(57)【要約】
2007524683.tif 000166  本発明は、アリールニトロン、それを含んでなる組成物ならびに酸化、虚血性、虚血／再灌流関連およびケモカイン媒介疾患の治療または予防のためのその使用方法を提供する。
2007524683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007524683.tif 000148
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−Ｒ３であり、他方はＣ−Ｒ３およびＮから選択され；
少なくとも１つのＲ３はＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはテトラゾールであり、その他のＲ３は独立してＲ４、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってＮＲ１、ＯおよびＳから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し、
ここで、該化合物はα−２−カルボキシ−フェニル−Ｎ−ｔ−ブチル−ニトロン、α−２−カルボキシ−フェニル−Ｎ−フェニル−ニトロン、α−２−カルボキシ−フェニル−Ｎ−３、４−ジメチル−フェニル−ニトロン、またはα−２−カルボキシ−３，４−ジメトキシ−フェニル−Ｎ−メチル−ニトロンではない］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（２）、（３）または（４）：
【化２】
2007524683.tif 000149
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢは独立してＣ−Ｒ３およびＮから選択され；
各Ｒ３は独立してＲ４、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってＮＲ１、ＯおよびＳから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し；
ここでニトロン基に隣接したＡはＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはテトラゾールである］
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（５）または（６）：
【化３】
2007524683.tif 000150
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢは独立してＣ−Ｒ３およびＮから選択され；
各Ｒ３は独立してＲ４、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってＮＲ１、ＯおよびＳから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し；
ここでニトロン基に隣接したＡはＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはテトラゾールである］
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
各Ｒ４が独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択される、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
ニトロンに隣接した少なくとも１つのＡまたはＢがＣ−ＳＯ２Ｒ５である、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項６】
ニトロンに隣接したＡまたはＢの少なくとも１つがＣ−ＣＯ２Ｒ５である、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項７】
ニトロンに隣接したＡまたはＢの少なくとも１つがＣ−ＣＯ２Ｈである、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項８】
ニトロンに隣接したＡまたはＢの少なくとも１つがＣ−ＣＯＮＲ５Ｒ６である、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項９】
ニトロンに隣接したＡまたはＢの少なくとも１つがＣ−テトラゾールである、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が：
【化４】
2007524683.tif 000151
（式中各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される）である、請求項１〜９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立してアルキルまたは置換アルキルである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して非置換アルキルである、請求項１０の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して非置換低級アルキルである、請求項１０の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の１つがメチルである、請求項１０の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の２つがメチルである、請求項１０の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれがメチルである、請求項１０の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
約１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２０００または２５００ｍｇの化合物を含んでなる、請求項１７の組成物の単位製剤。
【請求項１９】
虚血性または虚血／再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項２０】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項２１】
対象が哺乳動物である、請求項１９の方法。
【請求項２２】
対象がヒトである、請求項１９の方法。
【請求項２３】
化合物が経口投与される、請求項１９の方法。
【請求項２４】
虚血性もしくは虚血／再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物（請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含んでなる前記組成物）の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項２５】
式（７）記載のアルデヒド
【化５】
2007524683.tif 000152
と式（８）記載のヒドロキシルアミン
【化６】
2007524683.tif 000153
とを反応させて式（１）記載のアリールニトロンを得る工程を含んでなる、請求項１記載のアリールニトロンの製造方法。
【請求項２６】
式（１１）：
【化７】
2007524683.tif 000154
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−Ｒ３であり、他方はＣ−Ｒ３およびＮから選択され；
少なくとも１つのＲ３はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、他のＲ３は独立してＲ４、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってＮＲ１、ＯおよびＳから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
式（１２）、（１３）または（１４）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化８】
2007524683.tif 000155
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢは独立してＣ−Ｒ３およびＮから選択され；
各Ｒ３は独立してＲ４、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってＮＲ１、ＯおよびＳから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し；
ここでニトロン基に隣接したＡはＣ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である］。
【請求項２８】
式（１５）または（１６）：
【化９】
2007524683.tif 000156
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢは独立してＣ−Ｒ３およびＮから選択され；
各Ｒ３は独立してＲ４、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってＮＲ１、ＯおよびＳから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し；
ここでニトロン基に隣接したＡはＣ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である］
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ４がＨ、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択される、請求項２６〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が：
【化１０】
2007524683.tif 000157
（式中、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される）である、請求項２６〜２９のいずれかの医薬組成物。
【請求項３１】
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立してアルキルまたは置換アルキルである、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して非置換アルキルである、請求項３０の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して非置換低級アルキルである、請求項３０の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の１つがメチルである、請求項３０の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の２つがメチルである、請求項３０の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれがメチルである、請求項３０の化合物。
【請求項３７】
請求項２６〜２８のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項３８】
約１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２０００または２５００ｍｇの化合物を含んでなる請求項３７の組成物の単位製剤。
【請求項３９】
虚血性または虚血／再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に、請求項２６〜２８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項４０】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項２６〜２８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項４１】
対象が哺乳動物である、請求項３９の方法。
【請求項４２】
対象がヒトである、請求項３９の方法。
【請求項４３】
化合物が経口投与される、請求項３９の方法。
【請求項４４】
虚血性もしくは虚血／再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物（請求項２６〜２８のいずれかに記載の化合物を含んでなる前記組成物）の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項４５】
式（１７）記載のアルデヒド
【化１１】
2007524683.tif 000158
と式（１８）記載のヒドロキシルアミン
【化１２】
2007524683.tif 000159
とを反応させて式（１１）記載のアリールニトロンを得る工程を含んでなる、請求項２６記載のアリールニトロンの製造方法。
【請求項４６】
式（２１）：
【化１３】
2007524683.tif 000160
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＹはＣ−Ｒ９であり、Ｒ９はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ａ、Ｂ、ＸおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってＮＲ１、ＯおよびＳから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し、
ここで該化合物は化合物４０１〜４２６のいずれでもない］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
式（２２）、（２３）または（２４）：
【化１４】
2007524683.tif 000161
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＹはＣ−Ｒ９であり、Ｒ９はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ａ、Ｂ、ＸおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってＮＲ１、ＯおよびＳから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する］
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
式（２５）または（２６）：
【化１５】
2007524683.tif 000162
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＹはＣ−Ｒ９であり、Ｒ９はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ａ、Ｂ、ＸおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってＮＲ１、ＯおよびＳから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する］
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
ＹがＣ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である、請求項４６〜４８のいずれかの化合物。
【請求項５０】
ＹがＣ−ＳＯ２Ｒ５である、請求項４６〜４８のいずれかの化合物。
【請求項５１】
ＹがＣ−ＣＯ２Ｒ５である、請求項４６〜４８のいずれかの化合物。
【請求項５２】
ＹがＣ−ＣＯ２Ｈである、請求項４６〜４８のいずれかの化合物。
【請求項５３】
ＹがＣ−ＣＯＮＲ５Ｒ６である、請求項４６〜４８のいずれかの化合物。
【請求項５４】
ＹがＣ−テトラゾールである、請求項４６〜４８のいずれかの化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が：
【化１６】
2007524683.tif 000163
（式中、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される）である、請求項４６〜５４のいずれかの化合物。
【請求項５６】
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立してアルキルまたは置換アルキルである、請求項５５の化合物。
【請求項５７】
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して非置換アルキルである、請求項５５の化合物。
【請求項５８】
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して非置換低級アルキルである、請求項５５の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の１つがメチルである、請求項５５の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の２つがメチルである、請求項５５の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のぞれぞれがメチルである、請求項５５の化合物。
【請求項６２】
請求項４６〜４８のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項６３】
約１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２０００または２５００ｍｇの化合物を含んでなる請求項６２の組成物の単位製剤。
【請求項６４】
虚血性または虚血／再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項４６〜４８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項６５】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項４６〜４８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項６６】
対象が哺乳動物である、請求項６４の方法。
【請求項６７】
対象がヒトである、請求項６４の方法。
【請求項６８】
化合物が経口投与される、請求項６４の方法。
【請求項６９】
虚血性もしくは虚血再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物（請求項４６〜４８のいずれかに記載の化合物を含んでなる前記組成物）の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項７０】
式（２７）記載のアルデヒド
【化１７】
2007524683.tif 000164
と式（２８）記載のヒドロキシルアミン
【化１８】
2007524683.tif 000165
とを反応させて式（２１）記載のアリールニトロンを得る工程を含んでなる、請求項４６記載のアリールニトロンの製造方法。
【請求項７１】
化合物１〜８１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなるグループから選択される化合物。
【請求項７２】
請求項７１記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項７３】
約１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２０００または２５００ｍｇの化合物を含んでなる、請求項７２の組成物の単位製剤。
【請求項７４】
虚血性または虚血／再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項７１記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項７５】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項７１記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項７６】
対象が哺乳動物である、請求項７４の方法。
【請求項７７】
対象がヒトである、請求項７４の方法。
【請求項７８】
化合物が経口投与される、請求項７４の方法。
【請求項７９】
虚血性もしくは虚血再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物（請求項７１に記載の化合物を含んでなる前記組成物）の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、米国仮出願第６０／５４４，７６４号、第６０／５４４，７６５号、第６０／５４４，７６６号、第６０／５４５，６１６号および第６０／５６２，５０９号に基づく優先権を主張する（その全内容を本願に引用して援用する）。
【０００２】
発明の属する技術分野
本発明は、フリーラジカル媒介疾患、虚血性疾患および虚血／再灌流関連疾患、ならびにケモカイン媒介疾患の治療および予防に有用である経口で有効なニトロン化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト対象を苦しめる疾患の多くは酸化および／またはフリーラジカルメカニズムにより媒介される。かかる疾患は、限定するものではないが、神経、神経変性、炎症性、自己免疫および疼痛疾患を含む。著明な例は、脳卒中、動脈硬化症および他の心血管疾患、心筋梗塞および機能障害、多発性硬化症、頭部外傷および外傷性脳損傷、神経損傷および神経障害、疼痛（急性および慢性または神経障害性）、関節炎および他の自己免疫疾患、ならびに喘息およびアレルギー反応を含む。これらの疾患のための化合物、医薬組成物および治療方法の開発の必要性が引き続き存在する。
【０００４】
ニトロンはフリーラジカルと安定な付加体（すなわち、スピントラップ剤）を形成するその能力に基づく抗酸化作用を有すると考えられる化合物の一種を構成する。酸化性物質および／またはフリーラジカルは、細胞成分（例えば、タンパク質および脂質）に、病理学的結果をもたらす原因となる酸化損傷を与えることができるため、ニトロンの抗酸化作用は、少なくとも部分的にその治療の可能性の基礎となることが報告されている。従って、抗酸化療法に感受性を有するかまたはフリーラジカルの生成が関与すると報告されている疾患は、ニトロンの抗酸化作用に基づいて、ニトロン治療に感受性を有する可能性がある。
【０００５】
Ｃ−（フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニトロン（ＰＢＮ）およびその誘導体などの芳香族ニトロン化合物は、酸化損傷または酸化ストレスを原因または特徴とするさまざまな病状の治療のための候補薬剤として報告されている。ＰＢＮと比較して改善された抗酸化作用を示すニトロン化合物は、ＰＢＮよりも優れた治療の可能性を有する可能性がある。Ｎ−アルキルヒドロキシルアミン、Ｎ−アルキルヒドロニトロキシドまたは硝酸オキシドなどの芳香族ニトロン破壊、代謝または分解生成物はまた、芳香族ニトロンの抗酸化作用に寄与することができ、炎症のシグナル伝達経路のその妨害に寄与することができる。ニトロンの１つである、Ｃ−（２，４−ジスルホ−フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニトロン二ナトリウム塩(Cerovive（登録商標））は、現在、急性虚血性脳卒中の治療のための第ＩＩＩ相臨床試験において評価中である。米国特許第５，４７５，０３２号を参照のこと。
【０００６】
低毒性、溶解性の増加、細胞および血液脳関門透過性の改善、ならびに経口での生物学的利用率の改善などの改善された性質を有する新しい種類の芳香族ニトロン誘導体の必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、経口での驚くほどに高い生物学的利用率および驚くほどに低い毒性を有する、２位置換および４位置換アリールニトロンを提供する。以下の実施例に記載の本発明のアリールニトロンは、経口での高い生物学的利用率および高いin vivoでの半減期を示すことができる。かかる優れた生物学的利用率を有するため、本発明の化合物は、対象における酸化、虚血性、虚血／再灌流関連およびケモカイン媒介疾患などの疾患の治療および予防のための経口治療剤として有用である。
【０００８】
第１の側面において、本発明は、特定の実施形態において、経口での高い生物学的利用率を示す２位置換アリールニトロンを提供する。該化合物は、ニトロン基の炭素原子に結合するアリール基またはヘテロアリール基を含む。該ニトロン炭素はさらに水素、低級アルキルまたはアルキルに結合することができ、該ニトロン窒素は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはシクロヘテロアルキルに結合することができる。該アリール基またはヘテロアリール基は、当業者に公知のいずれのアリールまたはヘテロアリールであることもできる。好ましいアリールまたはヘテロアリール基はニトロンに結合する６員環を含む。重要な点は、本発明のこれらのアリールニトロンにおいて、該アリールまたはヘテロアリール基はスルホン、カルボキシル、アミノカルボニルおよびテトラゾールからなるグループから選択される１以上の置換基で置換されており、これらの置換基の少なくとも１つはニトロン基に対してアリール環のオルトまたは２位に位置することである。好ましい実施形態において、該化合物は、下記に示した化合物２０１〜２０４の１つではない。
【０００９】
特定の実施形態において、本発明は式Ｉ記載の２位置換アリールニトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2007524683.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−Ｒ３であり、他方はＣ−Ｒ３およびＮから選択され；
少なくとも１つのＲ３はＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはテトラゾールであり、その他のＲ３は独立してＲ４、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、可能な場合一緒になってＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することもできる］を提供する。
【００１１】
さらなる実施形態において、本発明は下記の化合物２０１〜２０４をいずれも含まない、式（１）記載の化合物を提供する。
【００１２】
第２の側面において、本発明は、特定の実施形態において経口での高い生物学的利用率を示すアリールニトロンを提供する。該化合物はニトロン基の炭素原子に結合するアリール基またはヘテロアリール基を含む。該ニトロン炭素はさらに水素、低級アルキルまたはアルキルに結合することができ、該ニトロン窒素は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはシクロヘテロアルキルに結合することができる。該アリール基またはヘテロアリール基は当業者に公知のいずれのアリールまたはヘテロアリールであることもできる。好ましいアリールまたはヘテロアリール基はニトロンに結合した６員環を含む。重要な点は、本発明のこれらのアリールニトロンにおいて、アリールまたはヘテロアリール基は１以上のスルホンアミドにより置換されており、これらのスルホンアミドの少なくとも１つは、ニトロン基に対してアリール環のオルト位または２位に位置することである。
【００１３】
特定の実施形態において、本発明は式ＩＩ記載の２−スルホンアミジルアリールニトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化２】
2007524683.tif 000004
【００１４】
［式中：
Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−Ｒ３であり、他方はＣ−Ｒ３およびＮから選択され；
少なくとも１つのＲ３はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、その他のＲ３は独立してＲ４、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、可能な場合一緒になってＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することもできる］を提供する。
【００１５】
第３の側面において、本発明は、特定の実施形態において経口での高い生物学的利用率を示す４位置換アリールニトロンを提供する。該化合物はニトロン基の炭素原子に結合するアリール基またはヘテロアリール基を含む。該ニトロン炭素はさらに水素、低級アルキルまたはアルキルに結合することができ、該ニトロン窒素は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはシクロヘテロアルキルに結合することができる。該アリール基またはヘテロアリール基は当業者に公知のいずれのアリールまたはヘテロアリールであることもできる。好ましいアリールまたはヘテロアリール基はニトロンに結合する６員環を含む。重要な点は、本発明のこれらのアリールニトロンにおいて、アリールまたはヘテロアリール基はスルホンアミド、スルホン、カルボキシル、アミノカルボニルおよびテトラゾールからなるグループから選択される１以上の置換基で置換されており、これらの置換基の少なくとも１つはニトロン基に対してアリール環のパラ位または４位に位置することである。好ましい実施形態において、該化合物は下記の化合物４０１〜４２６の１つではない。好ましい化合物は４−スルホンアミド置換化合物および４−スルホニル化合物を含む。
【００１６】
他の側面において、本発明は、式ＩＩＩ記載の４位置換アリールニトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化３】
2007524683.tif 000005
【００１７】
［式中：Ｒ１はＨ、低級アルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；
ＹはＣ−Ｒ９であり、Ｒ９はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；
Ａ、Ｂ、ＸおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択され；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、可能な場合一緒になってＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することもできる］を提供する。
【００１８】
他の側面において、本発明は、本発明のアリールニトロンを含んでなる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、対象における酸化、虚血性、虚血／再灌流関連またはケモカイン媒介疾患の治療または予防に有効な量のアリールニトロンを含む。本組成物は、例えば経口および非経口を含む種々の経路により投与できる。好都合な実施形態において、本化合物は経口投与のために製剤化できる。
【００１９】
さらなる側面において、本発明は対象における酸化、虚血性、虚血／再灌流関連またはケモカイン媒介疾患の治療または予防のための本発明のアリールニトロンの単位製剤を提供する。特定の実施形態において、該単位製剤は対象における酸化、虚血性、虚血／再灌流関連またはケモカイン媒介疾患の治療または予防に有効な量のアリールニトロンの医薬組成物を含む。
【００２０】
治療または予防方法の側面において、本発明は、酸化、虚血性または虚血／再灌流関連疾患に罹患しやすいまたは苦しんでいる哺乳動物の治療または予防方法を提供する。典型的な疾患は、限定するものではないが、神経、心血管および臓器移植片関連疾患を含む。該方法は前述のアリールニトロンまたは医薬組成物の１以上の有効量を投与することを含む。本化合物は当業者に公知のいずれの技術によっても投与できる。好都合な実施形態において、本化合物は経口投与される。
【００２１】
さらなる治療または予防方法の側面において、本発明はケモカイン機能または活性によりモジュレートされる疾患に罹患しやすいまたは苦しんでいる哺乳動物の治療または予防方法を提供する。かかる疾患は、限定するものではないが、神経変性疾患、末梢神経障害、感染症、感染症の後遺症および自己免疫疾患を含む。該方法は前述のアリールニトロンまたは医薬組成物の１以上の有効量を投与することを含む。
【００２２】
さらなる側面において、本発明は本発明のアリールニトロンの合成方法を提供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明の一部は、本発明のアリールニトロンが、特定の実施形態において、経口での驚くほどの生物学的利用率および驚くほど低い毒性を発揮するという発見に基づく。従って、本発明は、酸化、虚血性、虚血／再灌流関連またはケモカイン媒介疾患を治療または予防または治療するための、アリールニトロン、アリールニトロンを含んでなる組成物およびそれらの使用方法を提供する。
【００２４】
定義
本発明のアリールニトロン、医薬組成物および方法を説明する場合、以下の用語は特記しない限り以下の意味を有する。
【００２５】
”アシル”は、Ｒが水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【００２６】
”アシルアミノ”は、各Ｒが独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指す。
【００２７】
”アシルオキシ”は、Ｒが水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指す。
【００２８】
”アルケニル”は、好ましくは２〜１０炭素原子、さらに好ましくは２〜８炭素原子を有し、少なくとも１、好ましくは１〜２の炭素−炭素二重結合不飽和部位を有する、一価の分枝または非分枝不飽和炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基はエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などを含む。
【００２９】
”置換アルケニル”は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の置換基、例えば１〜５置換基、好ましくは１〜３置換基を有するアルケニル基を指す。
【００３０】
”アルコキシ”はＲがアルキルである基−ＯＲを指す。好ましいアルコキシ基は、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１、２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００３１】
”置換アルコキシ”は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の置換基、例えば１〜５置換基、好ましくは１〜３置換基を有するアルコキシ基を指す。
【００３２】
”アルコキシカルボニル”はＲがアルキルまたはシクロアルキルである基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００３３】
”アルコキシカルボニルアミノ”はＲが水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ’がアルキルまたはシクロアルキルである基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指す。
【００３４】
”アルキル”は、好ましくは１〜約１１炭素原子、さらに好ましくは１〜８炭素原子、そしてよりさらに好ましくは１〜６炭素原子を有する一価の分枝または非分枝飽和炭化水素基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどの基により例示される。”低級アルキル”という用語は１〜１１炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００３５】
”置換アルキル”は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の置換基、例えば１〜５置換基、好ましくは１〜３置換基を有するアルキル基を指す。
【００３６】
”アルキレン”は好ましくは１〜１０炭素原子、さらに好ましくは１〜６炭素原子を有する二価の分枝または非分枝飽和炭化水素基を指す。この用語はメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００３７】
”置換アルキレン”は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の置換基、例えば１〜５置換基、好ましくは１〜３置換基を有するアルキレン基を指す。
【００３８】
”アルキニル”は、好ましくは２〜１０炭素原子、さらに好ましくは２〜６炭素原子を有し、少なくとも１、好ましくは１〜２の炭素−炭素三重結合不飽和部位を有する、一価の分枝または非分枝不飽和炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基はエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｈ）などを含む。
【００３９】
”置換アルキニル”はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の置換基、例えば１〜５置換基、好ましくは１〜３置換基を有するアルキニル基を指す。
【００４０】
”アミノ”は基−ＮＨ２を指す。
【００４１】
”置換アミノ”は、各Ｒが独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなるグループから選択され、そして両方のＲ基が結合している場合アルキレン基を形成する基−Ｎ（Ｒ）２を指す。両方のＲ基が水素の場合、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
【００４２】
”アルキルアミノ”は、Ｒ’が水素およびアルキルから選択される基アルキル−ＮＲ’−を指す。
【００４３】
”アリールアミノ”は、Ｒ’が水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される基アリール−ＮＲ’−を指す。
【００４４】
”アルコキシアミノ”は、Ｒが水素、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ’が本明細書で定義したアルキルまたはシクロアルキル基を表す基−Ｎ（Ｒ）ＯＲ’を指す。
【００４５】
”アルキルアリールアミノ”は、Ｒがアルキルまたはシクロアルキル基を表し、Ｒ’が本明細書で定義したアリールである基−ＮＲＲ’を指す。
【００４６】
”アミノカルボニル”は、各Ｒが独立して水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであるか、あるいはＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指す。
【００４７】
”アミノカルボニルアミノ”は、各Ｒが独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいは２つのＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲを指す。
【００４８】
”アミノカルボニルオキシ”は、各Ｒが独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲを指す。
【００４９】
”アリール”は、単環式環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチルなどを含む。個々の定義により特に制約を受けない限り、アリール基などの置換基は、所望により、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の置換基、例えば１〜５置換基、好ましくは１〜３置換基により置換されていることができる。
【００５０】
”アラルキル”または”アリールアルキル”は、上記で定義した１以上のアリール基で置換された、上記で定義したアルキル基を指す。
【００５１】
”アリールオキシ”は、Ｒがアリールである基−ＯＲを指す。
【００５２】
”シクロアルキル”は、１〜３アルキル基により置換されていてもよい、単環式環または多縮合環または架橋環を有する３〜１０炭素原子の環式アルキル基を指す。かかるシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどの単環構造またはアダマンタニルなどの多縮合環または架橋環構造を含む。”低級シクロアルキル”という用語は、３〜６炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００５３】
”置換シクロアルキル”は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の置換基、例えば１〜５置換基、好ましくは１〜３置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００５４】
”シクロアルコキシ”は、Ｒがシクロアルキルである基−ＯＲを指す。かかるシクロアルコキシ基は、例として、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどを含む。
【００５５】
”シクロアルケニル”は、１〜３アルキル基により置換されていてもよい、単環式環および少なくとも１つの内部不飽和部位を有する４〜１０炭素原子の環式アルケニル基を指す。適切なシクロアルケニル基の例は、例えば、シクロペント−３−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロオクト−３−エニルなどを含む。
【００５６】
”置換シクロアルケニル”は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の置換基、例えば１〜５置換基、好ましくは１〜３置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【００５７】
本明細書においては、”シクロヘテロアルキル”という用語は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含有する安定な複素非芳香環および縮合環を指す。縮合複素環系は、ひとつの複素環を含むだけを必要とする炭素環式環を含む。複素環の例は限定するものではないが、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルを含み、以下の具体例：
【化４】
2007524683.tif 000006
【００５８】
（アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の基により置換されていてもよい）で示される。置換基は、ラクタムおよび尿素誘導体などを与えるカルボニルまたはチオカルボニルを含む。例えば、ＭはＣＲ７、ＮＲ２、Ｏ、またはＳであり；ＱはＯ、ＮＲ２またはＳである。Ｒ７およびＲ８は独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される。
【００５９】
本明細書においては、”ヘテロアリール”という用語は、ヘテロ芳香族環系中に環原子として１〜４ヘテロ原子を有し、該原子の残りの部分が炭素原子であるアリール環系を指す。適切なヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。好ましくは、複素環系は単環式または二環式である。限定するものではないが、例は、以下（１以上のＲ７により置換されていてもよい）を含む：
【化５】
2007524683.tif 000007
【００６０】
［式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯｍＲ１２（ｍ＝ｌまたは２である）、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルまたはＳ（Ｏ）ｎ−アリール（ｎは０、１または２である）から選択され；Ｒ７およびＲ８は結合してＮ、ＯまたはＳのグループから選択される１以上のヘテロ原子を所望により含有する５〜８原子の環式環（飽和または不飽和の）を形成することもでき；そしてＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１２は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］。
【００６１】
”ハロ”または”ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。好ましいハロ基はフルオロまたはクロロのいずれかである。
【００６２】
”ヒドロキシル”は、基−ＯＨを指す。
【００６３】
”ケト”または”オキソ”は、基＝Ｏを指す。
【００６４】
”ニトロ”は、基−ＮＯ２を指す。
【００６５】
”チオアルコキシ”は、Ｒがアルキルである基−ＳＲを指す。
【００６６】
”置換チオアルコキシ”は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなるグループから選択される１以上の置換基、例えば１〜５置換基、好ましくは１〜３置換基を有するチオアルコキシ基を指す。
【００６７】
”スルファニル”は基ＨＳ−を指す。”置換スルファニル”は、Ｒが本明細書に記載のいずれかの置換基であるＲＳ−などの基を指す。特定の実施形態において、”置換スルファニル”は、Ｒが、本明細書で定義したように置換されていてもよい、本明細書で定義したアルキルまたはシクロアルキル基である基−ＳＲを指す。代表例は、限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、などを含む。
【００６８】
”スルフィニル”は、基−Ｓ（Ｏ）Ｈを指す。”置換スルフィニル”は、Ｒが本明細書に記載のいずれかの置換基であるＳ（Ｏ）−Ｒなどの基を指す。
【００６９】
”スルホニル”は、二価の基−Ｓ（Ｏ２）−を指す。”置換スルホニル”は、Ｒが本明細書に記載のいずれかの置換基である−Ｓ（Ｏ２）−Ｒなどの基を指す。”アミノスルホニル”または”スルホンアミド”は、基Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−を指し、”置換アミノスルホニル””置換スルホンアミド”は、各Ｒが独立して本明細書に記載のいずれかの置換基であるＲ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−などの基を指す。特定の実施形態において、ＲはＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００７０】
”チオアリールオキシ”は、Ｒがアリールである基−ＳＲを指す。
【００７１】
”チオケト”は、基＝Ｓを指す。
【００７２】
”チオール”は、基−ＳＨを指す。
【００７３】
”対象”という用語は、限定するものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳動物などの動物を指す。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００７４】
”治療”、”処置”または”治療処置”という用語は、本明細書においては、疾患および／またはその付随する症状を軽減または排除する方法を指す。”予防”、”防御”または”予防処置”という用語は、本明細書においては、疾患および／またはその付随する症状を対象が引き起こすことを妨げる方法を指す。特定の実施形態において、”予防”、”防御”、または”防御処置”という用語は、疾患および／またはその付随する症状を引き起こすリスクを減少させる方法を指す。
【００７５】
”薬学的に許容される塩”は、その生物学的性質を維持し、生物学的または他の点で望ましくない点を有さない、本発明の化合物のいずれかの塩を指す。かかる塩は、当業者に公知の種々の有機および無機対イオンから誘導されることができ、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み、該分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。”薬学的に許容されるカチオン”という用語は、酸性官能基の薬学的に許容されるカチオン性対イオンを指す。かかるカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどがある。
【００７６】
”溶媒和物”は、非共有結合性分子間力により結合している化学量論量または非化学量論量の溶媒を追加的に含む、本発明またはその塩の化合物を指す。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
【００７７】
本発明の治療方法および医薬組成物は、活性成分として１以上のアリールニトロンを用いる。本発明の目的のために、式Ｉのニトロンは通常のニトロン命名法を用いて命名される。すなわち、炭素−窒素二重結合（Ｃ＝Ｎ）の炭素原子をα位と呼び、炭素−窒素二重結合の窒素原子上の置換基には、接頭辞Ｎ−を付ける。
【００７８】
場合によっては、本発明のアリールニトロンは１以上のキラル中心を有することができる。一般的に、かかる化合物はラセミ混合物として製造される。しかしながら、かかる化合物は必要に応じて、純粋な立体異性体、すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいは立体異性体過剰混合物として製造または単離できる。式Ｉのアリールニトロンの全てのかかる立体異性体（および過剰混合物）は、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（または過剰混合物）は、例えば当業者に公知の光学活性出発物質または立体選択的試薬を用いて製造できる。あるいはまた、かかる化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【００７９】
さらに、式Ｉのニトロン化合物の全ての幾何異性体は、例えばニトロン官能基の炭素−窒素二重結合の全ての異性体（すなわちＥおよびＺ異性体）も含め、本発明の範囲に含まれる。
【００８０】
本明細書においては、”約”という用語は、当業者に許容されると知られている上下の許容量の範囲を指す。例えば、約１０００ｍｇの投与量とは、一般的に、１０００ｍｇの投与量が指示されている場合に、医師の指図の下に投与される投与量を指す。特定の実施形態において、”約”という用語は±１０％または±５％を指す。
【００８１】
本発明の２位置換アリールニトロン
本発明は、哺乳動物における酸化疾患、虚血性疾患および虚血／再灌流関連またはケモカイン媒介疾患に関連する疾病・疾患の予防および／または治療に有用な２位置換アリールニトロンを提供する。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明は式（２．１）記載のアリールニトロン：
【化６】
2007524683.tif 000008
【００８３】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８４】
式（２．１）において、Ｒ１は水素、低級アルキルおよびアルキルから選択される。例えば、Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどであることができる。特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００８５】
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。好ましい化合物はｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジル化合物を含む。
【００８６】
ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−Ｒ３であり、他方はＣ−Ｒ３およびＮから選択される。少なくとも１つのＲ３はＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはテトラゾールであり、その他のＲ３は独立してＨ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択される。特定の実施形態において、ＡおよびＢのそれぞれは独立してＣ−Ｒ３である。
【００８７】
特定の実施形態において、ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−ＣＯ２Ｒ５である。さらなる実施形態において、ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−ＣＯ２Ｒ５である。特定の実施形態において、ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−ＣＯ２Ｈである。さらなる実施形態において、ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−ＣＯＮＲ５Ｒ６である。さらなる実施形態において、ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−テトラゾールである。
【００８８】
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択される。
【００８９】
特定の実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれもＮではない。さらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの１つはＮである。さらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの２つはＮである。よりさらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの３つはＮである。よりさらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの４つはＮである。
【００９０】
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択される。特定の実施形態において、各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択される。
【００９１】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【００９２】
好ましい実施形態において、Ｒ３またはＲ４がＳＯ２Ｒ５の場合、Ｒ５は水素ではない。
【００９３】
本発明のさらなる側面において、Ｒ３は隣接のＲ４と結合して、Ｎ、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和環式環を形成することができる。従って、この実施形態において、式（２．２）〜（２．４）の化合物：
【化７】
2007524683.tif 000009
【００９４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺという用語は上記で定義したものである）が提供される。特定の実施形態において、アリールニトロン化合物は、ニトロン基を有する芳香環上のＡがＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはテトラゾールである式（２．４）に記載の化合物である。
【００９５】
本発明のさらなる側面において、２つの隣接するＲ４が結合して、Ｎ、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和環式環を形成することができる。従って、この実施形態において、式（２．５）〜（２．６）の化合物：
【化８】
2007524683.tif 000010
【００９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺという用語は上記で定義したものである）が提供される。特定の実施形態において、アリールニトロン化合物は、ニトロン基を有する芳香環上のＡがＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはテトラゾールである式（２．６）に記載の化合物である。
【００９７】
好ましい実施形態において、本発明は下記の化合物２０１〜２０４：
２０１．α−２−カルボキシ−フェニル−Ｎ−ｔ−ブチル−ニトロン
２０２．α−２−カルボキシ−フェニル−Ｎ−フェニル−ニトロン
２０３．α−２−カルボキシ−フェニル−Ｎ−３，４−ジメチル−フェニル−ニトロン
２０４．α−２−カルボキシ−３，４−ジメトキシ−フェニル−Ｎ−メチル−ニトロン
を含まない式（２．１）記載の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、化合物２０１〜２０４、下記の化合物２．１０〜２．２１０、および／または下記の化合物１〜８１（例えば、化合物１〜１２、１４〜１６、６２〜６６、６８、６９および７２〜７９）のいずれでもない、式（２．１）〜（２．６）のいずれか記載の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は下記の化合物２０１〜２０４または１４または１５のいずれでもない式（２．１）〜（２．６）のいずれか記載の化合物を提供する。
【００９８】
さらなる実施形態において、本発明は、下記のセクションに詳細に記載されているように、化合物２０１〜２０４、２．１０〜２．２１０および化合物１〜８１のそれぞれ（例えば、化合物１〜１２、１４〜１６、６２〜６６、６８、６９および７２〜７９）、これらの化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、これらの化合物の使用方法およびこれらの化合物の製造方法を提供する。
【００９９】
式（２．１）〜（２．６）の化合物の好ましい実施形態において：
Ｒ１はＨおよびアルキルから選択され、
Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、
Ａ、ＢおよびＲ３は前述のとおりであり、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＲ４またはＮから選択され、
各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾールから選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【０１００】
式（２．１）〜（２．６）の化合物のよりさらに好ましい実施形態において：
Ｒ１はＨおよびアルキルから選択され、
Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールから選択され、
Ａ、ＢおよびＲ３は前述のとおりであり、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＲ４またはＮから選択され、
各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾールから選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【０１０１】
式（２．１）〜（２．６）の化合物の特定の実施形態において：
Ｒ１はＨであり；Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールから選択され；少なくとも１つのＲ３はＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはテトラゾールであり；Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＲ４またはＮから選択され；各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾールから選択され；Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する。このパラグラフ記載の特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルおよびアリールアルキルから選択される。このパラグラフ記載のさらなる実施形態において、少なくとも１つのＲ３はＳＯ２Ｒ５である。このパラグラフ記載のさらなる実施形態において、少なくとも１つのＲ３はＣＯ２Ｒ５である。このパラグラフ記載のさらなる実施形態において、少なくとも１つのＲ３はＣＯＮＲ５Ｒ６である。このパラグラフ記載のさらなる実施形態において、少なくとも１つのＲ３はテトラゾールである。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨまたはアルキルであり、より具体的にはＨまたは低級アルキルである。
【０１０２】
特定の典型的な実施形態において、本発明は実施例および下記に提供される化合物から選択される化合物を提供する。
【化９】
2007524683.tif 000011
【０１０３】
2007524683.tif 000012
【０１０４】
2007524683.tif 000013
【０１０５】
2007524683.tif 000014
【０１０６】
本発明の２−スルホンアミジルアリールニトロン
本発明は、哺乳動物における酸化疾患、虚血性疾患および虚血／再灌流関連またはケモカイン媒介疾患に関連する疾病・疾患の予防および／または治療に有用な２−スルホンアミジニルアリールニトロンを提供する。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明は式（３．１）記載のアリールニトロン：
【化１０】
2007524683.tif 000015
【０１０８】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０９】
式（３．１）において、Ｒ１は水素、低級アルキルおよびアルキルから選択される。例えば、Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどであることができる。特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１１０】
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。好ましい化合物はｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジル化合物を含む。
【０１１１】
ＡおよびＢの少なくとも１つはＣ−Ｒ３であり、他方はＣ−Ｒ３およびＮから選択される。少なくとも１つのＲ３はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、その他のＲ３は独立してＲ４、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択される。特定の実施形態において、ＡおよびＢのそれぞれは独立してＣ−Ｒ３である。特定の実施形態において、ＡおよびＢのそれぞれは独立してＣ−Ｒ３であり、各Ｒ３は独立してＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である。
【０１１２】
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択される。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれもＮではない。さらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの１つはＮである。さらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの２つはＮである。よりさらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの３つはＮである。よりさらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの４つはＮである。
【０１１４】
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択される。特定の実施形態において、各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択される。
【０１１５】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【０１１６】
好ましい実施形態において、Ｒ３またはＲ４がＳＯ２Ｒ５である場合、Ｒ５は水素ではない。
【０１１７】
本発明のさらなる側面において、Ｒ３は隣接のＲ４と結合して、Ｎ、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和環式環を形成することができる。従って、この実施形態において、式（３．２）〜（３．４）の化合物：
【化１１】
2007524683.tif 000016
【０１１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺという用語は上記で定義したものである）が提供される。特定の実施形態において、アリールニトロン化合物はニトロン基を有する芳香環上のＡがＣ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である式（３．４）に記載の化合物である。
【０１１９】
本発明のさらなる側面において、２つの隣接するＲ４基が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和環式環を形成することができる、化合物のサブセットが提供される。従って、この実施形態において、式（３．５）〜（３．６）の化合物：
【化１２】
2007524683.tif 000017
【０１２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺという用語は上記で定義したものである）が提供される。特定の実施形態において、アリールニトロン化合物はニトロン基を有する芳香環上のＡがＣ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である式（３．６）に記載の化合物である。
【０１２１】
特定の実施形態において、本発明は下記の化合物３．１０〜３．２００および／または下記の化合物１〜８１（例えば化合物１３、１８〜２６、２８〜２９、５０〜６１、６３〜６５、６７、７０、７１、８０および８１）のいずれでもない式（３．１）〜（３．６）のいずれか記載の化合物を提供する。
【０１２２】
さらなる実施形態において、下記のセクションに詳細に記載されているように、本発明は、化合物３．１０〜３．２００および化合物１〜８１（例えば化合物１３、１８〜２６、２８〜２９、５０〜６１、６３〜６５、６７、７０、７１、８０および８１）のそれぞれ、これらの化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、これらの化合物の使用方法およびこれらの化合物の製造方法を提供する。
【０１２３】
（３．１）〜（３．６）の化合物の好ましい実施形態において：
Ｒ１はＨおよびアルキルから選択され、
Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、
Ａ、ＢおよびＲ３は前述のとおりであり、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＲ４またはＮから選択され、
各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾールから選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【０１２４】
式（３．１）〜（３．６）の化合物のよりさらに好ましい実施形態において：Ｒ１はＨおよびアルキルから選択され、
Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールから選択され、
Ａ、ＢおよびＲ３は前述のとおりであり、
Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＲ４またはＮから選択され
各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾールから選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【０１２５】
式（３．１）〜（３．６）の化合物の特定の実施形態において：
Ｒ１はＨであり；Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールから選択され；少なくとも１つのＲ３はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＲ４またはＮから選択され；各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾールから選択され；Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。このパラグラフ記載の特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルおよびアリールアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨまたはアルキルであり、より具体的にはＨまたは低級アルキルである。
【０１２６】
特定の典型的な実施形態において、本発明は以下から選択される化合物を提供する：
【化１３】
2007524683.tif 000018
【０１２７】
2007524683.tif 000019
【０１２８】
2007524683.tif 000020
【０１２９】
本発明の４位置換アリールニトロン
本発明は、哺乳動物における酸化疾患、虚血性疾患および虚血／再灌流関連またはケモカイン媒介疾患に関連する疾病・疾患の予防および／または治療に有用な４位置換アリールニトロンを提供する。
【０１３０】
特定の実施形態において、本発明は式（４．１）記載のアリールニトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１４】
2007524683.tif 000021
【０１３１】
を提供する。式（４．１）において、Ｒ１は水素、低級アルキルおよびアルキルから選択される。例えば、Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどであることができる。特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１３２】
Ｒ２は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。好ましい化合物はｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジル化合物を含む。
【０１３３】
ＹはＣ−Ｒ９であり、Ｒ９はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択される。特定の実施形態において、ＹはＣ−ＳＯ２Ｒ５．さらなる実施形態において、ＹはＣ−ＣＯ２Ｒ５である。特定の実施形態において、ＹはＣ−ＣＯ２Ｈである。さらなる実施形態において、ＹはＣ−ＣＯＮＲ５Ｒ６である。さらなる実施形態において、ＹはＣ−テトラゾールである。好ましい実施形態において、ＹはＣ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である。
【０１３４】
Ａ、Ｂ、ＸおよびＺはそれぞれ独立してＣ−Ｒ４およびＮから選択される。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれもＮではない。さらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの１つはＮである。さらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの二つはＮである。よりさらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの３つはＮである。よりさらなる実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺの４つはＮである。
【０１３６】
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択される。特定の実施形態において、各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択される。
【０１３７】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【０１３８】
好ましい実施形態において、Ｒ３またはＲ４がＳＯ２Ｒ５の場合、Ｒ５は水素ではない。
【０１３９】
本発明のさらなる側面において、Ｒ３は隣接のＲ４と一緒になってＮ、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和環式環を形成することができる。従ってこの実施形態において、式（４．２）〜（４．４）の化合物：
【化１５】
2007524683.tif 000022
【０１４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺという用語は上記で定義したものである）が提供される。
【０１４１】
本発明のさらなる側面において、２つの隣接のＲ４基が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和環式環を形成することができる化合物のサブセットが提供される。従って、この実施形態において、式（４．５）〜（４．６）の化合物：
【化１６】
2007524683.tif 000023
【０１４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺという用語は上記で定義したものである）。
【０１４３】
好ましい実施形態において、本発明は、下記の化合物４０１〜４２６を含まない式（４．１）〜（４．６）のいずれか記載の化合物を提供する：
４０１．Ｎ−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ベンゼンアミンＮ−オキシド
４０２．４−ブロモ−Ｎ−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ベンゼンアミンＮ−オキシド
４０３．４−クロロ−Ｎ−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ベンゼンアミンＮ−オキシド
４０４．Ｎ−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−４−ニトロ−ベンゼンアミンＮ−オキシド
４０５．Ｎ−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−４−（フェニルチオ）−ベンゼンアミンＮ−オキシド
４０６．Ｎ−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−２−（フェニルチオ）−ベンゼンアミンＮ−オキシド
４０７．４−メトキシ−Ｎ−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ベンゼンアミンＮ−オキシド
４０８．４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］オキシドアミノ］−フェノール
４０９．Ｎ−［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−オキシドアミノ］フェニル］−アセトアミド
４１０．４−メチル−Ｎ−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ベンゼンアミンＮ−オキシド
４１１．４−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシドイミノ］メチル］−安息香酸（９ＣＩ）
４１２．４−［［［１，１−ジメチル−２−（オクチルチオ）エチル］オキシドイミノ］メチル］−安息香酸
４１３．４−［（オキシドフェニルイミノ）メチル］−安息香酸（式中、フェニル基は１８炭素原子までを含有するアルキル、アルコキシまたはアシルオキシ基でパラ置換されたものであることができる）
４１４．４−［［オキシド（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）イミノ］メチル］−安息香酸
４１５．４−［［（４−エトキシフェニル）オキシドイミノ］メチル］−安息香酸
４１６．４−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシドイミノ］メチル］−２−ヒドロキシ−安息香酸
４１７．４−［［オキシド（ペンタメチルフェニル）イミノ］メチル］−安息香酸（式中、ペンタメチルフェニル基のオルト位およびパラ位のメチルは、アルキルまたは水素により置換されていることができる）
４１８．Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［［オキシド（フェニルメチレン）アミノ］メチル］−ベンズアミド
４１９．４−［［［［４−［［ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチレン］オキシドアミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−ベンズアミド
４２０．４−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシドイミノ］メチル］−ベンゼンスルホンアミド
４２１．Ｎ−メチル−４−［［オキシド（３，４，４−トリメチル−２−チオキソ−５−チアゾリジニル）イミノ］メチル］−ベンゼンスルホンアミド
４２２．４−［［（５，５−ジメチル−３−フェニル−２−チオキソ−４−チアゾリジニル）オキシドイミノ］メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４２３．Ｎ−メチル−４−［［オキシド（３，５，５−トリメチル−２−チオキソ−４−チアゾリジニル）イミノ］メチル］−ベンゼンスルホンアミド
４２４．４−［［（３−ブチル−５，５−ジメチル−２−チオキソ−４−チアゾリジニル）オキシドイミノ］メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４２５．４−［［（３−プロピル−５，５−ジメチル−２−チオキソ−４−チアゾリジニル）オキシドイミノ］メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４２６．４−［［（３−フェニルメチル−５，５−ジメチル−２−チオキソ−４−チアゾリジニル）オキシドイミノ］メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
特定の実施形態において、本発明は、化合物４０１〜４２６、下記の化合物４．３０〜４．２８０、および／または下記の化合物１〜８１（例えば、化合物２７および３０〜４９）のいずれでもない式（４．１）〜（４．６）いずれか記載の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、化合物４０１〜４２６または下記の４．２４０〜４．２８０または１３、１８、１９、２０、２１もしくは６２のいずれでもない式（４．１）〜（４．６）のいずれか記載の化合物を提供する。
【０１４４】
さらなる実施形態において、本発明は、下記のセクションに詳細に記載されているように、化合物４０１〜４２６、４．３０〜４．２８０および化合物１〜８１（例えば、化合物２７および３０〜４９）のそれぞれ、これらの化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、これらの化合物の使用方法およびこれらの化合物の製造方法を提供する。
【０１４５】
式（４．１）〜（４．６）の化合物の好ましい実施形態において：
Ｒ１はＨおよびアルキルから選択され、
Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｙ、Ａ、ＢおよびＲ３は前述のとおりであり、
ＸおよびＺは独立してＣＲ４またはＮから選択され、
各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾールから選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【０１４６】
式（４．１）〜（４．６）の化合物のよりさらに好ましい実施形態において：
Ｒ１はＨおよびアルキルから選択され、
Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールから選択され、
Ｙ、Ａ、ＢおよびＲ３は前述のとおりであり、
ＸおよびＺは独立してＣＲ４またはＮから選択され、
各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾールから選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【０１４７】
式（４．１）〜（４．６）の化合物の特定の実施形態において：
Ｒ１はＨであり；Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールから選択され；Ｒ９はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択され；Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＲ４またはＮから選択され；各Ｒ４は独立してＨ、低級アルキル、アルキル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、テトラゾールから選択され；Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、可能な場合、一緒になって、ＮＲ１、ＯまたはＳのリストから選択される１以上のヘテロ原子を所望により有する４〜８原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成するこができる。このパラグラフ記載の特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルおよびアリールアルキルから選択される。さらなる実施形態において、このパラグラフ記載のＲ９はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である。このパラグラフ記載のさらなる実施形態において、Ｒ９はＳＯ２Ｒ５である。このパラグラフ記載のさらなる実施形態において、Ｒ９はＣＯ２Ｒ５である。このパラグラフ記載のさらなる実施形態において、Ｒ９はＣＯＮＲ５Ｒ６である。このパラグラフ記載のさらなる実施形態において、Ｒ９はテトラゾールである。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨまたはアルキルであり、より具体的にはＨまたは低級アルキルである。
【０１４８】
このセクションのさらなる実施形態において、ＡおよびＢの少なくとも１つは独立してＣ−Ｒ９である。すなわち、ＡおよびＢの少なくとも１つはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびテトラゾールから選択される基で置換されている。特定の実施形態において、ＡおよびＢの少なくとも１つはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６により置換されている。さらなる特定の実施形態において、ＡおよびＢの少なくとも１つはＳＯ２Ｒ５で置換されている。このパラグラフのさらなる実施形態において、ＡおよびＢの少なくとも１つは、Ｒ９がＹにおけるＲ９と同じであるＣ−Ｒ９である。
【０１４９】
特定の典型的な実施形態において、本発明は以下の化合物または以下の実施例において提供される化合物から選択される化合物を提供する。
【化１７】
2007524683.tif 000024
【０１５０】
2007524683.tif 000025
【０１５１】
2007524683.tif 000026
【０１５２】
2007524683.tif 000027
【０１５３】
ニトロン化合物の置換基
特定の動作理論にとらわれるわけではないが、本発明は、部分的に、Ａ、Ｂおよび／またはＹの部位における特定の置換基が、以下の実施例に示すように、有望な医薬特性を示すアリールニトロン化合物をもたらすという発見に基づく。一部の実施形態において、（２．１）〜（２．６）または（３．１）〜（３．６）または（４．１〜（４．６）によれば、ＡまたはＢはＣ−Ｒ３であり、あるいはＹはＣ−Ｒ９であり、ここでＲ３またはＲ９は−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６またはテトラゾールである。特定の実施形態において、Ｒ３またはＲ９は−ＳＯ２Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択されることができる。さらなる実施形態において、Ｒ３またはＲ９は−ＳＯ２Ｒ５である。さらなる実施形態において、Ｒ３またはＲ９は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８である。
【０１５４】
特定の実施形態において、上記パラグラフのさらなる置換基は、前記パラグラフにおけるＲ４のために記載した置換基から選択される。特定の実施形態において、さらなる置換基は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノ、スルホニル、置換スルホニル、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、置換カルボキシ（すなわち、エステル）、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロ、ヒドロキシルおよびテトラゾールからなるグループから選択される。さらに特定の実施形態において、さらなる置換基（Ｒ４を含む）は、水素、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびテトラゾールからなるグループから選択される。
【０１５５】
式（２．１）〜（２．６）または（３．１）〜（３．６）または（４．１）〜（４．６）において、Ｒ２は置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、および置換もしくは非置換のヘテロアラルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。さらに特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたはアリールアルキルである。
【０１５６】
式（２．１）〜（２．６）または（３．１）〜（３．６）または（４．１）〜（４．６）において、Ｒ１は水素、置換もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のアラルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は水素または低級アルキルである。さらに特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１５７】
式（２．１）〜（２．６）または（３．１）〜（３．６）または（４．１）〜（４．６）において、各Ｒ５およびＲ６は独立して水素、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアラルキルから選択され、隣接のＲ５およびＲ６はいずれも、一緒になって、４〜７原子の置換もしくは非置換のヘテロアリール環または飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル環を形成することができる。特定の実施形態において、各Ｒ５およびＲ６は独立して水素、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキルから選択され、そして一緒になった場合、４〜７原子のシクロアルキル環を形成する。特定の実施形態において、各Ｒ５およびＲ６は独立して水素、アルキルから選択され、そして一緒になった場合、４〜７原子シクロヘテロアルキル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨまたはアルキルであり、より具体的にはＨまたは低級アルキルである。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ２は置換炭素である。例えば、特定の実施形態において、Ｒ２は：
【化１８】
2007524683.tif 000028
【０１５９】
［式中、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニル、置換スルホニル、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびチオから選択される］である。
【０１６０】
特定の実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも２つは水素以外である。さらなる実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の３つは全て水素以外である。
【０１６１】
特定の実施形態において、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される。さらなる実施形態において、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立してアルキルまたは置換アルキルである。よりさらなる実施形態において、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して非置換アルキルである。よりさらなる実施形態において、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して非置換低級アルキルである。
【０１６２】
例えば、特定の実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の１つはメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の２つはメチルである。よりさらなる実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれはメチルである。
【０１６３】
特定の実施形態において、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。例えば、特定の実施形態において、Ｒ２はイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１６４】
本発明はまた、前述の実施形態、好ましい実施形態および特定の実施形態のいずれかの組み合わせ記載の化合物を提供する。
【０１６５】
本発明のアリールニトロン化合物の他の誘導体は、その酸および酸誘導体の両方において活性を有する。酸に敏感な化合物は、哺乳動物において、しばしば、溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する(H. Bundgard, 1985, Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, pp. 7〜9, 21〜24 を参照のこと)。プロドラッグは、例えば、元の酸と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、元の酸化合物と置換もしくは非置換のアミンとの反応により製造されるアミド、酸無水物および混合無水物などの、当業者に公知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される簡単な脂肪族または芳香族エステル、アミドおよび無水物は好ましいプロドラッグである。（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを製造することが所望される場合もある。本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましい。
【０１６６】
医薬組成物
医薬として使用される場合、本発明のアリールニトロンは一般的に医薬組成物の形で投与される。かかる組成物は医薬品業界に公知の方法で製造でき、少なくとも１つの活性化合物を含む。好ましい実施形態において、活性化合物は精製物である。
【０１６７】
一般に、本発明の化合物は薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、一般的に、治療される疾患、選択された投与経路、投与される実際の化合物、年齢、体重、各患者の反応、患者の症状の重篤度などを含む関連環境を考慮して医師が決定する。
【０１６８】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を含む種々の経路により投与できる。目的とする送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口用組成物または経皮投与用軟膏、ローションもしくはパッチとして製剤化される。
【０１６９】
経口投与用組成物は、バルク液体溶液もしくはサスペンジョン、またはバルク粉末という形をとることができる。しかしながら、より一般的には、正確な投与を容易にするための単位製剤で組成物が提供される。”単位製剤”という用語は、適切な医薬賦形剤を加えた、所望の治療効果を生むために算出された活性物質の所定量を各単位が含有する、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適切な物理的に分離した単位を指す。典型的な単位製剤は、充填し、計量された液体組成物アンプルもしくはシリンジまたは固体組成物におけるピル、錠剤、カプセルなどを含む。かかる組成物において、活性成分は通常は少量成分（約０．１〜約５０重量％あるいは好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りの部分は所望の投与製剤を製造するために有用な種々のビヒクルまたは担体および加工助剤である。
【０１７０】
経口投与に適した液体製剤は、緩衝液、懸濁化剤、ディスペンシング剤、着色剤、風味剤などを含有する適切な水性または非水性ビヒクルを含むことができる。固体製剤は、例えば、以下の成分または同様な性質の化合物のいずれか：微結晶セルロース、トラガントガムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Primogel、またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化珪素などの流動促進剤；ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味剤などの風味剤を含むことができる。
【０１７１】
注射用組成物は、一般的に、注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該技術分野で公知の他の注射用担体を用いて調製する。前述同様に、かかる組成物中の活性化合物は一般的に少量成分（多くの場合約０．０５〜１０重量％）であり、残りの部分は注射用担体などである。
【０１７２】
一般的に、経皮用組成物は、一般に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、そしてさらに好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で活性成分（単数または複数）を含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、一般的に活性成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと混合される。あるいはまた、活性成分は、例えば水中油型クリーム基剤を用いるクリームで製剤化できる。経皮製剤は当該技術分野で公知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透性および安定性を高めるためのさらなる成分を含む。全てのかかる公知の経皮製剤および成分は本発明の範囲内である。
【０１７３】
本発明の化合物はまた、経皮デバイスにより投与することもできる。従って、経皮投与はリザーバー型、多孔質膜型または固体マトリックス型のいずれかのパッチを用いて実施できる。
【０１７４】
経口投与用、注射用または局所投与用組成物のための上記の成分は単に典型例として示したものである。他の物質および加工技術などは、Part 8 of Remington's Phalmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania に記載されている（これを本願に引用して援用する）。
【０１７５】
本発明の化合物はまた、持続放出製剤または持続放出ドラッグデリバリーシステムを用いて投与することもできる。代表的な持続放出用材料についての説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences において見いだすことができる。
【０１７６】
他の実施形態において、医薬組成物は投薬単位もしくは使用単位製剤またはパッケージであることができる。当業者に公知のように、投薬単位製剤またはパッケージは、医療従事者により直接配布されるためにラベルが貼られた便利で規定サイズの患者に重宝な単位である。使用単位製剤は、所定の適応のための典型的な治療間隔および期間に必要な量で医薬組成物を含む。
【０１７７】
単位製剤は、組成物の単回投与に必要な量の医薬組成物を含む。本発明は、対象に約０．１〜１２５ｍｇ／ｋｇのアリールニトロンの投与量を送達するための量の医薬組成物の単位製剤を提供する。対象は、例えば、約８０ｋｇの平均体重を有するヒト対象であることができる。特定の実施形態において、本発明は約１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２０００または２５００ｍｇのアリールニトロンを含む単位製剤を提供する。特定の実施形態において、単位製剤は、本質的にこれらの量のアリールニトロンからなる。すなわち、単位製剤はさらに、薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤、バイアル、シリンジ、またはパッチあるいはアリールニトロン投与のために当業者に公知の他の成分などのアリールニトロンの投与のための他の成分を含むことができる。
【０１７８】
典型的な単位製剤は、充填し、計量された注射用組成物のアンプルもしくはシリンジまたは固体経口用組成物における投薬単位包装の錠剤またはカプセルを含む。単位製剤は、例えば、単回使用バイアル、プレフィルドシリンジ、単回経皮パッチなどであることができる。
【０１７９】
当業者に公知ののように、投薬単位製剤またはパッケージは、医療従事者により直接配布されるためにラベルが貼られた便利で規定サイズの患者に重宝な単位である。使用単位製剤は、所定の適応のための典型的な治療間隔および期間に必要な量の医薬組成物を含有する。本発明の方法は、例えば、平均サイズの成人男性または女性を経口で約１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２０００または２５００ｍｇあるいは週３回１ヶ月間皮下で１０、２５、５０、５００、１０００、２０００または２５００ｍｇの、治療するために十分な量のアリールニトロンを含んでなる医薬組成物の使用単位パッケージを提供する。従って、前述の使用単位パッケージは、それぞれが１０、２５、５０、５００、１０００、２０００または２５００ｍｇのアリールニトロン医薬組成物を含有する１２（週３回４週間）の充填シリンジを有する。
【０１８０】
医薬組成物は、入っている組成物および、投与量、投与間隔、期間、適応、禁忌、警告、予防措置、取り扱いおよび保存説明書の使用説明書などを含む前述の疾患および／または障害において医療従事者および対象に有用な他の情報を特定するために、ラベルをはりあるいは付随するラベルを有することができる。
【０１８１】
以下の製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。しかしながら、本発明は以下の医薬組成物に限定されるものではない。
【０１８２】
製剤１  錠剤
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、およそ１：２の重量比で乾燥ゼラチンバインダーと混合してドライパウダーを作る。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（活性アミド化合物８０〜９０ｍｇ／錠剤）に成形する。
【０１８３】
製剤２  カプセル
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、およそ１：１の重量比でデンプン希釈剤と混合してドライパウダーを作る。混合物を２５０ｍｇカプセル（活性アミド化合物１２５ｍｇ／カプセル）に充填する。
【０１８４】
製剤３  液剤
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物（１２５ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、１０番ふるい（米国規格）でふるい、ついで前もって調整しておいた微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、風味剤、および色素を水で希釈し、撹拌しながら加える。ついで必要な水を加えて総量５ｍＬにする。
【０１８５】
製剤４  錠剤
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、およそ１：２の重量比で乾燥ゼラチンバインダーと混合してドライパウダーを作る。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（活性アミド化合物１５０〜３００ｍｇ／錠剤）に成形する。
【０１８６】
製剤５  注射剤
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、滅菌生理食塩緩衝液注射用水性媒体におおよそ５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解または懸濁化する。
【０１８７】
製剤６  局所剤
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融解し、ついで水（約３７０ｇ）に溶解した式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物（５０ｇ）メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を得られた混合物に加え、凝固するまで撹拌する。
【０１８８】
治療および予防方法
本アリールニトロンは哺乳動物における疾患の治療のための治療剤として使用される。従って、本発明の化合物および医薬組成物はヒトを含む哺乳動物における酸化、虚血性、虚血／再灌流関連およびケモカイン媒介疾患を予防および／または治療するための治療剤として用途を有する。虚血および虚血／再灌流関連疾患は下記のように神経疾患および心血管疾患を含む。
【０１８９】
治療または予防方法の側面において、本発明は、脳卒中、多発梗塞性認知症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性神経障害または外科手術の神経後遺症などの神経疾患に罹患しやすいまたは苦しんでいる哺乳動物の治療または予防方法であって、本明細書に記載の医薬組成物の１以上の有効量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。外科手術の神経後遺症は、人工心肺装置を用いる手術に続く神経後遺症などの当業者に公知の外科手術の後遺症を含む。特定の実施形態において、本発明は本発明の化合物のいずれかを用いる脳卒中の治療または予防方法を提供する。
【０１９０】
さらに他の治療または予防方法の側面において、本発明は心血管疾患などの心筋梗塞、狭心症または虚血後の非神経臓器・組織損傷に罹患しやすいまたは苦しんでいる哺乳動物の治療または予防方法であって、本明細書に記載の医薬組成物の１以上の有効量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。虚血後の非神経臓器・組織損傷は、腎虚血、筋虚血などの虚血に続く血流または再灌流減少に続く当業者に公知の疾患を含む。
【０１９１】
さらなる治療または予防方法の側面において、本発明は、神経変性疾患、末梢神経障害、感染、感染の後遺症、または自己免疫疾患などの、ケモカイン機能に関連する疾患に罹患しやすいまたは苦しんでいる哺乳動物の治療または予防方法であって、本明細書に記載の医薬組成物の１以上の有効量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。
【０１９２】
ケモカイン活性または機能を阻害する化合物は、限定するものではないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏症肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）などの炎症性またはアレルギー疾患（例えば、特発性肺線維症もしくはリウマチ様関節炎を伴うＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎）；全身性過敏症または過敏症反応、薬剤アレルギー、虫さされアレルギー；リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血症、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素病、クローン病、円板状エリテマトーデス、本態性混合クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーブズ病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少紫斑病、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ様関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、尋常性白斑、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、無酸自己免疫、クッシング症候群、皮膚筋炎、エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、特発性副腎萎縮、ランバート・イートン症候群、ルポイド肝炎、リンパ球減少、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性硬化性胆管炎、シュミット症候群症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、甲状腺中毒症、Ｂ型インスリン抵抗性、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、疱疹状皮膚炎、同種移植片拒絶もしくは移植片対宿主疾患を含む移植片拒絶；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）および炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚、および過敏症血管炎）；好酸球性筋炎および好酸球性筋膜炎；ならびに癌を含む、炎症に伴う疾患の治療に使用できる。
【０１９３】
さらに、ケモカイン受容体機能を活性化または促進する化合物は、受容体機能の先天性欠損もしくは他の原因、およびネマトーダ（回虫）；鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症；黒班症；内臓虫、内臓幼虫移行症（例えばトキソカラ属）、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキス種、フォカネマ（Phocanema）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）；マラリアを引き起こす三日熱マラリア原虫などの蠕虫感染症を限定せずに含む寄生虫症、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペス・サイミリウイルス、およびヒトヘルペスウイルス８としても知られるカポジ肉腫ヘルペスウイルスならびにポックスウイルス伝染性軟属腫などの感染症による免疫抑制の原因となる、化学療法、放射線治療、創傷治癒およびやけど治療促進、自己免疫疾患の治療もしくは他の薬物療法（例えば、コルチコステロイド療法）または自己免疫疾患および移植片／移植拒絶反応の治療に使用される通常の薬剤の組み合わせを受けている患者などの免疫抑制に関連する疾患の治療に使用することができる。
【０１９４】
特定の実施形態において、本発明は医薬の製造における使用のためのいずれかの本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は本明細書に記載のいずれかの疾患の治療または予防のための医薬の製造における使用のためのいずれかの本発明の化合物を提供する。例えば、本発明はヒトを含む哺乳動物における酸化、虚血性、および虚血／再灌流関連ならびにケモカイン媒介疾患の治療および／または予防のための製造における使用のためのいずれかの本発明の化合物を提供する。かかる疾患は、本明細書に詳細に記載されている。
【０１９５】
本発明の化合物は、その他の活性成分または医薬組成物との組み合わせがケモカイン受容体活性をモジュレートするために有用であり、それにより炎症性および免疫調節性疾患が予防および治療される組み合わせ治療に使用できる。
【０１９６】
注射用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、全部で約１〜約１２０時間であり、特に２４〜９６時間である。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以上の前負荷ボーラスもまた、適切な定常状態レベルに達するために投与することができる。最大総量は４０〜８０ｋｇのヒト患者に対して約２５ｇ／日を超えないことが望まれる。本発明は、８０ｋｇのヒト患者に対して約０．１ｍｇ〜約２５ｇ／日の投与量を提供する。特定の実施形態において、本発明は約０．１ｍｇ〜約２０ｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１０ｇ／日、約０．１ｍｇ〜約５ｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日、および約０．１ｍｇ〜約０．５ｇ／日の投与量を提供する。虚血性疾患のための好ましい投与量は約０．１ｍｇ〜約１０ｇ／日、約５０ｍｇ〜約１０ｇ／日、約１００ｍｇ〜約１０ｇ／日、および約１００ｍｇ〜約１ｇ／日を含む。ケモカイン媒介疾患のための好ましい投与量は約０．１ｍｇ〜約１０ｇ／日、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日、および約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日を含む。
【０１９７】
神経変性および自己免疫疾患などの長期疾患の予防および／または治療のためには、治療のためのレジメンは通常多年月にわたるため、患者の利便性と認容性のために経口投与が好ましい。経口投与に関しては、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、そして一般的に３回の経口投与が代表的なレジメンである。これらの投与パターンを用いる場合、それぞれの投与により約０．０１〜約６５ｍｇ／ｋｇ、好ましい投与量では約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、そして特別には約１〜約５ｍｇ／ｋｇのアリールニトロンが提供される。
【０１９８】
経皮投与は、一般に、注射投与を用いて得られる血中濃度よりも同じかまたは低い血中濃度を得るために選択される。
【０１９９】
神経変性、自己免疫または炎症性疾患の発症の予防に用いる場合、本発明のアリールニトロンは、一般的に医師の忠告と監督の下に前述の投与量レベルで疾患を発症するリスクのある患者に投与される。特定の疾患を発症するリスク患者は、一般に疾患の家族暦を有するか、あるいは特に特定の疾患を発症しやすいと遺伝子検査またはスクリーニングにより特定されているものを含む。
【０２００】
本発明の化合物は単一の活性成分として投与できるが、他の活性アリールニトロンを含む他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。
【０２０１】
アリールニトロンの製造方法
本発明のアリールニトロンは、以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手できる出発物質から製造できる。典型的なあるいは好ましいプロセス条件（すなわち、反応剤の反応温度、時間、モル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特記しない限り他のプロセス条件もまた使用できることが認識されなければならない。最適な反応条件は使用される特定の反応剤または溶媒によって異なりうるが、かかる条件は通常の最適化手順により当業者が決定できる。
【０２０２】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応をするのを防ぐために通常の保護基が必要な場合がある。特定の官能基のための適切な保護基ならびに保護および脱保護のための適切な条件は、当業者に公知である。例えば、多くの保護基とその導入および除去については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 およびその引用文献に説明されている。
【０２０３】
本発明のアリールニトロンは、例えば適切に置換されたカルボキシアルデヒド誘導体と適切に置換されたヒドロキシルアミンとを反応させ、公知の標準手順で生成物を精製することにより製造できる。かかる手順は、限定するものではないが、再結晶、カラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣを含む。
【０２０４】
有用な出発物質は、販売元から入手するか、あるいは文献記載の標準的な合成プロトコルにより製造するかのいずれかにより入手できる。例えば、２−ホルミルフェニルスルホンは、適切に置換された２−ハロ芳香族アルデヒドから出発し、ナトリウムスルフィドでハロゲンを置換し、ついで得られたチオールのアルキル化により中間体チオエーテルを得ることにより製造できる。チオエーテルの制御された酸化により所望のスルホンを得ることができる。
【化１９】
2007524683.tif 000029
【０２０５】
あるいはまた、２−ハロ置換芳香族アルデヒドから出発し、適切に置換されたナトリウムチオラートにより求核置換反応し、ついで酸化することによりスルホンを得ることができる。
【化２０】
2007524683.tif 000030
２−ホルミルカルボキサミドは、適切に置換された２−ホルミルカルボン酸から出発し、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３のいずれかで酸基を活性化し、ついで適切に置換されたアミンと反応させることにより製造できる。
【化２１】
2007524683.tif 000031
【０２０６】
メタノール、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中における芳香族アルデヒド誘導体と置換ヒドロキシルアミンとの反応は、本発明のアリールニトロンなどの芳香族ニトロン誘導体の製造に使用できる。この反応は、加熱（還流）で進行させることができ、触媒としての有機または無機酸の有無にかかわらず進行させることができる。この縮合反応はまた、マイクロ波照射による合成を用いても達成できるが、一般的に密閉管中、１６０℃で５分間加熱するなどの条件を用いる。
【化２２】
2007524683.tif 000032
【０２０７】
式（２．１）のアリールニトロンはまた、下記のスキームに示す、当業者に公知の、アミン、イミン、ヒドロキシルアミンの酸化およびオキシムのＮ−アルキル化などの、文献による十分な裏づけのある代替方法によっても製造できる。
【化２３】
2007524683.tif 000033
【０２０８】
さらに、２−ホルミルスルホンアミドは、適切に置換された２−ホルミルスルホン酸から出発し、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３のいずれかでスルホン酸基を活性化し、ついで適切に置換されたアミンと反応させることにより製造できる。
【化２４】
2007524683.tif 000034
【０２０９】
メタノール、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中における芳香族アルデヒド誘導体と置換ヒドロキシルアミンとの反応は、本発明のアリールニトロンなどの芳香族ニトロン誘導体の製造に使用できる。この反応は加熱（還流）により進行させることができ、触媒としての有機または無機酸の有無にかかわらず進行させることができる。この縮合反応はまた、マイクロ波照射による合成を用いても実施できるが、一般的に密閉管中、１６０℃で５分間加熱するなどの条件を用いる。
【化２５】
2007524683.tif 000035
【０２１０】
式（３．１）のアリールニトロンはまた、下記の典型的なスキームに示す、当業者に公知の、アミン、イミン、ヒドロキシルアミンの酸化およびオキシムのＮ−アルキル化などの文献による十分な裏づけのある代替方法によっても製造できる。
【化２６】
2007524683.tif 000036
【０２１１】
さらに、４−ホルミルスルホンアミドは、適切に置換された塩化４−ホルミルスルホニルから出発し、適切に置換されたアミンと反応させることより製造できる。
【化２７】
2007524683.tif 000037
【０２１２】
４−ホルミルフェニルスルホンは、適切に置換された４−ハロ芳香族アルデヒドから出発し、ナトリウムスルフィドによりハロゲンと置換し、ついで得られたチオールをアルキル化して中間体チオエーテルを得ることにより製造できる。チオエーテルの制御された酸化により所望のスルホンを得る。
【化２８】
2007524683.tif 000038
【０２１３】
あるいはまた、スルホンは、４−ハロ置換芳香族アルデヒドから出発し、適切に置換されたナトリウムチオラートにより求核置換反応を行い、ついで酸化することにより製造できる。
【化２９】
2007524683.tif 000039
【０２１４】
４−ホルミルカルボキサミドは、適切に置換された４−ホルミルカルボン酸から出発し、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３のいずれかで酸基を活性化し、ついで適切に置換されたアミンと反応させることにより製造できる。
【化３０】
2007524683.tif 000040
【０２１５】
メタノール、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中における芳香族アルデヒド誘導体と置換ヒドロキシルアミンとの反応は、本発明のアリールニトロンなどの芳香族ニトロン誘導体の製造に使用できる。この反応は加熱（還流）により進行させることができ、触媒としての有機または無機酸の有無にかかわらず進行させることができる。この縮合反応は、マイクロ波照射による合成を用いても実施できるが、一般的に、密閉管中、１６０℃で５分間加熱するなどの条件を用いる。
【化３１】
2007524683.tif 000041
【０２１６】
式（４．１）のアリールニトロンはまた、下記のスキームに示す、当業者に公知の、アミン、イミン、ヒドロキシルアミンの酸化およびオキシムのＮ−アルキル化などの文献による十分な裏づけのある代替方法によっても製造できる。
【化３２】
2007524683.tif 000042
【０２１７】
2007524683.tif 000043
【実施例】
【０２１８】
本発明の説明をするために以下に合成的および生物学的実施例を示すが、決して、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０２１９】
（実施例）
下記の実施例において、特記しない限り、温度は全て摂氏温度で示してある。実施例１〜８１で、実施された、あるいは実施可能な本発明の種々のアリール、ヘテロ芳香族および二環式アリールニトロンの合成を説明する。本明細書に記載の全てのニトロン化合物の図形描写は、ニトロン基のＣ＝Ｎ二重結合の実際の（Ｅ）−または（Ｚ）立体化学構造を示すことを意図したものではない。本発明は、下記の化合物のそれぞれの立体異性体を提供する。
【０２２０】
ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルムまたは重ＤＭＳＯのいずれかを溶媒とし、ＴＭＳを内部標準として用いて、４００ＭＨｚでＪＥＯＬ ＥＣＸ−４００スペクトロメータにより測定した。化学シフト値は百万文率（ｐｐｍ）で示し、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示した。ＦＩＤをＰＣに移し、Acorn NMR, Inc.製のNUTS NORプロセシングソフトウェアを用いて処理した。
【０２２１】
実施例１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ニトロン（１）
【化３３】
2007524683.tif 000044
【０２２２】
市販の２−ホルミル安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０９ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。ついで混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、水（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより化合物１（１０ｍｇ，２０％）を得た。MS: m/z 236 (MH+)。
【０２２３】
実施例１に記載の手順またはそれに少し修飾を加えた手順、および当業者に公知の手順に従い、適切な芳香族アルデヒドと適切なヒドロキシルアミンまたはその塩とを縮合させて、実施例２〜１５の化合物を製造した。
【０２２４】
実施例２：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ニトロン（２）
【化３４】
2007524683.tif 000045
【０２２５】
実施例１の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル安息香酸メチルから出発して、化合物２を製造した。MS: m/z 262 (MH+)。
【０２２６】
実施例３：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ニトロン（３）
【化３５】
2007524683.tif 000046
【０２２７】
実施例１の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル安息香酸メチルから出発して、化合物３を製造した。MS: m/z 270 (MH+)。
【０２２８】
実施例４：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［２−（メトキシカルボニル）−３，５−ジメトキシフェニル］−ニトロン（４）
【化３６】
2007524683.tif 000047
【０２２９】
実施例１の手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル−４，６−ジメトキシ安息香酸メチルから出発して、化合物４を製造した。MS: m/z 296 (MH+)。
【０２３０】
実施例５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［２−（メトキシカルボニル）−３，５−ジメトキシフェニル］−ニトロン（５）
【化３７】
2007524683.tif 000048
【０２３１】
実施例１の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル−４，６−ジメトキシ安息香酸メチルから出発して、化合物５を製造した。MS: m/z 322 (MH+)。
【０２３２】
実施例６：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［２−（メトキシカルボニル）−３，５−ジメトキシフェニル］−ニトロン（６）
【化３８】
2007524683.tif 000049
【０２３３】
実施例１の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル−４，６−ジメトキシ安息香酸メチルから出発して、化合物６を製造した。MS: m/z 330 (MH+)。
【０２３４】
実施例７：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−（２−カルボキシフェニル）ニトロン（７）
【化３９】
2007524683.tif 000050
【０２３５】
実施例１の手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル安息香酸から出発して、化合物７を製造した。MS: m/z 222 (MH+)。
【０２３６】
実施例８：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−（２−カルボキシフェニル）ニトロン（８）
【化４０】
2007524683.tif 000051
【０２３７】
実施例１の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル安息香酸から出発して、化合物８を製造した。MS: m/z 248 (MH+)。
【０２３８】
実施例９：Ｎ−ベンジル−Ｃ−（２−カルボキシフェニル）ニトロン（９）
【化４１】
2007524683.tif 000052
【０２３９】
実施例１の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル安息香酸から出発して、化合物９を製造した。MS: m/z 256 (MH+)。
【０２４０】
実施例１０：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−（２−カルボキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ニトロン（１０）
【化４２】
2007524683.tif 000053
【０２４１】
実施例１の手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル−４，６−ジメトキシ安息香酸から出発して、化合物１０を製造した。MS: m/z 282 (MH+)。
【０２４２】
実施例１１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−（２−カルボキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ニトロン（１１）
【化４３】
2007524683.tif 000054
【０２４３】
実施例１の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル−４，６−ジメトキシ安息香酸から出発して化合物１１を製造した。MS: m/z 308 (MH+)。
【０２４４】
実施例１２：Ｎ−ベンジル−Ｃ−（２−カルボキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ニトロン（１２）
【化４４】
2007524683.tif 000055
【０２４５】
実施例１の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル−４，６−ジメトキシ安息香酸から出発して、化合物１２を製造した。MS: m/z 316 (MH+)。
【０２４６】
実施例１３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（４−カルボキシ−フェニル）ニトロン（１３）
【化４５】
2007524683.tif 000056
【０２４７】
実施例１の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−ホルミル安息香酸から出発して、化合物１３を製造した。MS: m/z 222 (MH+)。
【０２４８】
実施例１４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−カルボキシ−フェニル）ニトロン（１４）
【化４６】
2007524683.tif 000057
【０２４９】
実施例１の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−ホルミル安息香酸から出発して、化合物１４を製造した。MS: m/z 222 (MH+)。
【０２５０】
実施例１５：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−カルボキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ニトロン（１５）
【化４７】
2007524683.tif 000058
【０２５１】
実施例１の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および６−ホルミル−２，３−ジメトキシ安息香酸から出発して、化合物１５を製造した。MS: m/z 282 (MH+)。
【０２５２】
実施例１６：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル］ニトロン（１６）
【化４８】
2007524683.tif 000059
【０２５３】
（ａ）２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
２−カルボキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）懸濁液に塩化チオニル（１．９８ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間を還流した。ついで得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦに溶解し、氷冷温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１Ｍ ＴＨＦ溶液３．９ｍｌ，１８０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度までゆっくり加温し、周囲温度で２時間撹拌した。ついで混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ，１５％）を得た。MS: m/z 178 (MH+)。
【０２５４】
（ｂ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル］ニトロン（１６）
実施例１の手順に従い、２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドとＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩とを縮合させて、化合物１６を製造した。MS: m/z 249 (MH+)。
【０２５５】
実施例１８：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル］ニトロン（１８）
【化４９】
2007524683.tif 000060
【０２５６】
実施例１６の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−ホルミル安息香酸から出発して、化合物１８を製造した。MS: m/z 277 (MH+)。
【０２５７】
実施例１９：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（アミノカルバモイル）フェニル］ニトロン（１９）
【化５０】
2007524683.tif 000061
【０２５８】
実施例１６の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−ホルミル安息香酸から出発して、化合物１９を製造した。MS: m/z 221 (MH+)。
【０２５９】
実施例２０：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（スルファモイル）フェニル］ニトロン（２０）
【化５１】
2007524683.tif 000062
【０２６０】
４−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１．０ｇ，４．７８ｍＭ）と過剰の塩化チオニル（１５ｍｌ）の懸濁液を３０分間加熱還流した。ついで混合物を濃縮乾固し、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を冷却（氷浴）し、これに過剰のアンモニア（５ｍｌ，１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、これによりアミドが析出した。これを濾過し、水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥した。アミドは精製せず、次の反応にそのまま用いた。
【０２６１】
粗製アミドをメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、還流温度条件で６時間、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７２ｇ，５．７４ｍＭ）と縮合させた。混合物を濃縮し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色固体で得た。MS: m/z 257 (MH+) 1H NMR δ 1. 51 (s, 9H); 7.39 (brs, 2H); 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.99 (s, 1H) ; 8.49 (d, J=8.8Hz, 2H)。
【０２６２】
実施例２０に記載の手順またはそれを少し修飾した手順、および当業者に公知の手順に従い、適切な芳香族アルデヒドと適切なヒドロキシルアミンまたはその塩との縮合により実施例２１〜６１の化合物を製造した。
【０２６３】
実施例２１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）フェニル］ニトロン（２１）
【化５２】
2007524683.tif 000063
【０２６４】
実施例２０の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（３−メトキシフェニルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 363 (MH+)。
【０２６５】
実施例２２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（２２）
【化５３】
2007524683.tif 000064
【０２６６】
実施例２０の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 340 (MH+)。
【０２６７】
実施例２３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］ニトロン（２３）
【化５４】
2007524683.tif 000065
【０２６８】
ａ）４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンズアルデヒド：
塩化４−ホルミルベンゼンスルホニル（１０．０ｇ，４８．８７ｍＭ；１．０当量）の冷却（０℃）溶液にモルホリン（８．９４ｇ，１０２．６２ｍＭ；２．１当量）をゆっくり滴下し、混合物を周囲温度までゆっくり加温した。ＴＬＣは最初の塩化スルホニルが完全に消失したことを示した。ついで混合物を氷水中にあけ、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥して表題のスルホンアミドをオフホワイト固体（１１．５ｇ，９２％）で得た。ＬＣ／ＭＳにより純度は９８％であった。
【０２６９】
ｂ）Ｎ−（ｔｅｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］ニトロン（２３）
４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンズアルデヒド（１１．５ｇ，４５．０５ｍＭ；１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン酢酸塩（８．０７ｇ，５４．０６ｍＭ；１．２当量）およびメタノールの混合物を数時間還流した（ＴＬＣにより出発アルデヒドの消失が認められた）。ついで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄（ヒドロキシルアミン酢酸塩を除去するため）し、乾燥し濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題のニトロン（１１．０ｇ，７５％）をオフホワイト固体で得た。MS: m/z 327 (MH+). 1H NMR δ 1.52 (s, 9H); 2.86 (t, J=4.6 Hz, 4H); 3.62 (t, J=4.6 Hz, 4H); 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H); 8.08 (s, 1H) ; 8.59 (d, J=8.8Hz, 2H)。
【０２７０】
実施例２４：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（エチルスルファモイル）フェニル］ニトロン（２４）
【化５５】
2007524683.tif 000066
【０２７１】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（エチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 285 (MH+)。
【０２７２】
実施例２５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）フェニル］ニトロン（２５）
【化５６】
2007524683.tif 000067
【０２７３】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 351 (MH+)。
【０２７４】
実施例２６：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（ピリジン−３−イルスルファモイル）フェニル］ニトロン（２６）
【化５７】
2007524683.tif 000068
【０２７５】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ピリジン−３−イルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 334 (MH+)。
【０２７６】
実施例２７：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］ニトロン（２７）
【化５８】
2007524683.tif 000069
【０２７７】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（モルホリン−４−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 327 (MH+)。
【０２７８】
実施例２８：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（２８）
【化５９】
2007524683.tif 000070
【０２７９】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 325 (MH+)。
【０２８０】
実施例２９：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（２９）
【化６０】
2007524683.tif 000071
【０２８１】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ピロリジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 311 (MH+)。
【０２８２】
実施例３０：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−ジエチルスルファモイルフェニル）ニトロン（３０）
【化６１】
2007524683.tif 000072
【０２８３】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（ジエチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS : m/z 313 (MH+)。
【０２８４】
実施例３１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−（２−ジエチルスルファモイルフェニル）ニトロン（３１）
【化６２】
2007524683.tif 000073
【０２８５】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（ジエチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 339 (MH+)。
【０２８６】
実施例３２：Ｎ−ベンジル−Ｃ−（２−ジエチルスルファモイルフェニル）ニトロン（３２）
【化６３】
2007524683.tif 000074
【０２８７】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（ジエチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 347 (MH+)。
【０２８８】
実施例３３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（３３）
【化６４】
2007524683.tif 000075
【０２８９】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 325 (MH+)。
【０２９０】
実施例３４：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（３４）
【化６５】
2007524683.tif 000076
【０２９１】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 351 (MH+)。
【０２９２】
実施例３５：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（３５）
【化６６】
2007524683.tif 000077
【０２９３】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 359 (MH+)。
【０２９４】
実施例３６：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［２−（モルホリン−４−スルホニル））フェニル］ニトロン（３６）
【化６７】
2007524683.tif 000078
【０２９５】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（モルホリン−４−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 353 (MH+)。
【０２９６】
実施例３７：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［２−（モルホリン−４−スルホニル））フェニル］ニトロン（３７）
【化６８】
2007524683.tif 000079
【０２９７】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（モルホリン−４−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 361 (MH+)。
【０２９８】
実施例３８：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（３８）
【化６９】
2007524683.tif 000080
【０２９９】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 340 (MH+). 1H NMR δ 1.51 (s, 9H); 2.13 (s, 3H); 2.32 (t, J=4.7Hz, 4H); 2.94 (t, J=4.7Hz, 4H); 7.63 (dt, J=7.7Hz, 1.4Hz, 1H); 7.76 (dt, J=7.7Hz, l.0Hz, 1H) ; 8. 20 (dd, J=7.9Hz, 1.4Hz, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 9.16 (dd, J=7.9Hz, 1.0Hz, 1H)。
【０３００】
実施例３９：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（３９）
【化７０】
2007524683.tif 000081
【０３０１】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 366 (MH+)。
【０３０２】
実施例４０：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（４０）
【化７１】
2007524683.tif 000082
【０３０３】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 374 (MH+). 1H NMR δ 1.23 (s, 9H); 3.12 (s, 3H); 7.10-7.14 (m, 2H); 7.29-7.40 (m, 3H); 7.61 (dt, J=7.8Hz, 1. 4Hz, 1H); 7.75 (dt, J=7.8Hz, 1. 4Hz, 1H) ; 7.91 (dd, J=8.1Hz, 1. 4Hz, 1H); 8.01 (s, 1H) ; 9.39 (dd, J=8.1Hz, 1H)。
【０３０４】
実施例４１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（２−メチル−フェニル−スルファモイル）フェニル］ニトロン（４１）
【化７２】
2007524683.tif 000083
【０３０５】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（２−メチル−フェニル−スルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 347 (MH+)。
【０３０６】
実施例４２：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［４−（２−メチル−フェニル−スルファモイル）フェニル］ニトロン（４２）
【化７３】
2007524683.tif 000084
【０３０７】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（２−メチル−フェニル−スルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 373 (MH+)。
【０３０８】
実施例４３：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［４−（２−メチル−フェニル−スルファモイル）フェニル］ニトロン（４３）
【化７４】
2007524683.tif 000085
【０３０９】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（２−メチル−フェニル−スルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 381 (MH+)。
【０３１０】
実施例４４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（４４）
【化７５】
2007524683.tif 000086
【０３１１】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 373 (MH+)。
【０３１２】
実施例４５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（４５）
【化７６】
2007524683.tif 000087
【０３１３】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 399 (MH+)。
【０３１４】
実施例４６：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）フェニル］ニトロン（４６）
【化７７】
2007524683.tif 000088
【０３１５】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS : m/z 407 (MH+)。
【０３１６】
実施例４７：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−メチルスルファモイル−フェニル）ニトロン（４７）
【化７８】
2007524683.tif 000089
【０３１７】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（２−メチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 271 (MH+)。
【０３１８】
実施例４８：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−フェニル）ニトロン（４８）
【化７９】
2007524683.tif 000090
【０３１９】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 313 (MH+)。
【０３２０】
実施例４９：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−ベンジルスルファモイル−フェニル）ニトロン（４９）
【化８０】
2007524683.tif 000091
【０３２１】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−（２−ベンジルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 347 (MH+)。
【０３２２】
実施例５０：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（４−ジエチルスルファモイルフェニル）ニトロン（５０）
【化８１】
2007524683.tif 000092
【０３２３】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ジエチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 313 (MH+)。
【０３２４】
実施例５１：Ｎ−イソプロピル−Ｃ−（４−ジエチルスルファモイルフェニル）ニトロン（５１）
【化８２】
2007524683.tif 000093
【０３２５】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ジエチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 299 (MH+)。
【０３２６】
実施例５２：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−（４−ジエチルスルファモイルフェニル）ニトロン（５２）
【化８３】
2007524683.tif 000094
【０３２７】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ジエチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 339 (MH+)。
【０３２８】
実施例５３：Ｎ−ベンジル−Ｃ−（４−ジエチルスルファモイルフェニル）ニトロン（５３）
【化８４】
2007524683.tif 000095
【０３２９】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ジエチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 347 (MH+)。
【０３３０】
実施例５４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（メチル−フェニル−スルファモイル）フェニル］ニトロン（５４）
【化８５】
2007524683.tif 000096
【０３３１】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（メチル−フェニル−スルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 347 (MH+). 1H NMR δ 1. 51 (s, 9H); 3.14 (s, 3H) ; 7.06- 7.12 (m, 2H); 7.26-7.36 (m, 3H); 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.03 (s, 1H) ; 8.49 (d, J=8. 8Hz, 2H)。
【０３３２】
実施例５５：Ｎ−イソプロピル−Ｃ−［４−（メチル−フェニル−スルファモイル）フェニル］ニトロン（５５）
【化８６】
2007524683.tif 000097
【０３３３】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（メチル−フェニル−スルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 333 (MH+)。
【０３３４】
実施例５６：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［４−（メチル−フェニル−スルファモイル）フェニル］ニトロン（５６）
【化８７】
2007524683.tif 000098
【０３３５】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（メチル−フェニル−スルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 373 (MH+)。
【０３３６】
実施例５７：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［４−（メチル−フェニル−スルファモイル）フェニル］ニトロン（５７）
【化８８】
2007524683.tif 000099
【０３３７】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（メチル−フェニル−スルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 381 (MH+)。
【０３３８】
実施例５８：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］ニトロン（５８）
【化８９】
2007524683.tif 000100
【０３３９】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS : m/z 313 (MH+) 1H NMR δ 1.08 (s, 9H); 1.56 (s, 9H); 7.56 (s, 1H); 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.0 (s, 1H); 8.49 (d, J=8. 8Hz, 2H)。
【０３４０】
実施例５９：Ｎ−イソプロピル−Ｃ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］ニトロン（５９）
【化９０】
2007524683.tif 000101
【０３４１】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS : m/z 299 (MH+)。
【０３４２】
実施例６０：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］ニトロン（６０）
【化９１】
2007524683.tif 000102
【０３４３】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 339 (MH+)。
【０３４４】
実施例６１：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］ニトロン（６１）
【化９２】
2007524683.tif 000103
【０３４５】
実施例２３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。MS: m/z 347 (MH+)。
【０３４６】
実施例６２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（メタンスルホニル）フェニル］ニトロン（６２）
【化９３】
2007524683.tif 000104
【０３４７】
ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（メタンスルファニル）フェニル］ニトロン
４−メチルスルファニルベンズアルデヒド（４７．０ｇ，０．３１５Ｍ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン酢酸塩（４０．０ｇ，０．２６３Ｍ）およびメタノール（３００ｍｌ）の混合物を終夜還流した。全てのアルデヒドが完全に消失（ＴＬＣでモニター）した後、混合物を濃縮乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で順次洗浄し、有機層を乾燥し濃縮して表題化合物をオイル（５１．０ｇ，８７％）で得た。測定された純度は＞９５％であり、これをさらに精製せずに酸化に用いた。
【０３４８】
ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（メタンスルホニル）フェニル］ニトロン（６２）
ニトロン（５１．０ｇ，０．２２８Ｍ）およびＮａＨＣＯ３（１１０．０ｇ，１．３１Ｍ）をアセトン（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）混合物中に懸濁し、オキソン（１６０．０ｇ，０．２６Ｍ）のＥＤＴＡ（４ｘ１０−４水溶液４００ｍｌ）溶液を０℃で１５分間ゆっくりと加えた。混合物を同一温度でさらに２時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（２５．０ｇ，４３％）を白色固体で得た。MS: m/z 256 (MH+). 1H NMR δ 1.52 (s, 9H); 3.22 (s, 3H); 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.06 (s, 1H) ; 8.57 (d, J=8.8Hz, 2H)。
【０３４９】
実施例６２に記載の手順またはそれを少し修飾した手順、および当業者に公知の手順に従い、適切な芳香族アルデヒドと適切なヒドロキシルアミンまたはその塩との縮合により実施例６３〜７６の化合物を製造した。
【０３５０】
実施例６３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）ニトロン（６３）
【化９４】
2007524683.tif 000105
【０３５１】
ａ）２，４−ビス−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド
ナトリウムチオメトキシド（１２ｇ，１７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に懸濁した。この混合物に０℃で２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（８．９ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。ついで混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えると、溶液から黄色結晶が析出した。結晶を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下乾燥して表題化合物（収量：１３．９ｇ，黄色結晶）を得た。
【０３５２】
ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２，４−ビス−メタンスルファニルフェニル）ニトロン
２，４−ビス−メチルスルファニルベンズアルデヒド（１８．０ｇ，９０．３１ｍＭ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン酢酸塩（１６．２５ｇ，１０８．９２ｍＭ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物を終夜還流した。全ての出発アルデヒドが消失（ＴＬＣによりモニター）した後、混合物を濃縮乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で順次洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフにかけ、表題化合物（２４．０ｇ）をオイルで得た。
【０３５３】
ｃ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）ニトロン（６３）
上記スルファニルニトロン（１２．０７ｇ，４４．８ｍＭ；１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（９０．３ｇ，１．０８Ｍ；２２．５当量）をアセトン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）混合物に懸濁し、０℃で１５分間、オキソン（１４９．０ｇ，１４２ｍＭ；５．４当量）のＥＤＴＡ（４ｘ１０−４水溶液２００ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を同一温度でさらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡＣ／ヘキサンから結晶化し、表題のスルホニル生成物（１０．０ｇ，６８％）を白色固体で得た。MS: m/z 334 (MH+). 1H NMR δ 1.55 （s, 9H）; 3.33 (s, 6H); 8.33 (dd, J=8. 5Hz, 1.8Hz, 1H) ; 8.45 (d, J=1.8Hz, 1H); 8.67 (s, 1H) ; 9.46 (d, J=8. 5Hz, 1H)。
【０３５４】
実施例６４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２，４−ビス−エタンスルホニルフェニル）ニトロン（６４）
【化９５】
2007524683.tif 000106
【０３５５】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と２，４−（ビス−エタンスルファニル）ベンズアルデヒとを縮合させ、ついでオキソンで酸化することにより、表題化合物を製造した。MS: m/z 362 (MH+)。
【０３５６】
実施例６５：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２，４−ビス−２−プロパンスルホニルフェニル）ニトロン（６５）
【化９６】
2007524683.tif 000107
【０３５７】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と２，４−（ビス−２−プロパンスルファニル）ベンズアルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化することにより表題化合物を製造した。MS: m/z 390 (MH+)。
【０３５８】
実施例６６：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−メタンスルホニルフェニル）ニトロン（６６）
【化９７】
2007524683.tif 000108
【０３５９】
ａ）２−メタンスルファニルベンズアルデヒド
実施例６３ａに記載の手順に従って表題化合物を製造した。
【０３６０】
ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−メタンスルファニルフェニル）ニトロン
実施例６３ｂに記載の手順に従って表題化合物を製造した。
【０３６１】
ｃ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−メタンスルホニルフェニル）ニトロン（６６）
上記スルファニルニトロン（１．０ｇ，４．４８ｍＭ；１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（３．０１ｇ，３５．８４ｍＭ；８．０当量）をアセトン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）混合物中に懸濁し、オキソン（７．４５ｇ，１２．１ｍＭ；２．７当量）のＥＤＴＡ（４ｘ１０−４水溶液２０ｍｌ）溶液を０℃で１５分間ゆっくり加えた。混合物を同一温度でさらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、表題化合物（９００ｍｇ，８７％）をオイルで得、これは長時間放置すると固化した。MS: m/z 256 (MH+). 1H NMR δ 1.53 (s, 9H); 3.28 (s, 3H); 7.66 (dt, J=7.6Hz, 1. 4Hz, 1H); 7.79 (dt, J=7.6Hz, 1. 4Hz, 1H); 8.04 (dd, J=8.0Hz, 1.4Hz, 1H); 8.67 (s, 1H) ; 9.23 (dd, J=8. 0Hz, 1.4Hz, 1H)。
【０３６２】
実施例６７：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（４−エタンスルホニルフェニル）ニトロン（６７）
【化９８】
2007524683.tif 000109
【０３６３】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と４−（エタンスルファニル）ベンズアルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 270 (MH+). 1H NMR δ 1.08 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.52 (s, 9H); 3.29 (q, J=7.4Hz, 2H); 7.90 (d, J=8. 6Hz, 2H); 8.07 (s, 1H) ; 8.58 (d, J=8.6Hz, 2H)。
【０３６４】
実施例６８：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−エタンスルホニルフェニル）ニトロン（６８）
【化９９】
2007524683.tif 000110
【０３６５】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と２−（エタンスルファニル）ベンズアルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 270 (MH+). 1H NMR δ 1.09 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.52 (s, 9H) ; 3. 38 (q, J=7.2Hz, 2H); 7.66 (dt, J=7.8Hz, 1. 4Hz, 1H) ; 7.80 (dt, J=7.8Hz, 1.4Hz, 1H) ; 8.0 (dd, J=7.8Hz, 1.4Hz, 1H); 8.58 (s, 1H) ; 9.25 (dd, J=8.0Hz, 1. 4Hz, 1H)。
【０３６６】
実施例６９：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（２−プロパンスルホニル）フェニル］ニトロン（６９）
【化１００】
2007524683.tif 000111
【０３６７】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と２−（２−プロパンスルファニル）ベンズアルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 284 (MH+). 1H NMR δ 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H); 1.52 (s, 9H) ; 3.43 (quintet, J=6.8Hz, 1H) ; 7.66 (dt, J=7.8Hz, 1.4Hz, 1H) ; 7.81 (dt, J=7.8Hz, 1. 4Hz, 1H) ; 7.98 (dd, J=7.8Hz, 1.4Hz, 1H); 8.59 (s, 1H) ; 9.26 (dd, J=8. 0Hz, 1.4Hz, 1H)。
【０３６８】
実施例７０：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（２−プロパンスルホニル）フェニル］ニトロン（７０）
【化１０１】
2007524683.tif 000112
【０３６９】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と４−（２−プロパンスルファニル）ベンズアルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 284 (MH+). 1H NMR δ 1.14 (d, 6.8Hz, 6H); 1.52 (s, 9H); 3.41 (quintet, 6.8Hz, 1H) ; 7.87 (d, 8.6Hz, 2H); 8.08 (s, 1H); 8.58 (d, J=8.6Hz, 2H)。
【０３７０】
実施例７１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（シクロペンタンスルホニル）フェニル］ニトロン（７１）
【化１０２】
2007524683.tif 000113
【０３７１】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と４−（シクロペンタンスルファニル）ベンズアルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 310 (MH+)。
【０３７２】
実施例７２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−メタンスルホニル−４−トリフルオロメチルフェニル］ニトロン（７２）
【化１０３】
2007524683.tif 000114
【０３７３】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と２−メタンスルファニル−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 324 (MH+). 1H NMR δ 1.55 (s, 9H); 3.40 (s, 3H); 8.16-8.26 (m, 2H); 8.64 (s, 1H) ; 9.43 (d, J=8.4Hz, 1H)。
【０３７４】
実施例７３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）ニトロン（７３）
【化１０４】
2007524683.tif 000115
【０３７５】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と２−メタンスルファニル−ピリジン−３−アルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 257 (MH+). 1H NMR δ 1.52 (s, 9H); 3.46 (s, 3H); 7.79 (dd, J=8. 2Hz, 4.6Hz, 1H); 8.65 (dd, J=4.6Hz, 1.6Hz, 1H); 8.67 (s, 1H); 9.65 (dd, J=8.2Hz, 1.6Hz, 1H)。
【０３７６】
実施例７４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−メタンスルホニル−キノリン−３−イル）ニトロン（７４）
【化１０５】
2007524683.tif 000116
【０３７７】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と２−メタンスルファニル−キノリン−３−アルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 307 (MH+) 1H NMR δ 1.39 (s, 9H); 2.34 (s, 3H); 7.25-7.33 (m, 1H) ; 7.43 (d, J=8.3Hz, 1H); 7.61- 7.67 (m, 1H); 7.91 (d, 7.8Hz, 1H) ; 8. 8 (s, 1H); 9. 80 (s, 1H)。
【０３７８】
実施例７５：Ｎ−ベンジル−Ｃ−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）ニトロン（７５）
【化１０６】
2007524683.tif 000117
【０３７９】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と２−メタンスルファニル−ピリジン−３−アルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 291 (MH+)。
【０３８０】
実施例７６：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）ニトロン（７６）
【化１０７】
2007524683.tif 000118
【０３８１】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩と２−メタンスルファニル−ピリジン−３−アルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 283 (MH+)。
【０３８２】
実施例７７：Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｃ−［２−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ニトロン（７７）
【化１０８】
2007524683.tif 000119
【０３８３】
実施例１の手順に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および３−ホルミル−２−（メトキシカルボニル）インドールから出発して化合物７７を製造した。MS: m/z 275 (MH+)。
【０３８４】
実施例７８：Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−［２−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ニトロン（７８）
【化１０９】
2007524683.tif 000120
【０３８５】
実施例１の手順に従い、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩および３−ホルミル−２−（メトキシカルボニル）インドールから出発して化合物７８を製造した。MS: m/z 301 (MH+)。
【０３８６】
実施例７９：Ｎ−ベンジル−Ｃ−［２−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ニトロン（７９）
【化１１０】
2007524683.tif 000121
【０３８７】
実施例１の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および３−ホルミル−２−（メトキシカルボニル）インドールから出発して化合物７９を製造した。MS: m/z 309 (MH+)。
【０３８８】
実施例８０：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）ニトロン（８０）
【化１１１】
2007524683.tif 000122
【０３８９】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と６−メタンスルファニル−ピリジン−３−アルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 257 (MH+). 1H NMR δ 1.54 (s, 9H); 3.28 (s, 3H); 8.10 (d, J=8.4Hz, 1H); 8. 21 (s, 1H); 9.22 (dd, J=8.4Hz, 1. 8Hz, 1H) ; 9.42 (d, J=1. 8Hz, 1H)。
【０３９０】
実施例８１：Ｎ−ベンジル−Ｃ−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）ニトロン（８１）
【化１１２】
2007524683.tif 000123
【０３９１】
実施例６３の手順に従い、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と６−メタンスルファニル−ピリジン−３−アルデヒドとを縮合させ、ついでオキソンで酸化して表題化合物を製造した。MS: m/z 291 (MH+)。
【０３９２】
実施例８２：ニトロン化合物のフリーラジカル消去／抗酸化アッセイ
ニトロンはフリーラジカルとの安定な付加体（すなわち、スピントラップ剤）を形成するその能力に起因する抗酸化作用を有する化合物の化学物質分類を構成する（例えば、Janzen, E. G. et al., 1992, Stabilities of Hydroxyl Radical Spin Adducts of PBN-Type Spin Traps, Free Radical Biol. Med., 12(2): 169-73 を参照のこと）。フリーラジカルは、病理学的結果の原因となりうる、細胞成分（例えば、タンパク質および脂質）に対する酸化損傷を起こすことができるので、この化学物質分類の標準的な１員であるＣ−（フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニトロン（ＰＢＮ）を用いた研究において報告されているように、ニトロン化合物の抗酸化作用が少なくとも部分的にその治療の可能性の基礎をなすということが報告されている（例えば、J. M. Carney and R. A. Floyd, 1991, Protection against Oxidative Damage to CNS by α-phenyl-tert−butylnitrone (PBN) and Other Spin-Trapping Agents: a Novel Series of Nonlipid Free Radical Scavengers, J Mol. Neurosci., 3 (1) : 47-57, and Thomas, C. E. et al., 1994, Multiple Mecahnism for Inhibition of Low Low Density Lipoprotein Oxidation by Novel Cyclic Nitrone Spin Traps, J BioL Cliem., 269 (45): 28055-61 を参照のこと)。
【０３９３】
従って、ＰＢＮよりも改善された抗酸化作用を有するニトロン化合物は、ＰＢＮよりも優れた治療の可能性を有する可能性がある。より一般的には、抗酸化療法に感受性が高いと報告されているか、あるいはフリーラジカルの生成が関与する疾患もしくは状態は、ニトロンの抗酸化作用に基づくニトロン治療に感受性が高い可能性がある。酸化損傷または酸化ストレスによって起こる、あるいはそれを特徴とする疾患または状態は、限定するものではないが、神経変性、自己免疫および炎症性疾患または状態を含む。
【０３９４】
本発明のニトロン化合物について、フリーラジカル生成が関与する疾患のモデルとして当業者に受け入れられている、フリーラジカル消去／抗酸化作用のインビトロアッセイを試験した。このアッセイは、フリーラジカルドナーである２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）とフリーラジカル消去活性が試験されるラジカル消去剤／抗酸化剤との間の反応に基づく。仮定上のラジカル消去剤へのフリーラジカル電子の供与により、ＤＰＰＨ（５１５〜５２０ｎｍ）の可視吸光度ピークは減少するため、この部分での可視光スペクトルの吸光値の減少は、以下の反応の進行を反映する：
【化１１３】
2007524683.tif 000124
【０３９５】
（式中、ＡＨは仮定上のラジカル消去剤／抗酸化剤である）。このアッセイは、Brand-Williams, W. et al., 1995, Use of a Free Radical Method to Evaluate Antioxidant Activity, Lebensm. Wiss. Technol., 28: 25-30 に最初記載され、さらに、L. R. Fukumoto and G. Mazza, 2000, Assessing Antioxidant and Prooxidant Activities of Phenolic Compounds, J. Agric. Food Chem., 48: 3597-3604 でさらに変更を加えられたプロトコルに基づく。
【０３９６】
この抗酸化アッセイは、Perkin-Elmer９６ウェル透明底ブラック壁(E & K Scientific Productsに発注) およびTecan Safire吸光度プレートリーダーを用いて実施した。陽性対照には、トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸，Sigma-Aldrich)、ＢＨＡ（２（３）−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンモノメチルエーテル，Sigma-Aldrich)、ＰＢＮ（Ｃ−（フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニトロン，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＳ−ＰＢＮ（Ｃ−（２−スルホフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニトロンナトリウム塩（例えば Janzen and R. V. Shetty, 1979, Tetrahedron Lett., 35: 3229- 32 にしたがって製造した）を用い、陰性対照（すなわち、ビヒクル）にはＤＭＳＯを用いた。要約すれば、まず、同一バッチの各対照または試験ニトロン化合物の所望の最終濃度の１００ｘＤＭＳＯ原液２μＬを個々のウェルに加えた。ついで各ウェルに、多チャンネルピペットを用いて、調製したての５０μ ＭＤＰＰＨ(Sigma-Aldrich)８０％メタノール溶液を１９８μＬ加えた。プレートリーダー上、５２０ｎｍで吸光度を直ちに読み取り、その後反応がすべて完結（すなわち定常状態）するまで経時的に反応速度を読み取った。定常状態時点は２４時間であったため、アッセイ結果は２４時間時点から示してある。用量反応を算定し、対照および試験化合物のＥＣ５０値を補間するために、対照およびニトロン化合物の濃度に対して５２０ｎｍ（ＯＤ）における吸光度をプロットした。
【０３９７】
この抗酸化アッセイにおいて、典型的な本発明の化合物は表１に示すようなＥＣ５０値を示した。
【表１】
2007524683.tif 000125
【０３９８】
2007524683.tif 000126
【０３９９】
2007524683.tif 000127
【０４００】
2007524683.tif 000128
【０４０１】
表１から解るように、本発明のニトロン化合物は、顕著な、あるいは強力なフリーラジカル消去／抗酸化作用を有する。実際、本発明のニトロン化合物の多くはＰＢＮと同等以上の抗酸化作用を示す。従って、本発明のアリール、ヘテロ芳香族および二環式アリールニトロン化合物は、抗酸化療法に感受性が高いかまたはフリーラジカル生成が関与すると報告されている疾患または状態の治療および／または予防に有用な、強力な治療剤である。かかる疾患または状態は、限定するものではないが、疼痛疾患、自己免疫疾患もしくは状態、炎症性疾患もしくは状態、および神経もしくは神経変性疾患もしくは状態を含む。
【０４０２】
酸化損傷または酸化ストレスが原因または特徴である疼痛疾患の例には、限定するものではないが：偏頭痛(例えば、 Ciancarelli, I. et al., 2003, Urinary Nitric Oxide Metabolites and Lipid Peroxidation By-Products in Migraine, Cephalalgia, 23 (1) : 39-42 を参照のこと）；急性、慢性および神経障害性の、痛み症候群および神経痛（例えば、De las Heras Castano, G. et al., 2000, Use of Antioxidants to Treat Pain in Chronic Pancreatitis, Rev. Esp. Enferm. Dig, 92 (6): 375-85 を参照のこと）；過敏性腸症候群；ならびに糖尿病性神経障害を含む神経損傷および神経障害（例えば、Gray, C. et al., 2003, Neuroprotective Effects of Nitrone Radical Scavenger S-PBN on Reperfusion Nerve Injury in Rats, Brain Res., 982 (2): 179-85, and Strokov, I. A. et al,, 2000, The Function of Endogenous Protective Systems in Patients with Insulin-Dependent DIabetes and Polyneuropathy: Effect of Antioxidant Therapy, Bull. Exp. Biol. Med., 130 (10): 986-90 を参照のこと)がある。酸化損傷または酸化ストレスが原因または特徴である自己免疫疾患もしくは状態の例には、限定するものではないが：多発性硬化症（例えば、Liu, Y. et al., 2003, Bilirubin as a Potent Antioxidant Suppresses Experimental Autoimmune Encephalomyelitis: Implications for the Role of Oxidativ
e Stress in the Development of Multiple Sclerosis, J. Neuroimmunol., 139 (1-2): 27-35 を参照のこと)；関節炎；糖尿病および関連合併症（例えば、Tabatabaie, T. et al., 1997, Spin Trapping Agent Phenyl-N-tert- butylnitrone Protects against the Onset of Drug-Induced Insulin-Dependent DIabetes, FEBS Lett., 407(2): 148-52 を参照のこと)；ならびにグレーブス病および他の甲状腺疾患（例えば、Vrca, V. B. et al., 2004, Supplementation with Antioxidants in the Treatment of Graves' Disease: the Effect on Glutathione Peroxidase Activity and Concentration of Selenium, Clin. Chim. Acta., 341 (1-2) : 55-63 を参照のこと)がある。
【０４０３】
酸化損傷または酸化ストレスが原因または特徴である炎症性疾患または状態の例には、限定するものではないが：心筋梗塞および機能障害（例えば、Vergely, C. et al., 2003, Effect of Two New PBN-Derived Phosphorylated Nitrones against Postischaemic Ventricular Dysrhytlunias, Fuildam. Clin. Pharmacol., 17 (4): 433-42 を参照のこと）；動脈硬化症および他の血管疾患（例えば、Micheletta, F. et al., 2004, Bitamine E Supplementation in Patients with Carotid Atherosclerosis: Reversal of Altered Oxidative Stress Status in Plasma But Not in Plaque, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 24 (1) : 136-40 を参照のこと);喘息、気道過敏症およびアレルギー（例えば、Nadeem, A. et al., 2003, Increased Oxidative Stress and Altered Levels of Antioxidants in Asthma, J Allergy Clin. Immunol., 111 (1) : 72-8 を参照のこと）；移植片および移植不全または拒絶（例えば、 Connor, H. D. et al., 1992, Evidence that Free Radicals Are Involved in Graft Failure following Orthotopic Liver Transplantation in the Rats-an Electron Paramagnetic Resonance Spin Trapping Study, Transplantation, 54 (2): 199-204 を参照のこと）；肺損傷および障害（例えば、Murphy, P. G. et al., 1991, Direct Detection of Free Radical Gen
eration in an in vivo Model of Acute Lung Injury, Radical Res. Commun., 15 (3): 167-76 を参照のこと）；肝炎および黄疸により誘発される肝臓疾患（例えば、Yamashita, T. et al., 1996, The Effects of α-Phenyl-tert−butylnitrone(PBN) on Copper-Induced Rats Fulminant Hepatitis with Jaundice, Free Radical Biol. Med., 21 (6): 755-61 を参照のこと）；膵炎および他の膵臓疾患（例えば、Koiwai, T. et al., 1989, The Role of Oxygen Free Radical in Experimental Acute Pancreatitis in the Rat, Irait. J. Pancreatol., 5 (2): 135-43 を参照のこと）；クローン病および消化管の他の疾患を含む炎症性腸疾患（例えば、Reimund, J. M. et al., 1998, Antioxidants Inhibit the in vitro Production of Inflammatory Cytolcines in Crohn's disease and Ulcerative Colitis, Eur. J. Clin. Invest., 28 (2): 145-50 を参照のこと）；黄斑変性ならびに網膜および目の他の変性または炎症性疾患を含む網膜虚血および障害（例えば、F. Block and M. Schwarz, 1997, Effects of Antioxidants on Ischemic Retinal Dysfunction, Exp. Eye Res., 64 (4): 559-64 を参照のこと）；腎虚血および腎臓疾患（例えば、Kadkhodaee, M. et al., 1996, Detection of Hydroxyl and Carbon-Centered Radicals by EPR Spectroscopy after Ischaemia and Reperfusio
n of the Rat Kidney, Free Radical Res., 25 (1) : 31-42 を参照のこと）；ならびに内毒素血症（例えば、Harkins, J. D. et al., 1997, Effect of α-Phenyl-tert−butylnitrone on Endotoxine Toxemia in Horses, Vet. Hum. Toxicol., 39 (5): 268-71 を参照のこと)がある。
【０４０４】
酸化損傷または酸化ストレスが原因または特徴である神経もしくは神経変性疾患もしくは状態の例には、限定するものではないが：脳卒中（例えば、Marshall, J. W. et al., 2001, NXY-059, a Free Radical-Trapping Agent, Substantially Lessens the Functional Disability Resulting from Cerebral Ischemia in a Primate Species, Stroke, 32 (1) : 190-98, and Ginsberg, M. D. et al., 2003, Stilbazulenyl Nitorne, a Novel Antioxidant, Is Highly Neuroprotective in Focal Ischemia, Ann. Neuro., 54 (3): 330-42 を参照のこと）；精神分裂病および他の認知障害（例えば、Dakhale, G. et al., 2004, Oxidative Damage and Schzophrenia: the Potential Benefit by Atypical Antipsychotics, Neuropsychobiol., 49 (4): 205-09 を参照のこと）；気分障害および他の情動障害（例えば、Ranjekar, P. K. et al., 2003, Decreased Antioxidant Enzyme and Membrane Essential Polyunsaturated Fatty acids in Schizophrenic and Bipolar Mood Disorder Patients, Psychiatry Res., 121 (2): 109-22 を参照のこと）；てんかん（例えば、Gupta, M. et al., 2004, Add-on Melatonin Improves Quality of Life in Epileptic Children on Valproate Monotherapy: a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, Epilepcy Behav., 5 (3): 316-21 を参照のこと）；加齢および老化（例えば、Carney, J. M. et al., 1991, Reversal of Age- Related Increase in Brain Protein Oxidation, Decrease in Enzyme Activity, and Loss in Temporal and Spatial Memory by Chronic Administration of the Spin-Trapping Compound N-tert−Butyl-α-Phenylnitrone, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88 (9): 3633-6 を参照のこと）；パーキンソン病（例えば、Fredriksson, A. et al., 1997, MPTP-Induced Deficits in Motor Activity : Neuroprotective Effects of the Spin-Trapping Agent, α-Phenyl-tert−butylnitrone (PBN), J. Neural. Transm., 104 (6-7): 579-92 を参照のこと）；アルツハイマー病（例えば、Butterfield, D. A. et al., 1996, A β(25-35) Peptide Displays H2O2-Like Reactivity towards Aqueous Fe2+, Nitroxide Spin Probes, and Synaptosomal Membrane Proteins, Life Sci., 58 (3): 217-28 を参照のこと）；ハンチントン病（例えば、Nakao, N. et al., 1996, Antioxidant Treatment Protects Striatal Neurons against Excitotoxic Insults, Neuroscience, 73(1) : 185-200 を参照のこと）；筋萎縮性側索硬化症（例えば、Desnuelle, C. et al., 2001, A Double Blind, Pracebo-Controlled Randomized Clinical Trial of α-Tocopherol (Vitamine E) in the Treatment of Anyotrophic Lateral Sclerosis, Amyotrophic Lateral Scler. Other Motor Neuron Disorders, 2 (1) : 9-18 を参照のこと）；ならびに頭部外傷および外傷性脳損傷（例えば、Sen, S. et al., 1994, α-Phenyl-tert−butylnitrone Inhibits Free Radical Release in Brain Concussion, Free Radical Biol. Med., 16(6): 685-91, and Marklund, N. et al., 2001, Effects of the Nitrone Radical Scavengers PBN and S-PBN on in vivo Trapping of Reactive Oxygene after Traumatic Brain Injury in Rats, J Cereb. Blood Metab., 21(11); 1259-67 を参照のこと）がある。
【０４０５】
実施例８３：ラットにおける静脈内および経口投与後の本発明のアリールニトロン化合物の薬物動態学的評価
実験開始前に、雄のスプラーグ・ドーリー・ラットを少なくとも２４時間環境順化させた。環境順化期間中、すべてのラットに水と飼料を自由に摂取させた。しかしながら、飼料（水ではない）は、実験開始前１２時間までラットのケージから除いておいた。実験の最初の４時間に、ラットに水のみを自由に摂取させた。２〜３匹のラットをｉｖ投与で試験し、３匹のラットを経口投与で試験した。ｉｖ製剤用に、本発明のニトロン化合物を５％ジメチルアセトアミド（ｖ／ｖ）、０〜４％ツイーン８０（ｖ／ｖ）、１０〜４０％ＰＥＧ４００（ｖ／ｖ）および残りのパーセンテージの水（ｖ／ｖ）の混合物中に溶解（１ｍｇ／ｍＬ）した。経口製剤用に、本発明のニトロン化合物を４％の１０％ツイーン水溶液および９６％の０．５％カルボキシメチルセルロース（中粘度）水溶液；または４％の１０％ツイーン水溶液、４８％の０．５％カルボキシメチルセルロース（中粘度）水溶液、および４８％の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．２％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液の混合物に溶解（２ｍｇ／ｍＬ）した。これらの製剤を実験に使うまで５℃で保存した。ついで製剤を、投与前に少なくとも半時間撹拌混合した。それぞれの残った製剤を正確に２００μＬ用いて濃度分析のためにＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈した。投与前にラットの体重を測定した。各ラットに対して正確な投与量を算出するために体重を用いた：
ＩＶ投与：投与容量（ｍＬ）＝１．０ｍＬ／ｋｇ
静脈内投与は、頚静脈カテーテルまたは尾静脈を介して１分以内に投与した。
【０４０６】
ＰＯ投与：投与容量（ｍＬ）＝２．５ｍＬ／ｋｇ
経口投与は、強制経口投与により投与した。
【０４０７】
ＩＶ投与に関しては、投与後、ｔ＝２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３６０および４８０分の時点で頚動脈または頚静脈カテーテルにより血液サンプルを採取（ヘパリン処理済みシリンジを用いて）した。ＰＯ投与に関しては、投与前ならびに投与後ｔ＝５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３６０および４８０分の時点で、頚動脈または頚静脈カテーテルにより、血液サンプルを採取（ヘパリン処理済みシリンジを用いて）した。一部のニトロン化合物については、ＩＶおよびＰＯ投与の両方に関して１４４０分（２４時間）サンプルもまた採取した。それぞれの時点でラットから約２５０μＬの血液を得た。脱水症を防ぐために、等量の０．９％生理食塩水で置換した。遠心分離を行うまで、全血液サンプルを氷上に保存した。ついで血液サンプルを４℃で１０分間１４，０００ｒｐｍで遠心分離し、上部の血漿層を清潔なバイアルに移し、−８０℃で保存した。ついで、標準方法を用いる質量分析法により、得られた血漿サンプルを分析した。
【０４０８】
実施例８４：ラット血漿中の本発明のアリールニトロン化合物の分析のためのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法
上記アッセイからの全てのサンプルは、ターボイオンスプレーイオン源を有するPE-Sciex API 3000 トリプル四重極で分析した。Thermo BDS Hypersil CIS（１００ｘ４．６ｍｍ，５μ粒子，１２０Ａ孔径）などのＣ１８カラムを用いる直線勾配逆相クロマトグラフィーにより、マトリックスから本発明のニトロン化合物を分離した。移動相には以下を用いた：
Ａ：ＣＨ３ＣＮ200ｍＬ、Ｈ２Ｏ1800ｍＬ、ＮＨ４ＯＡｃ1.54ｇ、およびギ酸2ｍＬ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ1800ｍＬ、Ｈ２Ｏ200ｍＬ、ＮＨ４ＯＡｃ1.54ｇ、およびギ酸2ｍＬ
陽イオンマルチプルリアクションモニタリングモードにより、質量分析計を用いてニトロン化合物を検出した。定量分析に関しては、定量曲線範囲を得るために、ニトロン化合物の原液を適切なマトリックスに加えてサンプルと同様に標準品を分析し、標準曲線を作成した。
【０４０９】
アリールニトロン化合物の薬物動態学的パラメーターは、WinNonlin-Pro (Version 4.1, Pharsight Corporation)を用いて、包括的解析により決定した。パラメーターの平均および標準偏差値は、マイクロソフトの標準公式を用いて算出した。薬物動態学的パラメーターを表２に示す。
【表２】
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【０４１０】
2007524683.tif 000130
【０４１１】
本発明のアリールニトロン化合物は、好ましい薬物動態学的性質を有する。大部分の化合物は、低から中程度のクリアランスを示した。一連の分布容積（低から高まで）が観察されたが、化合物の半分以上が、組織分布を示唆する、ラット体内水分量よりも大きい分布容積を示した。経口投与の場合、短いＴｍａｘ（化合物の大部分について０．５時間未満）により示されるように、ニトロン化合物は急速に吸収された。経口暴露は一般に高く、化合物の６０％以上が経口での生物学的利用率３０％以上を示した。
【０４１２】
実施例８５：本発明のアリールニトロン化合物の血漿タンパク結合
本発明のニトロン化合物をそれぞれＤＭＳＯに溶解して、１ｍｇ／ｍＬの原液を調製した。この化合物を血漿中に混合し、１μｇ／ｍＬの最終濃度にした。混合した血漿とリン酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）（それぞれ２００μｌ）を９６ウェル平衡透析器中の膜の反対側に加えた。ついで透析器プレートを覆い、オービタルシェーカー上３７℃で終夜平衡化した。血漿および緩衝液区画からアリコートを採取し、緩衝液区画からのサンプルにブランク血漿を加え、血漿区画からのサンプルに薬剤を含まないリン酸緩衝液を加えて、マトリックス効果を除去した。ＣＨ３ＣＮを加えることによるタンパク質沈殿法を用いてサンプルを抽出した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いてサンプルを分析した。遊離および結合ニトロン化合物のパーセンテージは、以下の式に従って算出した：
遊離％＝［遊離薬剤／全薬剤］＊１００
＝［（ピーク面積）緩衝液／（ピーク面積）血清］＊１００
結合％＝１００−遊離％
【表３】
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【０４１３】
本発明のアリールニトロン化合物は、低い血漿−タンパク結合を示した。化合物の大部分（１３のうち１０）は３０％未満の結合値を示した。従って、本アリールニトロン化合物はin vivoの標的に到達し、その薬理効果を発揮する潜在能力を有する。
【０４１４】
実施例８６：本発明のアリールニトロン化合物の脳移行性
本発明のニトロン化合物をそれぞれサスペンジョンとして製剤化し、強制経口投与（化合物２６は５ｍｇ／ｋｇで、化合物６２は１５ｍｇ／ｋｇで、化合物２０、６３および６６は５０ｍｇ／ｋｇで）により、スプラーグ・ドーリー・ラットに単回投与した。各化合物の所定の投与量で予測されるＴｍａｘ付近で血漿サンプルを採取し、二酸化炭素を用いてラットを安楽死させた。安楽死の直後に、環椎後頭膜の大槽穿刺により、大槽から吸い出して脳脊髄液（ＣＳＦ）を採取した。脳は、最初に心臓内に〜１５０ｍＬの氷冷した０．１Ｍリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）をかん流させた。硬膜の除去後、脳の重量を測定した。ついで脳を小片に切り裂き、〜１０ｍＬのＰＢＳで２度洗浄した。脳、ＣＳＦ、血漿サンプルをドライアイスで氷結し、分析まで−８０℃で保存した。ＣＳＦおよび血漿サンプルはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の前にタンパク質沈殿法を行った。ブランクのラット血漿およびＣＳＦは必要に応じてサンプルを希釈するために用いた。定量曲線範囲を得るためにブランクのラット血漿またはＣＳＦにニトロン化合物の原液を混合し、サンプルと同様に標準品を分析して生物分析標準曲線を作成した。２ｍＬの水中で脳サンプルをホモジナイズし、酢酸エチルで３回液液抽出を行った。各サンプルの合わせた有機層を４０℃、窒素気流下で留去し、残渣を適切な量の移動層Ｂ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法のセクションで言及）で再構成した。脳分析のための生物分析標準曲線は、Pelfreezから購入したスライスしたブランクラット脳に直接１００／μｌの原液を混合することにより作成した。ついで混合した脳に投与サンプルと同様な処理手順を行った。
【０４１５】
再構成サンプルをボルテックスし、インキュベートして、分析対象物質を完全に溶解させた。サンプルを遠心分離し、ついでさらに、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の前に必要に応じて移動層Ｂで希釈した。脳におけるニトロン化合物レベルを測定濃度、再構成容量および脳重量に基づいて算出し、脳１ｇあたりの化合物のｎｇ単位を得た。脳／血漿比（ｗ／ｖ）の算出のために、１ｇの脳組織はおおよそ１ｍＬの容量を有すると仮定した。
【０４１６】
表４に示すように、ニトロン化合物の大部分は優れた脳移行性を示し、５つのうち３つの化合物は２０％より大きい脳／血漿比を示した。
【表４】
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【０４１７】
実施例８７：ｐＨ７．４におけるニトロン化合物溶解性測定
本発明のニトロン化合物（＞３ｍｇ）をｐＨ７．４でリン酸緩衝液と混合し、＞０．３ｍｇ／ｍＬの混合物を作成した。混合物を２時間以上ボルテックスし、室温で１２時間以上平衡化させた。平衡化混合物を、０．４５μｍ Ｔｕｆｆｒｙｎシリンジフィルターを飽和させるために用いた。飽和後、混合物の残りの部分を飽和フィルターで濾過した。濾液を１、１０、１００、および１０００倍希釈し、１〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲の標準曲線を用いるＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により分析した。
【表５】
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【０４１８】
表５に示すように、本発明のアリールニトロン化合物はｐＨ７．４で高い水溶性を示した。４２のうち３８の試験化合物は１０μｇ／ｍＬより高い溶解性を示した。２６の化合物は１００μｇ／ｍＬより高い溶解性を示し、６の化合物は１ｍｇ／ｍＬより高い溶解性を示した。好ましい水溶性は、これらの化合物の経口での高い生物学的利用率に寄与する。
【０４１９】
実施例８８：本発明のアリールニトロン化合物のミクロソームにおける安定性
冷凍したスプラーグ・ドーリー・ラット肝ミクロソーム（ＲＬＭ）を氷上で解凍し、使用前にゆっくり混合した。最終反応混合物は、本発明のニトロン化合物（〜５００ｎｇ／ｍｌ）、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、およびＲＬＭタンパク質の０．１Ｍ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）０．５ｍｇ／ｍｌ溶液で構成された（有機溶媒濃度は１％（ｖ／ｖ）を超えない）。インキュベーションの１セットあたりひとつの陽性対照化合物を含ませた。最初にＮＡＤＰＨ無しで、混合物を３７℃、３〜５分プレインキュベートし、ついでＮＡＤＰＨを加えて反応を開始させ、３７℃で３０分までインキュベートした。反応混合物のアリコートを、反応の開始時点および反応開始後の計画した時点でサンプリングした。採取したサンプルをアセトニトリルでクエンチし、試験化合物の検出を直線範囲内に収めるために移動層で希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。残存するニトロン化合物の半減期またはパーセンテージを標準法を用いて算出した。同様な方法またはそれを少し変えた方法を、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）中でのニトロンの安定性を試験するために用いた。
【表６】
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【０４２０】
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【０４２１】
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【０４２２】
本発明のニトロン化合物は、一般に、ヒトまたはラット肝ミクロソーム中で安定である。４５の試験化合物中、ＮＡＤＰＨを添加してラットまたはヒト肝ミクロソームで３０分間インキュベーションした後化合物の７５％以上が残存している化合物が２３あった。この高い安定性は、肝臓によるこれらの化合物の酸化的代謝の速度が遅かったことを示し、言い換えれば、より低いクリアランスと経口での高い生物学的利用率が得られたことを示した。このミクロソームにおける安定性データは、薬物動態学的結果と一致する。
【０４２３】
実施例８９：化合物６２は糖尿病性神経障害（機械的痛覚過敏）に対してin vivoで有効である
この実施例において、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病ラットモデルにおける神経障害の病状を保護あるいは抑制することによる有益な効果を生む化合物６２の能力が示された。化合物６２を用いる慢性期治療が糖尿病ラットの神経障害発症を保護するかどうか評価するために、ラットに機械的痛覚過敏反応の試験を行った。
【０４２４】
２５０〜３００ｇｍの体重の成体雄スプラーグ・ドーリー（ＳＤ）ラット(Charles River Laboratories, San Diego, CA)を用いた。動物室は１２時間の明暗サイクル（７：００Ａ．Ｍ．〜７：００Ｐ．Ｍ．）で人工的に照明し、水および飼料は自由に摂取させた。ラットは無作為にグループに割り付けた。行動テストの４９日前に、ラットにＳＴＺのボーラス注射（７５ｍｇ／ｋｇ，静脈内）を受けさせた。ＳＴＺは、７５ｍｇ／ｍｌの濃度で、０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５溶液）に溶解した。高血糖の発症を確認するために、血糖計(Accuchece, Roche Diagnostics, Palo Alto, CA)を用いて、週に一回、尾静脈から採取した全血の非空腹時グルコースレベルを測定した。高血糖障害（すなわち、全血糖＞１２０ｍｇ／ｄＬ）を示さないラットは研究から除外した。ＳＴＺ注射の日から始めて、糖尿病ラットに化合物６２（５ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇ、共に１日２回）またはビヒクル（１ｍｌ／ｋｇ、１日２回）を経口投与した。化合物６２はビヒクル（９６％の０．５％ＣＭＣおよび４％の１０％ツイーン８０からなる）中に溶解した。対照として、未処理ラットのグループに化合物６２（２５ｍｇ／ｋｇ，１日２回）またはビヒクル（１ｍｌ／ｋｇ，１日２回）を経口投与した。各グループには１３以上のラットを用いた。ＳＴＺ糖尿病ラット（化合物６２対ビヒクル）の時間効果曲線をお互いに比較し、未処理ラット（化合物６２対ビヒクル）の曲線をお互いに比較した。二元配置（グループｘ時間）繰り返し測定分散分析法（ＡＮＯＶＡ）を用いて比較を行い、ついでＦｉｓｈｅｒの事後比較テストを行った。ｐ＜０．０５の確率値を統計的に有意とみなした。
【０４２５】
実験の前に、これらのラットに、Basile Analgesymeter (Ugo Basile, Biological Research Apparatus, Comerio VA, Italy)を用い、ラット後足の裏に直線的に増加する機械力を加える、足引っ込め反射テストでトレーニングを行った。軽度に拘束したラットに、５分間隔で１日１時間を５日間、機械的組織損傷性屈曲反射反応のトレーニングを行った。実験の日に、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）（すなわち、刺激に対してラットが足を引っ込めるようになる機械力）を、５分間隔で１時間測定した。終わりの６回のＰＷＴ読み取り値の平均から、平均値を得た。データは平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）で示してある。平均の複数の対間の有意差を決定するために一元配置分散分析法を用いた。ｐ＜０．０５の確率値を統計的に有意であるとみなした。
【０４２６】
下記の図１および表７に示すように、高用量の化合物６２（２５ｍｇ／ｋｇ，経口，１日２回ｘ４９ｄ[STZ+Cmpd 62H，クロス斜線棒グラフ］）は、ビヒクル投与ＳＴＺ糖尿病ラット（ＳＴＺ＋ビヒクル，白抜き棒グラフ）と比較してＳＴＺ−糖尿病ラットにおける機械的痛覚過敏を有意に抑制したが、低用量の化合物６２（５ｍｇ／ｋｇ，経口，１日２回ｘ４９ｄ[STZ+Cmpd 62L,斜線棒グラフ］）ではそうではなかった。未処理ラット（未処理＋ビヒクル，黒塗り棒グラフ）において、機械的痛覚過敏は見られなかった。
【表７】
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【０４２７】
実施例９０：化合物６２は糖尿病性神経障害（機械的アロディニア）に対してin vivoで有効である
この実施例において、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発ラット糖尿病モデルにおける神経障害の病状を保護および／または抑制する有益な効果を発揮する化合物６２の能力が示された。糖尿病ラットの神経障害の発症を化合物６２を用いる慢性期治療で保護できるかどうか評価するために、ラットに機械的アロディニア反応試験（すなわち、痛くない触覚刺激に対する増幅した反応）を行った。
【０４２８】
この実験において、各ラットをプラスチックの箱（１０ｘ１０ｘ１８ｃｍ）に覆われた金属メッシュ床上に置き、慣らすために１〜２時間そのままにしておいた。一式の目盛付きvon Freyフィラメント (North Coast Medical Inc. , Morgan Hill, CA)をラットの各後足の足裏表面に使用して触覚刺激（すなわち、痛くない機械刺激）を引き起こした。疼痛を避けるためにラットに足を引っ込めさせる原因となる、von Freyフィラメントを曲げさせる力の強度により機械刺激を適格とした。各実験は、４秒毎のvon Freyフィラメントの使用を４回適用することで構成された。von Freyフィラメント刺激に反応して、４回の適用中少なくとも２回元気の良い足の引っ込め（すなわち、ＰＷＴ）が認められた場合、反応陽性とみなした。閾値力を決定するために、最初の反応に応じて力の漸増または漸減のいずれかで、後のフィラメント適用を行った。(Tal, M. & Bennett, G. J.: Extra-territorial pain in rats with a peripheral mononeuropathy: mechano-hyperalgesia and mechano-allodynia in the territory of an uninjured nerve. Pain, 57 : 275-382, 1994; Mao, J. , Price, D. D., Zhu, J. , Lu, J. & Mayer, D. J.: The inhibition of nitric oxide-activated poly (ADP-ribose) synthetase attenuates transynaptic alteration of spinal cord dorsal neurons and neuropathic pain in the rat. Pain, 72 : 355-366,1997)。データは平均±ＳＥＭで示した。対応のない両側スチューデントｔ検定を用い、種々のグループのラットから得られた結果を比較した。ｐ＜０．０５の確率値を統計的に有意とみなした。
【０４２９】
下記の図２および表８に示すように、化合物６２（２５ｍｇ／ｋｇ，経口，１日２回ｘ４９ｄ（クロス斜線棒グラフ））の投与は、ＰＷＴを有意に増加させたが、ビヒクル（白抜き棒グラフ）では増加させなかった。ＰＷＴの増加はアロディニアの抑制を表す。
【表８】
2007524683.tif 000138
【０４３０】
実施例９１：単神経障害性疼痛ラットモデルにおける機械的アロディニアに対する本発明のアリールニトロン化合物の効果
この実施例において、神経障害性の痛みの病状を保護および／または抑制する有益な効果を発揮する本発明の化合物の能力について、単神経障害性疼痛のモデルで化合物を試験した。
【０４３１】
２５０〜３００ｇｍの体重の成体雄ＳＤラット(Charles River Laboratories, San Diego, CA)を使用した。１２時間の明暗サイクル（７：００Ａ．Ｍ．〜７：００Ｐ．Ｍ）で人工的に動物室を照明し、水および飼料は自由に摂取させた。ラットは無作為にグループに割り付けた。単神経障害性疼痛疾患モデルが確立する７日前に、なれさせるために、１日１〜２時間、プラスチックの箱（１０ｘ１０ｘ１８ｃｍ）で覆った金属メッシュ床でラットをトレーニングした。ならし期間中、実施例２に記載されているようにして、メッシュ床を通して一式の目盛付きvon Freyフィラメントで各後足の足裏表面に痛くない触覚刺激を与えた。
【０４３２】
７日間のトレーニング期間後に、ペントバルビタールナトリウム(65 mg/kg, Abbott Lab, Chicago, IL)の腹腔内注射によりラットを麻酔した。無菌操作で左腿の皮膚を〜２ｃｍ切り開いた。筋肉の鈍的分離後に大腿中央部の坐骨神経を露出した。４−０絹（２）および４−０腸線縫合糸（１）(共にEthicon, ＳＯｍerville, NJ 製)で神経を１〜１．５ｍｍ間隔でゆるく結索した。ついで創傷クリップで皮膚の外傷を閉じた。右側（すなわち、対側）は手術で損傷させなかった。手術から回復後、術後神経障害を示すか、身づくろい動作が不十分なラットは実験から除外した。単神経障害性疼痛疾患モデルを確立するこの外科的処置（すなわち、慢性狭窄性損傷、ＣＣＩ、またはBennettモデル）は、他に記載されている(Bennett, G. J. and Xie, Y. K.: A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain, 33 : 87-107,1988)。
【０４３３】
術後、１、３、４、７、９、１１、および１４日目に、前記のようにｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いてラットを機械的アロディニアに関して試験した。術後１４日目付近で同側の後足が５グラムを感じ、アロディニアの徴候が機械的アロディニア（すなわち、von Freyフィラメントによる痛くない触覚刺激に対する増幅した反応）を示し始めた。対側の後足は５グラム以上のレベルを維持していた（すなわち、アロディニアの徴候なし）。
【０４３４】
このアロディニアの症状発現後、化合物６２（５０ｍｇ／ｋｇ，経口）、化合物６３（５０ｍｇ／ｋｇ，経口）、化合物６６（５０ｍｇ／ｋｇ，経口）、化合物２３（５０ｍｇ／ｋｇ，経口）、４−ヒドロキシ−ｔｅｍｐｏｌ（ＴＥＭＰＯＬ，５０ｍｇ／ｋｇ，経口）、またはピロキシカム（ＣＯＸ１阻害剤，５０ｍｇ／ｋｇ，経口）を無作為に割り付けたラットに投与した。同側の後足における機械的アロディニアの変化を、２４時間までの過程中のいくつかの時点で記録した。ピロキシカムの単回投与により、長く続く抗アロディニア作用（データは示さず）を引き起こした。
【０４３５】
下記の図３および表９に示すように、化合物６２（黒丸）の単回投与は、急速な作用開始と、５−グラムアロディニアレベルから離れてＰＷＴを劇的に高く変化させることによる、短時間続く抗アロディニア作用をもたらしたが、ビヒクル（白丸）はもたらさなかった。データは平均±ＳＥＭで示してある。ＣＣＩラットの同側の後足における時間内のアロディニアレベル間の差異（化合物６２対ビヒクル）は、二元配置（グループｘ時間）繰り返し測定分散分析法（ＡＮＯＶＡ）とそれに続くＦｉｓｈｅｒ事後比較テストにより有意であることが見いだされた。ｐ＜０．０５の確率値を統計的に有意であるとみなした。
【表９】
2007524683.tif 000139
【０４３６】
表１０に示すように、化合物６３の単回投与は、化合物６３と同様なパターン（すなわち、急速な作用開始と短い持続時間）で同側の後足に抗アロディニア作用をもたらしたが、ビヒクルの単回投与ではそうではなかった。データは平均±ＳＥＭで示してある。ＣＣＩラットの同側の後足における時間を通してのアロディニアレベル間の差異（化合物６３グループ対ビヒクルグループ）は、化合物６２で行ったと同じ分析で有意であることが見いだされた。
【表１０】
2007524683.tif 000140
【０４３７】
表１１に示すように、化合物６６単回投与は、ビヒクルの単回投与と比較して有意な抗アロディニア作用を示さなかった。データは平均±ＳＥＭで示してある。上記の化合物に関して統計分析を行った。
【表１１】
2007524683.tif 000141
【０４３８】
表１２に示すように、化合物２３の単回投与は、同側の後足に統計的に有意な抗アロディニア作用を示したが、ビヒクルは示さなかった。データは平均±ＳＥＭで示してある。上記の化合物に関して統計分析を行った。
【表１２】
2007524683.tif 000142
【０４３９】
表１３に示すように、化合物ＴＥＭＰＯＬの単回投与は、ビヒクルの単回投与と比較して有意な抗アロディニア作用を示さなかった。データは平均±ＳＥＭで示してある。上記の化合物に関して統計分析を行った。
【表１３】
2007524683.tif 000143
【０４４０】
実施例９２：ラットにおいてカラゲニンにより引き起こされる急性炎症における熱性痛覚過敏を本発明のアリールニトロン化合物は抑制する
この実施例において、急性炎症性疾患における熱性痛覚過敏を抑制する本発明の化合物の能力を明らかにする。ラットのカラゲニン誘発炎症性モデルを用い、Hargreavesテストを用いて熱痛に対する反応への化合物の効果を試験した。
【０４４１】
この実験において、ラットを試験環境に２日間順化させた。プラスチックの箱（１０ｘ１０ｘ１８ｃｍ）で覆った透明なパープレックス・グラス床上にそれぞれを置いた。環境順化期間後に、透明なパープレックス・グラス表面を通して集束映写用電球から生成される輻射熱光線にラット後足の足裏表面をさらして、基礎熱的足引っ込め潜伏期間（ＰＷＬ，熱刺激と足引っ込めの間の時間間隔）を測定した(Hargreaves test; Hargreaves, K. R. , Dubner, R. , Brown, F. , Flores, C. & Joris, J.: A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain, 32 : 77-88,1988)。２分間の間隔を離した少なくとも２回の試験からのＰＷＬを平均化した。足引っ込め潜伏期間を測定するためにタイマーを用い、組織損傷を防ぐためにカットオフ時間２０秒を用いた。ＳＴＺ−糖尿病ラットに関する試験の前に、放射熱強度を、未処理ラットがその足をおよそ１０秒で引っ込めるようなレベルに調節した。
【０４４２】
安定な基礎ＰＷＬが得られた後、ラットをイソフルラン（効果を生じるために２〜５％）で麻酔した。このラットの後足の一方にλカラゲニン（２ｍｇ／１００マイクロリットル滅菌生理食塩水，Sigma, St. Louis, MO)の足底内注射を行った。対側の方は注射を行わず、対象内の対照として用いた。ついでラットを元のケージに戻し、カラゲニン注射の２．５時間後に熱性痛覚過敏試験のために各テストチャンバーに移した。カラゲニン注射の３時間後に、両方の後足（すなわち同側および対側の）のＰＷＬをカラゲニン注射後のいくつかの時点（１５分〜２４時間）で測定した。抗痛覚過敏介入がない場合、同側の後足のＰＷＬは、２４時間時点で自然回復するまで注射していない対側の後足よりも有意に低かった（データは示さず）。
【０４４３】
化合物試験のためにラットをグループに無作為に入れ、３時間後のカラゲニンＰＷＬが得られた直後に、化合物６２（５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物６３（５０ｍｇ／ｋｇ）、ビヒクル（１ｍｌ／ｋｇ）、またはインドメタシン（３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を受けさせた。化合物６２および化合物６３はビヒクル（９６％の０．５％ＣＭＣおよび４％の１０％ツイーン８０）の懸濁液として調製し、インドメタシンは３０ｍｇ／ｍｌの生理食塩水溶液として調製した。経口投与したインドメタシンは、有意にカラゲニン誘発熱的痛覚過敏（データは示さず）を抑制した。
【０４４４】
表１４に示すように、化合物６２はビヒクル投与カラゲニン足と比較して統計的に有意な効果を示した。表１４において、データは平均±ＳＥＭで示してある。この研究に用いる統計比較法には、二元配置繰り返し測定ＡＮＯＶＡとそれに続くＦｉｓｈｅｒ事後比較テストを用いた。ｐ＜０．０５の確率値を統計的に有意とみなした。
【表１４】
2007524683.tif 000144
【０４４５】
表１５に示すように、化合物６３もまたビヒクル投与カラゲニン足と比較して統計的に有意な効果を示した。表１５において、データは平均±ＳＥＭで示した。上記と同様な統計的方法を用いた。
【表１５】
2007524683.tif 000145
【０４４６】
実施例９３：腎虚血−再灌流障害モデルにおいて腎機能障害を軽減する化合物６２
この実施例において、腎臓の虚血−再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷によって引き起こされる障害を保護または抑制する化合物６２の能力を明らかにする。１腎臓１クリップ（すなわち、１Ｋ１Ｃ）Ｉ／Ｒモデルを用いた。
【０４４７】
尿から糞便を分離するために高くしたメッシュ底を備えた改良ケージ中にそれぞれのラットを収容した。試験前に、ラットには終夜水および飼料を与えないでおいた。試験日の朝、５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与により生理食塩水（すなわち、０．９％塩化ナトリウム）を投与した(Lipschitz, W. L. Hadidian, Z. & Kerpcar, A.: Bioassay of diuretics., J. Pharmacol. Exp. Ther., 79: 97-110, 1943)。血液および尿のサンプルは、生理食塩水摂取後１および／または５時間の時点でラットから採取（標準手順）し、遠心分離し、腎機能を反映する因子を分析するまで４℃で保存した。ナトリウムおよびクレアチニンレベルはQuality Clinical Labs, Inc. (Mountain View, CA)が測定した。ナトリウム濃度はイオン選択電極（標準手順）で測定した。クレアチニンレベルは、Liobat-Estelles, M. , Sevillano-Cabeja, A. & Campines-Falco, P.: Kinetic chemometric studies of the determination of creatinine using the Jaffe reaction. Part I : kinetics of the reaction ; analytical conclusion. Analyst, 11: 597-602, 1989 に記載の方法に従ってアルカリ性ピクリン酸（Ｊａｆｆｅ）反応により測定した。腎臓によるイオン処理のパラメーターである、ナトリウム排泄率（ＦＥＮａ＋）は、以下の式を用いて算出した：＝ＵＮａｘＰＣｒ／ＰＮａｘＵｃｒ（式中、ＵＮａは尿中のナトリウム濃度であり；Ｐｅｒはクレアチニンの血漿中濃度であり；ＰＮａはナトリウムの尿中濃度であり；Ｕｃｒは尿中のクレアチニン濃度である）。
【０４４８】
ＦＥＮａ＋の基礎レベルの算出のためのデータを採取後（表１６）、ラットをペントバルビタール（６５ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔した。腹部の毛を安全かみそりでそり、ポビドンヨウ素溶液で殺菌した。正中切開を行い、右腎を露出した。右腎茎および右尿道は共に４−０縫合糸で２度結紮し、結紮間で切断した。ついで右腎を除去した。７日後、もう一度終夜飼料および水を与えないでおき、これらのラットを３つのグループに無作為に割り付け、腎虚血を引き起こす１時間前に、化合物６２（５０ｍｇ／ｋｇ，容量１ｍｌ／ｋｇ，経口）またはそのビヒクル（すなわち、９６％の０．５％ＣＭＣおよび４％の２０％ツイーン８０，容量１ｍｌ／ｋｇ，経口）のいずれかを経口投与した。虚血の２時間前に、ケルセチン（３０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内)を用いて陽性対照を行った(Kahraman, A. , Erkasap, N. , Serteser, M. & Koken, T.: Protective effect of quercetin on renal ischemnia/reperfusion injury in rats. J. Nephrol., 16: 219-224, 2003)。ついでラットを麻酔し、その腹腔を切開後、左腎を露出した。非傷害的血管鉗子を左腎茎にかけ（虚血相）、これを４５分後にはずした（再灌流相）。ついでイオン処理能力を測定するためにLipschitzテストを行った。血管鉗子をはずしてすぐ生理食塩水を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。再灌流後、６０分および３００分で血漿および尿サンプルを採取した。
【０４４９】
ビヒクル投与グループと比較して、急性投与した化合物６２は、再灌流５時間後のＦＥＮａ＋を有意に高め、このグループ（すなわち、化合物６２処理１Ｋ１Ｃラット）におけるレベルは、１Ｋ１Ｃモデリング前の同じラットから得たレベルよりも有意に高かった（表１７）。化合物６２の効果はケルセチンの効果と同様であったが、後者よりも少なかった。データは平均±ＳＥＭで示してある。データは二元配置繰り返し測定ＡＮＯＶＡとそれに続くＦｉｓｈｅｒ事後比較テストで処理した。ｐ＜０．０５の確率値を統計的に有意であるとみなした。
【表１６】
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【表１７】
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【０４５０】
実施例９４：ラットにおける脳卒中からの傷害を軽減する化合物の効果
この実施例において、in vivoでの脳卒中モデルにおける梗塞体積を減少させる本発明の化合物の能力を明らかにする。局所虚血のラットモデルである、一過性中大脳動脈閉塞症（ｔＭＣＡＯ）を用いた。ＭＣＡ閉塞症はBedersonら (Rat Middle Cerebral Artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination. Stroke Vol 17 (3) (1986) pp. 472-476) ]記載の、管腔内フィラメント法により誘発した。雄のスプラーグ・ドーリー・ラット（２７０〜３００ｇ）を２．５％イソフルランで麻酔した。手順中、直腸温度計および温度コントローラを取り付けた加熱パッドで深部体温をおよそ３７℃に維持した。ラットの頸部の毛をそり、ベタジンおよびアルコールで消毒した。下顎のすぐ下を、尾に向かっておおよそ１〜２ｃｍ切開した。鈍的切開を行って気管を露出させ、筋肉を収縮させて右頚動脈を見つけた。同様に、外頚動脈（ＥＣＡ）および内頚動脈（ＩＣＡ）の分岐部も露出した。絹製縫合糸をＥＣＡの周りに頭部に巻き、ついで第二の縫合糸を第一の縫合糸に続けた。ついで両方の縫合糸を縛ってとじ、縫合糸間で動脈を隔てた。擬似手術ラットにはさらに手術を施さなかった。切開部位は縫い合わせ、元のケージに戻す前に下記のように回復させた。
【０４５１】
ＭＣＡＯを１２０分間受けさせたラットについて、ＥＣＡの近位部の縫合糸を尾のほうに引っ張り、分枝部でＥＣＡおよびＩＣＡが直線を形成するようにした。分枝部の真上のＥＣＡにもう一箇所一時的に縛り、所定の位置にモノフィラメントを保持した。湾曲した血管鉗子を用いて、総頚動脈（ＣＣＡ）およびＩＣＡを介する血流を一時的に止めた。一時結びの上部および外頚動脈の断端の永久結びの真下で虹彩切除はさみを用いて小さな穴を作った。焼灼器で先端を燃え立たせる前処理をした３−０モノフィラメントナイロン縫合糸を一時結びの先のＥＣＡ断端に置き、ついで失血を防ぐためにこれを少し締めた。ついで血管鉗子をはなし、ＩＣＡの内腔に縫合糸を進めた。ＣＣＡ／ＥＣＡ／ＩＣＡ分枝部の一時クリップを取り外し、モノフィラメントを適切な抵抗にあうまでＩＣＡ中に進めた。この時点で、ＭＣＡＯが仮定され、虚血性侵襲（１２０分間）の持続期間中この位置にフィラメントをとどめた。ＥＣＡ上の縫合糸を締め、結んでない端を切り落とすことにより縫合糸をその場にとどめた。全体の部位を生理食塩水で洗浄し、外科用ステープルを用いて切開を閉じた。
【０４５２】
閉塞期間の終了時に、ラットをイソフルラン麻酔下に置き、外科用ステープルを取り除き、モノフィラメントを頚動脈から引き出した。ＥＣＡ上の一時縫合糸を失血を防ぐために取り外せないように縛った。ＩＣＡへの還流を確立し、全体の部位を生理食塩水で洗浄し、Ethilon No. 5などでラットの切開を閉じた。ＭＣＡＯの２日後にラットを殺し、標準方法を用いて調製した２ｍｍ厚さの切片についてテトラゾリウム（ＴＴＣ）染色を行い、ついで梗塞体積（すなわち壊死組織部位）を定量するためのコンピュータ画像解析を行って、脳損傷範囲を評価した。特定の化合物投与グループとビヒクル投与対照とを比較するために、Wilcoxan Rank Sumテスト（一元配置分散分析に従うように前もって指定したように）を用いた。
【０４５３】
３つの研究を行った。全ての研究は前述の２時間ｔＭＣＡＯモデルを用い、いずれも同じ用法・用量で、１２時間ごとに、閉塞の前４８時間から始めて閉塞後４８時間で殺すまで１日２回薬剤を投与した。ラットには合計８回投与を受けさせ、５回目の投与の１時間後にＭＣＡＯを行った。
【０４５４】
第一の研究により、化合物６２（５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物６３（５０ｍｇ／ｋｇ）、および化合物２０（５０ｍｇ／ｋｇ）の効果をビヒクル投与対照に対する効果と比較した。閉塞の１５分前に１回、ついで４８時間時点で殺すまで１日２回（１２時間毎）腹腔内 (i. p. )に投与したフェニル−Ｎ−ブチル−ニトロン（ＰＢＮ，１００ｍｇ／ｋｇ）を陽性対照として用いた。各実験グループにはおおよそ１５のラットを用いた。図４において、データをグラフで表し、各グループの中央値をバーで示した。統計分析の結果により、いくつかの化合物の統計的に有意な効果が示された（化合物６２投与グループ対ビヒクル（ｐ＝０．０１）；化合物６３投与グループ対ビヒクル（ｐ＝０．０５）；化合物２０投与グループ対ビヒクル（ｐ＝０．５４）；ＰＢＮ投与グループ対ビヒクル（ｐ＝０．２８））。
【０４５５】
第二の研究により、梗塞体積に対する化合物６２投与の用量反応関係を調べた。この実験において、３つの投与量（ＭＣＡＯの４８時間前から開始して研究終了時点のＭＣＡＯ後４８時間までの強制経口投与による１日２回、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇの投与）を用いた。図５において、データをグラフで表し、各グループの中央値をバーで示した。統計分析の結果により、化合物６２の統計的に有意な効果が示された（３０ｍｇ／ｋｇ投与量グループ対ビヒクル（ｐ＝０．０３））。
【０４５６】
第３の研究により、梗塞体積に対する化合物６３投与の用量反応関係を調べた。この実験において、化合物６３の３つの投与量（ＭＣＡＯの４８時間前から開始して研究終了時点のＭＣＡＯ後４８時間までの強制経口投与による１日２回、１５、５０、および１００ｍｇ／ｋｇの投与）を用いた。４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ（ｌＯＯｍｇ／ｋｇ）を陽性対照として用い、同一の用法・用量を用いて投与した。図６において、データをグラフで表し、各グループの中央値をバーで示した。統計分析の結果により、化合物６３（５０ｍｇ／ｋｇ）の見込みのある効果が示された（５０ｍｇ／ｋｇ投与グループ対ビヒクル（ｐ＝０．０７））。
【０４５７】
本明細書に引用した全ての特許公開、特許および特許出願は、それぞれの特許公開、特許および特許出願が個別具体的に本明細書に取り入れられるように、本明細書に引用して援用する。本発明の理解を明確にするために説明および実施例により前述の発明をある程度詳しく説明してきたが、本発明の教えるところにより、添付の特許請求の範囲の精神あるいは範囲から離れることなく特定の変更および修飾がなされうることは当業者には明白であろう。全てのかかる変更および修飾は本明細書に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０４５８】
【図１】図１は、ラットにおける化合物６２による機械的痛覚過敏の抑制を示す。
【図２】図２は、ラットにおける化合物６２によるアロディニアの抑制を示す。
【図３】図３は、ラットにおける化合物６２の抗アロディニア作用を示す。
【図４】図４は、化合物６２、２０および６３を投与したラットの４８時間における総梗塞体積を示す。
【図５】図５は、化合物６２を投与したラットの４８時間における総梗塞体積を示す。
【図６】図６は、化合物６３を投与したラットの４８時間における総梗塞体積を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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