(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺ、ならびにＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺの１つまたは複数に基づいて列挙する他の可変記号は定義の通りである。式（Ｉ）の化合物は、Ａβペプチドの産生を阻害する活性を有する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む、哺乳動物における疾患、例えば、アルツハイマー病などの神経変性疾患を治療する医薬組成物および方法に関する。    【化１】2007501244.tif 000010
2007501244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物およびその化合物の薬学的に許容できる塩。
【化１】
2007501244.tif 000008
［式中、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ１Ｒ２、−（Ｃ＝ＮＲ８）ＣＨＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１から選択され、
Ｒ１は−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキノキシ、−Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル、（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルキル、（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルケニル、（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよび（５〜２０員）ヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ１は１〜６個のフッ素原子またはグループＲ１ａから独立に選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１ａは−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、
−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１５シクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルキル、−（Ｃ７〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルケニル、−（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、−Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシからいずれの場合でも独立に選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビまたはトリシクロアルキル、ビまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシは、グループＲ１ｂから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ１ｂは−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシからいずれの場合でも独立に選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基で各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ５〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ７〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）からいずれの場合でも各々独立に選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基で各々独立に置換されていてもよく、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビまたはトリシクロアルキル、ビまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基でさらに各々独立に置換されていてもよく、
あるいは、ＮＲ９Ｒ１０は４〜１０環員からなるヘテロシクロアルキル部分をいずれの場合でも独立に形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、１〜３個の二重結合を含んでいてもよく、ＮＲ９Ｒ１０のヘテロシクロアルキル部分の炭素原子は、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員ヘテロアリール）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０シクロアルキル）および（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）置換基、およびＮＲ９Ｒ１０の前記ヘテロシクロアルキル部分の窒素原子は、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０シクロアルキル）および（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）から独立に選択される１個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基でさらに各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル（分岐鎖または直鎖）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ５〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ７〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）からいずれの場合でも各々独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は１〜６個のフッ素原子またはグループＲ１ｂから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビまたはトリシクロアルキル、ビまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシ、−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基でさらに各々独立に置換されていてもよく、
ＮＲ１１Ｒ１２は４〜１０環員からなるヘテロシクロアルキル部分をいずれの場合でも独立に形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、１〜３個の二重結合を含んでいてもよく、ＮＲ９Ｒ１０の前記ヘテロシクロアルキル部分の炭素原子は、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基で各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択され、前記−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４はＲ２の対応するＯＨのプロドラッグであってもよく、
Ｒ４は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ５〜Ｃ６アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（（５〜６員）ヘテロアリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ５〜Ｃ６員シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（（５〜６員）ヘテロシクロアルキル）から選択され、
Ｒ３は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され、Ｒ３がアルキル、アルケニル、アリルまたはアルキニルである場合、Ｒ３は−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（５〜２０員）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（（５〜２０員）ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）および−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ２−（（５〜２０員）ヘテロアリール）から選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニルおよび−Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、グループＲ１ｂから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキノキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）、−（３〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、−ＣＨＯ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（３〜２０員）ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ５〜Ｃ１５シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（（５〜１０員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（６〜１４員）アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（５〜１４員）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは１〜４個の二重または三重結合を含んでいてもよく、Ｒ７は１〜６個のフッ素原子またはグループＲ１ａから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、−（３〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ５〜Ｃ１５シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（（５〜１０員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（６〜１４員）アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（５〜１４員）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキノキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ１１アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、（５〜１５員）ヘテロシクロアルコキシ、−Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシおよび（６〜１２員）ヘテロアリールオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ６およびＲ７はそれらが各々結合している炭素原子と共に、式Ｉの化合物のオキサゾール環と縮合した５〜１４員シクロアルキル環、５〜１４員ヘテロシクロアルキル環、１０〜１４員ビシクロアルキル環または１０〜１４員ビシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル環または前記ビシクロヘテロアルキル環の１〜３員はＮ、ＯおよびＳから選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアルキル環は１〜３個の二重結合を含んでいてもよく、
Ｒ８は−Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
あるいは、Ｚが−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ１Ｒ２である場合、Ｒ８およびＲ１はそれらが各々結合している窒素および炭素原子と共に５〜１４員ヘテロアリール環または５〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロシクロアルキル環は１〜３個の二重結合を含んでいてもよく、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環はグループＲ１ｂから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎはいずれの場合でも０、１および２から独立に選択される整数である］
【請求項２】
Ｒ３置換基の立体配置が下記式Ｉ−Ａに示す通りである、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2007501244.tif 000009
【請求項３】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ２が−Ｈ、−ＯＨまたはＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１である、請求項１および２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、チエニル、ピリジルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、チエニル、ピリジルからなる群から選択される場合、Ｒ１は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される１〜２個の置換基で独立に置換されていてもよく、Ｒ１が１個または２個の二重または三重結合を含んでいてもよく、Ｒ１がフェニルおよびピリジルからなる群から選択される場合、Ｒ１は−Ｆおよび−Ｃｌから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｈ、−ＯＨおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。Ｒ５がＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択され、Ｒ７が−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択される置換基で各々独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
２−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ベンゾイル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（チオフェン−２−カルボニル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−メチル−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（３−ブロモ−ベンゾイル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−イソブチルアミノ−エチル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド塩酸塩、
２−［２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ベンゾイル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロパン酸［４−（フェニル）−５−（エチル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−カルボン酸エチルエステル−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（２−ヒドロキシプロピル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−（カルボキシ）−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−（フェニル）−オキサゾール−２−イル｝−アミドおよび
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［（５−カルボン酸エチルエステル−５−トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル］−アミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
哺乳動物におけるＡβペプチド産生を阻害するための、あるいは哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、Ａβ産生の阻害に有効な、任意の量の請求項１から９に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、そのような疾患または状態の治療に有効な、任意の量の請求項１から９に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物におけるＡβペプチド産生を阻害する、あるいは哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法であって、Ａβ産生の阻害に有効な、任意の量の請求項１から９に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような状態の治療に有効な、任意の量の請求項１から９に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物におけるＡβペプチド産生に関連する疾患または状態を治療するための、あるいは哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、（ａ）請求項１から９に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害剤、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節剤および降圧薬からなる群から選択される有効物質、ならびに（ｃ）薬学的に許容できる担体を含み、（ａ）および（ｂ）が組成物をそのような疾患または状態の治療において有効にする量で存在する医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物におけるＡβペプチド産生に関連する疾患または状態を治療する、あるいは哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法であって、（ａ）請求項１から９に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、ならびに（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害剤、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節剤および降圧薬からなる群から選択される有効物質を前記哺乳動物に投与することを含み、（ａ）および（ｂ）が組成物をそのような疾患または状態の治療において有効にする量で存在する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成に寄与し得るＡβペプチドの産生を阻害することに関する。より詳細には、本発明は、Ａβペプチド産生に関連するアルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なオキサゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
痴呆は様々な特有の病理過程の帰結として生じる。痴呆を引き起こす最も一般的な病理過程は、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）およびプリオン介在性疾患である（例えば、Ｈａａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎ．ＮｅｕｒｏＬ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照）。米国の人口中でその比率が最も急速に増大している、８５歳を超える人々全体の約半数がＡＤを発症している。したがって、米国のＡＤ患者数は、約４００万人から来世紀の中頃までに約１４００万人にまで増加すると予測される。
【０００３】
ＡＤ治療は通常、付き添いの家族により提供される支援のことである。定期的な記憶刺激訓練は、記憶の減少を遅らせはするが、それを停止させることはないことがわかっている。いくつかの薬物、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（商標）がＡＤ治療を提供する。
【０００４】
ＡＤの特徴は、アミロイドプラークと呼ばれる細胞外不溶性沈着物が脳に蓄積すること、および神経原線維変化と呼ばれる神経細胞内の異常病変である。プラーク形成の増大は、ＡＤリスクの増大と関連している。実際、アミロイドプラークの存在は、神経原線維変化と共に、ＡＤの最終的病理診断の基準である。
【０００５】
アミロイドプラークの主要成分は、Ａβペプチドとも呼ばれるアミロイドＡβペプチドであり、これは各々Ａβ１−４０、Ａβ１−４２およびＡβ１−４３ペプチドと命名された、４０、４２または４３アミノ酸を有する３種のタンパク質からなる。Ａβペプチドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで神経細胞に対し毒性を有するため、神経細胞の一部の破壊を引き起こすと考えられる。
【０００６】
Ａβペプチドは、より大きなアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰタンパク質）に由来する。このタンパク質は、各々ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７１４、ＡＰＰ７５１およびＡＰＰ７７１と命名された、６９５、７１４、７５１または７７１アミノ酸を含む４種のタンパク質からなる。プロテアーゼは、各種ＡＰＰタンパク質内にある特定のアミノ酸配列を切断することでＡβペプチドを産生すると思われる。プロテアーゼは「セクレターゼ」と名付けられるが、これは、それらが産生するＡβペプチドが細胞により分泌されて細胞外環境に出されるためである。これらのセクレターゼは、Ａβペプチドを産生するためにそれらが形成する切断に従って各々名付けられる。Ａβペプチドのアミノ末端を形成するセクレターゼをβ−セクレターゼと呼ぶ。Ａβペプチドのカルボキシル末端を形成するセクレターゼをγ−セクレターゼと呼ぶ（Ｈａａｓｓ，Ｃ．ａｎｄ  Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．１９９３  Ｃｅｌｌ  ７５：１０３９〜１０４２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、Ａβペプチド産生を阻害する新規化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにそのような化合物を使用して神経変性障害および／または神経障害を治療する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記式の化合物およびその化合物の薬学的に許容できる塩に関する。
【０００９】
【化１】
2007501244.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ１Ｒ２、−（Ｃ＝ＮＲ８）ＣＨＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１から選択され、
Ｒ１は−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキノキシ、−Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル、（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルキル、（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルケニル、（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよび（５〜２０員）ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は１〜６個のフッ素原子またはグループＲ１ａから独立に選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１ａは−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、
−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１５シクロアルケニル、−（Ｃ５〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルキル、−（Ｃ７〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルケニル、−（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、−Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシからいずれの場合でも独立に選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビまたはトリシクロアルキル、ビまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシは、グループＲ１ｂから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ１ｂは−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシからいずれの場合でも独立に選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基で各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ５〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ７〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）からいずれの場合でも各々独立に選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基で各々独立に置換されていてもよく、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビまたはトリシクロアルキル、ビまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基でさらに各々独立に置換されていてもよく、
あるいは、ＮＲ９Ｒ１０は４〜１０環員からなるヘテロシクロアルキル部分をいずれの場合でも独立に形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、１〜３個の二重結合を含んでいてもよく、ＮＲ９Ｒ１０のヘテロシクロアルキル部分の炭素原子は、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員ヘテロアリール）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０シクロアルキル）および（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）置換基、およびＮＲ９Ｒ１０の前記ヘテロシクロアルキル部分の窒素原子は、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１０シクロアルキル）および（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）から独立に選択される１個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または１個の水酸基でさらに各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル（分岐鎖または直鎖）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ５〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ７〜Ｃ１１）ビまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）からいずれの場合でも各々独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は１〜６個のフッ素原子またはグループＲ１ｂから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビまたはトリシクロアルキル、ビまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシ、−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または水酸基でさらに各々独立に置換されていてもよく、
ＮＲ１１Ｒ１２は４〜１０環員からなるヘテロシクロアルキル部分をいずれの場合でも独立に形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、１〜３個の二重結合を含んでいてもよく、ＮＲ９Ｒ１０の前記ヘテロシクロアルキル部分の炭素原子は、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜２個の置換基、または水酸基で各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択され、前記−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４はＲ２の対応するＯＨのプロドラッグであってもよく、
Ｒ４は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ５〜Ｃ６アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（（５〜６員）ヘテロアリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（（５−６員）ヘテロシクロアルキル）から選択され、
Ｒ３は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され、Ｒ３がアルキル、アルケニル、アリルまたはアルキニルである場合、Ｒ３は−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（５〜２０員）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（（５〜２０員）ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）および−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ２−（（５〜２０員）ヘテロアリール）から選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニルおよび−Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、グループＲ１ｂから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキノキシ、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）、−（３〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、−ＣＨＯ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（３〜２０員）ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ５〜Ｃ１５シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（（５〜１０員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（６〜１４員）アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（５〜１４員）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは１〜４個の二重または三重結合を含んでいてもよく、Ｒ７は１〜６個のフッ素原子またはグループＲ１ａから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、−（３〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ５〜Ｃ１５シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（（５〜１０員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）（Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（６〜１４員）アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（５〜１４員）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキノキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ１１アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０  −Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、（５〜１５員）ヘテロシクロアルコキシ、−Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシおよび（６〜１２員）ヘテロアリールオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ６およびＲ７はそれらが各々結合している炭素原子と共に、式Ｉの化合物のオキサゾール環と縮合した５〜１４員シクロアルキル環、５〜１４員ヘテロシクロアルキル環、１０〜１４員ビシクロアルキル環または１０〜１４員ビシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル環または前記ビシクロヘテロアルキル環の１〜３員はＮ、ＯおよびＳから選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアルキル環は１〜３個の二重結合を含んでいてもよく、
Ｒ８は−Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
あるいは、Ｚが−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ１Ｒ２である場合、Ｒ８およびＲ１はそれらが各々結合している窒素および炭素原子と共に５〜１４員ヘテロアリール環または５〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロシクロアルキル環は１〜３個の二重結合を含んでいてもよく、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環はグループＲ１ｂから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎはいずれの場合でも０、１および２から独立に選択される整数である］
【００１１】
式Ｉの化合物は、光学中心を有していてもよく、したがって異なるエナンチオマー配置、ジアステレオマー配置、およびメソ配置の状態で存在してもよい。本発明は、そのような式Ｉの化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体、ならびにそのラセミ混合物および他の混合物を含む。本発明はまた、式Ｉのすべての互変異性体も含む。本発明の式Ｉの化合物が１個の光学中心を含む場合は、「Ｓ」エナンチオマーが好ましい。
【００１２】
本発明の式Ｉの化合物が塩基性基を含む場合、各種の無機および有機酸と共に酸付加塩を形成することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。そのような塩は動物への投与において薬学的に許容できるはずであるが、実際には、薬学的に許容できない塩である反応混合物から塩基化合物を最初に単離し、次いでアルカリ試薬を使った処理によって遊離塩基化合物に単純に変換し、その後、遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を、実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸で処理することで容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固形塩が容易に得られる。本発明の上記の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に用いられる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、トリフルオロ酢酸酸、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））などの、無毒の酸付加塩、すなわち薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成する酸である。本発明の化合物の他の薬学的に許容できる塩の他の例は、サリチル酸、シュウ酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびリチウムの塩である。
【００１３】
本発明はまた、１個または複数の原子が、自然界に通常みられる原子質量数または質量数とは異なる原子質量数または質量数を有する原子で置換されているという事実を除けば、式Ｉに記載の化合物と同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に導入することができる同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、そのような化合物またはそのようなプロドラッグの薬学的に許容できる塩、ならびに上記の同位体および／または他の同位体を含む、化合物およびそのような化合物の誘導体は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用となり得る。本発明の式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ同位体、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製が容易であり、検出可能であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の減少をもたらすことができるため、ある状況では好ましいと思われる。本発明の式Ｉの同位体標識化合物ならびにそのプロドラッグおよび誘導体は、前記化合物の調製において非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、本明細書に記載されたスキームおよびスキームに関する考察ならびに／または実施例および調製例に開示されている手順を実行することにより一般に調製することができる。
【００１４】
特記なき場合、本明細書で用いる「ハロゲン」および「ハロ」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
【００１５】
特記なき場合、本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖部分を有する１価の飽和炭化水素基を含む。アルキル基としては例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン（−ＣＨ２−シクロプロピル）、およびｔ−ブチルが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００１６】
特記なき場合、本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、アルキルが上記定義の通りであるアルキル部分を含む。アルケニルとしては例えば、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００１７】
特記なき場合、本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、アルキルが上記定義の通りであるアルキル部分を含む。アルキニル基としては例えば、エチニルおよび２−プロピニルが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００１８】
特記なき場合、本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、「アルキル」が上記定義の通りである「アルキル−Ｏ−」を意味する。「アルコキシ」基としては例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびアリロキシが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００１９】
特記なき場合、本明細書で用いる「アルケノキシ」という用語は、「アルケニル」が上記定義の通りである「アルケニル−Ｏ−」を意味する。
【００２０】
特記なき場合、本明細書で用いる「アルキノキシ」という用語は、「アルキニル」が上記定義の通りである「アルキニル−Ｏ−」を意味する。
【００２１】
上記「Ｃ１〜Ｃｘアルキル」、「Ｃ１〜Ｃｘアルケニル」、「Ｃ１〜Ｃｘアルキニル」、「Ｃ１〜Ｃｘアルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃｘアルケノキシ」、および「Ｃ１〜Ｃｘアルキノキシ」の各基のいずれにおいても、ｘが２を超える整数である場合、そのような「Ｃ１〜Ｃｘアルキル」、「Ｃ１〜Ｃｘアルケニル」、「Ｃ１〜Ｃｘアルキニル」、「Ｃ１〜Ｃｘアルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃｘアルケノキシ」、および「Ｃ１〜Ｃｘアルキノキシ」の各基は、１個の「ポリフルオロＣ１〜Ｃｘアルキル」、「ポリフルオロＣ１〜Ｃｘアルケニル」、「ポリフルオロＣ１〜Ｃｘアルキニル」、「ポリフルオロＣ１〜Ｃｘアルコキシ」、「ポリフルオロＣ１〜Ｃｘアルケノキシ」または「ポリフルオロＣ１〜Ｃｘアルキノキシ」基で置換（ｒｅｐｌａｃｅ）されていてもよい。本明細書で用いる「ポリフルオロＣ１〜Ｃｘアルキル」という表現は、少なくとも１個の−ＣＦ２および／またはＣＦ３基を含む上記定義のアルキル基を意味する。
【００２２】
特記なき場合、本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、アルキルが上記定義の通りである非芳香族飽和環状アルキル部分を含む。シクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、それだけに限定されない。「ビシクロアルキル」および「トリシクロアルキル」基は、それぞれ２または３個の環からなり、前記環が少なくとも１個の炭素原子を共有する非芳香族飽和環状アルキル部分である。本発明の目的に関し、特記なき限り、ビシクロアルキル基はスピロ基および縮合環基を含む。ビシクロアルキル基としては例えば、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチルおよびスピロ［４．２］ヘプチルが挙げられるが、それだけに限定されない。トリシクロアルキル基の一例はアダマンタニルである。他のシクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基は当技術分野で公知であり、そのような基は本明細書の「シクロアルキル」、「ビシクロアルキル」および「トリシクロアルキル」という定義に包含される。「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」および「トリシクロアルケニル」は、炭素環員を結合させる１個または複数の炭素−炭素二重結合（「環内」二重結合）、および／または炭素環員とそれに隣接する非環炭素を結合させる１個または複数の炭素−炭素二重結合（「環外」二重結合）を各々含むことを除けば上記に定義した通りの、非芳香族シクロアルキル部分、ビシクロアルキル部分およびトリシクロアルキル部分を各々意味する。シクロアルケニル基としては例えば、シクロペンテニル、シクロブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられるが、それだけに限定されない。ビシクロアルケニル基の非限定的な一例はノルボルネニルである。シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキルおよびビシクロアルケニル基はまた、１つまたは複数のオキソ部分で置換されている基も含む。オキソ部分を有するそのような基としては例えば、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニルおよびノルカンフォリルが挙げられる。他のシクロアルケニル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルケニル基は当技術分野で公知であり、そのような基は本明細書の「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」および「トリシクロアルケニル」という定義に含まれる。
【００２３】
特記なき場合、本明細書で用いる「アリール」という用語は、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、インデニル、インダニルおよびフルオレニルなど、芳香族炭化水素から１個の水素を除去することで誘導される有機基を含む。「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である縮合環基を包含する。
【００２４】
特記なき場合、本明細書で用いる「複素環」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから各々独立に選択される、１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族環式基を意味する。「ヘテロビシクロアルキル」基は、２個の環を有する非芳香族環式基であって、前記環が１または２個の原子を共有し、環のうち少なくとも１個がヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含む環式基である。特記なき限り、本発明の目的において、ヘテロビシクロアルキル基はスピロ基および縮合環基を含む。一実施形態では、ヘテロビシクロアルキル基の各環は最大４個のヘテロ原子（すなわち、０〜４個のヘテロ原子、但し少なくとも１個の環が少なくとも１個のヘテロ原子を含む）を含む。本発明の複素環基はまた、１つまたは複数のオキソ部分で置換されている環構造を含むこともできる。非芳香族複素環基としては例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチルおよび１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルが挙げられる。
【００２５】
特記なき場合、本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族基を意味する。１個または複数のヘテロ原子を含む多環式基であって、基の少なくとも１個の環が芳香族である多環式基が「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１つまたは複数のオキソ部分で置換されている環構造を含むこともできる。ヘテロアリール基としては例えば、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルが挙げられる。
【００２６】
特記なき場合、本明細書で用いる「シクロアルコキシ」という用語は、「シクロアルキル」が上記定義の通りである「シクロアルキル−Ｏ−」を意味する。
【００２７】
特記なき場合、本明細書で用いる「アリールオキシ」という用語は、「アリール」が上記定義の通りである「アリール−Ｏ−」を意味する。
【００２８】
特記なき場合、本明細書で用いる「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、「ヘテロシクロアルキル」が上記定義の通りである「ヘテロシクロアルキル−Ｏ−」を意味する。
【００２９】
特記なき場合、本明細書で用いる「ヘテロアリールオキシ」という用語は、「ヘテロアリール」が上記定義の通りである「ヘテロアリール−Ｏ−」を意味する。
【００３０】
上記で列挙した化合物に由来する上記した基は、可能であればＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基はピロール−１−イル（Ｎ結合）であってもピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。これらの基に関する用語はまた、すべての可能な互変異性体も包含する。
【００３１】
一態様では、本発明は、Ｒ３置換基の立体配置が下記式Ｉ−Ａに示す通りである式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
【化２】
2007501244.tif 000004
【００３３】
他の一態様では、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ２が−Ｈ、−ＯＨまたはＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、式ＩおよびＩＡの化合物に関する。
【００３４】
他の一態様では、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１である、式ＩおよびＩＡの化合物に関する。
【００３５】
他の一態様では、本発明は、Ｚが−ＳＯ２Ｒ１である、式ＩおよびＩＡの化合物に関する。
【００３６】
他の一実施形態では、Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよび（５〜２０員）ヘテロアリールから選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
他の一態様では、Ｒ１は−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、チエニルおよびピリジルから選択され、Ｒ１は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、フェニルおよびフェオキシから独立に選択される１〜２個の置換基で独立に置換されていてもよく、Ｒ１は１個または２個の二重または三重結合を含んでいてもよい。
【００３８】
他の一態様では、Ｒ１は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、例えば［２．２．１］−ヘプタニルである。
【００３９】
他の一態様では、Ｒ１はフェニルおよびピリジルから選択され、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌおよび−ＣＦ３から独立に選択される１〜２個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００４０】
他の一態様では、本発明は、Ｒ２が−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
他の一態様では、Ｒ２は−Ｈおよび−ＯＨから選択される。
【００４２】
他の一態様では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【００４３】
他の一態様では、本発明は、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
他の一態様では、本発明は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
他の一態様では、本発明は、Ｒ６が−Ｈ、ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ  −ＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
他の一態様では、Ｒ６は−Ｈである。
【００４７】
他の一態様では、Ｒ６は−ＣＨ３である。
【００４８】
他の一態様では、Ｒ６は−Ｆである。
【００４９】
他の一態様では、Ｒ６は−ＣＦ３である。
【００５０】
他の一態様では、Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキノキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（Ｃ１０〜Ｃ２０）ビまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（３〜２０員）ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）から選択され、前記ヘテロシクロアルキルは１〜４個の二重または三重結合を含んでいてもよく、Ｒ７は１〜６個のフッ素原子またはグループＲ１ａから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
本発明の特定の実施形態は、以下の式Ｉの化合物、すべての薬学的に許容できるその塩、その錯体、および投与時に薬学的に活性な化合物に転換されるその誘導体を含む。
２−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ベンゾイル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（チオフェン−２−カルボニル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−メチル−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（３−ブロモ−ベンゾイル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−イソブチルアミノ−エチル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド塩酸塩、
２−［２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ベンゾイル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロパン酸［４−（フェニル）−５−（エチル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−カルボン酸エチルエステル−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（２−ヒドロキシプロピル）−オキサゾール−２−イル］−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−（カルボキシ）−オキサゾール−２−イル｝−アミド、
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−（フェニル）−オキサゾール−２−イル｝−アミドおよび
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［（５−カルボン酸エチルエステル−５−トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル］−アミド。
【００５２】
本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩は、有用な薬学および医薬特性を有する。式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡβペプチドの産生（すなわち、γ−セクレターゼ活性）を阻害する。したがって、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩は、ヒトを含む罹患した哺乳動物の神経変性疾患および／または神経疾患ならびに下記に列挙する疾患、例えばアルツハイマー病の治療における治療薬として機能することができる。
【００５３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＡβペプチド産生を阻害または調節するための医薬組成物であって、Ａβ産生の阻害に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００５４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、Ａβペプチド産生の阻害に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００５５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、Ａβペプチド産生の阻害に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００５６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、そのような疾患または状態の治療に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００５７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、そのような疾患または状態の治療に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００５８】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＡβペプチド産生を阻害する方法であって、Ａβ産生の阻害に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
【００５９】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群から選択される疾患または状態を治療する方法であって、Ａβ産生の阻害に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
【００６０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病およびダウン症候群から選択される疾患または状態を治療する方法であって、Ａβ産生の阻害に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような状態の治療に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病およびダウン症候群から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような状態の治療に有効な、任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００６３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＡβペプチド産生に関連する疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害剤、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節剤または降圧薬、および（ｃ）薬学的に許容できる担体を含み、上記有効物質「ａ」および「ｂ」は組成物がそのような疾患または状態の治療において有効である量で存在する医薬組成物に関する。
【００６４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害剤、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節剤または降圧薬、および（ｃ）薬学的に許容できる担体を含み、上記有効物質「ａ」および「ｂ」は組成物がそのような疾患または状態の治療において有効である量で存在する医薬組成物に関する。
【００６５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害剤、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節剤または降圧薬、および（ｃ）薬学的に許容できる担体を含み、上記有効物質「ａ」および「ｂ」は組成物がそのような疾患または状態の治療において有効である量で存在する医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＡβペプチド産生に関連する疾患または状態を治療する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害剤、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節剤または降圧薬を前記哺乳動物に投与することを含み、有効物質「ａ」および「ｂ」は組成物がそのような疾患または状態の治療において有効である量で存在する方法に関する。
【００６７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害剤、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節剤または降圧薬を前記哺乳動物に投与することを含み、上記有効物質「ａ」および「ｂ」は組成物がそのような疾患または状態の治療において有効である量で存在する医薬組成物に関する。
【００６８】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害剤、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節剤または降圧薬を前記哺乳動物に投与することを含み、有効物質「ａ」および「ｂ」は組成物がそのような疾患または状態の治療において有効である量で存在する方法に関する。
【００６９】
式Ｉの化合物は、単独で、あるいはＡｒｉｃｅｐｔ（商標）などの任意の記憶増強剤、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）などの抗うつ薬、抗不安薬、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）などの抗精神病薬、睡眠障害剤、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）などの抗炎症薬、抗酸化薬、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）などのコレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させ、ＨＤＬを増加させる薬剤）または降圧薬を含むが、それだけに限定されない任意の他の薬物と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物および有効量の他の薬物、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）などの記憶増強剤、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）などの抗うつ薬、抗不安薬、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）などの抗精神病薬、睡眠障害剤、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）などの抗炎症薬、抗酸化薬、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）などのコレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させ、ＨＤＬを増加させる薬剤）または降圧薬、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、そのような治療が必要であるヒトを含む哺乳動物を治療するための医薬組成物も提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における痴呆、例えばアルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物および有効量の他の薬物、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）などの記憶増強剤、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）などの抗うつ薬、抗不安薬、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）などの抗精神病薬、睡眠障害剤、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）などの抗炎症薬、抗酸化薬、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）などのコレステロール調節剤（例えば、ＬＤＬを低下させ、ＨＤＬを増加させる薬剤）または降圧薬を哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００７０】
式Ｉの化合物、または直前の段落で述べた組み合わせのいずれかは、ベラパミルなど公知のＰ−糖タンパク質阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
【００７１】
本明細書において、「Ａβペプチド産生に関連する」疾患および状態に言及する場合、少なくとも部分的にはＡβペプチドおよび／またはその産生が原因である疾患または状態に関している。したがって、Ａβペプチドは、「Ａβペプチド産生に関連する疾患または状態」への要因であるが、必ずしも唯一の要因ではない。
【００７２】
本明細書で用いる「治療すること」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）という用語は、そのような用語が当てはまる、疾患、障害または状態あるいはそのような疾患、障害または状態の１種または複数の症状の進行の改善、緩和または阻害を意味する。本明細書で用いる「治療すること」は、哺乳動物において疾患、障害または状態を発症する確率または発病率を、治療されていない対照集団と比べて、または治療前の当該哺乳動物と比べて減少させることを意味することもある。例えば、本明細書で用いる「治療すること」は、疾患、障害または状態の予防を意味することがあり、疾患、障害または状態の発症の遅延または予防、あるいは疾患、障害または状態に関連する症状の遅延または予防を含むことがある。本明細書で用いる「治療すること」は、疾患、障害または状態、あるいは哺乳動物の疾患、障害または状態に罹患に先立つそのような疾患、障害または状態に関連する症状の重症度を、低減することも意味することがある。このように罹患の前に疾患、障害または状態を予防し、あるいはその重症度を軽減することは、本明細書に記載の本発明の組成物を、投与時には疾患、障害または状態に罹患していない対象に投与することに関する。本明細書で用いる「治療すること」は、疾患、障害または状態あるいはそのような疾患、障害または状態に関連する１種または複数の症状の再発予防を意味することがある。本明細書で用いる「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）および「治療的」（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）という用語は、「治療すること」を上記で定義したように、治療行為を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩は、下記の反応スキームおよび考察に記載されているように調製することができる。特記なき場合、以下の反応スキームおよび考察で言及するＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＺは上記定義の通りである。
【００７４】
式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有していてもよく、したがってラセミ混合物、ジアステレオマー、幾何異性体または単一の光学異性体として存在していてもよい。
【００７５】
式Ｉの化合物の異性体の混合物は、当技術分野で公知の従来法により単独の異性体に分離することができる。
【００７６】
式Ｉの化合物は、有機化学分野で公知の合成法または当業者に公知の改変および誘導体化と共に、下記の方法により調製することができる。好ましい方法としては、下記に記載の方法が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００７７】
下記に記載の反応は、使用する試薬および物質に対して適切であり、前記した反応における使用に適した溶媒中で行われる。また、当然のことながら、下記に記載の合成法に関する説明においては、実際のものであれ提案のものであれ、溶媒、反応温度、反応継続時間、反応圧力および（無水条件、アルゴン下、窒素下などの）他の反応条件の選択、ならびに後処理手順を含むすべての反応条件は、当業者に容易に理解されるであろうその反応に標準的な条件である。代替法を用いてもよい。
【００７８】
【化３】
2007501244.tif 000005
【００７９】
スキームＩは、式Ｉの化合物１０の調製方法を意味する。従来のカップリング試薬および手順を用いて、アミノオキサゾール１と窒素で保護されたアミノ酸２ａ〜ｃとを結合させる。窒素保護基は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ミルウォーキー、ウィスコンシン州）またはクロロギ酸ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、無機または有機塩基（例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン）の存在下、０〜３０℃で、有機溶媒（例えば塩化メチレン）または水と有機溶媒（例えば酢酸エチル）の混合物中で調製された、ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」、Ｙ＝ｔ−ブチル）またはベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」、Ｙ＝ベンジル）などのカルバメート型となり得る（スキームＩＩ）（Ｍｕｌｌｅｒ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  Ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、“Ｖｉｅｒｔｅ  Ａｕｇｌａｇｅ−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｖｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｎ  Ｉ”−Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ−Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４、ＸＶ／１を参照）。
【００８０】
アミノオキサゾール１出発試薬は、文献で公知の手順に従って調整することができる（参考文献：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；１２；１０；２００２；１３７９〜１３８２；Ｙａｋｕｇａｋｕ  ｚａｓｓｈｉ；９１；１９７１、４２５、４２９、４３０、４８５、４８７；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．７５；３５８４８、４８６９２、１９７１；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．、７９；１４６５０３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２５；２８；１９８４；２９５７〜２９６０；Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．；５９６；１９５５；１、１１７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３４、１１８６、１１９０；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９９、１９６６、２１１０、２１１７；Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．、２９；１９５９、２３３０、２３３６；ｅｎｇｌ．Ａｕｓｇ．Ｓ．２２９４、２２９９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）、１９、１９８３、８１８〜８２０；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７５；１９５３、２７７０；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９７８；２４９〜２５２；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ  Ｇｅｒ．）、２８６、１９５３、４９４、４９９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４９、３  １９８４、５６６〜５７０）。例えば、式Ｉの化合物は、Ｌ１が臭素、塩素またはヨウ素などの脱離基である式ＶＩＩの化合物と尿素を、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、水、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒または溶媒混合物中、約０℃〜約還流温度などの適切な温度で反応させて得ることができる。
【００８１】
【化４】
2007501244.tif 000006
【００８２】
当技術分野で公知の多数の試薬を用いて、有機化学分野で公知の標準的ペプチドカップリング法（２ａ）またはトリメチルアルミニウムカップリング法（２ｂ）あるいは脱離基（ハロゲンまたは混合無水物）により１と２ａ〜ｃを結合させて３を形成することができる。ハロゲン化オキサリル、塩化チオニル、カルボジイミダゾールまたはギ酸クロロ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを用いて、適切な塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウムなど）の存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの公知の添加剤を使用して、または使用せずにカルボン酸２ａを活性化して、結合を促進することができる。標準的なカップリング剤としては、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル）−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）またはＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）／トリアルキルアミン、あるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）／１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）／トリアルキルアミン（ＮＥｔ３）を、試薬と十分に混合して透明溶液を形成する塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒または２種の溶媒の混合物に溶解させた溶液が挙げられる。ポリスチレンビーズに結合するＦｍｏｃ（フルオレニルメチルカルボニル）で保護されたヒドロキシルアミンなどの固相合成用ペプチドカップリング剤または樹脂は、一般的であり、文献において公知である。Ｆｍｏｃ基の脱保護は、標準条件下、ＤＭＦ中２０％ピペリジンを用いて行う。参考文献：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」、Ａｌｄｒｉｃｈ）（Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌ．１２、ｐ．４４；Ｈｒｕｂｙ、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」、１９９８、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．２７〜６４；Ｍｕｌｌｅｒ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  Ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｖｉｅｒｔｅ  Ａｕｆｌａｇｅ−Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｎ  ＩＩ−Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、Ｇｅｏｒｇｅ−Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４、ＢａｎｄＸＶ／２を参照）。光学活性試薬を用いる場合、温度、時間、および塩基の選択などの反応条件を注意深く制御してラセミ化を回避しなけれ��ならない。保護されたアミノ基またはカルボン酸基は、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌに記載のようなアミノ酸保護基に関する文献、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓなどの教科書において公知の方法によって調製することができる。あるいは、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、トルエンまたはＴＨＦ／トルエンの混合物中でトリアルキルアルミニウムの存在下、開口管または密封管中、０℃〜１２０℃の温度で、１をエステル２ｂと反応させて所望の生成物（スキームＩの３）に完全に転換することでカップリングを行うことができる。好ましい温度は室温〜８０℃である。
【００８３】
ｔ−ブトキシカルボニルの場合は強酸を用いた処理を行うことで、またはカルボベンジルオキシカルボニルの場合は水素化分解を行うことでスキームＩの中間体３を脱保護してアミノアミド４を得る。具体的には、ｔ−ＢＯＣ−３は、有機溶媒（例えばジオキサン、ＴＨＦまたは塩化メチレン）中の塩酸またはトリフルオロ酢酸で、室温〜３０℃で約１時間〜約１９時間処理すると、対応する塩４を与える。あるいは、水素（約１〜約１０気圧）、重金属触媒（例えば炭素担持パラジウムまたは炭素担持水酸化パラジウム、触媒担持率１〜１０％で、基質の約０．０１〜約０．５０倍で存在）および溶媒（例えばメタノール、エタノールまたは酢酸エチル）の存在下、２０〜５０℃で約１時間〜約１９時間、接触水素化分解を行うことでＣＢＺ−３を脱保護することもできる。
【００８４】
式Ｉの化合物１０は、Ｌが脱離基（例えばハロゲン化物、メシレートまたはトリフレート）であり、Ｚが上記定義の通りである９と４を反応させて調製することができる。反応は、０〜３０℃で、有機溶媒（例えば塩化メチレン、酢酸エチルまたはＤＭＦ）中、有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下で約１分〜約２４時間行う。
【００８５】
あるいは、式Ｉの化合物１０は、スキームＩについて説明した一般的条件を用いて、スキームＩＩ（Ｚ−Ｌがカルボン酸、またはＬが脱離基）の手順に従って調整することもできる。スキームＩＩでは、Ｒをアルキルまたはベンジルとすることができる。スキームＩＩにおける９と１１は、約０〜３０℃の温度で、有機溶媒（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチルまたはＤＭＦ）中、塩基（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下でカップリングさせることができる。Ｒがアルキルの場合、酸性または塩基性加水分解を用いて１２を１３に転換することができる。Ｒがベンジルの場合、接触水素化分解を用いて１３を調製することもできる。
【００８６】
【化５】
2007501244.tif 000007
【００８７】
上記のアミド結合形成は、トリアルキルアルミニウム（例えばＡｌＭｅ３）の存在下、ＴＨＦ、トルエン、ＴＨＦ／トルエンの混合物または同様な溶媒などの適当な溶媒中で、開口管または密封管中、約０℃〜１１０℃の温度でエステル（スキームＩＩの１２）と２を結合させて、所望の生成物（スキームＩＩの１０）に完全に転換させることにより行うことができる。好ましくは、温度は約室温〜約８０℃である。
【００８８】
Ｒ７のエステル基は、アミド結合形成用の同様の方法を用いて、好ましくは適当な溶媒またはＴＨＦ／トルエンなどの溶媒混合物中でトリメチルアルミニウムを用いて、対応するアミドに転換することができる。
【００８９】
Ｒ７のケト基は、酸触媒またはルイス酸触媒（Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２、ＮｉＣｌ２）／酢酸ナトリウム／（活性化モレキュラーシーブ４Ａ、無水Ｎａ２ＳＯ４もしくはＭｇＳＯ４などの）乾燥剤、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、Ｚｎ（ＢＨ４）２、Ｂｕ３ＳｎＨ、Ｂｕ２ＳｎＣｌＨ、Ｂｕ２ＳｎＩＨ、デカボラン、シリカゲル−Ｚｎ（ＢＨ４）２、Ｅｔ３ＳｉＨ−トリフルオロ酢酸、ピリジン−ＢＨ３、フェニルシラン−二塩化ジブチルスズもしくは対応するポリマー結合ＮａＢＨ４、ポリマー結合ＮａＢＨ３ＣＮ、ポリマー結合ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈなどの還元剤、またはイミン結合を対応するアミンに還元するための文献において公知である任意の還元剤（例えば水素化、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ギ酸カリウム、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２）を使用して、または使用せずに、ジクロロエタン、クロロホルム、２−メトキシエチルエーテル、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、エタノール、約イソ−プロパノール、ｔ−ブタノールまたはトルエンなどの適当な溶媒中、室温〜還流温度、好ましくは約室温〜約６５℃の温度でケトンを適当なアミンと反応させることで、定評のある還元アミノ化法を用いて対応するアミンに転換することができる。
【００９０】
Ｒ６のハロ基は、Ｒ６がＨである出発原料を、ＮＢＳ、ＮＣＳまたはＳＯ２Ｃｌ２、Ｉ２と、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの適当な溶媒中で反応させて生成することができる。ハロ基は、ハロゲン−金属交換の後に求電子試薬でクエンチするか、あるいは、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エタノールなどの適切な溶媒中で塩基として炭酸ナトリウムを用いた、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのようなパラジウム錯体などの触媒およびボロン酸を使用する典型的な鈴木カップリング条件を用いる等の有機化学分野で公知の方法を用いて、他の基で置換することができる。
【００９１】
上記スキームの手順で用いるが、その合成法を上記に示していない出発原料は、市販されているか、当技術分野で公知であるか、公知の化合物から当業者に自明な方法を用いて容易に得ることができる。
【００９２】
上記に記載の化合物では、Ｒ３に結合した炭素がＳ配置にあることが好ましい。この形態は、Ｒ３置換基に結合した炭素がＳ配置にある出発原料から調製される。この立体配置はＬ−アミノ酸を利用することで得られる。合成中にはこの不斉炭素で置換が起こらないため、最終生成物への合成中、立体配置は保持される。
【００９３】
式Ｉの化合物および上記反応スキームに示した中間体は、再結晶、または、酢酸エチル／ヘキサン溶離グラジエント、塩化メチレン／メタノール溶離グラジエントもしくはクロロホルム／メタノール溶離グラジエントを用いる、シリカゲル上などでのクロマトグラフィー分離などの従来の手順により単離および精製することができる。あるいは、逆相分取ＨＰＬＣまたはキラルＨＰＬＣ分離技術を用いてもよい。
【００９４】
上記で考察または例示した反応のいずれにおいても、特記なき場合、圧力は決定的に重要なものではない。約０．１気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容でき、周囲圧力、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。
【００９５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、対応する遊離塩基または酸の溶液または懸濁液を１化学当量の薬学的に許容できる酸または塩基で処理することで、従来の方法により調製できる。従来の濃縮または結晶化技術を用いて塩を単離することができる。適切な酸としては、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸、および関連する酸が挙げられるが、それだけに限定されない。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９６】
本発明の式Ｉの化合物は、経口、（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨間および注入技術などの）非経口、直腸、鼻腔内、局所、または経皮（例えばパッチの使用による）の各経路を経由して、哺乳動物に投与することができる。一般に、これらの化合物は、１日約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の用量で、単一または複数用量（すなわち、１日１〜４用量）で投与することが最も望ましいが、治療される対象の種、重量、年齢および状態、ならびに選択される特定の投与経路に応じて必然的に変動する。しかし、体重１ｋｇ当たり１日約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり１日約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量レベルが最も望ましく用いられる。それでも、治療される動物の種および前記薬物に対するその個体の応答、ならびに選択される医薬製剤の種類およびそのような投与が行われる期間および時間間隔に応じて変動が生じ得る。ある場合では、前述した範囲の下限を下回る用量レベルでも十分なこともある。一方、別の場合では、さらに多い用量を、そのような高い用量レベルを最初にいくつかの小さい用量に分けて１日分の投与に使うという条件で、いかなる副作用も引き起こさずに用いることができる。
【００９７】
本発明の式Ｉの化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせて、前述した経路のいずれかにより投与することができ、そのような投与は単一または複数用量で行うことができる。適切な医薬担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、各種無毒の有機溶媒などが挙げられる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせて形成される医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、舐剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、噴霧剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁液剤、注射液剤、エリキシル剤、シロップ剤などの各種投与形態で容易に投与することができる。さらに、経口医薬組成物には甘味料および／または香料を適切に加えることができる。
【００９８】
経口投与には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどの各種賦形剤を、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、メチルセルロース、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの各種崩壊剤や、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒結合剤と共に含む錠剤を用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤が、錠剤製造には有用であることが多い。同種の固形組成物をゼラチン錠剤中の充填剤として用いてもよい。これについて好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、有効成分と、各種甘味料または香料、着色料または染料、ならびに望ましければ乳化剤および／または懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの各種同様の組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。
【００９９】
非経口投与には、本発明の式Ｉの化合物をゴマ油もしくはピーナッツ油中、または水性プロピレングリコール中に含む溶液を使用することができる。水溶液は必要であれば適切に緩衝液で処理すべきであり（好ましくは８を超えるｐＨに）、希釈液は十分量の生理食塩水またはグルコースで最初に等張にすべきである。これらの水溶液は静脈内注射用に適している。油溶液は関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。これらすべての溶液の滅菌条件下での調製は、当業者に公知の標準的製薬技術により容易に行われる。
【０１００】
本発明の式Ｉの化合物は哺乳動物におけるＡβペプチド産生（したがってγ−セクレターゼ活性）の阻害に有用であるため、罹患した哺乳動物の前述した障害および疾患の治療における治療薬として機能し得る。
【０１０１】
本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩の、Ａβペプチド産生（したがってγ−セクレターゼ活性）を阻害する能力は、当業者に公知の生物アッセイ、例えば下記に記載のアッセイを用いて測定することができる。
【０１０２】
本発明の式Ｉの化合物のγ−セクレターゼ活性を阻害する活性は、ＭｃＬｅｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、γ−セクレターゼ活性に関する無細胞アッセイＣｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ（Ｖｏｌ．１４、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００  ｐｐ．２３８３〜２３８６）にある記述に一般に従って可溶化膜調製物中で測定された。本発明の組成物をこのようなアッセイにより測定したところ、γ−セクレターゼを阻害するためのＩＣ５０活性は約１００マイクロモル未満であった。
【０１０３】
以下の実施例により本発明を説明する。しかし、本明細書に十分に記載され、特許請求の範囲に記載されている本発明は、以下の実施例の詳細による制限を受けることを意図しないことを理解されたい。
【実施例】
【０１０４】
（実施例１）
２−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ−４−トリフルオロメチル−オキサゾール｝−５−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−酪酸（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＯＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中混合物を室温で出発原料が消失するまで撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を希ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）６．９（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．Ｍ＋１＝４６３．３６．
【０１０５】
（実施例２）
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ベンゾイル−オキサゾール−２−イル）−アミド
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノン（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＯＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中混合物を室温で出発原料が消失するまで撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を希ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去して標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝４９８．５．
【０１０６】
以下の実施例化合物は、適当な酸および適当な２−アミノ−オキサゾールを出発原料にして、実施例１または２と類似した方法で調製した。
【０１０７】
（実施例３）
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド
Ｍ＋１＝４３６．５．
【０１０８】
（実施例４）
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミド
Ｍ＋１＝４７０．５．
【０１０９】
（実施例５）
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−アミド
Ｍ＋１＝４２２．５．
【０１１０】
（実施例６）
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（チオフェン−２−カルボニル）−オキサゾール−２−イル］−アミド
Ｍ＋１＝５０４．４．
【０１１１】
（実施例７）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−メチル−オキサゾール−２−イル］−アミド
Ｍ＋１＝４５８．６．
【０１１２】
（実施例８）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド
Ｍ＋１＝３８０．２．
【０１１３】
（実施例９）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−オキサゾール−２−イル］−アミド
Ｍ＋１＝４６０．１．
【０１１４】
（実施例１０）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（３−ブロモ−ベンゾイル）−オキサゾール−２−イル］−アミド
Ｍ＋１＝５２１．９．
【０１１５】
（実施例１１）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド
【０１１６】
（実施例１２）
２−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
Ｍ＋１＝４６４．１
【０１１７】
（実施例１３）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミド
２−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、３．９４７ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍｌ中混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離、乾燥および濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物を白色固体として得た。ＡＰＣＩ  Ｍ＋１＝４３６．１．
【０１１８】
（実施例１４）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾール−２−イル］−アミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中溶液にＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分撹拌後、混合物を濃縮して小体積にし、水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離、乾燥および濃縮して標記化合物１３１ｍｇを無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ，ＲＴ＝１．７分，Ｍ＋１＝３８２．２，Ｍ−１＝３８０．２．
【０１１９】
（実施例１５）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド塩酸塩
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、イソアミルアミン（０．２ｍｌ）、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＳＯ４、ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）の塩化メチレン中混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０〜４５℃ですべての出発原料が消失するまで加熱し、生成物を形成した。混合物を希ＮａＯＨでクエンチし、塩化メチレンで抽出後、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥、濾過および濃縮して標記化合物１２０ｍｇを得た。溶離液として１％〜５％ＭｅＯＨの塩化メチレン溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗原料を精製して所望の生成物を得た。これを、ジオキサン中ＨＣｌで対応するＨＣｌ塩に調製した。その塩をヘキサンで滴定して標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ，ＲＴ＝１．３分，Ｍ−１＝４４９．２．
【０１２０】
以下の実施例化合物は、適当なケトンおよび適当なアミンを出発原料にして、実施例１５に記載の方法と類似した方法で調製した。
【０１２１】
（実施例１６）
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド
Ｍ＋１＝３４０．４，Ｍ−１＝３３８．４．
【０１２２】
（実施例１７）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド
Ｍ＋１＝４６５．５、Ｍ−１＝４６３．５．
【０１２３】
（実施例１８）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド
Ｍ＋１＝４６３．４，Ｍ−１＝４６１．４．
【０１２４】
（実施例１９）
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド
Ｍ＋１＝４２５．６，Ｍ−１＝４２３．５．
【０１２５】
（実施例２０）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−アミド
Ｍ＋１＝４５１．５，Ｍ−１＝４４９．５．
【０１２６】
（実施例２１）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−イソブチルアミノ−エチル）−オキサゾール−２−イル］−アミド
Ｍ−１＝４３５．５．
【０１２７】
中間体２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸の調製
（３−フェノキシ−フェニル）−酢酸（１０．００ｇ、０．０４３８ｍｏｌ）、２−アミノペンタン酸メチルエステル（７．３４ｇ、０．０４３８ｍｏｌ）、ＨＢＯＴ（６．２０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２．５９ｇ、０．０６７ｍｏｌ）およびトリメチルアミン（３０．４５ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去して（３−フェノキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１３．９９ｇを高粘度油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝３４２．
【０１２８】
（３−フェノキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（７ｇ、０．０２０５ｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（６１．５ｍｌ、０．０６５１ｍｏｌ）のメタノール１２０ｍｌ中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して小体積にし、残渣をＨＣｌで希釈してｐＨを約３．４にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固して２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸５．８６ｇを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝３２８．
【０１２９】
（実施例２２）
２−［２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ベンゾイル−オキサゾール−２−イル）−アミド
【０１３０】
（実施例２３）
２−［２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アセチル−オキサゾール−２−イル）−アミド
【０１３１】
（実施例２３）
２−［２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミド
【０１３２】
（実施例２４）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロパン酸［４−（フェニル）−５−（エチル）−オキサゾール−２−イル］−アミド
【０１３３】
（実施例２５）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−カルボン酸エチルエステル−オキサゾール−２−イル］−アミド
【０１３４】
（実施例２６）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（２−ヒドロキシプロピル）−オキサゾール−２−イル］−アミド
【０１３５】
（実施例２７）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−（カルボキシ）−オキサゾール−２−イル｝−アミド
【０１３６】
（実施例２８）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−（フェニル）−オキサゾール−２−イル｝−アミド
【０１３７】
（実施例２９）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［（５−カルボン酸エチルエステル−５−トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル］−アミド
【０１３８】
実施例１、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８および２９に記載の化合物のγ−セクレターゼ活性を阻害する活性は、ＭｃＬｅｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、γ−セクレターゼ活性に関する無細胞アッセイＣｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ（Ｖｏｌ．１４、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １２、ｐｐ．２３８３〜２３８６）にある記述に一般に従って可溶化膜調製物中で測定された。少なくとも６５％が１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。これら化合物の一部分群は３００ｎＭ未満という好ましいＩＣ５０値を示した。これら化合物の他の部分群は１００ｎＭ未満というより好ましいＩＣ５０値を示した。これら化合物のさらに他の部分群は２０ｎＭ未満という最も好ましいＩＣ５０値を示した。
【国際調査報告】
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