(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2007525527.tif 000088（式中、Ｒ１は、例えば、(HO)2P(O)- 、(NaO)2P(O)- 、アルキルCO- 、またはシクロアルキル-CO- 等であり、Ｘは、例えば、F、Cl、Br等であり、かつ、Ｒ２とＲ３は本明細書中で定義される）のリシンをベースにした化合物類、および、式（Ｉ）の化合物がアミノ基を含む場合は、医薬品として許容できるそれらのアンモニウム塩を提供する。これらのリシンをベースにした化合物類は、生理学的に開裂可能なユニット、特にＲ１を有し、それによってこのユニットの開裂によりＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を遊離する。
2007525527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2007525527.tif 000053
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
式中、ｎは３または４であり、
ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択されるか、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義するかであり、
Ｒ６は、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、およびシクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）からなる群から選択され、
Ｒ３は、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、および、式R3A-CO-の基からなる群から選択され〔前記式中、R3Aは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ基、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化２】
2007525527.tif 000054
のフェニル基、式：
【化３】
2007525527.tif 000055
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化４】
2007525527.tif 000056
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化５】
2007525527.tif 000057
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化６】
2007525527.tif 000058
の基、からなる群から選択される〕、
Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、および炭素原子３〜６個のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式IV：
【化７】
2007525527.tif 000059
のジフェニルメチル基、式V：
【化８】
2007525527.tif 000060
のナフチル-1-CH2-基、式VI：
【化９】
2007525527.tif 000061
のナフチル-2-CH2-基、式VII：
【化１０】
2007525527.tif 000062
のビフェニルメチル基、および、式VIII：
【化１１】
2007525527.tif 000063
のアントリル-9-CH2-基、からなる群から選択され、かつ、
Ｒ１は、生理学的に開裂可能なユニットであり、それによって、前記ユニットが開裂すると前記化合物がプロテアーゼ阻害剤を遊離することができる（但し、Ｒ１はHではない）、
化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、(HO)2P(O)-および(MO)2P(O)-（ここで、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属である）、ならびに式R1A-CO-の基からなる群から選択され〔前記式中、Ｒ１Ａは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基、-CH2OH、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, 2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-メチル-1,4-ジヒドロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化１２】
2007525527.tif 000064
のフェニル基、式：
【化１３】
2007525527.tif 000065
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化１４】
2007525527.tif 000066
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化１５】
2007525527.tif 000067
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化１６】
2007525527.tif 000068
の基、からなる群から選択される〕、かつ、
Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１に定義のものと同じである、化合物。
【請求項３】
式II：
【化１７】
2007525527.tif 000069
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
式中、ｎは３または４であり、
ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択されるか、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義するかのいずれかであり、
Ｒ６は、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、およびシクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）からなる群から選択され、
Ｒ３は、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、および、式R3A-CO-の基からなる群から選択され〔前記式中、R3Aは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ基、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化１８】
2007525527.tif 000070
のフェニル基、式：
【化１９】
2007525527.tif 000071
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化２０】
2007525527.tif 000072
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化２１】
2007525527.tif 000073
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化２２】
2007525527.tif 000074
の基、からなる群から選択される〕、
Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、および炭素原子３〜６個のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式IV：
【化２３】
2007525527.tif 000075
のジフェニルメチル基、式V：
【化２４】
2007525527.tif 000076
のナフチル-1-CH2-基、式VI：
【化２５】
2007525527.tif 000077
のナフチル-2-CH2-基、式VII：
【化２６】
2007525527.tif 000078
のビフェニルメチル基、および、式VIII：
【化２７】
2007525527.tif 000079
のアントリル-9-CH2-基、からなる群から選択され、かつ、
Ｒ１は、生理学的に開裂可能なユニットであり、それによって、前記ユニットが開裂すると前記化合物がプロテアーゼ阻害剤を遊離することができる（但し、Ｒ１はHではない）、
化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ１は、(HO)2P(O)-および(MO)2P(O)- （ここで、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属である）、ならびに式R1A-CO-の基からなる群から選択され〔前記式中、Ｒ１Ａは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基、-CH2OH、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, 2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-メチル-1,4-ジヒドロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化２８】
2007525527.tif 000080
のフェニル基、式：
【化２９】
2007525527.tif 000081
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化３０】
2007525527.tif 000082
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化３１】
2007525527.tif 000083
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化３２】
2007525527.tif 000084
の基、からなる群から選択される〕、かつ、
Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１に定義のものと同じである、化合物。
【請求項５】
Ｒ６がイソブチルであり、ｎが３である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がイソブチルであり、ｎが４である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が(HO)2P(O)-または(NaO)2P(O)-である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がCH3CO-、3-ピリジル-CO-、(CH3)2NCH2CO-、および(CH3)2CHCH(NH2)CO-からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がCH3CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がCH3CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、式IVのジフェニルメチル基、式Vのナフチル-1-CH2-基、式VIのナフチル-2-CH2-基、式VIIのビフェニルメチル基、および式VIIIのアントリル-9-CH2-基からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、式IVのジフェニルメチル基、式Vのナフチル-1-CH2-基、式VIのナフチル-2-CH2-基、式VIIのビフェニルメチル基、および式VIIIのアントリル-9-CH2-基からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、式IVのジフェニルメチル基、式Vのナフチル-1-CH2-基、および式VIのナフチル-2-CH2-基からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、式IVのジフェニルメチル基、式Vのナフチル-1-CH2-基、および式VIのナフチル-2-CH2-基からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ’およびＹ’がHである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ’およびＹ’がHである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式IIa：
【化３３】
2007525527.tif 000085
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択されるか、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義するかのいずれかであり、
Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択され、かつ、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に定義のものと同じである、化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項２０】
Ｒ１が請求項２に定義のものと同じである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がイソブチルである、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが４である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が(HO)2P(O)-または(NaO)2P(O)-である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がCH3CO-、3-ピリジル-CO-、(CH3)2NCH2CO-、および(CH3)2CHCH(NH2)CO-の群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がCH3O-CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がCH3O-CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が(NaO)2P(O)-である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘが4-NH2-であり、Ｙが3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が(NaO)2P(O)-である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3-CO-である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が(NaO)2P(O)-である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３が4-モルホリン-CO-である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が3-ピリジル-CO-である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が(CH3)2NCH2CO-である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が(CH3)2CHCH(NH2)CO-である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１がCH3CO-である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘが4-NH2-であり、Ｙが3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が3-ピリジル-CO-である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が(CH3)2NCH2CO-である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が(CH3)2CHCH(NH2)CO-である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3-CO-である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３が4-モルホリン-CO-である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項５０】
式IIb：
【化３４】
2007525527.tif 000086
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択されるか、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義するかのいずれかであり、
Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択され、かつ、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に定義のものと同じである、化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項５１】
Ｒ１が請求項２に定義のものと同じである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６がイソブチルである、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ｎが４である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が(HO)2P(O)-または(NaO)2P(O)-である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１がCH3CO-、3-ピリジル-CO-、(CH3)2NCH2CO-、および(CH3)2CHCH(NH2)CO-の群から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３がCH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３がCH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3-CO-である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３が4-モルホリン-CO-である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６３】
前記ナフチル基がナフチル-2-CH2-基である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
ＹがHであり、Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記ナフチル基がナフチル-1-CH2-基である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６６】
ＹがHであり、Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3-CO-である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３が4-モルホリン-CO-である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項７０】
前記ナフチル基がナフチル-1-CH2-基である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
式IIc：
【化３５】
2007525527.tif 000087
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に定義のものと同じである、化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項７２】
Ｒ１が請求項２に定義のものと同じである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ６がイソブチルである、請求項７１または７２に記載の化合物。
【請求項７４】
ｎが４である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１が(HO)2P(O)-または(NaO)2P(O)-である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１がCH3CO-、3-ピリジル-CO-、(CH3)2NCH2CO-、および(CH3)2CHCH(NH2)CO-の群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
少なくとも１種の、請求項１、３、１９、５０、または７１のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せと、医薬品として許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項７８】
少なくとも１種の、請求項１、３、１９、５０、または７１のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せの、ＨＩＶ感染の治療または予防のための薬剤の製造における使用。
【請求項７９】
少なくとも１種の、請求項１、３、１９、５０、または７１のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せを、必要としている哺乳動物に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療または予防方法。
【請求項８０】
少なくとも１種の、請求項１、３、１９、５０、または７１のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せの、必要としている哺乳動物でのＨＩＶ感染の治療または予防における使用。
【請求項８１】
ＨＩＶ感染の治療または予防における使用のための、請求項１、３、１９、５０、または７１のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良好な溶解度、および生物学的利用能を有する、リシンをベースにした化合物類に関する。さらに詳細には、本発明は、生理学的に開裂可能なユニットを有し、それによってそのユニットが開裂するとＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を遊離することができる、リシンをベースにした化合物類に関する。本発明の化合物および医薬組成物は、特に、不快な負担（pill burden）を軽減し、患者の服薬率（patient compliance）を高めるのに適している。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶウイルスのプロテアーゼ阻害剤は、比較的近年になって開発されてきた。これらの利用は、１９９６年にようやく開始されたばかりである。現在のところ、ＨＩＶウイルスのプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶ感染に対する最も有効な薬剤であると考えられている。残念ながら、プロテアーゼ類の最新の阻害剤は、いくぶん低い生物学的利用能しか有しない、比較的大きい疎水性の分子である。したがって、薬用量を達成するためには患者の不快な負担を多大に必要とする。これが抑止力となって、患者の服薬拒否および不十分な治療成績をもたらすことが非常に多い。この状況は、次善の治療薬剤濃度につながり、ＨＩＶ耐性株の発生を次々に引き起こす原因となる。したがって、プロテアーゼ類の阻害剤の溶解度および生物学的利用能を改良することが緊急に必要とされている。
【０００３】
改良された化合物の例として、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤のプロドラッグの形態のもの、例えば、本明細書にその全体を参照により援用する米国特許第６，４３６，９８９号（Haleら）に記載されているもの、が開発されてきた。この特許は、良好な水溶解度、高い経口生物学的利用能、および活性成分のin vivoでの生成の容易性を特徴とする、新規な分子群を開示している。しかし、ＨＩＶには、今日利用可能な薬剤に対して耐性を獲得する能力があることは周知である。したがって、野生型および耐性ウイルス株に対して活性な、代替のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が必要である。このように、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から誘導され、増強された溶解度および生物学的利用能を示す分子が、耐性ウイルス株との闘いのために求められている。
【０００４】
アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤である特異な芳香族化合物群が、その全体を本明細書に参照により援用する米国特許第６，６３２，８１６号（Stranixら）に記載されている。この特許は、より具体的には、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害性を有する、N,-合成アミノ酸置換-L-リシン誘導体を包含する。
【特許文献１】米国特許第６，４３６，９８９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６３２，８１６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、不快な負担を軽減し、患者の服薬率を高めるために、水への溶解度および生物学的利用能を増強することによってこれらの誘導体を改良することが有益であろう。特に野生型ウイルス株および耐性ウイルス株に対する活性なプロテアーゼ阻害剤を生じさせることには取組甲斐があるので、オリジナルのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、耐性株に対して活性であることが知られている、米国特許第６，６３２，８１６号（Stranix等）に記載の阻害剤等）の誘導体の形成は、相当な利点を有する実行可能な手段になる。さらに具体的には、増強された水溶解度、生物学的利用能、持続時間、および製剤性に加えて、他の利点を有する化合物類の創出が、有効な薬剤の開発において求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、強力なアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤である誘導体群を起源とする、リシンをベースにした新規な化合物類、および、医薬品として許容できるそれらの誘導体を提供する。これらの化合物は、in vivo で容易に開裂し、活性成分を遊離することができる。この活性成分は、アスパラギン酸プロテアーゼ類、特に、ＨＩＶ−１アスパラギン酸プロテアーゼ（米国特許第６，６３２，８１６号）に対する親和性を有する。この活性成分は、いくつかの変異ＨＩＶ−１ウイルス株のみならず、非変異ＨＩＶ−１ウイルス株（野生型ウイルスであるＮＬ４．３）に対して試験した場合にも、強力な抗ウイルス活性を示す。したがって、本発明の化合物は、活性成分（プロテアーゼ阻害剤）の溶解度を高め、生物学的利用能を改善する手段として有益となり得る。本発明の化合物は、単独でまたは他の治療薬もしくは予防薬との組合せで、ＨＩＶ感染の治療または予防のために使用することができる。本発明の化合物は、良好な溶解度および生物学的利用能を有し、水溶液として経口で投与することができる。
【０００７】
本発明の主目的は、リシンをベースにした改良された化合物群であって、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、特に、ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を遊離することができる化合物群を提供することにある。本発明のリシンをベースにした化合物は、開裂可能なユニットを有し、それによってそのユニットが開裂するとＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を遊離することができる。本発明はまた、本明細書に記載されたリシンをベースにした化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
したがって、本発明は、その１つの態様として、リシンをベースとした化合物であって、in vivoでの生理学的条件（例えば、代謝条件、腸内および／または胃腸内条件等）で、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）の遊離を可能にする化合物を提供する。本発明の化合物は、プロテアーゼ阻害剤の溶解度および／または生物学的利用能を改良するための手段としての機能を果たし、その結果服薬における負担を軽減し、患者の服薬率を高めることができる。
【０００９】
本発明の化合物は、例えば、（例えば、生理学的に）開裂可能な（例えば、加水分解可能な）結合またはユニットを有することができ、この開裂可能な結合またはユニットが開裂すると、プロテアーゼ阻害剤（例えば、活性なプロテアーゼ阻害剤）を生じさせる。
【００１０】
プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶ−１（変異したまたは非変異のＨＩＶ−１ウイルス株を含む）（例えば、ＮＬ４．３）のアスパラギン酸プロテアーゼ、または（変異したまたは非変異の）ＨＩＶ−２のプロテアーゼに対して、または関連ウイルス（ＳＩＶ等）のプロテアーゼに対しても作用する可能性がある。本発明の化合物は、単独、または他の治療薬または予防薬との組合せで、例えば、ＨＩＶ感染の治療または予防のために使用することができる。
【００１１】
本発明の化合物および医薬組成物は、in vivoでプロテアーゼ阻害剤（活性成分）を遊離することができ、それによって、ウイルスの成熟と感染力とに不可欠な酵素であるＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼの活性を（例えば、in vivoで）阻害することができる。本発明の化合物および医薬組成物は、より高い生物学的利用能を有することができ、阻害に必要とされる投薬量を低減することができ、結果的にＨＩＶ感染した患者の治療を改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の一態様として、本発明は、式I：
【化１】
2007525527.tif 000003
の化合物（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を生じさせることができる化合物）、医薬品として許容できるそれらの塩、および医薬品として許容できるそれらの誘導体（例えば、本発明の化合物がアミノ基を含む場合は、医薬品として許容可能な塩はアンモニウム塩であってよい）を提供する。この場合において、
【００１３】
式中、ｎは、例えば、３または４であってよく、
【００１４】
式中、ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義することができ、
【００１５】
式中、Ｒ６は、例えば、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、およびシクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）からなる群から選択することができ、
【００１６】
式中、Ｒ３は、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、および、式R3A-CO-の基からなる群から選択することができ〔前記式中、R3Aは、例えば、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、tert-ブチル-CH2-等）、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル等）、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）（例えば、シクロプロピル-CH2-、、シクロヘキシル-CH2-等）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基（例えば、CH3O-、CH3CH2O-、イソブチル-O-、tert-ブチル-O-、(Boc)-等、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ基、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化２】
2007525527.tif 000004
のフェニル基、式：
【化３】
2007525527.tif 000005
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化４】
2007525527.tif 000006
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化５】
2007525527.tif 000007
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化６】
2007525527.tif 000008
の基、からなる群から選択することができる〕、
【００１７】
式中、Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
【００１８】
式中、Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、および炭素原子３〜６個のシクロアルキル基からなる群から選択することができ、
【００１９】
式中、Ｒ２は、例えば、式IV：
【化７】
2007525527.tif 000009
のジフェニルメチル基、式V：
【化８】
2007525527.tif 000010
のナフチル-1-CH2-基、式VI：
【化９】
2007525527.tif 000011
のナフチル-2-CH2-基、式VII：
【化１０】
2007525527.tif 000012
のビフェニルメチル基、および、式VIII：
【化１１】
2007525527.tif 000013
のアントリル-9-CH2-基、からなる群から選択することができ、かつ、
【００２０】
式中、Ｒ１は、開裂可能なユニット（例えば、生理学的に開裂可能なユニット）であってよく、それによって、このユニットが開裂すると本化合物がプロテアーゼ阻害剤（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）を遊離することができる（但し、Ｒ１はHではない）。
例えば、Ｒ１は、腸内および／もしくは胃腸内の条件（ｐＨ）または他の生理学的条件下で開裂されうる、酵素的もしくは代謝的に開裂可能なユニットまたは加水分解可能な結合であってよい。
【００２１】
本発明のこの態様で、Ｒ１は、例えば、(HO)2P(O)-および(MO)2P(O)-からなる群から選択することができ、ここで、Ｍは、アルカリ金属（例えば、Na、K、Cs等）またはアルカリ土類金属（Ca、Mg等）である。
【００２２】
さらに、本発明のこの態様で、Ｒ１は、式R1A-CO-の基であってよい〔前記式中、Ｒ１Ａは、例えば、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、tert-ブチル-CH2-等）、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル等）、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）（例えば、シクロプロピル-CH2-、、シクロヘキシル-CH2-等）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基（例えば、CH3O-、CH3CH2O-、イソブチル-O-、tert-ブチル-O-、(Boc)-等）、-CH2OH、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, 2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-メチル-1,4-ジヒドロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化１２】
2007525527.tif 000014
のフェニル基、式：
【化１３】
2007525527.tif 000015
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化１４】
2007525527.tif 000016
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化１５】
2007525527.tif 000017
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化１６】
2007525527.tif 000018
の基、からなる群から選択することができる〕。
この場合において、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に定義のものと同じである。
【００２３】
本発明の別の態様として、本発明はさらに、式II：
【化１７】
2007525527.tif 000019
の化合物、医薬品として許容できるそれらの塩、および医薬品として許容できるそれらの誘導体（例えば、本発明の化合物がアミノ基を含む場合は、医薬品として許容可能な塩はアンモニウム塩であってよい）を提供する。この場合において、
【００２４】
式中、ｎは、３または４であってよく、
【００２５】
式中、ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義することができ、
【００２６】
式中、Ｒ６は、例えば、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、およびシクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）からなる群から選択することができ、
【００２７】
式中、Ｒ３は、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、および、式R3A-CO-の基からなる群から選択することができ〔前記式中、R3Aは、例えば、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、tert-ブチル-CH2-等）、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル等）、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）（例えば、シクロプロピル-CH2-、、シクロヘキシル-CH2-等）炭素原子１〜６個のアルコキシ基（例えば、CH3O-、CH3CH2O-、イソブチル-O-、tert-ブチル-O-、(Boc)-等）、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ基、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化１８】
2007525527.tif 000020
のフェニル基、式：
【化１９】
2007525527.tif 000021
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化２０】
2007525527.tif 000022
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化２１】
2007525527.tif 000023
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化２２】
2007525527.tif 000024
の基、からなる群から選択することができる〕、
【００２８】
式中、Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
【００２９】
式中、Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、および炭素原子３〜６個のシクロアルキル基からなる群から選択することができ
【００３０】
、
式中、Ｒ２は、式IV：
【化２３】
2007525527.tif 000025
のジフェニルメチル基、式V：
【化２４】
2007525527.tif 000026
のナフチル-1-CH2-基、式VI：
【化２５】
2007525527.tif 000027
のナフチル-2-CH2-基、式VII：
【化２６】
2007525527.tif 000028
のビフェニルメチル基、および、式VIII：
【化２７】
2007525527.tif 000029
のアントリル-9-CH2-基、からなる群から選択することができ、かつ、
【００３１】
式中、Ｒ１は、生理学的に開裂可能なユニットであってよく、それによって、このユニットが開裂すると本化合物がプロテアーゼ阻害剤を遊離することができる（但し、Ｒ１はHではない）。
【００３２】
本発明のこの態様で、Ｒ１は、例えば、(HO)2P(O)-および(MO)2P(O)-からなる群から選択することができ、ここで、Ｍは、アルカリ金属（例えば、Na、K、Cs等）またはアルカリ土類金属（Ca、Mg等）である。
【００３３】
さらに、本発明のこの態様で、Ｒ１は、式R1A-CO-の基であってよい〔前記式中、Ｒ１Ａは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、tert-ブチル-CH2-等）、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル等）、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）（例えば、シクロプロピル-CH2-、、シクロヘキシル-CH2-等）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基（例えば、CH3O-、CH3CH2O-、イソブチル-O-、tert-ブチル-O-、(Boc)-等）、-CH2OH、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, 2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-メチル-1,4-ジヒドロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化２８】
2007525527.tif 000030
のフェニル基、式：
【化２９】
2007525527.tif 000031
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化３０】
2007525527.tif 000032
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化３１】
2007525527.tif 000033
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化３２】
2007525527.tif 000034
の基、からなる群から選択することができる〕。
この場合において、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に定義のものと同じである。
【００３４】
さらなる態様として、本発明は、式IIa：
【化３３】
2007525527.tif 000035
の化合物、医薬品として許容できるそれらの塩、および医薬品として許容できるそれらの誘導体（例えば、本発明の化合物がアミノ基を含む場合は、医薬品として許容可能な塩はアンモニウム塩であってよい）を提供する。この場合において、
【００３５】
式中、ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義することができ、
【００３６】
式中、Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
【００３７】
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に定義のものと同じである。
【００３８】
追加の態様として、本発明は、式IIb：
【化３４】
2007525527.tif 000036
の化合物、医薬品として許容できるそれらの塩、および医薬品として許容できるそれらの誘導体（例えば、本発明の化合物がアミノ基を含む場合は、医薬品として許容できる塩はアンモニウム塩であってよい）を提供する。この場合において、
【００３９】
式中、ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義することができ、
【００４０】
式中、Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
【００４１】
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に定義のものと同じである。
【００４２】
さらに追加の態様として、本発明は、式IIc：
【化３５】
2007525527.tif 000037
の化合物、医薬品として許容できるそれらの塩、および医薬品として許容できるそれらの誘導体（例えば、本発明の化合物がアミノ基を含む場合は、医薬品として許容できる塩はアンモニウム塩であってよい）を提供する。この場合において、
【００４３】
式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に定義のものと同じである。
【００４４】
別の態様として、本発明は、式IIA：
【化３６】
2007525527.tif 000038
（式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ’、およびＹ’は、本明細書に定義のものと同じである）の化合物に関する。
【００４５】
本発明において、Ｒ１は、例えば、(HO)2P(O)-または(NaO)2P(O)-であってよい。本発明においてはまた、ｎは４であってよい。Ｙは、例えばHであってよい。Ｒ３は、例えば、CH3O-CO-であってよい。Ｒ２は、例えば、式IV：
【化３７】
2007525527.tif 000039
のジフェニルメチル基であってよく、この場合において、Ｘ’およびＹ’は、例えば、Hであってよい。
【００４６】
したがって、式IIA’：
【化３８】
2007525527.tif 000040
の化合物も、医薬品として許容できるそれらの塩およびそれらの誘導体も、本発明に包含される。例えば、Ｒ１が(HO)2P(O)-である式IIA’の化合物、またはＲ１が(NaO)2P(O)-である式IIA’の化合物等である。
【００４７】
さらに別の態様として、本発明は、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、IIA’の少なくとも１種の化合物を含むか、あるいは、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、および／またはIIA’の複数の化合物の組合せを含む、医薬組成物に関する。本医薬組成物は、医薬品として許容できる担体を含んでいてもよい。本医薬組成物は、例えば、医薬品として有効量のこのような１種以上の化合物、または、適用可能な場合には、医薬品として許容できるそれらの塩を含むことができる。
【００４８】
例えば、本発明の医薬組成物は、以下の化合物：
−式IIaの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１が(HO)2P(O)-であり、Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である化合物、
−式IIaの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１が(NaO)2P(O)-であり、Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である化合物、
−式IIaの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１が(HO)2P(O)-であり、Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３がCH3CO-である化合物、
−式IIaの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１が(HO)2P(O)-であり、Ｘが4-NH2-であり、Ｙが3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である化合物、
−式IIaの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１がCH3CO-であり、Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である化合物、
−式IIaの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１が3-ピリジル-CO-であり、Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である化合物、
−式IIaの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１が(CH3)2NCH2CO-であり、Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である化合物、
−式IIaの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１が(CH3)2CHCH(NH2)CO-であり、Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である化合物、
−式IIbの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１が(HO)2P(O)-であり、Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-であり、さらに、ナフチル基がナフチル-2-CH2-基である化合物、
−式IIbの化合物であって、ｎが４であり、Ｒ１が(HO)2P(O)-であり、Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、Ｒ６がイソブチルであり、かつ、Ｒ３が4-モルホリン-CO-であり、さらに、ナフチル基がナフチル-1-CH2-基である化合物、または、
−上述したいずれかの化合物の組合せ、
を１種以上含むことができる。
【００４９】
追加の態様として、本発明は、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、IIA’の少なくとも１種の化合物、または、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、および／もしくはIIA’の複数の化合物の組合せ、または、医薬品として許容できるそれらの塩もしくはそれらの誘導体（その組合せも含む）の、ＨＩＶ感染の治療または予防のための薬剤（または、医薬組成物）の製造における使用に関する。
【００５０】
さらなる態様として、本発明は、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、IIA’の少なくとも１種の化合物、または、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、および／もしくはIIA’の複数の化合物の組合せ、または、医薬品として許容できるそれらの塩もしくはそれらの誘導体の、治療もしくは予防を必要としている哺乳動物のＨＩＶ感染の治療もしくは予防における使用、またはＡＩＤＳの発症を遅らせるための使用に関する。
【００５１】
さらに別の態様として、本発明は、少なくとも１種の、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、IIA’の化合物、または、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、および／もしくはIIA’の複数の化合物の組合せ、または、医薬品として許容できるそれらの塩もしくはそれらの誘導体を、治療または予防を必要としている哺乳動物に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療または予防方法（または、ＡＩＤＳの発症を遅らせるための方法）に関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、ＨＩＶ感染の治療または予防における使用のための、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、もしくはIIA’の化合物、または、医薬品として許容できるそれらの塩もしくはそれらの誘導体に関する。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、米国特許第６，６３２，８１６号（Stranixら）に記載されたいずれかの化合物を使ってリシンをベースにした化合物を製造する方法、すなわち、（in vivoで）開裂可能なユニットが開裂すると、米国特許第６，６３２，８１６号（Stranix等）に記載されたいずれかの化合物を生じさせることができる化合物を製造する方法に関する。
【００５４】
本明細書に列挙した化合物は、本発明の典型的な実施形態であり、本発明はこれらの化合物だけに限定されるものではないことを理解するべきである。
【００５５】
用語「医薬品として有効量」は、患者のＨＩＶ感染の治療または予防に有効な量、またはＡＩＤＳの症状を軽減または除去するために有効な量を意味する。本明細書ではまた、「医薬品として有効量の」は、単回投与もしくは複数回投与またはいかなる用量もしくは経路での摂取の場合でも、単独もしくは他の治療薬との組合せでの摂取の場合でも、所望の治療効果を与える量として解釈することができる。本発明の場合は、「医薬品として有効量の」は、ＨＩＶ〔ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２のみならず関連ウイルス（例えばＨＴＬＶ−IおよびＨＴＬＶ−II、ならびにサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ））〕の感染サイクル（例えば、複製、再感染、成熟、発芽の阻害等）、およびそのライフサイクルにおいてアスパラギン酸プロテアーゼに依存しているあらゆる有機体に対して阻害効果を有する量として理解することができる。本明細書では、阻害効果は、例えば、有機体（例えばＨＩＶ）の自己再生（複製）能力または周囲細胞等への再感染能力の低減、またはさらに有機体の完全な阻害（または除去）等の効果として理解するべきである。
【００５６】
用語「ＨＩＶプロテアーゼ」および「ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ」は、同義的に使われ、ヒト免疫不全ウイルス１型または２型によりコードされたアスパラギン酸プロテアーゼを含む。
【００５７】
用語「予防に有効な量」は、患者のＨＩＶ感染の予防に有効な量を意味する。本明細書において、「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００５８】
用語「医薬品として許容できる担体」、「医薬品として許容できるアジュバント」、および「生理学的に許容できる媒体」は、本発明の化合物１種以上と共に患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわない、毒性のない担体またはアジュバントを意味する。
【００５９】
本発明は、式Iの化合物（例えば、式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、およびIIA’の化合物等）の医薬品として許容できる誘導体、および、適用可能な場合には、医薬品として許容できるそれらの塩、例えばアンモニウム塩を提供する。「医薬品として許容できる誘導体」は、医薬品として許容できる、本発明の化合物のあらゆる塩、エステル、もしくはこのようなエステルの塩、または、受容者に投与すると、本発明の化合物もしくは抗ウイルス活性代謝産物またはこれらの抗ウイルス活性残基を（直接的にまたは間接的に）提供することができる他のあらゆる化合物を意味する。
【００６０】
本明細書では、「炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを含む。
【００６１】
本明細書では、「炭素原子３〜６個の分岐アルキル基」は、例えば、限定されないが、イソブチル、tert-ブチル、2-ペンチル、3-ペンチル等を含む。
【００６２】
本明細書では、「炭素原子３〜６個のシクロアルキル基」は、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（すなわちC6H11）を含む。
【００６３】
適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属（例えばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびN-(C1-4アルキル)4＋塩が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み、従ってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオ異性体として生じる場合がある。これらの化合物のこのような異性体型は全て、本発明に明示的に含まれる。各立体形成炭素は、Ｒ配置であってもＳ配置であってもよい。
【００６５】
本発明の化合物の医薬品として許容できる塩として、医薬品として許容できる無機または有機の酸または塩基に由来する塩が挙げられる。このような酸の塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸水素塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過塩素酸塩、過流酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩がある。
【００６６】
本発明はまた、本明細書に開示された化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の４級化も想定している。塩基性の窒素は当業者に周知の薬剤、例えば、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）；ジアルキル硫酸エステル（ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸エステルを含む）；長鎖ハロゲン化アルキル（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）；および、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを含む）のいずれで４級化されていてもよい。水または油に溶解可能または分散可能な生成物を、このような４級化により得ることができる。
【００６７】
本明細書で、「範囲」または「物質の群」を本発明の特定の特徴（例えば、温度、濃度、時間など）の観点から記載する場合には、その中の下位の範囲またはサブグループの各々および全ての個々の構成および組合せが、どんなものであれ、本発明に関連し、また明示的に本明細書に取り込まれる。従って、特定した範囲または物質の群はいずれも、ある範囲または物質の群の各々および全ての構成を個々に記載するための省略法としてのみならず、その中に包含される、各々および全ての可能性のある下位の範囲またはサブグループを記載するための省略法として理解するべきである。またこのことは、その中のいずれの下位の範囲またはサブグループに関しても同様である。
【００６８】
従って、例えば、
−炭素原子の数については、炭素原子１〜６個という範囲の記載は、本明細書において、各々および全ての個々の炭素原子数のみならず、下位の範囲（例えば、炭素原子１個、炭素原子３個、炭素原子４〜６個等）を包含しているものとして、
−反応時間については、１分以上の時間は、本明細書において、各々および全ての個々の時間のみならず、１分を超える下位の範囲（例えば、１分、３〜１５分、１分〜２０時間、１〜３時間、１６時間、３〜２０時間等）を包含しているものとして、
−さらに、他のパラメーター（例えば、濃度、構成要素等）に関して同様に、
理解するべきである。
【００６９】
本明細書では特に、化合物の化学式がそれぞれ、それによって記載された各々および全ての個々の化合物のみならず、各々および全ての可能性のあるクラス、サブグループ、またはサブクラスの化合物を、このようなクラスまたはサブクラスが特定の化合物を含んで積極的に定義されていようと、特定の化合物または組合せを排除して定義されていようと、含むことを理解するべきである。たとえば、化学式（例えばI）の排他的な定義の例は以下のように読むことができる：「但し、ＡおよびＢの一方が-COOHであり、他方がHであるとき、-COOHは4’-位を占めることができない」。
【００７０】
本明細書では、「ｇ」または「ｇｍ」は、重量単位のグラムを表し、「Ｃ」または「℃」は、セルシウス温度単位を表す。
【００７１】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質から従来技術を使って容易に合成することができる。これらのアプローチの詳細を、例えば、以下に議論するスキーム１からスキーム５に示す。
【００７２】
［スキーム１］
スキーム１に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物であるリン酸モノエステル(III)の一般的な合成例として、第１級アルコール（参照：(I)）から導かれるものを示す（この合成の具体例として、本明細書の実験の項中の実施例１（ステップＧおよびＨ）を参照）。
注：
ａ）Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義のものと同じである。
【００７３】
リン酸モノエステル(III)の合成では、ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（(I)：米国特許第６，６３２，８１６号参照）を出発物質として使用することができる。テトラヒドロフランとリン酸トリエチルとの混合物中、クロロリン酸ジエチルおよび水素化ナトリウムで処理すると、ジエチルリン酸トリエステル(II)が高い収率で得られた。その後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリメチルシリルブロミドを加えると、化合物(III)が良好もしくは極めて高い収率で得られた。
【００７４】
【化３９】
2007525527.tif 000041
【００７５】
［スキーム１Ａ］
スキーム１Ａに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物であるリン酸モノエステル(IIIA)の別の一般的な合成例として、第１級アルコール（参照：(IA)）から導かれるものを示す。
注
ａ）ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、本明細書に定義のものと同じである。
【００７６】
【化４０】
2007525527.tif 000042
【００７７】
リン酸モノエステル(IIIA)の合成は、(III)の合成（スキーム１）に記載のように行った。
【００７８】
［スキーム２］
スキーム２に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物であるリン酸モノエステル(III)の一般的な合成例として、(3S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(IV)から出発する異なるアプローチのものを示す。
注：
ａ）Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義のものと同じである。
【００７９】
スキーム２に示すように、リン酸モノエステル誘導体(III)は、(3S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(IV)から７段階の反応シーケンスで得られた。最初に、(3S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(IV)を、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で4-アセトアミドベンゼンスルホン酸クロリドでスルホン化して、化合物(V)を高収率で得た。誘導体(VI)は、アセトニトリル中、(V)をジ-tert-ブチルピロカーボネートおよびＤＭＡＰで処理すると定量的に得られた。エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを使った還元的開環により、重要中間体である(VII)が収率良く導かれた。ジエチルリン酸トリエステル(VIII)は、テトラヒドロフランとリン酸トリエチルとの混合物中、クロロリン酸ジエチルおよび水素化ナトリウムで処理すると、収率良く得られた。Boc保護基は、エタノール中、HClで処理すると除去され、化合物(IX)が定量的に生じた（T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 3rd. Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999）。次に、中間体(IX)に存在する遊離アミノ基と種々の合成アミノ酸との、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびl-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）の存在下でのカップリング反応により、誘導体(II)が良好もしくは極めて高い収率で得られた。最後に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリメチルシリルブロミドを加えると、化合物(III)が良好もしくは極めて高い収率で得られた。
【００８０】
【化４１】
2007525527.tif 000043
【００８１】
［スキーム３］
スキーム３に、ジフェニルメチル誘導体；(1S,5S)-(1- {5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)- カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−１００）の、そのフッ素化されたリン酸モノエステルナトリウム塩類似体(XI)への変換を示す。この反応シーケンスは、本発明に記載された、無置換の（または置換された）、ジフェニルメチル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ビフェニル基、および9-アントリル基を有する、あらゆる他の類似化合物の製造に用いることが出来る。
【００８２】
ＰＬ−１００を、アセトニトリル中、Selectfluor（登録商標）で処理すると、誘導体(X)が３８％の収率で生じた。リン酸モノエステル基の導入は、スキーム１およびスキーム２で上述したように行った。最初に、テトラヒドロフランとリン酸トリエチルとの混合物中、クロロリン酸ジエチルおよび水素化ナトリウムで処理すると、ジエチルリン酸トリエステル中間体が収率良く得られた。次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリメチルシリルブロミドを加えると、リン酸モノエステル化合物が良好もしくは極めて高い収率で得られた。このリン酸モノエステルを水酸化ナトリウムの溶液で処理すると、最終生成物(XI)が収率良く容易に得られた。
【００８３】
【化４２】
2007525527.tif 000044
【００８４】
［スキーム４］
スキーム４に、リン酸トリエステル(II)の、そのフッ素化された類似体(XIII)への二段階反応シーケンスでの一般的な変換例を示す。この一般例は、本発明のフッ素化物の合成のための第二のアプローチである。この場合、一般式(I)の第１級アルコールの誘導体、または、より具体的にはスキーム３に示したＰＬ−１００の誘導体の代わりに、フッ素原子をリン酸トリエステル(II)に付加する。この代替的な反応シーケンスは、本発明に記載された、無置換の（または置換された）、ジフェニルメチル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ビフェニル基、および9-アントリル基を有する、あらゆる他の類似化合物の製造に用いることが出来る。
注：
ａ）Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義のものと同じである。
【００８５】
簡潔に述べると、誘導体(II)を、アセトニトリル中、Selectfluor（登録商標）で処理すると、誘導体(XII)が良好な収率で生じた。次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリメチルシリルブロミドを加えると、リン酸モノエステル化合物(XIII)が良好もしくは極めて高い収率で得られた。所望する場合は、最終生成物(XIII)を、先にスキーム３に記載したようにリン酸モノエステルナトリウム塩類似体に容易に変換することができる。
【００８６】
【化４３】
2007525527.tif 000045
【００８７】
［スキーム５］
スキーム５に、本発明の多様なエステル化合物(XVI)の合成を示す。このエステル化合物はエステラーゼ酵素類によりin vivoで容易に開裂されることが知られていて、結果として、活性成分を遊離することができる。このスキーム中、Ｒ２は、ジフェニルメチル基に設定されている。しかし、この反応シーケンスは、本発明に記載された、無置換の（または置換された）、ジフェニルメチル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ビフェニル基、および9-アントリル基を有する、あらゆる他の類似化合物の製造に用いることが出来る。
注：
ａ）Ｒ１Ａは、中間体(XV)に存在する遊離第１級アルコール基に結合した酸分子の残基を表し、本明細書に定義のものと同じである。
【００８８】
化合物(XVI)は、一般に、三段階の反応シーケンスで高収率で得ることができる。
(1S)- {4-[(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-l-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル- スルファモイル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(VII) を、種々の酸で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびl-[3-(ジメチルアミノ)プロピルl]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）の存在下でエステル化すると、所望のエステル(XIV)が極めて高い収率で得られた。このアセチルエステルは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、N,N-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、無水酢酸を使って定量的に得られた。Boc保護基の開裂は、ＤＣＭ中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理すると定量的に達成された。中間体(XV)の第１級アミノ基上での、 (2 S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸との第二番目のカップリングを、ＨＯＢｔおよびＥＤＡＣを用いて行うと、所望の化合物(XVI)が良好もしくは極めて高い収率で生じた。所望する場合は、１０％パラジウム炭素を用いてベンジルオキシカルボニル基の触媒的水素化を行うと、最終生成物(XVII)が生じる。
【００８９】
【化４４】
2007525527.tif 000046
【００９０】
当業者であれば理解できるように、上述した合成スキームは、本明細書中に記載され請求の範囲に含められた化合物を合成することができる全ての手段の包括的なリストを意図したものではなく、単に、他にもある中で合成法の例示を示すものである。さらなる方法が、当業者には明らかであろう。
【００９１】
本発明の化合物は、適切な官能基を付加することにより修飾して、選択的な生物学的性質を増強することができる。このように修飾することは当業者に周知であり、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的な透過侵入の増大、経口利用能の増大、注入による投与を可能にする溶解度の増大、代謝の改変、排泄率の改変をもたらす修飾が含まれる。
【００９２】
上述したように、本新規化合物は、例えばＨＩＶ−１プロテアーゼなどのアスパラギン酸プロテアーゼ類に対する優れたリガンドである活性成分を遊離することができる。したがって、これらの化合物は、活性成分を遊離することによって、複製の後期の事象（例えば、ＨＩＶによってコードされたプロテアーゼによるウイルスのポリタンパク質のプロセシング）を標的にし、阻害することができる。本発明の化合物は、有利に、ＨＩＶ−１ウイルスが不死化されたヒトＴ細胞に感染する能力を数日間にわたって阻害する。このことは、細胞外のＰ２４抗原の量を測定するアッセイにより突き止められた。Ｐ２４抗原はウイルスの複製の特異的なマーカーである（参照：Meek et al., Nature, 343, pp. 90-92 (1990)）。
【００９３】
ＨＩＶまたはＨＴＬＶ感染の予防または治療におけるこれらの使用に加えて、本発明の化合物は、ＨＩＶまたはＨＴＬＶのアスパラギン酸プロテアーゼに類似するアスパラギン酸プロテアーゼ類をそのライフサイクルにおいて使用する他のウイルスに対する阻害剤または中断剤として使用することもできる。このような化合物は、アスパラギン酸プロテアーゼを阻害することにより、ウイルスのポリタンパク質前駆体のタンパク質分解プロセッシングを阻害する。アスパラギン酸プロテアーゼは成熟したウイルス粒子の産生に不可欠であるため、このプロセッシングの阻害は、感染性のウイルス粒子の産生および増殖を阻害することにより、特に急性および慢性感染細胞からのウイルスが広がることを効果的に遮断する。本発明の化合物は、アスパラギン酸プロテアーゼを有利に阻害し、したがってアスパラギン酸プロテアーゼがペプチド結合の加水分解を触媒する能力を阻害する。
【００９４】
本発明の化合物は、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ、および他のウイルス（そのライフ（複製）サイクルのためにアスパラギン酸プロテアーゼを含むもの）の感染の治療または予防のための従来の方法で使用することができる。このような治療方法、用量レベル、および必要条件は、当分野の従来技術により、利用できる方法および技術から選択することができる。例えば、本発明の化合物は、ウイルス感染患者への投与のための医薬品として許容可能なアジュバントと、医薬品として許容可能な方法で、ウイルス感染の重症度を軽減するのに有効な量で組み合わせることができる。
【００９５】
別法として、本発明の化合物は、ワクチン中に使用することができ、さらに、長期間にわたって個体をウイルス感染から保護するための方法において使用することができる。本化合物は、このようなワクチン中で、単独でまたは本発明の他の化合物と共に、プロテアーゼ阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の誘導体類のワクチン中での従来の利用と一致する方法で使用することができる。例えば、本発明の化合物は、医薬品として許容可能なアジュバント、またはワクチンにおいて従来採用されている送達系と組み合わせることができ、予防に有効な量を投与して個体をＨＩＶ感染などのウイルス感染から長期間にわたって保護することができる。このため、本発明の新規化合物は、（生理学的に開裂可能なユニットの開裂に基づいて、）哺乳動物におけるウイルス感染（ＨＩＶ感染を含む）を治療または予防するための薬剤として投与することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、健康な患者またはＨＩＶ感染患者（ＡＩＤＳ症状の発現の前あるいは後）に、単独の薬剤として、あるいはＨＩＶの複製サイクルを妨げる他の抗ウイルス剤との組合せで投与することができる。本発明の化合物を、ウイルスのライフサイクル中のさまざまな事象を標的とする他の抗ウイルス剤と共に投与することにより、これらの化合物の治療効果が増強される。例えば、共投与する抗ウイルス剤は、ウイルスのライフサイクルの初期の事象（例えば、細胞の受容体への付着および細胞侵入、逆転写、およびウイルスＤＮＡの細胞ＤＮＡへの組み込み等）を標的とする薬剤であってよい。このような初期のライフサイクル事象を標的とする抗ウイルス剤として、とりわけ、ポリ硫酸化された多糖類であるｓＴ４（可溶性ＣＤ４）、ならびに、ＣＤ４を有するＴリンパ球および他のＣＤ４（＋）細胞上のＣＤ４受容体にウイルスが結合することを妨げるかまたはウイルス外被の細胞質膜との融合を阻害する他の化合物、ならびに、逆転写を阻害する、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、およびラミブジン（３ＴＣ）が挙げられる。例えば、別のプロテアーゼ阻害剤を本発明の化合物と共に使用してもよい。他の抗レトロウイルス剤および抗ウイルス剤を、ウイルスの感染および感染に伴う症状を実質的に軽減または排除するための治療上の処置を提供するために、本発明の化合物と共に投与してもよい。他の抗ウイルス剤の例として、ガンシクロビル、ジデオキシシチジン、トリソジウム、ホスカルネットナトリウム（trisodium phosphonoformate）、エフロールニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロン、およびトリメノトレキサート（trimenotrexate）が挙げられる。これに加えて、例えば、ウイルスのアンコーティング阻害剤、TatまたはRevのトランス活性化タンパク質、アンチセンス分子、またはウイルスのインテグラーゼの阻害剤等の他のタイプの薬剤を使用して、本発明の化合物の効果を増強してもよい。これらの化合物はまた、ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼの他の阻害剤と共投与してもよい。さらに、本発明の化合物を他の任意の薬剤（他の抗ウイルス化合物、抗生物質、鎮痛剤等）と共に投与することも有益である可能性がある。
【００９７】
本発明の組み合せ療法は、組合せの各構成剤がＨＩＶの複製の異なるサイトに作用するため、ＨＩＶの複製阻害に相乗的な効果を発揮する。このような組合せを使用すると、所与の従来の抗レトロウイルス剤の、所望の治療効果または予防効果のために必要とされる投与量を、その薬剤を単剤療法で投与する場合と比較して有利に低減することもできる。これらの組合せは、従来の単剤の抗レトロウイルス剤療法の副作用を、それらの薬剤の抗レトロウイルス活性を阻害することなしに軽減または除去することができる。これらの組合せは、単剤療法に対する抵抗性の可能性を、付随するあらゆる毒性を最小限に抑えながら低減する。これらの組合せはまた、付随する毒性を増加させることなしに、従来の薬剤の有効性を高める。本発明が包含する組み合せ療法は、例えば、本発明の化合物を、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、または他の逆転写酵素阻害剤と共に投与することを含む。
【００９８】
あるいは、本発明の化合物はまた、他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、Ro 31-8959（Roche社のSaquinavir）、L-735,524（Merck社のIndinavir）、AG-1343（Agouron社のNelfmavir）、A-84538（Abbott社のRitonavir）、ABT-378/r（Abbott社のLopinavir）、およびVX-478（Glaxo社のAmprenavir）等と共投与して、多様なウイルスの突然変異体または他のＨＩＶ類似種の構成種に対する治療または予防効果を高めることができる。
【００９９】
本発明の化合物の投与は、例えば、単独の薬剤としても、レトロウイルス逆転写酵素阻害剤との組合せでも、または他のＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤との組合せでも行うことができる。本発明の化合物とレトロウイルス逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤との共投与は、実質的な相乗効果を発揮することができ、それによって、ウイルスの感染性およびその随伴症状を予防、実質的に軽減、または完全に除去しうる。
【０１００】
本発明の化合物は、そのＲ１ユニットが開裂してプロテアーゼ阻害剤を遊離することを可能にする方法または形態で投与することができる。本発明の化合物はまた、例えば、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメートナトリウム、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびｒＥＰＯ）、抗生物質（例えば、イセチオン酸ペンタミジン）、またはワクチン類との組合せで投与して、ＨＩＶ感染（例えばＡＩＤＳおよびＡＲＣ等）に随伴する感染症および疾患を予防または治療することもできる。
【０１０１】
本発明の化合物を他の薬剤との組み合せ療法で投与する場合、患者に順次投与しても共に投与してもよい。あるいは、本発明の医薬または予防薬組成物が本発明の化合物１種以上と別の治療薬または予防薬とを含んでいてもよい。
【０１０２】
本発明は本明細書で開示された化合物のＨＩＶ感染の予防および治療のための使用に焦点を当てているが、本発明のこれらの化合物はまた、そのライフサイクルにおいて不可欠な事象のために類似のアスパラギン酸プロテアーゼに依存する他のウイルスに対する阻害剤としても使用することができる。これらのウイルスとして、これだけに限定されないが、ＡＩＤＳ様疾患の原因となるレトロウイルス、例えば、サル免疫不全症ウイルス、ＨＩＶ−２，ＨＩＬＶ−I、ＨＩＬＶ−II等が挙げられる。加えて、本発明の化合物はまた、他のアスパラギン酸プロテアーゼ類、特に、他のヒトアスパラギン酸プロテアーゼ類（例えば、レニン、およびエンドセリン前駆体を処理するアスパラギン酸プロテアーゼ類を含む）を阻害するために使用することができる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬品として許容できるその塩の任意のものを、任意の、医薬品として許容できる担体、アジュバント、または媒体と共に含む。本発明の医薬組成物において使用することができる医薬品として許容できる担体、アジュバント、または媒体としては、これだけに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン等）、緩衝物質（例えばリン酸塩等）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、経口で、吸入スプレーにより非経口で、局所に、直腸に、点鼻で、口腔剤で、経膣的に、または埋め込み型のリザーバで投与することができる。したがって、本明細書では経口投与または注入による投与が本発明に包含されることがわかる。例えば、本発明の化合物は、水溶液で経口投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の従来の毒性のない、医薬品として許容できる担体、アジュバント、または媒体を含んでいてもよい。本明細書において、用語「非経口の」は、皮下の、皮内の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑液嚢内の、胸骨内の、髄腔内の、病変内の、および頭蓋内の注入または注射技術を含む。
【０１０５】
本医薬組成物は、滅菌した注入可能な剤形、例えば、滅菌した注入可能な水溶液または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80等）を使用して、当業者に周知の技術により製剤化することができる。滅菌した注入可能な製剤はまた、毒性のない、非経口で許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌した注入可能な溶液または油性懸濁液（例えば、1,3-ブタンジオール溶液）であってよい。使用することができる許容可能な媒体および溶媒として、アミノ酸、水、リンガー液、および等張食塩液が挙げられる。加えて、無菌の不揮発性油類が従来から溶媒または懸濁媒体として使われている。本目的のためには、合成モノ−またはジグリセリド類を含め、いずれのブランドの不揮発性油を使うこともできる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等が注入剤の調製に有用であり、医薬品として許容できる天然の油、例えばオリーブ油、またはヒマシ油、特にこれらがポリオキシエチレン化されたものが有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ph. HeIv.または類似のアルコール等を含有していてよい。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、経口的に許容できるいかなる投与形態で経口投与することもできる。経口的に許容できる投与形態としては、これだけに限定されないが、カプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が挙げられる。経口で使用する錠剤の場合、通常使用される担体として、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム等も通常加えられる。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥したコーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口で投与される場合、活性成分を乳化剤および分散剤と組み合わせる。所望する場合は、ある種の甘味料、および／または香味料および／または着色剤を加えることができる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、直腸に投与するための座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で個体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で溶解して活性成分を遊離する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製する。このような物質としては、これだけに限定されないが、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物の局所性投与は、所望の治療が局所への適用により容易に行える領域または器官を含む場合に特に有用である。皮膚への局所適用のためには、本医薬組成物は、担体中に溶解又は懸濁した活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化すべきである。本発明の組成物の局所性投与のための担体としては、これだけに限定されないが、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン化合物またはポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス、および水が挙げられる。あるいは、本医薬組成物は、担体中に溶解又は懸濁した活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化することができる。好ましい担体としては、これだけに限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸座剤により、または適切なニート（neat）の製剤で、下部消化管に局所適用することもできる。局所経皮性パッチも本発明に含まれる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。このような組成物は、医薬製剤分野の当業者に周知の技術により調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当業者に公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使って、生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１１０】
約０．０１〜約２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の間の投与量レベル、例えば、活性成分化合物が約０．５〜約２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の間である投与量がウイルス感染（ＨＩＶ感染を含む）の予防および治療では有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日に約１回から５回、または別法として連続的な注入により投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として利用できる。担体物質と組み合わせて単回投与形態を調製するための活性成分の量は、治療する患者および特定の投与方式によって変化する。典型的な製剤は、活性化合物を約５％から約９５％含有する（ｗ／ｗ）。例えば、このような製剤は、活性化合物を約２０％から約８０％含有してよい。
【０１１１】
患者の状態が改善すると、本発明の化合物、組成物、または組合せの維持用量を必要ならば投与することができる。その後、投与の量もしくは頻度、またはその両方は、症状に応じ、改善された状態が維持するレベルにまで低減することができる。症状が所望のレベルにまで緩和されると、治療を終了する。しかし、患者は、いずれかの疾患症状の再発の都度に、長期に渡る断続的治療を必要とする場合がある。
【０１１２】
当業者であれば理解できるように、上述により列挙した投与量より少ないまたは多い投与量が要望される可能性がある。特定の患者のための特定の用量および治療レジメンは、採用した特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、感染の重篤度および経過、患者の感染のしやすさ、ならびに治療担当医師の判断を含む様々な要因によって異なる。
【０１１３】
本明細書では、以下の略称を使用する：
【表１】
2007525527.tif 000047
【実施例】
【０１１４】
本節では、本明細書に記載された、ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を遊離することができるリシンをベースにした化合物の合成について説明する。これらの実施例は、単に説明の目的であって、決して本発明の範囲の制限として解釈されるべきではない。本節では、本発明の化合物no.１から１０までの合成の詳細を示す。
【０１１５】
［材料および方法］
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２５ｍｍのシリカゲルE. Merck 60 F254プレートで行い、示した溶媒系で溶離した。分取クロマトグラフィーは、シリカゲル６０（EM Science社）を使用し、示した溶媒系、および適切な溶出速度を可能にする正の空気圧でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより行った。化合物の検出は、溶離したプレート（分析用または分取用）をヨウ素、ＵＶ光に曝露することにより、ならびに／または、分析用プレートを３％の硫酸を含有するエタノール中のp-アニスアルデヒド２％溶液および１％酢酸で処理した後加熱することにより行った。あるいは、分析用プレートは、３％の酢酸を含有するエタノール中の０．３％ニンヒドリン溶液、ならびに／または、濃硫酸（９０ｍＬ）を含む水（７５０ｍＬ）中の、(NH4)6Mo7O24２０ｇおよびCe(SO4)2のポリ水和物８．３ｇから作った、ＣＡＭ溶液で処理してもよい。
【０１１６】
分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラム、液体ハンドラーモジュール２１５、および容量２５ｍＬ／分のヘッドポンプを備えたギルソン社の装置で行った。このＨＰＬＣは、Gilson UniPoint System Softwareで操作する。
【０１１７】
〔テスト化合物の精製のためのセミ分取ＨＰＬＣ条件〕
ＨＰＬＣシステム：２５ｍＬポンプ（Gilson #305）２個、注入および回収のための液体ハンドラー（Gilson #215）、およびＵＶ／Ｖｉｓ吸光度検出器（Gilson #155）。これらはいずれもソフトウエア（Gilson Unipoint V 1.91）で制御される。
カラム：Alltech (#96053) Hyperprep PEP、Ｃ−１８、１００Åα、８μｍ、２２×２５０ｍｍ
流量：１５ｍＬ／分
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
グラジェント：４０分かけてＢを２５％から８０％とする。
検出器：吸光度；λ：２１０ｎｍおよび２６５ｎｍ
【０１１８】
アセトニトリルに溶解しておよそ５０〜８０ｍｇ／２ｍＬの濃度とした粗生成物を、それぞれの測定で注入した。フラクションは、９ｍＬの量で集め、それとあわせて吸光度はＵＶ検出器で検出した。
【０１１９】
特に示していない限り、いずれの出発物質も、例えばAldrich社またはSigma社等の市販供給元から購入した。
【０１２０】
融点（ｍｐ）は、融点測定装置Buchi 530を用いてキャピラリー管中で測定し、未補正である。
【０１２１】
質量スペクトルは、Hewlett Packard LC/MSD 1100 systemで、ＡＰＣＩまたはエレクトロスプレー源を用い、ネガティブモードかポジティブモードで記録した。
【０１２２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、リバースプローブまたはＱＮＰプローブを備えたBruker AMX-II-500で記録した。試料は、データ取得のために、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）重アセトン（アセトン-d6）、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、または重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ-d6）に溶解し、内部標準としてテトラメチルシランを用いた。化学シフト（＊）は１００万分の１（ｐｐｍ）で表し、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表し、多重度を一重線はs、二重線はd、２つの二重線は2d、二重の二重線はdd、三重線はt、四重線はq、五重線はquint.、多重線はm、およびブロードな一重線はbr sと表した。
【０１２３】
［一般式Iの誘導体の合成の具体例］
下記の化合物を、本発明のスキーム１、１Ａ、２、３、４、および５にまとめた手順を使って、Ｌ−リシン誘導体から合成した。
【０１２４】
〔実施例１〕
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル (ＰＬ−４６１)の合成。
表題化合物の合成は、本発明のスキーム１および２に基づいている。
【０１２５】
（ステップＡ）(3S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン (IV)の合成
L-α-アミノ-,-カプロラクタム（２２．０ｇ）を冷ジクロロメタン（ＤＣＭ，２００ｍＬ）に溶解した。イソブチルアルデヒド（１２．６ｇ）をゆっくりと加え、発生する熱が放散するまで攪拌する（表面に水が形成される）。冷却したこの溶液を、ＤＣＭ（０．５Ｌ）中の粉末NaBH(OAc)3４６．５ｇに添加した。この溶液にＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を加えた。このわずかに混濁した混合物を、２０℃で４時間攪拌した。この混濁混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液５００ｍＬをゆっくりと加え、濃ＮａＯＨ溶液を使ってｐＨを１１に調整した後、この混合物をさらに２０分間攪拌した。抽出した後、そのＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒留去した。得られたオイルは放置によりゆっくりと結晶化した（２７．８ｇ、８５％）。これを、さらなる精製を行うことなく次のステップに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 0.93 (d, J= 6.5, 3H), 0.97 (d, J= 6.5, 3H), 1.39 (t, J= 9.8, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 2.32-2.2 (m, 2H), 2.38 (t, J= 9.7, 1H), 3.16 (m, 3H), 6.62 (s, 1H (NH)). mp 52-54℃ (ヘキサン).
試料の少量を、その固体をＭｅＣＮ中のS-メチルベンジルイソシアナート溶液に添加することにより、S-メチルベンジル尿素に変換した。ＮＭＲより９８％ｅｅであった。
【０１２６】
（ステップＢ）Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミドベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(V)の合成
Nα-イソブチル- L-α-アミノ-,-カプロラクタム(IV)（遊離塩基４．１ｇ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン４．０ｇで処理し、その後4-アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（５．２ｇ）で処理した。ジメチルアミノピリジン０．１ｇを添加し、この混合物を５時間攪拌した。得られた高粘度のスラリーを０．５Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）に注ぎ、激しく振とうした。この二相の溶液中の固体を濾取し、冷アセトンで洗浄して、清浄な生成物７．３ｇ（８７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (d, J = 6.0, 3H), 0.96 (d, J= 6.0, 3H), 1.39 (t, J= 12.0, 1H), 1.85-1.65 (m, 3H), 2.08-2.18 (m および s, 6H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H), 4.65 (d, J= 8.7, 1H), 6.3 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.8, 2H), 7.6 (d, J= 8.8, 2H). mp 230-233℃ (EtOH).
【０１２７】
（ステップＣ）(3S)-3-{[4-(アセチル-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)- ベンゼンスルホニル]-イソブチル-アミノ}-2-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル (Bocによる活性化) (VI)の合成
Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミドベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(V)を、ＭｅＣＮ３０ｍＬに懸濁させ、超音波で短時間処理して大きな塊をすべて分散した。この白い懸濁液に、ＭｅＣＮ１０ｍＬ中のジ-tert-ブチルピロカーボネート６．７ｇ（３当量）を加えた。この懸濁液を磁気攪拌棒で攪拌し、ＤＭＡＰ１２０ｍｇを添加した。溶液は、数分後に透明な淡黄色になった。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で、Ｒｆ０．９に生成物１つが認められた（出発物質のＲｆは０．４）。この溶液を蒸留水２０ｍＬに注ぎ、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒留去して６．９ｇを得た。試料はヘキサンから再結晶した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.68 (d, J= 6.0, 3H), 0.85 (d, J= 6.0, 3H), 1.39 (s, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.85-1.65 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.80 (q, J= 4, 1H), 3.10-3.36 (m, 2H), 4.01 (d, J= 8.0, 1H), 4.85 (d, J= 8.7, 1H), 7.32 (d, J= 8.8, 2H), 7.87 (d, J= 8.8, 2H). mp 123-124℃
【０１２８】
（ステップＤ）(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル- ベンゼンスルホンアミド (VII-脱保護体) の合成（還元的開環および脱保護）
(3S)-3-{[4-(アセチル-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)- ベンゼンスルホニル]-イソブチル-アミノ}-2-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル （VI、ステップＣ）をＥｔＯＨ４０ｍＬに溶解し、つづいてＮａＢＨ４７５０ｍｇを添加した。ヒートガンで短時間加熱すると透明な液体となった。この溶液を濃縮してペーストとし、１Ｎ ＮａＯＨ４０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒留去すると、中間生成物(VII)；(1S)-{4-[(5-tert- ブトキシカルボニルアミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-スルファモイル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(VII)が２．８ｇ得られた。
上述した中間生成物をＥｔＯＨ５ｍＬに溶解し、１２Ｎ ＨＣｌを５ｍＬ添加した。ガスの激しい発生が数分間観察される。２時間後、この溶液を溶媒留去し、濃ＫＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して、白色粉末１．７５ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.82 (m, 6H), 0.97-1.12 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.40 (t, J= 7.8, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (d, J= 6.4, 2H), 5.92 (br s, 2H), 6.59 (d, J= 8.0, 2H), 7.39 (d, J= 8.0, 2H).
【０１２９】
（ステップＥ）(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸の合成
１Ｎ ＮａＯＨ５ｍＬおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３０．５ｍＬ（得られる溶液のｐＨは１０）中の、L-ジフェニルアラニン（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（Peptech Corp.社）に、メトキシカルボニルオキシスクシンイミド（炭酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルメチルエステル）（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬ溶液を添加した。その後、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。このアルカリ性溶液をエーテル（１０ｍＬ）で１回抽出し、その水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。これをＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ、５０ｍＬで洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒留去して、オイルを得て、これが固化して目的物質２５０ｍｇ（８３％）を得た。この誘導体をこのまま次のステップに使用した。
【０１３０】
（ステップＦ）(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6- ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−１００）の合成
表題の化合物は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル- ベンゼンスルホンアミド (VII-脱保護体)（ステップＤ）および(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸（ステップＥ）から、実施例３（ステップＤ）で記載した、ＨＯＢｔおよびＥＤＡＣを使ったカップリング手順を用いて合成した。最終生成物は、６７％の収率で得られた（１２１ｍｇ）。
LC-MS : 625.3 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (CD3OD): δ 0.71-0.85 (m, 2H), 0.88 (d, J= 6.3, 5H), 0.91-0.96 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 1H) 1.82-1.92 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.94- 3.05 (m, 2H), 3.38-3.40 (t, J ＝5.0, 1H), 3.50-3.51 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 4.28 (d, J = 11.0, 1H), 4.87 (d, J = 11.0, 1H), 6.69 (d, J = 8.0, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 6H), 7.33 (d, J = 7.9, 2H), 7.47 (d, J = 7.5, 1H).
13C NMR (CD3OD): δ 20.0, 20.1, 23.3, 25.4, 28.1, 28.5, 28.9, 38.1, 40.0, 51.2, 51.6, 53.1, 57.2, 57.4, 59.5, 61.9, 62.4, 112.6, 125.7, 126.2, 126.3, 127.9, 128.1,128.15, 128.2, 128.4, 128.7, 141.3, 141.9, 152.4, 155.9, 169.9, 172.5.
【０１３１】
（ステップＧ）(1S,5S)- {1-[5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-ヘキシルカルバモイル]-2,2-ジフェニル-エチル}-カルバミン酸メチルエステルの合成
化合物ＰＬ−１００（ステップＦの生成物、２０３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびリン酸トリエチル０．２ｍＬにＮ２雰囲気下で溶解した。この混合物をこの温度で１５分攪拌し、その後クロロリン酸ジエチル（０．０６１ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（１７ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で１時間攪拌し、さらに室温で１２時間攪拌した。この溶液に、アンバーライト（Amberlite）ＸＡＤ−２を２０ｍＬ加え、このビーズを溶媒と十分に混合した。この混合物に、氷水２ｍＬを加え、ＴＨＦを留去した。その後、ビーズを蒸留水（６回、１００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた相を溶媒留去し、残渣を高真空で乾燥した。粗生成物を、酢酸エチル／へキサン（８／２）、次にＥｔＯＡｃ１００％を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この反応の収量は、１５２ｍｇ、６１％であった。
LC-MS: 761.2 (M+H)+, 純度90%
1H NMR (CD3OD): δ 0.68-0.75 (m, 1H), 0.75-0.84 (m, 1H), 0.84-1.10 (m, 9H), 1.21-1.50 (m, 8H), 1.88 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 2.89-3.08 (m, 2H), 3.49-3.60 (s, 3H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 4H), 4.29 (d, J = 10.8, 1H), 6.71 (d, J = 8.0, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.5, 2H), 7.86 (br s, 1H).
31P NMR (CD3OD): δ 1.62
【０１３２】
（ステップＨ）(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6- ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−４６１）の合成
上述で合成したステップＧの生成物（１５２ｍｇ）を無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルブロミド（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を、この温度で１時間攪拌し、さらに室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水０．２ｍＬを加えた。ＥｔＯＨ３ｍＬを加え、混合し、留去した。このステップを３回繰り返し、残渣を減圧乾燥した。本実施例１の表題誘導体が、９８ｍｇ、７０％で得られた。
LC-MS: 705.2 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (CD3OD): δ 0.65-0.73 (m, 1H), 0.75-0.83 (m, 1H), 0.89 (d, J = 5.6, 8H), 1.27-1.38, (m, 1H), 1.42-4.55 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.91- 3.09 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.87-4.05 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.29 (d, J = 11.3, 1H), 4.90 (d, J = 11.4, 1H), 6.73 (d, J = 8.0, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 6H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5, 2H).
31P NMR (CD3OD): δ 2.80
【０１３３】
〔実施例２〕
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]- 6-ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルナトリウム塩（ＰＬ−４６２）の合成
実施例１の最終生成物７０．７ｍｇを０．１Ｎ ＮａＯＨ１ｍＬに添加し、蒸留水１ｍＬで希釈した。その後、この溶液を凍結し、凍結乾燥した。目的物質が、９５％の純度で６７．２ｍｇ（９２％）得られた。
1H NMR (CD3OD): δ 0.72-0.83 (m, 1H), 0.90 (d, J = 5.8, 9H), 1.26-1.38 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.98-3.00 (m, 1H), 3.00- 3.08 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.58-3.71 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.28 (d, J = 11.1, 1H), 4.91 (d, J = 11.0, 1H), 6.70 (d, J = 7.6, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 6H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.7, 2H).
31P NMR (CD3OD): δ 3.13
【０１３４】
〔実施例３〕
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]- 6-ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−５０７）の合成
表題化合物の合成は、本発明のスキーム２に基づいている。
【０１３５】
（ステップＡ）(1S)-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(ジエトキシホスホリルオキシメチル)-ペンチル]-イソブチル-スルファモイル}-フェニル)-カルバミン酸 tert- ブチルエステル(VIII)の合成
(1S)-{4-[(5-tert- ブトキシカルボニルアミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-スルファモイル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(VII)（実施例１、ステップＤ）２．００ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下、０℃でリン酸トリエチル０．６３ｍＬおよびＴＨＦ１０ｍＬに溶解した。クロロリン酸ジエチル０．６３ｍＬ（４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、鉱物油中６０％のＮａＨを０．２５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）少量ずつ加える。この混合物を放置により室温にまで戻し、２時間攪拌したままにする（ＬＣ−ＭＳは１時間後に反応の完了を示した）。この溶液に、アンバーライトＸＡＤ−２樹脂を２０ｍＬ添加し、そのスラリーを十分に混合し、氷水２００ｍＬに加えた。１５分攪拌した後、樹脂懸濁液を濾過し、樹脂を蒸留水（５００ｍＬ）で数回洗浄する。目的生成物は、アセトン（５０ｍＬ×５回）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５回）で樹脂から脱着する。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を留去すると透明なオイル２．６６ｇ（８９％）が得られる。この粗生成物は、２種のリン酸ジエチルを含有し、そのまま次のステップに使用する。
1H NMR (CD3OD): δ 0.91 (d, J = 6.3, 6H), 1.11-1.21 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.9, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (s, 10H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 3H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.01-4.14 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.3, 2H), 7.72 (d, J = 8.4, 2H). 
31P NMR (CD3OD): δ 1.59
【０１３６】
（ステップＢ）(2S)-リン酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル ジエチルエステル(IX)の合成
前ステップで得られた粗生成物（VIII、２．６６ｇ）をＥｔＯＨ１２ｍＬに溶解する。濃ＨＣｌを４ｍＬ加え、短時間７０℃に加熱し、その後室温で３時間放置する。溶媒を留去して除き、残渣をエーテル５０ｍＬで粉末化させる。高粘度の残渣はその後、氷水３ｍＬに溶解し、５０％ＮａＯＨでｐＨを１２に調整する。得られた高粘度のスラリーをＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬ、３回）し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾別した後、有機相を濃縮して目的生成物(IX)１．８４ｇ（９８％）を得る。
LC-MS: 480.2 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (CD3OD):  δ 0.91 (s, 6H), 1.11-1.26 (m, 3H), 1.28-1.43 (m, 8H), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.56 (t, J = 6.7, 2H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 1H), 3.79-3.99 (m, 1H), 3.94 (d, J = 5.3, 1H), 4.09-4.11 (m, 4H), 6.69 (d, J = 7.9, 2H), 7.50 (d, J = 7.9, 2H).
31P NMR (CD3OD): δ 1.61
【０１３７】
（ステップＣ）(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸 (すなわちL-Moc-2-ナフチルアラニン)の合成
１Ｎ ＮａＯＨ５ｍＬおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３０．５ｍＬ（得られる溶液のｐＨは１０）中の、L-2-ナフチルアラニン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（Peptech Corp.社）に、メトキシカルボニルオキシスクシンイミド（１８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬ溶液を添加した。その後、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。このアルカリ性溶液をエーテル（１０ｍＬ）で１回抽出し、その水相を１ＮＨＣｌで酸性にした。これをＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ、５０ｍＬで洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、オイルを得、これが固化して目的物質２００ｍｇ（７３％）を得た。この中間体（N-置換アミノ酸と称する）をさらに精製することなしに次のステップに使用した。
【０１３８】
（ステップＤ）(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6- ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−５０７）の合成
L-Moc-2-ナフチルアラニン（ステップＣ）１００ｍｇを、ＤＭＦ１．５ｍＬ中、ＥＤＡＣ１００ｍｇおよびＨＯＢｔ５７ｍｇで３０分間活性化した。その後、リン酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル ジエチルエステル（ステップＢ）を１００ｍｇ添加し、室温で１時間攪拌した。このＤＭＦ溶液に、１ＭＫ２ＣＯ３４０ｍＬを加え、１０分間置いた。その後、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬを加え、この混合物を激しく攪拌した。ＥｔＯＡｃ相を分離し、次に、５％クエン酸（５０ｍＬ）で１回、続いて水（５０ｍＬ）で３回、最終的にブラインで抽出した。有機相を分離し、溶媒留去した。残渣を、ＤＣＭ５０ｍＬ中に溶かし、再び溶媒留去した。残渣を、ＤＣＭ５０ｍＬ中に再び溶かし、ＴＭＳＢｒ０．５ｍＬを加えた。この溶液を一晩（１６時間）放置した。ＤＣＭを留去し、氷冷ＭｅＯＨ：水（１：１）溶液を加え、短時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣は、エーテルで粉末化した後、１Ｎ ＮａＯＨに溶解した。この透明な溶液をエーテルで抽出し、水相を６ＮＨＣｌで酸性にした。その後、沈殿した白い結晶を濾過により集め、一晩減圧乾燥した。表題化合物を８８ｍｇ得た。
LC-MS: 679.8 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (CD3OD): δ 0.89-0.98 (m, 8H), 1.15 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.39 (t, J = 6.8, 1H), 6.91 (d, J = 8.0, 2H), 7.34 (d, J= 8.0, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.70-7.82 (m, 3H).
31P NMR (CD3OD): δ 2.56
【０１３９】
〔実施例４〕
(2S,2S)リン酸モノ-(2-[(4-アミノ- ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-{2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]- 3-ナフタレン-1-イル-プロピオニルアミノ}-ヘキシル) エステル（ＰＬ−４９８）の合成
【０１４０】
（ステップＡ）(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸の合成
１Ｎ ＮａＯＨ５ｍＬおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３０．５ｍＬ（得られる溶液のｐＨは１０）中の、L-1-ナフチルアラニン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（Peptech Corp.社）に、モルホリン-4-カルボニルクロリド（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の５ｍＬ溶液を添加した。その後、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。このアルカリ性溶液をエーテル（１０ｍＬ）で１回抽出し、その水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。これをＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ５０ｍＬで洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、これが固化して目的物質１２５ｍｇ（７３％）を得た。この中間体をそのまま次のステップに使用した。
【０１４１】
（ステップＢ）(2S,2S) リン酸モノ-(2-[(4-アミノ- ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-{2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]- 3-ナフタレン-1-イル-プロピオニルアミノ}-ヘキシル) エステル（ＰＬ−４９８）の合成
本化合物は、実施例３（ステップＤ）の生成物の合成と同様に、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸（本実施例のステップＡ）１００ｍｇを使って合成した。得られた沈殿した残渣を、さらに逆相分取ＨＰＬＣで精製した。最終化合物を４１ｍｇ得た。
LC-MS: 734.8 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (CD3OD): δ 0.83-0.98 (m, 8H), 1.00-1.25 (m, 4H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.77-2.92 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 3H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.50- 3.56 (m, 6H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.0, 1H), 6.75 (d, J = 8.0, 2H), 7.30-7.60 (m, 7H), 7.75 (d, J = 8.0, 1H), 7.90 (d, J= 7.8, 1H), 8.23 (d, J=7.8, 2H).
31P NMR (CD3OD): δ 2.71
【０１４２】
〔実施例５〕
(2S,2S)-リン酸 モノ-{6-(2-アセチルアミノ-3,3- ジフェニル-プロピオニルアミノ)-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]- ヘキシル} エステル（ＰＬ−５０４）の合成
【０１４３】
（ステップＡ）(2S)-2-アセチルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸の合成
１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３ ０．５ｍＬ（得られる溶液のｐＨは１０）中の、L-ジフェニルアラニン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（Peptech Corp.社）に、塩化アセチル（０．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ溶液を添加した。その後、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。このアルカリ性溶液をエーテル（１０ｍＬ）で１回抽出し、その水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。これをＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬで洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒留去して、オイルを得、これが固化して目的物質７０ｍｇ（６０％）を得た。この中間体をそのまま次のステップに使用した。
【０１４４】
（ステップＢ）(2S,2S)-リン酸 モノ-{6-(2-アセチルアミノ-3,3- ジフェニル-プロピオニルアミノ)-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]- ヘキシル} エステル（ＰＬ−５０４）の合成
本化合物は、実施例３（ステップＤ）の生成物の合成と同様に、(2S)-2-アセチルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸（本実施例のステップＡ）１００ｍｇを使って合成した。最終生成物を３０％で得た（３０ｍｇ）。
LC-MS: 689.3 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (CD3OD): δ 0.77-1.04 (m, 9H), 1.10-1.17 (m, 1H), 1.23-1.49 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.79-3.95 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.34 (d, J = 11.3, 1H), 5.19-5.28 (m, 1H), 6.77- 6.85 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 6H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.49-7.62 (m, 2H).
31P NMR (CD3OD): δ 2.70
【０１４５】
〔実施例６〕
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−５１５）の合成
《第一の方法論》
表題化合物の合成は、本発明のスキーム３に基づいている。
【０１４６】
（ステップＡ）(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6- ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(X) （ＰＬ−３３７）の合成
実施例１のステップＦの生成物（０．６２４ｇ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ５ｍＬに２４℃で溶解した。SelectFluor０．３５ｇ（１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１時間攪拌した。水１ｍＬを加え、その溶液を直接、分取逆相ＨＰＬＣに注入した。生成物を集め、凍結乾燥して白色固体２５０ｍｇ（３８％）を得た。
LC-MS: 643.3 (M+H)+, 純度99%
1H NMR (MeOD): δ 0.71-0.85 (m 2H), 0.88 (d, J = 6.3, 6H), 0.91-0.96 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 1H) 1.82-1.92 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.94- 3.05 (m, 2H), 3.38-3.40 (t, J = 5, 1H), 3.49-3.52 (m, 5H), 4.28 (d, J = 10, 1H), 4.87 (d, J = 10, 1H), 6.90 (t, J = 8.3, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.39 (m, 4H).
【０１４７】
（ステップＢ）(1S,5S)-{1-[5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル- アミノ] -6-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-ヘキシルカルバモイル] -2,2-ジフェニル-エチル}-カルバミン酸メチルエステルの合成
ステップＡの生成物を、実施例１、ステップＧに記載の手順に従って、クロロリン酸ジエチルでリン酸化した。１５７ｍｇ（６８％）を得た。
LC-MS: 779.3 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (CD3OD): δ 0.82 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.2, 8H), 0.96 (m, 3H), 1.36 (d, J = 3.7, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.5 および 14.8, 4H), 4.32 (d, J = 11.4, 1H), 4.92 (d, J = 11.4, 1H), 6.90 (t, J = 8.3, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.39 (m, 4H).
31P NMR (CD3OD): δ 1.65
【０１４８】
（ステップＣ）(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(XI)（ＰＬ−５１５）の合成
脱保護は、実施例１のステップＧに記載の手順を用いて行った。１０１ｍｇを得た。
LC-MS : 723.2 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (CD3OD): δ 0.65-0.77 (m, 1H), 0.77-0.85 (m, 1H), 0.85-1.05 (m, 9H), 1.25-1.39 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.92- 3.05 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 1H), 4.29 (d, J = 11.4, 1H), 7.19 (t, J = 6.6, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 6H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 2H).
31P NMR (CD3OD): δ 2.74
【０１４９】
《第二の方法論》
表題化合物の合成は、本発明のスキーム４に基づいている。
【０１５０】
（ステップＡ）(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6- ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−４６１）の合成
(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸（（実施例１、ステップＥ）０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ＥＤＡＣ（１．７ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）で活性化した。この溶液に、(2S)-リン酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル ジエチルエステル(IX)（実施例３、ステップＢ）１．１７ｇを添加し、この混合物を３時間攪拌した。その後、アンバーライトＸＡＤ−２樹脂２０ｇを加え、このビーズを１０分間浸漬させた。この樹脂をグラスフィルターに移し、蒸留水（４００ｍＬ）および１Ｍ ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で十分に洗浄した。その後、ビーズをＭｅＯＨ５０ｍＬで４回、次にＥｔＯＡｃ２００ｍＬで洗浄した。有機相を溶媒留去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）に通し、濃縮して、白色結晶２．４ｇ（８３％）を得た。
ＮＭＲは実施例１のステップＨと一致した。
【０１５１】
（ステップＢ）(1S,5S)- {1 -[5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-ヘキシルカルバモイル]-2,2-ジフェニル-エチル}-カルバミン酸メチルエステル (XII)の合成
上述したステップＡの生成物である、(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6- ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル（０．５５５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ５ｍＬに溶解した。Selectfluor（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して白色固体２７８ｍｇ（４８％）を得た。
1H NMRは先に記載したものと一致した。上述した第一の方法論を参照されたい。
【０１５２】
（ステップＣ）(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ホスホノオキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル（XIII、この特定のケースでは化合物XI）（ＰＬ−５１５）の合成
本誘導体の合成手順は、上記方法論の脱保護ステップに記載されたものと同様である。逆相ＨＰＬＣ後、収量１３９ｍｇ（７０％）を得た。
1H NMRは先に記載したものと一致した。上述した第一の方法論を参照されたい。
【０１５３】
〔実施例７〕
(2S,2S)-酢酸 2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル- アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステル（ＰＬ−５２１）の合成
表題化合物の合成は、本発明のスキーム５に基づいている。
【０１５４】
（ステップＡ）(2S)-酢酸 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル （XIV、Ｒ１Ａ＝ＣＨ３）の合成
(1S)-{4-[(5-tert- ブトキシカルボニルアミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-スルファモイル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（実施例１のステップＤの中間生成物(VII)、９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、N,N-ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒留去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた収率は定量的であった（１００ｍｇ）。
LC-MS: 586.2 (M+H)+, 純度95%
【０１５５】
（ステップＢ）(2S)-酢酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)- イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル（XV、Ｒ１Ａ＝ＣＨ３）の合成
この誘導体は、(2S)-酢酸 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[(4-tert- ブトキシカルボニルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステルから、実施例１５のステップＢの記載と同様に合成した。黄色固体（６６ｍｇ）を精製することなしに次の反応に使用した。
LC-MS: 386.2 (M+H)+, 純度95%
【０１５６】
（ステップＣ）(2S,2S)-酢酸2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル- アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステル（XVI、Ｒ１Ａ＝ＣＨ３）（ＰＬ−５２１）の合成
本誘導体は、(2S)-酢酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)- イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル（ステップＢの生成物）から、実施例１５のステップＢの記載と同様に合成した。最終生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（２／８）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。黄色固体が７０％の収率で得られた（７０ｍｇ）。
LC-MS: 667.3 (M+H)+, 純度95% 
1H NMR (アセトン-d6): δ 0.85-0.97 (m, 12H), 1.21-1.41 (m, 2H), 1.88-2.00 (s, 3H), 2.59- 2.69 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.01-3.10 (br s, 1H), 3.45-3.60 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.38-4.45 (d, J = 11.0, 1H), 4.89-4.98 (t, J = 10.0, 1H), 5.43-5.58 (br s, 1H), 6.28-6.48 (d, J = 8.9, 1H), 6.72-6.83 (d, J = 8.0, 2H), 6.85-6.93 (br s, 1H), 7.12-7.22 (t, J = 7.4, 1H), 7.21-7.31 (d, J = 7.0, 4H), 7.31-7.45 (m, 5H), 7.48-7.57 (d, J = 8.0, 2H).
【０１５７】
〔実施例８〕
(2S,2S)-ニコチン酸 2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)- イソブチル-アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステル（ＰＬ−５２０）の合成
【０１５８】
（ステップＡ）(2S)-ニコチン酸 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル（XIV、Ｒ１Ａ＝3-ピリジル）の合成
(1S)-{4-[(5-tert- ブトキシカルボニルアミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-スルファモイル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（実施例１、ステップＤの中間生成物(VII)、１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン０．０６６ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、次にＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびニコチン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。生成物は、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後溶媒留去して、粗生成物２００ｍｇを得た。この化合物は、溶出液として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。透明オイルを１００％の収率で得た（１５０ｍｇ）。
LC-MS: 649.3 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (アセトン-d6): δ 0.90-1.14 (d, J = 5.9, 6H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.51- 1.55 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.11- 3.17 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.35-4.44 (t, J = 9.1, 1H), 4.50-4.58 (dd, J = 4.4 and 11.5, 1H), 5.89-5.99 (br s, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.70-7.77 (d, J = 8.2, 2H), 7.80-7.87 (d, J = 8.2, 2H), 8.24-8.31 (d, J = 7.3, 1H), 8.75-8.82 (m, 1H), 8.82-8.88 (m, 1H), 9.12-9.18 (br s, 1H).
【０１５９】
（ステップＢ）(2S)-ニコチン酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル （XV、Ｒ１Ａ＝3-ピリジル）の合成
ステップＡの生成物である、(2S)-ニコチン酸 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[(4-tert- ブトキシカルボニルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）（ｐＨ＝１０）で抽出した。有機相部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒留去した。残渣（１００ｍｇ）を、さらに精製することなしに次の反応に使用した。収率は定量的であった。
LC-MS: 449.2 (M+H)+, 純度95%
【０１６０】
（ステップＣ）(2S,2S)-ニコチン酸 2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)- イソブチル-アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル- プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステル（ＰＬ−５２０）の合成
ステップＢの生成物である、(2S)-ニコチン酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン０．０６２ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、次にＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。生成物は、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後溶媒留去して、粗生成物オイル１６０ｍｇを得た。この残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／８）溶出混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を、透明オイルとして２０％の収率で得た（２５ｍｇ）。
LC-MS: 730.2 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (アセトン-d6): δ 0.80-0.97 (m, 9H), 0.97-1.13 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 1H), 1.40-1.57 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 2H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (s, 3H), 3.91- 4.00 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.34-4.47 (m, 2H), 4.90-4.99 (t, J = 9.7, 1H), 6.35-6.44 (m, 1H), 6.68-6.79 (d, J = 7.9, 1H), 6.91-7.00 (br s, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.49-7.64 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 1H), 8.25-8.36 (m, 1H), 8.76-8.88 (br S5 1H), 9.12-9.26 (br s, 1H).
【０１６１】
〔実施例９〕
(2S,2S)-ジメチルアミノ-酢酸 2-[(4-アミノ- ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3- ジフェニル-プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステル（ＰＬ−５３４）の合成
【０１６２】
（ステップＡ）(2S)-ジメチルアミノ-酢酸 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2- [(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル（XIV、Ｒ１Ａ＝ (CH3)2NCH2-）の合成
本表題化合物を、(1S)-{4-[(5-tert- ブトキシカルボニルアミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-スルファモイル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（実施例１のステップＤの中間生成物(VII)）から、N,N-ジエチルグリシンを使って実施例１５のステップＡに記載と同様に得た。透明オイルを１００％の収率で得た（１５０ｍｇ）。
LC-MS: 629.3 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (アセトン-d6): δ 0.81-0.95 (d, J = 6.1, 6H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.32-1.43 (s, 9H), 1.43-1.52 (s, 8H), 1 .52-1.62 (m, 1H), 1 .93-2.00 (m, 1H), 2.19-2.29 (s, 4H), 2.69-2.80 (m, 4H), 2.90-3.05 (m, 6H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 5.78-5.88 (m, 1H), 7.68-7.80 (m, 3H), 8.80-8.88 (br s, 1H).
【０１６３】
（ステップＢ）(2S)-ジメチルアミノ-酢酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ- ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル （XV、Ｒ１Ａ＝ (CH3)2NCH2-）の合成
表題誘導体を、(2S)-ジメチルアミノ-酢酸 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2- [(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステルから、実施例１５のステップＢに記載と同様に得た。最終生成物（１００ｍｇ）をそのまま次のステップに使用した。
LC-MS: 429.3 (M+H)+ ,純度90%
【０１６４】
（ステップＣ）(2S,2S)-ジメチルアミノ-酢酸 2-[(4-アミノ- ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3- ジフェニル-プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステル（ＰＬ−５３４）の合成
表題化合物を、(2S)-ジメチルアミノ-酢酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ- ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステルから、実施例１５のステップＣに記載と同様に得た。粗生成物を分取ＬＣで精製した。最終化合物は１０％の収率で得られた（１０ｍｇ）。
LC-MS : 710.3 (M+H)+, 純度92%
1H NMR (アセトン-d6): δ 0.81-0.98 (m, 12H), 1.14-1.30 (m, 2H), 1.31-1.45 (m, 1H), 2.58- 2.77 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.42-3.56 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.99-4.17 (m, 3H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.86-4.96 (m, 1H), 6.33-6.42 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H).
【０１６５】
〔実施例１０〕
(2S,2S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸 2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3- ジフェニル-プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステル （ＰＬ−５３０）の合成
【０１６６】
（ステップＡ）(2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸 6-tert- ブトキシカルボニルアミノ-2-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]- ヘキシルエステル（XIV、Ｒ１Ａ＝ (CH3)2CHCH(NH2)-）の合成
表題化合物を、(lS)-{4-[(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-l-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-スルファモイル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（実施例１、ステップＤの中間生成物(VII)）から、(2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3 -メチル-酪酸を使って実施例１５のステップＡに記載と同様に得た。粗生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた収率は１００％であった（１５０ｍｇ）。
LC-MS: 777.3 (M+H)+, 純度95% 
1H NMR (アセトン-d6): δ 0.80-1.00 (m, 14), 1.13-1.28 (s, 2H), 1.30-1.44 (s, 11H), 1.45-1.56 (s, 10), 1.58-1.67 (m, 1H), 2.87-3.04 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 4.12- 4.21 (m, 1H), 4.99-5.14 (m, 2H), 5.78-5.89 (m, 1H), 6.38-6.52 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.65-7.83 (m, 4H), 8.77-8.86 (m, 1H).
【０１６７】
（ステップＢ）(2S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル（XV、Ｒ１Ａ＝ (CH3)2CHCH(NH2)-）の合成
本誘導体は、(2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸 6-tert- ブトキシカルボニルアミノ-2-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]- ヘキシルエステル（ステップＡの生成物）から、実施例１５のステップＢに記載と同様に合成した。最終生成物は、定量的な収率で得られ（１１０ｍｇ）、精製することなしに次のステップに使用した。
LC-MS: 577.3 (M+H)+, 純度90%
【０１６８】
（ステップＣ）(2S,2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸 2- [(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステルの合成
表題化合物は、(2S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸 6-アミノ-2-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-ヘキシルエステル（ステップＢの生成物）から、実施例１５のステップＣに記載と同様に合成した。透明オイルが８６％の収率で得られた（１２０ｍｇ）。
LC-MS: 858.3 (M+H)+, 純度95%
【０１６９】
（ステップＤ）(2S,2S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸 2-[(4-アミノ- ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3- ジフェニル-プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステル （ＰＬ−５３０）の合成
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の(2S,2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸 2- [(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル- プロピオニルアミノ)-ヘキシルエステル（ステップＣ、１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、パラジウム１０重量％担持活性炭（１６０ｍｇ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下、室温で一晩反応させた。この溶液を濾過し、パラジウム担持炭素をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を留去し、残渣（１１０ｍｇ）を、酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。透明なオイルが４７％の収率で得られた（４７ｍｇ）。
LC-MS: 796.4 (M+H)+, 純度95%
1H NMR (アセトン-d6): δ 0.84-0.97 (m, 12H), 0.97-1.08 (m, 2H), 1.27-1.43 (m, 3H), 1.49- 1.62 (m, 4H), 1.80-1.93 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.58-2.74 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 3H), 2.99-3.10 (m, 2H), 3.46-3.52 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.89-4.97 (m, 1H), 5.40-5.48 (m, 1H), 6.30-6.40 (m, 1H), 6.76-6.83 (d, J = 8.2, 1H), 6.87-7.03 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H).
【０１７０】
［化合物の生物学的利用能］
想定される化合物からリン酸基がin vivoで開裂する程度を評価するため、化合物ＰＬ−１００、ＰＬ−４６２（ＰＬ−１００に基づく化合物）、ＰＬ−３３７、ＰＬ−５１５（ＰＬ−３３７に基づく化合物）を雄のSprague-Dawleyラットに経口投与し（５０ｍｇ／ｋｇ）、その血漿中濃度を投与後に異なる時間間隔で測定した。
【０１７１】
ＰＬ−１００は、次式：
【化４５】
2007525527.tif 000048
の活性成分（プロテアーゼ阻害剤）である。
【０１７２】
ＰＬ−３３７は、次式：
【化４６】
2007525527.tif 000049
の活性成分（プロテアーゼ阻害剤）である。
【０１７３】
この活性成分は、ＨＩＶ−１アスパラギン酸プロテアーゼに対して有効であることが明らかにされている（米国特許第６，６３２，８１６号）。この活性成分はまた、非変異ＨＩＶ−１ウイルス株（野生型ウイルスであるＮＬ４．３）のみならず、いくつかの変異株に対して試験した場合にも、強力な抗ウイルス活性を示す。
【０１７４】
被験物質（ＰＬ−１００、ＰＬ−４６２、ＰＬ−３３７、およびＰＬ−５１５）はいずれも、別の媒体中で最終濃度２５ｍｇ／ｍＬに調製した。この媒体の組成は次のとおりである：（１）２０％エタノール；５０％プロピレングリコール；０．０５％ｗ／ｖTween 20および水（Ｍｉｘ）；（２）ＰＢＳ緩衝液（ＰＢＳ）。
【０１７５】
被験物質は、雄のSprague-Dawleyラットに５０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与量で投与した。各被験物質を、３匹のラットで試験した。血液試料（０．２〜０．３ｍＬ）を、１０分、２０分、４０分、６０分、１２０分、１８０分および３６０分の投与後時間に採取した。採取した血液は、遠心分離して血漿を単離した。得られた血漿を分離し、−７０℃で保存した。
【０１７６】
血漿試料は、標準物質および品質対照試料とともに処理してタンパク質を沈殿させ、その後、ＰＬ−１００、ＰＬ−４６２、ＰＬ−５１５、およびＰＬ−３３７の存在をＨＰＬＣ−ＭＳで分析した。
【０１７７】
【表２】
2007525527.tif 000050
【０１７８】
この結果は、化合物ＰＬ−４６２およびＰＬ−５１５を水溶液で経口送達することができることを示す。水溶液で送達されたＰＬ−４６２およびＰＬ−５１５はいずれも、血液試料中で全く検出されず、母体薬剤であるＰＬ−１００およびＰＬ−３３７への急速な代謝が示唆された。
【０１７９】
ＰＬ−４６２およびＰＬ−５１５溶液の水性の投与は、ＰＬ−１００およびＰＬ−３３７の非水性の製剤と比較して同等またはわずかに優れた、化合物ＰＬ−１００およびＰＬ−３３７の送達を示した。
【０１８０】
これらの結果に基づいて、本発明に記載のリン酸化された化合物はいずれも、類似の薬物動態特性を示すと考えられる。
【０１８１】
選択した化合物の分配計数（ＬｏｇＰ）および対応するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（薬物）は以下のとおりである：
【０１８２】
【表３】
2007525527.tif 000051
【０１８３】
ＬｏｇＰは、化合物１ｍｇをそれぞれオクタノール０．８ｍＬおよびｐＨ７．４のリン酸緩衝液（０．０４Ｍ ＫＨＰＯ４）０．８ｍＬに溶解することにより標準的な方法で測定した。相中の化合物濃度はＬＣ−ＭＳにより検出した。この試験は、化合物の生理学的なｐＨにおける溶解度を明らかにする。得られたＬｏｇＰは、本化合物が対応する薬物と比較して非常に可溶性であることを示す。
【０１８４】
Table 3 に記載した化合物は、スキーム１、１Ａ、２、３、４、または５に従って、より具体的には上述した各実施例に記載と同様に、合成した。Table 3 に記載した化合物の番号（実施例Ｎｏ．）は、上述した実施例の番号に対応している。
【０１８５】
【表４】
2007525527.tif 000052
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月1日(2006.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2007525527.tif 000089
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
式中、ｎは３または４であり、
ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択されるか、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義するかであり、
Ｒ６は、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、およびシクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）からなる群から選択され、
Ｒ３は、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、および、式R3A-CO-の基からなる群から選択され〔前記式中、R3Aは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ基、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化２】
2007525527.tif 000090
のフェニル基、式：
【化３】
2007525527.tif 000091
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化４】
2007525527.tif 000092
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化５】
2007525527.tif 000093
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化６】
2007525527.tif 000094
の基、からなる群から選択される〕、
Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、および炭素原子３〜６個のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式IV：
【化７】
2007525527.tif 000095
のジフェニルメチル基、式V：
【化８】
2007525527.tif 000096
のナフチル-1-CH2-基、式VI：
【化９】
2007525527.tif 000097
のナフチル-2-CH2-基、式VII：
【化１０】
2007525527.tif 000098
のビフェニルメチル基、および、式VIII：
【化１１】
2007525527.tif 000099
のアントリル-9-CH2-基、からなる群から選択され、かつ、
Ｒ１は、(HO)2P(O)-、(MO)2P(O)-、 および式R1A-CO-の基からなる群から選択される〔前記式中、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であり、Ｒ１Ａは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基、-CH2OH、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, 2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-メチル-1,4-ジヒドロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化１２】
2007525527.tif 000100
のフェニル基、式：
【化１３】
2007525527.tif 000101
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化１４】
2007525527.tif 000102
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化１５】
2007525527.tif 000103
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化１６】
2007525527.tif 000104
の基、からなる群から選択される〕、
化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項２】
式II：
【化１７】
2007525527.tif 000105
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
式中、ｎは３または４であり、
ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択されるか、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義するかのいずれかであり、
Ｒ６は、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、およびシクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）からなる群から選択され、
Ｒ３は、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、および、式R3A-CO-の基からなる群から選択され〔前記式中、R3Aは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ基、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化１８】
2007525527.tif 000106
のフェニル基、式：
【化１９】
2007525527.tif 000107
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化２０】
2007525527.tif 000108
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化２１】
2007525527.tif 000109
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化２２】
2007525527.tif 000110
の基、からなる群から選択される〕、
Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、および炭素原子３〜６個のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式IV：
【化２３】
2007525527.tif 000111
のジフェニルメチル基、式V：
【化２４】
2007525527.tif 000112
のナフチル-1-CH2-基、式VI：
【化２５】
2007525527.tif 000113
のナフチル-2-CH2-基、式VII：
【化２６】
2007525527.tif 000114
のビフェニルメチル基、および、式VIII：
【化２７】
2007525527.tif 000115
のアントリル-9-CH2-基、からなる群から選択され、かつ、
Ｒ１は、(HO)2P(O)-、(MO)2P(O)-、および式R1A-CO-の基からなる群から選択される〔前記式中、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であり、Ｒ１Ａは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分に炭素原子３〜６個を有し、そのアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するもの）、炭素原子１〜６個のアルコキシ基、-CH2OH、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, 2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-メチル-1,4-ジヒドロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、式：
【化２８】
2007525527.tif 000116
のフェニル基、式：
【化２９】
2007525527.tif 000117
からなる群から選択されるピコリル基、式：
【化３０】
2007525527.tif 000118
からなる群から選択されるピコリルオキシ基、式：
【化３１】
2007525527.tif 000119
からなる群から選択される置換ピリジル基、および、式：
【化３２】
2007525527.tif 000120
の基、からなる群から選択される〕、
化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項３】
Ｒ６がイソブチルであり、ｎが３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がイソブチルであり、ｎが４である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が(HO)2P(O)-または(NaO)2P(O)-である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がCH3CO-、3-ピリジル-CO-、(CH3)2NCH2CO-、および(CH3)2CHCH(NH2)CO-からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がCH3CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がCH3CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、式IVのジフェニルメチル基、式Vのナフチル-1-CH2-基、および式VIのナフチル-2-CH2-基からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、式IVのジフェニルメチル基、式Vのナフチル-1-CH2-基、および式VIのナフチル-2-CH2-基からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ’およびＹ’がHである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ’およびＹ’がHである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式IIa：
【化３３】
2007525527.tif 000121
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択されるか、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義するかのいずれかであり、
Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択され、かつ、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に定義のものと同じである、化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項１６】
Ｒ６がイソブチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが４である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が(HO)2P(O)-または(NaO)2P(O)-である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がCH3CO-、3-ピリジル-CO-、(CH3)2NCH2CO-、および(CH3)2CHCH(NH2)CO-の群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がCH3-CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がCH3-CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が(NaO)2P(O)-である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが4-NH2-であり、Ｙが3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が(NaO)2P(O)-である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3-CO-である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が(NaO)2P(O)-である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３が4-モルホリン-CO-である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が3-ピリジル-CO-である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が(CH3)2NCH2CO-である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が(CH3)2CHCH(NH2)CO-である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がCH3CO-である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘが4-NH2-であり、Ｙが3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が3-ピリジル-CO-である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が(CH3)2NCH2CO-である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が(CH3)2CHCH(NH2)CO-である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3-CO-である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３が4-モルホリン-CO-である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４５】
式IIb：
【化３４】
2007525527.tif 000122
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択されるか、または、ＸおよびＹが一緒になって式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を定義するかのいずれかであり、
Ｘ’およびＹ’は、同一であっても異なっていてもよく、H、炭素原子１〜６個の直鎖アルキル基、炭素原子３〜６個の分岐アルキル基、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択され、かつ、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に定義のものと同じである、化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項４６】
Ｒ６がイソブチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ｎが４である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が(HO)2P(O)-または(NaO)2P(O)-である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１がCH3CO-、3-ピリジル-CO-、(CH3)2NCH2CO-、および(CH3)2CHCH(NH2)CO-の群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がCH3-CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３がCH3-CO-、CH3O-CO-、(CH3)2N-CO-、3-ピリジル-CO-、4-ピリジル-CO-、および4-モルホリン-CO-からなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたはFである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3-CO-である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３が4-モルホリン-CO-である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５７】
前記基：
【化３５】
2007525527.tif 000123
がナフチル-2-CH2-基である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
ＹがHであり、Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記基：
【化３６】
2007525527.tif 000124
がナフチル-1-CH2-基である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
ＹがHであり、Ｒ１が(HO)2P(O)-である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3O-CO-である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３がCH3-CO-である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘが4-NH2-であり、ＹがHまたは3-Fであり、Ｘ’がHであり、Ｙ’がHであり、かつ、Ｒ３が4-モルホリン-CO-である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６４】
前記基：
【化３７】
2007525527.tif 000125
がナフチル-1-CH2-基である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
式IIc：
【化３８】
2007525527.tif 000126
の化合物および医薬品として許容できるこれらの塩であって、
ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に定義のものと同じである、化合物および医薬品として許容できるこれらの塩。
【請求項６６】
Ｒ６がイソブチルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
ｎが４である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１が(HO)2P(O)-または(NaO)2P(O)-である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１がCH3CO-、3-ピリジル-CO-、(CH3)2NCH2CO-、および(CH3)2CHCH(NH2)CO-の群から選択される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
少なくとも１種の、請求項１、２、１７、４５、または６５のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せと、医薬品として許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項７１】
少なくとも１種の、請求項１、２、１５、４５、または６５のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せの、ＨＩＶ感染の治療または予防のための薬剤の製造における使用。
【請求項７２】
少なくとも１種の、請求項１、２、１５、４５、または６５のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せを、必要としている哺乳動物に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療または予防方法。
【請求項７３】
少なくとも１種の、請求項１、２、１５、４５、または６５のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せの、必要としている哺乳動物でのＨＩＶ感染の治療または予防における使用。
【請求項７４】
ＨＩＶ感染の治療または予防における使用のための、請求項１、２、１５、４５、または６５のいずれか一項に記載の化合物、医薬品として許容できるこれらの塩、またはこれらの組合せ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
【表２】
2007525527.tif 000127
【国際調査報告】
2007525527.tif 000128
2007525527.tif 000129
2007525527.tif 000130