(57)【要約】  新規な合成酸化脂質、および内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止するために酸化脂質を用いる方法が提供される。
2007531706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物：
2007531706.tif 000026
式中、
ｎは１〜６の整数であり、ただし、ｎ＝１である場合、Ｃｎ、Ｂｎ、Ｒｎ、Ｒ’ｎおよびＹは存在しない；
Ｂ１、Ｂ２、…、Ｂｎ−１およびＢｎのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される；
Ａ１、Ａ２、…、Ａｎ−１およびＡｎのそれぞれは独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される；
Ｙは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−ラクトース、ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（プロピレングリコール）］、ホスホイノシトール−４−ホスファート、ホスホイノシトール−４，５−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１のそれぞれは独立して、下記の一般式ＩＩを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である：
2007531706.tif 000027
（式中、
ｍは１〜２６の整数である；
Ｚは、下記の基からなる群から選択される：
2007531706.tif 000028
［式中、
Ｗは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される］；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１の少なくとも１つにおいて、Ｚは水素ではない）；
かつ
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、Ｒｎ、Ｒ’ｎのそれぞれ、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれ、ならびに、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバマート、Ｎ−カルバマート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも２つ、ならびに／または、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍの少なくとも２つは、少なくとも１つの４員または５員または６員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する；かつ
Ｃ１、Ｃ２、…、Ｃｎ−１、Ｃｎのそれぞれ、ならびに、Ｃａ、Ｃｂ、…、Ｃｍ−１およびＣｍのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はＳ−配置および／またはＲ−配置を有する。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは３に等しいことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１およびＡ２の少なくとも一方がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２は、水素以外のＺを含むことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｚは、
2007531706.tif 000029
からなる群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１に等しいことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含み、かつ、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１６】
内因性の酸化脂質に関連する炎症の治療または防止における使用のために、包装材に充填され、前記包装材内または前記包装材の表面において活字で識別されることを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記炎症は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性の肺疾患または肺障害からなる群から選択される疾患または障害に関連することを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記過敏症は、Ｉ型過敏症、ＩＩ型過敏症、ＩＩＩ型過敏症、ＩＶ型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Ｔリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーＴリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Ｔリンパ球媒介過敏症、ＴＨ１リンパ球媒介過敏症およびＴＨ２リンパ球媒介過敏症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害は、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化、心臓弁膜疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋性虚血、血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第ＶＩＩ因子による自己免疫疾患または自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、少免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導による心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫性、シャガス病またはシャガス障害、および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫性からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記脳血管疾患または脳血管障害は、卒中、脳血管の炎症、脳出血および椎骨動脈不全からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記末梢血管疾患または末梢血管障害は、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病網膜症および糖尿病性腎症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記自己免疫疾患または自己免疫障害は、慢性的な慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性の活動型肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎およびヘパリン誘導血小板減少からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記炎症性の腺疾患または腺障害は、膵臓疾患または膵臓障害、Ｉ型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーヴズ病またはグレーヴズ障害、甲状腺炎、自発性自己免疫甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫性、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎およびＩ型自己免疫多腺性症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記炎症性の胃腸疾患または胃腸障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸管疾患、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍および胃腸潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記炎症性の皮膚疾患または皮膚障害は、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚疾患または皮膚障害、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触皮膚炎、および薬疹からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記炎症性の肝臓疾患または肝臓障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変および胆汁性肝硬変からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記炎症性の神経学的疾患または神経学的障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群、異所性新生物性の神経学的疾患または神経学的障害、異所性新生物性の小脳萎縮、非異所性新生物性の強直人間症候群、進行性小脳萎縮、ラスムセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多内分泌腺症、免疫異常神経障害、後天的神経筋緊張症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、発作、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の眼疾患または眼障害、眼神経炎、海綿様脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛および強直人間症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記炎症性の結合組織疾患または結合組織障害は、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋の自己免疫疾患または自己免疫障害、筋炎、腱炎、靱帯の炎症、軟骨炎、関節の炎症、滑膜の炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、骨格性の炎症、自己免疫性の耳疾患または耳障害、および、内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記炎症性の腎臓疾患または腎臓障害は、自己免疫性間質性腎炎および／または腎臓ガンであることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記炎症性の生殖器疾患または生殖器障害は、反復性流産、卵巣嚢、あるいは月経関連疾患または月経関連障害であることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記炎症性の全身性疾患または全身性障害は、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒性ショック症候群および悪液質からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記感染性疾患または感染性障害は、慢性の感染性疾患または感染性障害、亜急性の感染性疾患または感染性障害、急性の感染性疾患または感染性障害、ウイルス性の疾患または障害、細菌性の疾患または障害、原生動物による疾患または障害、寄生虫による疾患または障害、真菌による疾患または障害、マイコプラズマによる疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオンによる疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天的免疫不全症候群、および重症の急性呼吸症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記炎症性の移植関連疾患または移植関連障害は、移植片拒絶反応、慢性の移植片拒絶反応、亜急性の移植片拒絶反応、急性の移植片拒絶反応、超急性の移植片拒絶反応、および移植片対宿主の疾患または障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記インプラントは、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復デバイス、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極および呼吸チューブからなる群から選択されることを特徴とする請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記炎症性腫瘍は、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実腫瘍、転移性腫瘍および非充実腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記炎症性の呼吸器疾患または呼吸器障害は、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害、類肉腫症および気管支炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
酸化脂質に関連する炎症を治療または防止することができる少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１つのさらなる化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、ＨＳＰ、β−２−糖タンパク質Ｉ、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム、増殖性活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ＡｐｏＥ  Ｍｉｌａｎｏ、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結されることを特徴とする請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
ｎは３に等しいことを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
Ａ１およびＡ２の少なくとも一方がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
Ｘ２は、水素以外のＺを含むことを特徴とする請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記Ｚは、
2007531706.tif 000030
からなる群から選択されることを特徴とする請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
Ｗは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
ｎは１に等しいことを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記少なくとも１つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項５０に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止する方法であって、少なくとも１つの酸化脂質の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与し、それによって、前記対象における内因性の酸化脂質に関連する炎症疾患または炎症障害を治療または防止することを含む方法。
【請求項５３】
前記酸化脂質は、酸化リン脂質、血小板活性化因子、プラスマロゲン、酸化された基を末端に有する３個〜３０個の炭素原子の置換炭化水素または非置換炭化水素、酸化スフィンゴ脂質、酸化糖脂質、酸化膜脂質、およびそれらの任意のアナログまたは誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記酸化脂質は下記の一般式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物であることを特徴とする請求項５２に記載の方法：
2007531706.tif 000031
式中、
ｎは１〜６の整数であり、ただし、ｎ＝１である場合、Ｃｎ、Ｂｎ、Ｒｎ、Ｒ’ｎおよびＹは存在しない；
Ｂ１、Ｂ２、…、Ｂｎ−１およびＢｎのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される；
Ａ１、Ａ２、…、Ａｎ−１およびＡｎのそれぞれは独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される；
Ｙは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−ラクトース、ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（プロピレングリコール）］、ホスホイノシトール−４−ホスファート、ホスホイノシトール−４，５−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１のそれぞれは独立して、下記の一般式ＩＩを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である：
2007531706.tif 000032
（式中、
ｍは１〜２６の整数である；
Ｚは、下記の基からなる群から選択される：
2007531706.tif 000033
［式中、
Ｗは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、それにより、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される］；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１の少なくとも１つは、水素ではないＺを含み）；
かつ
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、Ｒｎ、Ｒ’ｎのそれぞれ、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれ、ならびに、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバマート、Ｎ−カルバマート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも２つ、ならびに／または、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍの少なくとも２つは、少なくとも１つの４員または５員または６員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する；かつ
Ｃ１、Ｃ２、…、Ｃｎ−１、Ｃｎのそれぞれ、ならびに、Ｃａ、Ｃｂ、…、Ｃｍ−１およびＣｍのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はＳ−配置および／またはＲ−配置を有する。
【請求項５５】
Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ｎは３に等しいことを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
Ａ１およびＡ２の少なくとも一方がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
Ｘ２は、水素以外のＺを含むことを特徴とする請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｚは、
2007531706.tif 000034
からなる群から選択されることを特徴とする請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｗは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ｎは１に等しいことを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項６７】
前記少なくとも１つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記酸化脂質は、１−パルミトイル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−グルタロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＧＰＣ）、１−パルミトイル−２−（５−オキソバレロイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＶＰＣ）、１−パルミトイル−２−（９−オキソノナノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデセニル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−（ホモガンマリノレノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−エイコサペンタエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブテノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、Ｌｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１６、Ｌｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１８、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−［１２−［（７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）アミノ］ドデカノイル］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイルｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンおよび１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項６９】
前記炎症は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、および炎症性の肺疾患または肺障害からなる群から選択される疾患または障害に関連することを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項７０】
前記過敏症は、Ｉ型過敏症、ＩＩ型過敏症、ＩＩＩ型過敏症、ＩＶ型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Ｔリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーＴリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Ｔリンパ球媒介過敏症、ＴＨ１リンパ球媒介過敏症およびＴＨ２リンパ球媒介過敏症からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害は、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化、心臓弁膜疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋性虚血、血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第ＶＩＩ因子による自己免疫疾患または自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、少免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導による心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫性、シャガス病またはシャガス障害、および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫性からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記脳血管疾患または脳血管障害は、卒中、脳血管の炎症、脳出血および椎骨動脈不全からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記末梢血管疾患または末梢血管障害は、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病網膜症および糖尿病性腎症からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記自己免疫疾患または自己免疫障害は、慢性的な慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性の活動型肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎およびヘパリン誘導血小板減少からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記炎症性の腺疾患または腺障害は、膵臓疾患または膵臓障害、Ｉ型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーヴズ病またはグレーヴズ障害、甲状腺炎、自発性自己免疫甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫性、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎およびＩ型自己免疫多腺性症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
前記炎症性の胃腸疾患または胃腸障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸管疾患、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍および胃腸潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
前記炎症性の皮膚疾患または皮膚障害は、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚疾患または皮膚障害、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触皮膚炎、および薬疹からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７８】
前記炎症性の肝臓疾患または肝臓障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変および胆汁性肝硬変からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７９】
前記炎症性の神経学的疾患または神経学的障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群、異所性新生物性の神経学的疾患または神経学的障害、異所性新生物性の小脳萎縮、非異所性新生物性の強直人間症候群、進行性小脳萎縮、ラスムセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多内分泌腺症、免疫異常神経障害、後天的神経筋緊張症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、発作、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の眼疾患または眼障害、眼神経炎、海綿様脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛および強直人間症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
前記炎症性の結合組織疾患または結合組織障害は、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋の自己免疫疾患または自己免疫障害、筋炎、腱炎、靱帯の炎症、軟骨炎、関節の炎症、滑膜の炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、骨格性の炎症、自己免疫性の耳疾患または耳障害、および、内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項８１】
前記炎症性の腎臓疾患または腎臓障害は、自己免疫性間質性腎炎および／または腎臓ガンであることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項８２】
前記炎症性の生殖器疾患または生殖器障害は、反復性流産、卵巣嚢、あるいは月経関連疾患または月経関連障害であることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項８３】
前記炎症性の全身性疾患または全身性障害は、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒性ショック症候群および悪液質からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項８４】
前記感染性疾患または感染性障害は、慢性の感染性疾患または感染性障害、亜急性の感染性疾患または感染性障害、急性の感染性疾患または感染性障害、ウイルス性の疾患または障害、細菌性の疾患または障害、原生動物による疾患または障害、寄生虫による疾患または障害、真菌による疾患または障害、マイコプラズマによる疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオンによる疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天的免疫不全症候群、および重症の急性呼吸症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項８５】
前記炎症性の移植関連疾患または移植関連障害は、移植片拒絶反応、慢性の移植片拒絶反応、亜急性の移植片拒絶反応、急性の移植片拒絶反応、超急性の移植片拒絶反応、および移植片対宿主の疾患または障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項８６】
前記インプラントは、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復デバイス、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極および呼吸チューブからなる群から選択されることを特徴とする請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記炎症性腫瘍は、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実腫瘍、転移性腫瘍および非充実腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項８８】
前記炎症性の呼吸器疾患または呼吸器障害は、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害、類肉腫症および気管支炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項８９】
前記炎症を治療または防止することができる少なくとも１つのさらなる化合物の治療効果的な量を前記対象に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項９０】
前記少なくとも１つのさらなる化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、ＨＳＰ、β−２−糖タンパク質Ｉ、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム増殖性活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ＡｐｏＥ  Ｍｉｌａｎｏ、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項８９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な酸化脂質、および、内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止するために酸化脂質を用いる方法に関する。本発明の方法は、炎症に関連する疾患および障害（例えば、アテローム性動脈硬化および関連した障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、ならびに増殖性疾患または増殖性障害など）を治療または防止することにおいて利用することができる。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管疾患は工業化世界全体における主要な健康リスクである。アテローム性動脈硬化（心臓血管疾患の最も一般的なもの）は、心臓発作、卒中および四肢の壊疽の主原因であり、そのため、合衆国における死亡原因の第１位である。アテローム性動脈硬化は、多くの細胞タイプおよび分子因子が関係する複合疾患である（詳細な総説については、Ｒｏｓｓ、１９９３、Ｎａｔｕｒｅ、３６２：８０１〜８０９を参照のこと）。そのプロセスは、動脈壁の内皮細胞および平滑筋細胞（ＳＭＣ）に対する傷害に応答して生じるが、線維脂肪性および線維性の病変または斑（プラーク）の形成からなり、これには、炎症が先行し、そして付随する。斑の不安定化は破裂および血栓症の如きさらなる複合症状に導くことがあり、それは多数の異なる形態の傷害に対する過度な炎症性線維増殖性応答から生じる。例えば、剪断ストレスは、乱れた血流が生じる循環系の様々な領域（分岐点および不規則な構造部など）におけるアテローム硬化性斑の度重なる出現の原因であると考えられている。
【０００３】
アテローム硬化性斑の形成における最初の観測可能な事象が、単球由来のマクロファージなどの炎症性細胞が血管の内皮層に付着して、内皮下空間にまで遊走するときに生じる。上昇した血漿ＬＤＬレベルは血管壁の脂質充血をもたらし、そして隣接する内皮細胞により、酸化された低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）が産生される。さらに、細胞外マトリックスによるリポタンパク質の捕捉は、リポキシゲナーゼ、反応性酸素種（ペルオキシ亜硝酸）および／またはミエロペルオキシダーゼによるＬＤＬのさらに進む酸化を生じさせる。これらの酸化されたＬＤＬは、その後、その表面に発現しているスカベンジャー受容体を介して単核細胞によって多量に取り込まれる。
【０００４】
脂質で満たされた単球および平滑筋由来細胞（ＳＭＣｓ）は泡沫細胞と呼ばれ、脂肪縞の主要な構成成分である。泡沫細胞とそれらを取り囲む内皮細胞および平滑筋細胞との相互作用は、内皮細胞の活性化、マクロファージの増大したアポトーシス、平滑筋細胞の増殖および遊走、そして線維質斑の形成を最終的には生じさせ得る慢性的な局所的炎症の状態をもたらす（Ｈａｊｊａｒ，ＤＰおよびＨａｂｅｒｌａｎｄ，ＭＥ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、１９９７（９月１２日）、２７２（３７）：２２９７５〜７８）。斑の破裂および血栓症は、関係する血管を閉塞させ、従って血液の流れを制限し、その結果、虚血（不十分な灌流による器官の組織における酸素供給の欠乏を特徴とする状態）をもたらす。関与する動脈により心臓への血流が遮断されたとき、人は「心臓発作」によって苦しめられる。一方、脳動脈が閉塞したとき、人は卒中を経験する。四肢への動脈が狭くなると、その結果は重症の痛み、低下した身体運動性であり、そしておそらくは切断の必要性が生じる。
【０００５】
酸化されたＬＤＬは、単球および平滑筋細胞に対するその作用によって、そして内皮細胞のアポトーシスを誘導し、内皮における抗凝固バランスを損なうことによってアテローム性動脈硬化およびアテローム性血栓症の病因に関係している。酸化されたＬＤＬはまた、アテローム発生を防止するＨＤＬが関与する、酸化されたリン脂質の分解を阻害する（Ｍｅｒｔｅｎｓ，ＡおよびＨｏｌｖｏｅｔ，Ｐ、ＦＡＳＥＢ  Ｊ、２００１（１０月）、１５（１２）：２０７３〜８４）。この関与はまた、酸化されたＬＤＬがアテローム発生の様々な動物モデルにおいて斑に存在すること；そしてアテローム発生が、薬理学的操作および／または遺伝的操作により酸化を阻害することによって遅くなることを明らかにする多くの研究によって支持されている（例えば、現状の文献の総説については、Ｗｉｔｚｔｕｍ，ＪおよびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ、２００１（４月／５月）、１１（３−４）：９３〜１０２を参照のこと）。実際、酸化されたＬＤＬおよびマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）修飾されたＬＤＬは、最近、冠状動脈疾患の第１期および第２期に対する正確な血液マーカーとして提案されている（米国特許第６，３０９，８８８号（Ｈｏｌｖｏｅｔ他）および米国特許第６，２５５，０７０号（Ｗｉｔｚｔｕｍ他））。
【０００６】
ＬＤＬ酸化およびＬＤＬ活性の低下は、心臓血管疾患を処置および防止するための多数の提案された臨床応用の標的である。Ｂｕｃａｌａ他（米国特許第５８６９５３４号）は、進行したグリコシル化最終産物（すなわち、年齢、疾患および糖尿病に関連した泡沫細胞形成に特徴的な脂質）を低下させることによって脂質の過酸化を調節する方法を開示する。Ｔａｎｇ他（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；米国特許第５，９４５，３０８号）は、ヒト酸化型ＬＤＬ受容体の同定を開示し、そして心臓血管疾患および自己免疫疾患およびガンの処置におけるその臨床応用を提案している。
【０００７】
アテローム性動脈硬化および自己免疫疾患
アテローム性動脈硬化および虚血における過度な炎症性線維性増殖応答の推定される役割のために、ますます多くの研究が、血管傷害の自己免疫成分を明らかにするために試みられている。自己免疫疾患において、免疫系は、侵入している異物抗原を攻撃することに加えて、通常の場合には非抗原性の身体成分（自己抗原）を認識し、攻撃する。自己免疫疾患は、自己（もしくは自身）の抗体により媒介される疾患または自己（もしくは自身）の細胞により媒介される疾患として分類される。典型的な自己抗体媒介の自己免疫疾患は重症筋無力症および突発性血小板減少性紫斑症（ＩＴＰ）であり、一方、典型的な細胞媒介の疾患は橋本病およびＩ型（若年性）糖尿病である。
【０００８】
免疫媒介のプロセスがアテローム硬化性病変の内部に広がっているという認識が、最も初期の段階（すなわち、脂肪縞）におけるリンパ球およびマクロファージの一貫した観察から得られていた。ＣＤ４＋細胞の優勢な集団（残りはＣＤ８＋細胞である）を含むこれらのリンパ球は、この比率が逆転する傾向があるさらにより進行した病変と比較したとき、初期の病変ではマクロファージよりも数が多いことが見出されていた。これらの発見は、それらが可能な抗原に対する一次免疫感作を反映しているか、あるいは以前に誘導された局所的な組織損傷の単なる付帯徴候として位置づけられるかどうかという疑問をもたらしていた。これらの炎症性細胞が初期の斑に集まることをもたらす因子にも関わらず、これらの炎症性細胞は、白血球共通抗原（ＣＤ４５Ｒ０）および超後期抗原１（ＶＬＡ−１）インテグリンだけでなく、ＭＨＣクラスＩＩのＨＬＡ−ＤＲおよびインターロイキン（ＩＬ）受容体を同時に発現することによって示される活性化された状態を示すようである。
【０００９】
アテローム硬化性病変の初期段階における進行中の炎症反応は、その局所的な細胞（すなわち、内皮細胞、マクロファージ、平滑筋細胞および炎症性細胞）による様々なサイトカインの産生を生じさせる一次の開始事象であり得るか、またはこの反応が有害なプロセスに対する身体の防御免疫系の一形態であると考えられるかのいずれかである。常在性の細胞によってアップレギュレーションされることが示されているサイトカインの一部には、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γおよび単球誘因性ペプチド−１（ＭＣＰ−１）が含まれる。アテローム硬化性斑内のすべての細胞性構成成分によって発現される血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）およびインスリン様増殖因子（ＩＬＧＦ）もまた過剰に発現していることが示されており、従って、これは、おそらくは、分裂促進性走化性因子の形態での同時刺激担体による既に存在する炎症反応を強化している。最近、Ｕｙｅｍｕｒａ他（アテローム性動脈硬化におけるＩＬ−１２およびＩＬ−１０の交差調節的役割、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、１９９６、９７：２１３０〜２１３８）は、正常な動脈との比較において、ＩＬ−４ではなく、ＩＦＮ−γのｍＲＮＡの強い発現によって例示されるヒトのアテローム硬化性病変における１型Ｔ細胞のサイトカインパターンを解明している。さらに、活性化単球およびＴｈ１サイトカインパターンの選択的誘導剤によって主に産生されるＩＬ−１２−ａＴ細胞増殖因子が、その主要なヘテロ二量体形態（ｐ７０およびｐ４０（その優勢な誘導性タンパク質））のｍＲＮＡの量が多いことにより示されるように病変内で過剰発現していることが見出された。
【００１０】
細胞性免疫系がアテローム硬化性斑内では優勢であることに関する強い証拠と同様に、局所的な液性免疫系の関与を支持する十分なデータもまた存在する。例えば、免疫グロブリンおよび補体成分の堆積が、常在性マクロファージにおけるＣ３ｂ受容体およびＣ３Ｂｉ受容体の増強された発現に加えて、斑において明らかにされている。
【００１１】
アテローム性動脈硬化の進行に対する免疫媒介炎症の寄与に関する有益な手がかりが、動物モデルから得られている。免疫低下マウス（クラスＩＭＨＣ不全）は、免疫応答性マウスと比較した場合、加速されたアテローム性動脈硬化を発症する傾向がある。さらに、シクロスポリンＡ（ＩＬ−２転写の強力な抑制剤）によるＣ５７ＢＬ／６マウスの処置（Ｅｍｅｒｓｏｎ  ＥＥ、Ｓｈｅｎ  ＭＬ、シクロスポリンＡで処置された高脂血症Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける加速されたアテローム性動脈硬化、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ、１９９３、１４２：１９０６〜１９１５）およびニュージーランド白ウサギの処置（Ｒｏｓｅｌａａｒ  ＳＥ、Ｓｃｈｏｎｆｅｌｄ  Ｇ、Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ  Ａ、細胞媒介免疫性の抑制によるコレステロール投与ウサギにおけるアテローム性動脈硬化の増強された発症、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、１９９５、９６：１３８９〜１３９４）は、「正常」なリポタンパク質「負荷」のもとで著しく増強されたアテローム性動脈硬化をもたらした。これらの後者の研究では、アテローム硬化性斑内で自己永続的な炎症プロセスに対抗することにおける免疫系の可能な役割を洞察することができる。
【００１２】
アテローム性動脈硬化は、血管を妨げる斑の生成などのその症候のいくつかが異常な免疫応答性に関連するかもしれないが、古典的な自己免疫疾患ではない。古典的な自己免疫疾患では、自己抗原を認識する免疫系および免疫系の成分（体液性、すなわち、自己抗体、または細胞性、すなわち、リンパ球）によって攻撃される感作性自己抗原を非常に明瞭に明らかにすることができる。中でも、免疫系のこれらの成分の受動的移入によって、この疾患を健康な動物において誘導することができること、またはヒトの場合には、この疾患が病気の母胎からその子に伝達し得ることを示すことができる。上記の多くは、アテローム性動脈硬化では一般的ではない。さらに、この疾患は、高血圧、糖尿病、運動不足、喫煙およびその他などの共通するリスク因子を明らかに有しており、そしてこの疾患は若年者に罹患し、古典的な自己免疫疾患の場合とは異なる遺伝的優位を有する。
【００１３】
自己免疫炎症疾患の処置は、全身的および／または疾患特異的な免疫反応性の抑制または逆転に対して行うことができる。従って、例えば、Ａｉｅｌｌｏ（米国特許第６，０３４，１０２号および同６，１１４，３９５号）により、炎症性細胞の呼び寄せを阻害することによってアテローム性動脈硬化およびアテローム硬化性斑の進行を処置および防止するためのエストロゲン様化合物の使用が開示される。同様に、Ｍｅｄｆｏｒｄ他（米国特許第５，８４６，９５９号）は、細胞接着分子ＶＣＡＭ−１により媒介される心臓血管および非心臓血管の炎症性疾患を処置するために酸化型ＰＵＦＡの形成を防止する方法を開示する。さらに、Ｆａｌｂ（米国特許第６，１５６，５００号）は、抗炎症治療の潜在的な標的として、アテローム硬化性の斑および疾患において量が多い多数の細胞シグナル分子および細胞接着分子を示している。
【００１４】
酸化されたＬＤＬはアテローム性動脈硬化の病因に明らかに関係しているので（上記参照）、アテローム性疾患プロセスにおける自己免疫性に対するこれらの顕著な斑成分の寄与が調べられている。
【００１５】
酸化されたＬＤＬに対する免疫応答性
酸化されたＬＤＬ（ＯｘＬＤＬ）がＴ細胞および単球に対して走化性であることが知られている。ＯｘＬＤＬおよびその副生成物はまた、単球走化性因子１などの様々な因子の発現、コロニー刺激因子の分泌、および血小板活性化性質を誘導することが知られており、これらはすべて強力な増殖刺激剤である。
【００１６】
アテローム性動脈硬化における細胞性免疫応答の積極的な関与が最近立証されている（Ｓｔｅｍｍｅ  Ｓ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９５、９２：３８９３〜９７）。Ｓｔｅｍｍｅ  Ｓ他は、刺激剤としてのＯｘＬＤＬに応答する斑クローン内のＣＤ４＋を単離した。ＯｘＬＤＬに応答するクローン（２７個のうちの４個）は、ＩＬ−４ではなく、インターフェロン−γを主に産生した。上記Ｔ細胞クローンが、誘発性の強い免疫原（ＯｘＬＤＬ）とともに細胞性免疫系との単なる接触を表しているかどうか、またはこの反応が、明らかにゆっくりと進むアテローム硬化性プロセスを治療する手段を提供することはまだ分かっていない。
【００１７】
体液性機構の関与に関するデータおよびその意味は、さらにより大きな議論の的になっている。１つの最近の研究により、心臓疾患および／または糖尿病に罹っている女性では、ＬＤＬ酸化の代謝産物であるＭＤＡ−ＬＤＬに対する抗体レベルが増大していることが報告された（Ｄｏｔｅｖａｌｌ他、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ、２００１（１１月）、１０１（５）：５２３〜３１）。他の研究者らは、アテローム性動脈硬化および他の疾患（糖尿病、腎血管症候群、尿毒症、リウマチ熱、紅斑性狼瘡など）において脂質成分およびアポリポタンパク質成分に対する免疫応答性を表す、酸化型ＬＤＬにおける多数のエピトープを認識する抗体を明らかにしている（Ｓｔｅｉｎｅｒｏｖａ  Ａ他、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓ、２００１、５０（２）：１３１〜４１）。いくつかの報告は、ＯｘＬＤＬに対する抗体の増大したレベルを、（頸動脈狭窄の程度、末梢血管疾患の重篤度などによって表される）アテローム性動脈硬化の進行と関連させている。ごく最近には、Ｓｈｅｒｅｒ他（Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、２００１、９５（１）：２０〜４）により、冠状動脈心臓疾患では、カルジオリピンおよびβ２ＧＰＩおよびｏｘＬＤＬに対する抗体レベルが上昇していることが明らかにされた。従って、アテローム硬化性斑内における免疫複合体の形態でＯｘＬＤＬ抗体が存在することに関して意見が一致しているようであるが、この発見の真の意味は明らかにされていない。
【００１８】
ＯｘＬＤＬに対する抗体が、リポタンパク質代謝において積極的な役割を果たしているとして仮説されている。従って、ＯｘＬＤＬとその対応する抗体との免疫複合体が、ＯｘＬＤＬと比較したとき、懸濁状態のマクロファージによってより効率的に取り込まれることが知られている。マクロファージによるＯｘＬＤＬの加速された取り込みが有益または有害であるかという疑問は未だ解決されていないので、アテローム性動脈硬化の病因に関して、この一致する発見から結論を引き出すことができない。
【００１９】
アテローム発生における体液性免疫系の重要性に関する重要なデータが動物モデルから得られている。相同的な酸化型ＬＤＬによるＬＤＬ受容体欠損ウサギの過免疫化は、リン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）にさらされたコントロール群と比較した場合、高レベルの抗ＯｘＬＤＬ抗体の産生をもたらし、アテローム硬化性病変の程度の著しい低下と関連したことが見出されている。斑形成の低下はまた、ウサギを高コレステロールリポソームで免疫化することによって、抗コレステロール抗体の同時産生とともに達成されているが、この作用には超低密度リポタンパク質コレステロールレベルの３５％の低下が伴っていた。
【００２０】
従って、様々な酸化型ＬＤＬ成分の病因的役割、およびアテローム性動脈硬化ならびに他の疾患における自己抗原としてのそれらの重要性はともに、実験室研究および臨床研究において広範囲に明らかにされている。
【００２１】
自己免疫疾患の処置における粘膜媒介性の免疫調節
最近、自己免疫疾患（および関連するＴ細胞媒介による免疫障害、例えば、同種移植片拒絶およびレトロウイルス関連の神経学的疾患など）を処置するために有用である新しい方法および薬学的配合物が見出されている。これらの処置は、自己抗原、またはバイスタンダー抗原、または自己抗原もしくはバイスタンダー抗原の疾患抑制性のフラグメントもしくはアナログを寛容化剤として使用して、経口的または粘膜的に、例えば、吸入によって、寛容性を誘導することによって免疫系を調節する。そのような処置は、例えば、米国特許第５，９３５，５７７号（Ｗｅｉｎｅｒ他）に記載される。自己抗原およびバイスタンダー抗原は下記に定義される（粘膜寛容性の一般的総説については、Ｎａｇｌｅｒ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０００、２０（２）：１０３〜２０を参照のこと）。自己抗原（およびその分子の免疫優勢エピトープ領域を含有するそのフラグメント）の静脈内投与は、クローン麻痺と呼ばれる機構による免疫抑制を誘導することが見出されている。クローン麻痺は、特定の抗原に対して特異的な免疫攻撃Ｔ細胞のみの不活性化を生じさせ、その結果は、この抗原に対する免疫応答の著しい低下である。従って、自己免疫応答を促進し、かつ自己抗原に対して特異的なＴ細胞は、一旦麻痺化されると、その抗原に応答してもはや増殖しない。増殖におけるこの低下はまた、自己免疫疾患の症状（ＭＳにおいて認められる神経組織損傷など）の原因となる免疫反応を減少させる。単回用量で、そして「能動的抑制」を誘発する量よりも実質的に多い量で自己抗原（または免疫優勢フラグメント）を経口投与することによってもまた、寛容性が麻痺（またはクローン除去）により誘導され得ることもまた明らかにされている。
【００２２】
能動的抑制によって進行する処置方法もまた開示されている。能動的抑制は、クローン麻痺の機構とは異なる機構によって機能する。この方法は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１７０５に詳細に議論されているが、自己免疫の攻撃を受けている組織に対して特異的な抗原を経口投与または粘膜投与することを伴う。これらは「バイスタンダー抗原」と呼ばれる。この処置により、調節（サプレッサー）Ｔ細胞が、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）、または気管関連リンパ組織（ＢＡＬＴ）、または最も一般的には粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）において誘導させられる（ＭＡＬＴにはＧＡＬＴおよびＢＡＬＴが含まれる）。これらの調節細胞は血液内またはリンパ組織内に放出され、その後、自己免疫疾患によって苦しめられている器官または組織に遊走して、苦しめられている器官または組織の自己免疫攻撃を抑制する。バイスタンダー抗原によって誘発されるＴ細胞（これは、Ｔ細胞を誘発するために使用されたバイスタンダー抗原の少なくとも１つの抗原性決定基を認識する）が、ある種の免疫調節因子およびサイトカイン（形質転換増殖因子β（ＴＧＦ−β）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）および／またはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）など）の局所的な放出を媒介する自己免疫攻撃の場所に標的化される。これらの中で、ＴＧＦ−βは、攻撃を誘発する抗原にもかかわらず免疫攻撃を抑制する点で、抗原非特異的な免疫抑制因子である（しかし、バイスタンダー抗原による経口寛容化または粘膜寛容化は自己免疫攻撃の近傍におけるＴＧＦ−βの放出を生じさせるだけであるので、全身的な免疫抑制は起こらない）。ＩＬ−４およびＩＬ−１０もまた、抗原非特異的な免疫調節性のサイトカインである。特に、ＩＬ−４はＴヘルパー型（Ｔｈ２）応答を増強し、すなわち、Ｔ細胞前駆体に対して作用し、そしてＴｈ１応答を犠牲にしてＴ細胞前駆体を優先的にＴｈ２細胞に分化させる。ＩＬ−４はまた、Ｔｈ１の悪化を間接的に阻害する。ＩＬ−１０はＴｈ１応答の直接的な阻害剤である。自己免疫疾患状態で苦しめられている哺乳動物をバイスタンダー抗原で経口投与により寛容化した後、ＴＧＦ−β、ＩＬ−４およびＩＬ−１０の増大したレベルが自己免疫攻撃の場所で認められる（Ｃｈｅｎ，Ｙ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５：１２３７〜１２４０、１９９４）。バイスタンダー抑制機構がｖｏｎ  Ｈｅｒｒｅｔｈ他によって確認されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９６：１３２４〜１３３１、１９９６（９月））。
【００２３】
より最近には、経口寛容性により生ずる媒介性の免疫調節が、共生細菌を与えることによる炎症性腸疾患の動物モデルの処置において（Ｄｕｎｎｅ，Ｃ．他、Ａｎｔｏｎｉｅ  Ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎｈｏｅｋ、１９９９（７月−１１月）、７６（１−４）：２７９〜９２）、腎糸球体基底膜を与えることによる自己免疫糸球体腎炎の動物モデルの処置において（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ他、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ、２００１（１月）、１２（１）：６１〜７０）、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を与えることによる実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、これは多発性硬化症またはＭＳの等価体である）の動物モデルの処置において、対象にコラーゲンおよびＨＳＰ−６５をそれぞれ与えることによるアジュバント関節炎およびコラーゲン関節炎の動物モデルの処置において、効果的に適用されている。Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅと呼ばれる、ボストンに本社を置く企業は、糖尿病、多発性硬化症、慢性関節リウマチおよびブドウ膜炎を防止するためのヒト試験をいくつか行っている。ヒト試験の結果は、非ヒトでの試験よりも優れていなかったが、ある程度の成功が関節炎の防止について得られていた。
【００２４】
アテローム動脈硬化性プラークにおいて見出される自己抗原に対する経口寛容性の誘導による免疫調節もまた調べられている。アテローム性動脈硬化の臨床モデルおよび動物モデルにおける、Ｔ細胞によって認識されるエピトープおよびＩｇ力価の研究により、アテローム性病変における炎症の抑制について３つの候補抗原が示された：酸化型ＬＤＬ、ストレス関連の熱ショックタンパク質ＨＳＰ６５、およびカルジオリピン結合タンパク質β−２ＧＰ１である。米国特許出願第０９／８０６４００号（Ｓｈｏｅｎｆｅｌｄ他、１９９９年９月３０日出願）（これはその全体が本明細書中に組み込まれる）には、酸化型ヒトＬＤＬを与えた遺伝的感受性のＬＤＬ−ＲＤ受容体欠損トランスジェニックマウスの動脈におけるアテローム発生が約３０％減少したことが開示される。しかしながら、この保護効果は、Ｃｕ＋＋またはマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）による長期間の酸化処理に供された、遠心分離およびろ過および精製が行われたヒト血清ＬＤＬからなる粗抗原調製物を与えることによって達成された。アテローム発生の著しい阻害が推定上経口寛容性により達成されたが、特異的な脂質抗原または免疫原性ＬＤＬ成分の確認は行われなかった。遭遇した別の障害は、粗酸化ＬＤＬが、酵素活性のために、また、肝臓および細胞性免疫機構による酸化ＬＤＬの取り込みのためにインビボでは固有的に不安定であるということ、そして、異なるドナーの間でのその不均一性であった。安定な、より慎重に規定された酸化ＬＤＬアナログならば、より大きい効率の（例えば、経口寛容性による）免疫調節が得られていると考えられる。
【００２５】
免疫寛容の誘導、および自己免疫炎症プロセスのその後の防止または阻害が、腸管以外の粘膜部位を介した抑制的抗原に対する暴露を使用して明らかにされている。眼の周りの膜組織および鼻腔の粘膜は、腸管と同様に、多くの侵入抗原ならびに自己抗原にさらされ、免疫反応性のための様々な機構を有する。例えば、Ｒｏｓｓｉ他（Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９９（８月）、５０（２）：１７７〜８２）は、グリアジンの鼻腔投与が、セリアック病のマウスモデルにおける抗原に対する免疫応答をダウンレギュレーションすることにおいて静脈内投与と同じくらい効果的であることを見出した。同様に、アセチルコリン受容体抗原に対する鼻腔暴露は、重症筋無力症のマウスモデルにおける筋肉衰弱および特異的なリンパ球増殖を遅延および低下させることにおいて経口暴露よりも効果的であった（Ｓｈｉ，ＦＤ．他、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９９（５月１５日）、１６２（１０）：５７５７〜６３）。従って、粘膜投与ならびに静脈内投与または腹腔内投与のために意図された免疫原性化合物は、最適には、投与の鼻腔経路および他の膜経路に適合させることができるはずである。
【００２６】
従って、例えば、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および粘膜投与によって誘導される、増強された代謝安定性および効率的な寛容化免疫原性を示す、新規で、十分に規定される合成された酸化リン脂質誘導体および関連した物質が明らかに求められている。
【００２７】
酸化リン脂質の合成
リン脂質の修飾が様々な用途のために用いられている。例えば、脂質可溶性の活性な化合物を有するリン脂質を経皮適用および経膜適用のための組成物に配合してもよく（米国特許第５９８５２９２号、Ｆｏｕｒｎｅｒｏｕ他）、また、リン脂質誘導体を薬物送達用のリポソームおよびバイオベクターに配合することができる（例えば、米国特許第６２６１５９７号および同第６０１７５１３号（それぞれ、ＫｕｒｔｚおよびＢｅｔｂｅｄｅｒ他）、ならびに米国特許第４６１４７９６号を参照のこと）。米国特許第５６６０８５５号には、リポソームに配合された、平滑筋細胞または平滑筋組織を標的化するために好適なアミノマンノース誘導体化コレステロールの脂質構築物が開示される。これらの配合物は、ＰＴＣＡ処置を使用して、動脈における再狭窄を低下させることを目指している。アテローム性動脈硬化を治療するためのリポソームの使用がさらに国際特許出願公開ＷＯ９５／２３５９２（ＨｏｐｅおよびＲｏｄｒｉｇｕｅｚａ）に開示されており、この場合、ＨｏｐｅおよびＲｏｄｒｉｇｕｅｚａは、リン脂質を含有し得る単層リポソームの薬学的組成物を教示している。国際特許出願公開ＷＯ９５／２３５９２に開示されたリポソームは、アテローム硬化性斑からのコレステロール流出を最適化することを目指しており、典型的には非酸化のリン脂質である。
【００２８】
血小板活性化因子（ＰＡＦ）構造を模倣する修飾されたリン脂質誘導体は、様々な障害および疾患において薬学的に活性があり、血管透過性、血圧、心臓機能阻害などのような機能をもたらすことが知られている。これらの誘導体の一群が抗ガン活性を有し得ることが示唆されている（米国特許第４７７８９１２号、Ｉｎｏｕｅ他）。米国特許第４３２９３０２号には、血小板活性化を媒介することにおいて使用可能な合成ホスホグリセリド化合物（リゾレシチン誘導体）が開示される。米国特許第４３２９３０２号に開示された化合物は１−Ｏ−アルキルエーテルまたは１−Ｏ−脂肪アシルホスホグリセリドであるが、リゾレシチンの短鎖アシル化は、長鎖アシル化とは対照的に血小板活性化作用を有する化合物を生じさせたこと、および、１−Ｏ−アルキルエーテルが、ＰＡＦを模倣することにおいて、対応する１−Ｏ−脂肪アシル誘導体よりも生物学的に優れていることが見出された。
【００２９】
様々なリン脂質の、その生物学的活性に対する構造的影響もまた、高血圧に関して、Ｔｏｋｕｍｕｒａ他（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９８１（７月）、第２１９巻第１号）によって、また、米国特許第４８２７０１１号（Ｗｉｓｓｎｅｒ他）において調査されている。
【００３０】
修飾されたリン脂質エーテル誘導体の別の一群がスイス国特許第６４２６６５号（Ｂｅｒｃｈｔｏｌｄ）に開示されている。これらの修飾されたリン脂質エーテル誘導体は、クロマトグラフィー分離において有用であることが見出されていたが、ある程度の生理的影響を有し得る。
【００３１】
リン脂質の酸化は、アテローム斑に豊富に存在するフリーラジカルおよび酵素反応の作用によってインビボで生じる。インビトロでは、酸化型リン脂質の調製は、通常、天然のＬＤＬまたはＬＤＬリン脂質成分の単純な化学的酸化を伴う。酸化型ＬＤＬの役割を研究している研究者は、例えば、斑成分に関連する分子に類似する酸化型リン脂質分子または穏やかに酸化されたリン脂質分子を作製するために、２価鉄イオンおよびアスコルビン酸を用い（Ｉｔａｂｅ，Ｈ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６、２７１：３３２０８〜２１７）、そして硫酸銅を用いている（Ｇｅｏｒｇｅ，Ｊ．他、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１９９８、１３８：１４７〜１５２；Ａｍｅｌｉ，Ｓ．他、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ、１９９６、１６：１０７４〜７９）。同様にして調製される分子は、アテローム発生に関連する自己抗原と同一であることが示され（Ｗａｔｓｏｎ  Ａ．Ｄ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２：１３５９７〜６０７）、そしてマウスにおいて保護的なアテローム発生防止性の免疫寛容性を誘導し得ることが示されている（米国特許出願第０９／８０６，４００号（Ｓｈｏｅｎｆｅｌｄ他）、１９９９年９月３０日出願）。同様に、Ｋｏｉｋｅ（米国特許第５，５６１，０５２号）は、診断に使用される酸化されたアラキドン酸またはリノール酸および酸化型ＬＤＬを製造するために硫酸銅およびスーパーオキシドジスムターゼを使用して、酸化された脂質およびリン脂質を製造する方法を開示する。Ｄａｖｉｅｓ他（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６：１６０１５）はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニストとしての酸化されたリン脂質の使用を教示する。
【００３２】
１−パルミトイル−２−（５−オキソバレロイル）−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＶＰＣ，２−Ｄ構造記述についての実施例Ｉ参照）および１−パルミトイル−２−グルタロイル−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＧＰＣ）の如きその誘導体は、アテローム発生に関して研究されてきた酸化されかつエステル化されたリン脂質の代表例である（例えばＢｏｕｌｌｉｅｒ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５：９１６３；Ｓｕｂｂａｎａｇｏｕｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，ｐｐ．３１１参照）。このクラスの酸化されたリン脂質に属する様々な構造的類似体の効果も研究されている（例えばＳｕｂｂａｎａｇｏｕｎｄｅｒ他、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｎａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０００，ｐｐ．２２４８；Ｌｅｉｔｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃ．Ｓｃｉ．１９９９，９６：１２０１０）。
【００３３】
しかし、上述のように調製された酸化されたリン脂質を用いるインビボ適用は、体内の活性成分の認識、結合および代謝に対する感受性の欠点を有し、用量および投与後の安定性を重要な考慮事項にする。
【００３４】
さらに、用いられる酸化技術は非特異的であり、様々な酸化生成物をもたらし、純粋でない抗原性化合物のさらなる精製または使用のいずれかが余儀なくされる。このことは、精製されたとしても、天然ＬＤＬの場合にはさらにより重大である。
【００３５】
従って、上記の制限がない新規な合成された酸化型リン脂質ならびにその改善された合成方法および免疫調節剤としてのその使用が必要であることが広く認識されており、そしてそれらを有することは非常に好都合である。
【発明の開示】
【００３６】
本発明の１つの側面によれば、下記の一般式Ｉを有する化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が提供される：
2007531706.tif 000003
式中、
ｎは１〜６の整数であり、ただし、ｎ＝１である場合、Ｃｎ、Ｂｎ、Ｒｎ、Ｒ’ｎおよびＹは存在しない；
Ｂ１、Ｂ２、…、Ｂｎ−１およびＢｎのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される；
Ａ１、Ａ２、…、Ａｎ−１およびＡｎのそれぞれは独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される；
Ｙは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−ラクトース、ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（プロピレングリコール）］、ホスホイノシトール−４−ホスファート、ホスホイノシトール−４，５−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１のそれぞれは独立して、下記の一般式ＩＩを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である：
2007531706.tif 000004
（式中、
ｍは１〜２６の整数である；
Ｚは、下記の基からなる群から選択される：
2007531706.tif 000005
［式中、
Ｗは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、それにより、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される］；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１の少なくとも１つにおいて、Ｚは水素ではない）；
かつ
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、Ｒｎ、Ｒ’ｎのそれぞれ、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれ、ならびに、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバマート、Ｎ−カルバマート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも２つ、ならびに／または、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍの少なくとも２つは、少なくとも１つの４員または５員または６員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する；かつ
Ｃ１、Ｃ２、…、Ｃｎ−１、Ｃｎのそれぞれ、ならびに、Ｃａ、Ｃｂ、…、Ｃｍ−１およびＣｍのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はＳ−配置および／またはＲ−配置を有する。
【００３７】
下記に記載される本発明の好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であり、Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結される。
【００３８】
記載される好ましい実施態様におけるさらにさらなる特徴によれば、ｎは３に等しく、Ａ１およびＡ２の少なくとも一方がＣＲ’’Ｒ’’’である。好ましくは、Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であり、Ｘ２は、水素以外のＺを含む。さらに好ましくは、Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’である。
【００３９】
記載される好ましい実施態様におけるさらにさらなる特徴によれば、Ｚは、
2007531706.tif 000006
（式中、Ｗは好ましくは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択される。
【００４０】
記載される好ましい実施態様におけるさらにさらなる特徴によれば、ｎは１に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートである。
【００４１】
記載される好ましい実施態様におけるさらにさらなる特徴によれば、ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環（例えば、単糖環）を形成する。
【００４２】
本発明の別の側面によれば、本明細書中上記に記載される化合物を有効成分として含み、かつ、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が提供される。
【００４３】
下記に記載される本発明の好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、薬学的組成物は、本明細書中下記において詳しく記載されるように、内因性の酸化脂質に関連する炎症の治療または防止における使用のために、包装材に充填され、前記包装材内または前記包装材の表面において活字で識別される。
【００４４】
記載される好ましい実施態様におけるさらにさらなる特徴によれば、薬学的組成物はさらに、本明細書中下記において詳しく記載されるように、内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止することができる少なくとも１つのさらなる化合物を含む。
【００４５】
本発明のさらに別の側面によれば、内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止する方法が提供され、この場合、この方法は、少なくとも１つの酸化脂質の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与し、それによって、対象における内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止することを含む。
【００４６】
記載される好ましい実施態様におけるさらにさらなる特徴によれば、酸化脂質は、酸化リン脂質、血小板活性化因子、プラスマロゲン、酸化された基を末端に有する３個〜３０個の炭素原子の置換炭化水素または非置換炭化水素、酸化スフィンゴ脂質、酸化糖脂質、酸化膜脂質、およびそれらの任意のアナログまたは誘導体からなる群から選択される。
【００４７】
記載される好ましい実施態様におけるさらにさらなる特徴によれば、酸化脂質は、本明細書中上記に示される一般式Ｉを有する。
【００４８】
記載される好ましい実施態様におけるさらにさらなる特徴によれば、酸化脂質は、１−パルミトイル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−グルタロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＧＰＣ）、１−パルミトイル−２−（５−オキソバレロイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＶＰＣ）、１−パルミトイル−２−（９−オキソノナノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデセニル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−（ホモガンマリノレノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−エイコサペンタエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブテノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、Ｌｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１６、Ｌｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１８、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−［１２−［（７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）アミノ］ドデカノイル］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイルｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンおよび１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンからなる群から選択される。
【００４９】
記載される好ましい実施態様におけるさらにさらなる特徴によれば、本発明の方法はさらに、内因性の酸化されたＬＤＬに関連する炎症を治療または防止することができる少なくとも１つのさらなる化合物の治療効果的な量を対象に投与することを含む。
【００５０】
少なくとも１つのさらなる化合物は好ましくは、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、ＨＳＰ、β−２−糖タンパク質Ｉ、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム増殖性活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ＡｐｏＥ  Ｍｉｌａｎｏ、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログからなる群から選択される。
【００５１】
本発明による炎症は、本明細書中下記において詳しく記載されるように、例えば、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患および増殖性障害、ならびに、炎症性の肺疾患または肺障害などの様々な疾患および障害に関連する。
【００５２】
本発明は、現在知られている合成された酸化脂質に伴う制限を有しない新規な合成された酸化脂質、および、合成された酸化脂質を利用して、内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止する方法を提供することによって、現在知られている形態の欠点を対処することに成功している。
【００５３】
別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が下記に記載される。矛盾する場合、定義を含めて、本特許明細書が優先する。また、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００５４】
図面の簡単な記述
本発明は、例としてだけであるが、添付されている図面を参照して、本明細書中に記載される。次に図面を詳しく具体的に参照して、示されている細目は、例としてであり、また、本発明の好ましい実施形態の例示的な議論のためだけのものであり、従って、本発明の原理および概念的局面の最も有用かつ容易に理解された記述であると考えられるものを提供するために示されていることが強調される。これに関して、記述を図面と一緒に理解することにより、本発明のいくつかの形態が実際にどのように具体化され得るかが当業者には明らかになるので、発明の構造的詳細を、発明の基本的な理解のために必要であるよりも詳細に示すことは試みられていない。
図１は、本発明の合成方法による２，５’−アルデヒドレシチンエーテル、１−ヘキサデシル−２−（５’−オキソ−ペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシル−２−（５’−オキソ−ペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−１−ホスホコリン（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（ＡＬＬＥ）の合成を示す流れ図である。
図２は、本発明によるＰＯＶＰＣの合成を示す流れ図である。
図３は、ＡＬＬＥの混合されたＤ異性体およびＬ異性体を用いた腹腔内免疫化によるＡｐｏ−Ｅ欠損マウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。５週齢〜７週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスを、精製ツベルクリンタンパク質誘導体にカップリングされたＡＬＬＥの混合されたＤ異性体およびＬ異性体の１５０μｇ／マウスで免疫化し（ＡＬＬＥ  Ｌ＋Ｄ）（ｎ＝６）、または１５０μｇ／マウスの精製ツベルクリンタンパク質誘導体の単独で免疫化し（ＰＰＤ）（ｎ＝５）、または免疫化しなかった（コントロール）（ｎ＝７）。アテローム発生は、４回目の免疫化を行った４．５週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図４は、ＡＬＬＥの経口投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。６週齢〜７．５週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、ＡＬＬＥの混合されたＤ異性体およびＬ異性体の１０μｇ／マウス（ＡＬＬＥ  Ｌ＋Ｄ、１０μｇ）（ｎ＝１１）もしくは１ｍｇ／マウス（ＡＬＬＥ  Ｌ＋Ｄ、１ｍｇ）（ｎ＝１１）で、またはＰＢＳ（コントロール）（ｎ＝１２）が５日間にわたり１日おきに与えられた。アテローム発生は、最後の投与が行われた８週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図５は、Ｌ−ＡＬＬＥの経口投与および鼻腔投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。７週齢〜１０週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスは、５日間にわたり１日おきに１ｍｇ／マウスのＬ−ＡＬＬＥが与えられ（ＯＴ  Ｌ−ＡＬＬＥ）（ｎ＝１１）、または３日間にわたり１日おきに１０μｇ／マウスのＬ−ＡＬＬＥが鼻腔投与された（ＮＴ  Ｌ−ＡＬＬＥ）（ｎ＝１１）。コントロールのマウスには、同一容量（０．２ｍｌ）のＰＢＳが与えられた（ＰＢＳ経口）（ｎ＝１２）。アテローム発生は、最後の経口暴露または鼻腔暴露が行われた８週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図６は、合成された酸化型リン脂質（Ｌ−ＡＬＬＥおよびＰＯＶＰＣ）に経口投与することによって誘導されるアテローム硬化性斑抗原に対する免疫反応性の抑制を示すグラフである。６週齢のオスのＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、０．２ｍｌのＰＢＳにおいて１ｍｇ／マウスのＬ−ＡＬＬＥ（Ｌ−ＡＬＬＥ）（ｎ＝２）もしくはＰＯＶＰＣ（ＰＯＶＰＣ）（ｎ＝３）のいずれかが、またはＰＢＳ単独（コントロール）（ｎ＝３）が５日間にわたり１日おきに与えられた。最後の投与が行われた１週間後、マウスを５０μｇのヒト酸化型ＬＤＬ抗原の単回皮下注射で免疫化した。７日後、鼠蹊リンパ節からのＴ細胞を、増殖のインビトロ評価のために、下記の材料および方法の節に記載されるように調製して、感作用ヒトｏｘ−ＬＤＬ抗原にさらした。増殖は、免疫反応性を示しており、ヒトｏｘ−ＬＤＬ抗原の存在下および非存在下における標識チミジンのＴ細胞ＤＮＡ内への取り込み比（刺激指数、Ｓ．Ｉ．）として表される。
図７は、合成された酸化型リン脂質（Ｄ−ＡＬＬＥ、Ｌ−ＡＬＬＥまたはＰＯＶＰＣ）の経口投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける後期アテローム発生の進行の阻害を示すグラフである。２４．５週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、１ｍｇ／マウスのＬ−ＡＬＬＥ（Ｌ−ＡＬＬＥ）（ｎ＝１１）もしくはＤ−ＡＬＬＥ（Ｄ−ＡＬＬＥ）（ｎ＝９）もしくはＰＯＶＰＣ（ＰＯＶＰＣ）（ｎ＝１０）が、５日間にわたり１日おきに４週間の間隔で１２週間の期間にわたって与えられた。コントロールのマウスには、ＰＢＳの同一の容量（０．２ｍｌ）および処置法が与えられた（コントロール）（ｎ＝１０）。アテローム発生は、最後の投与が行われた１２週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表され、これは、投与前の未処置の２４．５週齢マウスの病変スコア（時間０で屠殺）と比較される。
図８は、合成された酸化型リン脂質（Ｄ−ＡＬＬＥ、Ｌ−ＡＬＬＥまたはＰＯＶＰＣ）を与えることによって誘導されるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるＶＬＤＬのトリグリセリド含有量の減少を示すグラフである。２４．５週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、１ｍｇ／マウスのＬ−ＡＬＬＥ（三角）（ｎ＝１１）もしくはＤ−ＡＬＬＥ（逆三角）（ｎ＝９）もしくはＰＯＶＰＣ（四角）（ｎ＝１０）が、５日間にわたり１日おきに４週間の間隔で１２週間の期間にわたって与えられた。コントロールのマウスには、ＰＢＳの同一の容量（０．２ｍｌ）および処置法が与えられた（丸）（ｎ＝１０）。トリグリセリド含有量（Ｔｇ、ｍｇ／ｍｌ）は、下記の材料および方法の節に記載されるように、プールされた血液サンプルをＦＰＬＣで分離した後のＶＬＤＬ画分における酵素比色法によってｔ＝０から９週後に測定された。
図９は、合成された酸化型リン脂質（Ｄ−ＡＬＬＥ、Ｌ−ＡＬＬＥまたはＰＯＶＰＣ）を与えることによって誘導されるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるＶＬＤＶのコレステロール含有量の減少を示すグラフである。２４．５週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、１ｍｇ／マウスのＬ−ＡＬＬＥ（三角）（ｎ＝１１）もしくはＤ−ＡＬＬＥ（逆三角）（ｎ＝９）もしくはＰＯＶＰＣ（四角）（ｎ＝１０）が、５日間にわたり１日おきに４週間の間隔で１２週間の期間にわたって与えられた。コントロールのマウスには、ＰＢＳの同一の容量（０．２ｍｌ）および処置法が与えられた（丸）（ｎ＝１０）。コレステロール含有量（コレステロール、ｍｇ／ｍｌ）は、下記の材料および方法の節に記載されるように、プールされた血液サンプルをＦＰＬＣで分離した後のＶＬＤＬ画分における酵素比色法によってｔ＝０から９週後に測定された。
図１０は、１−ヘキサデシル−２−（５’−カルボキシブチル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＣＩ−２０１、化合物ＶＩＩ）、１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジメトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（化合物ＶＩＩＩａ）および１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジエトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（化合物ＶＩＩＩｂ）の２Ｄ構造図を表す。
図１１は、ＣＩ２０１の経口投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける初期アテローム発生の阻害を明らかにするグラフである。１２週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、ＣＩ−２０１（０．０２５ｍｇ／マウス）（ｎ＝１４）または０．２ｍｌのＰＢＳ（コントロール）（ｎ＝１５）が８週間にわたって毎日与えられた（１週間に５回）。アテローム性動脈硬化が、最初の投与が行われた１１週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図１２は、ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、そのエチルアセタール誘導体（Ｅｔ−アセタール）、そのメチルアセタール誘導体（Ｍｅ−アセタール）、ｏｘＬＤＬまたはＰＢＳで処置されたマウスの大動脈におけるサイトカイン発現レベルを明らかにする写真を表す（図１２ａ〜図１２ｄ）。具体的には、図１２ａおよび図１２ｂは、非処置マウス（コントロール）と比較したときの、ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、Ｅｔ−アセタール、Ｍｅ−アセタールおよびｏｘＬＤＬで処置されたマウスの大動脈におけるＩＬ−１０発現レベルの上昇、および、ＰＢＳ処置マウスと比較したときの、ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、Ｍｅ−アセタールおよびｏｘＬＤＬで処置されたマウスから得られた大動脈における低下したＩＦＮ−γ発現レベルを示す。図１２ｃおよび図１２ｄは、ＰＢＳ処置群と比較したとき、ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１およびＥｔ−アセタールで処置されたマウスにおける低下したＩＬ−１２発現を示す。１０週齢〜１２週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、１ｍｇ／マウス／０．２ｍｌの試験された抗原（ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、Ｅｔ−アセタール、Ｍｅ−アセタール）または０．１ｍｇ／マウス／０．２ｍｌのｏｘＬＤＬが与えられ、あるいは０．２ｍｌのＰＢＳが投与された。経口投与が１日おきに５回行われ、サイトカインの発現が最後の経口投与の８週間後に評価された。
図１３は、ｏｘＬＤＬの経口投与によるＬＤＬ−ＲＤマウスにおけるアテローム発生の減少を明らかにする棒グラフを表す。ＬＤＬ−ＥＤマウスに、ＰＢＳ、または、１０μｇ／用量、１００μｇ／用量および１０００μｇ／用量のｏｘＬＤＬが１日おきに５回与えられた。アテローム発生が、最後の投与が行われた５週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図１４は、ＣＩ−２０１の経口投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるアテローム発生の阻害を明らかにする棒グラフを表す（図１４ａ〜図１４ｂ）。Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、ＰＢＳ（コントロール）、または、０．１μｇ／用量、１μｇ／用量および１０μｇ／用量のＣＩ−２０１が、各月の開始時に３セットで、各セットにおいて１日おきに５回与えられた。アテローム発生が、最初の投与が行われた１２週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。図１４ａは各群におけるアテローム性動脈硬化の程度を表す。図１４ｂは、「ベースライン」群（０日目に屠殺）およびコントロール群と比較したとき、アテローム性動脈硬化に対する低用量のＣＩ−２０１処置の劇的な作用を表す。
図１５は、ＣＩ−２０１によって処置されたＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるＩＬ−１０の血清中レベルの上昇（図１５ａ）およびＳＡＡ上昇の防止（図１５ｂ）を明らかにするグラフを表す。Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、ＰＢＳ（コントロール）またはＣＩ−２０１が１日おきに５回与えられた。血清が、実験開始時、最初の投与が行われた２週間後および４週間後に集められた。マーカーレベルが、下記の材料および方法の節において記載されるように評価された。
図１６は、ＣＩ−２０１またはＰＢＳで処置されたマウスの大動脈におけるサイトカイン発現レベルを明らかにする写真（図１６ａ）およびグラフ（図１６ｂ）を表す。具体的には、図１６ａおよび図１６ｂは、非処置マウス（ＰＢＳ）と比較したときの、ＣＩ−２０１で処置されたマウスの大動脈におけるＩＬ−１０発現レベルの上昇、および、ＰＢＳ処置群と比較したときの、ＣＩ−２０１で処置されたマウスから得られた大動脈における低下したＩＦＮ−γ発現レベルを示す。Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、１ｍｇ／マウスのＣＩ−２０１または０．２ｍｌ／マウスのＰＢＳが１日おきに５回与えられた。抗炎症性サイトカインＩＬ−１０および前炎症性サイトカインＩＦＮ−γの発現が最後の投与の８週間後に測定された。
図１７は、Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける大動脈標的化によるＣＩ−２０１経口処置を明らかにする写真を示す。大動脈において、ＰＢＳ処置と比較したとき、ＣＩ−２０１処置により、ＩＬ−１０発現レベルの上昇およびＩＦＮ−γ発現レベルの低下が誘導された一方で、差が、脾臓および小腸におけるサイトカイン発現において、ＣＩ−２０１処置群と、コントロールのＰＢＳ処置群との間で観測されなかった。
図１８は、ＣＩ−２０１で前処理されたラットにおけるアジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）の減少を評価するための研究設計の図式表示である。
図１９は、足の腫れに関するアジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）誘導ラットにおけるＣＩ−２０１の経口投与の影響を明らかにする棒グラフを表す。Ｌｅｗｉｓラットに、ＣＩ−２０１またはＰＢＳ（コントロール）が１日おきに５回与えられ、その後、結核懸濁物が皮内に注射された。
図２０は、ＣＩ−２０１で連続的に処置されたラットにおけるアジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）の減少を評価するための研究設計の図式表示である。
図２１は、足の腫れに関するＡＩＡ誘導ＬｅｗｉｓラットにおけるＣＩ−２０１の経口投与の影響を明らかにする棒グラフを表す。Ｌｅｗｉｓラットに、ＣＩ−２０１またはＰＢＳ（コントロール）が１日おきに５回与えられ、その後、ラットは関節炎誘導に供され、次いで、１週間に３回与えることによってＣＩ−２０１で連続的に処置された。
図２２は、ＰＢＳ処置ラットと比較したとき、様々な濃度のＣＩ−２０１で処置されたラットにおける関節炎発達期間中にモニターされた関節炎スコア評価を明らかにする比較プロットを表す。
図２３は、ＰＢＳ（コントロール）および様々な濃度のＣＩ−２０１による処置の後における関節炎症状を有するラットの割合を明らかにする比較プロットを表す。
図２４は、事前に酸化された化合物Ｖの経口投与によって誘導されるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける初期アテローム発生に対する影響を明らかにする棒グラフを表す。８週齢〜１０週齢のメスＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、化合物Ｖ（５ｍｇ／マウス（ｎ＝６）、１ｍｇ／マウス（ｎ＝６）、０．２ｍｇ／マウス（ｎ＝６））またはＰＢＳ（コントロール）（ｎ＝７）が５日間にわたって１日おきに与えられた。アテローム発生が、最後の投与が行われた８週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図２５は、事前に酸化された化合物Ｖの経口投与によって誘導されるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるアテローム発生に対する影響を明らかにする棒グラフを表す。２３週齢〜２６週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスが実験開始時に屠殺され（ベースライン（Ｂ．Ｌ．）群、ｎ＝１０）、あるいは、Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスには、ＰＢＳ（コントロール、ｎ＝１１）または０．１μｇ／用量の化合物Ｖ（ｎ＝１０）が、各月の開始時に３セットで、各セットにおいて１日おきに５回与えられた。アテローム発生が、最初の投与が行われた１２週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
本発明は、内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止することにおいて利用することができる、酸化脂質を用いる方法および組成物に関する。具体的には、本発明は、（ｉ）新規な酸化脂質；（ｉｉ）前記酸化脂質を含有する薬学的組成物；（ｉｉｉ）内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止するために新規な酸化脂質ならびに他の酸化脂質を用い、かつ、それにより、炎症に関連する疾患および障害（例えば、アテローム性動脈硬化、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、感染性疾患または感染性障害、および増殖性疾患または増殖性障害など（これらに限定されない））を治療または防止する方法に関する。
【００５６】
本発明の原理および操作は、図面および添付された説明を参照してより良く理解することができる。
【００５７】
本発明の少なくとも１つの実施態様を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示される細部または実施例により例示される細部に限定されないことを理解しなければならない。本発明は、他の実施態様が可能であり、または様々な方法で実施することができ、または様々な方法で実施される。また、本明細書中で用いられている表現法および用語法は説明のためであり、従って限定として見なされるべきではないことを理解しなければならない。
【００５８】
実験的証拠および臨床的証拠により、酸化されたＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）およびＬＤＬ成分に対する原因的役割がアテローム性動脈硬化における過度な炎症性応答の病因において示される。斑に関連した酸化ＬＤＬに対する細胞性免疫反応性および体液性免疫反応性の両方が明らかにされており、これは、アテローム発生における重要な抗酸化ＬＤＬ自己免疫成分を示唆している。従って、ＬＤＬ、酸化ＬＤＬおよびその成分は、心臓疾患、脳血管疾患および末梢血管疾患を防止および治療するための多数の治療法の標的となっている。
【００５９】
内因性（例えば、斑に関連した）酸化ＬＤＬに対する免疫応答を低下させることにおける酸化ＬＤＬおよびその成分の役割に関連した従来技術研究では、Ｃｕ＋＋またはＭＤＡによる長期間の酸化処理にさらされた、遠心分離およびろ過および精製が行われたヒト血清ＬＤＬからなる粗抗原調製物、あるいは、合成的に調製された酸化ＬＤＬアナログのいずれかが用いられた。リン脂質は活性なＬＤＬ成分であると見なされるので、合成的に調製された酸化ＬＤＬアナログを用いた研究では、典型的には、酸化リン脂質（例えば、ＰＯＶＰＣおよびＰＧＰＣ）が伴った。
【００６０】
従来技術は、酸化ＬＤＬの経口投与により、アテローム発生の３０％の減少が生じ得ることを教示し、従って、これは、おそらくは経口寛容性による酸化ＬＤＬの保護的効果を示唆するが、特異的な脂質抗原または免疫原性ＬＤＬ成分の同定は行われなかった。これらの従来技術研究によって遭遇した別の障害は、粗酸化ＬＤＬが、酵素活性のために、そして肝臓および細胞性免疫機構による酸化ＬＤＬの取り込みのためにインビボでは固有的に不安定であるということであった。そのような固有的な不安定性はまた、（本明細書中、上記に記載される）ＰＯＶＰＣおよびＰＧＰＣなどの合成された酸化ＬＤＬ誘導体を利用するインビボ適用にも関連する。
【００６１】
従って、これまで、免疫調節に関して、外因性の酸化ＬＤＬまたはその成分と、内因性の酸化されたＬＤＬとの間での直接的な相関は明らかにされていない。酸化ＬＤＬの投与に関係する固有的な不安定性および他の制限を有さず、かつ、内因性の酸化されたＬＤＬおよび他の内因性の酸化脂質に関連する免疫応答および／または炎症応答を調節することができる酸化ＬＤＬアナログもまた今までのところ明らかにされていない。
【００６２】
本発明に想到する間に、一般には合成的に規定された酸化脂質、具体的には酸化ＬＤＬアナログは、一般には内因性の酸化脂質に対する免疫反応性、具体的には酸化されたＬＤＬに対する免疫反応性を調節することができ、従って、炎症および／または変化した免疫応答に関連する無数の疾患および障害（例えば、アテローム性動脈硬化および関連した疾患または障害、ならびに、内因性の酸化脂質に関連する他の疾患および障害など）の治療または防止において使用することができるという仮定が立てられた。
【００６３】
アテローム発生に関与する炎症は、斑の破裂および血栓症などの合併症を生じさせることが多い（Ｌｉｂｂｙ他、炎症およびアテローム性動脈硬化、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２、１０５：１１３５〜１１４３）。
【００６４】
活性化されたＴリンパ球がヒトのアテローム硬化性病変に存在することは、疾患の開始および進行におけるそれらの関与を意味し得る（Ｒｏｓｓ  Ｒ．、アテローム性動脈硬化−炎症性疾患、ＮＥＪＭ、１９９９、３４９：１１５〜１２６）。Ｔリンパ球の主要なクラス（ＣＤ４＋）はＴｈ１またはＴｈ２の系譜に分化することができる（これらは、産生されたサイトカイン（Ｔｈ１細胞から分泌されるインターフェロン（ＩＦＮ）−γ、および、Ｔｈ２細胞から分泌されるインターロイキン（ＩＬ）−４）によって機能的に定義される）。Ｔｈ１細胞およびＴｈ２細胞の主要な誘導因子には、ＩＬ−１２およびＩＬ−１０がそれぞれ含まれる（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ  ＡおよびＲａｔｅｒｉ  ＤＬ、アテローム性動脈硬化におけるＴリンパ球、病変形成に対するＴｈ１およびＴｈ２の影響の陰陽、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ、２００２、９０：１０３９〜１０４０；Ｈａｎｓｓｏｎ  ＧＫ、アテローム性動脈硬化に対するワクチン接種、科学または虚構、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２、１０６：１５９９〜１６０１）。
【００６５】
急性冠状動脈症候群の患者の全血から単離されたＴリンパ球、または、ヒト頸動脈斑から集められたＴリンパ球は、ＯｘＬＤＬにさらされたとき、ＯｘＬＤＬを特異的に認識し、増殖することが示されている（Ｈａｎｓｓｏｎ  ＧＫ、アテローム性動脈硬化における免疫機構、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ、２００１、２１：１８７６〜９０）。ＯｘＬＤＬおよびその酸化脂質副産物（例えば、酸化されたリン脂質）がアテローム硬化性斑の内部に存在する（Ｗｉｔｚｔｕｍ、２００１、上掲）。
【００６６】
従って、ＬＤＬの酸化的修飾が、マクロファージにおけるＬＤＬの迅速な蓄積、および泡沫細胞形成のための必要条件であり得る一方で、ＬＤＬの酸化的修飾はさらに、ＬＤＬ分子における免疫原性エピトープを誘導することができ、それにより、ＯｘＬＤＬに対する抗体の形成がもたらされる。
【００６７】
従って、酸化ＬＤＬのエピトープは、酸化的損傷を受けたリポタンパク質粒子およびアポトーシス細胞の結合およびクリアランスを媒介し、かつ、それらの除去を行う生来的な免疫応答を誘導する重要なリガンドとして役立つ。他方で、酸化ＬＤＬのエピトープは、進行性のアテローム硬化性斑を特徴づける免疫活性化において役割を果たし得る。
【００６８】
上記を考慮して、本発明者らは、酸化ＬＤＬのエピトープとして役立ち得る化合物により、免疫応答が、アテローム発生に対して、有害ではなく、有益な作用を誘導するように調節され得ることを仮定した。すなわち、酸化ＬＤＬアナログ（例えば、酸化リン脂質など）を好ましくは経口投与によって投与することにより、アテローム発生時に形成される内因性の酸化されたＬＤＬに対する寛容性が誘導され、従って、それに対する炎症性応答が軽減され、かつ、アテローム発生の進行が弱められることを仮定した。
【００６９】
アテローム性動脈硬化を治療するための新しい治療法としての免疫調節を裏付ける証拠が最近発表されている（Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ他、酸化リポタンパク質に対する新生児寛容性の誘導はＡｐｏＥノックアウト（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスにおけるアテローム性動脈硬化を低下させる、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２０００、６（４）：２８３〜２９０）。出生時における（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスに対する酸化ＬＤＬの腹腔内注射は、クローン除去に起因するＴ細胞寛容性を誘導し、酸化ＬＤＬに対する免疫応答を低下させ、結果として、アテローム性動脈硬化に対する感受性を低下させたことが示された。
【００７０】
適応的および先天的な免疫性が、アテローム性動脈硬化の病理発生、ならびに多くの他の疾患および障害に関係している。病変部におけるそれらの量が多いことを考えると、脂質は、アテローム性動脈硬化に関連する免疫応答の考えられる標的である。最近では、ナチュラルキラーＴ（ＮＴＫ）細胞は、ＣＤ１分子により提示される脂質抗原を認識することができることが示されている。ＣＤ１分子は、ペプチド抗原を呈示する進化論的に関連した主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）のクラスＩ分子およびクラスＩＩ分子とは異なり、脂質抗原をＴ細胞に提示する。しかしながら、ＭＨＣクラスＩ分子と同様に、ＣＤ１分子は、β２−ミクログロブリン（β２Ｍ）軽鎖と会合した重鎖からなる。２つのＣＤ１イソ型（ヒトＣＤ１ｂおよびマウスＣＤ１ｄ）の結晶構造は、ＭＨＣクラスＩ分子に類似する全体的なドメイン構成を示している。注目すべきことに、ＣＤ１における抗原結合部位は疎水性であり、脂質の炭化水素鎖を受け入れることができるチャネル（ＣＤ１ｂ）またはポケット（マウスＣＤ１ｄ）を形成している。α−らせん間の狭い開口部は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による認識のために接近可能な領域における脂質の極性部分の呈示を可能にしている。このシステムは、様々な極性頭部基に結合した異なる脂質分子の結合を容易にしており、それにより、ＣＤ１により提示された潜在的な抗原の非常に大きいプールをもたらしている（Ｚｅｎｇ他、マウスＣＤ１の結晶構造：大きな疎水性の結合溝を有するＭＨＣ様の折り畳み、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７、２７７：３３９〜３４５）。
【００７１】
ＣＤ１分子は、感染した抗原提示細胞のエンドソーム区画を調べているとき、異物の脂質抗原と結合する。ＣＤ１により制限された異物脂質を認識するＴ細胞とは異なり、自己抗原反応性であるＣＤ１制限されたＴ細胞は、ＣＤ１を発現する抗原提示細胞との相互作用のときにヘルパー機能およびエフェクター機能を行うために迅速に刺激される「自己エフェクター」として機能する。ＣＤ１制限されたＴ細胞のサブセット間における機能的な違い、ならびに、これらの細胞が樹状細胞の炎症性作用および寛容原性作用に影響を及ぼし、かつ、ナチュラルキラー細胞および他のリンパ球を活性化する経路は、ＣＤ１制限されたＴ細胞が、抗微生物応答、抗腫瘍免疫性、および、寛容性と自己免疫性との間でのバランスをどのように調節しているかに対する洞察をもたらす（Ｖｉｎｃｅｎｔ他、ＣＤ１制限されたＴ細胞の機能を理解すること、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３、４：５１７〜２３）。
【００７２】
Ｔｕｐｉｎ他（ＮＫＴ細胞のＣＤ１ｄ依存的活性化はアテローム性動脈硬化を悪化させる、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２００４、１９９：４１７〜２２）は、アポリポタンパク質Ｅ欠損（ａｐｏＥ（−／−））マウス、および、ＣＤ１ｄ（−／−）マウスと交配されたＡｐｏＥ（−／−）マウス（ＣＤ１ｄ（−／−）ａｐｏＥ（−／−）マウス）（これは、ＡｐｏＥ（−／−）マウスと比較して病変サイズの２５％の低下を示した）を使用することによって、アテローム性動脈硬化におけるＣＤ１ｄ制限されたＮＫＴ細胞の役割を探っている。α−ガラクトシルセラミド（ＣＤ１ｄを介してＮＫＴ細胞を活性化する合成された糖脂質）の投与は、ａｐｏＥ（−／−）マウスにおいて病変サイズの５０％の低下を誘導し、これに対して、ａｐｏＥ（−／−）ＣＤ１ｄ（−／−）マウスでは病変サイズに影響を与えなかった。これらの結果は、ＣＤ１ｄ制限されたＮＫＴ細胞の活性化がアテローム性動脈硬化を悪化させることを示している。Ｚｈｏｕ他（エンドソーム脂質輸送タンパク質によるＣＤ１ｄ結合脂質抗原の編集、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０３：５２３〜７）は、プロサポシン（一群のエンドソーム脂質輸送タンパク質（ＬＴＰ）に対する前駆体）が欠損しているマウスは、ＣＤ１ｄ媒介による抗原提示において特異的な欠陥を示し、かつ、Ｖα１４ＮＫＴ細胞を有しないことを報告している。インビトロにおいて、様々なサポシンが膜およびＣＤ１から単量体脂質を引き出し、それにより、ＣＤ１上における脂質の負荷ならびに編集を促進した。ＣＤ１、脂質およびＬＴＰの間での一過性の複合体により、ＣＤ１とＬＴＰとの間での脂質交換が脂質に対するそれらのそれぞれの親和性に基づいている「綱引き」モデルが提唱された。ＬＴＰは、脂質代謝と、免疫性との間における以前には知られていないつながりを構成しており、自身、腫瘍および微生物の脂質抗原のレパートリーに対する著しい影響を及ぼしていることが考えられる。
【００７３】
マクロファージ（Ｍ２）の２型活性化は、古典的なマクロファージ活性化に対する代わりの経路である。これらのＭ２細胞は、腸管関連免疫系の一部として腸管の粘膜固有層に提示されるＡＰＣである。これらのＭ２細胞は、下記において記載されるように、マクロファージの古典的なＴｈ１サイトカイン応答の代わりに、ＩＬ−１０発現を伴って応答する。
【００７４】
活性化されたマクロファージが抗原提示細胞（ＡＰＣ）として使用される。Ｔ細胞による抗原認識は、適応免疫応答を制御する重要な事象である。
【００７５】
Ｔｈ１型応答によるマクロファージのＩＦＮ−γ依存的活性化の古典的な経路は細胞性免疫の十分に明らかにされた特徴である。マクロファージの活性化は、特異的に活性化されたＴヘルパー（Ｔｈ１型リンパ球およびナチュラルキラー細胞）の生成物（特にＩＦＮ−γ）と、ＡＰＣによって産生されるＩＬ−１２およびＩＬ−１８を伴うサイトカインネットワークとに依存する。ＩＬ−１０と一緒になったＴｈ２型サイトカインのＩＬ−４およびＩＬ−１３によるマクロファージ活性化の代替経路の概念が、体液性免疫および修復における異なる役割と一致する特有のマクロファージ表現型を説明するために、この十年間で信頼を得てきている。
【００７６】
ＩＬ−４およびＩＬ−１３は、エンドサイトーシスおよび抗原提示を刺激するマクロファージによるマンノース受容体およびＭＨＣクラスＩＩ分子の発現をアップレギュレーションする。
【００７７】
免疫グロブリンおよび免疫複合体は、Ｆｃおよび補体に対する活性化受容体および阻害性受容体の両方と結合することができる。また、Ｆｃ−受容体の連結は、ＡＰＣ自身、ならびに、生来的および後天的な免疫系の他の細胞によるサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２／ＩＬ−１０およびＩＬ−４など）の放出に対する顕著な作用を誘導する（Ｇｏｒｄｏｎ  Ｓ．マクロファージの代替的活性化、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３：２３〜３４、２００３）。
【００７８】
炎症性刺激物質（例えば、ＩＦＮ−γ）により攻撃され、かつ、免疫複合体に初めて触れたマクロファージは、Ｔｈ１応答（ＩＬ−１２の上昇したレベルおよびＩＬ−１０の適度なレベル）の代わりに、その作用において劇的に反対であった。すなわち、ＩＬ−１２レベルの劇的な減少およびＩＬ−１０レベルの増大が存在する。ＩＬ−１０はマクロファージに対する免疫抑制作用を及ぼす（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ｆ．およびＭｏｓｓｅｒ，Ｄ．Ｍ．、活性化されたマクロファージ（２型の活性化されたマクロファージ）についての新規な表現型：Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、７２：１０１〜１０６、２００２）。ＩＬ−１０は、ＩＬ−４およびＩＬ−１３に対する受容体とは別個の原形質膜受容体に対して作用し、マクロファージの遺伝子発現に対するその作用が異なり、選択された遺伝子または機能の活性化とともに、様々な抗原提示機能およびエフェクター機能のより大きな阻害を伴っている（Ｇｏｒｄｏｎ  Ｓ．マクロファージの代替的活性化、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３：２３〜３４、２００３）。
【００７９】
従って、酸化ＬＤＬに直接的に関連するアテローム性動脈硬化および他の疾患に対するその作用に加えて、酸化ＬＤＬの（合成）アナログにより誘導される免疫調節および抗炎症作用が、内因性の酸化されたＬＤＬおよび他の酸化脂質に直接的または間接的に関連する他の疾患および障害の治療または防止において利用され得ることがさらに仮定された。これは、炎症に関与する個々の免疫経路の調節、または様々な抗原に対する寛容化のいずれかによるヒト自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病および多発性硬化症など）の免疫療法に向けられたいくつかの研究によって裏付けられた（Ｂｉｅｌｅｋｏｖａ他、多発性硬化症におけるミエリン塩基性タンパク質ペプチド（アミノ酸８３〜９９）の脳炎誘発性の潜在的可能性：変化型ペプチドリガンドによる第ＩＩ相臨床試験の結果、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、２０００、６：１１６７〜１１７５；Ｋａｐｐｏｓ他、偽薬対照無作為化第ＩＩ相臨床試験における変化型ペプチドリガンドの投与の後での多発性硬化症における脳炎非誘発性の２型Ｔヘルパー細胞自己免疫応答の誘導、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、２０００、６：１１７６〜１１８２）。
【００８０】
従って、脂質と、炎症と、免疫系との間の関係を裏付ける十分なデータが存在しており、これらはそれらの間での直接的な関連を示している。
【００８１】
酸化脂質に関連する炎症ならびに疾患および障害の治療を改善するための試みにおいて、本発明者らは、（本明細書中上記に示されるような）酸化ＬＤＬならびに他の知られている酸化リン脂質および酸化脂質に関連する制限を有しない新規な合成された酸化リン脂質および構造的に関連する化合物を設計している。
【００８２】
下記の実施例の節において明らかにされるように、本発明を実施に移しているとき、新しく設計された酸化ＬＤＬアナログの経口投与および／または粘膜投与は、内因性の酸化されたＬＤＬに対する免疫応答および／または炎症性応答を調節し、それにより、炎症性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化および慢性関節リウマチなど）における炎症応答を軽減することが実際に確認された。これらの結果は、内因性の酸化脂質を伴う炎症性プロセスおよび免疫プロセスに対する外因性の酸化脂質の作用を明瞭に明らかにしている。
【００８３】
従って、本発明の１つの側面によれば、酸化ＬＤＬにより誘導される免疫調節作用、ならびに／あるいは、酸化ＬＤＬおよび／または他の酸化脂質に関連する炎症を模倣し、一方で、酸化ＬＤＬおよび他の酸化脂質に関連する制限を回避し、従って、酸化脂質を伴う炎症性の関連する疾患および障害の経口／粘膜治療のために非常に好適であるように設計された新規な化合物が提供される。
【００８４】
酸化リン脂質はｏｘＬＤＬの活性な成分として知られているので、そして、さらには、生物学的な膜は典型的にはリン脂質および主としてホスホグリセリドを含むので、本発明による化合物は構造的には、一般には酸化リン脂質に、具体的には酸化ホスホグリセリドに基づいている。
【００８５】
本発明による化合物はそれぞれ、下記の一般式Ｉを有する：
2007531706.tif 000007
式中、
ｎは１〜６の整数であり、ただし、ｎ＝１である場合、Ｃｎ、Ｂｎ、Ｒｎ、Ｒ’ｎおよびＹは存在しない；
Ｂ１、Ｂ２、…、Ｂｎ−１およびＢｎのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される；
Ａ１、Ａ２、…、Ａｎ−１およびＡｎのそれぞれは独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される；
Ｙは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−ラクトース、ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（プロピレングリコール）］、ホスホイノシトール−４−ホスファート、ホスホイノシトール−４，５−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１のそれぞれは独立して、下記の一般式ＩＩを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である：
2007531706.tif 000008
（式中、
ｍは１〜２６の整数である；
Ｚは、下記の基からなる群から選択される：
2007531706.tif 000009
［式中、
Ｗは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、それにより、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される］；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１の少なくとも１つにおいて、Ｚは水素ではない）；
かつ
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、Ｒｎ、Ｒ’ｎのそれぞれ、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれ、ならびに、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバマート、Ｎ−カルバマート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも２つ、ならびに／または、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍの少なくとも２つは、少なくとも１つの４員または５員または６員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する；かつ
Ｃ１、Ｃ２、…、Ｃｎ−１、Ｃｎのそれぞれ、ならびに、Ｃａ、Ｃｂ、…、Ｃｍ−１およびＣｍのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はＳ−配置および／またはＲ−配置を有する。
本発明の化合物は、上記化合物の薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物も含む。
【００８６】
示された位置に配置される置換基（例えば、Ｒ１〜Ｒｎ、Ｒａ〜Ｒｍ、Ｒ’’、Ｒ’’’）のそれぞれの実現可能性は、置換基の原子価および化学的適合性、置換位置、ならびに他の置換基に依存することが当業者によって理解される。従って、本発明は、任意の位置について、実現可能な置換基のすべてを包含することが意図される。
【００８７】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖基および分枝鎖基を含む飽和した脂肪族炭化水素を示す。好ましくは、アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を有する。数値範囲、例えば「１個〜２０個」が本明細書で述べられる場合は常に、それは基（この場合はアルキル基）が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの２０個までの炭素原子を含むということを意味する。さらに好ましくは、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくは、他に示さない限り、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有するアルキルである。アルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフォンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【００８８】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」基は、環の１つまたは複数が完全共役のπ電子系を有しない、すべて炭素からなる単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。シクロアルキル基の非限定な例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンがある。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフォンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【００８９】
「アルケニル」基は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなるアルキル基を示す。
【００９０】
「アルキニル」基は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなるアルキル基を示す。
【００９１】
「アリール」は、完全共役のπ電子系を有する、すべて炭素からなる単環基または縮合多環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルがある。アリール基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフォンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【００９２】
用語「ヘテロアリール」基には、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有し、さらには完全共役のπ電子系を有する単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基が含まれる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリンおよびプリンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフォンアミドホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【００９３】
「複素脂環」基は、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有する単環基または縮合環基を示す。環はまた、１つまたは複数の二重結合を有することができる。しかしながら、環は完全共役のπ電子系を有しない。複素脂環基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフォンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【００９４】
「ヒドロキシ」基は−ＯＨ基を示す。
【００９５】
「アジド」基は−Ｎ＝Ｎ基を示す。
【００９６】
「アルコキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の両方を示す。
【００９７】
「アリールオキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を示す。
【００９８】
「チオヒドロキシ」基は−ＳＨ基を示す。
【００９９】
「チオアルコキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｓ−アルキル基および−Ｓ−シクロアルキル基の両方を示す。
【０１００】
「チオアリールオキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を示す。
【０１０１】
「カルボニル」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（環の炭素を通して結合された）ヘテロアリール、または（環の炭素を通して結合された）ヘテロ脂環状である）を示す。
【０１０２】
「アルデヒド」基は、Ｒが水素であるカルボニル基を示す。
【０１０３】
「チオカルボニル」基は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基（式中、Ｒは本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１０４】
「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１０５】
「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（＝Ｏ）−Ｏ−基（式中、Ｒは本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１０６】
「オキソ」基は＝Ｏ基を示す。
【０１０７】
「カルボン酸」基は、Ｒが水素であるＣ−カルボキシル基を示す。
【０１０８】
「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【０１０９】
「トリハロメチル」基は−ＣＸ３基（式中、Ｘは、本明細書中で定義されるようなハロ基である）を示す。
【０１１０】
「スルフィニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１１１】
「スルホニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ基（式中、Ｒは本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１１２】
「Ｓ−スルホンアミド」基は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１１３】
「Ｎ−スルホンアミド」基はＲＳ（＝Ｏ）２−ＮＲ基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１１４】
「Ｏ−カルバミル」基は−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２−基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１１５】
「Ｎ−カルバミル」基はＲＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ−基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１１６】
「Ｏ−チオカルバミル」基は−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ２基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１１７】
「Ｎ−チオカルバミル」基はＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ−基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１１８】
「アミノ」基は−ＮＲ２基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１１９】
「Ｃ−アミド」基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１２０】
「Ｎ−アミド」基はＲＣ（＝Ｏ）−ＮＲ−基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１２１】
「尿素」基は−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１２２】
「グアニジノ」基は−ＲＮＣ（＝Ｎ）−ＮＲ２基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１２３】
「グアニル」基はＲ２ＮＣ（＝Ｎ）−基（式中、Ｒは各々本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１２４】
「ニトロ」基は−ＮＯ２基を示す。
【０１２５】
「シアノ」基は−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【０１２６】
用語「ホスホニル」または「ホスホネート」は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を示し、式中、Ｒは上述の通り定義される。用語「ホスフェート」は−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を示し、式中、Ｒは各々上述の通り定義される。
【０１２７】
「リン酸」は、各々のＲが水素であるホスフェート基を示す。
【０１２８】
用語「ホスフィニル」は−ＰＲ２基（式中、Ｒは各々上述の通り定義される）を示す。
【０１２９】
用語「チオ尿素」は、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ−基（式中、Ｒは各々上述の通り定義される）を示す。
【０１３０】
用語「多糖」は、開放鎖糖単位または環状糖単位（例えばピラノースまたはフラノースベースの単位である一以上の糖単位を示し、他に示さない限りいかなる単糖、二糖、およびオリゴ糖も含む。
【０１３１】
上記一般式Ｉに示されるように、本発明による化合物は１個〜６個の炭素原子の骨格を含み、これらの骨格炭素原子の少なくとも１つが、水素、炭化水素基（アルキル、アリールなど）、カルボキシ基（例えば、アシル、カルボン酸など）またはホスホリル基（これはまた、本明細書中ではホスファート基または単にホスファートとして示される）に共有結合により結合しており、それ以外の１個〜５個の骨格炭素原子はヘテロ原子（上記一般式ＩにおけるＢ１〜Ｂｎ）を介して炭化水素鎖（Ｘ１〜Ｘｎ−１）に共有結合により結合している。これらの炭化水素鎖は、芳香族部分、脂環部分、ヘテロ脂環部分および／または複素芳香族部分（これらはすべて、本明細書中上記に記載され、かつ一般式ＩＩに示される通りである）によって場合により中断される飽和または不飽和の置換された鎖または非置換の鎖を含むことができ、それにより、これらの鎖の少なくとも１つは、水素以外のＺとして本明細書中上記で規定される酸化された基を末端に有する。
【０１３２】
本明細書中で使用される用語「炭化水素」は、共有結合によりそれらの間が結合された水素原子および炭素原子を含む化合物を示す。炭化水素が飽和であるとき、Ｃａ〜Ｃｍのそれぞれが１つだけのシグマ結合を介してその隣接する原子に共有結合により結合している。炭化水素が不飽和であるとき、Ｃａ〜Ｃｍの少なくとも２つの隣接する原子がその間において二重結合または三重結合を介して結合している。
【０１３３】
本発明による炭化水素鎖のそれぞれが１個〜２６個の炭素原子（より好ましくは３個〜２６個の炭素原子）を含むことができる。酸化された基Ｚを末端に有する炭化水素鎖は、典型的には、好ましくは３個〜１０個の炭素原子（より好ましくは３個〜６個の炭素原子）を有する低級サイズの鎖であり、これには、酸化された基における炭素原子は含まれない。
【０１３４】
ＬＤＬは、機能的に異なる部分（成分）から構成されるリポタンパク質である。これらの部分には、リン脂質が含まれ、このリン脂質は、斑関連疾患に対する酸化ＬＤＬの作用において重要な役割を果たしていることが考えられる。
【０１３５】
本明細書中を通して使用される用語「部分」または用語「成分」は、その活性を保持しながら別の分子に連結される機能的な分子の主要部を示す。リン脂質は、非極性の脂質基と、非常に極性のホスファチジル基とを末端に含む天然の物質である。自然界における最も一般的なリン脂質は、グリセロール骨格と、それに結合している脂肪アシル部分とを含むホスホグリセリドである。１，２−Ｏ−脂肪アシルホスホグリセリドなどのホスホグリセリド、ならびに、ＰＯＶＰＣおよびＰＧＰＣなどのその酸化修飾体が、詳しくは本明細書中上記で記載されるように、アテローム発生に関連した研究において関与している。
【０１３６】
ＬＤＬ、リン脂質およびホスホグリセリドに加えて、他の脂質が、炎症などの様々な生物学的プロセスに関与している。これらには、例えば、スフィンゴ脂質、糖脂質および他の膜脂質が挙げられる。
【０１３７】
上記に記載される本発明の化合物はホスホグリセリドの基本構造に従って主に設計されており、その結果、本発明の好ましい実施態様において、上記一般式Ｉにおけるｎは３に等しい。そのような化合物は、本明細書中では酸化ホスホグリセリドアナログとして示され、一方、本発明の化合物は、酸化脂質として総称的に示され、そのアナログおよび誘導体を包含する。
【０１３８】
本明細書中を通して使用される用語「アナログ」は、当該分子に構造的に関連する化合物（例えば、酸化リン脂質、酸化ＬＤＬなど）を示し、従って、同じ生物学的活性を及ぼすことができる。
【０１３９】
用語「誘導体」は、化学修飾されているが、その主要部が変化していない当該分子（例えば、さらなる置換基または異なる置換基によって置換されている当該分子、その一部が酸化または加水分解されている当該分子など）を示す。
【０１４０】
天然に存在するホスホグリセリド、ならびに他の構造的に関連した化合物におけるＯ−脂肪アシル部分の固有的な不安定性を考慮して、この場合、そのような不安定性は、ホスホリパーゼＡ２による生物学的系における早い加水分解に対するその大きい感受性から生じており（例えば、「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｐｏｖｌ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨａｎｓ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、第１３章、４７８頁〜４８０頁を参照のこと）、本発明の化合物は、上記一般式Ｉにおいて、ｎが３に等しいとき、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つが好ましくはＣＲ’’Ｒ’’’基であるように、少なくとも１つのＯ−脂肪エーテル部分を含むように設計されている。Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＣＲ’’Ｒ’’’基である化合物は、本明細書中ではモノエーテル化ホスホグリセリドアナログとして示され、一方、Ａ１およびＡ２の両方がＣＲ’’Ｒ’’’基である化合物は、本明細書中ではジエーテル化ホスホグリセリドアナログとして示され、特に、現在知られている合成された酸化ホスホグリセリド（例えば、ＰＯＶＰＣおよびＰＧＰＣ）と比較したとき、改善されたインビボ安定性によって特徴づけられる。
【０１４１】
上記一般式Ｉのもとで定義されるように、ｎが３に等しいとき、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは、Ｚが水素でないように、酸化された基を末端に有する炭化水素である。しかしながら、天然に存在する酸化ＬＤＬ誘導体では、酸化されたアルキル鎖が典型的には２番目の位置に存在するので、また、いくつかのリン脂質の生物学的活性がその構造に直接的に依存することが明らかにされている（詳細な議論については背景の節を参照のこと）ので、本発明の別の好ましい実施態様において、Ｘ２は、酸化された基を末端に有する炭化水素鎖である。
【０１４２】
本明細書中上記の一般式ＩＩにおいてさらに記載されるように、酸化された基は、例えば、
2007531706.tif 000010
ならびに、それらの誘導体、例えば、本明細書中上記で定義されるような任意のカルボキシ誘導体またはチオカルボキシ誘導体（例えば、Ｗが酸素であり、Ｒ’’が、アルキル、アリールおよびシクロアルキルなどであるカルボン酸エステル）、イミノ誘導体（この場合、Ｗが窒素原子である）、アミド誘導体（この場合、Ｗが酸素であり、Ｒ’’がアミンである）、本明細書中上記で定義されるようなホスフィン誘導体またはホスホナート誘導体およびその他などであり得る。
【０１４３】
本発明による新規なエーテル化された酸化ホスホグリセリドの一例が、２，５’−アルデヒドレシチンエーテル（ＡＬＬＥ）、例えば、１−ヘキサデシル−２−（５’−オキソペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｄ−ＡＬＬＥ）、３−ヘキサデシル−２−（５’−オキソペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−１−ホスホコリン（Ｌ−ＡＬＬＥ）、およびそのラセミ混合物であり、それらの合成および使用が、下記の実施例の節においてさらに詳しく記載される。
【０１４４】
しかしながら、アルデヒドは、容易に酸化される傾向を有する不安定な化合物として知られているので、本発明による新規なエーテル化された酸化ホスホグリセリドの好ましい例には、酸誘導体の１−ヘキサデシル−２−（５’−カルボキシブチル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（これはまた本明細書中ではＩＣ−２０１として示される）、およびその対応するアセタールの１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジメトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンおよび１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジエトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（２Ｄ構造式については図１０を参照のこと）が含まれ、それらの合成および使用もまた、下記の実施例の節においてさらに詳しく記載される。
【０１４５】
上記に記載される酸化脂質はホスホグリセリドに由来するが、例えば、スフィンゴ脂質に由来する酸化脂質もまた本発明の範囲内である。本発明によるそのような酸化スフィンゴ脂質アナログは、ｎが３に等しく、Ｙが水素であり、Ｂ２がＮＨであり、Ａ２がＣ＝Ｏであり、それにより、酸化された基を末端に有する炭化水素鎖が、アミドにＸ２として、またはＣ１に、そのいずれかに結合する上記一般式Ｉを有する。
【０１４６】
酸化ホスホグリセリドはグリセロール（これは単糖分子である）に由来し、酸化スフィンゴ脂質はスフィンゴシン（アミノアルコール）に由来するが、他の生物学的に一般的なアルコール基部ユニットに由来する酸化ホスホグリセリドが同じ作用を及ぼすことが想定される。さらに、酸化ホスホグリセリドにおける酸化された部分およびホスファチジル部分の距離との相関は明らかにされていないので、４個〜６個の炭素原子の骨格に由来する酸化脂質が、酸化ホスホグリセリドの構造特徴と類似する構造特徴を保持し、そのため、十中八九、同じ抗原性および免疫調節活性を有し、本明細書中に記載される酸化ホスホグリセリド誘導体と同様に用いられるか、また適用されることが考えられる。
【０１４７】
そのようなアルコール基部ユニットの好ましい例は、例えば、グルコース、エリトリトールおよびトレイトールなどの単糖基部ユニットである。
【０１４８】
従って、別の好ましい実施態様において、本発明による化合物は６個までの炭素原子を骨格鎖に含む。骨格鎖における炭素原子は、開鎖の単糖骨格を形成するように、次々に直線的に結合することができ、あるいは、上記一般式において、Ｒ１およびＲ’１の１つがエーテル結合（Ｒ−Ｏ−Ｒ結合）を介してＲｎまたはＲ’ｎの１つに共有結合により結合するようにヘテロ脂環の単糖骨格（すなわち、ピラノース骨格またはフラノース骨格）を形成することができる。
【０１４９】
さらにあるいは、本発明の化合物は、上記一般式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ’１の１つが異なる結合（例えば、シグマ結合、π結合、カルボン酸結合、エーテル結合、チオエーテル結合および任意の他の結合）を介してＲｎまたはＲ’ｎの１つに共有結合により結合するように非糖環（すなわち、４員、５員または６員の炭素環状環またはヘテロ脂環状環）を形成する４個〜６個の炭素原子を骨格鎖に含むことができる。
【０１５０】
本明細書中上記の一般式Ｉにおいてさらに記載されるように、Ｙはホスホリル部分（例えば、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミンなど）または非ホスホリル部分（例えば、水素、アシルまたはアルキル）のいずれかである。Ｙが非ホスホリル部分であるとき、得られる化合物はリン脂質ではなく、ジグリセリド化合物（ｎ＝３の場合）、または、任意の他のアルコール由来化合物（例えば、単糖由来化合物）である。
【０１５１】
ホスホリル基の特定の活性は、酸化ＬＤＬの免疫調節活性に関して、これまで教示されていないので、そのような非ホスホリル化合物は、上記の酸化リン脂質と類似する構造特徴を保持し、そのため、十中八九、抗原性および免疫調節活性を有し、本明細書中に記載される酸化リン脂質誘導体と同様に用いられ得るか、また適用され得ることがさらに考えられる。
【０１５２】
本発明の１つの実施態様において、Ｙは、本明細書中上記で定義されるように糖類であり、従って、本発明による化合物は糖脂質の酸化されたアナログである。
【０１５３】
別の実施態様において、化合物は任意の膜脂質の酸化されたアナログである。
【０１５４】
酸化ホスホグリセリドに関して上記に記載される好ましい構造的特徴は、本明細書中上記に記載される化合物のすべてに適用される。従って、本発明の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、化合物が少なくとも１つのエーテル化側鎖を含むようにＣＲ’’Ｒ’’’基である。Ｏ−アシル鎖側鎖の不安定性のために、Ｘ１〜Ｘｎ−１における酸化された基の少なくとも１つがそのようなエーテル化側鎖に結合されることはさらに好ましい。
【０１５５】
天然に存在するリン脂質および酸化リン脂質は典型的にはＯ−アシル鎖を含むが、酸化リン脂質のチオール誘導体（これは、例えば、Ｓ−アシル鎖を含む）が同じ生物学的活性を発揮し得ることは明らかである（例えば、下記を参照のこと：Ｒｅｄｄｙ他、抗腫瘍エーテル脂質：イルモホシンの改善された合成およびイルモホシンアナログのエナンチオ選択的合成、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４、１７：２６７９〜２６８２；ＢａｔｉａおよびＨａｊｄｕ、エーテルリン脂質およびチオエーテルリン脂質の立体選択的合成．キラルなリン脂質前駆体としてのＬ−グリセリン酸の使用、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、５３：５０３４〜５０３９；Ｂｏｓｉｅｓ他、Ｌｉｐｉｄｓ、１９８７、２２：９４７；Ｂｏｓｉｅｓ他、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ３９０６９５２［Ｃ．Ａ．１９９１、１１４、１０２３９４ｗ］；Ｈｅｒｒｍａｎｎ他、ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、アムステルダム、１９９２年３月）。チオールは、高まった生体安定性によって特徴づけられるので、そのような化合物はさらに、非常に有益であり得る。
【０１５６】
従って、本発明の１つの実施態様において、Ｂ１〜Ｂｎの少なくとも１つは、側鎖の少なくとも１つがチオール化Ｓ−アシル鎖またはｓ−アルキル鎖であるようにイオウである。別の実施態様において、酸化された基を構成するＸ１〜Ｘｎ−１の少なくとも１つがそのようなチオール化側鎖に結合している。
【０１５７】
あるいは、Ｂ１〜Ｂｎのそれぞれが、本明細書中上記の一般式Ｉにおいて記載されるように、酸素およびイオウとは異なる生体適合性ヘテロ原子（例えば、窒素、リンまたはケイ素など）であり得る。
【０１５８】
本明細書中に示される構造的特徴とは別に、本発明の化合物は、その任意の位置において、例えば、側鎖炭素原子のいずかにおいて、また、骨格炭素原子のいずれかにおいてさらに置換され得る。無数の可能な置換基が本明細書中上記に示され、かつ、本発明によって包含されるが、好ましい置換基には、例えば、ハロおよびアリールが含まれる。
【０１５９】
本発明の化合物は基本的には酸化リン脂質（例えば、ホスホグリセリド）から設計されているが、本発明者らはまた、１つだけの酸化された炭化水素鎖（これは極性基に場合により結合される）が、上記に記載される酸化リン脂質アナログと同じ抗原性および免疫調節活性を発揮すると考えている。
【０１６０】
そのような酸化された炭化水素鎖はアラキドン酸代謝産物の一般的な特徴である。アラキドン酸は、アラキドン酸を含有するリン脂質の酵素加水分解によってインビボで産生される、２０個の炭素原子を有する多不飽和脂肪酸である。その放出時に、アラキドン酸は、ある種のリポキシゲナーゼによって、また、さらなる酵素反応のカスケードに従って多数の重要なオータコイドに酸化され、オータコイドは、多くの生物学的経路において活性である一群の古典的なプロスタグランジン（ＰＧ）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）およびトロンボキサン（ＴＸ）Ａ２に代謝される。これらの代謝産物はすべてが、酸化可能な二重結合を末端に有する６炭素鎖という共通する特徴を含む。
【０１６１】
本明細書中上記に記載され、また、下記の実施例の節においてさらに明らかにされるように、ｏｘＬＤＬにより誘導される免疫調節を模倣するために設計されている酸化ＬＤＬアナログにおける酸化された基の存在は必須である。従って、比較研究では、例えば、化合物Ｖ（ＣＩ−２０１（化合物ＶＩＩ）に対応する非酸化化合物）は非活性であり、一方、ＣＩ−２０１は活性であることが示された（例えば、下記の実施例の節における実施例ＸＩＶおよび実施例ＸＶを参照のこと）。さらに、アラキドン酸の代謝経路に基づいて、他の酸化リン脂質が同じ経路を受け、これにより、酸化された側鎖の放出がもたらされることが推定される。本明細書中上記にさらに記載されているように、酸化された側鎖は好ましくは３個〜７個の炭素原子を含み、従って、アラキドン酸代謝産物に対する６炭素鎖の特徴と類似している。そのうえ、上記に記載されるＣＤ１機構は、免疫系における脂質についての役割を示唆するが、親水性の頭部（すなわち、ＣＤ１−ｄにおける炭素−Ｃ２および／または炭素−Ｃ３の頭部基）が、最もおそらくは、免疫系に提示される抗原性エピトープであることを示している。これは、親水性の頭部は、分子の疎水性部分を隠すＣＤ１の溝により提示される部分であるからであり、これは炭素−Ｃ２における親水性エピトープの役割を示している。
【０１６２】
酸化リン脂質（例えば、ホスホグリセリドなど）において、酸化された側鎖はホスホグリセロール骨格に結合している。しかしながら、本明細書中上記で述べられたように、ホスホグリセロール骨格に対する特定の役割は何ら示唆されていない。
【０１６３】
従って、本発明の好ましい実施態様において、ｎは、本発明の化合物が、酸化された基を末端に有する１つだけの炭化水素鎖であるように１に等しい。そのような酸化された１つだけの炭化水素鎖は非極性である一方で、そのような酸化された１つだけの炭化水素鎖は、本明細書中上記の一般式Ｉにおいて、ｎが１に等しいとき、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも１つがホスファート基またはホスホナート基であるように、ホスホリル基などの極性基に結合させることができる。あるいは、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも１つを他の生体適合性の極性基（例えば、ペプチドおよび糖類など）から選択することができる。
【０１６４】
置換基に依存して、上記に記載される化合物のそれぞれにおける炭素原子のそれぞれ（すなわち、Ｃ１〜ＣｎおよびＣａ〜Ｃｍ）はキラルまたは非キラルであり得る。本発明の化合物に存在する任意のキラルな炭素原子はＲ−配置またはＳ−配置またはラセミ状のいずれかであり得る。従って、本発明は、すべての可能な立体異性体、光学異性体、エナンチオマーおよびアノマーを含めて、キラルな炭素原子およびラセミ状炭素原子の任意の組合せを包含する。下記の実施例の節において明らかにされるように、本発明の化合物は、出発物質の立体配置を保持しながら合成することができる。本発明の化合物はさらに、酸化された基の立体化学に関して選択的に合成することができる。従って、適切な出発物質および適切な合成条件を選択することによって、生じる化合物の光学純度（例えば、キラルな炭素および／またはラセミ状炭素の含有）および得られる立体異性体を決定することができる。ラセミ混合物が得られる場合、知られている技術を使用して、光学異性体または立体異性体を分離することができる。そのような技術が、例えば、Ｐａｕｌａ  Ｙｕｒｋａｎｉｓ  Ｂｒｕｉｃｅによる「Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（第４版、１８０頁〜１８５頁および２１４頁、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ、Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｅ  Ｒｉｖｅｒ、ＮＪ０７４５８）に記載される。
【０１６５】
本発明はさらに、本明細書中上記に記載される化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物を包含する。
【０１６６】
用語「プロドラッグ」は、活性な化合物（活性な元の薬物）にインビボで変換される薬剤を示す。プロドラッグは典型的には、元の薬物の投与を容易にするために有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与による生体利用性を有する場合があるが、元の薬物は生体利用性を有しない。プロドラッグはまた、薬学的組成物において、元の薬物と比較したとき、改善された溶解性を有し得る。プロドラッグはまた、活性な化合物の持続した放出をインビボで達成するために使用される。プロドラッグの非限定的な一例が、エステル（「プロドラッグ」）として投与される、１つまたは複数のカルボン酸部分を有する本発明の化合物である。そのようなプロドラッグはインビボで加水分解され、それにより、遊離化合物（元の薬物）をもたらす。選択されたエステルは、プロドラッグの溶解性特性および加水分解速度の両方に影響を及ぼし得る。
【０１６７】
表現「薬学的に受容可能な塩」は元の化合物の荷電化学種およびその対イオンを示し、この場合、対イオンは、元の化合物の溶解性特性を変化させ、かつ／または、元の化合物による生物に対する何らかの著しい刺激を軽減し、一方で、投与された化合物の生物学的な活性および性質を妨げないために典型的には使用される。薬学的に受容可能な塩の非限定的な一例が、カルボキシラートアニオンおよびカチオン（例えば、アンモニウム、ナトリウムおよびカリウムなど、これらに限定されない）である。
【０１６８】
用語「溶媒和物」は、溶質（本発明の化合物）および溶媒によって形成され、それにより、溶媒が溶質の生物学的活性を妨害しない、様々な化学的量論（例えば、二、三、四、五、六など）の複合体を示す。好適な溶媒には、例えば、エタノールおよび酢酸などが含まれる。
【０１６９】
用語「水和物」は、溶媒が水である、本明細書中上記で定義されるような溶媒和物を示す。
【０１７０】
本明細書中下記において詳しく記載されるように、本発明の新しく設計された化合物は非常に有益な免疫調節活性を発揮し、従って、様々な治療的適用において利用することができる。これらの化合物を治療的適用において利用することは、それ自体でのその投与、あるいは、本発明の化合物が好適なキャリアまたは賦形剤と混合される薬学的組成物の一部としてのその投与のいずれかを伴う。
【０１７１】
従って、本発明の別の側面によれば、有効成分として、一般式Ｉおよび付随する説明において本明細書中上記に記載される化合物のいずれかを含み、かつ、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が提供される。
【０１７２】
本明細書中で使用される「薬学的組成物」は、本明細書中に記載される１つまたは複数の有効成分と、生理学的に好適なキャリアおよび賦形剤などの他の化学的成分との調製物を示す。薬学的組成物の目的は、化合物を生物に投与することを容易にすることである。
【０１７３】
本明細書中において、用語「有効成分」は、生物学的作用を説明することができる化合物（例えば、本明細書中上記の一般式Ｉに示されるＡＬＬＥおよびＣＩ−２０１ならびに他の化合物）を示す。
【０１７４】
以降、交換可能に使用することができる表現「生理学的に受容可能なキャリア」および表現「薬学的に受容可能なキャリア」は、生物に対する著しい刺激を生じさせず、投与された化合物の生物学的な活性および性質を妨げないキャリアまたは希釈剤を示す。アジュバントはこれらの表現に含まれる。
【０１７５】
本明細書中において、用語「賦形剤」は、有効成分の投与をさらに容易にするために薬学的組成物に添加される不活性な物質を示す。賦形剤の非限定的な例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７６】
薬物の配合および投与に関する様々な技術を「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版）（これは参考として本明細書中に組み込まれる）に見出すことができる。
【０１７７】
好適な投与経路には、例えば、経口送達、直腸送達、経粘膜送達（特に、経鼻腔送達）、腸送達または非経口送達（筋肉内注射、皮下注射および髄内注射、ならびにくも膜下注射、直接的な心室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射を含む）を挙げることができる。
【０１７８】
あるいは、薬学的組成物は、例えば、薬学的組成物を患者の組織領域内に直接注射することによって、全身的な様式ではなく、局所的な様式で投与することができる。
【０１７９】
本発明の好ましい実施態様において、薬学的組成物は、粘膜投与を介した免疫応答および／または炎症性応答を調節するために設計される。
【０１８０】
本発明の別の好ましい実施態様において、薬学的組成物は、経口投与を介した免疫応答および／または炎症性応答を調節するために設計される。
【０１８１】
さらに好ましくは、本発明の薬学的組成物は、本明細書中上記で詳述されたように、鼻腔投与または腹腔内投与のために設計される。
【０１８２】
本発明の薬学的組成物は、この分野で十分に知られているプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。
【０１８３】
従って、本発明に従って使用される薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への有効成分の加工を容易にする、賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に受容可能なキャリアを使用して、従来の様式で配合することができる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存する。
【０１８４】
注射の場合、薬学的組成物の有効成分は、水溶液において、好ましくは、生理学的に適合し得る緩衝液（ハンクス溶液、リンゲル溶液または生理学的塩の緩衝液など）において配合することができる。経粘膜投与の場合、透過しなければならないバリアに対して適切な浸透剤が配合において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【０１８５】
経口投与の場合、薬学的組成物は、活性な化合物を、この分野で十分に知られている薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることによって容易に配合することができる。そのようなキャリアにより、薬学的組成物を、患者によって経口摂取される錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー剤、懸濁物などとして配合することが可能になる。経口使用される薬理学的調製物は、固体の賦形剤を使用し、得られた混合物を場合により粉砕し、そして錠剤または糖衣錠コアを得るために所望する場合には好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して作製することができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に受容可能なポリマーである。所望する場合には、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１８６】
糖衣錠コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。色素または顔料が、活性な化合物の量を明らかにするために、または活性な化合物の量の種々の組合せを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０１８７】
経口使用され得る薬学的組成物には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された軟いシールをされたカプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）および場合により安定化剤と混合された有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、有効成分を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される配合物はすべて、選ばれた投与経路に好適な投薬形態でなければならない。
【０１８８】
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【０１８９】
鼻吸入による投与の場合、本発明に従って使用される有効成分は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素）の使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示物の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。ディスペンサーで使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを、本発明の化合物と好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含有して配合することができる。
【０１９０】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために配合することができる。注射用配合物は、単位投薬形態で、例えば、添加された保存剤を場合により伴うアンプルまたは多回用量容器で提供され得る。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁物または溶液剤またはエマルションにすることができ、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。
【０１９１】
非経口投与される薬学的組成物には、水溶性形態の活性な調製物の水溶液が含まれる。さらに、有効成分の懸濁物を適切な油性または水系の注射懸濁物として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、トリグリセリドまたはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁物はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために有効成分の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
【０１９２】
あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌されたパイロジェン非含有水に基づく溶液）により構成されるための粉末形態にすることができる。
【０１９３】
本発明の薬学的組成物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を使用して、坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物で配合することができる。
【０１９４】
本発明に関連して使用される好適な薬学的組成物には、意図された目的を達成するために効果的な量で有効成分が含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療効果的な量は、障害（例えば、アテローム性動脈硬化）の症状を防止もしくは緩和もしくは改善するために、または処置されている対象の生存を延ばすために効果的な有効成分の量を意味する。
【０１９５】
治療効果的な量の決定は、特に本明細書中に示される詳細な開示を考慮に入れて十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１９６】
本発明の方法において使用される任意の調製物に関して、治療効果的な量または用量はインビトロアッセイおよび細胞培養アッセイから最初に推定することができる。例えば、用量は、所望する濃度または力価を達成するために動物モデルにおいて組み立てることができる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。
【０１９７】
本明細書中に記載される有効成分の毒性および治療効力は、インビトロで、細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手法により決定することができる。これらのインビトロアッセイおよび細胞培養アッセイから得られたデータは、ヒトにおける使用に対する投薬量範囲を決定するために使用することができる。投薬量は、用いられる投薬物形態および利用される投与経路に依存して変化し得る。正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選ぶことができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ他、１９７５、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１章、１頁を参照のこと）。
【０１９８】
投薬量および投薬間隔は、血管形成を誘導または抑制するために十分な有効成分の血漿レベルまたは脳内レベル（最小有効濃度、ＭＥＣ）をもたらすように個々に調節することができる。ＭＥＣはそれぞれの調製物について異なるが、インビトロでのデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存する。様々な検出アッセイを、血漿濃度を測定するために使用することができる。
【０１９９】
処置される状態の重篤度および応答性に依存して、投薬は単回投与または多数回の投与にすることができ、この場合、処置期間は、数日から数週間まで、または治療が達成されるまで、または疾患状態の軽減が達成されるまで続く。
【０２００】
投与される組成物の量は、当然のことではあるが、処置されている対象、苦痛の重篤度、投与様式、処方医の判断などに依存する。
【０２０１】
本発明の組成物は、所望する場合には、有効成分を含有する１つ以上の単位投薬形態物を含有し得る、ＦＤＡ承認キットなどのパックまたはディスペンサーデバイスで提供することができる。パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔を含むことができ、例えば、ブリスターパックなどである。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与に関する説明書が伴い得る。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造または使用または販売を規制する政府当局により定められた形式で容器に関連する通知によって規定され得る。この場合、そのような通知は、組成物の形態またはヒトもしくは動物への投与の当局の承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物または承認された製品添付文書に関する米国食品医薬品局により承認されたラベル書きであり得る。適合し得る薬学的キャリアに配合された本発明の調製物を含む組成物もまた、本明細書中上記でさらに詳述されているように、指示された状態の処置のために調製され、適切な容器に入れられ、かつ、表示され得る。
【０２０２】
従って、本発明の好ましい実施態様において、薬学的組成物は、内因性の酸化脂質に関連する炎症の治療または防止における使用のために、包装材に充填され、包装材の表面または内部において活字で識別される。そのような炎症に関連する疾患および障害の代表的な例の一覧が本明細書中下記に示される。
【０２０３】
本明細書中下記において詳しくさらに記載されるように、本発明の薬学的組成物はさらに、上記炎症の治療または防止において有用であるさらなる化合物を含むことができる。
【０２０４】
下記の実施例の節において詳しく記載されるように、本発明の新しく設計された化合物の代表例が、内因性の酸化されたＬＤＬに関連する免疫応答および／または炎症性応答を調節することにおいて効果的であり、従って、内因性の酸化されたＬＤＬに関連する疾患の緩和をもたらすことが見出されている。これらの結果は、（ｉ）具体的には内因性の酸化されたＬＤＬ（一般には内因性の酸化脂質）に対する免疫応答および／または炎症性応答の調節が、酸化脂質に構造的に関連する任意の化合物によって誘導され得ること；および（ｉｉ）酸化脂質に対する免疫応答および／または炎症性応答を調節することができる化合物は、内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止するために利用することができることを示唆している。
【０２０５】
従って、本発明の別の実施態様によれば、内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止する方法が提供される。本発明のこの側面による方法は、治療効果的な量の１つまたは複数の酸化脂質をその必要性のある対象に投与することによって行われる。
【０２０６】
本明細書中で使用される表現「内因性の酸化脂質」は、炎症過程および他の細胞媒介プロセスもしくは体液媒介プロセスの結果として体内に存在するか、または形成される１つまたは複数の酸化脂質を示す。
【０２０７】
用語「方法」は、所与の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を示し、これらには、限定されないが、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者に知られているか、または、知られている様式、手段、技術および手順から、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者によって容易に開発されるそのような様式、手段、技術および手順が挙げられる。
【０２０８】
本明細書中で使用される表現「治療または防止する」には、疾患の進行を妨げること、実質的に阻害すること、遅くすること、または逆転させること、あるいは、疾患の臨床的症状を実質的に緩和すること、あるいは、疾患の臨床的症状の出現を実質的に防止することが包含される。
【０２０９】
そのような処置のために好適な対象の例には、本明細書中下記で詳述されるように、炎症に関連する疾患または障害に罹患している対象が含まれる。本発明による好ましい個々の対象は哺乳動物であり、例えば、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマおよびウシなどである。好ましくは、本発明による個々の対象はヒトである。
【０２１０】
表現「酸化（された）脂質」は、天然の脂質、酸化脂質、ならびに、それらの任意の成分、部分、アナログおよび誘導体と共通の構造的特徴を有する天然の化合物、または、好ましくは、合成的に調製された化合物を示す。例えば、酸化ＬＤＬは、数個の機能的および構造的に異なる部分から構成され、この表現は、これらの部分のいずれか１つと共通の構造的特徴を有する任意の合成的に調製された化合物を包含する。この表現はさらに、そのようなアナログの任意の誘導体を包含する。
【０２１１】
酸化脂質の代表的な例には、限定されないが、酸化リン脂質、血小板活性因子アナログ、プラスマロゲンアナログ、酸化された基を末端に有する３個〜３０個の炭素原子の置換炭化水素または非置換炭化水素、スフィンゴ脂質の酸化されたアナログ、糖脂質の酸化されたアナログ、膜脂質の酸化されたアナログ、および、それらの任意のアナログまたは誘導体が挙げられる。
【０２１２】
一般にはリン脂質、具体的にはホスホグリセリドは、広く知られている脂質であり、これらもまた、酸化ＬＤＬの成分である。ホスホグリセリドは、ホスホグリセロール骨格に結合した１つまたは複数の脂肪アシル基またはアシル基を含むホスホグリセロールの誘導体である。
【０２１３】
従って、合成的に調製された酸化脂質は本発明のこの側面による方法で効果的に用いられることができる。公知の合成酸化脂質の代表例は、１−パルミトイル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−グルタロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＧＰＣ）、１−パルミトイル−２−（５−オキソバレロイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＶＰＣ）、および１−パルミトイル−２−（９−オキソノナノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである。
【０２１４】
合成された酸化リン脂質のより好ましい例には、本明細書中上記に記載されるような本発明の化合物が、ｎ＝１であるそのような化合物を含めて挙げられる。後者は、酸化された基を末端に有する３個〜３０個の炭素原子の置換炭化水素または非置換炭化水素として本明細書中では示される。
【０２１５】
酸化されたホスホグリセリドに構造的に関連し、従って、本発明のこの側面および他の側面において効率的に使用することができる他の化合物は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アナログである。
【０２１６】
ＰＡＦは１−アルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（天然の存在するエーテル結合型糖脂質）である。ｓｎ−１位におけるアルキル鎖は典型的には、１６個〜１８個の炭素原子を有する不飽和アルキルである。いくつかの広く知られているＰＡＦアナログは典型的には、長鎖アシル部分（例えば、脂肪酸アシル）によるｓｎ−２位におけるアシル部分の置換を含む。さらなるＰＡＦアナログは、ｓｎ−１位に存在する不飽和Ｏ−アルキル鎖またはｓｎ−２位に存在する脂肪アシル鎖のいずれかにおける酸化修飾を含む。
【０２１７】
本発明のこの側面で用いられることができる公知のＰＡＦ類似体の代表例は、１−パルミトイル−２−（９−オキソノナノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデセニル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−（ホモガンマリノレノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−エイコサペンタエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブテノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、Ｌｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１６、およびＬｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１８である。しかしながら、いかなる他のＰＡＦ類似体またはその誘導体も本発明のこの側面で用いられることができる。
【０２１８】
酸化されたホスホグリセリドに構造的に関連し、従って、本発明のこの側面および他の側面において効率的に使用することができる他の化合物は、プラスマロゲンアナログである。
【０２１９】
プラスマロゲンは、ｓｎ−１位におけるアルキル鎖が典型的に飽和している１−アルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジル（天然に存在するエーテル結合型グリセロ脂質）である。いくつかの広く知られているプラスマロゲンアナログは典型的には、長鎖アシル部分（例えば、脂肪酸アシル）によるｓｎ−２位におけるアシル部分の置換を含み、酸化修飾をｓｎ−１位またはｓｎ−２位のいずれかにおいてさらに含む。
【０２２０】
本発明のこの側面で用いられることができる公知のプラスマロゲン類似体の代表例は、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−［１２−［（７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）アミノ］ドデカノイル］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイルｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンおよび１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンを含むがこれらに限定されない。しかし、いかなる他のプラスマロゲン類似体またはその誘導体も本発明のこの側面で用いられることができる。
【０２２１】
本明細書中で使用される表現「内因性の酸化脂質に関連する炎症」は、１つまたは複数の酸化脂質（例えば、酸化されたＬＤＬ、酸化された膜脂質など）のインビボ成形または存在に関連する炎症を記載する。
【０２２２】
炎症は、傷害に対する身体の保護応答である。いくつかのサイトカインが、炎症反応を媒介することにおいて重要な役割を果たしている（なかでも、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１０）。ＩＦＮ−γは様々な自己免疫状態および慢性的な炎症状態の病理発生に関係している。他方で、ＩＬ−１０は、このサイトカイン（ＩＬ−１０）が主要な抗炎症性「ゲート」として役立つ活性化された免疫細胞（例えば、ＴＨ２細胞およびＭ２細胞など）によるＩＦＮ−γの産生を阻害する。
【０２２３】
過度な炎症は有害であることが多く、無数の疾患および障害を伴うか、または無数の疾患および障害を生じさせる。本明細書中上記で詳しく説明されているように、過度な炎症性応答は典型的には、酸化脂質のエピトープに関連する。
【０２２４】
下記の実施例の節において示されるように、合成された酸化ＬＤＬアナログによって酸化ＬＤＬに対する免疫応答を調節することは抗炎症作用に関連する。この抗炎症作用は、内因性の酸化されたＬＤＬまたは任意の他の内因性の酸化脂質が関係する炎症関連の疾患または障害を治療または防止することにおいて利用することができる。そのような疾患および障害には、例えば、斑形成に関連する疾患または障害（これらには、アテローム性動脈硬化、アテローム硬化性の心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、狭窄、再狭窄およびステント内狭窄が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに、自己免疫疾患または自己免疫障害、神経変性疾患または神経変性障害、増殖性疾患または増殖性障害、および老化作用が挙げられる。
【０２２５】
従って、炎症に関連する疾患または障害、ひいては内在性酸化脂質に関連し、それ故本発明の方法によって治療可能である疾患または障害の代表例は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患および増殖性障害、ならびに、炎症性の肺疾患または肺障害などの様々な疾患および障害であり、これらは以下で詳述される。
【０２２６】
過敏症の非限定的な例には、Ｉ型過敏症、ＩＩ型過敏症、ＩＩＩ型過敏症、ＩＶ型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Ｔリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーＴリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Ｔリンパ球媒介過敏症、ＴＨ１リンパ球媒介過敏症およびＴＨ２リンパ球媒介過敏症が挙げられる。
【０２２７】
炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害の非限定的な例には、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化、心臓弁膜疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋性虚血、血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第ＶＩＩ因子による自己免疫疾患または自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、少免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導による心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫性、シャガス病またはシャガス障害、および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫性が挙げられる。
【０２２８】
狭窄は脈管構造の閉塞性疾患であり、アテローム斑および高まった血小板活性によって一般には引き起こされ、冠状動脈系脈管構造に最も重大な影響を及ぼす。
【０２２９】
再狭窄は、狭窄性脈管構造における閉塞の軽減の後に多い進行性の再閉塞である。脈管構造の開通性のために、ステントの機械的な支持が要求される場合、ステント内再狭窄が生じることがあり、処置された血管を再び閉塞させる。
【０２３０】
脳血管疾患または脳血管障害の非限定的な例には、卒中、脳血管の炎症、脳出血および椎骨動脈不全が挙げられる。
【０２３１】
末梢血管疾患または末梢血管障害の非限定的な例には、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病網膜症および糖尿病性腎症が挙げられる。
【０２３２】
自己免疫疾患または自己免疫障害の非限定的な例には、免疫応答（例えば、自己抗原などに対する自己抗体または細胞媒介免疫性など）によって引き起こされる疾患のすべてが挙げられる。代表的な例には、慢性的な慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性の活動型肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎およびヘパリン誘導血小板減少が挙げられる。
【０２３３】
炎症性の腺疾患または腺障害の非限定的な例には、膵臓疾患または膵臓障害、Ｉ型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーヴズ病、甲状腺炎、自発性自己免疫甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫性、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎およびＩ型自己免疫多腺性症候群が挙げられる。
【０２３４】
炎症性の胃腸疾患または胃腸障害の非限定的な例には、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸管疾患、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍および胃腸潰瘍が挙げられる。
【０２３５】
炎症性の皮膚疾患または皮膚障害の非限定的な例には、ざ瘡および自己免疫性水疱性皮膚疾患が挙げられる。
【０２３６】
炎症性の肝臓疾患または肝臓障害の非限定的な例には、自己免疫性肝炎、肝硬変および胆汁性肝硬変が挙げられる。
【０２３７】
炎症性の神経学的疾患または神経学的障害の非限定的な例には、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群、異所性新生物性の神経学的疾患または神経学的障害、異所性新生物性の小脳萎縮、非異所性新生物性の強直人間症候群、進行性小脳萎縮、ラスムセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多内分泌腺症、免疫異常神経障害、後天的神経筋緊張症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、発作、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の眼疾患または眼障害、眼神経炎、海綿様脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛および強直人間症候群が挙げられる。
【０２３８】
炎症性の結合組織疾患または結合組織障害の非限定的な例には、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋の自己免疫疾患または自己免疫障害、筋炎、腱炎、靱帯の炎症、軟骨炎、関節の炎症、滑膜の炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、骨格性の炎症、自己免疫性の耳疾患または耳障害、および、内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害が挙げられる。
【０２３９】
炎症性の腎臓疾患または腎臓障害の非限定的な例には、自己免疫性間質性腎炎および／または腎臓ガンが挙げられる。
【０２４０】
炎症性の生殖器疾患または生殖器障害の非限定的な例には、反復性流産、卵巣嚢、あるいは月経関連疾患または月経関連障害が挙げられる。
【０２４１】
炎症性の全身性疾患または全身性障害の非限定的な例には、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒性ショック症候群および悪液質が挙げられる。
【０２４２】
感染性疾患または感染性障害の非限定的な例には、慢性の感染性疾患または感染性障害、亜急性の感染性疾患または感染性障害、急性の感染性疾患または感染性障害、ウイルス性の疾患または障害、細菌性の疾患または障害、原生動物による疾患または障害、寄生虫による疾患または障害、真菌による疾患または障害、マイコプラズマによる疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオンによる疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天的免疫不全症候群、および重症の急性呼吸症候群が挙げられる。
【０２４３】
炎症性の移植関連疾患または移植関連障害の非限定的な例には、移植片拒絶反応、慢性の移植片拒絶反応、亜急性の移植片拒絶反応、急性の移植片拒絶反応、超急性の移植片拒絶反応、および移植片対宿主の疾患または障害が挙げられる。インプラントの例としては、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復デバイス、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極および呼吸チューブが挙げられる。
【０２４４】
炎症性腫瘍の非限定的な例には、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実腫瘍、転移性腫瘍および非充実腫瘍が挙げられる。
【０２４５】
炎症性の呼吸器疾患または呼吸器障害の非限定的な例には、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害、類肉腫症および気管支炎が挙げられる。
【０２４６】
増殖性疾患または増殖性障害の一例がガンである。
【０２４７】
様々な疾患および症候群を治療または防止することにおけるリン脂質およびリン脂質代謝産物の関わりが、近年、報告されており（例えば、老化の酸化的ストレス（Ｏｎｏｒａｔｏ  ＪＭ他、Ａｎｎａｌ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１９９８（１１月２０日）、８５４：２７７〜９０）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）（Ｐａｉｍｅｌａ  Ｌ．他、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ、１９９６（８月）、５５（８）：５５８〜９）、若年性関節リウマチ（Ｓａｖｏｌａｉｎｅｎ  Ａ他、１９９５、２４（４）：２０９〜１１）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（Ｓａｗａｉ  Ｔ他、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｓｕｒｇ  Ｉｎｔ、２００１（５月）、１７（４）：２６９〜７４）および腎臓ガン（Ｎｏｇｕｃｈｉ  Ｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、１９９２（１月３１日）、１８２（２）：５４４〜５０））、従って、これらは、これらの疾患または障害の治療または防止における酸化ＬＤＬアナログの有益な使用をさらに裏付けている。
【０２４８】
本発明の方法によれば、酸化脂質は様々な経路によって対象に投与することができ、そのような経路には、例えば、経口送達、直腸送達、経粘膜（特に、経鼻腔）送達、腸管送達または非経口送達（筋肉内注射、皮下注射および髄内注射、ならびにくも膜下経路、直接的な心室内経路、静脈内経路、腹腔内経路、鼻腔内経路または眼内経路を含む）が含まれる。しかしながら、本明細書中を通して詳しく記載されているように、また、下記の実施例の節においてさらに明らかにされるように、好ましい投与経路には、経口経路、粘膜経路、鼻腔経路、皮内（皮下）経路および腹腔内経路が含まれる。
【０２４９】
従って、１つの実施態様において、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの酸化脂質が、長期にわたる療法または交互に行われる療法で、毎週、１回〜３回、好適なキャリア（例えば、ＰＢＳまたはグリセロールなど、これらに限定されない）において腹腔内に投与される。
【０２５０】
別の実施態様において、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの酸化脂質が、長期にわたる療法または交互に行われる療法で、毎週、１回〜３回、好適なキャリア（例えば、ＰＢＳまたはグリセロールなど、これらに限定されない）において鼻腔に投与される。
【０２５１】
さらに別の実施態様において、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの酸化脂質が、長期にわたる療法または交互に行われる療法で、毎週、１回〜３回、好適なキャリア（例えば、ＰＢＳまたはグリセロールなど、これらに限定されない）において皮下に投与される。
【０２５２】
さらにもう１つの実施態様において、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの酸化脂質が、長期にわたる療法または交互に行われる療法で、毎週、１回〜３回、好適なキャリア（例えば、ＰＢＳまたはグリセロールなど、これらに限定されない）において経口投与される。
【０２５３】
本明細書中、上記に記載される本発明による薬学的組成物および方法はさらに、本明細書中上記で示されたように、内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止することができる１つまたは複数のさらなる化合物の投与を伴うことができる。
【０２５４】
従って、本発明による方法は、酸化脂質の投与前に、または酸化脂質の投与と同時に、または酸化脂質の投与後に、そのようなさらなる化合物の１つまたは複数の治療効果的な量を同時投与することを伴うことができ、一方で、本発明による薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて、そのようなさらなる化合物を含むことができる。
【０２５５】
本明細書中、上記で示される内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止することができ、かつ、従って、本発明のこの実施態様に関連して使用可能なさらなる化合物の代表的な例には、限定されないが、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム、増殖性活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ＡｐｏＥ  Ｍｉｌａｎｏ、ＨＳＰ、β−２−糖タンパク質Ｉ、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログが挙げられる。
【０２５６】
ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）は、コレステロール産生速度を調節する酵素を阻害し、かつ、血液に存在するＬＤＬ−コレステロールの肝臓によるクリアランスを増大させることによってＬＤＬ−コレステロールレベルを効果的に低下させる広く知られている薬物である。一般に処方されているスタチンの非限定的な例には、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
【０２５７】
エゼチミドは、トリグリセリドまたは脂溶性ビタミンの吸収に影響を及ぼすことなく、腸管上皮の刷子縁における食事性コレステロールおよび胆汁性コレステロールの吸収を強力かつ選択的に阻害する新しいクラスのコレステロール吸収阻害剤の最初のものである。従って、エゼチミドは肝臓への全体的なコレステロール送達を低下させ、それにより、ＬＤＬ受容体の増大した発現を二次的に誘導し、その結果、血漿からのＬＤＬ−Ｃの増大した除去をもたらす。
【０２５８】
ペルオキシソームは、ほぼすべての真核生物細胞に存在する単膜オルガネラである。ペルオキシソームの最も重要な代謝プロセスの１つは長鎖脂肪酸および超長鎖脂肪酸のβ−酸化である。ペルオキシソームはまた、胆汁酸合成、コレステロール合成、プラスマロゲン合成、アミノ酸代謝およびプリン代謝にも関与する。
【０２５９】
ニコチン酸は、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低下させ、同時に、ＨＤＬ−コレステロールレベルを上昇させる、既知の薬剤である。３タイプのニコチン酸系薬物が存在する：即時放出、徐放性および長期にわたる放出。ニコチン酸またはナイアシン（すなわち、水溶性ビタミンＢ）は、ビタミン要求量を十分に上回る用量で与えられたとき、すべてのリポタンパク質を改善する。
【０２６０】
スクアレン（β−カロテンに構造的に類似するイソプレノイド化合物）はコレステロールの合成における中間代謝産物である。ヒトにおいて、食事性スクアレンの約６０パーセントが吸収される。スクアレンは、一般には超低密度リポタンパク質と会合して血清中において輸送され、ヒト組織にあまねく分配され、最大濃度は、スクアレンが皮膚表面脂質の主要な成分の１つである皮膚においてである。スクアレン阻害剤（例えば、モノオキシゲナーゼおよびシンターゼ）はコレステロール生合成阻害剤として役立つ。
【０２６１】
増殖性活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（例えば、フィブラート）は、脂質およびグルコースの代謝において重要な役割を果たし、かつ、肥満に関連づけられる代謝性疾患（例えば、高脂血症、インスリン抵抗性および冠状動脈疾患など）に関係している、核受容体スーパーファミリーの脂肪酸活性化メンバーである。フィブラートは、上昇した血漿トリグリセリドおよび血漿コレステロールを低下させることにおいて一般に効果的であり、ＰＰＡＲアゴニストとして作用する。フィブラートの最も顕著な作用には、血漿中のトリグリセリド高含有リポタンパク質（ＴＲＬ）の低下が含まれる。ＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルは一般に、上昇したベースライン血漿中濃度とともに個体において低下し、ＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルは通常、ベースライン血漿中濃度が低いときに増大する。一般に処方されているフィブラートの非限定的な例には、ベザフィブラート、ジェムフィブロジルおよびフェノフィブラートが挙げられる。
【０２６２】
コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤は、マクロファージ内および動脈壁内におけるコレステリルエステルの蓄積を低下させ、従って、泡沫細胞の形成を低下させ、かつ、コレステロール吸収に影響を及ぼすことによって、アテローム発生において大きな役割を果たしている。最も有望な現在知られているＣＥＴＰ阻害剤はアビシミベである。
【０２６３】
ＡｐｏＡ−Ｉ  Ｍｉｌａｎｏは、典型的には、リン脂質との組換え複合体（ＥＴＣ−２１６）として使用され、冠状動脈のアテローム性動脈硬化の著しい退行をもたらす。
【０２６４】
粘膜アジュバントの同時投与は、粘膜表面を通過する感染性因子の侵入を防止することにおいて不可欠であることが示されている。粘膜免疫応答の誘導の初期段階において、経口投与または鼻腔投与された抗原の取り込みが、特異な１組の抗原サンプリング細胞（誘導部位の濾胞結合上皮（ＦＡＥ）に存在するＭ細胞）を介して達成される。取り込みが成功した後、抗原は、その下に存在する樹状細胞（ＤＣ）によって直ちにプロセシングされ、提示される。
【０２６５】
非ステロイド系抗炎症性薬物の非限定的な例には、下記の薬物が挙げられる：オキシカム系、例えば、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムおよびＣＰ−１４３０４など；サリチル酸系、例えば、アスピリン、ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルーニサルおよびフェンドサルなど；酢酸誘導体、例えば、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナクおよびケトロラクなど；フェナム酸系、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸など；プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロプフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェンおよびチアプロフェン酸など；ピラゾール系、例えば、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾンおよびトリメタゾンなど。
【０２６６】
ステロイド系抗炎症性薬物の非限定的な例には、限定されないが、下記の薬物が挙げられる：コルチコステロイド系、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルルアンドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルルアドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン、フルルアドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルの残り、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタマート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、およびそれらの混合物。
【０２６７】
鎮痛剤（痛み緩和剤）の非限定的な例には、アスピリンおよび他のサリチル酸系（例えば、サリチル酸コリンまたはサリチル酸マグネシウムなど）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ならびにアセトアミノフェンが挙げられる。
【０２６８】
増殖因子は、数々の機能を有するホルモンであり、そのような機能には、接着分子産生の調節、細胞増殖を変化させること、血管形成を増大させること、コラーゲン合成を高めること、骨代謝を調節すること、および、特定領域への細胞の遊走を変化させることが含まれる。増殖因子の非限定的な例には、インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）および骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）などが挙げられる。
【０２６９】
トキシンの非限定的な例には、コレラトキシン（これはまた、アジュバントとして役立つ）が挙げられる。
【０２７０】
抗増殖性薬剤の非限定的な例には、下記の薬剤が挙げられる：アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン類およびメチルメラミン類、アルキルスルホナート、ニトロソウレア類ならびにトリアゼン類など；代謝拮抗剤、例えば、葉酸アナログ、ピリミジンアナログおよびプリンアナログなど；天然産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン系および生物学的応答修飾剤など；種々の薬剤、例えば、白金配位錯体、アントラセンジオン系、アントラサイクリン系、置換ウレア、メチルヒドラジン誘導体、または副腎皮質抑制剤など；あるいは、ホルモンまたはアンタゴニスト、例えば、副腎皮質ステロイドアナログ、プロゲスチンアナログ、エストロゲンアナログ、抗エストロゲンアナログ、アンドロゲンアナログ、抗アンドロゲンアナログまたは性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログなど。化学療法剤の具体的な例には、例えば、ナイトロジェンマスタード類、エピポドフィロトキシン、抗生物質、白金配位錯体、ブレオマイシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシド、４−ＯＨシクロホスファミドおよびシス白金が挙げられる。
【０２７１】
ＨＳＰファミリーは、高度に保存された構造を持ちそれらの分子量によって識別される約２５個のタンパク質からなる。ほぼすべての人間が、微生物の熱ショックタンパク質６０（ＨＳＰ６０）に対する細胞性免疫反応および体液性免疫反応を有する。大きな程度の抗原相同性が、微生物（細菌および寄生虫）ＨＳＰ６０と、ヒトＨＳＰ６０との間に存在するので、微生物に対する免疫性の「代償」は、ストレスを受けた動脈の内皮細胞によって発現されるヒトＨＳＰ６０と交差反応し得る危険があることである。変化した自己ＨＳＰ６０に対する真の自己免疫性はこのプロセスを同様に開始させることがある（Ｗｉｃｋ他、自己免疫疾患としてのアテローム性動脈硬化；最新情報、ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００１、２２（１２）：６６５〜６６９）。ＨＳＰは、いくつかの実験的な自己免疫疾患（関節炎、Ｉ型糖尿病）において標的自己抗原として関係している。抗ＨＳＰ６５抗体ならびに抗ＨＳＰ６０抗体がヒトにおけるアテローム性病変に明らかに関連している。ウサギおよびマウスにおいて行われた研究では、組換えタンパク質を用いた免疫化、または、結核菌のＨＳＰ６５高含有調製物を用いた免疫化によるＨＳＰ６５誘導の免疫応答が生じることにより、アテローム発生が高まることが示される。可能な抗原性の候補物としてＨＳＰ６５に向かわせ、それにより、粘膜「寛容化」の誘導による非応答性の状態を生じさせる自己免疫プロセスが、これらの応答を阻止するために用いられているので、本発明者らのグループは、初期のアテローム性動脈硬化が、ＢＳＡまたはＰＢＳのいずれかを与えたマウスと比較して、ＨＳＰ６５を与えたマウスにおいて弱められたことを報告した（Ｈａｒａｔｓ他、熱ショックタンパク質６５による経口寛容性は結核菌誘導のアテローム性動脈硬化病変および高脂肪餌由来のアテローム性動脈硬化病変を弱める、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、２００２、４０：１３３３〜１３３８）。これは、ＨＳＰを用いた鼻腔ワクチン接種により、アテローム性動脈硬化に関連する炎症プロセスが低下することを明らかにしたＭａｒｏｎによってさらに裏付けられた（Ｍａｒｏｎ他、熱ショックタンパク質−６５の粘膜投与は低密度リポタンパク質受容体欠損マウスの大動脈弓におけるアテローム性動脈硬化および炎症を低下させる、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２、１０６：１７０８〜１７１５）。
【０２７２】
β−２−糖タンパク質Ｉ（β−２ＧＰＩ）は、前血栓性の抗リン脂質抗体に対する標的として役立つことが示されているリン脂質結合タンパク質である。免疫媒介反応を行わせ、かつ、マウスのアテローム性動脈硬化を増強することが最近になって明らかにされている。β−２ＧＰＩに対するβ−抗体は、単球および内皮細胞を活性化する能力を有しており、アテローム性動脈硬化を促進させたアテローム性動脈硬化を生じさせやすいマウスにおいてβ−２ＧＰＩに対する免疫応答を誘導することができる。β−２ＧＰＩ反応性のリンパ節および脾臓細胞をＬＤＬ受容体欠損マウスに移したとき、マウスは脂肪縞形成を促進させた。これは、β−２ＧＰＩ特異的リンパ球に対する直接的な前アテローム発生的な役割をもたらしている。抗原を事前に経口投与により与えることによってβ−２ＧＰＩに対する免疫学的寛容性を誘導することにより、アテローム硬化性病変の程度の著しい減少がもたらされた。従って、β−２ＧＰＩはアテローム硬化性斑における候補の作用因子であり、斑進行の免疫調節因子としておそらくは用いることができる。β−２ＧＰＩを経口投与により与えることにより、β−２ＧＰＩに対するリンパ節細胞の反応性が、ヒトタンパク質に対して免疫化されたマウスにおいて阻害された。ＩＬ−４およびＩＬ−１０の産生が、それぞれのタンパク質を用いて抗原刺激したとき、β−２ＧＰＩに対して免疫化されたβ−２ＧＰＩ寛容マウスのリンパ節細胞においてアップレギュレーションされた。従って、β−２ＧＰＩの経口投与は、マウスにおけるアテローム発生を抑制する効果的な手段である（Ｇｅｏｒｇｅ他、β−２−糖タンパク質Ｉを用いた経口寛容性によるＬＤＬ受容体欠損マウスにおける初期アテローム性動脈硬化の抑制、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ、２００４、６２（３）：６０３〜９）。
【０２７３】
本発明の追加の目的、利点及び新規な特徴は、下記実施例を考察すれば、当業技術者には明らかになるであろう。なおこれら実施例は本発明を限定するものではない。さらに、先に詳述されかつ本願の特許請求の範囲の項に特許請求されている本発明の各種実施態様と側面は各々、下記実施例の実験によって支持されている。
【実施例】
【０２７４】
上記説明とともに、以下の実施例を参照して本発明を例示する。なおこれら実施例によって本発明は限定されない。
【０２７５】
一般に、本明細書中で使用される命名法および本発明において用いられる実験室手順には生化学的技術および免疫学的技術が含まれる。そのような技術は文献に詳細に説明されている。例えば、「Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、第Ｉ巻〜第ＩＩＩ巻、Ｃｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｅ．編（１９９４）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、第Ｉ巻〜第ＩＩＩ巻、Ｃｏｌｉｇａｎ  Ｊ．Ｅ．編（１９９４）；Ｓｔｉｔｅｓ他編、「Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（第８版）、Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ、Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ（１９９４）；ＭｉｓｈｅｌｌおよびＳｈｉｉｇｉ（編）、「Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照のこと。様々な利用可能な免疫アッセイが特許および科学文献に広範囲に記載されている：例えば、米国特許第３，７９１，９３２号、同第３，８３９，１５３号、同第３，８５０，７５２号、同第３，８５０，５７８号、同第３，８５３，９８７号、同第３，８６７，５１７号、同第３，８７９，２６２号、同第３，９０１，６５４号、同第３，９３５，０７４号、同第３，９８４，５３３号、同第３，９９６，３４５号、同第４，０３４，０７４号、同第４，０９８，８７６号、同第４，８７９，２１９号、同第５，０１１，７７１号および同第５，２８１，５２１号；そして「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、第１巻〜第３１７巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｍａｒｓｈａｋ他。これらはすべて、全体が本明細書中に示されているかのように参考として組み込まれる。他の一般的な参考文献がこの文書中に示されている。参考文献中の手順は、この分野では十分に知られていると考えられ、そして読者の便宜のために提供される。参考文献に含まれる情報はすべて、参考として本明細書中に組み込まれる。
【０２７６】
材料および一般的な方法
動物
Ａｐｏ−Ｅノックアウトマウス：本発明者らの実験において使用されたＡｐｏ−Ｅノックアウト（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスは、アテローム性動脈硬化になりやすいＣ５７ＢＬ／６Ｊ−Ａｐｏｅｔｍ１ｕｎｃ系統である。Ａｐｏｅｔｍ１ｕｎｃ変異についてホモ接合マウスは、月齢および性に影響を受けない、総血漿コレステロールレベルの著しい増大を示す。近位大動脈における脂肪縞が３月齢で見出される。病変は月齢とともに増大し、そして前アテローム硬化性病変のより進行した状態に典型的な、脂質がより少ないが、より細長くなった細胞を有する病変に進行する。
【０２７７】
系統の開発：Ａｐｏｅｔｍ１ｕｎｃ変異系統はノースカロライナ大学（Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ）においてノブヨ・マエダ博士の研究室で開発された。１２９由来のＥ１４Ｔｇ２ａのＥＳ細胞株が使用された。使用されたプラスミドはｐＮＭＣ１０９と名付けられた。始祖系はＴ−８９である。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系統は、Ａｐｏｅｔｍ１ｕｎｃ変異をＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに１０回戻し交配することによって作製された（Ｐｌｕｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｖｅｒｅ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−Ｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｃｒｅａｔｅｄ  ｂｙ  ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＳ  ｃｅｌｌｓ．Ｃｅｌｌ  １９９２；７１：３４３−３５３；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ  ａｎｄ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２；２５８：４６８−４７１）。
【０２７８】
このマウスは、１２時間の明暗周期のもと、２２℃〜２４℃でＳｈｅｂａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ（Ｔｅｌ−Ｈａｓｈｏｍｅｒ、イスラエル）において維持され、０．０２７％のコレステロール（約４．５％の総脂肪）を含有する規定脂肪餌の実験用餌（Ｐｕｒｉｎａ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｏｗ  Ｎｏ．５００１）および水が自由に与えられた。
【０２７９】
ＬＤＬ−ＲＤマウス：８〜１２週齢のＬＤＬ−ＲＤマウス［ＬＤＬｒ＜ｍｌＨｅｒ＞ＬＤＬ−／−（Ｃ５７Ｂ／６  ５０％ＪＳＬ  ２５％Ｉ１２９  ２５％）］はＨａｄａｓｓａｈ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ（Ｈａｄａｓｓａｈ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｉｓｒａｅｌ）によって供給された。
【０２８０】
ルイスラット：９〜１１週齢の雄のルイスラットはＨａｒｌａｎ研究室（Ｉｓｒａｅｌ）によって供給された。
【０２８１】
免疫化：
Ｉ．ＡＬＬＥによる腹腔内免疫化：リン脂質エーテルアナログ（ＡＬＬＥ  Ｄ＋Ｌ）が、ツベルクリン由来の精製されたタンパク質誘導体（ＰＰＤ）にカップリングされた。ＡＬＬＥ（Ｄ＋Ｌ）のストック溶液はエタノールに溶解された（９９ｍｇ／ｍｌ）。５ｍｇのＡＬＬＥ（Ｄ＋Ｌ）、すなわち、５０．５μｌのストック溶液を、０℃で（氷上で）撹拌することによって、０．２５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）で５ｍｇ／ｍｌに希釈した。１．５ｍｇのＤ−ＡＬＬＥおよびＬ−ＡＬＬＥを、３００μｌのリン酸塩緩衝液において、３００μｌのリン酸塩緩衝液に溶解された０．６ｍｇのＰＰＤに加えた。５０μｌの水に溶解された１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−ＨＣｌ（５ｍｇ；Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、４℃で２０分間撹拌することによって加えた。残存する活性部位を１００μｌの１Ｍグリシンでブロッキングした。カップリングされた化合物をリン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）に対して透析し、ＰＢＳで３ｍｌに調節して、４℃で保存した。マウスあたり０．３ｍｌ（１５０μｇ）の抗原を用いた免疫化を、２週間ごとに４回、腹腔内投与により行った。
【０２８２】
ＩＩ．ヒト酸化型ＬＤＬによる皮下免疫化：ヒト酸化型ＬＤＬをヒト血漿プール（超遠心分離によりｄ−１．０１９〜１．０６３ｇ／ｍｌ）から調製し、そして（１ｍｇ／ｍｌの濃度に前もって希釈されたＬＤＬの各１ｍｌに１ｍＭ  ＣｕＳＯ４の１５μｌを加えることによって）一晩Ｃｕで酸化した。酸化型ＬＤＬをＰＢＳに対して透析して、ろ過した。免疫化のために、酸化型ＬＤＬをＰＢＳに溶解して、等容量のフロイント不完全アジュバントと混合した。免疫化を０．２ｍｌ容量における５０μｇ抗原／マウスの単回皮下注射によって行った。最後の経口投与の１日後〜３日後に、マウスは１回の免疫化を受け、そして免疫化の７日後〜１０日後に屠殺された。
【０２８３】
コレステロールレベルの測定：実験が完了したとき、１ｍｌ〜１．５ｍｌの血液を心臓穿刺によって得て、１０００Ｕ／ｍｌのヘパリンを各サンプルに加え、そして総血漿コレステロールレベルを、自動化された酵素技術（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）を使用して測定した。
【０２８４】
ＦＰＬＣ分析：リポタンパク質のコレステロール含有量および脂質含有量の高速タンパク質液体クロマトグラフィー分析を、セファロース６ＨＲ１０／３０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｐｅａｐａｃｋ、ＮＪ）をＦＰＬＣシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ、ＦＲＡＣ−２００、Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｅａｐａｃｋ、ＮＪ）において使用して行った。３００μｌの最少サンプル容量（３匹のマウスからプールされた血液が１：２希釈され、ろ過され、その後、負荷された）が、２００μｌのサンプルループを完全に満たすために、自動化サンプラーのサンプリングバイアルにおいて必要とされた。画分１０〜４０が集められ、各画分は０．５ｍｌを含有した。各画分からの２５０μｌのサンプルを、新しく調製されたコレステロール試薬またはトリグリセリド試薬とそれぞれ混合し、３７℃で５分間インキュベーションして、分光光度法により５００ｎｍにおいてアッセイした。
【０２８５】
アテローム性動脈硬化の評価：アテローム硬化性脂肪縞病変の定量化を、以前の記載（Ｐａｉｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １９８７；６８：２３１−１４０）のように大動脈洞における病変サイズを計算することによって、そして大動脈における病変サイズを計算することによって行った。簡単に記載すると、生理的食塩水−Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡで灌流した後、心臓および大動脈を動物から摘出して、周辺の脂肪を注意深く除いた。心臓の上側部分をＯＣＴ培地（１０．２４％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール；４．２６％（ｗ／ｗ）ポリエチレングリコール；８５．５０％（ｗ／ｗ）非反応性成分）に包埋し、凍結した。大動脈洞（４００μｍ）全体を切断した切片（１０μｍ厚）を１つおきに分析のために採取した。大動脈洞の遠位部分が、大動脈が心臓につながる部分である３つの弁尖によって認められた。切片は、オイルレッドＯによる染色の後、脂肪縞病変について評価された。切片あたりの病変面積が、数字を付けた未同定標本を計数する観測者によってグリッドに基づいてスコア化された（Ｒｕｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ａｐｏｐｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ−Ｉ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９１；３５３：２６５−２６７）。大動脈は心臓から切開され、周りの付随的組織が除かれた。大動脈の固定および血管のスダン染色を以前の記載（Ｂａｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｍａｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１：４９８，１９６６）のように行った。
【０２８６】
血漿測定およびアテローム性動脈硬化病変の定量化：血漿総コレステロールおよび総トリグリセリドレベルはＣＯＢＡＳ  ＭＩＲＡによって測定された。心臓は屠殺後に採取され、動脈の根本の凍結部分はＯｉｌ−Ｒｅｄ−Ｏ染色を用いて染色された。アテローム性動脈硬化病変の領域はコンピューター分析（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ）によって評価され、顕微鏡評価によっても支持された。
【０２８７】
増殖アッセイ：マウスは、アテローム性動脈硬化の評価について記載されるようにＡＬＬＥまたはＰＯＶＰＣまたはＰＢＳが与えられ、その後、精製ヒトＬＤＬから上記のように調製された酸化型ＬＤＬを最後に与えた１日後に免疫化された。
【０２８８】
増殖は、酸化型ＬＤＬによる免疫化の８日後に下記のようにアッセイされた。脾臓またはリンパ節を、組織を１００メッシュのふるいで処理することにより調製した（免疫化が行われた場合のリンパ節、および免疫化が行われなかった場合の脾臓）。赤血球を、冷却された無菌の２回蒸留水（６ｍｌ）で３０秒間溶解して、２ｍｌの３．５％ＮａＣｌを加えた。不完全培地を加え（１０ｍｌ）、細胞を１，７００ｒｐｍで７分間遠心分離し、そしてＲＰＭＩ培地に再懸濁して、１：２０希釈（１０μｌの細胞＋１９０μｌのトリパンブルー）において血球計で計数した。増殖は、９６ウエルマイクロタイタープレートにおいて、充填細胞（２，５’×１０６細胞／ｍｌ）の１００μｌの三連サンプルにおけるＤＮＡ内への［３Ｈ］チミジンの取り込みによって測定された。酸化型ＬＤＬの三連のサンプル（０〜１０μｇ／ｍｌ、１００μ／ウエル）を加えて、細胞を７２時間インキュベーションし（３７℃、５％ＣＯ２および約９８％の湿度）、そして１０μｌの３［Ｈ］チミジン（０．５μＣｉ／ウエル）を加えた。さらに１日間インキュベーションした後、細胞ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用して、細胞を集めてガラス繊維フィルターに移し、そしてβカウンター（Ｌｕｍｉｔｒｏｎ）を使用して計数した。サイトカインのアッセイの場合、３［Ｈ］チミジンを加えることなく、上清を集めて、ＥＬＩＳＡによりアッセイした。
【０２８９】
別のマウス群には、ＡＬＬＥまたはＰＢＳが与えられ、免疫化を、最後の投与が行われた１日後に上記のように酸化型ＬＤＬを用いて行った。排液された鼠蹊リンパ節（免疫化の８日後に採取）が、増殖研究のために、群のそれぞれの３匹のマウスから集められた。１×１０６細胞／ｍｌを、１０μｇ／ｍｌの酸化型ＬＤＬの存在下、マイクロタイタープレートで、０．２ｍｌの培養培地において三連で７２時間インキュベーションした。増殖は、最後の１２時間のインキュベーションのときにおけるＤＮＡ内への［３Ｈ］チミジンの取り込みによって測定された。結果は、刺激指数（Ｓ．Ｉ．）、すなわち、抗原の平均放射能（ｃｐｍ）と、抗原の非存在下で得られる平均バックグラウンド（ｃｐｍ）との比として表される。標準偏差は常に平均ｃｐｍの１０％未満であった。
【０２９０】
血清中の炎症マーカーの評価：血清は遠心分離により分離され、−７０℃で貯蔵された。炎症マーカーの分析はＥＬＩＳＡによって行われた（ＩＬ−１０；Ｒ＆ＤおよびＳＡＡ；ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ）。
【０２９１】
ＲＴ−ＰＣＲ分析：大動脈、脾臓および小腸は処置マウスおよび非処置マウスから（滅菌態様で）除去され、液体窒素中で凍結された。器官はスクリーンカップで押しつぶされ、ＲＮＡ生産はＲｎｅａｓｙキット（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて行われた。ＲＮＡサンプルは分光光度計で調べられ、β−アクチンに対して標準化された。ＲＮＡのｃＤＮＡへの逆転写およびプライマーを用いたＰＣＫは「Ｔｉｔａｎ  ｏｎｅ  ｔｕｂｅ  ＲＴ−ＰＣＲ  ｋｉｔ」（ＲＯＣＨＥ）を用いて行われた。結果は１％アガロースゲルで検出され、フィルムに記録された。
【０２９２】
統計学的分析：一元ＡＮＯＶＡ検定を使用して、独立した値を比較した。ｐ＜０．０５を統計学的に有意として採用した。
【０２９３】
実施例１
免疫調節抗原の２，５’−アルデヒドレシチンエーテル（ＡＬＬＥ）およびＰＯＶＰＣの合成
2007531706.tif 000011
2007531706.tif 000012
【０２９４】
２，５’−アルデヒドレシチンエーテル（ＡＬＬＥ）の合成：２，５’−アルデヒドレシチンエーテル（ＡＬＬＥ）を、Ｅｉｂｌ  Ｈ．他（Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７０９：２２６〜２３０（１９６７））；Ｗ．Ｊ．ＢａｕｍａｎｎおよびＨ．Ｋ．Ｍａｎｇｏｌｄ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１：４９８（１９９６））；Ｅ．ＢａｅｒおよびＢｕｃｈｎｅａ（ＪＢＣ、２３０：４４７（１９５８））；Ｈａｌｐｅｒｉｎ  Ｇ他（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１２９：８３８〜８４６（１９８６））によって報告されたレシチンのエーテルアナログの合成に関する一般的方法の改変法に従って合成した。下記のプロトコルは、図１に２Ｄ形態で示される化合物およびプロセスを示す。
【０２９５】
ヘキサデシル−グリセロールエーテル：  Ｌ−ＡＬＬＥを合成するためのＤ−アセトン−グリセロール（４ｇ）またはＤ−ＡＬＬＥを合成するためのＬ−アセトン−グリセロール、粉末化水酸化カリウム（約１０ｇ）および臭化ヘキサデシル（９．３ｇ）を、ベンゼン（１００ｍｌ）中で、生成した水を共沸蒸留により除きながら５時間にわたって撹拌および還流した（Ｗ．Ｊ．ＢａｕｍａｎｎおよびＨ．Ｋ．Ｍａｎｇｏｌｄ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９：３０５５、１９６４；Ｆ．Ｐａｌｔａｕｆ、Ｍｏｎａｔｓｈ．９９：１２７７、１９６８を参照のこと）。溶媒量を約２０ｍｌにまで徐々に減らし、そして生じた混合物を室温まで冷却し、エーテル（１００ｍｌ）に溶解した。生じた溶液を水（５０ｍｌ）で２回洗浄して、溶媒を減圧下で除いた。残渣に１００ｍｌのメタノール：水：濃塩酸（９０：１０：５）を添加し、１０分間還流した。生成物をエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で集中的に洗浄し、そして中性になるまで再び水で洗浄した（２０ｍｌの容量で数回）。溶媒を減圧下で除き、生成物（８．８ｇ）をヘキサンから結晶化して、７．４ｇの純粋な１−ヘキサデシル−グリセリルエーテル（化合物Ｉ、図１）がＤ−ＡＬＬＥ合成のために、または３−ヘキサデシル−グリセリルエーテルがＬ−ＡＬＬＥ合成のために得られた。
【０２９６】
５−ヘキセニルメタンスルホナート：５−ヘキサン−１−オール（１２ｍｌ）および乾燥ピリジン（２５ｍｌ）の混合物を、氷−塩の浴で−４℃〜−１０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１０ｍｌ）を６０分かけて滴下し、混合物を４℃で４８時間保った。氷（２０ｇ）を加えて、混合物を３０分間放置し、そして生成物をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を、水（２０ｍｌ）、１０％塩酸、１０％重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、そして再び水（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル６０（１００ｇ）で８０：２０のＣＨＣｌ３：Ｅ＋ＯＡｃの混合物を溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、１４ｇの５−ヘキセニルメタンスルホナートを得た。
【０２９７】
１−ヘキサデシルオキシ−３−トリチルオキシ−２−プロパノール（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシルオキシ−１−トリチルオキシ−２−プロパノール（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物ＩＩ）：  １−ヘキサデシルオキシ−グリセロール（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシルオキシ−グリセロール（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（７．９ｇ）およびトリフェニルクロロメタン（８．４ｇ）および乾燥ピリジン（４０ｍｌ）を、１００℃で１２時間加熱した。冷却後、３００ｍｌのエーテルおよび１５０ｍｌの氷冷水を加えて、反応混合物を分液ロートに移した。有機相を、５０ｍｌの氷水で、（塩基性になるまで）１％炭酸カリウム溶液で、そして５０ｍｌの水で順次洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を１５０ｍｌの温かい石油エーテルに溶解させて、生じた溶液を４℃で一晩冷却した。沈殿物のろ過後、ろ液を蒸発させ、そして残渣を２０ｍｌの酢酸エチルから−３０℃で再結晶して、８．２ｇの１−ヘキサデシルオキシ−３−トリチルオキシ−２−プロパノール（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシルオキシ−１−トリチルオキシ−２−プロパノール（化合物ＩＩ、図１）（Ｌ−ＡＬＬＥ用）が得られた。融点：４９℃。
【０２９８】
１−ヘキサデシル−２−（５’−ヘキセニル）−グリセリルエーテル（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシル−２−（５’−ヘキセニル）−グリセリルエーテル（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物ＩＶ）：  １−ヘキサデシルオキシ−３−トリチルオキシ−２−プロパノール（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシルオキシ−１−トリチルオキシ−２−プロパノール（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物ＩＩ、図１）（５．５ｇ）を、上記に記載されるように、ベンゼン溶液中で粉末化水酸化カリウムを用いて５−ヘキセニル−メタンスルホナートでエーテル化した。粗生成物の１−ヘキサデシルオキシ−２−（５’−ヘキセニルオキシ）−ｓｎ−３−トリチルオキシ−プロパン（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシルオキシ−２−（５’−ヘキセニルオキシ）−ｓｎ−３−トリチルオキシ−プロパン（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物ＩＩＩ、図１）を１００ｍｌのメタノール：水：濃塩酸（９０：１０：５）に溶解して、混合物を６時間還流した。生成物をエーテルで抽出し、水で洗浄して、溶媒を除いた。残渣を石油エーテル（１００ｍｌ）に溶解して、４℃で一晩保ち、トリフェニルカルビノールの大部分を析出させた。ろ過してろ過物から溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（４０ｇ）で１：１のクロロホルム：ペトロレウムエーテル混合物を溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、純粋な１−ヘキサデシル−２−（５’−ヘキセニル）−グリセリルエーテル（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシル−２−（５’−ヘキセニル）−グリセリルエーテル（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物ＩＶ、図１）（１．８ｇ）を得た。
【０２９９】
１−ヘキサデシル−２−（５’−ヘキセニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシル−２−（５’−ヘキセニル）−ｓｎ−グリセロ−１−ホスホコリン（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物Ｖ）：
下記手順は、Ｅｉｂｌ  Ｈ．他（Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７０９：２２６〜２３０、１９６７）によって報告された方法の改変である。
【０３００】
１−ヘキサデシル−２−ヘキセニル−グリセリルエーテル（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシル−２−ヘキセニル−グリセリルエーテル（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物ＩＶ、図１）（２ｇ）の乾燥クロロホルム（１５ｍｌ）における溶液を、１時間かけて、乾燥トリエチルアミン（３ｍｌ）およびジクロロリン酸２−ブロモエチル（１．２５ｍｌ、上述のようにして調製したもの）の乾燥クロロホルム（１５ｍｌ）における冷却された溶液（−４℃〜−１０℃）に撹拌下で滴下して加えた。混合物を室温で６時間保ち、次いで４０℃で１２時間保った。生じた暗褐色の溶液を０℃に冷却して、０．１Ｍ塩化カリウム（１５ｍｌ）を加えた。混合物を室温に戻して６０分間撹拌して、メタノール（２５ｍｌ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）を加え、有機相を０．１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を培養チューブに移して氷−塩の浴において冷却した。冷トリメチルアミン（３ｍｌ、−２０℃）を加えて、チューブを密封した。混合物を５５℃で１２時間保ち、そして室温に戻して溶媒を窒素流で蒸発させた。残渣を２：１のクロロホルム：メタノール混合物（２５ｍｌ）で抽出し、１Ｍ炭酸カリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、そして水（１０ｍｌ）で２回洗浄した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物をシリカゲル６０（２０ｇ）で６０：４０のクロロホルム：メタノールの混合物を用いてクロマトグラフィーによって分離し、１．５ｇの１−ヘキサデシル−２−（５’−ヘキセニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシル−２−（５’−ヘキセニル）−ｓｎ−グリセロ−１−ホスホコリン（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物Ｖ、図１）が得られた。化合物Ｖの構造はＮＭＲおよび質量分析によって確認された。
【０３０１】
１−ヘキサデシル−２−（５’−オキソ−ペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシル−２−（５’−オキソ−ペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−１−ホスホコリン（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物ＶＩ）：
化合物Ｖ（０．５ｇ）のギ酸（１５ｍｌ）および３０％過酸化水素（３．５ｍｌ）溶液を、撹拌しつつ室温で一晩保った。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、２：１のクロロホルム：メタノール（５×５０ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣（０．４ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）および水（４ｍｌ）と混合して、室温で６０分間撹拌した。８０％リン酸（２ｍｌ）およびメタ過ヨウ素酸カリウム（０．８ｇ）を次に加えた。混合物を室温で一晩保ち、水（５０ｍｌ）で希釈し、２：１のクロロホルム：メタノール（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を１０％重亜硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物をシリカゲル６０（１０ｇ）で１：１のクロロホルム：メタノールの混合物を溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、化合物１−ヘキサデシル−２−（５’−オキソ−ペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシル−２−（５’−オキソ−ペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−１−ホスホコリン（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（化合物ＶＩ、図１）（２４９ｍｇ）を得た。これは０．１５のＲｆ（ＴＬＣ系、クロロホルム：メタノール：水＝６０：４０：８）およびジニトロフェニルヒドラジンとの陽性反応を示した。化合物ＶＩの化学構造はＮＭＲおよび質量分析によって確認された。
【０３０２】
代わりのプロセスでは、エチレン性の基が、オゾン化およびパラジウム・炭酸カルシウムでの接触水素化によってアルデヒド基に変換された。
【０３０３】
ジクロロリン酸２−ブロモエチルの調製
ジクロロリン酸２−ブロモエチルは、新しく蒸留された２−ブロモエタノール（０．５Ｍ；Ｇｉｌｍａｎ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１２：１１７（１９２６）に記載されるようにして調製）を、新しく蒸留されたオキシ塩化リン（０．５Ｍ）の乾燥クロロホルムにおける氷冷溶液に１時間かけて滴下して加え、続いて５時間還流し、そして真空蒸留（沸点：０．４〜０．５ｍｍＨｇで６６〜６８℃）することによって調製された。この試薬は、使用されるまで、小さい密封アンプルにおいて窒素下で保存された（−２０℃）（Ｈａｎｓｅｎ  Ｗ．Ｈ．他、Ｌｉｐｉｄｓ、１７（６）：４５３〜４５９、１９８２）。
【０３０４】
１−ヘキサデシル−２−（５’−カルボキシルブチル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＣＩ−２０１）の合成：
１−ヘキサデシル−２−（５’−オキソペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（化合物ＶＩ、これは上記に記載されるように調製される）（０．５５グラム、０．００１ｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した。ＮａＣｌＯ２（０．９グラム、０．０１ｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０．９６グラム、０．０７ｍｏｌ）の、２５ｍｌの水における溶液を、３０分間、滴加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、２：１のクロロホルム：メタノールの混合物で抽出した。有機相を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を、クロロホルム：メタノール：水（７０：２７：３）の混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１−ヘキサデシル−２−（５’−カルボキシルブチル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを得た（０．４２グラム、７２％の収率）。ＮＭＲおよび質量分析により、化学構造が確認された（化合物ＶＩＩ、図１０）。
【０３０５】
１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジメトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンの合成：
１−ヘキサデシル−２−（５’−オキソペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（化合物ＶＩ、これは上記に記載されるように調製される）（０．５０グラム、０．８９ｍｏｌ）をギ酸（１５ｍｌ）に溶解し、３０％過酸化水素（３．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えた後、生成物を２：１のクロロホルム：メタノールの混合物で抽出した（５０ｍｌで２回）。有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除いた。残渣（０．４グラム）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、その後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、８０％リン酸（２ｍｌ）およびメタ過ヨウ素酸カリウム（０．８グラム）を加え、撹拌を一晩続けた。その後、２：１のクロロホルム：メタノールの混合物（５０ｍｌ）を加え、有機相を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除いた。残渣（０．３グラム）を、勾配化溶出液としてクロロホルム：メタノール（６０：４０〜４０：６０）の混合物を使用するシリカゲル（１０グラム）でのクロマトグラフィーによって精製して、１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジメトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを得た（０．２５グラム、４６％の収率）。ＮＭＲおよび質量分析により、化学構造が確認された（化合物ＶＩＩＩａ、図１０）。
【０３０６】
１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジエトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンの合成：
粗１−ヘキサデシル−２−（５’−オキソペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（化合物ＶＩ、これは上記に記載されるように調製される）（５０ｍｇ、０．０８８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下でエタノール（１０ｍｌ）に溶解した。オルトギ酸トリエチル（０．０５３ｍｌ、０．０４７６グラム、０．３２ｍｍｏｌ）および３滴の濃硫酸を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、ジクロロメタン（７５ｍｌ）を加え、反応混合物を分液ロートに移し、水（７５ｍｌ）、２．５％重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を真空下で除いて、５０ｍｇの粗１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジエトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを得た。構造がＣＭＲおよびＭＳ分光法によって確認された（化合物ＶＩＩＩｂ、図１０）。
【０３０７】
１−ヘキサデカノイル−２−（５’−オキソバレロイル）−ｓｎ−３−グリセロホスホコリン（ＰＯＶＰＣ）の合成：
１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−３−グリセロホスホコリン（化合物Ｉ、図２）（３グラム）、５−ヘキセン酸（１．２ｍｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４．０５グラム）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＰ、１．６グラム）の、ジクロロメタン（１００ｍｌ、五酸化リンから新たに蒸留されたもの）における混合物を室温で４日間、徹底的に撹拌した。その後、混合物をシリカゲル６０（４０グラム）でのクロマトグラフィーに供し、生成物の１−ヘキサデカノイル−２−（５’−ヘキセノイル）−ｓｎ−３−グリセロホスホコリン（２．８グラム、化合物ＩＩ、図２）を２５：７５のクロロホルム：メタノールの混合物により溶出した。溶出液を３０％過酸化水素：ギ酸（４：１５）に溶解し、溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、生成物を２：１のクロロホルム：メタノール（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール（１５ｍｌ）および１０％アンモニア溶液（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。粗１−ヘキサデカノイル−２−（５’，６’−ジヒドロキシ）−ヘキサノイル−ｓｎ−３−グリセロホスホコリン（化合物ＩＩＩ、図２）（構造がＮＭＲおよび質量分析によって確認された）を精製することなく、さらに反応した。８０％リン酸（３ｍｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１グラム）を溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌し、その後、２：１のクロロホルム：メタノールの混合物で抽出した。生成物を、２５：７５のクロロホルム：メタノールの混合物を溶出液として使用するシリカゲル６０（２０グラム）でのクロマトグラフィーによって精製した。８５０ｍｇの１−ヘキサデカノイル−２−（５’−オキソバレロイル）−ｓｎ−３−グリセロホスホコリン（ＰＯＶＰＣ、化合物ＩＶ、図２）が得られ、これは、ＴＬＣにおけるレシチンのクロマトグラフィー移動度および陽性のジニトロフェニルヒドラジン反応を示した。構造がＮＭＲおよび質量分析によって確認された。
【０３０８】
別法：エチレン性の基を、オゾン化およびパラジウム・炭酸カルシウムによる接触水素化によってアルデヒドに変換した。
【０３０９】
実施例ＩＩ
Ｌ−ＡＬＬＥ＋Ｄ−ＡＬＬＥに対する免疫化は遺伝的素因を有する（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスにおけるアテローム発生を特異的に阻害する
本発明者らは、安定なエーテル化された合成ＬＤＬ成分ＡＬＬＥによる免疫化は感受性マウスにおいてアテローム硬化性斑形成の程度を低下させることができることを明らかにしている。１９匹のメスの５週齢〜７週齢のＡｐｏ−Ｅ／Ｃ５７マウスを３つの群に分けた。群Ａ（ｎ＝６）において、マウスは、上記の材料および方法の節に記載されるように、１５０μｇ／マウスのＬ−ＡＬＬＥ＋Ｄ−ＡＬＬＥで、２週間毎に１回（０．３ｍｌ／マウス）×４、８週間にわたって腹腔内投与により免疫化された。群Ｂ（ｎ＝６）において、マウスは、２週間毎に１回（０．３ｍｌ／マウス）、ツベルクリントキシンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）で免疫化された。群Ｃ（ｎ＝７）において、マウスは免疫化を受けなかった。３つの群すべてのマウスは、抗ｏｘＬＤＬ抗体、抗ＡＬＬＥ抗体および脂質プロフィルを測定するために、免疫化前（時間０）、そして２回目の免疫化の１週間後に採血された。抗体応答がプラトーに達しなかったマウスは、プラトーに達するまで、連続して２週間の間隔で採血された。アテローム性動脈硬化の評価が４回目の免疫化の４．５週間後に上記のように行われた。すべての群のマウスは、実験期間中、２週間の間隔で体重が測定された。すべてのマウスには、４．５重量％の脂肪（０．０２％のコレステロール）を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
【表１】
2007531706.tif 000013
【０３１０】
図３に示され得るように、表Ｉに示される結果は、アテローム性病変の著しい減少が、ＰＰＤマウスおよび非免疫化コントロールマウスの両方と比較して、ＡＬＬＥ免疫化マウスの心臓組織で測定されたことを明らかにしている。体重増加、トリグリセリドもしくはコレステロールの血中レベル、または免疫抑制性サイトカインＴＧＦ−βのレベルにより測定されるような免疫能などの測定された他のパラメーターに対する有意な影響は認められない。従って、合成された酸化型ＬＤＬ成分ＡＬＬＥ（Ｄ体およびＬ体のラセミ混合物）による免疫化は、アテローム硬化性病変の形成からの著しい（＞５０％）保護をこれらの遺伝的感受性のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおいてもたらす。あまり劇的ではないが、斑形成の著しい減少が、ＰＰＤで免疫化されたマウスにおいて認められた。
【０３１１】
実施例ＩＩＩ
Ｌ−ＡＬＬＥおよびＤ−ＡＬＬＥの経口投与による遺伝的素因を有する（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスにおけるアテローム発生の阻害
斑病変成分のエステルアナログによる腹腔内免疫化は、Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるアテローム発生を阻害することにおいて効果的であった（図１）。従って、アテローム発生を抑制するＬ−ＡＬＬＥおよびＤ−ＡＬＬＥの経口投与の能力を調べた。３４匹のオスの８週齢〜１０週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスを３つの群に分けた。群Ａ（ｎ＝１１）において、マウスは、１日おきに５日間、ＰＢＳ５％エタノールに懸濁されたＬ−ＡＬＬＥ＋Ｄ−ＡＬＬＥ（１ｍｇ／マウス）を胃管法により経口投与された。群Ｂ（ｎ＝１１）において、マウスには、１日おきに５日間、ＰＢＳ５％エタノールに懸濁されたＬ−ＡＬＬＥ＋Ｄ−ＡＬＬＥが１０μｇ／マウスで与えられた（０．２ｍｌ／マウス）。群Ｃ（ｎ＝１２）のマウスには、（群Ａおよび群Ｂの場合と同じ容量のエタノールを含有する）ＰＢＳが与えられた。マウスは、脂質プロフィルを測定するために投与前（時間０）および実験完了時（終了）に採血された。アテローム性動脈硬化が、最後の投与を行った８週間後に、上記に記載されるように大動脈洞において評価された。マウスは、実験期間中、２週間毎に体重が測定された。すべてのマウスには、４．５重量％の脂肪（０．０２％コレステロール）を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
【表２】
2007531706.tif 000014
【０３１２】
図４から理解され得るように、表２に示される結果は、アテローム性動脈硬化の進行の著しい低下が、非暴露のコントロールマウスと比較して、低い用量（１０μｇ／マウス〜１ｍｇ／マウス）のＡＬＬＥが与えられたマウスの組織において測定されたことを明らかにしている。体重増加、トリグリセリドもしくはコレステロールの血中レベル、または免疫抑制性サイトカインＴＧＦ−βのレベルにより測定されるような免疫能などの測定された他のパラメーターに対する有意な影響は認められない。従って、合成された酸化型ＬＤＬ成分ＡＬＬＥの経口投与は、腹腔免疫化により達成される保護と類似する、アテローム性動脈硬化からの著しい（＞５０％）保護をこれらの遺伝的感受性のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおいてもたらす（図１を参照のこと）。
【０３１３】
実施例ＩＶ
Ｌ−ＡＬＬＥおよびＤ−ＡＬＬＥによる経口および鼻腔媒介性の免疫調節の誘導による遺伝的素因を有する（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスにおけるアテローム発生の阻害
粘膜媒介性の免疫調節の機構は、消化管と同様に、鼻腔粘膜において能動的である。従って、Ｌ−ＡＬＬＥおよびＤ−ＡＬＬＥに対する鼻腔暴露および経口暴露を、Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるアテローム発生を抑制する際のそれらの有効性について比較した。３４匹のオスの７週齢〜１０週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスを３つの群に分けた。群Ａ（ｎ＝１１）において、マウスは、１日おきに５日間、ＰＢＳ５％エタノールに懸濁されたＬ−ＡＬＬＥ（１ｍｇ／マウス１０．２ｍｌ）を経口投与された。群Ｂ（ｎ＝１１）において、マウスは、材料および方法に記載されるように、１日おきに３日間、ＰＢＳに懸濁されたＬ−ＡＬＬＥを１０μｇ／マウス／１０μｌで鼻腔内投与された。群Ｃ（ｎ＝１２）のマウスには、（群Ａおよび群Ｂの場合と同じ容量のエタノールを含有する）ＰＢＳが経口投与および鼻腔投与によって与えられた。マウスは、脂質プロフィルを測定するために投与前（時間０）および実験完了時（終了）に採血された。アテローム性動脈硬化が、最後の投与を行った８週間後に、上記に記載されるように大動脈洞において評価された。マウスは、実験期間中、２週間毎に体重が測定された。すべてのマウスは、４．５重量％の脂肪（０．０２％コレステロール）を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
【表３】
2007531706.tif 000015
【０３１４】
図５から理解され得るように、表３に示される結果は、アテローム発生の効果的な阻害が、非暴露のコントロールマウスと比較して、低い用量（１０μｇ／マウス）のＡＬＬＥに対する鼻腔暴露を受けたマウスの組織において測定されたことを明らかにしている。鼻腔投与は、経口投与と同様に、体重増加、トリグリセリドもしくはコレステロールの血漿中レベルなどの測定された他のパラメーターに対する有意な影響を有していなかった。従って、合成された酸化型ＬＤＬ成分ＡＬＬＥは鼻腔投与ならびに経口投与によって、アテローム性動脈硬化からの著しい（約５０％）保護をこれらの遺伝的感受性のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおいてもたらす。
【０３１５】
実施例Ｖ
Ｌ−ＡＬＬＥまたはＰＯＶＰＣの経口投与による遺伝的素因を有する（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスにおける特異的な抗ｏｘＬＤＬ免疫反応性の抑制
ＬＤＬの酸化されたアナログに対する粘膜暴露により誘導される免疫調節が、斑関連抗原に対する特異的な免疫応答を抑制することによって媒介され得る。ＰＯＶＰＣ（１−ヘキサデカノイル−２−（５’−オキソ−バレロイル）−ｓｎ−グリセロホスホコリン）は非エーテルの酸化型ＬＤＬアナログであり、これは、ＡＬＬＥとは異なり、肝臓および腸における分解を受けやすい。ＰＯＶＰＣおよびより安定なアナログＡＬＬＥの両方に対する経口暴露に応答したリンパ球増殖をＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおいて測定した。８匹のオスの６週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスを３つの群に分けた。群Ａ（ｎ＝２）において、マウスは、０．２ｍｌのＰＢＳに懸濁されたＬ−ＡＬＬＥを、１ｍｇ／マウスで、上記に記載されるように、１日おきに５日間にわたって胃管法により投与されて与えられた。群Ｂ（ｎ＝３）において、マウスは、０．２ｍｌのＰＢＳに懸濁されたＰＯＶＰＣを、１ｍｇ／マウスで、上記に記載されるように、１日おきに５日間にわたって経口投与されて与えられた。群Ｃ（ｎ＝３）のマウスには、１日おきに５日間、２００μｌのＰＢＳが与えられた。免疫反応性は、最後の投与が行われた１日後に、材料および方法の節において上記に記載されるようにヒト酸化型ＬＤＬによる免疫化によって刺激された。免疫化した１週間後に、リンパ節を増殖アッセイのために集めた。すべてのマウスは、４．５重量％の脂肪（０．０２％コレステロール）を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
【表４】
2007531706.tif 000016
【０３１６】
図６から理解され得るように、表４に示される結果は、ヒト酸化型ＬＤＬ抗原に対する免疫反応性の著しい抑制が、Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスのリンパ節における増殖の阻害により測定されたことを明らかにしている。アテローム発生阻害量（１ｍｇ／マウス）のＡＬＬＥまたはＰＯＶＰＣに対する経口暴露を受けたマウスから得られたリンパ球は、コントロール（ＰＢＳ）のマウスと比較して、ｏｘ−ＬＤＬによる免疫化の後に低下した刺激指数を示した。経口媒介性の免疫調節は、鼻腔媒介性の免疫調節と同様に、体重増加、トリグリセリドもしくはコレステロールの血漿中レベル、または免疫能などの測定された他のパラメーターに対する有意な影響を有していなかった（表１、表２および表３を参照のこと）。これらの結果は抗ｏｘ−ＬＤＬ免疫反応性の特異的な抑制を示している。従って、合成された酸化型ＬＤＬ成分Ｌ−ＡＬＬＥの経口投与は、これらの遺伝的感受性のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける免疫原性のアテローム発生性斑成分に対する細胞性免疫応答を弱める効果的な方法である。図４はまた、あまり安定でない合成された酸化型ＬＤＬ成分ＰＯＶＰＣの経口投与による、あまり効果的な阻害ではないが、増殖の類似する阻害を明らかにしている。
【０３１７】
実施例ＶＩ
ＡＬＬＥのＤ異性体およびＬ異性体ならびにＰＯＶＰＣの経口投与による遺伝的素因を有する（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスにおけるアテローム発生の阻害
ＡＬＬＥおよびＰＯＶＰＣを与えることにより、初期のアテローム発生が阻害され、そして斑関連のヒトＬＤＬ抗原に対する免疫反応性が阻害されることが示されたので、老齢マウスにおけるアテローム発生の進行を抑制する、エーテルＬＤＬアナログのＤ異性体およびＬ異性体の両方ならびに非エーテルアナログＰＯＶＰＣの能力を比較した。ＶＬＤＬのトリグリセリド画分およびコレステロール画分に対するそれらの影響もまたＦＰＬＣによってモニターした。５７匹のオスの２４．５週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスを５つの群に分けた。群Ａ（ｎ＝１１）において、マウスは、０．２ｍｌのＰＢＳに懸濁されたＬ−ＡＬＬＥを、１ｍｇ／マウスで、上記に記載されるように、１日おきに５日間にわたって胃管法により投与されて与えられた。群Ｂ（ｎ＝９）において、マウスは、０．２ｍｌのＰＢＳに懸濁されたＤ−ＡＬＬＥを、１ｍｇ／マウスで、上記に記載されるように、１日おきに５日間にわたって経口投与されて与えられた。群Ｃ（ｎ＝１０）において、マウスは、０．２ｍｌのＰＢＳに懸濁されたＰＯＶＰＣを、１ｍｇ／マウスで、上記に記載されるように、１日おきに５日間にわたって胃管法により投与されて与えられた。コントロール群Ｄ（ｎ＝１０）には、（群Ａ、群Ｂ、群Ｃの場合と同じ容量のエタノールを含有する）ＰＢＳが経口投与された。ベースライン群は時間０に屠殺された。試験される抗原の経口投与は、２４．５週齢から開始して、（５回の経口投与；１日おきの）４週間毎が１２週間の期間中（３セットの投与）行われた。
【０３１８】
マウスは、脂質プロフィルの測定、脂質分画化および血漿採取のために、投与前（時間０）、２セット目の投与の後、そして実験完了時（終了）に採血された。最初の投与の１２週間後に、アテローム性動脈硬化を大動脈洞および大動脈において上記のように評価し、そして脾臓を増殖アッセイのために集めた。体重が、実験期間中を通して２週間毎に記録された。すべてのマウスには、４．５重量％の脂肪（０．０２％コレステロール）を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
【表５】
2007531706.tif 000017
【０３１９】
図７から理解され得るように、表５に示される結果は、後期段階のアテローム発生の効果的な阻害が、ＰＢＳが与えられたコントロールのマウスと比較して、１ｍｇ／マウスの用量のＡＬＬＥのＤ異性体およびＬ異性体ならびにＰＯＶＰＣに対する長期の経口暴露の後の老齢マウスの組織で測定されたことを明らかにしている。これらの化合物の経口投与は、体重増加、トリグリセリドもしくはコレステロールの総血漿中レベルなどの測定された他のパラメーターに対する有意な影響を有していなかった。従って、合成された酸化型ＬＤＬ成分のＤ−ＡＬＬＥおよびＬ−ＡＬＬＥおよびＰＯＶＰＣは個々に抗アテローム発生活性を発揮し、（２４．５週齢における病変スコアと比較したとき）アテローム進行からのほぼ完全な保護をこれらの遺伝的感受性のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおいてもたらす。驚くべきことに、ＦＰＬＣにより分析されたとき、これらの酸化型ＬＤＬアナログによるアテローム発生の阻害には、ＶＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの著しい減少が伴うことが認められた（図８および図９）。
【０３２０】
実施例ＶＩＩ
ＣＩ−２０１の経口投与による、遺伝的素因を有する（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスにおけるアテローム発生の阻害
アテローム発生を抑制するエーテル化リン脂質の安定な形態（ＡＬＬＥの酸誘導体、ＣＩ−２０１）の能力を調べた。オスの１２週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスを２つの群に分けた。群Ａ（ｎ＝１４）において、マウスは、８週間にわたって毎日（５回／週）、ＰＢＳに懸濁されたＣＩ−２０１（０．０２５ｍｇ／用量）を胃管法によって経口投与された。群Ｂにおけるマウス（ｎ＝１５）はＰＢＳを受けた（コントロール）。アテローム性動脈硬化が上記のように評価された。すべてのマウスには、４．５重量％の脂肪（０．０２％のコレステロール）を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
【０３２１】
図１１から理解され得るように、結果は、非暴露コントロールマウス（ＰＢＳ）と比較したとき、低用量のＣＩ−２０１が与えられたマウスの組織において測定されたアテローム性動脈硬化の進行の著しい低下を明らかにしている。ＣＩ−２０１処置群における大動脈洞病変は１２５１９２±１９８２４μｍ２であり、コントロール群（ＰＢＳ処置群）では１８５４００±２０９４７μｍ２であった。これは、低用量でのＣＩ−２０１の経口投与による大動脈洞病変の３３％の減少（Ｐ＝０．０５１）を明らかにしている。大動脈におけるＩＬ−１０の発現（これはＲＴ−ＰＣＲによって測定される）は、コントロール群と比較したとき、ＣＩ−２０１処置群では４０％高かった。標的器官（大動脈）におけるＩＬ−１０の高まった発現レベルは、ＣＩ−２０１の経口投与により誘導される抗炎症作用を裏付けている。従って、安定な合成された酸化ＬＤＬ（ＣＩ−２０１）は、経口媒介による免疫調節および抗炎症作用の両方を発揮している。
【０３２２】
実施例ＶＩＩＩ
酸化リン脂質（ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、Ｅｔ−アセタール、Ｍｅ−アセタールおよびｏｘＬＤＬ）で処置されたＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスの大動脈におけるサイトカイン発現
標的器官（大動脈）におけるサイトカイン発現に対する、ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、その対応するアセタール誘導体のＥｔ−アセタールおよびＭｅ−アセタール（化合物ＩＩａおよび化合物ＩＩｂ、図１０）、ならびにｏｘＬＤＬの影響を、本明細書中上記に記載されるようなＲＴ−ＰＣＲを使用して評価した。Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、１ｍｇ／マウスのＡＬＬＥ、１ｍｇ／マウスのＣＩ−２０１、１ｍｇ／マウスのＥｔ−アセタール、１ｍｇ／マウスのＭｅ−アセタール、０．１ｍｇ／マウスのｏｘＬＤＬ、または０．２ｍｌ／マウスのＰＢＳが経口投与された。経口投与を１日おきに５回行った。抗炎症性サイトカインのＩＬ−１０ならびに前炎症性サイトカインのＩＦＮ−γおよびＩＬ−１２の発現が最後の経口投与の８週間後に測定された。
【０３２３】
図１２ａおよび図１２ｂにおいて認められ得るように、ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、Ｅｔ−アセタール、Ｍｅ−アセタールおよびｏｘＬＤＬで処置されたマウスは、コントロールのＰＢＳ処置群と比較したとき、高まったＩＬ−１０発現レベルを示した。図１２ｃおよび図１２ｄにおいて認められ得るように、反対の作用がＩＦＮ−γおよびＩＬ−１２の発現レベルにおいて示された。ＩＦＮ−γの低下した発現レベルが、ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、Ｍｅ−アセタールおよびｏｘＬＤＬで処置されたマウスにおいて検出可能であり、ＩＬ−１２のレベルの低下が、ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、Ｅｔ−アセタールおよびｏｘＬＤＬで処置されたマウスにおいて検出可能であった。
【０３２４】
実施例ＩＸ
ｏｘＬＤＬを用いた経口媒介による免疫調節の誘導によるＬＤＬ−ＲＤマウスにおけるアテローム発生の阻害
上記の合成された酸化リン脂質がヒト酸化ＬＤＬと類似の作用を誘導することを示すために、マウスにおけるアテローム性動脈硬化の進行に対するｏｘＬＤＬの作用を評価するためのモデルを設計した。
【０３２５】
ＬＤＬ−ＲＤマウス（８週齢〜１２週齢）を、週齢、体重および脂質プロフィル（コレステロールおよびトリグリセリド）によって、異なる群に階層化した。それぞれの群が、１日おきに５回、増大する用量（０．２ｍｌのＰＢＳの総体積でＰＢＳに溶解された１０μｇ／用量、１００μｇ／用量または１０００μｇ／用量）でのｏｘＬＤＬ、アルブミン（０．２ｍｌのＰＢＳの総体積でＰＢＳに溶解された１００μｇ／用量）、またはＰＢＳ（０．２ｍｌ）で処置された。最後の経口投与の１日後、マウスは、自由摂取によりアテローム発生用餌（「西洋食」）で攻撃され、５週間にわたって１２時間の明暗周期で飼育された。
【０３２６】
マウスは、本明細書中上記に記載されるように、最初の経口投与の６．５週間後に屠殺され、大動脈洞内におけるアテローム斑領域の程度について評価された。
【０３２７】
代謝パラメーターに対するｏｘＬＤＬ処置の影響が下記の表６に示される。表６に示されるように、ｏｘＬＤＬは体重またはコレステロールレベルに影響を及ぼさなかった一方で、１００μｇ／用量の用量でのｏｘＬＤＬは、ＰＢＳおよびアルブミンのコントロール群と比較したとき、有意に（Ｐ＜０．０５）トリグリセリドレベルを低下させた。
【表６】
2007531706.tif 000018
【０３２８】
ＯｘＬＤＬの経口投与によるアテローム発生の減少が図１３および下記の表７において明らかにされる。図１３に示されるように、１００μｇ／用量および１０００μｇ／用量のｏｘＬＤＬの両方による処置は、コントロール群（ＰＢＳ処置群またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）処置群）と比較したとき、大動脈洞における病変面積を、有意に（Ｐ＜０．００１）、４５％減少させた。
【表７】
2007531706.tif 000019
【０３２９】
実施例Ｘ
ＣＩ−２０１の経口投与による、遺伝子素因を有する（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスにおけるアテローム発生の阻害
２６週齢〜２８週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウス（Ａｐｏ−Ｅ  −／−＜ｔｍ１Ｕｎｃ＞［Ｃ５７Ｂ／６Ｊ］）を進行モデルの防止として使用した。マウスを、週齢、体重および脂質プロフィル（コレステロールおよびトリグリセリド）によって、異なる群に階層化した。１つの群が実験開始時に屠殺され、「ベースライン」群として使用された。他の群のそれぞれが、増大する用量（０．２ｍｌのＰＢＳの総体積で、ＰＢＳ、０．０５％エタノールに溶解された０．１μｇ／用量、１μｇ／用量または１０μｇ／用量）でのＣＩ−２０１で処置された。コントロール群には、ＰＢＳ（０．０５％エタノール、０．２ｍｌ）が与えられた。
【０３３０】
マウスは、毎月の開始時に３セットで、ＣＩ−２０１またはＰＢＳで処置され、各セットは、１日おきに５回の経口投与からなった。すべてのマウスには、４．５重量％の脂肪（０．０２％のコレステロール）を含有する規定実験餌および水が自由に与えられ、１２時間の明暗周期で飼育された。
【０３３１】
１２週間後、本明細書中上記に記載されるように、マウスは屠殺され、大動脈洞内におけるアテローム斑領域の程度について評価された。
【０３３２】
代謝パラメーターに対するＣＩ−２０１処置の影響が下記の表８に示される。結果は、ＣＩ−２０１が、試験されたマウスの体重および脂質プロフィルの両方に影響を及ぼしていないことを示している。
【表８】
2007531706.tif 000020
【０３３３】
ＣＩ−２０１の経口投与によるアテローム発生の減少が図１４ａ〜図１４ｂおよび下記の表９において明らかにされる。
【表９】
2007531706.tif 000021
【０３３４】
表９に示される結果は、異なる用量のＣＩ−２０１で処置されたマウスの大動脈洞における病変面積がベースライン群の病変面積と類似するように、ＣＩ−２０１処置が疾患の進行を完全に阻害したことを示している。
【０３３５】
それに反して、大動脈洞におけるアテローム硬化性病変の５０％の非常に有意な増大（ｐ＜０．０１）が、ベースライン群と比較したとき、ＰＢＳ処置マウスにおいて観測された（ベースライン群における２１８６０２±２９２４８μｍ２に対して、ＰＢＳ処置群における３２８４９１±２１９２０μｍ２）。
【０３３６】
図１４ａにおいて明らかにされるように、ＣＩ−２０１のすべての用量により、疾患の進行が阻害され、一方、最も効果的な用量は０．１μｇ／用量の最少用量であった。図１４ｂにおいて明らかにされるように、０．１μｇ／用量のＣＩ−２０１で処理された群は、ＰＢＳ処置群と比較したとき、大動脈洞におけるアテローム硬化性病変の９２％の有意な減少（Ｐ＜０．０５）を示した（ＣＩ−２０１処置群における２２８０００±２５７７２μｍ２に対して、ＰＢＳ処置群における３２８４９１±２１９２０μｍ２）。
【０３３７】
実施例ＸＩ
ＣＩ−２０１で処置されたＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスの血清における炎症マーカーの上昇
ＣＩ−２０１の経口投与による、アテローム性動脈硬化の進行の劇的な阻害（これは、本明細書中上記に記載されるように、体重またはそれにより誘導される脂質プロフィルの変化に起因するとは考えられない）を考慮して、血清中の炎症性マーカーのレベルに対するＣＩ−２０１の経口投与の影響を、その作用機構を調べるために評価した。
【０３３８】
実験的研究および臨床研究において示されるように、ＩＬ−１０は斑の成長および安定性における主要な保護サイトカインである。例えば、Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ他（インターロイキン−１０欠乏はアポリポタンパク質Ｅノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化、血栓症および低密度リポタンパク質を増大させる、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２００３、９（１−２）：１０〜１７）は最近、病変サイズが、コントロールと比較したとき、Ａｐｏ−ＥおよびＩＬ−１０について二重ＫＯマウスにおいて劇的に増大し、また、タンパク質分解活性および前凝固活性が上昇したことを報告した。これは、ＩＬ−１０がアテローム性動脈硬化を軽減させ、かつ、斑の安定性を改善させ得ることを示している。
【０３３９】
急性炎症状態の別のマーカーは、炎症時に１０００倍にまで増大し得る高感度な炎症性マーカーである血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）である。ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）としてのＳＡＡが、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＴＮＦに応答して肝臓によって合成される（ＢａｌｋｅおよびＲｉｄｋｅｒ、血管壁炎症の新規な臨床マーカー、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ、２００１、８９：７６３〜７７１）。ＳＡＡは、アテローム硬化性病変部においていくつかの細胞タイプによって発現されることが見出されている（Ｍｅｅｋ他、ヒトアテローム硬化性病変部および培養された血管細胞におけるアポリポタンパク質血清アミロイドＡのｍＲＮＡの発現、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９４、９１：３１８６〜３１９０；ＵｈｌａｒおよびＷｈｉｔｅｈｅａｄ、血清アミロイドＡ、主要な脊椎動物急性期反応因子、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９９９、２６５：５０１〜５２３）。
【０３４０】
炎症カスケードの阻害が主として、活性化された血中単球および組織マクロファージによって炎症性刺激物質の部位において生じる。活性化されたとき、マクロファージは様々な一次炎症性媒介因子を放出する。その最も重要なものがＩＬ−１およびＴＮＦのサイトカインファミリーのメンバーであり、これらは様々な二次的なサイトカインおよびケモカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＭＣＰ）の放出を引き起こす。これらの分子の走化性活性により、白血球が、さらなる前炎症性サイトカインの放出をその後にもたらす炎症部位に引き寄せられる。
【０３４１】
従って、Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、０．１μｇ／マウスのＣＩ−２０１または０．２ｍｌ／マウスのＰＢＳが、１日おきに５回、投与された。マウスの血清が、処置前（０日目）、処置終了時（２週間目）、およびその２週間後（４週間目）に集められ、炎症性マーカーのＩＬ−１０および血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）のレベルが評価された。
【０３４２】
得られたデータが図１５ａ（ＩＬ−１０レベルについて）および図１５ｂ（ＳＡＡレベルについて）に示される。
【０３４３】
図１５ａにおいて認められ得るように、処置終了時（２週間目）において、ＩＬ−１０血清レベルの実質的な増大が観測され、一方、その２週間後（４週間目）では、低下が認められている。コントロールのＰＢＳ処置群では、ＩＬ−１０血清レベルの変化が実験期間を通して認められなかった。
【０３４４】
図１５ｂにおいて認められ得るように、ＳＡＡ血清レベルがコントロール群において劇的に増大した一方で、ＣＩ−２０１処置群におけるＳＡＡ血清レベルの変化は観測されなかった。
【０３４５】
これらの結果は、血清中のＩＬ−１０レベルを上昇させることによって、ＣＩ−２０１は、ＳＡＡの上昇したレベルによって明らかにされる前炎症応答（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を停止させ得る抗炎症応答を誘導することを明瞭にしている。高いＳＡＡによって明らかにされる全身的炎症は、アテローム発生に対する考えられる直接的な作用を及ぼすことに加えて、アテローム硬化性斑の脱安定化を促進させ得る。これらの結果はさらに、炎症プロセスに対するＣＩ−２０１の直接的な作用を示唆している。
【０３４６】
実施例ＸＩＩ
ＣＩ−２０１で処置されたＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスの様々な器官におけるサイトカイン発現
標的とされた器官（大動脈、ならびに脾臓、肝臓、腎臓および小腸）におけるサイトカイン発現に対するＣＩ−２０１処置の影響を、本明細書中上記に記載されるようなＲＴ−ＰＣＲによって評価した。Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスに、１日おきに５回、１ｍｇ／用量のＣＩ−２０１または０．２ｍｌ／マウスのＰＢＳが経口投与された。抗炎症性サイトカインのＩＬ−１０および前炎症性サイトカイン（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ）のＩＦＮ−γの発現が最後の経口投与の８週間後に測定された。得られたデータが図１６ａ〜図１６ｂおよび図１７に示される。
【０３４７】
図１６ａおよび図１６ｂにおいて認められ得るように、ＣＩ−２０１で処置されたマウスは、コントロールのＰＢＳ処置群と比較したとき、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の高まったレベルを示し、一方、反対の作用、すなわち、低下した発現レベルが、ＣＩ−２０１処置群における前炎症性サイトカインＩＦＮ−γの発現レベルにおいて示された。
【０３４８】
ＩＦＮ−γのレベルの低下によって明らかにされるような低下した前炎症性応答を伴った、ＩＬ−１０の高まったレベルによって明らかにされるような抗炎症性応答における増大は、大動脈内におけるＴｈ１応答からＴｈ２応答の方に向かう切り替えによって行われるＣＩ−２０１により誘導される免疫調節、ならびにその抗炎症性作用をさらに強調している。
【０３４９】
標的とされた器官（大動脈）において、ＣＩ−２０１は抗炎症性応答を増大させる一方で、そのような作用は他の器官では観測されなかった。図１７において認められ得るように、脾臓および小腸におけるサイトカイン発現において、ＣＩ−２０１処置群と、コントロールのＰＢＳ処置群との間には差が観測されなかった。それらに存在するパイエル板は経口投与抗原に遭遇したことが示唆されている。サイトカイン発現の変化が肝臓および腎臓でも同様に観測されなかった（データは示されず）。
【０３５０】
上記の結果は、本発明の酸化リン脂質アナログが、免疫系および炎症の両方に影響を及ぼす経路によってアテローム性動脈硬化を阻害することを示唆している。しかしながら、他の機構もまたその最も強力な阻害作用に関与することが可能である。
【０３５１】
実施例ＸＩＩＩ
ＣＩ−２０１の経口投与によるアジュバント関節炎誘導ラットにおける慢性関節リウマチの阻害
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、慢性的な関節の炎症および破壊を伴う重篤な自己免疫疾患である。アジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）は最初の実験的な関節炎モデルである（Ｐｅａｒｓｏｎ、アジュバント投与ラットにおける関節炎、関節周囲炎および骨膜炎の発生、Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ、１９５６、９１：９５〜１０１；ＰｅａｅｒｓｏｎおよびＷｏｏｄ、マイコバクテリウム菌アジュバントの注射によりラットにおいて誘導される多発性関節炎および他の病変の研究．Ｉ．一般的な臨床的および病理学的な特徴およびいくつかの改変因子、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、１９５９、２：４４０〜４５９）。
【０３５２】
初期ＡＩＡ病変部の形態学的特徴は細胞媒介性免疫（ＣＭＩ）に基づいている。リンパ球浸潤の後に、水腫、フィブリン沈着および壊死が、滑膜細胞および繊維芽細胞の増殖、ならびに骨芽細胞および破骨細胞の活性化を伴って続く。ＡＩＡの関節病変部における炎症性浸潤物には、特異的な抗原により活性化されたＴ細胞が含有される。Ｔｈ１サイトカイン（例えば、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αなど）が、マクロファージの活性化に特徴的なサイトカインと一緒に、初期ＡＩＡにおいて発現される。この疾患の後期において、ＩＬ−４、ＩＬ−６およびＪＥ（単球化学誘因物質タンパク質１のマウスホモログ）ならびにＴＧＦ−βのレベルが上昇する。タンパク質分解酵素および／または酸素のフリーラジカルが局所的に放出され、これにより、ＩＩ型コラーゲンおよびＩＸ型コラーゲンの進行性破壊、マトリックスの損傷、ならびに、やがては骨の分解がもたらされる（Ｖａｎ  ＥｄｅｎおよびＷａｋｓｍａｎ、アジュバント誘導関節炎における免疫調節．関節炎における革新的治療法のための可能な関わり、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２００３、４８（７）：１７８８〜１７９６）。
【０３５３】
炎症に関与する個々の免疫経路の調節、または、様々な抗原に対する寛容化のいずれかに基づく、ヒト自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病および多発性硬化症など）の免疫療法を目指したいくつかの試みは、この方法が実行可能であり得ることを示している（Ｂｉｅｌｅｋｏｖａ他、多発性硬化症におけるミエリン塩基性タンパク質ペプチド（アミノ酸８３〜９９）の脳炎誘発性の潜在的能力：変化型ペプチドリガンドによる第ＩＩ相臨床試験の結果、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、２０００、６：１１６７〜１１７５；Ｋａｐｐｏｓ他、偽薬対照無作為化第ＩＩ相試験における変化型ペプチドリガンドの投与後の多発性硬化症における脳炎非誘発性の２型Ｔヘルパー細胞自己免疫応答、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、２０００、６：１１７６〜１１８２）。
【０３５４】
多くの患者において、慢性関節リウマチの結末は心臓血管疾患を合併する。後者は、この障害における増大した死亡の主原因である。カルジオリピン（ＣＬ）および酸化修飾された低密度リポタンパク質（銅酸化ＬＤＬ）（マロンジアルデヒド修飾ＬＤＬ（ＭＤＡ−ＬＤＬ）を含む）に対する自己抗体が心臓血管疾患に対する予測値を有することが示唆されている。銅酸化低密度リポタンパク質、マロンジアルデヒド修飾低密度リポタンパク質およびカルジオリピンに対する自己抗体のレベルが慢性関節リウマチ患者において増大することが明らかにされている（Ｃｖｅｔｋｏｖｉｃ他、慢性関節リウマチ患者における、銅酸化低密度リポタンパク質、マロンジアルデヒド修飾低密度リポタンパク質およびカルジオリピンに対する自己抗体の増大したレベル、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、２００２、４１：９８８〜９９５）。そのうえ、慢性関節リウマチ患者から得られた滑液における酸化低密度リポタンパク質に対する証拠が存在する（Ｄａｉ他、慢性関節リウマチ患者から得られた滑液における酸化低密度リポタンパク質に対する証拠、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ、２００３、３２（６）；４７９〜４８６）。
【０３５５】
ＣＩ−２０１は、ＯｘＬＤＬに対する免疫調節の誘導と、抗炎症性応答を増大させることとの両方において効果的であることが見出されたので、関節炎発症に対するその作用を調べた。
【０３５６】
９週齢のオスＬｅｗｉｓラットに、１日おきに５回、異なる用量のＣＩ−２０１（４ｍｇ／ｋｇまたは０．４ｍｇ／ｋｇ）またはＰＢＳが経口投与された。その後、アジュバント関節炎が０．１ｍｌの結核懸濁物の皮内注射によって誘導された。関節炎の強さが、足の腫れを測定することによってモニターされ、同時に、動物の運動性も同様にモニターされた。研究設計が図１８に示される。結果が図１９に示される。
【０３５７】
図１９において認められ得るように、高用量（４．０ｍｇ／ｋｇ）のＣＩ−２０１による前処置は、コントロールのＰＢＳ前処置ラットと比較したとき、ラットの足の腫れの著しい低下をもたらした。
【０３５８】
ＰＢＳ処置ラットは、その後足のみを使用してかろうじて運動していたが、高用量のＣＩ−２０１で前処置されたラットの運動性は正常なラットの運動性に近かった。
【０３５９】
ＡＩＡ誘導後のＡＩＡ誘導Ｌｅｗｉｓラットに対するＣＩ−２０１による連続処置の作用を評価するために、９週齢のオスＬｅｗｉｓラットに、０．１ｍｌの結核懸濁物の腹腔内注射によるＡＩＡの誘導の前に１日おきに５回、与えられ、その後、１週間に３回、約３０日間にわたって連続的に与えられた。研究設計が図２０に示される。結果が図２１〜図２３に示される。
【０３６０】
図２１〜図２３において認められ得るように、高用量のＣＩ−２０１による連続処置はすべての試験パラメーターにおいて関節炎の発症を実質的に減少させた。
【０３６１】
これらの結果は、ＣＩ−２０１の抗炎症的性質が、アテローム性動脈硬化に対するその作用に加えて、古典的な炎症性疾患のＲＡに影響をさらに及ぼし得ることを明瞭に示している。
【０３６２】
ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞およびマクロファージは、慢性の破壊的な慢性関節リウマチにおいて滑膜（ＳＭ）に浸潤し、おそらくは、疾患プロセスを促進および維持することにおいて中心的な役割を果たしている。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γの優勢な産生によって特徴づけられるＴｈ１亜集団に分化することができる。前炎症性Ｔｈ１タイプの細胞が優勢であることがＲＡにおいて主張されている（Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｗｅｂｅｒ他、ラットのアジュバント関節炎の経過時における滑膜、局所的リンパ節および脾臓におけるサイトカイン遺伝子の活性化、Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１９５：５３〜６５）。マクロファージもまた、局所的および全身的の両方で、ＲＡにおける炎症プロセスにおいて非常に活性化される。
【０３６３】
アテローム性動脈硬化および関節炎の両方に関与する炎症性応答における類似性は、ＣＩ−２０１が、アテローム性動脈硬化において上記で明らかにされた抗炎症性応答と同様に、ＡＩＡにおいて抗炎症性応答を誘導するという示唆を裏付けている。
【０３６４】
従って、ＣＩ−２０１処置はＡＩＡモデルにおいてＩＬ−１０の上昇を誘導し、ＩＬ−１０により、前炎症性サイトカインを抑えることができ、従って、低下した足の腫れおよびより良好な運動性によって明らかにされたように、疾患の結果が軽減されることが仮定される。従って、これらの結果は、本発明の酸化リン脂質アナログが、慢性関節リウマチ、ならびに他の自己免疫疾患および／または炎症性疾患を処置するための新しいファミリーの治療薬として役立ち得ることを意味している。
【０３６５】
実施例ＸＩＶ
遺伝子素因を有する（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスに対する事前に酸化された化合物Ｖの経口投与−アテローム発生の阻害に対する酸化された基の影響
ＡＬＬＥおよびＣＩ−２０１における酸化された基の影響を、上記に示される初期のアテローム発生および進行したアテローム硬化性斑の進行に対するＡＬＬＥおよびＣＩ−２０１の経口投与の作用を、その事前に酸化された誘導体の化合物Ｖ（１−ヘキサデシル−２−（５’−へキセニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、実施例Ｉ）の作用と比較することによって調べた。
【０３６６】
２５匹のメスの８週齢〜１０週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスを４つの群に分けた。それぞれの群には、０．２ｍｌのＰＢＳに懸濁された５ｍｇ／マウスの化合物Ｖ（群Ａ、ｎ＝６）、０．２ｍｌのＰＢＳに懸濁された１ｍｇ／マウスの化合物Ｖ（群Ｂ、ｎ＝６）、０．２ｍｌのＰＢＳに懸濁された０．２ｍｇ／マウスの化合物Ｖ（群Ｃ、ｎ＝６）、およびＰＢＳ（群Ｄ、コントロール、ｎ＝７）が１日おきに５日間にわたって与えられた。最後の経口投与の８週間後、マウスは屠殺された。マウスは、脂質プロフィルを明らかにするために、投与前（時間０）および実験終了時（終了）に採血された。アテローム性動脈硬化が、本明細書中上記に記載されるように心臓において評価された。すべてのマウスには、４．５重量％の脂肪（０．０２％のコレステロール）を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
【０３６７】
代謝パラメーターおよびアテローム発生に対する化合物Ｖ処置の影響が下記の表１０に示される。アテローム発生に対する化合物Ｖの影響がさらに図２４に示される。
【表１０】
2007531706.tif 000022
【０３６８】
図２４において明瞭に認められ得るように、酸化された化合物のＣＩ−２０１およびＡＬＬＥの経口投与はＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるアテローム発生を実質的に阻害した一方で、アテローム発生に対する影響が、事前に酸化された誘導体の化合物Ｖによる処置の後では観測されなかった。これは、アテローム発生を処置することにおける、酸化された基の存在の重要性を示している。
【０３６９】
実施例ＸＶ
遺伝子素因を有する（Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯ）マウスに対する事前に酸化された化合物Ｖの経口投与−アテローム発生の進行に対する酸化された基の影響
事前に酸化された化合物Ｖをさらに、本明細書中上記に記載されるＡｐｏＥ  ＫＯマウスにおける進行モデルの防止において調べた。２３週齢〜２６週齢のＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウス（Ａｐｏ−Ｅ  −／−＜ｔｍ１Ｕｎｃ＞［Ｃ５７Ｂ／６Ｊ］）を、週齢、体重および脂質プロフィル（コレステロールおよびトリグリセリド）によって、異なる群に階層化した。１つの群が実験開始時に屠殺され、「ベースライン」群として使用された（Ｂ．Ｌ．、ｎ＝１０）。第２の群が、０．２ｍｌのＰＢＳの総体積で、ＰＢＳ、０．０５％エタノールに溶解された化合物Ｖ（０．１μｇ／用量、ｎ＝１０））で処置された。コントロール群にはＰＢＳ（０．０５％エタノール、０．２ｍｌ）が与えられた（ｎ＝１１）。
【０３７０】
マウスは毎月の開始時に３セットで化合物ＶまたはＰＢＳで処置され、各セットは、１日おきに５回の経口投与からなった。すべてのマウスは、４．５重量％の脂肪（０．０２％のコレステロール）を含有する規定実験餌および水が自由に与えられ、１２時間の明暗周期で飼育された。
【０３７１】
１２週間後、本明細書中上記に記載されるように、マウスは屠殺され、脂質プロフィル、および大動脈洞内におけるアテローム斑領域の程度について評価された。結果が下記の表１１および図２５に示される。結果は、化合物Ｖの経口投与がアテローム発生の進行に影響しなかったことを明瞭に示している。
【表１１】
2007531706.tif 000023
【０３７２】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更及び変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更及び変形すべてを包含するものである。
【０３７３】
本願で挙げた刊行物、特許及び特許願はすべて、個々の刊行物、特許及び特許願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用又は確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。
2007531706.tif 000024
2007531706.tif 000025
【図面の簡単な説明】
【０３７４】
【図１】本発明の合成方法による２，５’−アルデヒドレシチンエーテル、１−ヘキサデシル−２−（５’−オキソ−ペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｄ−ＡＬＬＥ用）または３−ヘキサデシル−２−（５’−オキソ−ペンタニル）−ｓｎ−グリセロ−１−ホスホコリン（Ｌ−ＡＬＬＥ用）（ＡＬＬＥ）の合成を示す流れ図である。
【図２】本発明によるＰＯＶＰＣの合成を示す流れ図である。
【図３】ＡＬＬＥの混合されたＤ異性体およびＬ異性体を用いた腹腔内免疫化によるＡｐｏ−Ｅ  欠損マウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。
【図４】ＡＬＬＥの経口投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。
【図５】Ｌ−ＡＬＬＥの経口投与および鼻腔投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。
【図６】合成された酸化型リン脂質（Ｌ−ＡＬＬＥおよびＰＯＶＰＣ）に経口投与することによって誘導されるアテローム硬化性斑抗原に対する免疫反応性の抑制を示すグラフである。
【図７】合成された酸化型リン脂質（Ｄ−ＡＬＬＥ、Ｌ−ＡＬＬＥまたはＰＯＶＰＣ）の経口投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける後期アテローム発生の進行の阻害を示すグラフである。
【図８】合成された酸化型リン脂質（Ｄ−ＡＬＬＥ、Ｌ−ＡＬＬＥまたはＰＯＶＰＣ）を与えることによって誘導されるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるＶＬＤＬのトリグリセリド含有量の減少を示すグラフである。
【図９】合成された酸化型リン脂質（Ｄ−ＡＬＬＥ、Ｌ−ＡＬＬＥまたはＰＯＶＰＣ）を与えることによって誘導されるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるＶＬＤＬのコレステロール含有量の減少を示すグラフである。
【図１０】１−ヘキサデシル−２−（５’−カルボキシブチル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＣＩ−２０１、化合物ＶＩＩ）、１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジメトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（化合物ＶＩＩＩａ）および１−ヘキサデシル−２−（５’，５’−ジエトキシペンチルオキシ）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（化合物ＶＩＩＩｂ）の２Ｄ構造図を表す。
【図１１】ＣＩ２０１の経口投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける初期アテローム発生の阻害を明らかにするグラフである。
【図１２】ＡＬＬＥ、ＣＩ−２０１、そのエチルアセタール誘導体（Ｅｔ−アセタール）、そのメチルアセタール誘導体（Ｍｅ−アセタール）、ｏｘＬＤＬまたはＰＢＳで処置されたマウスの大動脈におけるサイトカイン発現レベルを明らかにする写真を表す（図１２ａ〜図１２ｄ）。
【図１３】ｏｘＬＤＬの経口投与によるＬＤＬ−ＲＤマウスにおけるアテローム発生の減少を明らかにする棒グラフを表す。
【図１４ａ】ＣＩ−２０１の経口投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるアテローム発生の阻害を明らかにする棒グラフを表し、図１４ａは各群におけるアテローム性動脈硬化の程度を表す。
【図１４ｂ】ＣＩ−２０１の経口投与によるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるアテローム発生の阻害を明らかにする棒グラフを表し、図１４ｂは、「ベースライン」群（０日目に屠殺）およびコントロール群と比較したとき、アテローム性動脈硬化に対する低用量のＣＩ−２０１処置の劇的な作用を表す。
【図１５】ＣＩ−２０１によって処置されたＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるＩＬ−１０の血清中レベルの上昇（図１５ａ）およびＳＡＡ上昇の防止（図１５ｂ）を明らかにするグラフを表す。
【図１６】ＣＩ−２０１またはＰＢＳで処置されたマウスの大動脈におけるサイトカイン発現レベルを明らかにする写真（図１６ａ）およびグラフ（図１６ｂ）を表す。
【図１７】Ａｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける大動脈標的化によるＣＩ−２０１経口処置を明らかにする写真を示す。
【図１８】ＣＩ−２０１で前処理されたラットにおけるアジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）の減少を評価するための研究設計の図式表示である。
【図１９】足の腫れに関するアジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）誘導ラットにおけるＣＩ−２０１の経口投与の影響を明らかにする棒グラフを表す。
【図２０】ＣＩ−２０１で連続的に処置されたラットにおけるアジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）の減少を評価するための研究設計の図式表示である。
【図２１】足の腫れに関するＡＩＡ誘導ＬｅｗｉｓラットにおけるＣＩ−２０１の経口投与の影響を明らかにする棒グラフを表す。
【図２２】ＰＢＳ処置ラットと比較したとき、様々な濃度のＣＩ−２０１で処置されたラットにおける関節炎発達期間中にモニターされた関節炎スコア評価を明らかにする比較プロットを表す。
【図２３】ＰＢＳ（コントロール）および様々な濃度のＣＩ−２０１による処置の後における関節炎症状を有するラットの割合を明らかにする比較プロットを表す。
【図２４】事前に酸化された化合物Ｖの経口投与によって誘導されるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおける初期アテローム発生に対する影響を明らかにする棒グラフを表す。
【図２５】事前に酸化された化合物Ｖの経口投与によって誘導されるＡｐｏ−Ｅ  ＫＯマウスにおけるアテローム発生に対する影響を明らかにする棒グラフを表す。
【図１】
2007531706.tif 000035
【図２】
2007531706.tif 000036
【図３】
2007531706.tif 000037
【図４】
2007531706.tif 000038
【図５】
2007531706.tif 000039
【図６】
2007531706.tif 000040
【図７】
2007531706.tif 000041
【図８】
2007531706.tif 000042
【図９】
2007531706.tif 000043
【図１０】
2007531706.tif 000044
【図１１】
2007531706.tif 000045
【図１２】
2007531706.tif 000046
【図１３】
2007531706.tif 000047
【図１４ａ】
2007531706.tif 000048
【図１４ｂ】
2007531706.tif 000049
【図１５】
2007531706.tif 000050
【図１６】
2007531706.tif 000051
【図１７】
2007531706.tif 000052
【図１８】
2007531706.tif 000053
【図１９】
2007531706.tif 000054
【図２０】
2007531706.tif 000055
【図２１】
2007531706.tif 000056
【図２２】
2007531706.tif 000057
【図２３】
2007531706.tif 000058
【図２４】
2007531706.tif 000059
【図２５】
2007531706.tif 000060
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月23日(2005.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物：
2007531706.tif 000061
式中、
ｎは１〜６の整数であり、ただし、ｎ＝１である場合、Ｃｎ、Ｂｎ、Ｒｎ、Ｒ’ｎおよびＹは存在しない；
Ｂ１、Ｂ２、…、Ｂｎ−１およびＢｎのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される；
Ａ１、Ａ２、…、Ａｎ−１およびＡｎのそれぞれは独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、ただし、ｎが３である場合、Ａ１およびＡ２の少なくとも一つはＣＲ’’Ｒ’’’である；
Ｙは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−ラクトース、ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（プロピレングリコール）］、ホスホイノシトール−４−ホスファート、ホスホイノシトール−４，５−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１のそれぞれは独立して、下記の一般式ＩＩを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である：
2007531706.tif 000062
（式中、
ｍは１〜２６の整数である；
Ｚは、下記の基からなる群から選択される：
2007531706.tif 000063
［式中、
Ｗは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される］；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１の少なくとも１つにおいて、Ｚは水素ではない）；
かつ
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、Ｒｎ、Ｒ’ｎのそれぞれ、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれ、ならびに、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバマート、Ｎ−カルバマート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも２つ、ならびに／または、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍの少なくとも２つは、少なくとも１つの４員または５員または６員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する；かつ
Ｃ１、Ｃ２、…、Ｃｎ−１、Ｃｎのそれぞれ、ならびに、Ｃａ、Ｃｂ、…、Ｃｍ−１およびＣｍのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はＳ−配置および／またはＲ−配置を有する。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは３に等しいことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２は、水素以外のＺを含むことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｚは、
2007531706.tif 000064
からなる群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは１に等しいことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含み、かつ、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１５】
内因性の酸化脂質に関連する炎症の治療または防止における使用のために、包装材に充填され、前記包装材内または前記包装材の表面において活字で識別されることを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記炎症は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性の肺疾患または肺障害からなる群から選択される疾患または障害に関連することを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記過敏症は、Ｉ型過敏症、ＩＩ型過敏症、ＩＩＩ型過敏症、ＩＶ型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Ｔリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーＴリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Ｔリンパ球媒介過敏症、ＴＨ１リンパ球媒介過敏症およびＴＨ２リンパ球媒介過敏症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害は、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化、心臓弁膜疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋性虚血、血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第ＶＩＩ因子による自己免疫疾患または自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、少免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導による心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫性、シャガス病またはシャガス障害、および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫性からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記脳血管疾患または脳血管障害は、卒中、脳血管の炎症、脳出血および椎骨動脈不全からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記末梢血管疾患または末梢血管障害は、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病網膜症および糖尿病性腎症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記自己免疫疾患または自己免疫障害は、慢性的な慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性の活動型肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎およびヘパリン誘導血小板減少からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記炎症性の腺疾患または腺障害は、膵臓疾患または膵臓障害、Ｉ型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーヴズ病またはグレーヴズ障害、甲状腺炎、自発性自己免疫甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫性、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎およびＩ型自己免疫多腺性症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記炎症性の胃腸疾患または胃腸障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸管疾患、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍および胃腸潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記炎症性の皮膚疾患または皮膚障害は、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚疾患または皮膚障害、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触皮膚炎、および薬疹からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記炎症性の肝臓疾患または肝臓障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変および胆汁性肝硬変からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記炎症性の神経学的疾患または神経学的障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群、異所性新生物性の神経学的疾患または神経学的障害、異所性新生物性の小脳萎縮、非異所性新生物性の強直人間症候群、進行性小脳萎縮、ラスムセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多内分泌腺症、免疫異常神経障害、後天的神経筋緊張症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、発作、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の眼疾患または眼障害、眼神経炎、海綿様脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛および強直人間症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記炎症性の結合組織疾患または結合組織障害は、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋の自己免疫疾患または自己免疫障害、筋炎、腱炎、靱帯の炎症、軟骨炎、関節の炎症、滑膜の炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、骨格性の炎症、自己免疫性の耳疾患または耳障害、および、内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記炎症性の腎臓疾患または腎臓障害は、自己免疫性間質性腎炎および／または腎臓ガンであることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記炎症性の生殖器疾患または生殖器障害は、反復性流産、卵巣嚢、あるいは月経関連疾患または月経関連障害であることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記炎症性の全身性疾患または全身性障害は、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒性ショック症候群および悪液質からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記感染性疾患または感染性障害は、慢性の感染性疾患または感染性障害、亜急性の感染性疾患または感染性障害、急性の感染性疾患または感染性障害、ウイルス性の疾患または障害、細菌性の疾患または障害、原生動物による疾患または障害、寄生虫による疾患または障害、真菌による疾患または障害、マイコプラズマによる疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオンによる疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天的免疫不全症候群、および重症の急性呼吸症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記炎症性の移植関連疾患または移植関連障害は、移植片拒絶反応、慢性の移植片拒絶反応、亜急性の移植片拒絶反応、急性の移植片拒絶反応、超急性の移植片拒絶反応、および移植片対宿主の疾患または障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記インプラントは、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復デバイス、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極および呼吸チューブからなる群から選択されることを特徴とする請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記炎症性腫瘍は、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実腫瘍、転移性腫瘍および非充実腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記炎症性の呼吸器疾患または呼吸器障害は、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害、類肉腫症および気管支炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
酸化脂質に関連する炎症を治療または防止することができる少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも１つのさらなる化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、ＨＳＰ、β−２−糖タンパク質Ｉ、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム、増殖性活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ＡｐｏＥ  Ｍｉｌａｎｏ、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結されることを特徴とする請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
ｎは３に等しいことを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
Ｘ２は、水素以外のＺを含むことを特徴とする請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記Ｚは、
2007531706.tif 000065
からなる群から選択されることを特徴とする請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
Ｗは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
ｎは１に等しいことを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記少なくとも１つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止する方法であって、少なくとも１つの酸化脂質の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与し、それによって、前記対象における内因性の酸化脂質に関連する炎症疾患または炎症障害を治療または防止することを含む方法。
【請求項５１】
前記酸化脂質は、酸化リン脂質、血小板活性化因子、プラスマロゲン、酸化された基を末端に有する３個〜３０個の炭素原子の置換炭化水素または非置換炭化水素、酸化スフィンゴ脂質、酸化糖脂質、酸化膜脂質、およびそれらの任意のアナログまたは誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記酸化脂質は下記の一般式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物であることを特徴とする請求項５０に記載の方法：
2007531706.tif 000066
式中、
ｎは１〜６の整数であり、ただし、ｎ＝１である場合、Ｃｎ、Ｂｎ、Ｒｎ、Ｒ’ｎおよびＹは存在しない；
Ｂ１、Ｂ２、…、Ｂｎ−１およびＢｎのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される；
Ａ１、Ａ２、…、Ａｎ−１およびＡｎのそれぞれは独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される；
Ｙは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−ラクトース、ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（プロピレングリコール）］、ホスホイノシトール−４−ホスファート、ホスホイノシトール−４，５−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１のそれぞれは独立して、下記の一般式ＩＩを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である：
2007531706.tif 000067
（式中、
ｍは１〜２６の整数である；
Ｚは、下記の基からなる群から選択される：
2007531706.tif 000068
［式中、
Ｗは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、それにより、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される］；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１の少なくとも１つは、水素ではないＺを含み）；
かつ
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、Ｒｎ、Ｒ’ｎのそれぞれ、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれ、ならびに、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバマート、Ｎ−カルバマート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも２つ、ならびに／または、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍの少なくとも２つは、少なくとも１つの４員または５員または６員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する；かつ
Ｃ１、Ｃ２、…、Ｃｎ−１、Ｃｎのそれぞれ、ならびに、Ｃａ、Ｃｂ、…、Ｃｍ−１およびＣｍのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はＳ−配置および／またはＲ−配置を有する。
【請求項５３】
Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結されることを特徴とする請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ｎは３に等しいことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
Ａ１およびＡ２の少なくとも一方がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
Ｘ２は、水素以外のＺを含むことを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記Ｚは、
2007531706.tif 000069
からなる群から選択されることを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
Ｗは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ｎは１に等しいことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項６５】
前記少なくとも１つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記酸化脂質は、１−パルミトイル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−グルタロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＧＰＣ）、１−パルミトイル−２−（５−オキソバレロイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＶＰＣ）、１−パルミトイル−２−（９−オキソノナノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデセニル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−（ホモガンマリノレノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−エイコサペンタエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブテノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、Ｌｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１６、Ｌｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１８、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−［１２−［（７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）アミノ］ドデカノイル］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイルｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンおよび１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項６７】
前記炎症は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、および炎症性の肺疾患または肺障害からなる群から選択される疾患または障害に関連することを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項６８】
前記過敏症は、Ｉ型過敏症、ＩＩ型過敏症、ＩＩＩ型過敏症、ＩＶ型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Ｔリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーＴリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Ｔリンパ球媒介過敏症、ＴＨ１リンパ球媒介過敏症およびＴＨ２リンパ球媒介過敏症からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害は、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化、心臓弁膜疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋性虚血、血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第ＶＩＩ因子による自己免疫疾患または自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、少免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導による心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫性、シャガス病またはシャガス障害、および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫性からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記脳血管疾患または脳血管障害は、卒中、脳血管の炎症、脳出血および椎骨動脈不全からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記末梢血管疾患または末梢血管障害は、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病網膜症および糖尿病性腎症からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記自己免疫疾患または自己免疫障害は、慢性的な慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性の活動型肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎およびヘパリン誘導血小板減少からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記炎症性の腺疾患または腺障害は、膵臓疾患または膵臓障害、Ｉ型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーヴズ病またはグレーヴズ障害、甲状腺炎、自発性自己免疫甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫性、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎およびＩ型自己免疫多腺性症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
前記炎症性の胃腸疾患または胃腸障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸管疾患、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍および胃腸潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記炎症性の皮膚疾患または皮膚障害は、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚疾患または皮膚障害、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触皮膚炎、および薬疹からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
前記炎症性の肝臓疾患または肝臓障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変および胆汁性肝硬変からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
前記炎症性の神経学的疾患または神経学的障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群、異所性新生物性の神経学的疾患または神経学的障害、異所性新生物性の小脳萎縮、非異所性新生物性の強直人間症候群、進行性小脳萎縮、ラスムセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多内分泌腺症、免疫異常神経障害、後天的神経筋緊張症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、発作、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の眼疾患または眼障害、眼神経炎、海綿様脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛および強直人間症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７８】
前記炎症性の結合組織疾患または結合組織障害は、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋の自己免疫疾患または自己免疫障害、筋炎、腱炎、靱帯の炎症、軟骨炎、関節の炎症、滑膜の炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、骨格性の炎症、自己免疫性の耳疾患または耳障害、および、内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
前記炎症性の腎臓疾患または腎臓障害は、自己免疫性間質性腎炎および／または腎臓ガンであることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８０】
前記炎症性の生殖器疾患または生殖器障害は、反復性流産、卵巣嚢、あるいは月経関連疾患または月経関連障害であることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８１】
前記炎症性の全身性疾患または全身性障害は、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒性ショック症候群および悪液質からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８２】
前記感染性疾患または感染性障害は、慢性の感染性疾患または感染性障害、亜急性の感染性疾患または感染性障害、急性の感染性疾患または感染性障害、ウイルス性の疾患または障害、細菌性の疾患または障害、原生動物による疾患または障害、寄生虫による疾患または障害、真菌による疾患または障害、マイコプラズマによる疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオンによる疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天的免疫不全症候群、および重症の急性呼吸症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８３】
前記炎症性の移植関連疾患または移植関連障害は、移植片拒絶反応、慢性の移植片拒絶反応、亜急性の移植片拒絶反応、急性の移植片拒絶反応、超急性の移植片拒絶反応、および移植片対宿主の疾患または障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８４】
前記インプラントは、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復デバイス、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極および呼吸チューブからなる群から選択されることを特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記炎症性腫瘍は、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実腫瘍、転移性腫瘍および非充実腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８６】
前記炎症性の呼吸器疾患または呼吸器障害は、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害、類肉腫症および気管支炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８７】
前記炎症を治療または防止することができる少なくとも１つのさらなる化合物の治療効果的な量を前記対象に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項８８】
前記少なくとも１つのさらなる化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、ＨＳＰ、β−２−糖タンパク質Ｉ、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム増殖性活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ＡｐｏＥ  Ｍｉｌａｎｏ、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項８７に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月18日(2007.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物：
2007531706.tif 000070
式中、
ｎは１〜６の整数であり、ただし、ｎ＝１である場合、Ｃｎ、Ｂｎ、Ｒｎ、Ｒ’ｎおよびＹは存在しない；
Ｂ１、Ｂ２、…、Ｂｎ−１およびＢｎのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される；
Ａ１、Ａ２、…、Ａｎ−１およびＡｎのそれぞれは独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、ただし、ｎが３である場合、Ａ１およびＡ２の少なくとも一つはＣＲ’’Ｒ’’’である；
Ｙは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−ラクトース、ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（プロピレングリコール）］、ホスホイノシトール−４−ホスファート、ホスホイノシトール−４，５−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１のそれぞれは独立して、下記の一般式ＩＩを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である：
2007531706.tif 000071
（式中、
ｍは１〜２６の整数である；
Ｚは、下記の基からなる群から選択される：
2007531706.tif 000072
［式中、
Ｗは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される］；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１の少なくとも１つにおいて、Ｚは水素ではない）；
かつ
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、Ｒｎ、Ｒ’ｎのそれぞれ、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれ、ならびに、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバマート、Ｎ−カルバマート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも２つ、ならびに／または、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍの少なくとも２つは、少なくとも１つの４員または５員または６員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する；かつ
Ｃ１、Ｃ２、…、Ｃｎ−１、Ｃｎのそれぞれ、ならびに、Ｃａ、Ｃｂ、…、Ｃｍ−１およびＣｍのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はＳ−配置および／またはＲ−配置を有する。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは３に等しいことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２は、水素以外のＺを含むことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｚは、
2007531706.tif 000073
からなる群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは１に等しいことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含み、かつ、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１５】
内因性の酸化脂質に関連する炎症の治療または防止における使用のために、包装材に充填され、前記包装材内または前記包装材の表面において活字で識別されることを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記炎症は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性の肺疾患または肺障害からなる群から選択される疾患または障害に関連することを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記過敏症は、Ｉ型過敏症、ＩＩ型過敏症、ＩＩＩ型過敏症、ＩＶ型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Ｔリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーＴリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Ｔリンパ球媒介過敏症、ＴＨ１リンパ球媒介過敏症およびＴＨ２リンパ球媒介過敏症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害は、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化、心臓弁膜疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋性虚血、血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第ＶＩＩ因子による自己免疫疾患または自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、少免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導による心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫性、シャガス病またはシャガス障害、および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫性からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記脳血管疾患または脳血管障害は、卒中、脳血管の炎症、脳出血および椎骨動脈不全からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記末梢血管疾患または末梢血管障害は、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病網膜症および糖尿病性腎症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記自己免疫疾患または自己免疫障害は、慢性的な慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性の活動型肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎およびヘパリン誘導血小板減少からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記炎症性の腺疾患または腺障害は、膵臓疾患または膵臓障害、Ｉ型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーヴズ病またはグレーヴズ障害、甲状腺炎、自発性自己免疫甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫性、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎およびＩ型自己免疫多腺性症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記炎症性の胃腸疾患または胃腸障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸管疾患、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍および胃腸潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記炎症性の皮膚疾患または皮膚障害は、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚疾患または皮膚障害、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触皮膚炎、および薬疹からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記炎症性の肝臓疾患または肝臓障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変および胆汁性肝硬変からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記炎症性の神経学的疾患または神経学的障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群、異所性新生物性の神経学的疾患または神経学的障害、異所性新生物性の小脳萎縮、非異所性新生物性の強直人間症候群、進行性小脳萎縮、ラスムセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多内分泌腺症、免疫異常神経障害、後天的神経筋緊張症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、発作、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の眼疾患または眼障害、眼神経炎、海綿様脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛および強直人間症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記炎症性の結合組織疾患または結合組織障害は、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋の自己免疫疾患または自己免疫障害、筋炎、腱炎、靱帯の炎症、軟骨炎、関節の炎症、滑膜の炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、骨格性の炎症、自己免疫性の耳疾患または耳障害、および、内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記炎症性の腎臓疾患または腎臓障害は、自己免疫性間質性腎炎および／または腎臓ガンであることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記炎症性の生殖器疾患または生殖器障害は、反復性流産、卵巣嚢、あるいは月経関連疾患または月経関連障害であることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記炎症性の全身性疾患または全身性障害は、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒性ショック症候群および悪液質からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記感染性疾患または感染性障害は、慢性の感染性疾患または感染性障害、亜急性の感染性疾患または感染性障害、急性の感染性疾患または感染性障害、ウイルス性の疾患または障害、細菌性の疾患または障害、原生動物による疾患または障害、寄生虫による疾患または障害、真菌による疾患または障害、マイコプラズマによる疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオンによる疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天的免疫不全症候群、および重症の急性呼吸症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記炎症性の移植関連疾患または移植関連障害は、移植片拒絶反応、慢性の移植片拒絶反応、亜急性の移植片拒絶反応、急性の移植片拒絶反応、超急性の移植片拒絶反応、および移植片対宿主の疾患または障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記インプラントは、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復デバイス、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極および呼吸チューブからなる群から選択されることを特徴とする請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記炎症性腫瘍は、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実腫瘍、転移性腫瘍および非充実腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記炎症性の呼吸器疾患または呼吸器障害は、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害、類肉腫症および気管支炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
酸化脂質に関連する炎症を治療または防止することができる少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも１つのさらなる化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、ＨＳＰ、β−２−糖タンパク質Ｉ、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム、増殖性活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ＡｐｏＥ  Ｍｉｌａｎｏ、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結されることを特徴とする請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
ｎは３に等しいことを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
Ｘ２は、水素以外のＺを含むことを特徴とする請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記Ｚは、
2007531706.tif 000074
からなる群から選択されることを特徴とする請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
Ｗは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
ｎは１に等しいことを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記少なくとも１つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
少なくとも１つの酸化脂質を原料として使用することを特徴とする、内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止するための医薬の製造方法。
【請求項５１】
前記酸化脂質は、酸化リン脂質、血小板活性化因子、プラスマロゲン、酸化された基を末端に有する３個〜３０個の炭素原子の置換炭化水素または非置換炭化水素、酸化スフィンゴ脂質、酸化糖脂質、酸化膜脂質、およびそれらの任意のアナログまたは誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記酸化脂質は下記の一般式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物であることを特徴とする請求項５０に記載の方法：
2007531706.tif 000075
式中、
ｎは１〜６の整数であり、ただし、ｎ＝１である場合、Ｃｎ、Ｂｎ、Ｒｎ、Ｒ’ｎおよびＹは存在しない；
Ｂ１、Ｂ２、…、Ｂｎ−１およびＢｎのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される；
Ａ１、Ａ２、…、Ａｎ−１およびＡｎのそれぞれは独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される；
Ｙは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−ラクトース、ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（プロピレングリコール）］、ホスホイノシトール−４−ホスファート、ホスホイノシトール−４，５−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１のそれぞれは独立して、下記の一般式ＩＩを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である：
2007531706.tif 000076
（式中、
ｍは１〜２６の整数である；
Ｚは、下記の基からなる群から選択される：
2007531706.tif 000077
［式中、
Ｗは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、それにより、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換される］；かつ
Ｘ１、Ｘ２、…、Ｘｎ−１の少なくとも１つは、水素ではないＺを含み）；
かつ
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、Ｒｎ、Ｒ’ｎのそれぞれ、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれ、ならびに、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバマート、Ｎ−カルバマート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…、Ｒｎ−１、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも２つ、ならびに／または、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…、Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍの少なくとも２つは、少なくとも１つの４員または５員または６員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する；かつ
Ｃ１、Ｃ２、…、Ｃｎ−１、Ｃｎのそれぞれ、ならびに、Ｃａ、Ｃｂ、…、Ｃｍ−１およびＣｍのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はＳ−配置および／またはＲ−配置を有する。
【請求項５３】
Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つはＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記Ａ１、Ａ２、…、およびＡｎ−１の少なくとも１つは、水素以外のＺを含むＸ１、Ｘ２、…、またはＸｎ−１に連結されることを特徴とする請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ｎは３に等しいことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
Ａ１およびＡ２の少なくとも一方がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ａ２がＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＲ’’Ｒ’’’であることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
Ｘ２は、水素以外のＺを含むことを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記Ｚは、
2007531706.tif 000078
からなる群から選択されることを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
Ｗは酸素であり、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ｎは１に等しいことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ｎは５または６に等しく、Ｒ１およびＲ’１の少なくとも一方と、ＲｎおよびＲ’ｎの少なくとも一方とが、少なくとも１つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項６５】
前記少なくとも１つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記酸化脂質は、１−パルミトイル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アゼラオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−グルタロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＧＰＣ）、１−パルミトイル−２−（５−オキソバレロイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＶＰＣ）、１−パルミトイル−２−（９−オキソノナノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−ブチロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデセニル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−（ホモガンマリノレノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−エイコサペンタエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−オクタデシル−２−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ヘキサデシル−２−ブテノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、Ｌｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１６、Ｌｙｓｏ  ＰＡＦ  Ｃ１８、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−［１２−［（７−ニトロ−２−１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）アミノ］ドデカノイル］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンおよび１−Ｏ−１’−（Ｚ）−ヘキサデセニル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項６７】
前記炎症は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、および炎症性の肺疾患または肺障害からなる群から選択される疾患または障害に関連することを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項６８】
前記過敏症は、Ｉ型過敏症、ＩＩ型過敏症、ＩＩＩ型過敏症、ＩＶ型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Ｔリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーＴリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Ｔリンパ球媒介過敏症、ＴＨ１リンパ球媒介過敏症およびＴＨ２リンパ球媒介過敏症からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害は、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化、心臓弁膜疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋性虚血、血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第ＶＩＩ因子による自己免疫疾患または自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、少免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導による心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫性、シャガス病またはシャガス障害、および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫性からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記脳血管疾患または脳血管障害は、卒中、脳血管の炎症、脳出血および椎骨動脈不全からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記末梢血管疾患または末梢血管障害は、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病網膜症および糖尿病性腎症からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記自己免疫疾患または自己免疫障害は、慢性的な慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性の活動型肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎およびヘパリン誘導血小板減少からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記炎症性の腺疾患または腺障害は、膵臓疾患または膵臓障害、Ｉ型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーヴズ病またはグレーヴズ障害、甲状腺炎、自発性自己免疫甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫性、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎およびＩ型自己免疫多腺性症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
前記炎症性の胃腸疾患または胃腸障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸管疾患、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍および胃腸潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記炎症性の皮膚疾患または皮膚障害は、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚疾患または皮膚障害、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触皮膚炎、および薬疹からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
前記炎症性の肝臓疾患または肝臓障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変および胆汁性肝硬変からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
前記炎症性の神経学的疾患または神経学的障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群、異所性新生物性の神経学的疾患または神経学的障害、異所性新生物性の小脳萎縮、非異所性新生物性の強直人間症候群、進行性小脳萎縮、ラスムセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多内分泌腺症、免疫異常神経障害、後天的神経筋緊張症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、発作、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の眼疾患または眼障害、眼神経炎、海綿様脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛および強直人間症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７８】
前記炎症性の結合組織疾患または結合組織障害は、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋の自己免疫疾患または自己免疫障害、筋炎、腱炎、靱帯の炎症、軟骨炎、関節の炎症、滑膜の炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、骨格性の炎症、自己免疫性の耳疾患または耳障害、および、内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
前記炎症性の腎臓疾患または腎臓障害は、自己免疫性間質性腎炎および／または腎臓ガンであることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８０】
前記炎症性の生殖器疾患または生殖器障害は、反復性流産、卵巣嚢、あるいは月経関連疾患または月経関連障害であることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８１】
前記炎症性の全身性疾患または全身性障害は、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒性ショック症候群および悪液質からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８２】
前記感染性疾患または感染性障害は、慢性の感染性疾患または感染性障害、亜急性の感染性疾患または感染性障害、急性の感染性疾患または感染性障害、ウイルス性の疾患または障害、細菌性の疾患または障害、原生動物による疾患または障害、寄生虫による疾患または障害、真菌による疾患または障害、マイコプラズマによる疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオンによる疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天的免疫不全症候群、および重症の急性呼吸症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８３】
前記炎症性の移植関連疾患または移植関連障害は、移植片拒絶反応、慢性の移植片拒絶反応、亜急性の移植片拒絶反応、急性の移植片拒絶反応、超急性の移植片拒絶反応、および移植片対宿主の疾患または障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８４】
前記インプラントは、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復デバイス、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極および呼吸チューブからなる群から選択されることを特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記炎症性腫瘍は、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実腫瘍、転移性腫瘍および非充実腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８６】
前記炎症性の呼吸器疾患または呼吸器障害は、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害、類肉腫症および気管支炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項６７に記載の方法。
【請求項８７】
前記炎症を治療または防止することができる少なくとも１つのさらなる化合物をさらに原料として使用することを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項８８】
前記少なくとも１つのさらなる化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、ＨＳＰ、β−２−糖タンパク質Ｉ、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム増殖性活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ＡｐｏＥ  Ｍｉｌａｎｏ、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項８７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
「シクロアルキル」基は、環の１つまたは複数が完全共役のπ電子系を有しない、すべて炭素からなる単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。シクロアルキル基の非限定な例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンがある。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフォンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
「アリール」基は、完全共役のπ電子系を有する、すべて炭素からなる単環基または縮合多環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルがある。アリール基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフォンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
「ヘテロアリール」基は、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有し、さらには完全共役のπ電子系を有する単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリンおよびプリンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフォンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
「複素脂環」基は、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有する単環基または縮合環基を示す。環はまた、１つまたは複数の二重結合を有することができる。しかしながら、環は完全共役のπ電子系を有しない。複素脂環基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、孤立電子対、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフォンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。代表的な例はピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリノ及びその類似物である。
【国際調査報告】
2007531706.tif 000079