(57)【要約】  本発明は、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ヂヒドロ−４−（２，３−ヂヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルフォニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランは毛成長を促進する及び脱毛症を緩和するために使用されうるという発見に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱毛症のための医薬の製造における、式：
【化１】
2007522201.tif 000022
の化合物、その医薬として許容される塩又はその溶媒和物の使用。
【請求項２】
前記脱毛症は円形脱毛症、成長期脱毛状態、自己誘発毛喪失、休止期脱毛、瘢痕性脱毛症及び男性ホルモン性脱毛症から成る群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記脱毛症は男性ホルモン性脱毛症である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬は局所である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
毛成長を促進するための医薬の製造における、式：
【化２】
2007522201.tif 000023
の化合物、その医薬として許容される塩又はその溶媒和物の使用。
【請求項６】
前記医薬は局所適用である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
少なくとも１の医薬として許容される局所担体との混合物中の、式：
【化３】
2007522201.tif 000024
の化合物、その医薬として許容される塩又はその溶媒和物を含む局所医薬製剤。
【請求項８】
小売り分布のために包装された請求項７に記載の医薬製剤を含む製造物品であって、脱毛症を治療するために前記製剤をどのように使用するかを説明する教示を伴う製造物品。
【請求項９】
小売り分布のために包装された請求項７に記載の医薬製剤を含む製造物品であって、毛成長を促進するために前記製剤をどのように使用するかを説明する教示を伴う製造物品。
【請求項１０】
男性ホルモン性脱毛症のための局所医薬の製造における、式：
【化４】
2007522201.tif 000025
の化合物、その医薬として許容される塩又はその溶媒和物の使用。
【請求項１１】
成長期を誘導するための局所医薬の製造における、式：
【化５】
2007522201.tif 000026
の化合物、その医薬として許容される塩又はその溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は毛成長を促進する、脱毛症を緩和する化合物の使用に、及びこの化合物を含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脱毛症又は禿げは医療科学がまだ治療しなければならない一般の問題である。男性ホルモンは禿げに関連するが、この脱毛が起こる生理学的機構は知られていない。しかしながら、毛成長は脱毛症に悩む個人において変化されることが知られる。
【０００３】
毛は連続的に成長しないが、成長、休止、及び脱毛の期間を含む活性周期を経験する。ヒトの頭皮は典型的に１００，０００〜３５０，０００の毛線維又は毛幹を含み、それらは３の明確な段階において変態を経験する：
（ａ）成長相（成長期）中、毛包（すなわち、毛根）は真皮中へ深く突き抜け、上記毛包の細胞は、毛の主要な成分であるケラチンを合成するプロセスにおいて速く分裂し、及び分化する。禿げていないヒトでは、この成長相は１〜５年間続く；
（ｂ）移行相（退行期）は有糸分裂の休止により特徴付けられ、及び２〜３週間続く；及び
（ｃ）休止相（休止期）では、毛が頭皮下からの新しい毛包成長により置き換えられるまで、上記毛は１２週間まで頭皮内に維持される。
【０００４】
ヒトにおいて、この成長周期は同期されない。個人はこれらの３相のそれぞれにおける何千もの毛包を有するであろう。しかしながら、ほとんどの毛包は成長相にあるであろう。健康な若い成人においては、成長期対休止期の割合は９対１の高さでありうる。脱毛症を有する個人においては、この割合は２：１の低さまで減少される。
【０００５】
男性ホルモン性脱毛症は循環する男性ホルモンに対する遺伝によって受け継いだ感受性の活性化から生ずる。それは脱毛症の最も一般の型である。それは主にカフカス人種の男性（５０％）及び女性（３０％）の両方に影響する。毛幹の幅及び長さにおける徐々の変化は時間にわたり及び加齢につれて、何人かにおいては早期に経験される。末期の毛は徐々に短く、かぼそく、無色の細毛に変わる。その結果、２０代の男性及び３０代及び４０代の女性は自分の毛がより細く及びより短くなっていることに気付き始める。男性においては、ほとんどの脱毛は頭頂で起こる。女性は頭皮全体にわたり薄くなることを経験する。上記に議論されるように、成長期対休止期の割合は顕著に減少され、より少ない毛成長をもたらす。
【０００６】
カリウムチャネル開放薬であるミノキシヂルは毛成長を促進する。ミノキシヂルは商標Ｒｏｇａｉｎｅ（登録商標）の下に米国で商業的に入手可能である。ミノキシヂルの活性の正確な機構は未知であるが、毛成長周期に対するその効果はよく証明されている。ミノキシヂルは毛包の成長を促進し、及び毛包が成長相にある期間を増大させる（すなわち、成長期対休止期の割合を増大させる）。
【０００７】
ミノキシヂルは毛成長を促進するが、この成長の美容的効果は広く変化しうる。例えば、Ｒｏｅｎｉｇｋは３％ミノキシヂルの局所溶液を１９ヶ月間使用した８３人の男性を含む臨床試験の結果を報告した。毛成長は５５％の患者において起こった。しかしながら、上記患者の２０％のみが上記成長が美容に関連すると考えた（Ｃｌｉｎ．  Ｒｅｓ．，  ３３，  Ｎｏ．４，  ９１４Ａ，  １９８５）。Ｔｏｓｔｉは１８．１％の彼の患者において美容的に許容される再成長を報告した（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，  １７３，  Ｎｏ．３，  １３６−１３８，  １９８６）。したがって、脱毛症を有する患者においてより高い速度の美容的に許容される毛成長を作出する能力を有する化合物についての要求が本分野において存在する。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明にしたがって、毛成長を促進する新規方法が発見された。上記方法は脱毛症を示す哺乳類への、式：
【化１】
2007522201.tif 000002
の化合物、その塩、その溶媒和物又はそれらの混合物の投与を含む。典型的に、上記哺乳類は脱毛症、詳細には男性ホルモン性脱毛症を患うヒトであろう。しかしながら、上記化合物はそれらの毛成長を刺激することにより恩恵を受けるであろうどんな哺乳類にも投与されうる。
【０００９】
本発明のさらなる態様は皮膚科学的に許容される担体との混合物中の有効な量の上記化合物を含む局所製剤に関する。この調剤は毛成長を促進するのに十分な期間、ヒトの頭皮に適用されるであろう。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、毛成長を刺激するために製品をどのように使用するかを消費者に助言する教示を伴う、小売り分布のために包装された上記化合物を含む医薬製剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
Ａ）定義
請求項を含む、この明細書をとおして使用されるとき、以下の用語は、別段の定めなき限り、以下に定義される意味を有する。複数形及び単数形は、数の表示以外、相互変換可能として扱われるべきである。
ａ．「哺乳類」はヒト、東アジア産オナガザル科マカック属の如き霊長類、イヌ、ネコ、アレチネズミ等の如きペット動物、及びウシ、ブタ、ウマ、ラマ、及びヒツジの如き家畜を含む。
ｂ．「毛成長を促進すること」は全体の毛量及び／又は長さにおける増大を刺激することを含む。上記増大は増大した毛幹（すなわち、毛包）の長さ及び／又は成長速度、増大した毛の数、及び／又は増大した毛の厚みを含む。上記最終的な結果のいくつか又は全ては毛周期の成長相である成長期を延期する又は活性化することにより又は退行期及び休止期相を短縮する又は遅らせることにより達成されうる。「毛成長を促進すること」はまた脱毛を妨げる、抑える、減少させる、遅らせる及び／又は戻すことを含むと考えられるべきである。
ｃ．本明細書中で使用されるとき、「脱毛症」は部分的な又は全体的な禿げ、脱毛、及び／又は毛が薄くなることを含む。
ｄ．「脱毛症を治療する又は緩和すること」は脱毛症を経験した又は脱毛症を経験する危険性があると考えられる哺乳類において毛成長を促進することをいう。
【００１２】
ｅ．「医薬として許容される」は哺乳類における使用のために好適であることを意味する。
ｆ．式Ｉの化合物についての引用はいつでも、別段の定めなき限り、例えば、その遊離形、例えば、遊離酸又は塩基形を含む上記化合物の全ての活性形、及びまた全てのプロドラッグ、同質異像、水和物、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、例えば、ヂアステレオマー及びエナンチオマー等、及び全ての医薬として許容される塩、及び上記物理的形態の混合物を含むことが理解されるものとする。これらの形態の全ては米国特許第５，９１２，２４４号中に示され、その内容を本明細書中に援用する。好適な形態の、上記化合物の好適な活性代謝産物もまた本明細書中に含まれることもまた理解されるであろう。
【００１３】
ｇ．「溶媒和物」は１以上の分子の結晶化の溶媒を含む、化合物の結晶形又はその塩、すなわち、分子形中に含まれる溶媒を含む、式Ｉの化合物又はその塩である。「水和物」は上記溶媒が水である溶媒和物である。
ｈ．「同質異像」は、少なくとも１の結晶形で起こる、式Ｉの化合物又はその塩の如き、化合物又はその塩である。
ｉ．「医薬として許容される塩」は「医薬として許容される酸添加塩」又は「医薬として許容される塩基添加塩」のいずれかをいうと意図される。「塩」は「医薬として許容される塩」を又は医薬として許容されない場合もある工業的プロセスにおける使用のために好適な塩をいうと意図される。
【００１４】
ｊ．「医薬として許容される酸添加塩」は式Ｉ又はその中間体のいずれかにより示される基礎化合物の非毒性有機又は無機酸添加塩に適用することが意図される。好適な塩を形成する例示的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸及びオルトリン酸一水素ナトリウム、及び硫酸水素カリウムの如き酸金属塩を含む。好適な塩を形成する例示的な有機酸はモノ−、ヂ−、及びトリカルボン酸を含む。上記酸の例示は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、及びメタンスルフォン酸及び２−ヒドロキシエタンスルフォン酸の如きスルフォン酸である。上記塩は水和化又は実質的に無水形のいずれかで存在しうる。一般的に、これらの化合物の酸添加塩は水及びさまざまな親水性有機溶媒中に可溶性である。
【００１５】
ｋ．「医薬として許容される塩基添加塩」は式Ｉ又はその中間体のいずれかにより示される化合物の非毒性有機又は無機塩基添加塩に適用することが意図される。好適な塩を形成する例示的な塩基は水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ又はバリウムの如き水酸化アルカリ金属又はアルカリ土壌金属；アンモニア及びメチルアミン、ヂメチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンの如き脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミンを含む。
ｌ．「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏですばやく変換され、上記式の親化合物を作出する化合物をいう。徹底的な議論はＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ中に、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７中に提供され、その両方を本明細書中に援用する。
【００１６】
ｍ．「式Ｉの化合物」、「発明に係る化合物」、及び「化合物」は本明細書をとおして相互変換可能に使用され、及び同義語として扱われるべきである。
【００１７】
Ｂ．化合物
本発明において有用な化合物は（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ヂヒドロ−４−（２，３−ヂヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルフォニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（本明細書中以下「化合物」という）である。それは以下の式：
【化２】
2007522201.tif 000003
により示されうる。
【００１８】
この化合物及びその調製方法は米国特許第５，９１２，２４４号中に示され、その内容を本明細書中に援用する。上記’２４４特許の実施例７はこの化合物を作出するための１の方法を例示する。
【００１９】
上記の式Ｉの化合物に加えて、上記’２４４特許はベンゾピラン誘導体の類を開示する。上記’２４４特許は、これらの化合物は平滑筋弛緩活性を示すカリウムチャネル開放薬であることを開示する。上記’２４４特許はまた、これらの化合物は平滑筋の変えられた張り又は運動性に関連する疾患を治療するために使用されうることを開示する。上記状態の例は慢性閉塞性気道疾患、喘息、泌尿器失禁、高血圧、心筋虚血、大脳虚血、緑内障、及び男性型禿頭症を含む。
【００２０】
カリウムチャネル開放薬としての上記化合物の強さを評価するための分析は’２４４明細書のカラム９中の、３〜４１行に示される。選択された化合物についてのデータはカラム３０〜３１にわたる表中に示される。式Ｉの化合物である実施例７の生成物についてはデータが示されていない。
【００２１】
Ｃ）薬理学的及び医薬用途
上記に示されるように、式Ｉの化合物はカリウムチャネル開放薬である。この化合物は、他のカリウムチャネル開放薬と比較されるとき、毛成長の促進において予想されない活性を有することが発見されている。上記化合物は毛包の成長を刺激し、成長相にある毛包の数を増大させ、及び毛包が成長相にとどまる期間を増大させる（すなわち、成長期対休止期の割合を増大させる）であろう。
【００２２】
上記化合物はヒトにおいて毛成長を促進するために使用されうる。したがって、それは脱毛症を緩和するために使用されうる。患者の脱毛症を緩和するために、上記化合物は毛成長を促進するのに十分な量で投与される必要がある。この量は治療される脱毛症の型、患者の脱毛症の重篤さ、患者、脱毛症の期間、投与経路、及び患者にある他の疾患状態の存在等に因り変化しうる。体系的に投与されるとき、上記化合物は典型的に約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量範囲でその効果を示す。繰返しの毎日の投与が所望されうる、及び上記に概略される状態により変化するであろう。
【００２３】
上記化合物はさまざまな経路により投与されうる。それは経口で投与されうる。それはまた非経口で（すなわち、皮下に、静脈内に、筋内に、腹腔内に又は包膜内に）、直腸に又は局所で投与されうる。
【００２４】
典型的な態様においては、上記化合物は毛成長を促進するために局所的に投与される。上記化合物は一般的に頭皮に、特に毛がない又は薄くなっている領域に直接的に適用されるであろう。上記用量は変化するであろうが、一般的なガイドラインとして、上記化合物は０．０１〜１０ｗ／ｗ％の量で皮膚科学的に許容される担体中に存在するであろう、及び上記皮膚科学的調製物は毎日１〜４回冒された領域に適用されるであろう。より典型的には、上記化合物は１〜３ｗ／ｗ％の量で存在するであろう、及び上記化合物は毎日１又は２回適用されるであろう。「皮膚科学的に許容される」は皮膚又は毛に適用されうる、及び上記薬物が活動部位に拡散することを許容するであろう担体をいう。
【００２５】
さらなる態様において、上記化合物はまた脱毛をまだ経験していないが、自分が脱毛症を経験する危険性にあると考える患者においても使用されうる。上記患者の例は脱毛症を誘発することが知られる薬物プログラムで癌化学療法を受けるであろう者を含む。禿げるということを考えると精神的苦痛を経験する若い成人、特に禿頭症の家族歴を有する者もまた上記予防処置から恩恵を受けうる。上記予防処置は用語「毛成長を促進すること」により含まれる。
【００２６】
最もよくある型の脱毛症は男性ホルモン性脱毛症である。この状態はまた通常、男性型禿頭症及び女性型禿頭症とも呼ばれる。上記化合物はこの型の脱毛症を患う個人において毛成長を促進するために使用されうる。
【００２７】
成長期脱毛状態は、癌の化学療法又は放射線治療の如き化学物質又は放射線のための脱毛である。それはまた通常、「薬物誘発」又は「放射線誘発」脱毛症とも呼ばれる。上記化合物はこの状態において使用されうる。
【００２８】
円形脱毛症は初期に頭皮上の丸いパッチにおける脱毛を示す自己免疫障害である。それは全脱毛症として知られる頭皮全体の脱毛に、及び全身性脱毛症として知られる頭皮及び体全体の脱毛に進行しうる。上記化合物はこれらの型の脱毛症のために利用されうる。
【００２９】
外傷性脱毛症は毛包への傷害の結果である。それはまた通常、「瘢痕性脱毛症」とも呼ばれる。精神性脱毛症は急性の感情的なストレスのために起こる。成長期を誘導することにより、上記化合物はこれらの型の脱毛症においても有益でありうる。したがって、本発明は男性ホルモン性脱毛症の治療に限定されるものと解釈されるべきでない。上記化合物はどんな型の脱毛をも緩和するために使用されうる。
【００３０】
上記化合物はヒト以外の他の哺乳類において毛成長を促進するために使用されうる。例えば、上記化合物は、毛衣（毛）成長が経済的利益を示すであろうヒツジの如き家畜動物で使用されうる。上記化合物はまたイヌ、ネコ、アレチネズミ等の如きペット動物においても毛成長を刺激するために使用されうる。この効果を得るために必要とされる投与量は上記に示されるガイドライン内にフィットするであろう。そのように、上記化合物は、処置される動物の型を考慮に入れて、獣医学的適用のために典型的に使用される製剤を用いて投与されうる。毛成長を促進するための上記化合物の他の適用はこの明細書の開示に基づいて当業者に容易に明らかになるであろう、及び請求項により含まれると考えられるべきである。
【００３１】
Ｄ）調剤（製剤・配合）
所望の場合、上記化合物は担体を伴わずに直接的に投与されうる。しかしながら、投与を容易にするために、それは典型的に少なくとも１の医薬として許容される又は美容的に許容される担体（本明細書中では集合的に「担体」として示される）と調合されるであろう。上記用語「担体」は、本明細書中で使用されるとき、哺乳類への投与に好適な１以上の和合性の固体又は液体充填剤、希釈剤、媒体又はカプセル化物質を意味する。上記用語「和合性（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」は、本明細書中で使用されるとき、上記組成物の成分は、通常の使用状況下で上記組成物の有効性を実質的に減少させるような相互作用がない様式で、本明細書中に示される化合物と、及び互いに混合されることができることを意味する。担体は、もちろん、処置される哺乳類（好ましくはヒト）への投与にそれらを好適ならしめるために十分に高い純度及び十分に低い毒性のものでなければならない。上記担体それ自体は不活性でありうる又はそれはそれ自体の医薬的及び／又は美容的利益を有しうる。
【００３２】
上記化合物はさまざまな好適な形態、例えば、経口、局所又は非経口投与のいずれにも調合されうる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ．  （１９９０）中に開示されるものの如き、標準の医薬調剤技術が使用されうる。
【００３３】
特定の投与経路に因り、本分野において周知のさまざまな担体が使用されうる。これらは固体又は液体充填剤、希釈剤、屈水性誘発物質、界面活性剤及びカプセル化物質を含む。本発明に係る方法において使用される上記化合物の活性を実質的に妨害しない場合による医薬として活性な又は美容的に活性な物質が含まれうる。本発明に係る方法において使用される上記化合物と共に使用される担体の量は上記化合物の単位用量当たりの投与について実用的な量の物質を提供するのに十分である。本発明に係る方法において有用な投与形態を作出するための技術及び組成物は以下の引用文献中に示される：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０，  Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，  ｅｄｓ．  （１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ  （１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  （１９７６）。
【００３４】
典型的に、上記化合物は局所的に投与される。上記局所組成物の担体は毛包の環境に達するための上記化合物の皮膚への浸透を助けうる。上記局所組成物は、例えば、溶液、油、クリーム、軟膏、ジェル、ローション、ペースト、シャンプー、つけたままの及びすすぎ流すヘアコンディショナー、乳液、クレンザー、モイスチャライザー、スプレイ、エーロゾル、皮膚パッチ等を含むいかなる形態でもありうる。
【００３５】
例えば、水、アルコール、アロエヴェラジェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール等の如き、局所適用のための本分野において周知のさまざまな担体物質は上記製剤を調製するために使用されうる。上記に議論される引用文献は上記局所投与形態を調製するために使用されうるいくつかの賦形剤を開示する。
【００３６】
上記化合物はまた小単層板小胞、大単層板小胞及び多層板小胞の如き、リポソームデリバリー系の形態で局所的に投与されうる。リポソームはコレステロール、ステアリールアミン又はフォスファチヂルコリンの如き、さまざまなリン脂質から形成されうる。本発明に係る方法において使用される上記化合物の局所デリバリーのための可能性のある製剤はＤｏｗｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ：  Ｉ．  Ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｓｔｕｄｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｈａｉｒｌｅｓｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｓｋｉｎ”，  Ｓ．  Ｔ．  Ｐ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．４０４−４０７（１９９３）；Ｗａｌｌａｃｈ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌｉｐｐｏｔ，  “Ｎｅｗ  Ｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｖｅｓｉｃｌｅ：  Ｎｏｖａｓｏｍｅ（登録商標）”，  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  １．  ｐｐ．１４１−１５６（１９９３）；米国特許第４，９１１，９２８号；及び米国特許第５，８３４，０１４号中に示されるようなリポソームを利用する。
【００３７】
体系投与のための担体は、例えば、糖、デンプン、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張塩水及びピローゲンフリー水を含む。非経口投与のための好適な担体は、例えば、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピローリドン、エタノール及びゴマ油を含む。
【００３８】
錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末の如き固体形態を含む、さまざまな経口投与形態が使用されうる。これらの経口形態は有効な量の、通常少なくとも約５％の上記化合物を含む。好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤及び融解剤を含む、錠剤は圧縮され、錠剤粉砕し、腸溶性コーティングされ、糖コーティングされ、フィルムコーティングされ又は多重圧縮されうる。液体経口投与形態は好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤及び香味剤を含む、水溶液、エマルジョン、懸濁物、非起沸性顆粒から再構築された溶液及び／又は懸濁物、及び非起沸性顆粒から再構築された非起沸性調製物を含む。
【００３９】
経口投与される組成物はまた液体溶液、エマルジョン、懸濁物、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ等を含む。上記組成物の調製に好適な担体は本分野において周知である。シロップ、エリキシル剤、エマルジョン及び懸濁物のための担体の典型的な成分はエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水を含む。懸濁物のために、典型的な懸濁剤はメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムを含む；典型的な浸潤剤はレシチン及びポリソルベート８０を含む；及び典型的な保存剤はメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムを含む。経口液体組成物はまた上記に示される甘味剤、香味剤又は着色料の如き１以上の成分をも含みうる。
【００４０】
本発明に係る方法において有用な上記化合物の体系的デリバリーを達成するために有用な他の組成物は舌下の、頬の及び鼻の投与形態を含む。上記組成物は典型的にスクロース、ソルビトール及びマンニトールの如き１以上の可溶性充填物質；及びアカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの如き結合剤を含む。上記に示される滑走剤、潤滑剤、甘味剤、着色料、抗酸化剤及び香味剤もまた含まれうる。
【００４１】
上記に示される投与形態は消費者への直接的な小売り分布のために包装されうる（すなわち、製造物品又はキット）。上記物品は患者に毛成長を促進するために上記製品をどのように使用するかを助言する様式でラベルを貼られ及び包装されるであろう。上記教示は治療の長さ、投与計画、警告等を含むであろう。これらの教示は絵、成文の教示又はそれらの組み合わせの形態でありうる。それらは包装の側面上に印刷され、挿入物又は小売市場に適切ないかなる他の意思伝達形態でもありうる。
【００４２】
式Ｉの化合物はまた本分野において知られるように、不活性担体と混合され及び患者の血清、尿等中の上記化合物の濃度を決定するために研究室分析において利用されうる。上記化合物はまたリサーチ・ツールとしても使用されうる。
【００４３】
本発明はその特定の態様に関連して示されているが、それはさらなる修正が可能であること及びこの明細書は、一般的に、本発明の原理にしたがう及び本発明について本分野内で既知の又は通例の実施内に入る本開示からの離脱を含む本発明のいかなる変形、使用又は適合をも包含すると意図されることが理解されるであろう。以下の実施例及び生物学的データは本発明をさらに例示するために提示される。この開示はいかなる様式でも本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【００４４】
Ｅ）実施例
Ａ）休止期変換分析
休止期変換分析は化合物（本明細書中後は、「試験化合物」と呼ばれる）の毛成長周期の休止段階（「休止期」）にあるマウスを毛成長周期の活性段階（「成長期」）に変える可能性を計測する。この分析は４０日齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスの毛衣（すなわち、毛）は休止相にあるという事実の利点を利用する。この相は通常約７５日齢まで続き、その時点で、成長期はこれらの動物において自然に起こる。この分析において、４０日齢のマウス（およそ）の選択された領域が剃られ、試験剤又はコントロールと接触され、及び毛成長速度における差が計測される（すなわち、成長相の誘導）。成長期のはじめの徴候は、色素のある毛の生成に備えて、毛包中のメラノサイトがメラニンを合成しはじめるにつれて皮膚の色が黒くなることである。
【００４５】
試験化合物
研究プロジェクトの一部として、選択されたカリウムチャネル開放薬が休止期変換分析において評価された。全ての上記化合物はカリウムチャネル開放薬として文献中に以前に示されており、及び共通のベンゾピラン核に基づいた（米国特許第５，９１２，２４４号及び第５，６７７，３２４号を参照のこと）。上記試験化合物は表Ａ中以下に示される。
【００４６】
【表１】
2007522201.tif 000004
【００４７】
【表２】
2007522201.tif 000005
【００４８】
上記化合物はそれらのカリウムチャネル開放薬としてのｉｎ−ｖｉｔｒｏ活性に基づいて休止期変換分析における試験のために選択された。それぞれの化合物は、上記化合物が関連する動物モデルにおいて活性を示す顕著な可能性を有するであろうと当業者に予想させるのに十分な活性を有した。
【００４９】
実験手順：
雌Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス、７週齢（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｒａｌｅｉｇｈ，  ＮＣ）を上記研究に使用した。毛衣を上記研究の開始前にマウスの背側領域から刈り取った。休止相の視覚的な表示である、桃色の皮膚を有するマウスのみを上記研究中の包含のために選択した。
【００５０】
（表Ａからの）試験化合物をプロピレングリコール（３０％）及びエタノール（７０％）から成る媒体中に溶解した。媒体中に溶解された試験化合物又は媒体コントロール（別段の定めなき限り、３０／７０  プロピレングリコール／エタノール）を、２０μｌ／ｃｍ2の体積で、それぞれの試験群（７〜１０マウス）中のマウスの刈り取った背側領域に局所的に適用した。薬物濃度は以下の表１〜１５中に示されるように変化した。処置を毎日１回５日間適用した。
【００５１】
上記処置領域を毛成長の徴候について観察し、及び等級付けした。毛成長応答を、それぞれの動物について、毛成長の徴候が処置された領域上にはじめに現われた日を記録することにより定量した。成長期のはじめの徴候は毛包中のメラノサイトがメラニンを合成しはじめるにつれて皮膚の色が黒くなることであった。上記応答時間を処置の開始及び毛成長がある群中のマウスの５０％にあるときの間の日数として計測した。上記マウスを３５日まで又はそれより長い間観察した。
【００５２】
結果
結果は処置の開始後、毛成長がある群中のマウスの５０％に現われたときの日数として報告される。表１〜１５はこれらの実験の結果を報告する。
【００５３】
かなりの変動が、成長期が媒体コントロール群中の動物の５０％において観察された日に基づいた、これらの実験中で得られた結果においてあった。例えば、実験２において、成長期は２５日目に媒体コントロール群中の動物の５０％において観察された。実験１１においては、コントロール群が５０パーセントに達するのに５６日間かかった。
【００５４】
この変動性に基づいて、発明者は、いくつかの実験は早く、すなわち、毛成長が試験動物の５０％にある日より前に、終わらせることを結論付けた。速く終えられたそれらの実験は、コントロール群が５０パーセントに達することを許容されたものと同じ様式で評価されるべきでない。
【００５５】
速く終えられたそれらの実験においては、化合物が実験終了前に成長期（すなわち、毛成長）を誘導しなかったからということのみで不活性であると結論付けることはできない。実験が完了、すなわち、コントロール群が５０パーセントに達した日まで進むことを許容された場合、上記化合物はコントロール群より早く成長期を誘導しえた可能性がある。
【００５６】
早い終了にも関わらず成長期が試験化合物で観察された実験においては、上記化合物が活性であることを結論付けうる。化合物が上記動物の５０％において成長期を誘導したときに基づいて２の異なる化合物の有効性における差を検出することも可能性としてできうる。したがって、早く終えられた実験１、３、５、６、８、９、１０、及び１５はこれらのコメントに照らして評価されるべきである。
【００５７】
実験１
この実験において、化合物＃１を休止期変換分析において試験した。以下の結果が観察された：
【表３】
2007522201.tif 000006
この実験は早く終えられたので、結果についての結論を引き出すことはできない。
【００５８】
実験２
この実験において、化合物＃１及び６を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表４】
2007522201.tif 000007
化合物＃１で処置されたマウスは化合物＃６を受けたものより早く成長期の徴候を示した。
【００５９】
実験３
このプロトコルにおいて、化合物＃１及び２を休止期変換分析において評価した。以下の結果が観察された：
【表５】
2007522201.tif 000008
この実験は早く終えられ、これらの化合物の相対的有効性についての結論を引き出すことはできなかった。
【００６０】
実験４
このプロトコルにおいて、化合物＃１を休止期変換分析において試験した。以下の結果が観察された：
【表６】
2007522201.tif 000009
この実験の早い終了にも関わらず、化合物＃１は上記試験濃度のそれぞれで成長期を誘導した。
【００６１】
実験５
このプロトコルにおいて、化合物＃１及び６を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表７】
2007522201.tif 000010
この実験の早い終了にも関わらず、化合物＃６は試験された最も高い濃度（０．３％）で成長期を誘導した。
【００６２】
実験６
このプロトコルにおいて、化合物＃１及び６を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表８】
2007522201.tif 000011
化合物＃１は実験の早い終了にも関わらず成長期を誘導し、一方、化合物＃６からは３５日目までに効果が見られなかった。
【００６３】
実験７
このプロトコルにおいて、化合物＃１及び６を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表９】
2007522201.tif 000012
この実験は完了まで進められた。化合物＃１は試験された濃度全てで成長期を誘導した。化合物＃６はコントロール群より前に成長期を誘導せず、及びしたがって、この実験においては不活性であると結論付けられることができた。
【００６４】
実験８
このプロトコルにおいて、化合物＃１、３、４、５、及び７を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表１０】
2007522201.tif 000013
【表１１】
2007522201.tif 000014
【００６５】
この実験において、２の異なる媒体が使用された。１の実験はトランスキュタノール（浸透エンハンサー）、エタノール及びポリエチレングリコールを含む溶媒を使用した。他の溶媒はプロピレングリコール及びエタノールの３０：７０混合物であった。全ての化合物はトランスキュタノール、エタノール、ポリプロピレングリコール媒体中に調製され、及びこの媒体で処理されたコントロール群と比較されるべきである。
【００６６】
上記実験はトランスキュタノール、エタノール、ポリプロピレングリコールコントロール群を５０％マークに達成させるのに十分な期間続けられた。化合物＃１はこの媒体中で試験された全ての用量で活性を示した。化合物＃３、４、及び５はこれらの実験において不活性であった。化合物＃７はこの実験において活性を示さなかった。
【００６７】
実験９
この実験において、化合物＃１及び＃７を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表１２】
2007522201.tif 000015
この実験はあまりに早かったので、上記結果から結論を引き出すことはできないと結論付けられた。
【００６８】
実験１０
この実験において、化合物＃１及び７を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表１３】
2007522201.tif 000016
この実験もまたあまりに早かったので、上記結果から結論を引き出すことはできないと結論付けられた。
【００６９】
実験１１
この実験において、化合物＃１を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表１４】
2007522201.tif 000017
この実験はコントロール群を５０パーセントに達成させるのに十分な期間行われた。化合物＃１は成長期を誘導した。
【００７０】
実験１２
この実験において、化合物＃１を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表１５】
2007522201.tif 000018
この実験はコントロール群を５０パーセントに達成させるのに十分な期間行われた。化合物＃１はこの実験において成長期を誘導しなかった。
【００７１】
実験１３
この実験において、化合物＃１を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表１６】
2007522201.tif 000019
この実験はコントロール群を５０パーセントに達成させるのに十分な期間行われた。化合物＃１は成長期を誘導した。
【００７２】
実験１４
この実験において、化合物＃１を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表１７】
2007522201.tif 000020
この実験はコントロール群を５０パーセントに達成させるのに十分な期間行われた。化合物＃１は成長期を誘導した。
【００７３】
実験１５
このプロトコルにおいて、化合物＃１、６、及び７を休止期変換分析において評価した。以下の結果が得られた：
【表１８】
2007522201.tif 000021
この実験は早く終えられた。化合物＃１は、早い終了にも関わらず、試験された濃度の両方で成長期を誘導した。化合物＃７は終了時に効果を示さなかった。化合物＃６は０．３ｗ／ｖ％の濃度で適用されたとき成長期を誘導した。
【００７４】
要約
（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ヂヒドロ−４−（２，３−ヂヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルフォニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（すなわち、化合物＃１）を毎日１回５日間の用量で、１５の異なる場合について休止期変換分析において試験した。８の実験は早く終えられ、結果の評価を複雑にした。化合物＃１は、表Ａ中に挙げられる他のカリウムチャネル開放薬と比較されるとき、上記モデルにおいて最も高い相対的効果を示した。この結果は予想外であった。カリウムチャネル開放薬としてのそのｉｎ−ｖｉｔｒｏ活性に基づいて、この化合物が休止期変換分析において優れた活性を示すであろうということを予測するための根拠はなかった。
【国際調査報告】
2007522201.tif 000027
2007522201.tif 000028