(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。式中、Ａｒは部分式（ｘ）または（ｚ）を有し、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニル、置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基、または二環式基（ｅｅ）であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＲ４ａ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＲ４ａ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＲ４ａであり、Ｒ５は、特にＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８フルオロアルキル、特定の置換されたアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｈｅｔ、または任意により置換されていてもよいフェニルもしくはＣＨ２−Ｐｈであるか、あるいはＲ４およびＲ５は一体となって−（ＣＨ２）ｐ１−または（ＣＨ２）ｐ３−Ｘ５−（ＣＨ２）ｐ４−であり、但し、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは水素原子（Ｈ）ではない。本発明はまた、ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ４）の阻害剤としての該化合物の使用、ならびに／あるいは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎もしくはアトピー性皮膚炎などの炎症性および／またはアレルギー性疾患を治療および／または予防するための該化合物の使用にも関する。【化１】2007514704.tif 000290
2007514704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
2007514704.tif 000278
〔式中、
Ａｒは部分式（ｘ）または（ｚ）：
【化２】
2007514704.tif 000279
を有し、
Ｒ１はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は水素原子（Ｈ）、メチルまたはＣ１フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルまたは置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基であり；
【化３】
2007514704.tif 000280
ｎ１およびｎ２は独立に、１または２であり；ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり；Ｒ１０は水素原子（Ｈ）、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルまたはＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１アルキルであり；
Ｒ３において、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の前記複素環基は、独立にオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）またはＣ１−４直鎖アルキルである］、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＲ２２［Ｒ２２はＨまたはＣ１アルキルである］、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３［Ｒ２３はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨまたはＣ１アルキルである］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［Ｒ２５はＣ１−２アルキルである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ１−４アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はＣ１−４アルキルである］）である１または２個の置換基で環炭素において置換されていてもよく、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨＲ２１置換基のいずれかは、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に連結した（結合した）Ｒ３環炭素では置換されておらず、かつ複素環基（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＹ基に結合したいずれのＲ３環炭素でも置換されておらず；そして
Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルである場合、前記シクロアルケニルは、フルオロもしくはＣ１−２アルキルである１個の置換基または独立にフルオロもしくはメチルである２個の置換基で置換されていてもよく、そして式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合した前記Ｒ３環炭素はシクロアルケニル二重結合に関与せず；
あるいはＲ３は、部分式（ｅｅ）：
【化４】
2007514704.tif 000281
の二環式基であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立にＣＨ２または酸素（Ｏ）であり、但しＹ１、Ｙ２およびＹ３のうちの１つ以下が酸素（Ｏ）であり；
Ｒ４は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＲ４ａ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＲ４ａ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは水素原子（Ｈ）、メチル（Ｍｅ）またはＣ１フルオロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−２アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または、−（ＣＨ２）ｎ４−部分においてもしくはＣ３−８シクロアルキル部分においてＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ３−８シクロアルキル［ｎ４は１または２である］であり；
あるいはＲ５は、１個の置換基Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシ（ＯＨ）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、フェニルオキシ、（モノフルオロもしくはジフルオロ−フェニル）オキシ、（モノメチルもしくはジメチル−フェニル）オキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｒ１５、またはＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり；
あるいはＲ５は、２つのヒドロキシ（ＯＨ）置換基で異なる炭素原子が置換されたＣ２−４アルキルであり；
あるいはＲ５は、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、または（ＣＨ２）ｎ１１−ＣＮであり、ｎ１１は０、１、２または３であり［各Ｒ５基について、ｎ１１は他のＲ５基におけるｎ１１の値とは独立にしている］、Ｒ１９はＣ１−２アルキルであり；
あるいはＲ５は−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｈｅｔであり、ｎ１３は０、１または２であり、Ｈｅｔは独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員の飽和または不飽和複素環［−ＮＲ１２Ｒ１３以外である］であり；存在するいずれの環ヘテロ原子も、ｎ１３が０である場合には−（ＣＨ２）ｎ１３−部分には結合しておらず、存在していて不飽和ではなく（すなわち、二重結合に関与しておらず）、連結窒素ではない（すなわち−（ＣＨ２）ｎ１３−部分またはＲ５が結合する炭素原子に対して結合する窒素ではない）いずれの環窒素も、ＮＲ１７として存在し；炭素環原子のうちの１または２個が独立に、Ｃ１−２アルキルによって置換されていてもよく；
あるいはＲ５は、フェニル（Ｐｈ）、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨＭｅ−Ｐｈ、−ＣＨＥｔ−Ｐｈ、ＣＭｅ２Ｐｈ、またはＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈであり、該フェニル環Ｐｈは、独立にハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ８ａ−、Ｒ７ａＲ８ａＮ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７ａＲ８ａＮ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｒ７ａＲ８ａＮ、ＯＨ、ニトロ（−ＮＯ２）、またはシアノ（−ＣＮ）である１または２個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ４およびＲ５は一体となって、−（ＣＨ２）ｐ１−または（ＣＨ２）ｐ３−Ｘ５−（ＣＨ２）ｐ４−であり、Ｘ５はＯまたはＮＲ１７ａであり、ｐ１は２、３、４、５または６であり、ｐ３およびｐ４は独立に１、２または３であるが、ｐ３が３の場合にはｐ４は１または２であり、ｐ４が３の場合にはｐ３が１または２であり；
但し、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは水素原子（Ｈ）ではなく；
部分式（ｘ）において：
ＡはＣ−Ｒ６Ａ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＢはＣ−Ｒ６Ｂ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＤはＣ−Ｒ６Ｄ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＥはＣ−Ｒ６Ｅ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＦはＣ−Ｒ６Ｆ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆは、独立に、水素原子（Ｈ）、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５ａ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５ａＮ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣＯ−、−ＮＲ１５ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、Ｒ７Ｒ８Ｎ、ニトロ（−ＮＯ２）、ＯＨ（いずれの互変異性体も含む）、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルコキシエチル、Ｃ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、Ｃ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５ａ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−ＮＲ１５ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ１４−Ｈｅｔ１［ｎ１４は０または１である］、シアノ（ＣＮ）、Ａｒ５ｂ、またはフェニル、ピリジニルもしくはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは独立に、１または２個のフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシによって置換されていてもよく；
ならびに／あるいは、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆから選択される２個の隣接する基が一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎ１４ａ−［ｎ１４ａは３、４または５である］、−Ｏ−（ＣＭｅ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１４ｂ−Ｏ−［ｎ１４ｂは１または２である］、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１５ｂ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ１５ｂ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５ｂ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１５ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、またはＮ＝ＣＨ−Ｓ−［Ｒ１５ｂはＨまたはＣ１−２アルキルである］であり；
但し：
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以上は独立に、Ｃ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）、窒素（Ｎ）、または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以下は独立に、窒素または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの１つ以下は窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
部分式（ｚ）においては、
ＧはＯまたはＳまたはＮＲ９であり、Ｒ９は水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２フルオロアルキルであり；
ＪはＣ−Ｒ６Ｊ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
ＬはＣ−Ｒ６Ｌ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
ＭはＣ−Ｒ６Ｍ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
ＱはＣ−Ｒ６Ｑ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
Ｒ６Ｊ、Ｒ６Ｌ、Ｒ６ＭおよびＲ６Ｑは独立に、水素原子（Ｈ）、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ＯＨ（いずれの互変異性体も含む）、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
但し：
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱの２つ以上は独立にＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱの３個以下は窒素（Ｎ）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または独立にフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり；
あるいはＲ７およびＲ８が一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６−またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ７−またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１０−Ｃ（Ｏ）−または（ＣＨ２）ｎ８−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ９−またはＣ（Ｏ）−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ１０−であり；ｎ６は３、４、５または６であり、ｎ７は２、３、４、または５であり、ｎ８およびｎ９およびｎ１０は独立に２または３であり、Ｘ７はＯまたはＮＲ１４ａであり；
Ｒ７ａは水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８ａは水素原子（Ｈ）またはメチルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または独立にフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり；
あるいはＲ１２およびＲ１３が一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６ａ−またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ７ａ−またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１０ａ−Ｃ（Ｏ）−または（ＣＨ２）ｎ８ａ−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ９ａ−またはＣ（Ｏ）−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ１０ａ−であり；ｎ６ａは３、４、５または６であり、ｎ７ａは２、３、４、または５であり、ｎ８ａおよびｎ９ａおよびｎ１０ａは独立に２または３であり、Ｘ１２はＯまたはＮＲ１４ａであり、；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１７およびＲ１７ａは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１５は他のＲ１５とは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１もしくは２個のハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシによって置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１５ａは、他のＲ１５ａとは独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、または独立にフルオロ、クロロ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、メトキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によってその環において置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１６ａは、
Ｃ１−６アルキル；
１個のオキソ（＝Ｏ）、ＯＨまたはＣ１−２アルキル置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−；
ハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシのうちの１個によって環炭素原子上で置換されていてもよいピリジニル；
Ａｒ５ｃ；
独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル；
独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基によってその環で置換されていてもよいベンジル；あるいは
環炭素で連結し、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員飽和複素環であり；
存在する環窒素はいずれもＮＲ２７として存在し、Ｒ２７はＨ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｍｅであり、前記環は、１個のＣ１−２アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）置換基によって炭素で置換されていてもよく、但し、いずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も環窒素に結合した環−炭素原子で置換されており；
Ｒ３０は他のＲ３０とは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒ５ｂおよびＡｒ５ｃは独立に、５員環に１個のＯ、ＳまたはＮＲ１５ａを有する５員芳香族複素環であり、前記５員環は１または２個のＮ原子をさらに有していてもよく、前記複素環は、１個のハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣ１−２アルキル、ＯＨ（そのケト互変異性体を含む）またはＣＨ２−ＮＲ２８Ｒ２９によって環炭素原子上で置換されていてもよく、Ｒ２８およびＲ２９は独立にＨまたはメチルであり；
Ｈｅｔ１は、環炭素に連結され、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環−ヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員の飽和複素環であり、存在する環窒素はいずれもＮＲ３１として存在し、Ｒ３１はＨ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｍｅであり、前記環は、１個のＣ１−２アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）置換基によって炭素で置換されていてもよく、但しいずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も環窒素に結合した環−炭素原子で置換されており；
但し：
Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基である場合、ｎ１は１であり、ＹはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＣ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキルではなく、
Ｒ３が部分式（ａａ）の複素環基である場合、ＹはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルまたはＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１アルキルではなく、
Ｒ３が部分式（ｃｃ）の複素環基である場合、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＨであり、
但し：
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニルである場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２ＯＨまたはフルオロ置換基のいずれかは、Ｒ３シクロブチル環の３位に、またはＲ３Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）もしくはシクロペンテニル環の３位もしくは４位に、またはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）もしくはシクロヘキセニル環の４位に、またはＲ３シクロヘプチルもしくはシクロヘプテニル環の３位、４位、５位もしくは６位に、またはＲ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位もしくは７位にあり（この連結において、Ｒ３シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の１位は、式（Ｉ）における−ＮＨ−への連結点、すなわち式（Ｉ）における−ＮＨ−と連結する環原子であると考えられる）；
但し：
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＮＨＲ２２置換基のいずれかは、Ｒ３シクロブチル環の３位に、またはＲ３Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）環の３位もしくは４位に、またはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）環の３位、４位もしくは５位に、またはＲ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位もしくは６位に、またはＲ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位もしくは７位にあり；そして
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、ＯＨ置換基のいずれかが、部分式（ｃｃ）の６員Ｒ３複素環基［ｎ２は１である］の５位に、または部分式（ｃｃ）の７員Ｒ３複素環基［ｎ２は２である］の５位もしくは６位に、または部分式（ｂｂ）の７員Ｒ３複素環基［ｎ１は２である］の６位にある（この連結において、Ｒ３複素環の１位は式（Ｉ）における−ＮＨ−への連結点、すなわち式（Ｉ）における−ＮＨ−に連結する環原子であると考えられ、環の残りの位置は、環のヘテロ原子が最も小さな数となるように番号が付される）。〕
【請求項２】
Ｒ１がエチル、ｎ−プロピルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１がエチルである、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子（Ｈ）またはメチルである、請求項１、２または３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子（Ｈ）である、請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ３に１つの置換基があるまたは置換基がない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の置換されていてもよい複素環基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−７シクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロブチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、独立にオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ１アルコキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）である］、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＲ２２［Ｒ２２はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３［Ｒ２３はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨまたはメチルである］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［Ｒ２５はメチルである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はＣ１−２アルキルである］である１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨＲ２１置換基のいずれかは式（Ｉ）の−ＮＨ−基に連結した（結合した）Ｒ３環炭素で置換されておらず、かつ複素環基（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＹ基に結合したＲ３環炭素のいずれかで置換されていない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、独立にオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）である］、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３［Ｒ２３はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はメチルである］）である１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである、請求項９記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨである］、オキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）である１個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである、請求項１０記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が式（Ｉ）における−ＮＨと連結する環原子において（任意によりアルキルまたはフルオロアルキル以外で）置換されておらず、Ｒ３が該連結する原子の（該連結する原子に結合した）両側の２つの環原子において（任意によりアルキル、フルオロアルキルまたはＮＨＲ２１以外で）置換されていない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ３について、存在する場合には１または２個の任意のＲ３置換基は、
（ａ）Ｒ３シクロブチル環の３位にある、または
（ｂ）Ｒ３シクロペンチルもしくはシクロペンテニル環の３位および／もしくは４位にある、または
（ｃ）Ｒ３シクロヘキシルもしくはシクロヘキセニル環の３位、４位および／もしくは５位にある、または
（ｄ）Ｒ３シクロヘプチルもしくはシクロヘプテニル環の３位、４位、５位および／もしくは６位にある、または
（ｅ）Ｒ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位および／もしくは７位にある、ならびに／または
（ｆ）アルキルもしくはフルオロアルキル置換基に関してＲ３シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の１位、２位および／もしくは最高員の位置にある、ならびに／または
（ｇ）ＮＨＲ２１置換基に関してＲ３シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の２位および／もしくは最高員の位置にある
置換基である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルである場合、Ｒ３は置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ６シクロアルケニル（すなわち置換されていてもよいモノ不飽和シクロヘキセニル）であり、Ｒ３シクロヘキセニルはフルオロまたはメチルである１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、ＹはＯまたはＮＲ１０である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ１０がＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）メチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ１０がＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基であり、ｎ１が１である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＲ３複素環基において、１または２個の任意の置換基（すなわち１または２個の任意の環炭素置換基）は独立にＣ１−２アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ３において、部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基は環炭素で置換されていない、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ３が部分式（ｅｅ）の二環式基である場合、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は全てＣＨ２である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
ＮＨＲ３が部分式（ａ）、（ａ１）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｇ１）、（ｇ２）、（ｇ３）、（ｇ４）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ１）、（ｋ２）、（Ｌ）、（ｍ）、（ｍ１）、（ｍ２）、（ｍ３）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ１）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ）、（ｐ１）、（ｐ２）、（ｐ３）、（ｐ４）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１１）または（ｑ）：
【化５】
2007514704.tif 000282
である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
ＮＨＲ３が部分式（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ２）、（ｍ１）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ２）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１１）または（ｑ）である、請求項２２記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
ＮＨＲ３が部分式（ｃ）、（ｈ）、（ｋ２）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｐ９）または（ｐ１１）である、請求項２２記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
ＮＨＲ３が部分式（ｎ）であり、それがｃｉｓ配置で存在する、すなわちＮＨＲ３がｃｉｓ−（３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ基（ｃｉｓ配置が主要成分である複数の配置の混合物を含む）であり；
ＮＨＲ３が部分式（ｐ９）であり、それがｃｉｓ配置で存在する、すなわちＮＨＲ３がｃｉｓ−［４−（アミノカルボニル）シクロヘキサン−１−イル］アミノ基（ｃｉｓ配置が主要成分である複数の配置の混合物を含む）である、
請求項２２、２３または２４記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
ＮＨＲ３が部分式（ｈ）または（ｋ２）である、すなわちＲ３がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたは１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニルである、請求項２２記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ４が、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ４が、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅである、請求項２７記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ５が、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（非置換）、または（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ３−６シクロアルキル（非置換）であり、ｎ４は１または２である；
あるいはＲ５が、１個の置換基Ｒ１１で置換されているＣ１−３アルキルであり、Ｒ１１がヒドロキシ（ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、またはＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり；
あるいはＲ５が、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（ＣＨ２）ｎ１１−ＣＮであり、ｎ１１は０、１または２であり（各Ｒ５基について、ｎ１１は他のＲ５基におけるｎ１１の値とは独立している）；
あるいはＲ５が、−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｈｅｔであり、ｎ１３は０または１であり、Ｈｅｔは、
【化６】
2007514704.tif 000283
であり；
あるいはＲ５が、フェニル（Ｐｈ）またはＣＨ２−Ｐｈであり、フェニル環Ｐｈは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ４およびＲ５が一体となって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または（ＣＨ２）ｐ１−であり、ｐ１が２、４または５である、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ１１がＯＨ、エトキシ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ピロリジン−１−イル、またはピペリジン−１−イルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒ７ａはＨまたはメチルであり；
Ｒ８ａはＨであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７がシクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである場合には、Ｒ８はシクロアルキルでも置換されていてもよいフェニルでもなく；
あるいはＲ７およびＲ８は一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６−または（ＣＨ２）ｎ８−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ９−であり、Ｘ７はＮＲ１４またはＯであり、ｎ６は４または５であり、ｎ８およびｎ９は２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１２がシクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである場合には、Ｒ１３はシクロアルキルでも置換されていてもよいフェニルでもなく；
あるいはＲ１２およびＲ１３は一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６ａ−または（ＣＨ２）ｎ８ａ−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ９ａ−であり、Ｘ１２はＮＲ１４ａまたはＯであり、ｎ６ａは４または５であり、ｎ８ａおよびｎ９ａは２であり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１７およびＲ１７ａは独立に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｍｅであり；
Ｒ１５は水素原子（Ｈ）またはメチルであり；
Ｒ１５ａは、他のＲ１５ａとは独立に、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１５ｂはＨであり；
Ｒ１６はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６ａは、Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル、独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、または独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ３０は、他のＲ３０とは独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキルである、
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ７およびＲ８が独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３が独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１６ａがＣ１−４アルキルである、
請求項３１記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
部分式（ｘ）において、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以上はＣ−Ｈ（炭素−水素）であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの他の１つ以上は独立にＣ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）、Ｃ−Ｃｌ（炭素−塩素）、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＯＭｅまたは窒素（Ｎ）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの１つ以下は窒素であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのいずれも窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）ではない、
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ａｒが部分式（ｘ）を有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ａｒが部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）、（ｘ２）、（ｘ３）、（ｘ４）、（ｘ５）、（ｘ６）、（ｘ７）、（ｘ８）、（ｘ９）、（ｘ１０）、（ｘ１１）、（ｘ１２）、（ｘ１３）、（ｘ１４）、（ｘ１５）または（ｘ１６）：
【化７】
2007514704.tif 000284
である、請求項３４記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ａｒが部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）、（ｘ８）、（ｘ１３）または（ｘ１４）である、請求項３５記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ａｒが部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）である、請求項３５記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
Ａｒが部分式（ｘ１）であり、モノアルキル−フェニル−、モノ（フルオロアルキル）−フェニル−、モノハロ−フェニル−、モノアルコキシ−フェニル−、モノ（フルオロアルコキシ）−フェニル−、ジアルキル−フェニル−、モノアルキル−モノハロ−フェニル−、ジハロ−フェニル−またはジハロ−モノアルキル−フェニル−である、請求項３７記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
Ａｒが、モノＣ１−３アルキル−フェニル、モノＣ１フルオロアルキル−フェニル−、モノＣ１−３アルコキシ−フェニル−、モノ（Ｃ１フルオロアルコキシ）−フェニル−、ジＣ１−２アルキル−フェニル−、モノＣ１−３アルキル−モノハロ−フェニル−、ジハロ−フェニル−、またはジハロ−モノＣ１−２アルキル−フェニル−である、請求項３８記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
部分式（ｘ）において、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆは、互いに独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、ニトロ（−ＮＯ２）、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）２−ＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ（−ＣＮ）、ＮＭｅ２、またはＣ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆは、互いに独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、またはＭｅＳ（Ｏ）２−である、請求項４０記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
Ｒ９が水素原子（Ｈ）またはメチルであり；
Ｒ６Ｊ、Ｒ６Ｌ、Ｒ６ＭおよびＲ６Ｑが独立に、Ｈ、ＯＨ（任意のそのケト互変異性体を含む）、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１フルオロアルキルであり；
Ａｒが部分式（ｚ）を有し、部分式（ｚ）が以下：
【化８】
2007514704.tif 000285
の１つである、
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
式（Ｉ）の化合物またはその塩が、Ｒ４およびＲ５基を有する炭素原子においてラセミ体であるか、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその塩が、式（ＩＡ）の化合物またはその塩：
【化９】
2007514704.tif 000286
であり、式（ＩＡ）は、存在する化合物または塩の５０％以上がＲ４およびＲ５基を有する炭素原子に示される立体化学を有することを意味する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩が式（ＩＡ）の化合物またはその塩である、請求項４３記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
式（ＩＡ）において、Ｒ４およびＲ５基を有する炭素原子における立体化学が、Ｒ４およびＲ５基を有する炭素原子において５０％以上の鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）で存在するものであり（他の炭素原子における立体化学は考慮しない）、「鏡像異性体過剰率」（ｅ．ｅ．）は、存在する主要な異性体の割合（％）から存在する少量の異性体の割合（％）を差し引いたものとして定義される、請求項４４記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
式（ＩＡ）において、Ｒ５が水素原子（Ｈ）であり、Ｒ４が水素原子（Ｈ）ではない、請求項４３、４４または４５記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
式（ＩＡ）において、Ｒ５が水素原子（Ｈ）であり、Ｒ４がメチル、エチル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅである、請求項４６記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
式（ＩＡ）において、Ｒ５が水素原子（Ｈ）であり、Ｒ４がメチルまたはエチルである、請求項４７記載の化合物またはその塩。
【請求項４９】
式（ＩＡ）においてＡｒが単環である、すなわち式（ＩＡ）において、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆから選択される２つの隣接する基が一体となって第２の環の一部を形成するものではない、請求項４６、４７または４８記載の化合物またはその塩。
【請求項５０】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化１０】
2007514704.tif 000287
〔式中、
ＲＸ１が水素原子（Ｈ）、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１フルオロアルキルであり；
ＲＹ１が水素原子（Ｈ）またはＣ１−２アルキルであり；
ＲＹ２が水素原子（Ｈ）、Ｃ１−３アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ７ａａ−ＯＨであり、
ｎ７ａａは１、２または３であり；
ＲＸ２はＡｒＡであり、
（ｉ）ＡｒＡは、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシである１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ＯＨ、−ＮＲ１１ａａＲ１１ｂｂ［Ｒ１１ａａはＨまたはＣ１−２アルキルであり、Ｒ１１ｂｂはＨ、Ｃ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキルまたはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキルである］、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１ｃｃＲ１１ｄｄ［Ｒ１１ｃｃおよびＲ１１ｄｄは独立してＨまたはＣ１−２アルキルである］、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１ｅｅ［Ｒ１１ｅｅはＨまたはＣ１−２アルキルである］、またはＳ（Ｏ）２−Ｒ１１ｆｆ［Ｒ１１ｆｆはＣ１−２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２である］であり、あるいはフェニルＡｒＡは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である鎖の２つの末端によって２つの隣接Ａｒ環原子において置換されていてもよい、あるいは
（ｉｉ）ＡｒＡは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員の複素環芳香環であり、複素環芳香環ＡｒＡが２、３または４個のヘテロ原子を有する場合には、１個はＯ、ＮまたはＳから選択され、残りのヘテロ原子はＮであり、複素環芳香環ＡｒＡは、独立してＣ１−４アルキルまたはＯＨである１または２個の基で置換されていてもよい（任意のＯＨ置換芳香環のケト互変異性体を含む）〕
である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５１】
請求項５０に定義される式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物またはその塩ではない、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５２】
化合物またはその塩として、下記：
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ピリジニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−メチル−１−（４−ピリジニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルプロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
メチル３−（｛［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノエート
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
エチル（｛［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）アセテート
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（メチルオキシ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（メチルオキシ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルエチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛シクロプロピル［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−１−フェニルプロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロヘプチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルプロピル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロヘキシル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）シクロペンチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロヘキシル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルブチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
エチル（｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）アセテート
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
メチル３−（｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノエート
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（メチルオキシ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（メチルオキシ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［フェニル（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）プロピル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
（２Ｒ）−［（｛１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝カルボニル）アミノ］［３−（メチルオキシ）フェニル］エタン酸
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）プロピル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（異性体１）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（異性体２）
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
１−エチル−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
１−エチル−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１）
１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）ヒドロクロリド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、または
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５３】
化合物またはその塩として、下記：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−３−（アミノカルボニル）シクロブチル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−３−（アミノカルボニル）シクロブチル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アセチルシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（４−アセチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（ｃｉｓ−４−アセチルシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）−４−オキソブチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）−４−オキソブチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（４−ピペリジニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドヒドロクロリド、または
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（４−ピペリジニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドヒドロクロリド
である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５４】
本明細書に記載の構造および／または名称により定義される実施例７３、７５、９８、２８３、３０４、３０６、３０７、３１０もしくは３１１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に記載の構造および／または名称により定義される実施例３１６、３２１、３２４、３２６、３２７、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４３、３４４もしくは３４５の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５５】
化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５６】
粒径縮小化形態であって、該粒径縮小化化合物または塩の粒径がＤ５０値約０．５〜約１０ミクロンで定義される、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５７】
哺乳動物における活性な治療用物質として使用するための請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５８】
請求項１〜５６のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに１または複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５９】
ヒトへの吸入投与に適したものである、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】
哺乳動物における炎症性および／もしくはアレルギー性疾患、認識機能障害または鬱病の治療および／または予防に使用するための請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６１】
哺乳動物における炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜５６のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６２】
炎症性および／またはアレルギー性疾患が、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項６１記載の使用。
【請求項６３】
哺乳動物における喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸促進症候群、多発性硬化症、認識機能障害、鬱病または疼痛の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜５６のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６４】
その必要のある哺乳動物における炎症性および／もしくはアレルギー性疾患、認識機能障害または鬱病の治療および／または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜５６のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項６５】
その必要のある哺乳動物における炎症性および／もしくはアレルギー性疾患の治療および／または予防方法であって、炎症性および／またはアレルギー性疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜５６のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒にβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、またはムスカリン（Ｍ）受容体アンタゴニストを含む組み合わせ。
【請求項６７】
式（ＩＢ）の化合物またはその塩。
【化１１】
2007514704.tif 000288
〔式中、
Ｒ１ａはＣ２−３アルキル、Ｃ２フルオロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２ａは水素原子（Ｈ）またはメチルであり；
ＮＨＲ３ａは部分式（ｐ１４）であり、式（ＩＢ）のピラゾロピリジンの４位に対するＮＨＲ３ａ基の−ＮＨ−連結点は下線であり；
【化１２】
2007514704.tif 000289
Ｒ４ａａは、メチル、エチル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ６Ａａ、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６Ｆａは、互いに独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、ニトロ（−ＮＯ２）、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）２−、Ｃ１−２アルキルＳ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ２、シアノ（−ＣＮ）、またはＣ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−であり、但しＲ６Ａａ、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６Ｆａの２つ以上は水素原子（Ｈ）であり；
式（ＩＢ）において、モル濃度基準で、存在する化合物または塩の５０％以上がＲ４ａａ基を有する炭素原子において示される立体化学を有する。〕
【請求項６８】
Ｒ１ａがメチルであり；
Ｒ２ａがＨであり；
Ｒ４ａａがメチルまたはエチルであり；
Ｒ６Ａａ、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６Ｆａは、互いに独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨまたはＭｅＳ（Ｏ）２であり、但しＲ６Ａａ、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６Ｆａの３つ以上は水素原子（Ｈ）である、
請求項６７記載の化合物またはその塩。
【請求項６９】
部分式（ｐ１４）のＮＨＲ３ａ基がｃｉｓ配置である、すなわち［ｃｉｓ−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］アミノ基である（ｃｉｓ配置が主要成分である複数の配置の混合物を含む）、請求項６７または６８記載の化合物またはその塩。
【請求項７０】
式（ＩＢ）において、モル濃度基準で、存在する化合物または塩の７０％以上がＲ４ａａ基を有する炭素原子において示される立体化学を有する、請求項６７、６８または６９記載の化合物またはその塩。
【請求項７１】
ベンジル基の炭素原子における（Ｒ）−立体化学がモル濃度で５０％を超える４−｛［ｃｉｓ−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドまたはその塩である、請求項６７、６８、６９または７０記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物、それらの調製方法、これらの方法で使用できる中間体、およびこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療におけるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物の使用、例えばホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ４）の阻害剤として、ならびに／あるいは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎もしくはアトピー性皮膚炎などの炎症性および／もしくはアレルギー性疾患を治療および／または予防するための使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第３，９７９，３９９号、米国特許第３，８４０，５４６号、および米国特許第３，９６６，７４６号（E.R.Squibb & Sons）は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミドの４−アミノ誘導体を開示している［式中、４−アミノ基ＮＲ３Ｒ４が非環状アミノ基であることができ（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、低級アルキル（例えばブチル）、フェニルなどであり得る）、あるいは、ＮＲ３Ｒ４はピロリジノ、ピペリジノおよびピペラジノなどの３〜６員環の複素環基であることができる］。これらの化合物は、神経安定剤、鎮痛剤および血圧降下剤として有用な中枢神経系抑制剤として開示されている。
【０００３】
米国特許第３，９２５，３８８号、米国特許第３，８５６，７９９号、米国特許第３，８３３，５９４号および米国特許第３，７５５，３４０号（E.R.Squibb & Sons）は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸およびエステルの４−アミノ誘導体を開示している。４−アミノ基ＮＲ３Ｒ４は非環状アミノ基であることができ［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、低級アルキル（例えばブチル）、フェニルなどであり得る］、あるいは、ＮＲ３Ｒ４はピロリジノ、ピペリジノ、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルなどの追加の窒素が存在する５〜６員環の複素環基であることができる。これらの化合物は、抗炎症性および鎮痛性の性質を有する、神経安定剤またはトランキライザーとして有用な中枢神経系抑制剤であるとして記載されている。これらの化合物は、アデノシン−３’，５’−環状一リン酸の細胞内濃度を上昇させる、かつ喘息の症状を緩和するとして記載されている。
【０００４】
H.Hoehn他、J.Heterocycl.Chem.、1972、9(2)、235-253は、４−ヒドロキシ、４−クロロ、４−アルコキシ、４−ヒドラジノ、および４−アミノの置換基を有する一連の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸誘導体を開示している。
【０００５】
カナダ特許ＣＡ１，００３，４１９号、スイス特許ＣＨ５５３，７９９号およびT.Denzel、Archiv der Pharmazie、1974、307(3)、177-186は、１位が置換されていない４，５−二置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを開示している。
【０００６】
２００２年１月２３日公開の特開ＪＰ−２００２−２０３８６−Ａ公報（Ono Yakuhin Kogyo KK）は、以下の式のピラゾロピリジン化合物を開示している：
【化１】
2007514704.tif 000003
【０００７】
式中、Ｒ１は、１）−ＯＲ６基、２）−ＳＲ７基、３）Ｃ２〜８アルキニル基、４）ニトロ基、５）シアノ基、６）ヒドロキシ基もしくはＣ１〜８アルコキシ基で置換されたＣ１〜８アルキル基、７）フェニル基、８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、９）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０基、１０）−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２基、１１）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、または１２）−ＣＨ＝ＮＲ１５基を表す。Ｒ６およびＲ７は、ｉ）水素原子、ｉｉ）Ｃ１〜８アルキル基、ｉｉｉ）Ｃ１〜８アルコキシ基で置換されたＣ１〜８アルキル基、ｉｖ）トリハロメチル基、ｖ）Ｃ３〜７シクロアルキル基、ｖｉ）フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基、あるいはｖｉｉ）１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／もしくは１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員環の単環、二環、または三環式の複素環を表す。Ｒ２は、１）水素原子または２）Ｃ１〜８アルコキシ基を表す。Ｒ３は、１）水素原子または２）Ｃ１〜８アルキル基を表す。Ｒ４は、１）水素原子、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）Ｃ３〜７シクロアルキル基、４）Ｃ３〜７シクロアルキル基で置換されたＣ１〜８アルキル基、５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、あるいは６）１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／もしくは１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員環の単環、二環、または三環式の複素環を表す。Ｒ５は、１）水素原子、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）Ｃ３〜７シクロアルキル基、４）Ｃ３〜７シクロアルキル基で置換されたＣ１〜８アルキル基、または５）１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｒ３基には水素原子が好ましい。Ｒ４基にはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルが好ましい。特開ＪＰ−２００２−２０３８６−Ａ公報の化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ炎症性疾患および数多くの他の疾患の予防ならびに／または治療に有用であると述べられている。
【０００８】
ＪＰ−２００２−２０３８６−Ａと類似または同一の５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２置換基を有する１，３−ジメチル−４−（アリールアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類は、経口的に活性なＰＤＥ４阻害剤としてOno Pharmaceutical Co.の著者によって開示されている（H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004年1月5日発行, vol. 14(1), pp. 29-32 (このジャーナルのＷｅｂ版の「articles in press」において２００３年１２月４日以前に公開)。経口的に活性なＰＤＥ４阻害剤としてのこれらのおよび類似の化合物に関する論文はH. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 4089-4100(オンラインで２００４年６月２０日公開)およびH. Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull., 2004, 52(9), 1098-1104 (オンラインで２００４年６月１５日公開)である。
【０００９】
欧州特許ＥＰ０，０７６，０３５Ａ１（ICI Americas）は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体を不安状態および緊張状態を緩和するためのトランキライザーまたは神経安定剤として有用な中枢神経系抑制剤として開示している。
【００１０】
化合物カルタゾレート（cartazolate）、すなわち４−（ｎ−ブチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチルが知られている。J.W.Daly他、Med.Chem.Res.、1994、4、293-306およびD.Shi他、Drug Development Research、1997、42、41-56は、４−シクロペンチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを含めた一連の４−（アミノ）置換の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸誘導体、ならびにＡ１−およびＡ２Ａ−アデノシン受容体におけるその親和性および拮抗活性を開示しており、後者の論文はＧＡＢＡＡ−受容体チャンネルの様々な結合部位におけるその親和性を開示している。S.Schenone他、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2001、11、2529-2531、およびF.Bondavalli他、J.Med.Chem.、2002、第45巻(第22号、2002年10月24日、09/24/2002にウェブ上に公開されたと申し立てられている)、4875-4887ページは、一連の４−アミノ−１−（２−クロロ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルをＡ１−アデノシン受容体リガンドとして開示している。
【００１１】
国際公開公報ＷＯ０２／０６０９００Ａ２号は、アレルギー性、炎症性または自己免疫性の障害または疾患を治療するためのＭＣＰ−１拮抗剤として、５−置換基として−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６基を有し、かつ任意選択で１、３、４、および／または６位で置換されたイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンならびに１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジンと呼ばれる）を含めた、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６置換基を有する一連の二環式複素環式化合物を開示していると考えられる。−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６置換基の代わりに−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２置換基を有する二環式複素環式化合物は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６置換の化合物の合成における中間体として国際公開公報ＷＯ０２／０６０，９００号に開示されていると申し立てられている。
【００１２】
ＷＯ００／１５２２２号（Bristol-Myers Squibb）は、一例として環系の５位にＣ（Ｏ）−Ｘ１基をおよび４位にＥ１基を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類を開示している。他の点のなかでも、Ｘ１は例えば−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）またはＮ（Ｒ５）（−Ａ２−Ｒ２）であってよく、Ｅ１は例えば−ＮＨ−Ａ１−シクロアルキル、−ＮＨ−Ａ１置換シクロアルキル、またはＮＨ−Ａ１複素環であってよく、ここでＡ１は１〜１０個の炭素のアルキレンまたは置換アルキレン架橋であり、Ａ２は例えば直接結合または１〜１０個の炭素のアルキレンもしくは置換アルキレン架橋でありうる。化合物は、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（特にＰＤＥ４型）の阻害剤として有用であり、種々のｃＧＭＰ関連状態（勃起障害など）の治療に有効であることが開示されている。ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン環系の４位に−ＮＨ−に直接結合されたＤシクロアルキルまたは複素環基を有し、および／またはＰＤＥ４阻害活性を有する化合物は、ＷＯ００／１５２２２号に開示されていないようである。
【００１３】
H. de Mello, A. Echevarria, et al., J. Med. Chem., 2004（２００４年９月２１日にまたはその直前にオンライン公開されたと考えられる）は、３−メチルまたは３−フェニル４−アニリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸エステル類を抗リーシュマニア（Leishmania）薬候補として開示している。
【００１４】
同時係属中の特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７号（２００３年１２月１９日出願、出願人Glaxo Group Limited、２００４年７月８日ＷＯ２００４／０５６８２３Ａ１号として公開。参照により本明細書に組み入れる）は、４−ＮＲ３Ｒ３ａ基（Ｒ３ａは好ましくはＨである）を有し、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの５位にＨｅｔ基（Ｈｅｔは通常、置換されていてもよい５員のヘテロアリール基である）を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物またはその塩を開示し、特許請求の範囲に記載している。ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７号はまた、これらの化合物の、ＰＤＥ４阻害剤としての、そして特にＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防のための使用を開示している。ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７号の第５８頁第１４行〜第５９頁第１８行における「工程Ｆ」（この段落と、この段落に記載の化合物、基および／または置換基の全てについての定義を特に参照により本明細書に組み入れる）において、一般式ＸＸＶＩＩＩ：
【化２】
2007514704.tif 000004
【００１５】
の化合物が、ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７号の特許請求の範囲に記載された５−Ｈｅｔピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物（Ｈｅｔは、１，３−オキサゾール−２−イルで置換されていてもよい）のサブセットの合成における中間体として使用するために開示されている。ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７号（ＷＯ２００４／０５６８２３Ａ１号）内の中間体４２、４３および４６はまた、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の、ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７号ないの実施例の合成に使用する目的の中間体化合物として実施形態を開示している。
【００１６】
本特許出願においては、２００３年１２月１９日に出願のＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７の優先権、特に式ＸＸＶＩＩＩの化合物［Ｒ３ａは好ましくはＨである］を開示する上記の文章に基づいて優先権を主張する。
【００１７】
同時継続中の特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４（２００３年９月１２日出願、出願人Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＷＯ２００４／０２４７２８Ａ２号として２００４年３月２５日公開、参照により本明細書に組み入れる）は、式（Ｉ）のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物またはその塩（４−ＮＨＲ３基および５−Ｃ（Ｏ）−Ｘ基を有する）を開示している。
【化３】
2007514704.tif 000005
【００１８】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、水素原子（Ｈ）、メチルまたはＣ１フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルまたは置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基であり；
【化４】
2007514704.tif 000006
【００１９】
ｎ１およびｎ２は独立に１または２であり、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ１０であり；
あるいはＲ３は二環式基（ｄｄ）または（ｅｅ）であり；
【化５】
2007514704.tif 000007
【００２０】
ＸはＮＲ４Ｒ５またはＯＲ５ａである〕。
【００２１】
ＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４（ＷＯ２００４／０２４７２８Ａ２）において、Ｒ４は、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、または置換基Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキルである。
【００２２】
ＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４（ＷＯ２００４／０２４７２８Ａ２）において、Ｒ５は、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ１−２アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ４−部分またはＣ３−８シクロアルキル部分においてＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ３−８シクロアルキル［ｎ４は１、２または３である］、１または２個の独立した置換基Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ１２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎ１２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１２−ＳＯ２Ｒ１６、または−（ＣＨ２）ｎ１２−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｈｅｔ、または置換されていてもよいフェニルでありうる。
【００２３】
あるいは、ＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４（ＷＯ２００４／０２４７２８Ａ２）において、Ｒ５は、部分式（ｘ）、（ｙ）、（ｙ１）または（ｚ）を有してもよい：
【化６】
2007514704.tif 000008
【００２４】
〔部分式（ｘ）において、ｎ＝０、１または２であり、部分式（ｙ）および（ｙ１）において、ｍ＝１または２であり、部分式（ｚ）においてｒ＝０、１または２であり、そして部分式（ｘ）および（ｙ）および（ｙ１）において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのいずれでもない、または１もしくは２つは、独立に窒素または窒素―酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、但しＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの１つ以下は窒素−酸化物であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの残りは独立にＣＨまたはＣＲ６であり、但し、部分式（ｘ）においてｎが０の場合には、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの１または２つが独立に窒素または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの１つ以下は窒素−酸化物である〕。
【００２５】
ＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４（ＷＯ２００４／０２４７２８Ａ２）において、各Ｒ６は、存在する他のＲ６とは独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５ａ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５ａＮ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣＯ−、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｒ７Ｒ８Ｎ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルコキシエチル、Ｃ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、Ｃ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５ａ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＲ１５ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ１４−Ｈｅｔ１［ｎ１４は０または１である］、シアノ（ＣＮ）、Ａｒ５ｂ、またはフェニル、ピリジニルもしくはピリミジニルであり、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは独立に、フルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシの１または２個で置換されていてもよく；
あるいは２つの隣接するＲ６が一体となって、−Ｏ−（ＣＭｅ２）−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１４−Ｏ−［ｎ１４は１または２である］であってもよい。
【００２６】
ＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４（ＷＯ２００４／０２４７２８Ａ２）において、部分式（ｚ）においては、ＧはＯまたはＳまたはＮＲ９［Ｒ９は水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキル］であり、Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱのいずれでもない、または１、２もしくは３つは窒素であり、Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱの残りは独立にＣＨまたはＣＲ６［Ｒ６は、存在する他のＲ６とは独立に上記文献に定義の通りである］である。
【００２７】
ＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４（ＷＯ２００４／０２４７２８Ａ２）に開示されている式（Ｉ）のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびその塩は、ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ４）の阻害剤として、また炎症性および／またはアレルギー性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチまたはアレルギー性鼻炎などの治療および／または予防に有用であると記載されている。
【発明の開示】
【００２８】
本発明者は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−アリール置換基［Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが水素原子（Ｈ）ではない］をピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン環系の５位に有し、ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ４）を阻害する化合物である、新規なピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を見出した。
【００２９】
従って本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩（特にその薬学的に許容される塩）を提供する。
【化７】
2007514704.tif 000009
【００３０】
〔式中、
Ａｒは部分式（ｘ）または（ｚ）：
【化８】
2007514704.tif 000010
を有し、
Ｒ１はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は水素原子（Ｈ）、メチルまたはＣ１フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルまたは置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基であり；
【化９】
2007514704.tif 000011
ｎ１およびｎ２は独立に、１または２であり；ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり；Ｒ１０は水素原子（Ｈ）、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルまたはＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１アルキルであり；
Ｒ３において、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の前記複素環基は、独立にオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）またはＣ１−４直鎖アルキルである］、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＲ２２［Ｒ２２はＨまたはＣ１アルキルである］、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３［Ｒ２３はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨまたはＣ１アルキルである］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［Ｒ２５はＣ１−２アルキルである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ１−４アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はＣ１−４アルキルである］）である１または２個の置換基で環炭素において置換されていてもよく、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨＲ２１置換基のいずれかは、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に連結した（結合した）Ｒ３環炭素では置換されておらず、かつ複素環基（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＹ基に結合したいずれのＲ３環炭素でも置換されておらず；そして
Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルである場合、前記シクロアルケニルは、フルオロもしくはＣ１−２アルキルである１個の置換基または独立にフルオロもしくはメチルである２個の置換基で置換されていてもよく、そして式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合した前記Ｒ３環炭素はシクロアルケニル二重結合に関与せず；
あるいはＲ３は、部分式（ｅｅ）：
【化１０】
2007514704.tif 000012
の二環式基であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立にＣＨ２または酸素（Ｏ）であり、但しＹ１、Ｙ２およびＹ３のうちの１つ以下が酸素（Ｏ）であり；
Ｒ４は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＲ４ａ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＲ４ａ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは水素原子（Ｈ）、メチル（Ｍｅ）またはＣ１フルオロアルキル（ＣＦ３もしくはＣＨＦ２など）であり；
Ｒ５は、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−８アルキル（例えばＣ１−６アルキルもしくはＣ１−４アルキル）、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−２アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または、−（ＣＨ２）ｎ４−部分においてもしくはＣ３−８シクロアルキル部分においてＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ３−８シクロアルキル［ｎ４は１または２である］であり；
あるいはＲ５は、１個の置換基Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシ（ＯＨ）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、フェニルオキシ、（モノフルオロもしくはジフルオロ−フェニル）オキシ、（モノメチルもしくはジメチル−フェニル）オキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｒ１５、またはＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり；
あるいはＲ５は、２つのヒドロキシ（ＯＨ）置換基で異なる炭素原子が置換されたＣ２−４アルキルであり；
あるいはＲ５は、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、または（ＣＨ２）ｎ１１−ＣＮであり、ｎ１１は０、１、２または３であり［各Ｒ５基について、ｎ１１は他のＲ５基におけるｎ１１の値とは独立にしている］、Ｒ１９はＣ１−２アルキルであり；
あるいはＲ５は−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｈｅｔであり、ｎ１３は０、１または２であり、Ｈｅｔは独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員の飽和または不飽和複素環［−ＮＲ１２Ｒ１３以外である］であり；存在するいずれの環ヘテロ原子も、ｎ１３が０である場合には−（ＣＨ２）ｎ１３−部分には結合しておらず、存在していて不飽和ではなく（すなわち、二重結合に関与しておらず）、連結窒素ではない（すなわち−（ＣＨ２）ｎ１３−部分またはＲ５が結合する炭素原子に対して結合する窒素ではない）いずれの環窒素も、ＮＲ１７として存在し；炭素環原子のうちの１または２個が独立に、Ｃ１−２アルキルによって置換されていてもよく；
あるいはＲ５は、フェニル（Ｐｈ）、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨＭｅ−Ｐｈ、−ＣＨＥｔ−Ｐｈ、ＣＭｅ２Ｐｈ、またはＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈであり、該フェニル環Ｐｈは、独立にハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（例えばＣ１−２アルキル）、Ｃ１−２フルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えばＣ１−２アルコキシ）、Ｃ１−２フルオロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシもしくはジフルオロメトキシ）、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ８ａ−、Ｒ７ａＲ８ａＮ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７ａＲ８ａＮ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｒ７ａＲ８ａＮ、ＯＨ、ニトロ（−ＮＯ２）、またはシアノ（−ＣＮ）である１または２個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ４およびＲ５は一体となって、−（ＣＨ２）ｐ１−または（ＣＨ２）ｐ３−Ｘ５−（ＣＨ２）ｐ４−であり、ここでＸ５はＯまたはＮＲ１７ａであり、ｐ１は２、３、４、５または６であり、ｐ３およびｐ４は独立に１、２または３であるが、ｐ３が３の場合にはｐ４は１または２であり、ｐ４が３の場合にはｐ３が１または２であり；
但し、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは水素原子（Ｈ）ではなく；
部分式（ｘ）において：
ＡはＣ−Ｒ６Ａ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＢはＣ−Ｒ６Ｂ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＤはＣ−Ｒ６Ｄ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＥはＣ−Ｒ６Ｅ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＦはＣ−Ｒ６Ｆ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆは、独立に、水素原子（Ｈ）、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（例えばＣ１−４アルキルもしくはＣ１−２アルキル）、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えばＣ１−２フルオロアルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−２アルコキシ）、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１６ａ（例えばＣ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−）、Ｒ１６ａ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５ａ−（例えばＣ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５ａＮ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣＯ−、−ＮＲ１５ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、Ｒ７Ｒ８Ｎ、ニトロ（−ＮＯ２）、ＯＨ（いずれの互変異性体も含む）、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルコキシエチル、Ｃ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、Ｃ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５ａ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−ＮＲ１５ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ１４−Ｈｅｔ１［ｎ１４は０または１である］、シアノ（ＣＮ）、Ａｒ５ｂ、またはフェニル、ピリジニルもしくはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは独立に、１または２個のフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシによって置換されていてもよく；
ならびに／あるいは、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆから選択される２個の隣接する基が一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎ１４ａ−［ｎ１４ａは３、４または５（例えば３または４）である］、−Ｏ−（ＣＭｅ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１４ｂ−Ｏ−［ｎ１４ｂは１または２である］、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１５ｂ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ１５ｂ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５ｂ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１５ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、またはＮ＝ＣＨ−Ｓ−［Ｒ１５ｂはＨまたはＣ１−２アルキルである］であり；
但し：
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以上は独立に、Ｃ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）、窒素（Ｎ）、または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以下は独立に、窒素または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの１つ以下は窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
部分式（ｚ）においては、
ＧはＯまたはＳまたはＮＲ９であり、Ｒ９は水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２フルオロアルキルであり；
ＪはＣ−Ｒ６Ｊ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
ＬはＣ−Ｒ６Ｌ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
ＭはＣ−Ｒ６Ｍ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
ＱはＣ−Ｒ６Ｑ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
Ｒ６Ｊ、Ｒ６Ｌ、Ｒ６ＭおよびＲ６Ｑは独立に、水素原子（Ｈ）、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（例えばＣ１−２アルキル）、Ｃ１−３フルオロアルキル（例えばＣ１−２フルオロアルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えばＣ１−２アルコキシ）、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ＯＨ（いずれの互変異性体も含む）、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
但し：
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱの２つ以上は独立にＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃ１−２アルキル（例えばＣ−Ｍｅ）、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱの３個以下は窒素（Ｎ）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキル（例えばメチルなどのＣ１−２アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、または独立にフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり；
あるいはＲ７およびＲ８が一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６−またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ７−またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１０−Ｃ（Ｏ）−または（ＣＨ２）ｎ８−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ９−またはＣ（Ｏ）−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ１０−であり；ｎ６は３、４、５または６であり、ｎ７は２、３、４、または５であり、ｎ８およびｎ９およびｎ１０は独立に２または３であり、Ｘ７はＯまたはＮＲ１４ａであり；
Ｒ７ａは水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８ａは水素原子（Ｈ）またはメチルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（例えばＣ１−２アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、または独立にフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり；
あるいはＲ１２およびＲ１３が一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６ａ−またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ７ａ−またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１０ａ−Ｃ（Ｏ）−または（ＣＨ２）ｎ８ａ−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ９ａ−またはＣ（Ｏ）−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ１０ａ−であり；ｎ６ａは３、４、５または６であり、ｎ７ａは２、３、４、または５であり、ｎ８ａおよびｎ９ａおよびｎ１０ａは独立に２または３であり、Ｘ１２はＯまたはＮＲ１４ａであり、；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１７およびＲ１７ａは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキル（例えばＣ１−２アルキル）、Ｃ１−２フルオロアルキル（例えばＣＦ３）、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ（例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−）、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ）であり；
Ｒ１５は他のＲ１５とは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキル（例えばｔＢｕもしくはＣ１−２アルキル、例：メチル）、Ｃ３−６シクロアルキル、または１もしくは２個のハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシによって置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１５ａは、他のＲ１５ａとは独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル（例えばＣ１−２アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えばＣ５−６シクロアルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−（例えばＣ５−６シクロアルキル−ＣＨ２−）、または独立にフルオロ、クロロ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、メトキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によってその環において置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１６ａは、
Ｃ１−６アルキル（例えばＣ１−４アルキルもしくはＣ１−２アルキル）；
１個のオキソ（＝Ｏ）、ＯＨまたはＣ１−２アルキル置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例えばＣ５−６シクロアルキル）（例えば、Ｃ５−６シクロアルキル環の３もしくは４位において置換されていてもよい、および／または好ましくは非置換のＣ３−６シクロアルキル）；
Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−（例えばＣ５−６シクロアルキル−ＣＨ２−）；
ハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシのうちの１個によって環炭素原子上で置換されていてもよいピリジニル（例えばピリジン−２−イル）；
Ａｒ５ｃ；
独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル；
独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基によってその環で置換されていてもよいベンジル；あるいは
環炭素で連結し、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員飽和複素環であり；
存在する環窒素はいずれもＮＲ２７として存在し、Ｒ２７はＨ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｍｅであり、前記環は、１個のＣ１−２アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）置換基によって炭素で置換されていてもよく、但し、いずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も環窒素に結合した環−炭素原子で置換されており；
Ｒ３０は他のＲ３０とは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒ５ｂおよびＡｒ５ｃは独立に、５員環に１個のＯ、ＳまたはＮＲ１５ａを有する５員芳香族複素環であり、前記５員環は１または２個のＮ原子をさらに有していてもよく、前記複素環は、１個のハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣ１−２アルキル、ＯＨ（そのケト互変異性体を含む）またはＣＨ２−ＮＲ２８Ｒ２９によって環炭素原子上で置換されていてもよく、Ｒ２８およびＲ２９は独立にＨまたはメチルであり；
Ｈｅｔ１は、環炭素に連結され、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環−ヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員の飽和複素環であり、存在する環窒素はいずれもＮＲ３１として存在し、Ｒ３１はＨ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｍｅであり、前記環は、１個のＣ１−２アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）置換基によって炭素で置換されていてもよく、但しいずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も環窒素に結合した環−炭素原子で置換されており；
但し：
Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基である場合、ｎ１は１であり、ＹはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＣ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキルではなく、
Ｒ３が部分式（ａａ）の複素環基である場合、ＹはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルまたはＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１アルキルではなく、
Ｒ３が部分式（ｃｃ）の複素環基である場合、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＨであり、
但し：
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニルである場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２ＯＨまたはフルオロ置換基のいずれかは、Ｒ３シクロブチル環の３位に、またはＲ３Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）もしくはシクロペンテニル環の３位もしくは４位に、またはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）もしくはシクロヘキセニル環の４位に、またはＲ３シクロヘプチルもしくはシクロヘプテニル環の３位、４位、５位もしくは６位に、またはＲ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位もしくは７位にあり（この連結において、Ｒ３シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の１位は、式（Ｉ）における−ＮＨ−への連結点、すなわち式（Ｉ）における−ＮＨ−と連結する環原子であると考えられる）；
但し：
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＮＨＲ２２置換基のいずれかは、Ｒ３シクロブチル環の３位に、またはＲ３Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）環の３位もしくは４位に、またはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）環の３位、４位もしくは５位に、またはＲ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位もしくは６位に、またはＲ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位もしくは７位にあり；そして
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、ＯＨ置換基のいずれかが、部分式（ｃｃ）の６員Ｒ３複素環基［ｎ２は１である］の５位に、または部分式（ｃｃ）の７員Ｒ３複素環基［ｎ２は２である］の５位もしくは６位に、または部分式（ｂｂ）の７員Ｒ３複素環基［ｎ１は２である］の６位にある（この連結において、Ｒ３複素環の１位は式（Ｉ）における−ＮＨ−への連結点、すなわち式（Ｉ）における−ＮＨ−に連結する環原子であると考えられ、環の残りの位置は、環のヘテロ原子が最も小さな数となるように番号が付される）〕。
【００３１】
化合物、例えば式（Ｉ）の化合物（または式（ＩＡ）もしくは式（ＩＢ）、以下参照）において、「アルキル」基または部分は、直鎖であってもまたは分枝鎖であってもよい。アルキル基、例えばＣ１−８アルキルまたはＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルであり、使用されるものとして、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシルまたはその任意の分枝鎖異性体、例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、３−メチルブタン−２−イル、２−エチルブタン−１−イルなどが含まれる。
【００３２】
アルキルから誘導される「アルコキシ」、「アルキレン」などの用語については対応する意味を意図する。例えば、「アルコキシ」（Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−２アルコキシなど）としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシおよび上述したアルキルのオキシ誘導体が挙げられる。「アルキルスルホニル」（Ｃ１−４アルキルスルホニルなど）としては、メチルスルホニル（メタンスルホニル）、エチルスルホニル、および上述したアルキルから誘導された他のものが挙げられる。「アルキルスルホニルオキシ」（Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシなど）としては、メタンスルホニルオキシ（メチルスルホニルオキシ）、エタンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキル」、例えばＣ３−８シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。好適には、Ｃ３−８シクロアルキル基は、３〜６員のまたは５〜６員のまたは４〜７員のまたは６〜７員の炭素環を含む、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ５−６シクロアルキルまたはＣ４−７シクロアルキルまたはＣ６−７シクロアルキルでありうる。
【００３４】
「フルオロアルキル」としては、１、２、３、４、５またはそれ以上のフッ素置換基を有するアルキル基、例えばＣ１−４フルオロアルキルまたはＣ１−３フルオロアルキルまたはＣ１−２フルオロアルキル、例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２−）、２，２−ジフルオロエチル（ＣＨＦ２ＣＨ２−）、２−フルオロエチル（ＣＨ２ＦＣＨ２−）などが挙げられる。「フルオロアルコキシ」としては、Ｃ１−４フルオロアルコキシまたはＣ１−２フルオロアルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどが挙げられる。「フルオロアルキルスルホニル」（Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニルなど）としては、トリフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニルなどが挙げられる。
【００３５】
化合物、例えば式（Ｉ）の化合物に存在するハロゲン原子（ハロ）は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子（「フルオロ」「クロロ」「ブロモ」または「ヨード」）であり、例えばフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００３６】
本明細書が、原子または部分Ａが原子または部分Ｂと「結合する」または「連結する」と記載する場合、原子／部分Ａは、通常は共有結合または二重共有結合によって原子／部分Ｂと直接結合することを意味し、別の意味を意図していることが明細書から明らかである場合を除いて、Ａが１またはそれ以上の中間原子／部分を介してＢと間接的に結合することは考慮しない（例えばＡ−Ｃ−Ｂは考慮しない）。
【００３７】
Ｒ１がＣ１−３アルキルまたはＣ１−３フルオロアルキルの場合には、これは直鎖であってもまたは分枝鎖であってもよい。Ｒ１がＣ１−３アルキルの場合には、これは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルでありうる。Ｒ１がＣ１−３フルオロアルキルの場合には、Ｒ１は例えばＣ１フルオロアルキル（モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど）であり、あるいはＲ１は、Ｃ２フルオロアルキル（ペンタフルオロエチルなど）、またはより好ましくはＣ１フルオロアルキル−ＣＨ２−（２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２−）、２，２−ジフルオロエチル（ＣＨＦ２ＣＨ２−）、もしくは２−フルオロエチル（ＣＨ２ＦＣＨ２−）などである。
【００３８】
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル、エチルもしくはｎ−プロピル、Ｃ１−３フルオロアルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。Ｒ１は、好適にはＣ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ２−３アルキル（例えばエチルまたはｎ−プロピル）、Ｃ２フルオロアルキル（例えばＣ１フルオロアルキル−ＣＨ２−、ＣＦ３−ＣＨ２−など）、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、特にエチル、ｎ−プロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ２アルキル（エチル）またはＣ２フルオロアルキルである。Ｒ１は最も好ましくはエチルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ２は、水素原子（Ｈ）またはメチル、例えば水素原子（Ｈ）である。
【００４０】
好ましくは、Ｒ３は、１個の置換基があるかまたは置換基がない。
【００４１】
１つの好適な実施形態において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基である。
【００４２】
１つの別の実施形態においては、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は置換されていないＣ５シクロアルキルである、すなわち置換されていないシクロペンチルである。この場合、Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロブチルであることが好適である。
【００４３】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、より好適には置換されていてもよいＣ６−７シクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロブチルであり、好ましくは置換されていてもよいＣ６シクロアルキル（すなわち置換されていてもよいシクロヘキシル）である。
【００４４】
好適には、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、独立にオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ１アルコキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシもしくはジフルオロメトキシ）、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）もしくはＣ１−２アルキル（より好ましくはＲ２１はＨ）である］、Ｃ１−２アルキル（メチルなど）、Ｃ１フルオロアルキル（−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨＦ２など）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＲ２２［Ｒ２２はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３［Ｒ２３はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨまたはメチルである］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［Ｒ２５はメチルである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ１−４アルコキシ）イミノ（（Ｃ１−２アルコキシ）イミノなど）（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はＣ１−４アルキル、例えばＣ１−２アルキルである］である１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例えばＣ６−７シクロアルキルまたはシクロブチル）であり、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨＲ２１置換基のいずれかは式（Ｉ）の−ＮＨ−基に連結した（結合した）Ｒ３環炭素で置換されておらず、かつ複素環基（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＹ基に結合したＲ３環炭素のいずれかで置換されていない。
【００４５】
好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、独立にオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）である］、Ｃ１−２アルキル（メチルなど）、Ｃ１フルオロアルキル（−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨＦ２など）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３［Ｒ２３はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨまたはメチル（好ましくはＨ）である］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［Ｒ２５はメチルである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はＣ１−２アルキルである］）である１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例えばＣ６−７シクロアルキルまたはシクロブチル）である。
【００４６】
より好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、独立してオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）である］、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３［Ｒ２３はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨまたはメチル（好ましくはＨ）である］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はメチルである］）である１または２個の置換基（例えば１個の置換基）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例えばＣ６−７シクロアルキルまたはシクロブチル）である。
【００４７】
よりさらに好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、独立してオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はメチルである］）である１または２個の置換基（例えば１個の置換基）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例えばＣ６−７シクロアルキルまたはシクロブチル）である。
【００４８】
またさらに好ましくは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、独立してＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨである］、オキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）である１または２個の置換基（例えば１個の置換基）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例えばＣ６−７シクロアルキルまたはシクロブチル）である。
【００４９】
１つの任意選択の実施形態においては、Ｒ３において、Ｃ３−８シクロアルキルは非置換でありうる。
【００５０】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニル、例えば置換されていてもよいＣ５−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキル（置換されていてもよいＣ６シクロアルキル（置換されていてもよいシクロヘキシル））または置換されていてもよいシクロヘキセニルなど）である場合、存在する場合には１または２個の任意の置換基は、Ｒ３シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の３位、４位および／または５位、例えば３位および／または４位における置換基（例えば１もしくは複数）を含みうる。
【００５１】
（この関連においてまたは本明細書では一般的に、Ｒ３環、例えばＲ３シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の１位は、式（Ｉ）における−ＮＨ−に対する連結点である＝式（Ｉ）における−ＮＨ−に連結する環原子であると考えられる）。
【００５２】
好適には、Ｒ３について、特にＲ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニルの場合、Ｒ３が式（Ｉ）における−ＮＨと連結する環原子において（任意によりアルキルまたはフルオロアルキル以外で）置換されておらず、Ｒ３が該連結する原子の（該連結する原子に結合した）両側の２つの環原子において（任意によりアルキル、フルオロアルキルまたはＮＨＲ２１以外で）置換されていない。例えば、好適には、Ｒ３について、特にＲ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニルである場合、Ｒ３は、式（Ｉ）における−ＮＨと連結する環原子において置換されておらず、Ｒ３が該連結する原子の（該連結する原子に結合した）両側の２つの環原子において置換されていない。
【００５３】
好適には、Ｒ３について、特にＲ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニルの場合、存在する場合には１または２個の任意のＲ３置換基（例えば単数または複数の置換基）は、
（ａ）Ｒ３シクロブチル環の３位にある、または
（ｂ）Ｒ３シクロペンチルもしくはシクロペンテニル環の３位および／もしくは４位にある、または
（ｃ）Ｒ３シクロヘキシルもしくはシクロヘキセニル環の３位、４位および／もしくは５位にある、または
（ｄ）Ｒ３シクロヘプチルもしくはシクロヘプテニル環の３位、４位、５位および／もしくは６位にある、または
（ｅ）Ｒ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位および／もしくは７位にある、ならびに／または
（ｆ）アルキルもしくはフルオロアルキル置換基に関してＲ３シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の１位、２位および／もしくは最高員の位置にある、ならびに／または
（ｇ）ＮＨＲ２１置換基に関してＲ３シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の２位および／もしくは最高員の位置にある。
【００５４】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＲ２２置換基（特にＯＨ置換基のいずれか）のいずれかが、Ｒ３シクロアルキル（例えばＣ６−８シクロアルキル）環の３位、４位または５位、例えば３位または５位にあることが好適である。任意により、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＲ２２置換基（特にＯＨ置換基のいずれか）のいずれかは、Ｒ３シクロブチル環の３位に、またはＲ３Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）環の３位もしくは４位に、またはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）環の３位、４位もしくは５位に（例えば、特にいずれかのＯＨ基について、Ｒ３シクロヘキシル環の３位もしくは５位に）、またはＲ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位もしくは６位に、またはＲ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位もしくは７位にありうる。ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＲ２２置換基（特にＯＨ置換基のいずれか）のいずれかが、好適にはＲ３Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）環の３位もしくは４位に、またはより好適にはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）環の３位、４位もしくは５位、特に好適には３位もしくは５位にある。
【００５５】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニルである場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２ＯＨ、またはフルオロ置換基は、Ｒ３シクロブチル環の３位に、またはＲ３Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）もしくはシクロペンテニル環の３位もしくは４位に、またはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）もしくはシクロヘキセニル環の４位に、またはＲ３シクロヘプチルもしくはシクロヘプテニル環の３位、４位、５位もしくは６位に、またはＲ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位もしくは７位にある。−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２ＯＨ、またはフルオロ置換基のいずれかは、好適にはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）環の４位にある。特に好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４置換基のいずれかはＲ３シクロヘキシル環の４位にある。
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、ＮＨＲ２１置換基のいずれかは、１位（式（Ｉ）における−ＮＨ−に連結する環原子）以外の位置に、例えば２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位にある。好適には、ＮＨＲ２１置換基のいずれかは、Ｒ３シクロヘキシル環の２位、３位、４位、５位または６位にある。
【００５６】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニルである場合、アルキルまたはフルオロアルキル置換基のいずれかは、例えばＲ３環の１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位に、例えば１位、２位、３位、５位または６位に、例えば１位にありうる。好ましくは、アルキルまたはフルオロアルキル置換基のいずれかは、Ｒ３シクロヘキシルもしくはシクロヘキセニル環の１位、２位、３位、５位または６位に、またはより好ましくは１位、３位または５位にある。
【００５７】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、オキソ（＝Ｏ）、ヒロドキシイミノ（＝Ｎ−Ｈ）、または（Ｃ１−４アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６）置換基のいずれかは、好適にはＲ３シクロアルキル（例えばＣ６−８シクロアルキル、例えばシクロヘキシル）環の３位、４位または５位に、例えば４位にある。好ましくは、その置換基のいずれかは、Ｒ３シクロヘキシル環の４位にある。
【００５８】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例えばＣ６−７シクロアルキル）である場合、Ｒ３は、好ましくは、シクロヘキシル（すなわち非置換）、またはシクロヘプチル（すなわち非置換）、またはオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨＲ２１、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、もしくは（Ｃ１−４アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６）である１個の置換基で置換されたシクロヘキシル、または２個のフルオロ置換基で置換されたシクロヘキシルである。より好ましくは、Ｒ３は、シクロヘキシル（すなわち非置換）、またはシクロヘプチル（すなわち非置換）、またはオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨＲ２１、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、もしくは（Ｃ１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はＣ１−２アルキルである］）である１個の置換基で置換されたシクロヘキシル、または２個のフルオロ置換基で置換されたシクロヘキシルである。よりさらに好ましくは、Ｒ３は、シクロヘキシル（すなわち非置換）、またはオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メチルもしくはＯＨである１個の置換基で置換されたシクロヘキシルである。任意の置換基は、例えばＲ３シクロヘキシル環の３位または４位に存在しうる。好ましくは、ＯＨ置換基のいずれかは、好ましくはＲ３シクロヘキシル環の３位にあり、および／またはオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、（Ｃ１−４アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６）もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２置換基は、好ましくはＲ３シクロヘキシル環の３位にあり、および／またはアルキルまたはフルオロアルキル置換基のいずれかはＲ３シクロヘキシル環の１位、３位もしくは５位にある。
【００５９】
あるいは、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、好適には、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）である］、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨまたはメチル（好ましくはＨ）である］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はメチルである］）である１個の置換基で置換されていてもよいシクロブチルでありうる。この場合、好ましくは、Ｒ３は、１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４置換基［Ｒ２４はＨまたはメチル（好ましくはＨ）である］で置換されていてもよいシクロブチルである。Ｒ３は、例えばシクロブチル（非置換）または３−（アミノカルボニル）シクロブチル（すなわち３−（アミノカルボニル）シクロブタン−１−イル）（例えばｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置、好ましくはｃｉｓ）でありうる。
【００６０】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ６−７シクロアルキルである場合、Ｒ３は、例えば４−ヒドロキシ−シクロヘキシル（すなわち４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）、４−メチルシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、または３−オキソシクロヘキシルでありうるが、より好ましくは、Ｒ３は、シクロヘキシル（すなわち非置換）、シクロヘプチル（すなわち非置換）、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル（すなわち３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）（例えばｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置、好ましくはｃｉｓ）、４−オキソシクロヘキシル（すなわち４−オキソシクロヘキサン−１−イル）、４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル（すなわち４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキサン−１−イル）、４−（Ｃ１−２アルコキシイミノ）シクロヘキシル、４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル（すなわち４−（アミノカルボニル）シクロヘキサン−１−イル）（例えばｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置、好ましくはｃｉｓ）、１−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４，４−（ジフルオロ）シクロヘキシル、または３−アミノシクロヘキシルでありうる。あるいは、Ｒ３は好ましくは４−アセチルシクロヘキシル（例えばｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置、好ましくはｃｉｓ）でありうる。
【００６１】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ６−７シクロアルキルである場合、Ｒ３は、最も好ましくは、シクロヘキシル（すなわち非置換）、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル（すなわち３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）（好ましくはｃｉｓ配置）、４−オキソシクロヘキシル（すなわち４−オキソシクロヘキサン−１−イル）、４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル（すなわち４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキサン−１−イル）、または４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル（すなわち４−（アミノカルボニル）シクロヘキサン−１−イル）（好ましくはｃｉｓ配置）である。
【００６２】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ５シクロアルキル（置換されていてもよいシクロペンチル）である場合、Ｒ３は、例えばシクロペンチル（すなわち非置換）またはより好適には３−ヒドロキシ−シクロペンチルでありうる。
【００６３】
Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルである場合、Ｒ３は、好ましくは置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−６シクロアルケニル、より好ましくは置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ６シクロアルケニル（すなわち置換されていてもよいモノ不飽和シクロヘキセニル＝置換されていてもよいシクロヘキセニル）である。例えば、Ｒ３シクロヘキセニルは、置換されていてもよいシクロヘキサ−３−エン−１−イルでありうる。
【００６４】
１つの任意の実施形態において、Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルである場合、Ｒ３のシクロアルケニルは、独立にフルオロまたはメチルである１または２個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、この実施形態において、２つの置換基が存在する場合には、これらは両方がメチルではない。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ３シクロアルケニル（例えばシクロヘキセニル）は、フルオロまたはＣ１−２アルキル（好ましくはフルオロまたはメチル）である１個の置換基で置換されていてもよく、好適には、Ｒ３シクロアルケニル（例えばシクロヘキセニル）は、１個のフルオロ置換基で置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。例えば、Ｒ３の置換されていてもよいシクロアルケニルは、シクロヘキサ−３−エン−１−イル（すなわち非置換）または４−フルオロ−シクロヘキサ−３−エン−１−イルでありうる。
【００６６】
Ｒ３シクロアルケニルについて、任意の置換基（１または複数）は、例えばシクロアルケニル環の１位、２位、３位、４位、５位または６位にありうる。
【００６７】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｙは好適にはＯまたはＮＲ１０である。Ｒ３が部分式（ａａ）または（ｂｂ）の複素環基である場合、Ｙは好ましくはＯまたはＮ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００６８】
好適には、Ｒ１０は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルである。好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２フルオロアルキルではない。
【００６９】
より好ましくは、Ｒ１０は、水素原子（Ｈ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル（例えばＣ（Ｏ）メチル）、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキル（例えばＣ（Ｏ）−ＣＦ３）である。よりさらに好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）メチル、例えばＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００７０】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合は、Ｒ３は、好ましくは部分式（ａａ）または（ｂｂ）の複素環基であり、より好ましくは部分式（ｂｂ）の複素環基である。
【００７１】
部分式（ｂｂ）において、ｎ１は好ましくは１である。部分式（ｃｃ）において、ｎ２は好ましくは１である。すなわち、Ｒ３複素環基において六員環が好ましい。
【００７２】
好適には、Ｒ３において、部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基は環炭素上で置換されていてもよい。（この結合では、ＹがＮＲ１０である場合は、Ｒ１０は環炭素上の置換基ではない）。
【００７３】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＲ３複素環基において、１または２個の任意選択の置換基（すなわち１または２個の任意選択の環炭素置換基）は、好ましくは、ＯＨ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）またはＣ１−２フルオロアルキル（例えば−ＣＨ２Ｆや−ＣＨＦ２などのＣ１フルオロアルキル）を含む（あるいは、例えば、その中の１つまたは独立に複数）。より好ましくは、部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＲ３複素環基において、１または２個の任意選択の置換基は、Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）またはオキソを含み（あるいは、例えば、その中の１つまたは独立に複数）、最も好ましくは、１または２個の任意選択の置換基はオキソ（＝Ｏ）を含む（あるいは、例えばオキソである）。
【００７４】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＲ３複素環基において、いずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も、好ましくはＹに結合した（隣接する）炭素原子上にある（例えばＹがＯまたはＮＲ１０である場合にのみＹに結合した（隣接する）炭素原子上にある）。
【００７５】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＲ３複素環基において、好適には、いずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も、Ｒ３複素環の２位、３位、４位もしくは５位の位置にあることができる。例えば、いずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も、部分式（ａａ）のＲ３複素環の２位、４位もしくは５位の位置（例えば２位もしくは４位、または２位および４位に２つのオキソ置換基）、部分式（ｃｃ）のＲ３６員複素環（ここでｎ２は１である）の２位、４位、５位もしくは６位の位置（例えば４位）、部分式（ｂｂ）のＲ３７員複素環（ここでｎ１は２である）の２位、３位、４位、５位、６位もしくは７位の位置（例えば５位）、部分式（ｃｃ）のＲ３７員複素環（ここでｎ２は２である）の２位、４位、５位、６位もしくは７位の位置（例えば２位）にあることができる。
【００７６】
（この結合では、本明細書中一般的には、Ｒ３複素環の１位が式（Ｉ）中の−ＮＨ−との連結点（＝式（Ｉ）中の−ＮＨ−と連結する環原子）であるとみなされ、その後、環の残りの位置の番号が付されて、環の複素原子が可能性ある最も低い数となる）。
【００７７】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＲ３複素環基において、アルキルまたはフルオロアルキル置換基（環炭素置換基）のいずれかは、Ｒ３複素環の１位、２位、３位、４位、５位もしくは６位の位置に、例えば１位にあることができ、例えばＲ３６員複素環の１位、３位もしくは５位にあることができる。
【００７８】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＲ３複素環基において、いずれのＯＨ置換基も、部分式（ｃｃ）のＲ３６員複素環（ここでｎ２は１である）の５位の位置に、部分式（ｃｃ）のＲ３７員複素環（ここでｎ２は２である）の５位もしくは６位の位置（例えば２位）に、または部分式（ｂｂ）のＲ３７員複素環（ここでｎ１は２である）の６位の位置にあることができる。
【００７９】
Ｒ３複素環基の他の任意の環炭素置換基は、Ｒ３が置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルである場合についてＲ３複素環上の本明細書に記載するような数の位置に位置することができる（用語の使用には必要な変更全てを行う）。
【００８０】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＲ３複素環基において、好ましくは、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、フルオロもしくはオキソ（＝Ｏ）置換のみまたは置換なしが、Ｒ３複素環の２以上の番号の位置のいずれか（例えば、Ｒ３６員複素環の２位および６位のいずれか）で独立して存在する、ならびに／あるいはＣ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキルもしくはフルオロ置換のみまたは置換なしが、Ｒ３複素環の１位に存在する。
【００８１】
Ｒ３が部分式（ａａ）の複素環基であり、ＹがＮＲ１０である場合は、Ｒ１０はＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルまたはＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１アルキルではない。
【００８２】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ３が部分式（ａａ）の複素環基である場合、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＣ（Ｏ）ＮＨ２（例えば、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＨ）である。
【００８３】
Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基である場合は、ｎ１は１であり、ＹはＮＲ１０（例えば、ＮＨＲ３が下記式：
【化１１】
2007514704.tif 000013
【００８４】
である場合には、Ｒ１０はＣ１−２アルキルまたはＣ１−２フルオロアルキルではない。Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基である場合は、ｎ１は１または２であり、ＹはＮＲ１０であり、好ましくはＲ１０はＣ１−２アルキルまたはＣ１−２フルオロアルキルではない。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基である場合は、Ｙは好ましくはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル（例えばＣ（Ｏ）メチル）もしくはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキル（例えばＣ（Ｏ）−ＣＦ３）である、またはより好ましくはＲ１０は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）メチル、例えばＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）メチル、最も好ましくはＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００８６】
Ｒ３が部分式（ｃｃ）の複素環基である場合は、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＨである。
【００８７】
場合により、部分式（ｂｂ）および／または部分式（ｃｃ）について、ＹはＯまたはＮＲ１０である。
【００８８】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例えばＣ６−７シクロアルキル）、または置換されていてもよいモノ不飽和５−７シクロアルケニル、または置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基である場合、置換基は、Ｒ３が連結（結合）する式（Ｉ）の−ＮＨ−基に関してｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置であることができ、これは、言及する配置が主要成分である複数の配置の混合物を含む。例えば、Ｒ３が連結（結合）する式（Ｉ）の−ＮＨ−基に関して、Ｃ６−７シクロアルキルにおけるＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４置換基は、例えばｃｉｓ配置であり、および／またはＣ６−７シクロアルキルにおけるＮＨＲ２１置換基は、例えばｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置でありうる。これは、言及する配置が主要成分である複数の配置の混合物を含む。
【００８９】
Ｒ３が部分式（ｅｅ）の二環式基である場合、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は全てＣＨ２であることが好ましい。
【００９０】
好ましくは、ＮＨＲ３は、（ａ）、（ａ１）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｇ１）、（ｇ２）、（ｇ３）、（ｇ４）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ１）、（ｋ２）、（Ｌ）、（ｍ）、（ｍ１）、（ｍ２）、（ｍ３）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ１）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ）、（ｐ１）、（ｐ２）、（ｐ３）、（ｐ４）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１１）または（ｑ）の部分式である。
【化１２】
2007514704.tif 000014
【００９１】
上記の部分式（ａ）〜（ｑ）などでは、式（Ｉ）のピラゾロピリジンの４位へのＮＨＲ３基の−ＮＨ−連結点を下線で示した。
【００９２】
好ましくは、ＮＨＲ３は、部分式（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ１）、（ｇ４）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ１）、（ｋ２）、（Ｌ）、（ｍ）、（ｍ１）、（ｍ２）、（ｍ３）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ１）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ）、（ｐ２）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１１）または（ｑ）のものである。より好ましくは、ＮＨＲ３は、部分式（ａ１）、（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ１）、（ｇ４）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ１）、（ｋ２）、（ｍ）、（ｍ１）、（ｍ３）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ１）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ）、（ｐ１）、（ｐ２）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１１）または（ｑ）のものである。
【００９３】
より好ましくは、ＮＨＲ３は、部分式（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ２）、（ｍ１）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ２）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１１）または（ｑ）のものである。ＮＨＲ３は、例えば部分式（ｃ）、（ｈ）、（ｋ）、（ｋ２）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｐ９）または（ｐ１１）のものであってもよく、またはよりさらに好ましくは、（ｃ）、（ｈ）、（ｋ２）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｐ９）または（ｐ１１）のものである。最も好ましくは、Ｒ３はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたは１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニルである。すなわち、ＮＨＲ３は、最も好ましくは上に示した部分式（ｈ）または（ｋ２）のものである。
【００９４】
ＮＨＲ３が部分式（ｎ）のものである場合は、これはトランス配置であってもよいが、好ましくはシス配置、すなわちｃｉｓ−（３−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）アミノ基であり（シス配置が主要成分である複数配置の混合物を含む）、例えば任意の鏡像異性体または形態の混合物（ラセミ混合物）などである。
【００９５】
ＮＨＲ３が部分式（ｐ９）のものである場合は、これはトランス配置であってもよいが、好ましくはシス配置、すなわちｃｉｓ−［４−（アミノカルボニル）シクロヘキサン−１−イル］アミノ基である（シス配置が主要成分である複数配置の混合物を含む）ことが好ましい。
【００９６】
別の好ましい実施形態において、ＮＨＲ３は、部分式（ｐ１２）または（ｐ１３）のものである：
【化１３】
2007514704.tif 000015
【００９７】
上記の部分式（ｐ１２）および（ｐ１３）では、式（Ｉ）のピラゾロピリジンの４位へのＮＨＲ３基の−ＮＨ−連結点を下線で示した。
【００９８】
ＮＨＲ３が部分式（ｐ１２）または（ｐ１３）のものである場合は、これはトランス配置であってもよいが、好ましくはシス配置、すなわちＮＨＲ３はそれぞれｃｉｓ−［４−アセチルシクロヘキサン−１−イル］アミノ基またはシス−［３−（アミノカルボニル）シクロブタン−１−イル］アミノ基である（シス配置が主要成分である複数配置の混合物を含む）ことが好ましい。
【００９９】
Ｒ４がＣ１−２フルオロアルキルである場合、これはＣ１フルオロアルキル、例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルでありうる。
【０１００】
Ｒ４ａは、好適には水素原子（Ｈ）またはメチル（Ｍｅ）、より好適にはＨである。
【０１０１】
Ｒ４は、例えば水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅであり、または好ましくは水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅである。より好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅであり、例えばメチル、エチル、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨである。よりさらに好ましくは、Ｒ４は、メチルまたはエチルである。最も好ましくは、Ｒ４はエチルである。
【０１０２】
好適には、Ｒ４は水素原子（Ｈ）ではなく、より好適にはＲ５が水素原子（Ｈ）である。
【０１０３】
Ｒ５が１個の置換基Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルであるかまたは２個のＯＨ基で異なる炭素原子において置換されたＣ２−４アルキル（例えばエチルまたはｎ−プロピル）である場合、好適には、Ｒ５は１個の置換基Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルである。
【０１０４】
Ｒ５が１個の置換基Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルである場合、Ｒ５は１個の置換基Ｒ１１で置換されたＣ１−３アルキル（例えばＣ１−２アルキル）であることが好適である。好適には、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｎ５−Ｒ１１［ｎ５は１、２、３もしくは４である］であるか、またはＲ５は−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｒ１１である。好ましくは、ｎ５は１、２、または３であり、より好ましくは１または２であり、さらに好ましくは１である。
【０１０５】
好適には、Ｒ１１は、ヒドロキシ（ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−２アルコキシ（ｔ−ブチルオキシ、エトキシ、または好ましくはメトキシなど）、Ｃ１フルオロアルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、またはＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６である。より好適には、Ｒ１１はヒドロキシ（ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシ（例えばＣ１−２アルコキシ）、またはＮＲ１２Ｒ１３であり、よりさらに好適にはＯＨ、エトキシ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ピロリジン−１−イル、またはピペリジン−１−イルであり、好ましくはＯＨ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２である。
【０１０６】
Ｒ５がＣ１−８アルキルである場合、好適には、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−５アルキルまたはＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルである。Ｒ５がＣ１−３フルオロアルキルである場合、好適には、Ｃ１−２フルオロアルキルまたはＣ１フルオロアルキル、例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどである。Ｒ５がＣ１−２アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、任意により、Ｃ３−８シクロアルキルは連結する環炭素において置換されていなくてもよい。Ｒ５が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、好適には、Ｃ３−８シクロアルキル（すなわち非置換）および／または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、例えば置換されていてもよいシクロプロピルまたは置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【０１０７】
Ｒ５が置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ３−８シクロアルキルである場合、ｎ４は好ましくはであり、および／または好適にはＲ５は置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ３−６シクロアルキル、例えば置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ４−シクロプロピルまたは置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ６シクロアルキルである。Ｒ５が置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ３−８シクロアルキルである場合、好ましくはこれは非置換である。例えば、Ｒ５は、（シクロヘキシル）メチル−、すなわち−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロプロピルでありうる。
【０１０８】
Ｒ１９がＣ１−２アルキルである場合、これは任意によりメチルでありうる。
【０１０９】
Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、または（ＣＨ２）ｎ１１−ＣＮである場合、Ｒ５は好適には、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎ１１−ＣＮであり、より好適にはＲ５は−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または−（ＣＨ２）ｎ１１−ＣＮであり、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６である。
【０１１０】
好ましくはｎ１１は０、１または２である。１つの任意選択の実施形態において、ｎ１１は０または１、例えば０である。好適な実施形態において、ｎ１１は２である。
【０１１１】
Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｈｅｔである場合、ｎ１３は例えば０または１でありうる。
【０１１２】
好適には、Ｈｅｔは５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環、および／または好ましくは、Ｈｅｔは４員、５員、６員もしくは７員の飽和複素環である。好適には、複素環Ｈｅｔは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個の環ヘテロ原子を有する。好適には、Ｈｅｔにおける炭素環原子は置換されていない。Ｈｅｔは、例えば以下でありうる：
【化１４】
2007514704.tif 000016
【０１１３】
Ｒ５がフェニル（Ｐｈ）、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨＭｅ−Ｐｈ、−ＣＨＥｔ−Ｐｈ、ＣＭｅ２Ｐｈ、またはＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈであり、該フェニル環Ｐｈが置換されていてもよい場合、好適にはＰｈは、本明細書に記載の置換基の１つで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ５はフェニル（Ｐｈ）または−ＣＨ２−Ｐｈであり、フェニル環Ｐｈは本明細書に記載の１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
Ｒ５がフェニル（Ｐｈ）、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨＭｅ−Ｐｈ、−ＣＨＥｔ−Ｐｈ、ＣＭｅ２Ｐｈ、またはＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈであり、該フェニル環Ｐｈが１または２個の置換基で置換されていてもよい場合、好ましくは、該フェニル環Ｐｈは、独立にフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）、Ｃ１フルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えばメトキシ）、またはＣ１フルオロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ）である１または２個（例えば１個）の置換基で置換されていてもよい。Ｐｈは非置換であってもよい。
【０１１５】
Ｒ４およびＲ５が一体となって−（ＣＨ２）ｐ１−または（ＣＨ２）ｐ３−Ｘ５−（ＣＨ２）ｐ４−であり、Ｘ５がＯまたはＮＲ１７ａである場合、好ましくはＲ４およびＲ５は一体となって−（ＣＨ２）ｐ１−である。本発明の一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は一体となって−（ＣＨ２）ｐ１−または（ＣＨ２）ｐ３−Ｘ５−（ＣＨ２）ｐ４−とはならない。
【０１１６】
Ｒ４およびＲ５が一体となって−（ＣＨ２）ｐ１−である場合、ｐ１は例えば２、４、５または６でありうる。ｐ１は好ましくは２、４または５であり、より好ましくは２または４である。
【０１１７】
Ｒ４およびＲ５が一体となって−（ＣＨ２）ｐ３−Ｘ５−（ＣＨ２）ｐ４−であり、Ｘ５がＯまたはＮＲ１７ａである場合、好適には、ｐ３は２であり、ならびに／またはｐ４は２であり、ならびに／またはｐ３およびｐ４の一方が１であり、かつｐ３およびｐ４の他方が２であり、ならびに／またはｐ３およびｐ４の両方が１である。好適には、Ｘ５はＯである。−（ＣＨ２）ｐ３−Ｘ５−（ＣＨ２）ｐ４−は、例えば−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−でありうる。
【０１１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は一体となって−（ＣＨ２）ｐ１−または（ＣＨ２）ｐ３−Ｘ５−（ＣＨ２）ｐ４−とはならない。
【０１１９】
Ａｒは部分式（ｘ）を有することが好ましい。
【０１２０】
好ましくは、部分式（ｘ）において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以上（より好ましくは３つ以上）は独立に、Ｃ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）または窒素（Ｎ）である。
【０１２１】
好適には、部分式（ｘ）において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの３つ以上は独立に、Ｃ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）である。
【０１２２】
好ましくは、部分式（ｘ）において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以上（例えば３つ以上）は独立に、Ｃ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）または窒素（Ｎ）であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの他の１つ以上（例えば２つ以上）は独立にＣ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）、Ｃ−Ｃｌ（炭素−塩素）、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＯＭｅまたは窒素（Ｎ）である。より好ましくは、部分式（ｘ）において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以上（例えば３つ以上）はＣ−Ｈ（炭素−水素）であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの他の１つ以上（例えば２つ以上）は独立にＣ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）、Ｃ−Ｃｌ（炭素−塩素）、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＯＭｅまたは窒素（Ｎ）である。
【０１２３】
好ましくは、部分式（ｘ）において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以上（例えば３つ以上、例えば４つ以上）はＣ−Ｈである。
【０１２４】
好ましくは、部分式（ｘ）において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの１つ以下（より好ましくはいずれでもない）は独立に窒素または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）である。
【０１２５】
好ましくは、部分式（ｘ）において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのいずれも窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）ではない。
【０１２６】
好ましくは、Ａｒが部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）、（ｘ２）、（ｘ３）、（ｘ４）、（ｘ５）、（ｘ６）、（ｘ７）、（ｘ８）、（ｘ９）、（ｘ１０）、（ｘ１１）、（ｘ１２）、（ｘ１２ａ）、（ｘ１３）、（ｘ１４）、（ｘ１５）または（ｘ１６）である：
【化１５】
2007514704.tif 000017
【０１２７】
１つの好ましい実施形態において、Ａｒは部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）、（ｘ２）、（ｘ３）、（ｘ４）、（ｘ５）、（ｘ６）、（ｘ７）、（ｘ８）、（ｘ９）、（ｘ１０）、（ｘ１１）、（ｘ１２）、（ｘ１３）、（ｘ１４）、（ｘ１５）または（ｘ１６）である。
【０１２８】
より好ましくは、Ａｒは部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）、（ｘ２）、（ｘ３）、（ｘ８）、（ｘ１３）または（ｘ１４）である。よりさらに好ましくは、Ａｒは部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）、（ｘ８）、（ｘ１３）または（ｘ１４）である。最も好ましくは、Ａｒは部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）である。
【０１２９】
部分式（ｘ）において、好ましくは、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６Ｅおよび／またはＲ６Ｆは、互いに独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシもしくはジフルオロメトキシ）、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、ニトロ（−ＮＯ２）、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）２−（ＭｅＳ（Ｏ）２−など）、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｍｅ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−など）、Ｍｅ２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ（−ＣＮ）、ＮＭｅ２、またはＣ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−（Ｍｅ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−など）である。
【０１３０】
より好ましくは、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６Ｅおよび／またはＲ６Ｆは、互いに独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシもしくはジフルオロメトキシ）、ニトロ（−ＮＯ２）、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）２−（ＭｅＳ（Ｏ）２−など）、Ｃ１−２アルキルＳ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｍｅ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−など）、−ＣＯＮＨ２、シアノ（−ＣＮ）、またはＣ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−（Ｍｅ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−など）である。
【０１３１】
よりさらに好ましくは、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６Ｅおよび／またはＲ６Ｆは、互いに独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、またはＭｅＳ（Ｏ）２−である。
【０１３２】
Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆから選択される２個の隣接する基が一体となる場合、好ましくは、一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎ１４ａ−［ｎ１４ａは３、４または５（例えば３または４）である］、−Ｏ−（ＣＭｅ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１４ｂ−Ｏ−［ｎ１４ｂは１または２である］、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１５ｂ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ１５ｂ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１５ｂ−［Ｒ１５ｂはＨまたはＣ１−２アルキル（好ましくはＲ１５ｂはＨ）である］である。より好ましくは、この実施形態において、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆから選択される２個の隣接する基は一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）ｎ１４ａ−［ｎ１４ａは３、４または５（例えば３または４）である］である。
【０１３３】
部分式（ｘ）において、例えば部分式（ｘ１）において、好適には、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅの１つ、２つまたは３つは水素原子（Ｈ）以外のものである。
【０１３４】
部分式（ｘ）において、例えば部分式（ｘ１）において、好適には、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｆの一方または両方は、独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素原子（Ｆ）、またはメチルである。例えば、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｆの一方または両方が水素原子（Ｈ）でありうる。
【０１３５】
部分式（ｘ）において、例えば部分式（ｘ１）において、環もしくは環系は、好適には非置換、一置換、二置換もしくは三置換であり、または好ましくは環もしくは環系は非置換、一置換もしくは二置換であり、より好ましくは一置換もしくは二置換である。部分式（ｘ）において、例えば部分式（ｘ１）において、環または環系の一置換について、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆから選択される１個の置換基は好適には−（ＣＲ４Ｒ５）−側鎖に関して３位または４位に存在する（すなわち４位の置換基について、ＤがＣＲ６Ｄであり、Ｒ６ＤはＨ以外である）か、あるいは２−メチル、２−エチル、２−フルオロまたは２−クロロ置換基である。部分式（ｘ）において、例えば部分式（ｘ１）において、環または環系の二置換について、３，４−二置換、２，４−二置換、２，３−二置換、または３，５−二置換が好適である。部分式（ｘ）において、２，５−二置換もまた好適である。
【０１３６】
１つの好ましい実施形態において、Ａｒは部分式（ｘ１）であり、フェニル、モノアルキル−フェニル−、モノ（フルオロアルキル）−フェニル−、モノハロ−フェニル−、モノアルコキシ−フェニル−、モノ（フルオロアルコキシ）−フェニル−、モノ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−、モノ（メチル−ＳＯ２−ＮＨ−）−フェニル−、モノ（メチル−ＳＯ２−）−フェニル−、ジアルキル−フェニル−、モノアルキル−モノハロ−フェニル−、モノ（フルオロアルキル）−モノハロ−フェニル−、ジハロ−フェニル−、ジハロ−モノアルキル−フェニル−、ジハロ−モノ（ヒドロキシメチル）−フェニル−（例えば２，３−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）−フェニル−）またはジアルコキシ−フェニル−（３，４−ジメトキシ−フェニル−など）である。置換基は、好ましくは本明細書において好ましい実施形態として定義されるようにさらに定義されうる。
【０１３７】
１つの好ましい実施形態において、Ａｒは部分式（ｘ１）であり、モノアルキル−フェニル−、モノ（フルオロアルキル）−フェニル−、モノハロ−フェニル−、モノアルコキシ−フェニル−、モノ（フルオロアルコキシ）−フェニル−、ジアルキル−フェニル−、モノアルキル−モノハロ−フェニル−、ジハロ−フェニル−またはジハロ−モノアルキル−フェニル−である。
【０１３８】
この実施形態において、より好ましくは、Ａｒは：
・モノＣ１−４アルキル−フェニル、またはモノＣ１−３アルキル−フェニル−、例えば４−Ｃ１−４アルキル−フェニル−（例えば４−Ｃ１−３アルキル−フェニル−）または２−Ｃ１−２アルキル−フェニル−；
・モノＣ１フルオロアルキル−フェニル−、例えば４−Ｃ１フルオロアルキル−フェニル−；
・モノＣ１−３アルコキシ−フェニル−、例えば４−Ｃ１−３アルコキシ−フェニル−または３−Ｃ１−３アルコキシ−フェニル−；
・モノ（Ｃ１フルオロアルコキシ）−フェニル−、例えば４−Ｃ１フルオロアルコキシ−フェニル−；
・ジＣ１−３アルキル−フェニル−、またはジＣ１−２アルキル−フェニル−、またはジメチル−フェニル−、例えば３，４−ジメチル−フェニル−、２，４−ジメチル−フェニル−、３，５−ジメチル−フェニル−、２，３−ジメチル−フェニル−または２，５−ジメチル−フェニル−；例えば３，４−ジメチル−フェニル−、２，４−ジメチル−フェニル−、２，３−ジメチルフェニル−または３，５−ジメチルフェニル−；
・モノＣ１−３アルキル−モノハロ−フェニル−、例えばモノＣ１−２アルキル−モノハロ−フェニル−および／またはモノＣ１−３アルキル−モノクロロ−フェニル−またはモノＣ１−３アルキル−モノフルオロ−フェニル−、例えば４−メチル−３−クロロ−フェニル−、３−メチル−４−クロロ−フェニル−、または２−メチル−４−クロロ−フェニル−；
・ジハロ−フェニル−、例えば２−クロロ−４−フルオロフェニル−または２，４−ジフルオロ−フェニル−または４−ブロモ−２−フルオロフェニル−、または好ましくは４−クロロ−２−フルオロフェニル−；例えばジクロロ−フェニル−、例えば３，４−ジクロロ−フェニル−または２，４−ジクロロ−フェニル−または２，６−ジクロロ−フェニル−、または好ましくは２，３−ジクロロ−フェニル−；あるいは
・ジハロ−モノＣ１−２アルキル−フェニル−、例えば２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル−
である。
【０１３９】
別の好ましい実施形態において、Ａｒは部分式（ｘ１）を有し、トリＣ１−２アルキル−フェニル−、例えばトリメチルフェニル−など、例えば２，４，６−トリメチルフェニル−である。
【０１４０】
別の実施形態において、Ａｒは部分式（ｚ）を有する。
【０１４１】
好ましくは、部分式（ｚ）において、Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱの３つ以上（例えば全て）は独立にＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃ１−２アルキル（例えばＣ−Ｍｅ）、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）である。
【０１４２】
好ましくは、部分式（ｚ）において、Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱの２個以下（例えば１個以下）は窒素（Ｎ）である。
【０１４３】
好適には、ＱはＣ−［式（Ｉ）の連結点］である。
【０１４４】
好適には、Ｒ９は水素原子（Ｈ）またはメチルである。
【０１４５】
好適には、Ｒ６Ｊ、Ｒ６Ｌ、Ｒ６Ｍおよび／またはＲ６Ｑは独立に、水素原子（Ｈ）、フルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）、Ｃ１フルオロアルキル（例えばＣＦ３）、Ｃ１−２アルコキシ（メトキシ）、Ｃ１フルオロアルコキシ（例えばＣＦ２ＨＯ−）、ＯＨ（いずれの互変異性体も含む）、またはフルオロ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、メトキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。より好ましくは、Ｒ６Ｊ、Ｒ６Ｌ、Ｒ６ＭおよびＲ６Ｑが独立に、Ｈ、ＯＨ（任意のそのケト互変異性体を含む）であり、またはより好ましくは、Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）、またはＣ１フルオロアルキルである。
【０１４６】
Ａｒが部分式（ｚ）を有する場合、部分式（ｚ）は、以下の１つであることが好適である：
【化１６】
2007514704.tif 000018
【０１４７】
好適には、Ｒ７ａはＨまたはＣ１−２アルキルであり、より好ましくはＨまたはメチルである。好適には、Ｒ８ａはＨである。
【０１４８】
好ましくは、Ｒ７および／またはＲ８は独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−２アルキル（メチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個（例えば１個）の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、あるいはＲ７およびＲ８は一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６−または（ＣＨ２）ｎ８−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ９−であり、Ｘ７はＮＲ１４または好ましくはＯである。
【０１４９】
Ｒ７がシクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである場合には、Ｒ８はシクロアルキルでも、置換されていてもよいフェニルでもないことが好ましい。この場合、Ｒ８は例えばＨである。
【０１５０】
より好ましくは、Ｒ７および／またはＲ８は独立に、水素原子（Ｈ）、またはＣ１−２アルキルである。Ｒ８は、水素原子（Ｈ）であることが好ましい。
【０１５１】
好ましくは、ｎ６は４または５である。好ましくは、ｎ７は３または４である。好ましくは、ｎ８、ｎ９および／またはｎ１０は独立して２である。
【０１５２】
好ましくは、Ｒ１２および／またはＲ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル（メチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個（例えば１個）の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、あるいはＲ１２およびＲ１３は一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６ａ−または（ＣＨ２）ｎ８ａ−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ９ａ−であり、Ｘ１２はＮＲ１４ａまたは好ましくはＯである。
【０１５３】
Ｒ１２がシクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである場合には、Ｒ１３はシクロアルキルでも、置換されていてもよいフェニルでもないことが好ましい。この場合、Ｒ１３は例えばＨである。
【０１５４】
より好ましくは、Ｒ１２および／またはＲ１３は独立に、水素原子（Ｈ）、またはＣ１−２アルキルである。Ｒ１３は、水素原子（Ｈ）であることが好ましい。
【０１５５】
好ましくは、ｎ６ａは４または５である。好ましくは、ｎ７ａは３または４である。好ましくは、ｎ８ａ、ｎ９ａおよび／またはｎ１０ａは独立して２である。
【０１５６】
本発明の一実施形態において、ＮＲ７Ｒ８および/またはＮＲ１２Ｒ１３は、例えば独立して、
【化１７】
2007514704.tif 000019
【０１５７】
［すなわち、それぞれＲ１２およびＲ１３は一体となって、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）２−であり、またはＲ７およびＲ８は一体となって、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１４ａ）−（ＣＨ２）２−である］、あるいは
【化１８】
2007514704.tif 000020
【０１５８】
［すなわち、Ｒ１２およびＲ１３は一体となってまたはＲ７およびＲ８は一体となって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−またはＮＭｅ２である］でありうる。
【０１５９】
好適には、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１７および／またはＲ１７ａは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル（例えばＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２Ｍｅである。より好適には、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１７および／またはＲ１７ａは独立に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｍｅであり、あるいは例えばＨまたはＣ１−２アルキルである。
【０１６０】
好適には、Ｒ１５は水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキル（例えばｔＢｕまたはＣ１−２アルキル（メチルなど））であり、より好ましくはＲ１５は水素原子（Ｈ）である。
【０１６１】
Ｒ１５ａは、他のＲ１５ａとは独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキルであり、例えばＨ、ｔＢｕまたはＣ１−２アルキル（メチルなど）でありうる。好適には、Ｒ１５ａは、他のＲ１５ａとは独立に、ＨまたはＣ１−２アルキル、より好ましくはＨである。
【０１６２】
好ましくは、Ｒ１５ｂはＨである。
【０１６３】
好適には、Ｒ１６ａは、
Ｃ１−４アルキル（例えばＣ１−２アルキル）；
１個のオキソ（＝Ｏ）、ＯＨまたはメチル置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例えばＣ５−６シクロアルキル）（例えば、Ｃ５−６シクロアルキル環の３位または４位で置換されていてもよい、および／または好ましくは非置換のＣ３−６シクロアルキル）；
Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−（例えばＣ５−６シクロアルキル−ＣＨ２−）；
ハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシのうちの１個によって環炭素原子上で置換されていてもよいピリジニル（例えばピリジン−２−イル）；
Ａｒ５ｃ；
独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル；
独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基によってその環で置換されていてもよいベンジル；あるいは
環炭素で連結し、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員飽和複素環であり；存在する環窒素はいずれもＮＲ２７として存在し、Ｒ２７はＨ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｍｅ（好ましくはＨまたはＣ１−２アルキル）であり、前記環は、炭素で置換されていない。
【０１６４】
好ましくは、Ｒ１６ａは、Ｃ１−４アルキル（例えばＣ１−２アルキル）、非置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば非置換Ｃ５−６シクロアルキル）、独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、または独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によりその環上で置換されていてもよいベンジルである。好ましくは、Ｒ１６ａは、Ｃ１−４アルキル（例えばＣ１−２アルキル）である。
【０１６５】
好適には、Ｒ３０は、他のＲ３０とは独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキル（例えばＨ、ｔ−ブチルまたはＣ１−２アルキル）である。
【０１６６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその塩が、Ｒ４およびＲ５基を有する炭素原子においてラセミ体であるか、あるいは（より好ましくは）式（Ｉ）の化合物またはその塩が、式（ＩＡ）の化合物またはその塩である：
【化１９】
2007514704.tif 000021
【０１６７】
式（ＩＡ）は、存在する化合物または塩の５０％以上がＲ４およびＲ５基を有する炭素原子に示される立体化学を有することを意味する。
【０１６８】
式（ＩＡ）において、モル濃度基準で、存在する化合物または塩の好ましくは７０％以上、より好ましくは７５％以上、さらに好ましくは８５％以上、よりさらに好ましくは９０％以上、例えば９５％以上、９８％以上などがＲ４およびＲ５基を有する炭素原子に示される立体化学を有する。
【０１６９】
好ましくは、式（ＩＡ）において、Ｒ４およびＲ５基を有する炭素原子における立体化学が、Ｒ４およびＲ５基を有する炭素原子において５０％以上の鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）で存在するものである（他の炭素原子における立体化学は考慮しない）。より好ましくは、鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）は、Ｒ４およびＲ５基を有する炭素原子において、７０％以上、または８０％以上、さらに好ましくは９０％以上、よりさらに好ましくは９５％以上である（他の炭素原子における立体化学は考慮しない）。
【０１７０】
「鏡像異性体過剰率」（ｅ．ｅ．）は、存在する主要な異性体の割合（％）から存在する少量の異性体の割合（％）を差し引いたものとして定義される。例えば、９５％の主要な異性体が存在し、５％の少量の異性体が存在する場合には、ｅ．ｅ．は９０％となる。
式（ＩＡ）において、Ｒ４が水素原子（Ｈ）ではないことが好ましい。式（ＩＡ）において、より好ましくはＲ４はメチル、エチル、Ｃ１フルオロアルキル（ＣＦ３など）、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅであり、さらに好ましくはＲ４はメチル、エチル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨであり、よりさらに好ましくはＲ４はメチルまたはエチルであり、最も好ましくはＲ４はエチルである。
【０１７１】
式（ＩＡ）において、Ｒ５が水素原子（Ｈ）であり、Ｒ４が水素原子（Ｈ）ではないことが特に好ましい。式（ＩＡ）において、好ましくはＲ５が水素原子（Ｈ）であり、Ｒ４がメチル、エチル、Ｃ１フルオロアルキル（ＣＦ３など）、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅ（例えばメチル、エチル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ）である。式（ＩＡ）において、最も好ましくはＲ５が水素原子（Ｈ）であり、Ｒ４がメチルまたはエチル（好ましくはエチル）である。
【０１７２】
式（ＩＡ）において、Ｒ４が水素原子（Ｈ）ではない場合、そして任意によりＲ５が水素原子（Ｈ）である場合、Ａｒ、例えば部分式（ｘ１）を有するＡｒは、単環であることが特に好ましい。すなわち特に好ましくは、式（ＩＡ）において、Ｒ４が水素原子（Ｈ）ではない場合、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆから選択される２つの隣接する基が一体となって第２の環の一部を形成するものではない。
【０１７３】
本明細書に開示される、式（ＩＡ）を有するおよび／または有すると考えられる実施例１、８、２４、２８、６３、１２７、１２９、１７４および１７８［Ｒ５がＨであり、Ｒ４がメチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅであり、Ａｒが単環である］は、一般的にはＣＲ４Ｒ５（ベンジル位）炭素原子における反対の立体化学を有するおよび／または有すると考えられる（大部分が反対の立体化学であることを含む）比較されうる実施例６、７、２９、２６、６４、１２６、１２４、１７０および１７７よりも高いＰＤＥ４Ｂ阻害活性を有する。
【０１７４】
特に好ましい実施形態において、ＨＮ−ＣＲ４Ｒ５−Ａｒは、実施例１〜３１４のいずれか１つに規定されるおよび／または実施例３１５〜３８２のいずれか１つに規定されるＨＮ−ＣＲ４Ｒ５−Ａｒ基である。
【０１７５】
特に好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその塩は：
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ピリジニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−メチル−１−（４−ピリジニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルプロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
メチル３−（｛［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノエート
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
エチル（｛［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）アセテート
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（メチルオキシ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（メチルオキシ）−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルエチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛シクロプロピル［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−１−フェニルプロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロヘプチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルプロピル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロヘキシル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）シクロペンチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロヘキシル｝−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルブチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
エチル（｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）アセテート
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
メチル３−（｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノエート
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（メチルオキシ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（メチルオキシ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［フェニル（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）プロピル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
（２Ｒ）−［（｛１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝カルボニル）アミノ］［３−（メチルオキシ）フェニル］エタン酸
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）プロピル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（プロピルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］プロピル｝−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，３−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（異性体１）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（異性体２）
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
１−エチル−Ｎ−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
１−エチル−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
１−エチル−Ｎ−（１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体１）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）
１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１）
１−エチル−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−および／または（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）ヒドロクロリド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、または
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（例えば４−｛ｃｉｓ−［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド）；
またはその塩、例えばその薬学的に許容される塩であることができる。
【０１７６】
上記例示した具体的な化合物のそれぞれの構造式またはその実施形態を本明細書中で下記の実施例１〜３１４Ａに開示する。
【０１７７】
特に好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、化合物またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）として、実施例１〜３１４または実施例３１４Ａの１つである。これらの特定の化合物の構造、またはその実施形態は、以下の実施例１〜３１４に示されており、これらの名称は実施例のセクションで記載している。
【０１７８】
一実施形態において、さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、実施例７３、９８、２８３、３０４、３０６、３０７、３１０もしくは３１１（または実施例７５）の化合物（本明細書に記載の構造および／または名称で特定される）またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）である。これらの実施例の構造および名称は実施例のセクションで記載している。これらの実施例は、例えば哺乳動物（ヒトなど）への吸入投与のためのものであり、ならびに／または吸入投与のために好適なおよび／もしくは適合させた医薬組成物に含まれてもよく、ならびに／または粒径縮小形態（例えば微粉化により得られたまたは得られる粒径縮小形態、例えば以下の「粒径縮小化」のセクションを参照のこと）であってもよい。
【０１７９】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）エチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）プロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−３−（アミノカルボニル）シクロブチル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［ｃｉｓ−３−（アミノカルボニル）シクロブチル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アセチルシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（４−アセチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−［（ｃｉｓ−４−アセチルシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［１−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）−４−オキソブチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）−４−オキソブチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（４−ピペリジニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドヒドロクロリド、または
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（４−ピペリジニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドヒドロクロリド；
またはその塩、例えばその薬学的に許容される塩であることができる。
【０１８０】
上記例示した具体的な化合物のそれぞれの構造式またはその実施形態を本明細書中で下記の実施例３１５〜３７２および実施例３７４〜３８２に開示し、それらの名称を実施例のセクションで記載する。
【０１８１】
上記例示した化合物（実施例３１５〜３７２および実施例３７４〜３８２）の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載される構造および／または名称により特定される、実施例３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３５１、３５２もしくは３５３の化合物またはその塩（例えばその薬学的に許容される塩）であることがより好ましい。これらのうち、実施例３１６〜３３３、３３５、３３８〜３４５および３５１〜３５３は、ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられる鏡像異性体から本質的になると考えられる。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載される構造および／または名称により特定される、実施例３１６、３２１、３２４、３２６、３２７、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４３、３４４もしくは３４５の化合物またはその塩（例えばその薬学的に許容される塩）であることがよりさらに好ましい。これらの実施例の構造および名称は、実施例セクションに記載されている。
【０１８２】
上記例示した化合物（実施例３１５〜３７２および実施例３７４〜３８２）の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例３３３）またはその塩（例えばその薬学的に許容される塩）であることがよりさらに好ましい。
【０１８３】
実施例３３３は、ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられる鏡像異性体から本質的になると考えられる。考えられる構造については以下の実施例３３３を参照のこと。実施例３３３またはその塩は、例えば哺乳動物（ヒトなど）への吸入投与用であってもよいし、ならびに／または吸入投与に好適なおよび／もしくは適合した医薬組成物に含まれてもよいし、ならびに／または粒径縮小形態（例えば微粉化により得られたまたは得られる粒径縮小形態。例えば以下の「粒径縮小化」セクションを参照のこと）でありうる。
【０１８４】
本発明の別の任意選択の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、下記式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物またはその塩でありうる：
【化２０】
2007514704.tif 000022
【０１８５】
〔式中、
ＲＸ１が水素原子（Ｈ）、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１フルオロアルキルであり；
ＲＹ１が水素原子（Ｈ）またはＣ１−２アルキルであり；
ＲＹ２が水素原子（Ｈ）、Ｃ１−３アルキル（例えばＣ１−２アルキルまたはメチル）または（ＣＨ２）ｎ７ａａ−ＯＨであり、ｎ７ａａは１、２または３であり；
ＲＸ２はＡｒＡであり、
（ｉ）ＡｒＡは、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシである１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ＯＨ、−ＮＲ１１ａａＲ１１ｂｂ［Ｒ１１ａａはＨまたはＣ１−２アルキルであり、Ｒ１１ｂｂはＨ、Ｃ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキルまたはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキルである］、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１ｃｃＲ１１ｄｄ［Ｒ１１ｃｃおよびＲ１１ｄｄは独立してＨまたはＣ１−２アルキルである］、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１ｅｅ［Ｒ１１ｅｅはＨまたはＣ１−２アルキルである］、またはＳ（Ｏ）２−Ｒ１１ｆｆ［Ｒ１１ｆｆはＣ１−２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２である］であり、あるいはフェニルＡｒＡは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である鎖の２つの末端によって２つの隣接Ａｒ環原子において置換されていてもよい、あるいは
（ｉｉ）ＡｒＡは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば１、２または３個のヘテロ原子）を有する置換されていてもよい５員の複素環芳香環であり、複素環芳香環ＡｒＡが２、３または４個のヘテロ原子（例えば２または３個のヘテロ原子）を有する場合には、１個はＯ、ＮまたはＳから選択され、残りのヘテロ原子はＮであり、複素環芳香環ＡｒＡは、独立してＣ１−４アルキル（例えばＣ１−２アルキル）またはＯＨである１または２個の基で置換されていてもよい（任意のＯＨ置換芳香環のケト互変異性体を含む）〕。
【０１８６】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、好適には、
【化２１】
2007514704.tif 000023
【０１８７】
でありうる。
【０１８８】
これらの３つの化合物は以下のものである：
１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、および
１−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
【０１８９】
これらの３つの化合物は、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７（＝ＰＣＴ／ＥＰ０３／１４８６７）（２００３年１２月１９日出願。出願人Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ。ＷＯ２００４／０５６８２３Ａ１として２００４年７月８日公開。この内容を参照により本明細書に組み入れる）にそれぞれ中間体４２、４３および４６として開示されている。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物もまたＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７（例えばそのｐ．５９参照）に開示され、これは参照により本明細書に組み入れる。
【０１９０】
本発明の別の任意選択の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物またはその塩ではない。
【０１９１】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＢ）の化合物またはその塩（特にその薬学的に許容される塩）を提供する：
【化２２】
2007514704.tif 000024
【０１９２】
〔式中、
Ｒ１ａはＣ２−３アルキル、Ｃ２フルオロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２ａは水素原子（Ｈ）またはメチルであり；
ＮＨＲ３ａは部分式（ｐ１４）であり、式（ＩＢ）のピラゾロピリジンの４位に対するＮＨＲ３ａ基の−ＮＨ−連結点は下線であり；
【化２３】
2007514704.tif 000025
Ｒ４ａａは、メチル、エチル、Ｃ１フルオロアルキル（ＣＦ３など）、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒ６Ａａ、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６Ｆａは、互いに独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシもしくはジフルオロメトキシ）、ニトロ（−ＮＯ２）、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）２−（ＭｅＳ（Ｏ）２−など）、Ｃ１−２アルキルＳ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｍｅ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−など）、−ＣＯＮＨ２、シアノ（−ＣＮ）、またはＣ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−（Ｍｅ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２など）であり；
但し、Ｒ６Ａａ、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６Ｆａの２つ以上（例えば３つ以上）は水素原子（Ｈ）であり；
式（ＩＢ）において、モル濃度基準で、存在する化合物または塩の５０％以上がＲ４ａａ基を有する炭素原子において示される立体化学を有する〕。
【０１９３】
Ｒ１ａにおいて、Ｃ２−３アルキルは、例えばエチルまたはｎ−プロピルでありうる。Ｒ１ａにおいて、Ｃ２フルオロアルキルは、例えばＣ１フルオロアルキル−ＣＨ２−（ＣＦ３−ＣＨ２−など）でありうる。好ましくは、Ｒ１ａはエチル、ｎ−プロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。最も好ましくは、Ｒ１ａはエチルである。
【０１９４】
Ｒ２ａは、例えばＨである。
【０１９５】
部分式（ｐ１４）のＮＨＲ３ａ基は、好ましくはｃｉｓ配置である、すなわち［ｃｉｓ−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］アミノ基である（ｃｉｓ配置が主要成分である複数の配置の混合物を含む）。
【０１９６】
好ましくは、Ｒ４ａａは、メチル、エチル、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨであり、より好ましくはＲ４ａａはメチルまたはエチルであり、最も好ましくはＲ４ａａはエチルである。
【０１９７】
好ましくは、Ｒ６Ａａ、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６Ｆａは、互いに独立に、水素原子（Ｈ）、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨまたはＭｅＳ（Ｏ）２である。
【０１９８】
好ましくは、Ｒ６Ａａ、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６Ｆａの３つ以上は水素原子（Ｈ）である。
【０１９９】
式（ＩＢ）において、−（ＣＨＲ４ａａ−）に連結したフェニル環は、好適には非置換、一置換、二置換もしくは三置換であり、または好ましくはフェニル環は非置換、一置換もしくは二置換であり、より好ましくは一置換もしくは二置換である。
【０２００】
式（ＩＢ）において、フェニル環の一置換について、好ましくはＲ６ＢａまたはＲ６Ｄａのいずれかはフッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨまたはＭｅＳ（Ｏ）２−（好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシ）であり、Ｒ６Ａａ、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６Ｆａの残りはＨである。あるいは、式（ＩＩ）におけるフェニル環の一置換について、好ましくはＲ６Ａａはフッ素もしくは塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６Ｄａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６ＦａはＨである。
【０２０１】
式（ＩＢ）において、フェニル環の二置換について、フェニル環の３，４−二置換、２，４−二置換、２，３−二置換、２，５−二置換、または３，５−二置換が好適である。例えば式（ＩＢ）において、フェニル環は、３，４−ジメチルフェニル（Ｒ６ＢａおよびＲ６Ｄａがメチルであり、Ｒ６Ａａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６ＦａがＨである）、または２，４−ジメチルフェニル（Ｒ６ＡａおよびＲ６Ｄａがメチルであり、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６ＦａがＨである）、または２，５−ジメチルフェニル（Ｒ６ＡａおよびＲ６Ｅａがメチルであり、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６ＤａおよびＲ６ＦａがＨである）、または３，５−ジメチルフェニル（Ｒ６ＢａおよびＲ６Ｅａがメチルであり、Ｒ６Ａａ、Ｒ６ＤａおよびＲ６ＦａがＨである）、または２−フルオロ−４−クロロフェニル（Ｒ６Ａａがフッ素原子であり、Ｒ６Ｄａが塩素原子であり、Ｒ６Ｂａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６ＦａがＨである）、または３−クロロ−４−メチルフェニル（Ｒ６Ｂａが塩素原子であり、Ｒ６Ｄａがメチルであり、Ｒ６Ａａ、Ｒ６ＥａおよびＲ６ＦａがＨである）でありうる。
【０２０２】
式（ＩＢ）において、モル濃度基準で、存在する化合物または塩の好ましくは７０％以上、より好ましくは７５％以上、さらに好ましくは８５％以上、よりさらに好ましくは９０％以上、例えば９５％以上、９８％以上などがＲ４ａａ基を有する炭素原子において示される立体化学を有する。
【０２０３】
好ましくは、式（ＩＢ）において、Ｒ４ａａ基を有する炭素原子における立体化学は、Ｒ４ａａ基を有する炭素原子において（他のいずれの炭素原子における立体化学を考慮しない）鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）が５０％以上であるようなものである。より好ましくは、鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）は、Ｒ４ａａ基を有する炭素原子において（他のいずれの炭素原子における立体化学を考慮しない）７０％以上または８０％以上、さらに好ましくは９０％以上、よりさらに好ましくは９５％以上である。上述の通り、「鏡像異性体過剰率」（ｅ．ｅ．）は、存在する主要な異性体の割合（％）から存在する少量の異性体の割合（％）を差し引いたものとして定義される。例えば、９５％の主要な異性体が存在し、５％の少量の異性体が存在する場合には、ｅ．ｅ．は９０％となる。
【０２０４】
式（ＩＢ）の化合物またはその塩は、好ましくはベンジル位の炭素原子における（Ｒ）−立体化学がモル濃度で５０％を超える４−｛［ｃｉｓ−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドまたはその塩（例えばその薬学的に許容される塩）である。例えば後述する実施例３７３参照。
【０２０５】
後述する、塩、溶媒和物、異性体、互変異性形態、分子量、合成工程の経路、医薬用途、医薬組成物、および投与量および併用などに関する参照文献は全て、式（Ｉ）の化合物またはその塩に代わるものとして式（ＩＢ）の化合物またはその塩にも関する／をも含む。
【０２０６】
塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、分子量など
医薬品におけるその潜在的な使用により、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容されることが好ましい。適切な薬学的に許容される塩には酸または塩基付加塩を含めることができる。
【０２０７】
薬学的に許容される酸付加塩は、場合によっては有機溶媒などの適切な溶媒中で式（Ｉ）の化合物と適切な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、もしくはヘキサン酸など）との反応によって形成することができ、得られた塩は通常、例えば結晶化または濾過によって単離する。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含むまたはそれであることができる。
【０２０８】
薬学的に許容される塩基付加塩は、場合によっては有機溶媒などの適切な溶媒中で式（Ｉ）の化合物と適切な無機または有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシンもしくはヒスチジン）との反応によって形成することができ、得られた塩基付加塩は通常、例えば結晶化および濾過によって単離する。
【０２０９】
他の適切な薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される金属塩、例えば薬学的に許容されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特に、式（Ｉ）の化合物中に存在し得る１つまたは複数のカルボン酸部分の薬学的に許容される金属塩が含まれる。
【０２１０】
他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩も、例えば本発明の化合物の単離において使用し得、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１１】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩の可能なすべての定比または不定比の形態を含む。
【０２１２】
また、本発明の化合物および塩のすべての溶媒和物、水和物および複合体も、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１３】
本発明に含まれる特定の基、置換基、化合物または塩は、異性体として存在し得る。本発明はその範囲内に、ラセミ体、鏡像異性体およびそれらの混合物を含めたこのような異性体をすべて含む。
【０２１４】
本発明に係る化合物または塩、医薬組成物、使用、治療／予防方法、製造方法などにおいて、定義される異性体の配置、例えば立体化学配置が記載または特許請求の範囲に記載されている場合、本発明は、（ａ）記載のまたは特許請求の範囲に記載の配置である化合物または塩の主要成分と、それと一緒に（ｂ）記載のまたは特許請求の範囲に記載の配置ではない化合物または塩の１以上の少量成分、を含む混合物を包含する。好ましくはかかる混合物において、記載のまたは特許請求の範囲に記載の配置である化合物または塩の主要成分が、モル濃度基準で混合物中に存在する化合物または塩の総量の７０％以上、または７５％以上、より好ましくは８５％以上、さらに好ましくは９０％以上、よりさらに好ましくは９５％以上、またさらに好ましくは９８％以上を表す。
【０２１５】
異なる異性体／立体化学成分の混合物における１つの異性体／立体化学成分の割合（％）は、適当な鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体過剰である場合に、当技術分野で公知の技法を用いて測定することができる。そのような方法としては以下のものが含まれる：
（１）キラル試薬の存在下におけるＮＭＲ（例えば１Ｈ  ＮＭＲ）分光法を用いた測定。これにより、異なる異性体における所定の原子のＮＭＲピークを異なるピーク位置に「分割（split）」する好適なキラル試薬の存在下において、化合物／塩混合物の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（好ましくは１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび／または液相ＮＭＲスペクトル、例えばＣＤＣｌ３またはＤ６−ＤＭＳＯ溶媒中）を測定することができる。キラル試薬は、ｉ）例えばジアステレオマーの混合物を形成する、化合物／塩と反応する光学的に純粋な試薬、ｉｉ）キラル溶媒、ｉｉｉ）化合物／塩と過渡種（例えばジアステレオマー種）を形成するキラル分子、ｉｖ）キラルシフト試薬でありうる。例えば、J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th編, 1992, p.125-126およびそこに引用されているref 138-146参照。キラルシフト試薬は、キラルランタニドシフト試薬、例えばトリス［３−トリフルオロアセチル−ｄ−カンホラート］ユーロピウム−（ＩＩＩ）またはMorrill, "Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis", VCH, New York, 1986に記載の他のものでありうる。使用するキラル試薬が何であろうと、通常は、異なる異性体における特定の原子または基のＮＭＲピークについての相対積分（強度）が、存在する各異性体の相対量の測定値をもたらす。
【０２１６】
（２）キラルクロマトグラフィを用いた、特に分析用スケールでの測定。異なる異性体成分を分離する好適なキラルカラムを用いて、例えば気体もしくは液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣなど）を用いて、および／または例えば分析用スケールで、分離を実施することができる。各異性体のピークは、積分され（各ピークでの面積）、存在する異なる異性体についての積分の比較または比によって、存在する各異性体成分の割合（％）を測定する。例えば："Chiral Chromatography", Separation Science Series, T.E. BeesleyおよびR.P.W. Scott著, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, UK, 1998, 電子ブックISBN: 0585352690, 書籍ISBN: 0471974277参照。
【０２１７】
（３）本発明の化合物／塩である予め存在するジアステレオマー混合物の分離は、気体または液体クロマトグラフィなどの分離技術を用いて、（通常は誘導体化を行うことなく直接）行うことができる。ジアステレオマーの比および／または過剰は、例えば相対ピーク領域または相対分離質量から誘導することができる。
【０２１８】
（４）キラル／光学活性試薬を用いた変換と、それに続く得られる異性体（例えばジアステレオマー）の分離。変換は、光学活性な誘導化基（例えば光学活性な酸塩化物または酸無水物）を用いた化合物／塩上の誘導可能な基（例えば−ＯＨ、−ＮＨＲ）の誘導体化により行うことができ、あるいは光学活性な酸または塩基（＋または−ジ−パラ−トルオイル酒石酸など）での化合物の処理による化合物の酸または塩基付加塩の形成により行うことができる。誘導体化後、得られる異性体、例えばジアステレオマーの分離を、気体または液体クロマトグラフィ（通常は非キラル）により行うことができ、あるいは（特に異性体の塩を用いる場合）単一の異性体塩、例えばジアステレオ異性体塩の選択的結晶化により行うことができる。異性体の比および／または過剰の決定は、分離された各異性体のクロマトグラフィピーク面積または質量の測定値を用いて行うことができる。
【０２１９】
例えば、J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th編, 1992, p.120-121および126、ならびにそこで引用されているref 105-115および147-149参照。
【０２２０】
（５）混合物の光学活性（α）の測定、および可能であれば純粋な異性体の光学活性［α］ｍａｘとの比較（例えば、J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th編, 1992, p.125、およびそこで引用されているref 138-139参照）。これにより、［α］と濃度の間に実質的に線形の関係が推定される。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に含まれる基、例えばヘテロ芳香環系は１以上の互変異性体の形態で存在する可能性があることが確かである。本発明は、混合物も含めてそのような互変異性体の形態の全てをその範囲内に含むものとする。
【０２２２】
特に、経口医薬品としての使用が意図される場合は、式（Ｉ）の化合物は、場合によっては１０００以下、例えば８００以下、具体的には６５０以下または６００以下の分子量を有する。ここでは、分子量とは、溶媒和していない「遊離塩基」化合物の分子量をいい、すなわち、付加塩、溶媒（例えば水）分子などが寄与するすべての分子量を除外したものをいう。
【０２２３】
合成工程の経路
以下の工程を使用して本発明の化合物：
【化２４】
2007514704.tif 000026
を作製することができる。
【０２２４】
以下の合成工程の一部は、Ｒ２が水素原子（Ｈ）である場合の式（Ｉ）の化合物について例示している。しかし、これらの工程の一部またはすべてが、例えば出発物質および試薬の適切な改変を行って、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）の化合物の作製に使用可能である。
【０２２５】
工程Ａ
式（Ｉ）の化合物を生成するため、式（ＩＩ）のカルボン酸を式（ＩＩＩ）の活性型化合物［Ｘ１はアミンで置換可能な離脱基（以下定義）である］に変換し、続いて活性型化合物を式ＡｒＣＲ４Ｒ５ＮＨ２のアミン：
【化２５】
2007514704.tif 000027
【０２２６】
と反応させる。例えば、活性型化合物（式（ＩＩＩ）の化合物）は、酸塩化物（Ｘ１＝Ｃｌ）でありうる。これは、式（ＩＩ）のカルボン酸から、例えば有機溶媒（クロロホルムなど）中でまたは溶媒なしで塩化チオニルと反応させることにより生成することができる。あるいは、活性型化合物（式（ＩＩＩ）の化合物）は、離脱基Ｘ１が以下：
【化２６】
2007514704.tif 000028
である活性型エステルであってもよい。
【０２２７】
後者の式（ＩＩＩ）の活性型化合物は、以下の（ａ）または（ｂ）のいずれかで式（ＩＩ）のカルボン酸から生成することができる：
（ａ）該カルボン酸と、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドでありまた１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであるカルボジイミド（ＥＤＣなど）またはその塩（例えば塩酸塩）とを反応させた後、好ましくは得られた生成物と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）とを反応させる。反応（ａ）は、通常溶媒（好ましくは無水溶媒）、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはアセトニトリルの存在下で、および／または好ましくは無水条件下、および／または通常は室温（例えば約２０〜約２５℃）で実施する；
あるいは
（ｂ）２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ）の存在下で、そして通常溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはアセトニトリルの存在下で、および／または好ましくは無水条件下で、および／または通常は室温（例えば約２０〜約２５℃）で反応させる。
【０２２８】
式（ＩＩ）の化合物は、エステルである式（ＩＶ）の化合物：
【化２７】
2007514704.tif 000029
の加水分解により調製することができる。
【０２２９】
この工程は、好ましくは式（ＩＶ）の化合物と以下の（ａ）または（ｂ）との反応を含む：
（ａ）溶媒中、例えば水性溶媒（水性エタノールもしくは水性ジオキサンなど）中の、塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または
（ｂ）溶媒中、例えば水性溶媒（水性ジオキサンなど）中の、酸、例えば塩酸。
【０２３０】
式（ＩＶ）の化合物は、例えばYu et. al. J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027により記載されている方法に従って、式（Ｖ）の化合物と式Ｒ３ＮＨ２のアミンとの反応により調製することができる。反応は、塩基（トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、および／または有機溶媒（エタノール、ジオキサンもしくはアセトニトリルなど）中で行うことが好ましい。反応は、例えば約６０〜１００℃、例えば約８０〜９０℃までの加熱を必要としうる：
【化２８】
2007514704.tif 000030
【０２３１】
式（Ｖ）の化合物はまた、上記参照文献に記載されている。これらは、式（ＶＩ）の化合物と、（Ｒ２）（ＯＥｔ）Ｃ＝Ｃ（ＣＯ２Ｒｅ）２（これは、例えばジエチル（エトキシメチレン）マロン酸エステル［Ｒ２はＨであり、ＲｅはＥｔである］またはジエチル２−（１−エトキシエチリデン）マロン酸エステル［Ｒ２はＭｅであり、ＲｅはＥｔである］でありうる）とを加熱しながら反応させ、続いてオキシ塩化リンと再度過熱しながら反応させることによって調製することができる：
【化２９】
2007514704.tif 000031
【０２３２】
化合物（ＶＩ）から化合物（Ｖ）の工程の例については、例えば（ｉ）中間体１の合成、およびG. Yu et. al., J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027［以後、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ１＝エチルである］を参照のこと、また（ｉｉ）中間体１０の合成［以後、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ１＝エチルである］を参照のこと、また（ｉｉｉ）中間体１８２の合成［以後、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ１＝メチル（すなわち５−アミノ−１−メチルピラゾールとジエチルエトキシメチレンマロン酸エステルとの反応）を参照のこと。
【０２３３】
式（ＶＩ）の所望のアミノピラゾールが市販されていない場合には、アミノピラゾール（ＶＩ）の調製は、例えばDorgan et. al.（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (4), 938-42; 1980）により記載された方法を用いて、溶媒（エタノールなど）中でシアノエチルヒドラジンと好適な式Ｒ４０ＣＨＯのアルデヒドとを加熱しながら反応させ、その後、例えば溶媒（ｔ−ブタノールなど）中でナトリウムを用いて還元することにより達成することができる。Ｒ４０は、Ｒ１よりも１個少ない炭素原子を含むように選択する必要があり、例えばＲ４０＝メチルである場合にはＲ１＝エチルとなる。
【化３０】
2007514704.tif 000032
【０２３４】
あるいは、例えば所望の式（ＶＩ）のアミノピラゾールが市販されていない場合には、式（ＩＶ）および（ＩＩ）の４−アミノ５−エステル／酸化合物の調製を、式（Ｖ）の（異なるＲ１の）４−クロロ５−エステル化合物（例えば中間体１［Ｒ１＝エチルである］）から、中間体１７０および以下に示す反応スキームの一般化方法を用いて達成することができる。この方法においては：
−式（Ｖ）の４−クロロ５−エステルピラゾロピリジン（例えば中間体１）は、任意により４−アルコキシ（例えば、エトキシなどのＣ１−４アルコキシ）ピラゾロピリジンに変換されてもよい；
−Ｒ１基は除去される（例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と、好ましくは塩基、例えばＮａ２ＣＯ３を用いて）（例えば中間体１Ａを得る。これについての別の合成を以下「中間体１Ａ」に記載している）；
−４−アミノＮＨＲ３基は、Ｒ３ＮＨ２との反応によって４−クロロもしくは４−アルコキシ基との置換により挿入される；
−そして得られるピラゾロピリジンは、所望のＲ１基を再度挿入するため［すなわち式（ＩＶ）の４−アミノ５−エステル化合物を調製するため］、Ｒ１−Ｘ４１［Ｘ４１は、ピラゾロピリジンのＮ−１窒素により置換可能な基である］との反応によってＮ−１でアルキル化される。Ｘ４１は、例えばハロゲン（例：Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり、または
Ｘ４１は−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４１［Ｒ４１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、またはＣ１−２アルキルで置換されていてもよいフェニルである］でありうる。
Ｒ１−Ｘ４１を用いたＮ−１アルキル化反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。以後の例えば好適な塩基の（ＩＸ）〜（ＩＶ）の反応を参照のこと。
【０２３５】
以下のスキーム（中間体１７０スキーム）は、好適な経路例と、このＲ１除去および再導入経路の条件、Ｒ１＝ｎ−プロピルでありＲ３＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルの挿入の条件を示している：
【化３１】
2007514704.tif 000033
【０２３６】
工程Ａの別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物における４−クロロ置換基は、別のハロゲン原子（臭素原子など）で、または式Ｒ３ＮＨ２のアミンで置換可能な別の好適な離脱基で置換されうる。アミンで置換可能な離脱基は、例えば式（Ｖａ）の化合物においてＲＬＡ［ＲＬＡはアルコキシ基ＯＲ３５、例えばＯＣ１−４アルキル（特にＯＥｔ）または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３７基である］でありうる。ここで、Ｒ３７は、Ｃ１−８アルキル（例えばＣ１−４アルキルもしくはＣ１−２アルキル、メチルなど）、Ｃ１−６フルオロアルキル（例えばＣ１−４フルオロアルキルもしくはＣ１−２フルオロアルキル、ＣＦ３もしくはＣ４Ｆ９など）、またはフェニルであり、フェニルは、独立にＣ１−２アルキル、ハロゲンまたはＣ１−２アルコキシ（フェニルまたは４−メチル−フェニル）の１または２個で置換されていてもよい。式（Ｖａ）の化合物と式Ｒ３ＮＨ２のアミンとの反応は、溶媒の存在下または不在下で行うことができ、加熱を必要とする：
【化３２】
2007514704.tif 000034
【０２３７】
工程Ａの別の代替的な実施形態において、本明細書に記載する式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式Ｒ１−Ｘ３［Ｘ３は、式（ＩＸ）の化合物の１位のピラゾロピリジン窒素原子によって置換可能な離脱基である］のアルキル化剤との反応によって調製することができる：
【化３３】
2007514704.tif 000035
【０２３８】
好適な式Ｒ１−Ｘ３のアルキル化剤を用いることができる。例えば、Ｘ３はハロゲン原子（塩素原子など、より好ましくは臭素もしくはヨウ素原子）であり、またはＸ３は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３６［Ｒ３６は、Ｃ１−８アルキル（例えばＣ１−４アルキルもしくはＣ１−２アルキル、メチルなど）、Ｃ１−６フルオロアルキル（例えばＣ１−４フルオロアルキルもしくはＣ１−２フルオロアルキル、ＣＦ３もしくはＣ４Ｆ９など）、またはフェニルであり、フェニルは、独立にＣ１−２アルキル、ハロゲンまたはＣ１−２アルコキシ（フェニルまたは４−メチル−フェニルなど）の１または２個で置換されていてもよい］である。この反応は、塩基の存在下で行うことが好ましく、塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、または塩基性樹脂もしくはポリマー（ポリマー結合２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンなど）を含むまたはである。この反応は、溶媒、例えば有機溶媒（ＤＭＦなど）の存在下で行うことが好ましく、溶媒は無水であることが好ましい。
【０２３９】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の調製に用いられる方法と類似の方法を用いて、式（Ｖ）の化合物から、式（Ｘ）の化合物（これは式（Ｖ）の化合物と同じであるが、Ｒ１＝Ｈである）と式Ｒ３ＮＨ２のアミンとの反応により調製することができる。反応は、塩基（トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、および／または有機溶媒（エタノール、ジオキサンもしくはアセトニトリルなど）中で行うことが好ましい。反応は、例えば約６０〜１００℃、例えば約８０〜９０℃までの加熱を必要としうる：
【化３４】
2007514704.tif 000036
【０２４０】
あるいは、式（Ｘ）において、４−クロロを、４−Ｃ１−４アルコキシ（４−エトキシなど）で置き換えることができ、これらの式（Ｘａ）の修飾化合物は、任意により上述の通り作製することができ、例えば上記または以下の中間体１Ａに示すおよび記載する中間体１７０スキームを参照のこと。
【０２４１】
工程Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｒ３ＮＨ２のアミンとの反応により調製することができる。式（ＶＩＩ）の化合物において、ＲＬＢは、式Ｒ３ＮＨ２のアミンと置換可能な離脱基である。ＲＬＢは、臭素原子（Ｂｒ）またはより好ましくは塩素原子（Ｃｌ）であり、あるいはＲＬＢはアルコキシ基ＯＲ３５（ＯＣ１−４アルキル（特にＯＥｔ））または基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３７である。ここでＲ３７は、Ｃ１−８アルキル（例えばＣ１−４アルキルもしくはＣ１−２アルキル、メチルなど）、Ｃ１−６フルオロアルキル（例えばＣ１−４フルオロアルキルもしくはＣ１−２フルオロアルキル、ＣＦ３もしくはＣ４Ｆ９など）、またはフェニルであり、フェニルは、独立にＣ１−２アルキル、ハロゲンまたはＣ１−２アルコキシ（フェニルまたは４−メチル−フェニルなど）の１または２個で置換されていてもよい。（ＶＩＩ）から（Ｉ）までの反応は、塩基（トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、および／または有機溶媒（エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはアセトニトリルなど）中で行うことが好ましい。反応は、例えば約６０〜１００℃、例えば約８０〜９０℃までの、例えば８〜４８時間または１２〜２４時間の加熱を必要としうる：
【化３５】
2007514704.tif 000037
【０２４２】
式（ＶＩＩ）の化合物［ＲＬＢは塩素原子である（式（ＶＩＩａ）の化合物）］は、Bare et. al.（J. Med. Chem. 1989, 32, 2561-2573）により記載されている２ステップの手法で調製することができる。この工程は２つのステップを含む。最初のステップにおいて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒（クロロホルムもしくはＴＨＦなど）中でまたは無添加（ｎｅａｔ）溶液中で塩化チオニル（またはカルボン酸から酸塩化物を形成するのに好適な別の薬剤）と反応させる。この反応は過熱を必要とすることがあり、それにより形成される中間体は、単離されてもよいしまたは単離されなくてもよい。第２ステップでは、有機溶媒（クロロホルムもしくはＴＨＦなど）中で式ＡｒＣＲ４Ｒ５ＮＨ２のアミンとの反応を行い、また塩基（トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなど）を使用しうる：
【化３６】
2007514704.tif 000038
【０２４３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Yu et. al.（J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027）により記載されている方法に従って、式（Ｖ）のエステルの加水分解により調製することができる。この手順は、溶媒、例えば水性溶媒（水性エタノールもしくは水性ジオキサンなど）中での塩基（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど）との反応を行うことが好ましい：
【化３７】
2007514704.tif 000039
【０２４４】
式（Ｖ）の化合物は、上記の工程Ａに記載のように調製することができる。
【０２４５】
工程Ｃ
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）の化合物と式Ｒ１−Ｘ３のアルキル化剤［Ｘ３は、式（ＩＸａ）の化合物の１位のピラゾロピリジン窒素原子と置換可能な離脱基である］との反応により調製することができる：
【化３８】
2007514704.tif 000040
【０２４６】
好適なＲ１−Ｘ３のアルキル化剤を用いることができる。例えば、Ｘ３はハロゲン原子（塩素原子など、より好ましくは臭素もしくはヨウ素原子）であり、またはＸ３は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３６［Ｒ３６は、Ｃ１−８アルキル（例えばＣ１−４アルキルもしくはＣ１−２アルキル、メチルなど）、Ｃ１−６フルオロアルキル（例えばＣ１−４フルオロアルキルもしくはＣ１−２フルオロアルキル、ＣＦ３もしくはＣ４Ｆ９など）、またはフェニルであり、フェニルは、独立にＣ１−２アルキル、ハロゲンまたはＣ１−２アルコキシ（フェニルまたは４−メチル−フェニルなど）の１または２個で置換されていてもよい］である。この反応は、塩基の存在下で行うことが好ましく、塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、または塩基性樹脂もしくはポリマー（ポリマー結合２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンなど）を含むまたはである。この反応は、溶媒、例えば有機溶媒（ＤＭＦなど）の存在下で行うことが好ましく、溶媒は無水であることが好ましい。
【０２４７】
式（ＩＸａ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物：
【化３９】
2007514704.tif 000041
から、エステルの加水分解と、酸の活性化および式ＡｒＣＲ４Ｒ５ＮＨ２のアミンとの反応による得られるカルボン酸の式（ＩＸａ）のアミドへの変換により、調製することができる。エステル（ＩＸ）からの酸からアミド（ＩＸａ）への変換は、上記の工程Ａにおいて（ＩＶ）から（ＩＩ）から（ＩＩＩ）から（Ｉ）の変換について言及した試薬および反応条件を用いることが好適である。
【０２４８】
式（ＩＸ）のエステル化合物は、上記の工程Ａの別の実施形態に記載の方法を用いて調製することができる。
【０２４９】
工程Ｄ：式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその塩の１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の別の化合物またはその塩への変換
式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその塩の１つ（またはその保護形態、Ｎ保護形態など（例えばＢＯＣ−Ｎ保護））を、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の１つまたは別の化合物またはその塩に変換することができる。この変換は、以下の工程Ｄ１〜Ｄ７の１以上を含むまたはであることが好ましい：
Ｄ１：ケトンの対応オキシムへの変換（例えば実施例２３１〜２８１）。
【０２５０】
Ｄ２：酸化工程。例えば、酸化工程は、アルコールのケトンへの酸化（例えばＪｏｎｅｓ試薬を用いる）、またはアルコールもしくはケトンのカルボン酸への酸化を含むまたはでありうる。酸化工程は、例えば、式（Ｉ）の窒素含有化合物またはその塩の対応するＮ−オキシドへの変換（例えばｍｅｔａ−クロロペルオキシ安息香酸を用いる）、例えばピリジン含有化合物の対応するピリジンＮ−オキシドへの変換を含むまたはでありうる（例えば、好適な工程の詳細についてはＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４号（ＷＯ２００４／０２４７２８  Ａ２）（２００３年９月１２日出願）の実施例２１０〜２１２参照。これは参照により本明細書に組み入れられる）。
【０２５１】
Ｄ３：還元工程、例えばケトンまたはカルボン酸のアルコールへの還元。
【０２５２】
Ｄ４：アシル化、例えばアミンのアシル化（例えば、好適な工程の詳細についてはＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４号（ＷＯ２００４／０２４７２８  Ａ２）（２００３年９月１２日出願）の実施例３２９〜３４９参照。これは参照により本明細書に組み入れられる）またはヒドロキシ基のアシル化。
【０２５３】
Ｄ５：アルキル化、例えばアミンまたはヒドロキシ基のアルキル化。
【０２５４】
Ｄ６：加水分解、例えばエステルの対応するカルボン酸またはその塩への加水分解（例えば、好適な工程の詳細についてはＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４号（ＷＯ２００４／０２４７２８  Ａ２）（２００３年９月１２日出願）の実施例３５１、４８８、４８９、６５０、６５１参照。これは参照により本明細書に組み入れられる）。
【０２５５】
Ｄ７：脱保護、例えばアミン基の脱保護（例えばアミン基の脱アシル化またはアミン基からのｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）の除去）。ＢＯＣ脱保護は、酸性条件下、例えば有機溶媒（ジオキサンなど）中の塩化水素を用いて、実施することができる。本明細書における実施例３８１および３８２は、そのようなＢＯＣ脱保護工程の例である。
【０２５６】
Ｄ８：例えば対応するカルボン酸からの、エステルまたはアミドの形成。
【０２５７】
Ｄ９：スルホニル化、例えばアミンとハロゲン化スルホニル（例えば塩化スルホニル）の反応によるスルホンアミドの形成（例えば、好適な工程の詳細についてはＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４号（ＷＯ２００４／０２４７２８  Ａ２）（２００３年９月１２日出願）の実施例３２２〜３２８参照。これは参照により本明細書に組み入れられる）
および／または
Ｄ１０：１つの式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物へのベックマン転移、例えば塩化シアヌル（２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン）をホルムアミド（ＤＭＦ）などと一緒に例えば室温で用いる（L.D. Luca, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274参照）。ベックマン転移は、例えば式（Ｉ）の化合物［ＮＨＲ３は部分式（ｏ２）である］：
【化４０】
2007514704.tif 000042
【０２５８】
の式（Ｉ）の化合物［ＮＨＲ３は部分式（ｍ３）である］：
【化４１】
2007514704.tif 000043
【０２５９】
への変換を含むことができ、好適な工程の詳細は、ＰＣＴ／ＥＰ０３／１１８１４号（ＷＯ２００４／０２４７２８  Ａ２）（２００３年９月１２日出願）（これは参照により本明細書に組み入れられる）の実施例６５８および６５９に例示されている。
【０２６０】
従って本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化４２】
2007514704.tif 000044
【０２６１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは本明細書に定義の通りである〕
の製造方法を提供し、該方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）の活性型化合物：
【化４３】
2007514704.tif 000045
【０２６２】
〔式中、Ｘ１はアミンで置換可能な離脱基である〕
と式ＡｒＣＲ４Ｒ５ＮＨ２のアミンとの反応；
（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物：
【化４４】
2007514704.tif 000046
【０２６３】
〔式中、ＲＬＢは式Ｒ３ＮＨ２のアミンにより置換可能な離脱基である〕
と式Ｒ３ＮＨ２のアミンとの反応；
（ｃ）式（ＩＸａ）の化合物：
【化４５】
2007514704.tif 000047
【０２６４】
と式Ｒ１−Ｘ３［Ｘ３は式（ＩＸａ）の化合物の１位のピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な離脱基である］のアルキル化剤との反応；
あるいは
（ｄ）式（Ｉ）の化合物またはその塩の１つ（またはその保護形態、Ｎ保護形態など、例えばＢＯＣ−Ｎ保護）の別の式（Ｉ）の化合物またはその塩への変換；
そして任意により、式（Ｉ）の化合物の、その塩、例えば薬学的に許容される塩への変換を含む。
【０２６５】
方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の好ましい、好適なまたは任意選択の特徴は、互いに独立して、必要な変更を全て行って工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについて上述したとおりである。
【０２６６】
本発明はまた、（ｅ）式（Ｉ）の化合物またはその塩の所望の薬学的に許容される塩への変換を含む、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の製造方法を提供する（例えば本明細書の実施例３０７参照）。
【０２６７】
本発明はまた、本明細書中で定義した方法によって調製した式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０２６８】
医薬用途
本発明はまた、ヒトなどの哺乳動物での活性治療薬として使用される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。その化合物または塩は、本明細書に記載の疾患／状態の治療および／または予防での使用（例えば、ヒトなどの哺乳動物での炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防での使用、ヒトなどの哺乳動物での認識機能障害または鬱病の治療および／または予防での使用）および／またはホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用、例えばホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬としての使用のためのものであることができる。「療法」は、治療および／または予防を含むことができる。
【０２６９】
ヒトなどの哺乳動物における本明細書に記載の疾患／状態の治療および／または予防用の、例えばヒトなどの哺乳動物における炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防、あるいは例えばヒトなどの哺乳動物での認識機能障害または鬱病の治療および／または予防、のための医薬（例：医薬組成物）の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
【０２７０】
処置を必要とする哺乳動物（例：ヒト）での本明細書に記載の疾患／状態の治療および／または予防方法、例えば処置を必要とする哺乳動物（例：ヒト）での炎症性および／またはアレルギー性疾患、認識機能障害または鬱病の治療および／または予防方法において、前記哺乳動物（例：ヒト）に対して、本明細書に定義の治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを有する方法も提供される。
【０２７１】
ホスホジエステラーゼ４阻害薬は、ヒトなどの哺乳動物での各種疾患／状態、特には炎症性および／またはアレルギー性疾患、例えば：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例：慢性気管支炎および／または肺気腫）、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、認識機能障害（例：アルツハイマー病などの神経障害でのもの）、鬱病または疼痛（例えば炎症疼痛）での治療および／または予防において有用であると考えられる。潰瘍性大腸炎および／またはクローン病は、炎症性腸疾患と総称される場合が多い。
【０２７２】
その治療および／または予防において、炎症性および／またはアレルギー性疾患は好適には、哺乳動物（例：ヒト）での慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である。その治療および／または予防において、炎症性および／またはアレルギー性疾患は好適には、哺乳動物（例：ヒト）での慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチまたはアレルギー性鼻炎である。より好ましくは、前記治療および／または予防は、哺乳動物（例：ヒト）でのＣＯＰＤまたは喘息のものである。
【０２７３】
ＰＤＥ４阻害薬は、喘息の治療において有効であると考えられている（例えば、M.A.Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212； Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438；H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13；C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296；A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473；P.J. Barnes, Naure Reviews - Drug Discovery, October 2004, 831-844および上記刊行物に引用されている文献参照）。
【０２７４】
ＰＤＥ４阻害薬（例えばシロミラストおよびロフルミラスト）は、ＣＯＰＤの治療において有効であると考えられている（例えば、S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13; C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473；A.M. Vignola, Respiratory Medicine, 2004, 98, 495-503; D. Spina, Drugs, 2003, 63(23), 2575-2594および上記刊行物に引用されている文献、ならびにG. Krishna et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, 2004, 13(3), 255-267 (特にpp. 259-261、この刊行物中の文献 102-111および201参照)参照)。ＣＯＰＤは多くの場合、慢性気管支炎および／または肺気腫による気道閉塞の存在を特徴とする(例えばS.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319参照)。
【０２７５】
ＰＤＥ４阻害薬は、アレルギー性鼻炎の治療において有効であると考えられている（例えば、B.M. Schmidt et al., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536参照)。
【０２７６】
ＰＤＥ４阻害薬は、関節リウマチおよび多発性硬化症の治療において有効であると考えられている（例えば、H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13; C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473；および上記刊行物に引用されている文献参照）。
【０２７７】
アトピー性皮膚炎の用途については、例えばA.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473およびそれに引用の文献を参照する。
【０２７８】
アトピー性皮膚炎の治療および／または予防に関しては、局所投与（例えば皮膚（例として罹患皮膚）への局所投与）を用いることができる。
【０２７９】
ＰＤＥ４阻害薬は、鎮痛性を有することが示唆されていることから、疼痛の治療において有効であると示唆されている（A.Kumar et al., Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26-30）。
【０２８０】
本発明において、治療および／または予防は、認識障害、例えばアルツハイマー病などの神経障害での認識障害のものであることができる。例えば前記治療および／または予防は、例えば神経障害での認識促進を含むことができる。例えば、ツァンらの報告（H.T.Zhang et al. in: Psychopharmacology, June 2000, 150(3), 311-316 and Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204）およびエガワらの報告（T. Egawa et al., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81）を参照する。
【０２８１】
ロリプラムなどのＰＤＥ４阻害薬が、抗鬱性を有することが示唆されている（例えば、J. Zhu et al., CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398; O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621-625；H.T. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, October 2002, 27(4), 587-595；J. M. O’Donnell and H.-T. Zhang, Trends Pharmacol. Sci., March 2004, 25(3), 158-163；およびT.E.Renau, Curr. Opinion Invest. Drugs, 2004, 5(1), 34-39参照）。
【０２８２】
ＰＤＥ４阻害は、炎症性大腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎および／またはクローン病）の治療について示唆されており、K.H.Banner and M.A.Trevethick, Trends Pharmacol. Sci., August 2004, 25(8), 430-436参照のこと。
【０２８３】
医薬組成物および投与
医薬での使用の場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。
【０２８４】
従って本発明は、さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２８５】
その医薬組成物は、本明細書に記載の状態の治療および／または予防用のものであることができる。
【０２８６】
本発明はまた、本明細書で定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物の製造方法において、
前記化合物または塩と前記１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを混合する段階を有する方法を提供する。
【０２８７】
本発明はまた、前記方法によって製造される医薬組成物を提供する。
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物および／または医薬組成物は、例えば経口、非経口（例えば、静脈、皮下または筋肉）、吸入、局所（例えば皮膚局部的）または経鼻投与によって投与することができる。従って前記医薬組成物は好ましくは、経口、非経口（例：静脈、皮下または筋肉）、吸入、局所（例えば皮膚局部的）または経鼻投与に好適である。
【０２８９】
より好ましくは前記医薬組成物は、例えばヒトなどの哺乳動物への吸入、または経口投与に好適である。吸入投与では、例えばエアロゾルまたは乾燥粉末組成物による肺への局所投与を行う。
【０２９０】
経口投与に好適な医薬組成物は、液体または固体であることができる。例えばそれは、シロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルまたはロゼンジ剤であることができる。
【０２９１】
液体製剤（例えば経口用）は通常、好適な薬学的に許容される液体担体、例えば水、エタノールまたはグリセリンなどの水系溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたはオイルなどの非水系溶媒中の前記化合物または薬学的に許容される塩の懸濁液または溶液からなる。その製剤は、懸濁剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含むこともできる。
【０２９２】
１つの実施形態では、医薬組成物は経口投与（例えばヒトへの経口投与）のための錠剤またはカプセルのような、単位投与剤形である。
【０２９３】
錠剤である経口投与に好適な医薬組成物は、錠剤製剤を製造するのに好適な１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含むことができる。そのような担体の例には、ラクトース、セルロース（例えば微結晶セルロース）、またはマンニトールなどがある。前記錠剤は、さらにあるいは代わりに、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドン（ポリビニルピロリドン）などの結合剤、ステアリン酸のアルカリ土類金属塩（例えばステアリン酸マグネシウム）などの潤滑剤、および／または、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）などの錠剤崩壊剤などの１以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。錠剤である前記医薬組成物は以下の工程を含む方法により製造することができる：（ｉ）式（Ｉ）の化合物（先に定義記した通り）またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを混合する工程；（ｉｉ）得られた混合物（通常は粉末の形態）を圧縮して錠剤とする工程；（ｉｉｉ）任意選択的に、前記錠剤を錠剤にフィルムコーティングするための材料を用いてコーティングする工程。
【０２９４】
カプセルである経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル化手順を用いて製造することができる。例えば、有効成分を含むペレットまたは粉末を好適な薬学的に許容される担体を用いて製造することができ、次にそれを硬ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、例えば水系ガムまたはオイルなどの好適な薬学的に許容される担体を用いて分散液または懸濁液を調製し、その分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０２９５】
非経口組成物は、無菌の水系担体または非経口的に許容されるオイル中の前記化合物または薬学的に許容される塩の溶液または懸濁液を含むことができる。あるいは、その溶液を凍結乾燥することができる。凍結乾燥された非経口医薬組成物は、投与直前に好適な溶媒で再生することができる。
【０２９６】
局所用医薬組成物、例えば皮膚用局所用医薬組成物は、例えば軟膏、クリーム（すなわち水中油型医薬組成物）、水性ゲル、またはＤＭＳＯ含有溶液（ＤＭＳＯ／アセトン溶液（ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド）など）でありうる。局所用医薬組成物、例えば水中油型組成物は、任意により、皮膚浸透促進剤、例えばプロピレングリコールなど、および／または（例えば水中油型組成物については）乳化剤（例えばサーファクタント）、例えばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などを含んでもよい。局所用軟膏は、例えばポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールを含んでもよい。局所用医薬組成物（軟膏または水中油型組成物など）において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、任意により、組成物の全重量の０．２５〜５％、例えば０．５〜２．５％で存在することができる。局所用医薬組成物において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、任意により、化合物またはその薬学的に許容される塩として、実施例７３、７５、９８、２８３、３０４、３０６、３０７、３１０、３１１、３１６、３２１、３２４、３２６、３２７、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４３、３４４または３４５でありうる。局所用医薬組成物、例えば皮膚用局所用医薬組成物は、例えば、例えば哺乳動物（ヒトなど）におけるアトピー性皮膚炎の治療および／または予防に用いることができる。
【０２９７】
経鼻投与または吸入投与用の組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲルまたは乾燥粉末として簡便に製剤することができる。
【０２９８】
例えば吸入投与用のエアロゾル製剤は、薬学的に許容される水系または非水系溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含むことができる。エアロゾル製剤は、霧化装置または吸入装置で用いるためのカートリッジまたは詰め替え物の形態を取ることができる密閉容器中で無菌にて単回投与量または複数投与量存在することができる。あるいはその密閉容器は、容器内容物が消費されてなくなったら廃棄される計量バルブを取り付けた単回投与経鼻吸入装置またはエアロゾルディスペンサー（計量式吸入装置）などの単位投薬装置であることができる。
【０２９９】
製剤がエアロゾルティスペンサーを含む場合、それは好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素などの加圧下の好適な推進剤あるいはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機推進剤を含む。好適なＣＦＣ推進剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンなどがある。好適なＨＦＣ推進剤には、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどがある。エアロゾル製剤は、ポンプ−アトマイザーの形態を取ることもできる。
【０３００】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の粒径縮小化
例えば吸入投与に好適なないしはそれに適合させた医薬組成物に使用するためには、式（Ｉ）の化合物または塩は粒径を小さくしたものであることが好ましく、より好ましくはその粒径縮小化形態は、微粉化によって得られるか得ることが可能である。微粉化では通常、多くの場合サイクロン成分を含む高速流動の円形または渦巻き状／渦流形状の空気流中での衝突力および／または研磨力を前記化合物／塩に加える。粒径縮小化（例：微粉化）化合物または塩の好ましい粒径は、約０．５〜約１０ミクロン、例えば約１〜約７ミクロンまたは約１〜約５ミクロン（例えば、レーザ回折を用いて測定したもの）のＤ５０値により定義される。例えば、式（Ｉ）の化合物または塩が、例えばレーザ回折を用いた測定で約０．３〜約３ミクロン（例：約０．５〜約２ミクロン、または約１ミクロン）のＤ１０、および／または約０．５〜約１０ミクロンまたは約１〜約７ミクロンまたは（例：約１〜約５ミクロンまたは約２〜約５ミクロンまたは約２〜約４ミクロン）のＤ５０、および／または約１〜約３０ミクロンまたは約２〜約２０ミクロンまたは約２〜約１５ミクロンまたは約３〜約１５ミクロン（例：約５〜約１５ミクロンまたは約５〜約１０ミクロンまたは約２〜約１０ミクロン）のＤ９０によって定義される粒径を有することが好ましい。
【０３０１】
粒径の測定において、Ｄ９０、Ｄ５０およびＤ１０はそれぞれ、材料の９０％、５０％および１０％が特定のミクロンサイズ未満であることを意味する。Ｄ５０は粒径の中央値である。ＤＶ９０、ＤＶ５０およびＤＶ１０は、それぞれ材料の９０体積％、５０体積％および１０体積％が特定のミクロンサイズ未満であることを意味する。ＤＭ９０、ＤＭ５０およびＤＭ１０は、それぞれ材料の９０重量％、５０重量％および１０重量％が特定のミクロンサイズ未満であることを意味する。
【０３０２】
粒径のレーザ回折測定は、乾式法（空気流中の化合物／塩の懸濁液がレーザ光を横切る）または湿式法［イソオクタンまたは（例えば、イソオクタンに可溶の化合物である場合）０．１％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液などの液体分散媒体中の化合物／塩の懸濁液がレーザ光を横切る］を用いることができる。レーザ回折では、粒径は好ましくは、フラウンホッファー（Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ）計算を用いて計算し、ないしは好ましくはマルバーン・マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）またはシンパテック（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）装置を測定に用いる。例えば、レーザ回折による粒径測定および／または分析は、以下のいずれかまたは全て（好ましくは全て）を用いることができる：マルバーン・マスターサイザー長床型、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液の分散媒体約１５００ｒｐｍの攪拌速度、最終分散および分析前の３分の音波処理、３００ＲＦ（逆フーリエ）レンズ、ならびに／またはＭａｌｖｅｒｎソフトウエアを用いたフラウンホッファー計算。
【０３０３】
以下、少量微粉化法の例を挙げるが、これに限定されるものではない。
【０３０４】
微粉化例：実施例７３、７５、９８、２８３、３０４、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１４Ａまたは３３３の微粉化
・目的：ジェットファーマ（Ｊｅｔｐｈａｒｍａ）ＭＣ１マイクロナイザーを用いて実施例７３、７５、９８、２８３、３０４、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１４Ａまたは３３３（後述する）（通常は約６００〜１０００ｍｇの量）を微粉化すること。
【０３０５】
・親（未微粉化）および微粉化材料について、レーザ回折およびＰＸＲＤによる結晶性によって粒径を分析する。
【０３０６】
装置および材料
装置／材料                                    説明および明細書
ジェットファーマMC1マイクロナイザー  窒素供給：275psi速度配管の空気タンク
分析用天秤                             Sartorius Analytical
トップローダー型天秤                   Mettler PM400
デジタルカリパス                       VWR Electronicカリパス
微粉化する材料                         実施例３０７
（手順１：実施）
微粉化する材料                         実施例７３、実施例７５、実施例２８３
（手順１の別の実施形態：実施）         または実施例３３３
微粉化する材料                         実施例７３、９８、２８３、３０４、
（手順２：未実施）                     ３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、
３１１、３１２、３１３、３１４または
３１４Ａ
【０３０７】
ジェットファーマＭＣ１マイクロナイザーは、気流中の未微粉化の式（Ｉ）の化合物または塩の懸濁液を導入するための管状化合物投入口（例えば、水平に対して約３０°傾いている）、ガスを導入するための別のガス投入口、ガスを排出するためのガス排気口ならびに微粉化材料を回収するための回収容器（マイクロナイザー容器）を有する水平の円板状粉砕筐体を有する。この粉砕筐体には、（ａ）加圧ガス（例：空気または窒素）を受け入れるためのガス投入口と気体連通している外側環状チャンバ、（ｂ）投入された化合物／塩を微粉化するための外側チャンバ内部にあってそれと同軸の円板形状内側粉砕チャンバという２つのチャンバを有し、それら２つのチャンバは環状壁によって分離されている。環状壁（リングＲ）は、内側および外側チャンバにつながり、環状壁周囲で円周方向に隔たった複数の小径孔を有する。内側チャンバ内に開いている孔は、ある角度方向に向いており（放射方向と接線方向の間にいくらか向いている）、使用時には外側チャンバから内側チャンバおよび内側チャンバ周囲の内側渦巻き路（渦流）（サイクロン）に高速で加圧ガスを吹き込むノズルとして働く。化合物投入口は、環状壁／リングＲ内およびその付近で内側チャンバに対して接線方向のノズルを介して内側チャンバと気体連通している。内側粉砕チャンバの中心軸における上側および下側の広径出口排気口が、（ａ）（下側出口）空気排出口を持たない回収容器、および（ｂ）（上側出口）ガス排気口につながっている。管状化合物投入口の内部および同軸で、長手方向に移動可能に、ガス導入用のベンチュリ投入口（Ｖ）が配置されている。化合物投入口は、材料を投入するための上方向に向いた材料投入口部に連結した分岐も有する。
【０３０８】
使用時には、ベンチュリ投入口（Ｖ）の狭いヘッドが、好ましくは材料投入口部の下かつ若干前に配置されていることで、ベンチュリが加圧ガス（例：空気または窒素）を送り込むと、供給材料が材料投入口部から化合物投入口を通って気流中に吸い込まれ、それが亜音速で接線方向にて内側粉砕チャンバ中へと加速される。粉砕チャンバ中では材料は、粉砕チャンバのリング（Ｒ）（環状壁）周囲の孔／ノズルシステムによって亜音速までさらに加速される。ノズルは若干傾斜していることで、材料の加速パターンは内側方向の渦流またはサイクロンの形となる。粉砕チャンバ内の材料は急速に循環し、そのプロセス中に粒子の衝突が起こることで、比較的大きい粒子が砕けてより小さい粒子となる。渦流での「遠心」加速によって、相対的に大きい粒子は内側チャンバ周囲に留まるが、相対的に小さい粒子が、低圧・低速で、通常は下側出口から、粉砕チャンバを出るまで、徐々に中心に近い方に移動するようになる。粉砕チャンバを出た粒子は空気より重く、下側出口から回収容器（マイクロナイザー容器）中に沈降するが、排気ガスは上昇し（少量成分としての微粉化材料の小粒子とともに）、低圧・低速で大気中に逃げる。
【０３０９】
手順
マイクロナイザーを組み立てる。ベンチュリ投入口の狭いヘッドが材料投入口部の下および若干前方に配置し、マイクロカリパスで測定して、それが正しく挿入されていることを確認する。マイクロナイザー上の圧力ゲージ上のバルブを調節することで、実験計画（下記の実験の部を参照する）に記載の値に従って、リング（Ｒ）圧およびベンチュリ（Ｖ）圧を調節する。圧力ゲージの読みに変動があるか否かを観察することで、装置の漏れを調べる。
【０３１０】
留意すべき点として、ベンチュリ（Ｖ）圧をリング（Ｒ）圧より少なくとも２バール高く維持することで、例えば材料投入口部からの外方向への材料の逆流を防止する。
【０３１１】
較正分銅を用いて、天秤性能を調べる。指定量の親材料（例えば、実験操作に関するセクション、実施例３０７の手順１を参照）を、スパーテルを用いてマイクロナイザーの投入容器中に供給する。投入容器および材料を計量する。微粉化工程中、装置圧をモニタリングする。
【０３１２】
微粉化操作が完了したら、窒素供給を止め、微粉化材料がマイクロナイザー容器に位置するようにする。マイクロナイザー容器（回収容器）およびサイクロン（リカバリー容器の上方）中の微粉化粉末を、一緒に予め計量したラベル表示済み回収バイアルに回収する。微粉化材料の重量を記録する。投入容器を再計量して、その差から投入材料の量を計算する。マイクロナイザーを分解し、マイクロナイザー内部表面に残ったＰＤＥ４化合物を７０／３０イソプロピルアルコール／水で洗い、フラスコに回収する。次に、Ｌａｎｃｅｒ洗浄器においてマイクロナイザーを十分に清浄化し、乾燥させてから、次に運転を行う。
【０３１３】
最適実験パラメータ
手順１：実験パラメータおよび結果（例えば３０７）
微粉化する化合物として実施例３０７を用いたこの実験、すなわち手順１は、一般的に上述したまたは上述と同様の手順および装置を用いて、一般的に以下の実験パラメータを用いて行い、以下の結果を得た：
【表１】
2007514704.tif 000048
【０３１４】
通常、この方法を用いて、回収容器からの材料およびサイクロンの内部壁からの材料を含めてほぼ収率５０〜７５％を得ることができる。
【０３１５】
上記のパラメータのオプションは、当業者の知識を用いて変更することができる。
【０３１６】
手順１の別の実施形態において、手順１または一般的に同様の条件を用いるその変法は、以下の実施例についても実施した：
実施例７３
実施例７５
実施例２８３
実施例３３３。
【０３１７】
手順２：実験パラメータのオプション
親の（非微粉化）材料（手順２）：実施例７３、９８、２８３、３０４、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４または３１４Ａ（実施していないことに留意されたい）
天秤：Sartorius analytical
【表２】
2007514704.tif 000049
【０３１８】
上記のパラメータのオプションは、当業者の知識を用いて変更することができる。
【０３１９】
手順２は、可能なパラメータおよび条件、ならびに可能な実施例の微粉化を含み、実施していない。
【０３２０】
別の実施形態：本明細書に開示する本発明の化合物またはその塩の実施例のいずれも上述のように任意により微粉化してもよい。
【０３２１】
乾燥粉末吸入組成物
吸入投与に好適なものである、および／または吸入投与用に作られた医薬組成物の場合、医薬組成物は乾燥粉末吸入組成物であることが好ましい。そのような組成物は、乳糖またはデンプンなどの粉末基剤、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩（好ましくは粒径縮小化のもの、例えば微粉化したもの）、ならびに適宜にＬ−ロイシン、マニトール、トレハロースおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改変剤を含むことができる。好ましくは乾燥粉末吸入組成物は、乳糖と式（Ｉ）の化合物またはそれの塩の乾燥粉末混合物を含む。乳糖は好ましくは、乳糖水和物、例えば乳糖・１水和物であり、ないしは好ましくは吸入用および／または微粉乳糖である。好ましくは乳糖の粒径は、乳糖粒子の９０％以上（重量基準または体積基準）が直径１０００ミクロン（ミクロメートル）未満（例えば１０〜１０００ミクロン、例えば３０〜１０００ミクロン）であり、ないしは乳糖粒子の５０％以上が直径５００ミクロン未満（例えば１０〜５００ミクロン）であるものと定義される。より好ましくは乳糖の粒径は、乳糖粒子の９０％以上が直径３００ミクロン未満（例えば１０〜３００ミクロン、例えば５０〜３００ミクロン）であり、ないしは乳糖粒子の５０％以上が直径１００ミクロン未満であるものと定義される。場合により、乳糖の粒径は、乳糖粒子の９０％以上が直径１００〜２００ミクロンであり、ないしは乳糖粒子の５０％以上が直径４０〜７０ミクロン未満であるものと定義される。最も重要な点として、粒子の約３〜約３０％（例：約１０％）（重量基準または体積基準）が直径５０ミクロン未満または２０ミクロン未満であることが好ましい。例えば、好適な吸入用乳糖はＥ９３３４乳糖（１０％微粉）（Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands）であるが、これに限定されるものではない。
【０３２２】
乾燥粉末吸入組成物では、好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩は、組成物の約０．１重量％〜約７０重量％（例えば約１重量％〜約５０重量％、例えば約５重量％〜約４０重量％、例えば約２０〜約３０重量％）存在する。
【０３２３】
乾燥粉末吸入組成物の例としては、下記のものがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３２４】
乾燥粉末製剤例−乾燥粉末乳糖混合物調製
粒径縮小化形態、例えば微粉化形態の式（Ｉ）の化合物またはそれの塩（例えば、上記の微粉化例で製造したもの）を用い、必要量の前記化合物／塩（例：１０ｍｇ、１重量％）と１０％微粉を含む吸入用乳糖（例：９９０ｍｇ、９９重量％）とを、ミクロディスメンブレータ（Mikro-dismembrator）ボールミル（ただし、ボールベアリングなし）でのテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ；商標名）（ポリテトラフルオロエテン）ポット中、各混合濃度で約４時間にわたり３／４速度（約２０００〜２５００ｒｐｍ）にて混合することで乾燥粉末混合物を製造する。ミクロディスメンブレータ（B. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Germany; www.bbraunbiotech.comから入手可能）は、Ｔｅｆｌｏｎ（商標名）ポットに取り付けられた上方向に突出し、側面方向に振動可能なアームを有する底部を有する。アームの振動によって混合が行われる。
【０３２５】
他の混合物としては以下が挙げられる：１０重量％化合物／塩（５０ｍｇ）＋９０重量％乳糖（４５０ｍｇ、１０％微粉含有吸入用乳糖）。
【０３２６】
１重量％混合物の連続希釈を行うことができる。例えば、０．１％および０．３重量％混合物。
【０３２７】
乾燥粉末吸入用装置
場合により、特に乾燥粉末吸入組成物の場合、吸入投与用医薬組成物を、好適な吸入装置内部の帯片またはリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器（例：乾燥粉末組成物含有）に組み込むことができる。その容器は、用時に破壊することができるか剥ぎ取って開けることができ、例えば乾燥粉末組成物の用量を、グラクソスミスクライン（GlaxoSmithKline）が販売しているＤＩＳＫＵＳ（商標名）装置などの装置による吸入によって投与することができる。ＤＩＳＫＵＳ（商標名）吸入装置は、通常はほぼＧＢ２，２４２，１３４Ａに記載のものである。そのような装置では、粉末での医薬組成物用の少なくとも１個の容器（その少なくとも１個の容器は好ましくは、帯片またはリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器である）は、互いに剥離可能に固定された２つの部材間で画定される。その装置は、前記少なくとも１個の容器用の開口ステーションを画定する手段；それらの部材を前記開口ステーションで剥離除去して容器を開ける手段；およびユーザーが開けられた容器から粉末で医薬組成物を吸入することができる、開放容器に連通する出口を有する。
【０３２８】
単位投与剤形および投与レジメン
好ましくは、前記組成物は経口投与（例えばヒトへの経口投与）のための錠剤またはカプセルなどの単位投与剤形である。
【０３２９】
医薬組成物において、経口または非経口投与用の１投与単位または各投与単位は好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を遊離塩基換算で０．０１〜３０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０００ｍｇ含む。経鼻または吸入投与用の１投与単位または各投与単位は好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を遊離塩基換算で０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５ｍｇ含む。
【０３３０】
本発明の薬学的に許容される化合物または塩は好ましくは、遊離塩基換算での式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、例えば０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日または０．０３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日または０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／日の１日経口または非経口用量で哺乳動物（例：ヒト）に投与される。
【０３３１】
本発明の薬学的に許容される化合物または塩は好ましくは、遊離塩基換算での式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を０．０００１〜５ｍｇ／ｋｇ／日または０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日または０．００１〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日または０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日または０．００５〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日の１日経鼻または吸入用量で哺乳動物（例：ヒト）に投与される。
【０３３２】
本発明の薬学的に許容される化合物または塩は好ましくは、例えば遊離塩基換算で０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ／日または０．５〜１０００ｍｇ／日（例：２〜５００ｍｇ／日）の経口または非経口用量、あるいは０．００１〜３００ｍｇ／日または０．００１〜５０ｍｇ／日または０．０１〜３０ｍｇ／日または０．０１〜５ｍｇ／日または０．０２〜２ｍｇ／日の経鼻または吸入用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１日用量（成人患者の場合）で投与される。
【０３３３】
併用
本発明に係る化合物、塩および／または医薬組成物は、例えばβ２−アドレナリン受容体作働薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤または抗炎症剤などの別の治療活性剤と併用することもできる。
【０３３４】
そこで本発明はさらに別の態様で、例えばβ２−アドレナリン受容体作働薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤または抗感染剤などの別の治療活性剤とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む併用剤を提供する。
【０３３５】
好ましくは前記β２−アドレナリン受容体作働薬は、サルメテロール（例えば、ラセミ体として、あるいはＲ−鏡像異性体などの単一の鏡像異性体として）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファロール（salmefamol）、フェノテロールもしくはテルブタリンまたはそれらの塩（例：その薬学的に許容される塩）、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基あるいはホルモテロールのフマル酸塩）である。長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬が好ましく、特にはサルメテロールおよびホルモテロールなどの１２〜２４時間にわたって治療効果を有するものである。好ましくは、β２−アドレナリン受容体作働薬は、例えば１日１回の吸入投与および／または同時吸入投与用のものである。ないしはより好ましくは、β２−アドレナリン受容体作働薬は、例えば本明細書で定義のような粒径縮小化形態である。好ましくはβ２−アドレナリン受容体作働薬併用剤は、ＣＯＰＤまたは喘息の治療および／または予防用である。サルメテロールまたはその薬学的に許容される塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩は好ましくは、１日２回で吸入用量２５〜５０μｇ（遊離塩基として測定）でヒトに投与される。β２−アドレナリン受容体作働薬との併用については、ＷＯ００／１２０７８に記載されている。
【０３３６】
好ましい長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬には、ＷＯ０２／０６６４２２Ａ号、ＷＯ０３／０２４４３９号、ＷＯ０２／０７０４９０号号およびＷＯ０２／０７６９３３に記載のものなどがある。
【０３３７】
特に好ましい長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬には、下記式（ＸＸ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（ＷＯ０２／０６６４２２号に記載）などがある。
【化４６】
2007514704.tif 000050
【０３３８】
〔式（ＸＸ）中、
ｍＸは２〜８の整数であり；
ｎＸは３〜１１の整数であり；
ただし、ｍＸ＋ｎＸは５〜１９であり；
Ｒ１１Ｘは、−ＸＳＯ２ＮＲ１６ＸＲ１７Ｘであり；Ｘは−（ＣＨ２）ｐＸ−またはＣ２−６アルケニレンであり；
Ｒ１６ＸおよびＲ１７Ｘは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＸＲ１９Ｘ、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−４アルキル）−から選択されるか；
あるいはＲ１６ＸとＲ１７Ｘがそれらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成しており、Ｒ１６ＸとＲ１７Ｘはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１８Ｘ、−ＳＯ２ＮＲ１８ＸＲ１９Ｘ、−ＣＯＮＲ１８ＸＲ１９Ｘ、−ＮＲ１８ＸＣ（Ｏ）Ｒ１９Ｘまたは５員、６員もしくは７員の複素環から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く；
Ｒ１８ＸおよびＲ１９Ｘは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
ｐＸは０〜６、好ましくは０〜４の整数であり；
Ｒ１２ＸおよびＲ１３Ｘは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、フェニルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１４ＸおよびＲ１５Ｘは独立に水素およびＣ１−４アルキルから選択され；ただし、
Ｒ１４ＸおよびＲ１５Ｘにおける炭素原子の総数は４以下である〕。
【０３３９】
ＷＯ０２／０６６４２２号に開示の好ましいβ２−アドレナリン受容体作働薬には、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ］ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミドなどがある。
【０３４０】
ＷＯ０３／０２４４３９号に開示の好ましいβ２−アドレナリン受容体作働薬は、
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールである。
【０３４１】
抗ヒスタミン剤と式（Ｉ）の化合物または塩との組合せは、経口投与に好ましく（例えば、組合せ錠剤などの組合せ組成物として）、アレルギー性鼻炎の治療および／または予防にも用いることができる。抗ヒスタミン剤の例には、メタピリレン、あるいはセチリジン（cetirizine）、ロラタジン（例：クラリチン（Clarityn；商標名））、デスロラタジン（例：クラリネックス（Clarinex；商標名））またはフェキソフェナジン（fexofenadine）（例：アレグラ（Allegra；商標名））などのＨ１拮抗薬などがある。
【０３４２】
本発明はさらに、別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と抗コリン薬化合物、例えばムスカリン（Ｍ）受容体拮抗薬、特にＭ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２またはＭ３受容体拮抗薬、より好ましくはＭ３受容体拮抗薬、さらに好ましくはＭ１および／またはＭ２受容体よりＭ３受容体を選択的に拮抗する（例えば、１０倍以上強力に拮抗する）Ｍ３受容体拮抗薬との組合せを提供する。抗コリン化合物／ムスカリン（Ｍ）受容体拮抗薬とＰＤＥ４阻害薬との併用については、例えばＷＯ０３／０１１２７４Ａ２号およびＷＯ０２／０６９９４５Ａ２号／ＵＳ２００２／０１９３３９３Ａ１号およびＵＳ２００２／０５２３１２Ａ１号を参照し、それらの刊行物の一部または全てが式（Ｉ）の化合物または塩および／または好適な医薬組成物と用いることができる抗コリン化合物／ムスカリン（Ｍ）受容体拮抗薬の例を挙げている。例えば、ムスカリン受容体拮抗薬は、イプラトロピウム塩（例：臭化イプラトロピウム）、オキシトロピウム塩（例：臭化オキシトロピウム）、またはより好ましくはチオトロピウム塩（例：臭化チオトロピウム）を含むことができるか、それであることができる。例えば、チオトロピウムについてはＥＰ４１８７１６Ａ１を参照する。
【０３４３】
抗コリン化合物またはムスカリン（Ｍ）受容体拮抗薬、例えばＭ３受容体拮抗薬は、好ましくは吸入投与用、より好ましくは例えば本明細書で定義の粒径縮小化でのものである。より好ましくは、ムスカリン（Ｍ）受容体拮抗薬と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の両方が吸入投与用である。好ましくは、抗コリン化合物またはムスカリン受容体拮抗薬と式（Ｉ）の化合物または塩は同時投与用である。ムスカリン受容体拮抗薬の併用は、好ましくはＣＯＰＤの治療および／または予防用である。
【０３４４】
他の好適な組合せには、例えば式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を抗炎症性コルチコステロイド；またはロイコトリエン拮抗薬（例：モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、β−２インテグリン拮抗薬、アデノシン２ａ作働薬、ＣＣＲ３拮抗薬、または５−リポオキシゲナーゼ阻害薬）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの別の抗炎症剤；あるいは抗感染剤（例：抗生物質または抗ウィルス剤）とともに含む組合せなどがある。ｉＮＯＳ阻害薬は好ましくは、経口投与用である。好適なｉＮＯＳ阻害薬（誘導性一酸化窒素合成酵素阻害薬）には、ＷＯ９３／１３０５５号、ＷＯ９８／３０５３７号、ＷＯ０２／５００２１号、ＷＯ９５／３４５３４号およびＷＯ９９／６２８７５号に開示のものなどがある。好適なＣＣＲ３阻害薬には、ＷＯ０２／２６７２２号に開示のものなどがある。
【０３４５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を抗炎症性コルチコステロイド（好ましくは喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防用である）とともに含む併用剤では、好ましくはその抗炎症コルチコステロイドは、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン（例えば、米国特許第４，３３５，１２１号参照）、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン１７−プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン１７，２１−ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾンまたはそれのエステル、モメタゾンまたはそれのエステル、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリドまたはＷＯ０２／１２２６６Ａ１号に記載の化合物（例えば、それの請求項１〜２２で特許請求されているもの）、あるいは上記いずれかの薬学的に許容される塩である。抗炎症コルチコステロイドがＷＯ０２／１２２６６Ａ１号に記載の化合物である場合、好ましくはそれはそこにある実施例１のものである｛それは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル｝または実施例４１のもの｛それは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル｝、あるいはその薬学的に許容される塩である。抗炎症コルチコステロイドは好ましくは、経鼻投与または吸入投与用である。プロピオン酸フルチカゾンが好ましく、好ましくは（ａ）１日１回２５０μｇの用量または（ｂ）１日２回５０〜２５０μｇの用量でのヒトへの吸入投与用である。
【０３４６】
例えばＷＯ０３／０３０９３９Ａ１号に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をβ２−アドレナリン受容体作働薬および抗炎症コルチコステロイドとともに含む併用剤も提供される。好ましくはこの組合せは、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防用である。β２−アドレナリン受容体作働薬および／または抗炎症コルチコステロイドは、上記のものであることができるか、ないしはＷＯ０３／０３０９３９Ａ１号に記載のものであることができる。最も好ましくは、この「３剤」組合せでは、β２−アドレナリン受容体作働薬はサルメテロールまたはその薬学的に許容される塩（例：キシナホ酸サルメテロール）であり、抗炎症コルチコステロイドはプロピオン酸フルチカゾンである。
【０３４７】
上記で言及した併用剤は簡便には、医薬組成物の形態で使用に供することができることから、１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに上記で定義の併用剤を含む医薬組成物は、本発明の別の態様を代表するものである。
【０３４８】
そのような組合せの個々の化合物は、別個または組み合わせた医薬組成物で、順次または同時に投与することができる。
【０３４９】
１実施形態では、本明細書で定義の併用剤は同時吸入投与用であることができ、併用剤吸入装置に入れる。そのような併用剤吸入装置は、本発明の別の態様である。そのような組合せ吸入装置は、同時吸入投与用の組合せ医薬組成物（例：乾燥粉末組成物）を含むことができ、その組成物は併用剤の個々の化合物を全て含み、組成物は吸入装置内部の帯片またはリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器に組み込まれており、その容器は用時に破ることができるか剥ぎ取って開けることができる。例えばそのような吸入装置は、実質的にＧＢ２，２４２，１３４Ａ（ＤＩＳＫＵＳ  （商標名））に記載のものであるか、ないしは上記で記載のものであることができる。あるいは、併用剤吸入装置は、併用剤の個々の化合物が同時に投与可能であるが、例えば、２００３年１月２２日出願のＰＣＴ／ＥＰ０３／００５９８号、ＷＯ０３／０６１７４３号として公開（例えば、それの特許請求の範囲（例：請求項１）に記載のもの）に記載のものなどの別個の医薬組成物で、別個に保存される（あるいは３剤併用剤の場合には完全または部分的に別個に保存）ようなものであることができる。
【０３５０】
本発明はまた、本明細書で定義の併用剤の製造方法であって、
（ａ）順次または同時に前記併用剤の個々の化合物を投与するための別個の医薬組成物を製造する段階、または
（ｂ）前記併用剤の個々の化合物を同時に投与するための組合せ医薬組成物を製造する段階を有し；
前記医薬組成物が１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに前記併用剤を含む方法を提供する。
【０３５１】
本発明はまた、本明細書で定義の方法によって製造される本明細書で定義の組合せを提供する。
【０３５２】
生物試験方法
ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６一次アッセイ法
化合物の活性を、下記に示すアッセイ法で測定することができる。本発明の好ましい化合物は選択的ＰＤＥ４阻害薬である。すなわちそれは、ＰＤＥ３を阻害するより強力にないしはＰＤＥ５を阻害するより強力におよび／またはＰＤＥ６を阻害するより強力にＰＤＥ４（例えばＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄ、好ましくはＰＤＥ４Ｂ）を阻害する。
【０３５３】
ＰＤＥ酵素の可能性ある供与源および参考文献
ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ、特にそれの２Ｂスプライス変異株（ＨＳＰＤＥ４Ｂ２Ｂ）はＷＯ９４／２００７９号に開示されており、マクローリンらの報告（M.M. McLaughlin et al., ″A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA″, J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476）にも開示されている。例えば、ＷＯ９４／２００７９号の実施例１においては、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂを、例えば１５０μＭ  ＣｕＳＯ４の添加による誘導後にＰＤＥ欠乏酵母サッカロミセス・セレビシエ株ＧＬ６２中で発現させたことが記載され、そして酵母細胞溶解物の１００，０００×ｇ上清画分をＰＤＥ４Ｂ酵素の回収に用いることについて記載されている。
【０３５４】
ヒト組換えＰＤＥ４Ｄ（ＨＳＰＤＥ４Ｄ３Ａ）が、ベーカーらの報告（P. A. Baecker et al., ″Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDE IVD)″, Gene, 1994, 138, 253-256）に開示されている。
【０３５５】
ヒト組換えＰＤＥ５が、ローニーらの報告（K. Loughney et al., ″Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3’,5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase″, Gene, 1998, 216, 139-147）に開示されている。
【０３５６】
ＰＤＥ３は、コステらの報告（H. Coste and P. Grondin, ″Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase″, Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585）に記載の方法に従って、ウシ大動脈から精製することができる。
【０３５７】
ＰＤＥ６は、文献（P. Catty and P. Deterre, ″Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis″, Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269;  A. Tar et al. ″Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase″, Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12；および／またはD. Srivastava et al. ″Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase″, Biochem. J., 1995, 308, 653-658）に記載の方法に従って、ウシ網膜から精製することができる。
【０３５８】
ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５またはＰＤＥ６活性の阻害：放射能シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
化合物がＰＤＥ４Ｂまたは４Ｄ（ヒト組換え）、ＰＤＥ３（ウシ大動脈から）、ＰＤＥ５（ヒト組換え）またはＰＤＥ６（ウシ網膜から）での触媒活性を阻害する能力は、９６ウェル方式にてシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって測定することができる。
【０３５９】
ＰＤＥ酵素とともにワラック・アイソプレート（Wallac Isoplates）（コード番号１４５０−５１４）にて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファーｐＨ７．５、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０５％（重量／体積）ウシ血清アルブミン中、１０〜３０分間（通常は３０分間）にわたって、被験化合物（ＤＭＳＯ溶液として、好ましくは容量約２μＬのＤＭＳＯ溶液）を環境温度（室温、例えば１９〜２３℃）で前インキュベートする。酵素濃度を調節して、インキュベーション時に生じる下記で定義の基質の加水分解が、化合物を含まない対照で２０％以下となるようにした。ＰＤＥ３、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄアッセイの場合、［５’，８−３Ｈ］アデノシン３’，５’−サイクリックリン酸（Amersham Pharmacia Biotech、コードTRK.559；またはAmersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK）を加えて、０．０５μＣｉ／ウェルおよび約１０ｎＭの最終濃度を得る。ＰＤＥ５およびＰＤＥ６アッセイの場合、［８−３Ｈ］グアノシン３’，５’−サイクリックリン酸（Amersham Pharmacia Biotech、コードTRK.392）を加えて、０．０５μＣｉ／ウェルおよび約３６ｎＭの最終濃度を得る。アッセイ混合物、好ましくは容量約１００μＬのアッセイ混合物の入ったプレートを、軌道式振盪器上で５分間混合し、室温で１時間インキュベートする。ホスホジエステラーゼＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech、コードRPNQ0150）を加えて（ウェル当たり約１ｍｇ）、アッセイを停止する。プレートを密閉し、振盪し、室温で３５分〜１時間（好ましくは３５分間）静置してビーズを沈降させる。結合放射能生成物を、ワラック・トリラックス（WALLAC TRILUX）１４５０マイクロベータ（Microbeta）シンチレーションカウンタを用いて測定する。阻害曲線を得るため、１０種類の濃度（１．５ｎＭ〜３０μＭ）の各化合物のアッセイを行う。曲線をアクティビティベース（ActivityBase）およびエクセルフィット（XLfit）（ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kindgom）を用いて解析する。結果をｐＩＣ５０値として表す。
【０３６０】
上記放射能ＳＰＡアッセイに代わるものとして、ＰＤＥ４ＢまたはＰＤＥ４Ｄ阻害を下記の蛍光偏光（ＦＰ）アッセイで測定することができる。
【０３６１】
ＰＤＥ４ＢまたはＰＤＥ４Ｄ活性の阻害：蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
場合により、化合物がＰＤＥ４Ｂ（ヒト組換え）またはＰＤＥ４Ｄ（ヒト組換え）での触媒活性を阻害する能力を、３８４ウェル方式での蛍光偏光（ＦＰ）アッセイによって求めてもよい（ＩＭＡＰエクスプローラ（Explorer）キット、モレキュラー・デバイシーズ社（Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA）から入手可能；モレキュラー・デバイシーズ社コード：ｒ８０６２）。
【０３６２】
ＩＭＡＰ  ＦＰアッセイは、均質な非放射能アッセイ方式でＰＤＥ活性を測定することができる。ＦＰアッセイは、ナノ粒子（微小ビーズ）上にコーティングされた固定化３価金属カチオンが、フルオレセイン標識（Ｆｌ）サイクリックアデノシン一リン酸（Ｆｌ−ｃＡＭＰ）の非環状Ｆｌ−ｃＡＭＰ型への加水分解時に産生されるＦｌ−ｃＡＭＰのリン酸基に結合する能力を用いるものである。Ｆｌ−ｃＡＭＰ産生物のビーズ（固定化３価カチオンでコーティングされたもの）への結合によって、結合したＦｌ−ｃＡＭＰの回転が遅くなり、平行光／垂直光の蛍光偏光比が上昇する。ＰＤＥの阻害によって、このシグナル増加が低減／阻害される。
【０３６３】
被験化合物（小容量、例えばＤＭＳＯ溶液約０．５〜１μｌ、好ましくは約０．５μｌ）を、黒色３８４ウェル微量定量プレート（供給者：ＮＵＮＣ、コード２６２２６０）中にて、１０ｍｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファーｐＨ７．２、１０ｍｍ  ＭｇＣｌ２、０．１％（重量／体積）ウシ血清アルブミンおよび０．０５％ＮａＮ３中のＰＤＥ酵素とともに１０〜３０分間にわたり、周囲温度（室温、例えば１９〜２３℃）で前インキュベートする。実験によって酵素レベルを設定して、インキュベーションを通じて反応が直線的となるようにする。フルオレセインアデノシン３’，５’−サイクリックリン酸（モレキュラー・デバイシーズ社から、モレキュラー・デバイシーズ社コードｒ７０９１）を加えて、最終濃度を約４０ｎｍとする（最終容量は通常、約２０〜４０μｌ、好ましくは約２０μｌ）。プレートを軌道振盪器上で１０秒間混合し、室温で４０分間インキュベートする。ＩＭＡＰ結合試薬（前述のもの、モレキュラー・デバイシーズ社から、モレキュラー・デバイシーズ社コードＲ７２０７）を加えて（キットストック液の結合バッファーでの１：４００希釈液６０μｌ）、アッセイを停止する。プレートを室温で１時間静置する。平行光／垂直光の蛍光偏光（ＦＰ）比を、Ａｎａｌｙｓｔ（商標名）プレート読取装置（モレキュラー・デバイシーズ社から）を用いて測定する。阻害曲線を得るため、１０種類の濃度（１．５ｎｍ〜３０μｍ）の各化合物のアッセイを行う。曲線をアクティビティベースおよびエクセルフィット（ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kindgom）を用いて解析する。結果をｐＩＣ５０値として表す。
【０３６４】
ＦＰアッセイでは、試薬は通常、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標名）（Thermo Labsystems Oy, Ratastie 2、PO Box 100, Vantaa 01620, Finlandから入手可能）を用いて分配する。
【０３６５】
特定のＰＤＥ４阻害薬では、ＳＰＡアッセイとＦＰアッセイを用いて測定したＰＤＥ４Ｂ（またはＰＤＥ４Ｄ）阻害値が若干異なることがあり得る。しかしながら、１００個の被験化合物（本発明の化合物である必要はない）の回帰分析では、ＳＰＡおよびＦＰアッセイを用いて測定されるｐＩＣ５０阻害値は、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄのそれぞれにおいて約０．５対数単位内で一致することが認められている（線形回帰係数はＰＤＥ４Ｂで０．９６６、ＰＤＥ４Ｄで０．９７１である；David R.Mobbs et al., ″Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity″、2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting、2nd October 2003, Down Hall, Harlow, Essex, United Kingdomで発表のポスター）。
【０３６６】
実施例化合物の一部について得られた生物データ（ＰＤＥ４Ｂ阻害薬活性、一つの読取値として、あるいはいくつか（例えば約２〜６）の読取値の平均として）を、一般的には上述のようにまたは一般的には上述と同様にＳＰＡおよび／またはＦＰアッセイを用いた測定値のみに基づいて下記に示す。ＳＰＡアッセイとＦＰアッセイのそれぞれにおいて、測定を絶対的に正確なものとすることは不可能であり、示した読取値は、実施して平均を取った読取値の数に応じて、約±０．５の対数単位までの正確さでしかないと考えられる。
【表３】
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【０３６７】
実施例の化合物の大部分または実質的に全部について、通常、上述のようにまたは一般的には上述と同様に一般的に放射性ＳＰＡアッセイおよび／またはＦＰアッセイを用いてＰＤＥ４Ｂ阻害について試験した。試験した実施例のうち大部分または実質的に全部がｐＩＣ５０＝約６（±約０．５）〜約１０．１（±約０．５）の範囲のＰＤＥ４Ｂ阻害活性を有する。実施例を、下記の実施例のセクションに記載するが、これは中間体（たとえば、定義されたもしくは豊富に含む、またはベンジル位の炭素原子（ＣＲ４Ｒ５）の立体構造を有しない可能性がある）である可能な試薬供給源を用いて作製することができ、何の保証もないが、上述したＰＤＥ４Ｂ阻害ｐＩＣ５０値は、一般的には実施例セクションで特定した中間体を用いて作製した実施例について得られたものであると考えられる。
【０３６８】
任意により、上述したまたは他のアッセイを用いてＰＤＥ３、ＰＤＥ５またはＰＤＥ６の阻害の１以上について、ＰＤＥ４Ｂ−試験を行った実施例の選択したもののみについても試験を行っている。
【０３６９】
ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ５阻害について試験した実施例のうち、Ｒ３＝シクロヘキシル（ＮＨＲ３＝部分式（ｃ））、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（ＮＨＲ３＝（ｈ）基）、４−オキソシクロヘキシル（ＮＨＲ３＝部分式（ｏ））、ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル（ＮＨＲ３＝ｃｉｓ配置の部分式（ｎ））、４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル（ＮＨＲ３＝部分式（ｏ２））、４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル（ＮＨＲ３＝部分式（ｐ９）、特に大部分がｃｉｓ異性体のものまたはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物）、または１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル（ＮＨＲ３は部分式（ｋ２）である）であり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、好ましくは−ＮＨ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａｒ基を有する選択された実施例は、上記の酵素阻害アッセイおよび／または一般的に類似のアッセイもしくは他のアッセイにおいて測定した場合にＰＤＥ５よりもＰＤＥ４Ｂについて選択性を示すことがあるまたは示すことが多い。
【０３７０】
嘔吐：一部の公知のＰＤＥ４阻害薬は、特に全身暴露後（例えば経口投与後）には、相対的に強かったり弱かったりするが嘔吐および／または吐き気を生じさせる場合がある（例えば、Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438、特に433-434頁およびそこに引用の参考文献参照）。従って、本発明のＰＤＥ４阻害薬化合物もしくは塩が生じる嘔吐性の副作用が、例えば経口または非経口投与後にごく限られたものであるか管理できる程度のものであれば、それが好ましいと考えられるが、それは必須ではない。嘔吐性副作用は例えば、フェレットに投与した場合のその化合物または塩の嘔吐誘発力によって測定することができる。例えば、前記化合物または塩の経口または非経口投与互におけるフェレットでの嘔吐、吐き気および／または身もだえの発症時期、程度、頻度および／または期間を測定することができる。例えば、フェレットでの抗炎症効果、嘔吐性副作用および治療指数（ＴＩ）の１つの最適な測定方法については、下記のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ４を参照する。例えば、ロビチャウドらの報告（A. Robichaud et al., ″Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret″, Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465）も参照する。しかしながら場合より、本発明の化合物または塩を投与した後におけるラットの異食行動をモニタリングすることで、ラットでの嘔吐性副作用および治療指数（ＴＩ）を簡便に測定することができる（下記のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ２を参照する）。
【０３７１】
他の副作用：一部の公知のＰＤＥ４阻害薬は、頭痛および他の中枢神経系（ＣＮＳ−）介在副作用および／または消化管（ＧＩ）障害などの他の副作用を引き起こす場合がある。従って、本発明の特定のＰＤＥ４阻害薬化合物または塩がこれらの副作用の範疇の１以上でごく限られたまたは管理可能な副作用を生じるのであれば、それが好ましいと考えられるが、それが必須ではない。
【０３７２】
他のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのオプション：
ヒト全血におけるＴＮＦα（ＴＮＦ−アルファ）産生の抑制
これは、補助的な試験、例えば経口投与用ＰＤＥ４阻害薬の可能性についての試験の有効なオプションである。
【０３７３】
被験化合物は、ＤＭＳＯ中の約１０ｍＭストック溶液として調製し、１０ｍＭストック溶液から直接またはＤＭＳＯでのさらなる希釈溶液から、ＤＭＳＯでの８回の連続３倍希釈によって希釈系列を作成する。化合物を添加して、Ｂｉｏｍｅｋ  Ｆｘ液体操作ロボットを用いてプレートをアッセイする。
【０３７４】
正常なボランティアから採血したヘパリン添加血液を、約０．５または約１．０μｌ（ｕｌ）の適当に希釈した被験化合物溶液を含むマイクロタイタープレートのウエルに分注（約１００μｌ＝約１００ｕｌ）する。約３７℃、５％ＣＯ２下で約１時間インキュベーション後、ＲＰＭＩ１６４０（１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含む）中の約２５μｌ（約２５ｕｌ）のＬＰＳ（リポ多糖）溶液（Ｓ．ｔｙｐｈｏｓａ）を添加する（約５０ｎｇ／ｍｌ最終）。サンプルを約３７℃、５％ＣＯ２下で約２０時間にわたりインキュベートし、約１００μｌ（約１００ｕｌ）の生理食塩水（０．１３８％ＮａＣｌ）を添加し、約１３００ｇで約１０分遠心した後、希釈した血漿をＰｌａｔｅｍａｔｅまたはＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ液体操作ロボットを用いて回収する。血漿ＴＮＦα含量はＩＧＥＮ技法（下記参照）を用いた電気化学発光アッセイにより、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（下記参照）により決定する。
【０３７５】
ヒトＰＭＢＣアッセイにおけるＴＮＦα（ＴＮＦ−アルファ）産生の抑制
これは、補助的な試験、例えば吸入投与用ＰＤＥ４阻害薬の可能性についての試験の有効なオプションである。
【０３７６】
被験化合物は、ＤＭＳＯ中の約１０ｍＭストック溶液として調製し、１０ｍＭストック溶液から直接またはＤＭＳＯでのさらなる希釈溶液から、ＤＭＳＯでの８回の連続３倍希釈によって希釈系列を作成する。化合物を添加して、Ｂｉｏｍｅｋ  Ｆｘ液体操作ロボットを用いてプレートをアッセイする。
【０３７７】
ＰＢＭＣ細胞（単球）は、正常ボランティアからのヘパリン添加ヒト血液から、ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅでの約１０００ｇでの約３０分の遠心によって調製する。細胞は、界面から回収し、遠心（約１３００ｇ、約１０分）で洗浄し、アッセイバッファー（１０％ウシ胎仔血清、１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０）に１×１０６細胞／ｍｌで再懸濁する。約５０μｌ（約５０ｕｌ）の細胞を、約０．５または約１．０μｌ（ｕｌ）の適当に希釈した化合物溶液を含むマイクロタイタープレートのウエルに分注する。約７５μｌ（ｕｌ）のＬＰＳ（約１ｎｇ／ｍｌ最終）を添加し、サンプルを約３７℃、５％ＣＯ２下で２０時間インキュベートする。上清を取り出し、ＴＮＦの濃度を、ＩＧＥＮ技法（下記参照）を用いた電気化学発光アッセイにより、またはＥＬＩＳＡ（下記参照）により決定する。
【０３７８】
ＴＮＦαＩＧＥＮアッセイ
全血またはＰＭＢＣアッセイプレートのいずれかからの約５０μｌの上清を９６ウエルポリプロピレンプレートに移す。各プレートは、ＴＮＦα標準曲線（約０〜３００００ｐｇ／ｍｌ：R+D Systems, 210-TA）をさらに含む。約５０μｌ（ｕｌ）のストレプトアビジン／ビオチニル化抗ＴＮＦα抗体混合物、約２５μｌのルテニウム標識抗ＴＮＦαモノクローナル、および約１００μｌのＰＢＳ（０．１％ウシ血清アルブミンを含む）を各ウエルに添加し、プレートを密封して、約２時間振とうした後、ＩＧＥＮ装置で読み取る。
【０３７９】
ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡアッセイ
ヒトＴＮＦαは、市販のアッセイキット（AMS Biotechnology, 211-90-164-40）を製造業者の指示に従って用いてアッセイすることができるが、ＴＮＦα較正曲線はＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＴＮＦα（カタログ番号５５５２１２）を用いて調製されたものを用いることができる。
【０３８０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ生物アッセイ
上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素ＰＤＥ４Ｂ阻害アッセイまたは一般的な類似のアッセイは、生理活性の一次試験とみなすべきである。しかしながら、適宜であって効力または副作用の必須の尺度ではなく、必ずしも実施しなくてもよい別のいくつかのｉｎ  ｖｉｖｏ生物試験について、以下で説明する。
【０３８１】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ１：ラットでのＬＰＳ誘発肺好中球増加症：経口投与ＰＤＥ４阻害薬の効果
肺好中球流入は、慢性気管支炎および／または肺気腫が関与し得る慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患群に対する重要な要素であることが明らかになっている（G.F. Filley, Chest.  2000; 117(5);  251s-260s）。この好中球増加症モデルの目的は、ＣＯＰＤの好中球炎症成分をモデル化する、エアロゾル化リポ多糖類（ＬＰＳ）の吸入によって誘発される好中球増加症に対する経口投与ＰＤＥ４阻害薬のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗炎症効果を調べることにある。科学的背景については、下記の文献の項を参照する。
【０３８２】
体重約３００〜４００ｇの雄ルイスラット（Charles River, Raleigh, NC, USA）を、（ａ）例えば約０．５％メチルセルロース（Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USAから入手可能）に懸濁させた被験化合物の水溶液または（ｂ）媒体のみを投与容量約１０ｍＬ／ｋｇで経口投与することで前投与する。例えば、２．０、０．４、０．０８、０．０１６および０．００３２ｍｇ／ｋｇというＰＤＥ４阻害薬のおおよその用量を用いて、用量−応答曲線を作成することができる。前投与から約３０分後、約１００μｇ／ｍＬ（約１００μｇ／ｍｌ）のＬＰＳ溶液を入れたネブライザーから出されるエアロゾル化ＬＰＳ（Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USAから入手可能な、トリクロロ酢酸抽出によって得られる血清型大腸菌０２６：Ｂ６）に、ラットを曝露する。ラットは、流量約４リットル／分で約２０分間にわたり、ＬＰＳエアロゾルに曝露する。ＬＰＳ曝露は、およそ長さ４５ｃｍ×幅２４ｃｍ×高さ２０ｃｍの内寸を有する密閉チャンバ中で行う。ネブライザーおよび曝露チャンバは、検定済み換気フードに入れる。ＬＰＳ曝露から約４時間目に、腹腔内投与で約９０ｍｇ／ｋｇでのペントバルビタールの過剰投与によってラットを屠殺する。露出した気管への１４ゲージ鈍針によって、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。５ｍｌで５回の洗浄を行って、計２５ｍＬのＢＡＬ液を回収する。総細胞カウントおよび白血球分別をＢＡＬ液について行って、肺への好中球の流入を計算する。各用量での好中球阻害率（％）（媒体との比較）を計算し、通常はプリズム・グラフ−パッド（Prism Graph-Pad）を用いて、勾配変化のあるＳ字型用量−応答曲線を得る。その用量−応答曲線を用いて、ＬＰＳ誘発好中球増加症のＰＤＥ４阻害薬による阻害についてのＥＤ５０値（体重１ｋｇ当たりのｍｇ数）を計算する。
【０３８３】
別法：前記手順の別のより簡便な実施形態では、単一経口用量１０ｍｇ／ｋｇまたはより通常は１．０ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇのＰＤＥ４阻害薬（または媒体）をラットに投与し、その具体的な用量について好中球阻害率（％）を計算および報告する。
【０３８４】
文献：
Filley G.F.  Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma.  Chest.  2000; 117(5) 251s-260s.
Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D.  Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats.  Pulmonary Pharmacology.  1995;  8:  83-89.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M.  Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloTM), in a rat model of pulmonary neutrophilia.  Pulmonary Pharmacology and Therapeutics.  2001; 14: 157-164.
Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE.  SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung.  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.  2000; 279: L895-L902.
【０３８５】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ２：嘔吐のラット異食モデル
背景：選択的ＰＤＥ４阻害薬が、多くの免疫細胞（例：リンパ球、単核球）のｃＡＭＰの細胞内レベルを高めることで、各種ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏモデルで炎症を阻害することが明らかになっている。しかしながら、数種の動物での一部のＰＤＥ４阻害薬の副作用は嘔吐である。炎症の多くのラットモデルが十分に特性決定されていることから、それらを各種手順で用いて（例えば、上記のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ１参照）、ＰＤＥ４阻害薬の有益な抗炎症効果を明らかにしうる。しかしながら、ラットには嘔吐応答は生じないことから（ラットには嘔吐反射がない）、ＰＤＥ４阻害薬の有益な抗炎症効果と嘔吐との間の関係をラットで直接調べることは困難である。
【０３８６】
しかしながら１９９１年に、タケダ（Ｔａｋｅｄａ）ら（下記の文献の項を参照）が、ラットにおいて異食応答が嘔吐と同様であることを示した。異食は、ラットでの病気に対する行動的応答であり、ラットは、毒物の吸収を助ける可能性がある土または特には粘度（例えば、カオリン）などの非栄養物を食べる。異食は、運動および化学物質（特に、ヒトにおいて催吐性である化学物質）によって誘発することができ、ヒトにおいて嘔吐を阻害する薬剤によって薬理的に阻害することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ２でのラット異食モデルは、（別の集合の）ラットでのｉｎ  ｖｉｖｏ抗炎症アッセイ（例えば、上記のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ１）に対応する薬理的に関連のある用量で、ＰＤＥ４阻害に対するラットの異食応答のレベルを求めることができる。
【０３８７】
同じ動物種で抗炎症アッセイおよび異食アッセイを一緒に行うことで、本発明の化合物／塩のラットでの「治療指数」（ＴＩ）に関するデータを得ることができる。ラットＴＩは例えば、ａ）アッセイ２からの催吐性である可能性がある異食応答のＥＤ５０用量のｂ）ラット抗炎症ＥＤ５０用量（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ１などでラット好中球増加症阻害によって測定）に対する比として計算することができ、ＴＩ比が相対的に大きいということは多くの抗炎症用量での催吐性が低いことを示している。それによって、抗炎症効果を有する本発明の化合物または塩の非催吐性または低催吐性医薬用量の選択が可能となると考えられる。しかしながら、低催吐性ＰＤＥ４阻害薬化合物を得ることが本発明に必須の内容ではないことは認識されている。
【０３８８】
手順：実験の初日に、床敷きや「強化」なしでケージで個別に飼育する。ラットは、ワイヤースクリーンによってケージ床から離した状態とする。標準ラット飼料およびクレーペレットの入った予め秤量した飼料カップをケージに入れる。クレーペレット（Languna Clay Co, City of Industry, CA, USAから入手可能）は、飼料ペレットと同じ大きさおよび形状のものである。ラットをクレーに７２時間馴致させ、その間にカップならびにケージからの飼料およびクレーの残屑を、最高精度０．１ｇまで測定可能な電子天秤で１日１回秤量する。７２時間の馴致期間終了までに、ラットはクレーペレットには興味を示さない。
【０３８９】
７２時間終了後、ラットを清浄なケージに入れ、飼料カップを秤量する。まだ定期的にクレーを摂取しているラットは試験から除外する。暗サイクル（動物が活動的で摂食しなければならない時期）の直前に、動物を投与群に分け、１用量の本発明の化合物／塩（異なる投与群には異なる用量）または媒体のみを、約２ｍＬ／ｋｇの投与容量で経口投与する。この経口投与では、化合物／塩は、例えば約０．５％メチルセルロース懸濁液（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USAから入手可能）の水溶液の形態でありうる。飼料カップおよびクレーカップならびにケージ残屑を翌日に秤量し、各個別の動物が夜間に消費したクレーおよび飼料の総量を計算する。
【０３９０】
最初にデータを、異食応答について動物が陽性であるか陰性である量子的応答に変換することで、用量−応答を計算する。ラットがその対照群の平均よりクレー消費量が０．３ｇ以上である場合には「異食陽性」である。Ｄ５０値は通常はスタティスティカ（Statistica）ソフトウェア統計パッケージによって行われるロジスティック回帰を用いて計算する。次に、ｍｇ／ｋｇ（体重）での異食応答ＥＤ５０値を計算することができる。
【０３９１】
異食応答ＥＤ５０値は、ラットに経口投与された同じ化合物の好中球増加症阻害ＥＤ５０値（上記のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ１により測定）と比較することができ、そして、ラットにおける治療指数（ＴＩ）を次のとおり算出することができる：
ラット治療指数（ＴＩ）（５０／５０）＝（異食応答ＥＤ５０値）／（ラット好中球増加症阻害ＥＤ５０値）
【０３９２】
一般的に、このようにして計算される治療指数（ＴＩ）は、フェレットで計算されるＴＩ（Ｄ２０／Ｄ５０）と大きく異なり、多くの場合、フェレットで計算されるＴＩ（Ｄ２０／Ｄ５０）よりも相当高い（下記のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ４を参照）。
【０３９３】
あるいは、例えばより簡便な試験のため、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ２（異食症）は、試験化物の単回経口用量（例えば１０ｍｇ／ｋｇ経口）のみを用いてもよい。
【０３９４】
文献
Beavo JA, Contini, M., Heaslip, R.J. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases.  Mol Pharmacol. 1994; 46:399-405.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M.  Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloTM), in a rat model of pulmonary neutrophilia.  Pulmonary Pharmacology and Therapeudtics.  2001; 14:157-164. 
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, and Matsunaga T.  Pica in rats is analogous to emesis: an animal model in emesis research.  Pharmacology, Biochemistry and Behavior.  1991; 45:817-821.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T.  Neuropharmacological mechanisms of emesis. I . Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats.  Meth Find Exp Clin Pharmacol.  1995; 17(9) 589-596.  
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T.  Neuropharmacological mechanisms of emesis. II . Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats.  Meth Find Exp Clin Pharmacol.  1995; 17(9) 647-652.
【０３９５】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ３：ラットでのＬＰＳ誘発肺好中球増加症：気管内投与ＰＤＥ４阻害薬の効果
このアッセイは、肺での炎症（具体的にはリポ多糖類（ＬＰＳ）誘発の好中球増加症）の動物モデルであり、それによって気管内（ｉ．ｔ．）投与ＰＤＥ４阻害薬による好中球増加症（抗炎症効果）などの推定される阻害の試験ができる。ＰＤＥ４阻害薬は好ましくは、乾燥粉末または湿懸濁液の形態である。ｉ．ｔ．投与は、肺への局所投与を可能とする吸入投与の一つのモデルである。
【０３９６】
動物：雄ＣＤ（スプレーグ・ドーリーラット由来）ラット（Charles River, Raleigh, NC, USAまたはCharles River, United Kingdomが供給）を、ケージ当たりラット５匹で飼育し、床敷き／巣造り材料を定期的に交換しながら入荷から少なくとも５日間馴致させ、ＳＤＳ飼料Ｒ１ペレット化食を自由に与え、低温殺菌した動物用飲料水を毎日交換して摂取させる。
【０３９７】
乾燥粉末投与用の装置：投与針と注射器の間の使い捨て３方タップ。気管内投与装置（３方無菌タップ（Vycon Ref 876.00）またはPenn Century乾燥粉末吸入器ＰＤ−４）を秤量し、薬剤混合物または吸入用乳糖（媒体対照）をタップに加え、タップを閉じて薬剤の損失を防ぎ、タップを再度秤量してタップ中の薬剤の重量を求める。投与後、タップを再度秤量して、タップから放出された薬剤の重量を求める。針、すなわちルアーハブ付きの１９ゲージ１５２ｍｍ（６インチ）長のシグマ（Sigma）Ｚ２１９３４−７注射針を加工によって切断して約１３２ｍｍ（５．２インチ）とし、先端を丸めて、それによるラットの気管への損傷を防止し、薬剤投与の前後に針を秤量することで、投与後に針に薬剤が保持されていないことを確認する。
【０３９８】
湿懸濁液投与用の装置：これは上記と同様であるが、先端が針軸に対して若干傾斜している平滑投与針を用い、針の中に可撓性プラスチック製ポルテックス（portex）カニューレを挿入した。
【０３９９】
薬剤および材料：リポ多糖類（ＬＰＳ）（血清型：０１２７：Ｂ８）（例えばＬ３１２９ロット番号６１Ｋ４０７５）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かす。ＰＤＥ４阻害薬を、好ましくは、例えば上記の微粉化例に従って粒径を小さくして（例：微粉化）用いる。
【０４００】
薬剤の乾燥粉末投与の場合、場合により薬剤および吸入用乳糖を含む上記の乾燥粉末製剤例を用いることができる。使用可能な１つの好適な吸入用乳糖（例：ロット番号Ｅ９８Ｌ４６７５、バッチ番号８４５１２０）は、１０％の微粉度を有する（マルバーン（Malvern）粒径による測定で１５μｍ（１５ミクロン）以下の材料が１０％）。
【０４０１】
薬剤（水性）の湿懸濁液は、必要量の媒体を薬剤に加えることで調製することができる。使用される媒体は生理食塩水単独または生理食塩水／ｔｗｅｅｎ（例えば０．２％ｔｗｅｅｎ  ８０）の混合物である。その湿懸濁液を通常は約１０分間超音波処理してから使用に供する。
【０４０２】
準備およびＰＤＥ４阻害薬の投与：動物を密閉パースペックスチャンバに入れ、イソフルラン（４．５％）、一酸化二窒素（３リットル／分）および酸素（１リットル／分）の気体混合物に曝露することで、ラットに麻酔を施す。麻酔を施したら、動物をステンレス製のｉ．ｔ．投与支持台上に載せる。動物を背中で約３５°の角度に位置決めする。光を喉の外側に対して傾けることで、気管がはっきり見えるようにする。口を開け、上部気道の開きを肉眼で観察する。ＰＤＥ４阻害薬の湿懸濁液および乾燥粉末の投与については、下記のように手順を変える。
【０４０３】
湿懸濁液での投与：ポルテックスカニューレを、ラット気管に注意深く挿入しておいた平滑金属投与針によって導入する。動物に、投与針によって媒体またはＰＤＥ４阻害薬を気管内投与し、異なる薬剤群ごとに新しい内部カニューレを用いる。製剤は、投与針に取り付けた注射器を用いて、気管にゆっくり（約１０秒）投与する。
【０４０４】
乾燥粉末での投与：一次分岐から約１ｃｍ上に来るように決められた所定の箇所まで、ラットの気管に気管内投与装置（３方滅菌タップ装置Vycon 876.00またはPenn Century乾燥粉末吸入器ＰＤ−４）および針を挿入する。別のオペレータが、指定位置で針を保持しながら、タップから薬剤を全量排出するために、注射器を押すことで（理想的には動物の覚醒と同時になるようにする）、（３方タップを用いて）空気４ｍＬを２回送る。（あるいは、２×３ｍｌの空気をPenn Century乾燥粉末吸入器を用いて送達する）。投与後、針およびタップまたは装置を気道から外し、タップを閉じて、残っている薬剤がタップから出るのを防ぐ。
【０４０５】
湿懸濁液または乾燥粉末を投与した後、動物を台から降ろし、麻酔の効果から回復するまで観察する。動物を保持ケージに戻し、飼料および飲料水を自由に摂取させる。動物を観察し、異常行動変化を全て記録する。
【０４０６】
ＬＰＳへの曝露：媒体対照またはＰＤＥ４阻害薬のｉ．ｔ．投与から約２時間後、ラットを密閉パーススペックス容器に入れ、ＬＰＳのエアロゾル（ネブライザー濃度約１５０μｇ・ｍｌ−１＝約１５０μｇ／ｍｌ）に約１５分間曝露する。ＬＰＳのエアロゾルはネブライザー（DeVilbiss, USA）によって発生させ、それをパーススペックス曝露チャンバ中に導入する。１５分間のＬＰＳ曝露期間後、動物を保持ケージに戻し、飼料および飲料水を自由に摂取させる。
【０４０７】
［別の実施形態では、ｉ．ｔ．投与から２時間未満（例えば約３０分）でラットをＬＰＳに曝露することができる。さらに別の実施形態では、媒体またはＰＤＥ４阻害薬によるｉ．ｔ．投与から２時間を超えて（例えば、約４〜約２４時間後）、ラットをＬＰＳに曝露して、ＰＤＥ４阻害薬が長い作用期間を有するか否かを調べることができる（必須ではない）］。
【０４０８】
気管支肺胞洗浄：ＬＰＳ曝露から約４時間後、ナトリウムペントバルビトン（腹腔内）の過剰投与によって動物を屠殺する。ポリプロピレン管によって気管支にカニューレ挿管し、肺をヘパリン処理した（２５単位／ｍｌ）リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）５ｍＬで３回、肺を洗浄する（洗い流す）。
【０４０９】
好中球カウント：気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）サンプルを約１３００ｒｐｍで約７分間遠心する。上清を除去し、得られた細胞ペレットをＰＢＳ約１ｍＬに再懸濁する。再懸濁ＢＡＬ液約１００μｌ（約１００ｕｌ）を細胞スピンホルダーに入れることで再懸濁液の細胞スライドガラスサンプルを製造し、約５０００ｒｐｍで約５分間遠心する。スライドガラスを風乾し、リーシュマン染色で染色して（約２０分間）、分別細胞カウンティングができるようにする。再懸濁液から、総細胞数もカウントする。これら２種類のカウントから、ＢＡＬ中の好中球の総数を求める。ＰＤＥ４阻害薬誘発の好中球増加症阻害の尺度とするため、媒体投与ラットとＰＤＥ４阻害薬投与ラットでの好中球カウントの比較を行う。
【０４１０】
投与段階で用いるＰＤＥ４阻害薬の用量を変えることで（例えば、ＰＤＥ４阻害薬０．２または０．１ｍｇ／ｋｇを、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇに下げる）、用量−応答曲線を得ることができる。
【０４１１】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ４：非麻酔フェレットでの、経口投与されたＰＤＥ４阻害薬の治療指数の評価
１．１：材料
この試験では、以下の材料を用いることができる。
【０４１２】
一定容量の（約１ｍｌ）アセトンに溶かし、最終容量の約２０％までクレモホル（cremophor）を加えることで、ＰＤＥ４阻害薬を経口（ｐ．ｏ．）投与用に調製する。溶液上に窒素ガス流を導入することで、アセトンを留去する。アセトンを除去したら、蒸留水を足して溶液を最終容量とする。
【０４１３】
ＬＰＳをリン酸緩衝生理食塩水に溶かす。
【０４１４】
１．２：動物
雄フェレット（Mustela Pulorius Furo、体重１〜２ｋｇ）を輸送し、７日間以上馴致させる。飼料はＳＤＳ飼料Ｃペレット化飼料を含み、それを自由に摂取させ、ウィンスカーズ（Ｗｈｉｓｋｅｒｓ；商標名）キャットフードを週に３回与える。動物には、低温殺菌した動物用飲料水を与え、毎日取り換える。
【０４１５】
１．３：実験プロトコール
１．３．１：ＰＤＥ４阻害薬での投与
ＰＤＥ４阻害薬は、投与容量約１ｍＬ／ｋｇを用いて経口（ｐ．ｏ．）投与する。フェレットを終夜絶食させる。ただし飲料水は自由に摂取させる。動物には、喉の奥に食道まで送り込んだ約１５ｃｍの投与針を用いて媒体またはＰＤＥ４阻害薬を経口投与する。投与後、パーススペックスドアを取り付けた保持ケージに戻して観察できるようにし、飲料水を自由に摂取させる。動物を定期的に観察し、嘔吐事象（吐き気および嘔吐）または行動変化を記録する。動物には、経口投与から約６０〜９０分間、飼料を摂取させる。
【０４１６】
１．３．２：ＬＰＳへの曝露
化合物または媒体対照を経口投与してから約３０分後、フェレットを密閉パースペックス容器に入れ、ＬＰＳのエアロゾル（約３０μｇ／ｍｌ＝約３０ｕｇ／ｍｌ）に約１０分間曝露する。ＬＰＳのエアロゾルは、ネブライザー（DeVilbiss, USA）によって発生させ、それをパースペックス曝露チャンバに導入する。１０分間の曝露期間後、動物を保持ケージに戻し、飲料水および後の段階で飼料を自由に摂取させる。動物の全般的観察を、経口投与から少なくとも２．５時間続ける。全ての嘔吐事象および行動変化を記録する。
【０４１７】
１．３．３：気管支肺胞洗浄および細胞カウント
ＬＰＳ曝露から約６時間後、ナトリウムペントバルビトンを腹腔内に過剰投与することで動物を屠殺する。次に、気管にポリプロピレン管をカニューレ挿管し、肺をヘパリン処理（１０単位／ｍｌ）リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）約２０ｍＬで２回洗浄する。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）サンプルを、約１３００ｒｐｍで約７分間遠心する。上清を除去し、得られた細胞ペレットをＰＢＳ約１ｍＬに再懸濁させる。再懸濁液の細胞スメアを準備し、リーシュマン染色で染色して、分別細胞カウントができるようにする。残りの再懸濁サンプルを用いて、総細胞カウントを行う。それから、ＢＡＬサンプル中の好中球総数を求める。
【０４１８】
１．３．４：薬力学的読み出し
以下のパラメータを記録する：
ａ）ＬＰＳ誘発肺好中球増加症の阻害率％によって、５０％阻害を与えるＰＤＥ４阻害薬の用量（Ｄ５０）を求める。  
ｂ）嘔吐事象−嘔吐および吐き気の数をカウントして、嘔吐の２０％発生率を与えるＰＤＥ４阻害薬の用量（Ｄ２０）を求める。  
ｃ）このアッセイを用いて、下記式を用いて各ＰＤＥ４阻害薬について治療指数（ＴＩ）を計算する。
フェレット治療指数（ＴＩ）（Ｄ２０／Ｄ５０）＝（フェレットにおける嘔吐のＤ２０発生率）／（フェレットにおける好中球増加症のＤ５０阻害）
【０４１９】
留意すべき点として、このｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ４を用いて計算されるフェレット治療指数（ＴＩ）（Ｄ２０／Ｄ５０）は多くの場合、ラット経口炎症アッセイおよび異食アッセイ１＋２を用いて計算されたラットＴＩ（５０／５０）値と大きく異なり、多くの場合それより低い。
【０４２０】
このアッセイ４での既知のＰＤＥ４阻害薬ロフルミラストを用いたフェレットＴＩの計算はおおよそ下記の通りである：
嘔吐のＤ２０＝約０．４６ｍｇ／ｋｇ（経口）、
フェレット好中球増加症の約Ｄ５０＝０．４２ｍｇ／ｋｇ（経口）、
フェレットＴＩ＝約１．１。
【０４２１】
本明細書で引用の特許および特許出願など（これらに限定されるものではない）刊行物はいずれも、各個々の刊行物が具体的かつ個別に示されているかのように参照によって本明細書に組み込まれることで、あたかも全文が記載されているかのように参照によって本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０４２２】
本発明の各種態様について、以下の実施例を参照しながら説明する。これらの実施例は単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【０４２３】
このセクションでは、「中間体」は「実施例」の１またはそれ以上の合成で用いられる中間体化合物の合成を表すか、あるいは「中間体」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の合成に用いることができる中間体化合物の合成を表す。「実施例」は、本発明の一般的な例示化合物またはその塩、例えば式（Ｉ）もしくは（ＩＢ）の化合物またはその塩である。
【０４２４】
本明細書で使用される略称
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＢＥＭＰ：２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルパーヒドロ−１，３，２−ジアザホスファジン
ＢＯＣ２Ｏ：炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＳＰＥ：固相抽出
ＮＭＲ：核磁気共鳴（ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｍ＝多重線、Ｈ＝プロトンの数）
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｈ：時間
ＴＲＥＴ：保持時間（ＬＣＭＳから）
室温：＝これは通常は約２０〜約２５℃の範囲である。
【０４２５】
一般的な実験の詳細
本明細書で使用される機器法
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
陽イオンエレクトロスプレーモードで動作し、質量範囲１００〜１０００ａｍｕのウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＱ質量分析装置
ＵＶ波長：２１５〜３３０ｎＭ
カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ（内径）、３μｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流量：３ｍｌ／分
注入量：５μＬ
溶媒Ａ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
勾配：０％Ａ／０．７分、０から１００％Ａ／３．５分、１００％Ａ／１．１分、１００から０％Ａ／０．２分
【０４２６】
本明細書中で言及する保持時間（ＴＲＥＴ）は、サンプルを異なるＷａｔｅｒｓ機器で分析した場合には、同じタイプのカラムならびに同じ流速、注入量、溶媒および勾配を用いた場合であっても、わずかに（±０．１分）変動する可能性があることに留意されたい。
【０４２７】
質量指向自動分取ＨＰＬＣ
使用した分取カラムは、スペルコジルＡＢＺプラス（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ）（１０ｃｍ×２．１２ｃｍ）であった（通常は１０ｃｍ×２．１２ｃｍ×５μｍ）。
【０４２８】
ＵＶ波長：２００〜３２０ｎＭ
流量：２０ｍｌ／分
注入量：１ｍｌ；またはより好ましくは０．５ｍｌ
溶媒Ａ：０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル＋５％のギ酸；またはより普通には９９．９５％アセトニトリル＋０．０５％のギ酸
勾配：１００％Ａ／１分、１００から８０％Ａ／９分、８０から１％Ａ／３．５分、１％Ａ／１．４分、１から１００％Ａ／０．１分。
【０４２９】
クロマトグラフィ精製のためのキラルカラム
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪカラムは、以下から入手可能である：
Chiral Technologies Europe Sarl, Illkirch, France (Telephone: +33 (0)388795200; (cte@chiral.fr; www.chiral.fr)
Ｗｈｅｌｋ−０１カラムは、以下から購入可能である：Hichrom, 1, The Markham Centre, Station Road, Theale, Reading, Berks. RG7.4PE, United Kingdom (Telephone: +44 (0)1189303660; (info@hichrom.co.uk; www.hichrom.co.uk)。Hichromは、製造業者Regis Technologies Inc., 8210 Austin Avenue, Morton Grove, IL60053, USA; telephone: +1-847-967-6000; www.registech.comのための代理店である。
【０４３０】
中間体および実施例
下記の本文に詳細に記載されていない試薬は、通常、化学品供給者、例えばシグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）などの定評のある供給者から市販されているものである。下記の中間体および実施例ならびに上記のアッセイで言及されている原料の一部についての供給者、または一般的な化学品供給者の住所および／または連絡先の詳細は以下の通りである。
【０４３１】
- AB Chem, Inc., 547 Davignon, Dollard-des-Ormeaux, Quebec, H9B 1Y4, Canada
- ABCR GmbH & CO. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Germany
- ACB Blocks Ltd; Kolokolnikov Per, 9/10 Building 2, Moscow, 103045, Russia
- Aceto Color Intermediates (カタログ名), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA
- Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA
- Apin Chemicals Ltd., 82 C Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RY, United Kingdom
- Apollo Scientific Ltd., Unit 1A, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge, Derbyshire SK23 7LY, United Kingdom
- Aldrich (カタログ名), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, United Kingdom, telephone: +44 1202 733114; Fax: +44 1202 715460; ; または
- Aldrich (カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; telephone: +1-314-771-5765; fax: +1-314-771-5757; ; または
- Aldrich (カタログ名), Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, Germany; telephone: +49 89 6513 0; Fax: +49 89 6513 1169; .
- Alfa Aesar, A Johnson Matthey  Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, USA 
- Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, United Kingdom 
- Arch Corporation, 100 Jersey Avenue, Building D, New Brunswick, NJ08901, USA
- Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, USA 
- AstaTech, Inc., 8301 Torresdale Ave., 19C, Philadelphia, PA 19136, USA
- Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA
- Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham, Lancashire LA3 2XY, United Kingdom
- Bayer AG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Germany
- Berk Univar plc, Berk House, P.O.Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, United Kingdom 
- Bionet Research Ltd; Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ UK
- Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL, United Kingdom
- Chemical Building Blocks (カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
- ChemBridge Europe, 4 Clark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, United Kingdom
- ChemService Inc., P.O.Box 3108, West Chester, PA 19381, USA
- CiventiChem, PO Box 12041, Research Triangle Park, NC 27709, USA
- Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA
- Dynamit Nobel GmbH, Germany; also available from: Saville Whittle Ltd (Dynamit NobelのUK代理店), Vickers Street, Manchester M40 8EF, United Kingdom
- E. Merck, Germany; or E. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom
- Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA
- Exploratory Library (カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
- Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland
- Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, United Kingdom
- Heterocyclic Compounds Catalog (Florida Center for Heterocyclic Compounds, University of Florida, PO Box 117200, Gainsville, FL 32611-7200 USA 
- ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA  92626, USA
- Interchim Intermediates (カタログ名), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, France
- Key Organics Ltd., 3, Highfield Indusrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, United Kingdom
- Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, United Kingdom
- Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn, Cheshire WA7 3PF, United Kingdom
- Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA
- Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Combichem (カタログ名), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Reactive Intermediates (カタログ名), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- MicroChemistry Building Blocks (カタログ名), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Russia
- Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italy
- Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA
- N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russia
- Oakwood Products Inc., 1741, Old Dunbar Road, West Columbia, SC, 29172, USA
- OmegaChem Inc., 8800, Boulevard de la Rive Sud, Levis, PQ, G6V 9H1, Canada
- Optimer Building Block (カタログ名), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, USA
- Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak SK23 0PG, United Kingdom
- Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, 水bury, CT 06708, USA
- Rare Chemicals (カタログ名), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, 24214 Gettorf, Germany
- SALOR (カタログ名) (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA
- Sigma (カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; 他のUS以外の住所および連絡先の詳細については上記"Aldrich"参照
- SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312, USA
- Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Germany
- Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, India.
- TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portl and/or 97203, USA
- TimTec Building Blocks A or B, TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
- TimTec Overseas Stock, TimTec Inc., 100 Interchange Blvd. Newark, DE 19711, USA 
- TimTec Stock Library, TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
- Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA
- Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire SO53 4AR, United Kingdom
- Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, United Kingdom
【０４３２】
【表４】
2007514704.tif 000052
2007514704.tif 000053
2007514704.tif 000054
2007514704.tif 000055
2007514704.tif 000056
2007514704.tif 000057
【０４３３】
中間体１：エチル４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
これは、G.Yu他、J.Med Chem.、2001、44、1025-1027に記載のように、市販の５−アミノ−１−エチルピラゾールから調製することができる：
【化４７】
2007514704.tif 000058
【０４３４】
中間体１Ａ：エチル４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
これは、T. M. Bare et. al. J. Med. Chem., 1989, 32, 2561-2573（さらにZuleski, F. R., Kirkland, K. R., Melgar, M. D.; Malbica, J. Drug. Metab. Dispos., 1985, 13, 139を参照している）に記載のように、１−フラニルメチル誘導体の酸化的開裂（ＳｅＯ２）によって調製することができる：
【化４８】
2007514704.tif 000059
【０４３５】
中間体２：４−アミノテトラヒドロピラン
Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA (CAS 38041-19-9)から販売されている：
【化４９】
2007514704.tif 000060
【０４３６】
中間体２Ａ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩＝４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩
【化５０】
2007514704.tif 000061
【０４３７】
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
ジベンジルアミン（３４．５ｇ）および酢酸（６．７ｍｌ）を、ジクロロメタン（２６０ｍｌ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１６．４ｇ、例えばAldrichから販売）の攪拌溶液に、０℃〜５℃にて添加した。０℃〜５℃にて２．５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８．９ｇ）を少量ずつ添加し、混合物を室温まで温めた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍｌおよび５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した後、乾燥し、エバポレートして、黄色油（４５ｇ）を得た。この油をメタノール（５０ｍｌ）中４℃にて３０分攪拌し、生成物を白色固形物（２１．５ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２８２；ＴＲＥＴ＝１．９８分を示した。
【０４３８】
ステップ２：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２０．５ｇ）をエタノール（２１０ｍｌ）に溶解し、炭素（４ｇ）上の１０％パラジウムを触媒として用いて１００ｐｓｉで室温にて７２時間かけて水素化した。反応混合物を濾過し、濾液のｐＨをジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素を用いてｐＨ１に調整した。溶媒のエバポレーションによって固形物が得られ、これをジエチルエーテルを用いて摩砕し、生成物を白色固形物（９．２３ｇ）として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO中, 27℃, δppm) 8.24 (br. s, 3H), 3.86 (dd, 12, 4Hz, 2H), 3.31 (dt, 2, 12Hz, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.55 (dq, 4, 12Hz, 2H)。
【０４３９】
中間体３：１−アセチル−４−アミノピペリジン
これは、市販のＮ１−ベンジル−４−アミノピペリジンからYamada et. al.（ＷＯ００／４２０１１号）に記載のように調製することができる：
【化５１】
2007514704.tif 000062
【０４４０】
中間体４：エチル１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボンキシレート
【化５２】
2007514704.tif 000063
【０４４１】
中間体１（０．２０ｇ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍｌ）をエタノール（８ｍｌ）に懸濁し、４−アミノテトラヒドロピラン（中間体２、０．０８８ｇ）を加えた。混合物を窒素下で攪拌し、８０℃で１６時間加熱し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭととの間に分配した。層を分離し、有機層をＳＰＥカートリッジ（シリカ、５ｇ）上に直接装填し、次いでそれを（ｉ）ＤＣＭ、（ｉｉ）ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ（２：１）、（ｉｉｉ）ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ（１：１）、（ｉｖ）Ｅｔ２Ｏ、および（ｖ）ＥｔＯＡｃで順次溶出した。所望の物質を含む画分を合わせ、減圧濃縮して中間体４（０．０２１ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３１９；ＴＲＥＴ＝２．９３分を示した。
【０４４２】
同様に、中間体１から以下を調製した：
【化５３】
2007514704.tif 000064
【０４４３】
【表５】
2007514704.tif 000065
【０４４４】
中間体４
【化５４】
2007514704.tif 000066
【０４４５】
別の合成法：上に示した方法ではなく、中間体４はまた以下の方法Ｂを用いて製造することができる。
【０４４６】
方法Ｂ：
中間体１（２．５ｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解した。４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（中間体２Ａ）（１．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４ｍｌ）を添加し、混合物を８５℃にて１６時間窒素下で攪拌した。微量の出発物質が残存したため、さらに４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（０．１１ｇ）を添加し、８５℃にてさらに１６時間攪拌を継続した。続いて混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間に分配した。層を分離し、有機層をさらに水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をさらにシクロヘキサン：酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（シリカ、９０ｇ）用いたクロマトグラフィで精製し、中間体４（２．４５ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３１９；ＴＲＥＴ＝２．９０分を示した。
【０４４７】
中間体７：エチル１−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化５５】
2007514704.tif 000067
【０４４８】
中間体１（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８０ｍｌ）に溶解した。ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（０．８１７ｇ，７．１ｍｍｏｌ、TCI-Americaから販売；あるいは（例えばＨＣｌ塩として）Aldrichから販売）およびＤＩＰＥＡ（６．１８ｍｌ，３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃にて１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ（１２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間に分配した。相を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エバポレートして、淡黄色固形物を得た。この固形物をＤＣＭ（１０ｍｌ）とクロロホルム（３ｍｌ）の混合物に溶解し、等量を２つのＳＰＥカートリッジ（シリカ、２０ｇ）にアプライし、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：１６、その後１：８、１：４、１：２、１：１および１：０）の勾配で連続溶出した。所望の物質を含む画分を合わせ、減圧下でエバポレートし、中間体７（１．８９ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３３；ＴＲＥＴ＝２．７９分を示した。
【０４４９】
中間体８：エチル１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化５６】
2007514704.tif 000068
【０４５０】
中間体７（１．８９３ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１２ｍｌ）に懸濁し、攪拌した懸濁液をＪｏｎｅｓ試薬（１．８１ｍｌ）で０℃にて処理した。３０分後、さらなる量のＪｏｎｅｓ試薬（１．８１ｍｌ）を反応混合物に添加し、０℃に維持した。さらに２時間後、最終量のＪｏｎｅｓ試薬（１．４４ｍｌ）を反応混合物に添加し、０℃での攪拌を１時間継続した。イソプロパノール（３．８ｍｌ）、続いて水（１５ｍｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、水（８ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エバポレートして、灰色固形物を得た。この固形物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、等量を２つのＳＰＥカートリッジ（シリカ、２０ｇ）にアプライし、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：１６、その後１：８、１：４、１：２、および１：１）の勾配で連続溶出した。所望の物質を含む画分を合わせ、減圧下でエバポレートし、中間体８（１．８９３ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３１；ＴＲＥＴ＝２．８４分を示した。
【０４５１】
中間体９：エチル１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化５７】
2007514704.tif 000069
【０４５２】
ＭｅＣＮ（１．０ｍｌ）中の中間体８（２００ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ）および無水炭酸カリウム（４２０ｍｇ）の混合物を攪拌し、１７時間還流加熱した。溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、中間体９を白色粉末（２０３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３４６；ＴＲＥＴ＝２．８４分を示した。
【０４５３】
中間体１０：エチル４−クロロ−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化５８】
2007514704.tif 000070
【０４５４】
５−アミノ−１−エチルピラゾール（１．６１４ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（１−エトキシエチリデン）マロン酸塩（３．６８ｇ，１６．０ｍｍｏｌ、P.P.T. Sah, J. Amer. Chem. Soc., 1931, 53, 1836に記載されている）の混合物を、１５０℃、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ条件下で５時間加熱した。この混合物にオキシ塩化リン（２５ｍｌ）を注意深く添加し、得られた溶液を１３０℃にて１８時間還流加熱した。混合物を減圧濃縮した後、残渣の油を得て、これを冷却しながら水（１００ｍｌ）に注意深く添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍｌ）、有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油を得て、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１９）で溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（シリカ、９０ｇ）で精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧濃縮し、中間体１０（１．１５ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２６８；ＴＲＥＴ＝３．１８分を示した。
【０４５５】
中間体１１：エチル１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化５９】
2007514704.tif 000071
【０４５６】
４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（中間体２Ａ、０．４１３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の中間体１０（０．２６８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８７ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間加熱した。揮発物を減圧留去し、残渣をクロロホルム（１．５ｍｌ）に溶解し、ＳＰＥカートリッジ（シリカ、５ｇ）にアプライした。カートリッジをＥｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９／１）で連続溶出した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧濃縮し、出発物質（中間体１０）を含む所望の生成物を得た。ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：３）で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ、５ｇ）を用いたさらなる精製によって、中間体１１（０．２４８ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３３；ＴＲＥＴ＝２．７５分を示した。
【０４５７】
中間体１２：エチル１−エチル４−｛［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化６０】
2007514704.tif 000072
【０４５８】
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の３−アミノシクロヘキサノール（０．６７７ｇ，５．９ｍｍｏｌ、例えばJ. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1994, 537に記載され、これは３−アミノシクロヘキサノールの３．３：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物の調製を記載している）を、室温でＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中の中間体１（１．２４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２６ｍｌ，２４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８５℃で１７時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配した。相を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、橙褐色の油を得た。この油をシクロヘキサン中の３０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（シリカ１００ｇ）で精製して、中間体１２を白色泡状物（０．６８ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３３；ＴＲＥＴ＝２．７６分を示した。
【０４５９】
中間体１３：１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化６１】
2007514704.tif 000073
【０４６０】
エタノール：水（９５：５，１０ｍｌ）中の中間体４（０．２１ｇ）の溶液を、水酸化ナトリウム（０．１２ｇ）で処理した。混合物を５０℃で８時間加熱した後、減圧濃縮し、水に溶解し、酢酸を用いて酸性化してｐＨ４とした。得られた白色固形物を濾過により除去し、減圧乾固し、中間体１３をオフホワイト色固形物（０．１５６ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２９１；ＴＲＥＴ＝２．１１分を示した。
【０４６１】
中間体１３の別の調製法は以下の通りである：
エタノール：水（４：１，３７５ｍｌ）中の中間体４（３７．８ｇ）の溶液を、水酸化ナトリウム（１８．９ｇ）で処理した。混合物を５０℃で５時間加熱した後、減圧濃縮し、水に溶解し、塩酸水溶液（２Ｍ）を用いて酸性化してｐＨ２とした。得られた白色固形物を濾過により除去し、減圧乾固し、中間体１３をオフホワイト色固形物（２９．６５ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２９１；ＴＲＥＴ＝２．１７分を示した。
【０４６２】
中間体１４：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化６２】
2007514704.tif 000074
【０４６３】
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の中間体５（５．３７ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液を水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．７２ｇ，６８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、得られた混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（２５０ｍｌ）に溶解し、冷却した溶液を５Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ１とした。得られた固形物を濾過で回収し、減圧乾燥して、中間体１４を白色固形物（４．７ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２８９；ＴＲＥＴ＝２．８３分を示した。
【０４６４】
中間体１５：４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化６３】
2007514704.tif 000075
【０４６５】
水酸化ナトリウム水溶液（８．５５ｍｌ，２Ｍ）をＥｔＯＨ（１３ｍｌ）中の中間体６（１．５５ｇ）の溶液に添加した。混合物を５０℃で１８時間加熱した後、塩酸水溶液を用いて中和し、減圧下でエバポレートして、１−エチル−４−（４−ピペリジニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸および４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の混合物を得た。
【０４６６】
酢酸（０．３６ｍｌ）を、ＤＭＦ（６５ｍｌ）中のＨＡＴＵ（２．４１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．２１ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。１５分攪拌後、混合物を１−エチル−４−（４−ピペリジニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸および４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の混合物に添加し、反応混合物を１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０％〜５％ＭｅＯＨで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（シリカ９０ｇ）を用いたクロマトグラフィにより精製し、中間体１５（１．３６ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３４；ＴＲＥＴ＝２．０６分を示した。
【０４６７】
中間体１６：１−エチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化６４】
2007514704.tif 000076
【０４６８】
水（０．４１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．０５３ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（１ｍｌ）中の中間体８（０．１ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を５０℃で加熱した。１時間後、冷却した反応混合物を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×６ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、中間体１６（０．０７２ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０３；ＴＲＥＴ＝２．１３分を示した。
【０４６９】
中間体１６の別の調製法は以下の通りである：
水（６ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．７９２ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体８（１．４８７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を５０℃で加熱した。１時間後、冷却した反応混合物を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、中間体１６（１．１８８ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０３；ＴＲＥＴ＝２．１２分を示した。
【０４７０】
中間体１７：１−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化６５】
2007514704.tif 000077
【０４７１】
ＭｅＣＮ（３５ｍｌ）中の中間体１６（０．５８ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、３時間還流加熱した後冷却し、室温で一晩置いた。氷冷ＡｃＯＨ（１ｍｌ）を攪拌しながら添加した。反応混合物を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を３０分攪拌した後、ＳＰＥカートリッジ（シリカ、２０ｇ）にアプライした。カートリッジをＥｔＯＡｃと氷冷ＡｃＯＨの（２５０：１）混合物で、次にＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよび氷冷ＡｃＯＨの（５００：１６：１）混合物で溶出して、中間体１７（０．３２７ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３１８；ＴＲＥＴ＝２．２１分を示した。
【０４７２】
中間体１８：１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化６６】
2007514704.tif 000078
【０４７３】
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．７５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の中間体１１（０．２４８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１６時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（０．７５ｍｌ）を用いて酸性化して、固形物を沈殿させ、これを濾過で回収し、中間体１８（０．１６８ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０５；ＴＲＥＴ＝１．８６分を示した。
【０４７４】
中間体１９：１−エチル−４−｛［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化６７】
2007514704.tif 000079
【０４７５】
ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の中間体１２（０．６８１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２．９ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．３６２ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を５０℃で攪拌した。３時間後、反応混合物を減圧濃縮して残渣の油を得て、これを水（３ｍｌ）に溶解した後、冷却して、２Ｍ塩酸を用いて酸性化してｐＨ３とした。０℃で１時間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過で回収し、冷却水（０．５ｍｌ）で洗浄し、減圧乾固して、中間体１９を白色固形物（０．４９１ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０５；ＴＲＥＴ＝２．１４分を示した。
【０４７６】
中間体２０〜８６
これらの中間体は、D. A. Cogan, G. Liu and J. Ellman（Tetrahedron, 1999, 55, 8883-8904に記載）により開発された手法の変法を用いて調製した。Cogan,, Liu, Ellmanの論文においては、以下の中間体２０〜８６に記載されている化学反応と同様の化学反応で（Ｓ）−ｔｅｒｔブチルスルフィンアミドを使用することにより、以下に示す窒素に隣接する炭素原子において一般的な立体化学を有するジアステレオ異性体：
【化６８】
2007514704.tif 000080
【０４７７】
（すなわち、示されるように論文において挿入されるＲ４基は、分枝鎖ベンジルが具体例にすぎない）が生じるということであり、この立体化学（論文においてＲ４）は、炭素−炭素結合形成反応において（すなわちジアステレオ異性体の光学分割前に）形成された。従って、ベンジル位の炭素原子にα置換基を有する化合物（中間体３７〜８６）は、ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられる鏡像異性体／ジアステレオ異性体を豊富に含むと考えられる。
【０４７８】
中間体２０：Ｎ−［（１Ｅ）−（２，４−ジメチルフェニル）メチリデン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド
【化６９】
2007514704.tif 000081
【０４７９】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔブチルスルフィンアミド（０．２０ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を２，４−ジメチルベンズアルデヒド（０．２２ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）（例えばAldrichから入手可能）に添加した。この溶液をＴＨＦで１０ｍｌにまでした。チタン（ＩＶ）エトキシド（０．７５ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和食塩水に強く攪拌しながら注ぎ入れた。得られた懸濁液にセライトを添加し、これを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機相を疎水性フリットを通過させて水相から分離した。ＤＣＭをエバポレートした。残渣を５０ｇＳＰＥカートリッジで、最初にシクロヘキサンとＥｔＯＡｃの（９：１）混合物で、続いてシクロヘキサンとＥｔＯＡｃの（４：１）混合物で溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧濃縮し、中間体２０（０．２９ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２３８；ＴＲＥＴ＝３．４３分を示した。
【０４８０】
以下の中間体２１〜３６は、（Ｓ）−ｔｅｒｔブチルスルフィンアミドおよび適当な市販のアルデヒド（置換型ベンズアルデヒド）から同様の方法で調製した：
【化７０】
2007514704.tif 000082
【０４８１】
【表６】
2007514704.tif 000083
2007514704.tif 000084
【０４８２】
中間体３７：Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド
【化７１】
2007514704.tif 000085
【０４８３】
Ｅｔ２Ｏ（２．６ｍｌ）中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液を、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体２０（０．１４ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃にて攪拌しながら滴下した。反応混合物を−１０℃で３時間攪拌した後、２４時間かけて段階的に２０℃に温めた。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムを強く攪拌しながら滴下して処理した。沸騰が止んだ後、さらに塩化アンモニウム（５ｍｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を３０分攪拌した後、有機相を疎水性フリットを通して濾過した。ＤＣＭをエバポレートし、中間体３７（０．１５ｇ）を白色固形物として得た（ジアステレオ異性体の混合物であり、ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられるジアステレオ異性体を豊富に含むと考えられる）。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２５４；ＴＲＥＴ＝３．１３分を示した。
【０４８４】
以下の中間体３８〜６１は、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（Ｒ４＝Ｍｅ）またはジエチルエーテル中の３．０Ｍ臭化エチルマグネシウム（Ｒ４＝Ｅｔ）のいずれかを用いて、中間体２０〜３６から同様の方法で調製した：
【化７２】
2007514704.tif 000086
【０４８５】
【表７】
2007514704.tif 000087
2007514704.tif 000088
【０４８６】
中間体５７のジアステレオ異性体の分離
【化７３】
2007514704.tif 000089
【０４８７】
ジアステレオ異性体（中間体５７：３ｇ）の混合物は、１０〜５０％酢酸エチルを含むシクロヘキサンを溶離液として用いたシリカでの短経路クロマトグラフィにより精製し、中間体５７の以下の２つのジアステレオ異性体を得た。
【０４８８】
中間体５７ａ（ジアステレオ異性体１）：
単離収率＝３２２ｍｇ（少量のジアステレオ異性体、ベンジル位の炭素原子に（Ｓ）−立体化学を有すると考えれられる）。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２６８；ＴＲＥＴ＝３．２３分を示した。
【０４８９】
中間体５７ｂ（ジアステレオ異性体２）：
単離収率＝１．７６ｇ（主要なジアステレオ異性体、ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられる）。ＬＣＭＳはＭＨ＝２６８；ＴＲＥＴ＝３．２３分を示した。
【０４９０】
以下の中間体６２のラセミ体については、Tim Tec Building Blocks Bを参照のこと。
【０４９１】
中間体６２：１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］アミン塩酸塩
【化７４】
2007514704.tif 000090
【０４９２】
ジオキサン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の４．０Ｍ塩化水素の混合物における中間体３７（１５１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間置いた。溶媒をエバポレートした。残渣を数滴のＭｅＯＨを含むＥｔ２Ｏで摩砕し、固形物懸濁液を得た。固形物を濾別し、乾燥して、中間体６２（７６ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝１５０；ＴＲＥＴ＝１．８４分を示した。
【０４９３】
以下の中間体６３〜８６は、中間体３８〜６１から同様の方法で調製した：
【化７５】
2007514704.tif 000091
【０４９４】
【表８】
2007514704.tif 000092
2007514704.tif 000093
【０４９５】
中間体８７：［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］アミン塩酸塩（日本公開特許公報第６２２９４６６９号（１９８７年））
【化７６】
2007514704.tif 000094
【０４９６】
（３，５−ジメチル）アセトフェノン（０．９５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）（例えばLancaster Synthesisから入手可能）、ホルムアミド（１．４ｍｌ，１．５８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．８１ｍｌ，０．９７ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を分離し、炭酸カリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で処理し、得られた混合物を１８時間還流加熱し、室温まで冷却し、ＤＣＭで洗浄した（２×１０ｍｌ）。水溶液を減圧濃縮して、中間体８７（０．４２ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝１５０；ＴＲＥＴ＝１．８８分を示した。
【０４９７】
以下のラセミ中間体８８〜９９は、適当なアセトフェノン誘導体、すなわち化合物Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ〔Ａｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ５−６シクロアルキルと縮合したフェニルであり、ＸはＲ４またはＲ５（特に言及しない限り市販されている）〕から同様の方法で作製した：
【化７７】
2007514704.tif 000095
【０４９８】
【表９】
2007514704.tif 000096
2007514704.tif 000097
【０４９９】
中間体１００〜１０１：［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］アミントリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2007514704.tif 000098
【０５００】
中間体６２（０．４０ｇ）を、０．１％トリフルオロ酢酸を含むヘプタンとエタノールの（２：９８）混合物を溶離液として用い、２インチ×２０ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪカラムを用いた分取用キラルカラムクロマトグラフィーにより分割した。中間体１００（最初に溶出される鏡像異性体：０．２１ｇ）および中間体１０１（２番目に溶出される鏡像異性体：０．１２ｇ）をカラムで分離した。両方の鏡像異性体について、ＬＣＭＳはＭＨ＋＝１５０；ＴＲＥＴ＝１．７６分を示した。
【０５０１】
中間体１０２：エチル４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化７９】
2007514704.tif 000099
【０５０２】
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の中間体１（２．３ｇ）の溶液を、１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート固形物（２ｇ、AstaTechから入手可能）およびＤＩＰＥＡ（８．６ｍｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（７５ｍｌ）との間に分配した。有機画分を疎水性フリットにより回収し、溶媒を減圧留去し、中間体１０２を白色固形物（３．９ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４１８；ＴＲＥＴ＝３．３５分を示した。
【０５０３】
中間体１０３：エチル１−エチル−４−（４−ピペリジニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートヒドロクロリド
【化８０】
2007514704.tif 000100
【０５０４】
中間体１０２（３．９ｇ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の４．０Ｍ塩化水素で処理し、反応混合物を２２℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、中間体１０３を白色固形物（３．９ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３１８；ＴＲＥＴ＝２．２１分を示した。
【０５０５】
中間体１０４：エチル４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化８１】
2007514704.tif 000101
【０５０６】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１０３（３．９ｇ）の懸濁液をトリメチルシリルイソシアネート（１．９９ｍｌ）で、続いてＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ）で処理し、その溶液を２２℃で２時間攪拌した。揮発性溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間に分配した。有機層を回収した。水相はＤＣＭ（５０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットを通過させることにより水から分離し、減圧濃縮し、中間体１０４を白色固形物（３．９ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３６１；ＴＲＥＴ＝２．４５分を示した。
【０５０７】
中間体１０５：４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化８２】
2007514704.tif 000102
【０５０８】
エタノール（５０ｍｌ）中の中間体１０４（３．９ｇ）を水酸化ナトリウム（１．７７ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）で処理し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳにより尿素部分の部分加水分解が起こったことが示された。溶媒を除去し、残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に調整し、得られた白色沈殿物を濾過で回収し、乾燥した。この沈殿物をエタノールに溶解した。この溶液をトリメチルシリルイソシアネート（３ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）で処理した後、２２℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に調整し、得られた白色沈殿物を濾過で回収し、乾燥し、中間体１０５を白色固形物（２．６６ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３３；ＴＲＥＴ＝２．００分を示した。
【０５０９】
中間体１０６：４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化８３】
2007514704.tif 000103
【０５１０】
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体１（２０ｇ）の溶液を水酸化カリウム（１８ｇ）の水溶液（３０ｍｌ）で処理し、反応混合物を２２℃で２４時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を２Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化してｐＨ３とした。得られた白色沈殿物を濾過で回収し、乾燥して、中間体１０６を白色固形物（１６．９ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２２６；ＴＲＥＴ＝２．４５分を示した。
【０５１１】
別の合成法：
ジオキサン（２８ｍｌ）中の中間体１（３．５ｇ）の溶液を水酸化カリウム（６．３ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）で処理した。混合物を２時間攪拌した後、減圧濃縮し、２Ｍ塩酸水溶液を用いて酸性化してｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、中間体１０６を白色固形物（２．４ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２２６；ＴＲＥＴ＝２．６２分を示した。
【０５１２】
中間体１０７：４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル塩化物
【化８４】
2007514704.tif 000104
【０５１３】
塩化チオニル（１００ｍｌ）中の中間体１０６（１７．８ｇ）の溶液を３．５時間還流加熱した。溶液を室温まで冷却した。塩化チオニルを減圧留去して、残存する塩化チオニルをトルエン（３０ｍｌ）との共沸蒸留により除去して、中間体１０７をベージュ色固形物（１６．８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＭｅＯＨ溶液）はＭＨ＋＝２４０（メチルエステル）；ＴＲＥＴ＝２．８８分を示した。
【０５１４】
中間体１０８：４−クロロ−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化８５】
2007514704.tif 000105
【０５１５】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１０７（２．０ｇ）の溶液を（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（１．１１ｇ）（例えばLancaster Synthesisから入手可能）およびＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ）で処理した。反応混合物を２２℃で２４時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を５％クエン酸溶液（５０ｍｌ）および０．５Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、中間体１０８を白色固形物（１．６１ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３４３；ＴＲＥＴ＝３．２２分を示した。
【０５１６】
以下の中間体１０９は、類似の方法で、好適には（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（例えばAldrichから入手可能）から調製した：
中間体１０９：４−クロロ−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化８６】
2007514704.tif 000106
【０５１７】
ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３２９；ＴＲＥＴ＝３．０分を示した。
【０５１８】
中間体１１０：１，１−ジメチルエチル［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸塩
【化８７】
2007514704.tif 000107
【０５１９】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバミン酸塩（０．３５ｇ、例えばSyngeneまたはAstaTechから入手可能）の溶液をトリメチルシリルイソシアネート（１．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を２２℃で７２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で希釈した。有機相を疎水性フリットにより回収し、エバポレートして、中間体１１０を白色泡状物（０．２９ｇ）として得た。1H NMR (400MHz、CDCl3中, 27℃, δppm) 4.45 (br. s, 3H). 3.90 (d, 2H), 3.65 (br. m, 1H), 2.9-3.0 (dt, 2H), 1.95-2.0 (br. dd, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.3-1.4 (dq, 2H)。
【０５２０】
中間体１１１：４−アミノ−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
【化８８】
2007514704.tif 000108
【０５２１】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４．０Ｍ塩化水素における中間体１１０（０．２９ｇ）の溶液を２２℃で４時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、中間体１１１を白色泡状物（０．２７ｇ）として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO中, 27℃, δppm) 8.1 (br. s, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.7 (dt, 2H), 1.85 (dd, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０５２２】
中間体１１２：１，１−ジメチルエチル［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバミン酸塩
【化８９】
2007514704.tif 000109
【０５２３】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Fluka製、１ｇ）の溶液をＨＡＴＵ（１．７２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．４ｍｌ）で処理した。反応混合物を２２℃で１０分攪拌した。１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の０．５Ｍアンモニア溶液を添加し、反応混合物を２２℃で７２時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を、粗製混合物を５０ｇアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で続いてメタノール（１００ｍｌ）で溶出することによって精製した。中間体１１２は、メタノール画分のエバポレーションによって、黄色油（０．９９ｇ）として単離された。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２４２；ＴＲＥＴ＝２．２分を示した。
【０５２４】
中間体１１３：４−アミノシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
【化９０】
2007514704.tif 000110
【０５２５】
１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）中の４．０Ｍ塩化水素を中間体１１２（０．９９ｇ）に添加し、反応混合物を２２℃で３０分攪拌した。溶媒をエバポレートして、中間体１１３を黄色ガム（１．０３ｇ）として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO中, 27℃, δppm) 7.9 (br. S, 2H), 3.9 (br. S, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.50 (m, 2H)。
【０５２６】
中間体１１４：１，１−ジメチルエチル［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−カルバミン酸塩
【化９１】
2007514704.tif 000111
【０５２７】
ｃｉｓ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサン−カルボン酸（５．０ｇ）（例えばFlukaから入手可能）、ＥＤＣ（５．９ｇ）およびＨＯＢＴ（４．１７ｇ）の溶液を２０分攪拌した。アンモニア溶液（比重＝０．８８；８ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧濃縮し、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。水相を分離し、ＤＣＭで洗浄した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、中間体１１４（４．８４ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２４３；ＴＲＥＴ＝２．３分を示した。
【０５２８】
以下の中間体１１５はｔｒａｎｓ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（例えばFlukaから入手可能）と同様の方法で調製した：
中間体１１５：１，１−ジメチルエチル［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−カルバミン酸塩
【化９２】
2007514704.tif 000112
【０５２９】
ＬＣＭＳはＭＮＨ４＋＝２６０；ＴＲＥＴ＝２．２４分を示した。
【０５３０】
中間体１１６：ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
【化９３】
2007514704.tif 000113
【０５３１】
ジオキサン（５０ｍｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを、ジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体１１４（４．８４ｇ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃で３日間置いた。反応混合物を減圧濃縮して、中間体１１６（４．１ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝１４３；ＴＲＥＴ＝０．３１分を示した。
【０５３２】
以下の中間体１１７は中間体１１５と同様の方法で調製した：
中間体１１７：ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
【化９４】
2007514704.tif 000114
【０５３３】
ＬＣＭＳはＭＨ＋＝１４３；ＴＲＥＴ＝０．３０分を示した。
【０５３４】
中間体１１８：エチル４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化９５】
2007514704.tif 000115
【０５３５】
エタノール（１４０ｍｌ）中の中間体１（２．０ｇ）、中間体１１６（１．５５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（６．９ｍｌ）の溶液を攪拌し、一晩還流加熱した。さらに中間体１１６（４２０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、一晩還流加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭとシクロヘキサンの混合物を用いて摩砕し、固形物を得た。この固形物を濾別し、乾燥して、中間体１１８（２．１６ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３６０；ＴＲＥＴ＝２．５６分を示した。
【０５３６】
以下の中間体１１９は中間体１および中間体１１７から同様の方法で調製した：
中間体１１９：エチル４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化９６】
2007514704.tif 000116
【０５３７】
ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３６０；ＴＲＥＴ＝２．８４分を示した。
【０５３８】
中間体１２０：４−｛［ｃｉｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化９７】
2007514704.tif 000117
【０５３９】
９５％ＥｔＯＨ水溶液（５％水を含むＥｔＯＨ）（６０ｍｌ）中の中間体１１８（１．５４ｇ）および水酸化ナトリウム（０．６８ｇ）の混合物を攪拌し、５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解した。溶液を攪拌しながら０〜５℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた懸濁液を３日間冷蔵保存した後、吸引濾過した。残渣を減圧乾燥し、中間体１２０（１．５８ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３２；ＴＲＥＴ＝２．０６分を示した。
【０５４０】
以下の中間体１２１は、中間体１および中間体１１９から類似の方法で調製した：
中間体１２１：４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化９８】
2007514704.tif 000118
【０５４１】
ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３２；ＴＲＥＴ＝２．０６分を示した。
【０５４２】
中間体１２２：４−クロロ−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化９９】
2007514704.tif 000119
【０５４３】
これは、中間体１０８の製造に用いられた方法と類似の方法を用いて中間体８２および１０７から調製した。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３７１；ＴＲＥＴ＝３．３２分を示した。
【０５４４】
中間体１２３〜１４５、５０ａ、５５ａ、５８ａ、７５ａ、８０ａおよび８３ａ
中間体２０〜８６と同様に、これらの中間体は、D. A. Cogan, G. LiuおよびJ. Ellman（Tetrahedron, 1999, 55, 8883-8904に記載）により開発された手法の変法を用いて調製した。Cogan, Liu, Ellmanの論文では、以下の中間体１２３〜１２７および１２８〜１３６に記載のものと同様の化学反応で（Ｓ）−ｔｅｒｔブチルスルフィンアミドを使用して、本明細書に示す窒素に隣接する炭素原子において一般的な立体化学を有するジアステレオ異性体：
【化１００】
2007514704.tif 000120
【０５４５】
を豊富に含むものが生成されたということになっている（すなわち、示されるように論文において挿入されるＲ４基は、分枝鎖ベンジルが具体例にすぎない）。この立体化学（論文におけるＲ４）は、炭素−炭素結合形成反応において（すなわち、ジアステレオ異性体の光学分割前に）形成された。本明細書における中間体１２８〜１３６、５０ａ、５５ａおよび５８ａの工程には、ジアステレオ異性体を分割するさらなるステップが含まれ、ベンジル位の炭素原子におけるα置換基を有する化合物（中間体１２８〜１３６、５０ａ、５５ａおよび５８ａ、ならびに中間体１３７〜１４５、７５ａ、８０ａおよび８３ａ）は、ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられる鏡像異性体／ジアステレオ異性体から本質的になると考えられる。
【０５４６】
中間体１２３〜１２７
以下の中間体１２３〜１２７は、中間体２０の調製に用いた方法と同様の方法を適用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔブチルスルフィンアミドおよび適当な市販のアルデヒド（置換型ベンズアルデヒド）から調製した：
【化１０１】
2007514704.tif 000121
【０５４７】
【表１０】
2007514704.tif 000122
【０５４８】
中間体１２８〜１３６、５０ａ、５５ａおよび５８ａ
中間体１２８の合成
ジエチルエーテル（３．８ｍｌ）中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体１２３（０．９１ｇ）の攪拌溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、室温まで温め、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を再度−７８℃まで冷却した。さらにジエチルエーテル（１．９ｍｌ）中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、室温まで温め、室温でさらに２時間攪拌した後、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）、続いてＤＣＭ（２０ｍｌ）を攪拌しながら滴下して処理した。有機相を疎水性フリットを通して濾過した。ＤＣＭをエバポレートした。残渣を、０％〜１００％酢酸エチルの勾配を含むシクロヘキサンを用いて５０ｇシリカＳＰＥカートリッジで精製した。主要なジアステレオ異性体（例えば、１００％酢酸エチルで溶出されうる）を含む画分を合わせ、エバポレートし、中間体１２８を固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２５４、ＴＲＥＴ＝３．０７または３．１２を示した。
【０５４９】
以下の中間体１２９〜１３６、５０ａ、５５ａおよび５８ａは、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（Ｒ４＝Ｍｅ）、またはジエチルエーテル中の３．０Ｍ臭化エチルマグネシウム溶液（Ｒ４＝Ｅｔ）を用いて、中間体１２８について上述した方法と同じまたは同様の方法で中間体１２４〜１２７、２６、３１または３３から調製した：
【化１０２】
2007514704.tif 000123
【０５５０】
【表１１】
2007514704.tif 000124
【０５５１】
中間体１３７〜１４５、７５ａ、８０ａおよび８３ａ
以下の中間体１３７〜１４５、７５ａ、８０ａおよび８３ａは、中間体６２の合成について記載した方法と同様の方法で、中間体１２８〜１３６、５０ａ、５５ａまたは５８ａから調製した：
【化１０３】
2007514704.tif 000125
【０５５２】
【表１２】
2007514704.tif 000126
2007514704.tif 000127
【０５５３】
中間体１４６：エチル４−［（（３Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１０４】
2007514704.tif 000128
【０５５４】
ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中の中間体１（６８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍｌ）および１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジンカルボキシレート（５００ｍｇ）（例えばAldrichから入手可能）の溶液を攪拌し、１６時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機相を疎水性フリットを通過させて単離した。溶媒をエバポレートし、残渣を、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物を溶離液として用いて１００ｇ「フラッシュマスター」カートリッジ（例えばJones Chromatography Ltd., United Kingdomから入手可能）で精製し、中間体１４６（７２０ｍｇ）を固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４０４；ＴＲＥＴ＝３．２０分を示した。
【０５５５】
以下の中間体１４７は中間体１および１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジンカルボキシレート（例えばAldrichから入手可能）と同様の方法で調製した：
中間体１４７：エチル４−［（（３Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１０５】
2007514704.tif 000129
【０５５６】
ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４０４；ＴＲＥＴ＝３．２０分を示した。
【０５５７】
中間体１４８：エチル１−エチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートヒドロクロリド
【化１０６】
2007514704.tif 000130
【０５５８】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の４．０Ｍ塩化水素における中間体１４６（７２０ｍｇ）を２２℃で３時間攪拌した。溶媒をエバポレートして。中間体１４８（６０６ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０４；ＴＲＥＴ＝２．００分を示した。
【０５５９】
以下の中間体１４９は中間体１４７と同様の方法で調製した：
中間体１４９：エチル１−エチル−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートヒドロクロリド
【化１０７】
2007514704.tif 000131
【０５６０】
ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０４；ＴＲＥＴ＝２．００分を示した。
【０５６１】
中間体１５０：エチル４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１０８】
2007514704.tif 000132
【０５６２】
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体１４８（６０６ｍｇ）の溶液を攪拌し、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍｌ）で、その後トリメチルシリルイソシアネート（１．０３ｍｌ）で処理した。反応混合物を２２℃で２時間攪拌した。この溶液を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、疎水性フリットを通過させた後、濃縮して、中間体１５０（６６０ｍｇ）を固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３４７；ＴＲＥＴ＝２．４０分を示した。
【０５６３】
以下の中間体１５１は中間体１４９と同様の方法で調製した：
中間体１５１：エチル４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１０９】
2007514704.tif 000133
【０５６４】
ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３４７；ＴＲＥＴ＝２．４０分を示した。
【０５６５】
中間体１５２：４−｛［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１１０】
2007514704.tif 000134
【０５６６】
エタノール（１５ｍｌ）および水（８ｍｌ）中の中間体１５０（６６０ｍｇ）および水酸化ナトリウム（３００ｍｇ）の混合物を攪拌し、６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧留去した。水（８ｍｌ）を残渣に添加し、得られた溶液を２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた懸濁液を吸引濾過した。残渣を減圧乾固し、中間体１５２（２７０ｍｇ）を固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３１９；ＴＲＥＴ＝１．９０分を示した。
【０５６７】
以下の中間体１５３は中間体１５１と同様の方法で調製した：
中間体１５３：４−｛［（３Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１１１】
2007514704.tif 000135
【０５６８】
ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３１９；ＴＲＥＴ＝１．９０分を示した。
【０５６９】
中間体１５４：１，１−ジメチルエチル（ｃｉｓ−４−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸塩
【化１１２】
2007514704.tif 000136
【０５７０】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のｃｉｓ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ）（例えばFlukaから入手可能）、ＥＤＣ（０．９５ｇ）、ＨＯＢＴ（０．６１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍｌ）に溶液を２２℃で３０分攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を７時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、溶媒をエバポレートした。残渣を２０ｇＳＰＥカートリッジにアプライした。カートリッジを１０〜５０％のＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサンで溶出し、中間体１５４（７６８ｍｇ）を得た。
【０５７１】
中間体１５５：１，１−ジメチルエチル（ｃｉｓ−４−アセチルシクロヘキシル）カルバミン酸塩
【化１１３】
2007514704.tif 000137
【０５７２】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体１５４（７６８ｍｇ）の溶液を０℃まで冷却した。ジエチルエーテル（２．２ｍｌ）中３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液を５分かけて迅速に滴下した。反応混合物を０〜５℃で３時間攪拌した。さらにジエチルエーテル（０．９ｍｌ）中３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムを添加した。反応混合物を０〜５℃で一晩攪拌した。１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を滴下した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１０ｇＳＰＥカートリッジにアプライした。カートリッジをシクロヘキサンとＥｔＯＡの（１：１）混合物で溶出し、中間体１５５（３４０ｍｇ）を得た。
【０５７３】
中間体１５６：１−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）エタノン塩酸塩
【化１１４】
2007514704.tif 000138
【０５７４】
ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体１５５（１１５ｍｇ）の攪拌溶液をジオキサン（２４０μｌ）中の４Ｍ塩化水素溶液で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、一晩冷蔵保存した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体１５６（７２ｍｇ）を固形物として得た。
【０５７５】
中間体１５７：エチル４−［（４−アセチルシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物）
【化１１５】
2007514704.tif 000139
【０５７６】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体１（９３ｍｇ）、中間体１５６（７２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ）の溶液を攪拌し、一晩還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、濃縮した。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製し、中間体１５７（１０２ｍｇ）をｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３５９；ＴＲＥＴ＝３．０５分を示した。
【０５７７】
中間体１５８：４−［（４−アセチルシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物）
【化１１６】
2007514704.tif 000140
【０５７８】
９５％ＥｔＯＨ水溶液中の中間体１５７（１０２ｍｇ）および水酸化ナトリウム（４５ｍｇ）の溶液を攪拌し、５０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣に水を添加し、得られた溶液を２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた懸濁液を濾過した。残渣を減圧乾固し、中間体１５８を得た。水性の濾液をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、さらなる量の中間体１５８を得た。中間体１５８の全体の収量は７０ｍｇであった。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３１；ＴＲＥＴ＝２．４６分を示した。
【０５７９】
中間体１５９：（ＲＳ）−１，１−ジメチルエチル［ｃｉｓ−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］カルバミン酸塩
【化１１７】
2007514704.tif 000141
【０５８０】
トルエン（０．７７ｍｌ）中の１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１５５（１１２ｍｇ）の攪拌溶液に０〜５℃にて滴下した。反応混合物を攪拌し、一晩で室温まで温めた。さらにトルエン（０．３１ｍｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムを添加した。反応混合物を週末にわたって２２℃で置いた後、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（１５ｍｌ）で処理した。混合物を０．７５時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を２ｇＳＰＥカートリッジにアプライした。カートリッジを０〜２０％のＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサンで溶出し、中間体１５９（１０ｍｇ）を得た。
【０５８１】
中間体１６０：（ＲＳ）−１−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）エタノールヒドロクロリド
【化１１８】
2007514704.tif 000142
【０５８２】
ジオキサン（０．５ｍｌ）中の中間体１５９（１０ｍｇ）の溶液をジオキサン（２４０μｌ）中の４Ｍ塩化水素溶液で処理した。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、一晩置いた。溶媒を除去して、中間体１６０を固形物（７ｍｇ）として得た。
【０５８３】
中間体１６１：エチル１−エチル−４−｛［（１ＳＲ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１１９】
2007514704.tif 000143
【０５８４】
ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−アミノシクロヘキサノール（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物、４．２５ｇ）（例えばそのような混合物はAB Chem, Inc., Canadaから入手可能；または３−アミノシクロヘキサノールの３．３：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物については例えばJ. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1994, 537参照）、中間体１（７．８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２５ｍｌ）の溶液を攪拌し、１６時間還流加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機相を濃縮し、残渣を１００ｇＳＰＥカートリッジにアプライした。カートリッジをＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの（１：２）混合物で溶出し、中間体１６１（ｔｒａｎｓ異性体：３２６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３３；ＴＲＥＴ＝２．９０分を示した。
【０５８５】
中間体１６２：１−エチル−４−｛［（１ＳＲ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１２０】
2007514704.tif 000144
【０５８６】
水（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．６ｍｌ）中の中間体１６１（３２６ｍｇ）および水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ）の混合物を攪拌し、６０℃で５時間加熱した後、冷却し、減圧濃縮した。残渣を水に溶解した。溶液を２Ｍ塩酸を用いて酸性化した。得られた懸濁液を濾過した。残渣を減圧乾固して、中間体１６２（２７０ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０５；ＴＲＥＴ＝２．２１分を示した。
【０５８７】
中間体１６３：４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１２１】
2007514704.tif 000145
【０５８８】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の中間体１０２（７５０ｍｇ）および水酸化ナトリウム（２９０ｍｇ）の混合物を攪拌し、５０℃で２．５時間加熱した後、冷却し、減圧濃縮した。水（２０ｍｌ）中の残渣の溶液を０〜５℃に攪拌しながら冷却し、２Ｍ塩酸を用いて酸性化してｐＨ＝５とした。得られた固形物懸濁液を濾過した。固形残渣を水で洗浄し、乾燥して、中間体１６３（５７５ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３９０；ＴＲＥＴ＝２．８６分を示した。
【０５８９】
中間体１６４：１，１−ジメチルエチル４−｛［１−エチル−５−（｛［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２２】
2007514704.tif 000146
【０５９０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体１６３（１００ｍｇ）、ＥＤＣ（５４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ）の溶液を、［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミン（３８ｍｇ）（例えばLancasterから入手可能）に添加した。この溶液を一晩置いた。溶媒をエバポレートした。残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、エバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサン（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）の勾配を溶離液として用いて１０ｇＳＰＥカートリッジを通過させて精製し、中間体１６４（１２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５０７；ＴＲＥＴ＝３．８５分を示した。
【０５９１】
以下の中間体１６５は中間体１６３および中間体８２と同様の方法で調製した：
中間体１６５：１，１−ジメチルエチル４−｛［５−（｛［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２３】
2007514704.tif 000147
【０５９２】
（ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられる主要な異性体を含む複数の異性体の混合物であると考えられる）。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５３５；ＴＲＥＴ＝３分を示した。
【０５９３】
中間体１６６：４−アミノ−４−（３−メチルフェニル）酪酸
【化１２４】
2007514704.tif 000148
【０５９４】
トリエチルアミン（６．３ｇ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の４−（３−メチルフェニル）−４−オキソ酪酸（例えばOakwood Products Inc.から入手可能、８ｇ）の冷却（０〜５℃）溶液に添加した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４７ｇ）をゆっくりと１５分かけて添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウム溶液で抽出した（２×７５ｍｌ）。水性抽出物を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性化してｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。酢酸エチル抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、中間体オキシム（８ｇ）を得た。メタノール（５０ｍｌ）中のオキシム（４ｇ）の溶液を、４Ｋｇの水素圧で炭素上の１０％パラジウムを触媒として用いて室温で一晩かけて水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、濾液を合わせ、洗浄物を濃縮した。残渣を酢酸エチルでスラリー化した。得られた懸濁液を濾過した。残渣を乾燥し、中間体１６６を白色固形物（３．５ｇ）として得た。
【０５９５】
中間体１６７：４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（３−メチルフェニル）ブタン酸
【化１２５】
2007514704.tif 000149
【０５９６】
「ＢＯＣ無水物」（炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、４ｇ）を、メタノール（５０ｍｌ）中の中間体１６６（３．３ｇ）およびトリエチルアミン（２．６ｇ）の溶液に０〜５℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。１０％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、２０％ｗ／ｖクエン酸溶液で酸性化してｐＨ＝３とし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、中間体１６７（５．６ｇ）を白色固形物として得た。
【０５９７】
中間体１６８：１，１−ジメチルエチル［４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）−４−オキソブチル］カルバミン酸塩
【化１２６】
2007514704.tif 000150
【０５９８】
ＥｔＯＨ（０．４６ｍｌ）中の３０％ｗ／ｖジメチルアミン溶液を、ＭｅＣＮ中の中間体１６７（２５０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１２６ｍｇ）、ＥＤＣ（１８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の１０ｇカートリッジを吸引しながら通して乾燥した。この溶液を減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサンとＥｔＯＡｃの（１：１）混合物を溶離液として用いて１０ｇＳＰＥカートリッジを通過させて精製し、中間体１６８（１０９ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３２１；ＴＲＥＴ＝２．８８分を示した。
【０５９９】
中間体１６９：４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）ブタンアミドヒドロクロリド
【化１２７】
2007514704.tif 000151
【０６００】
中間体１６８（１０８ｍｇ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍの塩化水素溶液で処理した。反応混合物を６．５時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で摩砕した。ジエチルエーテルをデキャンタした。残渣を、酢酸エチル中の１０〜５０％メタノールの勾配を溶離液として用いて５ｇＳＰＥシリカカートリッジを通して精製し、中間体１６９（５６ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２２１；ＴＲＥＴ＝１．７４分を示した。
【０６０１】
中間体１７０：
中間体１７０は、以下の反応スキームに従って合成することができる：
【化１２８】
2007514704.tif 000152
【０６０２】
上記の中間体１７０の反応スキームにおける最終ステップは、任意により以下のように行ってもよい。
【０６０３】
中間体１７０：１−ｎ−プロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１２９】
2007514704.tif 000153
【０６０４】
合成オプション：
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．７ｍｌ）を、エタノール（５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の対応のエチルエステル（中間体１７１）（０．２３ｇ）の攪拌懸濁液に添加した。室温で一晩攪拌後、さらなる量の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．７ｍｌ）を添加し、反応混合物を４３℃で２．５時間加熱した。反応溶液を濃縮し、水（５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥して、中間体１７０を白色固形物（０．１４ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０５；ＴＲＥＴ＝２．４２分を示した。
【０６０５】
上記の中間体１７０の反応スキーム（中間体１７１を製造するため）における最後から２番目のステップは、任意により以下のように行ってもよい。
【０６０６】
中間体１７１：エチル１−ｎ−プロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１３０】
2007514704.tif 000154
【０６０７】
合成オプション：
水素化ナトリウム（０．０６７ｇ，油中６０％分散）を、ＤＭＦ（１９ｍｌ）中の中間体１７２（０．４７ｇ）の攪拌溶液に、次にヨウ化ｎ−プロピル（０．１７ｍｌ）に添加した。混合物を２３℃にて１６時間攪拌した後、濃縮し、クロロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、１：１の水：食塩水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、分離し、有機層を濃縮した。残渣を、１０ｍｌ容量のジクロロメタン、１：１のジエチルエーテル：シクロヘキサン、およびジエチルエーテルで溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ、１０ｇ）で濃縮した。１：１のジエチルエーテル：シクロヘキサン、およびジエチルエーテルの画分を合わせ、濃縮して、中間体１７１を透明ガム（０．２３ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３３；ＴＲＥＴ＝３．１４分を示した。
【０６０８】
上記の中間体１７０の反応スキーム（中間体１７２を製造するため）の最後から２番目の前ステップは、任意により以下のように行ってもよい。
【０６０９】
中間体１７２：エチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１３１】
2007514704.tif 000155
【０６１０】
別の合成オプションｎｏ．１：
中間体１Ａ（０．０３５ｇ）をＲｅａｃｔｉｖｉａｌＴＭに入れ４−アミノテトラヒドロピラン（０．０５ｍｌ）で処理した。混合物を９０℃で１．５時間加熱した後、室温まで冷却し、クロロホルム（２ｍｌ）と水（１ｍｌ）との間に分配した。層を分離し、有機相を濃縮した。粗製生成物を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製して、中間体１７２をオフホワイト色固形物（０．０１１ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２９１；ＴＲＥＴ＝２．０８分を示した。
【０６１１】
別の合成オプションｎｏ．２：
中間体１Ａ（２ｇ）を４−アミノテトラヒドロピラン（２ｇ）に懸濁し、混合物を９０℃で６時間加熱した。残渣の混合物を室温まで冷却させ、クロロホルム（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配した。相を分離し、有機相を蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で摩砕し、不溶性固形物を回収し、乾燥して、中間体１７２をクリーム色固形物（２．２４ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２９１；ＴＲＥＴ＝２．１９分を示した。
【０６１２】
中間体１７３：エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１３２】
2007514704.tif 000156
【０６１３】
２−ブロモエタノール（０．００８ｍｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の中間体１７２（０．０３ｇ）の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ポリマー結合、２．３ｍｍｏｌ／負荷ｇ、０．０４５ｇ）と共に添加した。混合物を２３℃で１６時間振とうした後、溶液を樹脂から排出させ、樹脂をＤＭＦで洗浄した。有機物を合わせ、濃縮し、残渣をシクロヘキサン中７０〜１００％酢酸エチルで溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ、１ｇ）で精製した。画分を合わせ、濃縮して、中間体１７３を白色固形物（０．０１１ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３３５；ＴＲＥＴ＝２．４７分を示した。
【０６１４】
中間体１７５：（Ｒ）−（＋）−３−アミノテトラヒドロフラン４−トルエンスルホネート
Fluka Chemie AG, Germanyから販売されている（ＣＡＳ  １１１７６９−２７−８）。
【化１３３】
2007514704.tif 000157
【０６１５】
中間体１７６：（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン４−トルエンスルホネート
E.Merck、Germanyから、またはE.Merck(Merck Ltd)、Hunter Boulevard、Magna Park、Lutterworth、Leicestershire LE17 4XN、United Kingdomから販売されている（ＣＡＳ  １０４５３０−８０−５）。
【化１３４】
2007514704.tif 000158
【０６１６】
中間体１７７：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
これは、Subramanian他、J.Org.Chem.、1981、46、4376-4383に記載のように、市販のテトラヒドロチオピラン−４−オンから調製することができる。その後の塩酸塩の調製は常法によって行うことができる。
【化１３５】
2007514704.tif 000159
【０６１７】
中間体１７８：テトラヒドロ−３−チオフェンアミン
中間体１７７と同様の方法で、市販のテトラヒドロチオフェン−４−オンから調製することができる。オキシムの形成はGrigg他、Tetrahedron、1991、47、4477-4494に、およびオキシムの還元はUnterhalt他、Arch.Pharm.、1990、317-318に記載されている。
【化１３６】
2007514704.tif 000160
【０６１８】
中間体１７９：テトラヒドロ−３−チオフェンアミン１，１−ジオキシド塩酸塩
Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals（SALOR）から販売されている（ＣＡＳ−６３３８−７０−１）。このアミンの塩酸塩の調製は、常法によって行うことができる。
【化１３７】
2007514704.tif 000161
【０６１９】
中間体１８０：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン−１，１−ジオキシド塩酸塩
これは、中間体１７７と同様の方法で、市販のテトラヒドロチオピラン−４−オンから調製することができる。１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−オンへの酸化は、Rule他、J.Org.Chem.、1995、60、1665-1673に記載されている。オキシムの形成はTruce他、J.Org.Chem.、1957、617、620に、およびオキシムの還元はBarkenbus他、J.Am.Chem.Soc.、1955、77、3866に記載されている。その後のアミンの塩酸塩の調製は、常法によって行うことができる。
【化１３８】
2007514704.tif 000162
【０６２０】
中間体１８１：エチル１−メチル−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１３９】
2007514704.tif 000163
【０６２１】
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）中の中間体１Ａ（０．４７ｇ）および無水炭酸カリウム（０．８３ｇ）（予め１００℃で加熱して乾燥したもの）の混合物をヨードメタン（０．２６ｍｌ）で処理し、３時間強く攪拌した。続いて混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣の油を得、これをジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間に分配した。層を分離し、水相をさらなるＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして、褐色固形物を得、これをＳＰＥカートリッジ（シリカ、２０ｇ）にアプライした。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ：ガソリン（１：４、１：２および１：１）で、次にクロロホルム：メタノール（４９：１、１９：１および９：１）で連続溶出した。所望の物質を含む画分を合わせ、減圧濃縮し、中間体１８１（０．１６５ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２５０；ＴＲＥＴ＝２．５９分を示した。
【０６２２】
中間体１８２：エチル４−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１４０】
2007514704.tif 000164
【０６２３】
５−アミノ−１−メチルピラゾール（４．０ｇ）およびマロン酸ジエチルエトキシメチレン（９．１６ｍｌ）の混合物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ条件下で１５０℃にて５時間加熱した。この混合物にオキシ塩化リン（５５ｍｌ）を注意深く添加し、得られた溶液を１３０℃で１８時間還流加熱した。混合物を減圧濃縮した後、残渣の油を得、氷浴中で冷却し、水（１００ｍｌ）で注意深く処理した（注意：発熱）。得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の固形物をＥｔ２Ｏ：ガソリン（１：３）で溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（シリカ、９０ｇ）で精製した。所望の物質を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、中間体１８２（４．８２ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２４０；ＴＲＥＴ＝２．９８分を示した。
【０６２４】
中間体１８３：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１４１】
2007514704.tif 000165
【０６２５】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の中間体１８２（４．０ｇ）の溶液を水（２０ｍｌ）中の溶液としての水酸化カリウム（７．５４ｇ）で処理した。混合物を１６時間攪拌した後、水（１５０ｍｌ）で希釈し、５Ｍ塩酸水溶液で酸性化してｐＨ３とした。混合物を氷浴中で１５分攪拌した後、濾過で回収し、氷冷水で洗浄し、五酸化リンで減圧乾固して、中間体１８３を白色固形物（２．８３ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２１２；ＴＲＥＴ＝２．２６分を示した。
【０６２６】
中間体１８４：エチル１−エチル−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１４２】
2007514704.tif 000166
【０６２７】
中間体１（０．０５ｇ）および（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン４−トルエンスルホネート（中間体１７６）（０．０５２ｇ）をエタノール（１ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を添加した。混合物を窒素下で攪拌し、８０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、エタノールを窒素気流下でエバポレーションにより除去し、残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）との間に分配した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：１６、その後１：８、１：４、１：２、１：１および１：０）の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ、５ｇ）を用いて精製を行った。所望の物質を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、中間体１８４（０．０５２ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０５；ＴＲＥＴ＝２．７０分を示した。
【０６２８】
同様に以下を調製した：
【化１４３】
2007514704.tif 000167
【０６２９】
【表１３】
2007514704.tif 000168
【０６３０】
中間体１８９：エチル４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１４４】
2007514704.tif 000169
【０６３１】
中間体１（０．０５ｇ）および中間体１７９（０．０２７ｇ）をエタノール（１ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を添加した。混合物を窒素下で攪拌し、８０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、エタノールを窒素気流下でエバポレーションによって除去し、残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）との間に分配した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：８、その後１：４、１：２、１：１および１：０）の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ、５ｇ）を用いて精製を行った。所望の物質を含む画分を合わせ、減圧濃縮し、中間体１８９（０．０４５ｇ）を鏡像異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３５３；ＴＲＥＴ＝２．６０分を示した。
【０６３２】
同様に以下を調製した：
【化１４５】
2007514704.tif 000170
【０６３３】
【表１４】
2007514704.tif 000171
【０６３４】
中間体１９１：１−エチル−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１４６】
2007514704.tif 000172
【０６３５】
エタノール：水（９５：５、３ｍｌ）中の中間体１８４（０．０３７ｇ）の溶液を水酸化ナトリウム（０．０１９ｇ）で処理した。混合物を５０℃で１６時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣を水（１．５ｍｌ）に溶解し、酢酸で酸性化してｐＨ４とした。得られた白色固形沈殿物を濾過により除去し、真空乾燥した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を回収し、減圧濃縮して、さらなる白色固形物の部分を得た。２つの固形物を合わせて、中間体１９１（０．０３３ｇ）とした。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２７７；ＴＲＥＴ＝２．０５分を示した。
【０６３６】
同様に以下を調製した：
【化１４７】
2007514704.tif 000173
【０６３７】
【表１５】
2007514704.tif 000174
【０６３８】
中間体１９８：エチル４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１４８】
2007514704.tif 000175
【０６３９】
中間体１Ａ（０．６９ｇ）をシクロヘキシルアミン（１．０１ｍｌ）に懸濁し、混合物を９０℃で３時間加熱した。残渣の混合物を室温まで冷却させ、クロロホルム（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の間に分配した。相を分離し、有機相を蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍｌ）を用いて粉末にし、不溶性固形物を回収し、乾燥して、中間体１９８をベージュ色固形物（０．５８ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２８９；ＴＲＥＴ＝２．９１分を示した。
【０６４０】
中間体１９９：４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１４９】
2007514704.tif 000176
【０６４１】
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を、ジオキサン（４ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の中間体１９８（０．２ｇ）の攪拌懸濁液に添加した。室温で一晩攪拌後、反応混合物を４０℃で８時間加熱した。さらなる量の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で４８時間加熱した。反応溶液を濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥して、中間体１９９（０．１８ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２６１；ＴＲＥＴ＝２．０９分を示した。
【０６４２】
中間体２００：エチル４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１５０】
2007514704.tif 000177
【０６４３】
シクロヘキシルアミン（０．１４９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）中の中間体１０（０．２０１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍｌ，３．７３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を８５℃で４０時間加熱した。揮発物を減圧留去し、残渣をクロロホルム（１．５ｍｌ）に溶解し、ＳＰＥカートリッジ（シリカ、５ｇ）にアプライした。カートリッジを、Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで連続溶出した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧濃縮し、中間体２００（０．１２８ｇ）を得た。ＬＣＭＳは、ＭＨ＋＝３３１；ＴＲＥＴ＝３．６４分を示した。
【０６４４】
中間体２０１：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１５１】
2007514704.tif 000178
【０６４５】
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３９ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍｌ）中の対応のエチルエステル（中間体２００）（０．１２８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた水溶液を２Ｍ塩酸で中和して、固形物を沈殿させ、それを濾過で回収した。濾液をＯＡＳＩＳ（登録商標）親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）抽出カートリッジ＊（１ｇ）にアプライし、水で溶出した後、メタノールで溶出した。メタノール画分のエバポレーションによって固形物が得られ、これを初期沈殿固形物と合わせて、中間体２０１（０．０８３ｇ）を白色固形物として得た。これはカルボン酸と考えられる。
【０６４６】
＊ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＨＬＢ抽出カートリッジは、Waters Corporation, 34 Maple Street, Milford, MA 01757, USAから入手可能である。カートリッジは、ＨＬＢを有するコポリマー吸着剤を含むカラムを供え、水溶液が該カラムから溶出され、溶質が該吸着剤中または上に吸収または吸着されるように、そして有機溶媒（たとえばメタノール）を溶出した場合には、溶質が有機（例えばメタノール）溶液として遊離するようになっている。これは、水性溶媒から溶質を分離するための１つの方法である。
【０６４７】
中間体２０２：１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１５２】
2007514704.tif 000179
【０６４８】
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．７５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中の中間体１１（０．２４８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１６時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（０．７５ｍｌ）で酸性化して固形物を沈殿させ、それを濾過で回収し、中間体２０２（０．１６８ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３０５；ＴＲＥＴ＝１．８６分を示した。
【０６４９】
中間体２０３：４−アミノシクロヘキサノンヒドロクロリド
【化１５３】
2007514704.tif 000180
【０６５０】
ジオキサン（０．５ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ，４Ｍ）中の塩化水素溶液を、ジオキサン（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバミン酸塩（０．０４３ｇ，０．２０ｍｍｏｌ、AstaTech Inc., Philadelphia, USAから市販）の攪拌溶液に添加し、その混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物をエバポレートし、中間体２０３をクリーム色固形物（３４ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO中, 27℃, δppm) 8.09 (br. s, 3H), 3.51 (tt, 11, 3.5Hz, 1H), 2.45 (m, 2H, 部分的に隠れている), 2.29 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)。
【０６５１】
中間体２０４：エチル１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１５４】
2007514704.tif 000181
【０６５２】
中間体１（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ、Anales De Quimica, 1988, 84, 148）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１４ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃にて２４時間攪拌した。２４時間後、さらにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（０．１４ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の部分を添加し、８５℃で攪拌を継続した。さらに８時間後、混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（１２ｍｌ）との間に分配した。層を分離し、水相をさらなるＤＣＭ（１２ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して茶色固形物を得、これを酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１６、１：８、１：４、１：２、１：１、１：０）の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ、２０ｇ）で精製した。所望の物質を含む画分を合わせ、エバポレートして、中間体２０４（０．８９ｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝３１９；ＴＲＥＴ＝２．９２分を示した。
【０６５３】
中間体２０５：１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１５５】
2007514704.tif 000182
【０６５４】
エタノール（１６．７ｍｌ）中の中間体２０４（０．８９ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（３．１ｍｌ）中の溶液としての水酸化ナトリウム（０．４７ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣の油を得て、これを水（１６ｍｌ）に溶解した後、冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ３とした。０℃で３０分攪拌した後、得られた沈殿物を濾過で回収し、冷水（２ｍｌ）で洗浄し、そして減圧乾固して、中間体２０５を白色固形物（０．７３ｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝２９１；ＴＲＥＴ＝２．１９分を示した。
【０６５５】
中間体２０６：１，１−ジメチルエチル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバミン酸塩
【化１５６】
2007514704.tif 000183
【０６５６】
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．０６ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸塩（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、AstaTech Inc.、Philadelphia、USAから販売されている）の攪拌溶液に加え、混合物を窒素下で２０℃で攪拌した。２２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４ｍｌ）で処理し、その後、周囲温度まで温めた。疎水性のフリットに通すことによって相を分離し、水相をさらにＤＣＭで抽出した（５ｍｌ）。合わせた有機相を真空下で濃縮してオレンジ色の固形物（３６９ｍｇ）を得、これを、ＤＣＭで溶出させるＳＰＥカートリッジ（シリカ、１０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによってさらに精製して２０％の１，１−ジメチルエチル（４−フルオロ−３−シクロヘキセン−１−イル）カルバミン酸塩を含む中間体２０６（１４０ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3中, 27℃, δppm)。副成分：δ5.11 (dm, 16Hz, 1H), 4.56 (br, 1H), 3.80 (br, 1H) 2.45-1.45 (m’s, 6H過剰), 1.43 (s, 9H)。主要成分：δ4.43 (br, 1H), 3.58 (br, 1H), 2.45-1.45 (m’s, 8H過剰), 1.45 (s, 9H)。
【０６５７】
中間体２０７：（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン塩酸塩
【化１５７】
2007514704.tif 000184
【０６５８】
ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、１．６ｍｌ）を、２０℃でジオキサン（１．６ｍｌ）中の中間体２０６（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮して４−フルオロ−３−シクロヘキセン−１−アミンを含む中間体２０７（９６．５ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO中, 27℃, δppm)。副成分：δ8.22 (br, 3H過剰), 5.18 (dm, 16Hz, 1H), 3.28-3.13 (m, 1H 過剰), 2.41-1.53 (m’s, 6H 過剰) 。主要成分：δ8.22 (br, 3H過剰), 3.28-3.13 (m, 1H 過剰), 2.41-1.53 (m’s, 8H過剰)。不純物も存在する。
【０６５９】
中間体２０８〜２２９：様々な種類のＲ３ＮＨ２
【表１６】
2007514704.tif 000185
2007514704.tif 000186
【０６６０】
＊中間体２１９〜２２３におけるＲ３ＮＨ２については、Ｒ３ＮＨ２は示した場合はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体である。中間体２２１〜２２３については、Ｒ３ＮＨ２は通常はラセミ体の３−アミノ−または２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルアミンである。
【０６６１】
中間体２０８〜２２９の多くは、そのまままたは脱保護、保護および／もしくは官能基の相互変換の後に、任意により、例えば上記の工程ＡもしくはＢ、および／または工程Ｄに記載のように、式（Ｉ）の化合物またはその前駆体の製造においてＲ３ＮＨ２アミンとして用いてもよく、その後、任意により、例えば調製したピラゾロピリジン化合物の４−（Ｒ３ＮＨ）基において脱保護、保護および／もしくは官能基の相互変換を行いうる。
【表１７】
2007514704.tif 000187
2007514704.tif 000188
2007514704.tif 000189
2007514704.tif 000190
2007514704.tif 000191
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2007514704.tif 000200
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2007514704.tif 000204
2007514704.tif 000205
【０６６２】
実施例１〜１０５
【化１５８】
2007514704.tif 000206
【０６６３】
一般的手順：
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の中間体１３（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分振とうした。続いてＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を数分攪拌して溶液を得た。この溶液を室温で１６時間保存した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（０．５ｍｌ）に溶解し、ＳＰＥカートリッジ（アミノプロピル、０．５ｇ）にアプライした。カートリッジを、クロロホルム（１．５ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１、１．５ｍｌ）で連続溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製した。
【０６６４】
以下の実施例１〜１０５は、上記または同様の手順を用いて中間体１３および適当なアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表１８】
2007514704.tif 000207
2007514704.tif 000208
2007514704.tif 000209
2007514704.tif 000210
2007514704.tif 000211
2007514704.tif 000212
2007514704.tif 000213
2007514704.tif 000214
【０６６５】
上記の実施例１〜１０５の表に開示したように、実施例７８〜１０１を、中間体６２〜８６（中間体７５ａ、８０ａ、８２ａ、８２ｂ、および８３ａを除く）の適当な１つであるアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製する場合には、実施例７８〜１０１は、（Ｒ）−立体化学を有する（すなわちベンジル位の炭素原子に）と考えられる主要な鏡像異性体を含む複数の鏡像異性体の混合物であると考えられる。
【０６６６】
実施例７３の別の調製法
塩化チオニル（２０ｍｌ）中の中間体１３（２．０ｇ）の溶液を攪拌し、２．５時間還流加熱した。溶液を冷却し、塩化チオニルを減圧留去して、中間体酸塩化物（２．１ｇ）を得た。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の酸塩化物（２．１ｇ）、（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（１．０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ）の溶液を１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を０．５Ｍ重炭酸ナトリウム（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）との間に分配した。有機相を分離し、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、泡状物を得た。この泡状物を、シクロヘキサンとＥｔ２Ｏの混合物（５：１）から再結晶した。シクロヘキサンとＥｔ２Ｏの混合物（５：１）からの１回の再結晶によって、実施例７３（０．９６ｇ）を白色針状晶として得た。ＬＣ−ＭＳはＭＨ＋＝４０８；ＴＲＥＴ＝３．０５分を示した。
【０６６７】
実施例１０６〜１６９
【化１５９】
2007514704.tif 000215
【０６６８】
一般的手順：
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の中間体１４（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分振とうした。続いてＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を数分攪拌して溶液を得た。この溶液を室温で１６時間保存した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（０．５ｍｌ）に溶解し、ＳＰＥカートリッジ（アミノプロピル、０．５ｇ）にアプライした。カートリッジを、クロロホルム（１．５ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１、１．５ｍｌ）で連続溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製した。
【０６６９】
以下の実施例１０６〜１６９は、上記または同様の手順を用いて中間体１４および適当なアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表１９】
2007514704.tif 000216
2007514704.tif 000217
2007514704.tif 000218
2007514704.tif 000219
2007514704.tif 000220
【０６７０】
上記の実施例１０６〜１６９の表に開示したように、実施例１４３〜１６６を、中間体６２〜８６（中間体７５ａ、８０ａ、８２ａ、８２ｂ、および８３ａを除く）の適当な１つであるアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製する場合には、実施例１４３〜１６６は、（Ｒ）−立体化学を有する（すなわちベンジル位の炭素原子に）と考えられる主要な鏡像異性体を含む複数の鏡像異性体の混合物であると考えられる。
【０６７１】
実施例１７０〜１７４
【化１６０】
2007514704.tif 000221
【０６７２】
一般的手順：
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の中間体１５（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分振とうした。続いてＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を数分攪拌して溶液を得た。この溶液を室温で１６時間保存した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（０．５ｍｌ）に溶解し、ＳＰＥカートリッジ（アミノプロピル、０．５ｇ）にアプライした。カートリッジを、クロロホルム（１．５ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１、１．５ｍｌ）で連続溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製した。
【０６７３】
以下の実施例１７０〜１７４は、上記または同様の手順を用いて中間体１５および適当なアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表２０】
2007514704.tif 000222
【０６７４】
実施例１７５〜２２６
【化１６１】
2007514704.tif 000223
【０６７５】
一般的手順：
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の中間体１６（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分振とうした。続いてＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を数分攪拌して溶液を得た。この溶液を室温で１６時間保存した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（０．５ｍｌ）に溶解し、ＳＰＥカートリッジ（アミノプロピル、０．５ｇ）にアプライした。カートリッジを、クロロホルム（１．５ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１、１．５ｍｌ）で連続溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製した。
【０６７６】
以下の実施例１７５〜２２６は、上記または同様の手順を用いて中間体１６および適当なアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表２１】
2007514704.tif 000224
2007514704.tif 000225
2007514704.tif 000226
2007514704.tif 000227
【０６７７】
上記の実施例１７５〜２２６の表に開示したように、実施例１９６〜２０２、２０５〜２１２、２１４、および２１６〜２２２を、中間体６２〜８６（中間体７５ａ、８０ａ、８２ａ、８２ｂ、および８３ａを除く）の適当な１つであるアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製する場合には、実施例１９６〜２０２、２０５〜２１２、２１４、および２１６〜２２２は、（Ｒ）−立体化学を有する（すなわちベンジル位の炭素原子に）と考えられる主要な鏡像異性体を含む複数の鏡像異性体の混合物であると考えられる。
【０６７８】
実施例２２７
【化１６２】
2007514704.tif 000228
【０６７９】
ＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）中の中間体１７（２５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分攪拌した。続いて中間体９１（３０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２．５時間攪拌した後、一晩置いた。この溶液を減圧濃縮した。有機相を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＳＰＥカートリッジ（シリカ、５ｇ）にアプライした。カートリッジをＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、実施例２２７を白色固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４７５；ＴＲＥＴ＝３．３２分を示した。
【０６８０】
実施例２２８〜２３０
【化１６３】
2007514704.tif 000229
【０６８１】
以下の実施例２２８〜２３０は、実施例２２７の調製に用いた手順と同様の手順を用いて中間体１７および適当なアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表２２】
2007514704.tif 000230
【０６８２】
実施例２３１〜２８１
【化１６４】
2007514704.tif 000231
【０６８３】
一般的手順：
ＭｅＣＮ（１．０ｍｌ）中の適当なケトン（０．０５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ）の混合物を５時間還流加熱した。溶媒を除去した。残渣をクロロホルムに溶解し、ＳＰＥカートリッジ（シリカ、０．５ｇ）にアプライした。カートリッジをＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、適当なオキシムを得た。
【０６８４】
以下の実施例２３１〜２８１は、上記または同様の手順で調製した：
【表２３】
2007514704.tif 000232
2007514704.tif 000233
2007514704.tif 000234
2007514704.tif 000235
【０６８５】
上記の実施例１７５〜２２６の表に開示したように、実施例１９６〜２０２、２０５〜２１２、２１４および２１６〜２２２を、中間体６２〜８６（中間体７５ａ、８０ａ、８２ａ、８２ｂおよび８３ａは除く）の適当な１つであるアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製する場合には、上記の実施例２３１〜２８１の表に開示される実施例２４７〜２５３、２５５〜２６１、２６４〜２７１、および２７３の誘導体は、通常（Ｒ）−立体化学を有する（ベンジル位の炭素原子に）と考えられる主要な異性体を含む複数の異性体の混合物であると考えられる。
【０６８６】
実施例２８２〜２８６
【化１６５】
2007514704.tif 000236
【０６８７】
一般的手順：
ＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）中の中間体１９（０．０７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分攪拌した後、アミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．０７５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を、反応混合物に窒素を吹き込むことにより除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）と０．５Ｍ重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）との間に分配した。有機相を分離し、水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を吹き飛ばし、残渣を減圧乾固し、所望の生成物を得た。
【０６８８】
以下の実施例２８２〜２８６は、この手順または同様の手順を用いて中間体１９および適当なアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表２４】
2007514704.tif 000237
【０６８９】
実施例２８６を上記表に記載のように中間体８４であるアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製する場合には、実施例２８６は、（Ｒ）−立体化学を有する（すなわちベンジル位の炭素原子に）と考えられる主要な異性体を含む複数の異性体の混合物であると考えられる。
【０６９０】
実施例２８７〜２８８
【化１６６】
2007514704.tif 000238
【０６９１】
一般的手順：
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の中間体１８（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分振とうした。ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を数分攪拌して溶液を得た。この溶液を室温で１６時間保存した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（０．５ｍｌ）に溶解し、ＳＰＥカートリッジ（アミノプロピル、０．５ｇ）にアプライした。カートリッジを、クロロホルム（１．５ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１、１．５ｍｌ）で連続溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製した。
【０６９２】
以下の実施例２８７〜２８８を、この手順または同様の手順を用いて中間体１８および適当なアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表２５】
2007514704.tif 000239
【０６９３】
実施例２８９〜３０６
キラルカラムにおける実施例の異性体の分離
【化１６７】
2007514704.tif 000240
【０６９４】
一般的手順：
以下の実施例は、通常はラセミ体と考えられるか、あるいは（Ｒ）−立体化学を有する（すなわちベンジル位の炭素原子に）と考えられる主要な異性体を一般的に豊富に含む複数の異性体の混合物であると考えられ、これは、１００％ＥｔＯＨもしくはＥｔＯＨとｎ−ヘプタンの混合物を溶離液として用いて２インチ×２０ｃｍ  Ｗｈｅｌｋ  ０−１キラルカラムを用いた分取用キラルカラムクロマトグラフィーにより、または１００％エタノールを溶離液として用いて２インチのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルカラムを用いた分取用キラルカラムクロマトグラフィーにより分割される。表において、「異性体１」とは、カラムから溶出される１番目の鏡像異性体に関し、「異性体２」とは、２番目の鏡像異性体に関する。
【０６９５】
実施例２８３（複数のジアステレオ異性体の混合物）はまた、ヘプタンおよびエタノールの混合物（９５：５）を溶離液として用いて２インチのＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤキラルカラムを用いた分取用キラルカラムクロマトグラフィーによりその構成成分の異性体に分離した。表において、「異性体１」とは、カラムから溶出される１番目の鏡像異性体に関し、「異性体２」とは、２番目の鏡像異性体に関する。
【表２６】
2007514704.tif 000241
2007514704.tif 000242
【０６９６】
実施例３０７：実施例３０４の塩酸塩の調製
Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（鏡像異性体２）ヒドロクロリド
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）中の実施例３０４（１．３ｇ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の１．０Ｍ塩酸をモル過剰で（実施例３０４と相対的に、すなわち実施例３０４の１モル等量以上で）、攪拌しながら迅速に滴下して処理した。得られた懸濁液を２時間置いた。溶媒を減圧留去した。残渣の固形物をエタノールから再結晶し、塩酸塩（０．６４ｇ）を白色針状晶として得た。ＬＣ−ＭＳはＭＨ＋＝４３６；ＴＲＥＴ＝３．３５分を示した。
【０６９７】
実施例３０８：４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１６８】
2007514704.tif 000243
【０６９８】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体１０５（０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、例えば室温で、ＥＤＣ（０．０６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５１ｍｍｏｌ）で処理し、その後以下：
【化１６９】
2007514704.tif 000244
【０６９９】
（０．０６６ｍｍｏｌ）（例えばLancaster Synthesisから入手可能）で処理した。反応混合物を２２℃で１６時間置いた。ＤＭＦをエバポレートし、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）との間に分配した。有機層を疎水性フリットにより回収し、エバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をガム（８．９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４５０；ＴＲＥＴ＝２．７６分を示した。
【０７００】
以下の実施例３０９〜３１３は、中間体１０５および適当なアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から実質的に上記手順を用いて調製した：
【化１７０】
2007514704.tif 000245
【０７０１】
【表２７】
2007514704.tif 000246
【０７０２】
上記表に開示したように実施例３１１、３１２および３１３をそれぞれ中間体８２、８６および８３から調製する場合には、実施例３１１、３１２および３１３は、（Ｒ）−立体化学（すなわちベンジル位の炭素原子に）有すると考えられる主要な鏡像異性体を含む複数の鏡像異性体の混合物であると考えられる。
【０７０３】
実施例３０９の別の調製法：４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１７１】
2007514704.tif 000247
【０７０４】
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の中間体１０９（２７ｍｇ）および中間体１１１（１６ｍｇ）の混合物をＤＩＰＥＡ（３５μＬ）で処理した。反応混合物を７２時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）との間に分配した。有機層を疎水性フリットにより回収し、エバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３０９を白色固形物（５．０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４３６；ＴＲＥＴ＝２．６２分を示した。
【０７０５】
実施例３１４：４−｛［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１７２】
2007514704.tif 000248
【０７０６】
ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の中間体１０９（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を中間体１１３（０．０８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２０時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）との間に分配した。有機相を疎水性フリットにより回収し、エバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３１４を白色固形物（１２．２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４３５；ＴＲＥＴ＝２．７分を示した。
【０７０７】
実施例３１４において、Ｒ３ＮＨ基、すなわち［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ基は、好ましくはｃｉｓ配置である。この場合（実施例３１４Ａ）、これは４−｛ｃｉｓ−［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである。
【０７０８】
実施例３１５〜３２８
【化１７３】
2007514704.tif 000249
【０７０９】
一般的手順：
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の中間体１３（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分振とうした。次にＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を数分攪拌して溶液を得た。この溶液を室温で１６時間保存した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（０．５ｍｌ）に溶解し、ＳＰＥカートリッジ（アミノプロピル、０．５ｇ）にアプライした。カートリッジを、クロロホルム（１．５ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１、１．５ｍｌ）で連続溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７１０】
以下の実施例３１５〜３２８を、この手順または同様の手順を用いて中間体１３および適当なアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【化１７４】
2007514704.tif 000250
【０７１１】
【表２８】
2007514704.tif 000251
2007514704.tif 000252
【０７１２】
実施例３２９：４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１７５】
2007514704.tif 000253
【０７１３】
アセトニトリル（５ｍｌ）中の中間体１０５（２９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ）の溶液を室温で１０分攪拌した。中間体１３９（１８ｍｇ）を添加した。反応混合物を２２℃で１６時間置いた。溶媒をエバポレートした。残渣をクロロホルムに溶解し、ＳＰＥカートリッジ（アミノプロピル、２ｇ）にアプライした。カートリッジを最初にクロロホルムで、次に酢酸エチル中の２０％メタノールで溶出し、実施例３２９（２３ｍｇ）を非晶質固形物として得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４６４；ＴＲＥＴ＝２．８７分を示した。
【０７１４】
実施例３３０〜３４５
以下の実施例３３０〜３４５を、実施例３２９で用いた手順と同じまたは同様の手順を用いて、例えば同じまたは同様のモル数の試薬を用いて、中間体１０５および適当なアミンＡｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【化１７６】
2007514704.tif 000254
【０７１５】
【表２９】
2007514704.tif 000255
2007514704.tif 000256
【０７１６】
実施例３４６〜３５１
【化１７７】
2007514704.tif 000257
【０７１７】
一般的手順：
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の中間体１２０（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分振とうした。ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を数分攪拌して溶液を得た。この溶液を室温で１６〜６４時間保存した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（０．５ｍｌ）に溶解し、ＳＰＥカートリッジ（アミノプロピル、０．５ｇ）にアプライした。カートリッジをクロロホルム（１．５ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１、１．５ｍｌ）で連続溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７１８】
以下の実施例３４６〜３５１を、この手順または同様の手順を用いて中間体１２０および適当なアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した。実施例は、多く見られるｃｉｓ異性体を含むｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物（シクロヘキサン環において）として単離された。
【表３０】
2007514704.tif 000258
【０７１９】
実施例３５２〜３５５
【化１７８】
2007514704.tif 000259
【０７２０】
一般的手順：
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体１２０（０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をＤＭＦ中のアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３０分攪拌した後、室温で１６時間置いた。溶媒をエバポレートした。残渣はＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、エバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。
【０７２１】
以下の実施例３５２〜３５５を、この手順または同様の手順を用いて中間体１２０および適当なアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表３１】
2007514704.tif 000260
【０７２２】
実施例３５６〜３５９
【化１７９】
2007514704.tif 000261
【０７２３】
一般的手順：
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体１２１（０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をＤＭＦ中のアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３０分攪拌した後、室温で１６時間置いた。溶媒をエバポレートした。残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、エバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。
【０７２４】
以下の実施例３５６〜３５９を、この手順または同様の手順を用いて中間体１２１および適当なアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表３２】
2007514704.tif 000262
【０７２５】
実施例３６０〜３６３
【化１８０】
2007514704.tif 000263
【０７２６】
一般的手順：
アセトニトリル（２ｍｌ）中の中間体１５２（３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍｌ）の混合物をアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．０９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１６時間置いた。溶媒をエバポレートした。残渣はＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、エバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。
【０７２７】
以下の実施例３６０〜３６３を、この手順または同様の手順を用いて中間体１５２および適当なアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表３３】
2007514704.tif 000264
【０７２８】
実施例３６４〜３６７
【化１８１】
2007514704.tif 000265
【０７２９】
一般的手順：
アセトニトリル（２ｍｌ）中の中間体１５３（３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍｌ）の混合物をアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．０９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１６時間置いた。溶媒をエバポレートした。残渣はＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、エバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。
【０７３０】
以下の実施例３６４〜３６７を、この手順または同様の手順を用いて中間体１５３および適当なアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表３４】
2007514704.tif 000266
【０７３１】
実施例３６８〜３６９
【化１８２】
2007514704.tif 000267
【０７３２】
実施例３６８
アセトニトリル（４ｍｌ）中の中間体１０８（２５ｍｇ）、ｃｉｓ−３−アミノシクロブタンカルボキサミド（Chemical Abstracts Service, CAS 84182-57-0）（１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ）の混合物を２４時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３６８（１９ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０７３３】
実施例３６９
実施例３６９は、実施例３６８の調製に用いた手順と同様の手順を用いてｃｉｓ−３−アミノシクロブタンカルボキサミドおよび中間体１２２から調製した。実施例３６９は、ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられる主要な異性体を豊富に含む複数の異性体の混合物であると考えられる。
【表３５】
2007514704.tif 000268
【０７３４】
実施例３７０〜３７２
【化１８３】
2007514704.tif 000269
【０７３５】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体１５８（２３ｍｇ）、ＥＤＣ（１５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０．５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２７ｕｌ）の混合物を室温で３０分攪拌し、続いて［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミン（１０．５ｍｇ）（例えばLancasterから入手可能）に添加した。混合物を３時間攪拌し、次に室温で１６時間置いた。さらにＥＤＣ（７．５ｍｇ）およびＨＯＢＴ（５．３ｍｇ）を添加し、混合物を３時間置いた。さらに［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミン（５．３ｍｇ）を添加し、混合物を一晩置いた。溶媒をエバポレートした。残渣はＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機相を分離し、エバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３７０（１０．１ｍｇ、主要成分、４−（ｔｒａｎｓ−４−アセチルシクロヘキシル）アミノ基を有する）を得た。
【０７３６】
異性体ケトンである実施例３７２は、少量成分（３．７ｍｇ、４−（ｃｉｓ−４−アセチルシクロヘキシル）アミノ基を有する）として、実施例３７０の精製から単離された。
【０７３７】
以下の実施例３７１（シクロヘキサン環においてｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物であり、ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられる異性体から本質的に構成されると考えられる）を、上記手順または同様の手順を用いて中間体１５８および適当なアミン試薬（好ましくは中間体８２ｂ）から調製した：
【表３６】
2007514704.tif 000270
【０７３８】
実施例３７３：４−｛［ｃｉｓ−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１８４】
2007514704.tif 000271
【０７３９】
エタノール（１ｍｌ）中の中間体１２２（１３ｍｇ）、中間体１６０（７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ）の混合物を攪拌し、一晩還流加熱した。混合物を冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣はＤＣＭと重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を濃縮した。残渣をシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物を溶離液として用いてシリカゲルに通し、実施例３７３（３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４７８；ＴＲＥＴ＝３．３５分を示した。
【０７４０】
実施例３７４〜３７８
【化１８５】
2007514704.tif 000272
【０７４１】
一般的手順：
アセトニトリル（２ｍｌ）中の中間体１６２（２５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６８ｕｌ）の混合物をアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２（０．０８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で７２時間置いた。溶媒をエバポレートした。残渣を質量に関する自動分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。
【０７４２】
以下の実施例３７４〜３７８は、この手順または同様の手順を用いて中間体１６２および適当なアミン試薬Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＮＨ２から調製した：
【表３７】
2007514704.tif 000273
【０７４３】
実施例３７９：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）−４−オキソブチル］−１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１８６】
2007514704.tif 000274
【０７４４】
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の中間体１３（１９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ）、ＥＤＣ（１４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ）の混合物を１０分攪拌した後、中間体１６９（２０ｍｇ）に添加した。この溶液を３時間攪拌し、続いて室温で一晩置いた。さらにＤＩＰＥＡ（５３ｍｇ）を添加した。反応混合物を６時間攪拌し、室温で３日間置いた。溶媒を減圧留去した。残渣をＤＣＭと１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を５０〜０％シクロヘキサンを含有する酢酸エチルを溶離液として用いて１ｇのＳＰＥカートリッジを通して精製し、実施例３７９（１８ｍｇ）を無色ゴムとして得た。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝４９３；ＴＲＥＴ＝２．８３分を示した。
【０７４５】
実施例３８０：４−｛［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）−４−オキソブチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１８７】
2007514704.tif 000275
【０７４６】
実施例３８０は、中間体１０５および中間体１６９から実施例３７９の調製に用いた方法と同じ手法を用いて調製した。ＬＣＭＳはＭＨ＋＝５３５；ＴＲＥＴ＝２．６１分を示した。
【０７４７】
実施例３８１〜３８２
【化１８８】
2007514704.tif 000276
【０７４８】
一般的手順：
ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ塩化水素溶液における適当な中間体カルバミン酸塩（中間体１６４または１６５；０．２〜０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、固形物として生成物を得た。
【０７４９】
以下の実施例３８１および３８２はこのように調製した：
【表３８】
2007514704.tif 000277
【０７５０】
実施例３８２は、ベンジル位の炭素原子に（Ｒ）−立体化学を有すると考えられる主要な異性体を含む複数の異性体の混合物であると考えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月28日(2006.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
2007514704.tif 000291
〔式中、
Ａｒは部分式（ｘ）または（ｚ）：
【化２】
2007514704.tif 000292
を有し、
Ｒ１はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は水素原子（Ｈ）、メチルまたはＣ１フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルまたは置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基であり；
【化３】
2007514704.tif 000293
ｎ１およびｎ２は独立に１または２であり、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり、Ｒ１０は水素原子（Ｈ）、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１アルキルであり；
Ｒ３において、前記Ｃ３−８シクロアルキルは、独立にオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ１アルコキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）である］、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＲ２２［Ｒ２２はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３［Ｒ２３はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨまたはメチルである］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５［Ｒ２５はメチルである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ１−４アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はＣ１−４アルキルである］）である１または２個の置換基で環炭素において置換されていてもよく、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨＲ２１置換基のいずれかは、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に連結した（結合した）Ｒ３環炭素では置換されておらず；
Ｒ３において、部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基は、オキソ（＝Ｏ）である１または２個の置換基で環炭素において置換されていてもよく；
Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルである場合、前記シクロアルケニルは、フルオロもしくはＣ１−２アルキルである１個の置換基でまたは独立にフルオロもしくはメチルである２個の置換基で置換されていてもよく、そして式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合した前記Ｒ３環炭素はシクロアルケニル二重結合に関与せず；
あるいはＲ３は、部分式（ｅｅ）：
【化４】
2007514704.tif 000294
の二環式基であり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はすべてＣＨ２であり；
Ｒ４は、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＲ４ａ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＲ４ａ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは水素原子（Ｈ）、メチル（Ｍｅ）またはＣ１フルオロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−２アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または、−（ＣＨ２）ｎ４−部分においてもしくはＣ３−８シクロアルキル部分においてＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ３−８シクロアルキル［ｎ４は１または２である］であり；
あるいはＲ５は、１個の置換基Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシ（ＯＨ）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、フェニルオキシ、（モノフルオロ−もしくはジフルオロ−フェニル）オキシ、（モノメチル−もしくはジメチル−フェニル）オキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１５、またはＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり；
あるいはＲ５は、２個のヒドロキシ（ＯＨ）置換基で異なる炭素原子において置換されたＣ２−４アルキルであり；
あるいはＲ５は、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨＲ１９−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、または−（ＣＨ２）ｎ１１−ＣＮであり、ｎ１１は０、１、２または３であり［各Ｒ５基について、ｎ１１は他のＲ５基におけるｎ１１の値とは独立にしている］、Ｒ１９はＣ１−２アルキルであり；
あるいはＲ５は−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｈｅｔであり、ｎ１３は０、１または２であり、Ｈｅｔは独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員の飽和または不飽和複素環［−ＮＲ１２Ｒ１３以外である］であり、存在するいずれの環ヘテロ原子も、ｎ１３が０である場合には−（ＣＨ２）ｎ１３−部分には結合しておらず、存在していて不飽和ではなく（すなわち、二重結合に関与しておらず）、連結窒素ではない（すなわち−（ＣＨ２）ｎ１３−部分またはＲ５が結合する炭素原子に対して結合する窒素ではない）いずれの環窒素も、ＮＲ１７として存在し、炭素環原子のうちの１または２個が独立に、Ｃ１−２アルキルによって置換されていてもよく；
あるいはＲ５は、フェニル（Ｐｈ）、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨＭｅ−Ｐｈ、−ＣＨＥｔ−Ｐｈ、ＣＭｅ２Ｐｈ、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈであり、該フェニル環Ｐｈは、独立にハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ８ａ−、Ｒ７ａＲ８ａＮ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７ａＲ８ａＮ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｒ７ａＲ８ａＮ、ＯＨ、ニトロ（−ＮＯ２）、またはシアノ（−ＣＮ）である１または２個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ４およびＲ５は一体となって、−（ＣＨ２）ｐ１−または−（ＣＨ２）ｐ３−Ｘ５−（ＣＨ２）ｐ４−であり、Ｘ５はＯまたはＮＲ１７ａであり、ｐ１は２、３、４、５または６であり、ｐ３およびｐ４は独立に１、２または３であるが、ｐ３が３の場合にはｐ４は１または２であり、ｐ４が３の場合にはｐ３が１または２であり；
但し、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは水素原子（Ｈ）ではなく；
部分式（ｘ）において：
ＡはＣ−Ｒ６Ａ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＢはＣ−Ｒ６Ｂ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＤはＣ−Ｒ６Ｄ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＥはＣ−Ｒ６Ｅ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
ＦはＣ−Ｒ６Ｆ、窒素（Ｎ）または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆは、独立に、水素原子（Ｈ）、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５ａ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５ａＮ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣＯ−、−ＮＲ１５ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、Ｒ７Ｒ８Ｎ、ニトロ（−ＮＯ２）、ＯＨ（いずれの互変異性体も含む）、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルコキシエチル、Ｃ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、Ｃ１−２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５ａ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２−ＮＲ１５ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ１４−Ｈｅｔ１［ｎ１４は０または１である］、シアノ（−ＣＮ）、Ａｒ５ｂ、またはフェニル、ピリジニルもしくはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは独立に、１または２個のフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシによって置換されていてもよく；
ならびに／あるいは、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６ＥおよびＲ６Ｆから選択される２個の隣接する基が一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎ１４ａ−［ｎ１４ａは３、４または５である］、−Ｏ−（ＣＭｅ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１４ｂ−Ｏ−［ｎ１４ｂは１または２である］、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１５ｂ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ１５ｂ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５ｂ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１５ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、または−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−［Ｒ１５ｂはＨまたはＣ１−２アルキルである］であり；
但し：
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以上は独立に、Ｃ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）、窒素（Ｎ）、または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以下は独立に、窒素または窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの１つ以下は窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）であり、
部分式（ｚ）においては、
ＧはＯまたはＳまたはＮＲ９であり、Ｒ９は水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２フルオロアルキルであり；
ＪはＣ−Ｒ６Ｊ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
ＬはＣ−Ｒ６Ｌ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
ＭはＣ−Ｒ６Ｍ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
ＱはＣ−Ｒ６Ｑ、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
Ｒ６Ｊ、Ｒ６Ｌ、Ｒ６ＭおよびＲ６Ｑは独立に、水素原子（Ｈ）、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ＯＨ（いずれの互変異性体も含む）、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
但し：
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱの２つ以上は独立にＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ−［式（Ｉ）の連結点］、または窒素（Ｎ）であり、
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱの３個以下は窒素（Ｎ）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または独立にフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり；
あるいはＲ７およびＲ８が一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ７−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１０−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｎ８−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ９−または−Ｃ（Ｏ）−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ１０−であり、ｎ６は３、４、５または６であり、ｎ７は２、３、４または５であり、ｎ８およびｎ９およびｎ１０は独立に２または３であり、Ｘ７はＯまたはＮＲ１４であり；
Ｒ７ａは水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８ａは水素原子（Ｈ）またはメチルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または独立にフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり；
あるいはＲ１２およびＲ１３が一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６ａ−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ７ａ−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１０ａ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｎ８ａ−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ９ａ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ１０ａ−であり、ｎ６ａは３、４、５または６であり、ｎ７ａは２、３、４または５であり、ｎ８ａおよびｎ９ａおよびｎ１０ａは独立に２または３であり、Ｘ１２はＯまたはＮＲ１４ａであり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１７およびＲ１７ａは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１５は他のＲ１５とは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１もしくは２個のハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシによって置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１５ａは、他のＲ１５ａとは独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−、または独立にフルオロ、クロロ、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、メトキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基によってその環において置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１６ａは、
Ｃ１−６アルキル；
１個のオキソ（＝Ｏ）、ＯＨまたはＣ１−２アルキル置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−；
ハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシのうちの１個によって環炭素原子上で置換されていてもよいピリジニル；
Ａｒ５ｃ；
独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル；
独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１フルオロアルコキシである１または２個の置換基によってその環で置換されていてもよいベンジル；あるいは
環炭素で連結し、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員飽和複素環であり；
存在する環窒素はいずれもＮＲ２７として存在し、Ｒ２７はＨ、Ｃ１−２アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、前記環は、１個のＣ１−２アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）置換基によって炭素で置換されていてもよく、但し、いずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も環窒素に結合した環炭素原子で置換されており；
Ｒ３０は他のＲ３０とは独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒ５ｂおよびＡｒ５ｃは独立に、５員環に１個のＯ、ＳまたはＮＲ１５ａを有する５員芳香族複素環であり、前記５員環は１または２個のＮ原子をさらに有していてもよく、前記複素環は、１個のハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣ１−２アルキル、ＯＨ（そのケト互変異性体を含む）または−ＣＨ２−ＮＲ２８Ｒ２９［Ｒ２８およびＲ２９は独立にＨまたはメチルである］によって環炭素原子上で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１は、環炭素に連結され、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４員、５員、６員または７員の飽和複素環であり、存在する環窒素はいずれもＮＲ３１として存在し、Ｒ３１はＨ、Ｃ１−２アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、前記環は、１個のＣ１−２アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）置換基によって炭素で置換されていてもよく、但しいずれのオキソ（＝Ｏ）置換基も環窒素に結合した環炭素原子で置換されており；
但し：
Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基である場合、ｎ１は１であり、ＹはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＣ１−２アルキルまたはＣ１−２フルオロアルキルではなく、
Ｒ３が部分式（ａａ）の複素環基である場合、ＹはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１アルキルではなく、
Ｒ３が部分式（ｃｃ）の複素環基である場合、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり、Ｒ１０はＨであり、
但し：
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニルである場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２ＯＨまたはフルオロ置換基のいずれかは、Ｒ３シクロブチル環の３位に、またはＲ３Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）もしくはシクロペンテニル環の３位もしくは４位に、またはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）もしくはシクロヘキセニル環の４位に、またはＲ３シクロヘプチルもしくはシクロヘプテニル環の３位、４位、５位もしくは６位に、またはＲ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位もしくは７位にあり（この連結において、Ｒ３シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の１位は、式（Ｉ）における−ＮＨ−への連結点、すなわち式（Ｉ）における−ＮＨ−と連結する環原子であると考えられる）；
但し：
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、ＯＨ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＮＨＲ２２置換基のいずれかは、Ｒ３シクロブチル環の３位に、またはＲ３Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）環の３位もしくは４位に、またはＲ３Ｃ６シクロアルキル（シクロヘキシル）環の３位、４位もしくは５位に、またはＲ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位もしくは６位に、またはＲ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位もしくは７位にある。〕
【請求項２】
Ｒ１がエチル、ｎ−プロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１がエチルである、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子（Ｈ）またはメチルである、請求項１、２または３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子（Ｈ）である、請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ３に１つの置換基があるまたは置換基がない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の置換されていてもよい複素環基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−７シクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロブチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、独立にオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨＲ２１［Ｒ２１は水素原子（Ｈ）である］、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３［Ｒ２３はＨである］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨである］、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６［Ｒ２６はメチルである］）である１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ３は、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４［Ｒ２４はＨである］、オキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）である１個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである、請求項９記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が式（Ｉ）における−ＮＨ−と連結する環原子において（任意によりアルキルまたはフルオロアルキル以外で）置換されておらず、Ｒ３が該連結する原子の両側の（該連結する原子に結合した）２つの環原子において（任意によりアルキル、フルオロアルキルまたはＮＨＲ２１以外で）置換されていない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ３について、存在する場合には１または２個の任意のＲ３置換基は、
（ａ）Ｒ３シクロブチル環の３位にある、または
（ｂ）Ｒ３シクロペンチルもしくはシクロペンテニル環の３位および／もしくは４位にある、または
（ｃ）Ｒ３シクロヘキシルもしくはシクロヘキセニル環の３位、４位および／もしくは５位にある、または
（ｄ）Ｒ３シクロヘプチルもしくはシクロヘプテニル環の３位、４位、５位および／もしくは６位にある、または
（ｅ）Ｒ３シクロオクチル環の３位、４位、５位、６位および／もしくは７位にある、ならびに／または
（ｆ）アルキルもしくはフルオロアルキル置換基に関してＲ３シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の１位、２位および／もしくは最高員の位置にある、ならびに／または
（ｇ）ＮＨＲ２１置換基に関してＲ３シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の２位および／もしくは最高員の位置にある
置換基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ３が置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ５−７シクロアルケニルである場合、Ｒ３は置換されていてもよいモノ不飽和Ｃ６シクロアルケニル（すなわち置換されていてもよいモノ不飽和シクロヘキセニル）であり、Ｒ３シクロヘキセニルはフルオロまたはメチルである１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、ＹはＯまたはＮＲ１０である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１０がＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）メチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基であり、ｎ１が１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）のＲ３複素環基において、任意のオキソ（＝Ｏ）置換基がＹに結合する（隣接する）炭素原子にある、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ３において、部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基は環炭素で置換されていない、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
ＮＨＲ３が部分式（ａ）、（ａ１）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｇ１）、（ｇ２）、（ｇ３）、（ｇ４）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ１）、（ｋ２）、（Ｌ）、（ｍ）、（ｍ１）、（ｍ２）、（ｍ３）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ１）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ）、（ｐ１）、（ｐ２）、（ｐ３）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１０）、（ｐ１１）または（ｑ）：
【化５】
2007514704.tif 000295
である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
ＮＨＲ３が部分式（ｃ）、（ｃ１）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｋ２）、（ｍ１）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｏ３）、（ｐ２）、（ｐ５）、（ｐ６）、（ｐ９）、（ｐ１１）または（ｑ）である、請求項１９記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
ＮＨＲ３が部分式（ｃ）、（ｈ）、（ｋ２）、（ｎ）、（ｏ）、（ｏ２）、（ｐ９）または（ｐ１１）である、請求項１９記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
ＮＨＲ３が部分式（ｎ）であり、それがｃｉｓ配置で存在する、すなわちＮＨＲ３がｃｉｓ−（３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ基（ｃｉｓ配置が主要成分である複数の配置の混合物を含む）であり；
ＮＨＲ３が部分式（ｐ９）であり、それがｃｉｓ配置で存在する、すなわちＮＨＲ３がｃｉｓ−［４−（アミノカルボニル）シクロヘキサン−１−イル］アミノ基（ｃｉｓ配置が主要成分である複数の配置の混合物を含む）である、
請求項１９、２０または２１記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
ＮＨＲ３が部分式（ｈ）または（ｋ２）である、すなわちＲ３がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたは１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニルである、請求項１９記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ４が、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＭｅである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ４が、水素原子（Ｈ）、メチル、エチル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＭｅである、請求項２４記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ５が、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（非置換）、または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ３−６シクロアルキル（非置換）であり、ｎ４は１または２である；
あるいはＲ５が、１個の置換基Ｒ１１で置換されているＣ１−３アルキルであり、Ｒ１１がヒドロキシ（ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、またはＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり；
あるいはＲ５が、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎ１１−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎ１１−ＣＮであり、ｎ１１は０、１または２であり（各Ｒ５基について、ｎ１１は他のＲ５基におけるｎ１１の値とは独立している）；
あるいはＲ５が、−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｈｅｔであり、ｎ１３は０または１であり、Ｈｅｔは、
【化６】
2007514704.tif 000296
であり；
あるいはＲ５が、フェニル（Ｐｈ）または−ＣＨ２−Ｐｈであり、フェニル環Ｐｈは、独立にフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ４およびＲ５が一体となって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）ｐ１−であり、ｐ１が２、４または５である、
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ１１がＯＨ、エトキシ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ピロリジン−１−イル、またはピペリジン−１−イルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ７ａはＨまたはメチルであり；
Ｒ８ａはＨであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７がシクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである場合には、Ｒ８はシクロアルキルでも置換されていてもよいフェニルでもなく；
あるいはＲ７およびＲ８は一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６−または−（ＣＨ２）ｎ８−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ９−であり、Ｘ７はＮＲ１４またはＯであり、ｎ６は４または５であり、ｎ８およびｎ９は２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１２がシクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである場合には、Ｒ１３はシクロアルキルでも置換されていてもよいフェニルでもなく；
あるいはＲ１２およびＲ１３は一体となって、−（ＣＨ２）ｎ６ａ−または−（ＣＨ２）ｎ８ａ−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ９ａ−であり、Ｘ１２はＮＲ１４ａまたはＯであり、ｎ６ａは４または５であり、ｎ８ａおよびｎ９ａは２であり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１７およびＲ１７ａは独立に、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり；
Ｒ１５は水素原子（Ｈ）またはメチルであり；
Ｒ１５ａは、他のＲ１５ａとは独立に、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１５ｂはＨであり；
Ｒ１６はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６ａは、Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル、独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立にハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１フルオロアルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ３０は、他のＲ３０とは独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−４アルキルである、
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ７およびＲ８が独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３が独立に、水素原子（Ｈ）またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１６ａがＣ１−４アルキルである、
請求項２８記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
部分式（ｘ）において、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２つ以上はＣ−Ｈ（炭素−水素）であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの他の１つ以上は独立にＣ−Ｈ（炭素−水素）、Ｃ−Ｆ（炭素−フッ素）、Ｃ−Ｃｌ（炭素−塩素）、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＯＭｅまたは窒素（Ｎ）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの１つ以下は窒素であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのいずれも窒素−酸化物（Ｎ＋−Ｏ−）ではない、
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ａｒが部分式（ｘ）を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ａｒが部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）、（ｘ２）、（ｘ３）、（ｘ４）、（ｘ５）、（ｘ６）、（ｘ７）、（ｘ８）、（ｘ９）、（ｘ１０）、（ｘ１１）、（ｘ１２）、（ｘ１３）、（ｘ１４）、（ｘ１５）または（ｘ１６）：
【化７】
2007514704.tif 000297
である、請求項３１記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ａｒが部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）、（ｘ８）、（ｘ１３）または（ｘ１４）である、請求項３２記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ａｒが部分式（ｘ）を有し、部分式（ｘ）が部分式（ｘ１）である、請求項３２記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ａｒが部分式（ｘ１）であり、モノアルキル−フェニル−、モノ（フルオロアルキル）−フェニル−、モノハロ−フェニル−、モノアルコキシ−フェニル−、モノ（フルオロアルコキシ）−フェニル−、ジアルキル−フェニル−、モノアルキル−モノハロ−フェニル−、ジハロ−フェニル−またはジハロ−モノアルキル−フェニル−である、請求項３４記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ａｒが、モノＣ１−３アルキル−フェニル、モノＣ１フルオロアルキル−フェニル−、モノＣ１−３アルコキシ−フェニル−、モノ（Ｃ１フルオロアルコキシ）−フェニル−、ジＣ１−２ア菣궂菣銈菣Ꞃ菣ꮃ裢膀菣躃볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲓猯扵ꊂ菣궂菣銈菣躃菣궃裢閃苣讃菣銈胣뢂菣궃裢閃苣讃菣銈胣뺁臣꾁苣较菣銈菣躃볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲒猯扵ꊂ菣궂菣銈菣Ꞃ菣ꮃ裢ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯閼꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꢃ裥込볯颽볯ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲥猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꚼ⼼畳㹰臣膀뫤蒁臣겋ꯧꮁ胣뒰듧龎귥袼볯覼胣閃菣ꂴ胣ꦡ듧膀蟨ꂴ苣鞁臣꾁菣Ꚃ듧龎귥膀菣膃菣膀苣膃菣膀뷯銈菣궃菣ꮃ胣ꒂ苣鞃菣钃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯膀菣袃苣랂胣ꢂ菣궂苣膀뷯銈菣궃菣궂苣膀苣붂菣궃菣궂苣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂胣랂苣궃菣궂苣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣骃菣膃菣ꪂ苣랂胣讃菣궃볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀볯ꢼ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢鎼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲓猯扵ꊂ菣궂菣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯ꢼ裢膀볯薽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼裢뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣銈볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯꾼볯ꢼ볯薽胣銈볯袼볯覼볯ꢼ胣랂苣躃볯銈볯꺼볯膀볯궼뷯㲅畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢銼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯隼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲡猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲤猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲦猯灵꾁胣銺臣ꮁ诧讫臣膀냦ꂴ軥邭볯ꢼ볯膀菣莃듧膀ꇥꂴ苣鞁臣꾁蟨ꂴ軥邭胣ꆃ菣ꮃ胣ꢂ菣ꮃ胣躽裢鞃菣钃菣膀苣붂菣궃菣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ胣ꆃ菣궂苣膀苣袃苣랂胣躽裢鞃菣鶃苣랂胣뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂胣꾼볯膀臣龁臣궼뷯뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈臣芁苣膀ꯨ花ꃩ鎼볯風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵貁냦ꂴ軥邭볯ꢼ볯뺁臣꾁菣膃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꪼ⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲬猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲱猯灵貁诧讫臣膀볯膀볯ꢼ볯뮻蓦꺁臣꺁苣袃뫤覤闧Ꞁ뷤銂郥肂볯膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲒猯扵ꊂ菣궂菣膀臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 ꆼ뷯貁菩蚈볥袼뷯覼苣覜臣膀菩蚈볥袼뷯覼臣ꖻ룤骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㐱〷⸴楴≦㈾〰㔷㐱〷⸴楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ꺁볯ꒁ臣芁苣膀戼㹲讫뇦薠볯鲀볯颼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 込볯ꦼ볯꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ貁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰鿥銂鳦馁苣궂듧龎귥ꮁ臣蒁臣ꦃ苣龃뷤ꞁ臣讂臣膀臣讂臣꾁볥袼볯覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ臣膀볥袼볯ꆼ볯꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㐱〷⸴楴≦㈾〰㔷㐱〷⸴楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾꞁ臣誂胣込볯ꦼ볯覼臣膀귥ꢜ臣讂賥袐觧뺁臣꾁ꇥ꺁볯邼볯ꖻ룤貁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵몟苣覜臣讂苧ꂴ軥邭臣몤臣貂苣讫뷤隌귥銂鳦馁苣鎁臣銂蓦뎑臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯馼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 込볯ꦼ볯꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ貁볥袼볯ꆼ볯꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 込볯ꦼ볯覼臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰鿥銂鳦馁苣궂듧龎귥ꮁ臣醁苣讫뷤隌귥貁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰鿥銂鳦馁苣궂듧龎귥ꮁ臣蒁臣閼볯薼믤誸臣ꆏ菥낕胦鎽臩낉軧袼뷯躼뷯躼볯ꞁ귥ꢜ臣讂苣꺁臣芁苣袼믤꺁苧ꂴ軥邭臣誁臣讂ꯧ鎽賥ꚭ臣莀藦鞁臣蒁볯膀胣ꆏ菥낕胦鎽臩낉軧趀볯薽볯薽볯覼臣膀귥ꢜ臣讂룤膦臣낕胦鎽臣늉郥袼볯覼臣覂귥ꢜ臣讂냥辇臣낕胦鎽臣늉郥袼볯覼苣꺷臣閼臣龁苣꺁臣鞁臣骮뻧閁苣讂胣讫뇦薠볯醼꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 込볯ꦼ볯覼臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣뒰듧龎귥袼볯覼臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁냦ꂴ軥邭볯ꢼ볯ꞁ臣ꪁ臣膀ꯨ花ꃩ钼볯膀볯醼臣龁臣钼볯風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볥袼볯ꆼ볯ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵貁냦ꂴ軥邭볯ꢼ볯ꞁ臣誂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣ꆃ菣ꮃ胣ꢂ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ胣뺁臣꾁裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯薽臣芁苣膀ꯨ花ꃩ钼볯風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볥袼볯ꆼ볯ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵貁냦ꂴ軥邭볯ꢼ볯ꞁ臣誂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣ꆃ菣ꮃ臣龁臣ꢂ菣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ钼볯風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볥袼볯ꆼ볯ꮁ臣蒁臣ꆼ뷯貁跥낒臣芁苣膀臣ꪁ苣ꆁ볥袼볯ꆼ볯ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲥猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꚼ⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂苣銼臣꺁髩ꖎ臣讂鿥貁룤鎽臣ꪁ臣ꚁ곧銼臣낒臣肸菩銂뷥邈臣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣讫뇦薠볯鎼胣钼볯뺁臣꾁볯閼꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 込볯뢼볯뚼볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㐱〷⸴楴≦㈾〰㔷㐱〷⸴楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ钀볥궸胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣뒰듧龎귥袼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢銼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰림볯㲑猯灵貁냦ꂴ軥邭볯ꢼ볯뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲒猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣뒰듧龎귥袼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢鎼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼뷯膽⼼畳㹰裢꾼볯ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ뷯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯㲁猯灵꾁볯膀볯뺁臣꾁볯ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ††볯覽볯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵꾁胣겋ꯧꮁ菣ꮃ苣궃胣꾂菣궃胣隃菣ꊃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢銼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢銼⼼畳㹢菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢銼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲒猯扵閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂臣芁苣醼臣龁臣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣Ꞃ菣ꮃ胣꾼볯膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼뷯膽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼뷯芽⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯膽뷯㲁猯灵꾁볯뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲒猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯芽뷯㲂猯灵꾁볯膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈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