(57)【要約】本発明は、１０−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート及び関連化合物の製造法を開示するものである。また、これらのカルボキシレートからのカルボキサミド誘導体の調整についても開示する。前記カルボキサミドはＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であって、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｘ又は式ＸＩ：
【化１】
2007513958.tif 000113
の化合物の製造法であって、
（Ｈ）  式ＶＩＩＩ：
【化２】
2007513958.tif 000114
の化合物、若しくは式ＩＸ：
【化３】
2007513958.tif 000115
の化合物と、強塩基とを接触させて化合物Ｘを得る工程；又は
（Ｈ−１）  式ＶＩＩＩ−１：
【化４】
2007513958.tif 000116
の化合物、式ＶＩＩＩ−２：
【化５】
2007513958.tif 000117
の化合物、式ＶＩＩＩ−３：
【化６】
2007513958.tif 000118
の化合物、若しくは式ＩＸ−１：
【化７】
2007513958.tif 000119
の化合物と、強塩基とを接触させて化合物ＸＩを得る工程を含む前記製造法［ここで、
Ｗはアミン保護基を示し；
Ｌはヒドロキシ基活性基を示し；
Ｙはハロを示し；
Ｒ１は
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、又は
（４）  各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいアリールを示し；
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立に、
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、又は
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいものを示し；
Ｒ８は（ｉ）ＲＡとＲＢの混合物であって、ＲＡとＲＢが異なるＣ１−６アルキル基であるか、又は（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルであるＲＣを示し；
各アリールは独立にフェニル又はナフチルを示し；
ｎはゼロ、１、２、又は３の整数を示し；
Ｔは
【化８】
2007513958.tif 000120
であって、Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、及びＨｅｔＡから成る一群から各々独立に選択されるものを示し；
Ｖ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６フルオロアルキルを示し；そして
各ＨｅｔＡは独立に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員若しくは６員の複素芳香環であって、該複素芳香環は、１若しくは２のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよいものを示す］。
【請求項２】
Ｌが、
（１）  ＳＯ２ＲＩ、
（２）  Ｐ（Ｏ）（ＲＪ）２、又は
（３）  Ｐ（Ｏ）（−ＯＲＫ）２である請求項１に記載の製造法［ここで、ＲＩは（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキル、（ｉｖ）アリール、又は（ｖ）カンフォリルを示し；
各ＲＪは独立に（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキル、又は（ｉｖ）アリールを示し；そして
各ＲＫは独立に（ｉ）Ｃ１−６アルキル、又は（ｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキルを示し；
ここで、ＲＩ、ＲＪ、及びＲＫにおいて定義された任意のアリールは１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、又はニトロを示す］。
【請求項３】
Ｗが、
（１）  アリールで置換されたＣ１−６アルキル（このアリールは１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）、
（２）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（３）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−アリール（このアリールは１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）、
（５）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２、及び
（７）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−アリール（このアリールは１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）から成る一群から選択されるアミン保護基である、請求項１に記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が全てＨである、請求項１に記載の製造法。
【請求項５】
工程Ｈ又は工程Ｈ−１における強塩基が、アルカリ金属、アルカリ金属及びアルカリ土類金属ハロゲン化物、グループ２ｂ遷移金属ハロゲン化物、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン及びＣ４−Ｃ８環状第２級アミンのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、ビス（トリ−Ｃ１−４アルキルシリル）アミンのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、アルカリ金属及びアルカリ土類金属ハロゲン化物、Ｃ１−６アルキルリチウム、アリールリチウム、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アリールリチウム、Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物、アリールマグネシウムハロゲン化物、アルカリ金属アミド、アルカリ及びアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物から成る一群から選択される、請求項１に記載の製造法。
【請求項６】
更に、
（Ｆ１）  式ＶＩＩ：
【化９】
2007513958.tif 000121
の化合物を、ヒドロキシ基活性化剤を用いて処理し、（ｉ）式ＶＩＩＩの化合物、
（ｉｉ）式ＶＩＩＩａ：
【化１０】
2007513958.tif 000122
の化合物、若しくは（ｉｉｉ）化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＶＩＩＩａの混合物である生成物を生成させる工程；
（Ｆ２）  次に、
（１）  前記生成物が（ｉ）化合物ＶＩＩＩである場合は、工程Ｇ若しくは工程Ｈへ直接進み、
（２）  前記生成物が（ｉｉ）化合物ＶＩＩＩａである場合は、該生成物と（ａ）第１級若しくは第２級アミン、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水との混合液とを塩基存在下で接触させて化合物ＶＩＩＩを生成させ、また
（３）  前記生成物が（ｉｉｉ）化合物ＶＩＩＩとＶＩＩＩａの混合物である場合は、該生成物と（ａ）第１級若しくは第２級アミン、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水との混合液とを塩基存在下で必要に応じ接触させて化合物ＶＩＩＩを更に生成させる工程；及び
必要に応じ（Ｇ）  工程Ｆ２で得た化合物ＶＩＩＩと、ハロゲン化塩とを反応させて式ＩＸの化合物を生成させる工程を含むか、或いは、
（Ｆ１−１）  式ＶＩＩの化合物と、式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンとを反応させて式ＶＩＩ−１：
【化１１】
2007513958.tif 000123
の化合物を得る工程；
（Ｆ１−２）  式ＶＩＩ−１の化合物をヒドロキシ基活性化剤で処理して、（ｉ）式ＶＩＩＩ−１の化合物、（ｉｉ）式ＶＩＩＩ−２の化合物、（ｉｉｉ）式ＶＩＩＩ−３の化合物、（ｉｖ）式ＶＩＩＩ−１ａの化合物、若しくは（ｖ）化合物ＶＩＩＩ−１、化合物ＶＩＩＩ−２、化合物ＶＩＩＩ−３、及び化合物ＶＩＩＩ−１ａ：
【化１２】
2007513958.tif 000124
から成る一群から選択される２〜４の成分の混合物である生成物を生成させる工程；
（Ｆ２−１）  次に、
（１）  前記生成物が（ｉ）式ＶＩＩＩ−１の化合物、（ｉｉ）式ＶＩＩＩ−２の化合物、（ｉｉｉ）式ＶＩＩＩ−３の化合物、若しくはそれらの混合物である場合は、工程Ｇ−１若しくは工程Ｈ−１へ直接進み、
（２）  前記生成物が（ｉｖ）化合物ＶＩＩＩ−１ａである場合は、該生成物と（ａ）第１級若しくは第２級アミン、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水との混合液とを塩基存在下で接触させて化合物ＶＩＩＩ−１を生成させ、また
（３）  前記生成物が（ｖ）化合物ＶＩＩＩ−１ａを含む混合物である場合は、該生成物と（ａ）第１級若しくは第２級アミン、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水との混合液とを塩基存在下で必要に応じ接触させて化合物ＶＩＩＩ−１を更に生成させる工程；及び
必要に応じ（Ｇ−１）  工程Ｆ２−１で得た化合物ＶＩＩＩ−１と、ハロゲン化塩とを反応させて式ＩＸ−１の化合物を生成させる工程を含む、請求項１に記載の製造法。
【請求項７】
工程Ｆ１又は工程Ｆ１−２における活性化剤が式Ｌ−Ｘの薬剤である請求項６に記載の製造法［ここで、ＬはＲＩＳＯ２、（ＲＪ）２Ｐ（Ｏ）、若しくは（ＲＫＯ）２Ｐ（Ｏ）を、Ｘはハロゲンを示し；ＲＩは（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキル、（ｉｖ）アリール、若しくは（ｖ）カンフォリルを示し；各ＲＪは独立に（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキル、若しくは（ｉｖ）アリールを示し；各ＲＫは独立に（ｉ）Ｃ１−６アルキル若しくは（ｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキルを示し；そしてＲＩ，ＲＪ，及びＲＫにおいて定義された任意のアリールは、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、若しくはニトロである１〜５の置換基で任意に置換されていてもよい］。
【請求項８】
式ＸＩＩ：
【化１３】
2007513958.tif 000125
の化合物の製造法であって、
（ｉ）  請求項１に記載の工程Ｈを実行し、そして
（Ｉ）  式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンと、式Ｘの化合物とを反応させて、式ＸＩの化合物を得る工程か、若しくは
（ｉｉ）  請求項１に記載の工程Ｈ−１を実行し、そして更に、
（Ｊ）  アミン脱保護剤を用いて式ＸＩの化合物を処理することによってＷ基を除去して式ＸＩＩの化合物を得る工程を含み、
更に、必要に応じて、
（Ｉａ）  （ｉ）式ＸＩの化合物とヒドロキシ基活性化剤とを反応させて、式ＸＩａ：
【化１４】
2007513958.tif 000126
のラセミ化合物を生成させ、
（ｉｉ）式ＸＩａの化合物をアミン脱保護剤で処理することによってＷ基を除去して式ＸＩＩａ：
【化１５】
2007513958.tif 000127
の化合物を得、
（ｉｉｉ）式ＸＩＩａのラセミ化合物を、（Ｓ）−化合物ＸＩＩａの量が（Ｒ）−化合物ＸＩＩａの量より多くある、エナンチオマー的に富化されたフォームに変換し、そして
（ｉｖ）化合物ＸＩＩａの前記エナンチオマー的に富化されたフォームからＬ基を除去する工程を含むか、又は
（Ｊａ）  式ＸＩＩのラセミ化合物を、（Ｓ）−化合物ＸＩＩの量が（Ｒ）−化合物ＸＩＩの量より多くある、エナンチオマー的に富化されたフォームに変換する工程を含む前記製造法。
【請求項９】
式ＸＩＶ：
【化１６】
2007513958.tif 000128
の化合物の製造法であって、
（ｉ）上述の工程Ｈ、工程Ｉ、工程Ｊ、及び任意の工程Ｉａ若しくは工程Ｊａを実行するか、又は
（ｉｉ）請求項８に記載の工程Ｈ−１及び工程Ｊ、及び任意の工程Ｉａ若しくは工程Ｊａを実行し、そして更に、
（Ｌ）  （ｉ）式ＸＩＩの化合物と（ｉ）（ＲＭＲＮ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとを反応させるか、若しくは（ｉｉ）式ＸＩＩの化合物とＲＦＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚとを反応させてから（ＲＭＲＮ）ＮＨと反応させることによって、化合物ＸＩＶを得る工程を含む前記製造法［ここで、
ＲＭ及びＲＮは各々独立にＣ１−６アルキル若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであるか、又はＲＭとＲＮが結合しているＮとともにＲＭとＲＮの両方が一緒になってＣ４−７アザシクロアルキルを形成し；
ＲＦはＣ１−６アルキルを示し；そして
Ｚはハロ又はＯＨを示す］。
【請求項１０】
式ＸＸ又は式ＸＩ： 
【化１７】
2007513958.tif 000129
の化合物の製造法であって、
（ＨＺ）  式ＶＩＩ又は式ＶＩＩ−１：
【化１８】
2007513958.tif 000130
の化合物を、式
【化１９】
2007513958.tif 000131
のアゾジカルボキシレートの存在下においてトリヒドロカルビルフォスフィン試薬で処理して、それぞれ式ＸＸ又はＸＩの化合物を生成させる工程を含む前記製造法［ここで、
Ｗはアミン保護基を示し；
Ｒ１は
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、又は
（４）  各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいものを示し；
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立に、
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、又は
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいものを示し；
Ｒ８は（ｉ）ＲＡとＲＢの混合物であって、ＲＡとＲＢが異なるＣ１−６アルキル基であるか、又は（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルであるＲＣを示し；
ＲＹ及びＲＺは各々独立にＣ１−６アルキルを示し；
各アリールは独立にフェニル又はナフチルを示し；
ｎはゼロ、１、２又は３の整数を示し；
Ｔは
【化２０】
2007513958.tif 000132
であって、Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、及びＨｅｔＡから成る一群から各々独立に選択されるものを示し；
Ｖ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６フルオロアルキルを示し；そして
各ＨｅｔＡは独立に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員若しくは６員の複素芳香環であって、該複素芳香環は、１又は２のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよいものを示す］。
【請求項１１】
式ＶＩＩｂ又はＶＩＩｂ−１：
【化２１】
2007513958.tif 000133
の化合物［ここで、各ＭはＨ又はヒドロキシ基活性基を示し；
Ｗはアミン保護基を示し；
Ｒ１は
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、又は
（４）  各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいアリールを示し；
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立に、
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、又は
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいものを示し；
Ｒ８は（ｉ）ＲＡとＲＢとの混合物であって、ここで、ＲＡとＲＢが異なるＣ１−６アルキル基であるか、又は（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルであるＲＣを示し；
各アリールは独立にフェニル又はナフチルを示し；
ｎはゼロ、１、２、又は３の整数を示し；
Ｔは
【化２２】
2007513958.tif 000134
であって、Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、及びＨｅｔＡから成る一群から各々独立に選択されるものを示し；
Ｖ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６フルオロアルキルを示し；そして
各ＨｅｔＡは独立に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員若しくは６員の複素芳香環であって、該複素芳香環は、１又は２のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよいものを示す］。
【請求項１２】
下記から選択される化合物：
【化２３】
2007513958.tif 000135
【請求項１３】
式ＶＩｄ：
【化２４】
2007513958.tif 000136
の化合物［ここで、Ｗはアミン保護基を示し；
各Ｒ＊は独立にＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ１は
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、又は
（４）  各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で置換されていてもよいアリールを示し；
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立に、
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、又は
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいものを示し；
各アリールは独立にフェニル又はナフチルを示し；そして
ｎはゼロ、１、２、又は３の整数を示す］。
【請求項１４】
式Ｖ：
【化２５】
2007513958.tif 000137
の化合物［ここで、Ｗはアミン保護基を示し；
Ｒ１は
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、又は
（４）  各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいアリールを示し；
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立に、
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、又は
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいものを示し；
各アリールは独立にフェニル又はナフチルを示し；そして
ｎはゼロ、１、２、又は３の整数を示す］。
【請求項１５】
式ＩＩＩ又は式ＩＶ：
【化２６】
2007513958.tif 000138
の化合物［Ｗはアミン保護基を示し；
Ｒ１は
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、又は
（４）  各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいアリールを示し；
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立に、
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、又は
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは、各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいものを示し；
各アリールは独立にフェニル又はナフチルを示し；そして
ｎはゼロ、１、２、又は３の整数を示す］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１０−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート及び関連化合物の製造法と、これらの製法において反応物として使用可能な置換ヒドロキシピリミジノン・カルボキシレートの１クラスとに関するものである。前記ヘキサヒドロピリミドアゼピン・カルボキシレート及び関連化合物は、薬理活性化合物の製造に用いる中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシアミドの１クラス及び関連化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤である。以下に定義及び記述される式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶの化合物は、このクラスを代表するものである。前記化合物及び医薬的に許容可能なそれらの塩は、ＨＩＶの感染予防若しくは治療と、ＡＩＤＳの治療若しくは発症遅延とに有用である。前記化合物を生成させるための１つの方法は、保護されたアミノアザシクロアルカノンのオキシム（例えばＢｏｃ保護されたアミノアゼパノン・オキシム）を製造した後、適切なジアルキルアセチレン・ジカルボキシレートを用いて前記オキシムでマイケル付加反応を行い、その結果得られたブテンジカルボン酸エステル生成物を加熱してピリミジン環を環化することにより、所望のカルボキサミドに変換可能なカルボキシレート前駆物質を得ることである。ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン・カルボキサミドを製造するための下記スキームＡは、この方法を図示し、Ｐ５におけるＢｏｃ保護基を（例えば酸で処理することによって）除去して所望のカルボキサミドを得るものであって、アシル化剤、アルキル化剤などで処理することによって前記カルボキサミドの保護されていないアミノ基を任意に誘導化することができる。
スキームＡ
【０００３】
【化１】
2007513958.tif 000002
【０００４】
残念なことに、前記ピリミジン環の環化には、競合する第２のマイケル付加反応に起因する多量の副生成物が伴うことがあり、例えば、スキームＡにおいて、Ｐ３の収率は、副生成物Ｐ３’の生成による著しく悪影響を受けることがある。
【０００５】
【化２】
2007513958.tif 000003
【０００６】
更に、出発物質であるアミノアザシクロアルカノン（例えばスキームＡのＰ０）から前記オキシム（例えばスキームＡのＰ１）を製造するには、典型的にいくつかの工程が必要であり、前記工程の全収率は低くなることがあり、且つ、前記出発物質アミノアザシクロアルカノンは典型的に高価であるか若しくは市販されておらず、その場合は容易に入手可能な出発物質から合成する必要があり、それによって更に全収率が低下する。したがって、前記方法に代わる、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート中間体及びそれらに対応するカルボキサミド誘導体のより安価な合成方法及び／若しくはより高収率の合成方法が必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、１０−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート及び関連化合物の製造法と、前記化合物のカルボキサミド誘導体の製造法とに関するものである。より具体的には、本発明は、式Ｘ又は式ＸＩ：
【０００８】
【化３】
2007513958.tif 000004
【０００９】
の化合物の製造法を含むものであって、該製造法は、
（Ｈ）  式ＶＩＩＩ：
【００１０】
【化４】
2007513958.tif 000005
【００１１】
の化合物、若しくは式ＩＸ：
【００１２】
【化５】
2007513958.tif 000006
【００１３】
の化合物と、強塩基とを接触させて化合物Ｘを得る工程；又は
（Ｈ−１）  式ＶＩＩＩ−１：
【００１４】
【化６】
2007513958.tif 000007
【００１５】
の化合物、式ＶＩＩＩ−２：
【００１６】
【化７】
2007513958.tif 000008
【００１７】
の化合物、式ＶＩＩＩ−３：
【００１８】
【化８】
2007513958.tif 000009
【００１９】
の化合物、若しくは式ＩＸ−１：
【００２０】
【化９】
2007513958.tif 000010
【００２１】
の化合物と、強塩基とを接触させて化合物ＸＩを得る工程を含む［ここで、
Ｗはアミン保護基を示し；
Ｌはヒドロキシ基活性基を示し；
Ｙはハロを示し；
Ｒ１は
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、又は
（４）  各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいアリールを示し；
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立に、
（１）  Ｈ、
（２）  Ｃ１−６アルキル、又は
（３）  Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、該シクロアルキルは１〜３のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく、また該アリールは各々独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ若しくはＮＯ２である１〜５の置換基で任意に置換されていてもよいものを示し；
Ｒ８は（ｉ）ＲＡとＲＢの混合物であって、ＲＡとＲＢが異なるＣ１−６アルキル基であるか、又は（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルであるＲＣを示し；
各アリールは独立にフェニル又はナフチルを示し；
ｎはゼロ、１、２、又は３の整数を示し；
Ｔは
【００２２】
【化１０】
2007513958.tif 000011
【００２３】
であって、Ｕ１、Ｕ２及びＵ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２及びＨｅｔＡから成る一群から各々独立に選択されるものを示し；
Ｖ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６フルオロアルキルを示し；そして
各ＨｅｔＡは独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員若しくは６員複素芳香環であって、該複素芳香環は、１若しくは２のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよいものを示す］。
【００２４】
本発明の製造法によれば、式Ｘの二環式カルボキシレートと式ＸＩの二環式カルボキシレートを、「背景技術」において記述した環化プロセスすなわちスキームＡにおけるＰ２からのＰ３若しくはＰ５の形成によって図示したプロセスよりも有意に高い収率にて提供することが可能である。更に、本発明の製造法に用いる反応物として用いられる式ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＶＩＩＩ−３及びＩＸ−１の化合物は、比較的高い収率で不飽和環状エーテルから製造可能であって、該不飽和環状エーテルは比較的安価に市販されているか、若しくは比較的高収率で製造可能である。したがって、化合物Ｘ若しくはＸＩ、及びそれらの誘導体の全収率は、前記発明の背景において記述した製法の全収率より有意に高くなることができる。本発明の利点を、前記「背景技術」に記述したスキームＡと、本発明の実施形態を代表する下記スキームＢとの比較によって例証する。
スキーム  Ｂ
【００２５】
【化１１】
2007513958.tif 000012
【００２６】
スキームＢの環化は第２のマイケル付加反応に起因する副生成物を伴わないため、スキームＢ（すなわち８から９を形成するスキーム）の環化は、スキームＡ（Ｐ２からＰ３を得るスキーム）の環化より、少なくとも部分的に高い収率を有する。スキームＢ（すなわち１から９又は１０）の全プロセスは、スキームＡ（Ｐ０からＰ４又はＰ５）の全プロセスより有意に高い収率を有する。加えて、スキームＡのＰ０に比べ、スキームＢのジヒドロピラン出発物質１は、比較的安価な汎用化学製品である。
【００２７】
本発明はまた、下記スキームＣが表すように、７から１０を生成させるためにワンポットで（複数の反応容器に移し替えることなく）合成するという代替スキームを提供するものであって（１．アミド化、２．メシル化、３．環化）、このスキームにおいては、全てのヒドロキシル基のメシル化を回避するために前記メシル化工程におけるＭｓＣｌの量を制御する必要がない。
スキーム  Ｃ
【００２８】
【化１２】
2007513958.tif 000013
【００２９】
スキームＢが表すプロセスにおいて、全てのヒドロキシル基がメシル化されると、無水塩基条件によるフェノールアニオンの生成はできない（スキームＤ）。水性塩基条件下で環化工程が行われると、メシルエステルも加水分解され、水性層からの抽出が困難な酸が与えられる。アミド化工程が環化工程の前に行われれば、加水分解は起きない。
スキーム  Ｄ
【００３０】
【化１３】
2007513958.tif 000014
【００３１】
本発明はまた、上述の製法において反応物として使用可能な、置換されたヒドロキシピリミジノン・カルボキシレート及びカルボキサミドの１クラスも含む。本発明の範囲に含まれる化合物の追加的クラスを以下に記す。
【００３２】
本発明の様々な実施形態、様態、特徴は、以下の記述の中で説明されるか、若しくは以下の明細書、実施例、添付請求項から明白となる。
（発明の詳細な説明）
本発明は、「発明の要旨」において上述した製法を含むものであって、式Ｘの化合物を、式ＶＩＩＩの化合物若しくは式ＩＸの化合物のいずれかから製造するものであるか、又は、式ＸＩの化合物を、式ＶＩＩＩ−１の化合物、式ＶＩＩＩ−２の化合物、式ＶＩＩＩ−３の化合物若しくは式ＩＸ−１の化合物から製造するものである。本書において、式Ｘの化合物を、「化合物Ｘ」という簡略した別称で呼ぶ。同様に、式ＶＩＩＩの化合物を「化合物ＶＩＩＩ」と呼び、式ＩＸの化合物を「化合物ＩＸ」と呼ぶ。本書に記述されるその他の化合物についても、類似した命名法を採用する。
【００３３】
化合物ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び化合物ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＶＩＩＩ−３及びＩＸ−１は、各々、１つ又はそれ以上のＬ基を含むものであって、Ｌはヒドロキシ基活性基であって、これは、以下に説明するように、対応するＯＨ含有前駆化合物をヒドロキシ基活性化剤で処理することによって形成される。本書において、「ヒドロキシ基活性化剤」という用語は、誘導されたヒドロキシ基（例えばスルフォネートやフォスフィネートなど）を形成する化学試薬（例えばハロゲン化スルフォニルやハロゲン化フォスフィニル）であって、前記誘導されたヒドロキシ基は、（ｉ）ヒドロキシ基それ自体より反応性が高いものであるか、若しくは（ｉｉ）ヒドロキシ基それ自体が工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１における環化反応において反応性を有さない場合に反応性を与えるものであるかのいずれかである。したがって、「ヒドロキシ基活性基」とは、工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１におけるヒドロキシ基それ自体の反応性若しくはより高い反応性を提供する、誘導されたヒドロキシ基である。特定の理論による制約を受けることは望まないが、工程Ｈにおける環化は、誘導体ＯＨ基置換された脂肪族炭素に対する脱プロトン化されたピリミジニル基窒素の求核攻撃によって生じると考えられるものであって、この場合の求核置換において前記誘導体ヒドロキシ基はヒドロキシ基それ自体より優れた離脱基である。
【００３４】
化合物ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び化合物ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＶＩＩＩ−３及びＩＸ−１は、Ｗ基も含むものであって、このＷ基はアミン保護基である。これらの化合物における前記アミン保護基Ｗとして可能なアミン保護基は、工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１において用いられる環化条件と、所望の誘導体を得るまでのすべての後続製法（例えば下記に記述する、化合物Ｘを工程Ｉのアミンと結合して式ＸＩのカルボキサミドを得る工程）に対して安定なものであって、且つ、化合物Ｘからの直接の除去（開裂）か、若しくは、後続誘導体（例えば式ＸＩのカルボキサミド）から適切なアミン脱保護剤との接触によって除去（開裂）するために十分不安定であるアミン保護基であって、前記化合物に存在する他の全ての官能基をほとんど若しくは一切劣化させずに遊離アミンを与えるものである。アミン保護基は当該技術において既知であって、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、  Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７３、ｐｐ．４３−７４；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ共著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１，ｐｐ．３０９−３８５に記述されており、前記文献の内容は参照により本書に組み込まれる。更に、前記アミン保護基Ｗは、典型的に、化合物Ｘ若しくはＸＩの前駆化合物の製造のための下記工程ＣからＧ（すなわち工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１に関係する「前工程」）における反応条件に対しても安定なものであって、したがって、前記前工程に関する下記記述はＷ基のみを指すものである。異なるアミン保護基Ｗ’が前工程に必要な場合、化合物Ｘ若しくはＸＩを製造するための、前記前工程を含む製法全体は、工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１前にＷを組み込むための後続保護工程を伴う、Ｗ’の付加と後の除去のための保護工程と脱保護工程を追加的に含むことになる。工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１に適切なアミン保護基に関する、より詳細な説明を以下に記述し、そのような基の形成と除去に関する説明を更にその下に、例えば工程Ｂ及び工程Ｊの説明において記述する。
【００３５】
本発明の製造法の実施形態は上述の製法であって、この実施形態においてＬはスルフォネート若しくはフォスフィネートであり、その他全ての変数は最初に定義されている（すなわち「発明の要約」において定義されている）ものである。
【００３６】
本発明の製造法の別の実施形態は、最初に上述した製法であって、この実施形態においてＬはヒドロカルビルスルフォニル、ジヒドロカルビルフォスフィニル又はジヒドロカルビルオキシフォスフィニルであり、その他全ての変数は最初に定義されているものである。
【００３７】
本発明の製造法の別の実施形態は最初に記述した製法であって、この実施形態においてＬは、
（１）  ＳＯ２ＲＩ、
（２）  Ｐ（Ｏ）（ＲＪ）２、又は
（３）  Ｐ（Ｏ）（ＯＲＫ）２を示す［ここで、ＲＩは（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキル、（ｉｖ）アリール、又は（ｖ）カンフォリル（ショウノウ酸基）を示し；
そして各ＲＪは独立に（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキル、又は（ｉｖ）アリールを示し；
各ＲＫは独立に（ｉ）Ｃ１−６アルキル、又は（ｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキルを示し；
ここで、ＲＩ、ＲＪ及びＲＫにおいて定義された任意のアリールは１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はニトロを示し、
その他全ての変数は最初に定義されたとおりである］。
【００３８】
本発明の製造法の別の実施形態は最初に記述した製法であって、この実施形態においてＬはＳＯ２ＲＩであって、前記ＲＩはＣ１−３アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２−アリール、アリール、又は１０−カンフォリルであって、前記アリールは１〜３の置換基で任意に置換されていてもよいものであって、前記各置換基は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、又はニトロであって、その他全ての変数は最初に定義されたとおりである。
【００３９】
前述の実施形態の１つの様態において、Ｌはｐ−トルエンスルフォニル、ベンゼンスルフォニル、メタンスルフォニル、トリフルオロメタンスルフォニル、ｐ−ニトロベンゼンスルフォニル、ナフタレンスルフォニル、又は１０−カンフルスルフォニルである。前記実施形態の別の様態において、Ｌはメタンスルフォニルである。
【００４０】
本発明の製造法の別の実施形態は最初に記述した製法であって、化合物Ｘにおいて
【００４１】
【化１４】
2007513958.tif 000015
【００４２】
部分により形成される基はカルバメート、アミド、若しくは第３級アミンであって、その他全ての変数は最初に定義されたとおりであるか、又は前記実施形態の１つにおいて定義されたとおりである。本書において「カルバメート」という用語は式
【００４３】
【化１５】
2007513958.tif 000016
【００４４】
の基を指し、「アミド」という用語は式
【００４５】
【化１６】
2007513958.tif 000017
【００４６】
の基を指し、「第３級アミン」という用語は
【００４７】
【化１７】
2007513958.tif 000018
【００４８】
を指すものであって、いずれの場合もＲは独立に有機基を表し、前記有機基は工程Ｈにおいて用いられる反応条件下において化学的に安定であって、且つ、前記脱保護アミンを得るために後に選択的に開裂することが可能な有機基である。適切なＲ基の説明を以下に記述する。
【００４９】
本発明の製造法の別の実施形態は最初に記述した製法であって、この実施形態において、Ｗは、
（１）  アリールで置換されたＣ１−６アルキル（このアリールは１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）、
（２）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（３）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−アリール（このアリールは１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）、
（５）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２及び
（７）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−アリール（このアリールは１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）の一群から選択されるアミン保護基であり、そして、その他全ての変数は最初に定義されたとおりであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。
【００５０】
本発明の製造法の更に別の実施形態は最初に記述した製法であって、この実施形態において、Ｗは、
（１）  −ＣＨ２−フェニル（このフェニルは１〜３の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）、
（２）  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（３）  −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、
（４）  −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＣｌ３、
（５）  −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（このフェニルは１〜３の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）、
（６）  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、及び
（８）  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（このフェニルは１〜３の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）の一群から選択されるアミン保護基であり、そして、その他全ての変数は最初に定義されたとおりであるか、又は前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。
【００５１】
前記実施形態の１つの様態において、Ｗはｔ−ブチロキシカルボニル（すなわちＢｏｃ）、ベンジロキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、ｐ−クロロベンジロキシカルボニル、又は２，４−ジクロロベンジロキシカルボニルである。前記実施形態の別の様態において、ＷはＢｏｃである。
【００５２】
本発明の製造法の別の実施形態は最初に記述した製法であって、Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立にＨかＣ１−４アルキルであって、その他全ての変数は最初に定義されたとおりであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。
【００５３】
本発明の製造法の別の実施形態は最初に記述した製法であって、Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は全てＨであって、その他全ての変数は最初に定義されたとおりであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。
【００５４】
本発明の製造法の別の実施形態は最初に記述した製法であって、Ｒ８はＲＣであって、ＲＣはＣ１−４アルキルであって、その他全ての変数は最初に定義されたとおりであるか、又は前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。前記実施形態の１つの様態において、Ｒ８はＲＣであって、ＲＣはメチルである。
【００５５】
本発明の製造法の別の実施形態は最初に記述した製法であって、ｎは１若しくは２の整数であって、その他全ての変数は最初に定義されたとおりであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。この実施形態の１つの様態においては、ｎは１である。別の様態においては、ｎは２である。
【００５６】
本発明の製造法の別の実施形態は最初に記述した製法であって、この実施形態においてＴは、
【００５７】
【化１８】
2007513958.tif 000019
【００５８】
であって、Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６フルオロアルキルであって、その他全ての変数は最初に記述したとおりであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。この実施形態の１つの様態において、Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３は各々独立にＨかハロである。
【００５９】
最初に記述したとおりであるか、若しくは前記製法の前述の実施形態若しくはそれらの様態のいずれかにおいて定義された、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、Ｔ、及びｎのいずれか１つの定義は、最初に記述したとおりであるか、若しくは前記製法の前述の実施形態若しくはそれらの様態のいずれかにおいて定義された、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、Ｔ、及びｎのその他の１若しくはそれ以上の定義と組み合わせ可能であると理解されるべきである。そのような可能な各々の組み合わせは、上記に明記していないものであっても、本発明の製造法に組み込まれることが可能であって、各々が本発明の製造法の付加的実施形態を表すものである。
【００６０】
工程Ｈは溶媒Ｈにおいて行うことができる。工程Ｈ−１は溶媒Ｈ−１において行うことができる。工程Ｈにおける溶媒Ｈ若しくは工程Ｈ−１における溶媒Ｈ−１として用いるのに適切な溶媒としては、ハロゲン化アルケン、アルコール、エーテル、エステル、第３級アミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ピリジン、スルフォキシド、及びニトリルから成る一群から選択される溶媒が含まれる。工程Ｈにおける溶媒Ｈ若しくは工程Ｈ−１における溶媒Ｈ−１として用いるのに適切な溶媒のクラスは、Ｃ１−１０直鎖及び分岐鎖ハロゲン化アルカン、Ｃ１−６アルキルアルコール、Ｃ５−７シクロアルキルアルコール、各アルキルが独立にＣ１−６アルキルであるジアルキルエーテル、２つの−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（同一のアルキル基でも異なるものでもよい）で置換されたＣ１−６直鎖及び分岐鎖アルカン、Ｃ４−Ｃ８環状エーテル及びジエーテル、フェニルＣ１−４アルキルエーテル、ジエチレングリコールジ（Ｃ１−４アルキル）エーテル、Ｃ１−６アルキルカルボン酸のＣ１−６アルキルエステル、トリ−（Ｃ１−６アルキル）アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ピロリドン、ピリジン、（モノ−Ｃ１−６アルキル）ピリジン、（ジ−Ｃ１−６アルキル）ピリジン、（トリ−Ｃ１−６アルキル）ピリジン、ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルフォキシド、並びにＣ２−Ｃ６脂肪族ニトリルの一群から選択される溶媒から成る。
【００６１】
工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１において用いるのに適切な溶媒の代表例としては、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロヘキサノール、シクロペンタノール、エチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール、フェネトール、ジグライム、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ピリジン、２−若しくは３−若しくは４−ピコリン、２，４，６−コリジン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、プロピオニトリルが含まれる。
【００６２】
工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１における接触は、強塩基の存在下において行われる。特定の理論による制約を受けることは望まないが、前記塩基は前記ピリミジニル基窒素を脱プロトン化し、この脱プロトン化によって、脂肪族ＯＨ基を有する炭素における求核攻撃が可能となり、結果として前記環が形成されるものと考えられる。適切な塩基としては、アルカリ金属、アルカリ金属及びアルカリ土類金属ハロゲン化物、グループ２ｂ遷移金属ハロゲン化物、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン及びＣ４−Ｃ８環状第２級アミンのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、ビス（トリ−Ｃ１−４アルキルシリル）アミンのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、アルカリ金属及びアルカリ土類金属ハロゲン化物、Ｃ１−６アルキルリチウム、アリールリチウム、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アリールリチウム、Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物、アリールマグネシウムハロゲン化物、アルカリ金属アミド、アルカリ及びアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物を含む一群から選択される塩基が含まれる。
【００６３】
工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１に用いるのに適切な塩基のクラスは、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド、アルカリ土類金属ジ−Ｃ１−６アルコキシド、ビス（トリ−Ｃ１−４アルキルシリル）アミンのアルカリ金属塩、ビス（トリ−Ｃ１−４アルキルシリル）アミンのアルカリ土類金属塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物から成る一群から選択される塩基から成る。工程Ｈに用いるのに特に適切な塩基のサブクラスは、アルカリ金属水素化物とアルカリ土類金属水素化物（例えば、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＭｇＨ２、及びＣａＨ２）から成る。工程Ｈ−１に用いるのに特に適切な塩基のサブクラスは、アルカリ金属水酸化物とアルカリ土類金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、及びＣａ（ＯＨ）２）から成る。
【００６４】
工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１に用いるのに適切な強塩基の例としては、リチウム金属、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、フェニルカリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシルアジド、リチウムヘキサメチルジシルアジド（ＬＨＤＭＳ）、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、マグネシウムジメトキシド、マグネシウムジエトキシド、エチルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、フェニルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、フェニルマグネシウムブロマイド、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｃｓ３ＰＯ４、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、及びＣａ（ＯＨ）２が含まれる。
【００６５】
工程Ｈにおいて前記強塩基を化合物ＶＩＩＩ（若しくは化合物ＩＸ）に対し任意の比率で使用可能であって、その結果として最低限いくらかの化合物Ｘが生成されるが、典型的に前記強塩基は、化合物ＶＩＩＩ（若しくはＩＸ）の変換の最適化と化合物Ｘの生成を可能にする量で用いられる。前記強塩基を、工程Ｈにおいて、適切には、化合物ＶＩＩＩの当量当たり最低限約０．５当量（例えば約０．５〜５０当量）で用いることができる。１つの実施形態において、前記塩基は、化合物ＶＩＩＩの当量当たり約０．８〜約５０当量の範囲の量で用いられる。前記塩基は、典型的に、化合物ＶＩＩＩの当量当たり最低限約１当量（例えば約１〜約１０当量）の量で用いられ、より典型的には、化合物ＶＩＩＩの当量当たり約１．０５〜約２当量（例えば約１．２〜約２当量）の範囲の量で用いられる。
【００６６】
工程Ｈ−１において、前記強塩基を化合物ＶＩＩＩ−１、化合物ＶＩＩＩ−２及び／若しくは化合物ＶＩＩＩ−３（及び／若しくはＩＸ−１）に対し任意の比率で用いることが可能であって、その結果として最低限いくらかの化合物ＸＩが生成されるが、前記強塩基は、典型的に、化合物ＶＩＩＩ−１、化合物ＶＩＩＩ−２及び／若しくは化合物ＶＩＩＩ−３（及び／若しくはＩＸ−１）の変換及び化合物ＸＩの生成の最適化を可能にする量で用いられる。工程Ｈにおいて、前記強塩基を化合物ＶＩＩＩ−１及び／若しくはＶＩＩＩ−２及び／若しくはＶＩＩＩ−３の当量当たり最低限約０．５当量（例えば約０．５〜５０当量）の量で用いることができる。１つの実施形態において、前記塩基は、化合物ＶＩＩＩ−１及び／若しくはＶＩＩＩ−２及び／若しくはＶＩＩＩ−３の当量当たり約０．８〜約５０当量の範囲の量で用いられる。前記塩基は、典型的に、化合物ＶＩＩＩ−１及び／若しくはＶＩＩＩ−２及び／若しくはＶＩＩＩ−３の当量当たり最低限約１当量（例えば約１〜約１０当量）の量で用いられ、より典型的には、化合物ＶＩＩＩ−１及び／若しくはＶＩＩＩ−２及び／若しくはＶＩＩＩ−３の当量当たり約４〜約８当量（例えば約５〜約８当量）の範囲の量で用いられる。
【００６７】
工程Ｈにおける化合物ＶＩＩＩ若しくはＩＸと前記強塩基との接触は、化合物Ｘの生成反応（環化）を検出可能な任意の温度で行うことができる。前記反応は、適切には、約−５０℃〜約２００℃の範囲の温度で実行可能であり、典型的には、約−５０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる。１つの実施形態において、前記温度は、約−３０℃〜約１００℃（例えば約０℃〜約８０℃、若しくは約２５℃〜約８０℃）の範囲である。
【００６８】
工程Ｈ−１における、化合物ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＶＩＩＩ−３若しくはＩＸ−１と前記強塩基との接触は、化合物ＸＩの生成反応（環化）を検出可能な任意の温度で行うことができる。前記反応は、適切には約−５０℃〜約２００℃の範囲の温度で実行可能であり、典型的には約−５０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる。１つの実施形態において、前記温度は、約−３０℃〜約１００℃（例えば約０℃〜約９０℃、若しくは約２５℃〜約９０℃）の範囲である。
【００６９】
特に適切な工程Ｈの実施形態において、前記接触はエーテル溶媒（例えばＴＨＦ若しくはジオキサン）において行われるものであって、前記強塩基はアルカリ金属水素化物（例えばＬｉＨ、ＮａＨ若しくはＫＨ）であって、前記温度は約０℃〜約８０℃（例えば約２５℃〜約８０℃）の範囲であって、前記塩基は化合物ＶＩＩＩの当量当たり最低限約１当量（例えば約１．０５から約２当量）の量で用いられる。
【００７０】
特に適切な工程Ｈ−１の実施形態において、前記接触は水性環境（例えばＤＭＡＣ−Ｈ２Ｏ）において行われるものであって、前記強塩基はアルカリ金属水酸化物（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ若しくはＫＯＨ）であって、前記温度は約０℃〜約１００℃（例えば約２５℃〜約９０℃）の範囲であって、前記塩基は化合物ＶＩＩＩ−１及び／若しくはＶＩＩＩ−２及び／若しくはＶＩＩＩ−３の当量当たり約４から約８当量（例えば約５〜約８当量）の範囲の量で用いられる。
【００７１】
工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１の反応は、工程Ｈの場合は化合物ＶＩＩＩ（若しくはＩＸ）の混合物（典型的に溶液）、工程Ｈ−１の場合は化合物ＶＩＩＩ−１（ＶＩＩＩ−２、ＶＩＩＩ−３、若しくはＩＸ−１）の混合物（典型的に溶液）を、それぞれ適切な有機溶媒において所望の反応温度未満の温度で生成させた後、そこに前記強塩基を加え、次に、その結果得られた混合物を反応温度にして、前記反応が完了するか若しくは前記反応物の所望の度合いの変換が達成されるまで前記混合物を反応温度において（必要に応じて、かき混ぜるなどして攪拌を行いながら）維持することによって実行可能である。その反応時間は、とりわけ、反応温度と、反応物の選択及び相対的な量とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約１〜約２４時間（例えば約２〜約１８時間）の範囲である。化合物Ｘ若しくはＸＩを、後に、適切な有機溶媒からの結晶化若しくはクロマトグラフィーのような従来の手順を用いて前記反応混合物から単離（若しくは回収）することが可能である。
【００７２】
本発明は、上述の、工程Ｈを有する式Ｘの化合物の製造法又は工程Ｈ−１を有する式ＸＩの化合物の製造法を含むものであって、更に、
（Ｆ１）  式ＶＩＩ：
【００７３】
【化１９】
2007513958.tif 000020
【００７４】
の化合物を、ヒドロキシ基活性化剤を用いて処理し、（ｉ）式ＶＩＩＩの化合物、（ｉｉ）式ＶＩＩＩａ：
【００７５】
【化２０】
2007513958.tif 000021
【００７６】
の化合物、若しくは（ｉｉｉ）化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＶＩＩＩａの混合物である生成物を生成させる工程；
（Ｆ２）  次に、
（１）  前記生成物が（ｉ）化合物ＶＩＩＩである場合は、工程Ｇ若しくは工程Ｈへ直接進み、
（２）  前記生成物が（ｉｉ）化合物ＶＩＩＩａである場合は、該生成物と（ａ）第１級若しくは第２級アミン、若しくは（ｂ）アルコール、水若しくはアルコールと水の混合液とを塩基存在下で接触させて化合物ＶＩＩＩを生成させ、また
（３）  前記生成物が（ｉｉｉ）化合物ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａの混合物である場合は、該生成物と（ａ）第１級若しくは第２級アミン、若しくは（ｂ）アルコール、水若しくはアルコールと水の混合液とを塩基存在下で必要に応じ接触させて化合物ＶＩＩＩを更に生成させる工程；及び
必要に応じ（Ｇ）  工程Ｆ２で得た化合物ＶＩＩＩと、ハロゲン化塩とを反応させて式ＩＸの化合物を生成させる工程を含むものである。
【００７７】
本発明はまた、上述の工程Ｈ−１を有する式ＸＩの化合物の製造法も含むものであって、更に、
（Ｆ１−１）  式ＶＩＩの化合物と式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンとを反応させて式ＶＩＩ−１：
【００７８】
【化２１】
2007513958.tif 000022
【００７９】
の化合物を得る工程；
（Ｆ１−２）  式ＶＩＩ−１の化合物をヒドロキシ基活性化剤で処理して、（ｉ）式ＶＩＩＩ−１の化合物、（ｉｉ）式ＶＩＩＩ−２の化合物、（ｉｉｉ）式ＶＩＩＩ−３の化合物、（ｉｖ）式ＶＩＩＩ−１ａの化合物、若しくは（ｖ）化合物ＶＩＩＩ−１、化合物ＶＩＩＩ−２、化合物ＶＩＩＩ−３、及び化合物ＶＩＩＩ−１ａ：
【００８０】
【化２２】
2007513958.tif 000023
【００８１】
から成る一群から選択される２〜４の成分の混合物である生成物を生成させる工程；
（Ｆ２−１）  次に、
（１）  前記生成物が（ｉ）式ＶＩＩＩ−１の化合物、（ｉｉ）式ＶＩＩＩ−２の化合物、（ｉｉｉ）式ＶＩＩＩ−３の化合物、若しくはそれらの混合物である場合は、工程Ｇ−１若しくは工程Ｈ−１へ直接進み、
（２）  前記生成物が（ｉｖ）化合物ＶＩＩＩ−１ａである場合は、該生成物と（ａ）第１級若しくは第２級アミン、若しくは（ｂ）アルコール、水若しくはアルコールと水の混合液とを塩基存在下で接触させて化合物ＶＩＩＩ−１を生成させ、また
（３）  前記生成物が（ｖ）化合物ＶＩＩＩ−１ａを含む混合物である場合は、該生成物と（ａ）第１級若しくは第２級アミン、若しくは（ｂ）アルコール、水若しくはアルコールと水の混合液とを塩基存在下で必要に応じ接触させて化合物ＶＩＩＩ−１を更に生成させる工程；及び
必要に応じ（Ｇ−１）  工程Ｆ２−１で得た化合物ＶＩＩＩ−１と、ハロゲン化塩とを反応させて式ＩＸ−１の化合物を生成させる工程を含むものである。
【００８２】
工程Ｆ１又はＦ１−２において用いるのに適切なヒドロキシ基活性化剤としては、スルフォン酸エステル化剤及びフォスフィン酸エステル化剤から成る一群から選択されるヒドロキシ基活性化剤が含まれ、化合物ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、又はＶＩＩＩ−３における、その結果得られるＯ−Ｌ基は、それぞれスルフォネートかフォスフィネートである。スルフォン酸エステル化剤及びフォスフィン酸エステル化剤による処理は、典型的に、塩基存在下で行われる。適切な活性化剤のクラスは式Ｌ−Ｘの薬剤を含むものであって、Ｌはヒドロカルビルスルフォニル、ジヒドロカルビルフォスフィニル、若しくはジヒドロカルビルオキシフォスフィニルであって、Ｘはハロゲンである。適切な活性化剤の前記クラスのサブクラスは、式Ｌ−Ｘの薬剤を含むものであって、ＬはＲＩＳＯ２、（ＲＪ）２Ｐ（Ｏ）、若しくは（ＲＫＯ）２Ｐ（Ｏ）を、Ｘはハロゲンを示し；ＲＩ、各ＲＪ、及び各ＲＫは各々工程Ｈの前述の記述において定義されたとおりのものである。適切な薬剤の別のサブクラスは、式ＲＩＳＯ２Ｘの薬剤を含むものであって、Ｘはハロゲンであって、ＲＩは工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１の前述の記述において定義されたとおりのものである。更に、適切な薬剤の別のサブクラスは、ｐ−トルエンスルフォニルハロゲン化物、ベンゼンスルフォニルハロゲン化物、メタンスルフォニルハロゲン化物、トリフルオロメタンスルフォニルハロゲン化物、ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルハロゲン化物、ナフタレンスルフォニルハロゲン化物、及び１０−カンフルスルフォニルハロゲン化物から成る。
【００８３】
式Ｌ−Ｘの適切なヒドロキシ基活性化剤の代表例は、ｐ−トルエンスルフォニルクロライド、ベンゼンスルフォニルクロライド、メタンスルフォニルクロライド、トリフルオロメタンスルフォニルクロライド、ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド、ナフタレンスルフォニルクロライド、１０−カンフルスルフォニルクロライド、メタンスルフォニルブロマイド、及びｐ−トルエンスルフォニルブロマイド。
【００８４】
工程Ｆ１における化合物ＶＩＩ若しくは工程Ｆ１−２における化合物ＶＩＩ−１の処理は、非プロトン性溶媒である溶媒Ｆ１若しくはＦ１−２において実行可能である。適切な溶媒としては、アルカン、シクロアルカン、ハロゲン化アルカン、ハロゲン化シクロアルカン、芳香族炭化水素、アルキル化芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、アルキル化及びハロゲン化芳香族炭化水素、エーテル、エステル、第３級アミド、スルフォキシド、及びニトリルから成る一群から選択される溶媒が含まれる。工程Ｆ１における溶媒Ｆ１若しくは工程Ｆ１−２における溶媒Ｆ１−２として用いるのに適切な溶媒のクラスは、Ｃ１−１０直鎖及び分岐鎖アルカン、Ｃ１−１０直鎖及び分岐鎖ハロゲン化アルカン、Ｃ５−１０シクロアルカン、ハロゲン化Ｃ５−１０シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、モノ−及びジ−及びトリ−Ｃ１−６アルキル置換ベンゼン、ハロゲン化ベンゼン、ハロゲン化モノ−及びジ−及びトリ−Ｃ１−６アルキル置換ベンゼン、各アルキルが独立にＣ１−６アルキルであるジアルキルエーテル、（同一若しくは異なる）２つのＯ−Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ１−６直鎖及び分岐鎖アルカン、Ｃ４−Ｃ８環状エーテル及びジエーテル、フェニルＣ１−４アルキルエーテル、ジエチレングリコールジ（Ｃ１−４アルキル）エーテル、Ｃ１−６アルキルカルボン酸のＣ１−６アルキルエステル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルアミド、ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルフォキシド、及びＣ２−Ｃ６脂肪族ニトリルの一群から選択される溶媒から成る。
【００８５】
工程Ｆ１若しくは工程Ｆ１−２における使用に適切な溶媒の代表例としては、工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１に関する記述にて上述した例のハロゲン化アルカン、エーテル、エステル、第３級アミド、スルフォキシド、及びニトリルが含まれ、また、ペンタン（個別異性体及びその混合物）、ヘキサン（個別異性体及びその混合物）、ヘプタン（個別異性体及びその混合物）、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、クロロシクロペンタン、クロロシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ｏ−及びｍ−及びｐ−キシレン、キシレン混合物、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ｏ−クロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、及び２，４，６−トリクロロトルエンも含まれる。
【００８６】
工程Ｆ１若しくは工程Ｆ１−２における処理は塩基存在下において実行可能であって、前記塩基の役割は、ＯＨ基の誘導体化（例えば上述のＬ−Ｘ剤によるスルフォニル化やフォスフィン化）に起因する酸性の副生成物（例えばＨＣｌのようなＨＸ）を中和することである。適切な塩基としては、第３級アルキルアミン、第３級環状アミン、及びジアザビシクロアルケンから成る一群から選択される塩基が含まれる。適切な塩基の代表例としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、又はトリ−ｎ−ブチルアミンが含まれる。
【００８７】
特に適切な実施形態として、工程Ｆ１は、上述の溶媒において、上述の塩基の存在下において実行される。
【００８８】
別の特に適切な実施形態として、工程Ｆ１−２は、上述の溶媒において、上述の塩基の存在下において実行される。
【００８９】
工程Ｆ１において、前記ヒドロキシ基活性化剤を化合物ＶＩＩに対し任意の比率で使用可能であって、その結果として最低限いくらかの化合物ＶＩＩＩ及び／若しくはＶＩＩＩａが生成されるが、典型的に前記ヒドロキシ基活性化剤は、化合物ＶＩＩＩ及び／若しくはＶＩＩＩａへの変換を最適化することが可能な量で用いられる。前記ヒドロキシ基活性化剤は、適切には、化合物ＶＩＩの当量当たり最低限約０．５当量で用いられ、典型的には、化合物ＶＩＩの当量当たり最低限約１当量（例えば約１〜約５０当量）で用いられる。より典型的には、前記ヒドロキシ基活性化剤は、化合物ＶＩＩの当量当たり約１．５〜約５当量（例えば約２〜４当量）の範囲で用いられる。
【００９０】
工程Ｆ１−２において、前記ヒドロキシ基活性化剤を化合物ＶＩＩ−１に対し任意の比率で使用可能であって、その結果として最低限いくらかの化合物ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＶＩＩＩ−３、及び／若しくはＶＩＩＩ−１ａが生成されるが、典型的には、前記ヒドロキシ基活性化剤は、化合物ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＶＩＩＩ−３、及び／若しくはＶＩＩＩ−１ａへの変換を最適化することが可能な量で用いられる。前記ヒドロキシ基活性化剤は、適切には、化合物ＶＩＩ−１の当量当たり最低限約０．５当量で用いられ、典型的には、化合物ＶＩＩ−１の当量当たり最低限約１当量（例えば約１〜約５０当量）で用いられる。前記ヒドロキシ基活性化剤は、より典型的には、化合物ＶＩＩ−１の当量当たり約１．５〜約８当量（例えば約４〜約８当量）の範囲の量で用いられる。
【００９１】
工程Ｆ１若しくは工程Ｆ１−２における処理は、所望の生成物の生成反応を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には約−４５〜約２００℃の範囲であって、典型的には約−３０〜約１００℃（例えば約−１５〜約５０℃）の範囲であって、より典型的には約−５〜約３０℃の範囲である。
【００９２】
工程Ｆ１若しくは工程Ｆ１−２において塩基が用いられる場合、適切には、ヒドロキシ活性化剤の当量当たり最低限１当量の量で用いられ、典型的には、ヒドロキシ基活性化剤の当量当たり約１〜約２当量の量で用いられ、より典型的には、ヒドロキシ基活性化剤の当量当たり約１当量の比率において用いられる。
【００９３】
工程Ｆ１の生成物が化合物ＶＩＩＩａか、若しくは化合物ＶＩＩＩと化合物ＶＩＩＩａの混合物である場合、若しくは工程Ｆ１−２の生成物が化合物ＶＩＩＩ−１ａか、若しくは化合物ＶＩＩＩ−１ａを含む混合物である場合、前記生成物はそれぞれ工程Ｆ２若しくは工程Ｆ２−１において、（ｉ）第１級若しくは第２級アミンか、（ｉｉ）アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液（例えばアルコールと水の総量に基づき約１〜約９９体積百分率の水を含有する混合液）でもって塩基存在下において接触され、若しくは接触されることが可能であり、それにより、任意の工程Ｇ及び工程Ｈにおいて用いるための、化合物ＶＩＩＩａから化合物ＶＩＩＩへの変換若しくは化合物ＶＩＩＩ−１ａから化合物ＶＩＩＩ−１への変換を、一部若しくは全て行う。アミンが用いられる場合、それは適切には、Ｃ１−６アルキルアミン若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミンである。アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液が用いられる場合、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物の存在下においてＣ１−６アルキルアルコール（例えばメタノール、エタノール、若しくはイソプロパノール）を用いることが適切である。
【００９４】
前記アミンは、工程Ｆ２若しくは工程Ｆ２−１において、適切には、それぞれ化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１の当量当たり最低限約０．５当量で用いられ、より典型的には、それぞれ化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１の当量当たり約１〜約１０当量の範囲内で用いられる。
【００９５】
前記アルコールと塩基の組み合わせが用いられる場合、前記塩基は、適切には、工程Ｆ２若しくは工程Ｆ２−１において、触媒量以上の量にて用いられる。したがって、前記塩基は、化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１の当量当たり約０．０５〜約１０当量の範囲の量で用いられる。水、若しくはアルコールと水の組み合わせが用いられる場合、前記塩基は、適切には、化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１の当量当たり最低限約０．５当量で用いられ、典型的には、化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１の当量当たり約１〜約１０当量の範囲で用いられる。工程Ｆ２若しくは工程Ｆ２−１において、適切には、化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１の当量当たり最低限約０．５のアルコール及び／若しくは水が用いられるが、典型的には、化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１の当量当たり最低限約１当量のアルコール及び／若しくは水が用いられ、より典型的には、前記アルコール及び／若しくは水は十分な超過量にて存在するものであって、前記溶媒として使用可能なものである。
【００９６】
工程Ｆ２若しくは工程Ｆ２−１における接触は、化合物ＶＩＩＩａから化合物ＶＩＩＩへの変換若しくは化合物ＶＩＩＩ−１ａから化合物ＶＩＩＩ−１への変換反応を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には約−５０〜約２００℃の範囲であって、典型的には約−１０〜約４０℃の範囲であって、より典型的には約０〜約３０℃の範囲である。
【００９７】
工程Ｆ１若しくは工程Ｆ１−２における処理は、化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１と適切な溶媒とを適切な反応容器に加えた後、前記ヒドロキシ基活性化剤と塩基（用いる場合）とを徐々に加え、その結果得られた混合物を反応温度にし、前記反応が完了するまで、若しくは化合物ＶＩＩＩ及び／若しくはＶＩＩＩａへの変換若しくは化合物ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＶＩＩＩ−３、及び／若しくはＶＩＩＩ−１ａへの変換が所望の度合いで達成されるまで、前記混合物を（必要に応じ、かき混ぜるなどして攪拌を行いながら）反応温度にて維持することによって実行される。その反応時間は、とりわけ、反応温度と、反応物の選択及び相対的な量と、活性化剤と，塩基とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約０．５〜約２４時間（例えば約１〜約１２時間）の範囲である。
【００９８】
工程Ｆ２若しくは工程Ｆ２−１において、前記第１級／第２級アミン若しくは前記アルコール（若しくは水か、水＋アルコール）と塩基の組み合わせを、化合物ＶＩＩＩａか、化合物ＶＩＩＩとＶＩＩＩａの混合物である生成物、若しくは化合物ＶＩＩＩ−１ａか、化合物ＶＩＩＩ−１ａを有する混合物である生成物が入っている反応容器に直接加えることが可能であって、前記混和剤は、ＶＩＩＩａからＶＩＩＩ若しくはＶＩＩＩ−１ａからＶＩＩＩ−１への変換が所望の度合いで達成されるまで反応温度にて維持される。あるいは、工程Ｆ１若しくは工程Ｆ２−１の生成物を、クロマトグラフィー若しくは溶媒からの結晶化のような従来の手順を用いて単離し、適切な溶媒Ｆ２若しくはＦ２−１（例えばエーテル、ニトリル、若しくはエステル）に再溶解すること、若しくは前記生成物を単離せずに濃縮し、溶媒を溶媒Ｆ１（若しくは溶媒Ｆ１−２）から溶媒Ｆ２（溶媒Ｆ２−１）に交換した後に、前記アミン若しくは前記アルコール（若しくは水か、水＋アルコール）と塩基の組み合わせを加え、適切な温度で前記混合物を熟成することが可能である。１つの実施形態において、工程Ｆ１若しくは工程Ｆ２−１の生成物の溶媒は前記アルコールと塩基の組み合わせのアルコールに交換され、次に前記塩基が加えられ、次に適切な反応温度で前記混合物の熟成が行われる。前述の手順の各々において、その熟成時間は、とりわけ、熟成温度と、反応物の選択及び相対的な量とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約０．５〜約１００時間（例えば約１〜約１２時間）の範囲である。熟成後、工程Ｆ２の化合物ＶＩＩＩ（若しくは工程Ｆ２−１の化合物ＶＩＩＩ−１）を、クロマトグラフィー若しくは溶媒を用いた結晶化のような従来の手順を用いて単離するか、若しくは溶媒交換して工程Ｇ（若しくはＧ−１）及び／若しくは工程Ｈ（若しくはＨ−１）に用いることができる。あるいは、溶媒Ｆ２における化合物ＶＩＩＩ若しくは溶媒Ｆ２−１における化合物ＶＩＩＩ−１を含む反応混合物を、適切な洗浄及びその他の処理によって不純物及び未反応反応物若しくは試薬を除去した後に、任意の工程Ｇ若しくは任意の工程Ｇ−１か、工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１において直接に用いることが可能である。
【００９９】
工程Ｆ１−１は、化合物ＶＩＩ−１を得るための、式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンと化合物ＶＩＩとの結合に関するものである。前記結合反応は、適切には、約４０〜約２００℃の範囲の温度で溶媒中において行われるものであって、典型的には、約５０℃〜約１６０℃の範囲の温度で行われる。１つの実施形態において、前記結合反応は、約７０℃〜約９０℃の範囲で行われる。１つの実施形態において、前記結合反応は常圧にて溶媒還流にて実行されるものであって、前記溶媒としては、所望の還流温度を提供する溶媒が選択される。工程Ｆ１−１において適切な溶媒としては、アルカン、シクロアルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化アルカン、ハロゲン化シクロアルカン、アルコール、エステル、エーテル、ニトリル、及び第３級アミンから成る一群から選択される溶媒が含まれる。前記溶媒クラスのより詳細な説明は、工程Ｆ１、工程Ｈ−１、及びその他の工程において用いるのに適切な溶媒の説明において上述したとおりである。これら前述の説明はここにおいても適用可能であり、ここに組み込まれる。工程Ｆ１−１において用いるのに適切な溶媒のクラスは、アルコール、エステル、エーテル、及び第３級アミドから成る一群から選択される溶媒から成る。このクラスの１つのサブクラスは、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、各アルキルが独立にＣ１−Ｃ４アルキルであるジアルキルエーテル、Ｃ４−Ｃ５環状エーテル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステル、及びＣ１−Ｃ４アルキルカルボン酸のＣ１−Ｃ４アルキルアミドから成る一群から選択される溶媒から成る。このクラスの別のサブクラスは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドから成る一群から選択される溶媒である。
【０１００】
式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンを、工程Ｆ１−１において、最低限いくらかの化合物ＶＩＩ−１の生成をもたらす任意の比率において用いることができる。しかし、典型的には、前記反応物は前記反応物の少なくとも１つの変換を最適化することが可能な比率において用いられるものであって、通常、前記アミンは、化合物ＶＩＩの変換を最適化することが可能な量において用いられる。前記アミンは、適切には、化合物ＶＩＩの当量当たり最低限約０．５当量（例えば約０．５〜約１０当量）で用いられる。変換の度合いの向上及び／若しくは反応時間の短縮のために、余分な量のアミンを用いることが好ましい。したがって、前記アミンは、典型的に、化合物ＶＩＩの当量当たり最低限約１．０５当量の量で用いられ、より典型的には、化合物ＶＩＩの当量当たり約１．１〜約１０当量か、約１．１〜約５当量か、約１．１〜約２当量（例えば約１．１〜約１．７当量）の範囲の量で用いられる。
【０１０１】
工程Ｆ１−１は、塩基の存在下若しくは非存在下において実行可能である。適切な塩基としては、第３級アルキルアミン、第３級環状アミン、及びジアザビシクロアルケンから成る一群から選択される塩基が含まれる。適切な塩基の代表例としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリ−ｎ−プロピルアミン、若しくはトリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンが含まれる。
【０１０２】
工程Ｆ１−１の反応は、適切には、式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンを、選択された溶媒において化合物ＶＩＩの溶液若しくは懸濁液に加えた後、前記混合物を反応温度に熱し、前記反応が完了するまで、若しくは前記反応物の変換が所望の度合いで達成されるまでそれを反応温度にて維持することによって実行可能である。前記アミド生成物ＶＩＩ−１の単離は、従来の手順を用いて達成可能であり、その単離生成物を、工程Ｆ１−２において用いるために再溶解することができる。あるいは、生成物ＶＩＩ−１を含む前記反応混合物を、工程Ｆ１−２において直接に用いることができる。
【０１０３】
式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンは、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９、ｐｐ３８５−４３８若しくはＭｏｒｒｉｓｏｎ、Ｂｏｙｄ共著、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ａｌｌｙｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ、１９８３、ｐｐ．８９３−８９７に記述されている方法若しくはそれらの方法のルーチン的変化を用いて製造可能である。
【０１０４】
工程Ｇは必要に応じ実施される工程であって、工程Ｆ２から得られる化合物ＶＩＩＩを、ハロゲン化塩による反応によってハロゲン化化合物ＩＸに変換することが可能である。工程Ｇ−１は必要に応じ実施される工程であって、工程Ｆ２−１から得られる化合物ＶＩＩＩ−１を、ハロゲン化塩による反応によってハロゲン化化合物ＩＸ−１に変換することが可能である。
【０１０５】
工程Ｇ若しくは工程Ｇ−１において用いるのに適切なハロゲン化塩としては、アルカリ金属ハロゲン化塩、アルカリ土類金属ハロゲン化塩、及び第４級アンモニウムハロゲン化塩から成る一群から選択される塩が含まれる。適切なハロゲン化塩のクラスは、ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＫＩ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＣｌ２と、ハロゲン化物が塩化物か臭化物かヨウ化物である、式（Ｃ１−４アルキル）４Ｎ−ハロゲン化物の第４級アンモニウムハロゲン化塩とから成る一群から選択される塩から成る。
【０１０６】
工程Ｇは溶媒Ｇにおいて、若しくは工程Ｇ−１は溶媒Ｇ−１において、それぞれ実行可能である。工程Ｇ若しくは工程Ｇ−１に適切な溶媒としては、エステル、ニトリル、第３級アミド、スルフォキシド、及びケトンから成る一群から選択される溶媒が含まれる。工程Ｈにおける溶媒Ｈとして適切な上述のエステル、ニトリル、第３級アミド、及びスルフォキシドは、工程Ｇ若しくは工程Ｇ−１における溶媒としても適切であって、したがって、それら溶媒のクラスの前述の記述は、ここに参照として組み込まれる。ケトンについてはまだ説明していないが、ケトンも工程Ｇ若しくは工程Ｇ−１における溶媒として適切である。より具体的には、適切なケトンとしては、ジ−Ｃ２−１０アルカノンとＣ４−８シクロアルカノンが含まれる。工程Ｇに適切なケトン溶媒の代表例としては、アセトン、エチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、シクロペンタノン、及びシクロヘキサノンが含まれる。
【０１０７】
工程Ｇ若しくはＧ−１において、前記ハロゲン化塩を化合物ＶＩＩＩ若しくはＶＩＩＩ−１に対し任意の比率で使用可能であって、その結果として最低限いくらかの化合物ＩＸ若しくはＩＸ−１が生成されるが、典型的に前記ハロゲン化塩は、化合物ＩＸ若しくはＩＸ−１への変換を最適化することが可能な量で用いられる。前記ハロゲン化塩は、適切には、化合物ＶＩＩＩ若しくはＶＩＩＩ−１の当量当たり最低限約０．５当量で用いられ、典型的には、化合物ＶＩＩＩ若しくはＶＩＩＩ−１の当量当たり最低限約１当量（例えば約１〜約５０当量）で用いられる。より典型的には、前記ハロゲン化塩は、化合物ＶＩＩＩ若しくはＶＩＩＩ−１の当量当たり約１〜約１０当量（例えば約２〜５当量）の範囲で用いられる。
【０１０８】
任意の工程Ｇ若しくは任意の工程Ｇ−１の反応は、化合物ＩＸ若しくはＩＸ−１の生成を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には約−４５〜約２００℃の範囲であって、典型的には約−１０〜約１００℃（例えば約２０〜約８０℃）の範囲であって、より典型的には約４０〜約６０℃の範囲である。
【０１０９】
工程Ｇ若しくは工程Ｇ−１の反応は、化合物ＶＩＩＩ若しくはＶＩＩＩ−１の混合物（典型的に溶液）を、適切な有機溶媒において所望の反応温度未満の温度で生成させた後に、そこに前記ハロゲン化塩を加え、次に、その結果得られた混合物を反応温度にして、前記反応が完了するか若しくは化合物ＶＩＩＩ若しくはＶＩＩＩ−１の所望の度合いの変換が達成されるまで前記混合物を反応温度において（必要に応じ、かき混ぜるなどして攪拌を行いながら）維持することによって実行可能である。その反応時間は、とりわけ、反応温度と、反応物の選択及び相対的な量とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約１〜約２４時間（例えば約２〜約１２時間）の範囲である。化合物ＩＸ若しくはＩＸ−１を、その後、従来の手順を用いて前記反応混合物から単離（あるいは回収）し、次に、工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１において用いるために再溶解すること、若しくはその代わりに、化合物ＩＸ若しくはＩＸ−１を含む反応混合物を濃縮し、溶媒交換して工程Ｈ若しくは工程Ｈ−１にてそれぞれ用いることが可能である。
【０１１０】
本発明は、上述の工程Ｆ１、Ｆ２、Ｇ、及びＨを有する、式Ｘの化合物の製造法を含むものであって、更に、
（Ｅ）  （ｉ）式ＶＩａ：
【０１１１】
【化２３】
2007513958.tif 000024
【０１１２】
及びＶＩｂ：
【０１１３】
【化２４】
2007513958.tif 000025
【０１１４】
の化合物の混合物、又は（ｉｉ）式ＶＩｃ：
【０１１５】
【化２５】
2007513958.tif 000026
【０１１６】
の化合物を加熱して化合物ＶＩＩを得る工程を含むものである。
【０１１７】
本発明は、上述の工程Ｆ１−１、Ｆ１−２、Ｆ２−１、Ｇ−１、及びＨ−１を有する、式ＸＩの化合物の製造法を含むものであって、更に、上述の工程Ｅを含むものである。
【０１１８】
工程Ｅは、溶媒Ｅにおいて実行可能である。適切な溶媒としては、アルコール、エステル、エーテル、第３級アミド、ニトリル、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、アルキル化芳香族炭化水素、並びにハロゲン化及びアルキル化芳香族炭化水素から成る一群から選択される溶媒が含まれる。工程Ｅにおける溶媒Ｅとして用いるのに適切な溶媒のクラスは、Ｃ１−１０アルキルアルコール、Ｃ５−１０シクロアルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸のＣ１−６アルキルエステル、各アルキルが独立にＣ１−１０アルキルであるジアルキルエーテル、（同一若しくは異なる）２つの−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル基で置換されたＣ１−１０直鎖及び分岐鎖アルカン、Ｃ４−８環状エーテル及びジエーテル、フェニルＣ１−４アルキルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ２−６脂肪族ニトリル、ベンゼン、ナフタレン、モノ−及びジ−及びトリ−Ｃ１−６アルキル置換ベンゼン、ハロゲン化ベンゼン、ハロゲン化モノ−及びジ−及びトリ−Ｃ１−６アルキル置換ベンゼン並びにジエチレングリコールジ（Ｃ１−４アルキル）エーテルの一群から選択される溶媒から成る。
【０１１９】
工程Ｅにおいて用いるのに適切な上述の溶媒クラスにおける代表的溶媒は、工程Ｈ若しくはＨ−１における溶媒Ｈ若しくはＨ−１及び／若しくは工程Ｆ１における溶媒Ｆ１若しくは工程Ｆ１−２における溶媒Ｆ１−２として適切な溶媒の記述において上述したものと同一であり、それらはここに参照により組み込まれる。
【０１２０】
工程Ｅの反応は、化合物ＶＩＩの生成を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には、最低限約８０℃（例えば約８０〜約２００℃）であって、典型的には、最低限約９０℃（例えば約１００〜約２００℃）であって、より典型的には、最低限約１００℃（例えば約１１０〜約１６０℃）である。工程Ｅにおいて溶媒が用いられる場合、前記加熱は、前記溶媒の還流温度で常圧下において実行可能である。あるいは、低沸点溶媒が用いられる場合、前記加熱は、所望の温度を達成するために加圧下において実行可能である。しかし、典型的には、常圧において工程Ｅを実行するのが好ましい。
【０１２１】
工程Ｅにおける溶媒Ｅとして用いるのに特に適切であるのは最低限約９０℃の沸点を有するものであって、工程Ｅにおいて用いるために好ましいのは、最低限約１１０℃の沸点を有するものである。９０℃以上の沸点を有する溶媒として適切なクラスは、Ｃ４−１０アルキルアルコール、Ｃ５−１０シクロアルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸のＣ３−６アルキルエステル、Ｃ３−６アルキルカルボン酸のＣ１−６アルキルエステル、フェニルＣ１−４アルキルエステル、Ｃ３−６脂肪族ニトリル、Ｃ７−１０アルキルベンゼン、モノハロベンゼン、ジハロベンゼン、トリハロベンゼン、（ハロ）−（Ｃ１−４アルキル）−ベンゼン、（ジハロ）−（Ｃ１−４アルキル）−ベンゼン、（ジ−Ｃ１−４アルキル）−（ハロ）−ベンゼン、ジエチレングリコールジ（Ｃ１−４アルキル）エーテル、Ｃ６−８環状エーテル、Ｃ５−８環状ジエーテル、又は（ジ−Ｃ４−６アルキル）エーテルから成る一群から選択されるものを含む。
【０１２２】
工程Ｅにおいて用いるのに適切な、９０℃以上の沸点を有する溶媒の代表例としては、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｎ−デシルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、シクロヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘプタノール、アニソール、フェネトール、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−プロピルベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、イソブチルベンゼン、ｐ−シメン、ｔ−ブチルベンゼン、ｓｅｃ−ブチルベンゼン、ブロモベンゼン、ブロモメチルベンゼン（個別異性体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）若しくはその混合物），ブロモジメチルベンゼン（個別異性体若しくはその混合物）、クロロベンゼン、クロロジメチルベンゼン（個別異性体若しくはその混合物）、クロロメチルベンゼン（個別異性体若しくはその混合物）、ジグライム、ジオキサン、オキセパン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジ−ｓｅｃ−ブチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ｎ−酢酸プロピル、エチルｎ−ブチレート、又はプロピオニトリルが含まれる。前記溶媒のうち、１１０℃以上で沸騰するものが好ましい。
【０１２３】
工程Ｅの反応は、選択された溶媒に化合物ＶＩａ及び／若しくはＶＩｂを混合（典型的には溶解）するか化合物ＶＩｃを溶解した後、その結果得られた混合物（典型的には溶液）を（オートクレーブ若しくは常圧での加圧により）反応温度にし、前記反応が完了するか所望の変換の度合いが達成されるまで、（必要に応じ、かき混ぜるなどして攪拌しながら）前記混合物を反応温度に維持することによって実行可能である。その反応時間は、とりわけ、反応温度と、反応物及び溶媒の選択とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約２〜約４８時間（例えば約６〜約１８時間）の範囲である。続いて化合物ＶＩＩを、単離及び再溶解して工程Ｆに用いるか、若しくは化合物ＶＩＩを含む反応混合物を濃縮し、溶媒交換して工程Ｆに用いることが可能である。
【０１２４】
本発明は、上述の工程Ｅ、Ｆ１、Ｆ２、Ｇ、及びＨを有する、式Ｘの化合物の製造法を含むものであって、更に、
（Ｄ）  式（Ｖ）：
【０１２５】
【化２６】
2007513958.tif 000027
【０１２６】
のアミジンを、（ｉ）式
【０１２７】
【化２７】
2007513958.tif 000028
【０１２８】
の混合ジアルキルアセチレンジカルボキシレートと反応させて式ＶＩａ及びＶＩｂの化合物の混合物を得るか、若しくは（ｉｉ）式
【０１２９】
【化２８】
2007513958.tif 000029
【０１３０】
のジアルキルアセチレンジカルボキシレートと反応させて式ＶＩｃの化合物を得る工程を有する。
【０１３１】
本発明は、上述の工程Ｅ、Ｆ１−１、Ｆ１−２、Ｆ２−１、Ｇ−１、及びＨ−１を有する、式ＸＩの化合物の製造法を含むものであって、更に、上述の工程Ｄを含むものである。
【０１３２】
工程Ｄは溶媒Ｄにおいて実行可能である。適切な溶媒としては、アルコール、エーテル、エステル、及びニトリルから成る一群から選択されるものが含まれる。これらの溶媒クラスの説明は、上述の、工程Ｈにおける溶媒Ｈとして適切な溶媒の説明において提供した。この説明は、この溶媒Ｄとして適切な溶媒に関しても適用されるものであって、ここに参照により組み込まれる。
【０１３３】
工程Ｄの反応は、化合物ＶＩａ、ＶＩｂ若しくはＶＩｃの生成を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には約−４５〜約２００℃の範囲であって、典型的には約−１０〜約１５０℃の範囲であって、より典型的には約０〜約１００℃（例えば約１０〜約５０℃）の範囲である。
【０１３４】
工程Ｄにおいて、前記アセチレンジカルボキシレートを化合物Ｖに対し任意の比率で使用可能であって、その結果として最低限いくらかの化合物ＶＩａ、ＶＩｂ、及び／若しくはＶＩｃＩＸが生成されるが、前記アセチレンジカルボキシレートは、典型的には、所望の化合物への変換を最適化することが可能な量で用いられる。前記アセチレンジカルボキシレートは、適切には、化合物Ｖの当量当たり最低限約０．５当量の量で用いられるものであって、典型的には、化合物Ｖの当量当たり最低限約０．８当量（例えば約０．８〜約３０当量の範囲若しくは約０．９〜約５当量の範囲）の量で用いられるものであって、より典型的には、化合物Ｖの当量当たり最低限約１当量（例えば約１〜約１．５当量）の量で用いられる。
【０１３５】
工程Ｄの反応は、アミジンＶの混合物（典型的に溶液）を、適切な有機溶媒において所望の反応温度以下の温度で生成させた後に、そこに前記アセチレンジカルボキシレートを加え、次に、その結果得られた混合物を反応温度にすること、及び／若しくは前記反応が完了するか若しくはアミジンＶの所望の度合いの変換が達成されるまで前記混合物を反応温度において（必要に応じ、かき混ぜるなどして攪拌を行いながら）維持することによって実行可能である。その反応時間は、とりわけ、反応温度と、アミジンＶ及びアセチレンジカルボキシレートの選択及び相対的な量とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約１〜約４８時間（例えば約２〜約２４時間）の範囲である。続いて、前記化合物ＶＩ生成物を、従来の手順を用いて前記反応混合物から単離して再溶解し、工程Ｅに用いるか、若しくは式ＶＩの化合物を含む前記反応混合物を濃縮し、溶媒交換して工程Ｅに用いることが可能である。
【０１３６】
本発明は、上述の工程Ｄ、Ｅ、Ｆ１、Ｆ２、Ｇ、及びＨを有する、式Ｘの化合物の製造法を含むものであって、更に、
（Ｃ）  ヒドロキシルアミン若しくはその酸塩を、式ＩＶ：
【０１３７】
【化２９】
2007513958.tif 000030
【０１３８】
の保護されたアミノニトリルと反応させて式Ｖのアミジンを得る工程を含む。
【０１３９】
本発明は、上述の工程Ｄ、Ｅ、Ｆ１−１、Ｆ１−２、Ｆ２−１、Ｇ−１、及びＨ−１を有する、式ＸＩの化合物の製造法を含むものであって、更に、上述の工程Ｃを含むものである。
【０１４０】
前記ヒドロキシルアミン若しくはその酸塩を、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液のような水溶液として工程Ｃに適切に用いることができる。適切な酸塩としては、ヒドロキシルアミンの塩酸塩若しくは臭化水素酸塩のようなハロゲン酸塩が含まれる。工程Ｃにおいて、前記ヒドロキシルアミン若しくはその酸塩を化合物ＩＶに対し任意の比率で用いることができ、その結果として最低限いくらかの化合物Ｖが生成されるが、典型的には、前記ヒドロキシルアミン若しくはその酸塩は、所望の化合物への変換を最適化することが可能な量で用いられる。前記ヒドロキシルアミン若しくはその酸塩は、適切には、化合物Ｖの当量当たり最低限約０．５当量の量で用いられるものであって、典型的には、化合物ＩＶの当量当たり最低限約０．８当量（例えば約０．８〜約１００当量の範囲）の量で用いられるものであって、より典型的には、化合物ＩＶの当量当たり最低限約１当量（例えば化合物ＩＶの当量当たり約１〜約１０当量の範囲、若しくは化合物ＩＶの当量当たり約１．１〜約２当量の範囲）の量で用いられる。
【０１４１】
工程Ｃは溶媒Ｃにおいて実行可能である。適切な溶媒としては、アルコール、及びエーテルから成る一群から選択されるものが含まれる。これらの溶媒クラスの説明は、上述の、工程Ｈにおける溶媒Ｈ若しくは工程とＨ−１における溶媒Ｈ−１して適切な溶媒の説明において提供した。この説明は、この溶媒Ｃとして適切な溶媒に関しても適用されるものであって、ここに参照により組み込まれる。
【０１４２】
溶媒Ｃは、必要に応じて共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）として水との混和剤において使用される極性有機溶媒であってもよい。前記水は、適切には、溶媒の総量に基づき約１〜約９０体積百分率の溶媒を有することができる。水を共溶媒として用いる場合、典型的には、溶媒の総量に基づき約５〜約５０体積百分率の範囲の量で用い、より典型的には、約５〜約２５体積百分率（例えば約５〜約１５体積百分率）の量で用いる。共溶媒水は、前記ヒドロキシルアミン試薬から得ることができ、上述のように、水性溶液（例えば５０％ヒドロキシルアミン）として適切に用いることができる。１つの実施形態において、溶媒ＣはＣ１−６アルキルアルコールと、必要に応じて共溶媒としての水を含む。この実施形態の１つの様態において、共溶媒水は、溶媒の総量に基づき約５〜約２５体積百分率の量で用いられる。この実施形態の別の様態において、前記アルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、又はイソブタノールである。前述の様態の１つの特徴において、前記溶媒は、共溶媒としての水を、約５〜約２５体積百分率（例えば約５〜約１５体積百分率）の量で含む。
【０１４３】
工程Ｃの反応は、アミジンＶの生成を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には約−１０〜約１８０℃の範囲であって、典型的には約０〜約１００℃の範囲であって、より典型的には約３０〜約８０℃の範囲である。
【０１４４】
工程Ｃの反応は、保護されたアミノニトリルＩＶの混合物（典型的に溶液）を、適切な有機溶媒において所望の反応温度未満の温度で生成させた後に、そこに前記ヒドロキシルアミンを加え、次に、その結果得られた混合物を反応温度にし、前記反応が完了するか若しくはアミノニトリルＩＶの所望の度合いの変換が達成されるまで前記混合物を反応温度において（必要に応じ、かき混ぜるなどして攪拌を行いながら）維持することによって実行可能である。その反応時間は、とりわけ、反応温度と、アミノニトリルＩＶ及びヒドロキシルアミンの相対的な量とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約０．５〜約２４時間（例えば約１〜約１２時間）の範囲である。続いて、アミジンＶを、従来の手順（例えば蒸留若しくはクロマトグラフィー）を用いて前記反応混合物から単離して再溶解し、工程Ｄに用いるか、若しくはアミジンＶを含む前記反応混合物を濃縮し、溶媒交換して工程Ｄに用いることが可能である。
【０１４５】
本発明は、上述の工程Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ１、Ｆ２、Ｇ、及びＨを有する、式Ｘの化合物の製造法を含むものであって、更に、
（Ａ）  式Ｉ：
【０１４６】
【化３０】
2007513958.tif 000031
【０１４７】
の環状エーテルを、プロトン酸の水溶液で処理し、式ＩＩ：
【０１４８】
【化３１】
2007513958.tif 000032
【０１４９】
のケトヒドロキシ化合物を有する水溶性生成混合液を生成させ、前記水溶性生成混合液を中和し、次に前記の中和された生成混合物に式Ｒ１ＮＨ２のアミンか、又はその酸塩及びシアン化物試薬を接触させて、式（ＩＩＩ）：
【０１５０】
【化３２】
2007513958.tif 000033
【０１５１】
のアミノニトリルを得る工程；及び
（Ｂ）  式ＩＩＩのアミノニトリルをアミン保護剤で処理して前記の式ＩＶの保護されたアミノニトリルを得る工程を含むものである。
【０１５２】
本発明は、上述の工程Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ１−１、Ｆ１−２、Ｆ２−１、Ｇ−１、及びＨ−１を有する、式ＸＩの化合物の製造法を含むものであって、更に、上述の工程Ａ及びＢを含むものである。
【０１５３】
式Ｉの環状エーテルは、例えばＫｕｋｏｖｉｎｅｔｓ他著Ｒｕｓｓ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、３７：２３５−２３７；Ｐａｑｕｅｔｔｅ他著Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１：１１１９−１１２１；Ｗａｎｇ他著Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９３、３４：４８８１−４８８４に記述されている手順に従って製造可能である。
【０１５４】
前記ケトヒドロキシ化合物ＩＩは、下記化合物ＩＩａとの水溶性生成混合液において平衡であることが可能である。
【０１５５】
【化３３】
2007513958.tif 000034
【０１５６】
したがって、本発明の製造法の工程Ａは、前記水溶性生成混合液が化合物ＩＩのみであるか化合物ＩＩａとの混合物である場合を含む。化合物ＩＩをここで参照する場合、それはまた、化合物ＩＩとＩＩａの混合物の参照でもある。
【０１５７】
工程Ａにおいて用いられる前記プロトン酸としては、鉱酸若しくは有機酸が可能である。適切な鉱酸としては、硫酸、親水性の酸（すなわちＨＣｌ，ＨＢｒ，ＨＩ，ＨＦ）、硝酸、リン酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、及びピロリン酸が含まれる。適切な有機酸としては、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６ハロアルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルスルフォン酸、Ｃ１−６ハロアルキルスルフォン酸、アリールスルフォン酸のようなカルボン酸及びスルフォン酸が含まれる。工程Ａにおいて用いるのに適切な有機酸の代表例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリクロロ酢酸、トルエンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、及びトリフルオロメタンスルフォン酸が含まれる。
【０１５８】
前記プロトン酸は、工程Ａにおいて、適切に触媒量にて用いられる。したがって、工程Ａにおいて用いられる触媒の量は、適切には、環状エーテルＩのモル当たり約０．００１〜１モル未満（例えば約０．００５〜約０．５モル）の範囲の半化学量論的量か、若しくは環状エーテルＩのモル当たり約０．０１〜約０．３モル（例えば約０．０５〜約０．２モル）の範囲の量が可能である。
【０１５９】
前記プロトン酸は、触媒量以上の量若しくは酸の触媒量から超過量までの範囲で用いることが可能である。したがって、前記プロトン酸は、適切には、環状エーテルＩの当量当たり約０．００１〜約１５０当量の範囲の量で用いられる。前記プロトン酸は、典型的には、環状エーテルＩの当量当たり約０．０１〜約５当量の範囲の量で用いられ、より典型的には、環状エーテルＩの当量当たり約０．０５〜約０．５当量の範囲の量で用いられる。
【０１６０】
工程Ａの酸処理は、ケトヒドロキシ化合物ＩＩの生成を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には約０〜約１８０℃の範囲であって、典型的には約０〜約１５０℃の範囲（例えば約１０〜約１００℃の範囲）であって、より典型的には約１０〜約５０℃（例えば約２０〜約５０℃）の範囲である。
【０１６１】
ケトヒドロキシ化合物ＩＩを含む前記水溶性生成混合液を、無機若しくは有機塩基を適切な比率で加えることによって、（約５〜約１０の範囲のｐＨ、好ましくは約６〜約８の範囲のｐＨ、より好ましくは約７のｐＨに）中和することが可能である。前記中和の目的は、後続のシアン化物試薬の変換時にＨＣＮが生成されないようにすることである。適切な無機塩基としては、水酸化アンモニウムと金属水酸化物が含まれ、特にＮａＯＨ及びＫＯＨのようなアルカリ金属水酸化物が含まれる。適切な有機塩基としては、アルカリ金属アルコシキドのようなアルコキシドが含まれる（例えば、Ｌｉ，Ｎａ，及びＫのメトキシド、エトキシド、ｎ−プロポキシド、及びイソプロポキシドのようなＣ１−６アルキルアルコールのアルカリ金属塩が含まれる。第１級、第２級、第３級アミン（例えばトリ−Ｃ１−６アルキルアミン）も、適切な有機塩基である。１つの実施形態において、前記水溶性生成混合液を、化合物ＩＩからアミノニトリルＩＩＩへの変換（ストレッカー反応）において後に工程Ａで用いられるアミンと同一のアミンであるＲ１ＮＨ２で中和する。
【０１６２】
前記中和は、前記中和を検出可能な任意の温度で実行可能であり、適切には、約−１０〜約５０℃の範囲の温度で実行され、典型的には、約０〜約３０℃の範囲の温度で実行される。
【０１６３】
前記の中和された生成混合液に、式Ｒ１ＮＨ２のアミン若しくはその酸塩及びシアン化物試薬を接触させ、アミノニトリルＩＩＩを生成させる。変数Ｒ１については、上記工程Ｈで定義及び説明されている。工程Ａにおいて用いるのに適切なアミンの酸塩としては、親水性の酸、硫酸、硝酸、リン酸の塩のような鉱酸塩が含まれる。
【０１６４】
工程Ａにおいて用いるのに適切なシアン化物試薬としては、アルカリ金属シアン化物及びトリヒドロカルビルシリルシアン化物から成る一群から選択されるものが含まれる。適切なシアン化物試薬のクラスは、ＬｉＣＮ、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、及び各Ｒ＾が独立にＣ１−６アルキルであるところの式（Ｒ＾）３ＳｉＣＮのトリアルキルシリルシアン化物から成る一群から選択される試薬から成る。工程Ａにおいて用いるのに適切なトリアルキルシリルシアン化物の代表としては、トリメチルシリルシアン化物（ＴＭＳＣＮ）、トリエチルシリルシアン化物、及びトリ−ｎ−プロピルシリルシアン化物が含まれる。
【０１６５】
工程Ｃにおいて前記シアン化物試薬を化合物Ｉに対し任意の比率で使用可能であって、その結果として最低限いくらかの化合物ＩＩＩが生成されるが、典型的には、前記シアン化物試薬は所望の化合物への変換を最適化することが可能な量で用いられる。前記シアン化物試薬は、適切には、化合物ＩＩＩの当量当たり最低限約０．５当量（例えば約０．５〜約２０当量の範囲）の量で用いられるものであって、典型的には、化合物ＩＩＩの当量当たり最低限約０．８当量（例えば約０．８〜約３当量の範囲）の量で用いられるものであって、より典型的には、化合物ＩＩＩの当量当たり最低限約０．９当量（例えば約０．９５〜約２当量の範囲）の量で用いられる。特に適切には、前記シアン化物試薬は、化合物ＩＩＩの当量当たり最低限約１当量（例えば約１〜約１．５当量の範囲）で用いられる。
【０１６６】
式Ｒ１ＮＨ２のアミン若しくはその酸塩は、適切には、シアン化物試薬のモル量以上で用いられ、典型的には、前記シアン化物試薬のモル当たり約１〜約２０モルの量で用いられ、より典型的には、前記シアン化物試薬のモル当たり約１〜約１０モル（例えば約１〜約５モル）の量で用いられる。（注記：ここでは、前記シアン化物試薬との反応に用いられるアミンの量のみを指す。前記アミンの追加量を、前述の中和工程において用いることが可能である。
【０１６７】
前記シアン化物試薬及び式Ｒ１ＮＨ２のアミンと、前記の中和された生成混合液との反応は、アミノニトリルＩＩＩの生成を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には約−１０〜約１２０℃の範囲であって、典型的には約０〜約１５０℃の範囲であって、より典型的には約１０〜約１００℃の範囲であって、更により典型的には約２０〜約６０℃の範囲である。
【０１６８】
工程Ａは、前記環状エーテルＩ（アルコール若しくはハロゲン化アルカンのようなニート若しくは適切な溶媒）を前記プロトン酸（例えば硫酸のような鉱酸の水溶液）に加えた後、その結果得られた混合物を所望の反応温度にし、前記反応が完了するか所望の度合いで化合物ＩＩへの変換が達成されるまで前記混合物を反応温度に（必要に応じ、かき混ぜるなどして攪拌しながら）維持することによって実行可能である。その反応時間は、とりわけ、反応温度と、用いられる酸の相対的な量とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約０．５〜約１２時間の範囲である。続いて、ケトヒドロキシ化合物ＩＩを含む前記酸性水溶性生成混合液の中和を行うことができ、この中和は、前記混合液を中和に適切な温度にした後、選択された塩基を前記生成混合液に徐々に加え、同時に前記生成混合液が約５〜約１０（好ましくは約６〜８、より好ましくは約７）の範囲のｐＨになるまで前記生成混合液を前記中和温度に維持することによって行うことができる。前記混合液のｐＨは、前記塩基を付加する間、ｐＨ計若しくはｐＨ紙によってモニター可能である。中和の後、前記シアン化物試薬及びＲ１ＮＨ２アミンを、前記の中和された生成混合液に加えることができ、その結果得られた混和剤を、アミノニトリルを生成させる前記反応が完了するまで適切な反応温度で熟成する。その反応時間は、とりわけ、反応温度と、反応物の選択及び相対的な量とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約２〜約９６時間の範囲である。続いて、アミノニトリルＩＩＩを、従来の手順（例えば蒸留若しくはクロマトグラフィー）を用いて前記反応混合物から単離して再溶解し、工程Ｂに用いるか、若しくはアミノニトリルＩＩＩを含む前記反応混合液を適切な有機溶媒（例えばエステル）を用いて抽出し、前記抽出物を濃縮して工程Ｂに用いることが可能である。
【０１６９】
工程Ｂにおいて、式ＩＩＩのアミノニトリルをアミン保護剤で処理して前記の式ＩＶの保護されたアミノニトリルを得る。工程Ｈの説明において上述したように、化合物ＩＶのアミン保護基Ｗとしては、工程ＣからＨに記述された反応に耐えるのに十分安定で、且つ化合物Ｘ若しくはその誘導体（例えば下記化合物ＸＩ）から、適切なアミン脱保護剤との接触によって除去するのに十分不安定であり、存在可能な他の官能基をほとんど若しくは一切劣化せずに遊離アミンを与えるところの、任意のアミン保護基が可能である。工程Ｂにおいて用いるのに適切なアミン保護剤としては、
（ｉ）  式Ｗ−Ｑの化合物［ここで、Ｑはハロゲン化物を示し；Ｗは
（１）  アリールで置換されたＣ１−６アルキル、
（２）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（３）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−アリール、
（５）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２、又は
（７）  Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−アリールを示す］及び
（ｉｉ）  式（Ｗ）２Ｏの無水物［ここで、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−アリール、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２を示す］から成る一群から選択され、ここで
（ｉ）若しくは（ｉｉ）において定義された一群において任意のアリールは、１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基は独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであって、
前記処理の結果としてＷ基がアミノニトリルＩＩＩに結合して化合物ＩＶが得られるものである。
【０１７０】
工程Ｂにおいて用いるのに適切なアミン保護剤のクラスは、ｉ）式Ｗ−Ｑの薬剤であって、Ｑが（１）−ＣＨ２−フェニル、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＣｌ３、（５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、及び（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであって、上記にて定義された任意のフェニルが１〜３の置換基で任意に置換されていてもよく、該各置換基が独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである薬剤、及びｉｉ）式（Ｗ）２Ｏの薬剤であって、ＷがＢＯＣか、ＣＢＺか、ＡＬＬＯＣである薬剤とから成る。このクラスのサブクラスは、ＢＯＣ−Ｑと（ＢＯＣ）２Ｏとから選択されるアミン保護剤から成る。
【０１７１】
工程Ｂにおいて用いるのに適切なアミン保護剤の代表例としては、ＢＯＣ−Ｃｌ、ＣＢＺ−Ｃｌ、（ＣＢＺ）２Ｏ、（ＡＬＬＯＣ）２Ｏ、アリルクロロフォルメート、及び（ＢＯＣ）２Ｏが含まれる。
【０１７２】
工程Ｂにおいて用いるのに適切な前述の薬剤及びその他のアミン保護剤は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７３、ｐｐ．４３−７４及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ共著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１，ｐｐ．３０９−３８５に記述されている。
【０１７３】
前記アミン保護剤は、典型的に、保護されたアミノニトリルＩＶへのアミノニトリルＩＩＩからの変換を最適化することが可能な量で用いられる。前記アミン保護剤は、適切には、アミノニトリルＩＩＩの当量当たり約０．９〜約１０当量の範囲の量で用いられ、典型的には、アミノニトリルＩＩＩの当量当たり約０．９〜約３（例えば約１．０５から約３）の範囲の量で用いられる。
【０１７４】
工程Ｂにおける処理は、化合物ＩＶの生成を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には、約−２０〜約１００℃の範囲であり、典型的には、約−２０〜約６０℃（例えば約−５〜約５０℃）の範囲である。
【０１７５】
工程Ｂは溶媒Ｂにおいて実行可能である。適した溶媒として、芳香族炭化水素、ハロゲン化アルカン、ハロゲン化シクロアルカン、アルコール、エステル、エーテル、及びニトリルが含まれる。前記溶媒クラスのより詳細な説明は、工程Ｆ１、工程Ｈ、及びその他の工程において用いるのに適切な溶媒の説明において上述したとおりである。これら前述の説明はここにおいても適用可能であり、参照によりここに組み込まれる。
【０１７６】
工程Ｂは、アミノニトリルＩＩＩと溶媒の混合物（典型的に溶液）に前記アミン保護剤を加えた後、その結果得られた混合物を所望の反応温度にし、前記反応が完了するまで（必要に応じ、かき混ぜるなどして攪拌をしながら）前記混合物を反応温度に維持することによって実行可能である。その反応時間は、とりわけ、反応温度と、用いられるアミン保護剤の相対的な量とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約０．５〜約１２時間の範囲である。続いて、前記保護されたアミノニトリルＩＶを、従来の手順を用いて前記反応混合物から単離して再溶解し、工程Ｃに用いるか、若しくはＩＶを含む前記反応混合物を濃縮し、溶媒交換して工程Ｃに用いることが可能である。
【０１７７】
本発明はまた、式ＸＩＩの化合物の製造法をも含むものであって、
【０１７８】
【化３４】
2007513958.tif 000035
【０１７９】
上述の工程Ｈを実行する工程を有し、更に、
（Ｉ）  式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンと、式Ｘの化合物とを反応させて、式ＸＩの化合物を得る工程；又は
（Ｊ）  アミン脱保護剤を用いて前記カルボキサミドＸＩを処理することによって
Ｗ基を除去して式ＸＩＩの化合物を得る工程を含み、
更に、必要に応じて、
（Ｉａ）  （ｉ）式ＸＩの化合物とヒドロキシ基活性化剤とを反応させて、式ＸＩａ：
【０１８０】
【化３５】
2007513958.tif 000036
【０１８１】
のラセミ化合物を生成させ、
（ｉｉ）式ＸＩａの化合物をアミン脱保護剤で処理することによってＷ基を除去して式ＸＩＩａ：
【０１８２】
【化３６】
2007513958.tif 000037
【０１８３】
の化合物を得、
（ｉｉｉ）式ＸＩＩａのラセミ化合物を、（Ｓ）−化合物ＸＩＩａの量が（Ｒ）−化合物ＸＩＩａの量より多くある、エナンチオマー的に富化されたフォーム（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｆｏｒｍ）に変換し、そして
（ｉｖ）化合物ＸＩＩａの前記エナンチオマー的に富化されたフォームからＬ基を除去する工程を含むか、又は
（Ｊａ）  式ＸＩＩのラセミ化合物を、（Ｓ）−化合物ＸＩＩの量が（Ｒ）−化合物ＸＩＩの量より多くある、エナンチオマー的に富化されたフォームに変換する工程を含む。
【０１８４】
本発明はまた、上述の工程Ｈ−１を実行する工程を有する、式ＸＩＩの化合物の製造法も含むものであって、更に、任意の工程Ｉａ、工程Ｊ、及び任意の工程Ｊａを実行する工程を含む。
【０１８５】
工程Ｉは、化合物ＸＩを得るために化合物Ｘを式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンと結合する工程に関するものである。前記結合反応は、適切には、約４０〜約２００℃の範囲の温度の溶媒中において行われるものであって、典型的には、約５０〜約１６０℃の範囲の温度で行われる。１つの実施形態において、前記結合反応は常圧にて溶媒還流にて実行されるものであって、前記溶媒としては、所望の還流温度を提供する溶媒が選択される。工程Ｉで用いるのに適切な溶媒として、アルカン、シクロアルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化アルカン、ハロゲン化シクロアルカン、アルコール、エステル、エーテル、及びニトリルから成る一群から選択される溶媒が含まれる。前記溶媒クラスのより詳細な説明は、工程Ｆ１、工程Ｈ、及びその他の工程において用いるのに適切な溶媒の説明において上述したとおりである。これら前述の説明はここにおいても適用可能であり、参照によりここに組み込まれる。工程Ｉにおいて用いるのに適切な溶媒のクラスは、アルコール、エステル、及びエーテルから成る一群から選択される溶媒から成る。このクラスの１つのサブクラスは、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、各アルキルが独立にＣ１−Ｃ４アルキルであるジアルキルエーテル、Ｃ４−Ｃ５環状エーテル、及びＣ１−Ｃ４アルキルカルボン酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルから成る一群から選択される溶媒から成る。このクラスの別のサブクラスは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルから成る一群から選択される溶媒である。
【０１８６】
式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンを、工程Ｉにおいて、最低限いくらかの化合物ＸＩの生成をもたらす任意の比率において用いることができる。しかし、典型的には、前記反応物は前記反応物の少なくとも１つの変換を最適化することが可能な比率において用いられ、通常は、前記アミンは化合物Ｘの変換を最適化することが可能な量で用いられる。前記アミンは、適切には、化合物Ｘの当量当たり最低限約０．５当量（例えば約０．５〜約１０当量の範囲）の量で使用可能である。変換の度合を増すこと、及び／若しくは前記反応時間を短縮することのために、アミンを過量にて用いることが好まれる。したがって、前記アミンは、典型的に、化合物Ｘの当量当たり最低限約１．０５当量の量で用いられ、より典型的には、化合物Ｘの当量当たり約１．１〜約１０当量か、約２〜約１０当量か、約２〜約５当量か、約２．５〜約３．５当量（例えば約３当量）の範囲の量で用いられる。
【０１８７】
工程Ｉの反応は、適切には、式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンを、選択された溶媒において化合物Ｘの溶液若しくは懸濁液に加えた後、前記混合物を反応温度に熱し、前記反応が完了するまで、若しくは前記反応材料の変換が所望の度合いで達成されるまで、反応温度にて維持することによって行われる。前記アミド生成物ＸＩの単離は、従来の手順を用いて達成可能であり、その単離生成物を、工程Ｊにおいて用いるために再溶解することができる。あるいは、生成物ＸＩを含む前記反応混合物を、工程Ｊにおいて直接に用いることができる。
【０１８８】
工程Ｊにおいて、式ＸＩのカルボキサミドを、Ｗを除去可能な脱保護剤で処理し、式ＸＩＩのカルボキサミドを得る。適切なＷ基についてはすでに上述されており（例えば工程Ｂ及び工程Ｈの記述を参照）、アルキルオキシカルボニル（例えばＢＯＣ）、アリルメチルオキシカルボニル（例えばＣＢＺ）、及びアリロキシカルボニル（ＡＬＬＯＣ）が含まれる。これらのＷ基は、工程Ｂの記述において上述した方法において生成可能である。ほとんどの事例において、前記Ｗ基は、鉱酸、ルイス酸、及び有機酸を含む酸を用いて処理することによって除去可能である。適切な鉱酸としては、ハロゲン化水素（気体若しくは水溶液としてのＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ）、硫酸、硝酸が含まれる。適切な有機酸としては、カルボン酸、アルキルスルフォン酸、及びアリールスルフォン酸が含まれる。有機酸の例としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トルエンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、及びトリフルオロメタンスルフォン酸が含まれる。適切なルイス酸としては、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＳｎＣｌ４，ＺｎＢｒ２，Ｍｅ３ＳｉＩ，Ｍｅ３ＳｉＣｌ，Ｍｅ３ＳｉＯＴｆ，及びＡｌＣｌ３が含まれる。開裂条件（例えば温度、酸の選択及び濃度）は、前記アミノ保護基の不安定性に依存して穏やかなものから厳しいものまで変化可能である。適切な溶媒としては、ＡｃＯＥｔ，ＭｅＯＨ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨが含まれる。１つの実施形態において、前記温度は約１５〜約１１０℃の範囲であって、前記酸は化合物ＸＩの当量当たり最低限１当量（例えば約１〜約１０当量の範囲）の量で存在する。酸の処理が典型的に有効であるが、多くの場合、その他の方法を用いることも可能である。例えば、ＣＢＺ若しくはＡＬＬＯＣの除去は、典型的に、水素添加分解（例えばＰｄ触媒を用いた水素化）によって達成される。工程Ｊで用いるのに適切なアミン脱保護剤及び脱保護処理は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７３、ｐｐ．４３−７４；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ共著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１，ｐｐ．３０９−３８５に記述されている。前記保護基を除去した後、化合物ＸＩＩを、従来の手法を用いて単離することが可能である。
【０１８９】
工程Ｉにおいて用いられる反応条件下において、前記Ｌ基は典型的に除去（開裂）され、ヒドロキシ基が供される。具体的には、Ｌがスルフォニル基かフォスフィニルエステル基である場合、一般に、Ｌは工程Ｉの前記アミンの結合中に除去され、化合物ＸＩが供される。工程Ｉにおけるアミンの結合中に前記Ｌ基が化学的に安定である場合、Ｌを、工程ＪにおけるＷ基の除去と別個あるいは同時に除去することができる。一般に、Ｗ基の除去（例えば上述の水素添加分解若しくは酸加水分解）及びあらゆる残留Ｌの除去の両方に適切である化学処理を工程Ｊにおいて用いることが可能である。
【０１９０】
任意の工程Ｉａ及び任意の工程Ｊａは、化合物ＸＩＩのラセミ形の光学分割に関連する。一般に、本発明のラセミ化合物をエナンチオマー的に富化されたフォームに分割することが可能であって、典型的には、５０％を越す鏡像異性体の超過率（”ｅｅ”）であって、より典型的には７０％ｅｅであり、最も典型的には、９０％ｅｅであって、１つの鏡像異性体の量は別の鏡像異性体の量より大きい（例えば（Ｓ）−化合物ＸＩＩの量は（Ｒ）−化合物ＸＩＩの量より大きい）。そのような分割／変換は、当業者にとり既知の技法によって実行可能である。そのような技法の例としては、ジアステレオマー塩、分割剤としての酵素、キラル固定相を用いた高性能液クロマトグラフィー、キラル選択剤を用いたリガンド交換キャピラリー電気泳動法といった手段による分割が含まれる。任意の工程Ｉａにおいて、ラセミ化合物ＸＩのヒドロキシ基は、前記アミン保護基Ｗが除去される前に、まず−Ｏ−Ｌに変換される。その結果得られるラセミ化合物ＸＩＩａを、次に、光学分割する。化合物ＸＩＩａのＬ基は、Ｌ基の除去のための上述の方法によって除去可能である。工程Ｊａにおいて、前記ラセミ化合物ＸＩＩは光学分割によってエナンチオマー的に富化されたフォームに変換される。鏡像異性体的に純粋なキラル分割剤として適切なものとしては、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＴＴＡ）とジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＴＴＡ）が含まれる。前記光学分割プロセスにおいて用いるのに適切な溶媒としては、ＤＭＦが含まれる。類似した光学分割工程を、本プロセスの他の適切な工程に組み込むことによって、本発明の鏡像異性体的に純粋な化合物を得ることが可能であることに注意すべきである。
【０１９１】
化合物ＸＩＩの製造法の実施形態は、上述の製法を含むものであって、更に、化合物Ｘ若しくはＸＬを製造するための上述の前工程の１若しくはそれ以上を有するものである。したがって、前記製法の実施形態は工程Ｈ、Ｉ、Ｊ、及び任意の工程Ｉａ若しくはＪａを有する製法を含むものであって、且つ、（１）更に工程Ｆ１、Ｆ２、及び任意の工程Ｇを含むか、若しくは（２）更に工程Ｅ、Ｆ１、Ｆ２、及び任意の工程Ｇを含むか、若しくは（３）更に工程Ｄ、Ｅ、Ｆ１、Ｆ２、及び任意の工程Ｇを含むか、若しくは（４）更に工程Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ１、Ｆ２、及び任意の工程Ｇを含むか、若しくは（５）更に工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ１、Ｆ２、及び任意の工程Ｇを含む。前記製法のその他の実施形態は工程Ｈ−１、Ｊ、及び任意の工程Ｉａ若しくはＪａを有する製法を含むものであって、且つ、（１）更に工程Ｆ１−１、Ｆ１−２、Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（２）更に工程Ｅ、Ｆ１−１、Ｆ１−２、Ｆ２−１、及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（３）更に工程Ｄ、Ｅ、Ｆ１−１、Ｆ１−２、Ｆ２−１、及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（４）更に工程Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ１−１、Ｆ１−２、Ｆ２−１、及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（５）更に工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ１−１、Ｆ１−２、Ｆ２−１、及び任意の工程Ｇ−１を含む。
【０１９２】
本発明はまた、式ＸＩＩＩ：
【０１９３】
【化３７】
2007513958.tif 000038
【０１９４】
の化合物の製造法も含むものであって、上述の工程Ｈ、工程Ｉ、及び工程Ｊを実行する工程を有するものであって、更に、
（Ｋ）  式ＸＩＩの化合物をＱ−Ｚを用いて処理することによって式ＸＩＩＩの化合物を得る工程を含むが、ここで、Ｑは
（１）  Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、
（２）  ＳＯ２ＲＤ、
（３）  Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、又は
（４）  Ｚがハロであることを条件としてＲＥを示し；
ここでＲＤはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、アリール、ＨｅｔＢ、又は−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲＭＲＮを示し；
ＲＥはＣ１−６アルキルを示し；
ＨｅｔＢは独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員若しくは６員の複素芳香環であって、該複素芳香環が、１又は２のＣ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよいものを示し；
ＲＭ及びＲＮは各々独立にＣ１−６アルキル若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであるか、又はＲＭとＲＮが結合しているＮとともにＲＭとＲＮの両方が一緒になってＣ４−７アザシクロアルキルを形成するものを示し；
Ｚはハロ、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、又はＯＰ（＝Ｏ）（フェニル）２を示す。
【０１９５】
本発明はまた、上述の工程Ｈ−１及び工程Ｊを実行する工程を有する式ＸＩＩＩの化合物の製造法も含むものであって、更に、工程Ｋを実行する工程を含むものである。
【０１９６】
工程Ｋにおいては、化合物ＸＩＩの遊離アミノ基の誘導化（すなわちアシル化か、スルフォニル化か、若しくはアルキル化）による化合物ＸＩＩＩの生成が行われる。前記結合反応は、適切には、約４０〜約２００℃の範囲の温度の溶媒において行われるものであって、典型的には、約５０〜約１６０℃の範囲の温度で行われる。工程Ｋで用いるのに適切な溶媒として、ハロゲン化アルカン、ハロゲン化シクロアルカン、エーテル、及びニトリルから成る一群から選択される溶媒が含まれる。前記溶媒クラスのより詳細な説明は、工程Ｆ１、工程Ｆ１−２、工程Ｈ、工程Ｈ−１、及びその他の工程において用いるために適した溶媒の説明において上述したとおりである。これら前述の説明はここにおいても適用可能であり、ここに組み込まれる。
【０１９７】
式Ｑ−Ｚの試薬は、市販されているか、若しくは当該技術において既知の方法で製造可能なものである。前記試薬Ｑ−Ｚは、工程Ｋにおいて、最低限いくらかの化合物ＸＩＩＩを生成させる任意の比率で使用可能である。しかし、典型的には、化合物ＸＩＩの変換を最適化するために、Ｑ−Ｚは化学量論的量か超過量（すなわち化合物ＸＩＩの当量当たり約１当量より多い量）で用いられる。Ｑ−Ｚは、典型的に、化合物Ｘの当量当たり最低限約１．０５当量の量で用いられるものであって、より典型的には、化合物Ｘの当量当たり約１．１から約１０当量の範囲の量で用いられる。工程Ｋの反応は、適切には、Ｑ−Ｚを、選択された溶媒において化合物ＸＩＩの溶液若しくは懸濁液に加えるか、若しくは化合物ＸＩＩ（固体若しくは溶液として）をＱ−Ｚの溶液若しくは懸濁液に加えた後、前記混合物を反応温度に熱し、前記反応が完了するまで、若しくは前記反応材料の変換が所望の度合いで達成されるまで、反応温度にて維持することによって行われる。化合物ＸＩＩＩの単離は、従来の手順を用いて達成可能である。
【０１９８】
化合物ＸＩＩＩの製造法の実施形態は、上述の製法を含むものであって、更に、化合物Ｘ若しくはＸＩを製造するための上述の前工程の１若しくはそれ以上を含むものである。したがって、前記製法の実施形態は工程Ｈ，Ｉ，Ｊ、及びＫを有する製法を含むものであって、且つ、（１）更に工程Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを有するか、若しくは（２）更に工程Ｅ，Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを有するか、若しくは（３）更に工程Ｄ，Ｅ，Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを有するか、若しくは（４）更に工程Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを有するか、若しくは（５）更に工程Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを有するものである。前記製法のその他の実施形態は工程Ｈ−１，Ｊ、及びＫを有する製法を含むものであって、且つ、（１）更に工程Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（２）更に工程Ｅ，Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（３）更に工程Ｄ，Ｅ，Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（４）更に工程Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（５）更に工程Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むものである。この製法は、上述の光学分割工程を含む場合もある。
【０１９９】
本発明はまた、式ＸＩＶ：
【０２００】
【化３８】
2007513958.tif 000039
【０２０１】
の化合物の製造法も含むものであって、上述の工程Ｈ、工程Ｉ、工程Ｊ、及び任意の工程Ｉａ若しくは工程Ｊａを実行する工程を含むものであって、更に、
（Ｌ）  （ｉ）式ＸＩＩの化合物と（ｉ）（ＲＭＲＮ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとを反応させるか、若しくは（ｉｉ）式ＸＩＩの化合物とＲＦＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚとを反応させてから（ＲＭＲＮ）ＮＨと反応させることによって、化合物ＸＩＶを得る工程を含む［ここで、
ＲＭ及びＲＮは各々独立にＣ１−６アルキル若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであるか、若しくはＲＭとＲＮが結合しているＮとともにＲＭとＲＮの両方が一緒になってＣ４−７アザシクロアルキルを形成し；
ＲＦはＣ１−６アルキルを示し；そして
Ｚはハロ又はＯＨを示す］。
【０２０２】
本発明はまた、上述の工程Ｈ−１、工程Ｊ、及び任意の工程Ｉａ若しくは工程Ｊａを実行する工程を有する、式ＸＩＶの化合物の製造法も含むものであって、更に、任意の工程Ｌを実行する工程を含むものである。
【０２０３】
工程Ｌの反応（ｉ）に関しては、その反応温度、溶媒の選択、試薬の相対的な量、前記反応の実行方法等は、基本的に工程Ｋにて上述したものと同じであるが、工程ＫのＱ−Ｚの代わりに（ｉ）の試薬である（ＲＭＲＮ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを用いる点において異なる。同様に、工程Ｌの反応（ｉｉ）におけるＲＦＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚの反応のための反応条件等は、工程ＫにおけるＱ−Ｚの反応工程と同じである。（ｉｉ）における、式（ＲＭＲＮ）ＮＨのアミンを用いる後続反応は、典型的に、アシル化されたＸＩＩを含む前記反応混合物に前記アミンを加えた後、前記混合物を所望の反応温度にし、前記アミド化が完了するまで前記混合物を前記反応温度にて熟成することによって実行される。
【０２０４】
化合物ＸＩＶの製造法の実施形態は、上述の製法を含むものであって、更に、化合物Ｘ若しくはＸＩを製造するための上述の前工程の１若しくはそれ以上を含むものである。したがって、前記製法の実施形態は工程Ｈ，Ｉ，Ｊ、及びＬ、及び任意の工程Ｉａ若しくは工程Ｊａを有する製法を含むものであって、且つ、（１）更に工程Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを含むか、若しくは（２）更に工程Ｅ，Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを含むか、若しくは（３）更に工程Ｄ，Ｅ，Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを含むか、若しくは（４）更に工程Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを含むか、若しくは（５）更に工程Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ１，Ｆ２及び任意の工程Ｇを含むものである。前記製法のその他の実施形態は工程Ｈ−１，Ｊ、及びＬ、及び任意の工程Ｉａ若しくは工程Ｊａを有する製法を含むものであって、且つ、（１）更に工程Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（２）更に工程Ｅ，Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（３）更に工程Ｄ，Ｅ，Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（４）更に工程Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むか、若しくは（５）更に工程Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ１−１，Ｆ１−２，Ｆ２−１及び任意の工程Ｇ−１を含むものである。
【０２０５】
本発明はまた、式ＸＸ又は式ＸＩ：
【０２０６】
【化３９】
2007513958.tif 000040
【０２０７】
の化合物の製造法をも含むものであって、
（ＨＺ）  式ＶＩＩ又は式ＶＩＩ−１：
【０２０８】
【化４０】
2007513958.tif 000041
【０２０９】
の化合物を、式
【０２１０】
【化４１】
2007513958.tif 000042
【０２１１】
のアゾジカルボキシレートの存在下においてトリヒドロカルビルフォスフィン試薬で処理することによって、それぞれ式ＸＸ又はＸＩの化合物を生成させる工程を含む［ここで、ＲＹ及びＲＺは各々独立にＣ１−６アルキルであって、Ｗ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，各Ｒ４、各Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，アリール、Ｔ、及びｎは上記に最初に定義したとおりである］。前記変数Ｗ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８、アリール、Ｔ、及びｎの１若しくはそれ以上を、上述の任意の実施形態（若しくはその様態）において定義したもの（例えば、工程Ｈ及び工程Ｈ−１にて記述した実施形態を参照）にすることも可能であり、そこから派生する変数の定義の一意の各一式は、化合物ＸＸ又はＸＩの製造法の１つの実施形態を表すものである。
【０２１２】
化合物ＸＸ又はＸＩの製造法の別の実施形態は、直前に定義された製法であるか、若しくは前述の段落に含まれる実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりであって、ここで、ＲＹ及びＲＺは各々独立にＣ１−４アルキルであって、その他全ての変数は最初に定義したものであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。この実施形態の１つの様態において、ＲＹ及びＲＺは同一のＣ１−４アルキル基である。工程ＨＺにおいて用いるのに適切なアジドカルボキシレートの代表例としては、ジエチルアジドジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）とジイソプロピルアジドジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）が含まれる。
【０２１３】
化合物ＸＸ若しくはＸＩの製造法の別の実施形態は、直前に最初に定義した製法か、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりであって、前記トリヒドロカルビルフォスフィン試薬は式Ｐ（ＲＸ）３の試薬であって、各ＲＸは独立にアリールかＣ１−６アルキルである。工程ＨＺにおいて用いるのに適切なフォスフィン試薬の代表例としては、トリフェニルフォスフィン、トリメチルフォスフィン、トリエチルフォスフィン、及びトリイソプロピルフォスフィンが含まれる。
【０２１４】
工程ＨＺにおける処理は、化合物ＸＸ若しくはＸＩの生成を検出可能な任意の温度で実行可能である。前記温度は、適切には、約−１０〜約４０℃の範囲であり、典型的には、約０〜約３０℃の範囲である。
【０２１５】
工程ＨＺにおいて前記トリヒドロカルビルフォスフィン試薬を化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１に対し任意の比率で使用可能であって、その結果として最低限いくらかの化合物ＸＸ若しくはＸＩが生成されるが、典型的には、前記トリヒドロカルビルフォスフィン試薬は所望の化合物への変換を最適化することが可能な量で用いられる。前記フォスフィン試薬は化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１の当量当たり最低限約０．５当量で適切に採用され、典型的には、化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１の当量当たり最低限約１当量（例えば約１〜約１．５当量）で採用される。
【０２１６】
前記アジドカルボキシレートは、典型的には、前記フォスフィン試薬に対し等モル量（すなわちアジドカルボキシレートとフォスフィン試薬が約１：１のモル比）で用いられる。
【０２１７】
工程ＨＺは、溶媒中において実行可能である。適切な溶媒としては、工程Ｆ１若しくは工程Ｆ１−２に適切な溶媒として上述したものが含まれる。
【０２１８】
工程ＨＺの反応は、前記トリヒドロカルビルフォスフィン試薬と前記アジドジカルボキシレートをともに適切な溶媒において混合（典型的には溶解）した後、化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１を加え、次に、その結果得られた混合物（典型的には溶液）を反応温度にし、前記反応が完了するか所望の変換の度合いが達成されるまで、（必要に応じ、かき混ぜるなどして攪拌しながら）前記混合物を反応温度に維持することによって実行可能である。その反応時間は、とりわけ、反応温度と選択された反応物とに広く依存するものであるが、完全な変換にかかる反応時間は、典型的に、約１〜約１２時間の範囲である。続いて、化合物ＸＸ若しくはＸＩを、従来の技術を用いて単離することができる。
【０２１９】
本発明はまた、化合物ＸＸ若しくはＸＩの製造法も含むものであって、上述のように化合物ＸＸ若しくはＸＩをそれぞれ化合物ＶＩＩ若しくはＶＩＩ−１から得るための工程ＨＺを含み、更に、
（ｉ）  化合物ＶＩＩを化合物ＶＩａとＶＩｂの混合物若しくは化合物ＶＩｃから得るための上述の工程Ｅか、
（ｉｉ）  工程Ｅ、及びＶＩａ及びＶＩｂ若しくはＶＩｃをアミジンＶから得るための上述の工程Ｄか、
（ｉｉｉ）  工程Ｅ、Ｄ、及び保護されたアミノニトリルＩＶからアミジンＶを得るための上述の工程Ｃか、
（ｉｖ）  工程Ｅ、Ｄ、Ｃ、及び環状エーテルＩから前記保護されたアミノニトリルＩＶを得るための上述の工程Ａ及びＢを含むものである。
【０２２０】
これら工程のいずれの実施形態若しくは様態もすべて、その他の工程の１若しくはそれ以上の任意の実施形態若しくは様態と共に使用可能なものであると理解される（当然、複数の工程に記述されている変数、例えば前記工程において反応物と生成物を定義する特定の変数は、一貫した定義を有するものと理解される）。
【０２２１】
本発明はまた、上述の工程ＨＺを実行する工程を有する式ＸＩＩの化合物の製造法も含むものであって、更に、
（ｉ）  工程ＨＺの生成物が化合物ＸＸである場合は、
（ＩＺ）  式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンと、式ＸＸの化合物とを反応させて、式ＸＩのカルボキサミドを得る工程；及び
（ＪＺ）  前記カルボキサミドＸＩをアミン脱保護剤で処理することによってＷ基を除去して式ＸＩＩの化合物を得る工程；
（ｉｉ）  工程ＨＺの生成物が化合物ＸＩである場合は、工程（ＪＺ）を含むものであって、工程ＩＺ及びＪＺは前述の工程Ｉ及びＪに相当するものである。
【０２２２】
本発明はまた、式ＶＩＩｂ又はＶＩＩｂ−１：
【０２２３】
【化４２】
2007513958.tif 000043
【０２２４】
の化合物を含むものであって、各ＭはＨ又はヒドロキシ基活性基であって、その他全ての変数は最初に上述したとおりであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである（例えば、工程Ｈ若しくはＨ−１の記述において定義された実施形態を参照）。
【０２２５】
１つの実施形態は式ＶＩＩｂ又はＶＩＩｂ−１の化合物であって、ここで、各ＭはＨであるか、各Ｍは（１）ＳＯ２ＲＩ、（２）Ｐ（Ｏ）（ＲＪ）２、若しくは（３）Ｐ（Ｏ）（ＯＲＫ）２であって、ＲＩは（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキル、（ｉｖ）アリール、若しくは（ｖ）カンフォリルであって、各ＲＪは独立に（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキル、若しくは（ｉｖ）アリールであって、各ＲＫは独立に（ｉ）Ｃ１−６アルキル若しくは（ｉｉ）アリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、ＲＩ，ＲＪ，及びＲＫにおいて定義された任意のアリールは、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、若しくはニトロである１〜５の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｗは（１）−ＣＨ２−フェニルであって、各々が独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３の置換基で任意に置換されていてもよい前記フェニルであるか、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル、（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−フェニルであって、各々独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３の置換基で任意に置換されていてもよい前記フェニルであるか、（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、及び（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであって、各々独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３の置換基で任意に置換されていてもよい前記フェニルを示し；
Ｒ１はＣ１−６アルキルかアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、このアリールは１〜３の置換基で任意に置換されていてもよいものであって、該各置換基は独立にＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３，ＯＣＦ３，ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２を示し；
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はすべてＨを示し；
Ｔは
【０２２６】
【化４３】
2007513958.tif 000044
【０２２７】
であって、Ｕ１，Ｕ２、及びＵ３は各々独立にＨ，ハロ，Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６フルオロアルキルを示す。
【０２２８】
前述の実施形態の１つの様態において、式ＶＩＩｂの化合物は下記化合物７か化合物８である。
【０２２９】
【化４４】
2007513958.tif 000045
【０２３０】
前述の実施形態の別の様態において、式ＶＩＩｂ−１の化合物は
【０２３１】
【化４５】
2007513958.tif 000046
【０２３２】
である。
【０２３３】
本発明はまた、式ＶＩｄ：
【０２３４】
【化４６】
2007513958.tif 000047
【０２３５】
の化合物も含むものであって、各Ｒ＊か独立にＣ１−６アルキル基であって、その他全ての変数は最初に上記定義したとおりであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである（例えば、工程Ｈ若しくはＨ−１の記述において定義された実施形態を参照）。
【０２３６】
１つの実施形態は式ＶＩｄの化合物であって、各Ｒ＊は同じＣ１−４アルキル基であって、Ｗは（１）−ＣＨ２−フェニルであって、各々独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３の置換基で任意に置換されていてもよい前記フェニルであるか、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル、（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−フェニルであって、各々独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３の置換基で任意に置換されていてもよい前記フェニルであるか、（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、及び（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであって、各々独立にハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３の置換基で任意に置換されていてもよい前記フェニルであって、
Ｒ１はＣ１−６アルキル若しくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルであって、このアリールは１〜３の置換基で任意に置換されていてもよいものであって、該各置換基は独立にＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、若しくはＮＯ２であって、
Ｒ２、Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はすべてＨである。
【０２３７】
前述の実施形態の１つの様態において、式ＶＩｄの化合物は下記化合物６である。
【０２３８】
【化４７】
2007513958.tif 000048
【０２３９】
本発明はまた、式Ｖ：
【０２４０】
【化４８】
2007513958.tif 000049
【０２４１】
の化合物も含むものであって、全ての変数は最初に上記定義されたとおりであるか、前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである（例えば、工程Ｈの記述において定義された実施形態を参照）。１つの様態において、式Ｖの化合物は下記化合物５である。
【０２４２】
【化４９】
2007513958.tif 000050
【０２４３】
本発明はまた、式ＩＩＩの化合物若しくは式ＩＶ：
【０２４４】
【化５０】
2007513958.tif 000051
【０２４５】
の化合物も含むものであって、全ての変数は最初に上記定義されたとおりであるか、前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである（例えば、工程Ｈの記述において定義された実施形態を参照）。１つの様態において、
前記化合物は下記化合物３か下記化合物４である。
【０２４６】
【化５１】
2007513958.tif 000052
【０２４７】
本発明はまた、式Ｘ＊：
【０２４８】
【化５２】
2007513958.tif 000053
【０２４９】
の化合物の製造法も含むものであって、
（ｈｈ）  式ＶＩＩＩ＊：
【０２５０】
【化５３】
2007513958.tif 000054
【０２５１】
の化合物に、強塩基を接触させて化合物Ｘ＊を得る工程を有するものであって、ここで、Ｗ，ＲＩ，Ｒ１，Ｒ８、及びｎは各々最初に上記定義されたとおりであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。工程Ｈに関し適切なものとして上述された反応条件、塩基、溶媒、反応物と試薬の相対的比率、手順等は、ここで工程ｈｈにも適用可能であって、化合物Ｘ＊を製造するためのこの製法の実施形態及び／若しくは様態を表すものである。化合物Ｘ＊を製造するためのこの製法の別の実施形態は、下記化合物９：
【０２５２】
【化５４】
2007513958.tif 000055
【０２５３】
の製造法であって、
（ｈｈ）  化合物８：
【０２５４】
【化５５】
2007513958.tif 000056
【０２５５】
に強塩基を接触させて化合物９を得る工程を含むものである。
【０２５６】
本発明はまた、式ＸＩ＊：
【０２５７】
【化５６】
2007513958.tif 000057
【０２５８】
の化合物の製造法も含むものであって、
（ｈｈ−１）  式ＶＩＩＩ−１＊、ＶＩＩＩ−２＊、若しくはＶＩＩＩ−３＊：
【０２５９】
【化５７】
2007513958.tif 000058
【０２６０】
の化合物に、強塩基を接触させて化合物ＸＩ＊を得る工程を含むものであって、Ｗ，ＲＩ，Ｒ１，Ｒ８、Ｔ、及びｎは各々最初に上記定義されたとおりであるか、若しくは前述の実施形態のいずれかにおいて定義されたとおりである。工程Ｈ−１に関し適切なものとして上述された反応条件、塩基、溶媒、反応物と試薬の相対的比率、手順等は、ここで工程ｈｈ−１にも適用可能であって、化合物ＸＩ＊を製造するためのこの製法の実施形態及び／若しくは様態を表すものである。化合物ＸＩ＊を製造するためのこの製法の別の実施形態は、下記化合物１０：
【０２６１】
【化５８】
2007513958.tif 000059
【０２６２】
の製造法であって、
（ｈｈ−１）  下記化合物８−１及び／若しくは化合物８−２及び化合物８−３：
【０２６３】
【化５９】
2007513958.tif 000060
【０２６４】
に強塩基を接触させて化合物１０を得る工程を含むものである。
【０２６５】
本発明はまた、上述の工程ｈｈを有する式Ｘ＊の化合物の製造法も含むものであって、更に、
（ｆｆ１）  式ＶＩＩ＊：
【０２６６】
【化６０】
2007513958.tif 000061
【０２６７】
の化合物を、ＸがハロゲンであるＲＩＳＯ２Ｘを用いて塩基存在下において処理する工程であって、（ｉ）式ＶＩＩＩ＊の化合物、（ｉｉ）式ＶＩＩＩａ＊：
【０２６８】
【化６１】
2007513958.tif 000062
【０２６９】
の化合物、若しくは（ｉｉｉ）化合物ＶＩＩＩ＊及び化合物ＶＩＩＩａ＊の混合物である生成物を生成させる工程と、
（ｆｆ２）  次に、
（１）  前記生成物が（ｉ）化合物ＶＩＩＩ＊である場合は、工程ｈｈへ直接進むか、
（２）  前記生成物が（ｉｉ）化合物ＶＩＩＩａ＊である場合は、（ａ）第１級若しくは第２級アミンか、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液を塩基存在下で前記生成物に接触させて化合物ＶＩＩＩ＊を生成させるか、
（３）  前記生成物が（ｉｉｉ）化合物ＶＩＩＩ＊及びＶＩＩＩａ＊の混合物である場合は、必要に応じ（ａ）第１級若しくは第２級アミンか、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液を塩基存在下で前記生成物に接触させて化合物ＶＩＩＩ＊を生成させる工程とを含むものである。
【０２７０】
工程Ｆ１及びＦ２に関し適切なものとして上述された反応条件、塩基、溶媒、反応物と試薬の相対的比率、手順等は、ここで工程ｆｆ１及びｆｆ２にもそれぞれ適用可能であって、化合物Ｘ＊を製造するためのこの製法の実施形態及び／若しくは様態を表すものである。化合物Ｘ＊を製造するためのこの製法の別の実施形態は、下記化合物９の製造法であって、上述の工程ｈｈを含むものであって、更に、
（ｆｆ１）  下記化合物７：
【０２７１】
【化６２】
2007513958.tif 000063
【０２７２】
をＸがハロゲンであるＣＨ３ＳＯ２Ｘを用いて塩基存在下において処理する工程であって、（ｉ）化合物８、（ｉｉ）下記化合物８ａ：
【０２７３】
【化６３】
2007513958.tif 000064
【０２７４】
の化合物、若しくは（ｉｉｉ）化合物８及び化合物８ａの混合物である生成物を生成させる工程と、
（ｆｆ２）  次に、
（１）  前記生成物が（ｉ）化合物８である場合は、工程ｈｈへ直接進むか、
（２）  前記生成物が（ｉｉ）化合物８ａである場合は、（ａ）第１級若しくは第２級アミンか、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液を塩基存在下で前記生成物に接触させて化合物８を生成させるか、
（３）  前記生成物が（ｉｉｉ）化合物８及び８ａの混合物である場合は、必要に応じ（ａ）第１級若しくは第２級アミンか、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液を塩基存在下で前記生成物に接触させて化合物８を更に生成させる工程とを含むものである。
【０２７５】
本発明はまた、上述の工程ｈｈ−１を有する式ＸＩ＊の化合物の製造法をも含むものであって、更に、
（ｆｆ１−１）  式ＶＩＩ＊の化合物を、Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２と反応させて、式ＶＩＩ−１＊：
【０２７６】
【化６４】
2007513958.tif 000065
【０２７７】
の化合物を得る工程と、
（ｆｆ１−２）  式ＶＩＩ−１＊の化合物を、ＸがハロゲンであるＲＩＳＯ２Ｘを用いて塩基存在下において処理して、（ｉ）式ＶＩＩＩ−１＊の化合物、（ｉｉ）式ＶＩＩＩ−２＊の化合物、（ｉｉｉ）式ＶＩＩＩ−３＊の化合物、（ｉｖ）式ＶＩＩＩ−１ａ＊：
【０２７８】
【化６５】
2007513958.tif 000066
【０２７９】
の化合物、若しくは（ｖ）化合物ＶＩＩＩ−１＊，ＶＩＩＩ−２＊，ＶＩＩＩ−３＊、及びＶＩＩＩ−１ａ＊から成る一群から選択される２〜４の成分の混合物である生成物を生成させる工程と、
（ｆｆ２−１）  次に、
（１）  前記生成物が（ｉ）化合物ＶＩＩＩ−１＊，（ｉｉ）化合物ＶＩＩＩ−２＊，（ｉｉｉ）化合物ＶＩＩＩ−３＊、若しくはそれらの混合物である場合は、工程ｈｈ−１へ直接進むか、
（２）  前記生成物が（ｉｖ）化合物ＶＩＩＩ−１ａ＊である場合は、（ａ）第１級若しくは第２級アミンか、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液を塩基存在下で前記生成物に接触させて化合物ＶＩＩＩ−１＊を生成させるか、若しくは
（３）  前記生成物が（ｖ）化合物ＶＩＩＩ−１ａ＊を含む混合物である場合は、必要に応じ（ａ）第１級若しくは第２級アミンか、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液を塩基存在下で前記生成物に接触させて化合物ＶＩＩＩ−１＊を更に生成させる工程とを含むものである。
【０２８０】
工程Ｆ１−１、Ｆ１−２、及びＦ２−１に関し適切なものとして上述された反応条件、塩基、溶媒、反応物と試薬の相対的比率、手順等は、ここで工程ｆｆ１−１、ｆｆ１−２、及びｆｆ２−１にもそれぞれ適用可能であって、化合物ＸＩ＊を製造するためのこの製法の実施形態及び／若しくは様態を表すものである。化合物Ｘ＊を製造するためのこの製法の別の実施形態は、化合物１０の製造法であって、上述の工程ｈｈ−１を有するものであって、更に、
（ｆｆ１−１）  化合物７と４−フルオロベンジルアミンを反応させて化合物７−１：
【０２８１】
【化６６】
2007513958.tif 000067
【０２８２】
を得る工程と、
（ｆｆ１）  化合物７−１を、ＸがハロゲンであるＣＨ３ＳＯ２Ｘを用いて塩基存在下において処理することによって、（ｉ）化合物８−１、（ｉｉ）化合物８−２、（ｉｉｉ）化合物８−３、（ｉｖ）下記化合物８−１ａ、若しくは（ｖ）化合物８−１，８−２，８−３、及び８−１ａ：
【０２８３】
【化６７】
2007513958.tif 000068
【０２８４】
から成る一群から選択される２〜４の成分の混合物である生成物を生成させる工程と、
（ｆｆ２−１）  次に、
（１）  前記生成物が（ｉ）化合物８−１，（ｉｉ）化合物８−２，（ｉｉｉ）化合物８−３、若しくはそれらの混合物である場合は、工程ｈｈ−１へ直接進むか、
（２）  前記生成物が（ｉｖ）化合物８−１ａである場合は、（ａ）第１級若しくは第２級アミンか、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液を塩基存在下で前記生成物に接触させて化合物８−１を生成させるか、若しくは
（３）  前記生成物が（ｖ）化合物８−１ａを含む混合物である場合は、必要に応じ（ａ）第１級若しくは第２級アミンか、若しくは（ｂ）アルコール、水、若しくはアルコールと水の混合液を塩基存在下で前記生成物に接触させて化合物８−１を更に生成させる工程とを含むものである。
【０２８５】
本発明はまた、上述の工程ｆｆ１，ｆｆ２、及びｈｈを有する式Ｘ＊の化合物の製造法も含むものであって、更に、
（ｅｅ）  （ｉ）式ＶＩａ＊：
【０２８６】
【化６８】
2007513958.tif 000069
【０２８７】
とＶＩｂ＊：
【０２８８】
【化６９】
2007513958.tif 000070
【０２８９】
の化合物の混合物か、若しくは（ｉｉ）式ＶＩｃ＊：
【０２９０】
【化７０】
2007513958.tif 000071
【０２９１】
の化合物を加熱して、化合物ＶＩＩ＊を得る工程を有するものである。本発明はまた、上述の工程ｆｆ１−１，ｆｆ１−２，ｆｆ２−１，及びｈｈ−１を有する、式ＸＩ＊の化合物の製造法も含むものであって、更に、上述の工程ｅｅを含むものである。工程Ｅに関し適切なものとして上述された反応条件、塩基、溶媒、反応物と試薬の相対的比率、手順等は、ここで工程ｅｅにも適用可能であって、化合物Ｘ＊を製造するためのこの製法の実施形態及び／若しくは様態を表すものである。
【０２９２】
化合物Ｘ＊の製造法の別の実施形態は、化合物９の製造法であって、上述の工程ｆｆ１，ｆｆ２，及びｈｈを有するものであって、更に、
（ｅｅ）  下記化合物６：
【０２９３】
【化７１】
2007513958.tif 000072
【０２９４】
を加熱して化合物７を得る工程を含むものである。化合物ＸＩ＊の製造法の別の実施形態は、化合物９の製造法であって、上述の工程ｆｆ１−１，ｆｆ１−２，ｆｆ２−１及びｈｈ−１を含むものであって、更に、直前に記述された工程ｅｅを含むものである。
【０２９５】
化合物９を製造するための前記実施形態の１つの様態は、直前に記述した工程ｅｅ、ｆｆ１，ｆｆ２，及びｈｈを有する製法であって、更に、
（ｄｄ）  下記化合物５：
【０２９６】
【化７２】
2007513958.tif 000073
【０２９７】
を、ジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させて化合物６を得る工程を含むものであって、
更に、必要に応じて、
（ｃｃ）  ヒドロキシルアミン若しくはその酸塩を下記化合物４：
【０２９８】
【化７３】
2007513958.tif 000074
【０２９９】
と反応させて化合物５を得る工程を含み；
更に、必要に応じて、
（ａａ）  下記環状エーテル１：
【０３００】
【化７４】
2007513958.tif 000075
【０３０１】
をプロトン酸の水溶液で処理し、下記化合物２：
【０３０２】
【化７５】
2007513958.tif 000076
【０３０３】
を有する水性生成混合液で処理し、前記水性生成混合液を中和し、次に、前記中和された生成混合液をメチルアミン若しくはその酸塩及びアルカリ金属シアン化物と接触させることによって下記化合物３：
【０３０４】
【化７６】
2007513958.tif 000077
【０３０５】
を得る工程、
及び（ｂｂ）  化合物３を（Ｂｏｃ）２Ｏ若しくはＢｏｃハロゲン化物で処理することによって化合物４を得る工程を含むものである。
【０３０６】
化合物９を製造するための前記実施形態の１つの様態は、工程ｅｅ、ｆｆ１−１，ｆｆ１−２，ｆｆ２−１，及びｈｈ−１を有する、直前に上述した製法であって、更に工程ｄｄを含むものであって、必要に応じ更に工程ｃｃを含むものであって、必要に応じ更に工程ａａ及びｂｂを含むものである。
【０３０７】
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤに関し適切なものとして上述された反応条件、塩基、溶媒、反応物と試薬の相対的比率、手順等は、ここで工程ａａ，ｂｂ，ｃｃ，ｄｄにもそれぞれ適用可能であって、化合物９を製造するためのこの製法の実施形態及び／若しくは様態を表すものである。工程Ａと同様に、当然、本発明の製造法の工程ａａは、前記水性生成混合液が化合物２のみを有する場合と、前記水性生成混合液が下記化合物２ａ：
【０３０８】
【化７７】
2007513958.tif 000078
【０３０９】
との混合物である場合を含むものと理解されるべきである。
【０３１０】
本発明はまた、下記化合物１１：
【０３１１】
【化７８】
2007513958.tif 000079
【０３１２】
の製造法も含むものであって、上述の工程ｈｈを実行する工程を含むものであって、更に、
（ｉｉ）  化合物９と４−フルオロベンジルアミンを反応させて下記化合物１０：
【０３１３】
【化７９】
2007513958.tif 000080
【０３１４】
を得、
（ｊｊ）  化合物１０をＢｏｃ開裂剤で処理することによって化合物１１を得る工程を含むものである。
【０３１５】
本発明はまた、化合物１１の製造法も含むものであって、上述の工程ｈｈ−１を実行する工程を含むものであって、更に、工程ｊｊを実行する工程を含むものである。工程Ｉ及びＪに関し適切なものとして上述された反応条件、塩基、溶媒、反応物と試薬の相対的比率、手順等は、ここで工程ｉｉ及びｊｊにもそれぞれ適用可能であって、化合物１１を製造するためのこの製法の実施形態及び／若しくは様態を表すものである。
【０３１６】
化合物１１の製造法の実施形態は、上述の製法を含むものであって、更に、化合物９を製造するための上述の前工程の１若しくはそれ以上を含むものである。
【０３１７】
本発明はまた、下記化合物１４：
【０３１８】
【化８０】
2007513958.tif 000081
【０３１９】
の製造法も含むものであって、上述の（ｉ）工程ｈｈ，工程ｉｉ，及び工程ｊｊか、若しくは（ｉｉ）工程ｈｈ−１、及び工程ｊｊを実行することによって化合物１１を得るための工程を含み、更に、
（ｌｌ）  （ｉ）化合物１１を（ｉ）（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルと反応させるか、若しくは（ｉｉ）化合物１１をＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ハロゲン化物と反応させてから（ＣＨ３）２ＮＨと反応させることによって、化合物１４を得る工程を含むものである。
【０３２０】
化合物１４の製造法の実施形態は、上述の製法を含むものであって、更に、化合物９を製造するための上述の前工程の１若しくはそれ以上を含む。
【０３２１】
本発明のその他の実施形態は、最初に定義された製法及び上述のありとあらゆる製法と、前述の定義によるあらゆる実施形態又はそれらの様態を含むものであって、更に、関心対象の化合物（式ＩＩＩからＸＩＶまで若しくは化合物４，５，６，７，７−１，８，８−１，８−２，８−３，８−１ａ，９，１０，１１，若しくは１４のいずれかを含むがこれらに限定されない）を前記反応媒体から単離（若しくは回収と呼ばれる場合もある）する工程を含むものである。
【０３２２】
ここに記述した任意の反応工程の進行を知るために、反応物（例えば工程Ｈにおける化合物ＶＩＩＩ、若しくは工程Ｈ−１における化合物ＶＩＩＩ−１及び／若しくは化合物ＶＩＩＩ−２及び／若しくは化合物ＶＩＩＩ−３）の消失及び／若しくは所望の生成物（工程Ｈにおける化合物Ｘ、若しくは工程Ｈ−１における化合物ＸＩ）を、ＴＬＣ，ＨＰＬＣ，ＩＲ，ＮＭＲ、又はＧＣのような分析法を用いてモニターすることができる。
【０３２３】
前述の説明から明白なように、式Ｘ又はＸＩに包含される化合物及びそれらの前駆物質は、とりわけＨＩＶ感染において有用なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である化合物ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、及びＸＩＶの製造における中間体として有用である。より具体的には、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、及びＸＩＶに包含される化合物（例えば化合物１４）を代表するカルボキサミド化合物は、ＨＩＶインテグラーゼにおける鎖移転（ｓｔｒａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）の阻害に関する、ＷＯ０２／３０９３０号に記述されている生物検定において、活性を示した。代表的化合物はまた、Ｔリンパ細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関する生物検定（Ｖａｃｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９４，９１：４０９６に記載）においても活性を示した。
【０３２４】
本明細書における「ヒドロカルビル」という用語は、炭素及び水素原子を含む基であって、且つ残りの分子に１炭素原子が直接結合されている１つの基（例えばＣ１−２０ヒドロカルビル基）を表す。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、脂環基、飽和二環基、アルキル置換脂環基、芳香族基、アルキル置換芳香族基が含まれる。前記ヒドロカルビル基は１若しくはそれ以上の非炭化水素置換基（たとえばオキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、及びアルコキシ）で任意に置換されていてもよく、また、その炭素原子の１若しくはそれ以上はヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、若しくはＳ）で任意に置換されていてもよいものであるが、前記置換されるヒドロカルビル基は、使用される反応／処理条件下において化学反応しないものでなくてはならず（例えば工程Ｆ１における前記基は、化合物ＶＩＩにおけるＯＨ基からＯ−Ｌ基への変換を干渉若しくは抑制しない）、後続反応工程（例えば工程Ｆ２、任意のＧ、及びＨ）を干渉しないものでなくてはならない。
【０３２５】
「アルキル」という用語は、特定範囲の炭素原子数を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（若しくは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは、全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキルの異性体、及びｎ−ブチル，イソ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピル、エチル、及びメチルを表す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル，イソ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピル、エチル、及びメチルを表す。
【０３２６】
「ハロゲン」（若しくは「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素（あるいは代わりに、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードとも呼ばれる）を表す。
【０３２７】
「ハロアルキル」という用語は、上記定義されたアルキル基を表すものであって、その水素原子の１若しくはそれ以上はハロゲン（すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／若しくはＩ）で置換されている。したがって、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（若しくは「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）とは、１若しくはそれ以上のハロゲン置換基を有する、上記定義されたＣ１からＣ６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。「フルオロアルキル」という用語は類似した意味を持つが、そのハロゲン置換基がフルオロに限定される点において異なる。適切なフルオロアルキルとしては、シリーズ（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が含まれる。
【０３２８】
「−アルキレン−」という用語は、特定範囲の炭素原子数を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキレン（あるいは代わりに「アルカンジイル」とも呼ばれる）を表す。したがって、例えば、「−Ｃ１−４アルキレン」とは、Ｃ１からＣ４の直鎖若しくは分岐鎖アルキレンを表す。本発明に関連して特に有益なアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−４であって、特に有益なサブクラスは−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、及び−ＣＨ２−である。また、前記アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も有益である。
【０３２９】
「シクロアルキル」という用語は、特定範囲の炭素原子数を有する任意の環を表す。したがって、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（若しくは「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを表す。
【０３３０】
「Ｃ４−７アザシクロアルキル」（若しくは「Ｃ４−Ｃ７アザシクロアルキル」）という用語は、窒素原子を１と炭素原子を４〜７含む飽和環を意味する（例えばピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オクタヒドロアゾシニル）。
【０３３１】
特に否定しない限り、ここに記述した全ての範囲（すなわち本明細書において定義された範囲や化合物の温度範囲のような製法範囲）は包含的なものであって、すなわち前記範囲は、前記範囲の上限及び下限の値とそれらの間の全ての値を含むものである。したがって、例えば、「１〜４のヘテロ原子」を含むとして表現される複素環とは、その環に１か、２か、３か、４のヘテロ原子が含まれ得ることを意味する。また、ここに記述されたあらゆる範囲（例えば温度範囲）は、その範囲内の全ての部分的範囲も含むものと理解されるべきである。
【０３３２】
本発明に使用若しくは包含される、描写及び記述されている化合物の任意の構成物質若しくは式Ｉ若しくは式ＩＩ若しくは他の任意の式において、任意の変数（例えばＲ４及びＲ５）が複数回表現されている場合、各表現におけるその変数の定義は、その他全ての表現におけるその変数の定義から独立したものである。また、置換基及び／若しくは変数の組み合わせは、そのような組み合わせの結果として安定な化合物がもたらされる場合のみ許可され得る。
【０３３３】
「置換される／置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」（例えば「前記アリールは１〜５の置換基で任意に置換されていてもよい…」のような表現において）という用語は、命名された置換基による単置換及び多置換を含むものであって、そのような単置換及び多置換（同一サイトにおける複数の置換を含む）が化学的に許容される範囲内で行われる。特に否定しない限り、命名された置換基による置換は、１つの環における任意の原子上で可能であるが、そのような環の置換が化学的に許容されるものであって、その結果として安定な化合物をもたらすことが条件となる。
【０３３４】
ここに定義した任意の複素環置換基（例えばＨｅｔＡ及びＨｅｔＢ）は、環式炭素若しくは環式へテロ原子のいずれかを介してその化合物の残りの部分と結合可能であるが、そのような結合が化学的に許容されるものであって、その結果として安定な化合物がもたらすことが条件となる。
【０３３５】
ここに記述した反応若しくは処理工程に使用される任意の溶媒を表す用語「溶媒」（例えば工程Ｈにおける溶媒Ｈ）とは、その対象工程において用いられる反応条件下で液相であって、化学的に不活性であって、その反応物及び任意の試薬を溶解、懸濁、及び／若しくは分散することによって前記反応物及び試薬を接触させてその反応の進行を可能にする、任意の有機物質を表す。
【０３３６】
「熟成／熟成する」という用語及びその変化形（例えば熟成させた）は、与えられた反応若しくは処理工程における反応物を一定時間、所望の度合いの変換を達成するために有効な条件下で接触させ続けることを意味する。本書において「熟成／熟成する」という用語及びその変化形（例えば熟成させた）は、「所望の変換の度合いが達成されるまで反応温度に維持する」という表現及びその変化形（例えば維持された）と相互交換可能に用いられる。
【０３３７】
本書において「触媒量」という用語は、関心対象の反応（例えば工程Ａにおける酸処理）が、より程度の穏やかな条件（例えばより低い反応温度）及び／若しくは当該反応条件及び／若しくは前記触媒不在下の反応時間に比べてより短い反応時間で進行することを可能にする任意の量を表す。試薬の触媒量は、適切には、前記反応物基質に対する前記試薬の半化学量論的な量であって、例えば、約０．００１から１モル未満（例えば約０．００５から約０．５モル）の範囲にある量である。
【０３３８】
構造式における波線（すなわち、
【０３３９】
【化８１】
2007513958.tif 000082
【０３４０】
は、１基を二重結合に結合する結合を表すものであって、更に、前記基がシス配位若しくはトランス配位のいずれかであって、１基が前記二重結合のもう１方の端に結合されていることを意味する。例えば、化合物ＶＩｃにおける、ＣＯ２ＲＣ基を炭素‐炭素二重結合に結合する、
【０３４１】
【化８２】
2007513958.tif 000083
【０３４２】
の結合は、前記ＣＯ２ＲＣ基がシス配位若しくはトランス配位のいずれかであって、前記ＣＯ２ＲＣ基が前記二重結合のもう１方の端に結合されていることを意味する。
【０３４３】
【化８３】
2007513958.tif 000084
【０３４４】
の結合を含む化合物の構造式は、単体及び混合体を含む前記化合物の全ての異性体形を包含するものと理解されるべきである。
【０３４５】
ある基の構造式における開かれた結合の前に置かれるアスタリスク（「＊」）は、その分子の残りの部分に当該基が結合する点を表す。
【０３４６】
１０−カンフルスルフォニルは
【０３４７】
【化８４】
2007513958.tif 000085
【０３４８】
であって、そのアスタリスク（＊）は結合点を示す。
【０３４９】
「鏡像異性体の超過百分率」（略称「ｅｅ」）という用語は、主鏡像異性体百分率から副鏡像異性体百分率を差し引いたものである。したがって、７０％鏡像異性体百分率とは、１鏡像異性体が８５％形成され、もう１方の鏡像異性体が１５％形成されることを意味する。
【０３５０】
本明細書において用いられる略称は、以下のとおりである。
Ａｃ＝アセチル
Ａｌｌｏｃ若しくはＡＬＬＯＣ＝アリロキシカルボニル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｚ＝ベンゾイル
Ｂｏｃ若しくはＢＯＣ＝ｔ−ブチロキシカルボニル
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル
Ｃｂｚ若しくはＣＢＺ＝カルボベンゾキシ（あるいは代わりに、ベンジロキシカルボニル）
ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＤ＝ジメチルアセチレンジカルボキシレート
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル
ＫＦ＝カールフィッシャー水分測定
Ｍｅ＝メチル
Ｍｓ＝メシル（メタンスルフォニル）
ＭＴＢＥ＝メシルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルフォリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【実施例】
【０３５１】
以下の実施例は、本発明及びその実行を例証する目的でのみ提供されるものである。当該実施例は、本発明の範囲若しくは意図を限定するものではない。
実施例１
工程１：  α−ヒドロキシＮ−メチルアミノニトリル３の製造
【０３５２】
【化８５】
2007513958.tif 000086
【０３５３】
２０〜３５℃で、５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（６０ｍＬ）に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ；２１．１ｇ，２２．９３ｍＬ）を加えた。その結果得られた溶液を２０〜３５℃で１時間熟成させた。この反応混合物を０〜５℃に冷却し、４０％メチルアミン水溶液（５．３ｍＬ）によってｐＨ＝６〜７に中和した。メチルアミン塩酸塩（８４．４ｇ）とシアン化ナトリウム（１２．２５ｇ）をこの反応混合物にそれぞれ加えた。その結果得られた溶液を室温で３６時間熟成させた。この反応混合物をＩＰＡｃ（６ｘ１５０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機層を総体積約１５０ｍＬ（分析収率約９１％）に濃縮し、次の工程において用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
工程２：  α−ヒドロキシＮ−メチルＮ−Ｂｏｃ−アミノニトリル  ４の製造
【０３５４】
【化８６】
2007513958.tif 000087
【０３５５】
ＩＰＡｃ（工程１より）にα−ヒドロキシＮ−メチルアミノニトリル３（０．２１０６モル，２９．９５ｇ）を加えた溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．３ｇ）を室温で加えた。その結果得られた溶液を３０〜３５℃で２時間熟成させた（１ＨＮＭＲにより１００％変換）。この反応混合物を０〜５℃に冷却し、５％ＮＨ２ＯＨ／１０％ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍＬ）を加えた。その結果得られた混合物を１０〜２０℃で３時間熟成させた。分液の後、ＩＰＡｃ（８０ｍＬ）を用いてその水性層を抽出し、組み合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮してＩＰＡ（総体積２３０ｍＬ）に溶媒交換して得たものを、次の工程に用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，３Ｈ）。１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
工程３：  ヒドロキシアミジン５の製造
【０３５６】
【化８７】
2007513958.tif 000088
【０３５７】
ＩＰＡにＮ−Ｂｏｃ−アミノニトリル４（０．２１０６モル，５１．０３ｇ）を加えた溶液（総体積２３０ｍＬ）に、５０％ヒドロキシルアミン（１６．２ｍＬ）を周囲温度で加えた。その結果得られた溶液を６０℃で３時間熟成させた。この反応混合物を濃縮してメタノール溶液に溶媒交換して得たものを（総体積２３０ｍＬ）次の工程で用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６（１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。保持時間：アミドキシム−６．１５２分及び６．２５６分（２異性体）
工程４：  Ｏ−アルケンアミドキシム  ６の製造
【０３５８】
【化８８】
2007513958.tif 000089
【０３５９】
メタノールにヒドロキシアミジン５（約０．２１０６モル，５７．９３ｇ）を加えた溶液（総体積２３０ｍＬ）に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（２７．１０ｍＬ）を室温で加えた。その結果得られた溶液を室温で１６時間熟成させた。この反応混合物を濃縮し、４０〜６０℃で、クメンに溶媒交換した（総体積４３０ｍＬ）。この溶液を次の工程に用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．８２（ｓ，０．２８Ｈ），５．７３（ｓ，０．７２Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１．７７Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，０．５６Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，０．８４Ｈ），３．８４（ｓ，２．１６Ｈ），３．７２（ｓ，２．１６Ｈ），３．６８（ｓ，０．８４Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，０．８４Ｈ），２．７１（ｓ，２．１６Ｈ），１．９０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。保持時間：アミドキシム６−１２．０５１分、１２．３１５分、比率ｃａ３．６：１．
工程５：  ピリミジン７の製造
【０３６０】
【化８９】
2007513958.tif 000090
【０３６１】
クメンにＯ−アルケンアミドキシム６（約０．２１０６モル，８７．９１ｇ）を加えた溶液（総体積４３０ｍＬ）を１２０℃（内部温度）で１２時間加熱した。次に、この反応混合物を約６０℃に冷却し、総体積２５０ｍＬに濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、２５〜３５℃に冷却した。次に、５％重炭酸ナトリウム（３３０ｍＬ、約１当量）を徐々に加え、その結果得られた溶液を２５〜３５℃で０．５時間熟成させた。分液の後、その有機層を再び５％重炭酸ナトリウム（１８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた水性抽出物を５Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を濃縮し、ＴＨＦに溶媒交換した（全収率約３０〜４０％、ＫＦ約１００〜１５０ｐｐｍ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。保持時間：ピリミジン７−９．９０５分。
工程６：  ビスメシル−ピリミジン８の製造
【０３６２】
【化９０】
2007513958.tif 000091
【０３６３】
ＴＨＦ（２７５ｍＬ）にピリミジン７（４３．５ｇ、純度約８０％、０．０９０２９モル）を加えた溶液に、ＴＥＡ（３７．８ｍＬ）とＭｓＣｌ（２１．０ｍＬ）を１時間かけて０〜５℃で同時に加えた。その結果得られた溶液を前記温度で４時間熟成させた。その固形物をろ過し、ＴＨＦ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液を濃縮し、メタノールに溶媒交換した（総体積２００ｍＬ）。メタノール溶液中のトリメシルピリミジンに、炭酸カリウム（１２．５ｇ，０．０９０２９モル）を１０〜２０℃で加えた。その結果得られた溶液を同温度で６〜１０時間熟成させた（ＨＰＬＣによってモニターした）。この反応混合物を５Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝６〜７に中和し、総体積約１００ｍＬに濃縮した。１６％食塩水（１００ｍＬ）を加え、その結果得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、ＤＭＦに溶媒交換した。トリメシル−ピリミジンの選択的加水分解によって１当量を生成させた副生成物（ＭｅＳＯ３Ｍｅ）を、６０〜６５℃でＤＭＦを用いて共沸によって除去した（１ＨＮＭＲによって＜１０モル％までモニターした）。ＤＭＦ中のビスメシル−ピリミジン８の濃度は、約０．３Ｍ（総体積３００ｍＬ）であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。保持時間：トリメシル−ピリミジン−１４．１４０分；ビスメシル−ピリミジン−１２．７６０分。
工程７：  ７員環−ピリミジンメシレート９の製造
【０３６４】
【化９１】
2007513958.tif 000092
【０３６５】
ＤＭＦにビスメシル−ピリミジン８（約０．０９０２９モル，４８．９０ｇ）を加えた溶液（総体積３００ｍＬ）に、炭酸セシウム（３５．３０ｇ）を室温で加えた。その結果得られたスラリーを５５℃で２〜３時間熟成させた（ＨＰＬＣにより７６％変換）。ｐＨ＝７に中和した後、この反応混合物を２５０ｍＬの水で希釈し、ＩＰＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物の半分を短カラムを通して精製し（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）所望の生成物９（６．００ｇ，純度９８Ａ％）及び９ａ（２．３ｇ，純度４０Ａ％）を得た。ＤＨＰから環化生成物への全収率は、収集後に約１３％である。化合物９の１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ：５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。化合物９ａの場合：１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０−７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４０−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。保持時間：前記７員環−ピリミジンメシレート９：１３．９６９分；前記７員環−ピリミジン９ａ：１３．１４１分。
【０３６６】
ＬｉＨを用いた代替手順も採用した。ジオキサン（１ｍＬ）にビスメシル−ピリミジン８（６５ｍｇ）を加えた溶液に、ＬｉＨ粉末を室温で加えた。その結果得られた混合物を６５℃で４時間熟成させた。この反応混合物を室温に冷却し、余分なＬｉＨを消去するために１ＮのＨＣｌを加えた。この溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。この残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して７員環−ピリミジンメシレート９（４５．６ｍｇ，８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
工程８：  ７員環−ピリミジンアミド１０の製造
【０３６７】
【化９２】
2007513958.tif 000093
【０３６８】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に７員環−ピリミジンメシレート９（６ｇ，０．０１３４７モル）を加えた溶液に４−フルオロベンジルアミン（５．０６０ｇ，０．０４０４１モル）を加えた。その結果得られた溶液を８時間還流した（ＨＰＬＣにより１００％変換）。この反応混合物を濃縮して総体積約２０ｍＬを得、８０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。その結果得られた溶液に２０％食塩水（１５ｍＬ）と、４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）を加えた。分液の後に得られた水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により逆抽出した。組み合わせた有機層を４ＮのＨＣｌ：２０％食塩水（１：１，３ｘ１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を総体積約３０ｍＬに濃縮した。この溶液にヘキサン（７０ｍＬ）を１時間かけて徐々に加えた。その結果得られたスラリーを０〜５℃で１時間熟成させた。その結晶性固体をろ過して除去し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１、５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で窒素スイープにより乾燥させて７員環−ピリミジンアミド１０を得た（５．３０ｇ，８６％，ＨＰＬＣ９７Ａ％以上）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．４０−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。保持時間：前記７員環−ピリミジン１０−１５．４６７分。
工程９：  ７員環−ピリミジンアミド塩酸塩１１の製造
【０３６９】
【化９３】
2007513958.tif 000094
【０３７０】
酢酸エチル溶液（３．５ｍＬ）に、バブリングしたＨＣｌガス（０．５３８９ｇ，０．０１４７８モル）を−３０〜−２０℃で加えた。Ｎ−Ｂｏｃ−７員環ピリミジンアミド１０（結晶性固体，０．８５００ｇ，０．００１８４６モル）をＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液に−３０〜−２０℃で入れた。その結果得られた溶液を２．５時間かけて徐々に室温に温め、室温で０．５時間熟成させた（ＨＰＬＣにより１００％の変換）。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈した。その結果得られたスラリーを０〜５℃で１時間熟成させた。その結晶性固体をろ過により除去し、ＥｔＯＡｃ、ヘキサンを用いて洗浄した後、真空下で窒素スイープによって乾燥し、所望の生成物１１（９８％単離収率、純度９７Ａ％以上）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１２．３５（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．０ＨＺ，３Ｈ），２．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。保持時間：前記７員環−ピリミジン塩酸塩１１−８．１１８分。
工程１０：  ラセミ化合物であるＮ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド  １４の製造
【０３７１】
【化９４】
2007513958.tif 000095
【０３７２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）に酸１２（純度９６％、１２２ｍｇ、１．０００ミリモル）を加えた溶液に、エチルクロロフォルメート（９２μｌ，０．１０４ｇ，０．９６０ミリモル）を０〜５℃で加えた。次に、この反応混合物に４−ＮＭＭ（１０６μｌ，０．０９７１ｇ，０．９６０ミリモル）を０〜５℃で徐々に加えた。この反応混合物を同温度で２時間熟成させた。前記ピリミジン塩酸塩１１（７９．４ｍｇ，０．２００ミリモル）を、この混合無水物溶液に固体として０〜５℃で加え、同温度で５時間熟成し、次に、５〜１０℃で更に２時間熟成させた（ＨＰＬＣにより１００％変換）。この反応混合物にジメチルアミン水溶液（４０％，１５８μｌ，０．１４１ｇ，１．２５０ミリモル）を加えた混合物を１０〜１５℃で１時間熟成し、完全な変換が行われるよう、前記反応をＨＬＰＣでモニターした。この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、５〜１５℃でｐＨ＝３〜４に調製した。ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と食塩水（２ｍＬ）をそれぞれ加えた。分液の後、その有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、食塩水（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。前記有機層を総体積１ｍＬに濃縮した。０．５時間かけてヘキサン（５ｍＬ）を徐々に加えた。その結果得られたスラリーを０〜５℃で１時間熟成させた。その結晶性固体をろ過して除去し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で窒素スイープにより乾燥させて表題の化合物１４（７５．６ｍｇ，８２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１２．１３（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。保持時間：表題の化合物１４−１２．１９１分
実施例２
工程１：  α−ヒドロキシＮ−メチルアミノニトリル  ３の製造
【０３７３】
【化９５】
2007513958.tif 000096
【０３７４】
５ｗ／ｖ％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１４．３Ｌ）に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０００ｋｇ）を３０分かけて３０〜３５℃で滴下した。その結果得られた溶液を同温度で３０分熟成させた。この反応混合物に、４０％メチルアミン水溶液（０．２当量、１．０４Ｌ）を０〜５℃で加え、５ＮのＮａＯＨ水溶液（約０．５９Ｌ）でｐＨをｐＨ＝３〜７に調整した。この反応混合物にメチルアミン塩酸塩（０．８当量、３．２１０ｋｇ）を加え、０℃に冷却した。別の容器にて、シアン化ナトリウム（１．０当量、２．９１３ｋｇ）を水（６．７９７ｋｇ）に溶解してＮａＣＮ（３０重量百分率）水溶液を得、０℃に冷却した。この反応混合物を、１．５時間かけて（発熱性）０℃でＮａＣＮ水溶液に加えた。その結果得られた溶液を、室温で２時間熟成し、次に、その変換を１ＨＮＭＲ分析によって調べた（反応混合物０．１ｍＬ＋Ｄ２Ｏ  ０．５ｍＬ：１００％変換、８３〜８６％分析収率；内部標準としてサリチル酸ナトリウムを用いた）。この水性反応混合物をヘプタン（２０Ｌ）で洗浄し、副生成物を除去した。その水層を、ＩＰＡｃ（４ｘ３５．８Ｌ）により抽出した。組み合わせたＩＰＡｃ溶液を濃縮して次の工程に用いる総体積約５０Ｌの溶液を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
工程２：  α−ヒドロキシＮ−メチルＮ−Ｂｏｃ−アミノニトリル  ４の製造
【０３７５】
【化９６】
2007513958.tif 000097
【０３７６】
ＩＰＡｃ（最後の工程からの５０Ｌ）にα−ヒドロキシＮ−メチルアミノニトリル３（５０．５２モル，７．１８５ｋｇ，１からの８５％収率に基づく）を加えた溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０５当量．，５３．０５モル，１５．５８ｋｇ）のＩＰＡｃ（５Ｌ）溶液を３０〜３５℃で３０分かけて滴下した。その結果得られた溶液を同温度で１．５時間熟成させた（１ＨＮＭＲにより変換１００％）。この反応混合物に、４．５％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＮＨ４Ｃｌ（８．５Ｌ；２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液１２．５ｇと７ｇのＮＨ４Ｃｌと５０．５ｇの水を混ぜて調製）を２０〜２５℃で加えた。その結果得られた混合物を同温度で一晩熟成させた。分液の後に得られた水性層をＩＰＡｃ（１２Ｌ）により抽出した。組み合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液（３ｘ２０Ｌ）を用いて０〜５℃で洗浄し、１０％ｗ／ｗＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２Ｌ）と２０％ｗ／ｗ食塩水（１２Ｌ）を用いて同温度で洗浄した。４の収率をＨＰＬＣにより分析した（１０．７０ｋｇ，ＤＨＰ１から７４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，３Ｈ）。１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。Ｂｏｃ−アミン４の保持時間：１１．４９０分。
工程３：  ヒドロキシアミジン５の製造
【０３７７】
【化９７】
2007513958.tif 000098
【０３７８】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノニトリル４（１０．７０ｋｇ分析値，４４．１６モル）のＩＰＡｃ溶液を濃縮し、減圧下において２０〜３５℃でメタノールに溶媒交換した。溶媒組成をＧＣで検査し、ＩＰＡｃが１ｖ／ｖ％未満であることを確認した。この時点で、前記メタノール溶液の総体積は約３２Ｌであった。４のＭｅＯＨ溶液を６０℃に温め、ＮＨ２ＯＨが蓄積しないよう、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（２．８４Ｌ，４６．３７モル，１．００当量）を６０℃で３．０時間かけて加えた。ちょうど１．００当量になるようにＮＨ２ＯＨの量を慎重に調整した（ＮＨ２ＯＨの量が余分にあると、以下の工程で問題を起こす原因となる）。その結果得られた溶液を６０℃で３時間熟成させた。この反応をＨＰＬＣによりモニターした（変換９８％以上，残留ＮＨ２ＯＨ＜１％（この試料はＤＭＡＤで処理したものであって、ＮＨ２ＯＨの量はＤＭＡＤ付加化合物として分析した。））ヒドロキシアミジン５の収率をＨＰＬＣにより分析した（１１．４３ｋｇ，４から９４％）。濃度は１ｋｇの溶液につき５が０．２０ｋｇとなるように調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６（１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。前記ヒドロキシアミジン５の保持時間：６．１５２分及び６．２５６分（２異性体）。
工程４：  ＤＭＡＤ付加化合物  ６の製造
【０３７９】
【化９８】
2007513958.tif 000099
【０３８０】
メタノール溶液にヒドロキシアミジン５（２３．８６ｋｇ）を加えた溶液に、ＤＭＡＤ（１．０５当量、１１．１９Ｌ，１２．９４ｋｇ，９１．００モル）を−１５℃〜−５℃で加えた。その結果得られた溶液を、同温度で１４時間熟成させた後、室温へ戻した（ＨＰＬＣにより変換９８Ａ％以上）。この反応混合物を、ＤＭＡＤ付加化合物６（総体積３４６Ｌ）に比べてメタノール＜５モル％になるまで、２５〜４０℃でキシレンに溶媒交換した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノニトリル４からの分析収率は８６〜９０％であった。その結果得られた溶液を半分に分けて次の工程に用いた（２バッチ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．８２（ｓ，０．２８Ｈ），５．７３（ｓ，０．７２Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１．７７Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，０．５６Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，０．８４Ｈ），３．８４（ｓ，２．１６Ｈ），３．７２（ｓ，２．１６Ｈ），３．６８（ｓ，０．８４Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，０．８４Ｈ），２．７１（ｓ，２．１６Ｈ），１．９０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。前記ＤＭＡＤ付加化合物６の保持時間：１２．０５１分、１２．３１５分、比率ｃａ４．２：１．
工程５：  ピリミドン７の製造
【０３８１】
【化９９】
2007513958.tif 000100
【０３８２】
キシレンに、未精製のＤＭＡＤ付加化合物６（計算により３７．１３モル、１５．５０ｋｇ）を加えた溶液（総体積１７３Ｌ）を、所望のＤＭＡＤ付加化合物６が消費されるまで１１０〜１２０℃で加熱した（保持時間１２．０５１分、望ましくないＤＭＡＤ付加化合物６の保持時間１２．３１５分）。典型的に、前記反応は１２〜１８時間で９８Ａ％以上の変換に達する。前記反応の完了後、前記混合物を５０℃に冷却し、前記混合物にＥｔＯＡｃ（２２．３Ｌ）を加えた。その結果得られた混合物を５％ｗ／ＶＮａＨＣＯ３水溶液（０．５９５Ｍ，４６．８Ｌ，０．７５当量）を用いて３７℃で抽出し、前記ＮａＨＣＯ３水溶液（４６．８Ｌ，０．７５当量）を用いて室温で抽出した。この時点で、有機層中に失われた所望の生成物７は２重量百分率未満であった。組み合わせた水溶液に、ＥｔＯＡｃ（５９．４Ｌ）を加えた。その結果得られた２相溶液に６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（９．８Ｌ、１．５９当量）を徐々に加え、ｐＨを２．５〜３．５に調整した。この混合物にＮａＣｌ（９．２８ｋｇ）を加え、ＮａＣｌが溶解するまで室温でかき混ぜた（約０．５時間）。分液の後に得られた水性層をＥｔＯＡｃ（１６．６Ｌ）を用いて抽出した。この時点で、水性層中に失われた所望の生成物７は３重量百分率未満であった。組み合わせた有機層を飽和食塩水（１１．２Ｌ）で洗浄した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノニトリル４からの分析収率は全体として４６％（７．７２ｋｇのピリミドン７）であった。この有機溶液を濃縮し、溶液の総体積が２８ＬでＫＦが６００ｐｐｍ未満になるまでＥｔＯＡｃを用いて共沸した。この溶液をインラインフィルターでろ過して一部の固形物（ＮａＣｌ）を除去した。その結果得られた溶液を濃縮し、ＤＭＡｃに溶媒交換したものを、次の工程反応に用いた（総体積約５８Ｌ）。この時点で、前記ＤＭＡｃ溶液中に残っているＥｔＯＡｃはピリミドン７に比べ５モル％未満であって、前記ＤＭＡｃ溶液のＫＦは２３０ｐｐｍ未満であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。前記ピリミドン７の保持時間：９．９０５分。
工程６：  二環式ピリミドン１０の製造
【０３８３】
【化１００】
2007513958.tif 000101
【０３８４】
ＤＭＡｃ溶液にピリミドン７を加えた脱気溶液（７が５．０４ｋｇ、１３．０９モル；総体積３７．９Ｌ）にＥｔ３Ｎ（２．９４ｋｇ，２９．０５モル，２．２２当量）及び４−フルオロベンジルアミン（２．７３ｋｇ，２１．７９モル，１．６７当量）をそれぞれ室温で加えた。その結果得られた混合物を７８〜８２℃で一晩熟成させた。この反応混合物を０〜２℃に冷却した。この溶液にＥｔ３Ｎ（８．８２ｋｇ，８７．１５モル，６．６６当量）を１度に同温度で加えた。ＭｓＣｌ（９．９８ｋｇ，８７．１５ｍｏｌ，６．６６当量）を１０℃未満で滴下した（この反応では非常に発熱性）。その結果得られたスラリーを０〜２℃で１時間熟成させた。次に、５ＮＮａＯＨ水溶液（２０．５７ｋｇ，８７．１５ｍｏｌ，６．６６当量）を２０℃未満で滴下した。前記混合物を７８〜８２℃に温め、７８〜８２℃で２４時間熟成させた後、５０℃に冷却した。６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５．８８ｋｇ，１．１１ｖｏｌ）を、１時間かけて５０℃で滴下した（ｐＨは２．０〜２．５に調整した）。この結晶生成物１０を、ｐＨ約５で生成させた。このスラリーを５０℃で１時間熟成させた。Ｈ２Ｏ（１１．７６ｋｇ，２．２２ｖｏｌ）を同温度で１時間かけて滴下した。その結果得られたスラリーを５０℃で１時間かき混ぜ、１〜２時間かけて２５度に冷却し、２５℃で一晩（１１時間）熟成させた。この時点で、この上澄みに残っている二環式ピリミドン１０は、１．３重量百分率未満であった。この粗生成物１０をろ過により収集し、冷たい（１６℃）Ｈ２Ｏ（２０．１７ｋｇ）で洗浄し、冷たい（１６℃）Ｈ２Ｏ（２０．１７ｋｇ）でリンスした後、減圧下にて５０℃で８時間乾燥した。茶色の粗生成物１０を７．５０ｋｇで９０Ａ％以上の純度で収集した。
【０３８５】
この粗生成物１０（７．５０ｋｇ）を、次に、メタノール（２５．２ｋｇ）中に５０℃で溶解した。その結果得られた溶液を同温度で１時間熟成し、２時間かけて徐々に２０℃に冷却した後、２０度で一晩（１５時間）熟成させた。その結果得られたスラリーを１〜２時間かけて０℃に冷却し、同温度で１．５時間熟成させた。この時点で、その上澄みに残っている二環式ピリミドン１０は、ＨＰＬＣ分析により６．１重量百分率未満であった。この生成物をろ過によって収集し、冷たい（０〜５℃）ＭｅＯＨ（５．４０ｋｇ）とＭＴＢＥ（６．８０ｋｇ）で洗浄し、ＭＴＢＥ（３．３０ｋｇ）でリンスした後、減圧下において５０℃で一晩乾燥させた。このようにして、二環式ピリミドン１０を、白色結晶性固体（４．０４ｋｇ，６６％単離収率（７から）純度９８．５Ａ％以上）として収集した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．４０−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。前記二環式ピリミドン１０の保持時間：１５．４６７分。
工程７：  Ｄｅ−Ｂｏｃアミン塩酸塩１１の製造
【０３８６】
【化１０１】
2007513958.tif 000102
【０３８７】
オーバーヘッド攪拌器、熱伝対、水冷コンデンサ、窒素インレット付きの１００Ｌ丸底フラスコに、酢酸エチル（１７．３Ｌ）を入れた。この酢酸エチル溶液に−３０〜−２０℃で、ＨＣｌガス（３．２６９Ｋｇ）をバブルして入れた。二環式ピリミジン１０（結晶性固体，４．１２９ｋｇ，８．９７６モル）を、このＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液に−３０〜−２０℃で徐々に加えた。その結果得られた溶液を−３０〜−２０℃で０．５時間、−１５〜−１０℃で２時間、−１０〜０℃で１．５時間熟成させた後、１．５時間かけて徐々に２５℃に温め、次に、２５℃で４時間熟成させた（ＨＰＬＣにより１００％変換）。この反応混合物にＥｔＯＡｃ（２８．８Ｌ）を２５℃で１時間かけて徐々に加えた。その結果得られたスラリーを２５℃で４時間熟成させた。その結晶性固体をろ過して除去し、ＥｔＯＡｃ（８．３Ｌ），ヘプタン（８．３Ｌ）で洗浄し、真空下で窒素スイープにより乾燥させて、所望の生成物１１を得た（３．５８４ｋｇ，９９％単離収率、純度９９．３Ａ％，９７．９重量％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１２．３５（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．０ＨＺ，３Ｈ），２．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。前記アミン塩酸塩１１の保持時間：８．１１８分。
工程８：  遊離アミン１１ａの製造
【０３８８】
【化１０２】
2007513958.tif 000103
【０３８９】
前記アミンＨＣｌ塩１１（３．５８ｋｇ，８．８２ｍｏｌ）を、窒素インレット、還流コンデンサ、熱伝対、オーバーヘッド機械式攪拌器付きの１００Ｌ三口フラスコ内で水中（ＧＭＰ，２６．２５Ｌ）にてスラリー化した。水酸化ナトリウム（５．０Ｎ，１．７６Ｌ）を８．７５ＬのＧＭＰ水で希釈した。この水酸化ナトリウム溶液に、滴下漏斗を用いて前記ＨＣｌ塩のスラリーを２時間かけて滴下した。前記混合物を、激しくかき混ぜながら室温で一晩熟成させた。２４時間後に、その上澄みを試料として得、塩素分析によって前記ラセミ化合物遊離アミンへの完全な変換を確認した。その結晶性固体をろ過により除去し、１ｘ３．５ＬのＧＭＰ水で洗浄（スラリー洗浄）した後、２ｘ３．５Ｌ  ＧＭＰ水で洗浄した（洗浄水を交換して２度洗浄）。このケークを、次に、２ｘ３．５ＬのＭＴＢＥ：ｎ−ヘプタン（１：１）で洗浄し、真空下にて窒素スイープにより乾燥させて遊離アミン１１ａ（３．０６ｋｇ，９６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｂｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．５５（ｍ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。前記遊離アミン１１ａの保持時間：８．１１８分。
工程９：  キラルアミン−（Ｌ）−ＤＴＴＡ塩１１ｂの製造
【０３９０】
【化１０３】
2007513958.tif 000104
【０３９１】
前記ラセミ体遊離アミン１１ａ（９７．９重量％，３．０６ｋｇ，８．３２モル）を、窒素インレット、還流コンデンサ、熱伝対、オーバーヘッド機械式攪拌器付きの１００Ｌ三口丸底フラスコ内でＤＭＦ（１４Ｌ）中にてスラリー化し、５０℃に加熱した。ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（９８．９重量％，３．２５ｋｇ，８．３２ｍｏｌ）をＤＭＦ（７．０Ｌ）に溶解し、滴下漏斗を用いて１０分かけて前記アミンスラリーに加えた。この反応混合物は、前記塩の生成過程中、一貫してスラリーであった。前記反応混合物に結晶の種を加え、１時間かけて２０℃に冷却した。イソプロピルアルコール（１４Ｌ）を加え、次にｎ−ヘプタン（１４Ｌ）を加えた。最終的な溶媒比率は３：２：２（ＤＭＦ：イソプロパノール：ｎ−ヘプタン）であった。このスラリーを２０℃で２時間熟成させた。その結晶性固体をろ過した。このケークを、次に、２ｘ７．５Ｌの１：１（イソプロパノール：ｎ−ヘプタン）で洗浄し、真空下で窒素スイープを用い、４０℃で乾燥させてキラルアミン（Ｌ）−ＤＴＴＡ塩１１ｂを得た（３．８７ｋｇ，単離収率４２％，９７％ｅｅ）。［α］Ｄ−４６．３°（ｃ  １．０，ＤＭＳＯ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。前記アミンの保持時間：８．１１８分、（Ｌ）−ＤＴＴＡの保持時間：１２．６３７分。
キラルＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，２５０ｘ４．６ｍｍ；ソクラテス式８５：１５（ヘプタン：ＩＰＡ）及び０．２％ＴＦＡ；流速：１ｍＬ／分。試料体積：１０ｕＬ；検出器：ＵＶ＠２２０ｎｍ；カラム温度：３０℃。
相対保持時間：望ましくないキラルアミン：０．７９；（Ｌ）−ＤＴＴＡ：０．９１；所望のキラルアミン：１．００．
工程１０：  キラル遊離アミン１１ｃの製造
【０３９２】
【化１０４】
2007513958.tif 000105
【０３９３】
オーバーヘッド攪拌器、熱伝対、窒素インレット、滴下漏斗付きの１００ＬフラスコにＴＨＦ（２２Ｌ）とＧＭＰ水（６．３Ｌ）を入れた。前記ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩１１ｂ（４．２ｋｇ，６５重量％アミン，７．５７ｍｏｌ（アミン），１当量）を入れた後、ＴＨＦ（３Ｌ）でリンスして濃厚なスラリーを得た。水酸化ナトリウム水溶液（４．９１Ｍ，１．５４Ｌ）を一度に前記スラリーに加えた。このＮａＯＨの付加は発熱性であって、前記遊離アミンの結晶化の前に、前記濃厚なスラリーは一時的に希釈なスラリー（溶液）となった。１５分間熟成させた後、ＧＭＰ水（５２．５Ｌ）を滴下漏斗で加えた。この水の添加は発熱性であって、バッチ温度は約２８℃に上昇した。このバッチを２．５〜３時間熟成し、氷水で２〜４℃に冷却し、その上澄み濃度を＜２ｍｇ／ｍＬにした。その白色固形物をろ過により単離し、スラリーを１度につき８ＬのＧＭＰ水で２度洗浄した。８ＬのＭＴＢＥ：ヘプタン（１：１）を用い、洗浄水を交換して２度洗浄した。このウェットケークをフィルターポット内にて真空下で窒素スイープによって乾燥させ、キラル遊離アミン１１ｃを得た（２．５７ｋｇ，収集後収率９４％，９４重量％，９７％ｅｅ）。［α］Ｄ−２９．２°（ｃ  １．１，ＤＭＳＯ）。
工程１１：  １４ａの製造
【０３９４】
【化１０５】
2007513958.tif 000106
【０３９５】
（１）遊離アミンの共沸乾燥：オーバーヘッド攪拌器、熱伝対、窒素インレット、及びバッチ濃縮器付きの１００Ｌ  ＲＢＦ（丸底フラスコ）に、ＴＨＦ（１３Ｌ）と遊離アミン水和物１１ｃ（１．２７５ｋｇ，９４重量％）を入れた。遊離アミン１１ｃのスラリーを、継続的蒸留により最小限の真空下で窒素スイープを用いて約６０℃で共沸乾燥させた。約１５ｖｏｌのＴＨＦで継続的に蒸留したところ、結果は典型的にＫＦ＝１００ｐｐｍであった。この時点で、総体積は約１２Ｌであった。その結果得られた溶液を窒素下で室温に維持した。
【０３９６】
（２）混合無水物の生成：オーバーヘッド攪拌器、熱伝対、窒素インレット、及び滴下漏斗付きの別の５０Ｌ  ＲＢＦ（丸底フラスコ）にＴＨＦ（１８Ｌ）と側鎖酸１２（０．６６３ｋｇ）を入れた。その結果得られた溶液を０℃に冷却し、エチルクロロフォルメート（０．４７８Ｌ）を加えた。この反応混合物に４−ＮＭＭ（０．５８６Ｌ）を０．５時間かけて−３℃〜０℃で滴下し、同温度で２時間熟成させた。その結果得られた、ＴＨＦ（−５℃）中の混合無水物のスラリーを、予備冷却（−５〜−８℃）しておいたＴＨＦ中の遊離アミン１１ｃのスラリーに移動した。この反応混合物を０〜５℃で１時間熟成させた。この時点で、追加量の４−ＮＭＭ（０．５５０Ｌ，１．５当量）を加え、０〜１０℃で１．５時間熟成させた（典型的変換は９５Ａ％以上であり、そうでない場合は、より多くの混合無水物を入れる必要がある）。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン水溶液（４０％当量、１．４８Ｌ）を５〜１０℃で加え、１０〜２３℃（維持温度（ｈｏｌｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）、若しくは１６時間熟成）で２時間熟成させた。この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって酸性化し、５〜１５℃でｐＨを３〜４に調整した。その結果得られた反応混合物を１００Ｌ抽出機に移動し、脱気食塩水（６Ｌ）を加えた。分液の後に得られた水性層を１５ｖｏｌのＥｔＯＡｃにより逆抽出した。組み合わせた有機層を食塩水（１０ｖｏｌ）で更に洗浄し、−２３”Ｈｇ及び２０℃でバッチ濃縮した（共沸混合物として１０ｖｏｌの追加ＥｔＯＡｃを用いた）。結晶化のためにＥｔＯＡｃの最終体積を１２Ｌに調製した。
【０３９７】
このＥｔＯＡｃ溶液にヘプタン（３６Ｌ）を室温で徐々に加えた。その結果得られたスラリーを０．５時間かけて−３〜２℃に冷却し、１時間熟成させた。その結晶性固体をろ過し、冷たい（０℃）ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：３、６Ｌ）でリンスし、窒素スイープにより減圧下で乾燥させて粗生成物１４ａ（１．４０ｋｇ，９２％）を得た。
【０３９８】
（３）再結晶化：前記粗生成物１４ａ（１．４０ｋｇ）及びメタノール（２８Ｌ）を５０ＬのＲＢＦに入れ、４５〜５０℃に熱した。次に、その結果得られた均一な溶液（３５〜４０℃）を別の７２ＬのＲＢＦにインラインフィルターによって移動した。このメタノール溶液を０．５時間かけて２３℃に冷却し、２３度で１時間熟成させた。このメタノールスラリーをバッチ濃縮して総体積（１２Ｌ）にした。蒸留の間に、この粒子サイズでは、このポットの内部温度は１５〜２０℃の範囲であった。次に、脱気水（１２Ｌ）をインラインフィルターによって加えた。２３〜２８℃の温度範囲では、急速な水の添加が好ましい。その結果得られたスラリーを室温で１時間熟成し、次に−８〜−５℃で２時間熟成させた。この結晶性固体をフィルターポットでろ過し、スラリー洗浄し、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１．３，各３Ｌ）でリンスした。このウェットケークを窒素スイープにより真空下で乾燥させ、非吸湿性の結晶性固体として１４ａを得た（１．２７ｋｇ，全収率８３％，純度９９．８Ａ％，９９．８重量％純度、９９．５％ｅｅ以上）。［α］Ｄ−８６．３°（ｃ  １．８，ＤＭＳＯ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１２．１３（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。１４ａの保持時間：１２．１９１分。
実施例３
工程１：  Ｏ−メシル化二環式ピリミドン１５の製造
【０３９９】
【化１０６】
2007513958.tif 000107
【０４００】
アセトニトリル（２００ｍＬ）に二環式ピリミドン１０（３６．８４）を加えた溶液に、ＴＥＡ（１２．３ｍＬ）を室温で加えた。その結果得られたスラリーを０〜５℃に冷却した。このスラリーに０〜１５℃で塩化メタンスルフォニル（６．５ｍＬ）を徐々に加えた。その結果得られたスラリーを５〜１５℃で２時間熟成させた（この反応はＨＰＬＣによりモニターした）。この反応混合物に水（４５０ｍＬ）を徐々に加えた。その結果得られたスラリーを０℃で２時間熟成させた。その結晶性固体をろ過により除去し、水（２００ｍＬ）、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で窒素スイープによって乾燥させ、所望のＯ−メシル化二環式ピリミドン１５（４２．０９ｇ，９８％，純度９９Ａ％以上）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ：７．９１（ｂｒｓ，０．３Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒ），７．６４（ｂｒｓ，０．７Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒ），７．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４０−５．１５（ｍ，１．７Ｈ），５．０３（ｍ，０．３Ｈ），４．６５−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。前記Ｏ−メシル化二環式ピリミドン１５の保持時間：１４．７６９分。
工程２：  Ｏ−メシル化二環式ピリミドンアミン塩酸塩１６の製造
【０４０１】
【化１０７】
2007513958.tif 000108
【０４０２】
この工程では激しくかき混ぜることが要求された。１Ｌの丸底フラスコに、酢酸エチル（１６０ｍＬ）を入れた。この酢酸エチル溶液に、−３０〜−２０℃でＨＣｌガス（３３．４４ｇ，１０当量）をバブルして加えた。このＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液に、−３０〜−２０℃で、Ｏ−メシル化二環式ピリミドン１５（結晶性固体，４９．３４ｇ，１当量）を徐々に入れた。その結果得られた溶液を−３０〜−２０℃で１時間熟成させ、２．５時間かけて徐々に０℃に昇温後、２時間かけて０℃から室温になるまで熟成させた（ＨＰＬＣにより１００％の変換）。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１８８ｍＬ）で希釈し、ヘプタン（３７６ｍＬ）を１時間かけて徐々に加えた。その結果得られたスラリーを室温で１〜２時間熟成させた。その結晶性固体をろ過により除去し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で窒素スイープにより乾燥させて所望の生成物１６（４３．２ｇ，単離収率９９％、純度９９Ａ％以上）を得た。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。化合物１６の保持時間：８．０１５分。
工程３：  Ｏ−メシル化遊離アミン１７の製造
【０４０３】
【化１０８】
2007513958.tif 000109
【０４０４】
この工程では、激しくかき混ぜることが要求された。ＴＨＦ／水（８０ｍＬ／４０ｍＬ）にアミン−ＨＣｌ塩１６（３７．７４ｇ，純度９８．３％）を加えた溶液に、水（２００ｍＬ）にＮａ３ＰＯ４（１４．０９ｇ）を溶かした溶液を５〜１５℃で徐々に加えた。その結果得られたスラリーを５〜１５℃で０．５時間熟成させた。このスラリーに水（１６０ｍＬ）を加えた。このスラリーを５℃で１時間熟成させた。その結晶性固体をろ過により除去し、水（４００ｍＬ）、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で窒素スイープによって乾燥させ、所望の遊離アミン１７（２９．８５ｇ，収率８７％，純度９９．５Ａ％以上）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ：８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，ＲｘＣ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％ａｑＨ３ＰＯ４（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント：９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０（１５分）。１０：９０で５分間維持。１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）（１０秒）；流速：１ｍＬ／分。化合物１７の保持時間：８．０１５分。
工程４：  Ｏ−メシル化遊離アミン１７の古典的分割
【０４０５】
【化１０９】
2007513958.tif 000110
【０４０６】
２％水／アセトニトリル（８０ｍＬ）に（Ｄ）−ＤＴＴＡ（８．８１ｇ）を加えた溶液に、２％水／アセトニトリル（４０ｍＬ）に遊離アミン１７（１０．００ｇ）を加えた溶液を５０℃で徐々に加えた。その結果得られたスラリーを４５〜５０℃で６時間熟成させ、室温で１０時間熟成させた。その結晶性固体をろ過により除去し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で窒素スイープにより乾燥させて所望の生成物Ｓ−１８を得た（９．５７ｇ，ｅｅ９０．１％，純度９９Ａ％以上，収率５１％）。［α］Ｄ−６．１°（ｃ  １．７，ＤＭＳＯ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．１４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ）。
キラルＳＦＣ条件：カラム：ＯＤ−Ｈ；  温度：３５℃；２１５ｎｍで検出；移動相：１６％（ＭｅＯＨ／ＣＯ２において２５ｍＭｉ−ＢｕＮＨ２）；流速：１．５ｍＬ／分；圧力：２００バール。遊離アミンＳ−１７の保持時間：９．０６７分、遊離アミンＲ−１７の保持時間：６．０６３分、（Ｄ）−ＤＴＴＡの保持時間：３．２８４分。
工程５：  （Ｒ）−Ｏ−メシル化アミン（Ｄ）−ＤＴＴＡ塩  Ｒ−１８の中和
【０４０７】
【化１１０】
2007513958.tif 000111
【０４０８】
ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）にアミン−（Ｄ）−ＤＴＴＡ塩Ｒ−１８（〜０．０１１４１モル）を加えた溶液に、１Ｍの炭酸カリウム（２８．５ｍＬ）を０〜５℃で徐々に加えた。その結果得られた溶液を０〜５℃で１０分間熟成させた。この溶液にＩＰＡｃ（５０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。分液の後、この水溶液をＩＰＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機層を食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を濃縮し、アセトニトリルに溶媒交換した（総体積３８ｍＬ）。
工程６：  Ｏ−メシル化遊離アミンＲ−１７のラセミ化
【０４０９】
【化１１１】
2007513958.tif 000112
【０４１０】
アセトニトリル（３８ｍＬ）に遊離アミンＲ−１７（０．０１１４１モル）を加えた溶液に、水（２ｍＬ）及びｐ−アニスアルデヒド（０．１６ｇ）を加えた。その結果得られた溶液を脱気し、６５〜７０℃で３０〜４０時間加熱した（キラルＳＦＣによりモニターされたｅｅは０〜３％）。その結果得られた溶液を古典的分割に用いた。
工程７：  Ｏ−メシル化遊離アミン１７の第１のリサイクルの古典的分割
５％水／アセトニトリルに上記工程６の第１のリサイクルアミン（約０．０１１４１モル）を加えた溶液に、新しい遊離アミン１７を５．００ｇ加えた。その結果得られた溶液を、２％水／アセトニトリル（８０ｍＬ）に（Ｄ）−ＤＴＴＡ（８．８１ｇ）を加えた溶液に５０℃で徐々に加えた。その結果得られたスラリーを４５〜５０℃で６時間熟成させ、室温で１０時間熟成させた。その結晶性固体をろ過により除去し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で窒素スイープにより乾燥させて所望の生成物Ｓ−１８を得た（８．８２ｇ，９５．２％ｅｅ，収率４７％）。望ましくない生成物Ｒ−１８は工程５〜６を通して取り、その結果得られた第２のリサイクルアミン１７を古典的分割に用いた。
工程８：  Ｏ−メシル化遊離アミン１７の第２のリサイクルの古典的分割
５％水／アセトニトリルに上記工程７の第２のリサイクルアミン溶液（約０．０１１４１モル）を加えた溶液に、新しい遊離アミン１７を５．００ｇ加えた。その結果得られた溶液を、２％水／アセトニトリル（８０ｍＬ）に（Ｄ）−ＤＴＴＡ（８．８１ｇ）を加えた溶液に５０℃で徐々に加えた。その結果得られたスラリーを４５〜５０℃で６時間熟成し、室温で１０時間熟成させた。その結晶性固体をろ過により除去し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で窒素スイープにより乾燥させて、所望の生成物Ｓ−１８を得た（７．９４ｇ，９６．６％ｅｅ，収率４２％）。
【０４１１】
このようにして、２度のリサイクルの後、２０．０ｇ（４５．６ミリモル）のラセミ体アミン１７から、総量２６．３ｇ（３１．９ミリモル）のＳ−１８（平均９３．８％ｅｅ，全収率７０％）が得られた。
工程９：  所望の（Ｓ）−Ｏ−メシル化アミン（Ｄ）−ＤＴＴＡ塩Ｓ−１７の中和
このプロセス手順は上述のものと同じである。２７．２０ｇの組み合わせた（Ｓ）−Ｏ−メシル化アミン（Ｄ）−ＤＴＴＡ塩Ｓ−１８から、キラル遊離アミンＳ−１７を１１．９７ｇ得た（収率８３％，９４％ｅｅ，純度９８Ａ％）。［α］Ｄ−５２．０°（ｃ  １．７，ＤＭＳＯ）。
【０４１２】
前述の明細書は、例証の目的で提供される実施例と共に本発明の原則を開示するものであるが、本発明の実施は、以下の請求項の範囲内での通常の全ての変化、適応、及び／若しくは修正を包含するものである。
【国際調査報告】
2007513958.tif 000139
2007513958.tif 000140
2007513958.tif 000141
2007513958.tif 000142
2007513958.tif 000143