(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳであり；Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ及びハロゲンから独立に選択される１個から３個の置換基を表し；Ｒ１は、（Ｃ５−８）シクロアルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６’は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＯＨもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。）であり；Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＯＨもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。）であるか；又はＲ６は、Ｒ７と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から７員の飽和複素環を形成し；Ｒ７は、Ｒ６と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から７員の飽和複素環を形成するか；又は、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−５）シクロアルキルであり、該アルキル基は、ＯＨ、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルオキシで場合によっては置換される。）を有する三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩に関する。本発明はまた、前記三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体を含有する医薬組成物及び周術期の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛などの疼痛ならびに、多発性硬化症に伴う疼痛及び痙縮の治療における、これらの誘導体の使用にも関する。2007526242.tif 000011
2007526242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する、三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体、
【化１】
2007526242.tif 000010
（式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳであり；
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）−アルキルオキシ及びハロゲンから独立に選択される１個から３個の置換基を表し；
Ｒ１は、（Ｃ５−８）シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６’は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＯＨもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。）であり；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＯＨもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。）であるか；又は
Ｒ６は、Ｒ７と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から７員の飽和複素環を形成し；
Ｒ７は、Ｒ６と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から７員の飽和複素環を形成するか；又は、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−５）シクロアルキルであり、該アルキル基は、ＯＨ、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルオキシで場合によっては置換される。）又は医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項２】
ＲがＨであり、Ｒ１がシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１に記載の三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体。
【請求項３】
ＸがＣＨ２又はＯである、請求項１又は２に記載の三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６’が、Ｈであり；Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、独立にＨ又は（Ｃ１−４）アルキルであるか；又はＲ６が、Ｒ７と一緒に５もしくは６員の飽和複素環を形成し、Ｒ４が、Ｈ又は（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体。
【請求項５】
治療に使用するための、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体。
【請求項６】
医薬として許容される担体とともに、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］−ピペラジン誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
疼痛の治療のための医薬品の調製における、請求項１で定義されるとおりの式Ｉの三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体、同誘導体を含む医薬組成物及び治療における、特に疼痛の治療における、これらの三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の治療は、現在利用可能な医薬品の副作用により制限されることが多い。重い疼痛を緩和するために、オピオイドが広く使用される。これらの薬剤は、安価で有効であるが、重篤で生命を脅かす可能性のある副作用（最も顕著なのは、呼吸障害及び筋肉硬直）がある。さらに、投与することができるオピオイドの用量は、吐き気、嘔吐、便秘、掻痒及び尿閉により制限され、その結果、患者は、これらの苦痛を伴う副作用に苦しむよりも次善の疼痛コントロールを受けることを選ぶことが多い。さらに、これらの副作用の結果、患者が入院延長を必要とすることが多い。オピオイドは、非常に依存性が高く、多くの地域で指定薬物となっている。したがって、等鎮痛薬用量で、現在使用される製品と比較して副作用プロファイルが改善された新しい鎮痛剤が求められている。
【０００３】
カンナビノイドアゴニストが鎮痛剤及び抗炎症剤としての可能性を有する証拠が蓄積されている。２つのタイプのカンナビノイド受容体が関係しており、カンナビノイドＣＢ１受容体は、中枢神経系に主に分布しているが、末梢ニューロンによっても発現されており、その他の末梢組織においては少なく、カンナビノイドＣＢ２受容体は、主に免疫細胞に分布する（Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ａ．Ｃ．ら：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５４，１６１−２０２，２００２）。ＣＢ２受容体が、カンナビノイドの免疫及び抗炎症反応を緩和することに関与している一方で、カンナビノイド受容体アゴニスト、特にＣＢ１受容体で作用するものは、疼痛の治療において有用であることが最近示唆されている（Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｌ．及びＣｈａｐｍａｎ，Ｖ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２，５０−５５，２００２及びその中の参考文献を参照のこと。）。ＷＩＮ  ５５，２１２−２、（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−［（モルホリニル）メチル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジニル］−（１−ナフタレニル）メタノンのメシラート塩は、鎮痛剤として、米国特許第４，９３９，１３８号（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｃ．）において開示された。この化合物は、アミノアルキルインドールのプロトタイプであり（Ｅｉｓｓｅｎｓｔａｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，３０９４−３１０５，１９９５）、これは、急性疼痛、持続性炎症性疼痛及び神経因性疼痛の動物モデルにおいてモルヒネと同程度の効力で痛覚抑制を生み出すことができる、有力なカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニストである。
【０００４】
【化２】
2007526242.tif 000003
【０００５】
構造的に密接に関係するピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジンカルボキサミド誘導体は、呼吸器疾患の治療に有用なカンナビノイド受容体モジュレーターとして、ＷＯ２００１／５８８６９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐ．）において開示されている。同様の三環式３−カルボキサミド−インドール誘導体は、ＥＰ  ０  ３９３  ７６６（Ｄｕｐｈａｒ  Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｓ．Ｂ．Ｖ．）において、５−ＨＴ受容体アンタゴニストとして開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
既知のカンナビノイドアゴニストは、一般に、非常に脂溶性が高く、水中で不溶性である。したがって、治療薬としての使用のための特性が向上したカンナビノイドアゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的のために、本発明は、例えば、周術期の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛などの疼痛及び、多発性硬化症に伴う疼痛及び痙縮の治療において使用することができる、カンナビノイドＣＢ１受容体のアゴニストとしての、一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
2007526242.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳであり；
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ及びハロゲンから独立に選択される１個から３個の置換基を表し；
Ｒ１は、（Ｃ５−８）シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６’は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＯＨもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。）であり；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＯＨもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。）であるか；又は
Ｒ６は、Ｒ７と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から７員の飽和複素環を形成し；
Ｒ７は、Ｒ６と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から７員の飽和複素環を形成するか；又は、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−５）シクロアルキルであり、該アルキル基は、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＯＨもしくはハロゲンで場合によっては置換される。）を有する、三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明の１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体の三環式コア構造は、２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（式中、Ｘは、ＣＨ２である。）；２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（式中、Ｘは、酸素である。）及び２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチアジン（Ｘはイオウである。）である。
【００１０】
Ｘが酸素である本発明の化合物は、ＷＯ２００１／５８８６９（前出）において、呼吸器疾患を治療するためのカンナビノイド受容体モジュレーターとして一般に述べられている。これらのモジュレーターは、選択的に、その中で、ＣＢ２受容体モジュレーターとして識別される。ＷＯ２００１／５８８６９で開示されている２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン誘導体の特徴は、そのベンゾオキサジン環の３−位置に連結する（４−モルホリニル）メチル側鎖が存在することである。本発明の三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体は、対応する位置に（Ｃ５−８）シクロアルキル側鎖を有する（化合物がＣＢ１アゴニスト活性を有するようになる特徴である。）ことにより、ＷＯ２００１／５８８６９のものから区別される。
【００１１】
（Ｃ１−４）アルキルという用語は、式Ｉの定義において使用される場合、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルなどの、１個から４個の炭素原子を有する、分枝又は非分枝アルキル基を意味する。
【００１２】
（Ｃ１−４）アルキルオキシという用語において、（Ｃ１−４）アルキルは、上記で定義するような意味を有する。
【００１３】
（Ｃ５−８）シクロアルキルという用語は、５個から８個の炭素原子を有する飽和環状アルキル基を意味し、したがって、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表すことができる、。
【００１４】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００１５】
式Ｉの定義において、Ｒ６は、Ｒ７と一緒に、４から７員の飽和複素環を形成することができるが、これは、それが結合する炭素原子とともにＲ６と、それが結合する窒素原子とともにＲ７とが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又は１Ｈ−アゼピン環などの４から７員の飽和環を成すことを意味する。このような環は、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチアゾール又はイソチアゾール環などの環を形成するために、さらなるＯ又はＳ−へテロ原子を含有し得る。
【００１６】
ＲがＨであり、Ｒ１がシクロペンチル又はシクロヘキシルである、式Ｉの三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体が好ましい。
【００１７】
特に好ましいのは、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６’が、Ｈであり；Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、独立にＨ又は（Ｃ１−４）アルキルであるか；又はＲ６が、Ｒ７と一緒に、５もしくは６員の飽和複素環を形成し、Ｒ４が、Ｈ又は（Ｃ１−４）アルキルである、式Ｉの三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体である。
【００１８】
ＸがＯである場合、ベンゾオキサジン環の３−位置での立体化学が（Ｒ）である異性体がさらに好ましい。
【００１９】
本発明の三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体は、一般に有機化学の技術分野において公知の方法により調製され得る。
【００２０】
式Ｉの三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジンは、例えば、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、既に定義した意味を有し、Ｃ（Ｏ）Ｙは、カルボン酸又はその活性化誘導体（カルボン酸エステル又はハロゲン化カルボン酸、好ましくは塩化又は臭化など）を表す。）と、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３−Ｒ７は、既に定義した意味を有する。）との縮合から調製することができる。式ＩＩＩの化合物のＲ７が水素を表す場合、それが結合する窒素原子は、縮合反応中に、一時的に保護しなければならないことがあり得る。合成中に一時的に保護されるものである官能基に対する適切な保護基は、例えばＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９からなど、本技術分野で公知である。Ｃ（Ｏ）Ｙがカルボン酸（つまり、Ｙが水素である。）を表す場合、この縮合反応は、例えばカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤を用いて、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの溶媒中で実行され得る。Ｃ（Ｏ）Ｙがハロゲン化カルボン酸（つまりＹがハロゲンである。）を表す場合、式ＩＩＩのアミン誘導体との縮合は、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中において遂行され得る。Ｃ（Ｏ）Ｙがカルボン酸エステルを表す場合、式ＩＩＩのアミン誘導体との直接縮合は、高温で遂行され得る。
【００２１】
【化４】
2007526242.tif 000005
【００２２】
式ＩＩＩの化合物は、市販のソースから得ることができ、当業者にとって公知の、文献の手段又は文献の手段の変法により調製することができる。例えば、Ｍ．Ｅ．Ｊｕｎｇ及びＪ．Ｃ．Ｒｏｈｌｏｆｆ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，４９０９−４９１３，１９８５）により述べられているような、水素化アルミニウムリチウム又はボラン−テトラヒドロフラン鎖体などの還元剤を用いてジケトピペラジンを還元することにより、式ＩＩＩの化合物を調製することができる。ジケトピペラジンは、Ｃ．Ｊ．Ｄｉｎｓｍｏｒｅ及びＤ．Ｃ．Ｂｅｒｓｈｏｒｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５８，３２９７−３３１２，２００２）により述べられている様々な経路により調製することができる。
【００２３】
式ＩＩの化合物は、当業者にとって公知の、文献の手段又は文献の手段の変法により調製することができる。例えば、Ｃ（Ｏ）Ｙがカルボン酸を表し、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである式ＩＩの化合物は、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基  少なくとも２当量を用いた処理とそれに続くハロゲン化（Ｃ１−４）アルキルなどのアルキル化剤を用いた処理による、Ｃ（Ｏ）Ｙがカルボン酸を表し、Ｒ２が水素である式ＩＩの化合物のアルキル化により、調製することができる。
【００２４】
式ＩＩの化合物は、アシル化剤を用いた、式ＩＶの化合物のアシル化により調製することができる。例えば、Ｙがヒドロキシである式ＩＩの化合物は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でのトリフルオロ酢酸無水物を用いた処理とそれに続く高温での水酸化ナトリウム水溶液を用いた加水分解により、式ＩＶの化合物から得ることができる。Ｙが塩化物である式ＩＩの化合物は、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどの溶媒中での塩化オキサリルを用いた式ＩＶの化合物の反応と、それに続く高温での転位により調製することができる。式ＩＶの化合物は、Ｆｉｓｃｈｅｒ  インドール合成（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６９，２２７−２５０，１９６９）を用いて、式Ｖの化合物から調製することができる。
【００２５】
【化５】
2007526242.tif 000006
【００２６】
あるいは、式ＩＩの化合物は、Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３６９３−３６９９，１９９３）もしくはＨｗｕら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，１５７７−１５８２，１９９４）により述べられている手段又はこれらの手段の変法を用いて、式Ｖの化合物から調製することができる。
【００２７】
式Ｖの化合物は、当業者にとって公知の、文献の手段又は文献の手段の変法により調製することができる。例えば、ＸがＣＨ２である式Ｖの化合物は、塩化ニッケル（ＩＩ）などの触媒存在下での水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いた還元により、式ＶＩの化合物から調製することができる。式ＶＩの化合物は、例えば、塩化ニッケル（ＩＩ）などの触媒存在下での２−クロロキノリンと（Ｃ５−８）シクロアルキル  グリニャール試薬との反応などの、カップリング反応により調製することができる。
【００２８】
ＸがＯ又はＳである式Ｖの化合物は、エーテル又はチオエーテルを形成するための、ＸがＯＨ又はＳＨである式ＶＩＩの化合物の、式ＶＩＩＩの化合物との反応と、それに続く、アミンへのニトロ基の還元及び還元的環化により、調製することができる。例えば、エーテル化反応を、ヨウ化カリウムなどの触媒を用いて、炭酸カリウムなどの塩基存在下で行うことができる。還元及び環化は、例えば、水素ガスを用いて、木炭担持パラジウムなどの触媒存在下で行うことができる。
【００２９】
【化６】
2007526242.tif 000007
【００３０】
式ＶＩＩの化合物及び式ＶＩＩＩの化合物は、市販のソースから得ることができ、当業者にとって公知の、文献の手段又は文献の手段の変法により調製することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、メタノールなどの溶媒中で、臭素などの臭素化剤を用いて、式ＩＸの化合物から調製することができる。
【００３１】
当業者は、式Ｉの様々な三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体を、ある一定の置換基Ｒ及びＲ３−Ｒ７に対応する官能基の適切な変換反応により得ることができることを理解するであろう。例えば、Ｒ７が（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−５）シクロアルキルであり、そのアルキル基がＯＨ、ハロゲン又は（Ｃ１−４）−アルキルオキシで置換され得る式Ｉの化合物は、炭酸カリウムなどの塩基存在下での、Ｒ７が水素である式Ｉの化合物の、ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル又は官能化ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキルとの反応により、調製することができる。
【００３２】
式Ｉの三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体及びそれらの塩は、少なくとも１つのキラル中心を含有し、したがって、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む立体異性体として存在する。本発明は、その範囲内の前述の立体異性体及び式Ｉの化合物及びそれらの塩の個々のＲ及びＳ鏡像異性体（実質的にその他の鏡像異性体が含まれない、つまり、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満である。）それぞれ及び、２つの鏡像異性体の実質的に同等量を含有するラセミ混合物を含む、あらゆる割合でのそのような鏡像異性体の混合物を含む。
【００３３】
純粋な立体異性体を得る、不斉合成又はキラル分離のための方法は、例えば、キラル誘導もしくは市販のキラル物質からの出発による合成、又は例えばキラル媒質でのクロマトグラフィーを用いた、もしくはキラル対イオンを用いた結晶化による、立体異性体の分離など、本技術分野で周知である。
【００３４】
医薬として許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸などの無機酸又は例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸で処理することにより、得ることができる。
【００３５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに、水、エタノールなどの医薬として許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的の非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【００３６】
本発明は、さらに、医薬として許容される助剤と混合され、場合によってはその他の治療薬と混合される、一般式Ｉを有する三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩を含有する、医薬組成物を提供する。「許容される」という用語は、その組成物のその他の成分と適合し、その受容者に対して有害でないことを意味する。組成物は、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、髄腔内、筋肉内、経皮、肺、局所又は直腸投与などに適切なもの、投与のための単位剤形における全てを含む。
【００３７】
経口投与の場合、本活性物質は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液などの不連続単位として存在し得る。非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば、既定量での注射用液体など（例えば密封バイアル及びアンプル）、単位用量又は複数用量容器中に存在し得、また、使用前に水などの滅菌液体担体の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。
【００３８】
例えば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）（特にＰａｒｔ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照。））において述べられているような、そのような医薬として許容される助剤と混合して、本活性物質を、ピル、錠剤などの固体の用量単位に圧縮するか、又はカプセル、坐薬もしくはパッチに加工し得る。医薬として許容される液体により、例えば注射用調製物として、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、又は例えば鼻腔用スプレーなどのスプレーとして、液体組成物として本活性物質を適用することができる。
【００３９】
固体の用量単位を調製する場合、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの従来の添加剤の使用が意図される。一般に、本活性化合物の機能を妨害しないあらゆる医薬として許容される添加剤を使用することができる。固体組成物として本発明の活性物質を一緒に投与することができる適切な担体には、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物が含まれる。非経口投与の場合、医薬として許容される分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールなど、を含有する、水性懸濁液、等張食塩水溶液及び滅菌注射用溶液を使用することができる。
【００４０】
本発明はさらに、医薬組成物に適した包装材料と組み合わせた、本明細書中で既に述べたような、医薬組成物を含むが、該包装材料は、本明細書中で既に述べたような使用のための本組成物の使用説明書を含む。
【００４１】
本発明の三環式１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体は、ＣＨＯ細胞を用いたヒトＣＢ１受容体アッセイにおいて調べたところ、ＣＢ１受容体のアゴニストであることが分かった。カンナビノイド受容体モジュレーターの、受容体結合ならびにインビトロの生物活性を調べるための方法は、本技術分野で周知である。一般に、発現される受容体を試験対象の化合物と接触させ、結合又は、機能的反応の刺激もしくは阻害を測定する。
【００４２】
機能的反応を測定するために、ＣＢ１受容体（好ましくはヒト受容体）遺伝子をコードする単離ＤＮＡを適切な宿主細胞で発現させる。そのような細胞は、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ  細胞であり得るが、その他の細胞もまた適切である。好ましくは、この細胞は、哺乳動物起源のものである。
【００４３】
組み換えＣＢ１発現細胞株を構築するための方法は、本技術分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，最新版）。その受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現により遂行される。さらなる配列のライゲーション及び適切な発現系の構築のための技術は全て、既に本技術分野において周知である。好ましくはライゲーションを容易にするための制限部位を含むように、標準的固相技術を用いて、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部又は全てを合成的に構築することができる。含まれるコード配列の転写及び翻訳のための適切な調節エレメントは、ＤＮＡコード配列に対して与えることができる。周知の通り、発現系は、広範囲の宿主に適合するものが現在利用可能であり、それには、細菌などの原核生物宿主及び酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核生物宿主が含まれる。
【００４４】
次に、結合又は、機能的反応の刺激もしくは阻害を観察するために、本受容体を発現する細胞を、試験化合物に接触させる。
【００４５】
あるいは、化合物の結合を測定するために、発現ＣＢ１（又はＣＢ２）受容体を含有する単離細胞膜を使用し得る。
【００４６】
結合測定のために、放射性活性又は蛍光標識化合物を使用し得る。最も広く使用される放射性標識カンナビノイドプローブは、［３Ｈ］ＣＰ５５９４０であり、それは、ＣＢ１及びＣＢ２結合部位に対しておよそ等しい親和性を有する。
【００４７】
別のアッセイは、例えばｃＡＭＰ又はＭＡＰキナーゼ経路における受容体媒介変化の測定など、第二のメッセンジャー反応を調べることによる、カンナビノイドＣＢ１アゴニスト化合物に対するスクリーニングを含む。したがって、そのような方法は、宿主細胞の細胞表面でのＣＢ１受容体の発現を含み、その細胞を試験化合物に曝露する。次に第二のメッセンジャー反応を測定する。本受容体の結合における試験化合物の影響に依存して第二のメッセンジャーのレベルが増減する。
【００４８】
例えば曝露された細胞におけるｃＡＭＰレベルの直接測定に加え、受容体コードＤＮＡでのトランスフェクションに加えて、その発現が受容体活性化と相関するレポーター遺伝子をコードする、第二のＤＮＡでトランスフェクションされる細胞を使用することができる。一般に、レポーター遺伝子発現は、第二のメッセンジャーのレベルの変化に反応する何らかの応答エレメントにより調節され得る。適切なレポーター遺伝子は、例えばＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質である。そのようなトランス活性化アッセイの原理は、本技術分野において周知であり、例えば、Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．及びＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６，５７４（１９９５）において述べられている。ＣＢ１受容体における活性を有するアゴニスト化合物を選択するために、ＥＣ５０値は、＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍでなければならない。
【００４９】
例えば周術期の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛などの疼痛及び、多発性硬化症に伴う疼痛及び痙縮の治療において、本化合物を使用し得る。
【００５０】
本発明のカンナビノイドアゴニストはまた、潜在的に、多発性硬化症、痙縮、炎症、緑内障、吐き気及び嘔吐、食欲不振、睡眠障害、呼吸器疾患、アレルギー、てんかん、片頭痛、心血管系疾患、神経変性疾患、不安神経症、外傷性脳障害及び発作を含むその他の疾患の治療において有用である。
【００５１】
本化合物はまた、その他の薬物、例えばオピオイド及び、ＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）などの鎮痛剤と組み合わせて使用し得る。
【００５２】
本発明の化合物は、その症候を緩和するのに、十分量で、及び十分な期間にわたり、ヒトに投与し得る。実例としては、ヒトに対する用量レベルは、０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量の範囲であり得る。
【００５３】
本発明を次の実施例により説明する。
【実施例１】
【００５４】
（Ｒ）−３−シクロへキシル−２，３−ジヒドロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のＤ−Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン（２５．０ｇ，９７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（２４．５ｇ、２９１．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．６６ｍｌ、１０６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素存在下で、室温にて６４時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。得られた結晶をｎ−ヘプタンで洗い、Ｄ−Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシンメチルエステル（２５．６５ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を得た。
【００５５】
メタノール（２００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＤ−Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシンメチルエステル（２５．６５ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カルシウム（２１．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１４．３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素存在下で、室温にて３０分間撹拌した。得られた混合物を氷水へ注ぎ、５Ｎ  塩酸で中和し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。この残渣をヘプタンから結晶化し、未精製の（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−シクロヘキシルエタノールアミン（２９．３８ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）を得た。
【００５６】
０℃のトルエン（１５０ｍｌ）中の未精製（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−シクロヘキシルエタノールアミン（２９．３８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３７．２ｇ、１４１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１９．５ｍｌ、９９．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、０℃でこの混合物に２−ブロモフェノール（１２．１ｍｌ、１０４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間、及び室温で２０時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液及び塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。
【００５７】
この残渣を、ヘプタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエトキシ）−ブロモベンゼン（１２．８０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を得た。
【００５８】
トルエン（４．０ｍｌ）中の、（Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエトキシ）ブロモベンゼン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１８１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１０分間、マイクロ波照射に曝露した。得られた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。この残渣を、ヘプタン中の０−１７％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロへキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を得た。この反応を同じスケールで１３回繰り返し、同じ中間体（３．９８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ  総量）を得た。
【００５９】
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（３．９８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、５Ｎ  塩酸（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を７０℃で５０分間撹拌した。エタノールを真空除去し、残渣をジクロロメタンと２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮し、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を得た。
【００６０】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、水（３．０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（９４９ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。次に、５Ｎ  塩酸（６．０ｍｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ；９．５１ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷水で急冷した。酢酸エチルをこの混合物に添加し、混合物をセライトプラグで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗った。濾液を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０−１７％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−アミノ−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１．４７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【００６１】
エタノール（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−アミノ−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１．４７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピルビン酸エチル（８８２ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物に、硫酸（エタノール中の１０％  ｖ／ｖ溶液；８．０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エチル（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボキシレート（１．４９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を得た。
【００６２】
エタノール（５０ｍｌ）中のエチル（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボキシレート（１．４９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  水酸化ナトリウム（５．９４ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で４０分間撹拌した。エタノールを真空除去し、残渣を２Ｎ  塩酸で中和し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残渣をキノリン（２０ｍｌ）に溶解し、銅粉（４５３ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２１０℃で１時間撹拌した。室温にて、酢酸エチル及び水を混合物に添加し、この混合物をセライトプラグで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗った。濾液を５Ｎ  塩酸で酸性化し、分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  塩酸及び塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−シクロへキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（９８４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【００６３】
１，１，２，２−テトラクロロエタン（２．０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を窒素気流下で撹拌しながら添加した。この混合物を１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルピペラジン（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。得られた褐色の油状物質を、ジクロロメタン中の５％（ｖ／ｖ）メタノールを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。塩化水素（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液、０．５ｍｌ）を、ジエチルエーテル（２ｍｌ）及びエタノール（１ｍｌ）中の遊離塩基の溶液に添加することにより、塩酸塩形成を行った。溶媒を真空除去し、沈殿を乾燥させ、固体として表題化合物（１：１  塩酸塩）を得た（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．００−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．３８(３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），１．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．４），１．６２−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３），４．２０−４．６０（４Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．０，１２．６），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．７４（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８．２；［α］Ｄ２２−１８．５°（メタノール中、ｃ＝１．４ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例２】
【００６５】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（Ｓ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２，ａ］ピラジン−２−イルカルボニル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−（＋）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（１．０９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０１ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４３ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素気流下で１８時間撹拌した。得られた混合物を０．５Ｍ  塩酸（２０ｍｌ）、水（２ｘ２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮し、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシグリシンメチルエステルを無色の油状物質として得た（２．４７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）。
【００６６】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシグリシンメチルエステル（２．４６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を１時間撹拌した。次に、トリフルオロ酢酸を除去し、無色の油状物質を得て、それをメタノール（８５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０ｍｌ、６４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下で４時間加熱した。次に、その溶液を濃縮して、淡橙色の油状物質を得て、それをヘプタン  ４８％、エーテル  ４８％、２−プロパノール  ４％から再結晶化させ、（Ｓ）−オクタヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを白色結晶として得た（０．６６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）。
【００６７】
（Ｓ）−オクタヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（０．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中、１Ｍ  溶液、１１．９ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ少しずつ添加した。得られた混合物を還流下で０．５時間加熱した。次に、溶液を０℃に冷却し、水（１．３５ｍｌ）、１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液（０．４５ｍｌ）、次いで水（１．３５ｍｌ）を滴下して処理した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加し、溶液を０．５時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２ｘ５ｍｌ）で洗い、合わせた濾液と洗浄液を濃縮して、（Ｓ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２，ａ］ピラジンを黄色の油状物質として得た（０．２９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）。
【００６８】
１，１，２，２−テトラクロロエタン（２．０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、窒素気流下で撹拌しながら添加した。この混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１９時間撹拌し、次に、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。得られた褐色の油状物質を、ｎ−ヘプタン中の５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の０−１７％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。塩化水素（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液、１ｍｌ）を、ジエチルエーテル（２ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）に溶解した遊離塩基の溶液へ添加することにより、塩酸塩形成を行った。溶媒を真空除去し、沈殿物を乾燥させ、表題化合物（１：１塩酸塩）を固体として得た（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．００−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．５０−２．０５（１１Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．０，１２．６），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），７．７４（１Ｈ，Ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８．２；［α］Ｄ２２−２７．５°（メタノール中、ｃ＝５．８ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例３】
【００７０】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（Ｓ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
表題化合物は、実施例１の手法に従ってＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシンから調製された（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジンを用いて、実施例２で述べられた手法を用いて調製した。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．００−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．５０−２．０５（１１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ１０．４），３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．０，１２．６），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．７３（１Ｈ，Ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８．２；［α］Ｄ２２＋１４．４°（メタノール中、ｃ＝１．３ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例４】
【００７２】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
０℃の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．３１１ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０−２５％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−トリフルオロメチルカルボニル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（６２８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を得た。
【００７３】
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−トリフルオロメチルカルボニル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（６２８ｍｇ、１．８６ｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ（５．０ｍｌ）を添加した。この混合物を４２時間還流し、次いで、５Ｎ  塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮し、未精製（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（５７２ｍｇ）を得た。
【００７４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）中の、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン（６２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（９７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣を、酢酸エチル中の０−２０％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。塩化水素（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液；０．５ｍｌ）を、ジエチルエーテル（２ｍｌ）及びエタノール（１ｍｌ）中の遊離塩基の溶液へ添加することにより、塩酸塩形成を行った。溶媒を真空除去し、沈殿物を乾燥させ、表題化合物（１：１塩酸塩）を固体として得た（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．００−１．３５（５Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ４．８），１．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．０），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．７０（５Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．７４（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８．１。
【実施例５】
【００７６】
実施例４の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【００７７】
５Ａ：（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジンの代わりに、（Ｓ）−２−メチル−ピペラジンを用いて、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩を調製した。
【００７８】
ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋，２６７．８；［α］Ｄ２２−４４．４°（メタノール中ｃ＝２．３ｍｇ／ｍｌ）。
【００７９】
５Ｂ：（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジンの代わりに、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンを用いて、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２６７．６；［α］Ｄ２２−１９．６°（メタノール中ｃ＝２．８ｍｇ／ｍｌ）。
【００８０】
５Ｃ：（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジンの代わりに、Ｎ−メチルピペラジンを用いて、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４ベンゾオキサジン塩酸塩を調製した。
【００８１】
ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８；［α］Ｄ２２−２０．３°（メタノール中、ｃ＝３．０ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例６】
【００８２】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（９００ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（飽和溶液  ０．２ｍｌ）の溶液に、臭化ベンジル（１．０２ｍｌ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波照射に８０℃で１５分間曝露した。溶媒を真空除去し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液で洗い、ジクロロメタンで抽出した。この残渣を、ジクロロメタン中の５−１０％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−Ｎ−ベンジル−（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジンを透明な油状物質として得た（９００ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）。
【００８３】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（３６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２１５ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この濃青色の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去して、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸クロリド（３８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を青色の固体として得た。
【００８４】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸クロリド（３８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−Ｎ−ベンジル−（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、溶媒を真空除去した。残渣を、ジクロロメタン中の０−５％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。塩化水素（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液、２ｍｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の遊離塩基へ添加することにより、塩酸塩形成を行った。沈殿物を濾過して乾燥させ、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩を薄青色の粉末として得た（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）。
【００８５】
エタノール（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭担持１０％  パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下で、室温にて１６時間撹拌した。この混合物を濾過して溶媒を真空除去し、表題化合物を白色の固体として得た（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０３−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），１．５５−１．８７（６Ｈ，ｍ），３．４７（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．８），４．８０（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．０９（１Ｈ，ｍ，Ｊ７．７），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９），７．６６（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８；［α］Ｄ２２−１７．０°（メタノール中、ｃ＝２．４ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例７】
【００８７】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
エタノール（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液；１ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を真空除去した。この残渣を、ジクロロメタン中の１−１０％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。塩化水素（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液；２ｍｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の遊離塩基へ添加することにより、塩酸塩形成を行った。沈殿物を濾過して乾燥させ、表題化合物（１：１塩酸塩）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８；［α］Ｄ２２−１９．６°（メタノール中、ｃ＝２．１ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例８】
【００８８】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
実施例７に述べられた手法に従い、ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いて表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８；［α］Ｄ２２−１７．８°（メタノール中、ｃ＝２．０ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例９】
【００８９】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエタノール（０．０２４ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波照射に曝露した。この混合物を濾過して溶媒を真空除去した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ［ＲＰ１８，５μｍ］３０ｍｍｘ１０ｍｍカラム、水中の１０−１００％［ｖ／ｖ］アセトニトリル溶液、２５分間にわたる勾配、０．１％  トリフルオロ酢酸緩衝液、２５４ｎｍのＵＶで検出）を用いて、残渣を精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得た。塩化水素（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液；２ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中のＴＦＡ塩へ添加することにより、塩酸塩形成を行った。沈殿物を濾過して乾燥させ、表題化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０１−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），１．５６−１．８５（６Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．２），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８２（０．５Ｈ，ｍ），３．９３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ４．５），４．２４−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．４０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ１１．６），４．５２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ１３．１），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．１），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．７５（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８；［α］Ｄ２２−１８．３°（メタノール中、ｃ＝２．２ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例１０】
【００９１】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
２−ブロモエタノールの代わりに、２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて、表題化合物を実施例９に述べられた手法を用いて調製した。
【００９２】
ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋，２６８；［α］Ｄ２２−２０．８°（メタノール中、ｃ＝２．５ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例１１】
【００９３】
（ｒａｃ）−４−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン塩酸塩
氷／メタノール槽で冷却したジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の、２−クロロキノリン（８．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロペンチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液；２５．５ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり添加した。次いで、得られた褐色の溶液を３０分間撹拌し、氷槽をはずしてこの混合物をさらに１０分間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に再度冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液（４０ｍｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を分離漏斗へ注ぎ、さらにジエチルエーテル（６０ｍｌ）及び塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で洗った。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去して、２−シクロペンチルキノリン（９．９８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を油状物質として得た。
【００９４】
氷／メタノール槽で冷却したメタノール（１２０ｍｌ）中の、２−シクロペンチルキノリン（７．９５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１．６３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６．１ｇ、１６１．２ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたり少しずつ添加した。冷却層をはずし、反応物をさらに３０分間撹拌した。次に、メタノールを真空除去した。得られた黒色の沈殿物に２Ｍ  塩酸（１００ｍｌ）を添加し、次に１０Ｍ  水酸化カリウムで塩基性にした。この混合物を分離漏斗へ注ぎ、エーテル（４ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去し、２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを淡褐色の油状物質として得た（７．４５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）。
【００９５】
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ピルビン酸エチル（〜９０％純度；１．３８ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で洗った。濾液を真空蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及び２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を、２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中の塩化マグネシウム（ＩＩ）（１．０５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の還流溶液へ滴下添加した。この反応混合物を２時間還流し、次いで、塩化マグネシウム（ＩＩ）（１．０５ｇ、１１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、還流を一晩続けた。反応物を冷却し、溶媒を真空除去した。得られた褐色の油状物質をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）、炭酸カリウム飽和溶液（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた油状物質を、ヘプタン中の３３−６７％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を得た。
【００９６】
水（１０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）中の４−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．９６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩（〜１４時間）還流温度で加熱した。反応物を冷却し、５Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。得られた白色沈殿物を濾過して真空乾燥し、４−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（１．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【００９７】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（３４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２１８μｌ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。次いで、塩化オキサリル（４３６μｌ、６．３６ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒と過剰の試薬を真空除去したところ、緑色の固体が残った。この緑色の固体をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−エチルピペラジン（３２３μｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、次いで、分離漏斗へ注いだ。有機層を重炭酸カリウム飽和溶液（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去したところ、褐色の油状物質が残った。この油状物質を、ジクロロメタン中の０−５％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ１．３１−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．７９（６Ｈ，ｍ），１．８７−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１６．６，３．９）、３．０３−３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４，７），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．７６（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２５２．１。
【実施例１２】
【００９８】
実施例１１で得られた生成物を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（Ｒ）ＯＤカラム（２ｃｍ  ｘ２５ｃｍ）上でのキラルＨＰＬＣ分離へ供し、イソヘキサン／イソプロパノール  ９２／８（ｖ／ｖ）を用いて、流速１５ｍｌ／分で溶出した。ＵＶ検出器を用いて波長２４０ｎｍで生成物を検出したところ、鏡像異性体１（保持時間は２４．１８分、鏡像体過剰率＞８９％）及び鏡像異性体２（保持時間は３３．６分、鏡像体過剰率＞９２％）を得た。
【００９９】
１２Ａ：（＋）−４−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の鏡像異性体１（１４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジエチルエーテル中の２Ｍ  溶液；０．５ｍｌ）を添加した。過剰の試薬及び溶媒を真空除去したところ、表題化合物が白色固体として残った。
【０１００】
ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２５２．１；［α］Ｄ２２＋２５．８°（メタノール中、ｃ＝２．６ｍｇ／ｍｌ）。
【０１０１】
１２Ｂ：（−）−４−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の鏡像異性体２（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液；０．５ｍｌ）を添加した。過剰の試薬及び溶媒を真空除去したところ、表題化合物が白色固体として残った。
【０１０２】
ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，２５２．１；［α］Ｄ２２−２１．３°（メタノール中、ｃ＝２．４ｍｇ／ｍｌ）
【実施例１３】
【０１０３】
（＋）−４−シクロへキシル−５，６−ジヒドロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン塩酸塩
クロロベンゼン（３００ｍｌ）中のキノリン（１１．８４ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３００ｍｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（３５．８８ｇ、２８０ｍｍｏｌ)、硝酸銀（１．３６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（２２．８２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（７．６７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この混合物を、撹拌しながら１４０℃に３時間加熱した。次に、この混合物を室温に冷却し、固形の水酸化ナトリウムで塩基性にし、溶媒を真空除去した。次に、残渣をイソヘキサンによる１８時間の連続抽出へ供し、溶媒を減圧下で蒸発させ、イソヘキサン中の２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、黄色の油状物質として２−シクロヘキシルキノリンを得た（２．６６ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）。
【０１０４】
氷酢酸（２５ｍｌ）中の２−シクロヘキシルキノリン（２．６６ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．３８ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間、次いで４０℃で１８時間撹拌した。次に、この混合物を２Ｍ  水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）に抽出した。次に、合わせた有機層を水（３ｘ１００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、イソヘキサン中の０−３％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、２−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色の油状物質として得た（１．６１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）。
【０１０５】
エタノール（７５ｍｌ）中の２−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．６１ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド（２．９４ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５０℃で完全に溶解するまで撹拌した。次に、総体積が３０ｍｌになるまで混合物を減圧下で蒸発させ、静置して３時間結晶化させた。懸濁液を濾過し、無色の沈殿物をエタノールから再結晶化させ、無色の結晶性固体（２．１ｇ）を得た。これを炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）に抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、非ラセミの２−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを無色の油状物質として得た（０．９８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）。イソヘキサン／エタノール  ９７：３（ｖ／ｖ）を用いて流速  １ｍｌ／分で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ（Ｒ）ＯＪカラムでのキラルＨＰＬＣにより、鏡像体過剰率は９４％と測定された。ＵＶ検出器を用いて２３０ｎｍの波長で鏡像異性体を検出した。鏡像異性体は、８．４分（９７％）及び９．４分（３％）の保持時間で溶出した。
【０１０６】
実施例１の手法に従い、（Ｒ）−３−シクロへキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの代わりに、上述の非ラセミの２−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて、表題化合物を無色の固体として得た（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．０５−１．２６（５Ｈ，ｍ），１．４８−１．８７（９Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．１２（６Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄ，ｂｒ，Ｊ１４．１），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．５９（１Ｈ，ｓ）。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋，２６６；［α］Ｄ２２＋４２．６°（メタノール中、ｃ＝２．７ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例１４】
【０１０７】
（＋）−（４−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン塩酸塩
実施例１３で述べられた手法に従い、Ｎ−エチルピペラジンの代わりに、Ｎ−メチルピペラジンを用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．０５−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．５１−１．８７（５Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．１０（７Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ，ｂｒ，Ｊ１３．８），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．５９（１Ｈ，ｓ）。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋，２６６；［α］Ｄ２２＋１９．３°（メタノール中、ｃ＝１．５ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例１５】
【０１０８】
（−）−（４−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
実施例１３で述べられた手法に従い、（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドの代わりに、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを用いて、非ラセミの２−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製した。
【０１０９】
２−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン中間体の鏡像体過剰率は、イソヘキサン／エタノール  ９７：３（ｖ／ｖ）を用いて流速  １ｍｌ／分で溶出したＣｈｉｒａｃｅｌ（Ｒ）ＯＪカラムでのキラルＨＰＬＣにより、８６％と測定された。ＵＶ検出器を用いて波長２３０ｎｍにて、８．４分（７％）及び９．４分（９３％）の保持時間で、この鏡像異性体を検出した。実施例１の手法に従い、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの代わりに、この非ラセミの２−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．０５−１．２６（５Ｈ，ｍ），１．４８−１．８７（９Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．１２（６Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄ，ｂｒ，Ｊ１４．１），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．５９（１Ｈ，ｓ）。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋，２６６；［α］Ｄ２２−２８．４°（メタノール中、ｃ＝１．６ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例１６】
【０１１０】
（−）−（４−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン塩酸塩
実施例１５で述べられた手法に従い、Ｎ−エチルピペラジンの代わりに、Ｎ−メチルピペラジンを用いて、表題化合物を調製した。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．０５−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．５１−１．８７（５Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．１０（７Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ，ｂｒ，Ｊ１３．８），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．５９（１Ｈ，ｓ）。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋，２６６；［α］Ｄ２２−４６．２°（メタノール中、ｃ＝２．１ｍｇ／ｍｌ）。
【実施例１７】
【０１１２】
ＣＨＯ細胞において発現されるヒトＣＢ１受容体での有効性及び効力のインビトロ測定。
【０１１３】
ヒトＣＢ１受容体及びルシフェラーゼリポーター遺伝子を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０Ｕ／５０μｇ／ｍｌ）及びファンギゾン（１μｇ／ｍｌ）を含有するフェノールレッド／無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２Ｎｕｔ  Ｍｉｘに懸濁し、１ウェルあたり３ｘ１０４個の細胞密度で９６穴プレートに播種した（１００μｌ  最終体積）。細胞を一晩（３７℃で約１８時間、５％ＣＯ２／９５％大気）インキュベーションした後、アッセイを行った。
【０１１４】
試験化合物（ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ  溶液）をＦ１２  Ｎｕｔ  Ｍｉｘで希釈し、保存溶液を０．１１ｍＭから０．１１ｎＭの範囲にした。その保存溶液（１０μｌ）を該当するウェルに直接添加した。そのプレートを３７℃で５時間インキュベーションし、ルシフェラーゼ酵素のアゴニスト誘発性発現を行わせた。抑えた照明下で、ＬｕｃＬｉｔｅ基質（Ｐａｃｋａｒｄ；製造元の取扱説明書に従い再構成；１００μｌ）を各ウェルに添加した。プレートをトップシールで被覆し、次いで、室温で５分間インキュベーションした後に、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した（単一光子計数、計数時間０．０１分、計数遅延５分間）。
【０１１５】
ＥＣ５０値を得るために、化合物濃度（Ｍ）に対する１秒間あたりの計数（ＣＰＳ）のプロットに対する最小二乗和法（Ｍｍｉｎｉｍｕｍ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｓｑｕａｒｅｓ  ｍｅｔｈｏｄ）により、「最良適合」曲線をフィットさせた。表１は本発明のいくつかの代表的な化合物について得られたｐＥＣ５０値を示す。
【０１１６】
【表１】
2007526242.tif 000008
2007526242.tif 000009
【実施例１８】
【０１１７】
マウスにおけるテールフリック潜時
テールフリック潜時を測定する間、テールフリック装置（Ｕｇｏ，Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）の中にいるようにマウスを訓練した。先端から約２．５ｃｍの位置で、尾部を放射熱の集束ビームに曝露した。テールフリック潜時は、温熱刺激の適用と尾部の引っ込めとの間の間隔として規定した。組織損傷を防ぐために、１２秒間の中断を行った。８匹の４群のマウスに、ビヒクル又は試験化合物の３種類の用量のうち１つを静脈内投与した（ビヒクル：生理食塩水  ９ｇ／ｌ；注射量  １０ｍｌ／ｋｇ）。試験化合物投与前、及び化合物投与後に一定間隔（通常、２０分、４０分及び６０分）で、テールフリック潜時を測定した。ＥＤ５０はＴｍａｘで計算した。
【０１１８】
実施例２、４、１４、１５及び１６の化合物は、テールフリック潜時を有意に増加させ、その際にＥＤ５０は、＜５μｍｏｌ／ｋｇ未満であった。
【国際調査報告】
2007526242.tif 000012
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