(57)【要約】【課題】本発明は、一般式（Ｉ）の新規な置換１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは請求項で定義したものと同義である。）および医薬組成物の調製における活性成分としてのこれらの使用に関する。本発明は、また、上記化合物の調製方法、これらの化合物を一つまたは複数以上を含有する医薬組成物、および前記化合物を哺乳動物に投与することからなる治療方法を提供する。式（Ｉ）2007525531.tif 000040【解決手段】上記一般式（Ｉ）の新規な置換１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体および医薬品としてのこれらの使用、上記化合物の製造方法、一般式（Ｉ）の化合物を一つまたは複数以上を含有する医薬組成物の使用により達成される。【選択図】      なし
2007525531.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体
【化１】
2007525531.tif 000039
式中:
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１-Ｃ４アルコキシを表し;
Ｒ３は、Ｃ１-Ｃ６-アルキルを表し;
Ｘは、-ＣＨ-または窒素原子を表し;
および光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーの混合物、またはこれらのメソ形および医薬品として許容可能な塩、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＣ１-Ｃ４アルコキシ基を表す請求項１記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が両方ともメトキシ基を表す請求項２記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項４】
Ｘが窒素原子を表す請求項１〜３のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項５】
Ｘが-ＣＨ-を表す請求項１〜３のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ３がメチル基を表す請求項１〜５のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がメトキシ基を表し、Ｘが-ＣＨ-を表し、Ｒ３がＣ１-Ｃ６-アルキルを表す、請求項１、２、３または５のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項８】
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソ-キノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド;
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソ-キノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド：
からなるグループから選ばれる請求項１〜３のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項９】
医薬として用いる前記請求項のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および薬学的に許容できる担体物質を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；糖尿病；食欲／味覚障害；悪心／嘔吐；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体疾患；視床下部性腺機能低下；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；視床下部甲状腺機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠障害；摂食障害；心臓血管疾患；神経変性障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；および脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患からなるグループから選ばれる疾患の予防又は治療のための薬剤の調製における請求項１〜８のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の使用。 
【請求項１２】
前記疾患が摂食障害または睡眠障害からなるグループから選ばれる請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記摂食障害が代謝機能不全、無調節食欲制御、強迫肥満症、嘔吐-過食症又は拒食症を含む請求項１２記載の使用.
【請求項１４】
前記睡眠障害が、不眠症、ナルコレプシー（発作性睡眠）および過剰の眠気、睡眠関連ジストニア、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群、遅延睡眠相症候群又は睡眠相前進症候群のその他の疾患を含む請求項１２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規な置換１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体および医薬品としてのこれらの使用に関するものである。本発明はまた上記化合物の製造方法、一般式（Ｉ）の化合物を一つまたは複数以上含有する医薬組成物、および特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含めた関連態様に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡまたはＯＸ−ＡおよびオレキシンＢまたはＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（非特許文献１参照）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献２参照）。他方、オレキシン類は睡眠状態および覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも、提唱されている（非特許文献３）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；性障害；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；摂食障害；睡眠障害；心臓血管障害；糖尿病；食欲／味覚障害；悪心／嘔吐；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体疾患；視床下部性腺機能低下；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；および脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびに一般のオレキシン系機能障害に関連する疾患などの病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、置換１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、例えば摂食障害または睡眠障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
今まで、いくらかの低分子量化合物は知られている。これらは、特に、ＯＸ１かまたはＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有している。いくつかの特許出願、例えばスミスクラインビーチャムがＯＸ１の選択的拮抗薬としてフェニル尿素、フェニルチオ尿素およびシアナミド誘導体を報告している（特許文献１、２、３参照）。さらに最近では、スミスクラインビーチャムは、かれらの特許出願において、２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（特許文献４参照）、３−アミノメチル−モルホリン誘導体（特許文献５参照）およびＮ−アロイル環状アミン類（特許文献６、７および８参照）をオレキシン受容体拮抗薬として提案した。萬有製薬は、ＷＯ０１／８５６９３において、Ｎ−アシルテトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している（特許文献９参照）。新規ベンズアゼピン誘導体などのその他のオレキシン受容体拮抗薬がＷＯ０２／０５１８３８に開示されている（特許文献１０参照）。
【０００６】
アクテリオン・ファーマシューティカルズ・リミテッドは、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン誘導体および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用を請求している（特許文献１１参照）。さらに、潜在的なオレキシン受容体拮抗薬としての１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の最も重要な最適化のために、溶液相化学を使用することを報告している(非特許文献４参照)。
【０００７】
治療期間中に血漿中薬物濃度が適切に調節されることが治療における重要な側面の一つであることはよく知られている。この調節のための非常に重要なメカニズムの一つは、チトクロームＰ４５０(ＣＹＰ)酵素類による薬物の酸化である。 ＣＹＰ酵素類による薬物の酸化は、望ましい治療上の効能との関連から適切なものであるべきであり、ＣＹＰ酵素の高度の阻害は回避されるべきである。これは、薬物間相互作用、すなわち、あるＣＹＰ酵素のある薬物による阻害によって他の薬物の血漿中濃度が上昇するという問題の故である。
【０００８】
主たる薬物代謝性ＣＹＰ４５０種は、ＣＹＰ１Ａ２, ＣＹＰ２Ｃ９, ＣＹＰ２Ｃ１９, ＣＹＰ２Ｄ６, ＣＹＰ２Ｅ１および全ＣＹＰ酵素の約３０％を占めるＣＹＰ３Ａ４である。 多くの薬物は、ＣＹＰ３Ａ４によって変換され、若干の薬物はこの特異的なチトクローム以外の代謝経路をもたない。 その結果, ある化学的存在物が候補薬物となるためには、ＣＹＰ３Ａ４による阻害が低いことが絶対的に重要である。
【０００９】
今回、本発明の化合物がＣＹＰ３Ａ４に対して低い親和性をもつことが見出された。 さらに,これらの化合物が経口投与後に活性であることも認められた。 それゆえ、本発明の化合物は、たとえば摂食障害、睡眠障害などの疾患の治療に有用である。
【００１０】
【非特許文献１】T. Sakuraiら、Cell, １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【非特許文献２】T. Sakuraiら、Cell, １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【非特許文献３】R.M.Chemelli ら、Cell, １９９９年, ９８巻, ４３７-４５１頁
【非特許文献４】Chimia, ２００３年, ５７巻, １-６頁
【特許文献１】国際公開第９９／０９０２４
【特許文献２】国際公開第００／４７５７６
【特許文献３】国際公開第００／４７５８０
【特許文献４】国際公開第０１／９６３０２
【特許文献５】国際公開第０２／４４１７２
【特許文献６】国際公開第０２／０９０３５５
【特許文献７】国際公開第０３／００２５５９
【特許文献８】国際公開第０３／００２５６１
【特許文献９】国際公開第０１／８５６９３
【特許文献１０】国際公開第０２／０５１８３８
【特許文献１１】国際公開第０１／６８６０９
【発明の開示】
【００１１】
以下のいくつかのパラグラフは、本発明の化合物の化学的部分の定義を述べるものであるが、他の明示的に述べた定義によってより広い定義が与えられない限り、本明細書および請求項を通じてそれらが一律の適用されるものとする。
【００１２】
用語の「アルキル」は、 単独でまたは他の基と組み合わせて, １〜６個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖のアルキル基, 好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。 直鎖および分岐鎖のＣ１-Ｃ６ アルキル基の例は、メチル, エチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ｓｅｃ-ブチル、 イソブチル、 ｔｅｒｔ-ブチル、 ペンチル、 ヘキシル、 異性体ペンチル、 異性体ヘキシルであり、 好ましくはメチル、 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ｓｅｃ-ブチル、 イソブチルまたはｔｅｒｔ-ブチルである。
【００１３】
用語の「アルコキシ」は、 単独でまたは他の基と組み合わせて、 Ｒ-Ｏ-基を意味し、ここで Ｒは、上記で定義したと同じアルキル基であり、たとえば、 メトキシ、 エトキシ、 ｎ-プロポキシ、 イソプロポキシ、 ｎ-ブトキシ、 イソブトキシ、 ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシなどであり、 好ましくはメトキシおよびエトキシである。
【００１４】
表現の「医薬品として許容可能な塩」は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、パモン酸、ステアリン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸、または式（Ｉ）の化合物がアルカリまたはアルカリ土類塩基のような無機塩基とで事実上酸性である場合、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等、のいずれかを包含する。医薬品として許容可能な塩のその他の例については、文献「Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (１９８６), ３３, ２０１-２１７」に記載されている。
【００１５】
塩を形成する基は、塩基性または酸性の性質を有する基またはラジカルである。少なくとも一個の塩基性基または少なくとも一個の塩基性ラジカル、例えば、アミノ、ペプチド結合を形成しない第二アミノ基またはピリジルラジカルを有する化合物は、例えば無機酸と酸付加塩を形成することができる。いくつかの塩基性基が存在する場合は、モノ-またはポリ-酸付加塩を形成することが可能である。
【００１６】
カルボキシ基またはフェノール性水酸基などの酸性基を有する化合物は、アンモニアまたは適当な有機アミン類とで、金属塩またはアンモニウム塩を形成することができる。前記金属塩としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩があり、または前記アンモニウム塩としてはアンモニウム塩がある。また、前記有機アミン類としては、第三モノアミン類、例えばトリエチルアミンまたはトリ-(２-ヒドロキシ-エチル)-アミン、 またはヘテロ環塩基、 例えばＮ-エチル-ピペリジンまたはＮ,Ｎ'-ジメチルピペラジンなどがある。塩の混合物も可能である。
【００１７】
酸性および塩基性の基を有する化合物は分子内塩を形成することができる。
【００１８】
化合物を中間体としてさらに用いる場合と同様に、単離または精製するために、医薬品として許容できない塩、例えば、ピクリン酸塩を用いることも可能である。医薬品として許容可能な塩で非毒性のもののみを治療のために用いることも可能である。しかしながら、これらの塩類はそれゆえに好ましい。
【００１９】
本発明の第１の実施態様は下記一般式（Ｉ）の新規な置換１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体からなる:
【化２】
2007525531.tif 000003
式中
Ｒ１ および Ｒ２ は、独立に、水素またはＣ１-Ｃ４ アルコキシを表し;
Ｒ３ は、Ｃ１-Ｃ６-アルキルを表し;
Ｘ は、-ＣＨ- または窒素原子を表す。
【００２０】
式Ｉの化合物および光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーのラセミ体混合物、それらのメソ形および医薬品として許容可能な塩、溶媒和コンプレックスおよび形態学的形状が本発明によって含まれる。
【００２１】
一般式(Ｉ)の化合物についての言及は、どのようなことでも、立体配置異性体、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物、並びに塩、とりわけ、医薬品として許容可能な塩、溶媒和コンプレックス、および形態学的形状についても、必要かつ目的に応じて、同様に言及しているものと理解すべきである。
【００２２】
上述したように、本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の溶媒和コンプレックスを包含する。この溶媒和は、製造工程の過程で生じることができ、あるいは、例えば、一般式(Ｉ)の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。本発明は、さらに、いろいろな形態学上の形状、例えば、一般式（Ｉ）の化合物、それらの塩および溶媒和コンプレックスの結晶形を包含する。とりわけ、特定の異形体（heteromorphs）は、それぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示すことができ、これらはすべて本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
好ましい置換１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体は、Ｒ１およびＲ２の両方がＣ１-Ｃ４ アルコキシ基、 とりわけメトキシ基を表す誘導体である。
【００２４】
本発明に基づく好ましい実施態様では、Ｘは-ＣＨ-を表す。 別の好ましい実施態様では、Ｘは窒素原子を表す。
本発明の別の好ましい実施態様では、 Ｒ３ はメチル基を表す。
【００２５】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｒ１ および Ｒ２ はメトキシ基を表し、 Ｘは-ＣＨ-を表し、Ｒ３ はＣ１-Ｃ６-アルキルを表す。
【００２６】
好ましい化合物の例は下記の化合物からなるグループから選ばれる:
２-{６,７-ジメトキシ-１- [２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド;
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド。
【００２７】
一般式 (Ｉ) に基づく化合物は、次のものからなるグループから選ばれる疾患の予防または治療のための医薬の調製に有用である：抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；糖尿病；食欲／味覚障害；悪心／嘔吐；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体疾患；視床下部性生殖機能低下；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；視床下部甲状腺機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠障害；摂食障害；心臓血管疾患；神経変性障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；および脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００２８】
一般式 (Ｉ)の化合物は、摂食障害または睡眠障害を含むグループから選ばれる疾患または障害の治療用に特に適切である。
【００２９】
摂食障害は代謝機能不全; 食欲調節不全; 強迫的肥満; 嘔吐・過食または神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑または嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪または高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食または遮断）または水分平衡障害から生じるかもしれない。
【００３０】
睡眠障害は、不眠、ナルコレプシーおよび過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群
、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群を含む。各種不眠は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）またはストレス；悲嘆；疼痛または病気による短期間の不眠を含むものとして定義される。
【００３１】
本発明の更なる目的は、一般式（Ｉ）に基づく少なくとも一つの化合物および医薬品として許容可能な担体物質を含む医薬組成物にある。
【００３２】
本発明の別の目的は、一般式（Ｉ）に基づく１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の治療に効果的な用量を患者に投与することを含む摂食障害または睡眠障害などのオレキシン受容体に関連する疾患を治療または予防のための方法にある。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様では、この用量は、一日当たり１ ｍｇ〜１０００ ｍｇ 、 特に一日当たり２ ｍｇ 〜５００ ｍｇ 、もっと好ましくは一日当たり５ ｍｇ〜２００ ｍｇを含む。
【００３４】
本発明は、また一般式(Ｉ)に基づく一つまたは複数の活性成分を、担体物質と、それ自体既知の方法で、混合することによって一般式（Ｉ）に基づく１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体を含む医薬組成物を調製する方法に関する。
【００３５】
一般式(Ｉ)の化合物およびそれらの医薬品として許容可能な塩は、医薬品（例えば医薬品製造物の形で）として使用できる。 これらの医薬品製造物は内服的に、例えば、経口内に（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬・軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または縣濁液の形で）、鼻腔内に（例えば、鼻腔内スプレーの形で）または直腸内（例えば、坐剤の形で）に投与できる。しかし、その投与は、また非経口的、例えば、筋肉内または静脈内（例えば、注射液の形で）あるいは局所的に、例えば、軟膏、クリーム、オイルの形でも有効である。
【００３６】
一般式(Ｉ)の化合物およびこれらの医薬品として許容可能な塩類は、薬学的に不活性な無機または有機の補助剤と共に、錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、および硬ゼラチンカプセルの製造に使用できる。ラクト−ス、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの補助剤に使用できる。軟ゼラチンカプセルに適する補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオール類などである。
【００３７】
溶液やシロップの製造に適する補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射液に適する補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用に適する補助剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
【００３８】
経口投与用又は注射用組成物のための上記成分は単に代表的な例示である。処理方法などと同様にさらなる物質は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第２０版, ２００１年, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに記載されており、これらの記載は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３９】
本発明の化合物は、既知の持続的放出性薬剤送達システムを用いることによって持続的放出性の形で投与することもできる。
【００４０】
本発明の目的は、さらに、一般式（Ｉ）に基づく１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法にある。本発明の一般式（Ｉ）に基づく化合物は、下記スキームに概略を示した一般的反応順序に従って製造され、ここで、Ｘ、 Ｒ１、 Ｒ２ 及び Ｒ３ は、一般式(Ｉ)で定義したものと同義である。得られる化合物は、それ自体既知の方法で、医薬品として許容可能なこれらの塩類に変換することもできる。
【００４１】
下記スキーム１に記載するように、一般式(Ｉ)の化合物の合成のキーとなる中間体は、１-置換３,４-ジヒドロイソキノリン誘導体である。 これらの化合物は、Ｎ-フェネチル-プロピオンアミドをＰＯＣｌ３ で環化するか、或いは１-メチル-３,４-ジヒドロイソキノリンを臭化アルキルでアルキル化することによって調製される。得られた３,４-ジヒドロイソキノリンは、水素化ホウ素ナトリウムで１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンに還元され、ラセミ体混合物としての生成物が得られる。 エナンチオマーに非常に富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンは、それぞれの３,４-ジヒドロイソキノリンをキラルＲｕ(ＩＩ)錯体(キラル触媒)−これはR. Noyoriら(J. Am. Chem. Soc. １９９６年, １１８巻, ４９１６-４９１７頁及びＷＯ ９７/２０７８９)によって最初に記載されている−の存在下で水素移動することによって得られる。 用いたキラル触媒(Ｒｕ(ＩＩ)錯体)は下記の通りである:
【００４２】
【化３】
2007525531.tif 000004
【００４３】
スキーム１
【化４】
2007525531.tif 000005
【００４４】
以下のスキーム２及びスキーム３に図示するように、本発明に基づく１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン中間体は、次の３つの異なる合成ルートａ) 、ｂ) 又は ｃ)の１つにより一般式(Ｉ)の化合物に変換することができる。ルート ａ)では、 １,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンは、置換２-ブロモ-酢酸メチルエステルでアルキル化される。 この得られたエステルは対応する酸に加水分解され、最後にカップリング試薬の存在下で所望のアミンを用いアミドカップリング反応によりアミドに変換することができる。ルート ｂ)では、 それぞれの１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを２-ブロモ-アセトアミド誘導体で直接アルキル化することにより側鎖が導入される:
【００４５】
スキーム２
【化５】
2007525531.tif 000006
【００４６】
一般式（Ｉ）の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体は、また、次のルート ｃ)（以下のスキーム３参照)により純粋なエナンチオマーの(Ｓ)-(＋)-マンデル酸メチルから出発して立体選択的方法で調製することができる。 このエステルをアルコール性アミン溶液で処理すると対応するアミドが得られる。このアミドはp-塩化トルエンスルホニルでトシル化することができる。最後の段階で、このトシレートを１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体とカップリングさせてそれぞれの一般式(Ｉ)の化合物を得る。
【００４７】
スキーム３
【化６】
2007525531.tif 000007
本発明に例示した１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体は、次の一般的方法および手順を用い、容易に入手可能な出発物質から製造可能である。代表的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、反応時間、試薬のモル数、溶媒など）が示されている場合でも、別のことが述べられていないかぎり、他の実験条件もまた用いることができる。最適な反応条件は、使用する個々の反応物質または溶媒で変動する。しかし、このような諸条件は日常的に行なわれている最適手順を用いる当業者により決定できる。
【００４８】
実施例の部:
略号:
ａｑ.        水性の
ａｔｍ       大気圧
ＢＳＡ       ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ       チャイニーズハムスター卵巣
ｄ           日
ＤＣＭ       ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ   ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ     Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-アミノピリジン
ＤＭＦ       ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ     ジメチルスルホキシド
ＥＡ         酢酸エチル
ＥＤＣ       １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド
ＥＳ         電子スプレー
ＦＣＳ       ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ   蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ           時間
ＨＢＳＳ     ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ   ４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ     ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ     高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｅｘ       ヘキサン
ＨＶ         高真空条件
ＬＣ         液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ       リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ     メタノール
ｍｉｎ       分
ＭＳ         質量分析
ｐ．ｏ．     経口
ｐｒｅｐ．   分取
ＰｙＢＯＰ   ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム-六フッ化リン酸塩
Ｒｆ         保持フロント
ＲＴ         室温
ｒｔ         保持時間
ｓａｔ．     飽和
ｔｌｃ       薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ       テトラヒドロフラン
【００４９】
化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
温度はすべて℃で示した。
【００５０】
非キラル相のすべての分析、分取ＨＰＬＣの検討は、ＰＲ−Ｃ１８をベースとしたカラムを用いて行った。分析ＨＰＬＣの検討は、サイクルタイムがそれぞれ〜２．５分と〜３．５分の２個の別々の機器を用いて行った。キラル相のＨＰＬＣ分離は、ダイセル化学工業株式会社製のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いた。化合物は、１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ）または１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨＺ）（バリアン  オックスフォード；化学シフトは、使用した溶媒に対するｐｐｍで表示される；多重度: ｓ = 一重線、 ｄ = 二重線、 t = 三重線; ｑ = 四重線、 ｍ = 多重線、 ｂ = ブロード、 カップリング定数は、Ｈｚで示される)で; ＬＣ-ＭＳで、 ｒｔは分で示され; TLC (メルク社製TLCプレート、 シリカゲル６０ Ｆ２５４)で; または融点で特徴づけられる。
【００５１】
Ａ. プロピオン酸誘導体の合成:
１. ３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸の合成:
１.１ ３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-アクリル酸メチルエステルの合成:
【化７】
2007525531.tif 000008
ＤＣＭ(１.０ ｍＬ)中の６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-カルバルデヒド (５７０ ｍｇ)の溶液をＤＣＭ (２.５ ｍｌ)中の(トリフェニル-λ５-ホスファニリデン)-酢酸メチルエステル(９９０ ｍｇ)の溶液に添加する。 この混合物を窒素下還流温度で２０時間撹拌し、真空中で濃縮する。 この残留物をフラッシュクロマトグラフィ−(ＥＡ/ヘプタン ３/７)で精製して所望の不飽和エステルを白色固体として得る。 １Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ= ３.８５ (ｓ, ３Ｈ)、 ６.５９ (ｄ, Ｊ = １６.２ Ｈｚ, １Ｈ)、 ７.７０ (ｄ, Ｊ = １６.２ Ｈｚ, １Ｈ)、 ７.７１ (ｄ, Ｊ = ８.１ Ｈｚ, １Ｈ)、 ７.９８ (ｄｄ, Ｊ = ８.１ Ｈｚ, Ｊ = ２.１ Ｈｚ, １Ｈ)、 ８.８４ (ｂｓ, １Ｈ).
【００５２】
１.２ ３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸メチルエステルの合成:
【化８】
2007525531.tif 000009
メタノール(５.０ ｍＬ)中の３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-アクリル酸メチルエステル(７２０ ｍｇ)の溶液をＰｄ/Ｃ (１０％, ２４０ ｍｇ)で処理し、水素雰囲気下(〜１ バール)室温で２０時間撹拌する。 この縣濁物をセライトで濾過し、真空中で濃縮してプロピオン酸エステルの無色の油状物を得る。１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ= ２.６９ (ｔ, Ｊ = ７.４ Ｈｚ, ２Ｈ)、 ３.０５ (ｔ, Ｊ = ７.４ Ｈｚ, ２Ｈ)、 ３.６８ (ｓ, ３Ｈ), ７.６０ (ｄ, Ｊ = ７.８ Ｈｚ, １Ｈ)、 ７.７１ (ｂｄ, Ｊ = ８.１ Ｈｚ, １Ｈ)、 ８.５８ (ｂｓ, １Ｈ)。
【００５３】
１.３. ３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸の合成:
【化９】
2007525531.tif 000010
水酸化リチウム一水塩(３３０ ｍｇ)をＴＨＦ(１５ ｍＬ)と水(５ ｍＬ)の混合液中の３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸メチルエステル(６１０ ｍｇ)の溶液に一部を添加する。 この混合物を室温で２０時間撹拌する。 ＤＣＭとＨＣｌ水(１.０ Ｍ)を添加し、 層を分離して、水層をＤＣＭで２回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望のプロピオン酸のベージュ色の固体を得る。 １Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ= ２.７５ (ｔ, Ｊ = ７.４ Ｈｚ, ２Ｈ)、 ３.０６ (ｔ, Ｊ = ７.４ Ｈｚ, ２Ｈ)、 ７.６２ (ｄ, Ｊ = ８.１ Ｈｚ, １Ｈ)、 ７.７３ (ｂｄ, Ｊ = ８.１ Ｈｚ, １Ｈ)、 ８.６２ (ｂｓ, １Ｈ)。 
【００５４】
Ｂ. ２-ブロモ-アセトアミド誘導体の合成:
１. ２-ブロモ-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミドの合成:
１.１. Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミドの合成:
【化１０】
2007525531.tif 000011
０℃でフェニル-塩化アセチル(１１.２ ｍＬ)をＤＣＭ(３００ ｍＬ)中のＮ-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩 (７.０７ ｇ)およびトリエチルアミン(５９ ｍＬ) の溶液に滴下する。 ９０分間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ(２×２００ ｍＬ)で２回抽出する。 溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−(ＥＡ/ヘプタン １/１)で精製して所望のＮ-ヒドロキシ-アセトアミドの無色の液体を得る。 ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.６３ ｍｉｎ, １６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００５５】
１.２. ２-ブロモ-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミドの合成:
【化１１】
2007525531.tif 000012
０℃で、トリエチルアミン(５.４９ ｍＬ)をＤＣＭ(２００ ｍＬ)中のＮ-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド(６.５ ｇ)の溶液に添加する。 この混合物をＤＣＭ(６０ ｍＬ)中のメタンスルフォニルクロリドの溶液(３.２１ ｍＬ)で滴下処理する。 ２時間後、水(１５０ ｍＬ)を添加し、層を分離し、水層をＥＡ(２×１００ ｍＬ)で２回抽出する。 有機抽出物を一緒に合わせ、真空中で濃縮して粗メシル酸塩の淡黄色油を得る。 
このメシル酸塩をアセトニトリル (２００ ｍＬ)に溶解させる。 臭化リチウム(１５.３ ｇ)を加え、この反応混合物を５分間超音波で処理する。 ジイソプロピル-エチルアミン (６.７８ ｍＬ)の添加後、この混合物を再び超音波で５分間処理し、室温でさらに６０分間撹拌する。 水 (１５０ ｍＬ)と酢酸エチル(２００ ｍＬ)を加え、 層を分離し、水層を酢酸エチル(２×２００ ｍＬ)で２回抽出する。 一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ−(酢酸エチル/ヘプタン ２:３)で精製して所望の臭化塩の白色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７５ ｍｉｎ, ２２８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００５６】
Ｃ. トルエン-４-スルホン酸(Ｓ)-メチルカルバモイル-フェニル-メチル エステルの合成:
１. (Ｓ)-２-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミドの合成:
【化１２】
2007525531.tif 000013
メチル(Ｓ)-(＋)-マンデレート (１７ ｇ)をメタノール (２３０ ｍＬ, ２.０ Ｍ)中のメチルアミンの溶液に溶解させて室温で１日保つ。 メタノール(１０ ｍＬ, ２.０ Ｍ)中のメチルアミンの別の部分を加える。 メタノール(１０ ｍＬ, ２.０ Ｍ)中のメチルアミンの第三の部分を一日後に加える。 さらに２４時間後に溶媒を真空中で除去し所望のマンデルアミドの淡黄色の結晶を得、これをさらに精製することなしに用いる。 
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.５２ ｍｉｎ, １６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００５７】
２. トルエン-４-スルホン酸(Ｓ)-メチルカルバモイル-フェニル-メチルエステルの合成:
【化１３】
2007525531.tif 000014
室温で、ＤＩＰＥＡ (２.７４ ｍＬ)およびＤＭＡＰ(１４５ ｍｇ)をＤＣＭ(５０ ｍＬ)中の(Ｓ)-２-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド(２.４ ｇ)の溶液に添加する。 この混合物をp-トルエンスルホニルクロリド(２.７５ ｇ)で滴下処理し、室温で２時間保つ。 溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させる。 この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液で２回、塩水で１回洗浄し、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル/第三ブチルメチルエーテルから再晶析してトシレートの白色結晶を得る。 
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９３ ｍｉｎ, ３２０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００５８】
Ｄ. Ｎ-((１Ｒ,２Ｒ)-２-アミノ-１,２-ジフェニル-エチル)-２,４,６-トリメチル-ベンゼン-スルホンアミド (触媒前駆体)の合成:
【化１４】
2007525531.tif 000015
０℃で、ＴＨＦ(１５０ ｍｌ)中のメシチレンスルホニルクロリド(３.０９ ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(１２０ ｍＬ)およびＤＭＦ(３０ ｍＬ)の混合液中の(１Ｒ, ２Ｒ)-１,２-ジフェニル-エタン-１,２-ジアミン (３.００ ｇ)、 ジイソプロピルエチルアミン (３.８７ ｍＬ)および炭酸カリウム(３.１２ ｇ)の縣濁物に滴下する。 ３時間後、水(３００ ｍＬ)および酢酸エチル(３００ ｍＬ)を加え、 層を分離し、水層を酢酸エチル(３×３００ ｍＬ)で３回抽出する。 溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ クロマトグラフィーで精製する。 ギ酸を除去するために、得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液/酢酸エチルで抽出し、モノ-スルホンアミドの白色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３９５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００５９】
Ｅ. フェニルエチルアミドの合成 (一般的方法):
トルエン(３５０ ｍＬ)中の各フェニルエチルアミン(１１０ ｍｍｏｌ)の溶液を各プロピオン酸誘導体(１１０ ｍｍｏｌ)で処理し、 ディーン・スターク・トラップを使って９０時間還流させ、室温にまでゆっくりと冷却させる。 沈殿物を濾過して除き、真空下で乾燥させて所望のアミドを得る。
【００６０】
１. Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドの合成:
【化１５】
2007525531.tif 000016
この化合物を３,４-ジメトキシフェニルエチルアミンおよび４-(トリ-フルオロメチル)-ヒドロケイ皮酸の反応によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９７ ｍｉｎ, ３８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００６１】
２. Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオンアミドの合成:
【化１６】
2007525531.tif 000017
この化合物を３,４-ジメトキシフェニルエチルアミンおよび３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸の反応によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ３８３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００６２】
Ｆ．アミド環化による３,４-ジヒドロイソキノリン誘導体の合成(一般法):
オキシ塩化リン (１２３ ｍｍｏｌ)をアセトニトリル (３００ ｍＬ)中の各アミド(５５.３ ｍｍｏｌ)の縣濁物に添加する。 この混合物を９０分間還流し、溶媒を真空中で除去する。 メタノール(１００ ｍＬ)を加え、再び蒸発させる。 得られた生成物をジオキサンまたはジオキサン/エタノールから再結晶化する。 濾過後、この得られた塩酸塩に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出することにより遊離塩基に変換する。 溶媒を真空中で除去して各ジヒドロイソキノリンを得る。 
【００６３】
１. ６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロイソ-キノリンの合成:
【化１７】
2007525531.tif 000018
この化合物をＮ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドの環化によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３６４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００６４】
２. ６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-イソキノリンの合成:
【化１８】
2007525531.tif 000019
この化合物をＮ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオンアミドの環化によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７３ ｍｉｎ, ３６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)
【００６５】
Ｇ. １,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成:
１. ビシュラー・ナピエラルスキー反応による１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン の合成(一般法):
アセトニトリル (５００ ｍＬ)中の各アミド (４４.８ ｍｍｏｌ)の縣濁液にオキシ塩化リン(２２４ ｍｍｏｌ)を添加する。 この混合物を２時間還流温度に加熱し、溶媒を真空中で除去する。 得られた油状物をトルエンまたはＭｅＯＨ (２０ ｍＬ)のどちらかで取り除き、蒸発して乾燥させ、 ＭｅＯＨ (２００ ｍＬ)に溶かし、０℃に冷却する。 ＮａＢＨ４ (１３５ ｍｍｏｌ)を少量加え、この反応混合物を２時間撹拌する。 溶媒を真空中で除去し、 ＥＡ (４００ ｍＬ)と水(４００ ｍＬ) を加え、 層を分離し、水性層をＥＡ (３×２００ ｍＬ)で３回抽出する。 一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し下記１,２,３,４-テトラ-ヒドロイソキノリンのラセミ体混合物を得、これをイソプロパノールからこの塩酸塩を結晶化することによって精製する。
【００６６】
１.１. ｒａｃ-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成:
【化１９】
2007525531.tif 000020
この化合物をＮ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドの反応によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００６７】
１.２. ６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成:
【化２０】
2007525531.tif 000021
この化合物をＮ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオンアミドの反応によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７３ ｍｉｎ, ３６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００６８】
２. 転移水素化による１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成(一般法):
ジクロロ-(p-シメン)ルテニウム(ＩＩ)二量体 (０.２０ ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル (３.０ ｍＬ)中のＮ-((１Ｒ,２Ｒ)-２-アミノ-１,２-ジフェニル-エチル)-２,４,６-トリメチルベンゼン-スルホンアミド (０.４０ ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン (０.８０ ｍｍｏｌ) の溶液に添加する。 この混合液を８０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタン(３０ ｍＬ)中の各ジヒドロイソキノリン(２８.０ ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。ギ酸とトリエチルアミン (５:２, １４ ｍＬ)の共沸混合物を加える(ガス発生)。９０分後にＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液(２００ ｍＬ)をこの暗赤色溶液の加える。 層を分離し、 水性層をＤＣＭ(２×２００ ｍＬ)で２回抽出し、一緒に合わせた抽出液を真空中で濃縮する。 残留物を イソプロパノール(１６００ ｍＬ)中に溶解させ、イソプロパノール (５-６ Ｍ, １０ ｍＬ)中のＨＣｌ溶液で処理する。 得られた塩酸塩を再晶析して、キラルＨＰＬＣで分析して高過剰率のエナンチオマーをもつそれぞれの１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを得る。 この塩酸塩をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液/ジクロロメタンで抽出して遊離塩基に変換する。 各生成物の絶対配置を文献 (N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. １９９６, １１８, ４９１６-４９１７)に類似する方法で与える。
【００６９】
２.１ (１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成:
【化２１】
2007525531.tif 000022
この化合物を６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロイソキノリンの転移水素化によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
キラルＨＰＬＣ: ｒｔ = １２.０ ｍｉｎ (ヘキサン/エタノール ９/１; エナンチオマー: ｒｔ = １７.１ ｍｉｎ)。
【００７０】
２.２ (１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成:
【化２２】
2007525531.tif 000023
この化合物を６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロ-メチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロイソキノリンの転移水素化によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７３ ｍｉｎ, ３６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
キラルＨＰＬＣ: ｒｔ = １０.９ ｍｉｎ (ヘキサン/エタノール ４/１; エナンチオマー: ｒｔ = ２４.４ ｍｉｎ)。
【００７１】
３. １-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンのアルキル化による１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成(一般法):
０℃で、ヘキサン(１.６Ｍ, ０.６３ ｍｍｏｌ)中のｎ-ＢｕＬｉの溶液をＴＨＦ(１.０ ｍＬ)中の６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロイソキノリン(０.５０ ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルアミン(０.６３ ｍｍｏｌ)の混合液に滴下する。 この反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃でＴＨＦ(１.０ ｍＬ)中の各臭化ベンジル(０.５０ ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。 この溶液を１時間撹拌し、 室温にまで温め、ＤＣＭ (３.０ ｍＬ)で希釈する。
【００７２】
第２のフラスコに、ジクロロ(p-シメン)ルテニウム(ＩＩ)二量体(０.１５ ｍｍｏｌ)をアセトニトリル (３.３ ｍＬ)中のＮ-((１Ｒ,２Ｒ)-２-アミノ-１,２-ジフェニル-エチル)-２,４,６-トリメチル-ベンゼン-スルホンアミド (０.３０ ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン (０.６０ ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。 この混合物を８０℃で１時間撹拌する。 この溶液の一部(０.１０ ｍＬ)を各ジヒドロイソキノリン(上記したもの)の溶液に添加する。 ギ酸およびトリエチルアミン(５:２, ０.３ ｍＬ)の共沸混合物を添加する(気体発生)。 ２日後に、この混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して各１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを得る。 
【００７３】
エナンチオマー過剰率をキラルＨＰＬＣによって測定する。
各生成物の絶対配置を文献(N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. １９９６, １１８, ４９１６-４９１７)に準じて決定する。
【００７４】
３.１. (１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成:
【化２３】
2007525531.tif 000024
この化合物を６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロイソキノリンと１-ブロモメチル-４-トリフルオロメチル-ベンゼンとのアルキル化によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。キラルＨＰＬＣ: ｒｔ = １２.０ ｍｉｎ (ヘキサン/エタノール ９/１; エナンチオマー: ｒｔ = １７.１ ｍｉｎ)。
【００７５】
Ｈ. (３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸メチルエステル誘導体の合成 (一般法):
ＤＩＰＥＡ(４３.０ ｍｍｏｌ)およびα-ブロモ-フェニル-酢酸メチルエステル(２１.５ ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ、ジオキサンまたはトルエン(１５０ ｍＬ)中のいずれかにそれぞれの１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン (２１.５ ｍｍｏｌ)を含む溶液に連続的に添加する。 この混合物を２０時間還流し、室温に達するまで放置する。 水(２５０ ｍＬ)およびＥＡ(２００ ｍＬ)を添加し、 複数層を分離し水性層をＥＡ (２×１００ ｍＬ)で２回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を真空中で濃縮しフラッシュクロマトグラフィ−で精製するか、またはさらに精製することなしに用いる。 以下に記載した下記のエステル誘導体を得る。
【００７６】
１. {６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチルエステルの合成。
【化２４】
2007525531.tif 000025
この化合物を６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンとα-ブロモ-フェニル-酢酸メチルエステルとの反応によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９３ ｍｉｎ, ５１４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００７７】
２. {６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチルエステルの合成:
【化２５】
2007525531.tif 000026
この化合物を６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンとα-ブロモ-フェニル-酢酸メチルエステルとの反応によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.６８ ｍｉｎ, ５１５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００７８】
３. {(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチルエステルの合成:
【化２６】
2007525531.tif 000027
この化合物を(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンとα-ブロモ-フェニル-酢酸メチルエステルとの反応によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９３ ｍｉｎ, ５１４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００７９】
Ｉ. (３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸誘導体の合成 (一般法):
水(２.０Ｍ, ５０ ｍＬ)中の水酸化ナトリウムの溶液をメタノール(４００ ｍＬ)中の各エステル (２１.５ ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。 この混合液を６０℃に加熱し２０時間撹拌する。 メタノールの大部分を真空中で除去し残留物を取り出し水酸化ナトリウム溶液(２.０Ｍ, ２０ ｍＬ)、 水 (１００ ｍＬ)およびＤＣＭ (１００ ｍＬ)中に入れる。 複数層を分離し、水性層をＤＣＭ (３×１００ ｍＬ)で３回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し各カルボン酸、これはさらに精製することなしに用いる、を得る:
１. {６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸の合成:
【化２７】
2007525531.tif 000028
この化合物を{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチル エステルの鹸化によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００８０】
２. {６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸の合成:
【化２８】
2007525531.tif 000029
この化合物を{６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチルエステルの鹸化によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.１８ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ-１, ＥＳ-), ５０１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００８１】
３. {(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸の合成:
【化２９】
2007525531.tif 000030
この化合物を{(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチルエステルの鹸化によって調製する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００８２】
実施例 １: ２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミドの合成
【化３０】
2007525531.tif 000031
０℃でメチルアミン塩酸塩 (１５.０ ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３ (２０.０ ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２００ ｍＬ)中の{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸(１０.０ ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。 １５分後にＨＯＢｔ (１２.０ ｍｍｏｌ)とＥＤＣ塩酸塩 (２２.０ ｍｍｏｌ)を添加する。 この混合物を１０分間撹拌し、撹拌せずに０℃でさらに１４時間保つ。 水(１００ ｍＬ)、 ＥＡ (３００ ｍＬ)およびシクロヘキサン(１００ ｍＬ)を添加し、 複数層を分離し、水性層をＥＡ/シクロヘキサン ３:１ (２×１５０ ｍＬ)で２回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ ｍＬ)および塩水(１００ ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。 溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−(勾配: ＥＡ/ヘプタン １/２からＥＡ/エタノール/ヘプタン ２/１/２) で精製して所望のアミドの予想される４個の立体異性体すべてを混合物として得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ５１３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００８３】
実施例 ２: (２Ｒ)-２-{(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミドの合成
【化３１】
2007525531.tif 000032
ａ) 方法 Ｉ (アミドカップリング経由):
０℃でメチルアミン塩酸塩 (２３.７ ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３ (２.０１ ｇ, ２３.９ ｍｍｏｌ)をＤＭＦ (３００ ｍＬ)中の{(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸(２１.５ ｍｍｏｌ) の溶液に添加する。 ５ 分後にＨＯＢｔ (２３.８ ｍｍｏｌ)とＥＤＣ塩酸塩 (４７.６ ｍｍｏｌ)を添加する。 この混合液を２時間撹拌し、撹拌せずに０℃で１４時間保つ。 水(３００ ｍＬ)とＥＡ (３００ ｍＬ)を加え、 複数層を分離し、水性層をＥＡ (３×１５０ ｍＬ)で３回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を水(３×１００ ｍＬ)と塩水(１００ ｍＬ)で洗浄する。 溶媒を真空中で除去し残留物をフラッシュクロマトグラフィ−(ＥＡ/ヘプタン ３/２)で精製して所望のアミド類を分離されたジアステレオ異性体として得る。
【００８４】
ｂ) 方法 ＩＩ (臭化物誘導体によるアルキル化経由):
ＤＩＰＥＡ (１１９ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１５０ ｍＬ)中の２-ブロモ-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド (５９.６ ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。 ＴＨＦ(２００ ｍＬ)中の(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(６２.７ ｍｍｏｌ)の溶液を添加し、この反応混合液を６０℃で７日間撹拌する。 酢酸エチル(２００ ｍＬ)とＮａＨＣＯ３ (２００ ｍＬ) の飽和水溶液を加え、 複数層を分離し、水性層を酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で２回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を水(３×５０ ｍＬ)で洗浄し、 ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。 この残留物をフラッシュクロマトグラフィ−(酢酸エチル/ヘプタン ３/２)で精製して所望のアミドを分離したジアステレオ異性体として得る。
【００８５】
ｃ) 方法 ＩＩＩ (トシレート誘導体によるアルキル化経由):
ブタノン(５.０ ｍＬ)中の(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラ-ヒドロイソキノリン(１００ ｍｇ),トルエン-４-スルホン酸(Ｓ)-メチルカルバモイル-フェニル-メチルエステル(１００ ｍｇ)およびＤＩＰＥＡ (０.０６５ ｍＬ)の溶液を加熱し３日間還流させ、室温にまで冷却させる。 酢酸エチルを加え、この混合液を飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液と塩水で洗浄する。 有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。 ＴＨＦ (２.０ ｍＬ) とイソプロパノール(５-６ Ｍ, ０.１０ ｍＬ)中のＨＣｌの溶液を粗生成物に添加し、溶媒を真空中で除去する。 得られた固体をＴＨＦ (２.０ ｍＬ)から再結晶して白色結晶の所望のアミドを得る。
【００８６】
活性度のより高いジアステレオ異性体の遊離塩基のデータを示す(ＩＣ５０, ＦＬＩＰＲ)。
Ｒf = ０.２１ (ＥＡ/ヘプタン ２/１);
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ５１３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋);
キラルＨＰＬＣ: ｒｔ = １８.９ ｍｉｎ (ヘキサン/エタノール ９５/５; ジアステレオ異性体: ｒｔ = ２２.３ ｍｉｎ; １,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン環系における対照的立体配置をもつ２個の予想される他の立体異性体を、転移水素化のためにＮ-((１Ｓ,２Ｓ)-２-アミノ-１,２-ジフェニル-エチル)-２,４,６-トリメチル-ベンゼン-スルホンアミド (ステップＧ.２)を用い上記した合成法に類似して調製する: これらの異性体は次の保持時間をもつ: ｒｔ = ２６.２ ｍｉｎ, ３３.８ ｍｉｎ);
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ = １.７４-１.８７ (ｍ, １Ｈ), ２.０４-２.１９ (ｍ, １Ｈ), ２.４０-２.５２ (ｍ, １Ｈ), ２.５９-２.７２ (ｍ, １Ｈ), ２.８６ (ｄ, Ｊ = ４.８ Ｈｚ, ３Ｈ), ２.８６-３.０１ (ｍ, １Ｈ), ３.０３-３.１８ (ｍ, ２Ｈ), ３.３０-３.４１ (ｍ, ２Ｈ), ３.６９ (ｓ, ３Ｈ), ３.８４ (ｓ, ３Ｈ), ４.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.０３ (ｓ, １Ｈ), ６.５７ (ｓ, １Ｈ), ６.８７ (ｑ, Ｊ = ４.８ Ｈｚ, １Ｈ), ７.１０-７.１６ (ｍ, ２Ｈ), ７.１９-７.２８ (ｍ, ５Ｈ), ７.５０ (ｄ, Ｊ = ８.１ Ｈｚ, ２Ｈ);
１３Ｃ-ＮＭＲ (７５ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ= ２１.９, ２６.１, ３３.４, ３７.８, ４０.７, ５５.８, ５５.９, ５７.０, ７０.１, １１０.０, １１１.４, １２４.２ (ｑ, ＪＣ,Ｆ = ２７１ Ｈｚ), １２４.９, １２５.１ (ｑ, ＪＣ,ｆ = ４ Ｈｚ), １２８.０ (ｑ, ＪＣ,Ｆ = ３２ Ｈｚ), １２８.１, １２８.４, １２８.５, １２９.０, １３７.０, １４６.２, １４７.１, １４７.６, １７２.２.
【００８７】
実施例 ３: ２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミドの合成
【化３２】
2007525531.tif 000033
ＤＭＦ (１.０ ｍＬ)中の{６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸(０.２０ ｍｍｏｌ), メチルアミン塩酸塩 (０.２０ ｍｍｏｌ), ＰｙＢＯＰ (０.２０ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ (０.４６ ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２０時間撹拌する。水とＥＡを添加し, 複数層を分離し水性層をＥＡで抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。 残留物をフラッシュクロマトグラフィ−(ＥＡ)で精製して所望生成物の粘稠油を得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.１７ ｍｉｎ, ５１４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋)。
【００８８】
実施例 ４: (２Ｒ)-２-{(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミドの合成
【化３３】
2007525531.tif 000034
ＤＩＰＥＡ(２０.８ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(４０ ｍＬ)中の(１Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン(１０.０ ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。 ２-ブロモ-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド (１０.４ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を６０℃で５日間撹拌する。 水(１００ ｍＬ)と酢酸エチル(２００ ｍＬ)を加え, 複数層を分離し、水性層を酢酸エチル(２×１００ ｍＬ)で２回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−(酢酸エチル/ヘプタン ３/１)で精製して所望のアミドの分離したジアステレオ異性体を得る。
活性度のより高いジアステレオ異性体のデータを示す (ＩＣ５０, ＦＬＩＰＲ)。
Ｒf = ０.１５ (ＥＡ/ヘプタン ３/１);
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ５１４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋);
１Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ = １.７３-１.８６ (ｍ, １Ｈ), ２.０２-２.１６ (ｍ, １Ｈ), ２.４１-２.５２ (ｍ, １Ｈ), ２.５９-２.７１ (ｍ, １Ｈ), ２.８７ (ｄ, Ｊ = ５.１ Ｈｚ, ３Ｈ), ２.８８-３.０３ (ｍ, １Ｈ), ３.０４-３.１７ (ｍ, ２Ｈ), ３.２６-３.３６ (ｍ, ２Ｈ), ３.６９ (ｓ, ３Ｈ), ３.８３ (ｓ, ３Ｈ), ４.２３ (ｓ, １Ｈ), ６.０４ (ｓ, １Ｈ), ６.５５ (ｓ, １Ｈ), ６.７４ (ｑ, Ｊ = ５.１ Ｈｚ, １Ｈ), ７.１０-７.１６ (ｍ, ２Ｈ), ７.１９-７.２７ (ｍ, ３Ｈ), ７.５１-７.６１ (ｍ, ２Ｈ), ８.５２ (ｓ, １Ｈ)。
【００８９】
生物学的試験
試験管内試験
一般式（Ｉ）の化合物の オレキシン受容体拮抗活性は、次の実験法に従って測定された。
実験方法：
・細胞内カルシウム濃度の測定：
ヒトオレキシン-１受容体およびヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハムＦ-１２）で培養した。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した９６穴の黒色の透明底の滅菌プレート（コースター）に１穴当り８０、０００個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ（Ｇｉｂｃｏ)ＢＲＬからのものであった。播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートした。
【００９０】
作働薬のヒトオレキシン-Ａを、メタノールと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶液として調製し、試験での使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに１０ｎＭの最終濃度に希釈した。
【００９１】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、９６穴のプレートに、最初はＤＭＳＯで、それから０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで希釈した。
【００９２】
試験日に、負荷培地１００μｌ（１％のＦＣＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）および３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ-３ＡＭ（１ｍＭの保存溶液は１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯに溶解）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各穴に添加した。
【００９３】
その９６穴プレートを３７℃で６０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートした。それから、負荷溶液を吸引し、細胞を２．５ｍＭのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する２００μｌのＨＢＳＳでもって３回洗浄した。同一の緩衝液１００μｌを各穴に残した。
【００９４】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モルキュラーデバイセス社製）内で、５０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、２０分間インキュベートし、最後に１００μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬を緩衝液に代えた１０ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作動薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。化合物の拮抗活性は、ナノモル範囲内である。
【００９５】
・各種ＣＹＰに対する阻害能力の測定
ヒト肝ミクロソーム（１０人分をプールしたもの）、文献上確立されているＣＹＰアイソフォーム選択的基質およびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ９の場合）または通常のＨＰＬＣと蛍光定量検出（ＣＹＰ２Ｄ６の場合）を用いて、ＣＹＰ阻害試験を実施する。特異的プローブとしたのは、ＣＹＰ３Ａ４の場合はミダゾラムの１′−ヒドロキシル化、ＣＹＰ２Ｄ６の場合はデキストロメトルファン３−ヒドロキシル化、ＣＹＰ２Ｃ９の場合はジクロフェナック４′−ヒドロキシル化であった。実験は、９６ウエルプレート中、それぞれのＫｍ値付近の基質濃度（表１が実験条件のあらましを示している）および５０μＭまでの７段階の阻害剤濃度で、二連で実施した。対照実験（ＣＹＰ２Ｃ９の場合はスルファフェナゾール、ＣＹＰ２Ｄ６の場合はフルオキセチン、ＣＹＰ３Ａ４の場合はニカルジピン）を、各プレートで並行して実施した。
【００９６】
表１
【表１】
2007525531.tif 000035
以下の表２に示すように、実施例１〜４に記載された化合物はＣＹＰ３Ａ４Ａに対して著しく低い親和性を示す。
【００９７】
【表２】
2007525531.tif 000036
【００９８】
生体内試験：
実験用ラットにおける無線遠隔測定により求めたホームケージ内自発活動性および体温
本検定の目的は、本発明の一般式（Ｉ）に従った化合物を経口投与したのちのラットの日周期行動の活動度を記録することである。
【００９９】
雄性ウィスターラットにおいて遠隔測定により求めたホームケージ内活動性の低下を、限られた数の高度の最適化した１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン 誘導体の睡眠導入能の指標であると考えた。
【０１００】
抗うつ薬、抗精神病薬、睡眠導入薬、精神刺激薬などの精神作用薬は、実験動物への経口投与後にホームケージ内活動性および体温を減少・低下または増強・上昇させることがよく知られている。体温調節は、代謝、エネルギーバランスおよび行動を調和させることによってホメオスタシス（恒常性）に寄与する複雑なプロセスである。体温は、日周期行動の活動度とともに変化し、移動運動が増すと、上昇する。意識があり、自由に移動できるウィスターラットで、これら２つのパラメータを遠隔測定によって測定した。麻酔した動物の腹膜腔内に、無菌条件下に、体温／活動度遠隔測定装置を植え込んだ。遠隔測定系の植え込みから２週間以上経過してから、５分間隔で９６時間にわたりデータを収集した。各ラットについて、１時間当りの平均を算出した。最初の４８時間分は内部対照追跡データとして用い、薬物の効果を賦形剤からなるプラセボと比較した。この方法は、ゾルピデムなどのＧＡＢＡ−Ａ受容体調節物質によって惹起される活動低下および体温低下の振幅および時間的経過の測定によって薬理学的に妥当性が証明されている。
【０１０１】
表３に示したように、実施例１〜４に記載した化合物などの本発明のオレキシン受容体拮抗薬の投与は経口活性がある。
【０１０２】
【表３】
2007525531.tif 000037
2007525531.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月17日(2006.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【非特許文献１】T. Sakuraiら、Cell, １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【非特許文献２】T. Sakuraiら、Cell, １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【非特許文献３】R.M.Chemelli ら、Cell, １９９９年, ９８巻, ４３７-４５１頁
【非特許文献４】Chimia, ２００３年, ５７巻, ５号,  ２７０-２７５頁
【特許文献１】国際公開第９９／０９０２４
【特許文献２】国際公開第００／４７５７６
【特許文献３】国際公開第００／４７５８０
【特許文献４】国際公開第０１／９６３０２
【特許文献５】国際公開第０２／４４１７２
【特許文献６】国際公開第０２／０９０３５５
【特許文献７】国際公開第０３／００２５５９
【特許文献８】国際公開第０３／００２５６１
【特許文献９】国際公開第０１／８５６９３
【特許文献１０】国際公開第０２／０５１８３８
【特許文献１１】国際公開第０１／６８６０９
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月9日(2007.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2007525531.tif 000041
式中:
Ｒ１  およびＲ２  は、独立して、水素またはＣ１-Ｃ４-アルコキシを表し；
Ｒ３  は、Ｃ１-Ｃ６-アルキルを表し；
Ｘは、-ＣＨ-または窒素原子を表す；
で示される１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体、
あるいは、その光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、メソ形、または薬理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１  およびＲ２  が両方ともＣ１-Ｃ４-アルコキシ基を表す請求項１記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１  およびＲ２  が両方ともメトキシ基を表す請求項２記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項４】
Ｘが窒素原子を表す請求項１〜３のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項５】
Ｘが-ＣＨ-を表す請求項１〜３のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ３  がメチル基を表す請求項１〜５のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１  およびＲ２  がメトキシ基を表し、Ｘが-ＣＨ-を表し、Ｒ３  がＣ１-Ｃ６-アルキルを表す、請求項１、２、３および５のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項８】
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒ
ドロ-１Ｈ-イソ-キノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド、および
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソ-キノリン-２-イル}-Ｎ-メチル-２-フェニル-アセトアミド
からなる群から選ばれる請求項１〜３のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項９】
医薬として用いられる請求項１〜８のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および薬理学的に許容可能な担体物質を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
睡眠障害の予防または治療のために使用する請求項１〜８のいずれかに記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１２】
前記睡眠障害が、不眠症、ナルコレプシー（発作性睡眠）および過剰の眠気、睡眠関連ジストニア、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群、遅延睡眠相症候群又は睡眠相前進症候群の疾患を含む請求項１１記載の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）で示される新規な置換１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体および医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた、一般式（Ｉ）で示される化合物を１種または複数含有する医薬組成物、特にオレキシン受容体拮抗薬として、一般式（Ｉ）で示される化合物の睡眠障害の予防または治療のための使用に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡすなわちＯＸ−ＡおよびオレキシンＢすなわちＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドからなり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドからなる（非特許文献１参照）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−ＢだけでなくＯＸ−Ａに結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献１参照）。他方、オレキシン類は睡眠状態および覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも、提唱されている（非特許文献２）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
今まで、幾つかの低分子量化合物は、特に、ＯＸ１またはＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有することが知られている。いくつかの特許出願において、例えばスミスクライン・ビーチャムは、ＯＸ１  の選択的拮抗薬として、フェニル尿素、フェニルチオ尿素およびシアナミド誘導体を報告している（特許文献１、２、３参照）。さらに最近では、スミスクライン・ビーチャムは、かれらの特許出願において、２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（特許文献４参照）、３−アミノメチル−モルホリン誘導体（特許文献５参照）およびＮ−アロイル環状アミン類（特許文献６、７および８参照）をオレキシン受容体拮抗薬として提案した。萬有製薬は、特許文献９にＮ−アシルテトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。新規ベンズアゼピン誘導体などのその他のオレキシン受容体拮抗薬が、特許文献１０に開示されている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本出願人は、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、および医薬組成物の製剤における活性成分としてそれらの使用を特許請求している（特許文献１１参照）。さらに、強力なオレキシン受容体拮抗薬としての１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の最も重要な最適化のために、溶液相化学を使用することを報告している(非特許文献３）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
治療期間中に血漿中の薬物濃度が適切に調節されることが治療における重要な側面の一つであることはよく知られている。この調節のための非常に重要なメカニズムの一つは、チトクロームＰ４５０(ＣＹＰ)酵素類による薬物の酸化である。 ＣＹＰ酵素類による薬物の酸化は、望ましい治療上の効能との関連から適切なものであるべきであり、ＣＹＰ酵素の高度の阻害は回避されるべきである。これは、薬物間相互作用、すなわち、あるＣＹＰ酵素のある薬物による阻害によって他の薬物の血漿中の濃度が上昇するという問題に起因する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
主たる薬物代謝性ＣＹＰ４５０類は、ＣＹＰ１Ａ２, ＣＹＰ２Ｃ９, ＣＹＰ２Ｃ１９, ＣＹＰ２Ｄ６, ＣＹＰ２Ｅ１および全ＣＹＰ酵素の約３０％を占めるＣＹＰ３Ａ４である。多くの薬物は、ＣＹＰ３Ａ４によって変換され、若干の薬物はこの特異的なチトクローム以外の代謝経路をもたない。その結果、ある化学物質が候補薬物となるためには、ＣＹＰ３Ａ４による阻害が低いことが絶対的に重要である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【非特許文献１】T. Sakuraiら，Cell, １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【非特許文献２】R.M. Chemelliら，Cell, １９９９年, ９８巻, ４３７-４５１頁
【非特許文献３】Chimia, ２００３年, ５７巻, １-６頁
【特許文献１】ＷＯ ９９／０９０２４
【特許文献２】ＷＯ ００／４７５７６
【特許文献３】ＷＯ ００／４７５８０
【特許文献４】ＷＯ ０１／９６３０２
【特許文献５】ＷＯ ０２／４４１７２
【特許文献６】ＷＯ ０２／０９０３５５
【特許文献７】ＷＯ ０３／００２５５９
【特許文献８】ＷＯ ０３／００２５６１
【特許文献９】ＷＯ ０１／８５６９３
【特許文献１０】ＷＯ ０２／０５１８３８
【特許文献１１】ＷＯ ０１／６８６０９
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
以下のパラグラフは、本発明の種々の化合物の化学的成分部分の定義を述べるものであるが、他の明示的に述べた定義によってより広い定義が与えられない限り、本明細書および特許請求の範囲全体に一律に適用されるものとする。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
「薬理学的に許容可能な塩」なる表現は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、パモン酸、ステアリン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸と、または式（Ｉ）の化合物が本質的に酸性である場合、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基のような無機塩基と塩を形成して、これらの生体に対して非毒性の塩を包含する。薬理学的に許容可能な塩のその他の例については、文献「Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (１９８６), ３３, ２０１-２１７」に記載されている。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
カルボキシ基またはフェノール性水酸基などの酸性基を有する化合物は、金属塩またはアンモニウム塩を形成することができる。前記金属塩としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩があり、また、前記アンモニウム塩としては、アンモニアまたは好適な有機アミン類とのアンモニウム塩がある。また、前記有機アミン類としては、第三級モノアミン類、例えばトリエチルアミンまたはトリ-(２-ヒドロキシ-エチル)-アミン、 またはヘテロ環塩基、 例えばＮ-エチルピペリジンまたはＮ,Ｎ'-ジメチルピペラジンなどがある。塩の混合物も可能である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
化合物を中間体としてさらに用いる場合だけでなく、単離または精製のために薬理学的に許容できない塩、例えば、ピクリン酸塩を用いることも可能である。薬理学的に許容可能な塩で非毒性のもののみを治療のために用いることができる。しかしながら、これらの塩類はそれゆえに好ましい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
式Ｉの化合物、並びにその光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体、ジアステレオアイソマーのラセミ体混合物、それらのメソ形、および薬理学的に許容可能な塩が本発明に含まれる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
一般式(Ｉ)の化合物についてのいかなる言及も、立体配置異性体、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物、並びに塩、とりわけ、薬理学的に許容可能な塩について、適宜かつ便宜的に、同様に言及しているものと理解すべきである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の溶媒和コンプレックスを包含する。この溶媒和は、製造工程の過程で生じることができ、あるいは、例えば、最初一般式（Ｉ）の無水の状態にある化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。本発明は、さらに、いろいろな形態学上の形態、例えば、一般式（Ｉ）の化合物、それらの塩および溶媒和コンプレックスの結晶形を包含する。とりわけ、特定の異形体（heteromorphs）は、それぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示すことができ、これらはすべて本発明の範囲に含まれる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の好ましい実施態様では、Ｘは-ＣＨ-を表す。別の好ましい実施態様では、Ｘは窒素原子を表す。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
一般式 (Ｉ）の化合物は、摂食障害および睡眠障害の群から選ばれる疾患または障害の治療用に特に適切である。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
摂食障害は、代謝機能不全; 食欲調節不全; 強迫的肥満; 嘔吐・過食または神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑または嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪または高炭水化物、良味覚）；食物供与（availability）障害（無制限節食または絶食）または水分平衡障害から生じるかもしれない。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明の更なる目的は、一般式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物および薬理学的に許容可能な担体物質を含む医薬組成物にある。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明の別の目的は、摂食障害または睡眠障害などのオレキシン受容体に関連する疾患を治療または予防のために、一般式（Ｉ）で示される１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の治療に効果的な用量を患者に投与することを含む。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明は、また、それ自体既知の方法で、一般式（Ｉ）で示される１種または複数の活性成分を担体物質と混合することによって、一般式（Ｉ）で示される１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体を含む医薬組成物を調製する方法を含む。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
一般式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬理学的に許容可能な塩は、医薬品（例えば医薬製剤の形態で）として使用できる。これらの医薬製剤は、内服的に、例えば、経口的に（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬・軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または縣濁液の形態で）、鼻腔内に（例えば、鼻腔内スプレーの形態で）または直腸内（例えば、坐剤の形態で）に投与できる。しかし、その投与は、また非経口的、例えば、筋肉内または静脈内（例えば、注射液の形態で）あるいは局所的に、例えば、軟膏、クリーム、オイルの形態でも有効である。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、および硬質ゼラチンカプセルの製造では、一般式(Ｉ)の化合物およびこれらの薬理学的に許容可能な塩類を薬理学的に不活性な無機または有機の補助剤と処理することができる。ラクト−ス、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルの補助剤に使用できる。軟質ゼラチンカプセルに適する補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオール類などである。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
経口投与用又は注射用組成物のための上記成分は単に代表的な例示である。Remington's Pharmaceutical Sciences, 第２０版, ２００１年, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaには、処理方法などだけでなくさらなる物質が記載されており、これらの記載は参照によって本明細書に組み込まれる。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で示される１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法を含む。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームに概略を示した一般的反応順序に従って製造され、ここで、Ｘ、Ｒ１  およびＲ２  及びＲ３  は、一般式（Ｉ）で定義したものと同義である。得られる化合物は、それ自体既知の方法で、薬理学的に許容可能なこれらの塩に変換することもできる。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
一般式（Ｉ）の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体は、また、次のルート ｃ)（以下のスキーム３参照)により、純粋なエナンチオマーの(Ｓ)-(＋)-マンデル酸メチルから出発して立体選択的方法で調製することができる。このエステルをアルコール性アミン溶液で処理すると対応するアミドが得られる。このアミドはp-トルエンスルホニルクロライドでトシル化することができる。最後の段階で、このトシレートを１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体とカップリングさせてそれぞれの一般式(Ｉ)の化合物を得る。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
実施例の部:
略号:
ａｑ.      水性の
ａｔｍ     大気圧
ＢＳＡ     ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ     チャイニーズハムスター卵巣
ｄ         日
ＤＣＭ     ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ   Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-アミノピリジン
ＤＭＦ     ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ   ジメチルスルホキシド
ＥＡ       酢酸エチル
ＥＤＣ     １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド
ＥＳ       電子スプレー
ＦＣＳ     ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ         時間
ＨＢＳＳ   ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ ４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ   ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ   高速液体クロマトグラフィー
Ｈｅｘ     ヘキサン
ＨＶ       高真空条件
ＬＣ       液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ     リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ   メタノール
ｍｉｎ     分
ＭＳ       質量分析
ｐ．ｏ．   経口
ｐｒｅｐ． 分取
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム-六フッ化リン酸塩
Ｒｆ       保持フロント
ＲＴ       室温
ｒｔ       保持時間
ｓａｔ．   飽和
ｔｌｃ     薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ     テトラヒドロフラン
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
１.３.  ３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸の合成:
【化９】
2007525531.tif 000042
水酸化リチウム一水和物(３３０ ｍｇ)をＴＨＦ(１５ ｍＬ)と水(５ ｍＬ)の混合液中の３-(６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸メチルエステル(６１０ ｍｇ)の溶液に徐々に添加する。 この混合物を室温で２０時間撹拌する。ＤＣＭとＨＣｌ水溶液(１.０ Ｍ)を添加し、層を分離して、水性層をＤＣＭで２回抽出する。一緒に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４  で乾燥させ、真空中で濃縮して、ベージュ色の所望のプロピオン酸の固体を得る。 １Ｈ-ＮＭＲ (３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３): δ= ２.７５ (ｔ, Ｊ = ７.４Ｈｚ, ２Ｈ)、 ３.０６ (ｔ, Ｊ = ７.４Ｈｚ, ２Ｈ)、 ７.６２ (ｄ, Ｊ = ８.１Ｈｚ, １Ｈ)、 ７.７３ (ｂｄ, Ｊ = ８.１Ｈｚ, １Ｈ)、 ８.６２ (ｂｓ, １Ｈ)。 
【国際調査報告】
2007525531.tif 000043
2007525531.tif 000044