(57)【要約】  式（Ｉ）および（II）の化合物［式中、ＸはＳもしくはＯであり、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、ｎ、ｍ、およびｔは、本明細書に開示されている］またはその薬学的に許容され得る塩（「３-置換ピリジル化合物」）、３-置換ピリジル化合物の有効量を含む組成物、および３-置換ピリジル化合物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、疼痛、尿失禁、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジア、もしくはうつ病を治療または予防するための方法が本明細書に開示されている。
2007501240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007501240.tif 000045
［式中
ＸはＳまたはＯであり、
Ａｒ2は、
【化２】
2007501240.tif 000046
であり、
Ｒ1は−ＣＦ3、−ＮＯ2、または−ＣＮであり、
各Ｒ2は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている）、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている）であり、
各Ｒ3は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている）、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている）であり、
各Ｒ5は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ6は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ7は独立して−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ8は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ9は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、またはＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ11は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎは０〜３の範囲の整数であり、
ｍは０または１であり、
ｑは０〜６の範囲の整数であり、
ｒは０〜５の範囲の整数であり、
ｔは０〜２の範囲の整数である］
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ1が−ＣＦ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ2フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されたものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がイソプロピル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ2フェニルが−ＣＦ3基で置換されたものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ2フェニルが−Ｃｌで置換されたものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ2フェニルが−Ｂｒで置換されたものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ2フェニルが−Ｆで置換されたものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ2フェニルが−Ｉで置換されたものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ2フェニルが−ＯＣＦ3で置換されたものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が−ＮＯ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項１６に記載の化合物
【請求項１９】
Ａｒ2フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されたものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がイソプロピル基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ2フェニルが−ＣＦ3基で置換されたものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ2フェニルが−Ｃｌで置換されたものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ2フェニルが−Ｂｒで置換されたものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ2フェニルが−Ｆで置換されたものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒ2フェニルが−Ｉで置換されたものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒ2フェニルが−ＯＣＦ3で置換されたものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項２９に記載の化合物
【請求項３２】
Ａｒ2フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されたものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がイソプロピル基である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａｒ2フェニルが−ＣＦ3基で置換されたものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａｒ2フェニルが−Ｃｌで置換されたものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａｒ2フェニルが−Ｂｒで置換されたものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａｒ2フェニルが−Ｆで置換されたものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａｒ2フェニルが−Ｉで置換されたものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａｒ2フェニルが−ＯＣＦ3で置換されたものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４１】
式（II）：
【化３】
2007501240.tif 000047
［式中
ＸはＯまたはＳであり、
Ａｒ2は、
【化４】
2007501240.tif 000048
であり、
Ｒ1は−ＣＦ3、−ＮＯ2、または−ＣＮであり、
各Ｒ2は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている）、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている）であり、
各Ｒ3は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている）、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている）であり、
各Ｒ5は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ6は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ7は独立して−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ8は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ9は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、またはＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ11は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎは０〜３の範囲の整数であり、
ｍは０または１であり、
ｑは０〜６の範囲の整数であり、
ｒは０〜５の範囲の整数であり、
ｔは０〜２の範囲の整数である］
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４２】
Ｒ1が−ＣＮ3である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａｒ2フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されたものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がイソプロピル基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａｒ2フェニルが−ＣＦ3基で置換されたものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａｒ2フェニルが−Ｃｌで置換されたものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａｒ2フェニルが−Ｂｒで置換されたものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａｒ2フェニルが−Ｆで置換されたものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａｒ2フェニルが−Ｉで置換されたものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａｒ2フェニルが−ＯＣＦ3で置換されたものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ1が−ＮＯ2である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５６】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項５６に記載の化合物
【請求項５９】
Ａｒ2フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されたものである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がイソプロピル基である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ａｒ2フェニルが−ＣＦ3基で置換されたものである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ａｒ2フェニルが−Ｃｌで置換されたものである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
Ａｒ2フェニルが−Ｂｒで置換されたものである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６５】
Ａｒ2フェニルが−Ｆで置換されたものである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６６】
Ａｒ2フェニルが−Ｉで置換されたものである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６７】
Ａｒ2フェニルが−ＯＣＦ3で置換されたものである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ1が−ＣＮである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６９】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項６９に記載の化合物
【請求項７２】
Ａｒ2フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されたものである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がイソプロピル基である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
Ａｒ2フェニルが−ＣＦ3基で置換されたものである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７６】
Ａｒ2フェニルが−Ｃｌで置換されたものである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７７】
Ａｒ2フェニルが−Ｂｒで置換されたものである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７８】
Ａｒ2フェニルが−Ｆで置換されたものである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７９】
Ａｒ2フェニルが−Ｉで置換されたものである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項８０】
Ａｒ2フェニルが−ＯＣＦ3で置換されたものである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項８１】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項８２】
請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項８３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療するための方法。
【請求項８４】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療するための方法。
【請求項８６】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における尿失禁を治療するための方法。
【請求項８８】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における尿失禁を治療するための方法。
【請求項９０】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における潰瘍を治療するための方法。
【請求項９２】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における潰瘍を治療するための方法。
【請求項９４】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における過敏性腸症候群を治療するための方法。
【請求項９６】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における過敏性腸症候群を治療するための方法。
【請求項９８】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における炎症性腸疾患を治療するための方法。
【請求項１００】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における炎症性腸疾患を治療するための方法。
【請求項１０２】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
請求項１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量と、ＶＲ１を発現することが可能な細胞とを接触させることを含む、細胞におけるＶＲ１機能を阻害するための方法。
【請求項１０４】
請求項４１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量と、ＶＲ１を発現することが可能な細胞とを接触させることを含む、細胞におけるＶＲ１機能を阻害するための方法。
【請求項１０５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含有する容器を含むキット。
【請求項１０６】
請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含有する容器を含むキット。
【請求項１０７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を混合するステップを含む、組成物を調製するための方法。
【請求項１０８】
請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を混合するステップを含む、組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年８月１日出願の米国仮出願第６０／４９１，５１８号の利益を請求するが、当該仮出願の開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、３-置換ピリジル化合物、３-置換ピリジル化合物の有効量を含む組成物、および３-置換ピリジル化合物の有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む疼痛などの病状を治療または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．発明の背景
疼痛は、患者が医学的なアドバイスと治療を必要とする最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自然治癒性(self-limited)であるが、慢性疼痛は３か月もしくはそれ以上の間持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力、および全体的な生活の質における重大な変化をもたらしうる（K.M. フォリー（Foley）、Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107頁（J.C. バネット（Bennett）とF. プルム（Plum）編、第20版、1996年））。
【０００４】
さらに、慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかに分類されうる。侵害受容性疼痛としては、組織損傷誘発疼痛、および関節炎と関連したものなどの炎症性疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系に対する損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚過程によって維持される。疼痛過程に対する両方のグループＩのｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ１とｍＧｌｕＲ５）（M.E. ファンディツス（Fundytus）、CNS Drugs 15:29-58頁（2001年）およびバニロイド受容体（ＶＲ１）（V. ディ・マルゾ（Di Marzo）ら、Current Opinion in Neurobiology 12:372-379頁（2002年））における活性に関する多数の証拠がある。ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５の阻害は、ラットにおける神経障害性疼痛が軽減した、ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５のいずれかに対して選択的な抗体によるインビボ治療によって示されるように、疼痛を削減する （M.E. ファンディツス（Fundytus）ら、NeuroReport 9:731-735頁（1998年））。また、ｍＧｌｕＲ１のアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンが、神経障害性および炎症性疼痛を緩和することも証明されている（M.E. ファンディツス（Fundytus）ら、British Journal of Pharmacology 132:354-367頁（2001年）、M.E. ファンディツス（Fundytus）ら、Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-410頁（2002年））。インビボ動物モデルにおけるｍＧｌｕＲ５緩和疼痛に対する小分子アンタゴニストが、例えば、K. ウォーカー（Walker ）ら、Neuropharmacology 40:1-9頁（2000年）および A. ドグラル（Dogrul）ら、Neuroscience Letters 292:115-118頁（2000年））に開示されている。
【０００５】
侵害受容性疼痛は従来、非オピオイド鎮痛薬、例えばアセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（diflusinal）、およびナプロキセン、またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含むオピオイド鎮痛薬の投与により対応されている（前掲）。上記の治療に加えて、治療が困難でありうる神経障害性疼痛は、抗てんかん剤（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（湿疹性神経痛後用）、および三環系抗うつ剤（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、およびアミトリプチリン）によっても治療されている。
【０００６】
疼痛は従来、非オピオイド鎮痛薬、例えばアセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセン、またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含むオピオイド鎮痛薬の投与により対応されている（前掲）。
【０００７】
尿失禁（「ＵＩ」）は、一般に膀胱排尿筋の不安定によって引き起こされる抑制できない排尿である。ＵＩは、医療背景(health care settings)および社会の大部分のいずれにおいても、あらゆる年齢およびあらゆる身体的健康レベルの人々に影響を及ぼす。生理的膀胱収縮は、主に膀胱平滑筋における神経節後ムスカリン受容体部位のアセチルコリン誘発刺激に起因する。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋過活動の制御に役立つ膀胱弛緩特性を有する薬剤の投与を含む。例えば、臭化プロパンテリンおよびグリコピロレートなどの抗コリン作用薬、およびラセミオキシブチニンとジサイクロミンまたは抗コリン作用薬の組合せなどの平滑筋弛緩薬の組合せが、ＵＩを治療するために使用されている（例えば、A.J. ウエイン（Wein）、Urol. Clin. N. Am. 22:557-577頁（1995年）、レビン（Levin ）ら、J. Urol. 128:396-398頁（1982年）、コック（Cooke）ら、S. Afr. Med. J. 63:3頁（1983年）、R.K.ミラクール（Mirakhur）ら、Anaesthesia 38:1195-1204頁（1983年）を参照）。しかし、これらの薬剤は、無抑制膀胱収縮を有する患者すべてにおいて有効ではない。抗コリン作用薬の投与は、この種の治療の柱を意味する。
【０００８】
ＵＩに対する既存の市販薬の治療により、すべてのクラスのＵＩ患者において完全な成功は達成されておらず、重大な有害な副作用なしに治療は行われていない。例えば、従来の抗ＵＩ薬剤の抗コリン作用薬活性と関係している傾眠、口渇、便秘、霧視、頭痛、頻脈、および心不整脈が高頻度に発生し、患者のコンプライアンスに悪影響を及ぼしうる。さらに、多くの患者における望ましくない抗コリン作用薬の効果の普及にもかかわらず、抗コリン作用薬は現在、ＵＩを有する患者に処方されている。The Merck Manual of Medical Information 631-634頁（R.バーコウ（Berkow）編、1997年）。
【０００９】
潰瘍は、消化管の内面が胃酸または消化液によって浸食されている場合に生じる腫れ物である。腫れ物は通常、主に胃および十二指腸に生じる明確な円形または卵形の病変である。約１０人中１人が潰瘍を発症する。潰瘍は、胃酸、ペプシン、およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）感染などの「攻撃的因子」としても周知の酸分泌因子と、重炭酸、粘液、およびプロスタグランジンの分泌など局所粘膜保護因子との間の不均衡の結果として生じる。
【００１０】
潰瘍の治療は通常、攻撃的因子の削減または阻害を含む。例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤を使用して胃酸を中和することができる。しかし、制酸剤はアルカリ血症を引き起こし、悪心、頭痛、および脱力感をもたらしうる。また、制酸剤は、他の薬剤の血流への吸収を妨げ、下痢も引き起こしうる。
【００１１】
Ｈ2アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ2アンタゴニストは、胃および十二指腸内のヒスタミンおよび他のＨ2アゴニストによって誘発される胃酸および消化酵素分泌を削減することによって潰瘍の治癒を促進する。しかし、Ｈ2アンタゴニストは、男性の乳房隆起やインポテンツ、および（特に、高齢者の）精神的変化、頭痛、眩暈、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こしうる。
【００１２】
Ｈ+,Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ阻害剤、例えばオメプラゾールおよびランソプラゾールも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ+,Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、酸を分泌する胃によって使用される酵素の産生を抑制する。Ｈ+、Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ阻害剤と関係した副作用としては、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、傾眠、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇が挙げられる。
【００１３】
スクラフレート（sucraflate）も潰瘍の治療に使用されている。スクラフレートは、上皮細胞に付着し、潰瘍の基部に保護層を形成し、治癒を促進すると考えられている。しかし、スクラフレートは、便秘、口渇を引き起こし、かつ他の薬剤の吸収を妨げる場合がある。
【００１４】
ヘリコバクター・ピロリが潰瘍の根底にある原因である場合には抗生物質が使用される。しばしば抗生物質療法は、ビスマス化合物、例えば次サリチル酸ビスマスおよびコロイド状のクエン酸ビスマスの投与と結合される。ビスマス化合物は、粘膜およびＨＣＯ3-の分泌を増強し、ペプシン活性を抑制するとともに、ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）に対する抗菌剤として作用すると考えられている。しかし、ビスマス化合物の摂取は、Ｂｉ+3の血漿濃度の上昇をもたらし、他の薬剤の吸収を妨げる場合がある。
【００１５】
プロスタグランジン類似体、例えばミソプロスタール（misoprostal）は、酸の分泌を抑制し、粘膜および重炭酸の分泌を刺激し、特に非ステロイド抗炎症剤を必要とする患者における潰瘍の治療にも使用されている。しかし、プロスタグランジン類似体の有効な経口量は、下痢および腹部の痙攣痛を引き起こしうる。また、一部のプロスタグランジン類似体は流産促進剤である。
【００１６】
鉱質コルチコイドであるカルベノキソロンも潰瘍の治療に使用されうる。カルベノキソロンは、粘膜の組成および量を変化させ、それによって粘膜関門を増強すると思われる。しかし、カルベノキソロンは、Ｎａ+および体液貯留、高血圧、低カリウム血、および耐糖能障害をもたらしうる。
【００１７】
ムスカリン性コリンアンタゴニスト、例えばピレンザピンおよびテレンザピン（telenzapine）も酸の分泌の削減および潰瘍の治療に使用されうる。ムスカリン性コリンアンタゴニストの副作用としては、口渇、霧視、および便秘が挙げられる。The Merck Manual of Medical Information 495-500頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）、およびグッドマン（Goodman）とジルマンス（Gilman's）、The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915頁（J. ハードマン（Hardman）とL. リムバード（Limbird）編、第9版、1996年）。
【００１８】
炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）は、腸が炎症を起こす慢性疾患であり、しばしば反復する痙攣性の腹痛および下痢を引き起こす慢性疾患である。ＩＢＤの２種類が、クローン病と潰瘍性大腸炎である。
【００１９】
局所腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含みうるクローン病は、腸壁の慢性炎症である。クローン病は、男女で同等に発生し、東欧系のユダヤ人においてより一般的である。クローン病の大部分の症例は、３０歳以前に開始し、大半は１４〜２４歳に始まる。この疾患は通常、腸壁の全層に影響を及ぼす。一般に、この疾患は小腸（回腸）および大腸の下部に影響を及ぼすが、消化管の一部にも発生しうる。
【００２０】
クローン病の初期症状は、慢性の下痢、痙攣性の腹痛、発熱、食欲喪失、および体重減少である。クローン病と関係した合併症としては、腸閉塞、腹部接続路（瘻孔）、および膿瘍が挙げられる。大腸癌のリスクはクローン病を有する患者において増大する。しばしばクローン病は、胆石、栄養の不十分な吸収、アミロイド症、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、強直性脊椎炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎、および原発性硬化性胆管炎と関連する。クローン病の周知の治療法はない。
【００２１】
激しい腹痛および下痢は、クローン病と関連した副作用であり、抗コリン薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和されうる。一般に、薬は食事前に経口摂取される。
【００２２】
広域抗生物質が、クローン病の症状を治療するためにしばしば投与される。抗生物質のメトロニダゾールは、疾患が大腸に影響を及ぼし、または肛門の周りに膿瘍および瘻孔を引き起こす場合にしばしば投与される。しかし、メトロニダゾールの長期使用は、神経に損傷を与え、結果として腕および脚にしびれてピリピリする感覚が生じる。スルファサラジンおよび化学的に関連性の薬剤は、特に大腸にける軽度の炎症を抑える。しかし、これらの薬剤は、突然の重度の発作には有効ではない。コルチコステロイド、例えばプレドニゾンは、熱や下痢を軽減し、腹部の疼痛や圧痛を緩和する。しかし、長期コルチコステロイド療法は、つねに、重篤な副作用、例えば高血糖レベル、感染リスクの増大、骨粗鬆症、水分貯留、および皮膚の脆弱をもたらす。アザチオプリンやメルカプトウリンなどの薬剤は、免疫系を損なう場合があり、他の薬剤に対して反応することがない患者におけるクローン病にしばしば有効である。しかし、これらの薬剤は通常、利点を生じる前に３〜６か月を必要とし、重篤な副作用、例えばアレルギー、膵炎、および白血球数の低下を引き起こしうる。
【００２３】
クローン病は腸の閉塞を引き起こし、または膿瘍もしくは瘻孔が治癒しない場合、腸の患部を除去するために外科手術が必要となりうる。しかし、外科手術は、疾患を治癒させることがなく、腸が再結合されると炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半数においては、第２の外科手術が必要である。The Merck Manual of Medical Information 528-530頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）。
【００２４】
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし、潰瘍が生じる慢性疾患であり、出血性下痢、激しい腹痛、および発熱の発症をもたらす。潰瘍性大腸炎は通常、１５〜３０歳で開始するが、一部の患者は最初の発作が５０〜７０歳である。クローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は決して小腸に影響を及ぼさず、腸の全層に影響を及ぼすことはない。この疾患は通常、直腸およびＳ状結腸で開始し、最終的に部分的または完全に大腸を通じて広がる。潰瘍性大腸炎の原因は不明である。
【００２５】
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御し、症状を軽減し、かつ体液および栄養の喪失を補充するように指示される。抗コリン薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドが軽度の下痢の治療に投与される。さらに強度の下痢には高用量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。スルファサラジン、オルサラジン、プレドニゾン、またはメサラミンが炎症を軽減するために使用されうる。アザチオプリンおよびメルカプトプリンは、その他の場合には長期コルチコステロイド治療を必要とする潰瘍性大腸炎患者の寛解を維持するために使用されている。潰瘍性大腸炎の一部の症例では、患者は入院し、コルチコステロイドが静脈内投与される。大量の直腸出血を有する患者は輸血および静脈内輸液を必要とする場合がある。中毒性大腸炎が発症し、治療が失敗する場合は、大腸を除去する外科手術が必要となりうる。癌が診断され、前癌病変が検出され、またはその他の場合に間断のない慢性疾患が患者を寝たきりにしてしまい、もしくは高用量のコルチコステロイドに依存させる場合には、非緊急の外科手術を行うことができる。大腸および直腸の完全除去は、潰瘍性大腸炎を永久的に治癒する。The Merck Manual of Medical Information 530-532頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）、および グッドマン（Goodman）とジルマンス（Gilman's）、The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915頁（J. ハードマン（Hardman）とL. リムバード（Limbird）編、第9版、1996年）。
【００２６】
過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）は、全胃腸管の運動性の疾患であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。ＩＢＳは女性患者が男性患者の３倍である。ＩＢＳにおいては、刺激、例えばストレス、食事制限、薬剤、ホルモン、または刺激剤が、胃腸管を異常に収縮させうる。ＩＢＳの症状の発現中、胃腸管の収縮はより強く、かつ頻繁になり、結果として小腸を通じて食物および糞便の急速な通過が生じ、しばしば下痢をもたらす。激しい腹痛は、大腸の強い収縮および大腸における疼痛受容体の感度上昇に起因する。
【００２７】
２つの主要な型のＩＢＳがある。第１の型は、一般的に摂食が引き金となる痙攣性結腸型であり、通常、疼痛を有する周期的な便秘と下痢を生じる。粘膜がしばしば大便中に現れる。疼痛は、持続的な鈍痛または激痛の発作として、通常、下腹部に現れうる。痙攣性結腸型のＩＢＳ患者は、出血、放屁、悪心、頭痛、疲労、うつ病、不安、および集中力の
欠如も経験しうる。第２の型のＩＢＳは通常、無痛の下痢または便利を引き起こす。下痢は突然に、かつきわめて緊急に開始する。しばしば下痢は食後間もなく起こり、かつ覚醒直後に起こる場合も少なくない。
【００２８】
ＩＢＳの治療は、典型的に、ＩＢＳ患者の食事の改善を含む。しばしば、ＩＢＳ患者が豆、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることが推奨される。低脂肪、高繊維食も一部のＩＢＳ患者に役立ちうる。定期的な身体運動も胃腸管の適切な機能を維持する助けになりうる。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は一般にＩＢＳの治療に有効ではない。抗下痢薬、例えばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。The Merck Manual of Medical Information 525-526頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）
【００２９】
一部の医薬品は、依存症の治療のために投与されている。マイヤー（Mayer）らの米国特許第５，５５６，８３８号では、耐性または禁断症状を予防する常習性薬物と同時投与される非毒性ＮＭＤＡ遮断薬の使用が開示されている。ローズ（Rose）らの米国特許第５，５７４，０５２号では、常習性薬物の薬理効果を部分的に遮断するアンタゴニストと常習性薬物の同時投与が開示されている。メンデルソン（Mendelson）らの米国特許第５，０７５，３４１号では、コカインおよび麻酔依存症を治療する混合麻酔アゴニスト／アンタゴニストの使用が開示されている。ダウンズ（Downs）の米国特許第５，２３２，９３４号では、依存症を治療する３−フェノキシピリジンの投与が開示されている。インペラト（Imperato）らの米国特許第５，０３９，６８０号および同第５，１９８，４５９号では、薬物中毒を治療するセロトニンアンタゴニストの使用が開示されている。ネストラー（Nestler）らの米国特許第５，５５６，８３７号では、中毒患者における行動の変化と相関する神経学的適応変化を抑制または逆転させるＢＤＮＦまたはＮＴ−４成長因子の注入が開示されている。サガン（Sagan）の米国特許第５，７６２，９２５号では、オピオイド不耐性の発現を抑制する動物の中枢神経系へのカプセル化副腎髄質細胞の移植が開示されている。ベーア（Beer）らの米国特許第６，２０４，２８４号では、薬物への依存に起因する禁断症候群の予防または緩和における使用、および薬物中毒の治療用のラセミ（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが開示されている。
【００３０】
パーキンソン病は、治療をしないと、硬直した運動不能状態へ進行し、この場合、患者は自立不可能となる。多くの場合、吸引性肺炎または肺塞栓を含む不動状態の合併症により死亡に至る。パーキンソン病の治療に一般的に使用される薬剤としては、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレグリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。しかしながら、パーキンソン病の治療に有用でありかつ改善された治療特性を有する薬剤の必要性は残っている。
【００３１】
現在、ベアゾジアゼピンは、全般性不安障害に対して、最も一般的に使用される抗不安剤である。しかし、ベンゾジアゼピンは、特に高齢者において、認知および巧緻な運動機能の障害を引き起こすリスクを有し、これにより混乱状態、せん妄、および転倒して骨折が生じうる。鎮静剤も一般的に不安の治療用に処方されている。アザピロン類、例えばブスピロンも中等度の不安を治療するために使用されている。しかし、アザピロン類は、パニック発作を伴う重篤な不安の治療には有効ではない。
【００３２】
発作およびてんかんの治療用薬剤の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられる。しかし、抗けいれん薬は、副作用、例えば、傾眠、多動性、幻覚、集中不能、中枢および末梢神経系毒性、例えば、眼振、失調、複視、および眩暈、歯肉増殖症、胃腸障害、例えば、吐き気、嘔吐、上腹部痛、および食欲不振、内分泌効果、例えば、抗利尿ホルモンの阻害、高血糖、糖尿、骨軟化、および過敏症、例えば、猩紅熱様発疹、麻疹様発疹、スティーブン・ジョンソン症候群、全身性紅斑性狼瘡、および肝壊死、および血液学的反応、例えば、赤血球形成不全、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血、および巨赤芽球性貧血を有しうる。The Merck Manual of Medical Information 345-350頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）。
【００３３】
脳卒中の症状は、脳のどの部分が影響されているかによって異なる。症状としては、腕もしくは脚または体の片側における感覚の喪失もしくは異常、腕もしくは脚または体の片側における衰弱もしくは麻痺、視力もしくは聴力の部分的喪失、複視、眩暈、不明瞭な発語、適切な言葉の思考またはその発言の困難、体の部分の認識不能、異常な動き、膀胱の制御喪失、不安定、および転倒、ならびに失神が挙げられる。各症状が永続的であり、昏睡または無感覚と関連しうる。脳卒中を治療するための薬剤の例としては、抗凝固剤、例えばヘパリン、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子など凝血塊を破壊する薬剤、およびマンニトールまたはコルチコステロイドなど腫脹を削減する薬剤が挙げられる。The Merck Manual of Medical Information 352-355頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）。
【００３４】
掻痒は、引掻き傷を促す不快な感覚である。従来、掻痒は、紫外線ＢまたはＰＵＶＡによる光療法により、またはナルトレキソン、ナルメフェン、ダナゾール、三環系、および抗うつ剤などの治療薬により治療されている。
【００３５】
代謝型グルタミン酸受容体５（「ｍＧｌｕＲ５」）の選択的アンタゴニストはインビボ動物モデルにおいて鎮痛活性を発揮することが証明されている（K. ウォーカー（Walker）ら、Neuropharmacology 40:1-9頁（2000年）、およびA. ドグラル（Dogrul）ら、Neuroscience Letters、292（2）:115-118頁（2000年））。
【００３６】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アンタゴニストは、インビボ動物モデルにおける抗不安および抗うつ活性を発揮することも証明されている（E. タタルチェンスカ（Tatarczynska）ら、Br. J. Pharmacol. 132（7）:1423-1430頁（2001年）、およびP.J.M. ウィル（Will）ら、Trends in Pharmacological Sciences 22（7）:331-37頁（2001年））。
【００３７】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アンタゴニストは、インビボで抗パーキンソン活性を発揮することも証明されている（K. J. オソワスカ（Ossowska）ら、Neuropharmacology 41（4）:413−20 （2001年） 、およびP.J.M. ウィル（Will）ら、Trends in Pharmacological Sciences 22（7）:331-37頁（2001年））。
【００３８】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アンタゴニストは、インビボで抗中毒活性を発揮することも証明されている（C. チアムレラ（Chiamulera）ら、Nature Neuroscience 4（9）:873−74 （2001年））。
【００３９】
欧州特許公開第ＥＰ１１２２２４２号明細書では、抗アンドロゲン活性を有するとされるシアノフェニルおよびニトロフェニル化合物が開示されている。
【００４０】
特開２００１−３２８９３８号公報では、抗アンドロゲン活性を有し、かつ前立腺（prostrate）癌および前立腺（prostrate）肥大の治療に有用であるとされるシアノフェニル誘導体が開示されている。
【００４１】
特開２００１−２６１６５７号公報では、抗アンドロゲン活性を有するとされるシアノフェニル誘導体が開示されている。
【００４２】
しかし、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、運動障害、またはうつ病を治療または予防するために有用な新薬に関する、技術上の明らかな必要が残っている。
【００４３】
本出願の第２節におけるいずれの文献の引用も、かかる文献が本出願に対する従来技術であることの承認とは解釈されるべきではない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００４４】
３．発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
2007501240.tif 000003
［式中
ＸはＳまたはＯであり、
Ａｒ2は、
【化６】
2007501240.tif 000004
であり、
Ｒ1は−ＣＦ3、−ＮＯ2、または−ＣＮであり、
各Ｒ2は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2であり、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環であり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ5基で置換されており、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ6基で置換されており、
各Ｒ3は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2であり、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環であり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ5基で置換されており、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ6基で置換されており、
各Ｒ5は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ6は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ7は独立して−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ8は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ9は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、またはＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ11は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎは０〜３の範囲の整数であり、
ｍは０または１であり、
ｑは０〜６の範囲の整数であり、
ｒは０〜５の範囲の整数であり、
ｔは０〜２の範囲の整数である。］
を有する化合物、およびその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００４５】
本発明は、式（II）：
【化７】
2007501240.tif 000005
［式中
ＸはＳまたはＯであり、
Ａｒ2は、
【化８】
2007501240.tif 000006
であり、
Ｒ1は−ＣＦ3、−ＮＯ2、または−ＣＮであり、
各Ｒ2は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2であり、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環であり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ5基で置換されており、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ6基で置換されており、
各Ｒ3は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2であり、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環であり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ5基で置換されており、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ6基で置換されており、
各Ｒ5は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ6は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ7は独立して−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ8は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ9は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、またはＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ11は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎは０〜３の範囲の整数であり、
ｍは０または１であり、
ｑは０〜６の範囲の整数であり、
ｒは０〜５の範囲の整数であり、
ｔは０〜２の範囲の整数である。］
を有する化合物、およびその薬学的に許容され得る塩も含む。
【００４６】
式（Ｉ）および（II）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（「３-置換ピリジル化合物」）は、動物における疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、運動障害、またはうつ病（各々が「病状」である）の治療または予防に有用である。
【００４７】
本発明は、３-置換ピリジル化合物の有効量、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物にも関する。この組成物は動物における病状の治療または予防に有用である。
【００４８】
本発明はさらに、３-置換ピリジル化合物の有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む、病状を治療するための方法に関する。
【００４９】
本発明はさらに、３-置換ピリジル化合物の有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む、病状を予防するための方法に関する。
【００５０】
本発明はさらにまた、バニロイド受容体１（「ＶＲ１」）を発現することが可能な細胞を、３-置換ピリジル化合物の有効量と接触させることを含む、細胞におけるＶＲ１機能を阻害するための方法に関する。
【００５１】
本発明はさらにまた、ｍＧｌｕＲ５を発現することが可能な細胞を、３-置換ピリジル化合物の有効量と接触させることを含む、細胞におけるｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための方法に関する。
【００５２】
本発明はさらにまた、代謝型グルタミン酸受容体１（「ｍＧｌｕＲ１」）を発現することが可能な細胞を、３-置換ピリジル化合物の有効量と接触させることを含む、細胞におけるｍＧｌｕＲ１機能を阻害するための方法に関する。
【００５３】
本発明はさらにまた、３-置換ピリジル化合物と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物を調製するための方法に関する。
【００５４】
本発明はさらにまた、３-置換ピリジル化合物の有効量を含有する容器を含むキットに関する。
【００５５】
本発明は、以下の詳細な説明、および本発明の非限定的実施形態を例証することが意図されている実例となる実施例を参照することによってより完全に理解されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
４．本発明の詳細な説明
４．１  式（Ｉ）の３-置換ピリジル化合物
上記の通り、本発明は式（Ｉ）：
【化９】
2007501240.tif 000007
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み、式中、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、ｎ、ｍ、およびｔは、式（Ｉ）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００５７】
１つの実施形態においては、Ａｒ2は、
【化１０】
2007501240.tif 000008
であり、式中、Ｒ9およびｒは、式（Ｉ）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００５８】
１つの実施形態においては、Ａｒ2は、
【化１１】
2007501240.tif 000009
であり、式中、ｒは１であり、かつＲ9はフェニル環の４位である。
【００５９】
他の実施形態においては、Ａｒ2は、
【化１２】
2007501240.tif 000010
であり、式中、Ｒ11およびｑは式（Ｉ）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００６０】
他の実施形態においては、Ａｒ2は、
【化１３】
2007501240.tif 000011
であり、式中、Ｒ11およびｑは、式（Ｉ）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００６１】
他の実施形態においては、Ａｒ2は、
【化１４】
2007501240.tif 000012
であり、式中、Ｒ11およびｑは、式（Ｉ）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００６２】
他の実施形態においては、Ａｒ2は、
【化１５】
2007501240.tif 000013
であり、式中、Ｒ11およびｑは、式（Ｉ）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００６３】
他の実施形態においては、Ｒ1は−ＣＦ3である。
【００６４】
他の実施形態においては、Ｒ1は−ＮＯ2である。
【００６５】
他の実施形態においては、Ｒ1は−ＣＮである。
【００６６】
他の実施形態においては、ｎは０である。
【００６７】
他の実施形態においては、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＯＨ、または−ＮＨ2である。
【００６８】
他の実施形態においては、ｎは１であり、Ｒ2は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、または−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環であり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている。
【００６９】
他の実施形態においては、ｎは１であり、Ｒ2は−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−ないし１０−員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている。
【００７０】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
【００７１】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、または−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環であり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている。
【００７２】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−ないし１０−員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている。
【００７３】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００７４】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、かつＲ3が結合している炭素原子は（Ｒ）−配位にある。
【００７５】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、かつＲ3が結合している炭素原子は（Ｓ）−配位にある。
【００７６】
４．２  式（II）の３-置換ピリジル化合物
本発明は、式（II）：
【化１６】
2007501240.tif 000014
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩であって、式中、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、ｎ、ｍ、およびｔは、式（II）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００７７】
他の実施形態においては、Ａｒ2は
【化１７】
2007501240.tif 000015
であって、式中、Ｒ9およびｒは、式（II）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００７８】
１つの実施形態においては、Ａｒ2は
【化１８】
2007501240.tif 000016
であって、式中、ｒは１であり、Ｒ9はフェニル環の４位にある。
【００７９】
他の実施形態においては、Ａｒ2は
【化１９】
2007501240.tif 000017
であって、式中、Ｒ11およびｑは、式（II）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００８０】
他の実施形態においては、Ａｒ2は
【化２０】
2007501240.tif 000018
であって、式中、Ｒ11およびｑは、式（II）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００８１】
他の実施形態においては、Ａｒ2は
【化２１】
2007501240.tif 000019
であって、式中、Ｒ11およびｒは、式（II）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００８２】
他の実施形態においては、Ａｒ2は
【化２２】
2007501240.tif 000020
であって、式中、Ｒ11およびｑは、式（II）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００８３】
他の実施形態においては、Ａｒ2は
【化２３】
2007501240.tif 000021
であって、式中、Ｒ11およびｑは、式（II）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【００８４】
他の実施形態においては、Ｒ1は−ＣＦ3である。
【００８５】
他の実施形態においては、Ｒ1は−ＮＯ2である。
【００８６】
他の実施形態においては、Ｒ1は−ＣＮである。
【００８７】
他の実施形態においては、ｎは０である。
【００８８】
他の実施形態においては、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＯＨ、または−ＮＨ2である。
【００８９】
他の実施形態においては、ｎは１であり、Ｒ2は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、または−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環であり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている。
【００９０】
他の実施形態においては、ｎは１であり、Ｒ2は−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−ないし１０−員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている。
【００９１】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
【００９２】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、または−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環であり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている。
【００９３】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−ないし１０−員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている。
【００９４】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００９５】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、かつかつＲ3が結合している炭素原子は（Ｒ）−配位にある。
【００９６】
他の実施形態においては、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、かつＲ3が結合している炭素原子は（Ｓ）−配位にある。
【００９７】
４.３  式（Ｉ）および（II）の３-置換ピリジル化合物
一部の３-置換ピリジル化合物は、不斉中心を有し、したがって異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在しうる。３-置換ピリジル化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態でありうる。したがって、本発明は、３-置換ピリジル化合物、およびその光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むその混合物の形態での本明細書に記載されているその使用を含む。
【００９８】
３-置換ピリジル化合物においては、各Ｒ3はピペラジン環のいずれかの炭素でありうる。１つの実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、同Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、同Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【００９９】
他の実施形態においては、２つのＲ3基がピペラジン環の単一の原子上にある。他の実施形態においては、Ｒ3基がピリジル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、他のＲ3基がフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０１００】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は２つのＲ3基を有し、各々がピリジル基に結合した窒素原子に隣接する異なる炭素原子に結合している。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は２つのＲ3基を有し、各々がフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する異なる炭素原子に結合している。
【０１０１】
１つの実施形態においては、３-置換ピリジル化合物が１つまたは２つのＲ3基を有する場合、Ｒ3基が結合している炭素原子は（Ｒ）配位を有する。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物が１つまたは２つのＲ3基を有する場合、Ｒ3基が結合している炭素原子は（Ｓ）配位を有する。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基が結合している炭素原子の少なくとも１つは（Ｒ）配位を有する。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基が結合している炭素原子の少なくとも１つは（Ｓ）配位を有する。
【０１０２】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、かつＲ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にある。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は、無置換であるか、もしくは１以上のハロ基で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＦ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０１０３】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、かつＲ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にある。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は、無置換であるか、もしくは１以上のハロ基で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＦ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０１０４】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、かつＲ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にある。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は、無置換であるか、もしくは１以上のハロ基で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＦ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０１０５】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、かつＲ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にある。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は、無置換であるか、もしくは１以上のハロ基で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＦ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０１０６】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、かつＲ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にある。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は、無置換であるか、または１以上のハロ基で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＦ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０１０７】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、かつＲ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にある。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は、無置換であるか、または１以上のハロ基で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＦ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｒ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０１０８】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、かつＲ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にある。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は、無置換であるか、または１以上のハロ基で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＦ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０１０９】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、かつＲ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にある。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は、無置換であるか、または１以上のハロ基で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＦ3である。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はフェネチルまたはフェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ3基が結合している炭素は（Ｓ）配位にあり、かつＲ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０１１０】
３-置換ピリジル化合物の光学異性体は、周知の方法、例えばキラルクロマトグラフィーまたは光学的に活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成によって得ることができる。
また、３-置換ピリジル化合物の１以上の水素、炭素、または他の原子は、水素、炭素、または他の原子のアイソトープによって置換されうる。本発明によって含まれるかかる化合物は、代謝薬物動態試験およびバインディングアッセイにおける研究および診断ツールとして有用である。
【０１１１】
３-置換ピリジル化合物の例を、以下の表１〜１２に示す。
【０１１２】
【表１】
2007501240.tif 000022
【０１１３】
【表２】
2007501240.tif 000023
【０１１４】
【表３】
2007501240.tif 000024
【０１１５】
【表４】
2007501240.tif 000025
【０１１６】
【表５】
2007501240.tif 000026
【０１１７】
【表６】
2007501240.tif 000027
【０１１８】
【表７】
2007501240.tif 000028
【０１１９】
【表８】
2007501240.tif 000029
【０１２０】
【表９】
2007501240.tif 000030
【０１２１】
【表１０】
2007501240.tif 000031
【０１２２】
【表１１】
2007501240.tif 000032
【０１２３】
【表１２】
2007501240.tif 000033
【０１２４】
４．４  定義
本明細書で使用される上記用語は、以下の意味を有する。
【０１２５】
「−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。
【０１２６】
「−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
【０１２７】
「−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチ−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどが挙げられる。
【０１２８】
「−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【０１２９】
「−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルとしては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどが挙げられる。
【０１３０】
「−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルとしては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１３１】
「−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルとしては、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、および−シクロデシルが挙げられる。
【０１３２】
「−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルとしては、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルが挙げられる。
【０１３３】
「−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する二環式炭化水素環系を意味する。典型的な−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキルとしては、−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、−ペルヒドロナフチルなどが挙げられる。
【０１３４】
「−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子および少なくとも１つの飽和環を有する三環式炭化水素環系を意味する。典型的な−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキルとしては、−ピレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル、−アセアントレニル（aceanthreneyl）、−１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニルなどが挙げられる。
【０１３５】
「−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル」は、環状系における少なくとも１つの炭素−炭素二重結合および５〜１０個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニルとしては、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニルなどが挙げられる。
【０１３６】
「−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル」は、環状系における少なくとも１つの炭素−炭素二重結合および５〜８個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な  （Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニルとしては、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。
【０１３７】
「−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル」は、各環における少なくとも１つの炭素−炭素二重結合および８〜１４個の炭素原子を有する二環式炭化水素環系を意味する。典型的な−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニルとしては、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０１３８】
「−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル」は、各環における少なくとも１つの炭素−炭素二重結合および８〜１４個の炭素原子を有する三環式炭化水素環系を意味する。典型的な  −（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニルとしては、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニルなどが挙げられる。
【０１３９】
「−（３−ないし７−員）複素環」または「−（３−ないし７−員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである３−ないし７−員単環式複素環状環を意味する。３−または４−員複素環は３個までのヘテロ原子を含有することができ、５−員複素環は４個までのヘテロ原子を含有することができ、６−員複素環は６個までのヘテロ原子を含有することができ、７−員複素環は７個までのヘテロ原子を含有することができる。各へテロ原子は、四級化されうる窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含むイオウから独立して選択される。−（３−ないし７−員）複素環は、窒素、イオウ、または炭素原子によって結合されうる。典型的な−（３−ないし７−員）複素環としては、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル（valerolactamyl）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなど。
【０１４０】
「−（３−ないし５−員）複素環」または「−（３−ないし５−員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである３−ないし５−員単環式複素環状環を意味する。３−または４−員複素環は３個までのヘテロ原子を含有することができ、５−員複素環は４個までのヘテロ原子を含有することができる。各へテロ原子は、四級化されうる窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含むイオウから独立して選択される。−（３−ないし５−員）複素環は、窒素、イオウ、または炭素原子によって結合されうる。典型的な−（３−ないし５−員）複素環としては、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾニル、トリアジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【０１４１】
「−（７−ないし１０−員）ビシクロ複素環」または「−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロシクロは、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである７−ないし１０−員二環式、複素環状環である。−（７−ないし１０−員）ビシクロ複素環は、四級化されうる窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含むイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。−（７−ないし１０−員）ビシクロ複素環は、窒素、イオウ、または炭素原子によって結合されうる。典型的な−（７−ないし１０−員）ビシクロ複素環としては、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニルなどが挙げられる。
【０１４２】
「−（Ｃ14）アリール」は、１４−員芳香族炭素環式部分、例えば−アントリル、または−フェナントリルを意味する。
【０１４３】
「−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール」は、単環式および二環式環系を含む５ないし１０員の芳香族複素環を意味し、ここで環の１つもしくは両方の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。１つの実施形態においては、−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態においては、−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール環の両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な−（５−ないし１０−員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾニル、ベンゾチアゾニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【０１４４】
「−ハロゲン」または「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉを意味する。
【０１４５】
「ピリジル基」という語句は、
【化２４】
2007501240.tif 000034
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは、式（Ｉ）および（II）の３-置換ピリジル化合物について定義された通りである。
【０１４６】
「フェネチル基」という語句は、末端Ａｒ2基に結合したエチレン基を意味し、ここでエチレン基の２つの水素の１つまたは各々は、場合によりＲ8基で置換されうる。フェネチル基は以下に示されている
【化２５】
2007501240.tif 000035
［式中、Ｒ8、Ａｒ2、およびｔは、式（II）の３-置換ピリジル化合物について定義されている］。
【０１４７】
「フェンプロピル基」という語句は、末端Ａｒ2基に結合したｎ−プロピレン基を意味し、ここでｎ−プロピレン基の２つの水素の１つまたは各々は、場合によりＲ8基で置換されうる。フェンプロピルは以下に示されている
【化２６】
2007501240.tif 000036
［式中、Ｒ8、Ａｒ2、およびｔは、式（Ｉ）の３-置換ピリジル化合物について定義されている］。
【０１４８】
「有効量」という語句は、３-置換ピリジル化合物と共に使用されると、（ａ）病状の治療もしくは予防、または（ｂ）細胞におけるＶＲ１、ｍＧｌｕＲ１、またはｍＧｌｕＲ５の阻害に有効な量を意味する。
【０１４９】
「有効量」という語句は、他の治療薬と共に使用されると、治療薬の治療効果の提供に有効な量を意味する。
【０１５０】
「動物」という語には、ウシ、サル、チンパンジー、ヒヒ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る塩」という語句は、３-置換ピリジル化合物から調製されうる薬学的に許容され得る塩であり、３-置換ピリジル化合物のうちの１種における酸および塩基性官能基（窒素含有基など）から形成される塩を含む。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩が挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に許容され得る塩」という語は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および薬学的に許容され得る無機または有機塩基を有する３-置換ピリジル化合物化合物から調製される塩をも指す。適切な塩基としては、ナトリム、カリウム、およびリチウムなどアルカリ金属の水酸化物、カルシムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
第１の基が第２の基の「１つ以上で置換されている」場合、１つ以上の第１の基の水素原子の各々は第２の基で置換されている。
【０１５３】
１つの実施形態においては、第１の基の各炭素原子は独立して１つまたは２つの第２の基で置換されている。他の実施形態においては、第１の基の各炭素原子は独立して唯一の第２の基で置換されている。
【０１５４】
「ＵＩ」という語は尿失禁を意味する。
【０１５５】
「ＩＢＤ」という語は炎症性腸疾患を意味する。
【０１５６】
「ＩＢＳ」という語は過敏性腸症候群を意味する。
【０１５７】
「ＡＬＳ」という語は筋萎縮性側索硬化症を意味する。
【０１５８】
「ＤＭＳＯ」という語はジメチルスルホキシドを意味する。
【０１５９】
「ＤＭＦ」という語はジメチルホルムアミドを意味する。
【０１６０】
「ＤＣＭ」という語はジクロロメタンを意味する。
【０１６１】
「ＤＩＥＡ」という語はジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０１６２】
「の治療」、「治療」という語句は、病状またはその症状の改善もしくは停止を含む。
【０１６３】
１つの実施形態においては、治療は、病状またはその症状の発現の全体的な頻度の抑制、例えば、減少を含む。
【０１６４】
「の予防」、「予防」などの語句は、病状またはその症状の発症の回避を含む。
【０１６５】
４．５  ３-置換ピリジル化合物を製造する方法
３-置換ピリジル化合物は、従来の有機合成を使用して、または以下のスキームに示される方法例により製造されうる。
【０１６６】
式（Ｉ）および（II）の３-置換ピリジル化合物は、従来の有機合成を使用して、または以下のスキーム１に示される方法例により得ることができる。
【化２７】
2007501240.tif 000037
［式中、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、ｎ、ｍ、およびｔは、前記の通り定義される。］
【０１６７】
化合物Ａは、適切な溶媒、好ましくはＤＣＭ中、適切な温度、好ましくは約２５℃で、式ＡまたはＢのイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応され、３-置換ピリジル化合物が得られる。ここでそれぞれ、Ｘ＝ＯおよびＸ＝Ｓである。
【０１６８】
３-置換ピリジル化合物がヒドロキシル基またはチオール基で置換されている場合は、化合物Ａのヒドロキシル基またはチオール基は、好ましくは、イソシアネートまたはイソチオシアネートと反応される前に適切な保護基で保護される。ヒドロキシル基の適切な保護基としては、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メトキシチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）エチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニルエーテル）、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、ｏ−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシジフェニルメチルエーテル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルエーテル（トリチロン）、トリメチルシリルエーテル、イソ−プロピルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバロエート（pivaloate）エステル、アダマントエート（adamantoate）エステル、安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル(メシトエート（mesitoate）)エステル、炭酸メチル、２，２，２−トリクロロ炭酸、アリル炭酸、ｐ−ニトロフェニル炭酸、ベンジル炭酸、ｐ−ニトロベンジル炭酸、Ｓ−ベンジルチオ炭酸、Ｎ−フェニル炭酸、硝酸エステル、および２，４−ジニトロフェニルスルフェナートエステルが挙げられるが、これらに限定されない(例えば、T.W. グリーン（Greene）、Protective Groups in Organic Synthesis、10-72頁(1981))。
【０１６９】
チオール基の適切な保護基としては、Ｓ−ベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジルチオエーテル、Ｓ−４−ピコリルチオエーテル、Ｓ−２−ピコリルＮ−酸化チオエーテル、Ｓ−９−アントリルメチルチオエーテル、Ｓ−ジフェニルメチルチオエーテル、Ｓ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルチオエーテル、Ｓ−トリフェニルメチルチオエーテル、Ｓ−２，４−ジニトロフェニルチオエーテル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルチオエーテル、Ｓ−イソ−ブトキシメチルヘミチオアセタール、Ｓ−２−テトラヒドロピラニルヘミチオアセタール、Ｓ−アセトアミドメチルアミノチオアセタール、Ｓ−シアノメチルチオエーテル、Ｓ−２−ニトロ−１−フェニルエチルチオエーテル、Ｓ−２，２−ビス（カルボエトキシ）エチルチオエーテル、Ｓ−ベンゾイル誘導体、Ｓ−（Ｎ−カルバミン酸エチル）、およびＳ−エチルジスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない（前掲、193-217頁）。
【０１７０】
式Ａの化合物は、式Ｄの３−ハロ−置換ピリジンをクロロホルム中のピペラジンＥと、トリエチルアミンの存在下、約５０℃の温度で以下のスキーム２に示されているように反応させることによって調製されうる。
【化２８】
2007501240.tif 000038
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、ｎ、およびｍは前記の通り定義され、ＱはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである］
【０１７１】
３−ハロ−ピリジンをピペラジンと反応させる典型的な方法は、E. J. ヤコブセン（Jacobsen）ら、J. Med. Chem. 1145-1151頁(1990)に示されている。
【０１７２】
置換３−ハロ−ピリジンＤは市販されており、または当業者に周知の方法によって調製されうる。
【０１７３】
イソシアネートＢおよびＣは市販されており、または以下に示されている式ＦまたはＧのアミンを、
【化２９】
2007501240.tif 000039
公知の方法に従ってホスゲンと反応させることによって調製可能である(例えば、 H. エッカート（Eckert）ら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26:894頁(1987); H. エッカート（Eckert）、Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem Abstr. 106:4294d (1987);およびL. Contarca ら、Synthesis 553-576頁(1996)を参照）。
【０１７４】
通常、１，２−ジクロロエタン（０．３Ｍ）中トリホスゲン（０．３等量）の溶液が、約２５℃で、１，２−ジクロロエタン（０．３Ｍ）中アミン（１．０等量）の攪拌溶液にゆっくり添加される。次いで、反応混合物は約２５℃で約１０分間、攪拌され、次いで、温度は約７０℃に上昇される。約７０℃で、約３時間の攪拌後、反応混合物は約２５℃に冷却、ろ過され、ろ過物が濃縮されて所望のイソシアネートを得る。
【０１７５】
イソチオシアネートＢおよびＣは、市販されており、または式ＦまたはＧのアミンをチオホスゲンと反応させることによって調製可能である(例えば、 Tetrahedron Lett 41(37):7207-7209頁(2000); Synlett 11:1784-1786頁(1999); Heterocycles 32:2343-2355頁(1991); Org. Prep., Proced., Int. 23(6):729-734頁(1991); J. Heterocycle Chem. 28(4):1091-1097頁(1991); J. Fluorine Chem. 41(3):303-310頁(1988); J. Med. Chem. 32(6):1173-1176頁および1392-1398頁(1989);およびTetrahedron Lett. 42(32):5414-5416頁(2001)を参照）。
【０１７６】
あるいは、イソチオシアネートＢおよびＣは、式ＦまたはＧのアミンをテトラヒドロフラン中トリエチルアミン存在下に二硫化炭素と反応させた後、水中過酸化水素および塩酸と反応させることによって調製されうる（例えば、 J. Org. Chem 62 (13), 4539-4540頁(1997)を参照）。
【０１７７】
ＸがＯである式（Ｉ）および（II）の３-置換ピリジル化合物も式ＦまたはＧのアミンを４−ニトロフェニルクロロギ酸塩 (SigmaAldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)から市販)と反応させることによって、カルバメート、化合物ＨまたはＩを得、次いで、化合物ＨまたはＩをスキーム３および４に示されている化合物Ａと反応させることによって調製されうる (例えば、J. Org. Chem. 63(23):8515-8521 (1998)および欧州特許公開第５４９０３９号明細書を参照)。
【化３０】
2007501240.tif 000040
【化３１】
2007501240.tif 000041
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、およびｍは、式（Ｉ）および（II）のピリジル化合物について定義された通りである。］。
【０１７８】
４．６  ピラジジニルピペラジン化合物の治療的使用
本発明によれば、３-置換ピリジル化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
【０１７９】
１つの実施形態においては、３-置換ピリジル化合物の有効量を使用し、ＶＲ１を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＶＲ１を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物の有効量を使用し、ｍＧｌｕＲ５阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒状態、および精神病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物の有効量を使用し、ｍＧｌｕＲ１阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ｍＧｌｕＲ１を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジア、およびうつ病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
３-置換ピリジル化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。３-置換ピリジル化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
３-置換ピリジル化合物は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用されうる。かかる疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば、３-置換ピリジル化合物を使用することにより、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができる。すなわち、かかる炎症性疾患としては、限定はされないが、臓器移植拒否反応、心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Grupp ら、J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303頁(1999)を参照)、関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、例えば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病など、炎症性肺疾患、例えば喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患など、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患、歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患、結核、ハンセン病、尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患、硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹を含む皮膚の炎症性疾患、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患、Ｉ型およびII型糖尿病を含む自己免疫疾患、糖尿病性白内障、緑内障、網膜
症、腎症（ミクロアルビミン尿（microaluminuria）および進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経炎、単神経障害、自立性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、心臓の炎症性疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症；および子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患が含まれる。３-置換ピリジル化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または炎症性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症性サイトカイン関連したショックによって例示される体の全身性炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用されうる。かかるショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。
【０１８４】
３-置換ピリジル化合物を使用し、ＵＩを治療または予防することができる。３-置換ピリジル化合物を使用して治療可能または予防可能なＵＩの例としては、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および全尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
３-置換ピリジル化合物を使用し、潰瘍を治療または予防することができる。３-置換ピリジル化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
３-置換ピリジル化合物を使用し、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むＩＢＤを治療または予防することができる。
【０１８７】
３-置換ピリジル化合物を使用し、ＩＢＳを治療または予防することができる。３-置換ピリジル化合物を使用して治療可能または予防可能なＩＢＳの例としては、けいれん性結腸型ＩＢＳおよび便秘優勢ＩＢＳが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
３-置換ピリジル化合物を使用し、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入関連障害、およびオピオイド関連障害を含むが、これらに限定されない嗜癖障害を治療または予防することができるが、そのすべては以下に示すように、さらに細かく分類される。
【０１８９】
摂食障害としては、多食症、非瀉下型、多食症、瀉下型、食欲不振、および特定不能（ＮＯＳ）の摂食障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
衝動調節障害としては、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、および特定不能（ＮＯＳ）の衝動調節障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
アルコール関連障害としては、妄想を有するアルコール誘発精神病性障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発持続性認知症、アルコール誘発持続性健忘障害、アルコール依存、幻覚を有するアルコール誘発精神病性障害、アルコール誘発気分障害、アルコール誘発不安障害、アルコール誘発性機能不全、アルコール誘発睡眠障害、および特定不能（ＮＯＳ）のアルコール関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
ニコチン関連障害としては、ニコチン依存、ニコチン離脱、および特定不能（ＮＯＳ）のニコチン関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
アンフェタミン関連障害としては、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、妄想を有するアンフェタミン誘発精神病性障害、幻覚を有するアンフェタミン誘発精神病性障害、アンフェタミン誘発気分障害、アンフェタミン誘発不安障害、アンフェタミン誘発性機能不全、アンフェタミン誘発睡眠障害、および特定不能（ＮＯＳ）のアンフェタミン関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
大麻関連障害としては、大麻依存、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒せん妄、妄想を有する大麻誘発精神病性障害、幻覚を有する大麻誘発精神病性障害、大麻誘発不安障害、および特定不能（ＮＯＳ）の大麻関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
コカイン関連障害としては、コカイン依存、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒せん妄、妄想を有するコカイン誘発精神病性障害、幻覚を有するコカイン誘発精神病性障害、コカイン誘発気分障害、コカイン誘発不安障害、コカイン誘発性機能不全、コカイン誘発睡眠障害、および特定不能（ＮＯＳ）のコカイン関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
幻覚剤関連障害としては、幻覚剤依存、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤離脱、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤持続性認知障害（フラッシュバック）、妄想を有する幻覚剤誘発精神病性障害、幻覚を有する幻覚剤誘発精神病性障害、幻覚剤誘発気分障害、幻覚剤誘発不安障害、幻覚剤誘発性機能不全、幻覚剤誘発睡眠障害、および特定不能（ＮＯＳ）の幻覚剤関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
吸入関連障害としては、吸入依存、吸入乱用、吸入中毒、吸入中毒せん妄、妄想を有する吸入誘発精神病性障害、幻覚を有する吸入誘発精神病性障害、吸入誘発不安障害、特定不能（ＮＯＳ）の吸入関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
オピオイド関連障害としては、オピオイド依存、オピオイド乱用、オピオイド離脱、オピオイド中毒、オピオイド中毒せん妄、妄想を有するオピオイド誘発精神病性障害、幻覚を有するオピオイド誘発精神病性障害、オピオイド誘発不安障害、および特定不能（ＮＯＳ）のオピオイド関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
３-置換ピリジル化合物を使用し、パーキンソン病およびパーキンソニズム、および運動緩徐、筋固縮、休止時振戦、および立位平衡の障害を含むが、これらに限定されないパーキンソン病およびパーキンソニズムと関連した症状を治療または予防することができる。
【０２００】
３-置換ピリジル化合物を使用し、全般性不安または重篤な不安、およびを情動不安、緊張、頻脈、呼吸困難、慢性「神経症的」うつ病を含むうつ病、パニック障害、広場恐怖症および他の恐怖症、摂食障害、および人格障害を含むが、これらに限定されない不安と関連した症状を治療または予防することができる。
【０２０１】
３-置換ピリジル化合物を使用し、部分てんかん、全般性てんかん、および単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分（精神運動性）発作、痙攣性発作（けいれん大発作または強直間代性発作）、小（アブサンス）発作、およびてんかん重積症を含むが、これらに限定されないてんかんと関連した症状を含むが、これらに限定されないてんかんを治療または予防することができる。
【０２０２】
３-置換ピリジル化合物を使用し、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含むが、これらに限定されない脳卒中を治療または予防することができる。
【０２０３】
３-置換ピリジル化合物を使用し、幼児痙攣、発熱発作、およびてんかん剤発作を含むが、これらに限定されない発作を治療または予防することができる。
【０２０４】
３-置換ピリジル化合物を使用し、乾燥皮膚によって引き起こされる掻痒、疥癬、皮膚炎、疱疹、アトピー性皮膚炎、外陰肛門掻痒、汗疹、昆虫刺傷、シラミ寄生症、接触皮膚炎、薬物反応、蕁麻疹、妊娠性蕁麻疹、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、剥脱性皮膚炎、毛包炎、水泡性類天疱瘡、または繊維ガラス皮膚炎を含むが、これらに限定されない掻痒状態を治療または予防することができる。
【０２０５】
３-置換ピリジル化合物を使用し、妄想型統合失調症、破爪型または解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、陰性または欠損亜型統合失調症、および非欠損統合失調症を含む統合失調症、被愛亜型妄想性障害、誇大亜型妄想性障害、嫉妬亜型妄想性障害、被害亜型妄想性障害、および身体的亜型妄想性障害を含む妄想性傷害、および短期精神病を含むが、これらに限定されない精神病を治療または予防することができる。
【０２０６】
３-置換ピリジル化合物を使用し、せん妄および認知症、例えば多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、ＡＩＤＳによって引き起こされる認知症、およびアルツハイマー病によって引き起こされる認知症を含むが、これらに限定されない認知障害を治療または予防することができる。
【０２０７】
３-置換ピリジル化合物を使用し、解離性健忘および解離性遁走を含むが、これらに限定されない記憶障害を治療または予防することができる。
【０２０８】
３-置換ピリジル化合物を使用し、手術または臓器移植、脳への血液供給の制限、脊髄損傷、頭部損傷、低酸素症、心停止、または低血糖症によって引き起こされるものを含むが、これらに限定されない脳機能の制限を治療または予防することができる。
【０２０９】
３-置換ピリジル化合物は、ハンチントン舞踏病を治療または予防するために使用されうる。
【０２１０】
３-置換ピリジル化合物は、ＡＬＳを治療または予防するために使用されうる。
【０２１１】
３-置換ピリジル化合物は、動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜症、および増殖性網膜症を含むが、これらに限定されない網膜症を治療または予防するために使用されうる。
【０２１２】
３-置換ピリジル化合物は、筋痙攣を治療または予防するために使用されうる。
【０２１３】
３-置換ピリジル化合物は、片頭痛を治療または予防するために使用されうる。
【０２１４】
３-置換ピリジル化合物は、悪心、嘔吐、空嘔吐（吐気）、および逆流を含むが、これらに限定されない嘔吐を治療、抑制、または予防するために使用されうる。
【０２１５】
３-置換ピリジル化合物は、遅発性ジスキネジアおよび胆管ジスキネジアを含むが、これらに限定されないジスキネジアを治療または予防するために使用されうる。
【０２１６】
３-置換ピリジル化合物は、大うつ病および躁うつ病を含むが、これらに限定されないうつ病を治療または予防するために使用されうる。
【０２１７】
本出願人は、３-置換ピリジル化合物がＶＲ１のアンタゴニストであると考えている。
【０２１８】
本発明は、ＶＲ１を発現することが可能な細胞を、３-置換ピリジル化合物の有効量と接触させることを含む、細胞におけるＶＲ１機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで、例えば、アッセイとして使用され、ＶＲ１を発現する細胞を選択することができ、したがって、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳの治療または予防に有用な化合物を選択するアッセイの一環として有用である。この方法は、１つの実施形態においては、動物では３-置換ピリジル化合物の有効量と細胞とを接触させることによって、インビボで、動物、ヒトでの細胞におけるＶＲ１機能の抑制にも有用である。１つの実施形態においては、この方法は動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＵＩの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物における潰瘍の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＩＢＤの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＩＢＳの治療または予防に有用である。
【０２１９】
ＶＲ１を発現させることが可能な細胞を含む組織の例としては、ニューロン、脳、腎、尿路上皮, および膀胱組織が挙げられるが、これらに限定されない。ＶＲ１を発現させる細胞のアッセイ方法は、当該技術分野で周知である。
【０２２０】
本出願人は、３-置換ピリジル化合物がｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストであると考えている。
【０２２１】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５を発現することが可能な細胞を細胞におけるｍＧｌｕＲ５機能を抑制するのに有効な量の３-置換ピリジル化合物と接触させることを含む、細胞におけるｍＧｌｕＲ５機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで、例えば、アッセイとして使用され、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞を選択することができ、したがって、疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒状態、または精神病の治療または予防に有用な化合物を選択するアッセイの一環として有用である。この方法は、１つの実施形態においては、動物では細胞におけるｍＧｌｕＲ５機能を抑制するのに有効な量の３-置換ピリジル化合物と細胞を接触させることによって、インビボで、動物、ヒトでの細胞におけるｍＧｌｕＲ５機能の抑制にも有用である。１つの実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、 この方法は、それを必要とする動物における嗜癖障害の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、 この方法は、それを必要とする動物におけるパーキンソン病の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、 この方法は、それを必要とする動物におけるパーキソニズムの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、 この方法は、それを必要とする動物における不安の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、 この方法は、それを必要とする動物における掻痒状態の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、 この方法は、それを必要とする動物における精神病の治療または予防に有用である。
【０２２２】
ｍＧｌｕＲ５を発現させることが可能な細胞の例としては、中枢神経系、特に脳、特に側坐核におけるニューロンおよびグリア細胞である。ｍＧｌｕＲ５を発現させる細胞のアッセイ方法は当該技術分野で周知である。
【０２２３】
本出願人は、３-置換ピリジル化合物がｍＧｌｕＲ１のアンタゴニストであると考えている。
【０２２４】
本発明は、ｍＧｌｕＲ１を発現することが可能な細胞を細胞におけるｍＧｌｕＲ１機能を抑制するのに有効な量の３-置換ピリジル化合物と接触させることを含む、細胞におけるｍＧｌｕＲ１機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで、例えば、アッセイとして使用され、ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞を選択することができ、したがって、疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジア、またはうつ病の治療または予防に有用な化合物を選択するアッセイの一環として有用である。この方法は、１つの実施形態においては、動物では細胞におけるｍＧｌｕＲ１機能を抑制するのに有効な量の３-置換ピリジル化合物と細胞を接触させることによって、インビボで、動物、ヒトでの細胞におけるｍＧｌｕＲ１機能の抑制にも有用である。１つの実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物におけるＵＩの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における嗜癖障害の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物におけるパーキンソン病の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物におけるパーキンソニズムの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における不安の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物におけるてんかんの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における脳卒中の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における発作の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における掻痒状態の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における精神病の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における認知障害の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における記憶障害の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における脳機能の制限の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物におけるハンチントン舞踏病の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物におけるＡＬＳの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における認知症の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における網膜症の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを���要とする動物における筋痙攣の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における片頭痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物における嘔吐の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物におけるジスキネジアの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は、それを必要とする動物におけるうつ病の治療または予防に有用である。
【０２２５】
ｍＧｌｕＲ１を発現させることが可能な細胞の例としては、小脳のプルキンエニューロン細胞、プルキンエ細胞体(点状)、小脳の棘突起の細胞、嗅球糸球体のニューロンおよび神経向性細胞、大脳皮質の表層の細胞、海馬細胞、視床細胞、上丘細胞、および脊髄三叉神経核細胞が挙げられるが、これらに限定されない。ｍＧｌｕＲ１を発現させる細胞のアッセイ方法は当該技術分野で周知である。
【０２２６】
４．６．１  治療／予防的投与および本発明の組成物
３-置換ピリジル化合物は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記のように、３-置換ピリジル化合物は、それを必要とする動物における病状の治療または予防に有用である。
【０２２７】
動物に投与される場合、３-置換ピリジル化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。３-置換ピリジル化合物を含む本組成物は、経口投与されうる。本発明の３-置換ピリジル化合物は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与されうるとともに、他の治療活性剤とともに投与されうる。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用して３-置換ピリジル化合物を投与することができる。
【０２２８】
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、３-置換ピリジル化合物の血流への放出が生じる。
【０２２９】
特定の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物を局所的に投与することが望ましい。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントによって達成されうるが、前記インプラントは、材料がシアラスティック膜（sialastic membranes）などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状である。
【０２３０】
一部の実施形態においは、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へ３-置換ピリジル化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
【０２３１】
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用されうる。一部の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
【０２３２】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は、小胞、特にリポソームで送達されうる（ランガー（Langer）、Science 249:1527-1533頁(1990)、およびトリート（Treat）ら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327頁および353-365頁(1989)を参照）。
【０２３３】
さらに他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる（例えば、グッドソン（Goodson）、Medical Applications of Controlled Release, 上記を参照、第2巻、115-138頁(1984)を参照)。ランガー（Langer）、Science 249:1527-1533頁(1990)による論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。１つの実施形態においては、ポンプが使用されうる(ランガー（Langer）、Science 249:1527-1533頁(1990);セフトン（Sefton）、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201頁(1987);バックウォルド（Buchwald）ら、Surgery 88:507頁(1980); およびソーデック（Saudek）ら、N. Engl. J. Med. 321:574頁(1989))。他の実施形態においては、ポリマー材料が使用されうる（Medical Applications of Controlled Release（ランガー（Langer）およびワイズ（Wise）編、1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(スモーレン（Smolen）およびボール（Ball）編、1984)、レンジャー（Ranger）およびPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61(1983);レビー（Levy）ら、Science 228:190(1985)、 Duringら、Ann. Neurol. 25:351(1989);およびハワード（Howard）ら、J. Neurosurg. 71:105(1989)）。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤が３-置換ピリジル化合物の標的の近くに、したがって、全身量の一部分のみを必要とする、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置されうる。
【０２３４】
本組成物は、場合により、動物への適切な投与の形態を提供するために適切な量の薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。
【０２３５】
かかる医薬賦形剤は、液体、例えば水、および石油、動物、植物、または合成起源、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む油でありうる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでありうる。また、助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤が使用されうる。１つの実施形態においては、薬学的に許容され得る賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌される。３-置換ピリジル化合物が静脈内投与される場合には水が特に有用である。食塩溶液および水性デキストロースならびにグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射剤用に使用されうる。適切な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤をも含有しうる。
【０２３６】
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照)。適切な医薬賦形剤の例は、参照することにより本明細書で援用される、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro編、第19版、1995)に記載されている。
【０２３７】
１つの実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態でありうる。経口投与される組成物は、１以上の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン、香料添加剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ、着色剤、および保存剤を含有し、薬剤として味の良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物はコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物を取囲む選択的に浸透性膜も経口投与組成物に適切である。これら後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、これは膨張して薬剤または薬剤組成物を開口を通じて移動させる。これらの送達プラットフォームは、即効型製剤の強化特性とは対照的に実質的にゼロ次送達特性を提供しうる。遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも使用されうる。経口組成物としては、標準の賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを挙げることができる。１つの実施形態においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。
【０２３８】
他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも含みうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばリドカインを含み、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋（sachette）中の水を含まない濃縮物として供給される。３-置換ピリジル化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合されうる。３-置換ピリジル化合物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されうるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されうる。
【０２３９】
３-置換ピリジル化合物は、制御放出または持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、同第３，９１６，８９９号明細書、同第３，５３６，８０９号明細書、同第３，５９８，１２３号明細書、同第４，００８，７１９号明細書、同第５，６７４，５３３号明細書、同第５，０５９，５９５号明細書、同第５，５９１，７６７号明細書、同第５，１２０，５４８号明細書、同第５，０７３，５４３号明細書、同第５，６３９，４７６号明細書、同第５，３５４，５５６号明細書、および同第５，７３３，５６６号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、１以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレットを含むが、これらに限定されない。
【０２４０】
制御または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善する共通の目標を有しうる。１つの実施形態においては、制御または持続放出組成物は、最小量の３-置換ピリジル化合物を含み、最小量の時間で病状を治癒または制御する。制御または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの上昇が挙げられる。また、制御または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば３-置換ピリジル化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を削減しうる。
【０２４１】
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす３-置換ピリジル化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の３-置換ピリジル化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で３-置換ピリジル化合物の一定レベルを維持するために、体内から代謝され、かつ排出される３-置換ピリジル化合物の量を置換する速度で剤形から３-置換ピリジル化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、もしくは他の生理的条件または化合物を含むが、これらに限定されないさまざまな条件によって刺激されうる。
【０２４２】
病状の治療または予防に有効である３-置換ピリジル化合物の量は、標準の臨床的方法によって決定されうる。また、インビトロまたはインビボアッセイを場合により使用し、最適な投与範囲の識別を助けることができる。使用されるこれら正確な用量は、投与経路、および病状の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定されうる。しかし、適切な有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５００ｍｇ／ｋｇ体重であるが、それらは通常、約１００ｍｇ／ｋｇ体重以下である。１つの実施形態においては、有効な投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の３-置換ピリジル化合物であり、他の実施形態においては、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、かつ他の実施形態においては、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態においては、有効な投与量は、病状が緩和されるまで約２４時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、病状が緩和されるまで約１２時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、病状が緩和されるまで約８時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、病状が緩和されるまで約６時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、病状が緩和されるまで約４時間毎に投与される。本明細書に記載された有効な投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２種類以上の３-置換ピリジル化合物が投与される場合は、有効な投与量は投与される総量に対応する。
【０２４３】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５、またはｍＧｌｕＲ１を発現させることが可能な細胞がインビトロで３-置換ピリジル化合物と接触される場合、細胞におけるＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５、またはｍＧｌｕＲ１受容体機能の抑制に有効な量は通常、約０．０１μｇ／Ｌ〜約５ｍｇ／Ｌ、１つの実施形態においては、約０．０１μｇ／Ｌ〜約２．５ｍｇ／Ｌ、他の実施形態においては、約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．５ｍｇ／Ｌ、かつ他の実施形態においては、約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．２５ｍｇ／Ｌの薬学的に許容され得る担体または賦形剤の溶液または懸濁液となる。１つの実施形態においては、３-置換ピリジル化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬである。他の実施形態においては、溶液または懸濁液の量は約２００μＬである。
【０２４４】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５、またはｍＧｌｕＲ１を発現させることが可能な細胞がインビボで３-置換ピリジル化合物と接触される場合、細胞における受容体機能の抑制に有効な量は通常、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５００ｍｇ／ｋｇ体重であるが、それは通常、約１００ｍｇ／ｋｇ体重以下である。１つの実施形態においては、有効な投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の３-置換ピリジル化合物であり、他の実施形態においては、約０．０２０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、かつ他の実施形態においては、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態においては、有効な投与量は、約２４時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、約１２時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、約８時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、約６時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、約４時間毎に投与される。
【０２４５】
３-置換ピリジル化合物は、ヒトにおける使用前に所望の治療または予防活性についてインビトロまたはインビボでアッセイされうる。動物モデルを使用して安全性および有効性を証明することができる。
【０２４６】
それを必要とする動物における病状の治療または予防のための本方法はさらに、３-置換ピリジル化合物が投与される動物に他の治療薬を投与することを含むことができる。１つの実施形態においては、その他の治療薬は有効量で投与される。
【０２４７】
ＶＲ１を発現させることが可能な細胞におけるＶＲ１機能を抑制するための本方法はさらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを含むことができる。
【０２４８】
ｍＧｌｕＲ５を発現させることが可能な細胞におけるｍＧｌｕＲ５機能を抑制するための本方法はさらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを含むことができる。
【０２４９】
ｍＧｌｕＲ１を発現させることが可能な細胞におけるｍＧｌｕＲ１機能を抑制するための本方法はさらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを含むことができる。
【０２５０】
他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかし、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定するのは、当業者の権限内である。他の治療薬が動物に投与される本発明の１つの実施形態においては、３-置換ピリジル化合物の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない場合よりも少なくなる。この場合、理論によって制約されることなく、３-置換ピリジル化合物および他の治療薬は相乗的に作用し、病状を治療または予防すると考えられている。
【０２５１】
他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−II阻害剤、制吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ2+チャネル遮断薬、抗癌剤、ＵＩの治療または予防用の薬剤、潰瘍の治療または予防用の薬剤、ＩＢＤの治療または予防用の薬剤、ＩＢＳの治療または予防用の薬剤、嗜癖障害の治療用の薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療用の薬剤、不安の治療用の薬剤、てんかんの治療用の薬剤、脳卒中の治療用の薬剤、発作の治療用の薬剤、掻痒状態の治療用の薬剤、精神病の治療用の薬剤、ハンチントン舞踏病の治療用の薬剤、ＡＬＳの治療用の薬剤、認知障害の治療用の薬剤、片頭痛の治療用の薬剤、嘔吐の治療用の薬剤、ジスキネジアの治療用の薬剤、またはうつ病の治療用の薬剤、およびその混合物でありうるが、これらに限定されない。
【０２５２】
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、その薬学的に許容され得る塩、およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
一部の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、その薬学的に許容され得る塩、およびその混合物から選択される。
【０２５４】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびその薬学的に許容され得る塩およびその混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。すなわち、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート（fenamates））、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸、およびナブメトンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、ポール（Paul） A.、Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57頁(ペリー（Perry） B. Molinhoffおよびレイモンド（Raymond） W.、Ruddon編、第9版、1996)およびグレン（Glen） R.ハンソン（Hanson）、Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflamamtory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第II巻、1196-1221頁(A.R. Gennaro編、第19版、1995)を参照。
【０２５５】
有用なＣｏｘ−II阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なＣｏｘ−II阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
有用な抗片頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ergocorninine）、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
他の治療薬は、３-置換ピリジル化合物の潜在的な副作用を削減するために有用な薬剤でもありうる。例えば、他の治療薬は制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例としては、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オダンステロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ゼンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メルクリジン、メタルラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポールアミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５８】
有用なβ−アドレナリン阻害薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール 、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（doxenitroin）、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
有用な抗うつ剤としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビニウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
有用なＣａ2+チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６２】
有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタート、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルブシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタクセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダテレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（erbulozole）、塩酸エソルブシン、エストラムスチン、リン酸エストラムチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンII（組換えインターロイキンIIまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサトロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミトインドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトロキサトロン、ミコフェノール酸、ノコソダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフ���ンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェナル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テレキサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テレキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６３】
他の抗癌剤の例としては、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗−背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調整剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタート、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレスチン、ベータクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルフォキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カムプトテシン誘導体、カナリポクスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロルン、クロロキノキサリンスルフォンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポリフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コムブレタスタチンＡ４、コムブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ダイデムニンＢ、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタクソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタクセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィラグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタート、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ヤスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎ三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニドアミン、ロソキサトロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（lurtotecan）、ルテチムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンＡ、マリマスタート、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチド二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン類似体、マイトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノフォスフォリル脂質Ａ＋マイオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤１に基づく治療、マスタード抗癌剤、マイカルペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ、ナルオキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、硝酸調整剤、ニトロキシド酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オダンステロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタクセル類似体、パクリタクセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナ��リウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調整剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤，微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲIIレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣剤、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調整剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアルアミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分化阻害剤、スチピアミド（stipiamide）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム（tellurapyrylium）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣剤、チマルファシン、チモポイエチン受容体作用薬、チモトリナム、甲状腺刺激ホルモン、チンエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチオニン、トリアセチルリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルフォスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖路由来成長阻害剤因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリロリンＢ、ベクター系，赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベルアミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６４】
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、およびジサイクロミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６５】
潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤、スクラフレート、次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのＨ2アンタゴニスト、オメプラゾール、イナソプラゾール、およびランソプラゾールなどのＨ+,Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ阻害剤、カルベノキソロン、ミスプロストール、およびテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質が挙げられる。
【０２６６】
ＩＢＤを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、抗コリン薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、コデイン、メトロニダゾールなどの広域抗生物質、スルファサラジン、オルサラジン、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
ＩＢＳを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えばピレンザピン、メトクラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポールアミン、メトスコポールアミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチル臭化物、およびメタンテリン、および抗下痢薬、例えばジフェノキシレートおよびロペラミド挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６８】
嗜癖障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、麻酔作用薬、３−フェノキシピリジン、レボメタジル酢酸塩酸塩、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６９】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペクソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７０】
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン薬、バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトランキライザー類、およびプロパンジオールカルバメート類、例えばメプロバメートおよびチバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７１】
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７２】
脳卒中を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ヘパリンなどの抗痙攣剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子など凝血塊を崩壊する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫脹を削減する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７３】
発作を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７４】
掻痒状態を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン、ナルメフェン、ダナゾール、三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピン、抗うつ剤、例えば以下に示されているもの、メントール、樟脳、フェノール、プラモキシン、カプサイシン、タール、ステロイド、および抗ヒスタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７５】
精神病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、フェノチアジン類、例えば塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジン、チオキサンテン類、例えばクロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、フマル酸クエアチピン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸モリンドン、ピモジド、およびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７６】
ハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
ＡＬＳを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えばクロナゼパンおよびダントロレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
認知障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、タクリンなど認知症を治療または予防するための薬剤、ドネペジル、イブプロフェン、抗精神病薬、例えばチオリダジンおよびハロペリドール、および抗うつ剤、例えば以下に示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７９】
片頭痛を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、スマトリプタン、メチセルギド、エルゴタミン、カフェイン、およびベータ阻害薬、例えばプロパノロール、ベラパミル、およびジバルプロエクスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８０】
嘔吐を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、５−HT3受容体アンタゴニスト、例えばオダンステロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン、ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えばプロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドン、グルココルチコイド類、例えばデキサメタゾン、およびベンゾジアゼピン類、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
ジスキネジアを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、レセプリンおよびテトラベナジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
うつ病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、三環系抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン、選択的セロトニン再取込み阻害剤、例えばシタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばイソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン、および精神刺激薬、例えばデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８３】
３-置換ピリジル化合物および他の治療薬は、相加的に、または、１つの実施形態においては、相乗的に作用する。１つの実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は他の治療薬と同時に投与され、例えば、３-置換ピリジル化合物の有効量および他の治療薬の有効量を含む組成物が投与されうる。あるいは、３-置換ピリジル化合物の有効量を含む組成物と他の治療薬の有効量を含む異なる組成物が同時に投与されうる。他の実施形態においては、３-置換ピリジル化合物の有効量が、他の治療薬の有効量の投与前または投与後に投与される。この実施形態においては、３-置換ピリジル化合物が投与されると同時に、他の治療薬がその治療効果を発揮し、または他の治療薬が投与されると同時に３-置換ピリジル化合物が病状を治療または予防するための治療効果を発揮する。
【０２８４】
本発明の組成物は、３-置換ピリジル化合物または薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または塩）および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を混合するための周知の方法を使用して達成されうる。１つの実施形態においては、３-置換ピリジル化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０２８５】
４．６．２  キット
本発明は、３-置換ピリジル化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを含む。
【０２８６】
本発明の典型的なキットは、３-置換ピリジル化合物の単位剤形を含む。１つの実施形態においては、単位剤形は、３-置換ピリジル化合物の有効量、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む、無菌であり得る容器である。キットはさらに、病状を治療する３-置換ピリジル化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、他の治療薬の単位剤形、例えば、他の治療薬の有効量、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含有する第２の容器をも含むことができる。他の実施形態においては、キットは、３-置換ピリジル化合物の有効量、他の治療薬の有効量、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含有する容器を含む。他の治療薬の例としては、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８７】
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８８】
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在周知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。
【実施例】
【０２８９】
５．実施例
実施例１−５は、例示となる３-置換ピリジル化合物の合成に関する。
【０２９０】
５．１  実施例１：化合物Ａ１９の合成
【化３２】
2007501240.tif 000042
【０２９１】
化合物１（メイブリッジ・ケミカル・カンパニー（Maybridge Chemical Company Ltd.）、英国（UK）から市販）０．１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、フェネチルイソシアネート２（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、St. Louis、ミズーリ州（MO）（www.sigma-aldrich.com）から市販）０．０６３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を約４時間、約２５℃で撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得、これを酢酸エチル：ヘキサン２０：８０から酢酸エチル：ヘキサン５０：５０の勾配で溶出されるシリカゲルカラムを使用して精製し、３-置換ピリジル化合物Ａ１９を白色固体（１４０ｍｇ、収率８６％）として得た。
【０２９２】
化合物Ａ１９の識別は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法および質量分析法（ＭＳ）を用いて確認された。
【０２９３】
化合物Ａ１９：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ２．８５（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｂｍ，４Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，６Ｈ），４．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｂｍ，３Ｈ），７．６３（ｔ，２Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）
【０２９４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７８（ｍ＋１）
【０２９５】
５．２  実施例２：化合物Ａ５７の合成
【化３３】
2007501240.tif 000043
【０２９６】
化合物３  ０．１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、フェネチルイソシアネート２（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、St. Louis、ミズーリ州（MO）（www.sigma-aldrich.com）から市販）０．０７８ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を約４時間、約２５℃で撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得、これを酢酸エチル：ヘキサン２０：８０から酢酸エチル：ヘキサン５０：５０の勾配で溶出されるシリカゲルカラムを使用して精製し、３-置換ピリジル化合物Ａ５７を白色固体（１５０ｍｇ、収率８４％）として得た。
【０２９７】
２−クロロ−３−シアノ−ピリジン（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、St. Louis、ミズーリ州（MO）（www.sigma-aldrich.com）から市販）５ｇ、ピペラジン (７２．１６ｍｍｏｌ）（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、St. Louis、ミズーリ州（MO）（www.sigma-aldrich.com）から市販）６．２１ｇ、およびＤＩＥＡ  １．２５ｍＬ（７２．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解することによって化合物３を得、得られた反応混合物を約１５時間撹拌した。次いで、水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、水相および有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。次いで、結合酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を減圧下に除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムを使用して精製し、化合物３（５．５ｇ、８１％）を得た。
【０２９８】
化合物Ａ５７の識別は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法および質量分析法を用いて確認された。
【０２９９】
化合物Ａ５７：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ２．８５（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｂｍ，６Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｂｓ，１Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｂｍ，５Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）
【０３００】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３５（ｍ＋１）
【０３０１】
５．３  実施例３：化合物Ａ３８の合成
【化３４】
2007501240.tif 000044
【０３０２】
化合物４  ０．１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、フェネチルイソシアネート２（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、St. Louis、ミズーリ州（MO）（www.sigma-aldrich.com）から市販）０．０７１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を約４時間、約２５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これを酢酸エチル：ヘキサン２０：８０から酢酸エチル：ヘキサン５０：５０の勾配で溶出されるシリカゲルカラムを使用して精製し、３-置換ピリジル化合物Ａ３８を白色固体（１４５ｍｇ、収率８５％）として得た。
【０３０３】
２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、St. Louis、ミズーリ州（MO）（www.sigma-aldrich.com）から市販）５ｇ、ピペラジン(９４．５ｍｍｏｌ）（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、St. Louis、ミズーリ州（MO）（www.sigma-aldrich.com）から市販）８ｇ、およびＤＩＥＡ  １２．２１ｍＬ（９４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解することによって化合物４を得、得られた反応混合物を約１５時間撹拌した。次いで、水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、水相および有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。次いで、結合酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を減圧下に除去し、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムを使用して精製し、化合物４（５．２ｇ、８１％）を得た。
【０３０４】
化合物Ａ３８の識別は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法および質量分析法を用いて確認された。
【０３０５】
化合物Ａ３８: 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ２．８５（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．５５（ｂｍ，１０Ｈ），４．５５（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｂｍ，３Ｈ），７．３０−７．４２（ｂｍ，２Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）
【０３０６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３５５（ｍ＋１）
【０３０７】
５．４  実施例４：化合物Ｅ１９の合成
化合物Ｅ１９は、実施例１に記載されたものと類似の方法によって得られた。
【０３０８】
化合物Ｅ１９の識別は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法および質量分析法を用いて確認された。
【０３０９】
化合物Ｅ１９：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，４Ｈ）
【０３１０】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．３
【０３１１】
５．５  実施例５：化合物Ｉ１９の合成
化合物Ｉ１９は、実施例１に記載されたものと類似の方法によって得られた。
【０３１２】
化合物Ｉ１９の識別は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法および質量分析法を用いて確認された。
【０３１３】
化合物Ｉ１９:1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．４７−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ，１Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０１−０．８８（ｍ，２Ｈ）
【０３１４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．２
【０３１５】
５．６  実施例６：３-置換ピリジル化合物のｍＧＬＵＲ５との結合
以下のアッセイを使用することにより、３-置換ピリジル化合物がｍＧｌｕＲ５に結合すること、つまり、疼痛などの治療または予防に有用であることが証明されうる。
【０３１６】
細胞培養: 一次グリア培養をスプラーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）系の受精後１８日の胚の皮質から調製した。皮質を切除し、次いで粉砕によって分離した。得られた細胞ホモジネートを、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳで緩衝し、１５％ウシ胎仔血清（「ＦＣＳ」、ハイクローン・ラボラトリーズ（Hyclone Laboratories Inc.）、Omaha、ネブラスカ州（NE）から市販）を添加したダルベッコ変性イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle's Medium）（「ＤＭＥＭ」）、ｐＨ７．４）中、ポリ−Ｄ−リシンでプレコートしたＴ１７５フラスコ（バイオコート（BIOCOAT）、ベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニー（Becton Dickinson and Company Inc. ）、Franklin Lakes、ニュージャージー州（NJ）から市販）上にプレーティングし、３７℃および５％ＣＯ2下にインキュベートした。２４時間後、ＦＣＳ添加を１０％に削減した。６日目、オリゴデンドロサイトおよびミクログリアをフラスコの側面を強く叩くことによって除去する。この精製ステップの翌日、ＤＭＥＭおよび１０％ＦＣＳ中６５，０００細胞／ウェルの密度で９６ポリ−Ｄ−リシンでプレコートしたＴ１７５フラスコ（バイオコート（BIOCOAT））上にサブプレーティングすることによって二次星状細胞培養を確立する。２４時間後、星状細胞を血清を含まない培地で洗浄し、次いで、グルタミン酸塩なしに、０．５％ＦＣＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｎｇ／ｍＬ上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１×ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中、ｐＨ７．５、３〜５日間、３７℃および５％ＣＯ2下に培養する。この手順は、Ｓ．ミラー（Miller）ら、J. Neuroscience 15（9）：6103-6109頁 （1995年）によって示されているように、星状細胞によるｍＧｌｕＲ５受容体の発現を可能にする。
【０３１７】
アッセイプロトコル： ＥＧＦによる３〜５日のインキュベーション後、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、７００ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ ＣａＣｌ2、５  ｍＭ ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４（「アッセイバッファー」）で星状細胞を洗浄し、染料フルオ（Fluo）−４（モレキュラー・プローブス（Molecular Probes Inc.）、ユージン（Eugene）、オレゴン州（OR）から市販）を、フルオ−４（最終３ｍＭ）含有アッセイバッファー０．１ｍＬを使用して添加する。次いで、染料添加の９０分後、０．２ｍＬアッセイバッファーで２回洗浄し、アッセイバッファー０．１ｍＬ中に再懸濁する。次いで、星状細胞を含有するプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（「ＦＬＩＰＲ」、モレキュラー・デバイス社（Molecular Devices Corporation）、Sunnyvale、カリフォルニア州（CA））ヘ移し、グルタミン酸塩の存在下、およびアンタゴニストの存在または非存在下、カルシウム動員フラックスについて評価する。ベースラインを確立する１５秒間の蛍光のモニタリング後、アッセイバッファー（競合曲線用の４×希釈０．０５ｍＬ）中に希釈したさまざまな濃度の３-置換ピリジル化合物を含有するＤＭＳＯ溶液を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニタリングする。次いで、４×グルタミン酸溶液（作用薬）０．０５ｍＬを各ウェルに添加し、各ウェル中１０ｍＭの最終グルタミン酸塩濃度を得る。次いで、プレート蛍光を作用薬の添加後さらに６０秒間モニタリングする。アッセイ中最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である。各実験において、蛍光を時間の関数としてモニタリングし、マイクロソフト（Microsoft）のエクセル（Excel）およびグラフパッドプリズム（GraphPad Prism）を使用してデータを分析する。用量反応曲線を非線形回帰を使用して適合させ、ＩＣ50値を測定する。各実験において、各データ点は２回測定される。
【０３１８】
５．７  実施例７：疼痛の予防または治療のインビボアッセイ
試験動物: 各実験では実験開始時に体重２００〜２６０ｇのラットを使用する。ラットを群飼育し、投与前１６時間にわたって飼料を除去する３-置換ピリジル化合物の経口投与前を除き、つねに飼料と水を自由に与える。対照群は、３-置換ピリジル化合物処置ラットとの比較としての役割を果たす。対照群には３-置換ピリジル化合物の担体が投与される。対照群に投与される担体の量は、試験群に投与される３-置換ピリジル化合物の担体の量と同じである。
【０３１９】
急性疼痛： 急性疼痛の治療または予防のための３-置換ピリジル化合物の作用を評価するために、ラットテイルフリック試験を使用することができる。ラットを手でそっと拘束し、テイルフリックユニット（モデル７３６０、ウゴ・バシール（Ugo Basile）、イタリアから市販）を使用して、先端から５ｃｍの箇所で放射熱の集束ビームに尾を露出させる。テイルフリック潜時は、熱刺激の開始と尾のフリックとの間隔と規定される。２０秒以内に反応しない動物をテイルフリックユニットから除去し、２０秒の離脱潜時に割当てる。テイルフリック潜時は３-置換ピリジル化合物の投与の直前（処置前）、１、３、および５時間後に測定する。データはテイルフリック潜時（秒）として表され、最大可能効果率（％ＭＰＥ）、すなわち、２０秒は以下のように計算される。
％ＭＰＥ＝[((投与後潜時)−(投与前潜時))／(20秒投与前潜時)]×１００
【０３２０】
ラットテイルフリック試験は、F.E. D'アムール（Amour）ら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J. Pharmacol. Exp. Ther. 72：74-79頁（1941年）に記載されている。
【０３２１】
急性疼痛は、以下に記載されるように、足離脱閾値（「ＰＷＴ」）を測定することによって有害機械的刺激に対する動物の反応を測定することによっても評価されうる。
【０３２２】
炎症性疼痛： 炎症性疼痛の治療または予防のための３-置換ピリジル化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の確実な予測を示す（L.バルト（Bartho）ら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn−Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342：666-670頁（1990年））。各動物の左後足には５０％ＦＣＡの５０μＬ足底内注射が投与される。注射後２４時間に、下記の通り、ＰＷＴを測定することによって有害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いで、ラットには３-置換ピリジル化合物、セレブレックス（Celebrex）、インドメタシン、またはナプロキセンから選択される対照３０ｍｇ／Ｋｇ、または担体のいずれかの１、３、１０、または３０ｍｇ／Ｋｇの１回注射が投与される。次いで、有害機械的刺激に対する反応を、投与後１、３、５、２４時間に測定する。各動物の痛覚過敏の逆転率は以下のように規定される。
％逆転＝[((投与後ＰＷＴ)−(投与前ＰＷＴ))
／((ベースラインＰＷＴ)−(投与前ＰＷＴ))]×１００
【０３２３】
神経障害性疼痛： 神経障害性疼痛の治療または予防の３-置換ピリジル化合物の作用を評価するには、セルザー（Seltzer）モデルまたはチャン（Chung）モデルのいずれかを使用することができる。
【０３２４】
セルザーモデルでは、神経障害性疼痛の部分坐骨神経結紮を使用し、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発する（Z. セルザー（Seltzer）ら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43：205-218頁（1990年））。左坐骨神経の部分結紮はインフラン／Ｏ2吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経が出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で周囲結合組織を注意深く除去する。３／８湾曲、逆切断ミニ針で7-0絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの１／３〜１／２を結紮内に保持する。１本の筋縫合糸（4-0ナイロン（ビクリル（Vicryl））で創縫合し、組織接着剤で結合する。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに対し、坐骨神経を操作しないことを除き同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対する投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって有害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の逆転率は以下のように規定される。
％逆転＝[((投与後ＰＷＴ)−(投与前ＰＷＴ))
／((ベースラインＰＷＴ)−(投与前ＰＷＴ))]×１００
【０３２５】
チャンモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮を使用し、ラットにおける機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、および接触性アロディニアを誘発する。手術はインフラン／Ｏ2吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、３ｃｍの切開を行い、左傍脊椎線筋をＬ4−Ｓ2レベル で棘突起から分離する。Ｌ6横突起を注意深く一対の小さな骨鉗子で除去し、Ｌ4−Ｌ6脊髄神経を視覚的に確認する。左Ｌ5（またはＬ5およびＬ6）神経を単離し、絹糸できつく結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなど非吸収性縫合糸を使用して創縫合する。偽処置ラットに対し、脊髄神経を操作しないことを除き同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、生理食塩水または乳酸リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部位に抗生物質粉末をまぶし、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対する３-置換ピリジル化合物の投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって有害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。下記の通り、有害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについても動物を評価することができる。神経障害性疼痛のチャンモデルは、S.H. キム（Kim）、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50（3）：355-363頁（1992年）に記載されている。
【０３２６】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応： 足圧アッセイを使用し、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、有害機械的刺激に対する後足離脱閾値（ＰＷＴ）を無痛覚計（モデル７２００、ウゴ・バシール（Ugo Basile）、イタリアから市販）を使用し、C. シュタイン（Stein）、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol. Biochem. and Behavior 31：451-455頁 （1988年）に記載されているように測定する。後足にかけられる最大重量は２５０ｇに設定し、エンドポイントは足の完全離脱とする。ＰＷＴを各時点で各ラットについて１回測定し、影響を受けた（同側）足のみを試験する。
【０３２７】
熱痛覚の評価としての熱刺激に対する反応： 足底試験を使用し、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、有害熱刺激に対する後足離脱潜時を足底試験装置（ウゴ・バシール（Ugo Basile）、イタリアから市販）を使用し、K. ハルグレアブス（Hargreaves）ら、「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia」、Pain 32（1）：77-88頁（1988年）に記載されている方法に従って測定する。最大露出時間を３２秒に設定し、組織損傷を回避し、光源からの指定足離脱をエンドポイントとする。３つの潜時を各時点で測定し、平均化する。影響を受けた（同側）足のみを試験する。
【０３２８】
接触性アロディニアの評価： 接触性アロディニアを評価するために、ラットを床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に配置し、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のフォン・フレイ（von Frey）モノフィラメントを各ラットの左（手術）足の足底面に提示する。一連のフォン・フレイモノフィラメントは、直径が増大する６本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に提示する。５回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約２分間隔とする。各提示は４〜８秒間、または侵害受容性離脱行動が確認されるまで続く。尻込み、足離脱、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。
【０３２９】
５．８  実施例８：不安の予防または治療のインビボアッセイ
高架式十字迷路試験またはショック・プローブ覆い隠し（shock-probe burying）試験を使用し、ラットまたはマウスにおける３-置換ピリジル化合物の抗不安効果を評価することができる。
【０３３０】
高架式十字迷路試験： 高架式十字迷路試験は、２つがオープン、２つがクローズドの４つのアームを有するプラットフォーム（開いた屋根で囲まれた５０×１０×５０ｃｍ）で構成されている。ラット（またはマウス）をプラットフォームの中央、クローズドアームの１つに面する４つのアームの十字路に配置する。オープンアーム対クローズドアームで費やした時間および試験期間中のオープンアームの侵入の数を記録する。この試験は投薬前に行い、さらに投薬後に行う。試験結果は、オープンアームで費やした時間およびオープンアームへの侵入の平均数として表す。周知の抗不安剤は、オープンアームで費やした時間およびオープンアームへの侵入数を増大させる。高架式十字迷路試験は、D. トレイト（Treit）、「Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents:  A Review」、Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9（2）：203-222 頁（1985）に記載されている。
【０３３１】
ショック・プローブ覆い隠し試験： ショック・プローブ覆い隠し試験用の試験装置は、４０×３０×４０ｃｍの大きさのプレキシガラス箱で構成されており、約５ｃｍの床用材料（臭気吸収性ネコ用トイレ）で均等に覆われ、一端に小さな穴があり、それを通じてショック・プローブ（長さ６．５ｃｍ、直径０．５ｃｍ）が挿入される。プレキシガラスショックプローブは、２本の銅線でらせん状に巻かれており、それを通じて電流が加えられる。電流は２ｍＡに設定されている。ラットを４日間連続して３０分間、箱にショック・プローブのない試験装置に馴化させる。試験当日、ラットを投薬後に試験室の一隅に配置する。プローブには、ラットがそれを鼻先または後足で触れるまでは電流は流れず、触れた時点でラットは短時間の２ｍＡのショックを受ける。１５分の試験期間は、ラットが最初のショックを受けると開始し、プローブは残りの試験期間にわたって電流が流れ続ける。ショックはラットによる覆い隠し行動を誘い出す。第１のショック後、ラットがその鼻先または後足でプローブの方へ、またはその上への床材料の吹きかけ（覆い隠し行動）に費やす時間のほか、ラットがプローブから受ける接触誘発ショックの数を測定する。周知の抗不安剤は、覆い隠し行動の量を減少させる。また、ラットの各ショックに対する反応性の指標を４点満点制で評価する。１５分の試験期間中に不動で費やした総時間は一般活動性の指標として使用される。ショック・プローブ覆い隠し試験は、D.トレイト（Treit）、1985年、上記を参照、に記載されている。
【０３３２】
５．９  実施例９：嗜癖障害の予防または治療のインビボアッセイ
条件付け場所嗜好性試験または薬剤自己投与試験を使用し、周知の乱用薬剤の報酬性を弱める３-置換ピリジル化合物の能力を評価することができる。
【０３３３】
条件付け場所嗜好性試験： 条件付け場所嗜好性試験用の装置は、プレキシガラスの前壁を有する木製の２つの大きな区画（４５×４５×３０ｃｍ）で構成されている。これら２つの大きな区画は明らかに異なる。各大きな区画の後部にあるドアは、ワイヤーメッシュの天井を有する、灰色のペンキで塗られた木製の小さな箱（３６×１８×２０ｃｍ）につながっている。２つの大きな区画は、陰影（白対黒）、証明レベル（白い区画のプレキシガラスのドアは７×７ｃｍの窓を除きアルミホイルで覆われている）、テクスチャー（白い区画が厚さ３ｃｍの床板（４０×４０ｃｍ）とともに、等間隔の直径５ｃｍの９つの穴を有し、黒い区画がワイヤーメッシュ床を有する）、および嗅覚合図（olfactory cues）（白い区画における生理食塩水および黒い区画における１０％酢酸１ｍＬ）の点で異なる。馴化および試験日には、小さな箱へのドアは開放したままであり、両方の大きな区画へ自由に入ることができる。
【０３３４】
ラットが装置に配置される第１のセッションは馴化セッションであり、小さな灰色の区画への入口は開放したままであり、両方の大きな区画へ自由に入ることができる。馴化中、ラットは一般にいずれかの区画に対する嗜好性を示さない。馴化後、ラットには６つの条件付けセッションが与えられる。ラットは４群に分けられる。すなわち、担体前処置＋担体（対照群）、３-置換ピリジル化合物前処置＋担体、担体前処置＋モルヒネ、３-置換ピリジル化合物前処置＋モルヒネである。各条件付けセッション中、ラットには薬剤組合せの１つを注射し、１つの区画に３０分間閉じ込める。その翌日、ラットには担体＋担体を投与し、他の大きな区画に閉じ込める。各ラットは、３つの薬剤組合せ−区画および３つの担体−区画のペアで構成される条件付けセッションを受ける。注射および薬剤／区画ペアの順序は群内で釣り合いを取る。試験当日、ラットには試験前（３０分〜１時間）にモルヒネまたは担体のいずれかを注射し、ラットを装置に配置し、灰色の区画へのドアは開放したままであり、ラットには２０分間、装置全体を探索させる。各区画で費やした時間を記録する。周知の乱用薬剤は、試験セッション中の薬剤−ペア区画で費やす時間を増大させる。３-置換ピリジル化合物がモルヒネ条件付け場所嗜好性の獲得を遮断する場合（報酬）は、３-置換ピリジル化合物で前処置したラットのそれぞれの側で費やす時間に違いはなくなり、その群は、両方の区画で担体＋担体が投与されたラットの群と異ならなくなる。データは、各区画（薬剤組合せ−ペア対担体−ペア）で費やす時間として分析される。一般に、実験は最小３用量の３-置換ピリジル化合物で反復される。
【０３３５】
薬剤自己投与試験： 薬剤自己投与試験用の装置は、標準の市販オペラント条件付けチャンバーである。薬剤試験の開始前に、ラットは飼料報酬のレバーを押すように訓練される。安定したレバー押圧行動が得られた後、ラットは薬剤報酬に対するレバー押圧の獲得について試験される。ラットには化合物の静脈内投与のために長期留置頸静脈カテーテルを移植し、訓練開始前の７日間回復させる。実験セッションは５日間、３時間のセッションで毎日行う。ラットは、モルヒネなど周知の乱用薬剤の自己投与が訓練される。次いで、ラットには２つのレバー、「アクティブ」レバーと「非アクティブ」レバーが提示される。アクティブレバーを押すと、固定比１（ＦＲ１）スケジュールで薬剤注入が生じ（すなわち、１回のレバーの押圧で注入が得られる）、その後２０秒のタイムアウト時間が生じる（レバー上のライトの証明によって示される）。非アクティブレバーを押すと、賦形剤の注入が生じる。訓練は、モルヒネ注入の総数がセッション当り±１０％の範囲に安定するまで継続する。次いで、訓練されたラットを使用し、薬剤自己投与に対する３-置換ピリジル化合物前処置の効果を評価する。試験当日、ラットを３-置換ピリジル化合物または賦形剤のいずれかで前処置し、次いで例によって薬剤を自己投与させる。３-置換ピリジル化合物がモルヒネの報酬効果を遮断する場合は、３-置換ピリジル化合物で前処置したラットは、その以前の反応率比べ、かつ賦形剤前処置ラットと比べ、低い反応率を示す。データは、試験セッション当りの薬剤注入の数の変化（試験セッション中の注入の数−訓練セッション中の注入の数）として分析される。
【０３３６】
５．１０  実施例１０：ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性を特徴付ける機能的アッセイ
ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性を特徴付ける機能的アッセイは、当該技術分野で周知である。例えば、以下の方法が使用されうる。
【０３３７】
ＣＨＯラットｍＧｌｕＲ１細胞系を、ラットｍＧｌｕＲ１受容体をコード化するｃＤＮＡを使用して生成する（M. マス（Masu）とS. ナカニシ（Nakanishi）、Nature 349：760-765頁 （1991年））。ラットｍＧｌｕＲ１受容体をコード化するｃＤＮＡは、例えば、S.ナカニシ（Nakanishi）教授（京都（Kyoto）、日本（Japan））から得ることができる。
【０３３８】
４０，０００ ＣＨＯラットｍＧｌｕＲ１細胞／ウェルを、ＣＯＳＴＡＲ３４０９、ブラック、クリア底、９６ウェル、組織培養処置プレート（フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific）、シカゴ（Chicago）、イリノイ州（IL）から市販）へプレーティングし、グルタミン、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン（Pen）／ストレプトマイシン（Strep）、および５００μｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin）を添加したダルベッコ変性イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle's Medium）（ＤＭＥＭ、ｐＨ７．４）中に約１２時間インキュベートする。次いで、ＣＨＯラットｍＧｌｕＲ１細胞を、ＯＰＴＩＭＥＭ培地（インビトロジェン（Invitrogen）、カールスバート（Carlsbad）、カリフォリニア州（CA）から市販）で洗浄して処理し、細胞に染料フルオ（FLUO）−４（モレキュラー・プローブス（Molecular Probes Inc.）、ユージン（Eugene）、オレゴン州（OR）から市販）を添加する前の１〜４時間の一定時間インキュベートする。インキュベーション後、細胞プレートをローティングバッファー（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、７００μＭ、ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、０．１ｍLローディングバッファー中３μＭ  フルオ（FLUO）−４で９０分間インキュベートする。次いで、細胞を２回、０．２ｍＬローディングバッファーで洗浄し、ローディングバッファー０．１ｍＬ中に再懸濁し、グルタミン酸塩の存在下、および３-置換ピリジル化合物の存在または非存在下、カルシウム動員フラックスの測定のためにＦＬＩＰＲへ移す。
【０３３９】
カルシウム動員フラックスを測定するには、蛍光を約１５秒間モニタリングし、ベースラインを確立し、ローディングバッファーで希釈した（４×希釈の０．０５ｍＬ）約５０μＭ〜約０．８ｎＭのさまざまな濃度の３-置換ピリジル化合物を含有するＤＭＳＯ溶液を細胞プレートに添加し、蛍光を約２分間モニタリングする。次いで、４×グルタミン酸溶液（作用薬）０．０５ｍＬを各ウェルに添加し、各ウェル中１０μＭの最終グルタミン酸塩濃度を得て、蛍光をさらに約１分間モニタリングする。アッセイ中最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。各実験において、蛍光を時間の関数としてモニタリングし、各データを非線形回帰を使用して分析し、ＩＣ50値を測定する。各実験において、各データ点は２回測定される。
【０３４０】
５．１１  実施例１１：３-置換ピリジル化合物のＶＲ１との結合
ＶＲ１を阻害することができる化合物をアッセイする方法は当業者に周知であり、例えば、ダックワース（Duckworth）らに対する米国特許第６，２３９，２６７号明細書、マッキンタイア（McIntyre）らに対する米国特許第６，４０６，９０８号明細書、またはユリウス（Julius）らに対する米国特許第６，３３５，１８０号明細書に記載されている方法である。これらのアッセイの結果により、３-置換ピリジル化合物がＶＲ１に結合し、かつＶＲ１の活性を調節することが証明される。
【０３４１】
化合物Ａ１９のＶＲ１との結合： アッセイプロトコル
ヒトＶＲ１クローニング： ヒト脊髄ＲＮＡ（クロンテック（Clontech）、パロアルト（PaloAlto）、カリフォルニア州（CA）を使用した。サームスクリプト逆転写酵素（Thermoscript Reverse Transcriptase） (インビトロジェン（Invitrogen）、カールスバート（Carlasbad）、カリフォリニア州（CA）から市販）およびオリゴｄＴプライマーを使用して１．０μｇ全ＲＮＡで、その製品説明書に詳述されているように、逆転写を行った。逆転写反応物を５５℃で１時間インキュベートし、８５℃で５分間熱不活性化し、ＲＮａｓｅＨにより３７℃で２０分間処理した。
【０３４２】
ヒトゲノム配列を、注釈前に、公表されたラット配列と比較することによってヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列を得た。イントロン配列を除去し、フランキングエキソン配列を結合し、仮定上のヒトｃＤＮＡを生成した。以下の通り、ヒトＶＲ１のコード領域のフランキングに対するプライマーを設計した。
フォワードプライマー：GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA
リバースプライマー  ：GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT
【０３４３】
エクスパンド・ロング・テンプレート・ポリメラーゼ（Expand Long Template Polymerase）および最終容量５０μＬ中のエクスパンドバッファー２を使用し、メーカーの説明書（ロシュ・アプライド・サイエンシス（Roche Apllied Sciences）、インディアナポリス（Indianapolis）、インディアナ州（IN））に従い、逆転写反応混合物の１０分の１でＶＲ１のＰＣＲを行った。９４℃で２分間の変性後、９４℃で１５秒間、５８℃で３０秒間、および６８℃で３分間、２５サイクルのＰＣＲ増幅を行った後、７２℃で７分間、最終のインキュベートにより増幅を完了した。−２．８ｋｂのＰＣＲ生成物を１．０％アガロース、クリスタルバイオレット１．６μｇ／ｍＬを含有するトリス−アセテート（Tris-Acetate）ゲルを使用してゲル分離し、Ｓ．Ｎ．Ａ．Ｐ．ＵＶフリー・ゲル精製キット（インビトロジェン（Invitrogen）から市販）で精製した。ＶＲ１  ＰＣＲ生成物をｐＩＮＤ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェン（Invitrogen）から市販）へメーカーの説明書に従ってクローン化した。ＤＮＡ調製、制限酵素消化、および予備ＤＮＡシークエンシングを標準のプロトコールに従い行った。完全長シーケンシングによりヒトＶＲ１の同定が確認された。
【０３４４】
誘導細胞系の生成： 別段言及されていない限り、細部培養試薬は、ライフ・テクノロジーズ（Life Technologies）、ロックビル（Rockville）、メリーランド州（MD）から購入した。エクジソン受容体を発現するＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞（インビトロジェン（Invitrogen）から市販）を成長培地（１０％ウシ血清（ハイクロン（ＨＹＣＬＯＮＥ）、ローガン（Logan）、ユタ州（UT））を含有ダルベッコ変性イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagles Medium）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、１×グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および４００μｇ／ｍＬゼオシン（Zeocin）（インビトロジェン（Invitrogen）から市販）において培養した。ＶＲ１−ｐＩＮＤ構成物を、フジーン（Fugene）トランスフェクション試薬（ロシュ・アプライド・サイエンシス（Roche Apllied Sciences）、バーゼル（Basel）、スイス）を使用してＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞系へトランスフェクトした。４８時間後、細胞を選択培地（３００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含有する成長培地（インビトロジェン（Invitrogen）から市販））へ移した。約３週間後、個々のゼオシン／Ｇ４１８耐性コロニーを単離し、拡大した。機能的クローンを同定するために、多数のコロニーを９６ウェルプレートへプレーティングし、５μＭポナステロンＡ（「ＰｏｎＡ」）（インビトロジェン（Invitrogen）から市販）を添加した選択培地を使用して４８時間、発現を誘発した。アッセイの当日、細胞にフルオ（Fluo）−４（モレキュラー・プローブス（Molecular Probes）、ユージン（Eugene）、オレゴン州（OR）から市販されているカルシウム感受性染料）を添加し、ＣＡＰ介在カルシウム流入を下記の通りＦＬＩＰＲを使用して測定した。機能的クローンを再アッセイし、拡大し、冷凍保存した。
【０３４５】
ｐＨに基づくアッセイ: このアッセイを行う２日前に、ポリ−Ｄ−リシンでコートした９６ウェル、クリア底ブラックプレート（ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）から市販）上に、５μＭ  ＰｏｎＡ（インビトロジェン（Invitrogen）から市販）を含有する培養基中の７５，０００細胞／ウェルで細胞を接種し、発現を誘発した。アッセイの当日、１．６ｍＭ ＣａＣｌ2および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４（「洗浄バッファー」）を含有する０．２ｍＬ １×ハンクス平衡塩類溶液（Hank' s Balanced Salt Solution）（ライフ・テクノロジーズ（Life hTechnologies）から市販）でプレートを洗浄し、フルオ（Fluo）−４（最終濃度３μＭ、モレキュラー・プローブス（Molecular Probes）から市販）を含有する洗浄バッファー０．１ｍＬを使用してローディングした。１時間後、０．２ｍＬ洗浄バッファーで２回、細胞を洗浄し、３．５  ｍＭ ＣａＣｌ2および１０ｍＭクエン酸塩、ｐＨ７．４（「アッセイバッファー」）を含有する０．０５ｍＬ  １×ハンクス平衡塩類溶液（ライフ・テクノロジーズ（Life hTechnologies）から市販）に再懸濁した。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（モレュラー・デバイス（Molecular Decices）から市販）にアッセイのために移した。化合物Ａ１９をアッセイバッファー中で希釈し、得られた溶液５０ｍＬを細胞プレートに添加し、溶液を２分間モニタリングした。化合物Ａ１９の最終濃度は約５０ｐＭ〜約３μＭであった。次いで、作用薬バッファー（洗浄バッファーを１Ｎ ＨＣｌで滴定し、アッセイバッファーと１：１で混合した場合、５．５のｐＨを有する溶液を得る）（０．１ｍＬ）を各ウェルに添加し、プレートをさらに１分間インキュベートした。全時間的経過にわたってデータを採取し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを使用して分析した。このプロトコールに従いアッセイした場合、化合物Ａ１９は、８０８．２±２５３．７ｎＭ（ｎ＝５）のＩＣ50を示した。
【０３４６】
カプサイシンに基づくアッセイ: このアッセイを行う２日前に、５μＭ  ＰｏｎＡ（インビトロジェン（Invitrogen）から市販）を含有する培養基におけるポリ−Ｄ−リシンでコートした９６ウェル、クリア底ブラックプレート（５０，０００細胞／ウェル）中に細胞を接種し、発現を誘発した。アッセイの当日、１ｍＭ ＣａＣｌ2および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４を含有する０．２ｍＬ １×ハンクス平衡塩類溶液（ライフ・テクノロジーズ（Life Technologies）から市販）でプレートを洗浄し、フルオ（Fluo）−４（最終濃度３μＭ）を含有する洗浄バッファー０．１ｍＬを使用して細胞をローディングした。１時間後、０．２ｍＬ洗浄バッファーで２回、細胞を洗浄し、洗浄バッファー０．１ｍＬ中に再懸濁した。プレートをＦＬＩＰＲ（モレュラー・デバイス（Molecular Decices）から市販）にアッセイのために移した。アッセイバッファーで希釈した化合物Ａ１９  ５０μＬを細胞プレートに添加し、２分間インキュベートした。化合物Ａ１９の最終濃度は約５０ｐＭ〜約３μＭであった。ヒトＶＲ１をカプサイシン（４００ｎＭ）５０μＬの添加によって活性化し、プレートをさらに３分間インキュベートした。全時間的経過にわたってデータを採取し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを使用して分析した。このプロトコールに従いアッセイした場合、化合物Ａ１９は、３８２±６４．２ｎＭ（ｎ＝３）のＩＣ50を示した。
【０３４７】
ｐＨに基づくアッセイおよびカプサイシンに基づくアッセイの結果により、例示となる３-置換ピリジル化合物である化合物Ａ１９が、ヒトＶＲ１に結合し、その活性を調節すること、つまり、動物における疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳの治療または予防に有用であることが証明される。
【０３４８】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されている実施例に開示された特定の実施形態、および本発明の範囲内にある機能的に同等である実施形態によって範囲が限定されるべきではない。実際に、本発明の、または本明細書に呈示され説明された発明の種々の変型が当業者には明らかになるであろうし、これらは添付の請求項の範囲内にあることが意図されている。
【０３４９】
多くの文献が引用されており、その全体の開示は参照により本明細書で援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月7日(2006.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【化１】
2007501240.tif 000049
〔式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ａｒ2は、
【化２】
2007501240.tif 000050
であり、
Ｒ1は−ＣＦ3、−ＮＯ2、または−ＣＮであり、
各Ｒ2は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている）、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている）であり、
各Ｒ3は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている）、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている）であり、
各Ｒ5は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ6は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ7は独立して−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ8は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ9は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、またはＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ11は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎは０〜３の範囲の整数であり、
ｍは０または１であり、
ｑは０〜６の範囲の整数であり、
ｒは０〜５の範囲の整数であり、
ｔは０〜２の範囲の整数である。〕
【請求項２】
Ｒ1が−ＣＦ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ2フェニルが、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＣＦ3基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＩまたはＯＣＦ3で置換されたものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が−ＮＯ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ2フェニルが、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＣＦ3基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＩまたはＯＣＦ3で置換されたものである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ2フェニルが、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＣＦ3基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＩまたはＯＣＦ3で置換されたものである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（II）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【化３】
2007501240.tif 000051
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ａｒ2は、
【化４】
2007501240.tif 000052
であり、
Ｒ1は−ＣＦ3、−ＮＯ2、または−ＣＮであり、
各Ｒ2は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている）、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、もしくは−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている）であり、
各Ｒ3は独立して、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、もしくは−ＮＨ2、
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−ないし７−員）ヘテロ環、もしくは−（７−ないし１０−員）ビシクロヘテロ環（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ5基で置換されている）、または
（ｃ）−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−ないし１０−員）ヘテロアリール（これらはそれぞれ無置換もしくは１つ以上のＲ6基で置換されている）であり、
各Ｒ5は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ6は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ7は独立して−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ8は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−ないし５−員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
各Ｒ9は独立して−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、またはＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各Ｒ11は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり、
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎは０〜３の範囲の整数であり、
ｍは０または１であり、
ｑは０〜６の範囲の整数であり、
ｒは０〜５の範囲の整数であり、
ｔは０〜２の範囲の整数である。〕
【請求項２１】
Ｒ1が−ＣＮ3である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ2フェニルが、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＣＦ3基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＩまたはＯＣＦ3で置換されたものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1が−ＮＯ2である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａｒ2フェニルが、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＣＦ3基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＩまたはＯＣＦ3で置換されたものである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル基である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1が−ＣＮである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３４】
ＸがＯであり、
ｍが０であり、
ｎが０であり、
ｔが０であり、かつ
Ａｒ2がフェニルである、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａｒ2フェニルが無置換である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａｒ2フェニルが４位で置換されたものである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａｒ2フェニルが、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＣＦ3基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＩまたはＯＣＦ3で置換されたものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル基である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１または２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の有効量、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項４０】
疼痛、尿失禁、潰瘍、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１または２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の有効量の使用。
【請求項４１】
前記薬剤が他の治療薬の有効量を含むものである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
請求項１または２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の有効量と、ＶＲ１を発現することが可能な細胞とを接触させることを含む、細胞におけるＶＲ１機能を阻害するための方法。
【請求項４３】
請求項１または２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含有する容器を含むキット。
【請求項４４】
請求項１または２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を混合するステップを含む、組成物を調製するための方法。
【請求項４５】
請求項１または２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛、尿失禁、潰瘍、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患を治療するための方法。
【請求項４６】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項４５に記載の方法。
【国際調査報告】
2007501240.tif 000053
2007501240.tif 000054
2007501240.tif 000055
2007501240.tif 000056