(57)【要約】  哺乳動物の足の第１中足指節関節の異常を治療するための薬物の調製における神経筋毒素の使用が開示される。好ましい実施形態には、外転外反母趾、内反母趾、強直母趾、および強剛母趾などの異常を治療するための薬物の調製において、ボツリヌス毒素など、筋肉と神経の間の接合を妨害することができる毒素の使用が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の足の第１中足指節関節の異常を治療するための薬物の調製における神経筋毒素の使用。
【請求項２】
前記異常が外転外反母趾である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記異常が内反母趾である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記異常が強直母趾である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記異常が強剛母趾である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記神経筋毒素がボツリヌス毒素である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記神経筋毒素がＡ型ボツリヌス毒素である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
薬物の単位投与量が、約５０ユニットから約３００ユニットの間のＡ型ボツリヌス毒素を含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記神経筋毒素がＢ型ボツリヌス毒素である、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
前記神経筋毒素が毒素の混合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年２月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／５４４，０１７号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、足の第１中足指節関節の異常を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
第１中足指節関節の異常には、外転外反母趾（一般に「バニオン」として知られている）、内反母趾、強直母趾（ｈａｌｌｕｘ  ｌｉｍｉｔｕｓ）、強剛母趾（ｈａｌｌｕｘ  ｒｉｇｉｄｕｓ）、および他の障害を含む様々な障害が含まれる。
【０００４】
外転外反母趾（「外転外反母趾」）は、最も頻繁に見られる第１中足指節関節の異常の一つである。外転外反母趾の患者では、母趾（足の親指）の基節骨が第２趾の方向に向いている。これにより、足の親指は外側に偏り（足の親指が身体の中線から離れて傾き）、第１中足骨と第２中足骨の間の角度が広くなるという結果になる。
【０００５】
外転外反母趾の発症における最も大きい変形力の一つは、母趾内転筋である。この筋肉には、横および斜めの２つの筋腹がある。外転外反母趾の患者では、母趾内転筋が機械的に優位に立ち、母趾を外側に引っ張り、中足骨の先端を内側に向ける。
【０００６】
外転外反母趾変形の重症度は、従来、Ｘ線写真からの様々な測定に基づいて定量化されている。一般的な測定法の一つが、第１中足骨の線と第２中足骨の線の間の中足骨間の角度の測定である。普通は、この角度は、平均すると約６度から約８度である。外転外反母趾の患者では、中足骨間の角度が増大し、重症の異常では測定が３０度を超える。別の一般的な測定法は、第１中足の軸線と足の親指の軸線の間の角度である、母趾外転角度である。普通は、この角度は、平均すると約１０度から約１５度である。外転外反母趾では、母趾外転角度が増大し、極端な症例では測定が７０度を超える。３番目の一般的な測定法は、脛骨の種子骨の位置である。外転外反母趾では、第１中足骨は種子骨の内側にはずれ、見かけ上の外側への脱臼を引き起こす。第１中足骨の中央軸線を通して引いた線に対する脛骨の種子骨の位置が、脛骨の種子骨の位置を決める。
【０００７】
内反母趾は、母趾（足の親指）の基節骨が第２趾から外側に向く、第１中足指節関節の異常である。これにより、足の親指が内側に偏る（足の親指が身体の中線に向かって傾く）という結果になる。内反母趾の発症における一般的な変形力は、母趾外転筋である。内反母趾の患者では、母趾外転筋が機械的に優位に立ち、母趾を内側に引っ張り、中足骨の先端を外側に向ける。
【０００８】
強直母趾は、第１中足指節関節の可動域の制限をもたらす、第１中足指節関節の異常である。普通は、第１中足指節関節の可動域は、平均すると約５５度から約７５度である。強直母趾の患者では、この可動域が減少する。可動域が約５度より小さくなった場合、この状態を一般的に強剛母趾（足の親指のこわばり）と呼ぶ。
【０００９】
強直母趾は、機能性または構造性の可能性がある。機能性の強直母趾は、体重負荷のある間にのみ第１中足指節関節の可動域の制限を示す。一方、構造性の強直母趾は、体重負荷のある間も体重負荷のない間も第１中足指節関節の可動域の制限を示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、様々な第１中足指節関節の異常を、神経筋毒素を用いて、治療することができる。例えば、一実施形態では、外転外反母趾の症状を軽減するのに十分な量の毒素を患者に投与することにより、外転外反母趾を治療することができる。好ましい態様では、毒素を、筋肉内注射により、好ましくは母趾内転筋中に投与することができる。最も好ましくは、毒素を、横および斜めの母趾内転筋の２つの筋腹の両方に注射することができる。さらに、毒素を、足の親指の伸展に関与する、足の短指伸筋に投与することができる。
【００１１】
別の一実施形態では、内反母趾の症状を軽減するのに十分な量の毒素を投与することにより、内反母趾を治療することができる。好ましい態様では、毒素を、筋肉内注射により、好ましくは母趾外転筋中に投与することができる。
【００１２】
別の一実施形態では、第１中足指節関節の可動域を増大させるのに十分な量の毒素を投与することにより、強直母趾（または、重症の症例では、強剛母趾）を治療することができる。好ましい態様では、毒素を、筋肉内注射により、好ましくは足の短母指屈筋中に投与することができる。最も好ましくは、毒素を、足の短母指屈筋の内側および外側の筋腹の両方に注射することができる。
【００１３】
本発明により治療することができる、第１中足指節関節の他の異常は、外傷、種子骨の障害、および他の第１中足指節関節の障害を含むことができる。
【００１４】
毒素は、筋肉と神経の間の接合を妨害することができる神経筋毒素のいずれであってもよい。好ましい態様では、神経筋毒素は、アセチルコリン放出の阻害物質である。例えば、好ましくは、ボツリヌス毒素などのクロストリジウム属の菌の毒素を用いることができる。現在、Ａ型からＧ型までと呼ばれる７つの既知のボツリヌス毒素の血清型が存在する。現在最も好まれる神経筋毒素は、一般に、Ａ型ボツリヌス毒素である。
【００１５】
上述したように、毒素を投与する好ましい方法は、筋肉内注射によるものである。例えば、この実施形態の好ましい態様では、針を標的とする筋肉中に挿入し、毒素を筋肉中に注射し、必要に応じて、繰り返して所望の量の毒素を筋肉に送達することができる。この実施形態のさらに好ましい態様では、注射に最適の部位を決定するために、電気的な刺激を用いることができる。毒素を投与する他の方法も用いることができる。
【００１６】
別の一実施形態では、この方法は、場合により、毒素が投与された筋肉に対向する筋肉を刺激することをさらに含む。
【００１７】
別の一実施形態では、この方法は、場合により、毒素が投与された後、姿勢を維持するために足を固定することをさらに含む。処置後の固定を、対立筋の電気的刺激と共に用いることができることがさらに企図される。
【００１８】
別の一実施形態では、足の手術を受ける間、患者に毒素を投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、神経筋毒素を使用することにより、第１中足指節関節の異常を治療する方法に関する。本発明の実施は、関節異常の症状を軽減するのに十分な量の毒素を患者に投与することを伴う。好ましい態様では、毒素を筋肉内注射により投与することができる。少量の神経筋毒素を筋肉内に注射することにより、脱神経と同様の効果を誘発し、用量依存的な筋緊張の低下、およびそれに続く筋肉の萎縮をもたらす。
【００２０】
毒素は、筋肉と神経の間の接合を妨害することができる神経筋毒素のいずれであってもよい。好ましい態様では、毒素は、ボツリヌス毒素、またはそのアセチルコリン放出阻害効果を模倣するタンパク質などの、アセチルコリン放出の阻害物質である。現在、Ａ型からＧ型までと呼ばれる７つの既知のボツリヌス毒素の血清型が存在する。他の有用な可能性のある毒素としては、それらに限定されないが、破傷風毒素、テトロドトキシン、ディフィシル毒素、ブチリカム毒素、および様々な動物の毒液などがある。ブドウ球菌のα毒素も、骨格筋の可逆性の弛緩性麻痺を誘発することが示されているので、用いることができる（Ｈａｒｓｈｍａｎら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、第６２巻、第４２１〜４２５頁、１９９４年）。
【００２１】
組換え型神経筋毒素、合成神経筋毒素、および誘導体の神経筋毒素も、本発明によって企図される。例えば、これらの天然毒素の作用を模倣する、組換えＤＮＡ技術を用いて産生されたタンパク質を用いることができる。適切な毒素は、当技術分野でよく知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏのタンパク質合成技術を用いて合成製造したタンパク質も含むことができる。合成製造した神経毒素はまた、酵素的または化学的処理、およびそれ自体が神経毒性である部分との結合または誘導体化などの様々な操作によって神経毒性になった物質を含むものとする。したがって、本発明と関連して用いるための毒素には、自然に存在する毒素および他の既知の毒素の誘導体が含まれる。「誘導体」は、親の化学物質とわずかに異なるが、その化学物質の生物学的作用と類似した、または実質的に類似した生物学的作用を依然として有する化学物質を意味する。例えば、適切な毒素の誘導体は、当技術分野でよく知られているように、修飾されたアミノ酸側鎖を有する神経毒素成分を含むことができる。
【００２２】
本発明はまた、神経筋毒素のフラグメント、サブユニット、およびキメラの形態の誘導体を用いることができることも企図している。例えば、ボツリヌス毒素は、２つのジスルフィド結合により結合された１本の重鎖および１本の軽鎖からなる。ジスルフィド結合を切断することにより、サブユニットを分離し、安定剤または毒性増強剤など、他の部分と結合させることができる。他のサブユニットまたは毒性物質と再結合させれば、本発明において使用するのに適した生物学的に活性なキメラを生成することができる。毒素のフラグメント、例えば、神経毒性活性および／または生物学的活性を保持する神経毒素の部分を用いることもできる。
【００２３】
本発明はまた、現在知られている神経筋毒素とアミノ酸配列の相同性および／または同一性が共通している神経毒性物質を用いることができることも企図している。さらに、毒素の混合物も、好ましくは、そのような混合物が単一の毒素を用いるよりも長時間持続する作用をもたらすように選択される場合に、用いることができる。
【００２４】
現在好ましい毒素はボツリヌス毒素であり、最も好ましくは、Ａ型ボツリヌス毒素である。Ａｌｌｅｒｇａｎ（ＢＯＴＯＸ）およびＩｐｓｅｎ（ＤＹＳＰＯＲＴ）から市販されているＡ型ボツリヌス毒素は、現在ＦＤＡにより頸部ジストニア、眼瞼痙攣、斜視、および皺用に認可されている、人工的に生産された神経筋麻痺性薬剤である。筋肉内に注射されると、ボツリヌス毒素は神経末端に結合し、放出されるアセチルコリンから神経を遮断する。その結果、筋肉は収縮することができず、効果的に弛緩する。Ｂ型ボツリヌス毒素は、ＭＹＯＢＬＯＣの商標で市販されており、臨床的に安全で、多くの神経筋の病気を治療するのに効果的であることも示されている。Ｆ型ボツリヌス毒素の使用も、商業化に向けて研究されている。
【００２５】
筋肉の弛緩の度合いは、投与量を変化させることにより、投与方法または投与部位を変化させることにより、および投与頻度により調節することができる。
【００２６】
患者に投与される毒素の用量は、病気の重症度（例えば、治療を必要とする領域の大きさ、患者の年齢および大きさ、ならびに毒素の効力）に依存する。毒素の１ユニット（Ｕ）は、それぞれが１８〜２０グラムの体重のメスのスイスウェブスターマウスに腹腔内注射した時のＬＤ５０と定義される。典型的には、患者に投与される用量は、約１ユニットから約１０００ユニットであることができる。一実施形態では、Ａ型ボツリヌス毒素についての現在好ましい投与量は、約５０ユニットから約３００ユニットである。このような最大量は、眼瞼痙攣およびジストニアの治療に使用される投与量（１０〜１５０Ｕ）を大きく上回るが、ヒトに対する致死量（約３０００Ｕと推定されている）を十分に下回っている。最も好ましくは、Ａ型ボツリヌス毒素の投与量の範囲は、約７５ユニットから約１００ユニットである。当業者であれば、他の神経筋毒素について適当な投与量を知っているか、または過度の実験を行わずに容易に決定することができる。
【００２７】
神経筋毒素の効果は遅れて出ることがあるので、処置後の患者のモニタリングを用いて、毒素のさらなる投与が必要かどうかを決定できることがさらに企図される。例えば、外転外反母趾の場合には、中足骨間の角度、母趾の外転角度、および／または、脛骨の種子骨の位置の処置前と処置後の測定値の比較を用いて、さらなる治療が必要かどうかを決定することができる。この実施形態の現在好ましい態様では、このような処置後の患者のモニタリングを、最初の処置の後、約３〜６週目に行うことができる。このようなモニタリングにより、さらなる治療が必要であることが明らかになった場合に、必要に応じて、毒素を再投与することができる。
【００２８】
Ａ型ボツリヌス毒素の効果は、患者にもよるが、一般に、約３ヶ月から約６ヶ月間持続する。症状が再発した場合は、必要に応じて、毒素を再投与することができる。他の神経筋毒素について投与する頻度を、当業者は、ごく普通の実験を用いて決定することができる。
【００２９】
上記のように、選択された毒素を投与する好ましい方法は、標的とする筋肉への注射によるものである。筋肉内注射は、任意の適切な注射器具を用いて行うことができる。例えば、３ｃｃのツベルクリンシリンジに２７ゲージの針を用いて、毒素を筋肉中に直接送達することができる。ニードルレス注入システムを用いて、毒素を標的とする筋肉中に注入することもできる。
【００３０】
あるいは、当業者であれば、毒素を投与するのに適した他の技術を決定することができる。例えば、経皮送達システムを用いて、必要に応じて、毒素を投与することができる。さらに、足の手術の間に毒素を投与することができ、この場合、手術中に標的とする場所に毒素を送達するのに適したあらゆる技術を用いることができる。
【００３１】
筋肉内注射により投与される場合、当業者であれば、毒素を注射するのに適した技術を決定することができる。この実施形態の現在好ましい態様では、電気的刺激を用いて、注射に最適の部位を決定することができる。例えば、電極に接続された挿入可能な針を、皮膚を通して、標的とする筋肉内に挿入することができる。この針電極を、次いで、標準的な電気的刺激ユニットの刺激プローブに接続することができる。針が筋肉中へ進むにつれ、運動反応を誘発するために、電気的な刺激が与えられる。刺激された筋肉は収縮することにより反応するので、針が標的とする筋肉中の適切な位置にあることを確認するのに、視覚による確認を用いることができる。
【００３２】
例えば、内反母趾を治療するために毒素を筋肉内注射により投与しようとする場合、母趾外転筋は、好ましくは、足の内側の面で触診することができ、針電極は、内側の皮膚から、母趾外転筋の中央の筋腹中に向けて配置することができる。ひとたび運動反応が誘発されると（母趾の内転）、毒素を注射することができる。
【００３３】
当業者であれば、筋肉内注射を用いる場合、毒素を注射するのに適した他の技術を知っているか、または容易に確かめることができる。例えば、注射する筋肉によって、注射するのに最適な部位を決定するために、筋電図検査法を単独で、または電気的刺激と組み合わせて用いることができる。あるいは、当業者は、最適な注射部位を解剖学的に決定することができることもある。さらに、当業者であれば、ある場合には、毒素を最適に及ばない次善の部位に投与する理由があることを理解するであろう。いずれの場合でも、十分な毒素を標的とする場所に送達するために、このプロセスを必要に応じて繰り返すことができる。
【００３４】
別の一実施形態では、この方法は、場合により、毒素が投与された筋肉に対向する筋肉を刺激することをさらに含む。ほとんどの場合、このようなさらなる刺激は不必要である。用いる場合には、対向する筋肉の刺激は、対向する筋肉に電気的な衝撃を加えるための標準的な電気的な筋肉刺激装置を用いて達成することができる。例えば、外転外反母趾の場合には、好ましくは母趾外転筋の運動点上に電極パッドを配置し、低電圧の刺激を加えて筋肉の収縮を引き起こすことにより、刺激を加えることができる。最も好ましくは、神経筋毒素の投与の後で、必要に応じて、対向する筋肉の刺激を患者が行うことができる。例えば、この実施形態の現在好ましい態様では、患者に、追跡調査（フォローアップ）を受ける前に、毎日、対向する筋肉を刺激するように指示することができる。
【００３５】
別の一実施形態では、この方法は、場合により、毒素が投与された後、位置を維持するために足を固定することをさらに含む。第１中足指節関節の異常についての矯正的な処置の後、位置を維持するために固定を使用することは当技術分野においてよく知られている。例えば、副木、矯正靴、リッジ底靴（ｒｉｄｇｅｄ  ｓｏｌｅ  ｓｈｏｅ）、ギプス、ガーゼ、テープなどを用いて、毒素の投与後に、足を固定することができる。この実施形態の現在好ましい態様では、毒素を投与した後に、標準的な副木を足の上に配置することができる。例えば、外転外反母趾の場合には、好ましくは、患者に、フォローアップを受ける前に、毎晩、足をバニオン副木の中に置くように指示することができる。
【００３６】
別の一実施形態では、固定を、対向する筋肉の電気的刺激と共に用いることができる。例えば、外転外反母趾の場合には、好ましくは、患者に、フォローアップを受ける前に、毎日、足をバニオン副木の中に置きながら、母趾外転筋を刺激するように指示することができる。
【００３７】
別の一実施形態では、患者の足の手術の間、患者に毒素を投与することができる。好ましい態様では、関節の異常の手術の間、好ましくは最初の外科治療が行われた後に、標的とする筋肉に毒素を投与することができる。例えば、外転外反母趾の場合には、好ましくは、第１中足指節関節の手術の間、好ましくは最初の外科治療が行われた後に、毒素を母趾内転筋中に筋肉内注射により投与することができる。
【実施例】
【００３８】
次に、以下の実施例を参照することにより本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
各実施例では、適切な領域に、ボツリヌス毒素を含む滅菌溶液（例えば、保存料を含まない０．９％滅菌食塩水に可溶化した１００ユニットのＢＯＴＯＸ）を注射した。注射する部位の決定は、ＤＩＧＩＳＴＩＭ  ＩＩＩ末梢神経／筋肉刺激装置、およびＩＮＯＪＥＣＴ針電極を用い、リード（ゲル電極）を患者の腿に配置して行った。
【００４０】
（実施例１）
外転外反母趾を患う女性患者を、Ａ型ボツリヌス毒素１００ユニットを用い、母趾内転筋中に毒素を直接注射して、治療した。ＩＮＯＪＥＣＴ針を第１および第２中足指節関節に近い方の足の背側の中央の第１間腔から配置し、針を母趾内転筋の横の筋腹の方向に進めながら２Ｈｚのパルスを出力することにより、注射部位の決定を行った。運動反応が誘発されると（母趾の脈動性外転）、母趾内転筋の横の筋腹中に毒素２５ユニットを注射した。次いで、針を一部後退させ、母趾内転筋の斜めの腕に向けて上向きに向け直し、運動反応が誘発される（母趾の内転）まで足底に進める。この時点で、斜めの母趾内転筋中に毒素７５ユニットを注射した。１週間以内に、外転外反母趾の症状は著しく軽減した。
【００４１】
患者を注射後４１日間経過観察し、患者の経過をモニターするために、処置前後のＸ線写真の測定を行った。処置前、患者の中足骨間の角度は１４度、脛骨の種子骨の位置は４、および母趾外転角度は２０度を示していた。注射後２４日目、患者の中足骨間の角度は１０度にまで減少し、脛骨の種子骨の位置は３、および母趾外転角度は１０度であった。注射後４１日目、患者の中足骨間の角度は９度にまでさらに減少し、脛骨の種子骨の位置は２、および母趾外転角度は７度であった。４１日間、患者の外転外反母趾に関連する以前の症状の報告はなかった。
【００４２】
（実施例２）
強直母趾を患う女性患者を、Ａ型ボツリヌス毒素１００ユニットを用い、短母趾屈筋中に毒素を直接注射して、治療した。ＩＮＯＪＥＣＴ針を近接する中央の第１間腔で足の背側から皮膚を通して配置し、針を短母趾屈筋の横の筋腹の方へ足底の中央の方向に進めながら刺激を加えることにより、注射部位の決定を行った。第１中足指節関節の足底の屈曲の運動反応で位置が確認されると、短母趾屈筋の横の筋腹中に毒素５０ユニットを注射した。次いで、筋肉を触診することができる足の内側面を通して、針を、短母趾屈筋の中央の筋腹に接近させた。針を、およその第１中足骨のレベルから、第１中足指節関節の足底の屈曲の運動反応が誘発されるまで、横に進めた。この時点で、短母趾屈筋の中央の筋腹中に毒素５０ユニットを注射した。
【００４３】
３日以内に、強直母趾の症状は著しく軽減した。治療前、患者の第１中足指節関節の可動域は３０度を示し、可動域で疼痛があった。注射１週間後、患者の第１中足指節関節の可動域は５０度を示し、可動域の終わりで疼痛はなかった。６週目に、患者の第１中足指節関節の可動域は５５度を示し、可動域で、または可動域の終わりで疼痛はなかった。
【００４４】
本発明の特定の形態を記載してきたが、本発明は、その精神および範囲から逸脱せずに、他の特定の形態で実施できることは明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月8日(2006.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外転外反母趾、内反母趾、強直母趾、または強剛母趾を治療するための薬物の調製における神経筋毒素の使用。
【請求項２】
前記異常が外転外反母趾である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記神経筋毒素がボツリヌス毒素である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記神経筋毒素がＡ型ボツリヌス毒素である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
薬物の単位投与量が、約５０ユニットから約３００ユニットの間のＡ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記神経筋毒素がＢ型ボツリヌス毒素である、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
前記神経筋毒素が毒素の混合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記異常が、母趾内転筋の力学的優位と関連する、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記異常が、母趾外転筋の力学的優位と関連する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記異常が、短母趾屈筋の力学的優位と関連する、請求項１に記載の使用。
【国際調査報告】
2007522240.tif 000002
2007522240.tif 000003
2007522240.tif 000004