(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種の置換カルビノール化合物及び少なくとも１種のオピオイドを含む活性物質組合せ物、該活性物質組合せ物を含む薬剤、及び該活性物質組合せ物の、薬剤の製造のための使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）及び（Ｂ）を含む活性物質組合せ物：
(A)少なくとも１種の一般式Ｉの置換カルビノール化合物：
【化１】
2007531785.tif 000025
（式中、
R1は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、場合によっては少なくともモノ置換された脂環式基であって、少なくとも１つの窒素原子を環部員として含んでもよい該脂環式基、又はフェニル基を示し、
R2は、水素原子、場合によっては少なくとも１つの窒素原子を環部員として含む脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基により少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、
R3及びR4は同一又は異なり、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は非置換ベンジル基を示し、
R5及びR6は、橋架け窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては少なくとも１つの更なるヘテロ原子を環部員として含む複素環式基を示し、
Xは、場合によっては少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、少なくとも部分的にハロゲン化された直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、及びハロゲン原子から成る群から選ばれ、
Yは、１つ又はそれ以上の窒素原子を環部員として含み、そして非置換であるか、又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、ベンジル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたシアノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたカルボキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたメトキシカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたアミノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された(C1-4)ジアルキルアミノ基、及び少なくとも１つの窒素原子を環部員として含みそして直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された脂環式基から成る群から互いに独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により少なくともモノ置換されたヘテロアリール基を示すか、或いはYは、２つの窒素原子を環部員として含み、そして飽和の、１つのメチル置換窒素原子を環部員として含む脂環式基と縮合された非置換のヘテロアリール基を示す）
であって、上記化合物は、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応する塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい（ここでシゾリルチン、その立体異性体、その立体異性体の混合物、および各場合のその塩は除く）、及び
(B) 少なくとも１種のオピオイド。
【請求項２】
R1が、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC2-4アルケニル基、5-若しくは6-員脂環式基であって、少なくとも１つの窒素原子を環部員として含んでもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基で少なくともモノ置換されてもよい該脂環式基、又はフェニル基、好ましくは水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、ビニル基、シクロヘキシル基、N-メチル-ピペリジル基又はフェニル基を示すことを特徴とする、請求項１記載の活性物質組合せ物。
【請求項３】
R2が、水素原子、場合によっては少なくとも１つの窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基で少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基、好ましくは水素 原子、場合によっては少なくとも１つの窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基で少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のC2-3アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC2-3アルキレン 基を介して結合されたNR5R6-基を示すことを特徴とする、請求項１又は２記載の活性物質組合せ物。
【請求項４】
R3及びR4が、同一又は異なり、互いに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基又は非置換ベンジル基、好ましくは直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１ないし３の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項５】
R5及びR6が、橋架け窒素原子と共に飽和、非置換の、場合によっては少なくとも１つの酸素原子を環部員として含む5-若しくは6-員複素環式基を示すことを特徴とする、請求項１ないし４の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項６】
Xが、場合によっては少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルコキシ基、少なくとも部分的にフッ素化された直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選ばれ、好ましくは場合によっては少なくともモノ置換されたフェニル基又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は独立して、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選ばることを特徴とする、請求項１ないし５の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項７】
Yが、下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a) 一般式(a)のピラゾール：
【化２】
2007531785.tif 000026
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基、又は下記の型の基：
【化３】
2007531785.tif 000027
（式中、n=1又は2）を示し、そして
R8は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、好ましくは水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
b) 下記一般式のイミダゾール：
【化４】
2007531785.tif 000028
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【化５】
2007531785.tif 000029
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はメチルエステル(CH3-O-C(=O)-)基を示す）を示す〕、及び
(c) 下記の式のイミダゾール：
【化６】
2007531785.tif 000030
を示すことを特徴とする、請求項１ないし６の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項８】
成分(Ａ)として、少なくとも１種の一般式Ｉのカルビノール化合物：
【化７】
2007531785.tif 000031
が存在し、式中、
R1は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ブチル基、ビニル基、シクロヘキシル基、N-メチル-ピペリジニル基、又はフェニル基を示し、
R2は水素原子、ジメチルアミノエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、メチル-ベンジル-アミノエチル基、モルホリニルエチル基、ジイソプロピルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ピペリジニルプロピル基、ピロリジニルプロピル基、モルホリニルプロピル基、N-メチル-2-ピペリジル基、N-エチル-2-ピペリジル基、N-プロピル-2-ピペリジル基、N-メチル-2-ピロリジニル基、N-エチル-2-ピロリジニル基、N-プロピル-2-ピロリジニル基、又は2-ジメチルアミノエチル-1-メチル基を示し、
Xはフェニル基、2-メチル-フェニル基、3-メチル-フェニル基、4-メチルフェニル基、2-クロロ-フェニル基、3-クロロ-フェニル基、4-クロロ-フェニル基、2-フルオロ-フェニル基、3-フルオロ-フェニル基、4-フルオロ-フェニル基、2-トリフルオロメチル-フェニル基、3-トリフルオロメチル-フェニル基、4-トリフルオロメチル-フェニル基、2-メトキシ-フェニル基、3-メトキシ-フェニル基、4-メトキシ-フェニル基、3,4,5-トリス-メトキシ-フェニル基、3,4-ジクロロ-フェニル基、2,4-ジクロロ-フェニル基、チエン-2-イル基、チエン-3-イル基、3-メチル-チエン-2-イル基、5-メチル-チエン-2-イル-基、5-ブロモ-チエン-2-イル基又は4-ブロモ-チエン-2-イル-基を示し、
Yは下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a) 一般式(a)のピラゾール：
【化８】
2007531785.tif 000032
（式中、
R7はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基を示し、そして
R8は水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す）
b) 下記一般式のイミダゾール：
【化９】
2007531785.tif 000033
〔式中、
R9は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-ブチル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【化１０】
2007531785.tif 000034
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
(c) 下記式のイミダゾール：
【化１１】
2007531785.tif 000035
を示し、該カルビノール化合物は場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよいことを特徴とする、請求項１ないし７の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項９】
成分（Ａ）として、下記から成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の化合物：
[1] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[2] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[3] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[4] 2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[5] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[6] 2-{4-フルオロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[7] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[8] 2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[9] 2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-プロピルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[10] 1-ブチル-2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[11] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[12] 2-{3-クロロ-α-メチル-α-[2-(N-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[13] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-プロピル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-ドデシル-1Ｈ-イミダゾール,
[14] 1-ブチル-2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[15] 1-メチル-2-{α-メチル-α-[2-(N-ピペリジル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[16] 2-{α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[17] 2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-プロピルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[18] 2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[19] 2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[20] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)エチル]-1Ｈ-イミダゾール,
[21] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)プロピル]-1Ｈ-イミダゾール,
[22] 1-(3-シアノプロピル)-2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[23] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[24] 1-ベンジル-2-{α-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エトキシ]-4-クロロベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[25] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1Ｈ-イミダゾール[1,5-a][1,4]ジアゼピン,
[26] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1Ｈ-イミダゾール[1,5-a][1,4]ジアゼピン,
[27] 1-ブチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[28] 5-{α-(4-クロロフェニル)-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[29] 1-ブチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[30] 1-ブチル-5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[31] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[32] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[33] 1-メチル-5-{α-[2-(N-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[34] 1-メチル-5-{α-[2-(N-モルホリニル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[35] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[36] 4-ブロモ-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[37] 1,3-ジメチル5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[38] 1,3-ジメチル5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[39] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[40] 4-クロロ-5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[41] 5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[42] 5-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[43] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[44] 5-{2-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[45] 1-メチル-5-{α-[2-(N-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[46] 1-メチル-5-{α-[2-(N-プロピル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[47] 5-{α-[2-(N-エチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[48] 1-メチル-5-{α-[2-(N-メチル-2-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[49] 5-{α-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[50] 1-メチル-5-{α-[2-(N-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[51] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[52] 2-{3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[53] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-エチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[54] 2-{α-ブチル-3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[55] 2-{α-シクロヘキシル-4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[56] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-フルオロ-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[57] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[58] 2-{2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[59] 2-{3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[60] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[61] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[62] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[63] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[64] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[65] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[66] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[67] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[68] 2-{α-ブチル-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[69] 1-ブチル-2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[70] 1-ブチル-2-{α-ブチル-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[71] 1-ブチル-2-{α-ブチル-2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[72] 1-ブチル-2-{α-ブチル-2,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[73] 1-ブチル-2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[74] 2-{4-クロロ-α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[75] 1-メチル-2-{α-メチル-α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[76] 2-{α-ブチル-2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[77] 2-{α-ブチル-3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[78] 2-{3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[79] 2-{3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[80] 2-{α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[81] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-α-[2-(N-ピペリジル) エチル]-1Ｈ-イミダゾール,
[82] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)プロピル]-1Ｈ-イミダゾール,
[83] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[84] 1-ブチル-5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[85] 1-ブチル-5-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[86] 5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[87] 5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[88] 1,3-ジメチル5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[89] 1,3-ジメチル5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[90] 5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-2-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[91] 5-クロロ-5-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[92] 1-メチル-5-{α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[93] 1-メチル-5-{α-[3-(N-ピロリジニル)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[94] 4-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[95] 4-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[96] 4-{4-クロロ-α-[2-(N-プロピル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[97] 4-{4-クロロ-α-[2-(N-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[98] 4-{4-クロロ-α-[2-(N-エチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[99] 4-{4-クロロ-α-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[100] 4-{4-クロロ-α-[2-(N-メチル-2-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[101] 4-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[102] 4-{4-クロロ-α-[3-(N-モルホリニル)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[103] 4-{4-クロロ-α-[3-(N-ピロリジニル)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[104] 2-(α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[105] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[106] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[107] 2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[108] 2-(4-フルオロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[109] 2-[α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[110] 2-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[111] 2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[112] 2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[113] 1-ブチル-2-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[114] 1-ブチル-2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[115] 1-ブチル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[116] 1-ブチル-2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[117] 1-ドデシル-2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[118] 2-(α-ブチル-3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[119] 2-(3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[120] 2-(4-クロロ-α -ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[121] 2-[4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[122] 2-(4-クロロ-α-エチル-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[123] 2-(α-ブチル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[124] 2-(α-シクロヘキシル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[125] 2-(2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[126] 2-(α -ブチル-2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[127] 2-[α-ヒドロキシ-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[128] 2-[α-ブチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[129] 2-[α-シクロヘキシル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[130] 2-[α-ヒドロキシ-α-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[131] 2-(4-フルオロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[132] 2-(α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[133] 2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[134] 2-(α-ブチル-3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[135] 2-(α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[136] 2-(α-ヒドロキシ-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[137] 1-ブチル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[138] 1-ブチル-2-(α-ブチル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[139] 1-ブチル-2-[4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[140] 1-ブチル-2-(α-ブチル-α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[141] 1-ブチル-2-(α-ブチル-2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[142] 1-ブチル-2-[α-エチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[143] 1-ブチル-2-(α-ブチル-2,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[144] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-[2-(N-ピペリジル)エチル]-1Ｈ-イミダゾール,
[145] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[146] 2-(α-ブチル-α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-ドデシル-1Ｈ-イミダゾール,
[147] 1-ベンジル-2-[α-ブチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[148] 1-ベンジル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[149] 1-(2-シアノエチル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[150] 1-(3-アミノプロピル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[151] 3-[2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]プロパン酸,
[152] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[153] 3-[2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]メチルプロパノエート,
[154] 2-(α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[155] 2-(α-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[156] 2-(α-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[157] 2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[158] 3-{2-(α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル}-メチルプロパノエート,
[159] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(4-ヒドロキシブチル)-1Ｈ-イミダゾール,
[160] 1-(3-シアノプロピル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[161] 4-[2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]ブタン酸,
[162] 4-[2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]-メチルブタノエート,
[163] 1-ブチル-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[164] 5-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[165] 5-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[166] 1-ブチル-5-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[167] 4-ブロモ-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[168] 5-[α-(4-クロロフェニル)-α-ヒドロキシベンジル]-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[169] 1-ブチル-5-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[170] 5-(α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[171] 5-(α-ヒドロキシ-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[172] 1,3-ジメチル5-(α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[173] 1-ブチル-5-(α-ヒドロキシ-α-ビニルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[174] 1-ブチル-5-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-ビニルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[175] 4-クロロ-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[176] 5-(α-ヒドロキシ-2-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[177] 5-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[178] 5-(α-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[179] 5-(2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[180] 5-(α-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[181] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[182] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩,
[183] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[184] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[185] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[186] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[187] 5-{5-ブロモ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[188] 5-{4-ブロモ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[189] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[190] (±)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)-1-(メチル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[191] (±)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)-1-(メチル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[192] (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[193] (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[194] (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩,
[195] (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩,
[196] (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール-D-ジトルイル酒石酸塩,
[197] (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾールD-ジトルイル酒石酸塩,
[198] 5-(α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[199] 5-(α-ヒドロキシ-3-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[200] 5-(α-ヒドロキシ-5-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[201] 5-(5-ブロモ-α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[202] 5-(4-ブロモ-α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,及び
[203] 5-(α-ヒドロキシ-α-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール 
が存在することを特徴とする、請求項１ないし８の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１０】
成分(B)として、少なくとも１種の弱い鎮痛効能を有するオピオイドが存在することを特徴とする、請求項１ないし９の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１１】
上記の弱い鎮痛効能を有するオピオイドが、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィン、ロペラミド、メプタジノール、ナルブフィン、ペチジン、チリジン、トラマドール、ビミノール、及びこれらの化合物の対応する生理的許容塩から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１２】
成分(B)対成分(A)のモル比が1:1ないし1:20、好ましくは1:1ないし1:10、更に好ましくは1:1ないし1:5の範囲にあることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１３】
成分(B)として、少なくとも１種の中程度から高い鎮痛効能を有するオピオイドが存在することを特徴とする、請求項１ないし９の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１４】
上記の中程度から高い鎮痛効能を有するオピオイドが、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デゾシン、デアセチルモルフィン(ヘロイン)、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、レボメタドン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、モルフィン、14-メトキシメトポン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、及びこれらの化合物の対応する生理的許容塩から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１５】
成分(B)対成分(A)のモル比が1:1ないし1:400、好ましくは1:1ないし1:200、更に好ましくは1:1ないし1:10、最も好ましくは1:1ないし1:5のの範囲にあることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１６】
成分(A)及び成分(B)が、少なくとも部分的に、これらの成分から形成された塩として存在することを特徴とする、請求項１ないし１５の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１７】
成分(A)及び／又は成分(B)の不正使用を低減又は防止するのに適した少なくとも１種の薬剤を成分(C)として更に含むことを特徴とする、請求項１ないし１６の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１８】
成分(C)の上記薬剤が、オピオイド遮断薬、嫌悪剤及びゲル化剤から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１７に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１９】
上記オピオイド遮断薬が、レバロルファン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びそれらの対応する生理的許容塩から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１８に記載の活性物質組合せ物。
【請求項２０】
請求項１ないし１９の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物、及び場合によっては少なくとも１種の更なる活性物質及び／又は場合によっては少なくとも１種の補助物質を含む薬剤。
【請求項２１】
痛みの治療用、好ましくは神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛から成る群から選ばれる痛みの治療用、又は尿失禁の予防及び／又は治療用、又は神経性炎症の予防及び／又は治療用の請求項２０記載の薬剤。
【請求項２２】
請求項１ないし１９の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物の、尿失禁の予防及び／又は治療用薬剤の製造のための使用。
【請求項２３】
請求項１ないし１９の１つ又はそれ以上に記載の活性物質組合せ物、及び場合によっては少なくとも１種の更なる活性物質及び／又は場合によっては少なくとも１種の補助物質を含む薬学的製剤。
【請求項２４】
経口若しくは非経口投与、好ましくは経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、くも膜下、直腸、経皮、経粘膜又は鼻腔投与に適することを特徴とする、請求項２３記載の薬学的製剤。
【請求項２５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液又は懸濁液の形態であることを特徴とする、請求項２４記載の経口投与用の薬学的製剤。
【請求項２６】
多粒子の形態、好ましくは、場合によっては錠剤に圧縮された、カプセルに充填された、又は適当な液体に懸濁された、ペレット又は顆粒の形態であることを特徴とする、請求項２４記載の経口投与用の薬学的製剤。
【請求項２７】
少なくとも１種の腸溶コーチングを含むことを特徴とする、請求項２４ないし２６記載の経口投与用の薬学的製剤。
【請求項２８】
成分(A)及び／又は(B)を少なくとも部分的に持続放出性の形態で含むことを特徴とする、請求項２３ないし２７記載の経口投与用の薬学的製剤。
【請求項２９】
上記持続放出性が、少なくとも１種の持続放出性材料を含む少なくとも一つのコーチング若しくはマトリックスにより達成されることを特徴とする、請求項２８記載の薬学的製剤。
【請求項３０】
持続放出性材料が、場合によっては変性された、水不溶性の天然、半合成若しくは合成のポリマー、又は天然、半合成若しくは合成のワックス若しくは脂肪若しくは脂肪アルコール若しくは脂肪酸を基材とするか、或いはこれらの上記の成分の少なくとも２種の混合物を基材とすることを特徴とする、請求項２９記載の薬学的製剤。
【請求項３１】
上記水不溶性ポリマーが、アクリル樹脂、好ましくはポリ(メタ)アクリレート、ポリ(C1−4)ジアルキルアミノ(C1−4)アルキル(メタ)アクリレート及び／又はそれらの共重合体若しくは上記ポリマーの少なくとも２種の混合物から成る群から選ばれるアクリル樹脂を基材とすることを特徴とする、請求項３０記載の薬学的製剤。
【請求項３２】
水不溶性ポリマーがセルロース誘導体、好ましくはアルキルセルロース、特に好ましくはエチルセルロース、又はセルロースエステルであることを特徴とする、請求項３０記載の薬学的製剤。
【請求項３３】
上記ワックスが、カルナバワックス、蜜蝋、モノステアリン酸グリセロール、モノベヘン酸グリセロール、ジトリパルミトステアリン酸グリセロール、微結晶ワックス、又はこれらの成分の少なくとも２種の混合物であることを特徴とする、請求項３０記載の薬学的製剤。
【請求項３４】
上記ポリマーが１種又はそれ以上の可塑剤と組み合わせて使用されたことを特徴とする、請求項３０ないし３３のいずれか１項記載の薬学的製剤。
【請求項３５】
成分(A)及び／又は(B)を即時放出性の形態並びに持続放出性の形態で含むことを特徴とする、請求項２８ないし３４のいずれか１項記載の薬学的製剤。
【請求項３６】
(A) 少なくとも１種の一般式Ｉの置換カルビノール化合物：
【化１２】
2007531785.tif 000036
（式中、
R1は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、場合によっては少なくともモノ置換された脂環式基であって、少なくとも１つの窒素原子を環部員として含んでもよい該脂環式基、又はフェニル基を示し、
R2は、水素原子、場合によっては少なくとも１つの窒素原子を環部員として含む脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基により少なくともモノ置換されていてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、
R3及びR4は同一又は異なり、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は非置換ベンジル基を示し、
R5及びR6は、橋架け窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては少なくとも１つの更なるヘテロ原子を環部員として含む複素環式基を示し、
Xは、場合によっては少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、少なくとも部分的にハロゲン化された直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、及びハロゲン原子から成る群から選ばれ、
Yは、１つ又はそれ以上の窒素原子を環部員として含み、そして非置換であるか、又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、ベンジル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたシアノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたカルボキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたメトキシカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたアミノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された(C1-4)ジアルキルアミノ基、及び少なくとも１つの窒素原子を環部員として含みそして直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された脂環式基から成る群から互いに独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により少なくともモノ置換されたヘテロアリール基を示すか、或いはYは、２つの窒素原子を環部員として含み、そして飽和の、１つのメチル置換窒素原子を環部員として含む脂環式基と縮合された非置換のヘテロアリール基を示す）
であって、上記化合物は、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、及び
(B) 少なくとも１種のオピオイド
を含む活性物質組合せ物の、痛みの治療用又は神経性炎症の予防及び／又は治療用の薬剤の製造のための使用。
【請求項３７】
R1が、水素原子；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基；直鎖若しくは分岐鎖のC2-4アルケニル基；5-若しくは6-員脂環式基であって、１若しくは２個の窒素原子を環部員として含んでもよくそして／又は１、２、３若しくは４個の同じでも異なってもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基で置換されていてもよい該脂環式基；又はフェニル基を示し、
R2が、水素原子；場合によっては１，２若しくは３個の窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、１、２、３若しくは４個の同じでも異なってもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基で置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基を介して結合されていてもよい該脂環式基；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基；又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、
R3及びR4が、同一又は異なり、互いに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基；又は非置換ベンジル基を示し、
R5及びR6が、橋架け窒素原子と共に飽和、非置換の、場合によっては少なくとも１個の酸素原子を環部員として含む5-若しくは6-員複素環式基を示し、
Xが、１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又は１、２若しくは３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルコキシ基、少なくとも部分的にフッ素化された直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選ばれ、そして
Yが、下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a) 一般式(a)のピラゾール：
【化１３】
2007531785.tif 000037
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基、又は下記の型の基：
【化１４】
2007531785.tif 000038
（式中、n=1又は2）を示し、そして
R8は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、好ましくは水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
b) 下記一般式のイミダゾール：
【化１５】
2007531785.tif 000039
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【化１６】
2007531785.tif 000040
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
(c) 下記の式のイミダゾール：
【化１７】
2007531785.tif 000041
を示すことを特徴とする、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
R1が水素原子；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基；ビニル基；シクロヘキシル基；N-メチル-ピペリジル基；又はフェニル基を示し；
R2が水素原子；場合によっては1、2若しくは3個の窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、1、2、3若しくは4個の、同じでも異なってもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基で置換されていてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基を介して結合されてもよい該脂環式基；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基；又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し；
R3及びR4が同一又は異なり、互いに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基を示し；
R5及びR6が、橋架け窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては１個の酸素原子を環部員として含む5-若しくは6-員複素環式基を示し；
Ｘが、1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又は1、2若しくは3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は独立して、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選び得；そして
Ｙが下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a) 一般式(a)のピラゾール：
【化１８】
2007531785.tif 000042
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基、又は下記の型の基：
【化１９】
2007531785.tif 000043
（式中、n=1又は2）を示し、そして
R8は水素原子、メチル基、又はハロゲン原子、好ましくは水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
b) 下記一般式のイミダゾール：
【化２０】
2007531785.tif 000044
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【化２１】
2007531785.tif 000045
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
下記の式のイミダゾール：
【化２２】
2007531785.tif 000046
を示すことを特徴とする、請求項３６又は３７記載の使用。
【請求項３９】
R1が水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ブチル基、ビニル基、シクロヘキシル基、N-メチル-ピペリジニル基、又はフェニル基を示し、
R2が水素原子、ジメチルアミノエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、メチル-ベンジル-アミノエチル基、モルホリニルエチル基、ジイソプロピルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ピペリジニルプロピル基、ピロリジニルプロピル基、モルホリニルプロピル基、N-メチル-2-ピペリジル基、N-エチル-2-ピペリジル基、N-プロピル-2-ピペリジル基、N-メチル-2-ピロリジニル基、N-エチル-2-ピロリジニル基、N-プロピル-2-ピロリジニル基、又は2-ジメチルアミノエチル-1-メチル基を示し、
Ｘがフェニル基、2-メチル-フェニル基、3-メチル-フェニル基、4-メチルフェニル基、2-クロロ-フェニル基、3-クロロ-フェニル基、4-クロロ-フェニル基、2-フルオロ-フェニル基、3-フルオロ-フェニル基、4-フルオロ-フェニル基、2-トリフルオロメチル-フェニル基、3-トリフルオロメチル-フェニル基、4-トリフルオロメチル-フェニル基、2-メトキシ-フェニル基、3-メトキシ-フェニル基、4-メトキシ-フェニル基、3,4,5-トリス-メトキシ-フェニル基、3,4-ジクロロ-フェニル基、2,4-ジクロロ-フェニル基、チエン-2-イル基、チエン-3-イル基、3-メチル-チエン-2-イル基、5-メチル-チエン-2-イル-基、5-ブロモ-チエン-2-イル基又は4-ブロモ-チエン−2-イル-基を示し、
Ｙが下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a) 一般式(a)のピラゾール：
【化２３】
2007531785.tif 000047
（式中、
R7はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基を示し、そして
R8は水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す）
b) 下記一般式のイミダゾール：
【化２４】
2007531785.tif 000048
〔式中、
R9は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-ブチル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【化２５】
2007531785.tif 000049
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
(c) 下記式のイミダゾール：
【化２６】
2007531785.tif 000050
を示すことを特徴とする、請求項３６ないし３８のいずれか１項記載の使用。
【請求項４０】
成分(A)として、請求項９記載の化合物[1]ないし[203]、
[204] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[205] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩,
[206] (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩、及び
[207] (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩
から成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の化合物が存在することを特徴とする、請求項３６ないし３９のいずれか１項記載の使用。
【請求項４１】
成分(B)として弱い鎮痛効能を有する少なくとも１種のオピオイドが存在することを特徴とする、請求項３６ないし４０のいずれか１項記載の使用。
【請求項４２】
上記の弱い鎮痛効能を有するオピオイドがコデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィン、ロペラミド、メプタジノール、ナルブフィン、ペチジン、チリジン、トラマドール、ビミノール、及びこれらの化合物の対応する生理的許容塩から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
成分(B)対成分(A)のモル比が1:1ないし1:20、好ましくは1:1ないし1:10、更に好ましくは1:1ないし1:5の範囲にあることを特徴とする、請求項４１又は４２記載の使用。
【請求項４４】
成分(B)として中程度から高い鎮痛効能を有する少なくとも１種のオピオイドが存在することを特徴とする、請求項３６ないし４０の１つ又はそれ以上に記載の使用。
【請求項４５】
上記の中程度から高い鎮痛効能を有するオピオイドが、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デゾシン、デアセチルモルフィン(ヘロイン)、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、レボメタドン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、モルフィン、14-メトキシメトポン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、及びこれらの化合物の対応する生理的許容塩から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
成分(B)対成分(A)のモル比が1:1ないし1:400、好ましくは1:1ないし1:200、更に好ましくは1:1ないし1:10、最も好ましくは1:1ないし1:5の範囲にあることを特徴とする、請求項４４又は４５に記載の使用。
【請求項４７】
成分(A)と成分(B)が、少なくとも部分的に、これらの成分から形成された塩として存在することを特徴とする、請求項３６ないし４６の１つ又はそれ以上に記載の使用。
【請求項４８】
成分(A)及び／又は成分(B)の不正使用を低減又は防止するのに適した少なくとも１種の薬剤を成分(C)として更に含むことを特徴とする、請求項３６ないし４７の１つ又はそれ以上に記載の使用。
【請求項４９】
成分(C)の上記薬剤が、オピオイド遮断薬、嫌悪剤及びゲル化剤から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項４９に記載の使用。
【請求項５０】
上記オピオイド遮断薬が、レバロルファン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びそれらの生理的許容塩から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
痛みが、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項３６ないし５０の１つ又はそれ以上に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の置換されたカルビノール化合物及び少なくとも１種のオピオイドを含む活性物質組合せ物、該活性物質組合せ物を含む薬剤、該活性物質組合せ物を含む薬学的製剤、及び該活性物質組合せ物の、薬剤の製造への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド類、例えば中心作用性鎮痛剤の種類に属するモルフィン、は中程度から非常に激しい痛みの治療用の重要な化合物である。しかしながら、それらの望ましい鎮痛性に加えて、これらのオピオイド鎮痛剤は、治療が必要な患者に投与した場合、嘔吐、胃腸機能の阻害、鎮静又は目まいのような不快な作用から、呼吸抑制のような厳しいしばしば生命を脅かす作用までの範囲にわたる多面的な範囲の望ましくない副作用を示す。オピオイド類の投与に伴う更なる問題は、耐性の進行、依存症の危険、並びにかかる物質の不法な使用である。
【０００３】
WO 03/099268は、とりわけオピオイド類を含む群から選ばれる少なくとも１種の化合物と、とりわけシゾリルチンを含む群から選ばれる少なくとも１種の化合物とを含む活性物質組合せ物を、尿意切迫又は尿失禁の治療用の薬剤の製造に使用することを開示し、従って該活性物質組合せ物は鎮痛効果を持たせるためのものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、中程度から非常に激しい痛みの治療に適した鎮痛性を有する薬剤であって、好ましくオピオイド類の望ましくない副作用を示さないか、或いは少なくとも頻度が少ない及び／又は程度が低い薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、オピオイド類の薬理的効能は、１種又はそれ以上の、以下に示す一般式Ｉの置換されたカルビノール化合物と組み合わせて投与することにより向上することがここで見出された。その結果、オピオイド鎮痛剤の用量を低減し得、そして副作用が生じることが少ないか又はない。
【０００６】
従って、本発明の一側面では、本発明は下記（Ａ）及び（Ｂ）を含む活性物質組合せ物に関する：
（Ａ）少なくとも１種の一般式Ｉの置換カルビノール化合物：
【０００７】
【化１】
2007531785.tif 000002
（式中、
R1は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、場合によっては少なくともモノ置換された脂環式基であって、少なくとも１つの窒素原子を環部員として含んでもよい該脂環式基、又はフェニル基を示し、
【０００８】
R2は、水素 原子、場合によっては少なくとも１つの窒素原子を環部員として含む脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基により少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、
【０００９】
R3及びR4は同一又は異なり、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は非置換ベンジル基を示し、
【００１０】
R5及びR6は、橋架け窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては少なくとも１つの更なるヘテロ原子を環部員として含む複素環式基を示し、
【００１１】
Xは、場合によっては少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、少なくとも部分的にハロゲン化された直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はハロゲン原子から成る群から選ばれ、
【００１２】
Yは、１つ又はそれ以上の窒素原子を環部員として含みそして非置換であるか、又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、非置換ベンジル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたシアノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたカルボキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたメトキシカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたアミノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された(C1-4)ジアルキルアミノ基、及び１つ又はそれ以上の窒素原子を環部員として含みそして直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された脂環式基から成る群から互いに独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により少なくともモノ置換されたヘテロアリール基を示すか、或いはYは、２つの窒素原子を環部員として含み、そして飽和の、１つのメチル置換窒素原子を環部員として含む脂環式基と縮合された（アニールされた）非置換のヘテロアリール基を示す）
【００１３】
上記化合物は、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応する塩、好ましくは対応する生理学的に許容されるその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、及び
【００１４】
(B) 少なくとも１種のオピオイド。
【００１５】
好ましくは、遊離塩基若しくは酸として及び／又は生理学的に両立性の塩の形態のシゾリルチン、特に生理学的に両立性の酸及び塩基の塩、又はそれぞれカチオン若しくは塩基との塩又はアニオン若しくは酸との塩の形態であって、場合によってはエナンチオマー、ジアステレオマー、特にそのエナンチオマー類又はジアステレオマー類の混合物、又は単一のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態のシゾリルチンを(A)から除き得る。従って、要するに、シゾリルチン、その立体異性体、その立体異性体の混合物、及びその各塩は成分(A)から除き得る。また好ましくはシゾリルチン、その立体異性体及びその立体異性体の混合物はあらゆる形態の成分(A)から除き得る。
【００１６】
好ましくは本発明の活性物質組合せ物は、上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、R1が水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC2-4アルケニル基、5-若しくは6-員脂環式基であって、少なくとも１つの窒素原子を環部員として含んでもよく、そして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基で少なくともモノ置換されてもよい該脂環式基、又はフェニル基、好ましくは水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、ビニル基、シクロヘキシル基、N-メチル-ピペリジル基又はフェニル基を示し、そして他の置換基R2-R6、X及びYが前の定義を有する、場合によってその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上を含む。
【００１７】
また好ましい本発明の活性物質組合せ物は、上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、R2が水素原子、場合によっては少なくとも１つの窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基で少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基、好ましくは水素原子、場合によっては少なくとも１つの窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基で少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のC2-3アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC2-3アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、そして残りの置換基R1、R3-R6、X及びYは前の意味を有する、場合によってその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上を含む。
【００１８】
本発明の別の好ましい態様では、本発明の活性物質組合せ物は、上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、R3及びR4が同一又は異なり、互いに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基又は非置換ベンジル基、好ましくは直鎖若しくは分岐鎖のC1-4を示し、そして残りの置換基R1、R2 、R5、 R6、X及びYが上記の意味を有する、場合によってその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上を含む。
【００１９】
また好ましい本発明の活性物質組合せ物は、上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、R5及びR6が橋架け窒素原子と共に飽和、非置換の、場合によっては少なくとも１つの酸素原子を環部員として含む5-若しくは6-員複素環式基を表し、そして残りの置換基R1-R4、X及びYが前の意味を有する、場合によってその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上を含む。
【００２０】
また好ましい本発明の活性物質組合せ物は、上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、Xが場合によっては少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルコキシ基、少なくとも部分的にフッ素化された直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選ばれ、好ましくは場合によっては少なくともモノ置換されたフェニル基又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は独立して、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選ばれ、そして残りの置換基R1-R6及びYが前の意味を有する、場合によってその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上を含む。
【００２１】
また好ましい本発明の活性物質組合せ物は、上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、Yが下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a)(a)のピラゾール：
【００２２】
【化２】
2007531785.tif 000003
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基、又は下記の型の基：
【００２３】
【化３】
2007531785.tif 000004
（式中、n=1又は2）を示し、そして
R8は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、好ましくは水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
b) 下記一般式のイミダゾール：
【００２４】
【化４】
2007531785.tif 000005
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【００２５】
【化５】
2007531785.tif 000006
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
下記の式のイミダゾール：
【００２６】
【化６】
2007531785.tif 000007
を示し、そして残りの置換基R1-R6及びXが前の意味を有する、場合によってその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上を含む。
【００２７】
本発明の更に好ましい態様では、本発明の活性物質組合せ物は、上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、
【００２８】
R1は、水素原子；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基；直鎖若しくは分岐鎖のC2-4アルケニル基；１又は２個の窒素原子を環部員として含んでもよくそして／又は同じでも異なってもよい1、2、3若しくは4個の直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基で置換されていてもよい5-若しくは6-員脂環式基；又はフェニル基を示し；
【００２９】
R2は、水素原子；場合によっては１、２又は３個の窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、1、2、3若しくは4個の同じでも異なってもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基により置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基を介して結合されていてもよい該脂環式基；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基；又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し；
【００３０】
R3及びR4は同一又は異なり、互いに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基；又は非置換ベンジル基を示し；
【００３１】
R5及びR6は、橋架け窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては１個の酸素原子を環部員として含む5-若しくは6-員複素環式基を示し；
【００３２】
Xは、1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又は1、2若しくは3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルコキシ基、少なくとも部分的にハロゲン化された直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、塩素原子及び臭素原子から成る群から選び得；そして
【００３３】
Yは、下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a) 一般式(a)のピラゾール：
【００３４】
【化７】
2007531785.tif 000008
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基、又は下記の型の基：
【００３５】
【化８】
2007531785.tif 000009
（式中、n=1又は2）を示し、そして
R8は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、好ましくは水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
b) 下記一般式のイミダゾール：
【００３６】
【化９】
2007531785.tif 000010
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【００３７】
【化１０】
2007531785.tif 000011
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
下記の式のイミダゾール：
【００３８】
【化１１】
2007531785.tif 000012
を示す、場合によってその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上を含む。
【００３９】
本発明の更に好ましい態様では、本発明の活性物質組合せ物は、上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、
【００４０】
R1が水素原子；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基；ビニル基；シクロヘキシル基；N-メチル-ピペリジル基；又はフェニル基を示し；
【００４１】
R2が水素原子；場合によっては1、2若しくは3個の窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、1、2、3若しくは4個の、同じでも異なってもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基で置換されていてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基を介して結合されてもよい該脂環式基；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基；又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し；
【００４２】
R3及びR4が同一又は異なり、互いに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基を示し；
【００４３】
R5及びR6が、橋架け窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては１個の酸素原子を環部員として含む5-若しくは6-員複素環式基を示し；
【００４４】
Ｘが、1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又は1、2若しくは3個の置換基で置換されていてもよいチエニル基を示し、ここで各場合に該置換基は独立して、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選び得；そして
【００４５】
Yが下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a) 一般式(a)のピラゾール：
【００４６】
【化１２】
2007531785.tif 000013
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基、又は下記の型の基：
【００４７】
【化１３】
2007531785.tif 000014
（式中、n=1又は2）を示し、そして
R8は水素原子、メチル基、又はハロゲン原子、好ましくは水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
【００４８】
b) 下記一般式のイミダゾール：
【００４９】
【化１４】
2007531785.tif 000015
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【００５０】
【化１５】
2007531785.tif 000016
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
下記の式のイミダゾール：
【００５１】
【化１６】
2007531785.tif 000017
を示す、場合によってその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上を含む。
【００５２】
本発明の更に特に好ましい態様において、本発明の活性物質組合せ物は、少なくとも１種の一般式Ｉの置換カルビノール化合物：
【００５３】
【化１７】
2007531785.tif 000018
｛式中、
R1は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ブチル基、ビニル基、シクロヘキシル基、N-メチル-ピペリジニル基、又はフェニル基を示し、
【００５４】
R2は水素原子、ジメチルアミノエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、メチル-ベンジル-アミノエチル基、モルホリニルエチル基、ジイソプロピルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ピペリジニルプロピル基、ピロリジニルプロピル基、モルホリニルプロピル基、N-メチル-2-ピペリジル基、N-エチル-2-ピペリジル基、N-プロピル-2-ピペリジル基、N-メチル-2-ピロリジニル基、N-エチル-2-ピロリジニル基、N-プロピル-2-ピロリジニル基、又は2-ジメチルアミノエチル-1-メチル基を示し、
【００５５】
Xはフェニル基、2-メチル-フェニル基、3-メチル-フェニル基、4-メチルフェニル基、2-クロロ-フェニル基、3-クロロ-フェニル基、4-クロロ-フェニル基、2-フルオロ-フェニル基、3-フルオロ-フェニル基、4-フルオロ-フェニル基、2-トリフルオロメチル-フェニル基、3-トリフルオロメチル-フェニル基、4-トリフルオロメチル-フェニル基、2-メトキシ-フェニル基、3-メトキシ-フェニル基、4-メトキシ-フェニル基、3,4,5-トリス-メトキシ-フェニル基、3,4-ジクロロ-フェニル基、2,4-ジクロロ-フェニル基、チエン-2-イル基、チエン-3-イル基、3-メチル-チエン-2-イル基、5-メチル-チエン-2-イル-基、5-ブロモ-チエン-2-イル基又は4-ブロモ-チエン−2-イル-基を示し、
【００５６】
Yは下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a) 一般式(a)のピラゾール：
【００５７】
【化１８】
2007531785.tif 000019
（式中、
R7はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基を示し、そして
【００５８】
R8は水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す）
【００５９】
b) 下記一般式のイミダゾール：
【００６０】
【化１９】
2007531785.tif 000020
〔式中、
R9は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-ブチル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【００６１】
【化２０】
2007531785.tif 000021
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
(c) 下記式のイミダゾール：
【００６２】
【化２１】
2007531785.tif 000022
を示す｝を含む。
【００６３】
本発明のもっとも特に好ましい態様において、本発明の活性物質組合せ物は下記から成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の置換カルビノール化合物を(A)成分として含む：
[1] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[2] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[3] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[4] 2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール
[5] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[6] 2-{4-フルオロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[7] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[8] 2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[9] 2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-プロピルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[10] 1-ブチル-2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[11] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[12] 2-{3-クロロ-α-メチル-α-[2-(N-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[13] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-プロピル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-ドデシル-1Ｈ-イミダゾール,
[14] 1-ブチル-2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[15] 1-メチル-2-{α-メチル-α-[2-(N-ピペリジル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[16] 2-{α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[17] 2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-プロピルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[18] 2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[19] 2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[20] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)エチル]-1Ｈ-イミダゾール,
[21] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)プロピル]-1Ｈ-イミダゾール,
[22] 1-(3-シアノプロピル)-2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[23] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[24] 1-ベンジル-2-{α-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エトキシ]-4-クロロベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[25] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1Ｈ-イミダゾール[1,5-a][1,4]ジアゼピン,
[26] 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1Ｈ-イミダゾール[1,5-a][1,4]ジアゼピン,
[27] 1-ブチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[28] 5-{α-(4-クロロフェニル)-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[29] 1-ブチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[30] 1-ブチル-5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[31] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[32] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[33] 1-メチル-5-{α-[2-(N-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[34] 1-メチル-5-{α-[2-(N-モルホリニル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[35] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[36] 4-ブロモ-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[37] 1,3-ジメチル5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[38] 1,3-ジメチル5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[39] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[40] 4-クロロ-5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[41] 5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[42] 5-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[43] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[44] 5-{2-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[45] 1-メチル-5-{α-[2-(N-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[46] 1-メチル-5-{α-[2-(N-プロピル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[47] 5-{α-[2-(N-エチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[48] 1-メチル-5-{α-[2-(N-メチル-2-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[49] 5-{α-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[50] 1-メチル-5-{α-[2-(N-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[51] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[52] 2-{3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[53] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-エチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[54] 2-{α-ブチル-3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[55] 2-{α-シクロヘキシル-4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[56] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-フルオロ-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[57] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[58] 2-{2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[59] 2-{3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[60] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[61] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[62] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[63] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[64] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[65] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[66] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[67] 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[68] 2-{α-ブチル-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[69] 1-ブチル-2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[70] 1-ブチル-2-{α-ブチル-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[71] 1-ブチル-2-{α-ブチル-2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[72] 1-ブチル-2-{α-ブチル-2,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[73] 1-ブチル-2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[74] 2-{4-クロロ-α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[75] 1-メチル-2-{α-メチル-α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール,
[76] 2-{α-ブチル-2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[77] 2-{α-ブチル-3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[78] 2-{3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[79] 2-{3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[80] 2-{α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[81] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-α-[2-(N-ピペリジル)エチル]-1Ｈ-イミダゾール,
[82] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)]-1Ｈ-イミダゾール,
[83] 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[84] 1-ブチル-5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[85] 1-ブチル-5-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[86] 5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[87] 5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[88] 1,3-ジメチル5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[89] 1,3-ジメチル5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[90] 5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-2-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[91] 5-クロロ-5-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[92] 1-メチル-5-{α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[93] 1-メチル-5-{α-[3-(N-ピロリジニル)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール,
[94] 4-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[95] 4-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[96] 4-{4-クロロ-α-[2-(N-プロピル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[97] 4-{4-クロロ-α-[2-(N-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[98] 4-{4-クロロ-α-[2-(N-エチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[99] 4-{4-クロロ-α-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[100] 4-{4-クロロ-α-[2-(N-メチル-2-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[101] 4-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[102] 4-{4-クロロ-α-[3-(N-モルホリニル)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[103] 4-{4-クロロ-α-[3-(N-ピロリジニル)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[104] 2-(α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[105] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[106] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[107] 2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[108] 2-(4-フルオロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[109] 2-[α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[110] 2-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[111] 2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[112] 2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[113] 1-ブチル-2-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[114] 1-ブチル-2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[115] 1-ブチル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[116] 1-ブチル-2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[117] 1-ドデシル-2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[118] 2-(α-ブチル-3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[119] 2-(3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[120] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[121] 2-[4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[122] 2-(4-クロロ-α-エチル-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[123] 2-(α-ブチル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[124] 2-(α-シクロヘキシル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[125] 2-(2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[126] 2-(α-ブチル-2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[127] 2-[α-ヒドロキシ-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[128] 2-[α-ブチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール
[129] 2-[α-シクロヘキシル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[130] 2-[α-ヒドロキシ-α-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[131] 2-(4-フルオロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[132] 2-(α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[133] 2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[134] 2-(α-ブチル-3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[135] 2-(α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[136] 2-(α-ヒドロキシ-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[137] 1-ブチル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[138] 1-ブチル-2-(α-ブチル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[139] 1-ブチル-2-[4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[140] 1-ブチル-2-(α-ブチル-α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[141] 1-ブチル-2-(α-ブチル-2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[142] 1-ブチル-2-[α-エチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[143] 1-ブチル-2-(α-ブチル-2,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[144] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-[2-(N-ピペリジル)エチル]-1Ｈ-イミダゾール,
[145] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[146] 2-(α-ブチル-α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-ドデシル-1Ｈ-イミダゾール,
[147] 1-ベンジル-2-[α-ブチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール,
[148] 1-ベンジル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[149] 1-(2-シアノエチル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[150] 1-(3-アミノプロピル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,[[151] 3-[2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]プロパン酸
[152] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[153] 3-[2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]メチルプロパノエート,
[154] 2-(α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[155] 2-(α-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[156] 2-(α-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[157] 2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール,
[158] 3-{2-(α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル}-メチルプロパノエート,
[159] 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(4-ヒドロキシブチル)-1Ｈ-イミダゾール,
[160] 1-(3-シアノプロピル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール,
[161] 4-[2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]ブタン酸,
[162] 4-[2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]-メチルブタノエート,
[163] 1-ブチル-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[164] 5-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[165] 5-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[166] 1-ブチル-5-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[167] 4-ブロモ-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[168] 5-[α-(4-クロロフェニル)-α-ヒドロキシベンジル]-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[169] 1-ブチル-5-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[170] 5-(α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[171] 5-(α-ヒドロキシ-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[172] 1,3-ジメチル5-(α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[173] 1-ブチル-5-(α-ヒドロキシ-α-ビニルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[174] 1-ブチル-5-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-ビニルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール,
[175] 4-クロロ-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[176] 5-(α-ヒドロキシ-2-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[177] 5-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[178] 5-(α-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[179] 5-(2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[180] 5-(α-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[181] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[182] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾールシトレート,
[183] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[184] 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[185] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[186] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[187] 5-{5-ブロモ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[188] 5-{4-ブロモ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[189] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[190] (±)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)-1-(メチル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[191] (±)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)-1-(メチル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[192] (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[193] (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[194] (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩,
[195] (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩,
[196] (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール-D-ジトルイル酒石酸塩,
[197] (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾールD-ジトルイル酒石酸塩,
[198] 5-(α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[199] 5-(α-ヒドロキシ-3-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[200] 5-(α-ヒドロキシ-5-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[201] 5-(5-ブロモ-α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[202] 5-(4-ブロモ-α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[203] 5-(α-ヒドロキシ-α-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[204] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール,
[205] 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩,
[206] (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩、及び
[207] (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩。
【００６４】
化合物[204]、[205]、[206]及び[207]を、成分(A)としての上記の化合物群から除くのが好ましいであろう。
【００６５】
一般式Ｉの置換カルビノール化合物、それらの立体異性体、対応する塩及び対応する溶媒和物の製造は、例えばEP 0289 380、US 5,017,596、WO99/52525 (US 6,410,582)及びWO99/07684(US 6,118,009)に記載された試薬及び方法により遂行し得る。該化合物の光学的分割方法、即ちそれぞれの立体異性体の製造及び分離は、例えばWO99/02500(US 6,187,930)及びWO97/20817(US 5,849,931)に記載されている。これらの刊行物の相当する部分を参照用に本願に含めそして本願開示の一部を形成する。
【００６６】
上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物の生理的許容塩は当業者に知られた慣用方法により得ることができる。上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物の好ましい薬学的許容塩はクエン酸塩（シトレート）又はジトルイル酒石酸塩（ジトルイルタートレート）である。一般に、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及びヒドロキノン硫酸塩のような、鉱酸又は有機酸の付加塩もまた含まれる。更に、用語「塩」は、本発明の活性物質組合せ物の活性化合物がイオン形又は荷電形で存在しそして対応する対イオン（カチオン又はアニオン）と結合しているか又は溶液中にある、あらゆる形態の活性化合物を含むと理解されたい。用語「塩」は更に、本発明の活性物質組合せ物の活性化合物と他のイオン若しくは分子との複合体、特にイオン相互作用により複合された複合体を含む。
【００６７】
本発明の文脈で、用語「生理的許容塩」とは、特に生理的に許容される酸と形成された塩、即ち、特定の活性化合物と、特に人間及び／又は哺乳類に使用した場合に生理的に許容される、無機若しくは有機の酸との塩、又は特に人間及び／又は哺乳類に使用した場合に生理的に許容される、少なくとも1種のイオン、好ましくは無機イオン、好ましくはカチオンとの塩を含むものと理解されたい。特定の酸の生理的許容塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、琥珀酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン(サッカリン酸)塩、モノメチルセバシン酸塩、5-オキソ-プロリン塩、ヘキサン-1-スルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-,3-若しくは4-アミノ安息香酸塩、2,4,6-トリメチル-安息香酸塩、アルファ-リポ酸、アセチルグリシン塩、アセチルサリチル酸塩、馬尿酸塩及び／又はアスパラギン酸塩である。特定の塩基の生理的許容塩の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩及び／又は{NHxR4-x]+-イオン（ここで、xは0、1、2、3又は4、そしてRは直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基を示す）との塩である。
【００６８】
本発明の活性物質組合せ物の成分Aの化合物について、好ましい塩は生理的に許容される酸の塩である。
【００６９】
成分Aの特定の化合物に特に好ましい塩はクエン酸塩である。
【００７０】
本発明の目的には、用語「オピオイド」は１つ又はそれ以上のオピオイドレセプター（受容体）、例えばμ-オピオイドレセプター、δ-オピオイドレセプター及び／又はκ-オピオイドレセプター、に対して親和性をもつ物質を含む。好ましいのは、これらのレセプターに対して作動薬又は部分的作動薬として作用するオピオイド、並びに混合作動薬／遮断薬である。また、単独で使用するか又は成分(B)の化合物と組み合わせて使用した場合、遮断薬として作用する化合物も好ましい。
【００７１】
本発明の薬理的活性物質組合せ物の成分(B)の適当なオピオイド、並びにそれらの製造法は、例えばE. Friderichs, T. Christoph及びH. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第6版、Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 2000,27-45頁から当業者に良く知られている。オピオイド14-メトキシメトポンは例えばM.A. King外、Eur. J. of Pharmacology, 459 (2003), 203-209頁の刊行物に記載されている。特に本発明の薬理的活性物質組合せ物の成分(B)のオピオイドの選択のための源として、それぞれの記載は参照用に本願に含められそして本願開示の一部を形成する。
【００７２】
好ましくは本発明の活性物質組合せ物は、成分(B)として弱い鎮痛効能を有する少なくとも１種のオピオイドを含み、該オピオイドは、好ましくはコデイン(codeine)、デキストロプロポキシフェン(dextropropoxyphene)、ジヒドロコデイン(dihydrocodeine)、ジフェノキシレート(diphenoxylate)、エチルモルフィン(ethylmorphine)、ロペラミド(loperamide)、メプタジノール(meptazinol)、ナルブフィン(nalbuphine)、ペチジン(pethidine)、チリジン(tilidine)、トラマドール(tramadol)、ビミノール(viminol)、及びこれらの化合物の対応する生理的許容塩から成る群から選び得る。
【００７３】
本発明の活性物質組合せ物も成分Aの化合物も依存症に関する心配を起こさないが、本発明の活性物質組合せ物に加えて又は化合物Bとして、ナロキソン又はナルトレキソンのようなオピオイド遮断薬を含めるのもまた好ましいであろう。
【００７４】
本発明の活性物質組合せ物が成分(B)として弱い鎮痛効能を有するオピオイドを含む場合は、成分(B)対成分(A)のモル比は好ましくは1:1ないし1:20、 好ましくは1:1ないし1:10、更に好ましくは1:1ないし1:5の範囲であろう。
【００７５】
また好ましくは、本発明の活性物質組合せ物は、１つ又はそれ以上の中程度から強い鎮痛効能を有するオピオイド鎮痛薬を含み、該鎮痛薬は 好ましくはアルフェンタニル(alfentanil)、ブプレノルフィン(buprenorphine)、ブトルファノール(butorphanol)、デキストロモラミド(dextromoramide)、デゾシン(dezocine)、デアセチルモルフィン(diacetylmorphine)〔ヘロイン(heroine)〕、エトルフィン(etorphine)、フェンタニル(fentanyl)、ヒドロコドン(hydrocodone)、ヒドロモルフォン(hydromorphone)、ケトベミドン(ketobemidone)、レボメタドン(levomethadone)、レボメタジルアセテート(levomethadyl acetate)、レボルファノール(levorphanol)、モルフィン(morphine)、ナロルフィン(nalorphine)、オキシコドン(oxycodone)、オキシモルフォン(oxymorphone)、ペンタゾシン(pentazocine)、ピリトラミド(piritramide)、レミフェンタニル(remifentanil)、スフェンタニル(sufentanil)及びそれらの対応する生理的許容塩から成る群から選び得る。
【００７６】
本発明の活性物質組合せ物が成分(B)として、中程度から強い鎮痛効能を有するオピオイドを含む場合、成分(B)対成分(A)のモル比は1:1ないし1:400、好ましくは1:1ないし1:200、更に好ましくは1:1ないし1:10、最も好ましくは1:1ないし1:5の範囲にある。.
【００７７】
本発明の活性物質組合せ物の成分(B)のオピオイド鎮痛薬の生理的許容塩もまた当業者に良く知られ、そして好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩から成る群から選び得る。鉱酸又は有機酸の付加塩、例えばシュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、及びヒドロキノン硫酸塩が一般に含まれる。更に、用語「塩」は、本発明の活性物質組合せ物の活性化合物がイオン若しくは荷電形態で存在しそして対応する対イオン（カチオン又はアニオン）と結合したか又は溶液中にあるあらゆる形態の活性化合物を含むと理解されたい。用語「塩」は更に本発明の活性物質組合せ物の活性化合物と他のイオン若しくは分子との複合体、特にイオン相互作用により複合された複合体を含む。
【００７８】
本発明の文脈で、用語「生理的許容塩」とは特に、生理的に許容される酸と形成された塩、即ち、特定の活性化合物と、特に人間及び／又は哺乳類に使用した場合に生理的に許容される、無機若しくは有機の酸との塩、又は特に人間及び／又は哺乳類に使用した場合に生理的に許容される、少なくとも1種のイオン、好ましくは無機イオン、好ましくはカチオンとの塩を含むものと理解されたい。特定の酸の生理的許容塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、琥珀酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン(サッカリン酸)塩、モノメチルセバシン酸塩、5-オキソ-プロリン塩、ヘキサン-1-スルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-,3-若しくは4-アミノ安息香酸塩、2,4,6-トリメチル-安息香酸塩、アルファ-リポ酸、アセチルグリシン塩、アセチルサリチル酸塩、馬尿酸塩及び／又はアスパラギン酸塩である。特定の塩基の生理的許容塩の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩及び／又は{NHxR4-x]+-イオン（ここで、xは0、1、2、3又は4、そしてRは直鎖若しくは分岐鎖のC1-4 アルキル基を示す）との塩である。
【００７９】
本発明の活性物質組合せ物の成分(B)の活性物質及び／又は成分(A)の活性物質は、それぞれ2種又はそれ以上の異なる塩の混合物の形で存在してもよい。
【００８０】
成分(A)の活性物質が塩基性で、成分(B)の活性物質が酸性である場合、又はその逆の場合、両成分は互いに塩を少なくとも部分的に形成し得る。これらの塩は当業者に良く知られた慣用の方法に従って、例えば両成分を適当な溶媒に溶解しそして引き続き溶媒を蒸発させることにより、調製し得る。
【００８１】
従って、本発明の別の好ましい態様では、成分(A)と成分(B)は少なくとも部分的に、これらのニ成分との間に形成された塩の形態で存在する。
【００８２】
本発明の活性物質組合せ物は、幼児、子供及び成人を含む人、並びに動物への投与に適する。
【００８３】
好ましくは、２４時間内に患者に投与する成分(A)の活性化合物の合計量は、遊離化合物として800mgを超えない。
２４時間内に患者に投与する成分(B)の活性化合物の合計量は、遊離化合物として200mgを超えない。
好ましくは本発明の活性物質組合せ物は成分(A)及び(B)を、上記のモル比で、１日当り投与する最大投与量についての上記の制限の範囲内で含む。
【００８４】
薬学的活性物質、特にオピオイドは、不正使用の対象となり得る。例えば、ある用量のオピオイド活性物質は通常、非経口、特に静脈投与した場合、同じ用量を経口投与した場合に比べて、より効き目がある。従って、オピオイド活性物質を含む経口用薬学的製剤の通常の不正使用の態様は、該製剤からオピオイドを抜き出し、引き続き静脈注入することを含む。
【００８５】
従って、本発明の別の好ましい態様では、活性物質組合せ物は成分(C)として、成分(A)及び／又は成分(B)の不正使用を低減又は防止さえするのに適した１種又はそれ以上の薬剤（agents）を更に含む。
【００８６】
かかる抗不正使用剤が本発明の活性物質組合せ物に存在する場合、該薬剤は、全く放出されない形態で、或いは、該活性物質組合せ物が患者に意図する投与経路で投与された場合は抗不正使用効果を発揮しない方法で含められる。
【００８７】
しかし、本発明の活性物質組合せ物又は分離後その成分の一つが単独で、意図する投与経路以外の経路で投与された場合は、該抗不正使用剤はその効果を発揮し、従って不正使用を低減、或いは防止さえするであろう。
【００８８】
オピオイドの不正使用を低減又は防止するために特に適した薬剤は、例えばオピオイド遮断薬であり、該遮断薬は、経口摂取した場合は効果が僅かしかないか又はないが、抜き出した後のオピオイドと一緒に非経口投与するとオピオイドの効果を遮断する。
適当なオピオイド遮断薬は、好ましくはレバロルファン(levallorphan)、ナロキソン(naloxone)、ナルトレキソン(naltrexone)及びそれらの対応する生理的許容塩から成る群から選ばれ得る。
【００８９】
他の抗不正使用剤には、苦味剤、刺激物、催吐剤及び／又は嘔吐薬のような嫌悪薬剤、並びにゲル化剤のような嫌悪薬剤が含まれる。
【００９０】
本発明の活性物質組合せ物中に成分(C)として使用される抗不正使用剤の種類及び量、並びにそれらを成分(A)及び／又は(B)と配合する態様は、低減又は防止すべき不正使用の種類、例えば非経口的、鼻腔内的又は経口的な誤使用、に依存する。同じ種類又は異なる種類のいろいろな様式の製剤及び／又はいろいろな抗不正使用剤が、1種類より多くの不正使用を低減又は除去するために使用し得る。例えば本発明の活性物質組合せ物は、非経口的不正使用の低減又は防止に適した1種の薬剤及び鼻腔的不正使用の低減又は防止に適した1種の薬剤を含み得る。
【００９１】
本発明の活性物質組合せ物の成分(C)の適当なオピオイド遮断薬、並びにそれらの製造法は、例えばE. Friderichs, T. Christoph及びH. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第6版, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 2000,45-47頁から当業者によく知られている。
オピオイド 遮断薬、並びに活性 物質のいろいろな不正使用方法の低減又は防止に適した他の抗不正使用剤、適当な量、及びそれらを薬学的製剤に含める方法もまたEP 1 201 233、WO03/013476及びWO 99/32120から当業者に知られている。
【００９２】
上記の刊行物のそれぞれの記載部分は参照用に本願に含められそして本願開示の一部を形成する。
【００９３】
別の側面では本発明は、本発明の活性物質組合せ物、及び場合によっては少なくとも１種の更なる活性物質及び／又は場合によっては少なくとも１種の補助物質を含む薬剤に関する。
【００９４】
好ましくは本発明の薬剤は痛みの治療、特に神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛(resistant pain)、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛(nociceptive pain)から成る群から選ばれる痛みの治療に適する。また好ましくは本発明の薬剤は、尿失禁の予防及び／又は治療に適する。更に、本発明の薬剤は、神経性炎症の予防及び／又は治療にも適する。
【００９５】
本発明の活性物質組合せ物の成分(A)及び(B)は、同時に又は互いに連続的に投与して、それぞれの場合、成分(A)及び(B)が同じ又は異なる投与経路で、例えば経口的に又は非経口的に投与され得ることが当業者に理解されるであろう。好ましくは両成分(A)及び(B)は、同時に一つの同じ投与形態で投与される。
【００９６】
本発明の別の側面は、本発明の薬理的活性物質組合せ物を、痛みの治療用、好ましく神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛(resistant pain)、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛(nociceptive pain)から成る群から選ばれる痛みの治療用の薬剤の製造に使用することに関する。本発明の更なる側面は、本発明の活性物質組合せ物を尿失禁の予防及び／又は治療用の薬剤の製造に使用することに関する。本発明の更に別の側面は、本発明の活性物質組合せ物を神経性炎症の予防及び／又は治療用の薬剤の製造に使用することに関する。
【００９７】
本発明の更なる側面は、本発明の活性物質組合せ物及び場合によっては少なくとも１種の別の活性物質及び／又は場合によっては少なくとも１種の補助物質を含む、種々の薬学的形態の薬学的製剤に関する。
【００９８】
好ましくは本発明の薬学的製剤は経口又は非経口投与、更に好ましくは経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、くも膜下、直腸、経皮、経粘膜又は鼻腔投与に適する。
【００９９】
経口投与用の本発明の薬学的製剤は、好ましくは錠剤、糖衣錠、カプセル、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液及び懸濁液から成る群から選ばれる。
経口投与用の本発明の薬学的製剤はまた、多粒子の形態、好ましくは、場合によっては錠剤に圧縮された、又はカプセルに充填された、又は適当な液体に懸濁された、ペレット又は顆粒であり得る。適当な液体は当業者に知られている。
【０１００】
投与経路によるが、本発明の薬学的製剤は当業者に知られた補助物質の１種若しくはそれ以上をも含み得る。本発明の薬学的製剤は、当業者に知られた標準的手順、例えば"Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms", 第2版, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", 第2版, Swarbrick, J.及びBoylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002)；"Modern Pharmaceutics", 第4版, Banker G.S.及びRhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 ；及び"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H.及びKanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986)の目次から知られた標準的手順に従って製造し得る。それぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部である。
【０１０１】
本発明の一つの態様では、薬学的製剤は成分(A)及び(B)の一つ又は両方を少なくとも部分的に持続放出性形態で含む。好ましくは本発明の薬学的製剤は成分(B)を少なくとも部分的に持続放出性形態で含む。
【０１０２】
これらの成分の一つ又は両方を少なくとも部分的に又は完全に持続放出性の形態で含ませることにより、それらの効果の持続時間を延長し、かかる持続放出性形態の有益な効果、例えば血液中での均等な濃度の維持、を可能にすることができる。
【０１０３】
適当な持続放出性形態、並びにそれらの製造のための材料及び方法は当業者に、例えば"Modified- Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. 及びRoberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002)；"Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000)；"Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983)、及びTakada, K.及びYoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742頁；Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728頁の目次から知られている。それぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部である。
【０１０４】
本発明の薬学的製剤が成分(A)及び(B)の少なくとも一つを少なくとも部分的に持続放出性の形態で含む場合、該持続放出性は好ましくは、少なくとも１種の持続放出性材料を含む、少なくとも一つのコーチングを適用するか又はマトリックスを供給することにより達成し得る。
【０１０５】
持続放出性材料は、好ましくは、場合によっては変性された、水不溶性の天然、半合成若しくは合成のポリマー、又は天然、半合成若しくは合成のワックス若しくは脂肪若しくは脂肪アルコール若しくは脂肪酸を基材とするか、或いはこれらの上記の成分の少なくとも２種の混合物を基材とする。
【０１０６】
持続放出性物質を製造するために使用される水不溶性ポリマーは、好ましくはアクリル樹脂を基材とするもの、好ましくはポリ(メタ)アクリレート、特に好ましくはポリ(C14)アルキル(メタ)アクリレート、ポリ(C14)ジアルキルアミノ(C14)アルキル(メタ)アクリレート及び／又はそれらの共重合体若しくは混合物、そして更に特に好ましくはエチルアクリレートとメチルメタクリレートとのモノマーモル比が2:1の共重合体(Eudragit NE30D（登録商標）)、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドのモノマーモル比が1:2:0.1の共重合体(Eudragit RS（登録商標）)、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドのモノマーモル比が1:2:0.2の共重合体(Eudragit RL（登録商標）)、又は上記共重合体の少なくとも2種の混合物である。これらのコーチング材料は、30wt.%水性ラテックスとして、即ち、Eudragit RS30D（登録商標）、Eudragit NE30D（登録商標）又はEudragit RL30D（登録商標）として市販されており、そのままコーチングの目的でも使用し得る。
【０１０７】
他の態様では、持続放出性物質は水不溶性セルロース誘導体、好ましくはアルキルセルロース、特に好ましくはエチルセルロース、又はセルロースエステル、例えば酢酸セルロースを基材とする。水性エチルセルロース分散液は、例えば商標Aquacoat（登録商標）又はSurelease（登録商標）として市販されている。.
【０１０８】
天然、半合成若しくは合成のワックス、脂肪若しくは脂肪アルコールとしては、持続放出性物質はカルナバワックス、蜜蝋、モノステアリン酸グリセロール、酸グリセロール、ジトリパルミトステアリン酸グリセロール、微結晶ワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、又はこれらの成分の少なくとも2種の混合物を基材とし得る。
【０１０９】
持続放出性物質の上記のポリマーは、慣用の生理的に許容される可塑剤を当業者に知られた量で含み得る。
【０１１０】
適当な可塑剤の例は、C6-C40脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸とC1-C8脂肪族アルコールとの親油性ジエステル、例えばフタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル又はセバシン酸ジエチル、親水性若しくは親油性クエン酸エステル、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル又はクエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールエステル、例えばトリアセチン、Myvacet（登録商標）(アセチル化モノ−及びジグリセリド、C23H44O5ないしC25H47O7)、中鎖トリグリセリド〔Miglyol（登録商標）〕、オレイン酸、又は該可塑剤の少なくとも２種の混合物である。Eudragit RS（登録商標）及び場合によってはEudragit RL（登録商標）の水性分散液は、好ましくはクエン酸トリエチルを含む。持続放出性物質は1種若しくはそれ以上の可塑剤を、使用したポリマーの量を基準にして例えば5〜50wt.%含み得る。
【０１１１】
持続放出性物質はまた、当業者に知られたその他の慣用の補助物質、例えば潤滑剤、着色顔料又は界面活性剤、を含み得る。
【０１１２】
本発明の薬学的製剤はまた、ｐHの関数として溶解する腸溶性コーチング形により被覆された成分(A)及び(B)の少なくとも１つを含み得る。このコーチングにより、薬学的製剤の一部又は全部は溶解せずに胃を通過し、そして成分(A)及び／又は(B)は腸管でのみ放出される。腸溶性コーチングは、５から7.5のｐHで溶解するのが好ましい。
【０１１３】
腸溶性コーチングは、当業者に知られたいかなる腸溶性材料を基材とするものであってもよく、例えばモノマー比１：１のメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体(Eudragit L（登録商標）)、モノマー比１：２のメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体(Eudragit S（登録商標）)、モノマー比１：１のメタクリル酸／メタクリル酸エチル共重合体(Eudragit L30D-55（登録商標）)、モノマー比７：３：１のメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体(Eudragit FS（登録商標）)、シェラック、酢酸−コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸−フタル酸セルロース、又はこれらの成分の少なくとも2種の混合物であってもよく、これらは場合によっては上記の水不溶性ポリ（メタ）アクリレートと組合せて、好ましくはEudragit NE30D（登録商標）及び／又はEudragit RL（登録商標）及び／又はEudragit RS（登録商標）と組合わせて使用することもできる。
【０１１４】
本発明の薬学的製剤のコーチングは、例えばJohnson,J.L., "Pharmaceutical tablet coating",Coatings Technology Handbook (第2版), Satas, D.及びTracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. New York,(2001), 863-866頁；Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468頁；Leopold, C.S., "Coated dosage forms for colon-specific drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(5), 197-204頁(1999)；Rhodes, C.T.及びPorter, S.C.,"Coatings, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery",Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999),第１巻, 299-311頁から当業者に知られた慣用の工程で適用し得る。それぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部である。
【０１１５】
他の態様において、本発明の薬学的製剤は、成分(A)及び(B)の一方又は両方を持続放出性の形態で含むばかりでなく、非遅延性の形態で含む。即時放出性の形態と組合せて、有利な効果が迅速に開始するように高い初期投与量を達成することができる。持続放出性の形態からの遅い放出は、有利な効果が減少するのを防止する。かかる薬学的製剤は急性の健康障害の治療に特に有用である。これは、患者に投与後、有利な効果を迅速に開始するように、例えば成分(A)及び(B)の少なくとも一つを含む少なくとも一つの即時放出性コーチングを有する薬学的製剤により達成し得る。
【０１１６】
驚くべきことに、本発明の物質組合せ物において、オピオイド成分の薬理的効能は、上記一般式Ｉの置換カルビノール化合物の1種又はそれ以上と組み合わせてそれを投与することにより向上することが見出された。この相乗効果の結果、オピオイドの用量を減少し得、そして望ましくない副作用が生じるのがより少なく、より顕著でないか又は無しとなり、そして耐性発現の危険性が減少し、一方鎮痛効能は少なくとも維持される。
これに加えて、かかるオピオイド鎮痛成分の投与から生じる禁断症状は、投与したオピオイド鎮痛薬の量がオピオイド鎮痛薬単独の投与と比べて減少していなくても、低減又は完全に抑制される。
【０１１７】
薬理的方法:
A. マウスにおけるホットプレートテスト:
本発明の活性物質組合せ物の鎮痛作用活性を、雄スイスマウス〔体重20-25g、スペイン、バルセロナ、エス．フェリウ  デ  コディナス、ハリアン  ルベリカ（Harlan Iberica, S. Feliu de Codinas, Barcelona, Spain)について、G. Woolfe及びA. D. MacDonald, J. Pharm. Exp. Ther. 1944, 80, 300-307頁の刊行物に記載されたようにして決定する。この刊行物のそれぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部を形成する。
【０１１８】
このテストによると、マウスを５５℃に加熱したプレートの上に置き、マウスが足を激しく且つ繰り返しなめる、ジャンプする又は足を後退する等の痛みのサインを示すまでの時間を測定する。該マウスを４０秒を越える時間まではホットプレートに置かず、皮膚の損傷が進展するのを避ける。初め未処理のマウスをホットプレートテストに付して、マウスの痛み誘発挙動についての基準を決定する。１０分後、ベヒクル、活性物質及びテストする本発明の活性物質組合せ物をいろいろなグループのマウスに投与する。投与から０．５時間後、１時間後及び２時間後、該動物をホットプレートに置き、それらが痛みのサインを示すまでの時間を測定する。活性 物質又は活性物質組合せ物の鎮痛効能を、ベヒクルのみを与えた比較グループのマウスについて得られた価を基準にして計算する。
【０１１９】
B.禁断症状の決定
オピオイドで治療した後の禁断症状に対する本発明の活性物質組合せ物の効果を、J.K. Saelens外、Int. Pharmacodyn. 1971,190, 213-218頁の刊行物に従って、雄スイスアルビノマウス(male Swiss albino mice)(体重20-25g、スペイン、バルセロナ、エス．フェリウ  デ  コディナス、ハリアン  ルベリカ)について決定する。
【０１２０】
オピオイドを当業者に知られた適当な投与量、例えばモルフィンを5mg/kg/日で連続4日、腹腔内投与することによりマウスにオピオイド依存性を発現させる。次に、オピオイドの最後の服量の投与が終わってから３０分後、適当なオピオイド遮断薬を当業者に知られた投与量、例えばモルフィンの場合はナロキソンを2mg/kg、腹腔内投与することにより禁断症状を誘発させる。
【０１２１】
ナロキソン投与後の３０分間にマウスは典型的な禁断症状、即ち、ジャンプと(激しい震えのタイプの)震え、を示し、それを計数しそして記録する。
【０１２２】
活性 物質組合せ物をマウスに連続４日間また投与する。活性物質組合せ物の最後の服量の投与が終わってから３０分後にナロキソン2mg/kgを投与した後、マウスを禁断症状、即ちジャンプと(激しい震えのタイプの)震え、を綿密に観察し、次にそれを計数しそして記録する。
【０１２３】
本発明を実施例の助けにより以下に例示する。これらの例は単に例示として与えたもので、本発明の全体的精神を限定するものではない。
【実施例】
【０１２４】
A.マウスにおけるホットプレートテスト：
成分(A)として化合物(±)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾールクエン酸塩(以後、シゾリルチンクエン酸塩と云う)、そして成分(B)としてモルフィンを含む本発明の活性物質組合せ物のマウスにおける鎮痛効能を、上記のようにして決定し、ベヒクル、シゾリルチンクエン酸塩及びモルフィン単独の投与と比べた。
【０１２５】
活性物質組合せ物、並びに比較物質、それらの投与方法、及びそれぞれの量を下記の表Ａに、決定した活性と共に示す。
【０１２６】
表Ａ
【０１２７】
【表１】
2007531785.tif 000023
【０１２８】
1：投与後の時間
2：注射の目的で水中の5重量%アラビアゴム
3: クエン酸塩として
s.c.：皮下
i.p.：腹腔内
【０１２９】
表Aから分かるように、本発明の活性物質組合せ物は相乗効果を示す。
【０１３０】
B:禁断症状の決定
活性物質組合せ物の禁断症状に対する影響を上記のようにして決定した。結果を表Bに示す：
【０１３１】
表Ｂ
【０１３２】
【表２】
2007531785.tif 000024
【０１３３】
1：注射の目的で水中の5重量%アラビアゴム
2：クエン酸塩として
i.p.：腹腔内
s.c.：皮下
【０１３４】
表B中の値から分かるように、通常オピオイド（ここではモルフィン）の投与に伴う禁断症状は、オピオイドの投与量を低減しなくとも置換カルビノール化合物‐成分（Ａ）‐シゾルリチンクエン酸塩、を同時投与することにより、著しく低減される。
【国際調査報告】
2007531785.tif 000051
2007531785.tif 000052
2007531785.tif 000053
2007531785.tif 000054
2007531785.tif 000055
2007531785.tif 000056
2007531785.tif 000057