(57)【要約】 本発明は一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに一つまたはそれ以上のKv1.5遮断剤とくに式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩の組み合わせ、ならびに心房性不整脈の処置のためのそれらの使用に関する。【化１】2007505036.tif 000022
2007505036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂ：
【化１】
2007505036.tif 000020
［式中、
R(1)は、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはキノリニルであり、
R(2)は、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり、
R(3)は、フェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1又は2個の置換基で置換され、
Aは、-CnH2n-であり、この場合、nは0、1または2であり、
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)は、互いに独立して水素、F、Cl、CF3、OCF3、CN、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Bは、-CmH2m-であり、この場合、mは1または2であり、
R(8)は、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換され、
R(9)は、C(O)OR(10)またはCOR(10)であり、
R(10)は、-CxH2x-R(11)であり、この場合、xは0、1または2であり、
R(11)は、フェニルであり、この場合、フェニルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換される］
の化合物、および／または医薬的に許容される塩の組み合わせ。
【請求項２】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の請求項１記載の組み合わせであって、β-遮断剤は、アテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロール、ビソプロロール、エスモロール、カルテオロール、ブプラノロール、メピンドロール、ペンブトロール、セリプロロール、タリノールからなる群より選択される、上記の組み合わせ。
【請求項３】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の請求項１または２記載の組み合わせであって、β-遮断剤は、アテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロールからなる群より選択される、上記の組み合わせ。
【請求項４】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせであって、
β-遮断剤がアテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロールからなる群より選択され、そして
式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物が、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミド、
2'-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)-エチルアミド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド、
(S)-2'-(α-メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)エチルアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミド、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミド、
および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩、
からなる群より選択される、上記の組み合わせ。
【請求項５】
β-遮断剤および式ＩａまたはＩｂの化合物の請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせであって、その成分はまたそれらの生理学的に耐容性のある塩の形態で存在することも可能であり、そして
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミドとアテノロール、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドとアテノロール、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドとアテノロール、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドとアテノロール
を含む、上記の組み合わせ。
【請求項６】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに活性化合物として一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせを、医薬的に許容されるビヒクルおよび添加物、さらに適宜一つまたはそれ以上の他の薬理学的に活性な化合物と一緒に含有する医薬製剤。
【請求項７】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせを含む、心房細動または心房粗動の治療または予防のため同時に、別個にまたは順次使用される製品。
【請求項８】
心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造のための、一つまたはそれ以上のβ-遮断剤と一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂ：
【化２】
2007505036.tif 000021
［式中、
R(1)は、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはキノリニルであり、
R(2)は、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり、
R(3)は、フェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換され、
Aは、-CnH2n-であり、この場合、nは0、1または2であり、
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)は、互いに独立して水素、F、Cl、CF3、OCF3、CN、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Bは、-CmH2m-であり、この場合、mは1または2であり、
R(8)は、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換され、
R(9)は、C(O)OR(10)またはCOR(10)であり、
R(10)は、-CxH2x-R(11)であり、この場合、xは0、1または2であり、
R(11)は、フェニルであり、この場合、フェニルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換される］
の化合物を組み合わせた使用。
【請求項９】
心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造のための、一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩を組み合わせた請求項８記載の使用であって、β-遮断剤は、アテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロール、ビソプロロール、エスモロール、カルテオロール、ブプラノロール、メピンドロール、ペンブトロール、セリプロロール、タリノールからなる群より選択される、上記の使用。
【請求項１０】
心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造のための、一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩を組み合わせた請求項８または９記載の使用であって、β-遮断剤はアテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロールからなる群より選択される、上記の使用。
【請求項１１】
心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造のための、一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに一つまたはそれ以上の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩を組み合わせた請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用であって、
β-遮断剤は、アテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロールからなる群より選択され、そして
式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物は、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミド、
2'-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)-エチルアミド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 2,4-ベンジルアミド、
(S)-2'-(α-メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)エチルアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミド
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミド、
および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩、
からなる群より選択される、上記の使用。
【請求項１２】
心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造のための、β-遮断剤および式ＩａまたはＩｂの化合物の組み合わせの請求項８〜１１のいずれか１項に記載の使用であって、その成分はまたそれらの生理学的に耐容性のある塩の形態で存在することも可能であり、以下の組み合わせ：
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミドとアテノロール、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドとアテノロール、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドとアテノロール、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドとアテノロール
からなる、上記の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一つまたはそれ以上のβ-アドレナリン性受容体遮断剤（略称「β-遮断剤」）、たとえばアテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロール、ビソプロロール、エスモロール、カルテオロール、ブプラノロール、メピンドロール、ペンブトロール、セリプロロールまたはタリノール、ならびに一つまたはそれ以上のKv1.5遮断剤、特に式Ｉａおよび／またはＩｂ
【化１】
2007505036.tif 000003
のフェニルカルボキサミドおよび／またはそれらの医薬的に耐容性のある塩の組み合わせならびに心房性不整脈の処置のためのそれらの組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動（AF）および心房粗動は、最も頻繁な、持続する心律動異常である。その発現は加齢とともに増加し、致命的な併発症状、たとえば脳梗塞を招くことがある。AFには毎年約百万人のアメリカ人が罹患し、アメリカ合衆国では年間８万例を越える卒中を招来している。現時点では通常、クラスＩおよびIIIの抗不整脈剤がAFの再発率を低下させているが、それらの前不整脈副作用の可能性から、それらは厳格にのみ使用されている。したがって、心房性不整脈の処置のためのより優れた医薬の開発の医学的必要性は大きい（S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1955, 1094-1106;“Newer developments in the management of atrial fibrillation”）。
【０００３】
大部分の上室性不整脈は「リエントリー」興奮波を起こし易いことが示されている。このようなリエントリーは、心臓組織が遅い伝導度と同時に極めて短い不応期を有する場合に起こる。活動電位の延長による心筋の不応期の増大は不整脈の終結またはそれらの形成防止に際して認められる機構である（T. J. Colaskyら, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140;“Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”）。活動電位の長さは主として、細胞から様々なK+チャンネルを経由して流出する再分極K+電流の程度によって決定される。特に重要性が大きいものは、３つの異なる成分すなわちIKr、IKsおよびIKurからなり、ここに「遅延型整流器」として記載されるIKである。
【０００４】
最もよく知られたクラスIII抗不整脈剤（たとえば、ドフェチリド、イブチリド、アルモカラント）は、主にまたはもっぱら、活性化IKrカリウムチャンネルを急速に遮断し、これはヒト心室および心房の両細胞において検出することができる。しかしながら、これらの化合物は低心拍数または正常心拍数時に前不整脈のリスクを増大させ、これはとくに「トルサード・ポワント」として記載される不整脈において認められることが示されている（D. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1933, 44B-49B;“Current status of class III an
tiarrhythmic drug therapy”）。低心拍数における高い、時には致命的なリスクに加えて、とくに活動が必要な頻脈の条件下における活動の低下が、IKr遮断剤について見出された（陰性の使用依存性）。
【０００５】
Kv1.5チャンネルに相当する遅延型整流器IKur（＝超急速活性化遅延型整流器）の「とくに急速な」活性化および極めて遅い不活性化成分は、ヒト心房における再分極時間のとくに大きな部分に対する役割を果たしている。したがって、IKurカリウム外向き電流の阻害は、IKrまたはIKsの阻害に比べて、心房性活動電位の延長、すなわち心房性不整脈の終結または予防にとくに効果的な方法であることを表している。
【０００６】
ヒト心室でも起こるIKrおよびIKsとは対照的に、IKurは、実際にヒト心房で重要な役割を演じているが、心室には存在しない。この理由により、IKur電流の阻害の場合、IKrまたはIKsの遮断とは異なり、心室に対する前不整脈のリスクは最初から除外することができる（Z. Wangら, Circ. Res. 73, 1993, 1061- 1076:“Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes”; G.-R. Liら, Circ. Res. 78, 1996, 689-696:“Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+ Current in Human Ventricular Myocytes”; G. J. Amosら, J. Physiol. 491, 1996, 31-50;“Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes”）。
【０００７】
IKur電流またはKv1.5チャンネルの選択的遮断を介して作用する抗不整脈剤はこれまで市場から入手することができなかった。しかしながら2、3の特許出願には、Kv1.5チャンネルに対するそれらの遮断作用による化合物が、心房選択性抗不整脈剤として作用する旨記載されている。たとえば、特許出願WO 0125189には、とくにビフェニルカルボキサミドがKv1.5遮断剤として記載されている。特許出願WO 02100825には、アントラニルアミドが不整脈の処置のためのKv1.5遮断剤として記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今回、心臓の心房疾患に対するKv1.5遮断剤たとえば式ＩａおよびＩｂの化合物の抗不整脈作用が、β-遮断剤の同時投与によって、驚くべきことに有意に増大できることが見出されたのである。
【０００９】
実験的に示すことができたように、Kv1.5遮断剤と、たとえばアテノロールのようなβ-遮断剤の組み合わせ投与は心房不応期（AERP）に対して相乗的作用を招来する。AERPの延長は、物質の抗不整脈作用の代替パラメーターとして認められていることから、この組み合わせによる抗不整脈剤としての相乗作用はこれによっても確認される。β-アドレナリン系とIKurの相互作用に関するこれまでに刊行されたデータによれば（Li G. R., Feng, J., Wang Z., Fermini B., Nattel S.,“Adrenergic modulation of ultrarapid delayed rectifier K+ current in human atrial myocytes” Circ-Res. 1996, 78: 903-915）相互作用は期待できないことから、このような作用の増強は驚くべきことである。β-アドレナリン性の刺激（交感神経の活性化またはβ-アドレナリン性アゴニストたとえばイソプレナリンによる刺激）はIKur電流を強力に活性化するので、β-遮断剤とIKur遮断剤の組み合わせが、１種の物質単独の場合よりも強力な作用を生じるということは期待されなかった。β-遮断剤の不応期に対する作用がIKurのβ-アドレナリン性刺激に基づくものであるから、既にKv1.5遮断剤により遮断されているこの作用がβ-遮断剤の抗不整脈作用を追加することは期待できなかったのである。IKurおよびβ-遮断剤の組み合わせの心房性不応期に対する相乗作用の原因は今後の検討に待たねばならない。
【００１０】
β-遮断剤の使用における利点は、その良好な適合性および心脈管系の総死亡率に対する認められた作用にある。心房細動を有する患者はしばしば、同時に通常致命的な結果を招来する心室性不整脈（心室細動）の大きな危険の基になる冠心疾患または冠不全に同時に罹患していることから、Kv1.5遮断剤と他の活性原理との組み合わせ、たとえばβ-遮断がとくに有利である。β-遮断剤は抗アンギナ作用の意味で冠疾患に好ましい作用を示し、梗塞後の患者の死亡率を低下させ、一方では心不全に対する標準療法となっている。
【００１１】
β-遮断剤は既に心房細動の予防および治療に成功裡に使用されている。さらに、それらは心室の拍動の制御にも働く。すなわち洞調律が回復できないまたは維持できない場合に、AV結節に対するその作用により心房の高い拍動に対して心室を保護する。β-遮断剤は耐容性の高い、極めて効果的な心脈管系医薬とみなされる。心房細動を有する患者は、多くの場合、既に他の心脈管系疾患に罹患していて、その治療のためにβ-遮断剤は治療的に有用である。したがってβ-遮断剤と効果的なKv1.5遮断剤の組み合わせは、心房細動および基となる心疾患に対しとくに有用である。
【００１２】
ここに記載するKv1.5遮断剤およびβ-遮断剤の組み合わせは、したがって、とくに有利な安全性プロフィルを有する極めて効率的な抗不整脈剤として使用することができる。とくにこれらの化合物は上室性不整脈たとえば心房細動または心房粗動の処置に適当である。この組み合わせは現存する心房細動または粗動を終結させ、洞調律の再獲得（電気除細動）のために使用することができる。この組み合わせの著しく強力な作用によって、従来は医薬的処置を受け付けなかった持続的細動を有する患者から除細動することも可能である。しかも、この組み合わせは新たな細動現象の発生の受けやすさを低下させる（洞調律の維持、予防）。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および式Ｉａおよび／またはＩｂ：
【化２】
2007505036.tif 000004
の化合物一つまたはそれ以上、および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の組み合わせに関する。
【００１４】
式中、
R(1)は 3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはキノリニルであり、
R(2)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり、
R(3)はフェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され、
Aは -CnH2n-であり、この場合、nは0、1または2であり、
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)は互いに独立して水素、F、Cl、CF3、OCF3、CN、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Bは -CmH2m-であり、この場合、mは1または2であり、
R(8)は2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され、
R(9)はC(O)OR(10)またはCOR(10)であり、
R(10)は -CxH2x-R(11)であり、この場合、xは0、1または2であり、
R(11)はフェニルであり、この場合、フェニルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される一つまたはそれ以上の置換基である。
【００１５】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の一つまたはそれ以上および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の組み合わせは、β-遮断剤が、アテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロール、ビソプロロール、エスモロール、カルテオロール、ブプラノロール、メピンドロール、ペンブトロール、セリプロロール、タリノールからなる群より選択されることが好ましい。
【００１６】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の一つまたはそれ以上および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の組み合わせは、β-遮断剤が、アテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロールからなる群より選択されること、たとえばアテノロールであることがとくに好ましい。
【００１７】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の一つまたはそれ以上および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の組み合わせは、
β-遮断剤がアテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロールからなる群より選択され、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物が、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミド、
2'-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)-エチルアミド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド、
(S)-2'-(α-メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)エチルアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミド、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミド、
および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩からなる群より選択されることがとくに極めて好ましい。
【００１８】
β-遮断剤と、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の以下の組み合わせ、すなわち
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミドとアテノロール、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドとアテノロール、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドとアテノロール、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドとアテノロール
の組み合わせがとくに好ましい。これらの成分はそれらの生理学的に耐容性のある塩の型で存在してもよい。
【００１９】
本発明はさらに、一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および式Ｉａおよび／またはＩｂ：
【化３】
2007505036.tif 000005
の化合物の一つまたはそれ以上、および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩を一緒に、心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造における使用に関する。式中、
【００２０】
R(1)は 3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはキノリニルであり、
R(2)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり、
R(3)はフェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換され、
Aは -CnH2n-であり、この場合、nは0、1または2であり、
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)は互いに独立して水素、F、Cl、CF3、OCF3、CN、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Bは -CmH2m-であり、この場合、mは1または2であり、
R(8)は2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換され、
R(9)はC(O)OR(10)またはCOR(10)であり、
R(10)は -CxH2x-R(11)であり、この場合、xは0、1または2であり、
R(11)はフェニルであり、この場合、フェニルは非置換またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基である。
【００２１】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の一つまたはそれ以上および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩を一緒に、心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造のため使用するには、β-遮断剤が、アテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロール、ビソプロロール、エスモロール、カルテオロール、ブプラノロール、メピンドロール、ペンブトロール、セリプロロール、タリノールからなる群より選択されることが好ましい。
【００２２】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の一つまたはそれ以上および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩を一緒に、心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造のため使用するには、β-遮断剤が、アテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロールからなる群より選択されること、たとえばアテノロールであることがとくに好ましい。
【００２３】
一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の一つまたはそれ以上および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩を一緒に、心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造のため使用するには、β-遮断剤がアテノロール、カルベジロール、ナドロール、ピンドロール、アセブトロール、メトプロロール、オキシプレノロール、プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロールからなる群より選択され、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の一つまたはそれ以上は、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミド、
2'-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)-エチルアミド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド、
(S)-2'-(α-メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)エチルアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミド
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミド、
および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩からなる群より選択されることがとくに極めて好ましい。
【００２４】
β-遮断剤と、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物を一緒に、心房細動または心房粗動の治療または予防用医薬の製造のために使用する場合には、以下の組み合わせ、すなわち  2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミドとアテノロール、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドとアテノロール、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドとアテノロール、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドとアテノロール
の組み合わせがとくに好ましい。これらの成分はそれらの生理学的に耐容性のある塩の型で存在してもよい。
【００２５】
アルキルラジカルおよびアルキレンラジカルは直鎖状または分枝鎖状とすることができる。これは式CnH2n、CmH2mおよびCxH2xのアルキレンラジカルの場合にも当てはまる。アルキルラジカルおよびアルキレンラジカルは、それらが他のラジカルたとえばアルキキシラジカル中に置換されるかまたは他のラジカル中に含有される場合も直鎖状または分枝鎖状とすることができる。アルキルラジカルの例にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたはn-ペンチルがある。これらのラジカルから誘導される2価のラジカル、たとえばメチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン等はアルキレンラジカルの例である。
【００２６】
ピリジルには、2-、3- および4-ピリジルが含まれる。
【００２７】
キノリルには、2-、3-、4-、5-、6-、7- および8-キノリルが包含され、8-キノリルが好ましい。
【００２８】
一置換フェニルラジカルは2-、3-または4-位で置換されることが可能であり、二置換体は2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-位で置換されることが可能である。同じことがピリジルラジカルについてもいえる。
ラジカルが二置換の場合には、置換基は同種でも異種でもよい。
【００２９】
式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物が1もしくは2個以上の酸性または塩基性の基または1または2個以上のヘテロ環を含有する場合には、本発明はまた、相当する生理学的にまたは毒性学的に耐容性のある塩、とくに医薬として使用可能な塩を包含する。すなわち、式Ｉａの化合物はスルホンアミド基上で脱プロトン化し、たとえばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムもしくはカリウム塩として、またはアンモニウム塩、たとえばアンモニアまたは有機アミンもしくはアミノ酸との塩として使用できる。ピリジンまたはキノリン置換基を含有する式ＩａまたはＩｂの化合物は、それらの無機または有機酸との生理学的に耐容性のある酸付加塩の形態で、たとえば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩等として使用することができる。
【００３０】
同様に、β-遮断剤はそれらの生理学的に耐容性のある塩の形態で使用することができる。
【００３１】
適当に置換されている場合、式Ｉａの化合物は立体異性体の形態で存在することができる。式ＩａまたはＩｂの化合物が一つまたはそれ以上の不斉中心を含有する場合には、これらは互いに独立に、S配置またはR配置を有する。本発明は、すべての可能な立体異性体たとえばエナンチオーマーもしくはジアステレオーマー、および2またはそれ以上の立体異性体型の混合物、たとえば任意所望の比でのエナンチオーマーおよび／またはジアステレオーマーを包含する。したがって、エナンチオーマーには、純粋なエナンチオーマー、左旋性および右旋性の両対掌体、ならびに、本発明には様々な比率の2種のエナンチオーマーの混合物またはラセミ体の形態が包含される。個々の立体異性体の製造は所望により、慣用方法での混合物の分離または立体異性体として純粋な合成単位を用いて実施することができる。
【００３２】
使用できる適当なβ-遮断剤は、たとえば表１に示す。
【表１】
2007505036.tif 000006
【００３３】
【表２】
2007505036.tif 000007
【００３４】
【表３】
2007505036.tif 000008
【００３５】
本発明により使用される式ＩａおよびＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩は、したがって有利な様式で一つまたはそれ以上のβ-遮断剤と一緒に、動物、好ましくは哺乳動物とくにヒトの、心房性不整脈の処置のために使用することができる。
【００３６】
２種の活性化合物の組み合わせはたとえば、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および一つまたはそれ以上のβ-遮断剤の活性化合物を1つの医薬中で一緒に投与するか、または式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の活性化合物の一つまたはそれ以上を含有する医薬と、一つまたはそれ以上のβ-遮断剤を含む別個の医薬を同時にまたは任意の順序で継続的に投与することにより行うことができる。継続的投与には、よりよい効果を達成するため、個々の医薬を異なる時間および異なる方法で投与する組み合わせを包含する。しかしながら、最初に適当用量の一方の薬剤を、ついで他方の薬剤を、たとえば注入により、所望の組み合わせ効果、たとえば洞調律に対して電気除細動が起こるまで投与することも有利である。個々の症例の条件に応じて、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の活性化合物、ならびに一つまたはそれ以上のβ-遮断剤を、２種の活性化合物が固定された定量比で存在する医薬的配合製剤の形態で投与するか、またはそれらを別個の個々の医薬製剤の形態で投与することがさらに好ましい。２種の活性化合物の定量比を変動させることができる後者の場合には、個々の製剤は適宜、本発明による使用に関する使用指示書とともに適当な一次包装内に配置し共通の包装を行うかまたは個々の製剤は適宜別個の包装内に本発明による使用に関する使用指示書とともに配置する。このタイプのすべての製品および製剤の種類は本発明に包含される。すなわち、本発明は、たとえば一つまたはそれ以上のβ-遮断剤ならびに式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の一つまたはそれ以上および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の組み合わせからなり、心房細動または心房粗動の治療または予防のために、同時に、別個にまたは順次使用することからなる製品に関する。
【００３７】
本発明の組み合わせ中における式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物対β-遮断剤の重量比は、通常1000：1〜1：10000の範囲、好ましくは50：1〜1：250の範囲である。
【００３８】
本発明はまた、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩ならびに一つまたはそれ以上のβ-遮断剤の、活性成分として式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物の化合物および一つまたはそれ以上のβ-遮断剤、さらに慣用の医薬的に無毒性のビヒクルを含有する医薬製剤の製造のための使用、ならびにそれらの、たとえば心房性不整脈の処置のための医薬としての使用に関する。
【００３９】
さらに本発明は、活性な構成成分として、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩少なくとも1種の有効用量と少なくとも1種のβ-遮断剤および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の有効用量と、さらに慣用の医薬的に無毒性のビヒクルおよび賦形剤、ならびに適宜、一つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な化合物を含有する医薬製剤（組み合わせ製剤）に関する。医薬製剤は通常、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩ならびにβ-遮断剤および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩、0.1〜90重量％を含有する。
【００４０】
医薬製剤は、それ自体、既知の様式によって製造することができる。このためには活性化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩を、一つまたはそれ以上の固体または液体の医薬ビヒクルおよび／または賦形剤と一緒に適当な投与形態または用量形態とし、ついでヒト医薬または獣医薬の薬剤として使用する。同じことが、２種の活性化合物Kv1.5遮断剤およびβ-遮断剤および／またはそれらの医薬的に耐容性のある塩を別個に含む医薬製剤の場合にも適用される。
【００４１】
本発明による式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩と、一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の組み合わせ、または組み合わせに使用される個々の成分は、たとえば経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸内に、吸入によりまたは局所的に投与することができる。好ましい投与経路はそれぞれの場合に依存する。
【００４２】
式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩および一つまたはそれ以上のβ-遮断剤および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の組み合わせ製剤はとくに、心房性不整脈たとえば心房細動および心房粗動の処置に請求される。
【００４３】
本技術分野の熟練者は、彼らの専門知識に基づいて、所望の医薬製剤に適当な賦形剤に関しては熟知している。溶媒、ゲル-形成剤、坐薬基剤、錠剤賦形剤および他の活性化合物担体に加えて、たとえば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、防腐剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質、および着色剤を使用することができる。
【００４４】
経口投与形態のためには、活性化合物をそれに適当な添加物たとえばビヒクル，安定剤または不活性希釈剤と混合し、慣用方法によって適当な投与形態たとえば錠剤、コーティング錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性溶液とする。使用できる不活性担体には、たとえばアラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、またはデンプンとくにコーンスターチがある。この場合、製造は、乾式および湿式造粒法のいずれでも実施できる。適当な油性ビヒクルまたは溶媒は、たとえば植物油または動物油、たとえばヒマワリ油または鱈肝油である。水性またはアルコール性溶液に適当な溶媒は、水、エタノールもしくは糖溶液またはそれらの混合物である。他の投与形態のための更なる賦形剤にはたとえばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールがある。
【００４５】
皮下、筋肉内または静脈内投与のためには、活性化合物を、所望によりそれに慣用される物質たとえば可溶化剤、乳化剤または更なる賦形剤を溶液、懸濁液または乳化液にする。適当な溶媒は、たとえば、水、生理食塩水またはアルコールたとえばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液たとえばグルコースまたはマンノース溶液または上述の様々な溶媒の混合物である。
【００４６】
エアゾルまたはスプレーの形態での投与に適した医薬製剤は、活性化合物またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の、医薬的に無毒な溶媒たとえば、とくにエタノールもしくは水またはこのような溶媒の混合物中の溶液、懸濁液または乳化液である。必要に応じて、製剤にはさらに、他の医薬用賦形剤たとえば界面活性剤、乳化剤および安定剤、ならびに噴射剤を含有させることもできる。このような製剤には通常、約0.1〜10、とくに適当には約0.3〜3重量％の濃度で活性化合物を含有させることができる。
【００４７】
本発明により投与される活性化合物またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の活性化合物の用量は、個々の症例に依存し、至適な活性のために慣用されるような個々の症例の条件に適合される。すなわち、それはもちろん治療または予防の各場合に用いられる投与頻度ならびに活性化合物の強度および作用持続の程度により、また処置される疾患の性質および重症度ならびに処置されるヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個体の応答性、実施される治療が急性もしくは慢性であるかまたは予防であるかに依存する。とくに、心律動異常の急性症例、たとえば集中治療室における処置では、注射または輸液による非経口投与たとえば静脈内連続注入も有利である。本発明が動物、好ましくは哺乳動物に用いられる場合には、とくにヒトに用いられるのが有利である。
【００４８】
式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物のKv1.5遮断剤の用量は通常、１日１人あたり（体重約75 kgのヒトの場合）0.1 mg〜1 gの範囲、好ましくは１日１人あたり0.5〜750 mgの範囲を変動する。β-遮断剤の場合には、用量は通常、１日１人あたり5〜300 mg、好ましくは１日１人あたり25〜100 mgである。しかしながら、さらに高い用量が適当な場合もある。
【００４９】
本発明による組み合わせ処置の場合には、Kv1.5遮断剤およびβ-遮断剤および／またはそれらの生理学的に耐容性のある塩は、２種の活性化合物の一方のみの投与の場合より低用量を投与することができる。
【００５０】
本発明による組み合わせ処置の場合には、活性化合物の１日用量は一度に投与するか、数回たとえば２、３または４回に分けて投与することができる。
【００５１】
実験の部
略号表
DMAP   4-ジメチルアミノピリジン
EDAC   N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT   1-ヒドロキシ1H-ベンゾトリアゾール
RT     室温
THF    テトラヒドロフラン
【００５２】
実施例１
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミド
【化４】
2007505036.tif 000009
15.5 g（0.115モル）のHOBTおよび21.9 g（0.115モル）のEDACを、37.8 g（0.11モル）の2'-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸（Brandmeier, V.; Sauer, W. H. B.; Feigel, M.; Helv. Chim. Acta 1994, 77(1), 70-85）のTHF 550mL中溶液に加え、反応混合物を室温で45分間攪拌した。ついで、14.0 g（0.115モル）の3-(2-アミノエチル)ピリジンを加え、混合物をRTで一夜攪拌した。400 mLの水および500 mLの酢酸エチルを添加して激しく攪拌したのち、相を分離した。有機相を400 mLの飽和食塩溶液で１回、各400 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。活性炭の存在下に硫酸マグネシウム上で乾燥後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた中間体（40.7 g）を600 mLのメチレンクロリドに溶解し、ついで100 mLのトリフルオロ酢酸を徐々に滴下した。一夜攪拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を250 mLの酢酸エチルで処理し、再び濃縮して過剰のトルフルオロ酢酸を留去した。得られた粗生成物を170 mLのメチレンクロリドに溶かし、これに72.8 mLのトリエチルアミン（530ミリモル）を滴下し、1 gのDMAPを加えた。ついで、18.7 g（100ミリモル）の4-メトキシフェニルアセチルクロリドを5〜10℃で30分を要して滴下し、このバッチを一夜室温で攪拌した。150 mLの水を加えて激しく攪拌したのち、相を分離し、有機相を100 mLの食塩溶液で１回、25 mLの1 M塩酸で１回、および各100 mLの飽和食塩溶液で２回洗浄した。硫酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥したのち、真空中で濃縮した。得られた油状物を熱アセトニトリルに溶解し、徐々に結晶化させた。21.5 gの2'-｛[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 (2-ピリジン-3-イルエチル)アミド、融点116℃が得られた。
【００５３】
実施例２
2'-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)
エチルアミド
【化５】
2007505036.tif 000010
この化合物は、WO 0125189に指示された合成操作に従って得られた。
【００５４】
実施例３
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
【化６】
2007505036.tif 000011
この化合物は、WO 0125189に指示された合成操作に従って得られた。
【００５５】
実施例４
(S)-2'-(α-メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)エチルアミド
【化７】
2007505036.tif 000012
この化合物は、WO 0125189に指示された合成操作に従って得られた。
【００５６】
実施例５
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)-プロピル]ベンズアミド
【化８】
2007505036.tif 000013
a）2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)安息香酸
20 g（146ミリモル）の2-アミノ安息香酸の250 mLの水中懸濁液に炭酸ナトリウム20 g（188ミリモル）を加えた。ついで、11.4 g（72.8ミリモル）のブチルスルホニルクロリドを滴下し、反応混合物を2日間室温で攪拌した。濃塩酸で酸性とし、室温で3時間攪拌し、沈降した生成物を吸引ろ過した。真空中で乾燥すると9.6 gの2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)安息香酸が得られた。
【００５７】
b）1-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピルアミン
3 mL（23.2ミリモル）の5-ブロモ-2-メトキシピリジンを−70℃で、50 mLのジエチルエーテル中10.2 mLのブチルリチウム（ヘキサン中2.5 M溶液；25.5ミリモル）の溶液に添加した。10分後に1.4 mL（19.5ミリモル）のプロピオニトリルを加えた。−70℃に2時間置いたのち、反応混合物の温度を徐々に室温まで上げた。ついで、2.2 gの硫酸ナトリウムデカルボキシラーゼを加えて1時間攪拌する。ついで5 gの硫酸マグネシウムを加えたのち、短時間攪拌し、そののち塩をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を70 mLのメタノールに溶解し、1.1 g（28ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを0℃で加えた。一夜攪拌したのち、濃塩酸を用いてpH 2に調整し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残留物を10 mLの水で処理し、ジエチルエーテルで１回抽出した。ついで水相を炭酸水素ナトリウムで飽和し、真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。乾燥後、酢酸エチル抽出液を濃縮すると、ラセミ体の1-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピルアミン1.4 gが得られた。
【００５８】
c）2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]-ベンズアミド
250 mLのテトラヒドロフラン中8.0 g（31.1ミリモル）の2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)安息香酸の溶液に、4.4 g（32.7ミリモル）の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールおよび6.3 g（32.7ミリモル）のN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を90分間攪拌した。ついで20 mLのテトラヒドロフラン中ラセミ1-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピルアミン5.4 g（32.7ミリモル）の溶液を滴下し、混合物を一夜攪拌した。反応混合物を水250 mLで処理し、300 mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を各100 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で５回抽出し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥した。9.0 gの2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドが得られた。鏡像異性体はChiralpak ADHカラム（250×4.6 mm）上、溶出液：ヘプタン／エタノール／メタノール10：1：1、温度：30℃、流速：1 mL/分の製造用HPLCにより分離した。最初に4.0 gの2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドが保持時間5.9分で溶出した。混合分画ののちに、3.0 gの2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(S)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドが保持時間7.2分で得られた。
【００５９】
2 gの2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドを加熱しながら9 mLのイソプロパノールに溶かし、ついで8 mLの温水を加え、反応混合物を一夜で徐々に冷却した。0℃で吸引ろ過すると、1.5 gの2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドが、無色針状の結晶、融点：97℃として得られた。
【００６０】
実施例６
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミド
【化９】
2007505036.tif 000014
この化合物は、WO 0288073に指示された合成操作に従って得られた。
【００６１】
実施例７
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミド
【化１０】
2007505036.tif 000015
a）5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)安息香酸
325 mLの水および325 mLの酢酸エチル中、10.0 g（64ミリモル）の5-フルオロ-2-アミノ安息香酸、16.3 g（193ミリモル）の炭酸水素ナトリウムおよび16.3 gの8-キノリンスルホニルクロリドの反応混合物を一夜RTで攪拌した。水相を分離し、50 mLの酢酸エチルで１回抽出した。ついで水相を濃塩酸により酸性とし、2時間攪拌した。沈んだ沈殿を吸引ろ過し、真空中で乾燥すると19.5 gの5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)安息香酸が得られた。
【００６２】
b）5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミド
5.5 g（15.9ミリモル）の5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)安息香酸および2.3 g（16.7ミリモル）の (S)-フェニルプロピルアミンから、標記化合物がWO 02100825の操作に従って得られた。融点：163℃
【００６３】
実施例８
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドナトリウム塩
30％のナトリウムメトキシドの溶液2 mLを、実施例７の化合物5 gの酢酸エチル120 mL中溶液に加えた。沈殿したナトリウム塩を吸引ろ過し、25 mLのエタノールから再結晶すると、標記化合物3.3 gが得られた。
【００６４】
薬理学的検討
Kv1.5チャンネルの活性の測定
ヒトからのKv1.5チャンネルはアフリカツメガエル（Xenopus laevis）の卵母細胞で発現させた。このためにはまず卵母細胞をアフリカツメガエルから単離し、ろ胞を除去した。ついで、インビトロで合成したKv1.5をコードするRNAをこれらの卵母細胞に注入した。1〜7日間Kv1.5蛋白質を発現させたのち、2微小電極電圧クランプ法を用いてKv1.5電流を測定した。この場合、Kv1.5チャンネルは、通常、500 ms継続する0m V〜40mVへの電圧ジャンプをもちいて活性化した。浴槽は以下の組成の溶液、すなわちNaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1mM, HEPES 5 mM（NaOHを用いてpH 7に滴定）を用いて濯いだ。これらの実験は室温で実施した。データの取得および分析のためには以下の装置等を使用した：遺伝子クランプ増幅器（Axon Instruments, Foster City, USA）およびMacLab D/Aコンバーターならびにソフトウエア（ADInstruments, Castle Hill, Australia）を使用した。本発明による物質は様々な濃度で浴槽溶液に加えて試験した。この物質の効果は、溶液に物質を加えない場合に得られたKv1.5対照電流の阻害百分率として計算した。ついで、各物質についての阻害濃度IC50を求めるために、Hillの式を用いてデータを外挿した。
この方法により、以下に掲げる化合物について以下のIC50値が得られた。
【００６５】
【表４】
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【００６６】
麻酔ブタにおける不応期の検討
麻酔ブタにおける検討は、Knoblochらの記載のように実施した（Knobloch K., Brendel J., Peukert S., Rosenstein B., Busch A.-E., Wirth K.-J.,“Electro-physiological and antiarrhythmic effects of the novel IKUR channel blockers, S9947 and S20951 on the left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the IKr blockers dofetilide, azimilide, d,l-sotalol and ibutilide”, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2002, 366: 482-487）。β-遮断剤およびIKUR遮断剤の左心房の不応期に対する作用を検討した。最初に個々の物質の作用を試験し、ついで各両物質の組み合わせの作用を試験した。
【００６７】
方法の説明
月齢2〜3ヶ月の  ネイティブなドイツ育種の雄ブタ、体重23〜30 kgを使用した。
ブタは、3 mLのRompun（登録商標）2％（キシロカイン23.3 mg/mL＝3 mg/kg; 静脈内注射）および6 mLのHostaket（登録商標、ケタミン115 mg/mL＝20 mg/kg、静脈内注射）で前処置した。麻酔は5 mLのNarcoren（登録商標、ペントバルビタール160 mg/mL＝25〜30 mg/kg; i.v.）の静脈内ボーラス注射およびペントバルビタール潅流器により12〜17mg/kg/hで連続的に静脈内に供給した。気管切開および挿管後、人工呼吸器により動物を酸素で換気した。第五肋間スペースで左側胸郭切開を実施した。縫合を用いて肺を収縮させ、心膜を開き、この中で心臓が揺動するように縫合を用いて保持させる。MAP Pacing（登録商標）電気生理カテーテル（EP Technologies, Model 1675, Boston Scientific Corporation, 92257 La Garenne-Colombes Cedex, France）のチップをついで左心房の自由壁上に直角の位置に配置し、スタンド内に一定の圧力下に、左心房に固着させた。電気刺激はBiotronik（UHS 20, Universal heart stimulator, Biotronik GmbH, 12359 Berlin, Germany）から外部心臓刺激装置を用いて実施した。
【００６８】
心房の有効不応期（AERP）の測定：外部ペースメーカー刺激に対する心房の応答は、電気生理学カテーテルによって左心房から誘導した単相活動電位により可視化した。２倍刺激増幅での10ベース間隔（S1）の条件付刺激サイクルに続く、カップリング間隔の5 ms低下時に生じる拡張期の早期にカップリングした外部刺激（S2, パルス持続1 ms, 200 ms不応期）は期待された有効不応期（AERP）より30 ms大きかった。外部刺激のカップリング間隔における5 msの低下は、活動電位の形態での応答が心房に最早生じなくなるまで持続した。最早、心房の活動電位が誘導されなくなった最長のカップリング間隔を有効不応期として使用した。不応期は各場合、３つのベースサイクル長：240, 300および400 msにおいて検討した。
【００６９】
実験群：不応期に対するアテノロール（1 mg/kgのボーラス投与）単独の作用は別個のブタのグループ（n＝5）で検討した。他の2群（いずれもn＝6）では、実施例１または５およびβ-遮断剤アテノロールの組み合わせの作用を検討した。ベース期間ののち、ビヒクルを投与して不応期を測定した。この後で、実施例１または５の化合物を3 mg/kg/hで注入し、作用の安定なプラトーを達成した。この検討は実施例１または５の単独投与による作用の評価を可能にした。実施例１または５の作用の安定なプラトーにおいて、アテノロール（1 mg/kgのボーラス投与）の評価が可能であった。一般に実施例１または５の化合物の注入1時間後、不応期は実際、安定なレベルに上昇した。
【００７０】
結果：β-遮断剤（表２）およびIKUR遮断剤（表３および４）はいずれも不応期の延長を示した。両活性成分の組み合わせは、ベースサイクル長400 msにおいて相乗的な著しい作用の延長を招来した（表３および４）。
【００７１】
表２：ブタ(n＝5)の左心房に３つのベースサイクル長(240, 300および400 ms)においてアテノロール投与(1 mg/kgボーラスi.v.)後の不応期(ミリ秒)
*p＜0.05 vs.対照
【表５】
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【００７２】
表３：ブタ(n＝6)の左心房に３つのベースサイクル長(240, 300および400 ms)において実施例１のIKUR遮断剤およびアテノロールβ-遮断剤の組み合わせ投与後の不応期(ミリ秒)
。実施例１の化合物は3 mg/kg/hの用量で注入した。１時間注入後、実施例１の化合物の作用がプラトーになった時点で、1 mg/kgのアテノロールをボーラス投与した。
#p＜0.01 vs.対照、*p＜0.01アテノロール vs.実施例１の化合物。
【表６】
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【００７３】
表４：ブタ(n＝6)の左心房に３つのベースサイクル長(240, 300および400 ms)において実施例５のIKUR遮断剤化合物およびアテノロールβ-遮断剤の組み合わせ投与後の不応期(ミリ秒)。実施例５の化合物は3 mg/kg/hの用量で注入した。１時間注入後、実施例５の化合物の作用がプラトーになった時点で、1 mg/kgのアテノロールをボーラス投与した。
#p＜0.05 vs.対照、*p＜0.05アテノロール vs.実施例５の化合物。
【表７】
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【国際調査報告】
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