(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）【化１】2007538053.tif 000061｛式中、ｎは１、２または３であり、Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、アミノＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ（＝Ｏ）、アリールアミノＣ（＝Ｏ）、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ（＝Ｏ）、メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルは場合により置換されていてもよい］であり、Ｒ３はニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ（＝Ｏ）、アミノＣ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキルオキシＣ（＝Ｏ）、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１である｝で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物と別のＨＩＶ阻害剤を含んで成る組み合わせに関する。本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および別のＨＩＶ阻害剤をレトロウイルス感染、例えばＨＩＶ感染の治療、特に多剤耐性レトロウイルスによる感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含んで成る製品にも関する。
2007538053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2007538053.tif 000057
｛式中、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルは各々個別に独立して場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４ａは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり、
アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから成る群から各々が個別に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、５員の環系［ここで、１、２、３または４環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であり、
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、ここで、前記窒素含有６員芳香環は各々のいずれかの環炭素原子が場合によりＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物、
（ｂ）別のＨＩＶ阻害剤、
を含んで成る抗ウイルス性組み合わせ物。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｒ３がニトロであり、Ｒ１がシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルアミノカルボニルでありそしてＲ２が水素またはＣ１−６アルキルである請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項３】
ｎが１または２でありそしてＲ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１である請求項１または２記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記化合物が式（ＩＩ）
【化２】
2007538053.tif 000058
で表される請求項１から３のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項５】
Ｒ３がニトロでありそしてＲ１がシアノである請求項１から４のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物が式：
【化３】
2007538053.tif 000059
｛式中、
Ｒ３ａは、ニトロであり、
Ｒ１ａは、シアノであり、
Ｒ２ａは、場合によりＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルである｝
で表される請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が式：
【化４】
2007538053.tif 000060
｛式中、
Ｒ３ａは、ニトロであり、
Ｒ１ａは、シアノであり、
Ｒ２ｂは、場合によりＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは、水素またはＣ１−４アルキルである｝
で表される請求項１から４のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表される化合物が
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−イソブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−ブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−エチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
これらのＮ−オキサイド、塩および可能な立体異性体、
から成る群から選択される請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）で表される化合物が
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
およびこれの塩、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
およびこれの塩、
から成る群から選択される請求項１から７のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記他のＨＩＶ阻害剤が結合阻害剤、例えば硫酸デキストラン、スラミン、ポリアニオン、可溶ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６など、融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ  １０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ  ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチド  ＡＤＳ−Ｊ１など、共受容体結合阻害剤、例えばＡＭＤ  ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ  ７７９、Ｔ−２２、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０、ＲＰＲ１０３６１１など、ＲＴ阻害剤、例えばフォスカルネットおよびプロドラッグなど、ヌクレオシド系ＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、テノフォビル、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン、ＤＰＣ  ８１７など、ヌクレオチド系ＲＴＩ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（ＴＤＦまたはテノフォビル）など、ＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル（Ｒ２７８４７４）、ダピビリン（Ｒ１４７６８１またはＴＭＣ１２０）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ  ７８２、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＤＰＣ  ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリド  Ａ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２１など、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８など、ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７など、インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８、Ｓ−１３６０など、プロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ  １８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリニックアシッド、Ｕ−１４０６９０など、グリコシル化阻害剤、例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンなど、侵入阻害剤ＣＧＰ６４２２２などから選択される請求項１から６のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記他のＨＩＶ阻害剤が
（ｉ）融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ  １０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ  ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチド  ＡＤＳ−Ｊ１、エンフビルチド（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）など、好適には１種以上の融合阻害剤、例えばエンフビルチド（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）など、
（ｉｉ）ヌクレオシド系ＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ（ＡＢＣ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン、Ｄ−Ｄ４ＦＣ［ＤＰＣ  ８１７またはＲｅｖｅｒｓｅｔ（商標）］、アロブジン（ＭＩＶ−３１０またはＦＬＴ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）など、好適には１種以上のヌクレオシド系ＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ（ＡＢＣ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ［ＤＰＣ  ８１７またはＲｅｖｅｒｓｅｔ（商標）］、アロブジン（ＭＩＶ−３１０またはＦＬＴ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）など、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド系ＲＴＩ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（ＴＤＦまたはテノフォビル）またはテノフォビル  ジソプロキシル  フマレートなど、好適にはテノフォビルまたはテノフォビル  ジソプロキシル  フマレート、
（ｉｖ）ＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル（ＴＭＣ２７８またはＲ２７８４７４）、ダピビリン（Ｒ１４７６８１またはＴＭＣ１２０）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ  ７８２、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＤＰＣ  ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３（またはＢＭＳ−５６１３９０）、カラノリド  Ａ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２など、好適には１種以上のＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ２７８、ＴＭＣ１２０、カプラビリン、ＤＰＣ０８３、カラノリド  Ａなど、
（ｖ）プロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル［ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ、例えばＫａｌｅｔｒａ（商標）］、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、パリナビル、ＢＭＳ  １８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリニックアシッド、Ｕ−１４０６９０など、特に１種以上のプロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル［ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ］、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４など、
から選択される請求項１から１０のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
（ａ）請求項１−９のいずれか記載の式（Ｉ）で表される化合物、
（ｂ）他の少なくとも２種類の異なる抗レトロウイルス薬、
を含んで成る請求項１から１１のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記他の少なくとも２種類の異なる抗レトロウイルス薬が
（ｉ）２種類のヌクレオシド系転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、
（ｉｉ）ヌクレオシド系（ＮＲＴＩ）とヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、
（ｉｉｉ）ＮＲＴＩとＮＮＲＴＩ、
（ｉｖ）ＮＲＴＩとプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、
（ｖ）２種類のＮＲＴＩとＰＩ、
（ｖｉ）ＮＲＴＩと融合阻害剤、
である請求項１２記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
請求項１−９のいずれか記載の式（Ｉ）で表される化合物および請求項１−１３記載の別のＨＩＶ阻害剤をレトロウイルス感染、例えばＨＩＶ感染の治療、特に多剤耐性レトロウイルスによる感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含んで成る製品。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか１項記載の組み合わせをＨＩＶウイルスによる感染または感染に伴う病気を予防、治療または防除するための薬剤を製造する目的で用いる使用。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか１項記載の組み合わせを有効量で含有しかつ薬学的に許容される賦形剤を含有して成る薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換インドールピリジニウムと他のＨＩＶ阻害剤の組み合わせおよび前記組み合わせを含んで成る薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（エイズ）を引き起こすウイルスはいろいろな名前で知られており、それらにはＴリンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）またはリンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ）またはエイズ関連ウイルス（ＡＲＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が含まれる。今日までに異なる２ファミリー、即ちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定された。本明細書では以降、そのようなウイルスを一般的に表す目的でＨＩＶを用いる。
【０００３】
エイズ患者の治療は現在のところＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）を用いて行われている。そのような化合物は、しばしば、この上に示した種類の薬剤の中の２種以上の化合物を含んで成る薬剤混合物の状態で投与される。そのような抗レトロウイルス薬は非常に有用であるにも拘らず、それらは共通した制限を有する、即ち公知薬剤があまり有効でなくなるか或は変異ＨＩＶウイルスに対して効果を示さないと言った様式でＨＩＶウイルスの中の標的酵素が変異を起こし得ると言った制限を有する。即ち、言い換えれば、ＨＩＶウイルスは有効な薬剤に対して更に高い耐性を示すようになる。
【０００４】
レトロウイルス、特にＨＩＶウイルスが阻害剤に対して示す耐性が治療が失敗する主な原因である。例えば、抗ＨＩＶ組み合わせ治療を受けた患者の半分はその治療に対して充分な反応を示さないが、その理由は主にウイルスが１種以上の使用薬剤に対して耐性を示すことによる。その上、耐性ウイルスが新しく感染した人に持ち込まれる結果として薬剤が投与されていない患者の治療任意選択がひどく制限されることも分かっている。従って、レトロウイルス治療、より詳細にはエイズ治療用の新規な化合物が求められている。特に、野生型ＨＩＶウイルスに対して活性を示すばかりでなくまた益々より一般的になってきている耐性ＨＩＶウイルスに対しても活性を示す化合物が緊急に必要とされている。
【０００５】
公知の抗レトロウイルスは組み合わせ療法としてしばしば投与されるが、最終的には、この上に述べた如き耐性が発現する。このことから、しばしば、医者は前記抗レトロウイルス薬が変異ＨＩＶウイルスに対して示す有効性を取り戻すように活性薬剤の血漿中濃度を高くして行くことが強いられる可能性がある。その結果としてピルの負担が望ましくなく高くなってしまう。血漿中濃度を高くして行くと、また、処方された治療を受諾しないと言った危険が増す可能性もある。
【０００６】
現在用いられている市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は異なる３種類、即ちＮＲＴＩ、例えばジドブジン、ディダノシン、ザルシバチン（ｚａｌｃｉｂａｔｉｎｅ）、スタブジン、アバカビルおよびラミブジンなど、ＮｔＲＴＩ、例えばテノホビルなど、およびＮＮＲＴＩ、例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジンおよびエファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）などに属する。ＮＲＴＩおよびＮｔＲＴＩはＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）の活性部位を標的にする塩基類似物である。現在用いられているＮＮＲＴＩはＮＮＲＴＩ結合部位付近のアミノ酸の所に変異によって耐性が速く出現し易いことが知られる（非特許文献１）。
【０００７】
従って、医学分野ではＨＩＶ逆転写酵素を標的にする抗感染性化合物、特に耐性発現が遅くかつ幅広い種類のＨＩＶウイルス変異体を防除し得る抗レトロウイルス性化合物が非常に求められている。
【０００８】
ベンゾイルアルキルインドールピリジニウム化合物が抗ウイルス性化合物として特許文献１および２に開示されている。特定のベンゾイルアルキルインドールピリジニウム化合物の合成をＲｙａｂｏｖａ他が開示している（非特許文献２、３および４）。
【特許文献１】ＷＯ  ０２／０５５５２０
【特許文献２】ＷＯ  ０２／０５９１２３
【非特許文献１】Ｊ  ＡＩＤＳ  ２００１、２６、Ｓ２５−Ｓ３３
【非特許文献２】Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．２００１、５０（８）、１４４９−１４５６
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔ）３６；３；２０００；３０１−３０６
【非特許文献４】Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．；ＲＵ；３；２０００；３６２−３６７
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、構造式：
【００１０】
【化１】
2007538053.tif 000003
【００１１】
｛式中、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルは各々個別に独立して場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４ａは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり、
アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから成る群から各々が個別に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、５員の環系［ここで、１、２、３または４環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であり、
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、ここで、前記窒素含有６員芳香環は各々のいずれかの環炭素原子が場合によりＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい｝
を有する式（Ｉ）で表されるインドールピリジニウム化合物、これのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物と別のＨＩＶ阻害剤の組み合わせ物に関する。
【００１２】
本発明は、１つの態様において、Ｒ１がシアノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルであり、ｎが１でありそしてＲ３がニトロである式（Ｉ）で表される置換インドールピリジニウム化合物を用いてＨＩＶの複製を阻害する組み合わせ物に関する。
【００１３】
前記式（Ｉ）で表される化合物は野生型ＨＩＶウイルスに対してばかりでなくまたいろいろな変異ＨＩＶウイルス［市販の逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤に対して耐性を示す変異ＨＩＶウイルスを包含］に対しても活性を示す。従って、式（Ｉ）で表される化合物を含有させた組み合わせ物はＨＩＶによる感染または感染に伴う病気を予防、治療または防除するに有用である。
【００１４】
新規であると考えている式（Ｉ）で表される化合物のサブグループは、２，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルおよび２，５−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルとは異なることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物で構成されるサブグループである。
【００１５】
１つの態様は、２，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルおよび２，５−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルとは異なることを条件として、Ｒ１がシアノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルであり、ｎが１でありそしてＲ３がニトロである式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物を含有させた組み合わせ物に関する。
【００１６】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピルなどを定義するものである。
【００１７】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチル−ペンチルなどを定義するものである。
【００１８】
用語「Ｃ２−６アルキル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義するものである。
【００１９】
用語「Ｃ１−１０アルキル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から１０の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−６アルキルで定義した基およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを定義するものである。
【００２０】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基としてか或は基の一部として、飽和炭素−炭素結合を有しかつ二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロポ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ヘキソ−１−エニル、ヘキソ−２−エニル、ヘキソ−３−エニル、１−メチル−ペント−２−エニルなどを定義するものである。
【００２１】
用語「Ｃ２−１０アルケニル」は、基としてか或は基の一部として、飽和炭素−炭素結合を有しかつ二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から１０の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−６アルケニル基およびヘプト−１−エニル、ヘプト−２−エニル、ヘプト−３−エニル、オクト−１−エニル、オクト−２−エニル、オクト−３−エニル、ノノ−１−エニル、ノノ−２−エニル、ノノ−３−エニル、ノノ−４−エニル、デコ−１−エニル、デコ−２−エニル、デコ−３−エニル、デコ−４−エニル、１−メチル−ペント−２−エニルなどを定義するものである。
【００２２】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００２３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。
【００２４】
用語「メタンイミダミジル」はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（ＣＡＳ）に従う基Ｈ２Ｎ−ＣＨ＝ＮＨの名称である。同様にＮ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルは基Ｈ２Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨのＣＡＳ名称である。
【００２５】
用語「Ｃ６−１４アリール」は、環員数が６−１４の芳香炭化水素環、例えばフェニル、ナフタレン、アントラセンおよびフェナントレンなどを意味する。
【００２６】
いろいろな複素環のいろいろな異性体が本明細書の全体に渡って用いる如き定義の範囲内に存在し得ることを注目すべきである。例えば、オキサジアゾリルは１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルまたは１，２，３−オキサジアゾリルであってもよく、同様にチアジアゾリルは１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルまたは１，２，３−チアジアゾリルであってもよく、ピロリルは１Ｈ−ピロリルまたは２Ｈ−ピロリルであってもよい。
【００２７】
また、本定義で用いる分子部分いずれか上の基の位置はそのような部分が化学的に安定である限り前記部分上の如何なる場所であってもよいことも注目すべきである。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００２８】
いずれかの変項（例えばハロゲンまたはＣ１−４アルキル）がいずれかの成分中に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００２９】
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、薬理学的に受け入れられる誘導体が生体内生体変換を受ける結果として生じる生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる引用文献［Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁］を引用することによって組み入れる。本発明の化合物のプロドラッグの調製では、本化合物に存在する官能基に修飾をその修飾を受けた部分が常規の操作または生体内で開裂を起こして親化合物になるような様式で受けさせることで調製を実施する。
【００３０】
プロドラッグは、優れた水溶性を示しかつ向上した生体利用度を示すことを特徴としかつ生体内で容易に代謝を受けて活性のある阻害剤になる。
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合の塩は対イオンが薬学的または生理学的に受け入れられる塩である。しかしながら、また、薬学的に受け入れられない対イオンを有する塩も例えば式（Ｉ）で表される薬学的に受け入れられる化合物を製造または精製する時などに使用可能である。塩が薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
【００３２】
本発明の化合物が形成し得る薬学的に受け入れられるか或は生理学的に許容される付加塩形態の調製は、便利に、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを用いて実施可能である。
【００３３】
逆に、前記酸付加塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００３４】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００３５】
逆に、前記塩基付加塩形態を適切な酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
【００３６】
用語「塩」は、また、本発明の化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００３７】
本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００３８】
本化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば、Ｈｅｔの定義の範囲内で、５員の芳香複素環、例えば１，２，４−オキサジアゾールなどは５位がヒドロキシまたはチオ基で置換されていてもよく、従って、以下に示すように個々の互変異性形態と平衡状態にある。
【００３９】
【化２】
2007538053.tif 000004
【００４０】
本明細書の上で用いた如き用語「本発明の化合物の立体化学異性体形態」は、本発明の化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されてはいるが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に記述することも指示することもない限り、ある化合物の化学的表示は、当該化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を包含する。そのような混合物は当該化合物の基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有している可能性がある。本発明の化合物のあらゆる立体化学的異性体形態（高純度の形態または互いの混合物の形態の両方）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４１】
本明細書に挙げる如き化合物および中間体の高純度の立体異性体形態を、前記化合物もしくは中間体と同じ基本的分子構造を有する他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態を実質的に含有しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、ある異性体が最小限で９０％でありかつ可能な他の異性体が最大で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、ある異性体が１００％でその他がゼロ）に及ぶ化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％に及ぶ化合物もしくは中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、この場合にはそれぞれ当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００４２】
本技術分野で公知の手順を適用することで本発明の化合物および中間体の高純度の立体異性体形態を得ることができる。例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を生じさせてそれを選択的に結晶化させることを通して、鏡像異性体を互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術で鏡像異性体を分離することも可能である。また、相当する高純度の立体化学異性体形態の適切な出発材料を用いることでもそのような高純度の立体化学異性体形態を生じさせることができるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００４３】
通常の方法を用いて式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ混合物を個別に得ることができる。有利に使用可能な適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００４４】
また、本発明に本化合物に存在する原子のあらゆる同位元素を包含させることも意図する。同位元素には同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定するものでないが、水素の同位元素にはトリチウムおよびデュテリウムが含まれる。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００４５】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに一般式（Ｉ）で表される化合物、それらのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物ばかりでなくそれらの第四級化窒素類似物を包含させることを意味する。式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかの中の興味のもたれるサブグループは、式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド、塩およびあらゆる立体異性体形態である。
【００４６】
１つの態様において、式（Ｉ）で表される化合物におけるｎは１でありそしてフェニル環上のＲ３基は本明細書の以下に示すように縮合ピリジン部分中の窒素原子に対してパラ位に存在する（本明細書では以降式（ＩＩ）で表される化合物と呼ぶ）。
【００４７】
【化３】
2007538053.tif 000005
【００４８】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の興味の持たれるサブグループは、Ｒ３がニトロである式（ＩＩ）で表される化合物［本明細書では以降式（ＩＩ−ａ）で表される化合物と呼ぶ］である。
【００４９】
特別な群の化合物は、Ｒ１がシアノ、メチルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルオキシカルボニルおよびエチルアミノカルボニル、より特別にはＲ１がシアノ、エチルオキシカルボニルおよびエチルアミノカルボニル、更により特別にＲ１がシアノである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５０】
別の特別な群の化合物は、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキル、より特別には、Ｒ２が水素またはメチル、更により特別には、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５１】
更に別の特別な群の化合物は、Ｒ１がシアノでありそしてＲ２が水素またはメチルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５２】
特別な群の新規な化合物は、Ｒ１がＣ１−４アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５３】
別の特別な群の新規な化合物は、Ｒ１がＣ１−４アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルでありそしてＲ２が水素またはメチルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５４】
別の特別な群の新規な化合物は、Ｒ１がメチルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはエチルアミノカルボニルでありそしてＲ２が水素またはメチルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５５】
別の特別な群の新規な化合物は、Ｒ２がＣ２−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５６】
別の特別な群の新規な化合物は、Ｒ１がシアノである時にＲ２が水素でもメチルでもない式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５７】
更に別の特別な群の化合物は、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルでありそしてフェニル環上のニトロ基が縮合ピリジン部分中の窒素原子に対してオルソまたはメタ位に存在する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５８】
適切な群の化合物は、塩としての式（Ｉ）で表される化合物であり、ここでは、前記塩をトリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、しゅう酸塩、酢酸塩およびクエン酸塩から選択する。
【００５９】
前記式（Ｉ）で表される化合物の興味の持たれるサブグループは、下記の制限のいずれかの組み合わせが当てはまる式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループである：
・  ｎが１または２、より特別にはｎが１であり、
・  Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、
・  Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、或はシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−１０アルキルであり、
・  Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であり、
・  Ｒ４ａがＣ１−４アルキルであり、
・  Ｒ４ｂがＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキル置換モルホリニルであり、
・  アリールが場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群から各々が個別に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
・  Ｈｅｔ１が５員の環系［ここで、１、２、３または４環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記イソオキサゾリルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であり、
・  Ｈｅｔ２がピリジルである。
【００６０】
上述した制限を有する前記組み合わせ物の例は、例えば
・  ｎが１または２、より特別にはｎが１であり、そして
・  Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１である、
組み合わせ物であるか、或は
・  Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、そして
・  アリールが場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群から各々が個別に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そして
・  Ｈｅｔ１が５員の環系［ここで、１、２、３または４環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記イソオキサゾリルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であり、そして
・  Ｈｅｔ２がピリジルである、
組み合わせ物であるか、或は
・  Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、或はシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−１０アルキルであり、そして
・  Ｒ４ａがＣ１−４アルキルであり、そして
・  Ｒ４ｂがＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキル置換モルホリニルである、
組み合わせ物であるか、或は
・  Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、或はシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−１０アルキルであり、そして
・  アリールが場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群から各々が個別に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
組み合わせ物であるか、或は
・  Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、或はシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−１０アルキルであり、そして
・  アリールが場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群から各々が個別に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そして
・  Ｒ４ａがＣ１−４アルキルであり、そして
・  Ｒ４ｂがＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキル置換モルホリニルである、
組み合わせ物であるか、或は
・  Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であり、そして
・  Ｈｅｔ１が５員の環系［ここで、１、２、３または４環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記イソオキサゾリルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］である、
組み合わせ物であるか、或は
・  ｎが１または２、より特別にはｎが１であり、そして
・  Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、そして
・  Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、或はシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−１０アルキルであり、そして
・  Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１である、
組み合わせ物である。
【００６１】
１つの態様では、Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１であり、特にＲ１が水素、シアノ、ブロモ、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル［場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］である。
【００６２】
適切な化合物は、Ｒ３がニトロでありそしてＲ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１である式（ＩＩ）で表される化合物である。より適切な化合物は、Ｒ３がニトロであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルでありそしてＲ１が水素、シアノ、ブロモ、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル［場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］である式（ＩＩ）で表される化合物である。
【００６３】
別の態様では、Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−１０アルキルは場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］であり、特に、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロプロピル、シクロペンチル［ここで、前記Ｃ１−６アルキルは場合によりシアノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（メチル）−ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、４−（メチル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］である。
【００６４】
適切な化合物は、Ｒ３がニトロでありそしてＲ１がシアノでありそしてＲ２がＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−１０アルキルは場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］である式（ＩＩ）で表される化合物である。
【００６５】
別の態様では、Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であり、より特別には、Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル［ここで、前記オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルは各々がＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］である。
【００６６】
適切な化合物は、Ｒ１がシアノでありそしてＲ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１である式（ＩＩ）で表される化合物である。より適切な化合物は、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルでありそしてＲ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル［ここで、前記オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルは各々がＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］である式（ＩＩ）で表される化合物である。
【００６７】
別の態様は、
ｎが１であり、
Ｒ１がシアノ、ハロ、または場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいオキサジアゾリルであり、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分のいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、Ｒ２がＣ１−６アルキル、水素、Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ３がニトロ、場合によりピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、モルホリニル、ピリジル、シアノ、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００６８】
更に別の態様は、Ｈｅｔ１がフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル［これらは各々が個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］である式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００６９】
本発明に従う組み合わせで用いるに好適な化合物は下記である：
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−イソブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−アリル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−ブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−エチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−ブト−３−エニル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
３−ブロモ−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−シアノメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
３−（５−ｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、および
これらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体。
【００７０】
本発明の組み合わせで用いるに特に興味の持たれるものは下記である：
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、および
これらのＮ−オキサイド（これらの塩および可能な立体異性体を包含）。
【００７１】
本発明の組み合わせで用いるに特に好適な化合物は、５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルである。
【００７２】
本発明の化合物はＨＩＶ逆転写酵素を阻害しかつまたＨＩＶ逆転写酵素に類似した逆転写酵素も阻害し得る。そのような類似性は、本技術分野で公知のプログラム（ＢＬＡＳＴを包含）を用いて決定可能である。１つの態様におけるアミノ酸レベルの類似性は、少なくとも２５％、興味の持たれることに少なくとも５０％、より興味の持たれることに少なくとも７５％である。別の態様において、本発明の化合物をＨＩＶ逆転写酵素と比較した時の結合ポケットの所のアミノ酸レベルの類似性は少なくとも７５％、特に少なくとも９０％である。本発明の化合物にＨＩＶ−１以外の他のレンチウイルス、例えばＳＩＶおよびＨＩＶ−２などを用いた試験も受けさせた。
【００７３】
本発明の化合物は、抗ウイルス分析実施例に記述しかつ例示するように、ＥＣ５０とＣＣ５０の間の比率で測定した時に良好な選択性を示す。本発明の化合物は、また、好ましい特異性も示し得る。レンチウイルスに対する活性を他のレトロウイルス、例えばＭＬＶなどに対するそれと対比させかつウイルス以外の病原体に対するそれと対比させた時にそれらの間に大きな隔たりが存在する。例えば、化合物２がマイコバクテリウムｂ．、プラスモジウムｆ．、トリパノソーマｂ．およびトリパノソーマｃ．に対して示すＥＣ５０値は３２μＭ以上である一方、野生型ＨＩＶに対して示すＥＣ５０値は１００ｎＭよりもずっと低かった。
【００７４】
市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を用いて、ＨＩＶ逆転写酵素がある薬剤に対して示す「感受性」または別法として「耐性」の標準を設定する。現存の商業的ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（エファビレンズ、ネンビラピンおよびデラビルジンを包含）は患者の中のＨＩＶウイルス集団に対する効果を経時的に失う可能性がある。その理由は、現存するＨＩＶウイルス集団、通常は主に野生型ＨＩＶ逆転写酵素が個々のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の存在による圧力下で変異を起こして異なる変異体になりそしてその変異体が同じＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対してほとんど感受性を示さなくなることによる。このような現象が起こった場合、それは耐性変異体と呼ばれる。そのような変異体はある種の特別なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に耐性を示すばかりでなくまた他の複数の市販ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤にも耐性を示し、それは多剤耐性ＨＩＶ逆転写酵素と呼ばれる。ある変異体が特別なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対して示す耐性を表す１つの方法は、前記ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して示すＥＣ５０と前記ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が野生型ＨＩＶ逆転写酵素に対して示すＥＣ５０の間の比率を取る方法である。前記比率はまたフォールドチェンジインレジスタンス（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＦＲ）とも呼ばれる。ＥＣ５０値は、細胞の５０％をウイルスの細胞変性効果から保護するに要する当該化合物の量を表す値である。
【００７５】
病院で生じる変異体の多くはネビラピン、エファビレンズ、デラビルジンの如き市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対して１００以上のフォールドレジスタンスを示す。ＨＩＶ逆転写酵素の臨床的に関連した変異体は、コドン位置１００、１０３および１８１の所に変異を有することで特徴づけ可能である。本明細書で用いる如きコドン位置は、蛋白質配列の中のアミノ酸の位置を意味する。位置１００、１０３および１８１の所の変異は非ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤に関係している（Ｄ’Ａｑｕｉｌａ他、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  ＨＩＶ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００２、１０、１１−１５）。そのような臨床関連変異ＨＩＶ逆転写酵素の例を表１に挙げる。
【００７６】
【表１】
2007538053.tif 000006
【００７７】
興味の持たれる群の化合物は、少なくとも１種の変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して０．０１から１００の範囲、適切には０．１から１００の範囲、より適切には０．１から５０の範囲、更により適切には０．１から３０の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物である。特に、少なくとも１種の変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して０．１から約２０の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物に興味が持たれ、少なくとも１種の変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して０．１から１０の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物に更に大きな興味が持たれる。
【００７８】
興味が持たれる群の化合物は、本明細書に記述する方法に従って測定して、ＨＩＶ逆転写酵素のアミノ酸配列の中に野生型配列と対比した時に１００、１０３および１８１から選択した位置の中の少なくとも１つの位置に変異、特に位置１００、１０３および１８１から選択した少なくとも２つの位置に変異を有するＨＩＶ種（ｇｅｎｂａｎｋ登録が例えばＭ３８４３２、Ｋ０３４５５、ｇｉ３２７７４２の種）に対して０．０１から１００の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物である。前記興味の持たれる群の化合物の中で更により大きな興味が持たれる化合物は、０．１から１００の範囲、特に０．１から５０の範囲、より特別には０．１から３０の範囲内のフォールドレジスタンスを示す化合物である。前記興味の持たれる群の化合物の中で最も興味の持たれる化合物は、０．１から２０の範囲、特に０．１から１０の範囲内のフォールドレジスタンスを示す化合物である。
【００７９】
１つの態様において、本発明の化合物が少なくとも１種の臨床関連変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して示すフォールドレジスタンスは直ぐこの上に記述した範囲内である。
【００８０】
特別な群の化合物は、本明細書に記述する方法に従ってインビトロ選別を受けさせた時に野生型ウイルスに比べてＩＣ５０が１μＭ以下、適切にはＩＣ５０が１００ｎＭ以下の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００８１】
本化合物が現在公知のＲＴ阻害剤の圧力下で変異を起こした逆転写酵素（ＲＴ）を有するＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＳＩＶおよびＨＩＶウイルスを阻害する能力を有することに加えて現在公知のＲＴ阻害剤と交差耐性を示さないことは、本化合物を公知ＮＮＲＴＩおよびＮＲＴＩと比較した時に本化合物がＲＴ酵素と結合する様式がそれらが結合する様式と異なることを示している。交差耐性に関して、８０００以上のウイルスを用いた研究により、本化合物２と公知ＮＲＴＩ、例えば３ＴＣ、アバカビル、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＤＤＣ、ＤＤＩなどの間の計算した相互関係係数は相互関係係数が約０．６３である３ＴＣを除くあらゆるケースで０．２８未満であることが分かった。本化合物２と公知ＮＮＲＴＩ、例えばカプラビリン、デラビルジン、ネビラピンおよびエファビレンズなどの間の相互関係係数はあらゆるケースで約０．１３以下であった。
【００８２】
本発明の化合物は抗レトロウイルス特性、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因媒体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して抗レトロウイルス特性を示す。ＨＩＶウイルスは優先的にＣＤ４受容体含有細胞、例えばヒトＴ４細胞などに感染してそれらを崩壊させるか或はそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変化させる。その結果として、感染した患者はＴ４細胞の数が激減し、その上、Ｔ４細胞が異常な挙動を示すようになる。従って、免疫防御系が感染および／または腫瘍を防除することができなくなりそしてＨＩＶに感染した被験体は一般に日和見感染、例えば肺炎などまたは癌などで死亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の病気には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄で特徴づけられる中枢神経系感染（結果として認知症および進行性構音障害、運動失調および見当識障害などの如き症状が現れる）が含まれる。ＨＩＶ感染は更にまた抹消神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連症候群（ＡＲＣ）も伴う。ＨＩＶウイルスはまたＣＤ８受容体含有細胞にも感染する。ＨＩＶウイルスの他の標的細胞には小グリア細胞、樹枝状細胞、Ｂ細胞およびマクロファージが含まれる。
【００８３】
本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれも好適な薬理学的特性を有し、特にＨＩＶ逆転写酵素に対して活性を示すことから、上述した病気に対抗する薬剤としてか或はそれの予防で使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、それをＨＩＶに感染した被験体にＨＩＶに伴う病気を防除するに有効な量で全身投与することを含んで成る。
【００８４】
本発明は、１つの態様において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかをＨＩＶ感染または感染に伴う病気を予防、治療または防除するに有用な薬剤を製造する時に用いることに関する。
【００８５】
本発明は、別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかをＨＩＶウイルス、特に変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルス、より特別には多剤耐性変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスの複製を阻害するに有用な薬剤を製造する時に用いることに関する。
【００８６】
その上、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれもＨＩＶウイルスの逆転写酵素が変異を起こしたＨＩＶウイルス、特に多剤耐性変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスによる感染に伴う病気を予防、治療または防除するに有用である。
【００８７】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを含有させた本発明の組み合わせは、また、哺乳動物におけるＨＩＶ感染または感染に伴う病気を予防、治療または防除する方法で用いるにも有用であり、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効量で投与することを包含する。
【００８８】
別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを含有させた本発明の組み合わせは、哺乳動物における変異ＨＩＶウイルスによる感染または変異ＨＩＶウイルス感染に伴う病気を予防、治療または防除する方法で用いるに有用であり、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効量で投与することを包含する。
【００８９】
別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを含有させた本発明の組み合わせは、哺乳動物における多剤耐性ＨＩＶウイルスによる感染またはそれの感染に伴う病気を予防、治療または防除する方法で用いるに有用であり、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効量で投与することを包含する。
【００９０】
更に別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれもＨＩＶウイルス、特に変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルス、より特別には多剤耐性変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法で用いるに有用であり、これは、それを必要としている哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効量で投与することを包含する。
【００９１】
本発明の方法に記述する如き哺乳動物は好適にはヒトである。
【００９２】
本発明の組み合わせはまたＨＩＶを含有するか或はＨＩＶに接触したと思われる生体外サンプルを阻害する時にも使用可能である。従って、前記組み合わせはＨＩＶを含有するか或は含有すると思われるか或はＨＩＶに接触したと思われる体液サンプルに存在するＨＩＶを阻害する目的で使用可能である。
【００９３】
式（Ｉ）で表される化合物を調製する個々の反応手順を以下に記述する。これらの調製では、反応生成物を媒体から単離してもよく、そして必要ならば、本技術分野で一般に公知の方法論、例えば抽出、結晶化、磨り潰しおよびクロマトグラフィーなどに従ってさらなる精製を実施してもよい。
経路１：Ｒ３がニトロ、シアノ（Ｒ３’）である式（Ｉ）で表される化合物の合成
【００９４】
【化４】
2007538053.tif 000007
【００９５】
化合物（ａ−６）および（ａ−７）の合成を便利に１−Ｃ１−６アルキルカルボニル−３−ヒドロキシインドール（ａ−１）を用いて出発する。（ａ−１）とニトロアニリンの縮合を高温の適切な溶媒、例えば酢酸、トルエン、ベンゼン、アルコールなど中で起こさせることで３−（（ニトロフェニル）アミノ）インドール（ａ−２）を生じさせる。１つの態様におけるニトロアニリンはパラ−ニトロアニリンである。次に、中間体（ａ−２）に脱アシルを塩基、例えばトリエチルアミン、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムまたは炭酸カリウムなどを適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で用いて好適には高温で受けさせることで中間体（ａ−３）を生じさせることができる。中間体（ａ−３）にホルミル化を受けさせる結果としてインドールアルデヒド（ａ−４）を生じさせるが、これは例えばビルスメイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応を用いて実施可能である。中間体（ａ−４）を縮合させる結果として中間体（ａ−５）を生じさせる。１つの態様では、前記縮合を塩基、例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ピペリジンなどを用いて幅広く多様な溶媒中で式ＣＨＲ１Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［式中、Ｐ１はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリールまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルを表しそしてＰ２は水素、カルボン酸エステル、ホスホニウム塩またはホスホネートエステルを表す］で表されるオキシカルボニルメチレン反応体を用いて実施することができる。前記反応体は、適切には、式ＣＨ２Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［式中、Ｐ１はＣ１−６アルキルである］で表される。次に、中間体（ａ−５）の分子内環化を高温の溶媒、例えばエチレングリコール、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、グライム、ジグライムなど中で起こさせることで化合物（ａ−６）を生じさせた後、それを式Ｒ２−Ｘ［式中、Ｘは脱離基である］で表される中間体を用いたＮ−アルキル置換反応で式（ａ−７）で表される化合物に変化させることができる。そのような脱離基の例には、スルホネート、例えばトシレート、メシレートなど、アセテート、ハロゲン、例えば臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物などが含まれる。
【００９６】
式（ａ−６）および（ａ−７）で表される化合物を用いた他の変換を本技術分野で公知の変換技術を用いて実施することも可能である。例えば、Ｒ３がニトロである式（ａ−６）または（ａ−７）で表される化合物に還元を受けさせることでＲ３をアミノにした後、それにさらなる誘導体化を受けさせてもよい。変換反応のさらなる例を実験部分の中の実施例スキームＡ２からＡ１５に示す。
【００９７】
前記プロセススキームＡの中の前記段階の順を異ならせることも可能である。例えば、脱アシルを実施する前にホルミル化を実施することも可能である。
【００９８】
式ＣＨＲ１Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［式中、Ｐ２はカルボン酸エステルを表す］で表されるオキシカルボニルメチレン反応体は、例えば式Ｐ１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＰ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１で表されるジカルボン酸エステルである。式ＣＨＲ１Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［式中、Ｐ２はホスホニウム塩を表す］で表されるオキシカルボニルメチレン反応体は例えば式（Ｐ１）３Ｐ＝ＣＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１などで表され得る。式ＣＨＲ１Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［式中、Ｐ２は（Ｐ１Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−を表す］で表されるオキシカルボニルメチレン反応体は例えば式（Ｐ１Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−ＣＨＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１などで表され得る。
経路２：Ｒ３がハロまたはＣ１−６アルキルオキシ（Ｒ３”）である式（Ｉ）で表される化合物の合成
【００９９】
【化５】
2007538053.tif 000008
【０１００】
中間体（ｂ−１）と式（ｉ）で表される反応体を適切な溶媒、例えばトルエン、酢酸、アルコールなど中で触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸などを存在させて反応させることで式（ｂ−２）で表される中間体を生じさせることができる。温度を高くしかつ撹拌を実施することで反応を促進させることができる。次に、前記中間体（ｂ−２）と塩化クロロアセチルまたはこれの機能的誘導体を適切には高温で反応させることで式（ｂ−３）で表される中間体を生じさせることができる。前記式（ｂ−３）で表される中間体に脱保護を適切な塩基、例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどを用いて溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で受けさせてもよい。撹拌および加熱を実施することで反応を促進させることができる。そのようにして生じさせた式（ｂ−４）で表される中間体の環化を最初にシアン化カリウムまたはシアン化テトラブチルアルミニウムを用いて起こさせた後に前記中間体にＰＯＣｌ３を用いたビルスメイヤーホルミル化をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で受けさせることで化合物（ｂ−５）を生じさせることができるが、この化合物は式（Ｉ）で表される化合物の種類の属する。
【０１０１】
前記化合物（ｂ−５）にさらなる変換を本技術分野で公知の変換反応を用いて受けさせることで式（Ｉ）で表される他の化合物を生じさせることができる。それらの中の数種を本説明の実験部分の中の例示スキームの中に記述する。例えば、Ｒ３がＢｒの場合、Ｂｒに複素環式ボレートおよびパラジウムを用いた変換を受けさせることでそれを複素環式環にすることができる。
経路３：Ｒ３がシアノ、ニトロまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｒ３’”）である式（Ｉ）で表される化合物の合成
【０１０２】
【化６】
2007538053.tif 000009
【０１０３】
中間体（ｃ−１）と式（ｉ）で表される反応体を適切な溶媒、例えばトルエン、酢酸、アルコールなど中で触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸などを存在させて反応させることで式（ｃ−２）で表される中間体を生じさせることができる。温度を高くしかつ撹拌を実施することで反応を促進させることができる。次に、前記中間体（ｃ−２）と無水酢酸を触媒、例えばピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどの存在下で適切には高温で反応させることで式（ｃ−３）で表される中間体を生じさせることができる。そのようにして生じさせた式（ｃ−３）で表される中間体とＰＯＣｌ３の反応をビルスメイヤー反応を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で起こさせることで中間体（ｃ−４）を生じさせることができ、次に、それのさらなる環化を酸水溶液環境下で起こさせることで化合物（ｃ−５）を生じさせることができる。
【０１０４】
前記化合物（ｃ−５）［これは式（Ｉ）で表される化合物の種類に属する］にさらなる変換を本技術分野で公知の変換反応を用いて受けさせることで式（Ｉ）で表される他の化合物を生じさせることができる。それらの中の数種を本説明の実験部分の中の例示スキームの中に記述する。例えば、Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシカルボニルの場合、それを相当するカルボン酸またはアミドに変化させることができる。また、Ｒ３がシアノの場合、それを複素環、例えばテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルなどに変換させることができる。
経路４：Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物の合成
【０１０５】
【化７】
2007538053.tif 000010
【０１０６】
式（ｄ−１）で表される中間体とヨウ化Ｃ１−６アルキルまたは硫酸Ｃ１−６アルキルを塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの存在下で反応に不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、エタノール、水など中で反応させてもよい。撹拌を実施することで反応速度を速めることができる。次に、そのようにして生じさせた式（ｄ−２）で表され中間体を更にヒドロキシルアミンと溶媒、例えば水、エタノールまたはこれらの混合物など中で塩基、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムなどを存在させて反応させることで式（ｄ−３）で表される中間体を生じさせることができる。式（ｄ−３）で表される中間体を酸水溶液環境下で加熱すると式（ｄ−４）で表される中間体が生じる。次に、前記中間体に分子内環化をＰＯＣｌ３の存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で受けさせてもよい。その反応混合物を冷却するのが有利であり得る。そのようにして生じさせた式（ｄ−５）で表される中間体に亜鉛を用いた処理を酸水溶液環境、例えばＨＣｌなど中で受けさせることで式（ｄ−６）で表される中間体を生じさせることができる。メタクロロ過安息香酸、過酸化水、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなど、またはこれらの機能的相当物を溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アルコール、トルエンなど中で用いかつ高温を用いることでＮ−オキサイドを生じさせることができる。前記式（ｄ−７）で表されるＮ−オキサイドを更に無水酢酸と適切には高温で反応させることで式（ｄ−８）で表される中間体を生じさせることができる。最後に、式（ｉｉ）で表されるホウ素酸を用いて式（ｄ−９）に相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。前記反応段階は、酢酸銅（ＩＩ）またはこれの相当物を溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、アルコール、クロロホルムなど中で用いることを伴う。この反応混合物に適切なクエンチャー、例えばピリジンなどを加えてもよい。温度を高くすることで反応を促進させることができる。
経路５：いろいろなＲ２基を有する式（Ｉ）で表される化合物の合成
【０１０７】
【化８】
2007538053.tif 000011
【０１０８】
Ｒ２が水素である式（Ｉ）で表される化合物をＲ２が水素以外である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。この目的で、Ｒ２−Ｃｌ［ここで、Ｃｌは脱離基である］の如き反応体を塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの存在下で用いてもよい。また、他の適切な脱離基、例えばスルホネート、例えばトシレート、メシレートなど、アセテート、ハロゲン、例えば臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物などを用いることも可能である。このような反応手順を用いて例えば下記を導入することができる：
・  メチル、エチル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、シクロペンチル、
・  アリル、ホモアリル、ベンジル、
・  ４−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、２−ピリジニルメチル、
・  ４−イミダゾリル−エチル、
・  ジメチルアミノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、ピペリジノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、ピロリジノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、Ｎ−メチル−ピペラジノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、ピロリジノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、
・  シアノメチル、シアノエチル、
・  ブロモ酢酸エチルを用いたアルキル置換およびエステルからカルボン酸およびアミドを生じさせるさらなる変換。
【０１０９】
また、この上に具体的には記述しなかった他の変換反応を実施することも可能である。それらのいくつかの例を本説明の実験部分の中の例示スキームの中に記述する。
【０１１０】
また、三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１１１】
本化合物に存在する塩基性窒素に第四級化を本技術分野で公知の手順に従って本分野の通常の技術者に公知の作用剤のいずれかを用いて受けさせることも可能であり、そのような作用剤には例えば低級アルキルのハロゲン化物、硫酸ジアルキル、長鎖ハロゲン化物およびハロゲン化アラルキルが含まれる。
【０１１２】
本発明の組み合わせは薬製剤の形態で哺乳動物、特にヒトに用いることができる。
【０１１３】
本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなく他のＨＩＶ阻害剤１種または２種以上を薬製剤に調製することができる。本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上を１種以上の製剤に調製しかつＨＩＶ阻害剤１種または２種以上を他の１種以上の製剤に調製してもよく、それらを一緒にして製品にする。さもなければ、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上ばかりでなくＨＩＶ阻害剤１種または２種以上を含有させた組み合わせ製剤を提供することも可能である。そのような製剤に持たせる形態は単位投薬形態、例えば錠剤またはカプセルなどの形態であってもよい。そのような薬製剤は前記式（Ｉ）で表される化合物の中の少なくとも１種または少なくとも１種のＨＩＶ阻害剤または両方を有効量で含有することに加えて通常の薬学的に無毒の賦形剤および助剤も含有し得る。そのような薬製剤に含有させる式（Ｉ）で表される化合物または別のＨＩＶ阻害剤または両方の量は通常０．１から９０重量％であってもよい。そのような薬製剤の調製は本分野の技術者に本質的に公知の様式で実施可能である。この目的で、そのような活性材料１種または２種以上を１種以上の固体状もしくは液状薬学的賦形剤および助剤および望まれるならば他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて一緒にすることで適切な投与形態もしくは投薬形態物にした後、それを薬としてヒト用薬剤または獣医学用薬剤として用いてもよい。
【０１１４】
薬製剤の投与は経口、非経口、例えば静脈内、直腸、吸入または局所投与などで実施可能であるが、好適な投与は個々のケース、例えば治療すべき疾患の個々の過程などに依存する。経口投与が好適である。
【０１１５】
本分野の技術者は、専門知識を基にして、所望の薬製剤に適した助剤を周知している。溶媒に加えてまたゲル形成剤、座薬基材、錠剤助剤および他の活性化合物担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯味薬、防腐剤、可溶化剤、持続性薬効果を達成する作用剤、緩衝用物質または着色剤なども有用である。
【０１１６】
本発明は、更に、（ａ）本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの１種以上の化合物と（ｂ）他の１種以上のＨＩＶ阻害剤の組み合わせにも関する。特別な組み合わせは、式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上が本明細書の上または以下に示す如き式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表される化合物のサブグループまたは化合物（Ｖ）または（ＶＩ）の群に属する組み合わせである。他の特別の組み合わせは、他のＨＩＶ阻害剤１種または２種以上が本明細書の以下に示すＨＩＶ阻害剤の群のいずれかに属する組み合わせである。
【０１１７】
本発明に従う更に他の組み合わせは、式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上が式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれか、より詳細には、本明細書の上または以下に示す如き式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表される化合物のサブグループまたは化合物（Ｖ）または（ＶＩ）の群のいずれかに属しかつ他のＨＩＶ阻害剤１種または２種以上が本明細書の以下に示すＨＩＶ阻害剤の群のいずれかに属する組み合わせである。
【０１１８】
本発明の組み合わせで使用可能な他のＨＩＶ阻害剤の群には、例えば結合阻害剤、融合阻害剤、共受容体結合阻害剤、ＲＴ阻害剤、ヌクレオシド系ＲＴＩ、ヌクレオチド系ＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、ＴＡＴ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、グリコシル化阻害剤、侵入阻害剤などから選択されるＨＩＶ阻害剤が含まれる。
【０１１９】
本発明の組み合わせで使用可能なＨＩＶ阻害剤の別の群には、例えば結合阻害剤、例えば硫酸デキストラン、スラミン、ポリアニオン、可溶ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６など、融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ  １０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ  ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチド  ＡＤＳ−Ｊ１など、共受容体結合阻害剤、例えばＡＭＤ  ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ  ７７９、Ｔ−２２、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０、ＲＰＲ１０３６１１など、ＲＴ阻害剤、例えばフォスカルネットおよびプロドラッグなど、ヌクレオシド系ＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、テノフォビル、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン、ＤＰＣ  ８１７など、ヌクレオチド系ＲＴＩ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（ＴＤＦまたはテノフォビル）など、ＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル（Ｒ２７８４７４）、ダピビリン（Ｒ１４７６８１またはＴＭＣ１２０）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ  ７８２、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＤＰＣ  ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリド  Ａ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２１など、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８など、ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７など、インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８、Ｓ−１３６０など、プロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ  １８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリニックアシッド（ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｕ−１４０６９０など、グリコシル化阻害剤、例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンなど、侵入阻害剤ＣＧＰ６４２２２などから選択されるＨＩＶ阻害剤が含まれる。
【０１２０】
本発明の組み合わせは相乗効果をもたらす可能性があり、それによって、ウイルス感染およびそれに伴う症状を防止するか、実質的に軽減するか或は完全になくすことができる。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）で表される群の化合物は式：
【０１２２】
【化９】
2007538053.tif 000012
【０１２３】
｛式中、
Ｒ３ａは、ニトロであり、
Ｒ１ａは、シアノであり、
Ｒ２ａは、場合によりＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルである｝
で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物である。
【０１２４】
式（ＩＶ）で表される群の化合物は式：
【０１２５】
【化１０】
2007538053.tif 000013
【０１２６】
｛式中、
Ｒ３ａおよびＲ１ａは、この上で定義した通りであり、そして
Ｒ２ｂは、場合によりＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは、水素またはＣ１−４アルキルである｝
で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物である。
【０１２７】
群（Ｖ）の化合物は、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−イソブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−ブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−エチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、および
これらのＮ−オキサイド、塩および可能な立体異性体、
から成る群から選択した化合物である。
【０１２８】
群（ＶＩ）の化合物は、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、および
これらのＮ−オキサイド、塩および可能な立体異性体、
から成る群から選択した化合物である。
【０１２９】
本発明の態様は、（ａ）本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループ、特に式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表される化合物のサブグループまたは（Ｖ）または（ＶＩ）のグループのいずれかの化合物（Ｎ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物を包含）の中の１種以上と
（ｂ）下記：
（ｉ）１種以上の融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ  １０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ  ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチド  ＡＤＳ−Ｊ１、エンフビルチド（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）など、好適には１種以上の融合阻害剤、例えばエンフビルチド（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）など、
（ｉｉ）１種以上のヌクレオシド系ＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ（ＡＢＣ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン、Ｄ−Ｄ４ＦＣ［ＤＰＣ  ８１７またはＲｅｖｅｒｓｅｔ（商標）］、アロブジン（ＭＩＶ−３１０またはＦＬＴ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）など、好適には１種以上のヌクレオシド系ＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ（ＡＢＣ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ［ＤＰＣ  ８１７またはＲｅｖｅｒｓｅｔ（商標）］、アロブジン（ＭＩＶ−３１０またはＦＬＴ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）など、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド系ＲＴＩ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（ＴＤＦまたはテノフォビル）またはテノフォビル  ジソプロキシル  フマレートなど、好適にはテノフォビルまたはテノフォビル  ジソプロキシル  フマレート、
（ｉｖ）１種以上のＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル（ＴＭＣ２７８またはＲ２７８４７４）、ダピビリン（Ｒ１４７６８１またはＴＭＣ１２０）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ  ７８２、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＤＰＣ  ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３（またはＢＭＳ−５６１３９０）、カラノリド  Ａ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２など、好適には１種以上のＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ２７８、ＴＭＣ１２０、カプラビリン、ＤＰＣ０８３、カラノリド  Ａなど、
（ｖ）１種以上のプロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル［ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ、例えばＫａｌｅｔｒａ（商標）］、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、パリナビル、ＢＭＳ  １８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリニックアシッド、Ｕ−１４０６９０など、特に１種以上のプロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル［ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ］、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４など、
から選択した１種以上のＨＩＶ阻害剤、
を含んで成る組み合わせである。
【０１３０】
本発明のさらなる面では、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループ、特に式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表される化合物のサブグループまたは（Ｖ）または（ＶＩ）のグループのいずれかの化合物（Ｎ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物を包含）の中の少なくとも１種と他の少なくとも２種類の異なる抗レトロウイルス薬を含んで成る組み合わせを提供する。
【０１３１】
１つの態様は、前記他の少なくとも２種類の異なる抗レトロウイルス薬が
（ｉ）２種類のヌクレオシド系転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、
（ｉｉ）ヌクレオシド系（ＮＲＴＩ）とヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、
（ｉｉｉ）ＮＲＴＩとＮＮＲＴＩ、
（ｉｖ）ＮＲＴＩとプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、
（ｖ）２種類のＮＲＴＩとＰＩ、
（ｖｉ）ＮＲＴＩと融合阻害剤、
であるこの上のパラグラフに示した如き組み合わせである。
【０１３２】
この上のパラグラフに記述した組み合わせの中のＮＲＴＩ、ＮｔＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび融合阻害剤は、材料（ａ）と（ｂ）を含んで成る組み合わせである態様に関して上述したＮＲＴＩ、ＮｔＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび融合阻害剤（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）の群から選択可能である。
【０１３３】
この上に挙げた組み合わせの中で特に興味の持たれる組み合わせは、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される本発明の化合物またはこの上に示した如き化合物（Ｖ）または（Ｖ）の群に属する化合物と
（１）エンフビルチド（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）から選択した融合阻害剤、
（２）ネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ２７８、ＴＭＣ１２０、カプラビリン、ＤＰＣ０８３、カラノリド  Ａから選択したＮＮＲＴＩ、
（３）ＡＺＴ、３ＴＣ、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ（ＡＢＣ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ［ＤＰＣ  ８１７またはＲｅｖｅｒｓｅｔ（商標）］、アロブジン（ＭＩＶ−３１０またはＦＬＴ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）から選択したＮＲＴＩ、
（４）テノフォビルまたはテノフォビル  ジソプロキシル  フマレートから選択したＮｔＲＴＩ、
（５）アムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル［ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ］、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４から選択したＰＩ、
（６）（３）に示した如きＮＲＴＩと（５）に示した如きＰＩ、
（７）（３）に示した如き異なる２種類のＮＲＴＩ、
（８）（３）に示した如きＮＲＴＩと（２）に示した如きＮＮＲＴＩ、
（９）（３）に示した如き異なる２種類のＮＲＴＩと（２）に示した如きＮＮＲＴＩ、
（１０）（３）に示した如き異なる２種類のＮＲＴＩと（５）に示した如きＰＩ、
（１１）（３）に示した如きＮＲＴＩと（４）に示した如きＮｔＲＴＩ、または
（１２）ＮＲＴＩと（１）に示した如き融合阻害剤、
を含んで成る組み合わせである。
【０１３４】
本発明のある種の態様は、３ＴＣを含有させていない本明細書に概略を示した如き組み合わせである。
【０１３５】
本発明は、また、（ａ）本発明の化合物、特に本明細書に定義する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に定義する如きサブグループのいずれかの式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物、または本明細書に示す如きサブグループのいずれかの化合物と（ｂ）別の抗レトロウイルス性化合物をレトロウイルス感染、例えばＨＩＶ感染などを治療、特に多剤耐性レトロウイルスによる感染を治療する時に同時、個別または逐次的に用いる目的で組み合わせ製剤として含有させた製品にも関する。
【０１３６】
この上に示した組み合わせはいずれも相乗効果を示す可能性があり、それによって、ウイルス感染およびそれに伴う症状を防止、実質的に軽減または完全になくすことができる。
【０１３７】
この上に記述した組み合わせまたは製品のいずれかを用いてＨＩＶ感染およびＨＩＶ感染に伴う病気、例えば後天性免疫不全症候群（エイズ）またはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）などを予防、防除または治療することができる。従って、さらなる面では、ＨＩＶに感染したか或はＨＩＶに感染する危険性のある哺乳動物、特にヒトを治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物、特に前記ヒトに本明細書に示す如き組み合わせまたは製品を投与することを含んで成る。
【０１３８】
また、本発明の組み合わせを免疫賦活剤（例えばブロピリミン、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン）に加えて抗生物質（例えばペンタミジンイソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）サイトカイン調節剤、ケモカインまたはケモカインの調節剤、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体の調節剤またはホルモン（例えば成長ホルモン）と一緒に組み合わせて投与することでＨＩＶ感染およびそれの症状を軽減、防除またはなくすことも可能である。そのような組み合わせ治療薬はいろいろな製剤の状態で同時にか、逐次的にか或は互いに独立して投与可能である。別法として、そのような組み合わせを単一の製剤として投与することも可能であり、それによって、活性材料が前記製剤から同時または個別に放出されるようにする。
【０１３９】
また、本発明の組み合わせを当該薬剤を個人に投与した後に起こる代謝を調節する調節剤と一緒に投与することも可能である。そのような調節剤には、シトクロム、例えばシトクロムＰ４５０の所の代謝を妨害する化合物が含まれる。シトクロムＰ４５０のイソ酵素が数種存在していて、それらの中の１つがシトクロムＰ４５０  ３Ａ４であることが知られている。リトナビルがシトクロムＰ４５０による代謝の調節剤の例である。そのような組み合わせ治療薬をいろいろな製剤の状態で同時、逐次的または互いに独立して投与してもよい。別法として、そのような組み合わせを単一の製剤として投与することも可能であり、それによって、活性材料が前記製剤から同時または個別に放出されるようにする。そのような調節剤の投与は本発明の化合物と同じまたは異なる比率で実施可能である。式（Ｉ）で表される化合物に対する前記調節剤の重量比［調節剤：式（Ｉ）で表される化合物］を好適には１：１以下、より好適には前記比率を１：３以下、適切には前記比率を１：１０以下、より適切には前記比率を１：３０以下にする。
【０１４０】
式（Ｉ）で表される化合物および／または他のＨＩＶ阻害剤１種または２種以上、即ち活性物質を経口投与形態にする場合、これを適切な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤などと混合した後、通常方法で適切な投与形態物、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水溶液、アルコール溶液または油溶液などにする。適切な不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。この場合の調製は乾燥した粒子または湿った粒子の両方として実施可能である。適切な油状賦形剤または溶媒は植物もしくは動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油などである。水溶液またはアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖溶液またはこれらの混合物である。また、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態物用のさらなる助剤として用いるに有用である。
【０１４１】
本活性化合物を皮下または静脈内投与する場合、望まれるならば、それをそれ用の通常の物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる助剤と一緒にして溶液、懸濁液または乳液にする。また、本活性物質に凍結乾燥を受けさせることも可能であり、その得た凍結乾燥品を例えば注射または輸液用製剤を製造する目的で用いてもよい。適切な溶媒は、例えば水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールなどに加えてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液など、または別法として、この挙げたいろいろな溶媒の混合物である。
【０１４２】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するに適した薬製剤は、例えば本活性物質またはこれの生理学的に許容される塩を薬学的に受け入れられる溶媒、例えばエタノールまたは水または前記溶媒の混合物などに入れることで生じさせた溶液、懸濁液または乳液などである。必要ならば、そのような製剤にまた追加的に他の薬学的賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤などばかりでなく噴射剤などを含有させることも可能である。そのような製剤に通常は本活性化合物を約０．１から５０％、特に約０．３から３重量％の濃度で含有させる。
【０１４３】
本活性物質が薬組成物中で示す溶解度および／または安定性を向上させる目的で、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。また、共溶媒、例えばアルコールなども本活性物質が薬組成物中で示す溶解性および／または安定性を向上させる可能性がある。水性組成物の調製では、本活性物質の付加塩の方が高い水溶性を示すことから明らかにより適切である。
【０１４４】
適切なシクロデキストリンはα−、β−またはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）、またはシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位が有するヒドロキシ基の１個以上がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルなどで置換（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤなど）；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシルメチルまたはカルボキシルエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているそれらのエーテルおよび混合エーテルである。錯化剤および／または可溶化剤として、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が特に注目に価する。
【０１４５】
用語「混合エーテル」は、シクロデキストリンが有する少なくとも２個ヒドロキシ基がいろいろな基、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルなどでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
【０１４６】
本活性物質をシクロデキストリンまたはこれの誘導体と組み合わせて調製する興味の持たれる方法がヨーロッパ特許出願公開第７２１，３３１に記述されている。そこに記述されている製剤は抗菌・カビ性の活性材料を用いて調製されているが、それらは他の活性材料を調製する時にも等しく興味が持たれる。そこに記述されている製剤は特に経口投与に適し、抗菌・カビ剤を活性材料として含有し、シクロデキストリンまたはこれの誘導体を可溶化剤として充分な量で含有し、水性の酸性媒体を多量の液状担体として含有しかつ当該組成物の調製を非常に簡潔にするアルコール系共溶媒を含有して成る。また、薬学的に受け入れられる甘味剤および／または風味剤を添加することで前記製剤をより口に合うようにすることも可能である。
【０１４７】
本活性物質が薬剤組成物中で示す溶解性を向上させる他の便利な方法がＷＯ  ９４／０５２６３、ＷＯ  ９８／４２３１８、ヨーロッパ特許出願公開第４９９，２９９およびＷＯ  ９７／４４０１４（全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【０１４８】
より詳細には、本活性物質を（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）１種以上の薬学的に受け入れられる水溶性重合体を含んで成る固体状分散体で構成されている粒子を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物の状態に調製してもよい。
【０１４９】
用語「固体状分散体」は、少なくとも２種類の成分を含んで成っていて一方の成分が他の成分１種または２種以上の全体に渡って多少ともむらなく分散している固体状態（液体または気体状態とは対照的に）の系を定義するものである。前記成分の分散体がその系が化学的および物理的に全体に渡って均一または均質であるか或は熱力学で定義される如き１相で構成されているような状態の時、そのような固体状分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体が好適な物理的系である、と言うのは、その中に入っている成分を一般にそれを投与した有機体が容易に生体利用することができるからである。用語「固体状分散体」に、また、固溶体に比べて全体に渡る均質度が低い分散体も包含させる。そのような分散体は化学的および物理的に全体に渡って均一ではないか或は相を２相以上含んで成る。
【０１５０】
そのような粒子に入れる水溶性重合体は便利にこれを２％の水溶液として溶液が２０℃になるように溶解させた時に１から１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を示す重合体である。
【０１５１】
好適な水溶液重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロース、即ちＨＰＭＣである。メトキシ置換度が約０．８から約２．５でヒドロキシプロピルモル置換度が約０．０５から約３．０のＨＰＭＣは一般に水に溶解する。メトキシ置換度は、セルロース分子が有するアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピルモル置換度は、セルロース分子が有するアンヒドログルコース単位の各々が反応したプロピレンオキサイドの平均モル数を指す。
【０１５２】
本明細書の上で定義した如き粒子の調製は、最初に当該成分の固体状分散体を生じさせた後に場合により前記分散体を粉砕または製粉することで実施可能である。固体状分散体を製造する技術はいろいろ存在し、それには溶融押出し加工、噴霧乾燥および溶液蒸発が含まれるが、溶融押出し加工が好適である。
【０１５３】
更に、本活性物質をナノ粒子の形態に調製するのも便利であり得、それの表面に表面修飾剤を有効平均粒径が１０００ｎｍ未満に維持されるほどの量で吸着させる。有用な表面修飾剤には、抗レトロウイルス薬の表面に物理的に接着するが抗レトロウイルス薬と化学的には結合しない表面修飾剤が含まれると考えている。
【０１５４】
適切な表面修飾剤は好適には公知の薬学的有機および無機賦形剤から選択可能である。そのような賦形剤にはいろいろな重合体、低分子量のオリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好適な表面修飾剤には非イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０１５５】
本活性物質を調製する更に別の興味の持たれる方法は、本化合物を親水性重合体の中に混合しそしてその混合物を被膜として多数の小型ビードの上に付着させて良好な生体利用度を示す組成物を生じさせることで薬剤組成物を調製することを包含し、それは便利に製造可能でありかつ経口投与に適した薬学的投薬形態物を調製しようとする場合に適する。
【０１５６】
前記ビードは（ａ）中心の円形もしくは球形コア、（ｂ）親水性重合体と抗レトロウイルス薬の被膜および（ｃ）密封被覆用重合体層を含んで成る。
【０１５７】
前記ビードの中のコアとして用いるに適した材料は多様であるが、但し前記材料が薬学的に受け入れられかつ適切な寸法および堅さを有することを条件とする。そのような材料の例は重合体、無機物質、有機物質、糖およびこれらの誘導体である。
【０１５８】
投与経路は被験体の状態、共薬物療法などに依存し得る。
【０１５９】
投与すべき活性物質、例えば式（Ｉ）で表される化合物の量は個々のケースに依存するが、一般に、効果が最適になるように個々のケースの状態に適合させるべきである。従って、それは勿論投与の頻度および治療または予防の目的で各ケースで用いる化合物の効力および作用期間に依存するばかりでなくまた感染および症状の性質およびひどさおよび治療すべきヒトまたは動物の性、年齢、体重、共療法および個人の反応そして治療が急を要するか或は予防であるかに依存する。式（Ｉ）で表される化合物を体重が約７５ｋｇの患者に投与する場合の１日当たりの用量は一般に１ｍｇから３ｇ、好適には３ｍｇから１ｇ、より好適には５ｍｇから０．５ｇである。この用量を個々の投薬の形態でか或は数回に分割した形態、例えば２、３または４回に分割した個々の投薬の形態で投与してもよい。
実験部分
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの中間体の製造
【０１６０】
【化１１】
2007538053.tif 000014
【０１６１】
化合物（ｆ）および（ｇ）の合成を市販の１−アセチル−３−ヒドロキシインドール（ａ）を用いて出発した。中間体（ａ）と４−ニトロアニリンの縮合を還流条件下の酢酸中で起こさせることで３−（（４−ニトロフェニル）アミノ）インドール（ｂ）を生じさせた［Ｖａｌｅｚｈｅｖａ他、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）；１４；１９７８；７５７，７５９，７６０；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．；１４；１９７８；９３９］。中間体（ｂ）に脱アシルをトリエチルアミンを用いて還流メタノール中で受けさせそして中間体（ｃ）にホルミル化をオキシ塩化燐を用いてジメチルホルムアミド中で受けさせる結果として中間体（ｄ）を生じさせた［Ｒｙａｂｏｖａ，Ｓ．Ｙｕ．；Ｔｕｇｕｓｈｅｖａ，Ｎ．Ｚ．；Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｌ．Ｍ．；Ｇｒａｎｉｋ，Ｖ．Ｇ．；Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）；ＥＮ；３０；７；１９９６；４７２−４７７；Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．；ＲＵ；３０；７；１９９６；４２−４６］。中間体（ｄ）とシアノ酢酸エチルのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を触媒量のトリエチルアミンの存在下で起こさせた後、中間体（ｅ）の分子内環化を還流下の１，２−エタンジオール中で起こさせることで化合物（１）［１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル］を生じさせた［Ｒｙａｂｏｖａ，Ｓ．Ｙｕ．；Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｌ．Ｍ．；Ｇｒａｎｉｋ，Ｂ．Ｇ．；Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔ．）３６；３；２０００；３０１−３０６；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．；ＲＵ；３；２０００；３６２−３６７］。ヨウ化メチルを用いたＮ−メチル化で化合物（２）（５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル）を生じさせた。
【０１６２】
より詳細には、Ｎ−アセチル−３−ヒドロキシインドール（ａ）（０．１１４モル、２０ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に４−ニトロアニリン（１．５当量、０．１７１モル、２３．６５ｇ）を加えた。この混合物を還流に５時間加熱した後、室温に冷却した。オレンジ色の沈澱物を濾別した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｂを得た［Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ、Ｎ．Ｚ．Ｔｕｇｕｓｈｅｖａ、Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ、Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９６、３０、４７２−４７７］［２０．７１ｇ、収率＝６２％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
【０１６３】
中間体ｂ（０．０７０モル、２０．７１ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（３当量、０．２１０モル、２１．２７ｇ）と混合した後、その混合物を還流に４時間加熱し、室温に冷却した後、減圧下で蒸発させることで乾燥した粉末を得た。その租生成物ｃ［Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ、Ｎ．Ｚ．Ｔｕｇｕｓｈｅｖａ、Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ、Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９６、３０、４７２−４７７］［純度（ＬＣ）＞９５％］をそのまま次の段階で用いた。
【０１６４】
氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（本明細書では以降ＤＭＦと呼ぶ）（５０ｍｌ）に内部温度を＜１０℃に維持しながらオキシ塩化燐（３当量、０．２１０モル、３２．２２ｇ）を滴下した後、その冷混合物を１時間撹拌した。次に、ｃをＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下したが、この滴下中の反応温度を＜１０℃に維持した。氷浴を取り外した後、その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を氷水（１リットル）の中に注ぎ込んだ後、６０℃に一晩加熱し、そして室温に冷却した。沈澱物を濾過で単離し、逐次的に水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｄを得た［Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ、Ｎ．Ｚ．Ｔｕｇｕｓｈｅｖａ、Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ、Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９６、３０、４７２−４７７］［１５．９３ｇ、収率＝８１％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０１６５】
ｄ（０．０５６ミリモル、１５．９３ｇ）をイソプロパノール（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にトリエチルアミン（１．５当量、０．０８５モル、８．５９ｇ）およびシアノ酢酸エチル（０．０６８モル、７．６９ｇ）を加えた。この混合物を還流に２時間加熱し、室温に冷却し、濾過した後、その残留物を逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｅを得た［Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ、Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ、Ｂ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２０００、３６、３０１−３０６］［１６．４２ｇ、収率＝７８％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０１６６】
ｄ（０．０４３モル、１６．４２ｇ）をエチレングリコール（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながら還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過で単離した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗化合物１を下記のようにしてＤＭＦ／水から結晶化させた：粗沈澱物を温ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解させた。その温溶液に水（１００ｍｌ）を加え、その溶液を室温に冷却すると化合物１が沈澱してきた。その沈澱物を濾過で単離した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１２を得た［１０．５２ｇ、収率＝７３％、純度（ＬＣ）＞９８％］。１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１６７】
化合物１（６．０５ミリモル、２．０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に炭酸カリウム（２当量、１２．１１ミリモル、１．６７４ｇ）およびヨウ化メチル（１．５当量、９．０８ミリモル、１．２８９ｇ）を加えた後、その混合物を還流に２時間加熱した。その温懸濁液を更にＤＭＦ（４０ｍｌ）で希釈した。その温溶液に水（４０ｍｌ）を滴下した後、その混合物を室温に冷却すると化合物２が結晶化してきた。沈澱物を濾過で集めた後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物２を得た［２．０８５ｇ、収率＝９１％、純度（ＬＣ）＞９８％］。１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：３．９３（３Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）。
【０１６８】
【化１２】
2007538053.tif 000015
【０１６９】
１（０．００６モル、２ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた冷（０℃）溶液に塩化錫（ＩＩ）二水化物（１０当量、０．０６０モル、１３．５４ｇ）を濃塩酸（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を６０℃に４時間加熱した。その溶液を室温に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＞７になるまで加えた。化合物５４を濾過で単離した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した［１．２３ｇ、収率＝６８％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
【０１７０】
化合物５４（０．３３３ミリモル、１００ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（１０当量、３．３３ミリモル、３９６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を還流に１時間加熱した。この反応混合物が冷えた後、それを室温に冷却し、その溶液をジイソプロピルエーテルで希釈した後、１／２時間撹拌した。沈澱物を濾過で単離した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物４０を得た［１０３ｍｇ、収率＝８４％、純度（ＬＣ）＝９６％］。
【０１７１】
【化１３】
2007538053.tif 000016
【０１７２】
７（０．３１２ミリモル、１０７ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩化錫（ＩＩ）二水化物（３．５当量、１．０９ミリモル、２４５ｍｇ）を濃塩酸（０．４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈した後、重炭酸ナトリウムをｐＨ＞７になるまで加えた。沈澱物を濾過で単離した。その沈澱物をイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで粗化合物８９を得て、これをそのまま次の段階で用いた。
【０１７３】
アミン８９（１３２ｍｇ、０．４２ミリモル）を酢酸（５ｍＬ）に入れることで生じさせた９０℃の溶液に２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１６０ｍｇ、１．２１ミリモル、２．９当量）を酢酸（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を９０℃で５分間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過した後、水で洗浄した。褐色の固体を１３０ｍｇ得た。この粗生成物を更に調製用ＨＰＬＣで精製することで化合物５９を褐色の固体として得た［６３ｍｇ、収率＝４１％、純度（ＬＣ）＝９４％］。
【０１７４】
【化１４】
2007538053.tif 000017
【０１７５】
アミン８９（１０４ｍｇ、０．３３ミリモル）をピリジン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にジホルミルヒドラジン（８７ｍｇ、０．９９ミリモル）に続いて塩化トリメチルシリル（５３９ｍｇ、４．９６ミリモル）およびトリエチルアミン（２３４ｍｇ、２．３２ミリモル）を滴下した。この反応物を１００℃に２．５時間加熱した後、室温に冷却した。その混合物に濃縮を受けさせた後、トルエンを用いた共蒸発を受けさせた。その結果として得た残留物をメタノールで取り上げた後、濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで黄色の固体を１１０ｍｇ得た。この粗生成物を調製用ＨＰＬＣで精製することで化合物６１を明黄色の固体として得た（５０ｍｇ、収率＝４１％）。
【０１７６】
【化１５】
2007538053.tif 000018
【０１７７】
方法Ａ：
化合物１（０．６ミリモル、０．２００ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに炭酸カリウム（３当量、１．８ミリモル、０．２４８ｇ）および塩酸１−（２−クロロエチル）−ピロリジン（１．５当量、０．９ミリモル、０．１５２ｇ）を加えた後、その混合物を還流に５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水を加え、沈澱物を濾過で単離した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１３を得た［０．１９２ｇ、収率＝７５％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
方法Ｂ：
化合物１（６．１ミリモル、２．００ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２雰囲気下室温で撹拌しながらこれに水素化ナトリウム（１３ミリモル、０．５３８ｇ、６０％）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１−（２−クロロエチル）ピロリジン（６．６ミリモル、１．１３ｇ）を分割して加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を加えた後、その水溶液に酢酸エチルを用いた抽出（３ｘ）を受けさせた。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカで精製（ジクロロメタン／メタノールを９０／１０）することで化合物１３を得た［１．０２３ｇ、収率＝４０％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
【０１７８】
【化１６】
2007538053.tif 000019
【０１７９】
化合物１（３ミリモル、１．００ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水素化ナトリウム（１．２当量、３．６ミリモル、鉱油中５０％のＮａＨを１７２ｍｇ）を加えた後、この混合物を５０℃に１時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．５当量、４．５ミリモル、０．７０２ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。中間体ｆが入っている前記反応混合物をそのまま次の段階で用いた。
【０１８０】
中間体ｆ（０．６０６モル）が入っている前記段階で得た反応混合物（５ｍｌ）にピロリジン（１．５当量、０．９０９ミリモル、０．０６５ｇ）を加えた後、その混合物を７０℃に５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水を用いて沈澱を起こさせた後、それを逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。調製用ＨＰＬＣによる精製で化合物２４を得た［０．０４０ｇ、収率＝１５％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０１８１】
【化１７】
2007538053.tif 000020
【０１８２】
化合物１（２ミリモル、０．６６０ｇ）をＤＭＦ（７．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに炭酸カリウム（６ミリモル、０．８２８ｇ）およびｔ−ブチル−２−ブロモアセテート（２当量、４ミリモル、０．７７６ｇ）を加えた後、その混合物を還流に１時間加熱した。化合物１２５を単離しないでそのまま次の段階で用いた。
【０１８３】
前記化合物１２５が入っている粗反応混合物に１２Ｎの塩酸をｐＨ＝０−１になるまで加えた。この混合物を還流に１時間加熱し、室温に冷却した後、水を用いて沈澱を起こさせた。その沈澱物を濾過で単離した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１９を得た［０．４９６ｇ、収率＝６４％、純度＞９８％］。
【０１８４】
化合物１９（０．１３ミリモル、０．００５０ｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた後、その混合物を室温で２時間撹拌した。１−メチルピペラジンを加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加すると化合物２０が沈澱し、この生成物を濾過で単離した。その沈澱物を逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで２０を得た［０．０３９ｇ、収率＝６３％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０１８５】
【化１８】
2007538053.tif 000021
【０１８６】
化合物２（２．９０ミリモル、１．００ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（５当量、１４．５２ミリモル、１．０１ｇ）および炭酸カリウム（６当量、１７．４３ミリモル、２．４０８ｇ）を加えた。その混合物を還流に２４時間加熱し、室温に冷却した後、沈澱物を濾過で単離し、逐次的に水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物７０を得た［０．９３３ｇ、収率＝８１％、純度（ＬＣ）＝９４％］。
【０１８７】
化合物７０（０．２６５ミリモル、０．１００ｇ）をピリジン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に無水トリフルオロ酢酸（１．２当量、０．３１８ミリモル、０．０３８ｇ）およびトリエチルアミン（１．５当量、０．４００ミリモル、０．０４０ｇ）を加えた後、その混合物を還流に１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いて精製することで化合物７２を得た［０．０４４ｇ、収率＝３３％、純度（ＬＣ）＝９１％］。
【０１８８】
【化１９】
2007538053.tif 000022
【０１８９】
化合物７０（０．２６５ミリモル、０．１００ｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３１８ミリモル、０．０５２ｇ）を加えた後、その混合物を還流に一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、水を加えた後、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。その水層に蒸発を受けさせることで化合物６３を得た［０．０５８ｇ、収率＝４５％、純度＝８３％］。
【０１９０】
【化２０】
2007538053.tif 000023
【０１９１】
化合物７０（０．２６５ミリモル、０．１００ｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．３１８ミリモル、０．０５７ｇ）および１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（０．３１８ミリモル、０．０４８ｇ）を加えた後、この混合物を８０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水を加えた後、その混合物を１Ｎの塩酸でｐＨ＝１になるまで酸性にした。沈澱物を濾過した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。その沈澱物に再結晶化をＤＭＦ／水を用いて受けさせた後、その結晶を濾過で単離し、逐次的に水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物７３を得た［０．０６３ｇ、収率＝５４％、純度（ＬＣ）＝９６％］。
【０１９２】
【化２１】
2007538053.tif 000024
【０１９３】
中間体ｄ（７．４３ミリモル、２．０９１ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にマロン酸ジメチル（１．２当量、８．９２ミリモル、１．１７９ｇ）およびピペリジン（触媒量）を加えた後、その混合物を還流に５時間加熱した。沈澱物を濾別した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物７４を得た［１．５３ｇ、収率＝５４％、純度（ＬＣ）＝９５％］。
【０１９４】
化合物７４（３．４８ミリモル、１．２６５ｇ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にヨウ化メチル（１．５当量、５．２２ミリモル、０．７４１ｇ）および炭酸カリウム（２当量、６．９６３ミリモル、０．９６２ｇ）を加えた。その混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却した後、水を添加すると沈澱物が生じた。その沈澱物を濾別した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物７５を得た［１．２１３ｇ、収率＝９２％、純度（ＬＣ）＝９８％］。
【０１９５】
化合物７５（０．５３ミリモル、０．２００ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にナトリウムメトキサイド（２当量、１．０６ミリモル、０．０５７ｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させて加えそしてホルムアミド（１０当量、５．３０ミリモル、０．２３９ｇ）を加えた後、その混合物を１００℃に１時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、水を添加すると沈澱物が生じた。その沈澱物を濾過した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物７６を得た［０．１５０ｇ、収率＝７８％、純度（ＬＣ）＝９７％］。
【０１９６】
化合物７４をメタノール（７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水酸化カリウム（１．１０ミリモル、０．０６２ｇ）を水（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その混合物を還流に２時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、２Ｎの塩酸を用いて生成物が沈澱するまで酸性にした。その沈澱物を濾過で単離した後、真空オーブンに入れて５０℃で一晩乾燥させることで化合物７７を得た［０．１１０ｇ、収率＝４０％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
【０１９７】
【化２２】
2007538053.tif 000025
【０１９８】
化合物１（０．３０３ミリモル、１００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（１５当量、４．５４５ミリモル、２９４ｍｇ）および塩化アンモニウム（１５当量、４．５４５ミリモル、２４０ｍｇ）を６日間に渡って反応混合物を１２５℃で撹拌しながら等しい分率で加えた。その反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、室温で１／２時間撹拌した。沈澱物を濾過で単離した。その沈澱物を水で洗浄した。アセトニトリル／アセトンを用いた再結晶化で化合物６９を得た［２３ｍｇ、収率＝２０％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０１９９】
【化２３】
2007538053.tif 000026
【０２００】
中間体ｄ（１．００ミリモル、０．２８１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にカリウムｔ−ブトキサド（１．１０当量、１．１０ミリモル、０．１２３ｇ）および３−ピリジル酢酸エチル（１．００当量、１．００ミリモル、０．１６５ｇ）を加えた。この混合物を撹拌しながら９０℃に一晩加熱した。この反応混合物に濃縮を受けさせた。その残留物を酢酸エチルに溶解させた後、水で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その残留物を調製用ＨＰＬＣで精製することで化合物６４を得た［０．００８ｇ、収率＝２％、純度（ＬＣ）＞５０％］。
【０２０１】
【化２４】
2007538053.tif 000027
【０２０２】
Ｎ−アセチル−３−ヒドロキシインドール（０．０５７モル、１０．００ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に４−ブロモアニリン（１．１当量、０．０６３モル、１０．８０ｇ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。この反応混合物を還流に４時間加熱しながら水を共沸で除去した。それを室温に冷却すると中間体ｇが結晶化してきた。その沈澱物を濾過で単離した後、トルエンで洗浄することで中間体ｇを得た［９．６０ｇ、収率＝５１％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２０３】
ｇ（０．０５６モル、１８．５３ｇ）を塩化クロロアセチル（８５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流に１５分間加熱した。この反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物にイソプロパノール（５０ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を還流に１０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、沈澱物を濾過した後、イソプロパノールで洗浄することで中間体ｈを得た［１７．００ｇ、収率＝７４％、純度（ＬＣ）＝９５％］。
【０２０４】
中間体ｈ（０．０４１９モル、１７．００ｇ）をメタノール（１７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にトリエチルアミン（１．２当量、０．０５０３ミリモル、５．０９ｇ）を加えた。この反応混合物を還流に１時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、濾過した。沈澱物をジエチルエーテルで洗浄することで中間体ｉを得た（１３．４１ｇ、収率＝８８％、純度（ＬＣ）＝９５％］。
【０２０５】
１番目の反応槽の中で中間体ｉ（０．０３８６モル、１４．０３ｇ）をＤＭＦ（１４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にシアン化カリウム（２．５０当量、０．０９６５モル、６．２８ｇ）を加えた。この反応物を還流に３時間加熱した後、室温に冷却した。２番目の反応槽の中で無水ＤＭＦ（４５ｍｌ）を０℃に冷却した。内部温度を＜１０℃に維持しながらオキシ塩化燐（２．５当量、０．０９６５モル、１４．８ｇ）を滴下した後の反応混合物を０℃で更に１／２時間撹拌した。次に、この２番目の反応槽の中のＰＯＣｌ３−ＤＭＦ錯体を撹拌しながらこれに前記１番目の反応槽の内容物を温度を＜１０℃に維持しながら滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（８６０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、７０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を冷却した後、濾過した。その沈澱物をイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物３８を得た［１２．１８ｇ、収率＝８７％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２０６】
化合物３８（０．０２３３モル、８．４９ｇ）をＤＭＦ（８５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（１０当量、０．２３３モル、２７．７２ｇ）を加えた。この反応混合物を還流に１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、１／２時間撹拌した。沈澱物を濾過で単離し、水そしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物３９を得た［４．５４ｇ、収率＝５１％、純度（ＬＣ）＝９５％］。
１Ｈ  ＮＭＲ(δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６)：３．９２（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０２０７】
【化２５】
2007538053.tif 000028
【０２０８】
密封型管の中でトリ（ｔ−ブチル）ホスフィンをトルエンに入れることで生じさせた溶液（０．２４当量、０．０６３５ミリモル、０．４Ｍ、１５９μｌ）にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量、０．０２６ミリモル、２４ｍｇ）を加えた。無水ＴＨＦ（３ｍｌ）を加えた後の反応混合物を窒素下室温で１０分間撹拌した。２番目の密封型管の中で化合物３９（０．２６４ミリモル、１００ｍｇ）と３−フリルホウ素酸（２当量、０．５３ミリモル、５９ｍｇ）とフッ化カリウム（３．３当量、０．８７ミリモル、５１ｍｇ）を混合した後、この懸濁液を撹拌しながらこれに前記１番目の密封型管から溶液をシリンジで加えた。この反応混合物を窒素下室温で２日間撹拌した。この反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した後、そのジカライトをジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。その濾液を一緒にして真空下で濃縮することで暗褐色の油を得た。この残留物をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、水（２０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、室温で１／２時間撹拌した。沈澱物を濾過で単離し、水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した後、更に調製用ＨＰＬＣで精製することで化合物５８を得た［２５ｍｇ、収率＝２６％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２０９】
【化２６】
2007538053.tif 000029
【０２１０】
Ｎ−アセチル−３−ヒドロキシインドールａ（８５．６２４ミリモル、１５ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に４−アミノベンゾニトリル（１．５当量、０．１２８モル、１５．１７ｇ）を加えた後、その混合物を還流に４時間加熱した。この反応混合物を氷の上に置いて１時間冷却することで反応生成物を結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｊを白色粉末として得た［９．２４ｇ、収率＝５８％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
【０２１１】
中間体ｊ（０．０５３モル、１４．７ｇ）を無水酢酸（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた後、その混合物を還流に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去することで中間体ｋを含有する黒色のタール状物を得た。この粗反応混合物をそのまま次の段階で用いた。
【０２１２】
中間体ｋを含有する前記粗混合物をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解させた後、氷浴で冷却した。この反応混合物を撹拌しながらこれにオキシ塩化燐（５当量、０．３１モル、３０ｍｌ）とＤＭＦ（５０ｍｌ）を前以て混合することで生じさせておいた溶液（冷却を使用）を滴下した後、撹拌を０℃で数時間継続した。次に、この反応物の内容物を氷水（１．５  ｌ）の中に注ぎ込んだ後、還流に一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過した後、沈澱物を逐次的に水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物９３を黒色の結晶として得た［１２．４ｇ、収率＝８１％（２段階）、純度（ＬＣ）＞９８％］。
【０２１３】
化合物９３（０．０４３モル、１２．４ｇ）をＤＭＦ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（５当量、０．２１７モル、２９ｍｌ）を加えた後、その混合物を還流に加熱した。３時間後に更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（５当量、０．２１７モル、２９ｍｌ）を加えた後の反応混合物を還流に一晩加熱した。この反応混合物を水（８００ｍｌ）と酢酸（１０ｍｌ）の混合物の中に注ぎ込んだ後、１時間撹拌することで黒色の沈澱物を得た。この沈澱物を濾別した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物９６を黒色粉末として得た［８．２０ｇ、収率＝６３％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
１Ｈ  ＮＭＲ(δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６)：３．９０（３Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８ＨｚＨｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５−＞８．１９（３Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
【化２７】
2007538053.tif 000030
【０２１５】
９６（４０．７５８ミリモル、１２．２ｇ）をエタノール（１３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩酸ヒドロキシルアミン（５当量、０．１４３モル、９．９１ｇ）および炭酸カリウム（６当量、０．１７１モル、２３．６ｇ）を加えた後、その混合物を７０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。その残留物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）と水（１  ｌ）で取り上げた後、１時間激しく撹拌した。その混合物を濾過した後、その沈澱物を水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物９７を黒色粉末として得た［５．６８ｇ、収率＝６０％、純度（ＬＣ）＝９０％］。
【０２１６】
化合物９７（０．０００３モル、１００ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩化アセチル（１．２当量、０．０００３６モル、２８ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を還流に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で取り上げた後、食塩水で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９／１）で精製することで化合物１０３をオレンジ色の結晶として得た。
【０２１７】
【化２８】
2007538053.tif 000031
【０２１８】
化合物９７（０．３ミリモル、１００ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２当量、０．３６ミリモル、０．０６０ｇ）を加えた後、加熱（８０℃）下で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）と食塩水（２５ｍｌ）で取り上げた後、３０分間激しく撹拌した。その溶媒混合物を濾過することで化合物８３を得た［０．０６７ｇ、収率＝６２％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
【０２１９】
化合物８３（０．１ｇ、０．２７９ミリモル）を入れておいたフラスコにＣａＣｌ２管を取り付けた。オキシ塩化燐（３ｍｌ）を滴下した後の混合物を還流に一晩加熱した。この反応混合物を氷水（１５０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、１時間撹拌した。その混合物を濾過した後、水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１２６を得た［０．０８０ｇ、収率＝７１％、純度（ＬＣ）＝９３％］。
【０２２０】
化合物１２６（０．０９０ｇ、０．２３９ミリモル）をアセトニトリル（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水中４０％のメチルアミン（１０当量、２．３９０ミリモル、２６９ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで化合物１２０を得た［０．０９１ｇ、収率＝９９％、純度＞９５％］。
【０２２１】
【化２９】
2007538053.tif 000032
【０２２２】
化合物８３（０．２７９ミリモル、０．１００ｇ）と炭酸カリウム（２当量、０．５１９ミリモル、０．０７１ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にヨウ化メチル（２当量、０．５１９ミリモル、０．０７４ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れて滴下した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物を水（１００ｍｌ）と混合して、１時間激しく撹拌した。沈澱物を濾別した後、水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１１７を得た［０．０７２ｇ、収率＝７４％、純度（ＬＣ）＝９０％］。
【０２２３】
【化３０】
2007538053.tif 000033
【０２２４】
化合物９７（０．１００ｇ、０．３ミリモル）を蟻酸（２．５ｍｌ）に入れて還流に１時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９／１）で精製することで化合物８２を得た［０．０２２ｇ、収率＝１６％、純度（ＬＣ）＝７７％］。
【０２２５】
【化３１】
2007538053.tif 000034
【０２２６】
化合物９７（０．２００ｇ、０．６ミリモル）とトリエチルアミン（１．５当量、０．９ミリモル、０．０９１ｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に塩化エチルオクザリル（１．２当量、０．７２ミリモル、０．１ｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．３当量、０．１８ミリモル、０．０４８ｇ）をアルゴン雰囲気下で加えた後の混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで化合物１１９を黄色粉末として得た［０．００６ｇ、収率＝２％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２２７】
【化３２】
2007538053.tif 000035
【０２２８】
化合物９７（０．１ｇ、０．３ミリモル）をアセトニトリル（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．２当量、０．３６ミリモル、０．０６４ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（１．２当量、０．３６ミリモル、０．０５５ｇ）を加えた後、この混合物を還流に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物を水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１１８を得た［０．０８１ｇ、収率＝７２％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２２９】
【化３３】
2007538053.tif 000036
【０２３０】
化合物９６（０．１７５ミリモル、５０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（１０．４当量、１．８４８ミリモル、１２０ｍｇ）および塩化アンモニウム（１１．６当量、２．０３６ミリモル、１０８ｍｇ）を１０等分して５０時間かけて反応混合物を１２５℃に加熱しながら加えた。この反応混合物を室温に冷却した。次に、それを氷水（３０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。この反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性にした後、室温で１時間撹拌した。沈澱物を濾過で単離した。その沈澱物を水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。その沈澱物を調製用ＨＰＬＣで精製することで化合物９５を得た［１ｍｇ、収率＝２％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２３１】
【化３４】
2007538053.tif 000037
【０２３２】
化合物９６（０．００８３モル、２．５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ−ブロモスクシニミド（１当量、０．００８３モル、１．４８ｇ）を加えた後、その混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その反応混合物をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させた後、水（１５０ｍｌ）を添加することで沈澱を起こさせた。その沈澱物を濾過した後、水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１２７を得た［２．５９ｇ、収率＝７４％、純度（ＬＣ）＝９１％］。
【０２３３】
化合物１２７（０．５０ミリモル、０．１９０ｇ）をトルエン（３ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）と水（５滴）の中に入れることで生じさせた混合物に炭酸カリウム（１．２０当量、０．６０ミリモル、０．０８３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０当量、０．０５ミリモル、０．０５８ｇ）および２−フリルホウ素酸（１．２０当量、０．６０ミリモル、０．０６７ｇ）を加えた。この混合物を撹拌しながら１００℃に一晩加熱した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物を酢酸エチルに溶解させて、水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィーで精製することで化合物８８を得た［収率＝５４％、純度＝９０％］。
【０２３４】
【化３５】
2007538053.tif 000038
【０２３５】
化合物９６（０．３３４４ミリモル、０．１００ｇ）をエタノール（９ｍｌ）と水（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水酸化カリウム（１当量、０．３３４４ミリモル、０．０１９ｇ）を加えた。この反応混合物を還流に一晩加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で除去することで化合物９８を得た［０．０５５ｇ、収率＝５２％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２３６】
【化３６】
2007538053.tif 000039
【０２３７】
化合物９６（１．６７０ミリモル、０．５ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水中５０％の水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）を加えた後、その混合物を還流に一晩加熱した。この反応混合物を水で希釈した後、１Ｎの塩酸をｐＨ＝２になるまで添加することで９９を沈澱させた。その沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、真空オーブンに入れて５０℃で乾燥させることで化合物９９を褐色粉末として得た［０．４６ｇ、収率＝８７％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２３８】
化合物９９（０．６２８ミリモル、０．２００ｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に塩化チオニル（３ｍｌ）を３分割して２４時間かけて混合物を還流に加熱しながら加えた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた。この溶液を撹拌しながらこれに水中５０％の水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加えた後、その混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈した後、１Ｎの塩酸をｐＨ＝２になるまで添加することで化合物８７を沈澱させた。その沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、真空オーブンに入れて５０℃で乾燥させることで８７を褐色粉末として得た［０．０３３ｇ、収率＝１２％、純度（ＬＣ）＝８７％］。
【０２３９】
【化３７】
2007538053.tif 000040
【０２４０】
塩酸で飽和状態にしておいたＤＭＦ（２５ｍｌ）の溶液を激しく撹拌しながらこれに９６（１ｇ、３．３４ミリモル）およびチオアセトアミド（２当量、０．５０２ｇ、６．７ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を飽和ＫＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）にゆっくり加えた。その水溶液に酢酸エチルを用いた抽出（３ｘ２０ｍｌ）を受けさせ、その画分を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、減圧下で蒸発させることで化合物１２８を固体として得た（５００ｍｇ、４５％）。
【０２４１】
チオアミド１２８（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにブロモピルビン酸（１．２当量、１０３ｍｇ、０．６ミリモル）を加えた。この混合物を還流に３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、調製用ＨＰＬＣによる精製で化合物８１を固体として得た（２０ｍｇ、収率＝１１％）。
【０２４２】
【化３８】
2007538053.tif 000041
【０２４３】
化合物９１（２５ミリモル、８３ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた後、その混合物を１００℃に１時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈した後、濃塩酸でｐＨ＝１になるまで酸性にすることで白色粉末を沈澱させた。その粉末を濾過で単離した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物９４を得た［６７ｍｇ、収率＝８８％、純度（ＬＣ）＞９７％］。
【０２４４】
化合物９４（０．３２９ミリモル、１００ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２当量、０．３９５ミリモル、６４ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、水中４０％のジメチルアミン溶液（１ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物を調製用ＨＰＬＣで精製することで化合物７９を得た［１１ｍｇ、収率＝１０％、純度（ＬＣ）＝８８％］。
【０２４５】
【化３９】
2007538053.tif 000042
【０２４６】
３−アセチルインドールｌ（０．１５７モル、２５．０ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に炭酸カリウム（１．０５当量、０．１６５モル、２２．８ｇ）およびヨウ化メチル（１．１当量、０．１７３モル、２４．５ｇ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に炭酸カリウム（２．１当量、０．３３０モル、４５．６ｇ）およびヨウ化メチル（２．２当量、０．３４６モル、４９．０ｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に濃縮を減圧下で受けさせることで元々の体積の１／５にした。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することで中間体ｍを得た［純度（ＬＣ）＝９０％］。この粗生成物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０２４７】
中間体ｍ（０．３１２モル、５４．０ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に酢酸ナトリウム塩（２．４当量、０．７４８モル、６１．０ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３当量、０．９３５モル、６５．０ｇ）を加えた。この混合物を撹拌しながら還流に２．５時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。この反応混合物を水（７５０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾過で単離した後、水で洗浄した。その粗沈澱物をＴＨＦ（２００ｍｌ）とトルエン（５０ｍｌ）に溶解させた後、その混合物に蒸発乾固（２ｘ）を受けさせることで中間体ｎを得た［純度（ＬＣ）＝８０％］。この粗生成物をそのまま次の段階で用いた。
【０２４８】
中間体ｎ（０．３１２モル、５８．７ｇ）を酢酸（３００ｍｌ）に溶解させた。この混合物を撹拌しながら還流に２時間加熱した。この混合物に濃縮を真空下で受けさせた。トルエン（１００ｍｌ）を加えた後、蒸発乾固（２ｘ）させた。エタノール（４００ｍｌ）を用いた結晶化で粗中間体ｐを得た［３１．０ｇ、純度（ＬＣ）＝９０％］。エタノール（３００ｍｌ）を用いた再結晶化でｐを褐色結晶として得た［Ｃ．Ｐａｐａｍｉｃａｅｌ、Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ、Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ、Ｇ．Ｄｕｐａｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、５３８５−５３９１］［２９．４ｇ、収率＝５０％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
【０２４９】
冷（０℃）無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）にオキシ塩化燐（２．５当量、０．１９９モル、３０．６ｇ）を滴下した後、その反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、ｐ（０．０８０モル、１５．０ｇ）をＤＭＦ（１６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。冷却を取り除いた後の反応混合物を室温になるまで一晩かけて温めた。この反応混合物を氷水（２  ｌ）の中に注ぎ込んだ後、０．５時間撹拌した。褐色の沈澱物を濾過で単離した後、水で洗浄した。その沈澱物を開放空気中で２４時間乾燥させることで中間体ｑを褐色粉末として得た［６．１０ｇ、収率＝３５％、純度（ＬＣ）＝９５％］。
【０２５０】
中間体ｑ（０．００５モル、１．１３ｇ）とＰｄ／Ｃ触媒（１０％、０．５０ｇ）とトリエチルアミン（６．８当量、０．０３６モル、３．６０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を大気圧下で２時間受けさせた。触媒を濾過で除去した。その濾液に蒸発を受けさせることでｒを褐色粉末として得た［０．８８ｇ、収率＝９２％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２５１】
中間体ｒ（０．００５モル、０．８８０ｇ）とエタノール（５ｍｌ）の混合物に３−クロロ過安息香酸（７０−７５％、１．２当量、０．００６モル、１．４３ｇ）を加えた。この反応混合物を還流に２時間加熱した。ピリジン（０．５当量、０．００２モル、０．１９０ｇ）を加えた後の混合物を還流に０．５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、真空下で蒸発乾固させた。その残留物を無水酢酸（１０ｍｌ）と混合し、還流に４時間加熱した後、蒸発乾固させた。その残留物を２Ｎの水酸化カリウム（５０ｍｌ）に溶解させた後、１時間撹拌した。濃塩酸を添加することで反応混合物のｐＨを１に調整した。褐色の沈澱物を濾過で単離した。その沈澱物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍｌ）、水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｓを褐色粉末として得た［０．６８０ｇ、収率＝７１％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２５２】
ｓ（０．００１モル、０．２ｇ）と酢酸銅（ＩＩ）（２当量、０．００２モル、０．３６６ｇ）と４−アセチルフェニルホウ素酸（２当量、０．００２モル、０．３２８ｇ）と粉末状にしたモレキュラーシーブ（４Å）をＤＭＦ／ピリジン（９／１）（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をストッパー付きフラスコに入れて８０℃に一晩加熱した。モレキュラーシーブを濾過で取り出して、アセトニトリルで洗浄した。その濾液を一緒にして減圧下で蒸発させた後、その粗混合物を調製用ＨＰＬＣで精製することで化合物１２２を得た［０．０６６ｇ、収率＝２１％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２５３】
【化４０】
2007538053.tif 000043
【０２５４】
化合物１２２（０．３１６ミリモル、０．１００ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（５当量、１．５８１ミリモル、０．１８８３ｇ）を加えた後、その混合物を還流に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、その粗残留物ｔをそのまま次の段階で用いた。
【０２５５】
中間体ｔの粗混合物を酢酸（３ｍｌ）に入れて、これに塩酸ヒドロキシルアミン（４当量、１．０７７ミリモル、０．０７４８ｇ）および酢酸ナトリウム塩（３当量、０．８０７７ミリモル、０．０６６２ｇ）を加えた。この混合物を一晩加熱（７０℃）した後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を調製用ＨＰＬＣで精製することで化合物１２３を得た［０．０２１ｇ、収率＝２３％、純度（ＬＣ）＝９１％］。
【０２５６】
【化４１】
2007538053.tif 000044
【０２５７】
水素化ナトリウム（鉱油中５０％、２．２当量、４４ミリモル、２．１１ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を窒素雰囲気下で冷却（−７８℃）しつつ撹拌しながらこれに中間体ｕ（２０ミリモル、３．５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この反応物を−７８℃に３０分間保持した。エトキシメチレンエチルシアノアセテート（１．１当量、２．２ミリモル、３．７２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で１５分間かけて滴下した。この反応物を−７８℃に１時間保持した。冷却を取り除いた後の混合物を室温になるまで一晩かけて温めた。この反応混合物を氷水（４００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、濃塩酸を用いてｐＨ＝１になるまで酸性にした。緑色の沈澱物を濾過した後、開放空気中で一晩乾燥させることで中間体ｖを得た［Ｊ．Ｙ．Ｍｅｒｏｕｒ、Ｓ．Ｐｉｒｏｅｌｌｅ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９１、２８、１８６９−１８７３］［４．７ｇ、収率＝９２％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２５８】
中間体ｖ（０．１９５ミリモル、５０ｍｇ）と４−メトキシアニリン（１．５当量、０．２９３ミリモル、３６ｍｇ）を酢酸（２ｍｌ）に入れて還流に１時間加熱した後、室温に冷却した。黄色の沈澱物を濾過で単離した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物９０を得た［２８ｍｇ、収率＝３３％、純度（ＬＣ）＝９７％］。
【０２５９】
以下の表に本発明の化合物の実施例を挙げるが、これらの化合物はこの上に示した合成スキームの中の１つに類似したスキームを用いて生じさせた化合物である。
【０２６０】
【表２】
2007538053.tif 000045
【０２６１】
【表３】
2007538053.tif 000046
【０２６２】
【表４】
2007538053.tif 000047
【０２６３】
【表５】
2007538053.tif 000048
【０２６４】
【表６】
2007538053.tif 000049
【０２６５】
【表７】
2007538053.tif 000050
【０２６６】
【表８】
2007538053.tif 000051
【０２６７】
【表９】
2007538053.tif 000052
【０２６８】
【表１０】
2007538053.tif 000053
【０２６９】
【表１１】
2007538053.tif 000054
【０２７０】
【表１２】
2007538053.tif 000055
【０２７１】
ＨＩＶ逆転写酵素のインビトロ阻害
この検定の実施ではキットＴＲＫ  １０２２（Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をこの製造業者の使用説明書に従って用いたが、ここでは、その指示を若干修飾した。化合物を１００％ＤＭＳＯで１／４の段階で希釈した後、培地Ａ（１／５０の希釈率；培地Ａ：ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％  ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅ  ＩＩ＋ゲンタマイシン２０ｍｇ／Ｌ）に移した。穴に化合物（培地Ａ中２％のＤＭＳＯに入れた）を２５μｌまたは培地Ａ中２％のＤＭＳＯを２５μｌ加えた。各穴にマスターミックスを２５．５μｌ［マスターミックス：５μｌのプライマー／テンプレートビード、１０μｌの検定用緩衝液、０．５μｌのトレーサー（３Ｈ−ＴＴＰ）、５μｌのＨＩＶ  ＲＴ酵素溶液（最終的な酵素活性が５０μｌの反応物当たり１５ｍＵになる量）、５μｌの培地Ａ］加えた。そのプレートを密封し、放射能として標識を付けた後、３７℃で４時間インキュベートした。次に、各穴に停止用溶液を１００μｌ加えた（Ｒ１を除いて）。ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて放射能の計数を実施した。
【０２７２】
化合物２はインビトロでＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、従って、逆転写酵素を阻害させようとしてそれを活性のある代謝産物に変化させる必要はない。
抗ウイルス分析：
本発明の化合物に抗ウイルス活性に関する試験を細胞検定で受けさせた。この検定で、本化合物が実験室の野生型ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して効力のある抗ＨＩＶ活性を示すことを立証した。この細胞検定を以下の手順に従って実施した。
【０２７３】
ＨＩＶ感染もしくは模擬感染ＭＴ４細胞をいろいろな濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベートした。このインキュベーション期間が終了した時、阻害剤が全く入っていない対照培養物ではＨＩＶに感染した細胞の全部が複製ウイルスによって死滅していた。ＭＴＴ（これは生きている細胞のミトコンドリアの中でのみ水溶性の黄色テトラゾニウム色素が水に不溶な紫色のホルマザンに変化する）の濃度を測定することで細胞生存度を測定した。結果として生じたホルマザン結晶をイソプロパノールで溶解させた後、その溶液が５４０ｎｍの所に示す吸光度を監視した。その値は５日間のインキュベーションが完了した時点で培養物の中に残存する生きている細胞の数と直接相互に関係している。当該化合物の阻害活性をウイルス感染細胞に関して監視して、ＥＣ５０およびＥＣ９０として表した。これらの値はそれぞれウイルスの細胞病原性効果から細胞の５０％および９０％を保護するに要する化合物の量に相当する。当該化合物が示す毒性を模擬感染細胞を用いて測定して、それをＣＣ５０として表したが、これは細胞の増殖を５０％阻害するに要する化合物の濃度に相当する。選択指数（ＳＩ）（ＣＣ５０／ＥＣ５０比）は当該阻害剤が示す抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。結果を例えばｐＥＣ５０またはｐＣＣ５０値として報告する場合にはいつも、その結果をそれぞれＥＣ５０またはＣＣ５０として表した結果の対数に負号をつけた値として表す。
【０２７４】
薬剤耐性ＨＩＶ株の発現が増していることから、本化合物にまたいくつかの変異を持つ臨床的に単離したＨＩＶ株に対して示す効力に関する試験も受けさせた（表１および７）。そのような変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性に関連しており、その結果として、現在商業的に入手可能な薬剤、例えばＡＺＴ、ジダノシン、ネビラピン、ラミブジンおよびザルシバチンなどに対していろいろな度合の表現型交差耐性を示すウイルスが発生する。
結果：
本化合物が幅広い範囲の活性を示す尺度としてＥＣ５０を測定した。表６に、個々の化合物の抗ウイルス試験の結果を示し、その結果をｐＥＣ５０として表す。四捨五入して整数にしたフォールドレジスタンスを括弧の中に記述する。
【０２７５】
この表から分かるであろうように、本化合物は下記の如く幅広い範囲の変異株を阻害する点で有効である：Ａ列：変異体Ａに対するｐＥＣ５０値、Ｂ列：変異体Ｂに対するｐＥＣ５０値、Ｃ列：変異体Ｃに対するｐＥＣ５０値、Ｄ列：変異体Ｄに対するｐＥＣ５０値、Ｅ列：変異体Ｅに対するｐＥＣ５０値、Ｆ列：変異体Ｆに対するｐＥＣ５０値、Ｇ列：変異体Ｇに対するｐＥＣ５０値、Ｈ列：変異体Ｈに対するｐＥＣ５０値、Ｉ列：変異体Ｉに対するｐＥＣ５０値、Ｊ列：変異体Ｊに対するｐＥＣ５０値、Ｋ列：変異体Ｋに対するｐＥＣ５０値、ＨＩＶ−２：変異体ＨＩＶ−２に対するｐＥＣ５０値、ＳＩＶ（サル免疫不全ウイルス）列：変異体ＳＩＶに対するｐＥＣ５０値、ＷＴ列：野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株に対するｐＥＣ５０値。模擬感染細胞を用いて測定した時の毒性（Ｔｏｘ）をｐＣＣ５０値として表す。ＮＤは測定せずを意味する。
【０２７６】
【表１３】
2007538053.tif 000056
【０２７７】
比較の目的で、ＷＯ  ０２／０５５５２０に記述されている如き２−（ジメチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルが野生型ＨＩＶウイルスに対して示したｐＥＣ５０は５．５であり、このことは、本発明の化合物が示す効力の方が約１から２  ｌｏｇ単位の範囲で高いことを示している。
【０２７８】
本出願に例示した他の化合物にもまた抗ウイルス活性に関する試験を受けさせた。それらが野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株を阻害する能力に関して、化合物番号５，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，２１，２３，２５，２６，２７，２８，２９，３２，３５，４３，６７，６８，７１および７２が示したＥＣ５０値は１μＭ未満であった。化合物番号３，６，１０，１９，２０，２２，２４，３０，３１，３３，３４，３６，３８，３９，４０，４１，４２，４６，４７，４８，４９，５１，５２，５３，５６，６２，６６，６９，７０，７３，７６，８１，８２，８４，８５，８６，８７，９３，９４，９６，９７，９８，９９，１０２，１０３，１０６，１０９，１１０，１１１，１１４，１１５および１１７が示したＥＣ５０値は１μＭから３２μＭの範囲であった。化合物番号３７，４４，４５，５０，５７，５８，６３，７９，８０，８３，８９，９０，９１，９２，９５，１００，１０１，１０４，１０５，１０８，１１２，１１３，１１８，１１９および１２０が示したＥＣ５０値は３２μＭより高かった。
製剤
化合物２を用いたカプセル
本明細書の上の実験部分および表に記述した如き化合物２の化合物を有機溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは塩化メチレン、好適にはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解させる。重合体、例えばポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（典型的には５ｍＰａ．ｓ）を有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、塩化メチレンなどに溶解させる。適切には、そのような重合体をエタノールに溶解させる。前記重合体と化合物の溶液を混合した後、噴霧乾燥させる。化合物／重合体の比率を１／１から１／６に選択する。中間的範囲は１／１．５から１／３であり得る。適切な比率は１／６であり得る。次に、その噴霧乾燥させた粉末、即ち固体状分散体を投与用カプセルの中に充填する。１カプセル中の薬剤充填量を使用するカプセルの大きさに応じて５０から１００ｍｇの範囲にする。
ＴＭＣ２７８と化合物２を用いたカプセル
ＴＭＣ２７８を加える以外はこの上に示した手順を繰り返すことで化合物２をＴＭＣ２７８と一緒に含有するカプセル製剤を得る。
ＡＺＴと化合物２を用いたカプセル
ＡＺＴを加える以外はこの上に示した手順を繰り返すことで化合物２をＡＺＴと一緒に含有するカプセル製剤を得る。
テノフォビルと化合物２を用いたカプセル
テノフォビルを加える以外はこの上に示した手順を繰り返すことで化合物２をテノフォビルと一緒に含有するカプセル製剤を得る。
化合物２を用いた膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
化合物２が１００ｇでラクトースが５７０ｇで澱粉が２００ｇの混合物を充分に混合した後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドンを約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。その湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを１００ｇおよび水添植物油を１５ｇ加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得る。
被覆
１０ｇのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に５ｇのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、ジクロロメタンを７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオールを２．５ｍｌ加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させた後、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよび濃カラー懸濁液を３０ｍｌ加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆する。
ＴＭＣ２７８と化合物２を用いた錠剤
錠剤用混合物にＴＭＣ２７８を加える以外はこの上に示した手順を繰り返すことで化合物２をＴＭＣ２７８と一緒に含有する錠剤製剤を得る。
ＡＺＴと化合物２を用いた錠剤
錠剤用混合物にＡＺＴを加える以外はこの上に示した手順を繰り返すことで化合物２をＡＺＴと一緒に含有する錠剤製剤を得る。
テノフォビルと化合物２を用いた錠剤
錠剤用混合物にテノフォビルを加える以外はこの上に示した手順を繰り返すことで化合物２をテノフォビルと一緒に含有する錠剤製剤を得る。
【国際調査報告】
2007538053.tif 000062
2007538053.tif 000063
2007538053.tif 000064