(57)【要約】【課題】局所使用に適した皮膚病用及び化粧用組成物とその使用方法を提供する。【解決手段】ハロサリチル酸化合物及び化粧品用として許容できる媒体からなる局所組成物とその使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007514789.tif 000012
ここでＸは水素又は化粧品として許容できるカチオン；Ｒは水素、Ｃ１
−Ｃ１８アルキル又は少なくとも一個のＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基で置換されたＣ１ −Ｃ１８アルキル；そしてＹ１
及びＹ２ は、独立に、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、一から三個のＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基で置換されたメチル、フェニル又はＣ１ −Ｃ１８アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されたフェニルである；但し、Ｙ１
及びＹ２ の少なくとも一つはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩである；のハロサリチル酸化合物の有効量及びハロサリチル酸化合物のための化粧品として許容できる媒体を含有する組成物を罹患した皮膚領域に接触させることを特徴とする皮膚剥離、爪疾患、ふけ症、タコ、ニキビ、過剰皮脂生成、皮膚孔サイズ拡大、及び黒ニキビからなる群から選ばれる症状の処置方法。
【請求項２】
組成物が組成物の合計重量基準で約０．００１ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量のハロサリチル酸化合物を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
組成物が組成物の合計重量基準で約０．０１ｗｔ％から約５ｗｔ％の量のハロサリチル酸化合物を含む請求項１記載の方法。
【請求項４】
組成物が組成物の合計重量基準で約０．１ｗｔ％から約２．５ｗｔ％の量のハロサリチル酸化合物を含む請求項１記載の方法。
【請求項５】
組成物が組成物の合計重量基準で約０．５ｗｔ％から約２ｗｔ％の量のハロサリチル酸化合物を含む請求項１記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物が５−クロロサリチル酸、５−フルオロサリチル酸、５−ブロモサリチル酸、５−イオドサリチル酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が５−クロロサリチル酸である請求項１記載の方法。
【請求項８】
組成物がさらにサリチル酸を含む請求項１記載の方法。
【請求項９】
サリチル酸が組成物の合計重量基準で約０．５ｗｔ％から約２ｗｔ％の量で存在し、ハロサリチル酸化合物が５−クロロサリチル酸であり、そして５−クロロサリチル酸が組成物の合計重量基準で約０．５ｗｔ％から約２ｗｔ％の量で存在する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
組成物がさらにＲＡＲ／ＲＸＲ作用薬を含む請求項１記載の方法。
【請求項１１】
組成物がさらに５−アルファー−リダクターゼ阻害剤を含む請求項１記載の方法。
【請求項１２】
組成物がさらにＲＡＲ／ＲＸＲ作用薬及び５−アルファー−リダクターゼ阻害剤を含む請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ＲＡＲ／ＲＸＲ作用薬が組成物の合計重量基準で約０．００１ｗｔ％から約５０ｗｔ％の量で存在する請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
ＲＡＲ／ＲＸＲ作用薬が組成物の合計重量基準で約０．０１ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量で存在する請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
ＲＡＲ／ＲＸＲ作用薬が組成物の合計重量基準で約０．５ｗｔ％から約５ｗｔ％の量で存在する請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
５−アルファー−リダクターゼ阻害剤が組成物の合計重量基準で約０．０１ｗｔ％から約５ｗｔ％の量で存在する請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
５−アルファー−リダクターゼ阻害剤が組成物の合計重量基準で約０．１ｗｔ％から約０．５ｗｔ％の量で存在する請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
ＲＡＲ／ＲＸＲ作用薬がフィトール、イソフィトール、フィトール誘導体、イソフィトール誘導体、レチノイド、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
ＲＡＲ／ＲＸＲ作用薬がフィトール、レチノール又はそれらの混合物である請求項１０記載の方法。
【請求項２０】
５−アルファー−リダクターゼ阻害剤がオレアノール酸、ノコギリヤシ、フィナステリド、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１１記載の方法。
【請求項２１】
組成物がさらにアンチエージング活性成分を含む請求項１記載の方法。
【請求項２２】
症状が皮膚剥離である請求項１記載の方法。
【請求項２３】
症状が皮膚孔サイズ拡大である請求項１記載の方法。
【請求項２４】
症状が過剰皮脂生成である請求項１記載の方法。
【請求項２５】
症状がニキビ又は黒ニキビである請求項１記載の方法。
【請求項２６】
式Ｉ：
【化２】
2007514789.tif 000013
ここでＸは水素又は化粧品として許容できるカチオン；Ｒは水素、Ｃ１
−Ｃ１８アルキル又は少なくとも一個のＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基で置換されたＣ１ −Ｃ１８アルキル；そしてＹ１
及びＹ２ は、独立に、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、一から三個のＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基で置換されたメチル、フェニル又はＣ１ −Ｃ１８アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群から選ばれる少なくとも一つで置換されたフェニルである；但し、Ｙ１
及びＹ２ の少なくとも一つはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩである；のハロサリチル酸化合物の有効量及びハロサリチル酸化合物のための化粧品として許容できる媒体を含む化粧用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本発明のハロサリチル酸誘導体の有効量を患部に塗布することによって、爪疾患、ふけ症、タコ、過剰皮脂生成、皮膚孔サイズ拡大、及び黒ニキビ（ｂｌａｃｋｈｅａｄ）、ニキビ（ａｃｎｅ）又は皮膚剥離を治療する方法を提供する。ハロサリチル酸誘導体を含む化粧用局所組成物及びその使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、化学的皮膚疾患における表面真皮剥離剤として、約０．１−１０％の５−フルオロウラシルと約５％−７０％のハロゲン化カルボン酸、ケト酸、サリチル酸、及びそれらの組み合わせを開示している。特許権者らは酸が遊離又は塩形態で存在できることを示している。
【０００３】
特許文献２は式Ｉのサリチル酸誘導体を皮膚に塗布することによってニキビ又はエージング（皺、細かな線と状態）の処置方法を開示している。特許権者らはそれらの組成物が頭皮や爪を含む身体や顔面の処置に使用できることを指摘している。この組成物は第５の環位置にケト置換基（Ｒ−ＣＯ−）をもつサリチル酸誘導体を含んでいる。このサリチル酸誘導体を溶解させるために野菜油が使用される。
【０００４】
特許文献３は水中油懸濁物の安定剤として一般式Ｉで示されるサリチル酸誘導体の塩の使用を開示している。特許文献３の式Ｉのサリチル酸誘導体は第５の環位置において基Ｒで置換されている。Ｒは、“飽和した、線状の、分岐した、又は環状の脂肪族、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、又はアルキルカルボキシ基で、各基は２−２２個の炭素原子をもちそして各基は所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル．．．からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい；又は一以上の共役又は共役していない二重結合をもつ、未飽和の、線状の、分岐した、又は環状のアルケニル、アルケニルオキシ、アルケノイルオキシ、アルケノイル又はアルケニルカルボキシ基で、各基は２−２２個の炭素原子をもちそして各基は所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル．．．からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい”として定義されている。明らかに、２−２２個の炭素原子をもちそしてそれらに置換したハロゲン又はトリフルオロメチル基を含むことのできる基による第５の環位置における置換の開示はハロゲン基、メチル基（Ｃ１）又は第５の環位置において置換したトリフルオロメチル基の開示ではない。
【０００５】
特許文献４はニキビ又は肌の老化（エージング）を処置するための組成物を開示している。この組成物は（ｉ）サリチル酸及び／又は少なくとも一つのサリチル酸誘導体、（ｉｉ）脂肪酸とグルコース及び／又はアルキルグルコースのエステルの少なくとも一つ、及び（ｉｉｉ）グルコース及び／又はアルキルグルコースの脂肪酸エステルの少なくとも一つのオキシエチレン化したエーテルを含む。好適なサリチル酸誘導体としてはここで開示されている一般式Ｉの誘導体又はそれらの塩を包含する。特許権者らは環の第５位は、とりわけ、飽和した、線状の、分岐した、又は環状の脂肪族炭化水素基によって置換することができることを認識している。特許権者らは、これらの基が１−約２２個の炭素原子を含みそしてハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基．．．等々から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよいと述べている。特許権者らは特に５−メチルサリチル酸（Ｒ１
がメチル）に言及している。特許権者らはＲ１ がＣ１ −Ｃ２２アルキルでありそしてアルキル基はハロゲンを含む基から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換できることを述べているが、特許権者らは５−トリフルオロメチル誘導体を明確に開示してはいない。
【０００６】
特許文献５は、皮膚を剥離すること無しに肌を明るくし又は着色したシミを処理するために顔及び／又は体の皮膚に局所塗布するためのサリチル酸誘導体を開示している。サリチル酸誘導体は第５の環位置においてケト基Ｒ−ＣＯ−と置換しており、ここでＲは線状、分岐状又は環状の飽和脂肪族基又は共役した又は共役していない一つ又は多くの二重結合をもつ未飽和基であり、これらの基は２−２２個の炭素原子を含みそして、とりわけハロゲン原子及びトリフルオロメチルを含む基から選ばれる少なくとも一つで置換することができる。本発明のハロサリチル酸誘導体は特許文献５のサリチル酸誘導体中に存在する５−ケト置換基が欠けている。さらに、この特許は本発明とは反対に剥離を防ぐことを眼目としている。
【０００７】
非特許文献１は５−ブロモサリチル酸、５−クロロサリチル酸、３，５−ジクロロサリチル酸、５−クロロサリチル酸メチルエステル、３−フルオロサリチル酸、４−フルオロサリチル酸、５−フルオロサリチル酸、６−フルオロサリチル酸、３−フルオロ−５−フェニルサリチル酸、５−（２−フルオロフェニル）サリチル酸、５−（３−フルオロフェニル）サリチル酸、５−（４−フルオロフェニル）サリチル酸、５−（４−クロロフェニル）サリチル酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸、３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）サリチル酸、及び５−（２−メチル−４−フルオロフェニル）サリチル酸について、とりわけ、抗炎症能に関する構造活性相関を評価した。この研究は、局所活性よりは、むしろ全身活性を目的としているように見える。このように、それは熟練した当業者に、ここで開示されているサリチル酸誘導体のいずれかを局所的に使用することを示唆してはいない。
【０００８】
５−クロロサリチル酸はテストされそして突然変異誘発因子ではないことが見出された（非特許文献２を参照）。
【０００９】
５−ブロモサリチル酸及び５−クロロサリチル酸は収穫前のトマトの糖分と色を減少させるために利用されてきた（非特許文献３参照）。
【００１０】
このように、先行技術は、芳香族環に直接置換した少なくとも一つのハロゲン置換基をもつサリチル酸誘導体の局所使用については認識していなかった。
【特許文献１】ＵＳＰ５，８１７，６６６
【特許文献２】ＵＳＰ５，５５８，８７１
【特許文献３】ＵＳＰ５，６６７，７８９
【特許文献４】ＵＳＰ６，２８１，２０３
【特許文献５】ＵＳＰ５，７２３，１０９
【非特許文献１】Ｒｈｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｙａｋｈａｋ  Ｈｏｅｊｉ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２，ｐ．８７−１００（１９８９）“Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｉｎ  Ｓａｌｉｃｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｓ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ”
【非特許文献２】“Ｍｕｔａｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２−ｃｈｒｏｌｏ−４−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ  ａｎｄ  ５−ｃｈｌｏｒｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍａｒｉｕｍ：Ｔｗｏ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ”，Ｉｎｓｔ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｂｉｏｍｅｄ，Ｕｎｉｖ．Ｎａｃ．Ａｕｔｏｎ．Ｍｅｘｉｃｏ，Ｍｅｘｉｃｏ  Ｃｉｔｙ，０４５１０  Ｍｅｘ．
【非特許文献３】Ｐｒｏｃ．Ｐｌａｎｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｒｅｇｕｌ，Ｓｏｃ．ＡＭ．（１９９０）１７ｔｈ、８８−９３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、皮膚剥離、過剰皮脂及びニキビの制御、爪の不秩序の処置、ふけ症の治療、タコの除去及び／又は皮膚孔サイズの減少及び黒ニキビの制御用としての皮膚病用及び化粧用組成物及びその局所使用方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明はサリチル酸誘導体を含む皮膚病用及び化粧用組成物に関し、また皮膚剥離、過剰皮脂及びニキビの制御、爪の不秩序の処置、ふけ症の治療、タコの除去及び／又は皮膚孔サイズの減少及び黒ニキビの制御用としてのこの組成物の使用に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の皮膚病用及び化粧用組成物及びその局所使用は皮膚剥離、過剰皮脂及びニキビの制御、爪の不秩序の処置、ふけ症の治療、タコの除去及び／又は皮膚孔サイズの減少及び黒ニキビの制御用として有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明のハロサリチル酸誘導体は次の一般式Ｉのものである：
【００１５】
【化３】
2007514789.tif 000002
ここでＸは水素又は化粧品として許容できるカチオン；Ｒは水素、Ｃ１
−Ｃ１８アルキル又は少なくとも一個のＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基で置換されたＣ１ −Ｃ１８アルキル；そしてＹ１
及びＹ２ は、独立に、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、一から三個のＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基で置換されたメチル、フェニル又はＣ１ −Ｃ１８アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群から選ばれる少なくとも一つで置換されたフェニルである；但し、Ｙ１
及びＹ２ の少なくとも一つはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩである。
【００１６】
好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
【００１７】
最も好ましい式Ｉの化合物としては、５−ブロモサリチル酸、５−クロロサリチル酸、５−フルオロサリチル酸、５−イオドサリチル酸、３−フルオロサリチル酸、４−フルオロサリチル酸、６−フルオロサリチル酸、５−クロロサリチル酸メチルエステル、３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）サリチル酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸、５−（３−フルオロフェニル）サリチル酸、５−（２−フルオロフェニル）サリチル酸、５−（４−フルオロフェニル）サリチル酸、５−（２−メチル−４−フルオロフェニル）サリチル酸、６−フルオロフェニルサリチル酸、３−フルオロ−５−フェニルサリチル酸、及び５−トリフルオロメチルサリチル酸である。
【００１８】
５−クロロサリチル酸、５−フルオロサリチル酸、５−ブロモサリチル酸、５−イオドサリチル酸及び５−トリフルオロメチルサリチル酸がより好ましい。
【００１９】
５−クロロサリチル酸が最も好ましい。
【００２０】
組成物がタコの除去のために脚クリーム又はローションとして使用されるときは、Ｙ１
及びＹ２ の少なくとも一つは一から三個のＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基で置換されたメチルであることが好ましい。タコの除去のためには、トリクロロメチル基が皮膚の透過をより容易にする式Ｉの化合物の親油性的性質を促進するので、Ｙ１
及びＹ２ の少なくとも一つがトリクロロメチルである式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００２１】
本発明に従った組成物は（ｉ）皮膚剥離、過剰皮脂及び／又はニキビの制御、爪の不秩序の処置、ふけ症の治療、タコの除去、皮膚孔サイズの減少又は黒ニキビ制御のために有効な量の式Ｉのハロサリチル酸誘導体、及び（ｉｉ）式Ｉのハロサリチル酸誘導体のための化粧品として許容できる媒体からなる。
【００２２】
式Ｉのハロサリチル酸誘導体は組成物の合計重量基準で一般的には約０．００１ｗｔ％から約１０ｗｔ％、好ましくは約０．０１ｗｔ％から約５ｗｔ％、より好ましくは約０．１ｗｔ％から約２．５ｗｔ％、よりさらに好ましくは約０．２５ｗｔ％から約２．２ｗｔ％、そして最も好ましくは約０．５ｗｔ％から約２．０ｗｔ％の量で存在する。
【００２３】
代表的な式Ｉの化合物、５−クロロサリチル酸の抗カビ活性をサリチル酸のそれと比較した。サリチル酸の最小致死濃度を決定した。結果を表１に示す。
【００２４】
表１の結果から明らかなように、サリチル酸はテストした全ての微生物に対して殺菌作用がある。
【００２５】
【表１】
2007514789.tif 000003
５−クロロサリチル酸の溶解性及びプロピオニバクテリアニキビの成長困難性のために、クリニカルラボラトリーズスタンダードプロトコルのナショナルセンターに基づく阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）テストゾーンを５−クロロサリチル酸の活性とサリチル酸の活性を比較するために使用した。パルミチン酸イソプロピルをサリチル酸と５−クロロサリチル酸の溶媒として使用した。
【００２６】
阻害テストゾーンは殺菌及び静菌抗カビ活性の間に区別は無いことを認識すべきである。
【００２７】
阻害テストゾーンの結果を表２から４に示す。
【００２８】
表２から４の結果は５−クロロサリチル酸がプロピオニバクテリアニキビに対してサリチル酸より活性であることを示している。１．６６ｗｔ％のサリチル酸と１ｗｔ％の５−クロロサリチル酸の組み合わせが最も良好な結果を与えた。しかしながら、本発明の５−クロロサリチル酸濃度と組み合わせるときは、約０．５ｗｔ％から約２ｗｔ％のサリチル酸が使用される。
【００２９】
【表２】
2007514789.tif 000004
【００３０】
【表３】
2007514789.tif 000005
【００３１】
【表４】
2007514789.tif 000006
５−クロロサリチル酸によって代表されるような式Ｉの化合物の剥離活性をサリチル酸の活性と比較した。角質チェッカー（Ｄ−ＳＱＵＡＭＥ）皮膚表面サンプルディスク（ＣｕＤｅｒｍ社）を使用した。ディスクを清浄な乾燥皮膚表面に置き、親指又は指先で数秒しっかりと押し付けた。ディスクをそれから貯蔵カードの黒い面に移した。ディスクを強い光で斜めから眺めＣｕＤｅｒｍ社によって提供された５個のレファランスパターンと比較した。非常に乾いた皮膚はパターン５に類似した大量のスケールを生じた。標準皮膚は細胞の小さな塊を少量又は薄い単層の細胞を生じた。
【００３２】
計数スケールは次の通りである：
０    如何なる細胞の証拠も認められない
±    （かすかに認められる）−角質チェッカーサイトに単一の薄い細胞がわずかに散らばっている
１    （最小）−角質チェッカーサイトに不均一に分散した単一の薄い細胞の最小散乱。
２    （微小）−単一及び／又は集合した、劣った品質の中位散乱、角質チェッカーサイトをとおして（大／変形）細胞；細胞塊は剥離サイトの全てではないが、幾つかにおいてわずかに濃密。
３    （中位）−角質チェッカーサイトをとおして集合した、劣った品質の（大／変形）細胞の中位から大量の散乱；細胞塊は中位に濃密。
４    （中位／大量）−角質チェッカーサイトをとおして厚く、濃密な細胞塊。
５    （大量）−角質チェッカーサイト全体をとおして角質層“シート”の厚い、非常に濃密な細胞塊。
【００３３】
０．５％のクロロサリチル酸と０．５％のサリチル酸の混合物もまたテストした。媒体は対照物としてテストした。使用した媒体（グリコール酸なしのＡＮＥＷ  Ａｌｌ−Ｉｎ−Ｏｎｅ  ＳＰＦ−１５自己調節完全クリームベース）は全てのケースで同一とし、テスト化合物のみが異なる。
【００３４】
結果は表５に示すが、ここではＣＬＳＡは５−クロロサリチル酸を表しそしてＳＡはサリチル酸を表す。
【００３５】
各テスト処方の皮膚炎症（ＰＩＩ）を決定しそして又表５に示す。
【００３６】
【表５】
2007514789.tif 000007
表５の結果を考慮すると、例えば、２．４４の角質チェッカースコアはナンバーグレー
ド２の基準が適合しそして事実上それを超えていることを意味していることを理解すべきである。
２．４４は本質的に中間グレードを表す。このように、１．９７の角質チェッカースコア
はグレード１の基準に適合しそしてグレード２の基準に近くなっている。
【００３７】
表５に示した結果から明らかなように、テストした如何なる処方についても重大な炎症は観察されなかった。全ては許容できる穏やかさであった。
【００３８】
表５の結果は以下のことを示している：
・０．５％クロロサリチル酸は：
−０．５％クロロサリチル酸／０．５％サリチル酸の組み合わせの剥離活性と等価であった；
−０．５％サリチル酸よりかなり剥脱性があった；
−１．０％サリチル酸の剥離活性と等価であった；
−２．０％サリチル酸の剥離活性と等価であった；そして
−ベース媒体（ＣＬＳＡ又はＳＡを全く含まない）よりかなり剥脱性があった。
【００３９】
・０．５％クロロサリチル酸／０．５％サリチル酸は：
−０．５％サリチル酸よりかなり剥脱性があった；
−１．０％サリチル酸の剥離活性と等価であった；
−２．０％サリチル酸の剥離活性と等価であった；そして
−ベース媒体（ＣＬＳＡ又はＳＡを全く含まない）よりかなり剥脱性があった。
【００４０】
・驚くべきことに、クロロサリチル酸は０．５％で、単独又は０．５％サリチル酸との組み合わせで、１．０％及び２．０％のサリチル酸の剥離活性と比肩しうる剥離活性を与える。
【００４１】
式Ｉのハロサリチル酸誘導体はそれらの分離係数及び拡散係数によって、皮膚に急速に浸透する。これは皮膚浸透モデル（非特許文献４）から５−クロロサリチル酸を計算することで確認された。
【００４２】
計算された５−クロロサリチル酸とサリチル酸のパラメーターを表６に示す。
【００４３】
【表６】
2007514789.tif 000008
前に述べたように、式Ｉのハロサリチル酸誘導体は皮膚孔拡大と黒ニキビの処置に使用できる。式Ｉのハロサリチル酸誘導体は小胞状の詰め物を溶解しそして、それらの皮膚への大きな浸透性（サリチル酸に比較して）の故に、優れた詰め物軽減化をもたらす。
【００４４】
式Ｉのハロサリチル酸誘導体が皮膚孔サイズ減少のために使用されるときは、それは好ましくは、拡大した皮膚孔に導く多数の工程を標的とする一以上の共−活性剤を含む組成物として使用される。そのような共−活性剤としては下記のものを包含する：
（ｉ）フィトールのような一以上のＲＡＲ／ＲＸＲ作用剤；それは小胞状漏斗状の角質化を防止しそして孔の通路を清浄にする作用がある。
（ｉｉ）オレアノール酸のような一以上の５−アルファー−リダクターゼ阻害剤；それは皮脂生成を減少させ（孔の詰まり形成を少なくする）そして大きな孔通路の必要性を減少させる作用がある。
【００４５】
式Ｉのハロサリチル酸誘導体を含む組成物は、拡大した孔の処置に使用する意図の場合は、下記の物を含んでいてもよい：
（ｉ）組成物の合計重量基準で約０．０１ｗｔ％から約１０ｗｔ％、好ましくは約０．１ｗｔ％から約２．５ｗｔ％、より好ましくは約０．２５ｗｔ％から約２．２ｗｔ％、最も好ましくは約０．５ｗｔ％から約２．０ｗｔ％量の式Ｉのハロサリチル酸誘導体；
（ｉｉ）組成物の合計重量基準で約０．０００１ｗｔ％から約５０ｗｔ％、好ましくは約０．０１ｗｔ％から約２０ｗｔ％、より好ましくは約０．１ｗｔ％から約１５ｗｔ％、最も好ましくは約０．５ｗｔ％から約５ｗｔ％量のＲＡＲ／ＲＸＲ作用剤；そして
（ｉｉｉ）組成物の合計重量基準で約０．０１ｗｔ％から約５ｗｔ％、好ましくは約０．１ｗｔ％から約０．５ｗｔ％量の５−アルファー−リダクターゼ阻害剤。
【００４６】
好ましくは、この組成物はまたマット化剤（ｍａｔｔｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、換言すれば、拡大した孔とその周囲の肌の間における色のコントラストを最小にしそれによって光学的に拡大した孔を隠す作用する薬剤を含む。
【００４７】
マット化剤、換言すれば、光沢又は輝きを減少させる薬剤を本発明の組成物で使用するときは、それは組成物の合計重量基準で一般的には約０．０１ｗｔ％から約２０ｗｔ％、好ましくは約０．１ｗｔ％から約１０ｗｔ％、より好ましくは約０．２５ｗｔ％から約５ｗｔ％、最も好ましくは約０．５ｗｔ％から約２．０ｗｔ％の量で存在する。
【００４８】
使用することのできるＲＡＲ／ＲＸＲ作用剤としては、例えば、フィトール、イソフィトール、フィトール誘導体、イソフィトール誘導体、レチノイド、及びそれらの混合物を包含する。フィトールとレチノールが好ましい。
【００４９】
“フィトール誘導体”はここで及び特許請求の範囲で使用されるときは、下記の構造式の有機化合物を意味する：
【００５０】
【化４】
2007514789.tif 000009
ここで、Ｒは水素、一つ又は幾つかの不飽和結合及び／又はヘテロ原子置換基を含んで
いても良い環式及び非環式炭化水素残基を含む置換基から選ばれる。好ましい置換基は水素、アシル及び環式又は線状アルキルである。
【００５１】
用語“フィトール”はここで及び特許請求の範囲で使用されるときは、フィトール、イソフィトール、フィトール誘導体、イソフィトール誘導体、フィトール前駆体、イソフィトール前駆体、フィトール代謝物質及びイソフィトール代謝物質、好ましくはフィタン酸を包含する。
【００５２】
使用できる５−アルファー−リダクターゼ阻害剤としては、例えば、オレアノール酸、ノコギリヤシ、フィナステリド、及びそれらの混合物を包含する。オレアノール酸が好ましい。
【００５３】
使用できるマット化剤としては、例えば、ジメチコンブレンド物、シリカ、及びそれらの混合物が包含される。ジメチコンブレンド物が好ましい。
【００５４】
本発明の組成物は、軟膏、クリーム及びローション（例えば、水中油又は油中水エマルジョンベース）、ゲル、ムース、懸濁液、溶液、エアロゾル、スプレー、スティック、パッチ又はその他の化粧品及び皮膚科学的に許容できる投薬形状として調合することができる。
【００５５】
本発明の組成物は、防腐剤、殺菌剤、抗カビ剤、ビタミン剤、日焼け止め剤、抗酸化剤、香料、緩和剤、湿潤剤、溶媒、厚み剤、バルク剤、フィラー、紫外線吸収剤、肌冷却剤、透過促進剤、ゲル、ワックス、クレイ、ポリマー、安定剤、及び化粧品及び皮膚科学的製品で典型的に使用されるその他の薬剤を含むことができる。
【００５６】
この組成物はまた他の活性剤を含むことができるが、但しそれらが式Ｉのハロサリチル酸誘導体と相溶性がありそれらを取り込むことによってハロサリチル酸誘導体の実現されるべき利点を妨げないことが必要である。
【００５７】
本発明の組成物に取り込むことのできる活性剤としては、例えば：
（ｉ）アルファーヒドロキシ酸、ベーターヒドロキシ酸、及びレチノイド（用語“レチノイド”は（１）レチノール；（２）レチニルアセテート、レチニルプロピオネート、レチニルブチレート、レチニルオクタノエート、レチニルラウレート、レチニルパルミテート、レチニルオレエート、レチニルリノレエートのような１−２４の炭素原子をもつカルボン酸とレチノールのエステル；（３）アルファーヒドロキシカルボン酸をもつレチノールのエステル；（４）アルキルエーテル、グリコール酸由来のエーテル、及びレチニルグリコリルエーテルのようなグリコレートエステル及びアミドを含むレチノールのエーテル誘導体；（５）レチンアルデヒド；（６）レチノン酸；（７）レチノン酸と１−２４の炭素原子をもつアルコールとのエステル；（８）合成レチノイド模造品のようなイソトレチノイン、及びそれらの誘導体、及びＲＡＲ受容体に結合するその他のもの；（９）前記レチノイドのシス−及びトランス−異性体；（１０）前記レチノイドの塩；及び（１１）前記化合物のいずれかの混合物を包含する）のようなアンチエージング活性体；
（ｉｉ）サリチル酸、ボスウェリア酸、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、フェルラ酸及びその誘導体、ローズマリー酸、カテキン、及びビサボロールのような抗炎症剤；
（ｉｉｉ）オキシベンゾン、オクチルサリチレート、オクチルメトキシシンナメート、オクトクリレン、二酸化チタン、酸化亜鉛、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、メチレンビス−ベンゾトリアゾイルテトラメチルブチルフェノール、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールトリアジンのような日焼け防止剤；
（ｉｖ）ビタミンＣ、ビタミンＥ、没食子酸及びその誘導体、フェルラ酸及びその誘導体、ニトロン、Ｎ−ｔ−ブチル−ニトロン、Ｉ−（４−ピリドール−１−オキサイド）−Ｎ−ｔ−ブチル−ニトロン、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、６−ヒドロキシ−２，５，７−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸、尿酸、リダクチン酸、タンニン酸、ローズマリー酸、トコフェロール及びその誘導体、カテキン、及びそれらの混合物のような抗酸化剤。その他の好適な抗酸化剤は、グルタチオン、リポ酸、チオグリコール酸、及びその他の硫黄化合物のような、還元された又は還元されていない一つ以上のチオール官能基（−ＳＨ）をもつものである。抗酸化剤は、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸水素塩、又は別の無機塩及び／又は硫黄を含む酸のような無機物であってもよい；
（ｖ）ビタミンＣ、アスコルビル−ホスフォリル−コレステロール及びクララ抽出物（ソフォーラアウグスチフォリア）のようなコラーゲン強化剤；
（ｖｉ）オレイン酸、ペリナリン酸、ハニーサックル抽出物（ロニセラカプリフォリウム）のようなエラスターゼ阻害剤；
（ｖｉｉ）アルファーヒドロキシ酸、ベーターヒドロキシ酸、ケト酸、ナイアシンナミド、オキサ酸、オキサジ酸（特に、トリオキサウンデカンジオン酸）及びそれらの混合物のような剥脱剤（アルファーヒドロキシ酸、特に、乳酸及びグリコール酸が好ましい）；及び
（ｖｉｉｉ）オレフィンブロックポリマーのような油吸収ポリマー；を包含する。
【００５８】
本発明の組成物が過剰皮脂生成を制御するための使用を意図するときは、組成物中にベントナイト、米デンプン、シリカ、硫酸カルシウム又はそれらの混合物のような油吸収剤を含ませることが望ましいことは注目すべきである。
【００５９】
本発明の組成物がふけ症、ニキビのコントロール、肌にアンチエージングを与える（即ち皮膚剥離を与える）、皮膚の炎症の治療又は爪疾患の治療のための使用を意図するときは、本発明の組成物は好ましくは式Ｉのハロサリチル酸化合物として、クロロサリチル酸化合物を、組成物の合計重量基準で好ましくは約０．１ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量で使用する。
【００６０】
式Ｉのクロロサリチル酸化合物は親油性が高くそしてそれらの分離係数及び拡散係数によって、サリチル酸に比較して皮膚に急速に浸透する。これは皮膚浸透モデル（非特許文献４）から５−クロロサリチル酸を計算することで確認された。
【００６１】
以下の実施例は本発明を例示するために提供されるもので如何なる観点からも限定することを意図したものではない。
【００６２】
特に断りが無い限り、全てのパーセントは組成物の合計重量基準のｗｔ％である。
【実施例１】
【００６３】
【表７】
2007514789.tif 000010
構成要素Ａ成分を溶融させそして７５℃−８０℃で一緒にパドル混合する。構成要素Ｂ成分を別々にパドル混合し、そして構成要素Ａ成分と同じ温度にした。構成要素Ａを構成要素Ｂにかき混ぜながら入れる。得られた混合物を３５℃に冷却しそれから芳香剤をバッチ中に入れパドル混合する。
【実施例２】
【００６４】
【表８】
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５−クロロサリチル酸及び５−クロロサリチル酸ナトリウムを脱イオン水中でゆっくりと混合した。それからキサンタンガムを激しく撹拌しながら水中に分散させる。ガムが完全に溶解するまで撹拌を続けた。バッチを７５℃に加熱しそれからポリプロピレングリコールを添加し引き続きフェノキシエタノールを添加した。
【００６５】
構成要素Ｂの成分を分離容器中で合体させそして７５℃に加熱しながらゆっくりと混合する。構成要素Ｂを構成要素Ａにかき混ぜながらゆっくりと入れそれからバッチを３５℃に冷却する。芳香剤をそれからバッチにパドル混合する。
【００６６】
これまでの記述は本発明の幾つかの態様の単なる例示である。熟練した当業者にとっては、本発明から逸脱することなしに種々の代替や変形を考案することは容易である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲内に属するそのような全ての代替、修正及び変形を包含するものである。
【非特許文献４】“Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ｄｅｒｍａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ａｎｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ”，Ｗ．Ｆ．ｔｅｎ  Ｂｅｒｇｅ，ＤＳＭ，Ｈｅｅｒｌｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，（ｈｔｔｐ：／／ｈｏｍｅ．ｐｌａｎｅｔ．ｎｌ／〜ｗｔｂｅｒｇ／ｓｋｉｎｐｅｒｍ．ｈｔｍｌ）
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明は、皮膚剥離、過剰皮脂及びニキビの制御、爪の不秩序の処置、ふけ症の治療、タコの除去及び／又は皮膚孔サイズの減少及び黒ニキビの制御用としての皮膚病用及び化粧用組成物として有用である。
【国際調査報告】
2007514789.tif 000014
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