(57)【要約】  本発明は、適切な水性担体とアルギネートを含有する新規の粘弾性組成物又は粘弾性材料である。その新規の粘弾性組成物は、市販の分散性粘弾性組成物を超えた、優れた分散性粘弾性能及び改良された減衰性能と一致する流動特性を有している。
2007525515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性ベヒクル、及び組成物の全質量に対するアルギネートの濃度が最小約0.01%w/vでかつ最大約20%w/vである粘性外科学的に純粋なアルギネートを含有する組成物。
【請求項２】
アルギネートの平均分子量が、最小約50kDでかつ最大約5,000kDである請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
組成物の全質量に対するアルギネートの濃度が最小約0.05%w/vでかつ最大約9%w/vである請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
組成物の質量モル浸透圧濃度が、最小約200mOsmol/Lでかつ最大約400mOsmol/Lである請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
組成物のゼロせん断力粘度が、最小約10Pa-sでかつ最大約300Pa-sである請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
組成物の高せん断力粘度が、最小約0.1Pa-sでかつ最大約30Pa-sである請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
粘弾性組成物の擬似塑性指数が最小約100である請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
アルギネートがβ-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸を含有し、そのα-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率が、最小約1と最大約4の範囲内にある請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
pHが最小約7でかつ最大約8である請求項1に記載の組成物。
【請求項１０】
(a)アルギネートと水性担体を含有する粘弾性材料を、空洞中に注入し、次いで
(b)その粘弾性材料の少なくとも一部分を、空洞から取り出す、
ステップを有する、哺乳類の組織中の空洞の空間を一時的に保持する方法。
【請求項１１】
アルギネートが、粘性外科学的に純粋である請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
粘弾性材料の全質量に対するアルギネートの濃度が最小約0.01%w/vでかつ最大約20%w/vである請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
アルギネートの平均分子量が、最小約50kDでかつ最大約5,000kDである請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
粘弾性材料の全質量に対するアルギネートの濃度が最小約0.05%w/vでかつ最大約9%w/vである請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
粘弾性材料の質量モル浸透圧濃度が、最小約200mOsmol/Lでかつ最大約400mOsmol/Lである請求項10に記載の方法。
【請求項１６】
粘弾性材料のゼロせん断力粘度が、最小約10Pa-sでかつ最大約300Pa-sである請求項10に記載の方法。
【請求項１７】
粘弾性材料の高せん断力粘度が、最小約0.1Pa-sでかつ最大約30Pa-sである請求項10に記載の方法。
【請求項１８】
粘弾性材料が最小約100の擬塑性指数を有する請求項10に記載の方法。
【請求項１９】
アルギネートがβ-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸を含有し、そのα-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率が、最小約1と最大約4の範囲内にある請求項10に記載の方法。
【請求項２０】
粘弾性材料のpHが、最小約7でかつ最大約8である請求項10に記載の方法。
【請求項２１】
(a)組織の少なくとも一部分を、水性ベヒクルとアルギネートを含有する粘弾性材料でコートし、
(b)ステップ(a)コーティングを実施した後、組織の近くで外科的処置を実行し、及び
(c)ステップ(b)を実行する前に、粘弾性材料の少なくとも一部分を、組織から取り出す、
ステップを含む、外科的処置中、組織を外傷から保護する方法。
【請求項２２】
ステップ(a)コーティングによって、眼の前眼房内の組織の少なくとも一部分が被覆される請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ(a)コーティングによって、眼の角膜内皮の少なくとも一部分が被覆される請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
アルギネートが粘性外科学的に純粋なアルギネートである請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
粘弾性材料の全質量に対するアルギネートの濃度が最小約0.01%w/vでかつ最大約20%w/vである請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
アルギネートの平均分子量が、最小約50kDでかつ最大約5,000kDである請求項2１に記載の方法。
【請求項２７】
粘弾性材料の全質量に対するアルギネートの濃度が最小約0.05%w/vでかつ最大約9%w/vである請求項21に記載の方法。
【請求項２８】
粘弾性材料の質量モル浸透圧濃度が、最小約200mOsmol/Lでかつ最大約400mOsmol/Lである請求項21に記載の方法。
【請求項２９】
粘弾性材料のゼロせん断力粘度が、最小約10Pa-sでかつ最大約300Pa-sである請求項21に記載の方法。
【請求項３０】
粘弾性材料の高せん断力粘度が、最小約0.1Pa-sでかつ最大約30Pa-sである請求項21に記載の方法。
【請求項３１】
アルギネートがβ-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸を含有し、そのα-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率が、最小約1と最大約4の範囲内にある請求項21に記載の方法。
【請求項３２】
粘弾性材料のpHが、最小約7でかつ最大約8である請求項21に記載の方法。
【請求項３３】
水性ベヒクルとアルギネートを含有する粘弾性材料が入っているシリンジを含んでなる、粘弾性材料用パッケージ。
【請求項３４】
シリンジが出口ポートを有し、パッケージが、最大内径が約1000μmである出口ポートに密閉接続するように配置構成されたカニューレをさらに含む請求項33に記載のパッケージ。
【請求項３５】
アルギネートの平均分子量が、最小約50kDでかつ最大約5,000kDである請求項33に記載のパッケージ。
【請求項３６】
粘弾性材料の全質量に対するアルギネートの濃度が最小約0.05%w/vでかつ最大約9%w/vである請求項33に記載のパッケージ。
【請求項３７】
粘弾性材料の質量モル浸透圧濃度が、最小約200mOsmol/Lでかつ最大約400mOsmol/Lである請求項33に記載の組成物。
【請求項３８】
粘弾性材料のゼロせん断力粘度が、最小約10Pa-sでかつ最大約300Pa-sである請求項33に記載のパッケージ。
【請求項３９】
粘弾性材料の高せん断力粘度が、最小約0.1Pa-sでかつ最大約30Pa-sである請求項33に記載のパッケージ。
【請求項４０】
粘弾性材料の擬似塑性指数が最小約100である請求項33に記載のパッケージ。
【請求項４１】
アルギネートがβ-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸を含有し、そのα-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率が、最小約1と最大約4の範囲内にある請求項33に記載のパッケージ。
【請求項４２】
粘弾性材料のpHが最小約7でかつ最大約8である請求項33に記載のパッケージ。
【請求項４３】
(a)強膜又は角膜を通じて眼の前眼房中へ通路を設け、
(b)前眼房から、眼房水の少なくとも一部分を取り出し、
(c)水性ベヒクルとアルギネートを含有する粘弾性材料を、前眼房中に挿入し、
(d)眼の水晶体嚢中の水晶体を超音波で乳化して吸引し、
(e)実質的にすべての水晶体を、水晶体嚢から取り出し、
(f)粘弾性材料を水晶体嚢中に注入し、次いで
(g)眼内レンズを水晶体嚢中に挿入する、
ステップを含んでなる、眼の天然の水晶体を取り替える方法。
【請求項４４】
粘弾性材料の少なくとも一部分を水晶体嚢から取り出すステップをさらに含む請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
粘弾性材料の少なくとも一部分を前眼房から取り出すステップをさらに含む請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
眼内レンズを挿入するステップ(g)の後、強膜を縫合するステップをさらに含む請求項43に記載の方法。
【請求項４７】
アルギネートが、粘性外科学的に純粋なアルギネートである請求項43に記載の方法。
【請求項４８】
粘弾性材料の全質量に対するアルギネートの濃度が最小約0.0１%w/vでかつ最大約20%w/vである請求項43に記載の方法。
【請求項４９】
アルギネートの平均分子量が、最小約50kDでかつ最大約5,000kDである請求項43に記載の方法。
【請求項５０】
取り出すステップ(e)が、水晶体嚢外白内障摘出術及び超音波水晶体乳化吸引法からなる群から選択される処置で水晶体を取り出すステップを、さらに含んでいる請求項43に記載の方法。
【請求項５１】
粘弾性材料の質量モル浸透圧濃度が、最小約200mOsmol/Lでかつ最大約400mOsmol/Lである請求項43に記載の方法。
【請求項５２】
粘弾性材料のゼロせん断力粘度が、最小約10Pa-sでかつ最大約300Pa-sである請求項43に記載の方法。
【請求項５３】
粘弾性材料の高せん断力粘度が、最小約0.1Pa-sでかつ最大約30Pa-sである請求項43に記載の方法。
【請求項５４】
粘弾性材料の擬似塑性指数が最小約100である請求項43に記載の方法。
【請求項５５】
アルギネートがβ-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸を含有し、そのα-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率が、最小約1と最大約4の範囲内にある請求項43に記載の方法。
【請求項５６】
粘弾性材料のpHが最小約7でかつ最大約8である請求項43に記載の方法。
【請求項５７】
眼の水晶体嚢から角膜を取り出し、強膜又は角膜を通じて水晶体嚢中へ通路を設け、
眼内レンズを受け入れるように配置構成された装填可能な空腔、その装填可能な空腔に接続された第一末端及び前記通路中に貫入するように配置構成された第二末端を有するテーパー付き導管、並びに眼内レンズを、前記導管を通じて第二末端を通過して動かすように配置構成された摺動可能なアクチュエーターを有するレンズ挿入装置を提供し、
眼内レンズの少なくとも一部分を、水性賦形剤とアルギネートを含有する粘弾性材料でコートし、
その眼内レンズを、前記装填可能な空腔中に装填し、
前記導管を前記通路に挿入し、
前記第二末端を、水晶体嚢の内側に配置し、
前記コートされた眼内レンズを、前記導管を通じて水晶体嚢中へ動かし、次いで
前記導管を通路から取り出す、
ステップを含んでなる、眼内レンズを眼の水晶体嚢中に挿入する方法。
【請求項５８】
コーティングを行うステップを、装填を行うステップの後に行う請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
テーパー付き導管の第二末端の内径が最大約5mmである請求項57に記載の方法。
【請求項６０】
アルギネートが粘性外科学的に純粋なアルギネートである請求項57に記載の方法。
【請求項６１】
粘弾性材料の全質量に対するアルギネートの濃度が、最小約0.0１%w/vでかつ最大約20%w/vである請求項57に記載の方法。
【請求項６２】
粘弾性材料のゼロせん断力粘度が、最小約10Pa-sでかつ最大約300Pa-sである請求項57に記載の方法。
【請求項６３】
粘弾性材料の高せん断力粘度が、最小約0.1Pa-sでかつ最大約30Pa-sである請求項57に記載の本発明の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘弾性組成物、その使用法及び粘性外科学的用途(viscosurgical application)に使う関連装置に関し、さらに詳しく述べると、白内障除去外科的処置などの眼の外科用途で使う粘弾性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去10年間で、眼外科の技術が進歩して、眼の疾患と異常の外科治療が代替治療に対して魅力的なものになっている。白内障の除去は、より一般的な外科的処置の一つである。白内障は、眼の水晶体が混濁する疾患であり、一般に高齢者に起こる。一般に、白内障の外科手術は、白内障の水晶体をその水晶体嚢(capsular bag)から取り出し次いでその白内障の水晶体を合成品の眼内レンズと取り替えることからなっている。この方法は、現在、強膜又は角膜を通じて、患者の眼の前眼房に切開口をつくることからなっている。別の切開口が、水晶体嚢につくられる。白内障の水晶体は、超音波水晶体乳化吸引法などの方法で、水晶体嚢内で破壊され、次いでその水晶体嚢から吸引などの方法で取り出される。その後、眼内レンズが水晶体嚢中に挿入され、その中に配置される。この方法全体で、前眼房の周りの組織に外傷ができる可能性がある。外科的処置中、患者の眼の生体組織に対する外傷の量を減らすことは有利である。特に、水晶体嚢内の角膜内皮細胞は損傷に対して敏感であり、その損傷は不可逆性であることが多い。重篤な損傷は、失明を起こしたり、その外科的処置を失敗させたりすることがある。
【０００３】
粘弾性組成物は、外科的処置中に眼の前眼房と水晶体嚢に注入され、その組織を物理的外傷から保護する。粘弾性組成物は、装置と組織の間に物理的バリア又はクッションを提供する。さらに、粘弾性組成物は、手術中、前眼房と水晶体嚢を含む空洞の空間を保持する。
【０００４】
粘弾性組成物は、白内障の外科手術に加えて、限定されないが、肉柱切除術及び硝子体切除術を含む他の眼科外科的処置中に、組織の外傷を減らしかつ空洞の空間を保持するのに有用である。
【０００５】
粘弾性材料は、眼の外科手術に使用して空洞の形状を維持しかつ組織を保護するのに有効な特性を有している。粘弾性組成物は、ゼロせん断力下又は低せん断力下では、粘度が比較的高い方が好ましい。ゼロせん断力又は低せん断力の条件下で粘度が比較的高い化合物は、空間を保持する特性が、低粘度の化合物より優れている。しかし、比較的粘度の高い液体を、眼の内側で外科的処置に使われるカニューレを通じて注入又は取り出すことは困難である。高せん断力条件下では粘度が低くそしてゼロせん断力もしくは低せん断力の条件下では粘度が高い化合物を得ることが非常に望ましい。低せん断力条件対高せん断力条件のせん断速度の比率は擬似塑性指数である。粘弾性材料は、高い擬似塑性を有する方が望ましい。
【０００６】
眼の外科的処置に使う一般的な粘弾性組成物としては、ヒアルロン酸ナトリウム(米国ニューヨーク州ニューヨーク所在のPfizerによるHealon（登録商標）)、ヒアルロン酸ナトリウム含有硫酸コンドロイチン(米国テキサス州フォート・ワース所在のAlcon LaboratoriesによるViscoat（登録商標）)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(米国ニューヨーク州ロチェスター所在のBausch & LombによるOcucoat（登録商標）)がある。
【０００７】
その粘弾性成分が特にヒアルロン酸ナトリウムである組成物は、形状を維持する特性に優れているが、超音波水晶体乳化吸引法を行っている間に損傷しないよう細胞を保護するのに余り有効でない。
【０００８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する組成物及びヒアルロン酸と硫酸コンドロイチンの混合物は、分散性の粘弾性特性を有する2種類の粘弾性組成物である。しかし、低せん断力粘度(low shear viscosity)のグラフが比較的フラットでかつ減衰特性が改善されている分散性の粘弾性組成物が依然として要望されている。
【０００９】
この用途に使うアルギネートは、β-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸のモノマーもしくは塩又はこれら酸もしくは塩の誘導体を含む多糖類である。
【００１０】
【化１】
2007525515.tif 000003
【００１１】
アルギネートのポリマーには、グルロン酸(又は塩)のモノマーのブロックとマンヌロン酸(又は塩)のモノマーのブロックとを交互に含有するブロックコポリマーがある。アルギネートの分子には、グルロン酸(又は塩)のシングルモノマーとマンヌロン酸(又は塩)のコモノマーを交互に含有するものがある。MとGの成分の比率と分布は、平均分子量とともに、そのコポリマーの物理的特性と化学的特性に影響する(Haug,A.et al.,Acta Chem Scand 20:183-190(1966)参照)。アルギネートのポリマーは、いくつかの医療用途に適切な粘弾性流動特性などの特性を有している（Klock,G.et al.,「Biocompatibility of manuronoic acid-rich alginates」,Biomaterials 18(10):707-713(1997)参照）。
【００１２】
眼科の局所用に増粘剤としてアルギネートを使うことは、米国特許第6,528,465号及び米国特許願公開第2003-0232089号に開示されている。なおこれら特許文献は全体を本願に援用するものである。米国特許第5,776,445号では、アルギネートは、眼に局所塗布される薬物送達剤として使用されている。特に、そのアルギネート中のグルロン酸の量は、50%を超えると教示されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
粘弾性組成物の流動特性は有意に改善されてきたが、減衰特性を改善された優れた接着特性を有する組成物が依然として要望されている。本発明はこのような要望に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、粘弾性特性を改善された新規の粘弾性組成物である。この組成物は、水性ベヒクル、及び該組成物の全質量に対する最小のアルギネート濃度が約0.01%w/vでかつ最大のアルギネート濃度が約20%w/vの粘性外科学的に純粋のアルギネートを含有している。特に、本発明の粘弾性組成物は、比較的フラットな低せん断力-粘度曲線を有している。さらに、本発明の少なくとも一つの実施態様の粘弾性組成物又は粘弾性材料は、粘性外科の用途向けの分散性の粘弾性組成物もしくは粘弾性材料を超えて改善された減衰特性を有している。
【００１５】
本発明の別の実施態様として、哺乳類の組織中の空洞の空間を一時的に維持する方法がある。その方法は、アルギネートと水性担体を含有する粘弾性材料を、空洞中に注入することからなる方法である。その粘弾性材料の少なくとも一部分は空洞から除去される。そのアルギネートは、粘性外科学的に純粋である。
【００１６】
さらに別の実施態様として、組織の少なくとも一部分を水性ベヒクルとアルギネートを含む粘弾性材料でコートすることからなる、外科的処置中の外傷から組織を保護する方法がある。組織がコートされた後、外科的処置が組織の近くで行われる。外科的処置が行われた後、粘弾性材料の少なくとも一部分が組織から取り出される。一実施態様では、眼の前眼房の組織の少なくとも一部分が、前記コーティングのステップ中、被覆される。別の用途では、眼の角膜内皮の少なくとも一部分がコートされる。
【００１７】
さらに別の実施態様として、粘弾性材料のパッケージがある。そのパッケージは、水性ベヒクルとアルギネートを含有する粘弾性材料の入っているシリンジを含んでいる。随意選択的に、そのシリンジは、出口ポートを備えている。そのパッケージはさらに、最大内径が約1000μmの出口ポートに密閉接続できるように配置構成されたカニューレを含んでいる。一般にその最大内径は、約700μm、約500μm又は約300μmである。
【００１８】
一実施態様として、(a)強膜又は角膜を通じて眼の前眼房中へ通路を設け、
(b)眼房水の少なくとも一部分を前眼房から取り出し、
(c)水性ベヒクルとアルギネートを含有する粘弾性材料を、前眼房中に挿入し、
(d)眼の水晶体嚢内の水晶体を超音波で乳化させて吸引し、
(e)その水晶体の実質的にすべてを水晶体嚢から取り出し、
(f)前記粘弾性材料を、水晶体嚢中に注入し、次いで
(g)眼内レンズを、水晶体嚢中に挿入する、
ステップを含んでなる、眼の天然の水晶体を取り替える方法がある。
【００１９】
一実施態様として、前記眼内レンズを水晶体嚢中に挿入した後、前記粘弾性材料の少なくとも一部分を水晶体嚢から取り出す追加のステップがある。随意選択的に追加して前記粘弾性材料の少なくとも一部分を前眼房から取り出す。水晶体及び水晶体の小部分に関連する場合の語句「実質的にすべて」は、水晶体を有効に取り出しやすくするのに十分な量を意味する。一実施態様によれば、水晶体を有効に取り出すには、水晶体を、最小限90%w/v、95%w/v又は98%w/v取り出す必要がある。一般に、この方法は、眼内レンズを水晶体嚢内に挿入した後、強膜を縫合するステップを、さらに含んでいる。
【００２０】
一実施態様として、眼の水晶体嚢から角膜を取り出し、強膜又は角膜を通じて水晶体嚢中へ通路を設け、
眼内レンズを受け入れるよう配置構成された装填可能な空腔、その装填可能な空腔に接続された第一末端及び前記通路中に貫入するように配置構成された第二末端を有するテーパー付き導管、並びに眼内レンズを前記導管を通じて前記第二末端を通過して動かすように配置構成された摺動可能なアクチュエーターを有するレンズ挿入装置を提供し、
眼内レンズの少なくとも一部分を、水性ベヒクルとアルギネートを含有する粘弾性材料でコートし、
その眼内レンズを、装填可能な空腔中に装填し、
前記導管を前記通路中に挿入し、
前記第二末端を水晶体の内側に配置し、
前記コートされた眼内レンズを前記導管を通じて水晶体嚢中に動かし、次いで
前記導管を前記通路から取り出す、
ステップを含んでなる、眼内レンズを眼の水晶体嚢中に挿入する方法がある。
【００２１】
一用途では、前記コートするステップは、装填するステップの後に行われる。随意選択的に追加して、前記テーパー付き導管の第二末端は、内径が最大約5mmである。前記テーパー付き導管の第二末端は、好ましくは、内径が最大、約4mm、約3.5mm、約3mm又は約2.8mmである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、粘弾性特性を改善された新規の粘弾性組成物の発明である。その組成物は、水性ベヒクル、及び組成物の全質量に対する最小濃度が約0.01%w/vで最大濃度が約20%w/vである粘性外科学的に純粋のアルギネートを含有している。本発明の少なくとも一つの実施態様の粘弾性組成物又は粘弾性材料は、他の先行粘弾性材料と比べて、より高いせん断速度においてゼロせん断力粘度の特性を維持することができる。さらに、本発明の少なくとも一つの実施態様の粘弾性組成物又は粘弾性材料は、粘性外科の用途に使う他の粘弾性組成物又は粘弾性材料より高い減衰比を有している。
【００２３】
この用途のため、粘弾性材料は、低せん断力の条件下では比較的粘稠な特性を有し、高せん断力の条件下では比較的弾性の特性を有している。
【００２４】
本願に関連して、粘性外科学的に純粋ということは、本願が有効な時点で有効な粘性外科学的粘弾性に関する米国食品医薬品局の基準を満たすか又は超えるのに十分に純粋でかつ不純物を含有しない粘弾性組成物又はその成分を意味する。
【００２５】
アルギネートは、β-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸のモノマーもしくは塩又はこれら酸もしくは塩の誘導体を含む多糖類である。アルギネートのポリマーには、グルロン酸(又は塩)のモノマーのブロックとマンヌロン酸(又は塩)のモノマーのブロックとを交互に有するブロックコポリマーがある。アルギネートの分子には、グルロン酸(又は塩)のシングルモノマーとマンヌロン酸(又は塩)のコモノマーを交互に有するものがある。マンヌロン酸とグルロン酸のその外の変形と組合わせも、前記アルギネートのポリマー中に存在していてもよい。アルギネートは、一般に、ケルプを含む褐藻のソースから抽出される。アルギネートのソースとしては、限定されないが、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のFMC Biopolymers、FMC Corporationから入手できる商標がPronova UPのアルギネートがある。
【００２６】
本発明の一実施態様の粘弾性組成物は、β-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸を含むアルギネートを含有している。特に、α-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率は、最小約1で最大約4の範囲内である。一般にα-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率は最小約1.1又は約1.2の範囲内である。一般にα-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率は最大約3.4、約3、約2又は約1.3の範囲内である。最も好ましくは、一実施態様では、α-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率は最小約1.2及び最大約1.3の範囲内である。マンヌロン酸とグルロン酸の他の変形及び組合わせもアルギネートの合成又は天然のソースに存在していてもよい。
【００２７】
アルギネートの平均分子量は、最小約50kDでかつ最大約5,000kDである。一般に、アルギネートの平均分子量は、最小約50kD、約100kD、約200kD、約500kD又は約1000kDである。一般に、アルギネートの平均分子量は、最大約2000kD、約1000kD、約750kD又は約500kDである。
【００２８】
先に述べたように、本発明の粘弾性組成物は、アルギネートの濃度が、その組成物の全質量に対して最小約0.05%w/vでかつ最大約9%w/vである。一般に、粘弾性組成物又は粘弾性材料の全質量に対するアルギネートの最小濃度は、約1%w/v、約1.5%w/v、約2%w/v、約3%w/v又は約4%w/vである。一般に、粘弾性組成物又は粘弾性材料の全質量に対するアルギネートの最大濃度は、約10%w/v、約8%w/v、約6％ｗ/v、約4%w/v、約3%w/v又は約2%w/vである。アルギネートの濃度は、好ましくは、最小約2%w/でかつ最大約5.25%w/vである。
【００２９】
好ましくは、一実施態様では、アルギネートの平均分子量は、アルギネートの濃度が最小約1%w/vでかつ最大約3%w/vであり最も好ましくは約2%w/vの場合、最小約295kDでかつ最大約350kDである。好ましくは、一実施態様では、アルギネートの平均分子量は、アルギネートの濃度が約4%w/v-約6%w/vであり、最も好ましくは約5%w/vである場合、最小約200kD-最大約300kDである。
【００３０】
pHは、随意選択的に、最小約7と最大約8の望ましい範囲内に調節される。一実施態様では、粘弾性組成物又は粘弾性材料のpHは、最小約7.1、約7.2又は約7.3であり、そして最大約7.8、約7.6、約7.4又は約7.3である。そのpHは生理的酸又は生理的塩基、例えば酢酸、アセテート、カルボン酸、カーボネート、リン酸、ホスフェートなどで調節される。pHは、調節した後、一般に緩衝剤系で維持される。緩衝剤系は、粘弾性組成物又は粘弾性材料の粘弾性特性に実質的に影響しないことが好ましい。緩衝剤系は、弾性組成物又は粘弾性材料の使用量で刺激を引き起こさないことが必要である。本発明で有用な緩衝剤系としては、限定されないが、N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-エタンスルホン酸(HEPES)緩衝剤系、炭酸緩衝剤系及びリン酸緩衝剤系があり、リン酸緩衝生理的食塩水(PBS)系がより好ましい。
【００３１】
一実施態様では、その組成物の質量モル浸透圧濃度は、最小約200m Osmol/Lでかつ最大約400mOsmol/Lである。一般に、その粘弾性組成物又は粘弾性材料の質量モル浸透圧濃度は、最小約220mOsmol/L、約260mOsmol/L、約280mOsmol/L、約300mOsmol/L又は約320mOsmol/Lである。一般に、その粘弾性組成物又は粘弾性材料の質量モル浸透圧濃度は、最大約400mOsmol/L、約380mOsmol/L、約360mOsmol/L又は約340mOsmol/Lである。最も好ましくは、その粘弾性組成物の質量モル浸透圧濃度は約340mOsmol/Lである。一実施態様では、質量モル浸透圧濃度は、当該技術分野で公知の質量モル浸透圧濃度調節剤を添加することによって変更される。一般に質量モル浸透圧濃度調節剤は、質量モル浸透圧濃度を適切に調節するのに必要な量で、眼の刺激を起こすことなく、粘弾性組成物又は粘弾性材料の質量モル浸透圧濃度を増大できる。適切な質量モル浸透圧濃度調節剤としては、限定されないが、グリセリンがある。最も好ましくは、質量モル浸透圧濃度調節剤は、最小約0.1%w/v、約1%w/v又は約1.5%w/v、並びに最大約5%w/v、約2.5%w/v又は約2%w/vの量で添加される。
【００３２】
本発明の粘弾性組成物の粘弾性特性は、この組成物の外科的処置における有効性にとって重要である。ゼロせん断力粘度(zero shear viscosity)は、粘弾性材料が、ヒトの組織の空洞の空間をどの程度維持するかを示す優れた指標である。ゼロせん断力粘度は、せん断速度がゼロに近づいたときに、37℃でプレートアンドコーンレオメーター(plate and cone rheometer)で測定した粘度の測定値から、液体の粘度をゼロせん断速度まで外挿した値である。一実施態様では、粘弾性組成物のゼロせん断力粘度は、最小約10Pa-sでかつ最大約300Pa-sである。一般に、粘弾性組成物又は粘弾性材料のゼロせん断力粘度は、最小約50Pa-s、約75Pa-s又は約100Pa-sである。一般に、粘弾性組成物又は粘弾性材料のゼロせん断力粘度は、最大約250Pa-s、約200Pa-s又は約150Pa-sである。
【００３３】
高せん断力条件は、最小せん断力が約100sec-1のせん断力条件を意味する。本特許願の目的を達成すための高せん断力粘度(high shear viscosity)は、せん断速度1000sec-1にて37℃で、プレートaアンドコーンレオメーターデ測定した液体の粘度である。一実施態様によれば、粘弾性組成物の高せん断力粘度は、最小約0.1Pa-sでかつ最大約30Pa-sである。一般に、粘弾性組成物又は粘弾性材料の高せん断力粘度は、最小約0.5Pa-s、約1Pa-s又は約2Pa-sである。一般に、粘弾性組成物又は粘弾性材料の高せん断力粘度は、最大約20Pa-s、約15Pa-s、約10Pa-s、約5Pa-s又は約3Pa-sである。
【００３４】
擬塑性指数はもう一つの重要な要因である。擬塑性は、低せん断速度から高せん断速度へ変化したときの粘度の変化の程度を示す。本願のために、擬塑性は、せん断速度300s-1における粘度に対するせん断速度0.3s-1における粘度の比率と定義する。一実施態様によれば、粘弾性組成物の擬塑性指数は、最小約80である。一般に、粘弾性組成物の擬塑性指数は、最小約100、約120、約140、約160又は約180である。一実施態様では、粘弾性組成物の擬塑性指数は約200である。
【００３５】
一実施態様として、眼の天然の水晶体を取り替える方法がある。水晶体を患者の眼から取り出す処置の例としては、限定されないが米国特許第3,589,363号(白内障の外科的処置)、同第3,693,613号(超音波水晶体乳化吸引法)及び同第5,718,676号(micro flow needleを使う方法)がある。なお、これらの特許文献はすべて全体を本願に援用するものである。この方法には、強膜又は角膜を通じて眼の前眼房への通路を作るステップが含まれている。この方法には、強膜又は角膜に小さな切開口を作るステップが含まれている。選択又は追加して、カニューレ又は套管針を使い、強膜又は角膜を通じて通路を作る。切開口又は通路はできるだけ小さい方が好ましい。切開口又は通路は、約5mm、約4mm又は約3mmより小さい方が好ましい。その後、眼房水を、眼の前眼房から引き出すなどして除く。
【００３６】
本発明の一実施態様又は実施態様の組み合わせによれば、粘弾性材料は、前眼房中に挿入される。一実施態様の粘弾性材料は、前眼房の空間を維持する。一実施態様の粘弾性材料は、前眼房の壁の組織をコートする。
【００３７】
本発明の一実施態様として、粘弾性組成物又は粘弾性材料を、患者の眼の前眼房中に送達する装置がある。あるいは、粘弾性材料のパッケージがある。そのパッケージ又は装置には、水性賦形剤とアルギネートを含有する粘弾性材料が入っているシリンジが含まれている。一実施態様では、シリンジが出口ポートを有し、パッケージはさらに、出口ポートに密閉接続するように配置構成された最大内径が約1000μmのカニューレを含んでいる。一般に、その最大内径は、約700μm、約500μm又は約300μmである。
【００３８】
粘弾性材料を前眼房にいれたならば、角膜レンズを除く。そのレンズを除く方法には、水晶体破嚢法を実施し、次いで超音波水晶体乳化吸引法などの公知の方法でそのレンズを破断して小片にするステップが含まれている。その後、その小片を吸引によって取り出す。
【００３９】
空間を維持するために、粘弾性材料を水晶体嚢中に入れる。さらに、粘弾性組成物又は粘弾性材料で水晶体嚢をコートして、外科的処置の追加のステップに対して水晶体嚢を保護する。
【００４０】
一実施態様によれば、眼内レンズが水晶体嚢中に挿入される。一般に、眼内レンズを眼の水晶体嚢中に挿入する方法がある。その方法には、眼内レンズを受け入れるように配置構成された装填可能な空腔、その装填可能な空腔に接続された第一末端及び第二末端を有するテーパー付き導管を含むレンズ挿入装置を提供するステップが含まれている。その第二末端は、前記角膜レンズ中の通路を通じて水晶体嚢中に貫入するように配置構成されている。レンズ挿入装置の一例は、米国特許第6,558,419号に記載されている。なおこの特許文献は全体を本願に援用するものである。そのレンズ挿入装置には、さらに摺動可能なアクチュエーターが配置構成されている。一実施態様の摺動可能なアクチュエーターは、眼内レンズを、前記導管を通じて第二末端を通過して動かすように配置構成されている。一般に、テーパー付き導管の第二末端は内径が最大約5mmである。好ましくは、テーパー付き導管の第二末端は、内径が最大約4mm、約3.5mm、約3mm又は2.8mmである。
【００４１】
配置する前に、眼内レンズの少なくとも一部分を、本発明の実施態様におけるいずれか一つの粘弾性組成物又は粘弾性材料でコートする。眼内レンズは、コートされる前又は後に、前記装填可能な空腔中に装填する。前記導管を、前記通路を通じて挿入する。前記アクチュエーターが、眼内レンズを、前記通路を通じて水晶体嚢中に押し入れる。眼内レンズが配置された後、導管を通路から取り出す。
【００４２】
一般に、粘弾性材料の少なくとも一部分を水晶体嚢及び/又は前眼房から取り出す。次に、生理的溶液を使って前眼房を満たす。強膜及び/又は角膜を縫合して前記通路を閉じる。
【００４３】
本発明の一実施態様では、本発明に記載されている一種又は二種以上の粘弾性組成物を使って患者の組織の空洞の空間を保持する。この方法には、アルギネートと水性担体を含有する粘弾性材料を空洞中に注入するステップが含まれている。その空洞を、ある期間保持した後、粘弾性材料の少なくとも一部分を空洞から取り出す。その空間は、空洞自体の中で行われることの多い外科的処置中、保持されることが多い。一実施態様では、その外科的処置は患者の眼の中で行われる。もう一つの実施態様では、外科的処置は白内障を除く手術である。その空洞は、患者の眼の前眼房及び/又は患者の眼の水晶体嚢である。
【００４４】
また、外科的処置でアルギネートを使用すると、外科的処置中、組織が、損傷しないように保護される。粘弾性組成物又は粘弾性材料は、組織の表面をコートする。外科的処置は、その組織の近傍で行われる。粘弾性組成物は、組織を、物理的外傷に対して保護する。粘弾性組成物は、組織を保護するため、分散性粘弾性特性を有している方が好ましい。一実施態様では、このコート法で眼の前眼房内の組織の少なくとも一部分が被覆される。もう一つの実施態様では、コートするステップで、眼の角膜内皮の少なくとも一部分が被覆される。その外科的処置で、さらに、粘弾性材料の少なくとも一部分が組織から取り出される。
【実施例】
【００４５】
例1
いくつかの粘弾性多糖類を比較して流動特性を測定した。下記溶液を調製して試験した。
溶液1：pH 7.3のPBS緩衝液による架橋カルボキシメチルセルロース(Akzo Nobelから入手できるAkucell)の2%溶液。
溶液2：pH 7.3のPBS緩衝液によるヒドロキシプロピルメチルセルロースの2%溶液。
溶液3：pH 7.3のPBS緩衝液によるアルギネート(Degussa Texturantsから入手したサティアルギン(satialgine))の3%溶液。
溶液4：ヒアルロン酸ナトリウム(Bausch & Lombから入手したAmvisc(商標)Plus)。
溶液5：3%のヒアルロン酸ナトリウムと4%の硫酸コンドロイチンを含有する溶液(Alcon Labsから入手したViscoat（登録商標）)。
【００４６】
定常せん断試験
直径が50mmのコーンアンドプレート形状(コーン傾斜角：2°)のTA  InstrumentsのT-1000Rレオメーターを使って周囲条件下で上記溶液について流動性の試験を行った。使用した形状の差は48μmであった。定常せん断試験を、制御パラメータとしてトルクを利用して行った。定常せん断試験の結果は図1に示してある。定常せん断試験の結果、溶液5(ヒアルロン酸と硫酸コンドロイチン)に類似のフラットなゼロせん断力粘度の特性を示したので、溶液3(アルギネート)は優れた分散性粘弾性を有することが立証された。溶液1(カルボキシメチルセルロース)、溶液2（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、溶液4(ヒアルロン酸)などの試験された他の粘弾性溶液は、超音波水晶体乳化吸引法を実施中に内皮層を保護するため分散性粘弾性であるのに必要な、フラットなゼロせん断力粘度の特性を示していない。
【００４７】
例3：動的振動試験
動的振動試験を、例2のすべての条件下で実施し、さらに溶液2、溶液3及び溶液5については、1%のストレインコントロール(strain control)で実施した。
【００４８】
動的振動試験の結果は、動的記憶(dynamic storage)と損失弾性率を角振動数の関数として比較する図2に示した。溶液3（アルギネート）は、溶液5(ヒアルロン酸-硫酸コンドロイチン)と比較して、大部分の周波数掃引について類似の貯蔵弾性率と貯蔵損失を示した。これら二つの粘弾性材料は、G’及びＧ”に関するクロスオーバー周波数が類似している。減衰比のtanδ(＝G”/G’）のグラフを比較すると、溶液3が溶液5と比べて、優れた減衰性能すなわち入力応力放散性能を有することを示している。特に興味深いのは、溶液3の315 rad/sにおけるピークのまわりの減衰領域であり、その減衰領域は、溶液3が、特に高い超音波振動数において、溶液5より有効にファコエネルギー(phaco-energy)を放散し、その結果、内皮細胞の損傷を防止することを示している。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】アルギネートの溶液の定常状態せん断力を示すグラフである。
【図２】アルギネート溶液の振動試験の結果を示すグラフである。
【図１】
2007525515.tif 000004
【図２】
2007525515.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月17日(2007.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性ベヒクル、及びアルギネートの濃度が最小0.01%w/vでかつ最大20%w/vである粘性外科学的に純粋なアルギネートを含有する組成物であって、擬似塑性指数が最小100であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
アルギネートの平均分子量が、最小50kDでかつ最大5,000kDである請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
アルギネートの濃度が最小0.05%w/vでかつ最大9%w/vである請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
組成物の質量モル浸透圧濃度が、最小200mOsmol/Lでかつ最大400mOsmol/Lである請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
組成物のゼロせん断力粘度が、最小10Pa-sでかつ最大300Pa-sである請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
組成物の高せん断力粘度が、最小0.1Pa-sでかつ最大30Pa-sである請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
アルギネートがβ-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸を含有し、そのα-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率が、最小1と最大4の範囲内にある請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
pHが最小7でかつ最大8である請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
水性ベヒクルと、アルギネートの濃度が最小0.01%w/vでかつ最大20%w/vである粘性外科学的に純粋なアルギネートとを含有する粘弾性組成物が入っているシリンジを含んでなり、該粘弾性組成物の擬似塑性指数が最小100である、粘弾性材料用パッケージ。
【請求項１０】
シリンジが出口ポートを有し、パッケージが、最大内径が1000μmである出口ポートに密閉接続するように配置構成されたカニューレをさらに含む請求項9に記載のパッケージ。
【請求項１１】
アルギネートの平均分子量が、最小50kDでかつ最大5,000kDである請求項9に記載のパッケージ。
【請求項１２】
アルギネートの濃度が最小0.05%w/vでかつ最大9%w/vである請求項9に記載のパッケージ。
【請求項１３】
粘弾性材料の質量モル浸透圧濃度が、最小200mOsmol/Lでかつ最大400mOsmol/Lである請求項9に記載の組成物。
【請求項１４】
粘弾性材料のゼロせん断力粘度が、最小10Pa-sでかつ最大300Pa-sである請求項9に記載のパッケージ。
【請求項１５】
粘弾性材料の高せん断力粘度が、最小0.1Pa-sでかつ最大30Pa-sである請求項9に記載のパッケージ。
【請求項１６】
粘弾性材料の擬似塑性指数が最小160である請求項9に記載のパッケージ。
【請求項１７】
アルギネートがβ-D-マンヌロン酸及びα-L-グルロン酸を含有し、そのα-L-グルロン酸に対するβ-D-マンヌロン酸の比率が、最小1と最大4の範囲内にある請求項9に記載のパッケージ。
【請求項１８】
粘弾性材料のpHが最小7でかつ最大8である請求項9に記載のパッケージ。
【請求項１９】
水性ベヒクル、及びアルギネートの濃度が最小1%w/vでかつ最大6%w/vである粘性外科学的に純粋なアルギネートを含有する組成物であって、ゼロせん断力粘度が10Pa-s〜300Pa-sであり、かつ、高せん断力粘度が0.1Pa-s〜30Pa-sであることを特徴とする組成物。
【請求項２０】
組成物のゼロせん断力粘度が、最小50Pa-sでかつ最大200Pa-sである請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物の高せん断力粘度が、最小1Pa-sでかつ最大20Pa-sである請求項19に記載の組成物。
【請求項２２】
アルギネートがβ-D-マンヌロン酸単位及びα-L-グルロン酸単位を含有し、そのα-L-グルロン酸単位に対するβ-D-マンヌロン酸単位の比率が1〜3の範囲内にある請求項19に記載の組成物。
【請求項２３】
315 rad/sにおけるtanδの変化量が0.4〜0.5である、請求項19に記載の組成物。
【請求項２４】
315 rad/sにおけるtanδの変化量が0.4〜0.5である、請求項1に記載の組成物。
【国際調査報告】
2007525515.tif 000006
2007525515.tif 000007
2007525515.tif 000008
2007525515.tif 000009