(57)【要約】本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、該化合物を糖尿病および関連疾患の処置に用いる方法および該化合物を含有する医薬組成物を提供する。2007501231.tif 000064  ［式中、ｎは０、１または２；ｍは０、１または２；ｎとｍの合計数は２以下；シクロロプロピル環を形成する点線結合が存在しうるのは、ＹがＣＨのときのみであり；ＸはＨまたはＣＮ；ＹはＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；およびＡはアダマンチルである］
2007501231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007501231.tif 000058
［式中、ｎは０、１または２；
ｍは０、１、または２；
ｎとｍの合計数は２以下；
シクロプロピル環を形成する点線結合が存在しうるのは、ＹがＣＨのときのみであり；
Ｘは水素またはＣＮ；
ＹはＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で必要に応じて置換されてよいアダマンチルであって、かかる置換基は必要に応じて有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルから選ばれる１、２、３、４または５個の基で置換されてよく；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる］
で示され、但し、式：
【化２】
2007501231.tif 000059
からは選ばれない化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステルもしくは全ての立体異性体。
【請求項２】
式：
【化３】
2007501231.tif 000060
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化４】
2007501231.tif 000061
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化５】
2007501231.tif 000062
の化合物。
【請求項５】
式：
【化６】
2007501231.tif 000063
の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物と、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗アテローム硬化剤および脂質低下剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の治療剤から成る医薬組合せ。
【請求項８】
治療剤が抗糖尿病剤である請求項７に記載の医薬組合せ。
【請求項９】
抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元アゴニスト、ａＰ２阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−Ｉ（ＧＬＰ−Ｉ）、インスリンおよびメグリチニドからなる群から選ばれる少なくとも１種の作用物質である請求項８に記載の医薬組合せ。
【請求項１０】
抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、イサグリタゾン、レパグリニドおよびナテグリニドからなる群から選ばれる少なくとも１種の作用物質である請求項９に記載の医薬組合せ。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と抗糖尿病剤の重量比が、約０．０１〜３００：１の範囲にある請求項８に記載の医薬組合せ。
【請求項１２】
抗肥満剤が、ベータ３アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ阻害薬、セロトニン（およびドパミン）再摂取阻害薬、甲状レセプタ・ベータ化合物および食欲抑制薬からなる群から選ばれる少なくとも１種の作用物質である請求項７に記載の医薬組合せ。
【請求項１３】
抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマチンドールからなる群から選ばれる少なくとも１種の作用物質である請求項１２に記載の医薬組合せ。
【請求項１４】
脂質低下剤が、ＭＴＰ阻害薬、コレステロールエステル転移たん白、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、フィブリック酸誘導体、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ阻害薬およびＡＣＡＴ阻害薬からなる群から選ばれる少なくとも１種の作用物質である請求項７に記載の医薬組合せ。
【請求項１５】
脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレートおよびアバシミベからなる群から選ばれる少なくとも１種の作用物質である請求項１４に記載の医薬組合せ。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物と脂質低下剤の重量比が、約０．０１〜１００:１の範囲にある請求項１４に記載の医薬組合せ。
【請求項１７】
糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病ニューロパシー、糖尿病ネフロパシー、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症または高血圧症の進行もしくは開始を処置または遅らせる方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類種に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
【請求項１８】
さらに治療上有効量の、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗アテローム硬化剤、移植における同種移植片拒絶を抑制する作用物質および脂質低下剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の追加治療剤を同時にまたは連続して投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物を含有し、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することから成る、ＤＰＰ−ＩＶの阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）のアダマンチルグリシン−ベース阻害薬、かかる化合物を単独または別種の治療剤と組合せて使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）は、膜に結合する非標準的なセリンアミノジペプチダーゼであって、種々の組織（腸、肝臓、肺、腎臓）にかつ循環するＴ−リンパ球に存在する（この場合、該酵素はＣＤ−２６として公知）。ＤＰＰ−４はインビボで、一定の内因性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）の代謝開裂の原因であると考えられ、かつインビトロで他の種々のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、
ＶＩＰ）に対するたん白分解活性が証明されている。
【０００３】
ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸のプログルカゴンの翻訳後プロセシングによって誘導される２９アミノ酸ペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インビボでインスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、飽満の増進、および胃空腹の遅延を含む多様な作用を有する。ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、その生理学的プロフィールに基づき、ＩＩ型糖尿病や潜在的には肥満症の予防および処置に有益であることが予測される。この事実の主張を支持するのに、糖尿病患者におけるＧＬＰ−１（７−３６）の外因性投与（継続注入）によって、該患者母集団での効力が証明されている。
【０００４】
残念ながら、ＧＬＰ−１（７−３６）はインビボで急速に分解（減成）し（degraded）、インビボで知かい半減期（ｔ＝１／２〜１．５分）を有することが認められている。遺伝交配（genetically bred）ＤＰＰ−４ＫＯマウスの研究および選択的ＤＰＰ−４阻害薬を用いるインビボ／インビトロ研究に基づき、ＤＰＰ−４はインビボで、ＧＬＰ−１（７−３６）の主たる分解酵素（degrading enzyme）であることが認められている。ＧＬＰ−１（７−３６）は、ＤＰＰ−４によってＧＬＰ−１（９−３６）に有効に分解し、該ＧＬＰ−１（９−３６）はＧＬＰ−１（７−３６）に対し生理学的アンタゴニストとして作用することが推測されている。すなわち、ＤＰＰ−４のインビボでの阻害は、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因性濃度を高め、かつそのアンタゴニストＧＬＰ−１（９−３６）の形成を弱め、これによって、糖尿病状態を改善するのに役立つべきである。
【発明の開示】
【０００５】
本発明によれば、下記式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
式（Ｉ）：
【化１】
2007501231.tif 000003
式中、ｎは０、１または２；
ｍは０、１または２；
ｎとｍの合計数は２以下；
シクロプロピル環を形成する点線結合が存在しうるのは、ＹがＣＨのときのみであり；
Ｘは水素またはＣＮ；
ＹはＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
【０００６】
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で必要に応じて置換されてよいアダマンチルであって、かかる置換基は必要に応じて有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルから選ばれる１、２、３、４または５個の基で置換されてよく；
【０００７】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる。
但し、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２】
2007501231.tif 000004
からは選ばれない。
【０００８】
上記式Ｉの化合物には、式Ｉの全ての医薬的に許容しうる塩、立体異性体およびプロドラッグエステルが包含される。
式Ｉの化合物は、インビボでＤＰＰ−４の阻害薬としての活性を有し、かつ糖尿病並びに糖尿病の微小およびマクロ血管合併症、たとえば網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、および創傷治癒の処置に有用である。このような疾患や疾病は時々、“糖尿病合併症”と称せられることもある。
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いる医薬組成物および該化合物を用いる方法を提供する。特に本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物単独を、またはこれと医薬的に許容しうる担体を組合せて成る医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらに、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および網膜症、ニューロパシー、ネフロパシーおよび遅延性創傷治癒を含む糖尿病の合併症、および関連疾患、たとえばインスリン抵抗性（グルコースホメオスタシス欠陥）、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、肥満症、高トリグリセリド血症を含む高脂質血症、Ｘ症候群、アテローム硬化症および高血圧症の進行もしくは開始を処置または遅らせる方法、および高比重リポたん白濃度を増大する方法が提供され、かかる方法において、治療上有効量の式Ｉの化合物を、該処置を必要とする哺乳類、たとえばヒト患者に投与する。
【００１０】
本発明の化合物はそれ単独１種、もしくは他の本発明化合物と組合せて、または本明細書記載の治療域で活性な作用物質の１種以上と組合せて使用することができる。
加えて、糖尿病および上記および後記の関連疾患を処置する方法が提供され、ここで、式Ｉの化合物と他種の治療剤、たとえば抗糖尿病剤および／または低脂質血症剤の少なくとも１種の組合せの治療上有効量を、該処置を必要とするヒト患者に投与する。
【００１１】
さらに本発明の実施態様は、式：
【化３】
2007501231.tif 000005
から選ばれる式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００１２】
本発明の上記方法において、式（Ｉ）の化合物は抗糖尿病剤または他種の治療剤に対して（その作用モードに応じて）、約０．０１：１〜５００：１、好ましくは約０．１：１〜１００：１、より好ましくは約０．２：１〜１０：１範囲内の重量比で使用されるだろう。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、ヒト酵素に対してインビトロで非常に強いＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を付与し、この場合、Ｋｉ値は天然および偽基質を用いて測定した。さらに、グルコースホメオスタシス欠陥のネズミモデルにおいて、本発明化合物は、経口グルコース攻撃後のピークおよび４時間エリア・アンダー・ザ・カーブ（area under the curve、AUC）の血漿グルコースのより有効な減少を付与した。
【００１４】
ＤＰＰ−ＩＶなどのセリンプロテアーゼの阻害薬は多くの場合、特殊な酵素によって開裂された、未変性（native）基質またはその一部分との類似が特徴となりうる。SchecterおよびBergerが確立した一般命名法（I. Schecter, A. Berger の Biochem. Biophys. Res. Commun. 1967, 27, 157）は、Ｐ１おびＰ１’として切れやすいペプチド結合のいずれかのサイドの酵素ポケットに結合する基質（または阻害薬）の残部を示し、続いてアミノ未端方向にＰ２，Ｐ３等として、およびカルボキシ末端方向にＰ２’，Ｐ３’等として逐次番号付けをする。
【００１５】
ＤＰＰ−ＩＶ酵素は、適切な認知（recognition）配列で基質からアミノ末端（Ｎ−末端）ジペプチドを開裂するので、ＤＰＰ−ＩＶのＮ−末端は一般にＰ２成分と同義である。ＤＰＰ−ＩＶの本阻害薬系列は、未変性基質のＰ２およびＰ１残部が占める同じポケット（酵素のＳ２およびＳ１ポケットと称す）に結合する化合物から成る。たとえば、下記式で示されるアダマンチルグリシン・ピロリジド化合物は、Ｐ２ユニットおよびＰ１ユニットを含有する。
【化４】
2007501231.tif 000006
【００１６】
本発明の化合物は全て、さまざまなＰ１ユニットと共に、Ｐ２位置にアダマンチル部分または置換アダマンチル部分を含有する。我々のＤＰＰ−ＩＶの各種阻害薬に関する詳細にわたる研究によれば、Ｐ２ユニットをアダマンチルまたは置換アダマンチル含有グリシン部分として定めると、グルコースホメオスタシス欠陥の動物モデルにおいて、インビトロＤＰＰ−ＩＶ阻害有効性および／または活性向上に関して顕著で重要で有益な効果が得られることがわかった。
【００１７】
我々はさらに、この効果がＰ１成分の広い範囲にわたって首尾一貫し、これによって、Ｐ１部分によって規定されるそれぞれ阻害薬の亜類内で、Ｐ２位置のアダマンチンまたは置換アダマンチル−グリシン部分の存在は、全阻害薬に対して、非アダマンチル含有Ｐ２ユニットを持つＰ１部分で規定される所定の亜類のそれより優れた活性を付与することを知見した。
【００１８】
本発明の式Ｉの化合物は、以下に示す反応式およびその説明に準じ、並びに当業者が使用しうる関連出版文献の手順に従って製造することができる。これらの反応における試薬や手順の具体例については、後記の実施例で示される。
【００１９】
反応式１
【化５】
2007501231.tif 000007
試薬および条件：
ａ．ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ，ＤＭＦまたはｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ／ＴＥＡまたはＰｙＢｏｐ，ＮＭＭ
ｂ．ＰＧ＝Ｂｏｃ，ＴＦＡまたはＨＣｌ；ＰＧ＝Ｃｂｚ，Ｈ２／Ｐｄ／ＣまたはＴＭＳ１；ＰＧ＝ＦＭＯＣ，Ｅｔ２ＮＨ
ｃ．ＰＯＣｌ３，ピリジン，イミダゾールまたはシアヌル酸クロリド，ＤＭＦ，またはＴＦＡＡ，ピリジン
【００２０】
反応式１に関して、ＰＧが一般のアミン保護基、たとえば下記で示されるＢｏｃ、ＣｂｚまたはＦＭＯＣである化合物１は、本明細書または文献（たとえばRoblらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６３９５７６７参照）に記載の方法で生成することができる。
反応式１に関して、ＸがＨまたはＣＯＮＨ２である化合物２は、商業的供給源から得るか、あるいは別法として、本明細書または文献（たとえばSagnard らのTetrahedron Lett., 1995, 36, pp. 3148-3152；TverezovskyらのTetrahedron, 1997, 53, pp. 14773-14792；HanessianらのBioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, p. 2123-2128；RoblらのＵＳ特許ＮＯ．６３９５７６７；VillhauerらのＵＳ特許Ｎｏ．６１１０９４９；JenkinsらのＵＳ特許Ｎｏ．５９３９５６０；EvansらのＷＯ０１／８１３３７；BroquaらのＷＯ０２／０８３１０９；PittらのＷＯ０３／０００２５０；AshtonらのＷＯ０２／０７６４５０；HaffnerらのＷＯ０３／００２５３０；HaffnerらのＷＯ０３／００２５３１参照）に記載の方法で生成することができる。
【００２１】
アミン２を、標準ペプチドカップリング条件下（たとえばＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ，ｉ−ＢｕＣＯＣＯＣｌ／ＴＥＡ，ＰｙＢｏｐ／ＮＭＭを使用）で、種々保護された置換アダマンチルグリシンアミノ酸（１）（ここで、ＰＧはＰＧ保護基のいずれであってもよい）とカップリング反応させて、対応する保護ジペプチド３を得ることができる。Ｘ＝Ｈの場合、アミン保護基ＰＧを脱離して、本発明の化合物Ｉを得る。Ｘ＝ＣＯＮＨ２の場合、シアノ（ＣＮ）基への脱水は、たとえばＴＦＡＡ／ピリジンまたはＰＯＣｌ３／ピリジン／イミダゾールなどの適当な脱水条件の使用によって行なうことができる。次いで上記に準じ保護基を脱離して、式Ｉａの化合物を得る。
【００２２】
反応式２
【化６】
2007501231.tif 000008
試薬および条件：
ａ．ＬＡＨ、またはエステル化、次いでＬＡＨ
ｂ．スワン（Swern）酸化、またはＴＥＭＰＯ，ＮａＯＣｌ
ｃ．Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノール，ＮａＨＳＯ３，ＫＣＮ
ｄ．１２Ｍ−ＨＣｌ，ＨＯＡｃ，８０℃，１６ｈ，７８％
ｅ．２０％Ｐｄ(ＯＨ)２，５０ｐｓｉ  Ｈ２，ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ＝５：１
ｆ．（Ｂｏｃ)２Ｏ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ，９２％，２段階
ｇ．ＫＭｎＯ４，加熱，ＫＯＨ３０−９０％
【００２３】
反応式２は、不斉ストレッカー反応（Strecker Reaction）による保護された置換アダマンチルグリシンアミノ酸（１）への一般ルートを示す。カルボン酸４を、たとえばＭｅＯＨとＨＣｌを還流下で用いるか、またはＥｔ２Ｏ／メタノール中トリメチルシリルジアゾメタンを用いてエステル化することにより、メチルエステルを得ることができる。エステル基をＬＡＨでアルコールに還元し、次いで酸化（たとえばSwern酸化）を行って、アルデヒド５を得る。アルデヒド５を、不斉Strecker条件下ＫＣＮ，ＮａＨＳＯ３およびＲ−（−）−２−フェニルグリシノールを用いて化合物６に変換できる。次いで化合物６のニトリル基を強酸性条件下、たとえば１２Ｍ−ＨＣｌ／ＨＯＡｃを用いて加水分解することにより、カルボン酸７を得ることができる。
【００２４】
次に接触還元で、たとえば酸性メタノール中５０ｐｓｉ水素下でパールマン（Pearlman）触媒を用いてキラル補助基（auxilliary）を脱離し、生成アミノ基をたとえばｔ−ブチルカルバメートとして保護した後、保護アダマンチルグリシンアミノ酸１を得ることができる。さらに保護アダマンチルグリシンアミノ酸１の官能基（functionality）の生成は、アミン２とのカップリング反応の前に実施でき、たとえばＫＭｎＯ４などの適当な酸化剤を用いる酸化を行って、ヒドロキシアダマンチル化合物１ａまたは１ｂとすることができる。
【００２５】
反応式３
【化７】
2007501231.tif 000009
試薬および条件：
（ａ）ヨードベンゼンジアセテート，Ｉ２，ＣＨ２Ｃｌ２，ｒｔ
（ｂ）ＭｅＯＨ，ｒｔ
（ｃ）ＴＭＳＯＴｆ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃
（ｄ）ジエチル亜鉛，ＣｌＣＨ２Ｉ，Ｅｔ２Ｏ，０℃〜ｒｔ
（ｅ）Ｈ２，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＨＣｌ，ＥｔＯＨ
【００２６】
一定のアミン部分（２）の場合の合成順序の概要は、反応式３および４で示される。たとえば、２，３−メタノピロリジンのラセミ化合物合成の概要が、反応式３に示されている。商業上入手しうるＣｂｚ−保護Ｌ−プロリン（８）を、ジクロロメタン中ヨードベンゼンジアセテートおよびヨウ素元素で酸化処理して脱カルボキシル基を行った後、メタノール中で攪拌することにより、ラセミ化合物の保護２−メトキシピロリドン９を得る。メトキシ化合物９の脱水は、ヒュニッヒ（Hunig）塩基およびトリメチルシリルトリフレートで処理して行ない、保護ジヒドロピロール１０を得る。標準シクロプロパン化条件（ジエチル亜鉛、クロロヨードメタン）でメタノ生成物１１を得た後、酸性条件下のベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）の脱保護により、ラセミ化合物の２，３−メタノピロリジンを対応する塩酸塩で得る。
【００２７】
反応式４
【化８】
2007501231.tif 000010
試薬および条件：
（ａ）臭化ベンジル，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，ＣＨ２Ｃｌ２，ｒｔ
（ｂ）トリフルオロ酢酸無水物，ＴＥＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃
（ｃ）ＮａＢＨ４，ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｒｔ
（ｄ）１−クロロエチルホルメート，ＣＨ２Ｃｌ２，還流
【００２８】
ホモキラル・メタノピロリジンへのルートの概要が、反応式４に示されている。始めに（Ｌ）−シス−４，５−メタノプロリンアミド１３（RoblらのＵＳ特許Ｎｏ．６３９５７６７参照）を用い、ジクロロメタン中臭化ベンジルおよびヒュニッヒ塩基でプロリン窒素の保護を行って、中間体１４を得ることができる。該アミドの対応するニトリルへの脱水は、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸無水物およびトリエチルアミンを用いて行なうことができ、これによりシアノ化合物１５が得られる。化合物１５のシアノ基を、たとえば水性エタノール中ホウ水素化ナトリウムで処理して還元脱離し、ベンジル保護メタノピロリジン１６を得る。ベンジル保護基の脱離は、還流ジクロロメタン中α−クロロエチルアセチルクロリド（ＡＣＥ−Ｃｌ）で処理して行なうことができ、これにより、光学的純粋形状の所望の（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−メタノピロリジン１７が塩酸塩で得られる。
【００２９】
以下に示す定義は、他に特別な場合の限定がない限り、本明細書を通じて用いられる語句に適用される。
本明細書でそれ単独または別の基の一部分として用いる語句アダマンチルとは、
【化９】
2007501231.tif 000011
を指称する。
このアダマンチル基は必要に応じて、下記アルキルの場合に定義するものや特許請求の範囲および発明の詳細な説明で規定したような置換基の１個以上で置換されてもよい。
【００３０】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“ａｌｋ”とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖に１〜２０の炭素、好ましくは１〜１０の炭素、より好ましくは１〜８の炭素を含有する直鎖および分枝鎖炭化水素の両方を包含し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。かかるアルキル基は必要に応じて、たとえばハロ（Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩなど）もしくはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオの置換基の１個以上で置換されてもよい。
【００３１】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”とは、他に特別な指示がない限り、環を形成するトータル３〜２０の炭素、好ましくは環を形成する３〜１０の炭素を含有し、かつアリールの場合に記載する１または２つの芳香族環に縮合しうる、モノ環式アルキル、ジ環式アルキル（またはビシクロアルキル）およびトリ環式アルキルを含め、１〜３つの環を含有する飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合含有）の環式炭化水素基を包含し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１０】
2007501231.tif 000012
が挙げられ、これらの基のいずれも必要に応じて、１個以上の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００３２】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１２の炭素、好ましくは５〜１０の炭素および１または２つの二重結合を含有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて、シクロアルキルの場合の記載に準じ置換されてもよい。
【００３３】
本明細書で用いる語句“シクロアルキレン”とは、遊離結合を有する“シクロアルキル”基を指称し、すなわち、
【化１１】
2007501231.tif 000013
などの結合基であって、必要に応じて“シクロアルキル”の場合の記載に準じ置換されてもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
【００３４】
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは１〜８の、ノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらの基は必要に応じて、１〜４個の置換基、即ち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００３５】
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８の、ノルマル鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらの基は必要に応じて、１〜４個の置換基、即ち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００３６】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記アルケニルおよびアルキニル基を指称する。
【００３７】
上記のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子に付く単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン基”および“アルキニレン基”と呼ばれ、かつ必要に応じて、上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合と同様に置換されてよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素並びにＣＦ３を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびアルカリ土類金属イオン、たとえばマグネシウムおよびカルシウム、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００３８】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アリール”とは、他に特別な指示がない限り、環部に６〜１０の炭素を含有するモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニル、または１−ナフチルや２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、これらの基は必要に応じて、炭素環式環または複素環式環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した１〜３つの追加の環、たとえば
【化１２】
2007501231.tif 000014
を有してよく、かつ必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは１または２個の置換基、すなわち、アルキル、アリールまたは定義で言及した他のアリール化合物のいずれかを有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホン−アミノカルボニルおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００３９】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”とは、他に特別な指示がない限り、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したもののいずれかを包含する。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、他に特別な指示がない限り、同一もしくは異なってよい置換基、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルの１または２個で置換されたアミノを指称する。これらの置換基はさらに、カルボン酸および／またはＲ１基もしくは上記Ｒ１の場合の置換基のいずれかで置換されてもよい。加えて、アミノ置換基はそれらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ヒペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、もしくは４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、またはそれぞれ必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されてよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−アゼピニルを形成してもよい。
【００４０】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”とは、他に特別な指示がない限り、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものを包含する。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”とは、他に特別な指示がない限り、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結
合したものを包含する。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アシル”とは、他に特別な指示がない限り、有機基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したものを指称し；アシル基の具体例としては、Ｒ１基がカルボニルに結合したもののいずれか、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【００４１】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、他に特別な指示がない限り、１〜２のヘテロ原子（たとえば窒素、酸素および／または硫黄）を含有し、かつ必要に応じてリンカー（ＣＨ２)ｒ（ここで、ｒは１、２または３）を介して、炭素原子または可能な場合ヘテロ原子により結合する、５、６または７員の飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば
【化１３】
2007501231.tif 000015
等が挙げられる。
【００４２】
上記基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソ、および／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかを有してもよい。加えて、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、他の特別な指示がない限り、１、２、３または４のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を有する５または６員芳香族環およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）を指称し、かつ可能なＮ−オキシドも包含する。ヘテロアリール基は必要に応じて、１個以上の置換基、たとえば上記アルキルの場合に記載した置換基のいずれかを有してもよい。
【００４３】
ヘテロアリール基の具体例としては、
【化１４】
2007501231.tif 000016
等が挙げられる。
【００４４】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ炭素またはヘテロ原子を介して(ＣＨ２)r鎖、上記のアルキレンもしくはアルケニレンに結合したものを指称する。
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl（好ましくはＦ）を有する上記“アルキル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いられる語句“ポリハロアルコキシ”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl（好ましくはＦ）を有する上記“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
本明細書で用いる語句“チオール”または“チオ”とは、（−Ｓ）または（−Ｓ−）を指称する。
語句“アルキルチオ”とは、アルキル基がチオール基を介して親分子部分（parent molecular moiety）に結合するものを指称する。
語句“アルキルチオアルキル”とは、アルキルチオ基がアルキル基を介して親分子部分に結合するものを指称する。
語句“アリールアルキルチオアルキル”とは、Ａr−アルキル−Ｓ−アルキル−を指称する。
【００４６】
本明細書で用いる語句“アルコキシカルボニル”とは、カルボニル基を介して親分子部分に付加する上記アルコキシ基を指称する。
本明細書で用いる語句“シアノ”とは、−ＣＮ基を指称する。
語句“カルボキシル”とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
本明細書で用いる語句“ニトロ”とは、−ＮＯ２基を指称する。
本明細書で用いる語句“スルホニル”とは、ＳＯ２基を指称する。
本明細書で用いる語句“スルフィニル”とは、ＳＯ基を指称する。
本明細書で用いる語句“ヒドロキシアルキル”とは、好ましくは１〜３個のヒドロキシ置換基を有する上記“アルキル”または“シクロアルキル”基を指称する。
【００４７】
本明細書で語句“アミノカルボニル”とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合するアミノ基、ＮＲ５Ｒ５'基を指称する。
本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”とは、式Ｉの化合物の１個以上のヒドロキシルを、当業者に公知の手順で、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することによって形成されるエステルやカーボネートを包含する。
【００４８】
“糖尿病合併症”と称せられる病状、疾患および疾病はひとまとめにして、網膜症、ニューロパシーおよびネフロパシー、勃起機能不全、および他の公知の糖尿病の合併症を包含する。
インビボで変換して生体活性な作用物質（すなわち、式Ｉの化合物）を付与しうる化合物は、本発明の技術的範囲および精神に属するプロドラッグである。
【００４９】
各種のプロドラッグは、当該分野で周知である。
プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な説明は、
ａ) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth ら, Ch 31, 
(Academic Press, 1996);
ｂ) Design of Prodrug, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); および
ｃ) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard Larson およびH. 
Bundgaard, eds. Ch5, pgs 113-191(Harwood Academic Publishers, 1991)
に記載されている。
かかる参考文献を本明細書で援用する。
【００５０】
本発明の治療剤の投与は、該治療剤の治療上有効量の投与を含む。本明細書で用いる語句“治療上有効量”とは、本発明組成物の投与によって処置しうる病状を処置または予防する治療剤の量を指称する。この量は、認識できる治療または予防もしくは改善効果を示すのに十分な量である。効果としては、たとえば本明細書に列挙した病状の処置または予防が含まれる。被験者にとって正確な有効量は、被験者の寸法および健康状態、処置される病状の種類および程度、処置医師の忠告、および投与のために選ばれる療法またはその組合せに左右されるだろう。このように、前もって正しい有効量を指定するのは、実用的でない。
【００５１】
本明細書で用いる語句“他種の治療剤”としては、これらに限定されるものでないが、１種以上の抗糖尿病剤（式ＩのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を除く）、１種以上の抗肥満剤、１種以上の抗高血圧剤、１種以上の抗血小板剤、１種以上のアテローム硬化剤および／または１種以上の脂質低下剤（抗アテローム硬化剤を含む）が挙げられる。
【００５２】
有用性および医薬組合せ
Ａ．有用性
本発明の化合物は、哺乳類の種々の組織、たとえば腸、肝臓、肺および腎臓に見られるジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害薬としての活性を有する。本発明の化合物は、インビボでのジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害により、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因性濃度を高めかつそのアンタゴニストＧＬＰ−１（９−３６）の形成を弱める能力を持つ。
特に本発明の化合物は、天然および偽基質を用いてＫi値を測定した場合、ヒト酵素に対してインビトロで非常に強いＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を付与する。さらに、グルコースホメオスタシス欠陥のネズミモデルにおいて、本発明化合物は、経口グルコース攻撃後のピークおよび４時間ＡＵＳ血漿グルコースのより有効な減少を付与した。
【００５３】
従って、本発明の化合物は哺乳類、好ましくはヒトに、種々の病状や障害の処置のため、たとえばこれらに限定されるものではないが、糖尿病（好ましくはＩＩ型、グルコース耐性欠陥、インスリン抵抗性、および糖尿病合併症、たとえばネフロパシー、網膜症、ニューロパシーおよび白内障）、高血糖症、高インスリン血症、高コレステロール血症、遊離脂肪酸またはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム硬化症および高血圧症の進行または開始の処置または遅延のために投与することができる。また本発明の化合物は、高比重リポたん白（ＨＤＬ）の血中濃度を高めるのにも利用しうる。
さらに、Johansson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 724-34(1997)に詳しく記載されている、ひとまとめにして“Ｘ症候群”または代謝症候群と称せられる症状、疾患および疾病は、本発明化合物の使用によって処置しうる。
【００５４】
Ｂ．組合せ
本発明はその技術的範囲内に、活性成分として、治療上有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物単独、またはこれと医薬用の担体または希釈剤と組合せて成る医薬組成物を包含する。必要に応じて、本発明化合物をそれ単独または他の本発明化合物と組合せて、または他の治療剤、たとえば抗糖尿病剤もしくは他の医薬的に活性な物質の１種以上と組合せて使用することができる。
【００５５】
本発明の化合物は、ＤＰＰ−４活性の他の阻害薬または上述の障害の処置に有用な他の適当な治療剤（抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、低脂質血症／脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤および食欲抑制薬を含む）と組合せて使用しうる。
【００５６】
本発明化合物と組合せて使用するのに適当な抗糖尿病剤の具体例としては、ビグアニド（たとえばメトホルミンまたはフェノホルミン）、グルコシダーゼ阻害薬（たとえばアカーボースまたはミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む）、メグリチニド（たとえばレパグリニド）、スルホニル尿素（たとえばグリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミドおよびグリピジド）、ビグアニド／グリブリド混合物（たとえばGlucovance（登録商標））、チアゾリジンジオン（たとえばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二元アゴニスト、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、脂肪酸結合たん白の阻害薬（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびＳＧＬＴ２阻害薬が挙げられる。
【００５７】
式Ｉの化合物と少なくとも１種以上の他の抗糖尿病剤との組合せ使用は、これら薬物のそれぞれ単独から得られうるものより大きく、かつこれら薬物によってもたらされる併用相加的な抗高血糖症効果よりも大きな抗高血糖症効果を付与すると思われる。
他の適当なチアゾリジンジオンとしては、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５５９４０１６に開示）、Glaxo−Welcome のＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Pfizer）もしくはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Merck）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Dr. Reddy／NN）、またはＹＭ−４４０（山之内）が挙げられる。
【００５８】
適当なＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元アゴニストとしては、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（Astra／Zeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Glaxo−Wellcome）、ＫＲＰ２９７（Kyorin Merck）並びにムラカミらの“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Poroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha （PPAR alpha）and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes 47, 1841-1847(1998)、およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．６４１４００２（その開示内容を参考までに本明細書で援用し、該特許に記載の用量を採用し、また好ましいと指定された化合物は本発明での使用にも好ましい）に開示のものが挙げられる。
適当なａＰ２阻害薬としては、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．０９／３９１０５３（１９９９年９月７日出願）、およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎo．０９／５１９０７９（２０００年３月６日出願）（該特許出願に記載の用量を採用する）に開示のものが挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物と組合せて使用しうる他の適当なＤＰＰ４阻害薬としては、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＵＳ特許Ｎo．６９３５７６７に開示のもの、ＭＲＫ−０４３１、Nevaglitizar（Lilly & Ligand）、E.B. Villhauer らのJ. Med. Chem. 2003, 46, 2774-2789、およびB. Ahren らのJ. Clin. Endocrin. & Metab. 2004, 89(5), 2078-2084 に開示のＬＡＦ−２３７（Novartis）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸［ヤマダらのBioorg. & Med. Chem. Lett. 8(1998), 1537−1540に開示］、Ashworth らのBioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748(1996) に開示の２−シアノピロリジド化合物および４−シアノピロリジド化合物が挙げられ、これらの文献に記載の用量を採用する。
【００６０】
適当なメグリチニド（meglitinides）としては、ナテグリニド（nateglinide）（Novartis）またはＫＡＤ１２２９（PF／Kissei）が挙げられる。
本発明の化合物と組合せて用いる適当な抗高血糖症剤の具体例としては、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Habener のＵ．Ｓ．特許Ｎo．５６１４４９２に開示）、並びにExendin−４（ＡＣ２９９３−Amylin）およびＬＹ−３１５９０２（Lilly）が挙げられる。
【００６１】
本発明の化合物と組合せて用いる適当な低脂質血症／脂質低下剤の具体例としては、ＭＴＰ阻害薬、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、フィブリック酸（fibric acid）誘導体、ＡＣＡＴ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、回腸Ｎa＋／胆汁酸共輸送阻害薬、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロールエステル転移たん白阻害薬（たとえばＣＰ−５２９４１４（Pfizer））および／またはニコチン酸およびその誘導体の１種以上が挙げられる。
【００６２】
上述の使用しうるＭＴＰ阻害薬としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５５９５８７２、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５７３９１３５、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５７１２２７９、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５７６０２４６、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５８２７８７５、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５８８５９８３およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．５９６２４４０に開示のものが挙げられる。
【００６３】
式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ阻害薬としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
【００６４】
本発明で使用しうる他のＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ阻害薬としては、これらに限定されるものではないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５３５４７７２に開示のフルバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５０１１９３０に開示のアタバスタチン（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５２６０４４０に開示のビサスタチン（シオノギ−Astra／Zeneca（ＺＤ−４５２２））、およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．５７５３６７５に開示の関連スタチン化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４６４７５７６に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよびその誘導体、SearleのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許Ｎo．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願Ｎo．０２２１０２５に開示の２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４４９９２８９に開示のオクタヒドロナフタレン化合物、ヨーロッパ特許出願Ｎo．０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．５５０６２１９および５６９１３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【００６５】
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
加えて、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、たとえばＧＢ２２０５８３７に開示のものは、本発明の化合物との組合せ使用に好適である。
本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ阻害薬としては、これらに限定されるものでないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５７１２３９６に開示のα−ホスホノ−スルホネート、BillerらのJ. Med. Chem., １９８８，Vol. ３１，Ｎo．１０，pp１８６９−１８７１に開示の、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含むもの、並びに他の公知のスクアレンシンセターゼ阻害薬、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎo．４８７１７２１および４９２４０２４やBiller S.A. 、Neuenschwander K. 、Ponpipom M.M. およびPoulter C.D. のCurrent Pharmaceutical Design, ２，１−４０（１９９６）に開示のものが挙げられる。
【００６６】
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレンシンセターゼ阻害薬としては、P. Ortiz de Montellano らのJ. Med. Chem., １９７７，２０，２４３−２４９に開示のテルペノイドピロホスフェート、Corey およびVolante のJ. Am. Chem. Soc., １９７６，９８，１２９１−１２９３に開示のファルネシルジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、McClard R. W. らのJ. A. C. S., １９８７，１０９，５５４４に報告のホスフィニルホスフェート、およびCapson T. L. のPh D 論文，１９８７年６月，Dept. Med. Chem. ユタ大学，アブストラクト，目次，pp１６，１７，４０−４３，４８−５１，概要に報告のシクロプロパン化合物が挙げられる。
【００６７】
式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるフィブリック酸誘導体としては、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートおよびその他同種、プロブコール、およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．３６７４８３６に開示の関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレスチラミン、コレスチポールおよび DE AE−
Sephadex（Secholex（登録商標）、Policexide（登録商標））、並びにリポスタビル（Rhone−Poulenc）、Eisai  Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、Ajinomoto ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリンアミド（住友）、Sandoz  ５８−０３５、American Cyanamid ＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス（acipimox）、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４７５９９２３に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４０２７００９に開示の第４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン化合物（ionenes）、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【００６８】
式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるＡＣＡＴ阻害薬としては、Drugs of the Future 24, 9−15(1999), （Avasimibe），“The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”; Nicolosi らの Atherosclerosis (Shannon, Irel) (1998), 137(1), 77−85, “The Pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of Apo B 100−containing lipoprotein”; Ghiselli Giancarlo のCardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16−30，“RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl−diphenyl imidazole ACAT inhibitor”; Smith C. らのBioorg. Med. Chem. Lett. (1996）, 6(1), 47−50，“ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti−atherosclerotic activities in experimental animals”; Krause ら, Editor (s): Ruffolo Robert R., jr. 、Hollinger Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173−98, Publisher: CRC Boca Raton, Fla, “ACAT inhibitors: potential anti−atherosclerotic agents ”; Sliskovic らのCurr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204−25, “Inhibitors of acyl−CoA: cholesterol O−acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water−soluble ACAT inhibitor with lipid−regulating activity. Inhibitors of acyl−CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N−phentl−N'−[(1-phenylcyclopentyl)methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”; Stout らのChemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359−62 に開示のもの、または TS-962（大正製薬）が挙げられる。
【００６９】
低脂質血症剤は、ＬＤ２レセプタ活性のアップレギュレーター、たとえばＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（Eli Lilly）であってよい。
本発明の化合物との組合せ使用に適当なコレステロール吸収阻害薬の具体例としては、ＳＣＨ４８４６１（Schering−Plough）、並びに Atherosclerosis １１５，４５−６３（１９９５）および J. Med. Chem. ４１，９７３（１９９８）に開示のものが挙げられる。
本発明の化合物との組合せ使用に適当な回腸Ｎa＋／胆汁酸共輸送阻害薬の具体例としては、Drugs of the Future, ２４，４２５−４３０（１９９９）に開示の化合物が挙げられる。
【００７０】
式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるリポキシゲナーゼ阻害薬としては、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害薬、たとえばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯ阻害薬、ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン、およびSendobry らの Brit. J. Pharmacology (1997)120, 1199−1206, “Attenuation of diet−induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15−lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”; およびCornicelli らのCurrent Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11−20, “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”に開示の１５−ＬＯ阻害薬が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物との組合せ使用に適当な抗高血圧剤の具体例としては、ベータアドレナリン作用ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ型およびＴ型；たとえばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１レセプタアンタゴニスト（たとえばロサータン、アーベサータン、バルサータン）、ＥＴレセプタアンタゴニスト（たとえばシタックスセンタン、アトルセンタンおよびＵ．Ｓ．特許Ｎo．５６１２３５９および６０４３２６５に開示の化合物）、二元ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（たとえばＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプシダーゼ（vasopepsidase）阻害薬（二元ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（たとえばオマパトリラットおよびゲモパトリラット）、およびニトレートが挙げられる。
【００７２】
本発明の化合物との組合せ使用に適当な抗肥満剤の具体例としては、ベータ３アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ阻害薬、セロトニン（およびドパミン）再摂取阻害薬、甲状レセプタ・ベータ薬および／または食欲抑制薬が挙げられる。
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうるベータ３アドレナリン作用アゴニストとしては、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Merck）あるいはＣＰ３３１６４８（Pfizer）、またはＵ．Ｓ．特許Ｎo．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３アゴニストが挙げられ、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【００７３】
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうるリパーゼ阻害薬の具体例としては、オルリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Alizyme）が挙げられ、オルリスタットが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン）再摂取阻害薬は、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Jonson）またはアキソキン（Regeneron）であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうる甲状レセプタ・ベータ化合物の具体例としては、甲状レセプタリガンド、たとえばＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃal  ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（KaroBio）およびＧＢ９８／２８４４２５（KaroBio）に開示のものが挙げられ、KaroBio 出願の化合物が好ましい。
【００７４】
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうる食欲抑制薬としては、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールが挙げられ、デキサンフェタミンが好ましい。
上述の特許および特許出願を参考として援用する。
上記他の治療剤は、本発明の化合物と組合せて使用するとき、たとえばザ・フィジシヤンズ・デスク・レファレンス（the Physician's Desk Reference）の指示量、上記特許に記載の量、あるいは当業者が決定する量で使用されてよい。
【００７５】
本発明化合物を他の治療剤の１種以上と組合せて、同時にまたは連続して使用する場合、以下に示す併用比および用量範囲が好ましい。他の抗糖尿病剤がビグアニドの場合、式Ｉの化合物はビグアニドに対し、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．１：１〜５：１の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【００７６】
式Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害薬に対し、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５：１〜５０：１の範囲内の重量比で使用されるだろう。
式Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対し、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【００７７】
式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対し、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内の重量比で使用されるだろう。
抗糖尿病剤のチアゾリジンジオンが存在する場合、これを約０．０１〜２０００mg／日範囲の量で使用されてよく、かつ１日当り、１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与すればよい。
必要に応じて、スルホニル尿素とチアゾリジンジオンを約１５０mg以下の量で、式Ｉの化合物と共に１つの錠剤に組込んでよい。
【００７８】
メトホルミンまたはその塩が存在する場合、これを約５００〜２０００mg／日範囲の量で使用されてよく、かつ１日当り１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与すればよい。
ＧＬＰ−１ペプチドが存在する場合、これを経口バッカル製剤にて、鼻腔内投与で、あるいはＵ．Ｓ．特許Ｎo．５３４６７０１（Thera Tech）、５６１４４９２および５６３１２２４に記載の非経口で投与されてよい。
【００７９】
式ＩのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、メグリチニド、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二元アゴニスト、ａＰ２阻害薬またはＳＧＬＴ２に対し、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内の重量比で使用されるだろう。
本発明の式Ｉの化合物は一般に、低脂質血症剤（存在する場合）に対し、約５００：１〜１：５００、好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【００８０】
経口投与の場合、ＭＴＰ阻害薬を約０．０１〜５００mg／kg、好ましくは約０．１〜１００mg／kgの量で１日当り１〜４回で使用して、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＭＴＰ阻害剤を１日当り約１〜５００mg、好ましくは約２〜４００mg、より好ましくは約５〜２５０mg の１〜４回量で含有するだろう。
【００８１】
経口投与の場合、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ阻害薬を約１〜２０００mg、好ましくは約４〜２００mgの量で使用して、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ阻害薬を約０．１〜１００mg、好ましくは約５〜８０mg、より好ましくは約１０〜４０mgの量で含有するだろう。
スクアレンシンセターゼ阻害薬は、約１０〜２０００mg、好ましくは約２５〜２００mg範囲内の投与量で使用されてよい。
【００８２】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、スクアレンシンセターゼ阻害薬を約１０〜５００mg、好ましくは約２５〜２００mgの量で含有するだろう。
式Ｉの化合物は、非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位投与製剤にて、本明細書記載の用途のいずれかに対し、適当な手段のいずれかにより、たとえば錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの剤形での経口投与；舌下投与；バッカル投与；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入技法（たとえば無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液で）などによる非経口投与；吸入噴霧などによる鼻膜への投与を含む鼻腔内投与；クリームまたは軟膏などの剤形での局所投与；または坐剤などの剤形での直腸投与を行なうことができる。
【００８３】
本明細書開示の疾患、たとえば糖尿病および関連疾患のいずれかを処置する本発明の好ましい方法の実施において、式Ｉの化合物の１種以上を医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に、またはこれに他の抗糖尿病剤および／または抗高脂質血症剤および／または他種の治療剤を加えてもしくは加えずに含有する医薬組成物が採用されるだろう。医薬組成物は、通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤や所望投与モードに適する種類の医薬用添加成分、たとえば医薬的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤等を用いて配合することができる。
【００８４】
配合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類種に対し、たとえば錠剤、カプセル剤、ビーズ剤、粒剤もしくは粉剤の剤形での経口ルートにより、または注射用製剤の剤形での非経口ルートにより、または鼻腔内投与もしくは経皮パッチにより投与することができる。典型的な固体配合物は、約１０〜５００mgの式Ｉの化合物を含有するだろう。成人の場合の用量は、１０〜２０００mg／日が好ましく、１日当り１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与できる。
【００８５】
典型的な注射用製剤は、２５０mgの式Ｉの化合物をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥し、密封することによって製造しうる。使用のため、バイアルの内容物を２mLの生理食塩水と混合して、注射用製剤を得る。
典型的な経口投与用カプセル剤は、式Ｉの化合物（２５０mg）、ラクトース（７５mg）およびステアリン酸マグネシウム（１５mg）を含有する。混合物を６０メッシュ篩に通し、Ｎo.１ゼラチンカプセルに充填する。
【００８６】
個々の被験者（体）に対する投薬の特定の用量レベルおよび回数は、変えることができ、かつ種々の要因、たとえば使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、被験者の種類、年令、体重、通常の健康状態、性別およびダイエット、投与のモードおよび時間、排泄の割合、薬物併用、および個々の病状のつらさに左右されることが理解されよう。
【００８７】
本発明化合物のＤＰＰ−４阻害活性は、ＤＰＰ−４の阻害の相乗作用を測定するインビトロアッセイ装置の使用によって判定しうる。本発明のＤＰＰ−４阻害薬の阻害定数（Ｋi値）は、実験セクション記載の方法によって測定しうる。
【００８８】
ブタのジペプチジルペプチダーゼＩＶの精製
ブタ酵素を、下記の文献（２）の記載に多少の改変を加え、これに準じて精製する。１５−２０匹のブタから腎臓を得、次いで皮質を切り裂き、−８０℃で冷凍する。冷凍した組織（２０００−２５００ｇ）をWaringブレンダーにて、１２Ｌの０．２５Ｍスクロース中で均質化する。次いでホモジネートを３７℃で１８時間放置して、細胞膜からのＤＰＰ−４の開裂を促進する。開裂工程後、ホモジネートを４℃で７０００ｘｇにて２０分間の遠心分離で透明にし、上澄み液を集める。硫酸アンモニウム固体を６０％飽和まで加え、沈殿物を１００００ｘｇの遠心分離で集め、捨てる。上澄み液に別途硫酸アンモニウムを、８％飽和まで加え、８０％ペレットを集め、２０mＭ−Ｎa２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）に溶解する。
【００８９】
２０ｍＭ−Ｎa２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）に対する透析後、調製物を１００００ｘｇの遠心分離で透明にする。次いで透明にした調製物を、同じ緩衝剤で平衡になった３００mLのＣonＡ  Sepharose に加える。緩衝剤で一定Ａ２８０まで洗った後、カラムを５％（Ｗ／Ｖ）メチルα−Ｄ−マンノピラノシドで溶離する。活性画分をプールし、濃縮し、５ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）に対して透析する。次いで透析した物質を、同じ緩衝剤で平衡になった１００mLのPharmacia Resourse Ｓカラムに流す。流通物を集め、濃縮し、２０ｍＭ−Ｎa２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）に透析する。最後に、濃縮した酵素をPharmacia Ｓ−２００ゲル濾過カラムにて、クロマトグラフィーに付して、低分子量汚染物を除去する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥを還元して（reducing）、カラム画分の純度を分析し、最も純粋な画分をプールし、濃縮する。精製した酵素は、−８０℃の２０％グリセロール中で貯蔵する。
【００９０】
ブタのジペプチジルペプチダーゼＩＶのアッセイ
下記文献（２）に記載の定常状態条件下、基質としてgly−pro−p−ニトロアニリドを用い、以下に改変を加えて酵素を検定する。反応液は、最終容量１００μＬ中、２５℃、ｐＨ７．４にて１００ｍＭ−Ａces、５２ｍＭ−ＴＲＩＳ、５２ｍＭエタノールアミン、５００μＭ−gly−pro−ｐ−ニトロアニリド、０．２％ＤＭＳＯ、および４．５ｎＭ酵素を含有する。１０μＭテスト化合物の単一アッセイの場合、９６ウェル（well）微小滴定（microtiter）を平板（plate）のウェルに、緩衝剤、化合物および酵素を加え、次いでｒｔで５分間培養する。基質を加えて、反応を開始する。
【００９１】
ｐ−ニトロアニリンの連続生成については、Molecular Devices Tmax  平板読取り機を用い、４０５ｎＭで１５分間９秒毎に読取って測定する。各進行曲線の直線部分にわたって、ｐ−ニトロアニリン生成の線速度（linear rate）を得る。各実験の始めに、ｐ−ニトロアニリン吸収度の標準曲線を得、次いで該標準曲線から、酵素触媒化ｐ−ニトロアニリン生成を定量する。さらなる分析のため、５０％阻害を越える化合物を選択する。
【００９２】
陽性化合物の分析のため、定常状態動的阻害定数を、基質と阻害薬の両濃度の関数として測定する。６０〜３６００μＭのgly−pro−ｐ−ニトロアニリド濃度で、基質飽和曲線を得る。また阻害薬の存在下でも、別途飽和曲線を得る。完全な阻害実験では、１１の基質濃度と７の阻害薬濃度を有し、各平板において３回の測定を行なう。２０ｎＭ以下のＫi値を持つ密結合（tight binding）阻害薬の場合、酵素濃度を０．５ｎＭに下げ、反応時間を１２０分に上げる。
【００９３】
プールした３平板からのデータセットを、拮抗的または非拮抗的もしは不拮抗的阻害の適切な方程式に合わせる。
（１）Rahfeld, J. Schutkowski, M. Faust, J. Neubert, Barth A. およびHeins J. の（１９９１）Biol. Chem. Hoppe−Seyler, ３７２，３１３−３１８
（２）Nagatsu T., Hino M., Fuyamada H., Hayakawa T., Sakakibara S., Nakagawa Y. およびTakemoto T. の（１９７６）Anal. Biochem., ７５,４６６−４７６
【００９４】
本明細書の下記実施例および他の箇所で、以下に示す略語を使用する。
Ｐh＝フェニル
Ｂn＝ベンジル
ｉ−Ｂu＝イソブチル
Ｍe＝メチル
Ｅt＝エチル
Ｐr＝プロピル
Ｂu＝ブチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ＢocまたはＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＨＯＡcまたはＡcＯＨ＝酢酸
【００９５】
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥtＯＡc＝酢酸エチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｅt２ＮＨ＝ジエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ｎ−ＢuＬi＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐd／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＰtＯ２＝酸化プラチナ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
【００９６】
equiv＝当量
min＝分
ｈまたはhr＝時間
Ｌ＝リットル
mL＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
ｇ＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
ｍmol＝ミリモル
【００９７】
meq＝ミリ当量
rt＝室温
satまたはsat'd＝飽和
aq.＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＭＳまたはMass Spec＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
【００９８】
Ｃbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＥＤＡＣ＝３−エチル−３'−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰyＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ・ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
【実施例】
【００９９】
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。これらの実施例は、本発明を実施する上で最良の形態を示すが、本発明を例証するものであって、本発明を制限するものではない。
実施例１
【化１５】
2007501231.tif 000017
【０１００】
実施例１／工程１
【化１６】
2007501231.tif 000018
アダマンタン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、５５ミリモル、１当量）を、Ｅｔ２Ｏ（１６０ｍＬ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、３０ｍＬ、６０ミリモル、１．１当量）で処理し、ｒｔで３ｈ攪拌する。次いで揮発分を回転蒸発で除去し、生成物をシリカゲル（５×１５ｃｍ）にて、４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色結晶固体の生成物を得る（１０．７ｇ、１００％）。
【０１０１】
実施例１／工程２
【化１７】
2007501231.tif 000019
工程１化合物（１０．７ｇ、０．０５５ミリモル、１当量）をアルゴン下、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６９ｍＬ、６９ミリモル、１．２５当量）で処理する。ｒｔで１．５ｈ攪拌後、反応液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．１ｍＬ）、１５％ａｑ．ＮａＯＨ（５．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．２ｍＬ）を連続して用い、反応を抑える。ｒｔで１５分間攪拌後、スラリーを減圧濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗う。濾液を回転蒸発で濃縮し、得られる固体をシリカゲル（５×１５ｃｍ）にて、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。これによって、工程２生成物を白色固体で得る（８．７４ｇ、９６％）。
【０１０２】
実施例１／工程３
【化１８】
2007501231.tif 000020
１２５ｍＬ滴下漏斗を備えたオーブン乾燥三ツ首フラスコに、アルゴン雰囲気下無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）および無水ＤＭＳＯ（１０．３ｍＬ、０．１４５モル、２．５当量）を入れ、−７８℃に冷却する。塩化オキサリル（６．７ｍＬ、０．０７６８モル、１．３２当量）をゆっくり滴下した後、１５分間攪拌して活性化ＤＭＳＯアダクトを得る。これを、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の工程２化合物（９．６７ｇ、５８．２ミリモル、１当量）の溶液で処理し、反応液を１ｈ攪拌させる。次いで得られる白色混合物を滴下処理し、混合物をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、各層を分離する。有機物を冷１０％ａｑ．ＫＨ２ＰＯ４（１５０ｍＬ×３）およびsat'd aq. ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗う。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（５×１０ｃｍ）にて、ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、工程３化合物を白色固体で得る（９．４０ｇ、９８％）。
【０１０３】
実施例１／工程４
【化１９】
2007501231.tif 000021
工程３化合物（９．４０ｇ、５７ミリモル、１当量）をＨ２Ｏ（１４５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却する。混合物を、ＮａＨＳＯ３（５．９５ｇ、５７ミリモル、１当量）、ＫＣＮ（４．０ｇ、５９ミリモル、１．０４当量）、および（Ｒ）−（−）−フェニルグリシノール（８．０１ｇ、５７ミリモル、１当量）／ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）の溶液で処理する。得られる混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、次いで１６ｈ還流する。混合物をｒｔに冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加える。１５分間混合後、各層を分離する。水性画分をＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。生成物をシリカゲル（６．４×２０ｃｍ）にて、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の（Ｒ，Ｓ）生成物を白色固体で得る（１１．６ｇ、３７．４ミリモル、６５％）。ＭＳｍ／ｅ３１１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０４】
実施例１／工程５
【化２０】
2007501231.tif 000022
工程４ニトリル（５．６５ｇ、１８ミリモル）を濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中、８０℃で１８ｈ加熱し、この時点で反応液を氷浴で冷却する。得られる沈殿物を減圧濾過して、所望生成物を白色固体で得る（５．２１ｇ、１４ミリモル、７８％）。ＭＳｍ／ｅ３３０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０５】
実施例１／工程６
【化２１】
2007501231.tif 000023
工程５化合物（５．２１ｇ、１４ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２（５０psi）および Pearlmanの触媒（２０％Ｐｄ(ＯＨ)２、１．０４ｇ、２０％Ｗ／Ｗ）を用い、１８ｈ水素添加する。反応液をＰＴＦＥ膜フィルターで濾過し、触媒をＭｅＯＨ（２５ｍＬ×３）で洗う。濾液を回転蒸発で濃縮して、白色固体を得る。この生成物をさらなる精製せずに、工程７で使用する。
【０１０６】
実施例１／工程７
【化２２】
2007501231.tif 000024
粗工程６化合物（約１４ミリモル）をアルゴン下、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下ｒｔにてＫ２ＣＯ３（５．９０ｇ、４２ミリモル、３当量）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．１４ｇ、１４ミリモル、１当量）で処理する。１９ｈ後、回転蒸発（ポンプ）でＤＭＦを除去し、残渣をさらに減圧下で乾燥する。
【０１０７】
残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と混合し、各層を分離し、アルカリ性水性層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で処理して、水添分解工程からの副生物を除去する。水性液を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌し、その間水性液を１Ｎａｑ．ＨＣｌでｐＨ３に注意して酸性化する。各層を分離し、水性液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濾液を回転蒸発で濃縮する。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％ＨＯＡｃを用いるＳｉＯ２フラッシュカラム（５×１２ｃｍ）で精製する。生成物をヘキサンでチェイスして（chased）、白色泡状物の生成物を得る（４．０７ｇ、１３ミリモル、９２％）。ＭＳｍ／ｅ３１０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０８】
実施例１／工程８
【化２３】
2007501231.tif 000025
２％ａｑ．ＫＯＨ（６ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（３３７ｍｇ、２．１３ミリモル、１．１当量）の溶液を６０℃に加熱し、一般法Ｇの工程７化合物（６００ｍｇ、１．９４ミリモル、１当量）を少量づつ加え、次いで加熱して９０℃に上げる。１．５ｈ後、反応液を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎ−ＨＣｌで注意してｐＨ３に酸性化する。各層を分離し、水性液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（３．８×１５ｃｍ）にて、２％（２００ｍＬ）、３％（２００ｍＬ）、４％（２００ｍＬ）および５％（５００ｍＬ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％ＨＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物の単離後、物質をヘキサンでチェイスして、白色固体を得る（３２４ｍｇ、５１％）。ＭＳｍ／ｅ３２６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０９】
実施例１／工程９：（Ｓ）−［１−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化２４】
2007501231.tif 000026
（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシアダマンチルグリシン（３１．８ｍｇ、０．１６ミリモル、１．０当量）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．１６ミリモル、１．０当量）／無水ＣＨ２Ｃｌ２の溶液を、０℃に冷却し、３０分間攪拌する。
【０１１０】
反応混合物をピロリジン（１１．４ｍｇ、０．１６ミリモル、１．０当量）、ＥＤＡＣ（３１ｍｇ、０．１６ミリモル、１．０当量）およびＴＥＡ（６０μＬ、０．４８ミリモル、３．０当量）で連続して処理し、０℃で３０分間、次いでｒｔで２日間攪拌を続ける。混合物をＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）間に分配し、コンバインした有機抽出物を塩水（１．５ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮す。生成物をシリカゲル（２．２×８ｃｍ）にて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％−１００％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、工程９化合物を白色泡状物で得る（５１．７ｍｇ、８５．２％）。ＭＳｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１１】
実施例１／工程１０：（Ｓ）−［１−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化２５】
2007501231.tif 000027
工程９化合物（４８．２ｍｇ、０．１３ミリモル）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，Ｖ／Ｖ，０．４４ｍＬ）に溶解し、ｒｔで攪拌する。１．０ｈ後、回転蒸発で溶媒を除去し、残余をトルエン（４ｍＬ×２）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）でチェイスする。生成物をＥｔ２Ｏと共にトリチュレートした後、分取ＨＰＬＣを行って、標記化合物を白色固体で得る（３４．９ｍｇ、６８．４％）。ＭＳｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１２】
実施例２
【化２６】
2007501231.tif 000028
実施例２／工程１：（Ｓ）−［１−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化２７】
2007501231.tif 000029
【０１１３】
乾燥ＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の実施例１／工程８化合物，（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシアダマンチルグリシン（７０ｍｇ、０．２１５ミリモル、１．０当量）の溶液を、０℃に冷却し、次いでチアゾリジン（２０μＬ、０．２３７ミリモル、１．１当量）、ＥＤＡＣ（８８．２ｍｇ、０．４６ミリモル、２．１当量）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（９０．４ｍｇ、０．６７ミリモル、３．１当量）およびＴＥＡ（６３μＬ、０．４５ミリモル、２．１当量）で連続して処理する。攪拌を２２ｈ続けて、浴温をｒｔまで上げる。回転蒸発で溶媒を除去し、得られるシロップをＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）と飽和ＮａＨＣＯ３（１４ｍＬ）間に分配する。コンバインした有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、回転蒸発で濃縮する。生成物をシリカゲル（２．５×１４ｃｍ）にて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５：５、５００ｍＬ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、固体白色泡状物の生成物を得る（８１．６ｍｇ、９５．７％）。ＭＳｍ／ｅ３９７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１４】
実施例２／工程２：（Ｓ）−［１−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチルアミン・トリフルオロ酢酸塩
【化２８】
2007501231.tif 000030
工程１化合物（７２．０ｍｇ、０．１８ミリモル）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、Ｖ／Ｖ、１．４ｍＬ）に溶解し、ｒｔで攪拌する。１ｈ後、回転蒸発で溶媒を除去し、残余をトルエン（８ｍＬ×２）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）でチェイスする。分取ＨＰＬＣを行って、標記化合物を白色固体で得る（５６．２ｍｇ、７６％）。ＭＳｍ／ｅ２９７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１５】
実施例３
【化２９】
2007501231.tif 000031
実施例３／工程１：Ｎ−Ｃｂｚ−２−メトキシピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリン（１０ｇ、４０ミリモル）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（２６ｇ、８０ミリモル、２．０当量）およびヨウ素（５．２ｇ、２０ミリモル、０．５０当量）を加える。得られる混合物をｒｔで５ｈ攪拌する。メタノール（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をｒｔで１．５ｈ攪拌する。次いで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）を加えて反応を抑え、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出する。
【０１１６】
コンバインした有機抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物（２８ｇ）を黄色油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、期待の生成物（９．４１ｇ、７７％）を黄色油状物で、加えて対応するヒドロキシ生成物（８．８５ｇ、１１％）を白色固体で得る。ｍｐ４４〜４６℃。ヒドロキシ生成物は後に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）／ＭｅＯＨでｒｔにて２０ｈ処理することにより、所望のメトキシ化合物に量的に再利用できる。
工程１化合物のデータ：ＨＰＬＣ（Phenominex  ４．６×５０ｍｍ），保持時間２．９４分；
LC/MS m/z 236 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.39 (m, 5H), 5.15-5.29 (m, 3H), 3.52 (td, 1H, J = 8.8, 1.3 Hz), 3.32-3.48 (m, 3H), 3.26 (s, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 1H).  化合物３のデータ:  LC/MS m/z 222 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.30-7.40 (m, 5H), 5.47-5.55δ(m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 1.78-2.02 (m, 4H).
【０１１７】
実施例３／工程２：Ｎ−Ｃｂｚ−２−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のメトキシ工程１化合物（２．４８ｇ、１０．５ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５０ｍＬ、１４．３ミリモル、１．３６当量）、次いでＴＭＳＯＴｆ（２．５０ｍＬ、１３．８ミリモル、１．３１当量）で処理する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでペンタン（６０ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌し、濾過する。濾過ケークをペンタン（６０ｍＬ×２）およびＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ×２）で洗う。次いで濾液を減圧濃縮して、暗黄金色油状物（２．７３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン＝１：２）で精製して、所望生成物（１．７３ｇ、８１％）を無色液体で得る。
HPLC (Phenominex ODS 4.6 x 50 mm) 保持時間 3.14 min (99.5%); LC/MS m/z 204 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.27-7.38 (m, 5H), 6.57 (d, 1H, J = 24.1 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.05 (d, 1H, J = 21.5 Hz), 3.78 (ABq, 2H, J = 10.7, 9.4 Hz), 2.60-2.68 (m, 2H).
【０１１８】
実施例３／工程３：Ｎ−Ｃｂｚ−２，３−メタノピロリジン
Ｅｔ２Ｏ（１６４ｍＬ）中の工程２オレフィン（４．９９ｇ、２４．５ミリモル）の溶液に０℃にて、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ溶液１１６ｍＬ、１１６ミリモル、４．７５当量）、次いでＩＣＨ２Ｃｌ（１７．１ｍＬ、２３５ミリモル、９．５８当量）をゆっくり加える。得られる反応混合物を０℃で６ｈ攪拌し、−４０℃で一夜保持し、次いでｒｔで４ｈ攪拌する。次いで２５％ＮＨ４Ｃｌ（６５ｍＬ）を加えて反応を抑え、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を２５％ＮＨ４Ｃｌ（６５ｍＬ）、塩水（６５ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物（１５ｇ）を黄色油状物で得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、シクロプロピル生成物（４．１７ｇ、７８％）を無色液体で得る。
LC/MS m/z 218 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.26-7.37 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 191.-1.97 (ddd, 1H, J = 12.8, 8.4, 2.6 Hz), 1.51-1.59 (dt, 1H, J = 14.1, 5.7 Hz), 0.68-0.76 (m, 1H), 0.53-0.58 (m, 1H).
【０１１９】
実施例３／工程４：２，３−メタノピロリジンＨＣｌ塩
９５％ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の工程３化合物（１６０ｍｇ、０．７４ミリモル）、１Ｎ−ＨＣｌ（０．８ｍＬ、０．８ミリモル、１．０８当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３２ミリモル、４３当量）の混合物を、水素雰囲気下ｒｔで１９ｈ攪拌する。別途２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素雰囲気下さらに６ｈ攪拌する。反応混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（celite）パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、期待生成物のＨＣｌ塩（９５ｍｇ、７９％）を白色固体で得る。
1H NMR (D2O, 400 MHz)δ3.30 (dt, 1H, J = 12.8, 5.1 Hz), 3.15 (ddd, 1H, J = 6.0, 5.8, 2.9 Hz), 2.76(q, 1H, J = 9.9 Hz), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 0.68-0.76 (m, 2H).
【０１２０】
別法として、対応するアミド中間体を以下に示すように脱アミドすることにより、光学上純粋形状の２，３−メタノピロリジンの２Ｓ，３Ｒ−立体異性体を得ることができる。
実施例３／工程１ａ：Ｎ−ベンジル−（Ｌ）−シス−４，５−メタノプロリンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の（Ｌ）−シス−４，５−メタノプロリンアミド（１７．８ｇ、０．１１モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７．４ｍＬ、０．３３モル、３．００当量）の溶液に、ｒｔで臭化ベンジル（１４．４ｍＬ、０．１２モル、１．１０当量）をゆっくり加え、次いで混合物をｒｔで４日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物（２１．４ｇ、９０％）を白色固体で得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.24-7.36 (m, 5H), 5.23 (br, exch), 3.84 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 10.1, 2.2 Hz), 2.63 (ddd, 1H, J = 7.5, 5.3, 2.6 Hz), 2.26 (dd, 1H, J = 12.7, 2.4 Hz), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.47 (td, 1H, J = 9.2, 4.8 Hz), 0.48 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.1, 7.0 Hz), 0.24 (ddd, 1H, J = 7.0, 4.0, 3.1 Hz).
【０１２１】
実施例３／工程２ａ：Ｎ−ベンジル−（Ｌ）−シス−４，５−メタノプロリンニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の工程１ａ化合物（１７ｇ、７９ミリモル）の溶液に０℃にて、ＮＥｔ３（２２ｍＬ、１６０ミリモル、２．０当量）を加えた後、ＴＦＡＡ（２２ｍＬ、１６０ミリモル、２．０当量）を１５分にわたって加える。別途１５ｍＬのＮＥｔ３を加え、得られる混合物を０℃で２ｈ攪拌する。次いで１０％Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加えて、反応を抑える。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して褐色油状物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（シリカゲル８００ｇ）に置き、ヘキサン（１．５Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１、１．２Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で溶離して、ニトリル（３５．５ｇ、６７％）を暗赤紫色油状物で得る。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ7.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.22 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.81 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.74 (td, 1H, J = 6.1, 2.8 Hz), 2.37 (ddd, 1H, J = 13.8, 9.4, 4.9 Hz), 2.17 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.09 (ddd, 1H, J = 6.6, 4.4, 2.7 Hz), 0.32 (dd, 1H, J = 14.8, 6.6 Hz).
【０１２２】
実施例３／工程３ａ：Ｎ−ベンジル−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−メタノピロリジン
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１、４００ｍＬ）中の工程２ａニトリル（１１．２ｇ、５６ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ４（４２．８ｇ、１１３ミリモル、２．００当量）を少量づつ加え、混合物を窒素下ｒｔで１８ｈ攪拌する。次いで固体を濾去し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏシリカゲルカラム１２０ｇ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、脱シアノ化合物（５．７９ｇ、６０％）を黄色油状物で得る。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ7.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.88 (s, 2H), 2.78 (dd, 1H, J = 9.9, 8.3 Hz), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.03 (dt, 1H, J = 10.5, 7.2 Hz), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.85 (dd, 1H, J = 12.0, 7.1Hz), 1.43 (ddd, 1H, J = 10.5, 8.8, 4.4 Hz), 0.78 (ddd, 1H, J = 6.1, 3.9, 3.8 Hz), 0.17 (dt, 1H, J = 7.7, 6.1 Hz).
【０１２３】
実施例３／工程４ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−メタノピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の工程３ａメタノピロリジン（１０．６ｇ、６１．２ミリモル）の溶液に、窒素下ｒｔで１−クロロエチルクロロホルメート（８．６ｍＬ、８０ミリモル、１．３当量）をゆっくり加え、反応液をｒｔで１０分間攪拌し、次いで１７ｈ加熱還流する。次に混合物をｒｔまで冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加える。得られる混合物を２ｈ加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏと共に数回トリチュレートして、所望化合物のＨＣｌ塩（６．６ｇ、９０％）をオフホワイト固体で得る。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 3.36-3.43 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.80-1.86 (dt, 1H, J = 13.7, 4.9 Hz), 0.92 (ddd, 1H, J = 7.2, 4.9, 2.8 Hz), 0.85 (dd, 1H, J = 15.9, 7.2 Hz).
【０１２４】
実施例３／工程５：（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−ヒドロキシアダマント−１−イル）グリシニル］−２，３−メタノピロリジン
実施例３／工程４化合物から方法Ａ：
ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の実施例１／工程８酸（１５６．７ｍｇ、０．４８ミリモル）、工程４アミン（６０ｍｇ、０．５１ミリモル、１．０６当量）およびＰｙＢＯＰ（４５６ｍｇ、０．８８ミリモル、１．８３当量）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．５ミリモル、３．１当量）を加え、混合物をｒｔで２０ｈ攪拌する。次いで５％ＫＨＳＯ４（４．８ｍＬ）で反応を抑え、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機層を塩水（８ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇＩｓｃｏシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、アミド混合物（１１４ｍｇ）を白色固体で得る。キラルカラムクロマトグラフィー（Chiralpak  ＡＤカラム、１５％ＩＰＡ／ヘキサン、無勾配）で異性体の分離を行って、対応する分離アミドＡ（４１．６ｍｇ、４０．６％）およびＢ（３１．２ｍｇ、２７．４％）を生成する。
【０１２５】
異性体Ａのデータ：Chiral  ＨＰＬＣ（Zorbax  ＳＢ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ、８分にわたる直線勾配），保持時間７．２３分（純度９２％、１００％ｅｅ）；Chiral分析ＨＰＬＣ（Daicel chiralcel  ＡＤ４．６×２５０ｍｍ、１５％ＩＰＡ／ヘキサン），保持時間１０．９８分（１００％ｅｅ）；
LC/MS m/z 218 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400)δ5.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz) 4.48 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 13.2,10.6, 3.3 Hz), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.03 (dt, 1H, J = 12.8, 8.8 Hz), 2.22 (bs, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.96 (ddd, 1H, J = 12.5, 8.8, 3.3 Hz) (m, 23H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.86-0.90 (m, 1H), 0.57-0.62 (td, 1H, J = 5.5, 2.6 Hz).
異性体Ｂのデータ：ＨＰＬＣ（Zorbax  ＳＢ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ、８分にわたる直線勾配），保持時間７．２２分（９６％）；Chiral分析ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel  ＡＤ４．６×２５０ｍｍ、１５％ＩＰＡ／ヘキサン），保持時間１４．１２分（１００％ｅｅ）
【０１２６】
実施例３／工程４ａ化合物からの方法Ｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の実施例１／工程８の酸（９６ｍｇ、０．３０ミリモル）、工程４ａのアミン（３５ｍｇ、０．２９ミリモル、０．９７当量）、ＰｙＢＯＰ（２３６．１ｍｇ、０．４５ミリモル、１．５当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．０９ｍＬ、０．８４ミリモル、２．８当量）の混合物を、ｒｔで２０ｈ攪拌する。次いで５％ＫＨＳＯ４（３ｍＬ）を加えて反応を抑え、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（５ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇＩｓｃｏシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）で精製して、アミド異性体Ａ（１１０．５ｍｇ、９７．５％）を黄色油状物で得る。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ]＋；ＨＰＬＣ（Zorbax  ＳＢ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ、８分にわたる直線勾配），保持時間７．２３分（９９％）；Chiral分析ＨＰＬＣ（Daicel chiralcel  ＡＤ４．６×２５０ｍｍ、１５％ＩＰＡ／ヘキサン），保持時間１０．７４分（１００％ｅｅ）
【０１２７】
実施例３／工程６：（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアダマント−１−イル）グリシニル］−２，３−メタノピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の工程５のアミド（７．２０ｇ、１８．５ミリモル）の溶液に、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３５ｍＬ、１４０ミリモル、７．５当量）を加え、得られる混合物をｒｔで７５分間攪拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１：５、１２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏエーテル（１００ｍＬ）と共に連続してトリチュレートする。揮発分の蒸発後、Ｈ２Ｏより凍結乾燥して、所望化合物のＨＣｌ塩（６．３ｇ、９１％、１．３３Ｈ２Ｏおよび１．６４ＨＣｌに基づく）を白色固体で得る。ＨＰＬＣ（Phenominex Luna  ３ｕ  Ｃ１８  ４．６×１５０ｍｍ、９５％Ａ−９５％Ｂ（Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ、流速１ｍＬ／分、４２分にわたる直線勾配），保持時間１３．３７分（９７．９％）；Chiral分析ＨＰＬＣ（Chiralpak  ＡＤ  １０ｕ  ４．６×２５０ｍｍ、８０％ヘプタン＋ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）２０％＋０．１％ＤＥＡ、流速１ｍＬ／分、無勾配），保持時間１０．５６分（９８．２％ｅｅ）；
【０１２８】
LC/MS m/z 291 [M+H]+; 1H NMR (D2O)δ4.16 (s, 1H), 3.82 (ddd, 1H, J = 13.2, 10.3, 2.9 Hz), 3.48 (td, 1H, J = 6.2, 2.6 Hz), 2.94 (dt, 1H, J = 13.1, 8.7 Hz), 2.14 (bs, 2H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.88 (ddd, 1H, J = 12.4, 8.4, 3.3 Hz), 1.74 (ddd, 1H, J = 8.8, 11.4, 5.2), 1.3-1.73 (m, 12H), 0.74-0.85 (m, 1H), 0.65-0.71 (td, 1H, J = 5.7, 2.6); 13C NMR (D2O, 400 MHz)δ167.3, 69.1, 59.6, 45.3, 45.1, 43.1, 39.7, 38.2, 37.1, 36.8, 36.6, 34.5, 30.2, 30.1, 24.4, 18.9, 12.8;
元素分析（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・１．６４ＨＣｌ・１．３３Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５４．５６、Ｈ８．１６、Ｎ７．４９、Ｃｌ１５．５７
実測値：Ｃ５４．４２、Ｈ７．８６、Ｎ７．３５、Ｃｌ１５．５７
ＫＦ６．３９
【０１２９】
実施例４
【化３０】
2007501231.tif 000032
実施例４／工程１：（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジヒドロキシアダマンチルグリシン，ヒドロキシアダマンチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グリシンを生成する実施例１／工程８の手順を参照
反応中、ジオールは低Ｒｆの少量生成物として形成する。反応時間を少し長くすることにより、実施例１／工程８化合物に加えて１７％以下のジオールを得る。他の全ての点は同一の手順に従って、ヘキサンでチェイスした後、カラムを１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−０．５％ＨＯＡｃでフラッシして、ジオールを白色固体で得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 1.41-1.73 (m, 21H), 2.29 (br s, 1H), 3.95 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) 174.2, 157.9, 80.6, 71.0, 70.9, 63.1, 52.5, 49.6, 48.3, 46.3, 43.9, 41.8, 37.5, 31.8, 28.7.
【０１３０】
実施例４／工程２：（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３，５−ジヒドロキシアダマント−１−イル）グリシニル］−２，３−メタノピロリジン
方法Ａ：無水ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の工程１の酸（１６３．５ｇ、０．４８ミリモル）、実施例３／工程４のアミン（６７．０ｍｇ、０．５６ミリモル、１．１６当量）およびＰｙＢＯＰ（４５６ｍｇ、０．８８ミリモル、１．８３当量）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．５ミリモル、３．１当量）を加え、混合物をｒｔで２４ｈ攪拌する。次いで反応混合物を５％ＫＨＳＯ４（４．８ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）間に勾配する。コンバインした有機層を塩水（８ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇＩｓｃｏシリカゲルカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）で精製して、アミドＡおよびＢ混合物１５０ｍｇ（７６．８％）を白色固体で得る。
【０１３１】
キラルカラムクロマトグラフィー（Chiracel  ＯＤカラム、３０％ＩＰＡ／ヘキサン、無勾配）で分離を行って、アミドＡ（４２．７ｍｇ、２１．９％）とアミドＢ（２２ｍｇ、１１．３％）を白色固体で得る。
異性体Ａの場合：ＨＰＬＣ（Zorbax  ＳＢ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ、８分にわたる直線勾配），保持時間５．９６分（９９％）；Chiral分析ＨＰＬＣ（Daicel chiralcel  ＯＤ４．６×２５０ｍｍ、３％ＩＰＡ／ヘキサン無勾配），保持時間４３．３４分（１００％ｅｅ）；
LC/MS m/z 407 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ5.37 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 13.2, 10.6, 3.1 Hz) 3.61(td, 1H, J = 6.2, 2.3 Hz), 3.04 (dt, 1H, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.37 (dddd, 1H, J = 3.1, 3.1, 3.1, 3.1 Hz), 2.05-2.25 (m, 1H), 1.97 (ddd, 1H,  J = 12.3, 8.8, 3.1 Hz), 1.20-1.80 (m, 22H), 0.86-0.92 (m, 1H), 0.57-0.63 (td, 1H, J = 5.7, 2.6 Hz).
【０１３２】
異性体Ｂの場合：ＨＰＬＣ（Zorbax  ＳＢ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ、８分にわたる直線勾配），保持時間５．９６分（９９％）；ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ]＋；Chiral分析ＨＰＬＣ（Daicel chiralcel  ＯＤ４．６×２５０ｍｍ、３％ＩＰＡ／ヘキサン無勾配），保持時間３８．８分（１００％ｅｅ）
実施例３／工程４ａ化合物からの方法Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の工程１の酸（８６ｍｇ、０．２５ミリモル）、実施例３／工程４ａのアミン（３０ｍｇ、０．２５ミリモル、１．０当量）、ＰｙＢＯＰ（２０２．３ｍｇ、０．３８ミリモル、１．５当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．０８ｍＬ、０．７３ミリモル、２．９当量）の混合物を、ｒｔで２０ｈ攪拌する。反応混合物に５％ＫＨＳＯ４（２．５ｍＬ）を加えて反応を抑え、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（４ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発して泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇＩｓｃｏシリカゲルカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）で精製して、アミドＡ（９２．５ｍｇ、８９．９％）を白色泡状物で得る。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ]＋；Chiral分析ＨＰＬＣ（Daicel chiralcel  ＯＤ４．６×２５０ｍｍ、３％ＩＰＡ／ヘキサン無勾配），保持時間４３．８６分（１００％ｅｅ）
【０１３３】
実施例４／工程３：（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジヒドロキシアダマント−１−イル）グリシニル］−２，３−メタノピロリジン
工程２のアミド（３９．３ｍｇ、０．０９７ミリモル）、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｍＬ）の混合物を、ｒｔで１ｈ攪拌する。次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×２）と共にトリチュレートして、所望化合物（３９．１ｍｇ、９６．１％）を白色固体で得る。ＨＰＬＣ（Phenominex  ４．６×５０ｍｍ），保持時間１．０８分（１００％）；
LC/MS m/z 307 [M+H]+; 1H NMR (D2O, 400 MHz)δ4.65 (s, 1H), 4.29 (ddd, 1H, J = 13.2, 10.6, 2.6 Hz), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.40 (dt, 1H, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 3.1), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.6-2.37 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.70-2.60 (m, 15H), 1.18-1.30 (m, 1H), 0.97-1.04 (m, 1H); LRMS (ES+) 307.0, 329.0, 613.2, 635.2;
ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３として）：計算値３０７．２０２２、実測値３０７．２０２５
【０１３４】
実施例５
【化３１】
2007501231.tif 000033
実施例５／工程１：
【化３２】
2007501231.tif 000034
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−１−アダマンタンカルボン酸（６．０ｇ、２８．８ミリモル）の溶液にｒｔにて、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０ｍＬ、３０ミリモル）を１０分にわたりゆっくり加える。添加中に発熱反応が起こり、反応温度は６０℃に近づく。反応液をｒｔまで冷却し、３ｈ攪拌する。飽和Ｎａ２ＳＯ４（〜５ｍＬ）を、もはやガス発生が見られなくなるまで、２０分にわたり非常に注意して滴下する。次いで反応液をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４固体（１０ｇ）を加え、反応液を２ｈ激しく攪拌する。固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで２回リンスする。コンバインした溶出液を減圧減量して、粗（３，５−ジメチルアダマント−１−イル）メタノールを淡黄色油状物で得、これは静置で固化する。
【０１３５】
ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４ｍＬ、５７．７ミリモル）の溶液に窒素下−７８℃にて、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、１８．７５ｍＬ、３７．５ミリモル）を３０分にわたって滴下する。最後の滴下後、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。反応混合物をなお−７８℃に保持し、これにＤＣＭ（５０ｍＬ）中の上記粗（３，５−ジメチルアダマント−１−イル）メタノールの溶液を２０分にわたって滴下する。反応液を−７８℃で２ｈ攪拌後、Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ）を１０分にわたりゆっくり加え、反応液を−７８℃で３０分間攪拌する。飽和ＮａＨ２ＰＯ４（１５ｍＬ）を加えた後、水（１５０ｍＬ）を加え、次いで反応液をｒｔまで加温する。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ−ＨＣｌおよびsat'd  ＮａＨＣＯ３で２回洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して工程１化合物，３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキシアルデヒド（５．５８ｇ）を得る。
【０１３６】
実施例５／工程２：
【化３３】
2007501231.tif 000035
メタノール（２８ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキシアルデヒド（５．５８ｇ、２９ミリモル）のｒｔ溶液に、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（３．９８ｇ、２９ミリモル）、ＫＣＮ（１．９７ｇ、３０．１６ミリモル）およびＮａＨＳＯ３（３．０２ｇ、２９ミリモル）を加える。次いで反応液を１００℃で１６ｈ加熱し、ｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく攪拌する。各層を分離し、有機層を水で２回および塩水で１回洗う。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して工程２化合物（８．５ｇ）を得る。（Ｍ＋Ｈ)＋＝３３９．１２。
【０１３７】
実施例５／工程３：
【化３４】
2007501231.tif 000036
工程２化合物（８．５ｇ）を、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）／ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かし、８０℃で１８ｈ加熱する。反応液をｒｔまで冷却し、水（〜１００ｍＬ）で希釈すると、油状沈殿物が形成する。反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出し、該抽出物を水で２回洗う。次いで水性層を、該層が生成する順に、ジクロロメタンで２回逆抽出する。コンバインした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して工程３化合物（８．９ｇ）を白色固体で得る。（Ｍ＋Ｈ)＋＝３５８．０５。
【０１３８】
実施例５／工程４：
【化３５】
2007501231.tif 000037
メタノール（２００ｍＬ）中の工程３カルボン酸（８．９ｇ）の溶液に、ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）および Pearlman触媒（１．５ｇ）を加える。反応容器を５０ｐ．ｓ．ｉにチャージし、反応液を一夜攪拌する。次いで反応混合物をセライトパッドで濾過し、プラグをメタノールで自由に洗う。コンバインした溶出液を減圧濃縮する。得られる残渣をＥｔ２Ｏと共にトリチュレートして、（Ｓ）−（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）−グリシン（４．２ｇ）を白色固体で得る。
【０１３９】
この固体をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶かし、ＢＯＣ２Ｏ（６ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（６ｇ）で処理し、ｒｔで一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）間に分配する。ｐＨを〜８に保持し、水層をＥｔ２Ｏで２回洗う。水性層に１Ｎ−ＨＣｌを滴下して、ｐＨ〜３に調整する。次いで水性層をＥｔＯＡｃで２回、ジクロロメタンで２回抽出する。コンバインした有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して工程４化合物，Ｎ−ＢＯＣ−（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）−グリシン（３．８３ｇ）を白色固体で得る。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝３３８．１。
【０１４０】
実施例５／工程５：
【化３６】
2007501231.tif 000038
２％ＫＯＨ／水（７５ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）−グリシン（１．７９ｇ、５．３ミリモル）の溶液にｒｔにて、ＫＭｎＯ４（１．０ｇ、６．３ミリモル）を加える。反応液を９０℃に２ｈ加熱する。別途ＫＭｎＯ４（０．３ｇ、１．９ミリモル）を加え、反応液を９０℃でさらに１．５ｈ加熱する。次いで反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、激しく混合しながら、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを〜３に調整する。ＥｔＯＡｃ層を分離し、捨てる。次いで水性層をＥｔＯＡｃでもう１回、ジクロロメタンで２回抽出する。コンバインした有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮してＮ−ＢＯＣ−（３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルアダマント−１−イル）−グリシン（１．９１ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝３５４．２。
【０１４１】
実施例５／工程６：
【化３７】
2007501231.tif 000039
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−（３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルアダマント−１−イル）−グリシン（１１３ｍｇ、０．３２０ミリモル）の溶液にｒｔにて、ＥＤＡＣ（１１３ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１１３ｍｇ）を加える。反応液をｒｔで１０分間攪拌し、次いでピロリジン（１００μＬ）を加える。ｒｔで一夜攪拌後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌで２回、ＮａＨＣＯ３で１回洗う。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）および４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ｒｔで２ｈ攪拌する。溶媒を除去し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、（３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルアダマント−１−イル）−グリシン・ピロリジンアミド（９２ｍｇ）を得る。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝３０７．３。
【０１４２】
実施例６
【化３８】
2007501231.tif 000040
実施例６／工程１
【化３９】
2007501231.tif 000041
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例５／工程５化合物，Ｎ−ＢＯＣ−（３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルアダマント−１−イル）−グリシン（４０ｍｇ、０．１１３ミリモル）の溶液にｒｔにて、ＥＤＡＣ（４０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（４０ｍｇ）を加える。反応液をｒｔで１０分間攪拌し、次いでピペリジン（５０μＬ）を加える。ｒｔで一夜攪拌後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌで２回、sat'd  ＮａＨＣＯ３で１回洗う。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）および４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ｒｔで２ｈ攪拌する。溶媒を除去し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、（３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルアダマント−１−イル）−グリシン・ピペリジンアミド（９２ｍｇ）を得る。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝３２１．３。
【０１４３】
実施例７
【化４０】
2007501231.tif 000042
この化合物はＮ−ＢＯＣ−（３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルアダマント−１−イル）−グリシンおよびアゼチジンから製造する。すなわち、実施例６の場合に記載したものと同様な方法で、（３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルアダマント−１−イル）−グリシン・アゼチジンアミドを得る。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝２９２．２。
【０１４４】
実施例８
【化４１】
2007501231.tif 000043
実施例８／工程１：（Ｓ）−３，５−ジヒドロキシアダマンチルグリシン−Ｌ−シス−４，５−メタノプロリンニトリル・ＴＦＡ塩
ＨＯＢＴ（３５６ｍｇ、２．６４ミリモル、３．０当量）、ＥＤＡＣ（３４０ｍｇ、１．７６ミリモル、２．０当量）およびＴＥＡ（０．３７ｍＬ、２．６４ミリモル、３．０当量）を用いて、実施例４／工程１化合物（３００ｍｇ、０．８８ミリモル、１当量）とＬ−シス−４，５−メタノプロリンアミド（２５３ｍｇ、１．０５ミリモル、１．２当量）のカップリング反応を実施する。生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムにて、１０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で精製して、ＨＯＢＴが混入したカップリングアミドを得る。
【０１４５】
この不純物質を直ちに、別々の２反応で脱水反応に付す。各反応では、アミド（１００ｍｇ、０．１１ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、該反応液にピリジン（０．０５４ｍＬ、０．６６ミリモル、６当量）を加えた後、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５６ｍＬ、０．３９ミリモル、３．５当量）を加える。３０分後に、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により出発物質が見えなくなる。溶媒を除去し、中間体トリフルオロアセテートニトリルを、１０％Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と共にｒｔで１８ｈ攪拌して加水分解する。２つの反応液は同等と思われ、コンバインする。ＭｅＯＨを除去し、水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出する。
【０１４６】
抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、７−８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２工程にわたるニトリル（７８ｍｇ、４１％）を白色泡状物で得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.01-1.06 (m, 2H), 1.32-1.78 (m, 22H, includes N-Boc singlet), 1.85- 1.91 (m, 1H), 2.06 (bs, 2H), 2.34-2.38 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.52 (d, J = 9.9, 1H), 5.0 (dd, J = 10.6, 2.2, 1H), 5.46 (d, J = 9.9, 1H).  13C NMR (125 MHz, CDCl3) 169.8, 155.8, 119.2, 80.1, 70.4, 58.0, 51.9, 45.3, 45.2, 45.1, 43.1, 42.9, 42.6, 38.0, 36.3, 30.4, 28.4, 17.9, 13.7. MS (FAB) m/z 432 [M+H]+.
【０１４７】
実施例８／工程２：
工程１のニトリル（６４ｍｇ、０．１５ミリモル）を実施例１／工程１０に記載の手順に従って、ＴＦＡを用い脱保護する。２．５ｈ後溶媒を除去し、得られる油状物をＣＨ２Ｃｌ２／トルエン（２回）でチェイスして、オフホワイト固体で得る。分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５ＯＤＳ  ３０ｍｍ×１００ｍｍ、０−１００％Ｂの１５分勾配、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、溶離時間５〜６分］で精製し、Ｈ２Ｏより凍結乾燥して３４ｍｇ（５３％）の所望化合物を白色凍結乾燥物で得る。
【０１４８】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 0.89-0.92 (m, 1H), 1.00-1.05 (m, 1H), 1.41-1.70 (m, 12H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 10.0, 2.2, 1H). 3.88-3.96 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 5.19 (d, J = 10.7, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) 167.2, 120.3, 70.5, 59.4, 52.4, 47.1, 45.8, 45.7, 43.7, 43.6, 42.1, 39.3, 37.1, 31.6, 31.4, 19.3, 14.5.
ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ−５  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、０−１００％Ｂ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ３ＰＯ４），ＲＴ＝１．９８７分；ＨＲＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３として），計算値３３２．１９７４、実測値３３２．１９８１；元素分析（Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３・１．１５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・１．５０Ｈ２Ｏとして）Ｃ，Ｈ，Ｎ
【０１４９】
実施例９
【化４２】
2007501231.tif 000044
実施例９／工程１：
【化４３】
2007501231.tif 000045
この工程１化合物は以下の手順で製造する。すなわち、実施例１／工程８カルボン酸を用い、実施例１／工程１に記載の方法で標記化合物を得る。
【０１５０】
実施例９／工程２：
【化４４】
2007501231.tif 000046
オーブン乾燥した丸底フラスコに、工程１化合物（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、ピリジン（０．５ｍＬ）およびジクロロメタンを入れ、窒素雰囲気下で密封し、０℃に冷却する。ＴＦＡＡ（９５ｍｇ、０．４５ミリモル）をゆっくり加え、混合後にどろっとしたスラリーを得る。混合物を０℃で３ｈ攪拌し、メタノールと水性Ｋ２ＣＯ３の混合物で反応を抑える。ｐＨ＝９．５、次いで混合物を一夜攪拌する。揮発分を蒸発し、残余を少量の水とジクロロメタン間に分配する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５：５〜８５：１５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４０ｍｇ（８５％）の標記化合物を得る。
【０１５１】
実施例９／工程３：
【化４５】
2007501231.tif 000047
工程３の化合物は以下の手順で製造する。すなわち、工程２化合物を用い実施例１／工程１０の手順を行って、標記化合物を得る。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝３０３．３。
【０１５２】
実施例１０〜１６
以下に示す実施例１０〜１６化合物は、本明細書で前記したものに類似する方法および／または当業者にとって容易に入手しうる方法で製造する。
【０１５３】
【表１】
2007501231.tif 000048
【０１５４】
参照標準化合物の製法
参照標準例１化合物（Ashworth Doreen M., Atrash Butrus, Baker Graham R., Baxter Andrew J., Jenkins Paul D., Jones D. Michael, Szelke Michaelの4-Cyanothiazolidides as very potent, stable inhibitors of dipeptidyl peptidase IV. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996), 6(22), 2745-2748)
【化４６】
2007501231.tif 000049
【０１５５】
例１／工程１：
【化４７】
2007501231.tif 000050
この工程１化合物は以下の手順で製造する。すなわち、Ｌ−（−）−プロリンアミドおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−イソロイシンを用い、実施例１１／工程１の手順を行って標記化合物を得る。
【０１５６】
例１／工程２：
【化４８】
2007501231.tif 000051
工程２化合物は以下の手順で製造する。すなわち、工程１化合物を用い実施例１１／工程２の手順を行って、標記化合物を得る。
【０１５７】
例１／工程３：
【化４９】
2007501231.tif 000052
工程３化合物は以下の手順で製造する。すなわち、工程２化合物を用い実施例１１／工程３の手順を行って、標記化合物を得る。
【０１５８】
参照標準例２化合物（Pauly Robert P., Demuth Hans-Ulrich, Rosche Fred, Schmidt Jorn, White Heather A., Lynn Francis, Mclntosh Christopher H.S., Pederson Raymond A. のImproved glucose tolerance in rats treated with the dipeptidyl peptidase IV(CD26) inhibitor llethiazolidide. Metabolism, Clinical and Experimental (1999), 48(3), 385-389）
【化５０】
2007501231.tif 000053
【０１５９】
例２／工程１：
【化５１】
2007501231.tif 000054
この工程１化合物は以下の手順で製造する。すなわち、チアゾリジンおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−イソロイシンを用い、実施例１１／工程１の手順を行って標記化合物を得る。
【０１６０】
例２／工程２：
【化５２】
2007501231.tif 000055
工程２化合物は以下の手順で製造する。すなわち、工程１化合物を用い実施例１１／工程３の手順を行って、標記化合物を得る。
【０１６１】
溶解安定性
J. Am. Chem. Soc., 116, 10860-10869, (1994)に詳記の、ジペプチジルペプチダーゼＩＶのプロリンボロン酸（boronic acid）ペプチド阻害薬に関する研究によれば、Ｎ−末端アミノ酸残基におけるβ−枝分れの量と、ヒドロキシ−［１，４，２］ジアザボリナン−５−オン環系を形成する環化の割合とに、強い相関関係があることが示されている。このことは、ＡｌａＢＰ（ｔ１／２＝０．７３ｈ）が、より多くの枝分れした阻害薬ＰｒｏＢＰ（ｔ１／２＝２．６ｈ）やＶａｌＢＰ（ｔ１／２＝３．１ｈ）より速く環化する場合の、溶解半減期の変化によって最良に例証される。観察されるように、β−枝分れの程度が大きくなればなる程、程度の大きな溶解安定性が付与される。
【０１６２】
２−シアノ−ピロリジン化合物に関する溶解安定性研究により、多く枝分れしたアミノ酸のユニークな特性を証明する同様な傾向が追求されている。ｐＨ＝７．２および３９℃の実験において、β−枝分れの程度が大きくなればなる程、化合物にかかわる安定性の程度が大きくなる。たとえば、ｔ−ロイシン−シアノピロリド（１１；ｔ１／２＝２７ｈ）は、異性体のイソロイシン−シアノピロリド（参照標準１；ｔ１／２＝５ｈ）よりほぼ６倍の安定性を持つ。これらの結果は、最も安定な立体配座を、環化の進行が予想される立体配座にたとえるコンピューター分析によって理解することができる。これらは、下記の表に示される。下記表から明らかなように、β−枝分れを増大することにより、増加した安定性が存する立体配座が強化される。
【０１６３】
このため、枝分れの多い、かさばった（bulky）アダマンチルは、大きな安定性＞ｔ−ブチル＞イソプロピルを付与する。
【化５３】
2007501231.tif 000056
（１）：シン（syn）アミド回転異性体，Ｃ−Ｎ−Ｃ＝Ｏ角ほぼ０°
（２）：アンチ（anti）アミド回転異性体，Ｃ−Ｎ−Ｃ＝Ｏ角ほぼ１８０°、ＮＨ２からＣＮの距離３Å、アタック角１０９°
【０１６４】
プロリン型のＮ−末端ジペプチド化合物の場合、立体配座が生成する。該ジペプチドの予測（計算）される（calculated）基底状態構造は、０°もしくはその付近の小さなＣ（１）−Ｎ−Ｃ（６）−Ｏ捩り角の特徴がある立体配座を持つ。この立体配置に加えて、反応性のアミンとニトリルが互いにきわめて接近する場合、局部の低エネルギー最小が予測され；この立体配置において、Ｃ（１）−Ｎ−Ｃ（６）−Ｏ捩り角はほぼ１８０°である。さらに、アミンＮとＣ≡Ｎ基の角度は１０９°±１°であるのに、これら反応性パートナー間の距離は２．９５Åである。従って、分子内環化がこのような立体配座から起こると予想することは妥当である。
【０１６５】
アミン基とニトリル間の１０９°の値は、BaxterおよびConnorが報告した仮説の、少なくとも１０８°のアタック角ときわめて一致する。この角度はＸ線結晶構造データから得られるが、該データは少なくとも１０８°の角度をつくるニトリルのｓｐ炭素への求核原子の接近の好都合な方向を支持する。さらに、ArayおよびMurgichは、最初からＣＨ３ＣＮに関する予測からの電荷密度の分析に基づき、１０３°の類似値を報告している。全体的最小と局部最小間の相対エネルギー差は、溶液中の化合物の相対的安定性を有効にする手段に相当するものであると構想される。
【０１６６】
下記表の第１欄のエネルギーは、基底状態と、反応性のアミンおよびニトリルがきわめて接近し、この場合、シス−メタノ基が欠けている化合物に内部環化が起こりうるジオメトリー間の立体配座エネルギー差に相当する。最初から（Ｇ９８）結果は、力の場の値よりかなり正確であることが予想される。結果から、アンチ立体配座を仮定するのに必要なエネルギーは、側鎖のかさ増加につれて大きくなる（たとえば、側鎖のない場合、アラニン側鎖の場合およびｔ−ロイシン側鎖の場合それぞれ、０．３、１．９および２．９Ｋｃａｌ／モル）。
【０１６７】
力の場のエネルギー結果は、最初から数値と質的に一致し、かつ主な寄与がヴァンデルヴァールス相互作用に基づくことを示唆する。構造の調査は、アンチ立体配座における２つの側鎖メチル基とカルボニル酸素間のきわめて密な接触（それぞれ約３Å）を明らかにするが、該アンチ立体配座は、これらの化合物が内部環化に必要な立体配座をとり、すなわち、化合物安定性の増加に導くことの困難性を高める。
【０１６８】
枝分れ側鎖を持つシアノピロリジノ−ペプチドの立体配座エネルギー
シン（基底状態）立体配座に対するアンチのエネルギー：
△△Ｈａ
化    合    物         Ｒ       （Kcal／モル）
アラニン                      Ｍｅ                      １．９
バリン                    イソプロピル                  ２．２ｂ
ｔ−ロイシン              ｔ−ブチル                    ２．８
アダマンチルグリシン          アダマンタン                  ２．９
トリ−メチル化アダ            トリ−メチル−                ２．９
マニルグリシン                アダマンタン
【０１６９】
ａ）  M.J.Frisch, G.W.Trucks, H.B.Schlegel, G.E.Scuseria, Robb M.A., Cheeseman J.R., Zakrzewski V.G., Montgomery Jr.J.A., Millam J.M., Replogle E.S., Pople J.A. らのGaussian 98. 0. Gaussian 98, Revision A.6, Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 1998に記載の、Ｂ３ＬＹＰ  ＤＦＴ法および６−３１＋Ｇ＊＊基準を用いて計算したエネルギー
ｂ）  バリン側鎖の３回転異性体の結果の平均
かかるデータは、β−枝分れの程度が大きくなればなる程、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬ニトリルに対し付与される安定性の程度が大きくなるというユニークな知見を支持する。
【０１７０】
インビボ評価：
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬のインビボ評価は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害，血漿インスリン量の増加と、グルコース耐性との関係を支持している（下記文献１参照）。本系列の幾つかの化合物は、インビトロでＤＰＰ−ＩＶの有力な阻害薬である。ところで、これらの阻害薬を選択して、Zuckerfa/faラットおける、ｅｘビボでのＤＰＰ−ＩＶ阻害の効果とグルコース耐性に関する効果を測定する。Zuckerfa/faラットは、ＩＩ型糖尿病および肥満症リサーチにおいて頻繁に用いるモデルである。Zuckerfa/faラットは、レプチンレセプタ遺伝子の機能の突然変異および損失に基づき、過食性が過酷で、極端に肥満体で、インスリン抵抗性が顕著で、および高血糖が軽い（下記文献２，３参照）。絶食した雄Zuckerfa/faラットに、水または３μモル／ｋｇの阻害薬を経口投与し、投与の４ｈ後に経口グルコース耐性テスト（ＯＧＴＴ）を行なう。
【０１７１】
次いで血漿グルコース量を、２ｈにわたって監視する。欄２および３は、ｅｘビボの血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示す。欄４は、経口グルコース攻撃（２ｇ／ｋｇ）に応答するＡＵＣの低下％を含む。対照グループのラットは、グルコース投与の６０分後に血漿グルコース量がピークに達し、この時点で、薬物処置ラットは、対照と比較してグルコース量の著しい減少を示す。さらに、アダマンチル化合物は、参照標準（Ref. Std）と比較してＤＰＰ−ＩＶ活性阻害の有意な改善ばかりでなく、グルコース耐性アッセイにおけるコントロールの増加も立証する。すなわち、参照標準１は、ｅｘビボアッセイにおいて、４ｈではほとんど阻害を有さず、かつ非常に高い量で投与してもグルコースコントロールにほんのわずかな変化しか与えない。これに対して、アダマンチル阻害薬は、ｅｘビボアッセイにおいて時間ポイントを延長しても、良好な阻害活性を示す。予想の通り、化合物１１および９は、良好なグルコースコントロールを示し、かつ参照標準１よりもグルコース低下に効きめがある。
【０１７２】
【表２】
2007501231.tif 000057
【０１７３】
１．（ａ）  Holst J.J., Deacon C.F.のInhibition of the activity of Dipeptidyl Peptidase IV as a treatment for Type 2 Diabetes. Diabetes, 1998, 47, 1663-1670
（ｂ）  Balkan B., Kwansnik L., Miserendino R., Holst J.J., Li X.のInhibition of dipeptidyl peptidase IV with NVP-DPP 728 increases plasma GLP-1(7-36 amide）concentrations and improves oral glucose tolerance in obese Zucker rats. Diabetologia 1999, 42(11), 1324-1331
（ｃ）  Rothenberg P., Kalbag J., Smith H.T., Gingerich R., Nedelman J., Villhauer E., Mcleod J., Hughes T. のTreatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-DPP 728, Increases Prandial Intact GPL-1 Levels and Reduces Glucose Exposure in Humans. Diabetes 2000, 49(1), A 39
２．Truett G., Bahary N., Friedman J.M., Leibel R.L.のThe Zucker rat obesity gene fatty (fa) maps to chromosome 5 and is a homologue of the mouse diabetes (db) gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991, 88, 7806-7809
３．Mclntosh C.H.S., Pederson R.A. の Noninsulin-Dependent Animal Models of Diabetes Mellitus. In Experimental Models of Diabetes. Edited by John H. McNeill, CRC Press LLC, 1999, 337-398
【０１７４】
インビボアッセイ法：
雄Zuckerfa/faラット（Harlan）（体重４００〜４５０ｇ）を、１２ｈ明／暗サイクルに維持した部屋に閉じ込め、かつ標準のネズミ食と水道水への接近を自由にしてやる。実験の前日に、ラットの体重を計り、対照グループと処置グループ（６匹）に分ける。実験開始の１７ｈ前からラットを絶食する。実験の日に、ラットに−３０分にて、ビヒクル（水）またはＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（３μモル／ｋｇ）を経口投与する。尾部出血により、−３０分と０分の２つの血液試料を集める。０分にグルコース（２ｇ／ｋｇ）を経口投与する。１５、３０、６０、９０および１２０分に追加の血液試料を集める。血液試料を、StarstedtからのＥＤＴＡ含有チューブに集める。グルコース酸化法によるCobas Mira (Roche Diagnostics)で、血漿グルコースを測定する。
【０１７５】
本明細書において、詳細に記載した特定の具体例（実施態様）によって本発明を説明したが、かかる具体例は本発明の一般原理の例示として示したものであり、かつ本発明は必ずしもこれらの具体例に限定されないことを理解すべきである。いずれかの所定の物質、プロセス工程または化学式における一定の改変や変更は、本発明の真の精神および技術的範囲から逸脱しない範囲で、当業者にとって容易に明白であり、またかかる全ての改変や変更は、特許請求の範囲の技術的範囲に属するとみなすべきである。
【国際調査報告】
2007501231.tif 000065
2007501231.tif 000066
2007501231.tif 000067
2007501231.tif 000068
2007501231.tif 000069
2007501231.tif 000070
2007501231.tif 000071