(57)【要約】  本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のコリン作動性リガンドであり、且つモノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが分かった新規なジアザビシクロアリール誘導体に関する。本発明の化合物は、その薬理学的プロフィールにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関係する疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、苦痛、及び化学物質の乱用中止によって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるジアザビシクロアリール誘導体、そのエナンチオマーのいずれか又はそのエナンチオマーのいずれかの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩：
【化１】
2007520526.tif 000031
［式中、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ａは、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換され、
Ｂは、フェニル基、ナフチル基、５〜６員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、
この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’
（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、
Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、
Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、
Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、又はベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式炭素環又は複素環の基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよく、
Ｌは、単（共有）結合（すなわち、Ｌは存在しない）；
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−、−ＣＯＮＲ’’’’’’−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−、−（ＳＯ２）ＮＲ’’’’’’−、及び−ＮＲ’’’’’’（ＳＯ２）−
（式中、Ｒ’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−を表し、
Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、
ｍは、０、１、２、又は３である）から選択される連結基である］。
【請求項２】
ｎが、１、２、又は３である、請求項１に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項３】
Ａが、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換される、請求項１から３までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項４】
Ａが、
フェニル基；又は
フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、及びチアジアゾリルから選択される５員環芳香族単環式複素環基；又は
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す、請求項３に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項５】
Ａが、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニル基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項６】
Ｂが、フェニル、ナフチル基、５〜６員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’
（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、
Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、
Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、
Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式炭素環若しくは複素環の基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい、請求項１から５までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項７】
Ｂが、フェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’’’’（式中、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい、請求項６に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項８】
ｎが２であり、
Ａが、次式の５員環芳香族単環式複素環基を表し、
【化２】
2007520526.tif 000032
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、若しくはＳｅ；又は
以下から選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す］
【化３】
2007520526.tif 000033
Ｂは、フェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’’’’（式中、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい、請求項１に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項９】
Ｌが、単（共有）結合（すなわち、Ｌは存在しない）；
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−、−ＣＯＮＲ’’’’’’−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−、−（ＳＯ２）ＮＲ’’’’’’−、及び−ＮＲ’’’’’’（ＳＯ２）−
［式中、Ｒ’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−（式中、Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）を表し、ｍは、０、１、２、又は３である］から選択される連結基を表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１０】
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−、又は−ＮＲ’’’’’’（ＳＯ２）−（式中、Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）を表す、請求項９に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１１】
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又はＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１０に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１２】
ｎが、２であり、
Ａが、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニルを表し、
Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニル又はピリジル基を表し、
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１３】
ｎが、２であり、
Ａが、フェニルを表し、
Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルを表し、
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１２に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１４】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
１−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−フェニル−尿素；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；又は
４−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩である、請求項１３に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１５】
ｎが、２であり、
Ａが、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニルを表し、
Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニル又はピリジルを表し、
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１６】
Ａが、チアジアゾリルを表す、請求項１５に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１７】
４−（５−ベンジルスルファニル−［１．３．４］−チアジアゾル−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン、又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である、請求項１６に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１８】
Ａが、ピリジル又はピリダジニルを表す、請求項１５に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１９】
４−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（４−アミノ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（３−ピリジニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルスルフィニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
１−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ニトロ−フェニル）−尿素−１−Ｎ−オキシド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
１−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−尿素；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−シアノ−ベンズアミド；又は
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−４−シアノ−ベンズアミド；
又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩である、請求項１８に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２０】
少なくとも１種の製薬上許容される担体又は希釈剤と共に、請求項１から１９までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩を治療有効量含む薬剤組成物。
【請求項２１】
ヒトを含む哺乳動物のコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性の疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和用の薬剤組成物／医薬品を製造するための、請求項１から１９までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用。
【請求項２２】
前記疾患、障害、又は病態が、中枢神経系に関係する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患、障害、又は病態が、不安、認知障害、学習欠陥、記憶の欠陥及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；神経性食欲不振症、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、パーリフェリックニューロパシー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニー、及び時差ボケである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患、障害、又は病態が、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早発射精、及び勃起障害を含む、平滑筋収縮に関連する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
前記疾患、障害、又は病態が、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧症、不整脈などの内分泌系と関係がある、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患、障害、又は病態が、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患、障害、又は病態が、アクネや酒さなどの炎症性皮膚障害、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含めた炎症性障害である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２８】
前記疾患、障害、又は病態が、急性、慢性、又は再発性の軽い、穏やかな、さらには激しい苦痛、並びに片頭痛、術後痛、及び幻肢痛によって引き起こされる苦痛である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２９】
前記疾患、障害、又は病態が、たばこなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン薬剤、ベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールを含めた再発性物質の使用を中止することによって引き起こされる禁断症状に関連する、請求項２１に記載の使用。
【請求項３０】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和の方法であって、前記障害、疾患、又は病態が、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答し、請求項１から１９までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体の治療有効量を、それを必要とするヒトを含めたこうした動物生体に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のコリン作動性リガンドであり、且つモノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが見出された新規なジアザビシクロアリール誘導体に関する。本発明の化合物は、その薬理学的プロフィールにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、痛み、及び化学物質の乱用中止によって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、２種のコリン作動性受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性アセチルコリン受容体よりも量的に優位であることが十分に確証されているので、記憶関連障害の治療用薬剤の開発を目的とする多くの研究が、ムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレーターの合成に焦点を合わせて来た。
【０００４】
しかし、最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が高まっている。いくつかの疾患、すなわちアルツハイマー型の老人性認知症、血管性認知症、及びアルコール依存症に直接関係する器質性脳損傷疾患による認知障害は、コリン作動性系の変性に関連する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損、又はセロトニン作動性欠損に起因することがある。
【０００５】
米国特許第５４７８９３９号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）と国際公開ＷＯ００／３４２８４号（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）は共に、ニコチン性受容体に親和性を有する２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を記載している。
【０００６】
国際公開ＷＯ００／３４２７９号、国際公開ＷＯ０１／９２２５９号、国際公開ＷＯ０１／９２２６０号、及び国際公開ＷＯ０１／９２２６１号（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）は、ニコチン性受容体に親和性を有する１，４−ジアザビシクロ［３．３．２］ノナン誘導体を記載している。
【０００７】
国際公開ＷＯ００／４４７５５号（Ａｂｂｏｔｔ）は、ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとして有用なジアザビシクロ誘導体を記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、コリン作動性受容体、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）、及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）、及びノルエピネフリン（ＮＥ）に対する生体（ｂｉｏｇｅｎｉｃ）アミントランスポーターに関連する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性受容体及び／又はモノアミン受容体の新規なモジュレーターを提供することを対象とする。
【０００９】
本発明の化合物は、その薬理学的プロフィールにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、痛み、及び化学物質の乱用中止によって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【００１０】
本発明の化合物は、様々な診断法で、特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体画像化（神経画像処理）用の診断ツール又はモニター物質としても有用であり、標識された形態で使用することも標識されていない形態で使用することもできる。
【００１１】
その第１の態様では、本発明は、式Ｉで表される新規なジアザビシクロアリール誘導体、そのエナンチオマーのいずれか、又はそのエナンチオマーのいずれかの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩を提供する。
【化１】
2007520526.tif 000002
［式中、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ａは、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、この炭素環又は複素環の基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換され、
Ｂは、フェニル基、ナフチル基、５〜６員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式炭素環若しくは複素環の基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよく、
Ｌは、単（共有）結合（すなわち、Ｌは存在しない）；−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−、−ＣＯＮＲ’’’’’’−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−、−（ＳＯ２）ＮＲ’’’’’’−、及び−ＮＲ’’’’’’（ＳＯ２）−、（式中、Ｒ’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−を表し、Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、ｍは、０、１、２、又は３である）から選択される連結基である］。
【００１２】
その第２の態様では、本発明は、少なくとも１種の製薬上許容される担体又は希釈剤と共に、本発明のジアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩を治療有効量含む薬剤組成物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性の疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和用の薬剤組成物／医薬品を製造するための、本発明のジアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用に関する。
【００１４】
最後の態様では、本発明は、ヒトを含む動物生体のコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性の疾患、障害、又は病態を治療、予防、又は緩和する方法であって、本発明のジアザビシクロアリール誘導体の治療有効量を、それを必要とする動物生体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明のその他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
ジアザビシクロアリール誘導体
第１の態様では、新規なジアザビシクロアリール誘導体が提供される。本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、一般式Ｉ、そのエナンチオマーのいずれか、又はそのエナンチオマーのいずれかの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩によって表すことができる：
【化２】
2007520526.tif 000003
［式中、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ａは、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、この炭素環又は複素環の基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換される、
Ｂは、フェニル基、ナフチル基、５〜６員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式炭素環若しくは複素環の基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよく、
Ｌは、単（共有）結合（すなわち、Ｌは存在しない）；−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−、−ＣＯＮＲ’’’’’’−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−、−（ＳＯ２）ＮＲ’’’’’’−、及び−ＮＲ’’’’’’（ＳＯ２）−（式中、Ｒ’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−を表し、Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、ｍは、０、１、２、又は３である）から選択される連結基である］。
【００１７】
好ましい実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、ｎが、１、２、又は３である式Ｉの化合物である。より好ましい実施形態では、ｎが１又は２である。さらに好ましい実施形態では、ｎが２である。
【００１８】
第２の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、Ａが、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された、式Ｉの化合物である。
【００１９】
好ましい一実施形態では、Ａは、フェニル基；又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、及びチアジアゾリルから選択される５員環芳香族単環式複素環基；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される６員環芳香族単環式複素環基；又はインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、及びベンゾチアゾリルから選択される芳香族二環式複素環基を表す。
【００２０】
別の好ましい実施形態では、Ａは、フェニル基；又は以下から選択される５員環芳香族単環式複素環基
【化３】
2007520526.tif 000004
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表し、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す）；
又は
以下から選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す。
【化４】
2007520526.tif 000005
【００２１】
第３の好ましい実施形態では、Ａは、フェニル基；又は以下から選択される５員環芳香族単環式複素環基
【化５】
2007520526.tif 000006
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表し、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す］；
又は
以下から選択される６員環芳香族単環式炭素環又は複素環基を表す。
【化６】
2007520526.tif 000007
【００２２】
最も好ましい実施形態では、Ａはフェニル基を表す。
【００２３】
第４の好ましい実施形態では、Ａは、以下から選択される５員環芳香族単環式複素環基を表す：
【化７】
2007520526.tif 000008
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表し、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す］。
【００２４】
第５の好ましい実施形態では、Ａは、以下から選択される５員環芳香族単環式複素環基を表す：
【化８】
2007520526.tif 000009
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表し、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す］。
【００２５】
第６の好ましい実施形態では、Ａは、以下のものを表す：
【化９】
2007520526.tif 000010
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表す］。
【００２６】
最も好ましい実施形態では、Ａは、チアジアゾリル基を表す。
【００２７】
第７の好ましい実施形態では、Ａは、以下から選択される５員環芳香族単環式複素環基を表す：
【化１０】
2007520526.tif 000011
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表し、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す］。
【００２８】
第８の好ましい実施形態では、Ａは、以下のものから選択される６員環の芳香族単環式複素環基を表す。
【化１１】
2007520526.tif 000012
【００２９】
第９の好ましい実施形態では、Ａは、以下から選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す。
【化１２】
2007520526.tif 000013
【００３０】
第１０の好ましい実施形態では、Ａは、フェニル基；又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、及びチアジアゾリルから選択される５員環芳香族単環式複素環基；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す。
【００３１】
最も好ましい実施形態では、Ａは、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニル基を表す。
【００３２】
第２の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、Ｂが、フェニル、ナフチル基、５〜６員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式炭素環若しくは複素環の基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい、式Ｉの化合物である。
【００３３】
より好ましい実施形態では、Ｂは、フェニル又はナフチル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回若しくは複数回置換された単環式の炭素環若しくは複素環基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよく、或いは
Ｂは、５〜６員環の芳香族単環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式の炭素環若しくは複素環基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよく、或いは
Ｂは、芳香族二環式複素環基を表し、この二環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式の炭素環若しくは複素環基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい。
【００３４】
第３の好ましい実施形態では、Ｂは、フェニル又はナフチル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨを表し、Ｒ’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式の炭素環若しくは複素環基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は２回置換されていてもよい。
【００３５】
第４の好ましい実施形態では、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及び／又はニトロで任意に１回又は２回置換されたフェニル又はナフチル基を表す。
【００３６】
第５の好ましい実施形態では、Ｂは、フェニル又はナフチル基を表す。
【００３７】
第６の好ましい実施形態では、Ｂは、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’又は−ＮＲ’’’（ＣＯ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’｛Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はオキソで２回置換されたシクロアルケニル；又はフェニル若しくはベンジル（このフェニル及びベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、及び／又はアミドで任意に１〜３回置換されていてもよい）；又はフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニル（この複素環基は、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、又はフェニルで任意に置換されていてもよい）を表す｝で任意に置換されたフェニル又はナフチル基を表す。
【００３８】
より好ましい実施形態では、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、フラン−３−イル、オキサゾル−２−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−５−イル、１，３−チアゾル−２−イル、１，３−チアゾル−５−イル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、ピラゾル−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル又はピリダジン−３−イルを表し、この複素環基は、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、又はフェニルで任意に置換されていてもよい。
【００３９】
第７の好ましい実施形態では、Ｂは、−ＮＲ’’’（ＣＯ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’で置換されたフェニル又はナフチル基を表し、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はオキソで２回置換されたシクロアルケニル；又はフェニル若しくはベンジル（このフェニル及びベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、カルバモイル、及び／又はアミドで任意に１〜３回置換されていてもよい）；又はフラン−３−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−５−イル、１，３−チアゾル−２−イル、１，３−チアゾル−５−イル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、ピラゾル−１−イル、ピリジン−３−イル、若しくはピリジン−４−イル（この複素環基は、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ハロ、トリハロアルキル、シアノ、又はフェニルで任意に置換されていてもよい）を表す。
【００４０】
第８の好ましい実施形態では、Ｂは、５〜６員環の芳香族単環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨを表し、Ｒ’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式の炭素環若しくは複素環基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されてもよい。
【００４１】
より好ましい実施形態では、Ｂは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニル基を表し、この複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’｛Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨを表し、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、若しくはオキソで２回置換されたシクロアルケニル；又はフェニル若しくはベンジル（このフェニル及びベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、及び／又はアミドで任意に１〜３回置換されていてもよい）；又はフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニル（この複素環基は、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、又はフェニルで任意に置換されていてもよい）を表す｝からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい。
【００４２】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、フラン−３−イル、オキサゾル−２−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−５−イル、１，３−チアゾル−２−イル、１，３−チアゾル−５−イル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、ピラゾル−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル又はピリダジン−３−イルを表し、この複素環基は、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、又はフェニルで任意に置換されていてもよい。
【００４３】
第９の好ましい実施形態では、Ｂは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロル−２−イル、オキサゾル−２−イル、イソオキサゾル−３−イル、チアゾル−２−イル、イソチアゾル−３−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、イミダゾル−２−イル、ピラゾル−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル又はピリダジン−３−イル基を表し、この芳香族基は、−ＮＲ’’’（ＣＯ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’｛Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はオキソで２回置換されたシクロアルケニル；又はフェニル若しくはベンジル（このフェニル及びベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、カルバモイル、及び／又はアミドで任意に１〜３回置換されていてもよい）；又はフラン−３−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−５−イル、１，３−チアゾル−２−イル、１，３−チアゾル−５−イル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、ピラゾル−１−イル、ピリジン−３−イル、若しくはピリジン−４−イル（この複素環基は、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ハロ、トリハロアルキル、シアノ、又はフェニルで任意に置換されていてもよい）を表す｝で任意に置換されていてもよい。
【００４４】
第１０の好ましい実施形態では、Ｂは、芳香族二環式複素環基を表し、この二環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨを表し、Ｒ’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式の炭素環若しくは複素環基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい。
【００４５】
第１１の好ましい実施形態では、Ｂは、インドリル、特にインドル−２−、５−、若しくは６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾフラン−２−、５−、若しくは６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾチエン−２−、５−、若しくは６−イル；又はベンゾチアゾリル、特にベンゾチアゾル−２−、５−、若しくは６−イルを表し、この二環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’｛Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨを表し、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はオキソで２回置換されたシクロアルケニル；又はフェニル若しくはベンジル（このフェニル及びベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、及び／又はアミドで任意に１〜３回置換されていてもよい）；又はフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニル（この複素環基は、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、又はフェニルで任意に置換されていてもよい）を表す｝からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい。
【００４６】
より好ましい実施形態では、Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロペンタ−１−エニル若しくはシクロペンタ−２，４−ジエニル；フラン−３−イル、オキサゾル−２−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−５−イル、１，３−チアゾル−２−イル、１，３−チアゾル−５−イル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、ピラゾル−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、又はピリダジン−３−イル（この複素環基は、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、又はフェニルで任意に置換されていてもよい）を表す。
【００４７】
第１２の好ましい実施形態では、Ｂは、インドル−２−、５−、若しくは６−イル；ベンゾフラン−２−、５−、若しくは６−イル；ベンゾチエン−２−、５−、若しくは６−イル；又はベンゾチアゾル−２−、５−、若しくは６−イルを表し、この二環式複素環基は、−ＮＲ’’’（ＣＯ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’｛Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｒ’’’’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はオキソで２回置換されたシクロアルケニル；又はフェニル若しくはベンジル（このフェニル及びベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、カルバモイル、及び／又はアミドで任意に１〜３回置換されていてもよい）；又はフラン−３−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−５−イル、１，３−チアゾル−２−イル、１，３−チアゾル−５−イル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、ピラゾル−１−イル、ピリジン−３−イル、若しくはピリジン−４−イル（この複素環基は、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、又はフェニルで任意に置換されていてもよい）を表す｝で置換されている。
【００４８】
第１３の好ましい実施形態では、Ｂは、以下から選択される５員環芳香族単環式複素環基を表す：
【化１３】
2007520526.tif 000014
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表し、Ｒ’’は、水素又はアルキルを表し、この５員環芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されている］。
【００４９】
第１４の好ましい実施形態では、Ｂは、以下から選択される５員環芳香族単環式複素環基を表す：
【化１４】
2007520526.tif 000015
［式中、Ｘは、Ｏ又はＳを表し、この５員環芳香族単環式複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されている］。
【００５０】
第１５の好ましい実施形態では、Ｂは、以下から選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す。
【化１５】
2007520526.tif 000016
【００５１】
第１７の好ましい実施形態では、Ｂは、フェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’’’’（式中、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい。
【００５２】
第１８の好ましい実施形態では、Ｂは、フェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい。
【００５３】
第１９の好ましい実施形態では、Ｂは、フェニル基又はピリジル基を表し、この芳香族基が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい。
【００５４】
第４の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、ｎは２であり、Ａは、次式の５員環芳香族単環式複素環基を表し、
【化１６】
2007520526.tif 000017
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、若しくはＳｅ；又は以下から選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す］
【化１７】
2007520526.tif 000018
Ｂは、フェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’’’’（Ｒ’’’’は、水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい。
【００５５】
第６の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、ｎは２であり、Ａは、次式の５員環芳香族単環式複素環基を表し、
【化１８】
2007520526.tif 000019
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、若しくはＳｅ、又は以下から選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す］
【化１９】
2007520526.tif 000020
Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されたフェニル若しくはナフチル基；又は以下から選択される５員環芳香族単環式複素環基
【化２０】
2007520526.tif 000021
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表し、５員環芳香族単環式複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されている］；又は以下から選択される６員環芳香族単環式複素環基
【化２１】
2007520526.tif 000022
［この６員環芳香族単環式複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されている］を表す。
【００５６】
第７の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｌは、単（共有）結合（すなわち、Ｌは存在しない）；−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−、−ＣＯＮＲ’’’’’’−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−、−（ＳＯ２）ＮＲ’’’’’’−、及び−ＮＲ’’’’’’（ＳＯ２）−｛式中、Ｒ’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−（Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）を表し、ｍは、０、１、２、又は３である｝から選択される連結基を表す。
【００５７】
より好ましい実施形態では、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−、又は−ＮＲ’’’’’’（ＳＯ２）−（式中、Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）を表す、
【００５８】
さらに好ましい実施形態では、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、又は−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−（式中、Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）を表す、。
【００５９】
さらに好ましい実施形態では、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００６０】
最も好ましい実施形態では、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＮＨＣＯＮＨ−を表す。
【００６１】
第８の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、ｎは２であり、Ａは、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニルを表し、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニル又はピリジル基を表し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００６２】
第９の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、ｎは２であり、Ａは、フェニルを表し、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及び／又はニトロで任意に１回又は２回置換されたフェニル又はナフチル基を表し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、又は−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−（式中、Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）を表す。
【００６３】
より好ましい実施形態では、ｎは２であり、Ａはフェニルを表し、Ｂは、フェニル又はナフチル基を表し、Ｌは、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−又は−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−（式中、Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）を表す。
【００６４】
さらに好ましい実施形態では、ｎは２であり、Ａは、フェニルを表し、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルを表し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００６５】
最も好ましい実施形態では、本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
１−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−フェニル−尿素；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；又は
４−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
又はそのエナンチオマー、そのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩である。
【００６６】
第１０の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、ｎは２であり、Ａは、以下から選択される５員環芳香族単環式複素環基を表し
【化２２】
2007520526.tif 000023
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、若しくはＳｅ、又は以下から選択される６員環芳香族単環式の炭素環若しくは複素環基を表す］
【化２３】
2007520526.tif 000024
Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１回若しくは複数回置換されたフェニル若しくはナフチル基；又は以下から選択される６員環芳香族単環式複素環基を表し、
【化２４】
2007520526.tif 000025
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’’’’’’−ＣＯ−、又は−ＮＲ’’’’’’’−ＣＯＮＲ’’’’’’’−（式中、Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）から選択される連結基を表す。
【００６７】
第１１の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、ｎは２であり、Ａは、次式の基を表し、
【化２５】
2007520526.tif 000026
Ｂは、フェニル又は次式の基を表し、
【化２６】
2007520526.tif 000027
（このフェニル又はヘテロアリールは、ハロ、アルコキシ、又はアミノで任意に置換されている）、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−ＣＯ−、又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表す。
【００６８】
第１２の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、ｎは２であり、Ａは、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニルを表し、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニル又はピリジルを表し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００６９】
より好ましい実施形態では、ｎは２であり、Ａはチアジアゾリルを表し、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルを表し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又はＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００７０】
第１３の実施形態では、ジアザビシクロアリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、ｎは２であり、Ａは、次式の基を表し、
【化２７】
2007520526.tif 000028
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表し、Ｂは、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及び／又はニトロで任意に１回又は２回置換されたフェニルを表し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’’’’’’−ＣＯ−、又は−ＮＲ’’’’’’’−ＣＯ−ＮＲ’’’’’’’−（Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）を表す。
【００７１】
好ましい実施形態では、Ａは、チアジアゾリルを表す。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルを表す。
【００７３】
第３の好ましい実施形態では、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又はＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００７４】
最も好ましい実施形態では、本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、４−（５−ベンジルスルファニル−［１．３．４］−チアジアゾル−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン、又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である。
【００７５】
さらに別の好ましい実施形態では、Ａは、ピリジル又はピリダジニルを表す。
【００７６】
最も好ましい実施形態では、本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、
４−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（４−アミノ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（３−ピリジニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルスルフィニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
１−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ニトロ−フェニル）−尿素−１−Ｎ−オキシド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
１−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−尿素；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−シアノ−ベンズアミド；又は
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−４−シアノ−ベンズアミド；
又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩である。
【００７７】
本明細書に記載の実施形態の２種以上のどんな組合せも、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００７８】
置換基の定義
本発明において、ハロは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
【００７９】
本発明において、アルキル基は、１価の飽和した直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を表す。この炭化水素鎖は、好ましくは１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）を含み、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）を含む。これには、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施形態では、アルキルはＣ１〜４−アルキル基を表し、これにはブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３−アルキル基を表し、これは特に、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルとすることができる。
【００８０】
本発明において、シクロアルキル基は、好ましくは３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を含む環状アルキル基を表し、これにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
【００８１】
本発明において、シクロアルキル−アルキル基は、シクロアルキル基が上記で定義したアルキル基上で置換されているやはり上記で定義したシクロアルキル基を示す。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルがある。
【００８２】
本発明においては、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を示し、このアルキルは上記で定義した通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシがある。
【００８３】
本発明においては、シアノアルキル基は、「−アルキル−ＣＮ」基を示し、このアルキルは上記で定義した通りである。
【００８４】
本発明において、芳香族単環式又は二環式炭素環基は、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を示す。本発明の好ましいアリール基の例には、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、及びアントラセニルがある。
【００８５】
本発明においては、５〜６員環芳香族単環式複素環は、環状構造中に１個又は複数のヘテロ原子を保持する５〜６員環ヘテロアリールを示す。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）がある。
【００８６】
本発明の好ましい５〜６員環ヘテロアリール基としては、フラニル、特に、フラン−２−又は３−イル；チエニル、特に、チエン−２−又は３−イル；セレノフェニル、特に、セレノフェン−２−又は３−イル；ピロリル（アゾリル）、特に、ピロル−２−又は３−イル；オキサゾリル、特に、オキサゾル−２、４−、又は５−イル；チアゾリル、特に、チアゾル−２、４−、又は５−イル；イミダゾリル、特に、イミダゾル−２−又は４−イル；ピラゾリル、特に、ピラゾル−３−又は４−イル；イソオキサゾリル、特に、イソオキサゾル−３、４−、又は５−イル；イソチアゾリル、特に、イソチアゾル−３−、４−、又は５−イル；オキサジアゾリル、特に、１，２，３−オキサジアゾル−４−若しくは５−イル、又は１，３，４−オキサジアゾル−２−イル；トリアゾリル、特に、１，２，３−トリアゾル−４−イル、又は１，２，４−トリアゾル−３−イル；チアジアゾリル、特に、１，２，３−チアジアゾル−４−若しくは５−イル、又は１，３，４−チアジアゾル−２−イル；ピリジル、特に、ピリド−２−、３−、又は４−イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−又は４−イル；ピリミジニル、特に、ピリミジン−２−、４−、又は５−イル；ピラジニル、特に、ピラジン−２−又は３−イル；及びトリアジニル、特に、１，２，４−又は１，３，５−トリアジニルが挙げられる。
【００８７】
本発明のより好ましい５員環ヘテロアリール基としては、フラニル、特に、フラン−２−又は３−イル；チエニル、特に、チエン−２−又は３−イル；ピロリル（アゾリル）、特に、ピロル−２−又は３−イル；オキサゾリル、特にオキサゾル−２、４−、又は５−イル；チアゾリル、特に、チアゾル−２、４−、又は５−イル；イソオキサゾリル、特に、イソオキサゾル−３、４−、又は５−イル；イソチアゾリル、特に、イソチアゾル−３−、４−、又は５−イル；及びチアジアゾリル、特に、１，２，３−チアジアゾル−４−若しくは５−イル、又は１，３，４−チアジアゾル−２−イルが挙げられる。
【００８８】
本発明の最も好ましい５員環ヘテロアリール基としては、フラニル、特に、フラン−２−又は３−イル；及びチエニル、特に、チエン−２−又は３−イルが挙げられる。
【００８９】
本発明のより好ましい６員環ヘテロアリール基としては、ピリジル、特に、ピリド−２−、３−、又は４−イル；及びピラジニル、特に、ピラジン−２−又は３−イルが挙げられる。
【００９０】
本発明においては、芳香族二環式複素環基は、環状構造中に１個又は複数のヘテロ原子を含む二環式複素環基を示す。本発明においては、「二環式複素環基」という用語は、１個又は複数のヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合５員環及び６員環の複素環を含む。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）がある。
【００９１】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基としては、インドリジニル、特に、インドリジン−２−、５−、又は６−イル；インドリル、特に、インドル−２−、５−、又は６−イル；イソインドリル、特に、イソインドル−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に、ベンゾフラン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に、ベンゾチエン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾイミダゾリル、特に、ベンゾイミダゾル−２−、５−、又は６−イル；ベンゾチアゾリル、特に、ベンゾチアゾル−２−、５−、又は６−イル；プリニル、特に、プリン−２−又は８−イル；キノリニル、特に、キノリン−２−、３−、６−、又は７−イル；イソキノリニル、特に、イソキノリン−３−、６−、又は７−イル；シンノリニル、特に、シンノリン−６−又は７−イル；フタラジニル、特に、フタラジン−６−又は７−イル；キナゾリニル、特に、キナゾリン−２−、６−、又は７−イル；キノキサリニル、特に、キノキサリン−２−又は６−イル；１，８−ナフチリジニル、特に、１，８−ナフチリジン−２−、３−、６−、又は７−イル；及びプテリジニル、特に、プテリジン−２−、６−、又は７−イルが挙げられる。
【００９２】
本発明のより好ましい二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、特に、インドル−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に、ベンゾフラン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に、ベンゾチエン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾイミダゾリル、特に、ベンゾイミダゾル−２−、５−、又は６−イル；ベンゾチアゾリル、特に、ベンゾチアゾル−２−、５−、又は６−イル；及びキノキサリニル、特に、キノキサリン−２−又は６−イルが挙げられる。
【００９３】
本発明の最も好ましい二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、特に、インドル−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に、ベンゾフラン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に、ベンゾチエン−２−、５−、又は６−イル；及びベンゾチアゾリル、特に、ベンゾチアゾル−２−、５−、又は６−イルが挙げられる。
【００９４】
薬剤として許容される塩
本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、所期の投与に適したどんな形でも提供することができる。適切な形態としては、本発明の化合物の薬理学上（すなわち生理学上）許容される塩、及びプレ若しくはプロドラッグの形態が挙げられる。
【００９５】
薬剤として許容される付加塩の例としては、それだけに限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコナート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、それに由来するナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩など、無毒の無機及び有機の酸付加塩が挙げられる。こうした塩は、当技術分野で周知の記載されている手順によって形成することができる。
【００９６】
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を有する本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩がある。
【００９７】
本発明においては、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も薬剤として許容される塩として企図されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、及びシクロアルキルアルキルオニウム塩がある。
【００９８】
本発明の特に好ましいオニウム塩としては、次式Ｉ’のＮ’位で生成されるものが挙げられる。
【化２８】
2007520526.tif 000029
【００９９】
立体異性体
本発明の化合物は、（＋）及び（−）形態、並びにラセミ形態で存在することができる。こうした異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体が、本発明の範囲に含まれる。ラセミ形は、周知の方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分離する一方法は、光学活性な酸を使用し、塩基で処理して光学活性アミン化合物を遊離させるものである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリクスのクロマトグラフィーに基づくものである。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別晶出によって、これらの光学対掌体に分割することができる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物を、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸など、光学的に活性な活性化されたカルボン酸と反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによって、或いは本発明の化合物を光学活性なクロロギ酸などと反応させてジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【０１０１】
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野で周知である。こうした方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、及びＳ．Ｗｉｌｅｎの「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１）に記載のものが挙げられる。
【０１０２】
光学活性化合物はまた、光学活性な出発原料から調製することもできる。
【０１０３】
ジアザビシクロアリール誘導体の製造法
本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、従来の化学合成法、例えば、実施例に記載されているものによって調製することができる。本出願に記載されている方法のための出発原料は、周知であり、又は市販の化学薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
【０１０４】
また、本発明のある化合物は、従来の方法を使用して本発明の別の化合物に転換することができる。
【０１０５】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
【０１０６】
生物活性
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性受容体の新規なリガンド及びモジュレーターを提供することを対象とする。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【０１０７】
本発明の化合物は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び／又はアロステリックモジュレーターである可能性がある。
【０１０８】
本発明の化合物は、その薬理学的プロフィールにより、ＣＮＳに関連する疾患、ＰＮＳに関連する疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌性疾患、神経変性に関連する疾患、炎症に関連する疾患、痛み、及び化学物質の乱用中止によって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患又は病態の治療に有用である可能性がある。
【０１０９】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、中枢神経系に関連する疾患、障害、又は病態の治療に使用される。こうした疾患又は障害には、不安、認知障害、学習欠陥、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；神経性食欲不振症、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、パーリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）ニューロパシー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニー、及び時差ボケがある。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早発射精、及び勃起障害を含む、平滑筋収縮に関連する疾患、障害、又は病態の治療に有用である可能性がある。
【０１１１】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧症、不整脈などの内分泌性障害の治療に有用である可能性がある。
【０１１２】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性疾患の治療に有用である可能性がある。
【０１１３】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アクネや酒さなどの炎症性皮膚障害、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害、又は病態の治療に有用である可能性がある。
【０１１４】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、急性、慢性、又は再発性の軽い、穏やかな、さらには激しい苦痛、並びに片頭痛、術後痛、及び幻肢痛によって引き起こされる苦痛の治療に有用である可能性がある。
【０１１５】
最後に、本発明の化合物は、再発性物質の使用中止によって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。こうした再発性物質には、たばこなどのニコチン含有製品；ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン薬剤、ベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールがある。再発性物質からの離脱は、一般に、不安及びフラストレーション、怒り、不安、集中困難、落ち着きのなさ、心拍数の減少、並びに食欲増進及び体重増加を特徴とする外傷的体験である。
【０１１６】
ここでの「治療」は、禁断症状の治療、防止、予防、及び緩和；及び節制、並びに再発性物質の摂取量を自発的に減少させる治療を包含する。
【０１１７】
別の態様では、本発明の化合物は、例えば、様々な組織中のニコチン性受容体の同定及び局在状態のための診断薬として使用される。
【０１１８】
薬剤組成物
別の態様では、本発明は、本発明のジアザビシクロアリール誘導体を治療有効量含む新規な薬剤組成物を提供する。
【０１１９】
治療で使用する本発明の化合物を化合物そのままの形態で投与することもできるが、有効成分を、任意に生理学的に許容される塩の形態で、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の慣用の製薬補助剤と共に薬剤組成物として導入することが好ましい。
【０１２０】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明のジアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその塩若しくは誘導体を、当技術分野で使用されている、周知の１種又は複数の製薬上許容されるそれ用の担体、並びに任意にその他の治療用成分及び／又は予防用成分と共に含む薬剤組成物を提供する。この担体は、製剤の他の成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１２１】
本発明の薬剤組成物は、所望の治療に適する好都合な任意の経路で投与することができる。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、又は液体の形態、並びに非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈内注射がある。本発明の薬剤組成物は、所望の製剤に適した標準の方法及び通常の技術を使用して、いずれの当業者によっても製造することができる。所望の場合には、有効成分の徐放をもたらすように適合された組成物を使用することができる。
【０１２２】
製剤及び投与に関する技術のさらなる詳細は、「レミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、イーストン、ペンシルバニア州）の最新版に出ている。
【０１２３】
実際の用量決定は、治療される疾患の性質及び重さに依存し、医師の裁量に委ねられ、所望の治療効果を生ずるために本発明の特定の状況に合わせて用量を増減（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）することによって変えることができる。しかし、現在、単位投与量当たり有効成分を約０．１〜約５００ｍｇ含有する薬剤組成物が、治療的処置に適していると考えられており、好ましくは約１〜約１００ｍｇであり、最も好ましくは、約１〜約１０ｍｇである。
【０１２４】
有効成分は、１日に１回又は数回投与することができる。ある場合には、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い用量で満足のいく結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現在、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると考えられている。好ましい範囲は、１日当たり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）、及び１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１２５】
治療方法
本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、有用なニコチン性モノアミン受容体モジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害を伴う一連の病気並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応答性の一連の障害の治療に有用である。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性の疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和方法であって、本発明のジアザビシクロアリール誘導体の治療有効量を、それを必要とするヒトを含む動物生体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
好ましい一実施形態では、疾患、障害、又は病態は、中枢神経系に関係するものである。
【０１２８】
好ましい一実施形態では、疾患、障害、又は病態は、不安、認知障害、学習欠陥、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；神経性食欲不振症、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニー、及び時差ボケである。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は病態は、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早発射精、及び勃起障害を含む、平滑筋収縮に関連するものである。
【０１３０】
第３の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は病態は、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧症、及び不整脈などの内分泌系に関係するものである。
【０１３１】
第４の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は病態は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性疾患である。
【０１３２】
第５の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は病態は、アクネや酒さなどの炎症性皮膚障害、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性障害である。
【０１３３】
第６の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は病態は、急性、慢性、又は再発性の軽い、穏やかな、さらには激しい苦痛、並びに片頭痛、術後痛、及び幻肢痛によって引き起こされる痛みである。
【０１３４】
第７の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は病態は、たばこなどのニコチン含有製品；ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン薬剤、ベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールを含む再発性物質の使用中止によって引き起こされる禁断症状に関連するものである。
【０１３５】
適切な用量範囲は、通常、具体的な投与方法、投与形態、投与の対象となる適応症、関係する対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ）、及びこの関係する対象者の体重、さらに担当する医師又は獣医師の好み又は経験に依存し、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、特に１日当たり３０〜１００ミリグラムであると現在企図されている。
【０１３６】
ある場合には、０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い用量で満足のいく結果を得ることができる。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）、及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【実施例】
【０１３７】
本発明について、以下の実施例を参照してさらに説明するが、これらの実施例は、本明細書で特許請求する本発明の範囲をいかなる意味でも限定することを意図するものではない。
【０１３８】
（実施例１）
調製例
空気感受性の試薬又は中間体が関与する全ての反応は、窒素中及び無水溶媒中で行った。後処理で硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０１３９】
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体化合物）
表題化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６、２３１１〜２３２０に従って（且つ下記のわずかに変更された方法に従って）調製した。
【０１４０】
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体化合物）
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（１５．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１３０ｍｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をアルゴン中で添加した。混合物を６時間還流し、次いで室温に達するまで放置した。水（ジオキサン１０ｍｌ中５ｍｌ）を反応混合物に滴下し、この混合物を０．５時間撹拌し、次いでガラスろ過器によってろ過した。溶媒を蒸発させ、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）を使用して残渣を９０℃で蒸留して、無色の吸湿性材料として１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（１１．１ｇ、７８％）を得た。
【０１４１】
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（中間体化合物）
３−キヌクリジノン塩酸塩（４５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の水（９０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｇ、３０２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（ＣＨ３ＣＯＯＨ×３Ｈ２Ｏ、８３ｇ、６１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。分離した結晶物質を（洗浄なしで）ろ過し、減圧下で乾燥してオキシム４０．０ｇを得た。
【０１４２】
３−キヌクリジノンオキシム（４０．０ｇ）を、１２０℃に予備加熱したポリリン酸＊（１９０ｇ）に小分けして２時間かけて添加した。反応中の溶液の温度を１３０℃に維持した。全てのオキシムを添加した後、溶液を同じ温度で２０分間撹拌し、次いでエナメル容器に移し室温に達するまで放置した。酸性混合物を炭酸カリウム（水３００ｍｌ中５００ｇ）溶液で中和し、２０００ｍｌフラスコに移し、水３００ｍｌで希釈し、クロロホルム（３×６００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、固体残渣を減圧下で乾燥させてラクタム混合物３０．０ｇ（７７％）を得た。
【０１４３】
１，４−ジオキサン（２２０ｍｌ）から得られた混合物を結晶化すると、融点２１１〜２１２℃を有する無色の大きな結晶として１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（４０．５％）１５．８ｇが得られた。
【０１４４】
ろ液を蒸発させ、残渣を、溶出液としてアセトンを用いシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、９３８５、２３０〜４００メッシュ）カラムでクロマトグラフィー分離した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタン酸エチルから再結晶して、融点１２５〜１２６℃を有する無色の微細結晶として１，３−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オン（１０．２ｇ、２６％）を得た。
【０１４５】
ポリリン酸＊
８５％オルトリン酸（５００ｇ、２９４ｍｌ、４．３３７ｍｏｌ）を２０００ｍｌフラスコに入れ、次いで五酸化リン（７５０ｇ、５．２８４ｍｏｌ）を室温で添加した（酸と五酸化物の比は、２：３）。混合物を２００〜２２０℃で２時間撹拌して、８０％Ｐ２Ｏ５を含むポリリン酸１２５０ｇを得た。
【０１４６】
方法Ａ
（中間体化合物）
４−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンフマル酸塩
３，６−ジブロモ−ピリダジン（３．７７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）と１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］−ノナン（２．００ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、４Ｍ）の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール、及び１％アンモニア水を溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、オイルとして表題化合物が得られた。収量０．８８ｇ（２０％）。フマル酸で飽和させたジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を添加して対応する塩を得た。融点１６４．６〜１６８．９℃。
【０１４７】
４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン遊離塩基
表題化合物を方法Ａに従って調製した。融点１２７．０〜１２８．５℃。
【０１４８】
方法Ｂ
４−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンフマル酸塩（化合物Ｂ１）
４−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とフェニルアセチレン（０．７７ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）とエチルジイソプロピルアミン（０．６１ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）とパラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）（６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、４Ｍ）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール、及び１％アンモニア水を溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、オイルとして表題化合物が得られた。収量０．１２ｇ（１１％）。フマル酸で飽和させたジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を添加して対応する塩を得た。融点１９６．７〜１９７．９℃。
【０１４９】
４−［６−（４−アミノ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン遊離塩基（化合物Ｂ２）
表題化合物を方法Ｂに従って調製した。融点１８１．７〜１８３．４℃。
【０１５０】
４−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンフマル酸塩（化合物Ｂ３）
表題化合物を方法Ｂに従って調製した。融点１７３．５〜１７５．０℃。
【０１５１】
４−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンフマル酸塩（化合物Ｂ４）
表題化合物を方法Ｂに従って調製した。融点２０８〜２０９℃。
【０１５２】
４−［６−（３−ピリジニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンフマル酸塩（化合物Ｂ５）
表題化合物を方法Ｂに従って調製した。融点１７７．８〜１８１．２℃。
【０１５３】
方法Ｃ
４−（６−フェニルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ１）
４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とチオフェノール（０．９６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、１２５℃で１５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、４Ｍ）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール、及び１％アンモニア水を溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、オイルとして表題化合物が得られた。収量０．３２ｇ（９３％）。フマル酸で飽和させたジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を添加して対応する塩を得た。融点１０２．２℃。
【０１５４】
４−（６−フェニルスルフィニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ２）
クロロホルム中でＭＣＰＢＡを用いて酸化させ、続いて、還流温度でジオキサン中でＰＰｈ３を使用して還元させることによって、４−（６−フェニルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］−ノナンから表題化合物を調製した。融点１６２℃。
【０１５５】
４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ３）
方法Ｃに従って、１０日間１６０℃で、塩基としてＮａＨ、パラダサイクル（５％）、及び銅（５当量）を使用して表題化合物を調製した。融点１４６〜１５６℃。
【０１５６】
方法Ｄ
４−（５−ベンジルスルファニル−［１．３．４］−チアジアゾル−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンフマル酸塩（化合物Ｄ１）
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と２，５−ビスベンジルスルファニル［１．３．４］チアジアゾールとエチルジイソプロピルアミン（２．８ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１５時間撹拌した。融点１３８．１〜１３９．２℃。
【０１５７】
方法Ｅ
１−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−フェニル−ウレア遊離塩基（化合物Ｅ１）
４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアナート（０．２９ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）とメタノール（６０ｍｌ）の混合物を、室温で４０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過した。生成物を単離した。収量０．２３ｇ（３４％）。融点１４５℃（分解）。
【０１５８】
４−（４−ニトロ−フェニル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンフッ化水素酸塩（中間体化合物）
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（２０．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１７．５ｍｌ、１６３．３ｍｍｏｌ）とエチレングリコールジエチルエーテル（１６０ｍｌ）の混合物を、１３５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。混合物をろ過し、生成物をろ過で単離した。収量２４．８ｇ（５８％）。融点１２２〜１２９℃。
【０１５９】
４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体化合物）
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、０℃で２−クロロ−ニトロピリジン（１１．９、７５ｍｍｏｌ）とジオキサン（２５０ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を放置して室温にした。水（１００ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン及び１０％メタノールを溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、オイルとして表題化合物が生じた。収量８．１ｇ（６５％）。融点１４３〜１４６℃。
【０１６０】
方法Ｆ
４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン（中間体化合物）
４−（４−ニトロ−フェニル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と炭素担持パラジウム（１００ｍｇ、１０％）とメタノール（６０ｍｌ）の混合物を、水素中で１５分間撹拌した（水素１３０ｍｌを消費）。粗混合物をセライトでろ過し、生成物を定量的収量でオイルとして単離した。
【０１６１】
２−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｆ１）
方法Ｆに従って、Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点２３８℃（分解）。
【０１６２】
３−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｆ２）
方法Ｆに従って、Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点＞２５０℃（分解）。
【０１６３】
４−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｆ３）
方法Ｆに従って、Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点＞２５０℃（分解）。
【０１６４】
４−アミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｆ４）
方法Ｆに従って、Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−４−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点＞２７２℃（分解）。
【０１６５】
３−アミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｆ５）
方法Ｆに従って、Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点＞２４４℃（分解）。
【０１６６】
６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（中間体化合物）
方法Ｆに従って調製した。
【０１６７】
４−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸（化合物Ｆ６）
方法Ｆに従って、Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドから調製した。融点＞２６５℃。
【０１６８】
方法Ｇ
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ１）
４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン（０．７６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ベンゾイル塩化物（０．４１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３３ｍｌ）を、室温で１７時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えて粉砕した。結晶をメタノール（４０ｍｌ）から再結晶させた。塩酸塩を単離した。収量０．５４ｇ（４４％）。融点２６０℃（分解）。
【０１６９】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ２）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−２−ニトロベンゾイルから調製した。融点＞２８０℃。
【０１７０】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−ニトロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ３）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−３−ニトロベンゾイルから調製した。融点＞２８０℃。
【０１７１】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ４）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−４−ニトロベンゾイルから調製した。融点＞２８０℃。
【０１７２】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ５）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−３−メトキシベンゾイルから調製した。融点２６０℃。
【０１７３】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド遊離塩基（化合物Ｇ６）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化フェニルスルホニルから調製した。融点２６７℃。
【０１７４】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ７）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−４−メトキシベンゾイルから調製した。融点＞２７５℃。
【０１７５】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−シアノ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ８）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−３−シアノベンゾイルから調製した。融点２５０℃（分解）。
【０１７６】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−シアノ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ９）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−４−シアノベンゾイルから調製した。融点２５０℃（分解）。
【０１７７】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ１０）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−３−フルオロベンゾイルから調製した。融点＞２７０℃（分解）。
【０１７８】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ１１）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−４−フルオロベンゾイルから調製した。融点＞２７０℃（分解）。
【０１７９】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ１２）
方法Ｇに従って、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニルアミン及び塩化−２−フルオロベンゾイルから調製した。融点＞２６８℃（分解）。
【０１８０】
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ１３）
方法Ｇに従って、６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル−アミンから調製した。融点２８５℃（分解）。
【０１８１】
１−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ニトロ−フェニル）−ウレア−１−Ｎ−オキシド（化合物Ｇ１４）
方法Ｇに従って、６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン及び２−ニトロフェニルイソシアナートから調製した。融点１３９℃（分解）。
【０１８２】
１−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア塩酸塩（化合物Ｇ１５）
方法Ｇに従って、６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン及びフェニルイソシアナートから調製した。融点２３５℃（分解）。
【０１８３】
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−４−ニトロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ１６）
方法Ｇに従って、６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン及び塩化−４−ニトロベンゾイルから調製した。融点＞３１０℃（分解）。
【０１８４】
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ１７）
方法Ｇに従って、６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン及び塩化−３−ニトロベンゾイルから調製した。融点＞２８０℃（分解）。
【０１８５】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物Ｇ１８）
方法Ｇに従って、６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン及び塩化−４−ニトロフェニルスルホニルから調製した。融点＞３００℃（分解）。
【０１８６】
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ１９）
方法Ｇに従って、６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン及び塩化−３−メトキシベンゾイルから調製した。融点＞２６５℃（分解）。
【０１８７】
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−シアノ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ２０）
方法Ｇに従って、６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン及び塩化−３−シアノベンゾイルから調製した。融点＞２６５℃（分解）。
【０１８８】
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−４−シアノ−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｇ２１）
方法Ｇに従って、６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン及び塩化−４−シアノベンゾイルから調製した。融点＞３００℃。
【０１８９】
方法Ｈ
２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド遊離塩基（化合物Ｈ１）
２−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（３６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（４．４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物に、酢酸（２ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加してアルカリ性にした。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。生成物を単離した。収量９５ｍｇ（２３％）。融点１９１℃。
【０１９０】
３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド遊離塩基（化合物Ｈ２）
方法Ｈに従って調製した。融点１８４〜１８７℃。
【０１９１】
４−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド遊離塩基（化合物Ｈ３）
方法Ｈに従って調製した。融点＞２４０℃。
【０１９２】
４−アセチルアミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド遊離塩基（化合物Ｈ４）
方法Ｈに従って調製した。融点２５５℃（分解）。
【０１９３】
３−アセチルアミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド遊離塩基（化合物Ｈ５）
方法Ｈに従って調製した。融点６０℃。
【０１９４】
（実施例２）
ラット脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害
この実施例においては、α７−サブタイプのニコチン性受容体に対する本発明の化合物の結合親和性を決定する。
【０１９５】
α−ブンガロトキシンは、コブラ科のヘビであるアマガサヘビ（Ｂｕｎｇａｒｕｓ  ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓ）の毒液から単離されたペプチドである。これは、神経ニコチン性受容体及び神経筋ニコチン性受容体に対して高い親和性を有し、有力なアンタゴニストとして作用する。３Ｈ−α−ブンガロトキシンは、脳内で見出されるα７サブユニットアイソフォーム及び神経筋接合部中のα１アイソフォームによって形成されるニコチン性アセチルコリン受容体の標識となる。
【０１９６】
組織調製
調製は、０〜４℃で行う。雄のウイスターラット（１５０〜２５０ｇ）からの大脳皮質を、ウルトラタラックスホモジナイザー（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｓｅｒ）を使用して、１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、及び２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２（ｐＨ７．５）を含む２０ｍＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液１５ｍｌ中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を２７，０００ｘｇで１０分間遠心分離にかける。上澄液を捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で１０分間２７，０００ｘｇで遠心分離によって２回洗浄し、次いで、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含む新鮮な緩衝液（原組織１ｇ当たり３５ｍｌ）中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
【０１９７】
アッセイ
ホモジナート５００μｌのアリコートを、テスト溶液２５μｌ及び３Ｈ−α−ブンガロトキシン（最終濃度、２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。（−）−ニコチン（最終濃度、１ｍＭ）を使用して、非特異的結合を決定する。インキュベーション後、サンプルを、０．０５％ＰＥＩを含む氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下でワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（０．１％ＰＥＩ中で少なくとも６時間予備浸漬済み）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗浄する。
【０１９８】
フィルター上の放射能の量を、従来の液体シンチレーションカウンティングによって決定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１９９】
テスト値をＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を５０％阻害するテスト物質の濃度）として表す。
【０２００】
これらの実験結果を、以下の表１に示す。
【表１】
2007520526.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月8日(2005.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるジアザビシクロアリール誘導体、そのエナンチオマーのいずれか、又はそのエナンチオマーのいずれかの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩：
【化１】
2007520526.tif 000034
［式中、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ａは、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、
Ｂは、フェニル基、ナフチル基、５〜６員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、
この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’
（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、
Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、
Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、
Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式炭素環若しくは複素環の基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよく、
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−、−ＣＯＮＲ’’’’’’−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−、−（ＳＯ２）ＮＲ’’’’’’−、及び−ＮＲ’’’’’’（ＳＯ２）−
（式中、Ｒ’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−を表し、
Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、
ｍは、０、１、２、又は３である）から選択される連結基である］。
【請求項２】
ｎが、１、２、又は３である、請求項１に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項３】
Ａが、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項４】
Ａが、
フェニル基；又は
フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、及びチアジアゾリルから選択される５員環芳香族単環式複素環基；又は
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す、請求項３に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項５】
Ａが、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニル基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項６】
Ｂが、フェニル、ナフチル基、５〜６員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）Ｒ’’’’、及び−ＮＲ’’’（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’
（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’’’’を表し、
Ｒ’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、
Ｒ’’’は、水素又はアルキルを表し、
Ｒ’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換された単環式炭素環若しくは複素環の基を表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい、請求項１から５までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項７】
Ｂが、フェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’’’’（式中、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい、請求項６に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項８】
ｎが２であり、
Ａが、次式の５員環芳香族単環式複素環基を表し、
【化２】
2007520526.tif 000035
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、若しくはＳｅ；又は
以下から選択される６員環芳香族単環式複素環基を表す］
【化３】
2007520526.tif 000036
Ｂは、フェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’’’’（式中、Ｒ’’’’は、水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す）からなる群から選択される置換基で任意に１回又は複数回置換されていてもよい、請求項１に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項９】
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’’’’’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯ−、−ＮＲ’’’’’’ＣＯＮＲ’’’’’’−、又は−ＮＲ’’’’’’（ＳＯ２）−（Ｒ’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す）を表す、請求項９に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１０】
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又はＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１０に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１１】
ｎが、２であり、
Ａが、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニルを表し、
Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニル又はピリジル基を表し、
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１２】
ｎが、２であり、
Ａが、フェニルを表し、
Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルを表し、
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１１に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１３】
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
１−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−フェニル−尿素；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；又は
４−アミノ−Ｎ−［４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である、請求項１２に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１４】
ｎが、２であり、
Ａが、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニルを表し、
Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニル又はピリジルを表し、
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１５】
Ａが、チアジアゾリルを表す、請求項１４に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１６】
４−（５−ベンジルスルファニル−［１．３．４］−チアジアゾル−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン、又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である、請求項１５に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１７】
Ａが、ピリジル又はピリダジニルを表す、請求項１４に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１８】
４−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（４−アミノ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［６−（３−ピリジニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルスルフィニル−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン；
１−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ニトロ−フェニル）−尿素−１−Ｎ−オキシド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
１−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−尿素；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−シアノ−ベンズアミド；又は
Ｎ−［６−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−４−シアノ−ベンズアミド；
又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である、請求項１７に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１９】
少なくとも１種の製薬上許容される担体又は希釈剤と共に、請求項１から１８までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩を治療有効量含む薬剤組成物。
【請求項２０】
ヒトを含めた哺乳動物の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性の疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和用の薬剤組成物／医薬品を製造するための、請求項１から１８までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用。
【請求項２１】
前記疾患、障害、又は病態が、中枢神経系に関係する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患、障害、又は病態が、不安、認知障害、学習欠陥、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；神経性食欲不振症、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、パーリフェリックニューロパシー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニー、及び時差ボケである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患、障害、又は病態が、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早発射精、及び勃起障害を含む、平滑筋収縮に関連する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患、障害、又は病態が、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧症、不整脈などの内分泌系と関係がある、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
前記疾患、障害、又は病態が、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性疾患である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患、障害、又は病態が、アクネや酒さなどの炎症性皮膚障害、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性障害である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患、障害、又は病態が、急性、慢性、又は再発性の軽い、中程度の、又は激しい苦痛、並びに片頭痛、術後痛、及び幻肢痛によって引き起こされる苦痛である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２８】
前記疾患、障害、又は病態が、たばこなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン薬剤、ベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールを含めた再発性物質の使用を中止することによって引き起こされる禁断症状に関連する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２９】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和の方法であって、前記障害、疾患、又は病態が、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答し、請求項１から１８までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体の治療有効量を、それを必要とするヒトを含めたこうした動物生体に投与するステップを含む方法。
【国際調査報告】
2007520526.tif 000037
2007520526.tif 000038
2007520526.tif 000039
2007520526.tif 000040
2007520526.tif 000041