(57)【要約】  式（I）の化合物（式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、A、GおよびLは、明細書中に示す意味を有する）を提供する。これらの化合物は、トリプシン様プロテアーゼ、たとえばトロンビンの競合阻害薬として有用であり、またはそのプロドラッグとして有用であり、したがって特にトロンビンの阻害が有益である状態（たとえばトロンビンの阻害が必要もしくは望ましい状態、たとえば塞栓症、および／または抗凝固療法が適用される状態）の処置に有用である。2007514742.tif 000087
2007514742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007514742.tif 000068
またはその医薬的に許容できる誘導体
［式中：
Aは、C(O)、S(O)2、C(O)O（最後の基においては、O部分がR1に結合する）、C(O)NH、S(O)2NH（後の2つの基においては、NH部分がR1に結合する）またはC1-6アルキレンを表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、CN、C3-10シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、S(O)nR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B1-C(O)-B2-R7i、アリールおよびHet1から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(b)  C3-10シクロアルキルまたはC4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロ、=O、CN、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、S(O)nR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B3-C(O)-B4-R7i、アリールおよびHet2から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(c)  アリール、あるいは
(d)  Het3；
R7a〜R7iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet4から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet5から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  アリールまたは
(e)  Het6；
ただし、nが１または2である場合、R7bはHを表わさず；
R2a、R2b、R3aおよびR3bは、独立して，H、F、C1-3アルキルまたは(CH2)0-3O(C1-3アルキル)（後の2つの基は、１個のOH基または１個以上のF原子により置換されていてもよい）を表わすか、あるいはR2aおよびR2bの一方はR3aおよびR3bの一方と一緒にC1-4n-アルキレンを表わし；
R4は、下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  ハロ、
(c)  C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ（これらの4つの基は、ハロ、OH、CN、C1-4アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-4アルキルおよびOC(O)-C1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  R5と一緒に、R4はC2-3n-アルキレン、T1-(C1-2 n-アルキレン)または(C1-2 n-アルキレン)-T1を表わし、これらの3つの基は、ハロにより置換されていてもよい、あるいは
(e)  R5およびR6と一緒に、R4はT2-[C(H)=]を表わし、ここでT2は基R4が結合しているC-原子に結合している；
R5およびR6は、独立して、H、Fまたはメチル（最後の基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）を表わすか、あるいは
(a)  R4と一緒に、R5はC2-3n-アルキレン、T1-(C1-2 n-アルキレン)または(C1-2 n-アルキレン)-T1を表わし、これらの3つの基は、ハロにより置換されていてもよい、あるいは
(b)  R4と一緒に、R5およびR6はT2-[C(H)=]を表わし、ここでT2は基R4が結合しているC-原子に結合している；
T1およびT2は、独立して、O、S、N(H)またはN(C1-4アルキル)を表わし；
Gは、下記のものを表わし：
(a)  -C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(b)  -C(O)N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
【化２】
2007514742.tif 000069
R9は、Hを表わすか、あるいは１または2つの環を含み、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または１個以上の窒素原子を含む5-〜10-員芳香族複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Q1は、O、NR10a、[N(H)]0-1C(O)-C0-2アルキレン、C(O)NHNHC(O)または-N=C(R10b)-を表わし；
aは、0または1を表わし；
Q2aは、下記のものを表わし：
【化３】
2007514742.tif 000070
Q2bは、下記のものを表わし：
【化４】
2007514742.tif 000071
Lは、下記のものを表わし：
(a)  C0-6アルキレン-Ra、
(b)  C0-2アルキレン-CH=CH-C0-2アルキレン-Ra、
(c)  C0-2アルキレン-C≡C-C0-2アルキレン-Ra、
【化５】
2007514742.tif 000072
式中の点線は場合により二重結合を表わす、または
【化６】
2007514742.tif 000073
Arは、フェニルまたはナフチルを表わし；
Hetは、１または2つの環を含み、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または１個以上の窒素原子を含む5-〜10-員芳香族複素環式基を表わし；
R11aは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、およびS(O)0-2R12dから選択される１個以上の置換基を表わし；
R11bおよびR11cは、独立して、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、S(O)0-2R12d、=O、=NH、=NOHおよび=N-CNから選択される１個以上の置換基を表わし；
R12a〜R12cは、独立して、H、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキル（後の2つの基は、１個のOHもしくはN(R12e)R12f基または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わし；
R12dは、それぞれの場合、独立してC1-6アルキルを表わし、これは１個のOHもしくはN(R12e)R12f基または１個以上のハロ原子により置換されていてもよく；
R12eおよびR12fは、それぞれの場合、独立してHを表わすか、あるいはC1-4アルキルを表わし、これは１個以上のハロ原子により置換されていてもよく；
Ra〜Rdは、独立して下記のものを表わし：
【化７】
2007514742.tif 000074
【化８】
2007514742.tif 000075
あるいは、Rb〜RdはHをも表わすことができ；
Q3は、O、N(R10c)、S(O)2、S(O)2NH、C(O)または-CH=N-を表わし；
Q4は、O、SまたはCH2を表わし；
aは、0または1を表わし；
R13a〜R13cは、独立して下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  CN、
(c)  NH2、
(d)  OR15または
(e)  C(O)OR16；
R15は、下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、
(c)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、あるいは
(d)  C1-3アルキル：この基は、酸素により中断されていてもよく、アリールまたは-O-アリールにより置換されていてもよい；
R16は、下記のものを表わし：
(a)  C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル：これらの3つの基は、１個以上の酸素原子により中断されていてもよい、あるいは
(b)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、あるいは
(c)  C1-3アルキル：この基は、酸素により中断されていてもよく、アリールまたは-O-アリールにより置換されていてもよい；
R8a〜R8c、R10a〜R10cおよびR14a〜R14gは、独立して下記のものを表わし：
(a)  Hまたは
(b)  C1-4アルキル（この基は、ハロおよびOHから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
あるいは、R14aおよびR14bは、独立してC(O)O-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わし、
あるいは、R14cは下記のものを表わし：
(a)  C3-7シクロアルキルもしくはアリールにより置換された、C1-4アルキル、
(b)  C3-7シクロアルキル、
(c)  C(O)O-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
(d)  C(O)C1-6アルキル、
(e)  C(O)N(H)-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、または
(f)  S(O)2-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
あるいは、R14cとR14dは一緒にC3-6n-アルキレンを表わし、これはO、S、N(H)またはN(C1-4アルキル)により中断されていてもよく、および／または１個以上のC1-4アルキル基により置換されていてもよく；
各アリールは、独立してC6-10炭素環式芳香族基を表わし、これらの基は１または2つの環を含むことができ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく：
(a)  ハロ、
(b)  CN、
(c)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-6アルキル、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet7から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet8から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(e)  OR17a、
(f)  S(O)pR17b、
(g)  S(O)2N(R17c)(R17d)、
(h)  N(R17e)S(O)2R17f、
(i)  N(R17g)(R17h)、
(j)  B5-C(O)-B6-R17i、
(k)  フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、
(l)  Het9および
(m)  Si(R18a)(R18b)(R18c)；
R17a〜R17iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet10から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet11から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、または
(e)  Het12、
ただし、pが１または2である場合、R17bはHを表わさず；
Het1〜Het12は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む4-〜14-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基は1、2または3つの環を含むことができ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく：
(a)  ハロ、
(b)  CN、
(c)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの4つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-6アルキル、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetaから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetbから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(e)  =O、
(f)  OR19a、
(g)  S(O)qR19b、
(h)  S(O)2N(R19c)(R19d)、
(i)  N(R19e)S(O)2R19f、
(j)  N(R19g)(R19h)、
(k)  B7-C(O)-B8-R19i、
(l)  フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、
(m)  Hetcおよび
(n)  Si(R20a)(R20b)(R20c)；
R19e〜R19iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetdから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHeteから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、または
(e)  Hetf、
ただし、qが１または2である場合、R19bはHを表わさず；
Heta〜Hetfは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5-または6-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロ、=OおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
B1〜B8は、独立して、直接結合、O、SまたはNHを表わし；
n、pおよびqは、独立して0、1または2を表わし；
R18a、R18b、R18c、R20a、R20bおよびR20cは、独立して、C1-6アルキルまたはフェニル（最後の基は、ハロまたはC1-4アルキルにより置換されていてもよい）を表わし；
別途特定しない限り
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキレンおよびアルケニレン基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分は、１個以上のハロ原子により置換されていてもよく、
(ii)シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、１または2つの環を含むことができ、さらに１または2つのフェニル基に縮合していてもよい］。
【請求項２】
式Ia、IbまたはIcの化合物
【化９】
2007514742.tif 000076
［式中：
X1は、CHまたはNを表わし；
X1がCHを表わす場合、
(a)  Rxは、請求項１に定めたRbを表わし、
(b)  Ryは、請求項１に定めたR11aを表わし；
X1がNを表わす場合、
(a)  Rxは、請求項１に定めたRdを表わし、
(b)  Ryは、請求項１に定めたR11cを表わし；
rは、1〜3を表わし；
sは、2〜4を表わし；
tは、1〜3を表わし；
uおよびvは、独立して0〜2を表わし、uとvの和は1または2であり；
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R11a、R11c、R13a、R13b、R14a、R14b、Rb、RdおよびAは、請求項１に定めたものである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Iaの化合物
【化１０】
2007514742.tif 000077
［式中：
Aは、CH2、(CH2)2またはCF2CH2（最後の基においては、CF2単位がR1に結合する）を表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a)  ハロ、メチル、CF3およびメトキシから選択される１または2個の置換基により置換されていてもよいフェニル、
(b)  Clおよびメチルから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいピラゾリル、
(c)  Clまたはピリジニルにより置換されていてもよいチエニル、
(d)  OHまたはメトキシにより置換されていてもよいピリジニル、
(e)  ピリドニルあるいは
(f)  ハロにより置換されていてもよいベンゾジオキソリル；
R2a、R2b、R3a、R3bは、すべてHを表わし；
R4は、メチルを表わし；
rは、1を表わし；
R5およびR6は、両方ともHを表わし；
基
【化１１】
2007514742.tif 000078
は下記のものを表わし：
【化１２】
2007514742.tif 000079
Roは、H、F、Cl、OH、メチル、テトラゾール-1-イル、OCH2C(O)N(H)R12bまたはCH2N(H)R14cを表わし；
R12bは、H、またはC1-3アルキルを表わし、これはN(CH3)2により置換されていてもよく；
R14cは、C(O)O-t-ブチル、H、エチル、CH2CF3またはシクロペンチルを表わし；
Rmは、H、メチル、CF3、メトキシ、FまたはClを表わし；
Ryaは、Hまたはメチルを表わす］
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合したものを含む、医薬配合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体。
【請求項６】
トロンビンの阻害が有益である状態を処置する医薬を調製するための有効成分としての、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体の使用。
【請求項７】
トロンビンの阻害が有益である状態を処置する方法であって、療法有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体を、そのような状態に罹患しているか、または感受性のある者に投与することを含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための、下記を含む方法：
(a)  基Gが下記のものを表わす式Ｉの化合物について：
(i)  C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(ii)  C(O)N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
(iii)  C(O)N(R8b)-C2-3アルキニレン-(Q1)a-、
【化１３】
2007514742.tif 000080
（式中、Q2aはNまたはNHCHを表わす）、
式IIの化合物
【化１４】
2007514742.tif 000081
（式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6およびAは、請求項１に定めたものである）
と式IIIの化合物
H-Ga-L                    III
［式中、Lは請求項１に定めたものであり、Gaは下記のものを表わす：
(i)  -N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(ii)  -N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
(iii)  -N(R8b)-C2-3アルキニレン-(Q1)a-、
【化１５】
2007514742.tif 000082
（これらにおいて、Q2aはNまたはNHCHを表わし、R8a、R8b、R8c、R9、Q1、Q2bおよびaは請求項１に定めたものである）］
を結合させる；
(b)  Gが
【化１６】
2007514742.tif 000083
を表わし、LがLaを表わす（後者の基は請求項１に定めたLを表わし、ただしそれはC0アルキレン-Raを表わさない）式Ｉの化合物について、式IVの化合物
【化１７】
2007514742.tif 000084
（式中、Laは前記に定めたものであり、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6およびAは請求項１に定めたものである）
を環化する；
(c)  Ra、Rb、RcまたはRdが-C(=NH)NH2、-C(=NHNH2)NH2または-C(=NOH)NH2を表わす式Ｉの化合物について、式Vの化合物
【化１８】
2007514742.tif 000085
［式中、Lbは請求項１に定めたLを表わし、ただしRa、Rb、RcまたはRdが（適切に）シアノまたは-C(=NH)O-C1-4アルキル基で交換されており、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、GおよびAは請求項１に定めたものである］
と適切なアンモニア、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの供給源を反応させる；
(d)  R13a、R13bまたはR13cがHを表わす式Ｉの化合物について、R13a、R13bまたはR13cが（適切に）C(O)O-CH2アリールを表わす対応する式Ｉの化合物を脱保護する；
(e)  R14cがHを表わす式Ｉの化合物について、R14cがC(O)O-C1-6アルキルを表わす対応する式Ｉの化合物を脱保護する；
(f)  式VIの化合物
【化１９】
2007514742.tif 000086
（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、GおよびLは請求項１に定めたものである）
と式VIIの化合物
R1-A-Lg2                    VII
（式中、Lg2は脱離基を表わし、R1およびAは請求項１に定めたものである）
を反応させる；
(g)  AがC(O)NHを表わす式Ｉの化合物について、前記に定めた式VIの化合物と式VIIIの化合物
R1-N=C=O                    VIII
（式中、R1は請求項１に定めたものである）
を反応させる；
(h)  AがC1-6アルキレンを表わす式Ｉの化合物について、前記に定めた式VIの化合物と式IXの化合物
R1-C0-5アルキレン-CHO            IX
（式中、R1は請求項１に定めたものである）
を反応させ、続いて還元剤の存在下で還元する；あるいは
(i)  Ra、Rb、RcまたはRdが-C(=NCN)NH2を表わす式Ｉの化合物について、Ra、Rb、RcまたはRdがそれぞれ-C(=NH)NH2を表わす対応する式Ｉの化合物と臭化シアンを反応させる。
【請求項９】
請求項８に記載の式IIの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１０】
請求項８に記載の式IVの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１１】
請求項８に記載の式Vの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１２】
請求項８に記載の式VIの化合物またはその保護された誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬として有用な新規化合物、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（殊にトロンビン）の競合阻害薬である化合物および／または代謝されて競合阻害薬となる化合物、医薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらを製造するための合成経路に関する。
【０００２】
背景
血液凝固は、止血（すなわち損傷血管からの血管損失の防止）および血栓形成（すなわち血管内における凝血塊の形成、時には血管閉塞をもたらす）に関与する重要なプロセスである。
【０００３】
凝血は複雑な一連の酵素反応の結果である。この一連の反応の最終段階のひとつは、プロ酵素であるプロトロンビンから活性酵素トロンビンへの変換である。
トロンビンは凝血において中心的な役割を果たすことが知られている。それは、血小板を活性化して血小板を凝集させ；フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに変換し、これは自然に重合してフィブリンポリマーになり；第XIII因子を活性化し、次いでこれがフィブリンポリマーを架橋して不溶性フィブリンを形成する。さらに、トロンビンは第V因子、VIII因子およびFXI因子を活性化して、”正のフィードバック”によりプロトロンビンからトロンビンの生成をもたらす。
【０００４】
有効なトロンビン阻害薬は、血小板の凝集ならびにフィブリンの形成および架橋を阻害することにより、抗血栓活性を示すであろうと期待される。さらに、抗血栓活性は正のフィードバック機序を効果的に阻害することにより増強されるであろうと期待される。事実、トロンビン阻害薬の説得力ある抗血栓効果が、最近、S. Schulman et al., N. Engl. J. Med. 349, 1713-1721 (2003)に記載された。
【０００５】
先行技術
初期の低分子量トロンビン阻害薬の開発が、Claesson, Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411 (1994)に記載されている。
【０００６】
Blombaeckら(J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969))は、フィブリノーゲンAα鎖の開裂部位の周りにあるアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害薬を報告した。この著者らは、考察したアミノ酸配列のうちトリペプチド配列Phe-Val-Arg (P9-P2-P1、以下においてP3-P2-P1配列と呼ぶ)が最も有効な阻害薬であることを示唆した。
【０００７】
P1-位に環式または非環式の塩基性基（たとえばアミノ、アミジノまたはグアニジノ官能基を含む基）をもつペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害薬が、たとえば下記に開示されている：国際特許出願番号WO 93/11152、WO 93/18060、WO 94/29336、WO 95/23609、WO 95/35309、WO 96/03374、WO 96/25426、WO 96/31504、WO 96/32110、WO 97/02284、WO 97/23499、WO 97/46577、WO 97/49404、WO 98/06740、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 00/35869、WO 00/42059、WO 01/87879、WO 02/14270、WO 02/44145およびWO 03/018551、欧州特許出願番号185 390、468 231、526 877、542 525、559 046および641 779、648 780、669 317、ならびにUSP番号4,346,078。
【０００８】
P1-位の求電子性ケトンに基づくセリンプロテアーゼ（たとえばトロンビン）阻害薬、たとえば欧州特許出願番号195 212、362 002、364 344および530 167に開示される化合物も知られている。
【０００９】
アルギニンのC-末端ボロン酸誘導体（およびそのイソチオウロニウム類似体）に基づくトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害薬が、欧州特許出願番号293 881から既知である。
分子のP2-位にフェニル基をもち、P3-位に環式または非環式の塩基性基をもつアキラルトロンビン阻害薬が、国際特許出願番号WO 94/20467、WO 96/06832、WO 96/06849、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 98/01422およびWO 01/68605、ならびにBioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1283 (1997)に開示されている。
【００１０】
国際特許出願番号WO 99/26920およびWO 01/79155には、P2-位にそれぞれ2-アミノフェノールおよび1,4-ベンゾキノンに基づく基をもつトロンビン阻害薬が開示されている。同様にフェノールに基づく化合物が国際特許出願番号WO 01/68605にも開示されている。
【００１１】
さらに、トロンビンおよび他のトリプシン様セリンプロテアーゼの既知の阻害薬は、（分子のP2-位における）3-アミノ-2-ピリドン構造単位に基づく。たとえば3-アミノ-2-ピリドン、3-アミノ-2-ピラジノン、5-アミノ-6-ピリミドン、5-アミノ-2,6-ピリミジオンおよび5-アミノ-1,3,4-トリアジン-6-オンが、国際特許出願番号WO 96/18644、WO 97/01338、WO 97/30708、WO 98/16547、WO 99/26926、WO 00/73302、WO 00/75134、WO 01/38323,WO 01/04117、WO 01/70229、WO 01/79262、WO 02/057225、WO 02/064140およびWO 03/29224、USP番号5,668,289および5,792,779、ならびにBioorg. Med. Chem. Lett. 8, 817 (1998)、同書13,161 (2003)およびJ. Med. Chem. 41, 4466 (1998)に示されている。
【００１２】
2-オキソ-3-アミノ置換飽和アザヘテロサイクルに基づくトロンビン阻害薬が、国際特許出願番号WO 95/35313に開示されている。より最近、4-アミノ-3-モルホリノンに基づくトロンビン阻害薬が開示された(参照：J. Med. Chem. 46, 1165 (2003))。
【００１３】
上記の文献はいずれも、（P2-位における）1-アミノ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン構造単位に基づく化合物を開示または示唆していない。
さらに、トリプシン様セリンプロテアーゼ（たとえばトロンビン）の有効な阻害薬が、なお求められている。好ましい薬物動態プロフィールをもつ化合物も求められている。それらは抗凝固薬として有用であり、したがって血栓症および関連障害の療法処置に有用であろうと期待される。
【００１４】
発明の開示
本発明によれば、式Ｉの化合物
【００１５】
【化１】
2007514742.tif 000003
【００１６】
またはその医薬的に許容できる誘導体が提供される：
式中：
Aは、C(O)、S(O)2、C(O)O（最後の基においては、O部分がR1に結合する）、C(O)NH、S(O)2NH（後の2つの基においては、NH部分がR1に結合する）またはC1-6アルキレンを表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、CN、C3-10シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、S(O)nR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B1-C(O)-B2-R7i、アリールおよびHet1から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(b)  C3-10シクロアルキルまたはC4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロ、=O、CN、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、S(O)nR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B3-C(O)-B4-R7i、アリールおよびHet2から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(c)  アリール、あるいは
(d)  Het3；
R7a〜R7iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet4から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet5から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  アリールまたは
(e)  Het6；
ただし、nが１または2である場合、R7bはHを表わさず；
R2a、R2b、R3aおよびR3bは、独立して、H、F、C1-3アルキルまたは(CH2)0-3O(C1-3アルキル)（後の2つの基は、１個のOH基または１個以上のF原子により置換されていてもよい）を表わすか、あるいはR2aおよびR2bの一方はR3aおよびR3bの一方と一緒にC1-4n-アルキレンを表わし；
R4は、下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  ハロ、
(c)  C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ（これらの4つの基は、ハロ、OH、CN、C1-4アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-4アルキルおよびOC(O)-C1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  R5と一緒に、R4はC2-3n-アルキレン、T1-(C1-2 n-アルキレン)または(C1-2 n-アルキレン)-T1を表わし、これらの3つの基は、ハロにより置換されていてもよい、あるいは
(e)  R5およびR6と一緒に、R4はT2-[C(H)=]を表わし、ここでT2は基R4が結合しているC-原子に結合している；
R5およびR6は、独立して、H、Fまたはメチル（最後の基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）を表わすか、あるいは
(a)  R4と一緒に、R5はC2-3n-アルキレン、T1-(C1-2 n-アルキレン)または(C1-2 n-アルキレン)-T1を表わし、これらの3つの基は、ハロにより置換されていてもよい、あるいは
(b)  R4と一緒に、R5およびR6はT2-[C(H)=]を表わし、ここでT2は基R4が結合しているC-原子に結合している；
T1およびT2は、独立して、O、S、N(H)またはN(C1-4アルキル)を表わし；
Gは、下記のものを表わし：
(a)  -C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(b)  -C(O)N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
【００１７】
【化２】
2007514742.tif 000004
【００１８】
R9は、Hを表わすか、あるいは１または2つの環を含み、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または１個以上の窒素原子を含む5-〜10-員芳香族複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Q1は、O、NR10a、[N(H)]0-1C(O)-C0-2アルキレン、C(O)NHNHC(O)または-N=C(R10b)-を表わし；
aは、0または1を表わし；
Q2aは、下記のものを表わし：
【００１９】
【化３】
2007514742.tif 000005
【００２０】
Q2bは、下記のものを表わし：
【００２１】
【化４】
2007514742.tif 000006
【００２２】
Lは、下記のものを表わし：
(a)  C0-6アルキレン-Ra、
(b)  C0-2アルキレン-CH=CH-C0-2アルキレン-Ra、
(c)  C0-2アルキレン-C≡C-C0-2アルキレン-Ra、
【００２３】
【化５】
2007514742.tif 000007
【００２４】
式中の点線は場合により二重結合を表わす、または
【００２５】
【化６】
2007514742.tif 000008
【００２６】
Arは、フェニルまたはナフチルを表わし；
Hetは、１または2つの環を含み、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または１個以上の窒素原子を含む5-〜10-員芳香族複素環式基を表わし；
R11aは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、およびS(O)0-2R12dから選択される１個以上の置換基を表わし；
R11bおよびR11cは、独立して、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、S(O)0-2R12d、=O、=NH、=NOHおよび=N-CNから選択される１個以上の置換基を表わし；
R12a〜R12cは、独立して、H、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキル（後の2つの基は、１個のOHもしくはN(R12e)R12f基または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わし；
R12dは、それぞれの場合、独立してC1-6アルキルを表わし、これは１個のOHもしくはN(R12e)R12f基または１個以上のハロ原子により置換されていてもよく；
R12eおよびR12fは、それぞれの場合、独立してHを表わすか、あるいはC1-4アルキルを表わし、これは１個以上のハロ原子により置換されていてもよく；
Ra〜Rdは、独立して下記のものを表わし：
【００２７】
【化７】
2007514742.tif 000009
【００２８】
【化８】
2007514742.tif 000010
【００２９】
あるいは、Rb〜RdはHをも表わすことができ；
Q3は、O、N(R10c)、S(O)2、S(O)2NH、C(O)または-CH=N-を表わし；
Q4は、O、SまたはCH2を表わし；
aは、0または1を表わし；
R13a〜R13cは、独立して下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  CN、
(c)  NH2、
(d)  OR15または
(e)  C(O)OR16；
R15は、下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、
(c)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、あるいは
(d)  C1-3アルキル：この基は、酸素により中断されていてもよく、アリールまたは-O-アリールにより置換されていてもよい；
R16は、下記のものを表わし：
(a)  C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル：これらの3つの基は、１個以上の酸素原子により中断されていてもよい、あるいは
(b)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、あるいは
(c)  C1-3アルキル：この基は、酸素により中断されていてもよく、アリールまたは-O-アリールにより置換されていてもよい；
R8a〜R8c、R10a〜R10cおよびR14a〜R14gは、独立して下記のものを表わし：
(a)  Hまたは
(b)  C1-4アルキル（この基は、ハロおよびOHから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
あるいは、R14aおよびR14bは、独立してC(O)O-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わし、
あるいは、R14cは下記のものを表わし：
(a)  C3-7シクロアルキルもしくはアリールにより置換された、C1-4アルキル、
(b)  C3-7シクロアルキル、
(c)  C(O)O-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
(d)  C(O)C1-6アルキル、
(e)  C(O)N(H)-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、または
(f)  S(O)2-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
あるいは、R14cとR14dは一緒にC3-6n-アルキレンを表わし、これはO、S、N(H)またはN(C1-4アルキル)により中断されていてもよく、および／または１個以上のC1-4アルキル基により置換されていてもよく；
各アリールは、独立してC6-10炭素環式芳香族基を表わし、これらの基は１または2つの環を含むことができ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく：
(a)  ハロ、
(b)  CN、
(c)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-6アルキル、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet7から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet8から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(e)  OR17a、
(f)  S(O)pR17b、
(g)  S(O)2N(R17c)(R17d)、
(h)  N(R17e)S(O)2R17f、
(i)  N(R17g)(R17h)、
(j)  B5-C(O)-B6-R17i、
(k)  フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、
(l)  Het9および
(m)  Si(R18a)(R18b)(R18c)；
R17a〜R17iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet10から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHet11から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、または
(e)  Het12、
ただし、pが１または2である場合、R17bはHを表わさず；
Het1〜Het12は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む4-〜14-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基は1、2または3つの環を含むことができ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく：
(a)  ハロ、
(b)  CN、
(c)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの4つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-6アルキル、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetaから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetbから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(e)  =O、
(f)  OR19a、
(g)  S(O)qR19b、
(h)  S(O)2N(R19c)(R19d)、
(i)  N(R19e)S(O)2R19f、
(j)  N(R19g)(R19h)、
(k)  B7-C(O)-B8-R19i、
(l)  フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、
(m)  Hetcおよび
(n)  Si(R20a)(R20b)(R20c)；
R19e〜R19iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わし：
(a)  H、
(b)  C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHetdから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロにより置換されていてもよい）およびHeteから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、または
(e)  Hetf、
ただし、qが１または2である場合、R19bはHを表わさず；
Heta〜Hetfは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5-または6-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロ、=OおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
B1〜B8は、独立して、直接結合、O、SまたはNHを表わし；
n、pおよびqは、独立して0、1または2を表わし；
R18a、R18b、R18c、R20a、R20bおよびR20cは、独立して、C1-6アルキルまたはフェニル（最後の基は、ハロまたはC1-4アルキルにより置換されていてもよい）を表わし；
別途特定しない限り
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキレンおよびアルケニレン基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分は、１個以上のハロ原子により置換されていてもよく、
(ii)シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、１または2つの環を含むことができ、さらに１または2つのフェニル基に縮合していてもよい；
これらの化合物を以下において”本発明化合物”と呼ぶ。
【００３０】
用語”医薬的に許容できる誘導体”は、医薬的に許容できる塩類（たとえば酸付加塩）を含む。
誤解を避けるために、前記に示した用語アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキレン、アルケニレン基およびアルコキシ基の定義は、別途記載しない限り、本明細書中でそれらの用語を用いるそれぞれの場合に適用される。
【００３１】
用語”ハロ”は、本明細書中で用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
複素環式(Het、Het1〜Het12、およびHeta〜Hetf)基は、完全飽和、部分不飽和、全芳香族または部分芳香族性であってよい。挙げることができる複素環式(Het、Het1〜Het12、およびHeta〜Hetf)基の意味には、下記のものが含まれる：1-アザビシクロ[2.2.2]オクタノイル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]フラニル、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾリル、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、ナフト[1,2-b]フラニル、オキサジアゾリル、1,2-または1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[e]ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニル、キサンテニルなど。
【００３２】
挙げることができるHetの意味には、下記のものが含まれる：1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾトリアゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンゾ-イソオキサゾリル、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジニル、フラニル、2-イミノ-ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2-オキサジナニル、2-イミノ-1,3-オキサジナニル、ピペラジニル、ピペリジニル、2-オキソ-ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、2-イミノ-ピロリジニル、3-ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロリル、キノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[e]-ピリミジン、3,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、2-イミノ-チアゾリジニル、チアゾリル、チエニルおよびチエノ[5,1-c]ピリジニル。
【００３３】
挙げることができるHet1の意味には、下記のものが含まれる：ベンゾジオキソリル、ベンゾ[b]フラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチエニル。
【００３４】
挙げることができるHet3の意味には、下記のものが含まれる：ベンゾジオキサニル、ベンゾ[b]ジオキセパニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、2-オキソ-ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾピラゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、2-オキソ-クロメニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、1-オキソ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]フラニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフト[1,2-b]フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、チアゾリル、チエニル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニルおよびキサンテニル。
【００３５】
挙げることができるHet9の意味には、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルが含まれる。
挙げることができるHet9の意味には、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピリジニルが含まれる。
【００３６】
複素環式(Het、Het1〜Het12、およびHeta〜Hetf)基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含めて環系中のいずれの原子上にあってもよい。複素環式(Het、Het1〜Het12、およびHeta〜Hetf)基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子、または環系の一部として存在する場合のあるいずれの縮合炭素環上の原子をも含めて、環系中のいずれの原子によるものであってもよい。
【００３７】
誤解を避けるために、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は単環式であってもよく、C-原子数からみて可能な場合は二環式または三環式であってもよい（ただし、単環式のシクロアルキルおよびシクロアルケニルが好ましい）。さらに、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基が2つのフェニル基に縮合している場合、それらのフェニル基も互いに縮合していてもよい（縮合三環式環系を形成）。
【００３８】
式Ｉの化合物は互変異性を示す場合がある。すべての互変異性体形およびその混合物が本発明の範囲に含まれる。
式Ｉの化合物は１個以上の不斉炭素原子を含む場合もあり、したがって光学異性および／またはジアステレオ異性を示す場合がある。ジアステレオ異性体は、常法により、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離できる。各種の立体異性体は、ラセミ混合物または他の本発明化合物の混合物を常法により、たとえば分別結晶化またはHPLCにより分離することによって単離できる。あるいは、目的とする光学異性体は、適切な光学活性出発物質をラセミ化もしくはエピマー化の起きない条件下で反応させることにより、またはたとえばホモキラル酸により誘導体化し、続いてそれらのジアステレオマーエステルを通常の手段（たとえばHPLC、シリカ上でのクロマトグラフィー）で分離することにより、製造できる。すべての立体異性体が本発明の範囲に含まれる。
【００３９】
略号を本明細書の末尾に挙げる。構造フラグメント中の結合における波線は、それらのフラグメントの結合位置を表わす。
挙げることができる式Ｉの化合物には、下記のものが含まれる：
(1)  R2a、R2b、R3aおよびR3bは、独立して、H、メチルまたはFを表わす；
(2)  R4は、下記のものを表わす：
(a)  H、
(b)  ハロ、
(c)  C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ（これらの4つの基は、ハロ、OH、CN、C1-4アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-4アルキルおよびOC(O)-C1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、または
(d)  R5と一緒に、R4はC2-3n-アルキレンまたはO-(C1-2 n-アルキレン)を表わし、これらの2つの基はハロにより置換されていてもよく、後者の基のO原子は基R4が結合しているC-原子に結合している；
(3)  R5およびR6は、独立して、H、Fまたはメチルを表わすか、あるいはR5は、R4と一緒にC2-3n-アルキレンまたはO-(C1-2 n-アルキレン)を表わし、これらの2つの基はハロにより置換されていてもよく、後者の基のO原子は基R4が結合しているC-原子に結合している；
(4)  R11aは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基を表わす；
(5)  R11bおよびR11cは、独立して、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、=O、=NH、=NOHおよび=N-CNから選択される１個以上の置換基を表わす；
(6)  R12a〜R12cは、独立して、H、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキル（後の2つの基は、１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わす；
(7)  R14a〜R14gは、独立して下記のものを表わし：
(a)  Hまたは
(b)  C1-4アルキル（この基は、ハロおよびOHから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
あるいは、R14cは下記のものを表わす：
(a)  C3-7シクロアルキルもしくはアリールにより置換された、C1-4アルキル、
(b)  C3-7シクロアルキル、
(c)  C(O)O-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
(d)  C(O)C1-6アルキル、
(e)  C(O)N(H)-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、または
(f)  S(O)2-C1-6アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
あるいは、R14cとR14dは一緒にC3-6n-アルキレンを表わし、これはO、S、N(H)またはN(C1-4アルキル)により中断されていてもよく、および／または１個以上のC1-4アルキル基により置換されていてもよい。
【００４０】
Gの好ましい意味には下記のものが含まれる：
(a)  -C(O)N(R8a)-C0-3アルキレン-;
(b)  -C(O)N(R8a)-CH(C(O)R9)-C0-3アルキレン-;
(c)  -C(O)N(R8a)-C1-3アルキレン-Q1-;
(d)  -C(O)N(R8b)-C2-3アルキレン-;
【００４１】
【化９】
2007514742.tif 000011
【００４２】
Gが-C(O)N(R8a)-C0-3アルキレン-Q1-を表わす場合、Lの好ましい意味には下記のものが含まれる：
【００４３】
【化１０】
2007514742.tif 000012
【００４４】
Gが-C(O)N(R8b)-C2-3アルキレン-、
【００４５】
【化１１】
2007514742.tif 000013
【００４６】
を表わす場合、Lの好ましい意味には下記のものが含まれる：
【００４７】
【化１２】
2007514742.tif 000014
【００４８】
好ましい式Ｉの化合物には、下記のものが含まれる：
(1)  Aは、C(O)、S(O)2、C(O)NH（最後の基においては、NH部分がR1に結合する）またはC1-6アルキレンを表わす；
(2)  R1は、下記のものを表わす：
(a)  C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、CN、C3-8シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、SR7b、S(O)2R7b、S(O)2N(H)R7c、N(H)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、C(O)R7i、OC(O)R7i、C(O)OR7i、N(H)C(O)R7i、C(O)N(H)R7i、アリールおよびHet1から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(b)  C3-8シクロアルキルまたはC4-8シクロアルケニル：これらの2つの基は、１または2個のフェニル基に縮合していてもよく、ハロ、=O、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキル（ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、SR7b、S(O)2R7b、S(O)2N(H)R7c、N(H)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、OC(O)R7i、C(O)OR7i、N(H)C(O)R7i、C(O)N(H)R7i、アリールおよびHet2から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(c)  アリール、あるいは
(d)  Het3；
(3)  R7a〜R7iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わす：
(a)  H、
(b)  C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、アリールおよびHet4から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  C4-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル（これらの2つの基は、ハロ、=OおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  アリールまたは
(e)  Het6；
ただし、nが１または2である場合、R7bはHを表わさない；
(4)  R2aおよびR2bは、両方ともHを表わすか、両方ともメチルを表わすか、あるいは両方ともFを表わす；
(5)  R3aおよびR3bは、両方ともHを表わすか、両方ともメチルを表わすか、あるいは両方ともFを表わす；
(6)  R4は、H、ハロ、C1-4アルコキシまたはC1-4アルキル（最後の基は、ハロ、OHおよびC(O)OHから選択される１個以上の置換基（たとえばハロおよびOHから選択される１個以上の置換基）により置換されていてもよい）を表わす；
(7)  R5およびR6は、独立して、HまたはFを表わす；
(8)  基G-Lは、下記のいずれかの定義をとる：
(a)  C(O)N(R8a)-C0-6アルキレン-Ra、
(b)  C(O)N(R8a)-CH(C(O)R9)-C0-5アルキレン-Ra、
(c)  C(O)N(R8a)-C0-3アルキレン-CH=CH-C0-2アルキレン-Ra、
(d)  C(O)N(R8a)-C0-3アルキレン-C≡C-C0-2アルキレン-Ra、
【００４９】
【化１３】
2007514742.tif 000015
【００５０】
【化１４】
2007514742.tif 000016
【００５１】
【化１５】
2007514742.tif 000017
【００５２】
これらの式中、Q1aはO、NR10aまたは[N(H)]0-1C(O)-C0-2アルキレンを表わす；
(9)  R9は、１または2つの環を含み、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または1〜3個の窒素原子を含む5-〜10-員芳香族複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；
(10)  Hetは、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または1〜4個の窒素原子を含む5-もしくは6-員単環式または8-、9-もしくは10-員二環式複素環式基を表わす；
(11)  R11aは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ（後の2つの基は、OH、ハロ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基（たとえば後の3つから選択される１個以上の置換基）により置換されていてもよい）から選択される1〜3個の置換基を表わす；
(12)  R11bは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよび=Oから選択される1〜3個の置換基を表わす；
(13)  R11cは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ（後の2つの基は、ハロ、OHおよびC1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、=O、=NH、=NOHおよび=N-CNから選択される1〜3個の置換基を表わす；
(14)  R12a〜R12cは、独立して、H、C1-4アルキル（１個のN(R12e)R12f基により置換されていてもよい）またはC3-6シクロアルキルを表わす（たとえばH、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキル）；
(15)  Raは、下記のものを表わす：
【００５３】
【化１６】
2007514742.tif 000018
【００５４】
【化１７】
2007514742.tif 000019
【００５５】
(16)  Rbは、下記のものを表わす：
【００５６】
【化１８】
2007514742.tif 000020
【００５７】
【化１９】
2007514742.tif 000021
【００５８】
(17)  RcおよびRdは、独立して下記のものを表わす：
【００５９】
【化２０】
2007514742.tif 000022
【００６０】
(d)  Rdは、Hをも表わす；
(18)  Q3は、O、S(O)2、S(O)2NH、C(O)または-CH=N-を表わす；
(19)  Q4は、OまたはSを表わす；
(20)  R15は、H、C1-6アルキル、C3-6アルケニル（後の2つの基は、酸素原子により中断されていてもよい）、C3-6シクロアルキルまたはC1-2アルキル（後の基は、アリールにより置換されている）を表わす；
(21)  R16は、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6シクロアルキルまたはC1-2アルキル（アリールにより置換されている）を表わす；
(22)  R8a〜R8cは、Hまたはメチルを表わす；
(23)  R10a〜R10cは、独立して、HまたはC1-3アルキル（後の基は、OHまたは１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）を表わす；
(24)  R14aは、C1-2アルキル、C(O)O-C1-5アルキル（後の基のアルキル部分は、フェニルにより置換されていてもよい）またはHを表わす（たとえばHまたはC1-2アルキル）；
(25)  R14b〜R14gは、独立して、HまたはC1-2アルキル（後の基は、１個以上のハロ原子により置換されていてもよいが、好ましくは置換されていない）を表わし、あるいはR14cはC4-6シクロアルキルまたはC(O)O-C1-5アルキル（後の基のアルキル部分は、フェニルにより置換されていてもよい）を表わし、あるいはR14cとR14dは一緒にC4-5n-アルキレンを表わし、これはOにより中断されていてもよい；
(26)  各アリールは、独立してフェニルまたはナフチルを表わし、これらの基はそれぞれ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく：
(a)  ハロ、
(b)  CN、
(c)  C1-8アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OH、C1-2アルコキシ、C(O)OH、C(O)O-C1-2アルキルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  C3-6シクロアルキル：これはハロ、=OおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(e)  OR17a、
(f)  SR17b、S(O)2R17b、
(g)  S(O)2N(H)R17c、
(h)  N(H)S(O)2R17f、
(i)  N(H)R17g、
(j)  C(O)R17i、C(O)OR17i、OC(O)R17i、C(O)N(H)R17i、N(H)C(O)R17i、N(H)C(O)OR17i、
(k)  フェニル（この基は、１個以上のハロ原子により置換されていてもよい）、
(l)  Het9および
(m)  Si(CH3)3；
(27)  R17a〜R17iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わす：
(a)  H、
(b)  C1-8アルキル：これはハロ、OH、C1-2アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロ原子により置換されていてもよい）およびHet10から選択される１個以上の置換基（たとえばハロ、OH、C1-2アルコキシ、フェニル（最後の基は、ハロ原子により置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基）により置換されていてもよい、
(c)  C3-6シクロアルキル：これはハロ、=OおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(d)  フェニル：これは１個以上のハロ原子により置換されていてもよい、または
(e)  Het12、
ただし、R17bはHを表わさない；
(28)  Het1〜Het12は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5-〜13-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基は1、2または3つの環を含むことができ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい：
(a)  ハロ、
(b)  CN、
(c)  C1-8アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル（これらの3つの基は、ハロ、OHおよびC1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  C3-6シクロアルキル：これはハロ、=OおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(e)  =O、
(f)  OR19a、
(g)  S(O)2R19b、
(h)  S(O)2N(H)R19c、
(i)  N(H)S(O)2R19f、
(j)  N(H)R19g、
(j)  C(O)R19i、C(O)OR19i、C(O)N(H)R19i、N(H)C(O)R19i、N(H)C(O)OR19i、
(l)  フェニル（この基は、ハロにより置換されていてもよい）、および
(m)  Hetc；
(29)  R19e〜R19iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わす：
(a)  H、
(b)  C1-6アルキル：これはハロ、OH、C1-2アルコキシおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(c)  C3-6シクロアルキル：これはハロ、=OおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(d)  フェニル：これはハロにより置換されていてもよい、または
(e)  Hetf、
ただし、R19bはHを表わさない；
(30)  Heta〜Hetfは、独立して、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または1〜3個の窒素原子を含む5-または6-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基はハロおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００６１】
R5およびR6が両方とも同じ定義をとる式Ｉの化合物（すなわち、R5およびR6が両方ともHを表わすか、両方ともFを表わすか、あるいは両方ともCH2F、CHF2またはCF3を表わす）も好ましい。
【００６２】
Aが、C(O)またはC(O)NH（後の基においては、NH部分がR1に結合する）を表わす場合、式Ｉの好ましい化合物はR1が下記のものを表わす化合物をも含む：
(a)  C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル：これらの3つの基は、
(i)  C3-8シクロアルキル（ハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールおよびHet1から選択される１個の置換基により置換されており、かつ
(ii)  さらに、ハロ、CN、C4-6シクロアルキル（ハロおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、SR7b、S(O)2R7b、S(O)2N(H)R7c、N(H)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、OC(O)R7i、C(O)OR7i、N(H)C(O)R7i、C(O)N(H)R7i、アリールおよびHet1から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；
(b)  C3-8シクロアルキルまたはC4-8シクロアルケニル：これらの2つの基は、
(i)  １もしくは2個のフェニル基に縮合しており、ハロ、C1-4アルキルおよびC(O)OR7iから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、または
(ii)  アリールにより置換されており、さらにハロおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；
(c)  アリール；あるいは
(d)  Het3；
これらにおいて、R7a〜R7c、R7f〜R7i、アリールおよびHet1は、前記または後記に定めるものである。
【００６３】
Aが、S(O)2を表わす場合、式Ｉの好ましい化合物はR1が下記のものを表わす化合物をも含む：
(a)  C1-3アルキルまたはC2-3アルケニル：これらの2つの基は、アリールにより置換されており、さらに１個以上のハロ原子により置換されていてもよい；
(b)  C1-6アルキル：これはハロ、OR7aおよびS(O)2R7bから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；
(c)  C3-6単環式シクロアルキル：これはハロおよびC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；
(d)  C6-8二環式シクロアルキル：これはハロ、=OおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；
(c)  アリール；あるいは
(d)  Het3；
これらにおいて、R7aおよびR7bは、前記または後記に定めるものである。
【００６４】
Aが、C1-6アルキレンを表わす場合、式Ｉの好ましい化合物はR1が下記のものを表わす化合物をも含む：
(a)  C1-6アルキルまたはC2-6アルケニル：これらの2つの基は、ハロおよびOHから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；
(b)  C3-8シクロアルキルまたはC4-8（たとえばC4-6）シクロアルケニル：これらの2つの基は、ハロ、=O、OH、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル（後の2つの基は、１個以上のハロ（たとえばF）原子により置換されていてもよい）およびアリールから選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい；あるいは特に
(c)  アリール（たとえばナフチル、または特にフェニル）、または
(d)  Het3；
（たとえば前記の(b)〜(d)に挙げたいずれかの基）。
【００６５】
より好ましい式Ｉの化合物には、G-Lが前記の(8)(a)、(c)、(d)、(e)、(g)、(h)、(i)、(k)、(l)、(m)、(o)および(p)に示した好ましい定義のいずれかをとるものが含まれる。
【００６６】
より好ましい式Ｉの化合物には、特に下記の化合物が含まれる：
(1)  Aは、C(O)、S(O)2、C(O)NH（最後の基においては、NH部分がR1に結合する）またはC1-3アルキレンを表わす；
(2)  R1は、下記のものを表わす：
(a)  C1-5アルキル、C2-6アルケニル（これらの2つの基は、ハロ、C6-8二環式シクロアルキル、C3-6単環式シクロアルキル（後の2つの基は、ハロ、=O、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびフェニル（最後の基は、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、OR7a、SR7b、S(O)2R7b、C(O)R7i、OC(O)R7i、C(O)OR7i、アリールおよびHet1から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(b)  C3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルケニル：これらの2つの基は、１または2個のフェニル基に縮合していてもよく、ハロ、=O、C1-４アルキル、OR7a、C(O)OR7iおよびフェニル（最後の基は、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(c)  アリール、あるいは
(d)  Het3；
(3)  R7a〜R7iは、それぞれの場合、独立して下記のものを表わす：
(a)  H、
(b)  C1-6アルキル、C2-4アルケニル（これらの2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルコキシおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  C4-6シクロアルキル（この基は、ハロおよびC1-2アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、または
(d)  フェニル（この基は、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
ただし、R7bはHを表わさない；
(4)  R2aおよびR2bは、両方ともHを表わす；
(5)  R3aおよびR3bは、両方ともHを表わす；
(6)  R4は、H、ハロ（たとえばCl）またはC1-4アルキルを表わす；
(7)  R5およびR6は、両方ともHを表わすか、あるいは両方ともFを表わす；
(8)  基G-Lは、下記のいずれかの定義をとる：
(i)  C(O)N(H)-C0-5アルキレン-Ra1、
(ii)  C(O)N(H)-C0-3アルキレン-CH=CH-Ra2、
(iii)  C(O)N(H)-C1-3アルキレン-C≡C-CH2-Ra3、
【００６７】
【化２１】
2007514742.tif 000023
【００６８】
【化２２】
2007514742.tif 000024
【００６９】
【化２３】
2007514742.tif 000025
【００７０】
これらの式中、Q1aは前記に定めたものである；
(9)  Hetは、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または1〜3個の窒素原子を含む5-もしくは6-員単環式、8-員二環式、または9-もしくは10-員環縮合二環式複素環式基を表わし、これらの複素環式基は
(i)  5-もしくは6-員の場合、完全芳香族、完全飽和もしくはモノ不飽和である、
(ii)  8-員の場合、完全芳香族、もしくは好ましくは完全飽和である、または
(iii)  9-もしくは10-員の場合、完全芳香族もしくは部分芳香族である；
(10)  R11aは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシ（後の2つの基は、OH、ハロ、C(O)OR12aおよびC(O)N(R12b)R12cから選択される１個以上の置換基（たとえば後の3つの基から選択される１個以上の置換基）により置換されていてもよい）から選択される1〜3個の置換基を表わす；
(11)  R11bは、ハロおよびC1-3アルキルから選択される１または2個の置換基を表わすか、あるいは好ましくはR11bはHを表わす；
(12)  R11cは、Hを表わすか、あるいはハロ、OH、CN、C1-3アルキル（最後の基は、ハロおよびOHから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、=O、=NHおよび=N-CNから選択される1〜3個の置換基を表わす；
(13)  R12a〜R12cは、独立して、H、C1-3アルキル（１個のN(R12e)R12f基により置換されていてもよい）またはC3-5シクロアルキルを表わす（たとえばH、C1-3アルキルまたはC3-5シクロアルキル）；
(14)  R12eおよびR12fは、独立して、HまたはC1-2アルキルを表わす；
(15)  Ra1、Ra2およびRa3は前記に定めたRaを表わすが、好ましくは独立して下記のものを表わす：
【００７１】
【化２４】
2007514742.tif 000026
【００７２】
式中のQ31は、O、C(O)または-CH=N-を表わし、aは0、または好ましくは1を表わす；
(16)  Rbは、下記のものを表わす：
【００７３】
【化２５】
2007514742.tif 000027
【００７４】
【化２６】
2007514742.tif 000028
【００７５】
(17)  Rcは、下記のものを表わす：
【００７６】
【化２７】
2007514742.tif 000029
【００７７】
(18)  Rdは、H、
【００７８】
【化２８】
2007514742.tif 000030
【００７９】
を表わす；
(19)  R13aは、H、CN、NH2またはOR15を表わす；
(20)  R13bは、H、NH2、OR15またはC(O)OR16を表わす；
(21)  R13cは、HまたはOHを表わす；
(22)  R15は、HまたはC1-5アルキルを表わす；
(23)  R16は、アリールにより置換されたC1-2アルキルを表わす；
(24)  R10aは、HまたはC1-2アルキル（後の基は、OHにより置換されていてもよい）を表わす；
(25)  R14aは、H、メチル、C(O)O-C3-4アルキルまたはC(O)OCH2-フェニル（たとえばメチル、または好ましくはH）を表わす；
(26)  R14b〜R14dおよびR14f〜R14gは、独立して、メチル、または好ましくはHを表わし、
あるいはR14cは下記のものを表わし：
1〜3個のハロ（たとえばF）により置換されたC1-2アルキル、
C4-5シクロアルキル（たとえばシクロペンチル）、
C(O)O-C3-4アルキルまたは
C(O)OCH2-フェニル
（たとえば後の3つの基のいずれか）、
あるいはR14cとR14dは、一緒にC4n-アルキレンを表わす；
(27)  R14eは、H、または好ましくはメチルを表わす；
(28)  各アリールは、独立してフェニルまたはナフチルを表わし、これらの基はそれぞれ、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい：
(a)  F、Cl、Br、
(b)  CN、
(c)  C1-6アルキル、C2-3アルケニル（これらの2つの基は、F、Cl、C(O)OH、C(O)OCH3およびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(d)  C3-5シクロアルキル、
(e)  OR17a、
(f)  S-C1-2アルキル、S(O)2-C1-2アルキル（これらの2つの基のアルキル部分は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）、
(g)  S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3、
(h)  N(H)S(O)2-C1-2アルキル（この基のアルキル部分は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）、
(i)  NH2、N(H)C1-2アルキル、
(j)  CHO、C(O)-C1-4アルキル（後の基のアルキル部分は、１個以上のFまたはCl原子により置換されていてもよい）、C(O)OH、C(O)O-C1-4アルキル、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-4アルキル、N(H)C(O)-C1-4アルキル、N(H)C(O)O-C1-4アルキル、
(k)  フェニル（この基は、F、ClおよびBrから選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい）、
(l)  Het9および
(m)  Si(CH3)3；
(29)  R17aは、下記のものを表わす：
(a)  H、
(b)  C1-5アルキル：これはフェニルにより、またはFおよびClから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、
(c)  C3-6シクロアルキル、あるいは
(d)  フェニル：これはF、ClおよびBrから選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい；
(30)  Het1は、酸素、窒素および／または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5-〜10-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基は１または2つの環を含むことができ、F、Cl、Br、C1-4アルキル、=OおよびOHから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい；
(31)  Het3は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5-〜13-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基は1、2または3つの環を含むことができ、下記のものから選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい：
(a)  F、Cl、Br、
(b)  C1-4アルキル（この基は、F、ClおよびOHから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  C3-5シクロアルキル、
(d)  =O、
(e)  OH、O-C1-2アルキル（後の基は、FおよびClから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(g)  S(O)2-C1-2アルキル（この基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）、
(h)  S(O)2NH2、S(O)2N(H)-C1-2アルキル、
(i)  N(H)S(O)2-C1-2アルキル、
(j)  NH2、N(H)-C1-2アルキル、
(j)  C(O)-C1-4アルキル、C(O)OH、C(O)O-C1-4アルキル、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-4アルキル、N(H)C(O)-C1-4アルキル、N(H)C(O)O-C1-4アルキル、
(l)  フェニル（この基は、FおよびClから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、および
(m)  Hetc；
(32)  Het9は、ヘテロ原子として１個の硫黄もしくは酸素原子および／または1〜3個の窒素原子を含む5-または6-員単環式複素環式基を表わし、これらの複素環式基は１、2または3つの環を含むことができ、F、Cl、Br、C1-4アルキル、=OおよびOHから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；
(33)  Hetcは、ヘテロ原子として１個の酸素原子および／または１もしくは2個の窒素原子を含む5-または6-員複素環式基を表わし、これらの複素環式基はF、Cl、Brおよびメチルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００８０】
より好ましいRa1の定義には、下記のものが含まれる：
【００８１】
【化２９】
2007514742.tif 000031
【００８２】
式中、R13aは前記に定めたものであるが、好ましくはOH、CNまたはNH2を表わし、Q31およびR14eは前記に定めたものである。
より好ましいRa2およびRa3の定義には、-N(H)R14cが含まれ、ここでR14cはC1-2アルキル、または好ましくはHを表わす。
【００８３】
より好ましい式Ｉの化合物には、さらに基G-Lが下記のいずれかの定義をとるものが含まれる：
(1)
【００８４】
【化３０】
2007514742.tif 000032
【００８５】
式中：
aaは、0、1または2 (たとえば2、または特に1)を表わし；
Rbは、前記に定めたものであるが、特にテトラゾール-1-イル、H、
【００８６】
【化３１】
2007514742.tif 000033
【００８７】
（たとえば後の3つの基のいずれか）を表わし、ここで
R13bは、前記に定めたものであるが、特にNH2、または好ましくはHを表わし；
R14cは、前記に定めたものであるが、特に、1〜3個のF原子により置換されたC1-2アルキル(たとえばCH2CF3)、H、シクロペンチルまたはC(O)O-C3-4アルキル（たとえば後の3つの基のいずれか）を表わし；
R11aは、前記に定めたものであるが、
(i)  RbがHを表わす場合、R11aは特にF、Cl、OH、メチル（最後の基は、OH、または特にC(O)N(R12b)R12cにより置換されていてもよい）およびメトキシ（この基は、C(O)N(H)R12bにより置換されていてもよい）から選択される1〜3個の置換基を表わす、
(ii)  Rbが-C(=NR13b)NH2を表わす場合、R11aは特にFおよびOHから選択される１または2個の置換基を表わし、あるいは好ましくはR11aはHを表わす、
(iii)  Rbが-(CH2)0-3-N(H)R14cを表わす場合、R11aは特にH、またはF、Cl、OH、メチル、メトキシおよびCF3から選択される１もしくは2個の置換基（たとえばH、またはCl、OHおよびメチルから選択される１もしくは2個の置換基、または好ましくは１個のCl置換基）を表わす。
【００８８】
(2)
【００８９】
【化３２】
2007514742.tif 000034
【００９０】
式中：
Rcは、-C(=NR13b)NH2、または特に-N(H)R14cを表わし、これらの基は好ましくはCH2基の結合点に対して4-位に結合し；
R13bおよびR14cは、前記に定めたものであるが、好ましくはHを表わす。
【００９１】
(3)
【００９２】
【化３３】
2007514742.tif 000035
【００９３】
式中：
Z1は、-CH2C≡C-、-CH=CH-、C(O)CH2、または好ましくはC(O)もしくは-(CH2)ab-を表わし；
Z1が-CH2C≡C-、-CH=CH-を表わす場合、Hetは、１個または特に2個の窒素原子を含む5-員芳香族複素環式基を表わし；
Z1がC(O)CH2を表わす場合、Hetは、１個または特に2個の窒素原子を含む6-員完全飽和複素環式基を表わし；
Z1がC(O)を表わす場合、Hetは、2個の窒素原子または特に１個の窒素原子を含む6-員芳香族複素環式基を表わし；
Z1が-(CH2)ab-を表わす場合、Hetは、5-もしくは6-員単環式または9-もしくは10-員環縮合二環式複素環式基を表わし、これらはヘテロ原子として下記のものを含み：
(a)  硫黄原子、あるいは
(b)  窒素原子、ならびに場合により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに１または2個のヘテロ原子、
これらの複素環式基は、
(i)  5-または6-員の場合、完全芳香族または完全飽和である、
(ii)  9-もしくは10-員の場合、完全芳香族または部分芳香族である；
abは、0〜3を表わすが、好ましくは１または2を表わし、あるいはHetが5-員の場合は好ましくは3をも表わし；
Rdは、H、-C(=NR13b)NH2または-N(H)R14cを表わすが、Rdは、Hetが5または10-員である場合は特に-N(H)R14cを表わし；
R11cは、前記に定めたものであるが、好ましくはH、または下記のものを表わし：
(I)  Hetが6-員かつ芳香族（たとえばピリジニル基）である場合、F、Cl、メチルおよびCH2OHから選択される１もしくは2個の置換基、
(II)  Hetが6-員かつ完全飽和である場合、メチルもしくは=NH置換基；
R13bは、前記に定めたものであるが、好ましくはHを表わし；
R14cは、前記に定めたものであるが、好ましくはH、またはHetが6-員である場合はメチルを表わす。
【００９４】
(4)
【００９５】
【化３４】
2007514742.tif 000036
【００９６】
式中：
Q1aは、OまたはNR10aを表わし；
R10aは、H、メチルまたは-CH2CH2OHを表わし；
Hetは、2個の窒素原子または好ましくは１個の窒素原子を含む6-員または10-員芳香族複素環式基を表わし；
Rdは、Hまたは-N(H)R14cを表わし；
R14cは、前記に定めたものであるが、好ましくはHを表わし；
R11cは、前記に定めたものであるが、好ましくはHを表わし、またはHetが2個の窒素原子を含む場合はClを表わす。
【００９７】
(5)
【００９８】
【化３５】
2007514742.tif 000037
【００９９】
式中：
Q2aは、NまたはCHを表わし；
acは、0または1を表わすが、Q2aがCHを表わす場合は好ましくは1を表わし；
Hetは、2個の窒素原子または好ましくは１個の窒素原子を含む6-員芳香族複素環式基（たとえばピリジニル基、たとえばピリジン-4-イル基）を表わし；
RdおよびR11cは、前記に定めたものであるが、好ましくはHを表わす。
【０１００】
(6)
【０１０１】
【化３６】
2007514742.tif 000038
【０１０２】
式中：
Z2およびZ3は、独立してHまたはFを表わすが、好ましくはZ2およびZ3は両方ともHを表わし、あるいは両方ともFを表わし；
Z4は、-(CH2)2C(O)-、または好ましくは-CH2C(O)-、-CH2O-、-CH2-C(H)=N-もしくは-C(H)=N-を表わし；
R13aおよびR14aは、前記に定めたものであるが、好ましくはHを表わす。
【０１０３】
特に好ましい本発明化合物は、式Iaの化合物である：
【０１０４】
【化３７】
2007514742.tif 000039
【０１０５】
式中：
X1は、CHまたはNを表わし；
X1がCHを表わす場合、
(a)  Rxは前記のRbと同じ定義をとり、
(b)  Ryは前記のR11aと同じ定義をとり；
X1がNを表わす場合、
(a)  Rxは前記のRdと同じ定義をとり、
(b)  Ryは前記のR11cと同じ定義をとり；
rは、1〜3を表わし；
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R11a、R11c、Rb、RdおよびAは、前記に定めたものである；
これらの化合物も、以下において”本発明化合物”と呼ぶ。
【０１０６】
式Iaの好ましい化合物には、下記のものが含まれる：
X1がCHを表わす場合、Rxはテトラゾール-1-イル、H、(CH2)1-2N(H)R14c(たとえばCH2N(H)R14c)、または
【０１０７】
【化３８】
2007514742.tif 000040
【０１０８】
（たとえば後の3つの基のいずれか）を表わし；
X1がNを表わす場合、RxはHまたは-N(H)R14cを表わし；
X1がCHを表わす場合、RyはHを表わすか、あるいはハロ、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ（後の2つの基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）、OH、CH2OHおよびOCH2C(O)N(H)R12b（たとえばH、または1〜3個のハロ原子）から選択される1〜3個の置換基を表わし；
X1がNを表わす場合、RyはHを表わすか、あるいはハロおよびC1-2アルキルから選択される1〜3個の置換基を表わし；
R12bは、H、または好ましくはC1-3アルキルを表わし、これはN(CH3)2（たとえばエチル、または(CH2)2-3N(CH3)2、特に(CH2)3N(CH3)2）により置換されていてもよく；
rは、2、または特に1を表わす。
【０１０９】
式Iaの特に好ましい化合物には、下記のものが含まれる：
Aは、C(O)、S(O)2、C(O)NH（最後の基においては、NH部分がR1に結合する）またはC1-2アルキレン（この基は、１個以上のF原子により置換されていてもよいが、好ましくは置換されていない）を表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a)  C1-3アルキル：これはフェニルにより置換されている（後の基は、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ（後の2つの基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(b)  フェニルまたはナフチル（これらの2つの基は、CN、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ（後の2つの基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基（たとえば、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ（後の2つの基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基）により置換されていてもよい）、
(c)  ヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子および／または1〜3個の窒素原子を含む5-または6-員単環式（好ましくは芳香族）複素環式基；これらの複素環式基はF、Cl、Br、=O、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびHetcから選択される1〜4個の置換基（たとえばF、Cl、BrおよびC1-4アルキルから選択される1〜4個の置換基）により置換されていてもよい、あるいは
(d)  酸素、窒素および／または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子（たとえば2個の酸素原子）を含む9-または10-員二環式（好ましくは部分芳香族）複素環式基；これらの複素環式基はF、Cl、Br、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい、
（たとえば、R1は前記の(a)〜(c)に定めた基を表わす）；
Hetcは、ヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子および／または2個の窒素原子を含む5-または6-員単環式芳香族複素環式基を表わし、これらの複素環式基はF、Cl、Br、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく；
R2a、R2b、R3a、R3bは、すべてHを表わし；
R4は、H、メチルまたはハロ（たとえばCl）を表わし；
R5およびR6は、両方ともHを表わし；
X1がCHを表わし、かつRxがHを表わす場合、Ryは、OH、メチル、CH2OH、OCH2C(O)N(H)R12bおよびハロから選択される1〜3個の置換基（特に1〜3個のハロ原子（たとえば1〜3個のCl原子、たとえば(CH2)r基の結合点に対して2-および5-位に結合した2個のCl原子））を表わし；
X1がCHを表わし、かつRxが(CH2)1-2N(H)R14cを表わす場合、Ryは、Hを表わすか、あるいは好ましくはハロ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシ（後の2つの基は、１個以上のF原子により置換されていてもよい）から選択される１または2個の置換基を表わし（特に、Ryは１または2個のハロ原子（たとえば１または2個のCl原子、たとえば(CH2)r基の結合点に対して3-位に結合したCl原子）を表わす）；
X1がCHを表わし、かつRxがテトラゾール-1-イルを表わす場合、Ryは、１または2個のハロ（たとえばCl原子）、または好ましくはHを表わし；
X1がCHを表わし、かつRxが
【０１１０】
【化３９】
2007514742.tif 000041
【０１１１】
を表わす場合、Ryは、１または2個のF原子、または好ましくはHを表わし；
X1がCHを表わす場合、基
【０１１２】
【化４０】
2007514742.tif 000042
【０１１３】
が存在するならば、これは(CH2)r基の結合点に対して3-位、または好ましくは4-位に結合し；
X1がCHを表わす場合、基(CH2)1-2N(H)R14cが存在するならば、これは(CH2)r基の結合点に対して5-位、または好ましくは6-位に結合し；
X1がCHを表わす場合、テトラゾール-1-イル基が存在するならば、これは(CH2)r基の結合点に対して5-位、または好ましくは6-位に結合し；
R13bは、OH、OCH3、または好ましくはC(O)OCH2-フェニルもしくはH（たとえばOH、C(O)OCH2-フェニルまたはH）を表わし；
X1がNを表わし、かつRxがHを表わす場合、Ryは、H、または好ましくはハロ（たとえばF）およびメチルから選択される１もしくは2個の置換基を表わし；
X1がNを表わし、かつRxが-N(H)R14cを表わす場合、Ryは、H、または１もしくは2個のメチル基（たとえばHまたはメチル）を表わし；
R14cは、CH2CF3、H、シクロペンチルまたはC(O)O-C4アルキル（たとえば後の3つの基のいずれか、たとえばC(O)O-C4アルキル（たとえばC(O)O-t-ブチル）、または好ましくはH）を表わす。
【０１１４】
より好ましい式Iaの化合物には、さらに下記のものが含まれる：
Aは、C(O)、C(O)NH（最後の基においては、NH部分がR1に結合する）、または特にS(O)2もしくはC1-2アルキレン（後の基は、2個のF原子によりgem-ジ置換されていてもよいが、好ましくは置換されていない）を表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a)  C1-2アルキル：これはフェニルにより置換されている（後の基は、F、ClおよびBrから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(b)  フェニル（この基は、F、Cl、Br、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシ（後の2つの基は、１個以上のF原子により置換されていてもよいが、好ましくは置換されていない）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
(c)  ナフチル（たとえば1-ナフチル）、
(d)  ピリジニル（たとえばピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イル）：これはF、Cl、OH、C1-4アルキル（たとえばメチル）、または特にC1-4アルコキシ（たとえばt-ブトキシまたはメトキシ）から選択される１または2個の置換基により置換されていてもよい、
(e)  ピリドニル（たとえば2-ピリドン-3-イル）：これはF、ClおよびC1-4アルキル（たとえばメチル）から選択される１または2個の置換基により置換されていてもよい、
(f)  ヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子および／または１もしくは2個の窒素原子を含む5-員芳香族複素環式基（たとえばピラゾリルまたはチエニル）；これらの複素環式基はF、Cl、C1-4アルキル（たとえばメチル）、C1-4アルコキシ（たとえばメトキシ）およびピリジニル（たとえばピリジン-2-イル）から選択される1〜4個（たとえば1〜3個）の置換基により置換されていてもよい、あるいは
(f)  キノリニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾ[c]オキサ-1,2,5-ジアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、または特にベンゾジオキソリル；これらの基はすべて、F、Cl、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択される１個以上（たとえば1〜3個）の置換基により置換されていてもよい、
（たとえば、R1は前記の(a)〜(c)に定めた基を表わす）；
R4は、メチルを表わし；
X1は、CHまたはN（たとえばCH）を表わし；
Rxは（たとえばX1がCHを表わす場合）
【０１１５】
【化４１】
2007514742.tif 000043
【０１１６】
を表わし、これは(CH2)r基の結合点に対して4-位に結合し、あるいはRxはテトラゾール-1-イル、または特にCH2N(H)R14c（これらの2つの基は、たとえば(CH2)r基の結合点に対して6-位に結合している）をも表わすことができ；
あるいは、X1がCHを表わし、かつRyがOH、メチル、CH2OH、OCH2C(O)N(H)R12bおよびハロから選択される1〜3個の置換基を表わす場合、RxはHを表わすことができ；
R13bは、C(O)OCH2-フェニル、または好ましくはHを表わし；
R14cは、C(O)O-t-ブチル、または特にH、エチル、CH2CF3またはシクロペンチル（たとえばHまたはシクロペンチル）を表わす。
【０１１７】
より好ましい式Iaの化合物の１態様において、さらにRxは
【０１１８】
【化４２】
2007514742.tif 000044
【０１１９】
を表わし、これは(CH2)r基の結合点に対して4-位に結合している。
式Iaの他の好ましい化合物には、下記のものが含まれる：
Aは、CH2、(CH2)2またはCF2CH2（最後の基においては、CF2単位がR1に結合する）を表わし；
R1は、下記のものを表わし：
(a)  フェニル：これはハロ（たとえばFまたはCl）、メチル、CF3およびメトキシから選択される１または2個の置換基により置換されていてもよい、
(b)  ピラゾリル（たとえばピラゾール-4-イル）：これはClおよびメチルから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい、
(c)  チエニル（たとえばチエン-2-イル）：これはClまたはピリジニル（たとえばピリジン-2-イル）により置換されていてもよい、
(d)  ピリジニル（たとえばピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イル）：これはOHまたはメトキシにより置換されていてもよい、
(e)  ピリドニル（たとえば2-ピリドン-3-イル）、あるいは
(f)  ベンゾジオキソリル（たとえば5-ベンゾジオキソリル）：これはハロ（たとえばCl）により置換されていてもよい；
基
【０１２０】
【化４３】
2007514742.tif 000045
【０１２１】
は、
【０１２２】
【化４４】
2007514742.tif 000046
【０１２３】
を表わし；
Roは、H、F、Cl、OH、メチル、または特にテトラゾール-1-イル、OCH2C(O)N(H)R12bもしくはCH2N(H)R14cを表わし；
Rmは、H、メチル、CF3、メトキシ、F、または特にClを表わし（たとえば：
(a)  RoがHまたはClを表わす場合、RmはClを表わす；
(b)  RoがOHまたはメチルを表わす場合、RmはF、または特にClを表わす；
(c)  Roがテトラゾール-1-イル、OCH2C(O)N(H)R12bまたはCH2N(H)R14cを表わす場合、RmはH、メチル、CF3、メトキシ、F、または最も好ましくはClを表わす）；
Ryaは、H、または特にメチルを表わす。
【０１２４】
本発明の特に好ましい化合物は、式IbおよびIcの化合物でもある：
【０１２５】
【化４５】
2007514742.tif 000047
【０１２６】
式中：
sは、2〜4を表わし；
tは、1〜3を表わし；
uおよびvは、独立して0〜2を表わし、uとvの和は1または2であり；
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R13a、R13b、R14a、R14bおよびAは、前記に定めたものである；
これらの化合物も、以下において”本発明化合物”と呼ぶ。
【０１２７】
式Ibの好ましい化合物には、下記のものが含まれる：
sは、3、または特に2を表わし；
R13aおよびR14aは、両方ともHを表わす。
【０１２８】
式Icの好ましい化合物には、下記のものが含まれる：
tは、2、または特に1を表わし；
uおよびvは、両方とも１を表わし；
R13bおよびR14bは、両方ともHを表わす。
【０１２９】
誤解を避けるために、式Iaの化合物に関して前記に示した好ましい基の定義は、関連のある場合は式Ｉ、IbおよびIcの化合物における同等な基の好ましい定義でもある。さらに、式Ｉの化合物という表現は式Ia、式Ibおよび／または式Icの化合物という表現も含む。
【０１３０】
好ましい本発明化合物には、後記に開示する実施例の化合物が含まれる。
製造
式Ｉの化合物（式Ia、IbおよびIcの化合物を含む）は、たとえば以下に記載する当業者に周知の方法に従って製造できる。
【０１３１】
本発明の他の態様によれば、式Ｉの化合物を製造するための、下記を含む方法が提供される：
(a)  基Gが下記のものを表わす式Ｉの化合物について：
(i)  C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(ii)  C(O)N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
(iii)  C(O)N(R8b)-C2-3アルキニレン-(Q1)a-、
【０１３２】
【化４６】
2007514742.tif 000048
【０１３３】
（式中、Q2aはNまたはNHCHを表わす）、
式IIの化合物
【０１３４】
【化４７】
2007514742.tif 000049
【０１３５】
（式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6およびAは、前記に定めたものである）
と式IIIの化合物
H-Ga-L                    III
［式中、Lは前記に定めたものであり、Gaは下記のものを表わす：
(i)  -N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3アルキレン-(Q1)a-、
(ii)  -N(R8b)-C2-3アルケニレン-(Q1)a-、
(iii)  -N(R8b)-C2-3アルキニレン-(Q1)a-、
【０１３６】
【化４８】
2007514742.tif 000050
【０１３７】
（これらにおいて、Q2aはNまたはNHCHを表わし、R8a、R8b、R8c、R9、Q1、Q2bおよびaは前記に定めたものである）］
を、たとえば結合剤（たとえば、DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOPまたはTBTU中の、塩化オキサリル）、適切な塩基（たとえばピリジン、DMAP、TEA、2,4,6-コリジンまたはDIPEA）および適切な有機溶媒（たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、EtOAcまたはDMF）の存在下で結合させる；
(b)  Gが
【０１３８】
【化４９】
2007514742.tif 000051
【０１３９】
を表わし、LがLaを表わす（後者の基は前記に定めたLを表わし、ただしそれはC0アルキレン-Raを表わさない）式Ｉの化合物について、式IVの化合物
【０１４０】
【化５０】
2007514742.tif 000052
【０１４１】
（式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、LaおよびAは前記に定めたものである）
を、たとえば高められた温度（たとえば60°Cないし還流）で、適切な溶媒（たとえばピリジン、トルエン、1,4-ジオキサンまたはTHF）の存在下に、場合により適切な触媒（たとえば(n-Bu)4NF、これは特に反応溶媒がTHFである場合に使用できる）の存在下で、環化する；
(c)  Ra、Rb、RcまたはRdが-C(=NH)NH2、-C(=NHNH2)NH2または-C(=NOH)NH2を表わす式Ｉの化合物について、式Vの化合物
【０１４２】
【化５１】
2007514742.tif 000053
【０１４３】
［式中、Lbは前記に定めたLを表わし、ただしRa、Rb、RcまたはRdが（適切に）シアノまたは-C(=NH)O-C1-4アルキル基で交換されており、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、GおよびAは前記に定めたものである］
と適切なアンモニア、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの供給源（たとえばアンモニアガス、酢酸アンモニウム、ヒドラジン、モノ塩酸ヒドラジン、ヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミン）を、当業者に既知の条件（たとえばTetrahedron Lett. 40, 7067 (1999)に記載された条件）下において、たとえば周囲温度（たとえば15〜25℃）から高められた温度（たとえば60°Cないし還流）で、適切な溶媒（たとえばエタノール）の存在下に、反応させる；
(d)  R13a、R13bまたはR13cがHを表わす式Ｉの化合物について、R13a、R13bまたはR13cが（適切に）C(O)O-CH2アリール（たとえばC(O)O-ベンジル）を表わす対応する式Ｉの化合物を、たとえば当業者に既知の条件下で脱保護する（たとえば適切な触媒（たとえばPt/C、または特にPd/C）、適切な溶媒（たとえばアルコール類、たとえばエタノール、または特にメタノール）および場合により酸（たとえばHCl）の存在下で、水素化する）；
(e)  R14cがHを表わす式Ｉの化合物について、R14cがC(O)O-C1-6アルキル（たとえばC(O)O-t-ブチル）を表わす対応する式Ｉの化合物を、たとえば当業者に既知の条件下で脱保護する（たとえば酸または塩基加水分解：たとえばR14cがC(O)O-t-ブチルを表わす化合物の脱保護については、適切な溶媒（たとえばアルコール類、たとえばエタノール、もしくは特にメタノール）の存在下でHClガスと反応させ、または周囲より低い温度（たとえば0〜4℃）で、場合により、適切な溶媒、たとえばDCMの存在下に、トリフルオロ酢酸と反応させる）；
(f)  式VIの化合物
【０１４４】
【化５２】
2007514742.tif 000054
【０１４５】
（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、GおよびLは前記に定めたものである）
と式VIIの化合物
R1-A-Lg2                    VII
［式中、Lg2は脱離基（たとえばハロ、トリフルオロメタンスルホナートまたはOH）を表わし、R1およびAは前記に定めたものである］
を、たとえば当業者に既知の条件下で（たとえば周囲より低い温度（たとえば0℃）で、適切な塩基（たとえばK2CO3またはピリジン）および適切な溶媒（たとえばDCM）の存在下に）反応させる；
(g)  AがC(O)NHを表わす式Ｉの化合物について、前記に定めた式VIの化合物と式VIIIの化合物
R1-N=C=O                    VIII
（式中、R1は前記に定めたものである）
を、たとえば当業者に既知の条件下で（たとえば周囲温度（たとえば15〜25℃）で、適切な溶媒（たとえばDCM）の存在下に）反応させる；
(h)  AがC1-6アルキレンを表わす式Ｉの化合物について、前記に定めた式VIの化合物と式IXの化合物
R1-C0-5アルキレン-CHO            IX
（式中、R1は前記に定めたものである）
を、たとえば当業者に既知の条件下で反応させ（たとえば適切な溶媒（たとえばエタノール）の存在下で還流する）、続いて還元剤（たとえばNaBH3CN）の存在下に、たとえば当業者に既知の条件下で（たとえば周囲温度（たとえば15〜25℃）で、適切な溶媒（たとえばエタノール）の存在下に）還元する；あるいは
(i)  Ra、Rb、RcまたはRdが-C(=NCN)NH2を表わす式Ｉの化合物について、Ra、Rb、RcまたはRdがそれぞれ-C(=NH)NH2を表わす対応する式Ｉの化合物と臭化シアンを、たとえば当業者に既知の条件下で（たとえば適切な塩基（たとえばアルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムエトキシド）および適切な溶媒（たとえば低級アルキルアルコール、たとえばエタノール）の存在下で）反応させる。
【０１４６】
式IIの化合物は、式Xの化合物
【０１４７】
【化５３】
2007514742.tif 000055
【０１４８】
（式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6およびAは、前記に定めたものである）
を、たとえば当業者に既知の条件下で加水分解することにより（たとえば、アルカリ金属水酸化物（たとえばNaOH、または特にLiOH）および適切な溶媒（たとえば水、THF、またはその混合物）の存在下で塩基加水分解することにより）製造できる。
【０１４９】
式IVの化合物は、前記に定めた式IIの化合物と式XIの化合物
【０１５０】
【化５４】
2007514742.tif 000056
【０１５１】
（式中、Laは前記に定めたものである）
を、たとえば当業者に周知の条件下で（たとえばWO 01/79262に記載の条件、たとえば周囲温度（たとえば15〜25℃）で、結合剤（たとえばEDC）および適切な溶媒（たとえばDMF）の存在下に）結合させることにより製造できる。
【０１５２】
当業者に自明のように、場合により式Vの化合物は特定の式Ｉの化合物（たとえばRb、RcまたはRdがHを表わし、R11a、R11bまたはR11cがそれぞれCNを表わす化合物）と同一である。これに関して式Vの化合物は、式Ｉの化合物の製造について本明細書に記載した方法と同様にして製造できる。
【０１５３】
式VIの化合物は、式XIIの化合物
【０１５４】
【化５５】
2007514742.tif 000057
【０１５５】
（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、GおよびLは、前記に定めたものである）
を、たとえば当業者に周知の条件下で還元することにより（たとえば、金属亜鉛（たとえば亜鉛末または鉄金属粉末）と、適切な酸（たとえば酢酸または塩酸）および場合により適切な溶媒（たとえばメタノール）の存在下で反応させることにより）製造できる。
【０１５６】
式IXの化合物は、式XIIIのアルコール
R1-C0-5アルキレン-CH2OH              XIII
（式中、R1は前記に定めたものである）
を、たとえば当業者に既知の条件下で酸化することにより、たとえばPCC、塩化オキサリルおよびDMSO（Swern酸化）、または特にDess-Martinペルイオディナン（periodinane）と、適切な溶媒（たとえばDCM）の存在下で反応させることにより製造できる。
【０１５７】
式Xの化合物は、式XIVの化合物
【０１５８】
【化５６】
2007514742.tif 000058
【０１５９】
（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5およびR6は前記に定めたものである）
と、前記に定めた式VII、式VIIIまたは式IXの化合物を、たとえば当業者に既知の条件（たとえば式Ｉの化合物に関して前記の工程(f)、(g)および(h)に記載した条件）下で反応させることにより製造できる。
【０１６０】
式XIの化合物は、当業者に周知の方法により製造できる。たとえば、式XIの化合物は、式XVまたはXVIの化合物
【０１６１】
【化５７】
2007514742.tif 000059
【０１６２】
（式中、Laは前記に定めたものである）
とヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩を、たとえば前記に式Ｉの化合物に関して工程(d)に記載した条件下で反応させることにより製造できる。
【０１６３】
式XIIの化合物は、式ＩおよびXVIIIの化合物と同様にして製造できる。
式XIIIの化合物は、式XVIIのカルボン酸
R1-C0-5アルキレン-C(O)OH                XVII
（式中、R1は前記に定めたものである）
を、たとえば当業者に既知の条件下で還元することにより、たとえばLiAlH4、または特にボランと、適切な溶媒（たとえばTHF）の存在下で反応させることにより、製造できる。
【０１６４】
式XIVの化合物は、式XVIIIの化合物
【０１６５】
【化５８】
2007514742.tif 000060
【０１６６】
（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5およびR6は前記に定めたものである）
を、たとえば式VIの化合物の製造に関して前記に述べた条件下で還元することにより製造できる。
【０１６７】
式XVIIIの化合物は、対応する式XIXの化合物
【０１６８】
【化５９】
2007514742.tif 000061
【０１６９】
（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5およびR6は前記に定めたものである）
を、たとえば当業者に周知の条件下でニトロ化することにより、たとえばニトロ化剤（たとえば亜硝酸、NOCl、N2O3、N2O4、または特に亜硝酸C1-6アルキル（たとえば亜硝酸t-ブチル））と、適切な溶媒（たとえばジエチルエーテル）および場合により、適切な塩基（たとえばピリジン）の存在下で反応させることにより、製造できる。
【０１７０】
式XIXの化合物は、式XXの化合物
【０１７１】
【化６０】
2007514742.tif 000062
【０１７２】
またはその保護された誘導体（式中、Lg3は熱1,2-脱離を受けることができる脱離基（たとえば-Se(O)-フェニル）を表わし、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5およびR6は前記に定めたものである）
から、たとえば当業者に周知の条件下で、H-Lg3をα,β-脱離（ピペリジノン環のオキソ基に対して）することにより製造できる（たとえばLg3が-Se(O)-フェニルを表わす場合、周囲温度（たとえば15〜25℃）で適切な溶媒（たとえばDCM、水、またはその混合物）の存在下にPh-Se-OHを熱脱離する）。
【０１７３】
Lg3が-Se(O)-フェニルを表わす式XXの化合物は、式XXIの化合物
【０１７４】
【化６１】
2007514742.tif 000063
【０１７５】
またはその保護された誘導体（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5およびR6は前記に定めたものである）
を、たとえば当業者に周知の条件下で酸化することにより製造できる（たとえば周囲より低い温度（たとえば0℃）で、適切な酸化剤（たとえばmCPBA、または特に過酸化水素）と、適切な溶媒（たとえばDCM、水、またはその混合物）の存在下に反応させる）。
【０１７６】
当業者に自明のように、式XXIの化合物から対応する式XIXの化合物への変換を”ワンポット”法で簡便に実施できる。この方法では、酸化された中間体（Lg3が-Se(O)-フェニルを表わす式XXの化合物）を単離せず、酸化反応の”仕上げ処理”中にPh-Se-OHの熱脱離を行う。
【０１７７】
式XXIの化合物は、式XXIIの化合物
【０１７８】
【化６２】
2007514742.tif 000064
【０１７９】
またはその保護された誘導体（式中、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5およびR6は前記に定めたものである）
と、式XXIIIの化合物
フェニル-Se-Lg4                XXIII
［式中、Lg4は脱離基（たとえばハロ、たとえばBr、または-SePh）を表わす］
を、適切な塩基（たとえば金属水素化物、または特に金属アミド（たとえばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド））の存在下に、たとえば当業者に既知の条件下で（たとえば低温（たとえば-78℃）で）、適切な溶媒（たとえばTHF）の存在下に反応させることにより製造できる。
【０１８０】
式XXIIの化合物は、式XXIVの化合物
【０１８１】
【化６３】
2007514742.tif 000065
【０１８２】
またはその保護された誘導体（式中、R2a、R2b、R3a、R3bおよびR4は前記に定めたものである）
と、式XXVの化合物
【０１８３】
【化６４】
2007514742.tif 000066
【０１８４】
（式中、Lg4、R5およびR6は前記に定めたものである）
を、適切な塩基（たとえば金属水素化物、または特に金属アミド（たとえばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド））の存在下に、たとえば当業者に既知の条件下で（たとえば低温（たとえば-78〜-10℃）で）、適切な溶媒（たとえばTHF）の存在下に反応させることにより製造できる。
【０１８５】
式XXIVの化合物は、式XXVIの化合物
【０１８６】
【化６５】
2007514742.tif 000067
【０１８７】
またはその保護された誘導体（式中、R2a、R2b、R3a、R3bおよびR4は前記に定めたものである）
を、適切な酸化剤（たとえばH2O2、(PhIO)n、Hg(OAc)2、または特にRuO4；最後の試薬はその場でRuO2の酸化（たとえば過剰のNaIO4による）により形成できる）によって、たとえば当業者に周知の条件下で（たとえば周囲温度（たとえば15〜25℃）で、適切な溶媒（たとえば酢酸エチル、水、またはその混合物）の存在下に）、酸化することにより製造できる。
【０１８８】
当業者に自明のように、式XXVIの化合物から対応する式XIXの化合物への変換には、いずれかまたはすべての反応工程においてピペリドン環系のN-H基を保護する必要がある。この目的に適切な保護基には、ベンジルオキシカルボニル、および特にt-ブチルオキシカルボニルが含まれる。保護基は、当業者に周知の条件下で導入および除去できる。保護基は、式XXVIの化合物をXXIVの化合物に変換する前に導入するのが好都合であろう（たとえば、当業者に周知の条件下でのXXVIの化合物とジ炭酸ジ-t-ブチルの反応による）。さらに、式XIXの化合物が形成された時点で、同様に当業者に周知の条件下で保護基を簡便に除去できる（たとえばトリフルオロ酢酸との反応による）。
【０１８９】
式III、VII、VIII、XV、XVI、XVII、XXIIIおよびXXVの化合物は、市販されているか、文献中に既知であるか、あるいは本明細書に記載した方法と同様にして、または一般的な合成法により、標準法に従って、容易に入手できる出発物質から適切な試薬および反応条件を用いて得ることができる。これに関して、本明細書に記載する化合物は前記に述べた先行技術文献（ならびに特にWO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/23609、WO 96/06832、WO 96/06849、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 98/01422、WO 01/68605、WO 99/26920、WO 01/79155、WO 01/68605、WO 96/18644、WO 97/01338、WO 97/30708、WO 98/16547、WO 99/26926、WO 00/73302、WO 01/04117、WO 01/79262、WO 02/057225、WO 02/064140、WO 03/29224、US 5,668,289、US 5,792,779およびWO 95/35313）に記載の合成法と同様にして得ることもできる。
【０１９０】
式I、II、IV、V、VI、X、XII、XIV、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIVおよびXXVIの化合物中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび複素環式基上の置換基は、当業者に周知の方法で、標準的な官能基相互変換法により、標準法に従って、容易に入手できる出発物質から適切な試薬および反応条件を用いて導入および／または相互変換することができる。たとえばヒドロキシをアルコキシに変換でき、フェニルをハロゲン化してハロフェニルを得ることができ、ハロをシアノにより置換することができる、など。
【０１９１】
式Ｉの化合物内における各種の標準的な置換基または官能基相互変換法により式Ｉの他の化合物が得られることも、当業者に自明であろう。たとえばヒドロキシアミジノを還元してアミジノにすることができる。
【０１９２】
式Ｉの化合物は、それらの反応混合物から常法により単離できる。
本発明によれば、式Ｉの化合物の医薬的に許容できる誘導体には、式Ｉの化合物の”保護された”誘導体、および／またはプロドラッグとして作用する化合物も含まれる。
【０１９３】
式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用する化合物であって、挙げることができるものには、たとえば式ＩにおいてR13a、R13bまたはR13cがH以外のものである化合物、あるいはR14cがC(O)O-C1-6アルキルを表わし、その基のアルキル部分がアリールおよび／または１個以上のハロ原子により置換されていてもよい化合物（たとえばR14cがC(O)O-t-ブチルを表わす化合物)が含まれる。
【０１９４】
本発明化合物は互変異性を示す場合がある。すべての互変異性体形およびその混合物が本発明の範囲に含まれる。挙げることができる具体的な互変異性体形には、基Ra〜Rdが表わす可能性のあるアミジンまたはグアニジン官能基中の二重結合の位置に関連するものが含まれる。
【０１９５】
本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子を含む場合もあり、したがって光学異性および／またはジアステレオ異性を示す可能性がある。ジアステレオ異性体は、常法により、たとえばクロマトグラフィーにより分離できる。各種の立体異性体は、ラセミ混合物または他の本発明化合物の混合物を、常法により、たとえばHPLCにより分離することによって単離できる。あるいは、目的とする光学異性体は、適切な光学活性出発物質をラセミ化もしくはエピマー化の起きない条件下で反応させることにより、またはたとえばホモキラル酸により誘導体化し、続いてそれらのジアステレオマー誘導体を常法（たとえばHPLC、シリカ上でのクロマトグラフィー）によって分離することにより、製造できる。すべての立体異性体が本発明の範囲に含まれる。
【０１９６】
前記および後記の方法において中間化合物の官能基を保護することが必要な場合のあることは、当業者に自明であろう。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適切な保護基には、場合により置換された、および／または不飽和のアルキル基（たとえばメチル、アリル、ベンジルまたはt-ブチル）、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル基（たとえばt-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、C1-6アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノおよびアミジノに適切な保護基には、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)が含まれる。アミジノ窒素は、ヒドロキシまたはアルコキシ基により保護することもでき、モノ保護およびジ保護のいずれであってもよい。
【０１９７】
官能基の保護および脱保護は、前記反応経路における結合の前もしくは後、または他のいずれかの反応の前もしくは後に行うことができる。
保護基は、当業者に周知の方法および後記の方法に従って除去することができる。
【０１９８】
別の、場合によってはより簡便な方法で本発明化合物を得るために、前記の個々の工程を異なる順序で実施でき、および／または個々の反応を全経路中の異なる段階で実施できることは、当業者に自明であろう（すなわち、個々の反応に関連して前記に述べたものと異なる中間体に置換基を付加し、および／または化学変換を行うことができる）。これにより、保護基の必要性がなくなり、または必要になる可能性がある。
【０１９９】
保護基の必要性およびタイプならびに合成を達成する順序は、関与する化学反応のタイプにより支配されるであろう。
保護基の使用については、”Protective Groups in Organic Chemistry”, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、および”Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【０２００】
本発明化合物の保護された誘導体は、標準的な脱保護方法（たとえば水素化）により本発明化合物に化学変換することができる。式Ｉの特定の化合物（たとえばR13a、R13bまたはR13cがH以外のものである化合物）も式Ｉの他の化合物（たとえばR13a、R13bまたはR13cがHを表わす化合物）の”保護された誘導体”と言えることも、当業者には自明であろう。
【０２０１】
式Ｉの特定の化合物が式Ｉの他の化合物の合成に有用な中間体であろうということも、当業者には自明であろう。
前記の中間体のうちあるものは新規である。したがって本発明の他の観点によれば、下記のものが提供される：(a)式IIの化合物またはその保護された誘導体；(b)式IVの化合物またはその保護された誘導体；(c)式Vの化合物またはその保護された誘導体；および(d)式VIの化合物またはその保護された誘導体。
【０２０２】
医療および医薬における使用
本発明化合物は、そのままで薬理活性をもつ場合がある。しかし、他の本発明化合物（式ＩにおいてR13a、R13bまたはR13cがH以外のものであるか、またはR14cがC(O)O-t-ブチルを表わす化合物を含む）はそのような活性をもたない場合があるが、非経口または経口投与した後に体内で代謝されて薬理活性をもつ化合物（式ＩにおいてR13a、R13b、R13cまたはR14cがHを表わす対応する化合物を含むが、これらに限定されない）を形成することができる。したがって、そのような化合物（ある程度の薬理活性をもつが、その活性はそれらが代謝された結果の”活性”化合物のものより明らかに低い化合物をも含む）を有効化合物の”プロドラッグ”と記載することができる。
【０２０３】
したがって本発明化合物は、薬理活性をもつ、および／または経口もしくは非経口投与された後に体内で代謝されて薬理活性をもつ化合物を形成するという理由で、有用である。したがって本発明化合物は、医薬として適用される。
【０２０４】
したがって本発明の他の観点によれば、医薬として使用するための本発明化合物が提供される。
特に本発明化合物は、後記の試験において証明するように、そのままで有効なトロンビン阻害薬であり、および／または（たとえばプロドラッグの場合は）投与後に代謝されて有効なトロンビン阻害薬を形成する。
【０２０５】
”トロンビン阻害薬のプロドラッグ”には、経口または非経口投与した後に（たとえば後記の試験法Ｅを参照）、または肝ミクロソームの存在下でインキュベートした後に（たとえば後記の試験法Ｆを参照）、実験的に検出できる量のトロンビン阻害薬を予定時間（たとえば約１時間）内に形成する化合物が含まれる。
【０２０６】
したがって本発明化合物はトロンビンの阻害が有益となる状態（臨床関連終末点を考慮して判定される；たとえばトロンビンの阻害が必要もしくは望ましい状態、たとえば血塞栓症、および／または抗凝血療法を適用する状態）に有用であると期待され、これには下記のものが含まれる：
ヒトを含めた動物の血液および／または組織における血栓形成および血液凝固亢進の治療および／または予防。血液凝固亢進は血塞栓性疾患をもたらす可能性のあることが知られている。血液凝固亢進および血塞栓性疾患に関連する状態は、通常は血栓形成性状態と診断される。これらの状態には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：遺伝性または後天性プロテインC抵抗性亢進、たとえば第V因子変異（第V因子病）、遺伝性または後天性のアンチトロンビンIII、プロテインC、プロテインS、ヘパリン補因子IIの欠乏、および血漿中の凝固因子濃度が上昇した状態、たとえばプロトロンビンG20210A変異により起きる状態。血液凝固亢進および血塞栓性疾患に関連することが知られている他の状態には、循環性抗リン脂質抗体（ループス抗凝固物質）、ホモシステイン血症、ヘパリン誘発性血小板減少症、および線維素溶解異常、ならびに凝固症候群（たとえば汎発性血管内凝固(DIC)）および血管傷害全般（たとえば外傷または外科処置によるもの）が含まれる。さらに、身体活動低下、心拍出量低下または高齢が血栓症のリスクを高めることは既知であり、血液凝固亢進はリスク増大の原因となる幾つかの要因のひとつにすぎないであろう。これらの状態には、長期間の床上安静、長時間の飛行機旅行、心不全または呼吸不全など急性障害のための入院が含まれるが、これらに限定されない。１要素としての血液凝固亢進を伴う血栓症のリスクが増大した他の状態は、妊娠およびホルモン（たとえばエストロゲン）療法である。
【０２０７】
たとえばアルツハイマー病などの神経変性性疾患における、血液凝固亢進の徴候を伴わない不都合なトロンビン過剰状態の処置。
挙げることができる具体的な疾病状態には、下記のものが含まれる：静脈血栓症（たとえば深在静脈血栓症、DVT）、および肺塞栓症、動脈血栓症（たとえば心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症による卒中、および末梢動脈血栓症における）、ならびに全身性塞栓症：通常は心房細動（たとえば非弁膜性または弁膜性の心房細動）中の心房に由来する、または壁内心筋梗塞後の左心室に由来する、もしくはうっ血性心不全により起きるものの治療および／または予防；血栓溶解処置、経皮経腔的血管形成術（PTA）および冠状動脈バイパス術の後の再閉塞（すなわち血栓症）の予防；顕微鏡下手術および外科手術全般の後の血栓症の予防。
【０２０８】
他の適応症には、下記のものが含まれる：細菌、多重外傷、中毒または他のいずれかの機序により起きる汎発性血管内凝固の治療および／または予防；血液が体内で、たとえば人工血管、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物由来の補綴弁または他の医療用具など異物の表面と接触する場合の抗凝固薬処置；ならびに血液が体外で、たとえば人工心肺装置を用いる心血管手術中または血液透析中に医療用具と接触する場合の抗凝固薬処置；下記の治療および／または予防：新生児特発性呼吸窮迫症候群および成人呼吸窮迫症候群、放射線療法および化学療法に伴う肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、敗血症性ショック、敗血症、炎症性応答：以下のものが含まれるが、これらに限定されない：浮腫（水腫）、急性または慢性アテローム硬化症、たとえば冠動脈疾患およびアテローム斑形成、心不全、脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、狭心症、（不安定狭心症を含む）、再潅流障害、経皮経腔的血管形成術（PTA）および冠状動脈バイパス術後の再狭窄。
【０２０９】
トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発明化合物は、膵臓炎の処置にも有用であろう。
したがって、本発明化合物はこれらの状態の治療および／または予防処置の両方に適用される。
【０２１０】
本発明の他の観点によれば、トロンビンの阻害が必要な状態を処置する方法であって、療法有効量の本発明化合物を、そのような状態に罹患しているか、または感受性のある者に投与することを含む方法が提供される。
【０２１１】
本発明化合物は普通は、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、その他の非経口経路で、または吸入により、本発明化合物を遊離塩基または医薬的に許容できる無毒性有機もしくは無機酸付加塩として医薬的に許容できる剤形中に含む医薬製剤の形で投与される。
【０２１２】
本発明化合物の好ましい投与経路は経口である。
処置される障害および患者ならびに投与経路に応じて、本発明組成物を多様な用量で投与できる。
【０２１３】
本発明化合物は、異なる作用機序をもつ抗血栓形成薬（１種類以上）、たとえば下記のうち１種類以上と、組み合わせまたは共投与することができる：抗凝固薬である未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、他のヘパリン誘導体、合成ヘパリン誘導体（たとえばフォンダパリヌクス（fondaparinux））、ビタミンKアンタゴニスト、合成またはバイオテクノロジーによるトロンビン以外の凝固因子の阻害薬（たとえば合成FXa、FVIIaおよびFIXa阻害薬、ならびにrNAPc2）、抗血小板薬であるアセチルサリチル酸、チクロピジン（ticlopidine）およびクロピドグレル（clopidogrel）；トロンボキサン受容体および／またはシンセターゼの阻害薬；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；プロスタサイクリン模倣薬；ホスホジエステラーゼ阻害薬；ADP-受容体(P2X1、P2Y1、P2Y12[P2T])アンタゴニスト；ならびにカルボキシペプチダーゼU (CPUまたはTAFIa)の阻害薬、およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1 (PAI-1)の阻害薬。
【０２１４】
本発明化合物はさらに、血栓性疾患、特に心筋梗塞の処置に際して、血栓溶解薬、たとえば１種類以上の組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然物、組換え体または修飾体）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン-ストレプトキナーゼアクチベーター複合体(APSAC)、動物唾液腺プラスミノーゲンアクチベーターなどと組み合わせまたは共投与することができる。
【０２１５】
したがって本発明の他の観点によれば、本発明化合物を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合したものを含む、医薬配合物が提供される。
ヒトの療法処置に際しての本発明化合物の適切な１日量は、経口投与において約0.001〜100 mg/kg体重、非経口投与において約0.001〜50 mg/kg体重である。
【０２１６】
誤解を避けるために、本明細書中で用いる用語”処置”は、治療処置および／または予防処置を含む。
本発明化合物は、先行技術において既知の化合物より有効であり、より毒性が低く、より長時間作用し、より広範囲の活性をもち、より選択性が高く（たとえば、他のセリンプロテアーゼ、特にトリプシンおよび恒常性に関与するプロテアーゼより、トロンビンの阻害に関して）、より力価が高く、生じる副作用がより少なく、より吸収されやすく、および／またはより良好な薬物動態プロフィールをもち（たとえば経口による生物学的利用能がより高く、および／またはクリアランスがより低い）、および／または他の有用な薬理学的、物理的もしくは化学的特性をもつ。
【０２１７】
生物学的試験法
下記の試験法を採用できる：
試験法Ａ
トロンビン凝固時間（TT）の測定
阻害薬溶液(25μL)を血漿(25μL)と共に3分間インキュベートする。次いで、緩衝液（pH 7.4）中のヒトトロンビン(T 6769; Sigma Chem. CoまたはHematologic Technologies) (25μL, 4.0 NIHU/mL)を添加し、凝固時間を自動測定装置(KC 10; Amelung)で測定する。
【０２１８】
トロンビン凝固時間（TT）を、絶対値（秒）として、および阻害薬を含まないTT (TT0)-対-阻害薬を含むTT (TTi)の比として表示する。後者の比(範囲1〜0)を阻害薬濃度(log換算)に対してプロットし、下記の方程式に従ったS字形用量応答曲線に当てはめる：
y = a/[1+(x/IC50)s]
式中：a = 最大範囲、すなわち１； s = 用量応答曲線の勾配；IC50= 凝固時間を2倍に延長する阻害薬濃度。ソフトウェアプログラムGraFit、バージョン3を用いて、計算値をPC処理する；方程式を下記に設定：開始0、終了= 1に規定(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, 英国ロンドン)。
【０２１９】
試験法Ｂ
ロボット式クロモゲンアッセイによるトロンビン阻害の測定
Plato 3300ロボット式マイクロプレートプロセッサー(Rosys AG, CH-8634, Hombrechtikon、スイス)により、96ウェル、半容量マイクロタイタープレート(Costar, 米国マサチュセッツ州ケンブリッジ; カタログNo 3690)を用いて、クロモゲン基質法によりトロンビン阻害薬力価を測定する。DMSO (72μL)中の被験物質原液0.1〜1 mmol/LをDMSOで1:3 (24 + 48μL)系列希釈して、10種類の異なる濃度を得る。これらをこのアッセイにおける試料として分析する。2μLの被験試料を124μLのアッセイ用緩衝液で希釈し、アッセイ用緩衝液中12μLのクロモゲン基質溶液(S-2366, Chromogenix, スウェーデン、メルンダール)、最後にアッセイ用緩衝液中12μLのα-トロンビン溶液(ヒトα-トロンビン, Sigma Chemical Co. またはHematologic Technologies)を添加し、試料を混合する。最終アッセイ濃度は、被験物質0.00068〜133μmol/L、S-2366 0.30 mmol/L、α-トロンビン0.020 NIHU/mLである。阻害薬を含まないブランクと比較した被験試料の阻害率％の計算のために、37℃で40分間のインキュベーション期間中の直線的な吸光増大を用いる。トロンビン活性を50%阻害する阻害薬濃度に対応するIC50-ロボット値を、log濃度-対-阻害率％曲線から計算する。
【０２２０】
試験法Ｃ
ヒトトロンビンに関する阻害定数Kiの測定
37℃でCobas Bio遠心分析機(Roche, スイス、バーゼル)により実施するクロモゲン基質法を用いて、Ki-測定を行う。ヒトα-トロンビンを種々の濃度の被験化合物と共にインキュベートした後の残留酵素活性を判定する；3種類の基質濃度で405 nmにおける吸光度の変化として測定する。
【０２２１】
被験化合物溶液(100μL; 普通は10 g/LのBSAを含有する緩衝液または食塩水中)を、BSA (10 g/L)含有アッセイ用緩衝液(0.05 mol/L Tris-HCl pH 7.4, NaClでイオン強度を0.15に調整)中のヒトα-トロンビン(Sigma Chemical Co)200μLと混合し、これを試料としてCobas Bioで分析する。60μLの試料を、20μLの水と共に、アッセイ用緩衝液中320μLの基質S-2238 (Chromogenix AB, スウェーデン、メルンダール)に添加し、吸光度の変化(△A/分)をモニターする。S-2238の最終濃度は16、24および50μmol/L、トロンビンの最終濃度は0.125 NIHU/mLである。
【０２２２】
定常状態反応速度を用いて、Dixonプロット、すなわち阻害薬濃度-対-1/(ΔA/分)のダイヤグラムを作成する。可逆的競合阻害薬については、異なる基質濃度に関するデータ点は一般にx = -Kiで交差する直線を形成する。
【０２２３】
試験法Ｄ
活性化部分的トロンボプラスチン時間（APTT）の測定
プールしたクエン酸添加、正常ヒト血漿において、試薬PTT Automated 5（Stago製）によりAPTTを測定する。阻害薬を血漿に添加し(10μLの阻害薬溶液を90μLの血漿に)、APTT試薬と共に3分間インキュベートし、続いて100μLの塩化カルシウム溶液(0.025 M)を添加し、凝固分析計KC10 (Amelung)を用いて試薬製造業者の指示に従ってAPTTを測定する。
【０２２４】
凝固時間を絶対値（秒）として、および阻害薬を含まないAPTT (APTT0)-対-阻害薬を含むAPTT (APTTi)の比として表示する。後者の比(範囲1〜0)を阻害薬濃度(log換算)に対してプロットし、下記の方程式に従ったS字形用量応答曲線に当てはめる：
y = a/[1+(x/IC50)s]
式中：a = 最大範囲、すなわち１； s = 用量応答曲線の勾配；IC50= 凝固時間を2倍に延長する阻害薬濃度。ソフトウェアプログラムGraFit、バージョン3を用いて、計算値をPC処理する；方程式を下記に設定：開始0、終了= 1に規定(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, 英国ロンドン)。IC50APTTは、ヒト血漿中で活性化部分的トロンボプラスチン時間を2倍に延長する阻害薬濃度として定義される。
【０２２５】
試験法Ｅ
ラットにおける血漿クリアランスおよび経口による生物学的利用能の測定
雌Sprague Dawleyラットにおいて血漿クリアランスおよび経口による生物学的利用能を推定する。本発明化合物を水または他の適切なビヒクルに溶解する。血漿クリアランスの測定のために、化合物を皮下(sc)または静脈内(iv)ボーラス注射として、1〜4μmol/kgの用量で投与する。薬物投与後24時間まで、頻繁な間隔で血液試料を採集する。生物学的利用能の推定のためには、化合物を胃管により10μmol/kgで経口投与し、投与後24時間まで、頻繁に血液試料を採集する。血液試料をヘパリン処理試験管内に採集し、血漿を血球から分離するために30分以内に遠心する。血漿をスクリューキャップ付きプラスチックバイアルに移し、分析するまで-20℃に保存する。分析の前に、血漿を融解し、50μLの血漿試料を150μLの冷アセトニトリルで沈殿させる。試料を4000 rpmで20分間遠心する。75μLの上清を75μLの0.2%ギ酸で希釈する。得られた溶液10μL容量をLC-MS/MSにより分析し、標準曲線を用いてトロンビン阻害薬濃度を測定する。すべての薬物動態計算をコンピュータープログラムWinNonlinTMProfessional (Pharsight Corporation, 米国カリフォルニア州)またはこれに類するプログラムで実施する。血漿中濃度-時間プロフィール下面積(AUC)をlog/線形台形則（log/linear trapezoidal rule）により推定し、無限時間にまで外挿する。次いで化合物の血漿クリアランス(CL)を下記に従って判定する：
CL = 用量(iv/sc)/AUC(iv/sc)
経口による生物学的利用能を下記に従って計算する：
F= CL × AUC(po)/用量(po)
血漿クリアランスをmL/分/kgとして報告し、経口による生物学的利用能を百分率(%)として報告する。
【０２２６】
試験法Ｆ
インビトロ安定性の測定
内部SOPに従って、Sprague Dawleyラットおよびヒトの肝臓試料から肝ミクロソームを調製する。37℃において、0.1 mol/L リン酸カリウム緩衝液（pH 7.4）中0.5 mg/mLの全ミクロソームタンパク質濃度で、補因子NADPH (1.0 mmol/L)の存在下に、本発明化合物をインキュベートする。化合物の初期濃度は1.0μmol/Lである。分析のために、インキュベーション開始後0、7、15、20および30分の5つの時点で試料を採取する。採集した試料中の酵素活性を、等容量の0.8%ギ酸含有アセトニトリルの添加により、直ちに停止する。採集した各試料中に残存する化合物の濃度を、LC-MS/MSにより測定する。トロンビン阻害薬の排出速度定数(k)を、インキュベーション時間（分）に対するln[トロンビン阻害薬]のプロットの勾配として計算する。次いでこの排出速度定数を用いてトロンビン阻害薬の半減期(T1/2)を計算し、次いでこれを用いて下記により肝ミクロソーム中におけるトロンビン阻害薬の固有クリアランス(CLint)を計算する：
CLint (μl/分/mg) = (ln2×インキュベーション容量)
(T1/2×タンパク質濃度)
【０２２７】
試験法Ｇ
静脈血栓症モデル
血栓形成性の刺激は、血管損傷および血流停止である。ラットを麻酔し、開腹する。静脈周囲スネアおよびカニューレ（これを次いで取り除く）により、左腎静脈に対して尾側の大静脈を部分閉塞する。FeCl3浸漬した濾紙を大静脈遠位部の外面に乗せる。腹部に生理食塩水を満たし、閉じる。実験終了時にラットを殺し、大静脈を摘出し、血栓を採取し、その湿潤重量を測定する。
【０２２８】
実験全般の詳細
調製用HPLCと述べた場合、Waters Fraction Lynx精製システム（ACE C8 5μm 21×100 mmカラムを設置）またはGilson HPLCシステム（kromasil C8 10μm 21.2×250 mmカラムを設置）を用いた。Watersシステムに用いた移動相は、100 mM酢酸アンモニウム緩衝液中の5%アセトニトリルから開始して100%までの勾配であった。Gilsonシステムに用いた移動相は、100 mM酢酸アンモニウム緩衝液中の0%アセトニトリルから開始して95%までの勾配であった。流速は25 mL/分であった。Watersシステムには、MSトリガー式フラクションコレクションを採用した。Gilson HPLCシステムには、UVトリガー式フラクションコレクションを採用した。
【０２２９】
質量スペクトルは、Micromass ZQ single quadrupoleまたはMicromass quattro microにより記録された；両方とも空気アシスト型エレクトロスプレーインターフェースを備えていた(LC-MS)。
【０２３０】
試薬
以下のリストの試薬を後記の製造例および実施例に用いた。別途記載しない限り、これらの各試薬は市販されている：
リスト１
(a)フェニルメタンスルホニルクロリド
(b)ベンゼンスルホニルクロリド
(c)4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド
(d)2-メトキシ-4-メチルベンゼンスルホニルクロリド
(e)3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド
(f)3-メトキシベンゼンスルホニルクロリド
(g)2,5-ジメチルベンゼンスルホニルクロリド
(h)ナフタレン-1-スルホニルクロリド
(i)2,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド
(j)(4-クロロフェニル)メタンスルホニルクロリド
(k)4-エチルベンゼンスルホニルクロリド
(l)2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホニルクロリド
(m)2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド
(n)2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホニルクロリド
(o)4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド
(p)フェニルアセトアルデヒド
(q)ベンズアルデヒド
(r)2-メトキシニコチンアルデヒド(J. Org. Chem. 55, 69 (1990)の記載に従って得た)
(s)トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル(J. Med. Chem. 46, 461 (2003)の記載に従って得た)
(t)3-メトキシベンズアルデヒド
(u)6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボアルデヒド
(v)5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド
(w)ニコチンアルデヒド
(x)2-(アミノメチル)-4-クロロフェノール(J. Med. Chem. 23(12), 1414 (1980)の記載に従って得た)
(y)1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)メタナミン。
【０２３１】
リスト２
(a)[(4-アミノメチルフェニル)イミノメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(WO 94/29336の記載に従って得た)
(b)(5-アミノメチル-6-メチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル(WO 97/01338の記載に従って得た)
(c)(4-アミノメチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル(後記の製造例３の記載に従って得た)
(d)(4-ブロモメチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル(WO 00/66557の記載に従って得た)
(e)C-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)メチルアミン(WO 00/075134の記載に従って得た)
(f)(5-アミノメチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル(WO 97/01338の記載に従って得た)
(g)(2-アミノメチル-4-クロロベンジル)カルバミン酸t-ブチルエステル(WO 02/050056の記載に従って得た)
(h)[N,N'-ジ-(t-ブトキシカルボニル)]-2-アミノエトキシグアニジン(WO 99/55355の記載に従って得た)
(i)(5-アミノメチル-6-メチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル(WO 97/01338の記載に従って得た)
(j)[2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]アミン(WO 02/064211の記載に従って得た)
(k)[2-(アミノメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチル(WO 02/057225の記載に従って得た)
(l)[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]アミン(WO 02/064559の記載に従って得た)
(m)2-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェノキシ]-N-エチルアセトアミド(WO 97/30708の記載に従って得た)
(n){2-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]エチル}カルバミン酸t-ブチル(Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 34773 (2003) の記載に従って得た)。
【０２３２】
製造例
製造例１
(4-メチル-1-ニトロソ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチルエステル
(a)4-メチルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
4-メチルピペリジン(5.0 g, 50 mmol)およびジ炭酸ジ-t-ブチル(13 g, 60 mmol)をDCM (50 mL)に溶解した。TEA (7.65 mL, 1.1 モル当量)を添加し、反応混合物を35℃で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン)により精製して、副題化合物(7.29 g, 73%)を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (d, 3H), 0.86-1.00 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.13-1.49 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.93 (m, 2H)。
【０２３３】
(b)4-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
4-メチルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(1.1 g, 5.5 mmol; 前記の工程(a)を参照)を酢酸エチル(70 mL)に溶解し、水(215 mL)に溶解した酸化ルテニウム(0.020 g, 0.15 mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(4.5 g, 21 mmol)の溶液に添加した。反応物を空気下で18時間、激しく撹拌した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ、セライト（Celite、登録商標）により濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物(副題化合物 - 0.98 g, 83%)をさらに精製せずに使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (d, 3H), 1.43-1.57 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.04-2.30 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H)。
【０２３４】
(c)3-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.1 mL, THF中1 M, 2.1 mmol)を、4-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(0.40 g, 1.87 mmol; 前記の工程(b)を参照)の、THF (7 mL)中における溶液に、-78℃で徐々に添加した。溶液を40分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(0.31 mL, 2.8 mmol, 1.5モル当量)を-78℃で添加し、反応混合物を2時間かけて-20℃に高めた。塩化アンモニウム(飽和, 10 mL)の添加により反応を停止した。混合物を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチル(3回,25 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過および減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中10-20%酢酸エチル)により精製して、副題化合物(0.387 g, 69%)を無色の油として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, 3H) 1.15 (t, 3H), 1.33-1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.79-1.93 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 4.03 (q, 2H)。
【０２３５】
(d)5-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.1 mL, THF中1 M, 3.1 mmol)を、3-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(0.77 g, 2.6 mmol; 前記の工程(c)を参照)の、THF (26 mL)中における溶液に、-78℃で徐々に添加した。溶液を90分間撹拌し、次いでTHF (2 ´ 3 mL)中の臭化フェニルセレン(0.80 g, 3.4 mmol)を-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で90分間撹拌し、次いで2時間かけて-20℃に高め、塩化アンモニウム(飽和, 60 mL)の添加により反応停止した。混合物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチル(3回,25 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過および減圧濃縮した。
【０２３６】
残留物をDCM (10 mL)に溶解し、0℃に冷却した。過酸化水素(30%, 10 mL)を添加し、ピリジンでpHを約7に調整した。反応混合物を室温に高めた。0℃で10分後、反応混合物を塩化アンモニウム(飽和, 60 mL)により反応停止し、混合物をDCM (50 mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 20-60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製および分離して、エンドサイクリック化合物(副題化合物 - 0.387 g, 69%)およびエキソサイクリック化合物を、無色の油として得た。エンドサイクリック化合物を次の工程に使用した；
エンドサイクリック化合物：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.93 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.12 (q, 2H)。
【０２３７】
(e)(4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチルエステル
TFA (0.1 mL, 0.1体積当量)を、5-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(0.025 g, 0.084 mmol; 前記の工程(d)を参照)の、DCM (1 mL)中における溶液に添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。TFAを減圧下でベンゼン(3回,20 mL)と共沸除去して、副題化合物（脱保護アミン）を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２３８】
(f)(4-メチル-1-ニトロソ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチルエステル
前記の工程(e)の化合物から下記の2方法のいずれかにより表題化合物を製造した：
方法Ａ
亜硝酸t-ブチル(0.015 mL, 0.13 mmol, 1.5モル当量)およびピリジン(0.020 mL, 0.25 mmol, 3モル当量)を、粗製アミン（前記の工程(e)から）の、乾燥ジエチルエーテル(1 mL)中における溶液に添加した。反応混合物を16時間、加熱還流した。追加分の亜硝酸t-ブチル(0.010 mL, 0.084 mmol, 1モル当量)を添加し、16時間還流を続けた。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(0.0174 g, 91%)を黄色の油として得た。
【０２３９】
方法Ｂ
粗製アミン(738 mg, 3.74 mmol; 前記の工程(e)から)を、水(7 mL)およびジメトキシエタン(3.5 mL)に溶解した。塩酸(0.7 mL, 濃)を添加し、混合物を0℃に冷却した。水(3.5 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(309 mg, 4.49 mmol)を600 mLずつ添加し、反応混合物を撹拌しながら徐々に室温に高めた。2.5時間後、さらに水(1 mL)中の亜硝酸ナトリウム(36 mg)を添加し、45分間撹拌を続けた。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を相分離器により乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン：酢酸エチル 2.1)により精製して、表題化合物(535 mg, 63%)を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.20 (q, 2H)。
【０２４０】
製造例２
下記に挙げる化合物(i)〜(ix)を、製造例１の化合物から工程(i)、方法Ａ、次いで工程(ii)、方法Ａにより製造した；
下記に挙げる化合物(x)を、製造例１の化合物から工程(i)、方法Ｂ、次いで工程(ii)、方法Ｂにより製造した；
下記に挙げる化合物(xi)を、製造例１の化合物から工程(i)、方法Ａ、次いで工程(ii)、方法Ｂにより製造した；
下記の化合物(xii)〜(xviii)を、製造例１の化合物から下記の方法により製造した。
【０２４１】
工程(i)
方法Ａ
亜鉛末(0.014 g, 0.21 mmol, 3モル当量)を、(4-メチル-1-ニトロソ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチルエステル(0.016 g, 0.071 mmol; 前記の製造例１を参照)の、メタノールおよび酢酸の混合物(2 mL, 1:1)中における溶液に、0℃で添加した。氷浴を取り除くと、約5〜10分後に黄色が消失した。反応混合物をセライト（登録商標）により濾過し、フィルターケークをメタノール(3回,5 mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、過剰の酢酸をベンゼン(3回, 5 mL)との共沸により除去して、還元された中間体を得た。これをさらに精製せずに下記の工程(ii)に使用した。
【０２４２】
方法Ｂ
(4-メチル-1-ニトロソ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチルエステル(200 mg, 0.884 mmol; 前記の製造例１を参照)を4つのバイアルに等分し、これらに全く同一の処理を施した。水(2.5 mL)、酢酸アンモニウム緩衝液(7.5 mL, 4 M)およびアセトニトリル(1.5 mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。TiCl3溶液(20% HCl (水溶液)中の13%溶液2.0 mL)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。4つの混合物を合わせてアセトニトリルを減圧下で蒸発させた。残留物をDCM (3回)で抽出し、有機相を相分離器により乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物(187 mg, 65%)を得た。これを精製せずにそのまま使用した。
【０２４３】
工程(ii)
方法Ａ
個々のスルホニルクロリド(0.11 mmol, 1.2モル当量; 前記のリスト１を参照)およびピリジン(0.018 mL, 0.22 mmol, 3モル当量)を、(1-アミノ-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチルエステル(0.071 mmol; 前記の工程(i)を参照)の、DCM (2 mL)中における溶液に、0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。ピリジンおよび溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中50-70%酢酸エチル)により精製して、下記の(i)〜(ix)に挙げるスルホンアミド(2工程で52〜91%)を得た。
【０２４４】
方法Ｂ
粗製1-アミノ-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチルエステル(187 mg, 0.57mmol; 前記の工程(i)を参照)をメタノール(1.5 mL)に溶解し、メタノール(1 mL)に溶解した個々のアルデヒド(0.57 mmol, 1当量; 前記のリスト１を参照)を添加した。メタノール(2 mL)中の塩化亜鉛(195 mg, 1.43 mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(63 mg, 2.85 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム(飽和)とDCMの間で分配した。混合物をDCM (3回)で抽出し、有機相を相分離器により乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 酢酸エチル：ヘプタン, 1:1)により精製して、下記の(x)および(xi)に挙げる化合物(55%)を得た。
【０２４５】
(i) (4-メチル-2-オキソ-1-フェニルメタンスルホニルアミノ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.61 (br s, 1H)。
【０２４６】
(ii) [1-(3-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (t, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 4.03 (q, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H)。
【０２４７】
(iii) [4-メチル-1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 1.10 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.94 (q, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (d, 1H)。
【０２４８】
(iv) [1-(2,5-ジメチルベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.76 (d, 2H)。
【０２４９】
(v) [1-(2,5-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。
【０２５０】
(vi) [1-(2-メトキシ-4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.97-4.02 (m, 5H), 6.76 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.43 (s, 1H)。
【０２５１】
(vii) [1-(2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.46 (s, 1H)。
【０２５２】
(viii) [1-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.02 (q, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.99 (s, 1H)。
【０２５３】
(ix) (1-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88 (d, 2H)。
【０２５４】
(x) {4-メチル-2-オキソ-1-[(2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}酢酸エチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.27 (t, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 7.19-7.33 (m, 5H)
MS m/z 317 (M+H)+。
【０２５５】
(xi) [1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]酢酸エチル
この化合物を製造例２、工程(i)、方法Ａに従って製造した；ただし、還元した粗製物質を炭酸水素ナトリウム(飽和)とDCMの間で分配した。混合物をDCM (3回)で抽出し、有機相を相分離器により乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、還元された中間体を得た。これをさらに精製せずに前記の工程(ii)、方法Ｂに使用した。一夜撹拌した後、酢酸(6当量)を添加して、中間体イミンの還元を促進した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.26 (t, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 5.51 (br s, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H)。
【０２５６】
(xii) (1-{[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチル
工程(i)、方法Ａに従って還元を実施した；ただし、過剰の酢酸を塩基性の水で洗浄することにより除去した。工程(ii)、方法Ｂに従って還元アミノ化を実施した；ただし、一夜撹拌した後、NaBH3CNおよび酢酸を添加した。次いでさらにアルデヒド(0.25当量)、NaBH3CN (6当量)および酢酸(12滴)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, DCM + 1% TEA中の0.25%メタノール)および調製用HPLCにより精製して、表題化合物を45%の収率で得た；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H)
MS m/z 334 (M+H)+。
【０２５７】
(xiii) {1-[(3-メトキシベンジル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}酢酸エチル
前記の製造例２(xii)に概説した方法に従って製造した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.21 (t, 1H)
MS m/z 333.31 (M+H)+。
【０２５８】
(xiv) (1-{[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチル
前記の製造例２(xii)に概説した方法に従って製造した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (s, 1H)
MS m/z 380.96 (M+H)+。
【０２５９】
(xv) (1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチル
前記の製造例２(xii)に概説した方法に従って製造した；
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.38-3.44 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.34 (br. s, 1H)。
【０２６０】
(xvi) {4-メチル-2-オキソ-1-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}酢酸エチル
前記の製造例２(xii)に概説した方法に従って製造した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 5.52 (t, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H), 8.60-8.63 (m, 1H)。
【０２６１】
(xvii) {1-[(2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}酢酸エチル
工程(i)、方法Ａに従って還元を実施した。工程(i)で製造したアミンおよびトリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル(0.88当量; 前記のリスト１を参照)の、1,2-ジクロロエタン中における溶液を、50℃で3日間撹拌することにより、結合を実施した。次いで溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)。
【０２６２】
(xviii) (1-{[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)酢酸エチル
前記の製造例２(xii)に概説した方法に従って製造した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.38-3.45 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.50 (br s, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H)
MS m/z 343 (M+H)+。
【０２６３】
製造例３
(4-アミノメチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル
(a)(4-アジドメチル-ピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル
(4-ブロモメチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル(3.0 g, 0.010 mol; WO 00/66557の記載に従って得られる)およびナトリウムアジド(1.36 g, 0.0209 mol)の、水(20 mL)およびDMF (40 mL)中における混合物を、一夜撹拌した。反応混合物を水(300 mL)に注入し、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物が結晶化し(2.6 g, 100 %)、これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.14 (bs, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.99 (bs, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.37 (bs, 2H), 1.54 (s, 9H)。
【０２６４】
(b) (4-アミノメチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(0.92 g, 24 mmol)の、水(25 mL)中における溶液を、Pd/C (10%, 50 mg)の、水(25 mL)中におけるスラリーに、撹拌下で添加した。次いで、THF (75 mL)中の(4-アジドメチル-ピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル(0.40 g, 6.1 mmol; 前記の工程(a)を参照)を、氷冷下でかなり急速に滴加した。反応物を室温で4時間撹拌した。硫酸水素ナトリウム水溶液を徐々に添加して酸性pHにした。反応混合物をセライト（登録商標）パッドにより吸引濾過し、パッドをさらに水で洗浄した。水層を合わせて酢酸エチルで洗浄し、NaOH (水溶液)の添加によりアルカリ性にし、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物(1.1 g, 85%)が結晶化し、これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.83 (bs, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０２６５】
製造例４
[2-(アミノメチル)-4-フルオロフェニル]メタノール
(a)2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチル
2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(1.0 g, 4.6 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解した後、HClを飽和したメタノール(10 mL)を添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで濃縮した。過剰のHClをメタノールから共蒸発により除去して、副題化合物(収率94%)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H)。
【０２６６】
(b)2-シアノ-4-フルオロ安息香酸メチル
2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチル(1.0 g, 4.29 mmol; 前記の工程(a)を参照)を乾燥DMF (5 mL)に溶解し、N2-ガスで5分間、脱泡した。CuCN (769 mg, 8.58 mmol)を添加し、混合物を再び脱泡した後、温度を高めた。反応混合物を75分間還流した。NaCN (水溶液 10%)を添加し、混合物をDCMで抽出した。DCM相を相分離器により乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をトルエンに溶解し、水で１回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去して、生成物(収率94%)を得た。これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 3H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.15-8.23 (m, 1H)。
【０２６７】
(c) [2-(アミノメチル)-4-フルオロフェニル]メタノール
LiAlH4 (357 g, 9.41 mmol)を乾燥THF (5 mL)に懸濁し、得られた混合物を氷浴で冷却した。2-シアノ-4-フルオロ安息香酸メチル(562mg, 3.14 mmol; 前記の工程(b)を参照)をTHF (5+3 mL)に溶解し、上記の還元剤に添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで氷浴を取り除いた。2時間後、水(2 mL)、NaOH (2 M, 2 mL)およびさらに水(2 mL)で反応を停止し、得られた混合物を10分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(30 mL)で希釈し、濾過した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、次いで残留物を調製用HPLCにより精製した。これにより表題化合物を16%の収率で得た；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.25 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.14-7.20 (m,1H), 7.28 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H)。
【０２６８】
製造例５
[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]メタノール
前記の製造例４に記載した方法と同様にして、2-ブロモ-4-クロロ安息香酸を2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸の代わりに用いて表題化合物を製造した；
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 4.23 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H)。
【０２６９】
実施例
実施例１
下記に挙げる化合物(i)〜(ix)を、製造例２の対応する化合物から工程(i)の加水分解、続いて工程(ii)、方法Ａのアミド結合により製造した；
別途記載しない限り、下記に挙げる化合物(x)〜(xxiii)を、製造例２の対応する化合物から工程(i)の加水分解、続いて工程(ii)、方法Ｂのアミド結合により製造した；
別途記載しない限り、下記に挙げる化合物(xxiv)〜(l)を、製造例２の対応する化合物から実施例１(xxvi)に記載した加水分解、続いて実施例１(xxiii)に記載したアミド結合により製造した。
【０２７０】
工程(i)
水酸化リチウム(1.5モル当量)を、THF (1 mL)および水(3滴)に溶解した個々のエステル(0.041 mmol; 前記の製造例２を参照)に添加した。反応混合物を室温で11時間撹拌し、次いで水(10 mL)で反応停止した。混合物をpH約3の酸性にし(HCl, 1 M)、溶液を酢酸エチル(3回, 10 mL)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物（カルボン酸）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２７１】
工程(ii)
方法Ａ
個々のカルボン酸(前記の工程(i)を参照)、個々のアミン(2モル当量; 前記のリスト２を参照)およびHOBT (2モル当量)をDMF (0.7 mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。DIPEA (4モル当量)およびEDC (2モル当量)を添加し、反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下に72時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 酢酸エチル)により精製して、下記の(i)〜(ix)に挙げるアミドを油(57〜85%)として得た。
【０２７２】
方法Ｂ
粗製の個々のカルボン酸(前記の工程(i)を参照)をDMF (5 mL)およびTEA (2当量)に溶解し、個々のアミン(１当量; 前記のリスト２を参照)を添加した。混合物を0℃に冷却し、PyBOP (1当量)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に高め、さらに一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン：酢酸エチル 1:2)により精製して、生成物(68%)を得た。
【０２７３】
(i) [アミノ-(4-{[2-(4-メチル-2-オキソ-1-フェニルメタンスルホニルアミノ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)メチレン]-カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 (br d, 3H), 2.51 (br t, 2H), 3.34 (br s, 2H), 3.58 (br t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.08-7.45 (m, 14H), 7.65 (d, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H)。
【０２７４】
(ii) {アミノ-[4-({2-[1-(3-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチルアミノ}メチル)フェニル]-メチレン}カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.73 (s, 5H), 4.21 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.23-7.36 (m, 6H), 7.42 (t, 3H), 7.76 (d, 2H)。
【０２７５】
(iii) {アミノ-[4-({2-[4-メチル-1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチルアミノ}メチル)フェニル]メチレン}-カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)。
【０２７６】
(iv) {アミノ-[4-({2-[1-(2,5-ジメチルベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチルアミノ}メチル)フェニル]-メチレン}カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.23 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.77 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (d, 3H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.77 (d, 3H)。
【０２７７】
(v) {アミノ-[4-({2-[1-(2,5-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチルアミノ}メチル)フェニル]-メチレン}カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.91 (s, 1H)。
【０２７８】
(vi) アミノ-[4-({2-[1-(2-メトキシ-4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチルアミノ}メチル)フェニル]-メチレン}カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.64 (t, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.39 (br, 1H), 9.21 (br, 1H)。
【０２７９】
(vii) {アミノ-[4-({2-[1-(2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチルアミノ}メチル)フェニル]-メチレン}カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.34 (t, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)。
【０２８０】
(viii) {アミノ-[4-({2-[1-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチルアミノ}メチル)フェニル]-メチレン}カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.53 (d, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.82 (t, 1H)。
【０２８１】
(ix) [アミノ-(4-{[2-(1-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)メチレン]カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 2.54 (t, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.20 (d, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.67-6.68 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.29-7.39 (m, 7H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.84 (d, 2H)。
【０２８２】
(x) (2-{[({1-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}-4-クロロベンジル)カルバミン酸t-ブチル
エステルを前記の工程(i)に従って加水分解した；ただし3当量の水酸化リチウムを添加し、溶媒の体積は2 mLであり、反応混合物を一夜撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.40 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.37-7.42 (m, 2H)
MS m/z 591.8 (M+H)+。
【０２８３】
(xi) (5-{[({1-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}-6-メチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 6.63 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (s, 1H)
MS m/z 558.1 (M+H)+。
【０２８４】
(xii) (6-メチル-5-{[({4-メチル-1-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.12 (t, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
【０２８５】
(xiii) 2-{4-メチル-1-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-N-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]アセトアミド
前記の工程(ii)、方法Ａに従って合成した；ただしHOATおよびTEAを用い、生成物を逆相HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43-7.72 (m, 8H), 4.04 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.87 (s, 3H)
MS m/z 532 (M+H)+。
【０２８６】
(xiv) (2-{[({4-メチル-1-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}ベンジル)カルバミン酸t-ブチル
前記の工程(ii)、方法Ａに従って合成した；ただしHOATおよびTEAを用いた；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98-8.14 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.62 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０２８７】
(xv) (4-クロロ-2-{[({4-メチル-2-オキソ-1-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}ベンジル)カルバミン酸t-ブチル
エステルの加水分解を前記の実施例１(x)に関する記載に従って実施した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 5.09 (br s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.87 (d, 2H)。
【０２８８】
(xvi) [(E)-({2-[({4-メチル-2-オキソ-1-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]エトキシ}アミノ)メチルイリデン]-ビスカルバミン酸ジ-t-ブチル
エステルの加水分解を前記の実施例１(x)に関する記載に従って実施した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.98 (br s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H), 9.04 (s, 1H)。
【０２８９】
(xvii) (6-メチル-5-{[({4-メチル-2-オキソ-1-[(フェニルスルホニル)-アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチル
エステルの加水分解を前記の実施例１(x)に関する記載に従って実施した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 6.23 (br s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.91 (br s, 1H)。
【０２９０】
(xviii) [(E)-({2-[({4-メチル-2-オキソ-1-[(2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]エトキシ}アミノ)メチルイリデン]-ビスカルバミン酸ジ-t-ブチル
エステルを前記の工程(i)に従って加水分解した；ただし9当量の水酸化リチウムを添加し、反応混合物を一夜撹拌した。得られたカルボン酸を前記の工程(ii)、方法Ｂの記載に従って処理し、ただしさらに調製用HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.48-3.56 (m, 4H), 4.10 (t, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.10 (s, 1H)
MS m/z 589 (M+H)+。
【０２９１】
(xix) (6-メチル-5-{[({4-メチル-2-オキソ-1-[(2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチル
前記に実施例１(xviii)に関して記載したものと同じ方法に従って、この化合物を製造例した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.31 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)
MS m/z 508 (M+H)+。
【０２９２】
(xx) {2-[({[1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-4-クロロベンジル}カルバミン酸t-ブチル
エステルを前記の工程(i)に従って加水分解した；ただし2当量の水酸化リチウムを添加し、反応混合物を64時間撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.22 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 7.12-7.42 (m, 9H)。
【０２９３】
(xxi) ((E)-{[2-({[1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)エトキシ]アミノ}メチルイリデン)-ビスカルバミン酸ジ-t-ブチル
エステルを前記の工程(i)に従って加水分解した；ただし2当量の水酸化リチウムを添加し、反応混合物を64時間撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 1.97 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 3.30-3.36 (m, 4H), 3.51 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 5.60 (br s, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.10 (s, 1H)。
【０２９４】
(xxii) {5-[({[1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-6-メチルピリジン-2-イル}カルバミン酸t-ブチル
エステルを前記の工程(i)に従って加水分解した；ただし2当量の水酸化リチウムを添加し、反応混合物を64時間撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.33 (t, 2H) 3.91 (s, 2H), 4.31 (d, 2H), 5.50 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.68 (d, 1H)。
【０２９５】
(xxiii) 2-[1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-N-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]アセトアミド
エステルを前記の工程(i)に従って加水分解した；ただし2当量の水酸化リチウムを添加し、反応混合物を48時間撹拌した。粗製カルボン酸をDMFに溶解し、個々のアミン(1.5当量)、HOAT (1.5当量)、EDC (2当量)およびTEA (3当量)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。この溶液を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、相分離器により乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理(SiO2, DCM:MeOH, 97:3)して、表題化合物を得た；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.96 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 5.55 (br s, 1H), 7.27-7.59 (m, 10H), 8.98 (s, 1H)
MS m/z 432 (M+H)+。
【０２９６】
(xxiv) 2-[1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アセトアミド
エステルの加水分解を前記の実施例１(xxiii)の記載に従って実施した；ただし2.7当量の水酸化リチウムを2つに分けて添加し、反応混合物を43時間撹拌した。次いでアミドの結合を前記の実施例１(xxiii)の記載に従って実施した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン：酢酸エチル, 1:3)により精製して、表題化合物を得た；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 3.30-3.34 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 5.52 (br s, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.19-7.37 (m, 7H)
MS m/z382 (M+H)+。
【０２９７】
(xxv) (4-クロロ-2-{[({4-メチル-2-オキソ-1-[(2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}ベンジル)カルバミン酸t-ブチル
アミドの結合を前記の工程(ii)、方法Ｂの記載に従って実施した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (t, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.22 (br s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.42(br s, 1H)
MS m/z 541 (M+H)+。
【０２９８】
(xxvi) [5-({[(1-{[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチル]アミノ}メチル)-4,6-ジメチルピリジン-2-イル]カルバミン酸t-ブチル
個々のエステルを水酸化リチウム水溶液(1 M, 1.5当量)により、THF:MeOH (1:1)中、室温で一夜撹拌しながら加水分解した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.34 (d, 2H), 5.71 (br s, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H)
MS m/z 539 (M+H)+。
【０２９９】
(xxvii) 2-[4-クロロ-2-({[(1-{[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチル]アミノ}メチル)フェノキシ]-N-エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.24 (t, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.38-3.48 (m, 4H) 3.92 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.37(d, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.82 (br s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.73 (br s, 1H), 8.10 (dd, 1H)
MS m/z 532 (M+H)+。
【０３００】
(xxviii) (4-クロロ-2-{[({1-[(2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]-メチル}ベンジル)カルバミン酸t-ブチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 5.55 (t, 1H), 5.29 (bs, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.27 d, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
【０３０１】
(xxix) (5-{[({1-[(2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.63-3.74 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.37-2.44 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
【０３０２】
(xxx) N-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-2-(1-{[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.54 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.93-3.99 (m, 5H), 3.48 (t, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.91 (s, 3H)
MS m/z 499 (M+H)+。
【０３０３】
(xxxi) N-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-2-{1-[(2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 5.58 (t, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.00 (s, 3H)
MS m/z 518 (M+H)+。
【０３０４】
(xxxii) [2-(4-クロロ-2-{[({1-[(3-メトキシベンジル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]カルバミン酸t-ブチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 2.01 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.21-3.32 (m, 4H), 3.37 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.00 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.39 (br s, 1H)
MS m/z 571.27 (M+H)+。
【０３０５】
(xxxiii) (4-クロロ-2-{[({1-[(3-メトキシベンジル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}ベンジル)カルバミン酸t-ブチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.00 (br s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H)
MS m/z 557.22 (M+H)+。
【０３０６】
(xxxiv) 2-(1-{[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-{5-クロロ-2-[2-(エチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]ベンジル}アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.37-3.45 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H)
MS m/z 577.06 (M+H)+。
【０３０７】
(xxxv) [4-クロロ-2-({[(1-{[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチル]-アミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.03 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.30 (br s, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (br s, 1H)
MS m/z 605.47 (M+H)+。
【０３０８】
(xxxvi) [4-クロロ-2-({[(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチル]-アミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.97 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.37 (br. s, 1H), 8.02 (br. s, 1H)。
【０３０９】
(xxxvii) [5-({[(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチル]-アミノ}メチル)-4,6-ジメチルピリジン-2-イル]カルバミン酸t-ブチル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 7.10 (br. s, 1H), 7.59 (br. s, 1H), 7.63 (br. s, 1H)。
【０３１０】
(xxxviii) 2-[4-クロロ-2-({[(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチル]-アミノ}メチル)フェノキシ]-N-エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.32-3.45 (m, 4H), 3.74 (s, 5H), 4.40 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.26 (br s, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.74 (br s, 1H)
MS m/z 551 (M+H)+。
【０３１１】
(xxxix) (4-クロロ-2-{[({4-メチル-2-オキソ-1-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}ベンジル)カルバミン酸t-ブチル
MS m/z 528 (M+H)+。
【０３１２】
(xl) (4,6-ジメチル-5-{[({4-メチル-2-オキソ-1-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)カルバミン酸t-ブチル
MS m/z 509 (M+H)+。
【０３１３】
(xli) 2-(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]アセトアミド
化合物を調製用HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 5.36 (br. s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H)
MS m/z 519 (M+H)+。
【０３１４】
(xlii) 2-(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシ-メチル)ベンジル]アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.02 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.41 (t,2H), 3.71 (br. s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.38 (br. s, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H)
MS m/z 465 (M+H)+。
【０３１５】
(xliii) 2-(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-[5-クロロ-2-(ヒドロキシ-メチル)ベンジル]アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.02 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H)
MS m/z 481 (M+H)+。
【０３１６】
(xliv) 2-(4-クロロ-2-{[({4-メチル-2-オキソ-1-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)-N-エチル-アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.42 (p, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.44 (d, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H)
MS m/z 500 (M+H)+。
【０３１７】
(xlv) N-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-2-{4-メチル-2-オキソ-1-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 5.57 (br. s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.43-.747 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H), 8.62 (br. s, 1H)
MS m/z 467 (M+H)+。
【０３１８】
(xlvi) 2-[1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-N-(5-クロロ-2-メチルベンジル)アセトアミド
個々のエステルを工程(i)の記載に従って加水分解し、アミド結合を工程(ii)、方法Ｂに従って実施した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.13-7.41 (m, 8H)
HRMS (ESI)：C23H26ClN3O2について 計算値412.1792 (M+H)+, 実測値412.1786。
【０３１９】
(xlvii) 2-(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.07 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H)
MS m/z 446 (M+H)+。
【０３２０】
(xlviii) N-(3-クロロベンジル)-2-(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H)
MS m/z 450(M+H)+。
【０３２１】
(xlix) [4-クロロ-2-({[(1-{[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチル]アミノ}メチル)ベンジル]-カルバミン酸t-ブチル
MS m/z 567 (M+H)+
(l) [2-({[(1-{[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセチル]アミノ}メチル)-4-メチルベンジル]-カルバミン酸t-ブチル
MS m/z 547 (M+H)+。
【０３２２】
実施例２
別途記載しない限り、下記に挙げる化合物(i)〜(ix)を、実施例１の対応する化合物から下記の方法Ａにより製造した。下記に挙げる化合物(x)〜(xxxiv)を、実施例１の対応する化合物から下記の方法Ｂにより製造した。
【０３２３】
方法Ａ
カーボン上パラジウム(10%, １質量当量)およびHCl (濃, 2〜3滴)を、個々のベンジルオキシカルボニル保護された化合物(0.03 mmol; 前記の実施例１を参照)の、メタノール(3 mL)中における溶液に添加した。この懸濁液を大気圧下に室温で90分間、水素化した。懸濁液をセライト（登録商標）により濾過し、メタノール(3回, 5 mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を最少体積のメタノールに溶解し、脱保護生成物を酢酸エチルから沈殿させた。収率はほぼ定量的であった。
【０３２４】
方法Ｂ
個々のアミド(0.04 mmol; 前記の実施例１を参照)を、HClで飽和した酢酸エチル(2 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を減圧下で蒸発させて、生成物を得た。
【０３２５】
(i) N-(4-カルバミミドイルベンジル)-2-(4-メチル-2-オキソ-1-フェニルメタン-スルホニルアミノ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.06 (s, 3H), 2.55 (br t, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.58 (br t, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.06-7.31 (m, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (d, 2H)
MS m/z 470.4 (M+H)+。
【０３２６】
(ii) N-(4-カルバミミドイルベンジル)-2-[1-(3-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 8.76 (br s, 2H), 9.23 (br s, 2H)
MS m/z 484.0 (M+H)+。
【０３２７】
(iii) N-(4-カルバミミドイルベンジル)-2-[4-メチル-1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.90 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.74 (br s, 2H), 8.82 (d, 1H), 9.23 (br s, 2H)
MS m/z 506.4 (M+H)+。
【０３２８】
(iv) N-(4-カルバミミドイルベンジル)-2-[1-(2,5-ジメチルベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.93 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 8.75 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H)
MS m/z 484.5 (M+H)+。
【０３２９】
(v) N-(4-カルバミミドイルベンジル)-2-[1-(2,5-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.94 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.77 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H)
MS m/z 524.1 (M+H)+。
【０３３０】
(vi) N-(4-カルバミミドイルベンジル)-2-[1-(2-メトキシ-4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.78 (br s, 2H), 9.26 (br s, 2H)
MS m/z 500.4 (M+H)+。
【０３３１】
(vii) N-(4-カルバミミドイルベンジル)-2-[1-(2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.95 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.78 (br s, 2H), 9.25 (br s, 2H)
MS m/z 504.2 (M+H)+。
【０３３２】
(viii) N-(4-カルバミミドイルベンジル)-2-[1-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.94 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.81-7.83 (m 1H), 8.76 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H)
MS m/z 508.2 (M+H)+。
【０３３３】
(ix) 2-(1-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.95 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.46-7.50 (m, 4H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.76 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H)
MS m/z 456.4 (M+H)+。
【０３３４】
(x) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-{1-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
反応混合物を5時間撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.32-7.43 (m, 6H), 7.46 (d, 1H)
MS m/z 491.1 (M+H)+。
【０３３５】
(xi) N-[(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-2-{1-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
反応混合物を8時間撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.97 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.84 (d, 1H)
MS m/z 458.1 (M+H)+。
【０３３６】
(xii) N-[(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-2-{4-メチル-1-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55-7.77 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.38-2.52 (m, 5H), 1.90 (s, 3H)
MS m/z 494 (M+H)+。
【０３３７】
(xiii) N-[2-(アミノメチル)ベンジル]-2-{4-メチル-1-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.30-7.45 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.86 (s, 3H)
MS m/z594 (M+H)+。
【０３３８】
(xiv) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-{4-メチル-2-オキソ-1-[(フェニル-スルホニル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
反応混合物を6時間撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.91 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.50 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.90 (d, 2H)
MS m/z477.03 (M+H)+。
【０３３９】
(xv) N-[2-({[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}オキシ)エチル]-2-{4-メチル-2-オキソ-1-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
反応混合物を一夜撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.95 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.89 (d, 2H)
MS m/z425.30 (M+H)+。
【０３４０】
(xvi) N-[(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-2-{4-メチル-2-オキソ-1-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
反応混合物を一夜撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.88 (d, 2H)
MS m/z 444.07 (M+H)+。
【０３４１】
(xvii) N-[2-({[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}オキシ)エチル]-2-{4-メチル-2-オキソ-1-[(2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.00 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 7.24-7.40 (m, 5H)
MS m/z389 (M+H)+。
【０３４２】
(xviii) N-[(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-2-{4-メチル-2-オキソ-1-[(2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.99 (t, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.88 (d, 1H)
MS m/z408 (M+H)+。
【０３４３】
(xix) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-[1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド塩酸塩
反応混合物を5時間撹拌した；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.94 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.55-3.64 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.35-7.52 (m, 8H)
MS m/z 427.1 (M+H)+。
【０３４４】
(xx) N-[2-({[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}オキシ)エチル]-2-[1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド塩酸塩
反応混合物を24時間撹拌した；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.98 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.46-4.50 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 2H)
MS m/z 375 (M+H)+。
【０３４５】
(xxi) N-[(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-2-[1-(ベンジルアミノ)-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド塩酸塩
反応混合物を96時間撹拌した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.57-2.65 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.61-3.73 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.38-4.49 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.42-7.57 (m, 5H), 7.86 (d, 1H)
MS m/z 394 (M+H)+。
【０３４６】
(xxii) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-{4-メチル-2-オキソ-1-[(2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.95 (t, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.03 3.39 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (d, 1H)
MS m/z441 (M+H)+。
【０３４７】
(xxiii) N-[(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)メチル]-2-(1-{[(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド
脱保護した後、化合物を調製用HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H)
MS m/z 439 (M+H)+。
【０３４８】
(xxiv) N-[(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)メチル]-2-{1-[(2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-アセトアミドアセテート
粗生成物を調製用HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, 1H), 7.92 (dt, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.29 (2, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)
MS m/z 460 (M+H)+。
【０３４９】
(xxv) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-{1-[(2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミドアセテート
粗生成物を調製用HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, 1H), 7.96 (dt 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)
MS m/z 481 (M+H)+。
【０３５０】
(xxvi) N-[2-(2-アミノエチル)-5-クロロベンジル]-2-{1-[(3-メトキシベンジル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミドアセテート
化合物を調製用HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.93 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.36 (s, 1H)
MS m/z 473.00 (M+H)+。
【０３５１】
(xxvii) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-{1-[(3-メトキシベンジル)アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミドアセテート
化合物を調製用HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.89 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.42 (s, 1H)
MS m/z 457.07 (M+H)+。
【０３５２】
(xxviii) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-(1-{[(6-クロロ-1,3-ベンゾ-ジオキソール-5-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.60 (br s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.47 (s, 1H)
MS m/z505.01 (M+H)+。
【０３５３】
(xxix) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.03 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 4.40 (d, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.81 (br s, 1H)
MS m/z479 (M+H)+。
【０３５４】
(xxx) N-[(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)メチル]-2-(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.03 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.21-2.25 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (d, 2H), 5.27 (br s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.94 (br s, 1H)
MS m/z 460 (M+H)+。
【０３５５】
(xxxi) N-[(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)メチル]-2-{4-メチル-2-オキソ-1-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.04 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.99 (br. s, 1H), 5.44 (br. s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 8.55-8.59 (1H)
MS m/z 409 (M+H)+。
【０３５６】
(xxxii) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-{4-メチル-2-オキソ-1-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H), 8.59 (br. s, H)
MS m/z 428 (M+H)+。
【０３５７】
(xxxiii) N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-(1-{[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミドアセテート
化合物を調製用HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.03 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 6.71-6.76 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.80 (br s, 1H)
MS m/z 469 (M+H)+。
【０３５８】
(xxxiv) N-[2-(アミノメチル)-5-メチルベンジル]-2-(1-{[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミドアセテート
化合物を調製用HPLCにより精製した；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.95 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.27 (br s, 1H)
MS m/z 447 (M+H)+。
【０３５９】
実施例３
[4-クロロ-2-({2-[4-メチル-1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチルアミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルエステル
[4-メチル-1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]酢酸エチルエステル(0.12 mmol; 前記の製造例２(iii)を参照)を、前記の実施例１に記載した一般法に従って加水分解した；ただし、溶媒の体積は3 mLであり、反応時間は16時間であった。こうして得た粗製酸をDCM (2 mL)に溶解し、アミド結合((2-アミノメチル-4-クロロベンジル)カルバミン酸t-ブチルエステルとの)を前記の実施例１に記載した一般法に従って実施した；ただし、反応混合物を二夜撹拌した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, DCM中の5%メタノール)および調製用HPLCにより精製して、表題化合物(41%)を得た；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.01 (s, 3H), 2.48-2.63 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.19-4.29 (m, 2H), 5.10 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.81 (d, 1H)。
【０３６０】
実施例４
N-(2-アミノメチル-5-クロロベンジル)-2-[4-メチル-1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド塩酸塩
[4-クロロ-2-({2-[4-メチル-1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセチルアミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルエステル(0.019 mmol; 前記の実施例３を参照)を、HClで飽和した酢酸エチル(1 mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を減圧下で蒸発させて、表題化合物(76%)を得た；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.86 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.79 (d, 1H)
MS m/z 527 (M+H)+。
【０３６１】
実施例５
N-{5-クロロ-2-[(シクロペンチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-{4-メチル-1-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミド
TEA (0.5 mL, DCM 5 mL中0.14 mLの溶液)およびシクロペンタノン(0.5 mL, DCM 5 mL中0.5 mLの溶液)を、N-(2-アミノメチル-5-クロロベンジル)-2-[4-メチル-1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]アセトアミド塩酸塩(0.091 mmol; 前記の実施例４を参照)の、DCM (4 mL)中における溶液に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.302 mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を、THFで予備洗浄したSCX-2イオン交換カラムに添加した。12 mLのメタノールで洗浄した後、メタノール中のNH3を用いて生成物を洗い出した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.19 (p, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.85-2.00 (m, 5H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H)
MS m/z 597 (M+H)+。
【０３６２】
実施例６
N-{2-[(シクロペンチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-{4-メチル-1-[(1-ナフチル-スルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}アセトアミドアセテート
製造例２(xiii)の生成物から、前記の実施例５に記載したものと同様な方法により表題化合物を製造した；
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62-7.74 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.29-7.48 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.66-1.88 (m, 8H)
MS m/z 562 (M+H)+。
【０３６３】
実施例７
2-(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-(5-クロロ-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ベンジル)アセトアミド
粗製N-[2-(アミノメチル)-5-クロロベンジル]-2-(1-{[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド(10 mg, 0.02 mmol, 前記の実施例２(xxix)を参照)を乾燥トルエン(1.0 mL)に溶解した。1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロエタノール(4.2 mg, 0.03 mmol, 1.5当量)を添加し、混合物を100℃に2時間加熱した後、濃縮した。得られたイミンをメタノール(1 mL)と酢酸(0.25 mL)の混合物に溶解し、次いでこれにNaBH3CN (3.7 mg, 2.85 mmol, 3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、炭酸水素ナトリウム(飽和)とDCMの間で分配した。混合物をDCM (3回)で抽出し、有機相を相分離器により乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。調製用HPLCにより精製して、表題化合物を得た；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H)
MS m/z 561 (M+H)+。
【０３６４】
実施例８
下記に挙げる化合物(i)および(ii)を、それぞれ実施例１(xxx)および実施例２(xxiii)の化合物から、HClで飽和した酢酸エチルに長時間曝露することにより製造した（前記の実施例２、方法Ｂに従って）。次いで表題化合物を調製用HPLCにより単離した；
(i) N-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-2-(4-メチル-2-オキソ-1-{[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.55(s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.91 (s, 3H)
MS m/z 485 (M+H)+
(ii) N-[(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)メチル]-2-(4-メチル-2-オキソ-1-{[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.93 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.32 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H)
MS m/z 425 (M+H)+。
【０３６５】
実施例９
実施例の化合物を前記の試験法Ｂで試験し、50μM未満のIC50値を示すことが認められた。事実、実施例２(i)および２(iii)の化合物はそれぞれ0.24μMおよび25.6 nMのIC50値を示すことが認められた。
【０３６６】
略号
aq.  =  水性
AUC  =  曲線下面積
Boc  =  t-ブチルオキシカルボニル
BSA  =  ウシ血清アルブミン
mCPBA  =  メタ-クロロ過安息香酸
d  =  (NMR関連)二重線
DCC  =  ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM  =  ジクロロメタン
DIPEA  =  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  =  4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF  =  ジメチルホルムアミド
DMSO  =  ジメチルスルホキシド
DVT  =  深在静脈血栓症
EDC  =  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et  =  エチル
エーテル  =  ジエチルエーテル
EtOAc  =  酢酸エチル
EtOH  =  エタノール
Et2O  =  ジエチルエーテル
h  =  時間
HATU  =  O-(アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU  =  [N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl  =  塩酸、塩素ガスまたは塩酸塩（状況による）
HOAT  =  1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT  =  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC  =  高速液体クロマトグラフィー
HRMS  =  高分解能質量分析
LC  =  液体クロマトグラフィー
Me  =  メチル
MeOH  =  メタノール
min  =  分
MS  =  質量分析
NADH  =  ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元形
NADPH  =  ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形
NIH  =  (米国)国立衛生研究所
NIHU  =  (米国)国立衛生研究所単位
OAc  =  アセテート
PCC  =  クロロクロム酸ピリジニウム
Ph  =  フェニル
Pr  =  プロピル
PyBOP  =  (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt/RT  =  室温
SOPs  =  標準操作法
TBTU  =  [N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート
TEA  =  トリエチルアミン
Teoc  =  2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
TFA  =  トリフルオロ酢酸
THF  =  テトラヒドロフラン
接頭辞n、s、iおよびtはそれらの通常の意味をもつ：ノルマル、第二級、イソおよび第三級。接頭辞cはシクロを意味する。
【国際調査報告】
2007514742.tif 000088
2007514742.tif 000089
2007514742.tif 000090
2007514742.tif 000091
2007514742.tif 000092