(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示されるフェニルアミノプロパノール誘導体またはその医薬上許容される塩、これらの誘導体を含有する組成物、ならびにモノアミン再取り込みによって寛解する症状、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、消化器および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそられの組み合わせを包含する症状、特に、大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性神経障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるこれらの症状の予防または治療のためのそれの使用方法に向けられる：2007531751.tif 000230式中、ＹとＺの間の点線は、任意の二重結合を表し；２つのＲ4基の間の点線は、２つのＲ4基が結合している窒素と一緒になってそれらの間で形成され得る環原子４〜６個の任意の複素環を表し；Ｙは、Ｎ、ＣＲ6またはＣ＝Ｏであり；Ｚは、Ｎ、ＮＲ7、ＣＲ5またはＣ(Ｒ5)2であり；Ｒ2は、０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；ｎは、０〜４の整数であり；ｘは、１〜２の整数であり；他の置換基は特許請求の範囲において定義されている。
2007531751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007531751.tif 000229
［式中
ＹとＺの間の点線は、任意の二重結合を表し；
２つのＲ4基の間の点線は、２つのＲ4基が結合している窒素と一緒になってそれらの間で形成され得る環原子４〜６個の任意の複素環を表し；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ6またはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ7、ＣＲ5またはＣ(Ｒ5)2であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1はまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2は、０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであるか、または
両方のＲ4基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し（ここで、炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ2と置き換えられていてもよく、また、いずれもの炭素環原子または付加的Ｎ原子は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＦまたはＣＦ3で置換されていてもよい）；
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4は、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｘは、１〜２の整数であり；
Ｒ11は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個は、Ｎと置き換えられていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＹがＣＲ5である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣＨである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＲ5である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がハロである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がフルオロまたはクロロである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が０〜３個のＲ1で置換されたアリールである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がＨまたはＣ1アルキルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4がＨ、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
両方のＲ4基が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、メチル基で置換されたピペラジン、またはモルホリン環を形成する、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1アルキルまたはシアノである、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6がＨ、メチル、エチルまたはシアノである、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ7がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリルまたはキシリルである、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ8がＨ、メチルまたはエチルである、請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ9がＨ、メチルまたはエチルである、請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ10がＨまたはメチルである、請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが０または１である、請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ｘが１である、請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ＹがＮ、ＣＲ6またはＣ＝Ｏであり；
ＺがＮ、ＮＲ7、ＣＲ5またはＣ(Ｒ5)2であり；
Ｒ1が、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1がまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2が０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ5が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8がＨであり；
Ｒ9がＨであり；
Ｒ10がＨであり；
ｎが０〜４の整数であり；
ｘが１であり；
Ｒ11がアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11がまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個がＮと置き換えられていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＹがＣＲ6であり；
ＺがＣＲ5であり；
Ｒ1が、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1がまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2が０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ5が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4が、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎが０〜４の整数であり；
ｘが１〜２の整数であり；
Ｒ11がアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11がまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個がＮと置き換えられていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ＹがＣＲ6であり；
ＺがＣ(Ｒ5)2であり；
Ｒ1が、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1がまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2が０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ5が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4が、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎが０〜４の整数であり；
ｘが１〜２の整数であり；
Ｒ11がアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11がまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個がＮと置き換えられていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ＹがＣ＝Ｏであり；
ＺがＣ(Ｒ5)2であり；
Ｒ1が、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1がまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2が０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ5が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4が、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎが０〜４の整数であり；
ｘが１〜２の整数であり；
Ｒ11がアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11がまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個がＮと置き換えられていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ＹがＣ＝Ｏであり；
ＺがＮＲ7であり；
Ｒ1が、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1がまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2が０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ5が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5置換が２個存在する場合には、それらはＣ3−Ｃ7の炭素環を形成してもよく；
Ｒ6がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4が、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎが０〜４の整数であり；
ｘが１〜２の整数であり；
Ｒ11がアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11がまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個がＮと置き換えられていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が以下の化合物である請求項１記載の化合物：
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(ジメチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(エチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(イソプロピルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(ベンジルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(イソプロピルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(エチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(エチルアミノ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−[エチル(メチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−１−オール；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(２−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
４−アミノ−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール；
１−(３−ブロモフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−[２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロピル]ベンゾニトリル；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(２−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
３−(エチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(プロピルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
７−フルオロ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−１−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール；
１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール；
２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[ピロリジン−２−イル]エタノール；
１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロプロパン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
５−フルオロ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
７'−フルオロ−１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
５'−ブロモ−１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−[３−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
[３−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン；
１−(７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
[３−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン；
１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール；
１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
４−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール；
１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−[３−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−(３−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メチル−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(メチルアミノ)−３−フェニルブタン−２−オール；
１−tert−ブチル−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−ブロモ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
６−フルオロ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−フルオロ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−シクロブチル−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−[３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−５−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−５−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−[３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−[３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；または
その医薬上許容される塩。
【請求項２７】
化合物が以下の化合物である請求項１記載の化合物：
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(イソプロピルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(ベンジルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(イソプロピルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[エチル(メチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−１−オール；
１−[(１ＲＳ,２ＳＲ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
(１Ｒ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１ＳＲ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−４−アミノ−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−ブロモフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロピル]ベンゾニトリル；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(プロピルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１ＳＲ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
７−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール；
１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
(１Ｓ,２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール；
(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール；
１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロプロパン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
５−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
７'−フルオロ−１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
５'−ブロモ−１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ*,２Ｒ*)−３−アミノ−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
[(２Ｒ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
[(２Ｒ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−４−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メチル−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(メチルアミノ)−３−フェニルブタン−２−オール；
１−tert−ブチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−ブロモ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
６−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−シクロブチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−[(１Ｓ,２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−５−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；または
その医薬上許容される塩。
【請求項２８】
ａ．少なくとも１つの、請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物；および
ｂ．少なくとも１つの医薬上許容される担体
を含む組成物。
【請求項２９】
モノアミン再取り込みによって寛解する症状の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる症状の治療または予防方法であって、該対象体に有効量の請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩または請求項２８記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
モノアミン再取り込みによって寛解する症状が血管運動症状、性機能障害、消化器および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
モノアミン再取り込みによって寛解する症状が大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性神経障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１つの血管運動症状の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる血管運動症状の治療または予防方法であって、該対象体に有効量の請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩または請求項２８記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項３３】
血管運動症状が顔面潮紅である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
対象体がヒトである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ヒトが女性である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
女性が閉経前である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
女性が閉経期前後である、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
女性が閉経後である、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
ヒトが男性である、請求項３４記載の方法。
【請求項４０】
男性が自然、化学的または外科的男性更年期である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１つの鬱病の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる鬱病の治療または予防方法であって、該対象体に有効量の請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩または請求項２８記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項４２】
鬱病が大鬱病性障害、不安、睡眠障害または対人恐怖症である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
対象体がヒトである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも１つの性機能障害の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる性機能障害の治療または予防方法であって、該対象体に有効量の請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩または請求項２８記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項４５】
性機能障害が欲求関連または性的興奮関連である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
対象体がヒトである、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
疼痛の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる疼痛の治療または予防方法であって、該対象体に有効量の請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩または請求項２８記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項４８】
疼痛が急性集中性疼痛、急性末梢性疼痛またはそれらの組み合わせである、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
疼痛が慢性集中性疼痛、慢性末梢性疼痛またはそれらの組み合わせである、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
疼痛が神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛またはそれらの組み合わせである、請求項４７記載の方法。
【請求項５１】
神経障害性疼痛が糖尿病、切断の外傷後疼痛、腰痛、癌、化学傷害、毒素、大手術、外傷圧迫による末梢神経損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後疼痛、栄養障害、ウイルス感染症、細菌感染症、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床症状に関連する中心性疼痛症状およびそれらの組み合わせと関連している、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
内臓痛が潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ学（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症、胆道障害およびそれらの組み合わせと関連している、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
疼痛が女性特有の疼痛である、請求項４７記載の方法。
【請求項５４】
対象体がヒトである、請求項４７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、2004年3月30日に出願した米国出願第60/557,651号および2004年5月11日に出願した米国出願第60/569,863号の利益を主張する2005年3月28日に出願した米国出願第 号の優先権を主張する。それらの全記載は出典明示により本明細書の記載とする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、フェニルアミノプロパノール誘導体、これら誘導体を含有する組成物、ならびにモノアミン再取り込みによって寛解する症状、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、消化器および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそれらの組み合わせを包含する症状、特に、大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性神経障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるこれらの症状の予防および治療のためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
顔面潮紅（hot flush）および寝汗と称される血管運動症状（ＶＭＳ）は、閉経と関連している最も一般的な症状であり、自然閉経または外科的に誘発された閉経後の全女性の６０％〜８０％に生じる。ＶＭＳは、性ステロイドの低下に対する中枢神経系（ＣＮＳ）の適応応答である可能性がある。今日まで、ＶＭＳの最も有効な治療法は、エストロゲンおよび／または多少のプロゲスチンを含むホルモン療法である。ホルモン療法は、ＶＭＳの軽減に非常に有効であるが、それらは全ての女性に適しているわけではない。ＶＭＳが性ステロイドレベルの変動によって引き起こされ、それが男性および女性のどちらにおいても破壊的であり身体に障害を引き起こす可能性があることが十分に認識されている。顔面潮紅は最大３０分間続く可能性があり、その頻度は１週間に数回から１日に複数回まで様々である。患者は、顔面から胸部および背部へと、次いで、身体の他の部位にわたって素早く広がる突然の熱感として顔面潮紅を経験する。通常、多量の発汗を伴う。時々、１時間に数回生じることがあり、多くの場合、夜間に生じる。夜間に生じる顔面潮紅および発汗は、睡眠不足の原因となり得る。神経質、疲労、いらいら、不眠、憂うつ、記憶障害、頭痛、不安、神経質または集中力欠如のような観察される心理学的および感情的症状は、顔面潮紅および寝汗に付随する睡眠不足によって引き起こされると考えられる（Kramer et al., In: Murphy et al., 3rd Int'l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings, Paris, France: SCI: 3-7 (1992)（非特許文献１））。
【０００４】
顔面潮紅は、いくつかの理由により、乳癌の治療を受けた女性では一層重度であり得る：１）多くの乳癌生存者が、最も一般的な副作用が顔面潮紅であるタモキシフェンを投与されるため、２）乳癌の治療を受けた多くの女性が化学療法による早発閉経を経験するため、３）乳癌歴のある女性には乳癌再発の可能性を懸念して一般的にエストロゲン療法を使用していないため（Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356(9247): 2059-2063（非特許文献２））。
【０００５】
男性もまたステロイドホルモン（アンドロゲン）使用中止を受けて顔面潮紅を経験する。これは、加齢性アンドロゲン低下の場合（Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35（非特許文献３））および前立腺癌の治療に伴ったホルモン欠乏の極端な場合（Berendsen, et al., European Journal of Pharmacology, 2001, 419(1): 47-54（非特許文献４））に言えることである。これらの患者の３分の１もの患者が有意な不快感および不都合を生じるのに十分な重度の持続的かつ高頻度の症状を経験するであろう。
【０００６】
これらの症状の正確なメカニズムは知られていないが、一般的に、体温調節および血管運動活性を制御する正常な恒常性維持機構への妨害を示すと考えられる（Kronenberg et al., "Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review," Can. J. Physiol. Pharmacol., 1987, 65:1312-1324（非特許文献５））。
【０００７】
エストロゲン治療（例えば、エストロゲン補充療法）が該症状を軽減するという事実は、これらの症状とエストロゲン欠乏との関連を確立する。例えば、閉経期は、上記のような様々な他の急性症状と関連しており、これらの症状は一般的にエストロゲン反応性である。
【０００８】
エストロゲンは、ノルエピネフリン（ＮＥ）系および／またはセロトニン（５ＨＴ）系のどちらの活性も刺激し得ることが示唆されている（J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652（非特許文献６））。エストロゲンがＮＥおよび５−ＨＴレベルを調節して、視床下部の体温調節中枢において恒常性をもたらすという仮説が立てられる。視床下部から脳幹／脊髄および副腎を経由して皮膚に至る下行経路は、正常な皮膚温を維持することに関与する。ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害物質の作用がＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ）のどちらに対しても影響を及ぼすことが知られている。ＶＭＳの病態生理は、中枢機構および末梢機構のどちらによっても媒介され、したがって、ＣＮＳとＰＮＳの間の相互作用により、体温調節機能障害の治療における二重作用性のＳＲＩ／ＮＲＩの効果が説明され得る。実際、生理学的観点およびＶＭＳへのＣＮＳ／ＰＮＳ関与により、憂うつという行動的観点を治療するために使用される用量と比べて、ＶＭＳを治療するのに提案される用量が少ないことが説明され得る（Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356:2059-2063（非特許文献７）；Stearns et al., JAMA, 2003, 289:2827 2834（非特許文献８））。ＶＭＳの病態生理におけるＣＮＳ／ＰＮＳの相互作用および本明細書に記載されているデータは、ノルエピネフリン系がＶＭＳを治療するための標的になり得るという主張を支持するために使用された。
【０００９】
ＶＭＳは最も一般的にはホルモン療法（経口、経皮または植込錠による）によって治療されるが、エストロゲン治療に耐えられない患者もいる（Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3): 155-164（非特許文献９）、Fink et al., Nature, 1996, 383(6598): 306（非特許文献１０））。さらに、ホルモン補充療法は、通常、ホルモン感受性癌（例えば、乳癌または前立腺癌）に罹患しているかまたはその危険性がある女性または男性には推奨されない。かくして、臨床的には非ホルモン療法（例えば、フルオキセチン、パロキセチン［ＳＲＩ］およびクロニジン）が評価されている。WO9944601（特許文献１）は、フルオキセチンを投与することにより女性の顔面潮紅を軽減させる方法を記載している。顔面潮紅の治療について、ステロイド、α−アドレナリン作動薬およびβ−ブロッカーを包含する、成功の程度が様々な他の選択肢が研究されてきた（Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36(3): 165-168（非特許文献１１））。
【００１０】
α2−アドレナリン受容体が体温調節機能障害に関与することが報告されている（Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3（非特許文献１２））。これらの受容体は、シナプス前性およびシナプス後性のどちらにもあり、中枢神経系および末梢神経系において阻害的役割を媒介する。アドレナリンα2受容体には４種類のサブタイプ、すなわち、α2A、α2B、α2Cおよびα2Dがある（Mackinnon et al., TIPS, 1994, 15: 119（非特許文献１３）；French, Pharmacol. Ther., 1995, 68: 175（非特許文献１４））。非選択性α2−アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビンは潮紅を誘発し、α2−アドレナリン受容体作動薬であるクロニジンはヨヒンビンの作用を軽減することが報告されている（Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35（非特許文献３）、Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3（非特許文献１２））。クロニジンは顔面潮紅を治療するために使用されてきた。しかしながら、かかる治療法の使用は、本明細書に記載されており、かつ、関連技術分野において知られている、顔面潮紅を寛解するのに高用量を必要とするために引き起こされる多くの望ましくない副作用を伴う。
【特許文献１】WO9944601
【非特許文献１】Kramer et al., In: Murphy et al., 3rd Int'l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings, Paris, France: SCI: 3-7 (1992)
【非特許文献２】Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356(9247): 2059-2063
【非特許文献３】Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35
【非特許文献４】Berendsen, et al., European Journal of Pharmacology, 2001, 419(1): 47-54
【非特許文献５】Kronenberg et al., "Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review," Can. J. Physiol. Pharmacol., 1987, 65:1312-1324
【非特許文献６】J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652
【非特許文献７】Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356:2059-2063
【非特許文献８】Stearns et al., JAMA, 2003, 289:2827 2834
【非特許文献９】Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3): 155-164
【非特許文献１０】Fink et al., Nature, 1996, 383(6598): 306
【非特許文献１１】Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36(3): 165-168
【非特許文献１２】Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3
【非特許文献１３】Mackinnon et al., TIPS, 1994, 15: 119
【非特許文献１４】French, Pharmacol. Ther., 1995, 68: 175
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
体温調節の複雑で多面的な性質および体温調節恒常性の維持におけるＣＮＳとＰＮＳの間の相互作用を考慮すれば、複数の療法および研究方法を開発して血管運動症状を標的とすることができる。本発明は、これらの使用および他の重要な使用に向けられる新規化合物およびこれら化合物を含有する組成物に焦点を当てるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、フェニルアミノプロパノール誘導体、これら誘導体を含有する組成物、およびモノアミン再取り込みによって寛解される症状、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、消化器および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそれらの組み合わせを包含する症状、特に、大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性神経障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるこれらの症状の予防および治療のためのそれらの使用の方法に向けられる。
【００１３】
一の実施態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007531751.tif 000003
［式中、
ＹとＺの間の点線は任意の二重結合を表し；
２つのＲ4基の間の点線は、２つのＲ4基が結合している窒素と一緒になってそれらの間で形成され得る環原子４〜６個の任意の複素環を表し；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ6またはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ7、ＣＲ5またはＣ(Ｒ5)2であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1はまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2は、０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであるか、または
両方のＲ4基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し（ここで、炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ2と置き換えられていてもよく、また、いずれもの炭素環原子または付加的Ｎ原子は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＦまたはＣＦ3で置換されていてもよい）；
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4は、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｘは、１〜２の整数であり；
Ｒ11は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個はＮと置き換えられていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に向けられる。
【００１４】
さらに別の実施態様では、本発明は、
ａ．少なくとも１つの、式Ｉで示される化合物；および
ｂ．少なくとも１つの医薬上許容される担体
を含む組成物に向けられる。
【００１５】
別の実施態様では、本発明は、モノアミン再取り込みによって寛解する症状の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる症状の治療または予防方法であって、該対象体に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【００１６】
モノアミン再取り込みによって寛解される症状としては、血管運動症状、性機能障害、消化器および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択される症状、特に、大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性神経障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるこれらの症状が挙げられる。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は、血管運動症状の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる血管運動症状の治療または予防方法であって、該対象体に少なくとも１つの式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【００１８】
さらに別の実施態様では、本発明は、鬱病の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる鬱病の治療または予防方法であって、該対象体に少なくとも１つの式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【００１９】
さらに別の実施態様では、本発明は、性機能障害の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる性機能障害の治療または予防方法であって、該対象体に少なくとも１つの式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【００２０】
さらなる実施態様では、本発明は、疼痛の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる疼痛の治療または予防方法であって、該対象体に少なくとも１つの式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【００２１】
別の実施態様では、本発明は、消化器または尿生殖器障害、特に、腹圧性尿失禁または急迫性尿失禁の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる消化器または尿生殖器障害の治療または予防方法であって、該対象体に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【００２２】
別の実施態様では、本発明は、慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる慢性疲労症候群の治療または予防方法であって、該対象体に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【００２３】
別の実施態様では、本発明は、線維筋肉痛症候群の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる線維筋肉痛症候群の治療または予防方法であって、該対象体に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（図面の簡単な説明）
本発明は、以下の詳細な説明および本願の一部をなす添付図面からさらに十分に理解され得る。
図１は、ノルエピネフリン／セロトニン媒介体温調節に対するエストロゲン作用の概観である。
図２は、ノルエピネフリンおよびセロトニンとそれらの個々の受容体（５−ＨＴ2a、α1およびα2−アドレナリン受容体）の相互作用の略図である。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、フェニルアミノプロパノール誘導体、これら誘導体を含有する組成物、ならびにモノアミン再取り込みによって寛解される症状、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、消化器および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそれらの組み合わせを包含する症状、特に、大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性神経障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるこれらの症状の予防および治療のためのそれらの使用の方法に向けられる。
【００２６】
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略語を十分に理解するために提供される。
【００２７】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形は、その内容を明記しない限り、複数形を包含するものである。かくして、例えば、「アンタゴニスト」への言及は複数のかかるアンタゴニストを含むものであり、「化合物」への言及は一またはそれ以上の化合物および当業者に知られている等価物等に言及するものである。
【００２８】
本明細書中の略語は、以下のように、尺度の単位、技術、性質または化合物に対応する：「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍＭ」はミリモルを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌｅ」はミリモルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ＳＥＭ」は平均の標準誤差を意味し、「ＩＵ」は国際単位を意味する。「Δ℃」および「ΔＥＤ50値」は観察される症状または作用を５０％減少させる用量（５０％平均最大終点）を意味する。
【００２９】
「ノルエピネフリン輸送体」はＮＥＴと略す。
「ヒトノルエピネフリン輸送体」はｈＮＥＴと略す。
「セロトニン輸送体」はＳＥＲＴと略す。
「ヒトセロトニン輸送体」はｈＳＥＲＴと略す。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害物質」はＮＲＩと略す。
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質」はＳＮＲＩと略す。
「セロトニン再取り込み阻害物質」はＳＲＩと略す。
「選択的セロトニン再取り込み阻害物質」はＳＳＲＩと略す。
「ノルエピネフリン」はＮＥと略す。
「セロトニン」は５−ＨＴと略す。
「皮下」はｓｃと略す。
「腹腔内」はｉｐと略す。
「経口」はｐｏと略す。
【００３０】
本明細書の開示において、多数の用語が使用される。本明細書で使用される「治療」なる用語は、防御的（例えば、予防的）、治癒的または対症的治療を包含しており、本明細書で使用される「治療すること」なる用語もまた、防御的、治癒的および対症的治療を包含する。
【００３１】
本明細書で使用される「有効量」なる用語は、血管運動症状、鬱病、性機能障害または疼痛の予防または治療に関して所望の結果を得るのに必要な用量および期間の有効な量をいう。特に、血管運動症状に関しては、「有効量」とは、ノルエピネフリンレベルを増加させて血管運動症状を患っている対象体におけるステロイド利用能の欠如を部分的または全体的に補う、化合物または化合物の組成物の量をいう。様々なホルモンレベルが本発明に必要とされる化合物の量に影響を及ぼすであろう。例えば、閉経前の期間は閉経前後の期間よりもホルモンレベルが高いため必要とされる化合物のレベルは少なくてもよい。
【００３２】
当然のことながら、本発明の成分の有効量は、選択される個々の化合物、成分もしくは組成物、投与経路、および成分（単独で、または１つもしくはそれ以上の併用薬剤との組み合わせで）の個体において所望の応答を惹起するための能力に伴うだけでなく、軽減される病態または症状の重篤度、個体のホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の状態、および治療される病態の重篤度、同時の薬物療法またはそれに次いで個々の患者により遂行される食事療法、および当業者が認識するであろう他の因子に伴って患者ごとに変化し、適当な用量は最終的には主治医の裁量によるものである。投与方法は、治療反応の改善をもたらすように調整することができる。有効量はまた、治療上有益な効果が成分の有毒なまたは有害な作用を上回る量でもある。
【００３３】
好ましくは、本発明の化合物は、顔面潮紅の回数が治療開始前の顔面潮紅の回数と比べて減少するような一定用量で一定期間投与される。かかる治療はまた、依然として経験している顔面潮紅の全体的な重篤度または強度分布を治療開始前の顔面潮紅の重篤度と比べて減少させるのに有益であり得る。鬱病、性機能障害および疼痛に関して、本発明の化合物は、症状または状態の予防、軽減または除去があるような一定用量で一定期間投与される。
【００３４】
例えば、罹患した患者の場合、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を、好ましくは、約０.１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で１日１または２回投与することができ、より好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、最も好ましくは、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の用量で、顔面潮紅または鬱病、性機能障害もしくは疼痛の症状または状態の回数および／または重篤度を軽減および／または実質的に除去するのに十分な一定期間投与することができる。
【００３５】
「成分」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬物」または「薬理活性物質」または「活性物質」または「医薬」なる用語は、本明細書において、対象体（ヒトまたは動物）に投与された場合に局所作用および／または全身作用によって所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を誘発する化合物または化合物類または物質組成物（composition of matter）をいうためにほとんど同じ意味で用いられる。
【００３６】
「成分」、「薬物」または「薬理活性物質」または「活性物質」または「医薬」なる用語は、本明細書において、生物（ヒトまたは動物）に投与された場合に局所作用および／または全身作用によって所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を誘発する化合物または化合物類または物質組成物をいうためにほとんど同じ意味で用いられる。
【００３７】
「調節」なる用語は、生物学的活性またはプロセスの機能特性、例えば、受容体結合またはシグナル伝達活性を増強または阻害する能力をいう。かかる増強または阻害は、シグナル伝達経路の活性化ような特定の事象の発生に左右されてもよく、および／または特定の細胞型においてのみ歴然としていてもよい。調節物質は、いずれもの化合物、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは、小分子またはペプチドを含むものである。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「阻害物質」なる用語は、セロトニン再取り込み活性またはノルエピネフリン再取り込み活性のような特定の活性を阻害するか、抑制するか、抑圧するか、または減少させるいずれもの物質をいう。
【００３９】
「阻害物質」なる用語は、哺乳動物の、好ましくはヒトの、ノルエピネフリン再取り込みまたはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの両方に対して部分的な、完全な、競合的な、および／または阻害的な効果を示し、かくして、内因性のノルエピネフリン再取り込みまたはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの両方の生物学的効果のいくつかまたは全てを減弱させるかまたは遮断する（好ましくは、減弱させる）いずれもの化合物、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは、小分子またはペプチドを含むことを意図する。
【００４０】
本発明の範囲において、式Ｉで示される化合物は、医薬上許容される塩の形態で調製され得る。本明細書で用いる場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩および有機塩を含む、医薬上許容される非毒性酸から調製される塩をいう。適当な非有機塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸および有機酸を含む。特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、最も好ましくは、塩酸塩である。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「投与」とは、本発明の化合物もしくは組成物の直接的な投与、または体内で等量の活性化合物または物質を形成するであろうプロドラッグ、誘導体またはアナログの投与のいずれかを意味する。
【００４２】
「対象体」または「患者」なる用語は、本発明の組成物および／または方法で治療可能なヒトを含む動物をいう。「対象体」なる用語は、一の性を具体的に示さない限り、雌雄どちらの性もいう。したがって、「患者」なる用語は、血管運動症状、鬱病、性機能障害または疼痛の治療または予防による利益を得ることができるいずれもの哺乳動物、例えば、ヒト、特に、哺乳動物が雌であるならば閉経前、閉経期前後または閉経後の哺乳動物を含む。さらにまた、患者なる用語は、ヒトを含む動物の雌、およびヒトの中でも閉経を通過した高齢の女性だけではなく、子宮摘出術を受けた女性、またはコルチコステロイドの長期投与を受けているか、クッシング症候群に罹患しているかもしくは性腺形成不全を有する女性のようなある種の他の理由によりエストロゲン産生が抑制されている女性も包含する。しかしながら、「患者」なる用語は、女性に限定されるものではない。
【００４３】
「早発閉経」または「人工閉経」とは、４０歳前に起こり得る原因不明の卵巣不全をいう。それは、喫煙、高地での生活または栄養不良状態と関係がある。人工閉経は、卵巣摘出、化学療法、骨盤への放射線照射、または卵巣への血液補給を損なういずれもの処置の結果として生じ得る。
【００４４】
「閉経前」なる用語は閉経の前を意味し、「閉経期前後」なる用語は閉経の間を意味し、「閉経後」なる用語は閉経の後を意味する。「卵巣摘出」は、卵巣の除去を意味し、Merchenthaler et al., Maturitas, 1998, 30(3): 307-316に従って行うことができる。
【００４５】
「副作用」とは、薬物により特にその投与によって利益を得たいと考えられる組織または器官系以外の組織または器官系に対して生じた副作用としての、薬剤または手段の使用目的である結果以外の結果をいう。例えば、高用量のＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩ化合物単独の場合、「副作用」なる用語は、例えば、嘔吐、吐き気、発汗および潮紅のような症状をいう（Janowsky, et al., Journal of Clinical Psychiatry, 1984, 45(10 Pt 2): 3-9）。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、炭素原子約１個〜約２０個（ならびに、その中の炭素原子の範囲および特定の数の全てのコンビネーションおよびサブコンビネーション）を有する、置換されていてもよい、飽和の直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素をいい、好ましくは、炭素原子約１個〜約８個のものであり、さらに好ましくは、本明細書で「低級アルキル」と称される炭素原子約１個〜約４個のものである。アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、３−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチルおよび２,３−ジメチルブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で使用で使用する場合、「過フッ化アルキル」とは、炭素原子に直接結合している水素が完全にフッ素と置き換えられている、上記にて定義したアルキルをいう。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、１つまたはそれ以上の二重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基（ここで、アルキルは本明細書で定義したとおりである）をいう。アルケニル基は置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、１つまたはそれ以上の三重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基（ここで、アルキルは本明細書で定義したとおりである）をいう。アルキニル基は置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、炭素原子約５個〜約５０個（ならびに、その中の炭素原子の範囲および特定の数の全てのコンビネーションおよびサブコンビネーション）を有する、置換されていてもよい、単環式、二環式、三環式またはその他の多環式芳香環系をいい、好ましくは、炭素原子約６個〜約１０個のものである。非限定的な例としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、硫黄、酸素および窒素から選択される少なくとも１個、好ましくは１個〜約４個のヘテロ原子環構成メンバーを含む、置換されていてもよい、単環式、二環式、三環式またはその他の多環式芳香環系をいう。ヘテロアリール基は、例えば、炭素原子約３個〜約５０個（ならびに、その中の炭素原子の範囲および特定の数の全てのコンビネーションおよびサブコンビネーション）を有するものであり得、好ましくは、炭素原子約４個〜約１０個のものである。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、例えば、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「複素環」とは、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個ヘテロ原子を含有する、５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員二環式の、飽和しているか、部分不飽和であるか、または不飽和（芳香族）である複素環をいい、上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。該複素環は、安定な構造を生じるいずれものヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書で記載する複素環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子にて置換され得る。特記すれば、複素環中の窒素原子は、四級化されていてもよい。複素環中のＳ原子およびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接し合わないのが好ましい。複素環中のＳ原子およびＯ原子の合計数が１を超えないのが好ましい。複素環の例としては、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、α−、β−またはγ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい複素環としては、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニルまたはイサチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは上記で定義したアルキル基である）をいう。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは上記で定義したアリール基である）をいう。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールオキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは上記で定義したヘテロアリール基である）をいう。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「アルカノイルオキシ」とは、基Ｒ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−（ここで、Ｒは炭素原子１〜５個のアルキル基である）をいう。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「アルキルスルホキシド」とは、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ（ここで、Ｒは上記で定義したアルキルである）をいう。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「アルキルスルホン」とは、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ（ここで、Ｒは上記で定義したアルキルである）をいう。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「アルキルスルホンアミド」とは、−ＮＲ−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ（ここで、各Ｒは独立して上記で定義したアルキルであるか、またはＮＲ部分はＮＨであってもよい）をいう。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「フェニルスルホンアミド」とは、−ＮＲ−Ｓ(＝Ｏ)2−フェニル（ここで、ＲはＨまたは上記で定義したアルキルである）をいう。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールメチルオキシ」とは、−ＯＣＨ2−Ｒ（ここで、Ｒは上記で定義したヘテロアリールである）をいう。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「アルキルアミド」とは、−ＮＲ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ（ここで、各Ｒは独立して上記で定義したアルキルであるか、またはＮＲ部分はＮＨであってもよい）をいう。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「フェニルアミド」とは、−ＮＲ−Ｃ(＝Ｏ)−フェニル（ここで、ＲはＨまたは上記で定義したアルキルである）をいう。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００６５】
一の実施態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2007531751.tif 000004
［式中、
ＹとＺの間の点線は任意の二重結合を表し；
２つのＲ4基の間の点線は２つのＲ4基が結合している窒素と一緒になってそれらの間で形成され得る環原子４〜６個の任意の複素環を表し；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ6またはＣ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ7、ＣＲ5またはＣ(Ｒ5)2であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1はまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2は、０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであるか、または
両方のＲ4基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し（ここで、炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ2と置き換えられていてもよく、また、いずれもの炭素環原子または付加的Ｎ原子は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＦまたはＣＦ3で置換されていてもよい）；
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4は、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｘは、１〜２の整数であり；
Ｒ11は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個はＮと置き換えられていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に向けられる。
【００６６】
環Ａと縮合した環における点線は、ＹとＺとの間の任意の二重結合を表す。２つのＲ4基の間の点線は、２つのＲ4基が結合している窒素と一緒になってそれらの間で形成され得る環原子４〜６個の任意の複素環を表す。
【００６７】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、ＹはＮである。ある種の別の好ましい実施態様では、ＹはＣＲ6であり、好ましくはＣＨである。ある種の他の好ましい実施態様では、ＹはＣ＝Ｏである。
【００６８】
ある種のより好ましい実施態様では、ＺはＮである。式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、ＺはＮＲ7である。ある種の別のより好ましい実施態様では、ＺはＣＲ5である。さらにある種の他のより好ましい実施態様では、ＺはＣ(Ｒ5)2である。ある種のさらにより好ましい実施態様では、ＺはＣＨ、Ｃ(ＣＨ3)またはＣ(ＣＮ)である。
【００６９】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキルであり、好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。ある種の別の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、アルコキシである。化合物のある種の別の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、ハロであり、好ましくは、ＦまたはＣｌである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、ＣＦ3である。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、ＯＣＦ3である。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたベンジルオキシである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたアリールオキシである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたアリールである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、ヒドロキシである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、アルカノイルオキシである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、メチレンジオキシである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、ニトロである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、ニトリルである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、アルケニルである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキニルである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキルスルホキシドである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたフェニルスルホキシドである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキルスルホンである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたフェニルスルホンである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキルスルホンアミドである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたフェニルスルホンアミドである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールオキシである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールメチルオキシである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキルアミドである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたフェニルアミドである。
【００７０】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ2は、０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり、好ましくは、Ｒ1で置換されていてないアリールである。ある種の好ましい実施態様では、Ｒ2は、０〜３個のＲ1で置換されたナフチルであり、好ましくは、Ｒ1で置換されていてないナフチルである。ある種の好ましい実施態様では、Ｒ2は、０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり、好ましくはＲ1で置換されていないヘテロアリールである。
【００７１】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ3はＨである。ある種の他の好ましい実施態様では、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、好ましくは、Ｃ1アルキルである。
【００７２】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｈである。ある種の好ましい実施態様では、Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、好ましくは、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルである。式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ4は、それぞれ独立して、ベンジルである。ある種の好ましい実施態様では、Ｒ4は、それぞれ独立して、ヘテロアリールメチルである。ある種の好ましい実施態様では、Ｒ4は、それぞれ独立して、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルである。
【００７３】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、両方のＲ4基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成する（ここで、炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ2と置き換えられていてもよく、また、いずれもの炭素環原子または付加的Ｎ原子は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＦまたはＣＦ3で置換されていてもよい）。ある種のより好ましい実施態様では、両方のＲ4基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、メチル基で置換されたピペラジンまたはモルホリン環を形成する。
【００７４】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈである。化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、好ましくは、メチルである。化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ5は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり、好ましくは、フェニル、トリルまたはキシリルである。ある種の好ましい実施態様では、Ｒ5は、それぞれ独立して、シアノである。
【００７５】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する。
【００７６】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ6は、それぞれ独立して、Ｈである。化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ6は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、好ましくは、メチルである。ある種の好ましい実施態様では、Ｒ6は、それぞれ独立して、シアノである。
【００７７】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｈである。化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ5は、それぞれ独立して、０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり、好ましくは、フェニル、トリルまたはキシリルである。
【００７８】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｈである。化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、好ましくは、メチルである。
【００７９】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈである。化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、好ましくは、メチルである。
【００８０】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ10は、それぞれ独立して、Ｈである。化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ10は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、好ましくは、メチルである。式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、Ｒ10およびＲ4は、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し、特に、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピリジニル、アゼパニルおよびアゼピニルを形成する。
【００８１】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、ｎは０〜３の整数である。より好ましくは、ｎは０〜２である。さらにより好ましくは、ｎは０〜１である。さらにより好ましくは、ｎは０である。
【００８２】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、ｘは１〜２の整数である。より好ましくは、ｘは１である。
【００８３】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、環Ａ中の炭素原子１〜２個はＮと置き換えられていてもよい。化合物のある種の好ましい実施態様では、環Ａ中の炭素原子１個はＮと置き換えられていてもよい。ある種の好ましい実施態様では、環Ａ中の炭素原子はＮと置き換えられていない。
【００８４】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、
ＹはＮ、ＣＲ6またはＣ＝Ｏであり；
ＺはＮ、ＮＲ7、ＣＲ5またはＣ(Ｒ5)2であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1はまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2は０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8はＨであり；
Ｒ9はＨであり；
Ｒ10はＨであり；
ｎは０〜４の整数であり；
ｘは１であり；
Ｒ11はアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個はＮと置き換えられていてもよい。
【００８５】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、
ＹはＣＲ6であり；
ＺはＣＲ5であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1はまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2は０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4は、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｘは１〜２の整数であり；
Ｒ11はアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個はＮと置き換えられていてもよい。
【００８６】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、
ＹはＣＲ6であり；
ＺはＣ(Ｒ5)2であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2は０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4は、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｘは１〜２の整数であり；
Ｒ11はアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個はＮと置き換えられていてもよい。
【００８７】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、
ＹはＣ＝Ｏであり；
ＺはＣ(Ｒ5)2であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ1がまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2は０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5が２個存在する場合には、それらは炭素原子３〜７個の炭素環を形成し；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4は、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｘは１〜２の整数であり；
Ｒ11はアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個はＮと置き換えられていてもよい。
【００８８】
式Ｉで示される化合物のある種の好ましい実施態様では、
ＹはＣ＝Ｏであり；
ＺはＮＲ7であり；
Ｒ1は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、０〜３個のＲ11で置換されたアリールアルキルオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたフェニルスルホンアミド、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ11で置換されたヘテロアリールメチルオキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ11で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
Ｒ2は０〜３個のＲ1で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ1で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、０〜３個のＲ1で置換されたアリール、またはシアノであるか；またはＲ5置換が２個存在する場合には、それらはＣ3−Ｃ7の炭素環を形成してもよく；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはシアノであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または０〜３個のＲ1で置換されたアリールであり；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；またはＲ10およびＲ4は、Ｒ4が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含有する窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｘは１〜２の整数であり；
Ｒ11はアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドまたはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ11はまたメチレンジオキシを表し；
環Ａ中の炭素原子１〜３個はＮと置き換えられていてもよい。
【００８９】
好ましい式Ｉで示される化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(ジメチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(エチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(イソプロピルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(ベンジルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(イソプロピルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(エチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(エチルアミノ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
【００９０】
３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−[エチル(メチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−１−オール；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(２−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
４−アミノ−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール；
１−(３−ブロモフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−[２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロピル]ベンゾニトリル；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(２−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
３−(エチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(プロピルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール；
【００９１】
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
【００９２】
１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
７−フルオロ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−１−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール；
１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール；
２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[ピロリジン−２−イル]エタノール；
１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロプロパン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
５−フルオロ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
【００９３】
３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
７'−フルオロ−１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
５'−ブロモ−１'−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−[３−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
[３−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン；
１−(７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
[３−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン；
１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール；
【００９４】
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール；
１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
４−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール；
１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
【００９５】
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−[３−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−アミノ−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
１−(３−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メチル−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(メチルアミノ)−３−フェニルブタン−２−オール；
１−tert−ブチル−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
【００９６】
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−ブロモ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
６−フルオロ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−フルオロ−１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−シクロブチル−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−[３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−５−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−５−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
【００９７】
１−エチル−４−フルオロ−３−[２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−[３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−[３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；および
その医薬上許容される塩、特に、その塩酸塩および二塩酸塩。
【００９８】
とくに好ましい式Ｉで示される化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(イソプロピルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(ベンジルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(イソプロピルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
【００９９】
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[エチル(メチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−１−オール；
１−[(１ＲＳ,２ＳＲ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
(１Ｒ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１ＳＲ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−４−アミノ−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−ブロモフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
【０１００】
３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロピル]ベンゾニトリル；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(プロピルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチルフェニル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
【０１０１】
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１ＳＲ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
【０１０２】
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
７−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール；
(１Ｒ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール；
１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
(１Ｓ,２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール；
(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール；
１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロプロパン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
５−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
【０１０３】
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
７'−フルオロ−１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
５'−ブロモ−１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ*,２Ｒ*)−３−アミノ−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
[(２Ｒ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
[(２Ｒ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
【０１０４】
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
【０１０５】
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−４−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
【０１０６】
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メチル−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(メチルアミノ)−３−フェニルブタン−２−オール；
１−tert−ブチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−ブロモ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
６−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
【０１０７】
１−シクロブチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−[(１Ｓ,２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−５−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−エチル−４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；
(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール；および
その医薬上許容される塩、特に、その塩酸塩および二塩酸塩。
【０１０８】
本発明の化合物のいくつかは、キラル中心を含有していても良く、かかる化合物は、立体異性体（すなわち、エナンチオマー）の形態で存在してよい。本発明は、全てのかかる立体異性体、およびラセミ混合物を包含するそのいずれもの混合物を包含する。立体異性体のラセミ混合物および実質的に純粋な立体異性体は本発明の範囲内である。本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」なる用語は、他の起こり得る立体異性体に対して、少なくとも約９０モル％、より好ましくは、少なくとも約９５モル％、最も好ましくは、少なくとも約９８モル％の所望の立体異性体が存在することをいう。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に既知のいずれもの方法によりラセミ混合物から単離されてもよいか、または本明細書に記載されている方法により調製されてもよい。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen, S.H., et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds, (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。
【０１０９】
本発明は、式Ｉで示される化合物のプロドラッグを包含する。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」とは、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボで式Ｉで示される化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen, et al., (ed).“Design and Application of Prodrugs,”Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991)；Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 1992, 8:1-38；Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285 et seq.；およびHiguchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に開示されるように、種々の形態のプロドラッグが当該技術分野において知られている。
【０１１０】
さらに、式Ｉで示される化合物は、非溶媒和形態ならびに水およびエタノールなどのような医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的にとって非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【０１１１】
本発明の化合物は、当業者に周知の多くの方法で調製され得る。該化合物は、例えば、以下に記載の方法または当業者により認識されるようなそのバリエーションにより合成され得る。本発明と関連して記載される方法は全て、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業的規模を包含するいずれものスケールで実施することを意図する。
【０１１２】
容易に理解されるように、合成の間、存在する官能基は保護基を含有していてもよい。保護基はそれ自体、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能基に選択的に結合し、かつ該官能基から除去され得る、化学官能基として知られている。これらの基は化合物中に存在して、かかる官能基をその化合物が曝される化学反応条件に対して不活性にする。種々のいずれの保護基も本発明に利用することができる。本発明に従って利用されうる保護基はGreene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991に記載されているものであってもよい。
【０１１３】
本発明の化合物は、以下の一般的な記載および特定の実施例に従って適切に調製される。使用される可変基は、特記しない限り、式Ｉについて定義したとおりである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、市販品であっても、文献に記載されている標準的な方法により調製されてもよい。本発明によれば、式Ｉで示される化合物は、以下の反応スキーム（スキームＩ〜ＩＶ）により製造される。
【０１１４】
本発明の化合物はキラル中心を含有しており、エナンチオマー混合物および光学異性体のような種々の立体異性体を提供する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体特異的合成を介して直接的に、またはエナンチオマー混合物からの光学異性体の慣用的なキラル分取によって、調製することができる。
【０１１５】
本発明の化合物は、以下の一般的な記載および特定の実施例に従って適切に調製される。使用される可変基は、特記しない限り、式Ｉについて定義したとおりである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、市販品であっても、文献に記載されている標準的な方法により調製されてもよい。本発明によれば、式Ｉで示される化合物は、以下の反応スキーム（スキームＩ〜ＩＶ）により製造される。
【０１１６】
本発明の化合物はキラル中心を含有しており、エナンチオマー混合物および光学異性体のような種々の立体異性体を提供する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体特異的合成を介して直接的に、またはエナンチオマー混合物からの光学異性体の慣用的なキラル分取によって、調製することができる。
【０１１７】
本発明によれば、式Ｉで示される化合物は、以下の反応スキーム（スキームＩ〜ＩＶ）により生成される。化合物は、所望のジアステレオマーに応じて２種類の合成経路（ＡおよびＢ、スキームＩおよびＩＩ）により調製することができる。式Ｉ−ａで示される化合物を合成したいならば、それらは、第１アルコールを脱離基に選択的に変換し、それを所望のアミンと置き換えることにより、式４で示される化合物から調製することができる。（経路Ａ、スキームＩ）。第１アルコールの脱離基への選択的変換のためのいずれもの慣用的な方法および第１脱離基をアミンと置き換えるためのいずれもの慣用的な方法をこの変換に利用することができる。本発明の好ましい実施態様によれば、式４で示されるジオールをピリジン中のパラトルエンスルホニルクロリドで処理して、式５で示されるトシラートを形成し、それを密封管中にて室温のまたは約４０℃〜約８０℃に加熱した過剰のアルコール性アミン溶液で処理することにより式Ｉ−ａで示される化合物に変換する。いずれもの慣用的な方法を使用して式Ｉ−ａで示される化合物を医薬上許容される塩に変換することができる。
【０１１８】
【化３】
2007531751.tif 000005
【０１１９】
式Ｉ−ａａで示される化合物を形成したいならば、それらは、第１アルコールの選択的な保護、次いで、第２アルコールのアルキル化および第１アルコールの脱保護により、式４で示される化合物から調製することができる。いずれもの慣用のアルコール保護基をこの変換のために利用することができ、第１アルコールの選択的保護のためのいずれもの方法を用いることができる。本発明の好ましい実施態様によれば、低温でジクロロメタン中にてトリメチルシリルクロリドおよび塩基としてトリエチルアミンを用いて該反応を行って式６で示される化合物を形成する。第２アルコールのアルキル化は、文献に見られる第２アルコールのアルキル化のいずれもの慣用的な方法を介して行うことができる。本発明の好ましい実施態様によれば、塩基として水素化ナトリウムを使用して式６で示される化合物をアルキルのハロゲン化物と反応させて式８で示される化合物を形成し、第１アルコールの脱保護のためのいずれもの慣用的な方法によりそれを脱保護して式９で示される化合物を形成することができる。本発明の好ましい実施態様によれば、式８で示される化合物を希塩酸水溶液またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理して式９で示される化合物を形成する。式Ｉ−ａａで示される化合物の合成を完了するための式９で示される化合物における第１アルコールの変換を、式Ｉ−ａで示される化合物の合成について上記したように行うことができる。いずれもの慣用的な方法を使用して式Ｉ−ａａで示される化合物を医薬上許容される塩に変換することができる。
【０１２０】
別法として、式１０で示される化合物は、式５で示される化合物から直接調製することができる。トシル基の存在下でヒドロキシル基をアルキル化するいずれもの方法をこの変換に用いることができる。本発明の好ましい実施態様によれば、ヒンダード塩基（例えば、２,６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン）の存在下にて、式５で示される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸メチルで処理する。該反応は、室温でまたは約４０℃〜約８０℃に加熱して行うことができる。式Ｉ−ａで示される化合物の合成について上記したように式１０で示される化合物を式Ｉ−ａａで示される化合物に変換することができる。いずれもの慣用的な方法を使用して式Ｉ−ａａで示される化合物を医薬上許容される塩に変換することができる。
【０１２１】
式Ｉ−ｂで示される化合物を形成したいならば、それらは、経路Ｂ（スキームＩＩ）により式４で示される化合物から調製することができる。この経路は、第１アルコールの選択的保護、次いで、第２アルコールの脱離基への変換を含む。第１アルコールの選択的保護のためのいずれもの慣用的な方法および第２アルコールの脱離基への変換のためのいずれもの慣用的な方法をこの変換に利用することができる。本発明の好ましい実施態様によれば、式４で示される化合物を低温で（好ましくは、約０℃以下で）ピリジン中にてパラニトロベンゾイルクロリドで処理して式１１で示される化合物を形成する。式１１で示される化合物を、塩基としてトリエチルアミンを使用してジクロロメタン中でのメタンスルホニルクロリドと反応させることにより式１２で示される第２メシラートに変換することができる。該反応は、好ましくは、約−１５℃〜約１０℃の温度で行うことができる。式１２で示される化合物における第１アルコールの脱保護は、結果として立体中心の反転を生じるＳN２反応を介する第１エポキシドの形成を可能にする。第１アルコールの脱保護のためのいずれもの慣用的な方法およびα脱離基に向けてのエポキシド形成のためのいずれもの慣用的な方法をこの変換に利用することができる。本発明の好ましい実施態様によれば、式１２で示される化合物を有機溶媒中にて適当な塩基の水溶液で（好ましくは、ジオキサン中にて水酸化ナトリウム水溶液で）処理する。得られた式１３で示されるエポキシドをアミンで位置選択的に開環して、式Ｉ−ｂで示される所望のアミノアルコールを生成することができる。第１エポキシドの位置選択的開環のためのいずれもの慣用的な方法をこの変換に利用することができる。本発明の好ましい実施態様によれば、式１３で示される化合物を密封フラスコ中にて室温のまたは約４０℃〜約９０℃に加熱した過剰のアルコール性アミン溶液で処理する。慣用的に方法を使用して式Ｉ−ｂで示される化合物を医薬上許容される塩に変換することができる。
【０１２２】
【化４】
2007531751.tif 000006
【０１２３】
式Ｉ−ｂｂで示される化合物を形成したいならば、それらは、アミンの保護、第２アルコールのアルキル化およびアミンの脱保護により式Ｉ−ｂで示される化合物から調製することができる（スキームＩＩＩ）。アミンの保護、第２アルコールのアルキル化およびアミンの脱保護のためのいずれもの慣用的な方法をこの変換に利用することができる。本発明の好ましい実施態様によれば、式Ｉ−ｂで示される化合物をｂｏｃ無水物（ここで、ｂｏｃ ＝ tert−ブトキシカルボニル）で処理して式１４で示される化合物を形成し、それを、塩基として水素化ナトリウムを使用してアルキルのハロゲン化物でアルキル化して式１５で示される化合物を形成する。酸（好ましくは、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸）を使用して脱保護を行って式Ｉ−ｂｂで示される化合物を形成し、慣用的な方法を使用して医薬上許容される塩に変換することができる。
【０１２４】
【化５】
2007531751.tif 000007
【０１２５】
式１７で示される適当に置換されたエポキシド（適当に置換されたアリル型アルコールのエポキシ化により形成された）の、式１６で示される適当に置換された化合物での位置選択的および立体選択的開環により式４で示される化合物を形成する（スキームＩＶ）。エポキシドの位置選択的および立体選択的開環のためのいずれもの慣用的な方法をこの変換に利用することができる。本発明の好ましい実施態様によれば、式１６で示される化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシドまたは水酸化カリウム）で処理し、次いで、式１７で示されるエポキシドで処理する。式１７で示されるエポキシドをルイス酸（例えば、チタンイソプロポキシド、三フッ化ホウ素など）で前処理して確実に位置選択的開環することができる。該反応は、室温で約２時間〜約７２時間の間にわたって生じる。別法として、適当には求核性である式１６で示される化合物（例えば、インドリン）を式１７で示されるエポキシドと一緒に約５０℃〜約１７０℃の温度で加熱して式４で示される化合物を形成することができる。
【０１２６】
トランス−アリル型アルコールのエポキシ化は、文献に記載されている方法を使用してラセミ的にまたは非対称的に行うことができる。本発明の好ましい実施態様によれば、ラセミ的エポキシ化は過酢酸またはメタクロロ過安息香酸のどちらかを用いて行われる。式Ｉで示される化合物の単一のエナンチオマーを生成したいならば、適当な酒石酸エステル、チタン(ＩＶ)イソプロポキシドおよびモレキュラーシーブの存在下にてtert−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシドを用いてアリル型アルコールの非対称的エポキシ化を行うことができる。この方法は、文献にて十分に確立されている（例えば、K. B. Sharpless, et. al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3710）。式１６で示される化合物および出発アリル型アルコールは、商業的供給源から入手可能であるか、または文献にて十分に確立された方法によって入手しやすい。
【０１２７】
【化６】
2007531751.tif 000008
【０１２８】
別の実施態様では、本発明は、
ａ．少なくとも１つの、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩；および
ｂ．少なくとも１つの医薬上許容される担体
を含む医薬組成物に向けられる。
【０１２９】
一般に、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、約０.１重量％〜約９０重量％のレベルで存在するであろう。好ましくは、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、少なくとも約１重量％のレベルで存在するであろう。より好ましくは、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、少なくとも約５重量％のレベルで存在するであろう。さらにより好ましくは、ノルエピネフリン再取り込み阻害物質またはその医薬上許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、少なくとも約１０重量％のレベルで存在するであろう。さらにより好ましくは、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩は、医薬組成物の全重量に基づいて、少なくとも約２５重量％のレベルで存在するであろう。
【０１３０】
かかる組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)に記載されているような許容される製薬方法に従って調製される。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分に適合し、生物学的に許容されるものである。
【０１３１】
本発明の化合物は、ニートで、または慣用の医薬担体と組み合わせて、経口または非経口投与され得る。適用しうる固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用しうる１種類またはそれ以上の物質を含むことができる。散剤においては、担体は、微粉化した活性成分と混合されている微粉化した固体である。錠剤においては、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、活性成分を９９％まで含有する。適当な固体担体として、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１３２】
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するには液体担体を用いてもよい。水、有機溶媒、両者の混合物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に本発明の活性成分を溶解または懸濁することができる。液体担体は可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加剤を含有しうる。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例としては、水（特に、上記した添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油類（例えば、精製ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルでもありうる。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体形態の組成物に用いられる。
【０１３３】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射により投与されうる。滅菌溶液を静脈内に投与することもできる。経口投与は液体または固体のいずれかの形態の組成物でありうる。
【０１３４】
好ましくは、医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤である。このような剤形では、組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分されており；単位剤形は包装組成物、例えば、小包入り散剤、バイアル剤、アンプル剤、予め充填された注射器または液体を含有するサッシェ剤でありうる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤そのものであってもよく、またはパッケージ形態の適当な数のいずれものかかる組成物であってもよい。
【０１３５】
本発明の別の実施態様では、本発明において有用な化合物は、哺乳動物に発現するいずれもの別の病状を治療するのに使用する医薬活性物質のような１種類またはそれ以上の他の医薬活性物質と一緒に哺乳動物に投与されうる。かかる医薬活性物質の例としては、鎮痛薬、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、抗糖尿病薬、抗感染症薬もしくは胃腸薬またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３６】
一またはそれ以上の他の医薬活性物質は、治療上有効量にて、一またはそれ以上の本発明の化合物と同時に（例えば、同時に個別に、または医薬組成物にて一緒に）、および／または逐次的に投与されてもよい。
【０１３７】
「併用療法」なる語は、本明細書に記載の治療上の症状または障害、例えば、顔面潮紅、発汗または体温調節関連症状もしくは障害などを治療するための２種類またはそれ以上の治療薬または化合物の投与をいう。かかる投与は各タイプの治療薬を同時に用いることを包含する。いずれの場合も、該治療方法は本明細書に記載の症状または障害の治療において複合薬の有益な効果をもたらすであろう。
【０１３８】
投与形路は、式Ｉで示される活性化合物またはその医薬上許容される塩を適当なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する、経口、経鼻、経肺、経皮、例えば、受動的もしくはイオン導入デリバリー、または非経口、例えば、経直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼剤または軟膏などの、いずれの経路であってもよい。さらにまた、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩と他の活性成分との投与は同時であってよい。
【０１３９】
本発明は、モノアミン再取り込みによって寛解される症状、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、消化器および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそれらの組み合わせを包含する症状、特に、大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性神経障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるこれらの症状の治療、軽減、阻害および／または予防の分野において実質的な飛躍的進歩をもたらすと考えられる。
【０１４０】
したがって、一の実施態様では、本発明は、モノアミン再取り込みによって寛解する症状の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる症状の治療または予防方法であって、該対象体に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【０１４１】
モノアミン再取り込みによって寛解される症状としては、血管運動症状、性機能障害、消化器および尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるもの、特に、大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛症、疼痛、糖尿病性神経障害およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるこれらの症状が挙げられる。
【０１４２】
「血管運動症状」、「血管運動不安定症状」および「血管運動障害」としては、とりわけ体温調節機能障害によって引き起こされる、顔面潮紅（のぼせ）、不眠、睡眠障害、気分障害、いらいら、過度の発汗、寝汗および疲労などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
「顔面潮紅」なる用語は、通常、対象体における発汗を伴う、典型的には突然の皮膚潮紅からなる体温の一時的な障害をいう技術用語である。
【０１４４】
「性機能障害」なる用語は、欲求および／または性的興奮に関連する症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、「消化器および尿生殖器障害」としては、過敏性腸症候群、症候性ＧＥＲＤ、食道過敏症、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、胆道ジスキネジア、オディ括約筋機能障害、失禁（すなわち、急迫性失禁、腹圧性失禁、真性腹圧性失禁および混合型失禁）（括約筋支配を変更する病変、認知機能の喪失、過度の膀胱膨満、過反射および／または不随意の尿道括約筋弛緩、膀胱または神経異常に伴う筋力低下を包含するがこれらに限定されない１種類またはそれ以上の原因による可能性がある、不随意の排便または排尿、および便または尿の滴下または漏出を包含する）、間質性膀胱炎（過敏性膀胱）および慢性骨盤痛（外陰痛、前立腺痛および直腸痛を包含するがこれらに限定されるものではない）が挙げられる。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、「慢性疲労症候群」（ＣＦＳ）は、衰弱、筋肉痛および疼痛、過剰の睡眠、倦怠感、発熱、咽頭炎、リンパ節の圧痛、記憶および／または精神集中の障害、不眠、睡眠障害、限局性圧痛、広範な疼痛および疲労ならびにそれらの組み合わせから選択される生理学的症状を特徴とする症状である。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、「線維筋肉筋症候群」（ＦＭＳ）としては、ＦＭＳ、ならびに鬱病、身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化身体表現性障害および身体表現性ＮＯＳに伴うＦＭＳを包含する他の身体表現性障害が挙げられる。ＦＭＳおよび他の身体表現性障害は、感覚刺激の全身性知覚の高揚、異痛症（無害な刺激に伴う疼痛）の形態の痛覚異常、痛覚過敏（疼痛刺激に対する感度の亢進）の形態の痛覚異常およびそれらの組み合わせから選択される生理学的症状により関連付けられる。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「神経系障害」としては、嗜癖障害（アルコール、ニコチンおよび他の精神活性物質によるものを含む）および禁断症候群、加齢関連の学習および精神障害（アルツハイマー病を含む）、拒食症、過食症、注意欠陥障害（多動性障害を伴うまたは伴わない）、双極性障害、疼痛、気分循環性障害、鬱病（大鬱病性障害、難治性の鬱病、青年期の鬱病および小鬱病を含む）、気分変調性障害、全身性不安障害（ＧＡＤ）、肥満（すなわち、肥満体または太りすぎの患者の体重を減少させる）、強迫障害および関連スペクトル障害、反抗的行為障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（すなわち、月経前症候群および後期黄体期不快気分障害）、精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害を含む）、季節性情動障害、睡眠障害（例えば、ナルコレプシーおよび遺尿症）、対人恐怖（社会不安障害を含む）、選択性セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）「ポップアウト」症候群（すなわち、初期の満足のいく反応の後にＳＳＲＩ治療に対して満足のいく反応を維持できない患者）を包含する。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「疼痛」は、急性疼痛および慢性疼痛のどちらも包含し、集中性疼痛、末梢性疼痛またはその組み合わせであり得る。この用語は、多種多様な疼痛を包含するものであり、神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛およびこれらの組み合わせ、例えば、腰痛、非定型胸痛、群発性頭痛のような頭痛、片頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋筋膜性顔面痛、腹痛、頚部痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、術後疼痛、骨損傷痛、分娩時の痛み、火傷に由来する痛み、分娩後痛、狭心痛、末梢神経障害および糖尿病性神経障害のような神経障害性疼痛、術後痛ならびに本明細書に記載の神経系障害との合併症である疼痛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、「急性疼痛」なる用語は、本質的には、激痛、限局痛、鋭痛または刺痛および／または鈍痛、うずく痛み、広範な痛みまたは灼熱痛であり、短時間生じる、集中性または末梢性疼痛をいう。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、「慢性疼痛」なる用語は、本質的には、激痛、限局痛、鋭痛または刺痛および／または鈍痛、うずく痛み、広範な痛みまたは灼熱痛であり、長時間生じる（すなわち、持続性および／または定期的再発性である）、集中性または末梢性疼痛をいい、本発明の目的として、神経障害性疼痛および癌性疼痛を包含する。慢性疼痛としては、神経障害性疼痛、痛覚過敏および／または異痛症が挙げられる。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、「神経障害性疼痛」なる用語は、末梢神経系または中枢神経系に対する損傷または該神経系の病理変化により引き起こされる慢性疼痛をいう。神経障害性疼痛に関連する病理変化の例としては、遷延性の末梢神経感作または中枢神経感作、中枢神経阻害機能および／または露出（exhibitory）機能に対する中枢性感作関連損傷ならびに副交感神経系と交換神経系との異常な相互作用が挙げられる。様々な臨床症状が神経障害性疼痛に関連するかまたはその基礎をなす可能性があり、例えば、糖尿病、切断の外傷後疼痛（幻肢痛のような末梢性および／または中枢性感作を引き起こす損傷により引き起こされる神経損傷）、腰痛、癌、化学傷害、毒素、他の大手術、外傷圧迫による末梢神経損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後疼痛、栄養障害、または帯状疱疹またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のようなウイルスまたは細菌感染症およびそれらの組み合わせが挙げられる。神経障害性疼痛の定義には、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床症状に関連する中心性疼痛症状およびこれらの組み合わせに続発する症状もまた含まれる。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、「痛覚過敏」なる用語は、典型的侵害刺激に対する感受性の亢進がある疼痛をいう。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、「異痛症」なる用語は、典型的非侵害刺激に対する感受性の亢進をいう。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、「内臓痛」なる用語は、例えば潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ学（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症、胆道障害およびこれらの組み合わせのような内臓疾患と関連するかまたは該疾患により生じる疼痛をいう。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「女性特有の痛み」なる用語は、女性の症状に関連した急性および／または慢性の疼痛であり得る疼痛をいう。このような疼痛の群としては、もっぱらまたは主に女性が直面する疼痛が挙げられ、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞もしくは黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の刺激、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的歪み、卵巣膿瘍、骨盤支持体の喪失、腫瘍、骨盤鬱血または非婦人科的原因由来の関連痛およびこれらの組み合わせに伴う疼痛が挙げられる。
【０１５７】
一の実施態様では、本発明は、血管運動症状の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる血管運動症状の治療または予防方法であって、該対象体に少なくとも１つの式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【０１５８】
エストロゲンレベルが低いかまたはエストロゲンが存在しない場合には、ＮＥと５−ＨＴの間の正常なレベルが変更され、この変更された神経伝達物質レベル変化は体温調節中枢の感受性の変化をもたらし得る。この変更された化合物レベルは、体温調節中枢にて熱感としておよび応答として翻訳され、視床下部は下行自律神経経路を活性化させ、結果として血管拡張および発汗（顔面潮紅）を介して熱放散をもたらす可能性がある（図１）。したがって、エストロゲン欠乏はノルエピネフリン活性の変更を引き起こすかもしれない。
【０１５９】
脳幹の周核体にて合成されるノルエピネフリンは視床下部および脳幹にある神経末端で放出される。視床下部では、ＮＥは体温調節中枢に存在するニューロンの活性を調節する。脳幹では、ＮＥはセロトニン作動性ニューロン（５ＨＴ）を神経支配し、アドレナリンα1およびアドレナリンα2後シナプス受容体を介して作用し、セロトニン作動性系の活性を刺激する。それに応じて、５−ＨＴニューロンもまた、体温調節中枢の活性およびＮＥニューロンへのフィードバックを調節する。このフィードバックとの関係を介して、５−ＨＴ2a受容体を介して作用する５−ＨＴはＮＥニューロンの活性を阻害する。シナプス間隙にあるノルエピネフリンはまた、ＮＥニューロンに位置するＮＥ輸送体（ＮＥＴ）により吸収される。該輸送体はＮＥを再循環し、複数の神経伝達に利用できるようにする（図２）。
【０１６０】
本発明は、ノルエピネフリンの減少した活性を回復させる方法による血管運動症状の治療方法を提供する。視床下部または脳幹におけるノルエピネフリンの活性は、（ｉ）ＮＥ輸送体の活性を遮断すること、（ｉｉ）前シナプスアドレナリンα2受容体の活性をアンタゴニストで遮断すること、または（ｉｉｉ）ＮＥニューロンに対する５−ＨＴの活性を５−ＨＴ2aアンタゴニストで遮断すること、により亢進されうる。
【０１６１】
別の実施態様では、本発明は、鬱病の治療または予防を必要とする対象体における鬱病の治療または予防方法であって、該対象体に少なくとも１つの式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【０１６２】
さらに別の実施態様では、本発明は、性機能障害の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる性機能障害の治療または予防方法であって、該対象体に少なくとも１つの式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【０１６３】
別の実施態様では、本発明は、消化器または尿生殖器障害（特に、腹圧性尿失禁または急迫性尿失禁）の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる消化器または尿生殖器障害の治療または予防方法であって、該対象体に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【０１６４】
別の実施態様では、慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる慢性疲労症候群の治療または予防方法であって、該対象体に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【０１６５】
別の実施態様では、本発明は、線維筋肉痛症候群の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる線維筋肉痛症候群の治療または予防方法であって、該対象体に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【０１６６】
さらなる実施態様では、本発明は、疼痛の治療または予防を必要とする対象体におけるかかる疼痛の治療または予防方法であって、該対象体に少なくとも１つの式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む方法に向けられる。
【０１６７】
疼痛は、例えば、急性疼痛（短期間）または慢性疼痛（定期的再発性または持続性）であり得る。疼痛はまた、集中性または末梢性であり得る。
【０１６８】
急性であっても慢性であってもよく、本発明の方法に従って治療され得る疼痛の例としては、炎症性疼痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、腰仙痛、頚部または背上部の痛み、内臓痛、体性痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛、火傷痛または歯痛のような傷害または手術によって引き起こされる疼痛、または片頭痛もしくは緊張性頭痛のような頭痛、またはこれらの疼痛の組み合わせが挙げられる。当業者であれば、これらの疼痛が互いに重複し得ることを理解するであろう。例えば、炎症により引き起こされる疼痛は本質的には内臓痛または筋骨格痛であってもよい。
【０１６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に有用な化合物は、例えば末梢神経系または中枢神経系に対する損傷または該神経系の病理変化に伴う神経障害性疼痛；癌性疼痛；例えば腹部、骨盤および会陰の部位または膵炎に伴う内臓痛；例えば腰部または背上部、脊椎、線維筋、顎関節または筋筋膜の疼痛症候群に伴う筋骨格系疼痛；変形性関節症、関節リウマチまたは脊柱管狭窄症のような骨または関節変性障害に伴う骨疼痛；片頭痛または緊張性頭痛のような頭痛；またはＨＩＶ、鎌状赤血球性貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症のような感染症または変形性関節症または関節リウマチのような炎症に伴う疼痛のような慢性疼痛の治療をするために哺乳動物に投与される。
【０１７０】
より好ましい実施態様では、本発明に有用な化合物は、本明細書に記載の方法に従って、神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、癌性疼痛または炎症性疼痛またはそれらの組み合わせである慢性疼痛を治療するために使用される。炎症性疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、手術または傷害のような種々の病状と関連し得る。神経障害性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、または幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後痛のような末梢性および／または中枢性感作をもたらす損傷、癌、化学傷害、毒素、栄養障害、またはヘルペスまたはＨＩＶのようなウイルスもしくは細菌感染症によって引き起こされる神経損傷またはそれらの組み合わせに関連していてもよい。本発明の化合物の使用方法は、さらに、神経障害性疼痛が転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、または視床症状に関連する中心性疼痛症状に続発する症状であるところの治療を包含する。
【０１７１】
上記のとおり、本発明の方法は、本質的には体性痛および／または内臓痛である疼痛を治療するために使用し得る。例えば、本発明の方法に従って治療され得る体性痛としては、手術の間に受けた構造組織もしくは軟組織損傷、歯科処置、火傷または外傷性身体損傷に伴う疼痛が挙げられる。本発明の方法に従って治療され得る内臓痛の例としては、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ学（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症または胆道障害またはそれらの組み合わせのような内臓の疾患に関連するかまたは該疾患により引き起こされるこれらのタイプの疼痛が挙げられる。当業者であれば、本発明の方法に従って治療される疼痛が痛覚過敏、異痛症またはそれらの両方の症状に関連付けられることもまた理解するであろう。加えて、慢性疼痛は末梢性または中枢性感作を伴っても伴わなくてもよい。
【０１７２】
本発明に有用な化合物はまた、女性特有の痛みとも称される、女性の症状に関連した急性および／または慢性の疼痛を治療するのに使用され得る。このような疼痛の群としては、もっぱらまたは主に女性が直面する疼痛が挙げられ、月経、排卵、妊娠および出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞もしくは黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の刺激、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的歪み、卵巣膿瘍、骨盤支持体の喪失、腫瘍、骨盤鬱血または非婦人科的原因由来の関連痛に伴う疼痛が挙げられる。
【０１７３】
以下の実施例にて本発明をさらに特定する。これらの実施例では、特記しない限り、すべての部および％は重量によるものであり、温度は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を表すが、単なる例示に過ぎないと理解すべきである。上記の記載およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の必要不可欠な特徴を確認することができ、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、該発明が様々な使用および条件に合致するように様々に変形および修飾することができる。
【実施例】
【０１７４】
実施例１：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・二塩酸塩
【化７】
2007531751.tif 000009
【０１７５】
工程１：インドール（２.３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および微粉砕した固体水酸化カリウム（１.１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて室温で３０分間撹拌した。次いで、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中のトランス−３−フェニルグリシドール（３.０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、エポキシドが無くなるまで該混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いで、該混合物を冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配させた。有機層を分取し、水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、１０％、２０％、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、油状物として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオール１.９２ｇ（３６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ３.２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）、δ４.４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）、δ４.８０（ｔ，１Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）、δ５.２０（ｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）、δ５.６０（ｄ，１Ｈ，ＣＨＰｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０１７６】
工程２：(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオール（１.８３ｇ、６.８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１.３１ｇ、６.８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて室温で１５時間撹拌した。次いで、該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、該溶液がｐＨ＝３になるまで氷／水浴中にて２Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で再度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、１０％、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル１.９８ｇ（６９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ３.７０およびδ３.８５（ｄｄおよびｄｄ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＴｓ）、δ４.８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）、δ５.５２（ｄ，１Ｈ，ＣＨＰｈ）、δ５.８２（ｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０１７７】
工程３：(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（０.１８５ｇ、０.４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０.０５ｍＬ、０.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.０７ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を窒素下にて還流させながら２４時間撹拌した。冷却後、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色固体の(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オールを得た。該遊離塩基を最少量のエタノールに溶解し、溶液がｐＨ＝３になるまで塩酸の１Ｎエーテル溶液で処理し、次いで、ジエチルエーテルで処理した。次いで、最少量のヘキサンを添加して該生成物を結晶化して、オフホワイト色の固体として標記化合物、(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・二塩酸塩を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３５０.２２２６９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５０.２２２８。
【０１７８】
実施例２：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・二塩酸塩
【化８】
2007531751.tif 000010
【０１７９】
実施例１の工程１と類似の方法で、５−フルオロインドールおよびトランス−３−フェニルグリシドールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０１８０】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０１８１】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・二塩酸塩を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ３６８（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３６８.２１３２７；測定値（ＥＳＩ、[Ｍ＋Ｈ]＋）、３６８.２１３。
【０１８２】
実施例３：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化９】
2007531751.tif 000011
【０１８３】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３）およびモルホリンから(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３７（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３３７.１９１０５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３７.１９０９。
【０１８４】
実施例４：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１０】
2007531751.tif 000012
【０１８５】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３）およびジメチルアミン・塩酸塩から(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０４９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９５.１８２９。
【０１８６】
実施例５：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１１】
2007531751.tif 000013
【０１８７】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３、０.４２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液、５ｍＬ）の溶液を密封フラスコ中にて室温で１５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈した後、該混合物をジクロロメタン／イソプロピルアルコール（３／１）溶液で抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、予定の生成物の遊離塩基として油状物を得た。該遊離塩基を最少量のエタノールに溶解し、溶液がｐＨ＝３になるまで塩酸の１Ｎエーテル溶液で処理し、次いで、ジエチルエーテルで処理した。次いで、最少量の酢酸エチルを添加して生成物を結晶化して、褐色の固体として標記化合物、(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０４９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９５.１７９７。
【０１８８】
実施例６：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(イソプロピルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１２】
2007531751.tif 000014
【０１８９】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３）およびイソプロピルアミンから(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(イソプロピルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０９.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３０９.１９６１４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０９.１９７１。
【０１９０】
実施例７：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(ベンジルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１３】
2007531751.tif 000015
【０１９１】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３）およびベンジルアミンから(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(ベンジルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５７.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３５７.１９６１４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５７.１９６２。
【０１９２】
実施例８：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４】
2007531751.tif 000016
【０１９３】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３）およびシクロヘキシルメチルアミンから(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６３.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３６３.２４３０９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３６３.２４２１。
【０１９４】
実施例９：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５】
2007531751.tif 000017
【０１９５】
実施例１の工程１と類似の方法で、３−メチルインドールおよびトランス−３−フェニルグリシドールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(３−メチル−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを黄色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０１９６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(３−メチル−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０１９７】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−メチル−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびシクロヘキシルメチルアミンから(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７７.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３７７.２５８７４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３７７.２５７７。
【０１９８】
実施例１０：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(イソプロピルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６】
2007531751.tif 000018
【０１９９】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１２、工程２）およびイソプロピルアミンから(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(イソプロピルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２３.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３２３.２１１７９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２３.２１３５。
【０２００】
実施例１１：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７】
2007531751.tif 000019
【０２０１】
実施例５と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３）およびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８１.１６４８４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８１.１６６。
【０２０２】
実施例１２：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８】
2007531751.tif 000020
【０２０３】
実施例５と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−メチル−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１２、工程２）およびエチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０９（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３０９.１９６１４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０９.１９８。
【０２０４】
実施例１３：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール・二塩酸塩
【化１９】
2007531751.tif 000021
【０２０５】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３、０.２１１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル（０.１９ｇ、１.０ｍｍｏｌ）から（２ＳＲ,３ＲＳ)−４−(２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを製造した。該生成物をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液（０.７５ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、該反応混合物を室温で１５時間撹拌し、粗製固体生成物を濾過し、最少量のジエチルエーテルを用いてエタノールから再結晶して、褐色の固体として標記化合物、(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール・二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３６（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３３６.２０７０４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３６.２０８５。
【０２０６】
実施例１４：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化２０】
2007531751.tif 000022
【０２０７】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３）およびピリジン−４−イル−メチルアミンから(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３５８.１９１３９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５８.１９２８。
【０２０８】
実施例１５：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化２１】
2007531751.tif 000023
【０２０９】
実施例１の工程１と類似の方法で、５−クロロインドールおよびトランス−３−フェニルグリシドールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(５−クロロ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２１０】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(５−クロロ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−クロロ−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２１１】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−クロロ−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびピペリジンから(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３６９.１７２８２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３６９.１７２５。
【０２１２】
実施例１６：(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化２２】
2007531751.tif 000024
【０２１３】
工程２．(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオール（実施例１、工程１、１.８３ｇ、６.９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２５ｍＬ）中溶液にピリジン１ｍＬ中のｐ−ニトロベンゾイルクロリド（１.３ｇ、６.９ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下した。３０分間撹拌した後、該反応混合物を氷浴で冷却し、溶液がｐＨ＝３になるまで水および２Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体として定量的に(２ＲＳ,３ＲＳ)−４−ニトロ−安息香酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２１４】
工程３．０〜５℃で撹拌しながら(２ＲＳ,３ＲＳ)−４−ニトロ−安息香酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステルおよびトリエチルアミン（１.４ｍＬ、１０.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にメタンスルホニルクロリド（０.５９ｍＬ、７.６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、該混合物を１Ｎ塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の綿毛状の固体を得た。粗製生成物を最少量のジエチルエーテルを用いてジクロロメタンから再結晶して、黄色固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−４−ニトロ−安息香酸３−インドール−１−イル−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−プロピルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２１５】
工程４．(２ＲＳ,３ＲＳ)−４−ニトロ−安息香酸３−インドール−１−イル−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−プロピルエステルのジオキサン（３０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を５％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物として(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(オキシラニル−フェニル−メチル)−１Ｈ−インドールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２１６】
工程５．室温にて１５時間撹拌しながら(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(オキシラニル−フェニル−メチル)−１Ｈ−インドールをメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）５ｍＬで処理した。反応混合物を真空濃縮し、粗製生成物をジクロロメタンから再結晶した。予定の生成物の遊離塩基を最少量のジクロロメタンに溶解し、溶液がｐＨ＝３になるまで塩酸の１Ｎエーテル溶液で処理した。次いで、さらにジエチルエーテルを添加して固体生成物を再結晶して、淡褐色の固体として(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８１.１６４８４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８１.１６５４。
【０２１７】
実施例１７：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化２３】
2007531751.tif 000025
【０２１８】
実施例５と類似の方法で、最少量のメタノールおよび過剰量の３０％水酸化アンモニウム水溶液中の(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１、工程３、０.４２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）から(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。粗製生成物をｎ−ヘキサンに溶解し、濾過して、遊離塩基として白色固体を得た。生成物の遊離塩基を最少量のエタノールに溶解し、溶液がｐＨ＝３になるまでエーテル性塩酸塩の１Ｎ溶液で処理し、次いで、ジエチルエーテルで処理した。次いで、最少量の酢酸エチルを添加して生成物を結晶化して、褐色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６７（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２６７.１４９１９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２６７.１４９３。
【０２１９】
実施例１８：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化２４】
2007531751.tif 000026
【０２２０】
実施例５と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例２、工程２）およびエチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(エチルアミノ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１３.１７１０７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１３.１７０６。
【０２２１】
実施例１９：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化２５】
2007531751.tif 000027
【０２２２】
実施例１７と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例２、工程２）および３０％水酸化アンモニウム水溶液から(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を白色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８５.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ17ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８５.１３９７７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８５.１４０３。
【０２２３】
実施例２０：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化２６】
2007531751.tif 000028
【０２２４】
実施例５と類似の方法で、得られた(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例２、工程２）およびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９９.１５５４２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９９.１５６４。
【０２２５】
実施例２１：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化２７】
2007531751.tif 000029
【０２２６】
実施例５と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−メチル−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１０、工程２）およびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０４９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９５.１８１６。
【０２２７】
実施例２２：(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化２８】
2007531751.tif 000030
【０２２８】
実施例１の工程１と類似の方法で、インドールおよび[(２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノールから(２Ｒ,３Ｒ)−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２２９】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｒ,３Ｒ)−３−インドール−１−イル−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから(２Ｒ,３Ｒ)−トルエン−４−スルホン酸３−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２３０】
実施例５と類似の方法で、(２Ｒ,３Ｒ)−トルエン−４−スルホン酸３−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を白色固体として製造した。ＣＤ／ＭｅＯＨ＝(＋)；ｅ／ｅ＝９９.９％（キラルＨＰＬＣにより測定した）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８１.１６４８４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８１.１６４９。
【０２３１】
実施例２３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化２９】
2007531751.tif 000031
【０２３２】
ラセミ(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール（実施例１１）をメタノールに溶解した。得られた溶液を超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入した。以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを集めた。各エナンチオマーのエナンチオマー純度を同じ超臨界流体クロマトグラフィーの条件下で分析用超臨界流体クロマトグラフィー（Berger Instruments, Inc.、米国デラウェア州ニューアーク）を使用して流速２.０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５ｕ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＩＤカラムを使用して測定した。
【０２３３】
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Berger Instruments, Inc.、デラウェア州１９７０２ニューアーク）。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ；５ｕ；２５０ｍｍ Ｌ×２０ｍｍ ＩＤ（Chiral Technologies, Inc.、米国ペンシルベニア州エクストン）。
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：２０％ＭｅＯＨ（１％ジエチルアミンを含む）
流速：５０ｍＬ／分
吐出し風圧：１００ｂａｒ
検出器：２１８ｎｍでのＵＶ
【０２３４】
(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オールを、(−)回転のキラル検出（ＣＤ）およびｅ／ｅ＝９９.４％（キラルＨＰＬＣにより測定した）を有する遅い保持時間ピークとして単離した。単離した遊離塩基を真空濃縮し、最少量のエタノールに溶解し、溶液がｐＨ＝３になるまで塩酸の１Ｎエーテル溶液で処理し、次いで、ジエチルエーテルで処理した。次いで、最少量の酢酸エチルを添加して生成物を結晶化して、塩酸塩の白色固体として標記化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８１.１６４８４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８１.１６４６。
【０２３５】
実施例２４：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化３０】
2007531751.tif 000032
【０２３６】
実施例１７と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−メチル−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例９、工程２）および３０％水酸化アンモニウム水溶液から(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を褐色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８１.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８１.１６４８４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８１.１６４５。
【０２３７】
実施例２５：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[エチル(メチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化３１】
2007531751.tif 000033
【０２３８】
実施例５と類似の方法で、(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール（実施例１１）およびエチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−[エチル(メチル)アミノ]−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を褐色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０９.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３０９.１９６１４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０９.１９５５。
【０２３９】
実施例２６：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化３２】
2007531751.tif 000034
【０２４０】
実施例１の工程１と類似の方法で、５−クロロインドールおよびトランス−３−フェニルグリシドールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(５−クロロ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２４１】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(５−クロロ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−クロロ−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２４２】
実施例５の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−クロロ−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１５（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１２５８７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１２５８。
【０２４３】
実施例２７：(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−１−オール・塩酸塩
【化３３】
2007531751.tif 000035
【０２４４】
実施例１６の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(５−クロロ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオール（実施例１、工程１）から(２ＲＳ,３ＲＳ)−４−ニトロ−安息香酸３−(５−クロロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２４５】
実施例１６の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−４−ニトロ−安息香酸３−(５−クロロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから(２ＲＳ,３ＲＳ)−４−ニトロ−安息香酸３−(５−クロロ−インドール−１−イル)−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２４６】
実施例１６の工程４と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−４−ニトロ−安息香酸３−(５−クロロ−インドール−１−イル)−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−プロピルエステルから(１ＲＳ,２ＳＲ)−５−クロロ−１−(オキシラニル−フェニル−メチル)−１Ｈ−インドールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２４７】
実施例１６の工程５と類似の方法で、(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を褐色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１５（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１２５８７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１２７６。
【０２４８】
実施例２８：１−[(１ＲＳ,２ＳＲ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル・塩酸塩
【化３４】
2007531751.tif 000036
【０２４９】
実施例１の工程１と類似の方法で、３−シアノインドールおよびトランス−３−フェニルグリシドールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(３−シアノ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９３（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２５０】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(３−シアノ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−シアノ−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２５１】
実施例１の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−シアノ−インドール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を白色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３０６.１６００９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０６.１６１４。
【０２５２】
実施例２９：(１Ｒ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化３５】
2007531751.tif 000037
【０２５３】
ラセミ(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール（実施例１６）をメタノールに溶解した。得られた溶液を超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入した。以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを集めた。各エナンチオマーのエナンチオマー純度を同じ超臨界流体クロマトグラフィーの条件下で分析用超臨界流体クロマトグラフィー（Berger Instruments, Inc.、米国デラウェア州ニューアーク）を使用して流速２.０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５ｕ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＩＤカラムを使用して測定した。
【０２５４】
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Berger Instruments, Inc.、デラウェア州１９７０２ニューアーク）。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ；５ｕ；２５０ｍｍ Ｌ×２０ｍｍ ＩＤ（Chiral Technologies, Inc.、米国ペンシルベニア州エクストン）。
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：２０％ＭｅＯＨ（１％エタンスルホン酸を含む）
流速：５０ｍＬ／分
吐出し風圧：１００ｂａｒ
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
【０２５５】
(１Ｒ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オールを、(＋)回転のキラル検出（ＣＤ）およびｅ／ｅ＝９９.９％（キラルＨＰＬＣにより測定した）を有する速い保持時間ピークとして単離した。
【０２５６】
実施例２３と類似の方法で、標記化合物を塩酸塩のオフホワイト色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８１.１６４８４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８１.１６５４。
【０２５７】
実施例３０：(１Ｓ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化３６】
2007531751.tif 000038
【０２５８】
実施例２９と類似の方法で、(１Ｓ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オールを、(−)回転のキラル検出（ＣＤ）およびｅ／ｅ＝９９.９％（キラルＨＰＬＣにより測定した）を有する遅い保持時間ピークとして単離した。
【０２５９】
実施例２３と類似の方法で、標記化合物を塩酸塩の白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８１.１６４８４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８１.１６５５。
【０２６０】
実施例３１：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化３７】
2007531751.tif 000039
【０２６１】
実施例１の工程１と類似の方法で、３−メチルインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−メチル−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２６２】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−メチル−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２６３】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を白色固体として製造した。[□]Ｄ25／ＭｅＯＨ＝＋１１６；ＣＤ／ＭｅＯＨ＝(−)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０４９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９５.１８１６。
【０２６４】
実施例３２：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・二塩酸塩
【化３８】
2007531751.tif 000040
【０２６５】
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン（２.０２７ｇ １５.００ｍｍｏｌ）およびトランス−３−フェニルグリシド酸エチル（２.８８３ｇ、１５.００ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で１２時間撹拌した。冷却後、該粘稠液をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（ＦＬＡＳＨ ４０ Ｍ、シリカ、１０％、２０％、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、再結晶して（最低の暖かさのクロロホルム／ヘキサン／−２０℃）、白色固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチル４.２６１ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８.０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２６６】
(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチル（２８３ｍｇ、０.８６４ｍｍｏｌ）およびエタノール性メチルアミン溶液（５ｍＬ、エタノール中３３％）の混合物を密封管中にて７０℃で５時間撹拌した。冷却後、全ての揮発物質を減圧除去した。得られた黄色固体をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（ＦＬＡＳＨ １２ Ｓ、シリカ、２０％、３５％、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド２３５ｍｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１.０（[Ｍ−Ｈ]-）。
【０２６７】
窒素下での(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド（２１６ｍｇ、０.６９２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液をボランの溶液（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、３.５０ｍＬ、３.５０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。氷浴中にて冷却した後、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を５０℃で３０分間加熱した。テトラヒドロフランを減圧除去し、水性残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を固体炭酸カリウムでアルカリ性にし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、無色の油状物として(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール２０２ｍｇ（９８％）を得た。この油状物をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、塩酸の溶液（０.５ｍＬ、１,４−ジオキサン中４Ｍ）で処理した。全ての揮発物質を再度減圧除去した。得られた白色固体を再結晶して（最低の暖かさのエタノール／エチルエーテル／−２０℃）、白色固体として(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・二塩酸塩１０５ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、２９９.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９９.１７５５。
【０２６８】
実施例３３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化３９】
2007531751.tif 000041
【０２６９】
工程１：水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４.０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中懸濁液を２３℃にてエトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチル（２０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１時間後、３−クロロベンズアルデヒド（９.３ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（５×３００ｍＬ）およびブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して、透明な薄黄色油状物として(２Ｅ)−３−(３−クロロフェニル)−アクリル酸エチルエステル（１８ｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２７０】
工程２：(２Ｅ)−３−(３−クロロフェニル)−アクリル酸エチルエステル（１７.６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ヘキサン中１.０Ｍ溶液、２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）で２０分間にわたって処理した。合計１.５時間後、反応物を−７８℃のメタノール（７５ｍＬ）でクエンチし、２３℃に加温し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で処理した。水性相を分取し、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を酒石酸ナトリウム飽和水溶液（４５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、濁った黄色油状物（１４.６ｇ）を得、それをシリカゲル（２５ｇ）に前吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ２５０ｇ、１０％、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により透明な無色油状物として(２Ｅ)−３−(３−クロロフェニル)プロパ−２−エン−１−オール（１２.４ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５１（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０２７１】
工程３：実施例１１７の工程４と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(３−クロロフェニル)プロパ−２−エン−１−オールから[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６７（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０２７２】
工程４（方法Ａ）：実施例１１７の工程５と類似の方法で、１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−クロロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２７３】
工程４ａ（方法Ｂ）：[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（４.８ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびインドリン（ｄ １.０６３、２.９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をそのまま密封フラスコ中にて１３５℃で加熱した。１.５時間後、冷却された混合物をシリカゲル（２５ｇ）に前吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ３７５ｇ、２０％、４０％、８０％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−クロロフェニル)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（５.８ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２７４】
工程４ｂ（方法Ｂ）：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−クロロフェニル)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（５.８ｇ、１９ｍｍｏｌ）のトルエン−ジクロロメタン（約１：１（ｖ／ｖ））（２００ｍＬ）中溶液を２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（４.４ｇ、１９ｍｍｏｌ）の０℃でのトルエン（１００ｍＬ）中溶液で処理した。３０分後、該混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（４×１Ｌ）、水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して、黒ずんだ油状物（５.４ｇ）を得、それをシリカゲル（１５ｇ）に前吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ２３５ｇ、２０％、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により濁った黄色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−クロロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（４.７ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２７５】
工程５：実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−クロロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２７６】
工程６：(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステル（０.６０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）をメチルアミンのメタノール中溶液（２.０Ｍ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理し、該溶液を２３℃で１８時間撹拌した。その時点で該溶液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解した。該有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、橙色の泡沫体（０.３０ｇ）を得、それを逆相ＨＰＬＣ（９０：１０ 水−アセトニトリル〜５０：５０ 水−アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸を含有する）、＠２０ｍＬ／分）により精製した。生成物フラクションを減圧濃縮して、アセトニトリルを除去し、水溶液を２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化した。得られた乳白色の懸濁液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。残留物を無水エタノール（４ｍＬ）に溶解し、１,４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（１.３当量）で処理し、１０分間撹拌した。該溶液を減圧濃縮し、次いで、無水エタノール（３ｍＬ）に溶解し、２３℃で一夜放置した。減圧濾過して、白色結晶性固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩（６２ｍｇ、三工程について５％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１２５８７；測定値（ＥＳＩ）３１５.１２６７（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２７７】
実施例３４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化４０】
2007531751.tif 000042
【０２７８】
実施例３３の工程１と類似の方法で、エトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチルおよび４−クロロベンズアルデヒドから(２Ｅ)−３−(４−クロロフェニル)−アクリル酸エチルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２７９】
実施例３３の工程２と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(４−クロロフェニル)−アクリル酸エチルエステルから(２Ｅ)−３−(４−クロロフェニル)プロパ−２−エン−１−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５１（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０２８０】
実施例１１７の工程４と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(４−クロロフェニル)プロパ−２−エン−１−オールから[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(４−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６７（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）；[□□D ＋４１（ｃ ０.０１２１ｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）；９９.２％ｅｅ。
【０２８１】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(４−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−クロロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２８２】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−クロロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(４−クロロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２８３】
実施例３３の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(４−クロロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１２５８７；測定値（ＥＳＩ）３１５.１２４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２８４】
実施例３５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化４１】
2007531751.tif 000043
【０２８５】
実施例３３の工程１と類似の方法で、エトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチルおよび３−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドから(２Ｅ)−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２８６】
実施例３３の工程２と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステルから(２Ｅ)−３−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ−２−エン−１−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０１（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０２８７】
実施例１１７の工程４と類似の方法で、(２Ｅ)−３−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ−２−エン−１−オールから｛(２Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１７（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）；[□]D25＝＋３０°（ｃ＝０.０１１８ｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）；８４.４％ｅｅ。
【０２８８】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、１Ｈ−インドールおよび｛(２Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２８９】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２９０】
実施例３３の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２９１】
実施例３６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化４２】
2007531751.tif 000044
【０２９２】
工程１：実施例３３の工程１と類似の方法で、エトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチルおよび２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドから(２Ｅ)−３−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２９３】
工程２：実施例３３の工程２と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステルから(２Ｅ)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ−２−エン−１−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０１（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０２９４】
工程３：(２Ｅ)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ−２−エン−１−オール（３.９ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液を２３℃にてメタクロロペルオキシ安息香酸（７７％、８.０ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、強く撹拌しながら反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、相を分取した。水性相をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、透明な無色油状物（３.８ｇ）を得、それをシリカゲル（６ｇ）に前吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ６０ｇ、１０％、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体として｛(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノール（２.４ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１７（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０２９５】
｛(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールをメタノールに溶解した。得られた溶液を超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入し、以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを集めた。各エナンチオマーのエナンチオマー純度を同じ超臨界流体クロマトグラフィーの条件下で分析用超臨界流体クロマトグラフィー（Berger Instruments, Inc.、米国デラウェア州ニューアーク）を使用して流速２.０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ５ｕ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＩＤカラムを使用して測定した。
【０２９６】
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Berger Instruments, Inc.、デラウェア州１９７０２ニューアーク）。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ；５ｕ；２５０ｍｍ Ｌ×２０ｍｍ ＩＤ（Chiral Technologies, Inc.、米国ペンシルベニア州エクストン）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：５％ＩＰＡ／９５％ＣＯ2
流速：３５ｍＬ／分
吐出し風圧：１００ｂａｒ
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
【０２９７】
｛(２Ｒ,３Ｒ)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールをピーク１として単離した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１７（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）；[□]D25＝＋１９.４°（ｃ＝０.０１０２ｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）；＞９９.９％ｅｅ。
【０２９８】
｛(２Ｓ,３Ｓ)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールをピーク２として単離した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１７（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）；[□]D25＝−１５.７°（ｃ＝０.０１２５ｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）；９５.８％ｅｅ。
【０２９９】
工程４：実施例１１７の工程５と類似の方法で、水素化カリウムの代わりにナトリウムtert−ブトキシドを用い、１Ｈ−インドールおよび｛(２Ｒ,３Ｒ)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３００】
工程５：実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３０１】
工程６：実施例３３の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３０２】
実施例３７：(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化４３】
2007531751.tif 000045
【０３０３】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、水素化カリウムの代わりにナトリウムtert−ブトキシドを用い、１Ｈ−インドールおよび｛(２Ｓ,３Ｓ)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノール（実施例３６、工程３）から(２Ｒ,３Ｒ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３０４】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｒ,３Ｒ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールから(２Ｒ,３Ｒ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３０５】
実施例３３の工程６と類似の方法で、(２Ｒ,３Ｒ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ）から(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３０６】
実施例３８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化４４】
2007531751.tif 000046
【０３０７】
実施例３３の工程１と類似の方法で、エトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチルおよび２−クロロベンズアルデヒドから(２Ｅ)−３−(２−クロロフェニル)−アクリル酸エチルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３０８】
実施例３３の工程２と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(２−クロロフェニル)−アクリル酸エチルエステルから(２Ｅ)−３−(２−クロロフェニル)プロパ−２−エン−１−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５１（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０３０９】
実施例３６の工程３と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(２−クロロフェニル)プロパ−２−エン−１−オールから[(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。
【０３１０】
[(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールをメタノールに溶解した。得られた溶液を超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入し（注入１回につき５０ｍｇ）、以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを集めた。各エナンチオマーのエナンチオマー純度を同じ超臨界流体クロマトグラフィーの条件下で分析用超臨界流体クロマトグラフィー（Berger Instruments, Inc.、米国デラウェア州ニューアーク）を使用して流速２.０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５ｕ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＩＤカラムを使用して測定した。
【０３１１】
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Berger Instruments, Inc.、デラウェア州１９７０２ニューアーク）。
カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；５ｕ；２５０ｍｍ Ｌ×２０ｍｍ ＩＤ（Chiral Technologies, Inc.、米国ペンシルベニア州エクストン）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ2
流速：５０ｍＬ／分
吐出し風圧：１００ｂａｒ
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
【０３１２】
[(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールをピーク１として単離した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６７（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）；[□]D25＝＋２.６°（ｃ＝０.０１５３ｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）；＞９９.８％ｅｅ。
【０３１３】
[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(２−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールをピーク２として単離した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６７（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）；[□]D25＝−２.５°（ｃ＝０.０１３９ｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）；＞９９.８％ｅｅ。
【０３１４】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、水素化カリウムの代わりにナトリウムtert−ブトキシドを用い、１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(２−クロロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２−クロロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３１５】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２−クロロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(２−クロロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３１６】
実施例３３の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(２−クロロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３１７】
実施例３９：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化４５】
2007531751.tif 000047
【０３１８】
工程１：実施例３３の工程１と類似の方法で、エトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチルおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドから(２Ｅ)−３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６１([Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３１９】
工程２：実施例３３の工程２と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステルから(２Ｅ)−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ−２−エン−１−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０１（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０３２０】
工程３：実施例３６の工程３と類似の方法で、(２Ｅ)−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ−２−エン−１−オールから｛(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１７（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０３２１】
工程４：実施例３３の工程４ａ（方法Ｂ）と類似の方法で、インドリンおよび｛(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３２２】
工程５：実施例３３の工程４ｂ（方法Ｂ）と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３２３】
工程６：実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−１,２−ジオールから(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３２４】
工程７：実施例３３の工程６（方法Ｂ）と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ）から(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３２５】
実施例４０：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化４６】
2007531751.tif 000048
【０３２６】
工程１：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩（実施例３９、工程７）をメタノールに溶解した。得られた溶液を超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入し（注入１回につき３５ｍｇ）、以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを集めた。各エナンチオマーのエナンチオマー純度を同じ超臨界流体クロマトグラフィーの条件下で分析用超臨界流体クロマトグラフィー（Berger Instruments, Inc.、米国デラウェア州ニューアーク）を使用して流速２.０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５ｕ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＩＤカラムを使用して測定した。
【０３２７】
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Berger Instruments, Inc.、デラウェア州１９７０２ニューアーク）。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；５ｕ；２５０ｍｍ Ｌ×２０ｍｍ ＩＤ（Chiral Technologies, Inc.、米国ペンシルベニア州エクストン）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：２５％ＭｅＯＨ（１.０％ＤＥＡを含む）／７５％ＣＯ2
流速：５０ｍＬ／分
吐出し風圧：１００ｂａｒ
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
【０３２８】
実施例３３の工程６に従って中和および遊離塩基の塩酸塩への変換の後、(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩をピーク１として単離した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６５（[Ｍ＋Ｈ]+）；９８.４％ｅｅ。
【０３２９】
実施例４１：(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化４７】
2007531751.tif 000049
【０３３０】
実施例３３の工程６に従って中和および遊離塩基の塩酸塩への変換の後、(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩（実施例４０、工程１）をピーク２として単離した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６５（[Ｍ＋Ｈ]+）；＞９９.９％ｅｅ。
【０３３１】
実施例４２：(１Ｓ,２Ｒ)−４−アミノ−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール・塩酸塩
【化４８】
2007531751.tif 000050
【０３３２】
工程１：(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステル（実施例３３、工程５、１.９ｇ、４.２ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０.２３ｇ、４.７ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中混合物を１００℃（マイクロ波）で加熱した。１５分後、冷却した溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、褐色の泡沫体（１.３ｇ）を得、それをシリカゲル（３ｇ)に前吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ３０ｇ、１０％、２０％、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により褐色の泡沫体として(３Ｒ,４Ｓ)−４−(３−クロロフェニル)−３−ヒドロキシ−４−インドール−１−イル−ブチロニトリル（１.２ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３３３】
工程２：(３Ｒ,４Ｓ)−４−(３−クロロフェニル)−３−ヒドロキシ−４−インドール−１−イル−ブチロニトリル（１.２ｇ、３.９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を２３℃にてジボラン−テトラヒドロフラン溶液（１.０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、反応物を２３℃にてメタノール（７ｍＬ）でクエンチし、該溶液を減圧濃縮して、オフホワイト色の泡沫体を得、それをジエチルエーテル（２００ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配させた。有機相を分取し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、黄色泡沫体（１.２ｇ）を得、それをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー［ＡｎａＬｏｇｉｘ シリカカラム、連続して２×４０ｇ、ジクロロメタン〜５％アンモニア飽和メタノール／ジクロロメタン］により精製して、(１Ｓ,２Ｒ)−４−アミノ−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール（０.４３ｇ、３６％）を得た。実施例３３の工程６に記載したように遊離塩基を塩酸塩に変換して、泡沫体として(１Ｓ,２Ｒ)−４−アミノ−１−(３−クロロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール・塩酸塩（０.４７ｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３３４】
実施例４３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−ブロモフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化４９】
2007531751.tif 000051
【０３３５】
工程１：実施例３３の工程１と類似の方法で、エトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチルおよび３−ブロモベンズアルデヒドから(２Ｅ)−３−(３−ブロモフェニル)−アクリル酸エチルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３３６】
工程２：実施例３３の工程２と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(３−ブロモフェニル)−アクリル酸エチルエステルから(２Ｅ)−３−(３−ブロモフェニル)プロパ−２−エン−１−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９５（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）。
【０３３７】
工程３：実施例１１７の工程４と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(３−ブロモフェニル)プロパ−２−エン−１−オールから[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−ブロモフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１１（[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+）；９５％ｅｅ。
【０３３８】
工程４：実施例３３の工程４ａ（方法Ｂ）と類似の方法で、インドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−ブロモフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−ブロモフェニル)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３３９】
工程５：実施例３３の工程４ｂ（方法Ｂ）と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−ブロモフェニル)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−ブロモフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３４０】
工程６：実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−ブロモフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５００（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３４１】
工程７：実施例３３の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−ブロモフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５９（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３４２】
実施例４４：３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロピル]ベンゾニトリル・塩酸塩
【化５０】
2007531751.tif 000052
【０３４３】
(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−ブロモフェニル)−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例４３、工程５、１.４ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛(ＩＩ)（４.７ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.４６ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）の脱ガスした１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍＬ）中混合物を密封フラスコ中にて１５０℃で加熱した。３.５時間後、冷却した茶色の混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（５×２５０ｍＬ）およびブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、琥珀色の油状物（１.６ｇ）を得、それをシリカゲル（６ｇ）に前吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ７０ｇ、３０％、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により淡黄色の泡沫体として３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロピル]ベンゾニトリル（１.０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９３（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３４４】
実施例１の工程２と類似の方法で、３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロピル]ベンゾニトリルから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−シアノ−フェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４７（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３４５】
実施例３３の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−シアノ−フェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロピル]ベンゾニトリル・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３４６】
実施例４５：(１ＳＲ,２ＲＳ)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化５１】
2007531751.tif 000053
【０３４７】
工程１：実施例５３の工程３と類似の方法で、シンナミルアルコールから白色固体として３−フェニルグリシドールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５１.１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３４８】
工程２：実施例４７の工程４と類似の方法で、１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン1および３−フェニルグリシドールから粘性無色油状物として(２ＳＲ,３ＳＲ)−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、２９９.１７６０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９９.１７３９。
1  Cavagnol, J. C.; Wiselogle, F. Y. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 795-799.
【０３４９】
工程３：実施例４７の工程６と類似の方法で、(２ＳＲ,３ＳＲ)−３−(４−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１ＳＲ,２ＲＳ)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１２.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１２.２０７６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１２.２０６５。
【０３５０】
実施例４６：(１ＳＲ,２ＲＳ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化５２】
2007531751.tif 000054
【０３５１】
トリフルオロ酢酸中の水素化ホウ素ナトリウム2を使用するキノキサリンの１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリンへの還元反応の白色粉末の副生物として化合物１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１７.１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
2  Bugle, R. C.; Osteryoung, R. A. J. Org. Chem. 1979, 44, 1719-1720.
【０３５２】
実施例４７の工程４と類似の方法で、１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリンおよび３−フェニルグリシドール（実施例４５、工程１）から粘性無色油状物として(２ＳＲ,３ＳＲ)−３−(４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０３５３】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２ＳＲ,３ＳＲ)−３−(４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１ＳＲ,２ＲＳ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８０.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３８０.１９５０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３８０.１９３４。
【０３５４】
実施例４７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化５３】
2007531751.tif 000055
【０３５５】
工程１：トランス−３−フルオロケイ皮酸（５０ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３００ｍＬ）のアセトン（１Ｌ）中混合物に炭酸セシウム（１４７ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１.５当量）を滴下し、該混合物を密封反応槽中にて６５℃で１.５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、シリカゲルのパッドで濾過し、濃縮して、無色の油状物としてトランス−３−フルオロケイ皮酸メチルエステル４７.３３ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １８０.０（Ｍ+）。
【０３５６】
工程２：窒素下にて−７８℃でのトランス−３−フルオロケイ皮酸メチルエステル（６９.６１ｇ、３８６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１Ｌ）中溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（ニート、１７２ｍＬ、９６５ｍｍｏｌ、２.５当量）を滴下漏斗により滴下した。添加完了後、反応混合物を−３０℃に加温し、さらに１時間撹拌し、次いで、メタノール（１５０ｍＬ）でクエンチした。室温に加温した後、反応混合物を酒石酸ナトリウム／カリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで連続洗浄し、乾燥させた（無水硫酸ナトリウム）。粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、無色の油状物としてトランス−３−フルオロシンナミルアルコール５３.０７ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５２.１（Ｍ+）。
【０３５７】
工程３：オーブンで乾燥させた滴下漏斗２つおよびゴム栓を装着した、オーブンで乾燥させた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、窒素下にてＤ−酒石酸ジイソプロピル（１１.５５ｇ、４９.３ｍｍｏｌ、０.３０当量）、４Å粉末活性化モレキュラーシーブ（４０ｇ）および乾燥ジクロロメタン（８００ｍＬ）を充填した。−２５℃に冷却した後、該反応混合物にチタンイソプロポキシド（９.６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、０.２０当量）を皮下注射器によりゆっくりと添加した。１０分間撹拌した後、無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５.５Ｍ、７５.０ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ、２.５当量）を滴下漏斗により中等度の速度で添加した。得られた混合物を−２５℃で３０分間撹拌した。温度を−２５℃に維持しながら、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトランス−３−フルオロシンナミルアルコール（２５.０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下した。添加後、反応混合物を−２５℃で１時間撹拌し、−２０℃でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、塩化ナトリウムで飽和した冷却水酸化ナトリウム水溶液（３０％、２０ｍＬ）を−２０℃でゆつくりと添加した。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加した後、冷浴を外し、混合物を〜５℃に加温し、１時間撹拌した。硫酸マグネシウム（無水物、５０ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで、シリカゲルのパッドで濾過し、エーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンを使用して過剰のｔ−ブチルヒドロペルオキシドを共沸除去した。残留油状物をシリカゲルで精製して（０〜３０％酢酸エチル：ヘキサン）、粘性無色油状物として[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール２４.８０ｇ（９０％）を得た。パーセントｅｅ：＞９６.５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６９.１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３５８】
工程４：インドリン（１.４２ｇ、１１.８９ｍｍｏｌ）および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（２.０ｇ、１１.８９ｍｍｏｌ）の混合物を密封反応バイアル中にて１２５℃で５時間加熱した。冷却後、該粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、Ｆｌｕｏｒｏｃｉｌに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、０−５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオール２.５５ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８８.１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３５９】
工程５：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオール（２.００ｇ、６.９６ｍｍｏｌ）および活性二酸化マンガン（２０.０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物を２０℃で３時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドで濾過し、濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール１.４０ｇ（７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６.０（[Ｍ＋Ｈ]+）。ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２８６.１２３８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８６.１２３９。
【０３６０】
工程６：窒素下の(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオール（４５２ｍｇ、１.５８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（１.１ｍＬ、７.９３ｍｍｏｌ）添加した。該混合物を０℃に冷却し、パラトルエンスルホニルクロリド（４２３ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、０℃で一夜貯蔵した。無水エタノール中のメチルアミン（８Ｍ、５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封し、室温に加温しながら一夜撹拌した。全ての揮発物質を減圧除去した。油状残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ１２ｉ、シリカ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／０.５％トリエチルアミン）により精製して、(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オールを得、それをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸の１Ｍエーテル溶液（１.９ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）で処理した。白色の粉末が形成されるまで得られた溶液にヘキサンを添加し、該白色粉末を集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩２０９ｍｇ（４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９９.１５５４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９９.１５５３。
【０３６１】
実施例４８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化５４】
2007531751.tif 000056
【０３６２】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および３−メチルベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[３−メチルフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０３６３】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[３−メチルフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(２−クロロフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０３６４】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロ−フェニル)−３−[３−(３−メチルフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８９.２；ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ25ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３８９.２０２３７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３８９.２００５。
【０３６５】
実施例４９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化５５】
2007531751.tif 000057
【０３６６】
工程１：実施例４７の工程３と類似の方法で、トランス−４−フルオロシンナミルアルコール3から白色固体として[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。パーセントｅｅ：＞９７％。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６７.０（[Ｍ−Ｈ]-）。
3  Takeuchi, R.; Ue, N.; Tanabe, K.; Yamashita, K.; Shiga, N. J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 9525-9534.
【０３６７】
工程２：実施例１１７の工程５と類似の方法で、３−メチルインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−３−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３００.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３００.１４００；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３００.１４０６。
【０３６８】
工程３：実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−３−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１３.１７１１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１３.１７２７。
【０３６９】
実施例５０：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化５６】
2007531751.tif 000058
【０３７０】
実施例４７の工程１と類似の方法で、トランス−２−フルオロケイ皮酸から白色固体としてトランス−２−フルオロケイ皮酸メチルエステルを製造した。ＭＳ ｍ／ｚ １８０.９（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３７１】
実施例４７の工程２と類似の方法で、トランス−２−フルオロケイ皮酸メチルエステルから無色の油状物としてトランス−２−フルオロシンナミルアルコールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５２.０ [Ｍ]+；ＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ9ＦＯの計算値、１５２.０６３７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ]+）、１５２.０６４０.  
【０３７２】
実施例４７の工程３と類似の方法で、トランス−２−フルオロシンナミルアルコールから白色固体として[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(２−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＭＳ ｍ／ｚ １６９.０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３７３】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(２−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２−フルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８６.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２８６.１２３８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８６.１２３１。
【０３７４】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２−フルオロフェニル)−３−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９９.１５５４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９９.１５５７。
【０３７５】
実施例５１：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化５７】
2007531751.tif 000059
【０３７６】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、インドールおよび[３−(４−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４９、工程１）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８６.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２８６.１２３８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８６.１２３０。
【０３７７】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９.１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０３７８】
実施例５２：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチルフェニル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化５８】
2007531751.tif 000060
【０３７９】
実施例４７の工程１と類似の方法で、トランス−３−メチルケイ皮酸からトランス−３−メチルケイ皮酸メチルエステルを製造した。
【０３８０】
実施例４７の工程２と類似の方法で、トランス−３−メチルケイ皮酸メチルエステルから無色の油状物としてトランス−３−メチルシンナミルアルコールを製造した。
【０３８１】
実施例４７の工程３と類似の方法で、トランス−３−メチルシンナミルアルコールから無色の油状物として[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−メチルフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ12Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、１６５.０９１６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、１６５.０９２６。
【０３８２】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−メチルフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから粘性無色液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−メチルフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８２.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２８２.１４９４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８２.１４８８。
【０３８３】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−メチルフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチルフェニル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９５.１７９９。
【０３８４】
実施例５３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化５９】
2007531751.tif 000061
【０３８５】
工程１：実施例４７の工程１と類似の方法で、トランス−２−メチルケイ皮酸からトランス−２−メチルケイ皮酸メチルエステルを製造した。
【０３８６】
工程２：実施例４７の工程２と類似の方法で、トランス−２−メチルケイ皮酸メチルエステルから無色の油状物としてトランス−２−メチルシンナミルアルコールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １４６.９（[Ｍ−Ｈ]-）。
【０３８７】
工程３：トランス−２−メチルシンナミルアルコール（１.５０ｇ、１０.１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に炭酸ナトリウム（１.５０ｇ、１４.１９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１０℃に冷却し、過酢酸（３２重量％、２.５６ｍＬ、１２.１６ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下した。室温に加温しながら反応混合物を３時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。さらにジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、該混合物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油状物として３−(２−メチルフェニル)グリシドール９２０ｍｇ（５５％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ12Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、１６５.０９１６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、１６５.０９３６。
【０３８８】
工程４：実施例１１７の工程５と類似の方法で、インドールおよび３−(２−メチルフェニル)グリシドールから粘性無色液体として(２ＳＲ,３ＳＲ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(２−メチルフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８２.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２８２.１４９４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８２.１４９９。
【０３８９】
工程５：実施例４７の工程６と類似の方法で、(２ＳＲ,３ＳＲ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(２−メチルフェニル)プロパン−１,２−ジオールから油状物として(１ＳＲ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オールを製造した。
【０３９０】
工程６：ラセミ(１ＳＲ,２ＲＳ)１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オールをエタノール（２０ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１ｍＬずつスタック超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入した。以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを集めた。各エナンチオマーのエナンチオマー純度を同様の超臨界流体クロマトグラフィー条件下で分析用超臨界流体クロマトグラフィー（Berger Instruments, Inc.、米国デラウェア州ニューアーク）を使用して流速１.２ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５ｕ、２５０ｍｍ Ｌ×４.６ｍｍ ＩＤ カラムを使用して測定した。
【０３９１】
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Berger Instruments, Inc.、デラウェア州１９７０２ニューアーク）。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ；５ｕ；２５０ｍｍ Ｌ×２０ｍｍ ＩＤ（Chiral Technologies, Inc.、米国ペンシルベニア州エクストン)
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：１５％ＭｅＯＨ（１.０％ＤＥＡを含む）／８５％ＣＯ2
流速：５０ｍＬ／分
吐出し風圧：１００ｂａｒ
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
【０３９２】
工程７：実施例１４４の工程２と類似の方法で、キラル分離（工程６）のピーク１として単離した(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。キラル純度：１００％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９５.１７９５。
【０３９３】
実施例５４：(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化６０】
2007531751.tif 000062
【０３９４】
実施例５３の工程７と類似の方法で、キラル分離（実施例５３、工程６）のピーク２として単離した(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オールから白色固体として(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチルフェニル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。キラル純度：１００％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９５.１８０５。
【０３９５】
実施例５５：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化６１】
2007531751.tif 000063
【０３９６】
工程１：実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例４７、工程５）からアイボリー色の固体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ22ＦＮ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ+の計算値、４４０.１３２６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４４０.１３４５。
【０３９７】
工程２：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、０.４５６ｍｍｏｌ）をエチルアミンのメタノール中溶液（２.０Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、密封反応槽中にて１２時間撹拌した。全ての揮発物質を減圧除去し、液体残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。液体残留物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ１２ｉ、シリカ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／０.５％トリエチルアミン）により精製して、(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(エチルアミノ)プロパン−２−オールを得、それを使用して実施例１４４の工程２と類似の方法で白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。収率：９９ｍｇ（７０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１３.１７１６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１３.１７１６。
【０３９８】
実施例５６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化６２】
2007531751.tif 000064
【０３９９】
実施例５５の工程２と類似の方法で、モルホリンおよび(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例５５、工程１）から白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５５.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ23ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３５５.１８１６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５５.１８２２。
【０４００】
実施例５７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(プロピルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化６３】
2007531751.tif 000065
【０４０１】
実施例５５の工程２と類似の方法で、プロピルアミンおよび(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例５５、工程１）から白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(プロピルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２７.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３２７.１８６７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２７.１８７３。
【０４０２】
実施例５８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール・二塩酸塩
【化６４】
2007531751.tif 000066
【０４０３】
実施例５５の工程２と類似の方法で、１−メチルピペラジンおよび(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例５５、工程１）から白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール・二塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６８.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３６８.２１３３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３６８.２１３８。
【０４０４】
実施例５９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチルフェニル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化６５】
2007531751.tif 000067
【０４０５】
実施例４７の工程３と類似の方法で、トランス−４−メチルシンナミルアルコール3から無色の油状物として[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(４−メチルフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６５.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ12Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、１６５.０９１６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、１６５.０９３７。
【０４０６】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(４−メチルフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから粘性無色液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８２.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２８２.１４９４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８２.１４９２。
【０４０７】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メチルフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチルフェニル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９５.１８１０。
【０４０８】
実施例６０：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化６６】
2007531751.tif 000068
【０４０９】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオール（実施例４７、工程４）から白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０１.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３０１.１７１１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０１.１７１６。
【０４１０】
実施例６１：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化６７】
2007531751.tif 000069
【０４１１】
実施例４７の工程４と類似の方法で、インドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７０.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ20ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２７０.１４９４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２７０.１４９３。
【０４１２】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８３.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８３.１８０５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８３.１８１０。
【０４１３】
実施例６３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化６８】
2007531751.tif 000070
【０４１４】
実施例４７の工程４と類似の方法で、２−メチルインドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３０２.１５５１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０２.１５５６。
【０４１５】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ23ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１８６７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１８５０。
【０４１６】
実施例６４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化６９】
2007531751.tif 000071
【０４１７】
工程１：窒素下での７−フルオロ−３,３−ジメチルオキシインドール（実施例９９、工程５、２.２４ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を８０℃で加熱した。ビトリド（トルエン中６５重量％、６ｍＬ、１９.３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下した。得られた溶液を８０℃でさらに１.５時間撹拌し、次いで、氷浴中にて冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）をゆっくりと添加して反応物をクエンチした。水（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧濃縮して、無色の油状物として７−フルオロ−３,３−ジメチルインドリン１.６８ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６６.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ12ＦＮ ＋ Ｈ+の計算値、１６６.１０３２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、１６６.１０４０。
【０４１８】
工程２：実施例４７の工程４と類似の方法で、７−フルオロ−３,３−ジメチルインドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３４.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21Ｆ2ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３３４.１６１３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３４.１６１６。
【０４１９】
工程３：実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ24Ｆ2Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３４７.１９２９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４７.１９３５。
【０４２０】
実施例６５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化７０】
2007531751.tif 000072
【０４２１】
実施例４７の工程４と類似の方法で、７−フルオロ−３,３−ジメチルインドリン（実施例６４、工程１）および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１６.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１６.１７０７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１６.１６９０。
【０４２２】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ25ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３２９.２０２９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２９.２０４１。
【０４２３】
実施例６６：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化７１】
2007531751.tif 000073
【０４２４】
実施例４７の工程４と類似の方法で、７−メチルインドリン4および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８４.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２８４.１６５１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８４.１６５０。
4  Gribble, G. W.; Hoffman, J. H. Synthesis 1977, 12, 859-860.
【０４２５】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９７.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９７.１９６１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９７.１９５７。
【０４２６】
実施例６７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化７２】
2007531751.tif 000074
【０４２７】
実施例４７の工程４と類似の方法で、７−メチルインドリン4および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３０２.１５５１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０２.１５５１。
【０４２８】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ23ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１８７３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１８６２。
【０４２９】
実施例６８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化７３】
2007531751.tif 000075
【０４３０】
実施例４７の工程４と類似の方法で、５−メチルインドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(５−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20ＦＮＯ2の計算値、３０２.１５５１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０２.１５５１。
【０４３１】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(５−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ23ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１８７３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１８９６。
【０４３２】
実施例６９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化７４】
2007531751.tif 000076
【０４３３】
実施例３３の工程１と類似の方法で、３−メトキシベンズアルデヒドおよびエトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチルから(２Ｅ)−３−(３−メトキシフェニル)アクリル酸エチルを製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ)：□１.２６（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）、□３.７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、□４.１９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）、□６.６６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)）、□６.９９ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ(ＣＯ)）、□７.３１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）および□７.６２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０４３４】
実施例３３の工程２と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(３−メトキシフェニル)アクリル酸エチルから(２Ｅ)−３−(３−メトキシフェニル)プロパ−２−エン−１−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １４７.２（[Ｍ＋Ｈ − Ｈ2Ｏ]+）。
【０４３５】
実施例１１７の工程４と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(３−メトキシフェニル)プロパ−２−エン−１−オールから[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−メトキシフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２２（[Ｍ＋Ｈ ＋ ＣＨ3ＣＮ]+）；９３.２％ｅｅ。
【０４３６】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−メトキシフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−メトキシフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９８.２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４３７】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−メトキシフェニル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−メトキシフェニル)−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２.２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４３８】
実施例３３の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−メトキシフェニル)−プロピルエステルから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１１.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１１.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１１.１７５８。
【０４３９】
実施例７０：(１ＳＲ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化７５】
2007531751.tif 000077
【０４４０】
トランス−３−(４−メトキシフェニル)グリシド酸メチル（２.１１ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）およびインドリン（１.１４ｍＬ、１０.１ｍｍｏｌ）の混合物を密封管中にて１３５℃に１６時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により直接精製して、黄色固体として(２ＳＲ,３ＳＲ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル２.９４ｇ（８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２８.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＮＯ4 ＋ Ｈ+の計算値、３２８.１５４３４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２８.１５３６。
【０４４１】
窒素下にて０℃での(２ＳＲ,３ＳＲ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル（２.６３ｇ、８.０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中溶液に２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（１.８７ｇ、８.２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中溶液を５分間にわたって添加した。反応混合物を０℃〜室温で１.５時間撹拌し、次いで、７％ｗ／ｖ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた二相混合物を５分間強く撹拌し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）と７％ｗ／ｖ炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を分取し、７％ｗ／ｖ炭酸ナトリウム水溶液（３×２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ライラック色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、クリーム色の固体として(２ＳＲ,３ＳＲ)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル２.５ｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２６.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ19ＮＯ4 ＋ Ｈ+の計算値、３２６.１３８６９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２６.１３７８。
【０４４２】
(２ＳＲ,３ＳＲ)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル（２.４３ｇ、７.５ｍｍｏｌ）のメチルアミン溶液（無水エタノール中３３重量％、４０ｍＬ）中溶液を密封管中にて７５℃に１時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を減圧濃縮して、黄色のシロップを得た。８０％クロロホルム／ヘキサン（５０ｍＬ）からの結晶化により精製して、白色結晶性固体として(２ＳＲ,３ＳＲ)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルプロパンアミド１.９３ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２３.２（[Ｍ−Ｈ]-）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3 ＋ Ｈ+の計算値、３２５.１５４６７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２５.１５６２。
【０４４３】
窒素下にて室温での(２ＳＲ,３ＳＲ)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルプロパンアミド（９００ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体の溶液（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、１３.９ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を３時間加熱還流した。次いで、反応混合物を５０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を添加し、該混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物を減圧濃縮して、白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、黄色のシロップとして(１ＳＲ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール２７２ｍｇ（３２％）を得た。該生成物を無水エタノール（４ｍＬ）に溶解し、塩化水素の溶液（１,４−ジオキサン中４Ｍ、０.２８ｍＬ、１.１２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を１０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮して、白色泡沫体を得た。−３５℃にて無水エタノール：ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１：１（ｖ／ｖ））（１２ｍＬ）から再結晶して、吸湿性の白色固体として(１ＳＲ,２ＲＳ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩８１.３ｍｇ（８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１１.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１１.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１１.１７６。
【０４４４】
実施例７１：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化７６】
2007531751.tif 000078
【０４４５】
工程１：水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびtert−ブタノール（５ｍＬ）の混合物を窒素下にて室温で１５分間撹拌した。次いで、塩化メチレン（２ｍＬ）中の２−メチルインドール（１.３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。チタンイソプロポキシド（３.５５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびトランス−３−フェニルグリシドール（１.５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中予備混合溶液を添加し、ｔｌｃによりエポキシドが残存しないことが確認されるまで反応混合物を室温で１５時間撹拌した。該混合物をセライトパッドで濾過し、次いで、３０分間にわたって撹拌しながら濾液を２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分取し、水性層を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（Ｆｌａｓｈ ４０ Ｍ、シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配液）により精製して、白色固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２−メチル−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４４６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２−メチル−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(２−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４４７】
実施例５と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(２−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から褐色の固体として(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５.０；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０４９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９５.１８１８。
【０４４８】
実施例７２：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化７７】
2007531751.tif 000079
【０４４９】
実施例１７の工程１と類似の方法で、ベンゾイミダゾールおよびトランス−３−フェニルグリシドールから油状固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４５０】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４５１】
実施例５と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から白色固体として(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾ−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８２.１；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８２.１６００９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８２.１６１７。
【０４５２】
実施例７３：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化７８】
2007531751.tif 000080
【０４５３】
実施例１７の工程１と類似の方法で、２−メチルベンゾイミダゾールおよびトランス−３−フェニルグリシドールから黄色固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４５４】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−(２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４５５】
実施例５と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−(２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９６.１；ＳＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９６.１７５７４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９６.１７５２。
【０４５６】
実施例７４：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化７９】
2007531751.tif 000081
【０４５７】
実施例１７の工程１と類似の方法で、４−メトキシインドールおよびトランス−３−フェニルグリシドールから油状物として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４５８】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４５９】
実施例５と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１１.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１１.１７７２
【０４６０】
実施例７５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化８０】
2007531751.tif 000082
【０４６１】
実施例１７の工程１と類似の方法で、５−フルオロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４６２】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４６３】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９.１；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９９.１５５４２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９９.１５５６。
【０４６４】
実施例７６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化８１】
2007531751.tif 000083
【０４６５】
実施例１７の工程１と類似の方法で、５−メトキシインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４６６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４６７】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)− トルエン−４−スルホン酸３−(５−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１１.１；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１１.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１１.１７４５。
【０４６８】
実施例７７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化８２】
2007531751.tif 000084
【０４６９】
実施例１７の工程１と類似の方法で、７−メトキシインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４７０】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４７１】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１１.１；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１１.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１１.１７５３。
【０４７２】
実施例７８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化８３】
2007531751.tif 000085
【０４７３】
実施例１７の工程１と類似の方法で、４−メトキシインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４７４】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)− トルエン−４−スルホン酸３−(４−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４７５】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(４−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１１.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１１.１７５。
【０４７６】
実施例７９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化８４】
2007531751.tif 000086
【０４７７】
実施例１７の工程１と類似の方法で、６−メトキシインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４７８】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(６−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４７９】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(６−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１１.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１１.１７５７。
【０４８０】
実施例８０：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化８５】
2007531751.tif 000087
【０４８１】
実施例１７の工程１と類似の方法で、５−メトキシインドールおよびトランス−３−フェニルグリシドールから油状物として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４８２】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４８３】
実施例５と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１１.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１１.１７５６。
【０４８４】
実施例８１：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチル−アミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化８６】
2007531751.tif 000088
【０４８５】
実施例１７の工程１と類似の方法で、６−メトキシインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４８６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(６−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−(３−フルオロフェニル)−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４８７】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(６−メトキシ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−(３−フルオロフェニル)−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２９.２；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２９.１６５９８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２９.１６６３。
【０４８８】
実施例８２：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール
【化８７】
2007531751.tif 000089
【０４８９】
実施例１７の工程１と類似の方法で、７−アザインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から白色固体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニル−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６９.２；ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、２６９.１２８４５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２６９.１３。
【０４９０】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニル−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４９１】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８２.３；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２８２.１６００９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８２.１６。
【０４９２】
実施例８３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化８８】
2007531751.tif 000090
【０４９３】
実施例４７の工程４と類似の方法で、５−クロロインドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２２.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ17ＣｌＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２２.１００５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２２.１００５。
【０４９４】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３５.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20ＣｌＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３３５.１３２６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３５.１３４９。
【０４９５】
実施例８４：(１Ｓ,２Ｒ)−３−メチルアミノ−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)プロパン−２−オール・二塩酸塩
【化８９】
2007531751.tif 000091
【０４９６】
実施例１７の工程１と類似の方法で、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン5および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０３（[Ｍ＋Ｈ]+）。
5  Zhang, Z., et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 2345-2347
【０４９７】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４９８】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−３−メチルアミノ−１−フェニル−プロパン−２−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１６.１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０４９９】
工程４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−３−メチルアミノ−１−フェニル−プロパン−２−オール（０.１２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭で処理した。反応混合物をＰａｒｒ振盪器上にて５０ｐｓｉの水素下に１５時間放置した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（Ｆｌａｓｈ ２５ Ｓ、シリカ、３０％〜１００％の１０％メタノール中０.９％水酸化アンモニウム−塩化メチレン／塩化メチレンの勾配液）により精製して、予定の生成物の遊離塩基として白色固体を得た。該遊離塩基を最少量のエタノールに溶解し、溶液がｐＨ＝３になるまで塩酸の１Ｎエーテル溶液で処理し、次いで、ジエチルエーテルで処理した。次いで、最少量の酢酸エチルを添加することにより該生成物を結晶化して、白色固体として標記化合物、(１Ｓ,２Ｒ)−３−メチルアミノ−１−フェニル−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−プロパン−２−オール・二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８２.１。
【０５００】
実施例８５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチル−アミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化９０】
2007531751.tif 000092
【０５０１】
実施例１７の工程１と類似の方法で、５−フルオロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５０２】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５０３】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミンから淡褐色の固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１７.２；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18Ｆ2Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１７.１４５９９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１７.１４７２。
【０５０４】
実施例８６：(１Ｓ,２Ｒ)−３−メチルアミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル）プロパン−２−オール・二塩酸塩
【化９１】
2007531751.tif 000093
【０５０５】
実施例１７の工程１と類似の方法で、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン5および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５０６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)−プロパン−１,２−ジオールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−(３−フルオロフェニル)−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５０７】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−(３−フルオロフェニル)−プロピルエステルおよびメチルアミンから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−３−メチルアミノ−１−(３−フルオロフェニル)−プロパン−２−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５０８】
実施例８４の工程４と類似の方法で、(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−３−メチルアミノ−１−(３−フルオロフェニル)−プロパン−２−オールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−３−メチルアミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−プロパン−２−オール・二塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２.１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５０９】
実施例８７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化９２】
2007531751.tif 000094
【０５１０】
実施例４７の工程４と類似の方法で、５−クロロインドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０４.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ18ＣｌＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３０４.１０９９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０４.１０８１。
【０５１１】
実施例４７の工程６と類似の方法で、２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１７.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１７.１４２１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１７.１４３１。
【０５１２】
実施例８８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化９３】
2007531751.tif 000095
【０５１３】
工程１：実施例１６５の工程１と類似の方法で、６−クロロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オンから黄色固体として６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７０.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ8ＣｌＮＯ ＋ Ｈ+の計算値、１７０.０３６７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、１７０.０３６５。
【０５１４】
工程２：実施例４７の工程４と類似の方法で、６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例１５７、工程３）から粘性の黄色がかった液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５６.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16ＣｌＦ2ＮＯ3 ＋ Ｈ+の計算値、３５６.０８６０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５６.０８６９。
【０５１５】
工程３：実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６９.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＦ2Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３６９.１１７６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３６９.１１７８。
【０５１６】
実施例８９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化９４】
2007531751.tif 000096
【０５１７】
実施例１６５の工程１と類似の方法で、２−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン6から茶色の油状物として２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １４９.９（[Ｍ＋Ｈ]+）。
6  Wheeler, K. W. J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 1378-1383.
【０５１８】
実施例４７の工程４と類似の方法で、２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性の茶色の液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１８.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20ＦＮＯ3 ＋ Ｈ+の計算値、３１８.１５００；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１８.１５１３。
【０５１９】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３１.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ23ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３３１.１８１６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３１.１８０４。
【０５２０】
実施例９０：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化９５】
2007531751.tif 000097
【０５２１】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、６−メチルインドールおよび２Ｒ,３Ｒ−(＋)−３−フェニルグリシドールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５２２】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(６−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５２３】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(６−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０４９；測定値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、２９５.１８０９。
【０５２４】
実施例９１：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化９６】
2007531751.tif 000098
【０５２５】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、７−メチルインドールおよび２Ｒ,３Ｒ−(＋)−３−フェニルグリシドールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５２６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５２７】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０４９；測定値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、２９５.１８０９。
【０５２８】
実施例９２：((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化９７】
2007531751.tif 000099
【０５２９】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、５−メチルインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３を参照）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５３０】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(５−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５３１】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(５−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１３.１７１０７；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、３１３.１７１６３。
【０５３２】
実施例９３：((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化９８】
2007531751.tif 000100
【０５３３】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、７−メチルインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３を参照）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５３４】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(７−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５３５】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(７−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１３.１７１０７；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、３１３.１７１４１。
【０５３６】
実施例９４：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化９９】
2007531751.tif 000101
【０５３７】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、４−メチルインドール7および２Ｒ,３Ｒ−(＋)−３−フェニルグリシドールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
7  Raucher, Stanley; Koolpe, Gary A. J. Org. Chem. 1983,  48(12),  2066-9
【０５３８】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(４−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５３９】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(４−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０４９；測定値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、２９５.１８１１。
【０５４０】
実施例９５：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１００】
2007531751.tif 000102
【０５４１】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、５−メチルインドールおよび２Ｒ,３Ｒ−(＋)−３−フェニルグリシドールから油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５４２】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５４３】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、２９５.１８０４９；測定値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、２９５.１８１２。
【０５４４】
実施例９６：((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１０１】
2007531751.tif 000103
【０５４５】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、４−メチルインドール7および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３を参照）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５４６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５４７】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１３.１７１０７；測定値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、３１３.１７１。
【０５４８】
実施例９７：((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１０２】
2007531751.tif 000104
【０５４９】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、３−エチルインドール8および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３を参照）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
8  Ainsworth, D. P.; Suschitzky, Hans J. Chem Soc. [Section] C: Organic 1967, (4), 315-19
【０５５０】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−エチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５５１】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−エチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から（(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２７（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３２７.１８６７２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２７.１８７１。
【０５５２】
実施例９８：((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１０３】
2007531751.tif 000105
【０５５３】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、３−フェニルインドール9および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３を参照）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
9  Cacchi, Sandro; Fabrizi, Giancarlo; Marinelli, Fabio; Moro, Leonardo; Pace, Paola Synlett 1997, (12), 1363-1366
【０５５４】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−フェニル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５５５】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−フェニル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ23ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３７５.１８６７２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３７５.１８８６。
【０５５６】
実施例９９：７−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩
【化１０４】
2007531751.tif 000106
【０５５７】
工程１：過ホウ酸ナトリウム・四水和物（６５ｇ、４２２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２５０ｍＬ）中混合物を８０℃で撹拌した。該混合物に氷酢酸（５０ｍＬ）中の２,６−ジフルオロアニリン（１１.０ｇ、８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。温度を８０〜９０℃に１時間維持した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの希溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ９０ｉ、シリカ、１０％ＴＨＦ／ヘキサン）により精製し、該生成物をヘキサンで洗浄して、２,６−ジフルオロニトロベンゼン（７.０ｇ）（５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５５８】
工程２：２,６−ジフルオロニトロベンゼン（５.０ｇ、３１.４４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（４.４１ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（３.６ｍＬ、３１.４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温に冷却後、該混合物を塩酸の希水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、２−(６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステル４.６ｇ（５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７２ [Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５５９】
工程３：６Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）中の２−(６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステル（１２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を還流させながら４時間加熱した。該混合物を冷却し、水２５０ｍＬで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して(６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−酢酸７.６ｇ（５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２００（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５６０】
工程４：(６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−酢酸（９.６ｇ、４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭（１.３ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）中混合物を５０ｐｓｉで２４時間水素添加した。セライトで濾過して触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。次いで、残留物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（５０ｍｇ）を添加し、該混合物を還流させながら１時間加熱した。該混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を濾過し、真空濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて固体をトリチュレートして、７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン６.０ｇ（８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５２、[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５６１】
工程５：７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７.３ｇ、４８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（６.６７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。該溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を１５分間にわたってゆっくりと添加した。−７８℃で２０分後、ヨウ化メチル（６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温に加温した。２４時間後、該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ４０i、シリカ、１０％、次いで、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン４.１ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８０、[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５６２】
工程６：水素化ナトリウム（２４４ｍｇ、６.１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）および７−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１.１ｇ、６.１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３.５ｍＬ）中混合物を室温で２０分間撹拌した。[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４、４６０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を窒素下にて６０℃に加熱した。２０分後、さらに[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（２３０ｍｇ）を添加し、次いで、３０分後にさらに[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（２３０ｍｇ）を添加した。該反応を出発エポキシドの消失についてｔｌｃ（ヘキサン：酢酸エチル（１：１））によりモニターした。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。層を分取し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物として黄色油状物１.８ｇを得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、ヘキサン：酢酸エチル（６：１〜１：１））により精製して、黄色油状物として１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−７−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン４５０ｍｇ（２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３０ [(Ｍ＋Ｈ)+]。
【０５６３】
工程７：１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−７−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（８７０ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（７.５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。パラトルエンスルホニルクロリド（５２４ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン(５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温に加温し、一夜撹拌した。反応物を氷冷２Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粘性油状物１.２ｇを得た。該粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、１６％、次いで、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−[(１Ｓ,２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−７−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ− ２Ｈ−インドール−２−オン２００ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４８ [(Ｍ＋Ｈ)+]。
【０５６４】
工程８：１−[(１Ｓ,２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−７−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）およびメチルアミン（エタノール中８Ｍ溶液）の溶液を６０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮し、セライトに前吸着させた。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、５％、８％および１０％メタノール（アンモニアを含む）／ジクロロメタン）により精製して、遊離塩基１８７ｍｇを得た。該遊離塩基を最少量のジクロロメタンに溶解し、ｐＨが３になるまで塩酸の１Ｍエーテル溶液で処理し、次いで、ジエチルエーテルで処理した。最少量のヘキサンを添加して該生成物を結晶化して、白色固体として標記化合物７−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３４３.１８１６３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４３.１８０４。
【０５６５】
実施例１００：１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩
【化１０５】
2007531751.tif 000107
【０５６６】
工程１：実施例９９の工程６と類似の方法で、３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン10および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
10  A. Kende, Synth. Comm. 1: 12 (1982)
【０５６７】
工程２：実施例９９の工程７と類似の方法で、１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから１−[(１Ｓ,２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３０（[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５６８】
工程３：実施例９９の工程８と類似の方法で、１−[(１Ｓ,２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５（[Ｍ＋Ｈ)+]、ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２５.１９１０５；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、３２５.１９０９３。
【０５６９】
実施例１０１：７−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩
【化１０６】
2007531751.tif 000108
【０５７０】
工程１：７−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例９９、工程５、１.０ｇ；５.５８ｍｍｏｌ）およびナトリウムtert−ブトキシド（１.０ｇ、１１.１６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物を窒素下にて室温で２０分間撹拌した。[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３、８４４ｍｇ、５.０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液にチタンイソプロポキシド（２.０ｍＬ、６.７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。該エポキシド複合体をtert−ブトキシドの混合物に滴下し、４日間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。層を分取し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物２.０ｇを得た。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ、シリカ、ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチルの勾配液）により精製して、油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−７−フルオロ−１−[１−(３−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン６００ｍｇ（３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４８（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５７１】
工程２：実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−７−フルオロ−１−[１−(３−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０５７２】
工程３：実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(７−フルオロ−３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルから７−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６０（[Ｍ＋Ｈ]+）、ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ22Ｆ2Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３６１.１７２２１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３６１.１７１９。
【０５７３】
実施例１０２：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１０７】
2007531751.tif 000109
【０５７４】
工程１：チオフェン（２.４２ｍＬ、３０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（９.２ｍＬ、１８.４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、２５℃に加温した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却し、２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒド11（２.００ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.３ｍＬ）中溶液を滴下した。撹拌を２０分間続け、次いで、０℃に加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、１０％アセトン／ヘキサン）により精製して、油状物として(Ｒ)−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メタノールと(Ｓ)−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メタノールの２：１混合物として生成物１.６ｇ（５１％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ18Ｎ2ＯＳ ＋ Ｈ+の計算値、２８７.１２１２６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８７.１２０４。
11  Schmid, C. R.; Bryant, J. D.; Dowlatzedah, M.; Phillips, J. L.; Prather, D. E.; Schantz, R. D.; Sear, N. L.; Vianco, C. S. J. Org. Chem. 1991, 56, 4056.
【０５７５】
工程２：(Ｒ)−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メタノールと(Ｓ)−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メタノールの混合物（１.５ｇ、７.０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）およびナトリウムアセチリド（２.１ｇ、７.７ｍｍｏｌ；キシレン／軽油中１８重量％スラリー）に溶解し、該混合物を２時間撹拌した。パラトルエンスルホニルクロリド（１.４６ｇ、７.７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続け、次いで、インドリン（２.５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２,６−ルチジン（０.８１ｍＬ、７.０ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中１〜１０％酢酸エチルの勾配液）により精製して、５９０ｍｇを得、すぐにジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロジシアノベンゾキノン（５５２ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中１〜２０％酢酸エチルの勾配液）により精製して、１−[(Ｓ)−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メチル]−１Ｈ−インドール３５５ｍｇを得た。ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ+の計算値、３１４.１２０９２；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、３１４.１２１１１。
【０５７６】
工程３：１−[(Ｓ)−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メチル]−１Ｈ−インドール（３５０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホン酸（１７ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／クロロホルム）により精製して、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−チエン−２−イルプロパン−１,２−ジオール２６０ｍｇ（８２％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ15Ｈ15ＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ+の計算値、２７４.０８９６３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２７４.０８９２。
【０５７７】
工程４：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−チエン−２−イルプロパン−１,２−ジオール（２５０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホニルクロリド（２１６ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水、硫酸銅飽和水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチルの勾配液）により精製して、３６０ｍｇを得、それをすぐにメチルアミン（エタノール中８Ｍ溶液、１５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中２％〜１０％メタノール（アンモニアで飽和した）の勾配液）により精製して、無色の油状物として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール１８０ｍｇを得た。該遊離塩基をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、塩酸の１Ｎエーテル溶液（０.６３ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。白色沈澱物を集め、真空乾燥させて、(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール・塩酸塩１９３ｍｇ（６０％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ18Ｎ2ＯＳ ＋ Ｈ+の計算値、２８７.１２１２６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８７.１２０４
【０５７８】
実施例１０３：(１Ｒ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１０８】
2007531751.tif 000110
【０５７９】
工程１：チオフェン（２.４２ｍＬ、３０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（９.２ｍＬ、１８.４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、２５℃に加温した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却し、２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒド11（２.００ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.３ｍＬ）中溶液を滴下した。撹拌を２０分間続け、次いで、０℃に加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、１０％アセトン／ヘキサン）により精製して、油状物として(Ｒ)−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メタノールと(Ｓ)−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メタノールの２：１混合物として生成物１.６ｇ（５１％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ18Ｎ2ＯＳ ＋ Ｈ+の計算値、２８７.１２１２６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８７.１２０４。
【０５８０】
工程２：(Ｒ)−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メタノールおよび(Ｓ)−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メタノール（１.５ｇ、７.０ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）およびナトリウムアセチリド（２.１ｇ、７.７ｍｍｏｌ；キシレン／軽油中１８重量％スラリー）に溶解し、該混合物を２時間撹拌した。パラトルエンスルホニルクロリド（１.４６ｇ、７.７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続け、次いで、インドリン（２.５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２,６−ルチジン（０.８１ｍＬ、７.０ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中１〜１０％酢酸エチルの勾配液）により精製して、５９０ｍｇを得、すぐにジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロジシアノベンゾキノン（５５２ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中１〜２０％酢酸エチルの勾配液）により精製して、１−[(Ｒ)−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メチル]−１Ｈ−インドール１６０ｍｇを得た。ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ+の計算値、３１４.１２０９２；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、[Ｍ＋Ｈ]１+）、３１４.１２０８９。
【０５８１】
工程３：１−[(Ｓ)−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](２−チエニル)メチル]−１Ｈ−インドール（１６０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホン酸（１０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／クロロホルム）により精製して、(２Ｓ,３Ｒ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−チエン−２−イルプロパン−１,２−ジオール１０２ｍｇ（７４％）を得、それを次工程にて直接使用した。
【０５８２】
工程４：(２Ｓ,３Ｒ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−チエン−２−イルプロパン−１,２−ジオール（１０２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）をピリジン（１.５ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホニルクロリド（８８ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水、硫酸銅飽和水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチルの勾配液）により精製して、１４０ｍｇを得、すぐにメチルアミン（エタノール中８Ｍ溶液、１５ｍＬ）に溶解し、３時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中２％〜１０％メタノール（アンモニアで飽和した）の勾配液）により精製して、無色の油状物として(１Ｒ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール６５ｍｇ（７１％）を得た。遊離塩基をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、塩酸の１Ｎエーテル溶液（０.２３ｍＬ、０.２３ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。白色沈澱物を集め、真空乾燥させて、(１Ｒ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロパン−２−オール・塩酸塩を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ18Ｎ2ＯＳ ＋ Ｈ+の計算値、２８７.１２１２６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２８７.１２０９
【０５８３】
実施例１０４：１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロ−ヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩
【化１０９】
2007531751.tif 000111
【０５８４】
工程１：スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン12（０.８２ｇ、４.１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１６８ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％懸濁液）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。該混合物を７５℃に加温し、トランス−３−フェニルグリシドール（３０６ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。撹拌を２時間続け、次いで、反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチルの勾配液）により精製して、油状物として１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン２９０ｍｇ（４１％）を得た。ＨＰＬＣ純度１００％（２１０〜３７０ｎｍ、９.４分）；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３.５ｕ、１５０×４.６ｍｍカラム、１.２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ. Ｆｏｒｍ. Ｂｕｆｆ. Ｐｈ＝３.５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
12  Fensome, A.; Miller, L. L.; Ullrich, J. W.; Bender, R. H. W.; Zhang, P.; Wrobel, J. E.; Zhi, L.; Jones, T. K.; Marschke, K. B.; Tegley, C. M. PCT Int. PCT Int. Appl. 2000, 127 pp. WO2000066556
【０５８５】
工程２：１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン（２５０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）をピリジン（２.５ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホニルクロリド（１６９ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間撹拌し、次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、硫酸銅飽和水溶液、２Ｎ塩酸水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をすぐにメチルアミン（エタノール中８Ｍ溶液、１５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中５％メタノール（アンモニアで飽和した））により精製して、無色の油状物として１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロ−ヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン８５ｍｇ（３２％）を得た。該遊離塩基をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、塩酸の１Ｎエーテル溶液（０.２３ｍＬ、０.２３ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。白色沈澱物を集め、真空乾燥させて、１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロ−ヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩１９３ｍｇ（６０％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３６５.２２２３５；測定値（[Ｍ＋Ｈ]+）、３６５.２２２６；
【０５８６】
実施例１０５：(１Ｓ,２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール・塩酸塩
【化１１０】
2007531751.tif 000112
【０５８７】
工程１：０℃での３−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６.８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液に水素化ナトリウム（０.５７ｇ、１５ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％懸濁液）を添加し、混合物を１時間撹拌した。(Ｓ)−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル13（２.５ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の油状物として(２Ｓ)−２−[(Ｅ)−２−(３−フルオロフェニル)ビニル]ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル２.１８ｇ（６０％）を得、放置して結晶化させた。ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ22ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２９２.１７０７３；測定値（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）、２９２.１７１３。
13   Cook, G. R.; Stille, J. R. Tetrahedron, 1994, 50(14), 4105.
【０５８８】
工程２：(２Ｓ)−２−[(Ｅ)−２−(３−フルオロフェニル)ビニル]ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４００ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで、アセトン（１０ｍＬ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加した。強く撹拌しながら、オキソン（８.４ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）を８回に分けて（１５分ごとに１.０５ｇずつ)２時間にわたって添加した。該混合物をさらに１６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分取し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２４０ｍｇを得、すぐにインドリン（０.１４ｇ、１.２ｍｍｏｌ）と合わせ、９０℃に１６時間加熱した。該混合物を冷却し、粗製の橙色の油状物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中０％〜２５％酢酸エチルの勾配液）により精製して、１３０ｍｇを得、すぐにジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。二酸化マンガン（０.８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチルの勾配液）により精製して、(Ｓ)−２−[２−(Ｒ)−(３−フルオロ−フェニル)−１−ヒドロキシ−２−インドール−１−イル−エチル]−(Ｓ)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５０ｍｇを得た。
【０５８９】
工程３：(Ｓ)−２−[２−(Ｒ)−(３−フルオロ−フェニル)−１−ヒドロキシ−２−インドール−１−イル−エチル]−(Ｓ)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、塩酸の１Ｎエーテル溶液（０.９６ｍＬ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中１０％メタノール（アンモニアで飽和した））により精製して、(１Ｓ,２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール６ｍｇ（１５％）を得た。該遊離塩基をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、塩酸の１Ｎエーテル溶液（０.０２ｍＬ、０.０２ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。白色沈澱物を集め、真空乾燥させて、(１Ｓ,２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール・塩酸塩４ｍｇを得た。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３２５.１７１０７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２５.１７１２
【０５９０】
実施例１０６：(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール・塩酸塩
【化１１１】
2007531751.tif 000113
【０５９１】
工程１：０℃での３−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６.８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液に水素化ナトリウム（０.５７ｇ、１５ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％懸濁液）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。(Ｓ)−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル13（２.５ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の油状物として(２Ｓ)−２−[(Ｅ)−２−(３−フルオロフェニル)ビニル]ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル２.１８ｇ（６０％）を得、放置して結晶化させた。ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ22ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２９２.１７０７３；測定値（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）、２９２.１７１３。
【０５９２】
工程２：(２Ｓ)−２−[(Ｅ)−２−(３−フルオロフェニル)ビニル]ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４００ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで、アセトン（１０ｍＬ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加した。強く撹拌しながら、オキソン（８.４ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）を８回にわけて（１５分ごとに１.０５ｇずつ）２時間にわたって添加した。該混合物をさらに１６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分取し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２４０ｍｇを得、すぐにインドリン（０.１４ｇ、１.２ｍｍｏｌ）と合わせ、９０℃に１６時間加熱した。該混合物を冷却し、粗製の橙色の油状物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中０％〜２５％酢酸エチルの勾配液）により精製して、１３０ｍｇを得、すぐにジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。二酸化マンガン（０.８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチルの勾配液）により精製して、(Ｒ)−２−[２−(Ｓ)−(３−フルオロ−フェニル)−１−ヒドロキシ−２−インドール−１−イル−エチル]−(Ｓ)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５０ｍｇを得た。
【０５９３】
工程３：(Ｒ)−２−[２−(Ｓ)−(３−フルオロ−フェニル)−１−ヒドロキシ−２−インドール−１−イル−エチル]−(Ｓ)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、塩酸の１Ｎエーテル溶液（１.０ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中１０％メタノール（アンモニアで飽和した））により精製して、(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール１９ｍｇ（５０％）を得た。該遊離塩基をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、塩酸の１Ｎエーテル溶液（０.０６ｍＬ、０.０６ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。白色沈澱物を集め、真空乾燥させて、(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エタノール・塩酸塩１７ｍｇを得た。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３２５.１７１０７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２５.１７１１
【０５９４】
実施例１０７：１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロ−ブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩
【化１１２】
2007531751.tif 000114
【０５９５】
工程１：実施例１０４の工程１と類似の方法で、スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン12およびトランス−３−フェニルグリシドールから１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンを製造した。ＨＰＬＣ純度１００％（２１０〜３７０ｎｍ、８.４分）；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３.５ｕ、１５０×４.６ｍｍカラム、１.２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（Ａｍｍon. Ｆｏｒｍ. Ｂｕｆｆ. Ｐｈ＝３.５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０５９６】
工程２：実施例１０４の工程２と類似の方法で、１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]スピロ−[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンから１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロ−ブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩を製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３３７.１９１０５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３７.１９１７
【０５９７】
実施例１０８：１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ−[シクロペンタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩
【化１１３】
2007531751.tif 000115
【０５９８】
工程１：実施例１０４の工程１と類似の方法で、スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン12およびトランス−３−フェニルグリシドールから１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンを製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ23ＮＯ3 ＋ Ｈ+の計算値、３３８.１７５０７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３８.１７６９
【０５９９】
工程２：実施例１０４の工程２と類似の方法で、１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]スピロ−[シクロペンタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンから１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ−[シクロペンタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩を製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３５１.２０６７０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５１.２０６１
【０６００】
実施例１０９：１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ−[シクロプロパン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩
【化１１４】
2007531751.tif 000116
【０６０１】
工程１：実施例１０４の工程１と類似の方法で、スピロ[シクロプロパン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン14およびトランス−３−フェニルグリシドールから１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロプロパン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンを製造した。ＨＰＬＣ純度８９.１％（２１０〜３７０ｎｍ、７.７分）；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３.５ｕ、１５０×４.６ｍｍカラム、１.２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（Ａｍｍon. Ｆｏｒｍ. Ｂｕｆｆ. Ｐｈ＝３.５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
14  Roberston, D. W.; Krushinski, J. H.; Pollock, G. D.; Wilson, H.; Kauffman, R. F.; Hayes, J. S. J. Med. Chem. 1987, 30, 824.
【０６０２】
工程２：実施例１０４の工程２と類似の方法で、１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−スピロ[シクロプロパン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンから１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]スピロ−[シクロプロパン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩を製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２３.１７５４０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２３.１７４４
【０６０３】
実施例１１０：５−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩
【化１１５】
2007531751.tif 000117
【０６０４】
工程１：５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２.０ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１.３９ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１０.６ｍＬ、２６.４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１.６３ｍＬ、２６.４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、撹拌を０℃で２時間続け、次いで、２５℃に加温した。１６時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。該混合物をエーテルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中１０％〜５０％酢酸エチルの勾配液）により精製して、白色結晶として５−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１.１８ｇ（５０％）を得た。ＨＰＬＣ純度１００％（２１０〜３７０ｎｍ、７.１分）；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３.５ｕ、１５０×４.６ｍｍカラム、１.２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（Ａｍｍon. Ｆｏｒｍ. Ｂｕｆｆ. Ｐｈ＝３.５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分保持。
【０６０５】
工程２：実施例１０４の工程１と類似の方法で、５−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよびトランス−３−フェニルグリシドールから１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−５−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ20ＦＮＯ3 ＋ Ｈ+の計算値、３３０.１５０００；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３０.１４９５
【０６０６】
工程３：実施例１０４の工程２と類似の方法で、１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−５−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから５−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＨＰＬＣ純度１００％（２１０〜３７０ｎｍ、７.２分）；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３.５ｕ、１５０×４.６ｍｍカラム、１.２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（Ａｍｍon. Ｆｏｒｍ. Ｂｕｆｆ. Ｐｈ＝３.５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３４３.１８１６３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４３.１８４
【０６０７】
実施例１１１：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１１６】
2007531751.tif 000118
【０６０８】
工程１：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例４７、工程５）（０.６ｇ、２.１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホニルクロリド（０.４４ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３時間撹拌し、次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで、硫酸銅飽和水溶液、２Ｎ塩酸水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をすぐにメチルアミン（エタノール中８Ｍ溶液、２５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中５％メタノール（アンモニアで飽和した））により精製して、無色の油状物として(１Ｓ,２Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オールを得た。該遊離塩基をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、塩酸の１Ｎエーテル溶液（１当量）で処理した。白色沈澱物を集め、真空乾燥させて、(１Ｓ,２Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩８０ｍｇ（１２％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３２５.１７１０７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２５.１７２８。
【０６０９】
実施例１１２：７'−フルオロ−１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩
【化１１７】
2007531751.tif 000119
【０６１０】
工程１：７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例９９、工程４）（１.１６ｇ、７.６８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０.８１ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（６.１４ｍＬ、１５.４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。１,５−ジブロモペンタン（１.０５ｍＬ、７.７ｍｍｏｌ）をゆつくりと添加し、撹拌を０℃で２時間続け、次いで、２５℃に加温した。１６時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。該混合物をエーテルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中５％〜４０％酢酸エチルの勾配液）により精製して、７'−フルオロスピロ−[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン０.９０ｇ（５４％）を得た。ＨＰＬＣ純度９５.９％（２１０〜３７０ｎｍ、１９.２分）；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳＣ１８、５ｕ、１５０×３.０ｍｍカラム、０.５ｍＬ／分、９５／５〜５／９５（Ｈ2Ｏ中０.１％ギ酸／ＭｅＯＨ）で２０分間、３分間保持。
【０６１１】
工程２：実施例１０４の工程１と類似の方法で、７'−フルオロスピロ−[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンおよびトランス−３−フェニルグリシドールから１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−７'−フルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンを製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ24ＦＮＯ3 ＋ Ｈ+の計算値、３７０.１８１３０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３７０.１７９８
【０６１２】
工程３：実施例１０４の工程２と類似の方法で、１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−７'−フルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンから７'−フルオロ−１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩を製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３８３.２１２９３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３８３.２１０９
【０６１３】
実施例１１３：５'−ブロモ−１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩
【化１１８】
2007531751.tif 000120
【０６１４】
工程１：実施例１０４の工程１と類似の方法で、５'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン12およびトランス−３−フェニルグリシドールから５'−ブロモ−１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンを製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ24ＢｒＮＯ3 ＋ Ｈ+の計算値、４３０.１０１２３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４３０.１００６
【０６１５】
工程２：実施例１０４の工程２と類似の方法で、５'−ブロモ−１'−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オンから５'−ブロモ−１'−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン・塩酸塩を製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ27ＢｒＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、４４３.１３２８６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４４３.１３３３。
【０６１６】
実施例１１４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１１９】
2007531751.tif 000121
【０６１７】
工程１：(２Ｓ,３Ｓ)−３−インドール−１−イル−３−(３−フルオロフェニル)−プロパン−１,２−ジオール（実施例４７、工程５、１.３４ｇ、４.５６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に微粉砕した固体水酸化カリウム（０.７６ｇ、１３.６８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素下にて室温で１５分間撹拌し、その後、ヨウ素（１.２１ｇ、４.７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ中に注いだ。該溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物を水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黒ずんだ茶色の油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール０.９１ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１１.９。
【０６１８】
工程２：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（０.２５ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（０.１２ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０.３９ｇ、１.８３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、触媒量（０.０２ｇ）の[１,４−ビス−(ジフェニルホスフィン)ブタン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリドを添加した。該溶液を９０℃に３時間加熱し、次いで、冷却し、水１００ｍＬ中に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、合わせた抽出物を水で２回洗浄した。シリカゲルのプラグで濾過して酢酸エチルを乾燥させ、次いで、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[２−フルオロフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオール０.１４ｇを得、それ以上精製せずに次工程に使用した。
【０６１９】
工程３：実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[２−フルオロフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(２−フルオロフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０６２０】
工程４：実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロ−フェニル)−３−[３−(２−フルオロフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９３.１。
【０６２１】
実施例１１５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１２０】
2007531751.tif 000122
【０６２２】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および３,４−ジクロロベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−｛３−[２−フルオロフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０６２３】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−インドール−１−イル]−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−[３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−インドール−１−イル]−３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０６２４】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−[３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−インドール−１−イル]−３−(３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(３,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４３.０。
【０６２５】
実施例１１６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１２１】
2007531751.tif 000123
【０６２６】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および３−フルオロベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[３−フルオロフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０６２７】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[３−フルオロフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(３−フルオロフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０６２８】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロ−フェニル)−３−[３−(３−フルオロフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３。
【０６２９】
実施例１１７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１２２】
2007531751.tif 000124
【０６３０】
工程１：４−フルオロ−フェニルアミン（９ｇ、８１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（２０.４ｍＬ）および水（３５.１ｍＬ）の混合物に、水（７.８ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（６.３ｇ、８９.１ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコ中にて、０℃のエタノール（６３.６ｍＬ）中の２−エチルアセト酢酸エチル（１４.４ｇ、８９.１ｍｍｏｌ）を水（７.５ｍＬ）および氷中の水酸化カリウム（５.１ｇ、８９.１ｍｍｏｌ）で処理し、上記溶液を添加した。反応のｐＨを５〜６に調節し、反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、フリーザー中に一夜貯蔵した。次いで、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機物を飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒のほとんどを真空除去した後、７８℃の塩酸の１４.５％エタノール溶液（７０ｍＬ）に滴下した。加熱を２時間続けた。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で処理した。有機層を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。ショートウォッシュカラム（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２０.０
【０６３１】
工程２：エタノール（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中の５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（８.３ｇ、３７.５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６.３ｇ、１１２.５ｍｍｏｌ）を還流させながら１時間加熱した。減圧下にて体積を１０ｍＬに減少させ、３Ｎ塩酸水溶液で該溶液を酸性ｐＨにした。得られた沈澱物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、８０℃で一夜真空乾燥させて、白色固体として５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９２.０
【０６３２】
工程３：蒸留キノリン（２２ｍＬ）中の５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８.４９ｇ、４３.９ｍｍｏｌ）および銅金属（０.３５ｇ、５.５ｍｍｏｌ）を３時間加熱還流した。銅粉を濾去し、濾液を０℃にて６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３にした。該溶液をエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、有機物質を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、茶色の固体として５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５０.０。
【０６３３】
工程４：窒素下にて−１０℃でのＤ−酒石酸ジイソプロピル（６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８００ｍＬ）中溶液に４Ａモレキュラーシーブ（１５ｇ）、チタンイソプロポキシド（５.９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびシンナミルアルコール（２７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を−１０℃で４０分間放置した後、−２０℃に冷却し、tert−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ、〜４５０ｍｍｏｌ）のイソオクタン中溶液で滴下処理した。−３０〜−１５℃で１８時間後、反応混合物を３０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理した。冷浴を取り外し、混合物を〜１０℃に加温した。硫酸マグネシウム（無水物、１５ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。固体が沈殿した後、該溶液をシリカゲルのパッドで濾過し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、トルエンを添加して未反応ＴＢＨＰを共沸除去した。次いで、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル／３：１）を使用して残留物を精製し、精製した生成物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、白色の結晶として[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（１８ｇ、６０％、９８.２％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５１。
【０６３４】
工程５：５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（２.９１ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）および水素化カリウムの鉱油中５０％分散液（２.８ｇ、３５.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物を窒素下にて室温で１０分間撹拌した。次いで、[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（２.０ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（４.３ｍＬ、１４.３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。エポキシドの消失後、混合物を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００
【０６３５】
工程６：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオール（１.０３ｇ、３.４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０.７８ｇ、４.１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１１ｍｌ）中溶液を窒素下にて室温で１２時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物質を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを得た。該生成物をそれ以上精製せずに次工程に使用した。トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（１.６ｇ、３.４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液にメチルアミンのメタノール中２Ｎ溶液（８.６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、透明な油状物として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オールを得た。遊離塩基を最少量のエタノールに溶解し、塩酸の２Ｎエーテル溶液で処理し、１時間撹拌した。エタノールを真空除去し、透明な油状物を、エーテル／ジクロロメタンを用いてトリチュレートして、白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３
【０６３６】
実施例１１８：(１ＳＲ,２ＲＳ)−３−アミノ−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１２３】
2007531751.tif 000125
【０６３７】
(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１１７の工程６における中間体、０.１５ｇ、.３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加し、反応物を１２時間撹拌した。完了後、反応物を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、２５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、透明な油状物として(１ＳＲ,２ＲＳ)−３−アミノ−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オールを得た。遊離塩基を最少量のエタノールに溶解し、塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液で処理し、１時間撹拌した。エタノールを真空除去し、透明な油状物を、エーテル／ジクロロメタンを用いてトリチュレートして、白色固体として(１ＳＲ,２ＲＳ)−３−アミノ−１−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９.０
【０６３８】
実施例１１９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１２４】
2007531751.tif 000126
【０６３９】
実施例１１７の工程１と類似の方法で、４−クロロ−フェニルアミンから５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２３５.９
【０６４０】
実施例１１７の工程２と類似の方法で、５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０８
【０６４１】
実施例１１７の工程３と類似の方法で、５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６６。
【０６４２】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１６.０  
【０６４３】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２９.０
【０６４４】
実施例１２０：(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１２５】
2007531751.tif 000127
【０６４５】
実施例１１８と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオール（実施例１１９、工程４）から(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５.１
【０６４６】
実施例１２１：[(２Ｒ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン
【化１２６】
2007531751.tif 000128
【０６４７】
(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−クロロ−３−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１１９の工程６における中間体、０.５２ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステル（０.６ｍＬ、５.５ｍｍｏｌ）および２,６−ジ−tert−ブチル−４−メチル−ピリジン（１.１ｇ、５.５ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中にて還流させながら２時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）との間で分配させた。有機物質を分取し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−クロロ−３−メチル−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニル−プロピルエステルを得た。トルエン−４−スルホン酸３−(５−クロロ−３−メチル−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニル−プロピルエステル（０.１３ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液にメチルアミンのメタノール中２Ｎ溶液（１.４ｍＬ、２.７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封管中にて１２時間加熱した。完了後、反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）との間で分配させた。有機物質を分取し、真空除去した。残留物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化してｐＨ８にした。生成物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。遊離塩基を最少量のエタノールに溶解し、塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液で処理し、１時間撹拌した。エタノールを真空除去して、黄色油状物として[(２Ｒ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３
【０６４８】
実施例１２２：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１２７】
2007531751.tif 000129
【０６４９】
実施例１１７の工程１と類似の方法で、２−クロロ−フェニルアミンから７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３８
【０６５０】
実施例１１７の工程２と類似の方法で、７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０８.０
【０６５１】
実施例１１７の工程３と類似の方法で、７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドールを製造した。
【０６５２】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４。
【０６５３】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２９
【０６５４】
実施例１２３：[(２Ｒ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン・塩酸塩
【化１２８】
2007531751.tif 000130
【０６５５】
実施例１２１と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（実施例１１７の工程６における中間体）から[(２Ｒ,３Ｓ)−３−(５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メトキシ−３−フェニルプロピル]メチルアミン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２７。
【０６５６】
実施例１２４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１２９】
2007531751.tif 000131
【０６５７】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、４−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６。
【０６５８】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５９。
【０６５９】
実施例１２５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１３０】
2007531751.tif 000132
【０６６０】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、４−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６４。
【０６６１】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７。
【０６６２】
実施例１２６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１３１】
2007531751.tif 000133
【０６６３】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６。
【０６６４】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５９。
【０６６５】
実施例１２７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１３２】
2007531751.tif 000134
【０６６６】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６４。
【０６６７】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７。
【０６６８】
実施例１２８：１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル・塩酸塩
【化１３３】
2007531751.tif 000135
【０６６９】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から１−(２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル)−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを製造した。
【０６７０】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、１−(２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル)−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルから１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６。
【０６７１】
実施例１２９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１３４】
2007531751.tif 000136
【０６７２】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、６−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から３−(６−ブロモ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０６７３】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、３−(６−ブロモ−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５９
【０６７４】
実施例１３０：１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル・塩酸塩
【化１３５】
2007531751.tif 000137
【０６７５】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９３
【０６７６】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルから１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０６.１。
【０６７７】
実施例１３１：１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル・塩酸塩
【化１３６】
2007531751.tif 000138
【０６７８】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から１−[１−(３−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを製造した。
【０６７９】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、１−[１−(３−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルから１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２４.２。
【０６８０】
実施例１３２：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１３７】
2007531751.tif 000139
【０６８１】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、６−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から３−(６−ブロモ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０６８２】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、３−(６−ブロモ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７７.１。
【０６８３】
実施例１３３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１３８】
2007531751.tif 000140
【０６８４】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、６−フルオロ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４。
【０６８５】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１７.１。
【０６８６】
実施例１３４：(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１３９】
2007531751.tif 000141
【０６８７】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から３−(３−フルオロ−フェニル)−３−インドール−１−イル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０６８８】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、３−(３−フルオロ−フェニル)−３−インドール−１−イル−プロパン−１,２−ジオールおよびパラトルエンスルホン酸から、次いで、濃水酸化アンモニウムから、(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８５.２。
【０６８９】
実施例１３５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４０】
2007531751.tif 000142
【０６９０】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、７−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から３−(７−ブロモ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０６９１】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、３−(７−ブロモ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７７。
【０６９２】
実施例１３６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４１】
2007531751.tif 000143
【０６９３】
実施例４７の工程１と類似の方法で、３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸からケイ皮酸ｍ−(トリフルオロメチル)−メチルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２３１.１
【０６９４】
実施例４７の工程２と類似の方法で、ケイ皮酸ｍ−(トリフルオロメチル)−メチルエステルから(２Ｅ)−３−[３−[トリフルオロメチル)フェニル]プロパ−２−エン−１−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １８５.１
【０６９５】
実施例４７の工程３と類似の方法で、(２Ｅ)−３−[３−[トリフルオロメチル)フェニル]プロパ−２−エン−１−オールから｛(２Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１７.３
【０６９６】
実施例４７の工程４と類似の方法で、インドリンおよび｛(２Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシラン−２−イル｝メタノールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８。
【０６９７】
実施例４７の工程５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３６。
【０６９８】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４９.１。
【０６９９】
実施例１３７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４２】
2007531751.tif 000144
【０７００】
実施例４７の工程４と類似の方法で、１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]15および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から白色固体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５６.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ26ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３５６.２０２０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５６.２０３１。
15  Kucerovy, A.; Hathaway, J. S.; Mattner, P. G.; Repic, O. Synth. Commun. 1992, 22, 729-733.
【０７０１】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６９.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ29ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３６９.２３３７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３６９.２３３２。
【０７０２】
実施例１３８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４３】
2007531751.tif 000145
【０７０３】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−１,２−ジオール（実施例１３６、工程４）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５１.１。
【０７０４】
実施例１３９：(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４４】
2007531751.tif 000146
【０７０５】
実施例１６の工程２と類似の方法で、３−(３−フルオロ−フェニル)−３−インドール−１−イル−プロパン−１,２−ジオール（実施例１３４、工程１）から４−ニトロ安息香酸(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロピルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３５.０。
【０７０６】
実施例１６の工程３と類似の方法で、４−ニトロ安息香酸(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロピルから４−ニトロ−安息香酸３−(３−フルオロ−フェニル)−３−インドール−１−イル−２−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステルを製造した。
【０７０７】
実施例１６の工程４と類似の方法で、４−ニトロ−安息香酸３−(３−フルオロ−フェニル)−３−インドール−１−イル−２−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステルから１−｛(Ｓ)−(３−フルオロフェニル)[(２Ｒ)−オキシラン−２−イル]メチル｝−１Ｈ−インドールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８。
【０７０８】
実施例１６の工程５と類似の方法で、１−｛(Ｓ)−(３−フルオロフェニル)[(２Ｒ)−オキシラン−２−イル]メチル｝−１Ｈ−インドールから(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９。
【０７０９】
実施例１４０：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４５】
2007531751.tif 000147
【０７１０】
実施例４７の工程１と類似の方法で、３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−アクリル酸からケイ皮酸３,４−ジフルオロ−メチルエステル(Ｅ)を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９９.１
【０７１１】
実施例４７の工程２と類似の方法で、ケイ皮酸３,４−ジフルオロ−メチルエステル(Ｅ)から(２Ｅ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)プロパ−２−エン−１−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５３.１
【０７１２】
実施例４７の工程３と類似の方法で、(２Ｅ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)プロパ−２−エン−１−オールから[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １８５.１
【０７１３】
実施例４７の工程４と類似の方法で、インドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０６.１。
【０７１４】
実施例４７の工程５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４。
【０７１５】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１７.１。
【０７１６】
実施例１４１：(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４６】
2007531751.tif 000148
【０７１７】
実施例３３の工程１と類似の方法で、６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン（実施例８８、工程１）およびトランス−３−フェニルグリシド酸エチルから粘性の黄色液体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６２.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ20ＣｌＮＯ4 ＋ Ｈ+の計算値、３６２.１１５４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３６２.１１５０。
【０７１８】
実施例３３の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルから白色針状物として(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミドを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４.９（[Ｍ−Ｈ]-）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ3 ＋ Ｈ+の計算値、３４７.１１５７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４７.１１５０。
【０７１９】
実施例３３の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミドから白色粉末体として(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３３３.１３７０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３３.１３８１。
【０７２０】
実施例１４２：(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(６−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４７】
2007531751.tif 000149
【０７２１】
実施例１６５の工程１と類似の方法で、６−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オンから黄色油状物として６−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５０.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ11ＮＯ ＋ Ｈ+の計算値、１５０.０９１９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、１５０.０９２４。
【０７２２】
実施例３３の工程１と類似の方法で、６−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジンおよびトランス−３−フェニルグリシド酸エチルから粘性の黄色液体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−２−ヒドロキシ−３−(６−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−フェニルプロピオン酸エチルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４２.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ23ＮＯ4 ＋ Ｈ+の計算値、３４２.１７００；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４２.１６８３。
【０７２３】
実施例３３の工程２と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−２−ヒドロキシ−３−(６−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−フェニルプロピオン酸エチルから白色粉末体として(２ＲＳ,３ＲＳ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−(６−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−フェニルプロパンアミドを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５.０（[Ｍ−Ｈ]-）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3 ＋ Ｈ+の計算値、３２７.１７０３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２７.１７０３。
【０７２４】
実施例３３の工程３と類似の方法で、(２ＲＳ,３ＲＳ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−(６−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−フェニルプロパンアミドから白色粉末体として(１ＲＳ,２ＳＲ)−３−(メチルアミノ)−１−(６−メチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１３.１９１１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１３.１９０８。
【０７２５】
実施例１４３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４８】
2007531751.tif 000150
【０７２６】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、３−メチルインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性の黄色がかった油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３００.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３００.１４００；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３００.１４００。
【０７２７】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１３.１７１１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１３.１７１３。
【０７２８】
実施例１４４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１４９】
2007531751.tif 000151
【０７２９】
工程１：ラセミ(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール（実施例１４１）をメタノールに溶解した。得られた溶液を超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入した。以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを集めた。各エナンチオマーのエナンチオマー純度を同じ超臨界流体クロマトグラフィーの条件下で分析用超臨界流体クロマトグラフィー（Berger Instruments, Inc.、米国デラウェア州ニューアーク）を使用して流速２.０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５ｕ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＩＤカラムを使用して測定した。
【０７３０】
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Berger Instruments, Inc.、デラウェア州１９７０２ニューアーク）。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；５ｕ；２５０ｍｍ Ｌ×２０ｍｍ ＩＤ（Chiral Technologies, Inc.、米国ペンシルベニア州エクストン）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：４０％ＭｅＯＨ（０.５％ＤＥＡを含む）
流速：５０ｍＬ／分
吐出し風圧：１００ｂａｒ
検出器：２６６ｎｍでのＵＶ
【０７３１】
工程２：ピーク１として単離した(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール（５８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を塩酸のエーテル溶液（１Ｍ、０.２ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ）で処理した。白色粉末が形成されるまで得られた溶液にヘキサンを添加し、それを集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩６２ｍｇ（４５％）を得た。キラル純度：＞９９.９％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３３３.１３７０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３３.１３７２。
【０７３２】
実施例１４５：(１Ｒ,２Ｓ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５０】
2007531751.tif 000152
【０７３３】
実施例１４４の工程２と類似の方法で、キラル分離（実施例１４４、工程１）のピーク２として単離した(１Ｒ,２Ｓ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オールから(１Ｒ,２Ｓ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。キラル純度：＞９９.９％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３３３.１３７０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３３.１３７４。
【０７３４】
実施例１４６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５１】
2007531751.tif 000153
【０７３５】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、４−クロロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性の黄色がかった油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３００.０（[Ｍ−Ｈ]-）。
【０７３６】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１２５９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１２５５。
【０７３７】
実施例１４７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５２】
2007531751.tif 000154
【０７３８】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、６−クロロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３０２.０９４８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０２.０９４６。
【０７３９】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１２５９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１２６３。
【０７４０】
実施例１４８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５３】
2007531751.tif 000155
【０７４１】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、７−クロロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３０２.０９４８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０２.０９４９。
【０７４２】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１２５９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１２６９。
【０７４３】
実施例１４９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５４】
2007531751.tif 000156
【０７４４】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、７−クロロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２０.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ15ＣｌＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２０.０８４８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２０.０８５８。
【０７４５】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18ＣｌＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３３３.１１７０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３３.１１８９。
【０７４６】
実施例１５０：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５５】
2007531751.tif 000157
【０７４７】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、４−クロロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２０.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ15ＣｌＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２０.０８４８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２０.０８５６。
【０７４８】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18ＣｌＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３３３.１１７０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３３.１１５６。
【０７４９】
実施例１５１：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５６】
2007531751.tif 000158
【０７５０】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、６−クロロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２０.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ15ＣｌＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２０.０８４８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２０.０８５５。
【０７５１】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18ＣｌＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３３３.１１７０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３３.１１７４。
【０７５２】
実施例１５２：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５７】
2007531751.tif 000159
【０７５３】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、５−クロロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３０２.０９４８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０２.０９５６。
【０７５４】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１２５９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１２４７。
【０７５５】
実施例１５３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５８】
2007531751.tif 000160
【０７５６】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、５−クロロインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性無色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２０.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ15ＣｌＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２０.０８４８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２０.０８５４。
【０７５７】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18ＣｌＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３３３.１１７０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３３.１１５４。
【０７５８】
実施例１５４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１５９】
2007531751.tif 000161
【０７５９】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、３−イソプロピルインドール16および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性の黄色がかった油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１０.１８０２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１０.１７９３。
16  Odle, R.; Blevins, B.; Ratcliff, M.; Hegedus, L. S. J. Org. Chem. 1980, 45, 2709-2710.
【０７６０】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２３.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３２３.２１１８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２３.２１１７。
【０７６１】
実施例１５５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６０】
2007531751.tif 000162
【０７６２】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、３−イソプロピルインドール16および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性の黄色がかった油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２６.２（[Ｍ−Ｈ]-）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ22ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２８.１７０７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２８.１７０９。
【０７６３】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−(３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４１.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ25ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３４１.２０２４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４１.２０２５。
【０７６４】
実施例１５６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６１】
2007531751.tif 000163
【０７６５】
実施例４７の工程４と類似の方法で、６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン（実施例８８、工程１）および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性の黄色がかった液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３５.８（[Ｍ−Ｈ]-）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ22ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３３８.０９５９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３８.０９５９。
【０７６６】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５１.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20ＣｌＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３５１.１２７６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５１.１２７６。
【０７６７】
実施例１５７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６２】
2007531751.tif 000164
【０７６８】
工程１：実施例４７の工程１と類似の方法で、トランス−３,５−ジフルオロケイ皮酸から白色固体としてトランス−３,５−ジフルオロケイ皮酸メチルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９８.０；ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ8Ｆ2Ｏ2の計算値、１９８.０４９２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ]+）、１９８.０４８９。
【０７６９】
工程２：実施例４７の工程２と類似の方法で、トランス−３,５−ジフルオロケイ皮酸メチルエステルから無色の油状物としてトランス−３,５−ジフルオロシンナミルアルコールを製造した。
【０７７０】
工程３：実施例４７の工程３と類似の方法で、トランス−３,５−ジフルオロシンナミルアルコールから無色の液体として[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールを製造した。パーセントｅｅ：９７.９％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８６.０；ＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ8Ｆ2Ｏ2の計算値、１８６.０４９２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ]+）、１８６.０５０１。
【０７７１】
工程４：実施例４７の工程４と類似の方法で、インドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノールから粘性の黄色がかった油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０６.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ17Ｆ2ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３０６.１３００；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０６.１２９９。
【０７７２】
工程５：実施例４７の工程５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから粘性の黄色がかった油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０４.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ15Ｆ2ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３０４.１１４４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０４.１１４６。
【０７７３】
工程６：実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１７.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18Ｆ2Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１７.１４６５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１７.１４６５。
【０７７４】
実施例１５８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６３】
2007531751.tif 000165
【０７７５】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１９.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20Ｆ2Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１９.１６２２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１９.１６２２。
【０７７６】
実施例１５９：(１Ｓ,２Ｒ)−４−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン−２−オール・塩酸塩
【化１６４】
2007531751.tif 000166
【０７７７】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例４７、工程４）から(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−インドール−１−イル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０７７８】
実施例１６０：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６５】
2007531751.tif 000167
【０７７９】
実施例４７の工程４と類似の方法で、３,３−ジメチルインドリン15および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性の茶色の液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１６.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１６.１７１３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１６.１７１３。
【０７８０】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２９.０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０７８１】
実施例１６１：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６６】
2007531751.tif 000168
【０７８２】
実施例４７の工程４と類似の方法で、３,３−ジメチルインドリン15および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例１５７、工程３）から粘性の茶色の液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３４.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21Ｆ2ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３３４.１６１９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３４.１６１９。
【０７８３】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ24Ｆ2Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３４７.１９２９；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４７.１９２９。
【０７８４】
実施例１６２：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６７】
2007531751.tif 000169
【０７８５】
実施例４７の工程４と類似の方法で、３,３−ジメチルインドリン15および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から粘性の茶色の液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９８.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ23ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、２９８.１８０７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、２９８.１８０７。
【０７８６】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１１.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１１.２１１８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１１.２１０７。
【０７８７】
実施例１６３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６８】
2007531751.tif 000170
【０７８８】
実施例４７の工程４と類似の方法で、３−メチルインドリン4および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性の黄色がかった液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０１.８（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ20ＦＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３０２.１５５１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３０２.１５３９。
【０７８９】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１５.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ23ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３１５.１８７３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１５.１８８１。
【０７９０】
実施例１６４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１６９】
2007531751.tif 000171
【０７９１】
実施例４７の工程４と類似の方法で、１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]15および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性の黄色がかった液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４２.２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０７９２】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−イルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５５.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ27ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３５５.２１８０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５５.２１７８。
【０７９３】
実施例１６５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７０】
2007531751.tif 000172
【０７９４】
工程１：窒素下での２,２−ジメチル−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン17（２.６５８ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液にボランの溶液（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、２２.５ｍＬ、２２.５ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、７０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物をメタノール（３ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。全ての揮発物質を減圧除去した。該液体残留物に１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃に１０分間加温した。冷却後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）を使用して反応混合物をアルカリ性にし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧濃縮して、茶色の油状物として２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン２.３１０ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６４.０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
17  Caliendo, G.; Perissutti, E.; Santagada, V.; Fiorino, F.; Severino, B.; Bianca, R.
【０７９５】
工程２：実施例４７の工程４と類似の方法で、２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から白色固体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３２.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22ＦＮＯ3 ＋ Ｈ+の計算値、３３２.１６５７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３２.１６４８。
【０７９６】
工程３：実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４５.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ25ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３４５.１９７８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４５.１９８１。
【０７９７】
実施例１６６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７１】
2007531751.tif 000173
【０７９８】
実施例４７の工程４と類似の方法で、２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン（実施例１６５、工程１）および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から白色固体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１４.１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０７９９】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２７.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２７.２０７３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２７.２０８２。
【０８００】
実施例１６７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−４−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７２】
2007531751.tif 000174
【０８０１】
実施例４７の工程４と類似の方法で、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン18および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性の黄色がかった液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−４−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２０.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ18ＦＮＯ2Ｓ ＋ Ｈ+の計算値、３２０.１１１５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２０.１１１３。
18  El-Subbagh, H. I.; Abadi, A. H.; Al-Khawad, I. E.; Al-Rashood, K. A. Arch. Pharm. 1999, 332, 19-24.
【０８０２】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−４−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−４−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21ＦＮ2ＯＳ ＋ Ｈ+の計算値、３３３.１４３１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３３.１４２０。
【０８０３】
実施例１６８：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７３】
2007531751.tif 000175
【０８０４】
実施例４７の工程４と類似の方法で、２−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン19および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から白色固体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８０.０（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ22ＦＮＯ3 ＋ Ｈ+の計算値、３８０.１６６２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３８０.１６６１。
19  Olagbemiro, T. O.; Nyakutse, C. A.; Lajide, L.; Agho, M. O.; Chukwu, C. E. Bull. Soc. Chim. Belg. 1987, 96, 473-480.
【０８０５】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９３.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ25ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３９３.１９７８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３９３.１９８６。
【０８０６】
実施例１６９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７４】
2007531751.tif 000176
【０８０７】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および４−メトキシベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[４−メトキシフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８０８】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[４−メトキシフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(４−メトキシフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０８０９】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(４−メトキシフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５。
【０８１０】
実施例１７０：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７５】
2007531751.tif 000177
【０８１１】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および４−メチルベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[４−メチルフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８１２】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[４−メチルフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(４−メチルフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０８１３】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(４−メチルフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８９.２。
【０８１４】
実施例１７１：(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７６】
2007531751.tif 000178
【０８１５】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および４−tert−ブチルフェニルボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[４−tert−ブチルフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８１６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[４−tert−ブチルフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(４−tert−ブチルフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０８１７】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(４−tert−ブチルフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０.９；ＨＲＭＳ：Ｃ28Ｈ31ＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、４３１.２４９３２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４３１.２５１６。
【０８１８】
実施例１７２：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７７】
2007531751.tif 000179
【０８１９】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および３−メトキシベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[３−メトキシフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８２０】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[３−メトキシフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(３−メトキシフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０８２１】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(３−メトキシフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５.１；ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ25ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、４０５.１９７２８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４０５.１９６。
【０８２２】
実施例１７３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７８】
2007531751.tif 000180
【０８２３】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および４−(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８２４】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０８２５】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロ−フェニル)−３−[３−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３.１。
【０８２６】
実施例１７４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１７９】
2007531751.tif 000181
【０８２７】
実施例４７の工程４と類似の方法で、６−フルオロインドリンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から粘性の黄色がかった液体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２４.１（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16Ｆ3ＮＯ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２４.１２１１；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２４.１２２６。
【０８２８】
実施例４７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３７.３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、３３７.１５２２；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３３７.１５０５。
【０８２９】
実施例１７５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８０】
2007531751.tif 000182
【０８３０】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および２−(トリフルオロメチル)ボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８３１】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−[３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−インドール−１−イル]−プロピルエステルを製造した。
【０８３２】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−[３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−インドール−１−イル]−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３.１；ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ22Ｆ4Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、４４３.１７４１０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４４３.１７２。
【０８３３】
実施例１７６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８１】
2007531751.tif 000183
【０８３４】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および２−メトキシベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[２−メトキシフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８３５】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[２−メトキシフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(２−メトキシフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０８３６】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(２−メトキシフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５.１；ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ25ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、４０５.１９７２８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４０５.１９８４。
【０８３７】
実施例１７７：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８２】
2007531751.tif 000184
【０８３８】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および３−(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８３９】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０８４０】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−｛３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３.１；ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ22Ｆ4Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、４４３.１７４１０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４４３.１７６４。
【０８４１】
実施例１７８：(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８３】
2007531751.tif 000185
【０８４２】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、３−メチルインドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−メチル−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０８４３】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−メチル−インドール−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１,２−ジオールおよびパラトルエンスルホン酸から、次いで、濃水酸化アンモニウムから、オフホワイト色の固体として(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１。
【０８４４】
実施例１７９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８４】
2007531751.tif 000186
【０８４５】
実施例１１７の工程１と類似の方法で、２−フルオロアニリンから茶色がかった固体として７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２１。
【０８４６】
実施例１１７の工程２と類似の方法で、７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから緑色の固体として７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９２。
【０８４７】
実施例１１７の工程３と類似の方法で、７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から白色固体として７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５０。
【０８４８】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００。
【０８４９】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３.１。
【０８５０】
実施例１８０：(１Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８５】
2007531751.tif 000187
【０８５１】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオール（実施例１７９、工程４）およびパラトルエンスルホン酸から、次いで、水酸化アンモニウムから、白色固体として３−アミノ−１−(７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９.０。
【０８５２】
実施例１８１：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８６】
2007531751.tif 000188
【０８５３】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、７−フルオロ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８６.１。
【０８５４】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールからピンク色がかった固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９。
【０８５５】
実施例１８２：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８７】
2007531751.tif 000189
【０８５６】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、４−フルオロ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８６.１。
【０８５７】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９。
【０８５８】
実施例１８３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８８】
2007531751.tif 000190
【０８５９】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、７−フルオロ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から茶色の油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４。
【０８６０】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールからピンク色がかった固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７。
【０８６１】
実施例１８４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１８９】
2007531751.tif 000191
【０８６２】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、４−フルオロ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から茶色の油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４。
【０８６３】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７。
【０８６４】
実施例１８５：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１９０】
2007531751.tif 000192
【０８６５】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８６６】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−プロパン−１,２−ジオールからオフホワイト色の固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７。
【０８６７】
実施例１８６：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１９１】
2007531751.tif 000193
【０８６８】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、６−フルオロ−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から茶色の油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８６.１。
【０８６９】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９。  
【０８７０】
実施例１８７：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１９２】
2007531751.tif 000194
【０８７１】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から茶色の油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニル−３−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３６。
【０８７２】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニル−３−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４９。
【０８７３】
実施例１８８：(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化１９３】
2007531751.tif 000195
【０８７４】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から茶色の油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニル−３−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３６。
【０８７５】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニル−３−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−１,２−ジオールからオフホワイト色の固体として(１Ｓ,２Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル−１−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４９.２。
【０８７６】
実施例１８９：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール
【化１９４】
2007531751.tif 000196
【０８７７】
工程１：窒素ブランケット下にて室温でインドール（５ｇ、４２.７ｍｍｏｌ）、亜鉛トリフラート（９.３ｇ、２５.６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（７.９ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１２０ｍＬ）中混合物にジイソプロピルエチルアミン（８.２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した後、反応混合物をtert−ブチルブロミド（２.５ｍＬ、２１.７ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を窒素下にて室温で３時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分取し、水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、白色固体として３−tert−ブチル−１Ｈ−インドールを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７４.２。
【０８７８】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、３−tert−ブチル−１Ｈ−インドールおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８７９】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロフェニル)プロパン−１,２−ジオールから透明油状物として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５.３。
【０８８０】
実施例１９０：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メチル−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩
【化１９５】
2007531751.tif 000197
【０８８１】
実施例１１７の工程４と類似の方法で、２−メチル−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オールから白色の結晶として[(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １４７.１。
【０８８２】
実施例１１７の工程５と類似の方法で、[(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）およびインドールから(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−３−フェニル−[１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０８８３】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−３−フェニル−[１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−１,２−ジオールから白色固体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−メチル−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５.０。
【０８８４】
実施例１９１：(２Ｒ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(メチルアミノ)−３−フェニルブタン−２−オール・塩酸塩
【化１９６】
2007531751.tif 000198
【０８８５】
実施例１１７の工程４と類似の方法で、３−メチル−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オールから白色の結晶として[(２Ｒ,３Ｒ)−３−メチル−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １４７.１。
【０８８６】
実施例４７の工程４と類似の方法で、[(２Ｒ,３Ｒ)−３−メチル−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）およびインドリンから茶色の固体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルブタン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８４.１。
【０８８７】
実施例４７の工程５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルブタン−１,２−ジオールからオフホワイト色の固体として(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルブタン−１,２−ジオールを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２。
【０８８８】
実施例１１７の工程６と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−フェニルブタン−１,２−ジオールから白色固体として(２Ｒ,３Ｓ)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(メチルアミノ)−３−フェニルブタン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５.１。
【０８８９】
実施例１９２：１−tert−ブチル−３−(２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化１９７】
2007531751.tif 000199
【０８９０】
工程１：室温で１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１ｇ、７.１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液にtert−ブチルアミン（０.８２ｍＬ、７.８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下にて室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製して、橙色の油状物としてtert−ブチル−(２−ニトロフェニル)−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９５.２
【０８９１】
工程２：tert−ブチル−(２−ニトロフェニル)−アミン（１.２７ｇ、６.５ｍｍｏｌ）、５％パラジウム−炭（０.５ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.４９ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液にメタノール（１０ｍＬ）を滴下した。反応完了後、セライトのパッドで濾過し、濾液を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、Ｎ−tert−ブチル−ベンゼン−１,２−ジアミンを得、それ以上精製せずに次工程に使用した。Ｎ−ｔ−ブチル−ベンゼン−１,２−ジアミン（１.１ｇ、６.７ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１.６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して、オフホワイト色の固体として１−tert−ブチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９１.１。
【０８９２】
工程３：１−tert−ブチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０.６６ｇ、３.５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.１５ｇ、３.８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中混合物を窒素下にて室温で１０分間撹拌した。次いで、２０分間放置した、[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４、１.０７ｇ、７.１ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（２.１４ｍＬ、７.１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を窒素下にて室温で１２時間撹拌した。エポキシドの消失後、混合物を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、油状物として１−tert−ブチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４１.２。
【０８９３】
工程４：１−tert−ブチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０.５５ｇ、１.６ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホニルクロリド（０.３７ｇ、１.９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）中溶液を窒素下にて室温で１２時間撹拌した。反応物を冷１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−tert−ブチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを得た。(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−tert−ブチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（０.８ｇ、１.６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液にメチルアミンのメタノール中２Ｎ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封管中にて室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨ）により精製して、透明油状物として１−tert−ブチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。遊離塩基を最少量のエタノールに溶解し、塩酸の２Ｎエーテル溶液で処理し、１時間撹拌した。エタノールを真空除去し、透明な油状物を、ジエチルエーテル／ジクロロメタンを用いてトリチュレートして、白色固体として１−tert−ブチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３５４.２１７６０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５４.２１７９。
【０８９４】
実施例１９３：１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化１９８】
2007531751.tif 000200
【０８９５】
実施例１９２の工程１と類似の方法で、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびプロピルアミンから２−ニトロ−Ｎ−プロピルアニリンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １８１.１。
【０８９６】
実施例１９２の工程２と類似の方法で、２−ニトロ−Ｎ−プロピルアニリンから１−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７７.１。
【０８９７】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から１−プロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。
【０８９８】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、１−プロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３４０.２０１９５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４０.２００７
【０８９９】
実施例１９４：５−ブロモ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩
【化１９９】
2007531751.tif 000201
【０９００】
工程１：実施例９９の工程６と類似の方法で、５−ブロモ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン20および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から５−ブロモ−１−[(２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１（[Ｍ＋Ｈ]+）。
20  WO 00/66166
【０９０１】
工程２：実施例１の工程２と類似の方法で、(５−ブロモ−１−[(２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン)から(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−ブロモ−３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４５（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９０２】
工程３：実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(５−ブロモ−３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから５−ブロモ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４（[Ｍ＋Ｈ]+）、ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、４０３.１０１５６；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４０３.０９９８。
【０９０３】
実施例１９５：６−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩
【化２００】
2007531751.tif 000202
【０９０４】
工程１：実施例９９の工程２と類似の方法で、２,５−ジフルオロニトロベンゼンおよびマロン酸ジメチルから(４−フルオロ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジメチルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９０５】
工程２：実施例９９の工程３と類似の方法で、(４−フルオロ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジメチルから(４−フルオロ−２−ニトロフェニル)酢酸を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２００（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９０６】
工程３：実施例９９の工程４と類似の方法で、(４−フルオロ−２−ニトロフェニル)酢酸から６−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５２（[Ｍ＋Ｈ]+）
【０９０７】
工程４：実施例９９の工程５と類似の方法で、６−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから６−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８０（[Ｍ＋Ｈ]+。
【０９０８】
工程５：実施例９９の工程６と類似の方法で、６−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から(２Ｓ,３Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル)−６−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９０９】
工程６：実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル)−６−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(６−フルオロ−３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９１０】
工程７：(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(６−フルオロ−３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステル（３６７ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２０ｍＬ、エタノール中８Ｍ溶液）の溶液を密封管中にて１６時間撹拌した。該溶液を真空濃縮して粗製生成物２５０ｍｇを得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＦｌａｓＨ４０ｉ、シリカ、５％、８％および１０％メタノール（アンモニアを含む）／ジクロロメタン）により精製して、不純物を含む所望の生成物７７ｍｇを得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ18 １９×１５０ｍｍ、２５０ｎｍにて６０％メタノール／水（０.０５％水酸化アンモニウムを含む）のアイソクラチック混合物を２０ｍＬ／分の速度で使用する）により最終精製して、遊離塩基としての所望の生成物３５ｍｇを得た。溶液がｐＨ＝３になるまで該遊離塩基を塩酸の１Ｍエーテル溶液で処理し、次いで、ジエチルエーテルで処理した。最少量のヘキサンを添加して生成物を結晶化して、標記化合物６−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３４３.１８１６３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４３.１８。
【０９１１】
実施例１９６：４−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩
【化２０１】
2007531751.tif 000203
【０９１２】
工程１：実施例９９の工程１と類似の方法で、２,３−ジフルオロ−フェニルアミンおよび過ホウ酸ナトリウム・四水和物混合物から１,２−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９１３】
工程２：実施例９９の工程２と類似の方法で、１,２−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼンから(２−フルオロ−６−ニトロフェニル)マロン酸ジメチルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７２.０５７６。
【０９１４】
工程３：実施例９９の工程３と類似の方法で、(２−フルオロ−６−ニトロフェニル)マロン酸ジメチルから(２−フルオロ−６−ニトロフェニル)酢酸を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２００（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９１５】
工程４：実施例９９の工程４と類似の方法で、(２−フルオロ−６−ニトロフェニル)酢酸から４−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９１６】
工程５：実施例９９の工程５と類似の方法で、４−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから４−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９１７】
工程６：実施例９９の工程６と類似の方法で、４−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から１−[(２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−４−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９１８】
工程７：実施例１の工程２と類似の方法で、１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−４−フルオロ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(４−フルオロ−３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４（[Ｍ＋Ｈ]+。
【０９１９】
工程８：実施例１９５の工程７と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(４−フルオロ−３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルエステルから４−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩を製造した。
ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３４３.１８１６３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４３.１８０７。
【０９２０】
実施例１９７：１−シクロブチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２０２】
2007531751.tif 000204
【０９２１】
実施例１９２の工程１と類似の方法で、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびシクロブチルアミンからＮ−シクロブチル−２−ニトロアニリンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９３。
【０９２２】
実施例１９２の工程２と類似の方法で、Ｎ−シクロブチル−２−ニトロアニリンから１−シクロブチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １８９。
【０９２３】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−シクロブチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から１−シクロブチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３９.２。
【０９２４】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、１−シクロブチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−シクロブチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５２.２。ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３５２.２０１９５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５２.２０７
【０９２５】
実施例１９８：５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１− プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２０３】
2007531751.tif 000205
【０９２６】
実施例１９２の工程１と類似の方法で、１,４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびプロピルアミンから(４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−プロピル−アミンを製造した。
【０９２７】
実施例１９２の工程１および２と類似の方法で、(４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−プロピル−アミンから５−フルオロ−１−プロピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９５.２。
【０９２８】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、５−フルオロ−１−プロピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。
【０９２９】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−プロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５８.２；ＨＲＭＳ：の計算値Ｃ20Ｈ24ＦＮ3Ｏ2 ＋ Ｈ+、３５８.１９２５３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３５８.１８９５
【０９３０】
実施例１９９：１−エチル−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２０４】
2007531751.tif 000206
【０９３１】
工程１：エチルアミンのメタノール中溶液（２.０Ｍ、１５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）に１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８ｍＬ、７５.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封容器中に置き、５５℃に１５時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させた。溶媒を除去した後、エチル−(２−ニトロ−フェニル)−アミン（１２.５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を茶色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６７.１。
【０９３２】
工程２：エチル−(２−ニトロ−フェニル)−アミン（１２.５ｇ、７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５.８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）および５％パラジウム−炭（１５０ｍｇ）を添加した。次いで、メタノール（２５ｍＬ）を窒素下にて室温で滴下した。添加後、反応が完了するまで反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、粗製のＮ−エチル−ベンゼン−１,２−ジアミン（８.４ｇ、６２ｍｍｏｌ）を得、それ以上精製せずに次工程に使用した。
【０９３３】
工程３：粗製Ｎ−エチル−ベンゼン−１,２−ジアミン（８.４ｇ、６２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に１,１'−カルボニルジイミダゾール（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素下にて室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）、次いで、冷３Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、白色固体として１−エチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（８.５ｇ、三工程について６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６３.２。
【０９３４】
工程４：実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−エチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。
【０９３５】
工程５：実施例１９２の工程４と類似の方法で、１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４４.２
【０９３６】
実施例２００：１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２０５】
2007531751.tif 000207
【０９３７】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−エチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例１９９、工程２）および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。
【０９３８】
実施例１９２の工程４および５と類似の方法で、１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−エチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２６.２；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３２６.１８６３０；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３２６.１８４５。
【０９３９】
実施例２０１：４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル)−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２０６】
2007531751.tif 000208
【０９４０】
実施例１９２の工程１と類似の方法で、１,３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびイソ−プロピルアミンから(３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−イソプロピル−アミンを製造した。
【０９４１】
実施例１９２の工程２と類似の方法で、(３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−イソプロピル−アミンから４−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９５.２。
【０９４２】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、４−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。
【０９４３】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニル−プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５８.４。
【０９４４】
実施例２０２：１−シクロペンチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２０７】
2007531751.tif 000209
【０９４５】
実施例１９２の工程１と類似の方法で、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびシクロペンチルアミンからＮ−シクロペンチル−２−ニトロアニリンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７。
【０９４６】
実施例１９２の工程２と類似の方法で、Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロアニリンから１−シクロペンチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０３。
【０９４７】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−シクロペンチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から白色固体として１−シクロペンチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５２.９。
【０９４８】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、１−シクロペンチル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−シクロペンチル−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６６。
【０９４９】
実施例２０３：１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２０８】
2007531751.tif 000210
【０９５０】
実施例１９２の工程１と類似の方法で、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびイソプロピルアミンからＮ−イソプロピル−２−ニトロアニリンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １８１.２。
【０９５１】
実施例１９２の工程２と類似の方法で、Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリンから１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７６.９。
【０９５２】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から白色固体として１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。
【０９５３】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４０.３；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３４０.２０１９５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４０.２０１２。
【０９５４】
実施例２０４：３−[(１Ｓ,２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−５−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２０９】
2007531751.tif 000211
【０９５５】
実施例１９２の工程１と類似の方法で、１,４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼンおよびイソプロピルアミンから４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９９.１。
【０９５６】
実施例１９２の工程２と類似の方法で、４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリンから５−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９５.１。
【０９５７】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、５−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から白色固体として５−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。
【０９５８】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、５−フルオロ−１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびパラトルエンスルホン酸から、次いで、エチルアミンから、白色固体として３−[(１Ｓ,２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−５−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７２.２１；ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ26ＦＮ3Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３７２.２０８１８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３７２.２０９９。
【０９５９】
実施例２０５：１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２１０】
2007531751.tif 000212
【０９６０】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−メチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から白色固体として１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。
【０９６１】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、１−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１２.３；ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３１２.１７０６５；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３１２.１７。
【０９６２】
実施例２０６：１−エチル−５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２１１】
2007531751.tif 000213
【０９６３】
実施例１９９の工程１と類似の方法で、１,４−ジフルオロ−２−ニトロアニリンおよびエチルアミンからエチル−(４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−アミンを製造した。
【０９６４】
実施例１９９の工程２と類似の方法で、エチル−(４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−アミンからＮ−エチル−４−フルオロ−ベンゼン−１,２−ジアミンを製造した。
【０９６５】
実施例１９９の工程３と類似の方法で、Ｎ−エチル−４−フルオロ−ベンゼン−１,２−ジアミンから１−エチル−５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １８１.２。
【０９６６】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−エチル−５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から白色固体として３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−１−エチル−５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３１.１。
【０９６７】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−１−エチル−５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−エチル−５−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４４.２；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22ＦＮ3Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３４４.１７６８８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４４.１７５。
【０９６８】
実施例２０７：１−エチル−４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２１２】
2007531751.tif 000214
【０９６９】
実施例１９９の工程１と類似の方法で、１,３−ジフルオロ−２−ニトロアニリンおよびエチルアミンからエチル−(３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−アミンを製造した。
【０９７０】
実施例１９９の工程２と類似の方法で、エチル−(３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−アミンからＮ−エチル−３−フルオロ−ベンゼン−１,２−ジアミンを製造した。
【０９７１】
実施例１９９の工程３と類似の方法で、Ｎ−エチル−３−フルオロ−ベンゼン−１,２−ジアミンから１−エチル−４−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １８１.２。
【０９７２】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−エチル−４−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび[(２Ｒ,３Ｒ)−３−フェニルオキシラン−２−イル]メタノール（実施例１１７、工程４）から白色固体として３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−１−エチル−４−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３１.１。
【０９７３】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル]−１−エチル−４−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−エチル−４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４４.２；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ22ＦＮ3Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３４４.１７６８８；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３４４.１７６８。
【０９７４】
実施例２０８：４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２１３】
2007531751.tif 000215
【０９７５】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、４−フルオロ−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例２０１、工程２）および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から油状物として４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。
【０９７６】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−フルオロフェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−プロピル]−１−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７６.２
【０９７７】
実施例２０９：１−エチル−４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
【化２１４】
2007531751.tif 000216
【０９７８】
実施例１９２の工程３と類似の方法で、１−エチル−４−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例２０７、工程２）および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から透明油状物として３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１−エチル−４−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４９.１。
【０９７９】
実施例１９２の工程４と類似の方法で、３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１−エチル−４−フルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色固体として１−エチル−４−フルオロ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６２.１。
【０９８０】
実施例２１０ ：１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩
【化２１５】
2007531751.tif 000217
【０９８１】
工程１：実施例１０１の工程１と類似の方法で、３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン10および[(２Ｒ,３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)オキシラン−２−イル]メタノール（実施例４７、工程３）から(２Ｓ,３Ｓ)−１−[１−(３−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３０（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９８２】
工程２：実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−１−[１−(３−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９８３】
工程３：実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−３−(３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステルから１−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３（[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０９８４】
実施例２１１：(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化２１６】
2007531751.tif 000218
【０９８５】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および２,３−ジフルオロベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−[３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０９８６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０９８７】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルから(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オールを製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１１.１；ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、４１１.１６７８７；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４１１.１６７５。
【０９８８】
実施例２１２：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[(２Ｒ)−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化２１７】
2007531751.tif 000219
【０９８９】
工程１：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−(２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)プロパン−２−オールのジアステレオマー混合物（実施例１６８）をメタノールに溶解した。得られた溶液を超臨界流体クロマトグラフィー装置に注入した。以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを集めた。
【０９９０】
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Berger Instruments, Inc.、デラウェア州１９７０２ニューアーク）。
カラム：エチルピリジン；２５０ｍｍ Ｌ×２０ｍｍ ＩＤ（Princeton Chromatography Inc.)
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：１５％ＭｅＯＨ（８５％ＣＯ2を含む）
流速：５０ｍＬ／分
吐出し風圧：１００ｂａｒ
検出器：２２０ｎｍでのＵＶ
【０９９１】
工程２：実施例１４４の工程２と類似の方法で、ピーク１として単離した(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[(２Ｒ)−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル]プロパン−２−オールの塩酸塩形成を行って、白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[(２Ｒ)−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９３.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ25ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３９３.１９７３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３９３.１９９２。
【０９９２】
実施例２１３：(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[(２Ｓ)−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩
【化２１８】
2007531751.tif 000220
【０９９３】
実施例２１２と類似の方法で、ジアステレオマー分離（実施例２１２、工程１）のピーク２として単離した(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[(２Ｓ)−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル]プロパン−２−オールから白色粉末体として(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)−１−[(２Ｓ)−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル]プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９３.２（[Ｍ＋Ｈ]+）；ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ25ＦＮ2Ｏ2 ＋ Ｈ+の計算値、３９３.１９７３；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、３９３.１９８２。
【０９９４】
実施例２１４：(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩
【化２１９】
2007531751.tif 000221
【０９９５】
実施例１１４の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−１,２−ジオール（実施例１１４、工程１）および２−クロロベンゼンボロン酸から(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[２−クロロフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールを製造した。
【０９９６】
実施例１の工程２と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−｛３−[２−クロロフェニル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン−１,２−ジオールから(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロフェニル)−３−[３−(２−クロロフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルを製造した。
【０９９７】
実施例５と類似の方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸３−(３−フルオロ−フェニル)−３−[３−(２−クロロフェニル)−インドール−１−イル]−２−ヒドロキシ−プロピルエステルおよびメチルアミン（メタノール中２Ｎ溶液）から(１Ｓ,２Ｒ)−１−[３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１−(３−フルオロフェニル)−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール・塩酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９.１；ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦＮ2Ｏ ＋ Ｈ+の計算値、４０９.１４７７４；測定値（ＥＳＩ，[Ｍ＋Ｈ]+）、４０９.１４６。
【０９９８】
細胞系、培養試薬およびアッセイ
ヒトｈＮＥＴを安定的に形質移入したＭＤＣＫ−Ｎｅｔ６細胞（Pacholczyk, T., R.D. Blakely, and S.G. Amara, Nature, 1991, 350(6316): p. 350-4）を高グルコースＤＭＥＭ（Gibco、Ｃａｔ. Ｎｏ. １１９９５）、１０％ＦＢＳ（透析され、熱不活化されたＦＢＳ、US Bio-Technologies、Ｌｏｔ ＦＢＤ１１２９ＨＩ）および５００□ｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Gibco、Ｃａｔ. Ｎｏ. １０１３１）を含有する成長培地で培養した。Ｔ７５フラスコ１個につき細胞３００,０００個をプレートし、細胞を週に２回分割した。ＡＴＣＣからＪＡＲ細胞系（ヒト胎盤絨毛癌）を購入した（Ｃａｔ. Ｎｏ. ＨＴＢ−１４４）。該細胞をＲＰＭＩ １６４０（Gibco、Ｃａｔ. Ｎｏ. 72400）、１０％ＦＢＳ（Irvine、Ｃａｔ. Ｎｏ. ３０００）、１％ピルビン酸ナトリウム（Gibco、Ｃａｔ. Ｎｏ. １１３６）および０.２５％グルコースを含有する成長培地にて培養した。Ｔ７５フラスコ１個につき細胞２５０,０００個をプレートし、細胞を週に２回分割した。すべてのアッセイにおいて、ウォーレス（Wallac）９６ウェル滅菌プレート（PerkinElmer、Ｃａｔ. Ｎｏ. ３９８３４９８）に細胞をプレートした。
【０９９９】
ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ
１日目に、細胞をウェル１個につき３,０００細胞で成長培地にプレートし、セルインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2）中に維持した。２日目に、成長培地を０.２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸および１０μＭパージリンを含有するアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭ ＫＣｌ；２.５ｍＭ ＣａＣｌ2；１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4；２ｍｇ／ｍｌのグルコース（ｐＨ７.４、３７℃））２００μｌと取り換えた。化合物を添加する前に、アッセイバッファー２００μｌと一緒に細胞を含有するプレートを３７℃で１０分間平衡状態にした。デシプラミンのＤＭＳＯ中ストック溶液（１０ｍＭ）を調製し、細胞を含有する三重ウェルに１μＭの最終試験濃度にて加えた。これらのウェルからのデータを用いて非特異的ＮＥ取り込み（最小ＮＥ取り込み）を定義した。ＤＭＳＯ中の試験化合物（１０ｍＭ）を調製し、試験範囲（１〜１０,０００ｎＭ）に応じてアッセイバッファーで希釈した。アッセイバッファー（最大ＮＥ取り込み）２５μＬまたは試験化合物を、アッセイバッファー２００μｌ中に細胞を含有する三重ウェルに直接加えた。試験化合物を含むアッセイバッファー中の細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。アッセイバッファーで希釈した[3Ｈ]ＮＥ（１２０ｎＭ最終アッセイ濃度）をアリコート２５μｌにて各ウェルに加えてＮＥ取り込みを開始させ、プレートを５分間（３７℃）インキュベートした。該プレートから上清をデカントして反応を停止させた。細胞を含有するプレートをアッセイバッファー（３７℃）２００μｌで２回洗浄して遊離放射性リガンドを除去した。次いで、該プレートを反転させ、２分間乾燥させ、次いで、再度反転させ、さらに１０分間風乾させた。細胞を０.２５Ｎ ＮａＯＨ溶液（４℃）２５μｌに溶解させ、振盪テーブル上に置き、５分間激しく振盪させた。細胞溶解の後、シンチレーションカクテル７５μｌを各ウェルに加え、該プレートをフィルムテープで密封した。該プレートを振盪テーブルに戻し、最低１０分間激しく振盪させて、有機溶液と水溶液との十分な分配を確実にした。該プレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（PerkinElmer）にて計数し、未処理ｃｐｍデータを集めた。
【１０００】
セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイ
ＪＡＲ細胞系を用いる５−ＨＴ機能的再取り込みの方法を、先行文献（Prasad, et al., Placenta, 1996. 17(4): 201-7）を用いて修飾した。１日目に、成長培地（１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０）を含有する９６−ウェルプレートにウェル１個につき１５,０００細胞で細胞をプレートし、セルインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2）中に維持した。２日目に、細胞をスタウロスポリン（４０ｎＭ）で刺激して、５−ＨＴ輸送体［１７］の発現を亢進させた。３日目に、アッセイの２時間前にセルインキュベーターから細胞を取り出し、室温に維持して成長培地を周囲の酸素濃度と平衡状態にした。その後、成長培地を０.２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸および１０μＭパージリンを含有するアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭ ＫＣｌ；２.５ｍＭ ＣａＣｌ2；１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4；２ｍｇ／ｍｌグルコース（ｐＨ７.４、３７℃））２００μｌと取り換えた。パロキセチン（ＡＨＲ−４３８９−１）のＤＭＳＯ中ストック溶液（１０ｍＭ）を調製し、細胞を含有する三重ウェルに１μＭの最終試験濃度にて加えた。これらのウェルからのデータを用いて非特異的５−ＨＴ取り込み（最小５−ＨＴ取り込み）を定義した。ＤＭＳＯ中の試験化合物（１０ｍＭ）を調製し、試験範囲（１〜１,０００ｎＭ）に応じてアッセイバッファーで希釈した。アッセイバッファー（最大５−ＨＴ取り込み）２５μＬまたは試験化合物を、アッセイバッファー２００μｌ中に細胞を含有する三重ウェルに直接加えた。細胞を試験化合物と一緒に１０分間（３７℃）インキュベートした。アッセイバッファーで希釈した[3Ｈ]ヒドロキシトリプタミン・クレアチニン硫酸塩を１５ｎＭの最終試験濃度でアリコート２５μｌにて各ウェルに加えて反応を開始させた。細胞を反応混合物と一緒に３７℃で５分間インキュベートした。アッセイバッファーをデカントして５−ＨＴ取り込み反応を停止させた。細胞をアッセイバッファー（３７℃）２００μｌで２回洗浄して、遊離放射性リガンドを除去した。プレートを反転させ、２分間乾燥させ、次いで、再度反転させ、さらに１０分間風乾させた。その後、細胞を０.２５Ｎ ＮａＯＨ（４℃）２５μｌに溶解させ、振盪テーブル上に置き、５分間激しく振盪させた。細胞溶解の後、シンチレーションカクテル７５μｌをウェルに加え、該プレートをフィルムテープで密封し、最低１０分間振盪テーブルに戻した。該プレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（PerkinElmer）にて計数し、未処理ｃｐｍデータを集めた。
【１００１】
結果の評価
各実験について、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターから収集したｃｐｍ値のデータストリームをマイクロソフトエクセル統計用プログラムにダウンロードした。Wyeth Biometrics Departmentにより作成された変換両側ロジスティック用量応答プログラムを用いてＥＣ50値の計算を行った。統計プログラムは、最大の結合または取り込みを示すウェル（アッセイバッファー）からの平均ｃｐｍ値および最小の結合または取り込みを示すウェル（１μＭのデシプラミン（ｈＮＥＴ）または１μＭのパロキセチン（ｈＳＥＲＴ））からの平均ｃｐｍ値を用いる。ＥＣ50値の推定を対数スケールで終え、そのラインを最大および最小の結合または取り込みの値の間で適合させた。各データポイントを最大および最小の結合または取り込みの値を基礎とする平均パーセントに正規化させることで全てのグラフィックデータ表示を作成した。複数の実験から報告されるＥＣ50値は、各実験からの未処理データをプールし、そのプールされたデータを一の実験として分析することで算定された。その結果を表１にて報告する。
【１００２】
【表１−１】
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【１００３】
【表１−２】
2007531751.tif 000223
【１００４】
【表１−３】
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【１００５】
【表１−４】
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【１００６】
【表１−５】
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【１００７】
【表１−６】
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【１００８】
【表１−７】
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【１００９】
本明細書において分子量のような物理的特性または化学式のような化学的特性について一定の範囲が使用される場合、本発明はその中の具体的な形態のいずれのコンビネーションおよびサブコンビネーションも包含するものである。
【１０１０】
本願明細書中に引用または開示されている特許、特許出願および刊行物の開示は、各々、全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【１０１１】
当業者であれば、数値の変形および修飾が本発明の好ましい実施形態を作り出し得ることを、本願発明の精神を逸脱することなく、かかる変形および修飾をなし得ることを理解するであろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本願発明の真の精神および範囲内にあるような、かかるすべての均等なバリエーションを含むことを意図とするものである。
【図面の簡単な説明】
【１０１２】
【図１】ノルエピネフリン／セロトニン媒介体温調節に対するエストロゲン作用の概観を示す図。
【図２】ノルエピネフリンおよびセロトニンとそれらの個々の受容体（５−ＨＴ2a、α1およびα2−アドレナリン受容体）の相互作用の略図。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2007531751.tif 000234
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