(57)【要約】超短レーザーパルスを使用するレーザー装置を提供する。本発明の別の態様では、装置は、レーザーと、パルス整形器と、検出装置とを含む。本発明の別の態様は、フェムト秒レーザーと二位相パルス整形（ＢＰＳ）を採用する。本発明のさらに別の態様は、レーザービームパルスと、パルス整形器と、ＳＨＧ結晶とを使用する。
2007526521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）フェムト秒レーザービームパルスを放出するレーザーと、
ｂ）前記パルスを整形する二位相整形器と、
ｃ）前記レーザー及び前記整形器を制御するコントローラーと、
を含む装置。
【請求項２】
請求項１において、前記整形器がπだけ分離された二位相値を使用する装置。
【請求項３】
請求項１において、パルス特性分析と補償のための多光子パルス内干渉位相走査をさらに含む装置。
【請求項４】
請求項１において、展開学習演算をさらに含む装置。
【請求項５】
請求項１において、前記装置が多光子顕微鏡法に使用される装置。
【請求項６】
請求項１において、前記装置が光通信システムに使用される装置。
【請求項７】
請求項１において、前記パルス整形器が、（ａ）約１２８、（ｂ）約５１２、（ｃ）約６４０、（ｄ）約１０２４の画素解像度の１つを有する装置。
【請求項８】
請求項７において、前記レーザーの帯域幅が位相変調器の全画素にわたって分散されている装置。
【請求項９】
請求項１において、前記装置が光コヒーレンストモグラフィに使用される装置。
【請求項１０】
請求項１において、前記装置がマイクロリソグラフィーに使用される装置。
【請求項１１】
請求項１において、前記装置が機能的撮像に使用される装置。
【請求項１２】
請求項１において、前記装置が量子情報処理に使用される装置。
【請求項１３】
請求項１において、前記装置が非線形光励起分光法に使用される装置。
【請求項１４】
請求項１において、前記装置が光線力学的療法に使用される装置。
【請求項１５】
ａ）レーザービームパルスと、
ｂ）符号化特性を有する前記レーザービームパルスを整形する二位相整形器と、
ｃ）前記パルスの複数の周波数を分離する非線形光学媒体と、
ｄ）前記非線形光学媒体によって分離された前記整形レーザービームパルスの特性を検出する検出装置と、
ｅ）前記特性を復号化する前記検出装置に接続されたユニットと、
を含む装置。
【請求項１６】
請求項１５において、前記レーザービームパルスがルーティングアドレスを使用して符号化される装置。
【請求項１７】
請求項１６において、前記レーザービームパルスが複数のルーティングアドレスを使用して符号化され、第２の後続するレーザービームパルスが前記レーザーから放出され、前記パルス整形器により複数のルーティングアドレスを使用して符号化される装置。
【請求項１８】
請求項１７において、前記レーザービームパルスに含まれる各ルーティングアドレスが前記パルス整形器によって符号化され、第二高調波発生後の分離された周波数に対応する装置。
【請求項１９】
請求項１７において、前記レーザービームパルスが通信メッセージデータを使用して符号化される装置。
【請求項２０】
請求項１５において、
メイン送信コントローラーと、
前記送信コントローラーに接続された複数の遠隔初期送信源と、
をさらに含み、
前記メイン送信コントローラーが、前記パルス整形器に複数の連続するレーザービームパルスを異なる方法で符号化させる装置。
【請求項２１】
請求項２０において、前記メイン送信コントローラー、前記レーザービームパルス、前記パルス整形器が、自動相関及び干渉法を使用することなく非同期的に前記特性を復号化するために、前記検出装置と結晶である前記非線形光学媒体を含む受信器に符号化光信号を送信するメイン通信送信器として機能する装置。
【請求項２２】
請求項１５において、前記パルス整形器からの前記レーザービームパルスを伝達する光ファイバーケーブルをさらに含む装置。
【請求項２３】
請求項１５において、前記検出装置が、通信メッセージを定義する前記特性を復号化するための検出器アレイを含む装置。
【請求項２４】
請求項１５において、前記レーザービームパルスが約５０フェムト秒未満のパルス持続時間を有する装置。
【請求項２５】
請求項１５において、前記検出装置が光ファイバーアレイを含み、複数の前記ユニットが対応する前記ファイバーの下流に接続されている装置。
【請求項２６】
生体組織に使用するための装置であって、
高ピーク強度レーザービームパルスと、
多光子パルス内干渉の使用による前記生体組織への前記パルスの放出の前に前記パルスの特性を変化させる装置と、
を含み、
各パルスによって誘起される非線形遷移を二位相整形によって制御する装置。
【請求項２７】
請求項２６において、前記装置がパルス整形器を使用し、前記組織内の所望の励起物質が二光子吸収を受ける装置。
【請求項２８】
請求項２６において、前記パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有する装置。
【請求項２９】
請求項２６において、前記組織を通過する前記整形パルスによって生成される光トモグラフィ像を生成することをさらに含む装置。
【請求項３０】
請求項２６において、前記装置が治療物質による二光子吸収を増加させ、隣接する健全な組織の三光子誘起ダメージを実質的に防止するパルス整形器である装置。
【請求項３１】
請求項２６において、前記装置が前記ビームを変調させる位相変調マスクを含む装置。
【請求項３２】
請求項２６において、前記パルスが目的とする多光子ダメージを増加させるために整形され、前記生体組織内の所定の分子を変性または破壊する装置。
【請求項３３】
請求項２６において、前記多光子パルス内干渉位相走査が、所望の光線力学的療法剤を所望の組織深さで活性化する深層装置。
【請求項３４】
多光子顕微鏡法のための装置であって、
ａ）レーザーパルスを放出するフェムト秒レーザーと、
ｂ）サンプルを前記パルス内に保持するターゲットと、
ｃ）少なくとも１種の蛍光プローブで標識された前記サンプルと、
ｄ）前記プローブの選択的励起のために前記パルスを整形する二位相整形器と、
ｅ）前記サンプルからの発光を検出する検出器と、
を含む装置。
【請求項３５】
請求項３４において、複数のプローブをさらに含む装置。
【請求項３６】
請求項３５において、前記整形器がプローブを整形して前記複数のプローブのそれぞれを選択的に励起させる装置。
【請求項３７】
請求項３４において、前記プローブが蛍光ナノ粒子を含む装置。
【請求項３８】
請求項３４において、前記プローブがＨ＋、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋イオンの少なくとも１つを検出するための化学感応性蛍光プローブである装置。
【請求項３９】
請求項３４において、学習演算をさらに含む装置。
【請求項４０】
請求項３４において、前記レーザー、前記整形器、前記ターゲット、前記検出器を制御するコントローラーをさらに含む装置。
【請求項４１】
請求項４０において、前記コントローラーがマイクロプロセッサの一部である装置。
【請求項４２】
請求項４１において、前記検出器からのデータを収集するデータ収集装置をさらに含む装置。
【請求項４３】
請求項４２において、収集された前記データを分析するデータ分析装置をさらに含む装置。
【請求項４４】
請求項３４において、前記整形器が基板に永久的に形成された異なる位相マスクを含む装置。
【請求項４５】
請求項３４において、前記検出器が、人間の目によって見えるように前記発光を変換する装置。
【請求項４６】
請求項３４において、前記サンプルが量子ドットで標識されている装置。
【請求項４７】
多光子励起によって励起させることができるプローブを含むターゲット材料を顕微鏡検査するための方法であって、
ａ）レーザーパルスを生成すること、
ｂ）前記パルスが所望のプローブを選択的に励起させるように二位相整形器を使用して前記パルスを整形すること、
ｃ）前記整形パルスを前記ターゲットに供給すること、
ｄ）前記ターゲットからの発光を検出すること、
を含む方法。
【請求項４８】
請求項４７において、学習演算を使用して前記パルスを整形することをさらに含む方法。
【請求項４９】
請求項４７において、前記ターゲットが複数のプローブを有する方法。
【請求項５０】
請求項４９において、パルスを整形して前記複数のプローブのそれぞれを選択的に励起させることをさらに含む方法。
【請求項５１】
請求項４７において、空間光変調器を使用して前記パルスを整形することをさらに含む方法。
【請求項５２】
請求項４７において、前記レーザーパルスが５１フェムト秒未満であり、前記ターゲットを共焦点顕微鏡によって観察することをさらに含む方法。
【請求項５３】
パルスを整形するための方法であって、
ａ）１１０フェムト秒未満の持続時間を有するレーザーパルスを放出すること、
ｂ）前記パルスをパルス整形器に供給すること、
ｃ）多光子パルス間干渉位相走査を使用して前記パルスの特性分析を行うこと、
ｄ）２つの位相値のみによって前記パルスを形成すること、
を含む方法。
【請求項５４】
請求項５３において、多光子顕微鏡法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項５５】
請求項５３において、光通信で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項５６】
請求項５３において、非線型光励起分光法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項５７】
請求項５３において、πだけ分離された２つの位相を使用することをさらに含む方法。
【請求項５８】
請求項５３において、前記パルスがデータを含む方法。
【請求項５９】
請求項５８において、空間光変調器を使用することをさらに含む方法。
【請求項６０】
請求項５９において、（ａ）約１２８、（ｂ）約５１２、（ｃ）約６４０、（ｄ）約１０２４の画素解像度の１つを有する前記空間光変調器によって前記パルスを整形することをさらに含む装置。
【請求項６１】
請求項６０において、前記パルス内で伝達されるデータ量がパルス当たり１２８バイト以下である方法。
【請求項６２】
請求項５３において、マイクロリソグラフィーで前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６３】
請求項５３において、光通信で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６４】
請求項５３において、非線型光励起分光法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６５】
請求項５３において、光コヒーレンストモグラフィで前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６６】
請求項５３において、多光子顕微鏡法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６７】
請求項５３において、量子計算で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６８】
請求項５３において、光線力学的療法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６９】
請求項５３において、微細加工で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項７０】
請求項５３において、二位相整形による整形をさらに含む方法。
【請求項７１】
レーザービームパルスと、
担体と、
前記担体に固定された粉体と、
を含み、
前記パルスが前記粉体で被覆された前記担体内を少なくとも部分的に通過する光学装置。
【請求項７２】
請求項７１において、前記担体上の前記粉体を通過後に前記パルスによって生成された第二高調波を受診する検出器と、前記検出器に接続されたコントローラーと、をさらに含み、前記コントローラーが前記パルスのスペクトル位相の特性分析を行う装置。
【請求項７３】
請求項７１において、前記パルスが多光子パルス内干渉特性を含む装置。
【請求項７４】
請求項７１において、前記パルスが約５１フェムト秒未満の持続時間を有する装置。
【請求項７５】
請求項７１において、前記粉体がリン酸二水素カリウムを含む装置。
【請求項７６】
請求項７１において、前記粉体がホウ酸バリウムを含む装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレーザー装置に関し、より詳細には、超短レーザーパルスとパルス整形器を使用するレーザー装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
商業的に実用化されたフェムト秒レーザーは最近まで入手することができなかった。例えば、１０フェムト秒以下のレーザーパルス持続時間を生成することができるレーザーは、非常に高価で、（例えば冷却のために）非常に高い電気エネルギー消費を必要とし、頻繁に補充しなければならないレーザー色素を使用していたため、商業的に実用化できなかった。サブ１０フェムト秒レーザーの効率は、ＹＡＧと発光ダイオードまたはレーザー発光ダイオードによって励起されるＴｉ：サファイア結晶の代わりに色素とフラッシュランプが必要であったため、２０００年までは実用的ではなかった。
【０００３】
極短パルスは広い帯域幅を有するため、光学系を伝播する際または光学系から反射される際に位相歪を受ける傾向がある。整形パルスはある種の化学反応の収率と多光子励起を向上させることが分かったため、近年は極短パルスの位相を整形する実験的な試みがなされている。複雑なフェムト秒光波形の合成を可能とするパルス整形方法が知られている。通常行われるように、マスクまたは変調器アレイによって分散光スペクトルに転写される空間パターンのフーリエ変換（ＦＴ）によって出力波形を決定する。例えば、ＦＴ光パルス整形器が複雑なフェムト秒波形の合成に広く使用されている。この構成では、パルスの光周波数スペクトルに転写されるマスクパターンのＦＴによって出力波形の時間的プロファイルが与えられる。ＦＴパルス整形は、持続時間が数十ピコ秒の単純なパルスにおける使用で最初に実証された。その後、パルス整形はサブ１００フェムト秒（ｆｓ）（１０−１５秒）のタイムスケールに適用され、マイクロリソグラフィーでパターン化されたパルス整形マスクを使用して高度に構造化された波形を実証した。液晶変調器アレイと音響光学（ａｃｏｕｓｔｏ−ｏｐｔｉｃ；Ａ／Ｏ）変調器をＦＴパルス整形器に導入することにより、再プログラム時間が１ミリ秒から１マイクロ秒のコンピュータープログラマブルパルス整形が可能となり、この技術が広く採用されることになった。
【０００４】
これらの整形パルスは非常に大きなデータセットを必要とし、多くの場合には特定用途のためのパルス整形特性を決定するために複雑な学習演算を必要とする。特定用途のための最適パルスは事前には不明である。考えられるパルス波形のばらつきが大きいため、パラメータ空間全体を走査することは不可能であり、最適化されたパルス波形を理論的に予測することはできなかった。Ｎ画素を有するパルス整形器では、（Ｐ＊Ａ）Ｎ個の整形パルスを生成することができる。ＰとＡは画素がとることができる異なる位相と振幅の数である。それぞれが１０の異なる振幅値と１００の異なる位相値をとる１００画素であるとすると、異なるパルスの数は１０３００のオーダーである。このデータセットは非常に大きいため、原則として、所望のフォトニック変換または励起を達成するためのフィールドが存在し、大きな課題となっている。より小さなデータセットで極短パルスを制御することができ、特定用途に最適の非常に複雑なパルス波形を生成することができる装置が望まれている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明によれば、超短レーザーパルスを使用するレーザー装置が提供される。本発明の別の態様では、装置は、レーザーと、パルス整形器と、検出装置とを含む。本発明の別の態様は、フェムト秒レーザーと二位相パルス整形（ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｌｓｅ  ｓｈａｐｉｎｇ；ＢＰＳ）を採用する。本発明の別の態様は、レーザービームパルスと、パルス整形器と、ＳＨＧ結晶とを使用する。本発明の別の態様では、多光子パルス内干渉位相走査（ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ  ｉｎｔｒａｐｕｌｓｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｐｈａｓｅ  ｓｃａｎ；以下「ＭＩＩＰＳ」という）装置と方法が、フェムト秒レーザーパルスのスペクトル位相の特性を分析する。本発明の別の態様では、装置は、多光子パルス内干渉を利用するために電磁パルス整形設計を採用する。光ファイバー通信システム、光線力学的療法、機能的撮像、パルス特性分析試験において、本発明の別の態様に係るレーザー装置を使用する。
【０００６】
また、本発明は、位相走査から全体位相関数を直接得ることによって多くの情報を各パルスに付加することにより、パルス符号化・復号化の機能性を向上させる。本発明のパルス内干渉は自己分離（例えば、固有通信信号ルーティングアドレス微分）を生じさせ、非同期で（すなわち、従来の自動相関や干渉計などによる同期検出を必要とすることなく）安価な受信器を使用することを可能とする。多光子パルス内干渉を使用する非線形光学プロセスの制御は、光化学、通信、医薬などのさまざまな分野に適用することができる。
【０００７】
本発明のさらなる利用可能性は以下の詳細な説明から明らかになるだろう。以下の詳細な説明と実施例は本発明の好適な実施形態を示すものではあるが、単なる例示のみを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下の詳細な説明と添付図面によって本発明を詳細に説明する。
【０００９】
以下の好適な実施形態の説明は単なる例示であって、本発明及び本発明の用途または使用を制限することを意図するものではない。
【００１０】
本発明は、超短パルスを使用するレーザー装置のための方法及び装置を提供する。パルス整形は、振幅、位相、周波数及び／又はパルス間分離を制御することを実質的に含む。複合パルス整形は、ユーザーが完全に制御できるように、上記パラメータの１又は複数をプログラム可能な方法で制御することを目的とする。すなわち、複合パルス整形によって、ユーザーの仕様に応じた複雑な超高速光波形を生成することができる。
【００１１】
コヒーレント制御は、コヒーレント源の影響の下で進行するプロセスの様々な段階で力学を制御することである。超高速パルスを構成する周波数の多くはコヒーレント遷移の多くを同時に励起状態に励起させることができ、整形パルスによってそれらを操作する能力により結果を得る。「コヒーレント制御」という用語は、分子状態をコヒーレントに操作することを意味し、強め合う干渉と弱め合う干渉を利用する超高速タイムスケールを含む状況に対する不確定性原理の問題を回避するものである。
【００１２】
最も容易に利用できるパルス変調方式の１つは周波数チャーピングである。「チャーピング」とは、所定の位相順序付けを有するレーザーパルスの周波数成分を配列するプロセスを実質的に意味する。線形「順序付け」は、一対の回折格子または光ファイバーにおけるパルス伝搬を介して超高速パルスを分散させることによって容易に達成することができる。不確定性原理のために、このような周波数成分の「順序付け」によって帯域制限超高速パルスを伸ばすことになる。通常、線形周波数チャーピングは最も頻繁に使用される整形パルスであるが、より高次のチャープ生成やそれらの最近の実験的使用のいくつかも考えられる。
【００１３】
（多光子パルス内干渉）
本発明の多光子パルス内干渉位相走査（ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ  ｉｎｔｒａｐｕｌｓｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｐｈａｓｅ  ｓｃａｎ；以下「ＭＩＩＰＳ」という）装置と方法は、フェムト秒レーザーパルスのスペクトル位相の特性を分析する。超高速パルスのスペクトルの位相は、様々な形で多光子プロセスに影響を与え得る。位相はパルス長を増加させ、従ってパルスのピーク強度を減少させ、高強度励起下における通常の結果である飽和状態を防止する。また、位相は、電界の変化を分子内の波束力学と同期させるために使用することができる。この考えは理論的に検討されており、気相及び凝相実験について説明するために使用されている。最後に、位相は、複数の周波数が結合して多光子励起を達成するように干渉を引き起こすために使用することができる。多光子パルス内干渉（ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ  ｉｎｔｒａｐｕｌｓｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ；以下「ＭＩＩ」という）としても知られるこのプロセスは、分離された原子における遷移などの鋭い共振条件下で実証されている（Ｂｒｏｅｒｓ，Ｂ．ら，「二光子吸収で観察される小チャープの大きな干渉効果（Ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｈｉｒｐ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ２−ｐｈｏｔｏｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）」，Ｏｐｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２．９１，５７、Ｂｒｏｅｒｓ，Ｂ．ら，「多光子プロセスにおけるスペクトルエネルギーの回折と集束（Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｏｆ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｅｎｅｒｇｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）」，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ  １９９２，４６，２７４９を参照）。
【００１４】
ＭＩＩ技術と多光子プロセスを制御するための応用は、最小数のパラメータを使用して関節ターゲット（ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔ）を達成するために必要な電界を合理的に設計することに基づくものである。方法は、ｎ次電界の振幅を計算し、制御されている分子の吸収スペクトルと比較することに基づいている。これにより、制御プロセスの良好な物理的理解が得られ、展開学習または同様の方法に基づくコンピュータプログラムによって電界を最適化する実験の解釈に非常に有用となり得る。
【００１５】
二光子遷移は、集束レンズを構成するためにフレネル回折を使用することができるように、超高速パルスからのエネルギーを狭い周波数分布に集束させることができる。概念的には、ＭＩＩは、多光子プロセスに貢献するパルス内の各周波数ｖｉの位相に関連付けられた干渉項を利用し、多光子遷移を増大または抑制することができる。誘起（非線形）偏光を介して二光子プロセスを生じさせる有効電場はＥ２（ｔ）に比例する（一光子レべルにおける中間共鳴がない場合）。そのフーリエ変換Ｅ（２）（ｖ）が二光子レべルにおける周波数応答を決定する。
【００１６】
多光子パルス内干渉位相走査（ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ  ｉｎｔｒａｐｕｌｓｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｐｈａｓｅ  ｓｃａｎ；ＭＩＩＰＳ）として知られる新しい方法は、パルス特性分析と後続するパルスの補償を行うことができる。数分以内にパルスが特性分析・補償され、サンプルにおいて変換制限（ｔｒａｎｓｆｏｒｍ−ｌｉｍｉｔｅｄ；ＴＬ）またはユーザー特定整形パルスが得られる。この能力は非常に実用的であり、あらゆるレーザー装置に組み込むことができる。
【００１７】
ＭＩＩＰＳは、干渉計を必要としない単光束方法（ｓｉｎｇｌｅ−ｂｅａｍ  ｍｅｔｈｏｄ）である（図１を参照）。ＭＩＩＰＳを使用してスペクトル位相の正確な測定を行うために、較正されたパルス整形器（ｐｕｌｓｅ  ｓｈａｐｅｒ）を使用してパルスを構成する周波数に公知の位相遅延を与える。パルス整形器は、２つのバックトゥバック（ｂａｃｋ−ｔｏ−ｂａｃｋ；背中合わせ）分光器として本質的に作用する。一実施形態では、パルスをプリズムで分散させ、２００ｍｍの円柱ミラーでコリメートする。全ての周波数が分離されるフーリエ面では、コンピューター制御ＬＣＤ空間光変調器（ＳＬＭ）によってそれらの位相を操作する。ＳＬＭは基準位相関数を入力パルスに適用し、得られたパルスは第２の円柱ミラーとプリズムによって時間領域に再構成される。ＳＬＭはパルス毎（現在は１ｋＨｚに制限されている）に更新することができる。ＬＣＤは２５０ミリ秒の応答時間を有し、原則として４ｋＨｚで更新することができる。出力ビームは、二次高調波発生（ｓｅｃｏｎｄ−ｈａｒｍｏｎｉｃ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ＳＨＧ）のための０．０１ｍｍ厚のβ−ホウ酸バリウム結晶を経路（通常は最適なパルスが必要な場所）に配置することによって分析する。第二高調波の使用は方法にとって重要である。ある意味で、パルスはＳＨＧ結晶において自己相関する。コンピュータ制御ＳＬＭによって導入される各基準位相関数のために、ＳＨＧからの出力スペクトルを分光器で分散し、記録する。
【００１８】
パルス特性分析は、Φ＝∝ｃｏｓ（γΩ−δ）（式中、∝は位相遅延の大きさであり、γは周期性であり、Ωはパルスのキャリア周波数からの周波数離調であり、δはコサイン関数が１となるスペクトルにおける位置である）という基準位相変調関数を導入することを含む。基準位相関数（通常は∝＝２πであり、γ＝パルス持続時間である）をＳＬＭにプログラムし、０〜２πの範囲でδを変化させて走査する。δの各値について、周波数２倍パルスのスペクトルが変化し、ＳＬＭが位相歪を補償するスペクトル領域において最大値が達成される。ＭＩＩＰＳのトレースは、δの関数としてのスペクトルの集合に対応している（図２を参照）。δの関数としての波長のＭＩＩＰＳ生成トレースは、レーザーパルス強度のＳＨＧスペクトルにおいて変化を示す。通常、斜めの特徴間の距離は線形チャープに比例し、角度偏差は二次チャープに比例している。トレースのコンピュータ解析を入力パルスのスペクトル位相を検索するために使用する（ａ）。周波数分解光ゲート法（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｇａｔｉｎｇ；ＦＲＯＧ）トレースは、楕円からの偏差によるパルスのスペクトル位相歪を明らかに示している（ｂ）。特性分析と補償を３回繰り返した後、出力パルスはＭＩＩＰＳデータの平行形状（ｃ）及びＳＨＧ−ＦＲＯＧの楕円形状（ｄ）によって証明されるように変換制限（ｔｒａｎｓｆｏｒｍ−ｌｉｍｉｔｅｄ）されている。
【００１９】
定量的に、斜めの特徴間の距離は線形チャープを決定し、特徴間の角度は二次チャープを決定する。積分によるスペクトル位相の完全な定量解析を得ることができる。ＭＩＩＰＳ装置がパルスを特性分析し、パルスに固有の位相歪を検索すると、装置はその情報を使用して歪みを補償するようにＳＬＭを動作させることができる。補償の第１の工程は、最初の走査から決定された位相を取り込み、歪みを除算するように負の符号とともにＳＬＭにプログラムすることである。装置は新たな位相走査を行って、残りのスペクトル位相変調（通常は元の約１０％）を決定する。通常、３回繰り返すことによって変換制限パルスが得られる。レーザーはパルス整形器に集束されないため、比較的エネルギーの高いパルスとともに方法を使用することができる。約１００ｐＪから約１ｍＪの範囲でパルス持続時間が５ｆｓ未満から約５００ｆｓのパルスを使用することができる。パルスが補償（変換制限）されると、入力エネルギーに応じてレーザーを集束させて約１０１２〜約１０１８Ｗ／ｃｍ２のピーク強度を得ることができる。
【００２０】
この単光束方法は、反復または反転過程を必要とすることなく二次及び三次位相変調（すなわち、線形二次チャープ）の大きさと符号を直接検索することができる。ＭＩＩＰＳはチャープ極短パルスから位相を正確に検索する。ＭＩＩＰでは、第二高調波スペクトルがパルス内の全ての周波数の相対位相に依存するため、同期自己相関、ビーム分割、時間遅延は必要ではない。パルスの振幅は、通信受信器内の分光器から直接得られる。ｆｓレーザー２３（図１を参照）からのパルスの全ての周波数成分の位相を正確に決定するために、後述するように、Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｎｅｒ，「空間光変調器を使用するフェムト秒パルス整形（Ｆｅｍｔｏｓｅｃｏｎｄ  ｐｕｌｓｅ  ｓｈａｐｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｓｐａｔｉａｌ  ｌｉｇｈｔ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」，Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．７１，ｐｐ．１９２９〜１９６０頁（２０００）に記載されているようなパルス整形器を使用して、上記情報を直接をもたらすように設計された基準位相関数を導入する。整形パルスは薄いＳＨＧ結晶５０７（図５を参照）によって周波数が２倍にされ、出力は分光器５０３に供給される。
【００２１】
実験室での試験とサンプル光学歪み分析に加えて、このようなシングルショット構造を採用するＭＩＩＰＳ装置と方法は、さらに符号化された情報を各パルス位相に加えてさらなる符号化変数を供給するために通信にも適用することができる。
【００２２】
ＭＩＩＰＳ法は、第二高調波発生とその他の非線形光学プロセスがレーザーパルスのスペクトルにわたって位相関数φ（ω）に依存するという原則に基づいている。位相関数は、キャリア周波数Ω＝ω−ω０について以下のようにテイラー展開することができる。
【００２３】
【数１】
2007526521.tif 000003
【００２４】
式中、最初の２つの項は相対（共通）位相と時間遅延のみをそれぞれ与える。第３項以上の項のみが位相歪の原因となる。これらの高次項は、ＭＩＩＰＳにおいて基準位相関数をパルスに重ねて以下の式を得ることによって検索される。
【００２５】
【数２】
2007526521.tif 000004
【００２６】
式中、第１項は、最大位相振幅αと期間γの整形器によって導入された基準位相関数であり、スペクトル窓δφ（Ω）における絶対位置は式１で与えられる。
【００２７】
Ωの関数としての最大ＳＨＧ信号はｄ２ψ（Ω）／ｄΩ２＝０であるときに得られる。基準位相関数におけるパラメータを変化させて、レーザーパルスにおいて位相歪（φ’’、φ’’’）を得ることができるプロットを得ることができる。
【００２８】
（波長、δ）ＭＩＩＰＳトレースの最大の信号は以下の式で与えられる一連の線を説明するものである。
【００２９】
【数３】
2007526521.tif 000005
【００３０】
式中、δｍａｘは最大ＳＨＧ信号が得られる位置であり、δ０＝ａｒｃ  ｃｏｓ［φ’’／（αγ２）］であり、λｍａｘは最大ＳＨＧ信号の位置である。
【００３１】
位相関数を検索することができる完全なデータセットは、パラメータδの関数として得られる一連のスペクトルからなる。図３に示す得られた実験ＭＩＩＰＳトレースは、φ’’、φ’’’及び高次の項を抽出するために必要な情報を含む。まず、式３から予想されるλｍａｘ（δｍａｘ）に続く一連の線にデータを合わせる。二次位相変調（線形チャープ）は、ＳＨＧ最大値間（図３を参照）の距離ｘ１とｘ２から以下の式に従って直接決定する。
【００３２】
【数４】
2007526521.tif 000006
【００３３】
なお、φ’’の大きさと符号はＭＩＩＰＳトレースから直接得られる。また、小さな位相歪の場合には、基準位相関数パラメータαγ２を減少させることによって測定精度を向上させることができる。
【００３４】
三次位相変調（二次チャープ）は、最大ＳＨＧ形状がλδ面で形成する傾きΔδ／Δγによって決定する。分析的には、三次位相変調は以下の式で与えられる。
【００３５】
【数５】
2007526521.tif 000007
【００３６】
式中、傾きはｎｍ−１で測定される（図３を参照）。自己位相変調や二次位相成分などの高次位相歪は、最大ＳＨＧ応答によって定義される線の曲率から得ることができる。ＭＩＩＰＳは、レーザーパルスの位相歪を積分によって直接見つけ出し、歪みを排除する補償位相関数を導入するようにプログラムすることができる。この動作モードは、任意の位相変形を見つけ出し、ＭＩＩＰＳ走査ではπだけ分離された直線的な平行線に見える変換制限パルスを得るために使用することができる。図３〜図４ｃに示す実験データは式３によって与えられ、位相パラメータは式４及び式５によって得られる。
【００３７】
図５に示すバージョンのＭＩＩＰＳは、薄いＳＨＧ結晶５０７、分光器５０３、パルス整形器１２９、フェムト秒レーザー１２３を使用する。ｆｓレーザーパルスが好ましいが、本明細書に開示する試験データは、再生増幅されたＴｉ：サファイアレーザーからの５０ｆｓパルスを採用しており、パルスエネルギーは〜５μＪまで減衰されている。本明細書に開示する試験データでは、０．３ｍｍ  βＢＢＯタイプＩ結晶をＳＨＧ５０７として使用し、出力を冷却型ＣＣＤ検出器５１１を有する分光器５０３に向けて減衰させる。装置１２１は、リダイレクトミラー５１３と、２つの石英円柱レンズ５１５（焦点距離：２００ｍｍ、上流側は集束用、下流側はコリメート用）をさらに有する。試験では、２つの１２８画素ＬＣＤ部材からなるパルス整形器１２９（ＳＬＭ−２５６としてＣＲＩ社から入手できる）を空間光変調器として使用した。試験では、パルス整形器は、偏光または振幅の変化のない（１度よりも良好な）正確な位相遅延となるように慎重に較正する。データを得るために使用される位相歪は、再生増幅後にパルス圧縮器で生成する。図１３及び図１４に示すように、自己超高速スイッチングは、パルス整形器５０５、多光子パルス内干渉を生じさせるＳＨＧ結晶５０７、分散光学系５２３、ＣＣＤカメラ検出器５１１でのパルス位相変調に基づいている。この方法の単純性と精度によって、変換制限に近いレーザーパルスの評価及び光学部材からの位相歪の評価が実用的になる。
【００３８】
ＭＩＩとＭＩＩＰＳのさらなる情報は、米国特許出願公開第２００３−００９９２６４号，「極短パルスを使用するレーザー装置」，発明者：Ｄａｎｔｕｓら、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０２０６１７９９，「極短パルスを使用するレーザー装置」，発明者：Ｄａｎｔｕｓら、Ｉ．Ｐａｓｔｉｒｋ，Ｊ．Ｍ．Ｄｅｌａ  Ｃｒｕｚ，Ｋ．Ａ．Ｗａｌｏｗｉｃｚ，Ｖ．Ｖ．ｏｚｏｖｏｙ，Ｍ．Ｄａｎｔｕｓ，「整形フェムト秒パルスによる選択的二光子顕微鏡法」，Ｏｐｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓ  １１，１６９５〜１７０１頁（２００３）、Ｊ．Ｍ．Ｄｅｌａ  Ｃｒｕｚ，Ｉ．Ｐａｓｔｉｒｋ，Ｖ．Ｖ．Ｌｏｚｏｖｏｙ，Ｋ．Ａ．Ｗａｌｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｄａｎｔｕｓ，「多光子パルス内干渉３：微視的化学環境のプローブ」，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ２００４、Ｌｏｚｏｖｏｙ  Ｖ．Ｖ．，Ｐａｓｔｉｒｋ  Ｉ．，Ｗａｌｏｗｉｃｚ  Ｋ．Ａ．，Ｄａｎｔｕｓ  Ｍ．，「多光子パルス内干渉ＩＩ：整形パルスを使用した二光子及び三光子レーザー誘導蛍光の制御」，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１１８（７）：３１８７〜３１９６頁（２００３年２月１５日）、Ｗａｌｏｗｉｃｚ  Ｋ．Ａ．，Ｐａｓｔｉｒｋ  Ｉ．，Ｌｏｚｏｖｏｙ  Ｖ．Ｖ．，Ｄａｎｔｕｓ  Ｍ．，「多光子パルス内干渉Ｉ：凝相多光子プロセスの制御」，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ  １０６（４１）：９３６９〜９３７３頁（２００２年１０月１７日）に開示されている。これらの文献の開示はこの参照によって本願の開示の一部をなすものとする。
【００３９】
多光子パルス内干渉はエネルギーを集束させることに関するだけではない。目標は分子が経験するフィールドを決定することである。多光子パルス内干渉を使用する非線形光学プロセスの制御は、光化学、通信、医薬などのさまざまな分野に適用することができる。
【００４０】
本発明は、フェムト秒パルスのスペクトル位相の特性を分析するための装置と方法を提供する。この単光束方法は、高い分解能で線形二次チャープの大きさと符号を検索することができる。パルス検索は、反復または反転過程を行うことなく、位相歪をもたらす解析式に基づく。レーザービーム増幅器コンプレッサにおける回折格子間隔を機械的に調整することによって歪みを補正するために使用することができるノブがレーザーに存在するため、線形二次チャープ値が重要であり、三次チャープ値もある程度重要である。方法は非常に短いパルスに使用することができる。調整は、図６ａに開示するようなコンピューター制御ソフトウェアによって自動的に制御することができる。方法は非常に汎用的であり、低コストで容易に入手することができるＳＨＧ結晶が存在するあらゆる波長の高い強度パルスまたは非常に低い強度パルスに使用することができる。また、ＭＩＩＰＳはガスの第三高調波またはより高次の高調波に使用することができる。また、最大信号は式３５に一致し、方法はＳＨＧ結晶が利用できない波長領域におけるパルスの特性分析に有用となる。要約すると、ＭＩＩとＭＩＩＰＳの使用は以下の通りである。
【００４１】
ＭＩＩは、ＳＨＧ、和周波数発生、差周波発生または四光波混合などの非線形光学プロセスが生じる限りにおいて自己スイッチングパルスを生成するために使用することができる。
【００４２】
ＭＩＩＰＳは、自動レーザー最適化、すなわち、二次及び三次位相歪を可能とするために使用することができる。
【００４３】
ＭＩＩＰＳは、任意の位相歪のパルス特性分析に使用することができる。
【００４４】
ＭＩＩＰＳは光学部材に誘起された位相変調を測定するために使用することができ、基板の厚みを測定するためにも同様に使用することができる。
【００４５】
ＭＩＩＰＳは、位相に記憶された情報（アドレス及び／又はメッセージ）を復号化するために使用することができる。
【００４６】
ＭＩＩ現象を最適化するために動作する整形器は、自己復号メッセージを符号化することができる。
【００４７】
ＭＩＩは、ｆｓパルスからのＤＮＡの三光子ダメージを防ぐために使用することができる。
【００４８】
ＭＩＩは、特定の深さでＰＤＴ剤の選択的活性化を最適化するために使用することができる。
【００４９】
図６ｂは、任意の滑らかな位相歪のための自動化パルスチャープ測定を示すフローチャートである。この方法は、パルス整形器を使用し、ＰｈａｓｅＳｃａｎを得ることに基づいており、位相パラメータδの関数としてのＳＨＧのスペクトルはφ（ω）＝αｃｏｓ（γω＋δ）である。この方法は非反復的であり、展開学習演算を行うことなく目標値を直接得る。従って、この方法は非常に安定している。この方法は、２つのパルスの空間的・時間的な重なりに依存しない。また、パルスは薄いＳＨＧ結晶内で自己分析する。
【００５０】
（粉体による第二高調波生成）
透明な石英担体に付着した化学粉体を薄いＳＨＧ結晶の代わりに採用する。現在、粉体を使用する実施形態は、ＭＩＩＰＳ、非線形光学特性分析、ＦＲＯＧ分析などの高エネルギー（例えば、１ナノジュール以上）の用途におけるコストを大幅に削減するために好ましい。化学粉体は、好ましくはリン酸二水素カリウム（ＫＤＰまたはＫＤ＊Ｐ）またはβ−ホウ酸バリウムであり、ガラスまたは顕微鏡スライドにシリコーンゴムまたはシアノアクリレート（Ｃ５Ｈ５ＮＯ２）接着剤を使用して接着する。タイプＩ位相整合を使用する。粉体の粒径は、焦点長さ、レーザーの強度、検出器の感度に応じて、好ましくは約０．５〜２０μｍである。顕微鏡法では、非常に感度の高い検出器を使用すれば、さらに小さな粒子を使用することができる。また、粉体は、２０ｆｓよりも短いレーザーパルスに対して向上した平均結果が得られる広範囲のランダムな結晶方位を有するために有利である。
【００５１】
（パルス整形装置）
本発明の超短レーザーパルスを使用したレーザー装置２１の第１の好ましい実施形態を図１に示す。装置２１は、フェムト秒レーザー２３と、上流の回折格子２５と、上流の凹面ミラー２７と、レーザービームパルス整形器２９と、下流の凹面ミラー３１と、下流の回折格子３３と、検出装置３５と、パーソナルコンピュータ３７とを含む。パーソナルコンピュータ３７は、マイクロプロセッサ電気制御装置と、メモリと、出力画面と、データ記憶装置と、入力キーボードと、リムーバブルディスクとを有する。より具体的には、検出装置は分光器３９である。レーザービーム４３のバーストまたはパルスがレーザー２３から放射され、光学系２５，２７，３１，３３及びパルス整形器２９を通過し、分光器３９によって検出・感知され、パーソナルコンピュータ３７によって評価、分析、比較、制御される。
【００５２】
レーザーは、各パルスのバーストまたはショット当たり好ましくは１００フェムト秒未満、より好ましくは５０フェムト秒以下、特定の用途ではさらに好ましくは１０フェムト秒以下の持続時間のレーザービームパルスを放出する高いピーク強度（１０１０ワット／ｃｍ２を超える典型的なピーク）を供給することができる超短フェムト秒レーザーであることが好ましい。材料を変性させるために必要な強い光パルスは、カーレンズモード同期チタンサファイア発振器で形成される。そのようなレーザーは、数百ｎｍのコヒーレント帯域幅を生成することができる（ただし、約５０ｎｍのみが通常は使用される）。出力は、１ｋＨｚの再生チャープパルス増幅器において増幅することができる。通常、出力パルスの長さは１００ｆｓで、中心波長は８００ｎｍであり、総パルスエネルギーは０．１〜１ｍＪである。好ましいレーザーとしては、１００ＭＨｚで１５ｆｓ未満のパルスを生成することができるＫａｐｔｅｙｎ／Ｍｕｒｎａｎｅフェムト秒レーザー発振器、１ｋＨｚでサブ５０ｆｓのパルスを生成し、パルス当たり０．８ｍＪのダイオードであるＳｐｅｃｔｒａ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｉｎｃ社製のＨｕｒｒｉｃａｎｅ、１ｋＨｚでサブ１５０ｆｓのパルスを生成し、パルス当たり１．８ｍＪのＣｌａｒｋ−ＭＸＲ  Ｉｎｃ社製のＣＰＡ−２００１＋、パルス当たり０．２ｍＪのサブ２０ｆｓのパルスを生成するＣｌａｒｋ−ＭＸＲ  Ｉｎｃ社製の非同軸パラメトリック増幅器（ｎｏｎ−ｃｏｌｌｉｎｅａｒ  ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒ；以下「ＮＯＰＡ」という）が挙げられる。このＮＯＰＡ装置は１０ｆｓと４．５ｆｓとの間のパルスも生成することができる。
【００５３】
本発明では、フーリエ面パルス整形器を本実施形態で説明する透過構造のために好ましく使用する。超高速レーザーパルスは１〜５０光サイクルを含み、数フェムト秒のみ持続する。これは最新の電子装置よりもはるかに速いため、高速時間ゲートによる整形は非常に困難である。一方、不確定性原理のために、光学スペクトルは数十から数百ｎｍに及ぶ。そのような広い帯域幅は測定とフィルタリングが比較的容易であり、周波数領域のスペクトルを整形し、再圧縮による時間的パルスを整形するための技術がある。
【００５４】
周波数領域とパルスを含む個々の周波数成分にアクセスするために、２つのバックトゥバック分光器を使用する幾何学配置を採用する。分光器は、正味時間的分散を導入しないように設計されている。すなわち、全ての色が同じ時間内に分光器を通過する。第１の分光器（回折格子２５とミラー２７を含む）は、分散関数ｙ（α）に従う線に沿って非整形パルススペクトルを広げる。光はこの時点で空間振幅と位相マスクパルス整形器２９を遮断する。次に、マスク出力は第２の分光器（回折格子３３とミラー３１を含む）への入り口を形成し、第２の分光器は色を単一の整形パルスに再結合する。
【００５５】
パルス整形器２９の中心は、フーリエ面に配置されたプログラマブル２５６画素液晶マスク（２つの重なり合う１２８画素液晶アレイからなる）である。本明細書で想定する用途では、マスクは各周波数の位相をシフトさせることができなければならない。別の実施形態のパルス整形器では、位相を制御することができる異なる電子プログラマブルマスクを示す。すなわち、液晶表示装置（以下「ＬＣＤ」という）、音響光学変調器（以下「ＡＯＭ」という）、可変形ミラー、永久変形ミラーからなるマスクである。ＬＣＤパルス整形器はＣＲＩ社から入手することができ、変調器電子駆動部を有する。
【００５６】
ＡＯＭは、反射防止コーティングされ、圧電トランスデューサが一端に接着された二酸化テルル（ＴｅＯ２）結晶からなる。音波の中心周波数はαｃ／２π＝２００ＭＨｚである。結晶中の音響速度ｖｓは４．２ｋｍ／秒であり、光パルスは結晶内に１０ピコ秒未満滞在し、音波は結晶内の光場の遷移時に０．００２λ未満の音を移動させる。音波は光パルスが結晶を通過する際に実質的にはフリーズするため、ｙ方向に結晶内を伝達される音波の複素振幅（Ａ（ｔ）ｃｏｓαｃｔ＝Ａ（ｙ／ｖｓ）ｃｏｓαｃｔ）を、ＡＯＭを通過する際に光場Ｅ（α）にマッピングする。分散された光場の一部が弱い音波に遭遇すると、その周波数が減衰する。音波キャリアが位相角φでシフトすると、その位相シフトが光場に与えられる。このパルス整形器は、ＡＯＭの回折効率と回折格子の回折効率を含む約２０％の総効率を有する。回折光を使用し、非回折「０次」ビームを遮断することにより、整形ビームの振幅と位相の両方を完全に変調させる。整形ビームは以下のように表される。
【００５７】
【数６】
2007526521.tif 000008
【００５８】
αは周波数であり、ｅは定数である。図１を参照して以下にさらに説明するように、チャープミラーなどの固定パルス整形光学系を採用することもできる。
【００５９】
位相内に全ての周波数を有する変換制限パルス（以下「ＴＬ」という）をパルス整形器へ供給し、曲面ミラー２７がフーリエ面２９にスペクトルを集束させる。コンピューターによって示されたスペクトル成分の位相φと振幅Ａの変化を、第２の曲面ミラー３１と回折格子３３による再構築の前にレーザーパルスを操作するために使用する。圧縮後、整形パルスは評価のために分光器３９に供給される。時間と周波数領域とのフーリエ変換関係によって、所定の整形パルスを生成するために必要なマスクを計算することができる。これらの計算は以下の式に基づく。
【００６０】
【数７】
2007526521.tif 000009
【００６１】
【数８】
2007526521.tif 000010
【００６２】
式中、ｖは波数で表される周波数であり、ｔは時間であり、ｃは光速である。
【００６３】
本実施形態では、パルス整形器の位相と振幅マスクはコンピューターによって制御され、レーザーパルス形状はダイナミックな役割を果たす。次に、パーソナルコンピュータ３７内のマイクロプロセッサがレーザー２３を制御し、分光器３９からの実質的にリアルタイムのフィードバック入力信号を受け、演算、比較、評価、あるいは後続するパルス波形の自動変更を行う。これらの自動化された工程は、必要であれば、パーソナルコンピュータの出力に基づく手動のユーザー演算及び決定によって置き換えることができる。
【００６４】
本明細書に記載する用途の全てに適用されるように、蛋白質を含む大きな分子における一光子及び多光子プロセスの選択的制御を、広帯域幅を有する短パルスによって引き起こされる多光子パルス内干渉を最大限に利用することによる単純なパルス整形法を使用して行うことができる。結果は、ローバストでサンプルから独立した並はずれた制御レベルを示し、コントラスト比は２桁となる（肉眼ではっきりと見える）。そのような大きなコントラスト比によって、望ましくない光子やその他のレーザービーム特性のより正確な削除（除去）制御を行うことができ、各パルスによって誘発される非線形遷移を制御することができる。ミラー１２９（図５を参照）などの受動光学構成要素に単純な位相関数を組み入れることができるため、これらの用途では、装置を採用しながらも、初期設定後のコンピューター制御パルス整形器の複雑さや手間が必要ではなくなる。
【００６５】
ｆｓパルス整形器構成は、多光子パルス内干渉による選択的励起を利用することによって、バックグラウンドフリーの機能的撮像（ｐＨ、ＮａまたはＣａ濃度勾配、電界、電荷、蛍光プローブ、ナノクラスタ、量子ドット、化学組成）を行うために使用することができる。例えば、Ａ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔら、「高強度チャープパルスによる微視的化学環境プロービング」Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２４、２４４〜２４６（１９９９）を参照されたい。Ｂｕｉｓｔらは、ｐＨ感応性色素のｐＨ環境をおおよそ識別するために線形チャープを使用することができることを証明している。位相変調により、特に多光子パルス内干渉を利用して、本発明はより多くのｐＨ感応性色素の高いｐＨ感応性を達成することができる。同じ原理を使用して、ナトリウム、カルシウムまたは電荷を含むその他の化学勾配に感応する色素も選択的に調査することができる。あるいは、色素、ナノクラスタまたは量子ドットなどの複数のプローブを二光子または三光子励起によって選択的に励起させることができる。
【００６６】
（二位相整形）
低強度では、レーザー制御は、初期・最終状態を接続する異なる非線形光学経路の干渉によって支配される。課題は、パルス内の各周波数について適切な位相を見出し、所望の経路において強め合う干渉を達成し、その他の場所では弱め合う干渉を達成することである。最適化のターゲットとして二光子顕微鏡法で使用される蛍光プローブの二光子励起を考え、異なる二光子吸収スペクトルを有する２つの発色団を想定する。目標は、図８に示すように所望のスペクトル窓の外部でエネルギーを最小化しながら、二光子スペクトルの特定の領域に利用可能なエネルギーを集束させることによって選択的励起を達成することである。
【００６７】
変換制限パルスからの広帯域幅第二高調波スペクトルはガウス曲線（細線）によって表される。目的は、位相変調を導入して周波数２ωｃと幅Ｗによって定義される窓の内部においてのみ二光子スペクトルを強め、窓の外部でバックグラウンドＢを最小化することである。コントラスト比Ｃは、窓の外部の光の強度で除算した窓の内部の強度と定義される。
【００６８】
異なる周波数の光子間の位相は、所与の経路を最大化または最小化するために好ましくは０またはπの２つの数値のみをとる。差がπであるあらゆる２つの数値が同様に機能する。この理論的及び実験的確認に基づいて、方法は二位相整形（ｂｉｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ  ｓｈａｐｉｎｇ；ＢＰＳ）と定義される。好ましい実施形態では、ＢＰＳは、超短レーザーパルスによる選択的多光子励起の問題を解決するために使用される。
【００６９】
二光子励起を制御するために、薄い二次高調波発生（ＳＨＧ）結晶を使用することによって生成される第二高調波スペクトルを得ることによって測定することができるレーザーの非線型パワースペクトルＥ（２）（ω）を制御する必要がある。選択的二光子励起は、狭められた非線型パワースペクトルを調整して１つの発色団の他方に対する励起を最適化できるときに可能となる。
【００７０】
ＳＨＧにおけるスペクトル位相変調の影響は多くのグループによって研究されており、位相整合帯域幅の広さで分けることができる。レーザー制御に使用される一般的な関数である正弦波位相変調は０．５を超えるコントラスト比を生成することができず、窓が中心周波数から離れると、コントラストは０．１未満に低下する。
【００７１】
２つの位相０及びпを考えると、対称が明らかになる。周波数２ωｃでＳＨＧ強度を最大化するために、強め合うように周波数が干渉するように、スペクトル位相はωｃに関して対称または非対称である必要がある。他の全ての周波数でバックグラウンド強度を最小化するために、弱め合う干渉が最大化されるように、スペクトル位相は円弧から離れた他の全ての周波数に関して非対称でなければならない。他の研究者が説明しているように、二位相フィルターマスク、可変形ミラーまたはＳＬＭは対称的な強度のみを有する波形を生成する（Ａ．Ｍ．Ｗｉｅｎｅｒ，「空間光変調器を使用するフェムト秒パルス整形（Ｆｅｍｔｏｓｅｃｏｎｄ  ｐｕｌｓｅ  ｓｈａｐｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｓｐａｔｉａｌ  ｌｉｇｈｔ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」，Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．，第７１巻（５），１９３４頁を参照）。別の好ましい実施形態では、必要な準ランダム位相変化を生成するために素数を使用する。パルス変調に使用されるマスクを図９に示し、このマスクは１２８画素変調器のために設計されている。図９に示すマスクは、素数の準ランダム性を使用して問題の対称要件に基づいて提案された位相マスクである。このマスクは、画素６５〜１２８の値を得るために画素６４付近で反射され、例えばスペクトルの中心で狭い第二高調波信号を得るように設計されている。他の好ましい実施形態は１２８画素ＳＬＭを採用し、さらに別の実施の形態は２５６画素よりも多い画素を有するＳＬＭを採用する。
【００７２】
Ｋ＆Ｍ  Ｌａｂｓから入手でき、複光路プリズム圧縮器に続いて１０ｆｓという短いパルスを生成することができるチタンサファイア発振器が好ましく使用される。パルスのスペクトル位相は、コンピューター制御パルス整形器を使用して操作する。好ましくは、パルスの中心は約８００ｎｍである。各パルスのスペクトル位相は、位相歪を補償して変換制限（ＴＬ）パルスを得るＭＩＩ位相走査（ＭＩＩＰＳ）法を使用して補正した。二位相は、補償位相の追加として導入した。
【００７３】
パルス当たりのエネルギーが〜０．５ｎＪで繰返し率が８７ＭＨｚの整形レーザーパルスを、２０μｍの薄いβ−ホウ酸バリウム（βＢＢＯ）タイプＩ  ＳＨＧ結晶上で、直径１００μｍのスポットサイズに緩やかに集束する。周波数２倍光は光ファイバーを使用して集められ、好ましくはＯｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓから入手できるコンパクト分光器で分散させる。
【００７４】
位相変調を導入する前に、スペクトル振幅制限を考慮に入れ、レーザーのスペクトルをフーリエ面のスリットを使用することで狭めた。得られたスペクトルを図１０ａに示す。振幅制限後に得られたＳＨＧ強度を図１０ｂに示しており、窓の内部のエネルギーはスペクトル幅の二乗に依存する。利用できる帯域幅の１０％のスペクトル幅では、振幅制限によってＴＬパルスよりも１００倍少ない第二高調波強度が生成される。この場合のコントラスト比は良好だが、所望の波長で得られる強度が低いため、この方法は実験的に非実用的である。
【００７５】
図９に示す位相マスクはＳＬＭにプログラムされ、図４に示すようにＳＨＧスペクトルを劇的に狭めている。このマスクの図８に定義したコントラスト比は、ＳＨＧピークが中心にある場合には２．５である。ＳＬＭ上でマスクの位置をシフトさせることによって、対称中心を調整し、従ってＳＨＧスペクトルを図１１に示すように調整する。
【００７６】
図１１の破線は理論計算に対応する。電界のスペクトル振幅｜Ｅ（ω）｜の絶対値は、｜Ｅ（ω）｜＝Ｉ（ω）０．５を使用して基本パルスＩ（ω）の実験パワースペクトルから計算する。実験結果をシミュレートするために、二重フーリエ変換方法を使用する。時間領域Ｅ（ｔ）における電界は、以下の式を使用してスペクトル領域における復号スペクトル振幅のフーリエ像として計算する。
【００７７】
【数９】
2007526521.tif 000011
【００７８】
式中、スペクトル位相φ（ω）はＳＬＭによって導入される関数である。ＳＨＧのパワースペクトルは以下の式を使用して計算する。
【００７９】
【数１０】
2007526521.tif 000012
【００８０】
ＳＨＧ振幅はＴＬパルスφ（ω）≡０について計算したＳＨＧ強度の最大値を使用して正規化する。
【００８１】
単純な展開学習コンピュータプログラム（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｐｒｏｇｒａｍ；ＥＬＣ）をプログラムし、１０ｆｓのパルスに対応するガウス電界｜Ｅ（ω）｜の中心が８００ｎｍであると仮定する。装置の実験解像度をより厳密にシミュレートするために、各画素を表すために８個の点を使用する。第二高調波強度は以下の式に従って計算する。
【００８２】
【数１１】
2007526521.tif 000013
【００８３】
ＴＬパルスについて最大ＳＨＧ振幅に正規化する。
【００８４】
特に電界の振幅が一定であると仮定すれば、すなわち、許可されたスペクトル領域においてスペクトルパワーが１に設定されていると仮定すれば、ＢＰＳは演算によって簡素化される。周波数領域において直線的に分散された電界の各スペクトル成分は、φｋ＝０またはπについてｂｋ＝ｅｘｐ（ｉφｋ）で決定される二値（±１）によって表すことができる。周波数２ωｋで測定されるＳＨＧ信号の強度は以下の式を使用して計算することができる。
【００８５】
【数１２】
2007526521.tif 000014
【００８６】
式中、式１０の積分が離散和で置き換えられ、Ｎは画素数などのモデルの詳細に依存するパラメータである。スペクトル選択性の問題は、ωｋ＝ωｃについてＳｋ＝１となり、他のすべての周波数でＳｋが最小となるようにベクトルｂｋを見出すことにより定式化できる。
【００８７】
図１２では、図９で説明した位相からの理論結果（黒）を、提案位相で開始したＥＬＣ（点線）の結果と比較している。展開演算は、１００個体及び単一の二重及び三重対称ビットフリップを使用した３０世代の親を使用した。ＥＬＣからの結果は、〜２．５高いコントラストを与える。より多くの画素を有するＳＬＭを使用し、各グループが同一の周波数範囲をカバーするように画素をグループ化すれば、インプリメンテーションが向上し、我々の演算に基づく観察ではより高いコントラストが得られる。ＳＨＧスペクトルを狭くするという目標は、選択的二光子顕微鏡法の可能性によって動機付けられたものである。この目標を達成するために、非線形パワースペクトルを２ωｃで最大化し、その他の場所で最小化するという２つの条件を満たされなければならなかった。最大化はＳｉｌｂｅｒｂｅｒｇらによって調査されており、連続関数についてφ（ωｃ−ω）＝−φ（ωｃ＋ω）という条件を証明している（Ｎ．Ｄｕｄｏｖｉｃｈ，Ｂ．Ｄａｙａｎ，Ｓ．Ｍ．Ｇ．Ｆａｓｄｅｒ，Ｙ．Ｓｉｌｂｅｒｂｅｒｇ，「変換制限パルスは共鳴多光子遷移には最適ではない」，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．８６，４７〜５０頁（２００１）、Ｄ．Ｍｅｓｈｕｌａｃｈ，Ｙ．Ｓｉｌｂｅｒｂｅｒｇ，「整形超短光パルスによる多光子遷移のコヒーレント量子制御」，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ６０，１２８７〜１２９２頁（１９９９）を参照）。ＺｈｅｎｇとＷｅｉｎｅｒは、原子の二光子励起に類似する問題である単一周波数で出力される狭い位相整合帯域幅ＳＨＧを、通信に使用されるバイナリ符号化パルスを使用して調査している。ＺｈｅｎｇとＷｅｉｎｅｒは、位相を０またはпに限定することによってφ（ωｃ−ω）＝−φ（ωｃ＋ω）という条件を満たすことができることを見出した（Ｚ．Ｚｈｅｎｇ，Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｎｅｒ，「厚い非線形結晶における二次高調波発生による符号化フェムト秒パルスのスペクトル位相相関」，Ｏｐｔ．Ｌｅｔｔ．２５，９８４〜９８６頁（２０００）、Ｚ．Ｚｈｅｎｇ，Ａ−Ｍ．Ｗｅｉｎｅｒ，「スペクトル位相符号化フェムト秒波形を使用した二次高調波発生のコヒーレント制御，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２６７，１６１〜１７１頁（２００１）」を参照）。両方の整形条件下で、最大信号はＴＬパルスにより得られる信号に近づいた。
【００８８】
広い位相整合ＳＨＧ条件下におけるパルス整形によるスペクトル狭帯域化あるいは大きな有機色素と発色団の選択的励起の問題は、非線形パワースペクトルを２ωｃから最小化することを必要とする。式１１に示すように、畳み込みとの類似がある。この場合、いくつかの二項関数は鋭いデルタ演算子畳み込み信号を一箇所で与え、その他の場所では非常に低いという特性がある。
【００８９】
原則として、得られる解は任意の位相・振幅パルス整形によって得ることができる解集合の要素である。Ｎ画素を有するパルス整形器では、（Ｐ＊Ａ）Ｎ個の整形パルスを生成することができる。ＰとＡは画素がとることができる異なる位相と振幅の数である。それぞれが１０の異なる振幅値と１００の異なる位相値をとる１００画素を考えると、異なるパルスの数は１０３００のオーダーである。この数は非常に大きいため、原則として、所望のフォトニック変換または励起を達成するためのフィールドが存在し、それを見出すことが大きな課題である。
【００９０】
電磁波の周期的な性質により、パルス整形において大きな冗長性が生じる。これは、非線形光学プロセスが絶対位相またはスペクトル位相の線形変化に依存しないためである。この等価性はφω⇔φ（ω）＋ａ＋ｂωで表される。式中、ａとｂ定数である。この冗長性は、位相の二次微分を行うＥＬＣをプログラムすることによって取り除かれる。ＳＬＭで使用される実際の位相はａ＝ｂ＝０と設定した積分によって得られる。ＥＬＣをスペクトル狭帯域化のための滑らかな位相関数を最適化するために使用したが、１よりも高いコントラスト比は得ることができなかった。
【００９１】
ＢＰＳの利点は演算冗長性が大きく減少するということである。ＢＰＳと１２８個の有効画素では、検索空間は２１２８に減少する。例えば二光子励起のように二回転対称である場合、数は２６４に減少する。最終的な検索空間は１０１９となり、上述した任意の位相・振幅パルス整形で考えられるよりも少なくとも２８１桁少ない。得られる空間は十分に小さく、すべての可能な結果を計算することができ、大半を実験的に評価することができる。ここで使用したような単純なＥＬＣは、非常に改善された解に向かって高速に収束することができる。
【００９２】
ＢＰＳは、重要な技術的な利点を有する可能性がある。пに相当する遅延は簡単かつ高速に得、較正することができる。永久的にエッチングしたマスクを事前に作成し、選択的二光子顕微鏡法などの特定用途のために使用することができる。マスクを走査することによって二光子励起スペクトルを得ることができる。
【００９３】
特に二光子遷移によるレーザー制御は二位相整形によって行うことができることが証明されている。ＢＰＳによって、ここでは素数間の準ランダムギャップにより作成した位相マスクによって証明したように、問題を分析し、有理解を得ることが容易となる。従って、検索空間が大きく減少するために、単純なＥＬＣを提案された解を効率的に改善するために使用する。
【００９４】
（二位相整形を使用する用途）
高次の光強度依存性を有する非線形光学プロセスは多くの重要な技術、例えば、多光子顕微鏡法、多光子光線力学的療法、多光子マイクロリソグラフィー、光学的スイッチング、化学センサー、選択的光化学で中心的な役割を果たす。これらのプロセスの効率を改良するために多くの研究が進められており、主として高い非線形光学感受率を有する材料に注目している。非線形励起の効率を増加させること、場合によっては非線形光学歪みを抑制できることが、フォトニック技術の設計における最優先事項となっている。研究グループは、蛋白質を含む巨大分子内の非線形光学プロセスを制御するために、特性分析・整形技術を有するレーザー装置を使用している。パルス振幅とその帯域幅にわたるスペクトル位相を使用することによって、フィールドのパワースペクトルを決定することができる。整形器によって導入されるスペクトル位相は、パルス内の周波数を合計してより高い非線形周波数成分を生成する方法を制御する。レーザーパルスによって非線形光学プロセスが誘起される周波数を管理するために位相依存確率が使用される。
【００９５】
位相変調は多光子プロセスのパワースペクトルの変化を導入する。位相関数φをＳＬＭと走査δに０から２πで導入すると、二光子誘起蛍光の原因となるパワースペクトルはそれに従って変化する。このアプローチは選択的多光子顕微鏡法を達成するために使用することができる。装置は、青または緑の蛍光色素でドープされた微細なポリスチレンビーズの選択的励起を引き起こす。変換制限パルスは両方の種類のビーズからの多光子遷移を励起させる。しかし、レーザーパルスのスペクトル位相はパルスが特定の分子のみを励起させるように変調され、選択性が得られる。これらの実験では、パルス整形器からの出力を顕微鏡によって撮像されるサンプルに直接集束させ、入射パルスのスペクトルと強度はすべての場合において変化しないままである。
【００９６】
この方法の用途は多光子励起を使用するあらゆる技術を含む。この方法は、パルス特性分析と補償、二光子・三光子励起の選択的な制御、選択的な微視的環境感知・撮像、選択的多光子顕微鏡法と撮像に使用される。ＭＩＩＰＳとＢＰＳは超短レーザーパルスのパルス特性分析と補償のための強力な方法を提供する。非線形光学プロセスを含むすべての用途は、多光子パルス内干渉によってスペクトル位相操作がもたらす制御を利用することができる。
【００９７】
（多光子顕微鏡法）
二光子顕微鏡法は、蛍光撮像と光化学の重要な可能性を提供する。二光子顕微鏡法は、吸収が励起強度の２乗に依存するという基本物理的原則から生じる、より高い解像度、バックグラウンドのない信号、低いバックグラウンド散乱、厚膜試料への優れた透過性、少ない光子誘起ダメージといった魅力的な利点を有する。二光子顕微鏡法は複数のプローブ染色に使用することができ、二光子遷移は異なる波長を放出する異なるプローブ分子を励起させ、生体細胞の機能的撮像を行うことができる。１９９１年７月２３日にＤｅｎｋに付与された米国特許第５，０３４，６１３号、２０００年１２月２６日にＷｅｂｂに付与された米国特許第６，１６６，３８５号、２００２年２月５日にＷｅｂｂに付与された米国特許第６，３４４，６５３号、１９９８年６月２日にＬａｋｏｗｉｃｚに付与された米国特許第５，７５９，７６７号、Ｗ．Ｒ．Ｚｉｐｆｅｌら，「非線形の魔法：生命科学の多光子顕微鏡法」，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１２１（１１）：１３６９〜１３７７（２００３年１１月）を参照されたい。これらの特許文献の開示はこの参照によって本願の開示の一部をなすものとする。位相変調フェムト秒パルスは１種類のプローブ分子のみを選択的に励起させることができ、その他のプローブ分子は基底状態のままである。多光子励起は多光子パルス内干渉（ＭＩＩ）によって達成され、二位相整形を使用することで効率的に達成することができる。選択的励起はコントラストを増加させるために使用され、微視的化学環境に敏感な蛍光プローブで染色されたサンプルの機能的撮像を達成する。
【００９８】
好ましくは、Ｋ＆Ｍ  Ｌａｂｓから入手でき、複光路プリズム圧縮器に続いて１０ｆｓという短いパルスを生成することができるチタンサファイア発振器を本発明で使用する。パルスの振幅プロファイルとスペクトル位相は、上述した設計のコンピューター制御パルス整形器を使用して操作する。整形器は、分散部材として一対のＳＦ−１０プリズムを使用し、平行化のために０．４ｍの円柱ミラーを使用する。実験の概略図を図７に示す。整形器のフーリエ面に位置するコンピューター制御空間光変調器（ＳＬＭ−２５６、ＣＲＩ社）によって位相変調を導入する。パルスの中心は８００ｎｍである。各パルスのスペクトル位相を、多光子パルス内干渉位相走査法（ＭＩＩＰＳ）を使用することによって較正し、最初に変換制限（ＴＬ）パルスを得、次に所望の位相を導入する。この実験に使用するスペクトル位相関数は以下の式で与えられる。
【００９９】
【数１３】
2007526521.tif 000015
【０１００】
式中、Ωはレーザーパルスの波長中心からｓ−１離れて測定した周波数である。パルス当たりのエネルギーが０．２〜１ｎＪで繰返し率が８７ＭＨｚの整形レーザーパルスを、異なるサンプル上で、直径２００μｍのスポットサイズに緩やかに集束させる。二光子誘起蛍光は無限補正アポクロマート顕微鏡対物レンズ（ＡＰＯ  １００Ｘ、Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）によって集め、好ましくはＩｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈｏｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌから入手できるＰｒｏｘｉｍｉｔｙシリーズモデルであるＩｎｆｉｎｉＴｕｂｅを使用して液体窒素冷却ＣＣＤ検出器で撮像する。３つの異なる種類のサンプルに対して実験を行った。第１のサンプルは、酸性（ｐＨ６）またはアルカリ性（ｐＨ１０）緩衝条件で硬化させ、ｐＨ感応性蛍光プローブである８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸（ＨＰＴＳ）（１０−３Ｍ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で染色したアクリロニトリル−塩化ビニリデンポリマーを使用して調製する。第２のサンプルは、Ｃ５４０及びＲ６Ｇ蛍光プローブでドープしたポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）からなる（１０−４Ｍ）。第３のサンプルは、１０μｍ青色及び１５μｍ緑色の蛍光ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓ（分子プローブ）の混合物からなる。画像は、集光光学系の光学フィルターまたは後画像操作なしで白黒で示す。バックグラウンド（レーザーがオフの場合に検出器がカウント）は減算する。
図１９は、ＭＩＩ原理を証明するために、ｐＨ感応性色素の溶液について実験的に測定し、理論的に予測したｐＨ１０とｐＨ６のサンプルの二光子レーザー誘起蛍光強度のコントラスト比の依存性を示している。図１９は、異なるｐＨにおけるＨＴＰＳ溶液の選択的二光子励起の実験結果と理論的予測を示している。（ａ）レーザースペクトルと位相関数；（ｂ）ＴＬパルスのＥ２（ｔ）の計算パワースペクトル；ｐＨ１０（右側）とｐＨ６（左側）におけるＨＴＰＳの吸収スペクトル。
【０１０１】
異なるｐＨ緩衝液中のＨＰＴＳ塩の１０−５Ｍ水溶液が典型的なサンプルである。スペクトル位相を変調しても、レーザースペクトルは実験中に変化しない。ＨＴＰＳの励起スペクトルは大きなｐＨ依存差を示し、５１５ｎｍを中心とする発光スペクトルはｐＨに依存しない。測定値は、８４２．６ｎｍを中心とし、４８ｎｍの帯域幅と式［１２］（α＝１．５п、γ＝２０ｆｓ）によって定義されるスペクトル位相を有するガウス形スペクトルを有するように整形された２３ｆｓ変換制限パルスを使用することで得る。レーザーパルスのスペクトル強度｜Ｅ（Ω）｜２と位相φ（Ω）を図１９ａに示す。図１９ｂは、二乗された電界の計算スペクトルを示す。Ｅ（２）（Δ）＝Ｅ（Δ／２＋Ω）Ｅ（Δ／２−Ω）ｄΩ  ［１３］（式中、Ω＝２πｃ（１／λ−１／λ０）はレーザーパルスのキャリア周波数２πｃ／λ０から離れたスペクトルであり、Ｅ（Ω）＝｜Ｅ（Ω）｜ｅｉφ（Ω））。実験用信号のシミュレーションは、調整可能パラメータを使用せずに以下の式を使用することで行う。
【０１０２】
【数１４】
2007526521.tif 000016
【０１０３】
γ（２）（Δ）は異なるｐＨにおけるＨＴＰＳの二光子吸収スペクトルである（一光子スペクトルは図１９ｂに示す）。パルス｜Ｅ（Ω）｜２のスペクトルとＨＰＴＳの吸収スペクトルｇ（Δ）は実験的に測定する。分子振動などの分子内力学は、ＭＩＩへの貢献が最小であるために無視する。ＨＰＴＳは反転対称性を有していないため、その一光子吸収スペクトルは二光子吸収スペクトルγ（２）（Δ）と同様であると予想される。ｐＨ１０とｐＨ６における蛍光の測定強度間のコントラスト比はδの関数として示される。メタノール（水内の１０−３Ｍ）内の色素溶液の励起によって得られた実験値は計算した反応にほぼ一致する。
【０１０４】
レーザーパルスφ（λ）のスペクトル位相が走査されるとき、ＭＩＩはＥ２（ｔ）のパワースペクトルの振幅を変調させる。図１９ｄのパワースペクトルの最大振幅は長波長から短波長にシフトし、異なるｐＨ環境で蛍光プローブを選択的に励起させる可能性をもたらす。ＨＴＰＳの固体試料を異なるｐＨ領域で調製し、顕微鏡を使用して撮像する。図２０ａはＴＬパルスで得られた像を示す。パルスのスペクトルとスペクトル位相（平らな線）を右側のパネルに示す。図２０ｂは、酸性環境でのＨＰＴＳの選択的励起のために最適に整形されたレーザーパルスで得られた像を示す。この像を得るために使用したスペクトル位相を中間のパネルに示す。
【０１０５】
図２１の実験結果は異なる蛍光プローブの選択的励起を示している。図２１はＴＬパルスで得られたデータを示す。撮像されたポリメタクリル酸メチルの２つの断片は同様な量の二光子レーザー誘起蛍光を示している。パルスのスペクトル位相をＣ５４０−ドープサンプルの選択的励起を最適化するように変更すると、図２１ｄに示すように上部のフラグメントのみが蛍光を発することが観察された。パルスのスペクトル位相をＲ６Ｇ−ドープサンプルの選択的励起に最適化すると（図２１ｃ）、下部フラグメントから強い蛍光が観察され、Ｃ５４０プローブを含むもう一方は蛍光を発しない。３つのケース全てにおいて、レーザーのスペクトルと強度は実験中一定のままである。唯一の変化はパルスのスペクトル位相の微妙な変調であり、多光子パルス内干渉を制御する。コントラスト比（ＩＲ６Ｇ／ＩＣ５４０）（バックグラウンドに補正された正規化された強度）は、Ｃ５４０のために最適化されたパルスの１：９からＲ６Ｇのために最適化されたパルスの８：１に及ぶ。選択的多光子励起は、異なる蛍光プローブ間のクロストークを最小化し、撮像のための複数のフィルターと検出器の使用を必要としない。
【０１０６】
前の実験は異なるプローブ分子の選択的二光子励起を示している。機能的撮像のためのコヒーレント制御のポテンシャルをさらに例証するために、生体サンプルの標的染色に通常使用される微小球体の選択的励起を示す。２つの異なる微小球体からの蛍光を図２２に示す。上部画像は４５０ｎｍに吸収極大を有する緑色蛍光微小球体を示し、下部画像は３６５ｎｍに吸収極大を有する青色蛍光微小球体を示す。図２２ａの画像はＴＬパルスで得られたものである。これらの条件では、両方の球体から大きな二光子誘起蛍光シグナルが観察される。図２２ｄの画像では、パルスの位相は、青色微小球体からの蛍光の強度が最大化され、緑色微小球体からの蛍光の強度が最小化されるように変調されている。
【０１０７】
図２２ｃの画像では、パルスの位相は、緑色微小球体からの蛍光が最大化され、青色微小球体からの蛍光の強度が最小化されるように変調されている。観察されたコントラスト比（ＩＢＬＵＥ／ＩＧＲＥＥＮ）は異なる位相で１：３と４：１である。
【０１０８】
顕著なコントラスト比の選択的励起は、Ｅ２（ｔ）のパワースペクトルと二光子吸収スペクトルとの重なりを最適化することによって達成された。多光子顕微鏡にコンピュータ制御パルス整形器を追加することにより、多くの重要な利点が得られる。まず、パルス整形器はサンプルにおける望ましくない位相歪を補償するために使用される。例えば、線形チャープは二光子顕微鏡法において信号強度を減少させることが分かった。パルス整形器によって、線形、二次、三次及びより高次のチャープを補償し、最も効率的な励起を得る。第２に、振幅変調によってレーザーパルスの出力スペクトルを制御するためパルス整形器を使用する。第３に、ここに示すように選択的なプローブ励起のためにパルス整形器を使用する。レーザーのスペクトルは一定であるため、位相変調は吸収、反射、散乱などの光子プロセスに影響を与えない。選択的励起は、サンプル内の異なる蛍光プローブ間のクロストークを最小化する。最後に、連続生成などの三光子及び高次の非線形光学プロセスを防止するためにパルス整形器を使用する。通常、高次プロセスはサンプルの劣化につながり、生体サンプルの場合にはＤＮＡがダメージを受ける。４桁の三光子遷移の抑制は、ＭＩＩ及びＢＰＳ法を使用することによって達成され、生体サンプルからの二光子信号の最適化に三光子遷移の抑制を組み合わせることができる。
【０１０９】
異なる環境で異なるプローブ分子または同じプローブ分子を選択的に励起するためにこの方法を使用することができる。また、量子ドット、金属ナノ粒子、単一分子などの発光プローブの選択的励起にこの方法を使用することができる。例えば、Ｄ．Ｒ．Ｌａｒｓｏｎら，「生体内多光子結像のための水溶性量子ドット」，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３００  １４３４〜６頁（２００３年５月３０日）、Ｄ．Ａ．ＶａｎｄｅｎＢｏｕｔら，「単一共役ポリマー分子の分光法における離散強度ジャンプと分子内電子エネルギー，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，１０７４〜１０７７頁（１９９７）を参照。同じ原理は、二光子レーザー誘起導電性による半導体マイクロチップの機能的撮像を達成するために拡張することができる。例えば、Ｃ．Ｘｕら，「集積回路の裏面の二光子光学ビーム誘起電流撮像」，Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．７１，２５７８〜２５８０頁（１９９７）、Ｄ．Ｌ．Ｏｓｂｏｒｎら，「空間分解二光子導電性欠陥のスペクトルと強度のＧａＡｓＰフォトダイオードへの依存」，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．８９，６２６〜６３３頁（２００１）を参照。多光子顕微鏡法にパルス整形器を使用することにより、フェムト秒パルスのスペクトル位相の制御された変調による選択的プローブ励起または最大信号拡大の柔軟性が得られる。非常に似通った吸収スペクトルを有する蛍光標識の場合であっても、パルス整形は選択的励起を可能とすることが分かった。このレべルの選択的励起と拡大を二光子及び三光子顕微鏡法の異なるモードに適合させることができる。
【０１１０】
（多光子光重合）
マイクロリソグラフィーは、重合を開始させるためにＵＶ光を使用することを含む。二光子誘起重合は、より小さな形状の３Ｄ重合（１００ｎｍまで）を可能とするという利点がある。フォトニックバンドギャップ材料（ＰＢＧＭ）は、非常に興味深い振る舞いを示す光の波長と同様な特徴を有する三次元構造である。二光子マイクロリソグラフィーは非常に洗練されたＰＢＧＭを調製するための簡便な方法である。
【０１１１】
二光子吸収は、二光子誘起重合（ＴＲＩＰ）による三次元リソグラフィー微細加工（３ＤＬＭ）に使用することができる。これは、同時の二光子吸収は焦点にのみ存在する非常に高い光子束を必要とするという事実による。従って、ＴＰＩ重合は焦点の大きさに限定される。この高い空間分解能は、ｘ、ｙ方向でレーザーを走査するだけではなく、既存の形状を上書きすることなく焦点面（ｚ）を変化させるＴＰＩＰの能力に貢献する。従って、３ＤＬＭは単一の処理工程で得られる。三次元重合構造は、フォトニックバンドギャップ構造、導波管構造、マイクロチャネル構造を含む。
【０１１２】
３ＤＬＭで使用できる分子の例は一般構造Ｄ−π−Ａ−π−Ｄ（式中、Ｄは末端基であり、πはフェニルイミン官能基（ｐｈｅｎｙｌｉｍｉｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）であり、Ａは電子受容性シアノ基である）を有する。シアノ基が側基として使用されるため、電子移動の上昇は電子供与性メトキシ基に対するδ値の大きな増加につながる。また、極性イミノ基の導入による共役バックボーンの変化により、発色（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｉｃ）二光子吸収の特性の影響の結果として四重極誘導体の線形及び非線形光学応答を調節することができる。両方の極性基（−ＣＨＬＮ−）は、２つのシアノ基と相関して末端基から中心への電荷移動度を増加させる。発色励起が発生すると、ｐ共役中心は電子受容体として機能し、分子内のエネルギーと電子の移動は分子間のエネルギーと電子の移動よりも容易に末端Ｒ２Ｎ−基から発生する。ラジカルは末端基内で容易に生成される。また、極性を有するフレキシブルな−ＣＨＬＮ−基による−ＣＨＬＣＨ−の置換によって発色団の溶解性が向上する。それらは一工程で高収率に合成することができ、高い感度レベルでトリアクリレートモノマーの重合を開始させることができるため、二光子誘起重合における応用が可能となる。
【０１１３】
以下の参考文献は二光子光重合開始剤を開示している。「二光子吸収発色団に基づく新しいフォトポリマーと三次元微細加工と光ストレージへの応用」，Ｂ．Ｈ．Ｃｕｍｐｓｔｏｎら，Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．，４８８巻、「有機的固体材料の電気的、光学的、磁気的特性ＩＶ」，（ＭＲＳ，Ｗａｒｒｅｎｄａｌｅ，１９９８）２１７頁、「三次元光学データストレージと微細加工のための二光子重合開始剤」，Ｂ．Ｈ．Ｃｕｍｐｓｔｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ，印刷中。多光子パルス内干渉は非線形光重合を高めるために有利に使用できると思われる。
【０１１４】
以下の参考文献はマイクロリソグラフィーと微細加工のための多光子技術の例である。Ｙ．Ｍ．Ｌｕら，「三次元リソグラフィー微細加工に適用される高感度二光子発色団：二光子吸収断面に向かう設計、合成、特性分析」，Ｊ．Ｍａｔｅｒ  Ｃｈｅｍ．１４（１）：７５〜８０頁（２００４）、Ｋ．Ｄ．Ｂｅｌｆｉｅｌｄら，「二光子光開始重合」，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１３（１２）：８３７〜８４９頁（２０００年１２月）、Ｂ．Ｊ．Ｐｏｓｔｎｉｋｏｖａら，「二光子開始重合を使用するナノ三次元加工と近接場励起に向けて」，Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎ．Ｅｎｇ．６９（２−４）：４５９〜４６５頁（２００３年９月）、Ｈ．Ｂ．Ｓｕｎら，「二光子レーザー精密微細加工と超小型ナノデバイスおよびシステムへの応用」，Ｊ．Ｌｉｇｈｔｗａｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２１（３）：６２４〜６３３頁（２００３年３月）、２００１年１１月１３日にＧｏｏｄｍａｎに付与された米国特許第６，３１６，１５３号、２００１年７月１０日にＢａｅｒに付与された米国特許第６，２５９，１０４号、２００１年９月１１日にＷｏｒｓｔｅｒに付与された米国特許第６，８８，７８２号。これらの文献の開示はこの参照によって本願の開示の一部をなすものとする。
【０１１５】
現在、二光子マイクロリソグラフィーと関連技術は１種類のポリマーの重合しか開始できない。２つの異なる種類が必要である場合には、水洗し、単量体混合物を変更し、ナノメートルの精度で形状の位置を見つけ、新しい形状を形成しなければならない。
【０１１６】
一実施形態では、ＢＰＳを微細機械加工や微細加工などのマイクロリソグラフィーと関連技術に使用して２つの異なるポリマーの重合を制御する。２つの異なるポリマーを交互にすることができることにより、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）などのナノメートル形状の構造における柔軟性を高めることができる。２つの異なるポリマーの堆積は、二光子励起が起こる波長を制御することによって制御することができる。
【０１１７】
（量子計算）
コヒーレント制御のコンセプトの重要な用途の１つは量子計算の領域で現れてきている。整形レーザー技術による励起選択性は、最初の実用的な量子計算機の開発のための基礎的な要素となり得る。量子計算の従来の光学スキームでは、量子位相を介した情報蓄積・検索を行うコンピューター制御パルス整形が必要である。８状態リュードベリ（Ｒｙｄｂｅｒｇ）原子波束の場合には、従来のスキームは１又は複数のフリップ状態における量子位相として情報を保存でき、情報はグローヴァー（Ｇｒｏｖｅｒ）に従って一工程で検索される。このような従来のスキームは、Ｊ．Ａｈｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（２０００），４６３頁及びＮ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａら，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．８８（２００２）１３７９０１−１に開示されている。
【０１１８】
従来の量子コンピュータネットワークの典型的なビジュアライゼーションは、量子記憶装置からなるノードを有し、原子、分子またはイオンの基底状態または準安定励起状態で非常に長い時間情報を保存できる。量子情報は、光子を使用することでネットワークの一方のノードから他方のノードまで転送することができる。ノードは必要な計算を行うとともに、ストレージまたは記憶装置として機能する。記憶時間はデコヒーレンス時間によって制限される。デコヒーレンスを考慮しないで２つのノード間で量子情報を転送することは非常に難しい。離れたユーザー間で量子情報を伝達・交換するための量子通信に対していくつかの提案がなされており、安全な通信のための量子セキュア鍵情報の分散を含む。テレポーテーションでは、２つの遠隔量子ビットの最大もつれ状態を確立することによって、任意の未知の量子状態を１つの遠隔位置から別の位置まで完全な忠実度で伝達することができる。しかし、遠方のユーザー間の通信のボトルネックは、ユーザーを接続する経路の長さによる誤り確率のスケーリングである。振幅及び位相減衰から誤差が生じる。
【０１１９】
有利なことに、本発明の光パルス整形は量子計算への魅力的な道筋である。これは、整形パルスを光学ハードウェア上で伝達することができ、同じインフラを計算と光学情報転送に使用できるためである。整形パルスは、異なるタイムスケールで異なるパルス列を運ぶことができる多くの異なる部分に分割される。これは、分子系が様々な命令を行うために整形パルスと相互作用する様々なノードを制御し、パルス持続時間に各ノードで量子計算を行うためのレバレッジを提供する。また、様々なノードで異なる量子計算工程の処理を同時に行うことができ、ネットワークにおけるタスク分散のためにコードを並行して伝達することができる。計算の最後に、読出しパルスを送り、結果を再結合することによって結果を読み出す。本質的に、これは整形パルスを使用するネットワーク上の分散量子計算である。現在の光パルス整形技術を使用して単一の光で１０６ビットを伝達または符号化できる。レーザー光源からの繰返し率は約５０〜１００ＭＨｚである。従って、光共同体で利用可能な既存のインフラを介してテラビット／秒の通信チャネルを使用できる。そのような量子コンピュータが遠隔地で利用できるようになれば、「量子ソフトウェア」として機能するこれらのパケットを高速通信路を介して転送することができる。従って、テラビット／秒通信と分子制御のための整形パルスの提案スキームによって遠隔距離で量子計算を行うことができる。例えば、Ｇｏｓｗａｍｉ  Ｄ．，Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ０３１２１９２（２００３年１２月２４日）、Ｇａｒｃｉａ−Ｒｉｐｏｌｌ  ＪＪ．ら，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔ．，９１（１５）１５７９０１（２００３）；  Ｙａｎｇ  Ｗら，Ｊ．Ｏｐｔ．Ｃｏｍｍ．２２巻，Ｎｏ．１，６９４〜６９７頁（２００１）；  Ｌｅｉｂｆｒｉｅｄ  Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｏｄ．Ｏｐｔｉｃ．５０（６−７）：１１１５〜１１２９頁（２００３年４〜５月）；  Ｐａｚｙ  Ｅら，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｐ．３７４（６）：３８５〜４８１頁（２００３年２月）、Ｇｏｓｗａｍｉ  Ｄ．，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｐ．３７４（６）：  ３８５〜４８１（２００３年２月）、Ｂｒａｔｔｋｅ  Ｓ．ら，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．８６（１６）：３５３４〜３５３７頁（２００１年４月１６日）、Ｗｅｉｎａｃｈｔ  Ｔ．Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３９７（６７１６）：２３３〜２３５頁（１９９９年１月２１日）、２００４年１月１３日にＦｒａｎｓｏｎに付与された米国特許第６，６７８，４５０号、１９９８年８月１１日にＤｅｖｏｅに付与された米国特許第５，７９３，０９１号を参照されたい。これらの文献の開示は本願の開示の一部をなすものとする。
【０１２０】
（光コヒーレンストモグラフィ）
本発明の好ましい実施形態は、光コヒーレンストモグラフィ（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＯＣＴ）によるレーザー励起またはイオン化のためにレーザー装置２２１を使用する。図１３は装置２２１のＯＣＴ用途を示しており、フェムト秒レーザー２２３、レーザービーム整形器２２９、ヒトまたは動物組織サンプル２４１、光ゲート２５１、像２５３が示されている。レーザー２２３は、１ピコ秒よりも短いレーザービームパルスを放出する。整形器２２９は、位相マスク部材２５７を挟む２つの分散部材２５５という３つの部品からなる。整形器２２９は、以下に詳述するように、ヒトまたは動物のＤＮＡを破損する可能性がある多光子励起を本質的に防止する。整形されていないレーザービームパルスは弾道光子をゲートするために使用され、像をトモグラフィに使用できるようにする。光学ゲーティングは、周波数２倍結晶の上昇変換（ｕｐ−ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）または液体二硫化炭素内のカーゲート（ｋｅｒｒ−ｇａｔｅ）によって達成できる。図示する装置２２１の構造は透過撮像を想定している。後方散乱撮像によっても同じ結果を達成できる。像２５３は、有害な三光子露光を行うことなく、ヒトまたは動物サンプルの内臓のエックス線像のように見ることができる。ＯＣＴに整形パルスを使用することによって、健全な組織の多光子励起によるダメージを防止しながら、より良い撮像のためにレーザー強度を向上させることができる。後述するＭＩＩＰＳ及びＢＰＳプロセスは、ヒトまたは動物組織内の異なる色素及びその他の化合物を活性化するために有利に使用でき、化合物特異的または機能的ＯＣＴまたは顕微鏡法を実現できる。パルス整形器は、連続生成などの三光子及び高次の非線形光学プロセスを防止するために使用する。通常、高次プロセスはサンプルの劣化につながり、生体サンプルの場合にはＤＮＡがダメージを受ける。４桁の三光子遷移の抑制は、ＭＩＩ及びＢＰＳ法を使用することによって達成され、生体サンプルからの二光子信号の最適化に三光子遷移の抑制を組み合わせることができる。または、ＢＰＳを使用して整形されたパルスが悪性腫瘍をターゲットとした蛍光剤を選択的に励起させるように蛍光造影剤を投与することができる。本実施形態は機能的な深部組織撮像を達成すると予想される。
【０１２１】
図１５は、ＢＰＳを使用する機能的撮像のための装置を示す。組織には、腫瘍によって優先的に吸収される蛍光造影剤が注入されている。蛍光は、ｐＨ感応性色素または変性（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）量子ドットである。時間格子は不要である。
【０１２２】
（光線力学的療法）
本発明の別の実施形態は、光線力学的療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ；ＰＤＴ）によるレーザー励起またはイオン化のために２２１で示す装置を使用する。ＰＤＴは、可視光と光増感剤の組み合わせを含む処理である。各要素はそれ自体では無害だが、酸素と組み合わせると、腫瘍細胞を不活性化できる致命的な細胞毒薬となり得る。これにより、光増感剤、光、酸素に同時に曝される細胞として病変組織を優れた選択性をもって細胞毒作用に曝すことができる。ＰＤＴのデュアル選択性は、病変組織に光増感剤を優先して取り込ませ、光照射を特定の領域に制限することによって光増感剤の活性化を病変組織に制限する能力によって得られる。従って、ＰＤＴは、正常な組織を損なうことなく腫瘍を選択的に破壊することができる。
【０１２３】
ＰＤＴは、（１）特定の光増感剤を新生組織に（ある程度優先的に）制限することができ、（２）光増感剤を光の適切な波長（エネルギー）で活性化し、細胞と組織に有毒な遊離基や一重項酸素（１Ｏ２）などの活性分子種を生成することができるというコンセプトに基づいている。ＰＤＴは二元的療法であり、ＰＤＴの潜在的利点は二元的選択性にある。第１に、選択性は標的組織内の光増感剤の高い濃度によって達成され、第２に、光照射を特定の体積に制限できる。光増感剤が無毒である場合には、光増感剤が正常組織に結合しても、照射領域のみが影響を受ける。標的組織に対して高い親和性を有する分子伝達系に光増感剤を結合させることによって、選択性をさらに増加させることができる。光活性化の場合は、光の波長は光増感剤の電子吸収スペクトルに一致し、光子が光増感剤に吸収され、所望の光化学は発生する。処理対象の病巣部がごく表面にある特別な状況を除き、活性化光の範囲は通常６００〜９００ｎｍである。これは、内因的な分子（特にヘモグロビン）が６００ｎｍ未満の光を強く吸収し、入射する光子の大部分を捕捉するためである。最終的な作用は、活性化光が組織を通過することを減少させることである。上限を９００ｎｍとする理由は、この波長を超えるエネルギーは、ＰＤＴに重要であると思われる酸素の活性化状態（ＣＯＴ）を生成するには不十分であることである。
【０１２４】
ＰＤＴの光化学及び光物理原理は公知である。簡潔に言うと、光照射によって、光増感剤は基底状態（Ｓ０）から第１の励起状態（Ｓ１）に励起され、項間交差によって三重項状態（Ｔ１）に変換される。三重項状態の長い寿命によって、励起された光増感剤が周囲の分子と相互作用し、この状態でＰＤＴ時に生成された細胞毒種が生成される。
【０１２５】
励起三重項状態は、タイプＩメカニズム及びタイプＩＩメカニズムと定義される２つの方法で反応することができる。タイプＩメカニズムは、増感剤の励起状態と生物学的基材、溶媒または別の増感剤との間の水素原子引抜き反応または電子遷移反応を含む。通常、これらのラジカル種は非常に反応性が高く、分子状酸素と容易に相互作用してスーパオキシドアニオンまたはヒドロキシルラジカルなどの活性酵素種を生成するか、修復できない生物学的ダメージを引き起こす。これらの反応は、生物学的病巣部として表される酸化ダメージを生じさせる。対照的に、タイプＩＩメカニズムは、増感剤の励起三重項状態と分子状酸素の基底状態との間のエネルギー移動によって生じ、酸素の第１の励起状態（一重項酸素）を生成する。このｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ種は非常に反応性が高く、多くの生物学的基材と相互作用することができ、酸化ダメージと細胞死を誘発する。通常は、タイプＩＩプロセスがＰＤＴ時に優先的に発生し、一重項酸素が生物学的作用の原因となる主要な細胞死剤であるが、タイプＩ反応は低酸素濃度またはより極性の高い環境でより重要になる。しかし、タイプＩ反応とタイプＩＩ反応は同様な酸化ダメージを引き起こし、酸素の存在下で同様なラジカル連鎖反応を生じさせるため、初期反応はそれほど重要ではない。タイプＩ反応またはタイプＩＩ反応の全体的な影響は、腫瘍の破壊をもたらす標的細胞中の酸化ダメージの生成にある。
【０１２６】
特別な状況（短パルス、高い照射強度）下では、高い励起状態が生じ、複雑な光物理・光化学プロセスがこれらの状態から引き起こされ、ＤＮＡ突然変異などの酸素とは独立したメカニズムを含む増加または減少した光毒性が得られる。
【０１２７】
光増感剤は、特定の波長の光を吸収し、吸収した光をエネルギーに変換することができる化合物である。ＰＤＴの場合には、致命的な細胞毒薬が製造されることになる。ＰＤＴの光増感剤として作用することができる数百の天然・合成色素があり、植物抽出物から複雑な合成大環状分子に及ぶ。光増感剤の主要な特性は、病変組織に優先的に蓄積し、次に細胞毒薬を生成して所望の生物学的作用を誘発することができることである（光増感剤の例としては、Ｗ．Ｍ．Ｓｈａｒｍａｎら，「光線力学的療法：基本原理と臨床応用」，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ４（１１）：５０８〜５１７頁（１９９９）、Ｔ．Ｈａｓａｎら，「癌の光線力学的療法」，Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｆｒｅｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第４０章，ＢＣ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．（２００３）、Ｗ．Ｍ．Ｓｈａｒｍａｎら，「受容体を介した伝達系による標的光線力学的療法」，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．５６（１）：５３〜７６（２００４年１月）、Ｒｏｙ  Ｉ．ら，「水溶性光増感医薬をトラップするセラミック系ナノ粒子：光線力学的療法の新規な医薬キャリア」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５：７８６０〜７８６５頁（２００３）を参照）。
【０１２８】
図１３は装置２２１のＰＤＴ用途を示しているが、光ゲート２５１と像２５３は不要である。パルス整形器２２９は二光子励起は可能とするが、三光子励起は妨げる。整形器２２９は、健全な組織へのダメージを防止する治療薬のレーザー誘起活性を増加させる。本発明のレーザービームパルス整形を使用することによって、例えば、２０００年３月２８日にＦｉｓｈｅｒらに付与された「分子剤の光活性化において選択性を向上させるための方法」と題する米国特許第６，０４２，６０３号に開示されているように、従来の方法と比較してＰＤＴ用途のための優れた制御と結果を得ることができる。上記文献の開示はこの参照によって本願の開示の一部をなすものとする。または、パルス整形器は、治療薬の存在に関わらず、健全な組織を破壊することなく多光子による遺伝子療法または破壊のために癌細胞を標的とするために調整できる。後述するＭＩＩＰＳ及びＢＰＳプロセスは、レーザービームパルスの位相同調と関連する非線形スペクトル同調に基づいて、所定の薬品または化学品のみを活性化するために有利に使用でき、レーザーパルスによってヒトまたは動物組織を公知の深さに進入させるために使用することができる。パルス整形器は、連続生成などの三光子及び高次の非線形光学プロセスを防止するために使用する。通常、高次プロセスはサンプルの劣化につながり、生体サンプルの場合にはＤＮＡがダメージを受ける。４桁の三光子遷移の抑制は、ＭＩＩ及びＢＰＳ法を使用することによって達成され、生体サンプルからの二光子信号の最適化に三光子遷移の抑制を組み合わせることができる。
【０１２９】
生物医学のためのレーザーの一般的な応用は、診断、外科手術、撮像目的について公知である。生物医学用途のための極短パルス整形技術の拡大は有望視されており、その影響をさらに調査する必要がある。現在使用されている超高速パルス整形技術の用途は少ないが、将来的には非常に有望である。三次元プロファイル測定に現在使用されている撮像方法の１つは、光コヒーレンストモグラフあるいは白色光干渉計であり、広帯域の低コヒーレンス光源を使用する。近年、結合変換相関器との組み合わせでスペクトル変調によるフェムト秒パルス整形の原理が使用されてきている。そのような技術の利点は、一次元深さ操作の必要性が実質的になくなり、長い測定時間を回避することができることである。その結果、対象画像を得るために必要な電子計算が不要となり、光学系のみで実現できる。初めは表面測定装置として実証されたが、生体サンプルの断層断面撮像に非常に自然に適用された。実際、パルス整形原理を使用することにより、７０ｎｍの深さ解像度が達成された。また、プローブと組織は接触しないため、医師はサブ表面組織モフォロジの組織学的な撮像を非侵襲的に行うことができ、生検サイト選択を行うことができるとともに、「光生検」という目標に近づくことになる。
【０１３０】
（非線形光励起分光法）
本発明の一実施形態では、パルスのスペクトルプロファイルと位相特性を制御しながら極短パルスを生成することができるレーザー装置を開発することが目標である。すなわち、装置は、単一パルス整形／特性分析装置に位相特性分析と補償を組み込んだ新規な方法による正確なパルス特性分析で測定される変換極限の１％以内の極短パルスを生成することができる。この装置は、任意のパルス波形の較正された合成を行うことができる。本発明の一実施形態では、レーザー装置は機能的撮像を行うことができる顕微鏡の一体化された部分を構成し、パルスを操作して微視的化学環境（ｐＨ、Ｃａ＋＋、Ｎａ＋勾配）に感応する発色団を励起させる。
【０１３１】
本発明の別の実施形態では、レーザー装置を増幅し、二次元空間光変調器で整形する。装置によって、解像度が０．０５ｎｍの２０〜３０ｎｍのワンショット多光子励起スペクトルが得られる。分子の二光子励起スペクトルは点毎に通常は得られ、桁数の誤差が生じる傾向にある。装置は、３０ｎのｍ励起領域で毎秒１０００スペクトルを得ることができ、それらを標準として使用する。装置は、非線形周波数分解励起分光法と断面測定値の精度と速度を数桁向上させる。この情報は、非線形光学材料の選択と利用に重要である。
【０１３２】
非線形光励起分光法（ＮＯＥＳ）は、二光子または三光子励起断面などの非線形プロセスと波長の関数としての非線形光学感受率の測定を含む。これらの測定は、非線形光学材料とレーザー色素や量子ドットなどの非線形光学発色団の特性分析のために非常に重要である。例えば、二光子励起分光法では、周波数が狭く、多光子励起効率の高いチューナブルレーザー光源が必要である。通常、狭帯域幅チューナブルレーザーは７００〜９５０ｎｍのデータを得るために使用され、データを点毎に取得する。非線形分光法は、横モード品質、スペクトル位相、焦点特性、パルス間強度ばらつき、波面変形に非常に敏感であり、これらは結果を低下させる高次または低次プロセスを引き起こす。これらの要因は全てシステムエラーに弱い点毎の獲得である。
【０１３３】
実用的かつ単純なアプローチは、広い帯域幅パルスを生成し、スペクトルのスリットを走査して特定の波長でスペクトル分解能を狭くすることである。このアプローチは、二次及び高次プロセスの効率を２桁以上減少させてしまう。
【０１３４】
これらの問題を解決するために、本発明の一実施形態はパルス内干渉（ｉｎｔｒａｐｕｌｓｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ；ＭＩＩＰＳ）の原理に基づく二位相マスクに基づき、展開学習演算による学習演算を使用して最適化される。図８は、変換制限及び整形パルスのための二位相マスクと対応する出力を、これらのマスクを二次プロセスが生じる位置を調整するため使用する方法とともに示す。赤のトレースはデータのシミュレーションである。レーザーは薄いＢＢＯ結晶に集束され、周波数２倍出力が分光器で集められる。各位相マスクは、異なる波長で狭く、高いコントラスト最大値を生成するように設計されている。これらの結果は、１２８画素パルス整形器を使用して１８ｆｓパルスで得た。狭められた出力はＴＬパルスで観察された効率の約６５％である。図１１に示すように、レーザーのスペクトルを遮断するために振幅マスクを使用することにより、３％の変換効率のみが得られた。
【０１３５】
本発明の一実施形態は、単一のレーザーショットで広帯域幅にわたるスペクトルを得る。高いデータスループットによって、非線形光学結晶ＫＤＰやレーザー色素ローダミン６Ｇなどの最もよく知られている標準に非常に正確に較正することができる。レーザー装置は走査されず、レーザー場の振幅は実験中変化しない。これにより、非線形出力に影響を与え得るすべての要因を較正することができる。
【０１３６】
Ｈａｍａｍａｔｓｕ社によって光コンピューティングのために設計された回折二次元プログラマブル位相変調器が理想的である。ＰＰＭ  Ｘ８２６７は結合用画像送信部材と光学的ＰＡＬ−ＳＬＭ（平行配向ネマチック液晶空間光変調器）を使用した１０２４×７６８画素の電気的位相変調器である。パルス整形に利用できる画素数は設計に重要である。明確なパルスの生成には明確な位相関数の導入が必要である。滑らかな位相をぎざぎざのサンプル位相で置換するピクシレーション効果は有害である。ＰＰＭユニットには空間画像が照射され、ＰＡＬ−ＳＬＭに投写される。投影システムは、画素境界なしで高精度な再生を可能とし、パルス整形のために理想的である。変調されたフェムト秒レーザーが３００ライン／ｍｍの金被覆回折格子によってスペクトル分散され、反射２ｆ配置を形成する金被覆円柱ミラーでコリメートされる。ＰＡＬ−ＳＬＭは（最も高いスペクトル解像度が達成される）フーリエ面に配置される。反射光は入力光と同じ光配置によって集められる。色収差と群速度分散は全反射光学設計によって最小限に保たれる。非線形光学歪みと光学ダメージは、球面光学系ではなく円筒光学系を使用することによって最小化される。スペクトルは水平に分散される。垂直方向の画素は、非線形励起が発生する波長を走査する異なる位相マスクを含む。位相マスクの概略図を図１４に示す。
【０１３７】
図１５に示す本発明の一実施形態は、増幅されたサブ２０ｆｓパルス（パルス当たりのエネルギーがレーザー装置Ａの〜１０６倍）を１ｋＨｚの繰返し率で生成する。パルスの帯域幅は５０ｎｍのＦＷＨＭであり、約０．２ｎｍの解像度のＮＯＥＳを得るために使用される。シードパルスは、Ｖｅｒｄｉレーザー（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ）によって励起されるＫ＆Ｍ  Ｌａｂｓ製発振器によって生成する。増幅器は、１ｋＨｚでパルス当たり１ｍＪを供給することができるＱｕａｎｔｒｏｎｉｘ  Ｄａｒｗｉｎ  Ｑ−Ｓｗｉｔｃｈｅｄ  Ｎｄ：ＹＬＦによって励起されるＱｕａｎｔｒｏｎｉｘマルチパス増幅器である。Ｑｕａｎｔｒｏｎｉｘ装置はサブ３５ｆｓの場合である。ただし、増幅器は発振器の帯域幅の大部分を保存できる。増幅器の設計は、ＫａｐｔｅｙｎとＭｕｒｎａｎｅが１７ｆｓパルスの生成を実証するために使用したマルチパスプラットフォームに基づいている。非常に短いパルス持続時間を達成するために、回折格子とプリズムコンプレッサを使用する。
【０１３８】
レーザー装置は５’×１２’の振動絶縁光学ベンチ（Ｎｅｗｐｏｒｔ）に設置される。パルス特性分析はＦＲＯＧ、ＳＨＧ−ＦＲＯＧ、ＭＩＩＰＳによって行う。ＦＲＯＧでは、光遅延ライン（Ａｅｒｏｔｅｃｈ）を使用する。データ収集は、Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ分光器、Ｂｏｘｃａｒ  Ａｖｅｒａｇｅｒ／ｌｎｔｅｇｒａｔｏｒ（ＳＲＳ）、５００  ＭＨｚデジタルオシロスコープ（Ｉｎｆｉｎｉｕｍ、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して行い、ＬａｂＶｉｅｗを実行するパーソナルコンピュータ（ＧＰＩＢ  ＩＥＥＥ４８８コントローラー）で制御する。
【０１３９】
二次元パルス整形によって、非線形光学材料、レーザー染料の二光子励起スペクトル、生物学的タグ付けした蛍光マーカー、量子ドット、光学スイッチ、その他の光学材料からワンショットＮＯＥＳデータを得ることができる。波長範囲は励起パルスによって７００〜９００ｎｍの窓に制限される。レーザー装置は、非共線光学パラメトリック増幅器を励起するために使用し、４５０〜１３００ｎｍのチューナブルな広い帯域幅パルスを生成する。これらのパルスは、非常に異なる波長で材料の特性分析が必要な場合に二次元パルス整形器に送られる。
【０１４０】
上述したＭＩＩＰＳ法では、レーザーのスペクトルにわたって基準位相を走査することが必要である。この場合、通常は１００個所の異なる位相関数位置のＳＨＧ出力スペクトルを得ることが必要である。このタスクをワンショットで達成するために、垂直方向を１２８部分に分割する。６×１０２４画素を含む各部分は、基準位相関数を含む。重要なことは、位相関数が各部分で置き換えられ、ＭＩＩＰＳに必要なδの関数としてデータを得ることである。フェムト秒レーザーパルスに二次元位相変調を行うと、短い焦点距離１００ｍｍの円柱ミラーによって厚いＳＨＧ結晶に焦点合わせされる。横軸上では、厚いＳＨＧ結晶によってＧＲＥＮＯＵＩＬＬＥで使用されるものと類似したスペクトル分散が生じる。縦軸上では、ＰＡＬ−ＳＬＭによって符号化された異なる位相関数のために異なるＳＨＧスペクトル組を得る。次に、ワンショットＭＩＩＰＳデータを含む二次元画像全体が収集と分析のためにＣＯＤに結像される。
【０１４１】
（通信）
図１６に示すように、本発明のレーザー励起装置４２１の別の好ましい実施形態は、フェムト秒レーザー４２３、光ファイバー４５１、レーザービームパルス整形器４２９、レーザービームパルス非整形器４５３、光学式スイッチまたはセンサーと関連回路及び電気制御装置を含む受信器４４１を使用する。レーザー２２３は、１ピコ秒よりも短いレーザービームパルスを接続されたファイバー４５１に放出する。パルス整形器４２９は、（計算正弦波面形状などの）固定パルス特性変動形状の所定マスク型であり、ファイバー４５１に接続された３つの部材を有する。すなわち、回折格子を組み込んだファイバーなどの分散部材４５５と、ドープガラスまたはポリマーシートを使用して形成された位相マスク部材４５７と、スペクトル分散光を受け、ファイバー４５１に分散光を戻す、部材４５５と同様だが逆にされた分散部材４５９である。
【０１４２】
整形レーザービームパルスは、整形器４２９に刻印または形成された独自の位相関数によって非線形ひずみを生じることなくファイバー４５１内を長距離にわたって通過することができる。例えば、赤色スペクトルは正確な正弦法で青色スペクトルの前を進むことができる。次に、非整形器４５３は整形器４２９によって導入された位相変化を逆にする。非整形器は整形器と同様に構成されているが、マスク部材４５７によって作られたパルス特性変化を補償する異なる位相マスク部材４６１を有する。または、強め合うあるいは弱め合う基準波を介した光スイッチングのために音響光学変調器または過渡回折格子を使用できる。また、整形と非整形はチャープミラーまたはスペクトルマスクによって行うことができる。
【０１４３】
従って、特に非線形または多光子放出のためにレーザービームパルス波形またはその他の特性を正確に制御することができる本発明によって、ファイバーの自己焦点、自己位相変調、破壊を最小化しながら通信伝送品質を著しく向上させることができる。
【０１４４】
本明細書に記載した全ての実施形態で説明した超高速レーザービームパルスのパルス特性制御は、Ｍｉｔｒａら，「光ファイバー通信の情報容量への非線形的限界」，Ｎａｔｕｒｅ，４１１巻，１０２７〜１０３０頁（２００１年６月２８日）に述べられているように、光ファイバーラインにおける非線形伝搬路の乗法雑音作用中断を最小化する。また、この種のパルス整形システムは、１ピコ秒以下の短いレーザーパルスを使用した塩水海中における潜水艦通信にも採用することができると考えられる。この種のパルス整形は通信のためにパルス歪みを最少化するために使用される。また、レーザーパルスが空気または水を通過するときに得られる二次位相変調の大きさを決定することによってｆｓレーザーエミッターの距離を測定するためにＭＩＩＰＳを使用できる。この方法はエコーまたは反射を必要としない。水中では、分散が大きくなるためにより長いパルス（１ピコ秒）が望ましい。伝送媒体（空気または水）及び予想される距離に応じて、異なるパルスが必要である。空気の場合は、１０〜２０ｆｓの持続時間を有する短いパルスが好ましい。水の場合には、より長い持続時間を有するパルスが好ましい。例えば、１００ｍの距離では、１００ピコ秒のパルスが好ましい。
【０１４５】
ＢＰＳ法を使用することにより、パルス当たりで達成できるデータ密度はＳＬＭの画素数を２で割った数以下となる。例えば、ＳＬＭ４２９が２５６画素解像度を有する一実施形態では、最大データ密度はパルス当たり２５６／２（１２８）ビットである。この実施形態では、パルスレートが１００ＭＨｚである場合には、データレートまたは帯域幅は１０１０ｂｐｓである。本発明の他の実施形態では、画素解像度及び／またはレーザーパルスレートに基づいてデータレートまたは帯域幅を変化させる。レーザーパルスレートが増加し、ＳＬＭ画素解像度が増加すると、本発明によって達成できる帯域幅が増加する。非線形光学検波器のみが信号を符号化でき、単純な検光子がパルスから情報を決定できないことが有利である。それを非同期に使用できるという事実は、モバイル、遠隔、断続通信に理想的である。
【０１４６】
図１７、図１８ａ、図１８ｂを参照すると、本発明の装置の第４の好適な実施形態は光ファイバー通信に使用される。それぞれが通信メッセージまたは信号を送信する複数の送信ユーザーが、電話４９１、パーソナルコンピュータ、ファクシミリ装置などの通信装置を互いに離れた場所で使用している。これらの遠隔送信器は、コンピューター化された中央処理装置４９３を含む「スマート」メイン送信器に、電線、光ファイバーケーブル、マイクロ波信号などを介して接続されている。位相変調パルス整形器５０５が中央処理装置４９３によって制御される。また、レーザー５０９と整形器５０５がメイン送信器の一部として含まれている。レーザー５０９は整形後に光ファイバーケーブル４９７内を伝達される超短レーザーパルスを放出する。超短レーザービームパルスは現在利用できる光ファイバーケーブルの制限に基づいて約１００フェムト秒の持続時間を有するが、５０フェムト秒未満のパルス持続時間が好ましく、光ファイバー技術で将来可能となる場合には、１０フェムト秒以下が最も望ましい。例えば、穴を有する光ファイバーなどのフォトニックバンドギャップ材料では、約１０フェムト秒のパルスを使用できる可能性がある。
パルス整形器／位相マスク５０５は、二位相マスクを使用して各レーザービームパルス位相を符号化する。例えば、第二高調波は周波数領域に多重ピークを含み、符号化メッセージを示すことができる。これにより、各放出パルスの整形と組み合わせたレーザービーム放出のＣＰＵ制御に基づいて各レーザービームパルス内でルーティングアドレスと関連通信情報を符号化することができる。
【０１４７】
追加レーザーまたは複雑な演算能力を必要としない「ダム（ｄｕｍｂ）」中央受信器５０１が、光ファイバーケーブル４９７の下流の端部に接続されている。受信器５０１は、集束レンズ５１５、厚いＳＨＥ結晶５０７’、検出器５１１を含む。光ファイバーケーブル４９７を通して伝達される各レーザービームパルスは、各パルスを焦点合わせし、収束角方式で結晶５０７’に直接供給するレンズ５１５に分散される。ここでは、厚い光学結晶５０７’は約０．５ｍｍ以上の通過経路厚みを有し、薄い光学結晶５０７（図１５を参照）は約０．５ｍｍ未満の通過経路厚みを有するものと定義する。厚い結晶の好ましい厚みは、５０フェムト秒以下のパルス持続時間の場合には約３．０ｍｍであり、５０〜２００フェムト秒のパルス持続時間の場合には約５．０ｍｍである。厚い結晶５０７’は、パルス整形器によって整形された各パルス内で第二高調波と二次スペクトルを形成する。すなわち、厚い結晶は、位相整合角度要件のために、別々の分光器を使用することなく色スペクトル全体を本質的に分散させる。
【０１４８】
厚い結晶から分散された分離された各色周波数はパルス整形器によって符号化され、個別のルーティングアドレスと実際の通信情報を含み、直線アレイを採用したＣＣＤカメラなどのマルチプレクサ型検出器５１１によって検出される。または、検出器５１１は１以上の次元を加えることによってより高いデータ密度を達成するために使用できる二次元アレイである。さらに、検出器５１１はリモコン／サブ検出器に接続された光ファイバーアレイである。データは、追加基準パルスではなく、情報を含む送信パルスのみを使用して非同期に読み出すことができる。単一の検出器５１１は、スペクトルを介して分離された各パルスで運ばれる検出信号をデジタル化し、ワイヤー、光ファイバー、マイクロ波などを介して受信器５０１の内部または外部の復号化マイクロプロセッサコントローラー５０３に信号を送信する。送信器４９５からの同期通信送信（すなわち、補償位相を供給する第２のレーザーパルス）を必要とすることなく、検出器５１１によって受信された対応する各デジタル化通信信号を解読するために、１組の予め保存された変数または復号化情報またはキーを各コントローラー５０３のメモリ内に配置する。解読された通信信号は、特定された所望のルーティングアドレスの電話５０５、パーソナルコンピュータ、ファクシミリ装置などで信号を受信するエンドユーザに送られる。または、コントローラー５０３を、検出器５１１によって検出された信号に基づいてデジタル化オン／オフ自己スイッチングモードで採用することができるフォトダイオードなどの単純な光検出装置に取り替え、遠隔送信先への情報を制御するか、遠隔送信先に情報を送信することができる。本発明の現在好ましい通信実施形態を使用すれば、送信情報を解読するために干渉・同期レーザーパルスは必要ではない。また、パルス整形器５０５は第二高調波発生または周波数混合、周波数差混合、四光波混合などの他の非線形混合方式を使用して各パルスを符号化できる。
【０１４９】
本発明は、コンプリメンタリー位相を供給するためにデコーダで困難な同期基準パルスを採用して単一の特定波長の放出を制御した従来の実験と対照的である。これは、Ｚ．Ｚｈｅｎｇ，Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｎｅｒ，「スペクトル位相符号化フェムト秒波形を使用する第二高調波発生のコヒーレント制御」，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ２６７，１６１頁（２００１）に開示されている。しかし、この従来のアプローチは制御が困難な時間的・空間的に重なるパルスを必要とし、単一周波数のみのものである。
【０１５０】
各種実施形態を説明したが、本発明の装置と方法に含まれるその他の変形も行うことができることを理解されたい。例えば、説明したように機能する限り、他のレーザー、化学品、光学、コンピュータコントローラーを採用することができる。本発明の説明は単に例示を目的としたものであり、本発明の要旨から逸脱しない変形も本発明の範囲に含まれる。従って、そのような変形及び変更も本発明の範囲から逸脱するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】本発明のレーザー装置の好ましい実施形態を示す図である。
【図２】図２ａ〜図２ｄは、ＦＲＯＧと比較したＭＩＩＰＳによる位相走査を示す。
【図３】位相走査を示すグラフである。
【図４】図４ａは、位相走査を示すグラフであり、図４ｂは、位相走査を示すグラフであり、図４ｃは、位相走査を示すグラフである。
【図５】ＭＩＩＰＳを採用した本発明の好ましい実施形態を示す図である。
【図６ａ】図６ａは、本発明の好ましい実施形態で使用されるコンピュータソフトウェアのフローチャートである。
【図６ｂ】図６ｂは、本発明の好ましい実施形態の自動化スペクトル位相測定で使用されるコンピュータソフトウェアのフローチャートである。
【図７】多光子顕微鏡法に適用される本発明の好ましい実施形態の図である。
【図８】ＢＰＳを使用した二光子励起で得られるコントラスト比Ｃのグラフである。
【図９】素数を使用した擬似乱数生成ＢＰＳのグラフである。
【図１０】図１０ａ及び図１０ｂは、ＢＰＳを使用しない振幅マスキングに基づく方法の実験結果と理論的予測を示す。
【図１１】図１１ａ及び図１１ｂは、擬似乱数生成ＢＰＳと第二高調波発生後の出力のグラフである。
【図１２】図１２ａ〜図１２ｃは、展開学習による最適化の前後の本発明で採用されるＢＰＳからの実験結果と理論結果を示すグラフである。
【図１３】光コヒーレンストモグラフィ及び光線力学的治療に適用される本発明の実施形態の図である。
【図１４】分光法に適用される本発明の別の好ましい実施形態を示す図である。
【図１５】光コヒーレンストモグラフィ及び光線力学的治療に適用されるＢＰＳを使用した本発明の好ましい実施形態の装置の図である。
【図１６】通信に適用される本発明の別の好ましい実施形態を示す図である。
【図１７】通信に適用される本発明の別の好ましい実施形態を示す図である。
【図１８】図１８ａ及び図１８ｂは、通信に適用される本発明の別の好ましい実施形態における構成要素を示す図である。
【図１９】選択的二光子励起の実験結果と理論的予測である。
【図２０】図２０ａ〜図２０ｆは、ｐＨ感応性二光子顕微鏡法の実験結果である。
【図２１】図２１ａ〜図２２ｄは、異なる蛍光プローブでドープされた選択的二光子顕微鏡法サンプルの実験結果である。
【図２２】図２２ａ〜図２２ｄは、微小球体の選択的二光子顕微鏡法の実験結果である。
【図２３】本発明で採用される固定二次元整形器の好ましい実施形態を示す斜視図である。
【図１】
2007526521.tif 000017
【図２】
2007526521.tif 000018
【図３】
2007526521.tif 000019
【図４】
2007526521.tif 000020
【図５】
2007526521.tif 000021
【図６ａ】
2007526521.tif 000022
【図６ｂ】
2007526521.tif 000023
【図７】
2007526521.tif 000024
【図８】
2007526521.tif 000025
【図９】
2007526521.tif 000026
【図１０】
2007526521.tif 000027
【図１１】
2007526521.tif 000028
【図１２】
2007526521.tif 000029
【図１３】
2007526521.tif 000030
【図１４】
2007526521.tif 000031
【図１５】
2007526521.tif 000032
【図１６】
2007526521.tif 000033
【図１７】
2007526521.tif 000034
【図１８】
2007526521.tif 000035
【図１９】
2007526521.tif 000036
【図２０】
2007526521.tif 000037
【図２１】
2007526521.tif 000038
【図２２】
2007526521.tif 000039
【図２３】
2007526521.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月4日(2005.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）フェムト秒レーザービームパルスを放出するレーザーと、
ｂ）前記パルスを所定の２つの位相値を使用して整形する整形器と、
ｃ）前記レーザー及び前記整形器を制御するコントローラーと、
を含む装置。
【請求項２】
請求項１において、前記整形器がπだけ分離された二位相値を使用する装置。
【請求項３】
請求項１において、パルス特性分析と補償のための多光子パルス内干渉位相走査をさらに含む装置。
【請求項４】
請求項１において、前記パルスの非線形特性が、二位相整形を使用することによって少なくとも部分的に制御される装置。
【請求項５】
請求項１において、前記装置が多光子顕微鏡法に使用される装置。
【請求項６】
請求項１において、前記装置が光通信システムに使用される装置。
【請求項７】
請求項１において、前記パルス整形器が、（ａ）約１２８、（ｂ）約５１２、（ｃ）約６４０、（ｄ）約１０２４の画素解像度の１つを有する装置。
【請求項８】
請求項７において、前記レーザーの帯域幅が位相変調器の全画素にわたって分散されている装置。
【請求項９】
請求項１において、前記装置が光コヒーレンストモグラフィに使用される装置。
【請求項１０】
請求項１において、前記装置がマイクロリソグラフィーに使用される装置。
【請求項１１】
請求項１において、前記装置が機能的撮像に使用される装置。
【請求項１２】
請求項１において、前記装置が量子情報処理に使用される装置。
【請求項１３】
請求項１において、前記装置が非線形光励起分光法に使用される装置。
【請求項１４】
請求項１において、前記装置が光線力学的療法に使用される装置。
【請求項１５】
ａ）レーザービームパルスと、
ｂ）二進形符号化情報を有する前記レーザービームパルスを多光子パルス内干渉を使用して整形する二位相整形器と、
ｃ）前記パルスの複数の周波数を分離する非線形光学媒体と、
ｄ）前記非線形光学媒体によって分離された前記整形レーザービームパルスの情報を検出する検出装置と、
ｅ）前記位相整形パルスに符号化された二値情報を復号化する前記検出装置に接続されたユニットと、
を含む通信装置。
【請求項１６】
請求項１５において、前記レーザービームパルスがルーティングアドレスを使用して符号化される装置。
【請求項１７】
請求項１６において、前記レーザービームパルスが複数のルーティングアドレスを使用して符号化され、第２の後続するレーザービームパルスが前記レーザーから放出され、前記パルス整形器により複数のルーティングアドレスを使用して符号化される装置。
【請求項１８】
請求項１７において、前記レーザービームパルスに含まれる各ルーティングアドレスが前記パルス整形器によって符号化され、第二高調波発生後の分離された周波数に対応する装置。
【請求項１９】
請求項１７において、前記レーザービームパルスが通信メッセージデータを使用して符号化され、前記二進形が所定の二位相符号化特性を含む装置。
【請求項２０】
請求項１５において、
メイン送信コントローラーと、
前記送信コントローラーに接続された複数の遠隔初期送信源と、
をさらに含み、
前記メイン送信コントローラーが、前記パルス整形器に複数の連続するレーザービームパルスを異なる方法で符号化させる装置。
【請求項２１】
請求項２０において、前記メイン送信コントローラー、前記レーザービームパルス、前記パルス整形器が、自動相関及び干渉法を使用することなく非同期的に前記情報を復号化するために、前記検出装置と結晶である前記非線形光学媒体を含む受信器に符号化光信号を送信するメイン通信送信器として機能する装置。
【請求項２２】
請求項１５において、前記パルス整形器からの前記レーザービームパルスを伝達する光ファイバーケーブルをさらに含む装置。
【請求項２３】
請求項１５において、前記検出装置が、通信メッセージを定義する前記情報を復号化するための検出器アレイを含む装置。
【請求項２４】
請求項１５において、前記レーザービームパルスが約５０フェムト秒未満のパルス持続時間を有し、前記検出装置及び非線形光学媒体が受動的復号化に使用される装置。
【請求項２５】
請求項１５において、前記検出装置が光ファイバーアレイを含み、複数の前記ユニットが対応する前記ファイバーの下流に接続されている装置。
【請求項２６】
生体組織に使用するための装置であって、
高ピーク強度レーザービームパルスと、
多光子パルス内干渉の使用による前記生体組織への前記パルスの放出の前に前記パルスの特性を変化させる装置と、
を含み、
各パルスによって誘起される非線形遷移を二位相整形によって制御する装置。
【請求項２７】
請求項２６において、前記装置がパルス整形器を使用し、前記組織内の所望の励起物質が二光子吸収を受ける装置。
【請求項２８】
請求項２６において、前記パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有し、前記二値が予め決められている装置。
【請求項２９】
請求項２６において、前記組織を通過する前記整形パルスによって生成される光トモグラフィー像を生成することをさらに含む装置。
【請求項３０】
請求項２６において、前記装置が治療物質による二光子吸収を増加させ、隣接する健全な組織の三光子誘起ダメージを実質的に防止するパルス整形器である装置。
【請求項３１】
請求項２６において、前記装置が前記ビームを変調させる位相変調マスクを含む装置。
【請求項３２】
請求項２６において、前記パルスが目的とする多光子ダメージを増加させるために整形され、前記生体組織内の所定の分子を変性または破壊する装置。
【請求項３３】
請求項２６において、前記多光子パルス内干渉位相走査が、所望の光線力学的療法剤を所望の組織深さで活性化する深層装置。
【請求項３４】
多光子顕微鏡法のための装置であって、
ａ）レーザーパルスを放出するフェムト秒レーザーと、
ｂ）サンプルを前記パルス内に保持するターゲットと、
ｃ）少なくとも１種の蛍光プローブで標識された前記サンプルと、
ｄ）前記プローブの選択的励起のために前記パルスを整形し、位相歪を補正する二位相整形器と、
ｅ）前記サンプルからの発光を検出する検出器と、
を含む装置。
【請求項３５】
請求項３４において、複数のプローブをさらに含む装置。
【請求項３６】
請求項３５において、前記整形器がプローブを整形して前記複数のプローブのそれぞれを選択的に励起させる装置。
【請求項３７】
請求項３４において、前記プローブが蛍光ナノ粒子を含む装置。
【請求項３８】
請求項３４において、前記プローブがＨ＋、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋イオンの少なくとも１つを検出するための化学感応性蛍光プローブである装置。
【請求項３９】
請求項３４において、パルス整形を支援する展開学習演算をさらに含む装置。
【請求項４０】
請求項３４において、前記レーザー、前記整形器、前記検出器を制御するコントローラーをさらに含む装置。
【請求項４１】
請求項４０において、前記整形器が前記パルスにおける多光子パルス内干渉を使用する装置。
【請求項４２】
請求項４１において、前記検出器からのデータを収集するデータ収集装置をさらに含む装置。
【請求項４３】
請求項３４において、前記整形器において所定の二値が使用される装置。
【請求項４４】
請求項３４において、前記整形器が少なくとも１つの基板に永久的に形成された異なる位相マスクを含む装置。
【請求項４５】
請求項３４において、前記検出器が、人間の目によって見えるように前記発光を変換する装置。
【請求項４６】
請求項３４において、前記サンプルが量子ドットで標識されている装置。
【請求項４７】
多光子励起によって励起させることができるプローブを含むターゲット材料を顕微鏡検査するための方法であって、
ａ）レーザーパルスを生成すること、
ｂ）前記パルスが所望のプローブを選択的に励起させるように所定の二位相関数を採用する整形器を使用して前記パルスを整形すること、
ｃ）前記整形パルスを前記ターゲットに供給すること、
ｄ）前記ターゲットからの発光を検出すること、
を含む方法。
【請求項４８】
請求項４７において、前記パルスの特性を自動的に分析し、望ましくないパルス特性を自動的に補償することをさらに含む方法。
【請求項４９】
請求項４７において、前記ターゲットが複数のプローブを有する方法。
【請求項５０】
請求項４９において、パルスを整形して前記複数のプローブのそれぞれを選択的に励起させることをさらに含む方法。
【請求項５１】
請求項４７において、空間光変調器を使用して前記パルスを整形することをさらに含む方法。
【請求項５２】
請求項４７において、前記レーザーパルスが５１フェムト秒未満であり、前記ターゲットを共焦点顕微鏡によって観察することをさらに含む方法。
【請求項５３】
パルスを整形するための方法であって、
ａ）１１０フェムト秒未満の持続時間を有するレーザーパルスを放出すること、
ｂ）前記パルスをパルス整形器に供給すること、
ｃ）多光子パルス間干渉位相走査を使用して前記パルスの特性分析を行うこと、
ｄ）２つの位相値のみによって前記パルスを形成すること、
を含む方法。
【請求項５４】
請求項５３において、多光子顕微鏡法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項５５】
請求項５３において、光通信で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項５６】
請求項５３において、非線型光励起分光法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項５７】
請求項５３において、πだけ分離された２つの位相値を使用することをさらに含む方法。
【請求項５８】
請求項５３において、前記パルスが符号化データを含む方法。
【請求項５９】
請求項５８において、空間光変調器を使用することをさらに含む方法。
【請求項６０】
請求項５９において、（ａ）約１２８、（ｂ）約５１２、（ｃ）約６４０、（ｄ）約１０２４の画素解像度の１つを有する前記空間光変調器によって前記パルスを整形することをさらに含む装置。
【請求項６１】
請求項６０において、前記パルス内で伝達されるデータ量がパルス当たり１２８バイト以下である方法。
【請求項６２】
請求項５３において、マイクロリソグラフィーで前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６３】
請求項５３において、前記特性分析に応じて前記パルスを整形することによって、望ましくないパルス特性を自動的に補償することをさらに含む方法。
【請求項６４】
請求項５３において、非線型光励起分光法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６５】
請求項５３において、光コヒーレンストモグラフィで前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６６】
請求項５３において、多光子顕微鏡法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６７】
請求項５３において、量子計算で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６８】
請求項５３において、光線力学的療法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項６９】
請求項５３において、微細加工で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項７０】
請求項５３において、所定の位相値を使用した二位相整形による整形をさらに含む方法。
【請求項７１】
レーザービームパルスと、
担体と、
前記担体に固定された粉体と、
を含み、
前記パルスが前記粉体で被覆された前記担体内を少なくとも部分的に通過する光学装置。
【請求項７２】
請求項７１において、前記担体上の前記粉体を通過後に前記パルスによって生成された第二高調波を受診する検出器と、前記検出器に接続されたコントローラーと、をさらに含み、前記コントローラーが前記パルスのスペクトル位相の特性分析を行う装置。
【請求項７３】
請求項７１において、前記パルスが多光子パルス内干渉特性を含む装置。
【請求項７４】
請求項７１において、前記パルスが約５１フェムト秒未満の持続時間を有する装置。
【請求項７５】
請求項７１において、前記粉体がリン酸二水素カリウムを含む装置。
【請求項７６】
請求項７１において、前記粉体がホウ酸バリウムを含む装置。
【請求項７７】
請求項７１において、前記粉体の各粒径が約２０μｍ未満である装置。
【請求項７８】
請求項７１において、前記粉体を前記担体に固定する接着剤をさらに含む装置。
【請求項７９】
請求項７１において、前記粉体がランダムな結晶配向を有する装置。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月13日(2006.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）フェムト秒レーザービームパルスを放出するレーザーと、
ｂ）前記パルスを所定の２つの位相値を使用して整形する整形器と、
ｃ）前記レーザー及び前記整形器を制御するコントローラーと、
を含む装置。
【請求項２】
請求項１において、前記整形器がπだけ分離された二位相値を使用する装置。
【請求項３】
請求項１において、パルス特性分析と補償のための多光子パルス内干渉位相走査をさらに含む装置。
【請求項４】
請求項１において、前記パルスの非線形特性が、二位相整形を使用することによって少なくとも部分的に制御される装置。
【請求項５】
ａ）レーザービームパルスと、
ｂ）二進形符号化情報を有する前記レーザービームパルスを多光子パルス内干渉を使用して整形する二位相整形器と、
ｃ）前記パルスの複数の周波数を分離する非線形光学媒体と、
ｄ）前記非線形光学媒体によって分離された前記整形レーザービームパルスの情報を検出する検出装置と、
ｅ）前記位相整形パルスに符号化された二値情報を復号化する前記検出装置に接続されたユニットと、
を含む通信装置。
【請求項６】
請求項５において、前記レーザービームパルスがルーティングアドレスを使用して符号化される装置。
【請求項７】
請求項６において、前記レーザービームパルスが複数のルーティングアドレスを使用して符号化され、第２の後続するレーザービームパルスが前記レーザーから放出され、前記パルス整形器により複数のルーティングアドレスを使用して符号化される装置。
【請求項８】
請求項７において、前記レーザービームパルスに含まれる各ルーティングアドレスが前記パルス整形器によって符号化され、第二高調波発生後の分離された周波数に対応する装置。
【請求項９】
請求項７において、前記レーザービームパルスが通信メッセージデータを使用して符号化され、前記二進形が所定の二位相符号化特性を含む装置。
【請求項１０】
請求項５において、
メイン送信コントローラーと、
前記送信コントローラーに接続された複数の遠隔初期送信源と、
をさらに含み、
前記メイン送信コントローラーが、前記パルス整形器に複数の連続するレーザービームパルスを異なる方法で符号化させる装置。
【請求項１１】
請求項１０において、前記メイン送信コントローラー、前記レーザービームパルス、前記パルス整形器が、自動相関及び干渉法を使用することなく非同期的に前記情報を復号化するために、前記検出装置と結晶である前記非線形光学媒体を含む受信器に符号化光信号を送信するメイン通信送信器として機能する装置。
【請求項１２】
請求項５において、前記パルス整形器からの前記レーザービームパルスを伝達する光ファイバーケーブルをさらに含む装置。
【請求項１３】
生体組織に使用するための装置であって、
高ピーク強度レーザービームパルスと、
多光子パルス内干渉の使用による前記生体組織への前記パルスの放出の前に前記パルスの特性を変化させる装置と、
を含み、
各パルスによって誘起される非線形遷移を二位相整形によって制御する装置。
【請求項１４】
請求項１３において、前記装置がパルス整形器を使用し、前記組織内の所望の励起物質が二光子吸収を受ける装置。
【請求項１５】
請求項１３において、前記パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有し、前記二値が予め決められている装置。
【請求項１６】
請求項１３において、前記組織を通過する前記整形パルスによって生成される光トモグラフィー像を生成することをさらに含む装置。
【請求項１７】
請求項１３において、前記装置が治療物質による二光子吸収を増加させ、隣接する健全な組織の三光子誘起ダメージを実質的に防止するパルス整形器である装置。
【請求項１８】
請求項１３において、前記装置が前記ビームを変調させる位相変調マスクを含む装置。
【請求項１９】
請求項１３において、前記パルスが目的とする多光子ダメージを増加させるために整形され、前記生体組織内の所定の分子を変性または破壊する装置。
【請求項２０】
請求項１３において、前記多光子パルス内干渉位相走査が、所望の光線力学的療法剤を所望の組織深さで活性化する深層装置。
【請求項２１】
多光子顕微鏡法のための装置であって、
ａ）レーザーパルスを放出するフェムト秒レーザーと、
ｂ）サンプルを前記パルス内に保持するターゲットと、
ｃ）少なくとも１種の蛍光プローブで標識された前記サンプルと、
ｄ）前記プローブの選択的励起のために前記パルスを整形し、位相歪を補正する二位相整形器と、
ｅ）前記サンプルからの発光を検出する検出器と、
を含む装置。
【請求項２２】
請求項２１において、前記整形器が前記パルスにおける多光子パルス内干渉を使用する装置。
【請求項２３】
多光子励起によって励起させることができるプローブを含むターゲット材料を顕微鏡検査するための方法であって、
ａ）レーザーパルスを生成すること、
ｂ）前記パルスが所望のプローブを選択的に励起させるように所定の二位相関数を採用する整形器を使用して前記パルスを整形すること、
ｃ）前記整形パルスを前記ターゲットに供給すること、
ｄ）前記ターゲットからの発光を検出すること、
を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３において、前記パルスの特性を自動的に分析し、望ましくないパルス特性を自動的に補償することをさらに含む方法。
【請求項２５】
パルスを整形するための方法であって、
ａ）１１０フェムト秒未満の持続時間を有するレーザーパルスを放出すること、
ｂ）前記パルスをパルス整形器に供給すること、
ｃ）多光子パルス間干渉位相走査を使用して前記パルスの特性分析を行うこと、
ｄ）２つの位相値のみによって前記パルスを形成すること、
を含む方法。
【請求項２６】
請求項２５において、多光子顕微鏡法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項２７】
請求項２５において、光通信で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項２８】
請求項２５において、非線型光励起分光法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項２９】
請求項２５において、πだけ分離された２つの位相値を使用することをさらに含む方法。
【請求項３０】
請求項２５において、前記パルスが符号化データを含む方法。
【請求項３１】
請求項３０において、空間光変調器を使用することをさらに含む方法。
【請求項３２】
請求項３１において、（ａ）約１２８、（ｂ）約５１２、（ｃ）約６４０、（ｄ）約１０２４の画素解像度の１つを有する前記空間光変調器によって前記パルスを整形することをさらに含む装置。
【請求項３３】
請求項３２において、前記パルス内で伝達されるデータ量がパルス当たり１２８バイト以下である方法。
【請求項３４】
請求項２５において、マイクロリソグラフィーで前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項３５】
請求項２５において、前記特性分析に応じて前記パルスを整形することによって、望ましくないパルス特性を自動的に補償することをさらに含む方法。
【請求項３６】
請求項２５において、非線型光励起分光法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項３７】
請求項２５において、光コヒーレンストモグラフィで前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項３８】
請求項２５において、多光子顕微鏡法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項３９】
請求項２５において、量子計算で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項４０】
請求項２５において、光線力学的療法で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項４１】
請求項２５において、微細加工で前記整形パルスを使用することをさらに含む方法。
【請求項４２】
請求項２５において、所定の位相値を使用した二位相整形による整形をさらに含む方法。
【請求項４３】
レーザービームパルスと、
担体と、
前記担体に固定された粉体と、
を含み、
前記パルスが前記粉体で被覆された前記担体内を少なくとも部分的に通過する光学装置。
【請求項４４】
請求項４３において、前記担体上の前記粉体を通過後に前記パルスによって生成された第二高調波を受診する検出器と、前記検出器に接続されたコントローラーと、をさらに含み、前記コントローラーが前記パルスのスペクトル位相の特性分析を行う装置。
【請求項４５】
請求項４３において、前記パルスが多光子パルス内干渉特性を含む装置。
【請求項４６】
請求項４３において、前記パルスが約５１フェムト秒未満の持続時間を有する装置。
【請求項４７】
請求項４３において、前記粉体がリン酸二水素カリウムを含む装置。
【請求項４８】
請求項４３において、前記粉体がホウ酸バリウムを含む装置。
【請求項４９】
請求項４３において、前記粉体の各粒径が約２０μｍ未満である装置。
【請求項５０】
請求項４３において、前記粉体を前記担体に固定する接着剤をさらに含む装置。
【請求項５１】
請求項４３において、前記粉体がランダムな結晶配向を有する装置。
【国際調査報告】
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