(57)【要約】  高コレステロール血症の治療に有効な４−ビアリーリル−１−フェニルアゼチジン−２−オンを開示する。前記化合物は、一般式（Ｉ）の化合物であり、式（ＩＩ）はアリール又はヘテロアリール残基を表し、Ａｒはアリール残基を表し、Ｕは２〜５の原子鎖を表し、前記Ｒは置換基を表す。2007520453.tif 000240
2007520453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2007520453.tif 000193
（式中、
2007520453.tif 000194
は、アリール又はヘテロアリール残基を表し；
Ａｒは、アリール残基を表し；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３又は４個の残基を表し；
Ｒ５ｇは、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択されてＡｒについた１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｕは、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキレン基であり、ここで、１個以上の−ＣＨ２−は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＮＨ−、ＣＨＦ、ＣＦ２、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−低級アシル）−、−ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＰＯ３Ｈ２）−、−ＣＨ（ＯＢ（ＯＨ）２）−、又は−ＮＯＨ−から選択される基で置き換えてもよいが；
但し、
（１）Ｒ４及びＲ５ｇのいずれも−ＯＨ、アミノ基、低級アルキル基、Ｏ−低級アルキル、アルコキシカルボニル基、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ３Ｈ２又は−ＳＯ３Ｈを含まない場合、Ｒ５ｇは−ＣＮ；２，５−ジメトキシ基；２，６−ジメトキシ基又はハロゲン原子であることができず；
（２）
2007520453.tif 000195
が２，５−チエニル残基を表す場合、Ｒ５ｇは２−ヒドロキシ基であることはできず；
（３）Ｕにおいて隣接する−ＣＨ２−残基を、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−Ｏ−で置き換えることはできず；及び
（４）Ｕにおいて−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−及び−ＮＨ−残基は、１個の炭素原子によってのみ隔てられることはできない）
で表される化合物。
【請求項２】
一般式
【化２】
2007520453.tif 000196
（式中、
2007520453.tif 000197
は、アリール又はヘテロアリール残基を表し；
Ａｒは、アリール残基を表し；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３又は４個の残基を表し；
Ｒ５ｇは、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択されてＡｒについた１個から５個までの残基を表し；
Ｕａは、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキレン基であり、ここで、１個以上の−ＣＨ２−は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＮＨ−、ＣＨＦ、ＣＦ２、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−低級アシル）−、−ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＰＯ３Ｈ２）−、−ＣＨ（ＯＢ（ＯＨ）２）−、又は−ＮＯＨ−から選択される基で置き換えてもよいが；
但し、
（１）Ｒ４及びＲ５ｇのいずれも−ＯＨ、アミノ基、低級アルキル基、Ｏ−低級アルキル、アルコキシカルボニル基、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ３Ｈ２又は−ＳＯ３Ｈを含まない場合、Ｒ５ｇは−ＣＮ；２，５−ジメトキシ基；２，６−ジメトキシ基又はハロゲン原子であることができず；
（２）
2007520453.tif 000198
が２，５−チエニル残基を表す場合、Ｒ５ｇは２−ヒドロキシ基であることはできず；
（３）Ｕａにおいて隣接する−ＣＨ２−残基を、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−Ｏ−で置き換えることはできず；及び
（４）Ｕａにおいて−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−及び−ＮＨ−残基は、１個の炭素原子によってのみ隔てられることはできず；
（５）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−において鎖列の左端がアゼチジノン環に付く点であり鎖列の右端がフェニル環に付く点である場合、Ｕａは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であることができない）
で表される化合物。
【請求項３】
一般式
【化３】
2007520453.tif 000199
（式中、
2007520453.tif 000200
は、アリール又はヘテロアリール残基を表し；
Ａｒは、アリール残基を表し；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｒ４ｆは、−ＯＨ、−ＳＨ又はＢ（ＯＨ）２であり；
Ｒ５ｈは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択されてＡｒについた１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｕは、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキレン基であり、ここで、１個以上の−ＣＨ２−は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＮＨ−、ＣＨＦ、ＣＦ２、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−低級アシル）−、−ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＰＯ３Ｈ２）−、−ＣＨ（ＯＢ（ＯＨ）２）−、又は−ＮＯＨ−から選択される基で置き換えてもよいが；
但し、
（１）Ｕにおいて隣接する−ＣＨ２−残基を、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−Ｏ−で置き換えることはできず；
（２）Ｕにおいて−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−及び−ＮＨ−残基が、１個の炭素原子によってのみ隔てられることはできない）
で表される化合物。
【請求項４】
Ｕａが、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）−及び−（ＣＨ２）４−から選択され、ここで、鎖列の左端はアゼチジノン環に付く点であり、鎖列の右端はフェニル環に付く点である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｕが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）−及び−（ＣＨ２）４−から選択され、ここで、鎖列の左端はアゼチジノン環に付く点であり、鎖列の右端はフェニル環に付く点である請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｕが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が１又は２個の残基を表し；
Ｒ２が１又は２個の残基を表し；
Ｒ４が１又は２個の残基を表し；及び
Ｒ５が１又は２個の残基を表す
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が１個の残基を表し；
Ｒ２が１個の残基を表し；
Ｒ４が１個の残基を表し；及び
Ｒ５が１個の残基を表す
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
一般式
【化４】
2007520453.tif 000201
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、グアニジノ基、ジアルキルグアニジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１又は２個の残基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３又は４個の残基を表し；
Ｒ５ｆは、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド、糖カルバメート及び−Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８Ｘ−から独立に選択される１個から５個までの残基を表し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基であるか又はＲ７と５〜７員環を形成し；
Ｒ７は、アルキル基であるか又はＲ６と５〜７員環を形成し；
Ｒ８は、アルキル基であるか又はＲ６若しくはＲ７と一緒に第二の５〜７員環を形成し；及び
Ｘはアニオンである）
で表される化合物。
【請求項１０】
一般式
【化５】
2007520453.tif 000202
（式中、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａのうちの一つは−Ｑ−Ａ−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ｘ−であり、
及びＲ１ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａのうちの他の二つは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択され；
Ｑは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−及び−ＮＨＣＯＯ−から選択され；
Ａは、Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素基、置換した炭素数２〜２０のアルキル基、置換したアリール基、置換したアリールアルキル基、及び炭素数４〜５０のオキサアルキル基であり；Ｑが直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である場合、Ａは更にメチレン基であってもよく；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基であるか又はＡ若しくはＲ１０と５〜７員環を形成し；
Ｒ１０は、アルキル基であるか、Ａと二重結合を形成するか、又はＲ９と５〜７員環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル基であるか又はＲ１０若しくはＲ９と一緒に第二の５〜７員環を形成し；及び
Ｘはアニオンである）
で表される化合物。
【請求項１１】
一般式
【化６】
2007520453.tif 000203
（式中、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂのうちの一つはＲ１２であり、Ｒ１ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂのうちの他の二つは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド、及び糖カルバメートから独立に選択され；
Ｒ６ａはＣ１〜Ｃ２０炭化水素基であり；
Ｒ７ａはアルキル基であり；
Ｒ８ａはアルキル基であり；
Ｒ１２は（Ｃ０〜Ｃ３０）アルキレン−Ｇｎであり、ここで、前記アルキレン中の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（アルキルフェニル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｎ＋（フェニル）２−、−Ｎ＋（アルキルフェニル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、フェニレン基又は−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）アルキレンＣＯＯＨ］−で置き換えてもよく；
Ｇは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）ＮＨ２、ポリオール、糖、グルクロニド、糖カルバメート、−Ｎ＋Ｒ６ａＲ７ａＲ８ａＸ−及び単環式若しくは二環式トリアルキルアンモニウムアルキル残基から選択され；
ｎは１、２、３、４又は５であり、及び
Ｘはアニオンである）
で表される化合物。
【請求項１２】
一般式
【化７】
2007520453.tif 000204
（式中、
Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、グアニジノ基、ジアルキルグアニジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、グルクロニド、及び糖カルバメートから独立に選択される１又は２個の残基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択され；
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、グルクロニド、及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３又は４個の残基を表し；
Ｒ５ｆは、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド、糖カルバメート及び−Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８Ｘ−から独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基であるか又はＲ７と５〜７員環を形成し；
Ｒ７は、アルキル基であるか又はＲ６と５〜７員環を形成し；
Ｒ８は、アルキル基であるか又はＲ６若しくはＲ７と一緒に第二の５〜７員環を形成し；及び
Ｘはアニオンである）
で表される化合物。
【請求項１３】
一般式
【化８】
2007520453.tif 000205
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ４ａは各々、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択され；
Ｒ５ｃは−Ｑ−Ａ−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ｘ−であり；
Ｑは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−及び−ＮＨＣＯＯ−から選択され；
Ａは、Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素基、置換した炭素数２〜２０のアルキル基、置換したアリール基、置換したアリールアルキル基、及び炭素数４〜５０のオキサアルキル基であり；及び、Ｑが直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である場合、Ａは更にメチレン基であってもよく；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基であるか又はＡ若しくはＲ１０と５〜７員環を形成し；
Ｒ１０は、アルキル基であるか、Ａと二重結合を形成するか、又はＲ９と５〜７員環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル基であるか又はＲ１０若しくはＲ９と一緒に第二の５〜７員環を形成し；及び
Ｘはアニオンである）
で表される化合物。
【請求項１４】
一般式
【化９】
2007520453.tif 000206
（式中、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択され；
Ｒ１ｄ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄのうちの一つはＲ１２ａであり、Ｒ１ｄ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄのうちの他の二つは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基及びＲ１２ａから独立に選択され；
Ｒ６ａはＣ１〜Ｃ２０炭化水素基であり；
Ｒ７ａはアルキル基であり；
Ｒ８ａはアルキル基であり；
Ｒ１２ａは、
【化１０】
2007520453.tif 000207
であるか、又は、Ｒ５ｄがＲ１２ａである場合、Ｒ１２ａは更に（Ｃ０〜Ｃ３０）アルキレン−Ｇｎであってもよく、ここで、前記アルキレン中の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（アルキルフェニル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｎ＋（フェニル）２−、−Ｎ＋（アルキルフェニル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、フェニレン基又は−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）アルキレンＣＯＯＨ］−で置き換えてもよく；
Ｇは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）ＮＨ２、ポリオール、糖、グルクロニド、糖カルバメート、−Ｎ＋Ｒ６ａＲ７ａＲ８ａＸ−及び単環式若しくは二環式トリアルキルアンモニウムアルキル残基から選択され；
Ｒ１３は、直接結合、−Ｃ＝Ｃ−、−ＯＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨＯＨ−から選択され；
Ｒ１４は、−ＯＨ及び−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキル及び−ＣＯＯアルキルから選択され；
ｊは１、２、３、４又は５であり；
ｋは０、１、２、３、４又は５であり；
ｎは１、２、３、４又は５であり；及び
Ｘはアニオンである）
で表される化合物。
【請求項１５】
一般式
【化１１】
2007520453.tif 000208
（式中、
Ｒ１ｅ、Ｒ２ａ及びＲ４ｅは各々、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択され；
Ｒ５ｅは、
【化１２】
2007520453.tif 000209
及び（Ｃ０〜Ｃ３０）アルキレン−Ｇｎから選択され、ここで、前記アルキレン中の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（アルキルフェニル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｎ＋（フェニル）２−、−Ｎ＋（アルキルフェニル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、フェニレン基又は−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）アルキレンＣＯＯＨ］−で置き換えてもよく；
Ｇは、−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）ＮＨ２、ポリオール、糖、グルクロニド、糖カルバメート、−Ｎ＋Ｒ６ａＲ７ａＲ８ａＸ−及び単環式若しくは二環式トリアルキルアンモニウムアルキル残基から選択され；
Ｒ６ａはＣ１〜Ｃ２０炭化水素基であり；
Ｒ７ａはアルキル基であり；
Ｒ８ａはアルキル基であり；
Ｒ１３は、直接結合、−Ｃ＝Ｃ−、−ＯＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨＯＨ−から選択され；
Ｒ１４は、−ＯＨ及び−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキル及び−ＣＯＯアルキルから選択され；
ｊは１、２、３、４又は５であり；
ｋは０、１、２、３、４又は５であり；及び
Ｘはアニオンである）
で表される化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４がＨ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択される請求項１、２、４又は９〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１個が、糖、グルクロニド及び糖カルバメートから選択される請求項１〜４、９、１１又は１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１個が、ＳＯ３Ｈ及びＰＯ３Ｈ２から選択される請求項１〜４、９、１１又は１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が水素原子及びヒドロキシ基から選択される請求項９〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が水素原子である請求項１、２、４又は９〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４がＯＨである請求項１、２、４又は９〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ＣＦ３、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド基、カルボキシ基、ニトロ基、アセトアミド基、ジアルキルアミノ基、メチルチオ基、ビニル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、カルボキシメチル基、−ＰＯ３Ｈ２、メルカプト基、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアルキルアンモニウムカチオン、糖及びグルクロニドから選択される請求項１〜４又は９〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
一般式
【化１３】
2007520453.tif 000210
で表される請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
一般式
【化１４】
2007520453.tif 000211
で表される請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
一般式
【化１５】
2007520453.tif 000212
で表される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
一般式
【化１６】
2007520453.tif 000213
で表される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
一般式
【化１７】
2007520453.tif 000214
で表される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＨである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
一般式
【化１８】
2007520453.tif 000215
（式中、
Ｒ１ｉ及びＲ２ｉは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２Ｆから独立に選択され；
Ｒ４ｉは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、及びＳＨから選択され；及び
Ｒ５ｉは、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ及び糖から選択される）
で表される化合物。
【請求項３０】
一般式
【化１９】
2007520453.tif 000216
で表されるＲ５ｉが−ＯＨである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
一般式
【化２０】
2007520453.tif 000217
で表されるＲ５ｉが−ＳＯ３Ｈである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
一般式
【化２１】
2007520453.tif 000218
で表されるＲ５ｉが−ＰＯ３Ｈ２である請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
一般式
【化２２】
2007520453.tif 000219
で表されるＲ５ｉがＤ−グルシトールである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
一般式
【化２３】
2007520453.tif 000220
で表されるＲ５ｉが−ＯＨである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
一般式
【化２４】
2007520453.tif 000221
で表されるＲ５ｉが−ＳＯ３Ｈである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
一般式
【化２５】
2007520453.tif 000222
で表されるＲ５ｉが−ＰＯ３Ｈ２である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
一般式
【化２６】
2007520453.tif 000223
で表されるＲ５ｉがＤ−グルシトールである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
一般式
【化２７】
2007520453.tif 000224
で表されるＲ５ｉが−ＯＨである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
一般式
【化２８】
2007520453.tif 000225
で表されるＲ５ｉが−ＯＨである請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
一般式
【化２９】
2007520453.tif 000226
で表されるＲ５ｉが−ＳＯ３Ｈである請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
一般式
【化３０】
2007520453.tif 000227
で表されるＲ５ｉが−ＳＯ３Ｈである請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
一般式
【化３１】
2007520453.tif 000228
で表されるＲ５ｉが−ＰＯ３Ｈ２である請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
一般式
【化３２】
2007520453.tif 000229
で表されるＲ５ｉが−ＰＯ３Ｈ２である請求項３６に記載の化合物。
【請求項４４】
一般式
【化３３】
2007520453.tif 000230
で表されるＲ５ｉがＤ−グルシトールである請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
一般式
【化３４】
2007520453.tif 000231
で表されるＲ５ｉがＤ−グルシトールである請求項３７に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４ｉがＯＨである請求項２９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４ｉがアゼチジン環に対してオルト位にある請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５ｉがオルト置換基である請求項２９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５ｉがメタ置換基である請求項２９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５ｉがパラ置換基である請求項２９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１ｉ及びＲ２ｉがＨ、Ｃｌ及びＦから選択される請求項２９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１ｉがＨである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
糖がＤ−グルシトールである請求項２９に記載の化合物。
【請求項５４】
一般式
【化３５】
2007520453.tif 000232
で表される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１がＨ又は４−フルオロ基であり；
Ｒ２が４−フルオロ基であり；及び
Ｒ４がＨ又はヒドロキシ基である請求項１、２、３、又は２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５のうちの１個が−Ｑ−Ａ−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ｘ−であり、−Ｑ−Ａ−が（Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素基）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素）、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素）、−ＮＨＣＯ（Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素）、及び炭素数４〜２０のオキサアルキル基から選択されるものであり；Ｒ９が低級アルキル基若しくはベンジル基であり、並びにＲ１０及びＲ１１が低級アルキル基であるか、又はＲ９、Ｒ１０及びＲ１１がひとまとめになって、ジアザビシクロオクタン・クオート（ｑｕａｔ）：
【化３６】
2007520453.tif 000233
を形成するか、
若しくはＲ９、Ｒ１０及びＲ１１がひとまとめになって、キヌクリジニウム・クオート（ｑｕａｔ）：
【化３７】
2007520453.tif 000234
を形成するものである請求項１０又は１３に記載の化合物。
【請求項５７】
一般式
【化３８】
2007520453.tif 000235
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｒ３は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；及び
Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ＣＦ３、アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基から選択される）
で表される請求項１、２、９又は１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
一般式
【化３９】
2007520453.tif 000236
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｒ３は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；及び
Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ＣＦ３、アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基から選択される）
で表される請求項１、２、９又は１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
一般式
【化４０】
2007520453.tif 000237
で表される請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
一般式
【化４１】
2007520453.tif 000238
で表される請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１ｂがＲ１２であり；
Ｒ２ｂ及びＲ４ｂが、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｒ１２が（Ｃ６〜Ｃ２０）アルキレン−Ｇであり、ここで、前記アルキレン中の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ＝ＣＨ−で置き換えてもよく；及び
Ｇは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、ポリオール、及び糖から選択されるものである請求項１１に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５がＲ１２であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｒ１２が（Ｃ６〜Ｃ２０）アルキレン−Ｇであり、ここで、前記アルキレン中の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ＝ＣＨ−で置き換えてもよく；及び
Ｇは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、ポリオール、及び糖から選択されるものである請求項１１、１４又は１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
アゼチジン−２−オンの位置番号３及び４につく置換基がｃｉｓ相対配置にある請求項１〜４、８〜１５及び２９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
アゼチジン−２−オンの位置番号３及び４につく置換基がｔｒａｎｓ相対配置にある請求項１〜４、８〜１５及び２９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
アゼチジン−２−オンの位置番号３につく置換基がＲ絶対配置であり、アゼチジン−２−オンの位置番号４につく置換基がＳ絶対配置である請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｕが（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキレン基であり、ここで、１個以上の−ＣＨ２−を−ＣＨＯＨ−で置き換えるものである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
以下の化合物からなる群から選択される化合物：
（１）（１Ｒ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｌ−グルシトール、
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｌ−グルシトール、
（３）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール、
（４）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール、
（５）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール、
（６）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（２’，３’，４’−トリメトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（７）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（８）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−メルカプトビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（９）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１０）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ニトロビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１１）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１２）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ビニルビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１３）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン、
（１４）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン、
（１５）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４−（２−ナフチル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（１６）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン、
（１７）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン、
（１８）（３Ｒ，４Ｓ）−１−ビフェニル−４−イル−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１９）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン、
（２０）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３−ヒドロキシ−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン、
（２１）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２２）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２３）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’−ブロモ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２４）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２５）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン、
（２６）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン、
（２７）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’，５’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２８）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’，５’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２９）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−ブトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３０）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−エトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３１）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３２）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３３）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３４）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３５）（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３６）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３７）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ボロン酸、
（３８）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホン酸、
（３９）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホン酸、
（４０）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ボロン酸、
（４１）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホン酸、
（４２）（６Ｒ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（４３）（６Ｒ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（４４）（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール、
（４５）（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（４６）（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（４７）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
（４８）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
（４９）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−５−ヒドロキシビフェニル−２−カルバルデヒド、
（５０）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−カルバルデヒド、
（５１）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−カルボン酸、
（５２）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−スルホン酸、
（５３）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルβ−Ｌ−グルコピラノシド、
（５４）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルβ−Ｌ−グルコピラノシドウロン酸、
（５５）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸、
（５６）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸、
（５７）６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール、
（５８）６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（５９）メチル４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−カルボキシレート、
（６０）メチル６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−ａ−Ｄ−グルコピラノシド、
（６１）Ｎ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）アセトアミド、
（６２）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸、
（６３）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホン酸；及び
（６４）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム。
【請求項６８】
Ｘが薬学的に許容可能なアニオンである請求項９〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的製剤。
【請求項７０】
コレステロール生合成阻害剤を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項７１】
前記コレステロール生合成阻害剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である請求項７０に記載の薬学的製剤。
【請求項７２】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ベルバスタチン、クリルバスタチン、カルバスタチン、リバスタチン、シリバスタチン、グレンバスタチン及びダルバスタチンからなる群から選択される請求項７１に記載の薬学的製剤。
【請求項７３】
少なくとも１種の胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項７４】
前記少なくとも１種の胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）が、コレスチラミン、コレスチポール、塩酸コレセベラム及びその混合物からなる群から選択される請求項７３に記載の薬学的製剤。
【請求項７５】
ニコチン酸、ニセリトール、ニコフラノース、アシピモックス及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン酸又はその誘導体を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項７６】
少なくとも１種のペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体α作用剤を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項７７】
前記ペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体α作用剤がフィブリン酸誘導体である請求項７６に記載の薬学的製剤。
【請求項７８】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ベザフィブレート、クリノフィブレート、ビニフィブレート、リフィブロール及びその混合物かならなる群から選択される請求項７７に記載の薬学的製剤。
【請求項７９】
少なくとも１種のコレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項８０】
少なくとも１種の肥満症制御薬を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項８１】
少なくとも１種のアシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項８２】
少なくとも１種の血糖降下剤を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項８３】
前記少なくとも１種の血糖降下剤がペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体γ作用剤である請求項８２に記載の薬学的製剤。
【請求項８４】
前記ペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体γ作用剤が、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、又はシグリタゾンからなる群から選択される請求項８３に記載の薬学的製剤。
【請求項８５】
前記少なくとも１種の血糖降下剤が内因性肝臓グルコース産生減少剤である請求項８２に記載の薬学的製剤。
【請求項８６】
その減少剤がメトホルミン又はフェンホルミンである請求項８５に記載の薬学的製剤。
【請求項８７】
前記少なくとも１種の血糖降下剤が膵臓からのインシュリン放出増進剤である請求項８２に記載の薬学的製剤。
【請求項８８】
前記増進剤が、カルブタミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリブリド［グリベンクラミド］、グリピジド、又はグリクラジドである請求項８７に記載の薬学的製剤。
【請求項８９】
少なくとも１種の抗酸化剤を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項９０】
前記抗酸化剤がプロブコール又はＡＧＩ−１０６７である請求項８９に記載の薬学的製剤。
【請求項９１】
容器、使用説明書、及び請求項６９に記載の薬学的製剤を含む製造品であって、その説明書が、脂質代謝異常の予防又は治療；少なくとも１種の非コレステロールステロール又は５α−スタノールの血漿又は組織濃度を低下すること；ＬＤＬコレステロールの血漿又は血清濃度を低下すること；血漿又は血清中のコレステロール及びコレステロールエステル濃度を低下すること；コレステロールの糞便中排泄を増加すること；冠状動脈性心臓疾患関連症状発生を低下すること；Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血漿又は血清濃度を低下すること；血管炎症を治療又は予防すること；トリグリセリドの血漿又は血清濃度を低下すること；ＨＤＬコレステロールの血漿又は血清濃度を増加すること；アポリポタンパク質Ｂの血漿又は血清濃度を低下すること；から選択される目的のための薬学的製剤の投与のためのものである製造品。
【請求項９２】
少なくとも１種の他の抗癌剤を更に含むコレステロール関連腫瘍の予防又は治療のための請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項９３】
前記少なくとも１種の他の抗癌剤が、ステロイド性抗アンドロゲン、非ステロイド性抗アンドロゲン、エストロゲン、ジエチルスチルベステロール、結合型エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、タキサン、及びＬＨＲＨ類縁物質からなる群から選択される請求項９２に記載の薬学的製剤。
【請求項９４】
前記非ステロイド性抗アンドロゲンが、フィナステライド、フルタミド、ビカルタミド及びニルタミドからなる群から選択される請求項９３に記載の薬学的製剤。
【請求項９５】
前記ＳＥＲＭが、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイドキシフェンからなる群から選択される請求項９３に記載の薬学的製剤。
【請求項９６】
前記タキサンが、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される請求項９３に記載の薬学的製剤。
【請求項９７】
前記ＬＨＲＨ類縁物質が、酢酸ゴセレリン、及び酢酸ロイプロリドからなる群から選択される請求項９３に記載の薬学的製剤。
【請求項９８】
容器、使用説明書、及び請求項６９に記載の薬学的製剤を含む製造品であって、その説明書が、アルツハイマー病の症状を予防、治療、又は改善すること；アミロイドβペプチドの産生を調節すること；血流及び／又は脳内のＡｐｏＥイソ型４の量を調節すること；黄色腫の発生を予防又は低下すること；及びコレステロール関連腫瘍を予防又は治療すること；から選択される目的のための薬学的製剤の投与のためのものである製造品。
【請求項９９】
少なくとも１種の抗高血圧性化合物を更に含む請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項１００】
前記抗高血圧性化合物がチアジド誘導体である請求項９９に記載の薬学的製剤。
【請求項１０１】
前記チアジド誘導体が、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、及びポリチアジドからなる群から選択される請求項１００に記載の薬学的製剤。
【請求項１０２】
前記抗高血圧性化合物がβ−アドレナリン遮断薬である請求項９９に記載の薬学的製剤。
【請求項１０３】
前記β−アドレナリン遮断薬が、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロール、カルベジロール、ナドロール、及びビソプロロールからなる群から選択される請求項１０２に記載の薬学的製剤。
【請求項１０４】
前記抗高血圧性化合物がカルシウムチャネル遮断薬である請求項９９に記載の薬学的製剤。
【請求項１０５】
前記カルシウムチャネル遮断薬が、イスラジピン、ベラパミル、ニトレジピン、アムロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、ニソルジピン、及びジルチアゼムからなる群から選択される請求項１０４に記載の薬学的製剤。
【請求項１０６】
前記抗高血圧性化合物がアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である請求項９９に記載の薬学的製剤。
【請求項１０７】
前記アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が、デラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、ラミプリル、及びセラナプリルからなる群から選択される請求項１０６に記載の薬学的製剤。
【請求項１０８】
前記抗高血圧性化合物がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である請求項９９に記載の薬学的製剤。
【請求項１０９】
前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、及びアプロサルタンからなる群から選択される請求項１０８に記載の薬学的製剤。
【請求項１１０】
請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む脂質代謝異常を治療する方法。
【請求項１１１】
前記脂質代謝異常が高脂血症である請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記脂質代謝異常が動脈硬化症である請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記脂質代謝異常がシトステロール血症である請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物のコレステロール吸収抑制有効量を投与することを含む哺乳動物の腸からのコレステロール吸収を抑制する方法。
【請求項１１５】
少なくとも１種の非コレステロールステロール又は５α−スタノールの血漿又は組織濃度を低下する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１６】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物のコレステロール低下有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるＬＤＬコレステロールの血漿又は血清濃度を低下する方法。
【請求項１１７】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物のコレステロール及びコレステロールエステル低下有効量を投与することを含む、哺乳動物の血漿又は血清中のコレステロール及びコレステロールエステル濃度を低下する方法。
【請求項１１８】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物のコレステロール糞便中排泄増加有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるコレステロール糞便中排泄を増加する方法。
【請求項１１９】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、コレステロール摂取抑制剤を必要とする哺乳動物における臨床症状の予防又は治療方法。
【請求項１２０】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の心臓血管疾患関連症状の低下有効量を投与することを含む、心臓血管疾患関連症状の発生を低下する方法。
【請求項１２１】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血漿又は血清濃度を低下する方法。
【請求項１２２】
血管炎症の存在又は血管炎症の可能性を示すＣ反応性タンパク質レベルを有する患者に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、患者における血管炎症を治療又は予防する方法。
【請求項１２３】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるトリグリセリドの血漿又は血清濃度を低下する方法。
【請求項１２４】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるＨＤＬコレステロールの血漿又は血清濃度を低下する方法。
【請求項１２５】
哺乳動物に請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるアポリポタンパク質Ｂの血漿又は血清濃度を低下する方法。
【請求項１２６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関連する筋肉変性の副作用を予防し又は最小限に抑えながら少なくとも１種の血管病を治療する方法であって、前記方法が、少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用して請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１２７】
患者の血流及び／又は脳内のＡｐｏＥイソ型４の量を調節する方法であって、請求項１〜４、１０〜１６、２２〜４４、５９又は６４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む組成物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与する段階を含む方法。
【請求項１２８】
アルツハイマー病の症状を予防、治療、又は改善する方法であって、請求項１〜４、１０〜１６、２２〜４４、５９又は６４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与する段階を含む方法。
【請求項１２９】
患者における少なくとも１種のアミロイドβペプチドの産生を調節するか又は患者の血流及び／又は脳内の少なくとも１種のアミロイドβペプチドのレベルを調節する方法であって、請求項１〜４、１０〜１６、２２〜４４、５９又は６４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む組成物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与する段階を含む方法。
【請求項１３０】
コレステロール関連腫瘍になる危険性があるか又は既にコレステロール関連腫瘍を示している患者に、請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含むコレステロール関連腫瘍の予防又は治療の方法。
【請求項１３１】
コレステロール関連腫瘍が、良性前立腺肥大、良性乳房腫瘍、良性子宮内膜腫瘍、及び良性結腸腫瘍からなる群から選択される請求項１３０に記載のレステロール関連腫瘍の予防又は治療の方法。
【請求項１３２】
コレステロール関連腫瘍が、悪性前立腺腫瘍、乳癌腫瘍、子宮内膜癌腫瘍、及び結腸癌腫瘍からなる群から選択される請求項１３０に記載のレステロール関連腫瘍の予防又は治療の方法。
【請求項１３３】
コレステロール関連腫瘍になる危険性があるか又は既にコレステロール関連腫瘍を示している患者に、請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量及び少なくとも１種の他の抗癌剤を同時投与することを含むコレステロール関連腫瘍の予防又は治療の方法。
【請求項１３４】
コレステロール関連腫瘍の予防又は治療の方法であって、そのような予防又は治療を必要とする患者に、請求項６９に記載の薬学的製剤を投与することを含む方法。
【請求項１３５】
患者における黄色腫の発生を予防又は低下する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１〜４、９〜１５、２９〜４５、６１又は６７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３６】
一般式
【化４２】
2007520453.tif 000239
（式中、
Ｕは、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、ここで、１個以上の−ＣＨ２−は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＮＨ−、ＣＨＦ、ＣＦ２、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−低級アシル）−、−ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＰＯ３Ｈ２）−、−ＣＨ（ＯＢ（ＯＨ）２）−、又は−ＮＯＨ−から選択される基で置き換えてもよく；
Ｒ１ｊ及びＲ２ｊは、Ｈ、Ｆ及びＣｌから独立に選択され；及び
Ｒ５ｊは、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、糖及びグルクロニドから選択される）
で表される化合物。
【請求項１３７】
Ｒ１ｊがＨである請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ２ｊがＦである請求項１３６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【０００１】
本出願は、それぞれ２００３年１１月１０日、２００４年３月３日、２００４年７月３０日及び２００４年９月２８日に出願した、米国仮出願の出願番号６０／５１８，６９８、６０／５４９，５７７、６０／５９２，５２９及び６０／６１４，００５に基づく優先権を主張する。すべてのものの全体の開示が参照することによりここに含まれる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、高コレステロール血症並びにコレステロール関連良性及び悪性腫瘍の治療に対して有用な４−ビアリーリル−１−フェニルアゼチジン−２−オンの化学的属（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｕｓ）に関する。
【発明の背景】
【０００３】
１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オン類及び脂質代謝異常の治療に対するそれらの有用性が、米国特許第６，４９８，１５６号明細書、米国再発行特許ＲＥ３７７２１及びＰＣＴ出願ＷＯ０２／５００２７に記載されている。それらは有用性に関するので、それらの開示が参照することによりここに含まれる。
【発明の要約】
【０００４】
一つの観点において本発明は、一般式
【化１】
2007520453.tif 000003
で表される化合物に関するものであり、この化合物は二つの密接に関連する属（ｇｅｎｅｒａ）、Φ及びΨ
【化２】
2007520453.tif 000004
で表される化合物を含むものである。
式中、
2007520453.tif 000005
は、アリール又はヘテロアリール残基を表し；Ａｒは、アリール残基を表し；Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３又は４個の残基を表し；Ｒ４ｆは、−ＯＨ、−ＳＨ又はＢ（ＯＨ）２であり；Ｒ５ｇは、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択されてＡｒについた１、２、３、４又は５個の残基を表し；Ｒ５ｈは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択されてＡｒについた１、２、３、４又は５個の残基を表し；Ｕは、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキレン基であり、ここで、１個以上の−ＣＨ２−は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＮＨ−、ＣＨＦ、ＣＦ２、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−低級アシル）−、−ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＰＯ３Ｈ２）−、−ＣＨ（ＯＢ（ＯＨ）２）−、又は−ＮＯＨ−から選択される基で置き換えてもよいが、但し、（１）隣接する−ＣＨ２−残基を、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−Ｏ−で置き換えることはなく、（２）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−及び−ＮＨ−残基が、１個の炭素原子によってのみ隔てられることはないのであり；Ｕａは、Ｕａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を除外するということ以外はＵと同じである。
属Φ及びΨは、ビフェニル残基のどちらの環も更に置換されない場合、Ｒ５ｇが−ＣＮ、２，５−ジメトキシ基、２，６−ジメトキシ基又はハロゲン原子である化合物を除外する。
属Φ及びΨはまた、      
2007520453.tif 000006
が２，５−チエニル残基を表す場合、Ｒ５ｇが２−ヒドロキシ基である化合物をも除外する。
【０００５】
亜属（ｓｕｂｇｅｎｅｒａ）は、一般式Ｉ〜ＶＩＩで表されるビフェニル化合物を含む。
【化３】
2007520453.tif 000007
【化４】
2007520453.tif 000008
【化５】
2007520453.tif 000009
【０００６】
一般式Ｉにおいて、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１又は２個の残基を表し；Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択され；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３又は４個の残基を表し；Ｒ５ｆは、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド、糖カルバメート及び−Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８Ｘ−から独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基であるか又はＲ７と５〜７員環を形成し；Ｒ７は、アルキル基であるか又はＲ６と５〜７員環を形成し；Ｒ８は、アルキル基であるか又はＲ６若しくはＲ７と一緒に第二の５〜７員環を形成し；Ｘはアニオンである。
【０００７】
一般式ＩＩにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａのうちの一つは−Ｑ−Ａ−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ｘ−であり、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａのうちの他の二つは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される。Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表す。Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択される。Ｑは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−及び−ＮＨＣＯＯ−から選択される。Ａは、Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素基、置換した炭素数２〜２０のアルキル基、置換したアリール基、置換したアリールアルキル基、及び炭素数４〜５０のオキサアルキル基であり；Ｑが直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である場合、Ａは更にメチレン基であってもよい。Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基であるか又はＡ若しくはＲ１０と５〜７員環を形成し；Ｒ１０は、アルキル基であるか、Ａと二重結合を形成するか、又はＲ９と５〜７員環を形成し；Ｒ１１は、アルキル基であるか又はＲ１０若しくはＲ９と一緒に第二の５〜７員環を形成し；Ｘはアニオンである。
【０００８】
一般式ＩＩＩにおいて、Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表す。Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択される。Ｒ１ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂのうちの一つはＲ１２であり、Ｒ１ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂのうちの他の二つは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド、及び糖カルバメートから独立に選択され；Ｒ１２は、（Ｃ０〜Ｃ３０）アルキレン−Ｇｎであり、ここで、前記アルキレン中の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（アルキルフェニル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｎ＋（フェニル）２−、−Ｎ＋（アルキルフェニル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、フェニレン基又は−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）アルキレンＣＯＯＨ］−で置き換えてもよく；Ｇは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）ＮＨ２、ポリオール、糖、グルクロニド、糖カルバメート、−Ｎ＋Ｒ６ａＲ７ａＲ８ａＸ−及び単環式若しくは二環式トリアルキルアンモニウムアルキル残基から選択され；Ｒ６ａはＣ１〜Ｃ２０炭化水素基であり；Ｒ７ａはアルキル基であり；Ｒ８ａはアルキル基であり；ｎは１、２、３、４又は５であり、Ｘはアニオンである。
【０００９】
一般式ＩＶの化合物において、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、グアニジノ基、ジアルキルグアニジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、グルクロニド、及び糖カルバメートから独立に選択される１又は２個の残基を表す。Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択される。Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３又は４個の残基を表す。Ｒ５ｆは、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、糖、グルクロニド、糖カルバメート及び−Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８Ｘ−から独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表す。
【００１０】
一般式Ｖの化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ４ａは各々、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表す。Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択される。Ｒ５ｃは−Ｑ−Ａ−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ｘ−であり；Ｑは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−及び−ＮＨＣＯＯ−から選択され；Ａは、Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素基、置換した炭素数２〜２０のアルキル基、置換したアリール基、置換したアリールアルキル基、及び炭素数４〜５０のオキサアルキル基から選択され；Ｑが直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である場合、Ａは更にメチレン基であってもよい。
【００１１】
一般式ＶＩの化合物において、Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表す。Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択される。Ｒ１ｄ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄのうちの一つはＲ１２ａであり、Ｒ１ｄ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄのうちの他の二つは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基及びＲ１２ａから独立に選択され；Ｒ１２ａは、
【化６】
2007520453.tif 000010
であるか、又は、Ｒ５ｄがＲ１２ａである場合、Ｒ１２ａは更に（Ｃ０〜Ｃ３０）アルキレン−Ｇｎであってもよく、ここで、前記アルキレン中の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（アルキルフェニル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｎ＋（フェニル）２−、−Ｎ＋（アルキルフェニル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、フェニレン基又は−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）アルキレンＣＯＯＨ］−で置き換えてもよく；Ｇは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）ＮＨ２、ポリオール、糖、グルクロニド、糖カルバメート、−Ｎ＋Ｒ６ａＲ７ａＲ８ａＸ−及び単環式若しくは二環式トリアルキルアンモニウムアルキル残基から選択され；Ｒ１３は、直接結合、−Ｃ＝Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨＯＨ−から選択され；Ｒ１４は、−ＯＨ及び−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択され；Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキル及び−ＣＯＯアルキルから選択され；ｊは１〜５であり；ｋは０又は１〜５であり；ｎは１〜５である。
【００１２】
一般式ＶＩＩの化合物において、Ｒ１ｅ、Ｒ２ａ及びＲ４ｅは各々、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基から独立に選択される１又は２個の残基を表す。Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択される。Ｒ５ｅは、
【化７】
2007520453.tif 000011
及び（Ｃ０〜Ｃ３０）アルキレン−Ｇｎから選択され、ここで、前記アルキレン中の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（アルキルフェニル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｎ＋（フェニル）２−、−Ｎ＋（アルキルフェニル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、フェニレン基又は−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）アルキレンＣＯＯＨ］−で置き換えてもよい。
【００１３】
第二の観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び薬学的に許容可能な対アニオンを有する本発明の化合物を含む薬学的製剤に関し、及び任意に更に１種以上の（１）コレステロール生合成阻害剤、（２）コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤、（３）胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、（４）ニコチン酸又はその誘導体、（５）ペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体α作用剤、（６）アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（７）肥満症制御薬、（８）血糖降下剤、（９）抗酸化剤及び（１０）抗高血圧性化合物を含む薬学的製剤に関する。
【００１４】
第三の観点において、本発明は、高脂血症、シトステロール血症及び動脈硬化性症状を含む脂質代謝異常を予防及び／又は治療する方法；腸からのコレステロール吸収を抑制する方法；ＬＤＬコレステロールの血漿又は血清濃度を低下する方法；血漿又は血清中のコレステロール及びコレステロールエステルの濃度を低下する方法；Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血漿又は血清濃度を低下する方法；トリグリセリドの血漿又は血清濃度を低下する方法；アポリポタンパク質Ｂの血漿又は血清濃度を低下する方法；高比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロールの血漿又は血清濃度を増加する方法；コレステロールの糞便中排泄を増加する方法；コレステロール吸収阻害剤を必要とする臨床症状を治療する方法；心臓血管疾患関連症状発生を低下する方法；少なくとも１種の非コレステロールステロール又は５α−スタノールの血漿又は組織濃度を低下する方法；血管炎症を治療又は予防する方法；アルツハイマー病の症状を予防、治療、又は改善する方法；患者の血流及び／又は脳内の少なくとも１種のアミロイドβペプチドの産生又はレベルを調節する方法；血流及び／又は脳内のＡｐｏＥイソ型４の量を調節する方法；肥満症を予防及び／又は治療する方法；及び黄色腫の発生を予防又は低下する方法、に関する。その方法はここに記載する化合物を投与することを含む。
【００１５】
第四の観点において、本発明は、コレステロール関連腫瘍の予防又は治療のための方法及び組成物に関する。その方法は、コレステロール関連腫瘍になる危険性がある患者又は既にコレステロール関連腫瘍を示している患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。その方法はまた、本発明の化合物の治療有効量と少なくとも１種の他の抗癌剤との同時投与をも含む。
【００１６】
第五の観点において、本発明は、容器、使用説明書、及び上記の薬学的製剤を含む製造品に関する。その説明書は、脂質代謝異常の予防又は治療；腸からのコレステロール吸収を抑制すること；少なくとも１種の非コレステロールステロール又は５α−スタノールの血漿又は組織濃度を低下すること；ＬＤＬコレステロールの血漿又は血清濃度を低下すること；血漿又は血清中のコレステロール及びコレステロールエステルの濃度を低下すること；コレステロールの糞便中排泄を増加すること；心臓血管疾患関連症状発生を低下すること；Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血漿又は血清濃度を低下すること；血管炎症を治療又は予防すること；トリグリセリドの血漿又は血清濃度を低下すること；ＨＤＬコレステロールの血漿又は血清濃度を増加すること；アポリポタンパク質Ｂの血漿又は血清濃度を低下すること；アルツハイマー病の症状を予防、治療、又は改善すること；アミロイドβペプチドの産生を調節すること；血流及び／又は脳内のＡｐｏＥイソ型４の量を調節すること；肥満症を予防及び／又は治療すること；黄色腫の発生を予防又は低下すること；及びコレステロール関連腫瘍を予防又は治療すること、から選択される目的のための薬学的製剤の投与のためのものである。
【発明の詳細な説明】
【００１７】
上の一般式Φ、Ψ、及びＩ〜ＶＩＩにより表される属の化合物は、腸からのコレステロール吸収抑制剤である。そういうものとしてそれらの化合物は、高コレステロール血症及び高脂血症のような脂質代謝異常の治療及び予防に有用性を有する。血清脂質を下げるというその効果のため、化合物はアテローム性動脈硬化症の治療及び予防に有用である。化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のようなコレステロール生合成阻害剤を含む他の脂質低下剤と併用して有利に使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は「スタチン類」、つまり、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ベルバスタチン、クリルバスタチン、カルバスタチン、リバスタチン、シリバスタチン、グレンバスタチン及びダルバスタチンを含む。本発明の化合物と併用して使用してもよい抗高脂血症剤の限定されない例の追加リストは、米国特許第６，４９８，１５６号明細書の第５〜６欄、及びＰＣＴ  ＷＯ０４／００４７７８に見出すことができる。これらの開示は参照することによりここに含まれる。
上に記載したように、製剤は更に少なくとも１種の胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）を含んでもよい。捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）は、コレスチラミン、コレスチポール及び塩酸コレセベラムを含む。製剤はまた、ニコチン酸又はその誘導体を含んでもよい。ニコチン酸誘導体は、ニセリトール、ニコフラノース及びアシピモックスを含む。製剤はまた、ペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体α作用剤を含んでもよい。前記作用剤はフィブリン酸誘導体であってもよい。フィブリン酸類は、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ベザフィブレート、クリノフィブレート、ビニフィブレート及びリフィブロールを含む。製剤はまた、ＣＥＴＰ阻害剤を含んでもよい。そのようなものの例は、Ｎａｔｕｒｅ．４０６，（６７９２）：２０３−７（２０００）の中にあるＪＴＴ−７０５並びにＵＳ２００３０１８６９５２及びＷＯ２０００００１７１６４に記載されるＣＰ−５２９，４１４（トルセトラピブ；ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）と認められる化合物である。ＣＥＴＰ阻害剤の例はまた、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．４（３）：２９１−２９７（２００３）に見出される。製剤はまた、ＡＣＡＴ阻害剤を含んでもよい。そのようなものの例は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．３（９）：２９１−２９７（２００３）の中にあるアバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、及びＣｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．４８（２）：１８９−９４（１９９０）の中にあるＣＬ−２７７，０８２と認められる化合物である。製剤はまた、肥満症制御薬を含んでもよい。肥満症制御薬の例は、消化管ホルモンのフラグメントペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：９４１，２００３；ＩＫＰＥＡＰＧＥ  ＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹ  ＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ  ＶＴＲＱＲＹ）又はその変異体、ｇｌｐ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンジン−４（ｇｌｐ−１阻害剤）、シブトラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ）、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）、塩酸ジエチルプロピオン（Ｔｅｎｕａｔｅ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、ビュープロピオン、麻黄、クロム、雌黄、ベンゾカイン、ブラッダーラック（ｆｏｃｕｓ  ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）、キトサン、ノーマメヘルーバ（ｎｏｍａｍｅ  ｈｅｒｂａ）、ガレガソウ（Ｇｏａｔ’ｓ  Ｒｕｅ、Ｆｒｅｎｃｈ  Ｌｉｌａｃ）、共役リノール酸、Ｌ−カルニチン、ファイバー（オオバコ、シャゼンソウ、グアールファイバー）、カフェイン、デヒドロエピアンドロステロン、ニガクサ（ｔｅｕｃｒｉｕｍ  ｃｈａｍａｅｄｒｙｓ）、Ｂ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート、ＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ  ＰＬＣ）、Ｔ７１（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．；Ｂｏｕｌｄｅｒ  ＣＯ）、グレリン拮抗剤、Ａｃｏｍｐｌｉａ（リモナバン）、ＡＯＤ９６０４、α−リポ酸（α−ＬＡ）、及びピルベートを含む。製剤はまた、血糖降下剤を含んでもよい。血糖降下剤の部類の例は、ペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体γ作用剤（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、及びメトホルミン、フェンホルミン、カルブタミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリブリド［グリベンクラミド］、グリピジド、及びグリクラジドを含む）を含む。製剤はまた、抗酸化剤を含んでもよい。抗酸化剤の例は、プロブコール及びＡＧＩ−１０６７を含む。
【００１８】
製剤はまた、抗高血圧性化合物を含んでもよい。抗高血圧性化合物の部類の例は、チアジド誘導体、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含む。チアジド誘導体の例は、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、及びポリチアジドを含む。β−アドレナリン遮断薬の例は、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロール、カルベジロール、ナドロール、及びビソプロロールを含む。カルシウムチャネル遮断薬の例は、イスラジピン、ベラパミル、ニトレジピン、アムロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、ニソルジピン、及びジルチアゼムを含む。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の例は、デラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、ラミプリル、及びセラナプリルを含む。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の例は、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、及びアプロサルタンを含む。
【００１９】
一つの実施態様において、本発明は、スタチンと一緒に本発明の化合物を含む。もう一つの実施態様において、本発明は更に、ナイアシン、捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、及びフィブレートから選択される作用物質を含む。もう一つの実施態様において、本発明は、スタチン、ナイアシン、捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）及びフィブレートと一緒に本発明の化合物を含む。
【００２０】
本発明はまた、コレステロール関連腫瘍になる危険性があるか又は既にコレステロール関連腫瘍を示している患者における、コレステロール関連腫瘍の予防又は治療の方法にも向けられる。腫瘍は、前立腺、乳房、子宮内膜又は結腸の良性か又は悪性の何れの腫瘍であってもよい。本発明の化合物は、少なくとも１種の他の抗癌剤と同時投与されてもよい。他の抗癌剤は、ステロイド性抗アンドロゲン、非ステロイド性抗アンドロゲン、エストロゲン、ジエチルスチルベシテロール、結合型エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、タキサン、又はＬＨＲＨ類縁物質であってもよい。治療の効果を示す試験及び併用療法の理論的根拠は、ＰＣＴ出願ＷＯ２００４／０１０９４８に示されており、その開示は参照することによりここに含まれる。
【００２１】
本発明の化合物は、生体内コレステロールレベルとエポキシコレステロール生成との両方を低下することができ、それにより、良性及び悪性のコレステロール関連腫瘍の開始と進行又はコレステロール関連細胞成長若しくは細胞集団を抑制する。ここに開示される組成物は例えば、前立腺、結腸、子宮内膜、又は乳房組織に関連する腫瘍はもちろん良性の前立腺肥大の治療及び／又は予防にも有用である。
【００２２】
本発明の組成物は、良性の前立腺肥大又は他のコレステロール関連の良性又は悪性腫瘍、特に前立腺、乳房、子宮内膜又は結腸組織に関連する腫瘍の治療又は予防のために、上記の化合物の有効用量又は医薬的有効量若しくは治療有効量を含み、更に少なくとも１種の他の抗癌剤を含んでもよい。本発明の組成物及び方法に使用する薬剤の例は、ステロイド性又は非ステロイド性抗アンドロゲン、例えばフィナステライド（ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標））、酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）、フルタミド（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソ酪酸アニリド）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、及びニルタミド；エストロゲン、ジエチルスチルベステロール（ＤＥＳ）；結合型エストロゲン（例えば、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））；選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）化合物、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン；タキサン類、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；及びＬＨＲＨ類縁物質、例えば、酢酸ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標））及び酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標））を含む。
【００２３】
本発明の方法は、組成物及び製剤に対応している。方法は、治療を必要とする患者に対して、本発明によるアゼチジノンの治療有効量並びに（ａ）ステロイド性又は非ステロイド性抗アンドロゲン；（ｂ）エストロゲン；（ｃ）ジエチルスチルベステロール（ＤＥＳ）；（ｄ）結合型エストロゲン；（ｅ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；（ｆ）タキサン；及び（ｇ）ＬＨＲＨ類縁物質のうちの１種以上を同時投与することを含む。「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は、エストロゲン作用剤とエストロゲン拮抗剤の両方を含み、エストロゲン受容体に結合し、骨代謝回転を抑制し、骨量の減少を予防する化合物を指す。特に、エストロゲン作用剤は、哺乳動物の組織の中のエストロゲン受容体の部位に結合してその組織中でエストロゲンの作用を模倣することができる化合物である。エストロゲン拮抗剤は、哺乳動物の組織の中のエストロゲン受容体の部位に結合してその組織中でエストロゲンの作用を遮断することができる化合物である。典型的なＳＥＲＭｓは、タモキシフェン（米国特許第４，５３６，５１６号明細書）；４−ヒドロキシタモキシフェン（米国特許第４，６２３，６６０号明細書）；ラロキシフェン（米国特許第４，４１８，０６８号明細書）；イドキシフェン（米国特許第４，８３９，１５５号明細書）；及びドロロキシフェンである。タキサン類に対しては、米国特許第６，３９５，７７０号明細書；第６，３８０，４０５号明細書；及び第６，２３９，１６７号明細書を見よ。本発明のアゼチジノン類はまた、上記のステロイド性又は非ステロイド性抗アンドロゲンと併用してもよい。
【００２４】
本発明のある種の化合物は、経口投与の際それ自体は哺乳動物の血液循環中に感知し得るほどには吸収されないのに、血清コレステロール及び／又はＬＤＬレベルを抑えるという追加の利点を有する可能性がある。血清レベルが低くわずかになる結果、薬物−薬物相互作用のような副作用はほとんど観察されなくなる。
【００２５】
本発明による亜属は、一般式Φ及びΨの化合物を含む。式中、Ｕは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２）４−から選択され、ここで、鎖列の左端はアゼチジノン環に付く点であり、鎖列の右端はフェニル環に付く点である。一般式Φ及びΨの化合物の他の亜属は、ΦＡ及びΨＡ
【化８】
2007520453.tif 000012
を含む。
【００２６】
更なる亜属は、一般式ΦＡ及びΨＡの化合物であって、式中のＲ５を有する環がパラ位にある化合物、例えば：
【化９】
2007520453.tif 000013
を含む。
もう一つの亜属において、Ｒ１はＨ又は４−フルオロ基であってもよく；Ｒ２は４−フルオロ基であってもよく；及びＲ４はＨ又はヒドロキシ基であってもよい。もう一つの亜属において、Ｒ４及びＲ５は両方ともヒドロキシ基である。
【００２７】
本発明による他の亜属は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４及びＲ４ａがＨ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から独立に選択される化合物；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がＨ、糖、グルクロニド及び糖カルバメートから選択される化合物；Ｒ３が水素原子及びヒドロキシ基から選択される化合物；Ｒ４又はＲ４ａが水素原子である化合物；Ｒ５又はＲ５ａがハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ＣＦ３、アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基から選択される化合物を含む。
一般式ＩＩの化合物の例は、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａのうちの１個が−Ｑ−Ａ−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ｘ−であり、−Ｑ−Ａ−が（Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素基）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素）、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素）、−ＮＨＣＯ（Ｃ２〜Ｃ２０炭化水素）及び炭素数４〜２０のオキサアルキル基から選択されるものである化合物を含む。この系列の化合物において、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、（１）低級アルキル基若しくはベンジル基、又は（２）Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１がひとまとめになって、ジアザビシクロオクタン・クオート（ｑｕａｔ）：
【化１０】
2007520453.tif 000014
を形成するか、若しくは（３）Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１がひとまとめになって、キヌクリジニウム・クオート（ｑｕａｔ）：
【化１１】
2007520453.tif 000015
を形成する。
【００２８】
本発明の化合物のいくつかは第四級塩、即ちカチオン種である。従って、それらの化合物は常に塩として提示されるであろう。一般式Ｉの他の化合物は、塩基性又は酸性の残基を含んでもよく、化合物は塩として提示される。請求の範囲において、酸への言及はその塩を含む。このようにして、例えば、４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホン酸に対する請求項は、４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホン酸ナトリウムをもまた含むことを意味している。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、その対イオンが薬学的に許容可能な無毒性の酸又は塩基に由来するものである塩を指している。
化合物がクオート（ｑｕａｔ）又は塩基性の残基を含むときは、本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機酸、有機酸及び、クオートの場合は水（これは形式上水酸化物アニオンを供給する）を含む。例は、水酸化物、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレン・クエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム塩、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチニン酸塩、ペクチネートポリマー（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）、フェニルエチルバルビツル酸塩、ピクリン酸塩、ピドレート（ｐｉｄｏｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、ロダン化物、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクレート（ｔｈｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、及びその他同種類のものを含む。化合物が酸性の残基を含むときは、本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくる金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくる有機塩を含む。他の塩基付加塩は、アレコリン、アルギニン、バリウム、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、ビスマス、クレミゾール、銅、デアノル、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エチレンジアミン、第二鉄、第一鉄、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イミダゾール、イソプロピルアミン、第二マンガン、第一マンガン、メチルグルカミン、モルホリン、モルホリンエタノール、ｎ−エチルモルホリン、ｎ−エチルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロラミン、及びトロメタミンからつくる塩を含む。
【００２９】
一般式ＩＩＩ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物のある種の亜属において、Ｒ１ｂはＲ１２であり；Ｒ２ｂ及びＲ４ｂは、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；Ｒ１２は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アルキレン−Ｇであって、前記アルキレン基の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ＝ＣＨ−で置き換えてもよく；及びＧは、−ＳＯ３Ｈ、ポリオール、及び糖から選択される。更なる実施態様において、Ｒ５はＲ１２であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；Ｒ１２は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アルキレン−Ｇであって、前記アルキレン基の１個以上の−ＣＨ２−残基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ＝ＣＨ−で置き換えてもよく；及びＧは、−ＳＯ３Ｈ、ポリオール、及び糖から選択される。
【定義】
【００３０】
本明細書の全体にわたって、用語と置換基はその定義を保持する。
【００３１】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。他に限定がないとき、その用語は炭素数２０個又はそれ未満のアルキル基を指す。低級アルキル基は、炭素原子１、２、３、４、５及び６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、並びにｓ−及びｔ−ブチル基等である。メチル基が好ましい。好ましいアルキル基及びアルキレン基は、Ｃ２０又はそれ未満（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０）のものである。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３、４、５、６、７、及び８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例は、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボルニル基、及びアダマンチル基等を含む。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０）は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせを含む。例は、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基を含む。「フェニレン基」という用語は、式：
【化１２】
2007520453.tif 000016
で表されるオルト、メタ又はパラの残基を指す。
【００３３】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合した炭素原子１、２、３、４、５、６、７又は８個の直鎖状、分岐状、環状構造、及びその組み合わせの基を指す。例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を含む。低級アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。メトキシ基が好ましい。
【００３４】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例は、メトキシプロポキシ基、及び３，６，９−トリオキサデシル基等を含む。用語のオキサアルキル基は、それが技術的に理解されているような意味である［Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，¶１９６参照、但し¶１２７（ａ）の限定無しである］、即ち化合物中の酸素原子がその隣接する原子に単結合で結合（エーテル結合を形成）している化合物を指す。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子をそれぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例は、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基を含む。
【００３５】
ポリオールは、複数の−ＯＨ基を有する化合物又は残基を指す。ポリオールは、複数のＣ−Ｈ結合をＣ−ＯＨ結合で置き換えたアルキルと考えてもよい。普通のポリオール化合物は、例えばグリセロール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール及びイノシトールを含む。直鎖状ポリオール残基は一般に、実験式−ＣｙＨ２ｙ＋１Ｏｙで表されるものであり、環状ポリオール残基は一般に、式−ＣｙＨ２ｙ−１Ｏｙで表されるものである。ｙが３、４、５及び６であるものが好ましい。環状ポリオール基はまた、グルシトールのような還元糖を含む。
【００３６】
アシル基は、親構造にカルボニル官能性を介して結合した炭素原子１、２、３、４、５、６、７及び８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族、並びにその組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えてもよい。例は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、及びベンジルオキシカルボニル基等を含む。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００３７】
アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ、置換基としての芳香環基又は複素芳香環基を指す。ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を１、２又は３個含む。両方とも単環式５−又は６−員の芳香環基又は複素芳香環基、二環式９−又は１０−員の芳香環基又は複素芳香環基、及び三環式１３−又は１４−員の芳香環基又は複素芳香環基を指す。芳香族６、７、８、９、１０、１１、１２、１３及び１４−員の炭素環式環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを含み、５、６、７、８、９及び１０−員の芳香族複素環式環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾ―ル及びピラゾールを含む。
【００３８】
アリールアルキル基は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例は、ベンジル基、及びフェネチル基等である。
【００３９】
置換したアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基等は、各残基における３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で、置き換えているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。
【００４０】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００４１】
「糖」という用語は、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１２ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｌｅｗｉｓ，Ｓｒ．；Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにおいて定義されるような標準的意味で使用される。それは１又は２個のサッカロース基からなるいずれの炭水化物をも包含する。単糖類の糖（しばしば単糖とよばれる）は２〜７個の炭素原子鎖からなる。炭素原子の一つはアルデヒド又はケトンの酸素を持っており、アセタール又はケタール形に結合していてもよい。残りの炭素原子は通常、水素原子とヒドロキシル基（又はアセテートのようなヒドロキシル基の保護基）を有する。本出願において意味するような「糖」という用語の範囲内とみなされる単糖類には、アラビノース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロース、デオキシリボース、ガラクトース、グルコース、マンノース、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコース、キノボース、ラムノース、マンノヘプツロース及びセドヘプツロースがある。二糖類には、スクロース、ラクトース、マルトース、及びセロビオースがある。特に限定しない限り、「糖」という一般的用語は、Ｄ−糖とＬ−糖の両方を指す。糖はまた保護されてもよい。糖は（米国特許第５，７５６，４７０号明細書にあるように）酸素原子を介して又は（ＰＣＴ  ＷＯ２００２０６６４６４にあるように）炭素原子を介して結合されてもよい。前記明細書の開示は両方とも参照することによりここに含まれる。
【００４２】
還元したＣ−結合糖又はＣ−グリコシル化合物はまた、本発明に包含される。還元した糖（例えばグルシトール）はまた、ポリオールとしてか又は糖としてかいずれかに分類され得るが、アルジトールとして知られている。アルジトールは、形式上アルドースからカルボニル基の還元により誘導できる一般式ＨＯＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＣＨ２ＯＨを有するポリオールである。
【００４３】
「グルクロニド」という用語はまた、グルクロン酸のグリコシドを指すという標準的意味で使用される。
【００４４】
「糖カルバメート」という用語は、単糖類、二糖類及びオリゴ糖において１個以上のヒドロキシル基がカルバメートとして、特にフェニルカルバメート及び置換したフェニルカルバメートとして、誘導体化された単糖類、二糖類及びオリゴ糖を指す。［Ｄｅｔｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４８６，２４３−２５２（２０００）を見よ。これは参照することによりここに含まれる。］好ましい糖カルバメートは、
【化１３】
2007520453.tif 000017
である。
【００４５】
単環式及び二環式のトリアルキルアンモニウムアルキル残基の定義以内に在るクオートの例は、
【化１４】
2007520453.tif 000018
を含む。
【００４６】
「プロドラッグ」という用語は、生体内でより活性となる化合物を指す。一般にプロドラッグのドラッグへの変換は、哺乳動物の肝臓又は血液における酵素的過程により起きる。本発明の化合物の多くは、全身の血液循環中に吸収されないように化学的に修飾されてもよく、その場合生体内での活性化は、（胃における酸触媒による分解のように）化学的作用により又は胃腸（ＧＩ）管内における酵素とミクロフローラの仲介により、起きる可能性がある。
【００４７】
可変基の特徴付けにおいて、以下のことが述べられる。即ちＲ９は、Ａ又はＲ１０と５−〜７−員環を形成してもよく；Ｒ１０は、Ａと二重結合を形成してもよいか又はＲ９と５−〜７−員環を形成してもよく；Ｒ１１は第二の５−〜７−員環を形成してもよい。これらの環は、（完全飽和から芳香族まで）様々な不飽和度を示してもよいし、ヘテロ原子を含んでもよいし、低級アルキル基又はアルコキシ基で置換されてもよい。
【００４８】
可変基の特徴づけにおいて、Ｒ５のようなＲ基は、可変基の定義のリストから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表すことが述べられる。下の構造式はその言語の意味を図解する。
【化１５】
2007520453.tif 000019
この例において、Ｒ５は、３個の残基：−ＣＨ３、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３を表す。
【００４９】
可変基は導入時に定義され、その定義を全体に渡って保持する。従って、例えば、Ｒ３は常にＨ、−ＯＨ、フルオロ基、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−アシルから選択される。しかし、標準的な特許実務では従属クレームにおいて、それはこれらの可変基の下位集合に限定されてもよい。同様に結合されて、重複するマーカッシュ形式の基を有する残基の間を区別するために上付き文字を加える。例えば、アゼチジノンの１−位（即ち窒素原子）にあるフェニル環に結合した置換基は常にＲ１でラベルするが、それを定義するマーカッシュ形式の基の構成員に従い、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであることができる。簡単にするために、多数項従属の場合、従属クレームはＲ１等に言及してもよい。このことは、それが従属する上位の各クレームにおいて、対応する変数Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ等の適当な値を修正することを意味する。従って、「Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ及びメトキシ基から選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物」と述べるクレームは、例えば請求項６の対応するＲ１ａ置換基、請求項７のＲ１ｂ置換基及び請求項８のＲ１ｃ置換基を更に限定することを意味する。
【００５０】
本発明の化合物が放射性同位体でラベル付けした形で存在できること、即ちその化合物が、通常自然状態で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を含む１個以上の原子を含んでもよいことは容認されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素の放射性同位体は、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。前記放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲以内にある。トリチウム化した、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち、１４Ｃ、放射性同位体は、その調製容易性と検出能とのために特に好ましい。本発明の一般式Ｉ〜ＶＩＩＩの放射性同位体でラベル付けした化合物及びそのプロドラッグは一般に、当業者によく知られた方法で調製できる。好都合なことに、そのような放射性同位体でラベル付けした化合物は、放射性同位体でラベル付けしていない試薬の代わりに容易に入手可能な放射性同位体でラベル付けした試薬を使用して、実施例及び図式に開示した方法を実施することにより調製できる。
【００５１】
「治療又は予防する方法」という用語は、脂質障害に関連する症状及び／又は影響からの改善、予防又は軽減を意味する。ここに使用される「予防」という用語は、急性の症状発現を未然に防ぐか若しくは緩和するために、又は慢性状態の場合、その状態の可能性若しくは重大さを弱めるために、事前に薬物を投与することを指す。（本方法クレームが向けられている）医学分野の当業者は、「予防する」という用語が絶対的用語ではないことを認めている。医学分野において、その状態の可能性又は重大さを実質的に弱めるための薬物の予防的投与を指すことは理解されるし、このことが出願人のクレームにおいて意図する意味である。ここに使用されるように、患者の「治療」に対する言及は、予防を含むことを意味している。本出願全体に渡って、様々な参考文献を引用する。これらの刊行物の開示はそっくりそのまま、あたかもここに書いたかのように、参照することによりここに含まれる。
【００５２】
「哺乳動物」という用語は、その辞書的意味で使用される。「哺乳動物」という用語は、例えば、マウス、ハムスター、ラット、雌牛、羊、豚、山羊、及び馬、猿、犬（例えば、Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）、猫、兎、モルモット、及び霊長類（人を含む）を含む。
【００５３】
化合物は、米国出願公開２００３０１１９７５７に記載されるように、血管炎症を治療又は予防するために；米国特許第６，０８０，７７８号明細書及び米国出願公開２００３００１３６９９に記載されるように、アルツハイマー病の症状を予防、治療、又は改善するために及びアミロイドβペプチド及びＡｐｏＥイソ型４の産生又はレベルを調節するために；並びに米国出願公開２００３０１１９８０９に記載されるように、黄色腫の発生を予防又は低下するために使用してもよい。全ての開示は参照することによりここに含まれる。
【００５４】
ここに記載する化合物は、２個以上の不斉中心を含むので、鏡像体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じることがある。各キラル中心は、絶対立体化学の言葉で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義してもよい。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造してもよいし、又は従来技術を用いて分割してもよい。ここに記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同じように、すべての互変異性型もまた、含まれることを意味する。
【００５５】
ここに使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物つまり鏡像体的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）から選んでいる：楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用し；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像体的に純粋な化合物を示す。従って、一般式ＸＩは、一対の純粋な鏡像体の両方を包含することを意味する：
【化１６】
2007520453.tif 000020
は純粋なＲ，Ｓを意味するか：
【化１７】
2007520453.tif 000021
又は純粋なＳ，Ｒを意味するか：
【化１８】
2007520453.tif 000022
いずれかであるが、一方
【化１９】
2007520453.tif 000023
は、Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｒの、即ちβ―ラクタム環に付くｔｒａｎｓの相対配置を有する、ラセミ体混合物を指す。
【００５６】
「鏡像体過剰率」という用語は、技術的によく知られており、ａｂのａ＋ｂへの分割に対して次のように定義される。
【数１】
2007520453.tif 000024
【００５７】
「鏡像体過剰率」という用語は、以前の「光学純度」という用語に関連するものであり、両方とも同じ現象の指標である。ｅｅの値は、０から１００までの数であり、０はラセミ体であり、１００は純粋な単一の鏡像体である。過去において９８％光学的に純粋と呼ばれた化合物は、今はより精密に９６％ｅｅと記載される。換言すれば、９０％ｅｅは、問題の物質において、一方の鏡像体９５％及び他方の鏡像体５％の存在を反映する。
【００５８】
ここに現れるどの炭素−炭素二重結合の配置も便宜のためにのみ選択されており、特定の配置を示すことを意図していない。だから、ここに任意にＥとして描かれる炭素−炭素二重結合はＺでも、Ｅでも、又はいずれかの割合の両者の混合物でもよい。
【００５９】
「保護」、「脱保護」及び「保護した」官能性に関する用語は、本出願の至る所に出てくる。そのような用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基は、そうしないと反応してしまいその反応が望ましくないような工程段階において、官能性をマスクするために使用する。保護基は、その段階の反応が起こらないようにするが、その後で除去して元の官能性を露出してもよい。その除去つまり「脱保護」は、その反応つまり官能性が妨害となる反応の完結後に行なわれる。従って、本発明の工程におけるように一続きの試薬を指定する場合、当業者は「保護基」としてふさわしい基を容易に想定できる。その目的にふさわしい基は、化学のその分野の標準的教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］において議論されている。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  １，２−ａｎｄ  １，３−Ｄｉｏｌｓ」（１０〜８６頁）に特別の注意が引かれる。
【００６０】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ及びＭｓという略語は、それぞれメチル基、エチル基、フェニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びメタンスルホニル基を表す。有機化学者（即ち当業者）により使用される略語の包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」という表題の表に典型的に提示されているリストは、参照することによりここに含まれる。
【００６１】
一般式Φ、Ψ及びＩ〜ＶＩＩＩの化合物を原料のままの化学物質として投与することは可能かもしれないが、医薬組成物として与えるのが好ましい。更なる観点において、本発明は、一般式Φ、Ψ若しくはＩ〜ＶＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び任意に１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（類）は、他の製剤成分と適合性がよく患者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００６２】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び動脈内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を含む。もっとも適した経路は、患者の状態と疾患によってもよい。製剤は、単位投与形態で便利に提供してもよく、薬学の技術においてよく知られている方法のいずれで調製してもよい。すべての方法は、一般式Φ、Ψ若しくはＩ〜ＶＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（「活性成分）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、むらなく緊密に配合し、次いで、必要なら、その生成物を望ましい製剤に成形することにより調製する。
【００６３】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々規定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は油中水型乳濁液若しくは水中油型乳濁液として提供してもよい。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤として提供してもよい。
【００６４】
錠剤は、任意に１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造してもよい。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性の形体にある活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに、適当な機械の中で圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造してもよい。錠剤は任意に、コーティングしたり印をつけたりしてもよいし、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化してもよい。
【００６５】
医薬組成物は「薬学的に許容可能な不活性担体」を含んでもよく、この表現は、デンプン、ポリオール、顆粒化剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤等を含む１種以上の不活性賦形剤を含むことを意味する。必要に応じて、開示した組成物の投薬錠剤は標準的な水性又は非水性手法によりコーティングしてもよい。「薬学的に許容可能な担体」はまた、制御放出手段をも包含する。
【００６６】
本発明の組成物はまた任意に、他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、乾燥剤、可塑剤、及び染料等を含んでもよい。もちろん、そのような任意の成分はいずれも、製剤の安定性を保証するために本発明の化合物と適合性がよくなければならない。
【００６７】
薬学的に許容可能な担体及び薬学的に許容可能な不活性担体並びに前述の追加成分として使用する賦形剤の例は、次のものを含むが、これに限定されない：
【００６８】
結合剤：コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、他のデンプン類、ゼラチン、アラビアゴムのような天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート類、粉末トラガカント、グアールガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、前ゼラチン化デンプン（ｐｒｅ−ｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｌｔｄ販売のＳＴＡＲＣＨ１５００（登録商標）及びＳＴＡＲＣＨ１５００ＬＭ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース（例えば、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ，ＵＳＡ販売のＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１ＴＭ、−１０３ＴＭ及び−１０５ＴＭのようなＡＶＩＣＥＬＴＭ）、又はその混合物；
【００６９】
充填剤：タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、前ゼラチン化デンプン（ｐｒｅ−ｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、又はその混合物；
【００７０】
崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、馬鈴薯又はタピオカデンプン、他のデンプン類、前ゼラチン化デンプン（ｐｒｅ−ｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム、又はその混合物；
【００７１】
滑沢剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、サイロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００，Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ  ＵＳＡ）、合成シリカのコアギュレーテッドエアゾール（ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ）（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．，Ｐｌａｎｏ，ＴＸ  ＵＳＡ）、火成性二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ，Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ  ＵＳＡ）、又はその混合物；
【００７２】
アンチケーキング剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、又はその混合物；
【００７３】
抗菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロアセト酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロアセト酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チマーソル（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、チモ（ｔｈｙｍｏ）、又はその混合物；及び
【００７４】
コーティング剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゼラチン、薬学的グレーズ（ｇｌａｚｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバろう、微結晶ろう、又はその混合物。
【００７５】
大人に対する投与量は一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で提供される他の剤形は、そのような用量で、又は例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む複数の同じ単位として、有効な量の本発明の化合物を含んでもよいので便利である。患者に投与する化合物の精密な量は、付き添う医師の責任であろう。しかしながら、採用する用量は、患者の年齢及び性、治療する正確な疾病、及びその重症度を含む多数の因子に依存するであろう。
【００７６】
併用療法は、各々別々に製剤化して投与する２種以上の薬剤を投与することにより、又は２種以上の薬剤を単一製剤にして投与することにより達成できる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化して、第三の薬剤を含む別の製剤と併せて投与することができる。併用療法における２種以上の薬剤を同時に投与することができるが、それはしなくても構わない。例えば、第一の薬剤（又は薬剤の組み合わせ）の投与は、第二の薬剤（又は薬剤の組み合わせ）の投与より数分前、数時間前、数日前、又は数週前に行なうことができる。従って、２種以上の薬剤を、相互に数分以内に、又は相互に１、２、３、６、９、１２、１８、若しくは２４時間以内に、又は相互に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に、又は相互に２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０週以内に投与することができる。ある場合には、更にもっと長い間隔が可能である。多くの場合、併用療法で使用する２種以上の薬剤は同じ時に患者の体内にあることが望ましいのであるけれども、これはそうでなくてもよい。併用療法はまた、併用して使用する１種以上の薬剤の２回以上の投与を含むことができる。例えば、もし薬剤Ｘと薬剤Ｙを併用して使用する場合、それらを順次に１回以上どのような組み合わせでも投与できる。例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙ等である。
【００７７】
ラットコレステロール吸収モデルを使用する脂質低下剤のインビボアッセイ：このモデルは、Ｂｕｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ（２００２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２  Ｆｅｂ  １１；１２（３）：３１５−８及びＪ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９９  Ｏｃｔ；４０（１０）：１７４７−５７に記載のモデルに基づく。体重１５０〜２５０ｇの雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを３群に分けて一晩絶食させる。動物（４〜６匹／群）には、オリーブ油又は適当な媒体中３００μＬ試験化合物を経口投与する。３０分後、ラット１匹につき３〜５マイクロキューリーの３Ｈ−コレステロールを３００μＬオリーブ油中経口的に与える。３時間後、２００μＬの血清を採取し、シンチレーション液とともにボルテックスにかけ、シンチレーションカウンターで放射能を測定する。抑制百分率を１００＊（１−Ｃｔｅｓｔ／Ｃｃｔｒｌ）と定義する。ここで、Ｃｔｅｓｔ及びＣｃｔｒｌは、それぞれ試験化合物群及び媒体のみの対照群に対する血清中３Ｈレベルを指す。抑制百分率の値は一定の用量に対して報告される。ＥＤ５０は、所定の試験化合物について、血清中３Ｈレベルに対し最大の半分の効果（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ  ｅｆｆｅｃｔ）が観察される用量である。
【００７８】
マウスコレステロール吸収モデルを使用する脂質低下剤のインビボアッセイ：体重２０〜３０ｇの雌性ＣＤ−１マウスを３〜８群に分けて一晩絶食させる。動物（３〜８匹／群）には、オリーブ油又は適当な媒体中２００μＬ試験化合物を経口投与する。３０分後、マウス１匹につき３〜５マイクロキューリーの３Ｈ−コレステロールを２００μＬオリーブ油中経口的に与える。３時間後、１００μＬの血清を採取し、シンチレーション液とともにボルテックスにかけ、シンチレーションカウンターで放射能を測定する。抑制百分率及びＥＤ５０は、上のラットコレステロール吸収モデルにおけると同様に定義する。
【００７９】
高脂血症ハムスターを使用する脂質低下剤のインビボアッセイ：ハムスターを６群に分けて、制御されたコレステロール食（０．５％コレステロールを含むＰｕｒｉｎａ  Ｃｈｏｗ  ＃５００１）を７日間与える。食餌消費量をモニターして、試験化合物の面前での食餌コレステロール暴露量を決定する。動物には、食餌開始とともに始めて、１日１回、試験化合物を投与する。投与は、トウモロコシ油のみ（対照群）又はトウモロコシ油中試験化合物の溶液（又は懸濁液）０．２ｍｌの強制経口投与による。瀕死の又は生理的状態の悪い動物はすべて安楽死させる。７日後、動物を、ケタミン筋肉内（ＩＭ）注射により麻酔し、断頭により屠殺する。血漿脂質分析のためＥＤＴＡを含むバキュテーナー管中に血液を採取し、組織脂質分析のため肝臓を摘出する。脂質分析は、公表された方法［Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ−Ｐｏｌｏｋｏｆｆ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｍｐｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，９９Ａ，４，６６５−６７０（１９９１）］により行ない、データは、対照群に対する脂質減少百分率として報告する。
【００８０】
ハムスター急性コレステロール吸収モデルを使用する脂質低下剤のインビボアッセイ：体重１２０ｇの雄性Ｓｙｒｉａｎハムスターを３〜６群に分けて一晩絶食させる。動物（３〜６匹／群）には、オリーブ油又は適当な媒体中２００μＬ試験化合物を経口投与する。３０分後、ハムスター１匹につき３〜５マイクロキューリーの３Ｈ−コレステロールを２００μＬオリーブ油中経口的に与える。３時間後、１００〜２００μＬの血清を採取し、シンチレーション液とともにボルテックスにかけ、シンチレーションカウンターで放射能を測定する。抑制百分率及びＥＤ５０は、上のラットコレステロール吸収モデルにおけると同様に定義する。
【００８１】
ここに記載する化合物の生体吸収性は、Ｈｉｌｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．［Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．７，９０２（１９９０）］のＣａｃｏ−２細胞単層膜モデルを使用して調べてもよい。
【００８２】
薬物動力学：化合物の薬物動力学を研究するために、ラットにおいて生体利用率の検討を実施した。化合物を適当な製剤に調製する：経口投与用オリーブ油中５％エタノール及び２％ＤＭＳＯ：静脈内投与用Ｈ２Ｏ中２０％シクロデキストリン。化合物は、ＣＤラット（２００〜２５０ｇ）の独立群に対し尾静脈注射により静脈内に及び強制経口投与で投与する。いろいろな時点で血清を採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出法を使用して化合物の存在を分析する。試料は、水中３０％アセトニトリルにおいて１５倍希釈し、次いで試料抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｃｏｎｎｅｃｔ）上、３．２ｍｌ／ｍｉｎ流量の水中５％メタノールの中に注入（３５μＬ）し、３０秒間洗浄し、次いで逆相ＨＰＬＣカラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８  Ｐｉｏｎｅｅｒ  ５０ｘ２．１ｍｍ，粒径５ｕｍ）上にロードする。試料を、逆相ＨＰＬＣカラムからグラジエントで溶出する：（移動相Ａ：ｄＨ２Ｏ中５ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル中２０％メタノール；すべて流量０．３ｍｌ／ｍｉｎで、４０％Ｂから４分間にわたって９５％Ｂまで勾配をかけ、３分間保持し、次いで初期条件まで戻し、カラムを１分間再平衡させる。）ＭＲＭモードで操作するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）三連四重極質量分析計を検出に使用する。濃度は、化合物の標準濃度曲線に基づいて計算する。ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ，Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を、各血清試料中の試験化合物の絶対濃度を計算するのに使用する。濃度対時間のプロットを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌｌ、Ｓｕｍｍｉｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＰＫ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２．０又はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）におけるデータから発生させ、薬物動力学的曲線を発生させる。濃度曲線下面積（ＡＵＣｎ、ｎ＝分又は時間単位での実験期間）は、経口及び静脈内投与した動物の両方に対して、台形法を用いるソフトウェアにより、濃度対時間データから計算される。実験期間の間の経口生体利用率（Ｆ）は、次の式を用いて計算する。
【数２】
2007520453.tif 000025
【００８３】
本発明の代表的化合物を、上のラットコレステロール吸収モデルで試験した。本発明の化合物は、下の表１及び表２に示す抑制を示した。
【化２０】
2007520453.tif 000026
【表１】
2007520453.tif 000027
2007520453.tif 000028
2007520453.tif 000029
【化２１】
2007520453.tif 000030
【表２】
2007520453.tif 000031
2007520453.tif 000032
2007520453.tif 000033
【００８４】
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記のような一般的な反応スキームにおいて説明する方法により、又はその修正方法により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、製造してもよい。これらの反応においては、それ自体では知られているが、ここに記載しないような変形方法を利用することも可能である。
【００８５】
適当に置換したアゼチジノン類の場合、出発物質は国際公開０２／５００２７号パンフレット、国際公開９７／１６４２４号パンフレット、国際公開９５／２６３３４号パンフレット、国際公開９５／０８５３２号パンフレット及び国際公開９３／０２０４８号パンフレットに記載される方法により入手してもよい。前記の開示は参照することによりここに含まれる。
【００８６】
本発明の化合物を取得する方法を下に示す。詳細な合成法は表１及び表２の実施例のすべてに対して示すわけではないけれども、下記の手順はその方法を説明する。他の化合物は、その合成法を例示する化合物に類似の方法で製造した。
【００８７】
実施例１．中間体４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化２２】
2007520453.tif 000034
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（１５０．４ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（９．４ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１００μＬ，７２．６ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）を注射器により添加し、その後Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１４３．６ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）を固体で添加した。反応物を室温で３．５時間撹拌し、次いで水（４０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、１：１酢酸エチル−へキサン（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１９０．８ｍｇ、９６％収率）を透明フィルムとして（最終的には白色固体になる）得た。ｍｐ１２１．６℃；Ｒｆ０．３８（２：３酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］５２４．５
【００８８】
実施例２．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オンの製造
【化２３】
2007520453.tif 000035
４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１６２．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解した。２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３ｍＬ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（５７．９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を、窒素雰囲気下に還流温度で５時間激しく撹拌した後、水（２．５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（１１２ｍｇ，７７％収率）を透明フィルムとして得た。ｍｐ１１０．０℃；Ｒｆ０．５（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，６Ｈ），６．９（ｍ，６Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８６．５
同様の方法で以下の化合物を得た：
【００８９】
実施例３．（３Ｒ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【化２４】
2007520453.tif 000036
透明フィルムとしての（３Ｒ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（１１．８ｍｇ，５４％収率）；クロマトグラフィー（４ｇシリカゲル、１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）及び次に逆相ＨＰＬＣ（２１ｍｍカラム、５０％〜１００％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）による精製。Ｒｆ０．４７（３：２酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］４５２．５
【００９０】
実施例４．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【化２５】
2007520453.tif 000037
灰色がかった白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（１１０ｍｇ，７６％収率，反応時間４時間を使用）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。ｍｐ１０７℃；Ｒｆ０．５０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｍ，６Ｈ），６．９（ｍ，６Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８６．５
【００９１】
実施例５．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【化２６】
2007520453.tif 000038
白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（８６ｍｇ，６７％収率，反応時間１６時間を使用）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。ｍｐ１０３℃；Ｒｆ０．７５（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，６Ｈ），６．９（ｍ，６Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］４８２．５
【００９２】
実施例６．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（６−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アゼチジン−２−オン
【化２７】
2007520453.tif 000039
白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（６−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アゼチジン−２−オン（３６ｍｇ，４０％収率，反応時間１６時間を使用）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。ｍｐ１１３℃；Ｒｆ０．７０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５−６．９（ｍ，１６Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８６．５
【００９３】
実施例７．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【化２８】
2007520453.tif 000040
白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（７４ｍｇ，５１％収率，反応時間２時間を使用）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。ｍｐ１０１℃；Ｒｆ０．５０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），６．９（ｍ，６Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８６．５
【００９４】
実施例８．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン
【化２９】
2007520453.tif 000041
白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４’−  （メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン（８０ｍｇ，７９％収率，反応時間４時間を使用）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。ｍｐ１１１℃；Ｒｆ０．４０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），３．１（ｓ，４Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］５３０．６
【００９５】
実施例９．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【化３０】
2007520453.tif 000042
白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（９３ｍｇ，９０％収率，反応時間２時間を使用）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。ｍｐ１０３℃；Ｒｆ０．４（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．０（ｍ，４Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，９Ｈ），３．１（ｓ，１Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］５４２．６
【００９６】
実施例１０．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン
【化３１】
2007520453.tif 000043
白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン（９２ｍｇ，９０％収率，反応時間２時間を使用）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。ｍｐ１０４℃；Ｒｆ０．４５（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２−６．８（ｍ，１５Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］５３０．６
【００９７】
実施例１１．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’，３’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【化３２】
2007520453.tif 000044
白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’，３’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（１３２．０ｍｇ，９０％収率，反応時間２時間を使用）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。ｍｐ１０１℃；Ｒｆ０．７０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．０（ｍ，６Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］５１２．６
【００９８】
実施例１２．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【化３３】
2007520453.tif 000045
透明発泡体としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（３６．１ｍｇ，７７％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．５２（４０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］４８２．５
【００９９】
実施例１３．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−カルバルデヒド
【化３４】
2007520453.tif 000046
透明発泡体としての４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−カルバルデヒド（３２．７ｍｇ，６７％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．７２（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］４８０．５
【０１００】
実施例１４．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−カルボニトリル
【化３５】
2007520453.tif 000047
透明発泡体としての４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−カルボニトリル（３２．５ｍｇ，５７％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．６９（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］４７７．５
【０１０１】
実施例１５．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド
【化３６】
2007520453.tif 000048
淡黄色発泡体としての４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド（３９．６ｍｇ，７３％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．５０（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］５５９．７
【０１０２】
実施例１６．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【化３７】
2007520453.tif 000049
透明発泡体としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（３７．３ｍｇ，８０％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．４３（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］４８２．５
【０１０３】
実施例１７．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４’（ジメチルアミノ）ビフェニル−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【化３８】
2007520453.tif 000050
白色発泡体としての（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４’（ジメチルアミノ）ビフェニル−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（３５．４ｍｇ，７９％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．７８（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ）１．９７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１３．６
【０１０４】
実施例１８．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アゼチジン−２−オン
【化３９】
2007520453.tif 000051
透明フィルムとしての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アゼチジン−２−オン（３７．２ｍｇ，７％不純物と共に７５％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．４３（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］４８２．５
【０１０５】
実施例１９．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’−ブロモ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オンの製造
【化４０】
2007520453.tif 000052
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（１９．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（０．４ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１８．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、ジクロロメタン（４ｘ１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’−ブロモ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オンをクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（２１ｍｍカラム，５０％〜１００％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’−ブロモ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（８．０ｍｇ、３４％収率）を透明発泡体として得た。Ｒｆ０．５１（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］５４７．４
【０１０６】
実施例２０．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルβ−Ｌ−グルコピラノシドウロン酸の製造
【化４１】
2007520453.tif 000053
【０１０７】
工程１：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテートの製造
【０１０８】
４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１６ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。これに無水酢酸（０．０４ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。その時間の後、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で再抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（０．２０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１００％）を透明フィルムとして得た。
【０１０９】
工程２．（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］プロピルアセテートの製造
【０１１０】
工程１の生成物（０．２０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３５ｍＬ）及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸（６７．８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を窒素雰囲気下に還流温度で４時間激しく撹拌した。次いで水（２．５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（１５７ｍｇ、８５％収率）を透明フィルムとして得た。
【０１１１】
工程３：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−｛３’−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−ヒドロペルオキシ−β−Ｌ−ｇｌｕｃｏ−ヘキソジアルド−１，５−ピラノシル）オキシ］ビフェニル−４−イル｝アゼチジン−３−イル）プロピルアセテートの製造
【０１１２】
工程２の生成物（６９．４ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）及びメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（２，２，２−トリフルオロエタンイミドイル）−Ｄ−グルコピラノウロネート（４９．０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｘ１５ｍＬ）と共に共沸させ、１８時間真空中で乾燥した。乾燥したシロップをジクロロメタン（１．１ｍＬ）に懸濁し、反応物を−２５℃まで冷却した。（水素化カルシウム上で）新しく蒸留した三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを添加し、反応物を−２５℃で２時間保ってから約３．５時間にわたって１０℃まで加温した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−｛３’−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−ヒドロペルオキシ−β−Ｌ−ｇｌｕｃｏ−ヘキソジアルド−１，５−ピラノシル）オキシ］ビフェニル−４−イル｝アゼチジン−３−イル）プロピルアセテート（５７．２ｍｇ，回収した出発物質に基づいて８７％）を白色発泡体として得た。
【０１１３】
工程４．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルβ−Ｌ−グルコピラノシドウロン酸の製造
【０１１４】
工程３の生成物（５７．２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を１：１メタノール−トリエチルアミン（２．８ｍＬ）に溶解した。この溶液に水（４．２５ｍＬ）を添加した。反応進行はＴＬＣ（５％酢酸と１５％メタノール／ジクロロメタン）によりモニターし、１９時間後に完了した。メタノールとトリエチルアミンを真空下に蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１．４ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル，５％酢酸と１５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルβ−Ｌ−グルコピラノシドウロン酸（３２．６ｍｇ，７３％）を灰色がかった白色発泡体として得た。Ｒｆ０．３７（５％酢酸と１５％メタノール／ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ）１．９１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］６６０．６
【０１１５】
実施例２１．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ビフェニル−３−カルボン酸の製造
【化４２】
2007520453.tif 000054
４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（５１．１ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）と３−カルボキシフェニルボロン酸（２１．９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を１：１トルエン：エタノール（２ｍＬ）に溶解した。２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を添加し、溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下に還流温度で２時間激しく撹拌した。冷却した反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に希釈し、水（３ｍＬ）を添加し、５％重硫酸ナトリウム水溶液でｐＨを３まで調整した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ビフェニル−３−カルボン酸（４１．９ｍｇ，８６％収率）を無色発泡体として得た。Ｒｆ０．１５（５％メタノール／ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ？８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］５１２．５
同様の方法で以下の化合物を得た：
【０１１６】
実施例２２．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸
【化４３】
2007520453.tif 000055
白色発泡体としての４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸（２１．０ｍｇ，６７％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％メタノール／ジクロロメタン）による精製。Ｒｆ０．１４（５％メタノール／ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ？８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］５１２．５
【０１１７】
実施例２３．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ニトロビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オンの製造
【化４４】
2007520453.tif 000056
４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（５０．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）と３−ニトロフェニルボロン酸（２１．６ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を１：１トルエン：エタノール（２ｍＬ）に溶解した。２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．０９２ｍＬ）を添加し、溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下に還流温度で２時間激しく撹拌した。冷却した反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に希釈した。層を分離し、水層を更にジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ニトロビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（４５．０ｍｇ，９５％収率）を透明フィルムとして得た。Ｒｆ０．３３（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ？８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］４９７．５
【０１１８】
実施例２６．Ｎ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）アセトアミド
【化４５】
2007520453.tif 000057
白色発泡体としてのＮ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）アセトアミド（１８．８ｍｇ，４４％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．０７（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｂ，１Ｈ），７．７２−７．１９（ｍ，１２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］５０９．６
【０１１９】
実施例２８．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【化４６】
2007520453.tif 000058
褐色フィルムとしての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−アミノビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（４２．０ｍｇ，９５％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．３２（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８５．５
【０１２０】
実施例２９．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２’，３’−ジフルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【化４７】
2007520453.tif 000059
透明フィルムとしての（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２’，３’−ジフルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン（３６．９ｍｇ，８６％収率）；クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製。Ｒｆ０．５１（５０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］４８８．５
【０１２１】
実施例３１．１−［４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド
【化４８】
2007520453.tif 000060
【０１２２】
第四級塩は次の方法でつくられる。スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）の条件下に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液を用いて、トルエン−エタノール溶媒中で、（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ボロン酸と４−ブロモスチレンをカップリングする。生成物をエーテル溶媒中のイソチオシアン酸クロロスルホニルと反応させ、次いでアルカリ水性仕上げ（ａｌｋａｌｉ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ−ｕｐ）によりβ−ラクタムを生成する。デカン−ジオキサン溶媒中のｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミンとヨウ化銅（Ｉ）を用いて、アミドのプロトンは、４−ヨードフェニルカルボニルアリル（市販品の酸からボラン還元により生成し、クロロギ酸アリルで保護される）との反応によりアリール基と交換される。リチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基でβ−ラクタムの３−位を脱プロトン化し、次いでｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｓ）−４−ヨード−１−フェニルブチル］オキシ｝ジメチルシラン（市販品の（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランで保護して、ヨウ化ナトリウムを用いるＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応により生成する）でクエンチして、３−位を置換した中間体を得る。アリルオキシカーボネート保護基は、テトラヒドロフラン中、ギ酸アンモニウムとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で除去され、生じたアルコールは、ジクロロメタン中、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いて、臭化物に変換される。シリル保護基は、アセトニトリル中４８％フッ化水素酸を用いて、ベンジルアルコールとフェノールから除去される。生じた化合物を、キヌクリジンのような第三級アミンと反応させ、ＨＰＬＣで精製し、塩化物イオン交換カラムを通して、１−［４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリドを得る。
【０１２３】
実施例３２．下の図式Ｉに説明するのは、一般式３２で表されるコレステロール吸収抑制剤の一般的な製造方法である。
図式Ｉ
【化４９】
2007520453.tif 000061
イミン２は、イソプロパノール中で適当なアルデヒドとともに４−シアノアニリンを還流することによりつくられる。イミン２を、四塩化チタンを用いて、ベンジルオキサゾリジノン化合物３と縮合し、次いでＮ，Ｏ−ビストリメチルアセトアミドと触媒のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて環化して、アゼチジノン４を得る。４中のシアノ基のアミン５への還元は、エタノール中過剰のラネーニッケルと水酸化アンモニウム上で、水素雰囲気下に達成される。適当な酸塩化物［Ｂｒ（ＣＨ２）ｎＣＯＣｌ］でアシル化し、その後シリル保護基を外すためにアセトニトリル中フッ化水素酸と反応させ、次いでタウリンと反応させて、最終生成物３２を得る。この図式において、タウリンは説明のためのものであり、多種類の官能基をその代わりに置換できることに注意する。
【０１２４】
実施例３３．下の図式ＩＩに説明するのは、一般式３３で表されるコレステロール吸収抑制剤の一般的な製造方法である。
図式ＩＩ
【化５０】
2007520453.tif 000062
アルデヒド７は、４−ブロモベンズアルデヒドの３−シアノフェニルボロン酸とのスズキカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）によりつくられる。イソプロパノール中アルデヒド７とともに４−フルオロアニリンを還流してイミン８をつくる。四塩化チタンを用いて、イミン８をベンジルオキサゾリジノン化合物３と縮合した後、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルアセトアミドと触媒のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて環化して、アゼチジノン９を得る。９中のシアノ基のアミン１０への還元は、エタノール中過剰のラネーニッケルと水酸化アンモニウム上で、水素雰囲気下に達成される。適当な酸塩化物［Ｂｒ（ＣＨ２）ｎＣＯＣｌ］でアシル化し、その後シリル保護基を外すためにアセトニトリル中フッ化水素酸と反応させ、そしてタウリンと反応させて、最終生成物１１を得る。この図式において、タウリンは説明のためのものであり、多種類の官能基をその代わりに置換することができることに注意する。
【０１２５】
実施例３４．下の図式ＩＩＩに説明するのは、一般式３４で表されるコレステロール吸収抑制剤の一般的な製造方法である。
図式ＩＩＩ
【化５１】
2007520453.tif 000063
イミンは、４−ブロモベンズアルデヒドを４−シアノアニリンと縮合することによりつくられ、その後四塩化チタンを用いて、ベンジルオキサゾリジノン化合物３と縮合し、次いでＮ，Ｏ−ビストリメチルアセトアミドと触媒のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて環化して、アゼチジノン１２を得る。アセトニトリル中フッ化水素酸は、シリル保護基を外すために使用する。そして触媒のパラジウムを用いるビス（ピナコラト）ジボロンに対するカップリングは、化合物１３を与える。中間体２０とのスズキカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）は、化合物１４を与える。シアノ基の還元は、エタノール中過剰のラネーニッケルと水酸化アンモニウム上で、水素雰囲気下に達成される。そして、アセテート基を、トリメチルアミン−メタノール−水で外して、１５を得る。適当な酸塩化物［Ｂｒ（ＣＨ２）ｎＣＯＣｌ］でアシル化し、その後タウリンと反応させて最終生成物１６を得る。この図式において、タウリンは説明のためのものであり、多種類の官能基をその代わりに置換することができることに注意する。
【０１２６】
中間体２０の合成：３−アリルオキシフェニルリチウムをグルコピラノラクトン１７と反応させ、その後トリエチルシランと三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを用いてヘミケタールの還元的開裂によりベンジル基で保護したグリコシド１８を得る。パラジウム触媒と水素化トリ−ｎ−ブチルスズでアリル基を外し、その後パラジウム／カーボンを用いて水素雰囲気下に水素化して、フェエニルグリコシド１９を得る。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドとの反応はトリフレートを与え、そしてピリジン中無水酢酸を用いる過アセチル化は、中間体２０を与える。
【化５２】
2007520453.tif 000064
【０１２７】
実施例３５．（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化５３】
2007520453.tif 000065
５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（１０．０８ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．８ｍＬ，４．９４ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。反応物を−５℃（氷／ブライン浴）まで冷却し、塩化トリメチルアセチル（６．０ｍＬ，５．８７ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）を速やかに滴下した。混合物を室温まで加温し、１．５時間撹拌した。反応物を再び３０分間で−５℃（氷／ブライン浴）まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、冷１：１ヘキサン−テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）とヘキサン（１２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解した。この混合物に（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（８．４７ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（８．５７ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）を固体で添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、１．０Ｎ塩酸（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４００ｍＬ）、１／４飽和した（ｑｕａｒｔｅｒ  ｓａｔｕｒａｔｅｄ）重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣は、熱イソプロピルアルコール（７５ｍＬ）から１６時間にわたって室温までゆっくり冷却する結晶化により精製した。結晶を冷濾過し、冷イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で洗浄して（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１３．８７ｇ，７８％収率）を白色結晶性固体として得た。ｍｐ１１４．５℃；Ｒｆ０．２９（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０１２８】
実施例３６．（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化５４】
2007520453.tif 000066
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１３．８７ｇ，３７．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。別のフラスコの中にボラン−硫化メチル錯体（３．６ｍＬ，〜３８ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサアザボロールのトルエン溶液（１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を−５℃（氷／メタノール浴）まで冷却し、ケトン溶液をカニューレにより５分間にわたって滴下した。反応物は、−５℃で５．５時間撹拌し、次いでメタノール（９ｍＬ）、５％過酸化水素溶液（３０ｍＬ）及び１Ｍ硫酸水溶液（２０ｍＬ）のそれぞれをゆっくり添加してクエンチした。反応物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。これをそれ以上精製しないで次の反応に使用した。Ｒｆ０．１４（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋３５４．０
【０１２９】
実施例３７．（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化５５】
2007520453.tif 000067
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３７．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、次いでイミダゾール（２．９７ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６．１２ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１９時間撹拌し、０．１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、１：１酢酸エチル−ヘキサン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、軽い沸騰まで加熱し１８時間にわたってゆっくり室温まで冷却することによるメタノール（５５ｍＬ）からの結晶化により精製した。結晶を冷濾過し、冷メタノール（４５ｍＬ）で洗浄して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６．０４ｇ，８８％収率）を白色結晶性固体として得た。ｍｐ８７．６℃；Ｒｆ０．６６（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），−０．１５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＳｉ（ＣＨ-３）２Ｃ（ＣＨ３）３］＋３５４．０
【０１３０】
実施例３８．Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（アリルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝アニリン
【化５６】
2007520453.tif 000068
４−ブロモサリチルアルデヒド（４．０２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）［Ｃａｓｉｒａｇｈｉ，ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７８），３１８−２１の方法に類似の方法で、３−ブロモフェノールから製造される］を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３．９ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）を固体で添加し、黄色懸濁液を得た。臭化アリル（２．６ｍＬ，３．６３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。反応物を室温で１７時間撹拌した後、水で希釈し、１：１酢酸エチル−ヘキサンで３回抽出した。合わせた有機層を水（５ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（アリルオキシ）−４−ブロモベンズアルデヒド（４．８３ｇ，１００％収率）を黄色固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。Ｒｆ０．３８（１：９酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２４１．０
【０１３１】
２−（アリルオキシ）−４−ブロモベンズアルデヒド（５．０５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１８ｍＬ）に加温しながら溶解した。新しく蒸留したアニリン（１．９９ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４ｍＬ）とともに添加し、反応物を５０°Ｃまで加熱した。３０分以内に黄色沈殿が生じたので、イソプロパノール（５ｍＬ）を添加して撹拌を助けた。反応物を５０°Ｃで１６時間撹拌したが、その時間まで陽子ＮＭＲはアルデヒドの存在を示さなかった。反応物を撹拌しながら冷却した。混合物をヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、母液で洗浄し、ヘキサンで洗浄し、風乾して、Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（アリルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝アニリン（５．６９ｇ，８６％収率）を淡黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０１３２】
実施例３９．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化５７】
2007520453.tif 000069
２−（アリルオキシ）−４−ブロモベンズアルデヒド（２．７９ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３．３ ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を、温度計と窒素入り口を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコの中で混合した。無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）を添加して、淡黄色溶液を得た。これを−３０°Ｃまで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ，１．７１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。内部温度−２８ｏ〜−２６°Ｃで６分間にわたって四塩化チタン（０．８６ｍＬ，１．４８ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）を滴下して、赤褐色溶液を得た。反応物を窒素下に−３０〜−２５°Ｃで３時間撹拌した後、−３５°Ｃまで冷却し、６分間にわたって氷酢酸（６ｍＬ）でゆっくりクエンチした。反応物を冷（０°Ｃ）７％酒石酸溶液（１２５ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌しながら室温まで加温した。５％亜硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル，１％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−［２−（アリルオキシ）−４−ブロモフェニル］（アニリノ）メチル］−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．５４ｇ，８３％収率）を得た。Ｒｆ０．３８（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋８０１．０
【０１３３】
（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−［２−（アリルオキシ）−４−ブロモフェニル］（アニリノ）メチル］−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下に室温で撹拌した。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１．１ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで触媒量（〜５ｍｇ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を添加した。反応物を室温で１９時間撹拌し、室温で氷酢酸（１６０μＬ）を用いてクエンチした。そして酢酸エチルと水とに分液して、分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル，１％〜８５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（アリルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（８１６ｍｇ，８７％収率）を得た。Ｒｆ０．５６（１：４酢酸エチル−ヘキサン）
【０１３４】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（アリルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（１．３４ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を脱酸素したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。モルホリン（１．８ｍＬ，１．８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を追加の脱酸素したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）ともに添加した。反応物を窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を再び窒素でパージした。室温で１．５時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶液を活性炭で処理し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル，６％〜８０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（１．０４ｇ，８３％収率）を得た。Ｒｆ０．３８（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．０９−６．９２（ｍ，６Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．００６（ｓ，３Ｈ），−０．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋５８１．７
【０１３５】
実施例４０．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化５８】
2007520453.tif 000070
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（１．０４ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、窒素下に室温で撹拌した。２，６−ルチジン（１．０ｍＬ，９２０ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．２ｍＬ，１．３８ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を窒素下に室温で２．２５時間撹拌した。２，６−ルチジン（０．２５ｍＬ，２３０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．４ｍＬ，４６０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４．５時間後に反応物を酢酸エチルと水で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を０．５Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（４回）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル，１％〜８５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（１．２３ｇ，９９％収率）を得た。Ｒｆ０．５７（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．０９−６．９１（ｍ，６Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｓ，３Ｈ），０．２９（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１３６】
実施例４１．５−ブロモ−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝フェニルアセテート
【化５９】
2007520453.tif 000071
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（２９３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（１８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水酢酸（２８０μＬ，３０２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に反応物を、シリカゲルプラグを通して濾過し、ジクロロメタンで溶出した。溶媒を濃縮し、トルエンと共沸させ、クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル，１％〜８５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、５−ブロモ−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝フェニルアセテート（２４５ｍｇ，７８％収率）を得た。Ｒｆ０．４７（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．１６（ｍ，９Ｈ），７．１４−６．９４（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，２．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．７８（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０３２（ｓ，３Ｈ），−０．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３］＋４９３．８
【０１３７】
実施例４２．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化６０】
2007520453.tif 000072
【０１３８】
スズキカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）の方法論を用いて、５−ブロモ−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝フェニルアセテート（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、脱酸素トルエン（３ｍＬ）及び脱酸素エタノール（１ｍＬ）を用いて、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と混合した。２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３１ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、容器を再びパージした。反応物を１．５時間で７０°Ｃまで加熱し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル，２０％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イルアセテート（７０ｍｇ，６９％収率））を得た。Ｒｆ０．３４（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１７（ｍ，１０Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＳｉ（ＣＨ-３）２Ｃ（ＣＨ３）３］＋５０８．０
【０１３９】
４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イルアセテート（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．４５ｍＬ）に溶解した。水（０．７３ｍＬ）を滴下し、次いでトリエチルアミン（２．２ｍＬ）を滴下し、反応物を室温で１時間撹拌した。トルエン（３ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）を添加し、反応物を濃縮して、６９ｍｇの粗製（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オンを得た。これを更に精製することなく用いた。
【０１４０】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン（７３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ポリプロピレン製コニカルバイアルに移した。４８％フッ化水素酸（１ｍＬ）を滴下し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム（２４ｍＬ）でクエンチし、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液（２４ｍＬ）を含むフラスコに移した。溶液のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で７．５〜８．０まで調整した後、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ）、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，４０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（５３ｍｇ，６９％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１３（ｍ，７Ｈ），７．０８−６．８５（ｍ，８Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，-Ｊ＝８．１，２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５８４．０［Ｍ−Ｈ］−５８２．０
【０１４１】
実施例４３．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【化６１】
2007520453.tif 000073
４−フルオロアニリン及び３−ブロモベンズアルデヒドから出発して、実施例３９と同様の手順を用いて合成した。ベンジルのＴＢＤＭＳ保護基は、実施例４２に記載したように４８％フッ化水素酸を用いて外した。クロマトグラフィー（シリカゲル，１０％〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（８６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋ＨＣＯ２−］−５１６．０
【０１４２】
実施例４４．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アゼチジン−２−オン
【化６２】
2007520453.tif 000074
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（４３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を、実施例４２で説明した標準的スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）条件下に、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とカップリングした。クロマトグラフィー（シリカゲル，１０％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アゼチジン−２−オン（１９．７ｍｇ，４５％収率）を得た。Ｒｆ０．３０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，７．７，１．６，０．９Ｈｚ１Ｈ），７．０４−６．９０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０１４３】
実施例４５．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アゼチジン−２−オン
【化６３】
2007520453.tif 000075
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（４２ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を、実施例４２で説明した標準的スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）条件下に、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とカップリングした。クロマトグラフィー（シリカゲル，１０％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アゼチジン−２−オン（２７ｍｇ，６３％収率）を得た。Ｒｆ０．３１（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０４−６．８７（ｍ，６Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０９−１．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０１４４】
実施例４６．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化６４】
2007520453.tif 000076
アニリン及び４−ブロモベンズアルデヒドから出発して、実施例３９と同様の手順を用いて合成した。ベンジルのＴＢＤＭＳ保護基を、実施例４２に記載したように、４８％フッ化水素酸を用いて外した。クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル，１０％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（９８２．６ｍｇ，７５％全収率）を透明フィルムとして得た。Ｒｆ０．４５（２：３酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，８Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０１４５】
実施例４７．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化６５】
2007520453.tif 000077
アニリン及び５−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（Ｗａｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ４１（２０００），４３３５−４３３８に記載の手順を用いて製造される）から出発して、実施例３９と同じ手順を用いて合成した。ベンジルのＴＢＤＭＳ保護基は、実施例４２に記載したように、４８％フッ化水素酸を用いて外した。クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１５％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（２３．３ｍｇ，３％全収率）を透明フィルムとして得た。Ｒｆ０．０７（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−１．８９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ
【０１４６】
実施例４８．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化６６】
2007520453.tif 000078
アニリン及び５−ブロモ−２−チオフェンカルボキサルデヒドから出発して、実施例３９と同じ手順を用いて合成した。ベンジルのＴＢＤＭＳ保護基は、実施例４２に記載したように、４８％フッ化水素酸を用いて外した。クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル，１５％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（２１２．４ｍｇ，２３％全収率）を白色固体として得た。Ｒｆ０．１３（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０１４７】
実施例４９．（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化６７】
2007520453.tif 000079
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（２３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を、実施例４２で説明した標準的スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）条件下に３−ヒドロキシフェニルボロン酸（９．２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）とカップリングした。クロマトグラフィー（４ｇシリカゲル，１５％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（２０．７ｍｇ，８７％収率）を透明フィルムとして得た。Ｒｆ０．１４（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．０
【０１４８】
実施例５０．（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化６８】
2007520453.tif 000080
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（９０．２ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を、実施例４２で説明した標準的スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）条件下に、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３２．２ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）とカップリングした。クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１５％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（７７．６ｍｇ，８４％収率）を透明発泡体として得た。Ｒｆ０．３６（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１−６．９３（ｍ，１４Ｈ），６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋４５６．０
【０１４９】
実施例５１．（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化６９】
2007520453.tif 000081
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（６９．８ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を、実施例４２で説明した標準的スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）条件下に、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２５．２ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）とカップリングした。クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１５％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（４０．７ｍｇ，５６％収率）を透明発泡体として得た。Ｒｆ０．３９（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．０
【０１５０】
実施例５３．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ／Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム
【化７０】
2007520453.tif 000082
５−ブロモ−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝フェニルアセテート（１４０．０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を、ポリプロピレエン製Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）管中、アセトニトリル（８．０ｍＬ）及び４８％フッ化水素酸（０．８ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で４時間撹拌した後、０．５Ｍリン酸カリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１：１酢酸エチル−ヘキサン（５０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，１５％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、５−ブロモ−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝フェニルアセテート（１１４．５ｍｇ，１００％収率）を透明発泡体として得た。Ｒｆ０．１１（１：４酢酸エチル−ヘキサン）
【０１５１】
５−ブロモ−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝フェニルアセテート（１１４．５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）と３−チオアニソールボロン酸（４８．３ｍｇ，０．２８７ｍｏｌ）とをトルエン（３．０ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２１５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）と固体テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．４ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、容器を真空／窒素パージ（３ｘ）した。反応物を窒素雰囲気下に６０°Ｃで４時間激しく撹拌した後、０．２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１：１酢酸エチル−ヘキサン（７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物の混合物を得た。これを直接に次の工程に使用した。（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３−ヒドロキシ−３’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンに対してＲｆ０．７９（２：１酢酸エチル−ヘキサン）、及び４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−（メチルチオ）ビフェニル−３−イルアセテートに対してＲｆ０．８４（２：１酢酸エチル−ヘキサン）
【０１５２】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３−ヒドロキシ−３’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンと４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−（メチルチオ）ビフェニル−３−イルアセテートの１：１混合物（０．２２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０°Ｃまで冷却した。アリールスルホキシドをつくるためにＬＣＭＳでモニターしながら、３−クロロペルオキシ安息香酸（６４．３ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加が完了したら、反応物を１／４飽和した（ｑｕａｒｔｅｒ  ｓａｔｕｒａｔｅｄ）重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１：１酢酸エチル−ヘキサン（７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ無水酢酸（１００μＬ，１４８．７ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）添加によりＰｕｍｍｅｒｅｒ転位を達成した。反応物を室温で４時間撹拌した後、スルホンに変換するために３−クロロペルオキシ安息香酸（１２１．７ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、濃縮し、アセテートとトリフルオロアセテート基を加水分解するために３：３：１メタノール−トリエチルアミン−水（７ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。化合物を酸化してスルホン酸にするために、３−クロロペルオキシ安息香酸（４９．２ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、１：１酢酸エチル−ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、１％飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水層を１．０Ｎ塩酸（〜１０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出し、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，２５％〜１００％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製し、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ナトリウムイオン交換樹脂を通して、４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ／Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム（４５．３ｍｇ，３６％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４−６．９８（ｍ，１６Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．６６Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．３３Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｎａ］−５４６．０
【０１５３】
実施例５４．（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化７１】
2007520453.tif 000083
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．６０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に乾燥メタノール（２０ｍＬ）中室温で撹拌した。フッ化カリウム（０．１０ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ入れ、水（２ｘ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで逐次的に洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：５％酢酸エチル〜５０％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．４６ｇ，９２％）を白色発泡体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２，Ｈｚ，２Ｈ，）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９−７．４（ｍ，１２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．１６（ｓ，３Ｈ）
【０１５４】
実施例５５．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化７２】
2007520453.tif 000084
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．４６ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中室温で撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３９ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を続けて添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を０．５Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで逐次的に洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で追い出して、酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：５％酢酸エチル〜５０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを白色発泡体（０．５６ｇ，１００％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９−７．３（ｍ，１７Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
実施例５６．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホン酸
【化７３】
2007520453.tif 000085
【０１５６】
この反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙTMマイクロウェーブ機器セットを用いて、標準アブソーバンス、固定ホールドタイム、及び３０秒プレスターリング（ｐｒｅ−ｓｔｉｒｒｉｎｇ）で行なった。１０−ｍＬ反応バイアルに、４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．２７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジメチル（０．０７０ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）／トルエン（４ｍＬ）を入れた。撹拌した溶液を通して窒素を５分間バブリングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ）を添加し、溶液を窒素の層で覆い、密封した。反応混合物を１６０°Ｃで１１分間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。黄色溶液を逐次的に、０．５Ｍ塩酸（２０ｍＬ）、水（３ｘ）及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：５％酢酸エチル〜１００％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋なジメチル（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホネートを白色発泡体（０．２６ｇ，６５％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９−７．８（ｍ，１２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１５７】
窒素下に、ジメチル（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホネート（０．３２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、ブロモトリメチルシラン（０．３０ｍＬ，２．２７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を逐次的に、水（２ｘ）及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，２０％〜７０％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホン酸（０．２５ｇ，９９％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０−７．８（ｍ，１２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−５３１，［２Ｍ−Ｈ］−１０６１
【０１５８】
実施例５７．（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【化７４】
2007520453.tif 000086
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オンを、実施例４２に記載したものと同様の方法で合成した。（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．６０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を、ネジ蓋の付いた４０ｍｌポリプロピレン製バイアルに入れアセトニトリル（１８ｍＬ）中室温で撹拌した。フッ化水素（４８％水溶液，２．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を室温で一晩中続けた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を１Ｍリン酸ナトリウム（４５ｍＬ，ｐＨ７．４）で緩衝化し、この水溶液に反応混合物を注ぎ入れた後、溶液のｐＨを１０％重炭酸ナトリウム水溶液の添加でｐＨ８にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を逐次的に、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ）、水（２ｘ）及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：１０％酢酸エチル〜６０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オンを白色発泡体（０．３５ｇ，８７％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２，Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０−７．３（ｍ，１２Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋ＨＣＯ２−］−５１２
【０１５９】
実施例５８．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化７５】
2007520453.tif 000087
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．３５３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中室温で撹拌した。フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３８ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を続けて添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を逐次的に、水、１０％重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：５％酢酸エチル〜５０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを白色発泡体（０．３５ｇ，７６％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０−７．６（ｍ，１７Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９−２．１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋ＨＣＯ２−］−６４４
【０１６０】
実施例５９．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ボロン酸
【化７６】
2007520453.tif 000088
４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、室温で４０−ｍＬネジ蓋バイアル中ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に混合した。混合物を窒素雰囲気で覆い、バイアルを密封し、反応物を８０°Ｃで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を逐次的に、水（２ｘ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：５％酢酸エチル〜７０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニル−４−［３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オンを白色発泡体（０．０９７ｇ，６７％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．７（ｍ，１５Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋ＨＣＯ２−］−５７７
【０１６１】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニル−４−［３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン（０．０２０ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を、室温でエタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解した。固体炭酸ナトリウム（０．１０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間急速に撹拌した。溶液を０．５Ｎ塩酸（４ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を逐次的に、水（２ｘ）及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，４０％〜７５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ボロン酸を白色粉末（０．０１２ｇ，７０％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０−７．７（ｍ，１６Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋ＨＣＯ２−］−５４０
【０１６２】
実施例６０．ジメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート
【化７７】
2007520453.tif 000089
３−クロロフェノール（０．５０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中室温で撹拌した。フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．８０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を続けて添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を逐次的に、水、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な３−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物（０．９２ｇ，９１％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．５０（ｍ）ｐｐｍ
【０１６３】
この反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙTMマイクロウェーブ機器セットを用いて、標準アブソーバンス、固定ホールドタイム及び３０秒プレスターリング（ｐｒｅ−ｓｔｉｒｒｉｎｇ）で行なった。１０−ｍＬ反応バイアルに、３−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．６０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジメチル（０．４２ｍＬ，４．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６４ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）／トルエン（４ｍＬ）を入れた。撹拌した溶液を通して窒素を５分間バブリングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ）を添加し、溶液を窒素の層で覆い、密封した。反応混合物を１６０°Ｃで１１分間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。黄色溶液を逐次的に、水（３ｘ）及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：５％酢酸エチル〜１００％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋なジメチル（３−クロロフェニル）ホスホネートを無色油状物（０．２７ｇ，５７％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２２１，［２Ｍ＋Ｈ］＋４４１
【０１６４】
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に室温で乾燥ジオキサン（１．０ｍＬ）中撹拌した。ジメチル（３−クロロフェニル）ホスホネート（０．５０ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、セパレートフラスコにおいて窒素雰囲気下に室温で乾燥ジオキサン（３．０ｍＬ）中で混合した。パラジウム触媒溶液の一部（０．２０ｍＬ）を、クロロホスホネートを含むフラスコの中に注入し、この混合物を８０°Ｃで加熱した。８０°Ｃに加熱しながら４時間後及び８時間後に、触媒溶液の追加の０．２ｍＬずつを反応混合物の中に注入した後、加熱を８０°Ｃで一晩続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：０％酢酸エチル〜８０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネートを無色油状物（０．４１ｇ）として得た。１ＨＮＭＲは、生成物と回収出発物質との６０：４０混合物であることを示した。この混合物を更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２，［２Ｍ＋Ｈ］＋６２５
【０１６５】
実施例６１．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホン酸
【化７８】
2007520453.tif 000090
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．０８０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、粗製ジメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（０．０５４ｇ全量，０．０３０ｇ計算量，０．０９６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）とトルエン（３．０ｍＬ）中で混合した。撹拌しながら混合物を通して５分間窒素をバブリングすることにより、溶液を脱酸素した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下に７０℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を酢酸エチル−ヘキサン（グラジエント：１０％酢酸エチル〜８０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジメチル（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホネートを無色シロップ（０．０６５ｇ，８４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９−８．０（ｍ，１６Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．３６（ｓ，３Ｈ），０．３３（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１６６】
ジメチル（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホネート（０．０４７ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に乾燥メタノール（２ｍＬ）中室温で撹拌した。フッ化カリウム（０．０２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ入れ、逐次的に水（２ｘ）、及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。ジメチル（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホネートを無色ガラス状物（０．０４１ｇ，１００％）として得た。これを更に精製することなく次の反応に直接に使用した。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋６８８
【０１６７】
窒素下にジメチル（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホネート（０．０４１ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を氷中で冷却し、ブロモトリメチルシラン（０．０３０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）を添加し、反応物を水と酢酸エチルとの間に分液した。有機溶液を逐次的に水（２ｘ）とブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜５９％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホン酸を白色粉末（０．０１４ｇ，４４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．８（ｍ，１５Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋５４６，［２Ｍ−Ｈ］＋１０９３
【０１６８】
実施例６２．（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール
【化７９】
2007520453.tif 000091
Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで５ｍＬ無水酢酸と７ｍＬピリジンに溶解した。この混合物に４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温しながら撹拌した。１８時間後にＴＬＣ（４０％酢酸エチル−ヘキサン）は、出発物質の完全消費とより高く移動するスポットの生成を示した。反応物を５０ｍＬの水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ塩酸（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル，４０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノース（２．１０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１６９】
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで２０ｍＬジクロロメタンと１．９０ｍＬ臭化水素酸（酢酸中３３％）に溶解し、反応物を室温まで加温しながら撹拌した。１８時間後にＴＬＣ（４０％酢酸エチル−ヘキサン）は、出発物質の完全消費とより高く移動するスポットの生成を示した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）でゆっくり希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドを得た。これを精製することなく使用した。
【０１７０】
マグネシウム（０）（４００ｍｇ）を１７ｍＬ無水ジエチルエーテルに懸濁し、この懸濁液に１００μＬの１，２−ジブロモエタンを添加した。１，３−ジブロモベンゼン（３．８ｇ，１６．０８ｍｍｏｌ）を、適度の還流を保つ速度で添加した。グリニャール生成が完了（マグネシウムが消費され、反応物を冷却）した後、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（０．３４ｇ，０．８０ｍｍｏｌ／８ｍＬ無水ジエチルエーテル）を滴下した。反応物を５時間還流し、室温まで冷却して、２０ｍＬの水を有する分液漏斗に注ぎ入れた。（マグネシウム塩を溶解するために）フラスコを５０ｍＬのジエチルエーテルと３ｍＬの酢酸ですすぎ洗いして、分液漏斗に加えた。層を分離し、水層を回収し、真空下に濃縮した。白色糊状固体を１５ｍＬピリジンと１０ｍＬ無水酢酸に溶解した。室温で２０時間後に、反応物を１５０ｍＬの水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ塩酸（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（０．１７８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，４５％収率）を白色発泡体として得た。Ｒｆ０．４（４０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．１８（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．４
【０１７１】
実施例６３．１，３ジブロモベンゼンを１，４ジブロモベンゼンで置き換えるほかは、実施例６２と同じ方法で合成した。
【化８０】
2007520453.tif 000092
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトールを得た（４５％収率，白色ろう状物）。Ｒｆ０．３（４０％酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．４
【０１７２】
実施例６４．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール
【化８１】
2007520453.tif 000093
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン（５１．３ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（３５．５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬトルエン及び０．２５ｍＬエタノールに溶解した。混合物に０．０７５ｍＬの４Ｎ炭酸カリウムを添加し、次いで５．０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。全反応物をアルゴンを用いて３回脱気後、４時間還流まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、１０．５ｍｇ（１３％）の（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトールを透明油状物として得た。
【０１７３】
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール（１０．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を、０．３０ｍＬメタノールと０．３０ｍＬトリエチルアミンに溶解した後、水（０．８０ｍＬ）を滴下した。黄色みがかった混合物を室温で一晩撹拌した。溶液のＬＣＭＳにより、出発物質の完全消費と完全に脱保護された物質の生成を確認した。混合物を真空下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜９５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、２．８ｍｇ（３５％）の目的物（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトールを白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．２３（ｍ，１０Ｈ），７．０５−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３-３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，３Ｈ）３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋５９６．５
【０１７４】
実施例６５．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール
【化８２】
2007520453.tif 000094
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．４２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、封管中１５ｍＬジオキサンに溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（１４．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで脱気し、２４時間８５°Ｃまで加熱した。混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの１：１酢酸エチル−ヘキサンで希釈し、１００ｍＬの０．１Ｎ塩酸及び２ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を回収し、容積の半量まで部分的に濃縮し、１０ｇのシリカゲルを通して濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、真空下に濃縮した。
【０１７５】
得られた褐色油状物は（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンであり、これを（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（３−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトールとともに４．０ｍＬのトルエンと０．５ｍＬのエタノールに溶解した。０．１５０ｍＬの４Ｎ炭酸カリウムを添加した後、７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。全反応物を、アルゴンで３回脱気した後、１．５時間還流まで加熱した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、２５ｍＬの水で希釈し、１：１ヘキサン−酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮しカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５％〜９５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、４１．６ｍｇ（２７％）の（１Ｓ）−２，３，４，６−ｔｅｔｒａ−Ｏ−ａｃｅｔイル−１，５−アンヒドロ−１−（３’−｛［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトールを透明油状物として得た。
【０１７６】
この物質をすぐに０．８０ｍＬのメタノールと０．８０ｍＬのトリエチルアミンに溶解した後、水（２．３ｍＬ）を滴下した。黄色混合物を室温で２４時間撹拌し、１：１酢酸エチル−ヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトールを得た。
【０１７７】
最後の脱保護は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトールを、５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、２．５ｍＬの４８％フッ化水素酸を添加することにより達成した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、７０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムと５０ｍＬの１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．４で中和し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の試料を、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜９５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、７．９ｍｇ（７４％）の目的物（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトールを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ）３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋６１２．６
【０１７８】
実施例６６．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール
【化８３】
2007520453.tif 000095
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル１，５−アンヒドロ−１−（３−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル１，５−アンヒドロ−１−（４−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトールを用いるほかは、実施例６５に類似の方法で得た。（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール（２０％収率，白色固体）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．３５−７．１６（ｍ，８Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋６１２．６
【０１７９】
実施例６７．（２Ｓ／２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３，６，７−テトラヒドロキシ−６，７−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−ジオキサ−２−（３−ブロモフェニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン
【化８４】
2007520453.tif 000096
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した１，３−ジブロモベンゼン（９．６４ｇ，４１．０ｍｍｏｌ，４．９４ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウム（３１．５ｍＬ，４１．０ｍｍｏｌ，１．３Ｍヘキサン）を滴下漏斗により、−７８°Ｃで３０分間にわたって添加した。滴下漏斗を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）ですすぎ洗いし、反応物を−７８°Ｃで３０分間撹拌し続けた。この溶液に、３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトン（４．５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ７：９，２７６１，（１９９６）に従って製造される］を、−７８°Ｃで添加し、反応物を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした後、室温まで加温した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１：１ジエチルエーテル−ヘキサン）で精製して、ジアステレオマー混合物の（２Ｓ／２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３，６，７−テトラヒドロキシ−６，７−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−ジオキサ−２−（３−ブロモフェニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン（４．７７ｇ，７２％収率）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ０．５１（３：１ヘキサン−酢酸エチル）
【０１８０】
実施例６８．（６Ｓ）−６−Ｃ−（３−ブロモフェニル）−６−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノース
【化８５】
2007520453.tif 000097
【０１８１】
ホウ水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（４ｍＬ）に溶解した（２Ｓ／２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３，６，７−テトラヒドロキシ−６，７−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−ジオキサ−２−（３−ブロモフェニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタンに、室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（３：１ヘキサン−酢酸エチル）は、すべての出発ラクトールが消費されたことを示した。１ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応物を泡立ちが止むまで撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水層を２ｘ２０ｍＬ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮しクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、（６Ｓ）−６−Ｃ−（３−ブロモフェニル）−６−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノース（１２５ｍｇ，８８％収率）を白色ろう状固体として得た。ｍｐ７６−７７°Ｃ；Ｒｆ０．２４（３：１ヘキサン：酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．１７（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），−０．１０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１８２】
実施例６９．（６Ｒ）−６−Ｃ−（３−ブロモフェニル）−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノース
【化８６】
2007520453.tif 000098
【０１８３】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ／テトラヒドロフラン，３．１４ｍＬ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（２Ｓ／２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３，６，７−テトラヒドロキシ−６，７−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−ジオキサ−２−（３−ブロモフェニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン（１．５３ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１８８．４ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ，１８０μＬ）に、０°Ｃで滴下した。反応物を０°Ｃで３０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、更に３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（３：１ヘキサン−酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（３５ｇ，４０％酢酸エチル−ヘキサン定組成）で精製して、（２Ｓ／２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−２，３，６，７−テトラヒドロキシ−６，７−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−オキサ−２−（３−ブロモフェニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン（１．１４６ｇ，９８％収率）を白色固体として得た。Ｒｆ０．１８（３：１ヘキサン−酢酸エチル）
【０１８４】
ホウ水素化ナトリウム（１１６ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍＬ）に溶解した（２Ｓ／２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−２，３，６，７−テトラヒドロキシ−６，７−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−オキサ−２−（３−ブロモフェニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン（１．１５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（２：１酢酸エチル−ヘキサン）は、すべての出発ラクトールが消費されたことを示した。１ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応物を泡立ちが止むまで撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサンで最初のジアステレオマーを溶出した後１００％酢酸エチル）で精製して、（６Ｒ）−６−Ｃ−（３−ブロモフェニル）−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノース（５１１ｍｇ，８９％収率）を白色固体として得た。ｍｐ１７２−１７３°Ｃ；Ｒｆ０．１９（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１８５】
実施例７０．（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン
【化８７】
2007520453.tif 000099
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（４５．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（２．４ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２９．７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６００μＬ）に溶解した。容器を真空にしアルゴンを導入することを３回くりかえした後、密封し、８０°Ｃで１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は出発物質がいくらか残ったことを示したので、触媒とビス（ピナコラト）ジボロンの追加部分を添加し、溶液を脱気し、２時間加熱を継続した。反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過した。濾液を２ｘ１０ｍＬの水で洗浄した。合わせた洗浄水溶液を３ｘ１０ｍＬジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，２０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン（４１．９ｍｇ，８５％収率）を黄褐色発泡体として得た。Ｒｆ（１：１ヘキサン−酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．５，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ
【０１８６】
実施例７１．（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース
【化８８】
2007520453.tif 000100
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン（２６．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（６Ｓ）−６−Ｃ−（３−ブロモフェニル）−６−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノース（１８．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４０μＬ，４Ｎ水溶液）を１：１トルエン：エタノールに溶解した（１ｍＬ全容積）。容器を真空にしアルゴンを導入することを３回くりかえして、溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２回脱気した。反応物を８５°Ｃで１時間加熱した。ＬＣＭＳとＴＬＣ（１：１ヘキサン−酢酸エチル）分析は、出発グリコシドの消費を示した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄水溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，２０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（６Ｓ）−６−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノース（１３．５ｍｇ，４５％収率）を白色発泡体として得た。Ｒｆ０．２３（１：１ヘキサン−酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．２２（ｍ，１３Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），−０．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１８７】
（６Ｓ）−６−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノース（１３．５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を、ポリプロピレン製遠心管中のアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。４８％フッ化水素酸（５００μＬ）を室温で添加し、反応物をＬＣＭＳでモニターしながら１６時間撹拌した。完了時に、１当量の固体炭酸ナトリウム（１．２７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、その固体を溶解するのに十分なだけの水を添加した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に希釈し、層を分離した。水溶液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和炭酸ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜９５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース（５．５ｍｇ，５１％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２１（ｍ，１２Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．１２−５．０７（ｍ，１．４Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７６−３．５６（ｍ），３．２３−３．１０（ｍ，１．５Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６３０．０
【０１８８】
実施例７２．（６Ｒ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース
【化８９】
2007520453.tif 000101
【０１８９】
出発物質として実施例６８と７０からの生成物を使用するほかは、実施例７１に類似の方法で得た。（６Ｒ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース（２．４ｍｇ，５３％収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／０．１％ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．２３（ｍ，１２Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６３０．０
【０１９０】
実施例７３．（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース
【化９０】
2007520453.tif 000102
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（５３．０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、（６Ｓ）−６−Ｃ−（３−ブロモフェニル）−６−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノース（２４．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５０μＬ，４Ｎ水溶液）を、１：１トルエン：エタノールに溶解した（１ｍＬ全量）。容器を真空にしアルゴンを導入することを３回くりかえして、溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２回脱気した。反応物を８５°Ｃで１時間加熱した。ＬＣＭＳとＴＬＣ（１：１ヘキサン−酢酸エチル）分析は、出発グリコシドの消費を示した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄水溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（６Ｓ）−６−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノース（１０．５ｍｇ，２０％収率）を白色発泡体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．１８（ｍ，１３Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．１１（ｓ，３Ｈ），−０．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１９１】
（６Ｓ）−６−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコフラノースを、ポリプロピレン製遠心管中でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。４８％フッ化水素酸（７５０μＬ）を室温で添加し、ＬＣＭＳにより進行をモニターしながら、反応物を１６時間撹拌した。完了時に、１当量の固体炭酸ナトリウム（１．９１ｇ，１８ｍｍｏｌ）を添加し、その固体を溶解するのに十分なだけの水を添加した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に希釈し、層を分離した。水溶液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、飽和炭酸ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜９５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース（１７．８ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２−６．８３（ｍ，１６Ｈ），５．０５−５．００（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋６２７．８
【０１９２】
実施例７４．（６Ｒ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース
【化９１】
2007520453.tif 000103
【０１９３】
実施例７３に類似の方法で得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜９５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、（６Ｒ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース（４．１ｍｇ，７０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５−６．９０（ｍ，１６Ｈ），５．０８−２．０６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．００（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋６２７．８
【０１９４】
実施例７５．（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール
【化９２】
2007520453.tif 000104
（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース（７．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を８０：２０アセトニトリル−水（１ｍＬ）に溶解した。ホウ水素化ナトリウム（０．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、ＬＣＭＳでモニターしながら、反応物を３０分間撹拌した。完了時に、反応物を８０：２０アセトニトリル：水（３ｍＬ）で希釈し、それから、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μＭガラスマイクロファイバー・フィルターを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜９５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール（１．４ｍｇ，２２％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７−６．８９（ｍ，１６Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５６（ｍ，６Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋６２９．８
【０１９５】
実施例７６．６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース
【化９３】
2007520453.tif 000105
アゾジカルボン酸ジエチル（１９２．４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，１７２μＬ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（３５０．０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（１７４．０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１１５．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に、０°Ｃで滴下した。反応物を室温まで加温しながら１６時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に希釈し、５％重硫酸ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ジクロロメタン）で精製して、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−（３−ブロモフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（３５７ｍｇ，７１％収率）を得た。
【０１９６】
トリエチルアミン（１ｍＬ）を、５：１メタノール−水（６ｍＬ）に溶解した１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−（３−ブロモフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。反応の進行をＬＣＭＳとＴＬＣ（２０％酢酸エチル−ジクロロメタン）を用いてモニターした。完了時に、溶媒を真空下に除去して、６−Ｏ−（３−ブロモフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノースを得た。これを更に精製することなく続行した。
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４４２ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，３８３μＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した６−Ｏ−（３−ブロモフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノースと４−ジメチルアミノピリジン（２１９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）に、０°Ｃで滴下した。反応物を室温まで加温しながら１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に希釈し、５％重硫酸ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、６−Ｏ−（３−ブロモフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース・ビス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エーテル（９８．９ｍｇ，４４％収率）を得た。Ｒｆ＝０．１４（５０％酢酸エチル−ヘキサン）
【０１９８】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン（１４１．５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、６−Ｏ−（３−ブロモフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース・ビス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エーテル（９８．９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１７５μＬ，２Ｍ水溶液）を、１：１トルエン−エタノールに溶解した（１ｍＬ全容積）。容器を真空にしアルゴンを導入することを３回くりかえして、溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．０ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２回脱気した。反応物を８５°Ｃで１時間加熱した。ＬＣＭＳとＴＬＣ（１：１ヘキサン−酢酸エチル）分析は、出発グリコシドの消費を示した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄水溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノース・ビス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エーテル（１１３ｍｇ，７４％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．１０（ｍ，８Ｈ），７．０１−６．８０（ｍ，６Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０１９９】
６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノース・ビス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エーテル（８２．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ポリプロピレン製遠心管中アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。４８％フッ化水素酸（１ｍＬ）を室温で添加し、反応をＬＣＭＳによりモニターした。完了時に、１当量の固体炭酸ナトリウム（２．５４ｇ，２４ｍｍｏｌ）を添加し、その固体を溶解するのに十分なだけの水を添加した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に希釈し、層を分離した。水溶液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和炭酸ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜９５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノース（５４．３ｍｇ，８９％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／１％ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋６３０．０
【０２００】
実施例７７．メチル６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシド
【化９４】
2007520453.tif 000106
アゾジカルボン酸ジエチル（７６．２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，６８μＬ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解したメチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１８４．８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（７２．３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１１５．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に、０°Ｃで滴下した。反応物を室温まで加温しながら１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に希釈し、５％重硫酸ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ジクロロメタン）で精製して、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（３−ブロモフェニル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（２１６ｍｇ，８７％収率）を得た。
【０２０１】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン（６４．１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（３−ブロモフェニル）−Ｄ−グルコピラノシド（５４．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８８μＬ，２Ｍ水溶液）を、１：１トルエン−エタノール（１ｍＬ全容積）に溶解した。容器を真空にしアルゴンを導入することを３回くりかえして、溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．１ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２回脱気した。反応物を８５°Ｃで１時間加熱した。ＬＣＭＳとＴＬＣ（１：１ヘキサン−酢酸エチル）分析は、出発グリコシドの消費を示した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄水溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，２０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（７０．０ｍｇ，８５％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−６．８４（ｍ，２９Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．７３−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．−１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０２０２】
メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（７０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（３ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（湿量，１４％ｗ／ｗ）を添加し、容器を密封した。真空にしバルーン圧（ｂａｌｌｏｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）において水素ガスを導入することにより、溶液を脱気した。反応をＴＬＣ（１：１ヘキサン−酢酸エチル）でモニターした。完了時に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して触媒を濾過し、更にエタノールで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜９５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、メチル６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（１８．１ｍｇ，３６％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／１％ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋６４４．０
【０２０３】
実施例７８．６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール
【化９５】
2007520453.tif 000107
ホウ水素化ナトリウム（１．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、８０：２０アセトニトリル−水（１ｍＬ）に溶解した６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース（２６．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。ＬＣＭＳでモニターしながら、反応物を室温で１０分間撹拌した。完了時に、反応物を５０：５０アセトニトリル：水（３ｍＬ）で希釈し、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μＭガラスマイクロファイバー・フィルターを通して濾過し、次に、分取ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜９５％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール（２１．２ｍｇ，８０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／１％ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋ＨＣＯ-２−］−６９４．０
図式ＩＶ
【化９６】
2007520453.tif 000108
【０２０４】
図式ＩＶに説明するのは、一般式ＩＶ−３で表されるコレステロール吸収抑制剤の製造のための一般的方法である。イミンＩＶ−２は、イソプロパノール中で適当なアルデヒドとともにアニリンを還流することにより製造する。化合物ＩＶ−１のエステルエノレートとイミンＩＶ−２の縮合により、アゼチジノンＩＶ−３を得る。Ｘが硫黄原子である場合、スルホキシドに変化させるためには、ＭＣＰＢＡのような適切な酸化剤の１当量を使用することができるし、スルホンを合成するためには、２当量を使用することができる。Ｘが窒素原子である場合、（脱保護に続いて）第二級アミンをヒドロキシルアミンに変換するためには、適切な酸化剤の１当量を使用することができる。
【化９７】
2007520453.tif 000109
【０２０５】
以下の実施例はまた、上記の方法により製造される。
【０２０６】
実施例８１．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２０７】
実施例８２．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン
【０２０８】
実施例８３．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２０９】
実施例８４．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ビニルビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【０２１０】
実施例８５．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−５−メトキシビフェニル−２−カルバルデヒド
【０２１１】
実施例８６．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−アミノビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２１２】
実施例８７．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２１３】
実施例８８．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）酢酸
【０２１４】
実施例８９．メチル４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−カルボキシレート
【０２１５】
実施例９０．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２１６】
実施例９１．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４−（２−ナフチル）フェニル］アゼチジン−２−オン
【０２１７】
実施例９２．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン
【０２１８】
実施例９３．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−メチルビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【０２１９】
実施例９４．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２２０】
実施例９５．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルβ−Ｌ−グルコピラノシド
【０２２１】
実施例９６．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（２’，３’，４’−トリメトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【０２２２】
実施例９７．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２２３】
実施例９８．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（２’−メチルビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【０２２４】
実施例９９．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−カルバルデヒド
【０２２５】
実施例１００．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−エトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２２６】
実施例１０１．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２２７】
実施例１０２．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【０２２８】
実施例１０３．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−プロポキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【０２２９】
実施例１０４．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−５−ヒドロキシビフェニル−２−カルバルデヒド
【０２３０】
実施例１０５．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−イソプロポキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【０２３１】
実施例１０６．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
【０２３２】
実施例１０７．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’，５’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２３３】
実施例１０８．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２３４】
実施例１０９．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−ブトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２３５】
実施例１１０．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
【０２３６】
実施例１１１．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２３７】
実施例１１２．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２３８】
実施例１１３．（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｌ−グルシトール
【０２３９】
実施例１１４．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’，５’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２４０】
実施例１１５．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ボロン酸
【０２４１】
実施例１１６．（１Ｒ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｌ−グルシトール
【０２４２】
実施例１１７．２，６−アンヒドロ−１−デオキシ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−Ｄ−ｇｕｌｏ−ヘプチトール
【０２４３】
実施例１１８．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−スルホン酸
【０２４４】
実施例１１９．（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−メルカプトビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【０２４５】
実施例１２０．４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルビフェニル−３−アミニウム
【０２４６】
実施例１２１．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン
【０２４７】
実施例１２２．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホン酸
【０２４８】
実施例１２３．（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３−ヒドロキシ−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【０２４９】
実施例１２４．（３Ｒ，４Ｓ）−１−ビフェニル−４−イル−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン
【０２５０】
実施例１２５．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
【０２５１】
実施例１２６．ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート
【化９８】
2007520453.tif 000110
３−クロロフェノールの代わりに４−クロロフェールを用いて出発し、ジメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（実施例６０）に類似の方法で製造した。ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート生成物は、淡黄色油状物（９０％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１２，［２Ｍ＋Ｈ］６２５．
【０２５２】
実施例１２７．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸
【化９９】
2007520453.tif 000111
ジメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（実施例６０）の代わりに反応図式においてジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（実施例１２６）を用いて、実施例６１に類似の方法で製造した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，３０％〜５９％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）による最終精製により、（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸を白色粉末（６２％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．４（ｍ，１４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］５４６，［２Ｍ−Ｈ］１０９３．
実施例１２８．  ４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム
【化１００】
2007520453.tif 000112
５−ブロモ−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝フェニルアセテート（８５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及び４−チオアニソールボロン酸（２５２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１３．６ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（８８２ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）及び固体ビス（１−アダマンチルアミン）パラジウム（０）（１１３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、容器を真空／窒素パージ（３ｘ）した。反応物を窒素雰囲気下に８０°Ｃで４時間激しく撹拌した後、冷却し、無水酢酸（０．７０ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８５．６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）と反応させた。１５分後に、混合物を１．０Ｎ塩酸（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、１：１酢酸エチル−ヘキサン（６０ｍＬ）で抽出し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル，５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−４’−（メチルチオ）ビフェニル−３−イルアセテート（４７８ｍｇ，５２％収率）を白色発泡体として得た。Ｒｆ０．４１（１：４酢酸エチル−ヘキサン）．
【０２５３】
４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−４’−（メチルチオ）ビフェニル−３−イルアセテート（４７８ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０°Ｃまで冷却した。アリールスルホキシドをつくるために、ＴＬＣとＬＣＭＳでモニターしながら、３−クロロベンゼンカルボ−ペルオキソ酸（ｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１３４．５ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加が終了したら、反応物を１／４飽和した（ｑｕａｒｔｅｒ  ｓａｔｕｒａｔｅｄ）重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（６０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、トルエンと共に濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ無水酢酸（２５０μＬ，３７２ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の添加により、Ｐｕｍｍｅｒｅｒ転位を達成した。反応物を室温で８．５時間撹拌した後、トルエンとともに濃縮し、脱気したメタノール（３．０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の溶液で希釈した。２．７５時間後に、鮮黄色溶液を濃縮し、アセトニトリル（１０．０ｍＬ）とともにポリプロピレン製のＦａｌｃｏｎ（登録商標）管に移し入れ、４８％フッ化水素酸（１．０ｍＬ）で希釈した。反応物を室温で４時間撹拌した後、０．５Ｍリン酸カリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、水（６０ｍＬ）とブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル，１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、化合物の混合物（いくらかの不純物と酸化された目的物質）を得た。残渣を次の工程にそのまま使用した。
【０２５４】
残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｐｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（４８９ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。物質を移すのを助けるためにジクロロメタン（５ｍＬ）を使用し、混合物を室温で１５分間撹拌した。トリエチルアミン（４ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、濃縮し、メタノールに溶解し、０．４５μのＷｈａｔｍａｎ（登録商標）フィルターを通して濾過し、再び濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム，５％〜１００％アセトニトリル−０．１％トリエチルアミン／水）で精製し、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ナトリウムイオン交換樹脂で処理して、４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム（２４９．０ｍｇ，５７％収率）を淡薄紫色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｎａ］５４６．０
【０２５５】
本発明の範囲内にはまた、表４及び下に示す一般式ＶＩＩＩと組み合わせて、表３により記載される化合物も存在する。
【化１０１】
2007520453.tif 000113
【０２５６】
これらの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２Ｆから独立に選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、及びＳＨから選択され；Ｒ５は、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｄ−グルシトール、Ｃ−グリコシル化合物及び糖から選択され、唯一つのＲ置換がいずれの芳香族環上にも許されている。例えば、Ｒ５が−ＯＨである場合、対応する芳香族環上の他の置換基のすべては、Ｈである。もちろん、
所定のＲ基（例えば、Ｒ１）がＨである場合、対応する芳香族環上の置換基のすべてはまた、Ｈである。表４において、Ｒ４置換基の位置が３−と定義されるとき、置換はアゼチジン環に対してオルト位に起こる。表４において、Ｒ４置換基の位置が２−と定義されるとき、置換はアゼチジン環に対してメタ位に起こる。
【０２５７】
表３の各列は、Ｒ基置換基の固有の下位集合を定義する。置換基は、表４の各列により特定される位置に、一般式ＶＩＩＩ中に反復法で系統的に置換することができ、一般式ＶＩＩＩの範囲内の特定化合物を生じる。例えば、表３の列１において、Ｒ１はＨ、Ｒ２はＦ、Ｒ４はＯＨ、及びＲ５はＯＨである。Ｒ基のこの集合を、表４の列１により定義される配置に従って、一般式ＶＩＩＩ中に置換すると、次の化合物を生じる。
【化１０２】
2007520453.tif 000114
【０２５８】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’，３−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン。
【０２５９】
同様に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンは、表３の列１の値を用いことにより、表４の列２に従って、一般式ＶＩＩＩを置換すると、開示される。
表５〜２０は、表３の列１〜１６に記載する置換基を、表４の各列により定義される配置に従って、一般式ＶＩＩＩ中に置換することにより開示される化合物を含む。表５〜２０に記載される化合物が、表４の各列により定義される配置に従って、一般式ＶＩＩＩ中に、表３の各列の置換基の系統的反復置換により記載される化合物のうちのほんの小さい下位集合だけであることは理解すべきである。
【表３】
2007520453.tif 000115
2007520453.tif 000116
2007520453.tif 000117
2007520453.tif 000118
2007520453.tif 000119
2007520453.tif 000120
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2007520453.tif 000160
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2007520453.tif 000169
2007520453.tif 000170
2007520453.tif 000171
2007520453.tif 000172
2007520453.tif 000173
2007520453.tif 000174
【表４】
2007520453.tif 000175
2007520453.tif 000176
【０２６０】
表５は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである（即ち表３の列１）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表５】
2007520453.tif 000177
【０２６１】
表６は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＤ−グルシトールである（即ち表３の列２）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表６】
2007520453.tif 000178
【０２６２】
表７は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＳＯ３Ｈである（即ち表３の列３）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表７】
2007520453.tif 000179
【０２６３】
表８は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＰＯ３Ｈ２である（即ち表３の列４）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表８】
2007520453.tif 000180
【０２６４】
表９は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである（即ち表３の列５）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表９】
2007520453.tif 000181
【０２６５】
表１０は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＤ−グルシトールである（即ち表３の列６）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１０】
2007520453.tif 000182
【０２６６】
表１１は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＳＯ３Ｈである（即ち表３の列７）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１１】
2007520453.tif 000183
【０２６７】
表１２は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＰＯ３Ｈ２である（即ち表３の列８）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１２】
2007520453.tif 000184
【０２６８】
表１３は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである（即ち表３の列９）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１３】
2007520453.tif 000185
【０２６９】
表１４は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＤ−グルシトールである（即ち表３の列１０）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１４】
2007520453.tif 000186
【０２７０】
表１５は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＳＯ３Ｈである（即ち表３の列１１）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１５】
2007520453.tif 000187
【０２７１】
表１６は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＰＯ３Ｈ２である（即ち表３の列１２）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１６】
2007520453.tif 000188
【０２７２】
表１７は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである（即ち表３の列１３）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１７】
2007520453.tif 000189
【０２７３】
表１８は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＤ−グルシトールである（即ち表３の列１４）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１８】
2007520453.tif 000190
【０２７４】
表１９は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＳＯ３Ｈである（即ち表３の列１５）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表１９】
2007520453.tif 000191
【０２７５】
表２０は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＰＯ３Ｈ２である（即ち表３の列１５）一般式ＶＩＩＩを、表４のすべての列により定義される位置に従って置換することにより開示される化合物を記載する。
【表２０】
2007520453.tif 000192
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月9日(2005.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2007520453.tif 000241
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３、４又は５個の残基を表し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択される１、２、３又は４個の残基を表し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、−ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ基、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、カルボキサミド基、アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、アミジノ基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖、ポリオール、グルクロニド及び糖カルバメートから独立に選択された１、２、３、４又は５個の残基を表し、
但し、Ｒ５が、水素原子のとき、Ｒ４は−ＯＨ、―ＳＨ-又はーＢ（ＯＨ）２であり；
Ｕは、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキレン基であり、ここで、１個以上の−ＣＨ２−は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、、ＣＨＦ、ＣＦ２、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−低級アシル）−、−ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＰＯ３Ｈ２）−、−ＣＨ（ＯＢ（ＯＨ）２）−、又は−ＮＯＨ−から選択される基で置き換えてもよいが；
但し、
（１）Ｒ４及びＲ５のいずれも−ＯＨ、アミノ基、低級アルキル基、Ｏ−低級アルキル、アルコキシカルボニル基、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ３Ｈ２又は−ＳＯ３Ｈを含まない場合、Ｒ５は−ＣＮ；２，５−ジメトキシ基；２，６−ジメトキシ基又はハロゲン原子であることができず；
（２）Ｕにおいて隣接する−ＣＨ２−残基を、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−Ｏ−で置き換えることはできず；及び
（３）Ｕにおいて−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−及び−ＮＨ−残基は、１個の炭素原子によってのみ隔てられることはできない）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｕが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）−及び−（ＣＨ２）４−から選択され、ここで、鎖列の左端はアゼチジノン環に付く点であり、鎖列の右端はフェニル環に付く点である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｕが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が１又は２個の残基を表し；
Ｒ２が１又は２個の残基を表し；
Ｒ４が１又は２個の残基を表し；及び
Ｒ５が１又は２個の残基を表す
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が１個の残基を表し；
Ｒ２が１個の残基を表し；
Ｒ４が１個の残基を表し；及び
Ｒ５が１個の残基を表す
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４がＨ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１個が、糖、グルクロニド及び糖カルバメートから選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１個が、ＳＯ３Ｈ及びＰＯ３Ｈ２から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素原子及びヒドロキシ基から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素原子である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＯＨである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ＣＦ３、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド基、カルボキシ基、ニトロ基、アセトアミド基、ジアルキルアミノ基、メチルチオ基、ビニル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、カルボキシメチル基、−ＰＯ３Ｈ２、メルカプト基、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、糖及びグルクロニドから選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式
【化２】
2007520453.tif 000242
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
一般式
【化３】
2007520453.tif 000243
で表される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
一般式
【化４】
2007520453.tif 000244
で表される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式
【化５】
2007520453.tif 000245
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＨである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
一般式
【化６】
2007520453.tif 000246
（式中、
Ｒ１ｉ及びＲ２ｉは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２Ｆから独立に選択され；
Ｒ４ｉは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、及びＳＨから選択され；及び
Ｒ５ｉは、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ及び糖から選択される）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
一般式
【化７】
2007520453.tif 000247
で表されるＲ５ｉが−ＯＨである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
一般式
【化８】
2007520453.tif 000248
で表されるＲ５ｉが−ＳＯ３Ｈである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
一般式
【化９】
2007520453.tif 000249
で表されるＲ５ｉが−ＰＯ３Ｈ２である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
一般式
【化１０】
2007520453.tif 000250
で表されるＲ５ｉがＤ−グルシトールである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
一般式
【化１１】
2007520453.tif 000251
で表されるＲ５ｉが−ＯＨである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
一般式
【化１２】
2007520453.tif 000252
で表されるＲ５ｉが−ＳＯ３Ｈである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
一般式
【化１３】
2007520453.tif 000253
で表されるＲ５ｉが−ＰＯ３Ｈ２である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
一般式
【化１４】
2007520453.tif 000254
で表されるＲ５ｉがＤ−グルシトールである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
一般式
【化１５】
2007520453.tif 000255
で表されるＲ５ｉが−ＯＨである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
一般式
【化１６】
2007520453.tif 000256
で表されるＲ５ｉが−ＯＨである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
一般式
【化１７】
2007520453.tif 000257
で表されるＲ５ｉが−ＳＯ３Ｈである請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
一般式
【化１８】
2007520453.tif 000258
で表されるＲ５ｉが−ＳＯ３Ｈである請求２４に記載の化合物。
【請求項３１】
一般式
【化１９】
2007520453.tif 000259
で表されるＲ５ｉが−ＰＯ３Ｈ２である請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
一般式
【化２０】
2007520453.tif 000260
で表されるＲ５ｉが−ＰＯ３Ｈ２である請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
一般式
【化２１】
2007520453.tif 000261
で表されるＲ５ｉがＤ−グルシトールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
一般式
【化２２】
2007520453.tif 000262
で表されるＲ５ｉがＤ−グルシトールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４ｉがＯＨである請求項１８〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４ｉがアゼチジン環に対してオルト位にある請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５ｉがオルト置換基である請求項１８〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５ｉがメタ置換基である請求項１８〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５ｉがパラ置換基である請求項１８〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１ｉ及びＲ２ｉがＨ、Ｃｌ及びＦから選択される請求項１８〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ｉがＨである請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
糖がＤ−グルシトールである請求項１８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１がＨ又は４−フルオロ基であり；
Ｒ２が４−フルオロ基であり；及び
Ｒ４がＨ又はヒドロキシ基である請求項１又は１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
一般式
【化２３】
2007520453.tif 000263
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｒ３は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；及び
Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ＣＦ３、アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基から選択される）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
一般式
【化２４】
2007520453.tif 000264
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｒ３は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；及び
Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ＣＦ３、アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基から選択される）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
一般式
【化２５】
2007520453.tif 000265
で表される請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
一般式
【化２６】
2007520453.tif 000266
で表される請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
アゼチジン−２−オンの位置番号３及び４につく置換基がｃｉｓ相対配置にある請求項１〜５、１８〜３４又は４４〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
アゼチジン−２−オンの位置番号３及び４につく置換基がｔｒａｎｓ相対配置にある請求項１〜５、１８〜３４又は４４〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
アゼチジン−２−オンの位置番号３につく置換基がＲ絶対配置であり、アゼチジン−２−オンの位置番号４につく置換基がＳ絶対配置である請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｕが（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキレン基であり、ここで、１個以上の−ＣＨ２−を−ＣＨＯＨ−で置き換えるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
以下の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
（１）（１Ｒ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）−Ｌ−グルシトール、
（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｌ−グルシトール、
（３）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール、
（４）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｄ−グルシトール、
（５）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール、
（６）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（２’，３’，４’−トリメトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（７）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（８）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−メルカプトビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（９）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１０）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ニトロビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１１）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１２）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４’−ビニルビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１３）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン、
（１４）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン、
（１５）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４−（２−ナフチル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（１６）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン、
（１７）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］アゼチジン−２−オン、
（１８）（３Ｒ，４Ｓ）−１−ビフェニル−４−イル−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（１９）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン、
（２０）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［３−ヒドロキシ−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン、
（２１）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２２）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２３）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’−ブロモ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２４）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２５）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン、
（２６）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン、
（２７）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’，５’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２８）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’，５’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（２９）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−ブトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３０）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−エトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３１）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３２）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３３）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３４）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３５）（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３６）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、
（３７）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ボロン酸、
（３８）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホン酸、
（３９）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホン酸、
（４０）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ボロン酸、
（４１）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホン酸、
（４２）（６Ｒ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（４３）（６Ｒ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（４４）（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール、
（４５）（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（４６）（６Ｓ）−６−Ｃ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（４７）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
（４８）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
（４９）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−５−ヒドロキシビフェニル−２−カルバルデヒド、
（５０）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−カルバルデヒド、
（５１）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−カルボン酸、
（５２）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−スルホン酸、
（５３）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルβ−Ｌ−グルコピラノシド、
（５４）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イルβ−Ｌ−グルコピラノシドウロン酸、
（５５）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸、
（５６）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸、
（５７）６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルシトール、
（５８）６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−Ｄ−グルコピラノース、
（５９）メチル４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−カルボキシレート、
（６０）メチル６−Ｏ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）−ａ−Ｄ−グルコピラノシド、
（６１）Ｎ−（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）アセトアミド、
（６２）（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸、
（６３）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホン酸；及び
（６４）４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム。
【請求項５３】
一般式
【化２７】
2007520453.tif 000267
（式中、
Ｕは、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、ここで、１個以上の−ＣＨ２−は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＮＨ−、ＣＨＦ、ＣＦ２、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−低級アシル）−、−ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＰＯ３Ｈ２）−、−ＣＨ（ＯＢ（ＯＨ）２）−、又は−ＮＯＨ−から選択される基で置き換えてもよく；
Ｒ１ｊ及びＲ２ｊは、Ｈ、Ｆ及びＣｌから独立に選択され；及び
Ｒ５ｊは、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、糖及びグルクロニドから選択される）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１ｊがＨである請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２ｊがＦである請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項１〜５、１８〜３４、４４〜４７、又は５０〜５５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的製剤。
【請求項５７】
コレステロール生合成阻害剤を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項５８】
前記コレステロール生合成阻害剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である、請求項５７に記載の薬学的製剤。
【請求項５９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ベルバスタチン、クリルバスタチン、カルバスタチン、リバスタチン、シリバスタチン、グレンバスタチン及びダルバスタチンからなる群から選択される、請求項５８に記載の薬学的製剤。
【請求項６０】
少なくとも１種の胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項６１】
前記少なくとも１種の胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）が、コレスチラミン、コレスチポール、塩酸コレセベラム及びその混合物からなる群から選択される請求項６０に記載の薬学的製剤。
【請求項６２】
ニコチン酸、ニセリトール、ニコフラノース、アシピモックス及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン酸又はその誘導体を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項６３】
少なくとも１種のペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体α作用剤を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項６４】
前記ペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体α作用剤がフィブリン酸誘導体である、請求項６３に記載の薬学的製剤。
【請求項６５】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ベザフィブレート、クリノフィブレート、ビニフィブレート、リフィブロール及びその混合物かならなる群から選択される、請求項６４に記載の薬学的製剤。
【請求項６６】
少なくとも１種のコレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項６７】
少なくとも１種の肥満症制御薬を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項６８】
少なくとも１種のアシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項６９】
少なくとも１種の血糖降下剤を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項７０】
前記少なくとも１種の血糖降下剤がペルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体γ作用剤である請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項７１】
前記ルオキシゾーム増殖因子アクチベータ受容体γ作用剤が、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、又はシグリタゾンからなる群から選択される請求項７０に記載の薬学的製剤。
【請求項７２】
前記少なくとも１種の血糖降下剤が内因性肝臓グルコース産生減少剤である請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項７３】
前記減少剤がメトホルミン又はフェンホルミンである、請求項７２に記載の薬学的製剤。
【請求項７４】
前記少なくとも１種の血糖降下剤が膵臓からのインシュリン放出増進剤である請求項６９に記載の薬学的製剤。
【請求項７５】
前記増進剤が、カルブタミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリブリド［グリベンクラミド］、グリピジド、又はグリクラジドである、請求項７４に記載の薬学的製剤。
【請求項７６】
少なくとも１種の抗酸化剤を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項７７】
前記抗酸化剤がプロブコール又はＡＧＩ−１０６７である請求項７６に記載の薬学的製剤。
【請求項７８】
少なくとも１種の他の抗癌剤を更に含むコレステロール関連腫瘍の予防又は治療のための請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項７９】
前記少なくとも１種の他の抗癌剤が、ステロイド性抗アンドロゲン、非ステロイド性抗アンドロゲン、エストロゲン、ジエチルスチルベステロール、結合型エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、タキサン、及びＬＨＲＨ類縁物質からなる群から選択される請求項７８に記載の薬学的製剤。
【請求項８０】
前記非ステロイド性抗アンドロゲンが、フィナステライド、フルタミド、ビカルタミド及びニルタミドからなる群から選択される請求項７９に記載の薬学的製剤。
【請求項８１】
前記ＳＥＲＭが、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイドキシフェンからなる群から選択される請求項７９に記載の薬学的製剤。
【請求項８２】
前記タキサンが、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される請求項７９に記載の薬学的製剤。
【請求項８３】
前記ＬＨＲＨ類縁物質が、酢酸ゴセレリン、及び酢酸ロイプロリドからなる群から選択される請求項７９に記載の薬学的製剤。
【請求項８４】
少なくとも１種の抗高血圧性化合物を更に含む請求項５６に記載の薬学的製剤。
【請求項８５】
前記抗高血圧性化合物がチアジド誘導体である、請求項８５に記載の薬学的製剤。
【請求項８６】
前記チアジド誘導体が、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、及びポリチアジドからなる群から選択される請求項８５に記載の薬学的製剤。
【請求項８７】
前記抗高血圧性化合物がβ−アドレナリン遮断薬である、請求項８４に記載の薬学的製剤。
【請求項８８】
前記β−アドレナリン遮断薬が、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロール、カルベジロール、ナドロール、及びビソプロロールからなる群から選択される請求項８７に記載の薬学的製剤。
【請求項８９】
前記抗高血圧性化合物がカルシウムチャネル遮断薬である請求項８４に記載の薬学的製剤。
【請求項９０】
前記カルシウムチャネル遮断薬が、イスラジピン、ベラパミル、ニトレジピン、アムロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、ニソルジピン、及びジルチアゼムからなる群から選択される請求項８９に記載の薬学的製剤。
【請求項９１】
前記抗高血圧性化合物がアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である請求項８４に記載の薬学的製剤。
【請求項９２】
前記アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が、デラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、ラミプリル、及びセラナプリルからなる群から選択される請求項９１に記載の薬学的製剤。
【請求項９３】
前記抗高血圧性化合物がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である、請求項８４に記載の薬学的製剤。
【請求項９４】
前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、及びアプロサルタンからなる群から選択される請求項９３に記載の薬学的製剤。
【国際調査報告】
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2007520453.tif 000269
2007520453.tif 000270
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