(57)【要約】  テガセロッド塩基及びマレエートの多形現象形及びそれらの調製方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）により特徴づけられるテガセロッド（tegaserod）マレエートの結晶形の調製方法であって、
ｃ）溶媒中、テガセロッドマレエートの溶液を調製し；そして
ｄ）沈殿物として結晶形を回収する；
ことを含んで成り、
ここで前記溶媒が、アセトニトリル、ブチルラクテート、メチルエチルケトン、ブタノール、ジオキサン、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム、エトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ピロリドン、ジメチルスルホキシド、N, N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N, N−ジメチルアセトアミド、水及びそれらの混合物から成る群から選択されるが、但し水は個別の溶媒としては使用されないことを特徴とする方法。
【請求項２】
沈殿が、前記溶液を冷却することにより誘発される請求項１記載の方法。
【請求項３】
沈殿が、抗−溶媒を添加することにより誘発される請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記抗−溶媒が水である請求項３記載の方法。
【請求項５】
脱溶媒を引起すためにテガセロッドマレエートの溶媒化合物を加熱することを含んで成る、5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）により特徴づけられる結晶性テガセロッドマレエートの調製方法。
【請求項６】
5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）により特徴づけられるテガセロッドマレエートの結晶形の調製方法であって、
ｃ）溶媒中、マレイン酸の溶液と、同じか又は異なった溶媒中、テガセロッド遊離塩基の溶液とを一緒にし；そして
ｄ）前記結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成り、
ここで前記溶媒が、アセトニトリル、ｎ−ブタノール、ジオキサン、メチルエチルケトン、エチルラクテート、エチルアセテート及び水から成る群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項７】
15.7, 16.9, 17.2, 24.1, 24.6 及び 25.2±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームB）により特徴づけられるテガセロッドマレエートの結晶形。
【請求項８】
7.1, 7.9, 19.5, 20.7, 21.6, 23.2, 24.1, 24.6, 25.2, 25.9, 27.8, 28.8, 29.4 及び 30.7±0.2°2θでのX−線回折パターンにより、さらに特徴づけられる請求項７記載の結晶形。
【請求項９】
前記結晶形が、図２に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項８記載の結晶形。
【請求項１０】
前記結晶形が、１−プロパノール溶媒化合物である請求項７記載の結晶形。
【請求項１１】
前記結晶形が、面積％XRDにより測定される場合、約250μ以下の粒子サイズ及び少なくとも約95％の多形純度を有する請求項７記載の結晶形。
【請求項１２】
約140ECで吸熱性ピーク、及び約185〜約188ECでもう１つの吸熱性ピークを有するDSCにより特徴づけられる請求項７記載の結晶形。
【請求項１３】
固体状態でのテガセロッドマレエートを、１−プロパノール中でスラリー化し、そして結晶形を回収することを含んで成る、請求項７記載の結晶形の調製方法。
【請求項１４】
前記固体状態でのテガセロッドマレエートが、5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）によりにより特徴づけられる請求項13記載の方法。
【請求項１５】
10.3, 16.1, 16.5, 17.1, 20.3, 22.0,及び 25.3±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームB1）により特徴づけられるテガセロッドマレエートの結晶形。
【請求項１６】
13.9, 15.5, 19.5, 20.9, 23.1, 24.2, 26.7, 27.9, 28.7 及び30.4±0.2°2θでのX−線回折パターンにより、さらに特徴づけられる請求項15記載の結晶形。
【請求項１７】
前記結晶形が、図３に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項16記載の結晶形。
【請求項１８】
前記結晶形が、CHCl3溶媒化合物である請求項15記載の結晶形。
【請求項１９】
約140ECで吸熱性ピーク、及び約185〜約188ECでもう１つの吸熱性ピークを有するDSCにより特徴づけられる請求項15記載の結晶形。
【請求項２０】
前記結晶形が、面積％XRDにより測定される場合、約250μ以下の粒子サイズ及び少なくとも約95％の多形純度を有する請求項15記載の結晶形。
【請求項２１】
ｃ）クロロホルム、任意にはメタノール又はエタノールとの混合物中、テガセロッドマレエートの溶液を調製し；そして
ｄ）沈殿物として前記結晶形を回収する；
ことを含んで成る、請求項15記載の結晶形の調製方法。
【請求項２２】
8.7, 15.6, 16.0, 22.2, 及び25.3±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームB2）により特徴づけられる、エタノール溶媒化合物である結晶性テガセロッドマレエート。
【請求項２３】
ｃ）エタノール中でテガセロッドマレエートの結晶形をスラリー化し；そして
ｄ）結晶性テガセロッドマレエートを回収する；
ことを含んで成る、請求項22記載の結晶形の調製方法。
【請求項２４】
前記スラリー化された結晶形が、5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）によりにより特徴づけられる請求項23記載の方法。
【請求項２５】
水、メタノール、酢酸エチル、又はエタノールとのそれらの混合物を、さらに含んで成る請求項23記載の方法。
【請求項２６】
前記スラリーを加熱し、そして追加量のエタノールを添加することを、さらに含んで成る請求項23記載の方法。
【請求項２７】
15.6, 16.0, 22.5, 25.5 及び 29.3±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームB3）により特徴づけられるテガセロッドマレエートの結晶形。
【請求項２８】
7.2, 8.0, 10.3, 16.8, 17.3, 19.6, 20.7, 21.6, 23.3, 24.5, 26.0, 27.2 及び 28.0±0.2°2θでのX−線回折パターンにより、さらに特徴づけられる請求項27記載の結晶形。
【請求項２９】
前記結晶形が、図５に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項28記載の結晶形。
【請求項３０】
前記結晶形が、エタノール溶媒化合物である請求項27記載の結晶形。
【請求項３１】
約140℃で吸熱性ピーク、及び約185〜約188℃でもう１つの吸熱性ピークを有するDSCにより特徴づけられる請求項27記載の結晶形。
【請求項３２】
前記結晶形が、面積％XRDにより測定される場合、約250μ以下の粒子サイズ及び少なくとも約95％の多形純度を有する請求項27記載の結晶形。
【請求項３３】
結晶形をエタノールから結晶化するか、又はテガセロッドマレエートをエタノール中でスラリー化するか又はテガセロッドマレエートとエタノールの蒸気とを接触せしめることを含んで成る請求項27記載の結晶形の調製方法。
【請求項３４】
水又はメタノールの少なくとも１つが、エタノールへの添加において存在する請求項33記載の方法。
【請求項３５】
ｃ）エタノール中、マレイン酸の溶液と、エタノール中、テガセロッド遊離塩基の溶液とを一緒にし；そして
ｄ）結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成る、請求項27記載の結晶形の調製方法。
【請求項３６】
7.8, 8.7, 17.1, 17.3 及び 25.1±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームC）により特徴づけられる結晶性テガセロッドマレエートの調製方法であって、8.7, 15.6, 16.0, 22.2, 25.3±0.2°2θでピークを有するXRD（フォームB2）により特徴づけられる結晶性テガセロッドマレエートを、少なくとも約40℃の温度に加熱することを含んで成る方法。
【請求項３７】
約14.6, 20.2, 23.8, 26.0, 28.6 及び 29.3±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームD）を有するテガセロッドマレエートの結晶形。
【請求項３８】
11.1, 17.1, 17.7, 21.6, 22.6, 24.9, 25.2, 27.3, 31.0, 33.9及び35.8±0.2°2θでのピークにより、さらに特徴づけられる請求項37記載の結晶形。
【請求項３９】
前記結晶形が、図７に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項38記載の結晶形。
【請求項４０】
前記結晶形が、面積％XRDにより測定される場合、約250μ以下の粒子サイズ及び少なくとも約95％の多形純度を有する請求項37記載の結晶形。
【請求項４１】
１−メチル−２−ピロリドン、ｎ−プロパノール及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中で結晶形をスラリー化するか又は結晶化することを含んで成る請求項37記載の結晶形の調製方法。
【請求項４２】
10.3, 16.6, 17.1, 22.0 及び 25.4±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームE）を有するテガセロッドマレエートの結晶形。
【請求項４３】
7.9, 15.9, 19.5, 20.6, 21.4, 22.4, 23.4, 24.4, 26.0, 28.0, 28.5 及び 29.3±0.2°2θでのピークにより、さらに特徴づけられる請求項42記載の結晶形。
【請求項４４】
前記結晶形が、図８に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項43記載の結晶形。
【請求項４５】
前記結晶形が、面積％XRDにより測定される場合、約250μ以下の粒子サイズ及び少なくとも約95％の多形純度を有する請求項42記載の結晶形。
【請求項４６】
前記結晶形が、ジオキサン溶媒化合物である請求項42記載の結晶形。
【請求項４７】
約130ECで吸熱性ピーク、及び約185〜約188ECでもう１つの吸熱性ピークを有するDSCにより特徴づけられる請求項42記載の結晶形。
【請求項４８】
ｃ）ジオキサン中でテガセロッドマレエートの結晶形をスラリー化し；そして
ｄ）結晶形を回収することを含んで成る、請求項42記載の結晶形の調製方法。
【請求項４９】
前記段階ａ）におけるテガセロッドマレエートが、5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）により特徴づけられる請求項48記載の方法。
【請求項５０】
ａ）テトラヒドロフラン中、マレイン酸の溶液と、テトラヒドロフラン中、テガセロッド遊離塩基の溶液とを一緒にし；そして
ｂ）結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成る、請求項42記載の結晶形の調製方法。
【請求項５１】
5.0, 9.9, 19.8,及び25.9±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回析を有するテガセロッドヘミ−マレエートの結晶形。
【請求項５２】
前記結晶形が、14.2, 14.8, 20.8, 21.5, 23.1 及び 23.8±0.2°2θでのピークにより特徴づけられる請求項51記載の結晶形。
【請求項５３】
前記結晶形が、図13に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項52記載の結晶形。
【請求項５４】
前記結晶形が、半水和物である請求項51記載の結晶形。
【請求項５５】
ｄ）テガセロッド塩基、マレイン酸及び酢酸エチルを一緒にして反応混合物を得；
ｅ）前記反応混合物を加熱し；そして
ｆ）結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成る、請求項50記載の結晶形の調製方法。
【請求項５６】
水が段階ａ）において添加される請求項55記載の方法。
【請求項５７】
10.2, 11.3, 20.3, 21.3, 21.8, 27.6, 29.6,31.1 及び 32.7±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームF）を有するテガセロッド塩基の結晶形。
【請求項５８】
10.2, 11.3, 15.3, 16.9, 18.3, 19.2, 20.3, 21.3, 21.8, 22.7, 24.4, 27.6, 29.6, 31.1 及び 32.7±0.2°2θでのピークにより、さらに特徴づけられる請求項57記載の結晶形。
【請求項５９】
前記結晶形が、図９に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項58記載の結晶形。
【請求項６０】
前記結晶形が、面積％XRDにより測定される場合、約250μ以下の粒子サイズ及び少なくとも約95％の多形純度を有する請求項57記載の結晶形。
【請求項６１】
約154ECで吸熱性ピークを有するDSCにより特徴づけられる請求項57記載の結晶形。
【請求項６２】
ｃ）C1-C8の塩素化された脂肪族炭化水素中、テガセロッドの溶液を調製し；そして
ｄ）前記塩素化された炭素水素を除去する；
ことを含んで成る、請求項57記載の結晶形の調製方法。
【請求項６３】
前記塩素化された炭化水素が、ジクロロメタンである請求項62記載の方法。
【請求項６４】
除去が蒸発により行われる請求項62記載の方法。
【請求項６５】
5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）により特徴づけられるテガセロッドマレエートを、水性相と炭化水素との間に分配し、前記マレエートと塩基とを接触せしめ、そして炭化水素含有テガセロッドを回収する予備段階を、さらに含んで成る請求項62記載の方法。
【請求項６６】
8.8, 15.1, 17.6, 21.8 及び 23.9±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームH）を有するテガセロッド塩基の結晶形。
【請求項６７】
前記結晶形が、7.7, 11.9, 16.0, 16.8, 18.1, 19.3, 22.7, 25.4, 26.5 及び 29.8±0.2°2θでのピークにより特徴づけられる請求項66記載の結晶形。
【請求項６８】
前記結晶形が、図10に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項67記載の結晶形。
【請求項６９】
前記結晶形が、面積％XRDにより測定される場合、約250μ以下の粒子サイズ及び少なくとも約95％の多形純度を有する請求項66記載の結晶形。
【請求項７０】
約134℃で吸熱性ピーク、及び約156℃でもう１つの吸熱性ピークを有するDSCにより特徴づけられる請求項66記載の結晶形。
【請求項７１】
ｃ）エタノール中、テガセロッド塩基の溶液を調製し；そして
ｄ）結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成る、請求項66記載の結晶形の調製方法。
【請求項７２】
沈殿が、前記溶液と抗−溶媒とを一緒にすることにより誘発される請求項71記載の方法。
【請求項７３】
前記抗−溶媒が水である請求項72記載の方法。
【請求項７４】
ｃ）酢酸エチル中でテガセロッド塩基をスラリー化し；そして
ｄ）結晶形を前記スラリーから回収する；
ことを含んで成る、請求項66記載の結晶形の調製方法。
【請求項７５】
固体状態での非晶性テガセロッド塩基。
【請求項７６】
前記非晶性テガセロッドが、10重量％以下の結晶性テガセロッドを含む請求項75記載の非晶性テガセロッド。
【請求項７７】
前記テガセロッドが、図11に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項75記載の非晶性テガセロッド。
【請求項７８】
約100℃で吸熱性ピーク、及び約156℃及び約132℃で他の吸熱性ピークを有するDSCにより特徴づけられる請求項75記載の非晶性テガセロッド塩。
【請求項７９】
前記非晶形が、面積％XRDにより測定される場合、約250μ以下の粒子サイズ及び少なくとも約95％の結晶度を有する請求項75記載の非晶性テガセロッド。
【請求項８０】
ｃ）有機溶媒中、テガセロッドの溶液を調製し；そして
ｄ）溶媒を除去する；
ことを含んで成る、請求項75記載の非晶性テガセロッドの調製方法。
【請求項８１】
前記有機溶媒が、C1-C4アルコールである請求項80記載の方法。
【請求項８２】
前記除去が蒸発により行われる請求項80記載の方法。
【請求項８３】
固体状態でのテガセロッドアセテート。
【請求項８４】
結晶性テガセロッドアセテート。
【請求項８５】
約7.3, 8.7, 10.9 及び 13.5±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームJ）を有するテガセロッド塩基の結晶形。
【請求項８６】
約18.2, 18.9, 21.8, 23.1 及び 24.4±0.2°2θでのピークにより、さらに特徴づけられる請求項85記載の結晶形。
【請求項８７】
前記結晶形が、図12に実質的に示されるようなX−線回折パターンを有する請求項86記載の結晶形。
【請求項８８】
ｃ）テガセロッド塩又は塩基、酢酸エチル又は酢酸、及び塩基を、水性条件下で一緒にして反応混合物を得；そして
ｄ）結晶形を回収する；
ことを含んで成る請求項85記載のテガセロッドアセテートの調製方法。
【請求項８９】
前記塩基が水酸化ナトリウムであり、そしてテガセロッド塩がテガセロッドマレエートである請求項88記載の方法。
【請求項９０】
ｃ）酢酸エチル中で非晶性テガセロッド塩基をスラリー化し；そして
ｄ）結晶形を回収する；
ことを含んで成る、請求項85記載のテガセロッドアセテートの調製方法。
【請求項９１】
B, B1, B3, D, E, J, テガセロッドへミマレエートから成る群から選択されたテガセロッド塩基、マレエート又はアセテートの多形現象形、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項９２】
請求項91記載の医薬組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、過敏性腸症候群を有する哺乳類の処理方法。
【請求項９３】
エタノール、イソプロパノール、1−プロパノール、クロロホルム及びジオキサンから成る群から選択された溶媒の溶媒化合物である、テガセロッドマレエートの溶媒化合物。
【請求項９４】
過敏性腸症候群の処理への使用のための、B, B1, B3, D, E, J, テガセロッドへミマレエートから成る群から選択されたテガセロッド塩基、又はマレエートの多形現象形を含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、テガセロッド（tegaserod）塩基及びその塩の固体状態化学に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
テガセロッドマレエートは、過敏性腸症候群（IBS）の処理のためのアミノグアニジンインドール5HT4アゴニストである。テガセロッドマレエートは、次の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2007514000.tif 000002
【０００４】
規定する情報（Physician's Desk Reference,57th Ed. , at Page 2339）によれば、マレエート塩としてのデガセロッドは、白色〜オフホワイトの結晶性粉末であり、そしてエタノールにわずかに溶解性であり、そして水には非常にわずかであるが溶解性である。IPCOM000021161Dは、市販のテガセロッドマレエートの多形現象形（ZELNORM）を特徴づけ、そして5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターンにより特徴づけられるテガセロッドマレエートフォームAとしてZELNORMの結晶形を示す。結晶形はさらに、5.9, 6.4, 11.5, 12.0, 14.8, 15.4, 16.2, 18.1,19.4,21.7,23.9,26.8 及び 29.7±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターンにより、さらに特徴づけられる。
【０００５】
本発明の１つの態様は、テガセロッド塩基及びその塩の固体状態物性に関する。それらの性質は、テガセロッド塩基又はその塩が固体形で得られる条件を調節することにより影響され得る。固体状態物性は、例えば粉砕された固形物の流動性を包含する。流動性は、医薬製品への加工の間、材料の取扱の容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素、タルク、スターチ又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発においてその事実を考慮に入れるべきである。
【０００６】
医薬化合物のもう１つの重要な固体状態の性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度の上限に影響を及ぼすので、治療重要性を有する。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の流体薬剤の配合においても考慮される。固形状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。
【０００７】
それらの実際的な物理学的特徴は、物質の特定の多形現象形を定義する、単位細胞における分子のコンホメーション及び配向により影響される。多形現象形は、非晶性材料又はもう１つの多形現象形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの多形現象形と他の形を区別するために使用され得る。特定の多形現象形はまた、粉末X−線結晶学、固体状態C NMR分光学及び赤外分光学により検出され得る明確な分光性質を生ぜしめることができる。
【０００８】
テガセロッドマレエートは、アメリカ特許第5,510,353号及びその同等のEP0505322号（例13）に開示されている。前記’353号特許はまた、無機又は有機酸の存在下でプロトン性溶媒においてインドール−３−カルバルデヒド及びアミノグアニジンを反応することによるテガセロッド塩基の調製を開示する（例2aは、メタノール及び塩酸における反応を記載する）。しかしながら、’353号特許は、塩基を結晶化するための詳細な方法を提供していない。さらに、塩基から結晶性マレエート塩を得るための方法は完全に不在である。テガセロッド及びテガセロッドマレエートは、それぞれ124及び190℃の融点により、’353号特許において特徴づけられている（例13の表１）。
【０００９】
文献（Buchheit K. H, など.,J. Med. Chem., 1995, 38,2331）は、HCl（pH3−4）の存在下でのメタノール中、インドール−３−カルバデヒドによるアミノグアニジンの縮合についての一般的な方法を記載する。溶媒蒸発の後に得られる生成物は、ジエチルエーテル/HClによるメタノール性溶液の処理、続くメタノール/ジエチルエーテルからの再結晶化によりその塩酸塩に転換され得る。この一般方法に従って調製されるテガセロッド塩基は、155℃の融点により特徴づけられる（表３の化合物5b）。追加のテガセロッドマレエートの特徴化は、文献（Jing J. など.,Guangdong Weiliatig Yuansu Kexue, 2002,9/2,51）に従って、1H及び13C−NMRにより行われている。
【００１０】
中国特許第CN1425651A号は、２種の結晶形のX−線回折図を提供している。本出願により特徴づけられるフォームB2及びCは、中国特許第CN1425651A号のX−線粉末回折に匹敵する。しかしながら、CN1425651A号のフォームSは、水和物として定義され、そして下記にさらに詳細に論じられるフォームB2に関して、異なった分子組成を有する。
WO04/085393号は、テガセロッドマレエートの４種の結晶形を開示する。WO04/085393号についての調査報告は、さらに、WO00/10526号、及びテガセロッドマレエートについての概観を提供するDrugs Fut. 1999, 24(1)を明らかにする。
【００１１】
新規多形現象形の医薬的に有用な化合物の発現は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。追加の多形現象形のリネゾリドに関する必要性が当業者に存在する。
【００１２】
改良された配合を可能にする他に、多形現象形は、XRD、FTIR又はDSC装置の検定のために使用され得る。多形現象形はさらに、特にそれらが高い結晶度を有する場合、テガセロッドの精製を助けることができる。準安定性の場合、準安定性多形現象形が、より安定した多形体を調製するために使用され得る。従って、新規多形現象形及び新規方法の発見は、配合物における活性医薬成分としてのテガセロッドの調製において配合科学者の進歩を助ける。
本発明は、テガセロッド及びその塩の追加の多形現象形を提供する。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約：
１つの観点においては、本発明は、5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）により特徴づけられるテガセロッドマレエートの結晶形の調製方法を提供し、ここで前記方法は、
ａ）溶媒中、テガセロッドマレエートの溶液を調製し；そして
ｂ）沈殿物として結晶形を回収する；
ことを含んで成り、
ここで前記溶媒が、アセトニトリル、ブチルラクテート、メチルエチルケトン、ブタノール、ジオキサン、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム、エトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ピロリドン、ジメチルスルホキシド、N, N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N, N−ジメチルアセトアミド、水及びそれらの混合物から成る群から選択されるが、但し水は個々の溶媒としては使用されないことを特徴とする。
【００１４】
もう１つの観点においては、本発明は、脱溶媒を引起すためにテガセロッドマレエートの溶媒化合物を加熱することを含んで成る、5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）により特徴づけられる結晶性テガセロッドマレエートの調製方法を提供する。
【００１５】
もう１つの観点においては、本発明は、5.4, 6.0, 6.6及び10.8±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームA）により特徴づけられるテガセロッドマレエートの結晶形の調製方法を提供し、ここで前記方法は、
ａ）溶媒中、マレイン酸の溶液と、同じか又は異なった溶媒中、テガセロッド遊離塩基の溶液とを一緒にし；そして
ｂ）前記結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成り、
ここで前記溶媒が、アセトニトリル、ｎ−ブタノール、ジオキサン、メチルエチルケトン、エチルラクテート、エチルアセテート及び水から成る群から選択されることを特徴とする。
【００１６】
もう１つの観点においては、本発明は、15.7, 16.9, 17.2, 24.1, 24.6 及び 25.2±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームB）により特徴づけられるテガセロッドマレエートの結晶形を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、固体状態でのテガセロッドマレエートを、１−プロパノールにおいてスラリー化し、そして結晶形を回収することを含んで成る、フォームBの調製方法を提供する。
【００１７】
もう１つの観点においては、本発明は、10.3, 16.1, 16.5, 17.1, 20.3, 22.0,及び 25.3±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームB1）により特徴づけられるテガセロッドマレエートの結晶形を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）クロロホルム、任意にはメタノール又はエタノールとの混合物中、テガセロッドマレエートの溶液を調製し；そして
ｂ）沈殿物として前記結晶形を回収する；
ことを含んで成る、結晶性フォームB1の調製方法を提供する。
【００１８】
もう１つの観点においては、本発明は、8.7, 15.6, 16.0, 22.2, 及び25.3±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームB2）により特徴づけられる、結晶性テガセロッドマレエートを提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）エタノール中でテガセロッドマレエートの結晶形をスラリー化し；そして
ｄ）結晶性テガセロッドマレエートを回収する；
ことを含んで成る、結晶性フォームB2の調製方法を提供する。
【００１９】
もう１つの観点においては、本発明は、15.6, 16.0, 22.5, 25.5 及び 29.3±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームB3）により特徴づけられるテガセロッドマレエートの結晶形を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、結晶形をエタノールから結晶化するか、又はテガセロッドマレエートをエタノール中でスラリー化するか又はテガセロッドマレエートとエタノールの蒸気とを接触せしめることを含んで成るフォームB3の調製方法を提供する。
【００２０】
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）エタノール中、マレイン酸の溶液と、エタノール中、テガセロッド遊離塩基の溶液とを一緒にし；そして
ｂ）結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成る、フォームB3の調製方法を提供する。
【００２１】
もう１つの観点においては、本発明は、7.8, 8.7, 17.1, 17.3 及び 25.1±0.2°2θでピークを有するX−線回折パターン（フォームC）により特徴づけられる結晶性テガセロッドマレエートの調製方法を提供し、ここで前記方法は、8.7, 15.6, 16.0, 22.2, 25.3±0.2°2θでピークを有するXRD（フォームB2）により特徴づけられる結晶性テガセロッドマレエートを、少なくとも約40℃の温度に加熱することを含んで成る。
【００２２】
もう１つの観点においては、本発明は、約14.6, 20.2, 23.8, 26.0, 28. 6 及び 29.3±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームD）を有するテガセロッドマレエートの結晶形を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、１−メチル−２−ピロリドン、ｎ−プロパノール及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒において結晶形をスラリー化するか又は結晶化することを含んで成る結晶性フォームDの調製方法を提供する。
【００２３】
もう１つの観点においては、本発明は、10.3, 16.6, 17.1, 22.0 及び 25.4±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームE）を有するテガセロッドマレエートの結晶形を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）ジオキサン中でテガセロッドマレエートの結晶形をスラリー化し；そして
ｂ）結晶形を回収する；
ことを含んで成る、結晶性フォームEの調製方法を提供する。
【００２４】
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）テトラヒドロフラン中、マレイン酸の溶液と、テトラヒドロフラン中、テガセロッド遊離塩基の溶液とを一緒にし；そして
ｂ）結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成る、結晶性フォームEの調製方法を提供する。
【００２５】
もう１つの観点においては、本発明は、5.0, 9.9, 19. 8,及び25.9±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回析を有するテガセロッドヘミ−マレエートの結晶形を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）テガセロッド塩基、マレイン酸及び酢酸エチルを一緒にして反応混合物を得；
ｂ）前記反応混合物を加熱し；そして
ｃ）結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成る、結晶性テガセロッドヘミ−マレエートの調製方法を提供する。
【００２６】
もう１つの観点においては、本発明は、10.2, 11.3, 20.3, 21.3, 21.8, 27.6, 29.6,31.1 及び 32.7±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームF）を有するテガセロッド塩基の結晶形を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）C1-C8の塩素化された脂肪族炭化水素中、テガセロッドの溶液を調製し；そして
ｂ）前記塩素化された炭素水素を除去する；
ことを含んで成る、結晶性フォームFの調製方法を提供する。
【００２７】
もう１つの観点においては、本発明は、8.8, 15.1, 17.6, 21.8 及び 23.9±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームH）を有するテガセロッド塩基の結晶形を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）エタノール中、テガセロッド塩基の溶液を調製し；そして
ｂ）結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成る、結晶性フォームHの調製方法を提供する。
【００２８】
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）酢酸エチル中でテガセロッド塩基をスラリー化し；そして
ｂ）結晶形を前記スラリーから回収する；
ことを含んで成る、結晶性フォームHの調製方法を提供する。
【００２９】
もう１つの観点においては、本発明は、固体状態での非晶性テガセロッド塩基を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）有機溶媒中、テガセロッドの溶液を調製し；そして
ｂ）溶媒を除去する；
ことを含んで成る、非晶性テガセロッドの調製方法を提供する。
【００３０】
もう１つの観点においては、本発明は、固体状態でのテガセロッドアセテートを提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、結晶性テガセロッドアセテートを提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、約7.3, 8.7, 10.9 及び 13.5±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターン（フォームJ）を有するテガセロッド塩基の結晶形を提供する。
【００３１】
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）テガセロッドマレエート（又は  他の塩又は遊離塩基）、酢酸エチル又は酢酸、及び塩基を、水性条件下で一緒にして反応混合物を得；そして
ｂ）結晶形を回収する；
ことを含んで成るフォームJの調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）酢酸エチル中で非晶性テガセロッド塩基をスラリー化し；そして
ｂ）結晶形を回収する；
ことを含んで成る、フォームJの調製方法を提供する。
【００３２】
もう１つの観点においては、本発明は、B, B1, B3, D, E, J, テガセロッドへミマレエートから成る群から選択されたテガセロッド塩基、マレエート又はアセテートの多形現象形、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物；及び前記医薬組成物を、その必要なヒトに投与することを含んで成る、過敏性腸症候群を有するヒトの処理方法を提供する。
【００３３】
もう１つの観点においては、本発明は、エタノール、イソプロパノール、1−プロパノール、クロロホルム及びジオキサンから成る群から選択された溶媒の溶媒化合物である、テガセロッドマレエートの溶媒化合物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、過敏性腸症候群の処理への使用のための、B, B1, B3, D, E, J, テガセロッドへミマレエートから成る群から選択されたテガセロッド塩基、又はマレエートの多形現象形を含んで成る医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“低められた圧力”とは、１大気圧以下のいずれかの圧力を意味する。用語“真空”とは、本明細書において使用される場合、約50mmHg以下の圧力を意味し、そして約30mmHg又はそれ以下が好ましい。用語“スラリー”とは、本明細書において使用される場合、完全な溶解が生じていない異種混合物を意味する。
【００３５】
本発明は、テガセロッドアセテートを提供する。本発明により提供されるテガセロッドアセテートは、固体状態で存在することができ、そしてまたは、結晶性でもあり得る。
本発明はさらに、テガセロッドマレエート、アセテート及び塩基の多形現象形、及びそれらの調製方法を提供する。個々のフォームの典型的なX−線粉末回折ピークが次ぎの表に示されている。個々のフォームの最も典型的なピーク位置（°2−θ）が太字で印されている。
【００３６】
【表１】
2007514000.tif 000003
【００３７】
それらのフォームは、実質的に他のフォームを有さず、すなわちそれらは5％以下の他のフォームを含む。多形純度は、XRDにより試験され、そしてピーク下の面積が多形純度を計算するために使用される。
【００３８】
テガセロッドアマレエートフォームA：
テガセロッドアマレエートフォームAの典型的なDSCは、約185−188℃で特徴的な吸熱性ピークを有する。フォームAは、適切な溶媒中、テガセロッドアマレエートの溶液からの結晶化により調製され得る。適切な溶媒の例は、二極性非プロトン性溶媒（例えば、DMSO, DMF, アセトニトリル）、C1-C4−アルキルアセテート（例えば、エチルラクテート、ブチルラクテート）、C3-C7−アルキルケトン（例えば、メチルエチルケトン）、C1-C4−アルコール（例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びブタノール）、ジオキサン、ハロ（C1-C4）アルカン（例えば、塩素化されたC1-C4−炭化水素、例えばクロロホルム及びジクロロメタン）、エトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ピロリドン及びC1-C4−アルキル置換されたピロリドン（例えば、１−メチル−２−ピロリドン）、水、及びN, N−ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物を包含する。
【００３９】
１つの態様においては、フォームAは、抗−溶媒の添加を伴わないで回収される。この態様においては、溶液は、結晶化を誘発するために、好ましくは約10EC〜約40℃の温度、好ましくは室温に冷却される。水はまた、溶液を調製するために補助溶媒として使用され得、続いて結晶化を誘発するために冷却する。もう１つの態様においては、水は、結晶化を誘発するために、適切な溶媒中、テガセロッドマレエートの溶液に抗溶媒として添加される。
【００４０】
フォームAはまた、溶媒中、マレイン酸の溶液と、同じか又は異なった溶媒中、テガセロッド遊離塩基の溶液とを組合すことによる結晶化/沈殿により調製され得る。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル、ｎ−ブタノール、ジオキサン、メチルエチルケトン、エチルラクテート、酢酸エチル又は水である。
【００４１】
テガセロッドマレエートフォームB、B1、B2及びB3：
テガセロッドマレエートフォームB、B1、B2及びB3は、それらのすべてが、脱溶媒化及びフォームAへの転位を示す約140℃で特徴的な吸熱性ピークを有することにおいて関連している。フォームBは、１−プロパノール（別名、ｎ−プロパノール）の溶媒和形であり、フォームB1はCHCl3の溶媒和形であり、そしてフォームB2及びB3はエタノールの溶媒和形である。用語“溶媒化合物”は、結晶構造中に組込まれる溶媒を有する化合物を意味する。
【００４２】
テガセロッドマレエートフォームB：
テガセロッドフォームBの典型的なDSC曲線は、１−プロパノールの脱溶媒化及びフォームAへの転位のために約140℃での１つの吸熱性ピーク、及びフォームAの溶融のために約185〜約188℃での１つの吸熱性ピークを示す。フォームBは、１−プロパノール溶媒和フォームである（TGAによる約７％の重量損失、ヘミプロパノレートに関してのへミ−１−プロパノレート−理論値に対応する：6.7％）。
【００４３】
テガセロッドマレエートフォームBは一般的に、適切な溶媒、好ましくはｎ−プロパノールにおけるテガセロッドマレエートフォームAのスラリーを通して調製される。前記プロパノールは、水、好ましくは約20体積％間での水との混合で存在することができる。
【００４４】
テガセロッドマレエートフォームB1：
テガセロッドフォームBの典型的なDSC曲線は、脱溶媒化及びフォームAへの転位のために約140℃での１つの吸熱性ピーク、及びフォームAの溶融のために約185〜約188℃での１つの吸熱性ピークを示す。テガセロッドマレエートフォームB1は、CHCl3溶媒混合物である（理論値：8.8％）。フォームB1は、10.8％の重量損失段階を伴ってのTGA曲線を示す。フォームB1は、GCにより測定される場合、残渣溶媒として、9.2％のCHCl3及び１％のEtOHを含む。フォームB1の1H NMRのインテグレーションは、0.3：１の比（CHCl3/テガセロッド）を示す。
【００４５】
テガセロッドマレエートフォームB1は、任意には、C1-C4−アルコールとの混合下でのクロロホルムからの結晶化により調製され得る。好ましい態様においては、結晶化は、約30〜50ECに温度を下げることにより誘発される。使用され得る混合物は、クロロホルム及びエタノールの混合物である。
【００４６】
テガセロッドマレエートフォームB2：
テガセロッドフォームB2の典型的なDSC曲線は、脱溶媒化及びフォームAへの転位のために約140℃での１つの吸熱性ピーク、及びフォームAの溶融のために約185〜約188℃での１つの吸熱性ピークを示す。フォームB2は、0.9％の水を含み（Karl Fisherによる）、そして4％の重量損失段階を伴ってのTGA曲線を示す。フォームB2は、エタノレートである（1/3のエタノレートの理論値は3.5％である）。
【００４７】
テガセロッドマレエートフォームB2は、エタノール、任意には水との混合物におけるテガセロッドマレエートのもう１つのフォーム、好ましくはフォームAのフラリーにより調製され得る。好ましい混合物は、約20体積％までの水であり、そして約５体積％の水が好ましい。スラリー工程は、室温で約12〜24時間、行われ得る。
フォームB2はまた、エタノール含有溶液におけるテガセロッドマレエートのスラリー又は溶液から調製され得る。前記スラリー又は溶液は、結晶化を誘発するために冷却され得る。エタノール溶液は好ましくは、少なくとも約80体積％のエタノール、及び好ましくは、メタノール、酢酸エチル及び水の少なくとも１つを含む。
【００４８】
テガセロッドマレエートフォームB3：
テガセロッドフォームB3の典型的なDSC曲線は、脱溶媒化及びフォームAへの転位のために約140℃での１つの吸熱性ピーク、及びフォームAの溶融のために約185〜約188℃での１つの吸熱性ピークを示す。フォームB3はまた、エタノール溶媒和フォームである（TGAによる約５％の重量損失、ヘミエタノレートに関してのへミ−エタノレート−理論値に対応する：5.2％）。
【００４９】
フォームB3は一般的に、エタノール含有溶液からの結晶化、エタノールにおけるスラリー又はエタノール蒸気の吸収により調製され得る。前記溶液は好ましくは、少なくとも約80％のエタノール、及び好ましくは、メタノール、酢酸エチル及び水の少なくとも１つを含むことができる。
【００５０】
テガセロッドマレエートフォームC：
テガセロッドフォームCの典型的なDSC曲線は、フォームAへの転位のために160℃以下で１又は複数の小さな吸熱性ピーク及び170℃以上で複数の現象、及びフォームAの溶融のために約185−188℃で１つの吸熱性ピークを示す。フォームCは２％までの水を含むことができる（Karl Fisherによる）。
フォームCはまた、周囲又は減圧下で、好ましくは約30℃〜約50℃の温度での減圧下でフォームB2を約12〜24時間、乾燥することにより調製され得る。
【００５１】
テガセロッドマレエートフォームD：
テガセロッドマレエートフォームDは、１−メチル−２−ピロリドン、ｎ−プロパノール又はそれらの混合物におけるスラリー又はそれらからの結晶化により調製され得る。前記スラリーは好ましくは、ほぼ室温で１日間、続けられる。フォームDの結晶化は好ましくは、フォームAの形成をもたらすことができる、抗−溶媒の添加により、急速な沈殿化を伴わないで行われる。
【００５２】
フォームDの加熱は、フォームAへの転位を引起す。フォームDは好ましくは、少なくとも約30EC、より好ましくは約40ECの温度に、約１時間、加熱される。フォームAは高温で熱安定性を示すので、転位を引起すために高温で用いることが可能である。用語“安定性”とは、本明細書において使用される場合、約５重量％以下、より好ましくは約２重量％以下の多形現象変化を意味する。
【００５３】
テガセロッドマレエートフォームE：
テガセロッドフォームEの典型的なDSC曲線は、フォームAへの固体−固体転位のために約130℃での１つの吸熱性ピーク、及びフォームAの溶融のために約185〜約188℃での１つの吸熱性ピークを示す。フォームEはまた、ジオキサン溶媒和フォームである（TGAによる約9.5％の重量損失、ヘミエタノレートに関してのへミ−エタノレート−理論値に対応する：9.5％）。
【００５４】
テガセロッドマレエートフォームEは一般的に、ジオキサンにおけるテガセロッドフォームAのスラリーにより調製され得る。スラリー工程は好ましくは、約20℃〜約30℃の温度で約12〜24時間、行われる。テガセロッドマレエートフォームEはまた、THF中、マレイン酸の溶液とテガセロッド塩基とを組合すことにより調製され得る。
【００５５】
テガセロッドへミ−マレエート：
本明細書に記載されるテガセロッドマレエートの他のフォームは、１：１のモル比のテガセロッド：マレエートを有する。本発明者はまた、ヘミ−マレエートである、すなわち２：１のモル比のテガセロッド：マレエートを有する追加のフォームを発見した。
テガセロッドへミ−マレエートの典型的なDSC曲線は、溶媒脱着のために140EC以下での広い吸熱性及び約150℃での溶融吸熱性を示す。
【００５６】
テガセロッドへミ−マレエートは、1/2水和物である（TGA及びKarl Fisherによれば、1/2水和物に対応する、約2.5重量％の水の損失）。さらに、構造はHPLCアッセイに従って確認され：サンプルにおけるテガセロッドは81.18％（計算値：81.79％）であることが測定され、そしてサンプルにおけるマレイン酸は16.01％（計算値：15.76％）であることが測定された。
【００５７】
テガセロッドへミ−マレエートは、テガセロッド塩基と、酢酸エチル及び水中、核酸の溶液とを組合すことにより調製され得る。反応混合物は、より好ましくは少なくとも約40℃、及び最も好ましくは少なくとも約65℃に加熱される。好ましくは、酢酸エチル：水の比は、約97：１〜約95：5、より好ましくは約97：3(v/v)である。ヘミ−マレエートは、沈殿物として回収される。
この方法により調製されるテガセロッドへミ−マレエートは、濾過により回収され、そして真空オーブンにおいて少なくとも40℃の温度で約12〜約24時間、乾燥される。
【００５８】
テガセロッド塩基フォームF：
テガセロッド塩基フォームFの典型的なDSC曲線は、約154℃で１つの吸熱性ピークを有する。
テガセロッド塩フォームFは一般的に、テガセロッドを、塩素化された炭化水素（C1-C8が実質的な炭化水素である）、例えばクロロホルム及びジクロロメタン、好ましくはジクロロメタンに溶解し；そして塩素化された添加水素を除去することにより調製され得る。前記工程はさらに、テガセロッドマレエートを、水性相と炭化水素との間に分配し、前記マレエートと塩基とを触媒せしめ、そしてテガセロッド含有炭化水素を回収する予備段階を含んで成る。弱塩基、例えばアミンが好ましい。最も好ましい塩基は、C1-C6−ジアルキルアミンである。好ましくは、塩素化された炭化水素は、ジクロロメタンである。任意には、除去段階は、減圧下で行われる。
【００５９】
テガセロッド塩基フォームH:
テガセロッド塩基フォームHの典型的なDSC曲線は、2つの吸熱性ピークを有する。第１のピークは、約134℃で、及び第２のピークは約156℃で、たぶん多形現象転位のために出現する。テガセロッド塩基フォームHは一般的に、沈殿化により、例えばテガセロッド塩基をC1-C4−アルコールに溶解し、アルコールと抗溶媒とを組合し、そして結晶形を沈殿物として回収することにより調製され得る。好ましくは、アルコールはエタノールであり、そして抗−溶媒は水である。
テガセロッド塩基フォームHはまた、酢酸エチルが加水分解しない条件下で、酢酸エチルにおけるスラリーにより調製され得る。
【００６０】
非晶性テガセロッド塩基：
非晶製テガセロッド塩基の典型的なDSC曲線は、約100℃以下で広い吸熱性及び約132℃及び156℃で２つの吸熱性ピークを有する。非晶性デカセロッド塩基は、C1-C4−アルコール、好ましくはメタノール又はエタノール中、テガセロッドの溶液からの溶媒除去により調製され得る。好ましくは、溶媒除去は、蒸発により行われる。蒸発工程は、加熱により、及び圧力を低めることにより促進され得る。蒸発は好ましくは、溶媒が観察されなくなるまで、約50EC〜約70ECの温度で真空下で行われる。
【００６１】
本発明の非晶性テガセロッドマレエートは、好ましくは、約20％（w/w）以下の結晶性テガセロッド、より好ましくは10％（w/w）以下、及び最も好ましくは約5％（w/w）以下の結晶性をテガセロッドを含む。非晶形の存在は、粉末XRDパターンにおけるピークの欠失により、又はDSCサーモグラムにおける融点の欠失により検出され得る。XRDパターンにおけるピーク下の面積が、結晶性材料の合計量を得るために加算され得る。DSCに関しては、吸熱性の存在は、結晶性材料の溶融を指摘することができる。
【００６２】
テガセロッドアセテートフォームJ：
本発明はまた、テガセロッドアセテートを提供する。テガセロッドアセテートは、文献においては、これまで報告されたことはない。テガセロッドアセテートフォームJの典型的なDSC曲線は、140℃の範囲において、いずれの融点も示さない。テガセロッドアセテートのフォームJは非晶性である（TGAによれば、約0.1重量％以下の損失）。
【００６３】
さらに、テガセロッドアセテートフォームJは、次の元素分析により特徴づけられる；C18H27N5O3についての計算値：C, 59.81; H, 7.53; N, 19.38；実施値：C, 59.64; H, 7.49; N, 19.34。テガセロッドアセテートフォームJは、テガセロッド塩基によりも低い溶解性である。
【００６４】
テガセロッドアセテートフォームJは、テガセロッド塩基、テガセロッドマレエート又はテガセロッドの他の塩を、塩基の存在下で、酢酸エチルが加水分解する条件下で酢酸エチルと共に混合し、スラリーを形成し、そして結晶形を回収することにより調製され得る。例えば、加水分解は、反応混合物に存在するテガセロッド塩基により誘発され得る。他方では、酢酸が、酢酸エチルの代わりに使用され得る。フォームJはまた、テガセロッド塩基及び酢酸エチルの混合物を、高温、例えば還流温度に加熱することにより得られる。
【００６５】
加熱：
フォームB, B2及びCが加熱に基づいてフォームAに転位することが見出された：
【表２】
2007514000.tif 000004
【００６６】
フォームBは、それがフォームAに転位する前、加熱に基づいてフォームCに転位する。
フォームB1, B3, Eは、DSC曲線の観察から、加熱に基づいて、フォームAに転位することが仮定され、ここで前記すべてのフォームは、フォームAの溶融ピークを有する。
加熱による転位を示すもう１つの形は、フォームDである。フォームDは、加熱に基づいてフォームAに転位する。
【００６７】
本発明の方法のために使用される出発材料は、テガセロッド塩基又はマレエートのいずれかの結晶性又は非晶性形、例えば種々の溶媒化合物及び水和物であり得る。結晶化工程に関して、出発材料からの結晶形は通常、最終結果に影響を及ぼさない。粉砕により、最終生成物は、出発材料に依存して変化することができる。当業者は、粉砕により所望する形を得るために当業界内の出発材料の操作を高く評価するであろう。本発明は、そのような形がもう１つの形を得るために必須でない場合、粉砕のために使用される出発形に制限されない。
【００６８】
本発明の多くの方法は、特定の溶媒からの結晶化、すなわち溶液からの固体材料の入手を包含する。当業者は、結晶化に関する条件が得られる多形体の形に影響を及ぼさないで、修飾され得ることを理解するであろう。例えば、溶液を形成するために溶媒においてテガセロッド又はそのマレエートを混合する場合、混合物の暖めは、出発材料を完全に溶解するために必要である。暖めが混合物を透明にしない場合、その混合物は、希釈されるか、又は濾過され得る。濾過するためには、温混合物は、紙、ガラス繊維又は他の膜材料、又は透明化剤、例えばセライトに通され得る。使用される装置、及び溶液の濃度及び温度に依存して、濾過装置は、早期結晶化を回避するために予備加熱される必要がある。
【００６９】
条件はまた、沈殿を誘発するために変更され得る。沈殿物を誘発する好ましい手段は、溶媒の溶解度を低めることである。溶媒の溶解度は、例えば溶媒を冷却することにより低められ得る。
【００７０】
1つの態様においては、抗−溶媒が特定の化合物についてのその溶解度を低めるために溶液に添加され、従って沈殿がもたらされる。結晶化を促進するもう１つの手段は、生成物の結晶による播種、又はガラス棒による結晶化容器の内表面の引掻きによるものである。他方では、結晶化は、いずれかの誘発も伴わないで、自発的に発生することができる。本発明は、そのような誘発が特定のフォームを得るために決定的でない場合、アガセロッドの特定のフォームの結晶化が自発的に発生するか、又は誘発され/促進される両態様を包含する。
【００７１】
固形物は、通常の手段、例えば濾過、遠心分離又はデカントにより反応混合物から回収され得る。
定義される粒子サイズのテガセロッドマレエート又は塩基は、テガセロッドマレエートの新規結晶形の結晶、粉末凝集体及び経過粉末により出発しての粒子サイズ低下の既知方法により生成され得る。従来のサイズ低下の主要操作は、供給材料の微粉砕及びその微粉砕された材料のサイズによる分類である。
【００７２】
流体エネルギーミル又は超微粉砕機は、狭いサイズ分布での小サイズの粒子を生成するその能力のために特に好ましい型のミルである。当業者が知っているように、超微粉砕機は、粒子を分解するために、急速に移動する流体流に懸濁される粒子間の衝突の運動エネルギーを使用する。エアージェットミルは、好ましい流体エネルギーミルである。懸濁された粒子は、再循環粒子流中に圧力下で注入される。より小さな粒子が、ミルの内部中に運ばれ、そして粒子サイズ分類機、例えばサイクロ（登録商標）ンに連結されるベント中に押し流される。供給材料は、最初に、従来のボール、ローラー又はハンマーミルを用いて行われ得る、約150〜850μmに微粉砕されるべきである。本発明の多形現象形は、約250μ以下、より好ましくは約200μ以下、最も好ましくは約100μ以下の最大粒子サイズを有する。当業者は、いくらかの結晶形が、粒子サイズ低下の間、もう１つの形への転移を受けることを理解している。
【００７３】
医薬組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、頬又は鼻腔内投与される薬剤として調製され得る。経口投与のための適切な形は、錠剤、圧縮された又は被覆されたピル、糖剤、香粉、硬質又はゼラチンカプセル、舌下錠剤、シロップ及び懸濁液を包含する。非経口投与の適切な形は、水性又は非水性溶液又はエマルジョンを包含し、そして直腸投与に関しては、投与のための適切な形は、親水性又は疎水性ビークルを含む坐剤を包含する。局部投与に関しては、本発明は当業界において知られている適切な経皮投与システムを提供し、そして鼻腔内供給に関しては、当業界において知られている適切なエアロゾル供給システムが提供される。
【００７４】
本発明の医薬製剤は、テガセロッド塩基又はマレエートの上記に開示される多形現像形を含む。医薬組成物は、単一形のみのテガセロッド塩基、マレエート又はアセテート、又は非晶形を伴って又は伴わないで、種々の形のテガセロッドマレエートの混合物を含むことができる。活性成分の他に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の賦形剤又はアジュバントを含むことができる。賦形剤の選択及び使用する量は、当業界における標準の方法及び参考研究の経験及び考慮に基づいて、配合化学者により容易に従来され得る。
【００７５】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００７６】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００７７】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００７８】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００７９】
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。
【００８０】
滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【００８１】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
本発明の液体医薬組成物においては、イバンドロネートナトリウム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００８２】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００８３】
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサンタンガムを包含する。
【００８４】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００８５】
本発明によれば、液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００８６】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００８７】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【００８８】
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒子サイズにスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００８９】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００９０】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
使用される投薬は好ましくは、約1mg〜約10mg、より好ましくは約2mg〜約6mgのテガセロッド塩基同等物である。哺乳類、例えばヒトにおける刺激性腸症候群を処理するために使用される、本発明の医薬組成物は好ましくは、被覆された錠剤の形で存在し、そして１又は２度、空の胃に、約４〜約６週間、投与される。追加の投与は、患者がその処理に対して陽性に対応する場合に存在することができる。一般的に、マレエートとしてのテガセロッドそれぞれ1.385mgは、テガセロッド遊離塩基1mgに相当する。可能性ある配合物は次の通りである：クロスポヒドン、グリセリルモノステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ポロキサマー188、及びポリエチレングリコール4000。
【００９１】
測定：
X−線粉末回折データを、固体状態検出器を備えたSCINTAG（商標）粉末X−線回折測定器モデルX TRA（商標）を用いて、当業界において知られている方法により得た。1.5418Åの銅放射線を使用した。丸型のゼロのバックグラウンド石英プレートを有する丸型アルミニウムサンプルホルダーを使用した。すべてのピーク位置は、±0.2° 2θ以内である。
【００９２】
DSC分析は、Mettler 821 Starcを用いて行われた。サンプルの重量は、約３〜６mgであり；サンプルは、30℃から少なくとも200℃まで、10℃/分の速度で走査された。オーブンは、40ml/分の流速で窒素ガスにより一定してパージされる。３個の穴を有する蓋により被覆された、標準の40μlのアルミニウムるつぼが使用された。
【００９３】
TGA分析は、Mettler M3熱重量分析計を用いて行われた。サンプルの重量は、約10mgであり；サンプルは、25℃から200℃まで、10℃/分の速度で走査された。オーブンは、40ml/分の流速で窒素ガスにより一定してパージされる。１個の穴を有する蓋により被覆された、標準の150μlのアルミニウムるつぼが使用された。
Karl Fisher分析は、既知の技術に従って行われた。
【実施例】
【００９４】
テガセロッドマレエートフォームA:
例１：結晶化からのテガセロッドマレエートフォームAの一般的調製方法：
テガセロッドマレエート（1g）を、適切な溶媒（5ml）と共に組合し、そして加熱還流した。次に、追加の溶媒を、完全な溶解まで添加した。化合物が溶解された後、油浴を除去し、そして溶液を室温に冷却した。固形物を濾過し、そして5mlの同じ溶媒により洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した。
【００９５】
【表３】
2007514000.tif 000005
【００９６】
例２：沈殿からのテガセロッドマレエートフォームAの一般的調製方法：
適切な溶媒中、テガセロッドマレエート（1g）の溶液に、3mlの水を添加した。得られる固形物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した。生成物をXRDにより分析し、そして乾燥の前、フォームAであり、そして乾燥の後、フォームAであることを見出した。
【００９７】
【表４】
2007514000.tif 000006
【００９８】
例３：乾燥によるテガセロッドマレエートフォームAの調製：
テガセロッドマレエートフォームDを、真空オーブンにおいて約16時間、40℃で加熱した。
【００９９】
例４：テガセロッドマレエートフォームAの調製：
10mlのメタノール中、マレイン酸(0.85g)の溶液を、メタノール（40ml）中、テガセロッド遊離塩基（2g）の溶液に室温で添加し、続いて30分間、攪拌した。次に、固形物を濾過し、そしてメタノールにより洗浄し、そして乾燥し、そしてアセトニトリルにおいて再結晶化した。真空オーブンにおいて40℃で16時間の乾燥により、1.95g（70％の収率）を得た。テガセロッドマレエートフォームAを、文献に従って、1H及び13C−NMRにより特徴づけた。
【０１００】
例５：酢酸エチル/水におけるテガセロッドマレエートフォームAの調製：
50mlの酢酸エチル中、6.03gのテガセロッド遊離塩基の溶液に、マレイン酸の溶液（25mlの水中、2.74g）を添加する。得られる固形物を濾過し、水により洗浄し、真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥し、そしてフォームAであることを見出した。
【０１０１】
テガセロッドマレエートフォームB：
例６：スラリーによるテガセロッドマレエートフォームBの一般的調製方法：
7mlの適切な溶媒中、テガセロッドマレエートフォームA（1g）のスラリーを、20〜30℃で24時間、攪拌する。固形物を濾過し、そして1mlの同じ溶媒により洗浄した。材料を、表に示されるように、16時間、乾燥し、そして分析した。生成物をXRDにより分析し、そして乾燥の前、フォームBであり、そして乾燥の後、フォームBであることを見出した。
【０１０２】
【表５】
2007514000.tif 000007
【０１０３】
テガセロッドマレエートフォームB1：
例７：結晶化によるテガセロッドマレエートフォームB1の一般的調製方法：
適切な溶媒（5ml）中、テガセロッドマレエート（1g）のスラリーを、加熱還流し、そして追加の溶媒を、完全な溶解まで、添加した。化合物が溶解された後、油浴を除去し、そして溶液を室温に冷却した。固形物を濾過し、そして5mlの同じ溶媒により洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した（但し、示される場合）。生成物をXRDにより分析し、そして乾燥の前、フォームB1及び乾燥の後、フォームB1であることを見出した。
【０１０４】
【表６】
2007514000.tif 000008
【０１０５】
テガセロッドマレエートフォームB2：
例８：スラリーによるテガセロッドマレエートフォームB2の一般的調製方法：
適切な溶媒中、テガセロッドマレエートフォームA（1g）のスラリーを、20〜30℃で24時間、攪拌する。固形物を濾過し、そして1mlの同じ溶媒により洗浄し、そして湿潤材料をXRDにより分析した。
【０１０６】
【表７】
2007514000.tif 000009
【０１０７】
例９：結晶化によるテガセロッドマレエートフォームB２の一般的調製方法：
適切な溶媒（5ml）中、テガセロッドマレエート（1g）のスラリーを、加熱還流し、そして追加の溶媒を、完全な溶解まで、添加した。化合物が溶解された後、油浴を除去し、そして溶液を室温に冷却した。固形物を濾過し、そして5mlの同じ溶媒により洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した。
【０１０８】
【表８】
2007514000.tif 000010
【０１０９】
テガセロッドマレエートフォームB3：
例10：スラリーによるテガセロッドマレエートフォームAからのテガセロッドマレエートフォームB3の調製：
7mlのエタノール中、テガセロッドマレエートフォームA（1g）のスラリーを、20〜30℃で24時間、攪拌する。固形物を濾過し、そして1mlのエタノールにより洗浄した。湿潤材料をXRDにより分析し、そしてフォームB3であることを見出した。
【０１１０】
例11：結晶化によるテガセロッドマレエートフォームB3の一般的調製方法：
適切な溶媒（5ml）中、テガセロッドマレエートフォームA（1g）のスラリーを、加熱還流し、そして追加の溶媒を、完全な溶解まで、添加した。化合物が溶解された後、油浴を除去し（但し、示される場合）、そして溶液を室温に冷却した。固形物を濾過し、そして5mlの同じ溶媒により洗浄した。湿潤材料をXRDにより分析し、そしてフォームB3であることを見出した。
【０１１１】
【表９】
2007514000.tif 000011
【０１１２】
テガセロッドマレエートフォームC：
例12：乾燥によるテガセロッドマレエートフォームCの調製：
テガセロッドマレエートフォームB2を、真空オーブンにおいて約16時間、40℃で加熱し、テガセロッドマレエートフォームCを生成した。
【０１１３】
テガセロッドマレエートフォームD：
例13：スラリーによるテガセロッドマレエートフォームDの調製：
7mlのn−プロパノール中、テガセロッドマレエートフォームA（1g）のスラリーを、20〜30℃で24時間、攪拌する。固形物を濾過し、そして1mlの同じ溶媒により洗浄し、そして湿潤材料をXRDにより分析し、そしてフォームDであることを見出した。
【０１１４】
例14：結晶化によるテガセロッドマレエートフォームDの一般的調製方法：
適切な溶媒（5ml）中、テガセロッドマレエート（1g）のスラリーを、加熱還流し、そして追加の溶媒を、完全な溶解まで、添加した。化合物が溶解された後、油浴を除去し、そして溶液を室温に冷却した。固形物を濾過し、そして5mlの同じ溶媒により洗浄し、そして湿潤材料を分析した。
【０１１５】
【表１０】
2007514000.tif 000012
【０１１６】
テガセロッドマレエートフォームE：
例15：スラリーによるテガセロッドマレエートフォームEの調製：
7mlのジオキサン中、テガセロッドマレエートフォームA（1g）のスラリーを、20〜30℃で24時間、攪拌する。固形物を濾過し、そして1mlの同じ溶媒により洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した。
【０１１７】
テガセロッド遊離塩基フォームF：
例16：テガセロッド遊離塩基フォームFの調製：
テガセロッドマレエート（50g）を、CH2Cl2（750ml）及び水（750ml）の混合物に添加し、続いて61mlのジエチルアミンを添加した。その混合物を、さらに30分間、攪拌し、そして不溶性固形物を濾過により除去した。有機相を分離し、そして水により洗浄し、そして溶媒を蒸発した。得られる白色固形物を、100mlのCH2Cl2により洗浄し、そして溶媒を蒸発した。真空オーブンにおける40℃での16時間の乾燥により、23g（64％の収率）を得た。テガセロッド塩基を、1H及び13C−NMRにより特徴づけた。
【０１１８】
テガセロッド遊離塩基フォームH：
例17：沈殿によるテガセロッド遊離塩基フォームHの一般的調製方法：
無水エタノール（30ml）中、テガセロッド遊離塩基（1g）の溶液に、50mlの水を添加した。得られる固形物を、30分間、攪拌し、濾過し、そして水（2ml）により洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した。
【０１１９】
例18：スラリーによるテガセロッド塩基フォームHの調製：
50mlの酢酸エチル中、テガセロッド遊離塩基フォームF（6g）のスラリーを、５〜10℃で24時間、攪拌する。固形物を濾過し、そして15mlの同じ溶媒により洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した。
【０１２０】
テガセロッドアセテートフォームJ：
例19：室温でのテガセロッドアセテートフォームJの調製：
50mlの酢酸エチル中、非晶性テガセロッド塩基（６g）のスラリーを、20〜30℃で24時間、攪拌する。固形物を濾過し、そして15mlの同じ溶媒により洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した。
【０１２１】
例20：還流温度でのテガセロッドアセテートフォームJの調製：
50mlの酢酸エチル中、非晶性テガセロッド塩基（６g）のスラリーを、還流下で24時間、攪拌する。固形物を濾過し、そして15mlの同じ溶媒により洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した。
【０１２２】
例21：テガセロッドアセテートフォームJの調製：
EtOAc（210ml）及び水（210ml）中、テガセロッドマレエートフォームA（15g）のスラリーに、38.4gのNaOH（47％）を添加した。その混合物を一晩、攪拌し、そして得られる白色固形物を、濾過により単離し、そして100mlの水により洗浄した。真空オーブンにおける40℃での16時間の乾燥により、12.38g（90％の収率）を得た。テガセロッドアセテートを、1H及び13C−NMRにより特徴づけた。
【０１２３】
合成工程：
テガセロッド遊離塩基を、特許EP505322B1号に従って調製した。
例22：結晶性テガセロッドマレエートの調製：
10mlの適切な溶媒中、マレイン酸(0.85g)の溶液を、適切な溶媒（示される体積で）に溶解されたテガセロッド遊離塩基（2g）の溶液に室温で添加し、続いて30分間、攪拌した。次に、固形物を濾過し、そしてメタノールにより洗浄し、そして真空オーブンにおいて40℃で16時間、乾燥した。テガセロッドマレエートを、文献に従って1H及び13C−NMRにより特徴づけた。異なった溶媒において行われる反応は、次の化学的収率を伴って進行する：
【０１２４】
【表１１】
2007514000.tif 000013
【０１２５】
例23：テガセロッドへミ−マレエート・1/2水和物の調製：
マレイン酸の溶液（22mlの酢酸エチル/水（97：3）中、2.32g）を、酢酸エチル中、テガセロッド塩基の混合物に添加し、そしてその反応混合物を、65℃に加熱し、そして一晩、攪拌した。得られる固形物を濾過し、そして水及び酢酸エチルにより洗浄した。真空オーブンにおける40℃での16時間の乾燥により、12.19gのテガセロッドへミ−マレエート・1/2水和物を得た。使用される塩基多形体に存在して、溶液又はスラリーを得る。非晶性テガセロッド塩基を用いる場合、溶液が得られ、そしてテガセロッドのいずれか他の塩基多形体を用いる場合、スラリーが得られる。
【０１２６】
非晶性テガセロッド遊離塩基：
例24：非晶性テガセロッド遊離塩基の調製：
テガセロッド遊離塩基（1g）を、40mlのメタノールに溶解し、そして真空下で60℃で蒸発乾燥した。得られる固形物を分析し、非晶性テガセロッド遊離塩基を得た。
特定の好ましい態様及び例示により本発明を記載して来たが、当業者は、明細書に開示されるような本発明の範囲内で本発明を修飾することができる。例は、本発明の理解を助けるために例示されているが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。例は、従来の方法に詳細な記載を包含しない。そのような方法は、当業者に良く知られており、そして多くの出版物に記載されている。Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95 が指針として使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】図１は、テガセロッドマレエートフォームAのX−線粉末回折である。
【図２】図２は、テガセロッドマレエートフォームBのX−線粉末回折である。
【図３】図３は、テガセロッドマレエートフォームB1のX−線粉末回折である。
【図４】図４は、テガセロッドマレエートフォームB2のX−線粉末回折である。
【図５】図５は、テガセロッドマレエートフォームB3のX−線粉末回折である。
【図６】図６は、テガセロッドマレエートフォームCのX−線粉末回折である。
【図７】図７は、テガセロッドマレエートフォームDのX−線粉末回折である。
【図８】図８は、テガセロッドマレエートフォームEのX−線粉末回折である。
【図９】図９は、テガセロッド塩基フォームFのX−線粉末回折である。
【０１２８】
【図１０】図10は、テガセロッド塩基フォームHのX−線粉末回折である。
【図１１】図11は、非晶性テガセロッド塩基のX−線粉末回折である。
【図１２】図12は、テガセロッドアセテートフォームJのX−線粉末回折である。
【図１３】図13は、テガセロッドへミ−マレエートのX−線粉末回折である。
【図１４】図14は、テガセロッドマレエートフォームAのDSC曲線である。
【図１５】図15は、テガセロッドマレエートフォームBのDSC曲線である。
【図１６】図16は、テガセロッドマレエートフォームB1のDSC曲線である。
【図１７】図17は、テガセロッドマレエートフォームB2のDSC曲線である。
【図１８】図18は、テガセロッドマレエートフォームB3のDSC曲線である。
【０１２９】
【図１９】図19は、テガセロッドマレエートフォームCのDSC曲線である。
【図２０】図20は、テガセロッドマレエートフォームEのDSC曲線である。
【図２１】図21は、テガセロッド塩基フォームFのDSC曲線である。
【図２２】図22は、テガセロッド塩基フォームHのDSC曲線である。
【図２３】図23は、非晶性テガセロッド塩基のDSC曲線である。
【図２４】図24は、テガセロッドアセテートフォームJのDSC曲線である。
【図２５】図25は、テガセロッドへミ−マレエートのDSC曲線である。
【図２６】図26は、IPCOM000021161Dに公開されるようなテガセロッドマレエートフォームAのX−線粉末回折である。
【図１】
2007514000.tif 000014
【図２】
2007514000.tif 000015
【図３】
2007514000.tif 000016
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2007514000.tif 000020
【図８】
2007514000.tif 000021
【図９】
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【図１０】
2007514000.tif 000023
【図１１】
2007514000.tif 000024
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2007514000.tif 000029
【図１７】
2007514000.tif 000030
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
2007514000.tif 000035
【図２３】
2007514000.tif 000036
【図２４】
2007514000.tif 000037
【図２５】
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【図２６】
2007514000.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月6日(2006.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５５】
ｄ）テガセロッド塩基、マレイン酸及び酢酸エチルを一緒にして反応混合物を得；
ｅ）前記反応混合物を加熱し；そして
ｆ）結晶形を沈殿物として回収する；
ことを含んで成る、請求項51記載の結晶形の調製方法。
【国際調査報告】
2007514000.tif 000040
2007514000.tif 000041
2007514000.tif 000042
2007514000.tif 000043
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