(57)【要約】本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプター（「ＣＧＲＰレセプター」）のアンタゴニスト、それらからなる医薬組成物、それらを同定する方法、それらを用いる治療方法、および神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛および他の頭痛、熱傷、循環性ショック、更年期の顔面紅潮、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような気道炎症性疾患、およびＣＧＲＰレセプターの拮抗作用によって影響する他の治療状態の治療のために、それらを使用する式（Ｉ）：2007524568.tif 000539の化合物に関する。
2007524568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸メチルエステル；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−シアノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸メチルエステル；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２，２−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２，２−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−２−［４−（６−シアノ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸メチルエステル；
（±）−４−（６−シアノ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（８−メトキシ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（８−クロロ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（６，７−ジヒドロ−７，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−メチル ２−（４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−メチル ２−（４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−８’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパノエート；
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン）カルボキサミド；
４−（１，２−ジヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（２−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（２−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］ブチルアミド；
（±）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチルアミド；
（±）−フェニル酢酸 Ｎ’−｛２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチリル｝ヒドラジド；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸ピペリジン−４−イルエステル；
（±）−４−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−ジエチルアミノ−１−メチルエチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １，１−ジメチル−２−フェニルエチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １，１−ジメチル−３−フェニルプロピルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステル；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルメチル］−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［（２−ジメチルアミノエチルエチルカルバモイル）−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−２−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１ｄ−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；および
（Ｒ）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１，４−ビピペリジン］−１−イル−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−ジメチルカルバモイル−２−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−ジメチルカルバモイルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−［３，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸シクロヘキシルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸シクロヘキシルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルピペリジン−４−イルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルピペリジン−４−イルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ４−フェニルシクロヘキシルエステル；および
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ４−フェニルシクロヘキシルエステルからなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
（±）−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−シアノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸メチルエステル；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２，２−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２，２−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−２−［４−（６−シアノ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル；
（±）−４−（６−シアノ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（８−メトキシ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（８−クロロ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（６，７−ジヒドロ−７，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−メチル ２−（４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−メチル ２−（４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−(（Ｒ）−３−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−８’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパノエート；
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン）カルボキサミド；
４−（１，２−ジヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（２−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（２−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］ブチルアミド；
（±）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−[４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチルアミド；
（±）−フェニル酢酸 Ｎ’−｛２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチリル｝ヒドラジド；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ピペリジン−４−イルエステル；
（±）−４−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−ジエチルアミノ−１−メチルエチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １，１−ジメチル−２−フェニルエチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １，１−ジメチル−３−フェニルプロピルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステル；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルメチル］−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［（２−ジメチルアミノエチルエチルカルバモイル）−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−２−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１ｄ−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；および
（Ｒ）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１，４−ビピペリジン］−１−イル−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項４】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−ジメチルカルバモイル−２−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−ジメチルカルバモイルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 イソプロピルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 イソプロピルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 イソプロピルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 シクロヘキシルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 シクロヘキシルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルピペリジン−４−イルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルピペリジン−４−イルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ４−フェニルシクロヘキシルエステル；および
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ４−フェニルシクロヘキシルエステルからなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項５】
（±）−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−シアノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２，２−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２，２−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−２−［４−（６−シアノ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル；
（±）−４−（６−シアノ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１−カルボン酸 ｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（８−メトキシ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−４−（８−クロロ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（６，７−ジヒドロ−７，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−メチル ２−（４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−メチル ２−（４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート；
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−８’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパノエート；
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン）カルボキサミド；
４−（１，２−ジヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（２−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（２−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］ブチルアミド；
（±）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチルアミド；
（±）−フェニル酢酸 Ｎ’−｛２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチリル｝ヒドラジド；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］ブタン−１，４−ジオン；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ピペリジン−４−イルエステル；
（±）−４−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−ジエチルアミノ−１−メチルエチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １，１−ジメチル−２−フェニルエチルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １，１−ジメチル−３−フェニルプロピルエステル；
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 エチルエステル；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルメチル］−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［（２−ジメチルアミノエチルエチルカルバモイル）−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド；
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−２−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１ｄ−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；および
（Ｒ）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１，４−ビピペリジン］−１−イル−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の片頭痛の治療または予防のための薬剤の製造における使用。
【請求項６】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−ジメチルカルバモイル−２−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−ジメチルカルバモイルエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド；
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸シクロヘキシルエステル；
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸シクロヘキシルエステル；
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルピペリジン−４−イルエステル;
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルピペリジン−４−イルエステル;
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル;
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル;
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ４−フェニルシクロヘキシルエステル；および
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ４−フェニルシクロヘキシルエステルからなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の片頭痛の治療または予防のための薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプター（「ＣＧＲＰレセプター」）の新規な小分子アンタゴニスト、それらを含む医薬組成物、それらを同定するための方法、それらを使用する治療方法および神経血管拡張、神経性炎症、片頭痛、群発頭痛および他の頭痛、熱傷、循環性ショック、更年期障害と関連のある顔面紅潮、例えば、喘息および慢性肺閉塞疾患（ＣＯＰＤ）のような気道炎症疾患の治療、およびＣＧＲＰレセプターの拮抗作用によって影響される他の治療状態のそれらの使用に関する。
【０００２】
（技術背景）
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）は、１９８２年に最初に同定された自然に分泌される３７個のアミノ酸ペプチドである(Amara, S. G. et al, Science 1982, 298, 240-244)。ペプチドの二つの様式（αＣＧＲＰおよびβＣＧＲＰ）は、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ１〜３個のアミノ酸が異なることが示される。該ペプチドは、末梢（ＰＮＳ）および中枢（ＣＮＳ）神経系の両方に広く分布し、感覚求心性神経および中枢神経に主に局在し、血管拡張を含む多くの生物学的効果を示す。
【０００３】
細胞から放出されるとき、ＣＧＲＰは、特異的な細胞表面Ｇ蛋白質共役型レセプターと結合し、主に分子内アデニル酸シクラーゼの活性化によってその生物学的作用を発現する(Poyner, D. R. et al, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. et al, Neurosci Lett 1990, 119, 195-8.)。ＣＧＲＰレセプターの二つの分類である、ＣＧＲＰ1およびＣＧＲＰ2は、ペプチドフラグメントＣＧＲＰ（８−３７）のアンタゴニスト特性およびＣＧＲＰ2レセプターを活性化するＣＧＲＰの直線的なアナログの能力に基づいて提案されてきた(Juaneda, C. et al. TiPS 2000, 21, 432-438)。しかしながら、ＣＧＲＰ2レセプターに対する分子的な証拠が不足している(Brain, S. D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53)。該ＣＧＲＰ1レセプターは、３つの要素：（ｉ）７回膜貫通型カルシトニンレセプター様レセプター（ＣＲＬＲ）；（ｉｉ）単一膜貫通レセプター活性修飾蛋白質１型（ＲＡＭＰ１）；および（ｉｉｉ）分子内レセプター構成蛋白質（ＲＣＰ）（Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43)を有する。ＲＡＭＰ１は、血漿膜へＣＲＬＲの輸送およびＣＧＲＰレセプターに結合するリガンドに必要である（McLatchie, L. M. et al, Nature 1998, 393, 333-339）。ＲＣＰは、シグナル伝達に必要である（Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43）。一般的に、他の種よりもヒトレセプターの方がアンタゴニスト活性として確認されるより大きな親和性を有するＣＧＲＰレセプターに対する小分子アンタゴニストの結合において、種に特異的な差異があることが知られる（Brain, S. D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53）。ＲＡＭＰ１のアミノ酸配列は、種選択的に決定し、特に、アミノ酸残渣Ｔｒｐ７４は、ヒトレセプターの表現型に関与する（Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8）。
【０００４】
ＣＧＲＰに対するレセプターレベルでの阻害剤は、過剰のＣＧＲＰレセプター活性化が起こる病態生理学条件で有用であると仮定する。これらのいくつかは、神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛、群発頭痛および他の頭痛、熱傷、循環性ショック、更年期の顔面紅潮、および喘息を含む。ＣＧＲＰレセプターの活性化は、片頭痛の発症に関与していると考えられる（Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.）。ＣＧＲＰの血清レベルは、片頭痛の間、上昇し（Goadsby PJ, et al. Ann Neurol 1990;28:183-7)、抗片頭痛薬による治療によって、頭痛の緩和と同時にＣＧＲＰレベルが標準に戻る（Gallai V. et al. Cephalalgia 1995;15: 384-90）。片頭痛患者は、コントロールと比較して基準のＣＧＲＰレベルの上昇を示す（Ashina M, et al., Pain. 2000;86（1-2):133-8.2000）。静脈内ＣＧＲＰ注入は、片頭痛患者において、持続的な頭痛を生じる（Lassen LH, et al. Cephalalgia. 2002 Feb;22(1):54-61）。イヌおよびラットの前臨床研究は、ペプチドアンタゴニストのＣＧＲＰ（８−３７）で組織のＣＧＲＰ遮断が静止状態の組織の血行力学または局所の血流も修復しないことを報告する（Shen, Y-T. et al, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8）。従って、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストは、非選択的な５−ＨＴ1B/1Dアゴニストである、「トリプタン(triptan)」（例えば、スマトリプタン）の関連する活動的な血管収縮の心血管障害を避ける片頭痛のための新規な治療を提供しうる。
【０００５】
文献公知の種々の生体内片頭痛モデルがある（De Vries, P. et al, Eur J Pharmacol 1999, 375, 61-74 を参照）。三叉神経節を電気刺激し、それらが刺激する頭蓋内血管の拡張を測定する（例えば、Williamson et al. Cephalalgia 1997 17:518-24）。顔面動脈は、三叉神経によっても刺激されるので、他のモデル研究は、電気的な三叉神経の活性化によって誘導される顔面血流を変化する（例えば、Escott et al. Brain Res 1995 669:93）。また、他の末梢神経（例えば、伏在動脈）および血管床（例えば、腹部血流）もまた研究される（例えば、Escott et al. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6）。すべてのモデルは、最初の７残基が存在しないペプチドフラグメントであるペプチドアンタゴニストＣＧＰＲ（８−３７）の前処理、または小分子のＣＧＲＰレセプターアンタゴニストによって、遮断されることが示される。ある場合において、外因性ＣＧＲＰは、刺激として使用される。しかしながら、これらのモデルは、すべて末梢観血法であり、動脈拡張の従来の増加を退行するか、またはＣＧＲＰレセプターアンタゴニストの治療後に使用する血流を増加させる臨床的に重要な予防効果を示さない。Williamson et al. Cephalalgia 1997 17:518-24, および Williamson et al. Cephalalgia. 1997 17:525-31: これらの文献は、頭蓋骨に薄く穴を開けることおよび硬膜動脈を視覚化するために閉じた頭蓋窓の作成を含む末梢「生体内」法を用いるペントバルビタールナトリウムで麻酔したラットにおいて、頭蓋内の硬膜動脈直径を増加するための刺激剤として、ＣＧＲＰをとりわけ、静脈注射で使用した。該効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）を静脈注射で前処理することによって遮断される。Escott et al. Brain Res 1995 669:93 では、とりわけラットの頭蓋に穴を開けて、三叉神経節を電気的に刺激するために脳電極を用い、神経筋遮断、気管挿管および人工換気を含むペントバルビタールナトリウムで麻酔したラットの末梢法において、レーザードップラー血流計で測定した。該効果をＣＧＲＰ（８−３７）の前処理によって遮断した。Escott et al. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6 では、とりわけ麻酔および薬物送達のために、頸静脈にカニューレを挿入して装備し、ペントバルビタールナトリウムで麻酔した動物のラット腹部の皮膚血流を増加するために、刺激剤としてＣＧＲＰを皮内(i.d.)で適用した。該効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）の静脈注射の前処理によって遮断された。Chu et al. Neurosci Lett 2001 310, 169-72 では、とりわけ刺激剤としてＣＧＲＰを皮内で用い、ペントバルビタールナトリウムで麻酔し、気管にカニューレを挿入した動物を用いて、末梢で背中の皮膚のレーザードップラー血流計の変化を測定し、皮下（s.c.）に移植した浸透圧ポンプからＣＧＲＰ（８−３７）の継続的な放出による前処理の遮断を示した。Hall et al Br J Pharmacol 1995 114, 592-7 および Hall et al Br J Pharmacol 1999 126, 280-4 では、とりわけハムスターの頬袋の細動脈の直径を増加するために局所的なＣＧＲＰを、および麻酔および薬物送達のために頸動脈にカニューレを挿入したペントバルビタールナトリウムで麻酔したラットの背面の皮膚血流を増加するために、皮内でＣＧＲＰを用いた。該効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）の静脈注射での前処理によって遮断した。Doods et al. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3 では、とりわけマーモセット（新世界サル）の頭蓋骨に穴を���けて、三叉神経節の電気刺激を生じさせるために脳電極を用いて、ペントバルビタールナトリウムで麻酔した霊長類の神経筋遮断および人工換気を含む、末梢観血法で顔面の血流を測定した。流量の増加を小分子のＣＧＲＰアンタゴニストの前処理によって遮断した。WO 03/272252 Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor, Related Non-Human Transgenic Animals and Assay Methods も参照されたい。従って、本発明の方法は、顔面血流における外因性のＣＧＲＰで誘導される変化を測定し、方法からの回復が充分な効果を提供するイソフルランで麻酔したマーモセットの自発呼吸下でのペプチドおよび小分子のＣＧＲＰアンタゴニストの処置前後の効果を示す、とりわけ霊長類の非観血式の生存モデルである。
【０００６】
多くの非ペプチド、小分子のＣＧＲＰレセプターアンタゴニストが最近報告された。ＷＯ９７／０９０４６および同等物は、リガンド、特にＣＧＲＰレセプターのアンタゴニストとして、とりわけキニーネおよびキニジン関連化合物を開示する。ＷＯ９８／０９６３０およびＷＯ９８／５６７７９および同等物は、とりわけＣＧＲＰレセプターアンタゴニストとして、種々置換されたニトロベンズアミド化合物を開示する。ＷＯ０１／３２６４９、ＷＯ０１／４９６７６、およびＷＯ０１／３２６４８ならびに同等物は、とりわけＣＧＲＰレセプターアンタゴニストとして、４−オキソブタンアミド類および関連したシクロプロパン誘導体を開示する。ＷＯ００／１８７６４、ＷＯ９８／１１１２８およびＷＯ００／５５１５４ならびに同等物は、とりわけＣＧＲＰレセプターに対するアンタゴニストとして、ベンズイミダゾリニルピペリジンを開示する。ＣＧＲＰと無関係のソマトスタチンアンタゴニストのシリーズは、ＷＯ９９／５２８７５およびＷＯ０１／２５２２８および同等物に開示された。米国特許第６３４４４４９号、米国特許第６３１３０９７号、米国特許第６５２１６０９号、米国特許第６５５２０４３号、米国特許第２００３０１８１４６２号、米国特許第２００３０１９１０６８号およびＷＯ０３／０７６４３２および関連文献もまた参照されたい。従って、神経性炎症、片頭痛および他の障害の治療に有効で新規なＣＧＲＰレセプターアンタゴニストは、非常に好都合である。
【０００７】
（発明の概要）
従って、本発明の第一の観点における一態様として、式（Ｉ）：
【化１】
2007524568.tif 000003
［式中、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）またはＯＲ4であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり、
Ｒ4'は、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはジオキソラニルであり；また
Ｒ4'がハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２個の同一または異なった置換基で適宜置換され；さらに
Ｒ4'、カルボニルの炭素原子がＲ4'の環構造の一員である１または２個のカルボニルを適宜含み；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＬ1であり、Ｌ1が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、アダマンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびジオキソラニルからなる群から選択され；また
Ｒ1およびＲ2が、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２個の同一または異なった置換基でそれぞれ適宜および独立して置換され；
Ｒ1およびＲ2は、１または２個のカルボニルを適宜および独立して含み、該カルボニルの炭素原子が、Ｒ1およびＲ2からなるヘテロ環の一員であり；
Ｌ1が、窒素からＬ2の結合位まで適宜および独立して中断され、Ｌ2が、独立してＣ1-3アルキレンまたはＣ1-3アルキリデンであり；または
Ｒ1およびＲ2は、窒素と一緒になって、それらがＸを形成するように結合し、Ｘが、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであり；
Ｘは、Ｙで適宜置換され、Ｙが、ジオキソラニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはチオモルホリノであり；また
ＸおよびＹは、Ｚで適宜中断され、Ｚが、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ−、−Ｃ1-3アルキレン−、−Ｃ1-3アルキレン−、−Ｃ1-3アルケニレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−であり；さらに
Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２個の同一または異なった置換基で適宜および独立して置換され；
ＸおよびＹは、１または２個のカルボニルを適宜および独立して含み、該カルボニルの炭素原子は、ＸおよびＹからなるヘテロ環の一員であり；
但し、ＸがＹで置換され、ＸおよびＹがＺで中断されないなら、ＸおよびＹは、一つの炭素原子を適宜共有し、一緒になってスピロ環部分を形成し；
Ｑは、Ｑ’またはＱ”であり；
Ｑ’が、（Ｓy）sＲ3であり；および
Ｑ”が、ＮＨ（Ｓy）sＲ3、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3、Ｏ（Ｓy）sＲ3、（Ｓy）sＮＨＲ3、（Ｓy）sＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、（Ｓy）sＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、（Ｓy）sＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ3または（Ｓy）sＯＲ3であり；
Ｓyが、Ｃ1-3アルキレンまたはＣ1-3アルキリデンであり、ｓが０または１であり；
Ｕが、ＣＨ2またはＮＨであり；
但し、ＱがＱ”であるなら、Ｕは、ＣＨ2であり；
Ｒ3は、Ｒ3aまたはＲ3bであり；
Ｒ3aが、
（ｉ）環のそれぞれに二つの縮合した５〜７員環を有し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５個の同一または異なったヘテロ原子を含み、カルボニルの炭素原子が縮環の一員である１または２個のカルボニルを適宜含むヘテロ環；
（ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個の同一または異なったヘテロ原子を含み、１〜２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子が４〜６員ヘテロ環の一員である、４〜６員ヘテロ環；
（ｉｉｉ）Ｃ3-7シクロアルキル；
（ｉｖ）カルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレンフェニル、またはナフチル；もしくは
（ｖ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’またはＣ2-7アルキニルであり；また
Ｒ3aが、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキレンフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）ＳＯ2Ｒ3’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3’）2および−ＳＯ2Ｒ3’からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｒ3’が、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
但し、Ｒ3aが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’であるなら、該−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’は非置換であり；
Ｒ3bは、Ｒ3aであるが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル、４−イミダゾリル、１−メチル−４−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、チアゾリル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］−３−フリル、ベンゾ［ｂ］−３−チエニル、ピリジニル、キノリニルまたはイソキノリニルではなく；
フッ素、塩素または臭素原子、または分枝もしくは非分枝アルキル基、Ｃ3-8−シクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、メチルスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル−またはトリフルオロメチルスルホニル基でモノ−、ジ−またはトリ置換された炭素骨格で適宜置換され；
該置換基は、同一または異なって、上記のベンゾイル、ベンゾイルアミノおよびベンゾイルメチルアミノ基は、フッ素、塩素または臭素原子、またはアルキル、トリフルオロメチル、アミノまたはアセチルアミノ基でフェニル部位が次々に追加で置換され得て；
Ｄは、Ｏ、ＮＣＮまたはＮＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり；
Ａは、Ｃ、ＮまたはＣＨであり；
ｍおよびｎは、独立して０、１または２であり；
但し、
ｍおよびｎが０であるなら、Ａは、Ｎではなく；
ｍが２であるなら、ｎは２ではないか；または
ｎが２であるなら、ｍは２ではなく；
Ｅは、Ｎ、ＣＨまたはＣであり；
ｐは、０または１であり；
ｐが１であるなら、Ｇ、ＪおよびＥは、一緒になってＡxまたはＡyを形成し；
Ａxは、環のそれぞれに二つの縮合したヘテロ５〜７員環であって、該ヘテロ環が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個の同一または異なったヘテロ原子を含み；また
１または２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子が縮合したヘテロ環の一員であり；
Ａyは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、４〜６員ヘテロ環であり；また
１〜２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子は、４〜６員ヘテロ環の一員であり；
ＡxおよびＡyは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロ、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノで適宜置換されるか；または
もし、ＧおよびＪが、Ａとそれぞれ結合するように、ｐが０であるなら、ＡはＣであり、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になってＡを含む系の環を有するスピロ環系を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になってＧＪＡ’またはＧＪＡ”であり；
ＧＪＡ’は、ＡxまたはＡyで、ＧＪＡ”は、ＡxまたはＡyであり；
但し、Ａxは、１，３−ジアザ縮合ヘテロ環ではなく；またＡyは、１，３−ジアザヘテロ環ではなく；
さらに但し、
Ｑが、Ｑ”であるなら、Ｒ3は、Ｒ3aであり；
Ｑが、Ｑ’であるなら、Ｒ3は、Ｒ3bであるか；または
Ｒ3は、Ｒ3aであり、ｐは０であって、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になってＧＪＡ”を形成する］
の化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００８】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’であり、Ｒ3がＲ3bである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０００９】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’であり、Ｒ3がＲ3aであり、Ｇ、ＪおよびＡがＧＪＡ”を一緒に形成するようなｐが０である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００１０】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’（Ｑ’は（Ｓy）sＲ3）であり、ｓが０である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００１１】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’（Ｑ’は、（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００１２】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’（Ｑ’は、（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００１３】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’であり、ＵがＣＨ2である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００１４】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’（Ｑ’は（Ｓy）sＲ3）であり、ｓが０であり、ＵがＣＨ2である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００１５】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’（Ｑ’は（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１であり、ＵがＣＨ2である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００１６】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’（Ｑ’は、（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１であり、ＵがＣＨ2である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。  
【００１７】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’であり、ＵがＮＨである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００１８】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’（Ｑ’は、（Ｓy）sＲ3）であり、ｓが０であり、ＵがＮＨである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００１９】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’（Ｑ’は（Ｓy）sＲ3）であり、Ｓyが、Ｃ1-3アルキレンであり、ｓが１であり、ＵがＮＨである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２０】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ’（Ｑ’は（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１であり、ＵがＮＨである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２１】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２２】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”は、ＮＨ（Ｓy）sＲ3）である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２３】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨ（Ｓy）sＲ3）であり、ｓが０である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２４】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨ（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２５】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨ（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２６】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3）である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２７】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3）であり、ｓが０である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２８】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００２９】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００３０】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3）である本発明の第一の観点における一態様による、化合物を提供する。
【００３１】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3）であり、ｓが０である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００３２】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００３３】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｓy）sＲ3である）であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。  
【００３４】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3）である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００３５】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3）であり、ｓが０である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００３６】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキレンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００３７】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＱがＱ”（Ｑ”はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｓy）sＲ3）であり、ＳyがＣ1-3アルキリデンであり、ｓが１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００３８】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＶがＯＲ4である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００３９】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＶがＯＲ4であり、Ｒ4がＣ1-6アルキルである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４０】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｖが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４１】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）またはＯＲ4であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり、
Ｒ4'が、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはジオキソラニルであり；および
Ｒ4'が、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｒ4'が、１または２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子は、Ｒ4'の環構造の一員であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｌ1であり、Ｌ1が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびジオキソラニルからなる群から選択され；および
Ｒ1およびＲ2は、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２個の同一または異なった置換基で、それぞれ適宜および独立して置換され；
Ｒ1およびＲ2は、１または２個のカルボニルを適宜および独立して含み、該カルボニルの炭素原子がＲ1およびＲ2からなるヘテロ環の一員であり；
Ｌ1は、窒素からＬ2で結合する位置まで適宜中断し、Ｌ2がＣ1-3アルキレンであるか；または
Ｒ1およびＲ2は、窒素と一緒になって、Ｘを形成するように結合し、
Ｘが、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであり；
Ｘは、Ｙで適宜置換され、Ｙが、ジオキソラニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノイル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはチオモルホリノであり；また、
ＸおよびＹが、
Ｚで適宜中断され、Ｚが、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ−、−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−であり；および
Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２個の同一または異なった置換基で適宜および独立して置換され；
ＸおよびＹは、１または２個のカルボニルを適宜および独立して含み、該カルボニルの炭素原子が、ＸおよびＹからなるヘテロ環の一員であり；
但し、Ｘが、Ｙで置換され、ＸおよびＹが、Ｚで中断されないなら、ＸおよびＹは、一つの炭素原子を適宜共有し、一緒にスピロ環部分を形成する
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４２】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり；
Ｒ4'が、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはジオキソラニルであり；および
Ｒ4'が、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ1-3アルキル）0-2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１または２個の同一または異なった置換基で適宜置換される
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４３】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり；
Ｒ4'が、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはジオキソラニルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４４】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたは（Ｃ1-4アルキレン）0-1Ｒ4'であり；
Ｒ4'がＣ3-7シクロアルキルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４５】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、Ｌ1であり、Ｌ1が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキレン−アミノ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、アダマンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびジオキソラニルからなる群から選択されるか；または
Ｒ1およびＲ2が、窒素と一緒になって、Ｘを形成するように結合し、
Ｘが、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであり；
Ｘが、Ｙで置換され、Ｙが、ジオキソラニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノイル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはチオモルホリノであり；
ＸおよびＹが一個の炭素原子を適宜共有し、一緒になって、スピロ環部分を形成する
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４６】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｌ1であり、Ｌ1が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ1およびＲ2は、窒素と一緒になって、Ｘを形成するように結合し、
Ｘが、ピペリジニルまたはモルホリノであり；
Ｘは、Ｙで置換され、Ｙがジオキソラニル、Ｃ1-4アルキルまたはピペリジニルであり；また
ＸおよびＹは、一個の炭素原子を適宜共有し、一緒になってスピロ環部分を形成する
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４７】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、Ｌ1であり、Ｌ1が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４８】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、
Ｒ1およびＲ2は、窒素と一緒になって、Ｘを形成するように結合し、
Ｘが、ピペリジニルまたはモルホリノであり；
Ｘは、Ｙで置換され、Ｙが、ジオキソラニル、Ｃ1-4アルキルまたはピペリジニルであり；また
ＸおよびＹは、一個の炭素原子を適宜共有し、一緒になって、スピロ環部分を形成する
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００４９】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、
Ｒ1およびＲ2は、窒素と一緒になって、Ｘを形成するように結合し、
Ｘが、ピペリジニルであり；
Ｘは、Ｙで置換され、Ｙがピペリジニルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５０】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、
Ｒ1およびＲ2は、窒素と一緒になって、Ｘを形成するように結合し、
Ｘは、モルホリノであり；
Ｘは、Ｙで置換され、ＹがＣ1-4アルキルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５１】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、
Ｒ1およびＲ2は、窒素と一緒なって、Ｘを形成するように結合し、
Ｘが、ピペリジニルであり；
Ｘは、Ｙで置換され、Ｙが、Ｃ1-4アルキルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５２】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり、
Ｒ1およびＲ2は、窒素と一緒になって、Ｘを形成するように結合し、
Ｘは、ピペリジニルであり；
Ｘは、Ｙで置換され、Ｙが、ジオキソラニルであり；また
ＸおよびＹは、一個の炭素原子を共有し、一緒になってスピロ環部分を形成する
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５３】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＸおよびＹは、Ｚで中断されない本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５４】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＸおよびＹは、Ｚで中断されず；また、ＸおよびＹは、一個の炭素原子を共有し、一緒にスピロ部分を形成する本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５５】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3がＲ3aである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５６】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3がＲ3bである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５７】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3aが環のそれぞれに二つの縮合した５〜７員環を有するヘテロ環であって、該ヘテロ環が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５個の同一または異なったヘテロ原子を含む本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５８】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3aは、環のそれぞれに二つの縮合した５〜７員環を有するヘテロ環であって、該ヘテロ環が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５個の同一または異なったヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は、１または２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子が縮環の一員である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００５９】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ3aは、環のそれぞれに二つの縮合した５〜７員環を有するヘテロ環であって、該ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜５個の同一または異なったヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は、１または２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子が縮環の一員であり；
Ｒ3aが、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）ＳＯ2Ｒ3’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3’）2および−ＳＯ2Ｒ3’からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｒ3’は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６０】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3aは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個の同一または異なったヘテロ原子を含むヘテロ４〜６員環である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６１】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3aは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個の同一または異なったヘテロ原子を含むヘテロ４〜６員環であり、１〜２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子が該ヘテロ４〜６員環の一員である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６２】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ3aは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個の同一または異なったヘテロ原子を含むヘテロ４〜６員環であり、１〜２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子は、該ヘテロ４〜６員環の一員であり；
Ｒ3aが、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）ＳＯ2Ｒ3’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3’）2および−ＳＯ2Ｒ3’からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｒ3’が、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６３】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3aがＣ3-7シクロアルキルである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６４】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ3aは、Ｃ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ3aが、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）ＳＯ2Ｒ3’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3’）2および−ＳＯ2Ｒ3’からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｒ3’が、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６５】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3aが、カルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレンフェニル、またはナフチルである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６６】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ3aは、カルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレンフェニル、またはナフチルであり；
Ｒ3aは、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）ＳＯ2Ｒ3’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3’）2および−ＳＯ2Ｒ3’からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｒ3’が、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６７】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3aが、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’またはＣ2-7アルキニルである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６８】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ3aは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-7アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’またはＣ2-7アルキニルであり；
Ｒ3aは、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルフェニル、−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1-3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ1-3アルキル）1-2アミン、−ＯＲ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、−Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3’）2、−Ｎ（Ｒ3’）ＳＯ2Ｒ3’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3’）2および−ＳＯ2Ｒ3’からなる群から選択される１〜３個の同一または異なった置換基で適宜置換され；
Ｒ3’が、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
但し、Ｒ3aが−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’であるなら、該−Ｃ（Ｏ）Ｒ3’、ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3’は非置換である
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００６９】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ3は、Ｒ3aであり、Ｒ3aが、フェニル、ヒドロキシフェニル、アゼチジニル、ナフチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、イソキノリニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラノイル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；
第一の観点における第一の態様で提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７０】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3は、Ｒ3aであり、Ｒ3aが、フェニル、ナフチル、インダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロインドロニル、インドリル、フラニル、チエニル、ピリジル、プリニル、カルバゾリル、ピペリジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニルであり；
最初の観点における最初の態様において提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７１】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3がＲ3aであり、Ｒ3aは、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、またはインダゾリルであり；
第一の観点における第一の態様において提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７２】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3は、Ｒ3aであり、Ｒ3aがジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ハロニトロフェニル、ハロピリミジン、ハロプリニル、Ｃ1-3アルキルニトロアミノピリミジン、トリアゾロピリミジニル、ピリジル、インダゾリル、フェニルまたはベンズジオキソラニルであり；
第一の観点における第一の態様で提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７３】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3は、Ｒ3aであり、Ｒ3aが、ナフチル、フェニル−Ｏ−フェニル、またはチエニルであり；
第一の観点における第一の態様で提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７４】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3がＲ3bである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７５】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ｒ3は、Ｒ3bであり、Ｒ3bが、
１Ｈ−インドール−５−イル
【化２】
2007524568.tif 000004
１Ｈ−インダゾール−５−イル
【化３】
2007524568.tif 000005
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル
【化４】
2007524568.tif 000006
１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル
【化５】
2007524568.tif 000007
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル
【化６】
2007524568.tif 000008
１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン−５−イル
【化７】
2007524568.tif 000009
１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン−６−イル
【化８】
2007524568.tif 000010
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−６−イル
【化９】
2007524568.tif 000011
１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン−６−イル
【化１０】
2007524568.tif 000012
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−６−イル
【化１１】
2007524568.tif 000013
３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−６−イル
【化１２】
2007524568.tif 000014
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル
【化１３】
2007524568.tif 000015
Ｔyが、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはニトリルである
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７６】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3は、Ｒ3bであり、Ｒ3bがアゼチジニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；
第一の観点における第一の態様で提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７７】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3は、Ｒ3bであり、Ｒ3bがジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；
第一の観点における第一の態様で提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７８】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3は、Ｒ3bであり、Ｒ3bがアゼチジニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ヒドロベンズイミダゾロニル、ベンズイミダゾリニル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ヒドロベンズチアゾロニル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；
第一の観点における第一の態様で提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００７９】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3は、Ｒ3bであり、Ｒ3bが、アゼチジニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノであり；
第一の観点における第一の態様で提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８０】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3は、Ｒ3bであり、Ｒ3bが、ベンズジオキソラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、カルバゾリルであり；
第一の観点における第一の態様で提供されるとおり適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８１】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｒ3は、Ｒ3bであり、Ｒ3bが、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ハロニトロフェニル、ハロピリミジニル、ハロプリニル、Ｃ1-3アルキルニトロアミノピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、フェニルまたはベンズジオキソラニルである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８２】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｑは、Ｑ’であり、該化合物がＲの絶対配置を有する本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８３】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｑは、Ｑ’であり、該化合物がＳの絶対配置を有する本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８４】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｑは、Ｑ”であり、該化合物がＲの絶対配置を有する本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８５】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ｑは、Ｑ”であり、該化合物がＳの絶対配置を有する本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８６】
本発明の第一の観点における他の態様として、ｍおよびｎがそれぞれ１である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８７】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＤがＯである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８８】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＡがＣである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００８９】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＡがＣＨである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００９０】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＡがＮである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００９１】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＥがＮである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００９２】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＥがＣＨである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００９３】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＥがＣである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００９４】
本発明の第一の観点における他の態様として、本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供し、該化合物は、１０ｎＭ以下のＣＧＲＰ結合ＩＣ50を本明細書に記載されるとおり示す。
【００９５】
本発明の第一の観点における他の態様として、本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供し、該化合物は、１００ｎＭ以下のＣＧＲＰ結合ＩＣ50を本明細書に記載のとおり示す。
【００９６】
本発明の第一の観点における他の態様として、本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供し、該化合物は、１０００ｎＭ以下のＣＧＲＰ結合ＩＣ50を本明細書に記載のとおり示す。
【００９７】
本発明の第一の観点における他の態様として、ｐは、１であり；Ｇ、ＪおよびＥは、一緒になって、ＡxまたはＡyを形成する本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００９８】
本発明の第一の観点における他の態様として、ｐは、１であり；Ｇ、ＪおよびＥは、一緒になって、Ａxを形成する本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【００９９】
本発明の第一の観点における他の態様として、ｐは、１であり；Ｇ、ＪおよびＥは、一緒になって、Ａyを形成する本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１００】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ａxが環のそれぞれに二つの縮合した５〜７員環を有する縮合ヘテロ環であって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個の同一または異なったヘテロ原子を含むヘテロ環であり；１または２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子が該縮合ヘテロ環の一員である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１０１】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ａxが、それぞれの環に二つの縮合した５〜７員環を有する縮合ヘテロ環であり、該ヘテロ環が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個の同一または異なったヘテロ原子を含む本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１０２】
本発明の第一の観点における他の態様として、それぞれの環に二つの縮合した５〜７員環を有する縮合ヘテロ環であり、該ヘテロ環が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個の同一または異なったヘテロ原子を含み、Ａxがフェニルで置換された本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ａxが本明細書に記載された縮合ヘテロ環である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１０４】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ａyは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ４〜６員環であり、１〜２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子は、ヘテロ４〜６員環の一員である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１０５】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ａyは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ４〜６員環である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１０６】
本発明の第一の観点における他の態様として、
Ａyは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ４〜６員環であり；
１〜２個のカルボニルを適宜含み、該カルボニルの炭素原子が、ヘテロ４〜６員環の一員であり；
Ａyがフェニルで置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１０７】
本発明の第一の観点における他の態様として、Ａyが本明細書に記載されたヘテロ４〜６員環である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１０８】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡに結合するように、ｐが０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、ＧＪＡ’またはＧＪＡ”である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１０９】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪが、それぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒にＧＪＡ’である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１０】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、ＧＪＡ”である本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１１】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するようにｐが０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡが、一緒になって、ＧＪＡ’であり、ＧＪＡ’がＡxである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐは０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、ＧＪＡ’であり、ＧＪＡ’がＡyである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１３】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、ＧＪＡ”であり、ＧＪＡ”は、Ａxである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１４】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、ＧＪＡ”であり、ＧＪＡ”は、Ａyである本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１５】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、イミダゾリノニル、イミダゾリジノイル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジノニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ジヒドロベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリノからなる群から選択されるヘテロ環を一緒に形成し；
該ヘテロ環は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノで適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１６】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡが、一緒になって、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジノニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ジヒドロベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリノからなる群から選択されるヘテロ環を形成し；
該ヘテロ環が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノで適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１７】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリノからなる群から選択されるヘテロ環を形成し；
該ヘテロ環が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピペラジニルまたはモルホリノで適宜置換された
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１８】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジノニル、ジヒドロベンズイミダゾロニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズチアゾロニル、ジヒドロベンズチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリノからなる群から選択されるヘテロ環を形成する
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１１９】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニルおよびジヒドロベンゾキサジノニルからなる群から選択されるヘテロ環を一緒に形成する
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１２０】
本発明の第一の観点における他の態様として、ＧおよびＪがそれぞれＡと結合するように、ｐが０である場合、一緒になって、Ａを含む系の環を有するスピロ環を形成し、Ｇ、ＪおよびＡは、一緒になって、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニルおよびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環を形成する
本発明の第一の観点における第一の態様による化合物を提供する。
【０１２１】
本発明の第二の観点における種々の態様として、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
本発明の第三の観点における種々の態様として、炎症（とりわけ、神経性炎症）、頭痛（とりわけ、片頭痛）、痛み、熱傷、循環性ショック、糖尿病、レイノー症候群、末梢動脈障害、くも膜下／頭蓋出血、腫瘍成長、更年期の顔面紅潮を治療する方法および本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の投与によって、ＣＧＲＰレセプターの拮抗作用に影響する他の治療条件を提供する。
【０１２３】
本発明の第四の観点における種々の態様として、（ａ）腸粘膜での免疫調節、（ｂ）心臓のアナフィラキシー障害に対する保護作用、（ｃ）骨吸収のインターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）刺激の刺激または予防、（ｄ）脊髄神経におけるＮＫ１レセプターの発現調節、および（ｅ）喘息を含む気道炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される本発明化合物の使用である。本明細書にすべて引用する、(a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells.  Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick.  Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany.  Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis.  Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian.  School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1.  Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican.  Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China.  Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG.  J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824.  epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice.  Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi.  Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan.  American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A.  Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany.  Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; and (g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation.  Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos.  Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218 を参照されたい。
【０１２４】
本発明における第五の観点の種々の態様として、本発明化合物と片頭痛治療のためのＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤＳ、アスピリン、アセトアミノフェン、トリプタン類、エルゴタミンおよびカフェインからなる群から選択される１またはそれ以上の薬剤を組み合わせて提供する。
【０１２５】
本発明における第六の態様として、抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル（non-terminal）法を提供する。
【０１２６】
本発明の第六の観点における第一の態様として、哺乳類に血流の増加を誘発することができる量のＣＧＲＰレセプターアゴニストを投与し、続いて、ＣＧＲＰが誘発する血流の増加を退行することができる量の試験化合物を投与することからなり、該哺乳類がＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１またはＴｒｐ７４を有する哺乳類の内因性で発現するＲＡＭＰ１を有する遺伝子組み換えの哺乳類である抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル法を提供する。
【０１２７】
本発明の第六の観点における他の態様として、ＣＧＲＰレセプターアゴニストの送達前に試験化合物を哺乳類に投与し、該ＣＧＲＰレセプターアゴニストを血流の増加を誘発することができる量を投与し、該試験化合物をＣＧＲＰが誘発する血流の増加を抑制することができる量を投与することからなり、該哺乳類がＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１またはＴｒｐ７４を有する哺乳類が内因性で発現するＲＡＭＰ１を有する遺伝子組み換えの哺乳類である抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル法を提供する。
【０１２８】
本発明の第六の観点における他の態様として、末梢血管の直径の増加を誘発することができる量のＣＧＲＰレセプターアゴニストを哺乳類に投与し、続いて、ＣＧＲＰが誘発する末梢血管の直径の増加を退行することができる量の試験化合物を投与することからなり、該哺乳類がＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１またはＴｒｐ７４を有する哺乳類が内因性で発現するＲＡＭＰ１を有する遺伝子組み換えの哺乳類である抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル法を提供する。
【０１２９】
本発明の第六の観点における他の態様として、ＣＧＲＰレセプターアゴニストの送達前に試験化合物を哺乳類に投与することからなり、該ＣＧＲＰレセプターアゴニストが末梢血管の直径の増加を誘発することができる量を投与し、該試験化合物をＣＧＲＰが誘発する末梢血管の直径の増加を抑制することができる量で投与し、該哺乳類がＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１またはＴｒｐ７４を有する哺乳類が内因性で発現するＲＡＭＰ１を有する遺伝子組み換えの哺乳類である抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル法を提供する。
【０１３０】
本発明の第六の観点における他の態様として、血流が顔面血流である、本明細書に記載の抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル法を提供する。
【０１３１】
本発明の第六の観点における他の態様として、Ｔｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因性で発現する哺乳類がヒト以外の霊長類である、本明細書に記載の抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル法を提供する。
【０１３２】
本発明の第六の観点における他の態様として、Ｔｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因性で発現する哺乳類がヒトである、本明細書に記載の抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル法を提供する。
【０１３３】
本発明の第六の観点における他の態様として、Ｔｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因性で発現する哺乳類がヒト以外の霊長類であり、ヒト以外の霊長類がマーモセットである、抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル法を提供する。
【０１３４】
本発明の第六の観点における他の態様として、抗片頭痛化合物がＣＧＲＰレセプターアンタゴニストである、本明細書に記載の抗片頭痛化合物を同定する生体内のノンターミナル法を提供する。
【０１３５】
本発明の他の態様は、本明細書に開示された２またはそれ以上の態様および／または観点の適当な組合せを含みうる。
【０１３６】
さらに本発明の他の態様は、本明細書で開示した態様および／または観点の適当な一部を含みうる。
【０１３７】
さらになお本発明の他の態様および観点は、以下に提供する記載に従って自明である。
【０１３８】
（発明の詳細な説明）
本明細書の発明の記載は、化学結合の法則および原理に合致して説明する。例えば、いずれか所定の位置で置換基を適合するために水素原子を除く必要があり得る。
【０１３９】
本明細書において、「ヘテロ環の」または「ヘテロ環」は、１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含む環状部分を含み、特に指定しない限り、該ヘテロ環は、芳香族であるものおよび芳香族でないもの、すなわち、「脂環式」であるものを含む。
【０１４０】
本明細書において、例えば、１〜４個の窒素原子を含む５．６−縮合した二環系と記載するときの用語「縮合した二環系」とは、例えば、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドリン、インダゾールまたはベンズイミダゾールのような芳香族および脂環式を含む。
【０１４１】
置換基が一般的に命名されるなら、類のありとあらゆる種は、本発明の態様を含む。例えば、一般的に「ピロロニル」（カルボニルを有するピロールを有する「ピロロン」基）として命名される置換基は、ピロール−２−オニルを含み、カルボニルは窒素およびピロール−３−オニルと隣接し、該カルボニルおよび窒素は、介在するメチレンを有する。
【０１４２】
同様に、本発明は、特に指定しない限り、置換基が該置換基のありとあらゆる適当な結合点で結合されうることを含む。
【０１４３】
しかしながら、本発明に含まれる化合物は、化学的に安定である化合物であり、すなわち、本発明のヘテロ脂環式置換基は、該ヘテロ脂環式置換基中のヘテロ原子が結合点のα位であり、該結合点もヘテロ原子であるような様式で結合されるべきではないことは理解される。
【０１４４】
他の態様または観点に従属する態様または観点は、それが従属する態様または観点と異なる値または条件を有する変更のみ記載する。例えば、従属の態様がＲ2と記載されているのみなら、Ｒ2に関連しない変更および条件は、それが従属する態様を反映すべきである。
【０１４５】
変更がゼロの値で定めるなら、結合を付ける変更は、もはや示さない。
【０１４６】
本明細書において、「アルキレン」は、すなわち、アルカン（アルカンが１以上の炭素原子を含むとき、水素は二つの異なった炭素原子から除かれる）から除かれた二つの水素原子を有するアルカン、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−のような二価アルカンを意味する。
【０１４７】
本明細書において、「アルキリデン」とは、例えば、
【化１４】
2007524568.tif 000016
のようなアルカン中の１個の炭素原子から除かれた２個の水素原子を有するアルカンを意味する。
【０１４８】
式（Ｉ）で示される５，６員環で縮合した構造の６員環内の交互の二重結合の記号は相対的であり、環の非局在化したπ電子軌道を示すことが理解される。
【０１４９】
本明細書において、「アリール」または「アル（ar-）」は、フェニルまたはナフチルを含む。
【０１５０】
本明細書において、「ヘテロ環の」または「ヘテロシクロ」は、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式の両方を含む。
【０１５１】
本明細書において、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、さらに１またはそれ以上の同一または異なったハロゲンがそれぞれの部分で置換されうることを意味する。
【０１５２】
特に指示しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニルのような脂環式炭化水素は、分枝鎖または直鎖であり得る。
【０１５３】
本発明は、特に特定の記載をしない限り、ありとあらゆる可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、アノマーおよび光学異性体を含みうることが理解される。
【０１５４】
本明細書において、「Ｔｒｐ７４」とは、ＲＡＭＰ１の７４番目の残基がトリプトファンであることを意味する（本明細書に引用する、Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8）。
【０１５５】
本明細書において、「抗片頭痛化合物」は、血管拡張を介在するＣＧＲＰレセプター（例えば、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニスト）を退行または減衰することができるいずれかの化合物、ペプチドまたはペプチドフラグメント（修復型または非修復型）を含む。
【０１５６】
本明細書において、「試験化合物」は、血管拡張を介在するＣＧＲＰレセプター（例えば、推定ＣＧＲＰレセプターアンタゴニスト）を退行または減衰することができるなら、定量するために試験に用いるいずれかの化合物、ペプチドまたはペプチドフラグメント（修復型または非修復型）を含む。
【０１５７】
本明細書において、「ＣＧＲＰレセプターアゴニスト」は、血管拡張を介在するＣＧＲＰレセプター、とりわけ、具体例としてαＣＧＲＰまたはβＣＧＲＰ；例えば、アドレノメデュリンのようなカルシトニンファミリーの他の一員；例えば、ＣＧＲＰ（１−１２） ＣＧＲＰ（１−１５）およびＣＧＲＰ（１−２２）のようなＮ末端ＣＧＲＰフラグメント；例えば、ＣＧＲＰ（１−８＋ＮＨ2）、ＣＧＲＰ（１−１３＋ＮＨ2）またはＣＧＲＰ（１−１４＋ＮＨ2）のようなＣＧＲＰのＣ末端アミド（ＮＨ2）異形；および例えば、Ａｌａ1およびＣｙｓ2の偽ペプチド結合を含む、［Ａｌａ1ψ（ＣＨ2ＮＨ）Ｃｙｓ2］ｈＣＧＲＰのような自然発生しないＣＧＲＰアナログを誘発することができるいずれかの化合物、ペプチドまたはペプチドフラグメント（修復型または非修復型）を含む。本明細書に引用する Maggi CA, Rovero P, Giuliani S, Evangelista S, Regoli D, Meli A. Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1990 Apr 10;179(1-2):217-9; Qing X, Wimalawansa SJ, Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats.  Regul Pept. 2003 Jan 31;110(2):93-9; and Dennis T, Fournier A, St Pierre S, Quirion R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp Ther. 1989 Nov;251(2):718-25 を参照されたい。
【０１５８】
本発明化合物は、医薬的に許容される塩の形態で存在しうる。そのような塩は、例えば、塩酸および硫酸のような無機酸、例えば、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸のような有機酸の付加塩を含みうる。さらに、本発明化合物の場合において、酸性基を含み、該酸性基は、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩；例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；およびトリエチルアンモニウム塩およびアルギニン塩のような有機塩基の塩の形態で存在しうる。舌下製剤の場合において、サッカリン塩またはマレイン酸塩は、特に有用であり得る。本発明化合物は、水和物または非水和物であり得る。
【０１５９】
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ持続放出または徐放製剤を含む）、丸薬、粉剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳濁剤として形成する経口投与形態で投与され得る。本発明化合物は、医薬技術分野の当業者に周知の投与形態をすべて用いる静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内でも投与され得る。該化合物は、単独で投与されうるが、一般的に選択された投与経路および標準的な医薬実務の基礎に基づいて選択される医薬担体で投与され得る。本発明化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用による鼻腔内形態、または経皮パッチを用いる経皮経路でも投与され得る。本発明化合物を経皮で投与するとき、投与量は、投与処方によって継続される。
【０１６０】
０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの投与量は、本発明化合物で想定されるが、本発明化合物の投与量および投与処方ならびに計画は、学者の判断を用いて、患者の年齢、体重および状態、投与経路ならびに病状の性質および内容を考慮して、それぞれの場合に注意深く調整される。充分な臨床実務に従って、有害または不運な副作用を引き起こさず、有効で有益な効果を生じる濃度レベルで素早く化合物を投与することが好ましい。
【０１６１】
合成
本発明化合物は、下記のとおりの一般的なスキームに従って合成されうる。特に指定しない限り、以下のスキームで与えられる変更は、上記の式の化合物の記載に従って定義される。本発明化合物は、スキーム１またはスキーム２によって製造され得る。本発明化合物を製造するために、該スキームの変更もまた使用することが可能であり、該変更は、当該技術分野における通常の技術を有する者に公知である。
スキーム１．式Ｉの化合物の合成
【化１５】
2007524568.tif 000017
【０１６２】
スキーム１に記載の合成は、末端アミノ基を保護したアミノ酸である式ＩＩの化合物で開始した。一般的なアミノ保護基（ＰＧ）は、ＢＯＣ、ＣＢＺ、およびＦＭＯＣを含み、それらの付加および除去は、該分野において周知である。式ＩＩのカルボン酸部分を標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンとカップリングし、式ＩＩＩのアミド体を形成する。該アミノ保護基を除去し、式ＩＶの化合物を生じる。次いで、本化合物を混合ウレアまたはウレアイソスター反応中で、式Ｖ（以下参照）のアミンでカップリングし、式Ｉの化合物を生じる。混合ウレアの形成は、ホスゲン、ジスクシニミジルカーボネート、カルボニルジイミダゾールまたは他の等価体を用いて簡便に進行する。シアノグアニジンおよびスルホニルグアニジンのようなウレアイソスターの形成は、文献公知である。
【０１６３】
スキーム２．式Ｉの化合物の合成
【化１６】
2007524568.tif 000018
スキーム２に記載された合成は、保護したカルボキシレート末端を有するアミノ酸である式Ｖの化合物で出発する。保護は、通常メチルエステルであるが、エチル、ｔ−ブチル、およびベンジルエステルのような他の保護基も使用され得る。式Ｖの化合物を式ＶＩＩＩのアミン（下記参照）と上記の通り、混合ウレアまたはウレアイソスター反応中で、カップリングし、式ＶＩの化合物を生じる。式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの遊離酸化合物に変換し、次いで、式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンとカップリングし、式Ｉの化合物を生じる。
【０１６４】
スキーム３．式Ｉの化合物の合成
【化１７】
2007524568.tif 000019
スキーム３に記載した合成は、スキーム２からの式ＶＩＩの化合物で開始する。式Ｖの化合物をアルコール、Ｒ4−ＯＨでカップリングする。該エステル形成反応は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドカップリング剤で実施する。また、４−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化を促進する付加体を含むために、とりわけ、二級および三級アルコールのエステルが多くの場合、好都合である。
【０１６５】
ＨＮＲ1Ｒ2および式ＶＩＩＩのアミンの製造
【化１８】
2007524568.tif 000020
式ＶＩＩＩおよびＨＮＲ1Ｒ2アミンは、市販品として入手可能であるか、文献の方法で製造されるか、または本明細書に記載される。
【０１６６】
式ＩＩおよび式Ｖのアミノ酸の製造
【化１９】
2007524568.tif 000021
式ＩＩおよび式Ｖのアミノ酸は、市販品として入手可能であるか、またはスキーム４に記載のとおり製造される。
【０１６７】
スキーム４．式ＩＩおよび式Ｖの化合物の合成
【化２０】
2007524568.tif 000022
スキーム４に記載の合成は、式ＩＸのアルデヒドで開始し、ワズワース−エモンズカップリング反応で式Ｘのグリシンホスホネートと反応した。式Ｘの化合物を当該技術分野で周知のジアザビシクロウンデセンまたはテトラメチルグアニジンもしくは他の有機または無機塩基のような塩基で脱プロトン化した。生じた式ＸＩの化合物の二重結合を還元し、式ＸＩＩの化合物を与えた。還元は、ラセミ体または立体選択的な触媒に使用により、式ＸＩＩのエナンチオマーの一方を得るために実施しうる。該還元は、両方ともに安定な触媒の存在下で、ギ酸またはシクロヘキサジエンのような水素供与体による移動水素化、または水素気体を用いる水素化を用いて生じうる。式ＩＩの化合物をエステルの酸または塩基の加水分解により製造する。式Ｖの化合物を当該技術分野で周知の方法を用いて、保護基（ＰＧ）の除去により製造する。
【０１６８】
式ＸＩＩの他のアミノ酸誘導体は、スキーム５に示すとおり製造され得る。
スキーム５．式ＸＩＩの合成
【化２１】
2007524568.tif 000023
スキーム５の目的で、式ＸＩＶの化合物がアミンまたはアルコールのような求核的な化合物である場合、示すとおり式ＸＩＩＩの化合物で、マイケル反応に共することができる。
【０１６９】
式Ｉの他の化合物は、スキーム６またはスキーム７によって製造され得る。本発明化合物を製造するためのスキームの多様性を使用することも可能であり、該多様性は、当該技術分野で通常の知識を有する者に公知である。
【０１７０】
スキーム６．式Ｉの化合物の合成
【化２２】
2007524568.tif 000024
スキーム６に記載の合成は、市販品として入手可能であるか、または合成したアルデヒド体で開始する。二つの炭素の増炭および二重結合の還元は、文献上で周知であり、式ＸＶの化合物へ導く。式ＸＶの化合物は、市販品として入手可能なものもあり、当該技術分野で周知の他の方法で製造され得るものもある。式ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物の製造は、基質およびエバンスキラル不斉合成の生成物として文献上で公知である。加水分解は、式ＸＶＩＩＩの化合物に導く。スキーム２の式ＶＩＩの化合物を用いることにより、これらのカルボン酸は、式のＲ1Ｒ2ＮＨのアミンと反応し、周知のアミドカップリング方法を用いて、式ＸＩＸの化合物を与える。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解は、式ＸＸの化合物に導き、さらに式ＶＩＩＩの化合物とカップリングし、式Ｉの化合物を与える。
【０１７１】
スキーム７．式Ｉの化合物の合成
【化２３】
2007524568.tif 000025
スキーム７も市販品として入手可能または合成したアルデヒド体で開始する。これらは、塩基存在下、ジメチルスクシネートと反応し、式ＸＸＩの化合物を与える。式ＸＸＩの化合物の二重結合を還元し、式ＸＸＩＩの化合物を与える。還元を実施し、ラセミ体を与えうるか、または立体選択的な触媒の使用により式ＸＸＩＩのエナンチオマーの一方を与えうる。該還元は、両方とも安定な触媒存在下、ギ酸またはシクロヘキサジエンのような水素供与体からの移動水素化、または水素ガスを用いる水素化によって生じうる。式ＶＩＩＩのアミンとのアミドカップリングは、周知のアミド合成法を用いて、式ＸＸＩＩＩの化合物に導く。メチルエステルの加水分解により、式ＸＸＩＶの化合物に導き、さらに種々のアミンまたはアルコールとカップリングし、式Ｉのアミド体および式Ｉのエステル体をそれぞれ与えた。
【０１７２】
式Ｉの化合物も、スキーム８によって製造され得る。
スキーム８．式Ｉの化合物の合成
【化２４】
2007524568.tif 000026
スキーム８に記載の合成は、市販品として入手可能なＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ベンジルエステルで開始する。異なった保護アスパラギン酸誘導体も合成的な簡便性のために使用され得る。ベータカルボキシ基を標準的なペプチドカップリング方法を用いて、式ＶＩＩＩのアミン体とカップリングする。式ＸＸＶの化合物のα−カルボキシル保護基を式ＸＸＶＩの化合物を与える水素化分解によって除去する。これらは、さらに式ＨＮＲ1Ｒ2のアミン体とカップリングし、式ＸＸＶＩＩの化合物を与える。該アミノ保護基を有機溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩酸のような強酸で処理することにより除去する。次いで、式ＸＸＶＩＩＩの生じた化合物を多様な求電子剤と反応し、式Ｉの化合物を生じる。例えば、それらは、種々の温度で加熱するか、またはパラジウムまたは銅のような遷移金属触媒を量論量または触媒量のどちらかを含む公知の方法を用いて、ハロ芳香族化合物とカップリングする。それらも当該技術分野でよく記載された還元的アルキル化反応条件下で、種々のアルデヒドまたはケトンと反応することができる。それらも、イソシアネート、アシルクロリド、またはカルバモイルクロリドと反応し、ウレア体、アミド体またはカーバメート誘導体のそれぞれを生じる。上記の修飾の順序は、保護基の選択およびそれらの除去の順番に依存して変化されうることが理解される。
【０１７３】
式Ｉの化合物もスキーム９によって製造され得る。
スキーム９．式Ｉの化合物の合成
【化２５】
2007524568.tif 000027
スキーム９に記載された合成は、式ＸＸＩＸのイミン体で開始し、エチルグリオキサレートおよび式Ｒ3−ＮＨ2のアミン体の縮合によって製造した。これらは、塩化２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛と反応し、式ＸＸＸの化合物を与える。強酸処理により、ｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を除去し、式ＸＸＸＩの遊離酸を与え、式ＶＩＩＩのアミン体とカップリングし、式ＸＸＸＩＩの化合物を得る。該エチルエステル体を水酸化金属塩または水溶性の塩基で加水分解し、式ＸＸＸＩＩＩの遊離アルファ酸を与える。これらは順々に、式ＨＮＲ1Ｒ2のアミン体とカップリングし、式Ｉの化合物を与える。
【０１７４】
ウレイドアミド中間体および実施例
一般  1Ｈ−および13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ブルカー５００または３００ＭＨｚ装置で測定し、化学シフトは、テトラメチルシラン（δ＝０．０）と比較したｐｐｍ（δ）で報告した。すべての蒸発は、減圧下で実施した。特に指示しない限り、ＬＣ／ＭＳ分析は、３分の実施で、Ａ中の０％→１００％の溶媒Ｂの２分間の直線的なグラジエントを用い、ＹＭＣ Ｃ１８カラム（３×５０ｍｍ）を用いて、島津製の装置で実施した。ＬＣ／ＭＳおよび島津分取用ＨＰＬＣ装置で、２２０ｎｍでＵＶ検出器セットを用いて、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０．１％のトリフルオロ酢酸、および溶媒Ｂ：９０％メタノール／１０％水／０．１％トリフルオロ酢酸であった。
【０１７５】
１−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キナゾリン
【化２６】
2007524568.tif 000028
ポリリン酸（１１３ｇ）を１００〜１１０℃で加熱し、１−ベンジルピペリジン−４−オン（９．２７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。そのすぐ後に、フェニルウレア（９．５５ｇ，７０ｍｍｏｌ）を過剰な発泡を防ぐために少量ずつ加えた。該混合液を１５０〜１６０℃で終夜加熱した。次いで、水（２００ｍＬ）を混合液にゆっくり加え、１００〜１１０℃（低温では、混合液の粘性が高すぎて攪拌できないようになる）に冷却させた。生じた溶液を１０Ｎ ＮａＯＨで約ｐＨ８に中和し、次いで、クロロホルムで抽出した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮し、粗生成物を与え、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）（６：４ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物（９．０ｇ，５８％）を得た。マススペクトル：308.25 (MH)+.
【０１７６】
２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ−［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キナゾリン
【化２７】
2007524568.tif 000029
１−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ−［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キナゾリン（１．００ｇ）の脱気したメタノール（５０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（２．０ｍｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加えた。該混合液を６０ｐｓｉの水素圧下で終夜、パール（Parr）装置で振とうした。ＬＣ／ＭＳは、反応が未完結であることを示した。再度、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、該混合液を２日間以上振とうした。その時点で、すべての出発原料を消費した。該混合液を濾過し、濾液を濃縮し、所望の化合物（５３１ｍｇ，６４％）を与えた。マススペクトル：218.12 (MH)+.
【０１７７】
４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2007524568.tif 000030
よく攪拌した４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、塩化アンモニウム（２．６６ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した。シアン化ナトリウム（２．４４ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間攪拌し続けた。該反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、メタノールをロータリーエバポレーターで除去した。該シアノアミン体を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、油状物として所望の化合物（収率９１％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ3.95-3.90 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.42-3.06 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.71-1.50 (m, 3H). マススペクトル：226 (MH)+.
【０１７８】
２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デック−１−エン−４−オン 塩酸塩
【化２９】
2007524568.tif 000031
４−アミノ−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ，８．８８ｍｏｌ）、続いて、塩化ベンゾイル（９３６ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２時間攪拌し続けた。次いで、該反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分離した。該有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の生成物である、４−ベンゾイルアミノ−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、溶媒として３０％酢酸エチルヘキサンを用いる再結晶により、収率９０％で得た。
【０１７９】
４−ベンゾイルアミノ−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ，４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）、続いて、３０％過酸化水素を加えた。次いで、該反応混合液を３時間還流した。次いで、該反応混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、エタノールを除去した。該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の生成物である、４−オキソ−２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デック−１−エン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３０％酢酸エチルヘキサンからの再結晶により収率８０％で得た。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを塩化メチレン（５ｍＬ）で溶解し、塩酸ジオキサンの飽和溶液（２５ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を除去し、２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デック−１−エン−４−オン 塩酸塩（収率９５％）を白色粉末として得た。 1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ8.23-8.21 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 4H). マススペクトル：230 (MH)+.
【０１８０】
５−ホルミルインダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2007524568.tif 000032
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（２７３ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１４ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。生じた明黄色溶液を１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（２５ｇ）および溶離液として、１％トリエチルアミンを含んだ酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に付し、黄褐色の液体として、標記化合物（４１４ｍｇ，９０％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ10.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 1H), 1.71 (s, 9H). 13CNMR (CDCl3, 125MHz) δ191.8, 149.0, 142.5, 140.6, 133.0, 128.3, 126.4, 125.8, 115.3, 85.7, 27.8.
【０１８１】
５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルビニル）インダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2007524568.tif 000033
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（５．５０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）およびテトラメチルグアニジン（１．９９ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。これに、５−ホルミルインダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液をゆっくりシリンジを用いて、１０分以上かけて加えた。該反応混合液を−７８℃で４時間攪拌し、次いで、終夜かけて室温まで昇温させた。溶媒をエバポレートし、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）（１：２ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、白色の泡状物質として標記化合物（５．７７ｇ，８５％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ8.09 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (br s, 5H), 6.43 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). マススペクトル：452 (MH)+.
【０１８２】
（±）−５−（２−アミノ−２−メトキシカルボニルエチル）インダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2007524568.tif 000034
５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルビニル）インダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）混合液は、パール水素発生器を用いて、５０ｐｓｉの水素ガス下で４．５時間振とうした。該反応混合液から水素気体を抜き、窒素でパージした。次いで、該反応混合液をセライトパッドで濾過し、該パッドをメタノールで数回リンスした。メタノール濾過液をエバポレートし、標記化合物（３５１ｍｇ，９５％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ8.12-8.10 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 1.5Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 13.7, 5.5Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.7, 8.0Hz, 1H), 1.72 (s, 9H). マススペクトル：320 (MH)+.
【０１８３】
（±）−５−（２−メトキシカルボニル−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝エチル）インダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2007524568.tif 000035
５−（２−アミノ−２−メトキシカルボニルエチル）インダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネート（２４６ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を室温で３０分間攪拌した。３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（２３８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を室温で１６時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を溶離液として塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物（２５９ｍｇ，４７％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.13-8.10 (m, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.48-1.42 (m, 1H). マススペクトル：577 (MH)+.
【０１８４】
２−トリメチルシラニルエタンスルホニルクロリド
【化３４】
2007524568.tif 000036
塩化スルフリル（４３ｍｌ，５３９ｍｍｏｌ）を火力乾燥した三頸丸底フラスコで、トリフェニルホスフィン（１２９ｇ，４９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）の澄明溶液に、０℃にて３分で加えた。０℃で５分間攪拌後、氷水浴を除き、ナトリウム ２−トリメチルシリルエタンスルホネート（５０ｇ，２４５ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて、分割して加えた。生じた白色懸濁液を室温で１６時間攪拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。該濾液を約５０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３，１０００ｍＬ）およびセライト（４０ｇ）を加えた。該混合液を室温で１５分間攪拌し、セライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いて、シリカゲル（３００ｍＬ）で前もって浸潤させたカラムに装填した。溶媒を除去し、標記化合物（４１．９ｇ，８５％）を明るい黄褐色の液体として得た。すぐに使用しないなら、最終生成物は、分解を最小限にするために冷凍庫または冷蔵庫に窒素雰囲気下で保存するべきである。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ3.61-3.57 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.10 (s, 9H).
【０１８５】
１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 エチルエステル
【化３５】
2007524568.tif 000037
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 エチルエステル（１０．３１ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（１．８３ｇ，７６．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）混合液に、０℃にて滴下して加えた。生じた混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、塩化２−トリメチルシラニルエタンスルホニル（１７．７ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を上記混合液に、０℃でゆっくり加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、該混合液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。分離後、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和食塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として、塩化メチレン／ヘキサン（１：１．５）を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付し、標記化合物（１５．８ｇ，７９％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 125MHz) δ167.3, 137.7, 130.3, 128.3, 125.9, 125.5, 124.0, 112.8, 108.3, 52.2, 51.2, 10.1, -2.1. マススペクトル 354.12 (MH)+.
【０１８６】
同様に製造した：
１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
【化３６】
2007524568.tif 000038
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 125MHz) δ166.4, 143.1, 141.2, 130.1, 126.5, 125.0, 124.2, 112.9, 52.5, 51.3, 9.8, -2.1. マススペクトル：355.13 (MH)+.
【０１８７】
［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール
【化３７】
2007524568.tif 000039
１Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（８２．９ｍＬ、８２．９ｍｍｏｌ）を１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 エチルエステル（８．８１ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり加えた。０℃で４５分間攪拌した後、該反応液をメタノール（２６ｍＬ）、粉状硫酸ナトリウム十水和物（１９４ｇ）およびセライト（２６ｍＬ）の添加によってクエンチした。該混合液を室温まで１時間で昇温し、セライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、冷却すると固体化するかなり粘性のある液体として、標記化合物（白色固体、８．０８ｇ，１００％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.85-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). マススペクトル 312.14 (MH)+.
【０１８８】
［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノール
【化３８】
2007524568.tif 000040
トルエン（２×）で共沸乾燥した１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（５．７７ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をリチウムボロヒドリド（３．６８ｇ，１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）混合液に０℃で加えた。該混合液を室温まで昇温し、１４時間攪拌した。０℃まで冷却し、リチウムボロヒドリド（３．５ｇ）を加えた。該混合液を室温まで昇温し、１４時間攪拌した。０℃まで再冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた白色懸濁液をセライトパッドで濾過し、溶媒を除去し、残渣は、１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル／ヘキサン（１：１．５）を用いるラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（３．８ｇ，７２％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); 13C-NMR (CD3OD, 125MHz) δ 141.2, 140.9, 138.3, 129.2, 125.8, 119.6, 112.7, 63.8, 50.8, 9.9, -3.2. マススペクトル 313.12 (MH)+.
【０１８９】
１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
【化３９】
2007524568.tif 000041
［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール（２．１ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、５００ｍＬの丸底フラスコ中、トルエン（２×）で共沸乾燥し、活性化した二酸化マンガン（２２ｇ）および塩化メチレン（７０ｍＬ）の混合液に０℃で加えた。該反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（１．８ｇ，８０％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ10.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 125MHz) δ191.9, 138.5, 132.3, 130.7, 128.8, 125.3, 125.1, 1134.6, 108.4, 51.4, 10.2, -2.1. マススペクトル 310.12 (MH)+.
【０１９０】
同様に製造した：
１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化４０】
2007524568.tif 000042
マススペクトル 311.10 (MH)+.
【０１９１】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アクリル酸 メチルエステル
【化４１】
2007524568.tif 000043
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．６８ｍＬ，５．４３ｍｍｏｌ）をＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１．８８ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に室温で加えた。該混合液を室温で１５分間攪拌し、−７８℃まで冷却し、１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１．６ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。生じた反応混合液を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで３時間かけて昇温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液として、１％トリエチルアミンを含んだ塩化メチレン／ヘキサン（１：１．５）を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付し、標記化合物をＺ／Ｅ（９２：８）混合物（Ｚ異性体が３．７９ｐｐｍであり、Ｅ異性体が３．６５ｐｐｍであるＣＯ2ＣＨ3の積分値で決定した）として得た。Ｚ異性体： 1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). マススペクトル 515.20 (MH)+.
【０１９２】
同様に製造した：
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アクリル酸 メチルエステル
【化４２】
2007524568.tif 000044
溶離液として、１％のトリエチルアミンを含む塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、Ｚ／Ｅ混合物（９５：５）（−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｍｅ）（ＮＨＣＢｚ）の積分値で決定した、３．７２ｇ，９２％）として標記化合物を得た。Ｚ異性体： 1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). マススペクトル 516.18 (MH)+.
【０１９３】
（±）−２−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化４３】
2007524568.tif 000045
火力乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アクリル酸 メチルエステル（２．２４ｈ，４．３６ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（０．５２ｇ）を加えた。該混合液を脱気し、水素で５回パージした。室温で１時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。溶媒を除去し、残渣を１％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル／ヘキサン（１：１および２：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、冷却後、固体化する無色の粘性のある液体として標記化合物（１．２７ｇ，７６％）を得た。 1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 0.82-0.79 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 125MHz) δ176.0, 134.4, 133.4, 131.1, 127.9, 126.4, 122.4, 113.1, 107.7, 56.6, 51.7, 50.8, 41.3, 10.1, -2.7. マススペクトル 383.16 (MH)+.
【０１９４】
同様に製造した：
（±）−２−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化４４】
2007524568.tif 000046
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 0.83-0.79 (m, 2H), 0.02 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 125MHz) δ175.9, 141.1, 140.5, 134.6, 131.5, 126.0, 122.2, 112.7, 56.4, 51.8, 51.1, 40.9, 9.8, -2.6. マススペクトル 384.15 (MH)+.
【０１９５】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化４５】
2007524568.tif 000047
３回の真空／窒素パージサイクルに付したグローブバッグ内で、攪拌子を備えたAIRFREE（登録商標）（シュレンク社）反応フラスコに、（−）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメチルスルホネート（１２３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）を入れ、ラバーセプタムで密封し、グローブバッグから除いた。２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アクリル酸 メチルエステル（１．７５ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）は、攪拌子を備えた二つ目のAIRFREE（登録商標）（シュレンク社）反応フラスコに入れ、秤量し、ラバーセプタムで密封した。３回の真空／窒素パージサイクル後、無水メタノール（７５ｍＬ）および無水塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合溶媒で溶解した。両方の溶媒は、加える前に少なくとも１時間窒素を散布して脱酸素化を行った。一旦溶液中で、該混合液を再び３回の真空／窒素パージサイクルに付した。デヒドロアミノ酸溶液は、カニューラを用いて、触媒を含むAIRFREE（登録商標）（シュレンク社）反応フラスコに加えた。該反応混合液を１気圧の水素（風船）に解放する前に５回の真空／水素パージサイクルに付した。１６時間後、該反応混合液を３回の真空／窒素パージサイクルでパージした。溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィー（グラジエント １：４ 酢酸エチル／ヘキサン→１：２ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物（１．５ｇ，８５％）を白色固体として得て、溶離液として、８０％ヘキサン／２０％エタノールを用い、キロセル（Chirocel）ＯＤカラムを用いるＨＰＬＣ分析によって、９８．４％ｅｅと決定した（保持時間：標記化合物が１３．９分であり、Ｓ−エナンチオマーが１１．２分であった）。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 6H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 19.0, 12.1 Hz, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). マススペクトル： 518 (MH)+.
【０１９６】
（Ｒ）−２−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化４６】
2007524568.tif 000048
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル（１．２４ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１２４ｍｇ）のメタノール（５０ｍＬ）混合液を５０ｐｓｉの水素圧下で、パール水素発生器を用いて２時間攪拌した。該反応混合液を３回の真空／窒素パージサイクルでパージした。次いで、該反応混合液をセライトパッドで濾過し、該パッドをメタノールで数回リンスした。該メタノール濾過液をエバポレートし、標記化合物（８７９ｍｇ，９６％）を粘性物質として得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). マススペクトル： 384 (MH)+.
【０１９７】
７−メチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化４７】
2007524568.tif 000049
７−メチルインダゾール ５−アルデヒド（３．０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（７．８３ｍＬ，５６．２ｍＬ，３当量）を加え、続いて、無溶媒の塩化２−トリメチルシラニルエタンスルホニル（５．６０ｇ，２８．１ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下して加えた。該混合液は徐々に均一になり、室温で１６時間攪拌させた。該溶液を最小限の塩化メチレンになるまで濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）（１：４ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、該生成物（４．７ｇ，７７％）を淡黄色の固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ9.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
【０１９８】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［７−メチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］アクリル酸 メチルエステル
【化４８】
2007524568.tif 000050
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（４．９３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、テトラメチルグアニジン（１．７８ｍＬ，１．０５当量）を加えた。該混合液を窒素下、室温で５分間攪拌し、次いで、−７８℃で冷却した。−７８℃で１５分間攪拌した後、７−メチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドのテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合液をゆっくり終夜かけて、室温まで昇温させた。該反応が未完結であったが、溶媒をエバポレートした。生じた残渣を酢酸エチルで溶解し、１Ｍ硫酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ 酢酸エチル／ヘキサン）により、生成物（２．６６ｇ，３７％）を白色の硝子状の泡状物質として得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.48 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 7H), 6.48 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H). マススペクトル: 530 (MH)+.
【０１９９】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［７−メチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化４９】
2007524568.tif 000051
３回の真空／窒素パージサイクルを行ったグローブバッグ内で、攪拌子を備えたAIRFREE（登録商標）（シュレンク社）反応フラスコに、（−）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメチルスルホネート（２５９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，９ｍｏｌ％）を加え、ラバーセプタムで密封し、グローブバッグから除いた。２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［７−メチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］アクリル酸 メチルエステル（２．０３ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）は、攪拌子を備えた二つ目のAIRFREE（登録商標）（シュレンク社）反応フラスコで秤量し、ラバーセプタムで密封した。３回の真空／窒素パージサイクル後、無水メタノール（８０ｍＬ，添加の前に少なくとも１時間、窒素を散布し脱酸素化した）で溶解した。一旦溶液とし、再び、３回の真空／窒素パージサイクルを行った。該デヒドロアミノ酸溶液をカニューラで触媒を含むAIRFREE（登録商標）（シュレンク社）反応フラスコに移した。該反応混合液は、水素風船（１ａｔｍ）でフラスコを解放する前に５回の真空／水素パージサイクルを行った。２．５時間後、該反応混合液は、３回の真空／窒素パージサイクルでパージした。溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィー（グラジエント １：４ 酢酸エチル／ヘキサン→１：２ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物（１．４ｇ，６８％；ｅｅ＝９９．２％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.43 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 18.3, 12.1 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H). 3.06 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 75MHz) δ172.0, 155.7, 151.7, 136.2, 132.2, 129.8, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 125.1, 121.1, 118.1, 67.1, 54.7, 52.5, 51.1, 38.6, 17.1, 9.7, -2.0. マススペクトル： 532 (MH)+.
【０２００】
（Ｒ）−２−アミノ−３−［７−メチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化５０】
2007524568.tif 000052
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［７−メチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル（１．３５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１３５ｍｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を、パール装置を用いて、５５ｐｓｉの水素下、３時間攪拌した。該反応混合液を３回の真空／窒素パージサイクルでパージした。次いで、該反応混合液をセライトパッドで濾過し、該パッドをメタノールで数回リンスした。メタノール濾過液をエバポレートし、標記化合物（１．０１ｇ，定量的な収率）を粘性物質として得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.5, 5.12 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 75MHz) δ175.5, 151.8, 133.7, 129.9, 129.4, 125.0, 121.3, 117.9, 55.5, 52.1, 51.1, 41.4, 17.1, 9.8, -2.1. マススペクトル：398 (MH)+.
【０２０１】
（Ｒ）−３−［７−メチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化５１】
2007524568.tif 000053
２−アミノ−３−［７−メチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）およびジスクシニミジルカーボネート（３２２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の混合液を塩化メチレン（２０ｍＬ）中で、一緒に室温で３０分間攪拌した。次いで、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（４４４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を室温で終夜攪拌させた。溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ アセトン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（４９０ｍｇ，収率６０％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). マススペクトル： 655 (MH)+.
【０２０２】
同様に製造した：
（±）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化５２】
2007524568.tif 000054
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H); マススペクトル： 640.40 (MH)+.
【０２０３】
（Ｒ）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化５３】
2007524568.tif 000055
（Ｒ）−２−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル（７６４ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ，５．９７ｍｍｏｌ）およびジスクシニミジルカーボネート（５０９ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を室温で４０分間攪拌した。次いで、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（７０％純度、７０３ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を室温で終夜攪拌させた。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ アセトン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．１５ｇ，９０％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H)l, 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 13.1, 6.0 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H), 0.91-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). マススペクトル： 641 (MH)+.
【０２０４】
同様に製造した：
（±）−２−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化５４】
2007524568.tif 000056
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ9.78 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.7Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.66 (q, J = 8.2Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.14 (br s, 1h), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 14.0, 5.5Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 8.5Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H), -0.09 (s, 9H). マススペクトル： 626.26 (MH)+.
【０２０５】
（±）−２−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化５５】
2007524568.tif 000057
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ9.61 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 5.90n(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67 4.62 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.13-4.07 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 14.0, 5.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.7, 8.8Hz, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.52 (br s, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). マススペクトル： 627.25 (MH)+.
【０２０６】
（±）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化５６】
2007524568.tif 000058
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). マススペクトル： 640.40 (MH)+.
【０２０７】
（±）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化５７】
2007524568.tif 000059
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ8.39 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1h), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.18 (dd, j = 13.5, 10.0 Hz, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.05 (s, 9H); 13C-NMR (CD3OD, 125MHz) δ173.7, 155.5, 158.1, 141.0, 140.6, 137.2, 134.4, 131.3, 128.2, 126.1, 125.8, 122.2, 121.9, 118.3, 113.4, 112.6, 55.9, 52.1, 51.7, 50.8, 48.9, 48.6, 48.4, 48.2, 48.0, 47.9, 47.7, 47.5, 43.8, 43.7, 43.1, 37.2, 28.5, 9.8, -3.2. マススペクトル： 641.40 (MH)+.
【０２０８】
実施例１
（±）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化５８】
2007524568.tif 000060
５−（２−メトキシカルボニル−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝エチル）インダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で溶解し、メタノール（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。水酸化リチウム１水和物（４９ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。該反応混合液を０℃で６時間攪拌し、次いで、さらに１６時間冷凍庫に置いた。溶媒を減圧除去し、残渣を水（１５ｍＬ）で溶解した。水溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で、約１に調整した。生じた白色の沈殿固体を濾過で回収した。固体を真空乾燥し、標記化合物（１０８ｍｇ，８０％）を得た。 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ12.94 (bs, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5 , 1.5 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.57-1.35 (m, 4H). IR (KBr, cm-1) 3424, 2963, 2930, 1660, 1628, 1505, 1474, 1446, 753. マススペクトル： 463 (MH)+.
【０２０９】
（Ｒ）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸
【化５９】
2007524568.tif 000061
（Ｒ）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル（７７５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却した。水酸化リチウム１水和物（１１５ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合液を０℃で２時間攪拌し、次いで、−１５℃で１６時間冷凍庫に置いた。該反応混合液を氷浴で冷却しながら、ｐＨを１Ｎ塩酸（３．８ｍＬ）の添加により約７に増やした。有機溶媒を減圧除去した。さらに１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）の添加後、生じた水溶液を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、標記化合物（６８４ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H), 0.70-0.64 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). マススペクトル： 627 (MH)+.
【０２１０】
同様に製造した：
（±）−２−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロピオン酸
【化６０】
2007524568.tif 000062
マススペクトル 612.25 (MH)+.
【０２１１】
（±）−２−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸
【化６１】
2007524568.tif 000063
マススペクトル 613.26 (MH)+.
【０２１２】
（±）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸
【化６２】
2007524568.tif 000064
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (td, j = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, j = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (br s, 3H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 0.79-0.76 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). マススペクトル： 627.30 (MH)+.
【０２１３】
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミド
【化６３】
2007524568.tif 000065
（Ｒ）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸（５５４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ，３．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、４−ピペリジノピペリジン（１６４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（４６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合液を室温で１６時間攪拌した。次いで、およそ２ｍＬまで濃縮し、溶離液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９４：５：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物（５９９ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CD3CN, 300MHz) δ8.37 (s, 0.5H), 8.36 (s, 0.5H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.74 (s, 0.5H), 7.71 (s, 0.5H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 8H), 2.58-2.37 (m, 5H), 1.74-1.40 (m, 13H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). マススペクトル： 778 (MH)+.
【０２１４】
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］エチル｝アミド
【化６４】
2007524568.tif 000066
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ9.42 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.69 (s, 0.4 H), 6.68 (s, 0.6 H), 5.88 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.4 H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.49 (s, 0.4 H), 4.46 (s, 0.6 H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 6H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.43-2.07 (m, 8H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.10 (s, 9H). LC/MS: tR = 2.47分、 762.37 (MH)+.
【０２１５】
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミド
【化６５】
2007524568.tif 000067
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ9.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 0.55 H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 0.45 H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 0.55 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 0.45 H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.01 (d, J = 7.9 Hz, 0.45H), 5.96 (d, J = 7.9 Hz, 0.55 h), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 6H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.52-2.13 (m, 8H), 1.76 9br s, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). LC/MS: tR = 2.35分, 763.35 (MH)+.
【０２１６】
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］エチル｝アミド
【化６６】
2007524568.tif 000068
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ8.17 (s, 0.6H), 8.16 (s, 0.4H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 0.4H), 7.54 (s, 0.4H), 7.53 (s, 0.6H), 7.48 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.6H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.4H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.26 (s, 1.2H), 4.24 (s, 0.8H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.55-2.37 (m, 6H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.51-1.45 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 4H), 0.83-0.74 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). マススペクトル： 776.44 (MH)+.
【０２１７】
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミド
【化６７】
2007524568.tif 000069
溶離液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９０：１０：０．５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。 1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.97 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.6H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.4H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.5 Hz, 0.4H), 6.02 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 1.2H), 4.25 (s, 0.8H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 8H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 4H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). マススペクトル： 777.40 (MH)+.
【０２１８】
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］エチル｝アミド
【化６８】
2007524568.tif 000070
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ9.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 8H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 4H), 2.17-2.13 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.83-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). マススペクトル： 736.40 (MH)+.
【０２１９】
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デック−８−イル）−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］エチル｝アミド
【化６９】
2007524568.tif 000071
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ9.27 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). マススペクトル： 737.37 (MH)+.
【０２２０】
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミド
【化７０】
2007524568.tif 000072
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ9.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.02 (dd,J = 14.3, 7.3 hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 3H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 5H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.81-0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). マススペクトル： 737.40 (MH)+.
【０２２１】
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デック−８−イル）−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミド
【化７１】
2007524568.tif 000073
1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ9.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz,1H), 3.08 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 3H), 1.38-1.33 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). マススペクトル: 738.32 (MH)+.
【０２２２】
実施例２
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド( )
【化７２】
2007524568.tif 000074
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミド（５６８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．１１ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を８０℃で４．５時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン、９４：５：１）に付し、標記化合物（２８０ｍｇ，収率６３％）を白色固体として得て、溶離液として、２０％Ｂ（Ａ＝エタノール，Ｂ＝０．０５％ジエチルアミン−ヘキサン）でキロセルＯＤカラムを用いて、ＨＰＬＣ分析により、９８．２％ｅｅと決定した（保持時間：標記化合物が９．５１分であり、Ｓ−エナンチオマーが１５．９分である）。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ8.04 (s, 0.75H), 8.03 (s, 0.25H), 7.67 (s, 0.75H), 7.65 (s, 0.25H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.37 (s, 1.5H), 4.26 (s, 0.5H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.9 Hz, 1.5H), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.57-2.51 (m, 1.5H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 0.75H), 2.03-2.02 (m, 1.5H), 1.87-1.75 (m, 3.75H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 0.75H), -0.16 to -0.24 (m, 0.75H). マススペクトル: 613 (MH)+.
【０２２３】
同様に製造した：
実施例３
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化７３】
2007524568.tif 000075
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ10.99 (s, 0.6 H), 10.96 (s, 0.4 H), 10.85 (s, 1H), 7.41 (s, 0.4H), 7.36 (s, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 0.4 H), 7.02-6.96 (m, 4H), 6.81 (br s, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 4.86 (q, J = 8.0 Hz, 0.6H), 4.80 (q, J = 7.5 Hz, 0.4H), 4.45 (br s, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 0.6H), 3.04-2.92 (m, 2.4H), 2.82-2.74 (m, 4H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 10H), 0.75-0.71 (m, 1H).  LC/MS: tR = 1.90分, 598.42 (MH)+.
【０２２４】
実施例４
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化７４】
2007524568.tif 000076
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ10.70 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 8.11 (s, 0.4H), 8.00 (s, 0.6H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 0.4H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.47-1.22 (m, 10H), 0.90-0.84 (m, 1H). LC/MS: tR = 1.73分, 599.32 (MH)+.
【０２２５】
実施例５
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化７５】
2007524568.tif 000077
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］エチル｝アミド（５２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合液を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物（収率７０％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CD3CN, 500MHz) δ9.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1.6H), 2.95 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 0.4H), 2.85-2.72 (m, 3H), 2.56-2.37 (m, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 7H), 1.76-1.51 (m, 8H), 1.45-1.40 (m, 3H). LC/MS: tR = 1.91分, 612.44 (MH)+.
【０２２６】
実施例６
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化７６】
2007524568.tif 000078
溶離液として、塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン（９３：５：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（収率９０％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ8.04 (s, 0.7H), 8.02 (s, 0.3H), 7.67 (s, 0.7H), 7.65 (s, 0.3H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 0.3H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 0.7H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.57 (br s, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.07-2.05 (m 1H), 1.90-1.31 (m, 16H). LC/MS: tR = 1.85分, 613.44 (MH)+. 上（実施例１）で記載される（Ｒ）−エナンチオマーの個別の合成は、下記の条件を用いてラセミ体のキラル分離により得られた：キラセルＯＤ分取カラム、５０×５００ｍｍ、２０μｍ；Ａ＝ＥｔＯＨ，Ｂ＝０．０５％ジエチルアミン／ヘキサン；２０％Ｂ＠６５ｍｌ／分で４５分間；保持時間：Ｒが２０．５分、Ｓエナンチオマーが３２．８分である。
【０２２７】
実施例７
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミド
【化７７】
2007524568.tif 000079
LC/MS: tR = 2.05分, 572.31 (MH)+.
【０２２８】
実施例８
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デック−８−イル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化７８】
2007524568.tif 000080
LC/MS: tR = 2.35分, 573.26 (MH)+.
【０２２９】
実施例９
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミド
【化７９】
2007524568.tif 000081
LC/MS: tR = 1.86分, 573.28 (MH)+.
【０２３０】
実施例１０
（±）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デック−８−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化８０】
2007524568.tif 000082
LC/MS: tR = 2.18分, 574.23 (MH)+.
【０２３１】
実施例１１
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デック−８−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化８１】
2007524568.tif 000083
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸（９５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（１０７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合液を室温で１６時間攪拌した。全溶媒を高減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物（６７ｍｇ，収率５６％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ10.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (br t, J = 15.6 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H). マススペクトル: 588 (MH)+.
【０２３２】
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチル スルフィド
【化８２】
2007524568.tif 000084
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（２０．００ｇ，１００ｍｍｏｌ）を乳鉢と乳棒で粉末とし、次いで、２４％塩酸（４１ｍＬ）で懸濁した。攪拌した混合物を−２０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（７．２４ｇ，１．０５当量）の水（１６ｍＬ）溶液を、−５℃以下を維持しながら４０分以上かけて滴下し処理した。さらに−５℃〜−２０℃で３０分後、該混合液を固体の酢酸ナトリウムで約ｐＨ５に緩衝させた。本混合液（約−１０℃を維持）を攪拌したｔ−ブチルチオール（１１．３ｍＬ，１当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に０℃で約１０分以上かけて分割して加えた。添加後、該混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、粉砕した氷（約１５０ｍＬ）を加えた。該混合液を終夜で冷蔵庫に保存した。生じた明るい茶色の固体を濾過で回収し、水で洗浄し、高真空下で数時間乾燥した（２６．９０ｇ，８９％）。エタノールからの再結晶を試したとき、該化合物は固体で安定であるように見えたが、かなり分解が進んだ。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.58 (9H, s), 1.99 (6H, s), 7.21 (2H, s). マススペクトル: 303.05 (MH)+.
【０２３３】
５−ブロモ−７−メチルインダゾール
【化８３】
2007524568.tif 000085
火力乾燥した丸底フラスコに、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチル スルフィド（１２．５０ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）およびカリウム ｔ−ブトキシド（４６．５６ｇ，１０当量）を併せた。攪拌子を加えて、混合物を窒素下に置いた。これに無水ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）を加えた。混合液を室温で激しく終夜攪拌した。次いで、該反応混合液を粉砕した氷（４００ｍＬ）および１０％塩酸（２００ｍＬ）の混合物に注意深く注いだ。生じた懸濁液を４℃で終夜静置し、固体を濾過で回収し、水で洗浄した。粗固体を５：１の塩化メチレン／メタノールで溶解し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、生成物（７．６０ｇ，８７％）をオフホワイトな固体として得た。 1H-NMR (CDCl3/CD3OD, 500MHz) δ2.51 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.94 (1H, s). マススペクトル: 211.03 (MH)+.
【０２３４】
７−メチルインダゾール−５−カルボキシアルデヒド
【化８４】
2007524568.tif 000086
５−ブロモ−７−メチルインダゾール（６．１０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％鉱油中、１．２７ｇ，１．１当量）を磁気攪拌子を含む火力乾燥した丸底フラスコで秤量した。室温で窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。該混合液を均一になる時間まで、室温で１５分間攪拌した。攪拌した混合液を−７０℃で冷却し、１．４Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（４５ｍＬ，２．２当量）を数分以上かけて加えた。−７０度で１時間後、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を数分以上かけて加えた。該混合液を室温まで昇温させて、終夜攪拌した。次いで、０度に冷却し、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）で注意深く処理した。数分後、固体の炭酸水素ナトリウムを混合液にｐＨ９〜１０の塩基性となるよう加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を０．８Ｍ硫酸水素ナトリウム（３×１２５ｍＬ）で抽出した。併せた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体の水酸化ナトリウムによって、ｐＨを約１０に調整した。生じた懸濁液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、エバポレートして明るい黄褐色の固体として生成物を得た（３．０１ｇ，６５％）。1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ2.63 (3H, s), 7.73 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.03 (1H, s). マススペクトル: 161.06 (MH)+.
【０２３５】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル
【化８５】
2007524568.tif 000087
攪拌したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（５．５１ｇ，１．２当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を室温でテトラメチルグアニジン（１．９１ｍＬ，１．１当量）と処理した。１０分後、７−メチルインダゾール−５−カルボキシアルデヒド（２．２２ｇ，１３．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。出発原料の消失をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターした。室温で５日後、溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルで溶解した。溶液を２％リン酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、１）１：１および２）２：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、無色の泡状物質として生成物（４．９３ｇ，９７％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ2.43 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.28 (5H, brs), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.96 (1H, s).  マススペクトル: 366.16 (MH)+.
【０２３６】
（±）−２−アミノ−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化８６】
2007524568.tif 000088
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル（４．９３ｇ，１３．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）溶液を３０分間、窒素バブリングに通して脱気し、次いで、１０％パラジウム炭素（０．６ｇ）を注意深く加えた。該混合液を４０ｐｓｉでパール振とう装置にて終夜水素化した。該触媒をセライト濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物（３．６２ｇ，定量的）を無色の泡状物質として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ2.45 (3H, s), 2.99 (1H, Abq), 3.22 (1H, Abq), 3.74 (3H, s), 3.89 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.73 (1H, s). マススペクトル: 234.11 (MH)+.
【０２３７】
実施例１２
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化８７】
2007524568.tif 000089
室温で攪拌した（±）−２−アミノ−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（１６２．９ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液をカルボニルジイミダゾール（１１３．２ｍｇ，１当量）で処理した。室温で１．５時間後、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１６１．５ｍｇ，１当量）を加えた。該混合液を室温で終夜攪拌した。白色沈殿を形成し、所望の生成物であることを示した。溶媒をエバポレートし、残渣を塩化メチレンでトリチュレートした。生成物を濾過で回収し、塩化メチレンで洗浄し、真空乾燥し、白色固体（２４１．５ｍｇ，７１％）を得た。母液中には、生成物が残る。 1H-NMR （ジメチルホルムアミド-d7, 500MHz) δ1.75 (4H, m), 2.78 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.57 (1H, m), 4.72 (1H, m), 7.11 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.72 (1H, s), 9.34 (1H, s). マススペクトル: 491.13 (MH)+.
【０２３８】
同様に製造した：
実施例１３
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン）カルボニルアミノ］プロピオン酸 メチルエステル
【化８８】
2007524568.tif 000090
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.59 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.00-3.08 (4H, m), 3.6 (3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.30-4.32 (1H, m), 6.78-6.88 (4H, m), 7.03 (1H, s), 7.10 (IH, m), 7.13 (1H, s), 7.41 (1H,s), 7.96 (1H, s), 9.12 (1H, s). マススペクトル: 477.11 (MH)+.
【０２３９】
実施例１４
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−(１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−４Ｈ−３，１−ジヒドロベンゾキサジン−４’４−ピペリジンカルボニルアミノ）プロピオン酸 メチルエステル
【化８９】
2007524568.tif 000091
マススペクトル: 478.15 (MH)+.
【０２４０】
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２｛３’，４’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キノリンカルボニルアミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化９０】
2007524568.tif 000092
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.42-1.56 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50-2.54 (1H, d), 2.60-2.64 (1H, d), 2.98-3.06 (4H, m), 3.60 (3H, s) 3.80 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.86 (2H, d), 6.95 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.14 (1H, s), 13.05 (1H, s). マススペクトル: 476.17 (MH)+.
【０２４１】
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［２’−フェニル−１’，３’，８’−トリアザスピロ（４’，５’）デオ−１−エン−８−カルボニルアミノ］プロピオン酸 メチルエステル
【化９１】
2007524568.tif 000093
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.50 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.46 (3H, s DMSOのピークと重なる), 3.05 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, m), 4.28 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.65 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.04 (2H, m). マススペクトル: 489.15 (MH)+.
【０２４２】
実施例１５
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化９２】
2007524568.tif 000094
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル（２４０．０ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン/メタノール（１：１）（２０ｍＬ）懸濁液を室温で、水酸化リチウム（１４０．５ｍｇ，７当量）の水（１０ｍＬ）溶液で処理した。１分以内に、該混合液は均一になり、４℃で終夜静置した。溶媒を約３０℃でエバポレートし、ｐＨを１Ｎ塩酸で約１に調整した。生じた白色懸濁液を４℃で数時間保存し、生成物を濾過で回収し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥した（１６９．０ｍｇ，７３％）。固体の塩化ナトリウムをさらに生成物の沈殿の生じた濾液に加えた（５．２ｍｇ，総収率７５％）。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.2-1.7 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.5-3.2 (4H, m), 3.35 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.36 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.18 (3H, m), 7.49 (1H, s), 8.00 (1H, s). マススペクトル: 477.13 (MH)+.
【０２４３】
同様に製造した：
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリンカルボニルアミノ］プロピオン酸
【化９３】
2007524568.tif 000095
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.00-3.23 (3H, m), 3.78-3.91 (3H, m), 3.88 (2H, m), 4.28 (1H, s), 6.70 (1H, d), 6.75-6.85 (3H, m), 7.04 (1H, d), 7.11 (1H, m) 7.18 (1H, s), 7.96 (1H, s), 13.02 (1H, m). マススペクトル: 463.09 (MH)+.
【０２４４】
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−(１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−４Ｈ−３，１−ジヒドロベンゾキサジン−４’４−ピペリジンカルボニルアミノ）プロピオン酸 メチルエステル
【化９４】
2007524568.tif 000096
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.63-1.98 (4H, m), 2.46 (3H, s, 7-Meは、DMSOで重なる), 2.98-3.32 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.28 (1H, m), 6.78 (1H, d ), 6.87 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H, s),10.22 (1H, s) 12.42 (1H, br. ), 13.02 (1H, m). マススペクトル: 464.07 (MH)+.
【０２４５】
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２｛３’，４’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キノリンカルボニルアミノ｝プロピオン酸
【化９５】
2007524568.tif 000097
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.39-1.45 (2H, m), 1.53-1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.54 (1H, d), 2.60-2.63 (1H, d), 2.88-3.00 (3H, m), 3.09-3.11 (1H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 4.27 (1H, m), 6.69-6.70 (1H, d), 6.86-6.87 (1H, d), 6.93-6.94 (1H, m), 6.99-7.00 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.95 (1H, s), 10.13 (1H, s), 12.50 (1H, m), 13.03 (1H, m). マススペクトル: 462 (MH)+.
【０２４６】
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［２’−フェニル−１’，３’，８’−トリアザスピロ（４’，５’）デオ−１−エン−８−カルボニルアミノ］プロピオン酸
【化９６】
2007524568.tif 000098
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.36 (2H, m), 1.63 (2H, m), 2.46 (3H, s は、DMSOのピークと重なる), 2.98-3.03 (2H.m), 3.09-3.11 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.21 (1H, m), 6.69 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.52-7.58 (3H, m), 7.99 (3H, m), 11.55 (1H, m), 13.00 (1H, m). マススペクトル: 475.08 (MH)+.
【０２４７】
実施例１６
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化９７】
2007524568.tif 000099
０℃で攪拌した（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸（６５．７ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド／塩化メチレン（２：１）（１．５ｍＬ）溶液を４−（１−ピペリジル）ピペリジン（４６．５ｍｇ，２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ，２当量）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（７５．５ｍｇ，１．０５当量）と処理した。氷浴を融解させて、該混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を高減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、１％トリエチルアミンを含む塩化メチレン／メタノール（１８：１）で溶離し、生成物（８０．４ｍｇ，９３％）を淡黄色の固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ-0.28 (1H, m), 0.75 (1H, m), 1.2-2.0 (12H, m), 2.08 (2H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2.59 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.90 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.9-5.1 (4H, 数個のm), 6.81 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.16 (3H, m), 7.49 (1H, s), 8.03 (1H, s). マススペクトル: 627.29 (MH)+.
【０２４８】
同様に製造した：
実施例１７
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド
【化９８】
2007524568.tif 000100
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ0.87 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.89 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.18 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.61 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.28 (1H, Abq), 4.43 (1H, m), 5.02 (1H, m), 6.51 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.11 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.48 (1H, s), 8.01 (1H, s). マススペクトル: 544.24 (MH)+.
【０２４９】
実施例１８
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−ジメチルカルバモイル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル］アミド
【化９９】
2007524568.tif 000101
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.12 (2H, d), 1.64 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.74 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.20 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.25 (1H, Abq), 4.43 (1H, m), 4.97 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.0-7.4 (3H, m), 7.48 (1H, d), 8.01 (1H, s). マススペクトル: 504.15 (MH)+.
【０２５０】
実施例１９
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミド
【化１００】
2007524568.tif 000102
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.30 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.19 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.09 (2H, d), 3.10-3.45 (3H, m), 3.66 (1H, m), 4.19 (2H, d), 4.20 (2H, s), 4.43 (1H, m), 4.98 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.11 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.47 (1H, s), 8.02 (1H, s). マススペクトル: 559.23 (MH)+.
【０２５１】
実施例２０
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］アミド
【化１０１】
2007524568.tif 000103
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.40-1.90 (5H, m), 2.02 (3H, brs), 2.57 (3H, s), 2.86 (1H, m), 2.89 (2H, q), 3.09 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.56 (1H, m), 4.17 (2H, d), 4.27 (2H, s), 4.40 (1H, m), 4.69 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, m), 8.01 (1H, s). マススペクトル: 530.19 (MH)+.
【０２５２】
実施例２１
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
【化１０２】
2007524568.tif 000104
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.38 (1H, t), 1.68 (2H, m), 1.81 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.95 (4H, m), 3.13 (2H, d), 3.22 (1H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.79 (1H, m), 4.18 (2H, d), 4.31 (2H, s), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, t), 6.64 (2H, d), 6.80 (1H, d), 6.89 (1H, m), 6.96 (1H, t), 7.14 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.10 (2H, d), 8.16 (1H, m). マススペクトル: 622.26 (MH)+.
【０２５３】
実施例２２
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
【化１０３】
2007524568.tif 000105
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.27 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.84 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.15 (4H, m), 3.35 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.77 (1H, m), 4.18 (2H, d), 4.30 (2H, s), 4.42 (1H, m), 5.01 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.70 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.10 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, 7). マススペクトル: 622.25 (MH)+.
【０２５４】
実施例２３
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１，４−ビピペリジン］−１−イル−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド
【化１０４】
2007524568.tif 000106
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.2-1.73 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.75-3.24 (12H, m), 3.87 (2H, m), 4.45 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 6.80 (1H,m), 6.86 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.98 (1H, m), 9.23 (1H, m). マススペクトル: 613.25 (MH)+
【０２５５】
実施例２４
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−（１−ピペリジンイル）−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド
【化１０５】
2007524568.tif 000107
1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ0.87 (1H, m), 1.28-1.47 (5H, m), 1.74-1.85 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.02-3.38 (8H, m), 3.92 (2H, m), 5.02 (1H, m), 6.82 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.04-7.09 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.32 (2H, s), 7.45 (1H, s), 7.96 (1H, s). マススペクトル: 530.17 (MH)+.
【０２５６】
実施例２５
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１，４−ビピペリジン］−１−イル−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１０６】
2007524568.tif 000108
1H-(DMSO-d6, 500MHz) δ1.88 (14H, m), 2.64 (3H, s), 2.78 (12H,m), 4.0 (2H, m), 4.4 (1H, m),4.85 (1H, m), 6.80-6.88 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.97 (1H, m). マススペクトル: 614.73 (MH)+.
【０２５７】
実施例２６
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−（１−ピペリジンイル）−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１０７】
2007524568.tif 000109
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.15-1.91 (10H, m), 2.47 (3H, s), 2.95-3.05 (6H, m) 3.40 (4H, m) 3.95 (2H, d), 4.81(1H, m), 6.81 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.94 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.96 (1H, s). マススペクトル: 531.23 (MH)+.
【０２５８】
実施例２７
（±）−［１−ジメチルカルバモイル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１０８】
2007524568.tif 000110
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.68-1.88 (4H, m), 2.47 (3H, m), 2.79 (6H, s), 2.89-3.04 (4H, m), 3.96 (2H, d), 4.75 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.88 (1H, m), 6.93 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.97 (1H, m), 8.32 (1H, s). マススペクトル: 491.14 (MH)+.
【０２５９】
実施例２８
（±）−［１−（２−アダマンチルカルバモイル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１０９】
2007524568.tif 000111
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.40-1.95 (15H, m), 2.46 (3H, m), 2.89-3.07 (4H, m), 3.81 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.48 (1H, m), 6.74 (2H, m), 6.86 (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.96 (1H, s). マススペクトル: 597.27 (MH)+.
【０２６０】
実施例２９
（±）−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
【化１１０】
2007524568.tif 000112
LC/MS: tR = 1.56分, 609.14 (MH)+.
【０２６１】
実施例３０
（±）−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン−１−カルボン酸｛２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］エチル｝アミド
【化１１１】
2007524568.tif 000113
LC/MS: tR = 1.49分, 553.12 (MH)+.
【０２６２】
実施例３１
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１，４−ビピペリジン］−１−イル−２−オキソエチル］３’，４’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１２】
2007524568.tif 000114
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.20-2.00 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.38-3.03 (12H, m), 3.87 (2H, m), 4.34 (1H, m), 4.76-4.87 (1H, m), 6.65 (1H, m), 6.82-7.64 (3H, m), 7.13-7.23 (2H, m), 7.36 (3h, m), 7.96 (1H, s). マススペクトル: 612.32 (MH)+.
【０２６３】
実施例３２
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］３’，４’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１３】
2007524568.tif 000115
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.10-1.68 (10H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 2.82-2.97 (4H, m), 3.39 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.80 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.87 (1H, d), 6.94 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.96 (1H, s). マススペクトル: 529.25 (MH)+.
【０２６４】
実施例３３
（±）−［１−ジメチルカルバモイル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル］−３’，４’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１４】
2007524568.tif 000116
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.43 (2H, m), 1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.56 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.90 (5H, m), 3.84 (2H, m), 4.73 (1H, m), 6.69 (1H, d), 2.69 (1H, d), 6.94 (1H, m), 7.05 (2H, m), 7.14 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.96 (1H, s). マススペクトル: 489.2 (MH)+.
【０２６５】
実施例３４
（±）−４−オキソ−２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デック−１−エン−８−カルボン酸｛１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１，４］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル｝アミド
【化１１５】
2007524568.tif 000117
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.34-2.00 (14H, m), 2.48 (3H, s はDMSOのピークと重なる), 2.70-3.30 (12H, m), 3.90 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.82 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.37 (2H, m), 7.56 (3H, m), 7.98 (3H, m). マススペクトル: 625.29 (MH)+.
【０２６６】
実施例３５
（±）−４−オキソ−２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デック−１−エン−８−カルボン酸｛１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝アミド
【化１１６】
2007524568.tif 000118
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ1.10-1.62 (6H, m), 1.73 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.00 (6H, m), 3.39 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.82 (1H, m), 6.78 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.37 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.53 (2H, m), 7.98 (2H, m). マススペクトル: 543.26 (MH)+.
【０２６７】
実施例３６
（±）−４−オキソ−２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デック−１−エン−８−カルボン酸［１−ジメチルカルバモイル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル］アミド
【化１１７】
2007524568.tif 000119
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.28-1.61 (4H, m), 2.78 (4H, m), 2.90 (6H, m), 3.94 (2H, m), 4.74 (1H, m), 6.77 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.37 (4H, s), 7.42 (1H, s), 7.52 (2H， m), 7.98 (2H, m). マススペクトル: 502.21 (MH)+.
【０２６８】
実施例３７
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミド
【化１１８】
2007524568.tif 000120
LC/MS: tR = 1.51分, 674 (MH)-.
【０２６９】
実施例３８
４−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオニル）ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル
【化１１９】
2007524568.tif 000121
LC/MS: tR = 1.74分, 665 (MH)+.
【０２７０】
実施例３９
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル］アミド
【化１２０】
2007524568.tif 000122
４−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオニル）ピペラジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル（２８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の脱気したメタノール（５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加えた。該混合液をパール装置で、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で３時間振とうした。該混合液をセライト濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、所望の生成物（収率９１％）を得た。 LC/MS: tR = 1.22分, 531 (MH)+.
【０２７１】
実施例４０ａ
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［４−（２−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミド
【化１２１】
2007524568.tif 000123
攪拌した４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル］アミド（１００ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を２−メチルブチルアルデヒド（０．０３ｍｌ，０．３７６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を終夜で攪拌させた。該溶液をＳＣＸカートリッジに通して濾過した。該カートリッジを最初にメタノール、次いで、１Ｍのアンモニアメタノール溶液で溶離した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を収率５０％で得た。 LC/MS: tR = 1.31分, 601(MH)+.
【０２７２】
実施例４０ｂ−４０ｋの製造における一般的な実験手順
適当なアルデヒド（０．０４ｍｍｏｌ）を実施例３９のピペラジン（０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に加え、生じた溶液を室温で１時間振とうした。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で終夜攪拌させた。次いで、該溶液をＳＣＸカートリッジで濾過し、該カートリッジをメタノールおよびアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。アンモニア／メタノール溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表１に挙げた生成物を得た。
表１．実施例４０ｂ−４０ｋ
【表１】
2007524568.tif 000124
【表２】
2007524568.tif 000125
【０２７３】
実施例４１ａ
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 シクロヘキシルエステル
【化１２２】
2007524568.tif 000126
攪拌した（±)−２−アミノ−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、シクロヘキサノール（１３．３μＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を５０〜５５℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル）（９：１ クロロホルム／メタノール）で精製し、所望の生成物（９．４ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.32-1.87 (14H, m), 2.57 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m), 4.13-4.22 (3H, m), 4.46 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.80 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.47 (1H, s), 8.01-8.02 (1H, m). マススペクトル: 559.22 (MH)+.
【０２７４】
実施例４１ｂ
同様に製造した：
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−ベンジル−ピペリジン−４−イル エステル
【化１２３】
2007524568.tif 000127
LC/MS: tR = 1.76分, 650.30 (MH)+.
【０２７５】
実施例４１ｃ
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルピペリジン−４−イル エステル
【化１２４】
2007524568.tif 000128
LC/MS: tR = 1.59分, 574.27 (MH)+.
【０２７６】
実施例４１ｄ
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ４−フェニルシクロヘキシル エステル
【化１２５】
2007524568.tif 000129
LC/MS: tR = 2.69分, 635.29 (MH)+.
【０２７７】
実施例４１ｅ
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 （Ｒ）−１−ピリジン−４−イル-エチル エステル
【化１２６】
2007524568.tif 000130
LC/MS: tR = 1.66分, 582.22 (MH)+.
【０２７８】
実施例４１ｆ
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 （Ｓ）−１−ピリジン−４−イルエチル エステル
【化１２７】
2007524568.tif 000131
LC/MS: tR = 1.65分, 582.23 (MH)+.
【０２７９】
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチル スルフィド
【化１２８】
2007524568.tif 000132
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルアニリン（４．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を２４％塩酸（５ｍＬ）で懸濁した。攪拌した混合液を−２０℃まで冷却し、−５℃以下の温度を維持しながら、亜硝酸ナトリウム（１．３２ｇ，１．０５当量）の水（２ｍＬ）溶液を１０分以上かけて滴下し処理した。さらに−５℃〜−２０℃で３０分後、該混合液を固体の酢酸ナトリウムで約ｐＨ５まで中和した。この混合液（約−１０℃を維持）を攪拌したｔ−ブチルチオール（２．０６ｍＬ，１当量）のエタノール（１８．５ｍＬ）溶液に０℃で約１０以上かけて少量ずつ加えた。加えた後、該混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、粉砕した氷（約５０ｍＬ）を加えた。該混合液を終夜で冷蔵庫に保存した。生じた明茶色の固体を濾過で回収し、水で洗浄し、高真空下で数時間乾燥した（４．６０ｇ，７８％）。マススペクトル: 323.03 (MH)+.
【０２８０】
５−ブロモ−７−クロロインダゾール
【化１２９】
2007524568.tif 000133
火力乾燥した丸底フラスコ内に、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチル スルフィド（４．６０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）およびカリウム ｔ−ブトキシド（１６．１ｇ，１０当量）を併せた。攪拌子を加え、混合液を窒素下に付した。これに無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を加えた。該混合液を激しく室温で１０分間攪拌した。次いで、反応混合液を粉砕した氷（１５０ｍＬ）および１０％塩酸（７４ｍＬ）の混合液に注意深く注いだ。生じた懸濁液を４℃で終夜静置し、固体を濾過で回収し、水で洗浄した。回収した固体を減圧下で乾燥し、２．８６ｇ（８６％）をベージュ色の固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.52 (d, J=1.5, 1H), 7.82 (d, J=1.5, 1H), 8.08 (s, 1H). マススペクトル: 230.90 (MH)+.
【０２８１】
７−クロロインダゾール−５−カルボキシアルデヒド
【化１３０】
2007524568.tif 000134
５−ブロモ−７−クロロインダゾール（２．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２２１ｍｇ，１．１当量）を、磁気攪拌子を含む火力乾燥した丸底フラスコで秤量した。窒素雰囲気下、室温で、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。混合液が均一になるまで、室温で１５分間攪拌した。攪拌した混合液を−７８℃に冷却し、１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１０．５ｍＬ，２．０当量）を数分以上かけて加えた。−７８℃で３０分後、反応液を−５０℃まで徐々に昇温し、その温度で１５分間維持し、−７８℃に再冷却した。ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）をゆっくり加え、該混合液を−５０℃まで昇温させた。該溶液を素早く、ジエチルエーテルおよび水を含む分液漏斗に移した。水層を１Ｍ硫酸水素カリウムの添加によって酸性とし、重炭酸ナトリウムの添加により中和した。水層をジエチルエーテル（３×）で抽出し、水、次いで、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、ほとんどピュアな物質（１．７ｇ，１００％）を得た。分析的にピュアなサンプルを熱メタノールによる再結晶によって得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.02 (s, 1H). マススペクトル: 181.09 (MH)+.
【０２８２】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル
【化１３１】
2007524568.tif 000135
攪拌したカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３７５ｍｇ，１．２当量）の塩化メチレン（２０ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（１．１１ｇ，１．２当量）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液と処理した。１０分後、７−クロロインダゾール−５−カルボキシアルデヒド（０．５０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を徐々に室温まで昇温させ、３日間攪拌した。該反応液を水およびジエチルエーテルを含む分液漏斗に注いだ。水層をジエチルエーテル（３×）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、出発原料（０．２０ｇ，４０％）と共に生成物（０．４０ｇ，３７％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ3.64 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.44 (bs, 1H), 7.30 (bs, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). マススペクトル: 386.16 (MH)+.
【０２８３】
（±）−２−アミノ−３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１３２】
2007524568.tif 000136
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）と処理し、窒素でフラッシュし、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）で処理した。該フラスコを水素でフラッシュし、水素雰囲気下で攪拌させた。４日後、すべての出発原料が消失した。該反応液を窒素でフラッシュし、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、７８ｍｇ（４０％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.31 (bs, 3H), 2.95 (dd, J=13.7, 7.9, 1H), 3.18 (dd, J=13.7, 5.2, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.78 (dd, J=7.9, 5.2, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). マススペクトル: 254.06 (MH)+.
【０２８４】
実施例４２
（±）−３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化１３３】
2007524568.tif 000137
０℃で攪拌した（±）−２−アミノ−３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（７８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をカルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ，１当量）と処理した。該反応液を５分間攪拌し、室温まで昇温して、１０分間攪拌し、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（７８ｍｇ，１．１当量）と処理した。該混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末（１４８ｍｇ，９４％）を得た。 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ1.46 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 2H), 3.05 (dd, J=13.7, 10.7, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.04 (d, J=13.4, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.22-4.39 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.9, 1H), 6.87 (dd, J=7.3, 7.3, 1H), 6.90 (d, J=8.2, 1H), 7.08 (d, J=7.6, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 13.48 (s, 1H). マススペクトル: 511.18 (MH)+.
【０２８５】
実施例４３
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化１３４】
2007524568.tif 000138
（±）−３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１：１，１ｍＬ）の懸濁液を室温で、水酸化リチウム（３．０ｍｇ，２．５当量）の水（０．２５ｍＬ）溶液で処理し、生じた溶液を１．５時間攪拌した。該溶液を０℃に冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム（６０μＬ，２．０当量）水溶液で処理し、濃縮し、粗の酸化合物を得て、精製することなくすぐに使用した。粗の酸をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）で溶解し、塩化メチレン（０．１５ｍＬ）、４−ピペリジルピペリジン（１０．１ｍｇ，２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ，２当量）、およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（１６．５ｍｇ，１．１当量）と順次処理した。該溶液を３０分間攪拌し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１４．７ｍｇ（７７％，２工程）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.30-1.60 (m, 8H), 1.65-1.88 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.30-2.70 (m, 7H), 2.80-3.20 (m, 5H), 3.94 (d, J=13.4, 13.1, 1H), 4.10-4.30 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.62 (dd, J=13.1, 12.8, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.91 (dd, J=30.2, 22.3, 1H), 6.70 (d, J=7.6, 1H), 6.92 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.01 (dd, J, 7.9, 7.6, 1H), 7.13 (s, 0.4H), 7.15 (dd, J=7.9, 7.6, 1H), 7.24 (s, 0.6H), 7.33 (s, 0.4H), 7.43 (s, 0.6H), 7.49 (bs, 1H), 7.91 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H), 11.25 (bd, J=50.7, 1H).  マススペクトル: 647.37 (MH)+.
【０２８６】
４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニルアミン
【化１３５】
2007524568.tif 000139
２−エチル−６−メチルフェニルアミン（１４ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３０ｍＬ）および水（２２０ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。これに臭素（５．１ｍＬ，１当量）を滴下して加えた。すぐに白色沈殿を形成した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿を水で懸濁し、炭酸カリウム水溶液で中和した。精製した油状物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して紫色の油状物（７．０ｇ，３３％）を得て、精製することなく使用した。 マススペクトル: 214.01 (MH)+.
【０２８７】
４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチル スルフィド
【化１３６】
2007524568.tif 000140
４−ブロモ−２−エチル−６−メチルアニリン（７．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）を７．８Ｍ 塩酸（３０ｍＬ）で懸濁した。攪拌した混合液を−２０℃で冷却し、−５℃の温度を維持しながら亜硝酸ナトリウム（２．２７ｇ，１．０５当量）の水（５ｍＬ）溶液を１０分以上かけて滴下し処理した。さらに−５℃〜−２０℃で３０分後、該混合液を固体の酢酸ナトリウムで約ｐＨ５に中和した。この混合液（約−１０℃を維持した）を攪拌したｔ−ブチルチオール（３．７ｍＬ，１当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃で約１０分以上かけて、少量ずつ加えた。添加後、該混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、粉砕した氷（約５０ｍＬ）を加えた。該混合液を冷蔵庫で２時間保存した。生じた明茶色の固体を濾過で回収し、水で洗浄し、高真空下で数時間乾燥した（９．４７ｇ，９２％）。 マススペクトル: 315.05 (MH)+.
【０２８８】
５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インダゾール
【化１３７】
2007524568.tif 000141
攪拌したカリウム ｔ−ブトキシド（３３．６ｇ，１０当量）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチル スルフィド（９．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液をカニューラで加えた。該混合液を激しく１時間攪拌した。次いで、該反応混合液を粉砕した氷（５００ｍＬ）、濃塩酸（２５ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）の混合液に注意深く注いだ。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、メタノールで溶解し、濃縮し、黄褐色の固体（５．７ｇ，８５％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.39 (t, J=7.6, 3H), 2.92 (q, J=7.6, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). マススペクトル: 225.00 (MH)+.
【０２８９】
７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化１３８】
2007524568.tif 000142
５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２２６ｍｇ，１．１当量）を、攪拌子を含む火力乾燥した丸底フラスコで秤量した。窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えた。該混合液を室温で１５分間攪拌した。生じた混合液を−７８℃で冷却し、１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１０．５ｍＬ，２．０当量）を数分以上かけて加えた。−７８℃で１５分後、該反応液を徐々に−５０℃に昇温し、−７８℃に再冷却した。ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）をゆっくり加え、該混合液を−５０℃に昇温させた。該溶液を素早く、攪拌した水（３００ｍＬ）および１Ｍ硫酸水素カリウム（２５ｍＬ）溶液に移した。生じた懸濁液をジエチルエーテルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、白色固体（１６０ｍｇ，１０％）を得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.38 (t, J=7.6, 3H), 2.98 (q, J=7.6, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). マススペクトル: 175.08 (MH)+.
【０２９０】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル
【化１３９】
2007524568.tif 000143
攪拌したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（０．６１ｇ，２．０当量）および７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（１６０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に０℃で、テトラメチルグアニジン（０．２２ｍＬ，１．９当量）を加えた。該反応液を室温まで終夜でゆっくり昇温させた。該反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで溶解し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物（３３３ｍｇ，９５％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.33 (t, J=7.6, 3H), 2.86 (q, J=7.3, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.39 (bs, 1H), 7.29 (bs, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). マススペクトル: 380.17 (MH)+.
【０２９１】
（±）−２−アミノ−３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１４０】
2007524568.tif 000144
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル（３３０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素下でパラジウム炭素（１０％，３３ｍｇ）を加えた。フラスコを水素でフラッシュし、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。該反応液を窒素でフラッシュし、セライト濾過し、濃縮し、２１０ｍｇ（９８％）を得て、精製することなく使用した。1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.34 (t, J=7.6, 3H), 2.85 (q, J=7.6, 2H), 2.96 (dd, J=13.7, 7.6, 1H), 3.19 (dd, J=13.7, 8.6, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (dd, J=7.6, 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). マススペクトル: 248.15 (MH)+.
【０２９２】
実施例４４
（±）−３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化１４１】
2007524568.tif 000145
攪拌した（±）−２−アミノ−３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を０℃で、カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ，１当量）と処理した。該反応液を５分間攪拌し、室温まで昇温し、１５分間攪拌し、次いで、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１０３ｍｇ，１．１当量）と処理した。該混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体（１８８ｍｇ，９２％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.36 (t, J=7.6, 3H), 1.69 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.90 (q, J=7.6, 2H), 3.22 (dd, J=5.5, 4.9, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (dd, J=44.0, 13.7, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.70 (d, J=7.9, 1H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.16 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). マススペクトル: 505.29 (MH)+.
【０２９３】
実施例４５
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化１４２】
2007524568.tif 000146
（±）−３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（３．０ｍｇ，２．５当量）の水（０．１ｍＬ）溶液を加え、生じた溶液を６時間攪拌した。該溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（６０μＬ，２．０当量）と処理し、濃縮し、粗の酸化合物を得て、精製することなくすぐに用いた。粗の酸化合物をジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）で溶解し、０℃まで冷却し、塩化メチレン（０．２ｍＬ）、４−ピペリジルピペリジン（１１ｍｇ，２．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ，２．３当量）、およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（１９ｍｇ，１．２当量）と順次処理した。該溶液を０℃で１５分間攪拌し、室温まで昇温し、１．５時間攪拌し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１４．５ｍｇ（７６％、２工程）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.28-1.48 (m, 10H), 1.52 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.95 (m, 1.4H), 2.06 (m, 1.6H), 2.20-2.50 (m, 5H), 2.77-2.93 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.76 (d, J=13.4, 0.4H), 3.86 (d, J=13.7, 0.6H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.10-5.24 (m, 1H), 5.67 (d, J=8.2, 0.6H), 5.74 (d, J=7.9, 0.4H), 6.67 (d, J=7.9, 1H), 5.67 (d, J=8.2, 0.6H), 5.74 (d, J=7.9, 0.4H), 6.67 (d, J=7.9, 1H), 6.93 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 6.96 (s, 0.4H), 7.03 (dd, J=7.0, 6.7, 1H), 7.09 (m, 1.6H), 7.15 (dd, J=7.0, 6.7, 1H), 7.31 (s, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H). マススペクトル: 641.50 (MH)+.
【０２９４】
（３，４−ジニトロフェニル）メタノール
【化１４３】
2007524568.tif 000147
１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（８００ｍＬ，８００ｍｍｏｌ）を３，４−ジニトロ安息香酸（９３．５ｇ，４４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、−２０℃で４５分以上かけて加えた。生じた混合液を−２０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。酢酸／水（１：１，３２ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶媒を減圧除去し、残渣を激しく１５分間攪拌しながら、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム（１０００ｍＬ）に注いだ。該混合液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、標記化合物（１００％）を明黄色の固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.91(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.0Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.30 (s, 1H).
【０２９５】
３，４−ジニトロベンズアルデヒド
【化１４４】
2007524568.tif 000148
（３，４−ジニトロフェニル）メタノール（９５．３ｇ，４８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液をピリジニウムクロロクロメート（１５６ｇ，７２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９００ｍＬ）懸濁液に同時に加えた。該混合液を室温で１．５時間攪拌し、次いで、エーテル（１５００ｍＬ）を加えた。該上清を生じた黒色の粘性物質からデカントし、不溶の残渣を塩化メチレン（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機溶液をフロリジルパッドで濾過し、明るく輝いた黄色の澄明溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液として塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７１％）を黄色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.45 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1Hz, 1H).  13CNMR (CD3OD, 125MHz) δ187.7, 139.2, 134.2, 126.2, 125.7.
【０２９６】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジニトロフェニル）アクリル酸 メチルエステル
【化１４５】
2007524568.tif 000149
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（４１．２ｍＬ，３２９ｍｍｏｌ）をＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（１１４．１ｇ，３４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液に室温で加えた。該混合液を室温で１５分間攪拌し、−７８℃に冷却した。３，４−ジニトロベンズアルデヒド（６１．４ｇ，３１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液をカニューラでゆっくり加えた。生じた混合液を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで終夜で昇温させた。溶媒を減圧下で除去し、黄色の残渣を酢酸エチル（４．５Ｌ）で溶解した。該溶液を１．５Ｌの１Ｎ硫酸、水で２回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｇの粗生成物／１００ｍＬの酢酸エチル）から再結晶した。黄色結晶を回収し、さらに溶離液として、塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を黄色結晶として得た。（７７％）。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.85 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.5Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 3H), 7.34 (br s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
【０２９７】
同様に製造した：
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）アクリル酸 メチルエステル
【化１４６】
2007524568.tif 000150
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.32 (br s, sH), 7.28 (br s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.0Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
【０２９８】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジニトロフェニル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１４７】
2007524568.tif 000151
オーブンで乾燥した５００ｍＬシュレンクフラスコを窒素で満たしたグローブバッグに入れた。グローブバッグを空にした後、窒素で満たし（３×）、該フラスコを密封し、グローブバッグから外し、秤量した。それをグローブバッグに戻し、空気を抜き、窒素で満たし（３×）、次いで、（−）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートを加えた。フラスコを密封し、グローブバッグから外し、秤量した（７８４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）。２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジニトロフェニル）アクリル酸 メチルエステル（８．７２ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を別の５００ｍＬのシュレンクフラスコに加え、空気を抜き、窒素で満たした（３×）。塩化メチレン（３５０ｍＬ，窒素で２時間脱気した）を加え、生じた溶液をカニューラで触媒のフラスコに移した。該フラスコをパージし、水素（４×）で満たし、混合液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（収率９９％）を明るい黄褐色の粘性固体として得て、下記の条件：キラルパックＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ，１０μｍ；Ａ＝エタノール、Ｂ＝ヘキサン；４０％Ｂ＠１４分間、１．０ｍＬ／分；保持時間：Ｒエナンチオマーが１０．９分であり、Ｓエナンチオマーが６．９分である）を用いるＨＰＬＣ分析によって、９９．２％ｅｅと決定した。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 5.37 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 13.5, 5.0Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.5, 6.0Hz, 1H).
【０２９９】
同様に製造した：
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１４８】
2007524568.tif 000152
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.97 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.0Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.5Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 13.0, 6.0Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 13.5, 5.0Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 6.0Hz, 1H).
【０３００】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジアミノフェニル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１４９】
2007524568.tif 000153
固体のギ酸アンモニウム（２．２７ｇ，３６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジニトロフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（１．４５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１．４１ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ，窒素で２時間脱気した）懸濁液に０℃で少量ずつ加えた。生じた混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、トルエン（３０ｍＬ，脱気した）および酢酸エチル（３０ｍＬ，脱気した）、続いて、酢酸（３ｍＬ）を加えた。さらに混合液をすべての有機固体が溶解するまで希釈し、次いで、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、１当量の酢酸を含む標記化合物を赤みがかった粘性固体として得た（８５％）。 マススペクトル: 344.18 (MH)+.
【０３０１】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１５０】
2007524568.tif 000154
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジアミノフェニル）プロピオン酸 メチルエステル−酢酸（６４０ｍｇ）の酢酸（８ｍＬ）溶液を１３０℃で４時間加熱した。次いで、該混合液を水に注ぎ、０℃に冷却した。ｐＨは、固体の重炭酸ナトリウムを徐々に添加して８に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を併せて、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、標記化合物（９５％）を茶色がかった泡状固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.39 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.99 (d, J = 13.0Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.5, 5.5Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 13.5, 5.0Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 9.0Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). マススペクトル: 368.19 (MH)+.
【０３０２】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル、および
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化１５１】
2007524568.tif 000155
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（５３３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウムのアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に、ニートの２−トリメチルシラニルエタンスルホニルクロリドを一度に加えた。該混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（Ｎ１およびＮ３異性体の１：１の混合物，６６％）をロウ状の固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.68 (d, J = 8.5hz, 0.5H), 7.55 (d, J = 8.5Hz, 0.5 H), 7.53 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.5 H), 7.34-7.29 (m, 5H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.0Hz, 0.5H), 5.17 (d, J = 7.5Hz, 0.5H), 5.11-5.07 (m, 2H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.75 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 2H), -0.02 (s, 4.5H), -0.05 (s, 4.5H). マススペクトル: 532.26 (MH)+.
【０３０３】
（Ｒ）−２−アミノ−３−［２−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル、および
（Ｒ）−２−アミノ−３−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル
【化１５２】
2007524568.tif 000156
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステルおよび（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステル（１：１混合物、６００ｍｇ）、および１０％パラジウム炭素（１８０ｍｇ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液を４０ｐｓｉの水素下で室温にて、終夜パール装置で攪拌した。水素雰囲気を窒素に置換した後、混合液をセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（８０％）を黄褐色の固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.81 (d, J = 8.5, 0.5Hz, 0.5H), 7.70 (s, 0.5H), 7.58 (d, J = 8.5Hz, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.25 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.0, 6.5Hz, 1H), 3.75 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.22-3.18 (m, 0.5H), 3.14-3.09 (m, 0.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 4.5H), 0.01 (s, 4.5H); 13CNMR (CD3OD, 125MHz) δ174.3, 174.1, 153.5, 153.3, 141.7, 140.6, 133.9, 133.82, 133.78, 132.7, 126.5, 126.3, 119.7, 119.0, 114.1, 113.4, 55.6, 51.8, 51.7, 51.6, 40.2, 39.8, 15.83, 15.77, 9.9, -3.07, -3.11. マススペクトル: 398.20 (MH)+.
【０３０４】
（Ｒ）−３−［２−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル、および
（Ｒ）−３−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化１５３】
2007524568.tif 000157
（Ｒ）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステルを上記の通り製造した。溶離液として、１％トリエチルアミンを含む酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８７％）をオフホワイトな固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.82 (d, J = 8.5Hz, 0.5H), 7.80 (s, 0.5H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 0.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 1.5H), 2.77 (s, 1.5H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.009 (s, 4.5H), -0.007 (s, 4.5H). 13CNMR (CD3OD, 125MHz) 173.8, 173.7, 158.2, 158.1, 155.6, 153.4, 153.2, 141.6, 140.3, 137.2, 135.3, 135.1, 133.7, 132.5, 128.2, 126.4, 126.3, 125.7, 122.13, 122.10, 119.6, 118.8, 118.4, 114.0, 113.4, 113.2, 57.3, 56.2, 51.9, 51.7, 51.5, 43.8, 43.7, 42.9, 37.6, 37.2, 28.4, 17.4, 15.7, 15.6, 9.9, -3.1, -3.2. マススペクトル: 655.36 (MH)+.
【０３０５】
（Ｒ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化１５４】
2007524568.tif 000158
（Ｒ）−３−［２−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステルおよび（Ｒ）−３−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステルの１：１混合物を、上記の（Ｒ）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸のとおり処理した。加水分解条件（−１５℃で終夜、水酸化リチウム／メタノール−テトラヒドロフラン−水（１：１：１））を用いた。標記化合物を白色固体として得た（２５％）。 マススペクトル: 477.24 (MH)+.
【０３０６】
実施例４６
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化１５５】
2007524568.tif 000159
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミドに対して、上記の通り製造した。溶離液として、塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン（９３：５：２）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得た。これを酢酸エチル（６０ｍＬ）で溶解し、飽和重炭酸ナトリウム／飽和食塩水（１：１）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、標記化合物（収率１１％）を白色固体として得た。 LC/MS: tR = 1.59分, 627.34 (MH)+.
【０３０７】
（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸 メチルエステル塩酸塩
【化１５６】
2007524568.tif 000160
鉄粉末（３．７ｇ，６６．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．９ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（２．０７ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）の脱気したメタノール／水（１：１，４００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。生じた混合液を室温で４８時間攪拌した。トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え、混合液を未反応の鉄粉末の懸濁液を含む、澄明な暗赤色溶液になるまでかき混ぜた。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、４Ｍ塩酸ジオキサン（４．２ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を黄褐色の固体として得た（８０％）。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.34-7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 8.5, 5.0Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.11 (dd, J = 14.0, 5.0hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.5, 9.0Hz, 1H). 13CNMR (CD3OD, 125MHz) 172.5, 157.4, 151.2, 140.2, 137.0, 128.5, 128.0, 127.7, 123.8, 120.9, 117.0, 116.9, 67.2, 55.7, 52.0, 37.2. マススペクトル: 345.20 (MH)+.
【０３０８】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１５７】
2007524568.tif 000161
カルボニルジイミダゾール（４９８ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を、（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸 メチルエステル（１．１７ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ，９．２１ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（８５ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。該混合液を０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液として、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５１％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ9.07 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13.5, 5.5Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.0, 5.5Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 6.0Hz, 1H). 13CNMR (CDCl3, 125MHz) δ171.9, 155.7, 155.5, 144.1, 136.2, 130.8, 128.6, 128.42, 128.38, 128.2, 125.1, 111.1, 109.8, 67.2, 55.1, 52.6, 38.3. マススペクトル: 371.18 (MH)+.
【０３０９】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１５８】
2007524568.tif 000162
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル（３１０ｍｇ）の４．４％ギ酸メタノール（２０ｍｌ，脱気したメタノール中で新たに調製した）溶液を、１０％パラジウム炭素の４．４％ギ酸メタノール（２０ｍｌ，脱気したメタノール中で新たに調製した）の懸濁液にカニューラで加えた。生じた混合液を、室温で４時間攪拌した。セライトパッドで濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、黄褐色の固体を得た。該固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍｌ）混合液に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（３．１ｇ）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ8.41 (br s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (br s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.22 (s, 1H). マススペクトル: 237.20 (MH)+.
【０３１０】
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化１５９】
2007524568.tif 000163
（Ｒ）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステルに対して、上記の通り製造した。溶離液として、塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン（９３：５：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を白色固体として得た（３３％）。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.17-7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.9hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.0Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14-4.10 (m,2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 3.23 (dd, J = 13.7, 5.2Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 9.7Hz, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H). 13CNMR (CD3OD, 125MHz) 173.8, 158.2, 156.2, 155.6, 144.4, 137.1, 132.7, 129.3, 128.2, 125.7, 125.0, 122.2, 118.4, 113.4, 110.6, 109.6, 56.2, 52.0, 51.7, 43.8, 42.9, 37.3, 28.4. マススペクトル: 494.30 (MH)+.
【０３１１】
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化１６０】
2007524568.tif 000164
（Ｒ）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸に対して、上記の通り製造した。−１５℃で終夜の加水分解条件（水酸化リチウム／メタノール−テトラヒドロフラン−水（１：１：１））を用いた。標記化合物を白色固体として得た（９５％）。 マススペクトル: 480.30 (MH)+.
【０３１２】
実施例４７
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド
【化１６１】
2007524568.tif 000165
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミドに対して、上記の通り製造した。粗の生成物を溶離液として、塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン（９３：５：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得た。これを酢酸エチル（６０ｍＬ）で溶解し、飽和重炭酸ナトリウム／飽和食塩水（１：１）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、標記化合物（７０％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.20-7.14 (m 4H), 7.08 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.5, 1.0Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.06-2.88 (m, 5H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 16H). LC/MS: tR = 1.86分, 630.31 (MH)+.
【０３１３】
（Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸 メチルエステル
【化１６２】
2007524568.tif 000166
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジアミノフェニル）プロピオン酸 メチルエステル モノアセテート（２．６８ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）溶液に、室温で亜硝酸ナトリウム（０．４６ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を数分以上かけて滴下して加えた。生じた混合液を室温で２０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、濃縮し、水酸化アンモニウムをｐＨ１１に調整するために加えた。混合液を固体の塩化ナトリウム存在下、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液として、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（収率９４％）を黄褐色の固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.75 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.39 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 13.5, 6.0Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 14.0, 5.5Hz,1H), 3.22 (dd, J = 13.5, 6.0Hz, 1H). 13CNMR (CD3OD, 125MHz) δ172.1, 156.0, 136.1, 128.6, 128.3, 128.1, 67.2, 55.2, 52.7, 38.5. マススペクトル 355.18 (MH)+.
【０３１４】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１６３】
2007524568.tif 000167
上記の（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステルのとおり製造した。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ8.38 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H). 13CNMR (CD3OD, 125MHz) δ169.8, 139.4, 138.9, 133.0, 127.6, 115.52, 115.47, 54.3, 52.6, 36.7. マススペクトル 221.15 (MH)+.
【０３１５】
実施例４８
（Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化１６４】
2007524568.tif 000168
カルボニルジイミダゾールをＮ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネート（ＤＳＣ）に換えて使用したことを除いては、（Ｒ）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロピオン酸 メチルエステルに対して、上記の通り製造した。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.2Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.5, 0.9Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8Hz,1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 13.9, 5.5Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.9, 10.3Hz, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H). マススペクトル 478.30 (MH)+.
【０３１６】
実施例４９
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル］アミド
【化１６５】
2007524568.tif 000169
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミドに対して、上記の通り製造した。溶離液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.83 (d, J = 8.2Hz, 0.75H), 7.79 (d, J = 8.5Hz, 0.25H), 7.71 (s, 0.25H), 7.69 (s, 0.75H), 7.33 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.0Hz, 0.75H), 6.77 (d, J = 8.0Hz, 0.25H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.34 (s, 1.25H), 4.24 (s, 0.75H), 4.20-4.05 (m, 2.25H), 4.00-3.96 (m, 0.75H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1.25H), 2.02-1.98 (m, 1.75H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 8H), 1.54-1.46 (m, 6H). LC/MS: tR = 1.86分, 614.28 (MH)+.
【０３１７】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１６６】
2007524568.tif 000170
ＰｙＨＢｒ3（１．２８ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を、反応温度を２５〜３０℃に維持しながら、（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（０．４７ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に３０分以上かけて少量ずつ加えた。生じた混合液を室温で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×）で抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を無水エタノールと共沸的に乾燥した。残渣を氷酢酸（１０ｍＬ）で溶解し、亜鉛粉末（０．８８ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。酢酸を減圧下で除去した後、残渣を溶離液として、酢酸エチル／ヘキサン［最初（１：３）、次いで（３：２）］を用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、標記化合物を白色固体として得た（４１％、２工程）。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ8.03 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.26 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.5, 6.0Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 14.0, 5.5Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.0, 6.0Hz, 1H). 13CNMR (CDCl3, 125MHz) δ177.7, 172.2, 155.7, 141.7, 136.3, 129.8, 128.9, 128.6, 128.3, 128.2, 125.8, 125.6, 109.8, 67.1, 55.1, 52.5, 38.0, 36. マススペクトル 369.20 (MH)+.
【０３１８】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１６７】
2007524568.tif 000171
（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステルに対して、上記の通り製造した。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ8.48 (br s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.12 (s, 1H). 13CNMR (CD3OD, 125MHz) δ178.9, 170.7, 143.3, 129.0, 128.6, 126.9, 125.6, 110.0, 57.3, 54.6, 52.3, 37.0. マススペクトル 235.30 (MH)+.
【０３１９】
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化１６８】
2007524568.tif 000172
ホスゲンのトルエン（２Ｍ，０．１５８ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）溶液を、激しく攪拌した（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（７．５ｍＬ）の混合液に加えた。混合液を室温で３０分間攪拌した後、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（５８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１．５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、０．２５Ｎの塩酸で洗浄し、固体の塩化ナトリウムで飽和させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、標記化合物を黄褐色の粘性油状物として得た。 LC/MS: tR = 2.01分, 492.10 (MH)+.
【０３２０】
実施例５０
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）エチル］アミド
【化１６９】
2007524568.tif 000173
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−［１−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル］エチル｝アミドに対して、上記の通り製造した。溶離液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.20-7.09 (m, 4H), 6.97 (t, J = 7.3Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.9Hz, 0.65H), 6.84 (d, J = 7.6Hz, 0.35H), 6.80 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.51 (s, 0.65H), 5.23 (s, 0.35H), 4.99-4.95 (m, 0.65H), 4.92-4.88 (m, 0.35H), 4.60-4.56 (m, 1.65H), 4.46-4.41 (m, 1.35H), 4.39 (s, 1.3H), 4.36 (s, 0.7H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.94-1.46 (m, 15H), 1.39-1.36 (m, 2H). LC/MS: tR = 1.83分, 628.40 (MH)+.
【０３２１】
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸 メチルエステル
【化１７０】
2007524568.tif 000174
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸 メチルエステル（１０．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１．８ｇ，２．６当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．４８ｇ，０．１当量）を室温で加えた。該溶液を終夜攪拌し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで溶解し、１Ｍの硫酸水素カリウム（２×）、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１５．６ｇ（定量的）を油状物として得た。1H NMRの結果は、標記化合物および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシプロピオン酸 メチルエステルの混合物を示した。両方を二級アミンと反応し、後に同様の生成物を得ることがわかっているので、混合物を分離することなく用いた。２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸 メチルエステル：1H-NMR (CDCl3) δ1.45 (s, 18H), 3.78 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.33 (s, 1H). マススペクトル: 324.14 (M+Na)+. ２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシプロピオン酸 メチルエステル：1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.46 (s, 9H), 1.49 (s, 18H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (dd, J=11.6, 9.2, 1H), 4.75 (dd, J=11.3, 4.6, 1H), 5.30 (dd, J=9.2, 4.6, 1H). マススペクトル: 442.21 (M+Na)+.
【０３２２】
（±）−３−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸 メチルエステル
【化１７１】
2007524568.tif 000175
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸 メチルエステル（９００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、および４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６３０ｍｇ，１．０３当量）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１００ｍｇ，０．１０当量）を加えた。生じた懸濁液をマイクロ波によって、８０℃まで加熱した。該反応液を濃縮し、水で溶解し、塩化メチレン（３×）で抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１．４７ｇ（９７％）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 503.56 (MH)+.
【０３２３】
（±）−４−ベンジルオキシ−１−[３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７２】
2007524568.tif 000176
攪拌した３−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸 メチルエステル（１．４７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（０．５０ｇ，４当量）の水（２．８５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合液を室温で３時間攪拌し、０℃まで冷却し、濃塩酸（０．９９ｍＬ）と処理し、濃縮し、粗の酸化合物を得て、その半分を次工程に用いた。粗の酸化合物を塩化メチレン（６ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却し、４−ピペリジルピペリジン（０．２５ｇ，１当量）、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ，２．５当量）、およびビス−２−オキソ−３−オキサノリジニル）ホスフィニッククロリド（０．３８ｇ，１当量）と順次処理した。該反応液を室温まで昇温させ、終夜攪拌した。該反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、４８９ｍｇ（５２％，２工程）を得た。 マススペクトル: 639.41 (MH)+.
【０３２４】
実施例５１
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［１−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル］アミド
【化１７３】
2007524568.tif 000177
攪拌した４−ベンジルオキシ−１−[３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンの塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で加えた。２時間後、該反応液を濃縮し、そのトリフルオロ酢酸塩［マススペクトル: 439.61 (MH)+］として、粗のアミン体（１５１ｍｇ，９７％）を与え、二つに分割し、半分を以下の手順に用いた。粗のアミン体（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，４当量）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２９ｍｇ，１．６当量，２分割で）を０℃で加えた。１０分間攪拌後、該溶液を３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−酢酸（４０ｍｇ，１．１５当量）と処理した。反応液を室温に昇温し、終夜攪拌した。反応液を濃縮し、分取用ＴＬＣで精製し、４０．８ｍｇ（５３％）を得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.25-1.56 (m, 4H), 1.56-1.84 (m, 9H), 1.90-2.08 (m, 2H), 2.60-2.95 (m, 8H), 3.11 (dd, J=24.1, 12.8, 1H), 3.89 (ddd, J=22.0, 13.2, 9.2, 1H), 4.10 (dd, J=14.3, 14.1, 2H), 4.27-4.54 (m, 5H), 4.60 (bd, J=11.9, 1H), 5.08 (dd, J=13.2, 12.2, 2H), 5.26 (ddd, J=9.4, 9.4, 4.8, 1H), 6.05 (dd, J=13.7, 2.7, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.0, 1H), 6.84 (ddd, J=7.6, 7.6, 2.1, 1H), 7.04 (d, J=7.6, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 7.4, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.48 (d, J=7.6, 1H). マススペクトル: 696.85 (MH)+.
【０３２５】
実施例５２
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化１７４】
2007524568.tif 000178
攪拌した４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル］アミド（２９ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を水素雰囲気下に付した。室温で１時間後、該反応液は、窒素を流し、セライト濾過し、濃縮し、生成物を得る。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.40-1.85 (m, 12H), 2.04 (dd, J=27.4, 17.0, 2H), 2.66 (dd, J=21.1, 11.0, 1H), 2.80-3.19 (m, 8H), 3.95 (ddd, J=49.8, 12.5, 7.9, 1H), 4.07-4.28 (m, 3H), 4.34 (bs, 2H), 4.36-4.59 (m, 2H), 4.63 (bd, J=12.8, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.75 (dd, J=7.3, 2.1, 1H), 5.97 (dd, J=8.9, 7.6, 1H), 6.78 (d, J=7.6, 1H), 6.93 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.33 (dd, J=18.3, 11.0, 1H). マススペクトル: 606.32 (MH)+.
【０３２６】
（±）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１７５】
2007524568.tif 000179
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸 メチルエステル（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ピペリジン−４−オール（０．３３ｇ，１．１当量）を加えた。終夜攪拌しながら、窒素の穏やかな気流を反応液に付した。生じた粗の油状物を酢酸エチルで溶解し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１．３８ｇ（定量的）を油状物として得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 403.42 (MH)+.
【０３２７】
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【化１７６】
2007524568.tif 000180
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオン酸 メチルエステル（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（４００ｍｇ，３．９当量）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を６時間攪拌し、０℃で冷却し、濃塩酸で中和し、濃縮した。粗の酸を精製することなく用いた。粗の酸を塩化メチレン（２５ｍＬ）で懸濁し、酸を溶解するために数滴のメタノールで処理し、０℃に冷却した。生じた懸濁液を４−ピペリジルピペリジン（０．５３ｇ，１．２５当量）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，２当量）、およびビス−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（０．８０ｇ，１．２５当量）と順次処理した。該反応液は、終夜で室温まで昇温させた。該反応液を濃縮し、次いで、分取用ＨＰＬＣで精製し、３１０ｍｇ（２３％，２工程）を与えた。 マススペクトル: 539.49 (MH)+.
【０３２８】
（±）−２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【化１７７】
2007524568.tif 000181
１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（３１０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を除去し、反応液を３０分間攪拌した。該反応液を濃縮し、生成物は、そのトリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ，定量的）として与え、精製することなく用いた。 マススペクトル: 339.46 (MH)+.
【０３２９】
（±）−［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化１７８】
2007524568.tif 000182
２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（トリフルオロ酢酸塩，３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ，４当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２８ｍｇ，１当量）を加えた。生じた溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、２４８ｍｇ（９８％）を与え、精製することなく用いた。 マススペクトル: 439.65 (MH)+.
【０３３０】
（±）−［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−（４−オキソピペリジン−１−イルメチル）エチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化１７９】
2007524568.tif 000183
１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、デス−マーチンパーヨージナン（３１６ｍｇ，２当量）を２回に分けて加えた。１時間後、該反応を飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、塩化メチレン（３×）で抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１８７ｍｇ（９４％）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 437.63 (MH)+.
【０３３１】
（±）−１−（２−アミノ−３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−オン
【化１８０】
2007524568.tif 000184
［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−（４−オキソピペリジン−１−イルメチル）エチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸を０℃で加えた。氷浴を除去し、１時間攪拌を続けて、反応液を濃縮し、１５０ｍｇ（９６％）をそのトリフルオロ酢酸塩として得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 337.64 (MH)+.
【０３３２】
実施例５３
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化１８１】
2007524568.tif 000185
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド（３トリフルオロ酢酸塩，２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ，３．９当量）、およびカルボニルジイミダゾール（６３ｍｇ，１当量）を加えた。１５分間攪拌後、該溶液を３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（酢酸塩，１４２ｍｇ，１．２５当量）と処理した。該溶液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。該反応液を濃縮し、分取用ＴＬＣで精製し、１３０ｍｇ（５６％）を油状物として得た。 LC/MS: tR = 1.17分, 596.44 (MH)+.
【０３３３】
３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化１８２】
2007524568.tif 000186
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（５０ｍＬ）で溶解し、１．２５時間加熱還流した。該溶液を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．５５ｇ（１９％）を得た。 マススペクトル: 255.16 (MH)+.
【０３３４】
１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化１８３】
2007524568.tif 000187
３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．６１ｍＬ，１．２５当量）を加えた。該溶液を加熱還流し、すぐに室温まで冷却させ、濃縮し、１．４ｇ（６３％）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 224.11 (MH)+.
【０３３５】
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン
【化１８４】
2007524568.tif 000188
１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に０℃で溶解し、１時間攪拌し、濃縮した。残渣をエタノールで溶解し、濃塩酸（１ｍＬ）と処理した。白色固体として析出したビス塩酸塩を濾過し、５１０ｍｇ（８３％）を得た。遊離塩基は、水中で塩を溶解することによって必要に応じて調製され、ＳＣＸカラムにそれを装填し、メタノールを流し、次いで、２Ｍアンモニアメタノールで溶離した。
【０３３６】
（±）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１８５】
2007524568.tif 000189
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン（１６０ｍｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸 メチルエステル（４００ｍｇ）を加えた。該反応液を穏やかな窒素気流を用いて、およそ１．５ｍＬまで濃縮した。該溶液を室温で終夜攪拌した。該反応液を濃縮し、酢酸エチルで溶解し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生じた残渣は、精製することなく使用するのに充分ピュアであった。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.44 (s, 9H), 2.73 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.06 (dd, J=13.4, 8.6, 1H), 3.22 (dd, J=13.4, 8.2, 1H), 3.54 (d, J=13.4, 1H), 3.63 (d, J=13.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.11 (dd, J=8.5, 5.2, 1H), 7.25 (s, 1H). マススペクトル: 425.23 (MH)+.
【０３３７】
（±）−２−アミノ−３−（１，４，６，７−テトラヒドロ-ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロピオン酸 メチルエステル
【化１８６】
2007524568.tif 000190
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（０．５５ｇ，１当量）の塩化メチレン（５ｍＬ，０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。氷浴を除去し、２時間攪拌し続けた。該溶液を濃縮し、メタノールで再溶解し、強力な陽イオン交換樹脂カラムに通した。メタノールを流した後、生成物を２Ｍアンモニアメタノールで溶離することによりカラムから除去し、その遊離塩基として、生成物を与えた（２７５ｍｇ，９５％）。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ2.71 (dd, J=12.8, 8.6, 1H), 2.74-2.91 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.54 (d, J=13.4, 1H), 3.62 (d, J=13.4, 1H), 3.69 (dd, J=8.2, 4.9, 1H), 3.73 (s, 3H), 7.27 (s, 1H). マススペクトル: 225.16 (MH)+.
【０３３８】
３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８７】
2007524568.tif 000191
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｇ，８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４．１ｇ，２．１当量）を４回に分けて、０℃で加えた。これに、ヨードメタン（１２．５ｍＬ，２．５当量）を滴下して加えた。該反応液を徐々に室温まで昇温させ、終夜攪拌した。該反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで溶解し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成物を熱ペンタン（２×）から再結晶し、５．９ｇ（３２％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.09 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.47 (dd, J=6.4, 6.4, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.70 (m, 2H). マススペクトル: 250.12 (M+Na)+.
【０３３９】
５−ジメチルアミノメチレン−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８８】
2007524568.tif 000192
３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２５ｍＬ）で溶解し、２時間で加熱還流した。次いで、該反応混合液をマイクロ波で１３０℃まで１時間加熱し、濃縮し、６．４３ｇ（定量的）を油状物として得て、精製することなく用いた。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.07 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.06 (s, 6H), 3.37 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 7.41 (bs, 1H).
【０３４０】
７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８９】
2007524568.tif 000193
５−ジメチルアミノメチレン−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３５ｇ，２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１．２ｍＬ，１．１当量）を加えた。該溶液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、５．３ｇ（９４％）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 252.19 (MH)+.
【０３４１】
７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン
【化１９０】
2007524568.tif 000194
７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３ｇ，２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で加えた。該反応液を室温まで昇温させて、１５分間攪拌し、さらにトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と処理した。１時間後、該反応液を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、０℃まで冷却し、濃塩酸（３ｍＬ）で処理し、濃縮した。生じた固体をエタノールでトリチュレートし、濾過し、そのビス塩酸塩として、３．０２ｇ（６４％）を得た。該遊離塩基を水中で塩を溶解することによって必要に応じて調製し、ＳＣＸカラムにそれを装填し、メタノールで流し、次いで、２Ｍアンモニアメタノールで溶離した。 1H-NMR (D2O, 500MHz) δ1.49 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.86 (s, 1H). マススペクトル: 152.14 (MH)+.
【０３４２】
（±）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１９１】
2007524568.tif 000195
７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン（１６０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸 メチルエステル（３３１ｍｇ）を加えた。窒素の穏やかな気流を用いて、該反応液を終夜攪拌した。朝には、量がかなり減少した。最後の痕跡量の溶媒を高真空下で除去し、４９０ｍｇ（定量的）を得て、精製することなく用いた。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.38 (s, 18H), 2.33 (d, J=11.3, 1H), 2.57 (d, J=11.3, 1H), 3.09 (dd, J=13.1, 5.5, 1H), 3.15 (dd, J=13.4, 9.5, 1H), 3.35 (d, J=12.8, 1H), 3.57 (d, J=12.8, 1H), 3.68 (s, 3H), 5.13 (dd, J=9.5, 3.7, 1H), 7.16 (s, 1H). マススペクトル: 453.30 (MH)+.
【０３４３】
（±）−２−アミノ−３−（７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１９２】
2007524568.tif 000196
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（０．４９ｇ，１当量）の塩化メチレン（５ｍＬ，０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。氷浴を除去し、２時間攪拌し続けた。該溶液を濃縮し、メタノールで再溶解し、強力な陽イオン交換樹脂に装填した。メタノールで流した後、生成物を２Ｍアンモニアメタノールで溶離することによりカラムから除去し、粗の遊離塩基として、生成物（２５０ｍｇ，９４％）を与えた。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.27 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.41 (d, J=11.3, 1H), 2.50 (d, J=11.3, 1H), 2.69 (dd, J=12.5, 7.9, 1H), 2.82 (dd, J=12.5, 5.2, 1H), 3.45 (d, J=12.8, 1H), 3.52 (d, J=12.8, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 7.19 (s, 1H). マススペクトル: 253.16 (MH)+.
【０３４４】
（±）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−（１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１９３】
2007524568.tif 000197
２−アミノ−３−（１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（２６０ｍｇ，１当量）の塩化メチレン（２ｍＬ，０℃）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１８８ｍｇ，１当量）を加えた。１５分後、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（２９５ｍｇ，１．１当量）を一度に加えた。氷浴を除去し、終夜攪拌し続けた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、１１８ｍｇ（２１％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.60-1.80 (m, 4H), 2.70-3.05 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 3.56 (d, J=13.4, 1H), 3.62 (d, J=13.4, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.02 (d, J=13.1, 1H), 4.10 (d, J=12.5, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.45-4.57 (m, 2H), 5.79 (bs, 1H), 6.68 (d, J=7.94, 1H), 6.90 (dd, J=7.3, 7.3, 1H), 7.00 (d, J=7.3, 1H), 7.13 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H). マススペクトル: 482.27 (MH)+.
【０３４５】
実施例５４
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−（１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）エチル］アミド
【化１９４】
2007524568.tif 000198
２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−３−（１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（１６ｍｇ，１当量）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（３ｍｇ，２．２当量）の水（０．１ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。該溶液を０℃に冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（６０μｌ，１．８当量）と処理し、濃縮し、粗の酸を得て、すぐに精製することなく用いた。粗の酸をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）で溶解し、塩化メチレン（０．１５ｍＬ）、４−ピペリジルピペリジン（１１ｍｇ，２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ，２当量）、およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（１９ｍｇ，１．１当量）と順次処理した。該溶液を３０分攪拌し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１７．６ｍｇ（８５％，２工程）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.30-1.60 (m, 9H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.81 (bd, J=11.0, 2H), 2.23-2.49 (m, 6H), 2.55-3.10 (m, 11H), 3.59 (d, J=7.3, 2H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.3, 1H), 6.67 (d, J=7.9, 1H), 6.91 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.02 (dd, J=7.9, 7.3, 1H), 7.14 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 10.76 (bs, 1H). マススペクトル: 618.34 (MH)+.
【０３４６】
実施例５５
（±）−３−（７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化１９５】
2007524568.tif 000199
２−アミノ−３−（７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（２５０ｍｇ，１当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ，０℃）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ，１当量）を加えた。５分後、氷浴を除去し、該反応液を室温で３０分間攪拌した。これに、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（２５０ｍｇ，１．１当量）を一度に加え、該反応液を終夜攪拌した。該反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、２２８ｍｇ（４５％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.30 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.43 (d, J=11.6, 1H), 2.53 (d, J=11.3, 1H), 2.80-2.95 (m, 4H), 3.51 (dd, J=20.4, 13.1, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00 (d, J=13.7, 1H), 4.10 (d, J=12.2, 1H), 4.25 (dd, J=16.2, 14.4, 2H), 4.86 (m, 2H), 6.66 (d, J=7.6, 1H), 6.92 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.02 (d, J=7.3, 1H), 7.14 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.24 (s, 1H). マススペクトル: 510.27 (MH)+.
【０３４７】
実施例５６
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化１９６】
2007524568.tif 000200
３−（７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル（２０ｍｇ，１．０当量）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（４ｍｇ，２．２当量）の水（０．１ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。該溶液を０℃に冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（７５μｌ，１．８当量）と処理し、濃縮し、粗の酸を得て、精製することなくすぐに用いた。粗の酸をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）で溶解し、塩化メチレン（０．１５ｍＬ）、４−ピペリジルピペリジン（１３ｍｇ，２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ，２当量）、およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（２２ｍｇ，１．１当量）と順次処理した。該溶液を１．５時間攪拌し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＨＯＢＴが混入した生成物を得た。ＨＯＢＴを１０％メタノール塩化メチレンで溶離し、塩基性アルミナのプラグに生成物を通すことによって除去した。濃縮し、１８．３ｍｇ（７２％，２工程）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.25-1.32 (m, 6H), 1.40 (m, 4H), 1.54 (m, 5H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.30-2.56 (m, 8H), 2.81 (m, 4H), 3.04 (dt, J=57.1, 12.2, 1H), 3.43-3.60 (m, 2H), 4.00-4.17 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.80 (dd, J=16.8, 9.8, 1H), 6.69 (d, J=7.9, 1H), 6.90 (dd, J=7.3, 7.3, 1H), 6.99 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.13 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.66 (bd, J=12.8, 1H). マススペクトル: 646.43 (MH)+.
【０３４８】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸 メチルエステル
【化１９７】
2007524568.tif 000201
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２３ｇ，１．５当量）の塩化メチレン（７０ｍＬ，−２０℃）懸濁液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（３．６３ｇ，１．５当量）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を加えた。生じた溶液を５分攪拌し、６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液と処理した。１．５時間攪拌後、該反応液を０℃に昇温し、１時間攪拌した。該反応液を素早く酢酸エチルおよび水を含む分液漏斗に注いだ。飽和食塩水を層の分離のために加えた。層を酢酸エチル（３×）で抽出し、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、２．６３ｇ（定量的）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 343.08 (MH)+.
【０３４９】
（±）−２−アミノ−３−(６−メトキシピリジン−３−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化１９８】
2007524568.tif 000202
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸 メチルエステル（６２０ｍｇ）、パラジウム炭素（１０％，１００ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を含むフラスコに水素風船を取り付けるまで、窒素次いで水素を流した。該反応液を終夜攪拌させた。該フラスコに窒素を流し、セライト濾過し、濃縮し、３９０ｍｇ（定量的）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 211.11 (MH)+.
【０３５０】
（±）−３−(６−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化１９９】
2007524568.tif 000203
２−アミノ−３−(６−メトキシピリジン−３−イル）プロピオン酸 メチルエステル（１３０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ，０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネート（１５８ｍｇ）を加えた。３０分後、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１２０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液をカニューラで加えた。該反応液を室温まで昇温させ、終夜攪拌した。該反応液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製し、１６０ｍｇ（５５％）を得た。 マススペクトル: 468.19 (MH)+.
【０３５１】
実施例５７
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−(６−メトキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化２００】
2007524568.tif 000204
３−(６−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル（１６０ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（２９ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、０℃で冷却した。該反応液を１Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）と処理し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）で溶解し、４−ピペリジルピペリジン（７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）、およびビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（１０４ｍｇ）と順次処理した。該反応液を終夜攪拌し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製し、９４ｍｇ（４５％）を得た。LC/MS: tR = 1.86分, 604.51 (MH)+.
【０３５２】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）アクリル酸 メチルエステル
【化２０１】
2007524568.tif 000205
カリウム ｔ−ブトキシド（１．２３ｇ）の塩化メチレン（７０ｍＬ，−３０℃）懸濁液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（３．６３ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を加えた。生じた溶液を５分攪拌し、２−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液と処理した。１．５時間攪拌後、反応液を０℃に昇温し、１時間攪拌した。該反応液を酢酸エチルおよび水を含む分液漏斗に注いだ。飽和食塩水を層の分離のために加えた。該水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、順に飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を熱メタノールから再結晶し、１．４ｇのピュアな物質を得た。 マススペクトル: 344.10 (MH)+.
【０３５３】
（±）−２−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化２０２】
2007524568.tif 000206
アミノエステル体（７００ｍｇ）、パラジウム炭素（１０％，１００ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を含むフラスコに、最終的に水素風船を取り付けるまで、窒素次いで水素を流した。反応液を終夜攪拌させた。該フラスコに窒素を流し、セライト濾過し、濃縮し、３７９ｍｇ（８８％）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 212.08 (MH)+.
【０３５４】
（±）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化２０３】
2007524568.tif 000207
２−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（１２５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ，０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネート（１５５ｍｇ）を加えた。３０分後、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１２０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液をカニューラで加えた。反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。該反応液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製し、９９ｍｇ（３６％）を得た。 マススペクトル: 469.10 (MH)+.
【０３５５】
実施例５８
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（２−メトキシピリミジン−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化２０４】
2007524568.tif 000208
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル（９９ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（１８ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を室温で４時間攪拌し、０℃に冷却した。該反応液を１Ｎ塩酸（０．４ｍＬ）と処理し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）で溶解し、４−ピペリジルピペリジン（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）、およびビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（７１ｍｇ）と順次処理した。該反応液を終夜攪拌し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製し、１０３ｍｇ（４５％）を得た。 LC/MS: tR = 1.23分, 605.54 (MH)+.
【０３５６】
２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン
【化２０５】
2007524568.tif 000209
２，５−ジブロモピリジン（２．０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、ジベンゾ−１８−クラウン−６（０．１４ｇ，．０５当量）、ベンジルアルコール（１．１ｍＬ，１．３当量）、および水酸化カリウム（１．１ｇ，２．４当量）のトルエン（３０ｍＬ）懸濁液をディーンスタークトラップを取り付けた装置で３時間加熱還流した。該懸濁液を冷却し、濃縮し、水で懸濁し、塩化メチレンで抽出した。併せた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１．９ｇ（８５％）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 264.25 (MH)+.
【０３５７】
６−ベンジルオキシピリジン−３−カルバルデヒド
【化２０６】
2007524568.tif 000210
２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン（１．６４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ，−７８℃）溶液に、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６１ｍＬ，１．０５当量）を加えた。−７８℃で１時間後、ジメチルホルムアミド（０．９７ｍＬ，２当量）を加え、混合液を３０分間攪拌した。該反応液を素早く攪拌した５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。エーテル溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１．１６ｇ（定量的）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 186.34 (MH)+.
【０３５８】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）アクリル酸 メチルエステル
【化２０７】
2007524568.tif 000211
攪拌したカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４０ｇ，１．７当量）の塩化メチレン（２５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（１．３ｇ，１．７当量）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−２０℃で加えた。生じた溶液を５分間攪拌し、６−ベンジルオキシピリジン−３−カルバルデヒド（０．４９ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液と処理した。該反応液を−２０℃で１時間攪拌し、０℃まで徐々に昇温させ、水およびジエチルエーテルを含む分液漏斗に注いだ。該反応液をジエチルエーテル（２×）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、０．９８ｇ（定量的）を油状物として得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 419.32 (MH)+.
【０３５９】
（±）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化２０８】
2007524568.tif 000212
フラスコに、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）アクリル酸 メチルエステル（０．５０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ウィルキンソン触媒（２００ｍｇ，０．２当量）、メタノール（５ｍＬ）、およびトルエン（３ｍＬ）を加えた。該フラスコに、窒素次いで水素を流し、３５℃に加熱し、水素雰囲気下で４日間攪拌させた。該反応液に窒素を流し、メタノールで希釈し、濾過し、濃縮し、粗生成物を与え、カラムクロマトグラフィーで精製し、１４５ｍｇ（２９％）を得た。
【０３６０】
（±）−２−アミノ−３−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化２０９】
2007524568.tif 000213
攪拌した２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）プロピオン酸 メチルエステル（１３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ，０℃）溶液に、トリメチルシリルヨージド（４４μＬ，１．０当量）を加えた。氷浴を除き、１時間攪拌し続けた。反応液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、８１ｍｇ（９１％）を得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 287.37 (MH)+.
【０３６１】
（±）−３−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化２１０】
2007524568.tif 000214
攪拌した２−アミノ−３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）プロピオン酸 メチルエステル（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ，０℃）溶液に、カルボニルジイミダゾール（３４ｍｇ，１．０当量）を加えた。１５分後、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（５８ｍｇ，１．２当量）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液をカニューラで加えた。氷浴を除き、終夜攪拌を続けた。該反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、５９ｍｇ（５２％）を得た。 マススペクトル: 544.49 (MH)+.
【０３６２】
実施例５９
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル］アミド
【化２１１】
2007524568.tif 000215
攪拌した３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル（５９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（９．１ｍｇ，２当量）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を室温で２時間攪拌し、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（０．１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮した。粗生成物を精製することなく用いた。粗の酸を塩化メチレン（２ｍＬ，０℃）で溶解し、４−ピペリジノピペリジン（３４ｍｇ，１．８当量）、トリエチルアミン（３５μＬ，２．３当量）、およびビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（３４ｍｇ，１．２当量）と順次処理した。氷浴を除き、該反応液を終夜攪拌させた。該反応液を濃縮し、分取用ＴＬＣで精製し、３０．３ｍｇ（４１％）を得た。 LC/MS: tR = 1.49分, 680.29 (MH)+.
【０３６３】
実施例６０
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−(６−オキソ−1,６−ジヒドロピリジン−３−イルメチル）エチル］アミド
【化２１２】
2007524568.tif 000216
フラスコに、４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−(６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル］アミド（２７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％，４ｍｇ）、およびメタノール（１ｍＬ）を加えた。該フラスコに、窒素次いで水素を流し、終夜で水素雰囲気下にて攪拌させた。該フラスコに窒素を流し、セライト濾過した反応液を２２．１ｍｇ（９４％）得た。 LC/MS: tR = 0.93分, 590.32 (MH)+.
【０３６４】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル
【化２１３】
2007524568.tif 000217
エチルイソニペコテート（５．００ｇ，０．０３２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．２ｇ，０．０３３ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。該反応混合液を室温で終夜攪拌し、次いで、硫酸水素カリウムで３回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、所望の生成物（８．２３ｇ，１００％）を無色油状物として得た。 1H NMR (C6D6, 500MHz) δ3.88 (q, J = 7.5Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (t, 3H). マススペクトル: 280.44 (M+Na)+.
【０３６５】
４−（２−ニトロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル
【化２１４】
2007524568.tif 000218
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル（８．２３ｇ，０．０３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（４４ｍＬ，０．０４４ｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。生じた混合液を−７８℃で１時間攪拌した後、２−ニトロベンジルブロミド（８．２１ｇ，０．０３８ｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、終夜攪拌した。次いで、濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分離した。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、ヘキサン−酢酸エチル ４：１）によって複雑な反応混合物から精製し、所望の生成物（１．６１ｇ，１３％）を茶色の油状物として得た。 マススペクトル: 415.38 (M+Na)+.
【０３６６】
４−（２−アミノベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル
【化２１５】
2007524568.tif 000219
４−（２−ニトロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル（１．６１ｇ，４．１０２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．１０g）のエタノール(１９０mL）混合液を５０ｐｓｉで終夜水素化した。生じた混合液をセライトのプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮し、所望の生成物（１．２９ｇ，９９％）を無色の油状物として与えた。 マススペクトル: 363.45 (MH)+.
【０３６７】
４−（２−アミノベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化２１６】
2007524568.tif 000220
４−（２−アミノベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル（１．２９ｇ，４．１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、塩酸ジオキサン（５ｍＬ）の４．０Ｍ溶液を加えた。生じた溶液を室温で終夜攪拌した。溶液の減圧濃縮により、標記化合物（１．２３ｇ，１００％）を白色固体として与え、精製することなく次工程に用いた。 マススペクトル: 263.40 (MH)+.
【０３６８】
３，４−ベンゾ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−１−オン
【化２１７】
2007524568.tif 000221
４−（２−アミノベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル塩酸塩（１．２３ｇ，４．１０２ｍｍｏｌ）の溶液をメタノールで溶解し、生じた溶液を室温で終夜攪拌した。該溶液を水で半分に希釈し、５０％メタノール水溶液で溶離し、ＡＧ（登録商標）１−Ｘ２イオン交換樹脂（１００〜２００メッシュ）の水酸化の形態のショートプラグに通した。回収したフラクションをエバポレートし、所望の生成物（０．８９ｇ，１００％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.23 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H). マススペクトル: 217.46 (MH)+.
【０３６９】
（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルプロパン−１−オン 二塩酸塩
【化２１８】
2007524568.tif 000222
よく攪拌した３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、４−ピペリジノピペリジン（５７３ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）に続いて、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．０２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間後、該反応混合液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）と処理し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。粗混合物は、５％メタノール塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ）−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収率８２％で得た。（１Ｒ）−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を塩酸ジオキサン（２０ｍＬ）の飽和溶液に加え、２時間攪拌した。溶媒を除去し、（２Ｒ）−２−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルプロパン−１−オン 二塩酸塩を収率９８％で得た。 1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ7.98-7.88 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.66-2.68 (m, 9H), 1.92-1.44 (m, 12H). マススペクトル: 372 (MH)+.
【０３７０】
実施例６１
（Ｒ）−１−オキソ−３，４−ベンゾ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデック−３エン−９−カルボン酸（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル）アミド
【化２１９】
2007524568.tif 000223
２−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルプロパン−１−オン（５０．０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネート（３４．６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１時間攪拌し、その時点で、３，４−ベンゾ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−１−オン（３０．４ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮した。精製は、分取用逆相ＨＰＬＣによって成され、所望の生成物（７５．５ｍｇ，７７％）を茶色の油状物として得た。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.92-7.85 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.0Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.5Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 1H), 4.72-4.45 (m, 1H), 3.95-3.20 (m, 8H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.64 (m, 8H), 1.58-1.20 (m, 6H). マススペクトル: 614.37 (MH)+.
【０３７１】
実施例６２
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−２−［１，４−ビピペリジン］−１−イル−２−オキソエチル］−３’，４’−ジヒドロ−２−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’（１Ｈ）−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２０】
2007524568.tif 000224
３’，４’−ジヒドロ−２−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’（１Ｈ）−キノリンから（Ｒ）−１−オキソ−３，４−ベンゾ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデック−３−エン−９−カルボン酸 （１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル）アミドに記載のとおり製造した。(M.S. Chambers, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696). 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ -0.35 (1H, m), 0.79 (1H, m), 1.2-2.1 (12H, m), 2.22 (5H, m), 2.38 (2H, m), 2.74 (2H, ABq), 3.19 (3H, m), 3.33 (2H, m), 3.65 (1H, d), 3.80 (1H, m), 3.93 (1H, t), 4.49 (1H, d), 5.31 (1H, t), 5.96 (1H, t), 6.89 (1H, d), 7.05 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.96 (1H, Abq), 9.01 (1H, brs), 9.17 (1H, brs). マススペクトル: 614.36 (MH)+.
【０３７２】
実施例６３
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−２−［１，４−ビピペリジン］−１−イル−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−１−オキソスピロ−［ピペリジン−４，４’（１Ｈ）−イソキノリン］−１−カルボキサミド
【化２２１】
2007524568.tif 000225
２’，３’−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’（１Ｈ）−イソキノリンから（Ｒ）−１−オキソ−３，４−ベンゾ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデック−３−エン−９−カルボン酸 （１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル）アミドに記載のとおり製造した。(M.S. Chambers, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 203３−2039; WO-94/13696). 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ0.01 (1H, m), 0.78 (1H, m), 1.1-2.0 (12H, m), 2.15-2.30 (5H, m), 2.74 (1H, t), 3.0-3.6 (9H), 3.89(2H, m), 4.46 (1H, d), 5.29 (1H, m), 5.62 (1H, d), 6.47 (1H, brs), 7.38 (5H, m), 7.51 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.11 (1H, d). マススペクトル: 614.42 (MH)+.
【０３７３】
実施例６４
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−２−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル−２−オキソエチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
【化２２２】
2007524568.tif 000226
１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジンから（Ｒ）−１−オキソ−３，４−ベンゾ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデック−３−エン−９−カルボン酸 （１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソエチル）アミドに記載のとおり（タカイらの文献：Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 1129-1139 に記載のとおり）製造し、標記化合物（７６％）を得た。 マススペクトル: 616 (MH)+. Rf = 1.42.
【０３７４】
スクシネート中間体および実施例
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアクリル酸
【化２２３】
2007524568.tif 000227
１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）、マロン酸（６．６ｇ，０．０６ｍｏｌ）およびピペリジン（１ｍＬ）の無水ピリジン（１００ｍＬ）の懸濁液を１１０℃で終夜加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で溶解し、この溶液のｐＨを約３に調整するまで１Ｎ塩酸を加えた。該懸濁液を濾過し、黄色固体を回収し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、９５％純度の標記生成物（５．６５ｇ，９１％）を得た。
【０３７５】
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルプロピオン酸
【化２２４】
2007524568.tif 000228
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアクリル酸：（５．６ｇ，０．０２７ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）のメタノール／酢酸エチル（１：１，５０ｍＬ）の懸濁液を５０ｐｓｉでパール装置にて終夜水素化した。該混合液を濾過し、濃縮し、さらに精製することなく粗生成物（約１００％変換率）を得た。 マススペクトル: 205(MH）-.
【０３７６】
３−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルプロピオニル）−４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン
【化２２５】
2007524568.tif 000229
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルプロピオン酸（２．１ｇ，０．０１０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１２ｇ，０．０４０ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、塩化ピバロイル（１．３８ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１．５時間攪拌後、塩化リチウム（０．４７５ｇ，０．０１１ｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１．９８８ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を室温まで昇温させて、終夜攪拌した。次いで、該混合液を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を分離し、乾燥し、エバポレートし、粗生成物を得た。該標記生成物を１００％塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により茶色の油状物（９０％）として得た。この化合物を下記の手順ですぐに用いた。
【０３７７】
３（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４−（４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２６】
2007524568.tif 000230
３−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルプロピオニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．３５ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、リチウム ジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ，１１．０１ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で加え、該反応混合液を３０分攪拌した。−７８℃で、ｔ−ブチル ブロモアセテート（１．６２ｍＬ，１１．０１ｍｍｏｌ）の添加に続いて、該混合液を室温まで昇温させながら終夜攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルで希釈した。該有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。該標記生成物を塩化メチレンで溶離するシリカパッドの濾過により得た（４９％）。
【０３７８】
２（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチルコハク酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２７】
2007524568.tif 000231
攪拌した３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４−（４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液に、０℃で３０％過酸化水素水（１ｍＬ）、続いて水酸化リチウム（０．２１５５ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を終夜攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、生じた溶液を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。該有機層を亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、標記生成物を得た。
【０３７９】
３（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２８】
2007524568.tif 000232
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチルコハク酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８４２０ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、ピペリジルピペリジン（１．２２４０ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３５３ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアイン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ，１．８９５３ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）と処理した。該混合液を終夜攪拌し、次いで、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。さらに、これを０〜１０％の２Ｍアンモニア−メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。本生成物をさらに精製することなく用いた。
【０３８０】
３（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−オキソ酪酸
【化２２９】
2007524568.tif 000233
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）と処理し、該反応混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒をエバポレートし、標記生成物の対応するトリフルオロ酢酸塩を得た（９９％）。
【０３８１】
実施例６５
１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（３（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ−［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオン
【化２３０】
2007524568.tif 000234
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−オキソ酪酸（２５．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−４Ｈ−３，１−ジヒドロベンゾキサジン−４’４−ピペリジン（１５．７ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、室温で、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアイン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ，２１．５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）と処理した。該溶液を終夜攪拌し、次いで、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を０〜１０％の２Ｍアンモニア−メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を収率６０％で得た。 LC/MS: tR=1.34分, 615.45 (MH)+.
【０３８２】
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン）コハク酸 １−メチルエステル
【化２３１】
2007524568.tif 000235
７−メチルインダゾールアルデヒド（０．２６１９ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＢＥ−４二塩基性エステル（ジメチルスクシネート）（０．３２ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍＬ）混合液に、カリウム ｔ−ブトキシド（０．４０３６ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を窒素下、５０℃で２時間加熱した。さらに室温で１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸で、ｐＨ３〜４の酸性とし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物（９９％，シス／トランス異性体 およそ４０:６０）を黄色油状物として得た。粗混合物を、さらに精製することなく次工程に用いた。 マススペクトル: 275 (MH)+.
【０３８３】
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）コハク酸 １−メチルエステル
【化２３２】
2007524568.tif 000236
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン）コハク酸 １−メチルエステル（０．４４４０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の懸濁液を、５０ｐｓｉでパール装置にて終夜水素化した。該反応混合液をセライトパッドで濾過し、濾液をエバポレートし、所望の生成物を黄色固体として得た（１００％）。 マススペクトル: 277 (MH)+.
【０３８４】
実施例６６
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ−［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］酪酸メチルエステル
【化２３３】
2007524568.tif 000237
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）コハク酸 １−メチルエステル（０．２２５３ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−４Ｈ−３，１−ジヒドロベンゾキサジン−４’４−ピペリジン（０．１９３８ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９９ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアイン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ，０．２６８５ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）と処理した。該混合液を終夜攪拌し、次いで水（３×５ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣を０〜１０％の２Ｍアンモニア−メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を与えた（５３％）。 LC/MS: tR=1.40分, 477.28 (MH)+.
【０３８５】
同様に製造した：
実施例６７
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸メチルエステル
【化２３４】
2007524568.tif 000238
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.02 (1H, s), 7.98(1H, m), 7,90 (1H, m), 7.35-6.89 (4H, m), 6.72 (1H, m), 4.71(1H, m), 4.57(1H, m), 4.27 (1H, s), 4.22 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.11(2H, m), 2.83 (2H, m), 2.81-2.54 (4H, m), 2.35 (1H, m), 1.73-1.67 (4H, m). マススペクトル: 490.32 (MH)+.
【０３８６】
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］酪酸
【化２３５】
2007524568.tif 000239
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］酪酸 メチルエステル（０．１９１１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１９．３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（８ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。該反応混合液を１Ｎ塩酸で約ｐＨ１に酸性とし、濃縮し、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、濾過で回収した白色沈殿を与えた。該固体を少量の水で２回洗浄し、終夜で真空乾燥した（１００％）。 マススペクトル: 477 (MH)+.
【０３８７】
実施例６８
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ−［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオン
【化２３６】
2007524568.tif 000240
２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’,１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］酪酸（０．０２０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ピペリジルピペリジン（０．００８７ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアイン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ，０．０１５５ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と室温で処理した。該混合液を終夜攪拌し、次いで、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取用ＴＬＣ（シリカゲル）（１０％、２Ｍ水酸化アンモニウム／メタノール−塩化メチレン）で精製し、所望の生成物を得た（３６％）。 LC/MS: tR=1.18分, 613.47 (MH)+.
【０３８８】
同様に製造した：
実施例６９
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２３７】
2007524568.tif 000241
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ7.99 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.14(1H, m), 7.04-6.90 (3H, m), 6.70 (2H, d, J=8.0Hz), 4.70-4.58 (3H, m), 4.24 (2H, m), 4.00 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.18-2.72 (5H, m), 2.64-2.22 (8H, m), 2.18-0.82 (17H, m).  マススペクトル: 626.34 (MH)+.
【０３８９】
実施例７０
（±）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デック−８−イル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２３８】
2007524568.tif 000242
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.06 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.01-6.79 (3H, m), 6.70 (1H, m), 4.70-4.49 (2H, m), 4.23 (2H, m), 3.98 (1H, m), 3.87 (3H, m), 3.65-3.44 (4H, m), 3.26 (1H, m), 3.10-2.88 (3H, m), 2.75 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.70-1.00 (9H, m). マススペクトル: 601.38 (MH)+.
【０３９０】
実施例７１
（±）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デック−８−イル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオン
【化２３９】
2007524568.tif 000243
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ9.27 (1H, m), 8.00 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.10-6.99 (3H, m), 6.87 (1H, m), 4.54 (1H, m), 3.97-3.50 (10H, m), 3.30 (1H, m), 3.16-2.76 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.20-1.00 (9H, m). マススペクトル: 588.36 (MH)+.
【０３９１】
実施例７２
（±）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチルアミド
【化２４０】
2007524568.tif 000244
LC/MS: tR=1.36分, 525.35 (M+Na)+.
【０３９２】
実施例７３
（±）−１−（２,６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２４１】
2007524568.tif 000245
LC/MS: tR=1.41分, 573.39 (MH)+.
【０３９３】
実施例７４
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２４２】
2007524568.tif 000246
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.06 (1H, b), 7.60-6.73 (7H, m), 4.71 (1H, m), 4.54 (2H, m), 4.26 (2H, m), 4.05-3.89 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.09-2.81 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.41 (2H, m), 1.76-0.51 (15H, m). マススペクトル: 557.38 (MH)+.
【０３９４】
実施例７５
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−モルホリン−４−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２４３】
2007524568.tif 000247
LC/MS: tR=1.32分, 545.42 (MH)+.
【０３９５】
実施例７６
（±）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブチルアミド
【化２４４】
2007524568.tif 000248
LC/MS: tR=1.27分, 512.30 (M+Na)+.
【０３９６】
実施例７７
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（ピペリジン−１−イル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオン
【化２４５】
2007524568.tif 000249
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ9.26-9.01 (1H, m), 8.09 (1H, s), 7.42-6.89 (7H, m), 4.56 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.05 (3H, m), 2.81 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.09 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.43-0.79 (9H, m). マススペクトル: 530.34 (MH)+.
【０３９７】
実施例７８
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−ピペリジン−１−イルブタン−１，４−ジオン
【化２４６】
2007524568.tif 000250
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.02 (1H, s), 7.82 (1H, m),7.37 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.04-6.90 (3H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.69 (1H, m), 4.56 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 7.2Hz), 4.02 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.33 (3H, m), 3.07 (3H, m), 2.78 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.36 (1H, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.43 (4H, b), 1.26 (2H, b), 0.81 (2H, b). マススペクトル: 543.40 (MH)+.
【０３９８】
実施例７９
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオン
【化２４７】
2007524568.tif 000251
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.86 (1H, m), 7.98 (1H, s), 7.54-6.85 (7H, m), 4.73-4.48 (3H, m), 3.96-3.80 (3H, m), 3.73-3.58 (3H, m), 3.17-2.78 (5H, m), 2.55-2.24 (5H, m), 2.02-1.79 (6H, m), 1.70-0.79 (7H, m). マススペクトル: 599.31 (M+Na)+.
【０３９９】
実施例８０
（±）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デック−８−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオン
【化２４８】
2007524568.tif 000252
LC/MS: tR=1.25分, 574.25 (MH)+.
【０４００】
実施例８１
（±）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デック−８−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２４９】
2007524568.tif 000253
LC/MS: tR=1.34分, 587.38 (MH)+.
【０４０１】
実施例８２
（±）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチルアミド
【化２５０】
2007524568.tif 000254
LC/MS: tR=1.28分, 489.33 (MH)+.
【０４０２】
実施例８３
（±）−５−｛２−(［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５１】
2007524568.tif 000255
LC/MS: tR=1.47分, 742.55 (M+Na)+.
【０４０３】
実施例８４
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−プロプ−２−イニルブチルアミド
【化２５２】
2007524568.tif 000256
LC/MS: tR=1.33分, 535.32 (M+Na)+.
【０４０４】
アスパラギン酸中間体および実施例
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸ベンジルエステル
【化２５３】
2007524568.tif 000257
攪拌したＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−α−ベンジルエステル（１．４ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−３−（４−ピペラジニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（１．２６ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、３−（ジジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアイン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ，１．４２５ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて、トリエチルアミン（０．７２４ｍＬ，５．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた懸濁液は、攪拌しながら徐々に均一になり、室温で終夜（１５時間）攪拌した。該混合液を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム（０．５Ｎ）および水で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、明黄色の泡状物質を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール塩化メチレン）で精製し、無色油状物を得た。 マススペクトル: 559 (M+Na)+.
【０４０５】
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸
【化２５４】
2007524568.tif 000258
パール瓶内の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸 ベンジルエステル（１．４８ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（１６ｍＬ，１:１）溶液に、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を一度に加えた。水素化は、５２ｐｓｉでパール装置を用いて、１時間行った。ＴＬＣ（１０％メタノール塩化メチレン）は、定量的な変換を示した。該混合物を濾過し、減圧濃縮し、硝子状の無色の固体（１．１４ｇ，９３％）を与えた。
【０４０６】
実施例８５
（Ｌ）−｛１−(［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５５】
2007524568.tif 000259
攪拌した２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸（１．１４ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）および４−ピペラジニルピペリジン（５２５ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアイン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ，８４０ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて、トリエチルアミン（０．４２７ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合液を室温で終夜（１５時間）攪拌した。該混合液を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム（０．５Ｎ）溶液および水で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、明黄色の泡状物質を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％（１Ｍアンモニアメタノール）塩化メチレン）で精製し、無色の泡状物質（１．０８ｇ，７１％）を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.86-8.55 (1H, br), 7.05 (1H, br), 6.93 (1H, br), 6.82 (1H, br), 6.72 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.10-5.68 (1H, br), 5.20 (1H, m), 54.70-4.40 (2H, br), 4.20 (2H, br), 4.01-3.82 (2H, br.), 3.10-2.88 (3H, br), 2.99 (3H, br), 2.53 (6H, br), 1.90-1.10 (23H, m). マススペクトル: 597 (MH)+.
【０４０７】
（Ｌ）−２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２５６】
2007524568.tif 000260
攪拌した｛１−(［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。該混合液を反応が完結するまで（ＬＣＭＳでモニターし、約１５時間）室温で攪拌した。次いで、該混合液を水で希釈し、水酸化ナトリウム（１．５ｇ）をゆっくり攪拌しながら加えた。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、明黄色の泡状物質(８６０mg，９８％）を得た。 マススペクトル: 497 (MH)+.
【０４０８】
実施例８６
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２５７】
2007524568.tif 000261
５ｍＬのドラムバイアル内で、２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（５２ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ＢＯＣ−５−ブロモインドール（Tetrahedron 2000, pp 8473-8482 に記載のとおり製造した）（３１ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４．１ｍｇ，０．０１０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４．８ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５４．６ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。バイアルをテフロン（登録商標）ラインキャップで密封した。濃い橙色の反応混合液を攪拌しながら８０℃で加熱した。反応は、８０℃で終夜続けた。１７時間後、変換率は、およそ５０％に達した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで溶解し、濾過した。所望の生成物を分取用ＴＬＣ（１０％メタノール塩化メチレン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護した生成物（１１ｍｇ，１５％）を与えた。マススペクトル: 712 (MH)+. この中間体（１１ｍｇ）を３ｍＬの塩化メチレンで溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）と処理した。無色の溶液が黄褐色に変わり、室温で１．５時間攪拌した。該混合液を減圧濃縮し、高真空下で乾燥し、黄褐色の粉末（１５ｍｇ，１００％）を得た。 マススペクトル: 612 (MH)+.
【０４０９】
実施例８７
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（５−クロロ−２−ニトロフェニルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２５８】
2007524568.tif 000262
攪拌した２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（３３．７ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン（１６．８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４滴）を加えた。該混合液をおよそ６０％変換するまで、室温で７０時間攪拌した。生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、黄色固体（１７．７ｍｇ，４０％）を得た。 マススペクトル: 652 (MH)+.
【０４１０】
実施例８８
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−(６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２５９】
2007524568.tif 000263
マイクロ波が可能なバイアルで、２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（２２．３ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（１６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（０．５ｍＬ）混合液に、マイクロ波照射下、４０分間１３０℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳは、９０％の変換率を示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で分離した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％（１Ｎアンモニアメタノール）塩化メチレン）で精製し、白色固体（２３ｍｇ，８４％）を与えた。 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.36 (1H, d, J=12.8 Hz), 8.04-7.81 (1H, 2s), 7.14 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.10-6.80 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 8.2Hz), 6.52-6.42 (1H, m), 5.90-5.50 (1H, br), 4.85-4.40 (3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (1H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 3.00-2.68 (2H, m), 2.68-2.30 (8H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.90-0.70 (12H, m). マススペクトル: 609 (MH)+.
【０４１１】
同様に調製した：
実施例８９
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２６０】
2007524568.tif 000264
LC/MS: tR = 1.10分, 649 (MH)+.
【０４１２】
実施例９０
（Ｌ）−２−（４−アミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２６１】
2007524568.tif 000265
LC/MS: tR = 1.12分, 649 (MH)+.
【０４１３】
実施例９１
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（４，５−ジアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２６２】
2007524568.tif 000266
パール瓶で、２−（４−アミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオンのメタノール／酢酸エチル（２：１，６ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加えた。該混合液を５５ｐｓｉで水素雰囲気下、２０時間振とうした。該混合液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色の固体（４１．２ｍｇ，２工程で４９．２％）を与えた。 LC/MS: tR = 0.86分, 619 (MH)+.
【０４１４】
実施例９２
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２６３】
2007524568.tif 000267
攪拌した１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（４，５−ジアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（１０．６ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（２４ｍｇ）、続いて、数滴の水を加えた。生じた明黄色の溶液を室温で６時間攪拌した。該反応混合液を水およびメタノールで希釈し、分取用ＨＰＬＣで精製し、無色の油状物／固体（３．０ｍｇ，２８％）を与えた。 LC/MS: tR = 1.07分, 630 (MH)+.
【０４１５】
実施例９３−９５の合成における一般的手順：
２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（０．０１４ｍｍｏｌ）、アルデヒド類の一つ（０．０７ｍｍｏｌ，５当量）および固体の無水硫酸マグネシウム（０．０３１ｍｍｏｌ，２．２当量）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）の混合物を触媒量の酢酸で処理し、終夜で振とうした。次いで、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０７ｍｍｏｌ，５当量）を一度に加え、懸濁液を再び終夜で振とうした。精製をＳＣＸカートリッジまたは分取用ＨＰＬＣのどちらかで濾過することにより実施した。
【０４１６】
実施例９３
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（（２'−ピリジル）−メチルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２６４】
2007524568.tif 000268
LC/MS: tR = 0.87分, 588 (MH)+.
【０４１７】
実施例９４
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（（５’−インダゾールイル）メチルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２６５】
2007524568.tif 000269
LC/MS: tR = 0.92分, 626 (MH)+.
【０４１８】
実施例９５
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（（３’−メチルフェニル）メチルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２６６】
2007524568.tif 000270
LC/MS: tR = 1.08分, 600 (MH)+.
【０４１９】
実施例９６
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−１，４−ジオン
【化２６７】
2007524568.tif 000271
パール瓶で、酢酸エチル／メタノール（１：１，４ｍＬ）で溶解した、１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（２１ｍｇ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えた。水素化は、５５ｐｓｉでパール装置にて終夜実施した。次いで、脱気した混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、黄色固体（１２．４ｍｇ，４５％）を与えた。 マススペクトル: 575 (MH)+.
【０４２０】
実施例９７
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２６８】
2007524568.tif 000272
攪拌した２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（４７．９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシシクロヘキサノン（Can. J. Chem. 1994, 72, 1699-1704 で報告された合成）（１１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）混合液に、過剰量の塩化亜鉛、続いて、ナトリウムシアノボロヒドリド（５当量）を加えた。該懸濁液を室温で６日間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ水酸化ナトリウムで分離した。水層を塩化メチレン（３×）で抽出した。併せた塩化メチレン溶液をセライトカートリッジに通し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（１０％（１Ｎアンモニアメタノール）塩化メチレン）で精製し、所望の生成物（１５．３ｍｇ，２７％）を白色固体として与えた。 マススペクトル: 595 (MH)+.
【０４２１】
実施例９８
（Ｌ）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２６９】
2007524568.tif 000273
攪拌した２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（２０．６ｍｇ，０．０４１５ｍｍｏｌ）および４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（４ｍｇ，０．０４１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（８．８ｍｇ，０．０４１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該懸濁液を室温で２日間攪拌し、次いで、塩化メチレンおよび１Ｎ水酸化ナトリウムで分離した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（１０％（１Ｎアンモニアメタノール）塩化メチレン）で精製し、所望の生成物を無色の油状物として与え、静置すると固体化した（６．１ｍｇ，２６％）。 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ7.61 (1H, d, J = 4.8Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.10-6.85 (3H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.85-4.63 (2H, m), 4.63-4.40 (1H, m), 4.40-3.65 (7H, m), 3.25-2.40 (10H, m), 2.15-0.70 (18H, m). マススペクトル: 577 (MH)+.
【０４２２】
実施例９９
（Ｌ）−Ｎ−｛１−(［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−４−メトキシベンズアミド
【化２７０】
2007524568.tif 000274
攪拌した２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（９１．５ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）およびｐ−アニソイルクロリド（３４．６ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン混合液を２滴のトリエチルアミン（３５μＬ）を加えた。明黄色の溶液を変換が完了するまで、室温で２．５時間攪拌した。該反応混合液を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで水層を塩化メチレンで抽出した。併せた有機層をセライトカートリッジに通し、減圧濃縮し、硝子状の固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％（１Ｎアンモニアメタノール）塩化メチレン）で精製し、硝子状の固体（９２．８ｍｇ，８０％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.55-8.47 (1H, d), 8.10-7.78 (3H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.4Hz), 6.96-6.74 (4H, m), 5.62-5.44 (1H, br), 4.75-4.40 (3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (1H, br), 3.76 (3H, s), 3.18-2.88 (3H, m), 2.88-2.70 (1H, m), 2.70-2.30 (8H, m), 2.05-1.19 (14H, m). マススペクトル: 631 (MH)+.
【０４２３】
実施例１００
（Ｌ）−Ｎ−｛１−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−４−ヒドロキシベンズアミド
【化２７１】
2007524568.tif 000275
攪拌したＮ−｛１−(［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−４−メトキシベンズアミドの塩化メチレン（６９ｍｇ）溶液を、１Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（０．６ｍＬ）と室温で滴下して処理した。生じた懸濁液を室温で７時間攪拌し、次いで、該反応液を過剰量のトリエチルアミンに続いてメタノールでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールで溶解し、分取用ＨＰＬＣで精製した。LC/MS: tR = 1.03分, 617 (MH)+.
【０４２４】
実施例１０１
（Ｌ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛１−(［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミド
【化２７２】
2007524568.tif 000276
攪拌したピラゾール−３−カルボン酸（４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン（１３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアイン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ，８．６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて１滴のトリエチルアミンを加えた。生じた混合液を室温で終夜攪拌した（１５時間）。次いで、混合液を０．５Ｎ水酸化ナトリウムおよび塩化メチレンで分液した。層を分離し、水層を塩化メチレン（３×）で抽出した。ＬＣＭＳは、生成物が水層に残っていることを示した。生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、黄色油状物（１７．２ｍｇ，９４％）として得た。 マススペクトル: 591 (MH)+.
【０４２５】
実施例１０２−１３４の合成のための一般的な手順:
【化２７３】
2007524568.tif 000277
出発原料である、２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオンを9６穴ミニ反応器（それぞれ約１０ｍｇ）にジクロロエタン（１ｍＬ）で分散した。個別に、酸クロリド（約２当量）、続いてレジンに結合した固相のピペリジン塩基（４当量）を加えた。ブロックを終夜で振とうした。およそ４当量のトリスアミンレジンを各ウェルに加え、ミニ反応器をさらに５時間振とうした。該反応混合液を濾過し、分取用ＨＰＬＣまたはＳＣＸカートリッジで濾過するか、もしくは両方で精製した。各実施例のＨＰＬＣの保持時間およびマススペクトルデータを表２に挙げる。
【表３】
2007524568.tif 000278
【表４】
2007524568.tif 000279
【表５】
2007524568.tif 000280
【表６】
2007524568.tif 000281
【表７】
2007524568.tif 000282
【表８】
2007524568.tif 000283
【表９】
2007524568.tif 000284
【表１０】
2007524568.tif 000285
【表１１】
2007524568.tif 000286
【０４２６】
実施例１３５−２００の合成のための一般的な手順：
【化２７４】
2007524568.tif 000287
出発のアミン体である、２−アミノ−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオンを9６穴ミニ反応器（それぞれのウェルに約１０ｍｇ）にジクロロエタン（１ｍＬ）で分散した。別々にイソシアネート体（約２当量）をそれぞれのウェルに加えた。ブロックを２日間振とうした。およそ４当量のトリアミンレジンを各ウェルに加え、ミニ反応器をさらに２日間振とうした。反応混合物を濾過し、それぞれの生成物を分取用ＨＰＬＣまたはＳＣＸカートリッジによる濾過のどちらか、もしくは両方で精製した。各実施例のＨＰＬＣの保持時間およびマススペクトルデータを表３に挙げる。
【表１２】
2007524568.tif 000288
【表１３】
2007524568.tif 000289
【表１４】
2007524568.tif 000290
【表１５】
2007524568.tif 000291
【表１６】
2007524568.tif 000292
【表１７】
2007524568.tif 000293
【表１８】
2007524568.tif 000294
【表１９】
2007524568.tif 000295
【表２０】
2007524568.tif 000296
【表２１】
2007524568.tif 000297
【表２２】
2007524568.tif 000298
【表２３】
2007524568.tif 000299
【表２４】
2007524568.tif 000300
【表２５】
2007524568.tif 000301
【表２６】
2007524568.tif 000302
【表２７】
2007524568.tif 000303
【表２８】
2007524568.tif 000304
【表２９】
2007524568.tif 000305
【表３０】
2007524568.tif 000306
【０４２７】
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）コハク酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−エチルエステル
【化２７５】
2007524568.tif 000307
５−アミノインダゾール（１．０１ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液／懸濁液に、エチルグリオキシレート溶液（約５０％トルエン，１．７ｍＬ，１．１当量）を一度に加え、続いて、硫酸マグネシウム（４．６ｇ）を加えた。該混合液を室温で終夜攪拌し（２３時間）、次いで濾過し、減圧濃縮した。生じた粗イミン中間体（１．３ｇ，６ｍｍｏｌ）を無水ベンゼンで共沸により乾燥し、さらに高真空下で乾燥した。次いで、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。次いで、０．５Ｍ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルジンククロリドのエーテル溶液（２４ｍＬ，２当量）をゆっくり加えた。０℃で１時間攪拌後、混合液を４℃で終夜保存した。次いで、混合液を酢酸エチルで希釈し、最少量の０．５Ｎ ＨＣｌと共に半飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、沈殿した固体を溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を１０％メタノール−塩化メチレンで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（１．３ｇ，６５％）を黄褐色の油状物として与えた。 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ7.89 (1H, s), 7.40-7.27 (1H, m), 6.98-6.77 (2H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 4.30-4.12 (3H, m), 2.80 (2H, d, J = 4.4Hz), 1.43 (9H, s), 1.27-1.17 (4H, m). マススペクトル: 356.24 (M+Na)+, 278.23 (M-tBu)+, tR = 1.287分.
【０４２８】
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）コハク酸 １−エチルエステル
【化２７６】
2007524568.tif 000308
攪拌した２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）コハク酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−エチルエステル（１２３．６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、暗緑色の油状物を得た。: LC/MS: tR = 0.643分, 278.19 (MH)+.
【０４２９】
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸エチルエステル
【化２７７】
2007524568.tif 000309
攪拌した２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）コハク酸 １−エチルエステル（８４ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、該アミン体（９９ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ，２当量）、続いて、ＤＥＰＢＴ（１２８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，２当量）およびトリエチルアミン（７０μＬ，０．４７ｍｍｏｌ，２．２当量）を加えた。該混合液を終夜攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、半飽和塩化アンモニウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、黄褐色の油状物を得た。粗生成物を１０％メタノール塩化メチレンで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（３６．２ｍｇ，３４．５％，２工程）を赤みがかった油状物として得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ7.90 (2H, d, J = 4.4Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.20-7.14 (1H, m), 7.00-6.80 (4H, m), 6.70 (1H, t, J = 6.8Hz), 4.58-4.48 (1H, m), 4.65-4.40 (2H, m), 4.34-4.05 (3H, m), 4.02-3.82 (1H, m), 3.20-2.99 (2H, m), 2.99-2.84 (1H, m), 2.70-2.52 (1H, m),1.80-1.50 (5H, m), 1.35-1.12 (5H, m). LC/MS: tR = 1.130分, 491.37 (MH)+.
【０４３０】
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸
【化２７８】
2007524568.tif 000310
エチルエステル体（３４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウムの水溶液（２８０μＬ，４当量）を加え、該混合液を室温で１７時間攪拌した。溶液を窒素気流下で乾燥した。残渣に、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）および無水ベンゼン（０．２ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素気流で再び風乾した。 LC/MS: tR = 0.900分, 463.30 (MH)+.
【０４３１】
実施例２０１
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化２７９】
2007524568.tif 000311
キャップしたドラムバイアルで、２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸エチルエステル（０．０６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、ピペラジニルピペリジン（１４．３ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，１．１当量）、ＤＥＰＢＴ（２２．８ｍｇ，１．１当量）およびトリエチルアミン（８滴、約１６０μＬ）を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。最終生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１５ｍｇ，２６％、２工程）を黄褐色の固体として与えた。 LC/MS: tR = 0.917分, 613.54 (MH)+.
【０４３２】
追加の実施例
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（２−ニトロベンジル）アミン
【化２８０】
2007524568.tif 000312
２−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．３５ｍＬ，６．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で併せた。生じた懸濁液を室温で２０分間攪拌し、ナトリウムボロヒドリド（０．２５ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を１０分以上かけて滴下して加えた。添加完了後、該反応液を１時間攪拌し、０℃で冷却し、濃塩化アンモニウムを発泡が観察されなくなるまで反応混合液に加えた。溶媒を減圧下でエバポレートし、生じた粗混合物を水（１０ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）で溶解した。層を分離し、有機層を水（２×）および飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物（１．５ｇ，７０％）を与えた。 LC/MS: tR = 0.7分, 326.18 (MH)+.
【０４３３】
（２−アミノベンジル）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミン
【化２８１】
2007524568.tif 000313
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（２−ニトロベンジル）アミン（１．２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１ｇ，過剰量）を７５％酢酸水溶液（１６ｍＬ）で併せて、６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、生じた粗生成物を水（１０ｍＬ）で溶解し、続いて、ｐＨが３になるまで水酸化アンモニウムを加えた。該溶液を塩化メチレン（３×）で抽出した。併せた有機層を水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物（０．８ｇ，７３％）を与えた。 1H-NMR (CD3OD) δ2.50 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.49 (dd, J=7.0, 7.3, 1H), 3.62 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.32 (dd, J=7.3, 7.6, 1H), 7.41 (d, J=7.9, 1H), 7.50 (m, 5H). マススペクトル: 296.40 (MH)+.
【０４３４】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド
【化２８２】
2007524568.tif 000314
（２−アミノベンジル）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミン（１．０ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）およびスルファミド体（０．６４ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液を１４時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒をエバポレートし、粗生成物を水で溶解した。６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整した後、生じた混合液を塩化メチレン（２×）で抽出した。該抽出液を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状の残渣を与え、酢酸エチル（４ｍＬ）で溶解した。本溶液を４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液と混合し、続いて、生成物の沈殿が生じるまでジエチルエーテルの添加を行った。所望の生成物を濾過で得て、０．７ｇ（５３％）を与えた。 LC/MS: tR = 0.96分, 358.16 (MH)+.
【０４３５】
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド
【化２８３】
2007524568.tif 000315
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド（０．４６ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に窒素を流し、パラジウム炭素（１０％，４６ｍｇ）と処理した。該フラスコに水素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。該反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより所望の物質（０．２６ｇ，７５％）を得た。 1H-NMR (CD3OD) δ1.53-1.61 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.70 (d, J=7.9, 1H), 7.40 (dd, J=8.2, 6.7, 1H), 7.10 (m, 2H). マススペクトル: 268.10 (MH)+.
【０４３６】
６−ブロモ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２８４】
2007524568.tif 000316
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（０．２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）で溶解した。本溶液に、臭素（１．８ｍＬ，３５．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）溶液を５分以上かけて滴下して加えた。室温で１時間攪拌後、該反応混合液を塩化メチレンで希釈し、水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、０．１６ｇ（５９％）を与え、さらに精製することなくすぐに用いた。 LC/MS: tR = 0.91分, 310.15 (MH)+.
【０４３７】
２−オキソ−３−ピペリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【化２８５】
2007524568.tif 000317
６−ブロモ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（０．１６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）と併せた。該反応フラスコを高真空下に繋ぎ、凍結融解法で脱気（３×）し、窒素下で１時間攪拌しながら、９０℃に加熱した。室温まで冷却後、該溶液を減圧下でエバポレートし、粗混合物を分取用ＨＰＬＣで精製し、所望のニトリル体（５０ｍｇ，３８％）を与えた。 1H-NMR (CD3OD) δ1.99 (m, 2H), 2.08-2.23 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.50 (bs, 1H), 3.55 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.1, 1H), 4.10 (m, 2H). マススペクトル: 257.13 (MH)+.
【０４３８】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド
【化２８６】
2007524568.tif 000318
（２−ニトロフェニル）酢酸（２．０ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２．２５ｍＬ，１０．０３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．３ｇ，１２．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）と併せた。この溶液に、トリエチルアミン（４．２ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を４０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、該混合液を酢酸エチルで希釈し、水（２×）、５％重炭酸ナトリウム、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物（３．５ｇ，９８％）を与えた。 LC/MS: tR = 1.24分, 354.30 (MH)+.
【０４３９】
［２−（２−アミノフェニル）エチル］−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミン
【化２８７】
2007524568.tif 000319
火力乾燥したフラスコ内で、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド（３．２ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ）を併せた。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、該混合液をゆっくり１時間以上かけて還流するまで加熱し、１６時間加熱還流した。該反応混合液を０℃に冷却し、過剰量の水素化リチウムアルミニウムをメタノールの滴下し加えて分解し、続いて、注意深く２０％水酸化カリウムを加えた。該アルミニウム塩を濾過し、濾液を濃縮し、次反応にそのまま用いた。
【０４４０】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
【化２８８】
2007524568.tif 000320
攪拌した［２−（２−アミノフェニル）エチル］−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミン（０．４４ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をカルボニルジイミダゾール（０．２３ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）と０℃で処理した。反応液を０℃で３０分攪拌し、１時間還流した。室温まで冷却後、溶媒をエバポレートし、残渣をカラムで精製し、所望の生成物（１００ｍｇ，２１％）を与えた。 LC/MS: tR = 1.29分, 336.34 (MH)+.
【０４４１】
３−ピペリジン−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
【化２８９】
2007524568.tif 000321
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）に窒素を流し、パラジウム炭素（１０％，１０ｍｇ）と処理した。該フラスコに水素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。該反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより所望の物質（５０ｍｇ，６８％）を得た。 LC/MS: tR = 1.07分, 246.26 (MH)+.
【０４４２】
３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］−４−ニトロフェノール
【化２９０】
2007524568.tif 000322
５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（５．６ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）と併せた。生じた懸濁液を室温で２０分間攪拌し、ナトリウムボロヒドリド（１．１３ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を１０分以上かけて滴下して加えた。添加完了後、反応液を室温で１時間攪拌し、０℃まで冷却し、濃塩化アンモニウムを発泡が観察されなくなるまで反応混合液に加えた。溶媒を減圧下でエバポレートし、生じた混合物を水（３０ｍＬ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）で溶解した。層を分離し、有機層を水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物（５．８ｇ，５７％）を与えた。 LC/MS: tR = 0.95分, 342.27 (MH)+.
【０４４３】
４−アミノ−３−[（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェノール
【化２９１】
2007524568.tif 000323
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（２−ニトロベンジル）アミン（０．２５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（０．２ｇ，過剰量）を７５％酢酸水溶液（８ｍＬ）と併せて、６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、生じた粗混合物を水（１０ｍＬ）で溶解し、続いて、水酸化アンモニウムをｐＨが３になるまで加えた。該溶液を塩化メチレン（３×）で抽出した。有機層を併せて、水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物（０．１８ｇ，７９％）を与えた。
【０４４４】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２９２】
2007524568.tif 000324
攪拌した４−アミノ−３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェノール（０．１６ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、カルボニルジイミダゾール（５２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と０℃で処理した。反応液を０℃で３０分間および還流で１時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒をエバポレートし、残渣をカラムで精製し、所望の生成物（１００ｍｇ，５７％）を与えた。 LC/MS: tR = 1.09分, 338.28 (MH)+.
【０４４５】
６−ヒドロキシ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２９３】
2007524568.tif 000325
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に窒素を流し、パラジウム炭素（１０％，１０ｍｇ）と処理した。該フラスコに水素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。該反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、所望の物質（６０ｍｇ，８１％）を得た。 LC/MS: tR = 0.75分, 248.22 (MH)+.
【０４４６】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−６−ニトロベンズアミド
【化２９４】
2007524568.tif 000326
２−メトキシ−６−ニトロ安息香酸（２．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．９ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）と併せた。この溶液に、トリエチルアミン（４．２ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を４０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、混合液を酢酸エチルで希釈し、水（２×）、５％重炭酸ナトリウム、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物（３．２ｇ，８６％）を与えた。 LC/MS: tR = 1.10分, 370.28 (MH)+.
【０４４７】
（２−アミノ−６−メトキシベンジル）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミン
【化２９５】
2007524568.tif 000327
火力乾燥したフラスコ内に、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−６−ニトロベンズアミド（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．３１ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）と併せた。混合液に、無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。該混合液をゆっくり１時間以上かけて還流まで加熱し、１６時間還流で攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、過剰量の水素化リチウムアルミニウムは、メタノールを滴下し加えて分解し、続いて、２０％水酸化カリウムを注意深く加えた。該アルミニウム塩を濾過し、濾液を濃縮し、次反応にそのまま使用した。
【０４４８】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２９６】
2007524568.tif 000328
攪拌した（２−アミノ−６−メトキシベンジル）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミン（０．２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、カルボニルジイミダゾール（９９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）と０℃で処理した。該反応液を０℃で３０分、還流で１時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒をエバポレートし、残渣をカラムで精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ，６８％）を与えた。 LC/MS: tR = 1.41分, 352.30 (MH)+.
【０４４９】
８−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２９７】
2007524568.tif 000329
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に窒素を流し、パラジウム炭素（１０％，１０ｍｇ）と処理した。該フラスコに水素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、所望の物質（６８ｍｇ，９３％）を得た。 LC/MS: tR = 1.11分, 262.23 (MH)+.
【０４５０】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−６−ニトロベンズアミド
【化２９８】
2007524568.tif 000330
２−クロロ−６−ニトロ安息香酸（１．２ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．１ｍＬ，５．９７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８４ｇ，１．０５当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１ｇ，１．０５当量）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で併せた。この溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ，３．０当量）を加え、該反応混合液を４０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、該混合液を酢酸エチルで希釈し、水（２×）、５％重炭酸ナトリウム、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物（１．９ｇ，８５％）を与えた。
【０４５１】
（２−アミノ−６−クロロベンジル）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミン
【化２９９】
2007524568.tif 000331
火力乾燥したフラスコに、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−６−ニトロベンズアミド（１．６７ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．５１ｇ，１３．４３ｍｍｏｌ）を併せた。これに、無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合液をゆっくり還流まで加熱し、１６時間攪拌した。該反応混合液を０℃まで冷却し、過剰量の水素化リチウムアルミニウムは、メタノールを滴下して加えることにより分解し、続いて、２０％水酸化カリウムを注意深く加えた。アルミニウム塩を濾過し、濾液を濃縮し、次反応にそのまま用いた。
【０４５２】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化３００】
2007524568.tif 000332
攪拌した（２−アミノ−６−クロロベンジル）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミン（０．６６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を、カルボニルジイミダゾール（０．３６ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）と０℃で処理した。該反応液を０℃で３０分、還流で１時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒をエバポレートし、残渣をカラムで精製し、所望の生成物（０．５８ｇ，８２％）を与えた。 LC/MS: tR = 1.40分, 356.25 (MH)+.
【０４５３】
２−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化３０１】
2007524568.tif 000333
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（０．１７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、窒素を流し、パラジウム炭素（１０％，１７ｍｇ）と処理した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、次いで混合物に窒素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。該反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、所望の物質（１００ｍｇ，７９％）を得た。 LC/MS: tR = 0.99分, 266.08 (MH)+.
【０４５４】
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３０２】
2007524568.tif 000334
５−ブロモインドール−３−カルボキシアルデヒド（５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）、リン酸水素二アンモニウム（１５．６ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の１−ニトロプロパン（６６ｍＬ）および酢酸（２２ｍＬ）の混合液を１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、水を暗色の残渣に加えた。しばらくした後、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルがすぐに沈殿した。固体を濾過し、水で数回洗浄し、数時間乾燥し、所望の生成物（４．３ｇ，８６％）を得た。 1H-NMR (CD3OD) δ7.40 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). マススペクトル: 222.95 (MH)+.
【０４５５】
５−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３０３】
2007524568.tif 000335
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４．２５ｇ，１９．２３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．５１ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）は、磁気攪拌子を含む火力乾燥した丸底フラスコに秤量して加えた。窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）を加えた。該混合液を均一になるまで、室温で１５分間攪拌した。攪拌した混合液を−７８℃まで冷却し、１．４Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（３０．２ｍＬ，２．２当量）を数分以上かけて加えた。−７８℃で１時間後、ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）をゆっくり加え、混合液を室温まで終夜で昇温させた。該溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸（４５ｍＬ）で注意深く処理した。数分後、固体の重炭酸ナトリウムをｐＨ９〜１０になるまで加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層を水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ピュアな物質（２．４ｇ，７２％）を得た。 LC/MS: tR = 0.99分, 171.07 (MH)+.
【０４５６】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル
【化３０４】
2007524568.tif 000336
攪拌したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（１．６８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をテトラメチルグアニジン（０．６ｍＬ，１．１当量）と室温で処理した。１０分後、５−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．７２ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間攪拌後、溶媒をエバポレートし、残渣を水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ピュアな物質（１．３ｇ，８２％） LC/MS: tR = 1.43分, 376.22 (MH)+.
【０４５７】
（±）−２−アミノ−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３０５】
2007524568.tif 000337
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に窒素を流し、パラジウム炭素（１０％，５０ｍｇ）と処理した。該フラスコに水素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、所望の物質（０．３ｇ，９２％）を得た。 LC/MS: tR = 0.80分, 244.20 (MH)+.
【０４５８】
実施例２０２
（±）−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化３０６】
2007524568.tif 000338
攪拌した２−アミノ−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、カルボニルジイミダゾール（１７．５ｍｇ，１．１当量）と０℃で処理した。反応液を０℃で５分間攪拌し、室温に昇温し、１０分攪拌し、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（２５ｍｇ，１．１当量）と処理した。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、４０ｍｇ（７５％）を白色粉末として得た。 LC/MS: tR = 1.37分, 501.33 (MH)+.
【０４５９】
実施例２０３
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化３０７】
2007524568.tif 000339
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液を水酸化リチウム１水和物（３．０ｍｇ，２．５当量）の水（０．１ｍＬ）溶液と室温で処理した。溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（６０μＬ，２．０当量）と処理し、溶媒をエバポレートし、粗の酸を得て、精製することなくすぐに用いた。粗の酸をジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）で溶解し、０℃まで冷却し、塩化メチレン（０．２ｍＬ）、４−ピペリジルピペリジン（１１ｍｇ，２．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ，２．３当量）およびＰｙＢｏｐ（１９ｍｇ，１．２当量）と順次処理した。該溶液を０℃で１５分攪拌し、室温まで昇温し、１．５時間攪拌し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１０．１ｍｇ（５２％，２工程）を得た。 1H-NMR (CD3OD) δ1.60-2.10 (m, 14H), 2.53 (d, J=13.0, 1H), 2.58 (d, J=12.2, 1H), 2.65-3.00 (m, 7H), 3.12 (d, J=7.0, 1H), 3.17 (d, J=7.0, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.46 (bs, 1H), 4.08-4.86 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 5.02 (dd, J=8.2, 6.7, 1H), 6.79 (d, J=7.6, 1H), 6.9(m, 1H), 7.10 (dd, J=7.3, 7.9, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.15 (dd, J=7.3, 7.6, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.00 (s, 1H). マススペクトル: 647.41 (MH)+.
【０４６０】
３−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチルアクリル酸 エチルエステル
【化３０８】
2007524568.tif 000340
４−ブロモ−２−メチルアニリン（７．０ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１５ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、および亜硝酸ナトリウム（２．７４ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を氷冷下で順次加え、ジアゾニウム塩を加えた。該溶液を５０％水酸化カリウム（１６ｍＬ）およびエチル−２−メチルアセトアセテート（５．３８ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下して移した。添加完了後、反応混合液を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物（７．５ｇ，６６％）を得て、精製することなくすぐに用いた。 1H-NMR (CD3OD) δ1.80 (t, J=7.0, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (dd, J=5.8, 7.0, 1H), 4.30 (dd, J=5.8, 7.0, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.43 (m, 1H). マススペクトル: 323.07 (MNa)+.
【０４６１】
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 エチルエステル
【化３０９】
2007524568.tif 000341
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４．２６ｇ，７５ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液をディーンスターク水分離器下で１．５時間加熱還流した。この溶液に、５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 エチルエステル（７．５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を加え、反応混合液を５時間加熱還流した。室温まで冷却後、該反応混合液を氷水（１２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を併せて、重炭酸ナトリウム（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（５．５ｇ，７８％）を与えた。 1H-NMR (CD3OD) δ1.35 (t, J=7.0, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.36 (q, J=7.0, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 11.90 (s, 1H). マススペクトル: 284.09 (MH)+.
【０４６２】
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化３１０】
2007524568.tif 000342
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 エチルエステル（５．３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液の水／エタノール混合液（１：１，２０ｍＬ）に加え、１２時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に移した。生じた白色の沈殿を濾過し、水で数回洗浄し、数時間乾燥した。粗の固体をキノリン（１４ｍＬ）で溶解し、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、粗の混合物を氷水（１００ｍＬ）および濃塩酸（１６ｍＬ）の混合液に注ぎ、酢酸エチル（２×）、飽和食塩水（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。イソプロパノールから所望の生成物の再結晶を試みたが、分解がかなり生じた。標記化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、１．５ｇ（３８％，２工程）を得た。 LC/MS: tR = 1.72分, 210.05 (MH)+.
【０４６３】
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【化３１１】
2007524568.tif 000343
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．２ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）で溶解し、ブロモメチレンジメチルアンモニウムブロミド（１．３６ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に、−１０℃〜０℃でゆっくり移した。反応液を０℃で２時間、室温で３０分攪拌した。溶媒をエバポレートし、粗混合物を水で溶解し、５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、粗混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、所望の化合物（０．７ｇ，５２％，２工程）を与えた。 1H-NMR (CD3OD) δ2.50 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 9.93 (s, 1H). マススペクトル: 238.05 (MH)+
【０４６４】
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３１２】
2007524568.tif 000344
５−ブロモインドール−３−カルボキシアルデヒド（０．７ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、リン酸水素二アンモニウム（２．０５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の１−ニトロプロパン（９ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）の混合液を１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、暗色の残渣に水を加えた。しばらくした後に、すぐに沈殿した５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを濾過し、水で数回洗浄し、数時間乾燥し、所望のニトリル体（０．６ｇ，８７％）を得た。 LC/MS: tR = 1.71分, 235.01 (MH)+.
【０４６５】
５−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３１３】
2007524568.tif 000345
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．５８ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６８ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）は、磁気攪拌子を含む火力乾燥した丸底フラスコに秤量して加えた。窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）を加えた。該混合液を均一になるまで、室温で１５分間攪拌した。攪拌した混合液を−７８℃に冷却し、１．４Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（３．８ｍＬ，２．２当量）を数分以上かけて加えた。−７８℃で１時間後、ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）をゆっくり加え、該混合液を室温まで終夜かけて昇温させた。該溶液を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸と注意深く処理した。数分後、固体の重炭酸ナトリウムをｐＨが９〜１０になるまで加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層を水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより所望の生成物（６０ｍｇ，１４％）および未反応の出発原料（０．４ｇ）を得た。 LC/MS: tR = 1.21分, 185.10 (MH)+.
【０４６６】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−シアノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル
【化３１４】
2007524568.tif 000346
攪拌したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシトリメチルエステル（１８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液をテトラメチルグアニジン（４０μＬ，１．１当量）と室温で処理した。１０分後、５−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間攪拌後、溶媒をエバポレートし、残渣を水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ピュアな物質を１００ｍｇ（９５％）得た。 LC/MS: tR = 1.59分, 390.24 (MH)+.
【０４６７】
（±）−２−アミノ−３−（３−シアノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３１５】
2007524568.tif 000347
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−シアノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に窒素を流し、パラジウム炭素（１０％，１０ｍｇ）と処理した。該フラスコに水素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。該反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、所望の物質を６０ｍｇ（９０％）得た。 LC/MS: tR = 0.93分, 258.22 (MH)+.
【０４６８】
実施例２０４
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１（３−シアノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化３１６】
2007524568.tif 000348
上記の実施例２０３のとおり製造した： 1H-NMR (CD3OD) δ1.55-2.10 (m, 16H), 2.50 (s, 3H), 2.80-3.20 (m, 9H), 4.10-4.40 (m, 7H), 4.90 (m, 3H), 6.72 (d, J=7.9, 1H), 6.93 (dd, J=8.5, 8.5, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.99 (s, 1H). マススペクトル: 651.57 (MH)+.
【０４６９】
４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニルアミン
【化３１７】
2007524568.tif 000349
２−イソプロピル−６−メチルフェニルアミン（５ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）で溶解した。この溶液に、臭素（１．８ｍＬ，３５．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を１０分以上かけて滴下して加えた。室温で１時間攪拌後、該反応混合液を塩化メチレンで希釈し、水（２×）、飽和チオ硫酸ナトリウム（２×）、飽和重炭酸ナトリウム（２×）、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、所望の生成物を７．６ｇ（定量的）与えた。LC/MS: tR = 1.37分, 230.07 (MH)+.
【０４７０】
４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチルスルフィド
【化３１８】
2007524568.tif 000350
４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニルアミン（７．６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を２４％塩酸（１５ｍＬ）で懸濁した。攪拌した混合液を−２０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ，１．０５当量）の水（５ｍＬ）溶液と温度を−５℃以下に維持しながら３０分以上かけて滴下して処理した。さらに、−５℃〜−２０℃で３０分後、混合液を固体の酢酸ナトリウムで約ｐＨ５に中和した。この混合液（約−１０℃を維持）を攪拌したｔ−ブチルチオール（３．７７ｍＬ，１．０当量）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、０℃で約３０分以上かけて少しずつ加えた。添加に続いて、混合液を０℃で３０分間攪拌し、続いて、粉砕した氷（約５０ｍＬ）を加えた。生じた明茶色の固体を濾過で回収し、水で洗浄し、高真空下で数時間乾燥し、所望の生成物を７．９ｇ（７２％）与えた。1H-NMR (CDCl3) δ1.15 (t, J=6.7, 3H), 1.58 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (s, 1H). マススペクトル: 331.08 (MNa)+.
【０４７１】
５−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール
【化３１９】
2007524568.tif 000351
火力乾燥した丸底フラスコに、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチル スルフィド（７．９４ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびカリウム ｔ−ブトキシド（２７ｇ，１０当量）を加えた。攪拌子を加え、混合物を窒素下に置いた。これに、無水ジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）を加えた。混合液を室温で激しく終夜攪拌した。反応混合液を粉砕した氷（２５０ｍＬ）および１０％塩酸（１２０ｍＬ）の混合物に注意深く注いだ。生じた懸濁液を濾過で回収し、水で数回洗浄した。固体を回収し、真空乾燥し、所望の生成物（４．２ｇ，７４％）を得た。 LC/MS: tR = 1.73分, 241.06 (MH)+.
【０４７２】
７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化３２０】
2007524568.tif 000352
５−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（３．１ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．３４ｇ，１．１当量）は、攪拌子を含む火力乾燥した丸底フラスコに秤量して加えた。窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）を加えた。混合液を均一になるまで、室温で１５分攪拌した。攪拌した混合液を−７８℃に冷却し、１．４Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（２０ｍＬ，２．２当量）を数分以上かけて加えた。−７８℃で１時間後、ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）をゆっくり加え、混合液を終夜かけて室温まで昇温した。該溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸（３５ｍＬ）と注意深く処理した。数分後、固体の重炭酸ナトリウムをｐＨが９〜１０になるまで加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層を水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ピュアな物質（２．１ｇ，９２％）を得た。 LC/MS: tR = 1.15分, 189.12 (MH)+.
【０４７３】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アクリル酸 メチルエステル
【化３２１】
2007524568.tif 000353
攪拌したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（０．３９ｇ，１．２当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、テトラメチルグアニジン（０．１６ｍＬ，１．１当量）と室温で処理した。１０分後、７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（０．２ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間攪拌後、溶媒をエバポレートし、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物（０．３５ｇ，８４％）を得た。 LC/MS: tR = 1.61分, 394.16 (MH)+.
【０４７４】
（±）−２−アミノ−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３２２】
2007524568.tif 000354
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アクリル酸 メチルエステル（０．３５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に窒素を流し、パラジウム炭素（１０％，３５ｍｇ）と処理した。該フラスコに水素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、所望の物質（０．２１ｇ，９０％）を得た。
【０４７５】
実施例２０５
（±）−３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化３２３】
2007524568.tif 000355
上記の３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステルのとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.49分, 519.35 (MH)+.
【０４７６】
実施例２０６
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化３２４】
2007524568.tif 000356
３−（７−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステルから上記の実施例２０３のとおり製造した: 1H-NMR (CD3OD) δ1.45 (m, 6H), 1.60-2.05 (m, 14H), 2.20-2.50 (m, 4H), 2.73 (d, J=13.7, 1H), 2.90 (m, 4H), 4.05 (d, J=14.0, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.65 (dd, J=12.2, 14.3, 1H), 4.95 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.9, 1H), 6.92 (dd, J=7.6, 6.1, 1H), 7.13(m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.05(s, 1H). マススペクトル: 655.40 (MH)+.
【０４７７】
４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチル スルフィド
【化３２５】
2007524568.tif 000357
４−ブロモ−２，６−ジエチルアニリン（６．３ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を２４％塩酸（１５ｍＬ）で懸濁した。生じた混合物を−２０℃で冷却し、亜硝酸ナトリウム（２．０ｇ，１．０５当量）の水（５ｍＬ）溶液を−５℃の以下の温度を維持しながら、３０分以上かけて滴下して処理した。さらに−５℃〜−２０℃で３０分後、該混合液を固体の酢酸ナトリウムで約ｐＨ５まで中和した。この混合液（−１０℃を維持した）を攪拌したｔ−ブチルチオール（３．１５ｍＬ，１．０当量）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に０℃で約３０分以上かけて、少量ずつ加えた。添加に続いて、混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、粉砕した氷（約５０ｍＬ）を加えた。生じた明茶色の固体を濾過で回収し、水で洗浄し、高真空下で数時間乾燥し、所望の生成物（６．０ｇ，６６％）を与えた。 1H-NMR (CDCl3) δ1.15 (t, J=7.6, 6H), 1.50 (s, 9H), 2.27 (m, 4H), 7.21 (s, 2H). マススペクトル: 331.08 (MH)+.
【０４７８】
５−ブロモ−７−エチル−３−メチルインダゾール
【化３２６】
2007524568.tif 000358
火力乾燥した丸底フラスコに、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチル スルフィド（４．０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）およびカリウム ｔ−ブトキシド（１３．２ｇ，１０当量）を加えた。攪拌子を加え、混合物を窒素下に置いた。これに、無水ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）を加えた。該混合液を室温で激しく終夜攪拌した。該反応混合液を、粉砕した氷（１３０ｍＬ）および１０％塩酸（６０ｍＬ）の混合液に注意深く注いだ。生じた懸濁液を濾過で回収し、水で数回洗浄した。該固体を回収し、真空乾燥し、２．８５ｇ（９８％）をベージュ色の固体として得た。 1H-NMR (CD3OD) δ1.32 (t, J=7.6, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.68 (s, 1H). マススペクトル: 239.26 (MH)+.
【０４７９】
７−エチル−３−メチルインダゾール−５−カルボキシアルデヒド
【化３２７】
2007524568.tif 000359
５−ブロモ−７−エチル−３−メチルインダゾール（２．８５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．３１ｇ，１．１当量）は、磁気攪拌子を含んだ火力乾燥した丸底フラスコに秤量して加えた。窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えた。該混合液が均一になるまで、室温で１５分攪拌した。攪拌した混合液を−７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．４Ｍ，１８．７ｍＬ，２．０当量）を数分以上かけて加えた。−７８℃で１時間後、ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）をゆっくり加え、該混合液を室温まで終夜かけて昇温させた。該溶液を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）と注意深く処理した。数分後、固体の重炭酸ナトリウムをｐＨ９〜１０になるまで加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層を水（２×）、飽和食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ピュアな物質（１．５ｇ，６７％）を得た。 LC/MS: tR = 1.15分, 189.12 (MH)+.
【０４８０】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル
【化３２８】
2007524568.tif 000360
攪拌したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（３．１７ｇ，９．５７ｍｍｏｌ，１．２当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液をテトラメチルグアニジン（１．１ｍＬ，１．１当量）と室温で処理した。１０分後、７−エチル−３−メチルインダゾール−５−カルボキシアルデヒド（１．５ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間攪拌後、溶媒をエバポレートし、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物（２．５ｇ，８０％）を得た。 LC/MS: tR = 1.61分, 394.16 (MH)+.  
【０４８１】
（±）−２−アミノ−３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３２９】
2007524568.tif 000361
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸 メチルエステル（１．０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）に窒素を流し、パラジウム炭素（１０％，１００ｍｇ）と処理した。該フラスコに水素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌させた。反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、所望の物質（０．６ｇ，９１％）を得た。 1H-NMR (CD3OD) δ1.32 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.88 (dd, J =7.3, 7.6, 1H), 2.89 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 3.02 (dd, J=6.4, 7.0, 1H), 3.11 (dd, J=7.6, 5.8, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.65 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H). マススペクトル: 262.24 (MH)+.
【０４８２】
実施例２０７
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル−メチル）−２−オキソエチル］アミド
【化３３０】
2007524568.tif 000362
（±）−２−アミノ−３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステルから上記の実施例２０３のとおり製造した。1H-NMR (CD3OD) δ1.35 (m, 3H), 1.85-2.20 (m, 4H), 2.50 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.88-3.25 (m, 7H), 3.35 (s, 1H), 3.47 (dd, J=7.3, 7.3, 1H), 4.00-4.40 (m, 7H), 4.70 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 6.79 (d, J=7.6, 1H), 6.93 (dd, J=7.3, 7.3, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (dd, J=7.3, 7.6, 1H), 7.45 (m, 1H). マススペクトル: 655.50 (MH)+.
【０４８３】
実施例２０８
（±）−４−（２，２−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化３３１】
2007524568.tif 000363
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドから上記の実施例２０３のとおり製造した： 1H-NMR (CD3OD) δ1.20-2.10 (m, 12H), 2.20-2.60 (m, 6H), 2.90 (m, 6H), 3.78-4.11 (m, 4H), 4.60 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.1, 1H), 6.79 (dd, J=7.67, 7.3, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 8.03 (s, 1H). マススペクトル: 663.60 (MH)+.
【０４８４】
実施例２０９
（±）−４−（２，２−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化３３２】
2007524568.tif 000364
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドから実施例２０３に記載のとおり製造した： 1H-NMR (CD3OD) δ1.35 (m, 3H), 1.42-2.05 (m, 10H), 2.40 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.67-3.12 (m,  7H), 3.85 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.03 (m, 3H), 4.65 (m, 4H), 4.95 (dd, J=4.9, 5.8, 1H), 6.73 (d, J=7.9, 1H), 6.98 (dd, J=7.3, 6.4, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.88 (s, 1H). マススペクトル: 691.51 (MH)+.
【０４８５】
実施例２１０
（±）−２−［４−（６−シアノ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３３３】
2007524568.tif 000365
上記の３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステルのとおり製造した： LC/MS: tR = 1.34分, 516.40 (MH)+.
【０４８６】
実施例２１１
（±）−４−（６−シアノ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド
【化３３４】
2007524568.tif 000366
２−オキソ−３−ピペリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリルから上記の実施例２０３のとおり製造した： 1H-NMR (CD3OD) δ1.80 (m, 12H), 2.40 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.70-3.20 (m, 10H), 4.00-4.30 (m, 6H), 5.00 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.90 (d, J=7.8, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 8.05 (s, 1H). マススペクトル: 652.64 (MH)+.
【０４８７】
実施例２１２
（±）−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド
【化３３５】
2007524568.tif 000367
３−ピペリジン−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オンから上記の実施例２０３のとおり製造した： 1H-NMR (CD3OD) δ1.40-2.00 (m, 12H), 2.30-2.60 (m, 8H), 2.70-3.20 (m, 10H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (d, J=9.5, 1H), 4.00-4.30 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H). マススペクトル: 652.64 (MH)+.
【０４８８】
実施例２１３
（±）−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド
【化３３６】
2007524568.tif 000368
６−ヒドロキシ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンから上記の実施例２０３のとおり製造した： LC/MS: tR = 1.24分, 643.62 (MH)+.
【０４８９】
実施例２１４
（±）−４−（８−メトキシ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド
【化３３７】
2007524568.tif 000369
８−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンから上記の実施例２０３のとおり製造した： 1H-NMR (CD3OD) δ1.40-2.00 (m, 12H), 2.40 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 3.00-3.20 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.00-4.60 (m, 6H), 5.00 (m, 2H), 6.70 (dd, J=8.5, 10.1, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.47 (s, 1H). マススペクトル: 657.41 (MH)+.
【０４９０】
実施例２１５
（±）−４−（８−クロロ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル｝アミド
【化３３８】
2007524568.tif 000370
２−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンから上記の実施例２０３のとおり製造した： 1H-NMR (CD3OD) δ1.40-2.00 (m, 14H), 2.30-2.60(m, 8H), 2.80 (m, 4H), 3.50 (m, 3H), 3.98 (s, 1H), 4.10 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.95 (dd, J=7.9, 7.9, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.26 (dd, J=6.7, 7.6, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.04 (s, 1H). マススペクトル: 661.27 (MH)+.
【０４９１】
実施例２１６
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）−１−カルボキサミド
【化３３９】
2007524568.tif 000371
上記の実施例２０３のとおり製造した： LC/MS: tR = 1.51分, 641.63 (MH)+.
【０４９２】
実施例２１７
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド
【化３４０】
2007524568.tif 000372
上記の実施例２０３のとおり製造した： LC/MS: tR = 1.48分, 642.61 (MH)+.
【０４９３】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロフェニルカーバメート
【化３４１】
2007524568.tif 000373
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４５．２ｇ，２０７ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液に、２−フルオロアニリン（２０．０ｍＬ，２０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応液を加熱還流し、そのまま６時間維持した。冷却し、濃縮し、ペンタンで濃縮し、５％クエン酸で洗浄し、次いで、１Ｍ硫酸水素カリウム（２×）、水、２０％水酸化カリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４８．０ｇ（定量的）を琥珀色の油状物として得て、精製することなく用いた。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.52 (s, 9H), 6.68 (bs, 1H), 6.85-7.20 (m, 3H), 8.07 (dd, J=8.1, 8.1, 1H).  マススペクトル: 234.18 (MNa)+.
【０４９４】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸
【化３４２】
2007524568.tif 000374
ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロフェニルカーバメート（４４．０ｇ，２０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６０ｍＬ）溶液に、１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（３０６ｍＬ，２．５当量）を−７８℃で滴下して加えた。添加完了後、反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。溶液を−２０℃まで徐々に昇温し、再度−７８℃に冷却し、二酸化炭素（過剰量）およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）のスラリーにカニューラで移した。溶液を室温までゆっくり昇温させた。該反応混合液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除き、水およびジエチルエーテルを含んだ分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層をジエチルエーテルで２回以上抽出した。該エーテル溶液を廃棄した。水層を５％クエン酸で酸性とし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。該エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、明黄色の固体を与え、熱トルエンから再結晶し、３７．１ｇ（７０％）を淡黄色の固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.50 (s, 9H), 6.25 (bs, 1H), 7.18 (ddd, J=7.9, 7.9, 4.9, 1H), 7.33 (dd, J=9.5, 9.2, 1H), 7.79 (d, J=7.9, 1H), 7.94 (s, 1H). マススペクトル: 278.21 (MNa)+.
【０４９５】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−フルオロフェニルカーバメート
【化３４３】
2007524568.tif 000375
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸（３７．１ｇ，１４５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（３５．６ｍＬ，１．２０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１．６ｇ，１．１当量）、およびトリエチルアミン（４４．１ｇ，３．０当量）の酢酸エチル（４５０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．７ｇ，１．１当量）を一度に加えた。最初に、溶液の状態になるが、急速に沈殿を形成した。反応液は、還流冷却管を取り付けて、５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２×）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×）、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、６７．０ｇ（定量的）を白色固体として得て、精製することなく用いた。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.48 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.99 (bd, J=11.0, 2H), 2.17 (dd, J=11.0, 11.0, 2H), 2.84 (bd, J=11.3, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 6.13 (bd, J=7.6, 1H), 7.10-7.28 (m, 4H), 7.31 (m, 4H), 7.59 (s, 1H). マススペクトル: 428.41 (MH)+.
【０４９６】
２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロベンズアミド
【化３４４】
2007524568.tif 000376
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−フルオロフェニルカーバメート（６７．０ｇ，１５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を除き、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、水（３×）、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４７．６ｇ（９３％）を白色固体として得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 328.33 (MH)+.
【０４９７】
Ｎ−（２−アミノ−３−フルオロベンジル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン
【化３４５】
2007524568.tif 000377
水素化リチウムアルミニウム（１６．１ｇ，４２４ｍｍｏｌ，３．５０当量）のジオキサン（８００ｍＬ）の還流した懸濁液に、２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロベンズアミド（３９．７ｇ，１２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）溶液をガスの発生が安全に流れる速度で加えた。添加完了後、生じた懸濁液を４時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却し、２０％水酸化カリウムを注意深く加えクエンチした。白色の濾過可能な沈殿を生じ、固体をガラス濾過器で濾過し、溶離液を濃縮し、３６．３ｇ（９６％）を明黄色の油状物として得て、精製することなく用いた。 マススペクトル: 314.29 (MH)+.
【０４９８】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化３４６】
2007524568.tif 000378
Ｎ−（２−アミノ−３−フルオロベンジル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン（３６．３ｇ，１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２０．７ｇ，１．１０当量）を一度に室温で加えた。該反応液を室温で３時間攪拌し、３０分間加熱還流し、濃縮した。生じた固体をジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１）で溶解し、水（３×）、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を湿った黄色の固体として得た。固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、３０．０ｇ（７６％）を白色粉末として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.68 (m, 2H), 1.86 (dddd, J=11.9, 11.9, 11.9, 3.4, 2H), 2.14 (dd, J=11.6, 10.1, 2H), 2.98 (d, J=11.6, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.34-4.44 (m, 3H), 6.71 (bs, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.94 (dd, J=9.2, 9.2, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H).  マススペクトル: 340.30 (MH)+.
【０４９９】
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３−（ピペリジン-４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化３４７】
2007524568.tif 000379
２５０ｍＬのフラスコに、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１．４０ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５．０ｍＬ）を加えた。該懸濁液を溶解するためにヒートガンで加熱した。該フラスコに窒素を流し、パラジウム炭素（１４１ｍｇ，０．０３２当量）と処理し、窒素次いで水素を流し、水素雰囲気下で激しく終夜攪拌した。該反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮し、０．９９ｇ（９７％）を白色固体として得て、精製することなく用いた。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.71 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.77 (bs, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.95 (m, 1H). マススペクトル: 250.22 (MH)+.
【０５００】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４８】
2007524568.tif 000380
２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロベンズアミド（７５０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２２７ｍｇ，０．３３当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を除き、該反応液を６時間加熱還流した。該反応液を濃縮し、酢酸エチルで溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、白色固体（７００ｍｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０５ｍｇ（２５％）を白色固体として得た。 マススペクトル: 354.13 (MH)+.
【０５０１】
８−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４９】
2007524568.tif 000381
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７５．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（８．００ｍｇ，０．０３５当量）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液を含むフラスコに、最初に窒素次いで水素を流した。該反応液を水素雰囲気下で終夜攪拌した。該反応液に窒素を流し、セライト濾過し、濃縮し、５３ｍｇ（９５％）を白色固体として、精製することなく用いた。 マススペクトル: 264.25 (MH)+.
【０５０２】
８’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（１−フェニルメチルピペリジン）−４，４’−キナゾリン
【化３５０】
2007524568.tif 000382
５００ｍＬの３頸フラスコに、ポリリン酸（１１０ｍＬ）を入れ、マグネティックスターラー、窒素吸入、および脱気管を取り付けた。フラスコに窒素を流し、油浴で１０５℃まで加熱した。これに、１−ベンジル−４−ピペリドン（２１．０ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）を加えた。これに、Ｎ−（２−フルオロフェニル）ウレア（２１．３ｇ，１．２当量）を２時間以上かけて、少量ずつ加えた。反応液を激しく攪拌しながら１６０℃まで加熱した。２時間後、反応液を粉砕した氷に注いでクエンチし、２０％水酸化カリウムで中和した。該反応混合液をジクロロメタンで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。すべてのロットを分取用ＨＰＬＣ（〜１３０注入）で精製し、かなり純度の高い生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで再精製し、固体を得て、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、２７５ｍｇ（０．７％）を白色固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.91 (dd, J=13.7, 2.1, 2H), 2.10 (ddd, J=13.1, 13.1, 4.3, 2H), 2.27 (ddd, J=12.5, 12.5, 2.1, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 5.40 (bs, 1H), 6.90 (bs, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.32 (m, 4H). マススペクトル: 326.13 (MH)+.
【０５０３】
８’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロピペリジン−４，４’−キナゾリン
【化３５１】
2007524568.tif 000383
８’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（１−フェニルメチルピペリジン）−４，４’−キナゾリン（２５０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液に、パラジウム炭素（３０．０ｍｇ，０．０３７当量）を加えた。反応液に水素を流し、水素雰囲気下で終夜攪拌した。風船を除き、反応液に窒素を流し、セライト濾過し、さらにメタノールで洗浄し、濃縮し、１５８ｍｇ（８７％）を白色固体として得て、精製することなく用いた。 1H-NMR (CDCl3/CD3OD, 500MHz) δ1.87 (d, J=12.8, 2H), 2.15 (ddd, J=14.0, 14.0, 5.5, 2H), 3.10 (m, 4H), 6.84 (m, 2H), 6.93 (d, J=7.0, 1H). マススペクトル: 236.11 (MH)+.
【０５０４】
実施例２１８
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３５２】
2007524568.tif 000384
上記の実施例２０３のとおり製造した： 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.24 (m, 2H), 1.55-2.07 (m, 5H), 2.57 (m, 1H), 2.82 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.35 (m, 5H), 3.48 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.33-4.57 (m, 2H), 5.06 (dd, J=6.7, 6.7, 1H), 5.22 (d, J=1.8, 2H), 6.78 (d, J=7.6, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.00-7.18 (m, 3.5 H), 7.37 (d, J=9.8, 1H), 7.46 (s, 0.5H), 7.91 (dd, J=10.1, 1.8, 1H). マススペクトル: 596.43 (MH)+.
【０５０５】
実施例２１９
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（６，７−ジヒドロ−７，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３５３】
2007524568.tif 000385
上記の実施例２０３のとおり製造した： 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.11 (m, 3H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 3.32 (m, 9H), 3.48 (m, 4H), 4.00-4.45 (m, 6H), 5.05-5.25 (m, 2H), 6.77 (d, J=6.1, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.30-7.60 (m, 2H), 7.95 (m, 1H). マススペクトル: 624.49 (MH)+.
【０５０６】
実施例２２０
（±）−メチル ２−（４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)プロパノエート
【化３５４】
2007524568.tif 000386
上記の３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステルのとおり製造した： 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.53-1.68 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.05 (m, 6H), 3.09 (dd, JAB=13.7, 6.1, 1H), 3.14 (dd, JAB=14.0, 6.1, 1H), 3.35 (bs, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.88-4.02 (m, 2H), 4.22 (d, JAB=15.6, 1H), 4.25 (d, JAB=15.3, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.71 (dd, J=6.1, 6.1, 1H), 6.78 (d, J=7.3, 1H), 6.84 (ddd, J=7.6, 7.6, 4.9, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.91 (s, 1H). マススペクトル: 509.25 (MH)+.
【０５０７】
実施例２２１
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３５５】
2007524568.tif 000387
上記の実施例２０３の通り製造した： 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ -0.25 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 1.25-2.10 (m, 13H), 2.20-2.63 (m, 6H), 2.68-2.98 (m, 4H), 3.00-3.22 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.44 (bs, 1H), 4.00-4.50 (m, 6H), 4.64 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.85-7.05 (m, 3H), 7.08 (s, 0.4H), 7.20 (s, 0.6H), 7.46 (d, J=7.0, 1H), 7.99 (s, 0.4H), 8.05 (d, J=2.4, 0.6H). マススペクトル: 645.58 (MH)+.
【０５０８】
実施例２２２
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３５６】
2007524568.tif 000388
上記の実施例２０３のとおり製造した：1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.73 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.80-3.26 (m, 7H), 3.43 (m, 2H), 3.65-3.95 (m, 3H), 4.14 (dd, J=21.7, 14.3, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 5.15 (dd, J=7.9, 6.4, 1H), 5.90 (bs, 1H), 6.80 (d, J=7.3, 1H), 6.83-7.01 (m, 4H), 7.06 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). マススペクトル: 639.36 (MH)+.
【０５０９】
実施例２２３
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３５７】
2007524568.tif 000389
上記の実施例２０３のとおり製造した：1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.73 (m, 4H), 2.26 (dd, J=7.9, 7.6, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.75-3.05 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 3.19-3.45 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 4.13 (dd, J=16.5, 15.3, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.15 (dd, J=8.2, 6.1, 1H), 5.85 (bs, 1H), 6.70-6.84 (m, 3H), 6.85-7.02 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). マススペクトル: 657.35 (MH)+.
【０５１０】
実施例２２４
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３５８】
2007524568.tif 000390
上記の実施例２０３のとおり製造した：1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.62-1.78 (m, 4H), 2.24 (dd, J=7.9, 8.2, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 3.08 (dd, JAB=13.1, 8.6, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.13 (dd, J=19.8, 15.0, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J=8.2, 5.8, 1H), 5.82 (bs, 1H), 6.58 (dd, J=8.2, 8.2, 1H), 6.81 (d, J=7.6, 1H), 6.85-7.05 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H). マススペクトル: 657.37 (MH)+.
【０５１１】
実施例２２５
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３５９】
2007524568.tif 000391
上記の実施例２０３のとおり製造した：1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ1.60-1.79 (m, 4H), 2.03 (dd, J=8.5, 8.2, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (dd, J=8.6, 8.5, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.15 (dd, J=15.9, 15.3, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 5.19 (dd, J=7.9, 5.8, 1H), 5.84 (bs, 1H), 6.54 (d, J=7.6, 1H), 6.81 (d, J=7.6, 1H), 6.89 (ddd, J=7.6, 7.6, 5.2, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.00-7.23 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). マススペクトル: 653.38 (MH)+.
【０５１２】
実施例２２６
（±）−メチル ２−（４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート
【化３６０】
2007524568.tif 000392
上記の３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステルの通り製造した：1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ1.33 (m, 3H), 1.39-1.72 (m, 4H), 2.70-2.95 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.95-4.30 (m 4H), 4.38 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.38 (s, 1H). マススペクトル: 537.47 (MH)+.
【０５１３】
実施例２２７
（±）−Ｎ−（３−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３６１】
2007524568.tif 000393
上記の実施例２０３のとおり製造した：1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ-0.36 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 1.21 (bd, J=11.9, 1H), 1.28-2.00 (m, 19H), 2.31 (dd, J=11.6, 11.3, 1H), 2.40 (dd, J=13.1, 11.6, 1H), 2.79-3.16 (m, 7H), 3.72 (m, 1H), 3.85-4.03 (m, 1H), 4.10-4.48 (m, 5H), 4.53 (bd, J=11.0, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.85-7.03 (m, 3H), 7.08 (s, 0.2H), 7.18 (s, 0.8H), 7.37 (s, 1H). マススペクトル: 673.42 (MH)+.
【０５１４】
実施例２２８
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３６２】
2007524568.tif 000394
上記の実施例２０３のとおり製造した：1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ0.71 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.40-2.15 (m, 13H), 2.50-3.29 (m, 9H), 3.32-3.64 (m, 3H), 4.14 (d, JAB=12.8, 1H), 4.17 (d, JAB=11.6, 1H), 4.32-4.45 (m, 3H), 4.68 (bd, J=13.4, 1H), 4.92 (m, 1H), 6.87-7.22 (m, 6H). マススペクトル: 648.47 (MH)+.
【０５１５】
実施例２２９
（±）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−８’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）−１−カルボキサミド
【化３６３】
2007524568.tif 000395
上記の実施例２０３のとおり製造した：1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ-0.23 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 1.20-2.10 (m, 22H), 2.25-2.55 (m, 7H), 2.58 (s, 3H), 2.74 (d, J=11.3, 1H), 2.94 (dd, J=12.5, 12.2, 2H), 3.00-3.20 (m, 5H), 3.40-3.65 (m, 2H), 3.80-4.15 (m, 4H), 4.55-4.73 (m, 2H), 4.96 (dd, J=7.9, 7.6, 1H), 5.01 (dd, J=10.4, 5.8, 1H), 6.65-7.15 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.04 (s, 1H). マススペクトル: 631.29 (MH)+.
【０５１６】
実施例２３０
（±）−４−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３６４】
2007524568.tif 000396
上記の実施例２０３のとおり製造した：1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ-0.26 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 1.20-2.10 (m, 11H), 2.20-2.80 (m, 9H), 2.90 (m, 3H), 3.10 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.06 (bd, J=13.4, 1H), 4.17 (d, JAB=15.9, 1H), 4.22 (d, JAB=13.1, 1H), 4.64 (dd, J=24.4, 13.1, 1H), 4.91-5.13 (m, 2H), 7.00-7.25 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.92-8.08 (m, 1H).  マススペクトル: 659.59 (MH)+.
【０５１７】
（Ｒ）−メチル ２−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエート
【化３６５】
2007524568.tif 000397
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジアミノフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（５００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の混合液を８０℃で１６時間加熱した。該反応混合液を氷水（７５ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、標記化合物（４５９ｍｇ，収率８４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.37 (bs, 1H) 7.35 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 8.4, 4.8Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 13.9, 4.8Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.5, 8.4Hz, 1H). マススペクトル: 288 (MH)+.
【０５１８】
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエート
【化３６６】
2007524568.tif 000398
アミノエステル体である、（Ｒ）−メチル ２−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエート（２３０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６２ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、およびジスクシニミジルカーボネート（１２９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（１５：１）の混合溶液を室温で３０分間攪拌した。該溶液に、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを加え、該反応混合液を室温で１６時間攪拌させた。該反応混合液を濾過し、すべての固体を除き、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：３：２ 塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、標記化合物（２１５ｍｇ，収率７７％）を黄褐色の固体として得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 3H), 6.70-6.68 (m, 2H), 5.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz), 2.95-2.83 (m, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H). マススペクトル: 545 (MH)+.
【０５１９】
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸
【化３６７】
2007524568.tif 000399
エステル体である、（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエート（２２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよびメタノール（１：１混合液，２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（３６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。該混合液を０℃で２時間攪拌し、次いで、−１５℃で６時間保存した。有機溶媒をエバポレートした。水溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）でｐＨを４に調整しながら、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、標記化合物（１７６ｍｇ，収率８２％）を得た。 LC/MS: tR = 2.01分, 531 (MH)+.
【０５２０】
実施例２３１
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３６８】
2007524568.tif 000400
攪拌した酸である（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジン（１２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合液を室温で１６時間攪拌し、精製のために分取用薄層クロマトグラフィー（１：１０，２Ｍアンモニア−メタノール／塩化メチレン）に付し、標記化合物（４．６ｍｇ，収率１２％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ7.73-7.71 (m, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.33 (bs, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 3H), 3.04-2.87 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.86-1.43 (m, 11H), 1.33-1.29 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H), -0.04 - -0.12(m, 1H). LC/MS: tR = 1.97分, 681 (MH)+.
【０５２１】
実施例２３２
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３６９】
2007524568.tif 000401
上記の実施例２３１のとおり製造した。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ7.69-7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.8Hz, 1H), 3.26-3.11 (m, 5H), 2.87 (s, 6H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H). LC/MS: tR = 2.37分, 558 (MH)+.
【０５２２】
ベンジル（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチルカーバメート
【化３７０】
2007524568.tif 000402
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジアミノフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（６００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）希釈溶液に、トリエチルアミン（３２０ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、続いて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２８０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を室温で１６時間攪拌し、次いで、濾過し、固体を除去した。濾液をエバポレートし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１２、メタノール／塩化メチレン）に付し、標記化合物（３１３ｍｇ，収率５９％）を得た。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ7.28-7.21 (m, 5H), 6.94-6.83 (m, 3H), 5.06-4.95 (m, 2H), 4.46-4.41 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H). LC/MS: tR = 2.11分, 370 (MH)+.
【０５２３】
（Ｒ）−メチル ２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパノエート
【化３７１】
2007524568.tif 000403
ベンジル（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチルカーバメート（２６５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）混合液は、パール装置を用いて、５０ｐｓｉの水素下、１．５時間攪拌した。該反応混合液を３回の真空／窒素パージサイクルでパージした。次いで、該反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで数回に分けてリンスした。メタノール濾液をエバポレートし、標記化合物（１６８ｍｇ，定量的収率）を得た。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ6.97 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.04-2.89 (m, 2H). LC/MS: tR = 0.87分, 236 (MH)+.
【０５２４】
実施例２３３
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパノエート
【化３７２】
2007524568.tif 000404
上記の（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートのとおり製造した。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ7.16-7.08 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 4H). LC/MS: tR = 1.77分, 493 (MH)+.
【０５２５】
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン酸
【化３７３】
2007524568.tif 000405
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸を上記の通り製造した。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ7.16-7.09 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 4H), 6.76 (d, J = 7.3Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, 1H). LC/MS: tR = 1.83分, 479 (MH)+.
【０５２６】
実施例２３４
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−オキソ−１（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３７４】
2007524568.tif 000406
上記の実施例２３１のとおり製造した。 1H-NMR(CD3OD, 300MHz) δ7.17-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 7H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.53-2.32 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 8H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.03-0.89 (m, 1H), 0.10- -0.02 (m, 1H). マススペクトル: 629.22 (MH)+.
【０５２７】
実施例２３５
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチル）−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３７５】
2007524568.tif 000407
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.96分, 506 (MH)+.
【０５２８】
（Ｒ）−メチル ２−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン）カルボニルアミノ］−３−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパノエート
【化３７６】
2007524568.tif 000408
上記の（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートのとおり製造した。 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ10.54 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.96-6.79 (m, 7H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.67-1.55 (m, 4H). LC/MS: tR = 1.62分, 479 (MH)+.
【０５２９】
（Ｒ）−２−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン）カルボニルアミノ］−３−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン酸
【化３７７】
2007524568.tif 000409
上記の（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸のとおり製造した。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ7.19-7.14 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 5H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 1.94-1.73 (m, 4H). LC/MS: tR = 1.67分, 465 (MH)+.
【０５３０】
実施例２３６
Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−オキソ−１（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン）カルボキサミド
【化３７８】
2007524568.tif 000410
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.55分, 615 (MH)+.
【０５３１】
４−アセトアミド−３−メチル安息香酸
【化３７９】
2007524568.tif 000411
４−アミノ−３−メチル安息香酸（６０ｇ，０．４０ｍｏｌ）の塩化メチレン（８００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１２１ｇ，１．１９ｍｏｌ）を加えた。該溶液は、澄明になる。次いで、無水酢酸（８１ｇ，０．７９ｍｏｌ）を加え、該反応混合液を室温で６０時間攪拌した。溶媒をエバポレートした。残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、標記化合物（４３ｇ，収率５６％）を黄褐色の固体として得た。 1H-NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ9.36 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LC/MS: tR = 1.22分, 194 (MH)+.
【０５３２】
４−アセトアミド−３−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化３８０】
2007524568.tif 000412
６０％硝酸の硫酸（４１０ｍＬ）溶液に、４−アセトアミド−３−メチル安息香酸（４３ｇ，０．２２ｍｏｌ）を氷浴で冷却しながら、４０分以上かけて少量に分けて加えた。すべてのアミドを添加完了後、該反応混合液を０℃で１時間攪拌し、次いで、氷（１５００ｍＬ）にかなりゆっくりと注ぎ入れた。黄色の固体を濾過で回収し、氷冷水で洗浄し、標記化合物（３８ｇ，収率７２％）を得た。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). マススペクトル: 237 (MH)+.
【０５３３】
４−アミノ−３−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化３８１】
2007524568.tif 000413
４−アセトアミド−３−メチル−５−ニトロ安息香酸（３８ｇ，０．１６ｍｏｌ）の３Ｎ塩酸（８００ｍＬ）懸濁液を８時間加熱還流し、次いで、室温で８時間攪拌した。黄色固体を濾過により回収し、塩化メチレンおよびメタノールの混合液で２Ｌフラスコに移した。溶媒を高真空下でエバポレートし、標記化合物（２３ｇ，収率７４％）を得た。 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 12.79 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). 13C-NMR (d6-DMSO, 75MHz) δ166.0, 147.0, 135.1, 130.0, 126.4, 125.9, 116.7, 17.9. LC/MS: tR = 1.23分, 195 (MH)-.
【０５３４】
３−メチル−４，５−ジニトロ安息香酸
【化３８２】
2007524568.tif 000414
４−アミノ−３−メチル−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）懸濁液に、過酸化水素（５０ｗｔ％，１５ｍＬ）を加えた。該反応混合液を５０℃で２時間加熱し、該溶液は、最終的には暗橙色溶液から淡黄色の澄明溶液となる。該反応混合液を氷水（８００ｍＬ）にゆっくり注いだ。固体を濾過により回収し、真空乾燥し、標記化合物（４．０ｇ，収率７０％）をオフホワイトな固体として得た。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 2.45 (s, 3H). 13C-NMR (CD3OD, 75MHz) δ165.8, 147.4, 142.0, 139.3, 134.8, 134.6, 125.4, 17.2. マススペクトル: 225.14 (MH)-.
【０５３５】
（３−メチル−４，５−ジニトロフェニル）メタノール
【化３８３】
2007524568.tif 000415
３−メチル−４，５−ジニトロ安息香酸（４．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で−７０℃に冷却した。この溶液に、１Ｍ ボラン−テトラヒドロフランのテトラヒドロフラン溶液（３５．４ｍＬ）を加えた。該反応混合液を室温までゆっくり昇温させて、１６時間攪拌した。反応は、未完了であり、再び−５０℃に冷却し、さらに１Ｍ ボラン−テトラヒドロフランのテトラヒドロフラン（３５．４ｍＬ）を加えた。また、該反応混合液を終夜で室温までゆっくり昇温させた。反応を０℃に冷却しながら、酢酸および水（１：１，３０ｍＬ）の混合液でクエンチした。３０分間攪拌後、すべての有機溶媒をエバポレートし、水溶性物質を氷冷した飽和重炭酸ナトリウム（３５０ｍＬ）溶液に、少量ずつ注ぎ中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２ ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（３．２ｇ，収率８６％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.00(s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3, 75MHz) δ144.5, 143.3, 140.9, 134.3, 132.9, 120.8, 63.0, 17.4.
【０５３６】
３−メチル−４，５−ジニトロベンズアルデヒド
【化３８４】
2007524568.tif 000416
火力乾燥したフラスコで、酸化マンガン（ＩＶ）（３６．０ｇ，４１４ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸して乾燥した。次いで、（３−メチル−４，５−ジニトロフェニル）メタノール（３．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を、二酸化マンガンを含むフラスコに移した。該反応混合液を５０℃で３時間攪拌しながら加熱した。反応完了後、該反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、二酸化マンガンを除去し、セライトをクロロホルムで数回洗浄した。濾液をエバポレートし、標記化合物（１．４ｇ，収率４４％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ10.09 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).
【０５３７】
ベンジル （Ｚ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（３−メチル−４，５−ジニトロフェニル）ビニルカーバメート
【化３８５】
2007524568.tif 000417
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（２．４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（７２９ｍｇ，６．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、該混合液を−７８℃で１時間攪拌した。この混合液に、３−メチル−４，５−ジニトロベンズアルデヒド（１．４ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合液を室温までゆっくり昇温させて、次いで、室温で１６時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント条件，１：２→１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）に付した。次いで、生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から再結晶し、標記化合物（１．７ｇ，収率６２％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.01 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 6H), 6.94 (bs, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3, 75MHz) δ164.7, 152.5, 143.1, 140.6, 137.7, 137.0, 135.3, 132.5, 128.8, 128.7, 128.6, 127.1, 123.5, 123.2, 68.3, 53.5, 17.4. マススペクトル: 414.20 (MH)-.
【０５３８】
ベンジル （Ｒ）−１−(メトキシカルボニル）−２−（３−メチル−４，５−ジニトロフェニル）エチルカーバメート
【化３８６】
2007524568.tif 000418
３回の真空／窒素パージサイクルに付したグローブバッグ内で、攪拌子を備えたAIRFREE（登録商標）(シュレンク社）反応フラスコに、（−）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ） トリフルオロメチルスルホネート（１２５ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，４ｍｏｌ％）を加え、ラバーセプタムで密封し、グローブバッグから除いた。該ベンジル （Ｚ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（３−メチル−４，５−ジニトロフェニル）ビニルカーバメート（１．６５ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）は、攪拌子を備えた二つ目のAIRFREE（登録商標）（シュレンク社）反応フラスコに秤量して入れ、ラバーセプタムで密封した。３回の真空／窒素パージサイクル後、無水塩化メチレン（４０ｍＬ）で溶解した。溶媒を添加前に少なくとも１時間、窒素を噴霧することにより脱酸素化した。一旦溶液とし、混合液を再び３回の真空／窒素パージサイクルに付した。デヒドロアミノ酸溶液を、触媒を含むAIRFREE（登録商標）（シュレンク社）反応フラスコにカニューラで加えた。該反応混合物を５回の真空／水素パージサイクルに付し、１気圧の水素下にフラスコを曝した。１６時間後、該反応混合物は、３回の真空／窒素パージサイクルでパージした。溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物（１．５８ｇ，９５％）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.75 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 6H), 5.37 (d, J = 7.0Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.70-4.46 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 13.9, 5.5Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 6.2Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).  LC/MS: tR = 2.71分, 418 (MH)+.
【０５３９】
ベンジル （Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（３，４−ジアミノ−５−メチルフェニル）エチルカーバメート
【化３８７】
2007524568.tif 000419
固体のギ酸アンモニウム（７５５ｍｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を、ベンジル （Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（３−メチル−４，５−ジニトロフェニル）エチルカーバメート（５００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（４７０ｍｇ，７．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ，窒素で２時間脱気した）懸濁液に、０℃で少量ずつ加えた。生じた混合物を室温で６０時間攪拌した。反応未完了であった。該反応混合物を再び０℃に冷却し、さらに亜鉛粉末（４７０ｍｇ，７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を反応が完結する時まで、４時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、亜鉛を除いた。該濾液をエバポレートした。トルエンおよび酢酸エチル（１：１）混合液、続いて、酢酸（２ｍＬ）を加えた。さらに混合液をすべての有機固体が溶解するまで希釈し、次いで、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。次いで、残渣を酢酸エチルで再溶解し、４Ｎの塩酸ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。溶媒をエバポレートし、標記化合物（５１５ｍｇ，定量的収率）を二塩酸塩として得た。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ7.35-7.30 (m, 5H), 6.94-6.93 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.25 (s, 3H). LC/MS: tR = 1.79分, 358 (MH)+.
【０５４０】
ベンジル （Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）エチルカーバメート
【化３８８】
2007524568.tif 000420
ベンジル （Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（３，４−ジアミノ−５−メチルフェニル）エチルカーバメート（２５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（４０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、室温で数分以上かけて滴下して加えた。生じた混合液を室温で３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却した。水酸化アンモニウムおよび水（１：１，１５ｍＬ）の混合液を、ｐＨが１１に調整するまで加えた。該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１５５ｍｇ，収率７２％）を黄褐色の固体として与えた。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.34 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 6H), 6.93 (s, 1H), 5.40 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.13-5.02 (m, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 13.9, 5.5Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.9, 6.2Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). LC/MS: tR = 2.30分, 369 (MH)+.
【０５４１】
（Ｒ）−メチル ２−アミノ−３−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノエート
【化３８９】
2007524568.tif 000421
ベンジル （Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）エチルカーバメート（１４６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を４．４％ギ酸のメタノール溶液（１２ｍＬ）に溶解した。この溶液を含む反応フラスコに攪拌子を取り付けて、次いで、数分間窒素を流した。溶液にパラジウム炭素（１０％，２００ｍｇ）を加え、反応液を室温で窒素雰囲気下、１６時間攪拌した。該反応混合液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをメタノールで数回洗浄した。濾液をエバポレートし、標記化合物（定量的収率）を得た。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.40 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.19 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). LC/MS: tR = 1.18分, 235 (MH)+.
【０５４２】
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノエート
【化３９０】
2007524568.tif 000422
上記の（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートのとおり製造した。 LC/MS: tR = 2.17分, 492 (MH)+.
【０５４３】
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化３９１】
2007524568.tif 000423
上記の（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸のとおり製造した。 LC/MS: tR = 2.11分, 492 (MH)+.
【０５４４】
実施例２３７
４−（１，２−ジヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３９２】
2007524568.tif 000424
上記の実施例２３１のとおり製造した。 1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ8.01 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 4H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.20-2.82 (m, 7H), 2.75-2.47 (m, 6H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 11H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.97-0.79 (m, 2H), 0.23-0.09 (m, 1H). マススペクトル: 642 (MH)+.
【０５４５】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３９３】
2007524568.tif 000425
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル（３７３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１６８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、シリカゲル（ＥＭサイエンティフィック社、２３０〜４００メッシュ，３．７３ｇ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）混合溶液を９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液として、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物（４０ｍｇ，９．８％）、さらに２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル（７８ｍｇ，１９％）を与えた。構造は、以下に示した反応によって製造された２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステルとの比較により、２Ｄ ＮＭＲで確認した。 1H-NMR (CD3COCD3, 500MHz) δ7.37-7.27 (m, 5H), 7.18 (d, J = 1.0Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.5hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.5Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.0, 5.0Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.0, 9.5Hz, 1H); 13C-NMR (CD3COCD3, 125MHz) δ172.2, 156.4, 154.0, 144.8, 137.6, 133.3, 128.7, 128.2, 128.0, 127.9, 125.0, 66.3, 55.9, 52.0, 37.3; マススペクトル 405 (MH+).
【０５４６】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３９４】
2007524568.tif 000426
Ｎ−クロロコハク酸イミド（３１５ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル（７００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、室温で加えた。混合液を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液として、酢酸エチル／ヘキサン（４：６→１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物（２４２ｍｇ，３２％）をオフイエローな固体として与えた。生成物の構造は、２Ｄ ＮＭＲで確認した。1H-NMR (CD3COCD3, 500MHz) δ10.47 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5Hz, 1H), 5.00 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.0, 5.0Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.0, 10.5Hz, 1H); 13C-NMR (CD3COCD3, 125MHz) δ172.2, 156.5, 154.5, 143.1, 137.5, 130.8, 129.0, 128.9, 128.7, 128.2, 128.0, 112.8, 110.9, 66.3, 54.3, 52.1, 35.8; マススペクトル 405 (MH+).
【０５４７】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３９５】
2007524568.tif 000427
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル（４１８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２２１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、シリカゲル（ＥＭサイエンティフィック、２３０−４００メッシュ、２．５１ｇ）および塩化メチレン（７０ｍＬ）を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液として、酢酸エチル／ヘキサン（２：３）を用いるシリカゲル クロマトグラフィーに付し、標記化合物を与えた。 1H-NMR (CD3COCD3, 500MHz) δ10.71 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.06 (d, 12.5Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.0, 5.0Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 10.0Hz, 1H); 13C-NMR (CD3COCD3, 125MHz) δ172.2, 156.4, 153.8, 144.4, 137.6, 133.7, 129.8, 128.7, 128.2, 128.0, 127.8, 110.1, 100.9, 66.3, 55.9, 52.0, 37.3; マススペクトル 448.03 (MH+).
【０５４８】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３９６】
2007524568.tif 000428
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル（１．０７ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６４３ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）、および酢酸（１５０ｍＬ）の混合液を１０５℃で１４時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液として、酢酸エチル／ヘキサン（２：３、次いで１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物（４４６ｍｇ，３４％）を与えた。標記化合物の構造は、２Ｄ ＮＭＲで確認した。 1H-NMR (CD3COCD3, 500MHz) δ10.46 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 7H), 6.82 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5Hz, 1H), 5.00 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.0, 5.0Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 10.5Hz, 1H); 13C-NMR (CD3COCD3, 125MHz) δ172.2, 156.4, 154.2, 143.7, 137.6, 131.1, 130.6, 128.7, 128.2, 128.0, 118.2, 113.9, 112.9, 66.2, 54.3, 52.1, 38.3; マススペクトル 448.03  (MH+).
【０５４９】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３９７】
2007524568.tif 000429
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル（３２４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｉ（ＰｙＨ）2ＢＦ4（４０９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、シリカゲル（ＥＭサイエンティフィック社、２３０−４００メッシュ、３．２４ｇ）およびジクロロエタン（２０ｍＬ）混合液を９０℃で６時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液として、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１７５ｍｇ，４０％）を与えた。標記化合物の構造は、２Ｄ ＮＭＲで確認した。 1H-NMR (CD3COCD3, 500MHz) δ10.47 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.5Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.0, 5.0Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.0, 9.5Hz, 1H); 13C-NMR (CD3COCD3, 125MHz) δ172.2, 156.4, 153.4, 143.3, 137.6, 134.1, 133.64, 133.60, 128.7, 128.2, 128.0, 110.7, 71.1, 66.3, 56.0, 52.0, 37.1; マススペクトル 496.01 (MH+).
【０５５０】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３９８】
2007524568.tif 000430
トリメチルシリルヨージド（７３ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を共沸乾燥した（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル（１４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に室温で加え、生じた混合液を室温で２時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加え、混合液を室温で１５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣を直接次工程に用いた。 マススペクトル 315.10 (MH)+.
【０５５１】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化３９９】
2007524568.tif 000431
（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステルを上記の通り製造した。 マススペクトル 315.06 (MH)+.
【０５５２】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化４００】
2007524568.tif 000432
（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステルを上記の通り製造した。 マススペクトル 271.10 (MH)+.
【０５５３】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化４０１】
2007524568.tif 000433
（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステルを上記の通り製造した。 マススペクトル 271.16 (MH)+.
【０５５４】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステル
【化４０２】
2007524568.tif 000434
（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）プロピオン酸 メチルエステルを上記の通り製造した。 マススペクトル 363.04 (MH)+.
【０５５５】
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化４０３】
2007524568.tif 000435
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートを上記の通り製造した。 マススペクトル 481.20 (MH)+.
【０５５６】
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化４０４】
2007524568.tif 000436
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートを上記の通り製造した。 マススペクトル 480.24 (MH)+.
【０５５７】
（Ｒ）−３−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化４０５】
2007524568.tif 000437
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートを上記の通り製造した。 マススペクトル 528.16 (MH)+.
【０５５８】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化４０６】
2007524568.tif 000438
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートを上記の通り製造した。 マススペクトル 528.20 (MH)+.
【０５５９】
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化４０７】
2007524568.tif 000439
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートを上記の通り製造した。 マススペクトル 572.20 (MH)+.
【０５６０】
（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化４０８】
2007524568.tif 000440
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートを上記の通り製造した。 マススペクトル 572.15 (MH)+.
【０５６１】
（Ｒ）−３−（４−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 メチルエステル
【化４０９】
2007524568.tif 000441
（Ｒ）−メチル ２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパノエートを上記の通り製造した。 マススペクトル 620.20 (MH)+.
【０５６２】
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化４１０】
2007524568.tif 000442
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸を上記の通り製造した。 マススペクトル 467.18 (MH)+.
【０５６３】
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化４１１】
2007524568.tif 000443
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸を上記の通り製造した。 マススペクトル 466.20 (MH)+. 
【０５６４】
（Ｒ）−３−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化４１２】
2007524568.tif 000444
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸を上記の通り製造した。 マススペクトル 514.20 (MH)+.
【０５６５】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化４１３】
2007524568.tif 000445
上記の（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸に記載のとおり製造した。 マススペクトル 514.24 (MH)+.
【０５６６】
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化４１４】
2007524568.tif 000446
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸を上記の通り製造した。 マススペクトル 558.30 (MH)+.
【０５６７】
（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化４１５】
2007524568.tif 000447
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸を上記の通り製造した。 マススペクトル 558.25 (MH)+.
【０５６８】
（Ｒ）−３−（４−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化４１６】
2007524568.tif 000448
（Ｒ）−２−（４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン酸を上記の通り製造した。 マススペクトル 606.10 (MH)+.
【０５６９】
実施例２３８
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド
【化４１７】
2007524568.tif 000449
上記の実施例２３１の通り製造した。 LC/MS: tR = 1.80分, 630.37 (MH)+.
【０５７０】
実施例２３９
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド
【化４１８】
2007524568.tif 000450
上記の実施例２３１の通り製造した。 LC/MS: tR = 1.71分, 590.34 (MH)+.
【０５７１】
実施例２４０
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド
【化４１９】
2007524568.tif 000451
上記の実施例２３１の通り製造した。 LC/MS: tR = 1.64分, 617.34 (MH)+.
【０５７２】
実施例２４１
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（シクロヘクス−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド
【化４２０】
2007524568.tif 000452
上記の実施例２３１の通り製造した。 LC/MS: tR = 1.69分, 617.35 (MH)+.
【０５７３】
実施例２４２
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（プロプ−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン）−１−カルボキサミド
【化４２１】
2007524568.tif 000453
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.57分, 577.32 (MH)+.
【０５７４】
実施例２４３
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド
【化４２２】
2007524568.tif 000454
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.74分, 616.37 (MH)+.
【０５７５】
実施例２４４
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（シクロヘクス−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド
【化４２３】
2007524568.tif 000455
上記の通り製造した。 LC/MS: tR = 1.79分, 616.36 (MH)+.
【０５７６】
実施例２４５
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−オキソ−１−（４−（プロプ−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−１Ｈ−キナゾリン）−１−カルボキサミド
【化４２４】
2007524568.tif 000456
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.67分, 576.34 (MH)+.
【０５７７】
実施例２４６
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４２５】
2007524568.tif 000457
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.91分, 664.35 (MH)+.
【０５７８】
実施例２４７
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４２６】
2007524568.tif 000458
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.91分, 664.34 (MH)+.
【０５７９】
実施例２４８
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４２７】
2007524568.tif 000459
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.96分, 708.31 (MH)+.
【０５８０】
実施例２４９
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４２８】
2007524568.tif 000460
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.96分, 708.31 (MH)+.
【０５８１】
実施例２５０
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４２９】
2007524568.tif 000461
上記の実施例２３１のとおり製造した。 LC/MS: tR = 1.97分, 756.36 (MH+).
【０５８２】
実施例２５１
（±）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブチルアミド
【化４３０】
2007524568.tif 000462
上記の（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオンのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.38分, 596 (MH)+.
【０５８３】
実施例２５２
（±）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチルアミド
【化４３１】
2007524568.tif 000463
上記の（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオンのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.50分, 609 (MH)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.90 (1H, s), 7.64-7.84 (1H, m), 6.71-7.42 (11H, m), 4.58 (1H, m), 3.82-4.50 (6H, m), 2.21-3.52 (13H, m), 1.42-1.87 (4H, m).
【０５８４】
実施例２５３
（±）−フェニル酢酸 Ｎ’−｛２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチリル｝ヒドラジド
【化４３２】
2007524568.tif 000464
上記の（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオンのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.43分, 630 (M+Na)+.
【０５８５】
実施例２５４
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−４−［４−（８−フルオロ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）ブタン−１，４−ジオン
【化４３３】
2007524568.tif 000465
上記の（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］ブタン−１，４−ジオンのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.18分, 644 (MH)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.00 (1H, s), 6.82-7.40 (6H, m), 4.48-4.70 (3H, m), 4.31 (2H, s), 3.85-4.11 (2H, m), 3.65 (1H, m), 2.70-3.16 (5H, m), 2.53 (3H, s), 0.72-2.52 (23H, m).
【０５８６】
実施例２５５
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン］ブタン−１，４−ジオン
【化４３４】
2007524568.tif 000466
上記の（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオンのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.09分, 612 (MH)+.
【０５８７】
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
【化４３５】
2007524568.tif 000467
６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．９２３６ｇ，４．３１μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を窒素下、−７８℃に冷却し、２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３．８ｍＬ，２．２当量）を加えた。−７８℃で１０分間攪拌後、１．４Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（２４ｍＬ，８当量）を加えた。該反応液を−４０℃までゆっくり昇温しながら攪拌した。この温度に達するとき、反応液に、メタノールを加えてクエンチした。反応混合液を減圧濃縮し、水を加えた。水層を１Ｎ ＨＣｌ（約ｐＨ５）で酸性とし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物（０．６４０２ｇ，９１％）を得た。 MS (ESI) 164 (MH)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.90 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.0Hz), 7.74 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=8.0 Hz).
【０５８８】
３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）ペンタン二酸 モノメチルエステル
【化４３６】
2007524568.tif 000468
上記の２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン）コハク酸 １−メチルエステル（１．４ｇ，収率９０％）のとおり製造した。 MS (ESI) 300 (M+Na)+.
【０５８９】
（±）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）ペンタン二酸 モノメチルエステル
【化４３７】
2007524568.tif 000469
（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）コハク酸 １−メチルエステルに記載のとおり製造した（１．４ｇ，収率９９％）。 MS (ESI) 302 (M+Na)+.
【０５９０】
（±）−４−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸 メチルエステル
【化４３８】
2007524568.tif 000470
上記の（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］酪酸 メチルエステルのとおり製造した。 MS (ESI) 493 (MH)+.
【０５９１】
（±）−４−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］酪酸 メチルエステル
【化４３９】
2007524568.tif 000471
上記の（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］酪酸 メチルエステルのとおり製造した。 MS (ESI) 479 (MH)+.
【０５９２】
（±）−４−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］酪酸
【化４４０】
2007524568.tif 000472
上記の（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］酪酸のとおり製造した。 MS (ESI) 465 (MH)+.
【０５９３】
（±）−４−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］酪酸
【化４４１】
2007524568.tif 000473
上記の（±）−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］酪酸のとおり製造した。 MS (ESI) 479 (MH)+.
【０５９４】
実施例２５６
（±）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化４４２】
2007524568.tif 000474
上記の（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］ブタン−１，４−ジオンのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.10分, 629 (MH)+.
【０５９５】
実施例２５７
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，４−ジオン
【化４４３】
2007524568.tif 000475
上記の（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペラジニル］ブタン−１，４−ジオンのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.08分, 629 (MH)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.89 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=11.2Hz),6.90-7.25 (5H, m), 6.75 (1H, d, J=8.0Hz), 4.40-4.79 (3H, m), 4.35 (2H, s), 2.27-3.98 (19H, m), 1.46-2.10 (9H, m), 1.36 (1H, m), 1.08 (1H, m), 0.12 (1H, m).
【０５９６】
実施例２５８
（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］ブタン−１，４−ジオン
【化４４４】
2007524568.tif 000476
上記の（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］ブタン−１，４−ジオンのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.02分, 615 (MH)+.
【０５９７】
実施例２５９
（±）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−４−［２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ（ピペリジン−４，４’−キナゾリン）］ブタン−１，４−ジオン
【化４４５】
2007524568.tif 000477
上記の（±）−１−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４−［１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジニル］ブタン−１，４−ジオンに記載のとおり製造した。 LC/MS: tR=1.04分, 615 (MH)+.
【０５９８】
実施例２６０
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４４６】
2007524568.tif 000478
上記の実施例１６のとおり製造した。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ0.81 (1H, m), 0.89 (1H, m), 1.02 (1H, m), 1.1-2.0 (12H, m), 2.23 (1H, d), 2.47 (1H, d), 2.61 (3H, s), 2.90 (4H, t), 3.08 (4H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 3.82 (1H, m), 4.14 (2H, d), 4.29 (2H, s), 4.40 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.12 (3H, m), 7.47 (1H, s), 8.01 (1H, s). マススペクトル: 627.47 (MH)+.
【０５９９】
実施例２６１
（±）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４４７】
2007524568.tif 000479
上記の実施例１６のとおり製造した。 LC/MS: tR=2.34分, 621.42 (MH)+.
【０６００】
実施例２６２
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化４４８】
2007524568.tif 000480
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液を室温で３０分攪拌し、次いで、ペンタフルオロフェノール（２６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌を続け、続いて溶媒を除去し、残渣を高真空下で４時間乾燥した。粗ペンタフルオロフェニルエステルは、さらに精製することなく次工程に用いた。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０当量）のテトラヒドロフラン溶液に、窒素下、−７８℃で、１．４Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン（１０当量）を加えた。１０〜１５分後、ペンタフルオロフェノールエステル（１当量）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。該反応混合液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、所望化合物を与えた。 1H-NMR(CD3OD) δ1.40 (s, 9H ) 1.56 (m, 4H ), 2.54 (s, 3H) 2.85 (m, 2H) 3.05 (m, 1H) 3.19 (m, 1H) 4.14 (m, 4H) 4.44 (m, 2H) 6.76 (d, J=7.68Hz, 1H) 6.93 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.10 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). LC/MS: tR=2.19分, 533.36 (MH)+. 
【０６０１】
実施例２６３
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチル シクロヘキシル エステル
【化４４９】
2007524568.tif 000481
上記の（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルのとおり製造した。 LC/MS: tR=2.47分, 574.39 (MH)+.
【０６０２】
実施例２６４
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル エステル
【化４５０】
2007524568.tif 000482
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．２当量）のジメチルホルムアミド溶液に、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル アルコール（０．５２５ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。該混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製し、所望化合物を得た。 LC/MS: tR=1.62分, 586.41 (MH)+.
【０６０３】
実施例２６５
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ピペリジン−４−イル エステル
【化４５１】
2007524568.tif 000483
上記の（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル エステルのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.58分, 560.37 (MH)+.
【０６０４】
実施例２６６
（±）−４−（３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化４５２】
2007524568.tif 000484
上記の（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル エステルのとおり製造した。 LC/MS: tR=2.38分, 660.42 (MH)+.
【０６０５】
実施例２６７
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル エステル
【化４５３】
2007524568.tif 000485
上記の（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル エステルのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.67分, 637.43 (MH)+.
【０６０６】
実施例２６８
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−ジエチルアミノ−１−メチルエチル エステル
【化４５４】
2007524568.tif 000486
上記の（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル エステルのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.66分, 590.44 (MH)+.
【０６０７】
実施例２６９
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １，１−ジメチル−２−フェニルエチル エステル
【化４５５】
2007524568.tif 000487
上記の（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔ−ブチルエステルのとおり製造した。 LC/MS: tR=2.52分, 609.46 (MH)+.
【０６０８】
実施例２７０
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １，１−ジメチル−３−フェニルプロピルエステル
【化４５６】
2007524568.tif 000488
上記の（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔ−ブチルエステルのとおり製造した。 LC/MS: tR=2.61分, 623.48 (MH)+.
【０６０９】
実施例２７１
（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 エチル エステル
【化４５７】
2007524568.tif 000489
上記の（±）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔ−ブチルエステルのとおり製造した。 LC/MS: tR=1.98分, 505.32 (MH)+.
【０６１０】
実施例２７２
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルメチル］−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド
【化４５８】
2007524568.tif 000490
上記の実施例１６のとおり製造した。 LC/MS: tR=1.49分, 553.12 (MH)+.
【０６１１】
実施例２７３
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド
【化４５９】
2007524568.tif 000491
実施例１６に記載のとおり製造した。 LC/MS: tR=1.56分, 608.18 (MH)+.
【０６１２】
実施例２７４
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［（２−ジメチルアミノ エチル エチルカルバモイル）−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド
【化４６０】
2007524568.tif 000492
上記の実施例１６のとおり製造した。 LC/MS: tR=1.58分, 561.20 (MH)+.
【０６１３】
実施例２７５
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−４−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化４６１】
2007524568.tif 000493
上記の実施例１６のとおり製造した。 LC/MS: tR=1.56分, 609.14 (MH)+.
【０６１４】
実施例２７６
（±）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１−ピリジン−２−イルピペラジニル］−２−オキソエチル］−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−３’，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化４６２】
2007524568.tif 000494
上記の実施例１６のとおり製造した。 LC/MS: tR=1.57分, 609.17 (MH)+.
【０６１５】
実施例２７７
（Ｒ）−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１ｄ−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４６３】
2007524568.tif 000495
上記の実施例１６のとおり製造した。 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) δ -0.27 (1H, m), 0.75 (1H, m), 1.1-2.0 (12H, m), 2.10 (2H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.92 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.9-5.1 (4H, 数個のm), 6.82 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.18 (3H, m), 7.50 (1H, s), 8.05 (1H, s). LC/MS: tR=1.68分, 627.42 (MH)+.
【０６１６】
実施例２７８
（Ｒ）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−［１，４−ビピペリジン］−１−イル−２−オキソエチル］−２’，３’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，４’−（１Ｈ）−キナゾリン］−１−カルボキサミド
【化４６４】
2007524568.tif 000496
上記の実施例１６に記載のとおり製造した。 LC/MS: tR=1.63分, 613.36 (MH)+.
【０６１７】
本発明に想定される他の化合物および本明細書で提供される記載または当業者に公知の方法によって製造可能であるか、または下記の机上の実施例を含む：
【０６１８】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４６５】
2007524568.tif 000497
【０６１９】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
【化４６６】
2007524568.tif 000498
【０６２０】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド
【化４６７】
2007524568.tif 000499
【０６２１】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）エチル］アミド
【化４６８】
2007524568.tif 000500
【０６２２】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４６９】
2007524568.tif 000501
【０６２３】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド
【化４７０】
2007524568.tif 000502
【０６２４】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル］アミド
【化４７１】
2007524568.tif 000503
【０６２５】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−ジメチルカルバモイル−２−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］アミド
【化４７２】
2007524568.tif 000504
【０６２６】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−１−ジメチルカルバモイルエチル］アミド
【化４７３】
2007524568.tif 000505
【０６２７】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
【化４７４】
2007524568.tif 000506
【０６２８】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
【化４７５】
2007524568.tif 000507
【０６２９】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４７６】
2007524568.tif 000508
【０６３０】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４７７】
2007524568.tif 000509
【０６３１】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４７８】
2007524568.tif 000510
【０６３２】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４７９】
2007524568.tif 000511
【０６３３】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４８０】
2007524568.tif 000512
【０６３４】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（３，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４８１】
2007524568.tif 000513
【０６３５】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４８２】
2007524568.tif 000514
【０６３６】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−１−（７−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソエチル］アミド
【化４８３】
2007524568.tif 000515
【０６３７】
３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 イソプロピルエステル
【化４８４】
2007524568.tif 000516
【０６３８】
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 イソプロピルエステル
【化４８５】
2007524568.tif 000517
【０６３９】
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 イソプロピルエステル
【化４８６】
2007524568.tif 000518
【０６４０】
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８７】
2007524568.tif 000519
【０６４１】
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８８】
2007524568.tif 000520
【０６４２】
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 シクロヘキシルエステル
【化４８９】
2007524568.tif 000521
【０６４３】
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 シクロヘキシルエステル
【化４９０】
2007524568.tif 000522
【０６４４】
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルピペリジン−４−イルエステル
【化４９１】
2007524568.tif 000523
【０６４５】
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルピペリジン−４−イルエステル
【化４９２】
2007524568.tif 000524
【０６４６】
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル
【化４９３】
2007524568.tif 000525
【０６４７】
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル
【化４９４】
2007524568.tif 000526
【０６４８】
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ４−フェニルシクロヘキシルエステル
【化４９５】
2007524568.tif 000527
【０６４９】
３−（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸 ４−フェニルシクロヘキシルエステル
【化４９６】
2007524568.tif 000528
【０６５０】
ＣＧＲＰ結合アッセイ
組織培養
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、１０％ウシ胎児血清（ギブコ社）を添加したアール（Earle）塩およびＬ−グルタミン（ギブコ社）とＭＥＭからなる単層培地として、５％のＣＯ2で３７℃にて成長させた。
【０６５１】
細胞ペレット
細胞をリン酸緩衝生理食塩水（１５５ｍＭのＮａＣｌ、３．３ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、１．１ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．４）で２回リンスし、１０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）および５ｍＭのＥＤＴＡからなる溶解低張緩衝液で４℃にて５〜１０分インキュベートした。該細胞をプレートからポリプロピレンチューブ（１６×１００ｍｍ）に移し、ポリトロン（polytron）を用いて均質化した。ホモジネートを３２０００×ｇで３０分間遠心分離した。該ペレットを０．１％の哺乳類プロテアーゼ阻害剤のカクテル（シグマ社）を含んだ、冷たい溶解低張緩衝液で再懸濁し、蛋白質濃度をアッセイした。次いで、ＳＫ−Ｎ−ＭＣのホモジネートを等分し、必要となるまで−８０℃で保存した。
【０６５２】
放射性リガンド結合アッセイ
発明化合物を可溶化し、１００％ＤＭＳＯを用いる連続希釈法で実施した。連続希釈法の化合物からのアリコートは、さらにアッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．００５％のトリトンＸ−１００）で２５倍に希釈し、９６ウェルのアッセイプレートに移した（５０μＬ量）。［125Ｉ］−ＣＧＲＰ（アマシャム バイオサイエンス社）をアッセイ緩衝液で６０ｐＭに希釈し、５０μＬ量を各ウェルに加えた。ＳＫ−Ｎ−ＭＣペレットを溶かし、新鮮な０．１％哺乳類プロテアーゼ阻害剤カクテル（シグマ社）を含むアッセイ緩衝液で希釈し、再度、均質化した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣホモジネート（５μｇ／ウェル）を１００μＬ量で加えた。次いで、該アッセイプレートを室温で２時間インキュベートした。アッセイは、過剰量の冷たい洗浄緩衝液（２０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、０．１％のＢＳＡ）の添加によって停止し、続いて、前もって０．５％のＰＥＩに浸したガラス繊維フィルター（ホワットマンＧＦ／Ｂ）ですぐに濾過した。非特異的な結合は、１μＭのβ−ＣＧＲＰで決定した。蛋白質結合の放射活性は、ガンマ線またはシンチレーションカウンターを用いて決定した。ＩＣ50は、５０％の放射性リガンド結合を置換するために必要な発明化合物の濃度として定義した。
【０６５３】
以下の表において、結果は、下記の通り：Ａ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｃ≦１０００ｎＭ；Ｄ＞１０００ｎＭ を意味する。
表４．ＣＧＲＰ結合、ｃＡＭＰ機能および生体外ヒト脳動脈データ
【表３１】
2007524568.tif 000529
【表３２】
2007524568.tif 000530
【表３３】
2007524568.tif 000531
【表３４】
2007524568.tif 000532
【表３５】
2007524568.tif 000533
【表３６】
2007524568.tif 000534
【表３７】
2007524568.tif 000535
【表３８】
2007524568.tif 000536
【０６５４】
サイクリックＡＭＰアッセイ
機能的拮抗
発明化合物の拮抗作用は、内因性でヒトＣＧＲＰレセプターを発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内で、サイクリックＡＭＰ（アデノシン ３’５’−サイクリックモノホスフェート）の形成を測定することにより決定した。ＣＧＲＰレセプター複合体は、Ｇｓ蛋白質と連結し、この複合体へのＣＧＲＰ結合は、アデニル酸シクラーゼのＧｓ依存活性化によるサイクリックＡＭＰ生成物へ導く（Juaneda C et al., TiPS, 2000; 21:432-438; 本明細書に参照によって引用する）。従って、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストは、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内でＣＧＲＰが誘発するサイクリックＡＭＰ形成を阻害する（Doods H et al., Br J Pharmacol,2000; 129(3):420-423）；本明細書に参照で引用する）。サイクリックＡＭＰ測定のために、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、０．３ｎＭのＣＧＲＰ単独または種々の濃度の発明化合物の存在下で、室温にて３０分間インキュベートした。発明化合物は、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞と一緒に、１５分間プレインキュベートし、ＣＧＲＰの添加により、レセプターの占有を許容する（Edvinsson et al., Eur J Pharmacol, 2001, 415:39-44; 本明細書に参照によって引用する）。サイクリックＡＭＰは、溶解試薬を用いて抽出し、その濃度は、ＲＰＡ５５９ ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイキット（アマシャムファルマシアバイオテック社）を用いて、放射免疫アッセイによって決定した。ＩＣ50値は、エクセルフィット（Excel fit）を用いて計算した。それらがＣＧＲＰ誘発サイクリックＡＭＰ生成物を投与依存的に阻害することを示すので、発明の試験化合物は、アンタゴニストであると決定した。結果の概要は、表３を参照されたい。
【０６５５】
シルド分析
シルド分析は、発明化合物の拮抗作用の性質を特徴づけるために用いられうる。ＣＧＲＰで刺激されたｃＡＭＰ生成物の用量反応は、ＣＧＲＰ単独、または種々の濃度の発明化合物の存在下のどちらかで生じた。アンタゴニスト用量は、Ｙ軸の用量比（アゴニストのＩＣ５０は、アゴニスト単独のＩＣ５０で割った化合物の存在数として定義される）−１に対する、Ｘ軸としてプロットする。次いで、直線回帰は、ＸおよびＹ軸の両方を対数変換して行った。１と有意差がない傾きは、競合的拮抗を示す。Ｋbは、アンタゴニストの解離定数である。
表５．シルド分析
【表３９】
2007524568.tif 000537
図１．シルド分析も参照。
【０６５６】
生体外ヒト脳動脈アッセイ
理論的解釈および要約
ヒト脳血管内でＣＧＲＰ誘発拡張を退行する新規化合物の能力の提供された直接的な証拠のために、生体外アッセイを設計した。つまり、単離された血管の環は、血管を塩化カリウム（ＫＣｌ）で前もって収縮し、ｈＣＧＲＰで充分拡張した組織槽に取り付け、次いで、この弛緩は、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストの累積的な付加によって退行させた（完全に下記に詳述する）。
【０６５７】
組織サンプル
ヒト動脈の病理解剖サンプルを業者から得た（ＡＢＳ社またはＮＤＲＩ社）。すべての血管は、氷冷したＨＥＰＥＳ緩衝液（ｍＭにおける組成：ＮａＣｌ １３０，ＫＣｌ ４，ＫＨ2ＰＯ4 １．２，ＭｇＳＯ4 １．２，ＣａＣｌ2 １．８，グルコース ６，ＮａＨＣＯ3 ４，ＨＥＰＥＳ １０，ＥＤＴＡ ０．０２５）に移した。受取次第、該血管をカルボゲン（carbogen）（５％のＣＯ2および９５％の酸素）で飽和した冷クレブ緩衝液（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ １１８．４，ＫＣｌ ４．７，ＫＨ2ＰＯ4 １．２，ＭｇＳＯ4 １．２，ＣａＣｌ2 １．８，グルコース １０．１，ＮａＨＣＯ3 ２５）に置いた。
【０６５８】
単離した組織槽
該血管を結合組織できれいにし、４〜５ｍｍの長さの円筒型部分に切り込む。次いで、血管を組織槽に取り付け、２つのステンレス製のフックの間につるし、一方は固定し、他方は、力変位変換器につなげた。血管張力は、継続的に変換器につなげたデータ取得システム（パワーラブ社、ＡＤインスツルメンツ、マウンテンビュー、ＣＡ）を用いて記録した。クレブ緩衝液および取り付けた血管を含む組織槽は、カルボゲンの継続的なバブリングで温度（３７℃）およびｐＨ（７．４）を制御した。動脈部分は、安定な静止状態に達するまで、約３０〜４５分平衡化させた。アッセイの前に、血管を１００ｍＭのＫＣｌで準備（コンディショニング）し、続いて洗浄した。該血管を１０ｍＭのＫＣｌで前もって収縮し、１ｎＭのｈＣＧＲＰで充分拡張した。ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストに対する濃度応答曲線を充分に拡張した血管内に半対数単位で薬物の累積的な付加によって行った。各濃度において、薬物の効果は、各血管でのＣＧＲＰ誘発弛緩の逆数の％として表した。実際のアッセイおよびデータ分析は、非直線性回帰分析による４つのパラメーターのロジスティック機能に適合し、ＥＣ５０値を見積もるために濃度応答データを各血管で個別に実施した。結果の概要を表３に提供する。
【０６５９】
哺乳類において、小分子のＣＧＲＰレセプターアンタゴニストの生体内での有効性を評価するためのノンターミナル法（Non-Terminal Method)
概説
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）によって誘発される脳血管拡張を遮断することは、片頭痛の治療に提供されるが、新規な小分子ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストは、生体内での有効性の評価のための新規なモデルを必要とするげっ歯類(Mallee et al. J Biol Chem 2002 277:14294) で相対的に低い活性をもつ種特異的な差を示した。ヒト以外の霊長類（例えば、マーモセット）は、特異的なアミノ酸残渣（Ｔｒｐ７４）の存在によってヒトレセプターの表現型に関与する、それらのＲＡＭＰ１配列（Mallee et al. J Biol Chem 2002 277:14294）によって与えられる、ヒト様ＣＧＲＰレセプターの薬理学を有することが唯一、公知の動物である。現在の片頭痛モデルは、主にラットを使用する（Escott et al. Brain Res 1995 669:93; Williamson et al. Cephalalgia 1997 17:525）か、または侵襲的であるので、本発明における霊長類の末端方法（Doods et al. Br J Pharmacol 2000 129:420）で、新規で非侵襲的なＣＧＲＰレセプターアンタゴニストの生体内での有効性を評価するためのヒト以外の霊長類の生存モデルとして充分貢献する。三叉神経の活性化は、脳（Goadsby & Edvinsson, 1993）および顔面血流（Doods et al., 2000）を増加することは公知であるが、一方、同一の動物で実施される顔面血流および脳動脈拡張との間の直接的な相関の実証は知られていない。それによって、ヒト以外の霊長類で研究を開始する前に、顔面血流のレーザードップラー測定は、同一の動物における顔面血流の脳動脈の直径および変化の両方を測定するターミナル研究における脳動脈の拡張のための代替として、直接的な正当性を確認した（図２参照：ラットにおける脳動脈拡張のための代替として顔面血流の直接的な確認をした）。両方の測定において、同程度の増加は、ｉ．ｖ．のＣＧＲＰによって誘発され、ペプチドアンタゴニストであるｈαＣＧＲＰ（８−３７）によって遮断される。次に、顔面血流における、ｉ．ｖ．のＣＧＲＰで誘発される変化の方法は、ｈαＣＧＲＰ（８−３７）を用いる、イソフルランで麻酔したラットにおける回復モデルとして確認した。次いで、生存方法は、ヒト以外の霊長類で行い、ｉ．ｖ．のＣＧＲＰ活性を特徴づける投与応答研究を完了した（図３参照：ヒト以外の霊長類のレーザードップラー顔面血流におけるｈαＣＧＲＰの投与応答）。ペプチドおよび小分子のＣＧＲＰレセプターアンタゴニストは、ヒト以外の霊長類モデルを確認するために使用した。小分子アンタゴニストまたはｈαＣＧＲＰ（８−３７）の前処理は、ｉ．ｖ．のＣＧＲＰで刺激された霊長類の顔面血流の上昇を投与依存的に（図４参照：ヒト以外の霊長類におけるＣＧＲＰ誘発変化の阻害）、血圧が変化すること無く（図５参照：ヒト以外の霊長類の血圧におけるＣＧＲＰアンタゴニストの効果）阻害した。アンタゴニストの治療後は、顔面血流において、ＣＧＲＰ誘発の増加も退行した（示していない）。この生存モデルは、脳血管の直径の活性のための代理マーカーとして、類似のＣＧＲＰレセプターの薬理学を有するヒト化ＲＡＭＰ１（Ｔｒｐ７４）を持つヒト以外の霊長類または遺伝子組み換え動物において、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストの予防および不全効果を評価するための新規で、非侵襲的な回復方法を提供する。
【０６６０】
動物
成人のオスおよびメスの一般的なマーモセット(Callithrix jacchus)は、ハーラン社（Harlan）から購入し、３５０〜５５０ｇの重量のものを被験動物として提供する。Ｔｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因性で発現する他の哺乳類、またはＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を持つ遺伝子組み換え哺乳類は、本明細書に記載の方法でも用いられうる。
【０６６１】
麻酔および外科的標本
動物は、導入チャンバー（１〜２．５％で維持して４〜５％の急速な導入； Solomon et al., 1999）において、イソフルラン吸入で麻酔される。麻酔は、フェイスマスクを経由するか、または挿管および換気装置（血流ガスモニター）によって、空気：酸素（５０：５０）およびイソフルランの不変的な供給を運搬することにより維持する。体温は、経腸プローブで自動的に温度を制御した表面に置くことによって、３８±０．５℃を維持する。毛皮（約１．５ｃｍ2）の小さな領域は、脱毛クリームおよび／または剃毛の適用により面の片側または両側を除去する。外科領域をつかみ、ベタジン（betadine）で前処理した。ｉ．ｖ．のラインを試験化合物およびＣＧＲＰレセプターアゴニストの投与のために利用できるいずれかの管に置き、必要なら血液ガスモニタリングおよび内容分析のために血液サンプル（最大２．５ｍｌ，１０％）を抜く。５％のデキストロース溶液は、血糖レベルを維持するために、ｉ．ｖ．で投与する。麻酔の深度をそれぞれ非侵襲的血圧計腕バンド法およびパルス酸素濃度計を用いて、血圧および心拍数を測定することによりモニターした。必要なら５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．を補充したグアネチジン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を血流の反復する刺激誘発した変化で見られる顔面血流のピーク流量を安定化するために与える（Escott et al.，1999；本明細書に引用する）。微小血管血流は、皮膚表面に自己粘着性のレーザードップラー流量プローブを貼付することによりモニターした。
【０６６２】
化合物投与
試験化合物は、ｉ．ｖ．（０．０１〜５ｍｌ／ｋｇ）、ｉ．ｍ．（０．０１〜０．５ｍｌ／ｋｇ）、ｓ．ｃ．（０．０１〜５ｍｌ／ｋｇ）またはｐ．ｏ．（０．１〜１０ｍｌ／ｋｇ）で投与され得る（Diehl et al.，2001；本明細書に引用する）。ＣＧＲＰレセプターアゴニストは、ｉ．ｖ．（０．０１〜５ｍｌ／ｋｇ）、ｉ．ｄ．（１０〜１００μｌ／部分）またはｓ．ｃ．（１０〜１００μｌ／部分）で輸送されうる。
【０６６３】
レーザードップラー血流量測定
顔面血流における増加の制御は、ＣＧＲＰ（０．０５〜１００μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．または２〜２０ｐｍｏｌ／部分 ｉ．ｄ）またはアドレノメデュリン（ＡＤＭ，０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．または１０〜１００ｐｍｏｌ／部分 ｉ．ｄ．）のような血管拡張剤の投与によって誘発させる。試験化合物またはベヒクルは、予防または治療作用を評価する能力を提供する血管拡張剤の投与前（治療前）または後（治療後）のどちらかで連続的に繰り返し投与される。血圧は、麻酔の正確な深度を確保するために継続的にモニターし、麻酔は、治療前の値と適合する安定なレベルを維持するために調節する。レーザードップラー流量測定データの収集の間、イソフルランは、記録がイソフルラン濃度に敏感である、以前にマーモセットの電気生理学的研究で見出されたとおり、０．２５〜０．７５％に減少される（Solomon，1999；本明細書に引用する）。多くの動物の使用を減らすために、血流における血管拡張を誘発する変化の試験化合物のｉ．ｖの効果は、単独のセッションの６倍まで繰り返されうる。
【０６６４】
回復
動物は、輸送用の檻に戻され、動物を充分目覚めて歩行可能になるまで暖めたままにするために温度を制御した表面に置いた。動物は、７〜１４日の休息後再び試験され、動物の健康次第で７〜１４日間隔にち繰り返し試験されうる。
【０６６５】
参照
Diehl KH, Hull R, Morton D, Pfister R, Rabemampianina Y, Smith D, Vidal JM, van de Vorstenbosch C.  A good practice guide to the administration of substances and removal of blood, including routes and volumes.  J Appl Toxicol. 2001 Jan-Feb;21(1):15-23; Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W.  Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecular CGRP-receptor antagonist.  Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3;  Edvinsson L.  Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and the pathophysiology of headache: therapeutic implications. CNS  Drugs 2001;15(10):745-53;  Escott KJ, Beattie DT, Connor HE, Brain SD.  Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide.  Brain Res. 1995 Jan 9;669(1):93-9; Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats.  Ann Neurol. 1993 Jan;33(1):48-56; Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olsen J.  CGRP may play a causative role in migraine.  Cephalalgia, 2002, 22, 54-61; Mallee JJ, Salvatore CA, LeBourdelles B, Oliver KR, Longmore J, Koblan KS, Kane SA.  RAMP1 determines the species selectivity of non-peptide CGRP receptor antagonists.  J Biol Chem. 2002 Feb 14 [epub ahead of print]; Solomon SG, White AJ, Martin PR.  Temporal contrast sensitivity in the lateral geniculate nucleus of a New World monkey, the marmoset Callithrix jacchus.  J Physiol. 1999 Jun 15;517 ( Pt 3):907-17; すべて本明細書に引用する。
【０６６６】
他の偏頭痛モデルからの脱却
本発明は、新規な片頭痛モデルを示し、他の偏頭痛モデルとは著しく異なる。本発明の方法の特徴的な性質のいくつかは、（ｉ）いずれの種における単独生存モデル；（ｉｉ）血流における活動性を誘発する増加において、ＣＧＲＰアンタゴニストの予防（治療後）効果を実証するための唯一のモデル；（ｉｉｉ）同一の動物で起こる顔面血流および頭蓋内動脈拡張の直接的な相関についての唯一の実証；（ｉｖ）非侵襲的な外科技術を使用し、カテーテル留置、挿管、または神経筋遮断を必要としない唯一のモデル；（ｖ）刺激として外因性ＣＧＲＰを用い、ＣＧＲＰ拮抗作用による治療前の遮断およびＣＧＲＰ拮抗作用による治療後の反転を実証するための唯一の霊長類モデル；（ｖｉ）自発呼吸下の動物におけるイソフルラン麻酔を用いる唯一の片頭痛モデルを含む。該モデルは、Williamson et al., Sumatriptan inhibits neurogenic vasodilation of dural blood vessels in the anaesthetized rat-intravital microscope studies. Cephalalgia. 1997 Jun;17(4):525-31; Williamson DJ, Hargreaves RJ, Hill RG, Shepheard SL. Intravital microscope studies on the effects of neurokinin agonists and calcitonin gene-related peptide on dural vessel diameter in the anaesthetized rat. Cephalalgia. 1997 Jun;17(4):518-24; Escott KJ et al., Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide.  Brain Res. 1995 Jan 9;669(1):93-9; Chu DQ et al., The calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonist CGRP(8-37) blocks vasodilatation in inflamed rat skin involvement of adrenomedullin in addition to CGRP.  Neurosci Lett. 2001 Sep 14;310(2-3):169-72; Escott KJ, Brain SD. Effect of a calcitonin gene-related peptide antagonist (CGRP8-37) on skin vasodilatation and oedema induced by stimulation of the rat saphenous nerve. Br J Pharmacol. 1993 Oct;110(2):772-6;  Hall JM, Siney L, Lippton H, Hyman A, Kang-Chang J, Brain SD. Interaction of human adrenomedullin 13-52 with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the rat and hamster. Br J Pharmacol. 1995 Feb;114(3):592-7; Hall JM, Brain SD. Interaction of amylin with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the hamster cheek pouch in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan;126(1):280-4; and Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W.  Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecular CGRP-receptor antagonist.  Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3 内に記載されるが、本発明の方法の顕著な特徴を有していない。
【０６６７】
以下の表において、結果は、下記の通りを意味する。
Ｗ≦２５％；２５％＜Ｘ≦５０％；５０％＜Ｙ≦７５％；Ｚ＞７５％.
表６．ヒト以外の霊長類において、レーザードップラー顔面血流測定におけるＣＧＲＰが誘発する増加の阻害（例えば、一般的なマーモセット）
【表４０】
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図５．ヒト以外の霊長類の血圧におけるＣＧＲＰアンタゴニストの効果を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【０６６８】
【図１】シルド分析実施例２のＣＧＲＰアンタゴニストの増加する濃度（左→右）に対する非存在（■）および存在（その他のすべて）におけるＣＧＲＰ刺激されたｃＡＭＰ生成物の投与依存性。差し込み図は、実施例２のアンタゴニストのｌｏｇ濃度(Ｘ軸）に対するｌｏｇ投与量比-1（Ｙ軸）のシルドプロットである：傾き＝０．９４，Ｋｂ＝０．１６ｎＭ。
【図２】ラットにおける頭蓋内動脈拡張の代用として、顔面血流の直接的な検証。ｉ．ｖ．でのｈαＣＧＲＰの静脈内輸送は、ラットの中大脳動脈の直径およびラットの顔面血流（それぞれ左右の縞模様の棒グラフ）において、比較できるパーセントの増加（基準の１００〜１２０％）を引き起こす。ペプチドアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の前処理によって、両方の測定について、その後のｉ．ｖ．でのｈαＣＧＲＰ投与の５０％阻害を引き起こす（塗りつぶした棒グラフ）。それぞれの動物（ｎ＝５匹のラット）について、頭蓋内動脈の直径および顔面血流を同時に測定した。データは、平均±標準誤差であり、対応するｈαＣＧＲＰ単独の場合に対する、*ｐ＜０．０５，**ｐ＜０．０１。
【図３】ヒト以外の霊長類のレーザードップラー顔面血流量計における、ｈαＣＧＲＰに対する投与依存性ヒト以外の霊長類（例えば、一般的にマーモセット）におけるレーザードップラー顔面血流量計において、ｈαＣＧＲＰの輸送は、投与依存性の上昇を引き起こす。動物（ｎ＝６）は、３０分間隔で、ｈαＣＧＲＰの増加する投与量を受けた。データは、そのコントロールを受けたそれぞれの動物での基準±標準偏差からのピーク％の変化である。
【図４】ヒト以外の霊長類の顔面血流量計におけるＣＧＲＰが誘発する変化の阻害レーザードップラー顔面血流量計において、実施例２の新規なＣＧＲＰアンタゴニスト（塗りつぶした棒グラフ）は、ｈαＣＧＲＰ（縞模様の棒グラフ）の前に輸送し、ＣＧＲＰが誘発する増加を投与依存的に阻害する。ベヒクル（白抜きの棒グラフ）は影響がなかった。データは、平均±標準偏差（グループあたりｎ＝５〜６匹の霊長類）である。*ｐ＜０．０５は、ＣＧＲＰ単独と比較した。
【図５】ヒト以外の霊長類の血圧におけるＣＧＲＰアンタゴニストの効果霊長類の顔面血流の投与依存的な阻害（図４を参照）と対照的に、実施例２は、血圧の影響は無視できる（別の動物における平行研究，ｎ＝６）。動物は、実施例２の反復投与を２０分間隔で受けた。ＢＰデータは、血圧計の腕バンドで２０分間隔にて測定した平均±標準偏差である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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