(57)【要約】骨または軟骨疾患の処置および女性不妊症の処置のための医薬の調製における、単独およびＴＳＧ−６と組み合わせた、ペントラキシンＰＴＸ３の使用が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨または軟骨疾患の処置のための医薬の調製のための、ＰＴＸ３またはその機能誘導体の１つの使用。
【請求項２】
骨または軟骨疾患の処置のための医薬の調製のための、ＴＳＧ−６と組み合わせた、ＰＴＸ３またはその機能誘導体の１つの使用。
【請求項３】
生殖能力を改善する必要のある女性において生殖能力を改善するために有用な医薬の調製のための、ＴＳＧ−６と組み合わせた、ＰＴＸ３またはその機能誘導体の１つの使用。
【請求項４】
ＰＴＸ３が任意の、すなわち、それが天然（ヒトまたは動物）、組換えまたは合成に由来するかに関わらず長いペントラキシンＰＴＸ３を意味する、請求項１ないし３に記載の使用。
【請求項５】
誘導体が、１またはそれ以上の突然変異、欠失、挿入または形質導入後修飾を有し、かつＴＳＧ−６に結合する機能的能力が保存されている長いペントラキシンＰＴＸ３の機能的アナログを意味する、請求項１ないし４記載の使用。
【請求項６】
長いペントラキシンＰＴＸ３がヒトの長いペントラキシンＰＴＸ３である、請求項６記載の使用。
【請求項７】
疾患が、骨関節炎；変形性関節症；関節の変性疾患；コラーゲン欠乏；軟骨内骨化により特徴付けられる軟骨または骨疾患：例えば、関節リウマチ、若年性関節炎、未分化型慢性関節炎および多発性関節炎を含む、原発性関節炎；例えば、全身性エリテマトーデス関節炎、乾癬性関節炎、クローン病関節炎を含む、自己免疫に由来する続発性関節炎；例えば、尿酸一ナトリウム関節症、ピロリン酸関節症、シュウ酸カルシウム関節症を含む、代謝異常に由来する関節炎；感染性関節炎、骨粗鬆症に起因する関節炎、無菌性骨壊死、良性および悪性骨腫瘍からなる群より選択される、請求項１または２記載の使用。
【請求項８】
ＰＴＸ３またはその誘導体の１つおよびＴＳＧ−６を含む組み合わせ物。
【請求項９】
請求項８記載の組み合わせ物の医薬としての使用。
【請求項１０】
有効成分として請求項８記載の組み合わせ物および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本明細書中に記載する発明は、軟骨および骨疾患の処置および女性不妊症の処置のための医薬の調製における、単独またはＴＳＧ−６と組み合わせた、長いペントラキシンＰＴＸ３（ＰＴＸ３）またはその機能誘導体の１つの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＰＴＸ３は、様々な細胞型において（Ｂｏｔｔａｚｚｉら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７；２７２．３２８１７−３２８２３）、特に、炎症性サイトカインインターロイキンｌベータ（ＩＬ−ｌベータ）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）に曝された後の単核食細胞および内皮細胞において発現される蛋白質である。
【０００３】
現在まで、ＰＴＸ３の生物学的機能は十分には理解されていない。
【０００４】
この蛋白質は、２つの構造ドメイン、任意の既知の分子に関連性のないＮ−末端およびＣ−反応性蛋白質（ＣＲＰ）のごとき短いペントラキシンに類似しているＣ−末端からなる。ヒトＰＴＸ３（ｈＰＴＸ３）および動物のＰＴＸ３の間には実質的な類似性が見られる。
【０００５】
ＰＴＸ３遺伝子は、マウス染色体３の、ヒト３ｑ領域（ｑ２４−２８）に類似する領域に位置しており、ｈＰＴＸ３が３ｑ２５領域に位置しているという報告と一致する。さらに、マウスＰＴＸ３（ｍＰＴＸ３）（Ｉｎｔｒｏｎａ，Ｍら．：Ｂｌｏｏｄ，８７（１９９６）；１８６２−１８７２）は、組成、位置および配列に基づき、ｈＰＴＸ３と非常に類似している（Ｂｒｅｖｉａｒｉｏ，Ｆ．ら．：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７．２２１９０，１９９２）。
【０００６】
特に、ヒト遺伝子およびマウス遺伝子の間の配列同一性の程度は８２％であり、保存的置換を考慮するならば、９２％に達する。
【０００７】
ｈＰＴＸ３およびｍＰＴＸ３配列の間の高度な類似性は、進化の過程でペントラキシンが高度に保存されてきたことを示す（Ｐｅｐｙｓ，ＭＢ，Ｂａｌｔｚ．ＭＬ：Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３４：１４１，１９８３）。
【０００８】
ペントラキシンの概説としては、Ｈ．Ｇｅｗｕｒｚら．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９５，７．５４−６４を参照のこと。
【０００９】
ＰＴＸ３の先使用は既に知られている。
【００１０】
本出願人の名義で出願された、国際特許出願Ｗ０  ９９／３２５１６は、感染性、炎症性または腫瘍性疾患の治療のための長いペントラキシンＰＴＸ３の使用を記載している。
【００１１】
Ｗ０  ０２／３８１６９は、成長因子ＦＧＦ−２の異常な活性化に関連する疾患の処置のために有用な医薬の調製のための、長いペントラキシンＰＴＸ３の使用を記載している。
【００１２】
Ｗ０  ０２／３６１５１は、自己免疫疾患の処置のための長いペントラキシンＰＴＸ３の使用を記載している。
【００１３】
Ｗ０  ０３／０１１３２６は、女性不妊症の処置のための長いペントラキシンＰＴＸ３の使用を記載している。
【００１４】
Ｗ０  ０３／０８４５６１は、成長因子ＦＧＦ−８の異常な活性化に関連する腫瘍性疾患の処置のための医薬の調製のための、長いペントラキシンＰＴＸ３の使用を記載している。
【００１５】
米国特許第５，７６７，２５２号は、ペントラキシンファミリーに属するニューロン細胞成長因子を記載している（そこで引用された文献も参照のこと）。この特許は神経生物学分野に関連付けられる。
【００１６】
ＴＳＧ−６は、ＴＮＦのごとき炎症性刺激により誘導できる蛋白質であり；それは、線維芽細胞および結合組織細胞を含む異なる型の細胞により産生される。
【００１７】
ＴＳＧ−６は、２つのドメイン、ＣＵＢドメインおよびＬＩＮＫドメインからなる。ＴＳＧ−６のＬＩＮＫドメインはヒアルロン酸に結合する。加えて、ＴＳＧ−６は、インター−α−トリプシン阻害剤（ＩαＩ）に結合する。ＴＳＧ−６とＩαＩの相互作用は、ヒアルロン酸に富むマトリックスのアセンブリにおいて恐らく重要であろう（Ｃａｒｏｌｉｎｅ  Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｊ．Ｄａｙ，Ｊ．ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，１１６（１０）：１８６３−７３）。
【００１８】
米国特許第６，５１８，４０１号は、ＴＳＧ−６蛋白質（腫瘍壊死因子刺激遺伝子６（ＴＳＧ−６）蛋白質）を記載している。
【００１９】
米国特許第６，２１０，９０５号は、ＴＳＧ−６結合分子（腫瘍壊死因子刺激遺伝子６（ＴＳＧ−６）結合分子）を記載している。
【００２０】
米国特許第５，８４６，７６３号は、ＤＮＡがコードするＴＳＧ−６［ＤＮＡがコードする腫瘍壊死因子刺激遺伝子６（ＴＳＧ−６）］を記載している。
【００２１】
米国特許第５，３８６，０１３号は、ＴＳＧ−６（腫瘍壊死因子誘導蛋白質６（ＴＳＧ−６））を記載している。
【００２２】
さらに、Ｊ．，Ｂｉｏｌ．，Ｃｈｅｍ．，２００２，Ｄｅｃ．２７；２７７（５２）：５１０６８−７６．Ｅｐｕｂ  ２００２  Ｏｃｔ．２４では、ＴＳＧ−６の静脈内投与が多数の炎症メディエーターの濃度を減少させ、かつ抗炎症性活性を付与することが報告されている。
【００２３】
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００３，Ｍａｙ；３０（１０）：２２５３−６１では、ＴＳＧ−６が卵丘の細胞外マトリックスの形成において主要な触媒であり、かつ女性の生殖能力に必須であるという明らかな証拠が報告されている。
【００２４】
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２００２，Ａｕｇ；４６（８）：２２０７−１８では、ＴＳＧ−６の軟骨特異的構成的発現は、抗原特異的関節炎について軟骨保護効果だけでなく抗炎症性効果も与えることが報告されている。この研究において、ＴＳＧ−６は、急性炎症がある場合でさえ、軟骨を保護し得ることが示唆されている。
【００２５】
多数の骨および軟骨疾患は、様々な型の関節炎に関連している。概略すると、２つの主要な事象：１）炎症、サイトカイン産生および関節膨張ならびに：２）軟骨変性および骨侵食が関節炎に同定され得る。
【００２６】
一般的に、２つの事象は必然的なもの（原因および結果）と言われているが、治療的観点からは、炎症は阻害できないが、骨侵食および軟骨変性は予防できると考えられる（Ｇｌａｎｔ，ら．，２００２，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４６：２２０７−２２１８）。様々なセリンプロテアーゼは、骨および軟骨変性事象において根本的な役割を担うことが知られている（Ｒｏｎｄａｙ，ら．，１９９６，Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３５：４１６−２３）。それらの活性は、組織化の程度および細胞外マトリックスの組成により変調しやすいと言われている。
【００２７】
本発明は、様々な構成成分への細胞外マトリックスの凝集効果の結果としての、骨および軟骨の変性疾患における、単独またはＴＳＧ−６と組み合わせたＰＴＸ３の保護的役割に関連付けられる。
【００２８】
ＴＳＧ−６と組み合わせたＰＴＸ３の分子凝集機能は、細胞外マトリックスレベルで、卵巣の卵丘、顆粒膜細胞からなる構造および卵母細胞周囲のマトリックスの維持において決め手となることも証明されている。
【００２９】
（発明の開示）
この度、ＴＳＧ−６が長いペントラキシンＰＴＸ３の新規リガンドであり、この結合のおかげで、ＰＴＸ３は軟骨および骨疾患へ強力な予防的および治療的効果を与えることが見出された。
【００３０】
故に、本発明の目的の１つは、骨および軟骨疾患の処置のための医薬の調製のための、ＰＴＸ３またはその機能誘導体の１つの使用である。
【００３１】
本発明のさらなる目的は、骨または軟骨疾患の処置のための医薬の調製における、ＴＳＧ−６と組み合わせた、ＰＴＸ３またはその機能誘導体の１つの使用である。骨または軟骨疾患の例は、骨関節炎；変形性関節症；関節の変性疾患；コラーゲン欠乏；軟骨内骨化により特徴付けられる軟骨または骨疾患：例えば、関節リウマチ、若年性関節炎、未分化型慢性関節炎および多発性関節炎を含む、原発性関節炎；例えば、全身性エリテマトーデス関節炎、乾癬性関節炎、クローン病関節炎を含む、自己免疫に由来する続発性関節炎；例えば、尿酸一ナトリウム関節症、ピロリン酸関節症、シュウ酸カルシウム関節症を含む、代謝異常に由来する関節炎；感染性関節炎、骨粗鬆症に起因する関節炎、無菌性骨壊死、良性および悪性骨腫瘍：からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明のさらなる目的は、その処置の必要な女性において生殖能力を改善するために有用な医薬の調製のための、ＴＳＧ−６と組み合わせた、ＰＴＸ３またはその機能誘導体の１つの使用である。
【００３３】
本発明のさらなる目的は、ＰＴＸ３またはその誘導体の１つおよびＴＳＧ−６を含む組み合わせ物である。
【００３４】
本発明のさらなる目的は、ＰＴＸ３またはその誘導体の１つおよびＴＳＧ−６を含む組み合わせの医薬としての使用である。
本発明のさらなる目的は、有効成分としてＰＴＸ３またはその誘導体の１つおよびＴＳＧ−６ならびに少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤を含む医薬組成物を包含する。
【００３５】
本発明に記載の組み合わせ物は、軟骨および骨変性を減少させること、ならびに卵母−卵丘複合体の凝集を改善し、それにより、女性の生殖能力を改善することの両方において、個別の成分よりも有効である。
【００３６】
（発明の詳細な記載）
「長いペントラキシンＰＴＸ３」は、任意の、すなわち、それが天然（ヒトまたは動物）、組換えまたは合成に由来するかに関わらず、長いペントラキシンＰＴＸ３を意味する。
【００３７】
誘導体は、１またはそれ以上の突然変異、欠失、挿入または形質導入後修飾を有し、かつＴＳＧ−６に結合する機能的能力が保存されている長いペントラキシンＰＴＸ３の機能的アナログを意味する。
【００３８】
長いペントラキシンＰＴＸ３の好ましい型はヒトの長いペントラキシンＰＴＸ３であり、その配列はＷ０  ９９／３２５１６に記載されている。
【００３９】
ＴＳＧ−６は、米国特許第６，５１８，４０１号および上記した他の米国特許において記載されているＴＳＧ−６を意味する。
【００４０】
産業上の利用可能性に関連する態様については、長いペントラキシンＰＴＸ３またはその誘導体およびＴＳＧ−６は、有効成分が可溶化され、および／または、医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤、例えば、無菌生理的食塩水溶液、カルボキシメチルセルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤が加えられている医薬組成物の形態であり得る。
【００４１】
長いペントラキシンＰＴＸ３のために利用できる医薬組成物の例は、ＷＯ  ９９／３２５１６に記載されている。
【００４２】
本発明に記載の化合物は、経腸、非経口および経膣経路により投与され得、特に好ましい医薬形態は、徐放性インプラントまたは関節内注入用形態である。
【００４３】
一日用量は、主な担当医師の判断に従って、患者の体重、年齢および一般的な状態に依存するだろう。
【００４４】
徐放性形態を含む医薬組成物の調製は、薬剤師および医薬技術の専門家によく知られている慣用的な技法および装置を用いて行われ得ることが注目されるべきである。
【国際調査報告】
2007516277.tif 000002
2007516277.tif 000003
2007516277.tif 000004