(57)【要約】  本発明は医薬品中でのＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳血管の反応性の障害又は機能障害に関連するか又はこれらに基づいた疾病の、前記疾病を患う患者における治療又は予防のための方法であって、製剤学的に認容性であってかつ治療的有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与する工程を含む、治療又は予防のための方法。
【請求項２】
前記疾病が初老性痴呆に関連する、請求項１記載の治療方法。
【請求項３】
前記疾病が、血管性痴呆及び／又は神経性痴呆、糖尿病に関連した神経血管カップリングの障害、全身性動脈性高血圧症及び／又は動脈硬化症に二次的である脳血管機能の障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病のグループから選択されている、請求項１又は２記載の治療方法。
【請求項４】
前記疾病が、脳機能の虚血後障害に関連するか又はこれに基づく疾病である、請求項１記載の治療方法。
【請求項５】
前記疾病が、脳発作、脳外又は脳内の動脈の狭窄又は脳出血に基づく、請求項１又は４記載の方法。
【請求項６】
前記疾病が、微小循環系の疾患／機能障害に関連した認知機能の障害に関連している、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記疾病が、敗血症性脳症、動脈硬化性脳症、糖尿病に関連した脳症、中毒性脳症、多発性硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、自己免疫甲状腺炎に関連した脳症（橋本脳炎）、自己免疫甲状腺炎、脳細小血管症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、肺高血圧症、末端動脈疾病、慢性腎不全、慢性心不全、敗血症、子癇前症、セリアック病のグループから選択されている、請求項１又は６記載の方法。
【請求項８】
前記疾病が、敗血症に関連した脳症（ＳＡＥ）である、請求項１、６、又は７記載の方法。
【請求項９】
ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィルのグループから選択されている、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
請求項２から７までのいずれか１項記載の疾病の、前記疾病を患う患者における治療又は予防のための方法であって、製剤学的に認容性であってかつ治療的有効量の、脳血管の反応性を改善しかつ脳の血流の運動適応に影響を及ぼすことが可能である化合物を投与する工程を含む、請求項１から９までのいずれか１項記載の治療又は予防のための方法。
【請求項１１】
脳血管の反応性の障害又は機能障害に関連するか又はこれに基づく疾病の、前記疾病を患う患者における治療又は予防のための医薬品の製造のための、ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１２】
前記疾病が初老性痴呆に関連する、請求項９記載の使用。
【請求項１３】
前記疾病が、血管性痴呆及び／又は神経性痴呆、糖尿病に関連した神経血管カップリングの障害、全身性動脈性高血圧症及び／又は動脈硬化症に二次的である脳血管機能の障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病のグループから選択されている、請求項９又は１０記載の使用。
【請求項１４】
前記疾病が、脳機能の虚血後障害に関連するか又はこれに基づく疾病である、請求項９記載の使用。
【請求項１５】
前記疾病が、脳発作、脳外又は脳内の動脈の狭窄又は脳出血に基づく、請求項９又は１２記載の使用。
【請求項１６】
前記疾病が、微小循環系の疾患／機能障害に関連した認知機能の障害に関連している、請求項９記載の使用。
【請求項１７】
前記疾病が、敗血症性脳症、動脈硬化性脳症、糖尿病に関連した脳症、中毒性脳症、多発性硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、自己免疫甲状腺炎に関連した脳症（橋本脳炎）、自己免疫甲状腺炎、脳細小血管症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、肺高血圧症、末端動脈疾病、慢性腎不全、慢性心不全、敗血症、子癇前症、セリアック病のグループから選択されている、請求項９又は１４記載の使用。
【請求項１８】
前記疾病が、敗血症に関連した脳症（ＳＡＥ）である、請求項９、１４、又は１７記載の使用。
【請求項１９】
ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィルのグループから選択されている、請求項９から１５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
請求項１１から１６までのいずれか１項記載の疾病の治療又は予防のための医薬品の製造のための、脳血管の反応性を改善しかつ脳の血流の運動適応に影響を及ぼすことが可能である化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明はホスホジエステラーゼ−５阻害剤、及び医薬品中での係る化合物の使用、特に脳中の血液の不均等分布又は脳中の血流の障害した反応性に関連するか又はこれらによって特徴付けられる疾病の治療における、係る化合物の使用に関する。
【０００２】
背景技術
３’，５’−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、少なくとも１１つのファミリーに分けられる大きな酵素分類を有し、前記ファミリーは構造的に、生化学的に、及び薬理学的に相互に異なっている。それぞれのファミリー内にあるこれらの酵素は、一般的にイソ酵素又はアイソザイムとして呼称される。更に、これらのアイソザイム内での多様性は、これらの遺伝子産物の特異なスプライスング及び翻訳後のプロセシングから生じる。
【０００３】
ＰＤＥ５は、セカンドメッセンジャー環状ヌクレオチドであるグアノシン３′，５′−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）の選択的な高親和性加水分解を特徴とする。Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（Barnes PJ et al. (1995) Eur. Resp. J. 8:457）は、気道及び血管の平滑筋細胞中でのｃＧＭＰの分解におけるＰＤＥ５の関わりを説明する。
【０００４】
ＰＤＥ５を阻害する物質の全体的な系列は、公知技術から公知であり、勃起障害の治療のための効力がありかつ有効な物質として説明されている。例えば、ＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィルは勃起障害の治療のために市販で入手可能である。陰茎の海綿体内の血管系の緩和を誘発することにより、前記剤は血流を増加させ、これにより陰茎の腫脹を誘発させる。血管系の緩和は、アドレナリン作動性のニューロンからのＮＯの放出により開始され、これは引き続きこの海綿体の血管の平滑筋細胞のグアニル酸シクラーゼを活性化させる。ひとたび活性化したグアニル酸シクラーゼは、細胞の緩和を媒介するセカンドメッセンジャーｃＧＭＰを合成させる。ＰＤＥ５阻害剤は、ホスホジエステラーゼ−５によるｃＧＭＰの分解を妨げ、これによりｃＧＭＰの効果を延長させ、かつ促進させる。血管の緩和に対するこの作用のために、ＰＤＥ５阻害剤は、その他の臨床的な適応症のための「理想的な」薬剤として提案されてきた。かくして、いくつかの動物モデルにおいて、そして最近ではいくつかの臨床試験において、ＰＤＥ５阻害剤が肺高血圧症の症状及び右心不全の開始を減少させることが実証されてきた（Michelakis et al. (2003) Circulation 108:2066; Ghofrani et. al (2003) J Am Coll Cardiol 42:158; Ghofrani et al. (2002) Lancet 360:895 ; Ghofrani et al. (2003) AJRCCM 167(8):1139）。
更に−この作用機序が明らかでないにも関わらず−、ＰＤＥ阻害剤シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（Ｒ））が神経形成を誘発し、かつラットにおける卒中後の機能的な回復を促進することが示された（Zhang et al. (2002) Stroke 33: 2675-2680; Zhang et al (2003) Circ. Res. 92(3): 308）。鬱血性心不全のイヌのモデルにおいて、ホスホジエステラーゼ５型の阻害剤の慢性的な投与は、エンドセリン−１の腎産生を抑制することが示された（Yamamoto et al. (2002) Clin Sci (Lond.) 103:258S）。更に、シルデナフィルは冠状動脈疾患を有する患者の心外膜の冠状動脈を緩和させることが示され（Halcox et al. (2002) J Am Coll Cardiol 40:1232）、かついくつかの動物の研究により、シルデナフィルが糖尿病性胃障害において作用することが示唆され（Bianco et al. (2002) Diabetes Care 25:1888）、その際ｎＮＯＳ発現及び活性は、減少されるようである（Watkins et al. (2000) J Clin Invest 106:373）。ＰＤＥ５阻害剤は、いくつかの適応症、例えばメスの性的興奮疾患、アンギナ及び鬱血性心不全において使用されることが提案される（Nehra et al. (2001) World J Urol. 19(1): 115: Reffelmann et al. Circulation (2003) 108(2): 239）。
【０００５】
ＥＰ１０９７７９１１は、シルデナフィル及びその他のＰＤＥ５阻害物質が、肺高血圧症の治療のために使用されてよいことを開示し、Ｐｒａｓａｄ  ｅｔ  ａｌ．（Prasad et al. (2000) New England Journal of Medicine 343:1342）は、原発性肺高血圧症におけるシルデナフィルの有利な役割を推論している。ＥＰ７５８６５３は、ＰＤＥ５阻害剤が気管支炎、慢性喘息及び高血圧症の治療のために有利であることを開示する。
【０００６】
ＷＯ０３／０５１３４６には、とりわけＣＯＰＤ患者におけるＰＤＥ５阻害剤の「リマッチング（ｒｅ−ｍａｔｃｈｉｎｇ）」薬剤としての使用が記載されている。これは、ＰＤＥ５阻害剤は、肺中で血液の灌流と換気との間の空間的な均衡を改善し、これによりいわゆる低いＶ／Ｑ分布（高い灌流であるが、全くないか又は減少した換気を意味する）及び高いＶ／Ｑ分布（低い灌流であるが、高い換気を意味する）の量を減少させることを意味する。この「リマッチング」機構は、その他の疾病、例えば喘息及び糖尿病にまで拡張されている。
【０００７】
前記ＰＤＥ５阻害剤、シルデナフィル及びバルデナフィルの、ラットの物体認識記憶に対する作用（Prickaerts J, van Staveren WC, Sik A, Markerinkvan Ittersum M, Niewohner U, van der Staay FJ, Blokland A, de Vente J. Effects of two selective phosphodiesterase type 5 inhibitors, sildenafil and vardenafil, on object recognition memory and hippocampal cyclic GMP levels in the rat. Neuroscience. 2002;113(2):351-61）及び健康な人間の聴覚による選択的注意及び言語認識に対する作用が説明されているという事実にかかわらず、ホスホジエステラーゼ−５処置後の脳灌流、例えば右中葉脳動脈の血流速度において差異がないことが実証されてきた。また、シルデナフィルにより誘発された偏頭痛は、変更した脳の血流と相関しなかった（Kruuse C, Thomsen LL, Birk S, Olesen J. Migraine can be induced by sildenafil without changes in middle cerebral artery diameter. Brain. 2003 Jan;126(Pt 1):241-7）。
【０００８】
二次性肺高血圧症を発現させることが既知である低酸素性ＣＯＰＤ患者（Presberg KW, Dincer HE. Pathophysiology of pulmonary hypertension due to lung disease. Curr Opin Pulm Med. 2003 Mar;9(2):131-8）は、その肺機能の他に、その認識能力において、例えば言語達成度、注意、演繹的思考、及び中枢の聴覚処理が損傷されるようである（Antonelli Incalzi R. Marra C, Giordano A, Calcagni ML, Cappa A, Basso S, Pagliari G, Fuso L. Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease-a neuropsychological and spect study. J Neurol. 2003 Mar;250(3):325-32.; Cunningham DR. Cunningham CA, Vise LK. The effects of chronic hypoxemia on central auditory processing in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ear Hear. 1985 Nov-Dec;6(6):297-303.）。更に、皮質野の減少した灌流が、これらの患者において説明されている（Antonelli et al, 2003）。現在まで係る患者の治療が、肺機能における制限された、小さな改善に限定されている一方で、脳の障害した技能に関連した上述の症状を治療するための治療は入手可能ではない。適当な灌流を提供するための脳血管系の減少した能力に基づく障害した脳の技能は、ＣＯＰＤの他に、様々な疾病、例えば原発性肺高血圧症又は血栓栓塞性肺高血圧症又は糖尿病に関連する可能性がある。
【０００９】
ＥＰ１３１７９２４、ＥＰ０９８５６７１、ＷＯ０１／２７１１２、ＷＯ９８／３８１６８、ＷＯ０２／８９８０８及びＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第９２巻、第３号、ｐ．３０８−３１３は、本発明の意味合いにおける脳血管の反応性を改善させることによる以外に機能する、ＰＤＥ５阻害剤の能力を記す。
【００１０】
発明の開示
プロスタグランジン及び窒素酸化物は、大循環性及び微小循環性の血流分布の制御において中心的な役割を果たす。両者のメディエーター系での干渉は、脳血管性機能障害と関連する可能性がある。肺循環に対する選択性は、吸入したイロプロスト（長期作用性のプロスタサイクリン類似体）及び経口によるホスホジエステラーゼ−５阻害剤シルデナフィルの両者に対して、慢性的な肺高血圧症を有する患者の治療において証明されている。両者の物質は、肺動脈の圧力及び血管抵抗の著しい減少を誘起した。イルプロスト及びシルデナフィルの等力の、全身の及び肺の反応にもかかわらず、意外にも脳血管緊張に関して反対の効果が観察された：シルデナフィルでは、脳の微小血管の反応性が著しく改善された（正常化の方向に）一方で、イルプロストではこれは徐々に悪化した。
【００１１】
本発明は従って、神経血管カップリング（ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）の障害又は機能障害に関連するか又はこれらに基づいた疾病の、治療又は予防における、ＰＤＥ５阻害剤の新規の使用に関する。神経血管カップリングは、神経の要求による、局所的な微小血管の灌流の制御の現象を説明する（例えば、局所的な脳の活性）。
【００１２】
本発明によれば、「ＰＤＥ５阻害剤」とは、他の公知の型のホスホジエステラーゼ、例えば１型、２型、３型、４型等（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４等）と比較した場合に優先的に５型のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）を阻害する、選択的なＰＤＥ阻害剤を指す。本発明によれば、優先的にＰＤＥ５を阻害するＰＤＥ阻害剤とは、ＰＤＥ５に関して低いＩＣ５０を有し（即ち、ＰＤＥ５阻害に関するＩＣ５０は他の公知の型のホスホジエステラーゼ、例えば１型、２型、３型、４型等の阻害に関するＩＣ５０の約１０分の１であり）、従ってＰＤＥ５を阻害する効力がより高い化合物を指す。
【００１３】
ホスホジエステラーゼ阻害剤の活性及び選択性を決定するための方法は、当業者に公知である。この関連において、例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．(Adv Cycl Nucl Res 10:69-92.1979)、Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ｅｔ  ａｌ(Br J Pharmacol 118:1945-1958,1996)及びＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈのホスホジエステラーゼシンチレーション近接アッセイにより説明された方法を挙げてよい。
【００１４】
ＰＤＥ５阻害剤のうちに含めてもよい物質は例えば、以下の特許出願及び特許において説明されかつ請求されたものを含めてよい：ＷＯ９６２６９４０、ＷＯ９６３２３７９、ＥＰ０９８５６７１、ＷＯ９８０６７２２、ＷＯ００１２５０４、ＥＰ０６６７３４５、ＥＰ０５７９４９６、ＷＯ９９６４００４、ＷＯ９６０５１７６、ＷＯ９３０７１２４、ＷＯ９９００３７３、ＷＯ９５１９９７８、ＷＯ９４１９３５１、ＷＯ９１１９７１７、ＥＰ０４６３７５６、ＥＰ０２９３０６３、ＷＯ００１２５０３、Ｗ０９８３８１６８、ＷＯ９９２４４３３、ＤＥ３１４２９８２及びＵＳ５２９４６１２。
【００１５】
ＰＤＥ阻害剤の例として挙げてよい化合物は、
３−エチル−８−［２−（４−モルホリニルメチル）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン、１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキサミド、９−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−４−オン、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、５−（４−メチルベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−ピリジン−４−イルメチル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンジル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−アミノベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ−ジン−７−オン、５−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−メチル−４−フェニルブチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］フェニルアセトアミド、５−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（モルホリン−４−スルフィニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［３−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−メチル−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、エチル１−［３−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホニル］ピペリジンカルボキシラート、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−エチル−ヘプチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フランメタノール、１−ベンジル−６−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フタラジン−６−カルボニトリル、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタ−ヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−２−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、（６−ブロモ−３−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアミン、８−［（フェニルメチル）チオ］−４−（１−モルホリニル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン、（＋）−ｃｉｓ−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン、メチル２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−［２，７］ナフチリジン−３−カルボキシラート、メチル２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシラート、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（バルデナフィル）、３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ベスナリノン）、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン、６−ｏ−プロポキシフェニル−８−アザプリン−６−オン、３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｖ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド及びこれらの化合物の製剤学的に許容性の誘導体である。
【００１６】
本発明の明細書において、他に記載がない限り、活性化合物の製剤学的に許容性の誘導体とは、製剤学的に許容性の塩又は溶媒和化合物（例えば水和物）、そのような塩の製剤学的に許容性の溶媒和化合物、製剤学的に許容性のＮ−オキシド又はこの製剤学的に許容性の塩又は溶媒和化合物を意味する。
【００１７】
本発明の関連において好ましいＰＤＥ５阻害剤は、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ＵＫ３５７９０３、Ｅ４０１０、Ｅ８０１０及びＴＡ−１７９０、ＤＡ−８１５９、及びこれらの化合物の溶媒和化合物、多形及び／又は製剤学的に許容性の塩のグループから選択される化合物である。
【００１８】
有利なＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィル（これは、５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−１−メチル−３−プロピルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである）、シルデナフィルの製剤学的に許容性の塩、又はシルデナフィルの製剤学的に許容性の塩の溶媒和化合物である。有利な一実施態様において、ＰＤＥ５阻害剤は、クエン酸シルデナフィル、化合物［１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジンのクエン酸塩である。シルデナフィルの製造は、ＥＰ０４６３７５６に開示されている。
【００１９】
その他の有利なＰＤＥ５阻害剤は、バルデナフィル（これは、１−｛［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジンである）、バルデナフィルの製剤学的に許容性の塩又はバルデナフィルの製剤学的に許容性の塩の溶媒和化合物である。バルデナフィルの製剤学的に許容性の塩の例は、塩酸バルデナフィル、塩酸バルデナフィルの三水和物、及び二塩酸バルデナフィルである。バルデナフィルは、Ｗ０９９／２４４３３から既知である。
【００２０】
その他の有利なＰＤＥ５阻害剤は、タダラフィル（これは、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンである）、タダラフィルの製剤学的に許容性の塩、又はタダラフィルの製剤学的に許容性の塩の溶媒和化合物である。タダラフィルは、Ｗ０９５／１９９７８から既知である。
【００２１】
本発明によれば、適当な製剤学的に許容性の塩は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。更に、前記の活性化合物は、純粋な鏡像異性体として、又は任意の混合比での鏡像異性体混合物として存在してもよい。
【００２２】
更に、適当な製剤学的に許容性の塩とは、塩基、例えばアルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウムとの塩をも指し、前記塩では、塩基が、塩の製造において等モル量比又はその偏差でも使用される。
【００２３】
ＰＤＥ５阻害剤が、脳血管の反応性を改善させるとの新規の発見に基づいて、ＰＤＥ５阻害剤は、脳血管の反応性及び／又は神経血管カップリングの障害又は機能障害に関連するか又はこれらに基づいた疾病、それぞれの症状の予防及び／又は治療において有利である。
【００２４】
本発明は従って、脳血管の反応性の障害又は機能障害に関連するか又はこれらに基づいた疾病の、前記疾病を患う患者における治療又は予防のための方法であって、製剤学的に認容性であってかつ治療的有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与する工程を含む、治療又は予防のための方法に関する。
【００２５】
本発明の関連における患者は、有利にはヒトを指す。
【００２６】
本発明による脳血管の反応性とは、血管拡張性の又は血管収縮性の刺激による血管の応答及び／又は脳の活性における局所的な変化を指す（例えば、視覚的、聴覚的又は感覚的な刺激）。特にこれは、微小血管の反応性及び神経血管カップリングを指す。脳血管の反応性の障害は、例えば、実施例で説明したような経頭蓋ドップラー法を用いて決定されてよい。
【００２７】
１つの可能性のある、本発明による作用機序においては、前記ＰＤＥ５阻害剤は、脳の要求に依存性である血液灌流を改善することが可能である。皮質血管の活性と神経細胞の活性との間には緊密なカップリングがあるため、従ってＰＤＥ５阻害剤は、脳の技能、例えば認識、注意、学習、ビジランス、反応性（ｒｅａｇｉｂｉｌｉｔｙ）、及び忍耐を改善するものである。
【００２８】
本発明は従って、患者の障害した脳の技能の治療又は予防の方法であって、その際脳の技能が、認識、注意、学習、ビジランス、反応性、言語認識及び視覚認識、集中能力、記憶力保持、及び忍耐のグループから選択されている治療又は予防の方法に関する。前記方法は、製剤学的に認容性であってかつＰＤＥ５阻害剤の治療的有効量を患者に投与することにより特徴付けられる。
【００２９】
本発明による脳血管の反応性の障害は、例えば、以下の症状の１つ以上を有する患者群において見出されてよい：高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、肺高血圧症、末端動脈疾病、慢性腎不全、慢性心不全、糖尿病ＩＩ型、敗血症、アルツハイマー病、敗血症性脳症、動脈硬化性脳症、糖尿病に関連した脳症、中毒性脳症、血管性痴呆及び神経性痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、又は子癇前症。 
更に、認識障害は、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する虚血患者において見出される（Antonelli Incalzi et. Al. J Neurol. 2003 Mar; 250(3):325-32 Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease−a neuropsychological and spect study）。
【００３０】
肺高血圧症は、本発明の関連において、原発性肺高血圧症又は二次性肺高血圧症を指してよい。本発明による一実施態様において、肺高血圧症は、慢性的な前毛細管の肺高血圧症を指す。
【００３１】
本発明は更に、脳血管の反応性の障害又は機能障害に関連するか又はこれらに基づいた疾病の、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、肺高血圧症、末端動脈疾病、慢性腎不全、慢性心不全、糖尿病ＩＩ型、敗血症、アルツハイマー病、敗血症性脳症、動脈硬化性脳症、糖尿病に関連した脳症、中毒性脳症（例えば、肝疾患、アルコール依存症又は薬物依存症に二次性である中毒性脳症）、血管性痴呆及び神経性痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、子癇前症を患う患者における、製剤学的に認容性であってかつ治療的有効量のＰＤＥ５阻害剤を前記患者に投与する工程を含む、治療又は予防のための方法に関する。
【００３２】
一実施態様において、本発明は、肺高血圧症、特に原発性肺高血圧症を患う患者における障害した、脳の微小血管の反応性の治療方法に関する。
【００３３】
一実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患う患者における障害した、脳の微小血管の治療方法に関する。
【００３４】
一実施態様において、本発明は、初老性痴呆に関連した疾病の治療方法に関する。有利には前記疾病が、血管性痴呆及び／又は神経性痴呆、糖尿病に関連した、神経血管カップリングの障害、全身性動脈性高血圧症及び／又は動脈硬化症に二次的である脳血管機能の障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病のグループから選択されている。
【００３５】
一実施態様において、本発明は、脳機能の虚血後障害に関連するか又はこれに基づく疾病の治療方法に関する。有利には、前記疾病は、脳発作、脳外又は脳内の動脈の狭窄又は脳出血に基づく疾病のグループから選択される。
【００３６】
一実施態様において、本発明は、微小循環系の疾患／機能障害に関連した認知機能の障害に関連している疾病の治療方法に関する。
【００３７】
一実施態様において、本発明は、疾病の治療方法であって、前記疾病が、敗血症性脳症、動脈硬化性脳症、糖尿病に関連した脳症、中毒性脳症、多発性硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、自己免疫甲状腺炎に関連した脳症（橋本脳炎）、自己免疫甲状腺炎、脳細小血管症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、肺高血圧症、末端動脈疾病、慢性腎不全、慢性心不全、敗血症、子癇前症、セリアック病のグループから選択されている、疾病の治療方法に関する。
【００３８】
汎発性脳疾患はしばしば敗血症において生じ、臓器不全の徴候前にさえも起こる可能性がある。これは中枢神経系の直接的な感染の非存在を強調するために、「敗血症に関連した脳症」（ＳＡＥ）として、より望ましくは定義される。ＳＡＥの主要な表現形は、変容した精神状態である。ＳＡＥは、潜在的には可逆性であるものの、常に予後を悪化させる。ＳＡＥの病態生理学は解明されていないが、多因子性である可能性がある。無論、敗血症における脳の機能障害は、微生物の毒素の作用、炎症性のメディエーターの効果、代謝の変化、及び脳循環における異常に関連するかもしれない。現在では、ＳＡＥの特異的な治療は存在せず、全体として、結果は迅速かつ適切な敗血症の治療に依存する（Green et al. Sepsis associated encephatopathy (SAE): a review. Front Biosci. 2004 May 01 ;9:1637-41）。
【００３９】
意外にも、ＰＤＥ５阻害剤がＳＡＥの治療法において役立つことが見出された。
【００４０】
従って、特別な実施態様において、本発明は敗血症に関連した脳症（ＳＡＥ）の治療又は予防のための方法に関する。
【００４１】
本発明は更に、脳血管の反応性の障害又は機能障害に関連するか又はこれらに基づいた疾病、特に上述した疾病の治療又は予防及び／又は治療のための、医薬品の製造のためのＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００４２】
医薬品（医薬品製剤とも本発明において以後呼称される）として、前記ＰＤＥ５阻害剤は、それ自体として、又は有利には適した製剤学的な助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆された錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、パッチ（例えばＴＴＳとして）、エマルション、懸濁物、ゲル、又は溶液の形態で使用される。本発明の医薬品製剤は典型的には、活性化合物の全量を、総製剤に対して、０．０５〜９９％ｗ（質量％）の範囲で、より有利には０，１０〜７０％ｗの範囲で、更により有利には０．１０〜５０％ｗの範囲で含有する（全てのパーセンテージは質量に対する）。助剤及び／又は賦形剤の適切な選択により、前記活性化合物に及び／又は作用の所望の開始に、正確に適合した投与剤形（例えば、遅延性放出形、又は腸溶形）を達成することが可能である。
【００４３】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の活性化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤、保存剤、フレーバー、緩衝剤、粘性調節剤、界面活性剤、佐剤、結合剤、滑沢剤、キャリアー、希釈剤、安定剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【００４４】
シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルのための錠剤製剤はそれぞれ商標名Ｖｉａｇｒａ（Ｒ）、Ｃｉａｌｉｓ（Ｒ）及びＬｅｖｉｔｒａ（Ｒ）として市販されている。
【００４５】
治療効果の達成に必要なＰＤＥ５阻害剤、又はそれらの製剤学的に許容性の誘導体の量は当然のように、特定の化合物、投与経路、治療される被験者、及び治療される特定の疾患又は疾病により変化する。単独療法としては、ＰＤＥ５阻害剤は一般的に、成人したヒトに経口投与により１〜１００ｍｇの一日量で投与される。単独療法としては、シルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルは一般的に、成人したヒトに経口投与により１〜１００ｍｇの一日量で投与される。
【００４６】
シルデナフィルについての市販の錠剤製剤は、２５、５０又は１００ｍｇのシルデナフィルを含有する。バルデナフィルについての市販の錠剤製剤は、５、１０又は２０ｍｇのバルデナフィルを含有する。バルデナフィルについての市販の錠剤製剤は、１０又は２０ｍｇのバルデナフィルを含有する。
【００４７】
医薬品製剤はしばしば患者に、単一包装に治療の全体的なコースを含有する「患者パック」で処方される。患者パックは、薬剤師が大量の供給品から患者の医薬品支給分を分配する古典的な処方より好ましく、その際、患者は常に、患者パックに含まれる、古典的な処方において通常であれば紛失するような添付文書に到達する。添付文書の封入は、患者のコンプライアンスを医者の指示により改善させることが示され、従って一般的により成功した治療を生じる。単一の患者パック、又は各成分化合物の患者パックを用い、かつ患者に本発明の正しい使用を指示する添付文書を含有する本発明の組み合わせの投与が、本発明の望ましい付加的な特徴であることが理解されるであろう。
【００４８】
薬理学的な実施例
実施例１−ＰＤＥ５阻害剤の新規の薬理学的な作用機序
ＰＤＥ５阻害剤で達成される血管拡張性の効果が、−当業者の予想とは対照的に−視覚的な刺激パラダイムを利用した皮質の刺激による血流変化におけるキネティックスの改善にまで及ぶことが示された。これは、ドップラー超音波技術を使用することで示されてよく、前記技術は、非常に高い解像度で、基底脳血管系内の心臓拍動に依存性である血液の拍動流を測定できる。標準的な視覚刺激を用いて、前記ドップラーは後大脳動脈の超音波照射によって、この活性に依存性の血流制御を測定することが可能である（Rosengarten et al. (2001) Neurovascular coupling in terms of a control System: validation of a second-order linear System model. Ultrasound Med Biol. 27:631-5; Babikian et al. (2000) Transcranial Doppler ultrasonography: year2000 update. J Neuroimaging 10:101-115）。
【００４９】
実施例２−原発性肺高血圧症及び二次性肺高血圧症の治療のためのＰＤＥ５阻害剤
ＰＤＥ５阻害剤を含有する医薬品製剤は、原発性肺高血圧症及び二次性肺高血圧症を有する患者の治療のために使用されてよい。これらの患者は、１１人の原発性肺高血圧症患者での研究（胸部Ｘ線、肺機能試験、心エコー検査法、肺のＣＴスキャン、臨床化学、免疫学的分析による診察）が最初に明確に実証したところ、心臓血流の要求依存性の調節における障害に、皮質の視覚刺激及び同時のドップラー超音波測定により示されたところでは患っていた。この脳の血流調節の血行動態の観点は、数学的モデルによって説明されてよい（Rosengarten et al.. Headache 2003; 43:458-463、参照）。この引用したモデルは、視覚刺激による血流の最初の迅速な応答特性を定義するパラメーターＴ、及び脳の血流の遅延した調節を定義する３つのパラメーター（Κ、ζ及びω）を有する。Ｔは、保持時間又は微分時間とよばれ、Κは利得（これは、視覚的刺激による血流の速度における変化を意味する）、ζは減衰（これは、血管壁の減衰による、制動を示す）、そしてωは自然振動数を示す（動力学的な神経血管カップリングにおける振動特性を示す）。原発性肺高血圧症及び二次性肺高血圧症を有する患者は、肺胞の換気とその灌流との間の肺の障害を示した。係る要求依存性の不適切な灌流は、筋肉付近の血管系に対しても示された。本発明において、肺高血圧症を有する患者が視覚刺激により、微分時間における増加（Ｔはより大きくなった）、及び後大脳動脈内の血流の促進された減衰ζを示した。従って、肺高血圧症を有する患者において観察された前述の障害された微小灌流は、脳の灌流にまで及ぶことが示された。シルデナフィル（５０ｍｇ、経口、測定の１時間前）での患者の治療は、減衰パラメーターを著しく減少させ、これにより患者のこの値を健康なボランティアの値に整合させた（図１参照）。加えて、前記患者における持続した保持時間（微分時間）は、ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルでの治療により短縮された。この測定は、シルデナフィル取り込みの１時間後に実施されたが、経口投与のシルデナフィルに対する全ての応答は１２０〜１５０分間まで持続した。
【００５０】
シルデナフィルの、視覚刺激された脳の血流の変化に対するこれらの効果は、吸入されたプロスタクリン類似体、イロプロストの効果と比較された（イロプロストは最近、肺高血圧症を改善することが示された）。シルデナフィルとは対照的に、イロプロスト治療（４分間で２．８μｇ吸入）は、欠陥のある微分時間及び減衰を、肺高血圧症を有する患者において悪化させた（図１）。
【００５１】
このようにして、シルデナフィルは血液による脳の異常灌流を、皮質に対する刺激性の事象の要求下で存在する内皮の機能障害の減衰を通じて改善し、従ってイロプロストよりも優れている（イロプロストはシルデナフィルと同様に肺高血圧症の治療のために使用される可能性がある）。
【００５２】
【表１】
2007526285.tif 000002
【００５３】
図１．脳の血流特性の評価。微分時間及び減衰の値を上記グラフに示した。中間値（黒丸）及び９５％信頼区間（バー）を、健康な対照、ベースラインの患者（未処置）、イロプロスト吸入後及びシルデナフィル取り込み後に対して示した。統計的差異はＡＮＯＶＡにより評価した（ｐ値は、群間の有意差を示す）。Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定を、ｐ＜０．０５の有意水準で計算した；
†は健康な対照に比較した有意差を示し、‡はシルデナフィル群からの差異を示す。
【００５４】
実施例３−敗血症性脳症の治療のためのＰＤＥ５阻害剤
ＰＤＥ５阻害剤の、この疾病に関連した病態生理学における使用を評価するために、我々は、最初にカテーテル処置し人工的に呼吸させている麻酔をかけたラットを使用した。前記ラットの一つの足の裏の、繰り返される電気刺激により誘発される脳の血流の調節をドップラー超音波技術と、ＥＥＧによる感覚により生じた神経電位（ＳＥＰｓ）とにより測定した。ベースライン測定は、敗血症を誘発するためのラットに対するＬＰＳの適用前に実施された。敗血症誘発４時間半後にこの同様のパラメーター（ＳＥＰ、生じた血流）を測定した（実験スキームに関しては図２参照）。ＬＰＳは、ＳＥＰの形状及び振幅に強力な変化を誘発した。同時に、活性化したニューロンの領域における血流は強力に減少した。意外にもシルデナフィルの投与は、ＳＥＰの振幅をも、刺激により誘発された脳の血流をも大幅に回復させた（図３参照）。
【００５５】
【表２】
2007526285.tif 000003
【００５６】
図２：実験スキーム
【００５７】
【表３】
2007526285.tif 000004
図３：体性感覚により誘発された神経電位及び誘発された脳の血流に対するＬＰＳ及びＬＰＳ＋シルデナフィルの処置の効果。左側では、黒い曲線がベースライン測定、灰色の曲線がＬＰＳ／ＬＰＳ＋シルデナフィルの処置により誘発された変化を示す。測定の定量化（ＳＥＰの振幅及びＡＵＣにより生じた流）を、右側の表に示した（Ｓｉｌ＝シルデナフィル、ＬＰＳ＝リポ多糖）。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月14日(2005.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
敗血症に関連した脳症、敗血症、中毒性脳症、自己免疫甲状腺炎に関連した脳症、自己免疫甲状腺炎、脳細小血管症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症のグループから選択された脳血管の反応性の障害又は機能障害に関連するか又はこれらに基づいた疾病の、前記疾病を患う患者における治療又は予防のための方法であって、製剤学的に認容性であってかつ治療的有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与する工程を含む、治療又は予防のための方法。
【請求項２】
前記疾病が敗血症に関連した脳症である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＤＥ阻害剤は、
３−エチル−８−［２−（４−モルホリニルメチル）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン、１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキサミド、９−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−４−オン、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、５−（４−メチルベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−ピリジン−４−イルメチル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンジル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−アミノベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ−ジン−７−オン、５−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−メチル−４−フェニルブチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］フェニルアセトアミド、５−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（モルホリン−４−スルフィニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［３−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−メチル−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、エチル１−［３−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホニル］ピペリジンカルボキシラート、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−エチル−ヘプチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フランメタノール、１−ベンジル−６−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フタラジン−６−カルボニトリル、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタ−ヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−２−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、（６−ブロモ−３−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアミン、８−［（フェニルメチル）チオ］−４−（１−モルホリニル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン、（＋）−ｃｉｓ−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン、メチル２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−［２，７］ナフチリジン−３−カルボキシラート、メチル２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシラート、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（バルデナフィル）、３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ベスナリノン）、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン、６−ｏ−プロポキシフェニル−８−アザプリン−６−オン、３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｖ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド及びこれらの化合物の製剤学的に許容性の誘導体のグループから選択される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、これらの製剤学的に許容性の塩及びこれらの製剤学的に許容性の塩の溶媒和化合物のグループから選択されている、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ＰＤＥ阻害剤が、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、塩酸バルデナフィルの三水和物及び二塩酸バルデナフィルのグループから選択されている、請求項４記載の方法。
【請求項６】
敗血症に関連した脳症、敗血症、中毒性脳症、自己免疫甲状腺炎に関連した脳症、自己免疫甲状腺炎、脳細小血管症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症のグループから選択された脳血管の反応性の障害又は機能障害に関連するか又はこれらに基づいた疾病の治療又は予防のための、医薬品の製造におけるＰＤＥ阻害剤の使用。
【請求項７】
前記疾病が敗血症に関連した脳症である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
前記ＰＤＥ阻害剤は、
３−エチル−８−［２−（４−モルホリニルメチル）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン、１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキサミド、９−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−４−オン、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、５−（４−メチルベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−ピリジン−４−イルメチル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンジル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−アミノベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ−ジン−７−オン、５−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−メチル−４−フェニルブチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］フェニルアセトアミド、５−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（モルホリン−４−スルフィニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［３−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−メチル−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、エチル１−［３−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホニル］ピペリジンカルボキシラート、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−エチル−ヘプチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フランメタノール、１−ベンジル−６−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フタラジン−６−カルボニトリル、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタ−ヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−２−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、（６−ブロモ−３−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアミン、８−［（フェニルメチル）チオ］−４−（１−モルホリニル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン、（＋）−ｃｉｓ−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン、メチル２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−［２，７］ナフチリジン−３−カルボキシラート、メチル２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシラート、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（バルデナフィル）、３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ベスナリノン）、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン、６−ｏ−プロポキシフェニル−８−アザプリン−６−オン、３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｖ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド及びこれらの化合物の製剤学的に許容性の誘導体のグループから選択される、請求項６又は７記載の使用。
【請求項９】
ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、これらの製剤学的に許容性の塩及びこれらの製剤学的に許容性の塩の溶媒和化合物のグループから選択されている、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
ＰＤＥ阻害剤が、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、塩酸バルデナフィルの三水和物及び二塩酸バルデナフィルのグループから選択されている、請求項９記載の使用。
【国際調査報告】
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