(57)【要約】炎症性疾患および免疫疾患の治療のための組成物および該組成物の使用方法が提供される。セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）および／または血管接着蛋白質１（ＶＡＰ−１）の阻害剤であるアリルヒドラジン化合物、ヒドロキシルアミン（アミノオキシ）化合物、および他の化合物が開示される。該化合物は、炎症および炎症反応の抑制における、および多発性硬化症などのいくつかの疾患の治療における治療的有用性を有する。
2007501802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ｐ：
【化１】
2007501802.tif 000088
の化合物であって、
式中Ｒ１ｐが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、Ｃ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリール、Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−、およびＲ５−Ｙ１−ＣＨ２−からなる群から独立して選択され；
ｎが、独立して１または２であり；
Ｙ１が、独立してＳまたはＯであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
ただしＲ１が、非置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＸがＮＨである場合、Ｒ３はＨではない、化合物であって、
該化合物の全ての立体異性体、該化合物の全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、該化合物の全ての溶媒和物と水和物、該化合物の全ての結晶形態と非結晶性形態、および該化合物の全ての塩類を含む、化合物。
【請求項２】
Ｒ１ｐが、非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ｐが、置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｏである、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＮＲ６である、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ−ＡＰ：
【化２】
2007501802.tif 000089
による請求項１に記載の化合物であって、
式中：
Ｒ１ａｐが、置換または非置換のフェニルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
ただしＲ１が、非置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＸがＮＨである場合、Ｒ３はＨではない、化合物であって、
該化合物の全ての立体異性体、該化合物の全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、該化合物の全ての溶媒和物と水和物、該化合物の全ての結晶形態と非結晶性形態、および該化合物の全ての塩類を含む、化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａｐが、非置換フェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ａｐが、置換フェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、Ｏである、請求項９、１０、または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ＮＲ６である、請求項９、１０、または１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2007501802.tif 000090
の化合物であって、
式中：
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ９１およびＲ９２が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される、化合物であって、
該化合物の全ての立体異性体、該化合物の全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、該化合物の全ての溶媒和物と水和物、該化合物の全ての結晶形態と非結晶性形態、および該化合物の全ての塩類を含む、化合物。
【請求項１７】
Ｘが、ＮＲ６である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１６、１７、または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９１およびＲ９２が、双方ともＨである、請求項１６、１７、１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉ−Ｃ：
【化４】
2007501802.tif 000091
の化合物であって、
式中：
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ９１およびＲ９２が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される、化合物であって、
該化合物の全ての立体異性体、該化合物の全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、該化合物の全ての溶媒和物と水和物、該化合物の全ての結晶形態と非結晶性形態、および該化合物の全ての塩類を含む、化合物。
【請求項２２】
Ｘが、ＮＲ６である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２１、２２、または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９１およびＲ９２が、双方ともＨである、請求項２１、２２、２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩＩ：
【化５】
2007501802.tif 000092
の化合物であって、
式中：
Ｒ２７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、Ｃ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリール、Ｒ２３−（ＣＨ２）ｎ−、およびＲ２４−Ｙ２−（ＣＨ２）−から独立して選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
ｎが、独立して１または２であり；
ｎ３が、独立して０、１、または２であり；
Ｙ２が、独立してＳまたはＯであり；
Ｒ２３およびＲ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される、化合物であって、
該化合物の全ての立体異性体、該化合物の全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、該化合物の全ての溶媒和物と水和物、該化合物の全ての結晶形態と非結晶性形態、および該化合物の全ての塩類を含む、化合物。
【請求項２７】
Ｒ２７が、非置換フェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２７が、置換フェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＩＩ−Ａ：
【化６】
2007501802.tif 000093
の請求項２６に記載の化合物であって、
式中：
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、Ｃ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリール、Ｒ２３−（ＣＨ２）ｎ−、およびＲ２４−Ｙ２−（ＣＨ２）−から独立して選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
ｎが、独立して１または２であり；
Ｙ２が、独立してＳまたはＯであり；
Ｒ２３およびＲ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される、化合物であって、
該化合物の全ての立体異性体、該化合物の全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、該化合物の全ての溶媒和物と水和物、該化合物の全ての結晶形態と非結晶性形態、および該化合物の全ての塩類を含む、化合物。
【請求項３１】
Ｒ２７が、非置換フェニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２７が、置換フェニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３０、３１、または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩＩ−Ｂ：
【化７】
2007501802.tif 000094
の請求項２６に記載の化合物であって、
式中：
Ｒ２５が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、およびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される、化合物であって、
該化合物の全ての立体異性体、該化合物の全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、該化合物の全ての溶媒和物と水和物、該化合物の全ての結晶形態と非結晶性形態、および該化合物の全ての塩類を含む、化合物。
【請求項３５】
Ｒ２７が、非置換フェニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２７が、置換フェニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＩＩ−Ｃ：
【化８】
2007501802.tif 000095
の化合物であって、
式中：
Ｒ２６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、およびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される、化合物であって、
該化合物の全ての立体異性体、該化合物の全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、該化合物の全ての溶媒和物と水和物、該化合物の全ての結晶形態と非結晶性形態、および該化合物の全ての塩類を含む、化合物。
【請求項３９】
Ｒ２７が、非置換フェニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２７が、置換フェニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３８、３９、または４０に記載の化合物。
【請求項４２】
治療に使用するための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４１に記載の化合物。
【請求項４３】
炎症または炎症性疾患の治療に使用するための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４１に記載の化合物。
【請求項４４】
免疫疾患または自己免疫疾患の治療に使用するための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４１に記載の化合物。
【請求項４５】
多発性硬化症の治療に使用するための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本出願は、炎症、炎症性疾患および免疫疾患を治療するための、血管接着蛋白質−１（ＶＡＰ−１）としても知られているセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）を阻害する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ヒト血管接着蛋白質−１（ＶＡＰ−１）は、２型、１８０ｋＤホモ二量体内皮細胞接着分子である。ＶＡＰ−１のクローニングおよび配列決定により、ＶＡＰ−１ｃＤＮＡの配列は、以前に知られている蛋白質で、銅を含有するアミンオキシダーゼであるセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）の配列と同じであることが解明された。膜結合ＶＡＰ−１接着蛋白質と溶解性のＳＳＡＯ酵素との精確な違い（もしあるとすれば）は、まだ決定されていないが、１つの仮説では、膜結合ＶＡＰ−１分子の蛋白質分解性の開裂により、溶解性のＳＳＡＯ酵素が生じることが示されている。膜結合ＶＡＰ−１蛋白質と溶解性ＳＳＡＯ酵素の双方が、アミンオキシダーゼ酵素活性を有する。したがって、膜結合ＶＡＰ−１は、アミンオキシダーゼと細胞接着分子の双方として機能し得る。
【０００３】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼは、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）類として総称される酵素群のメンバーである。ＳＳＡＯ類は、第一級アミン類の酸化的脱アミノ化を触媒する多くは溶解性の酵素である。前記反応は、対応するアルデヒドの形成とＨ２Ｏ２およびアンモニウムの放出をもたらす。これらの酵素は、それらの基質、阻害剤、補因子、細胞成分の局在化および機能の点で、モノアミンオキシダーゼＡおよびＢ（それぞれ、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ）とは異なる。現在のところ、ＳＳＡＯ類に関連した生理的機能は決定されておらず、さらにその生理学的基質の性質も確立されていない（総説については非特許文献１）。しかし、それらは、外因性および内因性アミンの代謝ならびにグルコース輸送の調節に関与してきた。
【０００４】
ＳＳＡＯ分子は、種にわたって保存性が高く、ヒトの該蛋白質に最も近い相同体は、ウシ血清アミンオキシダーゼである（約８５％の同一性）。基質特異性と組織分布は、異なる種の間でかなり変化する。ヒトでは、ＳＳＡＯ特異的活性は、たいていの組織において検出されているが、顕著な違いがある（大動脈と肺で最も高い）。ヒトおよび齧歯類の血漿は、反芻類に比べて、極めて低いＳＳＡＯ活性を有する。欠失試験により、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、約９０％の細胞および血清ＳＳＡＯ活性の原因となっていることが示唆されている（非特許文献２）。
【０００５】
膜結合ＶＡＰ−１は、リンパ器官の高内皮細胞（ＥＣ）類、肝臓および他の多くの組織の小口径静脈のシヌソイドＥＣ類において、主に発現する。さらにＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、胚中枢の樹状細胞にも見られ、また、脂肪細胞、周皮細胞および平滑筋細胞に豊富に存在する。しかし、毛細血管、大血管のＥＣｓ、上皮細胞、線維芽細胞および白血球には存在しない（非特許文献３）。臨床サンプルにおける試験により、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、滑膜炎、アレルギー性および他の皮膚炎症、および炎症性腸疾患などの炎症の多くの部位における血管上にアップレギュレートされることが解明された。しかし、発現は、追加の機構により制御されているようである。動物試験により、管腔のＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、炎症誘発時にのみ誘導されることが示されている。したがって、ＥＣ類においては、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、細胞内顆粒に貯蔵されており、炎症部位においてのみ、管腔表面に移行する。
【０００６】
健康な成人の血清中、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の溶解性形態は、８０ｎｇ／ｍｌの濃度において見られる。溶解性ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１濃度は、一定の肝臓疾患および糖尿病において増加するが、他の多くの炎症性病態においては正常のままである。溶解性ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の膜結合形態の基部細胞外配列と同一のＮ末端アミノ酸配列を有している。また、該溶解性分子の少なくともかなりの部分が、シヌソイドＶＡＰ−１の蛋白質分解性開裂により、肝臓において産生されるという優れた証拠がある（非特許文献４）。
【０００７】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、ＥＣｓに対する白血球サブタイプ特異的接着を調節する。ＳＡＯ／ＶＡＰ−１が、セレクチン類、ケモカイン類、免疫グロブリンスーパーファミリー分子、およびインテグリン類の誘導／活性化が生じる部位における接着カスケードに関係していることが、試験により示されている。にもかかわらず、適切なコンテキストにおいては、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１機能の不活性化は、エキストラヴェーション（ｅｘｔｒａｖａｓｉｏｎ）過程全体に、独立した重要な影響を与える。最近の研究により、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の直接的接着機能と酵素機能の双方が、接着カスケードに関係していることが示されている（非特許文献５）。この研究において、ＶＡＰ−１のＳＳＡＯ活性は、白血球表面に発現したＶＡＰ−１リガンド上に提示されたアミン基質との直接的相互作用に関係する新規機構により、内皮細胞に対する白血球接着の経路に直接関係していることが提案された。生理学的層せん断下では、リンパ球がＥＣ類上に移動し始めると、係留（セレクチンのリガンドに対するセレクチンの結合によって生じる）後、先ずＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が行動に入るようである。したがって、抗ＶＡＰ−１モノクローナル抗体は、リンパ球移動の約５０％を阻害し、固定結合細胞の数を著しく減少させる。また、ＳＳＡＯ阻害剤によるＶＡＰ−１酵素活性の阻害は、移動し、固定結合したリンパ球数の＞４０％減少をもたらす。このように、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１酵素活性の阻害剤は、炎症領域における白血球接着を減少させることができ、そのことにより、炎症領域への白血球輸送を減少させ、その結果、炎症過程それ自体を軽減できると考えられる。
【０００８】
ＳＳＡＯ活性の増加は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病患者および動物モデル、ならびに鬱血性心不全後およびアテローム硬化症のマウスモデルにおける血漿および小島において見られている（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。慢性関節リウマチ（ＲＡ）患者の炎症関節における、また、ＩＢＤ患者の基底膜およびパイアー斑の細静脈におけるＶＡＰ−１発現のアップレギュレーションに加えて、ＶＡＰ−１合成の増加は、慢性皮膚炎症および肝臓疾患においても見られた（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０）
要約すると、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、白血球サブタイプ特異的接着を調節し、リンパ球と炎症血管との間の相互作用を媒介する誘導性内皮酵素である。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が、多くの炎症病態におけるそのアップレギュレーション間に強い関連性を有していると共に、酵素活性と接着活性の双方を有しているという事実により、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、上記全ての病態にとって可能性のある治療標的となる。
【非特許文献１】Ｂｕｆｆｏｎｉ  Ｆ．およびＩｇｎｅｓｔｉ  Ｇ．（２０００）Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｍｅｔａｂｌ．７１：５５９−５６４頁
【非特許文献２】Ｊａａｋｋｏｌａ  Ｋ．ら（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５５：１９５３頁
【非特許文献３】Ｓａｌｍｉ  Ｍ．ら（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２１１頁
【非特許文献４】Ｋｕｒｋｉｊａｒｖｉ  Ｒ．ら（２０００）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１９：１０９６頁
【非特許文献５】Ｓａｌｍｉ  Ｍ．ら（２００１）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １４：２６５頁
【非特許文献６】Ｓａｌｍｉ  Ｍ．ら（２００２）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６１：２２５５頁
【非特許文献７】Ｂｏｎｏ  Ｐ．ら（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５５：１６１３頁
【非特許文献８】Ｂｏｏｍｓｍａ  Ｆ．ら（１９９９）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２：２３３頁
【非特許文献９】Ｇｒｏｎｖａｌｌ―Ｎｏｒｄｑｕｉｓｔ  ｊ．ら（２００１）Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １５：２５０頁
【非特許文献１０】Ｆｅｒｒｅ  Ｉ．ら（２００２）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１５；３２１：２１頁
【非特許文献１１】Ｃｏｎｋｌｉｎ  Ｄ．Ｊ．ら（１９９８）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ４６：３８６頁
【非特許文献１２】Ｙｕ  Ｐ．Ｈ．およびＤｅｎｇ  Ｙ．Ｌ．（１９９８）Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １４０：３５７頁
【非特許文献１３】Ｖｉｄｒｉｏ  Ｈ．ら（２００２）Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：１９５頁
【非特許文献１４】Ｃｏｎｋｌｉｎ  Ｄ．Ｊ．（１９９９）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  １３８：１３７頁
【非特許文献１５】Ｌａｌｏｒ  Ｐ．Ｆ．ら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：９８３頁
【非特許文献１６】Ｊａａｋｋｏｌａ  Ｋ．ら（２０００）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５７：４６３頁
【非特許文献１７】Ｓａｌｍｉ  Ｍ．およびＪａｌｋａｎｅｎ  Ｓ．（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：４６５０頁
【非特許文献１８】Ｌａｌｒ  Ｐ．Ｆ．ら（２００２）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８０：５２頁
【非特許文献１９】Ｓａｌｍｉ  Ｍら（１９９７）Ｊ．Ｃｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：２１６５頁
【非特許文献２０】Ｋｕｒｋｉｊａｒｖｉ  Ｒ．ら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１１５４９頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の開示）
ＳＳＡＯ阻害剤は、炎症および自己免疫過程ならびに循環アミン基質および／またはＳＳＡＯ産物の濃度増加に関連する他の病態を阻止できる。一実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害し、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害する化合物の投与により、炎症反応を阻害する方法に関する。他の実施形態において、炎症反応は急性炎症反応である。他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ阻害剤の治療的有効量の投与またはＳＳＡＯ阻害剤の治療的に有効な組み合わせの投与による、ＳＳＡＯおよび／またはＶＡＰ−１の異常濃度またはＳＳＡＯおよび／またはＶＡＰ−１の異常活性（ここでのＶＡＰ−１異常活性は、その結合機能、そのアミンオキシダーゼ機能、または双方に影響を与え得る）の１つ以上によって一般に示される、ＳＳＡＯまたはＶＡＰ−１により少なくとも部分的に媒介される疾病の治療に関する。他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ阻害剤の治療的有効量の投与、または、ＳＳＡＯ阻害剤の治療的に有効な組み合わせの投与による免疫疾患を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ阻害剤の治療的有効量の投与、または、ＳＳＡＯ阻害剤の治療的に有効な組み合わせの投与による多発性硬化症（慢性多発性硬化症を含む）を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ阻害剤の治療的有効量の投与、または、ＳＳＡＯ阻害剤の治療的に有効な組み合わせの投与による虚血性疾患（例えば、脳卒中）および／またはその後遺症（例えば、炎症反応）を治療する方法に関する。投与されたＳＳＡＯ阻害剤は、溶解性ＳＳＡＯのＳＳＡＯ活性、膜結合ＶＡＰ−１のＳＳＡＯ活性、膜結合ＶＡＰ−１に対する結合、またはこれらの活性のうちのいずれか２つ、もしくはこれらの活性の３つ全てを阻害し得る。他の実施形態において、本発明は、本明細書に提供された化合物を用いて、インビトロで、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、本明細書に提供された化合物を用いて、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法に関する。
【００１０】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）の阻害および／または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質対する結合阻害のために有用な種々の化合物に関する。他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）の阻害および／またはＶＡＰ−１蛋白質対する結合を阻害するために種々の化合物を使用する方法に関する。
【００１１】
他の実施形態において、本発明は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに比較して、約１０倍、約１００倍または約５００倍のＳＳＡＯ阻害特異性を有するＳＳＡＯ阻害剤を投与することにより炎症を治療する方法に関する。
【００１２】
他の実施形態において、本発明は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに比較して、約１０倍、約１００倍または約５００倍のＳＳＡＯ阻害特異性を有するＳＳＡＯ阻害剤を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【００１３】
他の実施形態において、本発明は、治療的有効量において、または炎症の治療のために十分な量において、本明細書に記載された式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃの化合物の１種以上を投与することにより、炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、他の実施形態において、本発明は、治療的有効量において、または炎症の治療のために十分な量において、本明細書に記載された式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃの化合物の１種以上を投与することにより、免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化９】
2007501802.tif 000003
の化合物であって、
式中：
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、Ｃ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリール、Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−、およびＲ５−Ｙ１−ＣＨ２−からなる群から独立して選択され；
ｎが、独立して１または２であり；
Ｙ１が、独立してＳまたはＯであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される化合物であり；それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶体および非結晶体、およびそれら全ての塩類、特に、製薬的に許容できる塩類を含めた化合物に関する。式Ｉの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。好ましい一実施形態において、Ｒ１は、非置換フェニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、置換フェニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、１つの置換基を有する置換フェニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、２つの置換基を有する置換フェニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｆである。他の実施形態において、ＸはＯである。他の好ましい実施形態において、ＸはＮＲ６である。他の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１６】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式Ｉの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式Ｉの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式Ｉの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【００１７】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｐ：
【００１８】
【化１０】
2007501802.tif 000004
の化合物であって、
式中Ｒ１ｐが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、Ｃ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリール、Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−、およびＲ５−Ｙ１−ＣＨ２−からなる群から独立して選択され；
ｎが、独立して１または２であり；
Ｙ１が、独立してＳまたはＯであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１が、非置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＸがＮＨである場合、Ｒ３はＨではないという条件を有する化合物であり；それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。上記の条件を含めた式Ｉの化合物のこのサブセットは、式ＩのサブセットＰの化合物、または式Ｉ−Ｐの化合物と称される。式Ｉの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。好ましい一実施形態において、Ｒ１ｐは、非置換フェニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１ｐは、置換フェニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１ｐは、１つの置換基を有する置換フェニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１ｐは、２つの置換基を有する置換フェニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２はＨである。他の実施形態において、ＸはＯである。他の好ましい実施形態において、ＸはＮＲ６である。他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１９】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式Ｉ−Ｐの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式Ｉ−Ｐの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式Ｉ−Ｐの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−Ｐに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−Ｐに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【００２１】
【化１１】
2007501802.tif 000005
の化合物であって、
式中：
Ｒ１ａが、置換または非置換フェニルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される化合物であり；それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。式Ｉの化合物のこのサブセットは、式ＩのサブセットＡの化合物、または式Ｉ−Ａの化合物と称される。式Ｉ−Ａの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。一実施形態において、Ｒ１ａは、非置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１ａは、置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１ａは、１つの置換基を有する置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１ａは、２つの置換基を有する置換フェニルである。他の実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、ＸはＮＲ６である。他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２２】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式Ｉ−Ａの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式Ｉ−Ａの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式Ｉ−Ａの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−Ａに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−Ａに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ＡＰ：
【００２３】
【化１２】
2007501802.tif 000006
の化合物であって、
式中：
Ｒ１ａｐが、置換または非置換フェニルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１ａｐが、非置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＸがＮＨである場合、Ｒ３はＨではないという条件を有する化合物であり；それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。上記の条件を含めて、式Ｉの化合物のこのサブセットは、式ＩのサブセットＡＰの化合物、または式Ｉ−ＡＰの化合物と称される。式Ｉ−ＡＰの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。一実施形態において、Ｒ１ａｐは、非置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１ａｐは、置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１ａｐは、１つの置換基を有する置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１ａｐは、２つの置換基を有する置換フェニルである。他の実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、ＸはＮＲ６である。他の実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式Ｉ−ＡＰの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式Ｉ−ＡＰの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式Ｉ−ＡＰの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−ＡＰに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−ＡＰに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｂ：
【００２５】
【化１３】
2007501802.tif 000007
の化合物であって、
式中：
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ９１およびＲ９２が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される化合物であり；それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。式Ｉの化合物のこのサブセットは、式ＩのサブセットＢの化合物、または式Ｉ−Ｂの化合物と称される。式Ｉ−Ｂの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。一実施形態において、ＸはＯである。好ましい一実施形態において、ＸはＮＲ６である。他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ９１はＨである。他の好ましい実施形態において、Ｒ９２はＨである。他の好ましい実施形態において、Ｒ９１およびＲ９２は双方ともＨである。
【００２６】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式Ｉ−Ｂの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式Ｉ−Ｂの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式Ｉ−Ｂの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−Ｂに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−Ｂに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃ：
【００２８】
【化１４】
2007501802.tif 000008
の化合物であって、
式中：
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ９１およびＲ９２が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ６から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される化合物であり；
それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。式Ｉの化合物のこのサブセットは、式ＩのサブセットＣの化合物、または式Ｉ−Ｃの化合物と称される。式Ｉ−Ｃの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。一実施形態において、ＸはＯである。他の好ましい一実施形態において、ＸはＮＲ６である。他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ９１はＨである。他の好ましい実施形態において、Ｒ９２はＨである。他の好ましい実施形態において、Ｒ９１およびＲ９２は双方ともＨである。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式Ｉ−Ｃの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式Ｉ−Ｃの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式Ｉ−Ｃの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−Ｃに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ−Ｃに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、および／またはＩ−Ｃの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、および／またはＩ−Ｃの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、および／またはＩ−Ｃの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、および／またはＩ−Ｃに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、および／またはＩ−Ｃに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【００３０】
他の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩ：
【００３１】
【化１５】
2007501802.tif 000009
の化合物であって、
式中：
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、Ｃ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される化合物であり；それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。式ＩＩの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。一実施形態において、Ｒ１１はＨである。他の実施形態において、Ｒ１２は非置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１２は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００３２】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式ＩＩの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式ＩＩの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式ＩＩの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する
他の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩＩ：
【００３３】
【化１６】
2007501802.tif 000010
の化合物であって、
式中：
Ｒ２７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、Ｃ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリール、Ｒ２３−（ＣＨ２）ｎ−、およびＲ２４−Ｙ２−（ＣＨ２）−から独立して選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
ｎが、独立して１または２であり；
ｎ３が、独立して０、１、または２であり；
Ｙ２が、独立してＳまたはＯであり；
Ｒ２３およびＲ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される化合物であり；
それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。式ＩＩＩの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。一実施形態において、Ｒ２７は非置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２７は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２２はＨではない。他の実施形態において、Ｒ２２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２２はメチルまたはエチルである。
【００３４】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式ＩＩＩの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式ＩＩＩの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式ＩＩＩの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩＩに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩＩに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する
他の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩＩ−Ａ：
【００３５】
【化１７】
2007501802.tif 000011
の化合物であって、
式中：
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、Ｃ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリール、Ｒ２３−（ＣＨ２）ｎ−、およびＲ２４−Ｙ２−（ＣＨ２）−から独立して選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
ｎが、独立して１または２であり；
Ｙ２が、独立してＳまたはＯであり；
Ｒ２３およびＲ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される化合物であり；それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。式ＩＩＩ−Ａの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。一実施形態において、Ｒ２１は非置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２１は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２２はＨではない。他の実施形態において、Ｒ２２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２２はメチルまたはエチルである。
【００３６】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式ＩＩＩ−Ａの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式ＩＩＩ−Ａの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式ＩＩＩ−Ａの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩＩ−Ａに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩＩ−Ａに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する
他の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩＩ−Ｂ：
【００３７】
【化１８】
2007501802.tif 000012
の化合物であって、
式中：
Ｒ２５が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、およびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される化合物であり；
それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。式ＩＩＩ−Ｂの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。一実施形態において、Ｒ２５は非置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２５は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２２はＨではない。他の実施形態において、Ｒ２２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２２はメチルまたはエチルである。
【００３８】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式ＩＩＩ−Ｂの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式ＩＩＩ−Ｂの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式ＩＩＩ−Ｂの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩＩ−Ｂに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩＩ−Ｂに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する
他の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩＩ−Ｃ：
【００３９】
【化１９】
2007501802.tif 000013
の化合物であって、
式中：
Ｒ２６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリール、およびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４置換アリールおよびＣ５〜Ｃ１４置換ヘテロアリールから独立して選択される化合物であり；
それら全ての立体異性体、それら全てのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体、それら全ての溶媒和物と水和物、それら全ての結晶形態と非結晶性形態、およびそれら全ての塩類を含めた化合物に関する。式ＩＩＩ−Ｃの化合物の代謝物およびプロドラッグもまた本発明に包含される。一実施形態において、Ｒ２６は非置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２６は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２２はＨではない。他の実施形態において、Ｒ２２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２２はメチルまたはエチルである。
【００４０】
他の実施形態において、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害するために、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、式ＩＩＩ−Ｃの化合物を使用する方法に関する。該化合物は、インビトロでＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、インビトロ環境に供給することにより使用できる。また、該化合物は、インビボで、すなわち、脊椎動物、哺乳動物またはヒトなどの生きている生物において、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害する方法のために、ＳＳＡＯ活性を阻害するか、またはＶＡＰ−１に対する結合を阻害するための十分な量において、該化合物を、該生物に投与することにより使用できる。他の実施形態において、本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために式ＩＩＩ−Ｃの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を抑制または軽減するために、または炎症反応を抑制または軽減するために、式ＩＩＩ−Ｃの化合物を使用する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、炎症を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩＩ−Ｃに記載される１種以上の化合物を投与することにより炎症を治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するための治療的有効量において、または十分な量において式ＩＩＩ−Ｃに記載される１種以上の化合物を投与することにより免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【００４１】
他の実施形態において、本発明の式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、および／またはＩＩＩ−Ｃの１種以上の化合物によって治療される炎症性疾患または免疫疾患は、多発性硬化症（慢性多発性硬化症を含む）；滑膜炎；全身炎症性敗血症；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；アルツハイマー病；脳血管型認知症；アテローム硬化症；リウマチ様関節炎；若年性リウマチ様関節炎；肺炎病態；喘息；皮膚炎病態および皮膚炎疾患；接触皮膚炎；肝炎病態および自己免疫性病態；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；自己免疫性胆管炎；アルコール性肝疾患；Ｉ型糖尿病および／またはその合併症；ＩＩ型糖尿病および／またはその合併症；アテローム硬化症；慢性心不全；うっ血性心不全；脳卒中および／またはその合併症などの虚血性疾患；および心筋梗塞からなる群から選択される。他の実施形態において、本発明により治療を受ける炎症性疾患または免疫疾患は、多発性硬化症（慢性多発性硬化症を含む）である。他の実施形態において、本発明により治療を受ける炎症性疾患または免疫疾患は、脳卒中から生じる炎症性合併症である。
【００４２】
上記の式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物は、治療的有効量において単独投与できる。上記の式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物は、治療的有効量における式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの１種以上の追加の化合物と共に投与できる。併用投与される場合、該化合物は、その化合物が単独投与される場合の治療的に有効な量で投与できる。あるいは、併用投与される場合、化合物のいくつか、または全ては、それらの化合物が単独投与される場合は治療的に有効ではないが、併用されれば治療的に有効な量で投与できる。また、式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの１種以上の化合物を、式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃに含まれない他の化合物と共に投与することができ、該化合物は、単剤として使用される場合の治療的に有効な量で投与できるか、または単剤としては治療的に有効ではないが、併用されれば治療的に有効な量で投与できる。また、本明細書に開示された上記の式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、および／またはＩＩＩ−Ｃの化合物などの、治療的有効量の１種以上の化合物、または２種以上の化合物の治療的に有効な組み合わせおよび製薬的に許容できる担体；およびそれらのヒト単位用量を含んでなる製薬的に許容できる組成物が提供される。
【００４３】
上記の式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、および／またはＩＩＩ−Ｃの化合物は、媒体または他の単離化合物と関連させて、単離された製薬組成物として調製でき、単離された製薬組成物として投与できる。すなわち、上記の式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、および／またはＩＩＩ−Ｃの化合物は、他の化合物から単離できる（例えば、ライブラリースクリーニングアッセイにおいて発見される化合物は、そのライブラリーから精製できるか、または単独化合物としてデノボ合成できる。精製の程度は、９０％、９５％、９９％、または該化合物の製薬的使用に必要とされるパーセンテージの精度であり得る。次いで、該単離化合物を、製薬的に許容できる媒体と組み合わせることができるか、または式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、および／またはＩＩＩ−Ｃの１種以上の単離化合物、もしくは他の治療用物質と組み合わせることができる。上記式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、および／またはＩＩＩ−Ｃの化合物は、製薬的ヒト単位用量の剤形において、経口投与できる。
【００４４】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式Ｉの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉの化合物を包含する。
【００４５】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式Ｉ−Ｐの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｐの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｐの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｐの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｐの化合物を包含する。
【００４６】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式Ｉ−Ａの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ａの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ａの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ａの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ａの化合物を包含する。
【００４７】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式Ｉ−ＡＰの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−ＡＰの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−ＡＰの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−ＡＰの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−ＡＰの化合物を包含する。
【００４８】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式Ｉ−Ｂの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｂの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｂの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｂの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｂの化合物を包含する。
【００４９】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式Ｉ−Ｃの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｃの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｃの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｃの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式Ｉ−Ｃの化合物を包含する。
【００５０】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式ＩＩの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩの化合物を包含する。
【００５１】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式ＩＩＩの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩの化合物を包含する。
【００５２】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式ＩＩＩ−Ａの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ａの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ａの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ａの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ａの化合物を包含する。
【００５３】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式ＩＩＩ−Ｂの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ｂの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ｂの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ｂの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ｂの化合物を包含する。
【００５４】
他の実施形態において、本発明は、療法に使用するための式ＩＩＩ−Ｃの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ｃの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、免疫疾患または自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ｃの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症または慢性多発性硬化症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ｃの化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、虚血性疾患（脳卒中など）または虚血性疾患の後遺症の治療を目的とした薬剤製造のための式ＩＩＩ−Ｃの化合物を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
（発明を実施するための様式）
本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）の阻害および／または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために有用な種々の化合物に関する。また、本発明は、ＳＳＡＯ酵素活性（ここでの酵素活性は、溶解性ＳＳＡＯ酵素または膜結合ＶＡＰ−１蛋白質のいずれかによるか、もしくは双方による）を阻害、および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、種々の化合物を使用する方法に関する。また本発明は、炎症または免疫疾患を治療するために、および炎症および／または炎症反応を減少または抑制するために、種々の化合物を使用する方法に関する。
【００５６】
本発明に使用する化合物は、下記実施例１４におけるプロトコルによって、ＳＳＡＯ阻害活性に関してアッセイできる。ＳＳＡＯの基質特異性対モノアミンオキシダーゼの基質特異性は一部重なっている。したがって、モノアミンオキシダーゼよりもＳＳＡＯを特異的に阻害する化合物を用いることが好ましい。ＳＳＡＯ阻害活性対ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ阻害活性に関する化合物の特異性は、下記実施例１５のプロトコルによってアッセイできる。本発明に使用する化合物は、ＳＳＡＯに対して、約＜１μＭ、より好ましくは、約１００ｎＭ、さらに好ましくは、約１０ｎＭの阻害活性（ＩＣ５０）を有する。また、本発明に使用する化合物は、約１０、より好ましくは約１００、より好ましくは、約５００のＳＳＡＯ対ＭＡＯ−Ａ特異性を有する（ここで、ＳＳＡＯ対ＭＡＯ−Ａ特異性は、ＳＳＡＯに対する化合物のＩＣ５０に対してのＭＡＯ−Ａに対する同じ化合物のＩＣ５０の比として定義され；すなわちＭＡＯ−Ａに対して１０μＭのＩＣ５０、ＳＳＡＯに対して２０ｎＭのＩＣ５０を有する化合物は、５００のＳＳＡＯ対ＭＡＯ−Ａ特異性を有する。また、本発明に使用する化合物は、約１０、より好ましくは約１００、より好ましくは、約５００のＳＳＡＯ対ＭＡＯ−Ｂ特異性を有する（ここで、ＳＳＡＯ対ＭＡＯ−Ｂ特異性は、ＳＳＡＯに対する化合物のＩＣ５０に対してのＭＡＯ−Ｂに対する同じ化合物のＩＣ５０の比として定義される。下記の表１は、本発明に用いるいくつかの化合物の実験値を提供している。
【００５７】
用語の「ＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害する」とは、例えば、細胞表面にＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１蛋白質を発現している細胞とＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１蛋白質の結合相手との間の結合阻害（部分的阻害から完全阻害を含み得る）を示すことを意味する。このような結合は、例えば、細胞表面にＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１蛋白質を発現している細胞と、高内皮細胞（ＨＥＣ）など、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１蛋白質の結合相手を発現している他の細胞とが相互作用する時に生じる。
【００５８】
したがって、ＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するとは、細胞表面にＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１蛋白質を発現している細胞とＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１蛋白質の結合相手を発現している他の細胞との間の接着の阻害を包含する。このような接着事象としては、例えば、細胞ローリングが挙げられる。本開示（実施例を含めて）が明示しているように、このような阻害は、インビトロでもインビボでも生じ得る。本発明は、本明細書に記載された化合物の全ての塩、ならびにこのような化合物の塩の使用法を含む。また、本発明は、本明細書に命名された化合物の任意の塩の全ての精製（非塩）、ならびに、本明細書に命名された化合物の任意の塩の他の塩を含む。一実施形態において、該化合物の塩は、製薬的に許容できる塩を含んでなる。製薬的に許容できる塩は、遊離化合物の生物学的活性を保持し、しかもそれが、生物学的に、または他に、望ましくないものではない塩である。基本化合物の所望の塩は、該化合物を酸で処理することにより、当業者に公知の方法によって調製できる。無機酸の例としては、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、限定はしないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの塩基化合物とアミノ酸との塩もまた調製できる。酸性化合物の所望の塩は、該化合物と塩基との処理により、当業者に公知の方法によって調製できる。酸性化合物の無機塩の例としては、限定はしないが、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など；アルカリ金属およびアルカリ土類の塩類、アンモニウム塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。酸性化合物の有機塩の例としては、限定はしないが、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−エチルピペリヂン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。また、リジン塩などの酸性化合物とアミノ酸との塩も調製できる。
【００５９】
また、本発明は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの、該化合物の全ての立体異性体、ならびに限定はしないが、ラセミ混合物などの立体異性体の混合物を含む。化学構造または化学名において立体化学が明示されない限り、化学構造または化学名は、示された化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図されている。また、一般式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、およびＩ−Ｃが、シス−トランス異性体の１つのみを有して描かれていても（Ｒ１とＲ２が、互いにシスとして示されている）、その図は、シス位のＲ１とＲ２を有する化合物、ならびにトランス位のＲ１とＲ２を有する化合物の双方を包含することが意図されている（すなわち、１つの異性体のみが描かれていても、Ｅ異性体とＺ異性体の双方を表すために単一の図が用いられる）。
【００６０】
用語の「アルキル」は、規定された炭素原子数を有する、または数が規定されていない場合は、１２個までの炭素原子を有する直鎖基、分枝鎖基、環式基、およびそれらの組み合わせなどの飽和脂肪族基を言う。「直鎖アルキル」基、または「線状アルキル」基は、一般に「ｎ−アルキル」基と称される環式でも分枝状でもないアルキル基を言う。アルキル基の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびアダマンチルなどの基が挙げられる。シクロアルキル基は、限定はしないが、シクロヘプチル基などの単環、または限定はしないが、アダマンチル基またはノルボルニル基などの多縮合環からなり得る。
【００６１】
「置換アルキル」は、限定はしないが、ハロゲン基（フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボアルコキシ基、およびカルボキサミド基、または本発明のために、必要な場合は、保護基により、好適にブロックできる官能基などの１つ以上の置換基により置換されているアルキル基を言う。置換アルキル基の例としては、限定はしないが、−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、および他のペルフルオロ基およびペルハロ基；−ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３などが挙げられる。
【００６２】
用語の「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含有し、規定された炭素原子数を有する、または数が規定されていない場合は、１２個までの炭素原子を有する直鎖（線状）基、分枝鎖基、環式基、およびそれらの組み合わせなどの不飽和脂肪族基を言う。アルケニル基の例としては、限定はしないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；およびエチル基が、任意の可能な炭素原子価でシクロヘキセニル部分に結合できる−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニルが挙げられる。用語の「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含有し、規定された炭素原子数を有する、または数が規定されていない場合は、１２個までの炭素原子を有する直鎖（線状）基、分枝鎖基、環式基、およびそれらの組み合わせなどの不飽和脂肪族基を言う。「炭化水素鎖」または「ヒドロカルビル」は、直鎖基、分枝鎖基、または環式アルキル基、環式アルケニル基、環式アルキニル基およびそれらの任意の組み合わせの任意の組み合わせを言う。「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換炭化水素鎖」または「置換ヒドロカルビル」は、限定はしないが、ハロゲン、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボアルコキシ基、およびカルボキサミド基または本発明の目的のために、必要な場合は、保護基により、好適にブロックできる官能基などの１つ以上の置換基により置換されているそれぞれの基を言う。
【００６３】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（限定はしないが、フェニルなどの基が挙げられる）または２つ以上の縮合環（限定はしないが、ナフチルまたはアントリルなどの基が挙げられる）を有し、非置換および置換アリール基の双方を含む芳香族炭素環式基を言う。別に規定されない限り、アリール類は、環部分に６個から１２個の炭素原子を含有する。アリール類にとって好ましい範囲は、環部分における６個から１０個の炭素原子である。「置換アリール類」は、限定はしないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボアルコキシ、およびカルボキサミドなどの基、または本発明のために、必要な場合は、保護基により、好適にブロックできる官能基などの１つ以上の置換基により置換されているアリール類を言う。「アラルキル」は、いずれかのアリールがアルキルに結合でき、該アルキル部分が１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖で、該アルキル鎖が、好ましくは１個から３個の炭素原子を含有するアルキル置換アリール基を称する。アラルキル基が置換基として示されている場合、該アラルキル基は、そのアルキル部分またはアリール部分のいずれかで、任意の可能な原子価において該分子の残部に結合できる。例えば、トリルアラルキル基は、芳香環部分の５個の水素原子のいずれかを該分子の残部により置換するか、または、メチル部分のアルファ水素の１個を該分子の残部により置換することによって、該分子の残部に結合できる。該アラルキル基は、アルキル部分によって該分子の残部に結合していることが好ましい。
【００６４】
好ましいアリール基は、置換または非置換であり得るフェニルである。置換フェニルにとって好ましい置換基は、低級アルキル（−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはハロゲン（塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ），ヨウ素（−Ｉ），またはフッ素（−Ｆ）；フェニル基にとって好ましいハロゲン置換基は、塩素およびフッ素）ヒドロキシ（−ＯＨ）、またはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ（プロポキシ）（ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシ）、およびブトキシ（ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）などの低級アルコキシ（−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）であり、好ましいアルコキシ置換基はメトキシである。置換フェニル基は、好ましくは１つまたは２つの置換基、より好ましくは１つの置換基を有する。
【００６５】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、該基内の主鎖、分枝鎖、または環式鎖の一部として、１個以上のヘテロ原子を含有し、規定された炭素原子数を含有する、（または数が規定されていない場合は、１２個までの炭素原子を含有する）、それぞれアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を言う。ヘテロ原子としては、限定はしないが、Ｎ、Ｓ、Ｏ、およびＰが挙げられ、ＮおよびＯが好ましい。ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基は、ヘテロ原子（原子価が可能であれば）または炭素原子のいずれかにおいて、該分子の残部に結合できる。ヘテロアルキル基の例としては、限定はしないが、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、１−エチル−６−プロピルピペリジノ、およびモルホリノなどの基が挙げられる。ヘテロアルケニル基の例としては、限定はしないが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−などの基が挙げられる。「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」は、単環（限定はしないが、ピリジル、イミダゾリル、チオフェン、またはフリルなどの例が挙げられる。）または２つ以上の縮合環（限定はしないが、インドリジニルまたはベンゾチエニルなどの例が挙げられる）を有し、環内に、限定はしないが、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓなどのヘテロ原子など、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族炭素環式基を言う。別に規定しない限り、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基は、１個から５個の間のヘテロ原子および１個から１２個の間の炭素原子を有する。「置換ヘテロアルキル」基、「置換ヘテロアルケニル」基、「置換ヘテロアルキニル」基、および「置換ヘテロアリール」基は、限定はしないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボアルコキシ、およびカルボキサミドなどの基、または、本発明のために必要な場合は、保護基により好適にブロックできる官能基などの１つ以上の置換基により置換されているヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基を言う。このような置換ヘテロアルキル基の例としては、限定はしないが、窒素または炭素において、フェニル基またはベンジル基により置換され、任意の可能な原子価により、炭素または窒素上で、該分子の残部と結合しているピペラジン、−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ―アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ―アルキル−アリール、および−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）―アルキルが挙げられる。化学的に可能ならば、該基の該ヘテロ原子（１個または複数）および／または該炭素原子は置換できる。また、該へテロ原子（１個または複数）は、化学的に可能ならば、酸化形態であり得る。
【００６６】
本明細書に用いられている用語の「アルコキシ」は、酸素原子に結合しており、規定された炭素原子数を含有するか、または数が規定されていない場合は、１２個までの炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、または炭化水素鎖を言う。アルコキシ基の例としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ（プロポキシ）（ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシのいずれか）、およびブトキシ（ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシのいずれか）などの基が挙げられる。先の文章に記載された基が好ましいアルコキシ基であり、特に好ましいアルコキシ置換基は、メトキシである。
【００６７】
本明細書に用いられている用語の「ハロ」および「ハロゲン」は、第ＶＩＩａ族の元素（１９９０年ＩＵＰＡＣ周期律表における１７群元素、ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９０年）を言い、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩ置換基が挙げられる。好ましいハロゲン置換基は、ＣｌおよびＦである。
【００６８】
「保護基」は、以下の特徴を示す化学基を言う：１）所望の官能基と、良好な収率で選択的に反応し、保護が望まれる予定された反応に対して安定な保護基質を提供する；２）保護基質から選択的に除去されて、所望の官能基を生じる；および３）このような予定された反応において存在するか、または生成する他の官能基（１つまたは複数）に適合性の試剤により、良好な収率で除去できる。好適な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎら（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク所在）に見ることができる。アミノ保護基としては、限定はしないが、メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚまたはＺ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジメトキシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどの好適な感光性保護基などが挙げられる。ヒドロキシル保護基としては、限定はしないが、Ｆｍｏｃ、ＴＢＳ、感光性保護基（ニトロベラトリルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ））、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、およびＭｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）およびＮＰＥＯＭ（４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル）が挙げられる。
【００６９】
一般的合成法
本明細書に記載された式の化合物は、種々の方法により調製できる。式Ｉの化合物は、出発物質として１，２−置換プロペンを用いて都合よく調製される（実施例１〜１０を参照）。プロペンのメチル基は、良好な脱離基（ＬＧ）、例えば、臭素化により誘導化でき、３−ブロモ−１，２−置換プロペンを得る。
【００７０】
【化２０】
2007501802.tif 000014
Ｎ−保護ヒドロキシルアミン化合物、ＰＧが保護基であるＨＯＮ（Ｒ３）（ＰＧ）（例えば、Ｎ−Ｂｏｃヒドロキシルアミン（ｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート））、またはモノ保護ヒドラジン化合物Ｈ（Ｒ６）Ｎ−Ｎ（Ｒ３）（ＰＧ）（例えば、Ｎ−Ｂｏｃヒドラジン（ｔ−ブチルカルバゼート））との反応により、それぞれ、Ｘ＝ＯまたはＮＲ６である式Ｉの化合物を得る。
【００７１】
【化２１】
2007501802.tif 000015
式Ｉのある化合物（例えば、式Ｉ−Ｂまたは式Ｉ−Ｃの化合物）は、商品として入手できるベンゼン酢酸（フェニル酢酸、アルファ−トリル酸；Ａｌｄｒｉｃｈ；以下の反応スキームにおいてｎ＝０に相当）または３−フェニルプロピオン酸（ヒドロケイ皮酸；Ａｌｄｒｉｃｈ；以下の反応スキームにおいてｎ＝１に相当）を出発して以下の合成ルートにより都合よく調製される。式Ｉ−Ｂおよび式Ｉ−Ｃの他の化合物は、フェニル置換フェニル酢酸またはフェニル置換３−フェニルプロピオン酸を用いて合成できる。
【００７２】
Ｈｉｎ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：７３６５−７３６８頁（２００２）（７３６５−７３６８頁における６ｂから８ｂのベンゼン酢酸の調製手法を参照）に示される手法に従って、該酸を、（２−ベンジル）アクリル酸メチルエステルまたは（２−フェネチル）アクリル酸メチルエステルに変換する。手短に言えば、メチレンクロリド中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を、ベンゼン酢酸または３−フェニルプロピオン酸、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）、およびジメチルアミノピリジンの溶液に加え、０℃で一晩反応させる。この溶液をろ過し、洗浄し、乾燥し、酸性にしてから、ＮａＢＨ４を加え、反応を０℃で一晩進行させる。溶液を洗浄し、乾燥し、濃縮し、生成物を再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィにより精製して５−置換Ｍｅｌｄｒｕｍ酸中間体を得る。次にＭｅｌｄｒｕｍ酸中間体を、無水メタノール中、ヨウ化ジメチルメチレンインモニウムと共に６５℃で一晩撹拌する。反応混合物を、濃縮し、ジエチルエーテルに溶かし、洗浄し、乾燥し、濃縮して（２−ベンジル）アクリル酸メチルエステルまたは（２−フェネチル）アクリル酸メチルエステルを得る。
【００７３】
【化２２】
2007501802.tif 000016
次に上記に示した、（２−ベンジル）アクリル酸メチルエステル（ｎ＝０）または（２−フェネチル）アクリル酸メチルエステル（ｎ＝１）化合物を、ＤＩＢＡＬ還元に供し、エステル類をアルコール類（２−フェネチル−２−プロペン−１−オール（Ｎ＝０）または２−（３−フェニルプロピル）−２−プロペン−１−オール（Ｎ＝１））に還元する：
【００７４】
【化２３】
2007501802.tif 000017
次に該アルコール類を、Ｎ−（Ｂｏｃ−アミノ）フタルイミド（Ｎ’−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｎ−フタロイルヒドラジン；Ｆｌｕｋａ、スイス国から商品として入手できる）を用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｂｒｏｓｓｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４１、２０５頁（２０００）；Ｂｒｏｓｓｅら、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．６６、２８６９頁（２００１）；Ｂｒｏｓｓｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６５（１４）、４３７０−４３７４頁を参照；また下記の実施例１０を参照；またＨｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃ．４２：３３５−６５６頁（１９９２）およびＭｉｔｄｕｎｏｂｕ，Ｏ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：６７９頁（１９７２）を参照）に供して、以下の生成物：
【００７５】
【化２４】
2007501802.tif 000018
を得、次いで保護基を除去して
【００７６】
【化２５】
2007501802.tif 000019
（２−フェネチルアリル）ヒドラジン（ｎ＝０）および［２−（３−フェニルプロピル）アリル］ヒドラジン（ｎ＝１）を得る。
【００７７】
式ＩＩの化合物は、幾つかの方法により都合よく調製される。このような方法の１つは、出発物質として１，１−ジ置換エチレンオキシドを利用するものであり、この物質を、ＰＧが保護基であり、Ｒ１４が式ＩＩ（下記の実施例１１および１２を参照）に示されるとおりである式ＨＯＮ（Ｒ１４）ＰＧの化合物と反応させる。
【００７８】
【化２６】
2007501802.tif 000020
次にこのヒドロキシル酸素を、さらなる誘導体化に供することができ、合成の最後に保護基を除去する。
【００７９】
式ＩＩＩの化合物は、種々の方法により都合よく調製される。このような１つの方法（下記の実施例１３を参照）は、出発物質としてシアン化ベンジル（フェニルアセトニトリル）を利用する。該フェニル環は、任意に置換されていてもよい。アルキル、シクロアルキル、アリール（置換または非置換）、またはヘテロアリール（置換または非置換）などの他の基は、例えば、２−ピリジルアセトニトリルを使用できる。シアン化ベンジルは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの立体障害のある強塩基で処理し、１位および２位に１，２−ジブロモエタンなどの良好な遊離基により置換されたエチル化合物を添加する。これにより、１−フェニル、１−シアノシクロプロパン化合物が生成される。
【００８０】
【化２７】
2007501802.tif 000021
次いでシアノ基は、当業界に公知の方法（水素化リチウムアルミニウムの添加によるなど）により還元して、対応するアミン化合物を生成できる。
【００８１】
【化２８】
2007501802.tif 000022
このように生成されたアミノ基を、多種多様の試薬、臭化アルキル、アルデヒド類またはケトン類と反応させて還元し、次いでアシル化合物を還元などしてＲ２２基を窒素上に導入できる。
【００８２】
とりわけ式ＩＩＩ−Ｂおよび式ＩＩＩ−Ｃの化合物の調製に有用である、式ＩＩＩの化合物の合成に関する他のルートは、以下のスキーム（式中Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１０置換または非置換アリール基などのアリール基を称す）に示されている。シクロプロパンカルボニトリル（シアン化シクロプロピル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ＬＤＡ）と反応させ、次いで置換臭化アルキルと反応させ；次いでニトリル基をアミノ基に還元する。
【００８３】
【化２９】
2007501802.tif 000023
例えば、（２−ブロモエチル）ベンゼンと塩基、次いでシクロプロパンカルボニトリルとの反応により中間体（１−フェネチル）シクロプロパンカルボニトリルが得られ、これを（１−フェネチルシクロプロピル）メチルアミンに還元し；臭化ベンジル（α−ブロモトルエン）と塩基、次いでシクロプロパンカルボニトリルとの反応により中間体１−ベンジルシクロプロパンカルボニトリルが得られ、これを（１−ベンジルシクロプロピル）メチルアミンに還元する。
【００８４】
使用方法
本明細書で検討された化合物は、種々の様式で使用できる。このような使用の１つは、炎症、炎症性疾患、炎症反応、下記の「疾患の治療」でより詳細に記載された、ある一定の他の疾患の治療における使用である。他の使用としては、インビボおよびインビトロ双方におけるＳＳＡＯ酵素活性および／またはＶＡＰ−１結合活性またはＶＡＰ−１アミンオキシダーゼ活性の阻害が挙げられる。該化合物のインビトロ使用の一例は、従来のアッセイまたはハイスループットスクリーニングアッセイなどの、アッセイにおける使用である。
【００８５】
（疾患の治療）
本明細書で検討された化合物は、炎症および炎症性病態の治療に有用であり、免疫疾患および自己免疫疾患の治療に有用である。該化合物は、免疫疾患および自己免疫疾患により生じるか、またはそれらを特徴とする多種の疾患の１つ以上を治療するのにも有用である。このように、該化合物は、炎症により生じる疾患を治療するために使用でき、また炎症を生じる疾患を治療するためにも使用できる。該化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトを治療するために用いられる。本明細書で検討された化合物による疾患を「治療すること」とは、疾患または疾患の１つ以上の症状を予防、軽減、または除去するために、あるいは疾患または疾患の１つ以上の症状の進行を遅らせるために、あるいは疾患または疾患の１つ以上の症状の重症度を低下させるために、追加の治療薬のと共に、または追加の治療薬なしで本明細書で検討された１つ以上の化合物を投与することとして定義される。本明細書で検討された化合物の「治療的使用」は、上記に定義された疾患を治療するために、本明細書で検討された１つ以上の化合物を使用することとして定義される。化合物の「治療的有効量」とは、対象に投与される際、疾患または疾患の１つ以上の症状を予防、軽減、または除去するために、あるいは疾患または疾患の１つ以上の症状の進行を遅らせるために、あるいは疾患または疾患の１つ以上の症状の重症度を低下させるために十分な化合物の量である。
【００８６】
本発明の化合物および方法により治療を受けることができる対象としては、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物および方法により治療を受けることができる疾患としては、炎症、炎症反応、炎症性疾患および免疫疾患が挙げられる。炎症性疾患は、免疫疾患により生じ得ること、また免疫疾患は、炎症を伴うことが多いこと、したがって炎症性疾患および免疫疾患は、本発明の化合物および方法により同時に治療し得ることに注意すべきである。本発明の化合物および方法により治療を受けることができる疾患としては、限定はしないが、多発性硬化症（慢性多発性硬化症を含む）；滑膜炎；全身炎症性敗血症；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；アルツハイマー病；アテローム硬化症；リウマチ様関節炎；若年性リウマチ様関節炎；肺炎病態；喘息；皮膚炎病態および皮膚炎疾患；接触皮膚炎；肝炎病態および自己免疫性病態；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；自己免疫性胆管炎；アルコール性肝疾患；Ｉ型糖尿病および／またはその合併症；ＩＩ型糖尿病および／またはその合併症；アテローム硬化症；脳卒中および／またはその合併症などの虚血性疾患；および心筋梗塞が挙げられる。他の実施形態において、本発明により治療を受ける炎症性疾患または免疫疾患は、多発性硬化症である。他の実施形態において、本発明により治療を受ける炎症性疾患または免疫疾患は、慢性多発性硬化症である。他の実施形態において、本発明により治療を受ける炎症性疾患または免疫疾患は、脳卒中から生じる炎症性合併症である。
【００８８】
（投与方式）
本発明に使用のために記載された化合物は、限定はしないが、本明細書に開示されたものを含む、当業界に公知の任意の経路を経る対象、哺乳動物、好ましくはヒトに投与できる。投与方法としては、限定はしないが、静脈内、経口、動脈内、筋肉内、局所、吸入経由（例えば、ミストまたはスプレー）、鼻粘膜経由、皮下、経皮、腹腔内、消化管、および特定臓器または患部臓器への直接的投与が挙げられる。経口投与が、好ましい投与経路である。本明細書に使用するために記載された化合物は、錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム、液剤、座剤、乳剤、分散剤、食物予混合物の形態、および他の好適な形態で投与できる。該化合物は、リポソーム製剤でも投与できる。該化合物はまた、プロドラッグとして投与でき、該プロドラッグは、治療対象において治療的に有効である形態に変換される。さらなる投与方法は、当業界に公知である。
【００８９】
本発明の化合物は、約０．１μｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、または約１．０μｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲、または約１．０μｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲、好ましくは約１．０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量範囲の有効量で投与できる。本発明の化合物は、１日１回用量で投与できるか、または１日の全投与量を、１日２回、３回または４回に分割した投与量で投与できる。
【００９０】
本明細書に記載された化合物を含有する製薬剤形は、非毒性製薬用有機担体または非毒性製薬用無機担体と混合することで都合がよい。典型的な製薬的に許容できる担体としては、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、乳糖、ジャガイモおよびトウモロコシ澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール類、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、および他の従来から使用されている許容できる担体が挙げられる。製薬用剤形はまた、乳化剤、防腐剤、または湿潤剤などの非毒性補助物質を含有できる。好適な担体は、非忍容性の副作用を起こさないが、化合物が体内においてその薬理学的活性を保持できるものである。非経口および非腸管外薬物送達用製剤は、当業界に公知であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に記載されている。錠剤、丸剤、カプセル剤および散剤などの固体形態は、当業界に周知である従来の錠剤化装置およびカプセル充填装置を用いて製造することができる。単位用量提供形態において経口投与用の錠剤およびカプセル剤などの固体剤形は、賦形剤；乾燥剤；着色剤；結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモ澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤剤などの従来の添加物を含む、当業界に公知の任意の多くの追加非有効成分を含有することができる。錠剤は、標準的な製薬実施において周知の方法に従ってコーティングできる。摂取用液体形態は、滅菌水、滅菌生理食塩水、懸濁液、水中油および／または油中水乳剤などの水性および非水性担体など、公知の液体担体を用いて製剤化できる。液体製剤はまた、着色剤、芳香剤、香味剤、粘性調節剤、防腐剤、安定化剤など、任意の数の追加非有効成分を含有することができる。非経口投与のために、本発明に使用される化合物は、追加の界面活性剤またはアジュバントと共に、またはそれなしで、水、生理食塩水、または油などの生理学的に許容できる希釈剤または滅菌液体担体中、化合物の溶液または懸濁液の注射可能な剤形として投与できる。担体油類の例示リストとしては、動物油および植物油（例えば、ピーナッツ油、大豆油）、石油由来油類（例えば、鉱油）、および合成油が挙げられるであろう。一般に、注射可能な単位用量のために、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液などの滅菌液体、およびエタノール、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール溶液が、好ましい液体担体である。
【００９１】
選択された製薬単位剤形は、血液、組織、臓器、または他の身体の標的領域において規定された最終濃度を提供するために、製造され、投与されることが好ましい。本発明の化合物の最適有効濃度は、経験的に決定でき、疾患のタイプおよび重症度、投与経路、疾患の進行度および患者の健康状態、質量および体表面積に依存する。このような決定は、当業者の技術の範囲内にある。本発明に使用される化合物は、単独の有効成分として投与できるか、または他の有効成分と併用して投与できる。
【００９２】
（キット）
本発明はまた、炎症性疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症（慢性多発性硬化症を含む）；滑膜炎；全身炎症性敗血症；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；アルツハイマー病；アテローム硬化症；リウマチ様関節炎；若年性リウマチ様関節炎；肺炎病態；喘息；皮膚炎病態および皮膚炎疾患；接触皮膚炎；肝炎病態および自己免疫性病態；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；自己免疫性胆管炎；アルコール性肝疾患；Ｉ型糖尿病および／またはその合併症；ＩＩ型糖尿病および／またはその合併症；アテローム硬化症；脳卒中および／またはその合併症などの虚血性疾患；および心筋梗塞などの疾患を治療するため；またはＳＳＡＯ酵素活性を阻害するため（この酵素活性が、溶解性ＳＳＡＯ酵素によるか、膜結合ＶＡＰ−１蛋白質によるか、または双方によるかいずれにしても）および／またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために有用な物質を含有する製品およびキットを提供する。この製品は、ラベル付の容器を含んでなる。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、および試験管が挙げられる。この容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成できる。この容器は、疾患を治療するため、またはＳＳＡＯまたはＶＡＰ−１酵素活性またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために有効である活性薬剤を有する組成物を保持する。組成物における活性薬剤は、式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、および／またはＩＩＩ−Ｃの１つ以上の化合物である。容器のラベルは、該組成物は、炎症性疾患または自己免疫疾患などの疾患を治療するため、またはＳＳＡＯまたはＶＡＰ−１酵素活性またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するために、該組成物が用いられることを示しており、また、上記のものなどのインビボ使用またはインビトロ使用のための使用法を示すことができる。
【００９３】
本発明はまた、式Ｉ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＡＰ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、および／またはＩＩＩ−Ｃの任意の１つ以上の化合物を含んでなるキットを提供する。幾つかの実施形態において、本発明のキットは、上記の容器を含んでなる。他の実施形態において、本発明のキットは、上記の容器および緩衝液を含む第２の容器を含んでなる。さらに該キットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、および本明細書に記載された任意の方法（自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法、およびＳＳＡＯまたはＶＡＰ−１酵素活性またはＶＡＰ−１蛋白質に対する結合を阻害するための方法など）を実施するための使用説明書付の添付文書など、商品および使用者の立場から望ましい他の材料を含むことができる。
【００９４】
他の態様において、該キットは、例えば、多発性硬化症または虚血性疾患（脳卒中など）およびその後遺症など、自己免疫疾患または炎症性疾患に罹っている個体を治療するためなどの本明細書に記載された任意の方法に使用できる。
【００９５】
出典を確認することにより本明細書に言及されている全ての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、参照としてそれらの全体が本明細書に組み込まれている。
【００９６】
本発明は、以下の非限定的実施例によりさらに理解されるであろう。本明細書に用いられる語句の「実施例Ｘの化合物」とは、実施例の標題化合物を言い；例えば、実施例８の化合物は、塩酸Ｎ−［２−（４’−フルオロフェニル）−アリル］−ヒドラジンを称するが、一方、実施例１０の化合物は、塩酸（Ｅ）−１−フルオロ−２−フェニル−３−ヒドラジノプロペンを称する。該化合物は、典型的には塩類として記載されるが、この開示は、該化合物の非塩形態、ならびに該化合物の任意の他の塩を含むことを表しており；例えば、塩酸Ｎ−［２−（４’−フルオロフェニル）−アリル］−ヒドラジンが、非塩化合物のＮ−［２−（４’−フルオロフェニル）−アリル］−ヒドラジンの開示として意図されていることに注意すべきである。
【実施例】
【００９７】
（実施例１：塩酸Ｏ−（２−フェニル−アリル）−ヒドロキシルアミン）
α−メチルスチレン（１７．７３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１７．８０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、還流冷却器およびマグネチックスターラを取り付けたフラスコ中のＣＣｌ４（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物が還流するまで加熱した。この反応液を、３時間緩やかな還流を維持するように調節してから、室温に冷却した。沈殿したスクシンイミドをろ過により分離した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００％ヘキサン類）により精製した。生成物、α−ブロモメチルスチレンを、油（１３．０ｇ、６６％）として得た。
【００９８】
ＨＯＮＨＢｏｃ（５．９９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ溶液を、室温で１時間撹拌した。この混合物に、α−ブロモメチルスチレン（５．９１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を滴下により加えた。生じた反応混合物を、Ｎ２下、緩やかな還流を一晩維持した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈してから、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−（２−フェニルアリル）ヒドロキシルアミン（４．０ｇ）を、白色固体として得た。
【００９９】
【化３０】
2007501802.tif 000024
【０１００】
【化３１】
2007501802.tif 000025
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−（２−フェニルアリル）ヒドロキシルアミン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液に、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。沈殿物をろ過により採取し、エーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄してから、減圧乾燥した。塩酸Ｏ−（２−フェニル−アリル）−ヒドロキシルアミン（０．８０ｇ、６７％）を得た。
【０１０１】
【化３２】
2007501802.tif 000026
【０１０２】
【化３３】
2007501802.tif 000027
（実施例２：塩酸２−（フェニル−アリル）−ヒドラジン）
「実施例２の化合物」は、（２−フェニル−２−プロペニル）ヒドラジン（ＣＡＳ登録番号６５８１４−３０−４）と称し、また２−（フェニルアリル）ヒドラジンとも命名されており、本実施例の生成物である（本実施例の最終構造物を参照）。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中、ＮＨ２ＮＨＢｏｃ（３．９６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。この混合物に、α−ブロモメチルスチレン（２．９６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を緩やかに還流し、ＴＬＣによりモニターした。約３時間還流後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−フェニルプロペン（１．３４ｇ、３９％）を、白色固体として得た。
【０１０３】
【化３４】
2007501802.tif 000028
【０１０４】
【化３５】
2007501802.tif 000029
３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−フェニルプロペン（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液に、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、Ｎ２下、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示した。したがって、混合物を減圧濃縮した。残渣を無水ＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解した。この溶液にエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。形成された固体をろ過により採取し、エーテルで洗浄してから、減圧乾燥した。白色結晶性固体（０．３６ｇ、４８％）を得た。
【０１０５】
【化３６】
2007501802.tif 000030
この化合物は、直ぐ下に示される、実施例２の化合物、塩酸２−（フェニル−アリル）−ヒドラジン（（２−フェニルアリル）ヒドラジンとも命名される）と称される。
【０１０６】
【化３７】
2007501802.tif 000031
（実施例３：塩酸Ｎ−［２−（４’−クロロフェニル）−アリル］−ヒドラジン）
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中、ｔ−ブチルカルバゼート（６．６１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．０６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。この撹拌混合物に、４−クロロ−α−ブロモメチルスチレン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．Ｙａｍａｎａｋａ，Ｍ．ら、２００２年、４３、２４０３−２４０６頁に記載された手法に従って調製）（６．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を加熱還流し、ＴＬＣによりモニターした。ＴＬＣは、反応が３時間還流後に完了したことを示した。混合物を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペン（２．７０ｇ、２０％）を、白色固体として得た。
【０１０７】
【化３８】
2007501802.tif 000032
【０１０８】
【化３９】
2007501802.tif 000033
３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペン（０．７８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に、エーテル中のＨＣｌ溶液（２Ｍ、５．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。生じた固体をエーテルで洗浄して、塩酸２−（４’−クロロフェニル）−アリルヒドラジンを白色固体（０．６１ｇ、１００％）として得た。
【０１０９】
【化４０】
2007501802.tif 000034
【０１１０】
【化４１】
2007501802.tif 000035
（実施例４：塩酸Ｎ−［２−（４’−クロル−フェニル）−アリル］−Ｎ−メチル−ヒドラジン）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペン（実施例３を参照）（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で２０分間撹拌してから、ＭｅＩ（１．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。次いでこれを減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。３−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペンを、白色固体（０．８２ｇ、７８％）として得た。
【０１１１】
【化４２】
2007501802.tif 000036
【０１１２】
【化４３】
2007501802.tif 000037
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、３−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペン（０．８２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、エーテル中のＨＣｌ溶液（２Ｍ、５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。形成された固体をろ過により採取した。塩酸Ｎ−［２−（４’−クロロフェニル）−アリル］−Ｎ−メチル−ヒドラジンを白色固体（０．６ｇ、９４％）として得た。
【０１１３】
【化４４】
2007501802.tif 000038
【０１１４】
【化４５】
2007501802.tif 000039
（実施例５：塩酸Ｎ−［２−（４’−クロロフェニル）−アリル］−Ｎ−エチル−ヒドラジン）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペン（実施例３を参照）（０．４２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で２０分間撹拌した。この撹拌混合物に、ＥｔＩ（０．４６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で４日間撹拌した。次いでこれを減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。３−（Ｎ−エチル−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペンを、油（０．３８ｇ、８３％）として得た。
【０１１５】
【化４６】
2007501802.tif 000040
【０１１６】
【化４７】
2007501802.tif 000041
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中、３−（Ｎ−エチル−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペン（０．３８、１．２２ｌ）の混合物に、エーテル中のＨＣｌ溶液（２Ｍ、４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。形成された固体をろ過により採取した。塩酸Ｎ−［２−（４’−クロロフェニル）−アリル］−Ｎ−エチル−ヒドラジンを白色固体（０．２７、９０％）として得た。
【０１１７】
【化４８】
2007501802.tif 000042
【０１１８】
【化４９】
2007501802.tif 000043
（実施例６：塩酸Ｎ−［２−（４’−クロロフェニル）−アリル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジン）
３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペン（実施例３を参照）（０．４２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（０．１１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、室温で２０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（０．６３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。これを減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペンを、無色油（０．２９ｇ、６３％）として得た。
【０１１９】
【化５０】
2007501802.tif 000044
【０１２０】
【化５１】
2007501802.tif 000045
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中、３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−クロロフェニル）プロペンの混合物に、エーテル中のＨＣｌ溶液（２Ｍ、４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。形成された固体をろ過により採取した。塩酸Ｎ−［２−（４’−クロロフェニル）−アリル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジンを白色固体（０．１７ｇ、７４％）として得た。
【０１２１】
【化５２】
2007501802.tif 000046
【０１２２】
【化５３】
2007501802.tif 000047
（実施例７：塩酸Ｎ−［２−（４’−フルオロフェニル）−アリル］−Ｎ’−メチルヒドラジン）
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（４：１、５０ｍｌ）中、４−フルオロ−α−メチルスチレン（１３．６２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２１．３６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（３．１ｇ、５ｍｍｏｌ）および５ｍｏｌ％  ＴＭＳＣｌ（０．５４ｇ）を加えた。生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消失したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００％ヘキサン類）により精製して４−フルオロ−α−ブロモメチルスチレンを油（１３．５４ｇ、６３％）として得た。
【０１２３】
【化５４】
2007501802.tif 000048
【０１２４】
【化５５】
2007501802.tif 000049
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、ジ−ｔ−ブチルヒドラゾジホルメート（９．２９ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フルオロ−α−ブロモメチルスチレン（６．４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。反応が完了したことをＴＬＣが示したら、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。３−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−フルオロフェニル）プロペンを油（８．３３ｇ、８３％）として得た。
【０１２５】
【化５６】
2007501802.tif 000050
【０１２６】
【化５７】
2007501802.tif 000051
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、３−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−フルオロフェニル）プロペン（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．１１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で２０分間撹拌した。この混合物に、ＭｅＩ（０．６５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。これを減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して油（１．１２ｇ）を得た。
【０１２７】
【化５８】
2007501802.tif 000052
【０１２８】
【化５９】
2007501802.tif 000053
ＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中、３−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−２−（４’−フルオロフェニル）プロペンの混合物に、エーテル中のＨＣｌ溶液（２Ｍ、６．０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。溶媒と過剰のＨＣｌを減圧留去した。残渣を、エーテルで数回洗浄してから、乾燥して塩酸Ｎ−［２−（４’−フルオロフェニル）−アリル］−Ｎ’−メチルヒドラジンを白色固体（０．５６ｇ、８８％）として得た。Ｍｐ：１２８−１２９℃。
【０１２９】
【化６０】
2007501802.tif 000054
【０１３０】
【化６１】
2007501802.tif 000055
（実施例８：塩酸Ｎ−［２−（４’−フルオロフェニル）−アリル］−ヒドラジン）
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中、ｔ−ブチルカルバゼート（６．６１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。この撹拌混合物に、４−フルオロ−α−ブロモメチルスチレン（実施例７を参照）（６．４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を加熱還流し、ＴＬＣによりモニターした。ＴＬＣは、３時間還流後に反応が完了したことを示した。この混合物を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−フルオロフェニル）プロペンを白色固体（１．９ｇ、２４％）として得た。
【０１３１】
【化６２】
2007501802.tif 000056
【０１３２】
【化６３】
2007501802.tif 000057
ＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中、３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−（４’−フルオロフェニル）プロペン（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびエーテル中のＨＣｌ（２．０Ｍ、５．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。これを減圧濃縮した。残渣の白色固体を、エーテルで数回洗浄し、ろ過により採取してから乾燥した。塩酸Ｎ−［２−（４’−フルオロフェニル）−アリル］−ヒドラジンを白色固体（０．５５ｇ、８３％）として得た。
【０１３３】
【化６４】
2007501802.tif 000058
【０１３４】
【化６５】
2007501802.tif 000059
（実施例９：塩酸（２−メチル−アリル）−ヒドラジン）
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中、ｔ−ブチルカルバゼート（１．７２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。この撹拌混合物に、３−ブロモ−２−メチルプロペン（１．２６ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を加熱還流し、ＴＬＣによりモニターした。３時間還流後にＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−メチル−プロペンを油（０．７ｇ、３０％）として得た。
【０１３５】
【化６６】
2007501802.tif 000060
【０１３６】
【化６７】
2007501802.tif 000061
３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−２−メチル−プロペン（０．７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、３．８ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。次にこれを減圧濃縮して固体を得た。固体を、エーテルとＥｔＯＡｃとで数回洗浄してから乾燥した。白色固体（０．４ｇ、８７％）を得た。
【０１３７】
【化６８】
2007501802.tif 000062
【０１３８】
【化６９】
2007501802.tif 000063
（実施例１０：塩酸（Ｅ）−１−フルオロ−２−フェニル−３−ヒドラジノプロペン）
（Ｅ）−２−フェニル−３−フルオロアリルアルコール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ＭｃＤｏｎａｌｄ；Ｉ．Ａ．ら（１９８５）、２８、１８６−１９３頁に記載された手法を用いて合成）（１．１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフタルイミド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｂｒｏｓｓｅ；Ｎ．ら（２０００）、６５、４３７０−４３７４頁に記載された手法に従って調製）（１．９５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（２．９４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の冷ＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に、ＤＥＡＤ（１．８ｍｌ、１１．０９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。次にこれを減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中で粉砕し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、油（１．３ｇ、４４％）を得た。
【０１３９】
【化７０】
2007501802.tif 000064
【０１４０】
【化７１】
2007501802.tif 000065
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、Ｎ−［（Ｅ）−２−フェニル−３−フルオロアリル］−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフタルイミド（１．３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＮＮＨＭｅ（０．２６ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で２４時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで洗浄した。白色固体が形成された。これをろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して半固体（０．９０ｇ）を得た。
【０１４１】
【化７２】
2007501802.tif 000066
これを、さらに精製することなく次のステップに直接用いた。
【０１４２】
【化７３】
2007501802.tif 000067
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、１−［（Ｅ）−２−フェニル−３−フルオロアリル］−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジン（０．９８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４．０ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を、エーテルで数回洗浄した。形成された固体を、ろ過により採取し、乾燥して塩酸（Ｅ）−１−フルオロ−２−フェニル−３−ヒドラジノプロペンを白色固体（０．３５ｇ、５３％）として得た。
【０１４３】
【化７４】
2007501802.tif 000068
【０１４４】
【化７５】
2007501802.tif 000069
（実施例１１：塩酸（２−メチル−アリル）−ヒドラジン）
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中、ＨＯＮＨＢｏｃ（５．５９ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、この撹拌溶液に、スチレンオキシド（２．５２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を滴下により加えた。生じた混合物を、緩やかな還流を維持するために加熱し、ＴＬＣによりモニターした。３時間還流後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）してから、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製し、２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノオキシル）−１−フェニルエタノール（０．９５ｇ、１８％）を得た。ｍｐ  ９７〜９９℃。
【０１４５】
【化７６】
2007501802.tif 000070
【０１４６】
【化７７】
2007501802.tif 000071
２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノオキシル）−１−フェニルエタノール（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液に、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ溶液（２．０ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。固体が形成し、沈殿した。固体をろ過により採取し、エーテルで洗浄してから、減圧乾燥して２−アミノオキシル−１−フェニル−エタノールを白色結晶性固体（４０ｍｇ、５３％）として得た。
【０１４７】
【化７８】
2007501802.tif 000072
【０１４８】
【化７９】
2007501802.tif 000073
（実施例１２：塩酸２−アミノオキシ−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−エタノール）
ＮａＨ（０．２５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の冷ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液を滴下により加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、０℃で１０分間撹拌してから、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．６６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。生じた反応混合物を、Ｎ２下、０℃で３０分間撹拌してから、室温に徐々に温め、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、氷水に注いだ。混合物をヘキサン類（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過した。ろ液を減圧濃縮して２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−オキシランを油（１．５６ｇ、８７％）として得た。
【０１４９】
【化８０】
2007501802.tif 000074
【０１５０】
【化８１】
2007501802.tif 000075
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、ＨＯＮＨＢｏｃ（２．３１ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．６９ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、この撹拌溶液に、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−オキシラン（１．５６ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を滴下により加えた。生じた混合物を緩やかに還流し、ＴＬＣによりモニターした。３時間還流後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）してから、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製し、２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノオキシル）−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エタノール（０．４ｇ、１５％）を得た。
【０１５１】
【化８２】
2007501802.tif 000076
【０１５２】
【化８３】
2007501802.tif 000077
２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノオキシル）−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エタノール（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１．５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。固体が形成され、沈殿した。この固体をろ過により採取し、エーテルで洗浄してから、減圧乾燥して２−アミノオキシ−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−エタノールを白色結晶性固体（５０ｍｇ、５５％）として得た。
【０１５３】
【化８４】
2007501802.tif 000078
【０１５４】
【化８５】
2007501802.tif 000079
（実施例１３：２−フェニル−２−シクロプロピルエチルアミン）
２−フェニルアセトニトリル（５．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の冷ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９．９２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、Ｎ２下、０℃で３０分間撹拌した。この生じた混合物に、１，２−ジブロモエタン（１０．３３ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下により加えた。反応混合物を、Ｎ２下、０℃で撹拌し、徐々に室温に温めた。次いで、これを室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。蒸留により１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニトリル（３．６ｇ、５０％）を得た。
【０１５５】
【化８６】
2007501802.tif 000080
【０１５６】
【化８７】
2007501802.tif 000081
１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニトリル（１．０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を、エーテル（２５ｍｌ）中、水素化リチウムアルミニウム（０．２７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。生じた懸濁液を２時間還流してから、外部氷浴を適用することにより０℃に冷却した。Ｈ２Ｏの慎重な添加により過剰の水素化物をクエンチした。生じた混合物をろ過した。固体をエーテルで洗浄し、ろ過した。ろ液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して２−シクロプロピル−２−フェニルエチルアミンを得た。
【０１５７】
【化８８】
2007501802.tif 000082
【０１５８】
【化８９】
2007501802.tif 000083
（実施例１４：ＳＳＡＯ活性のインビトロ阻害）
ＳＳＡＯ活性は、基本的には、モノアミンオキシダーゼおよび関連酵素に関して記載された（Ｈｏｌｔ  Ａ．ら（１９９７）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４４：３８４頁）連結比色法を用いて測定された。ウシ血漿アミンオキシダーゼ（ＰＡＯ）は、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ（ニュージャージー州レークウッド所在）から購入し、活性測定のＳＳＡＯ源として使用された。ＳＳＡＯアッセイは、以下のとおり９６ウェルのマイクロタイタープレート内で実施された。所望ならば、ｐＨ７．６の０．２Ｍリン酸カリウム緩衝液で希釈され、予め決められた阻害剤量を各ウェルに添加した。ただし、各アッセイにおいて変えられた阻害剤量は、一般に最終濃度が１０ｎＭと１０μＭとの間であった。対照は阻害剤を有さない。潜在的な阻害剤の効果を試験するために、５０μｌの阻害剤溶液を、全容量が１３０μｌのｐＨ７．６の０．２Ｍリン酸カリウム緩衝液中、０．４ｍＵ  ＰＡＯと共に３７℃で３０分間予め温置した。次に、２０μｌの１０ｍＭベンジルアミン基質の添加によりアッセイを開始し、３７℃で２０分間温置した。次いで、１時間当たり０．５ＯＤ  Ａ４９０の変化を生じさせるために、以下の試薬、７５０ｎＭバニリン酸（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｖ−２２５０）、４００ｎＭ  ４−アミノアンチピリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ−４３２８）および１２  Ｕ／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−８２５０）を含有する５０μｌの新鮮に作製された色素産生溶液を、２００μｌの最終反応容量に加えた。これは、アッセイの線形応答範囲内であった。該プレートを３７℃で１時間温置し、ＳＳＡＯ活性を反映する吸光度の増加は、マイクロプレート分光光度計（Ｐｏｗｅｒ  Ｗａｖｅ  ４０、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔ．）を用いて４９０ｎｍで測定された。阻害は、バックグラウンド吸光度に関して補正後、対照と比較された阻害パーセントとして表示され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてＩＣ５０値が算出された。
【０１５９】
ＳＳＡＯ活性はまた、記載されている（Ｌｉｚｃａｎｏ  ＪＭ．ら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３３１：６９頁）とおり測定された。手短に言うと、ラット肺ホモジネートを、新鮮に摘出された組織を小片に細断し、ＰＢＳ中で完全に洗浄することにより調製した。次に該組織を、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．８）中で１：１０（ｗ／ｖ）にホモジナイズし、４℃、１０００ｇで１０分間遠心分離し；上澄み液は、使用するまで凍結維持した。１００μｌの肺ホモジネートのＳＳＡＯ活性は、基質として２０ｕＭ１４Ｃ−ベンジルアミンを用いて放射化学的に決定された。この反応は、最終容量が３００ｕｌの５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）中、３７℃で実施され、１００ｕｌの２Ｍクエン酸で中止した。放射性標識産生物を、０．６％（ｗ／ｖ）２，５−ジフェニルオクスダゾール（ＰＰＯ）を含有するトルエン／酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）に抽出してから、液体シンチレーションカウントされた。この方法を用いて、実施例２および８の化合物の阻害活性を、５０％までのヒト血清存在下で試験した。血清存在下、両化合物のＳＳＡＯ  ＩＣ５０値に変化は無かった。
【０１６０】
（実施例１５：ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のＳＳＡＯ活性対ＭＡＯ−Ａ活性とＭＡＯ−Ｂ活性の阻害の比較）
種々のＳＳＡＯ阻害剤の特異性を、インビトロでＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するそれらの能力を決定することにより試験した。組換えヒトＭＡＯ−ＡおよびヒトＭＡＯ−Ｂ酵素は、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（米国マサチューセッツ州所在）から入手した。阻害剤または基質と共に前温置することが行われなかったこと以外、ＳＳＡＯに関する方法と同様の方法で測定された。所望ならば、ｐＨ７．６の０．２Ｍリン酸カリウム緩衝液で希釈され、予め決められた阻害剤量を各ウェルに添加した。ただし、各アッセイにおいて変えられた阻害剤量は、一般に最終濃度が５０ｎＭと１ｍＭとの間であった。対照は阻害剤を有さなかった。次に、以下の試薬：０．０４ｍｇ／ｍｌのＭＡＯ−Ａまたは０．０７ｍｇ／ｍｌ  ＭＡＯ−Ｂ酵素、１５μｌの１０ｍＭチラミン基質（ＭＡＯ−Ａに関して）、または１５μｌの１００ｍＭベンジルアミン基質（ＭＡＯ−Ｂに関して）、および５０μｌの新鮮に作製された色素産生溶液（上記）を、ｐＨ７．６の０．２Ｍリン酸カリウム緩衝液２００μｌの最終反応容量に加えた。該プレートを３７℃で６０分間温置した。ＭＡＯ活性を反映する吸光度の増加は、マイクロプレート分光光度計（Ｐｏｗｅｒ  Ｗａｖｅ  ４０、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔ．）を用いて４９０ｎｍで測定された。阻害は、バックグラウンド吸光度に関して補正後、対照と比較された阻害パーセントとして表示され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてＩＣ５０値が算出された。クロルギリンおよびパルギリン（それぞれＭＡＯ−Ａおよび−Ｂの阻害剤）をそれぞれ０．５μＭと１０μＭで、ＭＡＯ阻害の陽性対照として幾つかのウェルに加えた。ＳＳＡＯ活性対ＭＡＯ活性を阻害する前述の実施例化合物の能力を表１に示している。この結果は、本発明に記載された化合物が、ＳＳＡＯ活性の特異的阻害剤であることを示している。したがって、本発明に記載された化合物は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が役割を演じる、すなわち、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が疾患および病態を媒介する疾患および病態の治療に、治療的有用性を有することが期待される。
【０１６１】
（表１：実施例１から１２の効力および特異性）
【０１６２】
【化９０】
2007501802.tif 000084
（実施例１６：急性毒性試験）
実施例８および１０の化合物、ならびにモフェギリン、実施例１８に記載されたアリルアミン化合物に関する腹腔内（ｉ．ｐ．）および静脈内（ｉ．ｖ．）ＬＤ５０値を、マウスにおいて決定した。６週齢のＣ５７Ｂ１／６メスマウスを、５群に分け、ＰＢＳに溶解した化合物の単回ｉ．ｐ．またはｉ．ｖ．注射（ｉ．ｖ．では１００ｕｌ中１０〜１００ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．では２００ｕｌ中３０〜５００ｍｇ／ｋｇ）により投与した。対照群には、同一容量のＰＢＳをｉ．ｐ．またはｉ．ｖ．投与した。外観および顕在行動を毎日注記し、体重は、化合物投与前（１日目）および３日目、５日目および７日目に測定した。７日後、動物を安楽死させ、肝臓、脾臓および腎臓を計量した。急性毒性試験の結果を表２に要約した。
【０１６３】
（表２．モフェギリンおよび実施例８および１０の化合物に関する腹腔内（ｉ．ｐ．）および静脈内（ｉ．ｖ．）ＬＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）＊値）
【０１６４】
【化９１】
2007501802.tif 000085
＊数値は、７日目のＬＤ５０を表す。
【０１６５】
モフェギリンに関する急性毒性作用としては、振せん（４０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．；１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）および間代性痙攣および呼吸困難（１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．；２００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）が挙げられる。実施例８および１０の化合物を１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．で投与されたマウスは、振せんだけを示したが、一方、両化合物が約３００ｍｇ／ｋｇ以上の用量では間代性痙攣および呼吸困難のみが見られた（表２を参照；実施例１０の化合物では約２５０ｍｇ／ｋｇ超、実施例８の化合物では約３５０ｍｇ／ｋｇ超）。薬物投与２４時間後に全てが死亡した。死後の検査では、肉眼的病変を示さなかった。体重ならびに絶対的および体重正規化臓器重量は、いずれの化合物に関しても対照群と有意差はなかった（分散分析後のダネット検定によりｐ＞０．０５）。したがって、試験化合物に関しても死亡原因を示すものはない。しかしながら、振せん、間代性痙攣および呼吸困難を誘導するために、はるかに高い濃度の実施例８および実施例１０の化合物が必要とされることで示されるように、本発明の化合物はモフェギリンよりも有意に毒性が低い。
【０１６６】
（実施例１７：マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の阻害）
マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は、ヒトにおけるリウマチ様関節炎（ＲＡ）の実験モデルとして広く用いられている。ＣＩＡは、自己抗体によりＩＩ型コラーゲンおよび補体の特定領域に媒介される。本試験に用いられるマウスＣＩＡモデルは、抗体媒介ＣＩＡと呼ばれ、種々の抗ＩＩ型コラーゲンモノクローナル抗体の組合せによるｉ．ｖ．注射によって誘導できる（Ｔｅｒａｔｏ  Ｋ．ら、（１９９５）．２２：１３７頁）。抗α１β１および抗α２β２インテグリンモノクローナル抗体など、幾つかの化合物がこのモデルにおいて炎症を首尾よく遮断するために用いられている（ｄｅ  Ｆｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓ  Ａ．Ｒ．（２０００）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：７２１頁）。
【０１６７】
本実施例において、関節起源コラーゲン誘導関節炎抗体キットは、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（カリフォルニア州テメクラ所在）から購入し、関節炎は、製造元のプロトコルを用いて誘導した。マウスは、０日目に４種の抗コラーゲンＩＩ型モノクローナル抗体（各０．５ｍｇ）のカクテルによりｉ．ｖ．注射され、次いで２日目に２５μｇリポ多糖（ＬＰＳ）をｉ．ｐ．注射した。マウスは、ＬＰＳ注射３〜４日後に手関節、足首、足指が膨張し、７日目までに疾患が９０％発生する。各肢における関節炎の重症度を、１２日間以下のとおりスコア化した：０＝正常；１＝軽度の発赤、足首または手首の僅かな膨張；２＝中程度の発赤および足首または手首の膨張；３＝重症度の発赤および何本かの足指、足首および足の膨張；４＝肢の最大炎症。動物を、６匹の動物の３群に分け；媒体、メトトレキサート（ＭＴＸ）の処置、および化合物の処置をした。媒体群の動物には、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を、１２日間（０日目に開始）１日２回ｉ．ｐ．注射した。ＭＴＸ（３ｍｇ／ｋｇ）を、０日目に開始してｉ．ｐ．投与し、実験期間中１日おきに（月曜日、水曜日、金曜日）続けた。実施例２の化合物の投与（２０ｍｇ／ｋｇ／用量、ｉ．ｐ．、毎日２回投与）を０日目に開始し、１１日目まで続けた。これらの結果を、図１Ａ、図１Ｂ、および図１Ｃに示した。実施例２の化合物の２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与により、このモデルにおいて最終関節炎スコアおよび足の膨張が減少した。
【０１６８】
２セットのデータ（関節炎スコアおよび足膨張）の各々に関して、治療効果を評価するために反復測定分析を実施した。関節炎スコアに関して、有意な総合的治療効果（ｐ＝０．０１６５）がある。実施例２の化合物とＭＴＸとの間には治療効果（ｐ＝０．３３４８）に関して有意差はない。しかしながら、実施例２の化合物は、ＰＢＳ媒体（ｐ＝０．００４６）と比較した場合、有意な治療効果を示す。膨張に関して、有意な総合的治療効果（ｐ＝０．０２９４）がある。実施例２の化合物とＭＴＸとの間には治療効果（ｐ＝０．８７７２）に関して有意差はない。しかしながら、実施例２の化合物は、ＰＢＳ媒体（ｐ＝０．００６０）と比較した場合、有意な治療効果を示す。
【０１６９】
追跡試験は、血清中のサイトカイン濃度および影響を受けた組織の調査を含んだ。循環性サイトカイン類は、ＥＬＩＳＡにより容易に測定されるが、一方、足、大腸、および脊髄中のサイトカイン類濃度の決定は、それほど直接的ではない。相対的ＲＴ−ＰＣＲアプローチを用いた。この実験を実施するために、内部対照として１８ＳリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）を使用しているＡｍｂｉｏｎ（米国）からのキットを用いた。ｒＲＮＡプライマーに加えて、該キットではまた、分析用に種々のサイトカイン類増幅のための特異的プライマーを提供される。標品として１８Ｓ  ｒＲＮＡを用いる利点は、特定の遺伝子に関するｍＲＮＡとは対照的に、広範囲の組織および治療条件にわたって、それが固定的レベルで表されることである。さらに、分析される各組織に関して、増幅方法は、対象の遺伝子およびｒＲＮＡの双方が、線形範囲内にあるように最適化しなければならない。試験の終末に、動物を安楽死させ、右後足を摘出し、凍結した。全ＲＮＡを、製造元の取扱説明書に従って５０〜１００ｍｇの組織当たり１ｍｌのＴｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）を用いて単離した。５ミリグラムの全ＲＮＡを、Ａｍｂｉｏｎ  ＴＮＦ−アルファ（マウス）Ｇｅｎｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｋｉｔ（カタログ番号５４３９）により提供されたプロトコルに従って、第１鎖のｃＤＮＡ合成に用いた。ＰＣＲサイクリング条件は、以下のとおりであった：９４℃で２分間の加熱開始、次いで９４℃で４５秒間の２７サイクルの変性、５０℃で４５秒のアニーリング、７２℃で４５秒の伸長、７２℃で７分間の１回の最終伸長。各ＰＣＲ反応から１０μｌ分割量を、６％アクリルアミド／ＴＢＥゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）で操作し、臭化エチジウムで着色した。図８Ａは、１匹の動物の足指、足蹠および足首のＲＮＡを、ｒＲＮＡおよびマウスＴＮＦαに関するプライマーを用いて増幅させたこれらの実験のうちの１つの結果を示している（この動物の足は、異なるレベルの関節炎スコアを有した）。種々のバンドの定量的濃度測定分析（Ｇｅｌ  Ｄｏｃ  ２０００ゲルドキュメンテーションシステムおよびＱｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅ４．３．１ソフトウェア、ＢｉｏＲａｄ、米国）は、サンプル間の相対的ＴＮＦα：ｒＲＮＡ比の比較を可能にした。図８Ｂは、図１に示された実験の全動物の右後足から全ＲＮＡを単離し、１８Ｓ濃度とＴＮＦα濃度との間の相対比を決定するために用いた際に得られた結果を示す。
【０１７０】
データは、分散分析後のダネット検定によりＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（カリフォルニア州サンディエゴ所在）で解析された。これらの結果は、実施例２の化合物（図１の実験に用いられた）が、ＣＩＡによるマウスの足中のＴＮＦαｍＲＮＡの濃度を低下ができたことを示している。
【０１７１】
（実施例１８Ａ：ＳＳＡＯ阻害剤−モフェギリン（アリルアミン化合物）による、マウスにおける実験的自己免疫脳脊髄炎の阻止）
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、脳および脊髄を含む炎症性組織／臓器の内皮に発現する。リンパ球経内皮移動を支持するその能力は、多発性硬化症およびアルツハイマー病などの炎症性疾患におけるＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の重要な全身的機能であり得る。中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患を治療するためのＳＳＡＯ阻害剤の使用分析を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫脳脊髄炎モデルの使用により実施した。げっ歯類におけるＥＡＥは、十分に特性化されており、ヒトにおける多発性硬化症の再現性動物モデルである（Ｂｅｎｓｏｎ  Ｊ．Ｍ．ら、（２０００）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：１０３１頁）。多発性硬化症は、脱髄および軸索喪失領域における肥厚性細静脈周囲の炎症性浸潤巣を特徴とするＣＮＳの慢性免疫媒介疾患である。動物モデルとして、ＥＡＥは、アジュバント存在下、脳炎誘発軸索抗原による免疫化によってマウスに誘導できる。ＥＡＥの病因は、軸索抗原のＴ細胞への呈示、活性化Ｔ細胞のＣＮＳへの移動、および同一抗原の認識時に炎症および／または脱髄の発現を含んでなる。
【０１７２】
ＣＮＳに対するリンパ球動員の主要調節剤としてＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の役割を調べるために、モフェギリン、アリルアミンおよびＳＳＡＯ阻害剤を、ＥＡＥモデルにおいて評価した。
【０１７３】
【化９２】
2007501802.tif 000086
３０匹のメスＣ５７ＢＬ／６を、０日目に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中、軸索乏突起神経膠細胞糖蛋白質３５−５５（ＭＯＧペプチド３５−５５）を皮下（ｓ．ｃ．）注射、次いで百日咳毒素のｉ．ｐ．注射（０日目に第１回の百日咳毒素、２日目に第２回の百日咳毒素注射）により免疫化した。１０匹のマウス群は、全て免疫１日後から開始して、全てがｉ．ｐ．投与によりアリルアミン化合物モフェギリン（ＡＡ、１０ｍｇ／ｋｇ／用量、１日２回の連続１８日間）、メトトレキサート（２．５ｍｇ／ｋｇ／日、１８日目まで１日おき（月曜日、水曜日、金曜日）ごとに）または媒体対照（２回／日の連続１８日間）のいずれかを受けた。次に、動物を、体重、以下のスコア化システムの０〜５段階評価に従って麻痺の徴候および死亡をモニターした：１＝跛行尾または尾緊張を伴うワッディング歩行；２＝跛行尾を伴うワッディング歩行（歩行失調）；２．５＝部分的四肢麻痺を伴う歩行失調；３＝１本の肢の完全麻痺；３．５＝第２の肢の部分的麻痺を伴う１本の肢の完全麻痺；４＝２本の肢の完全麻痺；４．５＝瀕死；５＝死亡。結果を、図２Ａ、図２Ｂ、および図２Ｃに示す。投与期間（１８日目まで）中、８０％疾患発生および中等度の臨床的重症度を示した媒体処置群と比較して、モフェギリン処置マウスは、影響を受けたマウスの５０％が、疾患重症度の統計的に有意な減少を示した。（治療効果を評価するために、反復測定解析によりｐ＝０．０４。時間効果を試験するために採取日に相当する間隔を有した適正な多項式変換が適用された）。ＡＡと媒体処置群との間の疾患重症度における統計的有意差は、化合物投与の中止後も継続し、試験の最後（２５日目）まで見られた。
【０１７４】
予想どおり、体重減少は、媒体対照マウスにおける臨床的重症度と互いに関連しており；モフェギリン処置は、投与期間中のマウスにおける体重減少も防止した（ｐ＝０．０４）。さらに、ＥＡＥ発生に対するモフェギリンの阻止効果は、最後の処置（１９〜２５日目）後、少なくともさらに１週間継続して見られた。ＭＴＸ処置マウスは、処置期間中（０〜１８日目）、同様の阻止効果を示した。しかしながら、疾患発生および重症度の上昇が、ＭＴＸ処置の中止直後に見られた（図２Ａ）。投与期間中または投与後におけるＭＴＸとモフェギリンによる処置群間で統計的有意差（それぞれ臨床的重症度と体重に関してｐ＝０．８およびｐ＝０．３８）は無かった。
【０１７５】
的確な同一のプロトコルは、今回ＭＴＸ群を省くこと以外、実施例２の化合物を用いて別個の実験に従った。図３に示された結果は、この化合物が、疾患の発現と重症度に対して治療効果を明確に有したことを示している。これらのデータは、本発明の化合物が、ヒトにおける多発性硬化症の治療に対する候補物であることを示している。
【０１７６】
（実施例１８Ｂ：ＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ阻害剤による、マウスにおける再発性実験的自己免疫脳脊髄炎の阻止（慢性多発性硬化症のモデル））
ＣＮＳの炎症性疾患を治療するためのＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ阻害剤の使用分析は、ＳＪＬ／Ｊマウスにおける再発性実験的自己免疫脳脊髄炎モデル（ＥＡＥ）の使用により実施される。マウスにおける再発性ＥＡＥは、十分に特性化されており、ヒトにおける多発性硬化症の再現性動物モデルである（Ｂｒｏｗｎ  ＆  ＭｃＦａｒｌｉｎ  １９８１年  Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４５：２７８−２８４頁；ＭｃＲａｅら１９９２年Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．３８：２２９−２４０頁）。多発性硬化症は、脱髄および軸索喪失領域における肥厚性細静脈周囲の炎症性浸潤巣を特徴とするＣＮＳの慢性免疫媒介疾患である。動物モデルとして、慢性再発性ＥＡＥは、アジュバント存在下、脳炎誘発軸索抗原による免疫化によってマウスに誘導できる。ＥＡＥの病因は、軸索抗原のＴ細胞への呈示、活性化Ｔ細胞のＣＮＳへの移動、および同一抗原の認識時に炎症および／または脱髄の発現を含んでなる。
【０１７７】
血管接着蛋白質−１（ＶＡＰ−１）は、アミンオキシダーゼであり、脳および脊髄を含む炎症性組織／臓器の内皮に発現される接着受容体である。リンパ球の経内皮移動を支持するその能力は、多発性硬化症およびアルツハイマー病などの炎症性障害におけるＶＡＰ−１の重要な全身性機能であり得る。
【０１７８】
ＣＮＳに対するリンパ球動員の主要調節剤としてのＶＡＰ−１の役割を調べるために、ＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ阻害剤を、慢性再発性ＥＡＥモデルにおいて評価した。２０匹の７〜８週齢メスＳＪＬ／Ｊマウスに、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中、５０μｇのマウスＰＬＰペプチド１３９−１５１を皮下（ｓ．ｃ．）注射、次いで２００ｎｇの百日咳毒素を２回ｉ．ｐ．注射して免疫化した。１０匹のマウス群は、全て免疫１日後から開始して、１日２回、連続５３日間媒体対照（ＰＢＳ、０．１ｍｌ）または１０ｍｇ／ｋｇの（２−フェニルアリル）ヒドラジンのいずれかを受けた。（２−フェニルアリル）ヒドラジンは、以下の化合物：
【０１７９】
【化９３】
2007501802.tif 000087
である。
【０１８０】
次に、動物を、以下のスコア化システムの０〜５段階評価に従って麻痺の徴候をモニターした：
０．５  部分的尾の脱力
１      跛行尾または尾緊張度を伴うワッディング歩行；
１．５  部分的尾の脱力を伴うワッディング歩行
２      跛行尾を伴うワッディング歩行（歩行失調）；
２．５  部分的四肢麻痺を伴う歩行失調；
３      １本の肢の完全麻痺；
３．５  第２の肢の部分的麻痺を伴う１本の肢の完全麻痺；
４      ２本の肢の完全麻痺；
４．５  瀕死；
５      死亡。
【０１８１】
結果を、平均的臨床スコア（図９Ａ）、発生率％（麻痺に罹ったマウス数／１０匹マウス）（図９Ｂ）、慢性疾患のマウス％（少なくとも１つの再発マウス）（図９Ｃ）、および再発の累積全数（図９Ｄ）として表される。臨床スコアのｐ値は、反復測定法により分析され、再発の累積数および慢性疾患マウスのパーセント双方に関するｐ値は、主要効果が処置群（（２−フェニルアリル）ヒドラジン対緩衝液）および採取日による一般化された線形モデルにより算出された。
【０１８２】
図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、および図９Ｄに示されるように、両群における免疫化２週間後、マウスの９０〜１００％が中等度から重症の麻痺を発現したが、慢性疾患の発生率は、緩衝液を受けた対照マウスよりも（２−フェニルアリル）ヒドラジンで処置された群が有意に低かった（ｐ＜０．０００１）。総合的な臨床的重症度（ｐ＜０．００５）および再発の累積数（ｐ＜０．０００１）において同様な統計的に有意な減少もまた、緩衝液を受けた対照群と比較して、（２−フェニルアリル）ヒドラジンで処置されたマウスに見られた。これらの結果をまとめると、慢性ＥＡＥの発生に対するＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤の改善効果を示している。
【０１８３】
（実施例１９：カラゲナン誘導のラット足浮腫の阻止）
カラゲナン誘導の足浮腫は、種々の治療剤の抗炎症効果の評価に広範に用いられており、急性炎症を軽減する化合物の有効性を評価するための有用な実験系である（Ｗｈｉｔｅｌｅｙ  ＰＥおよびＤａｌｒｙｍｐｌｅ  ＳＡ、１９９８年。Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｗ  ｅｄｅｍａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。Ｅｎｎａ  ＳＪ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｍ、Ｆｅｒｋａｎｙ  ＪＷ、Ｋｅｎａｋｉ  Ｔ、Ｐｏｒｓｏｌｔ  ＲＥおよびＳｕｌｌｉｖａｎ  ＪＰ編集者、５．４．１〜５．４．３頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク所在）。浮腫の完全発生は、好中球依存である（Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ  Ｄ．ら（１９９６）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１８：８２９頁）。
【０１８４】
メスのＳＤラットを用い、本発明の化合物を、カラゲナン暴露１５分前に１００ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．注射した。対照群は、等しい容量の媒体（ＰＢＳ）により注射された。足の浮腫は、先に記載されたとおり、右足パットに２７−Ｇ針を用いて、生理食塩水中、５０μｌの０．５％カラゲナン（ＩＶ型ラムダ、Ｓｉｇｍａ）溶液をｓ．ｃ．注射することにより誘導された（Ｗｈｉｔｅｌｅｙ  ＰＥおよびＤａｌｒｙｍｐｌｅ  ＳＡ（１９９８）Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｗ  ｅｄｅｍａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。Ｅｎｎａ  ＳＪ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｍ、Ｆｅｒｋａｎｙ  ＪＷ、Ｋｅｎａｋｉ  Ｔ、Ｐｏｒｓｏｌｔ  ＲＥおよびＳｕｌｌｉｖａｎ  ＪＰ編集者、５．４．１〜５．４．３頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク所在を参照）。各動物の試験足のサイズは、浮腫前ならびにカラゲナン誘導６０分後、１２０分後および１８０分後に容積として測定された。
【０１８５】
実施例２および８の化合物が使用された実験結果は、図４に示されている。両方の場合、試験された全ての時点で、１００ｍｇ／ｋｇ用量により明瞭かつ有意に足の膨張を減じた。データは、分散分析後のダネット検定によりＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（カリフォルニア州サンディエゴ所在）で解析された（ｐ＜０．０５）。
【０１８６】
このモデルを用いるさらなる実験は、ＳＳＡＯ阻害剤が治療様式で用いられた場合（すなわち、カラゲナン注射後）有意な効力を示すかどうかを確かめるために実施された。手短に言うと、ＳＳＡＯ阻害剤（３０ｍｇ／ｋｇ）、インドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ）およびＰＢＳを、カラゲナン注入１時間後、ラットに経口投与した。１つの代表的実験結果を図１０に示す。データは、試験されたＳＳＡＯ阻害剤は、インドメタシンで見られたものと等しいレベルの治療様式で適用された場合、足浮腫を減じることができることを示している。
【０１８７】
炎症反応におけるＳＳＡＯ阻害剤のさらなる役割を調べるために、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）濃度に対するＳＳＡＯ阻害の効果を評価するために試験を実施した。動物を、各々８匹のラットの治療４群に分けた。３群には、５０ｍｇ／ｋｇの実施例２の化合物；３ｍｇ／ｋｇのインドメタシン；またはＰＢＳを、それぞれカラゲナン投与１時間前に経口投与した。第４群は、足炎症１時間前に３ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンをｉ．ｐ．投与した。カラゲナン注射３時間後、ラットをＣＯ２で窒息させ、後足を切り離した。足は、メスで切り裂き、マイクロピペットチップを用いてポリプロピレン製１．５ｍｌ管の底で懸濁させ、炎症液体を絞り出すために遠心分離した。各足から採取された容量を決定し、この液体を、製造元の取扱説明書に従って商品キット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス所在）を用いてＰＧＥ２産生に関してＥＬＩＳＡにより分析した。足蹠中へのカラゲナン注射は、典型的にＰＧ類において５倍から１０倍の増加を誘導する。予想通り、デキサメタゾンは、膨張防止により有効であったが、一方、インドメタシンは、ＰＧＥ２濃度に、より大きな影響を与えた（図１１を参照）。実施例２の化合物は、デキサメタゾン処置動物に見られたものと等しい濃度にＰＧＥ２産生を有意に減じることができた。データは、分散分析後のダネット検定によるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（カリフォルニア州サンディエゴ所在）で解析された。
【０１８８】
（実施例２０：化学的誘導大腸炎の阻止）
２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導大腸炎および硫酸デキストラン（ＤＳＳ）誘導大腸炎は、クローン病に関連する大腸炎のＴＨ１媒介マウスモデルである。種々の機構による化合物の作用は、プレドニゾロン、抗ＩＬ−１６、抗ＩＣＡＭ、抗インテグリンなど、その他多くの中でこれらのモデルに有効であることが証明されている（Ｓｔｒｏｂｅｒ  Ｗ．ら（２００２）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４９５頁）。オキサゾロン誘導大腸炎は、潰瘍性大腸炎に極めて類似しており、抗ＩＬ４療法に応答するＴＨ２媒介過程である（Ｂｏｉｒｉｖａｎｔ  Ｍ．ら（１９９８）Ｊ．Ｅｘ．Ｍｅｄ  １８８：１９２９頁）。
【０１８９】
ＴＮＢＳ大腸炎は、（Ｆｕｓｓ  Ｉ．Ｊ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：９００頁）に記載されているとおり誘導する。手短に言うと、５０％ＥＴＯＨ中、２．５ｍｇ／マウスのＴＮＢＳ（ｐＨ  １．５〜２、Ｓｉｇｍａ）を、肛門縁の４ｃｍ近位に挿入された３．５Ｆカテーテルを通して麻酔下のＳＪＬ／Ｊオスマウスの直腸内に投与する。ＴＮＢＳ注入マウスは、３つの治療群に分けて、ＰＢＳ；プレドニゾロン（５ｍｇ／ｋｇ）および本発明の化合物（例えば、２０ｍｇ／ｋｇで）により１日２回ｉ．ｐ．注射した。注入は、０日目（ＴＮＢＳ注入日）に開始し、７日目まで通して続けた。
【０１９０】
オキサゾロン大腸炎は、（Ｆｕｓｓ  Ｉ．Ｊ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：９００頁）に記載されているとおり誘導する。手短に言うと、０日目に１００％ＥｔＯＨ（１５０μｌ）中、３％オキサゾロン（４−エトキシメチレン−２−フェニル−２オキサゾリン−５−オン、Ｓｉｇｍａ）の皮膚外表皮塗布により前感作し、次いで５０％ＥＴＯＨ中、１％オキサゾロンを、肛門縁の４ｃｍ近位に挿入された３．５Ｆカテーテルを通して麻酔下のＳＪＬ／Ｊオスマウスの直腸内に投与する。マウスは、３つの治療群に分けて、ＰＢＳ；および本発明の化合物により１日２回ｉ．ｐ．注射した。注射は、０日目に開始し、７日目または試験の終了まで通して続けた。
【０１９１】
大腸炎はまた、（Ｏｋａｙａｓｕ  Ｉ．ら（１９９０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ９８：６９４頁）に記載されているとおり、７日間５％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＤＳＳ（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社、米国オハイオ州所在）によりＢａｌｂ／ｃマウスに給餌することにより誘導される。マウスを３つの治療群に分けて、ＰＢＳ；プレドニゾロン（５ｍｇ／ｋｇ）および本発明の化合物（例えば、２０ｍｇ／ｋｇで）により１日２回ｉ．ｐ．注射する。注射は、０日目（ＤＳＳ給餌の初日）に開始し、７日目まで通して続ける。
【０１９２】
疾患の進行は、体重、糞便の堅さ、血便の存在、大腸組織切片の組織学的分析をモニターし、数種のサイトカイン類の濃度をモニターすることにより全てのモデルについて評価する。
【０１９３】
（実施例２０Ａ：オキサゾロン誘導大腸炎の阻止）
オキサゾロン誘導大腸炎に関して実施例２０のプロトコルを用いて試験を実施した。注射は、０日目に開始し、試験の終了まで通して続けた。疾患進行は、生存率と体重をモニターすることにより、ならびに大腸炎の肉眼的証拠（例えば、直腸脱出、直腸サイズ、直腸重量）により１２日間（直腸内投与６日後）評価した。（２−フェニルアリル）ヒドラジンを、皮膚前感作日（０日目）から開始して、１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回ｉ．ｐ．投与した。媒体群と比較すると、（２−フェニルアリル）ヒドラジは、有意に生存率と体重減少とを改善した結果を示した（図１２Ａと１２Ｂを参照）。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｙｅｒ生存曲線および不対ｔ検定を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（カリフォルニア州サンディエゴ所在）を用いて算出した。
【０１９４】
上記のプロトコルに従った場合、体重の急降下により測定される疾患の重症度は、７日目（直腸内誘発２日後）に最大であり、またその日は動物の死亡が開始する。したがって、同様な試験の動物は、最初の感作７日後に殺処理し、大腸を摘出し、１％ホルマリンで固定した。組織処理および分析は、契約研究所（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、メリーランド州フレデリック所在）で盲検により実施された。手短に言うと、パラフィン埋め込み後、５μｍ切片に切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンにより着色した。肛門から１ｃｍ（切片１）、３ｃｍ（切片２）、および６ｃｍ（切片３）で、３つの横断切片が各動物からとられた。潰瘍、炎症（粘膜、粘膜下、漿膜、および外側筋肉層中）および上皮障害（粘膜および粘膜下膿瘍、粘膜下線維症、腺変形ならびに粘膜および粘膜下浮腫／出血など）の程度は、０−なし；１−最少；２−軽度；３−中等度；４−顕著、として半定量的に評点を付けた。図１３は、（２−フェニルアリル）ヒドラジンが、潰瘍、炎症および障害指標（それぞれ、図１３Ａ、図１３Ｂ、および図１３Ｃを参照）に対して有意な効果を有したことを示す。他の試験投与において、疾患誘導後、ＳＳＡＯ阻害剤の投与が生存に影響を与えるかどうかを決定するために、直腸内誘発１日後（６日目）に開始した。１つの代表的な実験データを図１４に示す。疾患発症後の（２−フェニルアリル）ヒドラジンの投与は、生存に対して有意な影響を与えた。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｙｅｒ生存曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（カリフォルニア州サンディエゴ所在）を用いて算出した。
【０１９５】
（実施例２１：コンカナバリンＡ−誘導肝障害の阻止）
本発明の化合物投与による炎症防止は、肝障害のコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ    Ａ）マウスモデルにおいて評価される。Ｃｏｎ  Ａは、Ｔリンパ細胞を活性化し、マウスにおけるＴ細胞媒介肝障害を生じる。腫瘍壊死因子アルファは、この実験モデルにおける重要な媒介物である。Ｔ細胞媒介肝障害は、免疫細胞、特にＣＤ４＋Ｔリンパ細胞の肝細胞への移動を伴う。Ｂａｌｂ／ｃマウスは、記載された２００μｌの発熱物質無しの生理食塩水中、投与される１０ｍｇ／ｋｇコンカナバリンＡで接種される（Ｗｉｌｌｕｗｅｉ  Ａら、（２００１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：３９４４頁）。Ｃｏｎ  Ａ投与に先立って、動物を処置群に分けて、ＰＢＳ、および本発明の種々の濃度の化合物（例えば、２０ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．投与した。肝損傷は、トランスアミナーゼおよびアルカリホスファターゼなどの肝酵素の血清濃度、肝組織病理学、および血漿および肝組織中の種々の炎症性サイトカイン類濃度を決定することにより評価される。
【０１９６】
（実施例２２：乾癬のＳＣＩＤマウスモデルにおける皮膚炎症の阻止）
移植感染プラークによるＳＣＩＤヒト皮膚キメラの最近の確立により、乾癬に関与する分子複雑性を研究するための新たな展望が開けている。このモデルはまた、細胞増殖、標的組織におけるＴ細胞の帰巣性、炎症および炎症反応に関与するサイトカイン／ケモカインカスケードなどの種々の重要な生物学的事象を調べるために独特な機会を提供する。ＳＣＩＤマウスモデルは、乾癬および他の炎症性疾患に対して幾つかの化合物の効力を評価するために使用されている（Ｂｏｅｈｎｃｋｅ，Ｗ．Ｈ．ら（１９９４）Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２８６：３２５頁）。ヒト全層皮膚異種移植片を、６週齢から８週齢のＣ．Ｂ１７ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の背中に移植する。外科的手法で、マウスを、１００ｍｇ／ｋｇのケタミンおよび５ｍｇ／ｋｇのキシラジンの腹腔内注入により麻酔にかける。直径が１ｃｍ測定の全層皮膚の紡錘形片を、マウスの削がれた背中中央の対応する切除全層皮膚欠損上に移植し、６−０非外傷性モノフィラメント縫合糸により固定する。
滅菌石油ゼリー含浸ガーゼの貼り付け後、移植片を、隣接の側方皮膚を用いて移植領域上の皮膚ポーチを縫合することにより傷害から保護する。縫合糸およびオーバータイドポーチは、２〜３週後に自然に分解するまで、その場所に残しておく。移植片は、２週で受入れと治癒を可能にする。したがって、毎日の腹腔内注射は、移植後１５日目と４２日目との間で実施される。マウスは、媒体（ＰＢＳ）、デキサメタゾン（０．２ｍｇ／ｋｇ体重）、または本発明の化合物（例えば、２０ｍｇ／ｋｇ体重で）を最終容量が２００μｌで注射される。４２日目にマウスを殺処理し、周囲のマウス皮膚を切除後、移植片をホルマリンに埋め込む。引き続き、ルーチンのヘマトキシリンおよびエオシン着色が実施され、移植片を、定性的（表皮分化、炎症性浸潤）および定量的（表皮厚）の双方で病理学的変化に関して分析される。
【０１９７】
（実施例２３：アルツハイマー病のマウスモデルにおける本発明の化合物の効果）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床的に潜伏性発症の認知症を特徴とし、また病理学的に多数の神経突起および神経原線維濃縮体の存在を特徴とする。該プラークは、主としてアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のプロセシングから由来するβ−アミロイド（Ａβ）ペプチド断片から構成される。濃縮体は、微小管関連蛋白質、タウから構成される対らせん状フィラメントからなる。ＡＰＰにおける病原性変異を有する遺伝子導入マウスは、凡そ１年齢から大脳皮質および海馬におけるＡβ−蛋白質レベルおよびＡβ沈着の著しい増加を示す（Ｈｓｉａｏ  Ｋ．ら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ２７４：９９頁）。変異体ＰＳ−１遺伝子導入マウスは、異常な病理学的変化を示さないが、Ａβ４２／４３ペプチド濃度の僅かな上昇を微細に示す（Ｄｕｆｆ  Ｋら、（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３８３：７１０頁）。これらのマウス（ＰＳ／ＡＰＰ）間の交雑に由来する遺伝子導入マウスは、ＡＰＰ単独遺伝子導入マウスと比較して、Ａβの可視的沈着物の著しい蓄積促進を示す（Ｈｏｌｃｏｍｂ  Ｌ．ら（１９９８）Ｎａｔ  Ｍｅｄ４：９７頁）。さらに、最近の研究では、これらのマウスにおいて、炎症反応が、Ａβ沈着に関与し得ることを示している（Ｍａｔｓｕｏｋａ  Ｙ．ら（２００１）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１５８（４）：１３４５頁）。
【０１９８】
したがって、ＰＳ／ＡＰＰマウスは、ＡＤのアミロイド表現型の試験においてかなりの有用性を有しており、アルツハイマー病患者を治療するために本発明の化合物の効力を評価する試験に用いられる。マウスは、媒体（例えば、ＰＢＳ）または本発明の化合物（例えば、２０ｍｇ／ｋｇ体重で）を注射され、メモリ欠損の分析、サンプル組織の組織学的特徴、および他の疾患進行の指標により評価される。
【０１９９】
（実施例２４：Ｉ型真性糖尿病のマウスモデルにおける本発明の化合物の効果）
炎症誘発性サイトカイン類は、Ｉ型糖尿病の発生において重要な役割を演じることが広く受け入られている。したがって、本発明の化合物は、この病気を患っている患者を治療するために用いることができる。ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の頻回低用量により誘導された糖尿病マウスを、１型糖尿病の動物モデルとして使用できる。ＳＴＺは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて糖尿病を誘導するために使用される。手短に言うと、ＳＴＺ（４０ｍｇ／ｋｇ）またはクエン酸緩衝液（媒体）を、（Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ｐ．Ｏら（２０００）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１４１（８）：２７５２頁）に記載されたとおり５日間連続の毎日１回ｉ．ｐ．投与される。化合物投与（ｉ．ｐ．１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）は、ＳＴＺ注射５日前に開始し、２週間続ける。他の広く使用されるモデルは、自己免疫１型糖尿病のＮＯＤマウスモデルである（Ｗｏｎｇ  Ｆ．Ｓ．およびＪａｎｅｗａｙ  Ｃ．Ａ．Ｊｒ．（１９９９）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１（６）：６４３頁）。メスＮＯＤマウスを、１０週目から２５週目を通して本発明の化合物の毎日の注射により処置される。糖尿病ＮＯＧメスからの脾細胞の養子移入後のＮＯＤ重症複合免疫異常／重症複合免疫異常メスにおける膵島炎および糖尿病の発生を防止するのに、本発明の化合物の効果もまた評価される。ＳＴＺおよびＮＯＤ双方のモデルに関して、糖尿病の発生率を、血糖値のモニタリングを含む幾つかの方法においてモニターする。インスリン分泌を、実験動物から単離された膵島において評価する。サイトカイン産生は、マウス血清中で測定する。島アポトーシスは、定量的に評価される。
【０２００】
（実施例２５：気道炎症のモデルにおける本発明の化合物の効果）
ＳＳＡＯ阻害剤などの抗炎症性化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの気道炎症病態において有益な効果を有し得る。本明細書に記載されたげっ歯類モデルは、効力試験に広範に用いられる。急性肺炎の他のマウスモデルもまた、本発明の化合物を試験するために使用できる。
【０２０１】
気道炎症を防止する上でＳＳＡＯ阻害剤の効果を評価するために、感作ラットの３つの群を試験する。動物に、媒体の生理食塩水、本発明の化合物、または陽性対照（例えば、プレドニゾン）を、７日間１日２回の腹腔内投与後、エアゾロル化ＯＶＡ（オバルブミン）により誘発する。週の最後に、（Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｇ．ら（２００２）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９（７）：３９６３頁）に記載されたとおり、アレルゲン誘導気道反応の測定のために、動物に麻酔をかける。動物を、ポリエチレンチューブにより気管内に挿管し、３６℃の直腸温度を維持するために加熱パッド上に置く。Ｐｌｅｘｉｇｌａｓボックス（〜２５０ｍｌ）内に気管内チューブのチップを置くことにより気流を測定する。差動型トランスデューサーに結合した呼吸流量計を、該ボックスの他端に接続し、気流を測定する。動物を、ＯＶＡのエアロゾル（５％  ｗ／ｖ）で５分間誘発する。使い捨てネブライザを、０．１５ｍｌ／分の排出量で用いる。気流を、誘発後３０分間、５分ごとに測定し、引き続き全部で８時間１５分間隔で測定する。次に動物を、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）のため殺処理した。ＢＡＬは、５ｍｌ生理食塩水の５回の点滴注入により誘発８時間後に実施される。全細胞をカウントし、細胞生存度を血球計およびトリパンブルー染色を用いて推定する。シトスピンを用いてスライドを調製し、差動細胞カウントは、Ｍａｙ−Ｇｒuｎｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ染色により評価し、好酸球を、免疫細胞化学によりカウントする。
【０２０２】
（実施例２６：げっ歯類における経口生物学的利用能試験）
マウスおよびラットにおける経口生物学的利用能試験を実施した。手短に言うと、Ｃ５７Ｂ１／６メスマウスおよびＳＤメスラットに、経口管により５０ｍｇ／ｋｇの本発明の種々の化合物を投与した。化合物投与後、種々の時間間隔で動物から採血し、血漿中の阻害剤濃度を、実施例１４に記載された比色アッセイを用いて決定した。代表的実験結果は、図５に示しており、本発明の化合物が、経口的に生物利用可能であること示した。（図５Ａはマウスにおける結果を示し；図５Ｂはラットにおける結果を示す）。このようにこれらの結果は、本明細書に記載された小型分子のＳＳＡＯ阻害剤は、経口投与薬物の開発を考慮していることを示している。同じ試験を、実施例２、８および１０に記載された本発明の化合物の種々の用量の静脈内および腹腔内投与後に実施された。これらの結果は、これらの化合物もまた、これらの投与形態後、容易に生物利用可能であったことを示している。
【０２０３】
（実施例２７：ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤のインビボ投与後の用量応答効果）
ＳＳＡＯのインビボ阻害は、ＳＳＡＯ活性が最高である２つの組織、ラットの大動脈および肺において評価された。６週齢メスＳＤラットに、経口管により２．５ｍｌ／ｋｇ  ＰＢＳ中、０、０．１、１、１０および５０ｍｇ／ｋｇの実施例８の化合物を投与した。化合物投与４時間後、動物を安楽死させ、大動脈と肺を摘出し、液体窒素中で凍結させた。組織を、０．１Ｍリン酸カリウムｐＨ７．８緩衝液（大動脈に関しては３０ｍｌ／ｇおよび肺に関しては２０ｍｌ／ｇ）中ホモジナイズし、１０００ｘｇで１５分間遠心分離した。上澄液を採取し、Ｌｉｚｃａｎｏ  Ｊ．Ｍ．ら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１：６９頁に記載されたプロトコルに従って放射性アッセイに用いた。酵素反応は、２００μｌの一定分割量の組織ホモジネートを、２０μｌの０．４ｍＭ１４Ｃ標識ベンジルアミン基質（６ｍＣｉ／ｍｍｏｌ特異的活性、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）と室温で３０分間温置することにより開始された。このアッセイは、１００μｌの２Ｍクエン酸の添加により停止し、アッセイ容量を、０．６％（ｗ／ｖ）２，５−ジフェニルオクスダゾールを含有する５ｍｌのトルエン：酢酸エチル（１：１）により抽出し、有機層の一定分割量を液体シンチレーションによりカウントした。ＳＳＡＯおよびＭＡＯ−Ｂは、双方ともベンジルアミンに対して活性であるので、ＭＡＯ−ＢおよびＳＳＡＯ活性が確認できるように、対照サンプルを同時に操作する必要があった。ＳＳＡＯは、ＭＡＯ−Ｂ測定のために０、１０、５０および５００μＭのセミカルバジドにより阻害され、ＭＡＯ−Ｂは、ＳＳＡＯ測定のために０、５、および１００μＭのパルギリンにより阻害された。これらの阻害剤は、ベンジルアミンの添加前に組織上澄液に加えた。大動脈および肺は、主としてＳＳＡＯ活性を有した；これらの結果は、公表されたデータと一致する。図６は、実施例８の化合物に関するインビボＥＤ５０値は、肺および大動脈に関してそれぞれ０．７２ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇであったことを示している。
【０２０４】
（実施例２８：ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤によるインビトロ接着の遮断）
本実施例における試験は、内皮細胞に形質移入されたＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が、接着機能を保持しているかどうか、また、これらの細胞に対して新鮮に単離されたヒトＰＢＭＣｓの接着に何らかの役割を演じているかどうかを決定するために実施した。さらに、本試験はまた、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が、これら２種の細胞タイプ間の接着レベルに影響を与えるかどうかを決定するためにデザインされた。接着アッセイは、製造元の使用説明書に従って蛍光色素Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、米国オレゴン州）により標識された細胞を用いて実施された。手短に言うと、ラットリンパ節の高内皮細胞（ＨＥＣ；単離および培養は、Ａｇｅｒ，Ｓ．（１９８７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．８７：１３３頁）を、９６ウェルプレート（２，０００個の細胞／ウェル）中一晩平板培養した。ＰＢＭＣｓ（末梢血単核細胞）（１×１０７）を、１ｍｌの１０μＭ  Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭと３７℃で１時間標識化し、ＲＰＭＩで３回洗浄し、モック形質移入されたまたは完全長ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１（６０，０００個のＰＢＭＣを、２，０００個のＨＥＣ細胞を含有する１ウェル当たり平板培養した）で形質移入されたＨＥＣ細胞の単層を含有する９６ウェルプレートに加えた。接着は、３７℃で３時間実施した。非接着細胞をＲＰＭＩで３回洗浄することにより除去し、蛍光は、４８５ｎｍの励起波長で、また５３０ｎｍの発光波長で蛍光プレートリーダーで測定された。ＨＥＣ細胞およびＰＢＭＣｓ（標識および非標識）単独などの幾つかの対照を含めた。全ての実験において、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１発現は、ＰＢＭＣｓのＨＥＣ細胞に対する接着が２．５倍まで増加した。これらの結果は、他のグループにより公表されたデータと一致している（Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｅｘｐ  Ｍｅｄ（１９９８）１８８：１８頁；ＳａｌｍｉらＣｉｒｃ  Ｒｅｓ（２０００）８６：１２４５頁）。
【０２０５】
次の実験は、酵素触媒部位の遮断が、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の接着機能に何らかの効果を有するかどうか、また本発明による阻害剤が、接着阻害効果を媒介できるかどうかを調べるためにデザインされた。公表された結果は、セミカルバジドによるＳＳＡＯ酵素活性の遮断が、心内皮単層上の層状シア下でのリンパ球ローリングを阻害したことを示唆している（ＳａｌｍｉらＩｍｍｕｎｉｔｙ（２００１）１４：２６５頁）。これらの試験は、本発明の阻害剤を評価するために、上記の接着アッセイを用いて反復された。用いられた接着遮断剤としては、抗ヒトＶＡＰ−１モノクローナル抗体（Ｓｅｒｏｔｅｃ、英国オックスフォード所在）、ノイラミダーゼ（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１がシアロ糖蛋白質であることから、シアリダーゼ；Ｓｉｇｍａ）、およびラット接着分子（ＣＤ３１−ＰＥＣＡＭ、ＣＤ５４−ＩＣＡＭ−１、ＣＤ９２Ｐ−Ｐセレクチン）に対する幾つかの機能遮断抗体が挙げられた。対照としては、ＳＳＡＯ阻害剤セミカルバジド（Ｓｉｇｍａ）、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ阻害剤（それぞれクロルジリンおよびパルジリン；Ｓｉｇｍａ）、およびマウスＩｇＧ１およびＩｇＧ２イソタイプ対照（ＢＤ、米国）が挙げられた。抗体（１０μｇ／ｍｌ）およびノイラミダーゼ（５ｍＵ）をＨＥＣｓと３７℃で３０分間温置し；過剰の抗体を洗浄して除いてから標識ＰＢＭＣｓを添加した。小型分子阻害剤を、ＩＣ１００濃度の同様な方法で予め温置したが、上澄液に存在する量は、洗浄せず、接着ステップ時にＩＣ１００濃度を保存した。
【０２０６】
図７は、１つの代表的な実験結果（ｎ＝６反復試験）を示している。図７Ｂは、抗ＶＡＰ−１、実施例２の化合物、実施例８の化合物、およびより少ない程度で、セミカルバジドは、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１形質移入されたＨＥＣｓに接着したＰＢＭＣｓを、偽形質移入細胞に見られたものと近接したレベルに減じたことを示すデータを示している。（偽形質移入細胞に対して試験された同じ化合物に関するデータは、図７Ａに示している）。本明細書における抗ＶＡＰ−１抗体結果は、ＶＡＰ−１形質移入ＨＥＣ細胞へのリンパ球の接着に対する抗ＶＡＰ−１  ｍＡｂの効果に関する公表データと一致している（ＳａｌｍｉらＣｉｒｃ  Ｒｅｓ（２０００）８６：１２４５頁）。クロルジリン（ＭＡＯ−Ａ阻害剤）およびパルジリン（ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）は、効果が無かった。興味深いことに、ＶＡＰ−１発現は、抗ＣＤ５４、ＣＤ３１およびＣＤ６２Ｐ抗体の相対的遮断効果を減少させるように思われる。
【０２０７】
要約すると、これらの結果は、ＳＳＡＯ酵素的機能を阻害する本発明の化合物は、インビトロでＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１発現ＨＥＣｓへのＰＢＭＣｓの結合を減じる；すなわち、本発明のＳＳＡＯ阻害剤は、インビトロでＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１発現ＨＥＣｓへのＰＢＭＣｓの接着を阻害できたことを示している。
【０２０８】
（実施例２９：リポ多糖（ＬＰＳ）誘導内毒血症の阻止）
全ての臓器の内皮細胞のＬＰＳの上昇レベルに対する敗血症暴露において、炎症性サイトカイン類は、接着分子およびケモカイン類のアップレギュレーションに導き、リンパ球のけい牧、ローリングおよび遊出増加となる（Ｐａｗｌｉｎｓｋｉ  Ｒ．ら（２００４）Ｂｌｏｏｄ  １０３：１３４２頁）。ＬＰＳ誘導内毒血症は、全身炎症の十分に特性化されたモデルであり、したがってこれらの炎症機構におけるＳＳＡＯ阻害の推定上の役割を調べるために使用できる。敗血症は、Ｃ５７Ｂ１／６Ｊメスマウスにおいて、５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳのｉ．ｐ．投与により誘導された。ＬＰＳ注射６０分前に、２００μｌの媒体（ＰＢＳ）または５０ｍｇ／ｋｇの（２−フェニルアリル）ヒドラジンを、動物に経口投与した。デキサメタゾンを、疾患誘導１時間前に３ｍｇ／ｋｇの濃度でｉ．ｐ．投与した。血液を、麻酔下動物の逆軌道神経叢から抜き取り、血清を採取し、サイトカイン測定時まで凍結させた。ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−６濃度を、製造元の取扱説明書に従って商品キット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス所在）を用いてＥＬＩＳＡにより決定した。図１５は、（２−フェニルアリル）ヒドラジンが、このモデルにおける循環性ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６のレベルを有意に減じたことを示している。データは、分散分析後のダネット検定によるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（カリフォルニア州サンディエゴ所在）で解析された。図１６は、ＳＳＡＯ阻害が、ＬＰＳショック後の動物の生存に影響を与え得るかどうかを調べるためにデザインされた試験結果を示している。３００ｍｇ／ｋｇのＤ−ガラクトサミン（ＧａｌＮ、Ｓｉｇｍａ）と一緒に２ｍｇ／ｋｇ  ＬＰＳ双方をＰＢＳに溶解し、マウスにｉ．ｐ．注射により投与した。指定された時点に、異なる治療群の動物は、経口投与により２００μｌの媒体（ＰＢＳ）または３０ｍｇ／ｋｇの（２−フェニルアリル）ヒドラジンを受けた。データは、ＳＳＡＯ阻害が、ＬＰＳショック後のマウスの生存を延長化していることを示している。
【０２０９】
出典が特定され、本明細書に引用されている全刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、参照としてそれらの全体が本明細書に援用される。
【０２１０】
前述の本発明は、理解を明瞭にする目的で図および実施例によりある程度詳細に記載しているが、ある軽微な変更および修飾が実施されることは当業者にとって明らかである。したがって、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１Ａ】図１Ａは、関節炎スコアによって評価した、モノクローナル抗体誘導関節炎疾患発現に及ぼす実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン）の効果を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）対照およびメトトレキサートに対して示している。
【図１Ｂ】図１Ｂは、足測定によって評価した、モノクローナル抗体誘導関節炎疾患発現に及ぼす実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン）の効果を、ＰＢＳ対照およびメトトレキサートに対して示している。
【図１Ｃ】図１Ｃは、発生率パーセントによって評価した、モノクローナル抗体誘導関節炎疾患発現に及ぼす実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン）の効果を、ＰＢＳ対照およびメトトレキサートに対して示している。
【図２Ａ】図２Ａは、臨床的重症度によって評価した、実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）発現に及ぼす実施例１８のアリルアミン（ＡＡ）化合物（モフェギリン（ｍｏｆｅｇｉｌｉｎｅ））の効果を、媒体対照およびメトトレキサートに対して示している。
【図２Ｂ】図２Ｂは、発生率パーセントによって評価した、ＥＡＥ発現に及ぼす実施例１８のアリルアミン（ＡＡ）化合物（モフェギリン）の効果を、媒体対照およびメトトレキサートに対して示している。
【図２Ｃ】図２Ｃは、体重によって評価した、ＥＡＥ発現に及ぼす実施例１８のアリルアミン（ＡＡ）化合物（モフェギリン）の効果を、媒体対照およびメトトレキサートに対して示している。
【図３Ａ】図３Ａは、発生率パーセントによって評価した、ＥＡＥ発現に及ぼす実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン）の効果を、媒体対照に対して示している。
【図３Ｂ】図３Ｂは、臨床的重症度によって評価した、ＥＡＥ発現に及ぼす実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン）の効果を、媒体対照に対して示している。
【図４Ａ】図４Ａは、誘導された足の炎症に及ぼす実施例２および実施例８の化合物の効果を、ＰＢＳに対して示している。図における種々の三角形、四角形、および菱形の記号は、個々の試験動物を表している。
【図４Ｂ】図４Ｂは、誘導された足の炎症に及ぼす実施例２および実施例８の化合物の効果を、リン酸緩衝生理食塩水に対して示している。図における記号は、個々のマウスを表している。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、マウスおよびラットにおける経口使用可能性試験を示している。図５Ａは、マウスにおける経口使用可能性試験を示し、図５Ｂは、ラットにおける経口使用可能性試験を示している。化合物は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、５０ｍｇ／ｋｇの濃度で、経口管により、マウスとラットに投与された。図中の示された時点で、血漿を採取し、実施例１４に記載されたＳＳＡＯ比色アッセイを用いて、阻害剤の濃度を決定した。
【図６】図６は、ＳＳＡＯ活性のインビボ阻害を示している。処理４時間後のラットの大動脈および肺におけるＳＳＡＯ活性に及ぼす実施例８の化合物の単独経口用量投与の用量応答効果（平均Ｓ．Ｅ．Ｍ．）ＥＤ５０値：大動脈−５ｍｇ／ｋｇ；肺−０．７２ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝５。
【図７】図７は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）類と高内皮細胞（ＨＥＣ）との間の結合に及ぼすＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の遮断効果を示している。図７Ａは、偽形質移入高内皮細胞に対するＰＢＭＣ類の接着に及ぼす、処理に使用された種々の化合物の効果を示す対照実験であり、比較のため、非処理対照が、含まれている（ＭＮＴ）。図７Ｂは、ＶＡＰ−１を形質移入した高内皮細胞に対するＰＢＭＣ類の接着に及ぼす、処理に使用された種々の化合物の効果を示す対照実験であり、比較のため、非処理対照が、含まれている（ＶＮＴ）。ＭＮＴ：偽形質移入細胞、非処理；ＶＮＴ：ＶＡＰ−１形質移入細胞、非処理；ＶＡＰ−１：抗ＶＡＰ−１抗体により処理された細胞；Ｅｘ２：実施例２の化合物により処理された細胞；Ｅｘ８：実施例８の化合物により処理された細胞；Ｓｅｍｉｃ：セミカルバジドにより処理された細胞；Ｃｌｏｇ：クロルジリンにより処理された細胞；Ｐａｒｇ：パルジリンにより処理された細胞。ＩＣ１００値：セミカルバジド（ＳＳＡＯ）−５００μＭ；クロルジリン（ＭＡＯ−Ａ）−２５０μＭ；パルジリン（ＭＡＯ−Ｂ）−２００μＭ；実施例２の化合物−１５０ｎＭ；実施例８の化合物−２５０ｎＭ；ｎ＝６。
【図８】図８は、マウス足サンプルの１８ＳｒＲＮＡおよびＴＮＦαのＲＴ−ＰＣＲ増幅を示している。図８Ａ：代表的マウスの足と足指のｃＤＮＡのＲＴ−ＰＣＲ増幅。図８Ｂ：３つの異なる群からの全マウスの右後足を取り、総ＲＮＡを単離し、実施例１７に記載された通り、定性的ＲＴ−ＰＣＲ試験に用いた。ＴＮＦおよび１８Ｓバンドのデンシトメトリー単位（ＤＵ）を、各サンプルについて決定し、それらの比率を平均化した（±ＳＤ）。「化合物２」は、実施例２の化合物を示している。
【図９Ａ】図９は、慢性多発性硬化症のモデルにおける（２−フェニルアリル）ヒドラジン投与の寛解効果を示している。図９Ａは、（２−フェニルアリル）ヒドラジン処理マウスに対するＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）処理マウスにおける平均臨床スコアを示している。
【図９Ｂ】図９Ｂは、（２−フェニルアリル）ヒドラジン処理マウスに対するＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）処理マウスにおける疾病発生率のパーセンテージを示している。
【図９Ｃ】図９Ｃは、（２−フェニルアリル）ヒドラジン処理マウスに対するＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）処理マウスにおける慢性疾病に罹っているマウスのパーセンテージを示している。
【図９Ｄ】図９Ｄは、（２−フェニルアリル）ヒドラジン処理マウスに対するＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）処理マウスにおける再発総数を示している。
【図１０】図１０は、治療的投与後、足浮腫の減少に及ぼすＳＳＡＯ阻害の効果を示している。マウスは、カラゲナン注射１時間後（矢印）に、実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン、３０ｍｇ／ｋｇ、経口）、インドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ、経口）またはＰＢＳを投与された。指示された時点で、足の容積が記録され、注射前の容積のパーセントとして表された。Ｎ＝８マウス／群；＊ｐ＜０．０５。
【図１１】図１１は、ＳＳＡＯ阻害剤が足容積を減少させ（図１１Ａ）足浸出液中のＰＧＥ２濃度を低下させる（図１１Ｂ）ことを表すデータを示している。１群当たり８匹のマウスの右後足蹠に、０．５％カラゲナン注射１時間前、ＰＢＳ，インドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ）または実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン、５０ｍｇ／ｋｇ）を投与した（経口投与により）。同様に、カラゲナン注射１時間前に、デキサメタゾン（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。カラゲナン注射３時間後、マウスを殺処理し、それらの足浸出液を採取し、ＰＧＥ２濃度をＥＬＩＳＡにより決定した。星印は、以下のｐ値を示す：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１。
【図１２】図１２は、マウス大腸炎モデルにおいて、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害が、生存を延長させ、疾病症状を減少させ、組織学的スコアを改善することを表すデータを示している。オキサゾロン誘導大腸炎は、ヒト潰瘍性大腸炎に似たマウスモデルである。マウスを３％オキサゾロンで前感作し（０日目）、５日後、１％オキサゾロンで、直腸内抗原誘発した（５日目）。０日目に、実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン、１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、腹腔内）またはＰＢＳ（１日２回、腹腔内）で開始した。ＥｔＯＨ群のマウスを、３％オキサゾロンで前感作し、その後、５日目に５０％ＥｔＯＨ（媒体）の腹腔内投与した。図１２Ａは、生存に及ぼす効果を、図１２Ｂは体重に及ぼす効果を示している。図１２Ａにおいて、ｎ＝１０、ｐ＜０．０５；四角形はＥｔＯＨ群を示し、三角形はＰＢＳ群を示し、円形は実施例２の化合物を投与されている群を示す。図１２Ｂにおいて、ｎ＝１０，アスタリスク＊はｐ＜０．０５のｐ値を示し；四角形はＥｔＯＨ群を示し、正三角形はＰＢＳ群を示し、逆三角形は実施例２の化合物を投与されている群を示す。
【図１３】図１３は、１％オキサゾロンの直腸内投与２日後に（７日目）オキサゾロン誘導大腸炎に罹っているマウスにおける大腸炎の組織学的評価を示している。大腸を固定し、Ｈ／Ｅで染色した。実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン、２０ｍｇ／ｋｇ／日）またはＰＢＳによる処理を０日目に開始した。Ｎ＝１０マウス／処理群。データは２節のスコアに関するものである。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ソフトウェア（カリフォルニア州、サンジエゴ）を用いて、アンペアードｔ検定で計算した。二重アスタリスク＊＊はｐ＜０．０１を示す。
【図１４】図１４は、ＳＳＡＯ阻害剤が、治療的投与後、生存を延長させることを示している。マウスを３％オキサゾロンで前感作し（０日目）、５日後、１％オキサゾロンで、直腸内抗原誘発した（５日目）。実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン、１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、腹腔内）またはＰＢＳ（１日２回、腹腔内）による処理を６日目に開始した。Ｎ＝１０、ｐ＜０．０５；四角形はＰＢＳを投与されているマウスのデータポイントを示し；菱形は、実施例２の化合物を投与されているマウスのデータポイントを示す。
【図１５】図１５は、ＳＳＡＯ阻害剤による経口投与がＬＰＳに誘導されたサイトカイン産生および致死率を低下させることを示している。１群当たり８匹のメスマウスに、腹腔内注射により５ｍｇ／ｋｇ  ＬＰＳを投与した。ＬＰＳ投与１時間前に、媒体（ＰＢＳ）および実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン、５０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。同時にデキサメタゾン（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。ＬＰＳ注射１、２、４、および８時間後、採血し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステム）により、循環ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６濃度を測定した。アスタリスク＊はｐ＜０．０１を示す。ＰＢＳのデータは白の、実施例２の化合物のデータは灰色の、デキサメタゾンのデータは黒の囲みで示す。
【図１６】図１６は、メスマウスに、３００ｍｇ／ｋｇのＤ−ガラクトサミンと共に、ＬＰＳ（２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した実験の結果を示している。実施例２の化合物（（２−フェニルアリル）ヒドラジン）は、抗原誘発時、３０ｍｇ／ｋｇの経口管により送達（１×）、またはＬＰＳ注射（２×）０および８時間後に、２回投与した。最初の１４時間の生存率データが示されている。生存率は、ＰＢＳ処理マウスに関しては、４０％、実施例２の化合物による１回または２回処理マウスに関しては、それぞれ６０％および８０％であった。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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