、ＴＢＤＭＳエーテルは全く脱保護が起こらず、ＴＢＤＭＳエステルでは、約８５％、ＴＢＤＭＳアミンでは約４３％の脱保護されていることが明らかになった。酢酸の量は、ＴＢＤＭＳエステル及びアミンの急速な脱保護には不十分であった。２つのＮＭＲ溶液を残留物と合せ、蒸発乾固し、黄色の泡状固体（２００ｍｇ）を得た。
氷酢酸（２１０ｍｌ）を更に１０ｍｌ計量用シリンダー内のメタノールに溶解し、メタノールを標識まで補充した。
【００６４】
上記の残留物（約２００ｍｇ）を窒素雰囲気下で氷酢酸メタノール溶液（１.０ｍｌ）に溶解し、４０℃の浴温で３時間加熱し、室温で終夜放置し、次いで、再び４０℃で２時間加熱した。全ての揮発性成分を高真空下で除去した。残留物：黄色の泡状固体（１９７ｍｇ）。試料の1Ｈ−ＮＭＲから、ＴＢＤＭＳエーテルの脱離が全く起こらず、ＴＢＤＭＳエステルの脱離はほぼ完全に起こり、ＴＢＤＭＳアミンの脱離は約９０％起こったことが明らかになった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= -0.27 (s, 3H, Si-CH3), -0.12 (s, 3H, Si-CH3), 0.73 (s, 9H, Si-tBu), 1.40-1.67 (m, 4H, 2 x CH2), 2.41 (ブロード, 1H, CH-CO2), 3.69 (AB system, 2H, NCH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.12 (ブロード, 1H, NCH), 4.41 (t, 1H, CH-OSi), 6.20 (ブロード, 2H, arom.-H), 6.75-7.23 (m, 10H, arom.-H)。 
ＭＳ（ｐＨ７で注入、Quattroultima ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７（１００％，Ｍ＋Ｈ+）。
【００６５】
実施例１３
２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸メチル
【化３１】
2007538041.tif 000033
ジエチルエーテル（アルコールフリー）中の約０.２５Ｍのジアゾメタン溶液を、Aldrich Technical Bulletin No.AL113に従って、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（ジアゾゲン）からAldrichにより製造されたジアゾメタン発生器内で生成し、そして新たに蒸留した。
ジアゾメタンのエーテル溶液（５ｍｌ）を、メタノール（１.０ｍｌ）中の未精製のカルボン酸（実施例１２で得られたもの、１９０ｍｇ、即ち、０.２２９ｍｍｏｌ）の溶液に掻き混ぜながら加えた。ＨＰＬＣ（実施例５と同様のシステム、検出：２５４ｎｍ）による検査は、前駆体（０.５面積％残留、ｔret：１１.７分）の殆ど完全な反応と、モノ
シリル化メチルエステル（９２面積％、ｔret：１７.８分）及びジシリル化メチルエステル（６面積％、ｔret：１９.８分）のみの形成を示した。過剰のジアゾメタン及び大半の溶媒を、溶液上に吹き付けた窒素気流により蒸発させた。残留物を高真空下で蒸発乾固し、黄色の樹脂状固体（１６１ｍｇ）を得た。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー［２０ｇのMerckシリカゲル６０：０.０４〜０.０６３ｍｍ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９９／１＋１％ＮＥｔ3の移動相でカラムのコンディショニングを行い、次いで、この移動相（１００ｍｌ）、その後ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９８／２＋１％  ＮＥｔ3（２００ｍｌ）で溶出、１０ｍｌの画分に集めた。生成物は画分９〜２６に溶出された］で精製した。
収量：黄色の泡状固体（１０５ｍｇ、１８１ｍｍｏｌ、トリシリル化合物に対して２段階を通算した理論値の７９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= -0.23 (s, 3H, Si-CH3), -0.09 (s, 3H, Si-CH3), 0.78 (s, 9H, Si-tBu), 1.5-2.0 (m, 6H, 2 x CH2 , NH2), 2.62 (t, 1H, CH-CO2Me), 3.58 (s, 3H, CO2CH3), 3.66 (s, 2H, NCH2), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.38 (s ブロード, 1H, NH), 4.45 および 4.53 (m および dd, 2 x 1H, CH-OSi および NCH), 6.48 (d, 2H, arom.-H), 6.80 (d, 2H, arom.-H), 6.90-7.05 (m, 4H, arom.-H), 7.10-7.20 (m, 4H, arom.-H)。ＭＳ（ｐＨ７で注入、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１（２３％、Ｍ＋Ｈ+）、５６４（１００％、Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3）。
【００６６】
実施例１４
５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−［（４−｛［（４−メトキシベンジリデン）アミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］ペンタン酸メチル
【化３２】
2007538041.tif 000034
トルエン（３ｍｌ）中の、クロマトグラフィーで精製したメチルエステル（実施例１３で得られた）（９５ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）及び純度９８％のｐ−アニスアルデヒド（２２□ｌ、０.１７８ｍｍｏｌ）の溶液を、減圧下、ロータリーエバポレーター内で、３０℃で濃縮した。残留物をトルエン３ｍｌずつで更に２回溶解し、そしてその都度蒸発乾固した。ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム、検出：２５４ｎｍ）による試料の検査は、前駆体（ｔret：１８.０分）の９２％が生成物（ｔret：１９.３分）に転換したこと、並びにアニスアルデヒド（ｔret：９.１分）及びトルエン（ｔret：１２.６分）の弱いピークを示した。粘性の黄色の油状物質を高真空下で、恒量になるまで乾燥した。
収量：１１０ｍｇ、０.１５７ｍｍｏｌ、理論値の９６％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= -0.23 (s, 3H, Si-CH3), -0.09 (s, 3H, Si-CH3), 0.77 (s, 9H, Si-tBu), 1.44-1.75 (m, 5H, 2 x CH2 , NH), 2.61 (m, 1H, CH-CO2Me), 3.57 (s, 3H, CO2CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.42 (d, 1H, N-CH), 4.50 (dd, ブロード, 1H, CH-OSi), 4.59 (s, 2H, N-CH2), 6.47 (d, 2H, arom.-H), 6.79 (d, 2H, arom,-H), 6.89 (d, 2H, arom.-H), 6.94 (t, 2H, arom.-H), 7.00 (d, 2H, arom.-H), 7.09-7.20 (m, 4H, arom.-H), 7.66 (d, 2H, arom.-H), 8.22 (s, 1H, N=CH)。
【００６７】
実施例１５
３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノイルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛［（４−メトキシベンジリデン）アミノ］メチル｝フェニル）−４（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン
【化３３】
2007538041.tif 000035
完全に熱乾燥した電磁式撹拌器付きの丸底フラスコ内の、無水ＴＨＦ（１.８ｍｌ）中の未精製のイミン−保護メチルエステル（実施例１４で得られた）の溶液（１００ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１.０６Ｍのリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１３５μｌ、０.１４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、−２０℃で加えた。反応溶液は黄色になった。それを１時間攪拌し、その間温度が−１０℃に上昇した。ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム、検出：２５４ｎｍ）による検査は、前駆体（ｔret：１９.４分）の６６％が、生成物（ｔret：１９.９分）のみに転換したことを示した。生成物を、更に、参照例１で得られた信頼性のある試料と一緒にクロマトグラフィーに掛けた。更に、ＴＨＦ中の１.０６Ｍのリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１３５μｌ、０.１４３ｍｍｏｌ）を反応溶液に−１５℃で加えた。ＨＰＬＣによる検査は、今度は前駆体の生成物への完全な転換を示した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｍｌ）と混合し、ジクロロメタン（３×３ｍｌ）で抽出した。有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、そして残留物を高真空下で乾燥した。収量：黄色の固体（９０ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ、理論値の９４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= -0.14 (s, 3H, Si-CH3), 0.03 (s, 3H, Si-CH3), 0.90 (s, 9H, Si-tBu), 1.75-2.00 (m, 5H, 2 x CH2, CH-CO-N), 3.02 (m, 1H, N-CH), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.52-4.74 (m, 3H, CH-OSi, N-CH2), 6.88 (d, 2H, arom.-H), 6.93 (d, 2H, arom.-H), 7.00 (t, 2H, arom.-H), 7.16-7.27 (m, 8H, arom.-H), 7.70 (d, 2H, arom.-H), 8.28 (s, 1H, N=CH)。 
ＭＳ（ｐＨ７で注入、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６７（１００％，Ｍ＋Ｈ+）、５３２（５％，Ｍ＋Ｈ+−ＣＨ3Ｏ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ＝ＮＨ）。
1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ、ＵＶスペクトル及びＨＰＬＣにおけるｔretは、参照例で得られた信頼性のある比較物質と同一であった。
【００６８】
実施例１６
１−（４−アミノメチルフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン
【化３４】
2007538041.tif 000036
イミノ保護β−ラクタム（実施例１５で得られた）をアセトニトリル／水／氷酢酸に溶解し、この溶液を準分取形ＨＰＬＣに掛けることにより、実施例６と同様に、イミノ保護基の脱離が起こった。
分析用ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム）：前駆体（ｔret：１９.９分）は、完全に生成物（ｔret：１７.１分）に転換した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= -0.16 (s, 3H, Si-CH3), 0.02 (s, 3H, Si-CH3), 0.87 (s, 9H, Si-tBu), 1.76 (m, 4H, 2 x CH2), 2.10 (非常に拡い, 1H, CH-CO-N), 3.06 (m, 1H, N-CH), 3.60 (s, 2H, N-CH2), 3.73 (s, 3H, OCH3), 4.37 (s, ブロード, 2H, NH2), 4.76 (m, 1H, CH-OSi), 6.92 (d, 2H, arom.-H), 7.10-7.18 (m, 4H, arom.-H), 7.21 (d, 2H, arom.-H), 7.28-7.38 (m, 4H, arom.-H)。 
このスペクトルは、国際公開特許第０２／５００２７号の情報に従って製造した信頼性のある試料のそれと一致した。
【００６９】
実施例１７
１−（４−アミノメチルフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン
【化３５】
2007538041.tif 000037
濃度５０％の硫酸水溶液（０.５ｍｌ、３.５７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０.５ｍｌ）中の未精製の保護β−ラクタム（実施例１５で得られた）（７０ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、滴下しながら加えた。油状物質が分離したので、混合物を室温まで温め、そして、更に１，４−ジオキサン（１.０ｍｌ）を加えた結果、再び透明な黄色の溶液になった。５分後、試料のＨＰＬＣ（システムは実施例５と同じシステム、２５４ｎｍ）は、生成物（３６面積％、ｔret：８.９分）及びアニスアルデヒド（２１面積％、ｔret：９.１分）の生成と、それに加えて、部分的に脱保護された中間体（６面積％、ｔret：１６.９分）及び未反応の前駆体（１８面積％、ｔret：２０.０分）を示した。３５分後、この試料のＨＰＬＣは、前駆体の定量的な転換を示した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８（１００％，Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3）。
【００７０】
実施例１８
５（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−［テトラヒドロピラン−２（ＲＳ）−イルオキシ］ペンタン酸メチル
【化３６】
2007538041.tif 000038
純度９７％の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４.２３ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジニウム・ｐ−トルエンスルホナート（７６２ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を、電磁式撹拌器の付いた二口丸底フラスコ内の、ジクロロメタン（２１０ｍｌ）中の、純度：８６面積％の５−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸メチル（６.８０ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（実施例５と同じシステム）は、ピリジン（ｔret：４.８分）及び前駆体（１.５面積％、ｔret：９.８分）に加えて、２種類のジアステレオマー（比：約１／１；ｔret：１４.１及び１４.４分）の形態の生成物を示した。反応溶液を減圧下で７０ｍｌまで濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×１００ｍｌ及び２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。淡黄色の油状物質（９.７０ｇ）が得られ、ＨＰＬＣによれば７６面積％の純度を有していた。収量：２３.７５ｍｍｏｌ、理論値の９２％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.4-1.9 (m, 10H, 5 x CH2), 2.32 (m, 2H, CH2-C=O), 3.27 (dt, 0.5H, O-CH, １つのジアステレオマー), 3.50 (m, 1H, O-CH, ２つのジアステレオマー), 3.64 (s, 3H, CO2CH3), 3.91 (m, 0.5H, O-CH, １つのジアステレオマー), 4.35 (t, 0.5H, O-CH-O, １つのジアステレオマー), 4.56 (t, 0.5H, アリール-CH-O, １つのジアステレオマー), 4.67 (dd, 0.5H, アリール-CH-O, １つのジアステレオマー), 4.80 (t, 0.5H, O-CH-O, １つのジアステレオマー), 7.01 (m, 2H, arom.-H), 7.22-7.34 (m, 2H, arom.-H)。 
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、正イオンＥＳＩ）：２つのジアステレオマー：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋ＮＨ4+、強度：６０〜８０％）及びｍ／ｚ＝２０９  （Ｍ＋Ｈ+−２−ヒドロキシ−ＴＨＰ、強度：１００％）。
【００７１】
実施例１９
５（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−トリチルオキシペンタン酸メチル
【化３７】
2007538041.tif 000039
純度８６面積％の５−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸メチル（１３.６ｇ、５１.７ｍｍｏｌ）、純度９７％のトリフェニルクロロメタン（１８.１ｇ、６３.０ｍｍｏｌ）、純度９９％の２，４，６−コリジン（１２.０ｍｌ、８９.９ｍｍｏｌ）、純度９８％のテトラブチルアンモニウム・ヨージド（２３.８ｇ、６３.１ｍｍｏｌ）を、電磁式撹拌器、隔壁の付いた３つ口フラスコ内で、ジクロロメタン（３６ｍｌ）に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間、沸騰還流した（内部温度５７℃）。ＨＰＬＣ分析（実施例５と同じシステム）は、コリジン（ｔret：８.１分）及びトリチルクロリド（ｔret：１４.３分）に加えて、生成物（ｔret：１７.８分）及び微量の前駆体（ｔret：９.８分）を示した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、そして、濃度１０％の酢酸水溶液（１×２００及び２×１００ｍｌ）で、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１００ｍｌ）で、続いて、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。ｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）を有機相（濁り）に加え、減圧下で濃縮した。この間に油状物質が分離し、暫らく経って、結晶化した。結晶の塊を吸引濾過し、ｎ−ヘプタンと少量のイソプロパノールで洗浄した。フィルターケーキをｎ−ヘプタンで粉砕し、更に３回吸引濾過した。粗生成物（２８ｇ、褐色の樹脂状物質）をシリカゲル（Baker：３０〜６０μｍ、２８ｇ）を通して濾過し、初めは、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝９８／２（４００ｍｌ）で、次いで酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝９５／５（４００ｍｌ）で洗浄して、前駆体の残留物を除去した。黄色の樹脂状物質（ＨＰＬＣによる純度：８５面積％、２５.４ｇ）を得た。（不純物として、トリチルクロリド、１１面積％）。収量：４６.１ｍｍｏｌ、理論値の８９％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.15-1.48 (m, 4H, 2 x CH2), 2.01 (t, 2H, CH2C=O), 3.58 (s, 3H, CO2CH3), 4.48 (dd, 1H, アリール-CH-O), 6.82 (〜t, 2H, arom.-H), 7.02 (〜dd, 2H, arom.-H), 7.13 - 7.23 (m, 9H, arom.-H), 7.43 (〜dd, 6H, arom.-H)。
クロマトグラフィーにより得られた９７面積％の純度を有する分析試料のＨＰＬＣ−ＭＳ（ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：トリチルカチオンのｍ／ｚ＝２４３のみ観察できた。ＧＣ−ＭＳ（ＣＨ2Ｃｌ2で注入；Ｃｌで検出）ｍ／ｚ＝２４３のトリチルカチオンのみ観察できた。
【００７２】
実施例２０
５（Ｓ）−エトキシメトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸メチル
【化３８】
2007538041.tif 000040
機械式撹拌器の付いた四つ口フラスコ内の、ジクロロメタン（２２０ｍｌ）及び純度９９％のジエトキシメタン（１５２ｍｌ、１，２００ｍｍｏｌ）中の純度９２面積％の５−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸メチル（実施例１）（１０.５ｇ、４２.７ｍｍｏｌ）の溶液に、激しく撹拌しながら五酸化リン（４０.６ｇ）を加えたところ、内部温度が初めの２３℃から３０℃に上昇した。初めに白色の懸濁液を形成し、その粒子が急速に凝集して、そして、フラスコの底に一部付着する粘性の塊を形成し、色が黄色から褐色に変化した。ＨＰＬＣ分析（実施例５と同じシステム）は、僅か５分後に、前駆体（ｔret：９.８分）から生成物（ｔret：１３.４分）への完全な転換を示した。反応混合物は外部からの加熱なしに（即ち、発熱反応の継続）２９℃で０.５時間撹拌した。しかし、この影響は不純物（ｔret：１３.２分）の増加をもたらしただけであった。反応混合物を氷浴で＋１０℃に冷却し、氷（１００ｇ）を混合物に加えた。粘性の固体の塊は、激しく撹拌しても、少しづつしか溶解しなかった。混合物を分液漏斗に移し、そしてジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機相を分液し、水相を再びジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。褐色の油状物質（１３.８３ｇ）を得た。粗生成物はＧＣ純度で８４面積％であった。銀メッキした真空ジャケット付きのVigreuxカラム（１５ｃｍ）を通して高真空下(０.００５ｍｂａｒ)で蒸留した。前留分（１ｇ、ｂｐ：３３〜８８℃、無色の流動性のある油状物質）の後、生成物（９.５ｇ、ｂｐ：１０２〜１０３℃、無色の油状物質）を浴温１６０〜１７０℃で蒸留し、それより高沸点の不純物（３ｇ）が底部の生成物として残留した。
収量：９.５ｇ、３３.４ｍｍｏｌ、理論値の７８％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.18 (t, 3H, C-CH3), 1.56-1.90 (m, 4H, 2 x CH2), 2.34 (t, 2H, CH2-C=O), 3.48 (dqua, 1H, CH3-CH2), 3.67 (s, 3H, CO2CH3), 3.72 (dqua, 1H, CH3-CH2), 4.52 (d, 1H, OCH2O), 4.58 (dd, 1H, アリール-CH-O), 4.62 (d, 1H, OCH2O), 7.03 (〜t, 2H, arom.-H), 7.29 (〜dd, 2H, arom.-H)。 
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ｐＨ７で注入；Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：  ｍ／ｚ＝３０２（２０％，Ｍ＋ＮＨ4+）、２０９（６５％，Ｍ＋Ｈ+−ＥｔＯＣＨ2ＯＨ）。ＧＣ−ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０２（１１％，Ｍ＋ＮＨ4+）、２０９（１００％，Ｍ，Ｈ+−ＥｔＯＣＨ2ＯＨ）。
【００７３】
実施例２１
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−５（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−［テトラヒドロピラン−２（ＲＳ）−イルオキシ］ペンタンアミド］
【化３９】
2007538041.tif 000041
電磁式撹拌器、隔壁及び温度計の付いた４つ口フラスコ（２５０ｍｌ）内の、無水ＴＨＦ（４６ｍｌ）中の無水の塩化リチウム（２.８５ｇ、６６.８ｍｍｏｌ）及び純度９８％の（＋）−プソイドエフェドリン（５.５９ｇ、３３.２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（５.３ｍｌ、１３，３ｍｍｏｌ）を、注射器で、１０分間かけて、０〜２℃で、アルゴン雰囲気下で、滴下しながら加えた。その間温度が５〜６℃に上昇した。１０分後、無水ＴＨＦ（９.５ｍｌ）中の純度７６面積％の５（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−［テトラヒドロピラン−２（ＲＳ）−イルオキシ］ペンタン酸メチル（実施例１８で得られた）（９.３１ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴下しながら加え、混合物を室温まで温めた。透明な反応溶液を室温で３日間撹拌した。ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム）は、プソイドエフェドリン（ｔret：４.２分）及び今やほんの微量の前駆体の２つのジアステレオマー（ｔret：１４.１及び１４.４分）の他に、生成物を一対のジアステレオマー（ｔret：１３.３及び１３.５分）として及び副生成物（ｔret：９.０分）の生成を示した。混合物を氷で冷却し、水（４５ｍｌ）を添加しながら、初めは非常にゆっくりと、その後急速に加えた。２相が形成された。ＴＨＦの大半を減圧下で留去した。油状物質を水相から酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、許容できる速度で相分離を起こさせるため、濃度１０％の酢酸（６ｍｌ）でｐＨ６〜７に調節した。集めた抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、溶媒を減圧下で留去した。残留物を高真空下で乾燥した。粗生成物（１３.０ｇ）を淡黄色のかさ高い固体泡状体として得、そのＨＰＬＣ純度は７６面積％であった。粗生成物をシリカゲル６０（０.０４〜０.０６３ｍｍ）（３０ｇ）のカラムで、酢酸エチル／ヘプタン＝２／８〜８／２＋０.５％トリエチルアミンの溶媒を用いて濾過し、粘性の黄色の樹脂状物質（１０.６ｇ）を得、それを温かいジイソプロピルエーテルから再結晶した。緻密な結晶塊を吸引濾過し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥した。ＨＰＬＣ純度９５面積％を有する無色の粒状結晶（９.０ｇ）を１／１のジアステレオマー対（ｍｐ：９３〜９５℃；収量：１９.３ｍｍｏｌ、理論値の８５％相当）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：２つのジアステレオマーは、それぞれ２つの回転異性体（比：約２.８／１）の存在に基づく２組のシグナル群を示した。主回転異性体のシグナルを（*）として同定し、副回転異性体のシグナルは（＃）として同定した。未確認のシグナルは、回転異性体のシグナルの重なりと見なした。
δ= 0.94 (#, 2 x d), 1.09 (*, d) および 1.13 (*, d) (3H, C-CH3); 1.38-1.93 (m,
10H, 5 x CH2); 2.18-2.55 (m, 2H, CH2-C=O); 2.76 (*), 2.78 (*) および 2.89 (#) (3 x s, 3H, N-CH3); 3.27 および 3.92 (dt, 1H, OCH2); 3.48 (m, 1H, OCH2); 3.97 (#)
および 4.43 (*) (2 x qui, 1H, CHCH3); 4.18 (br., 1H, OH); 4.35 および 4.81 (2 x t, 1H, O-CH-O); 4.54 および 4.68 (隠れている そして dd, 1H, アリール-CH-O); 4.57 (t, 1H, CH-OH); 7.01 (2 x t, 2H, arom.-H); 7.22-7.41 (m, 7H, arom.-H)。 
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima，ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４  （５８％、Ｍ＋Ｈ+）、３６０（１００％、Ｍ＋Ｈ+−ＤＨＰ）、３４２（６８％、Ｍ＋Ｈ+−ＴＨＰＯＨ）。
【００７４】
実施例２２
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−５（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−トリチルオキシペンタンアミド］
【化４０】
2007538041.tif 000042
ヘキサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（３.９７ｍｌ、９.９３ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを使って、１０分間かけて、電磁式撹拌器、隔壁、温度計を付けた三ツ口フラスコ内の、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の無水塩化リチウム（１.９０ｇ、４４.４ｍｍｏｌ）及び純度９８％の（＋）−プソイドエフェドリン（３.７４ｇ、２２.２ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜２℃で、アルゴン雰囲気下で、滴下しながら加え、その間温度が５〜６℃に上昇した。１０分後、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の純度８５面積％の５（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−トリチルオキシペンタン酸メチル（実施例１９で得られた）（１０.５０ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて滴下しながら加え、混合物を室温まで温めた。透明な反応溶液を室温で３日間撹拌した。ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム）は、プソイドエフェドリン（ｔret：４.２分）の他に、今やほんの微量の前駆体（ｔret：１７.８分）及び生成物（ｔret：１７.０分）の形成を示した。混合物を氷で冷却し、水（３０ｍｌ）を滴下しながら、初めは非常にゆっくりと、その後は急速に加えた。二相が形成され、ＴＨＦの大半を減圧下で留去した。油状物質を水相から酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出し、適切な速度で相分離させるため、濃度１０％の酢酸水溶液（４ｍｌ）でｐＨ６に調節した。集めた抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、溶媒を減圧下で留去した。残留物を高真空下で乾燥し、粗生成物（１３.２ｇ）を黄色のかさ高い固体泡状体として得、そのＨＰＬＣ純度は７２面積％であった。中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０（Merck）（１３０ｇ）、０.０４〜０.０６３ｍｍ；酢酸エチル／ヘプタン＝２／８＋０.５％トリエチルアミン（０.４ｌ）でコンディショニング、移動相：酢酸エチル／ヘプタン＝２／８＋０.５％トリエチルアミン（０.４ｌ）、引き続いて酢酸エチル／ヘプタン＝１／１＋０.５％トリエチルアミン（１ｌ）；流速：２５ｍｌ／分、２０ｍｌの画分（６５秒）を収集］により、生成物を淡黄色の樹脂状物質として得、そのＨＰＬＣ純度は９７面積％であった。収量：９.４０ｇ（１５.２ｍｍｏｌ）、理論値の８０％相当。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：生成物は、それぞれ２つの回転異性体（比：約２.７／１）の存在に基づく２組のシグナル群を示した。主回転異性体のシグナルを（*）として同定し、副回転異性体のシグナルは（＃）として同定した。未確認のシグナルは、回転異性体のシグナルの重なりと見なした。
δ = 0.86 (#) および 1.03 (*) (2 x d, 3H, C-CH3); 1.16-1.54 (m, 4H, 2 x CH2); 1.87-2.04 (*) および 2.04-2.20 (#) (2 x m, 2H, CH2-C=O); 2.63 (*) および 2.83 (#) (2 x s, 3H, N-CH3); 3.76 (#) および 4.34 (*) (2 x 〜qui, 1H, CHCH3); 4.16 (br s, 1H, OH); 4.45 - 4.56 (m, 2H, アリール-CH-O および CHOH); 6.76 (#) および 6.80 (*) (2 x t, 2H, arom.-H); 7.02 (dd, 2H, arom.-H); 7.12 - 7.38 (m, 14H, arom.-H); 7.44 (dd, 6H, arom.-H)。 
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３（１００％、Ｐｈ3Ｃ+）。ＭＳ（Quattroultimaに注入、ＴＯＦ、負イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６０  （１００％，Ｍ＋ＡｃＯ-）。
【００７５】
実施例２３
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−５（Ｓ）−エトキシメトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド］
【化４１】
2007538041.tif 000043
ヘキサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（３.５６ｍｌ、８.９１ｍｍｏｌ）を、電磁式撹拌器、隔壁、温度計の付いた三ツ口フラスコ内の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の無水塩化リチウム（１.９１ｇ、４４.７ｍｍｏｌ）及び純度９８％の（＋）−プソイドエフェドリン（３.７４ｇ、２２.２ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジポンプを使って、１０分間かけて、アルゴン雰囲気下、０〜２℃で、滴下しながら加えた。１０分後、無水ＴＨＦ（７.５ｍｌ）中の純度９２面積％の５（Ｓ）−エトキシメトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸メチル（実施例２０で得られた）（５.６８ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを使って、３０分間かけて、滴下しながら加え、混合物を室温まで温めた。透明な反応溶液を室温で３日間撹拌した。ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム）は、プソイドエフェドリン（７面積％、ｔret：４.２分）の他に、今や微量（＜１面積％）の前駆体（ｔret：１３.４分）、及び生成物（６８面積％、ｔret：１２.７分）の生成を示した。混合物を氷で冷却し、水（３０ｍｌ）を滴下しながら、初めは非常にゆっくりと、その後は急速に加えた。二相が形成され、ＴＨＦの大半を減圧下で留去した。分離した油状物質を水相から酢酸エチル（１×３０ｍｌ及び２×１５ｍｌ）で抽出し、十分急速に相分離させるため、濃度１０％の酢酸水溶液（４ｍｌ）でｐＨ６に調節した。集めた有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。黄色みを帯びた油状物質（８.４０ｇ）を得、それはゆっくりと結晶化した。粗生成物を激しく撹拌し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中で加熱還流して、固体の大半を溶解した。徐々に１０℃まで冷却し、結晶を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテル（２ｍｌ）で洗浄し、結晶を高真空下で乾燥した。無色の固体（５.９０ｇ、ｍｐ：９１〜９２℃、ＨＰＬＣ分析による純度：９２面積％）を得た。収量：１３.００ｍｍｏｌ、理論値の７１％相当。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：生成物は、それぞれ２つの回転異性体（比：約２.７／１）の存在に基づく２組のシグナル群を示した。主回転異性体のシグナルを（*）として同定し、副回転異性体のシグナルは（＃）として同定した。未確認のシグナルは、回転異性体のシグナルの重なりと見なした。
δ= 0.94 (#) および 1.08 (*) (2 x d, 3H, C-CH3); 1.15 (#) および 1.16 (*) (2 x t, 3H, CH2-CH3); 1.53-1.91 (m, 4H, CH2-CH2); 2.21-2.55 (m, 2H, CH2-C=O); 2.78 (*)
および 2.89 (#) (2 x s, 3H, N-CH3); 3.46 (m, 1H, OCH-CH3), 3.70 (m, 1H, OCH-CH3); 3.95 (#) および 4.44 (*) (2 x 〜qui, 1H, CHCH3); 4.19 (br s, 1H, OH); 4.51 (d, 1H, O-CH-O); 4.57 (m, 2H, アリール-CH-O および CHOH); 4.61 (d, 1H, O-CH-O), 7.01 (〜t, 2H, arom.-H); 7.22 - 7.41 (m, 7H, arom.-H)。 
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８  （１００％，Ｍ＋Ｈ+）、３４２（３２％，Ｍ＋Ｈ+−ＥｔＯＣＨ2ＯＨ）。
【００７６】
実施例２４
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−［（４−フルオロフェニル）−５−［テトラヒドロピラン−２（ＲＳ）−イルオキシ］ペンタンアミド］（「ＴＨＰ−保護、イミン−脱保護Mannich生成物」）
【化４２】
2007538041.tif 000044
塩化リチウム（純度９９％）を１５０〜２００℃／４×１０-3ｍｂａｒで３時間乾燥した。ジイソプロピルアミン（純度９９.５％）は、ＣａＨ2から新たに蒸留し、Karl-Fischer滴定によれば、０.０２質量％の水分を含んでいた。ＴＨＦは乾燥アルゴンをバブリングして脱気し、Karl-Fischer滴定によれば、＜０.００５質量％の水分を含んでいた。
【００７７】
ＴＨＦ（１２.０ｍｌ）及びジイソプロピルアミン（３.２ｍｌ、２２.５ｍｍｏｌ）を、電磁式撹拌器、隔壁、アルゴン導入口及び低温温度計の付いた、完全に熱乾燥した三ツ口丸底フラスコ内の、無水塩化リチウム（２.５３ｇ、５９.１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却し、ヘキサン中２.５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液（８.３ｍｌ、２０.８ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて、シリンジポンプで滴下しながら加えた。混合物は濃いペースト状であった。それを０℃まで温め、次いで０℃で５分間撹拌し、その間に濁った溶液が生成した。再び−７８℃に冷却したところ、再度濃いペースト状となり、撹拌するのが困難となった。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、純度９５面積％のプソイドエフェドリンアミド（実施例２１で得られた）（４.４４ｇ、９.５１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプで、２０分間かけて、滴下しながら加えた。混合物は淡黄色となり、固体は溶解した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃まで温め、この温度で１５分間撹拌し、室温で更に５分間撹拌し、再び０℃に冷却した。ＴＨＦ（２４ｍｌ）中のビスイミン（実施例４で得られた）（７.１７ｇ、２０.０ｍｍｏｌ、アミドを基準にして２当量）の溶液を１０分間かけて滴下しながら加え、その間に、反応混合物が橙色となった。引き続いて、０℃で３時間撹拌している間に褐色となった。ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム）による反応のモニタリングは、イミン保護Mannich生成物（４８面積％）を、ジアステレオマー対（１／１）（ｔret：１６.３及び１６.７分）として、それに加えて未反応のプソイドエフェドリンアミドのジアステレオマー対（１／１）（６面積％；ｔret：１３.３及び１３.６分）及び過剰のイミン（ｔret：１４.０分）を示した。氷で冷却した反応混合物を氷／水（１１２ｍｌ）中に、窒素気流下で撹拌しながら注いだところ、色が黄色になり、二相が形成された。それをジクロロメタン（１×８０ｍｌ及び２×３５ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。イミン保護Mannich生成物（ＨＰＬＣにより４５面積％）、プソイドエフェドリンアミド（前駆体）（６面積％）及びジイミンを含む、黄色、非晶性、粘着性のある泡状体（１２.０ｇ）が得られた。この粗生成物をクロマトグラフィーによる精製と、同時にイミン保護基の脱離を行った。この目的のために、ガラスカラム（直径：７.０ｃｍ、長さ：４６ｃｍ）に、シリカゲル６０（Merck、０.０４〜０.０６３ｍｍ）（１,７７０ｍｌ、約９００ｇ）をBuchi中圧システムにおいて充填した。カラムを、流速、１３０ｍｌ／分で、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  （２５％濃度）＝９／１.５／０.３、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｌ）でコンディショニングした。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）に溶解し、そして、カラムに負荷した。非極性の不純物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９９／１（０.５ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２（０.５ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５／５（０.５ｌ）で溶出した。カラム上で水性脱保護を行った生成物を、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／０.５／０.１（１ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ��ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／１／０.２（３ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／１.５／０.３（２ｌ）で溶出した。画分（約１４０ｍｌ）を収集した（充填時間９５秒）。画分２５〜３１を集めてトルエンを加えた。濃縮時のトルエンによる水の共沸同伴により、アンモニアからの水の残留物中に残っている生成物が、逆Mannich反応を起こすのを防いだ。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。ＨＰＬＣ純度で＞９９面積％有するベージュ色の非晶性ゲル（４.５０ｇ）を得た。収量：６.５１ｍｍｏｌ、理論値の６８％相当。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：４組のシグナル群が存在していた。それは、生成物が、ＴＨＰ保護基のキラル中心に基づくジアステレオマーの混合物（約１／１）であり、そして、それぞれのジアステレオマーに、アミド官能基に基づく２つの回転異性体（比：約３.２／１）が存在するからである。スペクトルは複雑であり、その結果シグナルの帰属には不確実性が含まれている。同じ理由により、Mannich付加のジアステレオ選択性に関して、信頼性のある推定は、反応生成物のＮＭＲ又はＨＰＬＣのいずれによっても不可能であった。主回転異性体のシグナルを（*）として同定し、副回転異性体のシグナルは（＃）として同定した。未確認のシグナルは、回転異性体のシグナルの重なりとして見なすか、又はそのスペクトルの複雑性のため、明確に特定の回転異性体に帰属することができなかった。
δ= 0.67 (*), 0.67 (*), 0.81 (#), 0.83 (#) (4 x d, 3H, C-CH3); 1.30-2.13 (m, 13-14 H, 5 x CH2, CH-C=O, NH2, 多分また OH); 2.29 (*), 2.34 (*), 2.83 (#) (3 x
s, 3H, NCH3; 3.07-3.50 (m, 2H, CH-NHアリール, O-CH-CH2); 3.58 (#), 3.64 (*) (2 x s, 拡い, 2H, CH2NH2); 3.73 (*), 3.73 (*), 3.75 (#) (3 x s, 3H, OCH3); 約3.75-3.91 (m, 1H, O-CH-CH2); 4.05-4.79 (m, 4-5H, CHCH3, CHOH, CHOTHP, OCHO, 多分また OH); 5.94 (#), 5.98 (*) (2 x t, 一部隠れている, 1H, arom.-H); 6.41 (*), 6.43 (*), 6.44 (#), 6.46 (#) (4 x d, 2H, arom.-H); 6.75, 6.77 (2 x d, 2H, arom.-H); 6.84-7.44 (m, 13H, arom.-H)。 
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：２つのジアステレオマー生成物（比：１／１、ｔret：１４.３８及び１４.８１分）、両者は、ｍ／ｚ＝６８４（１００％、Ｍ＋Ｈ+）、６６７（各々、２２％及び１５％、Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3）、５８３（各々６８％及び６１％、Ｍ＋Ｈ+−ＴＨＰ−Ｏ.）を示した。ＭＳ（Quattroultimaへの注入、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６８４（１００％、Ｍ＋Ｈ+）、６６７（７６％、Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3）。
【００７９】
実施例２５
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−［（４−フルオロフェニル）−５−トリチルオキシ］ペンタンアミド］（「トリチル保護化、イミン脱保護Mannich生成物」）
【化４３】
2007538041.tif 000045
塩化リチウム（純度９９％）を１５０〜２００°Ｃ／４×１０-3ｍｂａｒで３時間乾燥した。ジイソプロピルアミン（純度９９.５％）は、ＣａＨ2から新たに蒸留し、Karl-Fischer滴定によれば、０.０２質量％の水分を含んでいた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は乾燥アルゴンをバブリングして脱気し、Karl-Fischer滴定によれば、＜０.００５質量％の水分を含んでいた。
【００８０】
ＴＨＦ（１２.０ｍｌ）及びジイソプロピルアミン（３.２ｍｌ、２２.５ｍｍｏｌ）を、電磁式撹拌器、隔壁、アルゴン導入口及び低温温度計の付いた完全に熱乾燥した四つ口丸底フラスコ（２５０ｍｌ）内の、乾燥した塩化リチウム（２.５３ｇ、５９.１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（８.３ｍｌ、２０.８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて、シリンジポンプで加えた。混合物は濃厚なペースト状であった。それを０℃まで温め、次いで０℃で５分間撹拌した。その間に、濁った溶液が形成された。それを再び−７８℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の純度９７面積％のプソイドエフェドリンアミド（実施例２２で得られた）（６.０２ｇ、９.７０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを使い、２０分間かけて、滴下しながら加えたところ、その間に、混合物は黄土色になった。次いで、−７８℃で１時間撹拌した。０℃まで温め、この温度で１５分間撹拌し、そして、室温で更に５分間撹拌し、再び０℃に冷却した。ＴＨＦ（２４ｍｌ）中のビスイミン（実施例４で得られた）（７.１７ｇ、２０.０ｍｍｏｌ、アミドを基準にして２当量）の溶液を、１０分間かけて、滴下しながら加えたところ、その間に反応混合物が暗褐色になった。それを０℃で２.５時間撹拌した。反応の経過のＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム）によるモニタリングは、１時間後、イミン保護Mannich生成物（４７面積％、ｔret ：１８.７分）と、それに加えて、未反応の前駆体（５.７面積％；ｔret：１７.０６分）及び過剰のジイミン（ｔre：１４.０分）を示した。氷冷した反応混合物を、窒素雰囲気下で氷／水（１１２ｍｌ）に撹拌しながら注いだところ、色が黄色になり、二相が形成された。それをジクロロメタン（１×８０ｍｌ及び２×３５ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。ＨＰＬＣによれば、４５面積％のイミン−保護Mannich生成物、７面積％のプソイドエフェドリンアミド（前駆体）及びジイミンを含む、黄色の非晶性固体泡状体（１３.２ｇ）を得た。この粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、同時にイミン保護基の脱離を行った。この目的のために、ガラスカラム（直径：７.０ｃｍ、長さ：４６ｃｍ）に、シリカゲル６０（Merck、０.０４〜０.０６３ｍｍ）（１,７７０ｍｌ、約９００ｇ）をBuchi中圧システムにおいて充填した。カラムを、流速、１３０ｍｌ／分で、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／１.５／０.３(１.５ｌ)、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２ｌ）でコンディショニングした。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）に溶解し、そしてカラムに負荷した。非極性の不純物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９９／１（０.５ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２（０.５ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５／５（０.５ｌ）で溶出した。生成物をカラム上で水性脱保護を行い、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／０.５／０.１（１ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／１／０.２（３ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／１.５／０.３（２ｌ）で溶出した。画分（約１４０ｍｌ）を収集した（充填時間９５秒）。画分１０〜３０を集めてトルエンを加えた。濃縮時のトルエンによる水の共沸同伴により、アンモニアからの水の残留物に残っている生成物が、逆Mannich反応を起こすことを防いだ。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。褐色の非晶性固体泡状体（５.３０ｇ、ＨＰＬＣ純度で、９７面積％有する）を得た。収量：６.１１ｍｍｏｌ、理論値の６３％相当。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド官能基による２つの回転異性体（比：約３／１）が存在するため、２組のシグナル群が存在した。主回転異性体のシグナルを（*）として同定し、副回転異性体のシグナルは（＃）として同定した。未確認のシグナルは、回転異性体のシグナルの重なりと見なした。
δ = 0.64 (*), 0.72 (#) (2 x d, 3H, C-CH3); 1.30 - 1.68 (m, 5H, CH2-CH2-CH-C=O);
2.08 (s, 非常に拡い, 1H, OH); 2.14 (s, 鋭い, 2H, NH2); 2.35 (*), 2.74 (#) (2 x s, 3H, NCH3); 2.72 (*), 2.81 (#) (2 x m, 1H, CH-NHアリール); 3.59 (#), 3.66 (*) (2 x s, 2H, CH2NH2); 3.71 (*), 3.74 (#) (2 x s, 3H, OCH3); 3.73 (#, 大部分重なっている), 4.55 (*, qui) (1H, CHCH3); 4.26 (#), 4.43 (*) (2 x dd, 1H, CHOトリチル); 4.30 (d, 1H, NHアリール); 4.36 (t, 1H, CHOH); 6.34 (*), 6.35 (#) (2 x d, 2H, arom.-H); 6.70-7.45 (m, 30H, arom.-H)。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：シングルピーク、ｔret：２１.８２分）、ｍ／ｚ＝８４２（８％、Ｍ＋Ｈ+）、５８３（９８％、Ｍ＋Ｈ+ −Ｐｈ3ＣＯ.）、２４３（１００％，Ｐｈ3Ｃ+）。
Mannich生成物のＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ及び1Ｈ−ＮＭＲは、少量のジアステレオマーの存在を示す証拠は何も与えなかった。それ故、Mannich付加の立体選択性は高いと見られる。
【００８２】
実施例２６
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−［（エトキシメトキシ）−（４−フルオロフェニル）］ペンタンアミド］（「エトキシメトキシ−保護、イミン脱保護Mannich生成物」）
【化４４】
2007538041.tif 000046
塩化リチウム（純度９９％）を１５０〜２００℃／４×１０-3ｍｂａｒで３時間乾燥した。ジイソプロピルアミン（純度９９.５％）は、ＣａＨ2から新たに蒸留し、Karl-Fischer滴定によれば、０.０２質量％の水分を含んでいた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、Fluka）は乾燥アルゴンをバブリングして脱気し、Karl-Fischer滴定によれば、＜０.００５質量％の水分を含んでいた。
【００８３】
ＴＨＦ（１７.０ｍｌ）及びジイソプロピルアミン（４.４４ｍｌ、３１.５ｍｍｏｌ）を、電磁式撹拌器、隔壁、アルゴン導入口及び低温温度計の付いた完全に熱乾燥した四つ口丸底フラスコ内の、乾燥した塩化リチウム（３.５４ｇ、８２.７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１１.７ｍｌ、２９.３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて、シリンジポンプで、滴下しながら加えた。その間に、黄色への着色が見られた。混合物を０℃まで温め、そして、０℃で５分間撹拌した。再びそれを−７８℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（２８ｍｌ）中の純度９２面積％のプソイドエフェドリンアミド（実施例２３で得られた）（５.８４ｇ、１２.８７ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジポンプを使って、２０分間かけて、滴下しながら加え、その間に、混合物は黄色になった。次いで、−６５℃で１時間撹拌した。０℃まで温め、この温度で１５分間撹拌し、そして、室温で更に５分間撹拌し、再び０℃に冷却した。ＴＨＦ（３３ｍｌ）中のビスイミン（実施例４で得られた）（１０.０ｇ、２７.９ｍｍｏｌ、アミドを基準にして２当量）の溶液を５分間かけて、滴下しながら加えたところ、その間に反応混合物が橙赤色になった。それを０℃で２.５時間撹拌した。反応経過のＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム）によるモニタリングは、２時間後、イミン保護Mannich生成物（４０面積％、ｔret：１６.０分）と、それに加えて、未反応の前駆体（４.８面積％；ｔret：１２.７分）及び過剰のジイミン（ｔre：１３.９分）を示した。氷冷した反応混合物を、窒素雰囲気下で氷／水（１５６ｍｌ）に撹拌しながら注いだところ、色が黄色になり、二相が形成された。それをジクロロメタン（１×１１０ｍｌ及び２×５０ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。褐色の非晶性固体泡状体（１６.２ｇ）を得た。この粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、同時にイミン保護基の脱離を行った。この目的のために、ガラスカラム（直径：７.０ｃｍ、長さ：４６ｃｍ）に、シリカゲル６０（Merck、０.０４〜０.０６３ｍｍ）（１,７７０ｍｌ、約９００ｇ）をBuchi中圧システムにおいて充填した。カラムを、流速１３０ｍｌ／分で、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／１.５／０.３（３ｍｌ）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２ｌ）でコンディショニングした。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解し、そしてカラムに負荷した。非極性の不純物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９９／１（０.５ｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２（０.５ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５／５（０.５ｌ）で溶出した。生成物をカラム上で水性脱保護を行い、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／０.５／０.１（１ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／１／０.２（４ｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）＝９／１.５／０.３（１ｌ）で溶出した。画分（約１４０ｍｌ）を収集した（充填時間９５秒）。クロマトグラフィーの終わりに近づくにつれて圧力が低下し、画分の体積が小さくなった。主要Mannich生成物の２つのジアステレオマ���（２１３ｍｇ、ベージュ色の非晶性固体泡状体）が、画分１０において殆ど純粋な形で得られた。純粋な主要Mannich生成物を含んでいる画分１３〜２４を集め、トルエンを加えた。濃縮時のトルエンによる水の共沸同伴により、アンモニアからの水の残留物中に残っている生成物が、逆Mannich反応を起こすことを防いだ。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。淡褐色の非晶性固体泡状体（ＨＰＬＣ純度で９９面積％を有する）を得た。収量：８.３７ｍｍｏｌ、理論値の６５％相当。
【００８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド官能基による２つの回転異性体（比：約３.５／１）の存在のため、２組のシグナル群が存在した。主回転異性体のシグナルを（*）として同定し、副回転異性体のシグナルは（＃）として同定した。未確認のシグナルは、回転異性体のシグナルの重なりと見なした。
δ = 0.67 (*), 0.81 (#) (2 x d, 3H, C-CH3); 1.08 (#), 1.10 (*) (2 x t, 3H, OCH2CH3); 1.50-2.14 (m, 5H, CH2-CH2-CH-C=O); 2.31 (*), 2.83 (#) (2 x s, 3H, NCH3); 3.16 (*), 3.45 (#) (2 x dqua, 1H, NCH-CH3); 3.27 (#), 3.41 (*) (2 x dd, 1H, CHNHアリール); 3.57 (#), 3.63 (*) (2 x s, 拡い, 2H, CH2NH2); 3.72 (*), 3.76 (#) (2 x s, 3H, OCH3); 4.15 (#), 4.74 (*) (2 x 〜 qui ブロード, 1H, CHOH); 4.36 (dd, 1H, CHOCH2O); 4.44 (#), 4.52 (*) (2 x qua, 2H, CH2CH3); 4.48 (d, 1H, OCHO); 4.58 (d, 1H, OCHO); 5.97 (d, 拡い, 1H, アリール-NH); 6.42 (*), 6.44 (#) (2 x d, 2H, arom.-H); 6.63-7.43 (m, 15H, arom.-H)。 
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：シングルピーク、ｔret：１３.３０分）、ｍ／ｚ＝６５８（１００％、Ｍ＋Ｈ+）、６４１（３２％、Ｍ＋Ｈ+ −ＮＨ3）、５３６（３２％、Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2ＮＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＮＨ2）。
Mannich生成物のＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ及び1Ｈ−ＮＭＲは、少量のジアステレオマーの存在を示す証拠は何も与えなかった。立体異性体は画分１０（２３１ｍｇ）の前にのみ存在していた。従って、Mannich付加の立体選択性は高い（全ジアステレオマー：約４％）。
【００８５】
実施例２７
２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５（Ｓ）−［テトラヒドロピラン−２（ＲＳ）−イルオキシ］ペンタン酸
【化４５】
2007538041.tif 000047
エタノール（１５ｍｌ）中の、純度＞９９面積％のＴＨＰ−保護、イミン脱保護Mannich生成物（実施例２４で得られた）（２.０７ｇ、３.００ｍｍｏｌ）の透明な黄色の溶液を、撹拌棒、還流凝縮器付きの三ツ口フラスコ内で、窒素雰囲気下で７５℃に加熱した。そして、３.２２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０.０ｍｌ、３２.２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下しながら加えた。次いで、混合物を６日間加熱還流し、その間体積を一定に保った（蒸発損失分を補填するためエタノールを時々添加）。ＨＰＬＣモニタリング（実施例５と同じシステム、検出：２５４ｎｍ）は、生成物の４つの異性体（ピーク面積比：１７.８／１２.５／３８.８／３０.８；ｔret：８.３６、８.４０、８.５３及び８.６３分）への９５％の転換及び脱離したプソイドエフェドリン（ｔret：４.４分）（２１０ｎｍで分析）を示した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）を加え、次いで、エタノールを取り除くため、混合物を減圧下で全体積が約２０ｍｌになるまで濃縮した。更に水（２０ｍｌ）を水性の残留物に加え、そして、再び濃縮した。結晶化した固体を水（２０ｍｌ）に再溶解した。水溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。水溶液を氷浴で冷却し、ｐＨ電極でモニターしながら、２Ｎの塩酸水溶液（１４.４ｍｌ）を徐々に滴下することにより、ｐＨを１３.２から７.５に調節したところ、時間と共により緻密な固体塊が沈殿した。それを吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下五酸化リンで乾燥した。この粗生成物（２.５７ｇ、理論値の１６０％）は、フラスコ壁上の熱水酸化ナトリウム溶液の作用で生成したシリケートを含んでいた。この粗生成物をエタノール（１２５ｍｌ）と混合し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。未溶解の残留物をガラス玉を用いて吸引濾過し、数回エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。ＨＰＬＣ純度９９面積％のベージュ色の非晶質固体泡状体（１.１１ｇ、２.０７ｍｍｏｌ、理論値の６９％）で、４つのジアステレオマーを１８／１３／３８／３１の比で含み、反応混合物の異性体組成から実質的に変化していないものを得た。このように、カルボニル基に対してα−位の立体中心で前駆体の約３１％がエピマー化した。所望の生成物とそのエピマーは、ＴＨＰ保護基における立体中心により、約１.３／１のジアステレオマー混合物の形態であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 1.20-1.84 (m, 10H, 5 x CH2), 2.26-2.46 (m, 1H, CHCO2), 3.17 (m, 1H, OCH2CH2), 3.38 (m, 1H, OCH2CH2), 3.58 (s わずかに拡がる, 2H, CH2N), 3.68 (s, 3H,OCH3), 4.17-4.63 (m, 4H, CHNHアリール, アリールCHOCHO-), 6.32 (m, 2H, arom.-H), 6.75 (dt, 2H, arom.-H), 6.95 (m, 2H, arom.-H), 7.07 (dt, 2H, arom.-H), 7.13-7.32 (m, 4H, arom.-H)。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：４つの異性体の全て（ｔret＝１１.６０、１１.９１、１２.１６及び１２.５５分）は  ｍ／ｚ＝５３７（３−１０％，Ｍ＋Ｈ+）、５２０（１００％，Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3）を示した。
【００８６】
実施例２８
２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５（Ｓ）−（トリチルオキシ）ペンタン酸
【化４６】
2007538041.tif 000048
エタノール（１５ｍｌ）中の、純度９７面積％のトリチル保護、イミン脱保護Mannich生成物（２.１９、２.５２ｍｍｏｌ）（実施例２５で得られた）の透明な黄色の溶液を、撹拌棒及び還流凝縮器の付いた三ツ口フラスコで、窒素雰囲気下、７５℃に加熱し、そして、３.２２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（９.０ｍｌ、２９.０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下しながら加えた。次いで、褐色の濁った溶液を加熱還流し、その間体積を一定に保ちながら（蒸発損失分を補填するためエタノールを時々添加）７日間激しく撹拌した。ＨＰＬＣモニタリング（実施例５と同じシステム、検出：２５４ｎｍ）は、２つの異性体生成物（ピーク面積比：４０／６０；ｔret：１２.１及び１２.２分）への９２％の転換及び脱離されたプソイドエフェドリン（ｔret：４.４分）（２１０ｎｍで分析）を示した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）を加え、混合物をエタノールを取り除くため、減圧下で全体積が約２０ｍｌになるまで濃縮した。更に水（２０ｍｌ）を水性の残留物に加え、そして、再び蒸発した。水（２０ｍｌ）を加えた。得られたエマルジョンをジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。水層を氷浴で冷却し、ｐＨ電極でモニターしながら、２Ｎの塩酸水溶液（１２.５ｍｌ）を徐々に滴下することにより、ｐＨを１３.２から７.５に調節したところ、その間に、時間と共により緻密な固体塊が沈殿した。それを吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下五酸化リンで乾燥した。この粗生成物（２.３８ｇ、理論値の１３６％）は、フラスコ壁上の熱水酸化ナトリウム溶液の作用で生成したシリケートを含んでいた。この粗生成物をエタノール（１２５ｍｌ）と混合し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。未溶解の残留物をガラス玉を用いて吸引濾過し、数回エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。ＨＰＬＣ純度９５面積％のベージュ色の非晶質の固体泡状体（１.４８ｇ，２.１３ｍｍｏｌ、理論値の８４％）で、２つのジアステレオマーを３８／６２の比で含む固体泡状体を得た。アミド切断中、３８％のジアステレオマーが、カルボニル基に対してα−位の立体中心でエピマー化により製造された。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.10-1.36 (m, 2H, CH2), 1.48-1.65 (m, 2H, CH2), 2.05 (m, 1H, CHCO2), 3.55 (s, ブロード, 3H, NH3+), 3.62 (s, 2H, CH2N), 3.68 (s, 3H, OCH3), 4.03 (d, 1H, NH), 4.25 (m, 1H, CHN), 4.44 (〜t, 1H, CHOCPh3), 6.24 (m, 2H, arom.-H), 6.64 および 6.70 (2 x d, 2H, arom.-H), 6.73-7.10 (m, 8H, arom.-H), 7.10-7.25 (m, 9H, arom.-H), 7.25-7.37 (m, 6H, arom.-H)。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：両者のジアステレオマー（ｔret＝１５.５４及び１６.１８分ｎ）は、ｍ／ｚ＝６９４（各々、４及び１２％、Ｍ+）、６７８（各々９４及び８１％、Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3）、４３６（１００％，Ｍ＋Ｈ+−Ｐｈ3ＣＯ.）、２４３（各々８７及び７２％，Ｐｈ3Ｃ+）を示した。
【００８７】
実施例２９
２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−（エトキシメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸
【化４７】
2007538041.tif 000049
エタノール（１５ｍｌ）中の、純度＞９９面積％のエトキシメトキシ−保護、イミン脱保護Mannich生成物（実施例２６で得られた）（１.９９ｇ、３.００ｍｍｏｌ）の透明な黄色の溶液を、撹拌棒、還流凝縮器付きの三ツ口フラスコ内で、窒素雰囲気下で７５℃に加熱した。そして、水酸化ナトリウム水溶液（３.２２Ｎ、１０.０ｍｌ、３２.２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下しながら加えた。次いで、淡黄色の透明な溶液を４日間加熱還流し、その間、激しく撹拌し、体積を一定に保った（蒸発損失分を補填するためエタノールを時々添加）。ＨＰＬＣモニタリング（実施例５と同じシステム、検出：２５４ｎｍ）は、２つの異性体（ピーク面積比：３１／６９；ｔret：８.０、８.２分）への９４％の転換及び脱離したプソイドエフェドリン（ｔret：４.４分）（２１０ｎｍでの分析）を示した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）を加え、エタノールを取り除くため、混合物を減圧下で全体積が約２０ｍｌになるまで濃縮した。更に水（２０ｍｌ）を水性の残留物に加え、そして、再び濃縮した。水（２０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。水相を、未溶解物を取り除くため、ガラス玉で濾過した。濾液を氷浴で冷却し、ｐＨ電極でモニターしながら、２Ｎの塩酸水溶液（１３.４ｍｌ）を徐々に滴下することにより、ｐＨを１３.３から７.５に調節したところ、時間と共により緻密な固体塊が沈殿した。それを吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下、五酸化リンで乾燥した。この粗生成物（２.２５ｇ、理論値の１４６％）は、フラスコ壁上の熱水酸化ナトリウム溶液の作用で生成したシリケートを含んでいた。この粗生成物をエタノール（１２５ｍｌ）と混合し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。未溶解の無色の残留物をガラス玉を用いて吸引濾過し、数回エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。ＨＰＬＣ純度９９面積％のベージュ色の非晶質の固体泡状体（１.３３ｇ、２.６０ｍｍｏｌ、理論値の８７％）が得られ、それは、２つのジアステレオマーを３３／６７の比で含んでいた。アミド切断中に、３３％のジアステレオマーが、カルボニル基に対してα−位の立体中心でエピマー化により製造された。「不適切な」ジアステレオマー（エピマー化生成物）は、反応生成物の沈殿（中和による）の水性母液中に非常に濃縮されていた。これは、熱水からの再結晶化による所望のジアステレオマーの精製に対して、満足できる可能性を示す。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 1.01 (t, 3H, CH3CH2O), 1.17 (m, 1H, CH2), 1.40 (m,
1H, CH2), 1.50-1.86 (m, 2H, CH2), 2.30-2.46 (m, 1H, CHCO2), 3.21-3.37 (m, 1H, CH3CH2O), 3.38-3.54 (m, 1H, CH3CH2O), 3.59 および 3.61 (2 x s, わずかに拡がる, 2H, CH2N), 3.69 (s, 3H, OCH3), 4.19 (d, わずかに拡がる, 1H, NH), NCH), 4.29 (d, 1H, OCH2O), 4.32-4.43 (m, 1H, CHNHアリール), 4.45 (d, 1H, OCH2O), 4.47 (m, 一部隠れている, 1H, CHOCH2O), 6.28 および 6.32 (2 x d, 2H, arom.-H), 6.73 および 6.74 (2 x d, 2H, arom.-H), 6.96 および 6.98 (2 x d, 2H, arom.-H), 7.04-7.28 (m, 6H, arom.-H)。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：両者のジアステレオマーマー（ｔret＝１０.８３及び１１.３９分）ｍ／ｚ＝５１１（各々１及び２％、Ｍ＋Ｈ+）、４９４（１００％、Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3）を示した。
【００８８】
実施例３０
［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５（Ｓ）−［（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ］ペンタンアミド］（「ヒドロキシル−未保護、イミン−脱保護Mannich生成物」）
【化４８】
2007538041.tif 000050
ピリジニウム・ｐ−トルエンスルホナート（１４ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ、１当量）及びｐ−トルエンスルホン酸・水和物（１１１ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ当量）を、メタノール（２０ｍｌ）中の純度９９面積％のＴＨＰ保護、イミン脱保護Mannich生成物（８００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）（実施例２４で得られた）の溶液に、一口丸底フラスコで加えた。溶液を終夜保存した後、ＨＰＬＣ（実施例５と同じシステム；検出：２５４ｎｍ）は、前駆体（ｔret：１３.２分）からほんのわずかのＴＨＰ脱離が起こり、生成物（ｔret：１０.３分）が生成したことを示した。更にｐ−トルエンスルホン酸・水和物（１１１ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、５０モル当量）を加えた。ＨＰＬＣモニタリングは、１時間後で２５％のＴＨＰ脱離、４時間後で４４％のＴＨＰ脱離、２０時間後で８３％のＴＨＰ脱離という、整然とした反応経過を示した。ｐ−キシレン（ｂｐ：１３８℃、２０ｍｌ）を反応混合物に加え、そして、溶媒及び生成した２−メトキシ−ＴＨＰ（文献値、ｂｐ：１２８〜１２９℃）を減圧下（最終的には４０℃、６ｍｂａｒ）で留去した。固体残留物をｐ−キシレン（２０ｍｌ）に取り入れ、溶媒を再び減圧下で留去した。黄色みを帯びた固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間密閉したフラスコ内で放置した。ＨＰＬＣは、生成物（９３.０面積％）及び前駆体（５.４面積％）を示した。ｐ−キシレン（２０ｍｌ）を加え、次いで、溶媒及び生成した全ての２−メトキシ−ＴＨＰをも減圧下で留去した。黄色みを帯びた固体をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタンを減圧下で留去し、残留物を高真空下で乾燥した。ＨＰＬＣによる純度９５面積％の生成物（約６１６ｍｇ、１.０２７ｍｍｏｌ、理論値の８９％）及び前駆体（５面積％）を含む、淡いベージュ色の結晶性固体（６４９ｍｇ、１.０８２ｍｍｏｌ、理論値の９３％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：生成物は、２つの回転異性体（比：約５／１）の存在に起因する２組のシグナル群を示した。主回転異性体のシグナルを（*）として同定し、副回転異性体のシグナルは（＃）として同定した。未確認のシグナルは、回転異性体のシグナルの重なりと見なした。
δ= 0.66 (*), 0.82 (#) (2 x d, C-CH3); 1.56-1.89 (m, 4H, 2 x CH2); 2.18 (m, 1H, CH-C=O); 2.28 (*), 2.82 (#) (2 x s, 3H, N-CH3); 2.31 (s, 2H, NH2); 3.24 (*), 3.32 (#) (2 x m, 1H, NCH-CH3); 3.55 (#), 3.59 (*) (2 x s, わずかに拡がる, 2H, CH2NH2); 3.72 (*), 3.74 (#) (2 x s, 3H, OCH3); 4.12 (#), 4.83 (*) (2 x qui, 1H, CH2CHOH); 4.34 (*), 4.42 (#) (2 x d, 1H, OH); 4.47 (#), 4.61 (*) (2 x dd, 1H, CHMe-CHOH); 4.52 (*), 4.56 (#) (2 x dd, 1H, CHNHアリール); 5.98 (d, わずかに拡がる,
1H, NH); 6.42 (*), 6.44 (#) (2 x d, 2H, arom.-H); 6.77 (d, 2H, arom.-H); 6.83-7.41 (m, 13H, arom.-H). FT-IR (solid): ν =3355 (ブロード, O-Hの伸縮振動, N-H, NH2), 1613 (C=O アミドの伸縮振動), 1576 (arC-C), 1246, 1217, 1027, 835, 702 cm-1。ＨＰＬＣ−ＭＳ（Quattroultima、ＴＯＦ、正イオンＥＳＩ）：生成物（ｔret＝１０.００分）は、ｍ／ｚ＝６００（１００％、Ｍ＋Ｈ+）、５８３（９２％、Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3）を示し；前駆体（ｔret＝１２.６６分）は、ｍ／ｚ＝６８４（６５％、Ｍ＋Ｈ+）、６６７（１００％、Ｍ＋Ｈ+−ＮＨ3）を示した。
【００８９】
実施例３１
２（Ｒ）−［（４−アミノメチルフェニルアミノ）−（４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
【化４９】
2007538041.tif 000051
撹拌棒付きの三ツ口ナシ形フラスコ内の、ヒドロキシ−未保護、イミン脱保護Mannich生成物（実施例３０で得られた）（３６０ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）に、エタノール（５ｍｌ）を加え、その後沸点より僅かに低い温度で、水酸化ナトリウム水溶液（３.２２Ｎ、５ｍｌ、１６.２ｍｍｏｌ、２７当量）を加えた。黄色みを帯びた透明な溶液を加熱還流した。ＨＰＬＣによる検査（実施例５と同じシステム、検出：２５４ｎｍ）は、３時間後で、前駆体（ｔret：１０.５分）が残存せず、目的のカルボン酸（８２面積％、ｔret：６.９分）、エピマー化カルボン酸（１４面積％、ｔret：６.５分）及び不純物（４面積％、ｔret：１３.８分）を示した。脱離したプソイドエフェドリン（ｔret：４.４分）は、２１０ｎｍで同定可能であった。冷却した混合物の溶液に、脱イオン水（１１ｍｌ）を混ぜ、エタノールを除去するために、減圧下で濃縮した。更に脱イオン水（１１ｍｌ）を加え、再び減圧下で濃縮した。油状の残留物に脱イオン水を加えて溶解し、次いで、塩基性の溶液をジエチルエーテル（２×１１ｍｌ）で洗浄した。エーテル相のＨＰＬＣは、プソイドエフェドリン及び微量の生成物のみを示した。水相のＨＰＬＣは、所望のカルボン酸及びそのエピマーを８７／１３の比で、９９.５面積％の純度で示した。氷浴で冷却しながら（ガラス電極でモニター）、水相を２Ｎの塩酸水溶液（約８ｍｌ）で、ｐＨを１４.１からｐＨ７〜８に調節したところ、ｐＨが約１１から油状物質が分離し、結晶の種の添加により結晶化した。次いで、沈殿物を氷浴上で３０分間撹拌し、吸引濾過し、水で洗浄し、高減圧下で、Sicapent（登録商標）上で乾燥した。所望のカルボン酸とそのエピマーを９２／８の比で含む、ＨＰＬＣ純度＞９９％のベージュ色の固体（１７３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ、理論値の６４％）を得た。生成物の1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例１０で得た生成物のそれらに対応していた。  
エピマーは水性母液中に３０面積％まで濃縮されていた。
【００９０】
実施例３２
基剤と配位子の比２００／１の不斉ヒドロシリル化による、５−（４−フルオロフェニル）−５（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸メチル
【化５０】
2007538041.tif 000052
市販のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを高真空下で昇華させ、その後、直ちに使用するまで、アルゴン雰囲気下のデシケーター内で保存した。用いるトルエンを、超音波浴内の事前に乾燥したモレキュラーシーブ（０.４ｎｍ）上で５分間脱気した。ガラスフラスコを、アルゴン気流下で熱風乾燥した。固体をアルゴンの穏やかな向流下で秤量した。溶媒を加え、使用するまでデシケーター内の五酸化リン上で保存されていたシリンジ／ニードルを用いて、試料をフラスコ内の隔壁を通して取り入れた。
塩化第一銅（２５.８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５.６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（２７.４ｍｇ、０.０４３６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒、隔壁、温度計及びストッパーの付いた三ツ口スルホン化フラスコ（２５ｍｌ）内へ秤量して投入した。フラスコをアルゴン雰囲気下、冷浴（イソプロパノール／ドライアイス）を用いて−５０℃に冷却した。脱気したトルエン（１２.５ｍｌ）をニードルを使って隔壁を通して加えた。−５０℃で１５分間撹拌した後、冷却浴を氷浴に代えることにより、混合物を０℃に温め、２分間撹拌し、次いで、再び−５０℃に冷却した。この手順を３回繰り返した。それにより殆ど透明な溶液が形成された。分離スルホン化フラスコ内で、脱気したトルエン（５ｍｌ）中の純度９９％の５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（１.９７ｇ、８.７０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した（溶解度：約６３０ｍｇ／ｍｌ）。ポリ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＭＨＳ）（２.８ｍｌ、４６.８ｍｍｏｌ、ケトエステルを基準にして５.３８当量）を、触媒溶液に−５０℃で徐々に滴下しながら加えた。混合物を氷浴で０℃に温め、ケトエステルのトルエン溶液を１０分間かけて滴下しながら加えた。次いで、黄色の反応溶液を直ちに−１０℃に冷却し、この温度で更に撹拌した。反応時間３０分後（即ち、添加終了の２０分後）に採取したＨＰＬＣ試料は、前駆体からアルコールへの転換率７７％の単一の転換を示した。反応時間１時間後の転換率は９７％であり、２時間後に、０.４面積％未満の前駆体及び９６面積％のアルコールが検出された。反応混合物を氷冷した酢酸（１％濃度、２００ｍｌ）（カラスビーカー）中に注ぎ、３０分間激しく撹拌した。トルエン（５０ｍｌ）を加え、氷浴を除去し、激しい撹拌を約２０℃で１時間継続した。透明な無色の水相（下相）を分液し、淡黄色の濁った有機相（上相）を、１％濃度の酢酸（５０ｍｌ）と共に再び激しく１時間攪拌した。水相を分液し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相の濾過及び減圧下での濃縮とそれに続く残留物の高真空下での乾燥により、黄色みを帯びた油状物質（１.９７ｇ、理論値の１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは、実施例１で得た生成物のそれと対応していた。キラル相ＨＰＬＣ（実施例１と同じシステム）で、所望の（Ｓ）アルコールを９３％ｅｅで得た。
【００９１】
実施例３３
基剤と配位子の比３６６０／１での不斉ヒドロシリル化による、５−（４−フルオロフェニル）−５（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸メチル
【化５１】
2007538041.tif 000053
市販のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを高真空下で昇華させ、その後直ちに使用するまで、アルゴン雰囲気下のデシケーター内で保存した。用いるトルエンを、超音波浴内の事前に乾燥したモレキュラーシーブ（０.４ｎｍ）上で５分間脱気した。ガラスフラスコを、アルゴン気流下で熱風乾燥した。固体をアルゴンの穏やかな向流下で秤量した。溶媒を加え、使用するまでデシケーター内の五酸化リン上で保存されていたシリンジ／ニードルを用いて、試料をフラスコ内の隔壁を通して取り入れた。
【００９２】
塩化第一銅（２５.５ｍｇ、０.２５８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５.３ｍｇ、０.２５８ｍｍｏｌ）を、撹拌棒、隔壁、温度計及びストッパーの付いた三ツ口スルホン化フラスコ（２５ｍｌ）内へ秤量して投入した。フラスコを−１０℃に冷却し、脱気したトルエン（１２.５ｍｌ）をニードルを使って隔壁を通して加えた。−１０℃で１５分間撹拌した後、混合物を０℃に温め、２分間撹拌し、再び−１０℃に冷却した。（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（１.５０ｍｇ、０.００２４ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（３.１２ｍｌ、溶液濃度：０.４８ｍｇ／ｍｌ）として隔壁を通して加え、混合物を再び０℃で２分間温め、再び−１０℃に冷却したところ、殆ど透明な溶液が形成された。分離スルホン化フラスコ内で、脱気したトルエン（５ｍｌ）中の純度９９％の５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（１.９７ｇ、８.７０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した（溶解度：約６３０ｍｇ／ｍｌ）。ポリ（メチルヒドロシロキサン）（２.８ｍｌ、４６.８ｍｍｏｌ、ケトエステルを基準にして５.３８当量）を、触媒溶液に−１０℃でシリンジを使って、徐々に滴下しながら加えた。その後、直ちに、−１０℃で、前駆体のトルエン溶液をシリンジを用いて５分間かけて滴下しながら加えた。混合物を−１０℃でアルゴン雰囲気下で１２時間攪拌した。ＨＰＬＣにおいて、試料は、アルコール中、前駆体への転換率９７％の単一の転換、及びわずか０.９面積％の前駆体を示した。反応混合物を、襞付きフィルターを通して氷冷した１％濃度の酢酸（１００ｍｌ）（ガラスビーカー）中に注ぎ、１時間激しく撹拌した。透明な無色の水相（下相）を分液し、ベージュ色の乳濁した有機相（上相）を、１％濃度の酢酸（５０ｍｌ）と共に再び激しく１時間攪拌した。水相を分液し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相の濾過及び減圧下での濃縮とそれに続く残留物の高真空下での乾燥により、黄色みを帯びた褐色の油状物質（１.９６ｇ、理論値の１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは、実施例１で得られた生成物のそれと対応していた。キラル相ＨＰＬＣ（実施例１と同じシステム）により、所望の（Ｓ）アルコールを９０％ｅｅで得た。
【００９３】
実施例３４
［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタンアミド
【化５２】
2007538041.tif 000054
先ずトリエチルアミン（３０.４ｇ、０.３ｍｏｌ、１.５ｍｏｌ当量）を、次いで、同（２１.７ｇ、０.２ｍｏｌ、１.０ｍｏｌ当量）を、無水テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（４２.０ｇ、０.２ｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で滴下しながらゆっくり加えた。次いで、混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（３３.０ｇ、０.２ｍｏｌ、１.０ｍｏｌ当量）を少しずつ導入した。反応は２０〜２５℃で２時間攪拌することにより完結した（ＴＬＣによる検査：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）。溶媒を減圧下で実質的に留去し、氷水（２００ｍｌ）を残留物に加えた。生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、有機相を、各々１００ｍｌの、２Ｎの塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて、連続して洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。油状物質（６１.９ｇ、１７３ｍｍｏｌ、理論値の８６％）を得たが、数日後結晶化（ｍｐ：８７〜８８℃）した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［カラム：２０×２ｍｍ、YMC J'sphere ODS H 80；溶出液Ａ：０.５％トリフルオロ酢酸／水、溶出液Ｂ：０.５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、勾配：Ｔ＝０分：９６％Ａ、Ｔ＝２分：９５％Ｂ、Ｔ＝２.４分：９５％Ｂ、流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ、ｔret：１.３３分］により、純度９４％（面積パーセント）（ｍ／ｚ＝３５８（１００％、Ｍ＋Ｈ+）であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド官能基の２つの回転異性体（比：約１.６／１）の存在に起因する２組のシグナル群を示した。主回転異性体のシグナルを（*）として同定し、副回転異性体のシグナルは（＃）として同定した。未確認のシグナルは、回転異性体のシグナルの重なりと見なした。
δ = 0.98 (#), 1.10 (*) (2 x d, C-CH3); 2.0-2.15 および 2.33-2.52 (2 x m, 4H, 2 x CH2); 2.85 (#), 2.92 (*) (2 x s, 3H, N-CH3); 2.99-3.13 (m, 2H, CH2); 4.11 (m, 1H, NCH-CH3); 4.48 (m, ブロード, 1H, OH); 4.58 (m, 1H, CH2CHOH); 7.09-7.42 (m, 7H, arom.-H); 7.96-8.09 (m, 2H, arom.-H)。
【００９４】
実施例３５
４−［２−（４−フルオロフェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−Ｎ）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルブチルアミド
【化５３】
2007538041.tif 000055
エチレングリコール（１０.２ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ当量）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、０.１ｍｍｏｌ当量）を、トルエン（１００ｍｌ）中の［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタンアミド（１０.７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を水トラップを付けて９時間加熱還流した。冷反応溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル：２００ｇ、３５〜７０μｍ、移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１／１、次いで酢酸エチル）で精製し、油状物質（３.３ｇ、８.２ｍｍｏｌ、理論値の２７％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［カラム：２０×２ｍｍ、YMC J'sphere ODS H 80；溶出液Ａ：０.５％トリフルオロ酢酸／水、溶出液Ｂ：０.５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、勾配：Ｔ＝０分：９６％Ａ、Ｔ＝２分：９５％Ｂ、Ｔ＝２.４分：９５％Ｂ、流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ、ｔret：１.２７分］により、純度９５％（面積パーセント）（ｍ／ｚ＝４０２（１００％、Ｍ＋Ｈ+）であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド官能基の２つの回転異性体（比：約２／１）の存在に起因する２組のシグナル群を示した。主回転異性体のシグナルを（*）として同定し、副回転異性体のシグナルは（＃）として同定した。未確認のシグナルは、回転異性体のシグナルの重なりと見なした。
δ = 1.25 (*), 1.38 (#) (2 x d, C-CH3); 1.74-2.03 および (m, 4H, 2 x CH2); 2.81 (*), 2.86 (#) (2 x s, 3H, N-CH3); 2.74-2.95 (m, 2H, CH2); 3.55-3.74 (2m, 4H, CH2); (3.95-4.10 (m, 1H, NCH-CH3); 4.73 (m, 1H, CH2CHOH); 7.08-7.35 (m, 7H, arom.-H); 7.94-8.03 (m, 2H, arom.-H)。
【００９５】
参照例Ｃ１
３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノイルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛［（４−メトキシベンジリデン）アミノ］メチル｝フェニル）−４（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン
【化５４】
2007538041.tif 000056
遊離アミノβ−ラクタムの信頼性のある試料からの、イミン保護β−ラクタムの参照試料の製造。
信頼性のある１−（４−アミノメチルフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オンは、国際公開特許第０２／５００２７号に記載の通りに製造した。
【００９６】
ｐ−アニスアルデヒド（Fluka）（２００μｌ、１.６１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）中の信頼性のあるアミノβ−ラクタム（９６％純度、８２７ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）の溶液（電磁式攪拌器、蒸留装置、滴下漏斗、温度計の付いた丸底フラスコ内）に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を油浴で５０℃に加熱した。加熱中に、縮合物がフラスコの壁に析出した。トルエンが連続的に留出するように圧力を９０ｍｂａｒに下げ、滴下漏斗からトルエンを滴下することにより代替された。ＨＰＬＣによる検査は、１５分後、実質的に定量的な転換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留トルエンを高真空下で除去した。収量：粘性のある黄色みを帯びた油状物質（９８０ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＨＰＬＣ保持時間は、実施例１５で得られた生成物のそれと同一であった。
【国際調査報告】
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