(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および場合により１個以上の更なる治療剤を含有する医薬組成物、並びに式（Ｉ）の化合物を単独でまたは１個以上の更なる治療剤と組み合わせるかの両方で使用する治療方法を提供する。本発明はまた、一般式（Ｉ）：2007514756.tif 000032［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中に記載する］の化合物、並びに全てのプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩、および立体異性体をも提供する。
2007514756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007514756.tif 000028
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる］
で示される化合物、または全てのプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群から選ばれる、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ４は、水素からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、場合によりアルキル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールの１つ以上で置換されたアリール基である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールの１つ以上で置換されたヘテロアリール基である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、場合によりアルキル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールの１つ以上で置換されたアリール基である、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、イソキサゾール、およびオキサゾールからなる群から選ばれ、ここで、該基は場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールの１つ以上で置換された、請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールの１つ以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる、請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化２】
2007514756.tif 000029
【化３】
2007514756.tif 000030
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化４】
2007514756.tif 000031
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物；および、
少なくとも１つの医薬的に許容し得る希釈剤または担体、
を含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
更に少なくとも１つの他の治療剤を含有する、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１３記載の医薬組成物、並びに以下の治療剤を含有する医薬的な組み合わせであって、
該治療剤は、抗肥満症剤；食欲抑制剤；抗糖尿病剤；抗高脂質血症剤；抗高脂血症剤；低コレステロール血症剤；脂質調節剤；コレステロール低下剤；脂質低下剤；ＨＤＬ上昇剤；降圧剤；睡眠障害を処置するための剤；物質乱用および常習性疾患を処置するための剤；抗不安症剤；抗うつ剤；抗精神病剤；認知増大剤; 認知疾患を処置するのに使用する剤；アルツハイマー疾患を処置するのに使用する剤；パーキンソン病を処置するのに使用する剤；抗炎症剤；神経変性を処置するのに使用する剤；アテローム硬化症を処置するのに使用する剤；呼吸器疾患を処置するのに使用する剤；腸疾患を処置するのに使用する剤；強心配糖体；または、抗腫瘍剤から選ばれる、該医薬的な組み合わせ。
【請求項１６】
他の治療剤は、請求項１３記載の医薬組成物の投与の前、同時、またはその後に投与し得る、請求項１５記載の医薬的な組み合わせ。
【請求項１７】
カンナビノイド受容体媒介性の疾患または障害の治療法であって、該処置が必要な患者に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、該方法。
【請求項１８】
疾患または障害はＣＢ−１受容体の活性と関係する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
疾患または障害は、過食症、肥満症、または過体重である患者において生じるいずれかの疾患である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
疾患または障害は、代謝性疾患、摂食障害、または欲望障害であって、
肥満症、糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、多嚢胞性卵巣疾患、循環器疾患、骨関節炎、皮膚科学的な疾患、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症、睡眠障害、高脂血症、過食症、神経性および心因性の摂食障害などの疾患に関係する病気の処置を含む、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮出願番号60/531,451（2003年12月19日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の35 USC § 119(e)下の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（背景技術）
デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールまたはデルタ−９ ＴＨＣ（アサ(Cannabis sativa)（マリファナ）の実際の活性成分である）は、生理学的な効果および向精神的な効果（例えば、食欲、免疫抑制、鎮痛、炎症、嘔吐、抗侵害受容(anti-nocioception)、鎮静、および眼圧の制御を含む）を媒介する親油性化合物の大きなファミリー（すなわち、カンナビノイド）の要素である。該カンナビノイドファミリーの他の要素は、内在性（アラキドン酸−由来）リガンド、アナンダミド、２−アラキドニルグリセロール、および２−アラキドニルグリセロールエーテルを含む。カンナビノイドは、Ｇ−タンパク質共役カンナビノイド受容体との選択的な結合およびその活性化によって作用する。２種類のカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ−１（L. A. Matsudaらによる, Nature, 346, 561-564 (1990)）、およびＣＢ−２（S. Munroらによる, Nature, 365, 61-65 (1993)）を含む）がクローニングされている。該ＣＢ−１受容体は、中枢および末梢の神経系中で高発現し（M. Glassらによる, Neuroscience, 77, 299-318 (1997)）、その一方で、該ＣＢ−２受容体は免疫組織（特に、脾臓および扁桃腺）中で高発現する。該ＣＢ−２受容体はまた、他の免疫組織細胞（例えば、リンパ球）上で発現する（S. Galiegueらによる, Eur J Biochem, 232, 54-61 (1995)）。カンナビノイド受容体の作動薬活性化により、ｃＡＭＰ蓄積の阻害、ＭＡＰキナーゼ活性の刺激、およびカルシウムチャンネルの閉鎖を生じる。
【０００３】
カンナビノイドが食欲(appetitive)行動を制御する実質的な証拠が存在する。アナンダミドまたはデルタ−９ ＴＨＣによるＣＢ−１活性の刺激により、多数の種（例えば、ヒトを含む）における食物摂取の増大および体重の増加を生じる（WilliamsおよびKirkhamによる, Psychopharm., 143, 315-317 (1999)）。ＣＢ−１の遺伝的なノックアウトは、食欲が減退しそして野生型の同腹仔のうちの一匹(litter mates)と比べて痩せたマウスを与える（DiMarzoらによる, Nature, 410, 822-825 (2001)）。ＣＢ−１小分子拮抗薬を用いた公開されている研究は、ラットにおける食物摂取および体重の減少を示した（Trillouらによる, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353, (2003)）。該ＣＢ−１拮抗薬であるＡＭ−２５１の２週間にわたる慢性的な投与により、実質的な体重の減少および脂肪組織量の減少を生じた（Hildebrandtらによる, Eur. J. Pharm, 462, 125-132 (2003)）。サノフィ(sanofi)社製のＣＢ−１拮抗薬であるＳＲ−１４１７１６の摂食障害の効果を評価した多数の研究が存在する（Rowlandらによる, Pyschopharm., 159, 111-116 (2001); Colomboらによる, Life Sci., 63, 113-117 (1998)）。食欲の制御のための臨床治験において、少なくとも２個のＣＢ−１拮抗薬、サノフィ社製のＳＲ−１４１７１６およびソルベイ(Solvay)社製のＳＬＶ−３１９が存在する。公開されているフェーズＩＩｂのデータは、ＳＲ−１４１７１６が１６週間の治験期間にわたってヒト被験者において用量依存的に体重を減少させることを示す。ＣＢ−１拮抗薬はまた、喫煙行動の中断を促進することも分かっている。喫煙中断についてのフェーズＩＩの臨床データは、サノフィ−シンセラボ・インフォーメション会合(Sanofi-Synthelabo's Information meeting)において、2002年9月に提示された。このデータは、最も高い用量のＳＲ−１４１７１６を用いて処置した患者の３０．２％が、プラセボの場合の１４．８％と比べてタバコの喫煙から禁欲を保つことを示した。
【０００４】
（発明の記載）
本発明は、式Ｉの化合物、少なくとも１つの式Ｉの化合物および場合により１つ以上の更なる治療剤を含有する医薬組成物、並びに式Ｉの化合物を単独でまたは１つ以上の更なる治療剤と組み合わせるかの両方で使用する治療方法を記載する。該化合物は、一般的な式Ｉ：
【化１】
2007514756.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書中に記載する］
を有し、このものは、全てのプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩、および立体異性体を含む。
【０００５】
（定義）
以下の定義は、特に具体的な例に限定すると断らない限り、本明細書中で使用する用語に適用する。
【０００６】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素（１〜１２個の炭素が好ましく、１〜８個の炭素がより好ましい）を直鎖(normal chain)中に含有する、分枝または非分枝の炭化水素を示す。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチルなどが挙げられる。更に、本明細書中に定義するアルキル基は場合により、いずれかの利用可能な炭素原子上で、該基と通常に結合した１個以上の官能基で置換され得る。該置換基は例えば、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルバアルコイル(carbalkoyl)、カルボキサミド、カルボニル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、−ＯＰＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈなどが挙げられるが、これらに限定されず、結果、例えばトリフルオロメチル、３−ヒドロキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルなどのアルキル基を形成する。
【０００７】
特に断らなければ、本明細書中に記載する用語「アルケニル」とはそのものでまたは別の基の一部として、直鎖(normal chain)中に１個以上の二重結合を有する、２〜２０個の炭素（２〜１２個の炭素が好ましく、２〜８個の炭素がより好ましい）の直鎖または分枝の鎖を意味する。例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４,８,１２−テトラデカトリエニルなどが挙げられる。更に、本明細書中に定義するアルケニル基は場合により、いずれかの利用可能な炭素原子上で該基と通常に結合した１個以上の官能基で置換され得る。該置換基としては例えば、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または、本明細書中に記載するアルキル置換基のいずれかを挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
特に断らない限り、本明細書中で使用する用語「アルキニル」はそのものでまたは別の基の一部として、直鎖(normal chain)中に１個以上の三重結合を有する、２〜２０個の炭素（２〜１２個の炭素が好ましく、２〜８個の炭素がより好ましい）の直鎖または分枝の鎖を意味する。例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニなどが挙げられる。更に、本明細書中に定義するアルキニル基は場合により、いずれかの利用可能な炭素原子上で、該基と通常に結合した１個以上の官能基で置換され得る。該置換基としては例えば、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書中に記載するアルキル置換基のいずれかを挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
特に断らない限り、本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」は単独でまたは別の基の一部として、環を形成する総計３〜２０個の炭素（環を形成する３〜１０個の炭素が好ましい）を含有する、付加または縮合した１〜３個の環を含有する飽和または部分的に不飽和（１個以上の二重結合を含有する）の環状炭化水素基（例えば、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む）（アリールについて記載する場合には、１または２個の芳香環と縮合し得る）を含む。このものは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２】
2007514756.tif 000004
を含む。
【００１０】
更に、いずれかのシクロアルキルは場合により、いずれかの利用可能な炭素原子で、１個以上の基（これは、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または該アルキル置換基のいずれかから選ばれる）で置換され得る。
【００１１】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル置換基を有する上で定義するアルキル基を意味し、ここで該「シクロアルキル」および／または「アルキル」基は場合により、上で定義する通り置換され得る。
【００１２】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリール」とは、該環部分内に６〜１０個の炭素原子を含有する単環式および二環式の芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル（１−ナフチル、および２−ナフチルを含む））を意味し、そしてこのものは場合により、炭素環またはヘテロ環と縮合した１〜３個の更なる環、例えば、
【化３】
2007514756.tif 000005
を含み得る。
【００１３】
更に、本明細書中に定義する「アリール」は、場合により１個以上の官能基で置換され得る。ここで、該官能基は、例えばハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、該アミノは、１または２個の置換基（これは、定義中に記載するアルキル、アリール、または他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、もしくはアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書中に記載するアルキル置換基のいずれかである。
【００１４】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリール」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を含む、５−または６−員芳香環を意味する。該環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルと縮合し得て、そしてこのものは、Katritzky, A. R.およびRees, C. W.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; and Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY；および、それらの内の引用文献中に記載されている、あり得るＮ−オキシドを含む。更に、本明細書中に定義する「ヘテロアリール」は場合により、１個以上の置換基（例えば、「置換アルキル」および「置換アリール」の定義中で上に含む置換基）で置換され得る。ヘテロアリール基の例は、以下：
【化４】
2007514756.tif 000006
などを含む。
【００１５】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール置換基を有する上で定義するアルキル基を意味し、ここで、該ヘテロアリール基および／またはアルキル基は場合により、上で定義する通り置換され得る。
【００１６】
本明細書中で使用する用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、または「ヘテロ環」とは、無置換または置換の安定な４〜７員の単環式を意味する。このものは、飽和または不飽和であり得て、そして、炭素原子、および１〜４個のヘテロ原子（これは、窒素、酸素、または硫黄から選ばれる）から構成され、そして該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され得て、そして該窒素へテロ原子は場合により４級化され得る。該へテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し得て、これにより、安定な構造が創製される。該へテロ環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル；および、Katritzky, A. R.およびRees, C. W.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; and Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY；並びに、それらの中の引用文献、中に記載された他のヘテロ環を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロサイクリル置換基を有する上で定義するアルキル基を意味し、ここで、該ヘテロサイクリル基および／またはアルキル基は場合により、上で定義する通り置換され得る。
【００１８】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」とは、アリール置換基を有する上で記載する、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、フェネチル、ベンズヒドリル、およびナフチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」または「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、酸素原子で連結した上で定義するアルキル基またはアリール基を含む。
【００２０】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味し、臭素、塩素またはフッ素が好ましい。
【００２１】
本明細書中で使用する用語「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「メチレン」とは、−ＣＨ２−基を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用する用語「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
【００２４】
式Ｉの化合物は塩として供することができ、このものはまた、本発明の範囲内に属する。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性で生理学的に許容し得る）塩が好ましい。式Ｉの化合物が、例えば少なくとも１個の塩基中心を有する場合には、そのものは酸付加塩を形成し得る。これらは例えば、強無機酸（例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸またはヒドロハロ酸(hydrohalic acid)））と；有機カルボン酸（例えば、１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸（例えば、酢酸（無置換または例えばハロゲン置換の酢酸（クロロ酢酸）））、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはリシンもしくはアルギニン））、安息香酸）と；有機スルホン酸（例えば、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルまたはアリールのスルホン酸（無置換または例えばハロゲン置換）（例えば、メチル−またはｐ−トルエン−のスルホン酸））と、形成する。所望する場合には、更なる存在する塩基中心を有する対応する酸付加塩もまた形成し得る。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物はまた、塩基との塩を形成し得る。塩基との適当な塩は例えば、金属塩（例えば、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはモノ、ジもしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル−プロピルアミン）、またはモノ、ジもしくはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジまたはトリ−エタノールアミン））を挙げられる。対応する内部塩が、更に形成し得る。医薬的な使用に非適当であるが、しかし、例えば式Ｉの遊離化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の単離または精製に使用し得る塩もまた、含まれる。
【００２５】
塩基性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、または酢酸塩を含む。
【００２６】
酸基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウムの塩、並びに医薬的に許容し得る有機アミンを含む。
【００２７】
用語「モジュレーター」とは、生物学的な活性またはプロセスの機能的な性質（例えば、酵素活性または受容体結合）を、増大し（例えば、「作動薬」活性）、部分的に増大し（例えば、「部分的な作動薬」活性）、または阻害する（例えば、「拮抗薬」活性、または「逆作動薬」活性）かのいずれかの能力を有する化学的な化合物を意味する。該増大または阻害は、特有の事象（例えば、シグナル伝達経路の活性化）の出現に付随的なものであり得て、および／または、特定の細胞タイプ中でだけ顕在化し得る。
【００２８】
本明細書中で使用する用語「生理活性な代謝産物」とは、更なる置換のための空(open)原子価を有する、式Ｉの化合物中に含まれるいずれかの官能基を意味し、ここで、該置換は、生体内変換時に式Ｉの化合物を生じ得る。生理活性な代謝産物の該官能基の例としては例えば、−ＯＨ、−ＮＨ、または官能基（例えば、水素が官能基（例えば、−ＰＯ３Ｈ２）で置換され得た官能基）を含むが、これらに限定されない。例えば、このものは、生体内変換時に、式Ｉの化合物の−ＯＨまたは−ＮＨの官能基を生じる。
【００２９】
本明細書中で使用する用語「プロドラッグエステル」とは、当該分野の当業者にとって知られる方法を用いて、式Ｉの化合物の１個以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換のアシル化剤と反応させることによって生成して、酢酸塩、ピバル酸塩、メチルカルボン酸塩、安息香酸塩などを与える。プロドラッグエステルはまた、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスホンアミデート(phosphonamidate)エステル、硫酸エステル、スルホン酸エステル、およびスルホンアミデートエステルを含み得るが、これらに限定されない。ここで、該エステルは更に、医薬的な利点（例えば、好ましい水溶度、または生理活性成分の式Ｉに対するインビボ曝露が挙げられるが、これらに限定されない）を与える基で置換し得る。
【００３０】
本明細書中に使用する用語「プロドラッグ」とは、式Ｉの生理活性なアミン−またはヒドロキシル−含有化合物の官能化を含み、アルキル−、アシル−、スルホニル−、ホスホリル−、または炭水化物−置換の誘導体を生成する。該誘導体は、当該分野における当業者にとって知られる方法を用いて、式Ｉの化合物を、アルキル化試薬、アシル化試薬、スルホニル化試薬、またはホスホリル化試薬と反応させることによって生成する。式Ｉのアミンのアルキル化は、他のプロドラッグ分子（例えば、置換されたアルキルオキシメチル基、アシルオキシメチル基、ホスホリルオキシメチル基、またはスルホニルオキシメチル基）へのスペーサー単位を含む誘導体を与え得るが、これらに限定されない。式Ｉのアミンのアルキル化は、インビボで作用する第４級アミン塩の生成を与えて、生理活性な剤（すなわち、式Ｉの化合物）を与え得る。
【００３１】
好ましいプロドラッグは、ぶら下がりヒドロキシルがリン酸化されてリン酸塩誘導体を与える、式Ｉの化合物から構成される。該プロドラッグはまた、式Ｉの化合物およびリン酸基との間のスペーサー基（例えば、メチレンオキシ基）を含み得る。式Ｉの化合物から該プロドラッグを生成する方法は当該分野における当業者にとって知られ、そしてこれは、以下の引用文献中に例示する。
【００３２】
好ましいプロドラッグはまた、式Ｉの化合物（ここで、ぶら下がりアミン（例えば、ピリジン基）は、例えばメチルなどの基でアルキル化される）から構成されて、第４級アンモニウムイオン塩を形成する。式Ｉの化合物から該プロドラッグを生成する方法は、当該分野における当業者にとって知られ、そしてこれは以下の引用文献中に例示する。
【００３３】
インビボで変換されて生理活性薬物を与えるいずれかの化合物（すなわち、式Ｉの化合物）は、本発明の範囲および精神内に属するプロドラッグである。
【００３４】
様々な形態のプロドラッグが当該分野においてよく知られる。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な記載は、以下の文献中に記載されている：
The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthらによる, Ch 31, (Academic Press, 1996)；
Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)；
A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編, Ch 5, 頁113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；
Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. TestaおよびJ. M. Mayerによる, (Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zurich, Switzerland; Wiley-VCH, Weinheim, Federal Republic of Germany, 2003)；
Ettmayer, P.; Amidon, G. L.; Clement, B.; Testa, B.による「Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs」 J. Med. Chem. 2004, 47 (10), 2393-2404；および、
Davidsen, S. K.らによる,「N-(Acyloxyalkyl)pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist」, J. Med. Chem. 1994, 37 (26), 4423-4429。
【００３５】
該引用文献は、本明細書の一部を構成する。本発明の治療剤の投与は、治療学的に有効な量の本発明の剤の投与を含む。本明細書中で使用する用語「治療学的に有効な量」とは、本発明の組成物の投与によって処置可能な病気を治療しまたは予防するための、治療剤の量を意味する。該量は、検出可能な治療学的な、予防学的なまたは寛解的な効果を示すのに十分な量である。該効果は、例えば本明細書中に例示する病気の治療または予防を含み得る。被験者にとっての正確な有効量は、被験者の大きさおよび健康、処置する病気の性質および程度、処置する医師の勧告、並びに投与のために選択される治療剤または治療剤の組み合わせに依存する。
【００３６】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると企図する。本発明の化合物は、置換基のいずれか１つを含む該炭素原子のいずれかで不斉中心を有し得る。結果として、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形態、またはその混合物で存在し得る。製造方法は、出発物質として、ラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用し得る。ジアステレオマーまたはエナンチオマーの生成物を製造する場合には、それらは、通常の方法（例えば、クロマトグラフィー方法、キラルＨＰＬＣ、または分別結晶化）によって分離し得る。
【００３７】
本発明の式Ｉの化合物は、以下の反応式およびその記載、並びに当該分野における当業者によって使用可能な関連する公知文献中に示される通りに、製造し得る。これらの反応の典型的な試薬および方法を、以下および実施例中に示す。
【００３８】
略号
以下の略号は、本明細書中の反応式、実施例、およびその他において使用する。
Ａｃ＝アセチル；
ＡｃＯＨ＝酢酸；
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＡＣ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＭＳまたはMass Spec＝質量分析；
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；
ＰＧ＝保護基；
ＲＴ＝室温；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ｍｉｎ＝分；
ｈ＝時間；
Ｌ＝リットル；
ｍＬ＝ミリリットル；
μＬ＝マイクロリットル；
ｇ＝グラム；
ｍｇ＝ミリグラム；
ｍｏｌ＝モル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
ｎＭ＝ナノモル。
【００３９】
本発明の化合物は、付随する反応式中に例示する方法によって製造し得る。
【００４０】
製造法
本発明の化合物は、例えば以下の反応式１〜７中に例示する方法によって製造し得る。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって容易に選択し得る。出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは公知の方法によって当該分野の当業者によって容易に製造し得る。以下に記載する反応式および化合物の全てにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉの化合物について記載する通りである。以下は、反応式１〜７中に使用する記号の定義である：
ＰＧは、適当な窒素保護基を意味し、これは、ベンジル、メトキシメチル−［ＭＯＭ］、ベンジルオキシメチル−［ＢＯＭ］、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル−［ＳＥＭ］、メトキシエトキシメチル−［ＭＥＭ］、またはｔ−ブチル基によって例示される；
ＥＥは、Ｓｎ２またはＳｎ１脱離基であり、これは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、およびスルオネート（−ＯＳＯ２−アリール（例えば、−ＯＳＯ２Ｐｈ、または−ＳＯ２ＰｈＣＨ３）、または−ＯＳＯ２−アルキル（例えば、−ＯＳＯ２ＣＨ３、または−ＯＳＯ２ＣＦ３））によって例示される；
ＭＭは、ボロネートエステルもしくはボロン酸、またはトリアルキルスタンナン；あるいは、遷移金属媒介性のカップリング反応のための中間体として使用する有機金属化合物の一部である金属原子（例えば、亜鉛、マグネシウム、リチウム）。
【化５】
2007514756.tif 000007
【００４１】
式ＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野の当業者にとって知られる方法によって入手可能である。式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を適当な保護基（例えば、臭化ベンジル）と反応させることによって製造し得る。典型的な窒素保護基および該窒素を保護する方法は、アミンを保護する方法（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991中に記載）と同様である。好ましい窒素保護基は、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、および２−(トリメチルシリル)エトキシメチル（ＳＥＭ）基が挙げられる。
【００４２】
式ＩＶの化合物は、溶媒（例えば、ジオキサン）中で、適当なアルコールの共役塩基、ＲＯ−Ｍ（ここで、Ｒは、アルキルまたはベンジルであり、そしてＭはメタロイド（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｍｇ(ハライド)など）である）による、脱離基（ＥＥ）の選択的な置換によって、式ＩＩＩの化合物から製造し得る。同様な反応は、文献（Riedl, Z.らによる, Tetrahedron, 2002, 5645-5650）中に記載されている。
【００４３】
式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物を、必要な場合には適当な触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で活性化Ｒ２（例えば、ボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Ｃｕなど）と反応させることによって、製造し得る。式Ｖの化合物はまた、不活性溶媒中で塩基を用いて、化合物Ｒ２−Ｈ（ここで、Ｒ２は上で定義する通りである）の共役塩基による脱離基（ＥＥ）の置換によって、式ＩＶの化合物から製造し得る。典型的な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、またはアルキルリチウムを含む。
【００４４】
式ＶＩ（式中、ＥＥ＝Ｃｌである）の化合物は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、高温で、式Ｖの化合物とクロロ化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）と反応させることによって製造し得る。
【００４５】
式ＶＩＩ（式中、ＭＭは、金属またはボレートエステルである）の化合物は、式ＶＩ（式中、ＥＥは、水素またはハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）である）の化合物をリチオ化、および得られたアリールリチウムを適当なボレート誘導体または試薬（例えば、トリアルキルスズハライド）との反応によって製造し得る。
【００４６】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物を、必要な場合には適当な触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で、活性化Ｒ１（例えば、ボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Ｃｕなどによって活性化）と反応させることによって製造し得る。式ＶＩＩＩの化合物はまた、不活性溶媒中で塩基を用いて、化合物Ｒ１−Ｈ（式中、Ｒ１は上で定義する通りである）の化合物の共役塩基による脱離基（ＥＥ）の置換によって、製造し得る。
【００４７】
式ＶＩＩＩの化合物はまた、式ＶＩＩの化合物（ここで、ＭＭは、ボレートエステルである）を適当な活性化Ｒ１（例えば、ハライドまたはメシレート）と、パラジウムまたはニッケル触媒のカップリングによって製造し得る。ＭＭが金属原子（例えば、スズ、亜鉛、マグネシウム、およびリチウム）である場合には、同様なクロス−カップリング反応は、適当な触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(ＩＩ)）と一緒に、活性化Ｒ１（例えば、ハライドまたはボレートエステル）を用いて行なうことができる。
【００４８】
式ＩＸの化合物は、酸性（例えば、ｔ−ブチルまたはＢｏｃ−の場合には、ＴＦＡ）、塩基性（例えば、アミドの場合には、ＮａＯＨ）、接触水素化（ベンジルの場合）、またはルイス酸（例えば、ベンジルの場合には、ＡｌＣｌ３）の条件下で、化合物ＶＩＩＩ中の保護基（ＰＧ）を除去することによって製造し得る。
【００４９】
式Ｘの化合物は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、高温で、式ＩＸの化合物をクロロ化試薬（例えば、ＰＯＣｌ３）と反応させることによって製造し得る。
【００５０】
式ＸＩの化合物は、不活性溶媒（例えば、ピリジン）中、高温で、式Ｘの化合物をヒドラジンと反応させることによって製造し得る。
【００５１】
式Ｉの化合物は、プロトン性溶媒（例えば、アルカン酸（例えば、酢酸））中、周囲温度から高温で、式ＸＩの化合物をアルファ−ケト酸またはアルファ−ケト酸エステルと反応させることによって製造し得る。
【００５２】
【化６】
2007514756.tif 000008
反応式２中に例示する通り、式ＸＩＩＩの化合物は、溶媒（例えば、メタノール）中、適当なアルコールの共役塩基、ＲＯ−Ｍ（式中、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、そしてＭは金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｍｇ(ハライド)などである）による脱離基（ＥＥ）の選択的な置換によって、式ＩＩＩの化合物から製造し得る。該選択的な置換（例えば、ＥＥ＝Ｃｌである場合）は、文献（Riedl, Z.らによる, Tetrahedron, 2002, 5645-5650）中に報告されている。
【００５３】
式ＸＩＶの化合物は、必要な場合には適当な触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で、式ＸＩＩＩの化合物を活性化Ｒ１（例えば、ボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Ｃｕなどによって活性化）と反応させることによって製造し得る。式ＸＩＶの化合物はまた、不活性溶媒中で塩基を用いて、化合物Ｒ１−Ｈの共役塩基（式中、Ｒ１は上に定義する）による脱離基（ＥＥ）の置換によって、式ＸＩＩＩの化合物から製造し得る。
【００５４】
式ＸＶ（式中、ＥＥ＝Ｃｌである場合）の化合物は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、高温で、式ＸＩＶの化合物をクロロ化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）と反応させることによって製造し得る。別法として、式ＸＶ（式中、ＥＥ＝Ｃｌである）の化合物はまた、必要な場合には適当な触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で、式ＩＩＩの化合物を活性化Ｒ１（例えば、ボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Ｃｕなどによって活性化される）と反応させることによっても製造し得る。
【００５５】
式ＸＶＩ（式中、ＭＭは、金属またはボレートエステルである）の化合物は、式ＸＶ（式中、ＥＥは、水素またはハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）である）の化合物のリチオ化、および得られたアリールチリウムと適当なボレート誘導体または試薬（例えば、トリアルキルスズハライド）との反応によって製造し得る。
【００５６】
式ＶＩＩＩの化合物は、必要な場合には適当な触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で、式ＸＶの化合物を活性化Ｒ２（例えば、ボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Ｃｕなどによって活性化）と反応させることによって製造し得る。式ＸＩＩＩの化合物は、不活性溶媒中で塩基を用いて、化合物Ｒ２−Ｈ（式中、Ｒ２は上で定義する）の共役塩基による脱離基（ＥＥ）の置換によって、式ＸＶの化合物から製造し得る。
【００５７】
式ＸＩＩＩの化合物はまた、式ＸＶＩ（式中、ＭＭは、ボレートエステルである）の化合物を適当な活性化Ｒ２（例えば、ハライドまたはメシレートである）とパラジウムまたはニッケル触媒のカップリングによって製造し得る。ＭＭが金属原子（例えば、スズ、亜鉛、マグネシウム、およびリチウム）である場合には、同様なクロス−カップリング反応を、適当な触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(ＩＩ)）と一緒に、活性化Ｒ２（例えば、ハライドまたはボレートエステル）を用いて実施し得る。
【００５８】
式Ｉの化合物は、反応式１中に記載する通り、式ＶＩＩＩの化合物から製造し得る。
【００５９】
【化７】
2007514756.tif 000009
反応式３中に例示する通り、式ＸＶＩＩの化合物は、適当な溶媒（例えば、水）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて、Ｒ基（Ｒ＝アルキル）の置換によって、式ＸＩＩＩの化合物（反応式２由来）から製造し得る。ＸＶＩＩ中のヒドロキシル基は、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）と反応させることによって活性化し得る。次いで、この活性化分子を、必要な場合には適当な触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で、活性化Ｒ２（例えば、ボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Ｃｕなどによって活性化）と選択的にカップリングし得る。
【００６０】
式ＸＩＸの化合物は、２工程の順序で化合物ＸＶＩＩＩから製造し得る：（ａ）酸性（例えば、ｔ−ブチルまたはＢｏｃ−の場合には、ＴＦＡ）、塩基性（例えば、アミドの場合には、ＮａＯＨ）、接触水素化（例えば、ベンジル−の場合）、またはルイス酸（例えば、ベンジルの場合には、ＡｌＣｌ３）の条件下で、化合物ＸＶＩＩＩ中の保護基（ＰＧ）を除去し；続いて、（ｂ）得られた中間体を、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、高温で、クロロ化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）と反応させることによって、化合物ＸＶＩＩＩから製造し得る。ある場合には、高温でのクロロ化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）を用いるＸＶＩＩＩの直接的な処理により、ＸＶＩＩＩからの１工程で式ＸＩＸの化合物を得ることができる。
【００６１】
式ＸＸの化合物は、選択した溶媒（例えば、イソブタノール）中で、式ＸＩＸの化合物をヒドラジンと反応させることによって製造し得る。
【００６２】
式ＸＸＩの化合物は、プロトン性溶媒（例えば、酢酸）中、高温で、式ＸＸの化合物をアルファ−ケト酸またはアルファ−ケト酸エステルと反応させることによって製造し得る。
【００６３】
式Ｉの化合物は、必要な場合には適当な触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で、式ＸＸＩの化合物を活性化Ｒ１（例えば、ボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Ｃｕなどによって活性化）と反応させることによって製造し得る。式Ｉの化合物はまた、不活性溶媒中で塩基を用いて、化合物Ｒ１−Ｈ（式中、Ｒ１は上で定義する）の共役塩基による脱離基（ＥＥ）の置換によって、式ＸＸＩの化合物から製造し得る。
【００６４】
式ＸＸＩＩ（式中、ＭＭは、金属またはボレートエステルである）の化合物は、式ＸＸＩ（式中、ＥＥは、水素またはハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）である）の化合物のリチオ化、および得られたアリールリチウムと適当なボレート誘導体または試薬（例えば、トリアルキルスズハライド）との反応によって、製造し得る。
【００６５】
式の化合物はまた、式ＸＸＩＩ（式中、ＭＭはボレートエステルである）の化合物を、適当な活性化Ｒ１（例えば、ハライドまたはメシレート）とパラジウムまたはニッケル触媒のカップリングによって製造し得る。ＭＭが金属原子（例えば、スズ、亜鉛、マグネシウム、およびリチウム）である場合には、同様なクロス−カップリング反応を、適当な触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(ＩＩ)）と一緒に、活性化Ｒ１（例えば、ハライドまたはボレートエステル）を用いて実施し得る。
【００６６】
【化８】
2007514756.tif 000010
反応式４中に例示する通り、式ＸＸＩＶの化合物は、２工程の順序で化合物ＸＶから製造し得る：（ａ）酸性（例えば、ｔ−ブチルまたはＢｏｃ−の場合には、ＴＦＡ）、塩基性（例えば、アミドの場合には、ＮａＯＨ）、接触水素化（ベンジル−の場合）、またはルイス酸（例えば、ベンジルの場合にはＡｌＣｌ３）の条件で保護基（ＰＧ）を除去し；続いて、（ｂ）得られた中間体を、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、高温でクロロ化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）と反応させることによって、化合物ＸＶから製造し得る。
【００６７】
式ＸＸＶの化合物は、選択した溶媒（例えば、イソブタノール）中、式ＸＸＩＶの化合物をヒドラジンと反応させることによって製造し得る。
【００６８】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、プロトン性酸（例えば、酢酸）中、周囲温度から高温で、式ＸＸＶの化合物をアルファ−ケト酸またはアルファ−ケト酸エステルと反応させることによって製造し得る。
【００６９】
式Ｉの標的化合物は、反応式３中に記載するのと同様な反応順序に従って、中間体ＸＩ、ＸＸＶＩＩ、およびＸＸＶＩＩＩを介して、式ＸＸＶ１Ｉの化合物から製造し得る。
【化９】
2007514756.tif 000011
【００７０】
反応式５中に例示する通り、式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２は同じ基（等価）である）の化合物の場合に、式ＶＩＩＩの化合物は、必要な場合には適当な触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で、式ＩＩＩの化合物を、活性化Ｒ１およびＲ２（例えば、ボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Ｃｕなどによって活性化）と反応させることによって製造し得る。式ＶＩＩＩの化合物はまた、不活性溶媒中で塩基を用いて、化合物Ｒ１−ＨまたはＲ２−Ｈの共役塩基による脱離基（ＥＥ）の置換によって、式ＩＩＩの化合物から製造し得る。
【００７１】
次いで、式Ｉの標的化合物は、反応式１中に記載するのと同様な反応の順序に従って、式ＶＩＩＩの化合物から製造し得る。
【化１０】
2007514756.tif 000012
【００７２】
反応式６中に例示する通り、式Ｘの化合物は、必要な場合には適当な触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で、式ＸＸＩＶの化合物を、活性化Ｒ２（例えば、ボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Ｃｕなどによって活性化）と反応させることによって製造し得る。次いで、式Ｉの化合物は、反応式１中に記載するのと同様な反応順序に従って、式Ｉの化合物から製造し得る。
【００７３】
【化１１】
2007514756.tif 000013
反応式７中に例示する通り、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のある任意に定義する部分集合を有するアナログは、これらのＲ基中に包埋された官能基の操作によって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のある他の任意の定義された部分集合を有する他のアナログに変換し得る。例えば、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａが例えばアミノアリール、アミノアルキル、アミノヘテロサイクリルまたはアミノヘテロアリールなどの基である場合には、該アミノ基は、カルボン酸、酸クロリド、またはスルホニルクロリドのいずれかと反応させて、アミドまたはスルホンアミドの誘導体を得ることができる。該操作はまた、パラレル合成によっても実施し得る。
【００７４】
加えて、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、またはＲ３ａが活性化基（例えば、ハロゲンまたはボロン酸）で置換される場合には、別の金属触媒クロス−カップリング反応を実施して、式Ｉによって記載する通り、別のセットのアナログを得ることができる。該操作はまた、パラレル合成によっても実施し得る。
【００７５】
パラレル合成は、例えば中間体が活性化反応中心を有する化合物の製造において使用し得る。例えば、スズキカップリング化学の場合には反応性ヘテロアリールクロリド、またはアミドカップリング化学の場合にはカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様のいくつかを例示するのに役立つが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
実施例のキャラクタリゼーションにおいて使用する分析用ＨＰＬＣ方法：
分析用ＨＰＬＣ／ＭＳは、以下の方法を使用して、シマズ(Shimadzu)ＬＣ１０ＡＳ液体クロマトグラフィーおよびウォーターズ(Waters)ＺＭＤ質量分析計を用いて行なった：
方法Ａ．０〜１００％の直線勾配の溶媒Ｂを４分間、１００％Ｂを１分間保つ；
ＵＶ可視化：２２０ｎｍ；
カラム：Phenomenex Luna C18 4.6×50 mm；
流速：４ｍＬ／分；
溶媒Ａ：０．２％リン酸、９０％水、１０％メタノール；
溶媒Ｂ：０．２％リン酸、９０％メタノール、１０％水。
【００７８】
実施例のキャラクタリゼーションにおいて使用するＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の周波数で操作するブルカー(Bruker)またはJOELフーリエ変換分光計を用いて得た：1H NMR: 400 MHz (Bruker), 400 MHz (JOEL)、または500 MHz (JOEL); 13C NMR: 100 MHz (Bruker), 100 MHz (JOEL)または125 MHz (JOEL)。スペクトルデータは、化学シフト値（多重度、水素の数、カップリング定数（Ｈｚ単位））として報告し、そしてこのものは１Ｈ ＮＭＲスペクトルの場合には内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）に対するｐｐｍ（δ単位）で報告するか、あるいは残留溶媒ピーク（ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３の場合には２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤの場合には３．３０ｐｐｍ、ＣＨＣｌ３の場合には７．２４ｐｐｍ、ＣＤ３ＳＯＣＤ３の場合には３９．７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合には４９．０ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３の場合には７７．０ｐｐｍである）を基準とする。全ての１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリングとした。
【００７９】
実施例１
８,９−ビス−(４−クロロ−フェニル)−３−イソブチル−ピリダジノ[６,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−４−オンの製造
【化１２】
2007514756.tif 000014
１Ａ．２−ベンジル−４,５−ジブロモピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化１３】
2007514756.tif 000015
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のジブロモピリダジノン（５０．０ｇ、１９７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴでＫ２ＣＯ３（３２．６ｇ、２３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。臭化ベンジル（３７．０ｇ、２１６．７ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られた緑色がかった懸濁液を、全てのピリダジノンが消費されるまで（ＨＰＬＣによって判断する）、ＲＴで６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水（５００ｍＬ）を含有する三角フラスコ中に、撹拌しながらそそいだ。ベージュ色固体が得られた。該懸濁液をＲＴで１５分間撹拌し、次いでこのものをろ過した。該固体を、着色が該ろ液に全く見られなくなるまで、水を用いて十分にすすいだ。該固体を、真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥した。標題化合物、２−ベンジル−４,５−ジブロモピリダジン−３(２Ｈ)−オン（６８．０ｇ、１９６．５ｍｍｏｌ）は９５％よりも大きく（ＨＰＬＣによって判断する）、そしてこのものは固体として得た。MS: M+H = 343。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.80 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.29-7.36 (3H, m), 5.31 (2H, s)。
【００８０】
１Ｂ．２−ベンジル−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化１４】
2007514756.tif 000016
トルエン（３００ｍＬ）中の２−ベンジル−４,５−ジブロモピリダジン−３(２Ｈ)−オン（４０ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴンの雰囲気下でＰｄ(ＰＰｈ３)４（４．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後に、４−クロロフェニルボロン酸（４０．０ｇ、２５５．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。激しい撹拌下で、水（５０ｍＬ）中に溶解したＮａ２ＣＯ３（２７．０ｇ、２５５．２ｍｍｏｌ）を、該懸濁液に加えた。アルゴンをこの懸濁液に１０分間バブルし、その後に、該フラスコを予め１２０℃に加熱した油浴中に置いた。該反応液を６時間還流した。次いで、該反応液をＲＴまで冷却し、そしてこのものを水（５００ｍＬ）中にそそいだ。該水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＮａＯＨ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）および水（２×５００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を、半融ガラスろうと中でシリカゲルパッド（〜５０ｇ）を用いてろ過して、暗着色不純物を除去した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた濃厚なシロップは、優位に標題化合物、２−ベンジル−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンを含み、このものは、次の反応、１Ｃに直接に使用することができた。MS: M+H = 407。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.87 (1H, s), 7.54 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.32-7.38 (3H, m), 7.22-7.28 (4H, m), 7.12 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.03 (2H, d, J=10 Hz), 5.40 (2H, s)。
【００８１】
１Ｃ．４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化１５】
2007514756.tif 000017
上記の反応由来の該粗２−ベンジル−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンを、トルエン（３５０ｍＬ）中に溶解した。次いで、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３、４６．３ｇ、３４８．０ｍｍｏｌ）をトルエン溶液に加え、これにより、発熱した。次いで、該反応液を予め７５℃で加熱した油浴中に３時間置いた。この後に、該反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）中にそそぎ、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて水洗し（５００ｍＬ）、次いでこのものをシリカゲルパッド（〜５０ｇ）を用いてろ過して、残留アルミナ塩を除去した。該有機溶媒を減圧下で蒸発させて、ほとんど乾固した。ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、５００ｍＬ）を撹拌しながら加えた。ＲＴで１５分間撹拌後に、ヘキサン（１０００ｍＬ）を続いて加えた。得られたベージュ色固体をろ過によって集めて、そしてこのものをその後に、ヘキサン−エーテル混合物（８：２）を用いて洗浄した。標題化合物、４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（３３．０ｇ、９２％）を固体として得た。MS: M+H = 317。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 11.94 (1H, br), 7.89 (1H, s), 7.23-7.32 (4H, m), 7.18 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.07 (2H, d, J=10 Hz)。
【００８２】
１Ｄ．３−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジンの製造
【化１６】
2007514756.tif 000018
４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（１６．５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁した。得られた溶液に、ピリジン（８．３ｍＬ、１０４．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰＯＣｌ３（１４．３ｍＬ、１５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、予め１１０℃に加熱した油浴中に置いた。４時間後に、該反応混合物をＲＴまで冷却し、次いでこのものを氷（５００ｇ）上にそそいで、過剰のＰＯＣｌ３をクエンチした。該暗混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて水洗し（５００ｍＬ）、そしてシリカゲルパッド（〜５０ｇ）を用いてろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮して、蒼白色固体の標題化合物、３−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン（１６．０ｇ、９２％）を得た。MS: M+H = 335。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.24(1H, s), 7.35 (2H, d, J=10 Hz), 7.26 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.08-7.16 (4H, m)。
【００８３】
１Ｅ．１−(４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３−イル)ヒドラジンの製造
【化１７】
2007514756.tif 000019
３−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてヒドラジンモノ水和物（４．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を３時間還流し、次いでこのものを水（１００ｍＬ）中に加えた。該蒼白色固体をろ過によって集めて、そしてこのものを水を用いて十分にすすいだ。該生成物を真空オーブン中で乾燥して、標題化合物、１−(４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３−イル)ヒドラジン（９．５ｇ、９６％）を得た。MS: M+H = 331。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.59(1H, s), 8.56 (1H, br), 7.40 (2H, d, J=10 Hz), 7.35 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.14-7.16 (4H, m)。
【００８４】
１Ｆ．８,９−ビス−(４−クロロ−フェニル)−３−イソブチル−ピリダジノ[６,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−４−オンの製造
【化１８】
2007514756.tif 000020
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の１−(４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３−イル)ヒドラジン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＯＣＯ２Ｈ（４０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をＲＴで３０分間撹拌し、次いでこのものを１２０℃で５時間加熱した。該反応混合物をＲＴまで冷却し、次いでこのものを水（２０ｍＬ）中にそそいだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色固体を得た。該固体を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、固体の標題化合物、９−ビス−(４−クロロ−フェニル)−３−イソブチル−ピリダジノ[６,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−４−オン（２３．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．８７分；ＭＳ（実測値）＝425 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 0.99 (d, J = 9.3 Hz, 6H)。
【００８５】
実施例２
８,９−ビス(４−クロロフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−４Ｈ−ピリダジノ[６,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−４−オン
【化１９】
2007514756.tif 000021
該標題化合物は、実施例１Ｅ中に記載する方法を用いて、１−(４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３−イル)ヒドロジンを、２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ酢酸と反応させて製造して、８,９−ビス(４−クロロフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−４Ｈ−ピリダジノ[６,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−４−オンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．８４分；ＭＳ（実測値）＝463 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H)。
【００８６】
以下のセットＡの化合物（式中、Ｒ３は可変であり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、Ｒ２は４−クロロフェニルであり、そしてＲ４は水素である）は、上記の方法によって当該分野の当業者によって製造し得る。セットＡの化合物は更に、本発明の範囲を例示するが、いかなる様式でも限定するものではないことを意味する。
【化２０】
2007514756.tif 000022
【化２１】
2007514756.tif 000023
【化２２】
2007514756.tif 000024
【００８７】
上述の通り、セットＡは、Ｒ１およびＲ２は４−クロロフェニルとして固定化した、Ｒ３の同一性の点だけ互いに異なる化合物から構成される。セットＡは、例示の化合物の１次元ライブラリと考え得る。Ｒ３およびＲ２の両方を変える場合には、例示の化合物の２次元ライブラリを得る。セットＢは、セットＡに示すＲ３の改変の全て、および以下に例示するＲ２改変のセットの全ての順列から構成される。セットＢにおいて、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、Ｒ４は水素である。セットＢの化合物は、上記の方法によって、当該分野の当業者によって製造し得る。セットＢの化合物は更に、本発明の範囲を例示するものであって、いかなる様式で限定するものではないことを意味する。
【化２３】
2007514756.tif 000025
【化２４】
2007514756.tif 000026
【００８８】
更に、上記の通り、セットＢは、Ｒ１を４−クロロフェニルとして固定した、セットＡに示すＲ３の改変の全て、および上に例示するＲ２改変のセットの全ての順列から構成される、２次元ライブラリである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を変える場合には、例示の化合物の３次元ライブラリを得る。セットＣは、セットＡに示すＲ３の全ての改変、セットＢにおいて上で例示するＲ２改変の全て、および以下に例示するＲ１改変のセットの全ての順列から構成される３次元ライブラリである。セットＣにおいて、Ｒ４は水素である。セットＣの化合物は、上記の方法によって当該分野の当業者によって製造し得る。セットＣの化合物は更に、本発明の範囲を例示するものであって、いかなる様式で限定するものではないことを意味する。
【化２５】
2007514756.tif 000027
【００８９】
生物学的な評価
カンナビノイド受容体結合アッセイ
放射性リガンド結合研究を、組み換えヒトＣＢ−１（ＣＨＯ−ＣＢ−１細胞）を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から調製した膜中で行なった。該結合研究の全アッセイ容量は１００μＬとした。膜（５μｇ）を、結合用緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５％ ＢＳＡ）を用いて最終的な容量を９５μＬとした。該希釈した膜を、化合物またはＤＭＳＯビヒクルを用いてプレインキュベートした。該結合反応は、２ｎＭ 最終的な３Ｈ−ＣＰ−５５,９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えることによって開始し、そして室温で２．５時間進行させた。該結合反応は、パッカード細胞収集器(Packard Cell Harvester)を用いて、該溶液をＧＦ／Ｂ９６ウェルプレート（これは、０．３％ポリエチレンイミンを用いて予浸する）に移すことによって、停止させた。該フィルターを０．２５×ＰＢＳを用いて洗浄し、３０μＬ マイクトロシント(MicroScint)をウェル毎に加え、そして結合した放射標識を、パッカードトップカウントシンチレーションカウンター(Packard TopCount Scintillation Counter)を用いてシンチレーションカウントすることによって定量化した。該ＣＢ−２放射リガンド結合アッセイは、ＣＨＯ−ＣＢ−２細胞由来の膜を使用する以外には、同様に行なった。
【００９０】
ＣＢ−１拮抗薬とみなす化合物としては、該化合物は、ＣＢ−１受容体結合アフィニティであるＫｉが１３０００ｎＭ以下を有しなければいけない。上記のアッセイによって測定する場合に、実施例１〜６３の該ＣＢ−１受容体結合Ｋｉ値は、０．０１ｎＭ〜１００００ｎＭの範囲内であった。
【００９１】
カンナビノイド受容体機能活性アッセイ
被験化合物の機能的なＣＢ−１逆作動薬活性は、ｃＡＭＰ蓄積アッセイを用いて、ＣＨＯ−ＣＢ−１細胞において測定した。ＣＨＯ−ＣＢ−１細胞を９６ウェルプレート中でほぼ集密まで増殖した。該機能アッセイの日に、増殖培地を吸引し、そしてアッセイ緩衝液（ＰＢＳと、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン／０．１％ＢＳＡ）の１００を加えた。化合物を、１００％ＤＭＳＯから１：１００に希釈したアッセイ緩衝液に加えて、５μＭフォルスコリンを加える前の１０分間、プレインキュベートした。該混合物を室温で１５分間進行させ、そして０．１Ｎ ＨＣｌを加えることによって停止させた。全細胞内ｃＡＭＰ濃度を、Amersham cAMP SPAキットを用いて定量化した。
【００９２】
有用性および組み合わせ
有用性
本発明の化合物はカンナビノイド受容体モジュレーターであり、そしてこのものは、例えばカンナビノイド受容体の選択的な作動薬、部分的な作動薬、逆作動薬、拮抗薬もしくは部分的な拮抗薬である化合物を含む。従って、本発明の化合物は、Ｇ−タンパク質共役カンナビノイド受容体活性と関係する疾患および障害の治療および予防に有用であり得る。好ましくは、本発明は、ＣＢ−１受容体の拮抗薬または逆作動薬としての活性を有し、そしてこのものは、ＣＢ−１受容体の活性と関係する疾患または障害の処置において使用し得る。
【００９３】
従って、本発明の化合物は、以下の様々な病気および疾患の処置のために、哺乳動物（ヒトが好ましい）に投与し得る。ここで、該病気としては、代謝性障害および摂食障害、並びに代謝性疾患に関係する病気（例えば、肥満症、糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、多嚢胞性卵巣疾患、循環器疾患、骨関節炎、皮膚科学的な疾患、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、高脂血症、神経性過食症、および心因性の摂食障害）、または精神医学的な障害（例えば、物質乱用、うつ病、不安症、躁病、および統合失調症）を含むが、これに限定されない。これらの化合物はまた、認知機能の改善（例えば、痴呆（例えば、アルツハイマー疾患、短期の記憶喪失、および注意欠陥疾患を含む）；神経変性障害（例えば、パーキンソン病、脳卒中、頭蓋と大脳(craniocerebral)外傷）、および低血圧（例えば、出血性および内毒素誘発性の低血圧）に使用し得る。これらの化合物はまた、肺機能不全および人工呼吸器依存性(ventilator dependency)に関連する異化作用の処置；心臓機能不全（例えば、弁膜症、心筋梗塞 、心肥大またはうっ血性心不全に関係する）の処置；全肺機能(overall pulmonary function)の改善；移植拒絶反応；関節リウマチ；多発性硬化症；炎症性腸疾患；ループス；移植片対宿主病；Ｔ−細胞媒介性過敏性疾患；乾癬；喘息；橋本甲状腺炎；ギランバレー症候群；癌；接触性皮膚炎；アレルギー性鼻炎；並びに、虚血性または再灌流損傷、に使用し得る。
【００９４】
欲望(appetitive)または意欲(motivational)の障害の処置に有用な化合物は、糖類、炭水化物、アルコール、または薬物を消費し、そしてより一般的には、快不快値を有する成分の消費を制御したいという要求を制御する。本出願の発明の詳細な説明および特許請求の範囲において、欲望障害は、以下の意味：物質に関係する障害、特に物質の乱用および／または物質の依存性、摂食行動の障害、特に過剰な体重を引き起こし易くその起源に無関係な障害、例えば神経性過食症、糖類の要求、を有すると理解する。従って、本発明は更に、過食症および肥満症（例えば、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に関係する肥満症を含む）、またはより一般的には過体重である患者において生じるいずれかの疾患の処置における、ＣＢ−１受容体の拮抗薬または逆作動薬の使用に関する。本明細書中に記載する肥満症とは、肥満度指数（ｋｇ／ｍ２）が少なくとも２６であると定義する。そのものは、いかなる原因（遺伝的または環境的な原因）にも起因し得て、例えば、過食および過食症、多嚢胞性(polycycstic)卵巣疾患、頭蓋咽頭腫(craniopharyngeoma)、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、成長ホルモン欠損症、ターナー症候群、並びに代謝性活性の低下またはエネルギー支出の低下を特徴とする他の病理学的な状態を含む。本明細書中に記載する有用性に引用して使用する際に、用語「処置する」または「処置」とは、該疾患または障害の予防、部分的な軽減、または治癒を包含する。更に、肥満症の処置は、肥満症（例えば、アテローム硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、循環器疾患、骨関節炎、皮膚科学的な疾患、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症、および睡眠障害）の医学的な共変(covariants)の進行を予防することが期待される。
【００９５】
本発明における化合物はまた、物質乱用障害（例えば、生理学的な依存がない、物質の依存または乱用を含む）を処置する際に有用であり得る。乱用の物質としては、アルコール、アルコール、アンフェタミン（または、アンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚発現物質、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（または、フェンシクリジン様化合物）、鎮静−睡眠薬、またはベンゾジアゼピン、および他の（もしくは未知の）物質、並びに上記のものの組み合わせを含む。用語「物質乱用障害」はまた、薬物またはアルコールの禁断症候群、および禁断期間中の発症を伴う物質誘発性の不安症もしくは運動障害をも含む。
【００９６】
本発明における化合物は、記憶機能障害および認知疾患を処置する際に有用であり得る。記憶機能障害の病気は、新しい情報を学ぶ能力の機能障害、および／またはこれまでに学んだ情報を想起する機能不全によって顕在化する。記憶機能障害は痴呆の一次的な症状であり、そしてこれはまた、例えばアルツハイマー疾患、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器疾患、および頭部外傷、並びに加齢関連性の認知減退などの疾患に関係する症状であり得る。痴呆症は、記憶喪失、および記憶とは別個の更なる知的な機能障害を含む疾患である。カンナビノイド受容体モジュレーターはまた、注意欠陥症に関連する認知機能障害（例えば、注意欠乏障害）を処置する際に有用でもあり得る。
【００９７】
本発明における化合物はまた、脳ドーパミン作動系の機能不全に関連する疾患（例えば、パーキンソン病および物質乱用障害）を処置する際に有用でもあり得る。パーキンソン病は、運動緩慢および振戦を特徴とする神経変性運動障害である。
【００９８】
カンナビノイド受容体のモジュレーターとして、本発明の化合物は、更に呼吸器の疾患および障害の治療および予防に有用である。カンナビノイド受容体モジュレーターが有用である呼吸器疾患としては例えば、慢性肺閉塞性障害、肺気腫、喘息、および気管支炎を含むが、これらに限定されない。加えて、カンナビノイド受容体モジュレーターは、例えばアレルギー物質、炎症性サイトカイン、または喫煙などの分子によって肺上皮細胞の活性化を遮断し、そのことによって、ムチン、サイトカイン、およびケモカインの放出を制限し、あるいは、肺上皮細胞の活性化を選択的に阻害する。
【００９９】
その上、本発明において使用する化合物は、細胞（特に、白血球、肺上皮細胞、またはその両方）中での阻害性経路を刺激し得て、従って、このものは該疾患を処置するのに有用である。「白血球活性化」とは、本明細書中、細胞増殖、サイトカイン産生、接着性タンパク質の発現、および炎症性メディエーターの産生のいずれかまたは全てと定義する。「上皮細胞活性化」とは、本明細書中、ムチン、サイトカイン、ケモカインのいずれかまたは全ての産生、および接着性タンパク質の発現と定義する。
【０１００】
白血球活性化に関連する疾患を処置するための本発明の化合物の使用は、以下に例示する広範囲の疾患の処置に例示されるが、これらに限定されない。例えば、移植（例えば、臓器移植、急性移植、異種移植片もしくは同種移植片（例えば、火傷処置において使用する）拒絶反応；虚血性もしくは再灌流損傷（例えば、臓器移植の間に陥る虚血性または再灌流損傷）心筋梗塞、発作または他の原因；移植免疫寛容誘導(transplantation tolerance induction)；関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または骨関節炎）；多発性硬化症；呼吸器疾患および肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管支炎、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが、これらに限定されない）；炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、およびクローン病を含む）；ループス（全身ループスエリトマトーデス）；移植片対宿主病；Ｔ−細胞媒介性過敏性疾患（例えば、接触過敏症、遅延型過敏、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）；乾癬；接触性皮膚炎（例えば、ツタウルシが原因を含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；自己免疫甲状腺機能亢進症（例えば、グレーブス病）；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫多腺性疾患（これは、自己免疫多腺性症候群としても知られる）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑症；自己免疫下垂体機能不全；ギランバレー症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；アレルギー性疾患（例えば、呼吸器アレルギー（喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギー；浮腫性強度症(scleracierma）；菌状息肉腫；急性炎症および呼吸器応答（例えば、急性呼吸窮迫症候群、および虚血／再灌流損傷）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌・足底膿疱症(Pustulosis palmoplanteris)；壊疽性膿皮症(Pyoderma gangrenum)；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症(systemic schlerosis)；および、モルヘア。本明細書中で使用する、用語「白血球活性化−関連」または「白血球活性化−媒介」の疾患とは、上記の疾患または障害の各々を含む。ある実施態様において、本発明の化合物は、それらの病因学に無関係な上記の典型的な障害を処置するのに有用である。単球、マクロファージ、Ｔ−細胞などに対する本発明の化合物の組み合わせ活性は、上記の障害のいずれかを処置する際に有用であり得る。
【０１０１】
カンナビノイド受容体は、単球およびマクロファージのＦｃガンマ受容体の応答の制御において重要である。本発明の化合物は、ヒトの単球／マクロファージ中でのＴＮＦアルファのＦｃガンマ依存性産生を阻害する。Ｆｃガンマ受容体依存性の単球およびマクロファージの応答を阻害する能力により、本発明の化合物にとっての更なる抗炎症性活性を与える。この活性は、例えば炎症性疾患（例えば、関節炎または炎症性腸疾患）を処置する際に、特に価値がある。特に、本発明の化合物は、自己免疫糸球体腎炎、および他の糸球体腎炎の例（これは、Ｆｃガンマ受容体応答をトリガーする腎臓中での免疫複合体の沈着（これは、腎臓損傷となる）によって誘発される）を処置するのに有用である。
【０１０２】
カンナビノイド受容体は、肺上皮細胞上で発現する。これらの細胞は、肺中でのムチンおよび炎症性サイトカイン／ケモカインの分泌に寄与し、従って、呼吸器疾患の発生および進行に複雑に関与する。カンナビノイド受容体モジュレーターは、ムチンおよびサイトカインの両方の同時および刺激性の両方の産生を制御する。従って、該化合物は、呼吸器疾患および肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、および気管支炎を含む）を処置する際に有用である。
【０１０３】
更に、カンナビノイド受容体は、胃上皮細胞で発現し得て、従って、サイトカインおよびムチンの産生を制御し、そして、胃に関連する炎症性疾患を処置する際の臨床的な用途であり得る。カンナビノイド受容体はまた、白血球、白血球のサブセット上でも発現する。従って、カンナビノイド受容体モジュレーターは、ＢおよびＴ−細胞の活性化、増殖および分化を阻害する。従って、該化合物は、抗体または細胞のいずれかの媒介性の応答に関与する自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症およびループス）を処置するのに有用である。
【０１０４】
加えて、カンナビノイド受容体は、肥満細胞および好塩基球のＦｃイプシロン受容体およびケモカイン誘発性の脱顆粒を制御する。これらは、喘息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー性疾患において重要な役割を果たしている。Ｆｃイプシロン受容体は、ＩｇＥ−抗原複合体によって刺激される。本発明の化合物は、Ｆｃイプシロン誘発性顆粒応答（例えば、好塩基球セルライン、ＲＢＬを含む）を阻害する。Ｆｃイプシロン受容体依存性の肥満細胞および好塩基球の応答を阻害する能力は、本発明の化合物にとって更なる抗炎症性および抗アレルギー性の活性を与える。特に、本発明の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー疾患の他の例を処置するのに有用である。
【０１０５】
組み合わせ
本発明は、活性成分として、式Ｉの化合物の少なくとも１つの治療学的に有効な量を単独で、または医薬的な担体もしくは希釈剤と組み合わせて、含有する医薬組成物をその範囲内に含む。場合により、本発明の化合物は、単独で、あるいは上記の疾患の処置において有用な他の適当な治療剤（例えば、抗肥満症剤；抗糖尿病剤、食欲抑制剤；コレステロール／脂質低下剤、ＨＤＬ上昇剤、認知増大剤、神経変性を処置するのに使用する剤、呼吸器疾患を処置するのに使用する剤、腸疾患を処置するのに剤、抗炎症剤；抗不安症剤；抗うつ剤；降圧剤；強心配糖体；および抗腫瘍剤を含む）と組み合わせて使用し得る。
【０１０６】
該他の治療剤は、本発明に従って、カンナビノイド受容体モジュレーターの投与の前、同時、またはその後に投与し得る。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗肥満剤の例としては、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）作動薬、メラニン−濃縮性(concentrating)ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）拮抗薬、成長ホルモン放出促進因子受容体（ＧＨＳＲ）拮抗薬、ゼラチン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、ＣＣＫ作動薬、ＧＬＰ−１作動薬、および他のプレ−プログルカゴン−由来のペプチド；ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５拮抗薬、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４のモジュレーター、コルチコトロピン放出性因子作動薬、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、１１−β−ＨＳＤ−１インヒビター；アジノペクチン(adinopectin)受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリン作動性作動薬（例えば、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、またはＣＰ３３１６４８（ファイザー）、または他の公知のベータ３作動薬（米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983、および第5,488,064号中に開示）、甲状腺受容体ベータモジュレーター（例えば、甲状腺受容体リガンド）（WO 97/21993（U. Cal SF）、WO 99/00353（KaroBio）およびGB98/284425（KaroBio）中に開示）、リパーゼインヒビター（例えば、オーリスタット、またはＡＴＬ−９６２（Alizyme））、セロトニン受容体作動薬（例えば、BVT-933（Biovitrum)）、モノアミンの再取り込みインヒビターもしくは放出剤（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン(chlorphentermine)、クロフォレックス(cloforex)、クロテルミン(clortermine)、ピシロレックス(picilorex)、シブトラミン、デキサムフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドール、食欲不振剤（例えば、トピラメート（Johnson & Johnson）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）／アキソキン(Axokine)（登録商標）（Regeneron）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、またはカンナビノイド−１受容体拮抗薬（例えば、SR-141716（Sanofi）、またはSLV-319（Solvay））を含む。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗糖尿病剤の例としては、インスリン分泌促進物質またはインスリン感作物質（これは、ビグアナイド、スルホニルウレア、グルコシダーゼインヒビター、アルドース還元酵素インヒビター）、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、チアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲα作動薬（例えば、フィブル酸誘導体）、ＰＰＡＲδ拮抗薬もしくは作動薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、１１−β−ＨＳＤ−１インヒビター、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、および／またはメグリチニド(meglitinid)、並びにインスリン、および／またはグルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１作動薬、および／またはＰＴＰ−１Ｂインヒビター（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂインヒビター）を含む。
【０１０９】
抗糖尿病剤は、経口抗高血糖症剤であり得て、好ましくはビグアナイド（例えば、メトホルミンもしくはフェンホルミン、またはそれらの塩（メトホルミンＨＣｌが好ましい））である。該抗糖尿病剤がビグアナイドである場合には、本発明の化合物は、ビグアナイドに対する重量比が約０．００１：１〜約１０：１（約０．０１：１〜約５：１が好ましい）の範囲内で使用する。
【０１１０】
該抗糖尿病はまた、スルホニルウレア（例えば、グリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド(glimepiride)（米国特許第4,379,785中に開示）、グリピジド、グリクラジド、もしくはクロルプロパミド、他の公知のスルホニルウレアまたは他の抗高血糖症剤（これは、ベータ−細胞のＡＴＰ−依存性チャンネルに作用する）であることが好ましく（グリブリドおよびグリピジドが好ましい）、このものは同じまたは別個の経口剤形で投与し得る。該経口糖尿病剤はまた、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）（米国特許第4,904,769号中に開示）、またはミグリトール(miglitol)（米国特許第4,639,436号中に開示）であり得て、これらは同じまたは別個の経口剤形で投与し得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、チアゾリジンジオン）、経口糖尿病剤もしくは他のインスリン感作物質（これは、ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）（例えば、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱製(Mitsubishi's)ＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,016号中に開示）、グラクソ−ウェルカム社製(Glaxo-Welcome)ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン(englitazone)（CP-68722、ファイザー社製）、またはダルグリタゾン(darglitazone)（CP-86325、ファイザー社製）、イサグリタゾン(isaglitazone)（ＭＩＴ／Ｊ&Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ&Ｕ)、Ｌ−８９５６４５（メルク社製）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ)、ＮＮ−２３４４（Dr. Reddy/NN）、またはＹＭ−４４０（山之内）（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが好ましい）と組み合わせて使用し得る。
【０１１２】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬（例えば、ＭＫ−７６７／ＫＲＰ−２９７）（メルク社／キョーリン社製；K. Yajimaらによる, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E966-E971 (2003)中に記載）、ＡＺ−２４２（テサグリタザール(tesaglitazar)；アストラ−ゼネカ社製；B. Ljungらによる, J. Lipid Res., 43, 1855-1863 (2002)中に記載）；ムラグリタザール(muraglitazar)；または、米国特許第6,414,002号中に記載する化合物と一緒に使用し得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、抗高脂質血症剤、またはアテローム硬化症を処置するのに使用する剤と組み合わせて使用し得る。高脂質血症剤の例としては、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素インヒビターであり得て、これは例えば、メバスタチン(mevastatin)および米国特許第3,983,140号中に開示されている関連化合物、ロバスタチン（メビノリン）および米国特許第4,231,938号中に開示されている関連化合物、パラバスタチンおよび米国特許第4,346,227号中に開示されている関連化合物、シンバスタチンおよび米国特許第4,488,784号および第4,450,171号中に開示されている化合物を含むが、これらに限定されない。本明細書中において使用し得る他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素インヒビターとしては例えば、フルバスタチン（米国特許第5,354,772号中に開示）、セリバスタチン（米国特許第5,006,530号および第5,177,080号中に開示）、アトルバスタチン（米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、および第5,385,929号、および第5,686,104号中に開示）、ピタバスタチン(pitavastatin)（日産／三洋社製のニスバスタチン(nisvastatin)（ＮＫ−１０４）、またはイタバスタチン(itavastatin)（米国特許第5,011,930号中に開示）、塩野義−アストラ／ゼネカ社製のロスバスタチン(rosuvastatin)（ビサスタチン(visastatin)（ＺＤ−４５２２）（米国特許第5,260,440号中に開示）および関連スタチン化合物（米国特許第5,753,675中に開示）、メバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ（米国特許第4,613,610号中に開示）、メバロノラクトン誘導体のインデンアナログ（PCT出願WO 86/03488中に開示）、６−[２−(置換ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オンおよびその誘導体（米国特許第4,647,576号中に開示）、シアルレ(Searle)社製のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ（PCT出願WO 86/07054中に開示）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体（仏国特許第2,596,393号中に開示）、２,３−ジ置換ピロール、フラン、およびチオフェンの誘導体（欧州特許出願番号0221025中に開示）、メバロノラクトンのナフチルアナログ（米国特許第4,686,237号中に開示）、オクタヒドロナフタレン（例えば、米国特許第4,499,289号中に開示）、メビノリンのケトアナログ（ロバスタチン）（欧州特許出願番号0,142,146 A2中に開示）、およびキノリンおよびピリジン誘導体（米国特許第5,506,219号および第5,691,322号中に開示）を含むが、これらに限定されない。加えて、本明細書中での使用に適当なＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物は、GB 2205837号中に開示されている。
【０１１４】
本明細書中での使用に適当なスクアレン合成酵素インヒビターとしては例えば、α−ホスホノ−スルホネート（米国特許第5,712,396号中に開示）、その他（Billerらによる, J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998)によって開示）（例えば、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル)ホスホネートを含む）、並びに他の公知のスクアレン合成酵素インヒビター（例えば、米国特許第4,871,121号および第4,924,024号、並びにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M.およびPoulter, C. D.による, Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)中に開示）を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
加えて、本明細書中での使用に適当な他のスクアレン合成酵素インヒビターは、テルペノイドピロホスフェート（P. Ortiz de Montellanoらによる, J. Med. Chem., 20, 243-249 (1977)によって開示）、ファルネシルジホスフェートアナログＡおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ（CoreyおよびVolanteによる, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976)によって開示）、ホスフィニルホスホネート（McClard, R. W.らによる, J. Am. Chem. Soc., 109, 5544 (1987)によって報告）、およびシクロプロパン（Capson, T. L.による, 博士学位論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, 頁16, 17, 40-43, 48-51, Summaryによって報告）を含む。
【０１１６】
本明細書中における使用に適当な他の抗高脂血症剤としては例えば、フィブル酸誘導体（例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブレート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および関連化合物（米国特許第3,674,836号中に開示）（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい））、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、およびＤＥＡＥ−セファデックス(Sephadex)（SECHOLEX、POLICEXIDE）、およびコレスタゲル(cholestagel)（三洋／ゲルテックス(Geltex)）、並びにリポスタビル(lipostabil)（Rhone-Poulenc）、エイザイ社製Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル(imanixil)（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)（ＴＨＬ）、イスティグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphos-phorylcholine)（SPC、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンドズ(Sandoz)５８−０３５、アメリカンシアナミドＣＬ−２７７,０８２号およびＣＬ−２８３,５４６（ジ置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス(acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体（米国特許第4,759,923号）、第４級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）、およびイオネン(ionene)（米国特許第4,027,009号中に開示）、並びに他の公知の血清コレステロール低下剤を含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
他の抗高脂血症薬は、ＡＣＡＴインヒビター（これはまた、抗アテローム硬化症活性を有する）であり得る。これらは例えば、Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (アバシミブ(Avasimibe))；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Nicolosiらによる, Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137 (1), 77-85 (1998)；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」, Ghiselliによる, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16 (1), 16-30 (1998)；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Smith, C.らによる, Bioorg. Med. Chem. Lett, 6 (1), 47-50 (1996)；「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」, Krauseらによる編: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A.による, Inflammation: Mediators Pathways, 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; 「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, Sliskovicらによる, Curr. Med. Chem., 1 (3), 204-25 (1994)；「Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Stoutらによる, Chemtracts: Org. Chem., 8 (6), 359-62 (1995)、またはＴＳ−９６２（Taisho Pharmaceutical Co. Ltd）、並びにＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、Ｋ−１００８５、およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４中に開示されている。
【０１１８】
高脂血症剤は、ＬＤＬ受容体活性の上方調節物質（例えば、ＭＤ−７００（Taisho Pharmaceutical Co. Ltd）およびＬＹ２９５４２７（Eli Lilly））であり得る。高脂血症剤は、コレステロール吸収インヒビターであり得て、Schering-Plough's SCH48461（エゼチミブ）、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)中に開示されているものであり得る。
【０１１９】
他の脂質剤または脂質調節剤は、コレステリル移動タンパク質インヒビター（ＣＥＴＰ）（例えば、Pfizer's CP-529,414）、並びにWO/0038722、EP 818448（Bayer）およびEP 992496中に開示されているもの、Pharmacia's SC-744およびＳＣ−７９５、並びにＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５であり得る。
【０１２０】
高脂血症剤は、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体インヒビター（例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)中に開示）であり得る。本発明の組み合わせで使用し得るＡＴＰクエン酸リアーゼインヒビターは、例えば米国特許第5,477,954号中に開示されているものを含み得る。
【０１２１】
他の脂質剤はまた、フィトエストロゲン化合物（例えば、WO 00/30665中に開示）（単離大豆タンパク質、大豆濃縮物、または大豆小麦粉）、並びにイソフラボン（例えば、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテイン（glycitein）またはエクオール(equol)、またはフィトステロール、フィトスタノール(phytostanol)、もしくはトコトリエノール(tocotrienol)（WO 2000/015201中に開示））；ベータ−ラクタムコレステロール吸収インヒビター（例えば、EP 675714中に開示）；ＨＤＬ上方調節物質（例えば、ＬＸＲ作動薬、ＰＰＡＲα−作動薬、および／またはＦＸＲ作動薬）；ＬＤＬ異化作用プロモーター（例えば、EP 1022272中に開示）；ナトリウム−プロトン交換インヒビター（例えば、DE 19622222中に開示）；ＬＤＬ−受容体インデューサーまたはステロイド性グリコシド（例えば、米国特許第5,698,527号、およびGB 2304106号中に開示）；抗酸化剤（例えば、ベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロール、またはレチノール（例えば、WO 94/15592号中に開示）、並びにビタミンＣおよび抗ホモシステイン剤（例えば、葉酸、葉酸塩、ビタミンＢ６、ビタミン１２、およびビタミンＥ；イソニアジド（例えば、WO 97/35576中に開示）；コレステロール吸収インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素インヒビター、またはラノステロールデメチラーゼ(demethylase)インヒビター（WO 97/48701中に開示）；異脂肪血症を処置するためのＰＰＡＲ δ作動薬；あるいは、ステロール調節エレメント結合タンパク質−１（ＳＲＥＢＰ−１）（例えば、WO 2000/050574中に開示）、例えばスフィンゴ脂質（例えば、セラミド、または中性スフィンゴミエレナーゼ(sphingomyelenase)（Ｎ−ＳＭアーゼ）またはそれらのフラグメントをも含む。好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン(pitavastatin)、およびロスバスタチン(rosuvastatin)、並びにナイアシン、および／またはコレスタゲル(cholestagel)である。
【０１２２】
本発明の化合物は、降圧剤と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な降圧剤の例としては、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー（Ｌ−タイプおよび／またはＴ−タイプ；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル(mybefradil)、利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネン(triamtrenene)、アミロリド、スピロノラクトン）、レニンインヒビター、ＡＣＥインヒビター（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル(zofenopril)、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル(ceranopril)、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル(pentopril)、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタキセンタン(sitaxsentan)、アトレセンタン(atrsentan)、および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号中に開示する化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、WO 00/01389中に開示する化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、バソペプチダーゼ(vasopepsidase)インヒビター（二重ＮＥＰ−ＡＣＥインヒビター）（例えば、オマパトリラット(omapatrilat)、およびゲモパトリラット(gemopatrilat)、およびナイトレート(nitrate)を含む。
【０１２３】
カンナビノイド受容体モジュレーターを、肥満症に関係する他の疾患（例えば、睡眠障害を含む）を処置する際に有用であり得る。従って、本発明に記載する化合物は、睡眠障害を処置するための治療剤と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて使用するための睡眠障害の処置に適当な治療剤の例としては、メラトニンアナログ、メラトニン受容体拮抗薬、ＭＬ １Ｂ作動薬、ＧＡＢＡ受容体モジュレーター；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体モジュレーター、ドーパミン作動薬、およびオレキシン受容体モジュレーターを含む。
【０１２４】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、物質乱用または習慣性障害を軽減し、または寛解し得る。従って、カンナビノイド受容体モジュレーターと、習慣性障害を処置するのに使用する剤との組み合わせにより、必要な用量を減少し、あるいは、現行の習慣性障害の治療剤の効力を改善し得る。物質乱用または習慣性障害を処置するのに使用する剤の例としては、選択的なセロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、メサドン、ブプレノルフィン、ニコチン、およびブプロピオンが挙げられる。
【０１２５】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、不安症またはうつ病を軽減し得て；従って、本出願に記載する化合物は、抗不安症剤または抗うつ剤と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗不安症剤の例としては、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート(chlorazepate)、ハラゼパム、およびプラゼパム）、５ＨＴ１Ａ受容体作動薬（例えば、ブスピロン、フレシノキサン(flesinoxan)、ゲピロン、およびイプサピロン）、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬を含む。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当なクラスの抗うつ剤の例としては、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター（第３級および第２級のアミン三環）、選択的なセロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩｓ）（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩｓ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、モノアミンオキシダーゼの可逆インヒビター（ＲＩＭＡｓ）（モクロベミド(moclobemide)）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩｓ）（ベンラフェキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬、および非定型抗うつ剤（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン(viloxazine)）を含む。
【０１２７】
ＣＢ−１受容体拮抗薬と通常の抗抗精神病薬の組み合わせはまた、精神病または躁病の処置における症状の軽減を増大し得る。更に、該組み合わせは、速い症状の軽減を可能とし、これにより、抗精神病剤を用いる慢性処置の必要性を軽減する。該組み合わせはまた、有効な抗精神病薬の投与の必要性を軽減し得て、これにより、慢性的な抗精神病薬の処置に典型的な運動機能不全の発生の可能性の低下を生じる。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗精神病剤の例としては、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン(acetophenazine)、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフロペラジン）、チオキサンチン(thioxanthine)（クロルプロチキセン、チオチキセン）、へテロ環ジベンザゼピン(dibenzazepine)（クロザピン、オランゼピン(olanzepine)、およびアリピプラジン(aripiprazole)）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン(dipheyylbutylpiperidine)（ピモジド）、およびインドロン（モリンドロン）クラスの抗精神病剤を含む。本発明の化合物と組み合わせて強力な治療学的な値を有する他の抗精神病剤としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。
【０１２９】
通常の抗精神病剤と本発明の化合物との組み合わせはまた、躁病について上記する通り、統合失調症の処置における増大した治療学的な効果を供し得る。本明細書中で使用する統合失調症としては、妄想性、解体型、緊張型、未分化型、および残遺の分裂病、精神分裂病型障害、分裂感情障害、妄想障害、簡易(brief)精神病障害、および具体的でない精神病障害を含む。本発明の化合物と組み合わせるのに適当な抗精神病薬の例としては、上記の抗精神病薬、並びにドーパミン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、および５ＨＴ２Ａ／ドーパミン受容体拮抗薬、または部分的な作動薬（例えば、オランゼピン(olanzepine)、アリピプラゾール(aripiprazole)、リスペリドン、ジプラシドン）を含む。
【０１３０】
本発明中に記載する化合物は、認知増大剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えば、タクリン）、ムスカリン受容体−１作動薬（例えば、ミラメリン(milameline)）、ニコチン作動薬、グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）モジュレーター、および向知性剤（例えば、ピラセタム、レベチラセタム）の効果を増大するのに使用し得る。本発明の化合物と組み合わせた使用における、アルツハイマー疾患および認知疾患の処置に適当な治療剤の例としては、ドネペジル、タクリン、レバスチグレイン(revastigraine)、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼインヒビター、ベータセクレターゼインヒビター、ＳＫチャンネルブロッカー、Ｍａｘｉ−Ｋブロッカー、およびＫＣＮＱｓブロッカーを含む。
【０１３１】
本発明中に記載する化合物は、パーキンソン病の処置において使用する剤の効果を増大するのに使用し得る。パーキンソン病を処置するのに使用する剤の例としては、ＣＯＭＴインヒビターあるなしでのレバドーパ(levadopa)、抗グルタミン酸作動性薬剤（アマンタジン、リルゾール）、アルファ−２アドレナリン作動性拮抗薬（例えば、イダゾキサン(idazoxan)、オピエート拮抗剤（例えば、ナルトレキソン）、他のドーパミン作動薬もしくは輸送体モジュレーター（例えば、ロピニロールまたはプラミペキソール）、または神経栄養因子（例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ））を含む。
【０１３２】
本発明中に記載する化合物は、適当な抗炎症剤と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗炎症剤の例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼのインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ＮＳＡＩＤｓ、アスピリン、ヨードメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス(Celebrex)（登録商標）、バイオックス(Vioxx)（登録商標）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動薬／拮抗薬、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ミコフェノール酸（セルセプト(CellCept)（登録商標））、インテグリン拮抗薬、アルファ−４ベータ−７拮抗薬、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマ拮抗薬、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４（ＴＮＦ−アルファインヒビター（例えば、テニダプ(tenidap)）を含む））、抗−ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、エタネルセプト（エンブレル(Enbrel)（登録商標））、ラパマイシン（シロリムスまたはパラムネ(Rapamune)）、およびレフルノミド（アラバ））、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ(priliximab)）、ｐ３８マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、および過敏性腸症候群の処置のための治療剤（例えば、ゼルノルム(Zelnorm)（登録商標）、およびＭａｘｉ−Ｋ（登録商標）オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1中に開示）を含む。
【０１３３】
カンナビノイド受容体モジュレーターと組み合わせて使用し得るそれらの他の治療剤の例としては、以下のものを含む。シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、抗−ＩＬ−２受容体（アンチ−Ｔａｃ）、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗−ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０とｇｐ３９との間の相互作用を遮断する剤（例えば、ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に特有の抗体（すなわち、ＣＤ１５４）））、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築される融合タンパク質（ＣＤ４０Ｉｇ、およびＣＤ８ｇｐ３９）、インヒビター（例えば、ＮＦ−カッパＢ融合の核トランスロケーションインヒビター）（例えば、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)（ＤＣＧ））、金化合物、抗増殖性剤（例えば、メトトレキセート、ＦＫ５０６（クロリムス、Prograf）、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性薬（例えば、アザチプリン(azathiprine)、およびシクロホスファミド）、アンチサイトカイン（例えば、抗−ＩＬ−４）、またはＩＬ−４受容体融合タンパク質およびＰＤＥ４インヒビター（例えば、Ariflo）、および以下の米国特許出願（出願番号：09/097,338（1998年6月15日出願）；09/094,797（1998年6月15日出願）；09/173,413（1998年10月15日出願）；および、09/262,525（1999年3月4日出願））（これらは、本明細書の一部を構成する）中に開示されたＰＴＫインヒビターを含む。以下の文書、およびその中に引用されおよび引例として取り込まれている刊行物を参照：Hollenbaugh, D.らによる,「Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39」, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188 (1), 頁1-7（1995年12月15日）; Hollenbaugh, D.らによる,「The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity」, EMBO J (England), 11 (12), 頁4313-4321（1992年12月）；および、Moreland, L. W.らによる,「Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein,」 New England J. of Medicine, 337 (3), 頁141-147 (1997)を参照。
【０１３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する際の上記の他の治療剤は、例えば医師の卓上教科書（ＰＤＲ）中に示された量で、またはそれ以外には当該分野における当業者によって決定される量として、使用し得る。
【０１３５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、該病弊を患っていることが知られる様々な哺乳動物種（例えば、ヒト）に、１グラムまでの有効な量で（２００ｍｇまでが好ましく、１００ｍｇまでがより好ましい）、１回、２回、または４回に分けた１日用量のレジメで、経口または非経口（例えば、皮下、静脈内、並びに鼻腔適用、直腸、または舌下）で投与し得る。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの適当な方法、例えば経口（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤の形態で）；舌下；頬側；非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注入または注射の方法（例えば、減菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤として）；鼻腔（例えば、鼻粘膜への投与を含む；例えば、吸入スプレー）；局所（例えば、クリーム剤または軟膏の形態として）；直腸（例えば、坐剤の形態で）；非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルもしくは希釈剤を含有する用量単位製剤で、本明細書中に記載するいずれかの使用のために投与し得る。本発明の化合物は、例えば、速効性の放出または長期間の放出に適当な形態で投与し得る。速効性の放出または長期間の放出は、本発明の化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、特に長期間の放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透性ポンプなどのデバイスの使用によって、達成し得る。本発明の化合物はまた、リポソーム的に投与し得る。
【０１３７】
経口投与のための典型的な組成物は、懸濁液（このものは例えば、バルクを分けるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増大剤としてのメチルセルロース、甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野においてよく知られているもの）を含み得る）；並びに、速効性放出錠剤（これは例えば、微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）を含む。式Ｉの化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって、口腔を通じて運搬し得る。成型錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、使用し得る典型的な形態である。典型的な組成物は、速く溶解するための希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）を用いて、本発明の化合物を製剤化することを含む。該製剤中には、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（アビセル(avicel)またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。該製剤はまた、粘膜接着を助けるための賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレツ(Gantrez)）、および放出をコントロールするための剤（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール(Carbopol)９３４）をも含み得る。滑沢剤、グリダント(glidant)、芳香剤、着色剤、および安定化剤はまた、製造および使用の容易さのために加え得る。
【０１３８】
鼻腔エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物は生理食塩水中での溶液を含み、このものは例えば、ベンジルアルコール、他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。
【０１３９】
非経口投与のための典型的な組成物は、注射可能な溶液または懸濁液を含み、このものは例えば、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤（例えば、合成的なモノ−またはジ−グリセリド、および脂肪酸（例えば、オレイン酸を含む）またはクレマフォール(Cremaphor)を含み得る。
【０１４０】
直腸投与のための典型的な組成物は坐剤を含み、このものは例えば、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリド、またはポリエチレングリコール）を含み得て、そしてこのものは、通常の温度では固体であるが、しかし、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して、薬物を放出する。
【０１４１】
局所投与のための典型的な組成物は、局所的な担体（例えば、プラスチベース(Plastibase)（ポリエチレンでゲル化した鉱油）を含む。
【０１４２】
いずれかのある被験者にとって具体的な用量レベルおよび投与の回数は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、代謝的な安定性、該化合物の作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および病気の激しさを含む）によって変わり得て、そして依存する、ことを理解するであろう。
【０１４３】
本発明は、本明細書中に詳細に記載する具体的な実施態様で記載するが、それら実施態様は、本発明の一般的な原理の例示によって提示され、そして本発明は必ずしもそれらに限定されないと、理解すべきである。いずれかの示す物質、プロセス工程、または化学式における改変および変化は、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、当該分野における当業者にとって容易に明らかであり、そしてそれら改変および変化の全ては添付する特許請求の範囲内であると考えるべきである。
【国際調査報告】
2007514756.tif 000033