(57)【要約】  ステント設置という医療的介入を伴う、再狭窄レベル低減方法であって、該ステントから、制御され、延長され、実質的に直線的な薬剤放出プロファイルでの処置を必要としている血管組織への、ある用量の、パクリタキセルのような抗再狭窄剤の連続投与を含んでいる方法。実質的に直線的な延長された放出である本方法は、与えられた用量の投薬の治療有効性を増加させる。１例では、再狭窄抑制方法であって、該ステント移植時刻から、実質的に全てのパクリタキセルが該ステントから放出される時刻までの全投与期間を通して、該ステント上のパクリタキセルの全用量の１％を、１日につき最小限放出する速度で、該ステントから動脈へとパクリタキセルを供給することを包含する方法。
2007501095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
再狭窄抑制用ステントであって、冠状動脈中への該ステントの挿入のために未拡大の初期直径を持ち、冠状動脈内での移植のために拡大される直径を持つ薬剤供給ステントを含み、該ステントが、動脈への供給用の所定用量のパクリタキセルを持ち、該用量が、実質的に全ての該パクリタキセルが、該動脈中での該ステントの移植時に、該ステントから放出可能であるよう調整され、ここで該用量のパクリタキセルが、実質的に全ての該パクリタキセルが該ステントから放出される時まで、該ステントの移植時からの全投与期間を通して、１日につき該ステント上の全用量のパクリタキセルの１％の最小放出速度で放出されるよう調整されるステント。
【請求項２】
前記投与期間が、前記移植日から約２０日〜約４０日である、請求項１のステント。
【請求項３】
第１日後の前記パクリタキセルの放出速度が、実質的に直線的である、請求項１のステント。
【請求項４】
実質的に直線的な前記放出速度が、ｒ２が０．９５よりも大きい放出速度として定義される、請求項３のステント。
【請求項５】
第１日後の１日につき放出されるパクリタキセル量が、約０．０００３〜約０．０３μｇ／ｍｍ２組織表面積である、請求項１のステント。
【請求項６】
前記パクリタキセルが、前記ステント中の開口部中に配置される、請求項１のステント。
【請求項７】
前記パクリタキセルが、生体再吸収性マトリックス中に含有される、請求項１のステント。
【請求項８】
前記パクリタキセルが、ポリマーマトリックス中に含有される、請求項１のステント。
【請求項９】
前記パクリタキセルが、前記ステントからまず血管壁へと供給されるよう配置される、請求項１のステント。
【請求項１０】
第１日に、前記ステント中へと充填された前記パクリタキセルの合計量の２〜２５％が供給され、２０〜４５日で、充填された該パクリタキセルの９５％が供給されるよう該パクリタキセルが前記ステントへと固定される、請求項１のステント。
【請求項１１】
１７ｍｍの長さ拡大した直径の、３．０ｍｍ寸法のステントに関して、最低限２１日間、１日につき約０．２５μｇ〜約２．５μｇの速度で、第１日後の供給用に、前記パクリタキセルが充填され、他の寸法のステントからは、それぞれに相対的な比率に基づいた他の量を供給する、請求項１のステント。
【請求項１２】
前記ステント上に充填された前記パクリタキセルの８０％より多くが、１８０日以内に供給されるよう該パクリタキセルが該ステントに固定される、請求項１のステント。
【請求項１３】
第１日後の１日につき放出される前記パクリタキセル量が、約０．１〜約０．５μｇである、請求項１のステント。
【請求項１４】
再狭窄抑制方法であって：
実質的に全てのパクリタキセルが、動脈中でのステントの移植時に、該ステントから放出可能であるよう調整された所定用量の、動脈への供給用の該パクリタキセルを持つ該薬剤供給ステントを与えること；
患者の動脈内へ該ステントを移植すること；ならびに
実質的に全ての該パクリタキセルが該ステントから放出される時まで、該ステントの移植時からの全投与期間を通して、１日につき該ステント上の全用量の該パクリタキセルの１％の最小放出速度で、該ステントから該動脈へと該パクリタキセルを供給すること
を含む方法。
【請求項１５】
前記投与期間が、前記移植日から約２０日〜約４０日である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
第１日後の前記パクリタキセルの放出プロファイルが、実質的に直線的である、請求項１４の方法。
【請求項１７】
第１日後の１日につき放出される前記パクリタキセル量が、約０．０００３〜約０．０３μｇ／ｍｍ２組織表面積である、請求項１４の方法。
【請求項１８】
前記パクリタキセルが、前記ステント中の開口部中に配置される、請求項１４の方法。
【請求項１９】
前記パクリタキセルが、生体再吸収性マトリックス中に含有される、請求項１４の方法。
【請求項２０】
前記パクリタキセルが、ポリマーマトリックス中に含有される、請求項１４の方法。
【請求項２１】
前記パクリタキセルが、前記ステントからまず血管壁へと供給される、請求項１４の方法。
【請求項２２】
第１日に、前記ステント中へと充填された前記パクリタキセルの合計量の２〜２５％を供給し、次いで２０〜４５日で、充填された該パクリタキセルの９５％を供給することを、パクリタキセルを供給する前記ステップが更に含む、請求項１４の方法。
【請求項２３】
１７ｍｍの長さ拡大した直径の、３．０ｍｍ寸法のステントに関して、最低限２１日間、１日につき約０．２５μｇ〜約２．５μｇの速度で、第１日後、パクリタキセルを供給し、他の寸法のステントからは、それぞれに相対的な比率に基づいた他の量を供給することを、パクリタキセルを供給する前記ステップが更に含む、請求項１４の方法。
【請求項２４】
前記ステント上に充填された前記パクリタキセルの８０％より多くを、１８０日以内に供給することを、パクリタキセルを供給する前記ステップが更に含む、請求項１４の方法。
【請求項２５】
再狭窄抑制方法であって：
動脈への供給用の所定用量のパクリタキセルを持つ薬剤供給ステントを与えること；
患者の動脈内へ該ステントを移植すること；ならびに
移植後１日から移植後２５日までの全期間に亘り、実質的に直線的な放出速度で、該ステントから該動脈へと該パクリタキセルを供給すること
を含み、ここで、該期間中供給される該パクリタキセル量が、該ステント上に充填される該パクリタキセルの少なくとも２５％である方法。
【請求項２６】
第１日後の１日につき放出される前記パクリタキセル量が、約０．０００３〜約０．０３μｇ／ｍｍ２組織表面積である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
前記パクリタキセルが、前記ステント中の開口部中に配置される、請求項２５の方法。
【請求項２８】
前記パクリタキセルが、生体再吸収性ポリマーマトリックス中に含有される、請求項２５の方法。
【請求項２９】
前記パクリタキセルが、前記ステントからまず血管壁へと供給される、請求項２５の方法。
【請求項３０】
第１日に、前記ステント中へと充填された前記パクリタキセルの合計量の２〜２５％を供給し、次いで２０〜４５日で、充填された該パクリタキセルの９５％を供給することを、パクリタキセルを供給する前記ステップが更に含む、請求項２５の方法。
【請求項３１】
前記ステント上に充填された前記パクリタキセルの８０％より多くを１８０日以内に供給することを、パクリタキセルを供給する前記ステップが更に含む、請求項２５の方法。
【請求項３２】
再狭窄抑制方法であって：
動脈への供給用の所定用量のパクリタキセルを持つ薬剤供給ステントを与えること；
患者の動脈内へ該ステントを移植すること；ならびに
該ステントから該動脈へと該パクリタキセルを供給すること
を含み、ここで、該ステントにより与えられる該パクリタキセルの全用量の少なくとも８０％が、移植６０日以内に該動脈へと供給される方法。
【請求項３３】
第１日後の前記パクリタキセルの放出プロファイルが、実質的に直線的である、請求項３２の方法。
【請求項３４】
第１日後の１日につき放出される前記パクリタキセル量が、約０．０００３〜約０．０３μｇ／ｍｍ２組織表面積である、請求項３２の方法。
【請求項３５】
前記パクリタキセルが、前記ステント中の開口部中に配置される、請求項３２の方法。
【請求項３６】
前記パクリタキセルが、生体再吸収性ポリマーマトリックス中に含有される、請求項３２の方法。
【請求項３７】
前記パクリタキセルが、前記ステントからまず血管壁へと供給される、請求項３２の方法。
【請求項３８】
１７ｍｍの長さ拡大した直径の、３．０ｍｍ寸法のステントに関して、最低限２１日間、１日につき約０．２５μｇ〜約２．５μｇの速度で、第１日後、パクリタキセルを供給し、他の寸法のステントからは、それぞれに相対的な比率に基づいた他の量を供給することを、パクリタキセルを供給する前記ステップが更に含む、請求項３２の方法。
【請求項３９】
再狭窄抑制方法であって：
実質的に全ての抗再狭窄薬剤が、動脈中でのステントの移植時に、該ステントから放出可能であるよう調整された所定用量の、動脈への供給用の該薬剤を持つ該薬剤供給ステントを与えること；
患者の動脈内へ該ステントを移植すること；ならびに
実質的に全ての該薬剤が該ステントから放出される時まで、該ステントの移植時からの全投与期間を通して、１日につき該ステント上の全用量の該薬剤の１％の最小放出速度で、該ステントから該動脈へと該薬剤を供給すること
を含み、ここで、該薬剤の該放出速度が、少なくとも第２日から第２５日までを通して、実質的に直線的である方法。
【請求項４０】
前記投与期間が、移植日から約２０日〜約４０日である、請求項３９の方法。
【請求項４１】
前記薬剤が、前記ステント中の開口部中に配置される、請求項３９の方法。
【請求項４２】
前記薬剤が、生体再吸収性ポリマーマトリックス中に含有される、請求項３９の方法。
【請求項４３】
前記薬剤が、前記ステントからまず血管壁へと供給される、請求項３９の方法。
【請求項４４】
第１日に、前記ステント中へと充填された前記薬剤の合計量の２〜２５％を供給し、次いで２０〜４５日で、充填された該薬剤の９５％を供給することを、該薬剤を供給する前記ステップが更に含む、請求項３９の方法。
【請求項４５】
前記ステント上に充填された前記薬剤の８０％より多くを１８０日以内に供給することを、該薬剤を供給する前記ステップが更に含む、請求項１４の方法。
【請求項４６】
供給第１日の後ｒ２が０．９５よりも大きく、充填される全前記薬剤の２５％未満が第１日中に供給される実質的に直線的な放出速度で該薬剤を放出することを、該薬剤を供給する前記ステップが更に含む、請求項１４の方法。
【請求項４７】
患者処置方法であって：
実質的に全ての治療剤が、動脈中でのステントの移植時に、該ステントから放出可能であるよう調整された所定用量の、動脈への供給用の該治療剤を持つ該薬剤供給ステントを与えること；
患者の動脈内へ該ステントを移植すること；ならびに
実質的に全ての該薬剤が該ステントから放出される時まで、該ステントの移植時からの全投与期間を通して、１日につき該ステント上の全用量の該治療剤の１％の最小放出速度で、該ステントから該動脈へと該治療剤を供給すること
を含み、ここで、第１日後の該薬剤の該放出速度が、少なくとも第２日から第２５日までを通して、実質的に直線的である方法。
【請求項４８】
前記投与期間が、移植日から約２０日〜約４０日である、請求項４７の方法。
【請求項４９】
前記薬剤が、前記ステント中の開口部中に配置される、請求項４７の方法。
【請求項５０】
前記薬剤が、生体再吸収性ポリマーマトリックス中に含有される、請求項４７の方法。
【請求項５１】
供給第１日の後ｒ２が０．９５よりも大きく、充填される全前記薬剤の２５％未満が第１日中に供給される実質的に直線的な放出速度で該薬剤を放出することを、該薬剤を供給する前記ステップが更に含む、請求項４７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
大部分の冠状動脈関連死は、心組織への冠血流を制限もしくは梗塞させるアテローム（粥状）硬化病巣により引き起こされる。冠状動脈疾患について述べると、医師らはしばしば、造影による経皮的な冠血管形成（ＰＴＣＡ）もしくは冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）に頼る。ＰＴＣＡは、小バルーンカテーテルが、狭くなった冠状動脈を進行され、次いで拡大されて、該動脈を再開通させる施術である。血管形成の主要な利点は、該施術が上手く行っている患者は、冠状動脈バイパス移植という、より侵襲的な外科施術を受けなくて済むということである。ＰＴＣＡに伴う主要な難点は、ＰＴＣＡ直後（急性再梗塞）および長期（再狭窄）両方における、当該血管の血管形成後閉塞の問題である。
【背景技術】
【０００２】
冠ステントは典型的に、ＰＴＣＡと組み合わせて使用され、当該動脈の再梗塞を抑える。所望の場所に位置されるまで、ステントは経皮的に導入され、造影により運ばれる。これらの装置は次いで、該装置内側に位置される心軸もしくはバルーンの拡大によるように機械的に拡大されるか、または、蓄えられたエネルギーを体内での作動時に放出することによりそれら自体を拡大させる。一旦当該血管内で拡大されると。ステントと呼ばれるこれらの装置は、体内組織内に包まれるようになり、永久的な移植片を残す。
【０００３】
再狭窄は、血管形成およびステント移植のような、血管への引き続いての介入を生じさせ得る主要な合併症である。簡潔に定義すると、再狭窄とは、細胞外マトリックスの付着、新生内膜の過剰形成、および血管平滑筋細胞増殖により、当該血管直径を減少させる癒傷プロセスであり、究極的には、当該血管の再狭窄もしくは再梗塞という結果にさえ至ることがある。改良された外科的施術、装置、および医薬品の導入にもかかわらず、全体的な再狭窄の割合は、血管形成術後６〜１２ヶ月内ではいまだ２５％〜５０％の範囲と報告されている。この病状に対処するには頻繁に、更なる再血管開通施術が必要とされ、これによって、当該患者への外傷およびリスクを増大させてしまう。
【０００４】
再狭窄の精確なメカニズムがいまだ追究されている一方、ある種の物質が、ヒトにおいて再狭窄を抑制することが実証されてきている。ステントから供給される場合に再狭窄を抑制することが実証されてきている物質の１例がパクリタキセルであり、これはよく知られた化合物で、癌腫瘍の処置において汎用されるものである。しかしながら、抗再狭窄剤の供給用に現在開発中であるステントの多くは、最適というには劣る放出プロファイルおよび副作用を持っている。１例では、ステント上へと充填された全物質の９０％以上が、該ステント表面上の薄いコーティング中に永久的に保持されてしまい、決して組織へと供給されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、治療面での投与の有効性を増加させるよう制御された薬剤放出プロファイルでの抗再狭窄剤の投与によるステント使用を伴う、再狭窄抑制方法に関する。本発明はまた、プログラム化された薬剤放出プロファイルでの該薬剤の制御された放出用に固定されたある用量の抗再狭窄剤を持つステントにも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１態様によれば、再狭窄抑制方法が提供され、ここで本方法は、動脈への供給用のある用量のパクリタキセルを持つ薬剤供給ステントを与えることを含み、該用量は、実質的に全パクリタキセルが、該動脈中での該ステントの移植時に、該ステントから放出可能であるよう調整される。本方法は更に、患者の動脈内に該ステントを移植すること、ならびに、実質的に全パクリタキセルが該ステントから放出される時まで、該ステント移植時からの全投与期間を通して、１日につき該ステント上の全用量のパクリタキセルの１％という最小放出速度で、該ステントから該動脈へとパクリタキセルを供給することを含んでいる。
【０００７】
本発明のもう１つ別の態様によれば、再狭窄抑制方法が提供され、ここで本方法は、動脈への供給用のある用量のパクリタキセルを持つ薬剤供給ステントを設けることを含んでいる。本方法は更に、患者の動脈内に該ステントを移植すること、ならびに、移植後１日から移植後２５日までの全投与期間に亘って、実質的に直線的な放出速度で、該ステントから該動脈へとパクリタキセルを供給することを含み、ここで、該期間中供給されるパクリタキセル量は、該ステント上に充填されたこの薬剤の少なくとも２５％である。
【０００８】
本発明の更なる態様によれば、再狭窄抑制方法が提供され、ここで本方法は、動脈への供給用のある用量のパクリタキセルを持つ薬剤供給ステントを設けることを含んでいる。本方法は更に、患者の動脈内に該ステントを移植すること、ならびに、該ステントから該動脈へとパクリタキセルを供給することを含み、ここで、該ステントにより与えられるパクリタキセルの全量の少なくとも８０％が、移植６０日以内に該動脈へと供給される。
【０００９】
本発明の更なる態様によれば、再狭窄抑制方法が提供され、ここで本方法は、動脈への供給用のある用量の抗再狭窄薬剤を持つ薬剤供給ステントを含み、該用量は、実質的に全ての該薬剤が、該動脈における該ステントの移植時に、該ステントから放出可能であるよう調整されたものである。本方法は更に、患者の動脈内に該ステントを移植すること、ならびに、実質的に全ての該薬剤が該ステントから放出される時まで、該ステントの移植時からの全投与期間を通して、１日につき該ステント上の全用量の該薬剤の１％という最小放出速度で、該ステントから該動脈へと該薬剤を供給することを含み、ここで、該薬剤の放出速度は実質的に、少なくとも２日から２５日までを通して、直線的なものである。
【００１０】
本発明の更なる態様によれば、患者を処置する方法が提供され、ここで本方法は、動脈への供給用のある用量の治療剤を持つ薬剤供給ステントを設けることを含み、該用量は、実質的に全ての該薬剤が、該動脈における該ステントの移植時に、該ステントから放出可能であるよう調整されたものである。本方法は更に、患者の動脈内に該ステントを移植すること、ならびに、実質的に全ての該薬剤が該ステントから放出される時まで、該ステントの移植時からの全投与期間を通して、１日につき該ステント上の全用量の該薬剤の１％という最小放出速度で、該ステントから該動脈へと該薬剤を供給することを含み、ここで、該薬剤の１日後の放出速度は実質的に、少なくとも２日から２５日までを通して、直線的なものである。
【００１１】
本発明の更なる態様によれば、再狭窄を抑制するステントが提供され、ここで本ステントは、冠状動脈中への本ステントの挿入のために未拡大の初期直径を持ち、冠状動脈内での移植のために拡大される直径を持つ、薬剤供給ステントを包含する。本ステントは更に、動脈への供給用のある用量のパクリタキセルを包含し、該用量は、実質的に全てのパクリタキセルが、該動脈中での該ステントの移植時に、該ステントから放出可能であるよう調整される。更に、該用量のパクリタキセルは、実質的に全てのパクリタキセルが該ステントから放出される時まで、該ステントの移植時からの全投与期間を通して、１日につき該ステント上の全用量のパクリタキセルの１％という最小放出速度で放出されるよう調整されたものである。
【００１２】
ステント設置という医療的な介入を伴う再狭窄レベル抑制方法は、制御され、延長され、実質的に直線的な薬剤放出プロファイルでの、該ステントから、処置を必要とする血管組織への、ある用量の抗再狭窄剤もしくは薬剤の連続的投与を含んでいる。処置を必要とする該血管組織は、動脈組織、特に冠状動脈組織であることが見込まれる。実質的に直線的で延長された放出方法は、与えられた用量の抗再狭窄剤の投与の治療面での有効性を増大させ、副作用を減少させる。
【００１３】
本明細書において詳細に記載される１例では、該治療剤もしくは薬剤が放出前に、該ステント本体中のリザーバー中に含有されるようにされる。該リザーバーに関する例では、該薬剤、ポリマー材料、および任意に該薬剤の放出を律する添加剤から構成される薬剤供給マトリックス中の該ステント中の該リザーバー内に保たれるようにされる。好ましくは、該ポリマー材料は生体再吸収性ポリマーである。
【００１４】
本明細書において使用される場合、以下の用語は以下の意味を持つ。
【００１５】
用語「薬剤」および「治療剤」は互換的に使用され、生体へと供給されて、通常は有益な所望の効果を生み出す如何なる治療活性物質のことも言う。
【００１６】
用語「マトリックス」または「生体相容性マトリックス」は互換的に使用され、媒体または材料のことを言い、これは被験体における移植時に、該マトリックスの拒絶という結果に至るのに充分な障害性応答を惹起しないものである。該マトリックスは、治療剤を含有するかもしくは包んでもよく、および／または、体内への該治療剤の放出を調節するものでもよい。マトリックスはまた、支持性、構造的統合性、または構造的障壁を単に提供するだけでよい媒体でもある。該マトリックスは、ポリマー性、非ポリマー性、疎水性、親水性、親油性、両親媒性、および同様のものであってもよい。該マトリックスは、生体再吸収性または生体非再吸収性であってもよい。
【００１７】
用語「生体再吸収性」とは、本明細書において定義されるようなマトリックスのことを言い、これは、生理学的環境との相互作用時に、化学的もしくは物理的プロセスにより、壊され得るものである。該マトリックスは、受食もしくは溶解し得る。生体再吸収性マトリックスは、薬剤供給（ドラッグデリバリー）のような、体内での一時的な機能を与え、次いで、数分〜数年、好ましくは１年未満の期間に亘って、代謝可能もしくは排泄可能である成分へと分解もしくは壊されるが、一方で同期間中、如何なる構造的統合性要件をも維持する。
【００１８】
用語「開口部」は、貫通している開口部および陥没両方を包含する。
【００１９】
用語「医薬的に許容可能」とは、宿主もしくは患者に対して毒性でなく、治療剤の安定性を維持するのに適切であるという特徴のことを言い、標的細胞もしくは組織への該治療剤の供給を可能にする。
【００２０】
用語「ポリマー」とは、２つ以上の繰り返し単位、いわゆる単量体（モノマー）の化学的結合から形成される分子のことを言う。従って、該用語「ポリマー」内には、例えば、ダイマー（２量体）、トリマー（３量体）、およびオリゴマーが包含されてよい。該ポリマーは、合成品、天然起源、または半合成品であってもよい。その好ましい形態では、用語「ポリマー」は、約３，０００より大きく、好ましくは約１０，０００より大きく、約１０，０００，０００未満、好ましくは約１，０００，０００未満、より好ましくは約２００，０００未満であるＭｗを典型的に持つ分子を言う。ポリマーの例は、ポリ乳酸（ＰＬＬＡもしくはＤＬＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸＋グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸＋カプロラクトンのようなポリ−α−ヒドロキシ酸エステル；ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−ラクチド＋グリコリド）ポリマー（ＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡおよびＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ−ブロック−ＰＥＯ）；ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシド、ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド−ブロック−エチレンオキシド）；ポリビニルピロリドン；ポリオルトエステル；ポリヒアルロン酸、ポリ（グルコース）、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルのような置換シクロデキストリンのような多糖類および多糖類誘導体；ポリペプチド、および、ポリリジン、ポリグルタミン酸、アルブミンのようなタンパク質；ポリ無水物；ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート、および同様のもののようなポリヒドロキシアルコノエートを包含するが、これらに限定されない。
【００２１】
方向を有する供給に関しての用語「まず」とは、血管へと与えられる治療剤全量の約５０％より多い量を言う。
【００２２】
用語「再狭窄」とは、血管形成術後の動脈の再狭窄を言い、ステント移植後の狭窄をも包含することがある。
【００２３】
用語「実質的に直線的な放出プロファイル」とは、当該放出が起こる間の時間に対して、放出され累積した薬剤のプロットにより定義される放出プロファイルを言い、ここで、このような放出プロファイルのプロットの１次最小平方根が、供給第１日の後のデータ収集時点について、０．９２より大きな相関係数ｒ２（最小平方回帰線の相関係数の２乗）を持つ。実質的に直線的な放出プロファイルは、投与期間に亘って一様な速度での予定された用量の薬剤放出を可能にする点において、臨床的に有意義である。この制御された放出は、特定薬剤に関しての毒性／治療ウィンドウ（領域）内に留まることにつき本質的たり得る。
【００２４】
図１は、ステント１０の形態の移植可能な医療装置の１例を例示するものである。図２は、図１のステントの１部分の拡大平面図であり、延性ヒンジ２０により相互接続される支柱１２を包含するステント構造の１例を例示するものである。支柱１２は開口部１４を包含し、これは、治療剤を含有する非変形開口部であり得る。非変形開口部を持つステント構造の１例が、米国特許第６，５６２，０６５号明細書に示され、その全体が本明細書において援用される。
【００２５】
本発明の移植可能な医療装置は、その移植可能な本体へと固定されたマトリックスから、少なくとも１つの治療剤を放出するよう形状付けられる。該ポリマーマトリックス中の該治療剤の分布が直接、該マトリックスからの該治療剤の溶出速度を制御するよう、該マトリックスが形成される。
【００２６】
１実施形態において、該マトリックスはポリマー材料であり、これはバインダーもしくはキャリアーとして作用し、該ステント中もしくは上に該治療剤を保ち、および／または、該ステントからの該治療剤の放出を調節する。該ポリマー材料は、生体再吸収性もしくは生体非再吸収性材料たり得る。
【００２７】
該治療剤を含有するマトリックスは、種々の形状の該ステント中もしくは該ステント表面上に配置され得、これは、該治療剤のリザーバーとして、開口部、穴、もしくは凹表面のような、該ステントにより画定されるか、または、該ステント構造の表面全体もしくは１部分中もしくは上に配置される内部容積を包含する。該治療剤マトリックスが、該ステントの支柱構造中の開口部内に配置されてリザーバーを形成する場合、該開口部は、該治療剤を含有するマトリックスにより、部分的もしくは完全に満たされてよい。
【００２８】
図３は、ステント１０の１支柱および血管１００の横断面であり、血管壁に隣接して配置された開口部１４の１例を例示し、血管壁側表面２６が該血管壁にはり付き、血管側表面２４が該血管壁側表面に相対する。図３の開口部１４は、該マトリックス中「○」により例示される治療剤を有するマトリックス４０を含有する。ステント開口部１４の血管側２４は、障壁層３０と共に与えられる。障壁層３０は、該治療剤を含有するマトリックス４０よりもゆっくり受食され、このため該治療剤が、該ステントの血管壁側２６へとまず供給されるようにされる。マトリックス４０および該治療剤は、プログラム化可能な様式で配置され、望ましい放出速度および投与期間を達成し、以下に更に詳細に記載される。図３の例において見られるように、治療剤（○）の濃度は、ステント１０の血管側２４において最高であり、該ステントの血管壁側２６において最低である。該薬剤が該マトリックス内に精密に配置され得るこの形状は、その放出速度および投与期間が特定の適用へと選択されプログラム化されるようにするものである。該薬剤が該開口部中の該マトリックス内に精密に配置され得る本方法は段階的沈着プロセスであり、２００４年２月１１日出願の米国特許出願第１０，７７７，２８３号に更に記載され、本明細書において援用される。
【００２９】
図４は、マトリックスおよび治療剤を含有するステント１０中の開口部１４のもう１つ別の例の横断面である。図４の開口部１４は、該マトリックス中「○」により例示される治療剤を有するマトリックスを含有する。ステント開口部１４の１／４〜３／４血管寄りに位置する部分のマトリックス５０が抗再狭窄剤を有さないマトリックスを包含する一方、該ステント開口部の１／４〜３／４血管壁寄りに位置する部分のマトリックス６０が抗再狭窄剤を有するマトリックスを包含する。好ましくは、抗再狭窄剤を有するマトリックス６０が、該ステント開口部の血管壁から約１／２において位置される。該ステントの血管壁側２６により近く位置される抗再狭窄剤を有する配置は、前記したような障壁層があってもなくても、該抗再狭窄剤のまず血管壁側への方向付けられた供給を達成させる。マトリックスの部分５０と、マトリックスおよび抗再狭窄剤の部分６０とは、プログラム化可能な様式で配置され、望ましい放出速度および投与期間を達成し、以下に更に詳細に記載される。図４から分かるように、該治療剤（○）の濃度は、ステント１０中央において最高であり、該ステントの血管壁側２６においてより低く、最小の開始初期放出をもって、実質的に直線的な放出速度を達成する。
【００３０】
該マトリックスおよび治療剤の数多くの他の有用な配置が形成され得、本明細書において記載される実質的に直線的な放出、延長された放出、および実質的に完全な放出を達成する。該マトリックスの各領域は、１領域からその次の領域へと同一もしくは異なる割合で、１種以上の治療剤を包含してよい。該マトリックスは、固体、有孔性、または他の薬剤もしくは賦形剤により満たされてもよい。該治療剤は、該マトリックスの異なる領域において、均一に配置されるかもしくは不均一に配置されてよい。
【００３１】
図５は、延長された直線的薬剤放出プロファイルの３つの例を例示し、これらは、第１日における僅かな薬剤の初期放出、次いで、該ステント上に充填された全薬剤が放出されるまで、実質的に直線的な延長された放出により、特徴付けられる。好ましくは、投与第１日における初期放出は、充填された全薬剤の２５％未満とされる。これらの例では、放出される薬剤はパクリタキセルであり、これは、該ステント血管壁側への方向付けられた供給のために、ＰＬＧＡマトリックス中に充填される。該薬剤の放出速度は、該マトリックスの異なる領域中に、異なる濃度の薬剤を与えることにより、プログラム化される。
【００３２】
パクリタキセルのような、ある用量の抗再狭窄剤を投与する方法は、第１日に、該ステント中へと充填された治療剤の合計量の２〜２５％を供給し、次いで、２０〜４５日で、充填された該薬剤の合計９５％を、実質的に直線的な方式で供給することを包含し得る。第１日の放出後、延長された実質的に直線的な薬剤放出速度は、１日につき１％より大きい範囲中とされ、好ましくは、１日につき充填された薬剤全用量の約１．５％〜約５％、より好ましくは、実質的に直線的な該放出速度が、１日につき充填された全薬剤の約２％〜約４％の範囲中にある。
【００３３】
薬剤もしくは治療剤のための放出プロファイルは、図４に示されるように、「放出された薬剤の累積」対「該放出が起こる間の時間」のプロットにより、定義され得る。「実質的に直線的な放出プロファイル」により、このような放出プロファイルプロットの１次最小平方根が、供給第１日後のデータ（収集）時点について、０．９２よりも大きな相関係数値ｒ２を持つことが意味される。好ましい１実施形態によっては、パクリタキセルのような抗再狭窄剤が、実質的に直線的な放出速度で放出され、ここでｒ２は、供給第１日後０．９５よりも大きく、充填された全薬剤の２５％未満が、第１日中に供給される。
【００３４】
本発明の方法により供給される抗再狭窄剤がパクリタキセルである場合、供給される（そして充填される）全量は、好ましくは２μｇ〜５０μｇである。好ましい１実施形態では、供給されるパクリタキセル量は、第１日において約０．１μｇ〜約１５μｇとされ、より好ましくは約０．３μｇ〜約９μｇとされる。第１日後、該パクリタキセルは、最低限２１日間、１日につき約０．０２５μｇ〜約２．５μｇ、好ましくは１日につき約０．２５μｇ〜約２μｇの速度で、実質的に直線的な方式で供給される。全パクリタキセルが該ステントから、６０日未満で放出されると見込まれる。該ステント上へと充填され、処置を必要としている組織中へと放出されるパクリタキセルの合計量は、好ましくは約１．５μｇ〜約７５μｇの範囲中、より好ましくは約３μｇ〜約３０μｇの範囲中、更に好ましくは約１０μｇの範囲中にある。パクリタキセルに関する上記放出速度は、１７ｍｍの長さ拡大した直径の、３．０ｍｍ寸法の平均的なステントに関して与えられている。この平均的な１７ｍｍステントに関して、その放出速度は、好ましくは１日につき約０．１μｇ〜約０．５μｇである。初期の指数は、僅かに高い用量（つまり、１日につき約０．５μｇ〜約１．５μｇ）が、糖尿病のようなある種のクラス（分類）の患者に関しては有利たり得ることを示す。
【００３５】
他の寸法のステントは、同様な薬剤充填密度に基づき、同様なそれぞれの割合で、合計での薬剤の充填量を含有するようにされる。１例では、第１日後の１日につき放出されるパクリタキセル量が、約０．０００３〜約０．０３μｇ／ｍｍ２組織表面積、好ましくは約０．０００３〜約０．０１μｇ／ｍｍ２組織表面積である。もう１つ別の例では、第１日後の１日につき放出されるパクリタキセル量が、１日につき約０．００１〜約０．２μｇ／ｍｍステント長である。
【００３６】
本発明の方法は好ましくは結果的に、１８０日以内に、好ましくは６０日以内に、最も好ましくは３５日以内に、該ステント上へと充填された実質的に全ての薬剤の持続した放出を与えることとなる。
【００３７】
抗再狭窄剤がパクリタキセルである場合、該ステント上へと充填された少なくとも５０％のパクリタキセルが好ましくは放出され、５０％以下の量が放出され得ない。放出され得ないパクリタキセルは、前記ポリマーマトリックス中に封鎖されるパクリタキセルであり、１８０日以内に生理学的条件下に放出されないようにする。好ましくは、充填された８０％より多いパクリタキセルが、１８０日以内に放出されるようにされ、より好ましくは、全パクリタキセルが放出されるようにされる。
【００３８】
好ましい１実施形態では、治療剤が、本ステント中のポリマーマトリックスリザーバーから供給されるようにされ、ここで該ポリマーは、生体再吸収性ポリマーである。生体再吸収性ポリマーの場合、全ポリマーマトリックスが再吸収される前に、好ましくは全薬剤が本ステントから溶出される。典型的には全ポリマー薬剤供給マトリックスが、１４日〜１年、より好ましくは３０日〜９０日で、生体再吸収されるようにされる。
【００３９】
前記した実質的に直線的な延長された薬剤供給プロファイルおよび図５に示される例が、０オーダーの放出プロファイルとなり得、または、薬剤供給第２日後に、０オーダーの放出プロファイルとなり得る。
【００４０】
図５に示される放出プロファイルのような、抗再狭窄剤であるパクリタキセルのより長く一定もしくは実質的に直線的な放出が結果的に、同一用量のより急速な放出よりも、ステント中でのより少ない間質新生増殖を与えることが、臨床試験において示されている。抗再狭窄剤の、実質的に直線的な延長された放出である本方法は、与えられた用量の治療剤投与の治療効果を増大させ、副作用を減少させる。
【００４１】
７カ国に亘る９地域の１９１人の患者による多中心的研究が、異なる速度および用量で供給されるパクリタキセルの安全性および効能を比較した。この試験に参加した患者は、用量、薬剤放出速度（速い、中庸、遅い）、ならびに方向性（動脈壁側のみへの薬剤放出ｖｓ該動脈壁側および血管（動脈）側両方への放出）により変動する、パクリタキセルの異なる６種の処方を受け取った。これらの用量には、図５に挙げられる１０μｇ／３０日および３０μｇ／３０日の用量が包含された。該１０μｇ用量には３９人の患者、該３０μｇ用量には３０人の患者がいた。その平均年齢は５９．１＋９．２歳であり、これらの患者の７０％が男性であった。
【００４２】
４ヶ月の追跡において、全６処方とも安全であると決定され、心臓での主要な有害現象（ＭＡＣＥ）の全体での割合は５．２％であった。１０μｇを受け取った３９人の患者のグループでは、血管壁へとゆっくり放出する（３０日）処方が供給され、ＭＡＣＥは０であった。この処方では、ステント中での２元（binary）再狭窄の割合は０％であり、血管内超音波（ＩＶＵＳ）により求められたステント中での血管造影の後発的な消失は０．３８ｍｍおよび７．７容積％梗塞であった。加えて、このグループに関しての標的病巣における再灌流（ＴＬＲ）割合は０％であり、標的血管における再灌流（ＴＶＲ）割合は２．６％であった。比較すると、血管壁へと供給される１０μｇの速い放出の（１０日）処方を受け取ったもう１つ別のグループでは、ステント中での再狭窄割合が３．６％であり、ステント中での血管造影の後発的な消失は０．６７ｍｍであり、ＩＶＵＳにより、１７．３容積％梗塞であった。これらの結果は、薬剤放出速度が処置結果に影響を持っていること、３０日に亘る延長された放出が同一用量の１０日間での放出よりもより良い結果を示すことを、指し示すものである。
【００４３】
３０μｇを受け取った３０人の患者のグループでは、血管壁へとゆっくり放出される（３０日）処方が供給され、第３０日〜４ヶ月の期間中、やはりＭＡＣＥは０であった。この処方では、ステント中での２元再狭窄の割合は７．４％であり、血管内超音波（ＩＶＵＳ）により求められたステント中での血管造影の後発的な消失は０．３７ｍｍおよび５．１容積％梗塞であった。加えて、このグループに関しての標的病巣における再灌流（ＴＬＲ）割合は０％であり、標的血管における再灌流（ＴＶＲ）割合は３．３％であった。
【００４４】
治療剤
再狭窄の処置に関して本発明が記載されてきたが、他の治療剤が、急性心筋梗塞、血栓形成のような他の病状の処置用、または、危急の血小板止血用に記述される放出プロファイルで供給されてよい。
【００４５】
本発明は、タキソール、ラパマイシン、他のリムス（limus）薬剤、クラドリビン、コルチシン、ビンカアルカロイド、ヘパリン、ヒルジン、およびこれらの誘導体を包含する抗再狭窄剤、ならびに、他の細胞毒もしくは細胞増殖抑制剤、微小管安定化剤、および微小管阻害剤の供給に関する。抗再狭窄剤がまず、本明細書において記載されたが、本発明はまた、単独もしくは抗再狭窄剤と組み合わせて、他の治療剤を供給するのに使用されてもよい。
【００４６】
本発明と共に使用されるための他の治療剤は、例えば、小分子、ペプチド、リポタンパク、ポリペプチド、ポリペプチドをコード化するポリヌクレオチド、脂質、タンパク薬剤、タンパクと共役した薬剤、酵素、オリゴヌクレオチドおよびこれらの誘導体、リボザイム、他の遺伝子材料、細胞、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウィルス、バクテリア、内皮細胞、幹細胞のような真核細胞、ＡＣＥ阻害剤、モノサイト（単球）／マクロファージ（巨食球）、ならびに血管平滑筋細胞の形態を採ってもよい。このような治療剤は、単独もしくはお互いと種々組み合わされて、使用され得る。例えば、抗炎症剤が抗増殖剤と組み合わされて使用されてよく、該抗増殖剤に対する組織の反応を緩和する。該治療剤はまた、プロドラッグでもよく、これは、宿主への投与時に、所望の薬剤へと代謝して行く。加えて、治療剤は、前記マトリックス中へと取り込まれる前に、マイクロカプセル、微小球、微小泡、リポゾーム、ニオゾーム、エマルション、分散体、もしくは同様なものとして、予め処方されてもよい。治療剤はまた、放射性同位元素、あるいは、光もしくは超音波エネルギーのような他の何らかの形態のエネルギーにより、または、全身投与され得る他の循環分子により活性化される治療剤であってもよい。
【００４７】
治療剤の例示的なクラス（分類）は、抗増殖剤、抗トロンビン剤（つまり、血栓溶解剤）、免疫抑制剤、抗脂質剤、抗炎症剤、抗代謝剤を包含する抗新生物剤、抗血小板剤、血管新生剤、抗血管新生剤、ビタミン、抗有糸分裂剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、ＮＯドナー（供与体）、酸化窒素（ＮＯ）放出刺激剤、抗狭窄剤、血管活性剤、内皮成長因子、βブロッカー、ホルモン、スタチン、インシュリン成長因子、抗酸化剤、膜安定化剤、カルシウムアンタゴニスト（つまり、カルシウムチャネルアンタゴニスト）、レチノイド、抗マクロファージ物質、抗リンパ球剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、免疫調節剤、アンジオテンシン（アンギオテンシン）変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗白血球剤、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）および誘導体、細胞インシュリン感受性剤、プロスタグランジンおよび誘導体、抗ＴＮＦ化合物、高血圧用薬剤、タンパクキナーゼ（カイネース）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、心臓保護剤、ペチドース阻害剤（糖代謝を上昇）、エンドセリン受容体アゴニスト、インターロイキン−６アンタゴニスト、抗再狭窄剤、ならびに他の諸々の化合物を包含する。
【００４８】
抗増殖剤は、限定することなく、シロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシンＤ、ラパマイシン、およびシクロスポリンを包含する。
【００４９】
抗トロンビン剤は、限定することなく、ヘパリン、プラスミノーゲン、α２−抗プラスミン、ストレプトキナーゼ、ビバリルジン、および組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ）を包含する。
【００５０】
免疫抑制剤は、限定することなく、シクロスポリン、ラパマイシンおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロルムス、エヴェロリムス、エトポシド、およびミトキサントロンを包含する。
【００５１】
抗脂質剤は、限定することなく、ＨＭＧ  ＣｏＡ  還元酵素阻害剤、ニコチン酸、プロブコール、およびフィブリン酸誘導体（例えば、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、およびベザフィブレート）を包含する。
【００５２】
抗炎症剤は、限定することなく、サリチル酸誘導体（例えば、アスピリン、インシュリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、dflunisal, サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジン）、パラアミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）、インドールおよびインデン酢酸（例えば、インドメタシン、スリンダック、およびエトドラック）、ヘテロアリール酢酸（例えば、トルメチン、ジクロフェナック、およびケトロラック）アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、およびオキサプロジン）、アントラニル酸（例えば、メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸）、エノール酸（例えば、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンタトラゾン）、アルカノン（例えば、ナブメトン）、糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニソロン、およびトリアムシノロン）、ピルフェニドン、ならびにトラニラストを包含する。
【００５３】
抗新生物剤は、限定することなく、ナイトロジェンマスタード（神経ガス、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル）、メチルニトロソウレア（例えば、ストレプトゾシン）、２−クロロエチルニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、およびクロロゾトシン）、アルカンスルホン酸（例えば、ブスルファン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、トリエチレンメラミン、チオテパ、およびアルトレタミン）、トリアジン（例えば、ダカルバジン）、葉酸類縁体（例えば、メトトレキセート）、ピリミジン類縁体（５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シトシンアラビノシド、５−アザシチジン、および２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、プリン類縁体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、クラドリビン、およびエリスロヒドロキシノニルアデニン）、抗有糸分裂薬（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピポドフィルロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、およびミトマイシン（マイトマイシン））、フェノキソジオール、エトポシド、ならびに白金配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）を包含する。
【００５４】
抗血小板剤は、限定することなく、インシュリン、ジピリダモール、チロフィバン、エプチフィバチド、ａｂｃｉｘｉｍａｂ、およびチクロピジンを包含する。
【００５５】
血管形成剤は、限定することなく、リン脂質、セラミド、セレブロシド、中性脂肪、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、レシチン、スフィンゴシド、アンジオテンシンの断片、ニコチン、ピルビン酸チオールエステル、ピルビン酸グリセロールエステル、ピルビン酸ジヒドロキシアセトンエステル、およびモノブチリンを包含する。
【００５６】
抗血管形成剤は、限定することなく、エンドスタチン、アンジオスタチン、フマジリン、およびオヴァリシンを包含する。
【００５７】
ビタミンは、限定することなく、水溶性ビタミン（例えば、チアミン、ニコチン酸、ピリドキシン、およびアスコルビン酸）ならびに脂溶性ビタミン（例えば、レチナール、レチノイン酸、レチナールアルデヒド、フィトナジオン、メナキノン、メナジオン、およびα−トコフェロール）を包含する。
【００５８】
抗有糸分裂剤は、限定することなく、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピポドフィルロトキシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、およびマイトマイシン（ミトマイシン）を包含する。
【００５９】
メタロプロテアーゼは、限定することなく、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、およびＳｍａＰＩを包含する。
【００６０】
ＮＯドナーは、限定することなく、Ｌ−アルギニン、亜硝酸アミル、三硝酸グリセリル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、ジアゼニウムジオレート、Ｓ−ニトロソチオール、および浸透圧オキサトリアゾール誘導体を包含する。
【００６１】
ＮＯ放出刺激剤は、限定することなく、アデノシンを包含する。
【００６２】
抗梗塞剤は、限定することなく、コラゲナーゼおよびハロフジノンを包含する。
【００６３】
血管活性剤は、限定することなく、酸化窒素、アデノシン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ヒドララジン、フェントラミン、メトキサミン、メタラミノール、エフェドリン、トラパジル、ジピリダモール、血管活性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、アルギニン、およびバソプレッシンを包含する。
【００６４】
内皮成長因子は、限定することなく、ＶＥＧＦ−１２１およびＶＥＧ−１６５を包含するＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２を包含するＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、ならびにＡｎｇ１（アンジオポエチン１）を包含する。
【００６５】
βブロッカーは、限定することなく、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、およびアセブトロールを包含する。
【００６６】
ホルモンは、限定することなく、プロゲスチン、インシュリン、エストロゲン類、ならびにエストラジオール類（例えば、エストラジオール、エストラジオールヴァレレート、エストラジオールシピオネート、エチニルエストラジオール、メストラノール、キネストロール、エストロンド、硫酸エストロン、およびエキリン）を包含する。
【００６７】
スタチンは、限定することなく、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、およびフルバスタチンを包含する。
【００６８】
インシュリン成長因子は、限定することなく、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を包含する。
【００６９】
抗酸化剤は、限定することなく、ビタミンＡ、カロテノイド、およびビタミンＥを包含する。
【００７０】
膜安定化剤は、限定することなく、プロプラノロール、アセブトロール、ラベタロール、オキシプレノロール、ピンドロール、およびアルプレノロールを包含する。
【００７１】
カルシウムアンタゴニストは、限定することなく、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、およびベラパミルを包含する。
【００７２】
レチノイドは、限定することなく、全てトランス体のレチノール、全てトランス体の１４−ヒドロキシレトロレチノール、全てトランス体のレチナール、全てトランス体のレチノイン酸、全てトランス体の３，４−ジデヒドロレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、１１−シスレチナール、１３−シスレチナール、および１３−シスレチノイン酸を包含する。
【００７３】
抗マクロファージ物質は、限定することなく、ＮＯドナーを包含する。
【００７４】
抗白血球剤は、限定することなく、２−ＣｄＡ，ＩＬ−１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８モノクローナル抗体、ＶＣＡＭに対するモノクローナル抗体、ＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、および亜鉛プロトポルフィリンを包含する。
【００７５】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、限定することなく、Ｃｏｘ−１阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＶＩＯＸＸ（登録商標））を包含する。
【００７６】
免疫調節剤は、限定することなく、免疫抑制剤（上記参照）および免疫刺激剤（例えば、レヴァミゾール、イソプリノシン、インターフェロンα、およびインターロイキン−２）を包含する。
【００７７】
ＡＣＥ阻害剤は、限定することなく、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リジノプリル、キナプリル、ラミプリル、およびスピラプリルを包含する。
【００７８】
細胞インシュリン感受性剤は、限定することなく、グリタゾン、Ｐ  ｐａｒ  アゴニスト、およびメトフォルミンを包含する。
【００７９】
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、限定することなく、resten-NG を包含する。
【００８０】
心臓保護剤は、限定することなく、ＶＩＰ、下垂体アデニル酸環化酵素活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ａｐｏＡ−Ｉミラノ、アムロジピン、ニコランジル、シロスタキソン（cilostaxone）、およびチエノピリジンを包含する。
【００８１】
ペチドース阻害剤は、限定することなく、オムニパトリラートを包含する。
【００８２】
抗再狭窄剤は、限定することなく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン、エポチロン（epothilone）、パクリタキセル、およびパクリタキセル誘導体（例えば、ドセタキセル）を包含する。
【００８３】
諸々の化合物は、限定することなく、アジポネクチンを包含する。
【００８４】
本発明がその好ましい実施形態に言及して詳細に記載されてきたが、当業者には、本発明から逸脱することなく、種々の変更および修飾がなされ得、等価なもの（均等物）が用いられることは、明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
本発明が今から、添付図面に例示される好ましい実施形態に言及しながらより詳細に記載され、ここで、同様な要素は同様な参照番号を持っている。
【図１】図１は、本発明によるステントの１例の俯瞰図である。
【図２】図２は、図１のステントの１部分の側面図である。
【図３】図３は、治療剤と障壁層とを有するマトリックスを示す、ステント中の開口部の例の横断面図である。
【図４】図４は、治療剤を有するマトリックスを示す、ステント中の開口部のもう１つ別の例の横断面図である。
【図５】図５は、３つの異なる実質的に直線的な放出プロファイルについての、ステントからのパクリタキセルの累積放出のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
2007501095.tif 000008