(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）：［式中、Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；Ａは、結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０または１であり；Ｒ１は、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシで場合により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なり、各々、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択され；Ｒ５は、水素、Ｒ２基またはＲ１０基であり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基であり、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により置換されていてもよく；Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；Ｒ８は、ＯＲ１１、ＳＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され；Ｒ１１は、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル、および３〜１２環員を有した炭素環式基または複素環式基から選択され；かつ、Ｒ１２およびＲ１３の一方はＲ１１基であり、Ｒ１２およびＲ１３の他方は水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ１２およびＲ１３とそれらが結合している窒素原子とが一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含む飽和複素環式基を形成している］の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは溶媒和物を提供する。これらの化合物はサイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼおよびオーロラキナーゼに対して活性を有する。
2007516201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは溶媒和物：
【化１】
2007516201.tif 000116
［式中、
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ａは、結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシで場合により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、各々、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択され；  
Ｒ５は、水素、Ｒ２基またはＲ１０基であり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基であり、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ８は、ＯＲ１１、ＳＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１１は、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択され；かつ
Ｒ１２およびＲ１３の一方はＲ１１基であり、Ｒ１２およびＲ１３の他方は水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ１２およびＲ１３とそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含む飽和複素環式基を形成している］。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が同一であるかまたは異なり、各々、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０または１であり、ｎが１であり、ＢがＣ＝Ｏである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、フッ素またはメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記炭素環式基または複素環式基が（ｉ）単環式または（ii）二環式である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記炭素環式基または複素環式基がアリール基またはヘテロアリール基である、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記アリール基またはヘテロアリール基が、フェニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）、フラニル（例えば、２−フラニルおよび３−フラニル）、インドリル（例えば、３−インドリル、４−インドリルおよび７−インドリル）、オキサゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イルおよびイソキサゾール−４−イル）、ピロリル（例えば、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル）、キノリニル（例えば、キノリン−８−イル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）、ベンゾ［１，３］ジオキソール（例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、イミダゾリルおよびチエニル（例えば、３−チエニル）基から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記アリール基またはヘテロアリール基が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、チエニル、インドリル、チアゾリル、イソキサゾリルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記アリール基またはヘテロアリール基が、フェニル、フラニル、インドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリルおよびチエニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、非置換型または請求項１で定義された１以上の置換基Ｒ１０基で置換された炭素環式基または複素環式基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が非置換型であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、５または６環員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基［ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、５または６環員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、５または６環員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で場合により置換されていてもよく；Ｘ３はＯまたはＳであり；Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである］からなるＲ１０ａ基から選択される１以上の置換基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｒａ−Ｒｂ基［ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で場合により置換されていてもよく；Ｘ３はＯまたはＳであり；Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである］からなるＲ１０ｂ基から選択される１以上の置換基で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が非置換である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が置換されており、その置換基がフッ素、塩素、メトキシ、メチル、オキサゾリル、モルホリノ、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロエチル、ピロリジノ、ピロリジニルエトキシ，ピロリジニルメチル、ジフルオロメトキシおよびモルホリノメチルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がフェニル環の２位、３位、４位または６位の１以上に存在する１、２または３個の置換基を有するフェニル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
フェニル基Ｒ１が、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
フェニル基Ｒ１が、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ（ここで、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）から選択される置換基で、２位と６位において二置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が本明細書の表１に示される基である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が表１のＡ１〜Ａ６１（例えば、Ａ１〜Ａ３４）基から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が表１のＡ１〜Ａ８、すなわち、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素以外である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方が場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルおよび３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３およびＲ４の一方がＣ１−８ヒドロカルビル、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３およびＲ４の一方が場合により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３およびＲ４の一方が非置換ピリジル基である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３およびＲ４の一方が非置換フェニル基または３個までのフッ素原子で置換されたフェニル基である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３およびＲ４の各々が、Ｃ１−８ヒドロカルビル、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３およびＲ４の一方が、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される場合により置換されていてもよい基であり、Ｒ３およびＲ４の他方が場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記炭素環式基または複素環式基の任意の置換基が請求項１、１４および１５のいずれか一項で定義されたＲ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂ基から選択される、請求項２５〜２７、３０および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルおよび２−４アルケニルから選択される、請求項２５、２６、３０および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３およびＲ４の一方が、場合により置換されていてもよい単環式炭素環式基および複素環式基、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、ここで、そのＣ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基のアルキル残基はそれ自体、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される置換基によりさらに置換されていてもよく、Ｒ１２およびＲ１３は請求項１で定義された通りであり、その炭素環式基および複素環式基の任意の置換基は請求項１〜３３のいずれか一項で定義されたＲ１０基から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３およびＲ４の一方がＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、４〜７環員を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む飽和複素環式環を形成している、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記飽和複素環式環がモルホリノ、ピペリジン、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル置換ピペラジノおよびピロリジノから選択され、好ましくはモルホリノである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３およびＲ４が同一であるかまたは異なり、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシ、好ましくはフッ素などのハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
イミダゾール基
【化２】
2007516201.tif 000117
が本明細書の表２に示されるＢ１〜Ｂ４０（例えば、Ｂ１〜Ｂ１６）基から選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記イミダゾール基が表２のＢ１〜Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９およびＢ１１〜Ｂ１６から選択されるか、またはＢ１８、Ｂ１９、Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２４、Ｂ２５、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３１、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３７およびＢ３８から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記イミダゾール基が基Ｂ１〜Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１１〜Ｂ１３、Ｂ１５およびＢ１６基から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記イミダゾール基がＢ２、Ｂ４、Ｂ１２、Ｂ１５およびＢ１６基から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
塩または溶媒和物の形態である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の予防または処置に用いられる、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項４４】
サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の予防または処置に用いられる薬剤の製造のための、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４５】
サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状を予防または処置する方法であって、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４６】
サイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、そのキナーゼと、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物とを接触させることを含んでなる、方法。
【請求項４７】
請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を用いて、サイクリン依存性キナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
【請求項４８】
哺乳類において異常な細胞増殖を含んでなるか、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、異常な細胞増殖の阻害に有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項４９】
哺乳類において異常な細胞増殖を含んでなるか、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、ｃｄｋ活性（例えば、ｃｄｋｌまたはｃｄｋ２）を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項５０】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状の予防または処置に用いられる、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項５１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状の予防または処置に用いられる薬剤の製造のための、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状を予防または処置する方法であって、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、方法。  
【請求項５３】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する方法であって、そのキナーゼと請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物とを接触させることを含んでなる、方法。
【請求項５４】
請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を用いて、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
【請求項５５】
哺乳類において異常な細胞増殖を含んでなるか、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項５６】
前記病態または症状が癌などの増殖性障害ならびにウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの症状から選択される、請求項３８〜５０のいずれか一項で定義された用いられる化合物、使用、または方法。
【請求項５７】
前記病態が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌、および非小細胞性肺癌から選択される癌である、請求項５１に記載の用いられる化合物、使用または方法。
【請求項５８】
請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５９】
医療に用いられる、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項６０】
動物の真菌感染の処置または予防に用いられる薬剤の製造のための、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項６１】
動物または植物の真菌感染を処置または予防する方法であって、その動物または植物に、有効抗真菌量の、請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６２】
請求項１〜４２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（XXX）：
【化３】
2007516201.tif 000118
の化合物またはその保護形態と式Ｒ１−Ａ’（式中、Ａ’は化合物（XXX）のアミノ基と反応し、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１−Ａ−ＮＨ−部分を形成することができる反応性部分である）とを反応させ、その後、存在する保護基を除去すること；
（ii）式（XVII）：
【化４】
2007516201.tif 000119
（式中、ＰＧは保護基である）
の化合物とアンモニアまたはアンモニウム塩とを、１００℃を超える温度（好ましくは、１５０℃を超える温度）で反応させ、その後、保護基を除去すること；
（iii）式（XXXIIIa）：
【化５】
2007516201.tif 000120
の化合物またはその保護形態とアンモニアまたはアンモニウム塩とを酸の存在下で反応させ、その後、存在する保護基を除去すること
を含んでなる、方法。
【請求項６３】
式Ｒ１−Ａ’の化合物がカルボン酸Ｒ１−ＣＯ２Ｈもしくはその反応性誘導体、またはイソシアネートＲ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、または式Ｒ１−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ’（式中、Ｌ’は脱離基またはハロゲンなどの原子である）の反応性ギ酸エステルである、請求項５６（ｉ）に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）およびオーロラキナーゼの活性を阻害または調整する（modulate）ピラゾール化合物、これらのキナーゼが介在する病態または症状の処置または予防におけるにこれら化合物の使用、およびキナーゼ阻害活性または調整活性を有する新規な化合物に関する。また、これらの化合物を含有する医薬組成物および新規な化学中間体も提供される。
【０００２】
発明の背景
タンパク質キナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達プロセスの制御（control）に関与する、構造的に関連した大きな酵素ファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and lI, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類される（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など）。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)参照）。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のタンパク質キナーゼは、複数の機構により調節できる。
【０００４】
キナーゼは、限定されるものではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスをはじめとする多くの異なる細胞プロセスを調節する（regulate）。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物機能を調整または調節することができる分子のオン／オフスイッチとしての働きをする。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子など）、細胞周期、環境ストレスまたは栄養ストレスなどに応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝性酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写調節因子を（直接または間接的に）活性化または不活性化する働きをする。欠陥のあるタンパク質リン酸化の制御により、制御されないシグナル伝達が、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、ならびに脈管形成をはじめとする多くの疾病に関連づけられている。
【０００５】
真核細胞分裂のプロセスは、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の連続する段階に大きく分割できる。細胞周期の種々の段階の正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られているタンパク質ファミリーおよびサイクリンと呼ばれるそれらの同族タンパク質パートナーの多様なセットの空間的・時間的調節に決定的に依存していることが示されている。ｃｄｋは、配列依存的に種々のポリペプチドのリン酸化において基質としてＡＴＰを利用することができるｃｄｃ２（ｃｄｋ１としても知られている）相同セリン−トレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のｃｄｋパートナータンパク質への結合およびそれに対する選択性の規定に使用される「サイクリンボックス」と呼ばれる約１００アミノ酸を含む相同領域によって特徴付けられるタンパク質ファミリーである。
【０００６】
細胞周期全体を通じて種々のｃｄｋおよびサイクリンの発現レベル、分解率および活性化レベルが調整されることで、ｃｄｋが酵素的に活性である一連のｃｄｋ／サイクリン複合体の循環形成がもたらされる。これらの複合体の形成により、個々の細胞周期チェックポイントを介する経路が制御され、それにより細胞分裂のプロセスが継続し得る。ある細胞周期チェックポイントで必須の生化学的基準を満足しない、すなわち、必要とするｃｄｋ／サイクリン複合体を形成できないと、細胞周期の停止および／または細胞アポトーシスがもたらされることがある。癌において現れるような異常な細胞増殖は、多くの場合、正しい細胞周期制御の欠如に起因し得る。従って、ｃｄｋ酵素活性の阻害により、異常に分裂する細胞が、それらの分裂の停止および／または死滅を生じ得る手段が提供される。ｃｄｋの多様性およびｃｄｋ複合体ならびに細胞周期に介在するそれらの重要な役割により、定義された生化学的根拠に基づいて選択される広範囲のタンパク質治療標的が提供される。
【０００７】
細胞周期のＧ１期からＳ期への進行は、ＤおよびＥ型サイクリンのメンバーとの会合を介して、主としてｃｄｋ２、ｃｄｋ３、ｃｄｋ４およびｃｄｋ６により調節される。Ｄ型サイクリンは、Ｇ１制限点を超えて通過するのに役立つと思われ、ここで、ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体がＧ１期からＳ期への移行に重要である。Ｓ期を経た引き続いての進行およびＧ２期へ入るには、ｃｄｋ２／サイクリンＡ複合体が必要であると思われる。有糸分裂と、それを引き起こすＧ２期からＭ期への移行はどちらも、ｃｄｋ１とＡおよびＢ型サイクリンとの複合体により調製される。
【０００８】
Ｇ１期において、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）およびｐ１３０のような関連のポケットタンパク質は、ｃｄｋ（２、４、および６）／サイクリン複合体の基質である。Ｇ１を経た進行は、１つには、高リン酸化、ひいては、ｃｄｋ（４／６）／サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の不活性化により容易になる。Ｒｂおよびｐ１３０の高リン酸化により、Ｅ２Ｆのような転写因子の放出、ひいては、Ｇ１を経た進行、さらにはＳ期に入るために必要なサイクリンＥ遺伝子のような遺伝子の発現を生じる。サイクリンＥの発現により、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅または維持するｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体の形成が容易となる。また、ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、ヒストン生合成に関連づけられているＮＰＡＴのような、ＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質もリン酸化する。また、Ｇ１進行およびＧ１／Ｓ移行は、ｃｄｋ２／サイクリンＥ経路に送り込まれるマイトジェン刺激Ｍｙｃ経路を介しても調節される。また、ｃｄｋ２は、ｐ２１レベルのｐ５３調節を介して、ｐ５３介在ＤＮＡ損傷応答経路にも接続される。ｐ２１は、ｃｄｋ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、従って、Ｇ１／Ｓ移行を遮断または遅延することができる。従って、ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度統合される点を表す可能性がある。従って、ｃｄｋ２および／またはｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂する細胞において細胞周期を停止させる、または細胞周期の制御を回復するべく設計される治療の良好な標的となる。
【０００９】
細胞周期におけるｃｄｋ３の厳密な役割は明確ではない。同族サイクリンパートナーはまだ同定されていないが、ドミナント・ネガティブ型のｃｄｋ３がＧ１における細胞を遅延させ、このことは、ｃｄｋ３がＧ１／Ｓ移行を調節する役割を有することを示唆している。
【００１０】
ほとんどのｃｄｋが細胞周期の調節に関連づけられているが、一定のｃｄｋファミリーが、他の生化学的プロセスに関与している証拠がある。これは、適正な神経発達に必要であり、かつ、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体のようないくつかの神経タンパク質のリン酸化にも関連づけられているｃｄｋ５によって例示される。神経ｃｄｋ５は、ｐ３５／ｐ３９タンパク質への結合により通常どおり活性化される。しかしながら、ｃｄｋ５活性は、ｐ３５の末端切断型であるｐ２５の結合により脱調節され得る。ｐ３５からｐ２５への変換および続いてのｃｄｋ５活性の脱調節は、虚血、興奮毒性およびβ−アミロイドペプチドにより誘導され得る。その結果、ｐ２５は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の病因に関連づけられており、従って、これらの疾病に対する治療標的として注目される。
【００１１】
ｃｄｋ７は、ｃｄｃ２  ＣＡＫ活性を有し、かつ、サイクリンＨに結合する核タンパク質である。ｃｄｋ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の成分として同定されている。これは、Ｔａｔ介在生化学経路を介したＨＩＶ−１転写の調節と関連づけられている。ｃｄｋ８は、サイクリンＣと結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関連付けられている。同様に、ｃｄｋ９／サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸張制御に関連付けられている。また、ＰＴＥＦ−ｂは、サイクリンＴ１との相互作用を介したウイルス性トランス活性化因子ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化にも必要とされている。従って、ｃｄｋ７、ｃｄｋ８、ｃｄｋ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス治療の可能性のある標的である。
【００１２】
分子レベルで、ｃｄｋ／サイクリン複合体活性の介在には、一連の促進および阻害的リン酸化または脱リン酸化の事象が必要である。ｃｄｋリン酸化は、ｃｄｋ活性化キナーゼ群（ＣＡＫ）および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１のようなキナーゼによって行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａまたはＫＡＰのようなホスファターゼによって行われる。
【００１３】
ｃｄｋ／サイクリン複合体活性は、さらに、Ｋｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーという、内因性の細胞タンパク性阻害剤の２つのファミリーにより調節することができる。ＩＮＫタンパク質は、ｃｄｋ４およびｃｄｋ６と特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られている）は、多数の原発性癌において突然変異または欠失されている、可能性のある腫瘍抑制遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１，Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２のようなタンパク質を含む。上記したように、ｐ２１はｐ５３により誘導され、ｃｄｋ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）およびｃｄｋ４／サイクリン（Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３）複合体を不活性化することができる。乳癌、結腸癌および前立腺癌においては、異常に低いレベルのｐ２７発現が見られている。逆に、固形癌においては、サイクリンＥの過剰発現が、患者の悪い予後と相関があることが示された。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌と関連付けられている。
【００１４】
増殖細胞において細胞周期を統括および駆動する上でのｃｄｋおよびそれらの関連タンパク質の中枢的役割は上記で概要を述べた通りである。ｃｄｋが重要な役割を果たす生化学的経路のいくつかについても記載してきた。従って、一般的にｃｄｋまたは特定のｃｄｋを標的とした治療を用いた、癌などの増殖性障害の処置のための単剤療法の開発は、可能性として極めて望ましい。ｃｄｋ阻害剤は、とりわけウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの他の症状を処置するのにも使用できると思われる。また、ｃｄｋ標的治療も、既存または新しい治療薬との併用療法に用いる場合、上記の疾病の処置において臨床的に有利なことがある。ｃｄｋ標的抗癌療法は、ＤＮＡと直接相互作用せず、従って、二次腫瘍の発達の危険性を軽減するはずであるため、現行の多くの抗腫瘍剤に優る利点を持つ可能性がある。
【００１５】
オーロラキナーゼ
比較的最近、細胞周期のＧ２期とＭ期に関与し、有糸分裂の重要なレギュレーターである、オーロラキナーゼとして知られるセリン／トレオニンキナーゼの新規なファミリーが発見された。
【００１６】
オーロラキナーゼの正確な役割はまだ解明されていないが、それらは有糸分裂のチェックポイントの制御、染色体の動力学および細胞質分裂に役割を果たしている(Adams et al., Trends Cell Biol., 11:49-54 (2001))。オーロラキナーゼは分裂間期の細胞の中心体、二極紡錘体の分裂極、および分裂装置の中央体に存在する。
【００１７】
これまでに哺乳類で３つのメンバーのオーロラキナーゼファミリーが発見されている(E. A. Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2:21-32, (2001))。それらは、
オーロラＡ（文献ではオーロラ２とも呼ばれている）；
オーロラＢ（文献ではオーロラ１とも呼ばれている）；および
オーロラＣ（文献ではオーロラ３とも呼ばれている）
である。
【００１８】
オーロラキナーゼは相同性が高いが、そのＮ末端部分が著しく異なる触媒ドメインを持っている(Katayama H, Brinkley WR, Sen S.; The Aurora kinases: role in cell transformation and tumorigenesis; Cancer Metastasis Rev. 2003 Dec; 22(4):451-64)。
【００１９】
オーロラキナーゼＡおよびＢの基質は、キネシン様モータータンパク質、紡錘体装置タンパク質、ヒストンＨ３タンパク質、動原体タンパク質および腫瘍抑制タンパク質ｐ５３を含むものと確認されている。
【００２０】
オーロラＡキナーゼは紡錘体の形成に関与し、それらが紡錘体関連タンパク質をリン酸化するＧ２期初期に中心体に局在すると考えられている(Prigent et al., Cell, 114:531-535 (2003))。Hirota et al, Cell, 114:585-598, (2003)では、オーロラＡタンパク質キナーゼを消耗した細胞は有糸分裂に入ることができなかったことが見出されている。さらに、種々の種においてオーロラＡ遺伝子の突然変異または破壊は、中心体の分離および成熟欠陥、紡錘体異常ならびに染色体分離の欠陥をはじめとする有糸分裂異常をもたらすことが見出されている(Adams, 2001) 。
【００２１】
オーロラキナーゼは、一般に、胸腺および精巣のような分裂細胞の割合の高い組織を除く、大部分の正常組織において低レベルで発現される。しかしながら、多くのヒト癌において高レベルのオーロラキナーゼが見出されている(Giet et al., J. Cell. Sci. 112:3591-361, (1999) and Katayama (2003))。さらに、オーロラＡキナーゼは、多くのヒト癌で増幅されることがしばしば見出されている染色体２０ｑ１３領域にもマッピングされている。
【００２２】
このように、例えば、ヒト乳癌、卵巣癌、および膵臓癌において著しいオーロラＡの過剰発現が検出されている（Zhou et al., Nat. Genet. 20:189-193, (1998), Tanaka et al., Cancer Res., 59:2041-2044, (1999)およびHan et al., cancer Res., 62:2890-2896, (2002)参照）。
【００２３】
さらに、Isola, American Journal of Pathology 147, 905-911 (1995)は、オーロラＡ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅がリンパ節転移陰性乳癌を有する患者の予後の悪さと相関していることを報告している。
【００２４】
ヒト膀胱癌ではオーロラ−Ａの増幅および／または過剰発現が見られ、異数性および急速進行性の臨床特性にはオーロラ−Ａの増幅が関連している（Sen et al., J. Natl. Cancer Inst, 94:1320-1329 (2002)参照）。
【００２５】
オーロラ−Ａの高い発現は結腸直腸癌（Bischoff et al., EMBO J., 17:3052-3065, (1998) ,およびTakahashi et al., Jpn. J. Cancer Res., 91:1007-1014 (2000)参照）、卵巣癌（Gritsko et al. Clin. Csncer Res., 9:1420-1426 (2003)参照）、および胃癌(Sakakura et al., British Journal of Cancer, 84:824-831 (2001))の５０％を超えるもので検出されている。
【００２６】
Tanaka et al. Cancer Research, 59:2041-2044 (1999)は、浸潤性乳管癌の９４％でオーロラＡの過剰発現の証拠を見出した。
また、腎臓癌、子宮頸癌、神経芽腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓癌および前立腺癌細胞系統でも、高レベルのオーロラＡキナーゼが見出されている[Bischoff et al. (1998), EMBO J., 17:3052-3065 (1998); Kimura et al. J. Biol. Chem., 274:7334-7340 (1999); Zhou et al., Nature Genetics, 20:189-193 (1998); Li et al., Clin Cancer Res. 9(3):991-7 (2003)]。
【００２７】
オーロラ−Ｂは白血病細胞をはじめとする複数のヒト腫瘍細胞系統で発現が高い[Katayama et al., Gene 244:1-7]]。原発性結腸直腸癌では、この酵素のレベルはデュークのステージの関数として増加する[Katayama et al., J. Natl Cancer Inst., 91:1160-1162 (1999)]。
【００２８】
オーロラ−３（オーロラ−Ｃ）は正常組織の生殖細胞に制限されている傾向があるが、いくつかの腫瘍細胞系統において高レベルのこのキナーゼが検出された（Kimura et al. Journal of Biological Chemistry, 274:7334-7340 (1999)参照）。結腸直腸癌の約５０％でオーロラ−３が過剰発現することが、Takahashi et al., Jpn J. Cancer Res. 91:1007-1014 (2001)により文献で報告されている。
【００２９】
増殖性疾患におけるオーロラキナーゼの役割に関する他の報告は、Bischoff et al., Trends in Cell Biology 9:454-459 (1999); Giet et al. Journal of Cell Science, 112:3591-3601 (1999)およびDutertre, et al. Oncogene, 21:6175-6183 (2002)に見出すことができる。
【００３０】
Royceらは、原発性乳癌の約４分の１でオーロラ２遺伝子（ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫとしても知られている）の発現が示されていることを報告している(Royce ME, Xia W, Sahin AA, Katayama H, Johnston DA, Hortobagyi G, Sen S, Hung MC; STK15/Aurora-A expression in primary breast tumours is correlated with nuclear grade but not with prognosis; Cancer. 2004 Jan 1;100(1):12-9)。
【００３１】
子宮内膜癌（ＥＣ）は少なくとも２つのタイプの癌を含んでいる。類内膜癌（ＥＥＣ）はエストロゲン関連の腫瘍であり、多くの場合正倍数性であり、予後も良好である。非類内膜癌（ＮＥＥＣ；漿液性型および明細胞型）はエストロゲンに無関係で、多くの場合正倍数性でなく、臨床上は急速進行性である。また、オーロラはＮＥＥＣの５５．５％では増幅されているが、ＥＥＣでは増幅されていないことも判明した（Ｐ≦０．００１）(Moreno-Bueno G, Sanchez-Estevez C, Cassia R, Rodriguez-Perales S, Diaz-Uriarte R, Dominguez O, Hardisson D, Andujar M, Prat J, Matias-Guiu X, Cigudosa JC, Palacios J. Cancer Res. 2003 Sep 15;63(18):5697-702)。
【００３２】
Reichardt et al (Oncol Rep. 2003 Sep-Oct;10(5):1275-9)は、神経膠腫におけるオーロラ増幅を調べるためのＰＣＲによる定量的ＤＮＡ分析により、ＷＨＯ病期の異なる１６の腫瘍のうち５つ（３１％）（１つがグレードＩＩ、１つがグレードＩＩＩ、３つがグレードＩＶ）が、オーロラ２遺伝子のＤＮＡ増幅を示したことを明らかにした。オーロラ２遺伝子の増幅は、腫瘍形成の遺伝的経路に役割を果たす、ヒト神経膠腫におけるランダムでない遺伝子変化である可能性があるとの仮説が立てられた。
【００３３】
また、Hamadaら(Br.J. Haematol. 2003 May;121(3):439-47)による結果は、オーロラ２が非ホジキンリンパ腫の疾病活性だけでなく、非ホジキンリンパ腫の腫瘍形成を示すために有効な候補であることも示唆している。この遺伝子の機能の制限から起こる腫瘍細胞増殖の遅延は非ホジキンリンパ腫の治療アプローチとなり得る。
【００３４】
Gritskoら(Clin Cancer Res. 2003 Apr;9(4):1420-6))による研究では、原発性卵巣癌を有する９２名の患者においてオーロラＡのキナーゼ活性およびタンパク質レベルが調べられた。in vitroキナーゼ分析では、４４症例（４８％）で高いオーロラＡキナーゼ活性が明らかになった。５２検体（５７％）で高いオーロラＡタンパク質レベルが検出された。オーロラＡの高いタンパク質レベルは高いキナーゼ活性とよく相関していた。
【００３５】
Liら(Clin. Cancer Res. 2003 Mar;9(3):991-7)によって得られた結果は、膵臓腫瘍および膵臓癌細胞系統でオーロラＡ遺伝子が過剰発現されることを示し、オーロラＡの過剰発現が膵臓癌形成に役割を果たし得ることを示唆している。
【００３６】
同様に、オーロラＡ遺伝子の増幅およびそれがコードする有糸分裂キナーゼの、関連する発現の増加が、ヒト膀胱癌の異数性および急速進行性の臨床特性と関連していることが示された(J. Natl. Cancer Inst. 2002 Sep 4;94(17):1320-9)。
【００３７】
いくつかのグループによる研究(Dutertre S, Prigent C., Aurora-A overexpression leads to override of the microtubule-kinetochore attachment checkpoint; Mol. Interv. 2003 May;3(3):127-30およびAnand S, Penrhyn-Lowe S, Venkitaraman AR., Aurora-A amplification overrides the mitotic spindle assembly checkpoint, inducing resistance to Taxol, Cancer Cell. 2003 Jan;3(1):51-62)は、オーロラキナーゼ活性の過剰発現がいくつかの現行癌治療に対する耐性に関連していることを示唆している。例えば、マウス胚繊維芽細胞におけるオーロラＡの過剰発現はタキサン誘導体の細胞傷害性作用に対するこれらの細胞の感受性を低下させ得る。従って、オーロラキナーゼ阻害剤は、既存の治療に耐性を発達させた患者において特に使用が見出せる。
これまでに行われた研究に基づけば、オーロラキナーゼ、特にオーロラキナーゼＡおよびオーロラキナーゼＢの阻害が腫瘍発達を停止させる有効な手段を実証すると考えられる。
【００３８】
Harringtonら(Nat Med. 2004 Mar;10(3):262-7)は、オーロラキナーゼの阻害剤が腫瘍増殖を抑制し、in vivoで腫瘍退縮を誘導することを実証した。この研究では、オーロラキナーゼ阻害剤は癌細胞の増殖を遮断し、また、白血病細胞系統、結腸直腸細胞系統および乳房細胞系統をはじめとするある範囲の癌細胞系統において細胞死を誘導した。
オーロラ阻害剤に特に従いやすい癌としては、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫および非類内膜性子宮内膜癌が挙げられる。
【００３９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）は、ヒトにおいて偏在発現する２つのアイソフォーム（ＧＳＫ３αとＧＳＫ３β）として生じるセリン−トレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３は胚発達、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動力学、細胞運動および細胞アポトーシスに役割を有するとされている。このようなＧＳＫ３は糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動神経性疾患および／または頭部外傷などの病態の進行に関連づけられている。系統発生的にＧＳＫ３はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に最も近い。
【００４０】
ＧＳＫ３により認識されるコンセンサスペプチド基質配列は（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−Ｘ−Ｘ−Ｘ−（ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ）であり、ここで、Ｘは任意のアミノ酸であり（（ｎ＋１）、（ｎ＋２）、（ｎ＋３）番）、ｐＳｅｒおよびｐＴｈｒはそれぞれホスホ−セリンおよびホスホ−トレオニンである（ｎ＋４）。ＧＳＫ３は最初のセリン、または（ｎ）番のトレオニンをリン酸化する。（ｎ＋４）番のホスホ−セリン、またはホスホ−トレオニンは、最大基質ターンオーバーを得るためにＧＳＫ３をプライミングするのに必要であると思われる。ＧＳＫ３αのＳｅｒ２１におけるリン酸化、またはＧＳＫ３βのＳｅｒ９におけるリン酸化は、ＧＳＫ３の阻害をもたらす。突然変異誘発およびペプチド競合研究は、ＧＳＫ３のリン酸化されたＮ末端が、自己阻害機構を介してホスホ−ペプチド基質（Ｓ／ＴＸＸＸｐＳ／ｐＴ）と競合し得るというモデルを導いた。また、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβがそれぞれチロシン２７９および２１６のリン酸化により敏感に調節され得るということを示唆するデータもある。これらの残基のＰｈｅへの突然変異により、in vivoキナーゼ活性の低下が起こった。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造はＧＳＫ３の活性化および調節のあらゆる局面に光を当てる助けとなった。
【００４１】
ＧＳＫ３は哺乳類インスリン応答応答経路の一部をなし、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することで、これを不活性化することができる。ＧＳＫ３の阻害によるグリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションおよびそれによるグリコーゲン合成はＩＩ型、すなわち、身体の組織がインスリン刺激に耐性となる症状である非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対処する、可能性ある手段であると考えられてきた。肝組織、脂肪組織または筋肉組織における細胞のインスリン応答は、細胞外インスリン受容体に結合するインスリンにより誘発される。これがリン酸化をもたらし、次に、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質の原形質膜への動員が起こる。これらのＩＲＳタンパク質のさらなるリン酸化により、原形質膜へのホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の動員が始まり、そこでは、第二のメッセンジャーであるホスファチジルイノシチル３，４，５−３リン酸（ＰＩＰ３）の放出が可能である。これは３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）とタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡｋｔ）の膜への同時局在を助け、そこで、ＰＤＫ１はＰＫＢを活性化する。ＰＫＢはそれぞれＳｅｒ９またはｓｅｒ２１のリン酸化によりＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβをリン酸化し、それによって阻害することができる。このＧＳＫ３の阻害は、次に、グリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションを誘発する。ＧＳＫ３を阻害することができる治療薬は、従って、インスリン刺激に対して見られるものと同様の細胞応答を誘導し得る可能性がある。ＧＳＫ３のさらなるin vivo基質は、真核生物タンパク質合成開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）である。ｅＩＦ２Ｂはリン酸化によって不活性化され、従って、タンパク質の生合成を抑制することができる。従って、例えば、「ラパマイシンの哺乳類標的」タンパク質（ｍＴＯＲ）の不活性化の不活性化によるＧＳＫ３の阻害はタンパク質生合成をアップレギュレートすることができる。最後に、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ）などのキナーゼによるＧＳＫ３のリン酸化によるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を介したＧＳＫ３活性の調節の証拠がいくつかある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性が有糸分裂促進刺激、インスリン刺激および／またはアミノ酸刺激によって調整され得ることを示唆する。
【００４２】
また、ＧＳＫ３βが脊椎動物Ｗｎｔシグナル伝達経路の重要な成分であることも示されている。この生化学経路は、正常な胚発生に重要であり、正常組織における細胞増殖を調節することが示されている。ＧＳＫ３はＷｎｔ刺激に応答して阻害されるようになる。これにより、アキシン、腺腫様多発結腸ポリープ（ＡＰＣ）遺伝子産物およびβ−カテニンなどのＧＳＫ３基質の脱リン酸化をもたらし得る。Ｗｎｔ経路の異常な調節は多くの癌に関連している。ＡＰＣおよび／またはβ−カテニンの突然変異は結腸直腸癌および他の腫瘍に一般的である。また、β−カテニンは細胞接着に重要であることも示されている。従って、ＧＳＫ３もまたある程度まで細胞接着プロセスを調整し得る。すでに記載した生化学経路とは別に、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を介した細胞分裂の調節、ｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（Ｃ／ＥＢＰα）、ｃ−Ｍｙｃなどの転写因子および／または活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴｃ）、熱ショック因子−１（ＨＳＦ−１）およびｃ−ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）などの他の基質のリン酸化にＧＳＫ３が関連づけられるデータもある。また、ＧＳＫ３は、組織特異的ではあるが、細胞アポトーシスの調節にも役割を果たしていると思われる。プロアポトーシス機構を介した細胞アポトーシスの調整におけるＧＳＫ３の役割は、神経アポトーシスが起こり得る医学的状態に特に関連がある可能性がある。これらの例としては、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病、および運動神経性疾患、進行性の核上麻痺、皮質基底核変性症、およびピック病がある。in vitroにおいては、ＧＳＫ３は微小管関連タンパク質Ｔａｕを高リン酸化することができる。Ｔａｕの高リン酸化はその微小管への正常な結合を妨害し、細胞内Ｔａｕ微細線維の形成ももたらし得る。これらの微細線維の進行的な蓄積は、ついには神経の機能不全および変性をもたらし得ると考えられている。従って、ＧＳＫ３の阻害によるＴａｕリン酸化の阻害は、神経変性作用を制限し、かつ／または防ぐ手段を提供し得る。
【００４３】
Ｄｕ  ＰｏｎｔのＷＯ０２／３４７２１は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としてのある種のインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンを開示している。
Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＷＯ０１／８１３４８は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての５−チオ−、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンの使用を記載している。
【００４４】
これもまたＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＷＯ００／６２７７８は、ある種のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を開示している。
ＣｙｃｌａｃｅｌのＷＯ０１／７２７４５Ａ１は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）の阻害剤としてのそれらの使用、およびゆえに癌、白血病、乾癬などの増殖性疾患の処置におけるそれらの使用を記載している。
【００４５】
ＡｇｏｕｒｏｎのＷＯ９９／２１８４５は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６などのサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載している。この発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物の治療的または予防的使用、ならびにそのような化合物の有効量を投与することによる悪性腫瘍および他の疾患の処置方法にも向けられる。
【００４６】
ＡｇｏｕｒｏｎのＷＯ０１／５３２７４は、ＣＤＫキナーゼ阻害剤としての、Ｎ含有複素環式基と結合したアミド置換ベンゼン環を含み得るある種の化合物を開示している。インダゾール化合物は総称的に言うものではないが、例としての化合物の１つに、メチルスルファニル基を介してピラゾロピリミジンと結合したインダゾール３−カルボン酸アニリド部分を含む。
【００４７】
ＷＯ０１／９８２９０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての、３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体を開示している。これらの化合物は複数のタンパク質キナーゼ活性を有するとされている。
【００４８】
ＡｇｏｕｒｏｎのＷＯ０１／５３２６８およびＷＯ０１／０２３６９は、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシンキナーゼなどのタンパク質キナーゼの阻害により細胞増殖を媒介する、または阻害する化合物を開示している。これらＡｇｏｕｒｏｎの化合物は直接的またはＣＨ＝ＣＨもしくはＣＨ＝Ｎ基を介してインダゾール環の３位と結合したアリールまたはヘテロアリール環を有する。
【００４９】
ＷＯ００／３９１０８およびＷＯ０２／００６５１（いずれもＤｕ  Ｐｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、特にＸａ因子およびトロンビンの阻害剤である広範な種の複素環式化合物を記載している。これらの化合物は抗凝固薬として、または血栓塞栓性疾患の予防に有用であるとされている。
【００５０】
また、Ｘａ因子に対して活性を有する複素環式化合物がＷＯ０１／１９７８（Ｃｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）および米国２００２／００９１１１６（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．）に開示されている。
【００５１】
ＷＯ０３／０３５０６５（Ａｖｅｎｔｉｓ）は、タンパク質キナーゼ阻害剤として広範な種のベンズイミダゾール誘導体を開示しているが、ＣＤＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼに対する活性に関しては開示していない。
【００５２】
ＷＯ９７／３６５８５および米国特許第５，８７４，４５２号（いずれもＭｅｒｃｋ）は、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤である二ヘテロアリール化合物を開示している。
【００５３】
ＷＯ０３／０３７２７４（Ｉｃａｇｅｎ）は、ナトリウムチャンネルの阻害剤としてのピラゾールアミドを開示している。
【００５４】
ＷＯ００／４３３８４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｕｍ）は、抗炎症薬としてのアリールおよびヘテロアリール尿素を開示している。
【００５５】
ＷＯ００／０７９９６（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、乳癌および子宮内膜癌の治療に有用なエストラゲン受容体モジュレータとして用いるピラゾール化合物を開示している。
【００５６】
ＷＯ２００４／０００３１８（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）は、癌の治療に有用なキナーゼモジュレータとして用いるアミノ置換単環式化合物を開示している。
【００５７】
ＷＯ０３／０６２３２９（Ｃｅｒｅｔｅｋ  ＬＬＣ）は、癌の治療に有用なＥＤＧ受容体モジュレータとして用いるアリールイミダゾールアミド化合物を開示している。
【００５８】
ＷＯ０１／６８５８５（Ｆｕｊｉｓａｗａ）は、５−ＨＴ拮抗薬としてのある種のアミドを開示している。
【００５９】
ＷＯ９７／４００１７（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）は、タンパク質チロシンホスファターゼモジュレータとして用いる広範な種の複素環式化合物を開示している。
【００６０】
発明の概要
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調整活性およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害または調整活性、および／またはオーロラキナーゼ阻害または調整活性を有し、これらのキナーゼが介在する病態または症状を予防または処置するのに有用であると考えられる化合物を提供する。
よって、例えば、本発明の化合物は癌の罹患率を緩和または軽減するのに有用であると考えられる。
【００６１】
よって、本発明はとりわけ次のものが提供される。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００６２】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする患者に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００６３】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００６４】
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を処置するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００６５】
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００６６】
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を処置するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、ｃｄｋキナーゼ（ｃｄｋ１またはｃｄｋ２など）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００６７】
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、ｃｄｋキナーゼ（ｃｄｋ１またはｃｄｋ２など）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００６８】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する方法であって、そのキナーゼと本明細書で定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む方法。
【００６９】
・本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を用い、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
【００７０】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００７１】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とするものである癌の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００７２】
・オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有する部分集団から選択された患者における癌の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００７３】
・オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有する部分集団の一部をなすと診断された患者における癌の予防または処置用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００７４】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の予防または処置のための方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００７５】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の罹患率の緩和または軽減するための方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００７６】
・癌に罹患している、または罹患している疑いのある患者における癌の予防もしくは処置（または緩和もしくは軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、その患者がオーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するかどうかを判定する診断試験を行うこと；および（ii）その患者が該変異体を有している場合には、その後、その患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００７７】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする病態または症状の予防もしくは処置（または緩和もしくは軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、オーロラキナーゼのアップレギュレーションの特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および（ii）その診断試験がオーロラキナーゼのアップレギュレーションを示す場合には、その後、その患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００７８】
さらに本発明は、
・前記式（Ｉ）の新規化合物と薬学上許容される担体を含んでなる、医薬組成物、および
・医薬に用いる式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７９】
本発明の化合物は一般式（Ｉ）：
【化１】
2007516201.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ａは、結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシで場合により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、同一であっても、異なっていてもよく、それぞれ、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基および３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｒ２基またはＲ１０基であり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ８は、ＯＲ１１、ＳＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１１は、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基および３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３の一方はＲ１１基であり、Ｒ１２およびＲ１３の他方は水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ１２およびＲ１３とそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含む飽和複素環式基を形成している］
で示される。
【００８０】
一般選択肢および定義
上述の方法および使用、ならびに他の治療的及び診断的方法および使用、ならびに本明細書で定義した動物および植物を処置する方法はまた、特に断りのない限り、式（Ｉ）内にあるサブグループ、亜種、選択肢または例、例えば式（II）〜（IX）の化合物およびそのサブグループのいずれを用いてもよい。
【００８１】
一般選択肢および定義
次の一般選択肢および定義が、特に断りのない限り、Ｒ１〜Ｒ１０部分の各々、ならびにそれらの種々のサブグループ、部分定義、例および実施形態に当てはまる。本明細書では、Ｒ基の数字の後の上付文字は、そのＲ基がその数字単独で表されるＲ基のサブグループである。従って、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは総てＲ１のサブグループであり、同様に、  Ｒ９ａおよびＲ９ｂはＲ９のサブグループである。従って、特に断りのない限り、例えばＲ１に関して示された一般選択肢、定義および例はそのサブグループＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃなどにも当てはまり、他のＲ基も同様である。
【００８２】
本明細書において式（Ｉ）に対する言及はいずれも、特に断りのない限り、式（II）〜（VIII）および式（Ｉ）の範囲内の化合物の他のサブグループについての言及であるとも見なされる。
【００８３】
本明細書においてオーロラキナーゼのアップレギュレーションとは、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）をはじめとするオーロラキナーゼの発現の上昇または過剰発現、ならびに転写作用による発現の増強、ならびに突然変異による活性化をはじめとするオーロラキナーゼの過剰活性および活性化を含むものと定義される。
【００８４】
本明細書において置換基とは、特に断りのない限り、水素以外の部分をいう。
【００８５】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、特に断りのない限り、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。従って、例えば、「炭素環式基および複素環式基」とは、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基のとしては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【００８６】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香族性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００８７】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００８８】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環または２つの縮合６員環から、または２つの縮合５員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までの異種原子を含んでいてもよい。一般に、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子を含んでいてよいが、さらに一般的には３個までのヘテロ原子、より一般的には２個までのヘテロ原子、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一実施態様によれば、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、環のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は５個未満である。
【００８９】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、  チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００９０】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００９１】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選択される基であり得る。
ａ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｇ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｈ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｉ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｊ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｋ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｌ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｍ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｎ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｏ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｐ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環
別の５員環と縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【００９２】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【００９３】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００９４】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００９５】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００９６】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員を有する、より一般的には５〜１０環員を有する基がある。このような基は例えば単環式または二環式であってよく、一般に通常窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。これらの複素環式基は例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレン）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。
【００９７】
特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族複素環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどの飽和基が挙げられる。
【００９８】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【００９９】
本明細書において炭素環式基および複素環式基に関して、この炭素環式環または複素環式環は、特に断りのない限り、非置換型であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基｛ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により置換されていてもよい｝から選択される１以上の置換基Ｒ１０で置換されているか、あるいは、２つの隣接する基Ｒ１０は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって５員ヘテロアリール環または５員もしくは６員非芳香族炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく、ここで、該ヘテロアリール基および複素環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子環員を含み；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１００】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは一般にそれ自体さらに置換されていない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外で、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選択される。
【０１０１】
これらの置換基Ｒ１０は、せいぜい２０個の非水素原子、例えば、１５個の非水素原子、例えば、せいぜい１２個、または１１個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個の非水素原子を含むように選択することができる。
【０１０２】
これらの炭素環式基および複素環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように連結していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１以上のヘテロ原子および場合により置換されていてもよいアルキレン基を介して連結し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような連結置換基の例としては、
【化２】
2007516201.tif 000004
が挙げられる。
【０１０３】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素は特に好ましい。
【０１０４】
上記式（Ｉ）で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り、総てが全炭の骨格を有する脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む一般用語である。本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素骨格を形成している１以上の炭素原子は明示された原子または原子の基で置換されていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および選択肢は、特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基はアルキルおよびシクロアルキル基などの飽和基である。
【０１０５】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、特に断りのない限り、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個別の値（individual value）または値の組合せである。
【０１０６】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体がが挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）のようなＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１０７】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１０８】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルケニル基のようなＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【０１０９】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１１０】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルキニル基のようなＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニルが挙げられる。
【０１１１】
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、炭素環式アラルキル基、アラルケニル基およびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル基およびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１１２】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０）の環員を有する単環もしくは二環炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施態様では、好ましい置換基としては、３〜７環員、より一般的には３、４、５または６環員を有する単環炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【０１１３】
記載のように、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りであり、ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子は残っている）で場合により置換されていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置換されていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または骨格炭素原子の数は、それらを置換する基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基で置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳで置換されたＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２で置換されたＣ）、アミン（ＮＲｃで置換されたＣ）、および尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ−Ｃ）が挙げられる。
【０１１４】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合によって窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、連結して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【０１１５】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２（ここで、Ｒｃは、上記で定義した通りである）から選択される化合物が含まれる。
【０１１６】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０） 環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義されたように場合によって置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示した通りである。
【０１１７】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１１８】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）で置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１１９】
ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基で置換されたアルコキシ基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１２０】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１２１】
環式基で置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１２２】
アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１２３】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または場合によりＮ−置換されたピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１２４】
Ｒａ−Ｒｂ基の例としては、ＲａがＳＯ２である場合の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１２５】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基または複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１２６】
Ｒ１〜Ｒ１３およびＸの具体例および選択肢
式（Ｉ）において、ＸはＣＲ５またはＮであってよい。特定の一実施形態では、ＸはＮである。もう１つの特定の実施形態では、ＸはＣＨである。好ましくは、ＸはＮである。
【０１２７】
Ｒ５が水素以外であり、それは好ましくは、せいぜい１４個の原子を含む小さな置換基、例えば、Ｃ１−４アルキルまたはシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル、またはシクロプロピルおよびシクロブチルである。
【０１２８】
Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−（ここで、ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ｍは０、１または２であり、ｎは０または１である）である。本発明の化合物の１つの好ましい群では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ＢはＣ＝ＯまたはＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）、好ましくは、Ｃ＝Ｏである。より好ましくは、ｍは０であり、ｎは１であり、ＢはＣ＝Ｏである。現在のところ、ＢがＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）である場合、Ｒｇが水素であるのが好ましい。
【０１２９】
ピラゾール環の４位に連結されたＲ１−Ａ−ＮＨ部分はアミンＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ、アミドＲ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、尿素Ｒ１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨまたはカルバメートＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨの形態をとり得ると考えられ、各場合において、ｍは０、１または２、好ましくは０または１、最も好ましくは０である。
【０１３０】
Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよい、Ｃ１−８ヒドロカルビル基である。炭素環式基または複素環式基、ならびに場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基の例は上記で示した通りである。
例えば、Ｒ１は３〜１０環員を有する単環式基または二環式基であってよい。
【０１３１】
Ｒ１が単環式基である場合、一般にそれは３〜７環員、より一般的には３〜６環員、例えば、３、４、５または６環員を有する。
単環式基Ｒ１がアリール基である場合、それは６環員を有し、非置換または置換フェニル環である。
【０１３２】
単環式基Ｒ１が非芳香族炭素環式基である場合、それは３〜７環員、より一般的には３〜６環員、例えば、３、または４、または５、または６環員を有し得る。この非芳香族炭素環式基は飽和型であっても部分不飽和型であってもよいが、好ましくは飽和型であり、すなわち、Ｒ１はシクロアルキル基である。
【０１３３】
単環式基Ｒ１がヘテロアリール基である場合、それは５員環または６環員を有する。５員環および６環員を有するヘテロアリール基の例は上記に示されており、特定の例を下記に示す。
【０１３４】
化合物の１つのサブグループでは、ヘテロアリール基は５環員を有する。
化合物のもう１つのサブグループでは、ヘテロアリール基は６環員を有する。
単環式ヘテロアリール基Ｒ１は一般にＮ、ＯおよびＳから選択される４個までの環ヘテロ原子、より一般には３個までの環ヘテロ原子、例えば１個、または２個、または３個ヘテロ原子を有する。
【０１３５】
Ｒ１は非芳香族単環式複素環式基である場合、それは上記または下記に列挙されるいずれか１つの基であり得る。このような基は一般に４〜７環員、より好ましくは５環員または６環員を有する。非芳香族単環式複素環式基は一般に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される３個までの環ヘテロ原子、より一般的には１個または２個の環ヘテロ原子を含む。この複素環式基は飽和型であっても部分不飽和型であってもよいが、飽和型が好ましい。非芳香族単環式複素環式基の特定の例としては、上記「一般選択肢および定義」の節で定義した、または下記の表および例で示される特定の例および好ましい例がある。
【０１３６】
Ｒ１が二環式基である場合、それは一般に８〜１０環員、例えば、８環員、または９環員、または１０環員を有する。この二環式基はアリール基またはヘテロアリール基であってよく、このような基の例としては、別の５員環と縮合した５員環；６員環と縮合した５員環；別の６員環と縮合した６員環を含んでなる基が挙げられる。このようなカテゴリーの各々の基の例は上記「一般選択肢および定義」の節で示されている。
【０１３７】
二環式アリール基またはヘテロアリール基は２個の芳香族環もしくは不飽和環、または１個の芳香族と１個の非芳香族（例えば、部分飽和）環を含んでなってよい。
二環式ヘテロアリール基は一般にＮ、ＳおよびＯから選択される４個までのヘテロ原子環員を含む。従って、例えば、それらは１個、または２個、または３個、または４個のヘテロ原子環員を含み得る。
【０１３８】
１つの一般的実施形態において、Ｒ１はインダゾール以外である。
単環式および二環式複素環式基Ｒ１において、ヘテロ原子環員の組合せの例としては、Ｎ；ＮＮ；ＮＮＮ；ＮＮＮＮ；ＮＯ；ＮＮＯ；ＮＳ、ＮＮＳ、Ｏ、Ｓ、ＯＯ、およびＳＳが挙げられる。
【０１３９】
Ｒ１の特定の例としては、フェニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）、フラニル（例えば、２−フラニルおよび３−フラニル）、インドリル（例えば、３−インドリル、４−インドリルおよび７−インドリル）、オキサゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イルおよびイソキサゾール−４−イル）、ピロリル（例えば、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル）、キノリニル（例えば、キノリン−８−イル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）、ベンゾ［１，３］ジオキソール（例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、イミダゾリルおよびチエニル（例えば、３−チエニル）から選択されるアリールまたはヘテロアリール基が挙げられる。
【０１４０】
好ましいＲ１アリールおよびヘテロアリール基としては、フェニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、チエニル、インドリル、チアゾリル、イソキサゾリルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基が挙げられる。
【０１４１】
好ましい非芳香族基Ｒ１としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル等の単環式シクロアルキルおよびアザシクロアルキル基、特にシクロヘキシルおよび４−ピペリジニル基が挙げられる。
【０１４２】
好ましい置換および非置換Ｃ１−８ヒドロカルビル基としては、トリフルオロメチルおよび第三級ブチル基が挙げられる。
【０１４３】
Ｒ１基は非置換または置換炭素環式基または複素環式基であってよく、その１以上の置換基は上記で定義したＲ１０基から選択することができる。一実施形態では、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、５または６環員と、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子とを有する複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基からなるＲ10a基から選択することができ、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは水素、５または６環員と、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子とを有する複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、５または６環員と、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子とを有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基からから選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で場合により置換されていてもよく、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである。
【０１４４】
さらなる実施形態では、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｒａ−Ｒｂ基からなるＲ１０ｂ基から選択することができ、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは水素、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で場合により置換されていてもよく、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである。
【０１４５】
もう１つの実施形態では、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｒａ−Ｒｂ基から選択することができ、ここで、Ｒａは、結合またはＯであり、Ｒｂは、水素、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０１４６】
Ｒ１基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１）上の置換基の特定の例としては、フッ素、塩素、メトキシ、メチル、オキサゾリル、モルホリノ、トリフルオロメチル、ピロリジノ、ピロリジニルエトキシ、ピロリジニルメチル、ジフルオロメトキシおよびモルホリノメチルが挙げられる。
【０１４７】
１つの一般実施形態では、炭素環式基または複素環式基Ｒ１は１以上の非環式置換基を含み得るが、環式置換基は含まない。
もう１つの一般実施形態では、炭素環式基または複素環式基Ｒ１は１以上の非環式置換基を含み得るが、このような炭素環式基または複素環式基と直接結合した環式置換基は含まない。
【０１４８】
このＲ１部分は１を超える置換基で置換されていてもよい。従って、例えば、１または２または３または４個の置換基、好ましくは３個までの置換基が存在し得る。一実施形態では、Ｒ１が６員環（例えば、フェニル環などの炭素環式環）である場合、単一の置換基が存在してもよく、これはその環の２位、３位または４位に存在し得る。もう１つの実施形態では、２個または３個の置換基が存在してよく、これらはその環の２位、３位、４位または６位に存在し得る。例として、フェニル基Ｒ１は２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換であり得る。より特定には、フェニル基Ｒ１は、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは結合またはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）から選択される置換基（フッ素が特定の置換基である）で、２位と６位において二置換されていてもよい。
Ｒ１基の特定の例としては、下記表１に示されるＡ１〜Ａ６０基が挙げられる。
【０１４９】
【表１】
2007516201.tif 000005
2007516201.tif 000006
2007516201.tif 000007
好ましいＲ１基としては、Ａ１〜Ａ１２およびＡ１４〜Ａ３４基が挙げられる。
さらなる好ましい基はＡ６１である。
特に好ましい基はＡ１、Ａ３、Ａ６１、Ａ６２およびＡ６３である。
【０１５０】
特に好ましいＲ１基としては、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロフェニル、２，４、６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルが挙げられる。
現在のところ最も好ましいＲ１基は、２，６−ジフルオロフェニルである。
【０１５１】
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、またはハロゲン、ヒドロキシルまたはメトキシで場合により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。好ましくは、Ｒ２は水素、塩素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０１５２】
式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なり、各々、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルおよび３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される。炭素環式基または複素環式基、および場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基の例は上記に示されている。
【０１５３】
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なり、各々、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルおよび３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される。
【０１５４】
Ｒ３およびＲ４のいずれか一方がイミダゾール環と直接結合している複素環式基である場合、一般に、それは複素環式基の炭素原子を介してイミダゾール環に結合している。
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なり、各々、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルおよび３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される。
【０１５５】
Ｒ８基はＯＲ１１、ＳＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、従って、Ｃ（Ｏ）Ｒ８部分はエステル、チオエステルまたはアミドであり得る。Ｒ１１基は場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルおよび３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択され、このヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基は上記の「一般選択肢および定義」に示した通りであり得る。好ましい基Ｒ１１としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１５６】
Ｒ１２およびＲ１３基の一方はＲ１１基であり、Ｒ１２およびＲ１３の他方は水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１２およびＲ１３と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、４〜７環員を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含む飽和複素環式基を形成している。
【０１５７】
１つの好ましい実施形態では、、Ｒ１２およびＲ１３と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、４〜７環員（より好ましくは、５または６環員）を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む飽和複素環式基を形成している。飽和複素環式基の例は上記に示されている。好ましい複素環式基としては、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジノ（例えば、Ｎ−メチルピペラジノ）およびモルホリノが挙げられる。
【０１５８】
もう１つの好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４基としては、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、シアノおよびＣＯＮＲ１２Ｒ１３が挙げられ、ここで、ＮＲ１２Ｒ１３は本明細書で定義した飽和複素環式基である。
【０１５９】
もう１つの実施形態では、好ましいＲ３およびＲ４基としては、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンが挙げられ、フェニルおよびピリジルが特に好ましい。
【０１６０】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが水素以外であるのが好ましい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方が場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルおよび３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される。
【０１６１】
化合物のもう１つのサブグループでは、Ｒ３およびＲ４は各々、Ｃ１−８ヒドロカルビル、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０１６２】
例えば、一実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される場合により置換されていてもよい基であり、Ｒ３およびＲ４の他方は場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である。
【０１６３】
もう１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される場合により置換されていてもよい基であり、Ｒ３およびＲ４の他方はＣＯＮＲ１２Ｒ１３基である。
【０１６４】
Ｒ３およびＲ４のいずれか一方が場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、それは例えば、場合により置換されていてもよい単環式炭素環式および複素環式基、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される置換基で場合により置換されていてもよく、そのＣ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基のアルキル残基はそれ自体、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書で定義した通りであり、炭素環式基および複素環式基の任意の置換基は本明細書で定義したＲ１０基およびそのサブグループから選択される。
【０１６５】
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４のいずれか一方が場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、それは例えばＣ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニル基から選択することができる。
【０１６６】
もう１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のいずれか一方が場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、そのＣ１−８ヒドロカルビル基は、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であってよく、そのＣ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基のアルキル残基はそれ自体、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１６７】
Ｒ３およびＲ４基が３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基である場合、それらは非置換型であるか、または上記で定義したＲ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂ基、ならびにそれらのサブグループから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１６８】
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は非置換ピリジル基である。
もう１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は非置換フェニル基、または３個までのフッ素原子で置換されたフェニル基である。
もう１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方はモルホリノメチル基である。
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方はモルホリノカルボニル基である。
【０１６９】
もう１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される置換基を有するＣ１−４アルキル基である。
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なり、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシ、好ましくは、フッ素などのハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基から選択される。好ましいハロゲン−置換アルキル基はトリフルオロメチルである。より好ましくは、Ｒ３およびＲ４の一方はトリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、他方はメチルである。
イミダゾール環と置換基Ｒ３およびＲ４の特定の例を下記表２に示す。
【０１７０】
【表２】
2007516201.tif 000008
2007516201.tif 000009
2007516201.tif 000010
2007516201.tif 000011
2007516201.tif 000012
【０１７１】
イミダゾール基の好ましい例としては、（ｉ）Ｂ１〜Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９およびＢ１１〜Ｂ１６基、ならびに（ii）Ｂ１８、Ｂ１９、Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２４、Ｂ２５、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３１、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３７、Ｂ３８およびＢ３９基がある。
１つの好ましい実施形態では、このイミダゾール基はＢ１〜Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１１〜Ｂ１３、Ｂ１５およびＢ１６基から選択される。
【０１７２】
１つの好ましい実施形態では、このイミダゾール基はＢ２、Ｂ４、Ｂ１２、Ｂ１５およびＢ１６基から選択される。
さらなる好ましい実施形態では、このイミダゾール基はＢ３４、Ｂ３５、Ｂ３８およびＢ３９から選択される。
【０１７３】
不明瞭とならないように、Ｒ１基の各々の一般的かつ具体的な選択肢、実施態様および例は、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ１０の各々の一般的かつ具体的な選択肢、実施態様および例と組み合わせることができ、このような組合せは総て本願に包含されると理解すべきである。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０１７５】
本発明の特定の具体的化合物を以下の実施例で説明する。
特に断りのない限り、特定の化合物に対する言及は以下に述べるように、例えば、そのイオン形態、塩形態、溶媒和物形態および保護形態も含む。
【０１７６】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩またはある場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は総て本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物に対する言及には、それら化合物の塩形態も含まれる。
【０１７７】
酸付加塩は、無機および有機双方の多種多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸を伴って形成された塩が挙げられる。
【０１７８】
例えば、化合物が、アニオン性であるか、またはアニオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、好適なカチオンを伴って形成できる。好適な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ３＋のようなの他のカチオンが挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、 ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンのようなアミノ酸類に由来するのものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能を含む場合には、これらは、例えば、当業者に周知の方法に従い、アルキル化剤との反応により第四級アンモニウム塩を形成できる。このような第四級アンモニウム塩も、式（Ｉ）の範囲内にある。
【０１８０】
本発明の化合物の塩形態は、一般に薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、Berge et al., 1977,”Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp.1-19で述べられている。しかしながら、医薬上許容されない塩も中間体として製造してもよく、これをその後薬学上許容される塩に変換することができる。このような医薬上許容されない塩の形態もまた、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用である場合があり、本発明の一部をなす。
【０１８１】
アミン官能を含む式（Ｉ）の化合物も、Ｎ−オキシドを形成できる。本明細書においてアミン官能を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−酸化物も含む。
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０１８２】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０１８３】
上記式の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）の化合物には、このような形態の総てが含まれる。不明確とならないように、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の総てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。
【０１８４】
例えば、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物において、イミダゾール基は以下の２つの互変異性型ＡおよびＢのいずれをとってもよい。便宜上、一般式（Ｉ）はＡ型を示すが、この式には双方の互変異性体型を含むものとみなされる。
【化３】
2007516201.tif 000013
【０１８５】
ピラゾール環もまた互変異性性を示すことがあり、下記の２つの互変異性型ＣおよびＤで存在し得る。
【化４】
2007516201.tif 000014
【０１８６】
一般式（Ｉ）はＣ型を表すが、この式にはＣ型とＤ型の双方を含むものとみなされる。
互変異性型の他の例としては、例えば、ケト型、エノール型、およびエノラート型があり、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合がある。
【化５】
2007516201.tif 000015
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物には、特に断りのない限り、その総ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、または２以上の光学異性体の混合物として含む。
【０１８８】
例えば、基Ａは１以上のキラル中心を含み得る。従って、ＥとＲ１が双方とも架橋基Ａの同じ炭素原子に結合している場合、その炭素原子は一般にキラルであり、従って、式（Ｉ）の化合物は１対の鏡像異性体（またはその化合物中に１を超えるキラル中心が存在している場合には１対を超える鏡像異性体）として存在し得る。
【０１８９】
これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）により特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114参照、また、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。
【０１９０】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）をはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在することができる。
【０１９２】
本発明の化合物は、１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の総ての同位元素を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび８Ｏを含む。
【０１９３】
これらの同位元素は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態では、これらの化合物は非放射性同位元素を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、もう１つの実施形態では、これらの化合物は１以上の放射性同位元素を含んでもよい。このような放射性同位元素を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０１９４】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に包含される。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０１９５】
また、式（Ｉ）には、化合物の多形相、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで式（Ｉ）の生物有効化合物に変換される化合物を意味する。
【０１９６】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０１９７】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−炭素ｘイルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
である。
【０１９８】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応により有効化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴの場合）を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１９９】
生物活性
式（Ｉ）の化合物はサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の化合物はＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３，ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７キナーゼに対して活性を有する。
さらに、ＣＤＫ４、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ９も着目される。
【０２００】
本発明の化合物はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対しても活性を有する。
本発明の化合物はまた、オーロラキナーゼに対しても活性を有する。
ＣＤＫおよびオーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼを調整または阻害するそれらの活性の結果として、それらは異常に分裂する細胞の細胞周期を停止させる、またはその制御を回復させる手段を提供するのに有用であると期待される。よって、これらの化合物は癌などの増殖性疾患の処置または予防に有用であるものと予測される。また、本発明の化合物は、例えば、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの症状の処置に有用であるとも考えられる。
【０２０１】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能を調節する役割を果たす。従って、ＣＤＫ阻害剤は、増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある、癌などの疾病の処置に有用であり得る。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまた、ＣＤＫ阻害剤に感受性があり得る。
【０２０２】
阻害できる癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル（hairy cell）リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Burkett's lymphoma）；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２０３】
ＣＤＫはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写においても役割を果たすことが知られており、従って、ＣＤＫ阻害剤は、癌以外の以下の疾病の処置にも有用である：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタイン−バーウィルス、シンドビスウィルス、アデノウィルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発現の予防；慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病；心血管系疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛。
【０２０４】
また、いくつかのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、他の抗癌剤と組み合わせて使用できることが分かった。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞傷害活性が、併用療法において他の抗癌剤とともに使用されてきた。
【０２０５】
従って、異常細胞増殖を含む疾病または症状を処置するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一実施態様では、異常細胞増殖を含む疾病または状態は癌である。
癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌が挙げられる。
【０２０６】
オーロラキナーゼに対して活性を有する化合物の場合、本発明オーロラキナーゼ阻害化合物が有用であると考えられる癌の特定の例としては、
ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ性転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜性乳癌）；
卵巣癌（例えば、原発性卵巣癌）；
膵臓癌；
ヒト膀胱癌；
結腸直腸癌（例えば、原発性結腸直腸癌）；
胃癌；
腎臓癌；
子宮頸癌；
神経芽腫；
黒色腫；
リンパ腫；
前立腺癌；
白血病；
非類内膜性子宮内膜癌；
神経膠腫；
非ホジキンリンパ腫
が挙げられる。
【０２０７】
オーロラ阻害剤に特に従いやすい癌としては、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫および非類内膜性子宮内膜癌が挙げられる。
１つの一般実施形態では、癌はエストロゲン受容体介在癌、またはエストロゲン依存性癌以外の癌であり得る。
【０２０８】
本発明の化合物のサイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤としての活性は、以下の実施例に示すアッセイを用いて測定することができ、ある化合物が示す活性のレベルはＩＣ５０値として定義することができる。本発明の好ましい化合物はＩＣ５０値が１マイクロモル未満、より好ましくは、０．１マイクロモル未満の化合物である。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は当業者に周知の、また、本明細書に記載された合成方法に従って製造することができる。
本節では、特に断りのない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義した通りである。
【０２１０】
Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、ＸがＮである、式（Ｉ）の化合物を製造するための合成経路を下記スキーム１に記載する。
スキーム１に示すように、置換または非置換４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（Ｘ）を塩化チオニルと反応させることによりエステル化して酸塩化物中間体を得、次に、エタノールと反応させてエチルエステル（XI）を形成させる。あるいは、このエステル化は、酸性触媒（その一例が塩化チオニルである）の存在下でアルコールとカルボン酸を反応させることによって行うこともできる。この反応は一般に、溶媒としてエステル化アルコール（例えば、エタノール）を用い、室温で行う。
【０２１１】
次に、そのピラゾール１−窒素原子を好適な保護基ＰＧ、例えば、場合により置換されていてもよいパラ−メトキシベンジル基などのベンジル基で保護する。このベンジル基（例えば、パラ−メトキシベンジル基）は、ニトロエステル（XI）と適当なベンジルハライドを炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させることにより導入することができる。この反応は一般に、周囲温度でアセトニトリルなどの極性溶媒中で行う。
【０２１２】
このＮ−保護ニトロエステル（XII）を次に、標準的な方法に従って還元して対応するアミノ化合物（XIII）とすることができる。この反応は、例えば、室温、エタノールまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、パラジウム／炭素などの触媒の存在下での触媒的水素化によって行うことができる。
【０２１３】
このアミン（XIII）を、標準的なアミド形成条件下で適当なカルボン酸Ｒ１−ＣＯ２Ｈとカップリングさせ、アミド（XIV）を得る。従って、例えば、このカルボン酸とアミン（XIII）のカップリング反応は、ペプチド結合の形成に一般に用いられるタイプの試薬の存在下で行うことができる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034) と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣおよびＤＣＣとＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０２１４】
カップリング反応は、一般にアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または場合によって１以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で実施される。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基などの電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合）、適当な高温で実施できる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で実施できる。
【０２１５】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は一般に、ピリジンなどの塩基の存在下、室温でそのアミンと無水物を攪拌することによって達成される。
【０２１６】
次に、アミド（XIV）のエステル基を、一般に室温で、水／テトラヒドロフラン混合物などの極性水性溶媒中、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解し、カルボン酸（XV）を得ることができる。
【０２１７】
この酸（XV）を、一般に５０℃〜１００℃、例えば約８０℃に昇温しつつ、水性エタノールなどの水性溶媒中、炭酸塩（例えば、炭酸セシウム）などの塩基の存在下でα−ブロモケトン（XVＩ）と反応させてアシル−メチルエステル（XVII）を得、次に、これを、キシレン（例えば、パラ−キシレン）などの高沸点有機溶媒中、高温（例えば、２００℃まで）で酢酸アンモニウムとともに加熱することにより環化してイミダゾール（XVIII）とする。
【０２１８】
この合成経路の最終工程として、標準的な方法によりイミダゾリル−ピラゾールから保護基を除去し、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、保護基がパラ−メトキシベンジル基である場合、保護基は、アニソールなどの酸スカベンジャーの存在下、トリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。
【化６】
2007516201.tif 000016
【０２１９】
別の経路では、４−アミノ−ピラゾリル−イミダゾール単位を構築した後、Ｒ１−Ａ−基を導入する。このアプローチを示したものが、スキーム２、３および４に示した一連の反応であり、各々適切な二置換イミダゾールを用いればよい。
【化７】
2007516201.tif 000017
【０２２０】
スキーム２に示した一連の合成の出発物質は４−ニトロピラゾールメチルエステル（XIX）であり、これはスキーム１においてエチルエステル（XI）を製造するために用いたものと同様の条件下で製造することができる。まず、エステル（XIX）を、ピラゾール環の１位に好適な保護基を導入することにより保護する。このような保護基の１つにテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基があり、これはｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下でエステル（XIX）と３，４−ジヒドロピランを反応させることにより導入することができる。この反応は一般に塩素化炭化水素などの溶媒、例えば、クロロホルム中、約０℃〜約周囲温度の温度で行う。
【０２２１】
このＮ−保護エステル（XX）を、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）などの適切な選択性の還元剤を用いて還元し、対応するアルコール（XXI）とする。この還元反応は低温、例えば、約−７８℃〜周囲温度までの温度で行えばよい。得られたアルコール（XXI）を、次に、アセトンなどの極性溶媒中、二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて酸化し、アルデヒド（XXII）とする。この酸化は中温、例えば、溶媒の沸点までの温度で行えばよい。
【０２２２】
このアルデヒド（XXII）は、アンモニアの存在下、１，２−ジオン（例えば、ベンジルなどのジアリール１，２−ジオン、またはフェニル−プロピル−ジオンなどのアリール−アルキル−１，２−ジオンと反応させて、イミダゾリル−ピラゾール（XXIII）を得ることができる。このイミダゾール環形成反応は一般に、室温で、メタノール性アンモニアなどのアンモニアのアルコール溶液を用いて行う。次に、ピラゾールのニトロ基を、一般に６０℃などの中温に加熱しつつ、水性エタノールなどの水性溶媒中、ギ酸アンモニウムとパラジウム／炭素を用いて還元し、対応するアミノ基とする。
【０２２３】
得られたアミン（XXIV）は、まず脱保護した後にＲ１−Ａ基を導入するのに好適な試薬と反応させることもできるし、あるいは、まずＲ１−Ａ基を導入するのに好適な試薬と反応させた後に脱保護することもできる。Ｒ１−Ａ基は、例えば、アミンとカルボン酸Ｒ１−ＣＯ２Ｈまたはその活性化誘導体を、上記のアミド形成条件下で反応させることにより導入することができる。あるいは、このアミンを式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させて、ＡがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）基である式（Ｉ）の尿素化合物を得ることもできるし、または式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌのクロロギ酸エステルと反応させて、ＡがＯ（Ｃ＝Ｏ）基である式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【０２２４】
この保護アミン（XIV）、または式（Ｉ）の化合物の保護形態の脱保護は、当業者に周知の標準的な方法を用いて行うことができる。例えば、保護基がＴＨＰ基である場合、これはｐ−トルエンスルホン酸などの酸を含有する溶液中で化合物を加温することにより除去することができる。
【０２２５】
スキーム２で示す一連の反応は、Ｒ３およびＲ４が双方とも置換基である化合物を製造する際に特に用いられる。
スキーム３は、Ｒ３およびＲ４の一方または２つが置換基である式（Ｉ）の化合物を製造するのに使用できる一連の反応を示す。
【０２２６】
スキーム３の一連の反応の開始点はニトロ−ピラゾールカルボン酸（Ｘ）であり、これを上記のタイプの標準的なアミド形成条件下で式Ｒ４ＣＯＣＨ２ＮＨ２のアミンと反応させてアミド（XXVI）を得る。このアミドを次に、ピラゾールの１位に保護基を導入することにより保護するが、これはスキーム２に関して上記したものと同様の条件下でＴＨＰ保護基を用いて行うことができる。
【０２２７】
この段階で、保護されたニトロ−ピラゾール化合物（XXVII）を、加熱しながら酢酸中で酢酸アンモニウと反応させることで環化して、Ｒ３が水素である式（XXIX）のイミダゾールを得る。あるいは、保護されたニトロ−ピラゾール化合物（XXVII）を、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）などの強塩基の存在下で、化合物Ｒ３−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基またはハロゲン（例えば、臭素）などの原子である）と反応させて、Ｒ３がアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリル基などの置換基である式（XXVIII）の化合物を得ることもできる。
【化８】
2007516201.tif 000018
【０２２８】
式Ｒ３−Ｌの化合物との反応は一般に、通常には低温、例えば、０℃未満の温度でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性極性溶媒中で行う。
式（XXVIII）の化合物は次に、酢酸の存在下での酢酸アンモニウムとの反応により環化を受け得る。この環化反応は一般に、例えば１００℃を超える温度（例えば、約１２０℃まで）で加熱しながら行い、好ましい熱源はマイクロ波加熱装置である。この反応条件を適宜選択すれば、保護基ＰＧはこの環化工程中に除去することができる。あるいは、保護基が環化工程で残存する場合には、その後に標準的な方法により除去することができる。
【０２２９】
得られたニトロ−ピラゾリル−イミダゾール化合物（XXIX）は、標準的な方法、例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下で水素を用いて還元し、対応するアミン（XXX）とすることができる。アミン（XXX）は、上記の方法に従い、カルボン酸もしくはその活性化誘導体で、またはイソシアネートもしくはクロロギ酸エステルで処理することにより、式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物へのさらなる合成経路をスキーム４に示す。
スキーム４では、出発点はＮ−保護ピラゾリルカルボン酸（XV）（スキーム１参照）であり、これを標準的なアミド形成条件下でアミン（XXXI）と反応させてアミド（XXXII）を形成することができる。この段階で、置換基Ｒ３を、スキーム３に関して上記したものと同様の条件下、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で化合物Ｒ３−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基または臭素などの原子である）と反応させることにより導入して、式（XXXIII）の化合物を得ることができる。アミド（XXXII）および（XXXIII）は各々環化して、ＡがＣＯであり、Ｒ３がそれぞれ水素または置換基である式（Ｉ）の化合物を形成することができ、環化は高温（例えば、約１５０℃まで）で酢酸中、酢酸アンモニウムと反応させることにより行う。
【化９】
2007516201.tif 000019
【０２３１】
スキーム１および２で示される合成経路上のバリエーションをスキーム５に示す。スキーム５では、Ｎ−保護ピラゾールカルボン酸エステル（XIV）（スキーム１参照）をまず水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤で処理してカルボン酸エステルを環原子てアルコール基ＣＨ２ＯＨ（示されていない）とし、次にこれを、二酸化マンガンなどの酸化剤を用いてアルデヒド（XXXIV）を得る。  ＤＩＢＡＬによる水素化物の還元は便宜には、通常周囲温度より低い温度、例えば−７８℃で、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中で行う。酸化工程はアセトンなどの極性溶媒中、周囲温度で行うことができる。
【０２３２】
次に、この３−ホルミルピラゾール（XXXIV）を、高温、例えば、８０℃〜１２０℃の間の温度で、酢酸アンモニウムおよびＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４の化合物と反応させることにより環化してイミダゾール環を形成する。次に、得られた化合物（XVIII）の保護基ＰＧを上記のような標準的な手順で除去し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【化１０】
2007516201.tif 000020
【０２３３】
スキーム５で示す合成経路のバリエーションでは、３−ホルミルピラゾール化合物（XXXIV）を、アンモニアの存在下で式（XXXV）の置換ジメトキシジオン化合物と反応させて４−ホルミル置換イミダゾール（XXXVＩ）またはそのジエチルアセタール（示されていない）を形成する。ジエチルアセタール化合物が形成される場合、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理することによりこれを分解して４−ホルミル化合物（XXXVI）を得る。アンモニアによるこの環化反応は室温、アルコール、例えば、メタノールなどの極性溶媒中で行うことができる。
【化１１】
2007516201.tif 000021
【０２３４】
次に、この４−ホルミル化合物（XXXVI）を一定の範囲の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、それを還元してＲ３がヒドロキシメチルである化合物を得ることもできるし、あるいは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、モルホリンまたはメトキシエチルアミンなどのアミンを用いて還元的にアミノ化することもできる。
【０２３５】
スキーム５で示す合成経路のさらなるバリエーションでは、ジオンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４の代わりにオキシムＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｒ３を用いることができる。このオキシムを３−ホルミルピラゾール（XXXIV）と反応させて、Ｎ−ヒドロキシイミダゾール化合物（XXXVII）：
【化１２】
2007516201.tif 000022
を得る。
【０２３６】
次に、このＮ−ヒドロキシ基を、低温、例えば０℃前後で水性酸性メタノール中、ＴｉＣｌ３を用いて除去して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物へのさらなる合成経路を下記スキーム６に示す。
【化１３】
2007516201.tif 000023
【０２３７】
スキーム３に示すように、ケトン（XXXVIII）を高温下でジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させてα，β−不飽和ケトン（XXXIX）(Jachak et al, Montash. Chem., 1993, 124(2), 199- 207)を得ることができ、これをヒドラジン水和物とともに加熱すると、式（XXXX）のピラゾールが得られる。次に、これを本明細書で記載したように硝化してニトロピラゾール（XXXXI）を得る。
【０２３８】
スキーム３に示した手順は、ＸがＣＲ５基である化合物の製造において特に有用である。
ＡがＮＨ（ＣＯ）である式（Ｉ）の化合物は、尿素の合成のための標準的な方法を用いて製造することができる。例えば、このような化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中、式（XXX）のアミノピラゾール化合物と適宜置換されたイソシアン酸フェニルを反応させることにより製造することができる。この反応は便宜には室温で行う。
【０２３９】
Ａが結合である式（Ｉ）の化合物は、第二級および第三級アミンの合成のための標準的な方法を用い、これまでに記載したスキームを用いて製造することができる。例えば、このような化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中、式（XXX）のアミノピラゾール化合物と適宜置換されたアルキル化剤を反応させることにより製造することができる。この反応は便宜には室温で行う。
【０２４０】
上記スキームに示した合成手順の出発物質としての式（X）のピラゾールは市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。それらはＥＰ３０８０２０（Ｍｅｒｃｋ）に記載の方法、またはSchmidt in Helv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991およびHelv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309が述べている方法など、既知の方法を用い、例えばケトンから得ることができる。あるいは、それらは市販のピラゾール、例えば、ハロゲン、ニトロ、エステル、またはアミド官能基を含むものを、当業者に公知の標準的な方法により、目的の官能基を含むピラゾールへ変換することによって得ることもできる。例えば、３−カルボキシ−４−ニトロピラゾールでは、標準的な方法により、ニトロ基をアミンへと還元することができる。４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸（X）は市販されているか、または対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物の硝化によって製造することができ、スズまたはパラジウム化学法を用いるカップリング反応においてはハロゲンを含有するピラゾールを使用することができる。置換または非置換４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸は塩化チオニルとの反応によりエステル化して酸塩化物中間体を得ることができ、その後、アルコールと反応させて式（XI）のエステルを形成することができる。あるいは、このエステル化は、酸性触媒（その一例が塩化チオニルである）の存在下でアルコールとカルボン酸を反応させることにより行うこともできる。この反応は一般に、室温で、溶媒としてエステル化アルコール（例えば、エタノール）を用いて行われる。
【０２４１】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０２４２】
精製方法
これらの化合物は当業者に周知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fracion collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004 ; 6(2), 159- 64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries ;J Comb Chem.; 2003 ;5(3) ; 322-9に記載されている。
【０２４３】
分取ＬＣ−ＭＳにより化合物を精製するためのこのような系の１つを下記実験の節に記載するが、当業者ならば、記載のものに代わる系および方法が使用できることが分かるであろう。特に、本明細書に記載の逆相法の代わりに、順相分取ＬＣに基づく方法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳ系では逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これはこのアプローチが小分子の精製に極めて有効であり、これらの溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているからである。他のクロマトグラフィー溶液、上記の分析法で概略を示したような、例えば順相ＬＣ、あるいは緩衝移動相、塩基性改質剤などを代わりに用いて化合物を精製することもできる。
【０２４４】
医薬処方物
有効化合物は単独で投与することもできるが、上記で定義した少なくとも１種の有効化合物を１以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質、ならびに場合により他の治療薬または予防薬とともに含んでなる医薬組成物（例えば、処方物）として存在するのが好ましい。
【０２４５】
従って、本発明はさらに、上記で定義した医薬組成物、および上記で定義した少なくとも１種の有効化合物を、本明細書に記載の１以上の薬学上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、または他の物質とともに混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０２４６】
本明細書において「薬学上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは懸念点なく、被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その処方物の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０２４７】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方してもよいし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達できるように処方してもよい。
【０２４８】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０２４９】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の方法に従って処方することができる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照）。
【０２５０】
従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有できる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、 ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に説明する必要はない。
【０２５１】
カプセル剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成できる。
【０２５２】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、一般には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を放出するように選択することができる。
【０２５３】
コーティングの代わりまたはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含んでなる固相マトリックス中に薬物を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性処方物は当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０２５４】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０２５５】
非経口投与用の組成物は、一般には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは、注射用無菌水で即座に構成できる微細無菌粉末の形態で提供してもよい。
【０２５６】
直腸投与または膣内投与用の処方物の例としては、ペッサリーおよび坐薬が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０２５７】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、周知である。吸入投与用の粉末処方物は、一般には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含んでなる。
【０２５８】
本発明の化合物は、一般的に単位投与形で提供され、それ自体、一般には所望のレベルの生物活性を得るのに十分な化合物を含有する。例えば、経口投与を意図する処方物は、有効成分０．１ｍｇ〜２ｇ、より一般的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇを含有してよい。
【０２５９】
有効化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０２６０】
診断および処置方法
式（Ｉ）の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３およびオーロラキナーゼが介在する一連の病態または症状の予防または処置に有用であると考えられる。このような病態および症状の例としては、上記で示したものがある。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物は、一般的にこのような投与を必要とする被験者、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
これらの化合物は、一般に治療的または予防的に有用であって、かつ、一般的に無毒な量で投与される。しかしながら、一定の状況（例えば、生命をおびやかす疾病においては）式（Ｉ）の化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用の欠点に優り、このような場合では、化合物を、一定の毒性と関連する量で投与することが望ましいと考えられる。
これらの化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは拍動的または連続的に投与してもよい。
【０２６２】
化合物の一般的な一日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より一般的にには体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１０ミリグラムであるが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量を投与してもよい。究極的には、投与される化合物の量および用いる組成物のタイプは、処置する疾病の性質または生理学的条件と見合うものであり、医師の裁量による。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物は、単一の治療薬として投与してもよいし、または特定の病態、例えば、例えば上記で定義した癌などの新生物性疾患を処置するための１種以上の他の化合物の併用療法で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物とともに投与（同時であれ、異なる時間間隔であれ）できる他の治療薬の例としては、限定されるものではないが、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ＤＮＡ結合剤および微小管阻害剤（チューブリン標的化剤）、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサン類、マイトマイシンＣ、または放射線療法が挙げられる。他の療法と組み合わせたＣＤＫまたはオーロラ阻害剤の場合、２種以上の処置を個々に異なる投与計画で、異なる経路によって投じてもよい。
【０２６４】
式（Ｉ）の化合物を１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは、１つまたは２つ、好ましくは、１つ）との併用療法で投与する場合、これらの化合物は同時投与しても逐次投与してもよい。逐次投与する場合、それらは短時間間隔で（例えば、５〜１０分）投与してもよいし、長時間間隔で（例えば、１、２、３、４またはそれ以上おいて、または必要であればいっそう長時間おいて）投与してもよく、厳密な投与計画はその治療薬の特性に見合ったものである。
【０２６５】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法のような非化学療法薬  処置；外科術および食事制限と組み合わせて投与してもよい。
別の化学療法薬との併用療法で用いるため、式（Ｉ）の化合物と１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の他の治療薬を例えば２つ、３つ、４つまたはそれ以上の治療薬を含有する投与形に一緒に処方することができる。別法として、個々の治療薬を個別に処方し、場合によってそれらの使用説明書を添えて、キットの形態で一緒に提供してもよい。
当業者ならば、共通の一般知識によって用いる投与計画および併用療法を了解している。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が患っている、または患う可能性のある疾病または症状が、オーロラキナーゼに対して活性を有する化合物での処置に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が患っている、または患う可能性のある癌などの症状または疾病がオーロラキナーゼのアップレギュレーションを特徴とするものかどうかを判定することができ、これには、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）をはじめとするオーロラキナーゼの発現の上昇または過剰発現、ならびに転写作用による発現の増強、ならびに突然変異による活性化をはじめとするオーロラキナーゼの過剰活性および活性化が含まれる。従って、この患者に、オーロラキナーゼの過剰発現、アップレギュレーションまたは活性化に特徴的なマーカーを検出ための診断試験を行えばよい。診断にはスクリーニングも含まれる。マーカーとしては、例えば、オーロラまたはＣＤＣ４の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の尺度をはじめとする遺伝マーカーを含む。また、マーカーとしては、酵素活性、酵素レベル、酵素の状態（例えば、リン酸化されているかいないか）および上述のタンパク質のｍＲＮＡレベルをはじめ、オーロラまたはサイクリンＥのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを含む。
【０２６７】
これらの診断試験は、典型的には、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０２６８】
ＳＴＫ遺伝子（オーロラキナーゼＡの遺伝子）のＩｌｅ３１変異体を有する部分集団の一部を形成している個体が、ある形態の癌に高い感受性を有する可能性があることが判明した（Ewart-Toland et al., Nat Genet. 2003 Aug; 34(4) :403-12参照）。従って、このような癌を患っている個体はオーロラキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与から利益を得ると考えられる。従って、癌を患っている、または患っている疑いのある患者を、その患者がＩｌｅ３１変異体部分集団の一部を形成するかどうかを調べるためにスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異特異的抗体を含む。
【０２６９】
オーロラの活性化突然変異またはそのいずれかのアイソフォームを含むオーロラのアップレギュレーションを有する腫瘍はオーロラ阻害剤に特に感受性がある。処置前にオーロラのアップレギュレーションに関して、またはＩｌｅ３１変異体を有するオーロラに関して腫瘍は優先的にスクリーニングできる(Ewart-Toland et al., Nat Genet. 2003 Aug; 34(4): 403-12)。Ewart-Tolandらは、ヒト結腸腫瘍において優先的に増幅され、異数性の程度と関連があるＳＴＫ１５の共通遺伝変異体（その結果、アミノ酸置換Ｆ３１Ｉを生じる）を同定した。これらの結果は、ヒト癌感受性おけるＳＴＫ１５のＩｌｅ３１変異体に対する重要な役割と一致している。
【０２７０】
オーロラＡ遺伝子は、多くの癌、例えば、乳癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、でしばしば増幅されている染色体２０ｑ１３領域にマッピングされている。この遺伝子増幅を有する腫瘍を持つ患者は、オーロラキナーゼ阻害を標的とする処置に特に感受性が高い可能性がある。
【０２７１】
オーロラの突然変異およびオーロラアイソフォームのアップレギュレーションおよび染色体２０ｑ１３の増幅の同定および分析の方法は当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはin situハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
【０２７２】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるオーロラｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号；同第５，２７２，０５７号；同第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に示されている方法が使用でき、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０２７３】
オーロラｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照）。
【０２７４】
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed. ; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０２７５】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価してもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、オーロラのアップレギュレーションおよびオーロラの突然変異体を検出するためのこのような周知の技術は総て本発明の場合にも適用可能であることが分かるであろう。
【０２７６】
さらに、これらの技術はいずれも、ＣＤＫ阻害剤での処置に特に好適な腫瘍を特定するためにも使用できる。ＣＤＣ４の突然変異体、またはサイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠失を有する腫瘍はＣＤＫ阻害剤に特に感受性がある可能性がある。腫瘍は処置前に、サイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現に関して (Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K. ; J Biol Chem. 2004 Mar 26; 279(13): 12695-705)、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠失、またはＣＤＣ４変異体に関して(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4; 428(6978): 77-81) 優先的にスクリーニングできる。
【０２７７】
抗真菌性用途
さらなる態様において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の抗真菌剤としての使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、動物医薬（例えば、ヒトなどの哺乳類の処置）、または植物の処理（例えば、農業および園芸）、または一般的な抗真菌剤、例えば、保存剤および殺菌剤として使用できる。
【０２７８】
一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳類における真菌感染の予防または処置に使用される、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を提供する。
また、式（Ｉ）の化合物の、ヒトなどの哺乳類における真菌感染の予防または処置に使用される薬剤の製造のための使用が提供される。
【０２７９】
例えば、本発明の化合物は、生物のなかでもとりわけ、カンジダ属(Candida)種、白癬菌属(Trichophyton)種、小胞子菌属(Microsporum)種または表皮糸状菌属(Epidermophyton)種により生じる局所的真菌感染、またはカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)により生じる粘膜感染（例えば、鵞口瘡および膣カンジダ症）を患っているか、またはその感染のリスクのあるヒト患者に投与できる。また、本発明の化合物は、例えば、カンジダ・アルビカンス、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、コクシジオデス(Coccidiodies)、パラコクシジオイデス(Paracoccidioides)、ヒストプラスマ(Histoplasma)またはブラストミセス(Blastomyces)により生じる全身性真菌感染の処置または予防のために投与することもできる。
【０２８０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を農学的に許容される希釈剤または担体とともに含んでなる、農業（園芸を含む）用途の抗真菌組成物を提供する。
本発明はさらに、真菌感染を患った動物（ヒトなどの哺乳類を含む）、植物または種子の処置方法であって、前記動物、植物もしくは種子、または前記植物もしくは種子の存在場所を、式（Ｉ）の化合物の有効量で処置することを含む方法を提供する。
【０２８１】
また、本発明は、植物または種子における真菌感染の処置方法であって、前記植物または種子を、抗真菌的に有効な量の、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を含有する抗真菌組成物で処置することを含む方法を提供する。
【０２８２】
ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、非ヒトＣＤＫ酵素に対する特異性を用いて本発明の化合物を選択することができる。真核生物病原体のＣＤＫ酵素に特異的に作用する化合物を、抗真菌または抗寄生虫剤として使用できる。カンジダＣＤＫキナーゼの阻害剤であるＣＫＳＩは、カンジダ症の処置に使用できる。抗菌剤は、上記で定義した種類の感染、または日和見感染症（衰弱および免疫抑制患者、例えば、白血病およびリンパ腫を患った患者、免疫抑制療法を受けている者、ならびに糖尿病またはＡＩＤＳなど、素因状態の患者、さらには非免疫抑制患者において一般的に発生する）に対して使用できる。
【０２８３】
当該技術分野で記載されているアッセイを使用して、真菌症、例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、ブラストミセス症、ゲオトリクム症、クリプトコックス症、クロモブラストミコーシス、コクシジオイデス症、コニジオスポローシス、ヒストプラスマ症、マズラミコーシス、リノスポリジウム症、ノカイジオシス、パラアクチノミセス症、ペニシリウム症、モノリアシスまたはスポロトリクス症に関与する少なくとも１種の真菌を抑制するのに有用であり得る薬剤をスクリーニングすることができる。ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、酵母、例えば、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、黄色コウジ菌(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)またはアスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)からクローニングしたＣＤＫ遺伝子を利用することにより、アスペルギルス症の処置において治療的価値を有し得る抗真菌剤を同定することができ、あるいは、真菌感染がムコンニコシスである場合には、ＣＤＫアッセイは、酵母、例えば、リゾプス・アルヒズス(Rhizopus arrhizus)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)、アブシディア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)、アブシディア・ラモサ(Absidia ramosa)またはムコルプシルス(Mucorpusillus)由来のものであり得る。他のＣＤＫ酵素の供給源としては、病原体ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)が挙げられる。
【０２８４】
例として、これら化合物の抗真菌活性のin vitro評価は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより実施することができ、この最小発育阻止濃度は、特定の微生物の増殖が生じない、好適な媒体中の試験化合物の最低濃度である。実際には、各々試験化合物を特定の濃度で配合した一連の寒天プレートに、例えば、カンジダ・アルビカンスの標準培養物を接種し、次に、各プレートを３７℃で適当な期間インキュベートする。次に、これらのプレートを、真菌の増殖の有無について試験し、適切なＭＩＣ値を記録する。あるいは、液体培養物において濁度アッセイを行うこともでき、このアッセイの一例を示すプロトコールは実施例５１に見出すことができる。
【０２８５】
これらの化合物のin vivo評価は、真菌、例えば、カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルス・フラーブス菌株を接種したマウスに、一連の用量レベルで、腹腔内または静脈内注射によるか、または経口投与により投与することによって実施できる。化合物の活性は、処置マウス群と非処理マウス群において真菌感染の増殖をモニタリングすることにより（組織学によるか、または感染からの真菌の回復により）評価することができる。この活性は、化合物が、感染の致死効果に対して５０％の保護を示す用量レベル（ＰＤ５０）として測定することができる。
【０２８６】
ヒト抗菌用途のためには、式（Ｉ）の化合物は単独で投与してもよいし、または意図する投与経路および標準的な薬務に従って選択される医薬担体と混合して投与してもよい。従って、例えば、それらは、上記の「医薬処方物」と題する節で記載した処方により、経口投与、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与することができる。
【０２８７】
ヒト患者に対する経口および非経口投与の場合には、式（Ｉ）の抗真菌化合物の一日用量レベルは、とりわけ、経口または非経口経路のいずれかで投与した際の化合物の有効性に応じて０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（分割投与）であってよい。化合物の錠剤またはカプセル剤は、例えば、有効化合物５ｍｇ〜０．５ｇを含有すればよく、これは必要に応じて一回で、または２回以上に分けて投与できる。いずれにしても、医師は個々の患者に最適な実際の用量（有効量）を決定し、それは個々の患者の年齢、体重および応答によって異なる。
【０２８８】
あるいは、式（Ｉ）の抗真菌化合物を、坐剤またはペッサリーの形態で投与してもよいし、またはローション剤、液剤、クリーム、軟膏または粉剤の形態で局所適用してもよい。例えば、これらを、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに配合してもよいし、または１〜１０％の濃度で、白ろうまたは白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に、必要に応じて安定剤および保存剤とともに配合することができる。
【０２８９】
上記の治療用途の他、このようなディファレンシャルスクリーニングアッセイにより開発された抗真菌剤は、例えば、食品における保存剤、家畜の体重増加を促進するための飼料サプリメント、または非生物の処理、例えば、診療器具および部屋を除毒するための殺菌製剤に使用することができる。同様にして、哺乳類ＣＤＫと昆虫ＣＤＫ、例えば、ショウジョウバエＣＤＫ５遺伝子(Hellmich et al. (1994) FEBS Lett 356:317-21)、との阻害を並列比較することにより、本明細書の化合物から、ヒト／哺乳類と昆虫酵素とを識別する阻害剤を選択することができる。従って、本発明は、ショウジョウバエのような昆虫の防除に使用するなど、殺虫剤における本発明の化合物の使用および配合を明らかに意図する。
【０２９０】
さらに別の実施態様では、一定の対象ＣＤＫ阻害剤は、哺乳類酵素に対する植物ＣＤＫについての阻害特異性に基づいて選択することができる。例えば、植物ＣＤＫは、１以上のヒト酵素を用いたディファレンシャルスクリーンに配置して、植物酵素を阻害する最大選択性の化合物を選択することができる。従って、本発明は具体的には、枯れ葉剤などの形態におけるような農業用途の対象ＣＤＫ阻害剤の処方物を意図している。
【０２９１】
農業および園芸目的では、本発明の化合物は、特定の使用および意図する目的に応じて処方した組成物の形態で使用することができる。従って、これらの化合物は、粉剤または顆粒剤、種子粉衣、水溶液、分散液または乳剤、ディップ、スプレー、エアゾール剤またはスモークの形態で適用することができる。また、組成物は、分散性粉剤、顆粒剤または粒子の形態で供給するか、または使用前に希釈する濃縮物の形態で供給してしてもよい。このような組成物は、農業および園芸において知られ、かつ、許容される通常の担体、希釈剤または補助剤などを含有してもよく、これらは、通常の方法に従って製造することができる。また、これらの組成物は、他の有効成分、例えば、除草活性もしくは殺虫活性を有する化合物またはさらなる殺菌剤を配合することができる。これらの化合物および組成物は多数の方法で適用でき、例えば、植物の葉、茎、枝、種子もしくは根または土壌や他の育成媒体に直接適用することができ、これらは病害を根絶するためのみならず、植物または種子を攻撃から予防的に保護するためにも使用できる。例えば、これらの組成物は、有効成分を、０．０１〜１重量％含有することができる。圃場使用では、有効成分の適用率はおそらく５０〜５０００ｇ／ヘクタールである。
【０２９２】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、木材腐朽菌の防除および植物が生育する土壌、苗用水田、または潅流用水の処理に使用することも意図する。また、本発明は、貯蔵穀物および植物でない他の場所に真菌類が蔓延するのを防ぐことを目的とした式（Ｉ）の化合物の使用も意図する。
【実施例】
【０２９３】
以下、下記実施例に記載する特定の実施形態により本発明を説明するが、これに限定されるものではない。
これらの実施例では、製造した化合物は、以下に示すシステムおよび作動条件を用いた液体クロマトグラフィーおよび質量分析により特徴付けた。塩素が存在する場合には、化合物についての質量は、３５Ｃｌについてのものとする。下記のようにいくつかのシステムを用いたが、これらは、極めて類似した作動条件で実施されるように装備および設定した。使用作動条件も、以下に示す。
【０２９４】
プラットフォームシステム１
システム：        Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０／Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
質量分析検出器：  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＰＤＡ検出器：    Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ
【０２９５】
分析条件：
溶離剤Ａ：        ５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            １０〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            １．２ｍｌ／分
カラム：          Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｍａｘ−ＲＰ Ｃ１２、８０Ａ、５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
【０２９６】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
ソース温度：      １２０℃
【０２９７】
フラクションリンクスシステム１
システム：        Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（二重分析／分取）
質量分析検出器：  Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：    Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０２９８】
分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            １．５ｍｌ／分
カラム：          Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｍａｘ−ＲＰ Ｃ１２、８０Ａ、５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
【０２９９】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
ソース温度：      １２０℃
脱溶媒温度：      ２３０℃
【０３００】
プラットフォームシステム２
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ２７９５
質量分析検出器：  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＰＤＡ検出器：    Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０３０１】
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ３．５分で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            １．５ｍｌ／分
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
【０３０２】
塩基性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．５に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ３．５分で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            １．５ｍｌ／分
カラム：          Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  ４．６×５０ｍｍ
【０３０３】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ３分で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：            １．５ｍｌ／分
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｈｙｄｒｏ ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
【０３０４】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
ソース温度：      １２０℃
走査範囲：        １６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーネガティブ、ポジティブまたはポジティブ・ネガティブ
【０３０５】
フラクションリンクスシステム２
システム：        Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（二重分析／分取）
ＨＰＬＣポンプ：  Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５
インジェクター−オートサンプラー：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７
質量分析検出器：  Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：    Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０３０６】
分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ５分で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ２．０ｍｌ／分
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｍａｘ−Ｒ ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
【０３０７】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ５分で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：            ２．０ｍｌ／分
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
【０３０８】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：      ２５Ｖ
ソース温度：      １２０℃
走査範囲：        １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーポジティブ・ネガティブ
【０３０９】
質量による精製ＬＣ−ＭＳシステム
以下の分取クロマトグラフィーシステムを用いて、本発明の化合物を精製することができる。
【０３１０】
・ハードウエア：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｓｔｉｏｎｌｙｎｘシステム：
２７６７デュアルオートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ（カラム・フルイディック・オーガナイザー）
メイクアップポンプとしてのＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓリージェントマネージャー）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器
【０３１１】
・ソフトウエア：    Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ４．０
・カラム：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰ、１０μ、１５０×１５ｍｍ（代用として、同じカラム種の１００×２１．２ｍｍ寸法のもの）
２．高ｐＨクロマトグラフィー：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１０μ、１００×２１．２ｍｍ（代用として、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＢｅｔａＢａｓｉｃ  Ｃ１８、５μ、１００×２１．２ｍｍ）
【０３１２】
・溶離剤：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：  Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、ｐＨ１．５
溶媒Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：  Ｈ２０＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９．５
溶媒Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
３．メイクアップ溶媒：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸（両クロマトグラフィータイプとも）
【０３１３】
・方法：
生成化合物を単離および精製するための分取クロマトグラフィーを用いる前に、まず、分析的ＬＣ−ＭＳを用いて、分取クロマトグラフィーに最も適当な条件を決定することができる。典型的な常法としては、化合物の構造に最も適したタイプのクロマトグラフィー（低ｐＨまたは高ｐＨ）を用いて分析的ＬＣ−ＭＳを行うことである。分析トレースがひと度良好なクロマトグラフィーを示すと、同じタイプの好適な分取方法を選択することができる。低ｐＨおよび高ｐＨクロマトグラフィー法とも、典型的な実施条件は次の通りである。
【０３１４】
流速：  ２４ｍｌ／分
勾配：一般に、勾配は総て、初期段階は９５％Ａ＋５％Ｂで０．４分である。次に、分析トレースに従い、良好な分離を達成するために３．６分勾配を選択する（例えば、初期保持化合物については５％〜５０％Ｂ、中期保持化合物については３５％〜８０％Ｂなど）。
【０３１５】
洗浄：  勾配の終了時には１分の洗浄工程を行う。
再平衡：  次の実施に向けてシステムを準備するために、２．１分の再平衡工程を行う。
メイクアップ流速：  １ｍｌ／分
【０３１６】
・溶媒：
化合物は総て通常、１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
・ＭＳ実施条件：
キャピラリー電圧：３．２ｋＶ
コーン電圧：      ２５Ｖ
ソース温度：      １２０℃
増倍管：          ５００Ｖ
走査範囲：        １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブ
【０３１７】
分析ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ２７９５
質量分析検出器：  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：    Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０３１８】
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ３．５分で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ
【０３１９】
塩基性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．５に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ３．５分で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＢｅｔａＢａｓｉｃ−１８  ５μｍ  ２．１×５０ｍｍ
または
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５μｍ  ２．０×５０ｍｍ
【０３２０】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ３分で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＨｙＰｕｒｉｔｙ  Ａｑｕａｓｔａｒ、５μ、２．１×５０ｍｍ
または
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ
長時間分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            １５分で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ０．４ｍｌ／分
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、２．０×１５０ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
ソース温度：      １２０℃
走査範囲：        １６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブまたは
エレクトロスプレーポジティブ・ネガティブ
各実施例の出発物質は特に断りのない限り市販のものである。
【０３２１】
実施例１
Ｎ−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドの合成
１Ａ．  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１４】
2007516201.tif 000024
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（７．５ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷混合物に、塩化チオニル（３．８ｍｌ，５２．５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、３時間還流下で加熱した。この反応混合物を冷却し、真空蒸発させた後、トルエンと共沸させ、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８．８ｇ）を得た。
【０３２２】
１Ｂ．  １−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１５】
2007516201.tif 000025
ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８．８ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．９ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化４−メトキシベンジル（７．１ｍｌ，５２．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ塩酸水溶液とで分液し、有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］で精製し、１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１１ｇ）を無色のガム質として得た。
【０３２３】
１Ｃ．  ４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１６】
2007516201.tif 000026
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、周囲温度、加圧下で３時間攪拌した。触媒をセライトで濾去し、濾液を真空蒸発させ、４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８３０ｍｇ）を紫色のガム質として得た。
【０３２４】
１Ｄ．  ４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１７】
2007516201.tif 000027
ピリジン（１０ｍｌ）中、４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）の攪拌溶液に無水酢酸（１ｍｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ塩酸とで分液し、有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ）を桃色の固体として得た。
【０３２５】
１Ｅ．  ４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化１８】
2007516201.tif 000028
ＴＨＦ／水（１：１，２０ｍｌ）中、４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、残った水溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３７０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３２６】
１Ｆ．  ４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステルの合成
【化１９】
2007516201.tif 000029
ＥｔＯＨ／水（１：１，１０ｍｌ）中、４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（１９０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、次いで、２−ブロモアセトフェノン（２１０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で３時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、生じた固体を濾取し、ＥｔＯＨ／水（１：１，５ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥させ、４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル（３３０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３２７】
１Ｇ．  Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドの合成
【化２０】
2007516201.tif 000030
ｐ−キシレン（５ｍｌ）中、４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３８０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）の混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（商標）マイクロ波合成装置にて２００℃（１００Ｗ）で２０分間加熱した。この反応混合物を減量し、残渣をＥｔＯＡｃとブラインとで分液し、有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２，１：１）］で精製し、Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド（２５ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．４５，［Ｍ＋Ｈ］＋３８８）。
【０３２８】
１Ｈ．  Ｎ−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドの合成
【化２１】
2007516201.tif 000031
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中、Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド（２０ｍｇ）およびアニソール（２０μｌ）の混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（商標）マイクロ波合成装置にて１２０℃（５０Ｗ）で１５分間加熱した。この反応混合物を蒸発させた後、トルエン（２×１０ｍｌ）と共沸させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１，１：０）］で精製し、Ｎ−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド（１０ｍｇ）を灰白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．９４，［Ｍ＋Ｈ］＋２６８）。
【０３２９】
実施例２
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化２２】
2007516201.tif 000032
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いたこと以外は、  実施例１と同様の方法で製造し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２５ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．５２，［Ｍ＋Ｈ］＋３６６）。
【０３３０】
実施例３
Ｎ−３−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化２３】
2007516201.tif 000033
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりに１−ブロモピナコンを用いたこと以外は、  実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物をガラス様の固体（１０ｍｇ）として得た（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．０４，［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．１９）。
【０３３１】
実施例４
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化２４】
2007516201.tif 000034
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１３）。
【０３３２】
実施例５
Ｎ−｛３−[４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド合成
【化２５】
2007516201.tif 000035
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−クロロ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．２２，［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１３）。
【０３３３】
実施例６
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化２６】
2007516201.tif 000036
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−チエニル）−１−エタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物をベージュ色の固体として得た（１０ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．７６，［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１０）。
【０３３４】
実施例７
Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化２７】
2007516201.tif 000037
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタン−１−オンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物をベージュ色の固体として得た（１０ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．７４，［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．１９）。
【０３３５】
実施例８
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化２８】
2007516201.tif 000038
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−モルホリノフェニル）−１−エタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．４７，［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．２０）。
【０３３６】
実施例９
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化２９】
2007516201.tif 000039
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−ピリジニル）−１−エタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物を黄色固体として得た（３ｍｇ）（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．７９，［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．１１）。
【０３３７】
実施例１０
Ｎ−（３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化３０】
2007516201.tif 000040
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−［３−（４−クロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−１−エタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物を黄褐色固体として得た（８ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．４９，［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．１０）。
【０３３８】
実施例１１
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化３１】
2007516201.tif 000041
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．９２，［Ｍ＋Ｈ］＋３８０）。
【０３３９】
実施例１２
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化３２】
2007516201.tif 000042
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりにα−ブロモアセトナフタレンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．２７，［Ｍ＋Ｈ］＋４１６）。
【０３４０】
実施例１３
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化３３】
2007516201.tif 000043
この化合物は、ステップ１Ｄの無水酢酸とピリジンの代わりに２，６−ジフルオロ安息香酸、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを、そして、ステップ１Ｆの２−ブロモアセトフェノンの代わりにα−ブロモ−４−（１−ピロリジノ）アセトフェノンを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で製造し、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．７７，［Ｍ＋Ｈ］＋４３５）。
【０３４１】
実施例１４
Ｎ−［３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドの合成
１４Ａ．  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３４】
2007516201.tif 000044
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（７．５ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷混合物に、塩化チオニル（３．８ｍｌ，５２．５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、３時間還流下で加熱した。この反応混合物を冷却し、真空蒸発させた後、トルエンと共沸させ、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８．８ｇ）を得た。
【０３４２】
１４Ｂ．  ４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３５】
2007516201.tif 000045
０℃で、クロロホルム（１００ｍｌ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５ｇ，２９．２４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５５５ｍｇ，  ２．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を３，４−ジヒドロピラン（４ｍｌ，４３．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応混合物を周囲温度まで温めた後、さらに２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカ，ＥｔＯＡｃ／石油（１：２）］で精製し、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７．１ｇ，９５％）を無色の油状物として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．８６，［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．００）。
【０３４３】
１４Ｃ．  ［４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールの合成
【化３６】
2007516201.tif 000046
窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ，３９．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、ＴＨＦ中、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１９６ｍｌ，１Ｍ）で滴下処理した。この反応混合物を周囲温度まで温め、さらに２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈した後、水で急冷した。この懸濁液をセライトで濾過した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、［４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを淡褐色の油状物として得た（６ｇ，６０％）。
【０３４４】
１４Ｄ．  ４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの合成
【化３７】
2007516201.tif 000047
アセトン（６０ｍｌ）中、［４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（６ｇ，２６．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化マンガン（２２．９８ｇ，２６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色の懸濁液を５５℃で３時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを紫／褐色の粘稠な油状物として得た（４ｇ，６７％）。
【０３４５】
１４Ｅ．  ３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化３８】
2007516201.tif 000048
エタノール（１０ｍｌ）およびメタノール性アンモニア（２Ｎ，１０ｍｌ）中、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．５ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）およびベンジル（７４７ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２日間攪拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を真空蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ，ＥｔＯＡｃ／石油（１：２，１：１）］で精製し、３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色固体として得た（５５０ｍｇ，６０％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．６８，［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．２７）。
【０３４６】
１４Ｆ．  ３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの合成
【化３９】
2007516201.tif 000049
窒素下、エタノール（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中、３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（６８４ｍｇ，１０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にパラジウム／炭素（１０％，２５ｍｇ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間加熱した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを桃／紫色の粘稠な油状物として得た（４００ｍｇ，９６％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．５６，［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．２１）。
【０３４７】
１４Ｇ．  Ｎ−［３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化４０】
2007516201.tif 000050
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２３９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ安息香酸（１６４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ，ＥｔＯＡｃ／石油（１：４，１：１）］で精製し、３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを白色固体として得た（２３０ｍｇ，４２％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．９１，［Ｍ＋Ｈ］＋５２６．１８）。
【０３４８】
１４Ｈ．  Ｎ−［３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドの合成
【化４１】
2007516201.tif 000051
エタノール（１０ｍｌ）中、Ｎ−［３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（２３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴｓＯＨ（１６７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ，×２）、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をＥｔ２０／石油（１：１）で磨砕し、濾過し、Ｎ−［３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドを白色固体として採取した（１１０ｍｇ，５７％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．４９，［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．０９）。
【０３４９】
実施例１５
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化４２】
2007516201.tif 000052
この化合物は、ステップ１４Ｅのベンジルの代わりにフェニル−プロパンジオンを用いたこと以外は、Ｎ−［３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（実施例１４）の場合とと同様にして製造した（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．５６，［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．０６）。
【０３５０】
実施例１６
Ｎ−［３−（４−アリル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
１６Ａ．  ４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミドの合成
【化４３】
2007516201.tif 000053
５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（６５μｌ；０．４６ｍｍｏｌ）、次いで、２−アミノアセトフェノン塩酸塩（８０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩放置した後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）とで分液し、酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配溶出を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分の蒸発により、１０５ｍｇの生成物を無色のガム質として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．５８，［Ｍ＋Ｈ］＋５０５）。
【０３５１】
１６Ｂ．  Ｎ−［３−（４−アリル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化４４】
2007516201.tif 000054
２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド（５０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、鉱油中、水素化ナトリウムの６０％懸濁液（６ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。
臭化アリル（１１μｌ；０．１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに３０分間攪拌した後、蒸発させた。この粗物質を酢酸（１ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１００ｍｇ）で処理した後、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１５０℃（１００Ｗ）で２０分間加熱した。この反応物を蒸発させた後、トルエン（２×１０ｍｌ）とともに共蒸発させた。粗生成物を、１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分の蒸発により、１６ｍｇの生成物を灰白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．７６，［Ｍ＋Ｈ］＋５２６）。
【０３５２】
１６Ｃ．  Ｎ−［３−（４−アリル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化４５】
2007516201.tif 000055
トリフルオロ酢酸（５００μｌ）中、Ｎ−［３−（４−アリル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１５ｍｇ）およびアニソール（２０μｌ）の溶液をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１５０℃（１００Ｗ）で２０分間加熱した。この反応物を蒸発させた後、トルエン（２×１０ｍｌ）とともに共蒸発させた。粗生成物を、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分の蒸発により、５ｍｇの生成物をクリーム色の固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．０２，［Ｍ＋Ｈ］＋４０６）。
【０３５３】
実施例１７
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
１７Ａ．  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミドの合成
【化４６】
2007516201.tif 000056
２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（１．０６ｇ；６．７５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５５ｇ；８．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１ｇ；８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（１．９ｍｌ；０．４６ｍｍｏｌ）、次いで、２−アミノアセトフェノン塩酸塩（１．１６ｇ；６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩放置した後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とで分液し、酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、生成物を淡黄色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．９８，［Ｍ＋Ｈ］＋２７５）。
【０３５４】
１７Ｂ．  ４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミドの合成
【化４７】
2007516201.tif 000057
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド（７８０ｍｇ；２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁させ、２，３−ジヒドロピラン（４００μｌ；４．２ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した後、室温で一晩攪拌した。この反応物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、１．１ｇの生成物を淡褐色のガム質として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．９，［Ｍ＋Ｈ］＋３５９）。
１７Ｃ．  ４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ベンゾイル−ブト−３−エニル−アミドの合成
【化４８】
2007516201.tif 000058
−４０℃で、４０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド（１．１ｇ；３．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、鉱油中、水素化ナトリウムの６０％懸濁液（１５０ｍｇ；３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。臭化アリル（２９０μｌ；３．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに６０分間攪拌した後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）とで分液し、酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、１：２、次いで２：３酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物含有画分の蒸発により、５２０ｍｇの目的化合物を得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．２４，［Ｍ＋Ｈ］＋３９９）。
【０３５５】
１７Ｄ．  ３−（４−アリル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化４９】
2007516201.tif 000059
酢酸（６ｍｌ）中、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ベンゾイル−ブト−３−エニル）−アミド（１ｇ）と酢酸アンモニウム（１ｇ）の混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１２０℃（１００Ｗ）で２０分間加熱した。次に、この反応物を蒸発させた後、トルエン（２×２０ｍｌ）で共蒸発させた。残渣をブライン（５０ｍｌ）で処理し、ｐＨを６に調整した後、この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、５６０ｍｇの目的生成物を得た（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．１９，［Ｍ＋Ｈ］＋２９６）。
【０３５６】
１７Ｅ．  ３−［２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−１−オールの合成
【化５０】
2007516201.tif 000060
０℃、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中、３−（４−アリル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にボラン−ジメチルスルフィド複合体（無水ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加えた後、室温まで温め、さらに３時間攪拌した。この反応物を２Ｍ水酸化ナトリウム（５００μｌ）、３０％過酸化水素水溶液（５００μｌ）および水（２ｍｌ）の混合物で処理し、さらに３０分間攪拌を継続した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と２Ｍ塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、３５ｍｇの目的生成物を得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．８３，［Ｍ＋Ｈ］＋３１４）。
【０３５７】
１７Ｆ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化５１】
2007516201.tif 000061
エタノール中、［３−［２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（１４０ｍｇ）の溶液に１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加えた後、室温、加圧下で３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。粗物質をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、２，６−ジフルオロ安息香酸（８０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩放置した後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）とで分液し、酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分の蒸発により、２２ｍｇの目的化合物を褐色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．２８，［Ｍ＋Ｈ］＋４２４）。
【０３５８】
実施例１８
２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
１８Ａ．  ４−メチル−３−オキソ−２−（トリフェニル−ラムダ＊５＊−ホスファニリデン）−ペンタン酸エチルエステルの合成
【化５２】
2007516201.tif 000062
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５０μｌ；３．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化イソバレリル（３８５μｌ；３．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。この反応物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、１．２６ｇの４−メチル−３−オキソ−２−（トリフェニル−ラムダ＊５＊−ホスファニリデン）−ペンタン酸エチルエステルを黄色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．６７，［Ｍ＋Ｈ］＋４３３）。
【０３５９】
１８Ｂ．  ４−メチル−２，３−ジオキソ−ペンタン酸エチルエステルの合成
【化５３】
2007516201.tif 000063
ＴＨＦ／水（１０ｍｌ：１００ｍｌ）中、４−メチル−３−オキソ−２−（トリフェニル−ラムダ＊５＊−ホスファニリデン）−ペンタン酸エチルエステル（１．２ｇ；２．８ｍｍｏｌ）とオキソン（２．１ｇ；３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗物質を、１：３酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、４２５ｍｇの４−メチル−２，３−ジオキソ−ペンタン酸エチルエステルを可動性の黄色油状物として得た。
【０３６０】
１８Ｃ．  ４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化５４】
2007516201.tif 000064
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中、４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８．９ｇ，３４．１０ミリモル）の攪拌溶液にＥＤＣ（７．８ｇ，４０．９２ミリモル）、ＨＯＢｔ（５．５ｇ，４０．９２ミリモル）および２，６−ジフルオロ安息香酸（５．４ｇ，３４．１０ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，２×４０Ｍ，  流速４０ｍｌ／分，  勾配１：４  ＥｔＯＡｃ／石油〜ＥｔＯＡｃ）で精製し、灰白色固体を得た（６．０ｇ，４４％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．１６，［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．００）。
【０３６１】
１８Ｄ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化５５】
2007516201.tif 000065
窒素下、−７８℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ，１４．９６ミリモル）の攪拌溶液を、ＴＨＦ中、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１５０ｍｌ，１Ｍ）で滴下処理した。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、氷水浴中で０℃まで温めた。この反応混合物に硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍｌ）を加えた。この懸濁液をセライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを黄色固体として得た（４．６ｇ，８２％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．４８，［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．０４）。
【０３６２】
１８Ｅ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化５６】
2007516201.tif 000066
アセトン（１００ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（４．６ｇ，１２．３３ミリモル）の攪拌溶液にＭｎＯ２（６．９ｇ，７９．３７ミリモル）を加えた。得られた黒色の懸濁液を周囲温度で２４時間攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，  ４０Ｓ，  流速３０ｍｌ／分，  勾配１：４  ＥｔＯＡｃ／石油〜４：１  ＥｔＯＡｃ／石油）で精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを黄褐色の液体として得た（２．２ｇ，４８％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．１８，［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．０４）。
【０３６３】
１８Ｆ．  ２−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化５７】
2007516201.tif 000067
４−メチル−２，３−ジオキソ−ペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ）、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２５ｍｇ）および酢酸アンモニウム（１００ｍｇ）の混合物をＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１００℃（１００Ｗ）で１０分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）とブライン（１５ｍｌ）とで分液し、酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗物質を１：３、次いで１：２酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、３３ｍｇの２−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．８０，［Ｍ＋Ｈ］＋５３８）。
【０３６４】
１８Ｇ．  ２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化５８】
2007516201.tif 000068
トリフルオロ無水酢酸（５００μｌ）中、２−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ）およびアニソール（３０μｌ）の溶液をＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１５０℃（１００Ｗ）で１０分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、トルエンととともに再蒸発させた。粗物質を、１：２、次いで、１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、２０ｍｇの２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．２４，［Ｍ＋Ｈ］＋４１８）。
【０３６５】
【表３】
2007516201.tif 000069
【０３６６】
実施例２０
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−イソブチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
２０Ａ．  ２−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化５９】
2007516201.tif 000070
メタノール（５ｍｌ）中、２−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ）の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）で処理した後、６５℃で週末にわたって加熱した。メタノールを蒸発させ、２Ｍ塩酸でｐＨを５に調整した。水性物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、１６０ｍｇの２−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸をクリーム色の泡沫として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．２７，［Ｍ＋Ｈ］＋５１０）。
【０３６７】
２０Ｂ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−イソブチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化６０】
2007516201.tif 000071
５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５μｌ）の溶液を室温で一晩放置し、その後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）とで分液し、酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を１：１、次いで、２：１  酢酸エチル／ヘキサンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分の蒸発により、２５ｍｇの生成物を無色のガム質として得た。
【０３６８】
２０Ｃ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−イソブチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化６１】
2007516201.tif 000072
トリフルオロ酢酸（５００μｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−イソブチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２５ｍｇ）およびアニソール（３０μｌ）の溶液をＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１２０℃（１００Ｗ）で１０分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。粗物質を１：１ジエチルエーテル／ヘキサンで磨砕し、生成物をクリーム色の固体として濾取した（１１．５ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．６１，［Ｍ＋Ｈ］＋４５９）。
【０３６９】
【表４】
2007516201.tif 000073
【０３７０】
実施例２５
Ｎ−［３−（５−ベンジル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
２５Ａ．  （４，４−ジエトキシ−ブト−２−イニル）−ベンゼンの合成
ジブチルエーテル（２０ｍｌ）中、７．９ｍｌの臭化エチルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中３Ｍ溶液）に、３−フェニル−１−プロピン（２．７ｍｌ；２１．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間加熱し、オルトギ酸トリエチル（７．２ｍｌ；４７．４ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１時間冷却した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）で急冷した後、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、２．２ｇの（４，４−ジエトキシ−ブト−２−イニル）−ベンゼンを可動性の黄色液体として得た。
２５Ｂ．  １，１−ジエトキシ−４−フェニル−ブタン−２，３−ジオンの合成
アセトニトリル／四塩化炭素／水（１０ｍｌ：１０ｍｌ：１４ｍｌ）中、（４，４−ジエトキシ−ブト−２−イニル）−ベンゼン（２．１５ｇ；９．ｍｍｏｌ）の溶液を過ヨウ素酸ナトリウム（８．４５ｇ；４０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化ルテニウム（６０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で一晩攪拌した。この反応物を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した後、濾過した。酢酸エチル層を分離し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、１：６  酢酸エチル／ヘキサンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分の蒸発により、１．２８ｇの１，１−ジエトキシ−４−フェニル−ブタン−２，３−ジオンを得た。
【０３７１】
２５Ｃ．  ４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
窒素下、エタノール（２００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１６．０ｇ，６２．７５ミリモル，実施例１４Ｂ）およびギ酸アンモニウム（３９．６ｇ，６２７．４５ミリモル）の攪拌溶液にパラジウム／炭素（１０％，０．８ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間処理した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを黄色油状物として得た（１２．５ｇ，８９％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．８４，［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．０６）。
【０３７２】
２５Ｄ．  ４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６２】
2007516201.tif 000074
ジクロロメタン中、４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１２．５ｇ，５５．５６ミリモル）、ＥＤＣ（１８．７８ｇ，９７．９６ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３．００ｇ，９６．３０ミリモル）および２，６−ジフルオロ安息香酸（１２．８ｇ，８１．０１ミリモル）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，３×４０Ｍ，流速４０ｍｌ／分，勾配３：７  ＥｔＯＡｃ／石油〜２：１  ＥｔＯＡｃ／石油］、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（１１．３ｇ，５６％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．１０，［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．１９）。
【０３７３】
２５Ｅ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化６３】
2007516201.tif 000075
窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１．３ｇ，３０．９６ミリモル）の攪拌溶液を、ＴＨＦ中、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（３１０ｍｌ，１Ｍ）の溶液で滴下処理した。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、氷水浴中で０℃まで温めた。この反応混合物に硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍｌ）を加えた。この懸濁液をセライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを白色固体として得た（１０．１４ｇ，９７％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．３４，［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０３）。
【０３７４】
２５Ｆ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化６４】
2007516201.tif 000076
アセトン（２０ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１０．１４ｇ，３０．１０モル）の攪拌溶液にＭｎＯ２（５２．３３ｇ，６０２ミリモル）を加えた。得られた黒色の懸濁液を周囲温度で４８時間攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，４０Ｍ，流速３０ｍｌ／分，勾配１：３  ＥｔＯＡｃ／石油〜３：２  ＥｔＯＡｃ／石油）で精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドをクリーム色の固体として得た（７．８ｇ、７７％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．０３，［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．０３）。
【０３７５】
２５Ｇ．  Ｎ−［３−（５−ベンジル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化６５】
2007516201.tif 000077
メタノール中２Ｍのアンモニア（２０ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（５００ｍｇ）および１，１−ジエトキシ−４−フェニル−ブタン−２，３−ジオン（５００ｍｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した後、蒸発させた。粗生成物を、１：３、次いで、１：２  酢酸エチル／ヘキサンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分の蒸発により、２０５ｍｇのＮ−［３−（５−ベンジル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．３８，［Ｍ＋Ｈ］＋４９２）。
【０３７６】
２５Ｈ．  Ｎ−［３−（５−ベンジル−４−ホルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化６６】
2007516201.tif 000078
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、Ｎ−［３−（５−ベンジル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（５０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）の溶液を３Åモレキュラーシーブス（１ｇ）、モルホリン（２０μｌ；０．２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌した後、濾過し、蒸発させた。粗物質をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理し、ＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１３０℃（１００Ｗ）で２０分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）とで分液した。酢酸エチル層を分離した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中２％、次いで、５％のメタノールを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。画分２２〜２８の蒸発により、９ｍｇのＮ−［３−（５−ベンジル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．１２，［Ｍ＋Ｈ］＋４７９）。
【０３７７】
実施例２６
Ｎ−［３−（５−ベンジル−４−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化６７】
2007516201.tif 000079
２５Ｈから、画分７〜１４の蒸発により、１０ｍｇのＮ−［３−（５−ベンジル−４−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドをクリーム色の固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．６３，［Ｍ＋Ｈ］＋４３８）。
【０３７８】
実施例２７
Ｎ−［３−（５−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化６８】
2007516201.tif 000080
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、Ｎ−［３−（５−ベンジル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（５０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）で処理した後、室温で２時間攪拌し、その後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和ブライン（２０ｍｌ）とで分液した。酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗物質を濃塩酸／水／ジオキサン（１ｍｌ：２ｍｌ：２ｍｌ）の混合物に溶解し、７０℃で一晩加熱した。ジオキサンを蒸発除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、吸引乾燥し、２５ｍｇのＮ−［３−（５−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．１５，［Ｍ＋Ｈ］＋４１０）。
【０３７９】
実施例２８
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成  ２８Ａ．  ６−メチル−ヘプト−３−イン−１−オールの合成
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、４．８ｍｌの臭化エチルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中３Ｍ溶液）に４−メチル−１−ペンチン（２．７ｍｌ；２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、エチレンオキシドを２０分間泡立てた。この反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）で急冷し、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、５．３ｇの６−メチル−ヘプト−３−イン−１−オールを可動性の無色の液体として得た。
【０３８０】
２８Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（６−メチル−ヘプト−３−イニルオキシ）−シランの合成
【化６９】
2007516201.tif 000081
ＤＭＦ中、６−メチル−ヘプト−３−イン−１−オール（５．１ｇ；４１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．６ｇ；８２ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７．４ｇ；４９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した後、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）とで分液した。エーテル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、３．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（６−メチル−ヘプト−３−イニルオキシ）−シランを無色の液体として得た。
【０３８１】
２８Ｃ．  １−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−メチル−ヘプタン−３，４−ジオンの合成
【化７０】
2007516201.tif 000082
アセトニトリル／四塩化炭素／水（２０ｍｌ：２０ｍｌ：２８ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（６−メチル−ヘプト−３−イニルオキシ）−シラン（２ｇ；８．３ｍｍｏｌ）の溶液を過ヨウ素酸ナトリウム（７ｇ；３３．２ｍｍｏｌ）、次いで、塩化ルテニウム（５２ｍｇ）で処理した後、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル層を分離し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、２．０６ｇの１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−メチル−ヘプタン−３，４−ジオンを暗緑色の液体として得た。
【０３８２】
２８Ｄ．  Ｎ−［３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化７１】
2007516201.tif 000083
メタノール中２Ｍのアンモニア（１０ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２１０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（６−メチル−ヘプト−３−イニルオキシ）−シラン（４２０ｍｇ）の混合物を室温で４８時間攪拌した後、蒸発させた。粗生成物を、１：４、次いで、１：３  酢酸エチル／ヘキサンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分の蒸発により、２４０ｍｇのＮ−［３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．７６，［Ｍ＋Ｈ］＋５８８）。
【０３８３】
２８Ｅ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化７２】
2007516201.tif 000084
ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したＮ−［３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（２３５ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）および０．４８ｍｌのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）の溶液を室温で一晩攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗物質を濃塩酸／水／ジオキサン（１ｍｌ：２ｍｌ：２ｍｌ）の混合物に溶解し、ＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１２０℃（５０Ｗ）で１０分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）とで分液した。酢酸エチル層を分離した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、２：１、次いで、４：１  酢酸エチル／ヘキサン、次いで、酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分の蒸発により、１８ｍｇの２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドを灰白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．９３，［Ｍ＋Ｈ］＋３９０）。
【０３８４】
実施例２９
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−イソブチル−４−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
２９Ａ．  Ｎ−［３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化７３】
2007516201.tif 000085
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−メタンスルホンアミド（８５ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（７０μｌ；０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した後、蒸発させた。粗生成物を、１：２、次いで、１：１酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分の蒸発により、６０ｍｇのＮ−［３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを得た。
【０３８５】
２９Ｂ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−イソブチル−４−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化７４】
2007516201.tif 000086
Ｎ−［３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを濃塩酸／水／ジオキサン（１ｍｌ：２ｍｌ：２ｍｌ）の混合物に溶解し、ＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１２０℃（５０Ｗ）で１０分間加熱した後、蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳで精製し、１０ｍｇの標題化合物を灰色個体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．９４，［Ｍ＋Ｈ］＋４６７）。
【０３８６】
実施例３０
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリノ−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
３０Ａ．  １−（３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イニル）−４−フルオロ−ベンゼンの合成
窒素下、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（１ｇ，７．８１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０３ミリモル）、ジエチルアミン（６．４７ｍｌ，６２．４８ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ，０．０８ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、４−フルオロ−ヨードベンゼンの溶液を滴下した。この反応混合物を周囲温度で２４時間放置した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，４０Ｓ，流速２５ｍｌ／分，勾配１００％石油〜１：２  ＥｔＯＡｃ／石油］で精製し、１−（３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イニル）−４−フルオロ−ベンゼンを無色の油状物として得た（９００ｍｇ，５２％）。
【０３８７】
３０Ｂ．  ３，３−ジエトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオンの合成
アセトニトリル（２５ｍｌ）およびＣＣｌ４（２５ｍｌ）中、１−（３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イニル）−４−フルオロ−ベンゼン（９００ｍｇ，４．０５ミリモル）の溶液に、水（３６ｍｌ）中、三塩化ルテニウム（２５ｍｇ，０．１２ミリモル）および過ヨウ素酸ナトリウム（３．４７ｇ，１６．２０ミリモル）の溶液を加えた。得られた懸濁液を１時間激しく攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去し、３，３−ジエトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオンを緑色油状物として得た（８００ｍｇ，７８％）。
【０３８８】
３０Ｃ．  Ｎ−［３−［４−ジエトキシメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化７５】
2007516201.tif 000087
３，３−ジエトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオン（１１０ｍｇ，０．４３１ミリモル）および２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２７０ミリモル）のサンプルをメタノール性のアンモニア（２Ｎ，１０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，２５Ｓ，流速１５ｍｌ／分，勾配３：７  ＥｔＯＡｃ／石油〜７：３  ＥｔＯＡｃ／石油］で精製し、Ｎ−［３−［４−ジエトキシメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを無色の油状物として得た（１０５ｍｇ，６４％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４．０４，［Ｍ＋Ｈ］＋６０６．１０）。
【０３８９】
３０Ｄ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化７６】
2007516201.tif 000088
アセトン（１０ｍｌ）中、Ｎ−［３−［４−ジエトキシメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１０５ｍｇ，０．１７４ミリモル）の溶液にトルエンスルホン酸（１６５ｍｇ，０．８６８ミリモル）を加えた。この溶液を周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを白色固体として得た（８５ｍｇ，９２％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．５５，［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．０６）。
【０３９０】
３０Ｅ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化７７】
2007516201.tif 000089
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（８５ｍｇ，０．１６０ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ，０．１９２ミリモル）、酢酸（１１μｌ，０．１９２ミリモル）およびモルホリン（１７μｌ，０．１９２ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物にさらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，０．３７７ミリモル）、モルホリン（３５μｌ，０．３９５ミリモル）および酢酸（２２μｌ，０．３８４ミリモル）を加えた後、周囲温度でさらに２４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，２５Ｓ，流速１５ｍｌ／分，勾配２：３  ＥｔＯＡｃ／石油〜ＥｔＯＡｃ］で精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを無色の油状物として得た（４５ｍｇ，４７％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．４３，［Ｍ＋Ｈ］＋６０３．１０）。
【０３９１】
３０Ｆ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリノ−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化７８】
2007516201.tif 000090
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（４０ｍｇ，０．０６６ミリモル）およびアニソール（１５μｌ，０．１３３モル）の溶液をＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１３０℃（１００Ｗ）で１０分間加熱した。トルエン（１０ｍｌ）を加え、この反応物を真空蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４［１２Ｍ，流速５ｍｌ／分，勾配２：３  ＥｔＯＡｃ／石油〜ＥｔＯＡｃ］を用いて精製した後、エーテルで磨砕し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリノ−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドを淡黄色固体として得た（７ｍｇ，２２％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．０４，［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．０７）。
【０３９２】
実施例３１
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛５−（４−フルオロ−フェニル−４−[２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドの合成
３１Ａ．  Ｎ−［３−［４−ジエトキシメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化７９】
2007516201.tif 000091
メタノール性アンモニア（２Ｎ，２０ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（５２８ｍｇ，１．５７ミリモル）および３，３−ジエトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオン（６００ｍｇ，２．３６ミリモル）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  ２５Ｓ，流速１５ｍｌ／分，勾配１：３  ＥｔＯＡｃ／石油〜３：２  ＥｔＯＡｃ／石油］、Ｎ−［３−［４−ジエトキシメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを無色の油状物として得た（７００ｍｇ，７８％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．８４，［Ｍ＋Ｈ］＋５７０．０８）。
【０３９３】
３１Ｂ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化８０】
2007516201.tif 000092
アセトン（１０ｍｌ）中、Ｎ−［３−［４−ジエトキシメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（７００ｍｇ，１．２３ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（２３ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを淡黄色泡沫として得た（６００ｍｇ，９９％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．４０，［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．０６）。
【０３９４】
３１Ｃ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−｛５−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化８１】
2007516201.tif 000093
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（９０ｍｇ，０．１８２ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ，０．２１８ミリモル）、酢酸（１３μｌ，０．２１８ミリモル）および２−メトキシエチルアミン（１９μｌ，０．２１８ミリモル）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−｛５−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを無色の油状物として得た（８０ｍｇ，７９％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．３７，［Ｍ＋Ｈ］＋５５５．０７）。
【０３９５】
３１Ｄ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛５−（４−フルオロ−フェニル）−４−［２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドの合成
【化８２】
2007516201.tif 000094
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−｛５−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（８０ｍｇ，０．１４４ミリモル）およびアニソール（３１μｌ，０．２８９ミリモル）の溶液をＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１２０℃（１００Ｗ）で１０分間加熱した。トルエン（１０ｍｌ）を加え、溶媒を真空蒸発させた。残渣をエーテルで磨砕し、濾過し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛５−（４−フルオロ−フェニル）−４−［２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを淡褐色固体として採取した（２５ｍｇ，３７％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．１２，［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．０５）。
【表５】
2007516201.tif 000095
【０３９６】
実施例３５
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（イソプロピルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化８３】
2007516201.tif 000096
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、Ｎ−｛３−［−４−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１５ｍｇ，０．０３６ミリモル）、アセトン（３μｌ，０．０４０ミリモル）、酢酸（２μｌ，０．０４０ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ，０．０４０ミリモル）の溶液を周囲温度で２時間攪拌した。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．０９４ミリモル）、酢酸（６μｌ，０．０９５ミリモル）およびアセトン（１０μｌ，０．１３６ミリモル）を加えた後、この反応混合物を周囲温度でさらに２４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をエーテルで磨砕し、濾過し、白色固体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣで精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（イソプロピルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドを白色固体として得た（５ｍｇ，３１％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．１７，［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．０４）。
【０３９７】
実施例３６
Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
３６Ａ．  ４，４−ジメチル−ペンタン−２，３−ジオンの合成
氷水浴中、ＣＣｌ４（２５ｍｌ）およびアセトニトリル（２５ｍｌ）中、４，４−ジメチル−ペント−２−イン（２．５ｇ，２６ミリモル）の溶液に、三塩化ルテニウム（１６２ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２２．２ｇ，１０４ミリモル）の溶液を加えた。この懸濁液を周囲温度まで温め、２４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、４，４−ジメチル−ペンタン−２，３−ジオンを得た（２．１ｇ，６３％）。
【０３９８】
３６Ｂ．  Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化８４】
2007516201.tif 000097
メタノール性アンモニア（２Ｎ，１０ｍｌ）中、４，４−ジメチル−ペンタン−２，３−ジオン（７７ｍｇ，０．５９７ミリモル）および２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２９９ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物に４，４−ジメチル−ペンタン−２，３−ジオン（７０ｍｇ，０．５５ミリモル）を加え、さらに１時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，２５Ｓ，流速１５ｍｌ／分，勾配１：４  ＥｔＯＡｃ／石油〜３：２  ＥｔＯＡｃ／石油］、Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを無色の油状物として得た（１１０ｍｇ，８３％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．３４，［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１３）。
【０３９９】
３６Ｃ．  Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化８５】
2007516201.tif 000098
エタノール（１０ｍｌ）中、Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１１０ｍｇ，０．２４８ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（９５ｍｇ，０．４９６ミリモル）を加えた。この溶液を７０℃で１時間加熱し、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを白色固体として得た（８０ｍｇ，９０％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．０８，［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．０８）。
【０４００】
実施例３７
Ｎ−［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化８６】
2007516201.tif 000099
この化合物は、ステップＢで４，４−ジメチル−ペンタン−２，３−ジオンの代わりに２，３−ブタジオンを用いたこと以外は、実施例３６と同様の方法で製造し、Ｎ−［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを白色固体として得た（３５ｍｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．６２，［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．０２）。
【０４０１】
実施例３８
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
３８Ａ．  ４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸エチルエステルの合成
氷水浴中、酢酸（１２ｍｌ）中、エチル−４，４，４−トリフルオロアセテート（４．６ｇ，２５ミリモル）の溶液に、水（１４ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（４ｇ，５７．９７ミリモル）の溶液を１時間かけて滴下した。この反応混合物を１５℃でさらに２時間攪拌した。トルエン（２０ｍｌ）を加え、この反応混合物を真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液とで分液した。有機部分をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸エチルエステルを白色固体として得た（３．８ｇ，７１％）。
【０４０２】
３８Ｂ．  ２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化８７】
2007516201.tif 000100
メタノール性アンモニア（２Ｎ，２０ｍｌ）中、４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１．３ｇ，５．９７ミリモル）および２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１ｇ，２．９９ミリモル）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，４０Ｓ，流速３５ｍｌ／分，勾配１：４  ＥｔＯＡｃ／石油〜４：１  ＥｔＯＡｃ／石油］、２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た（０．４５ｇ，２９％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．４２，［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．０７）。
【０４０３】
３８Ｂ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化８８】
2007516201.tif 000101
メタノール（１０ｍｌ）中、２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ，０．８７４ミリモル）の溶液にＮａＯＨ溶液（２Ｎ，１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、５％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去し、黄色固体を得た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、この固体の溶液に、ＥＤＣ（１１５ｍｇ，０．６０ミリモル）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ，０．６０ミリモル）およびモルホリン（５２μｌ，０．６０ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，２５Ｍ，流速３０ｍｌ／分，勾配ＥｔＯＡｃ〜１：４  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを白色固体として得た（２００ｍｇ，７０％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．０３，［Ｍ＋Ｈ］＋５７１．０７）。
【０４０４】
３８Ｄ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化８９】
2007516201.tif 000102
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２００ｍｇ，０．３５１ミリモル）およびアニソール（７６μｌ，０．７０２ミリモル）の溶液をＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成装置にて１００℃（８０Ｗ）で加熱した。この反応混合物にトルエン（１０ｍｌ）を加え、次にこれを真空蒸発させた。残渣をエーテルで磨砕し、白色固体を濾取した。濾液から固体が沈殿し、これを濾過し、他の白色固体と合わせた。この固体（１２０ｍｇ，０．２５ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、窒素下、ｐ−トルエンスルホン酸（９５ｍｇ，０．５０ミリモル）およびパラジウム／炭素（１０％，６ｍｇ）を加えた。この溶液をＳＴＰで４８時間水素化した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドを白色固体として得た（３０ｍｇ，２０％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．６８，［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．０３）。
【０４０５】
実施例３９
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシメチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
３９Ａ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−ホルミル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中、３，３−ジエトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオン（４．５ｇ，１７．７２ミリモル，実施例３０Ｂ）の溶液に、モルホリン（１．９ｍｌ，２１．２６ミリモル）および炭酸カリウム（４．９ｇ，３５．４４ミリモル）を加えた。この懸濁液を９０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、３，３−ジエトキシ−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロパン−１，２−ジオンを明黄色の油状物として得た（４００ｍｇ，７％）。
【０４０６】
３９Ｂ．  Ｎ−［３−［４−ジエトキシメチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化９０】
2007516201.tif 000103
メタノール性のアンモニア（２Ｎ，２０ｍｌ）中、３，３−ジエトキシ−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロパン−１，２−ジオン（４００ｍｇ，１．２５ミリモル）および２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（３４８ｍｇ，１．０４ミリモル）の溶液を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，２５Ｍ，流速２５ｍｌ／分，勾配１：４  ＥｔＯＡｃ／石油〜ＥｔＯＡｃ］、Ｎ−［３−［４−ジエトキシメチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを粘稠な黄色油状物として得た（１７０ｍｇ，２６％）。
【０４０７】
３９Ｃ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−ホルミル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化９１】
2007516201.tif 000104
エタノール（１０ｍｌ）中、Ｎ−［３−［４−ジエトキシメチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１７０ｍｇ，０．２７ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１０３ｍｇ，０．５４ミリモル）を加え、この反応混合物を７０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をエーテルで磨砕し、濾過し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−ホルミル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドを淡褐色固体として得た（５０ｍｇ，３３％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．８１，［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．０２）。
【０４０８】
３９Ｄ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシメチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化９２】
2007516201.tif 000105
エタノール（１０ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−ホルミル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ，０．２０ミリモル）を加え、この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をエーテルで磨砕し、濾過し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシメチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドを白色固体として得た（１５ｍｇ，３１％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．１７，［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．０６）。
【０４０９】
実施例４０
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
４０Ａ  １，１，１，−トリフルオロ−ブタン−２，３−ジオン−３−オキシムの合成
氷水浴中で冷却した酢酸（９．５ｍｌ）中、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（５ｇ，３９．６８ミリモル）の溶液に、水（１１ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（６．３ｇ，９１．２７ミリモル）の溶液を１時間かけて滴下した。この反応混合物を周囲温度でさらに１時間攪拌した。トルエン（２０ｍｌ）を加え、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、１，１，１，−トリフルオロ−ブタン−２，３−ジオン−３−オキシムを無色の油状物として得た（１．０ｇ，１６％）。
【０４１０】
４０Ｂ  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化９３】
2007516201.tif 000106
メタノール性アンモニア（２Ｎ，１０ｍｌ）中、１，１，１，−トリフルオロ−ブタン−２，３−ジオン−３−オキシム（１．０ｇ，６．４５ミリモル）および２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（３００ｍｇ，０．９０ミリモル）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をエーテルで磨砕し、濾過し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを白色固体として得た（２９０ｍｇ，６８％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．３３，［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．０９）。
【０４１１】
４０Ｃ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化９４】
2007516201.tif 000107
氷水浴中、メタノール（１０ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２９０ｍｇ，０．６２ミリモル）の溶液にＴｉＣｌ３溶液（３ｍｌ，２０〜３０％ＨＣｌ中１５％溶液）を滴下した。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４［２５Ｓ，流速２５ｍｌ／分，勾配３：２  ＥｔＯＡｃ／石油〜ＥｔＯＡｃ］を用いて精製した後、エーテル：石油（１：１）で磨砕し、濾過し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを白色固体として得た（５０ｍｇ，２２％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．９８，［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．９７）。
【０４１２】
実施例４１
Ｎ−［３−（５−シアノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化９５】
2007516201.tif 000108
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１０ｍｇ，０．０３ミリモル）、濃水酸化アンモニウム（５ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の溶液を６０℃で４８時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機部分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、Ｎ−［３−（５−シアノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを白色固体として得た（９ｍｇ，９１％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．５９，［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．０１）。
【０４１３】
実施例４２
２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−［３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
４２Ａ．  ３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オンの合成
四塩化炭素（１００ｍｌ）中、１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オン（１０ｇ，７９．４ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６．７ｇ，２０６．３ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２５ｍｇ，０．１ミリモル）の懸濁液に７０℃で３６時間、タングステンランプを照射した。この懸濁液を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を石油で磨砕し、濾過し、濾液を真空蒸発させ、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オンを淡黄色の液体として得た（７．１ｇ，３２％）。
【０４１４】
４２Ｂ．  ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
ジオキサン（１００ｍｌ）中、４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５．２ｇ，２３．１１ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ，１００ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（３．６ｍｌ，２５．４２ミリモル）の溶液を加えた。この反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。さらなるクロロギ酸ベンジル（３．６ｍｌ，２５．４２ミリモル）を加え、この反応混合物をさらに２４時間攪拌した。この反応混合物をエーテルと水とで分液した。水性部分をＨＣｌ溶液（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃに対して分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色固体として得た（７．８ｇ，９８％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．８５，［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．０５）。
【０４１５】
４２Ｃ．  ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
メタノール（１０ｍｌ）中、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．３ｇ，３．７７ミリモル）の攪拌溶液にＥＤＣ（８６７ｍｇ，４．５２ミリモル）およびＤＭＡＰ（４６ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＨＣｌ溶液（２Ｎ）、次いで、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４０Ｓ，流速４０ｍｌ／分，勾配３：７  ＥｔＯＡｃ／石油〜３：２  ＥｔＯＡｃ／石油）を用いて精製し、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物として得た（１．３５ｇ，１００％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．２３，［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．０９）。
【０４１６】
４２Ｄ．  ［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．３５ｇ，３．７６ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ，３８ｍｌ）中、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を滴下した。この反応混合物を０℃まで温め、飽和Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加えた（５０ｍｌ）。生じた懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを無色の油状物として得た（１．２ｇ，９６％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．５７，［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．０８）。
【０４１７】
４２Ｅ．  ［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
アセトン（２０ｍｌ）中、［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２ｇ，３．６ミリモル）の溶液にＭｎＯ２（３．２ｇ，３６．０ミリモル）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で４８時間攪拌した。さらなるＭｎＯ２（３．２ｇ，３６．０ミリモル）を加え、懸濁液をさらに２４時間攪拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４０Ｍ，流速４０ｍｌ／分，勾配１：９  ＥｔＯＡｃ／石油〜３：２  ＥｔＯＡｃ／石油）を用いて精製し、［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを淡黄色固体として得た（７００ｍｇ，５９％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．２７，［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０７）。
【０４１８】
４２Ｆ．  ［３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成
【化９６】
2007516201.tif 000109
メタノール性アンモニア（２Ｎ，２０ｍｌ）中、［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７００ｍｇ，２．１３ミリモル）および３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オンのサンプル（８６８ｍｇ，４．２６ミリモル）の溶液を周囲温度で４８時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（２５Ｍ，流速２５ｍｌ／分，勾配１：９  ＥｔＯＡｃ／石油〜３：２  ＥｔＯＡｃ／石油）を用いて精製し、［３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ベンジルエステルを淡黄色油状物として得た（４５０ｍｇ，４７％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．６２，［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．２０）。
【０４１９】
４２Ｇ．  ３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの合成
【化９７】
2007516201.tif 000110
窒素下、エタノール（１０ｍｌ）中、［３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（４５０ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液にパラジウム／炭素（１０％，４５ｍｇ）を加えた。この懸濁液をＳＴＰで３時間水素化した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させ、３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを淡黄色固体として得た（２９０ｍｇ，９２％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．６７，［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．０９）。
【０４２０】
４２Ｈ．  ２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドの合成
【化９８】
2007516201.tif 000111
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（５０ｍｇ，０．１６ミリモル）の溶液にＥＤＣ（３７ｍｇ，０．１９ミリモル）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ，０．１９ミリモル）および２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸（２７ｍｇ，０．１６ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。さらなるＥＤＣ（２０ｍｇ，０．１０ミリモル）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ，０．１１モル）および２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸（１５ｍｇ，０．０９ミリモル）を加え、この反応混合物を周囲温度でさらに２４時間攪拌した。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（２５Ｓ，流速２５ｍｌ／分，勾配１：９  ＥｔＯＡｃ／石油〜１：１  ＥｔＯＡｃ／石油）を用いて精製し、２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドを淡黄色の油状物として得た（５０ｍｇ，６７％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．３４，［Ｍ＋Ｈ］＋４６８．１６）。
【０４２１】
４２Ｉ．  ２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−［３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドの合成
【化９９】
2007516201.tif 000112
エタノール（１０ｍｌ）中、２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（５０ｍｇ，０．１１モル）の溶液にトルエンスルホン酸（６３ｍｇ，０．３３ミリモル）を加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をエーテル：石油（１：１）で磨砕し、濾過し、２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−［３−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを白色固体として得た（１０ｍｇ，２４％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．９６，［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．０７）。
【０４２２】
実施例４３〜４４
実施例４２に示した手順に従い、必要に応じて改変し、実施例４３および４４の化合物を製造した。
【０４２３】
【表６】
2007516201.tif 000113
2007516201.tif 000114
【０４２４】
実施例４５
３−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド
【化１００】
2007516201.tif 000115
標題化合物は前記実施例に記載の方法で製造した。
【０４２５】
生物活性
実施例４６
ＣＤＫ２キナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物を、プロトコールＡまたはプロトコールＢのいずれかを用いてキナーゼ阻害活性について試験した。
【０４２６】
プロトコールＡ
活性ＣＤＫ２／サイクリンＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０Ｕ／μｌ）１．７μｌを、アッセイバッファー（２５０μｌの１０倍濃度アッセイバッファー（２００ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、２５０ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、１１．２７μｌの１０ｍＭ   ＡＴＰ、２．５μｌの１Ｍ ＤＴＴ、２５μｌの１００ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、７０８．５３μｌのＨ２Ｏ）に希釈し、１０μｌを、１０μｌのヒストン基質混合物（６０μｌのウシヒストンＨ１（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５ｍｇ／ｍｌ）、９４０μｌのＨ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、９６ウェルプレートに、試験化合物をＤＭＳＯ（２．５％まで）に種々の希釈率で希釈したもの５μｌとともに添加した。反応を５時間行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、３０μｌ）により停止する。
【０４２７】
ヒストンＨ１に組み込まれていないγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化ヒストンＨ１から分離する。ＭＡＰＨプレートのウェルを、０．５％オルトリン酸で湿らせた後、反応物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過装置でウェルを介して濾過する。濾過後、残留物を、２００μｌの０．５％オルトリン酸で２回洗浄する。フィルターが乾燥したら、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラント２５μｌを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで３０秒間カウントする。
【０４２８】
ＣＤＫ２活性の阻害率（％）を算出し、プロットして、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
実施例１〜１７の化合物は、各々ＩＣ５０値が１０μＭ未満であるか、または１０μＭの濃度でＣＤＫ２活性を少なくとも５０％阻害する。好ましい化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満である。
【０４２９】
プロトコールＢ
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ(Brown et al, Nat. Cell Biol., 1, pp438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)を２．５倍濃度のアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、６２．５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、１２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１２．５ｍＭ  ＡＴＰ、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン）で１２５ｐＭに希釈し、１０μｌを、１０μｌのヒストン基質混合物（６０μｌのウシヒストンＨ１（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５ｍｇ／ｍｌ）、９４０μｌのＨ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、９６ウェルプレートに、試験化合物をＤＭＳＯ（２．５％まで）に種々の希釈率で希釈したもの５μｌとともに添加した。反応を２〜４時間行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、５μｌ）により停止する。
【０４３０】
ヒストンＨ１に組み込まれていないγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化ヒストンＨ１から分離する。ＭＡＰＨプレートのウェルを、０．５％オルトリン酸で湿らせた後、反応物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過装置でウェルを介して濾過する。濾過後、残留物を、２００μｌの０．５％オルトリン酸で２回洗浄する。フィルターが乾燥したら、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラント２０μｌを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで３０秒間カウントする。
【０４３１】
ＣＤＫ２活性の阻害率（％）を算出し、プロットして、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０４３２】
ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイ
ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイは、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用い、６．２５ｎＭに希釈すること以外は上記ＣＤＫ２／サイクリンＡと同じである。
【０４３３】
実施例４７
ＧＳＫ３−Ｂ／オーロラキナーゼ阻害活性アッセイ
オーロラＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）またはＧＳＫ３−β（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％β−メルカプトエタノール、３７．５ｍＭ  ＡＴＰでそれぞれ１０ｎＭおよび７．５ｎＭに希釈し、１０μｌを基質混合物１０μｌと混合する。オーロラの基質混合物は、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含む水１ｍｌ中、５００μＭのＫｅｍｐｔｉｄｅペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ，  Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）である。ＧＳＫ３−βの基質混合物は、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含む水１ｍｌ中、１２．５μＭのホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド−２（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）である。酵素と基質を、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（２．５％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を３０分間（オーロラ）または３時間（ＧＳＫ３−β）行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、５μｌ）により停止する。濾過手順は上記活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイの場合と同様である。
【０４３４】
実施例４８
ＣＤＫ選択性アッセイ
本発明の化合物を、実施例４７に記載の一般プロトコールを下記に示すように改変して用い、いくつかの異なるキナーゼに対するキナーゼ阻害活性について試験した。
キナーゼを、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０，１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％γ−メルカプトエタノール、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡで、１０倍使用原液となるように希釈する。１単位は、最終ＡＴＰ濃度１００μＭで、３０℃で０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、またはＣＤＫ７基質ペプチドへの、毎分１ｎｍｏｌのリン酸基の組み込みに相当する。
【０４３５】
総てのＣＤＫアッセイ（ＣＤＫ７以外）の基質はヒストンＨ１であり、使用前に２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４で１０倍使用濃度まで希釈する。ＣＤＫ７の基質は特定のペプチドであり、脱イオン水で１０倍使用濃度まで希釈する。
【０４３６】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３のアッセイ手順：
最終反応量２５μｌにおいて、酵素（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とともにインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することで反応を開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μｌを添加することで反応を停止させる。反応液１０ｍｌをＰ３０フィルターマットにスポットし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回、さらにメタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、カウントする。
【０４３７】
ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１のアッセイ手順
最終反応量２５μｌにおいて、酵素（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００μＭペプチド、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とともにインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することで反応を開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μｌを添加することで反応を停止させる。反応液１０ｍｌをＰ３０フィルターマットにスポットし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回、さらにメタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、カウントする。
【０４３８】
実施例４９
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、いくつかの細胞系統において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより判定した。細胞増殖の阻害は、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)を用いて測定した。この方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光産物レソルフィンへと還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートで平板培養し、１６時間回復させた後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。インキュベーション期間が終了したところで、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベートした後、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍで蛍光産物を測定する。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間密集状態で維持した後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。上記のようにＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにより生存細胞の数を判定する。細胞系統は総てＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から入手した。
【０４３９】
上記で示すプロトコールに従い、本発明の化合物はいくつかの細胞系統で細胞増殖を阻害することが分かった。
【０４４０】
実施例５０
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対する阻害活性の測定
ＧＳＫ３β（ヒト）を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、０．１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡで１０倍使用原液まで希釈する。１単位は、ホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド２への、毎分１ｎｍｏｌのリン酸基の組み込みに相当する。
【０４４１】
最終反応量２５μｌにおいて、ＧＳＫ３β（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０μＭ  ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ホスホＧＳ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とともにインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することで反応を開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μｌを添加することで反応を停止させる。反応液１０μｌをＰ３０フィルターマットにスポットし、５０ｍＭリン酸中で５分間３回、さらにメタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、カウントする。
【０４４２】
実施例５１
抗真菌活性の測定
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコールを用いて測定する。
化合物を、カンジダ・パラプシローシス(Candida parpsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)−ＡＴＣＣ３６０８２およびクリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)を含む真菌のパネルに対して試験する。試験生物を、４℃、ａｂｏｕｒａｈｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ａｇａｒの斜面で維持する。０．０５Ｍモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）を含むアミノ酸(Difco, Detroit, Mich.)ｐＨ７．０を含有する酵母−窒素基本ブロス（ＹＮＢ）中、回転ドラム上、２７℃で一晩、酵母を増殖させることにより、各生物の単一体懸濁液を調製する。次に、この懸濁液を遠心分離し、０．８５％ＮａＣｌで２回洗浄した後、洗浄した細胞懸濁液を４秒間超音波処理する(Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn.)。単一体出芽胞子を血球計算器でカウントし、０．８５％ＮａＣｌで所望の濃度に調整する。
【０４４３】
試験化合物の活性を、ブロス微量希釈法の改良法を用いて測定する。試験化合物を、ＤＭＳＯに希釈して１．０ｍｇ／ｍｌ比とした後、ＭＯＰＳ（対照としてフルコナゾールを使用）を含むＹＮＢブロス（ｐＨ７．０）で６４μｇ／ｍｌに希釈し、各化合物の使用液を調製する。９６ウェルプレートを用い、ウェル１およびウェル３〜１２を、ＹＮＢブロスを用いて調製し、化合物溶液の１０倍希釈液を、ウェル２〜１１（濃度範囲は６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）に調製する。ウェル１は、無菌対照および分光光度アッセイのブランクとして用いる。ウェル１２は増殖対照として用いる。このマイクロタイタープレートのウェル２〜１１に各々１０μｌを接種する（最終接種量は、生物１０４／ｍｌである）。接種したプレートを、３５℃で４８時間インキュベートする。ＩＣ５０値は、ボルテックスミキサー(Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.)で２分間プレートを攪拌した後、４２０ｎｍで吸光度を測定することにより(Automatic Microplate Reader, DuPont Instruments, Wilmington, Del.) 、分光光度法で測定する。ＩＣ５０終点は、対照ウェルと比較して増殖の約５０％（またはそれ以上）の減少を示す最低薬剤濃度として定義される。濁度アッセイによれば、これは、ウェルにおける濁度が対照の５０％未満である最低薬剤濃度（ＩＣ５０）として定義される。９６ウェルプレートの総てのウェルをＳａｂｏｕｒａｈｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ａｇａｒ（ＳＤＡ）プレートで継代培養し、３５℃で１〜２日間インキュベートした後、生存率を確認することにより、最小細胞溶解濃度（ＭＣＣ）を測定する。
【０４４４】
実施例５２
in vivo完全植物体真菌感染対照の生物学的評価のプロトコール
式（Ｉ）の化合物をアセトンに溶解し、順次連続アセトン希釈して一連の所望の濃度とした。病原体に応じて、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（商標）水溶液または０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標）水溶液の９容量を添加することにより最終処理量を得る。
【０４４５】
次に、これらの組成物を使用して、以下のプロトコールを用い、トマト胴枯れ病（ファイトフィソラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)）に対する本発明の化合物の活性を試験する。トマト（品種Ｒｕｔｇｅｒｓ）を、種子から、ソイルレスピート系の用土混合物で、苗が１０〜２０ｃｍの高さになるまで成長させる。次に、これらの植物に、試験化合物を１００ｐｐｍの割合で噴霧する。２４時間後、試験植物にファイトフィソラ・インフェスタンスの水性胞子嚢懸濁液を噴霧して接種し、デューチャンバー内で一晩保持する。次に、これらの植物を温室に移し、未処理対照植物に病害が発生するまで保つ。
【０４４６】
また、同様のプロトコールを使用して、コムギ赤さび病(Puccinia)、コムギうどんこ病(Ervsiphe vraminis)、コムギ（品種Ｍｏｎｏｎ）、コムギ葉枯病(Septoria tritici)およびコムギふ枯病(Leptosphaeria nodorum)の防除における本発明の化合物の活性を試験する。
【０４４７】
医薬処方物
実施例５３
（ｉ）錠剤
化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより、式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物を製造する。
【０４４８】
（ii）カプセル剤
式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより、カプセル剤を製造する。
【０４４９】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の具体的実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2007516201.tif 000121
2007516201.tif 000122
2007516201.tif 000123
2007516201.tif 000124
2007516201.tif 000125