(57)【要約】  明細書中に提供される式１〜１７の化合物は、シトクロムP450RAI-1酵素またはシトクロムP450RAI-2酵素のいずれかを特異的または選択的に阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2007514773.tif 000077
（式中、
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換されている；
XはO、SまたはNRであり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキル、またはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個又は2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、もしくはIまたは炭素数1〜6のアルコキシである；
Zは、C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
pは0〜4の値を有する整数である；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜2の値を有する整数である；
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、もしくはF、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである；
oは0〜2の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキル、ただしWが-C(R5)2-の場合は、少なくとも1つのR5が炭素数1〜3のアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項２】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Aがフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Zが、-C≡C-、-CO-O-および-NHCONH-からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Wが、CH=CH、C(CH3)=CH、CH=C(CH3)、C(CH3)2およびCHCH3からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Zが-C≡C-であり、Yがシクロプロピルであり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくはCH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
式
2007514773.tif 000078
（式中、点線は結合、または結合がないことを表す；
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびへテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換されている；
Xは炭素数1〜6のアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、BrもしくはI、OR、SR、NRR7、-CO-ORであり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキル、またはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、I、COOR8または炭素数1〜6のアルコキシである；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜2の値を有する整数である；
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、もしくは炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである；
oは0〜4の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-の場合は少なくとも1つのR5が炭素数1〜3のアルキルである；
R7はH、低級アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6の低級アルキル置換シクロアルキルである、および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項８】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Aがフェニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Zが、-C≡C-、-CO-O-および-NHCONH-からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Wが、CH=CH、C(CH3)=CH、CH=C(CH3)、C(CH3)2およびCHCH3からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Zが-C≡C-であり、YがH、シクロプロピルまたはOCH3であり、点線が結合がないことを表し、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
式
2007514773.tif 000079
を有する請求項１２記載の化合物、または該化合物の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
式
2007514773.tif 000080
（式中、
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換されている；
XはO、SまたはNRであり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキル、C1-6トリアルキルシリルまたはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個また2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、BrまたはIである；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は少なくとも1つのR5は炭素数1〜3のアルキルである；
R7はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項１５】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Aがフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Zが、-C≡C-、-CO-O-および-NHCONH-からなる群より選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Wが、CH=CH、C(CH3)=CH、CH=C(CH3)、C(CH3)2およびCHCH3からなる群より選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Zが-C≡C-であり、YがHであり、XがNRであり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくはCH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
式
2007514773.tif 000081
（式中、
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換されている；
XはOR7、SR7またはNRR7であり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキルまたはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、Iまたは-COOR1である；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は、少なくとも1つのR5は炭素数1〜3のアルキルである；
R7はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項２１】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Aがフェニルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Zが、-C≡C-、-CO-O-および-NHCONH-からなる群より選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
Wが、CH=CH、C(CH3)=CH、CH=C(CH3)、C(CH3)2およびCHCH3からなる群より選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】
Zが-C≡C-であり、YがHまたはCOOR1であり、XがNRR7（式中、R7はシクロプロピルである）であり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
式
2007514773.tif 000082
を有する、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
式
2007514773.tif 000083
（式中、
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換されている；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、Iまたは-COOR1である；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
nは0または1の値を有する整数である；
pは0または1の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は少なくとも1つのR5は炭素数1〜3のアルキルである、および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
化合物。
【請求項２８】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Aがフェニルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Zが、-C≡C-、-CO-O-および-NHCONH-からなる群より選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項３１】
Wが、CH=CH、C(CH3)=CH、CH=C(CH3)、C(CH3)2およびCHCH3からなる群より選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項３２】
Zが-C≡C-であり、Yが分枝鎖アルキルであり、ｐが０であり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３３】
式
2007514773.tif 000084
（式中、
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換されている；
XはO、S、NRまたはCOであり、ここでRはHまたは炭素数1〜6のアルキルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF；炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである；
oは0〜4の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は少なくとも1つのR5が炭素数1〜3のアルキルである、および
R7はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項３４】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Aがフェニルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Zが、-C≡C-、-CO-O-および-NHCONH-からなる群より選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】
Wが、CH=CH、C(CH3)=CH、CH=C(CH3)、C(CH3)2およびCHCH3からなる群より選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３８】
XがOである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３９】
Zが-C≡C-であり、XがOであり、Yが、アルキル、OHまたはCH2-NRR7（式中、R7はシクロプロピルである）であり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項３５記載の化合物。
【請求項４０】
式
2007514773.tif 000085
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
Rは、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
化合物。
【請求項４１】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Aがフェニルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４３】
Zが-C≡C-であり、X、Yが、OR7、-COOR1またはCH2-NRR7（式中、R7はシクロプロピルである）であり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキルもしくは-CH2O(C1-3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
式
2007514773.tif 000086
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニルである;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項４５】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Aがフェニルである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Zが-C≡C-であり、R7がアルキルであり、Yが、CH≡C-、CH2=CH-またはCH≡C-CH2=CH-であり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
式
2007514773.tif 000087
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
Rは、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項４９】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Aがフェニルである、請求項４８記載の化合物。
【請求項５１】
Zが-C≡C-であり、R7がシクロプロピルであり、R8が、独立して、H、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
式
2007514773.tif 000088
（式中、点線は結合、または結合のないことを表す;
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Xは、NRR7、またはCOOR8である; 
Yは、H、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、OR7、または-COOR1である;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
Rは、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項５３】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Aがフェニルである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Zが-C≡C-であり、R7がシクロプロピルであり、Yが、H、ビニル、OR7またはCOOR1であり、R8が、独立して、H、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
式
2007514773.tif 000089
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、または炭素数4〜6のアルキニル-アルケニルである;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項５７】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Aがフェニルである、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Zが-C≡C-であり、Yがビニルであり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
式
2007514773.tif 000090
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項６１】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
Aがフェニルである、請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
Zが-C≡C-であり、R8が、独立して、H、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1-3アルキル)もしくはCH2OCO(C1-3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
式
2007514773.tif 000091
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項６５】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項６４記載の化合物。
【請求項６６】
Aがフェニルである、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
Zが-C≡C-であり、R8が、独立して、H、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1〜3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1〜3アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
式
2007514773.tif 000092
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、H、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1〜6アルキルまたはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で、1個もしくは２個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
Rは、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項６９】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
Aがフェニルである、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
YがHであり、R7がシクロプロピルであり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1〜3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1〜3アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
式
2007514773.tif 000093
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Xは、0またはSである;
Yは、H、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1〜6アルキルまたはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で、1個もしくは２個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
pは、0〜4の値を有する整数である;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項７３】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項７２記載の化合物。
【請求項７４】
Aがフェニルである、請求項７３記載の化合物。
【請求項７５】
XがOであり、Yがシクロプロピルであり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1〜3アルキル)、または-CH2OCO(C1〜3アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
式
2007514773.tif 000094
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項７７】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
Aがフェニルである、請求項７７記載の化合物。
【請求項７９】
R8が、独立して、H、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1〜3アルキル)、もしくはCH2OCO(C1〜3アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
式
2007514773.tif 000095
（式中、
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Xは、0またはSである;
Yは、H、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1〜6アルキルまたはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で、1個もしくは２個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである）
の化合物。
【請求項８１】
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択される、請求項８０記載の化合物。
【請求項８２】
Aがフェニルである、請求項８１記載の化合物。
【請求項８３】
XがOであり、YがCH≡C-であり、R8がH、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O(C1〜3アルキル)もしくは-CH2OCO(C1〜3アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである、請求項８２記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、2003年12月17日に出願された米国仮出願第60/530,462号の恩恵を主張する。上記出願の全教示は、参照によって本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、選択的シトクロムP450RAI-1または選択的シトクロムP450RAI-2阻害活性を有する化合物およびこれらの化合物を得る方法に関する。
【０００３】
レチノイド様活性を有する化合物は当該分野で周知であり、米国および他の数多くの特許において、および科学の刊行物において記載されている。レチノイド様活性が、数多くの疾患および状態の症状および状態を治癒または緩和するために、ヒトを含む哺乳類種の動物を処置するのに有用であることは、当該分野で一般に公知であり、認められている。換言すれば、有効成分として１つまたは複数のレチノイド様化合物を有する医薬組成物が、細胞の増殖および分化の調節因子として、特に、光線角化症、ヒ素角化症（arsenic keratoses）、炎症性および非炎症性ざ瘡、乾癬、魚鱗癬ならびに他の角化および皮膚の過剰増殖性（hyperproliferative）障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエ病、扁平苔癬を含む皮膚関連疾患の治療、糖質コルチコイド損傷（glucocorticoid damage）（ステロイド萎縮）の予防および逆転のための薬剤として、局所用抗菌物質として、皮膚の色素沈着防止剤として、ならびに年齢および光線による皮膚への損傷を治療および逆転するために有用であることは、当該分野で一般に認められている。レチノイド化合物はまた、乳腺、皮膚、前立腺、子宮頚、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、形成異常、新形成、粘膜の白斑症および乳頭腫等の前悪性および悪性過剰増殖性疾患を含む、癌性および前癌状態の予防および治療のために、ならびにカポジ肉腫の治療において、有用である。また、レチノイド化合物は、限定されないが、増殖性硝子体網膜症（PVR）、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜症（corneopathy）を含む眼の疾患を治療する薬剤として、ならびに、限定されないが、異脂肪血症等の脂質代謝に関連する疾患を含む様々な心臓血管の疾患の治療および予防、血管形成後の再狭窄の予防において、ならびに循環する組織プラスミノゲンアクチベーター（TPA）のレベルを上昇させる薬剤として、使用され得る。レチノイド化合物の他の使用としては、いぼおよび性器いぼを含むヒトパピローマウイルス（HPV）に関連する状態および疾患、肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病等の様々な炎症性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および脳卒中等の神経変性性疾患、成長ホルモンの産生の不足を含む異常な下垂体機能の予防および治療、アポトーシスの誘導およびT細胞活性化アポトーシスの阻害の両方を含むアポトーシスの調節、毛髪の成長の回復（本化合物およびMinoxidilR等の他の薬剤を用いた併用療法を含む）、免疫系に関連する疾患（免疫抑制剤および免疫刺激剤としての本化合物の使用を含む）、臓器移植拒絶の調節ならびに口唇症（chelosis）の調節を含む創傷治癒の促進が挙げられる。レチノイド化合物はまた、比較的最近、II型インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の治療に有用であることが発見された。
【０００４】
レチノイド様活性を有するいくつかの化合物は、適切な規制の承認の下、アメリカ合衆国および他国において、レチノイドを用いた治療に反応するいくつかの疾患の治療のための医薬品として、実際に市場に出ている。レチノイン酸（RA）自体は、天然の産物で、生合成され、多くのヒトおよび哺乳動物の組織に存在し、ヒトを含む哺乳動物における、遺伝子発現、組織分化および他の重要な生化学的過程の調節において重要な役割を果たすことが公知である。比較的最近、ヒトを含む哺乳動物における天然のレチノイン酸の異化経路が、酵素シトクロムP450RAI（レチノイン酸誘導性）によって触媒されるRAのヒドロキシル化の工程を含むことが発見された。事実、現在の技術水準において、シトクロムP450RAI酵素の少なくとも3つの亜種が存在することが公知であり、それらはP450RAI1、P450RAI2およびP450RAI3と呼ばれる。WhiteらIdentification of the human cytochrome P450, P450RAI-2, which is predominantly expressed in the adult cerebellum and is responsible for all trans retinoic acid metabolism, Proc. Natl. Acad. Sci. USA第97巻 No.12 pp6403 6408（2000年6月6日）。
【０００５】
ヒトシトクロムP450RAIのいくつかの阻害剤は、従来技術において合成または発見されており、周知のケトコナゾール、リアロゾール（liarozole）およびR116010化合物を含む。これらの従来技術の化合物の化学構造を、以下に提供する。米国特許第6,313,107号は、シトクロムP450RAI阻害活性を有する多数の化合物を記載している。
【０００６】
従来技術において、ヒトを含む哺乳動物に対するCP-450RAIの特定の阻害剤の投与が、内因性RAレベルの有意な上昇をもたらすこと、およびさらにCP450RAI阻害剤、例えばリアロゾールでの処置によってレチノイドによる処置に類似した効果、例えば乾癬の改善が生じることもまた、注目されている。
2007514773.tif 000002
【０００７】
以下の刊行物は、RAの天然の異化作用におけるCP450RAIの前記にまとめた役割、CP-450RAIのインヒビター、およびCP450RAI活性の阻害が内因性RAレベルの増加および潜在的な治療上の利益をもたらすことを示すインビトロおよびインビボ実験を記載し、これに関する。
【０００８】
Kuijpersら, “The effects of oral liarozole on epidermal proliferation and differentiation in severe plaque psoriasis are comparable with those of acitretin”, British Journal of Dermatology, (1998) 139: pp 380-389.
【０００９】
Kangら, “Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoid Acid 4-Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo”, The Journal of Investigative Dermatology, (1996年8月号) Vol. 107, No.2: pp 183-187. 
【００１０】
Van Wauweら, “Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism, Exerts Retinoid-Mimetic Effects in Vivo”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1992) Vol. 261, No 2: pp 773-779. 
【００１１】
De Porreら, “Second Generation Retinoic Acid Metabolism Blocking Agent (Ramba) R116010: Dose Finding in Healthy Male Volunteers”, University of Leuven, Belgium, pp 30. 
【００１２】
Wauweら, “Ketoconazole Inhibits the in Vitro and in Vivo Metabolism of All-Trans-Retinoic Acid”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1988) Vol. 245, No.2: pp 718-722. 
【００１３】
Whiteら, “cDNA Cloning of Human Retinoic Acid-metabolizing Enzyme (hP450RAI) Identifies a Novel Family of Cytochromes P450, The Journal of Biological Chemistry, (1997) Vol. 272, No.30, ７月25日発行 pp 18538-18541.
【００１４】
Hanzlikら, “Cyclopropylamines as Suicide Substrates for Cytochromes P450RAI”, Journal of Medicinal Chemistry (1979), Vol. 22, No.7, pp 759-761.
【００１５】
Ortiz de Montellano, “Topics in Biology-The Inactivation of Cytochrome P450RAI”, Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1984), 第20章, pp 201-210. 
【００１６】
Hanzlikら, “Suicidal Inactivation of Cytochrome P450RAI by Cyclopropylamines-Evidence for Cation-Radical Intermediates", J. Am. Chem. Soc., (1982), Vol. 104, No.107, pp. 2048-2052. Whiteら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (前出). 
【００１７】
現在、当該技術分野において、２つの主要な型のレチノイドレセプターが哺乳動物(および他の生物) に存在するというという一般知識がある。該２つの主要な型またはファミリーのレセプターは、それぞれ、RARおよびRXRと呼ばれる。各型には、サブタイプがあり、RARファミリーでは、サブタイプは、RARα、RARβおよびRARγと呼ばれ、RXRでは、サブタイプは、RXRα、RXRβおよびRXRγと呼ばれる。また、当該技術分野では、該２つの主要なレチノイドレセプター型の分布、およびいくつかのサブタイプの分布は、哺乳類生物の種々の組織および器官において均一ではないことが確立されている。さらにまた、当該技術分野では、レチノイドの多くの望ましくない副作用は、１種類以上のRARレセプターサブタイプによって媒介されることが一般的に認められている。したがって、レチノイドレセプターでアゴニスト様活性を有する化合物の中で、主要な型またはファミリーの一方に対する特異性または選択性が、およびレセプターのファミリー内の１種類以上のサブタイプに対する特異性または選択性でさえ、所望の薬理学的性質とみなされる。
【００１８】
１種類以上のレチノイドレセプターサブタイプに対して選択的または特異的である化合物を提供する望ましさと同様、シトクロムP450RAI-1酵素またはシトクロムP450RAI-2酵素のいずれかを特異的または選択的に阻害する化合物を提供することもまた望ましい。本発明は、かかる化合物およびこれらをどのようにして得るかの合成ガイドラインの形態の方法を提供する。
【００１９】
（発明の概要）
本発明は、式１の化合物に関する。
2007514773.tif 000003
式中
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
XはO、SまたはNRであり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキル、またはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個又は2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、もしくはIまたは炭素数1〜6のアルコキシである；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
pは0〜4の値を有する整数である；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜2の値を有する整数である；
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、もしくはF、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである；
oは0〜2の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキル、ただしWが-C(R5)2-の場合は、少なくとも1つのR5が炭素数1〜3のアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２０】
本発明はまた、式２の化合物に関する。
2007514773.tif 000004
式中、点線は結合、または結合がないことを表す；
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびへテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
Xは炭素数1〜6のアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、BrもしくはI、OR、SR、NRR7、-CO-ORであり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキル、またはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、I、COOR8または炭素数1〜6のアルコキシである；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜2の値を有する整数である；
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、もしくは炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである；
oは0〜4の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-の場合は少なくとも1つのR5が炭素数1〜3のアルキルである；
R7はH、低級アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6の低級アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２１】
本発明はまた、式３の化合物に関する。
2007514773.tif 000005
式中、Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
XはO、SまたはNRであり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキル、C1-6トリアルキルシリルまたはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個また2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、BrまたはIである；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は少なくとも1つのR5は炭素数1〜3のアルキルである；
R7はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２２】
本発明はまた、式４の化合物に関する。
2007514773.tif 000006
式中、Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
XはOR7、SR7またはNRR7であり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキルまたはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、Iまたは-COOR1である；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は、少なくとも1つのR5は炭素数1〜3のアルキルである；
R7はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２３】
本発明はまた、式５の化合物に関する。
2007514773.tif 000007
式中、Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、Iまたは-COOR1である；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
nは0または1の値を有する整数である；
pは0または1の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は少なくとも1つのR5は炭素数1〜3のアルキルである、および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２４】
本発明はまた、式６の化合物に関する。
2007514773.tif 000008
式中、Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
XはO、S、NRまたはCOであり、ここでRはHまたは炭素数1〜6のアルキルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である；
Zは、-C≡C-、
n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、
-CO-NR1-、
NR1-CO-；
-CO-O-、
-O-CO-、
-CS-NR1-、
NR1-CS-、
-CO-S-、
-S-CO-、
-N=N-；
-NR1-CO-NR1-
である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF；炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである；
oは0〜4の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は少なくとも1つのR5が炭素数1〜3のアルキルであり、
R7はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２５】
本発明はまた、式７の化合物に関する。
2007514773.tif 000009
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
Rは、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;
炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２６】
本発明はまた、式８の化合物に関する。
2007514773.tif 000010
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニルである;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２７】
本発明はまた、式９の化合物に関する。
2007514773.tif 000011
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
Rは、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２８】
本発明はまた、式10の化合物に関する。
2007514773.tif 000012
式中、点線は、結合または結合の非存在を表す;
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Xは、NRR7、またはCOOR8である; 
Yは、H、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、OR7、または-COOR1である;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
Rは、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;
炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００２９】
本発明はまた、式11の化合物に関する。
2007514773.tif 000013
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、または炭素数4〜6のアルキニル-アルケニルである;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;
炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００３０】
本発明はまた、式12の化合物に関する。
2007514773.tif 000014
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-
である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００３１】
本発明はまた、式13の化合物に関する。
2007514773.tif 000015
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Zは、-C≡C-、
-CO-O-、
-NR1-CO-NR1-である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００３２】
本発明はまた、式14の化合物に関する。
2007514773.tif 000016
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、H、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1〜6アルキルまたはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で、1個もしくは２個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
Rは、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００３３】
本発明はまた、式15の化合物に関する。
2007514773.tif 000017
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Xは、0またはSである;
Yは、H、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1〜6アルキルまたはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で、1個もしくは２個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
pは、0〜4の値を有する整数である;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００３４】
本発明はまた、式16の化合物に関する。
2007514773.tif 000018
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００３５】
本発明はまた、式17の化合物に関する。
2007514773.tif 000019
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Xは、0またはSである;
Yは、H、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1〜6アルキルまたはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で、1個もしくは２個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００３６】
本発明はまた、式１〜１７の1つ以上の化合物を含有する医薬組成物、およびレチノイドにより通常治療可能な疾病状態を治療する、かかる医薬組成物の使用方法に関する。本発明は、さらに好都合にも疾病または状態を治療するための、式１〜１７の1つ以上の化合物を含む医薬組成物の使用に関し、ここでシトクロムP450RAI1またはシトクロムP450RAI2の特異的または選択的阻害剤による治療が、治療の長所を提供する。
【００３７】
生物学的活性、投与の形態
P450RAI-1およびP450RAI-2細胞ベース阻害アッセイ：
図は、P450RAI-1およびP450RAI-2細胞ベースアッセイの概略図を示す。応用として、P450RAI-1安定移入HeLa細胞、またはP450RAI-2安定移入HeLa細胞を、10％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）および100μg/mlハイグロマイシンを含む修飾イーグル培地（ＭＥＭ）における100ミリモル組織培養ディッシュ中で維持する。急激に成長する細胞を、トリプシンにおけるインキュベートによって採取する。次いで、細胞を１Ｘリン酸バッファ食塩水（PBS）で洗浄し、試験化合物の増加する濃度の存在または非存在下で、10％FBSおよび0.05μCi[3H]-RAを含む0.2ml MEM培地における５Ｘ105細胞で、48-ウェルプレート中で培養した。該化合物を、100％ DMSO中で希釈し、次いでそれぞれ10、1、または0.1μMの最終濃度で、３倍のウェル中に加える。ＲＡ代謝阻害に対する正の対照として、細胞をまた、100、10、および1μＭのケトコナゾールによってインキュベートする。細胞を、37℃で３時間インキュベートする。次いで、レチノイドを、Blighら(1959)Canadian Journal of Biochemistry 37,911-917の手順を使用して抽出し、クロロホルムの代わりに塩化メチレンを使用して修飾する。刊行物(Bligh ら.(1959)Canadian Journal of Biochemistry 37,911-917)は、参照として、具体的に本明細書に取り込まれる。水溶性放射能を、β-シンチレーションカウンターを使用して定量化する。IC50値は、50％の全トランス-RA代謝を阻害することを要求される阻害剤の濃度を表わし、log-変換データから手動で誘導される。本発明の共投与の方法および製剤における使用のために好都合ないくつかの化合物に対する、RAI-1およびRAI-2酵素の両方による本アッセイにおいて得られたIC50値を、以下の表１に示す。データは、試験された化合物がCP450RAI1またはCP450RAI2酵素のいずれかに対する特異的または選択的阻害活性を有することを、実証する。
【００３８】
表１
2007514773.tif 000020
2007514773.tif 000021
2007514773.tif 000022
2007514773.tif 000023
2007514773.tif 000024
2007514773.tif 000025
2007514773.tif 000026
2007514773.tif 000027
2007514773.tif 000028
2007514773.tif 000029
NA1=非活性；WA2＝弱活性
【００３９】
投与方法
本発明の化合物は、レチノイドによる治療及び／又は生体の内在性レチノイン酸に応答する疾病及び状態の症状及び状態を、治療又は緩和するのに有用である。具体的に、実施例の方法によってかつ限定されずに、本発明の化合物は細胞の増殖及び分化のレギュレーターとして、具体的には光線角化症、ヒ素角化症、炎症性及び非炎症性ざ瘡、乾癬、魚鱗癬ならびに他の角化および皮膚の過剰増殖性障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエ病、扁平苔癬を含む皮膚関連疾患の治療、糖質コルチコイド損傷（ステロイド萎縮症）の予防および逆転のための薬剤として、局所様抗菌物質として、皮膚の色素沈着防止剤として、並びに年齢および光線による皮膚への損傷を治療及び逆転するために有用である。本発明の化合物はまた、乳腺、皮膚、前立腺、子宮頚、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液及びリンパ系の癌、化生、形成異常、新形成、粘膜の白斑症及び乳頭腫等の前悪性及び悪性の過剰増殖性疾患を含む、癌性及び前癌性状態の予防と治療のために、ならびにカポジ肉腫治療においてに有用である。加えて、本発明の化合物は、限定されないが、増殖性硝子体網膜症（PVR）、網膜剥離、ドライアイ及び他の角膜症を含む眼の疾患の治療剤として、並びに限定されないが、異脂肪血症等の脂質代謝関連疾患を含む様々な心臓血管疾患の治療と予防、血管形成後の再狭窄予防のために、並びに循環する組織のプラスミノーゲンアクチベーター（TPA）のレベルの上昇剤として使用され得る。本発明の化合物の他の使用は、いぼ及び性器いぼを含む、ヒトパピローマウイルス（HPV）関連状態及び疾患、肺線維症、回腸炎、大腸炎及びクローン病等の様々な炎症疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び脳卒中等の神経変性疾患、成長ホルモンの不十分な生産を含む異常な下垂体機能の予防および治療、アポトーシスの誘導およびT細胞活性化アポトーシス阻害の両方を含むアポトーシスの調節、本化合物及びMinoxidil（登録商標）等の他の薬剤との複合治療を含む毛髪成長の回復、免疫抑制剤及び免疫刺激剤としての本化合物の使用を含む免疫系関連疾患、臓器移植拒絶の調節ならびに口唇症の調節を含む損傷治癒促進を含む。本発明の化合物はまたII型インシュリン非依存性糖尿病(NIDDM)を治療するための使用を有し得る。
【００４０】
本発明の化合物は、治療されるべき状態のような考慮、部位特異的治療の必要性、投与されるべき薬物の量、及び多くの他の考慮に依存して全身性又は局所性投与されうる。重症嚢胞性ざ瘡又は乾癬の治療等のある場合に経口投与もまた使用されうるが、このように、皮膚病の治療において、局所的に薬剤を投与することが一般に好まれる。溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、又は膏薬等の任意の一般局所性製剤等が使用されうる。かかる局所用製剤の調製は、例えば、Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaによって例示される医薬製剤の分野に詳しく記載されている。局所の適用に対して、本化合物もまたパウダー又はスプレーとして、具体的にエアゾール形態において投与され得る。薬剤が全身性投与される予定である場合、パウダー、錠剤、タブレット等として又は経口投与に最適なシロップ若しくはエリキシールとして、調製されうる。静脈内又は腹腔内投与に対して、本化合物は注射によって投与され得る溶液又は懸濁液として調製される。特定の場合、注射によってこれらの化合物を製剤するのに有用でありうる。特定の場合、座薬形式で又は皮膚若しくは筋肉内注射の元で投与する広範放出製剤として、これらの化合物を製剤するのに有用でありうる。
【００４１】
他の薬剤は、皮膚の乾燥の治療のような第二の目的；光に対する防御を提供すること；皮膚病を治療するための他の療法；感染防御、刺激、炎症等を減少のための薬剤、に対してかかる局所用製剤に添加され得る。
【００４２】
皮膚病又は、公知の若しくはレチノイン酸様化合物による治療が可能であり、あるいは天然レチノイン酸によって制御されると発見された任意の他の徴候の治療が、本発明の１つ以上の化合物の治療上有効な量の投与でもたらされる。治療濃度は、特定の状態の回復をもたらし、又はその拡大を防ぐ濃度である。特定の例において、本化合物は潜在的に予防方法において使用され、特定の状態の始まりを予防しうる。
【００４３】
有用な治療又は予防濃度は状態ごとに変化し、及び特定の例において、治療される状態の重篤度及び治療に対する患者の可能性で変化しうる。従って、単一の濃度は規則正しく有用ではないが、治療される疾患の特異性に依存する変更が必要である。かかる濃度は、通常の実験から到達され得る。しかし、例えば、ざ瘡、又は類似の皮膚病の治療において、製剤のミリリッター当たり0.01〜1.0ミリグラムを含む製剤は、全体の適用に対して治療上有効な濃度を構成することが期待される。全身性投与される場合、１日に付きkg 体重当たり0.01〜0.5 mgの量が、これらの化合物が有用である多くの疾患の治療において、治療効果をもたらすと期待される。
【００４４】
いくつかの適用において、CP-450RAI阻害化合物を含む医薬製剤は、レチノイドを含む製剤とともに投与されうる。かかる場合、シトクロムP450RAI阻害剤化合物の量は、１日に付き、kg体重当たり0.01〜5 mgの範囲である。
【００４５】
一般的な態様および合成の方法論
定義
用語アルキルは、ノルマルアルキルおよび分枝鎖アルキルとして知られる任意のすべての基をいい、これらを包含する。特に記載のない限り、低級アルキルは、ノルマル低級アルキルの場合は1〜6個の炭素を有し、低級分枝鎖アルキル基では3〜6個の炭素を有するアルキル基という上記規定の広い定義を意味する。薬学的に許容され得る塩は、本発明にしたがって使用され、かつ塩を形成し得る官能基（例えば酸官能基）を有する任意の化合物に対して調製され得る。薬学的に許容され得る塩は、親化合物の活性を保持し、投与される被験体に対して、および投与される状況においていかなる有害な影響または悪影響も与えない任意の塩である。
【００４６】
薬学的に許容され得る塩は、有機または無機塩基に由来し得る。塩は、一価または多価イオンであり得る。特に重要なのは無機イオン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩（モノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンなど）とともに作製され得る。塩はまた、カフェイン、トロメタミンおよび類似の分子とともに形成され得る。酸付加塩を形成できるように充分塩基性である窒素が存在する場合、これは、任意の無機もしくは有機酸またはヨウ化メチルなどのアルキル化剤とともに形成され得る。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸と形成されたものである。任意のいくつかの単純な有機酸（一酸塩基、二酸塩基または三酸塩基）もまた使用され得る。
【００４７】
本発明に従って用いられるいくつかの化合物は、トランスおよびシス（EおよびZ）異性体を有し得る。それぞれの化合物の名前において、および／または構造式において二重結合または環に対する置換基の配向を具体的に示すことによって、二重結合または環に対する置換基の特定の配向が示されていない場合、本発明はトランスならびにシス異性体を含む。
【００４８】
本発明に従って用いられる化合物のいくつかは、一つ以上のキラル中心を含有し得、そのためエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在し得る。本発明の範囲は、本質的にすべての異性体を、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、ならびにエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物も含むものとする。
【００４９】
一般的な合成方法
本発明に従って用いられる新規な化合物は、上記に与えられる一般式1〜17に包含される。かかる式の各々において、Zと称されるリンカーまたは連結基は、A(R2)-COOR8、A(R2)-W-COOR8、またはA(R2)-CH3-COOR8と称される芳香族または複素環式芳香族部分と共有結合し、かかる式に従う別の環状部分は、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分である。
【００５０】
一般にX4-A(R2)-W-COOR8、X4-A(R2)-CH2-COOR8、およびX4-A(R2)-COOR8などの化合物は市販されているか、または化学文献に従って、または公知の化学的方法もしくは有機化学者の実施技術の範囲内である本明細書中に開示される化学的方法の修飾に従って、つくられ得る。基X4はX4-A(R2)-W-COOR8、X4-A(R2)-CH2-COOR8、およびX4-A(R2)-COOR8化合物を、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分の誘導体にカップリングさせるのに適する反応性基を表し、そのためカップリングの結果としてリンカーまたは連結部分Zを形成する。多くの場合、基X4は、ハロゲンもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはウィッティヒ反応もしくはホルナー−エモンズ（Horner Emmons）反応に関与し得る基などの脱離基である。いくつかの場合、基X4は、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン（dehydronaphthalene）、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分に結合した脱離基（ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）を用いるカップリング反応を受け得るエチニル基である。基X4はまた、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分の活性化カルボキシル誘導体と反応させた場合、それぞれエステル（COO）またはアミド（CONH）リンカーを形成するOHまたはNH2基を表し得る。式X4-A(R2)-W-COOR8、X4-A(R2)-CH2-COOR8、およびX4-A(R2)-COOR8の化合物は、一般に、本明細書中で「カップリング試薬」または単に「試薬」と称され、かかるカップリング試薬のいくつかの例の調製法は、以下の特定の実施例において記載されている。さらなる例は、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジン、ピラジン、および特定の実施例において記載されるカップリング試薬の他のヘテロアリール類似体である。かかる試薬は化学文献に従って、または公知の化学的方法もしくは有機化学者の実施技術の範囲内である本明細書中に開示される化学的方法のかかる修飾に従って、得られ得る。
【００５１】
なおさらに式1〜17の化合物を与える一般的合成方法論に従って、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分の誘導体が最初に合成され、かつ共有結合したX5基を有する。X5基は、試薬X4-A(R2)-W-COOR8、X4-A(R2)-CH2-COOR8、およびX4-A(R2)-COOR8のX4基と反応し、式1〜17においてZと称されるリンカーを形成する。X5基は、触媒されたカップリング反応に関与し得る基（X4が脱離基である場合のエチニル基など）、または脱離基（X4がエチニル基である場合のハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、または活性化カルボン酸官能基（X4がOHもしくはNH2である場合）である。X5基はまた、X4基が活性化カルボン酸官能基である場合、OH、SH、またはNH2基であり得る。X5官能性を有する、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン中間体の特定の例は以下に与えられ、化学的な科学文献および特許文献においてもまた入手し得る。
【００５２】
一般に、Zと称されるリンカーを含む化合物を形成するために式A(R2)-W-COOR8、A(R2)-CH2-COOR8、およびA(R2)-COOR8の置換アリールまたはヘテロアリール基と、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン中間体を共有結合させる試薬および反応については、米国特許第5,648,503号；第5,723,666号、第5,952,345号、第6,252,090号および第6,313,107号が参照され、その各々の明細は、本明細書中に参照によって明確に援用される。
【００５３】
本発明に従って用いられる新規な化合物の置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分は、以下に記載される特定の実施例により例証されるように、A(R2)-W-COOR8、A(R2)-CH2-COOR8、またはA(R2)-COOR8部分が結合され、リンカーZが形成する前または後のいずれかに、本発明の範囲内に包含される特定の置換基（例えばシクロアルキル置換基など）を含むように誘導される。
【００５４】
式1〜17の化合物の、W-COOR8、CH2-COOR8、またはCOOR8部分は、なおさらに新規な化合物を得るために修飾され得る。一つのかかる修飾は、R8基がアルキル、CH2O（C1〜6アルキル）またはCH2OCO（C1〜6アルキル）基である化合物のけん化である。別の修飾は、R8基がHまたは陽イオンである場合のカルボン酸官能基のエステル化である。かかるけん化およびエステル化反応は、当該分野で周知であり、有機化学者の実施技術の範囲内である。
【００５５】
具体的態様
式1〜17における記号Aに関して、本発明に従って用いられる好ましい新規な化合物は、Aがフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、またはフリルである化合物である。さらにより好ましいのはAがフェニルである化合物である。A（フェニル）およびA（ピリジル）基の置換に関しては、フェニル基が1,4（パラ）置換であり、ビリジン環が2,5置換である化合物が通常好ましい（「ピリジン」命名法で2,5位の置換は、「ニコチン酸」命名法で6位の置換に相当する。）。本発明に従って用いられる現在好ましい新規な化合物においては、A基にR2置換基がないか、またはR2置換基が好ましくは、W-COOR8、CH2-COOR8、またはCOOR8基を有する炭素に隣接する（オルト）芳香族炭素に好ましくは位置するフルオロ基であるかのいずれかである。
【００５６】
W-COOR8部分に関しては、変化し得るWは好ましくは、-CH=CH-、-CR5=CH-、CH=CR5-（ケイ皮酸誘導体）、C(R5)2、またはCHR5を表す（式中R5は好ましくはメチルである）。R8基については、H、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O（C1〜3アルキル）および-CH2OCO（C1〜3アルキル）基、ならびにR8がHである場合、遊離酸の薬学的に許容され得る塩が好ましい。低級アルキル、-CH2O（C1〜3アルキル）および-CH2OCO（C1〜3アルキル）基のうち、メチル、エチル、CH2OCH3およびCH2OCOCH3がそれぞれ現在最も好ましい。
【００５７】
本発明に従って用いられる新規な化合物のすべてにおけるリンカー基Zは、好ましくはエチニル（-C≡C-）、エステル（CO-O）、またはウレイド（NHCONH）である。さらに、クロマン、チオクロマン、およびテトラヒドロキノリン誘導体については、リンカーZは好ましくは6位に結合している（例えば式1参照）。テトラヒドロナフタレン、およびジヒドロナフタレン誘導体については、式2および11においてかかる位置に番号が付けられているようにリンカーZは好ましくは6位に結合している。
【００５８】
R1基は、好ましくは、それがクロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロナフタレン、またはジヒドロナフタレン母核の炭素に結合した置換基となる場合、メチルであり、好ましくは、それがリンカーZの部分を形成する場合、水素である。
【００５９】
本発明の化合物のクロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロナフタレン、またはジヒドロナフタレン母核の芳香族部分は、好ましくはR3基（変化し得るmはゼロ(0)である）で置換されていないかまたはR3がアルキルもしくはハロゲンのいずれかである。本発明の化合物のクロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロナフタレン、またはジヒドロナフタレン母核の非芳香族部分は、好ましくはR4基（変化し得るoはゼロ(0)である）で置換されていないか、または（R4）oがメチル基、さらにより好ましくは、クロマン母核の2位に結合したジェミナルジメチルもしくはジェミナルジエチル基を表す。
【００６０】
本発明の最も好ましい化合物の構造を表1に示す。表1に示される化合物の大部分はカルボン酸であるが、C1〜3アルキルエステル、CH2OCH3およびCH2OCOCH3エステル、ならびにかかる化合物の薬学的に許容され得る塩もまた好ましいと解されるべきである。
【００６１】
本発明の化合物は、前述の一般的な合成方法を適用すること、ならびに本開示の観点、及び当該分野で利用可能な一般的な知識の面において、合成有機化学者の実施行為に容易に明らかである後述の特定の合成経路のかかる変更により合成され得る。後述に開示される特定の反応スキームは、本発明の例示的であり好ましい化合物の合成に指向されている。これらの図式に示す特定であり例示的な合成経路の各々は、一般式1〜17の一つまたは二つの範囲内でのみ本発明の特定の化合物を記述し得るが、そこで用いられる合成プロセスおよび方法は、有機化学者の実施行為の技術範囲内で適合し得、実施例として本明細書中に具体的に記載されない本発明の化合物の合成のためのかかる適合と共に用いられ得る。
【００６２】
具体的な実施例
適用可能な実験の記載と共に以下に提供する反応スキームは、本発明の好ましい化合物を調製するための現在好ましい合成経路を開示する。
【００６３】
カップリング試薬を調製するための合成手法
2007514773.tif 000030
【００６４】
一般的手法A：プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬１）
無水テトラヒドロフラン（20mL）中の酢酸メチル−４−ヨードフェニル（ここに引用して援用する米国特許第6,252,090号に記載；2.77g、10ミリモル）の攪拌された冷却（-78℃）溶液をテトラヒドロフランおよびシクロヘキサン（8ｍＬ，12ミリモル）中のリチウムジイソプロピルアミドの1.5M溶液で処理した。反応混合物を40分間にわたって0℃まで温め、再度78℃まで冷却し、ヨウ化メチル（0.75mＬ、12ミリモル）で処理した。反応混合物を1時間にわたって室温まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色油（2.7g、92.7%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.66 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.5Hz), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J = 7.0Hz).
【００６５】
プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル（試薬2）
一般的手法Aに従い、かつプロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（1.45g、5ミリモル）、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフランおよびシクロヘキサン中1.5M、4mL、6ミリモル）、テトラヒドロフラン（15mL）およびヨウ化メチル（0.5mL、8ミリモル）を用い、標記化合物を油（1.5g、98%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.7Hz), 3.66 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
【００６６】
2007514773.tif 000031
4−ヨード−ベンジルアルコール
アルゴン下の、無水ジクロロメタン（100mL）からのエチル−4−ヨード−ベンゾエート（Lancasterから入手可能、12.9g、45ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をジクロロメタン（100mＬ、100ミリモル）中の水素化ジ−イソプロピルアルミニウムの1M溶液で処理した。反応混合物を1.5時間以内に0℃まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られたエマルジョンをセライトのベッドで濾過した。濾液中の相を分離し、水性相をジクロロメタン（×1）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、標記生成物を白色固体（9g、85%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.6Hz), 4.57 (s, 2H), 2.40 (br s, 1H).
【００６７】
2007514773.tif 000032
4−ヨード−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（90mL）およびアセトニトリル（10mL）中の4−ヨードベンジルアルコール（9g、38.29ミリモル）の溶液を、順次、4Aモレキュラーシーブ粉末（9g）、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテネート（0.13g）およびN−メチルモルホリン−N−オキサイド（9g、76.6ミリモル）で処理した。周囲温度にて2時間攪拌した後、反応混合物をヘキサンで希釈し、溶離剤としてヘキサン中の6ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（2.5g純度および4g約95%純度、73%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.5Hz).
【００６８】
2007514773.tif 000033
エチル−4−ヨード−シンナメート（試薬3）
無水テトラヒドロフラン（100ｍL）中のトリエチルホスホノアセテート（11.1mL、56ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液を、ヘキサン（27mＬ、43.75ミリモル）中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。10分後、反応混合物をテトラヒドロフラン（20ｍL）中の4−ヨード−ベンズアルデヒド（6.5g、28ミリモル）の冷却された（-78℃）溶液にカニューレで入れた。反応混合物を1時間にわたって0℃まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の6ないし8%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（2.7g純度、3.2g約95%純度、69%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.57 (d, 1H, J = 15.8Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.43 (d, 1H, J = 15.8Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7.1Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.1Hz).
【００６９】
2007514773.tif 000034
4−ヨード−桂皮酸
メタノール（25ｍL）、テトラヒドロフラン（25ｍL）および水（15ｍL）中のエチル−4−ヨード−シンナメート（3.2g、10.5ミリモル）の溶液を水酸化リチウム一水和物（4.2g、100ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2日間にわたって攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム溶液で中和した。沈殿した固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して、標記生成物を白色固体（2.9g、91%）として得た。それをそれ自体次の工程で用いた。
【００７０】
2007514773.tif 000035
メチル−4−ヨード−シンナメート（試薬4）
メタノール中の4−ヨード−桂皮酸の攪拌した冷却（氷浴）溶液をジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、揮発物を真空中で蒸発させて、標記化合物を得た。
【００７１】
2007514773.tif 000036
3−（4−ヨード−フェニル）−ブタ−2Z−エノイック酸エチルエステル（試薬5）
無水テトラヒドロフラン（10ｍL）中のトリエチル−2−ホスホノアセテート（4.55g、20ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をヘキサン（12.8mＬ、20.5ミリモル）中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。30分後、テトラヒドロフラン（5ｍL）中の4−ヨード−アセトフェノン（2.5g、10ミリモル）の溶液を反応混合物にカニューレで入れた。4時間後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてのヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、続いて、分取用の順相HPLCに付して、標記化合物（0.53g、15%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67(d, J=8.2Hz, 2H), 6.94(d, J=8.2Hz, 2H), 5.91(s, 1H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H).
【００７２】
2007514773.tif 000037
3−ヨード−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（50ｍL）およびアセトニトリル（5ｍL）中の3−ヨードベンジルアルコール（Aldrich, 4.72g、20ミリモル）の溶液を、順次、4Aモレキュラーシーブ粉末（5g）、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテネート（0.1g）およびN−メチルモルホリン−N−オキサイド（2.34g、40ミリモル）で処理した。周囲温度にて3時間攪拌した後、反応混合物をヘキサンで希釈し、溶離剤としてヘキサン中の6ないし10%の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（3.7g、80%）を得た。それをそれ自体次の工程で用いた。
【００７３】
2007514773.tif 000038
エチル−3−ヨード−シンナメート（試薬6）
無水テトラヒドロフラン（100ｍL）中のトリエチルホスホノアセテート（11.44g、51ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をヘキサン（30mＬ、48ミリモル）中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。10分後、反応混合物をテトラヒドロフラン（20ｍL）中の4−ヨード−ベンズアルデヒド（3.7g、16ミリモル）の冷却された（-78℃）溶液にカニューレで入れた。反応混合物を1時間にわたって0℃まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の8ないし10%の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（4.6g、95%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J = 7.9, 2Hz), 7.53 (d, 1H, J = 15.8Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 7.6, 2Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 7.6, 7.9Hz), 6.38 (d, 1H, J = 15.8Hz), 4.24 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.34 (t, 3H, J = 6.9Hz).
【００７４】
2007514773.tif 000039
（E）−3−（4−ヨード−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（試薬7）
無水テトラヒドロフラン（100ｍL）中のトリエチル−2−ホスホノプロピオネート（10g、41.9ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をヘキサン（25ｍL、40ミリモル）中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。10分後、反応混合物をテトラヒドロフラン（25ｍL）中の4−ヨード−ベンズアルデヒド（4.66g、20ミリモル）の冷却された（-78℃）溶液にカニューレで入れた。30分後、それを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の9ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（6.3g、99%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.58 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.4Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.08 (d, 3H, J = 1.5Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2Hz).
【００７５】
2007514773.tif 000040
2−クロロ−3−（4−ヨード−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（試薬8）
無水テトラヒドロフラン（70ｍL）中のクロロ−（ジプロピル−ホスフィノイル）−酢酸エチルエステル（6.1g、23.5ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をヘキサン（14mＬ, 22ミリモル）中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。10分後、反応混合物をテトラヒドロフラン（25ｍL）中の4−ヨード−ベンズアルデヒド（2.61g、11.2ミリモル）の冷却した（-78℃）溶液にカニューレで入れた。30分後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の4ないし5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物をEおよびZ異性体の1:1混合物（3.6g、95%）として得た。
【００７６】
2007514773.tif 000041
酢酸4−ヨード−tert−ブチルフェニル（試薬10）
無水トルエン（10ｍL）中の4−ヨードフェニル酢酸（Lancaster, 1.31g、5ミリモル）の溶液を80℃まで加熱し、N,N−ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセタールの溶液で処理した。2時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（23ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.7g、44%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.2Hz), 3.45 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
【００７７】
2007514773.tif 000042
（2−フルオロ−4−ヨード−フェニル）−酢酸アセトキシメチルエステル（試薬11）
無水アセトニトリル（10ｍL）中の2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸（ここに引用して援用する米国特許第6,252,090号に記載；0.82g、2.93ミリモル）の溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.27mL、7.32ミリモル）、続いて臭化アセトキシメチル／ブロモメチルアセテート（0.896g、5.86ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の10ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（0.75g、72%）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.42(m, 2H), 6.97(dd, J=8.0 & 8.0 Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 3.65(s, 2H), 2.08 (s, 3H).
【００７８】
2007514773.tif 000043
（2−フルオロ−4−ヨード−フェニル）−酢酸2−トリメチルシリル−エチルエステル（試薬12）
無水ジクロロメタン（5ｍL）中の2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸（0.3g、1.07ミリモル）および2−（トリメチルシリル）エタノール（0.28mＬ、1.95ミリモル）の溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.275g、2.3ミリモル）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.37g、1.95ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体（0.37g、91%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.44(m, 2H), 7.02(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 4.20(t, J=8.5Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 0.98(t, J=8.5Hz, 2H), 0.02(s, 9H).
【００７９】
好ましい態様の合成
2007514773.tif 000044
一般的手法B：2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体1）
トリエチルアミン（3mL）中の8−シクロプロピル−6−エチニル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］（米国特許第6,252,090号に記載；0.068g、0.27ミリモル）、およびプロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1、0.086g、0.3ミリモル）の溶液をヨウ化銅（I）（0.028g、0.15ミリモル）で処理し、5分間アルゴンでパージした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.057g、0.08ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。それをジエチルエーテルで希釈し、セライト床上で濾過した。濾液を真空中で蒸発させて茶色の油が得られ、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（0.072g、56%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.68 (q, 1H, J = 7.2Hz), 3.66 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.49(d, 3H, J = 7.2Hz), 1.39 (s, 6H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 4H).
【００８０】
2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物1）
メタノール（5ｍL）中の2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体1、0.072g、0.174ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（1mＬ、1ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて4時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを中性になるまで10%塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に標記化合物が白色固体（0.04g、57%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.74 (q, 1H, J = 7.2Hz), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.51(d, 3H, J = 7.2Hz), 1.39 (s, 6H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 4H).
【００８１】
2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体2）
一般的手法Bに従い、かつ8−シクロプロピル−6−エチニル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（0.096g、0.38ミリモル）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2、0.127g、0.41ミリモル）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.040g、0.21ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.080g、0.11ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を油（0.046g、47%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.58 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.51(s, 6H), 1.33 (s, 6H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H), 0.59-0.52 (m, 4H).
【００８２】
2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物2）
メタノール（5ｍL）中の2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体2、0.046g、0.107ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（1.2mＬ、1.2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて4時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを10%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に標記生成物を白色固体（0.067g、89%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.1Hz), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.60(s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 4H).  
【００８３】
2007514773.tif 000045
（E）−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル−フェニル｝−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体3）
一般的手法Ｂに従い、かつ8−シクロプロピル−6−エチニル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（0.077g、0.3ミリモル）、（E）−3−（4−ヨード−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（試薬7、0.106g、0.23ミリモル）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.029g、0.15ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.064g、0.09ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物が得られた（0.06g、45%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.32 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.82 (d, 1H, J = 1.8Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.14 (d, 3H, J = 1.5Hz), 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.40 (s, 12H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 4H).
【００８４】
（E）−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル−フェニル｝−2−メチル−アクリル酸（化合物3）
エタノール（2ｍL）中の（E）−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル−フェニル｝−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体3、0.06g、0.13ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.5ｍL、0.5ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて4時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に標記生成物が黄色固体（0.044g、82%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.1Hz), 2.17 (d, 3H, J = 1.5Hz), 2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.41 (s, 12H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 4H).
【００８５】
（Z）−2−クロロ−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体4）
一般的手法Bに従い、かつ8−シクロプロピル−6−エチニル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（0.11g、0.436ミリモル）、（E,Z）−2−クロロ−3−（4−ヨード−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（試薬8、0.162g、0.48ミリモル）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.041g、0.21ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.092g、0.13ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.09g、45%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.82 (d, 1H, J = 2.1Hz), 4.36 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.99 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.41 (s, 12H), 1.39 (t, 3H, J = 6.9Hz), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 4H).
【００８６】
（Z）−2−クロロ−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル｝−アクリル酸（化合物4）
エタノール（1ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（Z）−2−クロロ−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体4、0.09g、0.19ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.7ｍL、0.7ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを10%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー後に標記生成物を黄色固体（0.08g、95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.70 (d, 1H, J = 1.8Hz), 1.86 (m, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.94-0.81 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.59-0.47 (m, 4H).
【００８７】
2007514773.tif 000046
6−アミノ−8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（中間体5）
7ｍLの無水トルエン中の6−ブロモ−8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（米国特許第6,252,090号に記載；0.322g、1.049ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（Fluka 0.093mL、1.15ミリモル）、ナトリウム−tert−ブトキシド（0.142g、1.47ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.023g、0.025ミリモル）および（S）−（-）−2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル（Aldrich, 0.047g、0.075ミリモル）の溶液をアルゴンでパージし、95℃にて36時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて濃厚な茶色油（0.73g）を得た。該油をテトラヒドロフラン（3.5mL）に溶解させ、2M塩酸（1.7ｍL）で処理した。周囲温度にて20分間攪拌した後、0.5mＬの2M塩酸および40mＬの水を加え、反応混合物をヘキサン：酢酸エチル（2:1、3×60ｍL）で抽出した。水性相を水酸化カリウムで中和し、ジクロロメタン（3×50ｍL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これをシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を茶色固体（0.15g、58%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.46 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.01 (d, 1H, J = 2.7Hz), 3.28 (br s, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.61-0.59 (m, 4H).
【００８８】
4−｛3−［8−シクロプロピル−3,3−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,2'−シクロプロパン）−6−イル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル（中間体6）
無水トルエン（5ｍL）中の4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（Aldrich, 0.17g、0.97ミリモル）の溶液をトルエン（15ｍL）中の6−アミノ−8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（中間体5、0.07g、0.28ミリモル）の溶液で処理した。得られた反応混合物を周囲温度にて一晩、および50ないし60℃にて5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体（0.073g、62%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.39 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.62 (br s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 2.4Hz), 3.88 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.67-0.54 (m, 4H).
【００８９】
4−｛3−［8−シクロプロピル−3,3−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,2'−シクロプロパン）−6−イル］−ウレイド｝−安息香酸（化合物5）
メタノール（3.4mL）およびテトラヒドロフラン（7ｍL）中の4−｛3−［8−シクロプロピル−3,3−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,2'−シクロプロパン）−6−イル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル（中間体6、0.072g、0.17ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの0.5M溶液（3.4ｍL、1.7ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを水で希釈し、10%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物が白色固体（0.066g、95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ 8.27 (br s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.4Hz), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.57-0.41 (m, 4H).
【００９０】
2007514773.tif 000047
一般的手法C：6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体7）
ジクロロメタン（10ｍL）およびアセトニトリル（9ｍL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルバルデヒド（米国特許第6,252,090号、2.4g、8.4ミリモル）の攪拌された冷却（氷浴）溶液をシクロプロピルアミン（1.45ｍL、21ミリモル）で処理した。5分後、酢酸（1ｍL）、続いてシアノホウ水素化ナトリウム（1.33g、21ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油を得た。シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（1.4g、50%）を透明な油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.73 (s, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 0.43-0.36 (m, 4H).
【００９１】
6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−ホルミル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体8）
ギ酸エチル中の6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体7、1.4g、4.14ミリモル）の溶液を6時間還流した。溶媒を真空中で留去して、標記化合物を透明な油（1.56g、100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37, 8.27 (2s, 1H), 7.35, 7.29 (2d, 1H, J = 2.1Hz), 7.13, 7.11 (2d, 1H, J = 2.1Hz), 4.48 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 0.74-0.70 (m, 4H).
【００９２】
6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体9）
無水テトラヒドロフラン（30ｍL）中の6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−ホルミル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体8、1.46g、4.0ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン（5mＬ、10ミリモル）中のボラン：メチルスルフィド錯体の2M溶液で処理し、得られた反応混合物を2時間還流した。次いで、それを氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で注意深くクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を白色固体（1.55g、100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.64 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 0.48-0.47 (m, 4H).
【００９３】
一般的手法D：8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン（中間体10）
トリエチルアミン（5ｍL）および無水テトラヒドロフラン（10ｍL）中の6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−ホルミル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体9、1.5g、4.2ミリモル）の溶液をヨウ化銅（I）（0.32g、1.68ミリモル）で処理し、アルゴンで5分間パージした。次いで、トリメチルシリルアセチレン（2.5ｍL、17.6ミリモル）、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.737g、1.05ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を70℃にて17時間加熱した。次いで、それを周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト床で濾過した。濾液を真空中で蒸発させて油が得られ、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を茶色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.40 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.09 (2s, 12H), 0.25-0.22 (m, 4H), 0.012 (s, 9H).
【００９４】
一般的手法F：8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11）
メタノール（30ｍL）中の8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン（中間体10、0.729g、1.97ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（1.4g、10.2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物を茶色油（0.571g、98%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.66 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【００９５】
（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝フェニル）−酢酸メチルエステル（中間体12）
一般的手法Bに従い、かつ8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11、0.09g、0.3ミリモル）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（米国特許第6,252,090号、0.092g、0.33ミリモル）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.029g、0.15ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.064g、0.09ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.085g、65%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.27-7.22 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.35 (2s, 12H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【００９６】
（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−６−イルエチニル｝フェニル）−酢酸（化合物6）
メタノール（1ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝フェニル）−酢酸メチルエステル（中間体12、0.057g、0.13ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.4mＬ、0.4ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これをヘキサンで洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色油（0.046g、84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.26 (m, 6H), 3.94 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 0.55-0.50 (m, 4H).
【００９７】
（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−2−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（中間体13）
一般的手法Bに従い、かつ8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11、0.084g、0.28ミリモル）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（米国特許第6,252,090号、0.091g、0.3ミリモル）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.027g、0.14ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.060g、0.085ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.083g、64%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.27-7.24 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【００９８】
（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−2−フルオロ−フェニル）−酢酸（化合物7）
メタノール（1ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−2−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（中間体13、0.060g、0.13ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.4mL、0.4ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これをヘキサンで洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色油（0.056g、95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.37-7.13 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 0.90-0.82 (m, 2H), 0.59-0.57 (m, 2H).
【００９９】
2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体14）
一般的手法Bに従い、かつ8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11、0.08g、0.27ミリモル）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1、0.086g、0.29ミリモル）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.026g、0.14ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.057g、0.08ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を茶色油（0.067g、54%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.27-7.22 (m, 3H), 3.72 (q, 1H, J = 7.2Hz), 3.67 (s, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.35 (s, 12H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【０１００】
2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物8）
メタノール（1ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体14、0.057g、0.12ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.3mＬ、0.3ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これをヘキサンで洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（0.024g、45%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.23 (2m, 6H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.41 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.33 (s, 12H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.50-0.48 (m, 2H).
【０１０１】
2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体15）
一般的手法Bに従い、かつ8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11、0.08g、0.27ミリモル）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル（試薬2、0.082g、0.27ミリモル）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を茶色油（0.040g、31%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.28 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【０１０２】
2−（4−｛8−［（シクロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物9）
メタノール（2.5ｍL）およびテトラヒドロフラン（2.5ｍL）中の2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体15、0.040g、0.084ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（1ｍL、2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で油まで蒸発させた。移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いるパルティジル10 ODS−3カラムでの分取用逆相HPLCにより、表記化合物（0.008g、27%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.32 (m, 6H), 6.90-6.50 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.36 (2s, 12H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H).
【０１０３】
2007514773.tif 000048
8−アセチル−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体15A）
無水ジクロロメタン（10mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（1g、3.72ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液を塩化アルミニウム（0.8g、6.8ミリモル）、続いて塩化アセチル（0.4mL、6.08ミリモル）で処理した。10分後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、表記化合物を固体（0.78g、67%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.6Hz), 2.60 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１０４】
8−アセトキシ−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体16）
無水ジクロロメタン（30ｍL）中の8−アセチル−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体15A、1.3g、4.18ミリモル）の溶液を3−クロロペルオキシ安息香酸（5.75g、33.44ミリモル）の77%水溶液で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて24時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で注意深くクエンチした。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、表記化合物を油（1.3g、92%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
【０１０５】
6−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体17）
メタノール中の8−アセトキシ−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体16、1.3g、3.98ミリモル）の溶液を炭酸ナトリウム（0.8g、7.95ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を油（0.95g、84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
【０１０６】
6−ブロモ−8−トリメチルシラニルエチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体18）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体17、1.0g、3.51ミリモル）、トリエチルアミン（５ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.066g、0.351ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（2.5ｍL、17.6ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.246g、0.351ミリモルを用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン中の0.5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（1.08g、約100%）を茶色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 0.24 (s, 9H).
【０１０７】
6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19）
メタノール（5ｍL）中の6−ブロモ−8−トリメチルシラニルエチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体18、0.47g、1.56ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（0.2g、1.45ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を茶色油（0.35g、99%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.70 (br s, 1H), 2.92 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
【０１０８】
［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体20）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19、0.035g、0.15ミリモル）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.060g、0.23ミリモル）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の10%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.015g、25%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.03 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.1Hz), 5.72 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35 (s, 6H).
【０１０９】
［2−フルオロ−4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体21）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19、0.05g、0.22ミリモル）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.096g、0.33ミリモル）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の10%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.037g、43%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.18 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.90 (d, 1H, J = 1.8Hz), 5.68 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１１０】
［2−フルオロ−4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物10）
メタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（1ｍL）中の［2−フルオロ−4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体21、0.037g、0.0493ミリモル）の溶液を水酸化カリウムの2M溶液（2ｍL、4ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.024g、69%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.24 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.90 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.71 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１１１】
2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体22）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19、0.04g、0.17ミリモル）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1、0.075g、0.26ミリモル）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCを用い、標記化合物を茶色油（0.018g、26%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.91 (d, 1H, J = 1.8Hz), 5.66 (s, 1H), 3.67 (q, 1H, J = 7.5Hz), 1.87 (s, 2H), 1.50 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).  
【０１１２】
2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−プロピオン酸（化合物11）
メタノール（1mL）およびテトラヒドロフラン（0.5ｍL）中の2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体22、0.018g、0.046ミリモル）の溶液を水酸化カリウムの2M溶液（1ｍL、2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（0.017g、100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.30 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.52 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１１３】
2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体23）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19、0.057g、0.25ミリモル）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル（試薬2、0.112g、0.37ミリモル）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCを用い、標記化合物を茶色油（0.035g、35%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.03(d, 1H, J = 1.8Hz), 6.91 (d, 1H, J = 1.8Hz), 5.67 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１１４】
2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸（化合物12）
メタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（1ｍL）中の2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体23、0.035g、0.087ミリモル）の溶液を水酸化カリウムの1M溶液（2ｍL、4ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を黄色固体（0.034g、100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.91 (d, 1H, J = 1.8Hz), 1.86 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１１５】
［4−（8−イソプロポキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体24）
アセトン（2ｍL）中の［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体20、0.02g、0.076ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（0.026g、0.19ミリモル）および2−ヨードプロパン（5ｍL、大過剰）で処理し、得られた反応混合物を30時間還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を油（0.02g、91%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.1Hz), 4.40 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.33 (d, 3H, J = 6.3Hz).
【０１１６】
［4−（8−イソプロポキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物13）
メタノール（1ｍL）中の［4−（8−イソプロポキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体24、0.02g、0.05ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（1ｍL、2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で油まで蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いての、移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記生成物（0.015g，78%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.1Hz), 4.40 (heptet, 1H, J = 7.5Hz), 3.65 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.33 (d, 3H, J = 7.5Hz).
【０１１７】
2007514773.tif 000049
6−ブロモ−2,2−ジエチル−4,4−ジメチルクロマン（中間体25）
無水テトラヒドロフラン（20ｍL）中の6−ブロモ−4,4−ジメチル−クロマン−2−オン（米国特許第6,252,090号、4g、15.7ミリモル）の溶液を臭化エチルマグネシウムの3M溶液（10.5ｍL、31.5ミリモル）で処理し、周囲温度にて2時間攪拌した。反応混合物を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを50ｍLのベンゼンに溶解させ、p−トルエンスルホン酸（1g、3.92ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、シリカゲル上で濾過し、ヘキサン中の10%酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を淡黄色油（3.9g、84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.4Hz), 1.79 (s, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H), 1.34 (s, 6H), 0.90 (t, 6H, J = 7.5Hz).
【０１１８】
8−アセチル−6−ブロモ−2,2−ジエチル−4,4−ジメチルクロマン（中間体26）
無水ジクロロメタン（20ｍL）中の塩化アルミニウム（1.1g、8.38ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）懸濁液を塩化アセチル（0.6ｍL、8.38ミリモル）で処理した。5分後、ジクロロメタン中の6−ブロモ−2,2−ジエチル−4,4−ジメチルクロマン（中間体25、1.66g、5.59ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いる（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（1.6g、84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.1Hz), 2.62(s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 0.93 (t, 6H, J = 7.5Hz).
【０１１９】
6−ブロモ−2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチルクロマン（中間体27）
無水テトラヒドロフラン（10mL）中の8−アセチル−6−ブロモ−2,2−ジエチル−4,4−ジメチルクロマン（中間体26、1.57g、4.62ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をジエチルエーテル（3.1mL、9.24ミリモル）中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液で処理した。反応混合物を室温まで2時間にわたって温めた。反応混合物を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてのヘキサン中に5ないし10%の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、油（1.41g、86%）を得た。ジクロロメタン（10mL）中の該油（1.4g、3.93ミリモル）の攪拌された冷却（氷浴）溶液をトリエチルシラン（5mL、31.46ミリモル）、続いて30分後にトリフルオロ酢酸（2.4mL、31.46ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度まで温め、3時間攪拌した。揮発物を真空中で留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を透明な油（0.89g、66%）として、およびいくらかの回収された出発物質（0.23g、16.4%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.33 (s, 6H), 1.90 (d, 6H, J = 6.6Hz), 0.92 (t, 6H, J = 7.5Hz).
【０１２０】
2,2−ジエチル−8−イソプロピル−6−トリメチル−シラニルエチニル−4,4−ジメチルクロマン（中間体28）
一般的手法Dに従い、かつ6-ブロモ−2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチルクロマン（中間体27、0.89g、2.62ミリモル）、トリエチルアミン（5mL）、テトラヒドロフラン（10mL）、ヨウ化銅（I）（0.050g、0.26ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（2.5mL、17.6ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.184g、0.26ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサンないしヘキサン中の2%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、標記化合物（0.73g、79%）を茶色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.70-1.45 (m, 4H), 1.34 (s, 6H), 0.95 (d, 6H), 0.68 (t, 6H), 0.00 (s, 9H).
【０１２１】
2,2−ジエチル−6−エチニル−8−イソプロピル−4,4−ジメチルクロマン（中間体29）
メタノール（40mL）中の2,2−ジエチル−8−イソプロピル−6−トリメチルシラニルエチル−4,4−ジメチルクロマン（中間体28、0.73g、2.04ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（0.15g、1.08ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物を茶色油（0.56g、96%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.31-3.06 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.17 (d, 6H), 0.91 (t, 6H).
【０１２２】
2−［4−（2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体30）
一般的手法Bに従い、かつ2,2−ジエチル−6−エチニル−8−イソプロピル−4,4−ジメチルクロマン（中間体29、0.069g、0.24ミリモル）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル（試薬2、0.146g、0.48ミリモル）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.025g、0.13ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.075g、0.107ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.070g、62%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.30(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.65 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.68 -1.57 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.21 (d, 6H, J = 7.0Hz), 0.91 (t, 6H, J = 7.3Hz).
【０１２３】
2−［4−（2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸（化合物14）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（0.5mL）中の2−［4−（2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体30、0.070g、0.15ミリモル）の溶液を水酸化カリウムの5M溶液（2mL、10ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2日間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、残渣が得られ、これは移動相としてアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCに際して、黄色固体（0.035g、51%）を与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.40-3.20 (m, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.69-1.60 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.21 (d, 6H, J = 7.2Hz), 0.92 (t, 6H, J = 7.5Hz).
【０１２４】
2007514773.tif 000050
6−ブロモ−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体31）
無水テトラヒドロフラン（40mL）中の8−アセチル−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体15A,  3.1g,  10ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液（11mL,  44ミリモル）で処理した。反応混合物を雰囲気温度まで一晩温めた。反応混合物を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これは、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに際して、油（2.85g,  87%）を与えた。該油（1.67g,  5.12ミリモル）を冷却し（氷浴）、トリエチルシラン（10mL,  62ミリモル）、続いて30分後にトリフルオロ酢酸（5mL,  65ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度まで一晩温めた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を透明な油（1g,  63%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.3Hz), 3.25 (heptet, 1H, J = 7.1Hz), 1.79 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.15 (d, 6H, J = 7.1Hz)。
【０１２５】
6−エチニル−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体32）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体31,  1g,  3.2ミリモル）、トリエチルアミン（10mL）、ヨウ化銅（I）（0.04g,  0.21ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（5mL,  35ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.12g,  0.17ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、中間体トリメチルシリルアセチレンが得られ、これをメタノールに溶解させ、炭酸カリウムで処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を茶色油（0.6g,  73%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.50 (heptet, 1H, J = 6.8Hz), 3.00 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.22 (d, 6H, J= 6.8Hz)。
【０１２６】
3−［3−（8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体33）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体32,  0.05g,  0.2ミリモル）、エチル−3−ヨードシンナメート（試薬6,  0.118g,  0.39ミリモル）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.025g,  0.13ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.075g,  0.107ミリモル）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.058g,  69%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.22 (m, 6H), 7.14 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.39 (d, 1H, J = 16.1Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.21(heptet, 1H, J = 6.7Hz), 1.76 (s, 2H), 1.29 (s, 12H), 1.27 (t, 3H, J = 7.0Hz).1.13 (d, 6H, J = 6.7Hz)。
【０１２７】
3−［3−（8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸（化合物15）
エタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の3−［3−（8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体33,  0.058g,  0.13ミリモル）の溶液を水酸化カリウムの5N溶液（2mL,  10ミリモル）で処理し、反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物（0.036g,  66%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, 1H, J = 15.8Hz), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.41 (d, 1H, J = 15.8Hz), 3.21(heptet, 1H, J = 6.7Hz), 1.76 (s, 2H), 1.29 (s, 12H), 1.13 (d, 6H, J = 6.7Hz)。
【０１２８】
2007514773.tif 000051
8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体34）
無水ジエチルエーテル（10mL）中の6−ブロモ−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体31,  0.39g,  1.26ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をペンタン中のt−ブチルリチウムの1.7M溶液（1.48mL,  2.516ミリモル）で処理し、反応混合物を20分間攪拌した。（ドライアイスから生じた）二酸化炭素を反応混合物に通気した。次いで、反応混合物を10%塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.3,  86%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J= 2Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2Hz), 3.21 (heptet, 1H, J = 7.0Hz), 1.78 (s, 2H), 1.39 (s, 12H), 1.14 (d, 6H, J = 7.0Hz)。
【０１２９】
8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−（2−ベンジルオキシカルボニル−ビニル）−フェニルエステル（中間体35）
無水ジクロロメタン（5mL）中の8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体34,  0.05g,  0.18ミリモル）および3−（4−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸ベンジルエステル（Journal of Natural Products, 1990, 53（4）,  p821-824, Bankova V.に記載, 0.046g, 0.18ミリモル）の溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.052g,  0.27ミリモル）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.044g,  0.36ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を溶離剤としてのヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体（0.076g,  83%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.93 (d, 1H, J= 2Hz), 7.78 (d, 1H, J = 2Hz), 7.66 (d, 1H, J = 16.1Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.15 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.39 (d, 1H, J = 16.1Hz), 5.18 (s, 2H), 3.24(heptet, 1H, J = 7.1Hz), 1.80 (s, 2H), 1.31 (s, 12H), 1.16 (d, 6H, J = 7.1Hz)。
【０１３０】
8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−（2−カルボキシ−ビニル）−フェニルエステル（化合物16）
アルゴン下、無水ジクロロメタン（2mL）中のt−ブチルジメチルシラン（0.3mL,  1.85ミリモル）、酢酸パラジウム（II）（0.013g,  0.06ミリモル）およびトリエチルアミン（0.03mL,  0.2ミリモル）の懸濁液をジクロロメタン（2mL）中の8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−（2−ベンジルオキシカルボニル−ビニル）−フェニルエステル（中間体35,  0.063g,  0.123ミリモル）の溶液で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して中間体が得られ、これを水（0.3mL）およびテトラヒドロフラン（0.3mL）中の酢酸（1mL）で雰囲気温度にて1時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して残渣とし、これを移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCに付して、標記化合物（0.007g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.89 (d, 1H, J= 2Hz), 7.74 (d, 1H, J = 2Hz), 7.67 (d, 1H, J = 15.8Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.32 (d, 1H, J = 15.8Hz), 3.20(heptet, 1H, J = 6.8Hz), 1.77 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.12 (d, 6H, J = 6.8Hz)。
【０１３１】
2007514773.tif 000052
エチル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体36）
N,N−ジメチルホルムアミド（25mL）、エタノール（20mL）およびトリエチルアミン（7mL）の混合物中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（米国特許第6,252,090号,  2.2g,  8.08ミリモル）、酢酸パラジウム（0.145g,  0.65ミリモル）および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.267g,  0.65ミリモル）の溶液を一酸化炭素の雰囲気下で90℃にて一晩加熱した。揮発物を真空中で蒸留し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（1.9g,  90%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.00 (d, 1H,J = 2.3Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 2.1,8.5Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.5Hz), 4.33(q, 2H, J = 7.1Hz), 1.85 (s, 2H), 1.36(s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.39-1.33(m, 3H)。
【０１３２】
8−ホルミル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体37）
無水ジクロロメタン（10mL）中の2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体36,  0.5g,  1.92ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を四塩化チタン（0.4mL,  3.26ミリモル）、続いてα、α‐ジクロロメチルエーテル（0.17mL,  1.92ミリモル）で処理した。反応を雰囲気温度まで2日間にわたって温め、氷および水で注意深くクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.11g,  20%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.46 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 2Hz), 8.20 (d, 1H, J= 2Hz), 4.36 (q, 2H, J = 6.7Hz), 1.93 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.39 (t, 3H, J = 6.7Hz)。
【０１３３】
8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体38）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（4mL）およびアセトニトリル（2mL）中の8−ホルミル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体37,  0.11g,  0.23ミリモル）、シクロプロピルアミン（0.08mL,  1.1ミリモル）、酢酸（0.8mL）およびシアノホウ化水素ナトリウム（0.072g,  1.1ミリモル）を用い、続いて仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーにより中間体を得た。該中間体（0.122g,  0.22ミリモル）をアセトン（10mL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.153g,  1.1ミリモル）およびヨウ化イソプロピル（0.04mL）で処理した。得られた反応混合物は60℃にて4時間であった。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の15ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（0.09g,  71%）を透明な油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.87 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.85 (d, 1H, J = 2.1Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.72 (s, 2H), 2.97 (heptet, 1H, J = 6.7Hz), 1.97 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.37 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.08 (d, 6H, J= 6.7Hz), 0.38-0.30 (m, 4H)。
【０１３４】
8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体39）
エタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（1mL）中の8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体38,  0.09g,  0.26ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（3mL,  3ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物（0.079g,  96%）を得た。それ自体を次の工程で用いた。
【０１３５】
8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−ベンジルオキシカルボニルメチル−フェニルエステル（中間体40）
無水ジクロロメタン（5mL）中の8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体39,  0.079g,  0.25ミリモル）およびベンジル−4−ヒドロキシ−フェニルアセテート（APIN,  0.06g,  0.25ミリモル）の溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.06g,  0.5ミリモル）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.072g,  0.37ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、溶離剤としてのヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（0.093g,  69%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.98 (s, 2H), 7.32-7.21 (m, 7H), 7.13(d, 2H, J = 8.5Hz), 5.11 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.93 (heptet, 1H, J = 6.5Hz), 1.93 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.07 (s, 12H), 1.07 (d, 6H, J = 6.5Hz)。
【０１３６】
8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−カルボキシメチル−フェニルエステル（化合物17）
酢酸エチル（3mL）中の8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−ベンジルオキシカルボニルメチル−フェニルエステル（中間体40,  0.093g,  0.17ミリモル）の溶液を酢酸エチル中の炭素（20mg）上の10%パラジウムのスラリーで処理し、得られた反応混合物を水素の雰囲気下で雰囲気温度にて2時間攪拌した。反応混合物をセライトのベッド上で濾過し、濾液を蒸発させて残渣とし、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
【０１３７】
2007514773.tif 000053
6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸（中間体41）
2−メチル−2−プロパノール（30mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルバルデヒド（本明細書中に参照として援用される米国特許第6,303,785号；3.31g,  11.15ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を氷酢酸（30mL）、続いて2−メチル−2−ブテン（12mL,  111.5ミリモル）で処理した。水（15mL）中の塩化ナトリウム（2.15g,  18.95ミリモル）の溶液を反応混合物に滴下した。次いで、反応混合物を徐々に雰囲気温度まで温め、4時間攪拌し、その最後に、それを2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、次いで、2N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（3.23g,  93%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.14 (d, 1H,J = 2.7Hz), 7.60 (d, 1H, J = 2.7Hz), 1.95 (s, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.39 (s, 6H)。
【０１３８】
6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体42）
無水ジクロロメタン（15mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸（中間体41,  0.3g,  0.96ミリモル）の溶液を塩化チオニル（0.7mL,  9.6ミリモル）で処理し、反応混合物を18時間還流した。次いで、それを雰囲気温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸留し、残渣をイソプロパノール（15mL）に溶解させた。4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.35g,  9.6ミリモル）を加え、反応混合物を雰囲気温度にて5時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、2N塩酸（×2）、2N水酸化ナトリウム（×2）、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を茶色油（0.32g,  93%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.60 (d, 1H,J = 2.4Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.23 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 1.84 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.33 (d, 6H, J = 6.0Hz)。
【０１３９】
2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体43）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体42,  0.32g,  0.89ミリモル）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.060g,  0.33ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（0.5mL,  3.56ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.16g,  0.22ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.23g,  69%）を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58 (d, 1H,J = 2.4Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.18 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 1.80 (s, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.29 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.00 (s, 9H)。
【０１４０】
6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体44）
メタノール（5mL）中の2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体43,  0.23g,  0.62ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（0.85g,  6.2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて茶色油とし、これを溶離剤としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.0246g,  13%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.66 (d, 1H,J = 2.1Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2.1Hz), 5.25 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 3.02 (s, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.37 (d, 6H, J = 6.3Hz), 1.36 (s, 6H)。
【０１４１】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体45）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体44,  0.025g,  0.08ミリモル）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.027g,  0.1ミリモル）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.008g,  0.04ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.017g,  0.024ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の40%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.019g,  53%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.68 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.49-7.24 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.39-1.35 (d, 6H)。
【０１４２】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物18）
エタノール（0.3mL）、テトラヒドロフラン（0.3mL）および水（0.3mL）中の6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体45,  0.019g,  0.043ミリモル）の溶液を1N水酸化リチウム（0.086mL,  0.086ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて30分間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これをヘキサン：酢酸エチル（3:1）で洗浄し、2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を茶色油（0.015g,  80%）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.69 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.50-7.26 (m, 4H), 5.25 (heptet, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.39-1.35 (d, 6H)。
【０１４３】
6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体46）
無水ジクロロメタン（5mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸（中間体41,  0.5g,  1.6ミリモル）、ネオペンチルアルコール（0.35mL,  3.2ミリモル）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.03g,  0.24ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.36g,  1.76ミリモル）で処理し、反応混合物を雰囲気温度まで温めた。2時間後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、2N水酸化ナトリウム、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（0.537g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.60 (d, 1H,J = 2.4Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.4Hz), 3.91 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 0.95 (s, 9H)。
【０１４４】
2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体47）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸2,2ジメチルプロピルエステル（中間体46,  0.54g,  1.4ミリモル）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.10g,  0.52ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（0.8mL,  5.6ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.25g,  0.35ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.396g,  71%）を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.64 (d, 1H,J = 1.8Hz), 7.46 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.94 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.002 (s, 9H)。
【０１４５】
6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体48）
メタノール（5mL）中の2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体47,  0.396g,  1ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（1.4g,  10ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を茶色油（0.227g,  70%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.72 (d, 1H,J = 1.5Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.00 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.04 (s, 9H)。
【０１４６】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体49）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体48,  0.227g,  0.70ミリモル）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.23g,  0.83ミリモル）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.07g,  0.39ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.15g,  0.21ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.198g,  60%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.76 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1Hz), 4.01 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.05 (s, 9H)。
【０１４７】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（化合物19）
エタノール（1mL）、テトラヒドロフラン（1mL）および水（1mL）中の6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体49,  0.198g,  0.42ミリモル）の溶液を1N水酸化リチウム（1.5mL,  1.5ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて30分間攪拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、緑色がかった黄色固体（0.16g,  84%）として標記生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.76 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.28 (d, 2H, J = 2.1Hz), 4.02 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.06 (s, 9H)。
【０１４８】
6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体50）
無水テトラヒドロフラン（3mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸（中間体41,  0.3g,  0.96ミリモル）およびトリエチルアミン（0.1g,  0.96ミリモル）の溶液を塩化2,4,6−トリクロロベンゾイル（0.23g,  0.96ミリモル）で処理し、反応混合物を20分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて残渣とし、これをアルゴン下でベンゼン（3mL）に溶解させ、4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.47g,  3.84ミリモル）および2−メチル−2−プロパノール（0.14g,  1.92ミリモル）で処理した。18時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、2N水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを溶離剤としてのヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を白色固体（0.14g,  40%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.54 (d, 1H,J = 2.4Hz), 7.43 (d, 1H, J = 2.4Hz), 1.84 (s, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.33 (s, 6H)。
【０１４９】
2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体51）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体50,  0.195g,  0.53ミリモル）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.040g,  0.2ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（0.3mL,  2.1ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.09g,  0.13ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.064g,  32%）を茶色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.57 (d, 1H,J = 2.1Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.1Hz), 1.84 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 0.045 (s, 9H)。
【０１５０】
6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体52）
メタノール（5mL）中の2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体51,  0.064g,  0.17ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（0.23g,  1.7ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物を茶色油（0.051g,  97%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.52 (d, 1H,J = 2.1Hz), 7.42 (d, 1H, J = 1.5Hz), 2.93 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 1.27 (s, 6H)。
【０１５１】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体53）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体52,  0.051g,  0.16ミリモル）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.053g,  0.19ミリモル）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.02g,  0.1ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.03g,  0.043ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.014g,  19%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.63 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2Hz), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.40 (s, 6H), 1.38 (s, 6H)。
【０１５２】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物20）
エタノール（0.3mL）、テトラヒドロフラン（0.3mL）および水（0.3mL）中の6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体53,  0.014g,  0.03ミリモル）の溶液を1N水酸化リチウム（0.12mL,  0.12ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて3時間攪拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を黄色油（0.012g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.63 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.26 (d, 2H, J = 2.1Hz), 3.67 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H)。
【０１５３】
2007514773.tif 000054
トリフルオロ−メタンスルホン酸5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体54）
ジクロロメタン（6mL）およびアセトニトリル（3mL）中の4,4−ジメチル−6−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オン（米国特許第6,252,090号,  0.85g,  2.64ミリモル）の溶液をシクロプロピルアミン（3mL,  43.4ミリモル）で処理した。5分後、酢酸（3mL）を加え、続いてシアノホウ化水素ナトリウム（0.66g,  10.55ミリモル）を加えた。反応を雰囲気温度にて一晩攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。該油をアセトン（20mL）に溶解させ、炭酸カリウム（1.08g,  7.8ミリモル）およびヨウ化メチル（1.6mL,  26ミリモル）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。固体を濾去し、濾液を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.85g,  87%）を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.61 (d, 1H,J = 9.0Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0Hz), 3.92 (t, 1H, J = 8.4Hz), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.29(s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.52-0.36 (m, 4H)。
【０１５４】
一般的手法E：5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体55）
ジメチルホルムアミド（4mL）、メタノール（4mL）およびトリエチルアミン（2mL）の混合物中のトリフルオロ−メタンスルホン酸5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体54,  0.37g,  0.98ミリモル）、酢酸パラジウム（0.05g,  0.22ミリモル）および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.096g,  0.23ミリモル）の溶液を一酸化炭素の雰囲気下で70℃にて一晩加熱した。揮発物を真空中で蒸留し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×3）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の2ないし5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.236g,  85%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.96 (d, 1H,J = 1.8Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1.8,8.1Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.1Hz), 3.96 (t, 1H, J = 7.5Hz), 3.89 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 2H), 1.34(s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.54-0.39 (m, 4H)。
【０１５５】
5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸（中間体56）
メタノール（4mL）およびテトラヒドロフラン（4mL）中の5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体55,  0.236g,  0.83ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（4mL,  8ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を固体（0.22g,  100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.98 (d, 1H,J = 1.8Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 1.8,8.2Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.2Hz), 3.93 (t, 1H, J = 7.8Hz), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.27(s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.52-0.40 (m, 4H)。
【０１５６】
5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸アジド（中間体57）
無水テトラヒドロフラン（4mL）中の5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸（中間体56,  0.22g,  0.83ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をトリエチルアミン（0.16mL,  1.1ミリモル）、続いてクロロギ酸エチル（0.10mL,  1.08ミリモル）で処理した。5時間後、アジ化ナトリウム（0.081g,  1.24ミリモル）を加え、反応混合物を雰囲気温度まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物が得られ、それ自体を次の反応で用いた（0.24g,  98%）。
【０１５７】
1−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−3−（4−ヨード−フェニル）−尿素（中間体58）
無水トルエン（14mL）中の5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル-5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸アジド（中間体57,  0.12g,  0.4ミリモル）の溶液をアルゴン下で2時間還流した。4−ヨードアニリン（0.114g,  0.52ミリモル）を加え、溶液を雰囲気温度まで冷却し、一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン中の20ないし25%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.13g,  67%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58 (d, 2H,J = 8.7Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 1.8,8.1Hz), 6.99 (br s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 3.92 (t, 1H, J = 7.2Hz), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.52-0.39 (m, 4H)。
【０１５８】
4−｛3−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル（中間体59）
一般的手法Eに従い、かつ1−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−3−（4−ヨード−フェニル）−尿素（中間体58,  0.13g,  0.267ミリモル）、酢酸パラジウム（0.02g,  0.09ミリモル）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.042g,  0.101ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミド（3mL）、メタノール（3mL）およびトリエチルアミン（1mL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の30ないし40%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.045g,  40%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.91 (d, 2H,J = 8.4Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.26 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 2.1,8.1Hz), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.84 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.50-0.36 (m, 4H)。
【０１５９】
4−｛3−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−ウレイド｝−安息香酸（化合物21）
メタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（3mL）中の4−｛3−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル（中間体59,  0.045g,  0.106ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（1mL,  2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて固体が得られ、これを熱アセトニトリルから再結晶して、標記化合物を白色固体（0.012g,  28%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.95 (d, 2H,J = 9.0Hz), 7.53 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.09 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 2.1,8.7Hz), 4.06 (t, 1H, J = 6.0Hz)), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.60-0.48 (m, 4H)。
【０１６０】
2007514773.tif 000055
4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（中間体60）
無水ジクロロメタン（200mL）中の3−ブロモアニソール（Aldrich,  18.7g,  100ミリモル）および塩化エチルスクシニル（21mL,  150ミリモル）の攪拌した冷却（-30℃）溶液を塩化アルミニウム（26.6g,  200ミリモル）で処理し、反応混合物を雰囲気温度まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（×2）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて茶色油とした。放置すると固体は分離された。上清液体をデカントし、固体を1:3ジクロロメタン：ヘキサンで洗浄し、乾燥して標記化合物を得た。組み合わせた母液および洗浄液を蒸発させて茶色油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（全体で12g,  38%）ならびにその異性体4−（2−ブロモ（romo）−4−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（11.4g,  36%）、および双方の1:1混合物（2g,  6.3%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.56 (d, 1H,J = 8.7Hz), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.07 (q, 2H, J = 7.2Hz), 3.84 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J = 6.3Hz), 2.61 (t, 2H, J= 6.3Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.2Hz)。
【０１６１】
4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体61）
トリフルオロ酢酸（72mL,  935ミリモル）中の4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（中間体60,  14.73g,  46.8ミリモル）の溶液をトリエチルシラン（30mL,  187ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて4時間加熱した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の8%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（7.4g,  53%）を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.02-6.94 (m, 3H), 4.11 (q, 2H, J = 7.2Hz), 3.79 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J = 7.2Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.88 (quintet, 2H, J = 7.2Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.2Hz)。
【０１６２】
5−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−2−メチル−ペンタン−2−オール（中間体62）
無水テトラヒドロフラン（50mL）中の4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体61,  7.4g,  24.6ミリモル）の攪拌した冷却（-10℃）溶液を臭化メチルマグネシウムの3M溶液（20.5mL,  61.5ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を3時間にわたって雰囲気温度まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物（7.3g,  100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.92-6.87 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.48 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.11 (s, 6H)。
【０１６３】
7−ブロモ−5−メトキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体63）
5−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−2−メチル−ペンタン−2−オール（中間体62,  7.3g,  24.6ミリモル）を雰囲気温度にて85%硫酸（25mL）で処理した。30分後、反応混合物を冷水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（5.6g,  83%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.01 (d, 1H, J= 1.8Hz), 6.68 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.71 (s, 3H), 2.49 (t, 2H, J = 6.3Hz), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.18 (s, 6H)。
【０１６４】
6−ブロモ−8−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体64）
氷酢酸（20mL）中の7−ブロモ−5−メトキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体63,  5.6g,  20.81ミリモル）の溶液を0℃まで冷却し、酢酸および水（25mL）中の三酸化クロム（6.16g,  61.6ミリモル）の溶液で処理した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで温め、48時間攪拌した。それを水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。組み合わせた有機相を水（×3）、飽和含水炭酸水素ナトリウム（×1）およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油を得た。溶離剤としてヘキサン中の10ないし20ないし100%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（2g,  33%）を黄色油として得、出発物質（2.2g,  39%）を回収した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.12 (d, 1H, J= 1.8Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.87 (s, 3H), 2.66 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.92 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.33 (s, 6H)。
【０１６５】
6−ブロモ−8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体65）
無水ジクロロメタン（4mL）中の6−ブロモ−8−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体64,  0.24g,  0.83ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を塩化アルミニウム（0.4g,  3ミリモル）で処理した。反応混合物を雰囲気温度まで温め、一晩攪拌した。それを水に注ぎ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて茶色油とし、それを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を淡黄色固体（0.13g,  56%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ12.85 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.98 (d, 1H, J= 1.5Hz), 2.74 (t, 2H, J =6.9Hz), 1.96 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.36 (s, 6H)。
【０１６６】
8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体66）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体65,  1.56g,  5.8ミリモル）、トリエチルアミン（20mL）、ヨウ化銅（I）（0.088g,  0.46ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（3mL,  21.22ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.325g,  0.46ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン、ないしヘキサン中の2ないし5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（1.67g,  100%）をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ12.72 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.88 (d, 1H, J= 1.5Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.96 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.36 (s, 6H), 0.27 (s, 9H)。
【０１６７】
6−エチニル−8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体67）
メタノール（20mL）中の8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体66,  2.2g,  7.4ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（2.04g,  14.8ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて5時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を油（1.58g,  〜100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ12.76 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.88 (d, 1H, J = 1.5Hz), 3.28 (s, 1H), 2.73 (t, 2H, J= 6.6Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.34 (s, 6H)。
【０１６８】
｛4−［8,8−ジメチル−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体68）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体67,  1.58g,  7.4ミリモル）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（2.2g,  7.94ミリモル）、トリエチルアミン（12mL）、ヨウ化銅（I）（0.38g,  1.99ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.2g,  1.71ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の16%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（2.1g,  78%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ12.79 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.29 (d, 2H, J= 8.7Hz), 7.01 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.94 (d, 1H, J = 1.5Hz), 3.71 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.97 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.38 (s, 6H)。
【０１６９】
｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体69）
無水ジクロロメタン（20mL）中の｛4−［8,8−ジメチル−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体68,  2.1g,  5.8ミリモル）の攪拌した冷却（0℃）溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（1.21g,  9.9ミリモル）で処理し、続いて、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（2.2g,  6.16ミリモル）で処理した。雰囲気温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（2.6g,  91%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.57 (d, 1H, J= 1.2Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.2Hz), 3.66 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.99 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.38 (s, 6H)。
【０１７０】
［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体70）
無水1−メチル2−ピロリジノン（3mL）中の｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体69,  0.233g,0.47ミリモル）の溶液をアルゴンで噴霧し、塩化リチウム（0.061g,  1.45ミリモル）、トリ−2−フリルホスフィン（0.0071g,  0.031ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.007g,  0.015ミリモル）で処理した。5分後、トリブチル（ビニル）スズ（0.175g,  0.55ミリモル）を加え、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.15g,  86%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.53 (d, 2H, J= 7.8Hz), 7.51 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 10.5, 17.1Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 1.5, 17.1Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 1.5, 10.5Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J = 6.9Hz), 2.00 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.40 (s, 6H)。
【０１７１】
［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物22）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（3mL）中の［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体70,  0.082g,  0.22ミリモル）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1.5mL,  3ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて1.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を黄色固体（0.065g,  82%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.53 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.50 (s, 2H), 7.43 (dd, 1H, J= 10.8, 17.4Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 1.5, 17.4Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 1.5, 10.8Hz), 3.68 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J= 6.3Hz), 1.99 (t, 2H, J = 6.3Hz), 1.39 (s, 6H)。
【０１７２】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体71）
ジクロロメタン（4mL）およびアセトニトリル（2mL）中の［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体70,  0.205g,  0.55ミリモル）の溶液をシクロプロピルアミン（1mL,  14.45ミリモル）で処理した。5分後、酢酸（1mL）を加え、続いて、シアノホウ化水素ナトリウム（0.138g,  2.2ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。該油をアセトン（10mL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.227g,  1.65ミリモル）、続いてヨウ化メチル（0.54mL,  8.7ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、沈殿した固体を濾去し、濾液を真空中で蒸発させて残渣とした。溶離剤としてヘキサン中の4ないし5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（0.14g,  60%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.13 (dd, 1H, J= 10.8, 17.7Hz), 5.47 (dd, 1H, J = 1.5, 17.7Hz), 5.11 (dd, 1H, J = 1.5, 10.8Hz), 4.04 (t, 1H, J = 5.4Hz), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.39-0.31 (m, 3H), 0.21-0.17 (m, 1H)。
【０１７３】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸（化合物23）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（3mL）中の｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体71,  0.14g,  0.327ミリモル）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1.5mL,  3ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を白色固体（0.135g,  96%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.99 (br s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 10.8, 17.1Hz), 5.47 (dd, 1H, J = 0.9, 17.1Hz), 5.11 (dd, 1H, J = 0.9, 10.8Hz), 4.06 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.55 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.42-0.29 (m, 3H), 0.28-0.21 (m, 1H)。
【０１７４】
2007514773.tif 000056
4,4−ジメチル−8−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体72）
無水ベンゼン中の8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体66,  1.67g,  5.8ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（1.41g,  11.6ミリモル）および触媒量の4−（ジメチルアミノ）ピリジン、続いて、塩化2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（1.93g,  11.6ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を3日間還流した。それを雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の2ないし6%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を黄色油（1.58g,  66%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.16 (d, 1H, J = 1.2Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.2Hz), 5.28 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.34 (s, 6H), 0.96 (m, 2H),  0.27 (s, 9H), 0.00 (s, 9H)。
【０１７５】
6−エチニル−4,4−ジメチル−8−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体73）
メタノール（20mL）中の4,4-ジメチル−8−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体72,  1.58g,  3.79ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（0.43g,  3.11ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物（1.28g,  98%）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.19 (d, 1H, J = 1.2Hz), 7.15 (d, 1H, J = 1.2Hz), 5.26 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.67 (t, 2H, J= 6.6Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.33 (s, 6H), 0.95 (m, 2H), -0.016 (s, 9H)。
【０１７６】
｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体74）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−4,4−ジメチル−8−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H-ナフタレン−1−オン（中間体73,  1.28g,  3.7ミリモル）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（1.02g,  3.7ミリモル）、トリエチルアミン（30mL）、ヨウ化銅（I）（0.095g,  0.5ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.35g,  0.5ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（1.61g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.51 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.24 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.5Hz), 5.31 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.69 (t, 2H, J= 6.6Hz), 1.96 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.37 (s, 6H), 0.97 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０１７７】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体75）
ジクロロメタン（8mL）およびアセトニトリル（4mL）中の｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体74,  0.905g,  1.84ミリモル）の溶液をシクロプロピルアミン（4mL,  57.8ミリモル）で処理した。5分後、酢酸（4mL）を加え、続いてシアノホウ化水素ナトリウム（0.46g,  7.32ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（×2）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。該油をアセトン（15mL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.745g,  5.4ミリモル）で処理し、続いて、ヨウ化メチル（1.2mL,  19ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。沈殿した固体を濾去し、濾液を真空中で蒸発させて残渣とした。溶離剤としてヘキサン中の2ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.6g,  63%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.49 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.18 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.06 (d, 1H, J = 1.5Hz), 5.21 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.40 (m, 5H), 1.33 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.26-0.01 (m, 4H), 0.00 (s, 9H)。
【０１７８】
4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体76）
テトラヒドロフラン（12mL）中の｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体75,  0.37g,  0.73ミリモル）の溶液をメタノール中の2%硫酸（14mL）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、溶離剤としてヘキサン中の5ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に、標記生成物を白色固体（0.295g,  87%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.26 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.96 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.69 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.31 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.80-0.45 (m, 4H)。
【０１７９】
4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体77）
無水ジクロロメタン中の4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体76,  0.15g,  0.275mmol）の攪拌した冷却（0℃）溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.067g,  0.55mmol）、続いて、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（0.147g,  0.413mmol）で処理した。雰囲気温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.14g,  93%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.51 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, 1H, J= 1.5Hz), 4.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.09-1.74 (m, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.28-0.10 (m, 3H), 0.09-0.005 (m, 1H)
【０１８０】
8−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体78）
一般的手法Eに従い、かつ4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体77,  0.14g,  0.26mmol）、酢酸パラジウム（0.013g,  0.06mmol）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.025g,  0.061mmol）、N,N−ジメチルホルムアミド（4mL）、エタノール（1.5mL）およびトリエチルアミン（1.5mL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.09g,  75%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.49 (d, 1H, J= 1.8Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1Hz), 4.33 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.06-1.93 (2m, 6H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.60-0.40 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 2H), 0.15-0.00 (m, 1H)
【０１８１】
3−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−8−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物24）
エタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（3mL）および水（1.5mL）中の8−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体78,  0.09g,  0.19mmol）の溶液を水酸化リチウム（0.11g,  2.62mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を白色固体（0.085g,  94%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.49 (d, 1H, J= 1.8Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.1Hz), 4.32 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H),  3.58 (s, 2H), 2.06-1.93 (2m, 6H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.0Hz), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.60-0.40 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 2H), 0.15-0.00 (m, 1H)
【０１８２】
2007514773.tif 000057
2−ブロモ−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体79）
ジクロロメタン（8mL）およびアセトニトリル（4mL）中の6−ブロモ−8−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体64,  1.08g,  3.81mmol）の溶液をシクロプロピルアミン（5mL,  72.3mmol）で処理した。5分後、酢酸（5mL）を加え、続いて、シアノボロ水素化ナトリウム（0.96g,  15.26mmol）を加えた。反応混合物を雰囲気温度にて2日間攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して油とした。該油をアセトン（20mL）に溶解させ、炭酸カリウム（1.58g,  11.43mmol）、続いてヨウ化メチル（2.1mL,  33mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿した固体を濾過して除去し、濾液を真空中で蒸発して残渣とした。溶離剤としてヘキサン中の2.5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（1.08g,  84%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.08 (d, 1H, J= 1.8Hz), 6.78 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.65-1.27 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.30-0.22 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H)
【０１８３】
5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−メトキシ−2−トリメチルシラニルエチニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体80）
一般的手法Dに従い、かつ2−ブロモ−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体79,  1.08g,  3.2mmol）、トリエチルアミン（5mL）、ヨウ化銅（I）(0.061g,  0.32mmol)、トリメチルシリルアセチレン（3mL,  21.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.225g,  0.32mmol）を用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン−ヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.87g,  80%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δδ7.09 (d, 1H, J= 1.5Hz), 6.73 (d, 1H, J = 1.5Hz), 3.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.65-1.26 (2m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.26 (s, 9H), 0.26-0.00 (m, 2H), 0.00- -0.01(m, 2H)
【０１８４】
5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81）
メタノール（20mL）中の5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−メトキシ−2−トリメチルシラニルエチニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体80,  0.87g,  2.45mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.4g,  2.89mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発して、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物（0.635g,  92%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.16 (d, 1H, J= 1.4Hz), 6.79 (d, 1H, J = 1.4Hz), 4.04 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.40-0.20 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H)
【０１８５】
{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（中間体82）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81,  0.065g,  0.23mmol）、メチル-4-ヨードフェニルアセタート（0.063g,  0.23mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）(0.018g,  0.093mmol)、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.065g,  0.093mmol）を用い、続いて、溶離剤として、ヘキサン中の5-20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色固体として標記化合物（0.09g,  90%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50(d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.17(d, J=1.2Hz, 1H), 6.81(d, J=1.2Hz, 1H), 4.04(bs, 1H), 3.82(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.64(s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.90-1.80(m 1H), 1.70-1.58(m, 1H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.38(s, 3H), 1.20(s, 3H), 0.38-0.20(m, 2H), 0.18-0.02(m, 2H)
【０１８６】
{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-酢酸（化合物25）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（中間体82,  0.090g,  0.208mmol）の溶液を1.9M水酸化リチウム溶液（1.5mL,  2.8mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、残渣とし、これを溶離液として酢酸エチル中の5-10%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、白色無定形固体として標記化合物（0.062g,  60%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.46(d, J=8.2Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.18(d, J=1.2Hz, 1H), 6.81(d, J=1.2Hz, 1H), 4.27(bs, 1H), 3.81(s, 3H), 3.58(s, 2H), 2.42(s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-1.88(m 2H), 1.75-1.65(m, 1H), 1.45-1.38(m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.17(s, 3H), 0.75-0.65(m, 1H), 0.55-0.42(m, 2H), 0.25-0.15(m, 1H)
【０１８７】
{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-2-フルオロ-フェニル}-酢酸メチルエステル（中間体83）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）-2-エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81,  0.085g,  0.3mmol）、メチル-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアセタート（0.088g,  0.3mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）(0.019g,  0.1mmol)、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤として、ヘキサン中の5-20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色固体として（0.12g,  89%）得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.36-7.17(m, 4H), 6.81(d, J=1.2Hz, 1H), 4.12(bs, 1H), 3.83(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.69(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.08-1.98(m 2H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.35(s, 3H), 1.19(s, 3H), 0.35-0.25(m, 2H), 0.15-0.05(m, 1H)
【０１８８】
{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-2-フルオロ-フェニル}-酢酸（化合物26）
メタノール（4mL）およびテトラヒドロフラン（4mL）中の{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-2-フルオロ-フェニル}-酢酸メチルエステル（中間体83,  0.12g,  0.27mmol）の溶液を2M水酸化リチウム溶液（2mL,  4mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、残渣を溶離剤として酢酸エチル中の5-8%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、白色無定形固体として標記生成物（0.041g,  35%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.35-7.15(m, 4H), 6.81(d, J=1.2Hz, 1H), 4.31(bs, 1H), 3.82(s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.18-1.88(m 2H), 1.78-1.65(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.17(s, 3H), 0.80-0.70(m, 1H), 0.58-0.40(m, 2H), 0.28-0.18(m, 1H)
【０１８９】
2-{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル（中間体84）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）-2-エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81,  0.085g,  0.30mmol）、メチル-2-(4-ヨードフェニル)プロピオナート（試薬1,  0.087g,  0.3mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）(0.019g,  0.1mmol)、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤として、ヘキサン中の5-20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色固体として（0.115g,  86%）得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.2Hz), 6.81 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (q, 1H, J = 6.9Hz), 3.67 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51 (d, 3H, J = 6.9Hz), 1.42-1.27 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.31-0.23 (m, 2H), 0.07-0.008 (m, 2H)
【０１９０】
2-{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロピオン酸（化合物27）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2-{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル（中間体84,  0.115g,  0.26mmol）の溶液を3M水酸化カリウム溶液（1mL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、残渣を溶離剤として酢酸エチル中の8%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、黄色固体として標記生成物（0.062g,  56%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.17 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (q, 1H, J = 7.2Hz), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.47 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.38-1.27 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.65-0.62 (m, 1H), 0.41-0.35 (m, 2H), 0.17-0.00 (m, 1H)
【０１９１】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］―フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体85）
一般的手法Ｂに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81, 0.090g,  0.32mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.097g，  0.3mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I ）（0.019g，  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を固体（0.09g,  78%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.2Hz), 6.80 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.42-1.27 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.31-0.22 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H)
【０１９２】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物28）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体85、  0.09g,  0.196mmol）の溶液を水酸化カリウムの3M溶液（1.5mL,  4.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて3日間攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を黄色固体（0.057g,  65%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.46 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.18 (d, 1H, J = 1.2Hz), 6.81 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.19-1.90 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.70-0.50 (m, 1H), 0.38-0.25 (m, 2H), 0.16-0.00 (m, 1H)
【０１９３】
2007514773.tif 000058
（E）−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］―フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（中間体86）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチルーアミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81、  0.095g,  0.336mmol）、メチル−4−ヨードシンナメート（試薬4，0.097g,  0.336mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を白色固体（0.12g,  80%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.68 (d, 1H, J = 15.9Hz), 7.53 (Abq, 4H, J = 8.4Hz), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 15.9Hz), 4.04 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.43-1.27 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.32-0.23 (m, 2H), 0.08-0.00 (m, 2H)
【０１９４】
（E）−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチルーアミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸（化合物29）
メタノール（4ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（E）―3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチルーアミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（中間体86、0.12g,  0.27mmol）の溶液を水酸化カリウムの3M溶液（1mL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を白色固体（0.041g,  35%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58 (d, 1H, J = 16.2Hz), 7.44 (Abq, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 16.2Hz), 4.05 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 1H), 1.45-1.37 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.80-0.60 (m, 1H), 0.50-0.30 (m, 2H), 0.20-0.00 (m, 1H)
【０１９５】
（E）−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチルーアミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−シクロヘキサ−2,4−ジエニル｝−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体87）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81  0.08g,  0.28mmol）、（E）−3−（4−ヨード−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（試薬7,  0.09g,  0.28mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を白色固体（0.12g,  90%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.67 (d, 1H, J= 1.2Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.83 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7.2Hz), 4.04 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (d, 3H, J = 1.2Hz), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.20 (s, 3H), 0.32-0.23 (m, 2H), 0.08-0.00 (m, 2H)
【０１９６】
(E)−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8，8−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエチニル］−シクロヘキサ−2，4−ジエニル｝−２−メチル−アクリル酸（化合物30）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（２ｍL）中の（E）−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8，8−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエチニル］−シクロヘキサ−２,４−ジエニル｝−2−メチル−アクリル酸メチルエステル（中間体87，0.12ｇ、0.25mmol）の溶液を水酸化カリウムの3M溶液（1ｍL,３mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを熱アセトニトリルから再結晶して、標記生成物を白色固体（0.055g，49％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.78 (d, 1H, J= 1.2Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.93 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.93 および4.70 (2m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40-1.60 (m, 4H), 2.16 (d, 3H, J = 1.2Hz), 1.46-1.23 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.90-0.20 (m, 4H)
【０１９７】
2007514773.tif 000059
シクロプロピル−（3−ヨード−ベンジル）−アミン（中間体88）
エタノール（20ｍL）中の3−ヨードベンジルブロミド（Aldrich，3.2ｇ，  10.77mmol）の溶液をシクロプロピルアミン（7ｍL，  101.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて3日間にわたって攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを溶離剤としてヘキサン中の10ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物（2.4g，81%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.27 (d, 1H, J= 6.0Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 6.0, 9.0Hz), 3.78 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.76 (br s, 1H), 0.50-0.35 (m, 4H)
【０１９８】
シクロプロピル−(３−ヨード−ベンジル）−メチル−アミン（中間体89）
アセトン（20ｍL）中のシクロプロピル−（３−ヨード−ベンジル）−アミン（中間体８８，４．１ｇ，１５mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.07g，15mmol）およびヨウ化メチル（1.4ｍL，22.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過して除去し、濾液を蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（3.3g，77%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.8Hz), 3.61 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 4H)
【０１９９】
シクロプロピル−メチル−（3−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミン（中間体90）
一般的手法Dに従い、かつシクロプロピル−（3−ヨード−ベンジル）−メチル−アミン（中間体89,  0.97g,   3.4mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.051g,  0.27mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2ｍL，  14mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.19g，  0.27mmol）を用い、かつ溶離剤としてヘキサン−ヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.695g，  80%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.37-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.50-0.32 (m, 4H), 0.25 (s, 9H)
【０２００】
シクロプロピル−（3−エチニル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体91）
メタノール（10ｍL）中のシクロプロピル−メチル−（3−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミン（中間体90,  0.355g,  1.38mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.13g、  0.95mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（0.22g,  86%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.41-7.35 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 4H)
【０２０１】
（E）−3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（中間体92）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体91，  0.060g，  0.32mmol）、メチル−4−ヨード−シンナメート（試薬4,  0.093g，  0.32mmol）、トリエチルアミン（８ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.015g，  0.08mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.056g，  0.08mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.11g，  100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.66 (d, 2H, J= 16.2Hz), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.43 (d, 2H, J = 16.2Hz), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 4H)
【０２０２】
(E)−3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸（化合物31）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（２ｍL）中の（E）−3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（中間体92，  0.11g，  0.32mmol）の溶液を水酸化カリウムの3Ｍ溶液（1ｍL,３mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2日間攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを溶離剤として酢酸エチル中の10%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を黄色固体（0.038g，  36%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.61-7.38 (m, 9H), 6.53 (d, 1H, J = 15.9Hz), 3.93 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 0.64-0.61 (m, 4H)
【０２０３】
3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−ブタ−2−エン酸エチルエステル（中間体93）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体91，  0.12g，  0．64mmol）、3−（4−ヨード−フェニル）―ブタ−2Z−エン酸エチルエステル（試薬5，  0.2g，  0.64mmol）、トリエチルアミン（８ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.012g，  0.063mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.045g，  0.064mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.17g，  70%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.52-7.40(m, 4H), 7.31-7.18(m, 4H), 5.91(s, 1H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 2.26(s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.74-1.70(m, 1H), 1.10(t, J=7.1Hz, 3H), 0.50-0.43(m, 4H)
【０２０４】
3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−ブタ−2−エン酸（化合物32）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−ブタ−2−エン酸エチルエステル（中間体93，  0.17g，  0.46mmol）の溶液を水酸化カリウム（1ｍL,  3.4mmol）の3.4M溶液で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて36時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、水性相を10%塩酸で中和し、蒸発させて固体とした。固体を溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して標記生成物を白色固体（0.05g,  32%）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.49-7.43(m, 4H), 7.32-7.20(m, 4H), 5.93(s, 1H), 3.70(s, 2H), 2.29(s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.76-1.73(m, 1H), 0.50-0.48(m, 4H)
【０２０５】
3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体94）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体91，  0.1g，  0.54mmol）、（E）−3−（4−ヨード−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（試薬7.  0.17g,  0.54mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g，  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.071g，  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.15g，  75%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.66-7.25 (m, 9H), 4.27(q, J=7.3Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 2.25(s, 3H), 2.13 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.75-1.65(m, 1H), 1.35(t, J=7.3Hz, 3H), 0.50-0.40(m, 4H)
【０２０６】
3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−2−メチル−アクリル酸（化合物33）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体94，  0.15g，  0.4mmol）の溶液を水酸化カリウム（1mL, 3mmol）の3M溶液で処理し、得られた混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて固体とした。該固体を、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物をアモルファス固体（0.115g，  83%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.71-7.25 (m, 9H), 3.81(s, 2H), 2.44(s, 3H), 2.13 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.92-1.80(m, 1H), 0.76-0.66(m, 2H), 0.58-0.48(m, 2H)
【０２０７】
2007514773.tif 000060
3−ブロモ−N −シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド（中間体95）
ベンゼン（50mＬ）、ジクロロメタン（10ｍL）およびN,N −ジメチルホルムアミド（0.5ｍL）中の3−ブロモ−4−メチル−安息香酸（Aldrich,5g,  23.25mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を塩化オキサリル（4ｍL,  46.5mmol）で処理した。反応混合物を雰囲気温度まで3時間にわたって温めた。次いで、揮発物を真空中で留去し、残渣をアルゴン下で無水ジクロロメタン（50ｍL）で希釈し、冷却し（氷浴）、4−（ジメチルアミノ）ピリジン（5.67g,  46.5mmol）、続いて、シクロプロピルアミン（1.93mＬ,   27.9mmol）で処理した。3時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物が得られ、これをそれ自体次の工程で用いた（6.0g,  約100％）。
【０２０８】
3−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−4，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（中間体96）
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン（100ｍＬ）中の3−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド（中間体95,  6ｇ,  23.25mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を少量ずつの水素化ナトリウム（1.6ｇ,  40mmol,  鉱油中60％分散液(dispersion)）で処理した。反応混合物を雰囲気温度まで温め、1時間後、ヨウ化メチル（3.11ｍＬ,  50mmol）を加え、反応混合物を5時間還流した。それを雰囲気温度まで冷却し、冷水に注ぎ、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を濁った茶色固体として得、これをそれ自体次の工程で用いた（6.3ｇ,   約100％）。
【０２０９】
（3−ブロモ−4−メチル−ベンジル）−シクロプロピル−メチル−アミン（中間体97）
無水テトラヒドロフラン（50ｍＬ）中の3−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−4,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（中間体96,  5.3ｇ,  19.77mmol）の溶液をボラン−硫化メチル錯体（10ｍＬ,100mmol）で処理し、得られた反応混合物を2時間還流した。それを雰囲気温度まで冷却し、発泡が止まるまで注意深く飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記生成物を油（3.2g,  63%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.47 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.12 (d, 1H, J= 7.8Hz), 3.63 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 0.92-0.43 (m, 4H)
【０２１０】
シクロプロピル−メチル−（4−メチル−3−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミン（中間体98）
一般的手法Dに従い、かつシクロプロピル−（3−ブロモ−4−メチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体97,  2.24g,   8.81mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、テトラヒドロフラン（5ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.4g,  2.1mmol）、トリメチルシリルアセチレン（5ｍL,  35.4mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.45g,  2.06mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の6ないし10％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（2.25g,  94%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.08 (s, 1H), 6.84 (2s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.41 (m, 1H), 0.25-0.00 (m, 4H), 0.00 (s, 9H)
【０２１１】
シクロプロピル−（3−エチニル−4−メチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体99）
メタノール（10ｍL）中のシクロプロピル−メチル−（4−メチル−3−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミン（中間体98,  0.95g,  3.5mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.3g,  16.6mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物（0.67g,  96%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.12 (s, 1H), 6.87 (2s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.24-0.00 (m, 4H)
【０２１２】
（E ）−3−（4−｛5−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2−メチル−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（中間体100）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−4−メチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体99,  0．095g,  0.48mmol）、エチル−4−ヨード−シンナメート（試薬3,  0.144g,  0.47mmol）、トリエチルアミン（13ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.071g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.14g,  82%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.66 (d, 1H, J= 15.9Hz), 7.53 (Abq, 4H, J = 6.3Hz), 7.41 (s, 1H), 7.15 (2s, 2H), 6.44 (d, 1H, J= 15.9Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.2Hz), 3.62 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2Hz), 0.49-0.41 (m, 4H)
【０２１３】
（E）−3−（4−｛5−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2−メチル−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸（化合物34）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（E）−3−（4−｛5−［（シクロプロピル−メチルーアミノ）−メチル］−2−メチル−フェニルエチニル｝-フェニル）−アクリル酸エチルエステル（中間体100,  0.14g,  0.37mmol）の溶液を水酸化カリウムの3M溶液（1mＬ,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物をアモルファス固体として得た（0．071g,  55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62 (d, 1H, J= 15.9Hz), 7.61 (s, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.19 (s, 2H), 6.56 (d, 1H, J = 15.9Hz), 3.87 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H)
【０２１４】
2007514773.tif 000061
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−tert−ブチル−フェニルエステル（中間体101）
無水ジクロロメタン（15ｍL）中の3−tert―ブチルフェノール（Aldrich,  2g,  13.3mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を2−［N,N’−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−5−クロロピリジン（7.8g,  20mmol）、続いて、4−（ジメチルアミノ）ピリジン（3.2g,  26.6mmol）で処理した。冷却浴を取り除き、反応混合物を雰囲気温度にて18時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、2N水酸化ナトリウム、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して油とした。溶離剤としてヘキサン中の10％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、透明な油（3.06g,  82%）として標記生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.42-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.10-7.06 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)
【０２１５】
（3−tert−ブチル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（中間体102）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロメタンスルホン酸、3−tert−ブチル−フェニルエステル（中間体101,  2.54g,  9.0mmol）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.63g,  3.33mmol）、トリメチルシリルアセチレン（5ｍL,  36mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.6g,  2.25mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物が茶色油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。
【０２１６】
1−tert―ブチル−3−エチニル−ベンゼン（中間体103）
メタノール（20ｍL）中の3−tert―ブチル−トリメチルシラニルエチニルベンゼン（中間体102,  0.47g,  2.04mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.8g, 20.2mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて3日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して油とした。溶離剤としてヘキサン中の10% 酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を明るい黄色油（0.125g,  39%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.40 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.39-7.10 (m, 3H), 2.91 (s, 1H), 1.18 (s, 9H)
【０２１７】
（E）−3−［4−（3−tert−ブチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸（化合物35）
エタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（2ｍL）中の（E ）−3−［4−（3−tert−ブチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体103,  0.015g,  0.047mmol）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1ｍL，  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を10%塩酸で中和し、真空中で蒸発させて固体とし、これを、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して標記生成物を白色固体として得た（0.012g，85%）。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.78 (d, 1H, J = 16.2Hz), 7.59-7.26 (m, 8H), 6.47 (d, 1H, J = 16.2Hz), 1.34(s, 9H)
【０２１８】
2007514773.tif 000062
4−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（中間体104）
無水ジクロロメタン中の3−tert―ブチルフェノール（1.5g,10mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を四塩化チタン（1.86mＬ,  17mmol）、続いてα,α−ジクロロメチルエーテル（0.9mＬ,  20mmol）で処理した。反応を雰囲気温度まで1時間にわたって温め、氷および水で注意深く冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、溶離剤としてヘキサン中の2ないし2.5%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（1.37g,  77%）を得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ11.02(s, 1H), 9.81(s, 1H), 7.45(d, J=8.2Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.2,1.7Hz, 1H), 6.99(d, J=1.7 Hz, 1H), 1.31(s, 9H)
【０２１９】
トリフルオロ−メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−ホルミル−フェニルエステル（中間体105）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中の4−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（中間体104,  0.75g，  4.21mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をトリエチルアミン（1.76mＬ,  12.64mmol）、続いて、2−［N,N−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピリジン（1.81g,  4.62mmol）で処理した。反応混合物を雰囲気温度まで一晩で温めた。揮発物を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン中の2ないし2.5%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.16g）、ならびに生成物および出発物質の1:1混合物（0.47g）を得た。標記化合物をそれ自体次の工程で用いた。
【０２２０】
5−tert−ブチル−2−ヒドロキシメチル−フェノール（中間体106）
メタノール（8ｍL）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−ホルミル−フェニルエステルおよび4−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（中間体105,  0.47g）の1:1混合物の攪拌した冷却（氷浴）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（0.1g,  2.64mmol）で処理した。1時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物（0.3g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.94-6.84(m, 3H), 4.72(s, 2H), 1.26(s, 9H)
【０２２１】
5−tert−ブチル−2−メチル−フェノール（中間体107）
酢酸エチル中の5−tert−ブチル−2−ヒドロキシメチル−フェノール（中間体106,  0.215g,  1.19mmol）の溶液を炭素（0.04g）上の5%パラジウムで処理し、得られた反応混合物を水素の雰囲気下で雰囲気温度にて2.5時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライト床の上で濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、標記化合物を白色固体（0.19g,  97%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.03(d, J=7.9Hz, 1H), 6.86(dd, J=7.9,1.7Hz, 1H), 6.78(d, J=1.7 Hz, 1H), 5.20(s, 1H), 2.20(s, 3H), 1.25(s, 9H)
【０２２２】
トリフルオロ−メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエステル（中間体108）
無水ジクロロメタン（8ｍL）中の5−tert−ブチル−2−メチル−フェノール（中間体107,  0.19g,  1.15mmol）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.28g,  2.3mmol）の溶液をN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（0.54g,  1.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を無色油（0.28g,  82%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.30-7.20(m, 3H), 2.33(s, 3H), 1.30(s, 9H)
【０２２３】
（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−トリエチル−シラン（中間体109）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエステル（中間体108,  0.28g,  0.94mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、トリメチルシリルアセチレン（1mＬ,  7mmol）、N,N−ジメチルホルムアミド（6ｍL）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.053g,  0.076mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサンを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.16g,  69%）を得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.44(d, J=1.7Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.2,1.7Hz, 1H), 7.10(d, J=8.2Hz, 1H), 2.39(s, 3H), 1.28(s, 9H), 0.26(s, 9H)
【０２２４】
4−tert−ブチル−2−エチニル−1−メチル−ベンゼン（中間体110）
一般的手法Fに従い、かつ（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（中間体109,  0.16g,0.66mmol）、メタノール（5ｍL）および炭酸カリウム（0.05g,  0.36mmol）を用い、標記化合物を得た（0.08g,  67%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.49(d, J=1.7Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.15(d, J=8.2Hz, 1H), 3.16(s, 1H), 2.42(s, 3H), 1.32(s, 9H)
【０２２５】
3−［4−（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体111）
一般的手法Bに従い、かつ4−tert−ブチル−2−エチニル−1−メチル−ベンゼン（中間体110,  0.08g,  0.47mmol）、エチル−4−ヨードシンナメート（0.12g,  0.4mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2ないし4%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.09g,  55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.67(d, J=16.1Hz, 1H), 7.56-7.48(m, 5H), 7.28(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.16(d, J=8.2Hz, 1H), 6.44(d, J=16.1Hz, 1H), 4.27(q, J=7.1Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 1.33( t, J=7.1Hz, 3H), 1.32(s, 9H)
【０２２６】
3−［4−（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸（化合物36）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の3−［4−（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体111,  0.09g,  0.26mmol）の溶液を3M水酸化カリウム溶液（1ｍL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を真空中でわずかに濃縮し、残渣を希塩酸で中和し、形成された固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥し、標記生成物（0.064 g,  77%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.78(d, J=16.1Hz, 1H), 7.58-7.53(m, 5H), 7.29(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.17(d, J=7.9Hz, 1H), 6.47(d, J=16.1Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 1.32(s, 9H)
【０２２７】
2007514773.tif 000063
N−（3−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メチルーホルムアミド（中間体112）
ギ酸（20ｍＬ）中の3−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（本明細書中に参照によって援用するLopezら 於Tet.Lett.,1999,40,11,2071〜2074ページに記載されたようにして作成；7.4ｇ,  39.5mmol）の溶液を3時間還流した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を暗い茶色油として得た。
【０２２８】
（3−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メチル−アミン（中間体113）
テトラヒドロフラン（40ｍＬ）中のＮ−（3−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メチル−ホルムアミド（中間体112,  2.6ｇ,  9.7mmol）およびチタンテトラ−イソプロポキシド（3.9ｍＬ,  10.67mmol）の攪拌した冷却（0℃）溶液をアルゴン下でエーテル中の臭化エチルマグネシウムの3Ｍ溶液（8.08ｍＬ，  24.25mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度まで徐々に温め、55℃にて一晩還流した。次いで、それを氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で消滅させ（quenched）、セライトで濾過し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油を得た。溶離剤としてヘキサン中の1.5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフイーにより、標記化合物（0.321ｇ,  15%）を得た。
【０２２９】
シクロプロピル−メチル−（3−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミン（中間体114）
一般的手法Ｄに従い、かつ（3−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メチル−アミン（中間体113,  0.056ｇ,  0.25mmol）、トリエチルアミン（3ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.025ｇ,  0.13mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2.5ｍＬ,  17.6mmol）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.065ｇ,  0.09mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の1.5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.051ｇ,  84%）を得た。
【０２３０】
シクロプロピル−（3−エチニル−フェニル）−メチル−アミン（中間体115）
メタノール（5ｍＬ）中のシクロプロピル−メチル−（3−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミン（中間体114,  0.05ｇ,  0.2mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.063ｇ,  0.46mmol）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（0.035ｇ,  100%）を得た。
【０２３１】
（Ｅ）−3−｛4−［3−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−フェニルエチニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体116）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−フェニル）−メチル−アミン（中間体115,  0.035ｇ，  0.2mmol）、エチル−4−ヨード−シンナメート（0.082ｇ,  0.27mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.025g,  0.13mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.033g,  0.047mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の10%酢酸エチルを用いる分取用順相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.020g,  29%）。
【０２３２】
（Ｅ）−3−｛4−［3−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−フェニルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸（化合物37）
エタノール（1ｍＬ）中の（Ｅ）−3−｛4−［3−（シクロプロピル−メチル−アミノ）-フェニルエチニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体116,  0.020ｇ,  0.057mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1Ｍ溶液（1ｍＬ,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて30分間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、移動相としてアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより標記生成物を黄色固体（0.006ｇ,  33%）として得た。
【０２３３】
2007514773.tif 000064
4−ブロモ−2−メチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体117）
ベンゼン（75ｍＬ）およびイソプロパノール（75ｍＬ）中の4−ブロモ−2−メチル−安息香酸（Ａldrich, 5.4g,  25mmol）の溶液を濃硫酸（1.5ｍＬ）で処理し、ディーン−シュタルク水トラップ（Dean-Stark water trap）を用いて、4日間加熱還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物が透明な油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた（6.12ｇ,  95%）.
【０２３４】
4−ブロモ−2−ブロモメチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体118）
四塩化炭素（120ｍＬ）中の4−ブロモ−2−メチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体117,  6.12ｇ,  23.8mmol）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（4.6ｇ,  26.18mmol）および2.2’−アゾビスイソブチロニトリル（0.6ｇ）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。それを雰囲気温度まで冷却し、固体を濾過して除去し、1:1のヘキサン:ジエチルエーテルで洗浄し、濾液および洗浄液を真空中で蒸発させ、油（5.1ｇ,  64%）が得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。
【０２３５】
4−ブロモ−２−シクロプロピルアミノメチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体119）
アセトニトリル（25ｍＬ）中の4−ブロモ−2−ブロモメチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体118,  5.1ｇ,  15.17mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をシクロプロピルアミン（2ｍＬ,  28.9mmol）で処理した。反応混合物を雰囲気温度まで温めた。2時間後、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の4ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記生成物（1.33ｇ,  28%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.73 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4Hz), 5.21 (7重線, 1H, J = 6.3Hz), 4.00 (s, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.35 (d, 6H, J= 6.3Hz), 0.42-0.34 (m, 4H)
【０２３６】
4−ブロモ−２−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸イソプロピルエステル（中間体120）
アセトン（8ｍＬ）中の4−ブロモ−2−シクロプロピルアミノメチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体119,  １.33g,  4.26 mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.36ｇ,  17.05mmol）およびヨウ化メチル（0.53ｍＬ,  8.52mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて3時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル（230ないし400メッシュ）の短いベッド上で濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物（1.23ｇ,  70%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.64 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4Hz), 5.20 (7重線, 1H, J = 6.0Hz), 3.97 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.35 (d, 6H, J= 6.0Hz), 0.46-0.38 (m, 4H)
【０２３７】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体121）
一般的手法Dに従い、かつ4−ブロモ−2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］―安息香酸イソプロピルエステル（中間体120,  1.23ｇ,  3.68mmol）、トリエチルアミン（10ｍＬ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）、ヨウ化銅（I）（0.21g,  1.1mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2．1ｍL,  14．7mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.77g，  1.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（1.2g, 約100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.20 (7重線, 1H, J = 6.3Hz), 3.95 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.36 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.37-0.28 (m, 4H), 0.27 (s, 9H)
【０２３８】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体122）
メタノール（2ｍＬ）中の2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体121,  0.34ｇ,  1mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.207g,  1.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて4時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物を油（0.21g,  78％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.67 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.64 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.8, 7.8Hz), 5.21 (7重線, 1H, J = 6.0Hz), 3.96 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.36 (d, 6H, J = 6.0Hz), 0.44-0.33 (m, 4H)
【０２３９】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体123）
一般的手法Bに従い、かつ2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体122,  0.09g,  0.33mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.09g,  0.33mmol）、トリエチルアミン（2mL)、ヨウ化銅（I）（0.04g,  0.21mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1g,  0.14mmol）を用い、かつ溶離剤としてヘキサン中の10ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.1g,  72%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.70 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 1.8, 7.8Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1Hz), 5.25 (7重線, 1H, J = 6.0Hz), 4.00 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 6.0Hz), 0.44-0.40 (m, 4H)
【０２４０】
4−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸イソプロピルエステル（化合物38）
メタノール（2mL)、テトラヒドロフラン（2mL）および水（1mL）の混合液中の2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体123,  0.1g,  0.23mmol）の溶液を水酸化リチウム一水和物（0.042g,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して固体とした。移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記生成物を白色固体（0.068g,  72%）として得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.05 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.66 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 2H), 5.20 (7重線, 1H, J= 6.0Hz), 4.21 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.36 (d, 6H, J = 6.0Hz), 0.55-0.43 (m, 4H)
【０２４１】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体124）
一般的手法Bに従い、かつ2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体122,  0.05g,  0.18mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.07g,  0.24mmol）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.04g,  0.21mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、かつ溶離剤としてヘキサン中の15ないし16%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.04g,  50%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.63 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.2Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8Hz), 7.26-7.17 (m, 3H), 5.16 (7重線, 1H, J = 6.3Hz), 3.93 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.31 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.40-0.33 (m, 4H)
【０２４２】
4−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸イソプロピルエステル（化合物39）
メタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（1mL）の混合液中の2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体124,  0.04g,  0.09mmol）の溶液を水酸化リチウム一水和物（0.042g,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて固体を得た。移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記生成物を白色固体（0.026g,  54%）として得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.71 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.17-7.09 (m, 3H), 5.20 (7重線, 1H, J = 6.3Hz), 4.16 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.36 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.50-0.41 (m, 4H)
【０２４３】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体125）
一般的手法Bに従い、かつ2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体122,  0.07g,  0.26mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−プロピオネート（試薬1,  0.081g,  0.29mmol）、トリエチルアミン（2mL)、ヨウ化銅（I）（0.03g,  0.158mmol）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.09g,  81%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.57 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.49 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.4Hz), 5.10 (7重線, 1H, J = 6.0Hz), 3.88 (s, 2H), 3.63 (q, 1H, J = 7.2Hz), 3.56 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.25 (d, 6H, J = 6.0Hz), 0.35-0.27 (m, 4H)
【０２４４】
4−［4−（1−カルボキシ−エチル）−フェニルエチニル］−2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸イソプロピルエステル（化合物40）
メタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（1mL）の混合液中の2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体125,  0.09g,  0.21mmol）の溶液を水酸化リチウム一水和物（0.042g,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて4時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を白色固体の泡（0.053g,  61%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.68 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.44-7.25 (m, 5H), 5.13 (7重線, 1H, J = 6.0Hz), 4.18 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.52-0.21 (m, 4H)
【０２４５】
2007514773.tif 000065
4,4−ジメチル−8−（2−プロポキシ）−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体126）
アセトン（20mL）中の8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体66,  0.32g,  1.12mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.773g,  5.6mmol）および2−ヨードプロパン（2g,  11.76mmol）で処理し、得られた反応混合物を3日間還流した。それを雰囲気温度まで冷却し、固体を濾過して除去し、濾液を真空中で蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の2ないし6%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を（0.055g,  15%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.04 (d, 1H, J= 1.2Hz), 6.89 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.57 (7重線, 1H, J = 6.3Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.92 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.38 (d, 6H, J = 6.3Hz), 1.33 (s, 6H), 0.27 (s, 9H)
【０２４６】
4,4−ジメチル−6−エチニル−8−（2−プロポキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体127）
メタノール（5mL）中の4,4−ジメチル−8−（2−プロポキシ）−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体126,  0.055g,  0.167mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.03g,  0.22mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（0.042g,  98%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.08 (d, 1H, J= 1.2Hz), 6.93 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.56 (7重線, 1H, J = 6.0Hz), 3.19 (s, 1H), 2.67 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.93 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.39 (d, 6H, J = 6.0Hz), 1.34 (s, 6H)
【０２４７】
｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−（2−プロポキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体128）
一般的手法Bに従い、かつ4,4−ジメチル−6−エチニル−8−（2−プロポキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体127,  0.075g,  0.29mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.081g,  0.29mmol）、トリエチルアミン（8mL)、テトラヒドロフラン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.07g,  64%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.52 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.60 (7重線, 1H, J = 5.8Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.41 (d, 6H, J = 5.8Hz), 1.36 (s, 6H)
【０２４８】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−イソプロポキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体129）
ジクロロメタン（3mL）およびアセトニトリル（1.5mL）中の｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−（2−プロポキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体128,  0.07g,  0.187mmol）の溶液をシクロプロピルアミン（1mL,  14.45mmol）で処理した。5分後、酢酸（1mL）を加え、続いて、シアノボロ水素化ナトリウム（0.12g,  1.91mmol）を加えた。反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。該油をアセトン（15mL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.2g,  1.45mmol）、続いて、ヨウ化メチル（1mL,  15.8mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。沈殿した固体を濾過して除去し、濾液を真空中で蒸発させて残渣とした。溶離剤としてのヘキサン中の2.5ないし6%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.045g,  53%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.77 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.58 (7重線, 1H, J = 6.3Hz), 4.04 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.39および1.35 (2d, 6H, J = 6.3Hz), 1.34 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.29-0.22 (m, 2H), 0.083-0.00 (m, 2H)
【０２４９】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−イソプロポキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸（化合物41）
メタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−イソプロポキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体129,  0.045g,  0.098mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を白色固体（0.027g,  61%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.46 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1.2Hz), 6.80 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.62 (7重線, 1H, J = 6.0Hz), 4.31 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.14-1.87 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 1H), 1.40および1.34 (2d, 6H, J= 6.0Hz), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.53-0.38 (m, 2H), 0.23-0.18 (m, 1H)
【０２５０】
2007514773.tif 000066
2−（3−ブロモ−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体130）
2−（3−ブロモ−フェニル）−2−メチル−プロピオニトリル（ここに引用して援用するBarlaam ら. J.Med.Chem., 1999, 42, 23, 4890-4908によって記載されたようにして調製；1.4g,  6.24mmol）をエタノール（40mL)に溶解させ、濃硫酸（1mL）で処理し、得られた反応混合物を36時間還流した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記生成物をオレンジ色油（0.77g,  46%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 2.8, 7.7Hz), 7.26 (dd, 1H, J= 2.8, 8.3Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.8, 8.3Hz), 4.12(q, 2H, J = 7.0Hz), 1.55 (s, 6H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0Hz).
【０２５１】
2−メチル−2−（3−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（中間体131）
一般的手法Dに従い、かつ2−（3−ブロモ−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体130,  0.77g,  2.84mmol）、トリエチルアミン（5mL)、ヨウ化銅（I）（0.044g,  0.23mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2mL,  14.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.159g,  0.23mmol）を用い、続いて、溶離剤として、ヘキサン、ないしヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.74g,  90%）をオレンジ色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.45 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.12 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.56 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz), 0.25 (s, 9H).
【０２５２】
2−（3−エチニル−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体132）
エタノール（10ｍL）中の2−メチル−2−（3−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（中間体131,  0.74g,  2.56mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.2g,  1.45mmol）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の1〜5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記生成物（0.4g,  72%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.56 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.14 (s, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.24 (t, 3H, J = 7.0Hz).
【０２５３】
2−［3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体133）
一般的手法Bに従い、かつ2−（3−エチニル−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体132,  0.101g,  0.47mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.129g,  0.47mmol）、トリエチルアミン（8mL)、ヨウ化銅（I）（0.01g,  0.05mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.035g,  0.05mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10〜15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.14g,  82%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.52-7.25 (m, 8H), 4.13 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0Hz).
【０２５４】
2−［3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸（化合物42）
エタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2−［3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体133,  0.12g,  0.33mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて1時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を油（0.11g,  95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48 (s, 1H), 7.35-7.04 (m, 7H), 4.11 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.32 (s, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.11 (t, 3H, J = 7.0Hz).
【０２５５】
2−［3−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体134）
一般的手法Bに従い、かつ2−（3−エチニル−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体132,  0.10g,  0.46mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.136g,  0.46mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）（0.01g,  0.05mmol）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.035g,  0.05mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10〜15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.15g,  85%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.52 (s, 1H) 7.39-7.21 (m, 6H), 4.13 (q, 2H, J= 7.0Hz), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0Hz).
【０２５６】
2−［3−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸（化合物43）
エタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（2ｍL）中の2−［3−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体134,  0.13g,  0.34mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて45分間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.125g,  〜100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48 (s, 1H) 7.34-7.06 (m, 6H), 4.10 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.41 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0Hz).
【０２５７】
3−ブロモ−安息香酸イソプロピルエステル（中間体135）
イソプロパノール（20ｍL）中の3−ブロモ安息香酸（Aldrich,   2.4g,   11.9mmol）の溶液を１mＬの濃硫酸で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物を油（2.54g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.14(s, 1H), 7.95(d, J=7.6Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 1H), 7.29(t, J=7.6Hz, 1H), 5.24(hept, J=6.1Hz, 1H), 1.35(d, J=6.1Hz, 6H).
【０２５８】
3−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体136）
一般的手法Dに従い、かつ3−ブロモ−安息香酸イソプロピルエステル（中間体135,  1.25g,  5.14mmol）、トリエチルアミン（12ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.078g,  0.41mmol）、トリメチルシリルアセチレン（4mL,  28.16mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.288g,  0.41mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の3%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（1.25g,  94%）をオレンジ色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.09(s, 1H), 7.96(d, J=7.6Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.35(t, J=7.6Hz, 1H), 5.24(hept, J=6.1Hz, 1H), 1.35(d, J=6.1Hz, 6H), 0.25(s, 9H).
【０２５９】
3−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体137）
無水テトラヒドロフラン（3mL）中の3−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体136,  0.6g,  2.3mmol）の溶液をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液（4.6mL,  4.6mmol）で処理し、得られた反応混合物を氷浴中で5分間攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の5%〜30%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を固体（0.33g,  76%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.15(s, 1H), 8.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 5.25(hept, J=6.1Hz, 1H), 3.13(s, 1H), 1.37(d, J=6.1Hz, 6H).
【０２６０】
3−（4−エトキシカルボニルメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体138）
一般的手法Bに従い、かつ3−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体137,  0.099g,  0.53mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル−酢酸エチルエステル（0.164g,  0.53mmol）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.01g,  0.05mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.035g,  0.5mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7〜10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を明るいオレンジ色油（0.08g,  92%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.17(s, 1H), 8.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.42(t, J=7.6Hz, 1H), 7.29-7.22(m, 3H), 5.21(hept, J=6.1Hz, 1H), 4.18(q, J=7.1Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 1.38(d, J=6.1Hz, 6H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H).
【０２６１】
3−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（化合物44）
イソプロパノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の3−（4−エトキシカルボニルメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体138,  0.1g,  0.27mmol）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1mL,  2mmol）で処理した。40分後、雰囲気温度にて、反応混合物を真空中でわずかに濃縮し、10%塩酸で中和し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して標記化合物（0.09g,  97%）を得た。
H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.18(s, 1H), 8.02(d, J=7.6Hz, 1H), 7.68(d, J=7.6Hz, 1H), 7.44(t, J=7.6Hz, 1H), 7.31-7.24(m, 3H), 5.27(hept, J=6.1Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 1.39(d, J=6.1Hz, 6H).
【０２６２】
2007514773.tif 000067
4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−メチル−フェノール（中間体139）
無水ジクロロメタン（50mL）中の4−ブロモ−3−メチルフェノール（Aldrich, 5.1g, 27.3mmol）の溶液を2−メチル−2−プロパノール（15mL）および濃硫酸（3mL）で処理し、雰囲気温度にて3ヶ月間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の3〜5%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を深黄色油（3.42g,  51%）として得た。それ自体次の工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.40 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
【０２６３】
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド（中間体140）
無水ジクロロメタン（7mL）中の4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−メチル−フェノール（中間体139,  0.85g,  3.5mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を四塩化チタン（0.64mL,  5.8mmol）、続いて、α,α-ジクロロメチルエーテル（0.3g,  3.5mmol）で処理した。反応混合物を4時間で雰囲気温度まで温めた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、ヘキサン中の1%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物を黄色固体（0.58g,  61%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ12.89 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
【０２６４】
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−イソプロポキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド（中間体141）
無水N,N−ジメチルホルムアミド（10mL）中の3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（中間体140,  0.58g,  2.14mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を水素化ナトリウム（鉱油中60%懸濁液の0.34g,  8.56mmol）で処理した。30分後、2−ヨードプロパン（1.3mL,  12.84mmol）を加え、反応混合物を75℃にて一晩加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の2〜4%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記生成物（0.43g,  64%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.34 (heptet, 1H, J = 6.2Hz), 2.57 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (d, 6H, J = 6.2Hz).
【０２６５】
3−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−6−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド（中間体142）
一般的手法Dに従い、かつ3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−イソプロポキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド（中間体141,  0.43g,  1.37mmol）、トリエチルアミン、ヨウ化銅（I）（0.021g,  0.11mmol）、トリメチルシリルアセチレン（1mL）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.077g,  0.11mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.45g,  〜100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.10 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.19 (heptet, 1H, J = 6.1Hz), 2.44 (s, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.09 (d, 6H, J = 6.1Hz), 0.08 (s, 9H).
【０２６６】
3−tert−ブチル−5−エチニル−2−イソプロポキシ−6−メチル−ベンズアルデヒド（中間体143）
メタノール（5ｍL）およびテトラヒドロフラン中の3−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−6−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド（中間体142,  0.45g,  1.37mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.2g,  1.45mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて3時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（0.35g,  90%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.28 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.38 (heptet, 1H, J = 6.2Hz), 3.48 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (d, 6H, J = 6.2Hz).
【０２６７】
［4−（5−tert−ブチル−3−ホルミル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体144）
一般的手法Bに従い、かつ3−tert−ブチル−5−エチニル−2−イソプロポキシ−6−メチル−ベンズアルデヒド（中間体143,  0.35g,  1.35mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.374g,  1.35mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.02g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.072g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の3〜5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を白色固体（0.37g,  75%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.2Hz), 4.38 (heptet, 1H, J = 6.1Hz), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (d, 6H, J= 6.1Hz).
【０２６８】
［4−（5−tert−ブチル−3−エチニル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体145）
無水テトラヒドロフラン（3ｍL）をヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液（0.37mL,  0.74mmol）に加え、得られた反応混合物を-78℃まで冷却した。ヘキサン中の1.6M  n−ブチルリチウムの溶液（0.5mL,  0.8mmol）を加え、続いて、30分後に無水テトラヒドロフラン中の［4−（5−tert−ブチル−3−ホルミル−4−イソプロポキシ−２−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体144,  0.2g,  0.49mmol）の溶液を加え、得られた反応混合物を-78℃にて1時間、および0℃にて40分間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の2.5〜4%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いての、移動相としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCに供して、標記生成物を無色油（0.023g,  11.6%）として得た(0.023g, 11.6%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.49 (d, 2H, J= 8.0Hz),  7.44 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.0Hz), 5.76 (heptet, 1H, J = 6.1Hz), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.31 (d, 6H, J = 6.1Hz).
【０２６９】
［4−（5−tert−ブチル−3−エチニル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物45）
メタノール（1.5mL）およびテトラヒドロフラン（1.5mL）中の［4−（5−tert−ブチル−3−エチニル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体145,  0.023g,  0.057mmol）の溶液を1M水酸化リチウム（0.5mL,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて45分間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.020g,  91%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.47 (d, 2H, J= 8.0Hz), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J= 8.0Hz), 5.75 (heptet, 1H, J = 6.1Hz), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (d, 6H, J = 6.1Hz).
【０２７０】
［4−（5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−ビニル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体146）
メチリデントリフェニルホスホランの溶液［0.1M溶液の5mL,  0.5mmol,  50mLのテトラヒドロフラン中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（2.5g,  7mmol）およびヘキサン中の1.6M  n−ブチルリチウム溶液（2.9mL,  4.7mmol）］を、テトラヒドロフラン（１ｍL）中の［4−（5−tert−ブチル−3−ホルミル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体144,  0.052g,  0.13mmol）の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて透明な油が得られ、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に、標記化合物（0.02g,  39%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48 (d, 2H, J= 7.9Hz), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J= 7.9Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 11.4, 17.9Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 2.0, 11.4Hz), 5.37 (dd, 1H, J = 2.1, 17.9Hz), 4.93 (heptet, 1H, J = 6.4Hz), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (d, 6H, J = 6.4Hz).
【０２７１】
［4−（5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−ビニル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物46）
メタノール（1.5mL）およびテトラヒドロフラン（1.5ｍL）中の［4−（5−ｔｅｒｔ−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−ビニル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体146,  0.02g,  0.049mmol）の溶液を1M水酸化リチウム（0.5ｍL,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて45分間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物（0.020g,  〜100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48 (d, 2H, J= 8.2Hz), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J= 8.2Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 11.4, 17.9Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 2.0, 11.4Hz), 5.37 (dd, 1H, J = 2.1, 17.9Hz), 4.92 (heptet, 1H, J = 6.2Hz), 3.64 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (d, 6H, J = 6.2Hz).
【０２７２】
2007514773.tif 000068
［4−（5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体147）
メタノール（4mL）中の［4−（5−tert−ブチル−3−ホルミル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体142,  0.172g,  0.42mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をホウ水素化ナトリウム（0.02g,  0.51mmol）で処理し、得られた反応混合物を1.5時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水（×1）およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の15〜20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記生成物を白色固体（0.15g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48 (d, 2H, J= 8.5Hz), 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J= 8.5Hz), 4.74 (br s, 2H), 4.74-4.60 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (d, 6H, J= 6.2Hz).
【０２７３】
［4−（3−ブロモメチル−5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体148）
無水ジクロロメタン（5ｍL）中の［4−（5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体147,  0.15g,  0.37mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.125g,  0.48mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をアルゴン下でN−ブロモスクシンイミド（0.085g,  0.08mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム希水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水（×1）およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、溶離剤としてヘキサン中の4〜5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.12g,  69%）を無色油として得た。それをそれ自体次の工程で用いた。
【０２７４】
｛4−［5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−（3−トリメチルシラニル−プロパ(prop)−2−イニル）−フェニルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体149）
トリエチルアミン（1ｍL）およびN,N−ジメチルホルムアミド（4ｍL）中の［4−（3−ブロモメチル−5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体148,  0.12g,  0.25mmol）の溶液をアルゴンでスパージ（sparged）し、トリメチルシリルアセチレン（0.5ｍL,  3.5mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.025g,  0.036mmol）で処理した。得られた反応混合物を85℃にて一晩加熱し、その最後に、それを雰囲気温度まで冷却し、溶離剤としてヘキサン中の4%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、続いて、移動相としてのヘキサン中の3%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCに供して、標記化合物を油（0.038g,  31%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50 (d, 2H, J= 7.9Hz), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J= 7.9Hz), 4.89 (heptet, 1H, J = 6.5Hz), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (d, 6H, J = 6.5Hz), 0.12 (s, 9H).
【０２７５】
［4−（5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−プロパ−2−イニル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物47）
メタノール（1.5ｍL）およびテトラヒドロフラン（1.5mL)中の｛4−［5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−（3−トリメチルシラニル−プロパ−2−イニル）−フェニルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体149,  0.038g,  0.078mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて1.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.032g,  98%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J= 8.1Hz), 4.82 (heptet, 1H, J = 6.4Hz), 3.67 (s, 2H), 3.48 (d, 2H, J= 2.5Hz), 2.58 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (d, 6H, J = 6.4Hz).
【０２７６】
2007514773.tif 000069
4−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（中間体150）
無水ジクロロメタン（200mL）中の3−ブロモアニソール（18.7g,  100mmol）および塩化エチルスクシニル（21mL,  150mmol）の攪拌した冷却（-30℃）溶液を塩化アルミニウム（26.6g,  200mmol）で処理し、反応混合物を雰囲気温度まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて茶色油を得た。固体は放置すると分離した。上清液体をデカントし、固体を1:3のジクロロメタン：ヘキサンで洗浄し、乾燥して、異性体4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステルを得た。合わせた母液および洗浄液を蒸発させて茶色油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、異性体4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（全12g,  38%）、および標記化合物（11.4g,  36%）、および双方の1:1混合物（2g,  6.3%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.59 (d, 1H,J = 8.8Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.83 (s, 3H), 3.23 (t, 2H, J = 6.4Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.4Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz).
【０２７７】
4−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体151）
トリフルオロ酢酸（32ｍL,  409mmol）中の4−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（中間体150,  6.45g,  20.5mmol）の溶液をトリエチルシラン（14.4mL,  90mmol）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて3時間加熱した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（5.4g,  88%）を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.11 (d, 1H, J= 8.2Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 2.6, 8.2Hz), 4.13 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.76 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.6Hz), 1.92 (quintet, 2H, J = 7.6Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.3Hz).
【０２７８】
5−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−2−メチル−ペンタン−2−オール（中間体152）
無水テトラヒドロフラン（100mL）中の4−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体151,  5.4g,  18mmol）の攪拌した冷却（-10℃）溶液を臭化メチルマグネシウムの3M溶液（16mL,  48mmol）で処理し、得られた反応混合物を3時間にわたって雰囲気温度まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を粘性油（5.16g,  〜100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.11 (d, 1H, J= 8.5Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 2.6, 8.5Hz), 3.77 (s, 3H), 2.67 (t, 2H, J = 7.3Hz), 1.69-1.43 (m, 4H), 1.21 (s, 6H).
【０２７９】
5−ブロモ−2−メトキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体153）
5−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−2−メチル−ペンタン−2−オール（中間体152,  5.16g,  17.9mmol）を雰囲気温度にて85%硫酸（50ｍL）で処理した。30分後、反応混合物を冷水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（4.63g,  96%）を淡黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.96 (d, 1H, J= 2.6Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.76 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
【０２８０】
8−ブロモ−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体154）
氷酢酸（20mL）中の5−ブロモ−2−メトキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体153,  4.6g,  17.1mmol）の溶液を0℃まで冷却し、酢酸および水（各々20mL）中の三酸化クロム（5.5g,  55mmol）の溶液で処理した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで温め、24時間攪拌した。それを水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を水（×3）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×1）およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物（3.9g,  81%）を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.09 (d, 1H, J= 2.6Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.85 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.96 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.35 (s, 6H).
【０２８１】
6−メトキシ−4,4−ジメチル−8−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体155）
無水N,N−ジメチルホルムアミド（30mL）中の8−ブロモ−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体154,  2.83g,  10mmol）およびトリブチル（ビニル）スズ（3mL,  10mmol）の溶液をアルゴンでスパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.3g,  0.26mmol）で処理した。得られた反応混合物を2日間で91℃まで加熱し、その最後に、それを雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を水（×1）、およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて淡黄色油とした。溶離剤としてヘキサン中の15%酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記生成物（1.7g,  73%）を淡黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50 (dd, 1H, J= 10.8, 17.3Hz), 6.85 (s, 2H), 5.50 (dd, 1H, J = 1.4, 17.3Hz), 5.28 (dd, 1H, J= 1.4, 10.8Hz), 3.88 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J= 6.7Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.35 (s, 6H).
【０２８２】
8−シクロプロピル−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体156）
ジエチルエーテル（10mL）中の6−メトキシ−4,4−ジメチル−8−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体155,  51.7g,  7.4mmol）の攪拌した冷却（-40℃）溶液をエーテル中のジアゾメタンの溶液（50mLのエーテル中40mmol）、続いて、酢酸パラジウム（II）（0.08g）で処理し、発泡が観察されると、得られた反応混合物を-25℃まで温めた。次いで、反応混合物をシリカのプラグを通して濾過し、濾液を蒸発させて暗茶色残渣とし、これを、溶離剤としてのヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（23〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記生成物を淡黄色固体（1.5g,  83%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.71 (d, 1H, J= 2.6Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.82 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.69 (t, 2H, J= 6.7Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.34 (s, 6H), 1.02-0.88 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H).
【０２８３】
8−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体157）
無水ジメチルスルホキシド（25ｍL）中の8−シクロプロピル−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体156,  1.5g,  6.14mmol）およびシアン化ナトリウム（2g,  40.8mmol）の溶液をアルゴン下で230℃において一晩加熱した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、氷に注ぎ、希釈した塩酸で酸性化し（注意！シアン化水素発生！）、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて暗茶色油を得た。溶離剤としてヘキサン中の25%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を固体（1.1g,  78%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ8.14 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.40 (d, 1H, J = 2.4Hz), 3.02 (m, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 6.8Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.8Hz), 1.33 (s, 6H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H).
【０２８４】
トリフルオロ−メタンスルホン酸4−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体158）
無水ジクロロメタン（20mL）中の8−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体157,  1.1g,  4.78mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（1.22g,  10mmol）の溶液を、アルゴン下にて、雰囲気温度で2−［N,N−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−5−クロロ−ピリジン（2.07g,  5.26mmol）で処理した。3.5時間後、反応混合物を溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物を固体（1.76g,  100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.10 (d, 1H, J= 2.3Hz), 6.78 (d, 1H, J = 2.3Hz), 2.90 (m, 1H), 2.78 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.01 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.38 (s, 6H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H).
【０２８５】
8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体159）
一般的手法Bに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸4−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2イルエステル（中間体158,  1.09g,  3mmol）、トリエチルアミン（5ｍL）、テトラヒドロフラン（5ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.12g,  0.6mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.42g,  0.6mmol）および（トリメチルシリル）アセチレン（2.2mL,  15mmol）を用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン中の7％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物をオレンジ色油（1.05g,  定量的）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.29 (d, 1H, J= 1.2Hz), 6.98 (d, 1H, J = 1.2Hz), 2.81 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.34 (s, 6H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.26 (s, 9H).
【０２８６】
8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−エチニル−1−テトラロン（中間体160）
一般的手法Fに従い、および8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−1−テトラロン（中間体159,  1.05g,  3.38mmol）、メタノール（20ｍL）および炭酸カリウム（1g,  14.5mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を淡黄色固体として得た（0.57g,  80％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.34 (d, 1H, J= 2.5Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.5Hz), 3.19 (s, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.74 (t, 2H, J= 6.7Hz), 1.97 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.35 (s, 6H), 1.03-0.86 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H).
【０２８７】
3−［4−（4−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体161）
一般的手法Bに従い、かつ8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−エチニル−1−テトラロン（中間体160,  0.1g,  0.42mmol）、（E）−3−（4−ヨード−フェニル）アクリル酸エチルエステル（0.13g,  0.42mmol）、トリエチルアミン（1mL）、ヨウ化銅（I）（0.02g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.070g,  0.1mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.12g,  69％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.65 (d, 1H, J= 15.8Hz), 7.52 (ABq, 4H, J = 8.1Hz), 7.37 (d, 2H, J = 1.5Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.45 (d, 1H, J = 15.8Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 9H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 2H).
【０２８８】
3−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体162）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（4ｍL）およびアセトニトリル（2mL）中の3−［4−（4−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体161,  0.12g,  0.29mmol）、シクロプロピルアミン（1mL,  14.5mmol）、酢酸（1ｍL）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.16g,  2.4mmol）を用い、続いて、仕上げ処理を用い、中間体が油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。残渣（粗製0.18g）をアセトン（6ｍL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.28g,  2mmol）およびヨウ化メチル（1mL,  16mmol）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して油とした。シリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いての、移動相としてのヘキサン中の5％酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCにより、標記化合物（0.08g)が透明な油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。
【０２８９】
3−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸（化合物48）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の3−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体164,  0.08g,  0.17mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム溶液（2mL,  4mmol）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて固体とした。移動相としてのアセトニトリル中の10％水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記生成物を固体（0.04g,  50％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.76 (d, 1H, J= 15.8Hz), 7.54 (Abq,  4H, J = 8.8Hz), 7.38 (d, 1H, J = 1.5Hz),  6.96 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.47 (d, 1H, J = 15.8Hz), 4.31(t, 1H, J = 4.7Hz) 2.27 (s, 3H), 2.40-1.43 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.98-0.78 (m, 4H), 0.39-0.13 (m, 4H).
【０２９０】
8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4,4−ジメチル−（2−トリメチルシラニル）エチニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体163）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（6ｍL）およびアセトニトリル（3ｍL）中の8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体159,  0.77g,  2.5mmol）、シクロプロピルアミン（3ｍL,  45mmol）、酢酸（1mL）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.63g,  9.5mmol）を用い、続いて、仕上げ処理により中間体が油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。残渣（粗製2.5mmol）をアセトン（20ｍL）に溶解させ、炭酸カリウム（1.03g,  7.5mmol）およびヨウ化メチル（1.55gmL,  25mmol）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度にて2日間にわたって攪拌した。固体を濾去し、濾液および洗浄液を真空中で蒸発させて油とした。移動相としてのヘキサン中の2〜4％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.58g,  75％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.31(d, J=1.6Hz, 1H), 6.89(d, J=1.6Hz, 1H), 4.27(br s, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.20(s, 3H), 0.90-0.75(m, 4H), 0.40-0.25 (m, 3H), 0.26(s, 9H), 0.20-0.10(m, 1H).
【０２９１】
8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体164）
メタノール（10ｍL）中の8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4,4−ジメチル−（2−トリメチルシラニル）エチニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体163,  0.3g,  0.82mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.2g,  1.44mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。固体を濾去し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物（0.22g,  92％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.44 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.01(d, J=1.6Hz, 1H), 4.38(br s, 1H), 3.11(s, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.05-1.85(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.00-0.85(m, 4H), 0.50-0.35 (m, 3H), 0.30-0.18(m, 1H).
【０２９２】
2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体165）
一般的手法Bに従い、8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体164,  0.11g,  0.37mmol）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1,  0.108g,  0.37mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、仕上げ処理、および溶離剤としてヘキサン中の1％〜4％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物が淡黄色アモルファス固体（0.148g,  87％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5Hz, 2H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 4.32(bs, 1H), 3.75(q, J=7.0Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H),  2.30-2.20(m,1H), 2.28(s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.02-1.82(m, 2H), 1.62-1.52(m, 1H), 1.52(d, J=7.0Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.98-0.80(m, 4H), 0.45-0.25 (m, 3H), 0.20-0.15(m, 1H).
【０２９３】
2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物49）
メタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（2ｍL）中の2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体165,  0.075g,  0.16mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1ｍL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて5時間で攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（0.07g,  96%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 2H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 4.34(bs, 1H), 3.74(q, J=7.0Hz, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.02-1.82(m, 2H), 1.62-1.52(m, 1H), 1.52(d, J=7.0Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.24(s, 3H), 0.98-0.80(m, 4H), 0.40-0.30 (m, 3H), 0.20-0.15(m, 1H).
【０２９４】
2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体166）
一般的手法Bに従い、かつ8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体164,  0.11g,  0.37mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.118g,  0.39mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、仕上げ処理、および溶離剤としてヘキサン中の1%〜4%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を淡黄色アモルファス固体（0.125g,  70%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39(d, J=1.6Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 4.32(bs, 1H), 3.68( s, 3H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.61(s, 6H), 1.62-1.52(m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.95-0.80(m, 4H), 0.45-0.30 (m, 3H), 0.20-0.10(m, 1H).
【０２９５】
2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物50）
メタノール（2.5ｍL）およびテトラヒドロフラン（2.5ｍL）中の2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体166,  0.125g,  0.266mmol）の溶液を3M水酸化カリウム（1mL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、標記生成物をアモルファス淡黄色固体（0.12g,  98%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 4.33(bs, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.62(s, 6H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.24(s, 3H), 0.95-0.80(m, 4H), 0.45-0.30 (m, 3H), 0.20-0.10(m, 1H).
【０２９６】
2007514773.tif 000070
シクロプロピル−（4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体167）
一般的手法Cに従い、かつ4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（米国特許第6,252,090号に記載,  1.23g,  4.6mmol）、シクロプロピルアミン（2.5mL,  36mmol）、酢酸（2.5mL）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.58g,  8.6mmol）を用い、続いて、仕上げ処理、および溶離剤としてヘキサン中の8%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、中間体を金黄色固体（1.07g,  76%）として得た。該中間体（0.67g,  2.62mmol）をアセトン（10ｍL）に溶解させ、炭酸カリウム（2.2g,  16mmol）およびヨウ化メチル（0.75mL,  12mmol）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油が得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。
【０２９７】
シクロプロピル−（6−エチニル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体168）
メタノール（10mL）中のシクロプロピル−（4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体167,  0.67g,  2.62mmol）の溶液を炭酸カリウム（1g,  7.23mmol）を処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を明るい黄色油（0.5g,  75%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.47 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.41 (d, 1H, J = 1.4Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 8.2, 1.4Hz), 3.92 (t, 1H, J = 8.2Hz), 3.01 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95-1.57 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.53-0.37 (m, 4H).
【０２９８】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体169）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体168,  0.116g,  0.46mmol）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1,  0.17g,  0.59mmol）、トリエチルアミン（0.75mL）、ヨウ化銅（I）（0.07g,  0.37mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.022g,  0.019mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.08g,  42%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.51-7.43 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 4H), 3.94 (t, 1H, J = 7.9Hz), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.00-1.54 (2m, 4H), 1.52-1.46 (2d, 3H, J= 7.4Hz), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.53-0.38 (m, 4H).
【０２９９】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物51）
メタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体169,  0.022g,  0.05mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、移動相としてアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCに供して標記化合物（0.008g,  40%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50-7.44 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5Hz), 4.00 (t, 1H, J = 8.2Hz), 3.74 (q, 1H, J = 7.1Hz), 1H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.51(d, 3H, J = 7.1Hz), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.52-0.49 (m, 4H).
【０３００】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体170）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体168,  0.16g,  0.63mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.18g,  0.58mmol）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.048g,  0.25mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.032g,  0.027mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてヘキサン中の6%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.14g,  56%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.54-7.47 (m, 4H), 7.34-7.26 (m, 3H), 3.97 (t, 1H, J = 7.9Hz), 3.68 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 1H), 2.00-1.61 (2m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.56-0.44 (m, 4H).
【０３０１】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物52）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体170,  0.08g,  0.19mmol）の溶液を水素化ナトリウムの2M溶液（2mL,  4mmol）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.07g,  〜100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.47 (br s, 1H), 7.53-7.49 (m, 4H), 7.39 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 3.97 (t, 1H, J = 7.9Hz), 2.16 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 1H), 2.00-1.61 (2m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.56-0.44 (m, 4H).
【０３０２】
2007514773.tif 000071
6−ヒドロキシ−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体171）
無水ジメチルスルホキシド（100mL）中の6−メトキシ−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（ここに引用して援用する2003年9月4日に公開されたUS  2003/0166932に記載；5.5g,  25.6mmol）およびシアン化ナトリウム（6.25g,  127mmol）の溶液を230℃にて48時間アルゴン下で加熱した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、氷に注ぎ、希塩酸で酸性化し（注意！シアン化水素発生！）、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物が得られ、これをそれ自体次の工程で用いた（5.2g,  〜100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.86(s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.70 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.24 (s, 3H), 1.97 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.32 (s, 6H).
【０３０３】
トリフルオロ−メタンスルホン酸3,8,8−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体172）
無水ジクロロメタン（50mL）中の6−ヒドロキシ−4,7,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体171,  5.2g,  25.6mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（6.1g,  50mmol）の溶液を、アルゴン下で、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（9.54g,  26.7mmol）で処理し、雰囲気温度にて1時間攪拌した。反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の6〜7%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物（6.4g,  75%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.96(s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.74 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.37 (s, 3H), 2.04 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.39 (s, 6H).
【０３０４】
4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体173）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸3,8,8−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体172,  5.04g,  15mmol）、トリエチルアミン（20ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.6g,  3mmol）、トリメチルシリルアセチレン（5.3mL,  37.5mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（2.2g,  3mmol）を用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン中の6%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（4g,  93%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.54(s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.42 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.14 (s, 3H), 1.70 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.08 (s, 6H), 0.00 (s, 9H).
【０３０５】
シクロプロピル−（6−エチニル−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体174）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（30ｍL）およびアセトニトリル（10mL）中の4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体173,  4g,  14mmol）、シクロプロピルアミン（3.11mL,  45mmol）、酢酸（3.2mL）およびシアノホウ水素化ナトリウム（2g,  30mmol）を用い、続いて、仕上げ処理、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、中間体が淡黄色固体として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた（4.1g,  90%）。中間体（4.1g,  13mmol）をアセトン（40mL）に溶解させ、炭酸カリウム（10g,  72mmol）およびヨウ化メチル（2.5ｍL,  40mmol）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール（100mL）に溶解させ、炭酸カリウム（10g,  72mmol）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて1.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して油とし、それをシリカゲル（230〜400メッシュ）の短いプラグ上で濾過して、標記化合物（3.2g,  92%）を透明な油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.42(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.49 (t, 1H, J = 7.0Hz), 3.23 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.97-1.62 (2m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.56-0.28 (m, 4H).
【０３０６】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3,8,8−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体175）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（6−エチニル−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体174,  0.1g,  0.29mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.09g,  0.29mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の1〜2%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.035g,  26%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.49(d, J=8.5Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38(d, J=8.5Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.98-1.85(m, 2H), 1.80-1.64(m, 2H), 1.60(s, 6H), 1.31(s, 3H), 1.26(s, 3H), 0.58-0.42(m, 4H).
【０３０７】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3,8,8−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物53）
メタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（2ｍL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3,8,8−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体175,  0.035g,  0.08mmol）の溶液を水素化ナトリウムの2M溶液（2mL,  4mmol）で処理し、得られた反応混合物を2日間還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、移動相としてのアセトニトリル中の10%の水を用いる分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.022g,  64%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48(d, J=8.5Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34(m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.98-1.85(m, 2H), 1.80-1.64(m, 2H), 1.57(s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.56-0.42(m, 4H).
【０３０８】
2007514773.tif 000072
8−エチル−4,4−ジメチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体176）
酢酸エチル（10ｍＬ）中の8−ビニル−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体155,  1.12g,  4.86mmol）の溶液を炭素（100mg）上の10%パラジウムで処理し、得られた反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトのベッド上で濾過し、濾液を蒸発させて標記生成物（1.1g,  98%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.77 (d, 1H, J= 2.6Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.87 (s, 3H), 3.05 (q, 2H, J = 7.3Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.36 (s, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.3Hz).
【０３０９】
8−エチル−6−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体177）
無水ジメチルスルホキシド（20ｍL）中の8−エチル−4,4−ジメチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体176,  1.1g,  4.73mmol）およびシアン化ナトリウム（1.6g,  33mmol）の溶液をアルゴン下で210℃にて一晩加熱した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、氷に注ぎ、10%塩酸を用いて酸性化し（注意！シアン化水素が発生！）、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて暗色オレンジ固体を得た。溶離剤としてヘキサン中の10〜20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色固体（0.82g,  82%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ8.99 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.6Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.3Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.93 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.34 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J = 7.3Hz).
【０３１０】
トリフルオロ−メタンスルホン酸4−エチル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8,−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体178）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中の8−エチル−6−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体177,  0.27g,  1.24mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（0.242g,  1.98mmol）の溶液を2−［N,N−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−5−クロロ−ピリジン（0.58g,  1.48mmol）でアルゴン下にて雰囲気温度で5時間処理した。反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物（0.43g,  98%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.15 (d, 1H, J= 2.6Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.05 (q, 2H, J = 7.3Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.7Hz), 2.00 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.38 (s, 6H), 1.24 (t, 3H, J = 7.3Hz).
【０３１１】
8−エチル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体179）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸4−エチル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2イルエステル（中間体178,  0.9g,  2.57mmol）、トリエチルアミン（６ｍL）、無水N,N−ジメチルホルムアミド（５ｍL）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.144g,  0.2mmol）および（トリメチルシリル）アセチレン（２ｍL,  13.64mmol）を用い、反応を密封したチューブ中で90℃にて一晩行った。仕上げ処理、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2〜3%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物をオレンジ色油（0.82g,  定量的）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.34 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.21 (d, 1H, J = 1.5Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.6Hz), 2.69 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.35 (s, 6H), 1.20 (t, 3H, J = 7.6Hz), 0.27 (s, 9H).
【０３１２】
8−エチル−6−エチニル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体180）
一般的手法Fに従い、かつ8−エチル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体179,  0.66g,  2.2mmol）、メタノール（10ｍL）および炭酸カリウム（0.4g,  2.9mmol）を用い、標記化合物をオレンジ色油（0.59g,  100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.51 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.5Hz), 3.32 (s, 1H), 3.10 (q, 2H, J = 7.3Hz), 2.84 (t, 2H, J = 6.7Hz), 2.08 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.48 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J = 7.3Hz).
【０３１３】
2−［4−（4−エチル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体181）
一般的手法Bに従い、かつ8−エチル−6−エチニル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体180,  0.09g,  0.39ミリモル）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.152g,  0.5ミリモル）、トリエチルアミン（8mL)、ヨウ化銅（I）（0.024g,  0.12ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.087g,  0.12ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.095g,  59%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.53(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(d, J=1.8Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.30(d, J=1.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.03(q, J=7.3Hz, 2H), 2.73(t, J=6.9Hz, 2H), 1.99(t, J=6.9Hz, 2H), 1.61(s, 6H), 1.40(s, 6H), 1.25(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０３１４】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−エチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体182）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（3ｍL）およびアセトニトリル（1.5mL）中の2−［4−（4−エチル−8,8-ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体181,  0.095g,  0.23ミリモル）、シクロプロピルアミン（1mL,  14.5ミリモル）、酢酸（1ｍL）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.12g,  1.91ミリモル）を用い、続いて、仕上げ処理により、中間体が油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。中間体（粗製0.23ミリモル,  0.13g）をアセトン（6ｍL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.23g,  1.66ミリモル）およびヨウ化メチル（1.5mL,  25ミリモル）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。固体を濾去し、濾液および洗浄液を真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.07g,  65%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.55(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(d, J=1.7Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 2H), 7.22(d, J=1.7Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.78-2.68(m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.99-1.79(m, 2H), 1.65(s, 6H), 1.63-1.53(m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29(s, 3H), 1.23(t, J=7.3Hz, 3H), 0.50-0.40(m, 3H), 0.30-0.20(m, 1H)
【０３１５】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−エチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物54）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−エチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体182,  0.035g,  0.076ミリモル）溶液を3M水酸化カリウム（2mL,  4ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて2日間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.23g,  69%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.26(m, 3H), 7.16(d, J=1.7Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.71-2.63(m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.95-1.78(m, 2H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.58(s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.16(t, J=7.3Hz, 3H), 0.4-0.3(m, 3H), 0.2-0.1(m, 1H)。
【０３１６】
2007514773.tif 000073
トリフルオロ−メタンスルホン酸4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体183）
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン（10mL）中の4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体173,  0.95g,  3.33ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をテトラヒドロフラン（5mL,  5ミリモル）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの1M溶液で処理した。1時間後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（1.08g,  3.33ミリモル）を加え、反応混合物を雰囲気温度で1時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で乾燥して残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の2ないし4%酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.73g,  52%）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.08 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.67 (t, 2H, J = 5.0Hz), 2.15 (s, 3H), 2.08 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.00(s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
【０３１７】
4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体184）
一般的手法Eに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体183,  0.73g,  1.75ミリモル）、酢酸パラジウム（0.1g,  0.45ミリモル）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.1g,  0.24ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミド（3.5ｍL）、エタノール（3.5ｍL）およびトリエチルアミン（3.5ｍL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.435g,  73%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.04 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.15 (s, 3H), 2.02 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.09 (t, 3H, J = 7.0Hz), 0.97(s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
【０３１８】
6−エチニル−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体185）
一般的手法Fに従い、かつ4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体184,  0.43g,  1.3ミリモル）、エタノール（4mL）および炭酸カリウム（0.84g,  6.06ミリモル）を用い、標記化合物を得た（0.33g,  95%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.30 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.43 (s, 3H), 2.30 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.23(s, 6H)。
【０３１９】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体186）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体185,  0.126g,  0.47ミリモル）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.13g,  0.47ミリモル）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.029g,  0.15ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10ないし12%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を粘性油（0.144g,  74%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.72 (s, 1H), 7.47(d, 2H, J = 8.1Hz), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.05 (t, 2H, J= 5.0Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.70 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.38 (t, 3H, J= 7.0Hz), 1.27(s, 6H).
【０３２０】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物55）
エタノール（2mL）中の6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体186,  0.144g,  0.35ミリモル)の溶液を水酸化リチウムの1M溶液（1mL,  1ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて3時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.071g,  50%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.68 (s, 1H), 7.47 (br d, 2H, J = 8.1Hz), 7.41 (s, 1H), 7.21 (br d, 2H), 7.04 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.65 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.24(s, 6H)
【０３２１】
６−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体187）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体185,  0.2g,  0.75ミリモル）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.22g,  0.75ミリモル）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.03g,  0.16ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1g,  0.14ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10ないし12%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を粘性油（0.23g,  73%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.73 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.06 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.32 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.71 (s, 3H), 3.68(s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.26(s, 6H)。
【０３２２】
6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物56）
エタノール（2mL）中の6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体187,  0.24g,  0.54ミリモル）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1mL,  2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて3時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、移動相としてアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.05g,  22%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.69 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.05 (t, 2H, J = 4.7Hz), 4.32 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.64 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (d, 2H, J = 4.7Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.25(s, 6H)。
【０３２３】
6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体188）
アルゴン下、無水N,N−ジメチルホルムアミド（10mL）中の6−ヒドロキシ−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体171,  2.04g,  10ミリモル）の溶液をイミダゾール（1g,  14.7ミリモル）、続いて、塩化tert−ブチルジメチルシリル（1.5g,  10ミリモル）で処理した。反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した後、それを水に注ぎ、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の8ないし14%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（2.5g,  79%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.74 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.56 (t, 2H, J = 6.8Hz), 2.09 (s, 3H), 1.88 (t, 2H, J = 6.8Hz), 1.24 (s, 6H), 0.93(s, 9H), 0.17 (s, 6H)。
【０３２４】
トリフルオロ−メタンスルホン酸6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体189）
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン（25mL）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体188,  2.53g,  8ミリモル）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をテトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの1M溶液（12mL,  12ミリモル）で処理した。1時間後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（4.28g,  12ミリモル）を加え、反応混合物を雰囲気温度にて1時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の4%酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（1.4g,  39%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.90 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.53 (t, 2H, J = 5.0Hz), 2.09 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.95 (s, 3H), 1. 01 (s, 6H), 0.78(s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３２５】
6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体190）
一般的手法Eに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体189,  3.4g,  7.55ミリモル）、酢酸パラジウム（0.36g,  1.62ミリモル）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.36g,  0.86ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミド（7mL）、エタノール（7mL）およびトリエチルアミン（7mL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（1.35g,  48%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.40 (s, 1H), 6.65 (t, 2H, J = 5.0Hz), 6.65 (s, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7.0Hz),  2.04 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.96 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0Hz), 0.99 (s, 6H), 0.79(s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３２６】
6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体191）
エタノール中の6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体190,  0.95g,  2.54ミリモル）の溶液を酢酸エチル（0.5mL）中の炭素（0.3g,）上の5%パラジウムのスラリーで処理し、得られた反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。固体をセライトのベッドで濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、標記化合物を粘性油（0.95g,  〜100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.66 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.95 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.46 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.01 (s, 3H), 0.80(s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３２７】
4,4,7−トリメチル−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体192）
6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体191,  0.95g,  2.54ミリモル）を、アルゴン下、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液（4mL,  2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて45分間攪拌した。水を添加し、反応混合物をジエチルエーテル中の10%酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とし、これを次の工程で用いた。該油をアルゴン下で無水ジクロロメタンに溶解させ、4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.62g,  5.1ミリモル）およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（0.91g,  2.54ミリモル）で処理した。雰囲気温度において1時間後、反応混合物を溶離剤としてヘキサン中の8%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（0.86g,  86%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.17 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.73 (t, 1H, J = 5.9Hz), 2.30 (s, 3H), 2.18-1.97 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.31-1.25 (2s, 3Hおよび 1t, 3H, 重複)。
【０３２８】
4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体193）
シールしたチューブ中での一般的手法Dに従い、かつ4,4,7−トリメチル−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体192,  0.86g,  2.2ミリモル）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.083g,  0.44ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（2mL,  14ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.306g,  0.44ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および生成物から回収された出発物質を分離するための移動相としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用正常相HPLCを用い、標記化合物（0.26g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.21 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.95 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.49 (t, 1H, J = 5.8Hz), 2.13 (s, 3H), 1.95-1.62 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.10-1.00 (2s, 3Hおよび 1t, 3H, 重複), 0.04 (s, 9H)。
【０３２９】
6−（4−tert−ブトキシカルボニルメチル）フェニルエチニル−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体194）
4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体193,  0.26g,  0.76ミリモル）を、アルゴン下、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液（3ｍL,  3ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて1時間攪拌した。水を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して油とし、これをそれ自体次の工程で用いた。一般的手法Bに従い、かつ該油（0.76ミリモル）、4−ヨード−tert−ブチルフェニルアセテート（試薬10,  0.23g,  0.72ミリモル）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.06g,  0.32ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.14g,  0.2ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の12%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を粘性の淡黄色油（0.23g,  66%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.24 (d, 2H, J= 8.5Hz), 6.98 (s, 1H), 4.17 (q, 2H, J= 7.0Hz), 3.74 (t, 1H, J = 5.8Hz), 3.52 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-1.99 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.63-1.44 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, 埋まった（buried）)。
【０３３０】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物57）
1,4−ジオキサン（1mL）中の6−（4−tert−ブトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体194,  0.23g,  0.5ミリモル）の溶液をギ酸（3ｍL）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて6時間攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とした。移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記化合物（0.15g,  74%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48 (s, 1H), 7.46 (br d, 2H), 7.23 (br d, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.17 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.73 (t, 1H, J = 5.8Hz), 3.54 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29-1.95 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.62-1.44 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, 埋まった（buried）)。
【０３３１】
2007514773.tif 000074
6―ヒドロキシ−2,4,4,−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体195）
無水ジメチルスルホキシド（15mL）中の6−メトキシ−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（参照により本明細書中に援用するJournal of Pharmaceutical Sciences, 1970, 59 (6), p869-870, Floydらに記載；1.2g,  5.5ミリモル）およびシアン化ナトリウム（2g,  41ミリモル）の溶液をアルゴン下にて230℃で24時間加熱した。次いで、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、氷に注ぎ、希塩酸で酸性化し（注意！シアン化水素発生！）、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物が得られ、これをそれ自体次の工程（1g,  89%）として得た。
【０３３２】
トリフルオロ−メタンスルホン酸6,8,8−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体196）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中の6−ヒドロキシ−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体195,  1g,  5ミリモル）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（1.22g,  10ミリモル）の溶液をN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（1.78g,  10ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて2時間攪拌した。溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上の反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体（1.45g,  86%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.06 (d, 1H, J= 8.5Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0Hz), 2.79 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7Hz)。
【０３３３】
2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体197）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸6,8,8−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体196,  1.45g,  4.3ミリモル）、トリエチルアミン（5ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.21g,  0.26ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（3mL,  21ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.75g,  1.07ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（1.28g,  〜100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 7.9, 2.0Hz), 2.50 (m, 1H), 1.94 (d, 2H, J = 8.8Hz)), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.96 (d, 3H, J = 6.8Hz), 0.00 (s, 9H)。
【０３３４】
トリフルオロ−メタンスルホン酸2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体198）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中の2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体197,  1.28g,  4.5ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン（2.04g,  9.91ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.52mL,  9ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて5日間攪拌し、その最後に、それを溶離剤としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（1.59g,  85%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.09 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 2.04 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.03 (s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
【０３３５】
2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体199）
一般的手法Eに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体198,  1.59g,  3.8ミリモル）、酢酸パラジウム（0.1g,  0.45ミリモル）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.1g,  0.24ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミド（2.4mL）、エタノール（2.4mL）およびトリエチルアミン（2.4mL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油として得た（0.31g,  24%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.12 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.2Hz), 4.10 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.93 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.08 (t, 3H, J = 7.0Hz), 0.99 (s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
【０３３６】
6−エチニル−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体200）
一般的手法Fに従い、かつ2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体199,  0.31g,  0.92ミリモル）、エタノール（2mL）および炭酸カリウム（0.3g,  2.2ミリモル）を用い、標記化合物を得た（0.26g,  ＞100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.32 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.2Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.00 (s, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J= 7.0Hz), 1.16 (s, 6H)。
【０３３７】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体201）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体200,  0.106g,  0.38ミリモル）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.106g,  0.38ミリモル）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.02g,  0.105ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の12ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を淡黄色油（0.075g,  47%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.49 (d, 2H, J= 7.9Hz), 7.45 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.9Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.9Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J= 7.0Hz), 1.27 (s, 6H)。
【０３３８】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物58）
エタノール（2ｍL）中の6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（0.075g,  0.18ミリモル）の溶液を水酸化リチウムの1M溶液（1mL,  1ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて0.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.055g,  76%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48 (d, 2H, J= 7.9Hz), 7.44 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7Hz), 7.23 (br d, 2H, J = 7.7Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.9Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.60 (br s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.26 (s, 6H)。
【０３３９】
6−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体202）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（0.16g,  0.59ミリモル）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（中間体200,  0.16g,  0.56ミリモル）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.07g,  0.37ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.11g,  0.16ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の12ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を粘性油（0.15g,  58%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.44 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J= 7.9Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.27 (s, 6H)。
【０３４０】
6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物59）
エタノール（2mL）中の6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体202,  0.15g,  0.35ミリモル）の溶液を水酸化リチウムの1M溶液（1mL,  1ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて0.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.1g,  67%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.44 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5Hz), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J= 7.9Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.66 (br s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.26 (s, 6H)。
【０３４１】
［4−（8,8−ジメチル−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−7,8−ジヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−2−フルオロ−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体203）
無水ジクロロメタン（5mL）中の［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−2−フルオロ−フェニル］−酢酸メチルエステル（米国特許第6,252,090号；0.28g,  0.77ミリモル）の溶液を2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン（0.189g,  0.92ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.136mL,  0.81ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて4時間攪拌し、その最後に、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、それを溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を淡オレンジ色油（0.32g,  84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.46-7.22(m, 6H), 6.00(t, J=4.8Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.70(s, 2H), 2.41(d, J=4.8Hz, 2H), 1.33(s, 6H)。
【０３４２】
6−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体204）
一般的手法Eに従い、かつ［4−（8,8−ジメチル−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−7,8−ジヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−2−フルオロ−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体203,  0.32g,  0.65ミリモル）、酢酸パラジウム（0.015g,  0.064ミリモル）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.027g,  0.064ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミド（5ｍL）、エタノール（2ｍL）およびトリエチルアミン（2ｍL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油として得た（0.15g,  55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.84(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47(d, J=1.7Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 3H), 7.08(t, J=4.8Hz, 1H), 4.31(q, J=7.0Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.68(s, 2H), 2.34(d, J=4.8Hz, 2H), 1.37(t, J=7.0Hz, 3H), 1.28(s, 6H)。
【０３４３】
6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物60）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3mL）中の6−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体204,  0.15g,  0.36ミリモル）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1.5ｍL,  3ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて1.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、移動相としてのアセトニトリル中の5%水を用いる分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.04g,  27%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.81(d, J=8.2Hz, 1H), 7.46(d, J=1.7Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.2 &1.7Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 3H), 7.07(t, J=4.8Hz, 1H), 4.31(q, J=7.0Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 2.33(d, J=4.8Hz, 2H), 1.37(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27(s, 6H)。
【０３４４】
2007514773.tif 000075
3,5−ジブロモ−安息香酸−イソプロピルエステル（中間体205）
ベンゼン（150ｍL）およびイソプロパノール（50mL）中の3,5−ジブロモ安息香酸（Aldrich, 2.4g,  8.6ミリモル）の溶液を濃硫酸（2ｍL）で処理し、ディーン−シュタルク水トラップを用いて一晩加熱還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて透明な油として標記生成物が得られ、これをそれ自体次の工程（2.7g,  〜100%）で用いた。
【０３４５】
3,5−ジエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体206）
一般的手法Dに従い、かつ3,5−ジブロモ−安息香酸イソプロピルエステル（中間体205,  2.7g,  8.6ミリモル）、トリエチルアミン（30ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.45g,  2.4ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（6.8mL,  48ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.75g,  2.4ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の3%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、中間体3,5−ビス−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステルを得た。中間体（2.8g,  7.85ミリモル）をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M（25ｍL,  25ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を氷浴中で1時間攪拌した。水を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して油とし、これをジエチルエーテル（10mL）に再度溶解させ、ヘキサン（150mL）で処理した。沈殿した固体を濾過し、乾燥して、標記化合物（1.3g,  78%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.08 (d, 1H, J= 1.4Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.4Hz), 5.23 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 3.13 (s, 2H), 1.35 (d, 6H, J = 6.1Hz)。
【０３４６】
3−エチニル−5−［3−フルオロ−4−（3−トリメチルシラニル−プロポキシカルボニルメチル）−フェニルエチニル］−安息香酸イソプロピルエステル（中間体207）
一般的手法Bに従い、かつ3,5−ジエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体206,  0.36g,  1.72ミリモル）、（2−フルオロ−4−ヨード−フェニル）−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル（0.132g,  0.86ミリモル）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を無色油（0.15g,  37%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.10 (m, 1H), 8.07(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.19-7.25(m, 3H), 5.24(hept, J=6.2Hz, 1H), 4.19(t, J=8.5Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.14(s, 1H), 1.35(d, J=6.2Hz, 6H), 0.97(t, J=8.5Hz, 2H), 0.00(s, 9H)。
【０３４７】
3−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−5−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（化合物61）
無水ジメチルスルホキシド（4ｍL）中の3−エチニル−5−［3−フルオロ−4−（3−トリメチルシラニル−プロポキシカルボニルメチル）−フェニルエチニル］−安息香酸イソプロピルエステル（中間体207,  0.15g,  0.32ミリモル）の溶液をフッ化テトラ−n−エチルアンモニウム（0.19mL,  1.3ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて5分間攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とし、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して精製して、標記化合物を白色固体（0.045g,  38%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.13 (m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.23-7.30(m, 3H), 5.29(hept, J=6.4Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.15(s, 1H), 1.38(d, J=6.4Hz, 6H)。
【０３４８】
3−（4−アセトキシメトキシカルボニルメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−5−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（化合物62）
一般的手法Bに従い、かつ3,5−ジエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体206,  0.27g,  1.27ミリモル）、（2−フルオロ−4−ヨード−フェニル）−酢酸アセトキシメチルエステル（0.224g,  0.64ミリモル）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1ミリモル）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2.5ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物をオレンジ色固体（0.09g,  32%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.13 (m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.23-7.32(m, 3H), 5.78(s, 2H), 5.27(hept, J=6.4Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.15(s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.38(d, J=6.4Hz, 6H)。
【０３４９】
2007514773.tif 000076
エチル−8−ヨード−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体208）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中のエチル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体36,  0.733g,  2.8ミリモル）の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸銀（I）（0.719g,  2.8ミリモル）およびヨウ素（0.71g,  2.8ミリモル）で処理し、得られた溶液を雰囲気温度にて4時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.88g,  81%）を淡黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.26 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.0Hz), 4.34(q, 2H, J = 7.1Hz), 1.87 (s, 2H), 1.40(s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.41-1.35(m, 3H)。
【０３５０】
エチル−8−トリメチルシラニルエチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体209）
トリエチルアミン（10ｍL）中のエチル−8−ヨード−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体208,  0.88g,  2.26ミリモル）の溶液をヨウ化銅（I）（0.043g,  0.226ミリモル）で処理し、アルゴンで5分間パージした。次いで、トリメチルシリルアセチレン（3ｍL,  21.22ミリモル）、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.159g,  0.226ミリモル)を加えた。得られた反応混合物をシールしたチューブ中で70℃にて一晩加熱した。次いで、それを雰囲気温度まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液を真空中で蒸発させて油とし、これを溶離剤としてヘキサン中の10％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.803g,  99％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.32(q, 2H, J = 7.0Hz), 1.86 (s, 2H), 1.38(s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.38-1.34(m, 3H), 0.24(s, 9H)。
【０３５１】
8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボン酸（中間体210）
エタノール（5mL）中のエチル−８−トリメチルシラニルエチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体209,  0.525g,  1.47ミリモル）の溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液（5mL,  10ミリモル）で処理し、得られた溶液を10%塩酸でpH〜5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を茶色固体（0.316g,  84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.02(s, 2H), 3.23(s, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.42(s, 6H), 1.38(s, 6H)。
【０３５２】
8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸アジド（中間体211）
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン（10mL）中の8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体210,  0.52g,  2ミリモル）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をトリエチルアミン（0.86mL,  6ミリモル）で処理し、続いて、クロロギ酸エチル（0.25mL,  2.6ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度まで温め、2時間攪拌した。アジ化ナトリウム（0.19g,  3ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して残渣とし、これをシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体（0.32g,  56%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.96 (ABq, 2H,J = 2.1Hz), 3.24(s, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。
【０３５３】
4−［3−（8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イル）−ウレイド］−2−フルオロ−安息香酸エチルエステル（中間体212）
無水トルエン中の8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸アジド（中間体211,  0.104g,  0.37ミリモル）の溶液をアルゴン下で一晩還流した。エチル−4−アミノ−2−フルオロ−ベンゾエート（Tengら, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39,  p3035−3038に記載； 0.114g, 0.622ミリモル）を加え、反応混合物を5.5時間還流した。反応混合物を雰囲気温度にて冷却し、溶離剤としてヘキサン中の20ないし33%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、いくらかのエチル−4−アミノ−2−フルオロ−ベンゾエートで汚染した標記化合物を得た。それをそれ自体次の工程で用いた。
【０３５４】
4−［3−（8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ウレイド］−２−フルオロ−安息香酸（化合物63）
メタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（1mL）中の4−［3−（8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イル）−ウレイド］−2−フルオロ−安息香酸エチルエステル（中間体212,  0.12g）の溶液を水酸化リチウム（0.177g,  4.2ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物を固体（0.07g,  2工程で46%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.86 (dd, 1H, J= 8.8, 8.5Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 13.7, 2.0Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8Hz), 3.50(s, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.35 (s, 12H)
【図面の簡単な説明】
【０３５５】
【図１】図は、シトクロムP450RAI酵素を阻害する化合物の能力を評価するために利用される、P450RAI細胞ベースアッセイの概略図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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