(57)【要約】  本発明は、新規チアゾール化合物に関する。上記化合物を様々な疾患又は障害の治療、予防、及び管理に使用する方法、並びに上記化合物の医薬組成物も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007531773.tif 000039
の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルケニル、随意に置換されるアルキニル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、随意に置換されるヘテロシクロアルキル、随意に置換される複素環、随意に置換されるアリールアルキル、随意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されるヘテロアリールアルキル、随意に置換されるアルコキシカルボニル、随意に置換されるアミノカルボニル、随意に置換されるカルボニル、又は随意に置換されるスルホニルであるか、又はＲ１とＲ２、そしてＲ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、独立して、随意に置換される複素環を形成する］。
【請求項２】
Ｒ３がアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、それらが付く窒素原子と一緒に、随意に置換される複素環を形成する、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２により形成される複素環が、随意に置換されるピペリジンである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２により形成される複素環が、随意に置換されるモルホリンである、請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２により形成される複素環が、随意に置換されるピペラジンである、請求項３の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がアルキル又はシクロアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が随意に置換されるアミノカルボニルである、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ４とＲ５が、それらが付く窒素と一緒に、随意に置換される複素環を形成する、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４とＲ５により形成される複素環が、随意に置換されるピロリジンである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
立体異性的に（stereomerically）純粋である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
「表１」の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は立体異性体。
【請求項１３】
請求項１の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
医薬的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１の化合物を含んでなる単一剤形。
【請求項１６】
経口、非経口、又は経皮投与に適している、請求項１５の剤形。
【請求項１７】
疾患又は障害を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理の必要な患者へ療法的又は予防的に許容される量の請求項１の化合物を投与することを含み、ここで疾患又は障害は、アレルギー障害、心臓血管系障害、癌、歯又は口の障害、皮膚科障害、物的因子による障害、内分泌又は代謝の障害、胃腸障害、尿生殖器障害、婦人科系又は産科系の障害、血液系又は腫瘍の障害、肝臓又は胆嚢の障害、感染症、筋骨格系又は結合組織の障害、神経系障害、栄養障害、眼科系障害、精神神経系障害、又は肺障害である、前記方法。
【請求項１８】
障害が癌である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
癌が、ＡＩＤＳ関連白血病、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、頚部癌、絨毛癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、妊娠栄養細胞癌、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頚部癌、血液系の新生物、肝細胞癌、カポシ肉腫、腎臓癌、多発性骨髄腫、上皮内新生物、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、リンパ球性白血病、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、又は腎癌である、請求項１８の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願番号６０／５５７，７０２（２００４年３月３１日出願）に対する優先権を主張する。
１．技術分野
本発明は、新規チアゾールと、神経系及び精神神経系の障害／疾患、癌、及びプロテインキナーゼ阻害により仲介される障害のような、様々な疾患及び障害の治療、予防、及び管理へのそれらの使用の方法に関する。
【０００２】
２．背景技術
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質のチロシン、セリン、及びトレオニン残基上のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。タンパク質のリン酸化は、細胞の成長、分化、及び増殖といった様々な細胞活性を変調させる。異常なＰＫ活性は、乾癬のような状態から膠芽腫（脳腫瘍）のような生命を脅かす疾患に及ぶ一群の障害に関連付けられてきた。
【０００３】
ＰＫ活性を変調させる方法を確定するための試みにおいて、たくさんの努力が払われてきた。例には、現実の細胞プロセスに関与しているものに模倣した高分子を使用するバイオ模倣アプローチ（例えば、突然変異体リガンド（米国特許第４，９６６，８４９号）；可溶性の受容体及び抗体（ＷＯ９４／１０２０２，Kendall et al., Proc. Nat'l Acad. Sci., 90: 10705-09 (1994), Kim et al., Nature, 362: 841-844 (1993)）；ＲＮＡリガンド（Jelinek et al., Biochemistry, 33: 10450-56; Takano et al., Mol. Bio. Cell, 4: 358A (1993); Kinsella et al., Exo. Cell Res., 199: 56-62 (1992); Wright et al., J Cellular Phys., 152: 448-57）；及びチロシンキナーゼ阻害剤（ＷＯ９４／０３４２７；ＷＯ９２／２１６６０；ＷＯ９１／１５４９５；ＷＯ９４／１４８０８；米国特許第５，３３０，９９２号；Mariani et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35: 2268 (1994)）が含まれる。このような試みにもかかわらず、ＰＫ活性を変調させる有効な方法へのニーズが依然として存在する。
【０００４】
３．発明の要約
本発明には、式（１）：
【０００５】
【化１】
2007531773.tif 000002
【０００６】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルケニル、随意に置換されるアルキニル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、随意に置換されるヘテロシクロアルキル、随意に置換される複素環、随意に置換されるアリールアルキル、随意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されるヘテロアリールアルキル、随意に置換されるアルコキシカルボニル、随意に置換されるアミノカルボニル、随意に置換されるカルボニル、又は随意に置換されるスルホニルであるか、又はＲ１とＲ２、そしてＲ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、独立して、随意に置換される複素環を形成する］の化合物と、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグが含まれる。
【０００７】
１つの特定の態様では、Ｒ３がアルキルである。
別の特定の態様では、Ｒ１とＲ２が、それらが付く窒素原子と一緒に、随意に置換される複素環を形成する。
【０００８】
別の特定の態様では、Ｒ１とＲ２により形成される複素環が、随意に置換されるピペリジンである。
別の特定の態様では、Ｒ１とＲ２により形成される複素環が、随意に置換されるモルホリンである。
【０００９】
なお別の特定の態様では、Ｒ１とＲ２により形成される複素環が、随意に置換されるピペラジンである。
なお別の特定の態様では、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がアルキル又はシクロアルキルである。
【００１０】
なお別の特定の態様では、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が随意に置換されるアミノカルボニルである。
なお別の特定の態様では、Ｒ４とＲ５により形成される複素環が、随意に置換されるピロリジンである。
【００１１】
本発明の別の態様には、式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを含んでなる医薬組成物が含まれる。
別の態様において、本発明には、様々な疾患及び障害を治療、予防、及び管理する方法が含まれ、該方法は、そのような治療、予防、又は管理の必要な患者へ療法的又は予防的に有効な量の式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを投与することを含む。
【００１２】
４．発明の詳細な説明
本発明には、新規チアゾール化合物とその医薬組成物が含まれる。本発明の化合物は、様々な疾患又は障害を治療、予防、及び管理するのに有用である。疾患又は障害の例には、限定されないが、アレルギー障害（例、免疫不全疾患と高感受性）；心臓血管系障害（例、高血圧及び動脈硬化症）；歯及び口の障害（例、口腔粘膜の炎症）；皮膚科障害（皮膚炎及び皮膚感染症）；物的因子による障害（例、高所病又は乗り物酔い）；内分泌及び代謝の障害（例、下垂体機能低下症及び甲状腺機能亢進症）；胃腸障害（例、炎症性腸疾患及び膵炎）；尿生殖器障害（例、尿失禁及び筋神経性の障害）；婦人科系又は産科系の障害（例、性機能不全及び婦人科系の炎症）；血液系又は腫瘍の障害（例、貧血、骨髄増殖障害、及び癌）；肝臓及び胆嚢の障害（例、脂肪肝及び肝炎）；感染症（例、細菌、ウイルス、又は真菌の感染により引き起こされる疾患）；筋骨格系及び結合組織の障害（例、慢性関節リウマチ及び全身性硬化症）；神経系障害（例、疼痛及び睡眠障害）；栄養障害（例、タンパク質−エネルギー栄養不良）；眼科系障害（例、結膜炎及び角膜炎）；精神神経系障害（例、不安及び情緒障害）；及び肺障害（例、喘息及び気管支炎）が含まれる。
【００１３】
４．１  定義
他に特定しなければ、本明細書に使用する様々な用語及び句の意味を以下に記載する。
用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子、具体的には１〜１０の炭素原子、より具体的には１〜４の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。アルキル基は、随意に置換される直鎖、分岐鎖、又は環系（シクロアルキル）の飽和炭化水素基である。置換されるとき、アルキル基は、本明細書に記載するように、利用可能などの付加点でも置換されてよい。アルキル基で置換されたアルキル基は、「分岐鎖アルキル基」と呼ばれる場合がある。未置換アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが含まれる。アルキル基は、１以上の炭素−炭素二重結合、又は１以上の炭素−炭素三重結合を含んでもよい。
【００１４】
用語「アルケニル」は、２〜２０の炭素原子、具体的には２〜１０の炭素原子、より具体的には２〜６の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が含まれる、直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルには、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、及び３−デセニルが含まれる。アルケニル基の二重結合は、非共役でも、別の不飽和基へ共役してもよい。アルケニル基は、未置換でも置換でもよい。
【００１５】
用語「アルキニル」は、２〜２０の炭素原子、具体的には２〜１０の炭素原子、より具体的には２〜６の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が含まれる、直鎖又は分岐鎖の非環系炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル、等が含まれる。アルキニル基の三重結合は、非共役でも、別の不飽和基へ共役してもよい。アルキニル基は、未置換でも置換でもよい。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、酸素連結（−Ｏ−）を介して結合したアルキル基を意味する。アルコキシの例には、限定されないが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が含まれる。
【００１７】
用語「アリール」は、単環系及び二環系の芳香族環（例、フェニル）、並びに縮合している基（例、ナフチル又はフェナントレニル）を意味する。従って、アリール基は、少なくとも６つの原子を有する少なくとも１つの環を含有し、そのような環が５つまで存在して、２２までの原子を含有し、交替する（共鳴する）二重結合が隣接炭素原子又は好適なヘテロ原子の間に存在する。アリール基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で随意に置換されてよい。代表的なアリール基には、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル、及びナフチルが含まれる。
【００１８】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基へ結合した芳香族環を意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜１５の炭素原子を含有し、炭素原子間に交替又は共鳴する二重結合がないアルキルの種を意味する。未置換シクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが含まれる。シクロアルキルは、以下に定義されるような１以上の置換基で置換されてよい。
【００１９】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｂ、Ｓ、Ｓｉ、Ｓｂ、Ａｌ、Ｓｎ、Ａｓ、Ｓｅ、又はＧｅのようなヘテロ原子を含むアルキル部分を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル部分の残りへ飽和又は不飽和結合により連結する。従って、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ボリル、ホスフィノ、アミノ、シリル、チオ、又はセレノのような基で置換されたアルキルは、用語「ヘテロアルキル」の範囲内にある。ヘテロアルキルの例には、限定されないが、シアノ、ベンゾイル、２−ピリジル、及び２−フリルが含まれる。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、その少なくとも１つ（例えば、１、２、又は３）がヘテロ原子（例、窒素、酸素、又はイオウ）である５〜１４の環原子を含有する炭素環系芳香族環を意味する。ヘテロアリール環構造には、限定されないが、単環系、二環系、及び三環系の化合物、並びに、縮合複素環系部分が含まれる。ヘテロアリールの例には、限定されないが、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾキナゾリニル、アクリジニル、ピリミジル、オキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンが含まれる。基は、未置換でも置換でもよい。
【００２１】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基が付いたヘテロアリール基を意味する。
用語「複素環」は、炭素及び水素原子を含んでなり、１又は２の多重結合を随意に有する単環系又は多環系の環を意味し、該環の原子は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される、少なくとも１つのヘテロ原子、具体的には１〜３のヘテロ原子を含有する。複素環の環構造には、限定されないが、単環系、二環系、及び三環系の化合物が含まれる。特定の複素環は、単環系又は二環系である。代表的な複素環には、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキサタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。複素環の環は、未置換でも置換でもよい。
【００２２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、その環中の炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例、Ｏ、Ｓ、又はＮ）に置き換わっているシクロアルキル基を意味する。
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基が付いたヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００２３】
用語「置換」は、化学構造又は部分を記載するのに使用される場合、その水素原子の１以上が、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アロイル、ハロ、ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）、ヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシ（例、トリフルオロメトキシ）、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール（例、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、及びピリミジル）、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、モノ及びジ置換アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、カルバミル（例、ＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アリールアルキル、又は、窒素上に２つの置換基がある例）、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、エステル、エーテル、グアニジノ、ニトロ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例、ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、及びアリールアルキルチオノのような置換基で置き換わっている構造又は部分の誘導体に関連する。ある態様では、置換基それ自体が、限定されないが、本明細書に記載されるような１以上の化学部分で置換される場合がある。
【００２４】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機の酸及び塩基と有機の酸及び塩基が含まれる、医薬的に許容される無毒の酸又は塩基より製造される塩を意味する。好適な医薬的に許容される塩基付加塩には、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛より作製される金属塩と、リジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインより作製される有機塩が含まれる。好適な無毒の酸には、限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸（furoic）、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸のような無機及び有機酸が含まれる。特定の無毒の酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が含まれる。従って、特定の塩の例には、塩酸塩とメシレート塩が含まれる。他のものも当該技術分野でよく知られている。例えば、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第１８版、マック・パブリッシング、ペンシルヴェニア州イーストン：１９９０）及び「レミントン：調剤の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（第１９版、マック・パブリッシング、ペンシルヴェニア州イーストン：１９９５）を参照のこと。
【００２５】
用語「溶媒和物」は、非共有性の分子間力により結合した化学量論又は非化学量論量の溶媒がさらに含まれる、化合物又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。
【００２６】
用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下で（in vitro 又は in vivoで）加水分解する、酸化する、又は他のやり方で反応して、活性化合物、特に本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、限定されないが、生物加水分解可能（biohydrolyzable）アミド、生物加水分解可能エステル、生物加水分解可能カルバメート、生物加水分解可能カーボネート、生物加水分解可能ウレイド、及び生物加水分解可能ホスフェート（phosphate）類似体のような生物加水分解可能な部分が含まれる、本発明の化合物の誘導体及び代謝産物が含まれる。カルボキシル官能基のある化合物の特定のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子に存在するカルボン酸部分のいずれでもエステル化することによって生成される。プロドラッグは、典型的には、「Ｂｕｒｇｅｒの医化学及び医薬探索（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）」第６版（Donald J. Abraham 監修、２００１、ウィリー）、及び「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」（H. Bundgaard 監修、１９８５、ハーウッド・アカデミック・パブリッシャーズＧｍｆｈ）に記載されるような、よく知られた方法を使用して製造することができる。
【００２７】
本明細書に使用するように、そして他に特定しなければ、用語「生物加水分解可能アミド」、「生物加水分解可能エステル」、「生物加水分解可能カルバメート」、「生物加水分解可能カーボネート」、「生物加水分解可能ウレイド」、「生物加水分解可能リン酸」は、１）本化合物の生物学的活性に干渉しないが、取込み、作用の時間、又は作用の開始のようなin vivo で有利な特性をその化合物に付与し得る；又は２）生物学的に不活性であるが、in vivoで変換されて生物学的に活性な化合物になる化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はリン酸をそれぞれ意味する。生物加水分解可能エステルの例には、限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが含まれる。生物加水分解可能アミドの例には、限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生物加水分解可能カルバメートの例には、限定されないが，低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンが含まれる。
【００２８】
本明細書に使用するように、そして他に特定しなければ、用語「立体異性的に純粋な」は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体が実質的に含まれない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の対の立体異性体を実質的に含まないものである。２つの立体中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないものである。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％より多い化合物の１つの立体異性体と約２０重量％未満の該化合物の他の立体異性体、より好ましくは、約９０重量％より多い化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満の該化合物の他の立体異性体、なおより好ましくは、約９５重量％より多い化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満の該化合物の他の立体異性体、そして最も好ましくは、約９７重量％より多い化合物の１つの立体異性体と約３重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
【００２９】
本明細書に使用するように、そして他に特定しなければ、用語「立体異性体の混合物」には、ラセミ混合物だけでなく、立体異性的に濃縮された混合物（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）が含まれる。
【００３０】
本明細書に使用する用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」では、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に起こる、該疾患又は症状の重症度を抑えるか、又は該疾患又は障害の進行を遅延させるか又は緩める行為が考慮される。
【００３１】
本明細書に使用するように、そして他に特定しなければ、用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」では、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に起こる、該疾患又は障害を阻むか又はその重症度を抑える行為が考慮される。
【００３２】
本明細書に使用するように、そして他に特定しなければ、用語「管理する」、「管理すること」、及び「管理」には、特定の疾患又は障害にすでに罹患した患者において該疾患又は障害の再発を予防すること、及び／又は該疾患又は障害に罹患した患者が寛解状態にある時間を延長させることが含まれる。この用語には、該疾患又は障害の閾値、進展、及び／又は期間を変調させること、又は患者が該疾患又は障害へ応答するやり方を変化させることが含まれる。
【００３３】
本明細書に使用するように、そして他に特定しなければ、化合物の「治療有効量」は、疾患又は状態の治療又は管理において治療ベネフィットをもたらすか又は、該疾患又は状態に関連した１以上の症状を遅延させるか又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独で、又は他の療法と組み合わせて、該疾患又は状態の治療又は管理において治療ベネフィットをもたらす治療薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」には、治療全体を改善する、疾患又は状態の症状を抑えるか又は原因を回避する、又は別の治療薬剤の治療効果を高める量も含めてよい。
【００３４】
本明細書に使用するように、そして他に特定しなければ、化合物の「予防有効量」は、疾患又は状態、又は該疾患又は状態に関連した１以上の症状を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独で、又は他の薬剤と組み合わせて、該疾患の予防において予防ベネフィットをもたらす治療薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」には、予防全体を改善するか又は別の予防薬剤の予防効果を高める量も含めてよい。
【００３５】
図示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾がある場合は、構造がより重視されるべきであることに留意されたい。さらに、ある構造又は構造の部分の立体化学が、例えば太線や点線で明示されない場合、その構造又は構造のその部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【００３６】
４．２  本発明の化合物
本発明には、式（１）：
【００３７】
【化２】
2007531773.tif 000003
【００３８】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルケニル、随意に置換されるアルキニル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、随意に置換されるヘテロシクロアルキル、随意に置換される複素環、随意に置換されるアリールアルキル、随意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されるヘテロアリールアルキル、随意に置換されるアルコキシカルボニル、随意に置換されるアミノカルボニル、随意に置換されるカルボニル、又は随意に置換されるスルホニルであるか、
又はＲ１とＲ２、そしてＲ４とＲ５は、それらが付く窒素原子と一緒に、独立して、随意に置換される複素環を形成する］の化合物、及びその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグが含まれる。
【００３９】
１つの特定の態様では、Ｒ３がアルキルである。
別の特定の態様では、Ｒ１とＲ２が、それらが付く窒素原子と一緒に、随意に置換される複素環を形成する。
【００４０】
別の特定の態様では、Ｒ１とＲ２が、それらが付く窒素原子と一緒に、随意に置換される複素環を形成して、Ｒ４とＲ５は、複素環を形成しない。
別の特定の態様では、Ｒ１とＲ２により形成される複素環が、随意に置換されるピペリジンである。
【００４１】
別の特定の態様では、Ｒ１とＲ２により形成される複素環が、随意に置換されるモルホリンである。
別の特定の態様では、Ｒ１とＲ２により形成される複素環が、随意に置換されるピペラジンである。
【００４２】
別の特定の態様では、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がアルキル又はシクロアルキルである。
別の特定の態様では、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が随意に置換されるアミノカルボニルである。
【００４３】
別の特定の態様では、Ｒ４とＲ５が、それらが付く窒素原子と一緒に、随意に置換される複素環を形成する。
別の特定の態様では、Ｒ４とＲ５が、それらが付く窒素原子と一緒に、随意に置換される複素環を形成して、Ｒ１とＲ２は、複素環を形成しない。
【００４４】
なお別の特定の態様では、Ｒ４とＲ５により形成される複素環が、随意に置換されるピロリジンである。
本発明の化合物の具体的な例には、表１に示すものとその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグが含まれる。
【００４５】
【表１】
2007531773.tif 000004
【００４６】
【表２】
2007531773.tif 000005
【００４７】
【表３】
2007531773.tif 000006
【００４８】
本発明の様々な化合物は１以上の立体中心を含有する場合があり、エナンチオマーのラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。本発明には、そのような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用だけでなく、それらの形態の混合物の使用も含まれる。例えば、本発明の特別な化合物のエナンチオマーの均等量又は不均等量を含んでなる混合物を本発明の方法及び組成物に使用してよい。これらの異性体は、キラルカラムやキラル分割剤のような標準技術を使用して、不斉的に合成又は分割してよい。例えば、Jacques, J., et al.,「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（ウィリー・インターサイエンス、ニューヨーク、１９８１）；Wilen, S. H. et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L.,「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（マクグローヒル、ニューヨーク、１９６２）；及び Wilen, S. H.,「分割剤及び光学分割の一覧表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」p. 268（E. L. Eliel 監修、ノートルダム大学出版局、インディアナ州ノートルダム、１９７２）を参照のこと。
【００４９】
本発明の化合物は、非結晶形でも結晶形でもよい。本発明の結晶性化合物は、１以上の多形で存在してよく、そのいずれも本発明に含まれる。
４．３  本発明の化合物の製造
本発明の様々な化合物は、本明細書に記載する一般的な合成法を使用して製造することができる。式ＩＸの化合物は、スキーム１に記載の合成経路により製造することができる。
【００５０】
【化３】
2007531773.tif 000007
【００５１】
式ＩＩＩの化合物は、約５０〜約２５０℃の温度で、好ましくは約１０〜約１５０℃で、約０．５〜２４時間の間の有機溶媒における化合物Ｉと化合物ＩＩの反応によって製造することができる。好適な溶媒には、ベンゼン、トルエン、キシレン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。
【００５２】
化合物ＩＩＩは、約−２０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは約０℃〜室温で、約１〜２４時間の間、有機溶媒においてＮ−ブロモ−スクシンイミド又はＮ−ヨード−スクシンイミドのようなハロゲン化試薬と反応させることによって、式ＩＶの化合物へ変換することができる。好適な溶媒には、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、及び塩化メチレンが含まれる。
【００５３】
次いで、有機塩基と有機溶媒の存在下、約−２０℃〜約１００℃の温度で約１〜４８時間の間のパラ−トシルクロリドと化合物ＩＶの反応により、式Ｖの化合物を生成する。好適な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、及び２，６−ルチジンが含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、及びジエチルエーテルが含まれる。
【００５４】
式ＶＩの化合物は、約０℃〜約１００℃の温度で、簡便には室温で約１時間〜２日の間の有機溶媒における式Ｖの化合物と二級アミンの反応によって製造することができる。好適な有機溶媒には、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、及び１，４−ジオキサンが含まれる。
【００５５】
式ＶＩＩの化合物は、約５０℃〜約２５０℃の温度で、好ましくは約１００℃〜約１５０℃の温度で、約５〜４８時間の間の有機溶媒における一級アミンと式ＶＩの化合物の反応によって製造することができる。好適な溶媒には、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び１−ブタノールが含まれる。
【００５６】
式ＶＩＩの化合物は、はじめに、約０℃〜約１００℃の温度で約１〜２４時間の間、有機溶媒及び水の混合物において塩基と反応させることによって式ＶＩＩＩの化合物へ変換して、対応する酸を得ることができる。好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、及び水酸化カルシウムが含まれる。好適な有機溶媒には、エタノール、メタノール、及びテトラヒドロフランが含まれる。ついで、この酸を、約０℃〜約１００℃の温度で１〜２４時間の間、有機溶媒において、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、及びブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のようなカップリング試薬を使用してペンタフルオロフェノールと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得る。好適な溶媒には、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、及びトルエンが含まれる。
【００５７】
式ＩＸの化合物は、約２５℃〜約１５０℃の温度で１〜４８時間の間の有機溶媒及び塩基におけるアミンと式ＶＩＩＩの化合物の反応によって製造することができる。好適な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びポリマー支持化ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、及び１，４−ジオキサンが含まれる。
【００５８】
４．４  医薬組成物
本発明には、本明細書に記載の化合物を含んでなる医薬組成物及び剤形が含まれる。本発明の医薬組成物及び剤形は、１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤を随意に含有してよい。ある種の医薬組成物は、患者への経口、局所、粘膜（例、鼻腔、肺、舌下、膣、頬内、又は直腸）、非経口（例、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内）、又は経皮投与に適した単一ユニット剤形である。剤形の例には、限定されないが、錠剤；カプレット剤；柔軟性ゼラチンカプセル剤のようなカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；甘味入り錠剤；分散剤；坐剤；軟膏剤；ハップ剤（湿布剤）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；溶液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例、経鼻スプレー剤又は吸入剤）；ゲル剤；懸濁液剤（例、水系又は非水系の液体懸濁液剤、水中油型の乳剤、又は油中水型の液体乳剤）、溶液剤、及びエリキシル剤が含まれる、患者への経口又は粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；並びに、復元されて患者への非経口投与に適した液体剤形を提供し得る滅菌固形剤（例、結晶性又は非結晶性の固形剤）が含まれる。
【００５９】
本製剤は、上記の投与形式に適合させるべきである。例えば、経口投与には、本発明の化合物を胃腸管内での分解より防ぐ腸溶コーティング剤が必要とされる。別の例では、本発明の化合物を分解酵素から遮蔽する、循環系での輸送を促進する、及び細胞膜から細胞内部位への送達をもたらすために、本化合物をリポソーム製剤において投与してよい。
【００６０】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には、その使用に依存して変動するものである。例えば、疾患の急性治療に使用する剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用する剤形より、それが含む１以上の有効成分のより多い量を含有してよい。同様に、非経口の剤形は、同じ疾患を治療するために使用する経口剤形より、それが含む１以上の有効成分のより少ない量を含有してよい。本発明に含まれる特定の剤形が互いに異なる上記や他のやり方は、当業者にはすぐに明らかであろう。例えば、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１８版、マック・パブリッシング、ペンシルヴェニア州イーストン（１９９０）を参照のこと。
【００６１】
４．４．１  経口剤形
経口投与に適している本発明の医薬組成物は、限定されないが、錠剤（例、チュワブル錠剤）、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤（例、芳香シロップ剤）のような離散型の剤形として提示し得る。そのような剤形は、予め決定された量の有効剤分を含有し、当業者によく知られた調剤の方法により調製してよい。概説として、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１８版、マック・パブリッシング、ペンシルヴェニア州イーストン（１９９０）を参照のこと。
【００６２】
本発明の典型的な経口剤形は、慣用の医薬調合技術に従って、有効成分を少なくとも１つの賦形剤との緊密な混合物において組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望まれる調製の形式に依存して、多種多様な形態を取り得る。
【００６３】
その投与の容易さのために、錠剤とカプセル剤は、最も有利な経口の単位剤形であり、この場合は固体賦形剤を利用する。所望されるならば、錠剤は、標準の水系又は非水系技術によりコートしてよい。そのような剤形は、調剤の方法のいずれによっても調製してよい。一般に、医薬組成物と剤形は、液体担体、微細化した固体担体、又はその両方と有効成分を均等かつ緊密に混合すること、次いでその生成物を必要ならば所望される形態（presentation）へ成形することによって調製する。本発明の医薬組成物及び剤形には、崩壊剤又は滑沢剤を使用してよい。
【００６４】
本発明の剤形は、有効成分の放出を胃腸領域以外の部分でもたらすために、腸溶コーティング剤を随意に含んでよい。腸溶コーティング材料は、他の好適なコーティング材料に加えて、又はその代わりに使用してよい。好適な腸溶ポリマーの例には、限定されないが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、及びこれらの混合物が含まれる。腸溶コーティングは、当該技術分野で知られたどの好適な方法を使用して提供してもよく、限定されないが、腸溶ポリマーをサブコーティング剤全体にスプレー塗布することが含まれる。
【００６５】
４．４．２  非経口剤形
非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注射が含まれる）、筋肉内、及び動脈内が含まれる様々な経路により患者へ投与することができる。それらの投与では、典型的には、汚染物質に対する患者本来の防御が回避されるので、非経口剤形は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与に先立って滅菌することが可能である。非経口剤形の例には、限定されないが、注射用の溶液剤、注射用の医薬的に許容される担体に容易に溶解又は懸濁される乾燥製品、注射用の懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。
【００６６】
本発明の非経口剤形を提供するために使用し得る好適な担体は、当業者によく知られている。例には、限定されないが、注射水（ＵＳＰ）；限定されないが、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロース及び塩化ナトリウム注射剤、及び乳酸塩リンゲル注射剤のような水系担体；並びに、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような水混和性担体が含まれる。
【００６７】
本明細書に開示する１以上の有効成分（即ち、本発明の化合物）の溶解度を高める化合物も、本発明の非経口剤形へ取り込んでよい。
４．４．３  経皮、局所、及び粘膜の剤形
本発明の経皮、局所、及び粘膜の剤形には、限定されないが、眼溶液剤、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、乳剤、懸濁液剤、又は当業者に知られた他の剤形が含まれる。例えば、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１６及び１８版、マック・パブリッシング、ペンシルヴェニア州イーストン（１９８０及び１９９０）；及び「医薬剤形入門（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」第４版、Lea & Febiger, フィラデルフィア（１９８５）を参照のこと。経皮剤形には、「リザバー型」又は「マトリックス型」のパッチが含まれ、これは皮膚へ貼付されて、所望される量の有効成分の浸透を可能にする特定の時間の間装着される。
【００６８】
本発明に含まれる経皮、局所、及び粘膜の剤形を提供するために使用し得る、好適な賦形剤（例、担体及び希釈剤）と他の材料は製剤技術分野の当業者によく知られていて、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特別な組織に依存する。
【００６９】
治療される特定の組織によっては、本発明の有効成分での治療に先立って、それと同時に、又はその後で、追加の成分を使用してよい。例えば、有効成分をその組織へ送達することを支援するために、追加の浸透エンハンサーを使用してよい。
【００７０】
医薬組成物又は剤形のｐＨ、又は医薬組成物又は剤形が適用される組織のｐＨも、１以上の有効成分の送達を向上させるために調整してよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度も送達を向上させるために調整してよい。１以上の有効成分の疎水性又は親油性を有利に改変して送達を向上させるために、ステアレートのような化合物も医薬組成物又は剤形へ加えてよい。この点で、ステアレートは、製剤用の液体担体として、乳化剤又は界面活性剤として、そして送達亢進又は浸透亢進剤として役立つ場合がある。有効成分の様々な塩、プロドラッグ、クラスレート、水和物、又は溶媒和物を使用して、生じる組成物の特性をさらに調整してよい。
【００７１】
４．４．４  遅延放出剤形
本発明の有効成分は、当業者によく知られた制御放出手段又は送達デバイスによって投与してよい。例には、限定されないが、そのいずれも参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；及び４，００８，７１９、５，６７４，５３３、５，０５９，５９５、５，５９１，７６７、５，１２０，５４８、５，０７３，５４３、５，６３９，４７６、５，３５４，５５６、及び５，７３３，５６６号に記載されるものが含まれる。そのような剤形は、１以上の有効成分の遅延又は制御放出を提供するために使用してよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス剤、ゲル剤、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、ミクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを使用して、所望される放出プロフィールを様々な比率で提供する。本明細書に記載のものが含まれる、当業者に知られた好適な制御放出製剤は、本発明の化合物での使用のために容易に選択することができる。従って、本発明には、限定されないが、制御放出に適用される錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤（gelcaps）、及びカプレット剤のような、経口投与に適した単一ユニット剤形が含まれる。
【００７２】
すべての制御放出医薬品には、その非制御対照物により達成されること以上に薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的には、最適に設計された制御放出調製物の医学的治療における使用は、その状態を治癒又は制御するために、最少量の医薬物質を最小の時間量で利用することを特徴とする。制御放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の低下、及び患者コンプライアンスの増加が含まれる。さらに、制御放出製剤は、作用の発現時間、又は薬物の血液レベルのような他の特徴に影響を及ぼすために使用してよく、それにより副作用（例えば、有害効果）の発生に影響を及ぼすことができる。
【００７３】
ほとんどの制御放出製剤は、所望される治療効果を迅速にもたらす薬物（有効成分）の量を初めに放出して、この治療又は予防効果のレベルを延長された時間にわたって維持するように薬物の他の量を漸進的かつ継続的に放出するように設計されている。この一定した薬物の体内レベルを維持するには、薬物は、代謝されて体から排出される薬物の量に置き換わる速度で薬物が剤形より放出されなければならない。有効成分の制御放出は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件又は化合物が含まれる、様々な条件により促進される場合がある。
【００７４】
４．４．５  キット
ある事例では、本発明の有効成分は、好ましくは、同じ時間に、又は同じ投与経路により患者へ投与されない。故に、本発明には、医療実施者により使用される場合に、適正量の有効成分の患者への投与を簡略化することができるキットが含まれる。
【００７５】
本発明の典型的なキットは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、クラスレート、又は立体異性体の単一ユニット剤形と、本発明の化合物と組み合わせて使用し得る別の薬剤の単一ユニット剤形を含む。本発明のキットは、有効成分を投与するために使用するデバイスをさらに含んでよい。そのようなデバイスの例には、限定されないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれる。
【００７６】
本発明のキットは、１以上の有効成分を投与するために使用し得る医薬的に許容される担体をさらに含んでよい。例えば、有効成分が非経口投与用に復元されなければならない固体型で提供されるならば、キットは、好適な担体の密封容器を含んでよく、その中で有効成分を溶かして、非経口投与に適している、粒子を含まない無菌溶液剤を生成することができる。医薬的に許容される担体の例には、限定されないが、注射水（ＵＳＰ）；限定されないが、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロース及び塩化ナトリウム注射剤、及び乳酸塩リンゲル注射剤のような水系担体；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような水混和性担体；並びに、限定されないが、とうもろこし油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルのような非水系担体が含まれる。しかしながら、特定の態様において、本発明の製剤は、アルコールも、他の共溶媒、オイル、又はタンパク質も含有しない。
【００７７】
本発明を、以下の非限定的な実施例を参照にしてさらに明確化する。当業者には、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、材料と方法の両方に対して多くの修飾を実施し得ることが明らかであろう。
【００７８】
４．５  治療、予防、及び管理の方法
本発明には、本明細書に記載の化合物を使用して、様々な疾患及び障害を治療、予防、及び管理する方法が含まれる。疾患及び障害の例には、限定されないが：アレルギー障害（例、免疫不全疾患と高感受性）；心臓血管系障害（例、高血圧及び動脈硬化症）；歯及び口の障害（例、口腔粘膜の炎症）；皮膚科障害（皮膚炎及び皮膚感染症）；物的因子による障害（例、高所病又は乗り物酔い）；内分泌及び代謝の障害（例、下垂体機能低下症及び甲状腺機能亢進症）；胃腸障害（例、炎症性腸疾患及び膵炎）；尿生殖器障害（例、尿失禁及び筋神経性の障害）；婦人科系又は産科系の障害（例、性機能不全及び婦人科系の炎症）；血液系又は腫瘍の障害（例、貧血、骨髄増殖障害、及び癌）；肝臓及び胆嚢の障害（例、脂肪肝及び肝炎）；感染症（例、細菌、ウイルス、又は真菌の感染により引き起こされる疾患）；筋骨格系及び結合組織の障害（例、慢性関節リウマチ及び全身性硬化症）；神経系障害（例、疼痛及び睡眠障害）；栄養障害（例、タンパク質−エネルギー栄養不良）；眼科系障害（例、結膜炎及び角膜炎）；精神神経系障害（例、不安及び情緒障害）；及び肺障害（例、喘息及び気管支炎）が含まれる。これらの障害のいずれも当該技術分野でよく知られている。参照により本明細書に組み込まれる、「診断及び治療のメルクマニュアル（Merck Manual of Diagnosis and Therapy）」第１７版（１９９９）を参照のこと。
【００７９】
特定の態様において、本発明には、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを使用して癌を治療、予防、及び管理する方法が含まれる。
【００８０】
癌は、固形癌でも、血液（blood-borne）癌でもよい。癌の例には、限定されないが、黒色腫のような皮膚癌；リンパ節；乳房；頚部；子宮；胃腸管；肺；卵巣；前立腺；結腸；直腸；口腔；脳；頭頚部；咽喉；精巣；腎臓；膵臓；骨；脾臓；肝臓；膀胱；喉頭；鼻腔の癌、並びにＡＩＤＳ関連の癌が含まれる。本発明の化合物は、原発性又は転移性のいずれかの腫瘍を治療、予防、又は管理するのに使用してよい。
【００８１】
癌の具体的な例には、限定されないが：ＡＩＤＳ関連白血病及び成人Ｔ細胞白血病リンパ腫；肛門癌；星状細胞腫；胆管癌；膀胱の癌（膀胱癌が含まれる）；脳腫瘍（膠芽腫及び髄芽腫が含まれる）；乳癌（乳房の癌腫が含まれる）；頚部癌；絨毛癌；結腸癌（結直腸の癌腫が含まれる）；子宮内膜癌；食道癌；ユーイング肉腫；胃癌；妊娠期トロホブラスト癌；神経膠腫；毛様細胞白血病；頭頚部癌；血液系新生物（急性及び慢性のリンパ球性及び骨髄性白血病が含まれる）；肝細胞癌；カポシ肉腫；腎癌；多発性骨髄腫；上皮内新生物（ボウエン病及びページェット病が含まれる）；肝臓癌；肺癌（小細胞癌が含まれる）；リンパ腫（ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、濾胞性混合型リンパ腫、及びリンパ芽球性リンパ腫が含まれる）；リンパ球性白血病；神経芽細胞腫；口腔癌（扁平細胞癌が含まれる）；卵巣癌（上皮細胞、支質細胞、生殖細胞、及び間葉細胞より生じるものが含まれる）；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；肉腫（柔組織肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び骨肉腫が含まれる）；皮膚癌（黒色腫が含まれる）；カポシ肉腫；基底細胞癌及び扁平細胞癌；精巣癌（精巣の癌腫と生殖系の腫瘍（例、精上皮腫、非精上皮腫［奇形腫、絨毛癌］）、支質腫瘍、及び生殖細胞腫瘍が含まれる）；甲状腺癌（甲状腺の腺癌及び髄様癌が含まれる）；並びに、腎癌（腺癌及びウィルムス腫瘍が含まれる）が含まれる。
【００８２】
他の特定の癌には、限定されないが、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血液周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良性悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ及びＤ結直腸癌、切除不能性結直腸癌、転移性肝細胞癌、カポシ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚型Ｔ細胞リンパ腫、皮膚型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、低級濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫（限定されないが、眼黒色腫が含まれる限局性黒色腫）、悪性中皮腫、悪性胸膜滲出中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状血清癌、婦人科系肉腫、柔組織肉腫、強皮症、皮膚脈管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化線維性異形成、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除後高リスク柔組織肉腫、切除不能性肝細胞癌、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、鬱積性骨髄腫、無痛性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が含まれる。特定の態様において、癌は転移性である。別の態様において、癌は、難治性であるか、又は化学療法又は放射線に抵抗性である。
【００８３】
本発明の化合物の用量は、治療、予防、又は管理される特定の適応症；患者の年齢及び状態；並びに、（もしあれば）使用する第二の薬剤の量のような要因に依存して変動する。一般に、本化合物は、１日につき約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で使用してよく、慣用の形式で（例えば、治療、予防、又は管理の期間の各日に同じ量を投与すること）、サイクルで（例えば、１週間投薬、１週間休薬）、又は治療、予防、又は管理のクールにわたり増加又は減少させる量で調整してよい。他の態様において、用量は、１日につき約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。
【００８４】
本発明には、１以上の第二の活性剤と組み合わせた本発明の化合物の使用も含まれる。第二の活性剤は、高分子（例、タンパク質）でも低分子（例、合成の無機分子、有機金属分子、又は有機分子）でもよい。高分子活性剤の例には、限定されないが、造血系増殖因子、サイトカイン、及びモノクローナル及びポリクローナル抗体が含まれる。活性剤の具体的な例は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（例えば、ＳＧＮ−４０のような）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ及びＬＡＱ  ８２４のような）；熱ショックタンパク質−９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧのような）；インスリン様増殖因子−１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ７８７のような）；インスリン増殖因子受容体阻害剤；リソホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＩｋＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブＨＣＬのような）；ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツツマブ（ＯｍｎｉｔａｒｇＴＭ）のような）；ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシツマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）のような）；ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６及びｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４のような）；Ｐ１３Ｋ阻害剤（例えば、ウォルトマンニンのような）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、ＰＨＡ−６６５７５２のような）；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０のような）；及び、抗ＴＮＦ−α抗体である。本発明の化合物と組み合わせることができる特定の第二の活性化合物は、治療、予防、又は管理される特定の適応症に依存して変化する。
【００８５】
癌の治療、予防、及び／又は管理に使用し得る第二の活性剤の例には、限定されないが、セマキサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストエシンナトリウム；ゲンシタビン；塩酸ゲンシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプレオマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール（sulofenur）；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテレ；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが含まれる。
【００８６】
他の第二の薬剤には、限定されないが、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背形成（anti-dorsalizing）形態形成タンパク質−Ｉ；抗アンドロゲン（前立腺癌）；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子変調剤；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β−ラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルンス（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレスタチンＡ４；コンブレスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビン・オクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エピステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチ��ド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウム・テキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲンシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−Ｉ受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球α−インターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテニウム・テキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポニン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ；ヒト絨毛膜ゴナドトロフィン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素変調剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルｂｉｓ−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫変調剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；ミクロアルガール（microalgal）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；ザルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチン；セネセンス（老化）由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルべロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシ酸（sparfosic acid）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクワラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；過活性血管作動性腸管ポリペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェン・メチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチオニン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチン・スチマラマーが含まれる。
【００８７】
他の第二の活性剤には、限定されないが、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞中のアポトーシス誘導剤（例えば、ＴＲＡＩＬのような）、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケイド、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲンシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロン−α、ペグ（pegylated）インターフェロン−α（例、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム・ダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール(doxetaxol)、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが含まれる。
【００８８】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグと、第二の活性剤の患者への投与は、同一又は異なる経路により、同時に又は連続的に行ってよい。特別な活性剤に利用する特別な投与経路の適格性は、活性剤そのもの（例えば、経口で投与することができて、血流に入る前に分解しないかどうかということ）と、治療する疾患に依存するものである。本発明の化合物に好ましい投与経路は、経口である。本発明の第二の活性剤又は有効成分に好ましい投与経路は、当業者によく知られている。例えば、「医師必携（Physicians' Desk Reference）」1755-1760（第５６版、２００２）を参照のこと。
【００８９】
本発明の１つの態様において、第二の活性剤は、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で１日１回又は２回投与する。第二の活性剤の特定の量は、使用する特定の薬剤、治療又は管理する疾患の種類、疾患の重症度及び病期、並びに本発明の化合物と、患者へ同時投与される随意の追加活性剤の量に依存するものである。
【００９０】
５．実施例
５．１  合成する化合物の精製及び同定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用して、本発明の代表的な化合物をその合成に続いて精製及び同定した。以下の条件を使用した：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ−方法：Ｑｃｌ．ｍ；カラム：Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８  ５μ  ４．６ｘ３０ｍｍ；勾配：２分で０〜１００％の溶媒Ｂ；ランタイム：２．５分；溶媒Ａ：メタノール／水／ＴＦＡ＝１０／９０／０．１（容量比）；溶媒Ｂ：メタノール／水／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１（容量比）；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、及びＥＬＳＤ（蒸発光散乱）。
【００９１】
５．２  ２−メチル−５−エトキシ−カルボニル−４−ヒドロキシ−チアゾール
【００９２】
【化４】
2007531773.tif 000008
【００９３】
４００ｍｌのトルエン中のチアオセトアミド（５２．５ｇ，０．７モル）へジエチル−２−ブロモマロネート（１６８ｇ，０．７モル）を加えた。この混合物を１時間還流した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やしてから、セライトのパッドに通して濾過した。次いで、トルエンを真空で除去して、粘稠なオイルを粗生成物として得て、これを５００ｍｌの水とともに撹拌すると、固形物が析出した。この固形物を濾過して取り、水（３ｘ３００ｍｌ）に次いで石油エーテルで洗浄し、高真空で乾燥させて、５５ｇの表題化合物を得た（収率：４２％；ＬＣ：保持時間＝１．２４分；ＭＳ：Ｍ＋１＝１８８）。
【００９４】
５．３  ２−ブロモメチル−５−エトキシ−カルボニル−４−ヒドロキシ−チアゾール
【００９５】
【化５】
2007531773.tif 000009
【００９６】
２−メチル−５−エトキシ−カルボニル−４−ヒドロキシ−チアゾール（４５ｇ，０．２４モル）を１Ｌの四塩化炭素に溶かした。この溶液を０℃へ冷やした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３ｇ，０．２４モル）を０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で一晩撹拌してから、室温へ温めた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を短いセライトパッドに通した。溶媒の除去により粗生成物を固形物として得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（１／３）で３回（１ｘ４０ｍｌ；２ｘ２０ｍｌ）洗浄して、３０ｇの表題化合物を得た（収率：５０％；ＬＣ：保持時間＝１．６６分；ＭＳ：Ｍ＋１＝２６７）。
【００９７】
５．４  ２−ブロモメチル−５−エトキシ−カルボニル−４−トシル−チアゾール
【００９８】
【化６】
2007531773.tif 000010
【００９９】
２−ブロモメチル−５−エトキシ−カルボニル−４−ヒドロキシ−チアゾール（８ｇ，０．０３モル）を８０ｍｌのクロロホルムに溶かした。次いで、この溶液を０℃へ冷やした。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．７ｇ，０．０３モル）を加えて、トリエチルアミン（３．６４ｇ，０．０３６モル）の０℃でのゆっくりとした添加を続けた。反応は、ＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングした。反応が完了した後で、溶媒を蒸発させてから、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８．５ｇの表題生成物を得た（収率：６７％；ＬＣ：保持時間＝２．０５分；ＭＳ：Ｍ＋１＝４２１）。
【０１００】
５．５  ２−ピペリジン−１−イルメチル−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０１０１】
【化７】
2007531773.tif 000011
【０１０２】
５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２−ブロモメチル−５−エトキシ−カルボニル−４−トシル−チアゾール（５１．３ｇ，０．１２２モル）を３００ｍＬのＴＨＦに溶かした。次いで、ピペリジン（３１．２９ｇ，０．３６６モル）を１０分にわたりゆっくり加えた。この混合物を室温で３時間にわたり、反応（ＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングする）の完了まで撹拌した。過剰のピペリジン及びＴＨＦを真空で除去して、１０ｍＬの水の添加を続けた。次いで、水層を酢酸エチルで３回（３０ｍＬｘ３）抽出した。合わせた酢酸エチル層を濃縮して、３５．８ｇの表題化合物を得た（収率：６９％；ＬＣ：保持時間＝１．６５分；ＭＳ：Ｍ＋１＝４２５）。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１０３】
以下の化合物は、実施例５．５に記載の手順を使用して製造した。
【０１０４】
【化８】
2007531773.tif 000012
【０１０５】
【表４】
2007531773.tif 000013
【０１０６】
【表５】
2007531773.tif 000014
【０１０７】
５．６  ２−ピペリジン−１−イル−メチル−４−プロピルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０１０８】
【化９】
2007531773.tif 000015
【０１０９】
密封管において、２−ピペリジン−１−イル−メチル−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．６ｇ，１２．７ミリモル）を４０ｍＬのジオキサンに溶かした。次いで、この反応混合物へ１−プロピルアミン（３．７ｇ，６３．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１２時間にわたり加熱した。反応が完了した後で、過剰の１−プロピルアミン及び１，４−ジオキサンを真空で蒸発させて、残渣を得た。水（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回（３ｘ３０ｍＬ）抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して、２．２ｇの表題化合物を得た（収率：５５％；ＬＣ：保持時間＝１．６２６分；ＭＳ：Ｍ＋１＝３１２）。
【０１１０】
以下の化合物は、実施例５．６に記載の手順を使用して製造した。
【０１１１】
【化１０】
2007531773.tif 000016
【０１１２】
【表６】
2007531773.tif 000017
【０１１３】
【表７】
2007531773.tif 000018
【０１１４】
５．７  ２−ピペリジン−１−イルメチル−４−プロピルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル
【０１１５】
【化１１】
2007531773.tif 000019
【０１１６】
２−ピペリジン−１−イル−メチル−４−プロピルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．２５３ｇ，０．８１３ミリモル）を８ｍｌのエタノールに溶かした。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム（３．２５ｍｌ）を加えて、生じる混合物を６０℃で１時間加熱した。反応が完了した後で、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を１０ｍｌのＴＨＦ中のｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）（０．４６２ｇ，１．２２ミリモル）及びペンタフルオロフェノール（０．２９９ｇ，１．６２６ミリモル）と５０℃で２時間混合した。溶媒の除去により粗生成物を得て、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用するシリカゲルカラムによりこれを精製して、０．２３３ｇ（収率：６４％）の表題化合物を得た。
【０１１７】
以下の化合物は、実施例５．７に記載の手順を使用して製造した。
【０１１８】
【化１２】
2007531773.tif 000020
【０１１９】
【表８】
2007531773.tif 000021
【０１２０】
【表９】
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【０１２１】
【表１０】
2007531773.tif 000023
【０１２２】
【表１１】
2007531773.tif 000024
【０１２３】
【表１２】
2007531773.tif 000025
【０１２４】
【表１３】
2007531773.tif 000026
【０１２５】
【表１４】
2007531773.tif 000027
【０１２６】
【表１５】
2007531773.tif 000028
【０１２７】
【表１６】
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【０１２８】
【表１７】
2007531773.tif 000030
【０１２９】
【表１８】
2007531773.tif 000031
【０１３０】
【表１９】
2007531773.tif 000032
【０１３１】
【表２０】
2007531773.tif 000033
【０１３２】
５．８  ２−ピペリジン−１−イルメチル−４−プロピルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸イソブチル−アミド
【０１３３】
【化１３】
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【０１３４】
４０ｍＬバイアルにおいて、２−ピペリジン−１−イルメチル−４−プロピルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（２１７ｍｇ，０．４６９ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした。イソブチルアミン（４４ｍｇ，０．６０９ミリモル）とポリマー支持化ジイソプロピルエチルアミン（５８３ｍｇ，０．９３８ミリモル）を加えた。このバイアルを密封して、６０℃で８時間にわたり加熱した。反応の完了後、上記樹脂を濾過して取り、ＴＨＦ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶液中へポリマー支持化Ｔｒｉｓアミン（１ｇ，ローディング：４．１ミリモル／ｇ）を導入して、この混合物を室温で一晩の間振り混ぜた。次いで、この樹脂を濾過して取って、ＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦを蒸発させて、所望される生成物（１１４ｍｇ；収率：６９％）を得た。
【０１３５】
以下の化合物は、実施例５．８に記載の手順を使用して、適切なペンタフルオロフェニルエステルより製造した。
【０１３６】
【化１４】
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【０１３７】
【表２１】
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【０１３８】
【表２２】
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【０１３９】
【表２３】
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【０１４０】
本出願において参照したすべての特許、特許出願、及び公開公報は、そのまま本明細書に組み込まれる。しかしながら、本出願中のどの参考文献の引用又は同定（identification）も、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものではない。本発明の全範囲は、付帯の特許請求項を参照にして、よりよく理解される。
【国際調査報告】
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