(57)【要約】  式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ２は水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ３は水素、モノマーグリコシド、オリゴマーグリコシド又は式（ＩＩ）を有する基であり、Ｒは低級アルキレンであり、であり、、Ｒ’は式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）を有する基からなる群から選択され、式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ８は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素である化合物が開示されている。
2007524572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物：
【化１】
2007524572.tif 000037
［式中、Ｒ２は水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ３は水素、モノマーグリコシド、オリゴマーグリコシド又は下記式を有する基であり、
【化２】
2007524572.tif 000038
Ｒは、低級アルキレンであり、Ｒ’は下記式を有する基からなる群から選択され
【化３】
2007524572.tif 000039
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）、Ｒ８は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルであるか、又は一緒に下記からなる群から選択される窒素含有環を形成し、
【化４】
2007524572.tif 000040
Ｒ７はヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである。但し、前記化合物は、少なくとも１つの薬理学的活性薬剤残基、或いはその薬剤として許容される塩を含む。］。
【請求項２】
Ｒ７はヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式を有する請求項２に記載の化合物：
【化５】
2007524572.tif 000041
［式中、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ’は下記からなる群から選択され、
【化６】
2007524572.tif 000042
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０であり、Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル又はシクロアルキルである。］。
【請求項４】
下記式：
【化７】
2007524572.tif 000043
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記式：
【化８】
2007524572.tif 000044
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記式：
【化９】
2007524572.tif 000045
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は下記式：
【化１０】
2007524572.tif 000046
（式中、ｎは０から約８である）を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記式：
【化１１】
2007524572.tif 000047
（式中、ｎは０から約８である）を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記式：
【化１２】
2007524572.tif 000048
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式：
【化１３】
2007524572.tif 000049
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化１４】
2007524572.tif 000050
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式：
【化１５】
2007524572.tif 000051
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式：
【化１６】
2007524572.tif 000052
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式：
【化１７】
2007524572.tif 000053
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式：
【化１８】
2007524572.tif 000054
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記式：
【化１９】
2007524572.tif 000055
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
下記式：
【化２０】
2007524572.tif 000056
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３は下記式：
【化２１】
2007524572.tif 000057
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式：
【化２２】
2007524572.tif 000058
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式：
【化２３】
2007524572.tif 000059
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化２４】
2007524572.tif 000060
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
下記式：
【化２５】
2007524572.tif 000061
を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
下記式：
【化２６】
2007524572.tif 000062
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
下記式：
【化２７】
2007524572.tif 000063
を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式：
【化２８】
2007524572.tif 000064
を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
下記式：
【化２９】
2007524572.tif 000065
を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
下記式：
【化３０】
2007524572.tif 000066
を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
下記式：
【化３１】
2007524572.tif 000067
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項２９】
下記式：
【化３２】
2007524572.tif 000068
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項３０】
下記式：
【化３３】
2007524572.tif 000069
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３１】
下記式を有する化合物、又はその薬剤として許容される塩の炎症減少有効量を含む、炎症性腸疾患の治療又は炎症の減少に有用な医薬組成物：
【化３４】
2007524572.tif 000070
［式中、Ｒ２は水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ３は水素、モノマーグリコシド、オリゴマーグリコシド又は下記式を有する基であり、
【化３５】
2007524572.tif 000071
Ｒは低級アルキレンであり、Ｒ’は下記式を有する基からなる群から選択され、
【化３６】
2007524572.tif 000072
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、
Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）、Ｒ８は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルであるか、又は一緒に下記からなる群から選択される窒素含有環を形成し、
【化３７】
2007524572.tif 000073
Ｒ７はヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである。但し前記化合物は少なくとも１つの薬理学的活性薬剤残基を含む］。
【請求項３２】
Ｒ７はヒドロキシルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
下記式：
【化３８】
2007524572.tif 000074
を有する化合物、及びその薬剤として許容される塩を含み、式中、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ’は下記からなる群から選択され
【化３９】
2007524572.tif 000075
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０であり、
Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル又はシクロアルキルである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
下記式：
【化４０】
2007524572.tif 000076
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
下記式：
【化４１】
2007524572.tif 000077
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
下記式：
【化４２】
2007524572.tif 000078
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｒ２は下記式：
【化４３】
2007524572.tif 000079
（式中、ｎは０から約８である）を有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
下記式：
【化４４】
2007524572.tif 000080
（式中、ｎは０から約８である化合物を含む）を有する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
下記式：
【化４５】
2007524572.tif 000081
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
下記式：
【化４６】
2007524572.tif 000082
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
下記式：
【化４７】
2007524572.tif 000083
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
下記式：
【化４８】
2007524572.tif 000084
及を有する化合物びその薬剤として許容される塩を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
下記式：
【化４９】
2007524572.tif 000085
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
下記式：
【化５０】
2007524572.tif 000086
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
下記式：
【化５１】
2007524572.tif 000087
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
下記式：
【化５２】
2007524572.tif 000088
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４７】
下記式：
【化５３】
2007524572.tif 000089
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
Ｒ３は下記式：
【化５４】
2007524572.tif 000090
及びその薬剤として許容される塩を有する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
下記式：
【化５５】
2007524572.tif 000091
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
下記式：
【化５６】
2007524572.tif 000092
及びその薬剤として許容される塩を有する、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
下記式：
【化５７】
2007524572.tif 000093
及びその薬剤として許容される塩を有する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
下記式：
【化５８】
2007524572.tif 000094
を有する化合物を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
下記式：
【化５９】
2007524572.tif 000095
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５４】
下記式：
【化６０】
2007524572.tif 000096
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
下記式：
【化６１】
2007524572.tif 000097
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
下記式：
【化６２】
2007524572.tif 000098
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５７】
下記式：
【化６３】
2007524572.tif 000099
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５８】
下記式：
【化６４】
2007524572.tif 000100
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項５９】
下記式：
【化６５】
2007524572.tif 000101
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項６０】
下記式：
【化６６】
2007524572.tif 000102
を有する化合物及びその薬剤として許容される塩を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項６１】
炎症性腸疾患を治療するか炎症を減少させる方法であって、患者に下記式を有する化合物、及びその薬剤として許容される塩の炎症減少有効量を投与することを含む、方法：
【化６７】
2007524572.tif 000103
［式中、Ｒ２は水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ３は水素、モノマーグリコシド、オリゴマーグリコシド又は下記式を有する基であり、
【化６８】
2007524572.tif 000104
Ｒは低級アルキレンであり、Ｒ’は下記式を有する基からなる群から選択され、
【化６９】
2007524572.tif 000105
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、
Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）、Ｒ８は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルであるか、又は一緒に下記からなる群から選択される窒素含有環を形成し、
【化７０】
2007524572.tif 000106
Ｒ７はヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである。但し前記化合物は少なくとも１つの薬理学的活性薬剤残基を含む］。
【請求項６２】
前記患者は治療が必要であり、前記炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物は経口投与される６３に記載の方法。
【請求項６５】
下記式を有する化合物、又はその薬剤として許容される塩の炎症減少有効量を含む、炎症性疾患の治療又は炎症の減少に有用な医薬組成物：
【化７１】
2007524572.tif 000107
［式中、Ｒ２は水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ３は水素、モノマーグリコシド、オリゴマーグリコシド又は下記式を有する基であり、
【化７２】
2007524572.tif 000108
Ｒは低級アルキレンであり、Ｒ’は下記式を有する基からなる群から選択され、
【化７３】
2007524572.tif 000109
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、
Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）、Ｒ８は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルであるか、又は一緒に下記からなる群から選択される窒素含有環を形成し、
【化７４】
2007524572.tif 000110
Ｒ７はヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである。但し前記化合物は少なくとも１つの薬理学的活性薬剤残基を含む。］。
【請求項６６】
下記式を有する化合物、又はその薬剤として許容される塩の感染減少有効量を含む、感染症の治療又は感染の減少に有用な医薬組成物：
【化７５】
2007524572.tif 000111
［式中、Ｒ２は水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ３は水素、モノマーグリコシド、オリゴマーグリコシド又は下記式を有する基であり、
【化７６】
2007524572.tif 000112
Ｒは低級アルキレンであり、Ｒ’は下記式を有する基からなる群から選択され、
【化７７】
2007524572.tif 000113
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、
Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）、Ｒ８は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルであるか、又は一緒に下記からなる群から選択される窒素含有環を形成し、
【化７８】
2007524572.tif 000114
Ｒ７はヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである。但し前記化合物は少なくとも１つの薬理学的活性薬剤残基を含む。］。
【請求項６７】
下記式を有する化合物、又はその薬剤として許容される塩の治療的有効量を含む、緑内障の治療又は眼圧の低下に有用な医薬組成物：
【化７９】
2007524572.tif 000115
［式中、Ｒ２は水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ３は水素、モノマーグリコシド、オリゴマーグリコシド又は下記式を有する基であり、
【化８０】
2007524572.tif 000116
Ｒは低級アルキレンであり、Ｒ’は下記式を有する基からなる群から選択され、
【化８１】
2007524572.tif 000117
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、
Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）、Ｒ８は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルであるか、又は一緒に下記からなる群から選択される窒素含有環を形成し、
【化８２】
2007524572.tif 000118
Ｒ７はヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである。但し前記化合物は少なくとも１つの薬理学的活性薬剤残基を含む。］。
【請求項６８】
下記式を有する化合物、又はその薬剤として許容される塩の治療的有効量を含む、全身性障害の治療のために眼から治療組成物を投与するのに有用な医薬組成物：
【化８３】
2007524572.tif 000119
［式中、Ｒ２は水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ３は水素、モノマーグリコシド、オリゴマーグリコシド又は下記式を有する基であり、
【化８４】
2007524572.tif 000120
Ｒは低級アルキレンであり、Ｒ’は下記式を有する基からなる群から選択され、
【化８５】
2007524572.tif 000121
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、
Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）、Ｒ８は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルであるか、又は一緒に下記からなる群から選択される窒素含有環を形成し、
【化８６】
2007524572.tif 000122
Ｒ７はヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである。但し前記化合物は少なくとも１つの薬理学的活性薬剤残基を含む。］。
【請求項６９】
下記式を有する化合物又はその薬剤として許容される塩：
【化８７】
2007524572.tif 000123
［式中、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、又は下記式を有するグリコシドであり、
【化８８】
2007524572.tif 000124
式中、ｎは０から８であり、Ｒ９はアルキル、アルキレン、モノカチオン性アルキルアミン又はポリカチオン性アルキルアミンであり、
Ｒは低級アルキレンであり、Ｒ’は下記式を有し、
【化８９】
2007524572.tif 000125
式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルであるか、又は一緒に下記からなる群から選択される窒素含有環を形成し、
【化９０】
2007524572.tif 000126
但し、前記化合物は、少なくとも１つの薬理学的活性薬剤残基を含む。］。
【請求項７０】
Ｒ２は水素であり、Ｒ３は下記式：
【化９１】
2007524572.tif 000127
を有するグリコシドである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３は下記式、
【化９２】
2007524572.tif 000128
を有するグリコシドであり、
式中ｎは０である、
請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ９はモノカチオン性アルキルアミン又はポリカチオン性アルキルアミンである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
前記アルキルアミンは四級アミンである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
下記式、
【化９３】
2007524572.tif 000129
を有する請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
下記式、
【化９４】
2007524572.tif 000130
を有する請求項７０に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ９はモノカチオン性アルキルアミン又はポリカチオン性アルキルアミンである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
前記アルキルアミンは四級アミンである、請求項７６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願はＤｏｎａｌｄ  Ｌ．Ｂａｒｂｅａｕにより２００３年１月２２日に出願された生体付着性抗炎症性医薬組成物と題した特許出願第１０／３４８，８５１号に対する一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、独特な部位特異的且つ部位保持特性を有する新規医薬化合物に関するものである。この医薬化合物は、感染症、疼痛、生理不順、緑内障及び炎症を含むいくつかの医学上の障害の治療に有用である。一の態様では、本発明は胃腸の炎症の治療に有用な新規抗炎症性化合物に関する。本発明は更に、炎症性腸疾患に罹患している患者の胃腸（ＧＩ）管全体への抗炎症性化合物、特にメサラミン（５−アミノサリチル酸、５−ＡＳＡ）、４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）及び３−アミノサリチル酸（３−ＡＳＡ）の送達を制御する方法に関する。本発明は、主に、メサラミン（５−ＡＳＡ）などの抗炎症薬による炎症性腸疾患及び腸機能障害の治療に関する。徐放性、細菌媒介加水分解及び／又は胃腸炎症組織への接近が制限されているｐＨ依存性放出製剤に依存する従来の確立した治療と異なり、本発明の組成物は胃腸管の全長を通してある部位を標的にし、臨床的に最も有効となる所へ薬剤を一貫して送達することができる。
【背景技術】
【０００３】
炎症を減らすメサラミンの能力は十分に確立されている。しかし、その薬理活性は腸管内の薬剤が放出される部位によって決まるので、ある種の炎症性腸疾患では、その治療のための臨床上の効能はあまり確定的ではない。メサラミンは、腸炎症部位への局所作用を通じてアラキドン酸からのロイコトリエン及びプロスタグランジンの生産を抑制すると思われている。しかし、現行のメサラミン製品による前臨床試験及び臨床試験によると、これらの製剤は腸管全体で放出が変化し、炎症を減らすのに十分な時間炎症部位に保持されないことが示唆されている。更に、これらの製剤からの薬剤放出部位（十二指腸、空腸、回腸又は大腸）が異なると、薬剤の生体吸収及び代謝が劇的に異なる。腸内の異なる場所でのこれら市販製剤からの薬剤の放出及び保持の変動は、放出部位と異なる局所で誘発された炎症を有する患者の治療を特に困難にする。
【０００４】
胃腸炎の患者を抗炎症性化合物で治療することは新しいことではなく、食品医薬品局（ＦＤＡ）は大腸に発生するある種の炎症性腸疾患、即ち、潰瘍性大腸炎の患者をメサラミンで治療することを既に承認している。いくつかの異なる経口用又は直腸用のメサラミン製剤が、潰瘍性大腸炎の炎症の治療のために市販されている。しかし、クローン病の症状の改善においてはそれぞれ限定的な成功しか収めていない。現在利用できるメサラミン製剤での主な問題としては、異なる患者で炎症組織の部位に一貫してメサラミンを放出することができないこと、及び炎症の軽減に有効な時間メサラミンを炎症部位に局所的に届けることができないことがある。後者は一部は近位回腸におけるメサラミンの広範な吸収及び失活が原因である。皮肉にも、大腸の炎症の治療においてメサラミン製剤が臨床上の成功を収めていることは、大腸においてのみ薬剤を放出する更なるメサラミン製剤の開発を促した。
【０００５】
遠位大腸炎の治療において、メサラミンの浣腸製剤（Ｒｏｗａｓａ（登録商標）浣腸）は有効であると考えられている。スルファサラジンの活性部分を同定する初期の研究において、遠位潰瘍性大腸炎患者をスルファサラジン、メサラミン又はスルファピリジンの浣腸剤で治療した。スルファサラジン及びメサラミン群の患者の４分の３は改善を示したが、スルファピリジン群では患者の約３分の１だけが改善した。これらのデータはメサラミンが活性治療成分であるとの仮説を裏づけ、また以降の研究は遠位大腸炎におけるメサラミン浣腸の効能を証明した。（Ａｚａｄ  Ｋｈａｎ他、ランセット２：８９２〜８９５（１９７７）；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ第５５版、３１６０〜３１６２頁、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ出版（２００１）；米国特許第４，４９６，５５３号）。
【０００６】
浣腸により経直腸で投与されたメサラミンは全身への吸収が限られ、その結果大腸の炎症の治療において優れた局所的な効果を有する。しかし、直腸に投与されたメサラミンはＳ字結腸大腸に局所的に作用するだけであり、この方法ではより近位の炎症は治療されない。更に、メサラミンの直腸投与に対する患者の服用遵守率は低く、大腸癌の増加と関連付けられている。経口投与によるメサラミンの送達は好ましい投与経路である。しかし、適当な製剤を得ることは困難であった。横行結腸より上に位置する炎症部位、特に近位小腸へのメサラミンの経口送達はより複雑であり、送達成功率及び治療上の有益性は胃排出時間及び腸管内滞留時間などの因子によって決まる。胃排出時間は個人によって異なり、同一個人においても（経口投与された）粒子（又は錠剤）の大きさによって、また患者が絶食若しくは非絶食の状態にあるかどうかによって異なることがある。回腸滞留時間も変化し、特に、短くなった小腸を有する外科的処置を受けたクローン病患者で重要である。腸管内保持は、小腸上部におけるメサラミンの吸収及び代謝に関連する。
【０００７】
正確なターゲッティングのための経口用のメサラミンを製剤化する上での他の問題点は胃酸度であり、胃酸度は薬剤が腸に到達する前にそれらを破壊する。腸溶コーティングされた薬剤製剤及び胃加水分解に耐性のプロドラッグの開発及び商品化によりこの問題に対処してきた。
【０００８】
腸溶コーティングされたメサラミン製剤としては、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｃｌａｖｅｒｓａｌ（登録商標）及びＰｅｎｔａｓａ（登録商標）がある。Ａｓａｃｏｌ（登録商標）は、薬剤を遠位回腸及び大腸で放出する遅延放出アクリル樹脂（Ｅｕｄｒｏｇｉｔ−Ｓ）でコーティングされている。Ａｓａｃｏｌ（登録商標）上の樹脂はｐＨ６以上でｐＨ依存的にメサラミンを放出するのでメサラミンは遠位小腸及び大腸で放出され、潰瘍性大腸炎の治療に理想的な薬剤となっている。Ｃｌａｖｅｒｓａｌ（登録商標）も、薬剤を遠位回腸及び大腸で放出する遅延放出アクリル樹脂（Ｅｕｄｒｏｇｉｔ−Ｌ）でコーティングされている。Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）は、小腸遠位部及び全ての大腸を通してメサラミンを徐放的に放出する、エチルセルロースでコーティングされた徐放性メサラミン微粒剤を含む。したがって、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）は潰瘍性大腸炎での使用に加えて、遠位回腸が侵された場合のクローン病の治療に適当と思われる。これらの製剤の各々は、メサラミンを炎症の部位、例えば遠位回腸及び大腸に送達するために異なる機構を使用する。しかし、それらは全て薬剤をより下部の小腸及び大腸に放出することによって、十二指腸及び空腸内のメサラミンの吸収が迅速な領域及びメサラミンが不活化される領域を迂回するように設計されていた。経口投与されるメサラミンの開発における革新的な方法及びその付随する問題は、米国特許第４，９８０，１７３号、第４，４９６，５５３号、第４，８８０，７９４号、及び第５，０１０，０６９号；並びに、Ｄｒｕｇｓ  ５７（３）；３８３〜４０８（１９９９）内のＰｒａｋａｓｈ，Ａ及びＭａｒｋｈａｍ，Ａによる総説に例示されている。
【０００９】
この酸度の問題を解決する試みとしては、胃酸度に抵抗し、大腸内での細菌酵素による切断後に遊離の５−ＡＳＡを生成するプロドラッグ類、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標））及びバラサラジド（ｂａｌａｓａｌａｚｉｄｅ）（Ｃｏｌａｚｉｄｅ（登録商標））の使用がある。報告されている有害副作用に加えて、スルファサラジン、オルサラジン及びバラサラジドを患部に正確に狙いを定めることは、これらの化合物の細菌による切断に必要な結腸細菌叢の変動による制限を受ける。
【００１０】
スルファピリジンの毒性作用は、スルファサラジンを使用する上での制限因子である。一般的な副作用としては、頭痛、悪心、食欲低下及び消化不良がある。これらの症状はスルファピリジンの血漿濃度に関係し、通常一日投薬量が３ｇを超えたときに起こる。スルファサラジンの相当な毒性、及び副作用による投薬の制限のために、近位小腸部の吸収を防止するために他の送達系を有するメサラミン製品を開発するための努力が払われた。
【化１】
2007524572.tif 000003
【００１１】
当初は１９４０年代に慢性関節リウマチの治療のために開発されたが、サリチル−アゾ−スルファピリジン、つまりスルファサラジンは大腸炎の治療に有効であることが直ちに認められた。アゾ結合でスルファピリジンの分子と結合した５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）の分子からなり、スルファサラジンは最近まで５０年以上の間潰瘍性大腸炎の治療の主流であった。スルファサラジンの活性部分は５−ＡＳＡであり、スルファピリジンは小腸での５−ＡＳＡの吸収を防止するための担体の働きをしている。遠位回腸及び大腸において、ほとんど全ての結腸細菌に存在する酵素であるアゾレダクターゼを有する細菌はこの分子を分裂して遊離の５−ＡＳＡ及びスルファピリジンを放出する。スルファピリジンは大腸から容易に吸収され、肝臓でアセチル化され、グルクロン酸で抱合されて尿に排出される。５−ＡＳＡの吸収は最小限であり、大半はそのまま大便中に排出される。５−ＡＳＡの作用機構は結腸粘膜との直接接触により様々な炎症誘発性経路、例えばアラキドン酸や、スーパーオキシドジスムターゼの抑制から生じる、シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼ誘導生成物、例えばプロスタグランジン及びロイコトリエンを阻害することによる。
【００１２】
スルファサラジンと類似のより新しい２つのアゾ結合プロドラッグはオルサラジン及びバルサラジドであり、これらの化学構造を以下に示す：
【化２】
2007524572.tif 000004
【００１３】
スルファサラジンと同様、これらの化合物のいずれにもアゾ結合が存在することで、小腸での吸収が阻止され、且つ薬剤の送達を主に大腸にすることができ、そこでは細菌性のアゾレダクターゼが５−ＡＳＡを遊離する。これらの薬剤は、したがって、スルファサラジンと同じ状況下で有用である。しかし、５−ＡＳＡ生成物は小腸での水分吸収を減少させるために下痢を引き起こすことがあり、オルサラジンでその頻度が最も高い。これらの薬剤が治療のために使用される病気は下痢性疾患であるので、それらの使用はこの致命的欠点によって制限されることもある。
【００１４】
小腸物質の輸送時間は約３〜４時間に限られていることは公知であるが、大腸内の輸送時間は約２０〜７０時間である。したがって、３〜４時間以上の吸収時間を必要とする特定の薬剤を送達することを目指している徐放系は、通常結腸送達に依存している。更に、メサラミンをベースにした薬剤は通常活性薬剤の標的は大腸であり、薬剤が胃によって破壊及び不活性化されないように、また小腸上部で速やかに吸収又は代謝されないように設計されている。残念なことに、炎症が活性薬剤の近くではない胃腸管部にある場合は、この方法はメサラミンの効用を大きく制限する。したがって、メサラミン及び他の局所活性の薬理学的な作用剤を胃腸管全体の炎症部位に届け、これにより活性剤が炎症と直接に、局所的に接触することができる医薬組成物を提供することが望ましい。
【００１５】
クローン病は、主に小腸で、まだらで、不連続な炎症を起こす慢性炎症性腸疾患である。しかし、それは口、食道、胃及び大腸を含む消化管のいずれの部位でも炎症を起こすことができる。この炎症は腸管組織の全ての層に達し、疼痛、下痢、胃腸出血及び食品からの栄養吸収不良をもたらす。炎症の治療が不成功であるならば、病気は進行して腸管内腔の狭小化（狭窄症）及びブロッキング（閉塞症）、腸から体の他の部位まで通じる異常な通路（フィステル）の発達、並びに感染領域（膿瘍）の形成に至る。クローン病の最も初期の粘膜病変に伴う炎症を減らすことは有利である。クローン病で最も初期の粘膜病変は炎症の形の陰窩傷害（陰窩炎）及び陰窩膿瘍であり、これらは通常リンパ節上に位置する小さい限局性アフタ様潰瘍へ進行する。炎症プロセスが進展するに従い、マクロファージ及び他の炎症性細胞が流入且つ増殖して肉芽腫が形成される。病気が更に進行するに従い、炎症が壁を貫通して広がり、腸壁肥厚、深い潰瘍形成、フィステル及び膿瘍の形成に至る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明の目的は場所を問わず胃腸管の炎症部位へメサラミンを部位特異的に送達することを可能にすることである。本発明の他の目的は、クローン病及び潰瘍性大腸炎の患者で、胃腸管の炎症部位へメサラミンを部位特異的に送達することを可能にすることである。本発明の他の目的は、炎症を減らすために有効な時間、炎症部位に保持される消炎剤を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、小腸内で通常の３〜４時間の通過時間を超えて炎症薬を維持し、これらの薬剤の必要な管腔濃度をより長く維持できる送達制御系を提供することである。本発明の他の目的は、小腸内で炎症薬を維持し、これらの薬剤に必要な管腔濃度が約４．０時間から１２．０時間維持される送達制御系を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、十二指腸、空腸又は近位小腸及び胃腸管の他の部分にメサラミンなどの局所活性のある治療薬を正確且つ安全に送達し、重症のクローン病回腸炎、十二指腸炎、空腸炎並びに劇症の潰瘍性大腸炎の治療を可能にすることである。
【００１９】
他の態様では、本発明は障害の治療に有効な時間、患部に保持される治療薬を提供することが望まれる様々な眼の障害、月経及び生理不順、膣障害、腸管障害及び骨盤内炎症性疾患の治療に有用な新規化合物に関する。したがって、本発明の他の目的は、眼、膣、子宮、上部生殖管及び小腸の患部に治療薬を部位特異的に送達することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明によれば、下記式の化合物が開示される：
【化３】
2007524572.tif 000005
［式中、Ｒ２は水素、モノマーグリコシド又はオリゴマーグリコシドであり、Ｒ３は水素、モノマーグリコシド、オリゴマーグリコシド又は式
【化４】
2007524572.tif 000006
を有する基であり、Ｒは低級アルキレンであり、Ｒ’は下記式を有する基からなる群から選択され
【化５】
2007524572.tif 000007
（式中、Ｘは０又は１であり、Ｙは０又は１であり、Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬剤残基である）、Ｒ８は薬理学的活性薬剤残基であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルであるか、又は一緒に下記からなる群から選択される窒素含有環を形成し、
【化６】
2007524572.tif 000008
Ｒ７はヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、感染症、疼痛、生理不順、緑内障及び炎症を含むいくつかの治療を要する障害の治療にとって有用な医薬用化合物の、部位付着性で部位保持性の徐放的放出のための新規生体付着性製剤に関する。これらの生体付着性製剤の特別な長所は、全身投与薬剤であれ局所投与薬剤であれ、これまで到達が困難であるか又は治療上有効な時間薬剤を保持するのが困難であった体腔粘膜表面との親和性である。
【００２２】
一の態様によれば、本発明は胃腸障害の治療にとって有用な消炎化合物の部位付着性で部位保持性の徐放的放出のための新規生体付着性製剤に関する。特に、本発明は胃腸管の炎症性疾患に罹患している患者の胃腸（ＧＩ）管全体への抗炎症性化合物、特にメサラミン（５−アミノサリチル酸、５−ＡＳＡ）、４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）及び３−アミノサリチル酸（３−ＡＳＡ）の送達のためのドラッグ送達制御系に関する。本発明は、主に、それには限定されないがメサラミンなどの抗炎症薬による炎症性腸疾患及び腸機能障害の治療に関する。徐放性製剤、アゾプロドラッグの細菌酵素による加水分解又は胃腸炎症組織への接近が制限されているｐＨ依存性放出製剤に依存する従来の確立した治療と異なり、本発明の組成物は胃腸管の全長のいずれかの部位を標的にし、炎症の減少に有効な時間抗炎症薬を一貫して送達することができる。
【００２３】
本発明によれば、生体付着性メサラミン製剤は胃腸管内の部位と結合する能力を有し、無毒であり、人体と適合性がある。本発明の好ましい一実施形態によれば、生体付着性メサラミン製剤は罹患した胃腸管膜の潰瘍と関連する生体成分と結合する能力を有する。本発明の最も好ましい一実施形態によれば、生体付着性メサラミン製剤は、遠位回腸に隣接している罹患した腸管壁の潰瘍と関連する生体成分と結合する能力を有する。
【００２４】
他の態様によれば、本発明は感染性、炎症性及び他の病理学的な眼の障害、例えばそれには限定されないが緑内障、眼瞼炎、結膜炎、涙嚢炎、ウイルス性角膜炎、細菌性角膜炎、糸状菌性角膜炎、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎及び蜂巣炎の治療にとって有用な治療化合物の部位付着性、部位保持性の徐放的放出のための新規生体付着性製剤を含む。
【００２５】
他の態様によれば、本発明は骨盤障害の治療にとって有用な治療化合物の部位付着性、部位保持性の徐放的放出のための新規生体付着性製剤に関する。本発明の一態様によれば、この新規生体付着性製剤は子宮、卵巣及びファロピー管に影響する骨盤内炎症性疾患、上部生殖管感染症の治療で有用である。本発明の他の態様によれば、この新規生体付着性製剤は骨盤感染症の治療に有用である。
【００２６】
他の態様によれば、本発明は全身性障害の治療のために眼に投与される治療化合物の部位付着性、部位保持性の徐放的放出のための新規生体付着性製剤に関する。
【００２７】
他の態様によれば、本発明は大腸癌などの胃腸腫瘍障害の治療に有用な治療化合物の部位付着性、部位保持性の徐放的放出のための新規生体付着性製剤に関する。
【００２８】
他の態様によれば、本発明は月経困難症などの生理不順の治療に有用な治療化合物の部位付着性、部位保持性の徐放的放出のための新規生体付着性製剤に関する。
【００２９】
サッカライド組成物
本発明によれば、生体適合性の無毒性薬剤結合体が、薬理学的に有効な化合物の人への部位特異的送達に関して記述されている。先行技術の従来の多くのポリマー薬剤担体と違い、本発明の薬剤結合体の特徴は分子量が比較的低く、合成ポリマー又はバイオポリマーと通常と関連する三次構造及び四次構造が相当存在することがなく、また合成ポリマー又はバイオポリマーのそれらとは明確に異なる水力学的特性を有することである。本発明の薬剤結合体は、先行技術のポリマー薬剤担体よりも水溶性が高く、粘性が低く、また汚染物質が少ない。
【００３０】
本発明に従う薬剤結合体は、更に２つの態様で先行技術の薬剤担体と異なる。第１に、本発明の薬剤結合体は生体付着性である。即ち、本発明の薬剤担体は、胃腸管の炎症部位及び胃腸内腔を覆う潰瘍形成膜と関連する粘膜層及び生体成分と相互に作用して結合する。この生体付着性特性は２、３のポリマー材で実証されたけれども、全ての材によって一般的に共有されているわけではない。第２に、本発明の生体付着性薬剤結合体は部位特異的である。しかし、それらの体の生体成分への付着は本来静電的であり、体内の特定の結合相手、特定のリガンド及び特異的な受容体との特異的な相互作用には依存しない。
【００３１】
生体付着性薬物担体と胃腸組織との間の接着の発達に２つの主要な態様がある：（ｉ）生体付着性薬物担体が接触する生体物質又は組織の性質及び（ｉｉ）生体付着性材料の物理化学的特性。
【００３２】
本発明の好ましい一実施形態によれば、経口投与された生体付着性メサラミン結合体は、腸の上皮細胞表面、小腸罹患部のムチン層の離層によって露出した細胞間マトリックス、又は粘質層自体に接着することができる。膜内受容体のような特異的な結合部位の存在に依存する他の部位特異的生体付着物質と違って、本発明の生体付着性メサラミン製剤は非特異的結合成分（例えば細胞関連のムコ多糖、プロテオグリカン及び膜多糖、腸管の標的領域内の細胞間マトリックス（ＥＣＭ）、及び腸管の標的領域に隣接しているムチンライニング）との静電的相互作用に依存する。
【００３３】
本発明のこの実施形態によれば、生体付着性メサラミン製剤は部位付着性、部位保持性、徐放性デポー剤としての働きをする。小腸においては、内腔及び腸壁炎症部の動態力学により、薬物送達系はその標的部位から未熟なうちに引き離される。送達系が付着する患部における細胞の増殖、移動及び終焉も、傷ついた腸壁への生体付着性製剤の保持に影響を及ぼす。生体付着性製剤が付着する領域上の流体の急速な流れによる流体力学は変化し、これらの製剤の保持に影響を及ぼすことも予想される。したがって、メサラミン結合体の静電結合が強いことが重要である。高親和性結合を確実にする方法の１つは、イオン化可能なアミン又は四級化アミンの形で１つ又は複数のカチオン電荷を結合体に提供することである。標的部位の負荷電成分との確実な静電的相互作用のためには、四級化アミンの使用が好まれる。高親和性結合を確実にする他の方法は、複数（多価）の結合部位を提供することである。１つの結合部位の結合と解離との間の平衡は隣接部位の第２の結合事象によって大いに影響されるので、多価リガンド相互作用の使用はメサラミン結合体の全体的な親和性を増やすことができる。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態では、生体付着性メサラミン結合体は経口投与を目的とする。経口的に投与されるメサラミン製剤は、通常胃腸管上部をバイパスして腸又は大腸でのメサラミンの吸収を増加させるようになっているが、本発明の薬剤結合体の標的は結腸又は遠位回腸に限定されず、腸のより近位部位でのメサラミンの吸収及び代謝を減らすことを目的とする。
【００３５】
生体リガンド及びバイオポリマー、例えば上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、キチン及び高分子量キトサンは、腸の膜内受容体、ムチン及び細胞間マトリックスと結合する能力を有することが公知である。これらは生物起源であるけれども；腸粘膜表面に結合することができ；生体適合性であり且つ生体分解性であり；本発明の薬剤結合体とは相当異なる。より詳細には、これらのバイオポリマーは大きさが非常により大きく、水溶性が低く、本発明の薬剤結合体とは異なる水力学的特性を示す。例えば、ヒアルロン酸は広範な分子間水素結合を示し、溶液中で三次元構造を有する高分子粘弾性材である。このことは、ポリマー鎖の配座の柔軟性を制限し、特徴的な二次（ヘリカル）及び三次（コイル）の相互作用を誘発すると思われている。水溶液中のヒアルロン酸は、親水性及び疎水性の鎖を有するランダムコイル−コイル構造を示す。高分子ヒアルロン酸（１，０００，０００ダルトン）は、３，０００ｍＬ／ｇの固有粘度を有する。ヒアルロン酸は化学的に修飾されて水不溶性ゲル、フィルム及びスポンジが調製され、薬剤と化学的に結合された（Ｌｕｏ，Ｙ及びＰｒｅｓｔｗｉｃｈ，ＧＤ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０：７５５〜７６３（１９９９）；Ｐｏｕｙａｎｉ，Ｔ及びＰｒｅｓｔｗｉｃｈ，ＧＤ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５：３３９〜３４７（１９９４）；Ｋｕｏ，Ｊ、Ｓｗａｎｎ，ＤＡ及びＰｒｅｓｔｗｉｃｈ，ＧＤ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２：２３２２４１（１９９１）；Ｌｕｏ，Ｙ、Ｋｉｒｋｅｒ，ＫＰ及びＰｒｅｓｔｗｉｃｈ，ＧＤ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６９：１６９〜１８４（２０００）；米国特許第５，３５６，８８３号；米国特許第５，６１６，５６８号；米国特許第５，６５２，３４７号；米国特許第６，０１３，６７９号；米国特許第６，０９６，７２７号；米国特許第５，８７４，４１７号。
【００３６】
粘膜付着能を有する高分子ポリマー及びバイオポリマー製剤の具体例としては、Ｐａｒｔａｉｎ他（米国特許第４，９４６，８７０号）、Ｉｌｌｕｍ（米国特許第５，５５４，３８８号、第５，７４４，１６６号、第６，３９１，３１８号、及び第６，２０７，１９７号）、Ｍａｒｌｉｎ他（米国特許第５，６４５，８２７号）及びＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ（米国特許第６，２３５，３１３号）によって記載されているものがある。Ｐａｒｔａｉｎ他は、組織部位で医薬活性物質を保持するための、フィルム形成性アミノポリサッカライド、例えば高分子キトシウム（ｃｈｉｔｏｓｉｕｍ）ポリマー及びカチオンキトサン誘導体を開示している。Ｐａｒｔａｉｎ他によって記載されているアミノサッカライドキトサンポリマーは、分子量が５，０００から１，０００，０００ダルトン以上、溶液粘度（１％、２０℃）は５から５，０００ｃＰであり、医薬活性化合物に対する容量はキトサンポリマーの重量で最高５％位である。
【００３７】
Ｉｌｌｕｍは腸での薬剤の吸収を強化するためのポリカチオンポリマー、例えば高分子ジエチルアミノエチルデキストラン（ＤＥＡＥ−デキストラン）、高分子キトサン及び他のポリカチオンポリマー、例えばポリリジン、ポリ四級化合物、プロタミン、ポリイミン類、キトサン以外のポリカチオン炭水化物、ポリメタクリレート、ポリアクリラート類、ポリオキセタン（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈａｎｅ）類及びポリアミドアミン類を開示している。Ｉｌｌｕｍによって記載されているポリカチオンポリマーは、分子量が１０，０００から約５００，０００、固有粘度は約４００から１，０００ｍｌ／ｇである。
【００３８】
Ｍａｒｌｉｎ他は、粘膜表面で治療活性物質を保持するためのカチオン（四級アンモニウム）バイオポリマー、例えばデンプン、セルロース、ペクチン、キチン、グアー及びキトサンを開示している。Ｍａｒｌｉｎ他によって記載されているポリカチオンポリマーは、分子量が１０，０００から約１，０００，０００、粘度（２％、２５℃）が約５から１０，０００ｃＰである。
【００３９】
本発明によれば、薬剤結合体は分子量が約２，０００ダルトン未満のサッカライド、例えば単糖類、二糖類及びオリゴ糖と共有結合で結合した薬理学的活性剤を含む。本発明の好ましい実施形態によれば、薬剤結合体は水溶性単糖類及び二糖類と共有結合で結合した薬理学的活性剤（薬剤残基）を含む。本発明の他の態様によれば、薬理学的活性剤は２から約１０のグリコシド残基を有するオリゴ糖と共有結合で結合している。本発明の好ましい実施形態では、オリゴ糖としては３から約８のグリコシド残基を有するものがある。
【００４０】
本発明で有用なオリゴ糖は、通常、アミノグリコシドを含むポリマー、例えばそれには限定されないがキチン、ヒアルロン酸及びキトサンから加水分解によって誘導される。キチンは、β−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの非分岐鎖を含む。ヒアルロン酸（ＣＡＳ  ９００４−６１−９）はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン及びＤ−グルクロン酸の二糖ユニットの繰り返しを含み、そこではグルクロン酸からＮ−アセチルグルコサミンへのリンケージは（１→３）でありＮ−アセチルグルコサミンからグルクロン酸へのリンケージは（１→４）であり、［→４）−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→］と命名された。キトサンは、β−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの脱アシル化非分岐鎖を含む。本発明で有用なキチン及びムコ多糖に由来するオリゴアミノサッカライドの実例としては、それには限定されないがキトサンオリゴマー、グルコサミン（３４１６−２４−８）、コンドロシン［２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ガラクトース］、ガラクトサミン（４９９−１４−９）、及びヒアロビウロン酸［２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルコース］（１３５５１−２１−８）がある。水溶性オリゴマーグリコシドはグリコシダーゼ、リソチーム又はキチナーゼを用いた酵素加水分解により、及び酸での脱アセチル化によりキチンから得られることは当技術分野で一般に公知である。
【００４１】
薬剤結合体
本発明に従う薬剤結合サッカライド組成物としては、抗炎症薬がグリコシドの炭素６の位置のヒドロキシル基又はカルボキシル基に共有結合したものがある。ヒドロキシル基又はカルボキシル基への共有結合は、直接的であるか又は生体適合性リンカー分子を介する。ヒアルロン酸などの多糖の−ＣＨ２ＯＨ基又は−ＣＯＯＨ基との結合は一般に公知であり、このような種類の薬剤結合サッカライドの調製のための合成方法は特許及び科学文献で広く記載されている。それにもかかわらず、好ましい合成スキームの概要を以下のセクションで例示する。
【００４２】
本発明の１つの態様によれば、四級化アミノグルコシド、例えばそれには限定されないがトリアルキルグルコサミンは、ハロゲン化アルキルによるアルキル化で調製される。例えば、トリメチルグルコサミンサッカライドは、適量のヨウ化メチルによるメチル化で調製される。
【００４３】
本発明の好ましい一実施形態に従って、単糖のヒドロキシル基を介した抗炎症薬メサラミンの直接結合を下で例示する：
【化７】
2007524572.tif 000009
【００４４】
本発明の好ましい他の実施形態に従って、二糖のカルボキシル基を介した抗炎症薬メサラミンの直接結合を以下に例証する：
【化８】
2007524572.tif 000010
【００４５】
本発明の好ましい他の実施形態に従って、単糖のヒドロキシル基へのリンカーを介した抗炎症薬メサラミンの結合を以下に例証する：
【化９】
2007524572.tif 000011
【００４６】
以下の一般式を有する化合物は、本発明の一態様における糖類ベースの薬剤結合体を表す：
【化１０】
2007524572.tif 000012
式中、Ｒ１は水素又は薬理学的活性薬物残基であり、Ｒ２は水素又は下記式を有するグリコシドであり、
【化１１】
2007524572.tif 000013
式中、ｎは０から約８であり、Ｒ３は水素又は下記式を有するグリコシドであり
【化１２】
2007524572.tif 000014
式中、ｎは０から約８であり、ｘは０又は１であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルであるか、又は一緒に窒素含有化合物を形成する。
【００４７】
本発明の他の態様によれば、粘膜表面への治療組成物の接着を改善するために、非特異的アンカー基がグリコシドペンダント基に加えられる。このアンカー基は、疎水形質を有する飽和若しくは不飽和のアルキル基又は親水性若しくはイオン形質を有するカチオン基でもよい。本発明の一態様によれば、アンカー基は１から約１８の炭素原子を有するアルキル又はアシル結合を介してグリコシドと結合したポリアミンでもよい。
【００４８】
アンカー基の付着のための特に有用なグリコシドペンダント基は、グルクロン酸の炭素６の位置にある。本発明のこの実施形態に従う二糖化合物の例を以下に示す：
【化１３】
2007524572.tif 000015
式中、Ｒ９はアルキル、アルキレン、モノカチオン性アルキルアミン又はポリカチオン性アルキルアミン基である。
【００４９】
本発明の他の態様では、本発明のこの実施形態に従うオリゴ糖化合物は以下で示される：
【化１４】
2007524572.tif 000016
式中、ｎは好ましくは１から約５である。
【００５０】
本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｒ９はアルキル、アルキレン又はポリカチオンアミン基である。アルキル基及びアルキレン基は、好ましくは約１から約１８の炭素原子を有する。本発明の一態様において、アルキル基又はアルキレン基は長鎖基でよく、１２から約１８の炭素原子を有することができる。本発明の他の態様では、アルキル基又はアルキレン基は短鎖基でよく、１から約６の炭素原子を有することができる。本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ９は不飽和のオクタデカン酸残基である。アルキル鎖の長さは疎水性を増加させ、不飽和は鎖の柔軟性を提供する。
【００５１】
本発明の他の態様によれば、Ｒ９はポリカチオン性アルキルアミン基である。本発明の好ましい実施形態では、Ｒ９は１から約１８の炭素原子を有するポリアミンであり、例としてはそれには限定されないがポリシン（ｐｏｌｙｓｉｎｅ）、ポリオルニチン及び、−（ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ）−で表される反復基を特徴とする脂肪族アミンがある。好ましい一実施形態によれば、ポリアミンのアミン基は四級アミンでありｐＨから独立した正電荷を有する。
【００５２】
本発明の他の態様によれば、Ｒ９は正に荷電したモノアミンであり、例えばコリン又はベタイン残基がある。
【００５３】
本発明によれば、Ｒ’は以下からなる群から選択され
【化１５】
2007524572.tif 000017
式中、ｘは０又は１である。本発明によれば、リンカー基としては、それには限定されないが、カルボン酸アミド、カルボン酸エステル及びカルバメートがある。これらの基の各々の加水分解速度は異なり、結合薬剤が異なる時間にｉｎ  ｖｉｖｏで放出されることは理解されよう。本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｒ’は下記式を有する。
【化１６】
2007524572.tif 000018
【００５４】
本発明の治療組成物は、到達が困難であるか局所投与された薬剤の保持が困難な体内の標的部位での障害の治療に特に有用である。本発明の組成物が有益な局所体内部位の例としては、眼腔、直腸腔、膣腔及び子宮内腔がある。
【００５５】
本発明によれば、Ｒ１は水素又は消炎作用を有する薬理学的活性化合物の残基である。本発明で有用な代表的抗炎症性化合物としては、アセチルサリチル酸、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、トルメチン、ケトロロラック（Ｋｅｔｏｒｏｌｏｒａｃ）、ジクロフェナク、プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン及びケトプロフェンがある。
【００５６】
本発明の他の態様によれば、Ｒ１は水素又は抗感染作用を有する薬理学的活性化合物の残基である。本発明で有用な代表的抗ウイルス性、抗菌性及び抗真菌性化合物としては、アシクロビル、イドクスウリジン、ガンシクロビル、ナタマイシン、メトロニダゾール、キノロン類、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、アミノグリコシド、例えばトブラマイシン（Ｔｏｂｒｅｘ（登録商標））、及びセファロスポリン類がある。
【００５７】
本発明の他の態様によれば、Ｒ１は水素又は抗緑内障作用を有する薬理学的活性化合物の残基である。本発明で有用な代表的抗緑内障化合物としては、ベータブロッカー剤、例えばチモロール、レボブノロール、カルテオロール及びベタキソロールがある。
【００５８】
本発明の他の態様によれば、Ｒ１は水素又はレボノルゲストレルのような月経困難症の治療に有効な薬理学的活性化合物の残基である。
【００５９】
本発明の他の態様によれば、Ｒ１は水素又は抗炎症作用を有する薬理学的活性化合物の残基であり、胃腸管の炎症減少に有効である。本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の抗炎症薬残基であり、例としてはインドメタシン、メサラミン（５−アミノサリチル酸、５−ＡＳＡ）、４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）及び３−アミノサリチル酸（３−ＡＳＡ）がある。上で示したように、メサラミン（５−ＡＳＡ）は胃腸管で消炎作用を示す認知された抗消炎剤である。メサラミンの抗抑制作用は、炎症の間のプロスタグランジン及びロイコトリエンの合成を抑制する能力と、正の相関があると指摘されている。（Ｐｒａｋａｓｈ，Ａ及びＭａｒｋｈａｍ，Ａ  Ｄｒｕｇｓ  ５７（３）：３８３〜４０８（１９９９））。大部分の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＤＡＩＤ）と違い、メサラミンはアラキドン酸及びその代謝産物からのロイコトリエン及びヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）の形成を触媒する酵素であるリポキシゲナーゼを阻害することによってもロイコトリエン合成を抑制する（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２６６９〜２６７３頁（２０００年））。
【００６０】
メサラミン以外のアミノサリチル酸は、抗菌活性に加えて消炎作用を示した（Ｄｅｌｇａｄｏ，ＪＩ及びＣｅｒｄａ，ＪＪ．Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２６（６月）：４６６〜４７３（１９９１）。アミノ基の位置は胃腸作用の重要な決定因子ではないかもしれなく、４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）は胃腸の炎症と関連する炎症の減少に有用であることが示唆されている。パラアミノサリチル酸ナトリウム（４−ＡＳＡ；Ｔｅｅｂａｃｉｎ）はメサラミンとアミノ基の位置だけが異なる（パラ対メタ）が、長年結核治療のための経口用製剤として使用されてきた。更に、４−ＡＳＡ浣腸は遠位潰瘍性大腸炎の治療のためのヒドロコルチゾン浣腸及びメサラミン浣腸と同程度に有効であることが証明された。また、４−ＡＳＡは溶液中でより安定で、メサラミンよりも消炎活性が高いかもしれないことが示唆されている（Ｔｒｅｍａｉｎｅ，ＷＪ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２４（８月）：４３６〜４４０（１９８９）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２６６９〜２６７３頁（２０００年））。
【００６１】
パラアミノサリチル酸（４−ＡＳＡ、Ｐａｓｅｒ（登録商標））は結核菌に対して静菌的であり、ストレプトマイシン及びイソニアジドに対する細菌耐性の開始を阻止する。マイコバクテリウムパラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含むマイコバクテリウムは、クローン病の発症に関与していると思われている（Ｔｒｅｍａｉｎｅ，ＷＪ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２４（８月）：４３６〜４４０頁（１９８９年））。パラアミノサリチル酸の作用機構は、葉酸合成の阻害及び／又は細胞壁成分マイコバクチンの阻害により、結核症の取り込みを抑制することと推測されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  １５６９〜１５７０頁  第５５版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ出版（２００１年））。
【００６２】
本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｒ１はメサラミン（５−アミノサリチル酸、５−ＡＳＡ）又は４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）の残基である。本発明の最も好ましい実施形態によれば、Ｒ１はメサラミン（５−アミノサリチル酸、５−ＡＳＡ）の残基である。用語薬剤残基、メサラミン残基、薬理学的活性化合物残基又は同類の用語は、サッカライド結合体から放出されるとその化合物の公知の薬理活性を示す化合物を形成する、結合化合物の部分を指す。
【００６３】
本発明によれば、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素（Ｈ）、１から約６の炭素原子を有するアルキル、例えばそれには限定されないがメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシル、アリール、例えばそれには限定されないがフェニル及びピリジニル、ベンジルなどのアラルキル、並びに約３から約６の炭素原子を有するシクロアルキル、例えばそれには限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり、又は一緒に窒素を含む環、例えばそれには限定されないがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン及びピロールからなる群から選択される窒素含有環を形成する。
【００６４】
本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は１から約６の炭素原子を有するアルキルである。本発明のより好ましい一実施形態では、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は１から約３の炭素原子を有するアルキルである。本発明の最も好ましい実施形態によれば、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれメチル又はエチルである。
【００６５】
本発明によれば、Ｒは１から約６の炭素原子を有するアルキレンである。本発明によれば、Ｒは炭素原子だけを含むアルキレン又は炭素原子、窒素原子及び酸素原子を含むヘテロアルキレンでよい。ヘテロアルキレンの例は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−である。本発明の好ましい実施形態では、Ｒは１から約３の炭素原子を有する低級アルキレンである。本発明のより好ましい一実施形態によれば、Ｒは−ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。本発明によれば、Ｙは０又は１である。本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｙは０である。
【００６６】
本発明によれば、Ｒ７はヒドロキシル、又はヒドロキシアルキル、例えばそれには限定されないがトリヒドロキシプロピル、テトラヒドロキシブチル、ペンタヒドロキシペンチル及びヘキサヒドロキシヘキシルである。本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｒ７はヒドロキシルである。
【００６７】
本発明によれば、Ｒ８は消炎作用を有する薬理学的活性化合物の残基であり、胃腸管の炎症の減少に有効である。本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｒ８は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の抗炎症薬残基であり、例としてはインドメタシン、メサラミン（５−アミノサリチル酸、５−ＡＳＡ）、４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）及び３−アミノサリチル酸（３−ＡＳＡ）がある。本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｒ８はメサラミン（５−アミノサリチル酸、５−ＡＳＡ）、４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）又は３−アミノサリチル酸（３−ＡＳＡ）の残基である。本発明の最も好ましい実施形態によれば、Ｒ８はメサラミン（５−アミノサリチル酸、５−ＡＳＡ）の残基である。用語薬剤残基、メサラミン残基、薬理学的活性化合物残基又は同類の用語は、サッカライド結合体から放出されるとその化合物の公知の薬理活性を示す化合物を形成する、結合化合物の部分を指す。
【００６８】
用語「薬剤として許容される塩」としては、通常、化合物を当技術分野で公知の適当な有機又は無機の対イオンと反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性付加塩がある。米国特許第４，４９６，５５３号で記載されているように、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療に有用な経口医薬組成物は、薬剤として許容される担体と混合されたメサラミン又はその薬剤として許容される塩若しくはエステルを含む。これらのメサラミンの塩は、塩酸塩のような付加塩であった。しかし、薬剤として許容されるいかなる非毒性の有機又は無機の酸も使用することができることが認められた。同様に、本発明の化合物は当技術分野で公知の適当な「医薬用担体」、例えばそれには限定されないがラクトース、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びタルクとの混合により、錠剤又はカプセルなどの通常の経口薬として製剤化することができる。
【００６９】
結合サッカライドの使用
本発明によれば、本発明者は小腸での吸収時間が延長された薬剤の送達に特に適している経口用送達制御系を開発した。詳細には、本発明は、近位小腸の十二指腸、空腸及び下部胃腸管の他の部分へのメサラミンのような局所活性のある治療薬の正確且つ安全な送達を可能にし、重症のクローン回腸炎、十二指腸炎、空腸炎並びに劇症の潰瘍性大腸炎を治療する。このことは、その分子特性、例えばそれには限定されないが親水性及び分子の大きさのために胃腸内腔で保持されるメサラミンなどの抗炎症性化合物のプロドラッグによって達成される。
【００７０】
本発明によれば、炎症性腸疾患を治療する方法又は炎症を減少させる方法が記載され、その方法は患者に本明細書で開示されている化合物の炎症減少有効量を投与することを含む。本発明によれば、用語「炎症性腸疾患の治療」は、治療が必要な患者を本発明の化合物で治療し、その結果認定医師の大局的評価で測定される臨床的寛解又は臨床的改善がもたらされることを指す。例えば、クローン病の治療のための第一の転帰測定手段はクローン病活性度指数（ＣＤＡＩ）であり、これは静止期の疾患では約１５０から始まり、軽度から中等度の疾患では約２５０から約４５０の範囲であり、重症の疾患では約６００まで変動する。ＣＤＡＩ値の高い患者において、治療後ＣＤＡＩ指数値が約１５０に低下することは、通常、臨床的寛解又は臨床的改善（応答）の成功を示す。
【００７１】
本発明によれば、用語「炎症の減少」又は「炎症減少有効量」は、治療が必要な患者を本発明の化合物で治療することによって炎症の減少又は減弱をもたらすことを指す。炎症の減少又は減弱を評価する方法は当技術分野で公知であり、その例としては内視鏡検査、組織学的評価、臨床生化学検査、例えば赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、Ｃ反応性タンパク質（Ｃ−ＲＰ）の測定、好中球消失、及び炎症組織で粘膜病変の存在及び血流を検出する磁気共鳴画像（ＭＲＩ）がある。
【００７２】
本発明の化合物の特徴は、低いオクタノール：水係数（ｌｏｇ  Ｐ）及び約３００ｇ／モルより高い分子量である。本発明のプロドラッグの更なる特徴は、機能上の特性、例えばそれには限定されないが活性抗炎症化合物の生体付着性及び制御された加水分解である。全体として、これらの独特な分子特性及び機能上の特性により、本発明の化合物は胃腸管内の炎症部位に付着して胃腸内腔で消炎剤を保持するため消炎剤は吸収及び不活化されず、活性化合物は制御された期間にわたって徐々に加水分解される。
【００７３】
腸は以下の層に分けられる：１）上皮（円柱上皮細胞）、基底膜、粘膜固有層及び粘膜筋板を含む粘膜、２）リンパ球、マクロファージ及び肥満細胞を含む粘膜下組織、３）環状筋層を含む固有筋層、並びに４）腸外部カバーを形成し、縦走筋線維を含む漿膜。
【００７４】
腸粘膜は、吸収性及びムチン分泌性細胞の連続したシート状の上皮細胞で形成されている。粘膜上にあるのは不連続な保護皮膜であり、粘液は９５％以上が水、並びに電解液、タンパク質、脂質及び糖タンパク質からなる。糖タンパク質は、粘液のゲル様性質の原因である。これらの糖タンパク質は、負荷電のシアル酸又はフコース基で終わる炭水化物鎖が共有結合したタンパク質コアからなる。腸管の粘液糖タンパク質の炭水化物構造は、上皮細胞膜の一部である糖タンパク質のそれと類似している。負に荷電した粘液糖タンパク質は、微生物及び寄生生物を腸壁に定着させるために自然に発達した炭水化物結合リガンドの受容体の働きをする。粘液の１つの機能は、これらのリガンド及び関連する無効な剤を妨害することによって粘膜を保護することである。
【００７５】
小腸の上皮全体の表面には絨毛が並び、その長さは約０．５ｍｍから１．５ｍｍの間であり内腔に達している。微小絨毛は、長さが平均約１μｍである。小腸表面の上皮細胞は、定期的に更新される。十二指腸細胞が完全に更新されるには、約２日を要する。
【００７６】
粘膜固有層は、主にフィブロネクチン、プロテオグリカン、エラスチン及びコラーゲンＩ型、ＩＩＩ型及びＶ型からなる疎性結合組織である。粘膜固有層は毛細管及びリンパ管のネットワーク、並びに多数の間葉性細胞及び炎症細胞を有し、これらは抗原及び細菌のような他の混在物をチャレンジし、破壊する働きをする。粘膜固有層は、腸壁の細胞間マトリックスの維持における平滑筋細胞の活動を特徴とし、粘膜筋板と名付けられた平滑筋細胞の薄層によって、粘膜下組織から分離されている。
【００７７】
粘膜下組織は、多くの血管、リンパ球、マクロファージ及び肥満細胞を有する疎性結合組織である。コラーゲン量はＩＩＩ型（２０％）及びＶ型（１２％）コラーゲンにおいて皮膚のそれとは大きく異なり、６８％はＩ型コラーゲンである。
【００７８】
腸壁は、互いに平行ないくつかの単細胞膜を含む。薬剤分子が血液に到達するためには、粘液層、刷子縁、頂端細胞表面、これらの細胞の細胞内液、基底膜、境界膜、粘膜固有層組織、外部毛細管膜、毛細管膜の細胞質及び内部毛細管膜を通過しなければならない。一旦薬剤が溶液になったならばこの吸収過程を支配する３つの主要因子がある；ｉ）薬剤分子の物理化学的特性，ｉｉ）胃腸液成分の特性、及びｉｉｉ）吸収膜の性質。
【００７９】
本発明によれば、腸壁内への、また腸壁を横断する受動吸収に影響する薬剤分子の主な生理化学的性質は、オクタノール：水分配係数（ｌｏｇ  Ｐ又はＫｏ／ｗ）及び分子量である。分子量が約３００〜４００ダルトン未満の小さな薬剤分子は、膜内の不連続の小孔（半径＜３〜８．５オングストローム）を通して腸管膜から別々に吸収される。
【００８０】
オクタノール：水分配係数は、化学薬品の親油性又は疎水性の特性を記述するために広く使用される物理的性質である。この係数は、均衡状態にある二相ステムにおけるオクタノール相における化学物質の濃度の水相におけるその濃度に対する比率である。測定値は少なくとも１２桁変動するので、この比率は一般的に対数（ｌｏｇ  Ｐ）で表される。本発明に従う化合物のｌｏｇ  Ｐの推定では、Ｍｅｙｌａｎ（Ｍｅｙｌａｎ，ＷＭ及びＨｏｗａｒｄ，ＰＨ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ８４：８３〜９２）によって記載された方法を使用した。薬剤分子はその油／水分配係数の上昇と同じ相対オーダーで、胃腸管の脂質様細胞膜を透過する。即ち、ｌｏｇ  Ｐ（又はＫｏ／ｗ）が大きくなるに従い、薬剤の吸収速度は増加する。
【００８１】
図１のグラフは、本発明で使用される非結合サッカライド担体の分子量とオクタノール：水分配係数（ｌｏｇ  Ｐ）との間の関係を示す。このグラフは、本発明の大多数のサッカライド担体は分子量が通常約２００から１，３００ダルトンの範囲で水溶性が極めて高いことを主に示し、抗炎症薬が放出されるとそれらは胃腸管の脂質様の膜を容易には通過せず、また不連続の小孔を通して移動することもないと予想されることが示唆されている。
【００８２】
図２のグラフは、本発明の結合メサラミン−サッカライド結合体の分子量とオクタノール：水分配係数（ｌｏｇ  Ｐ）との間の関係を示す。このグラフは、本発明の大多数のメサラミン−サッカライド結合体は分子量が３５０ダルトン以上であり水溶性が極めて高いことを主に示し、抗炎症薬−サッカライド結合体は胃腸管の脂質様の膜を容易には通過せず、また不連続の小孔を通して移動することもないと予想されることが示唆されている。このグラフでは示されていないけれども、本発明のいくつかの薬剤−サッカライド結合体は約３，０００ダルトンまでの分子量を有する。
【００８３】
メサラミン結合体の加水分解
本発明の一実施形態によれば、薬剤結合体は腸管内腔でメサラミン及びサッカライド結合体パートナーに加水分解される。以下に図示する加水分解反応は、腸内で起こることが予想されるものの代表である：
【化１７】
2007524572.tif 000019
2007524572.tif 000020
【００８４】
腸管内腔における本発明の薬剤−サッカライド結合体からの抗炎症薬の放出は、主に塩基加水分解に起因すると予想される。加水分解速度はいくつかの因子、例えば内腔のｐＨ及びサッカライド担体への薬剤の共有結合の性質によって決まると予想される。胃腸管のいくつかの部位におけるｐＨは、次の通りである；十二指腸約６．３、空腸７．１、回腸７．６、及び上行結腸約８．０。本発明に従うサッカライド担体への薬剤の共有結合は、ヒドロキシル（−ＣＨ２ＯＨ）若しくはカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）との共有結合、直接結合又は生体適合性リンカー分子を介して、及び加水分解速度に影響を及ぼすいくつかの直鎖若しくは分枝鎖を通したカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）との結合を通して可能である。例えば、カルボキシルエステルからの薬剤の加水分解速度は、分岐度を増やすことにより且つ／又はリンカー鎖の炭素原子数を増やすことによって劇的に遅くなる。この点については、本発明でのメサラミンの加水分解速度は制御可能であり、十二指腸及び空腸でのメサラミンの急速な吸収及び不活化を最小にする速度で活性薬剤を放出するように操作することができる。
【００８５】
潰瘍性大腸炎とクローン病との間の主な相違は、粘膜層で影響を受ける解剖学的な部位及び罹患深度に現れる。クローン病は、最高約３０％の患者では回腸末端を侵し、患者の約１５％から約２５％では大腸に影響を及ぼす。全体として、クローン病患者の約８０％は小腸が侵され、約２／３は小腸だけが侵される。クローン病の慢性炎症は胃腸管のいかなるレベルにも影響を及ぼし、粘膜、粘膜下組織、深部縦走筋層漿膜及び所属リンパ節における進行性損傷に至る。粘膜のクローン病併発としては、融合した線状潰瘍斑及び境界の明瞭な肉芽腫がある。病気の進行に従い、腸は肥厚して皮革状になり、内腔は益々狭くなっていく。リンパ集合体は平滑筋細胞数が増加し、断片化した無秩序なコラーゲン線維の存在が罹患した粘膜筋板及び粘膜下組織の特徴である。深在性炎症からは、粘膜を通過して線維症及びフィステルが形成される粘膜下組織及び筋組織に侵入する、深部潰瘍が形成される。好中性の膿瘍は、腸の全ての層に影響を及ぼす。クローン病の経過の特徴は、周期性の寛解及び増悪である。潰瘍性大腸炎は手術で治癒するが、腸切除術はクローン病にはそれほど有効ではなく、高い再発率と関係している。手術後の再発の割合は、３年以内では約８５％である。
【００８６】
メサラミンの作用機構は全身性というよりは局所性（局在性）と思われている。シクロオキシゲナーゼ（プロスタノイド）並びにリポキシゲナーゼ（ロイコトリエン及びヒドロキシエイコサテトラエン酸）を介した粘膜によるアラキドン酸代謝物の生産は、慢性炎症性腸疾患患者で増加する。メサラミンは、シクロオキシゲナーゼを妨害してプロスタグランジン合成を抑制することによって炎症を減らすと考えられている。
【００８７】
大腸及び直腸に限定される潰瘍性大腸炎は、粘膜及び粘膜下組織の潰瘍を引き起こす。潰瘍性大腸炎における炎症はクローン病におけるよりも表面的であり、潰瘍は粘膜下組織を越えて広がることはあまりなく、また細胞間マトリックスの代謝回転及び減損は増加する。クローン病と異なり、深部縦走筋層漿膜及び所属リンパ節は潰瘍性大腸炎では侵されない。潰瘍性大腸炎は、血の混入した粘液性下痢の発作を伴う回帰障害として現れ、その後様々な長さの無症候期間が続く。本症で最も恐れられる合併症は、劇症の大腸炎及び癌である。潰瘍性大腸炎は大腸及び直腸の粘膜層に影響を及ぼすが、常に直腸で始まり徐々に大腸に沿って逆行的に広がる。組織学的には、その特徴は単核細胞、好中球、好酸球及び肥満細胞の浸潤を伴う連続的炎症である。小さな粘膜出血は化膿性の中心、陰窩膿瘍を発達させることがあり、これらは小さな潰瘍を発生させるか下層組織への破裂を引き起こすことができる。
【００８８】
小腸物質の輸送時間は約３〜４時間に限られていることは公知であるが、大腸内の輸送時間は約２０〜７０時間である。したがって、３〜４時間以上の吸収時間を必要とする特定の薬剤を送達することを目指している徐放系は、通常結腸送達に依存している。本発明の他の目的は、小腸内で通常の３〜４時間の通過時間を超えて薬剤を維持し、これらの薬剤に必要な管腔濃度がより長く（例えば、４．０〜１２．０時間）維持される送達制御系を提供することである。
【００８９】
【表１−１】
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【表１−２】
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【００９０】
【表２】
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【００９１】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【００９２】
【表４】
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【００９３】
本発明の代表的化合物としては、それには限定されないが、以下がある：
【化１８】
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【００９４】
本発明をその好ましい実施形態を詳細に参照しながら具体的に詳述した。しかし、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明に修正及び変更を加えることができることは、当業者にとって明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】本発明の生体付着性サッカライドの分子量とｌｏｇ  Ｐ推定値との間の関係を示すグラフである。
【図２】本発明の生体付着性サッカライド−メサラミン抱合体の分子量とｌｏｇ  Ｐ推定値との間の関係を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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