(57)【要約】2から500nmの範囲の幅と5から5000nmの範囲の長さを持つひげ状のあるいは純粋な結晶で覆われた単相性のTTCP粒子とその調合法を提供する。他の実施形態では、セット後３０分で約10MPaの圧縮強度を備え、生体内にさらされて２４時間以内で圧縮強度が約25MPaとなる物質を形成するペーストの硬さを持つリン酸カルシウムセメントを調合するための単相性TTCP粒子の使用方法を提供する。ペーストは、患者の骨あるいは歯の欠陥部に直接的に処置され、あるいはその欠陥部に所定形状に形成されて移植される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
単相性のリン酸テトラカルシウム（TTCP）粒子から成り、
上記TTCP粒子が表面に2から500nmの範囲の幅と5から5000nmの範囲の長さのひげ状のあるいは純粋な結晶を有する、
リン酸カルシウムセメント粒子。
【請求項２】
上記TTCP粒子が0.2から80ミクロンの径を持つ、
請求項１記載のリン酸カルシウムセメント粒子。
【請求項３】
上記TTCP粒子が0.5から50ミクロンの径を持つ、
請求項２記載のリン酸カルシウムセメント粒子。
【請求項４】
前記ひげ状のあるいは純粋な結晶が2から約100nmの範囲の幅と5から1000nmの範囲の長さを有する、
請求項１、２もしくは３記載のリン酸カルシウムセメント粒子。
【請求項５】
TTCPのひげ状のあるいは純粋な結晶が、約2nmから約200nmの範囲の幅と、10nmから2000nmの範囲の長さを有する、
請求項４記載のリン酸カルシウムセメント粒子。
【請求項６】
ひげ状の結晶が、単相性のTTCPである、
請求項１記載のリン酸カルシウムセメント粒子。
【請求項７】
ペーストの調合法であって、
患者の骨の欠陥部あるいは空洞部に、上記ペーストを導入しあるいは所定形状に形成されたペーストを移植することにより、患者の骨もしくは歯の欠陥部を処置するために使用されるペーストの調合法であり、
請求項１記載のリン酸カルシウムセメント粒子を、ペーストを形成するのに十分な硬化用水溶液と混合することを含むペーストの調合法。
【請求項８】
前記硬化用水溶液は、リン酸塩イオン、カルシウムイオン、フッ素イオン、あるいは硬化剤としてのフッ素イオンと一緒になったリン酸塩イオンから成る、
請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記硬化用水溶液は、硬化剤の濃度が1mMから10Mである、
請求項７もしくは８記載の法王。
【請求項１０】
前記硬化用水溶液は、硬化剤の濃度が10mMから6Mであり、硬化剤が（NH4)2HPO4である、
請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記粒子は、0.2から80ミクロンの直径を持ち、ひげ状のまたは純粋な結晶が2から70nmの範囲の幅と5から800nmの範囲の長さを有する、
請求項７から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記粒子は、0.5&#12316;50ミクロンの直径を持ち、ひげ状のあるいは純粋な結晶が10から700nmの範囲の長さを有する、
請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
請求項７から１０のいずれかに記載の方法において、
更に、成長因子、骨形態学的タンパク質あるいは薬剤キャリアを硬化用水溶液あるいは前記TTCP粒子に導入することを含む、
請求項７から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ペーストが、患者の骨もしくは歯の欠陥部に導入されて、あるいは約30分で10MPaの最小圧縮強度を持つ、
請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ペーストが、患者の骨もしくは歯の欠陥部に導入されて約２４時間で約25MPaの最小圧縮強度を持つ、
請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
単相性のTTCPの粉末あるいは小粒子を湿潤材に混合することと、
制御処理によってTTCPの粉末あるいは小粒子の表面にひげ状のあるいは純粋な結晶が成長するのを制御して、ひげ状のあるいは純粋な結晶を1nmから100nmの範囲の幅と1nmから5000nmの範囲の長さにすることとを含む、
方法。
【請求項１７】
前記ひげ状のあるいは純粋な結晶の成長が10nmから700nmの範囲の長さに制御される、
請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項１６記載の方法であって、
0.05&#12316;100ミクロンの直径を持つ単相性のTTCP粒子を形成するために、制御処理の結果物を挽くこと（grinding）を含む、
請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記TTCP粒子が、0.2から80ミクロンの直径を持つ、
請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記TTCP粒子が、0.5から50ミクロンの直径を持つ、
請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記湿潤剤が、20ppm以上のリン酸またはリン酸塩から成る水溶液である、
請求項７から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記湿潤材が、約1から6Mの（NH4)2HPO4から成る水溶液であり、
制御処理が、約5から10分間、その溶液にさらすことである、
請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記制御処理が、吸引処理、有機溶剤処理、マイクロ波処理、及び熱処理から選択される、
請求項１６から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記TTCP粉末あるいはTTCPの前記小粒子は、前記湿潤材に浸され、
前記制御処理は、TTCPの粉末あるいは小粒子を浸した結果物を45℃から約1000℃の熱で乾燥させる熱処理から成る、
請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記TTCP粉末あるいはTTCPの前記小粒子は、前記湿潤材に浸され、
前記制御処理は、TTCPの粉末あるいは小粒子を浸した結果物を吸引下で乾燥させる吸引処理から成る、
請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記TTCP粉末あるいはTTCPの前記小粒子は、前記湿潤材に浸され、
前記制御処理は、TTCPの粉末あるいは小粒子を浸した結果物をマイクロ波熱によって乾燥させるマイクロ波処理から成る、
請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記制御処理は、有機溶剤処理であって、湿潤材とTTCP粉末あるいはTTCPの小粒子を、水混和性の有機溶剤に混合し、その混合物を吸引下で乾燥させることから成る、
請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
前記リン酸カルシウムセメントは、更に、成長因子、骨形態学的タンパク質あるいは薬剤キャリアを含む、
請求項１３記載の方法。
【請求項２９】
前記硬化促進剤含有水溶液は、成長因子、骨形態学的タンパク質あるいは薬剤キャリアを更に含む、
請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主としてリン酸カルシウセメントに関するもので、特に、歯や骨の人工補填物としてすばやくセットできるリン酸カルシウムセメントに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウムセメント（CPCと略）は、歯や骨の人工補填物の移植材あるいは充填材として広く用いられている。その技術的な詳細は、多くの特許に見ることができる。例えば、米国特許第4,959,104号、第5,092,888号、第5,180,426号、第5,262,166号、第5,336,264号、第5,525,148号、第5,053,212号、第5,149,368号、第5,342,l41号、第5,503,164号、第5,542,973号、第5,545,254号、第5,695,729、及び第5,814,681号である。
一般的に、従来のリン酸カルシウムセメントは、次に示す一つあるいはそれ以上の欠点を耐え忍んでいる。
1）比較的乏しい生物活性の添加物を必要とすること;
2）調合プロセスが複雑であること;
3）調節するのが難しいCPCのためのセッティング時間と作動時間が望むものでないこと；
4）水や血または体液中で望ましい形にセッティングができないこと;
そして、5）CPCのセッティング後の初期強度が貧弱であること。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、リン酸テトラカルシウム（tetracalcium
phosphate、以下TTCP）の単相性の粒子（monophasic particles）が、リン酸カルシウムを歯や骨の人工補填物として適切なものになるように用意されかつ用いられる粒子の表面に、ひげ状あるいは純粋な結晶を持っていることを見出したことに基づくものである。
【０００４】
一つの実施の形態では、本発明は、単相性のリン酸テトラカルシウム（TTCP）粒子から成るリン酸カルシウセメントを提供する。TTCP粒子の表面には、２から５００ナノメートル（nm）の幅で５から５０００ナノメートルの長さにわたるひげ状のあるいは純粋な結晶がある。
【０００５】
他の実施の形態では、本発明は、患者の骨や歯の欠陥を処理するのに用いられるペーストを調合するための方法を提供する。このペーストは、看者の骨の欠陥部や空洞部に入れられ、あるいは所定の形状に形成されて上記骨の欠陥部あるいは空洞部に植込まれる。上記方法は、TTCPを混合することと、ペーストを形成するために水溶液で固めること、とを備える。
【０００６】
更に他の実施の形態では、本発明は、TTCP粒子を調合するための方法を提供する。この方法は、TTCPの粉末あるいは小粒子を湿潤材とともに混合すること、制御処理によってTTCPの粉末あるいは小粒子の表面にひげ状のあるいは純粋な結晶を成長させることを制御し、TTCPのひげ状のあるいは純粋な結晶が１から１００ナノメートル（nm）の幅で１から５０００ナノメートルの長さにわたるようにすることを含むものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、直径が０．０５から１００ミクロンの単相性のTTCP粒子から成る。TTCP粒子は、表面に、2から500nmまでの幅と5から5000nmまでの長さ、例えば2から100nmまでの幅と5から5000nmまでの長さ、あるいは2から約200nmまでの幅と10から約2000nmまでの長さを持つひげ状のあるいは純粋な結晶を有する。
【０００８】
TTCP粒子の径を調整することにより、ひげ状のあるいは純粋な結晶の幅及び／長さ、リン酸カルシウムセメントの作動時間及び／もしくはセッティング時間が調整され、さまざまな目的の必要条件にかなうようになる。
更に、本発明のリン酸カルシウムセメントは、速くセッティングでき、水または水溶液に非分散性のものである。
【０００９】
本発明に係るリン酸カルシウムセメントを調合する適切な方法は、単相性のTTCPの粉末あるいは小粒子を湿潤材と混合し、制御処理によってTTCPの粉末あるいは小粒子の表面にひげ状のあるいは純粋な結晶を成長させることを制御することである。
単相性のTTCPの小粒子の形状あるいはTTCP粉末の重さ(grain)は、制限されるものではなく、球面であるか不規則な形を含み、また、その結晶構造は単結晶、多結晶質、混晶、半水晶、あるいは不定形のものを含む。
【００１０】
TTCPの粉末あるいは小粒子を濡らすために用いられる適当な湿潤剤は、アルカリイオン（たとえばナトリウム（Na）あるいはカリウム（K）イオン）；  アルカリ土属イオン（たとえばマグネシウム（Mg）あるいはカルシウム（Ca）イオン）;  フッ素(F)イオン;  塩素（Cl）-1イオン;  炭酸塩（CO3）2イオン、硝酸塩（NO3）-1イオン、アセテート（CH3COO）-1；  リン酸塩（PO4）-3イオン;  アンモニウムイオン（NH4）+、水素（H）+イオン、あるいはまたは水酸基&#8214;（OH )-イオンから成る水溶液を含む。しかし、望ましくは、使用される湿潤剤は、リン酸またはリン酸塩を含んだ希釈水溶液が良い。
【００１１】
単相性のTTCP粉末あるいは小粒子に混合される湿潤材の量は、一般に、TTCPの小粒子あるいはTTCP粉末の全てを十分に濡らすに足るものでなければならない。
しかし、制御処理が有機溶剤処理であるようなケースでは、それは必ずしも必要でなく、水混和性の有機溶剤が、湿潤材とTTCP粉末あるいはTTCPの小粒子に添加され、以降の工程のためのペーストを形成する。
例えば、20ppm以上のリン酸もしくはリン酸塩0ppm、より望ましくは50ppm以上、最も望ましくはリン酸またはリン酸塩の100ppm以上を含む希釈水溶液が、制御処理に先立って、単相性のTTCP粒子に混合される。
【００１２】
制御処理は、吸引処理、有機溶剤処理、マイクロ波処理、加熱処理、あるいは他の処理で、単相性のTTCP粉末あるいは小粒子の表面にあるひげ状のあるいは純粋な結晶の成長をコントロールすることができる処理から、選択される。単純性と効果の点から、最もしばしば使われる制御処理は、1日間の約50゜Cの熱処理である。
【００１３】
リン酸カルシウムセメントを調合するプロセスは、更に、0.05&#12316;100ミクロンの径を持つTTCP粒子を形成するために、制御処理によって生じた結果物をグラインドする（挽く）ことを含む。そこでは、TTCPのひげ状のあるいは純粋な結晶は、1から100nmの幅で1から1000nmの長さの範囲を有する。
【００１４】
望ましくは、本発明に係るリン酸カルシウムセメントを調合するプロセスは、TTCP粉末あるいはTTCPの小粒子をリン酸あるいはリン酸塩を100ppm以上含む希釈水溶液に浸漬することと、次の(a)から(c)のいずれかの処理を実行することとを含む。 (a) 浸漬されたTTCP粉末あるいは小粒子を、50℃からの範囲の温度で、乾燥させるために熱処理をすること；  (b) 浸漬されたTTCP粉末あるいは小粒子を、吸引によって乾燥させるために吸引処理をすること；  （c）  浸漬されたTTCP粉末あるいは小粒子を、マイクロ波の熱によって乾燥させるためにマイクロ波処理をすること。  より好ましくは、浸漬されたTTCP粉末あるいは小粒子は、(a)，(b)もしくは(c)の処理を行う前に、均一になるように良く混合するのが良い。
【００１５】
代わりに、本発明に係るリン酸カルシウムセメントを調合するプロセスは、TTCP粉末あるいはTTCPの小粒子をリン酸あるいはリン酸塩を100ppm以上含む希釈水溶液に混合することと、有機溶剤処理を行うこととを含む。有機溶剤処理は、水混和性の有機溶剤に湿潤材とTTCP粉末あるいは小粒子を混合し、吸引下で混合結果物を乾燥することから成る。有機溶剤処理は、有機溶剤処理が行われる前に良く混合された、TTCP粉末あるいはTTCPの小粒子とリン酸あるいはリン酸塩を100ppm以上含む希釈水溶液との混合物を、好ましくは、攪拌しつつ実行される。
【００１６】
望ましくは、本発明に係るリン酸カルシウムセメントのTTCP粒子は、0.2&#12316;80ミクロン、より好ましくは、0.5&#12316;50ミクロンの直径を持つ。
【００１７】
本明細書で用いられるひげ状の結晶の「幅」とは、ひげの横断面径の平均値を意味する。また、純粋な結晶の「幅」とは、純粋な結晶の径の最初の30%の平均値を意味し、それはその他の70%より短い。本明細書で用いられる純粋な結晶の「長さ」とは、純粋な結晶の直径の最後の30%の平均値を意味し、それはその他の70%より長い。
【００１８】
望ましくは、TTCPのひげ状のまたは純粋な結晶は、2から70nmの範囲の幅と、5から800nmの範囲の長さ、さらに好ましくは、10から700nmの範囲の長さを有する。
【００１９】
望ましくは、TTCP粒子は、リン酸塩に対するカルシウムのモル比が、0.5&#12316;2.5、より好ましくは0.8&#12316;2.3、最も望ましくは1.0&#12316;2.2の範囲にある。
【００２０】
本発明に係るリン酸カルシウムセメントは、生物学的適合性のあるものであり、そして、そこから作られるペーストは水中で非分散性のものである。ペーストは、数分から数時間の作業時間（working time）と、数分から数時間のセッティングタイムを有する。したがって、本発明に係るリン酸カルシウムセメントは、埋め込まれるときに水や血液あるいは体液と接触する、歯や骨の人工器官の移植材あるいは充填材として用いるのに非常にふさわしい。
一つの実施の形態では、本発明に係るリン酸カルシウムセメントから作られたペーストは、移植材あるいは充填材として骨の欠陥部あるいは空洞部に直接的に注入するのに適している。
【００２１】
本発明は、患者の骨や歯の欠陥部を処置する方法を開示する。この方法では、本発明に係るリン酸カルシウムセメントを、ペーストを形成するための硬化促進剤含有水溶液に混合し、そして、a) 患者の骨の欠陥部あるいは空洞部にペーストを注入し、あるいはc) ペーストを所定の形状に形成してその形状のペーストを患者の骨の欠陥部あるいは空洞部に移植する。
【００２２】
発明方法の一つの実施の形態では、リン酸カルシウムセメントは、例えば成長因子、骨組織タンパク質、あるいは薬剤キャリヤーのような骨の成長を促進させるもの、あるいは例えば成長因子、骨組織タンパク質、あるいは薬剤キャリヤーのようなものから成る硬化促進剤含有水溶液を、更に含むものであっても良い。
【００２３】
硬化促進剤含有水溶液は、リン酸カルシウムの固化を促進させる公知のコンパウンドあるいは混合物、例えばリン酸塩、カルシウム塩類、及びフッ化物などをも含む。例えば、硬化促進剤含有水溶液は、硬化促進剤としての付加フッ素イオンと共にリン酸塩イオン、カルシウムイオン、あるいはフッ素イオンを含んでいる水溶液から成るものであっても良い。
【００２４】
硬化促進剤含有水溶液中の硬化促進剤の量は、特に制限されるものではない。しかし、望ましくは、硬化剤の濃度は、0.1Mから8Mの範囲、そして、より望ましくは1Mから6Mの範囲が良い。
【００２５】
本発明に係るリン酸カルシウムと硬化促進剤含有水溶液との混合比率は、特定の範囲に制限されるものではない。しかし、混合物中の硬化促進剤含有水溶液の量は、本発明に係るリン酸カルシウムセメントを実質的に濡らすのに十分なものでなければならない。
ペーストが骨の欠陥部あるいは空洞部に注入もしくは移植されるときに、より多くの水分が唾液あるいは体液からもとの場所に供給されることに注意すべきである。
さらにまた、硬化促進剤含有水溶液中の硬化促進剤の量は、混合物中で硬化促進剤含有水溶液の量がより少なく用いられるときには、より高いレベルに調整される。
【００２６】
本書で用いられる「対象（subject）」の語は、動物園や農場に含まれるすべての哺乳類、家畜や人間をいう。
【００２７】
本書で用いられる、注入可能なリン酸カルシウムをベースとする骨代替品の「効果的な量」という語は、対象の体内に隣接して脊髄の融合を成し遂げるのに効果的な量のことである。
【００２８】
本書で用いられる「セッティングタイム」の語は、1/4ポンドの負荷がかけられた1mm径のピンがCPCペーストの表面に１mm深さだけ挿入される時間をいい、ISO1566を使って決定されるように、CPCと同様のリン酸亜鉛セメントのセッティングタイムを測る一般的な方法である。
【００２９】
本書で用いられる「作業時間（working time）」の語は、CPCペーストが攪拌するには粘りけがありすぎるようになるまでの時間をいう。通常、「作業時間」は、セッティングタイムより2、3分短い。
【００３０】
約30分のセッティングの後、本発明法によって作られたCPCペーストは、約10MPaの最小圧縮強度を持ち、生理学的な状況に露出された後の２４時間以内には25MPaの最小圧縮強度を有する。ここでの圧縮強度は、ASTM F45 1-99を用いて決定されるもので、その方法は、CPCの圧縮強度を測定するのに一般的に使われる。
【００３１】
本発明に係るCPCペーストの注入可能な調合物は、公知の方法を用いて骨あるいは歯の欠陥部に導入されることができ、その作業時間及びセッティングタイムは、およそ5&#12316;およそ30分である。
欠陥部への導入あるいは生理学的な状況への露出後、約３０分で、本発明に係るCPCペーストは、最小圧縮強度が約10MPaの物質、あるいは２４時間以内に最小圧縮強度が25MPaの物質を形成する。
更に、固化されるとき、本発明に係るCPCペーストによって作られた骨代替品は、ASTM C830-00の水飽和技術を使用して測定すると、約20%から50容量％の空隙率を持つ。
【００３２】
これらの特徴を持つCPCペーストは、基本的にリン酸カルシウム、例えば実質的に単相的なTTCPから成り、表面にリン酸カルシウムのひげ状のあるいは純粋な細針であって約1から1000nmの範囲の長さと1から100nmの範囲の幅を有するひげ状細針を持つ単相性のTTCP粒子から形成される。
【００３３】
下記する実験例は、本発明の実施の形態を示すもので、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１
【００３４】
本発明に係る単相性TTCP粒子を調合するのに用いられる湿潤材で最も頻繁に使われる湿潤剤は、濃度0.1から8M、好ましくは濃度1から6Mの（NH4)2HPO4である。
湿潤剤への露出の長さは、また、粒子の構成に影響を及ぼす。例えば、単相性のTTCP粒子が、（NH4)2HPO4に１０分間露出されるように扱われると、単相性TTCPにひげ状のあるいは純粋な結晶が形成される。しかし、（NH4)2HPO4への露出時間が２４時間になると、ひげ状のあるいは純粋な結晶はハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite）になる。
【００３５】
5から10分間（得られる最大強度）、（NH4)2HPO4で処理されたTTCP粒子によってもたらされるCPCセメントの作業時間とセッティングタイムは、それぞれ約7分と9分である。
こうしたCPCペーストの水溶解度は、３７℃の消イオン化された水に固化セメントを568時間浸漬した後でも、ほんの0.65重量%である。
実験例２
【００３６】
次の表は、CPCペーストを作るのに用いられるTTCP粒子を時間を変えてひげのサイズがいろいろに成長するように処理したときの、生理学的条件に支配された（一日間、ハンク溶液（Hank’s
solution）にさらされて）CPCペーストの圧縮強度の関係を示す。
表１
ひげがHCL溶液で処理されたTTCP粒子に由来するCPCの圧縮強度（CS）
ひげ処理時間   １０分    １時間     ４時間     １２時間     ２４時間
CS  (MPs)     21.1±2.6  22.7±2.8   33.1±3.3     48±4.3      29±4.1
表２
ひげが（NH4)2HPO4溶液で処理されたTTCP粒子に由来するCPCの圧縮強度（CS）
ひげ処理時間     ５分        １０分       ３０分        ２４時間
CS  (MPs)      41±6.2     43.9±5.6      26.8±3.2       6.3±1.6
CPCは、圧縮強度の試験が行われる前に、一日間ハンク溶液に浸漬された。これらの試験は、ひげを処理したTTCP粉末から調合されたCPCの圧縮強度が、最大強度になるまで処理時間とともに増加する、ことを示している。更に処理されると、強度は、ひげが大きく成長しすぎるために減少する。
【００３７】
本発明を詳細な実施の形態に即して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱しない範囲で修正と変形が可能であることを理解されたい。本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【国際調査報告】
2007525240.tif 000002
2007525240.tif 000003