(57)【要約】  本発明は、式〔Ｉ〕2007526237.tif 000039〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基を、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｒはカルボキシル基またはカルボキシル基で置換された鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩または有機アミン塩等に関する。
2007526237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式〔Ｉ〕
【化１】
2007526237.tif 000037
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基を、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｒはカルボキシル基またはカルボキシル基で置換された鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩または有機アミン塩。
【請求項２】
水和物である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−７アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｂ環がハロゲン化アルキル基および／またはハロゲン原子で置換されたベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’〔式中、Ｒ’はカルボキシル基を示し、ｎは０〜６の整数を示す〕で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが式−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ''−Ｒ’〔式中、Ｒ’はカルボキシル基を示し、ｎ''は１〜３の整数を示す〕で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
アルカリ土類金属塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
有機アミン塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
有機アミン塩が一級アミン塩である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
一級アミン塩がトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
モノカルシウム  ビス（（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸）、（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸  トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸  ジエタノールアミン塩、モノカルシウム  ビス（３−｛３−［６−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝プロピオン酸）およびモノカルシウム  ビス（４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸）からなる群から選ばれた化合物またはその水和物。
【請求項１３】
式〔Ｉ〕
【化２】
2007526237.tif 000038
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物とアルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水素化物とを反応させるか、または、式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ金属塩とアルカリ土類金属ハライドとを反応させることを特徴とする式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩の製造法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物の結晶。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはその結晶を含有してなる医薬。
【請求項１６】
経口製剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
リピド・リッチ・プラーク退縮剤またはＡＣＡＴ阻害剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１８】
冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候群の予防治療剤または動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせてなる請求項１８記載の動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化剤。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるリピド・リッチ・プラーク退縮またはＡＣＡＴ阻害方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候群の予防治療または動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化方法。
【請求項２２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせ投与することを特徴とする請求項２１記載の動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化方法。
【請求項２３】
リピド・リッチ・プラーク退縮剤またはＡＣＡＴ阻害剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２４】
冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候群の予防治療剤または動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせることを特徴とする請求項２４記載の動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リピド・リッチ・プラーク退縮作用または／およびアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病等の予防または治療のための医薬として優れた性質を有する新規クマリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠動脈症候群（例えば不安定狭心症、心筋梗塞および虚血性突然死など）は、冠動脈プラーク(粥腫)の破綻に続いて血栓が形成され、冠動脈内腔が閉塞されるために生じる。また、末梢動脈閉塞症は、動脈プラーク(粥腫)の破綻に続いて血栓が形成され、末梢動脈内腔が閉塞されるために生じる。これらの疾患にはプラークの性状が深く関与し、コレステロールなどの脂質を溜め込んだマクロファージが血管内壁に蓄積することにより形成されたリピド・リッチ・プラークは、冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症を引き起こす原因といわれている。また、頚動脈あるいは脳内血管でのリピド・リッチ・プラークは、脳卒中あるいは脳梗塞の原因と考えられている。従って、リピド・リッチ・プラークを退縮させ、除去することは、心筋梗塞、不安定狭心症などに代表される冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、脳卒中あるいは脳梗塞の予防または治療に極めて重要である。また、リピド・リッチ・プラークは血中のコレステロール値が高くないヒトでも認められ、かつ、一度形成されたリピド・リッチ・プラークは除去されにくいため、形成されたリピド・リッチ・プラークを効率よく退縮させる薬剤の提供が望まれていた。
これまで、特定構造のクマリン誘導体がリピド・リッチ・プラーク退縮作用または／およびＡＣＡＴ阻害作用を有し、冠動脈症候群等の予防もしくは治療に有用であることが知られている（国際公開第０２／０６２６４号パンフレットおよび国際公開第０３／０５９９００号パンフレット）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、脳卒中および脳梗塞等の予防・治療薬として臨床上更に有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、特定の構造を有するクマリン誘導体の新規な塩が、予想外に優れた物性（例えば、結晶性、安定性などの物理化学的性質）ならびに経口吸収性を有し、生体内でリピド・リッチ・プラークを強力に退縮させ、心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、脳卒中および脳梗塞等の予防または治療薬として臨床上極めて優れた化合物たりうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、
（１）式〔Ｉ〕
【化１】
2007526237.tif 000003
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基を、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｒはカルボキシル基またはカルボキシル基で置換された鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩または有機アミン塩；
（２）水和物である上記（１）記載の化合物；
（３）Ｒ１およびＲ２がそれぞれハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−７アルキル基である上記（１）記載の化合物；
（４）Ｂ環がハロゲン化アルキル基および／またはハロゲン原子で置換されたベンゼン環である上記（１）記載の化合物；
（５）Ｒが式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’〔式中、Ｒ’はカルボキシル基を示し、ｎは０〜６の整数を示す〕で表される基である上記（１）記載の化合物；
（６）Ｒが式−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ''−Ｒ’〔式中、Ｒ’はカルボキシル基を示し、ｎ''は１〜３の整数を示す〕で表される基である上記（１）記載の化合物；
（７）アルカリ土類金属塩である上記（１）記載の化合物；
（８）アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である上記（７）記載の化合物；
（９）有機アミン塩である上記（１）記載の化合物；
（１０）有機アミン塩が一級アミン塩である上記（９）記載の化合物；
（１１）一級アミン塩がトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩である上記（１０）記載の化合物；
（１２）モノカルシウム  ビス（（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸）、（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸  トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸  ジエタノールアミン塩、モノカルシウム  ビス（３−｛３−［６−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝プロピオン酸）、およびモノカルシウム  ビス（４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸）からなる群から選ばれた化合物またはその水和物；
（１３）式〔Ｉ〕
【化２】
2007526237.tif 000004
〔式中の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物とアルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水素化物とを反応させるか、または、式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ金属塩とアルカリ土類金属ハライドとを反応させることを特徴とする式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩の製造法；
（１４）上記（１）記載の化合物の結晶；
（１５）上記（１）記載の化合物またはその結晶を含有してなる医薬；
（１６）経口製剤である上記（１５）記載の医薬；
（１７）リピド・リッチ・プラーク退縮剤またはＡＣＡＴ阻害剤である上記（１５）記載の医薬；
（１８）冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候群の予防治療剤または動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化剤である上記（１５）記載の医薬；
（１９）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせてなる上記（１８）記載の動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化剤；
（２０）上記（１）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるリピド・リッチ・プラーク退縮またはＡＣＡＴ阻害方法；
（２１）上記（１）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候群の予防治療または動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化方法；
（２２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせ投与することを特徴とする上記（２１）記載の動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化方法；
（２３）リピド・リッチ・プラーク退縮剤またはＡＣＡＴ阻害剤の製造のための上記（１）記載の化合物の使用；
（２４）冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候群の予防治療剤または動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化剤の製造のための上記（１）記載の化合物の使用；
（２５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせることを特徴とする上記（２４）記載の動脈硬化巣もしくはアテローム性動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化剤の製造のための使用；などに関する。
【０００６】
上記式〔Ｉ〕中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基を示す。
Ｒ１およびＲ２で表される「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における「鎖状炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が用いられ、また、アルカジエニル基、アルカトリエニル基などのように、アルキル基における炭素−炭素結合の２ないし３個が二重結合に変換された基であってもよい。
アルキル基としては、例えば炭素数１ないし７の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。
アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、イソブテニル等の炭素数２ないし４のアルケニル基が用いられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、sec−ブチニル等の炭素数２ないし６のアルキニル基が用いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、イソブチニル等の炭素数２ないし４のアルキニル基が用いられる。
アルキル基における炭素−炭素結合の２ないし３個が二重結合に変換された基としては、炭素数３ないし７の直鎖状または分枝状のアルキル基（好ましくは、直鎖状のアルキル基）における炭素−炭素結合の２ないし３個が二重結合に変換された基などが挙げられ、好ましくは、ブタジエニルなどの炭素数４ないし６のアルカジエニル基、１，３，５−ヘキサトリエニルなどのアルカトリエニル基が用いられる。
上記の鎖状炭化水素基としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状アルキル基が好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましい。
【０００７】
Ｒ１およびＲ２で表される「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における置換基としては、例えば置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、アシル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基等が挙げられ、該「鎖状炭化水素基」はこれらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい。
【０００８】
該「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１６アリール基等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０のアリール基が好ましい。該アリール基の置換基としては、(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメロキシ等）、(ii)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル等）等が挙げられ、該アリール基はこれらの任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。
該「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル基等が挙げられる。該シクロアルキル基の置換基とその置換数としては、上記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。
該「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」の「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３−６シクロアルケニル基等が挙げられる。該シクロアルケニル基の置換基とその置換数としては、上記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。
【０００９】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個好ましくは１〜４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは非芳香族複素環基である。
該「芳香族複素環基」としては、５〜６員の芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）及び５〜６員環（上記５〜６員の芳香族単環式複素環、ベンゼン環など）が２〜３個縮合した芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどの５〜６員芳香族単環式複素環基が好ましい。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等４〜９員非芳香族単環式複素環基（特に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルなどの窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基）、２,３−ジヒドロインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように上記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、上記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）が上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、および１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル等のように上記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該複素環基は１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、ヒドロキシ−Ｃ６−１２アリール基（例、４−ヒドロキシフェニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ７−１５アラルキル基（例、ベンジル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基（例えば、プロポキシエチルなど）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環基（例えば、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）、ヒドロキシ基、オキソ基、チオキソ基等が挙げられる。
【００１０】
該「置換基を有していてもよいアミノ基」（アミノ基、モノ−又はジ−置換アミノ基が含まれる）における置換基としては、例えばハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル等）、Ｃ６−１２アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−スルホニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基等が挙げられる。また、ジ−置換アミノ基における２個の置換基が窒素原子と一緒になって「環状アミノ基」を形成していてもよく、該「環状アミノ基」としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、４位がハロゲン化されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、ハロゲン化されていてもよいアラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、ハロゲン化されていてもよいアリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等で置換されていてもよい１−ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが用いられる。
【００１１】
該「置換されていてもよいアルキル基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなど）などが挙げられる。
【００１２】
該「置換基を有していてもよい水酸基」としては、例えば水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１６アルコキシ基、好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシなど）、アミノカルボニルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【００１３】
該「置換基を有していてもよいチオール基」としては、例えばチオール基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１６アルキルチオ基、好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基、さらに好ましくはＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）−チオ基（例、２−ピリジルチオ）等が挙げられる。
【００１４】
該「アシル基」としては、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル））、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル））、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−スルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル））、Ｃ１−４アルコキシ−スルホニル基（例、メトキシスルホニル）、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
【００１５】
より具体的には、該鎖状炭化水素基の置換基としては、ハロゲン原子；アミノ基；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基；カルボキシル基；Ｃ１−４アルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；Ｃ３−６シクロアルキル基；ニトロ基；シアノ基；ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基；(i)Ｃ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−４アルキルスルホニル基、(iii)ハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基、(iv)Ｃ７−１５アラルキル基、(v)Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、(vi)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環基、(vii)ヒドロキシ基などから選ばれる１または２個の置換基で置換された環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなど）；Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ基；アミノカルボニルオキシ基；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルオキシ基；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基；カルバモイル基；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；Ｃ１−４アルキルおよび炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環基で置換されたアミノ基；Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル−カルボニルで置換されたアミノ基；Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１２アリール−カルボニルで置換されたアミノ基；Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；モノまたはジ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−アミノ基；炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環−チオ基；オキソ基などから選ばれる１ないし４個の置換基が用いられる。
【００１６】
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、置換基を有していてもよいＣ１−７アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−４アルキル基、特に好ましくはメチル）または置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基（好ましくはエテニル）などが好ましく、なかでもハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−７アルキル基が好ましい。又、「置換基を有していてもよいＣ１−７アルキル基」における「Ｃ１−７アルキル基」は、置換基としてオキソ基を有していてもよく、当該オキソ基がα位に置換する場合、例えば、ホルミル、アセチルなどのＣ１−７アルカノイル基を形成していてもよい。
【００１７】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−７アルキル基」における置換基としては、例えば、
（i）ヒドロキシ基、
（ii）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
（iii）Ｃ１−４アルキルおよび炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環基（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）で置換されたアミノ基（例、メチル（２−ピリジル）アミノ）、
（iv）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル−カルボニルで置換されたアミノ基（例、メチル（メチルカルボニル）アミノ）、
（v）Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１２アリール−カルボニルで置換されたアミノ基（例、メチル（ベンゾイル）アミノ）、
（vi）モノまたはジ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−アミノ基（例、ブトキシプロピルアミノ）、
（vii）Ｃ１−４アルキル（例、メチル）、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルから選ばれる置換基１ないし４個を有していてもよいＣ６−１２アリール（例、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルから選ばれる置換基１ないし４個を有していてもよいＣ７−１５アラルキル（例、ベンジル）、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、プロポキシエチルなど）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環基（例えば、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）、ヒドロキシ基などで置換されていてもよい、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（好ましくは、４位がフェニル基などで置換されたピペラジニルなど；該フェニル基はハロゲン化されていてもよい）、
（viii）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシなど）、
（ix）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）−チオ基（例、２−ピリジルチオ）などが好ましい。
該Ｃ２−６アルケニル基の置換基としては、例えば、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）などが好ましい。
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−７アルキル基など（特に好ましくはメチル）が好ましく、とりわけ、Ｒ１がハロゲン原子でありＲ２がＣ１−７アルキル基（特に好ましくはメチル）である場合が好ましい。
【００１８】
上記式〔Ｉ〕中、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
上記式〔Ｉ〕中、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
上記式〔Ｉ〕中、Ａ環で表されるさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｂ環で表される置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基としては、それぞれ、例えば
(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、ブチルなど）；
(ii)アミノ基で置換されたＣ１−４アルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチルなど）；
(iii)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基で置換されたＣ１−４アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルなど）；
(iv)カルボキシル基で置換されたＣ１−４アルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチルなど）；
(v)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチルなど）；
(vi)ヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど）；
(vii)Ｃ１−４アルコキシ基またはフェノキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど）；
(viii)Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）；
(ix)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
(x)ニトロ基；
(xi)シアノ基；
(xii)ヒドロキシ基；
(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロピロキシ、ブトキシ、イソプロピロキシなど），Ｃ１−４アルコキシ基またはフェノキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
(xiv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど），Ｃ１−４アルコキシ基またはフェノキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基；
(xv）アミノ基；
(xvi)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）；
(xvii)環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルなど）；
(xviii)Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）；
(xix)アミノカルボニルオキシ基；
(xx)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシなど）；
(xxi)Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノなど）；
(xxii)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど）；
(xxiii)ベンジルオキシカルボニル基；
(xxiv)カルボキシル基；
(xxv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）；
(xxvi)Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例えば、シクロヘキシルカルボニルなど）；
(xxvii)カルバモイル基；
(xxviii)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイルなど）、
(xxix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）；Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル（例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルなど）；
(xxx)(1)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）、(2)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、(3)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、トリフルオロメチル）、ハロゲン（例、フッ素、塩素）またはヒドロキシ基を有していてもよいＣ６−１２アリール基（例えば、フェニル、ナフチル、ヒドロキシフェニル、メチルフェニル、クロロフェニルなど）、(4)Ｃ７−１５アラルキル（例えば、ベンジルなど）、(5)Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、プロポキシエチルなど）、(6)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環基（例えば、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）、(7)ヒドロキシ、チオール、オキソ、チオキソなどから選ばれる１または２個の置換基で置換された環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル、モルホリニルなど）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、モルホリノメチル、４−フェニル−１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノエチル、３−ピペラジニルプロピル、４−メチルスルホニル−ピペラジニルメチル、４−ベンジル−１−ピペラジニルメチル、４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラニジルメチル、４−ヒドロキシピペリジルメチル、４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジルメチル、４−フェニルピペリジルメチル、４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニルメチル、４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラニジルメチル、（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルなど）；
（xxxi）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシなど）で置換されたＣ１−４アルキル基；
（xxxii）Ｃ１−４アルキルおよび炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環基（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）で置換されたアミノ基（例、メチル（２−ピリジル）アミノ）で置換されたＣ１−４アルキル基；
（xxxiii）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル−カルボニルで置換されたアミノ基（例、メチル（メチルカルボニル）アミノ）で置換されたＣ１−４アルキル基；
（xxxiv）Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１２アリール−カルボニルで置換されたアミノ基（例、メチル（ベンゾイル）アミノ）で置換されたＣ１−４アルキル基；
（xxxv）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシなど）で置換されたＣ１−４アルキル基；
（xxxvi）モノまたはジ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−アミノ基（例、ブトキシプロピルアミノ）で置換されたＣ１−４アルキル基；
（xxxvii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）−チオ基（例、２−ピリジルチオ）で置換されたＣ１−４アルキル基；
（xxxviii）オキソ基；
（xxxix）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルＣ２−６アルケニル基（例、メトキシカルボニルビニルなど）；
(xxxx)カルボキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基（例、カルボキシビニルなど）；
(xxxxi)シアノ基で置換されたＣ１−４アルキル基（例、シアノメチルなど）など；
(xxxxii)Ｃ６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル−Ｃ１−４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−Ｃ１−４アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ基〔それぞれのフェニル基またはナフチル基は置換可能な位置に、Ｃ１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルなど）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなど）、ハロゲン原子（例えばクロロ、ブロモ、ヨードなど）、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノなど）、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例えば１-オキソエチル、１−オキソプロピル、１−オキソブチルなど）などの置換基を１ないし３個有していてもよい。〕等が用いられる。これらの置換基は置換可能な位置に、同一または相異なって１ないし５個、好ましくは１ないし３個置換していてもよい。
これらの置換基として好ましいものとしては、(i)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど）、(iv)ヒドロキシ基、(v)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシなど）、(vi)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオなど）、(vii)アミノ基、(viii)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(ix)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、(x)Ｃ６−１２アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）で置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルなど）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、モルホリノメチル、４−フェニル−１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノエチル、３−ピペラジニルプロピルなど）および(xi)カルボキシル基などが挙げられ、特に、(i)ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロなど）、(ii)Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど）、(iv)ヒドロキシ基、(v)Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなど）、(vi)Ｃ６−１２アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）で置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、モルホリニルなど）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、モルホリノメチル、４−フェニル−１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノエチル、（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）、３−ピペラジニルプロピルなど）および(vii)カルボキシル基が好ましい。
【００１９】
Ａ環は、置換基Ｒ以外にさらにアルキル基、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環が好ましく、置換基Ｒ以外にさらにＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環がさらに好ましく、置換基Ｒのみで置換されたベンゼン環が特に好ましい。
【００２０】
Ｂ環としては、ハロゲン化アルキル基および／またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環が好ましく、なかでもハロゲン化Ｃ１−４アルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）および／またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環が特に好ましい（さらに好ましくはハロゲン化Ｃ１−４アルキル基および／またはハロゲン原子で置換されたベンゼン環）。
【００２１】
上記式〔Ｉ〕中、Ｒはカルボキシル基またはカルボキシル基で置換された鎖状炭化水素基を示す。
Ｒで表される「カルボキシル基で置換された鎖状炭化水素基」における「鎖状炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が用いられる。また、アルカジエニル基などのように、アルキル基における炭素−炭素結合の２ないし３個が二重結合に変換された基であってもよい。
アルキル基としては炭素数１ないし７の直鎖状または分枝状のものが用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。
アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどの炭素数２ないし４のアルケニル基が用いられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、sec−ブチニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル等の炭素数２ないし４のアルキニル基が用いられる。
アルキル基における炭素−炭素結合の２ないし３個が二重結合に変換された基としては、炭素数３ないし７の直鎖状または分枝状のアルキル基（好ましくは、直鎖状のアルキル基）における炭素−炭素結合の２ないし３個が二重結合に変換された基などが挙げられ、好ましくは、ブタジエニルなどの炭素数４ないし６のアルカジエニル基、１，３，５−ヘキサトリエニルが用いられる。
上記の鎖状炭化水素基としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状アルキル基が好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましい。
また、Ｒとしては、式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’〔式中、Ｒ’はカルボキシル基を示し、ｎは０〜６の整数を示す〕で表される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ'−Ｒ’〔式中、Ｒ’はカルボキシル基を示し、ｎ’は０〜４の整数を示す〕で表される基、式−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ''−Ｒ’〔式中、Ｒ’はカルボキシル基を示し、ｎ''は１〜３の整数を示す〕で表される基などが好ましく（なかでも、式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’で表される基、式−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ''−Ｒ’が好ましい）、ｎとしては、１〜４の整数（より好ましくは、２ないし３）が好ましく、ｎ’としては、０〜２の整数（より好ましくは、０）が好ましく、ｎ''としては、１〜２の整数（より好ましくは、１）が好ましい。
【００２２】
式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩または有機アミン塩（以下、「本発明の化合物」と略記する場合がある）は、薬理学的に許容されるアルカリ土類金属塩または有機アミン塩であれば何れのアルカリ土類金属塩または何れの有機アミン塩であってもよい。このようなアルカリ土類金属塩としては、式〔Ｉ〕で表される化合物が有するカルボキシル基と、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩が挙げられる。有機アミン塩としては、式〔Ｉ〕で表される化合物が有するカルボキシル基と、有機塩基（例、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、エタノールアミンなどの一級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩が好ましい。
また、式〔Ｉ〕で表される化合物の有機アミン塩としては、一級アミン塩が好ましく、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩が特に好ましい。
本発明の化合物としては、式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩が好ましく、式〔Ｉ〕で表される化合物のカルシウム塩が特に好ましい。
【００２３】
本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明の化合物は、結晶であることが好ましい。本発明の化合物の結晶としては、式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩（特に、カルシウム塩）の結晶が得られやすく、容易に単離・精製することが可能であることから、式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩（特に、カルシウム塩）が医薬の活性成分として特に好ましい。
また、本発明の化合物は溶媒和物（例えば、水和物等）であってもよく、溶媒和物及び無溶媒和物（例えば、非水和物等）のいずれも本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、湿度によって連続的に水和数が変化しうる場合があり、水和数の範囲としては無水物ないし十水和物、好ましくは一水和物ないし四水和物である。
また、本発明の化合物は同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
【００２４】
本発明の化合物の中でも、モノカルシウム  ビス（（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸）；（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸  トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩；（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸  ジエタノールアミン塩；モノカルシウム  ビス（３−｛３−［６−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝プロピオン酸）；モノカルシウム  ビス（４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸；またはその水和物などが好ましく用いられる。
【００２５】
式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩は、式〔Ｉ〕で表される化合物とアルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水素化物とを反応させるか、または、式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ金属塩とアルカリ土類金属ハライドとを反応させることにより製造することができる。
また、式〔Ｉ〕で表される化合物のアルカリ土類金属塩は、式〔Ｉ〕で表される化合物のアンモニウム塩とアルカリ土類金属ハライドとを反応させることにより製造することもできる。
本発明の化合物は、式〔Ｉ〕で表される化合物から自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によっても製造することができる。また、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、塩を交換することもできる。
式〔Ｉ〕で表される化合物は、例えば、欧州特許出願公開第５８５９１３号明細書、欧州特許出願公開第６０２５９８号明細書、特開平６−２６３７３６号公報、国際公開第０２／０６２６４号パンフレット、国際公開第０３／０５９９００号パンフレットなどに開示の方法に準じて製造することができる。
本発明の化合物に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割により、または個別に製造することができる。
【００２６】
本発明の化合物は低毒性で安全であり（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬としてより優れており）、リピド・リッチ・プラーク退縮作用を有するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の心筋梗塞、不安定狭心症等の（急性）冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾、ステント留置後の再狭窄、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、動脈硬化症、間歇性跛行、脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、ラクナ梗塞、脳血管性痴呆、黄色腫症などの予防または治療に有用であり、脱泡沫化薬として有用である。
更に、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害作用（好ましくは、マクロファージのＡＣＡＴ阻害作用、サブタイプ１のＡＣＡＴ阻害作用）を有し、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、およびこれらに起因する疾患（例えば心筋梗塞等の虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害など）に対する安全な予防・治療剤として用いられる。
本発明の化合物は、ハイリスク患者（例えば、喫煙、加齢、性別（男性）、高脂血症、糖尿病、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳卒中などの既往もしくは家族歴などのリスクを持った患者）の心血管系イベント（例えば、（急性）冠動脈症候群、脳梗塞など）の一次発症および／または二次発症予防に好ましく用いられる。
また、本発明により、本発明の化合物を含有してなる動脈硬化巣の退縮、進展抑制または安定化剤が提供され、かかる退縮、進展抑制または安定化剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて用いることが好ましい。
また、本発明の化合物はアルツハイマー病、マルチプルリスク症候群および代謝性症候群に対する予防・治療薬としても用いられる。
本発明の化合物は経口投与での吸収性に優れていることから、経口製剤として投与されることが好ましい。
【００２７】
これらの疾患の治療において、本発明の化合物は単独で治療のために使用されてもよく、またはその他の脂質低下薬またはコレステロール低下薬、心筋保護薬、冠動脈疾患治療薬、糖尿病治療薬、甲状腺機能低下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、骨粗鬆症治療薬または慢性腎不全治療薬を含む他の医薬成分と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えばフィブラート類〔例、クロフィブラート、ベザフィブラート、ジェムフィプロジル、フェノフイブレート、Ｗｙ−１４６３、ＧＷ９５７８等〕，ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモックス等〕，プロブコールおよびその誘導体，胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミン、コレスチポール等〕，コレステロール吸収を抑制する化合物〔例、シトステロールやネオマイシン等〕，コレステロール生合成を阻害する化合物〔例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬〕，スクアレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および類縁化合物等〕、コレステロールエステル転送蛋白の阻害によるＨＤＬ上昇薬、コレステロール吸収阻害薬〔エゼチマイベ等〕、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬〔ＨＭＲ−１４５３−Ａ、Ｓ−８９２１等〕スクアレン合成酵素阻害薬〔例、ＴＡＫ−４７５等〕が挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ、例えば、デカリン誘導体、アザデカリン誘導体およびインダン誘導体である。
また、糖尿病治療薬〔アクトス、ロジグリダソン、キネダック，ベンフィル，ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニール，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリンＳ，イスジリン類，ビグアナイド系薬剤〕；甲状腺機能低下症治療薬〔乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；
ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）〕；血管拡張剤〔ジピリダモール（ペルサンチン），塩酸ジラゼプ（コメリアン）〕；慢性腎不全治療薬〔利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エナラプリル（レニベース））及びＣa 拮抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタンシレキセチル）〕などと組み合わせて、投与する際、好ましくは経口投与で使用し得る。
【００２８】
さらに、本発明の化合物が有するリピド・リッチ・プラーク退縮作用およびＡＣＡＴ阻害作用から考えて、本発明の化合物は血栓形成の予防および治療に適している。その際それらは単独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン），トロンビン阻害薬（例、キシメラガトラン），ＦＸａ阻害薬〕，血栓溶解薬〔例、ｔＰＡ，ウロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），チクロピジン（パナルジン），シロスタゾール（プレタール），ＧＰIIb/IIIa拮抗薬（レオプロ），クロピドグレル〕；
冠血管拡張薬：ニフェジピン，ジルチアゼム，ニコランジル，唖硝酸剤；
心筋保護薬：心臓ＡＴＰ−Ｋ開口薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など。
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例：抗体、ワクチン製剤など)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(Peptor社のDIAPEP-277など)などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイなどのDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、RNA干渉を用いる治療、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はHDL-コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNFなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）の移植を利用した血管新生療法と併用することも可能である。
【００２９】
本発明の化合物は経口的に、あるいは非経口的に、注射、点滴、吸入法、直腸投入、あるいは局所投与により用いることができ、そのまま、あるいは医薬品組成物の製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることができる。すなわち少なくとも一つの本発明の化合物を単独で、あるいは医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いることができる。
【００３０】
医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。かかる製剤は通常活性成分を賦型剤、希釈剤，担体等の添加剤と混合／練合することにより製造することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。
直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造されることができる。
また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
【００３１】
経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デンプン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合することにより製造することができる。そのような剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んでいてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用方法に従い製造することができる。経口投与剤では、剤形にもよるが、通常約０.０１〜９９重量％、好ましくは約０.１〜９０重量％通常約０.５〜５０重量％の本発明の活性成分化合物を配合するのがよい。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
本発明の化合物を含有してなるリピド・リッチ・プラーク退縮剤は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、高脂血症予防・治療剤として使用する場合、成人（体重約６０kgとして）１日当たりの投与量は、経口剤の場合、式〔Ｉ〕で表される化合物として約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非経口剤の場合、式〔Ｉ〕で表される化合物として約０.１〜１００mg、好ましくは約１〜５０mg、通常約１〜２０mgであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
【００３２】
さらに、本発明は、
（１）本発明の化合物と併用薬とを組み合わせてなる医薬（以下、併用剤と略記する）、
（２）哺乳動物に対して、本発明の化合物の有効量と併用薬の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とするリピド・リッチ・プラーク退縮方法またはＡＣＡＴ阻害方法、
（３）哺乳動物に対して、本発明の化合物の有効量と併用薬の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする心筋梗塞、不安定狭心症等の（急性）冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾、ステント留置後の再狭窄、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、動脈硬化症、間歇性跛行、脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）等の脳血管障害、ラクナ梗塞、脳血管性痴呆、アルツハイマー病、マルチプルリスク症候群および代謝性症候群、黄色腫症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症または血栓形成の予防・治療方法、および
（４）哺乳動物に対して、本発明の化合物の有効量と併用薬の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化方法を提供する。
【００３３】
本発明の化合物と併用し得る併用薬としては、例えば、上記した本発明の化合物以外の医薬成分やその他の高脂血症治療薬、利尿薬、高血圧症治療薬、心不全治療薬、不整脈治療薬、抗凝血薬、抗血小板薬、糖尿病治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、血管拡張薬、血管収縮薬、昇圧薬、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、免疫調節薬、抗原虫薬、抗潰瘍薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗不安薬、抗精神病薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬拮抗薬、抗腫瘍薬、抗アレルギー薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、骨・カルシウム代謝薬、骨粗鬆症治療薬、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、腎不全・腎症治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられ、なかでも高脂血症治療薬、利尿薬、高血圧症治療薬、心不全治療薬、不整脈治療薬、抗凝血薬、抗血小板薬、糖尿病治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬などが好ましい。上記した医薬成分以外の併用薬としては、具体的には、以下のものが挙げられる。
【００３４】
（１）高脂血症治療薬
HMG-CoA還元酵素阻害薬(例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチンなど)、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミドなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ−オリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、コレステロール吸収阻害薬（例、エゼチマイベなど）、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬（例、ＨＭＲ−１４５３−Ａ、Ｓ−８９２１等）、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem.  Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲδ作動薬、ＬＸＲ作動薬、ＦＸＲ拮抗薬、ＤＧＡＴ阻害薬、ＭＧＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬など。
（２）利尿薬
サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）。
（３）高血圧治療薬
(i)交感神経抑制薬
α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プルプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など。
(ii)血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブトララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。
(iii)ACE阻害薬
アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど。
(iv)アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬
ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸など。
(v)利尿薬（例えば前述の利尿薬など）
(vi)β遮断薬
プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロールなど。
（４）心不全治療薬
強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）、カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ACE阻害薬（例えば前述のACE阻害薬など）、利尿薬（例えば前述の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。
（５）不整脈治療薬
ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど）、β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロールなど）、カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。
（６）抗凝血薬および抗血小板薬
クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンカルシウム（ワーファリン）、トロンビン阻害薬（例、キシメラガトラン）、ＦＸａ阻害剤）、血栓溶解薬〔例、ｔＰＡ，ウロキナーゼ〕、抗血小板薬〔例、アスピリン、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、チクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、ＧＰIIb/IIIa拮抗薬（レオプロ）、クロピドグレル〕など。
（７）糖尿病治療薬
スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど）、ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタットなど）など。
（８）HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬、内皮リパーゼ阻害薬など。
（９）不安定プラーク安定化薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬など。
（１０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。
（１１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデ、ノパミンなど。
（１２）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（１３）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
(iv)抗抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕など。
（１４）抗真菌薬
(i)ポリエン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン〕
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）
(vii)エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンギン、ＦＫ−４６３、Ｖ−エキノカンシン）など。
（１５）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など。
（１６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（１７）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（１８）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。
（１９）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
（２０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。
（２１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
（２２）麻酔薬
（２２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン）など。
（２２−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。
（２３）抗不安薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。
（２４）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
（２５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。
（２６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。
（２７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
（２８）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。
（２９）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリンなど。
（３０）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
（３１）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）など。
（３２）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体など。
（３３）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸ベクロペタゾンなど。
（３４）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
（３５）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
（３６）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。
（３７）痴呆治療薬
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、ガランタミンなど）など
（３８）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。
【００３５】
本発明の化合物と併用薬とを併用すると、例えば、次のような効果を有する。
（１）本発明の化合物や併用薬物を単独投与する場合の投与量または副作用を軽減することができる。
（２）心筋梗塞、不安定狭心症等の（急性）冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾、ステント留置後の再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低ＨＤＬ血症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害、ラクナ梗塞、脳血管性痴呆、黄色腫症、アルツハイマー病または血栓形成などの疾患に対して、相乗的な治療効果が得られる。
（３）心筋梗塞、不安定狭心症等の（急性）冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾、ステント留置後の再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低ＨＤＬ血症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害、ラクナ梗塞、脳血管性痴呆、黄色腫症、アルツハイマー病または血栓形成などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物またはその医薬組成物；併用薬またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００３６】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００３７】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
【００３８】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、高脂血症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて投与される。もちろん、上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００３９】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬を先に投与する場合、併用薬を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の化合物は、優れたリピド・リッチ・プラーク退縮作用または／およびＡＣＡＴ阻害作用を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
以下に実施例、製剤例、実験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンマーキュリー３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、各δ値をｐｐｍで示した。粉末Ｘ線回折は、RIGAKU  RINT2100Ultima+（CuKα線 (λ=1.5418Å)）を用いて測定した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。またシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約２０℃から約３０℃の温度を表す。
なお実施例中の各記号は次の意味を表す。
Ｅｔ：エチル，Ｂｕ：ブチル，ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン，ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クアルテット，ｑｕｉｎｔ：クインテット，ｓｅｘｔ：セクステット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプレット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：幅広い，Ｊ：カップリング定数
【実施例】
【００４２】
参考例１
（３−ブロモフェニル）（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メタノン
【化３】
2007526237.tif 000005
３−クロロ−４−メチルアニソール（２０ｇ）のクロロベンゼン（５６ｍｌ）溶液に、２０〜３０℃で無水塩化アルミニウム（２０．４ｇ）を添加した。次いで２５〜３０℃で３−ブロモベンゾイルクロリド（２８ｇ）を約３０分で滴下した。滴下終了後２５℃で１時間、４０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、２０〜３０℃でトルエン／テトラヒドロフラン（１／１、２００ｍｌ）を滴下した。次いで３０〜４０℃で４Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍｌ）を滴下した。有機層を分取し、２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍｌ）、１０％食塩水（６０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を８０ｇまで濃縮し、メタノール（１００ｍｌ）を加えたのち、再度９０ｇまで濃縮した。残留物にメタノール（８０ｍｌ）を添加し、室温で３０分、５℃以下で１時間攪拌した。結晶をろ取し、冷却したメタノール（４０ｍｌ）で洗浄したのち減圧乾燥して表題化合物を得た（３５．４ｇ、収率：８５．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（２Ｈ，ｍ），１１．７（１Ｈ，ｓ）。
【００４３】
参考例２
［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］酢酸エチル
【化４】
2007526237.tif 000006
（３−ブロモフェニル）（４−クロロー２−ヒドロキシー５−メチルフェニル）メタノン（１７０ｇ）のアセトニトリル（５１０ｍｌ）溶液に、２５〜３０℃でＤＢＵ（２１１ｍｌ）を添加した。次いで２５〜４０℃でエチルスクシニルクロリド（１４６ｇ）のアセトニトリル（３４０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、３０℃で１時間攪拌した。反応液を２５〜３０℃に保ちながら、水（９４ｍｌ）を滴下した。同温で１時間攪拌後、結晶をろ取し、アセトニトリル／水（９／１、１７０ｍｌ）で４回洗浄したのち減圧乾燥して表題化合物を得た（１７４ｇ、収率：７６．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（１Ｈ，ｍ）。
【００４４】
参考例３
［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］酢酸
【化５】
2007526237.tif 000007
［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］酢酸エチル（１５ｇ）とエタノール（１３５ｍｌ）の混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨ（５１．６ｍｌ）を添加し７０℃で１時間攪拌した。２５℃まで冷却後、同温で６Ｎ  ＨＣｌ（１７．７ｍｌ）を滴下してｐＨを２．０とし、結晶を析出させた。２５℃で１時間攪拌後ろ取し、エタノール／水（２／１、３０ｍｌ）で洗浄したのち減圧乾燥して表題化合物を得た（１３．５ｇ、収率：９６．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ）。
【００４５】
参考例４
２−［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化６】
2007526237.tif 000008
［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］酢酸（１３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）溶液にジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）を加え、窒素を通じながら２５℃で塩化チオニル（５．１２ｇ）を滴下した。滴下終了後、４０℃に昇温して１．５時間攪拌した。次いで２−アミノ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（６．５３ｇ）を添加し、６０℃に昇温後２．５時間攪拌した。４０〜５０℃でアセトニトリル（６７．５ｍｌ）および水（６７．５ｍｌ）を順次滴下した。４０℃で１時間、５℃で１時間攪拌し、析出結晶をろ取した。冷却したテトラヒドロフラン／アセトニトリル／水（２／１／１、４０．５ｍｌ）で洗浄後、得られた結晶（１７．３ｇ）をアセトン（１７３ｍｌ）に加熱溶解し、活性炭（０．８６５ｇ）を添加後１０分攪拌し、活性炭をろ去した。活性炭をアセトン（８６．５ｍｌ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて４０℃に保ち、攪拌下水（５１．９ｍｌ）を滴下した。５℃まで冷却し、１時間攪拌後、結晶をろ取し、冷却したアセトン／水（５／１、５１．９ｍｌ）で洗浄して表題化合物を得た（１６．１ｇ、収率：８５．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．５２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００４６】
参考例５
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸ブチル
【化７】
2007526237.tif 000009
２−［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２．００ｇ）、酢酸パラジウム（０．００７９ｇ）、トリｏ−トリルホスフィン（０．０２１４ｇ）の混合物を反応容器に入れ窒素を約１０分間通気して容器内を置換した。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、アクリル酸ブチル（０．６７７ｇ）、酢酸ナトリウム（０．３１７ｇ）を順次添加し、室温で約２０分攪拌した。次いで１１０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却後、反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を注ぎ、攪拌後有機層を分取した。有機層を１０％食塩水（１８ｍｌ）と濃塩酸（２ｍｌ）の混液および１０％食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。更に有機層に活性炭（０．１ｇ）とトリブチルホスフィン（０．０７１２ｇ）を添加して室温で１０分攪拌後、活性炭をろ去し、活性炭を酢酸エチル（４ｍｌ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、６．０ｇまで減圧下濃縮したのち残留物にｎ−ヘプタン（１２ｍｌ）を滴下し、結晶を析出させた。５℃で１時間攪拌後、結晶をろ取し、冷却した酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／３、４ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶（２．０６ｇ）とアセトン（１０ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱して溶解後、活性炭（０．１ｇ）を添加し、１０分攪拌した。活性炭をろ去し、活性炭をアセトン（４ｍｌ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、水（４．６ｍｌ）を滴下した。５℃で１時間攪拌、結晶をろ取し、冷却したアセトン／水（２／１、４ｍｌ）で洗浄して表題化合物を得た（１．８４ｇ、収率：８４．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００４７】
参考例６
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸アセトンソルベート
【化８】
2007526237.tif 000010
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸ブチル（３．０ｇ）、エタノール（９ｍｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（９ｍｌ）の混合物を、５０℃で１．５時間攪拌した。反応後５０℃でアセトン（２７ｍｌ）を添加した後、６Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍｌ）を滴下しｐＨを０．６とした。５０℃で３０分、さらに、２５℃で１時間攪拌後、結晶をろ取し、アセトン／水（２／１、６ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶（２．７９ｇ）、アセトン（１２ｍｌ）、水（６ｍｌ）の混合物を室温で攪拌しながら５％アンモニア水（２．１ｍｌ）を滴下し、ｐＨを９．２に調整して溶解した。溶液にトルエン（４．５ｍｌ）を加えて５分間攪拌し、５分静置後、水層を分取した。得られた水層にアセトン（１２ｍｌ）および活性炭（０．１５ｇ）を添加し、室温で１５分攪拌した後，活性炭をろ去した。活性炭をアセトン（６ｍｌ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて５０℃に加温し、同温付近を保ちながら、攪拌下に６Ｎ  ＨＣｌ（１．２５ｍｌ）を滴下してｐＨを０．５に調整し結晶を析出させた。５０℃で３０分、次いで２５℃付近で１時間攪拌した後、結晶をろ取し、アセトン／水（２／１、６ｍｌ）で洗浄して表題化合物を得た（２．５４ｇ，収率：８４．８％）。本品は０．９モルのアセトンを含有していた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７（６Ｈ×０．９，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．５１（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００４８】
参考例７
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸ナトリウム
【化９】
2007526237.tif 000011
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸アセトンソルベート（１．１３ｇ）およびアセトン（２０．５ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱した。攪拌しながら２Ｎ  ＮａＯＨ（０．９１ｍｌ）を滴下した。５０℃で２時間、５℃で１時間攪拌し、析出結晶をろ取した。冷却したアセトン／水（９５／５、２ｍｌ）および冷却したアセトン（２ｍｌ）で順次洗浄して表題化合物を得た（０．９７４ｇ、収率：９１．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｂｒ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．２０−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００４９】
実施例１
モノカルシウム  ビス（（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸）・３水和物
【化１０】
2007526237.tif 000012
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸ナトリウム（５．０ｇ）、エタノール（４５ｍｌ）、水（９ｍｌ）の混合物を６０℃に加熱して溶解した。溶液中の不純物を除塵ろ過後、温めたエタノール／水（５／１、６ｍｌ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ６０℃で攪拌しながらカルシウムクロリド（０．５２４ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を滴下した。６０℃で３時間攪拌した後、２５℃で１時間攪拌した。結晶をろ取し、エタノール／水（１／１、１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ×３）で順次洗浄して表題化合物（４．４７ｇ、収率：８９．８％）を無色結晶として得た。得られた結晶は図１に示すような粉末Ｘ線回折像を示し、結晶化度は66％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１７（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
表題化合物は、湿度によって一水和物〜四水和物の範囲で連続的に水和数が変化することが観察された。
【００５０】
実施例２
モノカルシウム  ビス（（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸）・３水和物
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸アセトンソルベート（６０ｇ）およびエタノール（５４０ｍｌ）、水（１０８ｍｌ）の混合物を６０℃に加熱し攪拌しながら、５％アンモニア水（５４ｍｌ）を滴下して溶解した。同温付近で３０分間攪拌した後除塵ろ過し、エタノール（６０ｍｌ）と水（１２ｍｌ）の混合液で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて得られた（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸アンモニウム塩の溶液を７５℃に加温し、同温付近を保ちながら、攪拌下に塩化カルシウム水溶液（５．９ｇ／１２０ｍｌ）を滴下した。反応液を７８℃まで昇温し、同温付近で３時間、次いで２５℃で１時間攪拌した後、結晶をろ取し、エタノール／水（１２０ｍｌ／１２０ｍｌ）で洗浄、乾燥、室温保存して表題化合物（４９ｇ、収率：８０．１％）を無色結晶として得た。得られた結晶は図２に示すような粉末Ｘ線回折像を示し、およそ下記の面間隔（Lattice spacings）を持つ結晶である。結晶化度は７５％であった。
3.1 オングストローム（angstrom）   弱（weak）
3.4 オングストローム（angstrom）   中（middle）
3.5 オングストローム（angstrom）   弱（weak）
3.6 オングストローム（angstrom）   弱（weak）
4.1 オングストローム（angstrom）   弱（weak）
4.4 オングストローム（angstrom）   弱（weak）
4.5 オングストローム（angstrom）   弱（weak）
5.9 オングストローム（angstrom）   弱（weak）
6.2 オングストローム（angstrom）   中（middle）
6.7 オングストローム（angstrom）   中（middle）
6.9 オングストローム（angstrom）   中（middle）
8.1 オングストローム（angstrom）   強（strong）
8.8 オングストローム（angstrom）   強（strong）
10.2 オングストローム（angstrom）  中（middle）
10.9 オングストローム（angstrom）  中（middle）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１７（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５１】
参考例８
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸アンモニウム塩
【化１１】
2007526237.tif 000013
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸アセトンソルベート（６．１８ｇ）およびエタノール（５６ｍｌ）、水（１１ｍｌ）の混合物を６０℃に加熱し攪拌しながら、５％アンモニア水（６ｍｌ）を滴下して溶解した。溶解液を減圧濃縮し、得られた結晶を４５℃で８時間減圧乾燥して表題化合物（５．２０ｇ、収率：９０．１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１８（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ），３．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．６０（８Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５２】
実施例３
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸  トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩
【化１２】
2007526237.tif 000014
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸（１０．０ｇ）、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（２．２ｇ）、エタノール（７０ｍｌ）、アセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を７０℃で加熱攪拌して溶解した。反応溶液にアセトニトリル（２００ｍｌ）を徐々に加え、７０℃で３時間攪拌した後室温まで徐々に冷却し、室温で一夜攪拌した。得られた結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄した後、減圧下６０℃で８時間乾燥して表題化合物（１０．５ｇ、収率：８６％）を無色結晶として得た。得られた結晶は図３に示すような粉末Ｘ線回折像を示し、結晶化度は６４％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．３８（８Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（３Ｈ，ｍ），７．５−７．６（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５３】
実施例４
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸ジエタノールアミン塩
【化１３】
2007526237.tif 000015
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合溶液に、ジエタノールアミン（０．２０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた結晶をエタノールで洗浄後、減圧下６０℃で８時間乾燥して表題化合物（０．８ｇ、収率：６７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（３Ｈ，ｍ），７．５−７．７（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５４】
実施例５
モノカルシウム  ビス（３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝プロピオン酸）
【化１４】
2007526237.tif 000016
３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝プロピオン酸（１００ｍｇ）およびアセトン（２ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱した。攪拌しながら１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１８ｍｌ）を滴下した。５０℃で２時間、５℃で１時間攪拌し、析出結晶をろ取した。冷却したアセトン／水（９５／５、２ｍｌ）および冷却したアセトン（２ｍｌ）で順次洗浄して対応するナトリウム塩を得た。こうして得られたナトリウム塩、エタノール（１ｍｌ）、水（０．２ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱して溶解した。６０℃で攪拌しながらカルシウムクロリド（１１ｍｇ）の水溶液（０．２ｍｌ）を滴下した。６０℃で２時間攪拌した後、室温で一夜攪拌した。結晶をろ取し、エタノール／水（１／１）および水（１０ｍｌ×３）で順次洗浄して表題化合物（６３ｍｇ、収率：６１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３−７．７（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５５】
実施例６
モノカルシウム  ビス（３−｛３−［６−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝プロピオン酸）
【化１５】
2007526237.tif 000017
３−｛３−６−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝プロピオン酸（１００ｍｇ）およびアセトン（２ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱した。攪拌しながら１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１８ｍｌ）を滴下した。５０℃で２時間、５℃で１時間攪拌し、析出結晶をろ取した。冷却したアセトン／水（９５／５、２ｍｌ）および冷却したアセトン（２ｍｌ）で順次洗浄して対応するナトリウム塩を得た。こうして得られたナトリウム塩、エタノール（１ｍｌ）、水（０．２ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱して溶解した。６０℃で攪拌しながらカルシウムクロリド（１１ｍｇ）の水溶液（０．２ｍｌ）を滴下した。６０℃で２時間攪拌した後、室温で一夜攪拌した。結晶をろ取し、エタノール／水（１／１）および水（１０ｍｌ×３）で順次洗浄して表題化合物（７０ｍｇ、収率：６８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３−７．６（６Ｈ，ｍ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５６】
実施例７
モノカルシウム  ビス（４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸）
【化１６】
2007526237.tif 000018
４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸（１００ｍｇ）およびアセトン（２ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱した。攪拌しながら１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１８ｍｌ）を滴下した。５０℃で２時間攪拌し、冷却したのち減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール（１ｍｌ）と水（０．２ｍｌ）の混合溶液に溶解し、５０℃で攪拌しながらカルシウムクロリド（１１ｍｇ）の水溶液（０．２ｍｌ）を滴下した。６０℃で２時間攪拌した後、室温で一夜攪拌した。結晶をろ取し、エタノール／水（１／１）および水（１０ｍｌ×３）で順次洗浄して表題化合物（８９ｍｇ、収率：８６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３−７．６（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５７】
実施例８
モノカルシウム  ビス（（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸）
【化１７】
2007526237.tif 000019
実施例７と同様にして表題化合物（収率：７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．２−７．８（１０Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ）。
【００５８】
参考例９
４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸
【化１８】
2007526237.tif 000020
３−ブテン酸メチル（１２．０１ｇ，０．１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に０．４Ｎ  ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ，０．１２ｍｏｌ）を窒素気流下、室温にて滴下し、３時間攪拌した。この反応液を、参考例４で得た２−［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（３４．１２ｇ，０．０６ｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（９．７２ｇ，０．１８ｍｏｌ）および（１，１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロライド（９．８ｇ，０．０１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に窒素気流下、室温にて滴下し、１７時間加熱還流した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精製し、４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸メチルの粗製品（３４．９６ｇ）を得た。これをエタノール（３００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１８．５ｍｌ，０．２３７ｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を水で抽出した後、ジエチルエーテルで洗浄した。抽出液を６Ｎ塩酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、さらにアセトニトリルから再結晶することによって表題化合物（１２．０４ｇ）を得た。融点１９６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７７−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２８（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）。
【００５９】
実施例９
モノカルシウム  ビス（４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸）
【化１９】
2007526237.tif 000021
参考例９で得た４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸（２６．７ｇ，０．０４６３ｍｏｌ）のアセトン（５３４ｍｌ）溶液に２５％アンモニア水（４ｍｌ）を５０℃で加え、同温で１５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をアセトニトリル（５３４ｍｌ）と水（１０７ｍｌ）の混合溶液に溶解させた。反応液を７０℃に加温した後、塩化カルシウム（３．１４ｇ，０．０２５５ｍｏｌ）の水（１０７ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。反応液を７０℃で３．５時間攪拌した後、水（２１４ｍｌ）を加え、さらに７０℃で１時間、室温で１２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、水（１００ｍｌ）で洗浄した後、減圧下５０℃にて乾燥して、表題化合物（２６．６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３０−３．４４（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
【００６０】
参考例１０
［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］酢酸４−メトキシベンジル
【化２０】
2007526237.tif 000022
参考例３で得た［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］酢酸（４．０８ｇ）およびｐ−メトキシベンジルクロリド（１．６３ｍｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１．５２ｇ）を加えて、室温で６０時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによって表題化合物（４．３５ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．１２−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ）。
【００６１】
参考例１１
（２Ｅ）−３−［３−（７−クロロ−３−｛２−［（４−メトキシベンゾイル）オキシ］−２−オキソエチル｝−６−メチル−２−オキソ−２−クロメン−４−イル）フェニル］アクリル酸エチル
【化２１】
2007526237.tif 000023
参考例１０で得た［４−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］酢酸４−メトキシベンジル（２０ｇ）、アクリル酸エチル（５．１ｍｌ）およびトリエチルアミン（６．３ｍｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に酢酸パラジウム（８５０ｍｇ）およびトリフェニルフォスフィン（２．０ｇ）を加え、１００℃において４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製して表題化合物（１７ｇ、３６％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４−７．７２（２Ｈ，ｍ）。
【００６２】
参考例１２
（７−クロロ−４−｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロぺン−１−イル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）酢酸
【化２２】
2007526237.tif 000024
参考例１１で得た（２Ｅ）−３−［３−（７−クロロ−３−｛２−［（４−メトキシベンゾイル）オキシ］−２−オキソエチル｝−６−メチル−２−オキソ−２ークロメン−４−イル）フェニル］アクリル酸エチル（２．９５ｇ）とアニソール（２ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で溜去し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物（２．０ｇ、８７％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ）。
【００６３】
参考例１３
Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド
【化２３】
2007526237.tif 000025
３−フルオロ−４−メトキシアニリン（５．０ｇ）に無水酢酸（５ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、硝酸（２．３ｍｌ）を滴下した。３０分間攪拌したのち水を加え、生じた沈殿を集め水洗することによって表題化合物（５．７ｇ，７１％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１０．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００６４】
参考例１４
５−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロアニリン
【化２４】
2007526237.tif 000026
参考例１３で得たＮ−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（５．７ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、６規定塩酸（１００ｍｌ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を氷冷して生じた沈殿を集め、水洗することによって表題化合物（４．１ｇ，８８％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００６５】
参考例１５
１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化２５】
2007526237.tif 000027
参考例１４で得た５−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロアニリン（４．１ｇ）を水（２０ｍｌ）と１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、加熱還流下で４８％臭化水素酸（１２ｍｌ）を加えさらに１５分間加熱還流した。反応液を０℃に冷却したのち、亜硝酸ナトリウムを滴下し、さらに０℃で１５分間攪拌した。得られた混合液を、０℃で臭化銅（I）（３．６ｇ）の水（２０ｍｌ）および４８％臭化水素酸（１２ｍｌ）の混合溶液中に滴下した。６０℃で１５分間し、室温まで冷却後さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：８）にて精製して表題化合物（５ｇ、９１％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【００６６】
参考例１６
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化２６】
2007526237.tif 000028
参考例１５で得た１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に臭化銅（I）（０．１６ｇ）およびＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ（４．２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で一夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：８）にて精製して表題化合物（３．１ｇ、７９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（３Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【００６７】
参考例１７
２−フルオロ−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【化２７】
2007526237.tif 000029
参考例１６で得た１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．４ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下で三臭化ホウ素の１規定ジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）を滴下した。室温にて一夜攪拌したのち反応液に水および１規定塩酸を加えた。３０分間攪拌後、有機層を分液し水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製して表題化合物（０．５ｇ、３８％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００６８】
参考例１８
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸エチル
【化２８】
2007526237.tif 000030
参考例１７で得た２−フルオロ−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にラネーニッケル（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間攪拌した。触媒を濾去し、触媒をＴＨＦで洗浄した。濾液と洗浄液を併せさらにＴＨＦで希釈して５−アミノ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を得た。
参考例１２で得た（７−クロロ−４−｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロぺン−１−イル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）酢酸（８００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にＤＭＦ（１滴）を加え、オキザリルクロリド（０．２ｍｌ）を滴下した。３０分間攪拌後、反応液を濃縮し、得られた残渣に上述の５−アミノ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、一夜攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製して表題化合物（０．８４ｇ、７４％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．７５（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００６９】
参考例１９
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸
【化２９】
2007526237.tif 000031
参考例１８で得た（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸エチル（０．８４ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）とエタノール（４０ｍｌ）の混合液に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。５時間攪拌後、反応液を濃縮し、得られた残渣に１規定塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによって表題化合物（０．３４６ｇ、４３％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），７．６１−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００７０】
参考例２０
５−フルオロ−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール
【化３０】
2007526237.tif 000032
５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．２７ｇ）を酢酸（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）に溶解し、硝酸（３．０ｍｌ）を加えた。反応液を５０℃にて３０分間攪拌した。冷却後、水を加えエーテルにて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製して表題化合物（０．３３ｇ、２１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｍ）．２５as an oil：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｍ）。
【００７１】
参考例２１
２−アミノ−５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール
【化３１】
2007526237.tif 000033
参考例２０で得た５−フルオロ−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールをエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で一夜攪拌した。触媒を濾去したのち反応液を濃縮して表題化合物（０．２２ｇ、７７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【００７２】
参考例２２
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸エチル
【化３２】
2007526237.tif 000034
参考例１２で得た（７−クロロ−４−｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロぺン−１−イル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）酢酸（４３０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にＤＭＦ（１滴）を加え、オキザリルクロリド（０．１１ｍｌ）を滴下した。１時間攪拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、参考例２１で得た２−アミノ−５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．２２ｇ）を加え、一夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製して表題化合物（０．３１ｇ、４５％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００７３】
参考例２３
（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸
【化３３】
2007526237.tif 000035
参考例２２で得た（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸エチル（０．３１ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）の混合液に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えた。５時間攪拌後、反応液を濃縮し、得られた残渣に１規定塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによって表題化合物（０．１５５ｇ、５２％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．８９−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００７４】
以下で述べる製剤例および試験例において、化合物Ａ〜Ｆは次の化合物を意味する。
化合物Ａ：モノカルシウム  ビス（（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸）・３水和物
化合物Ｂ：（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸  トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩
化合物Ｃ：（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸  ジエタノールアミン塩
化合物Ｄ：モノカルシウム  ビス（３−｛３−［６−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝プロピオン酸）
化合物Ｅ：モノカルシウム  ビス（４−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝ブタン酸
【００７５】
製剤例
本発明の化合物を有効成分として含有するリピド・リッチ・プラーク退縮剤またはＡＣＡＴ阻害剤は、例えば、次の様な処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）化合物Ａ                                        １０ｍｇ
（２）ラクトース                                      ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                                ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                        １０ｍｇ
１カプセル  １８０ｍｇ
（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）化合物Ａ                                        ２．７０５ｍｇ
（２）マンニトール                                ４３８．２９５ｍｇ
（３）結晶セルロース                                        ９０ｍｇ
（４）ポビドン                                              ３０ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム                          ３０ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム                                ９ｍｇ
（７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １６．７２ｍｇ
（８）マクロゴール                                        ３．６ｍｇ
（９）酸化チタン                                          ３．６ｍｇ
（１０）黄色三二酸化鉄                                  ０．０８ｍｇ
１錠        ６２４ｍｇ
（１）（２）,（３）および（４）を顆粒化する。（５）および（６）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。（７）（８）,（９）および（１０）を混和した水溶液を、得られた錠剤にコーティングして、フィルムコーティング錠とする。
３．注射剤
（１）化合物Ａ                                        １０ｍｇ
（２）イノシット                                    １００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール                              ２０ｍｇ
１アンプル  １３０ｍｇ
（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００７６】
４．カプセル剤
（１）化合物Ｂ                                        １０ｍｇ
（２）ラクトース                                      ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                                ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                        １０ｍｇ
１カプセル  １８０ｍｇ
（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
５．錠剤
（１）化合物Ｂ                                        ２．７０５ｍｇ
（２）マンニトール                                ４３８．２９５ｍｇ
（３）結晶セルロース                                        ９０ｍｇ
（４）ポビドン                                              ３０ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム                          ３０ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム                                ９ｍｇ
（７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １６．７２ｍｇ
（８）マクロゴール                                        ３．６ｍｇ
（９）酸化チタン                                          ３．６ｍｇ
（１０）黄色三二酸化鉄                                  ０．０８ｍｇ
１錠        ６２４ｍｇ
（１）（２）,（３）および（４）を顆粒化する。（５）および（６）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。（７）（８）,（９）および（１０）を混和した水溶液を、得られた錠剤にコーティングして、フィルムコーティング錠とする。
６．注射剤
（１）化合物Ｂ                                        １０ｍｇ
（２）イノシット                                    １００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール                              ２０ｍｇ
１アンプル  １３０ｍｇ
（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００７７】
７．カプセル剤
（１）化合物Ｃ                                        １０ｍｇ
（２）ラクトース                                      ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                                ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                        １０ｍｇ
１カプセル  １８０ｍｇ
（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
８．錠剤
（１）化合物Ｃ                                        ２．７０５ｍｇ
（２）マンニトール                                ４３８．２９５ｍｇ
（３）結晶セルロース                                        ９０ｍｇ
（４）ポビドン                                              ３０ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム                          ３０ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム                                ９ｍｇ
（７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １６．７２ｍｇ
（８）マクロゴール                                        ３．６ｍｇ
（９）酸化チタン                                          ３．６ｍｇ
（１０）黄色三二酸化鉄                                  ０．０８ｍｇ
１錠        ６２４ｍｇ
（１）（２）,（３）および（４）を顆粒化する。（５）および（６）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。（７）（８）,（９）および（１０）を混和した水溶液を、得られた錠剤にコーティングして、フィルムコーティング錠とする。
９．注射剤
（１）化合物Ｃ                                        １０ｍｇ
（２）イノシット                                    １００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール                              ２０ｍｇ
１アンプル  １３０ｍｇ
（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００７８】
１０．カプセル剤
（１）化合物Ｄ                                        １０ｍｇ
（２）ラクトース                                      ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                                ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                        １０ｍｇ
１カプセル  １８０ｍｇ
（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
１１．錠剤
（１）化合物Ｄ                                        ２．７０５ｍｇ
（２）マンニトール                                ４３８．２９５ｍｇ
（３）結晶セルロース                                        ９０ｍｇ
（４）ポビドン                                              ３０ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム                          ３０ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム                                ９ｍｇ
（７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １６．７２ｍｇ
（８）マクロゴール                                        ３．６ｍｇ
（９）酸化チタン                                          ３．６ｍｇ
（１０）黄色三二酸化鉄                                  ０．０８ｍｇ
１錠        ６２４ｍｇ
（１）（２）,（３）および（４）を顆粒化する。（５）および（６）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。（７）（８）,（９）および（１０）を混和した水溶液を、得られた錠剤にコーティングして、フィルムコーティング錠とする。
１２．注射剤
（１）化合物Ｄ                                        １０ｍｇ
（２）イノシット                                    １００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール                              ２０ｍｇ
１アンプル  １３０ｍｇ
（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００７９】
１３．カプセル剤
（１）化合物Ｅ                                        １０ｍｇ
（２）ラクトース                                      ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                                ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                        １０ｍｇ
１カプセル  １８０ｍｇ
（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
１４．錠剤
（１）化合物Ｅ                                        ２．７０５ｍｇ
（２）マンニトール                                ４３８．２９５ｍｇ
（３）結晶セルロース                                        ９０ｍｇ
（４）ポビドン                                              ３０ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム                          ３０ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム                                ９ｍｇ
（７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １６．７２ｍｇ
（８）マクロゴール                                        ３．６ｍｇ
（９）酸化チタン                                          ３．６ｍｇ
（１０）黄色三二酸化鉄                                  ０．０８ｍｇ
１錠        ６２４ｍｇ
（１）（２）,（３）および（４）を顆粒化する。（５）および（６）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。（７）（８）,（９）および（１０）を混和した水溶液を、得られた錠剤にコーティングして、フィルムコーティング錠とする。
１５．注射剤
（１）化合物Ｅ                                        １０ｍｇ
（２）イノシット                                    １００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール                              ２０ｍｇ
１アンプル  １３０ｍｇ
（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００８０】
試験例１（経口吸収性）
本発明の化合物の経口吸収性について、試験例を挙げて説明する。
〔方法〕雄性ニュージーランド白色ウサギ（ｎ＝３）に化合物Ａ、ＢまたはＸ（０．５％メチルセルロース懸濁液、投与量は化合物Ｘに換算して１０ｍｇ／ｋｇとなる量）を強制経口投与した。経時的に化合物Ｘの血中濃度を測定し、最高血中濃度（Cmax）および最高血中濃度到達時間（Tmax）求めた。
化合物Ｘ：特許文献１記載の（２Ｅ）−３−｛３−［７−クロロ−３−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アクリル酸
〔結果〕表１に結果を示す。化合物ＡまたはＢを経口投与した場合、化合物Ｘを経口投与するよりもより高い血中濃度が認められた。
【表１】
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この結果から明らかなように、本発明の化合物は優れた経口吸収性を示す。
【００８１】
試験例２（ＡＣＡＴ阻害活性）
［マウス腹腔マクロファージミクロソームＡＣＡＴの調製］
袴田らの方法（実験医学別冊  vol.14、No.12、循環研究プロトコール、ｐ49-52, 1996）に従い、チオグリコレート刺激のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスより腹腔マクロファージを採取し、石井らの方法(Ishii I et al., Arterioscler.Thromb., 12, 1139-1145, 1992)に準じて調製したウサギβ−超低比重リポ蛋白質（β−ＶＬＤＬ、１５０μｇコレステロール／ｍｌ）を含むＲＰＭＩ  １６４０−２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）培地で２４時間培養したのち腹腔マクロファージを遠心分離（４℃、１，０００ｒｐｍ、５分間）で集め、超音波で破砕した。破砕液は遠心分離（４℃、５，０００ｒｐｍ、１５分間）後、超遠心分離（４℃、５０，０００ｒｐｍ、９０分間）を行い、ミクロソームを調製した。こうして得られたミクロソームをマウス腹腔マクロファージミクロソームＡＣＡＴとして化合物ＡのＡＣＡＴ阻害活性測定に用いた。
［ＡＣＡＴ阻害活性測定法］
化合物Ａ、コレステロール−アルブミンを含むトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）およびマウス腹腔マクロファージミクロソームＡＣＡＴからなる混合液を３７℃、１０分間  ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎしたのち、３Ｈ−オレイル−ＣｏＡを加え、３７℃、２０分間反応させた。クロロホルム−メチルアルコール−蒸留水（２：２：１ｖ／ｖ）からなる停止液を加え、生成したコレステリルエステル（ＣＥ）を振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：ジエチルエーテル：酢酸＝９：１：０．１ｖ／ｖ）を行い、得られた３Ｈ−ＣＥ画分をシンチレーションカウンターで測定した。
ＡＣＡＴ阻害率は化合物ＡなしでのＡＣＡＴ活性に対する比率から計算し、ＩＣ５０値はＡＣＡＴ阻害率５０％を示す化合物Ａの濃度として算出した。その結果、化合物ＡのＩＣ５０値は１９５６ｎＭであった。
本結果から、化合物Ａは優れたＡＣＡＴ阻害活性を有し、動脈硬化巣の形成抑制および退縮をもたらす新規な動脈硬化治療薬として有用であることが明らかにされた。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明の化合物は、優れたリピド・リッチ・プラーク退縮作用または／およびＡＣＡＴ阻害作用を有し、かつ優れた物理化学的性質および経口吸収性を有するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、マルチプルリスク症候群および代謝性症候群などの予防もしくは治療またはＰＴＣＡ後もしくはステント留置後の再狭窄予防または治療のための医薬などとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】は実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折パターンを示す。
【図２】は実施例２で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折パターンを示す。
【図３】は実施例３で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折パターンを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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