(57)【要約】  本発明は式１【化１】2007518756.tif 000050（式中、基Ｘ、Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''、Ｖ及びｎは特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有し得る）の化合物、並びに、特に炎症性の病気及び閉塞性の呼吸系の病気の治療のための、医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
2007518756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2007518756.tif 000045
の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）。
〔式中、
Ｘは基-O、-NH、-CH2-O、-CHMe-O、-C(Me)2-O、-CH2-NH、-CHMe-NH、-C(Me)2-NH、-CH=CH-又は-CH2-CH2-を表し、
ＶはCH2、NH及びOから選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-4-アルキル、及びハロゲン-C1-4-アルキルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbは一緒になってC2-5-アルキレンブリッジ（１個以上の水素原子が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン-C1-6-アルキル、ハロゲン-C3-6-シクロアルキル又はC1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'は一緒になってC2-5-アルキレンブリッジ（１個以上の水素原子が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、
R2、R2'、R2''及びR2'''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-6-アルキル、ハロゲン-C1-6-アルキレン、OH、HO-C1-6-アルキレン、-O-C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-4-アルキレン、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン-O、COOH、COOC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキレン-COOH、O-C1-6-アルキレン-COOC1-6-アルキル、NHSO2-C1-6-アルキル、CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、NO2、S-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO-C1-6-アルキル、O(CO)C1-6-アルキル、COC1-6-アルキル、NHCOC1-6-アルキル又はハロゲンから選ばれた基を表し、
ｎは０、１又は２を表す〕
【請求項２】
Ｘが-O、-CH2-O、-C(Me)2-O又は-CH=CH-を表し、
ＶがCH2、NH及びＯから選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-4-アルキル及びフルオロ-C1-4-アルキルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbが一緒になって-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2から選ばれた基（１個以上の水素原子が必要によりフッ素又は塩素、好ましくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン-C1-6-アルキル又はC1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2から選ばれた基（１個以上の水素原子が必要によりフッ素又は塩素、好ましくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、
R2、R2'、R2''及びR2'''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-4-アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、-O-C1-4-アルキル、フェニル、フェニルエチル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOC1-4-アルキル、OCH2COOH、OCH2COOC1-4-アルキル、NHSO2-C1-4-アルキル、フッ素、塩素又は臭素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２を表す、請求項１記載の式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項３】
Ｘが-O、-CH2-O、-C(Me)2-O又は-CH=CH-を表し、
ＶがCH2及びＯから選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル及びCF3、好ましくは水素、メチル又はエチルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbが一緒になって-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-、好ましくは-CH2-CH2-から選ばれた基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル又はメチルシクロプロピルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2、R2'、R2''及びR2'''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、CF3、CHF2、CH2F、OH、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、OCH2COOH、OCH2COOCH3、NHSO2-CH3、フッ素、塩素又は臭素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２を表す、請求項１又は２の１項記載の式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項４】
式1'
【化２】
2007518756.tif 000046
（式中、基Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは請求項１から３に示された意味を有し得る）
の化合物。
【請求項５】
ＶがCH2及びＯから選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-4-アルキル、及びハロゲン-C1-4-アルキルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbが一緒になってC2-5-アルキレンブリッジ（１個以上の水素原子が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２を表す、請求項４記載の一般式1'の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項６】
式1''
【化３】
2007518756.tif 000047
（式中、基Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは請求項１から３に示された意味を有し得る）
の化合物。
【請求項７】
ＶがCH2及びＯから選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-4-アルキル、及びハロゲン-C1-4-アルキルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbが一緒になってC2-5-アルキレンブリッジ（１個以上の水素原子が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２を表す、請求項４記載の一般式1'の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項８】
式1'''
【化４】
2007518756.tif 000048
（式中、基Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは請求項１から３に示された意味を有し得る）
の化合物。
【請求項９】
ＶがCH2及びＯから選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-4-アルキル、及びハロゲン-C1-4-アルキルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbが一緒になってC2-5-アルキレンブリッジ（１個以上の水素原子が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、好ましくはメチル又はエチルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、請求項８記載の一般式1'''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項１０】
式1''''
【化５】
2007518756.tif 000049
（式中、基Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは請求項１から３に示された意味を有し得る）
の化合物。
【請求項１１】
ＶがCH2及びＯから選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-4-アルキル、及びハロゲン-C1-4-アルキルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbが一緒になってC2-5-アルキレンブリッジ（１個以上の水素原子が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、請求項１０記載の式1''''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項１２】
医薬組成物としての請求項１から１１の１項記載の式１の化合物の使用。
【請求項１３】
治療有効用量のベータミメティックが治療上の利益を発生し得る疾患の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から１１の１項記載の式１の化合物の使用。
【請求項１４】
医薬製剤が請求項１から１１の１項記載の式１の一種以上の化合物を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項１５】
医薬製剤が請求項１から１１の１項記載の式１の化合物を含むことを特徴とする、吸入により投与し得る医薬製剤。
【請求項１６】
医薬製剤が吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入可能な溶液から選ばれることを特徴とする、請求項１５記載の吸入により投与し得る医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式１
【０００２】
【化１】
2007518756.tif 000003
【０００３】
（式中、基Ｘ、Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''、Ｖ及びｎは特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有し得る）
の化合物、それらの調製方法並びに、特に炎症性の病気及び閉塞性の呼吸系の病気の治療のための、医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ベータミメティックス（β-アドレナリン作用性物質）が従来技術により知られている。これに関して、例えば、EP 43 940又はWO 01/83462の開示が参考にされ、これらは広範囲の疾患の治療のためのベータミメティックスを提案している。
疾患の薬物治療のために、活性の一層長い期間を有する薬物を調製することがしばしば望ましい。原則として、これは治療効果を得るのに必要とされる生体中の活性物質の濃度が薬物を頻繁な間隔で再投与することを必要としないで一層長い期間にわたって保証されることを確実にする。更に、活性物質を一層長い時間間隔で与えることは患者の健康状態に高度に寄与する。
１日１回の投与（単一投薬）により治療上使用し得る医薬組成物を調製することが特に望ましい。１日１回の薬物の使用は患者が１日の或る時間に薬物を規則的に服用することに比較的迅速に慣らされるようになり得るという利点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故、本発明の目的は活性の一層長い期間を特徴とし、こうして一層長い作用の期間を有する医薬組成物を調製するのに使用し得るベータミメティックスを提供することである。本発明の特別な目的は、それらの長く持続する効果のために、１日１回の投与のための薬物を調製するのに使用し得るベータミメティックスを調製することである。本発明の更なる目的は、それらの長く持続する効果のために、炎症性の病気又は閉塞性の呼吸系の病気の治療のための１日１回の投与のための薬物を調製するのに使用し得る新規ベータミメティックスを調製することである。
上記目的に加えて、本発明はまた格別に強力であるだけでなく、β2-アドレノ-受容体に関する高度の選択性を特徴とするベータミメティックスを提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くことに、上記目的が一般式１の化合物により達成されることがわかった。
それ故、本発明は一般式１
【０００７】
【化２】
2007518756.tif 000004
【０００８】
の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）に関する。
式中、
Ｘは基-O、-NH、-CH2-O、-CHMe-O、-C(Me)2-O、-CH2-NH、-CHMe-NH、-C(Me)2-NH、-CH=CH-又は-CH2-CH2-を表し、
ＶはCH2、NH及びＯ、好ましくはCH2及びＯ、特に好ましくはＯから選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-4-アルキル、及びハロゲン-C1-4-アルキルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbは一緒になってC2-5-アルキレンブリッジ（１個以上の水素原子が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン-C1-6-アルキル、ハロゲン-C3-6-シクロアルキル又はC1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'は一緒になってC2-5-アルキレンブリッジ（１個以上の水素原子が必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、
R2、R2'、R2''及びR2'''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-6-アルキル、ハロゲン-C1-6-アルキレン、OH、HO-C1-6-アルキレン、-O-C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-4-アルキレン、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン-O、COOH、COOC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキレン-COOH、O-C1-6-アルキレン-COOC1-6-アルキル、NHSO2-C1-6-アルキル、CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、NO2、S-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO-C1-6-アルキル、O(CO)C1-6-アルキル、COC1-6-アルキル、NHCOC1-6-アルキル又はハロゲンから選ばれた基を表し、
ｎは０、１又は２、好ましくは１を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
Ｘが-O、-CH2-O、-C(Me)2-O又は-CH=CH-を表し、
ＶがCH2、NH及びＯ、好ましくはCH2及びＯ、特に好ましくはＯからなる群から選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-4-アルキル及びフルオロ-C1-4-アルキルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbが一緒になって-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2から選ばれた基（１個以上の水素原子が必要によりフッ素又は塩素、好ましくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン-C1-6-アルキル又はC1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2から選ばれた基（１個以上の水素原子が必要によりフッ素又は塩素、好ましくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、
R2、R2'、R2''及びR2'''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-4-アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、-O-C1-4-アルキル、フェニル、フェニルエチル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOC1-4-アルキル、OCH2COOH、OCH2COOC1-4-アルキル、NHSO2-C1-4-アルキル、フッ素、塩素又は臭素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。
【００１０】
Ｘが-O、-CH2-O、-C(Me)2-O又は-CH=CH-を表し、
ＶがCH2及びＯ、好ましくはＯから選ばれた二重結合基を表し、
Ra及びRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル及びCF3、好ましくは水素、メチル又はエチルから選ばれた基を表し、又は
Ra及びRbが一緒になって-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-、好ましくは-CH2-CH2-から選ばれた基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル又はメチルシクロプロピルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2、R2'、R2''及びR2'''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、CF3、CHF2、CH2F、OH、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、OCH2COOH、OCH2COOCH3、NHSO2-CH3、フッ素、塩素又は臭素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。
本発明によれば、Ra及びRbが両方ともメチルを表し、かつ基Ｘ、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''、Ｖ及びｎが上記意味を有し得る式１の化合物が特に重要である。これらの好ましい化合物は下記の一般式1.1により表し得る。
【００１１】
【化３】
2007518756.tif 000005
【００１２】
（式中、基Ｘ、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''、Ｖ及びｎは上記意味を有し得る）
本発明によれば、Ｘが基-CH2-O-に相当する式１の化合物が特に重要である。これらの化合物は式1'により表し得る。
【００１３】
【化４】
2007518756.tif 000006
【００１４】
（式中、基Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは先に定義されたとおりである）
好ましい化合物は
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
ＶがCH2及びＯ、好ましくはＯからなる群から選ばれた二重結合基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1'の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）である。
本発明の式1'の好ましい化合物は
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
ＶがCH2及びＯ、好ましくはＯから選ばれた二重結合基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルを表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1'の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）である。
本発明によれば、
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
Ｖが二重結合基Ｏを表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2、R2''及びR2'''が水素を表し、
R2'が水素、OH、メチルオキシ又はベンジルオキシを表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1'の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が等しく重要である。
【００１５】
また、本発明によれば、
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
Ｖが二重結合基Ｏを表し、
R1及びR1'が夫々の場合に同時に水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2、R2''及びR2'''が水素を表し、
R2'が水素、OH又はメチルオキシを表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1'の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が格別重要である。
また、本発明によれば、Ra及びRbが両方ともメチルを表す式1'のこれらの化合物が特に重要である。これらの化合物が式1.1'により表し得る。
【００１６】
【化５】
2007518756.tif 000007
【００１７】
（式中、基R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは上記意味を有し得る）
式１の好ましい化合物はＸが基-O-に相当する化合物である。これらの化合物は式1''により表し得る。
【００１８】
【化６】
2007518756.tif 000008
【００１９】
（式中、基Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは上記意味を有する）
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
ＶがCH2及びＯ、好ましくはＯから選ばれた二重結合基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
ＶがCH2及びＯ、好ましくはＯから選ばれた二重結合基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）がまた特に好ましい。
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
Ｖが二重結合基Ｏを表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよく、好ましくは同じであってもよい）が水素、メチル又はエチルを表し、
R2、R2''及びR2'''が水素を表し、
R2'が水素、OH、メチルオキシ又はベンジルオキシを表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が等しく重要である。
また、本発明によれば、Ra及びRbが両方ともメチルを表す式1''のこれらの化合物が特に重要である。これらの化合物が式1.1''により表し得る。
【００２０】
【化７】
2007518756.tif 000009
【００２１】
（式中、基R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは上記意味を有し得る）
また、本発明によれば、Ｘが基-CH=CH-に相当する式１の化合物が特に重要である。これらの化合物が式1'''により表し得る。
【００２２】
【化８】
2007518756.tif 000010
【００２３】
（式中、基Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは先に定義されたとおりである）
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
ＶがCH2及びＯ、好ましくはＯから選ばれた二重結合基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、好ましくはメチル又はエチルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1'''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
ＶがCH2及びＯ、好ましくはＯから選ばれた二重結合基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1'''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。
【００２４】
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
Ｖが二重結合基Ｏを表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよく、好ましくは同じであってもよい）が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2、R2''及びR2'''が水素を表し、
R2'が水素、OH、メチルオキシ又はベンジルオキシを表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1'''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）がまた特に好ましい。
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
Ｖが二重結合基Ｏを表し、
R1及びR1'が夫々の場合に同時に水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2、R2''及びR2'''が水素を表し、
R2'が水素、OH又はメチルオキシを表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1'''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）がまた本発明によれば格別重要である。
Ra及びRbが両方ともメチルを表す式1'''のこれらの化合物がまた本発明によれば特に重要である。これらの化合物が式1.1'''により表し得る。
【００２５】
【化９】
2007518756.tif 000011
【００２６】
（式中、基R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは上記意味を有し得る）
また、本発明によれば、Ｘが基-CMe2-O-を表す式１の化合物が特に重要である。これらの化合物が式1''''により表し得る。
【００２７】
【化１０】
2007518756.tif 000012
【００２８】
（式中、基Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは先に定義されたとおりである）
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
ＶがCH2及びＯ、好ましくはＯから選ばれた二重結合基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルから選ばれた基を表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1''''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
ＶがCH2及びＯ、好ましくはＯから選ばれた二重結合基を表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、又は
R1及びR1'が一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R2及びR2'''が水素を表し、
R2'及びR2''（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ又はフッ素から選ばれた基を表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1''''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。
【００２９】
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
Ｖが二重結合基Ｏを表し、
R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよく、好ましくは同じであってもよい）が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2、R2''及びR2'''が水素を表し、
R2'が水素、OH、メチルオキシ又はベンジルオキシを表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1''''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）がまた特に好ましい。
Ra及びRbが上記意味を有してもよく、かつ
Ｖが二重結合基Ｏを表し、
R1及びR1'が夫々の場合に同時に水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2、R2''及びR2'''が水素を表し、
R2'が水素、OH又はメチルオキシを表し、
ｎが０、１又は２、好ましくは１を表す、式1''''の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）がまた本発明によれば格別重要である。
Ra及びRbが両方ともメチルを表す式1''''のこれらの化合物がまた本発明によれば特に重要である。これらの化合物が式1.1''''により表し得る。
【００３０】
【化１１】
2007518756.tif 000013
【００３１】
（式中、基R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは上記意味を有し得る）
R1及びR1'が夫々の場合に同時に水素、メチル又はエチル、好ましくはメチル又はエチル、特に好ましくはエチルを表し、かつ
基Ｘ、R2、R2'、R2''、R2'''、Ｖ及びｎが上記意味の一つを有してもよい、式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）がまた本発明によれば格別重要である。
ｎが１を表し、かつ基Ｘ、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶが上記意味の一つを有してもよい、式１の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）がまた本発明によれば格別重要である。
一般式１の特に好ましい化合物は
−1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−6-ヒドロキシ-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔3-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
【００３２】
−1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−4-エチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−8-{2-〔1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-プロピルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
【００３３】
−1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−4,4-ジエチル-7-フルオロ-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−1-(2-{1-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−1-(2-{1-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-スピロ（シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン）-2'-オン、
−1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-スピロ（シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン）-2'-オン、
−4,4-ジメチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-プロピル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン、
−4,4-ジメチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-プロピル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
（これらは必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）
から選ばれる。
OH-基は先に特定された式１の化合物中の三つの異なる位置に配置されてもよい。好ましい異性体が下記の一般式1a及び1bにより表し得る。
【００３４】
【化１２】
2007518756.tif 000014
【００３５】
（式中、基Ｘ、Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''、Ｖ及びｎは上記意味を有してもよい）
特に好ましい化合物は特にまた一般式1.1'-bの化合物である。
【００３６】
【化１３】
2007518756.tif 000015
【００３７】
（式中、基R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは上記意味を有してもよい）
特に好ましい化合物は特にまた一般式1.1''-bの化合物である。
【００３８】
【化１４】
2007518756.tif 000016
【００３９】
（式中、基R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは上記意味を有してもよい）
特に好ましい化合物は特にまた一般式1.1'''-aの化合物である。
【００４０】
【化１５】
2007518756.tif 000017
【００４１】
（式中、基R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは上記意味を有してもよい）
特に好ましい化合物は特にまた一般式1.1''''-bの化合物である。
【００４２】
【化１６】
2007518756.tif 000018
【００４３】
（式中、基R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''及びＶは上記意味を有してもよい）
式１の化合物は必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態で使用されてもよい。それらは鏡像体上純粋な化合物の形態で使用されることが特に好ましいが、不斉炭素中心“-CH(OH)-”がフェニル環に対しベンジルにある式１の化合物はＲ配置にある〔原文どおり〕。一般式１の化合物の特に好ましいR-鏡像体は一般式R-1により表し得る。
【００４４】
【化１７】
2007518756.tif 000019
【００４５】
（式中、基Ｘ、Ra、Rb、R1、R1'、R2、R2'、R2''、R2'''、Ｖ及びｎは上記意味を有してもよい）
薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、安息香酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びp-トルエンスルホン酸水素塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩を意味する。
本発明の範囲内のハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特にことわらない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンであり、フッ素が一般に好ましい。
【００４６】
特にことわらない限り、アルキル基（アルキル）は１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基である。例として、下記の基が挙げられる：メチル、エチル、プロピル又はブチル。或る場合には、略号Me、Et、Prop又はBuがメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表すのに使用される。特にことわらない限り、定義プロピル及びブチルは当該基の全ての可能な異性体を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含む。
アルキレン基（アルキレン）の例は、特にことわらない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基である。下記の基が例として挙げられる：メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン。特にことわらない限り、定義プロピレン及びブチレンは当該基の全ての可能な異性体を含む。
シクロアルキル基（シクロアルキル）の例は、特にことわらない限り、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基である。下記の基が例として挙げられる：シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル又はシクロヘキシル。
アルキルオキシ基（O-アルキル）の例は、特にことわらない限り、酸素原子を介して結合された、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基である。下記の基が例として挙げられる：メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ。或る場合には、略号-OMe、-OEt、-Oprop又は-OBuがメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基を表すのに使用される。特にことわらない限り、定義プロピルオキシ及びブチルオキシは当該基の全ての可能な異性体を含む。こうして、例えば、プロピルオキシはn-プロピルオキシ及びイソ-プロピルオキシを含み、ブチルオキシはイソ-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ及びtert-ブチルオキシ等を含む。本発明の範囲内の或る場合には、アルコキシという用語がアルキルオキシという用語に代えて使用されてもよい。メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基は必要によりまたメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと称されてもよい。
【００４７】
ハロゲノアルキレン基の例は、特にことわらない限り、１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基（１個以上の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフッ素により置換されている）である。例えば、下記の基が挙げられる：CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3。
好適なアリール基は、特にことわらない限り、６〜10個の炭素原子を有する芳香族環系である。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルであり、フェニルが本発明によれば特に好ましい。
アリールアルキレン基という用語は、特にことわらない限り、１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキルを介して結合される上記アリール基を表す。例として、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルが挙げられる。ブリッジしているアルキル基はまた、本発明の範囲内で、アルキレンブリッジと称される。
アリールオキシ基（O-アリール）という用語は、特にことわらない限り、酸素ブリッジを介して結合される６〜10個の炭素原子を有するアリール基を表す。この状況で好ましい基として、例えば、フェニルオキシ又はナフチルオキシが挙げられ、これらはまた必要により本発明の範囲内でフェノキシ又はナフトキシと称されるかもしれない。
アリールアルキレンオキシ基（アリールアルキレン-O-）という用語は、特にことわらない限り、１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキルオキシ基及び非分岐アルキルオキシ基を介して結合されるアリール基を表す。例として、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシが挙げられる。
本発明の化合物は当業界で既に知られている方法と同様にして調製し得る。好適な調製方法は、例えば、EP 43 940又はWO 01/83462により知られており、これらの文献がそのままここで参考にされる。
以下に記載される合成の実施例は本発明の新規化合物を更に詳しく説明するのに利用できる。しかしながら、それらは本発明を説明するための操作の例としてのみ意図され、本発明を以下に例示のために記載される主題に限定しない。
【実施例】
【００４８】
実施例１：1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００４９】
【化１８】
2007518756.tif 000020
【００５０】
a)  エチル(2-アセチル-4-メトキシ-フェニル)-カルバメート
温度が10-15℃を越えないように冷却しながら、エチルクロロホルメート65.1g（0.6モル）をピリジン400mL中の2-アミノ-5-メトキシアセトフェノン82.5g（0.5モル）の溶液に滴下して添加する。次いでその反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで氷に注ぐ。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、イソプロパノールから再結晶する。
収量：102g（86％）；融点＝97-100℃。
b)  6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
温度が０℃を越えないように冷却しながら、THF 275mLに溶解された、エチル(2-アセチル-4-メトキシ-フェニル)-カルバメート47.4g（0.2モル）を、ジエチルエーテル200mL中のメチルマグネシウムヨージド0.5モルの溶液に滴下して添加する。その混合物を周囲温度で30分間次いで還流温度で２時間撹拌する。その反応混合物を氷に注ぎ、塩化アンモニウムと合わせる。有機相を分離して除いた後に、それを酢酸エチルで繰り返し抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し、溶液を蒸発させ、次いで水と合わせる。生成した沈殿を分離して除き、水洗し、トルエンから再結晶する。収量：31.1g（75％）；融点＝178-180℃。
c)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
HMPT 120mL中の6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン31g（0.15モル）の溶液を65-70℃でHMPT 30mL中の水素化ナトリウム（55-60％）7.2gに滴下して添加する。水素の放出が終了した後、その混合物を更に20分間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。この温度で、HMPT 40mLに溶解した、(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-ベンジリデンアミン37.7g（0.18モル）を添加する。100℃で３時間撹拌した後、その反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を加熱しながら1N塩酸に溶解し、冷却後に、ジエチルエーテルで抽出する。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除く。アセトニトリルに溶解し、エーテル性塩酸を添加した後、生成物をその塩酸塩の形態で残渣から単離する。収量：34.3g（70％）。
【００５１】
d)  1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン357mg（１ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン292mg（１ミリモル）をエタノール5mL中で懸濁させ、70℃に加熱する。得られた溶液を70℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。ホウ水素化ナトリウム113mg（３ミリモル）の添加後に、その混合物を周囲温度で３時間撹拌し、飽和炭酸カリウム溶液0.7mLと合わせ、更に30分間撹拌する。それを酸化アルミニウム（塩基性）で濾過し、塩化メチレン／メタノール15:1で繰り返し洗浄し、蒸発させる。こうして得られた粗生成物をクロマトグラフィー（メタノール／アンモニア勾配(9:1)を含む塩化メチレン）により精製する。ベージュ色の固体。収量：340mg（58％）；質量分光測定：〔M+H〕+=590。
e)  1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン340mg（0.58ミリモル）をメタノール10mLに溶解し、触媒としてのパラジウム／木炭を用いて１バールの水素圧力で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。ベージュ色の固体。収量：273mg（95％）；質量分光測定：〔M+H〕+=500；Rf値=0.33（塩化メチレン：メタノール：アンモニア=9:1:0.1）。
実施例２：6-ヒドロキシ-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００５２】
【化１９】
2007518756.tif 000021
【００５３】
a)  6-ベンジルオキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例1b)について記載された方法と同様にしてエチル(2-アセチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-カルバメート15.7g（50ミリモル）及びメチルマグネシウムヨージド125ミリモルから調製した。
収量：10.8g（76％）；融点＝134℃。
b)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-ベンジルオキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例1c)について記載された方法と同様にして6-ベンジルオキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン10.5g（37ミリモル）及び(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-ベンジリデンアミン9.3g（44ミリモル）から調製した。収量：10.9g（73％）；融点＝233℃（塩酸塩）。
c)  6-ヒドロキシ-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例１について記載された方法と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン357mg（１ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-ベンジルオキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン368mg（１ミリモル）を反応させてベージュ色の固体の形態の化合物を得る。収量355mg（73％）；質量分光測定：〔M+H〕+=486。
実施例３：4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００５４】
【化２０】
2007518756.tif 000022
【００５５】
a)  4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例1b)について記載された方法と同様にしてメチル2-エトキシカルボニルアミノ-ベンゾエート67g（0.3モル）及びエチルマグネシウムヨージド1.14モルから得た。
収量：48.5g（79％）；融点＝160-162℃。
b)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例1c)について記載された方法に従って4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン47.5g（0.23モル）及び(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-ベンジリデンアミン57.5g（0.27モル）から調製した。収量：38.1g（50％）；融点＝208-210℃（塩酸塩）。
c)  4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例１について記載された方法と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン357mg（１ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン290mg（１ミリモル）を反応させる。その後の脱ベンジル化の後に、ベージュ色の固体を得る。収量367mg（74％）；質量分光測定：〔M+H〕+=498。
実施例４：1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００５６】
【化２１】
2007518756.tif 000023
【００５７】
a)  4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
ホスゲン112g（1.13モル）をTHF 500mLにパイプ輸送する。次いでTHF 300mL中の2-(2-アミノ-フェニル)-プロパン-2-オール（2-アミノアセトフェノン及びメチルマグネシウムヨージドから調製された）52g（0.34モル）の溶液を添加する。その反応混合物を一夜放置し、蒸発させ、ピリジン500mlと合わせる。ピリジンを蒸留して除いた後、水を添加し、その混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を2N塩酸、水酸化ナトリウム溶液及び水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残っている残渣（46g）を更に精製しないで更に直接反応させる。
融点（トルエン／石油エーテル）＝109-110℃。
b)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例1c)について記載された方法と同様にして4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン43g（0.24モル）及び(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-ベンジリデンアミン54g（0.26モル）から得た。収量41g（57％）；融点（エタノールからの再結晶後）＝262℃（塩酸塩）。
c)  1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン357mg（１ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン262mg（１ミリモル）を実施例１について記載された様式で反応させる。その後の水素化の後に、ベージュ色の固体を単離する。収量：285mg（61％）；質量分光測定〔M+H〕+=470。
実施例５：1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００５８】
【化２２】
2007518756.tif 000024
【００５９】
a)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン2.70g（18ミリモル）及び(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-(1-フェニル-メチリデン)-アミン4.35g（21ミリモル）を実施例6a)について記載された様式で反応させる。処理のために、その反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を2N塩酸25mLと合わせ、70℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、その混合物をジエチルエーテルで抽出する。水相を蒸発させ、アセトニトリルと合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄する。収量：2.65g（54％、塩酸塩）；融点範囲：220℃（分解）。
b)  1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
テトラヒドロフラン5mL中の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン357mg（１ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン234mg（１ミリモル）を60℃で15分間撹拌する。その混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウムの２モル溶液1.5mLをアルゴン雰囲気下で滴下して添加する。その混合物を０℃で15分間撹拌し、ジクロロメタン10mL及び水3mLと合わせ、更に１時間撹拌し、次いでケイソウ土で濾過する。その混合物をジクロロメタンで溶離し、溶媒を蒸留して除く。残渣を分取HPLC（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）により精製する。
収量：196mg（30％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光測定：〔M〕+=532。
c)  1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン196mg（0.3ミリモル）をエタノール5mlに溶解し、３バールで周囲温度で触媒としてのパラジウム／木炭（10％）で水素化する。触媒を分離して除き、粗生成物をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：48mg（29％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光測定：〔M+H〕+=442。
実施例６：4-エチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００６０】
【化２３】
2007518756.tif 000025
【００６１】
a)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,4〕オキサジン
HMPT 85mL中の4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン17.7g（0.10モル）の溶液を水素化ナトリウム（55-60％）4.8gと合わせ、60℃に徐々に加熱する。水素の発生が終了した後、その混合物を80℃で更に30分間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。HMPT 25mLに溶解した、(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-(1-フェニル-メチリデン)-アミン25g（0.12モル）を添加し、その混合物を100℃で３時間撹拌する。その反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を1N塩酸240mLと一緒に60℃に加熱し、冷却後にジエチルエーテルで抽出する。水相を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を加熱しながら酢酸エチルに溶解し、等モル量のマレイン酸と合わせ、徐々に冷却する。生成した沈殿を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。収量：26.1g（69％、マレイン酸塩）；融点範囲：134℃。
b)  1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン357mg（１ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,4〕オキサジン530mg（１ミリモル）を反応させ、5b)に記載された方法と同様にして処理する。
収量：308mg（46％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光測定：〔M〕+=560。
c)  4-エチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン308mg（0.46ミリモル）を周囲温度で３バールの水素圧力のもとに触媒としてのパラジウム／木炭（10％）で水素化する。触媒を分離して除き、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（逆相；アセトニトリル／水勾配）にかける。
収量：14mg（５％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光測定：〔M〕+=470。
実施例７：8-{2-〔1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-プロピルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【００６２】
【化２４】
2007518756.tif 000026
【００６３】
a)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3,4-ジヒドロ-キノリン-2-オン
実施例6a)について記載された方法と同様にして3,4-ジヒドロ-キノリン-2-オン15.7g（107ミリモル）及び(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-(1-フェニル-メチリデン)-アミン24.9g（119ミリモル）から調製した。上記方法と違って、生成物をマレイン酸塩としてでなく、塩酸塩として沈殿させる。
収量：6.9g（24％、塩酸塩）；融点範囲：200-203℃。
b)  8-{2-〔1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-プロピルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
実施例5c)について記載された方法と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン357mg（１ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3,4-ジヒドロ-キノリン-2-オン232mg（１ミリモル）から調製した。生成物の最終精製を分取HPLC（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）により行なう。
収量：94mg（17％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光測定：〔M〕+=440。
実施例８：4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００６４】
【化２５】
2007518756.tif 000027
【００６５】
a)  1-{3-〔2-(8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
n-ブタノール5mL中の8-ベンジルオキシ-5-オキシラニル-キノリン-2-オン400mg（1.4ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン436mg（1.5ミリモル）を140℃で６時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィー（逆相、アセトニトリル／水勾配）により精製する。ベージュ色の固体。収量：160mg（20％）；質量分光測定：〔M〕+=584。
b)  4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン
1-{3-〔2-(8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン160mg（0.3ミリモル）をメタノール5mLに溶解し、パラジウム／木炭（10％）の存在下で水素化する。収量：49mg（34％）；質量分光測定：〔M〕+=494。
実施例９：4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００６６】
【化２６】
2007518756.tif 000028
【００６７】
a)  N-(3-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ブロモ-2-メチル-プロピオンアミド
2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルクロリド4.64g（25ミリモル）を5-20℃のピリジン20mL中の1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン5.15g（20ミリモル）の溶液に滴下して添加する。添加が終了した後、その混合物を15分間撹拌し、氷水及び酢酸エチル100mLと合わせ、濃塩酸で酸性にする。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除いた後、残渣をジエチルエーテル／石油エーテル混合物から結晶化する。収量：6.8g（84％）；融点範囲：88-90℃。
b)  8-アセチル-6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
N-(3-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ブロモ-2-メチル-プロピオンアミド6.60g（16.2ミリモル）及び炭酸カリウム2.76g（20ミリモル）をアセトニトリル70mL中で還流温度で１時間撹拌する。固体を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル30mLと合わせる。新たに濾過し、溶媒を蒸留して除いた後、粗生成物を少量のメタノールから結晶化する。
収量：1.00g（19％）；質量分光測定〔M+H〕+=326；融点範囲=148-150℃。
c)  6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-2,2-ジメチル-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
8-アセチル-6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン50.12g（154ミリモル）を還流しているジオキサン及び若干の水中で酸化剤としての二酸化セレン及び活性炭と反応させる。冷却後、固体を濾別し、ジオキサンで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をエタノール550mLに溶解し、30分間還流する。それを濾過し、母液を-18℃に冷却し、その時間中に固体を沈殿させ、これを吸引濾過する。エタノールからの再結晶後に、生成物をベージュ色の固体の形態で得る。収量：8.95g（15％）。
【００６８】
d)  1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例5b)について記載された方法と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-2,2-ジメチル-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン406mg（１ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン290mg（１ミリモル）から調製した。その標的化合物を短いカラムでシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製する。白色の固体。収量：145mg（24％）；質量分光測定〔M+H〕+=616。
e)  4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン130mg（0.21ミリモル）をメタノール5mLに溶解し、周囲温度でパラジウム／木炭（10％）の存在下で水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（逆相；アセトニトリル／水勾配）により精製する。白色の固体。
収量：41mg（37％）；質量分光測定〔M+H〕+=526。
実施例10：4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００６９】
【化２７】
2007518756.tif 000029
【００７０】
a)  7-アセチル-5-ベンジルオキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
ホスゲン溶液（トルエン中20重量％）51.1mL（97.04ミリモル）をトルエン（200mL）中の1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン22.7g（88.22ミリモル）の溶液に０℃で添加する。次いで温度が５℃を越えないようにトリエチルアミン30.7mL（220.6ミリモル）を滴下して添加する。周囲温度で１時間撹拌した後、ホスゲン溶液更に4.6mL及びトリエチルアミン12mLを０℃で添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（500mL）及び2N塩酸水溶液（10mL）と合わせる。水相を分離した後、それをジクロロメタンで徹底的に抽出する。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、その時間中にベージュ色の固体を沈殿させる。沈殿を濾別し、少量のトルエンで洗浄し、50℃で真空で乾燥させる。
収量：18.5g（74％）；Rf=0.19（シリカゲル、トルエン／アセトン95:10）；ESI-MS：〔M+H〕+=284。
b)  5-ベンジルオキシ-7-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
HBr（水中48％）14.4mL（127.1ミリモル）をDMSO（60mL）中の7-アセチル-5-ベンジルオキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン12.0g（42.4ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を穏やかな窒素流のもとに60℃で６時間撹拌し、氷水600mLに注ぎ、20分間撹拌する。生成した沈殿を濾別し、氷水及び冷水／酢酸エチル溶液(1:1)で洗浄する。沈殿をエタノール300mL及び酢酸エチル100mLに溶解し、真空で蒸発させる。そのプロセスをトルエン500mL次いでエタノール500mLを用いて繰り返す。次いで残渣をエタノール250mLに溶解し、１時間還流する。エタノール30mLを蒸留して除いた後、混合物を周囲温度次いで０℃に冷却する。生成した沈殿を濾別し、氷で冷却したエタノール80mL及びエーテル200mLで洗浄し、50℃で真空で乾燥させる。
収量：6.5g（45％）；Rf=0.23（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH25:2）；ESI-MS：〔M+H-CO2Et〕+=270。
【００７１】
c)  1-{3-〔2-(5-ベンジルオキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例5b)について記載された方法に従って5-ベンジルオキシ-7-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン343mg（１ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔1,3〕オキサジン-2-オン290mg（１ミリモル）から得た。白色の固体。収量：160mg（28％）；質量分光測定〔M-H〕+=572。
d)  4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
1-{3-〔2-(5-ベンジルオキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン150mg（0.26ミリモル）をメタノール5mLに溶解し、周囲温度で３時間にわたって触媒としてパラジウム／木炭を用いて水素化する。触媒を分離して除き、濾液を蒸発させる。ベージュ色の固体。収量：116mg（92％）；質量分光測定〔M-H〕+=484。HPLC方法（方法Ａ）：シンメトリーC18（ウォーターズ）；3.5μm；4.6x150mm；カラム温度：20℃；勾配アセトニトリル／リン酸塩緩衝液（pH7）20:80→80:20（30分で）、流量：1.0mL/分；220nm及び254nmで検出。
実施例11：4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００７２】
【化２８】
2007518756.tif 000030
【００７３】
a)  2-アセチル-4-ベンジルオキシ-6-ニトロ-フェニルトリフルオロメタンスルホネート
トリエチルアミン（92.7mL、0.660モル）を-10℃の無水ジクロロメタン（940mL）中の1-(5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-エタノン（90.0g、0.313モル）の溶液に10分以内に添加する。無水ジクロロメタン（40mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（65mL、0.394モル）の溶液をこの赤色の溶液に15分以内に添加し、得られる混合物を-5℃で更に５分間撹拌する。その褐色の溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（400mL）及び飽和NaCl水溶液（400mL）で洗浄し、相を分離する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて粗生成物を油として得、これは放置させると固体になる。粗生成物をエーテル（150mL）に溶解し、その溶液をヘキサン（800mL）と合わせ、生成した沈殿を濾別する。その固体をエーテル／ヘキサン（80/20、100mL）とともに撹拌し、濾別し、40℃のオーブン中で乾燥させる。収量：118g（90％）；ESI-MS：〔M+H〕+=420。
b)  メチル3-(2-アセチル-4-ベンジルオキシ-6-ニトロフェニル)-アクリレート
モレキュラーシーブ（４Å）100g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（5.88g、6.42ミリモル）、トリ-tert-ブチルホスホニウム-テトラフルオロボレート（3.50g、12.06ミリモル）、ジシクロヘキシルメチルアミン（81.2mL、0.371モル）、乾燥テトラブチルアンモニウムヨージド（105.8g、0.286モル）及びメチルアクリレート（32.6mL、0.362モル）を窒素雰囲気下でジオキサン（360mL）中の2-アセチル-4-ベンジルオキシ-6-ニトロ-フェニルトリフルオロメタンスルホネート（100.0g、0.238モル）の溶液に添加する。その反応混合物を80℃で２時間撹拌し、エーテル（2L）で希釈し、シリカゲル500gと合わせる。その懸濁液を10分間撹拌し、濾過し、シリカゲルをエーテル（4x600mL）で数回洗浄する。合わせた有機相を1M塩酸水溶液（300mL）、重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。油状粗生成物を熱エタノール（0.75L）から再結晶する。沈殿を濾別し、エタノール（2x50mL）で洗浄し、40℃で乾燥させる。
収量：32.2g（38％）；質量分光測定：〔M+H〕+=356。
c)  5-アセチル-7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
エタノール（100mL）中のメチル3-(2-アセチル-4-ベンジルオキシ-6-ニトロフェニル)-アクリレート（5.0g、14.07ミリモル）の懸濁液を周囲温度で４バールの水素圧力でラネーニッケル(3g)を用いて水素化する。６時間後に、ラネーニッケル(2g)を更に添加し、その混合物を更に２時間にわたって水素化する。触媒を分離して除き、濾液を2M塩酸水溶液（15mL）と合わせる。結晶化する生成物を濾別し、乾燥させる。
収量：1.0g（24％）；質量分光測定：〔M+H〕+=296。
【００７４】
d)  5-アセチル-7-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン
DDQ（15.0g、66.08ミリモル）をジオキサン（130mL）中の5-アセチル-7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（13.0g、44.02ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を30分間還流する。その反応混合物を周囲温度に冷却し、更に２時間撹拌する。生成した沈殿を濾別し、ジオキサン（2x20mL）で洗浄し、ジクロロメタン／メタノール（9:1、600mL）に溶解する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液（2x100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をメタノールとともに撹拌し、生成した沈殿を濾別し、乾燥させる。収量：8.3g（64％）；質量分光測定：〔M+H〕+=294。
e)  7-ベンジルオキシ-5-(2-クロロアセチル)-1H-キノリン-2-オン
5-アセチル-7-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン（7.0g、23.86ミリモル）を1,2-ジクロロエタン（147mL）、氷酢酸（43mL）及び水（7mL）の混合物に溶解し、N-ベンジル-トリメチルアンモニウム-ジクロルヨウ素酸塩（19.0g、54.58ミリモル）と合わせる。その混合物を65℃で4.5時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液及び５％の重亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、５分間撹拌する。生成した沈殿を濾別し、水（2x20mL）で洗浄し、オーブン中で乾燥させる。収量：6.0g（77％）；質量分光測定：〔M+H〕+=328。
f)  7-ベンジルオキシ-5-オキシラニル-1H-キノリン-2-オン
ホウ水素化リチウム（434mg、19.93ミリモル）を0-5℃のTHF（150mL）中の7-ベンジルオキシ-5-(2-クロロアセチル)-1H-キノリン-2-オン（6g、18.31ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を30分間撹拌する。2.5N水酸化ナトリウム溶液（43mL、107.50ミリモル）を添加し、その混合物を5-10℃で２時間そして周囲温度で2.5時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷酢酸（6.5mL）続いて半飽和塩化ナトリウム溶液（100mL）と徐々に合わせ、更に５分間撹拌する。生成した沈殿を濾別し、水相を酢酸エチル/THF（1/1.5x100mL）で抽出する。固体を濾別し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をメタノール（30mL）とともに撹拌し、沈殿を濾別し、周囲温度で乾燥させる。収量：4.8g（89％）；質量分光測定：〔M+H〕+=294。
【００７５】
g)  1-{3-〔2-(7-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
イソプロパノール（1.0mL）中の7-ベンジルオキシ-5-オキシラニル-1H-キノリン-2-オン（112mg、0.382ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン（220mg、0.758ミリモル）の懸濁液をマイクロウェーブ中で１時間にわたって135℃に加熱する。その混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、0.5M酒石酸水溶液で洗浄し、生成物の半分を沈殿させる。相を分離し、透明な溶液が再度得られるまで水性懸濁液をMeOHと合わせる。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をEtOAcとともに撹拌し、沈殿を濾別し、真空で乾燥させる。
収量：152mg（68％）；HPLC-MS：Rt=14.8分（方法Ａ）。
h)  4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
MeOH（12mL）中の1-{3-〔2-(7-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン（152mg、0.338ミリモル）及びPd/C（10％）（40mg）の懸濁液を室温で１バールの水素圧力で４時間にわたって水素化する。触媒をセライトで濾別し、MeOH（5mL）で洗浄する。有機相を蒸発させ、残渣をEtOAcですり砕き、生成した沈殿を濾別し、真空で乾燥させる。
収量：76mg（46％）；Rf=0.3（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH/飽和アンモニア水溶液90:10:0.5）；ESI-MS：〔M+H〕+=494。
特別な出発化合物が以下の合成の実施例に必要とされる。それらの調製を以下に記載する。
中間体生成物１：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン塩酸塩
【００７６】
【化２９】
2007518756.tif 000031
【００７７】
a)  4-(2-アミノ-フェニル)-ヘプタン-4-オール
プロピルマグネシウムクロリド（エーテル中2M）90.0mL（180.00ミリモル）を０℃の無水THF（70mL）中のメチルアントラニレート7.00mL（54.04ミリモル）の溶液に30分以内に滴下して添加する。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで3M塩化アンモニウム水溶液100mL及びEtOAcと合わせる。相を分離し、水相をEtOAcで徹底的に抽出する。合わせた有機相をKHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用する。収量：6.70g（60％）。
b)  tert-ブチル{3-〔2-(1-ヒドロキシ-1-プロピル-ブチル)-フェニルアミノ〕-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
シアノホウ水素化ナトリウム1.40g（22.27ミリモル）をMeOH（40mL）及びAcOH（6mL）中の4-(2-アミノ-フェニル)-ヘプタン-4-オール3.10g（14.05ミリモル）及びtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメート3.60g（17.88ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、0.5MのKHSO4水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
収量：6.00g（定量的収率）。
【００７８】
c)  tert-ブチル〔1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-1-イル)-プロピル〕-カルバメート
ホスゲン溶液（トルエン中20重量％）8.85mL（16.81ミリモル）を０℃で無水THF（80mL）中のtert-ブチル{3-〔2-(1-ヒドロキシ-1-プロピル-ブチル)-フェニルアミノ〕-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート6.00g（15.28ミリモル）及びトリエチルアミン5.32mL（38.21ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加する。その混合物を室温で２時間撹拌し、EtOAcで希釈し、氷と合わせ、飽和アンモニア水溶液で塩基性にする。水相をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン/EtOAc6:1）後に、生成物を黄色の油として得る。収量：4.57g（71％）。
d)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン塩酸塩
ギ酸35mL中のtert-ブチル〔1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-1-イル)-プロピル〕-カルバメート4.20g（10.03ミリモル）の溶液を室温で24時間撹拌し、次いで氷に注ぐ。水相を飽和アンモニア水溶液で塩基性にし、EtOAcで徹底的に抽出する。合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をEtOAc（50mL）に吸収させ、HCl溶液（EtOAc中で飽和）4mLと合わせる。その溶液を蒸発により濃縮し、少量のEtOHと２回合わせ、真空で蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテルですり砕いて生成物を吸湿性塩酸塩として得る。収量：2.60g（73％）。
中間体生成物２：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００７９】
【化３０】
2007518756.tif 000032
【００８０】
a)  3-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン-3-オール
中間体生成物1aと同様にしてメチル2-アミノ-4-フルオロ-ベンゾエート及びエチルマグネシウムブロミドを-78℃→室温でジクロロメタン中で反応させることにより生成物を得る。収量：4.1g（99％）。
b)  tert-ブチル{3-〔2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-5-フルオロ-フェニルアミノ〕-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
中間体生成物1bと同様にして3-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン-3-オール及びtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートから出発して生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH100:0→98:2）により精製する。収量：7.70g（99％）。
c)  tert-ブチル〔3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル〕-カルバメート
中間体生成物1cと同様にしてtert-ブチル{3-〔2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-5-フルオロ-フェニルアミノ〕-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから出発して生成物を得る。収量：4.20g（51％）。
d)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
中間体生成物1dと同様にしてtert-ブチル〔3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル〕-カルバメートから出発して生成物を遊離塩基として得る。収量：2.90g（96％）；ESI-MS：〔M+H〕+=309。
中間体生成物３：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００８１】
【化３１】
2007518756.tif 000033
【００８２】
a)  3-(2-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オール
中間体生成物1aと同様にしてメチル2-アミノ-3-メトキシ-ベンゾエート及びエチルマグネシウムブロミドを-78℃→室温でジクロロメタン中で反応させることにより生成物を得る。収量：5.20g（92％）；HPLC-MS：Rt=12.85分（方法Ａ）；ESI-MS：〔M+H〕+=210。
b)  tert-ブチル{3-〔2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-6-メトキシ-フェニルアミノ〕-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
中間体生成物1bと同様にして3-(2-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オール及びtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートから出発して生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン/EtOAc4:1）により精製する。収量：4.60g（47％）。
c)  tert-ブチル〔3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル〕-カルバメート
中間体生成物1cと同様にしてtert-ブチル{3-〔2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-6-メトキシ-フェニルアミノ〕-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから出発して生成物を得る。収量：4.60g（94％）。
d)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
中間体生成物1dと同様にしてtert-ブチル〔3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル〕-カルバメートから出発して生成物を遊離塩基として調製する。収量：3.00g（93％）；ESI-MS：〔M+H〕+=321。
中間体生成物４：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ（シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾキサジン）-2'-オン
【００８３】
【化３２】
2007518756.tif 000034
【００８４】
a)  1-(2-ニトロ-フェニル)-シクロヘキサノール
フェニルマグネシウムクロリド（THF中2M）40.16mL（80.32ミリモル）を-50℃で窒素雰囲気下で無水THF（150mL）中の2-ニトロ-ヨードベンゼン20.0g（80.32ミリモル）の溶液に滴下して添加する。15分間撹拌した後、シクロヘキサノン9.98mL（96.30ミリモル）を迅速に添加する。その混合物を室温に加熱し、更に２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水相をEtOAcで徹底的に抽出する。合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc20:1）後に、生成物を褐色の油として得る。収量：5.20g（29％）；Rf=0.26（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc10:1）；ESI-MS：〔M+H-H2O〕+=204。
b)  1-(2-アミノ-フェニル)-シクロヘキサノール
EtOH（70mL）中の1-(2-ニトロ-フェニル)-シクロヘキサノール5.20g（16.45ミリモル）及びラネーニッケル500mgの懸濁液を室温で３バールの水素圧力のもとに４時間にわたって水素化する。触媒をセライトで濾別し、濾液を真空で蒸発させる。残渣をヘキサンから再結晶する。収量：1.53g（49％）；Rf=0.38（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc4:1）；ESI-MS：〔M+H-H2O〕+=174。
【００８５】
c)  tert-ブチル{3-〔2-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-フェニルアミノ〕-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
中間体生成物1bと同様にして1-(2-アミノ-フェニル)-シクロヘキサノール及びtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートから出発して生成物を調製する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc7:1）後に、生成物を無色の油として得る。収量：2.65g（66％）；Rf=0.50（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc4:1）。
d)  tert-ブチル〔3-(スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾキサジン)-2'-オキソ-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル〕-カルバメート
中間体生成物1cと同様にしてtert-ブチル{3-〔2-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-フェニルアミノ〕-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから出発して生成物を調製する。
収量：2.60g（92％）；Rf=0.38（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc4:1）。
e)  1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ（シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾキサジン）-2'-オン
中間体1dと同様にしてtert-ブチル〔3-(スピロ（シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾキサジン）-2'-オキソ-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル〕-カルバメートから出発して生成物を調製する。収量：1.80g（92％）；Rf=0.10（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH/飽和アンモニア水溶液95:5:0.5）；ESI-MS：〔M+H〕+=303。
実施例12：1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００８６】
【化３３】
2007518756.tif 000035
【００８７】
a)  1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
トリエチルアミン86μL（0.619ミリモル）を窒素雰囲気下で室温の無水THF（5mL）中の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン塩酸塩200mg（0.564ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を30分間撹拌する。6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン200mg（0.560ミリモル）を添加し、その混合物を室温で更に２時間撹拌する。その混合物を10℃に冷却し、ホウ水素化リチウム51mg（2.34ミリモル）と合わせ、室温に加熱し、室温で１時間撹拌する。それを再度10℃に冷却し、水15mL及びジクロロメタン20mLと徐々に合わせる。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をEtOAc（8mL）に溶解し、HCl溶液（EtOAc中で飽和）の添加によりpH2に酸性にする。生成した沈殿を濾別し、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：270mg（74％；塩酸塩）、HPLC-MS：Rt=18.7分（方法Ａ）
b)  1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
MeOH（8mL）中の1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン270mg（0.438ミリモル）及びPd/C（10％）27mgの懸濁液を室温で１バールの水素圧力で３時間にわたって水素化する。触媒をセライトで濾別し、MeOH（5mL）で洗浄し、濾液を真空で蒸発により濃縮する。残渣をEtOAc/ジクロロメタン（1:1、10mL）に溶解し、HCl溶液（EtOAc中で飽和）の添加によりpH2に酸性にし、真空で蒸発により濃縮する。残渣をエーテルですり砕き、濾過し、真空で乾燥させる。収量：80mg（33％；塩酸塩）、HPLC-MS：Rt=12.8分（方法Ａ）、ESI-MS：〔M+H〕+=526。
実施例13：1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００８８】
【化３４】
2007518756.tif 000036
【００８９】
a)  1-{3-〔2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例12aと同様にして5-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン塩酸塩から出発して生成物を調製する。粗生成物をEtOAcに溶解し、５％のNaOH水溶液で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH 98:2→90:10）により精製する。
収量：170mg（49％）；HPLC-MS：Rt=18.9分（方法Ａ）
b)  1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例12bと同様にして1-{3-〔2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オンから出発して生成物を調製する。収量：30mg（19％、塩酸塩）；HPLC-MS：Rt=13.0分（方法Ａ）；ESI-MS：〔M+H〕+=526
実施例14：4,4-ジエチル-7-フルオロ-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００９０】
【化３５】
2007518756.tif 000037
【００９１】
a)  1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
無水THF（5mL）中の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン232mg（0.649ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン200mg（0.649ミリモル）の溶液を室温で2.5時間撹拌する。その混合物を５℃に冷却し、ホウ水素化リチウム60mg（2.755ミリモル）と合わせ、室温に加熱し、１時間撹拌する。その混合物を再度５℃に冷却し、水15mL及びジクロロメタン20mLで徐々に希釈する。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発により濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH 95:5）により精製する。
収量：257mg（65％）；HPLC-MS：Rt=16.5分（方法Ａ）。
b)  4,4-ジエチル-7-フルオロ-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例12bと同様にして1-{3-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オンから出発して生成物を調製する。収量：170mg（78％；塩酸塩）；HPLC-MS：Rt=10.6分（方法Ａ）；ESI-MS：〔M+H〕+=516。
実施例15：4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００９２】
【化３６】
2007518756.tif 000038
【００９３】
a)  1-{3-〔2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例14aと同様にして5-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オンから出発して生成物を調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH 95:5）により精製する。収量：70mg（18％）；HPLC-MS：Rt=16.5分（方法Ａ）。
b)  4,4-ジエチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例12bと同様にして1-{3-〔2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オンから出発して生成物を得る。収量：40mg（62％）；HPLC-MS：Rt=13.3分（方法Ａ）；ESI-MS：〔M+H〕+=528。
実施例16：1-(2-{1-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００９４】
【化３７】
2007518756.tif 000039
【００９５】
a)  3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-1-イル)-プロピオニトリル
ブロモプロピオニトリル10.2mL（123ミリモル）をアセトニトリル250mL中の4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン20.0g（112ミリモル）及び炭酸カリウム17.4g（126ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を一夜還流する。ブロモプロピオニトリル更に4mL（48ミリモル）を添加し、その混合物を更に２時間還流する。固体を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶する。白色の固体。収量：22.8g（88％）；質量分光測定：〔M+H〕+=231。
b)  1-〔2-(1-アミノ-シクロプロピル)-エチル〕-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
ジエチルエーテル120mL中の4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-1-イル)-プロピルニトリル6.0g（26ミリモル）の懸濁液を氷浴で冷却しながらチタンテトラ-イソプロポキシド16.5mL（56ミリモル）と合わせる。次いでジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３モル溶液18.5mLを、温度が20℃を越えないように滴下して添加する。その混合物を周囲温度で30分間撹拌し、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル7.0mL（55ミリモル）を氷浴で冷却しながら回分添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１モルの水酸化ナトリウム溶液150mLを冷却しながら滴下して添加する。その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、相を分離する。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム溶液で抽出し、１モルの塩酸で繰り返し抽出する。塩酸相を合わせ、ジエチルエーテルで抽出し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで徹底的に抽出する。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。明黄色の油。収量：1.5g（22％）；質量分光測定：〔M+H〕+=261。
【００９６】
c)  1-(2-{1-〔2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
5-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン900mg（2.5ミリモル）及び1-〔2-(1-アミノ-シクロプロピル)-エチル〕-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン700mg（2.7ミリモル）をエタノール20mLに溶解し、80℃及び50℃で夫々の場合に30分間撹拌する。その反応混合物を冷却し、ホウ水素化ナトリウム200mg（5.3ミリモル）と合わせ、周囲温度で２時間撹拌する。氷酢酸を添加し、その混合物を10分間撹拌し、蒸発させる。残渣をジクロロメタンに吸収させ、硫酸水素カリウム溶液、15％の炭酸カリウム溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で連続して洗浄する。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除く。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／アンモニア勾配）により精製する。ジイソプロピルエーテルからの再結晶。白色の固体。
収量：690mg（49％）；質量分光測定：〔M+H〕+=558。
d)  1-(2-{1-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
1-(2-{1-〔2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン650mg（1.17ミリモル）をメタノール30mLに溶解し、パラジウム／木炭（10％）と合わせ、周囲温度で３バールの水素圧力で水素化する。収量：240mg（44％）；質量分光測定：〔M+H〕+=468。
実施例17：1-(2-{1-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【００９７】
【化３８】
2007518756.tif 000040
【００９８】
a)  1-(2-{1-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
実施例16aについて記載された方法と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン900mg（2.5ミリモル）及び1-〔2-(1-アミノ-シクロプロピル)-エチル〕-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン700mg（2.7ミリモル）から調製した。白色の固体。収量：630mg（45％）；質量分光測定：〔M+H〕+=558。
b)  1-(2-{1-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
1-(2-{1-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン590mg（1.06ミリモル）をメタノール30mLに溶解し、パラジウム／木炭（10％）の存在下で周囲温度で３バールの水素圧力で水素化する。収量：180mg（36％）；質量分光測定：〔M+H〕+=468。
前記された方法と同様にして以下にリストされる実施例を得る。
実施例18：1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-スピロ（シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾキサジン）-2'-オン
【００９９】
【化３９】
2007518756.tif 000041
【０１００】
実施例19：1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-3-メチル-ブチル}-スピロ（シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾキサジン）-2'-オン
【０１０１】
【化４０】
2007518756.tif 000042
【０１０２】
実施例20：4,4-ジメチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-プロピル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【０１０３】
【化４１】
2007518756.tif 000043
【０１０４】
実施例21：4,4-ジメチル-1-{3-〔2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-プロピル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ〔d〕〔1,3〕オキサジン-2-オン
【０１０５】
【化４２】
2007518756.tif 000044
【０１０６】
判明したように、一般式１の化合物は治療分野におけるそれらの使用の範囲を特徴とする。本発明の式１の化合物がベータミメティックスとしてのそれらの医薬活性に基づいて使用されることが好ましいかもしれないこれらの適用が特に挙げられるべきである。
これらとして、例えば、炎症性の病気及び閉塞性の呼吸系の病気の治療、好ましくは喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療、早産の抑制（トコライシス）、房室ブロックの場合の心臓の洞調律の回復だけでなく、徐脈心臓律動障害の修正（坑不整脈薬）、循環系ショックの治療（血管拡張及び心臓-時間容積の増大）並びにかゆみ及び皮膚炎症の治療が挙げられる。
一局面において、本発明は医薬組成物としての式１の化合物の使用に関する。別の局面において、本発明は治療有効用量のベータミメティックが治療上の利益を加え得る、疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式１の化合物の使用に関する。炎症性の病気及び閉塞性の呼吸系の病気の治療、特に好ましくは喘息又はCOPDの治療、早産の抑制（トコライシス）、房室ブロックの場合の心臓の洞調律の回復、徐脈心臓律動障害の修正、循環系ショックの治療（血管拡張及び心臓-時間容積の増大）並びにかゆみ及び皮膚炎症の治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが特に好ましい。炎症性の病気及び閉塞性の呼吸系の病気の治療、特に好ましくは喘息又はCOPDの治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが本発明によれば特に好ましい。また、炎症性の病気及び閉塞性の呼吸系の病気の１日１回の治療、特に好ましくは喘息又はCOPDの１日１回の治療のための医薬組成物を調製するための上記式１の化合物の使用が特に重要である。
式１の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、粉末等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05〜90重量％、好ましくは0.1〜50重量％の範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は遅延放出のための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、もしくはポリ酢酸ビニルと混合することにより得られるかもしれない。錠剤はまた数層を含んでもよい。
【０１０７】
被覆錠剤は従って錠剤と同様に製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は遅延放出を得るために、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質を含むシロップ又はエリキシル剤は甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、調味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを更に含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、水が希釈剤として使用される場合には、例えば、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質を含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０１０８】
経口使用のために、錠剤は、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを明らかに含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の喘息又はCOPDの治療のための式１の化合物の好ましい使用において、吸入に適している製剤又は医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入可能な製剤は吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液を含む。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚液又は無菌の使用に供される吸入可能な溶液を含む。本発明の範囲内で使用し得る製剤が本明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
本発明に従って使用し得る吸入可能な粉末は１を単独で、又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。
活性物質１が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が、それらの水和物の形態で特に好ましいが、排他的ではない。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
【０１０９】
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は250μｍまで、好ましくは10〜150μｍ、最も好ましくは15〜80μｍの最大平均粒子サイズを有する。或る場合には、１〜９μｍの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することが適当と考えられるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、好ましくは0.5〜10μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する、微粉砕された活性物質１が、賦形剤混合物に添加される。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法は従来技術により知られている。
本発明の吸入可能な粉末は従来技術により知られている吸入器を使用して投与されてもよい。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散された形態の化合物１を含んでもよい。化合物１は別々の製剤又は共通の製剤（化合物１が両方とも溶解され、両方とも分散され、又は夫々の場合に唯一の成分が溶解され、他の成分が分散される）中に含まれてもよい。吸入可能なエアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体から選ばれる。上記噴射剤ガスは単独で使用されてもよく、又は一緒に混合されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a及びTG227並びにこれらの混合物から選ばれたハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶剤、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
上記の本発明の噴射剤推進吸入エアロゾルは当業界で知られている吸入器（MDI=計量投薬吸入器）を使用して投与されてもよい。
【０１１０】
更に、本発明の活性物質１は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び懸濁液の形態で投与されてもよい。使用される溶媒は水性又はアルコール性、好ましくはエタノール溶液であってもよい。使用される溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と較べたエタノールの相対比率は制限されないが、最大が好ましくは70容積％まで、更に特別には60容積％まで、最も好ましくは30容積％までである。容積の残部は水から構成される。１を含む溶液又は懸濁液は、好適な酸を使用して、２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えて、例えば、矯味矯臭薬、酸化防止剤又は錯生成剤としてのその他の性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
所望により、安定剤又は錯生成剤としての、エデト酸(EDTA)又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加がこれらの製剤で省かれてもよい。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムを基準とする含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が０〜10mg/100mlである吸入可能な溶液が好ましい。
【０１１１】
補助溶剤及び／又はその他の賦形剤が噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶剤はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために生理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的作用、又は所望の治療に関して、認められる薬理学的作用もしくは少なくとも望ましくない薬理学的作用を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、矯味矯臭薬、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤としてまた、等張剤としての薬理学上許される塩、例えば、塩化ナトリウムが挙げられる。
好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがpHを調節するのに既に使用されていなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール並びに人体中に生じる同様のビタミン及びプロビタミンが挙げられる。
【０１１２】
防腐剤が病原体による汚染から製剤を保護するのに使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリドもしくは安息香酸又は安息香酸塩、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は好ましくは50mg/100mlまで、更に好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒水及び活性物質１に加えて、ベンザルコニウムクロリド及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の化合物の用量は当然に投与の方法及び治療されている病気に高度に依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物はμｇ範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式１の化合物はまたμｇ範囲より上で有効に使用し得る。その場合、用量は、例えば、ミリグラム範囲であってもよい。
別の局面において、本発明は式１の化合物を含むことを特徴とする上記医薬製剤そのもの、特に好ましくは吸入により投与される上記医薬製剤に関する。
下記の製剤の実施例が本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
医薬製剤の実施例
【０１１３】
A)  錠剤                              錠剤当り
式１の活性物質                    100mg
ラクトース                        140mg
トウモロコシ澱粉                  240mg
ポリビニルピロリドン              15mg
ステアリン酸マグネシウム          5mg
500mg
微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。
その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０１１４】
B)  錠剤                                    錠剤当り
式１の活性物質                          80mg
ラクトース                              55mg
トウモロコシ澱粉                        190mg
微結晶性セルロース                      35mg
ポリビニルピロリドン                    15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉          23mg
ステアリン酸マグネシウム                2mg
400mg
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
C)  アンプル溶液
式１の活性物質            50mg
塩化ナトリウム            50mg
注射用の水                5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【０１１５】
D)  計量投薬エアロゾル
式１の活性物質                    0.005
ソルビタントリオレエート          0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
TG134a：TG227 2:1                 100まで添加
懸濁液を計量弁を備えた通常のエアロゾル容器に移す。懸濁液50μlをスプレーにより送出することが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量（例えば、0.02重量％）で計量されてもよい。
F)  吸入用の粉末
式１の活性物質            12μg
ラクトース一水和物        10mg添加
通常の方法で個々の成分を一緒に混合することにより吸入用の粉末を製造する。
【国際調査報告】
2007518756.tif 000051
2007518756.tif 000052
2007518756.tif 000053
2007518756.tif 000054
2007518756.tif 000055
2007518756.tif 000056
2007518756.tif 000057
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