(57)【要約】  オンチップ磁気共鳴分光法（ＦＭＲ、ＳＰＲ、ＥＰＲ、ＥＳＲ、ＮＭＲ）のための方法及びデバイスが提案されている。オンチップ磁気共鳴分光法は、非磁性体及び磁性体に適用されてもよく、また、固体、液体、気体に対して適用されてもよい。本発明に係る方法は、例えば微小流体工学等の微小材料分析に適している。本方法の長所は、オンチップ電流ワイヤの近傍の非常に効果的なスピン励起と非常に感度が良いオンチップ磁気センサとを組み合わせた点にある。また、本発明に係る方法及びデバイスにより、異なるタイプの磁性粒子又は磁性分子を個別に検出することができる。
2007519000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１配向磁場と共に使用できるオンチップ磁気共鳴測定のためのデバイスであって、前記デバイスはチップを備え、前記チップは、
−第２の電磁場を形成して、分析されるサンプルにおいて方向付けられたスピン磁気モーメントの歳差運動を引き起こすためのオンチップ手段と、
−分析される前記サンプルにおける前記第１配向磁場周囲での前記スピン磁気モーメントの磁気歳差運動をオンチップ検出するための少なくとも一つの磁気センサと、
を備えることを特徴とするデバイス。
【請求項２】
前記磁気センサは、磁気抵抗センサであることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記チップは一つの面内に位置し、第２の電磁場を形成するための前記オンチップ手段及び前記磁気センサは、前記チップの前記面内において互いに隣接して配置されていることを特徴とする請求項１又は２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記チップは一つの面内に位置し、第２の電磁場を形成するための前記オンチップ手段は、前記磁気センサに隣接する導体を備えていることを特徴とする請求項１又は２に記載のデバイス。
【請求項５】
前記チップは一つの面内に位置し、第２の電磁場を形成するための前記オンチップ手段は二つの導体を備え、各導体は、前記チップの前記面に対して同じ位置において、前記磁気センサの二つの反対側の端部のうちの一方に隣接して配置されていることを特徴とする請求項１又は２に記載のデバイス。
【請求項６】
前記チップの外部にある第１配向磁場発生器を更に備えていることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記チップは、オンチップ第１配向磁場発生器を更に備えていることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記チップは互いに反対側の二つの主面を有し、第２の電磁場を形成するための前記オンチップ手段及び前記磁気センサが第１の主面上に配置され、前記オンチップ第１配向磁場発生器が第２の主面上に配置されていることを特徴とする請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記第１配向磁場発生器は、永久磁石であることを特徴とする請求項６乃至８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記第１配向磁場発生器は、電磁石であることを特徴とする請求項６乃至８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記磁気抵抗センサは、ＧＭＲセンサであることを特徴とする請求項２乃至１０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記磁気抵抗センサは、ＴＭＲセンサであることを特徴とする請求項２乃至１０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記磁気抵抗センサは、細長いストリップ形状をなしていることを特徴とする請求項２乃至１０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記第１配向磁場発生器は、磁場強度を変化させるための手段を備えていることを特徴とする請求項６乃至１３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記スピン磁気モーメントは、核スピン磁気モーメントであることを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記スピン磁気モーメントは、電子スピン磁気モーメントであることを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記スピン磁気モーメントは、結合スピン磁気モーメントであることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１８】
オンチップ磁気共鳴測定を行うための方法であって、
−サンプル内のスピン磁気モーメントを第１配向磁場に方向付けるステップと、
−分析される前記サンプル内において前記スピン磁気モーメントの歳差運動を引き起こすステップと、
−磁気センサによりスピン磁気モーメント歳差運動をオンチップ検出するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
磁気センサによりスピン磁気モーメント歳差運動をオンチップ検出する前記ステップは、磁気抵抗センサによって行われることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１配向磁場内でのスピン磁気モーメントの形成は、チップの外部において形成される第１配向磁場によって行われることを特徴とする請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１配向磁場の形成は、チップと一体の磁場発生器によって行われることを特徴とする請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２２】
分析されるサンプル内において前記スピン磁気モーメントの歳差運動を引き起こす前記ステップは、第２の磁場を形成することにより行われることを特徴とする請求項１８乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
分析されるサンプル内において前記スピン磁気モーメントの歳差運動を引き起こす前記ステップは、周波数及び／又は振幅範囲に亘って第２の磁場を掃引することにより行われることを特徴とする請求項１８乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
周波数及び／又は振幅範囲に亘って前記第１配向磁場を掃引することを更に含んでいることを特徴とする請求項１８乃至２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記サンプルは、異なるタイプの磁性粒子又は磁性分子を備えていることを特徴とする請求項１８乃至２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
磁気センサによりスピン磁気モーメント歳差運動をオンチップ検出する前記ステップは、異なるタイプの磁性粒子又は磁性分子から発生する別個の信号を検出することを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
生物学的サンプル分析又は化学的サンプル分析におけることを特徴とする請求項１乃至１７のいずれか一項に記載のデバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オンチップ磁気共鳴分光法のための方法及びデバイスに関する。方法は、非磁性体及び磁性体に適用されてもよく、また、固体、液体、気体に対して適用されてもよく、例えば微小流体工学（マイクロ流体工学）等の微小材料分析に適合させることができる。また、方法は、例えば別個に検出可能なラベルを使用する分子診断において適用されてもよい。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴分光法は、幅広く適用でき且つ直接的で詳細な洞察を材料の原子レベル及び原子核レベルで与える一般的な材料分析方法である。磁気共鳴は、分析しなければならないサンプル内部の磁気スピンの配向性及び歳差運動に基づいている。磁気スピンの発生源に応じて、磁気共鳴技術の二つの主要なグループ、即ち、核磁気共鳴（ＮＭＲ）と、多くの場合に電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）とも呼ばれる電子スピン共鳴（ＥＳＲ）とを区別することができる。
【０００３】
核磁気共鳴は、スピンがゼロでない（即ち、核スピン量子数Ｉ＞０）原子核を有する分子によって電磁放射線（通常、電波周波数の放射線）が吸収される分光法の部類である。一方、電子常磁性共鳴又は電子スピン共鳴において、電磁放射線（通常、電波周波数の放射線）は、分子、イオン、又は、不対スピンを有する（即ち、電子スピン量子数Ｓ＞０）電子を持つ原子によって吸収される。
【０００４】
スピンの方向は、外部磁場と平行になることもでき、あるいは、外部磁場と逆平行になることもできる。これは、スピン方向に応じて二つの異なるエネルギ状態を形成する。また、電子スピンの結合系の場合には、結合系の電子スピン構成に応じて異なるエネルギ状態も形成される。サンプルの一群のスピン又はサンプルのスピンの一群の結合系は平衡分布を有している。この場合、温度及び磁場に応じて、一定量のスピン又はスピンの結合系は第１のエネルギ状態にあり、一方、一定量のスピン又はスピンの結合系は第２のエネルギ状態にある。
【０００５】
磁気共鳴分光法の目的のため、核（ＮＭＲ）又は電子（ＥＰＲ）のそれぞれのスピン量子数は、１／２ｎに等しくなければならない。ここで、ｎは整数１，２，３．．．等である。スピン量子数がゼロに等しい材料は、磁気共鳴現象を示さない。例えばスピン量子数が１／２（ｎ＝１であり、従って、Ｉ＝１／２又はＳ＝１／２）に等しい場合には、可能なスピン状態が二つしか存在しない。即ち、ｍＩ（ＮＭＲ）及びｍＳ（ＥＰＲ）であり、それぞれが±１／２に等しい。磁場が存在しない場合、これらの二つの状態は悪化する。磁場が印加される場合、レベルは、磁場強度Ｂ０に比例するエネルギ分離ΔＥの差をもって分離される（図１）。この分離はゼーマン効果として知られている。大きな磁場であっても、レベルは互いに比較的接近している。エネルギ的に好ましいスピンの方向は、印加磁場と平行に位置合わせされた磁気モーメントを有しており（スピン＋１／２）、しばしばαの表記が与えられる。これに対し、高エネルギな逆平行の方向（スピン−１／２）はβと称される。ＮＭＲ（図１）の場合の両方の方向同士の間のエネルギ差は、等式１によって以下のように与えられる。
【数１】
2007519000.tif 000003
ここで、ｈはプランク定数であり、ｖは共振周波数であり、Ｂ０は外部磁場の磁場強度であり、γは磁気回転比である。
【０００６】
ＥＰＲ（図２）の場合、両方の方向同士の間の差は、以下の通りである。
【数２】
2007519000.tif 000004
ここで、ｇはゼーマン分離係数（分離定数）であり、μＢはボーア磁子であり、Ｂ０は外部磁場の磁場強度である。
【０００７】
磁気回転比及びゼーマン分離係数は、研究材料に特有な定数である。これらは、特徴付け技術として磁気共鳴を使用することを可能にする。ＮＭＲ特徴付け技術及びＥＰＲ特徴付け技術の双方ともに同じ原理に基づいている。均一な磁場内で正確なエネルギ即ち正確な周波数を有する電磁放射線を材料に対して放射することにより、低エネルギ方向を有する核（ＮＭＲ）又は電子（ＥＰＲ）を引き起こして、高エネルギ方向へ「ジャンプする」ことができる。この移行中のエネルギの吸収は、磁気共鳴方法の基準をなすとともに、検出することができ、増幅することができ、スペクトル線いわゆる共鳴信号として記録することができる。連続波実験では、二つの可能な検出方法が頻繁に使用される。第１の検出方法では、研究対象材料が一定磁場内に持ち込まれ、それにより、異なるスピン状態に対応する異なるエネルギ状態間に所定のエネルギ差がもたらされ、また、様々な周波数の電磁放射線が材料に放射される。この場合、電磁放射線の光子エネルギが異なるエネルギ状態間のエネルギ差に対応していれば、共鳴吸収が起こり、スペクトル中で吸収ピークが監視される。このとき、ラーモア周波数と呼ばれる共振周波数が材料の特徴付けを可能にする。他の検出方法では、材料を放射するために使用される電磁放射線の光子エネルギが一定に維持されるが、磁場が変えられるとともに、異なるスピン状態に対応するエネルギ状態間の結果的に変えられるエネルギ差が光子エネルギと一致する場合には吸収ピークが監視される。従って、後者の方法では、磁場強度が連続的に変えられる。このようにすれば、分析される材料に応じて一つ又は複数のピークを有するＮＭＲ又はＥＰＲスペクトルを形成することができる。ピークが現れる周波数は、ゼーマン分離係数又は磁気回転比を反映しており、従って、特定の材料に特有のものである。そのため、ＮＭＲ又はＥＰＲを使用することにより、未知の組成をもつサンプルが分析され得る。ＮＭＲの使用例については、「Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」（ＭｃＢｒｉｅｒｔｙ  ａｎｄ  Ｐａｃｋｅｒ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ，  １９９３）に記載されている。
【０００８】
表１は、ＮＭＲとＥＰＲとの間の必要な放射線周波数の差を示している。この表から分かるように、約１Ｔの磁場強度において、ＮＭＲは一般的に低い無線周波数（ＭＨｚ）で観察され、一方、ＥＳＲは一般的にマイクロ波周波数の放射線（ＧＨｚ）を必要とする。
［表１］
技術    放射線周波数
ＮＭＲ  〜６０×１０６乃至６００×１０６Ｈｚ  プローブ核の磁場
ＥＳＲ  〜１×１０９乃至３０×１０９Ｈｚ      プローブ電子の磁場
【０００９】
交換結合スピンを伴う材料に対して磁気共鳴が適用されると、スピンのコヒーレント動力学が生み出される。これは強磁性共鳴（ＦＭＲ）又は超常磁性共鳴（ＳＰＲ）と呼ばれる。超常磁性粒子と強磁性粒子との間の違いは比率Ｋ．Ｖ／ｋＢＴによって与えられる。ここで、Ｋは磁気異方性（例えば形状異方性又は結晶異方性）であり、Ｖは磁性粒子の体積である。磁気異方性が高いと、粒子が強磁性を有するようになり、異方性が低いと、超常磁性を有するようになる。ＦＭＲ又はＳＰＲ実験において、結合スピンを受ける磁場は、外部磁場と異方性磁場と反磁場との和によって与えられる。超常磁性の場合には、超常磁性変動によって第２及び第３の寄与度が変更される。
【００１０】
また、連続波状況の他に、磁気共鳴技術は、永久磁場及び摂動パルス電磁場により影響される材料に関して磁化の変化を測定することによって実行することができる。第１の配向磁場がｚ’軸に沿って印加されるとすると、周波数、大きさ、持続時間に関して適切な状態下でｚ’軸と垂直な磁場成分をもってパルス電磁場が印加される場合、エネルギが材料に対して効果的に移され、それにより、このときにｚ’軸と垂直な成分をもっている正味の磁気モーメントが変化する。その結果、この磁気モーメント又はこの磁気モーメントの成分のうちの一つ、例えばｘ’方向の磁気モーメント又はｚ’方向の磁気モーメントの時間に依存する方向及び緩和を測定することができる。この場合も同様に、永久磁場又は電磁場の周波数を変えることは、二つの測定方法を与える。
【００１１】
従来において、共鳴は、一般的に、一つ又は複数の磁場コイルを用いて励起されて検出される。例えばダブルコイルＮＭＲにおいて、共鳴の励起及び検出は二つの異なるコイルを用いて起こる。
【００１２】
非常に小さいサンプル量しか利用できない場合、あるいは、局部的スケールで材料特性に関心が持たれている場合には、磁気共鳴検出システムのサイズを減少させることが重要である。磁気共鳴分光法を測定するための従来のシステムの欠点は、システムの小型化に伴って信号対雑音比が急速に減少するという点である。従って、従来の技術で使用される大型のシステムは、オンチップ設計サイズまで小さくすると、感度を急速に失ってしまう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、例えば磁気共鳴分光法（例えばＮＭＲ、ＥＰＲ、ＥＳＲ、ＦＭＲ、ＳＰＲ）等のオンチップ磁気共鳴測定のための方法及びデバイスであって、良好な感度を有するとともに、効果的に小型化することができる方法及びデバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的は、本発明に係る方法及びデバイスによって達成される。
【００１５】
本発明は、第１の配向磁場と共に使用できるオンチップ磁気共鳴測定のためのデバイスを提供する。このデバイスはチップを備えている。当該チップは、
−第２の電磁場を形成して、分析されるサンプルにおいて方向付けられたスピン磁気モーメントの歳差運動を引き起こすためのオンチップ手段と、
−分析される上記サンプルにおける上記第１の配向磁場周囲における上記スピン磁気モーメントの磁気歳差運動をオンチップ検出するための少なくとも一つの磁気センサと、
を備えている。
【００１６】
スピン磁気モーメントは、例えば核スピン磁気モーメント、電子スピン磁気モーメント、又は、結合スピン磁気モーメントであってもよい。磁気共鳴測定は、例えば、ＮＭＲ、ＥＰＲ、ＥＳＲ、ＦＭＲ、ＳＰＲ等の磁気共鳴分光法であってもよい。
【００１７】
特定の実施の形態において、磁気センサは、例えば、ＧＭＲセンサ、ＴＭＲセンサ、ＡＭＲセンサ等の磁気抵抗センサであってもよい。磁気抵抗センサは、細長いストリップ形状をなしていてもよい。また、例えばホールセンサ、磁気インピーダンスセンサ又は磁気制限センサ等の他のセンサが本発明とともに使用されてもよい。
【００１８】
本発明の一つの実施の形態においては、チップが一つの面内に位置し、第２の電磁場を形成するための上記オンチップ手段及び上記磁気センサが上記チップの上記面内において互いに隣接して配置されていてもよい。また、第２の磁場を形成するための手段及び磁気センサは、互いに対して左右に位置していてもよいが、他のそれぞれの位置、例えば基板の異なる深さにおいて互いに上下に配置されていてもよい。
【００１９】
他の実施の形態においては、上記チップが一つの面内に位置し、第２の電磁場を形成するための上記オンチップ手段は、上記磁気センサに隣接する導体を備えていてもよい。更に他の実施の形態においては、上記チップが一つの面内に位置し、第２の電磁場を形成するための上記オンチップ手段が二つの導体を備え、各導体は、上記チップの上記面に対して同じ位置において、上記磁気センサの二つの反対側の端部のうちの一方に隣接して配置されていてもよい。
【００２０】
本発明の特定の実施の形態において、チップは、第２の磁場を形成するための二つの手段と一つのセンサとを備えていてもよい。この実施の形態において、第２の磁場を形成するための一方の手段はセンサの上側に配置されてもよく、また、第２の磁場を形成するための他方の手段はセンサの下側に配置されてもよい。
【００２１】
本発明に係るデバイスは、上記チップの外部にある第１配向磁場発生器を更に備えていてもよい。第１配向磁場発生器は、例えば、永久磁石又は電磁石であってもよい。また、第１配向磁場発生器は、磁場強度を変えるための手段を備えていてもよい。
【００２２】
本発明に係るデバイスにおいて、チップは、オンチップ第１配向磁場発生器を更に備えていてもよい。チップは互いに反対側の二つの主面を有していてもよい。一つの実施の形態において、第２の電磁場を形成するための手段及び磁気センサは第１の主面上に配置されているものとするとよく、オンチップ第１配向磁場発生器は第２の主面上に配置されているものとするとよい。
【００２３】
また、本発明は、オンチップ磁気共鳴測定を行うための方法を提供する。この方法は、
−サンプル内のスピン磁気モーメントを第１配向磁場に方向付けるステップと、
−分析される上記サンプル内で上記スピン磁気モーメントの歳差運動を引き起こすステップと、
−磁気センサによりスピン磁気モーメント歳差運動をオンチップ検出するステップと、
を含んでいる。
【００２４】
磁気共鳴測定は、例えば、ＮＭＲ、ＥＰＲ、ＥＳＲ、ＦＭＲ、ＳＰＲ等の磁気共鳴分光法であってもよい。
【００２５】
本発明の実施の一形態において、スピン磁気モーメント歳差運動のオンチップ検出は、磁気抵抗センサによって行われてもよい。
【００２６】
第１配向磁場内でのスピン磁気モーメントの形成は、一つの実施の形態において、チップの外側で形成される第１配向磁場によって行われてもよい。他の実施の形態において、第１配向磁場の形成は、チップと一体の磁場発生器によって行われてもよい。
【００２７】
本発明の実施の一形態において、分析されるサンプル内でスピンの歳差運動を引き起こす上記ステップは、第２の磁場を形成することにより行われてもよい。更に他の実施の形態において、分析されるサンプル内でスピンの歳差運動を引き起こす上記ステップは、周波数及び／又は振幅範囲に亘って第２の磁場を掃引することにより行われてもよい。
【００２８】
本発明に係る方法は、周波数及び／又は振幅範囲に亘って上記第１配向磁場を掃引することを更に含んでいてもよい。
【００２９】
本発明に係る方法及びデバイスを用いて分析されるサンプルは、異なるタイプの磁性粒子又は磁性分子を備えていてもよい。磁気センサによりスピン磁気モーメント歳差運動をオンチップ検出する上記ステップは、異なるタイプの磁性粒子又は磁性分子から生じる別個の信号を検出することを含んでいてもよい。
【００３０】
本発明に係る方法及びデバイスは、生物学的サンプル分析又は化学的サンプル分析において使用されてもよい。
【００３１】
本発明に係る方法及びデバイスは、好都合にスケーリングして小型化できるとともに、例えばシリコン技術における集積化に適している。また、本発明に係る方法は、例えば微小流体工学等の微小材料分析に適している。
【００３２】
本発明に係る方法の更なる利点は、非磁性体及び磁性体の分析に適しているという点である。また、方法は、固体、液体、気体の分析のために適用されてもよい。本発明に係る方法の一つの長所は、オンチップ導体の近傍の非常に効果的な励起と高感度オンチップ磁気センサとを組み合わせた点にある。
【００３３】
本発明に係る方法の更なる利点は、低いバックグラウンド信号を有する磁気診断が可能であり、厳密さ（ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ）のためにラベルを動作させることができ、ターゲット抽出が可能であるという点である。
【００３４】
本発明に係る方法の更なる利点は、ラベル多重化が可能であるという点である。
【００３５】
本発明によって提供される改良された磁気共鳴技術の利益を享受し得る用途は、化学的検査及び生物学的検査である。一つの例は、生物医学的用途及びバイオテクノロジ用途における生体分子診断、生体分子及び生体物質（例えば、タンパク質、細胞、細胞断片、組織、皮膚、血液等）の診断である。そのような診断的検査は、一般的に、一連のプロセスステップ、いわゆる分析（ａｓｓａｙ）を含んでいる。分析ステップの例は、サンプル取得、フィルタリング、サンプル希釈、更なる試薬の溶解、細胞の破壊、材料抽出、凝縮、増幅、捕捉及び／又はハイブリダイゼーション（例えば、ラベルを用いた培養及び表面に対する結合）、厳密さの適用（例えば洗浄）、及び、ラベルの検出である。重要なパラメータは、分析の感度及び特異性（特定性）、並びに、検査の速度、使用の容易性、信頼性、再現性、一体性、コストである。生化学分析は、特定の磁気共鳴特性を検出できる場合、非常に一般的な方法で、磁気共鳴の向上の利益を享受することができる。また、ラベルは、プローブ又はレポータと呼ぶことができる。利益を得ることができる更なる用途は、例えば比較バインディング／ハイブリダイゼーション分析において同時制御を使用できるように且つ多重化分析において非特異的クロス信号を減少させるために分析において異なるタイプのラベルを同時に使用する（生）化学検査である。個別に検出可能なラベルの使用は、‘ラベル多重化’と称することができる。ラベル多重化は、分離可能な信号及び高い信号対雑音比を必要とするため、磁気診断においては今まで行われてこなかった。
【００３６】
本発明のこれらの特徴、他の特徴、機能、利点は、一例として本発明の原理を示す添付図面と併せて解釈される以下の詳細な説明から明らかとなる。この説明は、単なる一例として与えられており、本発明の範囲を限定するものではない。以下で引用される参照図面は、添付図面を示している。
【００３７】
異なる図面中、同じ参照符号は、同一又は類似の要素を示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
特定の実施の形態に関して特定の図面を参照して本発明を説明するが、本発明は、これらの実施の形態に限定されず、請求項によってのみ限定される。描かれた図面は、単なる概略図であり、非限定的なものである。図では、一部の要素のサイズが誇張されている場合があり、また、例示的な目的で、一部の要素が尺度（スケール）に基づいて描かれていない場合もある。この明細書本文中及び請求項中において用語「備えている、含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が使用される場合、それは他の要素又はステップを排除するものではない。一つの名詞を示すときに例えば「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」等の不定冠詞又は定冠詞が使用される場合、これは、他に何か特に述べられていなければ、複数のそのような名詞を含むものである。
【００３９】
また、明細書本文中及び請求項中の第１、第２、第３等の用語は、同様の要素間を区別するために使用されるが、必ずしも順番又は時間的順序を表すものではない。そのように使用される用語が適切な状況下では置き換え可能であり、また、ここに記載された本発明の実施の形態がここで説明され又は図示された順序以外の順序で動作可能であることは理解されるべきである。
【００４０】
本発明は、オンチップ磁気共鳴測定のための方法及びデバイス１を提供する。オンチップ磁気共鳴分光法のためのデバイスを用いて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されない。本発明は、例えばＮＭＲ、ＥＰＲ、ＥＳＲ、ＦＭＲ、ＳＰＲ等の分光法に適用されてもよい。本発明に係るデバイス１及び方法は、非磁性体及び磁性体に適用されてもよく、また、固体、液体、気体に対して適用されてもよい。以下の説明では、磁気抵抗センサに関して本発明に係るデバイス及び方法を説明する。しかしながら、本発明は、例えばホールセンサ、磁気インピーダンスセンサ又は磁気制限センサ（ｍａｇｎｅｔｏ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｓ）等の他の磁場センサの場合にも適用される。
【００４１】
本発明の実施の一形態に係るデバイス１が図３に示されている。デバイス１はチップを備えていてもよく、また、チップは基板２を備えていてもよく、基板２は、その表面上に、少なくとも一つの導体３と、この実施の形態では磁気抵抗センサ４である少なくとも一つの磁気センサとを有している。本発明の実施の形態において、用語「基板」は、使用され得る基礎となる任意の材料、又は、その上にデバイス、回路若しくはエピタキシャル層が形成され得る材料を含み得る。他の別の実施の形態において、この「基板」は、例えばドープシリコン、ガリウムヒ素（ＧａＡｓ）、ガリウムヒ素リン（ＧａＡｓＰ）、リン化インジウム（ＩｎＰ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、又は、シリコンゲルマニウム（ＳｉＧｅ）基板等の半導体基板を含み得る。「基板」は、例えば、半導体基板部に加えてＳｉＯ２等の絶縁層又はＳｉ３Ｎ４層を含んでいてもよい。従って、基板という用語は、シリコンオングラス、シリコンオンサファイア基板も含んでいる。従って、用語「基板」は、一般的に対象の層又は部分の下側に位置する層のための要素を規定するために使用される。また、「基板」は、例えばガラス層、高分子層、金属層等の層がその上に形成される任意の他のベースであってもよい。
【００４２】
一つの実施の形態において、デバイス１は、近接した距離Ｄの範囲内で基板２の第１の側５に互いに隣接して配置され得る導体３及び磁気抵抗センサ４を備えていてもよい（図３及び図４）。簡単のため、導体３とセンサ４とを接続する導線は図４に描かれていない。磁気抵抗センサ４と導体３との間の距離Ｄは、少なくとも数ナノメートル、例えば２ｎｍ以上であり、これは、磁気抵抗センサ４と導体３との間に電気バリアが形成されなければならないためである。尚、導体３及びセンサ４は、他の方法で互いに対して配置されてもよく、例えば、基板中に異なる深さで配置され、又は、互いに並んでではなく互いに上下に配置されてもよい。
【００４３】
導体３とセンサ４との間の距離Ｄを小さくする利点は、励起電流が、センサによって励起され且つ検出される必要があるスピンに非常に近くなるという点である。そのため、小さいＤは、小型化及び集積化に適するエネルギ効率の良い構成を与える。また、距離Ｄは、大きくてもよく、例えば１０μｍあるいは最大で１ｍｍであってもよい。大きい距離は、それぞれの製造において利点を与えるが、小型化及び集積化において欠点を与える。
【００４４】
導体３は例えば電流ワイヤであってもよく、また、磁気抵抗センサ４は例えばＡＭＲ、ＧＭＲ又はＴＭＲタイプのセンサであってもよい。また、磁気抵抗センサ４は、例えば細長い幾何学的形状、例えば長く狭いストリップ形状を有するものとするとよいが、この形状に限定されない。また、磁気抵抗センサ４は小さいサイズを有するものとするとよい。センサ４の感度領域は、一般的に、薄膜導電リード線がセンサ材料と接触する箇所によって決定されてもよい。磁気抵抗センサ４の長さは、好ましい感度領域のサイズに応じて、１０ｎｍ乃至数千ミクロンであってもよい。センサの幅は、一般的に約３μｍであるが、１０ｎｍまで小型化してもよい。最小の長さ及び幅は部分的には磁気形状異方性の影響によって決定されてもよく、これは、センサ４の長さ及び／又は幅が減少される場合に重要となる。センサ４の厚さは、一般的にほぼ５０ｎｍ程度であるが、例えば１ｎｍ乃至１００ミクロン等の他の値を有していてもよい。
【００４５】
他の実施の形態において、デバイス１は第１及び第２の導体３と磁気抵抗センサ４とを備えていてもよく、この場合、各導体３は、磁気抵抗センサ４の面に対して同じ位置において磁気抵抗センサ４の反対側に隣接して配置されていてもよい（図５）。複数の導体３を使用し且つ導体中の電流を制御することにより、センサ４の近傍の磁場をフレキシブルに制御することができる。例えば、これらの導体３中の電流の大きさ及び方向が同様である場合、センサ４の近傍における導体３間の磁場は、基本的に面内において方向付けられる。あるいは、導体３中の電流の大きさが同様で且つ方向が反対の場合、センサ４の近傍における導体３間の磁場は、基本的に面外において方向付けられる。
【００４６】
更なる実施の形態において、導体３及び磁気抵抗センサ４は、磁性粒子等の材料を測定するために感度を良くする必要がある領域において交互に配置される。磁気抵抗センサ４と導体３との間の距離は、２ｎｍ乃至５μｍの間で変動し得るが、最大で数ミリメートルに達してもよい。
【００４７】
また、本発明に係る一部の実施の形態では、本発明に係るデバイス１に対して外部磁場発生器６（図４）が設けられ、この外部磁場発生器６は、例えば永久磁石又は電磁石、例えばコイル及び電気エネルギ源であってもよい。磁場発生器６は、チップに近接して配置されてもよく、例えば基板２の第２の側７に配置されてもよい。この第２の側７は、導体３及び磁気抵抗センサ４が配置されている基板２の第１の側５の反対側に配置されている。磁場発生器はチップと一体であってもよく、又は、チップが磁場発生器上に実装されていてもよく、又は、磁場発生器が別個のデバイスであってもよい。
【００４８】
外部磁場発生器６は、本発明では分析される材料に対してスピン配向磁場として作用する磁場を形成する。磁場の方向は、面内及び面外となり得る。また、導体３中の電流は、配向磁場に寄与し得る。
【００４９】
以下、オンチップ磁気抵抗の実施の形態の動作原理について説明する。図３では、デバイス１がｘｙ平面内に配置された場合に磁気抵抗センサ４が例えば磁場のｘ成分を主に検出すること、即ち、ｘ方向が磁気抵抗センサ４の感度方向であることを示すために、座標系が導入される。図３の矢印８は、本発明に係る磁気抵抗センサ４の感度が良いｘ方向を示している。磁気抵抗センサ４は、デバイス１の面と垂直な方向即ちｚ方向又は図３の垂直方向に最小感度を有している。高い配向磁場が望ましい場合、当該磁場は、磁場センサ４において大きい信号を回避し且つ磁場センサ４の飽和を回避するために好ましくはｚ軸に沿って方向付けられなければならない。面外に方向付けられる外部磁場は、比較的高くなり得るが、分析されなければならないサンプル９が無いと磁気抵抗センサ４によりほとんど検出されない。分析されるべきサンプル９がデバイス１の近傍にある場合には、外部磁場を印加することにより、サンプルスピン１１が外部磁場の方向に沿って向けられる。これらのスピンは、核又は電子源からなるものとしてもよく、又は、電子スピンの結合系であってもよく、これは即ち、強磁性体又は超常磁性体の検出の場合である。
【００５０】
電流が導体３を通じて送られる場合、電流は、サンプル９の場所に面内電磁場成分１０を生成する。これが正確な時間及び／又は周波数で行われ及び／又は正しいパルスシーケンスで行われると、これによりサンプル９におけるスピン１１の歳差運動を引き起こし、それにより、磁気抵抗センサ４の場所で面内磁場成分がもたらされる。このようにして、サンプルスピン１１の磁気モーメントの時間に依存する方向及び緩和が、磁気抵抗センサ４により測定されるとともに、時間又は周波数の関数として記録され得る。これにより、磁気共鳴スペクトル、例えばＮＭＲ、ＥＰＲ、ＦＭＲ又はＳＰＲスペクトルを得ることができる。共鳴スペクトルを測定するための便利な方法は、ＡＣ摂動磁場の周波数を固定した状態に維持しつつ印加磁場を変化させる方法である。ＡＣ摂動磁場の周期は、磁気センサ４の最小応答時間よりも大きくなるように選択される（ＧＭＲサンセの最小応答時間は、多くの場合、０．１乃至１ｎｓの範囲内である）。
【００５１】
ＥＰＲは、ｇ．μＢ＝１．９×１０−２３程度のモーメントを伴う電子スピンの共鳴に基づいている。１Ｔの配向磁場において、単一の自由電子スピンの共鳴（共振）周波数は２８ＧＨｚ／Ｔである。
【００５２】
大型機器ＥＰＲ内では、一般的に、掃引配向磁場において一定の周波数で検出される。その理由は、使用される共鳴器においてＲＦ周波数を変えることが比較的困難であるからである。しかしながら、本発明に係るデバイス１では、磁場を形成するためのオンチップ手段又は更なる外部磁場発生器（図示せず）を使用して配向磁場を掃引することにより、あるいは、ＲＦ周波数を変えることにより検出が行われ得る。後者は、導体中の電流のＡＣ周波数を変えることにより行われる。
【００５３】
本発明の実施の一形態は、室温で小型の外部磁場発生器６及び／又はチップ自体の上の電流ワイヤにより形成され得る例えば０．００１乃至１Ｔの適度な大きさ若しくは小さい大きさの磁場を方向付けることを目的としている。
【００５４】
測定されたスペクトルにおいて区別できるラインを得るために、スピン配向磁場は、磁気抵抗センサ４の上側で十分に均一である必要がある。尚、均一性要件は、測定のタイプ（例えば、ＮＭＲ、ＦＭＲ）及び分析される材料に大きく依存している。均一性要件はデバイス１の感度ボリュームに適用される。例えば磁気抵抗センサ４が６×１００μｍ２の表面積を有し且つ磁気センサの感度の深さが小さい（例えば１ミクロン）と仮定すると、磁場は、６μｍ×１００μｍ×１μｍの感度ボリュームにおいて均一である必要がある。配向磁場は、外部から及びオンチップ磁場発生器により形成されてもよい。デバイス１の小型化により、十分に高い磁場均一性を得ることはむしろ容易である。しかしながら、磁場センサ４の磁性体が配向磁場を摂動させ且つ幾らかの磁場不均一性を生じさせてもよいことに留意しなければならない。従って、本発明の実施の一形態では、磁場の不均一性を減少させるため、少なくとも一つの更なる外部磁場発生器（例えば付加的な磁性体及び／又は電流導体、図示せず）がチップ上又はチップの近傍に配置されてもよい。
【００５５】
本発明の一実施の形態において、磁気抵抗センサ４が例えば抵抗Ｒ及び線形な感度ＳＳＧＭを有するＧＭＲセンサである場合には、オンチップ磁気共鳴の感度が以下のように決定されてもよい。
【００５６】
ＧＭＲセンサの電圧信号は、等式３によって与えられる。
【数３】
2007519000.tif 000005
ここで、ＩはＧＭＲセンサ４を通じて流れる電流であり、ＳＧＭＲはＧＭＲセンサ４の感度であり、ＨＸは配向スピン１１から生じる面内磁場である。最小の検出可能な電圧は、等式４によって与えられるように、センサ４の熱雑音によって決定されてもよい。
【数４】
2007519000.tif 000006
ここで、Ｔは温度であり、Ｒはセンサ４の抵抗であり、Ｂは帯域幅（即ち、逆積分時間）である。一般的に、抵抗Ｒは例えば１ｋΩ程度であってもよく、Ｂは例えば約１Ｈｚであってもよい。従って、この場合における最小検出可能電圧はＶｔｈ〜４ｎＶ（Ｔ＝２８Ｋ、Ｒ＝１ｋΩ）に等しい。
【００５７】
センサストリップ上の均一表面スピン密度ｎによって形成される面内磁場は、おおよそ等式５によって与えられ得る（これは概算見積もりである）。
【数５】
2007519000.tif 000007
ここで、εは信号に寄与するスピン１１の割合（率）（０＜ε＜１）であり、ｍはスピン１１毎の磁気モーメント、ｗはセンサストリップ４の幅である。
【００５８】
不均一性及び３次元磁場及び磁化分布を無視しつつ、上記等式を組み合わせると、本発明におけるオンチップ共鳴の検出限界は、以下のように見積もられ得る。
【数６】
2007519000.tif 000008
【００５９】
特定の例において、ｗ＝６μｍ、センサ表面が６μｍ×１０００μｍ、ＳＧＭＲ＝０．２Ωｍ／ＡのＧＭＲストリップ４が使用されるとともに、Ｖｔｈ＝４ｎＶ及びＩ＝１ｍＡである場合、上記ＧＭＲストリップを磁気抵抗センサ４として使用するシステムでは、検出限界がｎ〜１０−１０／（ε・ｍ）となる。
【００６０】
寄与率εは、以下のように熱分布によって決定され得る。
【数７】
2007519000.tif 000009
【００６１】
陽子（ＮＭＲ）において、室温（２９８Ｋ）ではεｔｈ＝（μｐＢ）（ｋｂＴ）〜７×１０−６であり、外部磁場はＢ＝１Ｔである。ここで、μｐ＝１．５×１０−２６Ａ．ｍ２である。従って、積ε・ｍ（この場合、ｍ＝μｐ）は１×１０−３１Ａ．ｍ２に等しい。これは、検出ボリュームが約１ミクロンに亘るとすると、表面スピン密度ｎ＝１０００ｎｍ−２（等式６）に対応している。スピンによって引き起こされるセンサ４での磁場は、スピンとセンサとの間の距離に応じて減少する。その結果、検出深さがセンサ４のサイズによって決まる。幅が例えば１ミクロンであるセンサ４は、１ミクロン程度の検出深さを有している。サンプル９に対する濃度限界は（１０００ｎｍ−２／１μｍ）であり、これは１．６モル／Ｌ（アボガドロ定数＝６．０２２×１０２３ｍｏｌ−１）のバルク濃度に等しい。これは高い濃度であり、水中の陽子においては１００モル／Ｌに近づく。その結果、核磁気共鳴の感度がかなり制限される。
【００６２】
一つの電子（ＥＰＲ）において、１Ｔの磁場ではεｔｈ＝（ｇμＢＢ）（ｋｂＴ）〜５×１０−３である。ここで、ｇμＢ＝１．９×１０−２３Ａ．ｍ２である。これにより、ε・ｍ（この場合、ｍ＝ｇμＢ）は９×１０−２６Ａ．ｍ２となる。また、ＥＰＲは、例えば超常磁性ナノ粒子又は強磁性ナノ粒子等のマルチスピン粒子上で行われてもよい。粒子は、１０−２０Ａ．ｍ２のモーメント又は更に高いモーメント、例えば１０−１２Ａ．ｍ２のモーメントを有していてもよい。高いモーメントに起因して、粒子は、ε・ｍ＝１０−２０Ａ．ｍ２の場合、１Ｔの磁場内でほぼ完全に方向付けられる（εｔｈ〜１）。即ち、ＥＰＲ／ＦＭＲの場合、積ε・ｍは９×１０−２６Ａ．ｍ２から１０−２０Ａ．ｍ２以上の範囲である。従って、ｎの範囲は１０３μｍ−２〜０．０１μｍ−２以下となる［等式（６）参照］。この場合も同様にサンプル９に対する検出ボリュームが約１ミクロンであるとすると、濃度限界は１．６μｍｏｌ／Ｌ（１０００μｍ−２／１μｍ）から１６ｐｍｏｌ／Ｌ（０．０１μｍ−２／１μｍ）以下の範囲となる。従って、ＥＰＲ／ＦＭＲを使用するオンチップ磁気共鳴を用いると、低濃度のサンプルを分析することができる。
【００６３】
その結果、オンチップＮＭＲ測定を行うことができるが、感度は比較的低い場合がある。オンチップＥＰＲ／ＦＭＲ測定における感度はかなり高くなる場合がある。
【００６４】
本発明に係る方法の検出特定性は、多次元ＮＭＲで使用されるようなパルスシーケンスを使用して向上させられ得る。一例として、図６には２次元分光法の概略図が示されている。パルス又はパルスシーケンス１２の準備中に、スピン１１の初期状態が形成される。この後、旋回期間と呼ばれる時間ｔ１が続く。旋回期間中、各スピン１１はそれ自体の周期で歳差運動を行う。一つのパルス又は一連のパルスを用いると、第１のスピン１１と第２のスピン１１との間で磁化が移動される。これが起こる期間は、混合期間１３と呼ばれる。この混合期間１３の後、検出期間ｔ２が実験を完結させる。検出期間中、第２のスピン１１の磁化は、このスピン１１のラーモア周波数（即ち、歳差運動の周波数）で歳差運動を行う。測定された信号は、二つの時間変数、即ち、信号が測定されている時間（ｔ２）及びいわゆる間接次元変数に依存するようになる。
【００６５】
共鳴スペクトルは、材料タイプ及び材料特性を示す狭い特性ピークを有している（例えば、ＮＭＲピーク幅は、例えば１乃至２Ｈｚ程度の狭い幅であり得る）。磁気抵抗センサ４は、センサ４の近傍の磁気モーメントにより形成される磁場に対して感度が非常に高い。従って、本発明に係る方法は、例えば微小流体工学等の微小材料分析に適しており、例えばシリコン技術に統合されてもよい。
【００６６】
本発明の技術は、高性能使い捨て製品の基盤となり得る。各製品は、例えばサブ平方ミリメートルシリコンダイを含んでいるものとするとよい。ダイは、例えばその内部に挿入される流体又はガスを分析するための使い捨て可能な診断用カートリッジを形成するためにプラスチック内にパッケージングされてもよい。また、ダイは、その近傍に置かれる材料を分析するプラスチック読み取りヘッド内にパッケージングされてもよい。本発明に係る方法の長所は、オンチップ導体３の近傍の非常に効果的な磁場と非常に感度が良いオンチップ磁気抵抗センサ４とを組み合わせた点にある。
【００６７】
本発明に係るデバイス１及び方法は、例えばパーソナルケア（皮膚分析）用途、食品診断用途、生物医学的診断用途、識別及び証明の用途、環境監視用途、携帯電話用途等の消費者用途及び専門職業的用途における材料分析のために使用され得る。また、デバイス１は、例えば磁気酸素、ＮＯ又はＦｅ等の常磁性要素又は分子を分析し又は検出するのに適している場合もある。
【００６８】
本発明に係るデバイス１及び方法の他の用途は、材料フィンガープリント法、例えば臨床血液フィンガープリント法である。現在、血液フィンガープリント法が質量分光分析と共に開発されてきている。この血液フィンガープリント法は、吸着性基板を使用した血液からの興味深い分子群の抽出、及び、その後の質量分光分析によるラベルフリー分析に頼っている。血液フィンガープリント用途は、分光技術が極少量の材料で機能することを必要としている。本発明に係るデバイス１は、少量の材料の分析を目的としており、従って、血液フィンガープリントにおいて適用できる。
【００６９】
生物医学的検査は、多くの場合、検出ラベルを使用する。本発明に係るデバイス１において、磁気ラベル、例えば磁性分子ラベル又は磁性粒子ラベルは、ラベル検出（例えばサンドイッチ分析）又は非ラベル検出（例えば置換分析において、若しくは、生物学的な種との相互作用時に共鳴特性を変えるスピンラベルを使用する分析において）において使用され得る。
【００７０】
また、本発明に係る分光法は、非磁性体及び磁性体に適用されてもよく、また、固体、液体、気体に適用されてもよい。様々な磁気ラベルは、それらの共鳴スペクトル、許可ラベル（ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｌａｂｅｌ）、識別子又はいわゆるバーコードによって識別されてもよい。これは、２ビーズ磁気厳密性の中で第１及び第２のビーズを識別するのに役立つ場合がある。更に、バーコードは、異なるラベル又はビーズを識別するのに役立つ場合があり、これにより、ラベル又はビーズがバイオチップ上の意図するスポット以外のスポット上にバインドする際の非特異的信号を減少させる。様々な検出可能な磁気ラベルを使用することは、分子診断においても有益である。これは、磁気ラベルの使用により様々な分子の検出が容易になるからである。多くの場合、分析においては異なるタイプのラベルが組み合わせられ、それにより、例えば比較バインディング／ハイブリダイゼーション分析において同時制御を使用することができるとともに、多重化サンドイッチ分析において非特異的クロス信号が減少させられる。我々は、別個に検出可能なラベルの使用を‘ラベル多重化’を称する。以下の説明では、単に文章及び理解を容易且つ簡略化するため、磁性分子ラベル又は磁性粒子ラベルを粒子と称する。
【００７１】
更なる実施の形態において、デバイス１は、別個に検出可能なラベルを検出することができ、即ち、ラベル多重化を使用することができる。
【００７２】
ラベル多重化のために使用される磁性粒子は、一般的に、３ｎｍ乃至５ｎｍの直径を有しているとともに、一つ以上の磁気コアを含んでいる。コアの直径は一般的に０．５ｎｍ乃至１００ｎｍである。粒子は、一般的に、保護シェル、例えば配位子及び／又は有機材料若しくはポリスチレンやデキストラン等の高分子材料及び／又は金等の金属コーティング材によってコーティングされてもよい。粒子は、一般的に、１０−２３から１０−１２Ａ．ｍ２程度の飽和磁気モーメントを有していてもよい。磁性粒子を使用することにより、強磁性共鳴分光法又は超常磁性共鳴分光法を行うことができ、それにより、結合スピンを有する材料において磁気共鳴が測定される。磁気ナノ粒子の重要な利点は、これらの粒子が大きな全モーメントを有し、実際に実現可能な外部磁場において既に強力なアライメントが与えられるという点である。この場合、等式７においてεｔｈ〜１である。従って、ＦＭＲ及びＳＰＲは、高い感度を有し、そのため、多重化されたラベルの磁気特性の違いを測定する必要がある場合に必要な良好な信号対雑音比を与えることができる。磁性粒子におけるＦＭＲ及びＳＰＲ共振周波数は、基本的にＥＰＲの場合と同じである。また、外部磁場の影響に加えて、共振周波数は、例えば結晶異方性や形状異方性等の磁気異方性にも依存している。つまり、ＦＭＲ共振周波数は、以下のように、外部から印加された磁場の関数だけでなく、磁性粒子の磁気異方性に起因する内部磁場の関数でもある。
【数８】
2007519000.tif 000010
【００７３】
このように、共振周波数は、磁性粒子に対して印加される外部磁場の関数だけでなく、粒子の磁気異方性に起因して形成される内部磁場にも依存しているため、磁性粒子をその内部磁場に従って区別することができる。例えば生体分子試験において使用できるラベル多重化においては、異なる磁気特性を有するラベルが必要である。例えば異なる化学組成、異なるサイズ、異なる形状、異なる結晶化度、異なる化学添加物、異なる表面処理等に起因して異なる磁気特性を有する磁性粒子を形成する方法は幾つか存在する。ある場合において、粒子は、同じ化学元素を含むことができるが、製造中の異なる処理、例えば異なるアニーリングステップに起因して構造が異なっている。
【００７４】
特にラベル多重化においては、少なくとも以下のタイプの電磁ビーズを検出ラベルとして使用することができる。
【００７５】
第１のタイプのビーズは、例えばサイズが異なるコアを使用することにより与えられる異なる飽和磁場を有している。この場合、印加磁場に応じて（印加磁場の関数として）磁気信号が測定される。
【００７６】
第２のタイプのビーズは、磁気異方性が異なるコアを有している。磁気異方性は、コア結晶化度、コアの材料組成、コア形状に依存している。異方性は、異なる磁化緩和時間及び異なる共振周波数をもたらし、それにより、これらの粒子の検出を可能にする。緩和時間の測定は、磁場パルスを印加し且つ信号を時間の関数として記録することにより行うことができる。磁気異方性が異なる磁性粒子は、例えばＦｅＰｔ等の材料に対して異なるアニーリング処理を適用することよって形成することができる。アニーリング温度に応じて、粒子は、低い強制磁場及び低い異方性を伴うランダム置換ＦｅＰｔ合金であり、又は、高い強制磁場及び高い一軸結晶異方性を伴う順序付けられたＦｅＰｔ化合物である。従って、磁気異方性を調整するためにアニーリング状態を使用することができ、そのため、多重化が可能となる。磁気特性を変化させるための他の可能な後処理は、例えばイオン衝撃や化学的処理（例えばエッチング）等であってもよい。
【００７７】
第３のタイプのビーズは、その結晶異方性が温度に敏感に依存する材料を使用することにより与えられる、温度に応じた異なる特性を有していてもよい。室温付近の小さな温度変化（例えば±１０Ｋ）は、結晶異方性の大きな変化をもたらすことができ、そのため検出が容易である。例えば、チップ上のレジスタによりパルス態様で加熱を行うことができる。
【００７８】
第４のタイプの粒子は、磁気共鳴の減衰が異なる材料を含んでいてもよい。減衰は、例えばＦＭＲ又はＳＰＲの場合には粒子の表面粗さに起因して、環境に対するエネルギ散逸によって引き起こされる。
【００７９】
生体分子の診断又は（生）化学的診断において、磁性粒子は、ラベルとして使用されるとともに、他の分子に対して特異的に結びつけることができる。この場合、例えば、捕捉分子又はターゲット分子を使用して濃度を測定する必要がある。これらは、核酸、タンパク質、糖類等であってもよい。また、例えば細胞、細胞断片、組織又は組織の一部等の他の生体物質が対象にされてもよい。
【００８０】
磁性粒子がラベルとして使用される場合には、磁気センサ４の近傍でのこれらの結合又は非結合が検出される。磁性粒子及びセンサ表面には特定の捕捉分子を設けることができる。例えば、磁性粒子がバイオセンサを通る場合には、ターゲット分子の存在又は不存在に応じて、これらの磁性粒子を感度表面（感応表面）に対して結合することができる。
【００８１】
デバイス１を使用すると、粒子の集合体の磁気共鳴特性を測定することができる。粒子の異方軸を磁場に方向付けることができ、非常に異なるアライメントに起因する磁気共鳴ピークの広がりを回避できる。例えばバイオセンサの表面上の開放有機層等の粘弾性媒体中に粒子が埋め込まれるという事実に起因して、回転アライメントが可能である。センサ４の表面上及び／又は表面近傍で粒子が検出されてもよいことに留意しなければならない。粒子及び一群の粒子は、それらの異なる磁気共鳴特性に起因して検出され且つ区別されてもよく、これは例えばクラスタ分析において関与していてもよい。
【００８２】
共振周波数の他に、粒子は、測定されたＦＭＲ減衰に従って識別することができる。減衰は、例えば粒子の表面粗さに起因して、環境に対するエネルギ散逸によって引き起こされる。
【００８３】
また、例えば磁気センサの高いノイズ形態を上回る、即ち、１／ｆノイズ帯域（例えばＧＭＲセンサにおいては一般的にｆ＞１０ｋＨｚである）を超えるように周波数を選択することにより最大信号対雑音比において周波数を調整できるという点がＦＭＲの特有の利点である。
【００８４】
また、磁気検出技術は、低いバックグラウンドが可能であり、厳格さのためにラベルを動作させることができ、ターゲット抽出が可能であるため、光学技術を上回る利点を有している。
【００８５】
本発明に係るデバイス及びシステムの他の利点は、信号−オーバーバックグラウンド比を向上させることができるという点である。尚、バックグラウンドは、磁気活動を伴う自然に生じるサンプル成分に起因して、あるいは、磁気活動に伴って生じるサンプル汚染に起因して、あるいは、磁気活動に伴って生じるサンプル汚染に起因して、望ましくない信号を示す。信号−オーバーバックグラウンド比の向上は、複雑で且つ非常に変化する材料、例えば複雑な生物学的又は化学的混合物において測定が行われる場合に特に重要である。信号−オーバーバックグラウンド比の向上は、分析の感度及び特異性（特定性）を高め、分析の精度及び信頼性を向上させることができるとともに、分析ステップの数及び／又は複雑さを低減し、分析全体の速度を増進することができる。
【００８６】
ここでは、本発明に係るデバイスに関し、好ましい実施の形態、特定の構造及び構成（形状）並びに材料について説明してきたが、本発明の範囲及び思想から逸脱することなく形態及び詳細において様々な変更又は改良を行うことができることは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】ＮＭＲの場合におけるゼーマン効果の説明図である。
【図２】ＥＰＲの場合におけるゼーマン効果の説明図である。
【図３】本発明の実施の一形態に係るデバイスの概略断面図である。
【図４】図３に示されるデバイスの平面図を示している。
【図５】本発明の他の実施の形態に係るデバイスの概略図である。
【図６】２Ｄ  ＮＭＲ分光法の概略図を示している。
【図１】
2007519000.tif 000011
【図２】
2007519000.tif 000012
【図３】
2007519000.tif 000013
【図４】
2007519000.tif 000014
【図５】
2007519000.tif 000015
【図６】
2007519000.tif 000016
【国際調査報告】
2007519000.tif 000017
2007519000.tif 000018
2007519000.tif 000019