(57)【要約】本発明は、式１の抗コリン作動薬  【化１０】2007518684.tif 000033（式中、Ｘ−、Ｒ１およびＡｒは、請求項１と同じように定義される）、および式２の複素環式化合物  【化１１】2007518684.tif 000034を基礎とする新規な医薬組成物に関する。  さらに、本発明は、これら式１の抗コリン作動薬および式２の複素環式化合物を基礎とする新規な医薬組成物の製造プロセスおよび呼吸器疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【選択図】  なし
2007518684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の抗コリン作動薬
【化１】
2007518684.tif 000029
（式中、Ｘ−は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表し；Ｒ１はヒドロキシまたはメチルを表し；Ａｒはフェニルまたはチエニルを表す）を、
式２の化合物
【化２】
2007518684.tif 000030
またはその薬理学的に許容される酸付加塩、あるいは必要により薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、それらの溶媒和物または水和物と組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
式１の抗コリン作動薬が、式１ａの化合物
【化３】
2007518684.tif 000031
（式中、Ｘ−は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す）
またはその薬理学的に許容される酸付加塩、あるいは必要により薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、それらの溶媒和物または水和物であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｘが臭素を表すことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式１の抗コリン作動薬が、式１ｂの化合物
【化４】
2007518684.tif 000032
（式中、Ｘ−は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す）
またはその薬理学的に許容される酸付加塩、あるいは必要により薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、それらの溶媒和物または水和物であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｘが臭素を表すことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式１の抗コリン作動薬および式２の化合物が、単一処方物中で一緒に存在するか、あるいは２つの別個な処方物中に存在することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式１の抗コリン作動薬と式２の化合物との重量比が、１：４０００〜８：１、好ましくは１：１０００〜１：１．２の範囲であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式１ａの化合物と式２の化合物との重量比が、１：４０００〜１：２．５、好ましくは１：１０００〜１：１２．５の範囲であることを特徴とする請求項２〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式１ｂの化合物と式２の化合物との重量比が、１：４０００〜８：１、好ましくは１：１０００〜１：１．２の範囲であることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式１の抗コリン作動薬と式２の化合物との組み合わせの１投与あたりの総投与量が、２５〜１００００μｇ、好ましくは１００〜５８００μｇの範囲であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
吸入に適した処方物の形態であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
処方物が、吸入可能な粉末、噴射剤含有計量エアゾール、噴射剤フリーの吸入可能な溶液および噴射剤フリーの吸入可能な懸濁液から選ばれる処方物であることを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
処方物が、式１の抗コリン作動薬および式２の化合物を、単糖類、二糖類、オリゴ糖類および多糖類、シクロデキストリン類、多価アルコール類、塩類、およびこれらの賦形剤同士の混合物から選ばれる適当な生理学的に許容される賦形剤と混合して含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
賦形剤が、最高２５０μｍ、好ましくは１０〜１５０μｍの平均粒径を有することを特徴とする請求項１３に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１５】
処方物が、式１の抗コリン作動薬および式２の化合物のみをその成分として含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
処方物が、式１の抗コリン作動薬および式２の化合物を溶解または分散された形態で含有する噴射剤含有吸入可能なエアゾールであることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
噴射ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンなどの炭化水素、あるいはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンの塩素化および／またはフッ素化誘導体などのハロ炭化水素を含有することを特徴とする請求項１６に記載の噴射剤含有吸入可能なエアゾールの形態の医薬組成物。
【請求項１８】
噴射ガスが、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１７に記載の噴射剤含有吸入可能なエアゾールの形態の医薬組成物。
【請求項１９】
処方物が、水、エタノールまたは水とエタノールの混合物を溶媒として含有する噴射剤フリーの吸入可能な溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｐＨが、２〜７、好ましくは２〜５であることを特徴とする請求項１９に記載の吸入可能な溶液または懸濁液の形態の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１３または１４に記載の吸入可能な粉末を含むことを特徴とするカプセル。
【請求項２２】
吸入器、好ましくはハンディーハーラー（Ｈａｎｄｙｈａｌｅｒ）における請求項１５に記載のカプセルの使用。
【請求項２３】
吸入器、好ましくは国際公開第９１／１４４６８号に記載の吸入器または国際公開第９７／１２６８７号の図６ａおよび６ｂに記載されるような吸入器における噴霧のための、請求項１９または２０のいずれか１項に記載の吸入可能な溶液の使用。
【請求項２４】
肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患を治療するための薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２５】
肺疾患の悪化の予防、治療、または低減を必要としている患者に、請求項１〜２０の１項またはそれ以上に記載の医薬組成物の有効量を、単一の組み合わされた形態で投与するか、別個に投与するか、あるいは別個にかつ直ぐに、または時間を置いて連続的に投与することによる肺疾患の悪化の予防、治療、または低減方法。
【請求項２６】
肺疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、または気管支反応亢進および気管支痙攣により悪化した他の閉塞性気道疾患である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
投与が、吸入により行われ、式１の抗コリン作動薬および式２の化合物をエアゾールまたはドライパウダー分散物の形態で含む治療薬の組み合わせを同時にまたは連続的に送達することを含む請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
式１の抗コリン作動薬が、式１ａの化合物である請求項２５〜２７のいずれか１項またはそれ以上に記載の方法。
【請求項２９】
式１の抗コリン作動薬が、式１ｂの化合物である請求項２５〜２７のいずれか１項またはそれ以上に記載の方法。
【請求項３０】
治療を必要としている哺乳動物に、エアゾールまたはドライパウダー分散物の形態の前記医薬組成物を同時または連続して送達される装置に挿入するための請求項１〜２２のいずれか１項またはそれ以上に記載の医薬組成物を含むパッケージ。
【請求項３１】
治療を必要としている哺乳動物に、エアゾールまたはドライパウダー分散物の形態の前記医薬組成物を同時または連続して送達するための請求項１〜２２のいずれか１項またはそれ以上に記載の薬剤組成物を含む吸入器。
【請求項３２】
抗コリン作動薬を式２の化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩、あるいは必要により薬理学的に許容される賦形剤と一緒になってそれらの溶媒和物または水和物と組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の予防および／または治療剤。
【請求項３４】
単一の組み合わされた形態で投与するか、別個に投与するか、あるいは別個にかつ直ぐに、または時間を置いて連続的に投与するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を含有する肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の予防および／または治療剤。
【請求項３５】
肺疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、または気管支反応亢進および気管支痙攣により悪化した他の閉塞性気道疾患である請求項３４に記載の予防および／または治療剤。
【請求項３６】
式１の抗コリン作動薬が、式１ａの化合物である請求項３３〜３５に記載の予防および／または治療剤。
【請求項３７】
式１の抗コリン作動薬が、式１ｂの化合物である請求項３３〜３５に記載の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下で定義される式１の抗コリン作動薬のような抗コリン作動薬および以下で定義される式２の複素環化合物を基礎とする新規な医薬組成物、ならびにそのような組成物の使用に関する。さらに、本発明は、吸入可能な粉末を含有するカプセルおよびそのようなカプセルの使用に関する。加えて、本発明は、吸入可能な溶液の使用に関する。本発明はまた、肺疾患の悪化の予防、治療、または低減の方法にも関する。さらに、本発明は、医薬組成物を含むパッケージおよび吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
式２の化合物およびその製造法は、国際公開第９６／３６６２４号で知られている。その中に記載されている化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害活性を示す。
閉塞性気道およびその他の炎症性疾患を治療するためのＰＤＥＩＶ阻害剤とチオトロピウムとの組み合わせが、国際公開第０２／０９６４２３号に記載されている。
さらに、ＰＤＥＩＶ阻害剤を抗コリン作動薬剤と組み合わせて投与することによって閉塞性疾患または喘息などの肺疾患を治療する方法が国際公開第０３／０１１２７４号に記載されている。
【特許文献１】国際公開第９６／３６６２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０９６４２３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０１１２７４号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式１の抗コリン作動薬のような抗コリン作動薬、
【０００４】
【化５】
2007518684.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｘ−は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表し；Ｒ１はヒドロキシまたはメチルを表し；Ａｒはフェニルまたはチエニル、好ましくは２−チエニルを表す）
および式２の複素環化合物、
【０００６】
【化６】
2007518684.tif 000004
【０００７】
またはその薬理学的に許容される酸付加塩、あるいは必要により薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、それらの溶媒和物または水和物を基礎とする新規な医薬組成物に関する。
本発明はさらに、式１の抗コリン作動薬のような抗コリン作動薬および式２の化合物を、単糖類、二糖類、オリゴ糖類および多糖類、多価アルコール類、塩類、またはこれらの賦形剤の混合物から選ばれる適当な生理学的に許容される賦形剤と混合して含有する吸入可能な粉末を含むことを特徴とするカプセルに関する。
【０００８】
本発明はまた、本発明に記載のカプセルの吸入器における使用にも関する。
さらに、本発明は、吸入器、好ましくは国際公開第９１／１４４６８号に記載の吸入器または国際公開第９７／１２６８７号の図６ａおよび６ｂに記載されているような吸入器において噴霧するための本発明の吸入可能な溶液の形態の医薬組成物の使用に関する。
加えて、本発明は、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減のための薬剤を製造するための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０００９】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の有効量を、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減を必要としている患者に、単一の組み合わされた形態で投与するか、別個に投与するか、あるいは別個にかつ連続的に（連続投与は時間的に近い、または時間的に離れている）投与することによる、該疾患の悪化の予防、治療、または低減にも関する。
【００１０】
さらに、本発明は、治療を必要としている哺乳動物に本発明の医薬組成物をエアゾールまたはドライパウダー分散物の形態で同時にまたは連続的に送達する装置へ挿入するための、本発明の医薬組成物を含むパッケージに関する。
本発明はまた、治療を必要としている哺乳動物にエアゾールまたはドライパウダー分散物の形態で本発明の医薬組成物を同時にまたは連続的に送達するための、本発明の医薬組成物を含む吸入器にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
驚くべきことに、式１の抗コリン作動薬のような抗コリン作動薬が式２の化合物と共に用いられると、呼吸器の炎症性および／または閉塞性疾患の治療において、予想されない有効な治療効果が観察できる。他の有効な効果の中で、相乗効果が観察できる。相乗効果には、本発明の薬剤の組み合わせが、通常のやり方で単剤療法において用いられる個別の薬剤の場合よりも少ない用量で用いることができるという利点があり得る。
【００１２】
本発明の医薬組成物は、閉塞性気道疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および増大した気管支反射、炎症、気管支反応亢進および気管支痙攣により悪化した他の閉塞性気道疾患、とりわけＣＯＰＤの治療および／または予防において有用である。
とりわけ、式１の抗コリン作動薬と式２の化合物の組み合わせは、呼吸器疾患および以下の状態の治療に有用である：嚢胞性繊維症および膵嚢胞線維症における肺症状を含み、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺（気道）疾患、ならびに珪肺、またはアレルギー性鼻炎および慢性洞炎を含む免疫性疾患の状態。
【００１３】
上述の効果は、２種類の活性物質が単一の活性物質処方物中で同時に投与される場合、および２種類の活性物質が別個の処方物中で投与される場合、の双方で観察され得る。本発明によれば、２種類の活性物質成分を単一処方物中で同時に投与することが好ましい。
従って、１つの局面において本発明は、式１の抗コリン作動薬を式２の化合物と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物に関する。式２の化合物は、その薬理学上許容される酸付加塩の形で存在し得る。
【００１４】
上記式２の化合物に関する公知事実はいかなるものでも、本発明の範囲内に含み、その存在し得る薬理学的に許容される酸付加塩に関する公知事実を含んでいる。式２の化合物から形成され得る生理学的に許容される酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、およびマレイン酸塩から選ばれる薬理学的に許容される塩を意味する。本発明の式２の化合物の好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩および酢酸塩から選ばれる塩である。
【００１５】
上記の式１の抗コリン作動薬の塩において、対応する陽イオンは、薬理学的に活性な成分を表す。本特許出願の範囲内で、上記の陽イオンに関する公知事実はいかなるものも、用語１’を用いて示される。式１の抗コリン作動薬に関する公知事実はいかなるものも当然、成分１’の公知事実を含む。
本発明の範囲内で用い得る式１の抗コリン作動薬の塩は、対応する陽イオンに加え、カウンター−イオン（陰イオン）として、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩を含有する化合物を意味する。本発明の範囲内では、式１の抗コリン作動薬のすべての塩のうち、メタンスルホン酸塩、塩化物、臭化物およびヨウ化物が好ましく、メタンスルホン酸塩および臭化物が特に重要である。Ｘ−は臭化物陰イオンであることが最も好ましい。
【００１６】
本発明の第１の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、式１ａの化合物を含む。
【００１７】
【化７】
2007518684.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｘ−は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す）
最も好ましくは、Ｘ−は臭化物陰イオンである。従って、本発明の第１の実施形態の最も好ましい抗コリン作動薬は、臭化チオトロピウム一水和物を含む臭化チオトロピウムであり、好ましくは国際公開第０２／３０９２８号に開示されるようなその結晶性一水和物の形態のものである。臭化チオトロピウムが無水物の形で用いられる場合、臭化チオトロピウムは、好ましくは、国際公開第０３／０００２６５号に開示される結晶性臭化チオトロピウム無水物の形態で存在する。
【００１９】
本発明の第２の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は式１ｂの化合物を含む。
【００２０】
【化８】
2007518684.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｘ−は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す）
最も好ましくは、Ｘ−は臭化物陰イオンである。
式１ｂの化合物は公知である（国際公開第０２／３２８９９号）。
以下では、式１および式２で表される化合物をそれぞれ化合物１および化合物２と呼ぶ。他の式番号を有する化合物も同様である。
【００２２】
抗コリン作動薬の例としては、以下の化合物（１）〜（Ｌ）があげられる。
【００２３】
【化９】
2007518684.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｘ−は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表し；Ｒ１はヒドロキシまたはメチルを表し；Ａｒはフェニルまたはチエニル、好ましくは２−チエニルを表す）
本発明の化合物１と化合物２の薬剤の組み合わせは、好ましくは、吸入により投与される。適当なカプセル（インヘイレット：ｉｎｈａｌｅｔｔｅ）中に充填された適当な吸入可能な粉末は、適当な粉末吸入器を用いて投与し得る。また、薬物は適当な吸入エアゾールの適用により吸入され得る。これらには、ＨＦＡ１３４ａ（ＴＧ１３４ａとしても知られる）、ＨＦＡ２２７（ＴＧ２２７としても知られる）またはそれらの混合物を噴射ガスとして含有する吸入エアゾールも含まれる。薬物は、化合物１および化合物２を含む薬剤の組み合わせの適当な溶液を用いても吸入され得る。患者に投与される単一用量は、吸入器を１回、２回、３回またはそれ以上作動させることにより、好ましくは吸入器を１回または２回、最も好ましくは１回作動させることにより得られる。
【００２５】
活性物質は単一製剤中で組み合わせてよく、または２つの別個の処方物中に含ませてもよい。本発明によれば、化合物１および化合物２が単一製剤中で組み合わされる医薬組成物が好ましい。
別の局面において、本発明は、化合物１および化合物２の治療上有効な量に加えて、薬理学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。別の局面において、本発明は、化合物１および化合物２の治療上有効な量に加えて、いかなる薬理学的に許容される賦形剤をも含まない医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明はまた、呼吸器の炎症性および／または閉塞性疾患、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺高血圧症などのそれらの合併症、ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎を治療するための治療上有効な量の化合物１および化合物２を含有する医薬組成物を製造するための化合物１および化合物２の使用にも関する。
本発明はまた、呼吸器の炎症性および／または閉塞性疾患、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺高血圧症などのそれらの合併症、ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎を治療するための医薬組成物を製造するための化合物１を含有する薬剤処方物の使用に関するものであり、該薬剤処方物が化合物２を含有することを特徴としている。
【００２７】
本発明は、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減を必要としている患者に、本発明の医薬組成物の有効量を、単一の組み合わせた形態で投与するか、別個に投与するか、あるいは別個にかつ直ぐに、または時間を置いて連続的に投与することによる、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減にも関する。
【００２８】
加えて、本発明は、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減を必要としている患者に、化合物１を化合物２と組み合わせた有効量を、単一の組み合わせた形態で投与するか、別個に投与するか、あるいは別個にかつ直ぐに、または時間を置いて連続的に投与することによる、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減における化合物１の使用にも関する。
【００２９】
さらに、本発明はまた、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減を必要としている患者に、化合物１を化合物２と組み合わせた有効量を、単一の組み合わせた形態で投与するか、別個に投与するか、あるいは別個にかつ直ぐに、または時間を置いて連続的に投与することによる、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減における化合物２の使用にも関する。
【００３０】
結果として、本発明はまた、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減を必要としている患者に、化合物１を化合物２と組み合わせた有効量を、単一の組み合わせた形で投与するか、別個に投与するか、あるいは別個にかつ直ぐに、または時間を置いて連続的に投与することによる、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減のための薬剤の製造における化合物１の使用にも関する。
【００３１】
さらに結果として、本発明は、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減を必要としている患者に、化合物１を化合物２と組み合わせた有効量を、単一の組み合わせた形態で投与するか、別個に投与するか、あるいは別個にかつ直ぐに、または時間を置いて連続的に投与することによる、肺疾患、とりわけ呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の悪化の予防、治療、または低減のための薬剤の製造における化合物２の使用にも関する。
【００３２】
本発明はまた、呼吸器の炎症性および／または閉塞性疾患、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺高血圧症などのそれらの合併症、ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎を、同時または連続投与により治療するための化合物１および化合物２の治療上有効な用量の同時または連続的な使用にも関する。
本発明の化合物の組み合わせの治療用途は、本明細書中で記述される疾患または状態に悩んでおり、従ってそのような処置を必要としている患者または被験者に適用可能である。有益な結果は、動物に投与されるかヒトに投与されるかにかかわらず、治療効果である。本明細書中で用いられるように、用語“動物（ａｎｉｍａｌ）”および“動物（ａｎｉｍａｌｓ）”は、単に動物界の他のメンバーに対立するものとしてヒトを指し示すために用いられる。本発明の化合物の組み合わせには、哺乳動物、とりわけヒトの治療における治療応用性がある。哺乳動物の分類（哺乳類）の主要下位区分のすべては、本明細書中に記載される治療処置の受給者であることに関して本発明の範囲内に含まれる。哺乳動物は、ヒトに対するペットとしての価値があり、従って、治療の対象となる可能性がある。これは、哺乳動物のイヌ科およびネコ科のグループに特にあてはまる。他の哺乳動物は家畜として評価され、本発明に従うそれらの治療は、本明細書中に記載される疾患および状態条件を治療しないという不利な経済的影響を考慮して有望である。これは、哺乳動物のウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジのグループに特にあてはまる。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、閉塞性気道疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および増大した気管支反射、炎症、気管支反応亢進および気管支痙攣により悪化させられた他の閉塞性気道疾患、とりわけＣＯＰＤの治療および／または予防において有用である。
とりわけ、化合物１と化合物２との組み合わせは、以下の呼吸器疾患および状態の治療において有用である：嚢胞性繊維症および膵嚢胞線維症と関連した肺症状を含み、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺（気道）疾患、ならびに珪肺、またはアレルギー性鼻炎および慢性洞炎を含む免疫性疾患および状態。
【００３４】
化合物１と化合物２との組み合わせを用いて治療され得る疾患のタイプとしては、特に限定されないが、喘息；慢性または急性気管支収縮；慢性気管支炎；末梢気道閉塞；肺気腫；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫またはそれらに関連する呼吸困難を伴うＣＯＰＤ；不可逆性で進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；薬物療法の結果生じる気道反応亢進の悪化；肺塵症；急性気管支炎；急性喉頭気管気管支炎；アラキジン気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；増殖性気管支炎；ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎；小胞性気管支炎；円柱状気管支拡張症；嚢胞状気管支拡張症；紡錘状気管支拡張症；細気管支拡張症；嚢胞性気管支拡張症；乾性気管支拡張症；瀘胞性気管支拡張症；季節性アレルギー性鼻炎；通年性アレルギー性鼻炎；化膿性または非化膿性洞炎；急性または慢性洞炎；篩骨、前頭、上顎骨、または蝶形骨洞炎；好酸球増多症；肺浸潤性好酸球増多症；レフラー症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増多症；気管支肺炎アスペルギルス症；アスペルギルス腫；好酸球含有肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；びまん性間質肺線維症または間質肺線維症；および特発性肺線維症があげられる。
【００３５】
本発明の治療薬剤の組み合わせで治療可能で重要な呼吸疾患の１つは、喘息、すなわち世界的に発生し間欠性で可逆性の気道閉塞、気道反応亢進および炎症を特徴とする慢性の次第に一般化している疾患である。喘息の原因はまだ決定されていないが、喘息の最も一般的な病理学所見は、気道の炎症であり、これは軽度の喘息患者の気道においてさえも甚大なことがある。気管支の組織診および洗浄の研究に基づいて、喘息は、マスト細胞、好酸球、およびＴリンパ球の患者気道内への浸潤を伴うことが明確に示されている。アトピー性喘息患者における気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、インターロイキン（ＩＬ）−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５および顆粒球／マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の活性化を示し、Ｔヘルパー２（Ｔｈ−２）様Ｔ細胞個体群の存在を示唆している。
【００３６】
本発明の治療薬剤の組み合わせは、アトピー性および非アトピー性喘息の治療において有用である。用語“アトピー”は、一般的な環境抗原に対するタイプＩ（即時）過敏反応を発症しやすい遺伝的素因を指す。最も一般的な臨床的症状は、アレルギー性鼻炎である一方、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、および食物アレルギーはそれほど頻繁には生じない。従って、本明細書中で用いられる表現“アトピー性喘息”は、“アレルギー性喘息”、すなわち、過敏な人におけるアレルギー症状である気管支喘息と同義であることを意図している。本明細書中で用いられる用語“非アトピー性喘息”は、すべての他の喘息、特に、激しい運動、刺激性粒子、心理的ストレス等の各種要因により引き起こされる実質的なまたは“真の”喘息を指すことを意図している。
【００３７】
本発明の化合物１と化合物２の組み合わせの単一用量は、そのような治療および／または予防を必要としている患者、好ましくはヒトに、１日あたり１回、２回、３回またはそれ以上、好ましくは、１回もしくは２回、最も好ましくは１日あたり１回投与される。好ましくは、化合物１および化合物２は、同時投与され、より好ましくは、組み合わされた単一用量として同時投与されるが、これらの活性物質は、連続的に投与することもでき、その連続的とは、好ましくは時間的に近接しており、好ましくは、化合物１と化合物２の投与の間またはその逆の投与の間の時間間隔は、３時間以下、より好ましくは１時間以下である。
【００３８】
本発明の化合物１および化合物２の活性物質組み合わせにおいて、成分である化合物１および化合物２は、それらのエナンチオマー、エナンチオマー混合物の形またはラセミ体の形で存在することができる。
本発明の活性物質組み合わせにおいて用いられる化合物１および化合物２の比率は可変である。化合物１および化合物２は、それらの溶媒和物または水和物の形で存在する可能性がある。化合物１および化合物２の選択に応じて、本発明の範囲内で用い得る重量比は、種々の化合物の種々の分子量およびそれらの化合物の種々の効力に基づいて変化する。
【００３９】
原則として、本発明の薬剤の組み合わせは、化合物１および化合物２を、１：４０００〜８：１、好ましくは１：１０００〜１：１．２、より好ましくは１：１０００〜１：２．５の重量比で含有することができ、この比率は、化合物１の対応する陽イオン１’の重量に基づく。
本発明の化合物１ａおよび化合物２の好ましい組み合わせにおいて、化合物２に対するチオトロピウム陽イオン１’の量として計算される化合物１ａと化合物２との重量比の下限は、好ましくは１：４０００、より好ましくは１：１０００、最も好ましくは１：３６１であるのに対して、化合物２に対する化合物１ａの対応する陽イオン１’の量として計算される化合物１ａと化合物２との重量比の上限は、好ましくは１：２．５、より好ましくは１：１２．５、最も好ましくは１：２４である。チオトロピウム塩、特に臭化チオトロピウム、および／または水和物、とりわけ臭化チオトロピウム一水和物に関しての対応する下限および上限は、対応する分子量に基づいてそれに応じて計算され得る。
【００４０】
本発明の化合物１ｂおよび化合物２の好ましい組み合わせにおいて、化合物２に対する化合物１ｂの対応する陽イオン１’の量として計算される化合物１ｂと化合物２との重量比の下限は、好ましくは１：４０００、より好ましくは１：１０００、最も好ましくは１：３６１であるのに対して、化合物２に対する化合物１ｂの対応する陽イオン１’の量として計算される化合物１ｂと化合物２との重量比の上限は、好ましくは８：１、より好ましくは１：１．２である。化合物１ｂの塩、特に臭化物、および／または水和物に関しての対応する下限および上限は、対応する分子量に基づいて計算され得る。
【００４１】
例えば、本発明の範囲に限定されることなく、本発明の化合物１ａと化合物２の好ましい組み合わせは、チオトロピウム１’と化合物２を以下の重量比で含有し得る：1:361, 1:350, 1:340, 1:330, 1:320, 1:310, 1:290, 1:280, 1:270, 1:260, 1:250, 1:240, 1:230, 1:220, 1:210, 1:200, 1:190, 1:180, 1:170, 1:160, 1:150, 1:140, 1:130, 1:120, 1:110, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:24。
【００４２】
例えば、本発明の範囲に限定されることなく、本発明の化合物１ｂと化合物２の好ましい組み合わせは、化合物１ｂの陽イオン１’と化合物２を以下の重量比で含有し得る：1:361, 1:350, 1:340, 1:330, 1:320, 1:310, 1:290, 1:280, 1:270, 1:260, 1:250, 1:240, 1:230, 1:220, 1:210, 1:200, 1:190, 1:180, 1:170, 1:160, 1:150, 1:140, 1:130, 1:120, 1:110, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:3, 1:1.2。
【００４３】
化合物１と化合物２の組み合わせを含有する本発明の医薬組成物は、通常、化合物１および化合物２が単一用量あたり、２５〜１００００μｇ、好ましくは１００〜５８００μｇ、より好ましくは５００〜３４００μｇの用量で一緒に存在するように投与される。
本発明の化合物１ａと化合物２の組み合わせは、単一用量あたりの総投与量の下限が、好ましくは２７．５μｇ、より好ましくは１０５μｇ、最も好ましくは５０８μｇであるのに対して、単一用量あたりの総投与量の上限が、好ましくは１００００μｇ、より好ましくは５０４０μｇ、最も好ましくは３０２１μｇであるような量のチオトロピウム１’および化合物２を含有する。
【００４４】
例えば、本発明の化合物１ａと化合物２の組み合わせは、単一用量あたりの総投与量が約508μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg, 1000μg, 1050μg, 1150μg, 1100μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg, 1350μg, 1400μg, 1450μg, 1500μg, 1550μg, 1600μg, 1650μg, 1700μg, 1750μg, 1800μg, 1850μg, 1900μg, 1950μg, 2000μg, 2050μg, 2100μg, 2150μg, 2200μg, 2250μg, 2300μg, 2350μg, 2400μg, 2450μg, 2500μg, 2550μg, 2600μg, 2650μg, 2700μg, 2750μg, 2800μg, 2850μg, 2900μg, 2950μg, 3000μg, 3050μg, 3100μg等であるような量のチオトロピウム１’および化合物２を含有する。上記で特定された単一用量あたりの投与量は、実際に述べられた数値に限定されると見なされるべきではなく、例証として開示される投与量として意図されている。当然、約＋／−２５μｇの範囲内で上述の数値付近で変動する投与量も、例証として上記で与えられた値に含まれる。これらの投与用量範囲において、陽イオン１’および化合物２は、上記で示した重量比で存在し得る。
【００４５】
本発明の化合物１ｂと化合物２の組み合わせは、単一用量あたりの総投与量の下限が、好ましくは２７．５μｇ、より好ましくは１０５μｇ、最も好ましくは５０８μｇであるのに対して、単一用量あたりの総投与量の上限が、好ましくは１０８００μｇ、より好ましくは５４１２μｇ、最も好ましくは３４１２μｇであるような量の化合物１ｂの陽イオン１’および化合物２を含有する。
【００４６】
例えば、本発明の化合物１ｂと化合物２の組み合わせは、単一用量あたりの総投与量が約508μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg, 1000μg, 1050μg, 1150μg, 1100μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg, 1350μg, 1400μg, 1450μg, 1500μg, 1550μg, 1600μg, 1650μg, 1700μg, 1750μg, 1800μg, 1850μg, 1900μg, 1950μg, 2000μg, 2050μg, 2100μg, 2150μg, 2200μg, 2250μg, 2300μg, 2350μg, 2400μg, 2450μg, 2500μg, 2550μg, 2600μg, 2650μg, 2700μg, 2750μg, 2800μg, 2850μg, 2900μg, 2950μg, 3000μg, 3050μg, 3100μg, 3150μg, 3200μg, 3250μg, 3300μg, 3350μg, 3400μg, 3410μg等であるような量の化合物１ｂの陽イオン１’および化合物２を含有する。上記で特定された単一用量あたりの投与量は、実際に述べられた数値に限定されると見なされるべきではなく、例証として開示される投与量として意図されている。当然、約＋／−２５μｇの範囲内で上述の数値付近で変動する投与量も、例証として上記で与えられた値に含まれる。これらの投与用量範囲において、陽イオン１’および化合物２は、上記で示した重量比で存在し得る。
【００４７】
本発明の活性物質である化合物１ａと化合物２との組み合わせにおいて、単一用量あたり投与されるチオトロピウム１’の量として計算される化合物１ａの量の下限は、好ましくは２．５μｇ、より好ましくは５μｇ、最も好ましくは８．３μｇであるのに対して、単一用量あたり投与されるチオトロピウム１’の量として計算される化合物１ａの量の上限は、好ましくは４０μｇ、より好ましくは２０．８μｇである。
【００４８】
特定の疾患、特に、例えば、嚢胞性繊維症のような標的受容体への活性物質の到達を厚い粘液層が阻害する疾患に関しては、より多量の、とりわけ最高約８０μｇのチオトロピウムが有用である。他のチオトロピウム塩、特に臭化チオトロピウム、および／または水和物、とりわけ臭化チオトロピウム水和物についての対応する下限および上限は、対応する分子量に基づいて計算できる。
【００４９】
本発明の化合物１ａと化合物２の組み合わせにおいて、単一用量あたりの投与される化合物２の量の下限は、好ましくは２５μｇ、より好ましくは１００μｇ、最も好ましくは５００μｇであるのに対して、単一用量あたりの投与される化合物２の量の上限は、好ましくは１００００μｇ、より好ましくは５０００μｇ、最も好ましくは３０００μｇである。化合物２の他の塩類および／または水和物についての対応する下限および上限は、対応する分子量に基づいて計算できる。
【００５０】
例えば、本発明の範囲に限定されることなく、本発明の第１の実施形態によれば、化合物１ａと化合物２との組み合わせは、各単一用量について、以下のようなチオトロピウム１’および化合物２が投与されるような量を含有し得る。
8.3 μg の 1' と 500 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 500 μg の化合物2, 12 μg の 1' と 500 μg の 化合物2, 14 μg の 1' と 500 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 500 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 500 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 500 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 750 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 750 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 750 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 750 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 750 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 750 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 750 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 1000 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 1000 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 1000 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 1000 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 1000 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 1000 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 1000 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 1250 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 1250 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 1250 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 1250 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 1250 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 1250 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 1250 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 1500 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 1500 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 1500 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 1500 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 1500 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 1500 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 1500 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 1750 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 1750 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 1750 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 1750 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 1750 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 1750 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 1750 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 2000 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 2000 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 2000 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 2000 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 2000 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 2000 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 2000 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 2250 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 2250 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 2250 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 2250 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 2250 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 2250 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 2250 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 2500 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 2500 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 2500 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 2500 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 2500 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 2500 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 2500 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 2750 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 2750 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 2750 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 2750 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 2750 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 2750 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 2750 μg の 化合物 2, 
8.3 μg の 1' と 3000 μg の 化合物 2, 10 μg の 1' と 3000 μg の 化合物 2, 12 μg の 1' と 3000 μg の 化合物 2, 14 μg の 1' と 3000 μg の 化合物 2, 16 μg の 1' と 3000 μg の 化合物 2, 18 μg の 1' と 3000 μg の 化合物 2, 20.8 μg の 1' と 3000 μg の 化合物 2。
【００５１】
チオトロピウム塩である化合物１ａ、特に臭化チオトロピウム、および／または水和物、とりわけ臭化チオトロピウム一水和物についての対応する量は、対応する分子量に基づいて計算できる。
本発明の化合物１ｂと化合物２の組み合わせにおいて、単一用量あたり投与される対応する陽イオン１’の量として計算される化合物１ｂの量の下限は、好ましくは２．５μｇ、より好ましくは５μｇ、最も好ましくは８．３μｇであるのに対して、単一用量あたり投与される化合物１の対応する陽イオン１’の量として計算される化合物１ｂの量の上限は、好ましくは８００μｇ、より好ましくは４１２．８μｇである。化合物１ｂの塩類、特に臭化物、および／または水和物についての対応する下限および上限は、対応する分子量に基づいて計算できる。
【００５２】
本発明の化合物１ｂと化合物２の組み合わせにおいて、単一用量あたり投与される化合物２の量の下限は、好ましくは２５μｇ、より好ましくは１００μｇ、最も好ましくは５００μｇであるのに対して、単一用量あたり投与される化合物２の量の上限は、好ましくは１００００μｇ、より好ましくは５０００μｇ、最も好ましくは３０００μｇである。化合物２の他の塩類および／または水和物についての対応する下限および上限は、対応する分子量に基づいて計算できる。
【００５３】
例えば、本発明の範囲に限定されることなく、本発明の第２の実施形態によれば、化合物１ｂと化合物２との組み合わせは、投与される単一用量あたり、化合物１ｂの対応する陽イオン１’および化合物２が以下の量で含有し得る。
8.3μg の 1' と 25μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 50μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 100μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 200μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 300μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 400μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 500μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 600μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 700μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 800μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 900μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1000μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1100μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1200μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1300μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1400μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1500μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1600μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1700μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1800μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 1900μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2000μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2100μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2200μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2300μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2400μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2500μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2600μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2700μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2800μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 2900μg の 化合物 2, 8.3μg の 1' と 3000μg の 化合物 2, 
16.5μg の 1' と 25μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 50μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 100μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 200μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 300μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 400μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 500μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 600μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 700μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 800μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 900μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1000μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1100μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1200μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1300μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1400μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1500μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1600μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1700μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1800μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 1900μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2000μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2100μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2200μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2300μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2400μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2500μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2600μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2700μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2800μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 2900μg の 化合物 2, 16.5μg の 1' と 3000μg の 化合物 2, 
33μg の 1' と 25μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 50μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 100μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 200μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 300μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 400μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 500μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 600μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 700μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 800μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 900μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1000μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1100μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1200μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1300μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1400μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1500μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1600μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1700μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1800μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 1900μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2000μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2100μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2200μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2300μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2400μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2500μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2600μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2700μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2800μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 2900μg の 化合物 2, 33μg の 1' と 3000μg の 化合物 2, 
49.5μg の 1' と 25μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 50μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 100μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 200μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 300μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 400μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 500μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 600μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 700μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 800μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 900μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1000μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1100μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1200μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1300μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1400μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1500μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1600μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1700μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1800μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 1900μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2000μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2100μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2200μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2300μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2400μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2500μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2600μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2700μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2800μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 2900μg の 化合物 2, 49.5μg の 1' と 3000μg の 化合物 2, 
82.6μg の 1' と 25μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 50μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 100μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 200μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 300μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 400μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 500μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 600μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 700μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 800μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 900μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1000μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1100μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1200μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1300μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1400μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1500μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1600μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1700μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1800μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 1900μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2000μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2100μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2200μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2300μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2400μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2500μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2600μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2700μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2800μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 2900μg の 化合物 2, 82.6μg の 1' と 3000μg の 化合物 2, 
165.1μg の 1' と 25μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 50μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 100μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 200μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 300μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 400μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 500μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 600μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 700μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 800μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 900μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1000μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1100μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1200μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1300μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1400μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1500μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1600μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1700μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1800μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 1900μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2000μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2100μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2200μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2300μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2400μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2500μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2600μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2700μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2800μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 2900μg の 化合物 2, 165.1μg の 1' と 3000μg の 化合物 2, 
206.4μg の 1' と 25μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 50μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 100μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 200μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 300μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 400μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 500μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 600μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 700μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 800μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 900μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1000μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1100μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1200μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1300μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1400μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1500μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1600μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1700μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1800μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 1900μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2000μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2100μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2200μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2300μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2400μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2500μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2600μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2700μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2800μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 2900μg の 化合物 2, 206.4μg の 1' と 3000μg の 化合物 2, 
412.8μg の 1' と 25μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 50μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 100μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 200μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 300μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 400μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 500μg の 化合物 2 412.8μg の 1' と 600μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 700μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 800μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 900μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1000μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1100μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1200μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1300μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1400μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1500μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1600μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1700μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1800μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 1900μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2000μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2100μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2200μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2300μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2400μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2500μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2600μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2700μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2800μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 2900μg の 化合物 2, 412.8μg の 1' と 3000μg の 化合物 2。
化合物１ｂの塩類、特に臭化物、および／または水和物についての対応する量は、対応する分子量に基づいて計算できる。
【００５４】
本発明の化合物１および化合物２の活性物質組み合わせは、好ましくは、吸入により投与される。この目的のために、化合物１および化合物２は、吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入可能な製剤としては、吸入可能な粉末、噴射剤含有計量エアゾールまたは噴射剤フリーの吸入可能な溶液があげられる。化合物１と化合物２の組み合わせを含有する本発明の吸入可能な粉末は、それ自体が活性物質であるか、または活性物質と生理学的に許容される賦形剤との混合物で構成し得る。本発明の範囲内では、用語「噴射剤フリーの吸入可能な溶液」としては、濃縮液またはそのまま使用できる無菌の吸入可能な溶液もあげられる。本発明の製剤は、化合物１と化合物２の組み合わせを、１つの処方物中で一緒に含有するか、２つの別個の処方物中に含有し得る。本発明の範囲内で用いられるこれらの処方物は、本明細書の次項でより詳細に説明する。
Ａ）  本発明の化合物１と化合物２の組み合わせを含有する吸入可能な粉末：
本発明の吸入可能な粉末は、化合物１および化合物２を、それら自体で含有するか、適当な生理学的に許容される賦形剤と混合して含有し得る。
【００５５】
化合物１および化合物２が、生理学的に許容される賦形剤との混合物で存在する場合は、本発明のこれらの吸入可能な粉末の製造のために、以下の生理学的に許容される賦形剤が用いられる：単糖類（例えば、グルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類および多糖類（例えば、デキストラン）、シクロデキストリン類（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、χ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれら賦形剤同士の混合物。好ましくは、単糖類または二糖類が用いられ、一方、ラクトースまたはグルコースの使用、特にそれらの水和物の形態の使用が好ましい（ただしこれに限定されない）。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、一方、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【００５６】
本発明の吸入可能な粉末の範囲内では、賦形剤は、最高２５０μｍ、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの平均粒径を有する。１〜９μｍの平均粒径を有するより微細な賦形剤フラクションを上記の賦形剤に加えることが時として適切に思われることがある。これらのより微細な賦形剤も、上記で列記された考えられる賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を製造するためには、好ましくは０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜５μｍの平均粒径を有する微粉化された化合物１および化合物２が賦形剤混合物に添加される。粉砕および微粉化し、最後に成分を一緒に混合することにより本発明の吸入可能な粉末を製造するプロセスは、先行技術で知られている。本発明の吸入可能な粉末は、化合物１および化合物２の双方を含有する単一粉末混合物の形態で、あるいは化合物１または化合物２のみを含有する別個の吸入可能な粉末の形態で製造および投与され得る。
【００５７】
本発明の吸入可能な粉末は、先行技術で知られている吸入器を用いて投与され得る。化合物１および化合物２に加えて生理学的に許容される賦形剤を含有する本発明の吸入可能な粉末は、例えば、米国特許第４５７０６３０号に記載されているような計量容器（measuring chamber）を用いて貯蔵部から単一用量を吐出する吸入器、または独国特許出願公開第３６２５６８５号に記載されているような他の手段によって投与できる。好ましくは、化合物１および化合物２に加えて生理学的に許容される賦形剤を含有する本発明の吸入可能な粉末は、例えば、国際公開第９４／２８９５８号に記載されているような吸入器で用いられるカプセル（いわゆるインヘイレットを製造するために）に充填される。
【００５８】
本発明の薬剤組み合わせをインヘイレットに用いるための特に好ましい吸入器が図１に示してある。
粉末薬剤組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器（Ｈａｎｄｙｈａｌｅｒ）は、２つの窓２を含むハウジング１、空気入口ポートがありスクリーンハウジング４を介して取り付けられたスクリーン５を備えたデッキ３、２つの尖ったピン７を備えばね８に抗して移動可能な押しボタン８を備えデッキ３に接続された吸入室６、および指で弾いて開閉できるようにするためにスピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３およびカバー１１に接続されるマウスピース１２、ならびに流動抵抗を調節するための空気穴１３を特徴とする。
【００５９】
本発明の吸入可能な粉末が、上記の好ましいカプセル（吸入器）に充填されれば、各カプセルに充填される量は、カプセルあたり１〜３０ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ、より好ましくは５〜１０ｍｇの吸入可能な粉末とするべきである。本発明では、これらのカプセルは、上記の１’および化合物２の各単一用量に対する用量を、一緒に含有するか、あるいは別個に含有している。
Ｂ）  化合物１と化合物２との組み合わせを含有する噴射ガス駆動吸入エアゾール：
本発明の噴射ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射ガス中に溶解または分散された形態の化合物１および化合物２を含有し得る。
【００６０】
化合物１および化合物２は、別個の処方物中または単一製剤中に存在させることができ、これらの製剤中では、化合物１および化合物２は、両方が溶解されているか、両方が分散されているか、あるいは一方の成分のみが溶解されていて他方は分散されている。本発明の吸入エアゾールを製造するために用い得る噴射ガスは、先行技術で知られている。適当な噴射ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンなどの炭化水素、および好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素から選ばれる。上記の噴射ガスは、それ単独で、またはそれらの混合物として用い得る。特に好ましい噴射ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）およびそれらの混合物から選ばれるハロゲン化アルカン誘導体であり、その中で、噴射ガスＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７およびそれらの混合物が好ましい。
【００６１】
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤およびｐＨ調節剤などの他の成分も含み得る。これらの成分はすべて公知である。
本発明の噴射ガスを含有する吸入エアゾールは、最高５ｗｔ％の化合物１および／または化合物２を含有し得る。本発明のエアゾールは、例えば、０．００２〜５ｗｔ％、０．０１〜３ｗｔ％、０．０１５〜２ｗｔ％、０．１〜２ｗｔ％、０．５〜２ｗｔ％または０．５〜１ｗｔ％の化合物１および／または化合物２を含有し得る。
【００６２】
化合物１および／または化合物２が分散された形態で存在する場合は、活性物質の粒子の好ましい平均粒径は、最高１０μｍ、好ましくは０．１〜５μｍ、より好ましくは１〜５μｍである。
上述の本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、公知の吸入器（ＭＤＩ＝定量吸入器）を用いて投与できる。従って、別の局面において、本発明は、これらのエアゾールの投与に適した１つ以上の吸入器と組み合わせて上記で説明したような噴射剤駆動エアゾールの形態の医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記で説明された本発明の噴射ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。
【００６３】
本発明はまた、適当なバルブを備えて適当な吸入器で用いることができ、上記の本発明の噴射ガス含有吸入エアゾールの１つを含むカートリッジにも関する。適当なカートリッジおよびこれらのカートリッジに本発明の噴射ガス含有吸入可能なエアゾールを充填する方法は、先行技術で知られている。
Ｃ）  本発明の化合物１と化合物２の組み合わせを含有する噴射剤フリーの吸入可能な溶液または懸濁液：
本発明の噴射剤フリーの吸入可能な溶液および懸濁液は、例えば、水性またはアルコール性、好ましくはエタノール性溶媒、または水性溶媒と混合されたエタノール性溶媒を含有する。水性／エタノール性溶媒混合物を用いる場合、水に対するエタノールの相対比率は、限定されないが、最高で７０容量％、より好ましくは６０容量％、最も好ましくは３０容量％である。容量の残部は水で構成される。化合物１および化合物２を別個にまたは一緒に含有する溶液または懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調節される。ｐＨは、無機酸および有機酸から選ばれる酸を用いて調節できる。適当な無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および／または燐酸があげられる。特に適当な有機酸としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸および／またはプロピオン酸等があげられる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。活性物質の１つとすでに酸付加塩を形成している酸を用いることも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸およびクエン酸が好ましい。必要であれば、特に酸性化の目的に加え、他の目的を有する場合、例えばクエン酸またはアスコルビン酸のようなフレーバリング剤、抗酸化剤または錯化剤として加えられる場合には、上記の酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、ｐＨを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
【００６４】
本発明によれば、エデト酸（ＥＤＴＡ）またはその既知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤または錯化剤として添加することは本発明の処方物において不要である。他の実施形態は、この化合物またはこれらの化合物を含有し得る。好ましい実施形態において、エデト酸ナトリウムに基づいた含有量は、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌ未満、より好ましくは２０ｍｇ／１００ｍｌ未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌである吸入可能な溶液が好ましい。
【００６５】
共溶媒および／または他の賦形剤を、本発明の噴射剤フリーの吸入可能な溶液に添加し得る。好ましい共溶媒は、水酸基または他の極性基を有するもの、例えば、アルコール類−特にイソプロピルアルコール、グリコール類−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。ここで、賦形剤および添加物という用語は、活性物質ではないが、活性物質処方物の質的特性を改善するために薬理学的に適切な溶媒中で１つまたは複数の活性物質と共に処方できるいかなる薬理学的に許容される物質をも指し示す。これらの物質は、薬理学的効果を有することも有さないこともあるが、少なくとも望ましくない薬理学的効果は全く有さない。賦形剤および添加物としては、例えば、大豆レシチンなどの界面活性剤、オレイン酸、ポリソルベートのようなソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯化剤、完成した薬剤処方物の保管寿命を保証または延長する酸化防止剤および／または防腐剤、フレーバリング剤、ビタミン類および／または技術的に知られているその他の添加物があげられる。添加物としてはまた、等張剤としての塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩もあげられる。
【００６６】
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨを調節するためにすでに用いられていなければ、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェノール類および同様なビタミン類ならびに人体内で生じるプロビタミンなどの酸化防止剤があげられる。
防腐剤は、病原菌による汚染から処方物を保護するために用い得る。適切な防腐剤は、技術的に知られているものであり、とりわけ先行技術で知られている濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウムもしくは安息香酸または安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩類である。上記の防腐剤は、好ましくは最高５０ｍｇ／１００ｍｌ、より好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの濃度で存在する。
【００６７】
好ましい処方物は、溶媒水および化合物１と化合物２の組み合わせに加え、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施形態においては、エデト酸ナトリウムは全く含まない。
本発明の噴射剤フリーの吸入可能な溶液は、治療吸入に適したエアゾールを生成させるために、治療用量の少量の液体処方物を数秒以内に噴霧できる種類の吸入器を特に用いて投与される。本発明の範囲内で、好ましい吸入器は、１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ、より好ましくは１０〜３０μＬの活性物質溶液が好ましくは１回の噴霧動作で噴霧されて、エアゾールの吸入可能な部分が治療に有効な量に対応するように、２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の平均粒径を有するエアゾールを形成できる。
【００６８】
吸入のための液体医薬組成物の定量の噴射剤フリー吐出のためのこの種類の器具は、例えば、国際公開第９１／１４４６８号、また国際公開第９７／１２６８７号（特に、図６ａおよび６ｂ参照）に記載されている。それらの中で記載される噴霧器（装置）は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）の名で知られている。
この噴霧器（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））は、化合物１と化合物２の組み合わせを含有する本発明の吸入可能なエアゾールを生成するために有利に用い得る。その円筒形の形状および長さ９〜１５ｃｍおよび幅２〜４ｃｍという手頃なサイズのために、患者はこの装置を常時携帯できる。この噴霧器は、吸入可能なエアゾールを生成するために、規定容量の薬剤処方物を小さいノズルを通して高圧で噴霧する。
【００６９】
好ましいアトマイザは本質的に、上方ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、ロック機構、ばねハウジング、ばねおよび貯蔵容器から構成されており、以下の事項を特徴とする。
−  上部ハウジング部分中に固定されており、ノズルまたはノズル装置を有するノズル本体を一端に含むポンプハウジング、
−  バルブ本体を備える中空プランジャ、
−  中空プランジャがその中に固定され、上方ハウジング部分中に位置する動力取り出しフランジ、
−  上方ハウジング部分中に位置するロック機構、
−  回転ベアリングにより上方ハウジングに回転可能に取り付けられた、内部にばねを含むばねハウジング、
−  ばねハウジングに軸方向に嵌着された下方ハウジング部分。
【００７０】
バルブ本体を備える中空プランジャは、国際公開第９７／１２６８７号に開示される装置に対応する。この中空プランジャは、ポンプハウジングのシリンダ内に部分的に突出し、このシリンダ内部で軸方向に可動である。とりわけ図１〜４、特に図３、および説明の関連部分が参照される。バルブ本体を備える中空プランジャは、ばねが作動された瞬間に、末端で５〜６０Ｍｐａ（約５０〜６００バール）、好ましくは１０〜６０Ｍｐａ（約１００〜６００バール）の圧力を流体、すなわち定量の活性物質溶液にかける。１０〜５０マイクロリットルの体積が好ましい一方で、１０〜２０マイクロリットルの体積がとりわけ好ましく、噴霧１回あたり１５マイクロリットルの体積が最も好ましい。
【００７１】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面する中空プランジャの端部に取り付けられる。
ノズル本体中のノズルは、好ましくは微細構造化、すなわち、マイクロテクノロジーにより製造される。微細構造化されたノズル本体は、例えば、国際公開第９４／０７６０７号に開示されており、これによって、この明細書の内容、特にその中の図１および関連説明が参照される。
【００７２】
ノズル本体は、例えば、一緒に堅固に接合された２枚のガラスシートおよび／またはシリコンシートで構成されており、その少なくとも１つは、ノズル入口端をノズル出口端に接続する１つ以上の微細構造化チャネルを有する。ノズル出口端には、深さ２〜１０ミクロン、幅５〜１５ミクロンの、少なくとも１つの円形または非円形の開口があり、深さは、好ましくは４．５〜６．５ミクロンであり、長さは好ましくは７〜９ミクロンである。
【００７３】
複数の、好ましくは２つのノズル開口の場合、ノズル本体中のノズルの噴霧方向は、互いに平行に延びたり、ノズル開口の方向に互いに傾斜したりしてもよい。出口端に少なくとも２つのノズル開口を備えるノズル本体において、噴霧方向は、互いに角度２０°〜１６０°、好ましくは６０°〜１５０°、最も好ましくは８０°〜１００°とすることができる。ノズル開口は、好ましくは１０〜２００ミクロン、より好ましくは１０ミクロン〜１００ミクロン、最も好ましくは３０〜７０ミクロンの間隔で配置される。５０ミクロンの間隔が最も好ましい。従って、噴霧方向は、ノズル開口近傍で合流する。
【００７４】
液体薬剤は、最高６００バール、好ましくは２００〜３００バールの侵入圧でノズル本体に当たり、ノズル開口を通って吸入可能なエアゾールに霧化される。エアゾールの好ましい粒子または液滴のサイズは、最高２０ミクロン、好ましくは３〜１０ミクロンである。
ロック機構は、機械エネルギーの貯蔵装置として、ばね、好ましくは円筒形の圧縮コイルばねを含んでいる。ばねは、作動部材として動力取り出しフランジに作用し、その動きは、ロック部材の位置により決定される。動力取り出しフランジの動程は、上方および下方の止め具によって正確に制限される。ばねは、好ましくは、下方ハウジング中のばねハウジング部分に抗して上方ハウジング部分が回転される場合に生成される外部トルクにより、動力増速歯車、例えば、ヘリカルスラスト歯車を介してバイアスを掛けられる。この場合、上方ハウジング部分および動力取り出しフランジは、単一または複数のＶ形歯車を有している。
【００７５】
係合ロック面を備えるロック部材は、動力取り出しフランジ周囲にリング状に配置される。ロック部材は、例えば、本来的に円周方向に弾性変形可能なプラスチックまたは金属リングで構成される。リングは、平面内においてアトマイザ軸に直角に配置される。ばねにバイアスが掛けられた後、ロック部材のロック面は、動力取り出しフランジの経路に進出して、ばねの弛緩を妨げる。ロック部材は、ボタンによって作動される。作動ボタンは、ロック部材に接続または連結されている。ロック機構を作動させるために、作動ボタンは、環状面と平行に、好ましくはアトマイザ内へ移動され、これにより、変形可能リングが環状面内で変形させられる。ロック機構の構成の詳細は、国際公開第９７／２０５９０号中に示される。
【００７６】
下方ハウジング部分は、ばねハウジング上を軸方向に押されて、マウンティング、スピンドルの駆動装置および流体貯蔵容器を覆う。
アトマイザが作動されると、上部ハウジング部分が下方ハウジング部分に対して回転され、下方ハウジング部分は、ばねハウジングを受け取る。それによってばねは圧縮され、ヘリカルスラスト歯車を介してバイアスを掛けられ、ロック機構は自動的に係合する。回転角度は、好ましくは、３６０度の整数分数、例えば、１８０度である。ばねにバイアスが掛けられると同時に、上方ハウジング部分中の動力取り出し部分は、所与の距離だけ沿って移動され、中空プランジャがポンプハウジング中のシリンダ内に引き戻され、その結果、流体のいくらかが貯蔵容器から吸い出されてノズルの前の高圧室中に送られる。
【００７７】
必要であれば、霧化されるべき流体を含む複数の交換可能な貯蔵容器をアトマイザに次々に押し込んで連続的に使用することができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール製剤を含んでいる。
霧化プロセスは、作動ボタンを穏やかに押すことにより開始される。結果として、ロック機構は、動力取り出し部材の経路を開放する。バイアスを掛けられたばねが、プランジャをポンプハウジングのシリンダ内に押し込む。流体は、霧化された形でアトマイザのノズルを離れる。
【００７８】
構造のさらなる詳細は、国際公開第９７／１２６８３号および国際公開第９７／２０５９０号に開示されており、これによりこれらが参照される。
アトマイザ（噴霧器）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。アトマイザのハウジングおよび、もしその操作が許せば、他の部品もまた、好ましくはプラスチックで、例えば射出成形により作られる。医薬用途には、生理学的に安全な材料が用いられる。
【００７９】
本特許出願に添付される図２ａ／ｂは、国際公開第９７／１２６８７号の図６ａ／ｂと同一であり、本発明の水性エアゾール製剤を吸入するために有利に用い得る噴霧器（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を示している。
図２ａは、ばねにバイアスが掛けられたアトマイザを通る縦断面を示すのに対して、図２ｂは、ばねが弛緩したアトマイザを通る縦断面を示す。
【００８０】
上方ハウジング（５１）は、ポンプハウジング（５２）を含んでおり、その端部には、アトマイザノズル用のホルダー（５３）が取り付けられている。ホルダー中には、ノズル本体（５４）およびフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取り出しフランジ（５６）中に固定された中空プランジャ（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内に部分的に突出している。中空プランジャはその端部において、バルブ本体（５８）を保持している。中空プランジャは、シール（５９）により密封されている。上方ハウジング部分の内部には、ばねが弛緩した時に動力取り出しフランジが接触する止め具（６０）がある。動力取り出しフランジ上には、ばねにバイアスが掛けられた時に動力取り出しフランジが接触する止め具（６１）がある。ばねにバイアスが掛けられた後、ロック部材（６２）は、止め具（６１）と上方ハウジング部分中の支持部材（６３）との間を動く。作動ボタン（６４）は、ロック部材に接続されている。上方ハウジング部分は、マウスピース（６５）中で終端しており、その上に置かれ得る保護カバー（６６）によって密封されている。
【００８１】
圧縮ばね（６８）を有するばねハウジング（６７）は、スナップ作用突起（６９）および回転軸受によって上方ハウジング部分に回転可能に取り付けられている。下方ハウジング部分（７０）は、ばねハウジング上に押される。ばねハウジング内には、霧化されるべき流体（７２）の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器は、ストッパ（７３）によって密封されており、このストッパを通って中空プランジャが貯蔵容器内に突出し、その端部において流体（活性物質溶液の供給源）に浸されている。
【００８２】
機械的カウンタのためのスピンドル（７４）が、ばねハウジングのカバーに取り付けられている。上方ハウジング部分に面するスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）がスピンドル上に着座している。
上述の噴霧器は、本発明のエアゾール製剤を噴霧して吸入に適したエアゾールを生成するのに適している。
【００８３】
本発明の処方物が、上述の方法（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を用いて噴霧されれば、吐出量は、定義された量に一致するはずで、それは、吸入器の全操作（噴霧作動）の少なくとも９７％、好ましくは９８％において、この量の２５％以下、好ましくは２０％の公差で対応するはずである。好ましくは、５〜３０ｍｇの処方物、最も好ましくは５〜２０ｍｇの処方物が、定義された質量として各作動ごとに吐出される。
【００８４】
しかしながら、本発明の処方物は、上述されたもの以外の吸入器、例えば、ジェット気流吸入器により噴霧することもできる。
従って、さらなる局面において、本発明は、上述のような噴射剤フリーの吸入可能な溶液または懸濁液の形態の薬剤処方物を投与するのに適した装置、好ましくはＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）と組み合わされた薬剤処方物に関する。好ましくは、本発明は、名称Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）により知られる装置と組み合わせた本発明の化合物１と化合物２の組み合わせを特徴とする噴射剤フリーの吸入可能な溶液または懸濁液に関する。加えて、本発明は、上記で説明された本発明の噴射剤フリーの吸入可能な溶液または懸濁液を含むことを特徴とする、上述の吸入用装置、好ましくはＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）に関する。
【００８５】
本発明の噴射剤フリーの吸入可能な溶液または懸濁液は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）において使用するように設計された上述の溶液および懸濁液だけでなく、濃縮液またはそのまま使用できる無菌の吸入可能な溶液の形態を取ることもできる。そのまま使用できる処方物は、濃縮液から、例えば、等張性食塩水の添加により製造し得る。そのまま使用できる無菌処方物は、ベンチュリ原理または他の原理による超音波付加または圧縮された空気により吸入可能なエアゾールを生成するエネルギー作動された固定型または携帯型噴霧器を用いて投与できる。
【００８６】
従って、別の局面において、本発明は、濃縮液またはそのまま使用できる無菌の吸入可能な溶液の形態をとる上記で説明されたような噴射剤フリーの吸入可能な溶液または懸濁液の形態の医薬組成物であって、これらの溶液の投与に適した装置と組み合わされ、その装置が、ベンチュリ原理または他の方法により超音波付加または圧縮された空気により吸入可能なエアゾールを生成するエネルギー作動された自立型または携帯型噴霧器であることを特徴とする医薬組成物に関する。
【００８７】
以下の例は、本発明をより詳細に例示するが、以下の実施形態によって本発明の範囲が限定されることはない。
化合物１の製造：
化合物１、特に化合物１ａおよび化合物１ｂの合成は、先行技術、とりわけ国際公開第０２／３０９２８号、国際公開第０３／０００２６５号および国際公開第０２／３２８９９号に記載されている。
【００８８】
化合物２の合成は、例えば、欧州特許出願公開第０７７１７９４号、とりわけその中の第１０９頁の例１４０として記載されている。
生物活性試験
ＣＯＰＤおよび喘息などの疾患において、神経経路は重要な役割を果たすと考えられている。これらの経路は、アセチルコリンが末端伝達物質であるコリン作動性経路、およびサブスタンスＰもしくはニューロキニンＡのような神経ペプチドが末端伝達物質の働きをするタキキニン作動性経路に分類できる。提示される例は、気管支痙攣に影響を与えるこれらの神経機構の能力を示しているが、神経機構は、粘液分泌または炎症プロセスの調節にも関与することがあり、化合物１および化合物２の相乗効果は、気管支痙攣に対する効果に限定されると考えるべきではない。
【００８９】
この例は、化合物２と組み合わせた化合物１の、気管支収縮に対する効果を説明するものである。化合物１の例として臭化チオトロピウムが選ばれたが、この試験は、比較可能な結果を得るために、任意の化合物１、とりわけ化合物１ｂで行うことができる。雄ハートレイモルモット（３００〜７００ｇ）を、ＣＯ２窒息死させた。主気管支リングを切除した。個々のリングを、軟骨を切断して開き、クレブス−ヘンゼライト（ＫＨ）溶液（組成ｍｍｏｌ／Ｌ：ＮａＣｌ  １１９、ＫＣｌ  ４．７、ＭｇＳＯ４  １．２、ＣａＣｌ２  ２．５、ＫＨ２ＰＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５およびグルコース  １１．７）を含む器官槽中、３７℃で平行な白金ワイヤフィールド電極間に垂直に吊り下げ、Ｏ２／ＣＯ２（９５：５、ｖ／ｖ）でガス処理した。組織標本は、頻繁に洗浄して１時間平衡させた。すべての実験は、収縮性プロスタグランジンの生成を防止するためにインドメタシン（５μｍｏｌ／Ｌ）の存在下で行った。収縮は、０．３ｇの静止張力下で、アイソトニック・フォースト・ランスデューサ（ＴＢ−６１１Ｔ、日本光電、東京、日本）により測定した。組織標本はこのように、電場刺激（ＥＦＳ：３０Ｖ、持続時間０．５ｍｓおよび８Ｈｚの周波数１５秒間）により収縮させた。ＥＦＳにより、再現可能な二相性収縮が引き起こされた。高速相収縮は、アセチルコリンにより仲介された（コリン作動性相）。低速相収縮は、サブスタンスＰおよびニューロキニンＡのようなタキキニンにより仲介された（タキキニン作動性相）（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー，１９９６年，第１１７巻（５），ｐ．９６７−９７３）。最初のＥＦＳ−誘発収縮の後、気管支を、１０ｎｍｏｌ／Ｌの臭化チオトロピウムおよび／または３０μｍｏｌ／Ｌの化合物２で処理した。これらの濃度は、最終的な槽濃度を意味する。ＥＦＳ−誘発収縮を、化合物添加の２０分後に測定した。臭化チオトロピウムは、コリン作動性収縮を抑制した。化合物２は、タキキニン作動性収縮を抑制した。臭化チオトロピウムと化合物２の組み合わせは、コリン作動性収縮およびタキキニン作動性収縮双方を抑制できた。これらの化合物の組み合わせは、コリン作動性収縮を、臭化チオトロピウム自体よりも強力に抑制した。これらの化合物の組み合わせは、タキキニン作動性収縮を、化合物２自体よりも強く抑制した。
【００９０】
肺システムにおけるコリン作動性反応およびタキキニン作動性反応の双方の抑制は、喘息およびＣＯＰＤなどの気道疾患において効果的である（カレント・オピニオン・イン・バイオテクノロジー，２０００年，第４巻（４），ｐ．４１２−４１９，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー，２００１年，第４２９巻（１−３），ｐ．２３９−２５０）。従って、本発明の活性物質の組み合わせは、呼吸器の炎症性および／または閉塞性疾患、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺高血圧症などのそれらの合併症、ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎の治療に特に適している。
表１  モルモットの主気管支におけるＥＦＳ−誘発コリン作動性およびタキキニン作動性収縮に対する化合物の効果。ＥＦＳ−誘発収縮は、１０ｎｍｏｌ／Ｌ臭化チオトロピウム（臭化チオトロピウム）、３０μｍｏｌ／Ｌ化合物２（化合物２）、または１０ｎｍｏｌ／Ｌ臭化チオトロピウムおよび３０μｍｏｌ／Ｌ化合物２（組み合わせ）の不在下（溶媒）または存在下で測定した。ジメチルスルホキシド（０．１％）および蒸留水（０．１％）を溶媒として添加した。ｎは、試行数である。
【００９１】
【表１】
2007518684.tif 000008
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】本発明の薬剤組み合わせを用いるための特に好ましい吸入器を示す。  粉末医薬組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器（Ｈとｙｈａｌｅｒ）は、２つの窓２を含むハウジング１、空気入口ポートがありスクリーンハウジング４を介して取り付けられたスクリーン５を備えたデッキ３、２つの尖ったピン７を備え、ばね８に抗して移動可能な押しボタン８を備えデッキ３に接続された吸入室６、および指で弾いて開閉できるようにするためにスピンドル１０を介してハウジング１、デッキ２およびカバー１１に接続されるマウスピース１２、ならびに流動抵抗を調節するための空気穴１３を特徴とする。
【図２】ばねにバイアスが掛けられたアトマイザを通る縦断面を示す。
【図３】ばねが弛緩したアトマイザを通る縦断面を示す。
【００９３】
上方ハウジング（５１）は、ポンプハウジング（５２）を含んでおり、その端部には、アトマイザノズル用のホルダー（５３）が取り付けられている。ホルダー中には、ノズル本体（５４）およびフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取り出しフランジ（５６）中に固定された中空プランジャ（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内に部分的に突出している。中空プランジャはその端部において、バルブ本体（５８）を保持している。中空プランジャは、シール（５９）により密封されている。上方ハウジング部分の内部には、ばねが弛緩した時に動力取り出しフランジが接触する止め具（６０）がある。動力取り出しフランジ上には、ばねにバイアスが掛けられた時に動力取り出しフランジが接触する止め具（６１）がある。ばねにバイアスが掛けられた後、ロック部材（６２）は、止め具（６１）と上方ハウジング部分中の支持部材（６３）との間を動く。作動ボタン（６４）は、ロック部材に接続されている。上方ハウジング部分は、マウスピース（６５）中で終端しており、その上に置かれ得る保護カバー（６６）によって密封されている。
【００９４】
圧縮ばね（６８）を有するばねハウジング（６７）は、スナップ作用突起（６９）および回転軸受によって上方ハウジング部分に回転可能に取り付けられている。下方ハウジング部分（７０）は、ばねハウジング上に押される。ばねハウジング内には、霧化されるべき流体（７２）の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器は、ストッパ（７３）によって密封されており、このストッパを通って中空プランジャが貯蔵容器内に突出し、その端部において流体（活性物質溶液の供給源）に浸されている。
【００９５】
機械的カウンタのためのスピンドル（７４）が、ばねハウジングのカバーに取り付けられている。上方ハウジング部分に面するスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）がスピンドル上に着座している。
形態の例
Ａ：吸入可能な粉末:
【実施例１】
【００９６】
1)
【００９７】
【表２】
2007518684.tif 000009
【実施例２】
【００９８】
2)
【００９９】
【表３】
2007518684.tif 000010
【実施例３】
【０１００】
3)
【０１０１】
【表４】
2007518684.tif 000011
【実施例４】
【０１０２】
4)
【０１０３】
【表５】
2007518684.tif 000012
【実施例５】
【０１０４】
5)
【０１０５】
【表６】
2007518684.tif 000013
【実施例６】
【０１０６】
6)
【０１０７】
【表７】
2007518684.tif 000014
【実施例７】
【０１０８】
7)
【０１０９】
【表８】
2007518684.tif 000015
【実施例８】
【０１１０】
8)
【０１１１】
【表９】
2007518684.tif 000016
【実施例９】
【０１１２】
9)
【０１１３】
【表１０】
2007518684.tif 000017
【実施例１０】
【０１１４】
10)
【０１１５】
【表１１】
2007518684.tif 000018
【実施例１１】
【０１１６】
11)
【０１１７】
【表１２】
2007518684.tif 000019
【実施例１２】
【０１１８】
12)
【０１１９】
【表１３】
2007518684.tif 000020
【実施例１３】
【０１２０】
13)
【０１２１】
【表１４】
2007518684.tif 000021
【実施例１４】
【０１２２】
14)
【０１２３】
【表１５】
2007518684.tif 000022
【０１２４】
Ｂ：吸入のための噴射剤含有エアゾール:
【実施例１５】
【０１２５】
1) 懸濁エアゾール:
【０１２６】
【表１６】
2007518684.tif 000023
【実施例１６】
【０１２７】
2) 懸濁エアゾール:
【０１２８】
【表１７】
2007518684.tif 000024
【実施例１７】
【０１２９】
3) 懸濁エアゾール:
【０１３０】
【表１８】
2007518684.tif 000025
【実施例１８】
【０１３１】
4) 懸濁エアゾール:
【０１３２】
【表１９】
2007518684.tif 000026
【実施例１９】
【０１３３】
5)     
【０１３４】
【表２０】
2007518684.tif 000027
【実施例２０】
【０１３５】
6)
【０１３６】
【表２１】
2007518684.tif 000028
【図１】
2007518684.tif 000035
2007518684.tif 000036
2007518684.tif 000037
【国際調査報告】
2007518684.tif 000038
2007518684.tif 000039