(57)【要約】  アセチルコリンエステラーゼ−抑制アルカロイドとのフロログルシノール塩、およびそれらの製造方法。前記塩はうつ病およびアルツハイマー病の治療に有効であり、慣用の薬剤製剤として、あるいは放出を制御した経皮性製剤として投与できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の塩：
［Ａ］［Ｂ］                      （Ｉ）
ただし［Ａ］は式（ＩＩ）のアニオン
【化１】
2007505152.tif 000005
［式中、ｎは０または１；Ｒ１がイソ−ペンテニルであるときはＲ２がヒドロキシルでＲ３が水素であり；Ｒ１がイソ−ペンチルであるときはＲ２がヒドロキシルでＲ３が水素であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になってカルボニルを形成する。］
であるかまたは［Ａ］は式（ＩＩＩ）のコルポロンのアニオンであり、
【化２】
2007505152.tif 000006
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）はまた相当する互変形を含んでおり；
そして［Ｂ］は抗コリンエステラーゼ剤、ＮＭＤＡ−拮抗剤、ヌートロピック、コリン作用剤、グルタミン拮抗剤、セロトニン作用剤、ＭＡＯ抑制剤、ＰＫＣ活性化剤、ムスカリン作用剤、ビンカミン、アポビンカミン、チニジンおよびエセロリンから選ばれるアルカロイドのカチオンである。
【請求項２】
前記抗コリンエステラーゼアルカロイドがガランタミン、フィソスチグミン、フペルジンおよびタクリンから選ばれる、請求項１記載の塩。
【請求項３】
前記ＮＭＤＡ−拮抗剤アルカロイドがメマンチンである、請求項１記載の塩。
【請求項４】
ガランタミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
フィソスチグミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
メマンチンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
ビンカミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
アポビンカミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
チニジンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
エセロリンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
タクリンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
コルポロンとのガランタミン塩；
から選ばれる化合物。
【請求項５】
薬剤としての請求項１ないし４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項６】
アルツハイマー病の治療用薬剤の製造のための請求項１ないし４のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項７】
うつ病の治療用薬剤の製造のための請求項１ないし４のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項８】
適当な賦形剤および／またはキャリヤーと混合されている、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の塩を含む、薬剤組成物。
【請求項９】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の塩を含む、カプセル。
【請求項１０】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の塩を含む、経皮性プラスター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアセチルコリンエステラーゼ−抑制アルカロイドとのフロログルシノール塩類に関し、さらにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー前駆物質蛋白質（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＡＰＰ）の変換生成物であるアミロイドペプチドＡβ１−４２は、アルツハイマー病の出現に重要な役割を演ずる（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ３，  ２８−２９，  １９９７；  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２７５，  ６３０−１，  １９９７）。
【０００３】
遺伝によって受継いだアルツハイマー病を有する患者のＡＰＰ抗知覚突然変異はＡβ１−４２の放出を増加させる。プレセニリン１および２突然変異もＡβ１−４２を増加させる。
【０００４】
突然変異したＡＰＰを示す遺伝形質を転換したマウスは、加令によるβ−アミロイド沈着物を過多に発達させて認知障害を有する（Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９６，  ２７４，  ９９−１０２；  Ｎａｔｕｒｅ，  ３７３，  ５２３−２７，  １９９５）。
【０００５】
病原性β−アミロイドの蛋白質分解分裂はβ−およびγ−セクレターゼによって媒介される。α−セクレターゼはＡＰＰを可溶性、非−病源性の形態に転換させ、大脳レベルの血管のアミロイド沈着を減少させる。α−セクレターゼはｍ１およびｍ３ムスカリン受容体の媒介でアセチルコリンによって刺激される（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，  ２５８，  ３０４−３０７）。細胞内メディエーターは蛋白質キナーゼＣ（ＰＫＣ）である（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９０，  ８７，  ６００３−６００６）。
【０００６】
アセチルコリンエステラーゼ−抑制アルカロイドのあるものは、明らかにα−セクレターゼの間接的な刺激によりアルツハイマー病の治療に有効であるとわかった。例えば、ガランタミンはアセチルコリンエステラーゼを抑制してアセチルコリンを増加させる。これはＭ１およびＭ３ムスカリン受容体を通じてＰＫＣを活性化し、それによりα−セクレターゼの増加と、引続いて起る病原性アミロイドの減少をもたらす。
【０００７】
フィソスチグミン、フペルジンおよびタクリンはアセチルコリンエステラーゼ−抑制アルカロイドの他の例である。ＮＭＤＡ拮抗性アルカロイド（例えばメマンチン）、ヌートロピック、コリン作用剤、グルタミン拮抗剤、セロトニン作用剤、ＭＡＯ抑制剤、ＰＫＣ活性化剤、ムスカリン作用剤もまた好便にこの目的に使用される。
【０００８】
上に述べたことから考えて、選択的にＰＫＣを活性化する物質、特に神経細胞中のみに存在するＰＫＣ−γを活性化する物質を使用することがアルツハイマー病の治療にとって重要な解決法である。さらに、直接または間接にα−セクレターゼを刺激するすべての物質は病原性β−アミロイドの重要な抑制剤であり、したがってアルツハイマー病の治療に適当である。
【０００９】
抗コリンエステラーゼアルカロイドとのハイパーフォリン塩が、アルツハイマー病の治療に特に興味深いものとして最近ＷＯ／９９／４１２２０に開示された。しかしながら、その後、前記塩の薬理活性が生体内で代謝反応のため減少することが認められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ところで、フロログルシノール塩、特にテトラヒドロ−およびオクタヒドロ−ハイパーフォリン、またはアドハイパーフォリン誘導体の塩およびアルカロイドとのコルポロン塩は新陳代謝的に安定であり、単一の化合物やＷＯ／９９／４１２２０に記載の塩に較べて高いα−セクレターゼ活性を誘起することが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の化合物は一般式（Ｉ）を有する：
［Ａ］［Ｂ］                      （Ｉ）
ただし［Ａ］は式（ＩＩ）のアニオン
【００１２】
【化１】
2007505152.tif 000002
【００１３】
［式中、ｎは０または１；Ｒ１がイソ−ペンテニルであるときはＲ２がヒドロキシルでＲ３が水素であり；Ｒ１がイソ−ペンチルであるときはＲ２がヒドロキシルでＲ３が水素であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になってカルボニルを形成する。］
であるかまたは［Ａ］は式（ＩＩＩ）のコルポロンのアニオンであり、
【００１４】
【化２】
2007505152.tif 000003
【００１５】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）はまた相当する互変形を含んでおり；
そして［Ｂ］は、抗コリンエステラーゼ剤、ＮＭＤＡ−拮抗剤、ヌートロピック、コリン作用剤（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓ）、グルタミン拮抗剤、セロトニン作用剤（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃｓ）、ＭＡＯ抑制剤、ＰＫＣ活性化剤、ムスカリン作用剤、ビンカミン、アポビンカミン、チニジンおよびエセロリンから選ばれるアルカロイドのカチオンである。
【００１６】
好ましい抗コリンエステラーゼ剤はガランタミン、フィソスチグミン、フペルジンおよびタクリンであり；好ましいＮＭＤＡ−拮抗剤はメマンチンである。
【００１７】
さらに、特に好ましいのは次の塩である：
ガランタミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
フィソスチグミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
メマンチンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
ビンカミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
アポビンカミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
チニジンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
エセロリンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
タクリンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
コルポロンとのガランタミン塩。
【００１８】
ハイパーフォリンおよびアドハイパーフォリン飽和誘導体はセイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）の花の先端に冨化されたもののヘキサンまたはエーテル抽出物の直接還元によって得ることができる。
【００１９】
特に、テトラヒドロ−誘導体は水素化物による還元によって得ることができ、一方オクタヒドロ−誘導体は、ＷＯ  ０３／０９１１４に記載のように、接触水素化によるイソプレン鎖の化学選択的還元によって得ることができる。
【００２０】
ハイパーフォリン誘導体およびコルポロンは、当業者周知の慣用法にしたがって上述のアルカロイドで塩にされる。
【００２１】
本発明の塩は強力な抗うつ性および抗アルツハイマー作用を有する安定な結晶生成物である。α−セレクターゼによるＡＰＰ放出に対する本発明化合物の効果は、Ｇａｌｂｅｔｅ  Ｊ．Ｌ．らによってＢｉｏｃｈｅｍ．  ３４８，  ３０７−３１３，  ２０００に報告された事項にしたがって、神経芽腫細胞ライン（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）の培養媒体中で測定した。次表に報告の結果は、試験化合物がα−セレクターゼの媒介するＡＰＰ代謝を活性化して培養媒体中に分泌されるＡＰＰを増加させることを示している。
【００２２】
【表１】
2007505152.tif 000004
【００２３】
また本発明の化合物がアセチルコリンエステラーゼ抑制剤としても蛋白質キナーゼＣ活性化剤としても活性であることが観測されている。
【００２４】
それ故、本発明はまた式（Ｉ）の塩を含む薬剤組成物にも関する。前記組成物は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ＸＶＩＩ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，  Ｎ．Ｙ．，  Ｕ．Ｓ．Ａ．に報告されたもののような、慣用法にしたがって製造されたソフト−ゼラチンカプセル、ハード−ゼラチンカプセル、錠剤、座薬および放出制御製剤の形態となるであろう。
【００２５】
好ましい薬剤の形態はハード−およびソフト−ゼラチンカプセル、錠剤、および経皮性プラスターである。後者の場合、本発明化合物の放出制御は、プラスターを大脳の頚動脈支配領域に近い部分に置くことによって得ることができる。製剤中の化合物の投与量は１日１回当り１０〜１００ｍｇの範囲である。
【００２６】
本発明を次の実施例によりさらに詳しく説明する。
【００２７】
実施例１  ガランタミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
３．４０３３ｇのオクタヒドロハイパーフォリンを室温で１０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解する。この溶液に５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解した１．７２ｇのガランタミンを加える。この溶液に僅か濁るまで水を加え、冷蔵庫中に一夜放置する。次の物理−化学的特性を有するガランタミンオクタヒドロハイパーフォリネートが得られる：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，ＣＨ），  ６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，ＣＨ），  ６．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），  ４．６６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ４．１８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  ３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，ＣＨ２），  ３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，ＣＨ），  ３．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．６，  ４．０  Ｈｚ，ＣＨ），  ２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０および４．８  Ｈｚ，ＣＨ），  ２．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  １．９３−１．００（２２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ２−５，ＣＨ２−１５，ＣＨ２−１６，ＣＨ２−１７，ＣＨ２−２１，ＣＨ２−２２，ＣＨ２−２６，ＣＨ２−２７，ＣＨ２−３１，ＣＨ２−３２），  １．００−０．８０（２４Ｈ，ｄ，ＣＨ３−１９，ＣＨ３−２０，ＣＨ３−２４，ＣＨ３−２５，ＣＨ３−２９，ＣＨ３−３０，ＣＨ３−３４，ＣＨ３−３５），  １．２０，  １．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，ＣＨ３−１２，ＣＨ３−１３），  ０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１４）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２１１．４１，  ２０８．０９，  １４６．２０，  １４４．８５，  １３３．１２，  １２８．２２，  １２７．３１，  １２６．６８，  １２２．７７，  １２１．３６，  １１１．８０，  ８８．８７，  ６２．２９，  ６０．３５，  ５６．１８，  ５３．８１，  ４９．２９，  ４８．３０，  ４２．１６，  ４２．０６，  ４１．３９，  ４１．２５，  ４０．３４，  ３７．８２，  ３７．７５，  ３７．６０，  ３３．６８，  ３３．３０，  ３０．１１，  ２９．８８，  ２９．０４，  ２８．４９，  ２８．３８，  ２８．１６，  ２６．９０，  ２３．９８，  ２２．９６，  ２２．８８，  ２２．８２，  ２２．７２，  ２２．６８，  ２２．６１，  ２１．８８，  ２１．１６，  ２０．８９，  １４．８２．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８［ガランタミン＋Ｈ＋］（１００），５４３［オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋］（１００），１１０９［２（オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋）＋Ｎａ＋］（９２）．
【００２８】
実施例２  フィソスチグミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
実施例Ｉに記載の方法にしたがって、フィソスチグミン塩基をオクタヒドロハイパーフォリンの当量で塩にする。次の物理−化学的特性および分光特性を有するフィソスチグミンオクタヒドロハイパーフォリネートが得られる：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３および２．２  Ｈｚ，ＣＨ），  ６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，ＣＨ），  ６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，ＣＨ），  ４．２８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），  ２．９８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  ２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，ＣＨ２），  ２．８６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３），  ２．６０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３），  １．４８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３），  １．９３−１．００（２２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ２−５，ＣＨ２−１５，ＣＨ２−１６，ＣＨ２−１７，ＣＨ２−２１，ＣＨ２−２２，ＣＨ２−２６，ＣＨ２−２７，ＣＨ２−３１，ＣＨ２−３２），  １．００−０．８０（２４Ｈ，ｄ，ＣＨ３−１９，ＣＨ３−２０，ＣＨ３−２４，ＣＨ３−２５，ＣＨ３−２９，ＣＨ３−３０，ＣＨ３−３４，ＣＨ３−３５），  １．２０，  １．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，ＣＨ３−１２，ＣＨ３−１３），  ０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１４）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２１１．７３，  ２０８．４７，  １５６．３７，  １４９．１７，  １４４．０２，  １３７．０３，  １２１．１９，  １２１．１３，  １１６．４７，  １０７．３８，  ９７．８２，  ７７．７１，  ７７．２８，  ７６．８６，  ５３．４４，  ５３．２１，  ４９．０７，  ４２．２０，  ４１．１２，  ４０．３３，  ３７．８９，  ３７．７２，  ３７．５６，  ３３．７１，  ２９．９５，  ２９．１０，  ２８．５１，  ２８．３５，  ２８．１９，  ２７．９５，  ２７．２７，  ２６．９０，  ２４．０５，  ２２．９９，  ２２．９６，  ２２．９０，  ２２．８５，  ２２．７９，  ２２．７０，  ２２．６３，  ２１．９３，  ２１．３１，  ２０．８８，  １４．７４．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６［フィソスチグミン＋Ｈ＋］（１００），［２フィソスチグミン＋Ｎａ＋］（３４），５４３［オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋］（１００），１１０９［２（オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋）＋Ｎａ＋］（２３）．
【００２９】
実施例３  メマンチンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
実施例Ｉに記載の方法にしたがって、メマンチン塩基をオクタヒドロハイパーフォリンの当量で塩にする。次の物理−化学的特性および分光特性を有するメマンチンオクタヒドロハイパーフォリネートが得られる：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３８，  ２．２１，  １．１９，  １．１２，  １．０，  ０．９７，  ０．９６，  ０．９５，  ０．９３，  ０．９２，  ０．９０，  ０．８８．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２１１．７２，  １２１．１１，  ６０．０３，  ５０．５２，  ５０．１６，  ４８．７９，  ４３．０６，  ４２．５１，  ４２．１９，  ４１．０１，  ４０．３６，  ３７．８６，  ３７．６０，  ３３．６７，  ３２．９０，  ３０．４５，  ３０．３６，  ３０．１３，  ２９．９６，  ２９．０５，  ２８．６１，  ２８．１９，  ２６．９８，  ２４．００，  ２２．９８，  ２２．８７，  ２２．７５，  ２２．６６，  ２２．６１，  ２１．９８，  ２１．２６，  ２０．８７，  １４．８３．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １８０［メマンチン＋Ｈ＋］（１００），［Ｍ＋Ｈ＋］（３４），５４３［オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋］（１００），１１０９．
【００３０】
実施例４  ビンカミンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
実施例Ｉ記載の方法にしたがって、ＭｅＯＨ容量を他のアルカロイドと較べて増加させて、ビンカミンをオクタヒドロハイパーフォリンの当量で塩にする。次の物理−化学的特性および分光特性を有するビンカミンオクタヒドロハイパーフォリネートが得られる：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）−  ７．１８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ）−１４  １．９３−１．００（２２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ２−５，ＣＨ２−１５，ＣＨ２−１６，ＣＨ２−１７，ＣＨ２−２１，ＣＨ２−２２，ＣＨ２−２６，ＣＨ２−２７，ＣＨ２−３１，ＣＨ２−３２），  １．００−０．８０（２４Ｈ，ｄ，ＣＨ３−１９，ＣＨ３−２０，ＣＨ３−２４，ＣＨ３−２５，ＣＨ３−２９，ＣＨ３−３０，ＣＨ３−３４，ＣＨ３−３５），  １．２０，  １．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６，３  Ｈｚ，ＣＨ３−１２，ＣＨ３−１３），  ０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１４）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２０７．４２，  １７４．４７，  １３４．６３，  １２８．９２，  １２２．３７，  １２１．６２，  １２０．７９，  １１８．８５，  １１０．７２，  １０５．９９，  ８２．０９，  ５９．６２，  ５４．６０，  ５１．３１，  ４９．５７，  ４４．８６，  ４４．５０，  ４２．４０，  ４１．０８，  ４０．２２，  ３７．８３，  ３７．６８，  ３７．４７，  ３５．５７，  ３３．６９，  ２９．８３，  ２９．１５，  ２９．０７，  ２８．５０，  ２８．４０，  ２８．１６，  ２６．９１，  ２４．９６，  ２３．７８，  ２２．９６，  ２２．９３，  ２２．８７，  ２２．７９，  ２２．６９，  ２２．６３，  ２１．８１，  ２１．１３，  ２０．８０，  ２０．５２，  １６．９５．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５［ビンカミン＋Ｈ＋］（１００），５４３［オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋］（１００）．
【００３１】
実施例５  アポビンカミンとのオクタヒドロアドハイパーフォリン塩；
実施例Ｉ記載の方法にしたがって、アポビンカミン塩基をオクタヒドロハイパーフォリンの当量で塩にする。次の物理−化学的特性および分光特性を有するアポビンカミンオクタヒドロハイパーフォリネートが得られる：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ７．２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ６．１８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ５．０７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ３．９９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ），  １．９３−１．００（２２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ２−５，ＣＨ２−１５，ＣＨ２−１６，ＣＨ２−１７，ＣＨ２−２１，ＣＨ２−２２，ＣＨ２−２６，ＣＨ２−２７，ＣＨ２−３１，ＣＨ２−３２），  １．００−０．８０（２４Ｈ，ｄ，ＣＨ３−１９，ＣＨ３−２０，ＣＨ３−２４，ＣＨ３−２５，ＣＨ３−２９，ＣＨ３−３０，ＣＨ３−３４，ＣＨ３−３５），  １．２０，  １．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６，３  Ｈｚ，ＣＨ３−１２，ＣＨ３−１３），  ０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１４）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２１１．４，  １９１．３，  １８４．６，  １６３．７，  １３４．７，  １２８．８，  １２８．６，  １２７．７，  １２２．８，  １２０．９，  １１８．７，  １１２．９，  １０８．６，  ８２．７，  ６１．５，  ５６．３，  ５１．３，  ４７．７，  ４１．５，  ４０．５，  ３８．２，  ３７．９，  ３７．７，  ３３．９，  ３０．５，  ２９．６，  ２８．７，  ２８．３，  ２８．１，  ２７．１，  ２３．３，  ２３．１，  ２３．０，  ２２．８，  ２２．７，  ２２．４，  ２２．０，  １４．０．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７［アポビンカミン＋Ｈ＋］（１００），５４３［オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋］（１００）．
【００３２】
実施例６  チニジンとのオクタヒドロアドハイパーフォリン塩；
実施例Ｉに記載の方法にしたがって、チニジン塩基をオクタヒドロハイパーフォリンの当量で塩にする。次の物理−化学的特性および分光特性を有するチニジンオクタヒドロハイパーフォリネートが得られる：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  艨@８．７８（１Ｈ，ｄ（４．６），ＣＨ），  ７．９５（１Ｈ，ｄ（９．２），ＣＨ），  ７．６４（１Ｈ，ｄ（４．６），ＣＨ），  ７．３４（１Ｈ，ｄｄ（９．２  および  ２．６），ＣＨ），  ７．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ６．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ５．１４（６Ｈ，ｍ），  ３．８６（４Ｈ，ｍ），  ３．１８（５Ｈ，ｍ），  １．９３−１．００（２２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ２−５，ＣＨ２−１５，ＣＨ２−１６，ＣＨ２−１７，ＣＨ２−２１，ＣＨ２−２２，ＣＨ２−２６，ＣＨ２−２７，ＣＨ２−３１，ＣＨ２−３２），  １．００−０．８０（２４Ｈ，ｄ，ＣＨ３−１９，ＣＨ３−２０，ＣＨ３−２４，ＣＨ３−２５，ＣＨ３−２９，ＣＨ３−３０，ＣＨ３−３４，ＣＨ３−３５），  １．２０，  １．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６，３  Ｈｚ，ＣＨ３−１２，ＣＨ３−１３），  ０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１４）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  艨@２１１．４，  １９１．３，  １８４．６，  １５８．２，  １４７．７，  １４７．１，  １４４．５，  １２６．８，  １２１．３，  １０１．７，  ８２．７，  ６１．５，  ５６．２，  ５１．３，  ４７．７，  ４１．５，  ４０．５，  ３８．２，  ３７．９，  ３７．７，  ３３．９，  ３０．５，  ２９．６，  ２８．７，  ２８．３，  ２８．１，  ２７．１，  ２３．３，  ２３．１，  ２３．０，  ２２．８，  ２２．７，  ２２．４，  ２２．０，  １４．０．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５［チニジン＋Ｈ＋］（１００），５４３［オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋］（１００）．
【００３３】
実施例７  エセロリンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
実施例Ｉ記載の方法にしたがって、エセロリン塩基をオクタヒドロハイパーフォリンの当量で塩にする。次の物理−化学的特性ならびに分光特性を有するエセロリンオクタヒドロハイパーフォリネートが得られる：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８および２．７  Ｈｚ，ＣＨ），  ６．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），  ６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，ＣＨ），  ３．３８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ３．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），  ３．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  ２．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  １．９３−１．００（２２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ２−５，ＣＨ２−１５，ＣＨ２−１６，ＣＨ２−１７，ＣＨ２−２１，ＣＨ２−２２，ＣＨ２−２６，ＣＨ２−２７，ＣＨ２−３１，ＣＨ２−３２），  １．００−０．８０（２４Ｈ，ｄ，ＣＨ３−１９，ＣＨ３−２０，ＣＨ３−２４，ＣＨ３−２５，ＣＨ３−２９，ＣＨ３−３０，ＣＨ３−３４，ＣＨ３−３５），  １．２０，  １．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，ＣＨ３−１２，ＣＨ３−１３），  ０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１４）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２０７．３６，  １２１．６０，  ５３．２６，  ４９．５９，  ４２．４１，  ４１．５９，  ４１．０９，  ４０．２０，  ３７．８１，  ３７．６７，  ３７．４６，  ３３．６９，  ２９．８２，  ２９．０５，  ２８．４９，  ２８．４０，  ２８．１７，  ２６．９０，  ２３．７６，  ２２．９６，  ２２．９３，  ２２．８７，  ２２．７９，  ２２．６８，  ２２．６３，  ２１．８２，  ２１．１１，  ２０．８０，  １５．２２．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９［エセロリン＋Ｈ＋］（１００），１１１１［２オクタヒドロハイパーフォリン＋Ｎａ＋］（７２），５６７［オクタヒドロハイパーフォリン＋Ｎａ＋］（２７），５４３［オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋］（１００），１１０９［２（オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋）＋Ｎａ＋］（２９）．
【００３４】
実施例８  タクリンとのオクタヒドロハイパーフォリン塩；
実施例Ｉ記載の方法にしたがって、タクリン塩基をオクタヒドロハイパーフォリンの当量で塩にする。次の物理−化学的特性および分光特性を有するタクリンオクタヒドロハイパーフォリネートが得られる：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，ＣＨ），  ７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，ＣＨ），  ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，ＣＨ），  ７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，ＣＨ），  ３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，ＣＨ２），  ２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，ＣＨ２），  ２．４６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），  ２．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），  ９３−１．００（２２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ２−５，ＣＨ２−１５，ＣＨ２−１６，ＣＨ２−１７，ＣＨ２−２１，ＣＨ２−２２，ＣＨ２−２６，ＣＨ２−２７，ＣＨ２−３１，ＣＨ２−３２），  １．００−０．８０（２４Ｈ，ｄ，ＣＨ３−１９，ＣＨ３−２０，ＣＨ３−２４，ＣＨ３−２５，ＣＨ３−２９，ＣＨ３−３０，ＣＨ３−３４，ＣＨ３−３５），  １．２０，  １．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６，３  Ｈｚ，ＣＨ３−１２，ＣＨ３−１３），  ０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１４）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２１２．５１，  ２１０．４８，  １５５．５０，  １５２．００，  １３８．００，  １３２．６７，  １２５．９７，  １２３．７０，  １２０．２１，  １１５．５８，  １０９．０９，  ６０．４７，  ４８．４０，  ４２．１７，  ４１．６１，  ４１．３４，  ４０．５７，  ４０．３８，  ４０．０１，  ３８．２０，  ３７．８４，  ３７．６２，  ３３．７６，  ３０．１７，  ２９．１２，  ２８．７２，  ２８．４１，  ２８．１２，  ２６．９２，  ２４．０４，  ２２．９８，  ２２．９０，  ２２．８８，  ２２．８０，  ２２．７３，  ２２．６１，  ２２．４６，  ２２．１７，  ２１．８６，  ２１．２１，  ２１．１０，  １４．７３．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １９９［タクリン＋Ｈ＋］（１００），５４３［オクタヒドロハイパーフォリン−Ｈ＋］（１００）．
【００３５】
実施例９  コルポロンとのガランタミン塩；
実施例Ｉ記載の方法にしたがって、ガランタミン塩基をコルプロンの当量で塩にする。この塩は次の物理−化学的特性および分光特性を有する：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，ＣＨ），  ６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５，ＣＨ），  ６．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），  ５．１８（１Ｈ，ｓ，ブロード化したシングレット，ＣＨ），  ４．８４（１Ｈ，ブロード化したシングレット，ＣＨ），  ４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０，  ＣＨ），  ４．２８−３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０，  ＣＨ２），  ４．１９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），  ３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  ３．４６−３．２２（２Ｈ，ｔｄ−ｍ，Ｊ＝１４．０，  ２．０，  ＣＨ２），  ２．７４−２．３０（２Ｈ，ｄｄ−ｄｄ，Ｊ＝１６．１，  ４．４−５．１，  ２．４，  ＣＨ２），  ２．５３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  ２．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４，  ＣＨ２），  ２．１５−１．７６（２Ｈ，ｔｄ−ｍ，Ｊ＝１４．０，  ３．１，  ＣＨ２），  １．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  １．７３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  １．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  １．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７，  ＣＨ３），  ２．６８−２．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２１２．３３，  ２０３．９８，  ２００．５９  １８２．６３，  １４６．３２，  １４５．２，  １３４．４５，  １３３．１４，  １２８．７３，  １２６．２０，  １２３．１９，  １２２．９４，  １１９．２３，  １１１．９６，  ８８．８４，  ５９．８８，  ５６．２１，  ５３．６３，  ４８．１０，  ４０．９５，  ３７．７８，  ３０．１３，  ２６．０６，  ２６．０２，  １９．０９，  １８．１８，  １８．１０．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８［ガランタミン＋Ｈ＋］（１００），５９７［２ガランタミン＋Ｎａ＋］（２２），３９９［コルプロン−Ｈ＋］（１００）．
【００３６】
実施例１０  ガランタミンオクタヒドロハイパーフォリネートを含む製剤；
１０ｍｇのガランタミンオクタヒドロハイパーフォリネートを８０ｍｇのラクトース、５ｍｇのステアリン酸マグネシウムで稀釈してハードゼラチンカプセル中に配分する。
【００３７】
実施例１１  ガランタミンオクタヒドロハイパーフォリネートを含む経皮性プラスター；
ゲル状の所定薬剤を得るため、１０％のガランタミンオクタヒドロハイパーフォリネートおよび１５％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含む、アクリレート（Ｄｕｒｏｔａｋ  ３８７−２２−８７）をベースとする粘着性の懸濁液を製造した。このゲルをコーティング用器具によってポリエステルフィルム（Ｓ２０１６）上に沈着させた。８０℃で１０分間乾燥後、乾燥した薬剤にポリエステルフィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ  １１０９）を積層した。得られたシートを所望サイズのプラスターにカットした。
【００３８】
実施例１２  メンタミンオクタヒドロハイパーフォリネートを含む経皮性プラスター；
薬剤のゲルを供与するため、医療用シリコーン接着剤（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＭＤ  ７−４５０２）１０ｇ中に０．０５０ｇのメンタミンオクタヒドロハイパーフォリネートを懸濁させた。このゲルをコーティング用器具によってポリエステルフィルム（Ｓ２０１６）上に溶媒で沈着させた。８０℃で１０分間乾燥後、ポリエステルフィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ  １１０９）を乾燥した薬剤のゲル上に積層し、得られたシートを所望サイズのプラスターにカットした。
【国際調査報告】
2007505152.tif 000007
2007505152.tif 000008
2007505152.tif 000009
2007505152.tif 000010