(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれらの使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す式（Ｉ）
【化１】
2007518740.tif 000021
（Ｉ）
［式中：
ｎは、０または１であり；
Ｈａは、エキソ位にある水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、結合、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ９Ｒ９）ｑＯＲａ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルおよび（ＣＲ９Ｒ９）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒａからなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ９Ｒ９）ｑＯＲａ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルおよび（ＣＲ９Ｒ９）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒａからなる群より選択されるか；またはＲ６、Ｒ７もしくはＲ８部分のいずれか２つは一緒になって、５ないし６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環、複素環アルキル基は置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｑは０であるか、または１ないし４の値を有する整数であり；
Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のごとき生理学的に許容されるアニオンである］
の化合物。
【請求項２】
実施例１ないし１４０から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’，５−ジフルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（５−フルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−３−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）（メチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，４−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛［（２−ビフェニリルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，４−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（５−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［（４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−３−（｛［（６−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’，５−ジフルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（５−フルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛［（２−ビフェニリルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，４−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（５−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［（４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；および
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート：
からなる群より選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛［（２−ビフェニリルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−３−（｛［（５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
からなる群より選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置のための、請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
アセチルコリンがその受容体に結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
口または鼻を介して吸入投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
リザーバードライパウダー吸入器、複数回投与用ドライパウダー吸入器または一定用量吸入器から選択される医薬ディスペンサーにより投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規ビフェニル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン化合物のオレフィン誘導体、医薬組成物、およびムスカリン性アセチルコリン受容体介在気道疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通型ドメインを有するＧ−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１−Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性の両方の作用を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは、収縮反応を仲介する。報文については、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３  Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９−７９）を参照のこと。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支にある平滑筋、粘膜下腺および副交感神経節に位置している。ムスカリン性受容体の密度は、副交感神経節において最も高く、そしてその密度は、粘膜下腺から気管、次いで気管支の平滑筋へと減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんどない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の報文については、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５８（５，ｐｔ  ３）Ｓ  １５４−６０）を参照のこと。
【０００４】
ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３ｍＡＣｈＲが肺において重要なものとして同定されている。気道の平滑筋に位置するＭ３ｍＡＣｈＲは筋収縮を仲介する。Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇ蛋白質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼを活性化し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸塩の遊離をもたらし、結果として、収縮蛋白質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺においても見出される。Ｍ３ｍＡＣｈＲのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作用性受容体集団の約５０−８０％を構成する。正確な機能は未だ知られていないが、それらは、ｃＡＭＰ産生を阻害することにより、気道平滑筋のカテコールアミンが関与する弛緩を阻害する。ニューロンのＭ２ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経に位置する。通常の生理学的状態の下では、ニューロンのＭ２ｍＡＣｈＲは、副交感神経から放出されるアセチルコリンの厳しい制御をもたらす。阻害性Ｍ２ｍＡＣｈＲも、ある種の肺の交感神経上にあることが示されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経性入力が軽減される。
【０００６】
Ｍ１ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節において見出されており、そこでそれらは機能し、神経伝達を強化する。これらの受容体は肺末梢部実質組織にも位置するが、実質組織におけるそれらの機能は知られていない。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、多種多様な病理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を満たす副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失をもたらし、迷走神経の刺激後にアセチルコリンの放出増大を惹起する（Ｆｒｙｅｒら．１９９９  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６４（６−７）４４９−５５）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増大に介される気道の機能亢進および反応性亢進をもたらす。故に、これらのｍＡＣｈＲ介在疾患状態における治療剤として強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストを同定することは有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含む様々な進行性の健康障害を含む不明確な用語であり、およびそれは世界中の死亡率および疾病率の主要な原因である。喫煙はＣＯＰＤの発症についての主要な危険性因子である。米国だけでは、ほぼ５０００万人が喫煙しており、１日に推定３０００人が喫煙を始めている。結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界的な健康負荷として上位５位内に入ることが予想される。吸入用抗コリン作用治療剤は、現在では、ＣＯＰＤの第一治療剤として「優れた（ｇｏｌｄ）基準」と見なされている（Ｐａｕｗｅｌｓら．２００１  Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６３：１２５６−１２７６）。
【０００９】
気道の機能亢進障害の処置のための抗コリン作用治療剤の使用を支持する大量の証拠があるにも関わらず、相対的にほとんどの抗コリン作用性化合物は、肺症状についての臨床において利用できない。より具体的には、米国では、イプラトロピウムブロミド（アルブテロールと組み合わせたＡｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））は、現在、気道の機能亢進障害の処置のために市販されている唯一の吸入用抗コリン作用剤である。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるが、その作用時間は短く、それ故に、ＣＯＰＤ患者に緩和をもたらすためには、１日に４回も投与する必要がある。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性の抗コリン作用性チオトロピウムブロミド（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が最近認可されたが、この製品は現在でも米国では利用できない。故に、長時間作用し、かつ喘息およびＣＯＰＤのごとき気道の機能亢進障害の処置のために１日１回投与され得る、ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起し得る新規化合物が依然として必要とされている。
【００１０】
ｍＡＣｈＲは体内に広く分布するので、気道に対して局部的および／または局所的に抗コリン作用剤を適用する能力は特に有利であり、それにより、利用されるべき薬剤の用量をより少なくできよう。さらに、長い作用持続時間を有し、および特に、受容体または肺により保持される局所的な活性薬剤を設計する能力により、全身性抗コリン作用剤の使用において見られ得る不要な副作用を回避することができるだろう。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、アセチルコリンがｍＡＣｈＲに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、前記哺乳類へ有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法にも関連する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式：
【化１】
2007518740.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
ｎは、０または１であり；
Ｈａは、エキソ位にある水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、結合、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ９Ｒ９）ｑＯＲａ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルおよび（ＣＲ９Ｒ９）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒａからなる群より選択され；
【００１５】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ９Ｒ９）ｑＯＲａ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルおよび（ＣＲ９Ｒ９）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒａからなる群より選択されるか；またはＲ６、Ｒ７もしくはＲ８部分のいずれか２つは一緒になって、５ないし６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環、複素環アルキル基は所望により置換されていてもよく；
【００１６】
Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｑは０であるか、または１ないし４の値を有する整数であり；
Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のごとき生理学的に許容されるアニオンである］
により表される。
【００１７】
部分を含む全てのアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、本明細書中以下に定義するように、所望により置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書中用いるように、用語「部分を含むアリール、ヘテロアリールおよび複素環」は、環およびアルキルの両方を言い、または含まれる場合には、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を言う。用語「部分」および「環」は本明細書を通して同義的に用いられてもよい。
【００１９】
本明細書用いるように、「所望により置換されている」は、特に定義されない限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１または２である］、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、一および二置換アミノ、例えば、ＮＲ１０Ｒ１１基においてのような；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；所望により置換されているアリール、例えばフェニル、または所望により置換されているアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、所望により置換されている複素環、所望により置換されている複素環アルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールアルキルのごとき基を意味し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル；アミノ、一および二置換アルキルアミノ、例えば、ＮＲ１０Ｒ１１基においてのような；Ｃ１−１０アルキルまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ３により１ないし２回置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書中用いるように、以下の用語は：
・「ハロ」は全てのハロゲン、すなわちクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い、
・「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、１ないし１０個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず、
【００２１】
・本明細書中用いられる「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭素からなる環状部分を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されず、
・本明細書中用いられる「アルケニル」は、鎖長がそこに制限されない限り、２−１０個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むが、これらに限定されず、
・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い；
【００２２】
・「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、５−１０員の芳香環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールであるが、これらに限定されず、
【００２３】
・「複素環」（それ自体または「複素環アルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、飽和されているまたは部分的に飽和されていない４−１０員の環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み；例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジンであるが、これらに限定されない。さらに、硫黄は所望によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されてもよく、
【００２４】
・本明細書中用いられる「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アルキル」は、別記しない限り、上で定義したようなアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合された上で定義したようなＣ１−１０アルキルを意味し、
【００２５】
・「スルフィニル」は、対応する硫化物の酸化物Ｓ（Ｏ）を言い、用語「チオ」は、硫化物を言い、および用語「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分を言い、
・本明細書中用いられる「式中、２つのＲ１部分（または２つのＹ部分）は一緒になって、５または６員の飽和または不飽和環を形成する」は、芳香環系、例えばナフタレンの形成を意味するか、または６員の部分的に飽和されているまたは飽和されていない環、例えばＣ６シクロアルケニル、すなわちヘキセン、またはＣ５シクロアルケニル部分、例えばシクロペンテンが結合したフェニル部分を意味する。
本発明の例示的化合物は、本明細書の実施例１ないし１４０を含む。
【００２６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は：
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
【００２７】
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
【００２８】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’，５−ジフルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（５−フルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−３−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）（メチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
【００２９】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，４−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
【００３０】
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
【００３１】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛［（２−ビフェニリルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
【００３２】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，４−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（５−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［（４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−３−（｛［（６−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む。
【００３３】
本発明において有用なより好ましい式（Ｉ）の化合物は：
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
【００３４】
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’，５−ジフルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
【００３５】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（５−フルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
【００３６】
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
【００３７】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛［（２−ビフェニリルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
【００３８】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，４−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（５−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［（４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；および
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート
を含む。
【００３９】
本発明において有用なさらにより好ましい式（Ｉ）の化合物は：
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−３−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
【００４０】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
【００４１】
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−５−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’，５−ジクロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−３，４’−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−６−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート；
【００４２】
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−｛［（２−ビフェニリルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−メチル−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−３−（｛［（５−フルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む。
【００４３】
本発明の特に好ましい化合物は：
（３−エンド）−３−（｛［（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
３−エンド）−３−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート
を含む。
【００４４】
（調製方法）
式（Ｉ）の化合物は、その幾つかが以下のスキームにて説明されている合成方法を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、反応性を有する多種多様なＲＸ基（Ｘ＝１ないし７）を有し、本明細書に記載の反応との適合性を達成するのに、適宜保護されている置換基を利用する、式（Ｉ）の化合物を製造するために適用できる。これらの場合、続く脱保護により、開示された一般的な性質の化合物を得る。スキームは式（Ｉ）の化合物についてのみ示されているが、これは単に説明のためである。
【化２】
2007518740.tif 000003
試薬および条件：ａ）アジ化ジフェニルホスホリル、トリエチルアミン、ＣＨＣｌ３；ｂ）ＨＸ、溶媒
スキーム１
【００４５】
スキーム１に示すように、所望の式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野においてよく知られている標準的な試薬、例えば、市販されているアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）試薬を用いて、適切なビフェニル酸１と適宜保護されている［３．２．１］二環式アルコール２のＣｕｒｔｉｕｓ反応を介することにより、調製され得る。標準的な条件を用いて、例えば、アセトニトリル中、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて処理することにより、保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４６】
必要とされる［３．２．１］二環式アルコール２は市販されていないが、文献（Ｔ．Ｍｏｍｏｎｅら，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，９，１９９７，１３０７−１４）において以前記載されているように、化合物６から調製できる。スキーム２に示すように、化合物７は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごとき標準的な試薬を用いて、化合物６のＷｉｔｔｉｇ反応により調製した。ジシアミルボランを用いてアルケン７をヒドロホウ素化し、次いで、酸化することにより、アルコール８を生じた。続いて、水素化条件にてベンジル部分を除去し、次いで、標準的な条件下にてＢＯＣ基を用いて環窒素を保護することにより、例えば、水酸化ナトリウムのごとき塩基の存在下にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを用いて処理することにより、所望のアルコール２を得た。
【００４７】
【化３】
2007518740.tif 000004
スキーム２
【００４８】
別法では、適当なビ−フェニル酸１が市販されていないならば、所望の式（Ｉ）の化合物はスキーム３に記載のようにも調製され得る。
【化４】
2007518740.tif 000005
試薬および条件：ａ）アジ化ジフェニルホスホリル、トリエチルアミン、ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ）４、塩基、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏｃ）ＨＸ、溶媒
スキーム３
【００４９】
適当なカルボン酸３は、当該技術分野においてよく知られている標準的な試薬、例えば、市販されているアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）試薬を用いて、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応を介して、適宜保護されている［３．２．１］二環式アルコール２と反応され得る。このように形成された中間体４は、当該技術分野においてよく知られている標準的な方法、例えば、炭酸ナトリウムのごとき塩基またはトリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミドおよび水中での、触媒テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）を用いた鈴木カップリングを利用して、適当なボロン酸５にカップリングされ得る。標準的な条件を用いて、例えば、アセトニトリル中、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて処理することにより、４上の保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５０】
スキーム４に示すように、一般式（Ｉ）の化合物がジメチル４級塩（Ｒ１およびＲ２＝ＣＨ３）である場合、それは、ジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、炭酸カリウムのごとき塩基と、臭化メチルまたはヨウ化メチルのごとき適当なアルキル化試薬を用いて、対応する２級アミン（Ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）と反応させることにより調製されてもよい。
【００５１】
【化５】
2007518740.tif 000006
試薬および条件：ＭｅＢＢｒまたはＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ．
スキーム４
【００５２】
幾つかの場合、炭酸塩の窒素のアルキル化が生じてもよい。典型例をスキーム５に示す。
【化６】
2007518740.tif 000007
スキーム５
【００５３】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に示すように調製されてもよい。適当なカルボン酸３は、当該技術分野においてよく知られている標準的な試薬、例えば、市販されているアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）試薬を用いて、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応を介して、市販されている二環式アルコール９と反応され得る。このように形成された中間体１０は、当該技術分野においてよく知られている標準的な方法、例えば、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、ＤＭＥおよび水中での、ポリマーに支持された（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）を用いた鈴木カップリングを利用して、適当なボロン酸５にカップリングされ、式（Ｉ）（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝なし）を生じ得る。この化合物と適当なメチル化剤、例えば、ヨウ化メチルまたはメチルブロミドを反応させることにより、式（Ｉ）（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）の対応するジメチル４級塩をもたらす。
【化７】
2007518740.tif 000008
試薬および条件：ａ）アジ化ジフェニルホスホリル、トリエチルアミン、ｂ）ＰＳ−Ｐｈ３−Ｐｄ、塩基、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏｃ）ＭｅＢｒまたはＭｅＩ、ＤＣＭ／アセトニトリル
スキーム６
【００５４】
（合成実施例）
ここで、本発明は、以下の実施例を参照することにより記載され得る。実施例は単なる例示であり、および本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献に記載の方法に従って調製される。文献に記載されていない中間体の調製は以下に示す。別記しない限り、Ｍｅｒｃｋ９３８５シリカを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。以下の条件下にてＬＣ／ＭＳ分析を行った：
・カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ，３ｕｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流速：３ｍｌ／分
・注入量：５μｌ
・温度：室温
・溶媒Ａ：０．１％のギ酸＋１０ｍＭの酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
・勾配：
【表１】
2007518740.tif 000009
【００５５】
系Ａまたは系Ｂにおいて記載の条件下にて質量特異的自動分取（Ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）（ＭＤＡＰ）を行った：
【００５６】
系Ａ：ギ酸塩
・用いた分取用カラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（内径  １０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒径  ５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００−３２０ｎＭ
・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：０．１％のギ酸
・溶媒Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
【００５７】
系Ｂ：ＴＦＡ塩
・用いた分取用カラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（内径  １０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒径  ５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００−３２０ｎＭ
・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
【００５８】
Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣを以下の条件にて行った：
・カラム：７５×３３ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，Ｓ−５ｕｍ，１２ｎｍ
・流速：３０ｍＬ／分
・注入量：０．８００ｍＬ
・室温
・溶媒Ａ：水中、０．１％のトリフルオロ酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル中、０．１％のトリフルオロ酢酸
【００５９】
以下の実施例は本発明の例示であり、決して本発明を限定するものではないことが意図される。
【００６０】
１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸塩の調製
工程ａ：３−メチリデン−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製
スターラーバー、Ｎ２吸入口および中栓付の５００ｍｌの枝付きフラスコに、ＴＨＦ（８２ｍｌ，１Ｍ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２９．２ｇ，８２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。それを乾燥Ｎ２下にて０℃に冷却し、次いで、無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）を０℃でシリンジから加えた。イリド溶液を２０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（ｍｌ）中の８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１４．０ｇ，６５ｍｍｏｌ）を０℃でシリンジから加え、次いで、その溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、水（６ｍｌ）でクエンチした。混合物をｐＨ１に酸性化し、次いで、ＴＨＦを３０℃で真空除去した。残りを水（４５０ｍｌ）で希釈し、次いで、トルエン（３×２００ｍｌ）を用いてＰｈ３ＰＯを抽出した。その水溶液を６ＮのＮａＯＨ（約３５ｍｌ）を用いて塩基性化し、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（３×１００ｍｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇのシリカ，０．１％のＴＥＡ含有の酢酸エチル）により精製した。３−メチリデン−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを黄色油状物（１１．３ｇ，８１．５％）として回収した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．２７分  ＭＨ＋  ２１４；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ；δ）：１．５８ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ），１．８０−２．０５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），２．５５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），３．２８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），３．６５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），４．８０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），７．２９ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．３５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），７．４６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）．
【００６１】
工程ｂ：（３−エンド）−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メタノールの調製
０℃、Ｎ２下にて、ＴＨＦ（２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのボランをＴＨＦ（２０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）中の２−メチル−２−ブテンの２．０Ｍの溶液へ加えることにより、ジシアミルボランの溶液を調製した。溶液を１時間０℃で攪拌し、その後、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の３−メチリデン−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０７ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間後、反応混合物を室温まで温め、次いで、一晩攪拌しておいた。水（２ｍｌ）を注意深く加えることにより、ボランをクエンチした。次いで、３０％のＨ２Ｏ２（３．８７ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）の水溶液を３０分間にわたって滴下して加えることにより、攪拌溶液を０℃で酸化した。反応混合物を３ＮのＨＣｌを用いて中和し、次いで、溶媒を蒸発させた。残りを酢酸エチル中で処理した。蒸発により、粘性粗油状物を得、これを直接工程ｃに用いた。
【００６２】
工程ｃ：ベンジル基の除去およびＢＯＣ基を用いた保護
エタノール（２０ｍｌ）および炭素上の水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒，２．２７ｇ，２２重量％）を含む６ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メタノール（１．１６ｇ）（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９７５，３０８−３６５）の溶液を、室温で２日間水素化した（５５ｐｓｉ  Ｈ２）。セライトから濾過して触媒を除去し、次いで、濾液を真空下にて蒸発させた。残りおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．６３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン：１ＮのＮａＯＨ（２：１）、３０ｍｌ中に溶解し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを酢酸エチル（３×２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）の間で分けた。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させた。残りの油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇのシリカ，ヘキサン：酢酸エチル（１：１，メタノール中、０．１％の２．０ＭのＮＨ３を含む））により精製した。無色油状物（０．６５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．６５分，ＭＨ＋  ２４２．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ；δ）４．１５ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ），３．６４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．２０ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ），１．９７ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ），１．８５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０ｐｐｍ（ｓ＋ブロード，１１Ｈ）．
【００６３】
中間体１：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
クロロホルム（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メチル安息香酸（４３０ｍｇ）の溶液を、アジ化ジフェニルホスホリル（４５０μｌ）およびトリエチルアミン（４５０μｌ）を用いて処理した。得られた反応混合物を６０℃で１０分間加熱し、次いで、クロロホルム（２ｍｌ）中の（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４７０ｍｇ）の溶液を用いて処理した。反応混合物を６時間加熱還流した。冷却した溶液をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ，１０ｇ）にロードした。クロロホルムを用いて溶離し、次いで、溶媒を蒸発させることにより、標記化合物（９２０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．９３分  ＭＨ＋  ４５３．
【００６４】
中間体２：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．７９分  ＭＨ＋  ４３９．
【００６５】
中間体３：（３−エンド）−｛［（｛［２−ブロモ−３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−３，４−ビス（メチルオキシ）安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．６３分  ＭＨ＋  ４９９．
【００６６】
中間体４：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４．０５分  ＭＨ＋  ４７３．
【００６７】
中間体５：（３−エンド）−｛［（｛［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸から標記化合物を調製した。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ４００ＭＨｚ；δ）７．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１０（ｍ’ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３１−１．９５（ｍ’ｓ，５Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４１（ｍ’ｓ，１１Ｈ）
【００６８】
中間体６：（３−エンド）−｛［（｛［５−（アセチルアミノ）−２−ブロモフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、５−（アセチルアミノ）−２−ブロモ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．４９分  ＭＨ＋４９６．
【００６９】
中間体７：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−４−メチル安息香酸から標記化合物を調製した。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．９１分  ＭＨ＋４５３  ．
【００７０】
中間体８：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−６−メチル安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．６４分  ＭＨ＋  ４５３．
【００７１】
中間体９：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ３．９２分  ＭＨ＋  ４５７．
【００７２】
中間体１０：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．８３分  ＭＨ＋  ４５７．
【００７３】
中間体１１：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．７８分  ＭＨ＋  ４５７．
【００７４】
中間体１２：３’−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニルカルボン酸メチル
ジオキサン（３ｍｌ）、炭酸セシウム（６００ｍｇ）、塩化１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウム（８．５ｍｇ）および酢酸パラジウム（５．５ｍｇ）の攪拌混合物へ５分間にわたって窒素を徐々に通気した。４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（３９０ｍｇ）および３−クロロボロン酸（２３１ｍｇ）の混合物を加え、次いで、容器を密封した。得られた溶液をマイクロ波（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ，１５０℃，１０分間）にて加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）を用いて希釈し、Ｈｙｆｌｏから濾過し、次いで、蒸発させた。残りをクロマトグラフィー（２０ｇ  Ｓｉ，Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ２）により、酢酸エチル／シクロヘキサン（２：９８）を用いて溶離することにより精製した。標記化合物を白色固体（２８０ｍｇ）として回収した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．８８分  ＭＨ＋  ３５３．
【００７５】
中間体１３：３’−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニルカルボン酸
３’−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニルカルボン酸メチル、メタノール（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した溶液を２Ｎの塩酸（５０ｍｌ）に加え、次いで、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させて、標記化合物を白色粉末（３８０ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．７４分  ＭＨ＋  ３３９．
【００７６】
中間体１４：（３−エンド）−（｛［（｛３’−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、３’−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４．０９分  ＭＨ＋５７７  ．
【００７７】
中間体１５：（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の酢酸パラジウム（６ｍｇ），トリエチルアミン（１１μｌ）およびトリエチルシラン（１２５μｌ）の混合物を５分間攪拌し、黒色懸濁液を得た。ジクロロメタン中の（３−エンド）−（｛［（｛３’−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２８０ｍｇ）の溶液を滴下して加え、次いで、得られた反応混合物を１６時間攪拌した。さらなる酢酸パラジウム（６ｍｇ）、トリエチルアミン（１１μｌ）およびトリエチルシラン（１２５μｌ）を加え、さらに２４時間攪拌を続けた。混合物を水性塩化アンモニウム（５ｍｌ）を用いて処理し、次いで、ジクロロメタン（２×５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機フラクションを蒸発させ、次いで、残りをテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍの溶液を用いて処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣を得、これをシクロヘキサンで希釈し、次いで、ＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ２０ｇ）中にロードした。シクロヘキサン／ジエチルエーテルの混合物を用いて抽出することにより、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）７．８４−７．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．５１−７．２１（ｍ’ｓ，３Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ，過剰），６．８７−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．１５（ｂｒｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ，１Ｈ），４．２９−４．０１（ｍ’ｓ，４Ｈ），２．２０−１．２６（ｍ’ｓ，１８Ｈ，過剰）．
【００７８】
中間体１６：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．４５分  ＭＨ＋  ４５７．
【００７９】
実施例１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［３’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］カルバメート
クロロホルム（０．５ｍｌ）中の３’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロホルム（０．２ｍｌ）中のアジ化ジフェニルホスホリル（１１μｌ）の溶液、次いで、クロロホルム（０．２ｍｌ）中のトリエチルアミン（１１μｌ）の溶液で連続的に処理した。得られた溶液を１０分間５０℃で維持し、次いで、クロロホルム（０．２ｍｌ）中の（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２ｍｇ）の溶液で処理した。１６時間加熱還流した後、冷却した溶液をＳＰＥカートリッジ（ＮＨ２，５００ｍｇ）中にロードし、次いで、クロロホルムで溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去した後、残りをアセトニトリル（０．５ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル（０．５ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）の溶液を用いて処理し、次いで得られた混合物を３時間加熱還流した。冷却した溶液をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）中にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍのアンモニアで溶離することにより精製し、標記化合物を得た。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．３３分  ＭＨ＋  ４０５．
【００８０】
実施例２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１に記載の手順に従って、４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４３分  ＭＨ＋  ４２３．
【００８１】
実施例３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル−３’，４’−ビス（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］カルバメート．
実施例１に記載の手順に従って、４’−メチル−３’−（メチルオキシ）−２−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．１２分  ＭＨ＋  ３９７．
【００８２】
実施例４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−ブチル−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１に記載の手順に従って、４’−ブチル−２−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５８分  ＭＨ＋  ３９３．
【００８３】
実施例５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１に記載の手順に従って、５−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５２分  ＭＨ＋  ４３９．
【００８４】
実施例６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１に記載の手順に従って、６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ    ２．４８分  ＭＨ＋  ４３９．
【００８５】
実施例７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１に記載の手順に従って、２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２６分  ＭＨ＋  ３５１．
【００８６】
実施例８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１に記載の手順に従って、４’−ヒドロキシ−２−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．０４分  ＭＨ＋  ３５３．
【００８７】
実施例９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１に記載の手順に従って、４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．３５分  ＭＨ＋４０５．
【００８８】
実施例１０：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−メチル−２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
ジメチルホルムアミド（０．７５ｍｌ）中の（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸塩（４５ｍｇ）および（３−クロロフェニル）ボロン酸（２３．４ｍｇ）の溶液を、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５８ｍｇ）および水（０．２５ｍｌ）を用いて処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ，１５０℃，１０分間，圧力  ２５０ｐｓｉ，出力  １００Ｗ）にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。残りをクロロホルム（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎの塩酸（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を用いて連続して洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を真空下にて除去した。残りをアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）中にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中の２Ｍのアンモニアを用いて溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去し、次いで、残りをＭＤＡＰにより精製し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５７分  ＭＨ＋  ３８５．
【００８９】
実施例１１：（３−エンド）−３−（｛［（｛３’−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホン酸塩
クロロホルム（０．５ｍｌ）中の（３−エンド）−（｛［（｛３’−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１２ｍｇ）をマイクロ波（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ，１００℃，７分間）にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。得られた残りを、フラッシュチューブにより、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（７５：２５：２）を用いて溶離して精製することにより、標記化合物（７ｍｇ）をそのｐ−トルエンスルホン酸塩として得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）７．８０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．１３（ｍ’ｓ，１３Ｈ，過剰），７．０５−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１５−３．９０（ｍ’ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．０８（ｍ’ｓ，５Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ）．
【００９０】
実施例１２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）カルバメート
クロロホルム（０．５ｍｌ）中の（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１２ｍｇ）をマイクロ波（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ，１００℃，７分間）にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。得られた残りをＭＤＡＰにより精製し、標記化合物（２．５ｍｇ）を得た。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２５分  ＭＨ＋  ３８７．
【００９１】
実施例１３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，４’−ジクロロ−２−ビフェニリル）カルバメート
ジメチルホルムアミド（０．７５ｍｌ）中の（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４４ｍｇ）および（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（２８ｍｇ）の溶液を、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（３５ｍｇ）および水（０．２５ｍｌ）を用いて処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ，１５０℃，１０分間，圧力  ２５０ｐｓｉ，出力  １００Ｗ）にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。残りをクロロホルム（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎの塩酸（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を用いて連続して洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を真空下にて除去した。残りをアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）にロードし、次いで、メタノールを用いて洗浄し、次いで、メタノール中の２Ｍのアンモニアを用いて溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去し、次いで、残りをＭＤＡＰにより精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６分  ＭＨ＋  ３７９．
【００９２】
実施例１４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，４’，６’−トリメチル−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１３に記載の手順に従って、（２，４，６−トリメチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．９分  ＭＨ＋  ３８０．
【００９３】
実施例１５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，３’−ジメチル−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（２，３−ジメチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４７分  ＭＨ＋  ３６５．
【００９４】
実施例１６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，５’−ジメチル−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、２、５−ジメチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１、１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４９分  ＭＨ＋  ３６５．
【００９５】
実施例１７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−３’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４分  ＭＨ＋  ３６９．
【００９６】
実施例１８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４１分  ＭＨ＋  ３６９．
【００９７】
実施例１９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−エチル−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（４−エチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４８分  ＭＨ＋  ３６５．
【００９８】
実施例２０：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２−（２−ナフタレニル）フェニル］カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、２−ナフタレニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５０分  ＭＨ＋  ３８７．
【００９９】
実施例２１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２８分  ＭＨ＋  ３５５．
【０１００】
実施例２２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル｛３’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５２分  ＭＨ＋  ４２１．
【０１０１】
実施例２３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル｛３’−［（メチルオキシ）メチル］−２−ビフェニリル｝カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２７分  ＭＨ＋  ３８１．
【０１０２】
実施例２４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（２−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２４分  ＭＨ＋  ３５５．
【０１０３】
実施例２５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（２−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４５分  ＭＨ＋  ４０５．
【０１０４】
実施例２６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４’−（１，１−ジメチルエチル）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６５分  ＭＨ＋  ３９３．
【０１０５】
実施例２７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル１，１’：４’，１’’−テルフェニル−２−イルカルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、４−ビフェニリルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６４分  ＭＨ＋  ４１３．
【０１０６】
実施例２８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，３’−ジフルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２９分  ＭＨ＋  ３７３．
【０１０７】
実施例２９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−メチル２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（４−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．３８分  ＭＨ＋  ３５１．
【０１０８】
実施例３０：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−メチル２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．３７分  ＭＨ＋  ３５１．
【０１０９】
実施例３１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２８分  ＭＨ＋  ３５５．
【０１１０】
実施例３２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ４’−メチル２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（２−フルオロ４−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．３８分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１１１】
実施例３３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−シアノ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−シアノフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２１分  ＭＨ＋  ３６２．
【０１１２】
実施例３４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４’−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２９分  ＭＨ＋  ３６７．
【０１１３】
実施例３５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［３’−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２９分  ＭＨ＋  ３６７．
【０１１４】
実施例３６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（２−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．３３分  ＭＨ＋  ３７１．
【０１１５】
実施例３７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２’−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、［２−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２７分  ＭＨ＋  ３６７．
【０１１６】
実施例３８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（４−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．３９分  ＭＨ＋  ３７１．
【０１１７】
実施例３９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．３９分  ＭＨ＋  ３７１．
【０１１８】
実施例４０：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４２分  ＭＨ＋  ３８９．
【０１１９】
実施例４１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ４−メチル２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７８分  ＭＨ＋  ４０３．
【０１２０】
実施例４２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−メチル２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６分  ＭＨ＋  ３５１．
【０１２１】
実施例４３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［３’−クロロ−４’−フルオロ５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−｛［（｛［２−ブロモ−３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５６  分  ＭＨ＋  ４４９．
【０１２２】
実施例４４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７１分  ＭＨ＋  ３７１．
【０１２３】
実施例４５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［３’−クロロ−４’−フルオロ４−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−｛［（｛［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７１分  ＭＨ＋  ４１９．
【０１２４】
実施例４６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および（３−エンド）−｛［（｛［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５４分  ＭＨ＋  ３６７．
【０１２５】
実施例４７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−メチル２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。  ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７２分  ＭＨ＋  ３８５．
【０１２６】
実施例４８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ５−メチル２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７８分  ＭＨ＋  ４０３．
【０１２７】
実施例４９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（５−メチル２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５９分  ＭＨ＋  ３５１．
【０１２８】
実施例５０：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−３−メチル２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６分  ＭＨ＋  ３８５．
【０１２９】
実施例５１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７４分  ＭＨ＋  ３８９．
【０１３０】
実施例５２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例  １０に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６分  ＭＨ＋  ３５５．
【０１３１】
実施例５３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’，６−ジフルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７２分  ＭＨ＋  ４０７．
【０１３２】
実施例５４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（６−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、フェニルボロン酸およびル（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５３分  ＭＨ＋  ３５５．
【０１３３】
実施例５５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７１分  ＭＨ＋  ４０７．
【０１３４】
実施例５６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［３’−クロロ−４−（メチルオキシ）−２−ビフェニリル］カルバメートトリフルオロアセタート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−｛［（｛［２−ブロモ−４−メチルオキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６７分  ＭＨ＋  ４０１．
【０１３５】
実施例５７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−（アセチルアミノ）−３’−クロロ−２−ビフェニリル］カルバメートトリフルオロアセタート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−｛［（｛［５−（アセチルアミノ）−２−ブロモフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４５分  ＭＨ＋  ４２８．
【０１３６】
実施例５８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−６−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６６分  ＭＨ＋  ３８９．
【０１３７】
実施例５９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例１０に記載の手順に従って、（３−クロロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５０分  ＭＨ＋  ３８９．
【０１３８】
実施例６０：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ４−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
ジメチルホルムアミド（０．７５ｍｌ）中の（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４５ｍｇ）および（３−フルオロフェニル）ボロン酸（２１ｍｇ）の溶液をトリエチルアミン（４２μｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５８ｍｇ）および水（０．２５ｍｌ）を用いて処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ，１５０℃，１０分間，圧力  ２５０ｐｓｉ，出力  １００Ｗ）にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。残りをクロロホルム（１ｍｌ）中に溶解し、２Ｎの塩酸（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を用いて連続して洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を真空下にて除去した。残りをアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を用いて処理した。得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）中にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍのアンモニアを用いて溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去し、残りをＭＤＡＰにより精製し、標記化合物（４．９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６３分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１３９】
実施例６１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−クロロ−３’−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７２分  ＭＨ＋  ３８９．
【０１４０】
実施例６２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ５−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６２分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１４１】
実施例６３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−フルオロ３−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５０分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１４２】
実施例６４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，４−ジフルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６３分  ＭＨ＋  ３７３．
【０１４３】
実施例６５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，５−ジフルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５５分  ＭＨ＋  ３７３．
【０１４４】
実施例６６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ３’，４−ジメチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロ３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７３分  ＭＨ＋  ３８３．
【０１４５】
実施例６７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−クロロ−４’−フルオロ３’−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロ３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル塩を反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．８分  ＭＨ＋  ４０３．
【０１４６】
実施例６８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ３’，５−ジメチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロ３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７２分  ＭＨ＋  ３８３．
【０１４７】
実施例６９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ３，３’−ジメチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロ３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５９分  ＭＨ＋  ３８３．
【０１４８】
実施例７０：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４，４’−ジフルオロ３’−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロ３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７２分  ＭＨ＋  ３８７．
【０１４９】
実施例７１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’，５−ジフルオロ３’−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロ３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６５分  ＭＨ＋  ３８７．
【０１５０】
実施例７２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，４−ジクロロ４’−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．８１分  ＭＨ＋  ４２３．
【０１５１】
実施例７３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ３−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル塩を反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６３分  ＭＨ＋  ４０３．
【０１５２】
実施例７４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４，４’−ジフルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７２分  ＭＨ＋  ４０７．
【０１５３】
実施例７５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ４−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（２−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル塩を反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５９分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１５４】
実施例７６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−クロロ−２’−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（２−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６６分  ＭＨ＋  ３８９．
【０１５５】
実施例７７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ５−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（２−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５７分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１５６】
実施例７８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’−フルオロ３−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（２−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４６分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１５７】
実施例７９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２’，５−ジフルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（２−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６２分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１５８】
実施例８０：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ４−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６２分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１５９】
実施例８１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−クロロ−４’−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７０分  ＭＨ＋  ３８９．
【０１６０】
実施例８２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ５−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６２分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１６１】
実施例８３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’−フルオロ３−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４８分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１６２】
実施例８４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４，４’−ジフルオロ２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−フルオロフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６２分  ＭＨ＋  ３７３．
【０１６３】
実施例８５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，４−ジメチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７分  ＭＨ＋  ３６５．
【０１６４】
実施例８６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−クロロ−３’−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７８分  ＭＨ＋  ３８５．
【０１６５】
実施例８７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’，５−ジメチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６８分  ＭＨ＋  ３６５．
【０１６６】
実施例８８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３，３’−ジメチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５５分  ＭＨ＋  ３６５．
【０１６７】
実施例８９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−フルオロ３’−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７０分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１６８】
実施例９０：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（５−フルオロ３’−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（３−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６２分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１６９】
実施例９１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４，４’−ジメチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７１分  ＭＨ＋  ３６５．
【０１７０】
実施例９２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−クロロ−４’−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７９分  ＭＨ＋  ３８５．
【０１７１】
実施例９３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４’，５−ジメチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７０分  ＭＨ＋  ３６５．
【０１７２】
実施例９４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３，４’−ジメチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５５分  ＭＨ＋  ３６５．
【０１７３】
実施例９５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（４−フルオロ４’−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．７０分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１７４】
実施例９６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（５−フルオロ４’−メチル２−ビフェニリル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６０に記載の手順に従って、（４−メチルフェニル）ボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６４分  ＭＨ＋  ３６９．
【０１７５】
実施例９７：（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−４−フルオロ２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−４−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメート（４７ｍｇ）の溶液を炭酸カリウム（１７ｍｇ）およびヨウ化メチル（３０ｕｌ）を用いて処理した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、次いで、残りをＭＤＡＰにより精製し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５５分  ＭＨ＋  ４１７．
【０１７６】
実施例９８：（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート
実施例９７に記載の手順に従って、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）カルバメートから標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．２２分  ＭＨ＋  ４１５．
【０１７７】
実施例９９：（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−３−メチル２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート
実施例９７に記載の手順に従って、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−３−メチル２−ビフェニリル）カルバメートから標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４５分  ＭＨ＋  ４１３．
【０１７８】
実施例１００：（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−６−フルオロ２−ビフェニリル）（メチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート
実施例９７に記載の手順に従って、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−６−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートから標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５１分  ＭＨ＋  ４３１．
【０１７９】
実施例１０１：（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート
実施例９７に記載の手順に従って、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−５−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートから標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４７分  ＭＨ＋  ４１７．
【０１８０】
実施例１０２：（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−３−フルオロ２−ビフェニリル）（メチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート
実施例９７に記載の手順に従って、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−３−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートから標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５４分  ＭＨ＋  ４３１．
【０１８１】
実施例１０３：（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート
実施例９７に記載の手順に従って、（３−エンド）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメートから標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４５分  ＭＨ＋  ４００．
【０１８２】
実施例１０４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−ビフェニリルカルバメート
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１６２ｍｇ）および２−イソシアナート−ビフェニル（１３０．７ｍｇ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣにより直接精製し、（３−エンド）−３−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ，６５％）を得、これを１２ｍｌの塩化メチレンおよび３ｍｌのＴＦＡ中に溶解した。上記混合物を６５℃で２時間加熱し、濃縮し、次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）中に再度溶解した。有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。酢酸エチル（３×１０ｍｌ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、標記化合物（９８ｍｇ，７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．６２分  Ｍ＋  ３３７
【０１８３】
中間体１７：８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモフェニル）カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ安息香酸（１．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の溶液をマグネチックスターラーバー装着のＲａｄｌｅｙｓ（登録商標）Ｃａｒｏｕｓｅｌ反応チューブに加えた。次いで、アジ化ジフェニルホスフィン（１．１８ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、エチルアミン（１．４０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．１９ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃で１６時間攪拌し続けた後、沈殿したホスホン酸を減圧濾過により除去した。次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、次いで、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を含む１０ｍＬの疎水性フリットへ溶液を移した。ＤＣＭ（１×４ｍＬ）を用いて水相を抽出し、次いで、合わせた有機相を５０ｍＬのＤＣＭを用いて希釈した。この溶液を、６０ｍＬのＤＣＭで予めプライムされた１０ｇの順相アミノプロピルＳＰＥカートリッジ中へロードした。次いで、そのカートリッジをＤＣＭ（１×６０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１×６０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５×６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１×６０ｍＬ）を用いて連続的に抽出した。標記化合物はＥｔＯＡｃフラクション中に見出され、これを減圧下にて濃縮し、標記化合物０．３０９ｇ（１８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．４４分，  ＭＨ＋  ３３９．
【０１８４】
表１中の以下の中間体は中間体１７について説明した手順に従って調製した。
表１
【化８】
2007518740.tif 000010
【表２】
2007518740.tif 000011
【０１８５】
実施例１０５：８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．０２０ｇ，０．００２６ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのガラスバイアル中のＤＭＥ（１ｍＬ）中の８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルバメート（０．０６３ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３−クロロフェニルボロン酸（０．０５５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物へ加え、続いて、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０５６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、反応物をＩｎｎｏｖａ（登録商標）攪拌器中にて８０℃で４８時間激しく攪拌した。樹脂を重力濾過により除去し、ＤＭＥ（１×１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１×１ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、次いで、６ｍＬの疎水性フリットへ移した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）をその溶液へ加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、ＤＣＭ（１×４ｍＬ）を用いて水相を洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（０．０３０ｇ，４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．７３分，  ＭＨ＋  ３８９．
【０１８６】
表２中の以下の実施例は、実施例１０５において説明した手順に従って調製した。
表２
【化９】
2007518740.tif 000012
【表３】
2007518740.tif 000013
【０１８７】
実施例１０８：８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−４’−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメート
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．０２０ｇ，０．００２６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応チューブ中のＤＭＥ（１ｍＬ）中の８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモ−５−クロロフェニル）カルバメート（０．０３５ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３−クロロフェニルボロン酸（０．０３０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物へ加え、続いて、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０３０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応バイアルに蓋をし、次いで、１６５℃で１０分間加熱した。樹脂を重力濾過により除去し、ＤＭＥ（１×１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１×１ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、次いで、６ｍＬの疎水性フリットへ移した。Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）をその溶液へ加え、次いで、混合し、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をＤＣＭ（１×４ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（０．０２１ｇ，５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．７６分，ＭＨ＋  ４０５
【０１８８】
表３中の以下の実施例は、実施例１０８において説明した手順に従って調製した。
表３
【化１０】
2007518740.tif 000014
【表４】
2007518740.tif 000015
【０１８９】
実施例１１１：８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメートの調製
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８９ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーバー付の４ｍＬのガラスバイアル中のＤＭＥ（１ｍＬ）中の８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモフェニル）カルバメート（０．１３０ｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３−クロロフェニルボロン酸（０．０９０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物へ加え、続いて、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中で処理し、次いで、６ｍＬの疎水性フリット中へ移した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）をその溶液へ加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をＤＣＭ（１×４ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（０．０４２ｇ，３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．７４分，  ＭＨ＋  ３７１．
【０１９０】
表４中の以下の実施例は、実施例１１１において説明した手順に従って調製した。
表４
【化１１】
2007518740.tif 000016
【表５】
2007518740.tif 000017
【０１９１】
実施例１１７：３−｛［（２−ビフェニリルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
第一工程
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８９ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーバー付の４ｍＬのガラスバイアル中のＤＭＥ（１ｍＬ）中の８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモフェニル）カルバメート（０．０６０ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のフェニルボロン酸（０．０４３ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物へ加え、続いて、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０５６ｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中で処理し、次いで、６ｍＬの疎水性フリット中へ移した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）をその溶液へ加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をＤＣＭ（１×４ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）分取用ＨＰＬＣにより精製し、８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル２−ビフェニリルカルバメート（０．０５０ｇ，８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．５４分，  ＭＨ＋  ３３７．
【０１９２】
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．７００ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）中のＭｅＢｒの２Ｍの溶液を、アルゴン下、マグネチックスターラーバー付のガラスバイアル中にて、ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物（１：１）中の８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル２−ビフェニリルカルバメート（０．０５０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、生成物を高真空下にて乾燥させ、標記化合物（０．０５０ｇ，９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．７２分，ＭＨ＋  ３５１
【０１９３】
表５中の以下の実施例は、実施例１１７において説明した手順に従って、適切なボロン酸およびブロモ−フェニル中間体を反応させることにより調製した。
表６
【化１２】
2007518740.tif 000018
【表６】
2007518740.tif 000019
【０１９４】
実施例１３５：３−（｛［（３’，５−ジクロロ２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
実施例１１７にて記載の手順に従って、８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモ−４−クロロフェニル）カルバメートを、３−クロロフェニルボロン酸およびＭｅＢｒと連続的に反応させて、標記化合物（６．７ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ；δ）：１．９２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．３０−２．３９ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），２．８０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），３．１３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．１８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４９ｐｐｍ（ｃｏｍｐ，８Ｈ）．
【０１９５】
実施例１３６：３−（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
実施例１１７の第２工程にて記載の手順に従って、８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメートをＭｅＢｒと反応させて、標記化合物（４３．７ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ；δ）：１．６９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．０８−２．２５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），２．４５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），３．０１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．０８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．８１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），４．７５ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．４９ｐｐｍ（ｃｏｍｐ，８Ｈ），９．０６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０１９６】
実施例１３７：３−（｛［（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
（３−エンド）−８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメートの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１．０９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、マグネチックスターラーバー装着のｃａｒｏｕｓｅｌ反応チューブへ加えた。次いで、アジ化ジフェニルホスフィン（１．１８ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え，続いて、エチルアミン（１．４０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．１９ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間７５℃で攪拌し続けた後、沈殿したホスホン酸を減圧濾過により除去した。次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、次いで、その溶液を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を含む１０ｍＬの疎水性フリットへ移した。ＤＣＭ（１×４ｍＬ）を用いて水相を抽出し、次いで、合わせた有機相を５０ｍＬのＤＣＭを用いて希釈した。この溶液を、６０ｍＬのＤＣＭで予めプライムした１０ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジ中へロードした。次いで、カートリッジを、ＤＣＭ（１×６０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１×６０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５×６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１×６０ｍＬ）を用いて連続的に溶離した。標記化合物はＥｔＯＡｃフラクション中にて見出され、これを減圧下にて濃縮し、（３−エンド）−８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメート（０．３４３ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．３９分，ＭＨ＋  ３５８．
【０１９７】
３−（｛［（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミドの調製
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．０２０ｇ，０．００２６ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのガラスバイアル中のＤＭＥ（１ｍＬ）中の（３−エンド）−８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメート（０．０６８ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３−クロロ４−フルオロフェニルボロン酸（０．０６６ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物へ加え、続いて、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０５６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、反応物を攪拌器にて８０℃で４８時間激しく攪拌した。樹脂を重力濾過により除去し、ＤＭＥ（１×１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１×１ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、次いで、６ｍＬの疎水性フリット中に移した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を溶液へ加え、次いで、混合し、塩基を除去した。相を分け、次いで、ＤＣＭ（１×４ｍＬ）を用いて水相を洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）分取用ＨＰＬＣにより精製し、油状物を得、これを、アルゴン下、マグネチックスターラーバー装着のガラスバイアル中にて、ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物（１：１）中のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．７００ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）中のＭｅＢｒの２Ｍの溶液を用いて処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、生成物を高真空下にて乾燥し、標記化合物（０．４３７ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ；δ）：１．６９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．１０−２．４０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），２．４５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），３．０２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．０８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．８１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），４．７５ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．５２ｐｐｍ（ｃｏｍｐ，６Ｈ），９．０６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０１９８】
実施例１３８：３−（｛［（３’−クロロ−５−フルオロ２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
実施例１１７にて記載の手順に従って、８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメートを、３−クロロフェニルボロン酸およびＭｅＢｒと連続して反応させ、標記化合物（３１．２ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ；δ）：１．７５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．０８−２．４５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），２．４６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），３．０１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．０９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．８１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），４．７９ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．１９ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．４９ｐｐｍ（ｃｏｍｐ，６Ｈ），９．１６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０１９９】
実施例１３９：３−（｛［（５−フルオロ２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
実施例１１７の第２工程にて記載の手順に従って、８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（５−フルオロ２−ビフェニリル）カルバメートをＭｅＢｒと反応させて、標記化合物（４３．７ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ；δ）：１．６８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．１０−２．４５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），２．４６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），３．００ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．０７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），４．７０ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．２３ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．３９−７．４３ｐｐｍ（ｃｏｍｐ，８Ｈ），８．９５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
実施例１４０：（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
３−（エンド）−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の市販されている３’クロルビフェニルカルボン酸（５００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、アジ化ジフェニルホスホリル（５０８μｌ）、トリエチルアミン（６２０μｌ）および（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６２２ｍｇ）を用いて処理した。反応混合物を１２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、次いで、０．５Ｎの水性ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および水を用いて連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサンの１：３の混合物を用いて溶離することにより、３−（エンド）−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを油状物（９０４ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．９７分．
【０２０１】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート塩酸塩の調製
３−（エンド）−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９０４ｍｇ）およびエーテル（１０ｍｌ）中１ＮのＨＣｌのメタノール（５ｍｌ）中の混合物を室温で１２時間攪拌させておいた。溶媒を減圧下にて蒸発させた。得られた残りを水（５０ｍｌ）中に再度溶解し、次いで、エーテル（２×１００ｍｌ）を用いて抽出し、２．５Ｎの水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を用いてｐＨ１３に塩基性化し、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させ、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート塩酸塩を白色固体（５５０ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．８３分  ＭＨ＋  ３７１．
【０２０２】
［（３−エンド）−８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメートの調製
ＮａＢＨ４（２０．４ｍｇ）の溶液を、メタノール（５ｍｌ）中の（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート塩酸塩（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１０２．６μｌ，水中の３７％，１０．８ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。得られた溶液を室温で４８時間攪拌しておいた。さらなるホルムアルデヒド（１００μｌ）およびＮａＢＨ４（２０ｍｇ）を反応混合物へ加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて蒸発させて残渣を得、これをＤＣＭ（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）の間で分けた。有機相を分け、次いで、２ｇのＮＨ２ＳＰＥカートリッジ中にロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）、酢酸エチル（２×５ｍｌ）およびメタノール（２×５ｍｌ）を用いて連続的に溶離した。最後のＤＣＭフラクションおよび２つの酢酸エチルフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、（３−エンド）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメートを白色固体（７０ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．９２分  Ｍ＋  ３８５．
【０２０３】
（３−エンド）−［（｛［（３’−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミドの調製
ＤＭＦ（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）中の［（３−エンド）−８−メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メチル（３’−クロロ−２−ビフェニリル）カルバメート（４８ｍｇ）の溶液を、臭化メチル（ｔ−ブチルエチルエーテル中の２Ｍの溶液の５０μｌ）を用いて処理した。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．８１分  Ｍ＋  ３９９．
【０２０４】
本発明の化合物は、１．５μＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を示す。
省略形
【表７】
2007518740.tif 000020
【０２０５】
（生物学的実施例）
Ｍ３ｍＡＣｈＲにおける本発明の化合物の阻害効果は以下のインビトロおよびインビボ機能アッセイにより決定される：
【０２０６】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析：
ＣＨＯ細胞にて発現されるｍＡＣｈＲの刺激を、以前記載されているように（Ｈ．Ｍ．Ｓａｒａｕら，１９９９．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６，６５７−６６３）、受容体に活性化されたカルシウム動員をモニターすることにより分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定に発現しているＣＨＯ細胞を、９６ウェルブラックウォール／クリアーボトムプレート中にセットした。１８ないし２４時間後、培地を吸引し、次いで、１００μｌのロード培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩，０．１％のＲＩＡ−グレードのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）および４μＭのフルオ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を加えたＥＭＥＭ）と交換し、次いで３７℃で１時間インキュベーションした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３ＡＭなし）と交換し、次いで、細胞を１０分間３７℃でインキュベーションした。次いで、細胞を３回洗浄し、次いで、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ），１２０ｍＭのＮａＣｌ，４．６ｍＭのＫＣｌ，１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４，２５ｍＭのＮａＨＣＯ３，１．０ｍＭのＣａＣｌ２，１．１ｍＭのＭｇＣｌ２，１１ｍＭのグルコース，２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベーションした。５０μｌの化合物（アッセイ中、１×１０−１１−１×１０−５Ｍ最終）を加え、次いで、プレートを３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）中にセットし、そこで、色素を添加された細胞に、６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）を曝した。０．１％のＢＳＡを含有するバッファー中にて調製した５０μｌのアセチルコリン（０．１−１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で加えることにより細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍの発光強度における変化として測定される。発光強度における変化はサイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。全９６ウェルから放出された蛍光は冷却ＣＣＤカメラを用いて同時に測定される。データポイントを毎秒集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、このデータをプロットおよび解析する。
【０２０７】
メタコリンが誘導する気管支収縮−効力および作用持続時間
メタコリンに対する気道応答を、覚醒時、無拘束ＢａｌｂＣマウス（各群、ｎ＝６）にて測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大（Ｐｅｎｈ）、すなわち、単位のない尺度を測定した（２）。５０μｌのビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）を用いてマウスの鼻腔内（ｉ．ｎ．）を予め処置し、次いで、薬剤投与後の特定時間（１５分−９６時間）にて、プレスチモグラフィチャンバー内にセットした。効力を測定するために、投与された薬剤に対する用量反応を行い、および薬剤の鼻腔内投与から１５分後に全ての測定を行った。作用持続時間を測定するために、薬剤の鼻腔内投与から１５分後ないし９６時間後の任意の時間にて測定を行った。
【０２０８】
そのチャンバー内において、一旦、マウスを１０分間平衡状態とし、その後、５分間のベースラインＰｅｎｈ測定を行う。次いで、メタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアロゾルを用いてマウスを２分間攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃開始から７分間連続してＰｅｎｈを記録し、その後５分間攻撃を続けた。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、各マウスについてのデータを分析し、かつプロットした。この実験により、投与した化合物の活性持続時間を測定することができる。
【０２０９】
本化合物は、気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されない様々な症状を処置するために有用である。
【０２１０】
（処方投与）
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはその生理機能誘導体（例えば、塩およびエステル）および医薬上許容される担体または賦形剤および所望により１またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。本発明は、処置を必要とする、ヒトを含む哺乳類を処置するために用いられてもよい。
【０２１１】
以後、用語「活性成分」は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはその生理機能誘導体を意味する。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物は口または鼻を介して吸入投与され得る。
【０２１３】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または粉末吸入器において用いるために、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジまたは例えばラミネートアルミホイルのブリスター中にて提供されてもよい。粉末混合処方は、一般的に、本発明の化合物を吸入するためのパウダーミックスおよび適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、モノ−、ジ−またはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースまたはデンプン）、有機または無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム）、ポリアルコール（例えば、マンニトール）またはそれらの混合物を含み、別法では、１またはそれ以上のさらなる物質と一緒に、かかる添加物が混合処方中に含まれ、以下に記載のように、処方またはそれらの混合物の化学的および／または生理学的安定性またはパフォーマンスを促進する。ラクトースの使用が好ましい。一般的に各カプセル剤またはカートリッジは、所望により別の治療活性成分と組み合わせて、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。別法では、本発明の化合物は、賦形剤を用いることなく配合されてもよく、または例えば共沈またはコーティングにより、化合物、所望により他の治療活性物質および賦形剤物質を含む粒子中に処方されてもよい。
【０２１４】
適当には、医薬ディスペンサーは、リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および一定用量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
【０２１５】
リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の複数の（定量されていない用量の）医薬を含むために適するリザーバー形態のパックを有する吸入器、およびリザーバーからデリバリー位置までの医薬用量を計量するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートであってもよく、カップがリザーバーからの医薬で充填されてもよい初めの位置から、定量された医薬用量を患者が吸入に利用できる第２の位置を可動する。
【０２１６】
複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の医薬を投与するために適する吸入器が意味され、ここで、医薬は、複数の、定量された用量（またはその部分）の医薬を含む（またはそうでなければ、それをもたらす）複数回投与用パック中に含まれる。好ましい一の態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えば、カプセル剤ベースのパック形態か、または、その上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む任意の適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。
【０２１７】
処方は予め定量され得るか（例えば、ディスカスのように。ＧＢ  ２２４２１３４を参照のこと。またはディスクヘイラーについては、ＧＢ  ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）または使用時に定量され得る（例えばタービュヘイラーのように。ＥＰ  ６９７１５を参照のこと）。単位用量デバイスの例は、ロタヘイラー（ＧＢ  ２０６４３３６を参照のこと）である。吸入デバイス、ディスカスは、間隔を置いた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートからなる伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式（Ｉ）の化合物を含む吸入用処方を有する。好ましくは, ストリップは十分に弾力があり、ロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともそのリーディングエンド部分の１つは、巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースとリッドのシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。
【０２１８】
一の態様において、複数投与用パックは、乾燥粉末形態の医薬を封じ込めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターは、そこからの医薬の放出を容易にするために、規則的に並べられる。
【０２１９】
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に通常円形に並べられた複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、伸縮形態である。
【０２２０】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で定められる。米国特許第５，８６０，４１９号，第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般型の医薬パックを記載している。この態様において、通常、デバイスは該２部材を剥離し、各薬剤を封入するための剥離手段を含むオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を１容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を含む。
【０２２１】
一定用量吸入器（ＭＤＩ）により、エアロゾル形態の医薬を投与するために適当な医薬ディスペンサーが意味され、ここで、医薬は、噴霧剤ベースのエアロゾル医薬処方を含むために適切なエアロゾル容器中に含まれる。典型的に、エアロゾル容器は、エアロゾル形態の医薬処方を患者へ放出するために、定量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアロゾル容器は一般的に、予め定量した医薬が１作動でバルブから供給されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またはバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。
【０２２２】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として処方されてもよく、または適当な液状噴霧剤と一緒に、一定用量吸入器のごとき加圧式パックから送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であり得、および一般的には、所望により別の治療活性成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含む。二酸化炭素または他の適当な気体が噴霧剤として用いられてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤不含であってもよく、または所望により当業者によく知られているさらなる処方の賦形剤、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤、およびエタノールなどの共溶媒を含んでもよい。加圧された処方は、一般的に、バルブ（例えば、定量バルブ）で閉鎖され、およびマウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられたキャニスター中に保持され得る。
【０２２３】
吸入投与のための医薬は、望ましくは、粒径を制御される。肺への局所送達のための気管支系への吸入のために最適な空気力学的粒径は、通常、１−１０μｍ、好ましくは、２−５μｍである。肺への全身投与を成し遂げるための肺胞領域への吸入のために最適な空気力学的粒径は、約０．５−３μｍ、好ましくは、１−３μｍである。末梢気道に到達させるために吸入される場合、２０μｍよりも大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般的に、大きすぎる。処方の空気力学的粒径の平均は、例えば、カスケードインパクションにより測定されてもよい。幾何学的な粒径の平均は、例えばレーザー回折、光学的手段により測定されてもよい。
【０２２４】
所望の粒径を成し遂げるために、生じる活性成分の粒子の大きさを、慣用的な手段、例えば、結晶化制御, 微粒子化またはナノミリングにより、減じてもよい。所望のフラクションは、空気分級により分けられてもよい。或いは、所望の大きさの粒子は、例えばスプレー乾燥により直接形成されてもよく、スプレー乾燥のパラメーターを制御して、所望の大きさの範囲の粒子を生じる。好ましくは、粒子は結晶であり得るが、非晶物質も所望により用いられてもよい。ラクトースのごとき賦形剤が用いられる場合、一般的に、賦形剤の粒径は本発明内の吸入用医薬よりもはるかに大きいものであり得、その結果、「粗い」担体は呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には、粉砕ラクトースとして配合され得、ここで、ラクトース粒子の多くとも８５％が６０−９０μｍのＭＭＤを有し、および少なくとも１５％が１５μｍ未満のＭＭＤを有し得る。担体に加えて、乾燥粉末混合物中のさらなる添加物質は、呼吸に適する、すなわち、空気力学的には１０ミクロン未満であってもよく、または呼吸に適さない、すなわち、空気力学的には１０ミクロン以上であってもよい。
【０２２５】
用いられてもよい適当な添加物質は、アミノ酸、例えば、ロイシン；水可溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤、例えば、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）およびそれらの誘導体（例えば、塩およびエステル）；ホスファチジルコリン；糖エステルを含む。添加物質は、着色剤、味のマスキング剤（例えば、サッカリン）、静電防止剤、滑沢剤（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ８７／９０５２１３を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）、化学安定化剤、バッファー、防腐剤、吸収促進剤および当業者に知られている他の物質を含んでもよい。
【０２２６】
徐放性コーティング物質（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）も、活性物質または粒子を含む活性物質上にて用いられてもよい（例えば、米国特許第３，６３４，５８２号、独特許第１，２３０，０８７号、独特許第１，３８１，８７２号を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）。
【０２２７】
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルと一緒に、増粘剤、バッファー塩またはｐＨを調節するための酸もしくはアルカリ、等張化剤または抗酸化剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。
【０２２８】
ネブライザーによる（ｎｅｂｕｌａｔｉｏｎ）吸入のための溶液は、水性ビヒクルと一緒に、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張化剤または抗菌剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌されてもよく、或いは非滅菌製品として提供されてもよい。
【０２２９】
好ましい単位投与処方は、前記したような有効量またはその適切なフラクションの活性成分を含むものである。
【０２３０】
明細書および添付の特許請求の範囲にわたって、文脈上他のものが必要とされない限り、用語「含む」ならびに「含んでいる」および「含んだ」のごときバリエーションは、所定の整数または工程或いは一群の整数を含むことが意図されるが、任意の他の整数または工程或は一群の整数または工程を排除しないことが理解されよう。
【０２３１】
本明細書中にて引用した、特許および特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０２３２】
上記記載は、その好ましい実施態様を含め、本発明を十分に開示する。本明細書中にて具体的に開示された実施態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲内である。さらなる記載がなくとも、当業者は上記記載を用いて、本発明を最大限に利用し得るものと考えられる。故に、本明細書中の実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、および本発明の範囲を決して限定しない。独占的な特性または特権が主張される本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲にて定義の通りである。
【国際調査報告】
2007518740.tif 000022