(57)【要約】  テガセロドとそのマレイン酸塩の調製方法が提供されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テガセロドの調製方法であって、水中で、酸性条件下または塩基性条件下にてN-アミノ-N'-ペンチルグアニジンヨウ化水素酸塩（AGP-HI）を5-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド（5-MICHO）と反応させてテガセロドを取得し、そのテガセロドを回収する操作を含む方法。
【請求項２】
上記反応を塩基性条件下にて行なわせる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
塩基が無機塩基であり、その選択を、アルカリ金属／アルカリ土類金属の水酸化物と炭酸塩からなるグループの中から行なう、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
上記塩基の選択を、K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、NaHCO3からなるグループの中から行なう、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
塩基が有機塩基であり、その選択を、C3〜C8第三級アミンからなるグループの中から行なう、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
C3〜C8第三級アミンが、トリアルキルアミンまたはピリジンである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
上記塩基がトリエチルアミンである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
上記反応を、pHが約9〜14の範囲で行なわせる、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
上記反応を酸性条件下にて行なわせる、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
酸を中和する操作をさらに含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
酸が無機酸であり、その選択を、HCl、HBr、H3PO4、H2SO4からなるグループの中から行なう、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
酸が有機酸であり、その選択を、p-トルエンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、マレイン酸からなるグループの中から行なう、請求項9に記載の方法。
【請求項１３】
上記反応を、pHが約3〜4の範囲で行なわせる、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
マレイン酸テガセロドの調製方法であって、テガセロド塩基を請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法に従って調製し、それをマレイン酸テガセロドに変換する操作を含む方法。
【請求項１５】
変換する上記操作が、
a）有機溶媒にテガセロドを懸濁または溶解させ；
b）その溶液または懸濁液をマレイン酸と混合し；
c）マレイン酸テガセロドを沈殿物または残留物として回収する操作を含む、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
上記有機溶媒の選択を、メタノール、エタノール、イソ-プロパノール、n-プロパノール、アセトニトリル、n-ブタノール、アセトン、ジオキサン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、乳酸エチル、酢酸エチル、炭酸ジメチルからなるグループの中から行なう、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
変換する上記操作が、
a）テガセロドを水に混合した混合物を調製し；
b）その混合物をマレイン酸と混合し；
c）マレイン酸テガセロドを沈殿物として回収する操作を含む、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
テガセロドの調製方法であって、
c）水に溶けない有機溶媒と水とからなる2相系の中で、塩基性条件下または酸性条件下にてN-アミノ-N'-ペンチルグアニジンヨウ化水素酸塩（AGP-HI）を5-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド（5-MICHO）と反応させてテガセロドを取得するステップと；
d）そのテガセロドを回収するステップを含む方法。
【請求項１９】
水に溶けない上記有機溶媒の選択を、C6〜C12脂肪族炭化水素とC6〜C12芳香族炭化水素からなるグループの中から行なう、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
上記芳香族炭化水素の選択を、キシレン、トルエン、ベンゼン、プロピル-ベンゼンからなるグループの中から行なう、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
マレイン酸テガセロドの調製方法であって、テガセロドを請求項18〜20のいずれか1項に記載の方法に従って調製し、それをマレイン酸テガセロドに変換する操作を含む方法。
【請求項２２】
変換する上記操作が、
a）有機溶媒にテガセロドを懸濁または溶解させ；
b）その溶液または懸濁液をマレイン酸と混合し；
c）マレイン酸テガセロドを沈殿物または残留物として回収する操作を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
上記有機溶媒の選択を、メタノール、エタノール、イソ-プロパノール、n-プロパノール、アセトニトリル、n-ブタノール、アセトン、ジオキサン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、乳酸エチル、酢酸エチル、炭酸ジメチルからなるグループの中から行なう、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
変換する上記操作が、
a）テガセロドを水に混合した混合物を調製し；
b）その混合物をマレイン酸と混合し；
c）マレイン酸テガセロドを沈殿物として回収する操作を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
テガセロドの調製方法であって、有機溶媒中で、塩基性条件下にてN-アミノ-N'-ペンチルグアニジンヨウ化水素酸塩（AGP-HI）を5-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド（5-MICHO）と反応させてテガセロドを取得し、そのテガセロドを回収する操作を含む方法。
【請求項２６】
有機溶媒の選択を、C1〜C8アルコール、ニトリル、C2〜C8エーテル、C3〜C8エステル、第三級アミンからなるグループの中から行なう、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
上記有機溶媒が有機塩基である、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
上記有機塩基が第三級アミンである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
上記有機溶媒の選択を、メタノール、イソプロピルアルコール（IPA）、アセトニトリル、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチルからなるグループの中から行なう、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
マレイン酸テガセロドの調製方法であって、テガセロドを請求項25〜29のいずれか1項に記載の方法に従って調製し、それをマレイン酸テガセロドに変換する操作を含む方法。
【請求項３１】
変換する上記操作が、
a）有機溶媒にテガセロドを懸濁または溶解させ；
b）その溶液または懸濁液をマレイン酸と混合し；
c）マレイン酸テガセロドを沈殿物または残留物として回収する操作を含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
上記有機溶媒の選択を、メタノール、エタノール、イソ-プロパノール、n-プロパノール、アセトニトリル、n-ブタノール、アセトン、ジオキサン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、乳酸エチル、酢酸エチル、炭酸ジメチルからなるグループの中から行なう、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
変換する上記操作が、
a）テガセロドを水に混合した混合物を調製し；
b）その混合物をマレイン酸と混合し；
c）マレイン酸テガセロドを沈殿物として回収する操作を含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
テガセロドの調製方法であって、水または有機溶媒中で、マレイン酸の存在下にて、他の酸は使用せずにN-アミノ-N'-ペンチルグアニジンヨウ化水素酸塩（AGP-HI）を5-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド（5-MICHO）と反応させてマレイン酸テガセロドを沈澱させる操作を含む方法。
【請求項３５】
上記反応を有機溶媒の中で行なわせる、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
上記有機溶媒の選択を、C1〜C8アルコール、アセトニトリル、メチルt-ブチルエーテル、トルエン／水からなるグループの中から行なう、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
上記反応を、有機溶媒なしで水中にて行なわせる、請求項34に記載の方法。
【請求項３８】
マレイン酸テガセロドの調製方法であって、酢酸テガセロドが酢酸エチルに溶けた溶液と、マレイン酸が酢酸エチルに溶けた溶液を混ぜて混合物にし、マレイン酸テガセロドを回収する操作を含む方法。
【請求項３９】
溶液を約40℃〜約80℃の温度に加熱する、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
上記マレイン酸溶液が、水を約10容積％まで含んでいる、請求項38に記載の方法。
【請求項４１】
マレイン酸テガセロドの調製方法であって、半マレイン酸テガセロド半水和物と、C1〜C8アルコール、アセトニトリルと、メチルt-ブチルエーテルと、C6〜C12芳香族溶媒酢酸エチルとからなり、場合によっては水が混じっている混合物を、酢酸エチルにマレイン酸が溶けていて水の量が10容積％以下である溶液と混ぜることによってマレイン酸テガセロドを取得し、そのマレイン酸テガセロドを回収する操作を含む方法。
【請求項４２】
温度をほぼ室温にする、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
上記溶媒の選択を、メタノール、エタノール、プロパノール、キシレン、トルエン、ベンゼン、プロピル-ベンゼン、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から行なう、請求項41に記載の方法。
【請求項４４】
HPLCによる面積の割合としての純度が少なくとも約95％の固体状テガセロド。
【請求項４５】
上記純度が少なくとも約98％である、請求項44に記載のテガセロド。
【請求項４６】
上記純度が少なくとも約99％である、請求項45に記載のテガセロド。
【請求項４７】
HPLCによる面積の割合としての不純物が約1％未満であり、RRTが約1.06であり、分子量が403であるという特徴を持つテガセロド。
【請求項４８】
HPLCによる面積の割合としての上記不純物が約0.50％未満である、請求項47に記載のテガセロド。
【請求項４９】
HPLCによる面積の割合としての上記不純物が約0.20％未満である、請求項48に記載のテガセロド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
【０００２】
本出願は、2004年4月26日に出願されたアメリカ合衆国仮出願シリアル番号第60/565,558号と、2004年5月7日に出願されたアメリカ合衆国仮出願シリアル番号第60/569,045号と、2005年3月17日に出願されたアメリカ合衆国仮出願シリアル番号第60/662,741号の恩恵を主張する。なおその開示内容は、その全体がこの明細書に組み込まれているものとする。
【０００３】
本発明は、テガセロドとその塩（特にマレイン酸テガセロド）の調製法に関する。
【背景技術】
【０００４】
テガセロドは、過敏性腸症候群（IBS）を治療するためのアミノグアニジンインドール5HT4アゴニストである。マレイン酸テガセロドは、1-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イルメチレンアミノ)-3-ペンチルグアニジンモノマレイン酸塩という化学名を持ち、構造は以下の通りである。
【０００５】
【化１】
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【０００６】
テガセロドは、アメリカ合衆国特許第5,510,353A号と、それに対応するヨーロッパ特許第505322 B1号（両特許文献の実施例13）に開示されている。本出願の優先日よりもあとに出た最近の2つの出版物WO 04/085393とWO 04/014544には、マレイン酸テガセロドの結晶形態と、その調製方法と、その医薬組成物が提示されている。
【０００７】
文献（Buchheit K.H.他、J. Med. Chem.、1995年、第38巻、2331ページ）には、メタノール中でHCl（pHが3〜4）の存在下にてアミノグアニジンをインドール-3-カルバルデヒドと縮合させるという一般的な方法が記載されている。得られた生成物をメタノール溶液中でエーテル／HClを用いて処理した後、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させる。この一般的な方法に従って調製されるテガセロドは、融点が155℃（表3、化合物5b）であるという特徴がある。
【０００８】
最近の中国特許（第1176077号）には、テガセロドのヨウ化水素酸塩と塩酸塩の混合物からマレイン酸テガセロドを調製するため、この混合物にマレイン酸を添加して反応させる方法が記載されている。報告されている収率は69％である。
【０００９】
中国特許第1176077号、アメリカ合衆国特許第5,510,353号、Buchheitらの論文に開示されているマレイン酸テガセロドの調製方法は、収率および／または純度が比較的低い。中国特許第1176077号に示してあるようにテガセロドのヨウ化水素酸塩および／または塩酸塩の混合物にマレイン酸を添加すると、塩酸塩とヨウ化水素酸塩とマレイン酸塩の混合物が得られる可能性がある。しかも、酸が過剰な条件（pHが3.5未満）下で反応させると、生成物が加水分解する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
工業スケールに適したテガセロドとその塩の別の製造方法が、この分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の1つの特徴によれば、テガセロドの調製方法であって、水中で、酸性条件下または塩基性条件下にてN-アミノ-N'-ペンチルグアニジンヨウ化水素酸塩（AGP-HI）を5-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド（5-MICHO）と反応させてテガセロドを取得し、そのテガセロドを回収する操作を含む方法が提供される。このテガセロドは、マレイン酸塩に変換することができる。
【００１２】
本発明の別の特徴によれば、テガセロドの調製方法であって、
a）水が混和しない有機溶媒と、水とからなる2相系の中で、塩基性条件下または酸性条件下にてN-アミノ-N'-ペンチルグアニジンヨウ化水素酸塩（AGP-HI）と5-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド（5-MICHO）を反応させてテガセロドを取得するステップと；
b）そのテガセロドを回収するステップを含む方法が提供される。このテガセロドは、マレイン酸塩に変換することができる。
【００１３】
本発明の別の特徴によれば、テガセロドの調製方法であって、有機溶媒中で、塩基性条件下にてN-アミノ-N'-ペンチルグアニジンヨウ化水素酸塩（AGP-HI）を5-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド（5-MICHO）と反応させてテガセロドを取得し、そのテガセロドを回収する操作を含むテガセロドの調製方法が提供される。このテガセロドは、マレイン酸塩に変換することができる。
【００１４】
本発明の別の特徴によれば、マレイン酸テガセロドの調製方法であって、水中または有機溶媒中で、マレイン酸の存在下にて、他の酸は使用せずにN-アミノ-N'-ペンチルグアニジンヨウ化水素酸塩（AGP-HI）を5-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド（5-MICHO）と反応させてマレイン酸テガセロドを沈澱させる操作を含む方法が提供される。
【００１５】
本発明の別の特徴によれば、マレイン酸テガセロドの調製方法であって、酢酸エチルに酢酸テガセロドが溶けた溶液と、酢酸エチルにマレイン酸が溶けた溶液を混ぜることによって混合物にし、マレイン酸テガセロドを回収する操作を含む方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の特徴によれば、マレイン酸テガセロドの調製方法であって、半マレイン酸テガセロド半水和物と、C1〜C8アルコールと、アセトニトリルと、メチルt-ブチルエーテルと、C6〜C12芳香族溶媒酢酸エチルとからなり、場合によっては水が混じっている混合物を、酢酸エチルにマレイン酸が溶けていて水の量が10容積％以下である溶液と混ぜることによってマレイン酸テガセロドを取得し、そのマレイン酸テガセロドを回収する操作を含む方法が提供される。
【００１７】
本発明の別の特徴によれば、HPLCによる面積の割合としての純度が少なくとも約95％の固体状テガセロドが提供される。
【００１８】
本発明の別の特徴によれば、HPLCによる面積の割合としての不純物が約1％未満であり、RRTが約1.06であり、分子量が403であるという特徴を持つテガセロドが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
この明細書では、“AGP-HI”という用語は、N-アミノ-N'-ペンチルグアニジンヨウ化水素酸塩を意味する。この明細書では、“5-MICHO”という用語は、5-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒドを意味する。この明細書では、“TGS”という用語は、テガセロドを意味する。この明細書では、“テガセロド”は、“テガセロド塩基”または“テガセロド遊離塩基”を意味する。この明細書では、“TEA”という用語は、トリエチルアミンを意味する。この明細書では、“MA”という用語は、マレイン酸を意味する。この明細書では、“RT”という用語は、室温を意味する。この明細書では、“RM”という用語は、反応混合物を意味する。この明細書では、“RRT”という用語は、相対的保持時間を意味する。この明細書では、“1ポット”という用語は、反応混合物からテガセロド遊離塩基を固体として分離することなく反応を行なわせることを意味する。
【００２０】
本発明により、水中で、塩基または酸の存在下にて穏やかな条件下でテガセロドとその塩を調製する方法が提供される。水中で反応させることにより、一般に、有機溶媒中での反応よりも収率と純度が大きくなる。有機溶媒を含まない水を用いることが好ましい。
【００２１】
さらに、（有機または無機の）塩基の存在下での反応は、有機溶媒にも拡張される。塩基の存在下におけるテガセロドの調製は、特に工業スケールに適している。なぜなら、反応生成物は、ヨウ化水素酸塩および塩酸塩ではなく、テガセロド遊離塩基だからである。酸性の中間体が生成するのを完全に避けることができる。
【００２２】
ヒドラゾンは水性加水分解に対する抵抗力を持つため、溶媒として水を使用するのが工業スケールに適している。ヒドラゾンは、一般的な酸と一般的な塩基の両方を触媒として形成される。一般的な塩基を触媒とした四面体中間体の脱水反応には、以下のスキームに示したように、窒素の脱プロトン化と水酸化物イオンの除去の協奏作用が関係する（Sayer J.M.他、J. Am. Chem. Soc.、1973年、第95巻、4277ページ）。
【００２３】
【化２】
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【００２４】
多くの場合、水溶液中でヒドラゾンが形成される際の平衡定数は大きい。この安定性の増大は、窒素に隣接した原子が非局在化した結合に関与していることに帰せられよう。
【００２５】
【化３】
2007524643.tif 000004
【００２６】
マレイン酸塩だけを得るには、酸ハロゲン化物（HA）または別の酸を用いるとき、まず最初に生成物を遊離塩基に変換した後、マレイン酸を添加せねばならない（経路a）。この場合には、合成にステップが1つ追加されることになる。それに対して有機塩基または無機塩基の存在下における本発明の反応では、テガセロド遊離塩基が形成される。このテガセロド遊離塩基は、マレイン酸を添加するとマレイン酸塩だけになる（経路b）。
【００２７】
【化４】
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【００２８】
溶媒として水を用いてテガセロドを合成すると、表1に示したように生成物の純度が大きくなる。水中にて塩酸の存在下で反応させると、メタノール中で同じ条件下において反応させたときよりも純度が大きくなる（表1のエントリー1とエントリー3を比較のこと）。さらに、水中で有機塩基または無機塩基の存在下において反応させると、メタノール中で同様の条件下において反応させたときよりもよい結果が得られる（表1のエントリー5およびエントリー6をエントリー4と比較のこと）。それに加え、水中でのすべての反応において、3-[[5-(ベンジルオキシ)-1H-インドル-3-イル]メチレン]-N-ペンチルカルバジミダミドヒドロクロリド（テガセロドの塩酸塩のアナログ）で報告されている69％という値と同等またはそれ以上の化学的収率が得られる（Buchheit K.H.他、J. Med. Chem.、1995年、第38巻、2331ページ）。水を用いる場合には、テガセロドの収率は、好ましいことに少なくとも約85％であり、さらに好ましいことに少なくとも約90％である。
【００２９】
【表１】
2007524643.tif 000006
【００３０】
本発明の一実施態様によれば、テガセロド塩基の調製方法であって、水中にて塩基性条件または酸性条件下でAGP-HIを5-MICHOと反応させてテガセロドを形成する操作を含む方法が提供される。
【００３１】
水を用いて塩基性条件下で反応させる場合には、有機塩基または無機塩基を用いることができる。有機塩基は、C3〜C8アルキルアミン（例えばトリアルキルアミン（トリエチルアミンが好ましい））やピリジンであることが好ましい。無機塩基としては、アルカリ金属／アルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩が可能であり、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KOHが好ましく、その中でもNaOHがより好ましい。反応は、pHが7〜14の範囲で行なわせることが好ましい。pHの範囲は、約9〜14であることがより好ましい。反応中の温度の範囲は、約5℃〜還流温度であることが好ましい。第三級アミンを用いる場合には、その第三級アミンを溶媒としても使用し、したがって純粋な形態の第三級アミンの存在下で（すなわち別の溶媒なしで）反応させるとよい。
【００３２】
水を用いて酸性条件下で反応させる場合には、有機酸または無機酸を用いることができる。有機酸としては、p-トルエンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、マレイン酸などを用いることができる。別の一実施態様では、無機酸であるHCl、HBr、H3PO4、H2SO4などを用いることができる。反応中のpHの範囲は1〜7であることが好ましい。このpH値は、約3〜4であることがより好ましい。反応中の温度の範囲は、約5℃〜水の還流温度であることが好ましい。マレイン酸塩を変換する前に、上記の方法の途中で使用した酸を塩基を用いて中和すること、または塩基を用いて望ましくない塩を除去することができる。
【００３３】
本発明により、有機溶媒中で、塩基性条件にてAGP-HIを5-MICHOと反応させることによってテガセロドを調製する方法も提供される。有機溶媒中で塩基性条件にて反応させると、一般に、酸性条件での反応よりも収率と純度が大きくなる。しかもテガセロドは、pHが3未満の酸性条件では分解する傾向がある。有機溶媒としては、ニトリル、第三級アミン、C1〜C8アルコール（例えばメタノール（MeOH）、イソプロピルアルコール（IPA））、アセトニトリル、C2〜C8エーテル（例えばメチルt-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、C3〜C8エステル（例えば酢酸エチル）が可能である。水または有機溶媒を使用せずに第三級アミンの中で反応させることも可能である。反応は、pHが7〜14の範囲で行なわせる。pHの範囲は、約9〜14であることがより好ましい。反応中の温度の範囲は、約5℃〜選択した溶媒の還流温度である。有機塩基は、C3〜C8アルキルアミン（例えばトリアルキルアミン（トリエチルアミンが好ましい））やピリジンであることが好ましい。無機塩基としては、アルカリ金属／アルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩が可能であり、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KOHが好ましく、その中でもNaOHがより好ましい。
【００３４】
本発明の別の一実施態様によれば、2相系の中で塩基性条件下にてAGP-HIを5-MICHOと反応させることによってテガセロド塩基を調製する方法が提供される。好ましい溶媒混合物は、水とC6〜C12芳香族炭化水素（例えばキシレン、プロピルベンゼン、ベンゼン、トルエン）の混合物である。有機塩基または無機塩基を用いることができる。有機塩基は、C3〜C8アルキルアミン（例えばトリアルキルアミン（トリエチルアミンが好ましい））やピリジンであることが好ましい。無機塩基としては、アルカリ金属／アルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩が可能であり、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KOHが好ましく、その中でもNaOHがより好ましい。一実施態様では、AGP-HIを水に溶かして溶液にする。この水溶液を水と混和しない溶媒と接触させると、両者が合わさって2相系が形成される。その後、5-MICHOと塩基をその2相系に添加する。得られるテガセロドは、反応混合物から従来法で（例えば濾過によって）回収する。実施例10に示したように、2相系により、純度がより大きな生成物が得られる。反応中の温度の範囲は、約5℃〜ほぼ還流温度であることが好ましい。
【００３５】
テガセロドは、さまざまな方法で回収することができる。溶媒として水を用いる場合には、テガセロドは、抽出によってテガセロドを有機溶媒の中に移した後、有機溶媒を例えば常圧または減圧下（1気圧未満の圧力。約100mmHg未満であることが好ましい）で蒸発させて除去することによって回収できる。酸を用いる場合には、混合物を中和した後に有機溶媒で抽出することが好ましい。有機溶媒は、酢酸エチルまたはジクロロメタンであることが好ましいが、その中でも酢酸エチルのほうがより好ましい。水溶性不純物を除去するため、有機溶媒を水で洗い流した後に回収するとよい。抽出を行なうのに好ましいpHの範囲は7〜14である。pHの範囲は、約9〜14であることがより好ましい。テガセロド塩基は、水または有機溶媒から沈澱させることもできる。
【００３６】
テガセロド塩基は、回収後にマレイン酸塩に変換することができる。好ましい一実施態様では、H2Oから抽出した後、またはH2O中で沈澱させた後にテガセロドを有機溶媒から回収し、マレイン酸と混合する。するとマレイン酸テガセロド（場合によってはマレイン酸テガセロドの形態A）が得られる。マレイン酸テガセロドの形態Aは、X線回折パターンにおいて2θが5.4、5.9、6.4、10.8、11.5、12.0、14.8、15.4、16.2、18.1、19.4、21.7、23.9、26.8、29.7±0.2°の位置にピークを持つことを特徴とする。マレイン酸テガセロドの形態Aは、2003年12月16日に出願されたアメリカ合衆国出願第60/530,278号に開示されている。
【００３７】
テガセロド塩基を回収することなくマレイン酸塩に変換することもできる。例えばマレイン酸テガセロドは、テガセロド塩基が有機溶媒に溶けている溶液にマレイン酸を添加し、粗マレイン酸テガセロドを回収することによって調製できる。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソ-プロパノール、n-プロパノール、アセトニトリル、n-ブタノール、アセトン、ジオキサン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、乳酸エチル、酢酸エチル、炭酸ジメチルが可能である。溶媒は、減圧下で蒸発させることが好ましい。圧力は、約100mmHg未満であることがより好ましい。
【００３８】
テガセロド塩基をマレイン酸テガセロドに変換するには、水、または有機溶媒、またはこれらの混合物にテガセロド塩基が溶けている溶液にマレイン酸を添加するという方法もある。用いるのは、水と、アセトン、メタノール、酢酸エチルのいずれかとの混合物であることが好ましい。結晶は、従来法で（例えば濾過によって）回収することができる。
【００３９】
テガセロドの回収は、マレイン酸を触媒とマレイン酸供給源の両方に用いる場合に、特に簡単になる。この方法では、水中または有機溶媒中で、マレイン酸を用いることによって得られる酸性条件下にてAGP-HIと5-MICHOを反応させることにより、マレイン酸テガセロドを調製する。別の酸（例えばハロゲン化水素）を使用する必要はない。テガセロドが形成された後、溶液からマレイン酸テガセロドを沈澱させる。有機溶媒は、C1〜C8アルコール、アセトニトリル、メチルt-ブチルエーテル、トルエン（単独で、または水との混合物として）、酢酸エチル、イソプロピルアルコール（IPA）であることが好ましい。
【００４０】
本発明の1ポットによる一実施態様では、水中で、酸性条件下または塩基性条件下（塩基性条件下のほうが好ましい）にてAGP-HIと5-MICHOを反応させる。塩基性条件下では、加熱せずに室温で反応させることができる。反応終了後、マレイン酸を添加してマレイン酸塩を沈澱させるが、反応混合物からテガセロドを上記の方法で回収することはしない。あるいは反応後に水と混和しない溶媒を添加し、適切なpH（例えば酢酸エチル）のもとでテガセロドを有機溶媒に移した後、マレイン酸を添加してマレイン酸塩を有機溶媒から沈澱させるが、テガセロドは分離しない。有機溶媒の中で塩基性条件下にて反応させることも可能である。
【００４１】
本発明の方法では、マレイン酸は、テガセロド塩基を含む溶媒と同じ溶媒の溶液として添加することが好ましい。
【００４２】
マレイン酸テガセロドは、酢酸テガセロドにマレイン酸を添加することによっても調製できる。一実施態様では、酢酸テガセロド溶液を酢酸エチルの中でほぼRT〜約80℃の温度に加熱することが好ましい。この温度は約65℃であることがより好ましい。次に、この溶液を、マレイン酸を含む酢酸エチル溶液（水は約10容積％までであることが好ましい）と混合する。次に、この反応混合物を撹拌し、マレイン酸テガセロドを回収する。回収は、濾過によることが好ましい。次に、マレイン酸テガセロドを約30℃〜約45℃の温度で乾燥させることが好ましい。より好ましいのは、約100mmHg未満の圧力下で乾燥させることである。
【００４３】
マレイン酸テガセロドは、半マレイン酸テガセロド半水和物から調製することもできる。一実施態様では、マレイン酸が酢酸エチルの中に溶けていて水を約10容積％まで含む溶液を、半マレイン酸テガセロド半水和物と酢酸エチルの混合物に添加する。温度はほぼ室温であることが好ましい。次に、得られるマレイン酸塩を撹拌し、マレイン酸テガセロドを回収する。回収は濾過によることが好ましい。次に、マレイン酸塩を約30℃〜約45℃の温度で乾燥させることが好ましい。しかし約100mmHg未満の圧力下で乾燥させるほうが好ましい。他の適切な有機溶媒としては、C1〜C8アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール）、アセトニトリル、メチルt-ブチルエーテル、C6〜C12芳香族溶媒（例えばキシレン、トルエン、ベンゼン、プロピル-ベンゼン）、酢酸エチルなどがある。これら溶媒は、場合によっては水との混合物にする。有機溶媒は、マレイン酸を溶かすのにも用いることができる。
【００４４】
本発明の方法で得られるテガセロド塩基は、実質的に純粋である。テガセロド塩基は、本発明の開示内容に従って実施したHPLCによる面積の割合としての純度が少なくとも約95％であることが好ましい。純度は、少なくとも約98％であることがより好ましく、少なくとも約99％であることが最も好ましい。本発明のテガセロド塩基は、不純物を実質的に含んでおらず、RRTが1.06で、分子量が403であることを特徴とする。HPLCによる面積の割合としての不純物は、約1.00未満であることが好ましく、約0.50未満であることがさらに好ましく、約0.20未満であることが最も好ましい。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、本発明の方法で調製したマレイン酸テガセロドを含んでいる。この医薬組成物には、単一の形態のテガセロド塩基またはマレイン酸テガセロドだけが含まれていてもよいし、さまざまな形態のマレイン酸テガセロドの混合物が含まれていてもよい。混合物には、アモルファス形態が含まれている場合と含まれていない場合がある。本発明の医薬組成物は、活性成分に加え、1種類以上の賦形剤またはアジュバントを含んでいてもよい。賦形剤を何にするかとその使用量は、製剤の専門家であれば、この分野での標準的な手続きと参考となる研究に関する経験と考察に基づいて容易に決定することができる。
【００４６】
希釈剤によって固体医薬組成物の体積が増えるため、その組成物を含む医薬投与形態を患者や看護人が取り扱いやすくなる。固体組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標））、マイクロファイン・セルロース、ラクトース、デンプン、あらかじめゼラチン化したデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖類、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末化したセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、タルクなどがある。
【００４７】
圧縮によって投与形態（例えば錠剤）にされた固体医薬組成物は、賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤の機能は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤を一体化するのを助けることである。固体医薬組成物の結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアルゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、あらかじめゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンなどがある。
【００４８】
圧縮した固体医薬組成物が患者の胃の中で溶ける速度は、その組成物に分解剤を添加することによって大きくできる。分解剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアルゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化したセルロース、あらかじめゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばExplotab（登録商標））、デンプンなどがある。
【００４９】
流動促進剤を添加して圧縮されていない固体組成物の流動性を大きくするとともに、用量をより正確にすることができる。流動促進剤として機能する賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化したセルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウムなどがある。
【００５０】
粉末化した組成物を圧縮することによって錠剤などの投与形態を製造する場合、その組成物にパンチまたはダイで圧力を加える。賦形剤や活性成分によっては、パンチまたはダイの表面に付着する傾向がある。すると製品の表面に窪みその他の凹凸が生じる可能性がある。潤滑剤を組成物に添加して付着を減らすことにより、製品がダイから離れやすくすることができる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ひまし油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛などがある。着香剤と調味料により、投与形態が患者にとってより好ましい風味になる。本発明の組成物に含まれていてもよい医薬製品用の一般的な着香剤および調味料としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、酒石酸などがある。
【００５１】
固体組成物と液体組成物を薬理学的に許容可能な着色剤を用いて染色し、外観を向上させること、および／または患者にとって製品と単位投与量のレベルをわかりやすくすることもできる。
【００５２】
本発明の液体医薬組成物では、活性成分とそれ以外の固体賦形剤を液体基剤（例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン）に溶解または懸濁させる。
【００５３】
液体医薬組成物は、活性成分を、あるいは液体基剤に溶けないそれ以外の賦形剤を組成物全体に均一に分散させるための乳化剤を含んでいてもよい。本発明の液体組成物で有用な乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコールなどがある。
【００５４】
本発明の液体医薬組成物は、製品の口当たりを改善するため、および／または胃腸管の内壁をコーティングするための増粘剤を含むこともできる。そのような増粘剤としては、アラビアゴム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアルゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、トラガカント、キサンタンゴムなどがある。
【００５５】
甘味剤（例えばソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、転化糖）を添加して風味を改善することができる。
【００５６】
摂取しても安全なレベルで保存剤やキレート剤（例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸）を添加し、貯蔵安定性を向上させることができる。
【００５７】
本発明によれば、液体組成物は、緩衝液（例えば、グコン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、グコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム）も含んでいてよい。
【００５８】
賦形剤を何にするかとその使用量は、製剤の専門家であれば、この分野での標準的な手続きと参考となる研究に関する経験と考察に基づいて容易に決定することができる。
【００５９】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体、圧縮した組成物などがある。投与形態としては、経口投与、口内投与、直腸投与、非経口投与（例えば皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与）、吸入投与、眼内投与に適した投与形態が挙げられる。どの場合でも、最適な投与経路は治療する疾患の性質と程度によって異なることになろうが、本発明で最も好ましい経路は経口である。投与形態は単位用量の形態で提示するのが便利であり、薬理学でよく知られている任意の方法で投与形態を調製することができる。
【００６０】
投与形態としては、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サッシェ、トローチ、ロゼンジなどの固体投与形態と、液体シロップ、懸濁液、エリキシルなどがある。
【００６１】
本発明の投与形態は、組成物を硬いシェルまたは柔らかいシェルの中に含むカプセルにすることができる。その組成物は、本発明の固体組成物を粉末または顆粒にしたものであることが好ましい。シェルはゼラチンで作ることができ、場合によっては可塑剤（例えばグリセリンやソルビトール）と、不透明化剤または着色剤とを含んでいる。
【００６２】
活性成分と賦形剤は、従来技術で知られている方法に従って組成物や投与形態にすることができる。
【００６３】
錠剤またはカプセルに詰める組成物は、湿式顆粒化によって調製することができる。湿式顆粒化では、粉末の形態になった活性成分と賦形剤の一部または全体を混合した後、液体（一般に水）の存在下でさらに混合して粉末を凝集させ、顆粒にする。顆粒をスクリーニングおよび／または粉砕し、乾燥させ、さらにスクリーニングおよび／または粉砕し、望む粒径にする。その後、顆粒を錠剤にしたり、他の賦形剤（例えば流動促進剤および／または潤滑剤）を添加した後に錠剤化したりすることができる。
【００６４】
錠剤組成物は、乾式混合によって容易に調製することができる。例えば活性成分と賦形剤の混合組成物を圧縮してスラグまたはシートにした後、粉末化して圧縮顆粒にすることができる。その後、圧縮顆粒を圧縮すると錠剤になる。
【００６５】
乾式混合に代わる方法として、混合した組成物を直接圧縮することによって圧縮された投与形態にすることもできる。直接的な圧縮により、顆粒のない、より均一な錠剤が得られる。直接圧縮錠剤化に特に適した賦形剤としては、微結晶セルロース、スプレー乾燥させたラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、コロイド・シリカなどがある。直接圧縮錠剤化におけるこれらの賦形剤または他の賦形剤の適切な使用法は、直接圧縮錠剤化という特別な製剤化に挑戦した経験と技術のある当業者には公知である。
【００６６】
本発明のカプセル充填物としては、錠剤化に関して説明した上記の混合物と顆粒のうちの任意のものが可能であるが、それらに対して最終錠剤化ステップは実施しない。
【００６７】
使用する用量は、テガセロド塩基に換算して約1mg〜約10mgであることが好ましい。この値は、約2mg〜約6mgであることがより好ましい。哺乳動物（例えばヒト）の過敏性腸症候群を治療するのに用いる本発明の医薬組成物は、コーティングされた錠剤の形態であることが好ましく、胃が空の状態で1日に2回投与することを約4〜約6週間にわたって続ける。患者が治療に対してプラスの反応を示した場合には、さらに投与を続けることができる。一般に、マレイン酸塩としてのテガセロド1.385mgが、テガセロド遊離塩基1mgに相当する。可能な製剤は、クロスポビドン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ポロキサマー188、ポリエチレングリコール4000である。
【００６８】
〔実施例〕
不純物のレベルを検出するためのHPLC法
【００６９】
カラム：アトランティスdc18（150×4.6）
移動相：A．80％KH2PO4（0.02M）pH=5、20％アセトニトリル（ACN）、B．100％ACN
勾配：時間0=A：100％、B：0％、時間25分=A：50％、B：50％、時間30分=A：50％、B：50％+10分間の平衡時間
波長=225nm
サンプルの濃度：0.5mg/ml
温度=25℃
【実施例１】
【００７０】
HClを用いた水中でのマレイン酸テガセロドの調製
【００７１】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む25mlの水に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、pHが4になるまでHCl（37％）を添加した。この混合物を1時間にわたって還流温度に加熱した後、室温まで冷却した。得られたスラリーに、pHが9になるまでNaHCO3（10％）を添加し、20分間にわたって65℃に加熱した。冷却後、100mlのEtOAcを添加し、有機相を水で洗浄した。マレイン酸（3.48g、0.03モル）を100mlのEtOAcに溶かした溶液を添加し、得られた固体を濾過して取り出し、EtOAcで洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが6.27g得られた。純度は（HPLCによると）99.70％であった。
【実施例２】
【００７２】
HClを用いた水中でのマレイン酸テガセロドの2段階調製
【００７３】
a．テガセロド遊離塩基の調製
【００７４】
AGH-HI（163.3g、0.6モル）を含む375mlの水に5-MICHO（52.5g、0.3モル）を添加した後、pHが4になるまでHCl（37％）を添加した。この混合物を1時間にわたって還流温度に加熱した後、室温まで冷却した。得られたスラリーに、NaHCO3（10％）を1リットル添加してpHを9にした後、1時間にわたって65℃に加熱した。冷却後、1500mlのEtOAcを添加し、有機相を水で洗浄した。残った有機相を蒸発により乾燥させると、テガセロド遊離塩基が得られた。純度は（HPLCによると）87.42％であった。
【００７５】
b．マレイン酸テガセロドの調製
【００７６】
2gのテガセロド遊離塩基をMeOHに溶かした溶液に、マレイン酸（1.28g、0.011モル）を10mlのMeOHに溶かした溶液を添加した。得られた固体を濾過して取り出し、MeOHで洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが1.09g得られた。純度は（HPLCによると）96.81％であった。
【実施例３】
【００７７】
TEAを用いた水中でのマレイン酸テガセロドの調製
【００７８】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む100mlの水に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、TEA（11.0ml、0.08モル）を添加し、室温にて撹拌した。1時間後、25mlのEtOAcを添加し、有機相を水で洗浄した。マレイン酸（3.48g、0.03モル）を100mlのEtOAcに溶かした溶液を添加し、得られた固体を濾過して取り出し、EtOAcで洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが7.92g得られた。純度は（HPLCによると）94％であった。
【実施例４】
【００７９】
NaHCO3を用いた水中でのマレイン酸テガセロドの調製
【００８０】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む100mlの水に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、NaHCO3（6.72g、0.08モル）を添加し、1時間にわたって還流温度に加熱した。冷却後、50mlのEtOAcを添加し、有機相を水で洗浄した。マレイン酸（3.48g、0.03モル）を100mlのEtOAcに溶かした溶液を添加し、得られた固体を濾過して取り出し、EtOAcで洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが6.71g得られた。純度は（HPLCによると）98％であった。
【実施例５】
【００８１】
NaHCO3を用いた水中でのマレイン酸テガセロドの2段階調製
【００８２】
a．テガセロド遊離塩基の調製
【００８３】
AGH-HI（32.66g、0.12モル）を含む300mlの水に5-MICHO（10.51g、0.06モル）を添加した後、NaHCO3（20.16g、0.24モル）を添加し、1時間にわたって還流温度に加熱した。冷却後、150mlのEtOAcを添加し、有機相を水で洗浄してから蒸発により乾燥させると、テガセロド遊離塩基が20.4g得られた（純度はHPLCによると91.55％）。
【００８４】
b．マレイン酸テガセロドの調製
【００８５】
得られたテガセロド遊離塩基2gを8mlのMeOHに溶かした溶液に、マレイン酸（1.28g、0.011モル）を5mlのMeOHに溶かした溶液を添加した。得られた固体を濾過して取り出し、MeOHで洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが2.1g得られた。純度は（HPLCによると）99.63％であった。
【実施例６】
【００８６】
Na2CO3を用いた水中でのマレイン酸テガセロドの調製
【００８７】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む100mlの水に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、Na2CO3（4.24g、0.04モル）を添加し、1時間にわたって還流温度に加熱した。冷却後、50mlのEtOAcを添加し、有機相を水で洗浄した。マレイン酸（3.48g、0.03モル）を100mlのEtOAcに溶かした溶液を添加し、得られた固体を濾過して取り出し、EtOAcで洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが6.48g得られた。純度は（HPLCによると）98.2％であった。
【実施例７】
【００８８】
TEAを用いたMeOH中でのマレイン酸テガセロドの2段階調製
【００８９】
a．テガセロド遊離塩基の調製
【００９０】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む25mlの水に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、トリエチルアミン（11.0ml、0.08モル）を添加した。この混合物を室温にて1時間放置した後、蒸発により乾燥させ、水で洗浄すると、テガセロド遊離塩基が5.79g得られた（純度はHPLCによると86.90％）。
【００９１】
b．マレイン酸テガセロドの調製
【００９２】
得られたテガセロド遊離塩基2gを10mlのMeOHに溶かした溶液に、マレイン酸（1.16g、0.01モル）の水溶液を添加した。得られた固体を濾過して水で洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが白色の固形物として1.45g得られた（純度はHPLCによると94.60％）。MeOHの中で結晶化させると、純度が98.94％（HPLCによる）に向上した。
【実施例８】
【００９３】
K2CO3を用いたIPA中でのマレイン酸テガセロドの調製
【００９４】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む25mlのIPAに5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、K2CO3（5.53g、0.04モル）を添加した。この混合物を22時間にわたって室温に放置した後、ブラインで洗浄した。有機相を、マレイン酸（3.48g、0.03モル）をIPAに溶かした溶液で処理した。得られた固体を濾過し、IPAで洗浄すると、白色の固形物が3.26g得られた（純度はHPLCによると98.97％）。
【実施例９】
【００９５】
TEA中でのマレイン酸テガセロドの調製
【００９６】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）と5-MICHO（3.50g、0.02モル）の混合物にTEA（0.08モル）を11ml添加した。2時間にわたって室温に放置した後、25mlのEtOAcを添加し、得られた混合物を1時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過し、25mlのEtOAcで洗浄すると、粗生成物が5.7g得られた。
【００９７】
この残留物2gを13mlのMeOHに溶かし、マレイン酸（2.7g、0.023モル）の水溶液7mlで処理した。得られた固体を濾過し、水で洗浄すると、マレイン酸テガセロドが1.5g得られた（純度はHPLCによると99.26％）。MeOHの中で結晶化させると、純度が99.89％（HPLCによる）に向上した。
【実施例１０】
【００９８】
NaHCO3を用いたトルエン／水の中でのマレイン酸テガセロドの調製
【００９９】
a．テガセロド遊離塩基の調製
【０１００】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む200mlの水／トルエン（1：1）に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、NaHCO3（6.72g、0.08モル）を添加し、1時間にわたって還流温度に加熱した。冷却後、この混合物から固体を濾過して取り出し、水で洗浄した。乾燥させると、テガセロド遊離塩基が6.25g得られた（純度はHPLCによると93.8％）。
【０１０１】
b．マレイン酸テガセロドの調製
【０１０２】
この生成物3gを10mlのMeOHに溶かした溶液に、マレイン酸（2.31g、0.02モル）の水溶液10mlを添加した。得られた固体を濾過して取り出し、MeOH／水からなる溶液で洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが2.50g得られた。純度は（HPLCによると）96.6％であった。
【実施例１１】
【０１０３】
NaOHを用いた水中でのマレイン酸テガセロドの調製
【０１０４】
a．テガセロド遊離塩基の調製
【０１０５】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む25mlの水に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、NaOH（2g、0.05モル）を添加し、室温にて撹拌した。3時間後、50mlのEtOAcを添加し、有機相を水で洗浄し、蒸発により乾燥させると、テガセロド遊離塩基が5.6g得られた（純度はHPLCによると98.80％）。
【０１０６】
b．マレイン酸テガセロドの調製
【０１０７】
1.6gのテガセロド遊離塩基を15mlの酢酸エチルに溶かした溶液に、マレイン酸（0.7g、0.006モル）を5mlの酢酸エチルに溶かした溶液を添加した。得られた固体を濾過して取り出し、酢酸エチルで洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが1.65g得られた。純度は（HPLCによると）99.87％であった。
【実施例１２】
【０１０８】
マレイン酸を用いた水中でのマレイン酸テガセロドの調製
【０１０９】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む25mlの水に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、マレイン酸（9.3g、0.08モル）を添加し、1時間にわたって還流温度に加熱した。冷却後、この混合物から固体を濾過して取り出し、水で洗浄した。乾燥させると、粗マレイン酸テガセロドが6.92g得られた（純度はHPLCによると92.4％）。
【実施例１３】
【０１１０】
マレイン酸を用いたメタノール中でのマレイン酸テガセロドの調製
【０１１１】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む25mlのメタノールに5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、マレイン酸（9.29g、0.08モル）を添加し、2時間にわたって還流温度に加熱した。冷却後、この混合物から固体を濾過して取り出し、水で洗浄した。乾燥させると、粗マレイン酸テガセロドが6.51g得られた（純度はHPLCによると97.4％）。
【実施例１４】
【０１１２】
NaOHを用いた水中でのマレイン酸テガセロドの1ポット調製
【０１１３】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む25mlの水に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、NaOH（2g、0.05モル）を添加し、室温にて撹拌した。4時間後、マレイン酸（4.35g、0.0375モル）の水溶液25mlを添加し、得られた反応混合物を一晩にわたって撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、水で洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが7.87g得られた（純度はHPLCによると99.16％）。
【実施例１５】
【０１１４】
NaOHを用いた水中でのマレイン酸テガセロドの1ポット調製
【０１１５】
AGH-HI（174.2g、0.64モル）を含む362mlの水に5-MICHO（56.2g、0.32モル）を添加した後、NaOH（68.1g、47％）を添加し、室温にて撹拌した。4.5時間後、640mlのEtOAcを添加し、有機相を水で洗浄し、活性炭で処理し、超流動床で濾過した。マレイン酸（44.57g、0.38モル）を415mlの酢酸エチル／水（97：3）に溶かした溶液を添加し、得られた反応混合物を65℃に加熱して一晩にわたって撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、水と酢酸エチルで洗浄すると、粗マレイン酸テガセロドが121.4g得られた（純度はHPLCによると99.88％）。
【実施例１６】
【０１１６】
（酢酸テガセロドからの）マレイン酸テガセロドの調製
【０１１７】
8.2gの酢酸テガセロドを15mlの酢酸エチルに溶かした溶液を65℃に加熱し、3.3gのマレイン酸を5mlの酢酸エチル／水（95：5）を溶かした溶液をその溶液に添加し、得られた混合物を温度を変えずにさらに2時間にわたって撹拌した後、室温に冷却し、一晩にわたって撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、酢酸エチル／水（95：5）で洗浄した。真空炉の中で45℃にて15時間にわたって乾燥させると、マレイン酸テガセロドが9.18g得られた。酢酸テガセロドは、アメリカ合衆国出願第11/015,875号とPCT/US04/42822の実施例19、20、21に従って調製する。
【０１１８】
アメリカ合衆国出願第11/015,875号の実施例19には以下のように記載されている。
50mlの酢酸エチルの中に含まれたアモルファス状のテガセロド塩基（6g）のスラリーを20〜30℃にて24時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、同じ溶媒15mlで洗浄し、真空炉の中で40℃にて16時間にわたって乾燥させた。
【０１１９】
アメリカ合衆国出願第11/015,875号の実施例20には以下のように記載されている。
50mlの酢酸エチルの中に含まれたアモルファス状のテガセロド塩基（6g）のスラリーを還流温度にて24時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、同じ溶媒15mlで洗浄し、真空炉の中で40℃にて16時間にわたって乾燥させた。
【０１２０】
アメリカ合衆国出願第11/015,875号の実施例21には以下のように記載されている。
EtOAc（210ml）と水（210ml）の中に含まれたマレイン酸テガセロドの形態A（15g）のスラリーに、38.4gのNaOH（47％）を添加した。この混合物を一晩にわたって撹拌し、得られた白色の固形物を濾過によって分離し、100mlの水で洗浄した。真空炉の中で40℃にて16時間にわたって乾燥させると、生成物が12.38g得られた（収率90％）。1H-NMRと13C-NMRにより、酢酸テガセロドのキャラクテリゼーションを行なった。
【実施例１７】
【０１２１】
結晶化によりマレイン酸テガセロドの形態Aを調製する一般的な方法
【０１２２】
マレイン酸テガセロド（1g）を適切な溶媒（5ml）と混合し、還流温度に加熱した。その後、完全に溶けるまで追加の溶媒を添加した。化合物が溶けた後、油浴を取り除き、溶液を室温まで冷却した。固体を濾過し、同じ溶媒5mlで洗浄し、真空炉の中で40℃にて16時間にわたって乾燥させた。
【０１２３】
【表２】
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【実施例１８】
【０１２４】
p-TSOHを用いた水中でのマレイン酸テガセロドの調製
【０１２５】
AGH-HI（10.88g、0.04モル）を含む25mlの水に5-MICHO（3.50g、0.02モル）を添加した後、パラ-トルエンスルホン酸一水和物（0.45g、0.0024モル）を添加した。この混合物を4時間にわたって還流温度に加熱した後、室温まで冷却した。得られた固体を濾過して取り出し、水で洗浄すると、白色の固形物が8.32g得られた（純度はHPLCによると84.74％）。
【実施例１９】
【０１２６】
半マレイン酸テガセロド半水和物からのマレイン酸テガセロドの調製
【０１２７】
1.72gの半マレイン酸テガセロド半水和物を20mlの酢酸エチルに溶かした溶液に、室温にて、0.134gのマレイン酸を5mlの酢酸エチル／水（95：5）に溶かした溶液を添加し、この混合物を温度を変えずに一晩にわたって撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、酢酸エチル／水（95：5）で洗浄した。真空炉の中で45℃にて15時間にわたって乾燥させると、マレイン酸テガセロドが1.68g得られた。半マレイン酸テガセロド半水和物は、アメリカ合衆国出願第11/015,875号とPCT/US04/42822の実施例23に従って調製した。
【０１２８】
アメリカ合衆国出願第11/015,875号とPCT/US04/42822の実施例23には以下のように記載されている。
マレイン酸溶液（酢酸エチル／水（97：3）22mlの中にマレイン酸が2.32g）を、テガセロド塩基と酢酸エチルの混合物に添加し、この反応混合物を65℃に加熱して一晩にわたって撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、水と酢酸エチルで洗浄した。真空炉の中で40℃にて16時間にわたって乾燥させると、半マレイン酸テガセロド半水和物が12.19g得られた。使用した塩基多形体が何であるかに応じ、溶液またはスラリーが得られた。アモルファスなテガセロド塩基を用いると溶液が得られるが、テガセロドの他の塩基多形体を用いる場合には、常にスラリーが得られる。
【０１２９】
本発明を特に好ましい実施態様と具体的な実施例を参照してこれまで説明してきたが、当業者であれば、この明細書に開示した本発明の精神と範囲を逸脱することなく、説明を行なった本発明の変形例を思いつくはずである。実施例は本発明の理解を助けるために提示したのであり、いかなる意味でも本発明の範囲がその実施例に限定されると考えてはならない。実施例には、従来法に関する詳細な説明は含まれていない。そのような方法は当業者には周知であり、多数の出版物に記載されている。この明細書で言及したあらゆる参考文献は、その全体がこの明細書に組み込まれているものとする。
【国際調査報告】
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