(57)【要約】本発明は、テトラヒドロカルボリン化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ；単独でかまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用してかのいずれかでの薬学的に受容可能なキャリアと１種以上のテトラヒドロカルボリン化合物とを含有する組成物に関する。本発明はまた、増殖疾患の予防または処置における単独でかまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用してかのいずれかでの上記テトラヒドロカルボリン化合物を使用する方法に関する。2007518822.tif 000057
2007518822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007518822.tif 000056
を有する化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであって、
ここで、
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）置換Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルまたは非置換Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、
（２）置換アリールまたは非置換アリール、
（３）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、
（４）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル、および
（５）ＣＯＮＲ２ａＲ２ｂ、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素
（ｂ）置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール、
（ｄ）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、および
（ｅ）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）置換アルキルまたは非置換アルキル；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
（１）置換アルキルまたは非置換アルキルであって、ここで、置換アルキルは、ハロメチルではない、置換アルキルまたは非置換アルキル、
（２）置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、および
（３）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ＣＯ２Ｒ５ａ、および
（３）ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、以下からなる群から選択される：
（ａ）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（ｂ）置換アリールまたは非置換アリール、
（ｃ）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、および
（ｄ）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ６は、水素である；
Ｒ７は、水素またはヒドロキシである；
Ｒ８は、水素であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成する；
Ｒ１０は、以下からなる群から選択される：
（１）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（２）置換アリールまたは非置換アリール、
（３）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、
（４）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル、
（５）ハロゲン、
（６）ＯＲ１０ａ、
（７）ＣＯ２Ｒ１０ａ、
（８）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（９）ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１０）ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）置換アルキルまたは非置換アルキル、および
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール；そして
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（３）置換アリールまたは非置換アリール、
（４）ハロゲン、および
（５）ＯＲ９ａ、
ここで、Ｒ９ａは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）置換アルキルまたは非置換アルキル、および
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１０がブロモであるとき、Ｒ４は、メチルではなく、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がニトロフェニルまたはクロロニトロフェニルであり、そしてＲ１０がメトキシであるとき、Ｒ４は、アダマンチルではなく、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ１０がヒドロキシであるとき、Ｒ５は、ＣＯ２ＣＨ３ではなく、そして
但し、Ｒ４がメチルまたはヒドロキシメチルであるとき、Ｒ２は、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルまたは３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニルではない、
化合物。
【請求項２】
置換アルキルが、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはスルホンアミドアルキルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、フェニルまたは置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、３−ヒドロキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ３が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、アミン基、環状アミン基、カーバメート基、アミド基およびスルホンアミド基からなる群から選択される窒素含有基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、アミノメチル、２−アミノエチルおよび３−アミノプロピルからなる群から選択されるアミノアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
３−（６−クロロ−２−グリシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール；
３−（２−ベータ−アラニル−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール；
３−［２−（４−アミノブタノイル）−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール；
３−（２−ベータ−アラニル−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール；
３−［６−クロロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベータ−アラニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール；
３−｛６−クロロ−２−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝フェノール；
３−（６−ブロモ−２−グリシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール；
３−［２−（２−アミノブタノイル）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール；
３−［２−（３−アミノプロパノイル）−６−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール；
３−［６−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール；
３−｛６−ブロモ−２−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝フェノール；および
３−｛６−ブロモ−２−［（メチルアミノ）アセチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝フェノール。
【請求項１４】
薬学的に受容可能なキャリアと、投与されたときにヒト被験体または動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物とを含有する、組成物。
【請求項１５】
癌を処置するための少なくとも１種の追加薬剤をさらに含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記癌を処置するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、グリーベック、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
ＫＳＰ活性の調節によって状態を処置するための方法であって、該方法は、そのような処置を必要とするヒト被験体または動物被験体に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
前記化合物が、細胞増殖アッセイにおいて、約５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記状態が、癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ヒト被験体または動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するための方法であって、該ヒト被験体または動物被験体に、該ヒト被験体または動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
ヒト被験体または動物被験体における癌障害を処置するための方法であって、該方法は、該ヒト被験体または動物被験体に、該ヒト被験体または動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記ヒト被験体または動物被験体に、癌を処置するための少なくとも１種の追加薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌を処置するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、グリーベック、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
癌を処置する際に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
癌を処置する医薬を製造する際の、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規なテトラヒドロカルボリン化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ；単独かまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用してのいずれかでの薬学的に受容可能なキャリアとの上記新規化合物の組成物；および増殖疾患の予防または処置における、単独でかまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用していずれかでの上記新規化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
キネシンは、微小管に結合して機械的力を生じるために、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を使用するモータータンパク質である。キネシンは、約３５０のアミノ酸残基を有するモータードメインにより特徴付けられる。いくつかのキネシンモータードメインの結晶構造が、決定されてきた。
【０００３】
現在、約１００個のキネシン関連タンパク質（ＫＲＰ）が同定されている。キネシンは、多様な細胞生物学的プロセス（細胞小器官および小胞の輸送、および小胞体の維持を含む）に関与する。いくつかのＫＲＰは、紡錘体の微小管と相互作用するか、または染色体と直接的に相互作用し、そして細胞周期の分裂期の間に重要な役割を果たすようにみえる。これらの分裂ＫＲＰは、癌治療の開発のために特に関心をもたれている。
【０００４】
キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）（Ｅｇ５、ＨｓＥｇ５、ＫＮＳＬ１またはＫＩＦＩＩとしても公知）は、紡錘体に位置しているいくつかのキネシン様モータータンパク質のうちの１つであり、そして二極性紡錘体の形成および／または機能のために必要とされることが公知である。
【０００５】
１９９５年に、ＫＳＰのＣ末端に配向した抗体を使用してＫＳＰを枯渇させると、１つの星型の微小管の並び（ｍｏｎｏａｓｔｒａｌ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｒｒａｙ）を有する有糸分裂において、ＨｅＬａ細胞を停止することが示された（非特許文献１）。ｂｉｍＣ遺伝子およびｃｕｔ７遺伝子（これらは、ＫＳＰの相同体であると考えられる）における変異は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  Ｎｉｄｕｌａｎｓ（非特許文献２）ならびにＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  Ｐｏｍｂｅ（非特許文献３）において中心体分離の不全を引き起こす。ＡＴＲＡ（全てトランスのレチノイン酸）（これは、ＫＳＰ発現をタンパク質レベルで減少させる）のいずれかでの細胞の処理、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してのＫＳＰの枯渇は、ＤＡＮ−Ｇ膵癌細胞の有意な増殖阻害を明らかにし、これはＫＳＰが全てトランスのレチノイン酸の抗増殖作用に関与し得ると示した（非特許文献４）。興味深いことに、Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｌａｅｖｉｓ  Ａｕｒｏｒａ関連のプロテインキナーゼｐＥｇ２は、ＸＩＥｇ５に会合し、これをリン酸化することが示された（非特許文献５）。Ａｕｒｏｒａ関連キナーゼの潜在的な基質は、癌の薬物開発のために特に興味がもたれている。例えば、Ａｕｒｏｒａ１キナーゼおよびＡｕｒｏｒａ２キナーゼは、タンパク質レベルおよびＲＮＡレベルで過剰発現され、そしてこの遺伝子は、結腸癌の患者において増幅される。
【０００６】
ＫＳＰに対する第１の細胞透過性小分子インヒビターである「モナストロール（ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）」は、従来の化学療法（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）のようには微小管の重合に影響を与えることなく、単極の紡錘を有する細胞を停止することが示された（非特許文献６）。モナストロールは、表現型ベースのスクリーニングにおいてインヒビターとして同定され、そしてこの化合物は、抗癌薬物の開発の先導として機能し得ると示唆された。この阻害は、アデノシン三リン酸に対して競合的でなく、素早く可逆性であると決定された（非特許文献７；非特許文献８）。
【０００７】
最近、他のＫＳＰキネシンインヒビターが記載されている。特許文献１および特許文献２は、それぞれ、増殖性疾患を処置するための、フェノチアジン化合物およびトリフェニルメタン化合物を記載する。特許文献３は、増殖性疾患を処置するための、シアノ置換ジヒドロピリミジン化合物を記載する。特許文献４は、ヒトＫＳＰ発現を阻害するための、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド誘導体を記載する。
【０００８】
特許文献５、特許文献６および特許文献７は、ＫＳＰ活性に関連する細胞増殖性疾患を処置することに有用なキナゾリノン化合物を記載する。これらの参考文献に記載された化合物は、２−（２−アミノメチル）キナゾリノン誘導体である。特許文献５および特許文献６に記載されたキナゾリノン化合物は、アミン、アミド、またはスルホンアミドの置換基のいずれかである、２−アミノメチル置換基を有する。特許文献７に記載されたキナゾリノン化合物は、５〜１２員の窒素含有複素環に取り込まれる、２−アミノメチル置換基というアミノ基を有する。
【０００９】
特許文献８は、細胞増殖性疾患を処置するために、ＫＳＰ活性に関連する障害を処置するために、そしてＫＳＰキネシンを阻害するために有用な、チエノピリミジノン化合物を記載する。
【００１０】
特許文献９は、有糸分裂ＫＳＰのインヒビターであり、そして細胞増殖性疾患の処置に有用である、複素環縮合型ピリミジノン誘導体を記載する。
【００１１】
テトラヒドロカルボリンは、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）インヒビターおよびホスホジエステラーゼインヒビターとして、使用されている。特許文献１０は、トポイソメラーゼＩＩインヒビターである抗腫瘍薬として、アザトキシンおよび誘導体を記載している。特許文献１１は、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビターである抗癌剤として、ベータカルボリン誘導体を記載している。特許文献１２は、ピペリジン環上に少なくとも遊離またはエステル化カルボン酸基を持つベータ−カルボリン誘導体を記載しており、これらは、転移抑制特性を有する。特許文献１３は、ホスホジエステラーゼインヒビター（ＰＤＥ）に関連した疾患および状態（例えば、男性の勃起不全）を処置するためのベータ−カルボリン誘導体を記載している。
【特許文献１】国際公開第０２／０５７２４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０５６８８０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０７８６３９号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，４７２，５２１号明細書
【特許文献５】国際公開第０１／９８２７８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／３０７６８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０３９４６０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／０５００６４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０３／１０３５７５号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第５，６０６，０６０号明細書
【特許文献１１】国際公開第０３／０３３４９６号パンフレット
【特許文献１２】米国特許第６，０６９，１５０号明細書
【特許文献１３】国際公開第０１／８７０３８号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｌａｎｇｙら「Ｃｅｌｌ」１９９５年，第８３巻：１１５９〜１１６９
【非特許文献２】Ｅｎｏｓ，Ａ．Ｐ．およびＮ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ「Ｃｅｌｌ」１９９０年，第６０巻：１０１９〜１０２７
【非特許文献３】Ｈａｇａｎ，Ｉ．およびＭ．Ｙａｎａｇｉｄａ「Ｎａｔｕｒｅ」１９９０年，第３４７巻：５６３〜５６６
【非特許文献４】Ｋａｉｓｅｒ，Ａ．ら「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」１９９９年，第２７４巻，１８９２５−１８９３１
【非特許文献５】Ｇｉｅｔ，Ｒ．ら「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」１９９９年，第２７４巻：１５００５−１５０１３
【非特許文献６】Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．ら「Ｓｃｉｅｎｃｅ」１９９９年，第２８６巻：９７１−９７４
【非特許文献７】ＤｅＢｏｎｉｓ，Ｓ．ら「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２００３年，第４２巻：３３８−３４９
【非特許文献８】Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．ら「Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．」２０００年，第１５０巻：９７５−９８８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明の１局面では、新規なテトラヒドロカルボリン化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグが提供される。これらのテトラヒドロカルボリン化合物、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグは、ＫＳＰインヒビターであり、そして細胞増殖疾患を処置する際に有用である。
【００１３】
１実施態様では、このテトラヒドロカルボリン化合物は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2007518822.tif 000003
またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを有し、
ここで、
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）置換Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルまたは非置換Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、
（２）置換アリールまたは非置換アリール、
（３）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、
（４）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル、および
（５）ＣＯＮＲ２ａＲ２ｂ、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール、
（ｄ）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、および
（ｅ）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）置換アルキルまたは非置換アルキル；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
（１）置換アルキルまたは非置換アルキルであって、ここで、置換アルキルは、ハロメチルではない、置換アルキルまたは非置換アルキル、
（２）置換または非置換シクロアルキル、および
（３）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ＣＯ２Ｒ５ａ、および
（３）ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、以下からなる群から選択される：
（ａ）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（ｂ）置換アリールまたは非置換アリール、
（ｃ）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、および
（ｄ）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ６は、水素である；
Ｒ７は、水素またはヒドロキシである；
Ｒ８は、水素であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成する；
Ｒ１０は、以下からなる群から選択される：
（１）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（２）置換アリールまたは非置換アリール、
（３）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、
（４）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル、
（５）ハロゲン、
（６）ＯＲ１０ａ、
（７）ＣＯ２Ｒ１０ａ、
（８）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（９）ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１０）ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）置換アルキルまたは非置換アルキル、および
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール；そして
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（３）置換アリールまたは非置換アリール、
（４）ハロゲン、および
（５）ＯＲ９ａ、
ここで、Ｒ９ａは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）置換アルキルまたは非置換アルキル、および
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１０がブロモであるとき、Ｒ４は、メチルではなく、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がニトロフェニルまたはクロロニトロフェニルであり、そしてＲ１０がメトキシであるとき、Ｒ４は、アダマンチルではなく、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ１０がヒドロキシであるとき、Ｒ５は、ＣＯ２ＣＨ３ではなく、そして
但し、Ｒ４がメチルまたはヒドロキシメチルであるとき、Ｒ２は、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルまたは３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニルではない。
【００１５】
別の局面では、本発明は、そのような処置を必要とするヒト被験体または動物被験体における増殖疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、上記被験体に、その被験体の細胞増殖を低下または阻止するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００１６】
別の局面では、本発明は、そのような処置を必要とするヒト被験体または動物被験体における増殖疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、上記被験体に、癌を処置するための少なくとも１種の追加薬剤と組み合わせて、その被験体の細胞増殖を低下または阻止するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００１７】
他の局面では、本発明は、治療組成物を提供し、その治療組成物は、癌治療で通例使用されるように、癌を処置するための１種またはそれ以上の追加薬剤と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含有する。
【００１８】
本発明の化合物は、癌を処置する際に有用であり、これには、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；結腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳腫瘍；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキン性リンパ腫；黒色腫；および絨毛結腸腺腫が挙げられる。
【００１９】
本発明は、さらに、発明の詳細な説明で記述する組成物、キット、使用方法および製造方法を提供する。
【００２０】
本発明の前述の局面および多くの付随した利点は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を参照することにより、同じことがさらによく分かるようになるので、さらに容易に理解できるようになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の１局面では、新規なテトラヒドロカルボリン化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグが提供される。これらのテトラヒドロカルボリン化合物、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグは、ＫＳＰインヒビターであり、そして細胞増殖疾患を処置する際に有用である。
【００２２】
１実施態様では、本発明のテトラヒドロカルボリン化合物は、式（Ｉ）：
【００２３】
【化３】
2007518822.tif 000004
またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを有し、
ここで、
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）置換Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルまたは非置換Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、
（２）置換アリールまたは非置換アリール、
（３）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、
（４）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル、および
（５）ＣＯＮＲ２ａＲ２ｂ、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素
（ｂ）置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール、
（ｄ）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、および
（ｅ）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）置換アルキルまたは非置換アルキル；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
（１）置換アルキルまたは非置換アルキルであって、ここで、置換アルキルは、ハロメチルではない、置換アルキルまたは非置換アルキル、
（２）置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、および
（３）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ＣＯ２Ｒ５ａ、および
（３）ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、以下からなる群から選択される：
（ａ）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（ｂ）置換アリールまたは非置換アリール、
（ｃ）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、および
（ｄ）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ６は、水素である；
Ｒ７は、水素またはヒドロキシである；
Ｒ８は、水素であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成する；
Ｒ１０は、以下からなる群から選択される：
（１）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（２）置換アリールまたは非置換アリール、
（３）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、
（４）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル、
（５）ハロゲン、
（６）ＯＲ１０ａ、
（７）ＣＯ２Ｒ１０ａ、
（８）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（９）ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１０）ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）置換アルキルまたは非置換アルキル、および
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール；そして
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（３）置換アリールまたは非置換アリール、
（４）ハロゲン、および
（５）ＯＲ９ａ、
ここで、Ｒ９ａは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）置換アルキルまたは非置換アルキル、および
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１０がブロモであるとき、Ｒ４は、メチルではなく、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がニトロフェニルまたはクロロニトロフェニルであり、そしてＲ１０がメトキシであるとき、Ｒ４は、アダマンチルではなく、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ１０がヒドロキシであるとき、Ｒ５は、ＣＯ２ＣＨ３ではなく、そして
但し、Ｒ４がメチルまたはヒドロキシメチルであるとき、Ｒ２は、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルまたは３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニルではない。
【００２４】
別の実施態様では、本発明のテトラヒドロカルボリン化合物は、上記式（Ｉ）を有するか、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり、
ここで、
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）置換アリールまたは非置換アリール、および
（２）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）置換アルキルまたは非置換アルキル；
Ｒ４は、窒素含有置換基である；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ＣＯ２Ｒ５ａ、および
（３）ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、以下からなる群から選択される：
（ａ）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（ｂ）置換アリールまたは非置換アリール、
（ｃ）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、および
（ｄ）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル；
Ｒ６は、水素である；
Ｒ７は、水素またはヒドロキシである；
Ｒ８は、水素であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成する；
Ｒ１０は、以下からなる群から選択される：
（１）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（２）置換アリールまたは非置換アリール、
（３）置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、
（４）置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル、
（５）ハロゲン、
（６）ＯＲ１０ａ、
（７）ＣＯ２Ｒ１０ａ、
（８）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（９）ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１０）ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）置換アルキルまたは非置換アルキル、および
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール；そして
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）置換アルキルまたは非置換アルキル、
（３）置換アリールまたは非置換アリール、
（４）ハロゲン、および
（５）ＯＲ９ａ、
ここで、Ｒ９ａは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）置換アルキルまたは非置換アルキル、および
（ｃ）置換アリールまたは非置換アリール。
【００２５】
以下の実施態様は、上記に記載の式（Ｉ）を有するテトラヒドロカルボリン化合物に関する。
【００２６】
１実施態様では、Ｒ１は、水素である。
【００２７】
１実施態様では、Ｒ２は、フェニルまたは置換フェニルである。このフェニル基は、１個またはそれ以上の置換基（これには、例えば、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオアルキルおよびアルキルスルホネート基が挙げられる）で置換され得る。１実施態様では、Ｒ２は、３−ヒドロキシフェニルである。
【００２８】
１実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【００２９】
１実施態様では、Ｒ２は、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ３は、水素である。
【００３０】
１実施態様では、Ｒ４は、窒素含有置換基（例えば、窒素含有基で置換されたアルキル基）である。代表的な窒素含有基には、アミノ基（例えば、第一級、第二級および第三級アミノ基）および環状アミノ基（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）およびモルホリニル）；アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２であって、ここで、Ｒは、水素またはアルキルである；および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、ここで、Ｒは、アルキルまたはアリール（例えば、メチル、トリフルオロメチルおよびフェニル）である）；カーバメート基（例えば、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸イソプロピルまたはカルバミン酸ｔ−ブチル基）；およびスルホンアミド基（例えば、−ＮＨＳＯ２Ｒであって、ここで、Ｒは、アルキルまたはアリール（例えば、メチルおよびフェニル）である）が挙げられる。１実施態様では、Ｒ４は、アミノアルキル（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル）である。
【００３１】
１実施態様では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
【００３２】
１実施態様では、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素である。
【００３３】
別の実施態様では、Ｒ１０は、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、アリール（例えば、フェニル、メトキシフェニル、トリル）ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、およびヒドロキシから選択される。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物について、代表的な置換アルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびスルホンアミドアルキル基が挙げられる。代表的な置換アリール基には、スルホンアミドアリール基が挙げられる。代表的な置換ヘテロアリール基には、アルキルヘテロアリール基が挙げられる。
【００３５】
代表的なテトラヒドロカルボリン化合物の合成は、実施例２〜１１で記述されている。調製された代表的なテトラヒドロカルボリン化合物は、表１および実施例１２で示されている。
【００３６】
他の局面では、本発明は、テトラヒドロカルボリン化合物を製造するための方法を提供する。本発明の代表的な化合物を作製する方法は、実施例２〜１１で記述されている。さらに、式（Ｉ）の化合物に加えて、中間体およびそれらの対応する合成方法は、本発明の範囲内に含まれると考えられる。本発明の代表的な化合物は、実施例１２の表１で示されている。
【００３７】
他の局面では、本発明は、本明細書中で記述したＫＳＰインヒビターを含有する組成物、および本明細書中で記述したＫＳＰインヒビターを利用する方法を提供する。
【００３８】
１局面では、本発明は、単独でかまたは他の抗癌剤と共にかのいずれかで、ヒト被験体または動物被験体に投与するのに適当な薬学的に受容可能なキャリアと共に、少なくとも１種のテトラヒドロカルボリン化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含有する薬学的組成物を提供する。
【００３９】
組み合わせ治療として使用されるはずの多くの適切な抗癌剤が、本発明の組成物および方法での使用について企図される。本発明の化合物を組み合わせて使用されるべき適切な抗癌剤としては、以下が挙げられる：アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌薬物、毒素および／または放射性核種と結合したモノクローナル抗体；生物学的応答修飾物質（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−α］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２］）；養子免疫療法薬剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘発する薬剤（例えば、全てトランスのレチノイン酸）；遺伝子治療薬剤；アンチセンス療法薬剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；新脈管形成のインヒビターなど。本発明のテトラヒドロカルボリン化合物と同時投与するために適切な、化学療法化合物および抗癌治療の多くの他の例は、当業者に公知である。
【００４０】
特定の実施態様において、本発明のテトラヒドロカルボリン化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、アポトーシスを誘発するかまたは刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘発する薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：放射線；キナーゼインヒビター（例えば、上皮増殖因子レセプター［ＥＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血管内皮成長因子レセプター［ＶＥＧＦＲ］キナーゼインヒビター、線維芽細胞成長因子レセプター［ＦＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血小板由来成長因子レセプター［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼインヒビター、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビター（例えば、ＳＴＩ−５７１、［グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）またはＧｌｉｖｅｃ］）；アンチセンス分子；抗体［例えば、ハーセプチンおよびリタキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）］；抗エストロゲン［例えば、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）］；抗アンドロゲン［例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏ−ｇｌｕｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）インヒビター［例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ＮＳ−３９８、および非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）］；ならびに癌化学療法薬物［例えば、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）［カンプトサル（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）］、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）［フルダラ（ｆｌｕｄａｒａ）］、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトザントロン、ミロタルグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキシルビシン（Ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥまたはＴＡＸＯＬ］；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスプリン（ｓｔａｕｒｏｓｐａｒｉｎｅ）など。
【００４１】
他の局面では、本発明は、本明細書中で記述した化合物を使用するための方法を提供する。例えば、本明細書中で記述した化合物は、癌の処置に使用され得る。本明細書中で記述した化合物はまた、癌を処置するための医薬を製造する際に、使用され得る。
【００４２】
１実施態様では、本発明は、細胞増殖疾患（例えば、癌）に罹ったヒト被験体または動物被験体を処置する方法を提供する。本発明は、そのような処置を必要とするヒト被験体または動物被験体を処置する方法を提供し、この方法は、単独でかまたは他の抗癌剤と併用してかのいずれかで、テトラヒドロカルボリン化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の治療有効量を被験体に投与する工程を包含する。
【００４３】
別の実施態様では、本発明は、そのような処置を必要とするヒト被験体または動物被験体における細胞増殖疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、その被験体の細胞増殖または腫瘍成長を低下または阻止するのに有効な量のテトラヒドロカルボリン化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与する工程を包含する。
【００４４】
別の実施態様では、本発明は、そのような処置を必要とするヒト被験体または動物被験体における細胞増殖疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、癌を処置するための少なくとも１種の追加薬剤と組み合わせて、その被験体の細胞増殖を低下または阻止するのに有効な量のテトラヒドロカルボリン化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与する工程を包含する。
【００４５】
本発明は、ＫＳＰのインヒビターである化合物を提供する。これらのインヒビターは、ヒトまたは動物用の薬学的組成物において有用であり、この場合、ＫＳＰの阻害は、例えば、細胞増殖疾患（例えば、ＫＳＰによって媒介される腫瘍および／または癌性細胞成長）の処置で、必要とされる。特に、これらの化合物は、ヒトまたは動物（例えば、マウス）の癌を処置する際に有用であり、これには、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；結腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳腫瘍；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキン性リンパ腫；黒色腫；および絨毛大腸腺腫が挙げられる。
【００４６】
別の実施態様では、本発明は、ＫＳＰ媒介性障害を処置する方法を提供する。１つの方法では、ＫＳＰ活性を媒介（または調節）するために、それを必要とする患者（例えば、ヒト被験体または動物被験体）に、有効量のテトラヒドロカルボリン化合物が投与される。
【００４７】
ＫＳＰ阻害活性を決定するための代表的なアッセイは、実施例１３で記述されている。
【００４８】
本発明のテトラヒドロカルボリン化合物を使用してＫＳＰを阻害する方法のいくつかの実施態様では、その化合物のＩＣ５０値は、ＫＳＰに関して、１ｍＭ以下である。他のこのような実施態様では、このＩＣ５０値は、１００μＭ以下、２５μＭ以下、１０μＭ以下、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
【００４９】
本発明のテトラヒドロカルボリン化合物を使用してＫＳＰを阻害する方法のいくつかの実施態様では、その化合物のＩＣ５０値は、１ｎＭ〜１０ｎＭの間である。他のこのような実施態様では、このＩＣ５０値は、１０ｎＭ〜５０ｎＭの間、５０ｎＭ〜１００ｎＭの間、１００ｎＭ〜１μＭの間、１μＭ〜２５μＭの間、または２５μＭ〜１００μＭの間である。
【００５０】
以下の定義が、本発明を理解し易くするために、提供される。
【００５１】
「アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および他のもの。それゆえ、「アルキル基」との語句は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基には、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基および分枝アルキル基が挙げられる。
【００５２】
「アルキレン」とは、２個の結合点を有すること以外は、「アルキル」について上で述べた同じ残基を意味する。代表的なアルキレン基には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３）−）が挙げられる。
【００５３】
「アルケニル」とは、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合および２個〜約２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状のラジカルを意味する。好ましいアルケニル基には、２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖アルケニル基および分枝アルケニル基および環状アルケニル基が挙げられる。
【００５４】
「アルキニル」とは、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合および２個〜約２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状のラジカルを意味する。好ましいアルキニル基には、２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖アルキニル基および分枝アルキニル基が挙げられる。
【００５５】
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、置換され得る。「置換アルキル」とは、上で定義したアルキル基であって、炭素または水素との１個のまたはそれ以上の結合を、以下の原子との結合で置き換えたものを意味する：非水素原子または非炭素原子、例えば、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）があるが、これに限定されない；水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基内の酸素原子；チオール基、アルキル基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基内の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基内の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基内のケイ素原子；および種々の他の基内の他のヘテロ原子。置換アルキル基には、また、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を以下のようなヘテロ原子との高次結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えた基が挙げられる：オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基内の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基内の窒素。置換されたアルキル基には、さらに、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基への結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。好ましい置換されたアルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をフルオロ基、クロロ基またはブロモ基との１個またはそれ以上の結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。別の好ましい置換されたアルキル基には、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基がある。他の好ましい置換されたアルキル基には、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を酸素原子との結合で置き換えて、置換されたアルキル基が、水酸基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を含有するようにしたものが挙げられる。他の好ましい置換されたアルキル基には、以下を有するアルキル基が挙げられる：アミン基、または置換アルキルアミン基または非置換アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、（アルキル）（アリール）アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロサイクリルアミン基、ジヘテロサイクリルアミン基、（アルキル）（ヘテロサイクリル）アミン基または（アリール）（ヘテロサイクリル）アミン基。さらに他の好ましい置換アルキル基には、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基との結合で置き換えたものが挙げられる。置換アルキルの例には、以下がある：−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ。置換アルキルの置換基の例には、以下がある：−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ。
【００５６】
「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアルケニル基に関して有する。置換アルケニル基には、別の炭素に二重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルケニル基であって、これらの非炭素原子または非水素原子の１個が別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
【００５７】
「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアルキニル基に関して有する。置換アルキニル基には、別の炭素に三重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルキニル基であって、非炭素原子または非水素原子が別の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
【００５８】
「アルコキシ」とは、ＲがアルキルであるＲＯ−を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００５９】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基およびヨード基を意味する。「ハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換したアルキルラジカルを意味する。「ハロアルコキシ」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換したアルコキシラジカルを意味する。
【００６０】
「アミノ」とは、本明細書中では、−ＮＨ２基を意味する。「アルキルアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アルキルであり、そしてＲ’が、水素またはアルキルであるものを意味する。「アリールアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アリールであり、そしてＲ’が、水素、アルキルまたはアリールであるものを意味する。「アラルキルアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アラルキルであり、そしてＲ’が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであるものを意味する。
【００６１】
「アルコキシアルキル」とは、−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２基を意味し、ここで、ａｌｋ１は、アルキルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルである。「アリールオキシアルキル」との用語は、−アルキル−Ｏ−アリール基を意味する。「アラルコキシアルキル」との用語は、−アルキレニル−Ｏ−アラルキル基を意味する。
【００６２】
「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書中では、−ＮＲ−（アルコキシアルキル）基を意味し、ここで、Ｒは、代表的には、水素、アラルキルまたはアルキルである。
【００６３】
「アミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基を意味する。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素またはアルキルである。「アリールアミノカルボニル」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アリールであり、そしてＲ’は、水素、アルキルまたはアリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アラルキルであり、そしてＲ’は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである。
【００６４】
「アミノスルホニル」とは、本明細書中では、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を意味する。「置換アミノスルホニル」とは、本明細書中では、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素またはアルキルである。「アラルキルアミノスルホニルアリール」との用語は、本明細書中では、−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキル基を意味する。
【００６５】
「カルボニル」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００６６】
「カルボニルオキシ」とは、一般に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基を意味する。このような基には、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒが挙げられ、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。「カルボニルオキシシクロアルキル」との用語は、一般に、本明細書中では、「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」の両方を意味し、すなわち、ここで、Ｒは、それぞれ、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。「アリールカルボニルオキシ」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール基を意味し、ここで、アリールは、単環式または多環式のカルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。「アラルキルカルボニルオキシ」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキル基を意味する。
【００６７】
「スルホニル」とは、本明細書中では、−ＳＯ２−基を意味する。「アルキルスルホニル」とは、−ＳＯ２Ｒ−の構造の置換スルホニルを意味し、ここで、Ｒは、アルキルである。本発明の化合物で使用されるアルキルスルホニル基は、代表的には、その骨格構造内に１個〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。それゆえ、本発明の化合物で使用される代表的なアルキルスルホニル基には、例えば、メチルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、メチルである）、エチルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、エチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、プロピルである）などが挙げられる。「アリールスルホニル」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２−アリール基を意味する。「アラルキルスルホニル」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２−アラルキル基を意味する。「スルホンアミド」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【００６８】
「カルボニルアミノ」とは、二価基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、このカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、アルキル基、アリール基またはアラルキル基で置き換えることができる。このような基には、カルバミン酸エステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒのような部分が挙げられ、ここで、Ｒは、直鎖アルキルまたは分枝アルキル、シクロアルキル、またはアリールまたはアラルキルである。「アルキルカルボニルアミノ」との用語は、アルキルカルボニルアミノであって、Ｒがその骨格構造内で１個〜約６個の炭素原子を有するアルキルであるものを意味する。「アリールカルボニルアミノ」との用語は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基であって、ここで、Ｒがアリールであるものを意味する。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」との用語は、カルボニルアミノであって、ここで、Ｒがアラルキルであるものを意味する。
【００６９】
「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジンＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から誘導された部分を意味する。このような部分には、正式二重結合を備えた窒素原子で結合したもの（そのグアニジンの「２」位置、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−）および正式単結合を備えた窒素原子のいずれかで結合したもの（そのグアニジンの「１」位置および／または「３」位置、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。これらの窒素のいずれかの水素原子は、適当な置換基（例えば、アルキル、アリールまたはアラルキル）で置き換えられ得る。
【００７０】
「アミジノ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（このラジカルは、「Ｎ１」窒素である）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（このラジカルは、「Ｎ２」窒素である）部分を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり得る。
【００７１】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の複素環または炭素環のアルキル置換基を意味する。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられ、このような環は、上で定義したような直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基で置換されている。代表的なシクロアルキル置換基は、３個〜８個の骨格（すなわち、環）原子を有し、ここで、各骨格原子は、炭素またはヘテロ原子のいずれかである。「ヘテロシクロアルキル」との用語は、本明細書中では、その環構造に、１個〜５個、より代表的には、１個〜４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物で使用される適当なヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分には、例えば、モルホリノ、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニルなどが挙げられる。カルボシクロアルキル基とは、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基と併用するとき、「多環式」との用語は、本明細書中では、縮合および非縮合のアルキル環式構造を意味する。
【００７２】
本明細書中で使用する「置換複素環」、「複素環基」、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の３員環もしくは４員環、または窒素、酸素または硫黄からなる群より選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環を意味する；ここで、この５員環は、０個〜２個の二重結合を有し、そしてこの６員環は、０個〜３個の二重結合を有する；ここで、この窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて、酸化され得る；ここで、この窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る；これには、上記複素環のいずれかがベンゼン環または上で別個に定義される別の５員複素環もしくは６員複素環に縮合された任意の二環式基が挙げられる。「複素環」との用語は、それゆえ、窒素がヘテロ原子である環だけでなく、部分的および完全に飽和した環が挙げられる。好ましい複素環には、例えば、以下が挙げられる：ジアザビニル（ｄｉａｚａｐｉｎｙｌ）、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルおよびベンゾチエニル。
【００７３】
複素環部分は、以下から別個に選択される種々の置換基で非置換または一置換または二置換され得る：ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、ここで、Ｒは、アルキル基またはアルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキル。
【００７４】
これらの複素環基は、本明細書中の開示と関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、種々の位置で結合され得る。
【００７５】
【化４−１】
2007518822.tif 000005
ここで、Ｒは、本明細書中で記述したように、Ｈまたは複素環置換基である。
【００７６】
代表的な複素環には、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフチピリジニル、インダゾリルおよびキノリジニルが挙げられる。
【００７７】
「アリール」とは、３個〜１４個の骨格炭素原子またはヘテロ原子を有する必要に応じて置換された単環式および多環式の芳香族基を意味し、これには、炭素環アリール基および複素環アリール基の両方が挙げられる。炭素環アリール基とは、その芳香環の全て環原子が炭素であるアリール基である。「ヘテロアリール」との用語は、本明細書中では、芳香環中の環原子として１個〜４個のヘテロ原子を有するアリール基を意味し、その環原子の残りは、炭素原子である。アリール置換基と併用するとき、「多環式アリール」との用語は、本明細書中では、少なくとも１個の環構造が芳香族である縮合および非縮合の環構造（例えば、ベンゾジオキソゾロ（これは、フェニル基、すなわち：
【００７８】
【化４−２】
2007518822.tif 000006
、ナフチルなどに縮合した複素環構造を有する））を意味する。本発明の化合物で置換基として使用される代表的なアリール部分には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。
【００７９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。代表的には、本発明の化合物で使用されるアラルキル基は、そのアラルキル基のアルキル部分に取り込まれた１個〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物で使用される適当なアラルキル基には、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
【００８０】
代表的なヘテロアリール基には、例えば、以下で示したものが挙げられる。これらのヘテロアリール基は、本明細書中の開示と関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、さらに置換され得、また、種々の位置で結合され得る。
【００８１】
【化５】
2007518822.tif 000007
代表的なヘテロアリールには、例えば、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、トリアゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾキサゾリルが挙げられる。
【００８２】
「ビアリール」とは、２個のアリール基（これらは、互いに縮合していない）が結合した基または置換基を意味する。代表的なビアリール化合物には、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいビアリール基には、以下が挙げられる：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジル−アミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ−［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニル−ベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチル−アミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシ−フェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）−メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニル−フェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）４−メトキシベンゼンおよび［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロール。
【００８３】
「ヘテロアリールアリール」とは、それらのアリール基の１個がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールアリール基には、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニル−エチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニル−エチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）−フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールアリール基には、以下が挙げられる：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニル−ピリジン、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））−メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチル−チオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニル−メチルチオ）ピリジンおよびベンジルイミダゾール。
【００８４】
「ヘテロアリールヘテロアリール」とは、それらのアリール基の両方がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールヘテロアリール基には、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールヘテロアリール基には、以下が挙げられる：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル−（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））アミンおよびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミン。
【００８５】
「必要に応じて置換した」または「置換した」とは、水素を一価または二価のラジカルで置き換えることを意味する。適当な置換基には、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが挙げられる。
【００８６】
この置換基は、それ自体、置換され得る。この置換基に置換された基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルであり得、ここで、Ｒは、代表的には、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。
【００８７】
置換した置換基が直鎖基を含むとき、この置換は、その鎖内で起こり得る（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）か、または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）で起こり得るか、いずれかであり得る。置換した置換基は、直鎖、分枝または環状の配置の共有結合炭素原子または共有結合ヘテロ原子であり得る。
【００８８】
「カルボキシ保護基」とは、その化合物の他の官能部位が関与している反応を実行しつつ、そのカルボン酸官能基を遮断または保護するのに通例使用されるカルボン酸保護エステル基の１個でエステル化されたカルボニル基を意味する。それに加えて、カルボキシ保護基は、固体支持体に結合され得、それにより、その化合物は、加水分解方法により開裂して対応する遊離酸を放出するまで、そのカルボキシレートとして、この固体支持体に結合したままである。代表的なカルボキシ保護基には、例えば、アルキルエステル、第二級アミドなどが挙げられる。
【００８９】
本発明の特定の化合物は、非対称的に置換した炭素原子を含有する。このような非対称的に置換した炭素原子は、特定の非対称的に置換した炭素原子で立体異性体の混合物を含有するか、または単一の立体異性体を含有する本発明の化合物を生じ得る。結果として、本発明の化合物の単一ジアステレオマーだけでなく、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物も、本発明に包含される。本明細書中で使用される「Ｓ」立体配置および「Ｒ」立体配置との用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０，１９７６によって定義されたとおりである。αおよびβとの用語は、環状化合物の環位置について使用される。その参照面のα側は、それより低い数の位置で好ましい置換基が存在している側である。その参照面の反対側に存在している置換基は、β記述子が割り当てられる。この用法は、環状ステレオペアレント（ｓｔｅｒｅｏｐａｒｅｎｔｓ）の用法（ここで、「α」とは、「その平面より下」を意味し、そして絶対配置を示す）とは異なるべきであることに注意されたい。本明細書中で使用するα立体配置およびβ立体配置との用語は、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ」、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＶ，ｐａｒａｇｒａｐｈ  ２０３，１９８７によって定義されている。
【００９０】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」との用語は、本発明のテトラヒドロカルボリン化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、本発明のテトラヒドロカルボリン化合物の最終的な単離および精製中にて、インサイチュで調製され得るか、またはその塩基または酸の官能基をそれぞれ適当な有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基と別々に反応させることにより、調製され得る。代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉ−ｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような試薬で四級化され得る。それにより、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【００９１】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに使用され得る酸の例には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸およびリン酸）および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸）が挙げられる。塩基付加塩は、上記テトラヒドロカルボリン化合物の最終的な単離および精製中にて、インサイチュで調製され得るか、またはカルボン酸部分を適当な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）またはアンモニア、または有機の第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミンと反応させることにより、別々に調製され得る。薬学的に受容可能な塩には、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）ベースのカチオンだけでなく、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン（これには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００９２】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上記の式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．およびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００９３】
「ＫＳＰ媒介性障害」との用語は、ＫＳＰの阻害により有益に処置され得る障害を意味する。
【００９４】
「細胞増殖疾患」との用語は、例えば、癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害および炎症を含めた疾患を意味する。
【００９５】
「癌」との用語は、ＫＳＰを阻害することにより有益に処置され得る癌疾患を意味し、これには、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；結腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳腫瘍；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキン性リンパ腫；黒色腫；および絨毛大腸腺腫が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の成長を阻止する際に有用である。これらの化合物は、単独で、または薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤と併用して、使用され得る。適当な薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤には、例えば、加工剤および薬剤送達調節物質および向上剤（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリドン、低溶融ワックス、イオン交換樹脂など）だけでなく、それらの任意の２種またはそれ以上の組合せが挙げられる。他の適当な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９１で記述されている（本明細書において参考として援用される）。
【００９７】
本発明の化合物の有効量は、一般的に、本明細書中で記述したアッセイのいずれかによってか、当業者に公知の他のＫＳＰキナーゼアッセイによってか、または癌の症状の阻止または軽減を検出することによって、ＫＳＰ活性を検出可能に阻害するのに十分な任意の量を包含する。
【００９８】
単一投薬形態を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して、変動する。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を包含する種々の因子に依存することが、理解される。所定の状況に対する治療有効量は、通例の実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
【００９９】
本発明の目的のために、治療有効用量は、一般に、１回の用量または分割した用量で宿主に投与される全毎日用量であり、例えば、毎日、体重１ｋｇあたり０．００１〜１０００ｍｇ、より好ましくは、毎日、体重１ｋｇあたり１．０〜３０ｍｇの量であり得る。投薬単位組成物は、この毎日用量を構成するその約数のこのような量を含有し得る。
【０１００】
本発明の化合物は、所望の場合、通常の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位処方物で、経口的、非経口的、舌下的、エアロゾル適用または吸入、噴霧により、直腸的、または局所的に投与され得る。局所投与はまた、経皮投与（例えば、経皮パッチまたはイオン泳動デバイス）の使用を包含し得る。本明細書中で使用する非経口的との用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術を包含する。
【０１０１】
注射可能製物（例えば、滅菌注射可能水溶液または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この滅菌注射可能製物はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−プロパンジオール溶液）であり得る。使用され得る適当なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、通常使用される。この目的のためには、任意のブレンドの不揮発性油が使用され得、これには、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。それに加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製において用途を見出す。
【０１０２】
この薬物の直腸投与用の座剤は、その薬物を適当な非刺激性賦形剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールであって、これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬物を放出する)と混合することにより、調製され得る。
【０１０３】
経口投与用の固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が挙げられ得る。このような固体投薬形態では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常実行されるように、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの投薬形態はまた、緩衝剤を含有し得る。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶性被覆剤と共に調製され得る。
【０１０４】
経口投与用の液体投薬形態には、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤（これらは、当該分野で通常使用される希釈剤（例えば、水）を含有する）が挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳濁剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味料、香味料および香料）を含有し得る。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、モノラメラ水和液体結晶またはマルチラメラ水和液体結晶（これらは、水性媒体中に分散されている）により、形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性で薬理学的に受容可能かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質には、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）がある。リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７６，ｐ．３３以下を参照のこと。
【０１０６】
本発明の化合物は、単一の活性医薬品として投与され得るものの、それらはまた、癌の処置で使用される１種またはそれ以上の他の薬剤と併用され得る。癌を処置するために本発明の化合物と併用して有用な代表的な薬剤には、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、グリーベック、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブ、トラスツマブ、トポイソメラーゼＩインヒビターだけでなく、他の癌化学療法剤が挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物と併用される上記化合物は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）第４７版（１９９３）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で示された治療量で使用されるか、またはこのような治療上有用な量は、当業者に公知である。
【０１０８】
本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨された最大臨床投薬量またはそれより低い用量で、投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の投薬レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存して、所望の治療応答を得るために、変えられ得る。その組み合わせは、別々の組成物としてか、または両方の薬剤を含有する単一投薬形態として、投与され得る。組み合わせとして投与される場合、これらの治療剤は、別々の組成物（これらは、同時または異なる時点で、投与される）として処方され得るか、または単一組成物として与えられ得る治療剤として処方され得る。
【０１０９】
抗エステロゲン（例えば、タモキシフェン）は、細胞周期の停止を誘発することにより、乳癌の成長を阻止し、これには、細胞周期インヒビターｐ２７Ｋｉｐの作用が必要である。最近では、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化が、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を、細胞周期を停止する際のその阻害活性が弱められるように変え、それにより、抗エステロゲン耐性に寄与することが示されている（Ｄｏｎｏｖａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４０８８８，２００１）。Ｄｏｎｏｖａｎらによって報告されているように、ＭＥＫインヒビターで処置することによるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、ホルモン性の難治乳癌細胞系でのｐ２７リン酸化状態を変え、そうすることで、ホルモンの感受性を回復した。従って、１局面では、式（Ｉ）の化合物は、ホルモン依存性の癌（例えば、乳癌および前立腺癌）の処置において、通常の抗癌剤を使ってこれらの癌で通例見られるホルモン耐性を無効にするのに使用され得る。
【０１１０】
血液癌（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））では、染色体の転座が、構成的に活性化されたＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの原因である。罹患した患者は、Ａｂｌキナーゼ活性の阻害の結果として、グリーベック（小分子チロシンキナーゼインヒビター）に応答性である。しかしながら、病気が進行した多くの患者は、最初はグリーベックに応答するが、次いで、Ａｂｌキナーゼドメインにおける耐性を授与された変異に起因して、後に再発する。インビトロ研究から、ＢＣＲ−Ａｖ１は、Ｒａｆキナーゼ経路を使用してその効果を誘発することが立証されている。それに加えて、同じ経路で１種より多いキナーゼを阻害すると、耐性を授与された変異に対する追加保護が提供される。従って、本発明の別の局面では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１種の追加薬剤に対する耐性を無効にするか防止するために、血液癌（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））の処置において、少なくとも１種の追加薬剤（例えば、グリーベック）と併用される。
【０１１１】
本発明の別の局面では、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含むキットが提供される。代表的なキットは、本発明のテトラヒドロカルボリン化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、パッケージ挿入物または他の標識とを含み、この化合物のＫＳＰ阻害量を投与することによって細胞増殖疾患を治療するための指示を含む。
【０１１２】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解されるが、これらは、説明のために提供されており、本発明を限定することは意図されない。
【実施例】
【０１１３】
以下の実施例を参照して、本明細書中で記述した方法または当該分野で周知の他の方法を使用して、本発明の化合物を合成した。
【０１１４】
２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、これらの化合物および／または中間体を特徴付けた。その分析用カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）製のＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相（４．６×２５０ｍｍ）であった。４０分間にわたって、代表的には、５％アセトニトリル／９５％水で出発し１００％アセトニトリルまで進行させて、勾配溶出を使用した。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかの紫外光（ＵＶ）吸収により、化合物を検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）製であった。ある場合には、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆ可撓性シート）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、純度を評価した。ＴＬＣの結果を、紫外光下にて視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することにより、容易に検出した。
【０１１５】
質量分析は、以下の２つのＬＣＭＳ機器のうちの１つで実行した：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中の５〜９５％（または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中の１〜９５％アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量を、プロトン化した親イオンのものとして報告した。
【０１１６】
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ機器（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３を備えたＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；噴射器容量：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分間；気体流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、モデル番号ＨＰ  １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）で実行する。
【０１１７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ  ３００  ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）で、化合物の一部に対して実行した。そのスペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトのいずれかであった。一部の化合物試料は、高い試料溶解度を促進するために、高温（例えば、７５℃）で作業した。
【０１１８】
本発明の化合物の一部の純度を、元素分析で評価する（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｓｃｏｎ，ＡＺ）。
【０１１９】
融点を、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）で決定する。
【０１２０】
分取を、Ｆｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を使用して、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってか、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、実行した。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用される代表的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに使用する代表的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸と共に濃度を変えたアセトニトリルおよび水であった。
【０１２１】
以下は、実施例で使用する略語である：
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ：水溶液
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ：第三級ブトキシカルボニル
Ｃｅｌｉｔｅ：濾過剤
ＤＡＰまたはＤａｐ：ジアミノプロピオネート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
Ｇｌｙ−ＯＨ：グリシン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＩＣ５０値：測定した活性の５０％低下を引き起こすインヒビターの濃度
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＲＭＳ：低分解能質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ｓａｔ：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｈｒ：スレオニン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｔ−Ｂｒ：臭化トリフェニルメチル。
【０１２２】
実施例化合物（実施例２〜１１、および実施例１２の表１）の命名法は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手できるＡＣＤ  Ｎａｍｅバージョン５．０７ソフトウェア（２００１年１１月１４日）またはＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈバージョン（２００２年５月２８日）を使用して、提供した。化合物および出発物質の一部は、標準的なＩＵＰＡＣ命名法を使用して、命名した。
【０１２３】
本発明による有機化合物は、互変異性現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書中の化学構造は、可能な互変異性体の１つだけを表わし得るので、本発明は、描写した構造のいずれの互変異性形態も包含することが理解されるべきである。
【０１２４】
本発明は、例示のために本明細書中で示した実施態様には限定されないが、上記開示の範囲内に入るそれらのこのような形態の全てを含むことが理解される。
【０１２５】
（実施例１）
（代表的な置換トリプトミン（Ｔｒｙｐｔｏｍｉｎｅ）の調製）
この実施例では、本発明のテトラヒドロカルボリン化合物を合成する際に有用な代表的な置換トリプトミンの調製が記述されている。この調製は、図１において概略的に図示されており、そして、図１を参照して以下で記述される。
【０１２６】
（フタルイミド１ｂの合成）
４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール１ａ（８９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（９３．８ｍｍｏｌ）を加えた。一旦、この反応が完結すると、減圧下にてアセトニトリルを除去し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機相を合わせ、次いで、水（×４）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、表題化合物１ｂを得、これは、放置すると、結晶化した。
【０１２７】
（インドール１ｄの合成）
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中のヒドラジン塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）および１ｃ（１．０ｍｍｏｌ）および１ｂの混合物を、８５℃で加熱した。一旦、この反応が完結すると、減圧下にて蒸発することによりＥｔＯＨを除去し、そして水相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機相を合わせ、次いで、Ｈ２Ｏ（×３）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、粗インドール１ｄを得た。
【０１２８】
（１ｅの合成）
粗インドール１ｄ（１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）撹拌溶液に、無水ヒドラジン（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。一旦、この反応が完結すると、その混合物をトルエン／ＥｔＯＨで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、次いで、ＥｔＯＨで希釈し、そして減圧下にて蒸発させて、過剰のヒドラジンを共沸した。この手順を３回繰り返して、粗１ｅを得、これを、実施例２で示すように、直接使用した。
【０１２９】
（実施例２）
（代表的なスルホンアミドおよびＮ−アシル置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製）
この実施例では、本発明の代表的なスルホンアミドおよびＮ−アシルテトラヒドロカルボリン化合物の調製を記述する。この調製は、図２において概略的に図示されており、そして図２を参照して以下で記述する。
【０１３０】
（２ｂの合成）
２ａ（１当量）を酢酸（約０．５Ｍ）に懸濁し、そして上記アルデヒド（１．２当量）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物にエーテルを加えてデカントすることにより、過剰の酢酸を除去した。次いで、その残渣を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃでもう１回抽出し、有機抽出物を集め、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させると、所望テトラヒドロカルボリン２ｂが得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１３１】
（テトラヒドロカルボリンをＮ−スルホン化するための一般的な手順：２ｄの合成）
テトラヒドロ−β−カルボリン２ｂ（０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、適当な塩化スルホニル（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。一旦、この反応が完結すると、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２）、Ｈ２Ｏ（×２）、飽和ブライン（×２）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、所望の２ｄを得た。
【０１３２】
（実施例３）
（代表的なＮ−アミノ置換アルキルカルボニル含有テトラヒドロカルボリン化合物の調製）
この実施例では、本発明の代表的なＮ−アミノ置換アルキルカルボニル含有テトラヒドロカルボリン化合物の調製を記述する。この調製は、図３において概略的に図示されており、そして図３を参照して以下で記述する。
【０１３３】
（３ｂの合成）
３ａ（１当量）をＤＭＡ（０．１Ｍ）に溶解し、そしてＮ−Ｂｏｃ−ＣＨＲ４ｃ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（４当量）を加えた。次いで、Ｅｔ３Ｎ（４当量）を加え、続いて、ＥＤＣ（２当量）およびＨＯＡＴ（２当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。沈殿物３ｂを乾燥し、そしてさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１３４】
（３ｃの合成）
３ｂをジオキサン中の過剰の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、そして２０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、３ｃを得た。
【０１３５】
（実施例４）
（代表的なアリール置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製）
この実施例では、本発明の代表的なアリール置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製を記述する。この調製は、図４において概略的に図示されており、そして図４を参照して以下で記述する。
【０１３６】
（４ｂの合成）
ブロモ−テトラヒドロ−β−カルボリン４ａ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１７ｍＬ）撹拌溶液に、適当なボロン酸（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１５ｍＬ）を加えた。その混合物にアルゴンを１分間泡立たせることにより、この混合物を脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、９０℃で加熱した。一旦、この反応が完結すると、この混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機物を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。次いで、有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（×２）、飽和ブライン（×２）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、生成物４ｂを得た。
【０１３７】
（実施例５）
（代表的な３−ヒドロキシフェニル置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製）
この実施例では、本発明の代表的な３−ヒドロキシフェニル置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製を記述する。この調製は、図５において概略的に図示されており、そして図５を参照して以下で記述する。
【０１３８】
実施例１で記述したようにして、５ａを合成した。２ｂについて実施例２で記述した手順と類似の手順を使用して、５ｂを合成した。
【０１３９】
（５ｃの合成）
５ｂ（１当量）をＭｅＯＨに溶解し、そして固形Ｋ２ＣＯ３（３当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、濾過し、そして蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、５ｃが得られた。
【０１４０】
（５ｄおよび５ｇの合成）
５ｂ（１当量）をＤＭＡ（０．１Ｍ）に溶解し、そしてＢｏｃＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ（３当量）を加えた。次いで、Ｅｔ３Ｎ（４当量）を加え、続いて、ＥＤＣ（２当量）およびＨＯＡＴ（２当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。沈澱物が形成され、これを、濾過し、そして乾燥して、５ｄが生じた。３ｃについて上記手順を使用してＢｏｃ基を除去し、そして逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、５ｇが得られた。
【０１４１】
（実施例６）
（代表的なテトラヒドロカルボリン−４−オンおよびテトラヒドロカルボリン−４−オール化合物の調製）
この実施例では、本発明の代表的なテトラヒドロカルボリン−４−オンおよびテトラヒドロカルボリン−４−オール化合物の調製を記述する。この調製は、図６において概略的に図示されており、そして図６を参照して以下で記述する。
【０１４２】
実施例２で記述した手順と類似の手順を使用して、６ａを合成した。
【０１４３】
（６ｂの合成）
ジクロロメタン中の６ａ（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）の混合物に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（２当量）のジクロロメタン溶液を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、そしてジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、そして精製して、６ｂを得た。
【０１４４】
（６ｃおよび６ｄの合成）
置換１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル６ｂ（１当量）およびＤＤＱ（２．５当量）を、均一な色が観察されるまで、共に混合した。その粉末混合物を、−７８℃まで冷却した。この粉末混合物に溶媒混合物（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、９：１）をゆっくりと加えた。そのスラリーを撹拌し、そして室温まで温めた。次いで、その溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、６ｃおよび６ｄのこの乾燥混合物をフラッシュクロマトグラフィーで分離した。
【０１４５】
（６ｅの合成）
６ｃのＤＣＭ溶液に、０℃で、１０％ＴＦＡを加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌し、次いで、濃縮して、ＴＦＡ塩として、６ｅを得た。
【０１４６】
（６ｆの合成）
６ｅ（１当量）のＴＨＦ溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．２当量）、カルボン酸（１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２．２当量）を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を除去して、残渣を得、これを精製して、６ｆを得た。
【０１４７】
（６ｇの合成）
６ｄのＤＣＭ溶液に、０℃で、１０％ＴＦＡを加えた。その混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮して、ＴＦＡ塩として６ｇを得た。
【０１４８】
（６ｈの合成）
６ｇ（１当量）のＴＨＦ溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．２当量）、酸（１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２．２当量）を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を除去して、残渣を得、これを精製して、６ｈを得た。
【０１４９】
（実施例７）
（代表的なテトラヒドロカルボリン化合物の調製）
この実施例では、表１で列挙した種々の代表的なテトラヒドロカルボリン化合物の調製を記述する。
【０１５０】
（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリンを調製するための一般的な手順）
酢酸中の置換トリプタミン（１当量）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０５当量）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、固形物を濾過し、酢酸で２回洗浄し、そして乾燥して、置換１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリンを得た。
【０１５１】
【化６】
2007518822.tif 000008
上記手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０１５２】
【化７】
2007518822.tif 000009
３−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベータ−カルボリニル）フェノール
【０１５３】
【化８】
2007518822.tif 000010
３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロベータ−カルボリニル）フェノール
【０１５４】
【化９】
2007518822.tif 000011
３−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベータ−カルボリニル）フェノール
（２−アシル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−置換−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリンを調製するための一般的な手順）
６−置換−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン（１当量）のＴＨＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）および塩化アシル（１．１当量）を加えた。１時間後、生成物をシリカゲルで精製して、以下で示すように、２−アシル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−置換−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリンを得た。
【０１５５】
【化１０】
2007518822.tif 000012
（３−（２−アセチル−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール１）
６−メチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン（１当量）のＴＨＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）および無水酢酸（１．２当量）を加えた。１時間後、その溶液を分取ＨＰＬＣで精製して、３−（２−アセチル−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール１を得た。
【０１５６】
【化１１】
2007518822.tif 000013
上記手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０１５７】
【化１２】
2007518822.tif 000014
３−（６−メチル−２−プロピオニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール２
【０１５８】
【化１３】
2007518822.tif 000015
３−（２−アセチル−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール３
【０１５９】
【化１４】
2007518822.tif 000016
３−（６−クロロ−２−プロピオニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール４
【０１６０】
【化１５】
2007518822.tif 000017
３−（２−アセチル−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール５
【０１６１】
【化１６】
2007518822.tif 000018
３−（６−クロロ−２−イソブチリル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール６
【０１６２】
【化１７】
2007518822.tif 000019
３−（２−ブチリル−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール７
【０１６３】
【化１８】
2007518822.tif 000020
３−［６−クロロ−２−（シクロヘキシルカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール８
【０１６４】
【化１９】
2007518822.tif 000021
３−［６−クロロ−２−（フェニルアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール９
【０１６５】
【化２０】
2007518822.tif 000022
３−（６−メトキシ−２−プロピオニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール１０
（３−［６−メチル−２−（モルホリン−４−イルアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール１６）
６−メチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン（１当量）のＴＨＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）および臭化アルファ−ブロモアセチル（１．２当量）を加えた。その溶液を、室温で３０分間撹拌して、粗２−ブロモ−１−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イル）］エタン−１−オンを得た。この溶液に、モルホリン（２当量）を加えた。この溶液を一晩撹拌し、そして精製して、３−［６−メチル−２−（モルホリン−４−イルアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール１６を得た。
【０１６６】
【化２１】
2007518822.tif 000023
。
【０１６７】
上記手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０１６８】
【化２２】
2007518822.tif 000024
３−［６−メチル−２−（ピペリジン−１−イルアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール１７
【０１６９】
【化２３】
2007518822.tif 000025
３−｛６−メチル−２−［Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝フェノール１８
【０１７０】
【化２４】
2007518822.tif 000026
３−｛６−メチル−２−［Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）グリシル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝フェノール１９
（３−｛２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−グリシル］−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝フェノール１１）
６−メチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン（１当量）のＴＨＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）およびＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１．２当量）を加えた。２時間後、溶媒を除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、３−｛２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−グリシル］−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝フェノール１１を得た。
【０１７１】
【化２５】
2007518822.tif 000027
（３−（２−グリシル−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール１４）
（第三級ブトキシ）−Ｎ−｛２−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イル）］−２−オキソエチル｝カルボキサミド１１を、３０分間にわたって、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、１０当量）で処理し、そして溶媒を除去して、そのＨＣｌ塩として、３−（２−グリシル−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール１４を得た。
【０１７２】
【化２６】
2007518822.tif 000028
【０１７３】
【化２７】
2007518822.tif 000029
（ベータ−カルボリンをカルボン酸とカップリングするための一般的な手順：３−｛２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−ベータ−アラニル］−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝フェノール１２）
６−メチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベータ−カルボリン（１当量）のＴＨＦ溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．２当量）、Ｂｏｃ−ベータ−Ａｌａ−ＯＨ（１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２．２当量）を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を除去して残渣を得、これを精製して、３−｛２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−ベータ−アラニル］−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝フェノール１２を得た。
【０１７４】
【化２８】
2007518822.tif 000030
上記手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０１７５】
【化２９】
2007518822.tif 000031
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベータ−アラニル）−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール２０
【０１７６】
【化３０】
2007518822.tif 000032
３−［６−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］フェノール２１
【０１７７】
【化３１】
2007518822.tif 000033
（第三級ブトキシ）−Ｎ−｛４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル（１，２，３，４−テトラヒドロベータ−カルボリン−２−イル）］−４−オキソブチル｝カルボキサミド
【０１７８】
【化３２】
2007518822.tif 000034
３−（２−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−ベータ−アラニル−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール
（３−（２−ベータ−アラニル−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール１５）
（第三級ブトキシ）−Ｎ−｛３−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イル）］−３−オキソプロピル｝カルボキサミドを、３０分間にわたって、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、１０当量）で処理し、そして溶媒を除去して、そのＨＣｌ塩として、３−（２−ベータ−アラニル−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール１５を得た。
【０１７９】
【化３３】
2007518822.tif 000035
（３−（２−ベータ−アラニル−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール２３）
（第三級ブトキシ）−Ｎ−｛３−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−クロロ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イル）］−３−オキソプロピル｝カルボキサミドを、３０分間にわたって、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、１０当量）で処理し、そして溶媒を除去して残渣を得、これを精製して、３−（２−ベータ−アラニル−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル）フェノール２３を生じた。
【０１８０】
【化３４】
2007518822.tif 000036
（実施例８）
（代表的なテトラヒドロカルボリン化合物の調製：化合物９８）
この実施例では、代表的なテトラヒドロカルボリン化合物である表１の化合物９８の調製を記述する。この調製は、図７において概略的に図示されており、そして図７を参照して以下で記述する。
【０１８１】
（ＴＢＳ保護フェノール８ｂの合成）
フェノール８ａ（１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、イミダゾール（３．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化第三級ブチルジメチルシリル（１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。一旦、この反応が完結すると、その混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機相を分離し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×３）、水（×２）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、化合物８ｂを得、これを、次の工程で直接使用した。
【０１８２】
（アミン８ｃの合成）
Ｂｏｃ−アミン８ｂを１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。一旦、この反応が完結すると、減圧下にて蒸発することにより溶媒を除去し、その残渣を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×３）、Ｈ２Ｏ（×３）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、遊離アミン８ｃを得た。
【０１８３】
（９８の合成）
ＴＢＳ保護テトラヒドロ−β−カルボリン８ｃ（０．０１６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸メチル（０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。一旦、この反応が完結すると、その混合物を真空中で濃縮した。次いで、その残渣を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ  フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。一旦、この反応が完結すると、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２）、Ｈ２Ｏ（×２）、飽和ブライン（×２）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９８を得た。
【０１８４】
化合物９８の合成についての手順と類似の手順を使用して、化合物９９および１００を合成した。
【０１８５】
（実施例９）
（代表的なテトラヒドロカルボリン化合物の調製：化合物１０１）
この実施例では、代表的なテトラヒドロカルボリン化合物である表１の化合物１０１の調製を記述する。この調製は、図７において概略的に図示されており、そして図７を参照して以下で記述する。
【０１８６】
実施例８から得たＴＢＳ保護テトラヒドロ−β−カルボリン８ｃ（０．０１６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、適当な塩化スルホニル（例えば、塩化メチルスルホニル）（０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。一旦、この反応が完結すると、その混合物を真空中で濃縮した。次いで、その残渣を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ  フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。一旦、この反応が完結すると、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２）、Ｈ２Ｏ（×２）、飽和ブライン（×２）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１０１を得た。
【０１８７】
化合物１０１の合成についての手順と類似の手順を使用して、化合物１０２および１０３を合成した。
【０１８８】
（実施例１０）
（代表的なテトラヒドロカルボリン化合物の調製：化合物１０４）
この実施例では、代表的なテトラヒドロカルボリン化合物である表１の化合物１０４の調製を記述する。この調製は、図７において概略的に図示されており、そして図７を参照して以下で記述する。
【０１８９】
実施例８から得たＴＢＳ保護テトラヒドロ−β−カルボリン８ｃ（０．０１６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、適当な酸塩化物（例えば、塩化ベンゾイル）（０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。一旦、この反応が完結すると、その混合物を真空中で濃縮した。次いで、その残渣を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ  フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。一旦、この反応が完結すると、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２）、Ｈ２Ｏ（×２）、飽和ブライン（×２）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１０４を得た。
【０１９０】
化合物１０４の合成についての手順と類似の手順を使用して、化合物１０５および１０６を合成した。
【０１９１】
（実施例１１）
（２−（３−アミノプロパノイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−３−カルボキサミドの一般的な手順）
この実施例では、代表的なテトラヒドロカルボリン化合物である表１の化合物１１０〜１１２、１３８、および１３９の調製を記述する。この調製は、図８において概略的に図示されており、そして図８を参照して以下で記述する。
【０１９２】
１１ａ（１当量）のエチルエステルをＤＭＡ（０．１Ｍ）に溶解し、そしてＢｏｃＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ（３当量）を加えた。次いで、Ｅｔ３Ｎ（４当量）を加え、続いて、ＥＤＣ（２当量）およびＨＯＡＴ（２当量）を加えた。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。沈澱物が形成され、これを濾過し、そして乾燥して、１１ｂを生じた。
【０１９３】
次いで、ＥｔＯＨ中のＮａＯＨを使用して、エチルエステル１１ｂを加水分解し、得られたカルボン酸１１ｃを、１１ｂの合成について記述した手順と同じ手順に従って、種々のアミンとカップリングした。３ｃの合成におけるものと同じ脱保護条件を使用して、そのＢｏｃを除去し、逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、最終化合物１１ｄが得られた。この様式で、化合物１１０〜１１２、１３８、および１３９を合成した。
【０１９４】
（実施例１２）
（代表的なテトラヒドロカルボリン化合物）
代表的なテトラヒドロカルボリン化合物である本発明の化合物を表１に示す。表１では、ＭＨ＋は、質量分析法により観察された分子イオンを意味する。
【０１９５】
（表１．代表的なテトラヒドロカルボリン化合物）
【０１９６】
【化３５】
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【０１９７】
【化３６】
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【０１９８】
【化３７】
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【０１９９】
【化３８】
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【０２００】
【化３９】
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【０２０１】
【化４０】
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【０２０２】
【化４１】
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【０２０３】
【化４２】
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【０２０４】
【化４３】
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【０２０５】
【化４４】
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【０２０６】
【化４５】
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【０２０７】
【化４６】
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【０２０８】
【化４７】
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【０２０９】
【化４８】
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【０２１０】
【化４９】
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【０２１１】
【化５０】
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【０２１２】
【化５１】
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【０２１３】
【化５２】
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【０２１４】
【化５３】
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実施例１３で記述した手順を使用して、上記化合物は、約５０μＭ未満のＩＣ５０でＫＳＰ阻害活性を有することが明らかとなった。これらの化合物の特定のものは、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、これらの化合物の他の特定のものは、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２１５】
（実施例１３）
（ＫＳＰ活性を決定するためのアッセイ）
この実施例において、ＫＳＰ活性を決定するための代表的なインビトロアッセイを記載する。
【０２１６】
ウシ脳由来の精製した微小管を、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ．から購入した。ヒトＫＳＰ（Ｅｇ５、ＫＮＳＬ１）のモータードメインを、クローン化し、そして９５％より高い純度に精製した。Ｂｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎを、Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．から購入した。
【０２１７】
微小管およびＫＳＰモータータンパク質を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＤＴＴおよび０．２５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）で、３５μｇ／ｍｌの微小管および４５ｎＭのＫＳＰの濃度に希釈した。次いで、微小管／ＫＳＰの混合物を、３７℃で１０分間プレインキュベートし、微小管へのＫＳＰの結合を促進した。ＡＴＰもまた、同じアッセイ緩衝液で、３００μＭの濃度に希釈した。試験プレート（３８４ウェルプレート）の各ウェルに、ＤＭＳＯ中１．２５μＬの化合物またはＤＭＳＯのみ、２５μＬのＡＴＰ溶液を含んだ。反応を開始するために、２５μＬの微小管／ＫＳＰ溶液を、ＡＴＰ／化合物の混合物に添加した。このプレートを、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション時間の最後に、６５μＬのＢｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎを、各ウェルに添加した。このプレートを、５〜１０分間インキュベートし、次いで、６３０ｎｍにて吸光度を決定した。Ｂｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎ試薬は、無機リン酸塩の放出を検出する、マラカイトグリーンベースの色素である。発色した色のシグナルを、Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩリーダーを使用して読み取った。５０％阻害（ＩＣ５０）のための各化合物の濃度を、Ｅｘｃｅｌ用のＸＬＦｉｔまたはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．によるＰｒｉｓｍデータ分析ソフトウエアのいずれかを使用して、非線形回帰によって計算した。
【０２１８】
本発明の好ましい実施態様が説明され記述されているものの、本明細書中にて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得ることが認識される。
【図面の簡単な説明】
【０２１９】
【図１】図１は、本発明のテトラヒドロカルボリン化合物を合成する際に有用な代表的な置換トリプタミン化合物の調製を図示している合成スキームである。
【図２】図２は、本発明の代表的なＮ−アシル置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製を図示している合成スキームである。
【図３】図３は、本発明の代表的なＮ−アミノ置換アルキルカルボニル含有テトラヒドロカルボリン化合物の調製を図示している合成スキームである。
【図４】図４は、本発明の代表的なアリール置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製を図示している合成スキームである。
【図５】図５は、本発明の代表的な３−ヒドロキシフェニル置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製を図示している合成スキームである。
【図６】図６は、本発明の代表的なテトラヒドロカルボリン−４−オン化合物およびテトラヒドロカルボリン−４−オール化合物の調製を図示している合成スキームである。
【図７】図７は、本発明の代表的なカルボキシ化合物およびアミド置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製を図示している合成スキームである。
【図８】図８は、本発明の代表的なカーバメート、スルホンアミドおよびアミド置換テトラヒドロカルボリン化合物の調製を図示している合成スキームである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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