(57)【要約】【解決手段】１０％以上が非白色人種に属するドナーよりプールされた、ヒトに使用するための血漿であって、該血漿は、Ｏ型の血液または血漿の実質的な量を混合せず、Ａ型及びＢ型、任意にＡＢ型の血液または血漿を混合することにより得られ、−Ａ型のドナーからの血液または血漿を４〜８部−Ｂ型のドナーからの血液または血漿を、３部を超えて７部まで−ＡＢ型のドナーからの血液または血漿を０〜２部を特徴とする、血漿。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０％以上が非白色人種に属するドナーよりプールされた、ヒトに使用するための血漿であって、該血漿は、Ｏ型の血液または血漿の実質的な量を混合せず、Ａ型及びＢ型、任意にＡＢ型の血液または血漿を混合することにより得られ、
−Ａ型のドナーからの血液または血漿を４〜８部
−Ｂ型のドナーからの血液または血漿を、３部を超えて７部まで
−ＡＢ型のドナーからの血液または血漿を０〜２部
を特徴とする、血漿。
【請求項２】
任意のウイルス不活化またはウイルス除去方法によって、ウイルス不活化された、請求項１に記載の血漿。
【請求項３】
該血漿が、溶媒／洗浄剤処理、照射、低温殺菌及び／またはナノ濾過によって不活化された、請求項２に記載の血漿。
【請求項４】
該ウイルス不活化が、トリトン−Ｘ−１００のようなオキシエチレン化ポリフェノール類等の洗浄剤、及び／またはツイーン８０及びトリ−Ｎ−ブチルホスフェート（ＴＮＢＰ）等の脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、またはそれらの組み合わせを使用することによって実施された、請求項３に記載の血漿。
【請求項５】
カプリル酸等の長鎖脂肪酸、または各塩を用いた処理によってウイルス不活化された、請求項３に記載の血漿。
【請求項６】
ウイルス不活化剤を実質的に含まない、上記の請求項のいずれかに記載の血漿。
【請求項７】
ＡＢＯ式血液型の特異的抗体価が、抗Ａ及び抗Ｂ ＩｇＭ抗体については１６未満であり、抗Ａ及び抗Ｂ ＩｇＧ抗体については６４未満である、上記の請求項のいずれか１項に記載の血漿。
【請求項８】
液体、凍結、乾燥、または凍結乾燥形態である、上記の請求項のいずれか１項に記載の血漿。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の血漿を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
凝固因子欠乏、血栓性紫斑の治療用医薬品を製造するため、及び反復の多量の血漿交換における、上記の請求項のいずれかに記載の血漿の使用。
【請求項１１】
−Ａ型のドナーからの血液または血漿を４〜８部
−Ｂ型のドナーからの血液または血漿を、３部を超えて７部まで
−ＡＢ型のドナーからの血液または血漿を０〜２部
を混合することによる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の血漿の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、実質的に非白色人種のドナーよりプールされた血漿、本発明の血漿を含む医薬製剤、及び、医薬品製造のための本発明の血漿の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト血液における血液型及び固有の相互個体差は、カール・ラントシュタイナー(Karl Landsteiner)によって発見された。ＡＢＯ式血液型は、０、Ａ、Ｂ、及びＡＢの、4つの主な表現型を含み、この表現型は、第９染色体上のABO遺伝子座における相互優性の対立遺伝子によって支配されている。
【０００３】
特定の血液型のＦＦＰ等の、ＡＢＯ同一またはＡＢＯ適合性の血漿の輸血は、血栓性血小板減少性紫斑病、および反復の多量の血漿交換において、種々のタイプの複合または単独の凝固因子欠損に、有効かつ一般に耐容性良好な治療である。しかしながら、血漿輸血は、原則として、レシピエントに感染性及び非感染性疾病の両方の伝染を含む、副作用の危険性をもたらす。
【０００４】
典型的には、例えば輸血されたドナーの赤血球とレシピエントの抗体間において、免疫学的不適合が輸血細胞の加速する破壊を生じる場合、非感染性の副作用が起こる。ラントシュタイナー(Landsteiner)の法則によれば、対応する抗原が赤血球に存在しない場合、すべてのヒト個体は血漿中に抗体を有する。例えば、Ａ型ドナーからＢ型患者に血漿を輸血することにより、ドナー血漿からの抗Ｂ抗体は、患者の赤血球と反応し、破壊を招く。同様に、Ｂ型ドナーの血漿は、抗Ａ抗体を含んでおり、Ａ型患者と不適合であり；また、Ｏ型ドナーの血漿は、抗Ａ抗体及び抗Ｂ抗体の両方を含んでおり、Ａ、Ｂ、またはＡＢ型の患者と不適合である。従って、血液型はＡＢＯ不適合に基づく反応を回避するため、一致させなければならない。
【０００５】
非感染性の副作用に加えて、ウイルス、バクテリア、及び寄生生物を含む、多くの感染性因子が輸血によって感染し得る。認知されているウイルスには、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス１型及び２型（ＨＩＶ-１／２）、並びにヒトパルボウィルス（ＰＶ）がある。ウイルス感染の伝染の危険性は、ドナーのスクリーニング及び新たな試験方法の導入により、及び、特に、ウイルス不活化及び／またはウイルス除去方法の導入により、最小限になる。そのような方法には、溶媒洗浄剤処理（欧州特許EP-A-0131740)、照射、及び低温殺菌によるウイルス不活化、またはナノ濾過によるウイルス除去がある。
【０００６】
Ａ、Ｂ、Ｏ、またはＡＢ型のオクタプラス（登録商標）(Octaplas（登録商標）)（オクタファルマ社(Octapharma AG)、スイス）等の、特定の血液型の溶媒洗浄剤処理されたヒト血漿は、ウイルス感染を防ぐため、ＦＦＰの代替として既に開発されている。
【０００７】
万人に適用可能な血漿は、原則として、抗Ａ抗体、抗Ｂ抗体（ＩｇＭ及びＩｇＧ）共に含まない、ＡＢ型血漿のみを用いることによって得ることができ、従って患者の血液型にかかわらず、すべての患者に適合する。しかしながら、ＡＢ型ドナーの頻度（４％）には制限がある。 万人向けの輸血に好適な血漿は、Ｂ型及びＡ型ドナーからの抗Ａ抗体及び／または抗Ｂ抗体が、異なる血液型の血漿を最適に混合することによってそれぞれ除去及び／または無力化される場合に得られる。このような抗体の無力化は既に記載されており（国際特許WO-A-99/07390）、Ａ型血液または血漿６〜１０部、Ｂ型血液または血漿１〜３部、及び任意にＡＢ型血液または血漿０〜１．５部を、Ｏ型血液由来の血液または血漿を実質的な量混合せずに、混合することによる。
【０００８】
４つの主要なＡＢＯ式血液型の頻度は世界的には個体群において様々であるが、原則として、全人種は同じ血液型を共有する。抗Ａ及び抗Ｂ抗体価を測定したところ、驚くべきことに、ＡＢＯ式血液型の頻度だけではなく、血液型特異的抗体価もまた異民族間で異なることがわかった。白色人種では、一般に、Ｂ型及びＯ型対象者の抗Ａ抗体価は、Ａ型及びＯ型対象者の抗Ｂ抗体価より高い傾向がある。これに反し、アフリカ系アメリカ人、ラテン系アメリカ人または先住民族のアメリカ人ドナー等の、非白色人種のバックグラウンドを持つ人においては、抗Ｂが抗Ａとほとんど同じ抗体価である。従って、白色人種の血漿を、上述の割合で非白色人種起源の相当量と混合する場合、血液型特異的抗体の最適な無力化は認められなかった。例えば、相当部分が非白色人種ドナーより採取された、Ａ型血漿７部をＢ型血漿３部と混合した場合、血漿プール混合物の抗Ｂ抗体価は、ＩｇＭ及びＩｇＧ型の両方において高かった。
【０００９】
本発明の１つの課題は、白色人種由来及び、アフリカ系アメリカ人、ラテン系アメリカ人及び先住民族のアメリカ人系等の、非白色人種のドナーの一部の血液または血漿より得られる、異なる血液型の血漿を最適に混合し、混合物中、血液型特異的抗体の最適な無力化を促進することによって生産される、さらに適用可能なウイルス不活化血漿を開発することであった。
【００１０】
この課題は、１０％以上が非白色人種に属するドナーよりプールされた、ヒトに使用するための血漿であって、該血漿は、Ｏ型の血液または血漿の実質的な量を混合せず、Ａ型及びＢ型、任意にＡＢ型の血液または血漿を混合することにより得られ、
−Ａ型のドナーからの血液または血漿を４〜８部
−Ｂ型のドナーからの血液または血漿を、３部を超えて７部まで
−ＡＢ型のドナーからの血液または血漿を０〜２部
を含む血漿により解決される。
【００１１】
Ｏ型の血液分画は、Ａ型またはＢ型の全体の抗原濃度を実質的に超える抗体を持ち込まない限り、本発明の血漿中に存在することができる。
【００１２】
本発明の血漿製品においてＡＢＯ式血液型特異的抗体は、異なる血液型を最適に混合した血液型不特定の物質によって本質的に無力化され、従って、この血漿は、患者のＡＢＯ式血液型にかかわらず輸血することができる。従って、本発明の血漿は、ＡＢＯ不適合の関連致死に加え、輸血に関連する感染の危険性の両者をさらに低減する。
【００１３】
本発明の別の具体例において、血漿混合物は、
−Ａ型のドナー由来の血液または血漿を５〜６部
−Ｂ型のドナー由来の血液または血漿を４〜５部
−ＡＢ型のドナー由来の血液または血漿を０〜１部
−Ｏ型のドナー由来の血液または血漿を実質的にゼロ
より成る。
【００１４】
本発明の血漿のＡＢＯ式血液型特異性抗体価は、特に、抗Ａ及び抗Ｂ ＩｇＭ抗体に対して１６未満であり、抗Ａ及び抗Ｂ ＩｇＧ抗体に対して６４未満である。本発明の別の血漿混合物において、当業者に公知の試験及び欧州薬局方に記載された試験（間接クームス試験）を使用した場合の、抗Ａ及び抗Ｂ ＩｇＭ抗体価は８未満であり、抗Ａ及び抗Ｂ ＩｇＧ抗体価は３２未満である。
【００１５】
好ましくは、本発明の血漿は、溶媒／洗浄剤処理、照射、低温殺菌及び／またはナノ濾過として知られる、欧州特許EP-A-131740号の方法によって不活化される。代表的な溶媒／洗浄剤処理は、例えば、トリトン−Ｘ−１００のようなオキシエチレン化ポリフェノール類等の洗浄剤、及び／またはツイーン８０及びトリ−Ｎ−ブチルホスフェート（ＴＮＢＰ）等の脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、またはそれらの組み合わせを使用する。また、ウイルス不活化のために、飽和及び不飽和の両方の、長鎖脂肪酸またはその塩の媒介物、好ましくはカプリル酸またはその塩を使用することもできる。他の方法は、照射、低温殺菌またはナノ濾過である。これらの方法はすべて、当業者に公知である。
【００１６】
好ましくは、本発明の血漿は、凍結または凍結乾燥される。
【００１７】
本発明の血漿は、新鮮凍結血漿と同等の凝集活性を示す。
【００１８】
以下の実施例によって、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【００１９】
実施例１
全ては非白色人種ドナーから相当部分を得た、Ａ型の新鮮凍結血漿１９０ｋｇ、Ｂ型の血漿１５６ｋｇ、及びＡＢ型の血漿３４ｋｇを、３７℃で解凍した後、混合する。得られた血漿混合物を、溶媒洗浄剤法を用いてウイルス不活化する。ウイルス不活化剤を除去し、凍結乾燥した後、ＩｇＭ及びＩｇＧ型の遊離抗Ａ抗体及び抗Ｂ抗体の量を測定する。ＩｇＭ型の抗Ａ及び抗Ｂ抗体価は８未満であり、ＩｇＧ型の抗Ａ及び抗Ｂ抗体価は３２未満である。
【００２０】
実施例２
全ては非白色人種ドナーから相当部分を得た、Ａ型の新鮮凍結血漿２０５ｋｇ、及びＢ型の血漿１３７ｋｇを、３７℃で解凍した後、混合する。実施例１と同様の方法を用いた。ＩｇＭ型の抗Ａ及び抗Ｂ抗体価は８未満であり、ＩｇＧ型では３２未満である。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月8日(2006.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  １０％以上が非白色人種に属するドナーよりプールされた、ヒトに使用するための血漿であって、該血漿は、Ｏ型の血液または血漿を混合せず、Ａ型及びＢ型、任意にＡＢ型の血液または血漿を混合することにより得られ、
−Ａ型のドナーからの血液または血漿を５〜６部
−Ｂ型のドナーからの血液または血漿を４部〜５部
−ＡＢ型のドナーからの血液または血漿を０〜１部
を特徴とする、血漿。
【請求項２】  任意のウイルス不活化またはウイルス除去方法によって、ウイルス不活化された、請求項１に記載の血漿。
【請求項３】  該血漿が、溶媒／洗浄剤処理、照射、低温殺菌及び／またはナノ濾過によって不活化された、請求項２に記載の血漿。
【請求項４】  該ウイルス不活化が、トリトン−Ｘ−１００のようなオキシエチレン化ポリフェノール類等の洗浄剤、及び／またはツイーン８０及びトリ−Ｎ−ブチルホスフェート（ＴＮＢＰ）等の脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、またはそれらの組み合わせを使用することによって実施された、請求項３に記載の血漿。
【請求項５】  カプリル酸等の長鎖脂肪酸、または各塩を用いた処理によってウイルス不活化された、請求項３に記載の血漿。
【請求項６】  ウイルス不活化剤を実質的に含まない、上記の請求項のいずれかに記載の血漿。
【請求項７】  ＡＢＯ式血液型の特異的抗体価が、抗Ａ及び抗Ｂ ＩｇＭ抗体については１６未満であり、抗Ａ及び抗Ｂ ＩｇＧ抗体については６４未満である、上記の請求項のいずれか１項に記載の血漿。
【請求項８】  液体、凍結、乾燥、または凍結乾燥形態である、上記の請求項のいずれか１項に記載の血漿。
【請求項９】  請求項１〜８のいずれか１項に記載の血漿を含む、医薬組成物。
【請求項１０】  凝固因子欠乏、血栓性紫斑の治療用医薬品を製造するため、及び反復の多量の血漿交換における、上記の請求項のいずれかに記載の血漿の使用。
【請求項１１】  −Ａ型のドナーからの血液または血漿を４〜８部
−Ｂ型のドナーからの血液または血漿を、３部を超えて７部まで
−ＡＢ型のドナーからの血液または血漿を０〜２部
を混合することによる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の血漿の製造方法。
【国際調査報告】
2007514716.tif 000002
2007514716.tif 000003
2007514716.tif 000004
2007514716.tif 000005
2007514716.tif 000006