(57)【要約】ＭＣ４−Ｒ作用薬として機能しうる、小分子グアニジン構造を含有する、各種分子を提供する。これら化合物は、患者に投与することにより、ＭＣ４−Ｒが関係する病気の処置に有用である。化合物は構造ＩＡ、ＩＢ、ＩＣを有し、その意味は本願明細書の中で定義されている。本発明は、血液灌流量が多い組織、たとえば脳、肝臓、腎臓および心臓における化合物のｔ１／２値が、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５時間未満である化合物を提供する。いくつかのそのような実施例において、化合物を投与した患者のｔ１／２値は約４時間以下である。
2007501861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ：
【化１】
2007501861.tif 000290
の化合物、およびこれらの薬学的に受容可能な塩、これらの立体異性体、これらの互変異性体、これらの水和物、またはこれらの溶媒和物であって、
ここで、
Ｚ１は、ＣＲ４またはＮより選択され；
Ｚ２は、ＣＲ５またはＮより選択され；
Ｚ３は、ＣＲ６またはＮより選択され；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアルキル基より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、または、置換もしくは非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールカルボニル基、またはアリールカルボニル基より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、または、置換もしくは非置換の、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基より選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、または置換もしくは非置換の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、またはヘテロアリールアミノカルボニル基より選択され；
Ｗは、式ＩＩＡ；
【化２】
2007501861.tif 000291
の基であり；
Ｒ１’は、Ｈ、または置換もしくは非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基より選択され；
Ｒ２’は、Ｈ、または置換もしくは非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基より選択され；
ここで、Ｒ１’およびＲ２’の少なくとも一つは、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基であり；
Ｒ３’は、Ｈ、または置換もしくは非置換の、アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基より選択され；
Ｒ４’は、Ｈ、または置換もしくは非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、またはヘテロアリールアルキル基より選択される、
化合物、およびこれらの薬学的に受容可能な塩、これらの立体異性体、これらの互変異性体、これらの水和物、またはこれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１’またはＲ２’の一方が、置換もしくは非置換のピロリジニルアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１’またはＲ２’の一方が、置換もしくは非置換のピロリジニルメチル基であるか、または置換もしくは非置換のピロリジニルエチル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が、ＣＲ４基であり、Ｚ２が、ＣＲ５基であり、Ｚ３が、ＣＲ６基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３’が、置換もしくは非置換の、シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、またはアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、２，４−二置換フェニルエチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、または（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
【請求項１０】
式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ：
【化３】
2007501861.tif 000292
の化合物、およびこれらの薬学的に受容可能な塩、これらの立体異性体、これらの互変異性体、これらの水和物、またはこれらの溶媒和物であって、
ここで、
Ｚ１は、ＣＲ４またはＮより選択され；
Ｚ２は、ＣＲ５またはＮより選択され；
Ｚ３は、ＣＲ６またはＮより選択され；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアルキル基より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、または、置換もしくは非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールカルボニル基、またはアリールカルボニル基より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、または、置換もしくは非置換の、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアルキル基より選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、または置換もしくは非置換の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、またはヘテロアリールアミノカルボニル基より選択され；
Ｗは、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ；
【化４】
2007501861.tif 000293
の基であり；
ここで、Ｒ１’およびＲ２’は、それらが結合する窒素と一緒になって、結合して、複素環式環を形成し、該複素環式環は、置換もしくは非置換の、アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはアルキルチオアルキル基より選択される少なくとも一つの基で置換された複素環式環であり；
Ｒ３’は、Ｈ、または置換もしくは非置換の、アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基より選択され；
Ｒ４’は、Ｈ、または置換もしくは非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、またはヘテロアリールアルキル基より選択される；
化合物、およびこれらの薬学的に受容可能な塩、これらの立体異性体、これらの互変異性体、これらの水和物、またはこれらの溶媒和物。
【請求項１１】
前記複素環式環が、Ｒ１’およびＲ２’によって形成され、それらが結合する窒素が、置換されたピペラジンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ピペラジンが、以下：フェニルアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、−アルキル−ＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、またはテトラヒドロフラニルアルキル基より選択される基で置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記複素環式環が、Ｒ１’およびＲ２’によって形成され、それらが結合する窒素が置換ピペリジンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ピペリジン化合物が、以下：フェニルアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、−アルキル−ＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロフラニルアルキル基より選択される基で置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１が、ＣＲ４基であり、Ｚ２がＣＲ５基であり、Ｚ３がＣＲ６基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、多環式シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、またはアリール基より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、２，４−二置換フェニルエチル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、または（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
【請求項２１】
ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置する方法であって、投与の必要な被験体に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記疾患が、肥満症またはＩＩ型糖尿病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置する方法であって、投与の必要な被験体に、請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記疾患が、肥満症またはＩＩ型糖尿病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置するための医薬の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
前記ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患が、肥満症またはＩＩ型糖尿病である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置するための医薬の調製における、請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患が、肥満症またはＩＩ型糖尿病である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
式ＶＡ、ＶＢ：
【化５】
2007501861.tif 000294
の化合物、これらの混合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアルキル基より選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはシクロアルキルアミノ基より選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、または置換もしくは非置換の、アルコキシ基、またはアルキル基より選択され；
Ｒ１’およびＲ２’は、それらが結合する窒素と一緒に、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基を形成し；そして
Ｒ３’は、置換もしくは非置換のシクロアルキル基より選択される；
化合物、これらの混合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、全てＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３’が、置換もしくは非置換の多環式シクロアルキル基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３’が、式ＶＩＩＩ：
【化６】
2007501861.tif 000295
の置換もしくは非置換の多環式シクロアルキル基である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアリールアルキル基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、置換フェニルエチル基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、４−置換フェニルエチル基であるか、または２，４−二置換フェニルエチル基である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基より選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、または（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のへテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、置換もしくは非置換の、ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、さらに置換されていても置換されていなくてもよい、式：
【化７】
2007501861.tif 000296
のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３が、さらに置換されていても置換されていなくてもよい、式：
【化８】
2007501861.tif 000297
のアリール基またはシクロアルキル基より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１’およびＲ２’は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換のピペラジニル基を形成する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１’およびＲ２’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジニル基を形成し、該ピペラジニル基は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基より選択される少なくとも一つの基で置換される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１’およびＲ２’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジニル基を形成し、該ピペラジニル基は、該ピペラジニル基が、さらに置換され得るピペラジノンであるようなカルボニル基を少なくとも一つ含む、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１’およびＲ２’は、それらが結合する窒素と一緒になって、さらに置換され得る式：
【化９】
2007501861.tif 000298
のピペラジノンを形成する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１’およびＲ２’は、それらが結合する窒素と一緒になって、式：
【化１０】
2007501861.tif 000299
のピペラジノンを形成する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１’およびＲ２’は、それらが結合する窒素と一緒になって、式：
【化１１】
2007501861.tif 000300
のピペラジノンを形成する、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１’およびＲ２’は、それらが結合する窒素と一緒になって、式：
【化１２】
2007501861.tif 000301
のピペラジニル基を形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、式：
【化１３】
2007501861.tif 000302
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、式：
【化１４】
2007501861.tif 000303
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、式：
【化１５】
2007501861.tif 000304
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、式：
【化１６】
2007501861.tif 000305
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、式：
【化１７】
2007501861.tif 000306
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、式：
【化１８】
2007501861.tif 000307
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、式：
【化１９】
2007501861.tif 000308
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、式：
【化２０】
2007501861.tif 000309
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が、式：
【化２１】
2007501861.tif 000310
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、式：
【化２２】
2007501861.tif 000311
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、式：
【化２３】
2007501861.tif 000312
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、式：
【化２４】
2007501861.tif 000313
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物が、式：
【化２５】
2007501861.tif 000314
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が、式：
【化２６】
2007501861.tif 000315
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が、式：
【化２７】
2007501861.tif 000316
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６４】
前記化合物が、式：
【化２８】
2007501861.tif 000317
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物が、式：
【化２９】
2007501861.tif 000318
の化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６６】
請求項２９〜６５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項６７】
請求項２９〜６５のいずれか１項に記載の化合物を、投与の必要な被験体に投与する工程を包含する、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置する方法。
【請求項６８】
前記疾患が、肥満症またはＩＩ型糖尿病である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が、高血液灌流を有する組織で３５時間未満のｔ１／２値を示す、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記高血液灌流を有する組織が、脳、肝臓、腎臓または心臓より選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
式ＶＩＩＡ、ＶＩＩＢ：
【化３０】
2007501861.tif 000319
の化合物、これらの混合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアルキル基より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、または、置換もしくは非置換の、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アミノシクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基より選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、または置換もしくは非置換の、アルコキシ基、もしくはアルキル基より選択され；
Ｒ３’は、Ｈ、または置換もしくは非置換の、アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基より選択され；そして
Ｙは、式：
【化３１】
2007501861.tif 000320
の部分より選択され、
ここで、
Ｒ１’は、置換もしくは非置換のアルキル基より選択され；
Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ５’は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基より独立に選択され；
Ｒ６’は、置換もしくは非置換のアルキル基より選択されるか；または
Ｒ５’およびＲ６’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を形成し；そして
Ｒ７’は、ＣＮ、または置換もしくは非置換の、アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基から選択される、
化合物、これらの混合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項７２】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６’が、全てＨである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３’が、置換もしくは非置換の多環式シクロアルキル基である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ３’が、置換もしくは非置換の、式ＶＩＩＩ：
【化３２】
2007501861.tif 000321
の多環式シクロアルキル基である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアリールアルキル基である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１が、置換フェニルエチル基である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１が、４−置換フェニルエチル基または２，４−二置換フェニルエチル基である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１が、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基より選択される、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ３’が、置換もしくは非置換のへテロシクリル基、または置換もしくは非置換のへテロアリール基より選択される、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ３が、置換もしくは非置換の、ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基より選択される、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１が、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、または（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基より選択される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ３が、さらに置換されていても置換されていなくてもよい、式：
【化３３】
2007501861.tif 000322
のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基より選択される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ３が、さらに置換されていても置換されていなくてもよい、式：
【化３４】
2007501861.tif 000323
のアリール基、シクロアルキル基またはアミノシクロアルキル基より選択される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｙが、以下：
【化３５】
2007501861.tif 000324
より選択される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｙが、以下：
【化３６】
2007501861.tif 000325
より選択される、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項７１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を含有する薬学的処方物。
【請求項８７】
ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置する方法であって、投与の必要な被験体に、請求項７１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８８】
前記疾患が、肥満症またはＩＩ型糖尿病である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記化合物が、高血液灌流を有する組織で３５時間未満のｔ１／２値を示す、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記高血液灌流を有する組織が、脳、肝臓、腎臓または心臓より選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置するための医薬の調製における、請求項２９〜６６または請求項７１〜８５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９２】
前記ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患が、肥満症またはＩＩ型糖尿病である、請求項９１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）作用薬およびそれらの製造法に関する。特に、本発明は、患者に投与した場合に生体蓄積性が低いキナゾリノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
メラノコルチンは、プロオピオメラノコルチンの翻訳後の過程で形成されるペプチド産生物であり、多様な生理活性を有することが知られている。天然メラノコルチンには、タイプが異なるメラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ）やＡＣＴＨなどがある。これらのうち、α−ＭＳＨおよびＡＣＴＨが主要な内因性メラノコルチンと考えられている。
【０００３】
メラノコルチンは、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーであるメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒｓ）を通して作用を発現する。受容体には少なくとも５種類の異なるサブタイプが知られている（ＭＣ１−Ｒ〜ＭＣ５−Ｒ）。ＭＣ１−Ｒは毛髪および皮膚の色素形成に関係している。ＭＣ２−Ｒは、副腎におけるステロイド合成に対するＡＣＴＨの作用に関係している。ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒは主に脳内で発現される。ＭＣＲ−５は、外分泌腺に関与していると考えられている。
【０００４】
メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）は、７回膜貫通型受容体である。ＭＣ４−Ｒは、視覚および感覚情報の流れを調節すること、全身運動制御過程を調整すること、および／または心臓への流出を変調することに関与している可能性がある（Ｋ．Ｇ．Ｍｏｕｎｔｊｏｙほか、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５７：１２４８〜１２５（１９９２））。過食症、高インスリン血症および高血糖症に関連する成人発症型肥満症を発現するマウスでこの受容体が遺伝子ターゲッティングによって不活性化したことは重要な意味を持つ（Ｄ．Ｈｕｓｚｎａｒほか、Ｃｅｌｌ，８８（１）：１３１〜４１（１９９７））。さらに、勃起障害、心臓血管障害、ニューロンの損傷または障害、炎症、発熱、認知症および性行動障害などの疾患でもＭＣ４−Ｒの関与が示唆されている（Ｍ．Ｅ．ＨａｄｌｅｙおよびＨａｓｋｅｌｌ−Ｌｕｅｖａｎｏ，Ｔｈｅ  ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８８５；１（１９９９））。
【０００５】
さらに、内因性ＭＣ４−Ｒ拮抗物質との関連で得られた所見から、ＭＣ４−Ｒは内因性エネルギー調節に関係していることが示唆されている。たとえば、アグーティタンパク質は通常皮膚に発現され、色素沈着に関与する皮膚ＭＣ受容体の拮抗物質である（Ｍ．Ｍ．Ｏｌｌｍａｎｎほか、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７８；１３５−１３８（１９９７））。しかしマウスにおけるアグーティタンパク質が過剰発現すると、ＭＣ１−Ｒの拮抗作用によって被膜は黄色に着色する一方、ＭＣ４−Ｒの拮抗作用によって摂食が亢進し、体重が増加する（Ｌ．Ｌ．Ｋｉｅｆｅｒほか、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６：２０８４〜２０９０（１９９７）；  Ｄ．Ｓ．Ｌｕほか、Ｎａｔｕｒｅ，３７１：７９９〜８０２（１９９４））。アグーティタンパク質のホモローグであるアグーティ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）はＭＣ４−Ｒと拮抗するが、ＭＣ１−Ｒとは拮抗しない（Ｔ．Ｍ．Ｆｏｎｇほか、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ、２３７：６２９〜６３１（１９９７））。ＡＧＲＰをマウスに投与すると、摂食が亢進し肥満症が誘発されるが、色素沈着に変化は見られない（Ｍ．Ｒｏｓｓｉほか、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３９：４４２８〜４４３１（１９９８））。上記のことと合わせて、本研究で得られた結果は、ＭＣ４−Ｒがエネルギー調節に関与していることを示唆しており、このことから、この受容体が肥満症処置する合理的な薬物の設計目標であると確信するに至った。
【０００６】
ＭＣ４−Ｒおよび肥満症および摂食の病理におけるＭＣ４−Ｒの役割との関連で、ＭＣ４−Ｒの作動薬または拮抗薬として働く化合物および組成物に関する報告が、先行技術として含まれる。たとえば、米国特許第６，０６０，５８９号には、メラノコルチン受容体のシグナル活性を変調することができるポリペプチドが記載されている。さらに、米国特許第６，０５４，５５６号および第５，７３１，４０８号には、ＭＣ４−Ｒ受容体に対する作動薬および拮抗薬のファミリーとして、環状構造を有するヘプタペプチドのラクタムが記載されている。ＷＯ第０１／１０８４２号には多様な構造を有する、ＭＣ４−Ｒと結合する化合物と、ＭＣ４−Ｒが関係する障害の処置にそのような化合物を使用する方法が記載されている。こうした化合物のなかに、アミジンおよびグアニジンを含有するアレーンおよびヘテロアレーンが記載されている。
【０００７】
ＭＣ４−Ｒ拮抗活性を有する化合物として他にも様々な種類の化合物が記載されているたとえば、ＷＯ第０１／７０７０８号およびＷＯ第００／７４６７９号にはＭＣ４−Ｒ拮抗物質としてピペリジン化合物および誘導体が記載されている。それに対して、ＷＯ第０１／７０３３７号およびＷＯ第９９／６４００２号にはＭＣ−Ｒ拮抗物質としてスピロピペリジン誘導体が開示されている。また別の公知メラノコルチン受容体作動薬として、アミノ酸残基、そして特にトリプトファン残基を有する芳香族系アミノ化合物がＷＯ第０１／５５１０６号に開示されている。同様の作動薬は、ＷＯ第０１／０５５１０７号にも開示されており、そのような物質として三級アミド基または三級アミノ基を含む芳香族アミノ化合物が記載されている。最後に、ＷＯ第０１／０５５１０９号には、芳香族アミンを含み、概括的には含窒素アルキルリンカーで分離されたビスアミドタイプのメラノコルチン受容体作動薬が開示されている。
【０００８】
様々な生物活性を有するグアニジン含有化合物も先行技術において公知である。たとえばＳａｔｏｈらに付与された米国特許第４，７３２，９１６号には抗腫瘍薬として有用なグアニジン化合物が開示されており、Ｓｃｈｎｕｒらに付与された米国特許第４，８７４，８６４号、米国特許第４，９４９，８９１号および米国特許第４，９４８，９０１号、ならびにＥＰ第０３４３  ８９４号には、プロテアーゼ阻害剤として有用なグアニジン化合物、抗プラスミン剤および抗トロンビン剤として有用なグアニジン化合物が開示されており、Ｏｋｕｙａｍａらに付与された米国特許第５，３５２，７０４号には抗ウイルス剤として有用なグアニジン化合物が開示されている。その他の文献にもグアニジン含有化合物が開示されている。たとえばＧｅｎｔｉｌｅらに付与された米国特許第６，０３０，９８５号には、発作、精神分裂症、不安症および痛みの処置および酸化窒素シンセターゼの阻害に有利な条件を阻止するために有用なグアニジン化合物が開示されている。Ｃｈｅｎらに付与された米国特許第５，９５２，３８１号にはαｖβ３の選択的阻害または拮抗に使用するある種のグアニジン化合物が開示されている。
【０００９】
Ｒａｓｍｕｓｓｅｎに付与された米国特許第４，２１１，８６７号には、抗分泌活性および抗高血糖活性を有するとして、グアニジンの様々な、完全に飽和した５員環、６員環、および７員環１−アザ炭素環−２−イリデン誘導体が開示されている。心臓血管症の処置に対してもこのような化合物が有用であると開示されている。Ｍａｃｄｏｎａｌｄらに付与された米国特許第５，８８５，９８５号には、炎症を処置する治療に有用であるとして別のグアニジン誘導体が開示されている。ＷＯ第０２／１８３２７号には、各種グアニジノベンザミドが、ＩＩ型糖尿病および肥満症の処置に有用であるとして開示されている。
【００１０】
米国特許第２００４／００１９０４９号として２００４年１月２９日に公告された米国特許出願第１０／４４４，４９５号、、ＷＯ第０３／０９９８１８号として２００３年１２月４日に公告された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６４４２、仮出願第６０／３８２，７６２号、第６０／４４１，０１９号、第６０／４７３，３１７号、第６０／５２３，３３６号、および第６０／５２４，４９２号、には、各種キナゾリノン化合物の合成が公開されており、これらはそれぞれ参照することにより、ここに前文を記述したものとして、あらゆる目的のために、その全体をここに組み込む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
最近、ＭＣ４−Ｒに対する拮抗物質活性を示す各種化合物が開示されているが、ＭＣ４−Ｒが関係する病気や病的状態の処置に使用可能な新規化合物および医薬組成物に対する要求は依然として存在している。さらに、望ましい薬理学的性質を有する化合物、たとえば患者に投与する場合、生体蓄積性が少ない化合物に対する要求も依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、小さい分子でかつ、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ作動薬を提供する。たとえば、本発明の実施態様の一つによれば、式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ：
【００１３】
【化３７】
2007501861.tif 000003
（式中、
Ｚ１はＣＲ４およびＮからなる群から選択され、
Ｚ２はＣＲ５およびＮからなる群から選択され、
Ｚ３はＣＲ６およびＮからなる群から選択され、
Ｒ１は置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルカルボニル基、およびアリールカルボニル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択され、
Ｗは式ＩＩＡまたはＩＩＢ；
【００１４】
【化３８】
2007501861.tif 000004
で表される基であり、
Ｒ１’は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換され、
Ｒ２’は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、
かつＲ１’およびＲ２’の少なくとも一方は置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ３’は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ４’は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）で表される化合物が提供される。
【００１５】
本発明は、本発明の第２の実施態様によって、式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ
（式中、
Ｚ１はＣＲ４およびＮからなる群から選択され、
Ｚ２はＣＲ５およびＮからなる群から選択され、
Ｚ３はＣＲ６およびＮからなる群から選択され、
Ｒ１は置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルカルボニル基、およびアリールカルボニル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択され、
Ｗは式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される基であり、
Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成し、その環は置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換されており、
Ｒ３’は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ４’は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）で表される化合物を提供する。
【００１６】
本発明によれば、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物が提供される。
【００１７】
本発明は、いくつかの実施例において、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＷが式ＩＩＡで表される化合物を提供する。いくつかのそのような実施例において、化合物は式ＩＡで表される。
【００１８】
本発明は、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＲ１’およびＲ２’の少なくとも一方が、たとえばピロリジニルメチル基またはピロジニルエチル基のようなピロリジニルアルキル基である化合物を提供する。
【００１９】
本発明は、さらに、式ＩＡおよびＩＣで表され、かつこれらの式のＲ３がＨである化合物を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＺ１がＣＲ４基であり、Ｚ２がＣＲ５基であり、Ｚ３がＣＲ６基である化合物を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｚ４、Ｚ５、またはＺ６の少なくとも一つはＦである。
【００２１】
本発明は、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＺ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも一つがＮである化合物を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｚ１はＮである。別のそのような実施例ではＺ２はＮである。
【００２２】
本発明は、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＲ３’が置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基およびアリール基からなる群から選択される化合物を提供する。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され化合物の別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。
本発明は、さらに式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物（式中、Ｒ１は、２，４−二置換フェニルエチル基である）を提供する。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基からなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基からなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基からなる群から選択される。
Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成したいくつかの実施例において、ヘテロ環は置換ピペラジンであり、別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジン環である。いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、置換または非置換フェニル基、−アルキル−ＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、またはテトラヒドロフラニルアルキル基から選択される基で置換される。
【００２３】
本発明は、さらに別の実施形態において、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物であって、かつＲ１が置換または非置換のアルケニル基、たとえば、置換もしくは非置換アリル基または置換もしくは非置換ビニル基である化合物を提供する。
さらに本発明は、式ＩＢで表される化合物であって、かつＲ２がＨである化合物も提供する。
【００２４】
本発明は、さらに別の実施形態において、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物であって、かつＲ３が置換または非置換アルケニル基、たとえば、置換もしくは非置換アリル基または置換もしくは非置換ビニル基である化合物を提供する。本発明は、いくつかの実施形態において、Ｒ３が置換または非置換ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、置換および非置換２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジン基、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
【００２５】
本発明は、さらに別の実施態様によれば、式ＶＡ、ＶＢ
【００２６】
【化３９】
2007501861.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、
Ｒ３は、置換または非置換アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基、から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、およびアルキル基から選択され、
Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ３’は、置換または非置換シクロアルキル基から選択される）で表される化合物、および両者の混合物を提供する。
【００２７】
本発明は、さらに別の実施態様によれば、式ＶＩＡ、ＶＩＢ
【００２８】
【化４０】
2007501861.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、または置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アミノシクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、およびアルキル基から選択され、
Ｒ３’は、Ｈ、または置換または非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択され、
Ｚは、下式：
【００２９】
【化４１】
2007501861.tif 000007
で表されるピペラジノンから選択され、そのピペラジノンは追加的に置換することができる））で表される化合物、および両者の混合物を提供する。
【００３０】
本発明は、さらに別の実施態様において、式ＶＩＩＡ、ＶＩＩＢ
【００３１】
【化４２】
2007501861.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、または置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アミノシクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２、および置換および非置換アルコキシ基、およびアルキル基から選択され、
Ｒ３’はＨ、または置換または非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択され、
Ｙは、下記構造式
【００３２】
【化４３】
2007501861.tif 000009
（上記構造式中、
Ｒ１’は、置換または非置換アルキル基から選択され、
Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、または置換または非置換アルキル基から選択され、
Ｒ６’は、置換または非置換アルキル基から選択され、またはＲ５’およびＲ６’は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ７’は、ＣＮまたは、置換または非置換アルキル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基から選択される）で表される構造から選択される）で表される化合物、および両者の混合物を提供する。
【００３３】
本発明によって提供される化合物には、さらにＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物が含まれる。
【００３４】
本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、すべてＨである）を提供する。
【００３５】
本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ３’が、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される）を提供する。さらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。
【００３６】
本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ３’は、置換または非置換多環シクロアルキル基である）を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３’は、式ＩＩで表される置換または非置換多環シクロアルキル基である化合物を提供する。
【００３７】
【化４４】
2007501861.tif 000010
本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、たとえば置換または非置換フェニルエチル基である）を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１は、置換フェニルエチル基、たとえば４−置換フェニルエチル基または２，４−二置換フェニルエチル基である。いくつかの実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、から選択される。
【００３８】
本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ３は、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基から選択される）を提供する。いくつかの実施例において、Ｒ３は、置換または非置換ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアジル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は下記構造式
【００３９】
【化４５】
2007501861.tif 000011
で表されるヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される。これらの基は追加的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。
【００４０】
式ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物の別の実施例において、Ｒ３は下記構造式
【００４１】
【化４６】
2007501861.tif 000012
で表されるヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される。これらの基は追加的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。
【００４２】
本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、およびＶＩＢ、で表される化合物を提供し、式中、Ｒ３は置換または非置換アリール基またはシクロアルキル基から選択される。たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ３は下記構造式
【００４３】
【化４７】
2007501861.tif 000013
で表されるアリール基またはシクロアルキル基から選択される。これらの基は追加的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。
【００４４】
本発明は、さらに、式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ３は置換または非置換アリール基、シクロアルキル基、またはアミノシクロアルキル基から選択される）を提供する。たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ３は下記構造式
【００４５】
【化４８】
2007501861.tif 000014
で表されるアリール基、シクロアルキル基、またはアミノシクロアルキル基から選択される。これらの基は追加的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。
【００４６】
本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ３は、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基またはシクロアルキルアミノ基から選択される）を提供する。たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ３は、たとえば置換または非置換シクロプロピルアミノ基；  置換または非置換ピペラジニルアルキル基、たとえばピペラジニルメチル基もしくはＮ−メチルピペラジニルメチル基；  またはピペリジニルアルキル基、たとえばピペリジニルメチル基もしくはピペリジニルエチル基などの基から選択される。
【００４７】
本発明は、さらに、式ＶＡおよびＶＢで表される化合物を供給する。式中、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ピペラジニル基を形成する。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’とＲ２’は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、少なくとも一つの基がフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基から選択される基で置換されたピペラジニル基を形成する。別の実施例において、Ｒ１’およびＲ２’は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になってピペラジニル基を形成する。この基は少なくとも一つのカルボニル基で置換されたピペラジノンである。ピペラジノンは、追加的に置換されてもよい。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’およびＲ２’は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、次式で表されるピペラジノンを形成する。ピペラジノンはさらに置換されてもよい。
【００４８】
【化４９】
2007501861.tif 000015
構造式ＩＡおよびＩＢで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、次式で表されるピペラジノンを形成し、ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚは次式で表されるピペラジノンである。
【００４９】
【化５０】
2007501861.tif 000016
いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’およびＲ２’は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、次式で表されるピペラジノンを形成するか、またはＺが次式で表されるピペラジノンである。
【００５０】
【化５１】
2007501861.tif 000017
本発明は、さらに、式ＶＡおよびＶＢで表される化合物を供給し、式中、Ｒ１’とＲ２’とは、互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、次式で表されるピペラジノンを形成する。
【００５１】
【化５２】
2007501861.tif 000018
本発明は、いくつかの実施例において、血液灌流量が多い組織、たとえば脳、肝臓、腎臓および心臓における化合物のｔ１／２値が、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５時間未満である化合物を提供する。いくつかのそのような実施例において、化合物を投与した患者のｔ１／２値は約４時間以下であり、またいくつかの実施例において、約３時間以下である。
【００５２】
本発明の別の実施態様によって、組成物、たとえば即時発明による化合物と製薬的に許容される担体とを含む処方薬または薬剤も提供されている。本発明は、さらに、ＭＣ４−Ｒが関係する病気の処置に使用する医薬または医薬調剤の調製における本発明の化合物の使用方法も提供する。いくつかの実施例におけるそのような病気は肥満症またはＩＩ型糖尿病である。
【００５３】
本発明の別の実施態様によって、ＭＣ４−Ｒが関係する病気の処置を必要とする患者に、即時発明の化合物または組成物を投与することを含む処置方法が提供されている。いくつかのそのような実施例において、本発明の化合物は、患者の組織および細胞質における生体蓄積性が低い。
【００５４】
一つの実施例において、即時発明の上記方法によって処置すべき病気は肥満症またはＩＩ型糖尿病である。
【００５５】
一つの実施例において、本発明の化合物または組成物は、鼻を通じて投与される。
【００５６】
一つの実施例において、本発明の化合物または組成物は、ヒトの患者に投与される。
【００５７】
本発明の別の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明によって明らかになろう。ただ、当業者であれば、ここに記述する詳細な説明によって、本発明の精神と範囲の中で様々な変更や改変が可能であることは明白であるため、本願では本発明の好ましい実施例を挙げつつも、詳細な説明および特定実施例は、図解によってのみ行われることを理解しなければならない。
【００５８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、新タイプの小さい分子、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）拮抗薬に関する。これらの化合物は組成物として調製することが可能であり、、ＭＣ４−Ｒの活性化に、あるいはＭＣ４−Ｒが関係する病気、たとえば肥満症、ＩＩ型糖尿病、勃起障害、多嚢胞性卵巣疾患、肥満症および糖尿病による合併症、あるいは肥満症および糖尿病が関係する合併症およびＸ症候群などの処置に有用である。
【００５９】
本明細書では一貫して、以下に挙げる定義を使用する。
【００６０】
アルキル基は、炭素原子が１個ないし約８個の直鎖または分枝アルキル基である。直鎖アルキル基は、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、およびオクチル基などである。分枝アルキル基は、たとえばイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基などである。代表的な置換アルキル基は、たとえばアミノ基、チオ基、アルコキシ基、またはハロゲン基、たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ基で１回以上置換されてもよい。
【００６１】
シクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基などの環状アルキル基である。シクロアルキル基には上で定義した直鎖または分枝アルキル基で置換された環、そしてさらにデカニル基、テトラヒドロナフチル基、およびインダニル基などの縮合環を含む他の環で置換されたシクロアルキル基も含まれる。さらにノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などもシクロアルキル基に含まれる。代表的な置換シクロアルキル基としては、１個以上の置換基で置換されたシクロアルキル基、たとえば２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−二置換シクロアルキル基や、一、二または三置換ノルボニル基やシクロヘプチル基などを挙げることができ、これらの基は、たとえばアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、チオ基、シアノ基、またはハロゲン基で置換されてもよい。
【００６２】
アルケニル基は、炭素原子が２個ないし約８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の二重結合を含む直鎖、分枝、または環状低級アルキル基であって、たとえばビニル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、およびヘキサジエニル基などを挙げることができる。
【００６３】
アルキニル基は、炭素原子が２個ないし約８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分枝低級アルキル基であって、たとえばエチニル基やプロペニル基などを挙げることができる。
【００６４】
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。アリール基は、たとえばフェニル基、アズレン基、ヘプタレン基、ビフェニレン基、インダセン基、フルオレン基、フェナントレン基、トリフェニレン基、ピレン基、ナフタセン基、クリセン基、ビフェニレン基、アントラセン基、およびナフテニル基などである。「アリール基」という語句には、縮合環を含む基、たとえば縮合芳香族脂肪族環系は含まれるが、環構成員の一つに他の基、たとえばアルキル基またはハロゲン基を有するアリール基は含まれない。それに対して、たとえばトリル基などは置換アリール基と呼ばれる。代表的な置換アリール基は、一置換または多置換されてもよく、たとえばアミノ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基またはハロゲン基などの基で、たとえば２−、３−、４−、５−または６−置換されたフェニル基またはベンジル基などである。
【００６５】
シクロアルキルアルキル基は、上で定義したアルキル基において、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義したシクロアルキル基との結合で置換されたアルキル基である。
【００６６】
アリールアルキル基は、上で定義したアルキル基において、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義したアリール基との結合で置換されたアルキル基である。
【００６７】
ヘテロシクリル基は、三員環以上の非芳香族環化合物であって、環構成員の一つ以上がヘテロ原子、たとえばＮ、ＯおよびＳなどである非芳香族環化合物である。「ヘテロシクリル基」という語句には縮合環が含まれ、その中には、化学種縮合芳香族基と非芳香族基とを含む縮合環化学種が含まれる。この語句には、ヘテロ原子を含む多環環系、たとえばキヌクリジルなども含まれる。しかしこの語句には、環構成員の一つに他の基、たとえばアルキル基またはハロゲン原子などが結合したヘテロシクリル基は含まれない。そのような基は、むしろ「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基は、たとえばピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、およびホモピペラジノ基などである。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換または多置換されてもよく、たとえばアミノ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基またはハロゲン基などの基で、たとえば２−、３−、４−、５−または６−置換または二置換されたモルホリノ基またはピペラジノ基などである。
【００６８】
ヘテロアリール基は、三員環以上の芳香族環化合物であって、環構成員の一つ以上がヘテロ原子、たとえばＮ、ＯおよびＳなどである、芳香族環化合物である。ヘテロアリール基は、たとえばフラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、ジアゾール、イミダゾール、イソイミダゾール、トリアゾール、ジチオール、オキサチオール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピラン、ジオキシン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、イソオキサジン、オキサチアジン、アゼピンオキセピンチエピン、ジアゼピン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなどである。「ヘテロアリール基」という語句は縮合環化合物を含んでいるが、環構成員の一つに他の基、たとえばアルキル基が結合したヘテロアリール基は含まない。このような置換を持つヘテロアリール基は、むしろ「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的なヘテロアリール基は、たとえばアミノ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基またはハロゲン基などの基で一置換または多置換されてもよい。
【００６９】
ヘテロシクリルアルキル基は、上で定義したアルキル基において、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義したヘテロシクリル基との結合で置換されたアルキル基である。
【００７０】
ヘテロアリールアルキル基は、上で定義したアルキル基において、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義したヘテロアリール基との結合で置換されたアルキル基である。
【００７１】
アミノカルボニル基は、式ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）−で表される基であって、式中、ＲまたはＲ’は同じあっても違っていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、または上で定義した置換または非置換アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基から選択される。
【００７２】
一般に、「置換された」という表現は、上で定義した基において、そこに含まれる１個以上の水素原子との結合が、水素および炭素以外の原子、たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子、たとえばヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、およびエステル基などの基の酸素原子、チオール基、アルキルスルフィドおよびアリールするフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基の硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基の中のケイ素原子など、様々な基の中のヘテロ原子との結合で置換された基を意味する。同様に、置換アルキル基および置換シクロアルキル基などには、炭素原子または水素原子との１個以上の結合が、たとえばカルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基の酸素原子、イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルの窒素原子のようなヘテロ原子との結合で置換された基が含まれる。
【００７３】
同様に、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、および置換ヘテロアリールには、水素原子との結合が炭素原子との結合に置換された環および縮合環系が含まれる。したがって、置換シクロアルキル基、置換アリール基、置換ヘテロシクリル基、および置換ヘテロアリール基は、上で定義したアルキル基で置換されてもよい。
【００７４】
薬学的に受容可能な塩には、無機塩基、有機塩基、無機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩が含まれる。本発明は、無機塩基の塩として、たとえばナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウム、またはアルミニウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニアを含む。本発明は、有機塩基の塩として、たとばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンを含む。本発明は、無機酸の塩として、たとえば、塩酸、ホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。本発明は、有機酸の塩として、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。本発明は、塩基性アミノ酸として、たとえばアルギニン、リシン、およびオルニチンを含む。酸性アミノ酸には、たとえばアスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。
【００７５】
ヒドロキシル基、アミノ基、およびスルフヒドリル基に対する「保護された」という用語は、当業者によく知られた保護基によってこれらの官能基を望ましくない反応から保護された形を意味する。保護されたこれらの形は、たとえばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（第３版、１９９９年）に記載されており、この書籍に記載された方法を使って保護基を導入し除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例として、ヒドロキシル基にｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどの試薬を反応させて得られるシリルエステル；置換メチルエーテルおよびエチルエーテル、たとえばメトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル類、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなど；エステル、たとえばベンゾイルフォーメート、フォーメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートを挙げることができる。保護されたアミノ基の例として、アミド、たとえばホルマミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、およびベンザミド；  イミド、たとえばフタルイミドおよびジチオスクシンイミド；  およびその他、を挙げることができる。保護されたスルフヒドリル基の例として、チオエーテル、たとえばＳ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル；  置換Ｓ−メチル誘導体、たとえばヘキチオアセタール、ジチオアセタールおよびアミノチオアセタール；  およびその他、を挙げることができる。
【００７６】
本発明の中で使用されるプロドラッグとして、ｉｎ  ｖｉｖｏでの酵素反応または非酵素反応による代謝生体反応を受けて本発明の化合物を生成する、本発明化合物のプロドラッグ誘導体を挙げることができる。プロドラッグは、製薬的または生物学的性質、たとえば溶解性、融点、安定性および関連する物理化学的性質、吸収、薬力学およびその他の薬物送達に関係する性質の改善に使用することができる。
【００７７】
本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬を提供する。本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される第１および第２グループの化合物を提供する。さらに、本発明の化合物には、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物が含まれる。
【００７８】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物は下記の構造を有する。
【００７９】
【化５３】
2007501861.tif 000019
式ＩＡ、ＩＢ、及びＩＣで表される化合物の第１グループ及び第２グループにおいて、Ｚ１は、ＣＲ４およびＮからなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚ１はＣＲ４基であり、別の実施例において、Ｚ１はＮである。
【００８０】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｚ２は、ＣＲ５およびＮからなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚ２はＣＲ５基であり、別の実施例において、Ｚ２はＮである。
【００８１】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｚ３は、ＣＲ６およびＮからなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚ３はＣＲ６基であり、別の実施例において、Ｚ３はＮである。
【００８２】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｚ１はＣＲ４基、Ｚ２はＣＲ５基、およびＺ３はＣＲ６基である。このように、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環は、炭素環系芳香環であってもよい。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物において、Ｚ１がＣＲ４基、Ｚ２がＣＲ５基、そしてＺ３がＣＲ６基であるいくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも一つは、ハロゲン、たとえばＣｌまたはＦである。別のそのような実施例において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも一つはＦである。
【００８３】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループのいくつかの実施例において、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも一つはＮである。
【００８４】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換フェネチル基、たとえば２，４−二置換フェニルエチル基または４−置換フェニルエチル基である。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の別の実施例において、Ｒ１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、または（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。
【００８５】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ１は、置換または非置換アルケニル基、たとえば置換または非置換アリル基または置換または非置換ビニル基である。
【００８６】
式ＩＢで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ２は、Ｈ、および置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルカルボニル基、およびアリールカルボニル基からなる群から選択される。式ＩＢで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｒ２はＨである。
【００８７】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ３は、Ｈ、および置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｒ３はＨである。さらに別の実施例において、本発明は、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ３が、置換または非置換アルケニル基、たとえば置換または非置換アリル基または置換または非置換ビニル基である化合物を提供する。いくつかの実施例において、本発明は、Ｒ３が置換または非置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、置換および非置換２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジン、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
【００８８】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はＦであり、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の別の実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はすべてＨである。
【００８９】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｗは、式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される下記構造の基である。
【００９０】
【化５４】
2007501861.tif 000020
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループにおいて、Ｒ１’は、Ｈまたは、置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、Ｒ２’は、Ｈまたは、置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’およびＲ２’の少なくとも一方は、ヘテロシクリルアルキル基、たとえば置換または非置換ピロリジニルメチル基またはピロリジニルエチル基などである。いくつかのそのような実施例において、化合物は式ＩＡまたはＩＣで表され、Ｗは式ＩＩＡで表される基である。
【００９１】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第２グループにおいて、Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。そのヘテロ環は、置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換される。いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環はピペラジン環であり、また別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジンである。いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、、置換または非置換フェニル基、−アルキルＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、およびテトラヒドロフラニルアルキル基からなる群から選択される基で置換される。
【００９２】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ３’は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の一つの実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、およびアリール基からなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。挙げた例によって限定されるものではないが、フッ素を含む好適なＲ３’シクロアルキル基、シクロヘキシル基、および多環シクロアルキル基は、たとえば下記の構造を有する。
【００９３】
【化５５】
2007501861.tif 000021
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ４’は、Ｈおよび、置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の一つの実施例において、Ｒ４’はＨである。
【００９４】
式ＩＡで表される化合物の第１グループおよび第２グループの一つの実施例において、式ＩＡで表される化合物は、下記構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、ＩＩＩＦ、およびＩＩＩＧで表される化合物からなる群から選択される。式中、Ｒ１、Ｗ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、およびＲ４’の意味は、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物および様々な実施例に関して、上で説明した意味と同一である。
【００９５】
【化５６】
2007501861.tif 000022
式ＩＢで表される化合物の第１グループおよび第２グループの一つの実施例において、式ＩＢで表される化合物は、下記構造式ＩＶＡおよびＩＶＢで表される化合物からなる群から選択される。式中、Ｒ１、Ｗ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、およびＲ４’は、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物に関して、上で定義した内容と同一である。
【００９６】
【化５７】
2007501861.tif 000023
本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第３グループおよび第４グループを提供する。たとえば、本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３および第４グループを提供する。さらに、本発明の化合物には、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物が含まれる。
【００９７】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物は下記の構造を有する。
【００９８】
【化５８】
2007501861.tif 000024
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｚ１は、ＣＲ４基およびＮからなる群から選択される。式ＩＡおよびＩＣで表される第２の化合物のいくつかの実施例において、Ｚ１はＣＲ４基であり、別の実施例において、Ｚ１はＮである。
【００９９】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｚ２は、ＣＲ５基およびＮからなる群から選択される。式ＩＡおよびＩＣで表される第２の化合物のいくつかの実施例において、Ｚ２はＣＲ５基であり、別の実施例において、Ｚ２はＮである。
【０１００】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｚ３は、ＣＲ６基およびＮからなる群から選択される。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第２のグループのいくつかの実施例において、Ｚ３はＣＲ６基であり、別の実施例において、Ｚ３はＮである。
【０１０１】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｚ１はＣＲ４基、Ｚ２はＣＲ５基、そしてＺ３はＣＲ６基である。このように、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環は炭素環系芳香環であってもよい。Ｚ１がＣＲ４基、Ｚ２がＣＲ５基、そしてＺ３がＣＲ６基である式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも一つはハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆである。別のそのような実施例において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも一つはＦである。
【０１０２】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも一つはＮである。
【０１０３】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｈ、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ１は、２，４−二置換フェニルエチル基である。さらに別の実施例において、Ｒ１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。別の実施例において、Ｒ１は、Ｈかまたは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１はＨであり、別のそのような実施例において、Ｒ１はメチル基、エチル基、またはプロピル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１はメチル基である。
【０１０４】
さらに別の実施例において、本発明は、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリル基、または置換もしくは非置換ビニル基である）を提供する。
【０１０５】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ３は、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ヘテロシクリル基からなる群、および式−ＬＲ７の群から選択される。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ３は、２，４−二置換フェニルエチル基である。別の実施例において、Ｒ３は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、および置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ３はこのパラグラフに記載されているいずれの意味も有し、Ｒ１はＨか、または置換もしくは非置換アルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１はＨである。
【０１０６】
分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施態様において、本発明は、さらに、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物（式中、Ｒ３は、置換または非置換アルキル基、たとえば置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシアルキル基である）を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は置換または非置換アリールオキシメチル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｏ−アリール基からなる群から選択され、アリール基は１個以上のハロゲン基、たとえば１個以上のＣｌまたはＦで置換されたアリール基である。いくつかのそのような実施例において、アリール基は、追加的にアルコキシ基、たとえばメトキシ基またはエトキシ基で置換される。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−アリール基であり、アリール基は、２，４−ジフルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、および２−クロロ−４−メトキシフェニル基からなる群から選択される。別の実施例において、Ｒ３はヘテロシクリルアルキル基である。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物のいくつかの別の実施例において、Ｒ３は置換または非置換アリールアルコキシアルキル基またはヘテロアリールアルコキシアルキル基である。
【０１０７】
さらに、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第３グループおよび第４グループの化合物の発明のいくつかの実施態様において、本発明は、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物（式中、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基である）を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は置換または非置換ヘテロシクリルメチル基である。いくつかのそのような実施例において、ヘテロシクリル基は、置換および非置換１Ｈ−テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、およびモルホリン基からなる群から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、−ＣＨ２−ヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリル基は、１Ｈ−テトラゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、またはモルホリン基である。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのさらに別の実施例において、Ｒ３はヘテロシクリル基である。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ３は、置換または非置換ピペラジニル基、たとえばＮ−メチルピペラジニル基、置換または非置換ピリジン基、置換または非置換テトラゾール基、置換または非置換シクロアルキル基、たとえば４−メチルシクロヘキシル基、または置換または非置換フェニル基である。さらに別の実施例において、Ｒ３は、アルコキシアルキル基、たとえばメトキシアルキル基またはエトキシアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、アルコキシアルキル基、たとえばアルコキシメチル基、たとえばメトキシメチル基である。
【０１０８】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの別の実施例において、Ｒ３は、置換または非置換アルケニル基、たとえば置換または非置換アリル基または置換または非置換ビニル基である。いくつかの実施例において、本発明は、Ｒ３が置換または非置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、置換または非置換２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジン基、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
【０１０９】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ１は、アリールアルキル基、たとえばＲ３について上で述べたアリールアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１は、置換または非置換フェニルエチル基であり、Ｒ３は、アルキル基、たとえばメチル基である。別の実施例において、Ｒ１は、アルキル基、たとえばメチル基であり、Ｒ３は、置換アリールオキシアルキル基、フェニルアミノアルキル基、またはＲ７が式ＩＩＣで表される−ＬＲ７基から選択される。
【０１１０】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈまたはハロゲン、たとえばＣｌもしくはＦから選択される。式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループの別の実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも一つはＦであり、それに対して、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループの別の実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はすべてＨである。
【０１１１】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｗは下記構造式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される基である。
【０１１２】
【化５９】
2007501861.tif 000025
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループにおいて、Ｒ１は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、Ｒ２は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’およびＲ２’の少なくとも一方は、ヘテロシクリルアルキル基、たとえば置換または非置換ピロリジニルメチル基またはピロリジニルエチル基などである。いくつかのそのような実施例において、ＷはＩＩＡで表される基である。
【０１１３】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第４グループにおいて、Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。そのヘテロ環は、置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換される。いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環はピペラジン環であり、また別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジンである。いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、、置換または非置換フェニル基、−アルキルＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、およびテトラヒドロフラニルアルキル基からなる群から選択される基で置換される。
【０１１４】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ３’は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。一つの実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、およびアリール基からなる群から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。
【０１１５】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ４’は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、またはヘテロアリールアルキル基から選択される。一つの実施例において、Ｒ４’はＨである。
【０１１６】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｌは共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−からなる群から選択される。
【０１１７】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ７は、置換および非置換アリールアミノアルキル基、アリール基およびアリールオキシアルキル基からなる群から選択されるか、または式ＩＩＣで表される基から選択される。
【０１１８】
【化６０】
2007501861.tif 000026
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ９からなる群から選択される。式中、Ｒ９は。いくつかの実施例において、ＹはＮＲ９基であり、いくつかのそのような実施例において、ｍは１である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ９はアルキル基、たとえばメチル基かまたはＨである。
【０１１９】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、ならびに置換または非置換アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、カルボニル基、およびアミノカルボニル基からなる群から選択される。
【０１２０】
式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、ｍは０，１，および２からなる群から選択される整数。いくつかの実施例において、ｍは１である。
【０１２１】
本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第５グループおよび第６グループを提供する。たとえば、本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＩＤで表される化合物の第５および第６グループを提供する。さらに、本発明の化合物には、式ＩＤで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物が含まれる。
【０１２２】
式ＩＤで表される化合物は下記の構造を有する。
【０１２３】
【化６１】
2007501861.tif 000027
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも一つは、ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆである。別のそのような実施例において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも一つはＦである。
【０１２４】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｈ、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ１は、２，４−二置換フェニルエチル基である。別の実施例において、Ｒ１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｈかまたは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１はＨであり、別のそのような実施例において、Ｒ１はメチル基、エチル基、またはプロピル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１はメチル基である。
【０１２５】
さらに別の実施例において、本発明は、式ＩＤで表される化合物（式中、Ｒ１が、置換または非置換アルケニル基、たとえば、置換もしくは非置換アリル基、または置換もしくは非置換ビニル基である）を提供する。
【０１２６】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ２およびＲ３は、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ヘテロシクリル基からなる群、および式−ＬＲ７の群から、それぞれ独立して択される。式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ２は、−Ｈまたは置換もしくは非置換アルキル基である。いくつかの実施例において、Ｒ３は、２，４−二置換フェニルエチル基である。別の実施例において、Ｒ３は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、および置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ３はこのパラグラフに記載されているいずれの意味も有し、かつＲ１またはＲ２は、Ｈかまたは置換もしくは非置換アルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１はＨである。別のそのような実施例において、Ｒ２はＨである。
【０１２７】
分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第５グループおよび第６グループの本発明のいくつかの実施態様において、本発明は、さらに、式ＩＤで表される化合物（式中、Ｒ３は、置換または非置換アルキル基、たとえば置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシアルキル基である）を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は置換または非置換アリールオキシメチル基である。いくつかの別のそのような実施例において、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｏ−アリール基からなる群から選択され、アリール基は１個以上のハロゲン基、たとえば１個以上のＣｌまたはＦで置換されたアリール基である。いくつかのそのような実施例において、アリール基は、追加的にアルコキシ基、たとえばメトキシ基またはエトキシ基で置換される。式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−アリール基であり、アリール基は、２，４−ジフルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、および２−クロロ−４−メトキシフェニル基からなる群から選択される。別の実施例において、Ｒ３はヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの別の実施例において、Ｒ３は置換または非置換アリールアルコキシアルキル基またはヘテロアリールアルコキシアルキル基である。
【０１２８】
強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第５グループおよび第６グループの化合物の発明のいくつかの実施態様において、本発明は、さらに、式ＩＤで表される化合物（式中、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基である）を提供する。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は置換または非置換ヘテロシクリルメチル基である。さらに別のそのような実施例において、ヘテロシクリル基は、置換および非置換１Ｈ−テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、およびモルホリン基からなる群から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、−ＣＨ２−ヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリル基は、１Ｈ−テトラゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、またはモルホリン基である。式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのさらに別の実施例において、Ｒ３はヘテロシクリル基である。いくつかの実施例において、Ｒ３は、置換または非置換ピペラジニル基、たとえばＮ−メチルピペラジニル基、置換または非置換ピリジン基、置換または非置換テトラゾール基、置換または非置換シクロアルキル基、たとえば４−メチルシクロヘキシル基、または置換または非置換フェニル基である。さらに別の実施例において、Ｒ３は、アルコキシアルキル基、たとえばメトキシアルキル基あるいはエトキシアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、アルコキシアルキル基、たとえばアルコキシメチル基、たとえばメトキシメチル基である。
【０１２９】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの別の実施例において、Ｒ３は、置換または非置換アルケニル基、たとえば置換または非置換アリル基または置換または非置換ビニル基である。いくつかの実施例において、本発明は、Ｒ３が置換または非置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、置換または非置換２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジン基、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。
【０１３０】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ１は、アリールアルキル基、たとえばＲ３について上で述べたアリールアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１は、置換または非置換フェニルエチル基であり、Ｒ３は、アルキル基、たとえばメチル基である。化合物の第５グループおよび第６グループの別の実施例において、Ｒ１はアルキル基、たとえばメチル基、Ｒ３は、置換アリールオキシアルキル基、フェニルアミノアルキル基、または−ＬＲ７基においてＲ７は、式ＩＩＣの基である基から選択される。
【０１３１】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される。式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈまたはハロゲン、たとえばＣｌもしくはＦから選択される。式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループの別の実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも一つはＦであり、それに対して別の実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、すべてＨである。
【０１３２】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｗは下記構造式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される基である。
【０１３３】
【化６２】
2007501861.tif 000028
式ＩＤで表される化合物の第５グループにおいて、Ｒ１’は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、Ｒ２’は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’およびＲ２’の少なくとも一方は、ヘテロシクリルアルキル基、たとえば置換または非置換ピロリジニルメチル基またはピロリジニルエチル基などである。いくつかのそのような実施例において、ＷはＩＩＡで表される基である。
【０１３４】
式ＩＤで表される化合物の第６グループにおいて、Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。そのヘテロ環は、置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換される。いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環はピペラジン環であり、また別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジンである。いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、、置換または非置換フェニル基、−アルキルＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、およびテトラヒドロフラニルアルキル基からなる群から選択される基で置換される。
【０１３５】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ３’は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。一つの実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、およびアリール基からなる群から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。挙げた例によって限定されるものではないが、フッ素を含む好適なＲ３’シクロアルキル基、シクロヘキシル基、および多環シクロアルキル基は、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループに対して上で定義した構造を含むが、これらの構造に限定されるものではない。
【０１３６】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ４’は、Ｈ、および、置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される。式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループの一つの実施例において、Ｒ４’はＨである。
【０１３７】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｌは共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−からなる群から選択される。
【０１３８】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ７は、置換および非置換アリールアミノアルキル基、アリール基、およびアリールオキシアルキル基からなる群から選択されるか、または式ＩＩＣで表される基から選択される。
【０１３９】
【化６３】
2007501861.tif 000029
ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ９からなる群から選択される。式中、Ｒ９は・・・。いくつかの実施例において、ＹはＮＲ９基であり、いくつかのそのような実施例において、ｍは１である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ９はアルキル基、たとえばメチル基かまたはＨである。
【０１４０】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、ならびに置換または非置換アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、カルボニル基、およびアミノカルボニル基からなる群から選択される。
【０１４１】
式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、ｍは０，１，および２からなる群から選択される整数。いくつかの実施例において、ｍは１である。
【０１４２】
本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第７グループおよび第８グループを提供する。たとえば、本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＩＥで表される化合物の第７および第８グループを提供する。さらに、本発明の化合物には、構造式式ＩＥで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物のプロドラッグが含まれる。
【０１４３】
式ＩＥで表される化合物は、下記の構造を有する。
【０１４４】
【化６４】
2007501861.tif 000030
式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループのいくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも一つは、ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆである。別のそのような実施例において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも一つはＦである。
【０１４５】
式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループのいくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｈ、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ１は、２，４−二置換フェニルエチル基である。別の実施例において、Ｒ１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループのさらに別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｈかまたは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１はＨであり、別のそのような実施例において、Ｒ１はメチル基、エチル基、またはプロピル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１はメチル基である。
【０１４６】
さらに別の実施例において、本発明は、式ＩＥで表される化合物において、Ｒ１が、置換または非置換アルケニル基、たとえば、置換もしくは非置換アリル基、または置換もしくは非置換ビニル基である化合物を提供する。
【０１４７】
式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループのいくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｈかまたは置換もしくは非置換アルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１はＨである。
【０１４８】
式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループにおいて、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈまたはハロゲン、たとえばＣｌもしくはＦから選択される。別の実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも一つはＦであり、それに対して別の実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、すべてＨである。
【０１４９】
式ＩＥで表される化合物の第７ループおよび第８グループにおいて、Ｗは下記構造式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される基である。
【０１５０】
【化６５】
2007501861.tif 000031
式ＩＥで表される化合物の第７グループにおいて、Ｒ１’は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、Ｒ２’は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’およびＲ２’の少なくとも一方は、ヘテロシクリルアルキル基、たとえば置換または非置換ピロリジニルメチル基またはピロリジニルエチル基などである。いくつかのそのような実施例において、ＷはＩＩＡで表される基である。
【０１５１】
式ＩＥで表される化合物の第８グループにおいて、Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。そのヘテロ環は、置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換される。いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環はピペラジン環であり、また別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジンである。いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、置換または非置換フェニル基、−アルキルＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、およびテトラヒドロフラニルアルキル基からなる群から選択される基で置換される。
【０１５２】
式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループにおいて、Ｒ３’は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループの一つの実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、およびアリール基からなる群から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループのさらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。挙げた例によって限定されるものではないが、フッ素を含む好適なＲ３’シクロアルキル基、シクロヘキシル基、および多環シクロアルキル基は、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループに対して上で定義した構造を含むが、これらの構造に限定されるものではない。
【０１５３】
式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループにおいて、Ｒ４’は、Ｈ、ならびに置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基から選択される。一つの実施例において、Ｒ４’はＨである。
【０１５４】
式ＩＩＡおよびＩＩＢで表されるＷ基を有し、Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になってヘテロ環基を形成した本発明の化合物のいずれも、そのいくつかの実施例において、ヘテロ環基は、−ＣＮ基、−ＯＨ基、−ＣＦ３基、−ＣＨ２Ｆ基、−ＣＨＦ２基、−ＣＨ２ＣＮ基、−ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ２Ｏ−アルキル基、またはシクロアルキル基、たとえばシクロプロピル基で置換されている。いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環化合物は、ピペリジンまたはピペラジンである。いくつかのそのような化合物において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ピペラジン環を形成し、グアニジン環の一部を構成しない、そのピペラジン環のＮ原子は、−ＣＮ基、−ＯＨ基、−ＣＨ２ＣＮ基、またはシクロアルキル基で置換されている。Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成しているいくつかの化合物において、そのヘテロ環はスピロ中心を持つ二環系構造をとり、そのヘテロ環はスピロ環系の一部をなしている。Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成しているいくつかの化合物において、ヘテロ環は置換され、ヘテロ環炭素原子がカルボニル炭素であるか、またはヘテロ環炭素が硫黄で置換され、その硫黄に１個以上の酸素原子が結合している。たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、環の炭素原子の一つがカルボニル炭素原子であるピペラジン環を形成する。ピペラジン化合物はラクタムであるため、さらに、たとえばメチル基などのアルキル基で置換されてもよい。
【０１５５】
本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的に作用し、患者に投与した場合の生体蓄積が軽減されたＭＣ４−Ｒ拮抗薬を提供する。本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＶＡおよびＶＢで表される化合物を提供する。さらに、本発明によって提供される化合物には式ＶＡおよびＶＢで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、およびそれらの溶媒和物が含まれる。式ＶＡおよびＶＢで表される化合物は、下記の構造を有する。
【０１５６】
【化６６】
2007501861.tif 000032
式ＶＡおよびＶＢで表される化合物において、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、たとえば置換または非置換フェニルエチル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１は、置換フェニルエチル基、たとえば４−置換フェニルエチル基、または２，４−二置換フェニルエチル基、たとえば４−ハロフェニルエチル基、２−ハロ−４−アルコキシフェニルエチル基、および２，４−ジハロフェニルエチル基である。いくつかの実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、イントリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基から選択される。
【０１５７】
式ＶＡおよびＶＢで表される化合物において、Ｒ３は、置換または非置換アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはシクロアルキルアミノ基から選択される。式ＶＡおよびＶＢで表され、Ｒ３が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明しているように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。一般的に言って、このような化合物は、血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値の改善も考えられる。いくつかの実施例において、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリル基または置換または非置換ヘテロアリール基から選択される。別の実施例において、Ｒ３は置換または非置換ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、下記構造式で与えられるヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択され、
【０１５８】
【化６７】
2007501861.tif 000033
これらの基は追加的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。いくつかの実施例において、本発明は、式ＶＡおよびＶＢで表される化合物（式中、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基またはシクロアルキルアミノ基から選択される）を提供する。たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ３は、たとえば置換または非置換シクロプロピル基；  置換または非置換ピペラジニルアルキル基、たとえばピペラジニルメチル基またはＮ−メチルピペラジニルメチル基；  またはピペリジニルアルキル基、たとえばピペリジニルメチル基またはピペリジニルエチル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３は、置換または非置換アリール基またはシクロアルキル基から選択することができる。例として、たとえば下記構造式で表される化合物を挙げることができ、これらの化合物は追加的に置換されてもよい。
【０１５９】
【化６８】
2007501861.tif 000034
式ＶＡおよびＶＢで表される化合物において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基およびアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨである。
【０１６０】
式ＶＡおよびＶＢで表される化合物において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環基を形成する。いくつかの実施例において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または飽和ヘテロ環基、ピペラジニル基、ピペリジニル基などを形成する。いくつかの実施例において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ピペラジニル基を形成する。いくつかの実施例において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基から選択される少なくとも一つの基で置換されたピペラジニル基を形成する。別の実施例において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、少なくとも一つのカルボニル基で置換され、ピペラジニル基がピペラジノンであるようなピペラジニル基を形成し、そのピペラジノンは追加的に置換されてもよい。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、下記構造式で表されるピペラジノンを形成し、そのピペラジノンは追加的に置換されてもよい。
【０１６１】
【化６９】
2007501861.tif 000035
いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、下記構造式で表されるピペラジノンを形成する。
【０１６２】
【化７０】
2007501861.tif 000036
いくつかのそのような実施例において、Ｒ１’とＲ２’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、下記構造式で表されるピペラジノンを形成する。
【０１６３】
【化７１】
2007501861.tif 000037
いくつかの実施例において、本発明は、式ＶＡおよびＶＢで表される化合物において、Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、下記構造式で表されるピペラジノンを形成した化合物を提供する。
【０１６４】
【化７２】
2007501861.tif 000038
式ＶＡおよびＶＢで表され、かつＲ１およびＲ２が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明しているように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。一般的に言って、このような化合物は、さらに血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値および大脳室内（ｉｃｖ）に対する効果の向上も考えられる。式ＶＡおよびＶＢで表される化合物の中には、一部の患者に対して１６時間、３０ｍｐＫ（ｍｇ／ｋｇ）で摂食量（ＦＩ）の有意な低下も観察された。Ｒ１’とＲ２’とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ピペラジン、特に遠位ＮＨ基の塩基性を低くしたピペラジンを形成した化合物は、生体蓄積性が低いという点で特に好適であることが明らかになった。このような化合物の例は、上記の様々な実施例の中で明らかにされている。式ＶＡおよびＶＢで表され、式中のＲ１’とＲ２’とが、互いに連結して、モノフルオロアルキル基、ジフルオロアルキル基、および／またはトリフルオロアルキル基で置換されたピペラジンまたはピペラジノン、たとえばアルキルピペラジノンを形成した化合物は、生体蓄積性が低く、かつ優れた効果を示す化合物のほんのく一部の例である。
【０１６５】
式ＶＡおよびＶＢで表される化合物において、Ｒ３’は、置換または非置換シクロアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３’は、置換または非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３’は置換または非置換多環シクロアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３’は、下記構造式ＩＩＩで表される置換または非置換多環シクロアルキル基である。
【０１６６】
【化７３】
2007501861.tif 000039
いくつかの実施例において、式ＶＡおよびＶＢで表される化合物は、下記化合物のいずれからも選択される。
【０１６７】
【化７４−１】
2007501861.tif 000040
【０１６８】
【化７４−２】
2007501861.tif 000041
【０１６９】
【化７４−３】
2007501861.tif 000042
【０１７０】
【化７４−４】
2007501861.tif 000043
上で述べたように、本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬を提供し、被験動物に投与した場合に生体蓄積性の軽減が考えられる。本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物を提供する。さらに、本発明によって提供される化合物には、式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、およびそれらの溶媒和物が含まれる。式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物は、下記構造を有する。
【０１７１】
【化７５】
2007501861.tif 000044
式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物において、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、たとえば置換または非置換フェニルエチル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１は、置換フェニルエチル基、たとえば４−置換フェニルエチル基、または２，４−二置換フェニルエチル基、たとえば４−ハロフェニルエチル基、２−ハロ−４−アルコキシフェニルエチル基、および２，４−ジハロフェニルエチル基である。いくつかの実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、イントリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基から選択される。、さらに別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基から選択される。
【０１７２】
式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物において、Ｒ３は、Ｈまたは、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。式ＶＩＡおよびＶＩＢで表され、かつＲ３が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明しているように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。一般的に言って、このような化合物は、血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値の改善も考えられる。いくつかの実施例において、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリル基または置換または非置換ヘテロアリール基から選択される。別の実施例において、Ｒ３は置換または非置換ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、下記構造式で表されるヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択され、これらの基は追加的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。
【０１７３】
【化７６】
2007501861.tif 000045
いくつかの実施例において、本発明は、式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物（式中、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基またはシクリルアミノ基から選択される）を提供する。たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ３は、たとえば置換または非置換シクロプロピル基；  置換または非置換ピペラジニルアルキル基、たとえばピペラジニルメチル基またはＮ−メチルピペラジニルメチル基；  またはピペリジニルアルキル基、たとえばピペリジニルメチル基またはピペリジニルエチル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３は、置換または非置換アリール基またはシクロアルキル基から選択することができる。例として、たとえば下記構造式で表される化合物を挙げることができ、これらの化合物は追加的に置換されてもよい。
【０１７４】
【化７７】
2007501861.tif 000046
式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、および置換および非置換アルコキシ基およびアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨである。
【０１７５】
式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物において、Ｚは下記構造式で表されるピペラジノンである。ピペラジノンは追加的に置換されてもよい。
【０１７６】
【化７８】
2007501861.tif 000047
いくつかの実施例において、Ｚは下記構造式で表されるピペラジノンである。
【０１７７】
【化７９】
2007501861.tif 000048
いくつかのそのような実施例において、Ｚはピペラジノンであり、下記構造式を有する。
【０１７８】
【化８０】
2007501861.tif 000049
式ＶＩＡおよびＶＩＢで表され、かつＲ３が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明しているように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。一般的に言って、このような化合物は、さらに血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値および大脳室内（ｉｃｖ）に対する効果の向上も考えられる。式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物の中には、一部の患者に対して１６時間、３０ｍｐＫ（ｍｇ／ｋｇ）で摂食量（ＦＩ）の有意な低下も観察された。式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物は、生体蓄積性が低いという点で特に好適であることが明らかになった。このような化合物の例は、上記の様々な実施例の中で明らかにされている。
【０１７９】
式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物において、Ｒ３’は、Ｈまたは、置換または非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３’は、置換または非置換シクロアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３’は、置換または非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３’は置換または非置換多環シクロアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３’は、置換または非置換多環シクロアルキル基であり、下記構造式ＶＩＩＩを有する。
【０１８０】
【化８１】
2007501861.tif 000050
本発明の一つの実施様態によれば、実施例１１３〜３９０に記載の化合物、それらの互変異性体、それらの塩類、それらの混合物、または化合物、塩類、またはそれらの混合物を含む処方薬のいずれをも提供する。いくつかのそのような実施例において、本発明は、実施例１１３〜３４３に記載の化合物のいずれをも提供する。いくつかのそのような実施例において、本発明は、実施例１１３〜２１５に記載の化合物のいずれをも提供する。別のそのような実施例において、本発明は、実施例２１６〜３４３に記載の化合物のいずれをも提供する。いくつかのそのような実施例において、本発明は、実施例３４４〜３９０に記載の化合物のいずれをも提供する。
【０１８１】
本発明の一つの実施様態によれば、式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物が提供される。さらに、本発明によって提供される化合物には、式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、およびそれらの溶媒和物が含まれる。式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物は下記構造を有する。
【０１８２】
【化８２】
2007501861.tif 000051
式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物において、Ｒ１は、Ｈまたは、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基、たとえば置換または非置換フェニルエチル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ１は、置換フェニルエチル基、たとえば４−置換フェニルエチル基、または２，４−二置換フェニルエチル基、たとえば４−ハロフェニルエチル基、２−ハロ−４−アルコキシフェニルエチル基、および２，４−ジハロフェニルエチル基である。いくつかの実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、イントリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基から選択される。
【０１８３】
式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物において、Ｒ３は、Ｈまたは、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アミノシクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表され、Ｒ３が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明するように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。一般的に言って、このような化合物は、血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値の改善も考えられる。いくつかの実施例において、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリル基または置換または非置換ヘテロアリール基から選択される。別の実施例において、Ｒ３は置換または非置換ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３は、下記構造式で表されるヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択され、これらの基は追加的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。
【０１８４】
【化８３】
2007501861.tif 000052
いくつかの実施例において、本発明は、式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物を提供する（式中、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基またはシクリルアミノ基から選択される）。たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ３は、たとえば置換または非置換シクロプロピル基；  置換または非置換ピペラジニルアルキル基、たとえばピペラジニルメチル基またはＮ−メチルピペラジニルメチル基；  またはピペリジニルアルキル基、たとえばピペリジニルメチル基またはピペリジニルエチル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３は、置換または非置換アリール基、シクロアルキル基、またはアミノシクロアルキル基から選択することができる。例として、たとえば下記構造式で表される化合物を挙げることができ、これらの化合物は追加的に置換されてもよい。
【０１８５】
【化８４】
2007501861.tif 000053
式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基および置換および非置換アルコキシ基およびアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨである。
【０１８６】
式ＶＩＩＡおよび式ＶＩＩＢの化合物において、Ｙは下記構造式
【０１８７】
【化８５】
2007501861.tif 000054
で表される基から選択され、式中、Ｒ１’は、置換または非置換アルキル基から選択され；  Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’は、それぞれ独立してＨまたは、置換または非置換アルキル基から選択され；  Ｒ６’は、置換または非置換アルキル基から選択されるか；  またはＲ５’とＲ６’とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を形成し；  Ｒ７’はＣＮ基、または置換または非置換アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施例において、Ｙは下記構造式で表される基から選択される。
【０１８９】
【化８６】
2007501861.tif 000055
別の実施例において、Ｙは下記構造式から選択される。
【０１９０】
【化８７】
2007501861.tif 000056
式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表され、かつＹが、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明しているように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。一般的に言って、このような化合物は、さらに血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値および大脳室内（ｉｃｖ）に対する効果の向上も考えられる。式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物の中には、一部の患者に対して１６時間、３０ｍｐＫ（ｍｇ／ｋｇ）で摂食量（ＦＩ）の有意な低下も観察された。式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物は、生体蓄積性が低いという点で特に好適であることが明らかになった。このような化合物の例は、上記の様々な実施例の中で明らかにされている。
【０１９１】
式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物において、Ｒ３’は、Ｈまたは、置換または非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３’は、置換または非置換シクロアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３’は、置換または非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。さらに別の実施例において、Ｒ３’は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。いくつかの実施例において、Ｒ３’は置換または非置換多環シクロアルキル基である。いくつかのそのような実施例において、Ｒ３’は、置換または非置換多環シクロアルキル基であり、下記構造式ＶＩＩＩを有する。
【０１９２】
【化８８】
2007501861.tif 000057
構造式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物は、被験動物にこれらの化合物を投与した場合、低い蓄積性を示すことが期待される。このような被験動物にはヒト被験者とヒト以外の被験動物とが考えられる。被験哺乳動物の例としては、齧歯類、たおえばマウスおよびラット、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ブタ、霊長類、たとえば、ヒトおよびサルなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施例に置いて、本発明は、血流量が高い組織、たとえば脳、肝臓、腎臓および心臓における化合物のｔ１／２値が３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５時間未満の化合物を提供する。いくつかのそのような実施例において、化合物のｔ１／２値は４時間未満であり、いくつかの実施例において、化合物を投与された被験動物の組織中で約３時間未満である。
【０１９３】
さらに、本発明には、化合物の互変異性体、プロドラッグ、化合物または互変異性体の薬物的に許容される塩類、それらの立体異性体、水和物および溶媒和物が含まれる。
【０１９４】
本発明の一つ以上の化合物を処方薬または薬剤に配合することができる。そのような組成物には、本発明の少なくとも一つの化合物と製薬的に許容される担体とを含む。従って、本発明の化合物は、ＭＣ４−Ｒが関係する病気、たとえば肥満症、ＩＩ型糖尿病、勃起障害多嚢胞性卵細胞疾患、およびＸ症候群などの処置に使用する薬剤および処方薬を調製するために使用することができる。いくつかの実施例において、ＭＣ４−Ｒが関係する病気は肥満症またはＩＩ型糖尿病である。
【０１９５】
ＭＣ４−Ｒが関係する病気を処置する方法として、それを必要とする患者に本発明の化合物または組成物を投与することである。いくつかのそのような実施例において、本発明の化合物は、患者の組織、たとえば脳または血漿に対して低い生体蓄積性を示す。本発明の化合物および組成物の投与は、本明細書に記載するような様々な方法によって行うことができる。一つの実施例において、化合物または組成物は鼻内に投与される。いくつかのそのような実施例において、化合物または組成物はの鼻内を通じてヒトに投与される。
【０１９６】
本発明の化合物は、一つ以上の立体異性体として存在することも可能である。立体異性体にはエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロープ異性体、および幾何異性体などが含まれる。いくつかの異性体において、一つの立体異性体が別の異性体より、あるいは別の異性体と分離した場合に、活性が高いか、あるいは有益な効果を発揮する場合もあろうし、活性が高くかつ有益な効果を発揮する場合もあろう。しかし前記異性体を分離すること、および／または選択的に前記異性体を調製することは、通常の当業者にとってはよく知られたことである。従って、本発明で言う「立体異性体」という用語は、必然的に立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性体を含む。
【０１９７】
本発明は、多様な障害を処置したり緩和するために、本発明の一つ以上の化合物、薬学的に受容可能な塩またはそれらの互変異性体と、製薬的に許容される担体、賦形剤、バインダー、希釈剤、またはその他の添加物とを混合して調製する組成物も想定している。そのような障害の例としては、たとえば肥満症、勃起障害、心臓血管障害、神経系の損傷または障害、炎症、発熱、認知症、性行動障害などが含まれる。さらに、治療的に有効な用量とは、本発明の一つ以上の化合物によって障害の症候を改善するに必要な量を意味する。本発明の医薬組成物は、当業者によく知られた方法、たとえば通常の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または混練（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）工程によって製造することができる。組成物は、たとえば顆粒、散剤、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注射液、乳剤、エキス、懸濁液または溶液の形が可能である。本組成物は、さまざまな経路による投与、たとえば、経口投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、直腸投与、または皮下投与のほか、鞘内、静脈内、筋内、腹腔内、鼻腔内、眼球内、または脳室内注射などに対して製剤化することができる。本組成物の化合物は、持続的に放出する製剤として、全身よりむしろ局所的に注射投与することもできる。以下に剤形を例示するが、これによって本発明の範囲を制限するものではない。
【０１９８】
口、頬および舌下投与の場合、固体剤形にとしては、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、ピル、カプセル、ゲルキャップ、およびキャップレットが許容可能である。これらの剤形は、たとえば本発明の一つ以上の化合物、または薬学的に受容可能な塩、またはそれらの互変異性体と、少なくとも一つの添加物または賦形剤、たとえばデンプン、その他の添加物を混合して調製することができる。好適な添加物または賦形剤の例を挙げれば、たとえばショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマー、またはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポオリビニルピロリドンなどである。経口剤形には、投与しやすくするため、任意選択的にその他の成分、たとえば不活性な希釈剤、または潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、または保存剤、たとえばパラベンまたはソルビン酸、または抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、トコフェロール、またはシステイン、崩壊剤、バインダー、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、フレーバーまたは香料を添加することができる。さらに、識別のために染料または顔料を添加してもよい。さらに、錠剤およびピルを適当な公知の被覆剤で処理してもよい。
【０１９９】
経口投与する液体剤形には、製薬的に許容される乳液、シロップ、エキス、懸濁液、スラリー、および溶液が可能であり、それらには不活性な希釈剤、たとえば水を含んでもよい。製剤は、滅菌した液体、たとえば油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせを使って懸濁液または溶液の形で調製することができる。経口または腹腔投与するには、製薬的に好適な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を添加することができる。
【０２００】
上で述べたように、懸濁液に油を含むことができる。そのような油として落花生油、ごま油、綿実油、コーン油およびオリーブ油を挙げることができる。懸濁液製剤には脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドを含むことができる。懸濁液製剤にはアルコール、たとえば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリン、およびプロピレングリコールを含むことができる。懸濁液製剤にエーテル、たとえばポリ（エチレングリコール）など、石油系炭化水素、たとえば鉱油およびワセリンを使用することもできる。
【０２０１】
鼻腔内投与（たとえば、脳へ化合物を輸送するため）するか、吸入によって投与（たとえば、肺を通して化合物を輸送するため）する場合、医薬製剤は適当な溶媒および、任意選択的に他の化合物、たとえば安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを含む溶液、スプレー、乾燥粉末、またはエアロゾルとすることができる。鼻腔投与製剤の例および投与法は、ＷＯ第０１／４１７８２号、ＷＯ第００／３３８１３号、ＷＯ第９１／９７９４７号、米国特許第６，１８０，６０３号、および米国特許第５，６２４，８９８号に記載されている。エアロゾル製剤の噴射剤としては、圧縮した空気、窒素、二酸化炭素、または低沸点溶媒をベースとする炭化水素などを挙げることができる。本発明の化合物は、噴霧装置などからエアロゾルスプレーの形で輸送すると便利である。
【０２０２】
注射用剤形には一般的に水性懸濁液か油性懸濁液が含まれ、適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して調製することができる。注射液は、溶液相か懸濁相の形をとり、溶媒か希釈剤を使って調製される。許容される溶媒または媒質の例としては、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水などを挙げることができる。別の例として、無菌の油を溶媒または懸濁液として使用することも可能である。使用する油または脂肪酸は非揮発性であることが好ましく、天然油または合成油、脂肪酸、モノ、ジ、またはトリグリセリドを挙げることができる。
【０２０３】
注射用製剤は、上で述べた適当な溶液で注射液とすることが可能な粉末製剤とすることが考えられる。粉末製剤の例としては、凍結乾燥による粉末、回転式蒸発器で調製した粉末、スプレードライヤーで乾燥した粉末、アモルファスな粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。注射用製剤には、任意選択的に、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを含むことができる。化合物は腹腔内投与用注射剤、たとえばボーラス注射剤または連続注入液用製剤とすることができる。注射用単位剤形は、アンプル入りとするか、多用量容器入りとすることができる。
【０２０４】
直腸投与用製剤は、化合物を小腸、Ｓ字結腸曲および／または直腸に放出させるため、坐薬、軟膏、浣腸、錠剤、またはクリームとすることができる。直腸用坐薬は、本発明の一つ以上の化合物、または薬学的に受容可能な塩、または化合物の互変異性体と、通常の保管温度では固体状態で存在し、体内、たとえば直腸内の薬物を放出するために適する温度で液状を呈する製薬的に許容される媒質、たとえば、ココアバターまたはプロピレングリコールとを混合して調製される。軟質ゼラチンタイプの製剤や坐薬の調製には油を使用することもできる。懸濁液製剤の調製には水、食塩水、デキストロース水溶液および関連糖溶液を使用することができ、製剤には、懸濁剤、たとえばペクチン、カルボマーメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシセルロースのほか、緩衝剤および保存剤を添加することもできる。
【０２０５】
以上述べてきた代表的な剤形以外にも、製薬的に許容される賦形剤および担体が当業者に広く知られており、それらのものも本発明に含められる。そのような賦形剤および担体は、たとえば”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ニュージャージー州（１９９１）に記載されている。この文献を、参照してここに組み込む。
【０２０６】
本発明の製剤は、以下で説明するように、短時間作用型、迅速放出型、長時間作用型、および持続的放出型に設計することができる。従って、医薬製剤を放出制御型または徐放型に調製することも可能である。
【０２０７】
本発明の組成物は、たとえばミセルもしくリポソーム、またはその他のカプセル化した形を含むこともできるし、保存および／または輸送効果の時間を延長するために放出時間を長くした形で投与することもできる。それゆえ、医薬製剤をペレットまたは円筒状に成形したり、デポー注射剤として筋内または皮下に埋め込んだり、ステントとして留置することが考えられる。このようなインプラントには公知の不活性材料、たとえばシリコーンおよび生分解性ポリマーが使用できる。
【０２０８】
治療有効量とは症候の改善がもたらされる化合物の量を指す。具体的な用量は病気の状態、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、患者の食事、投与間隔、投与経路、排泄速度、および薬物の組み合わせに応じて調節することができる。有効量を含む上記剤形は、いずれであっても問題なく日常的試験の範囲内にあるため、本発明の範囲内にあって問題ない。治療的有効量は、投与経路と剤形とによって変動する可能性がある。本発明の好ましい化合物は治療指数が高い製剤である。治療指数とは、毒性効果と治療効果との用量比であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表すことができる。ＬＤ５０は、母集団の５０％に対して致死的な量であり、ＥＤ５０は、母集団の５０％に対して治療的に有効な量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または試験動物を使用する標準的薬物試験法によって決定される。
【０２０９】
本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物におけるＭＣ４−Ｒの活性を高める方法も提供する。方法は、本発明の化合物または組成物の有効量を前記哺乳動物またはヒト以外の動物に投与することを含む。本発明の化合物の有効量には、ＭＣ４−Ｒを活性化する化合物の量が含まれる。その量は、Ｇタンパク質結合受容体の活性化を通して、生化学的経路にある検出シグナルの変換を、たとえば対照モデルと比べたｃＡＭＰレベルの上昇の測定によって検出する、たとえば実施例に記載するアッセーか、または当業者に知られている他のいずれのアッセーによっても検出可能である。従って、「活性化する」という表現は化合物が検出可能なシグナルの引き金を引く能力を意味する。有効量は、ＭＣ４−Ｒを活性化することで処置が可能なＭＣ４−Ｒ障害の症候を軽減する量も含む。
【０２１０】
提供される方法によって処置することが可能なＭＣ４−Ｒ障害、またはＭＣ４−Ｒが関係する病気には、ＭＣ４−Ｒの関与が示唆されているか、あるいは障害または病気がある状態で働いていない生化学的経路がＭＣ４−Ｒの阻害によって活性化される、何らかの生物学的障害または病気が含まれる。そのような病気の例は、肥満症、勃起障害、心臓血管障害、神経系の損傷または障害、炎症、発熱、認知症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵細胞病、Ｘ症候群、肥満症および糖尿病による合併症、および性行動障害である。好ましい実施例において、本発明は化合物、組成物、およびエネルギー摂取量と体重の減量、血清インスリンおよびブドウ糖のレベルの引き下げ、インスリン抵抗の緩和、および血清中の遊離脂肪酸レベルの引き下げに有効な方法を提供する。従って、本発明は、特に肥満症またはＩＩ型糖尿病が関係するこれらの障害または病気の処置に有効である。
【０２１１】
従って、本発明で使用される「処置する」という表現は、障害または病気が関係する症候の軽減、またはこれらの症候がさらに進行したり悪化するのを止めること、または病気または障害の防止または予防を意味する。たとえば、肥満症に関して言えば、体重の減少または食事量もしくはエネルギー摂取量の減少が測定されれば、症候の緩和または病気の進行阻止として、これを処置の成功の中に入れることができよう。同様に、たとえば高インスリン血症または高血糖症患者における血清中ブドウ糖またはインスリンの低下が測定されれば、症候の緩和または病気の進行阻止として、これをＩ型およびＩＩ型糖尿病の処置の成功に入れることができよう。
【０２１２】
スキーム１ａは、各種グアニジニル置換キナゾリノン化合物の合成に使用される一般的合成経路を図解したものである。スキーム１ａに示すように、ニトロおよびアミノキナゾリノン化合物、たとえば（ｄ）および（ｅ）は、アミノ官能基を、たとえば化合物（ｆ）が有するイソシアネート官能基に変換することにより、容易に過度なグアニジニルキナゾリノンに変換することができよう。それは、アミノ基にチオホスゲンを反応させることによって行うことができる。次に、イソチオシアネート化合物、たとえば（ｆ）は、適当なアミン、たとえば（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミンと反応させることにより、容易にチオ尿素、たとえば化合物（ｇ）に変換することができる。目的とするグアニジニルアミン、たとえば化合物（ｈ）は、チオ尿素と化合物、たとえば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とを反応させ、それから適当なアミン、たとえばｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンまたは（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピペラジンなどを反応させて調製することができる。各種のフッ素置換化合物は、スキーム１ａに示す合成戦略に従い、適当な４−ニトロアントラニル酸置換誘導体を使って調製することができる。他の化合物は４−ニトロアントラニル酸の代わりに５−ニトロアントラニル酸を使って調製することができる。
【０２１３】
【化８９】
2007501861.tif 000058
スキーム１ｂは、一般的に適用できる別の方法を図解したものである。この方法は、キナゾリノンのベンゼン環炭素が窒素原子で置換されたような化合物の、非常に多くのグアニル置換キナゾリノン誘導体およびヘテロ環誘導体の合成に使用することができる。スキーム１ｂに示すように、化合物（ｄ）〜（ｅ）の変換は、まずトリフェニルホスフィンを加えて活性なイミノホスホラン中間体を形成し、それから置換イソシアネート、たとえばシクロアルキルイソシアネート、たとえば多環イソシアネートを加えてカルボジイミドを作り、最後にアミン、たとえば置換ピペラジンを加えてこれと反応させ、（ｅ）を形成することによって行うことができる。
【０２１４】
【化９０】
2007501861.tif 000059
スキーム２ａは、広範囲のグアニジニル置換キナゾリノン化合物の調製に使用することができる別の一般的合成法を図解したものである。
【０２１５】
【化９１】
2007501861.tif 000060
スキーム２ｂは、構造式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、およびＩＶＢで表されるさまざまな化合物を調製するために使用できるさらに別の一般的合成法を示したものである。
【０２１６】
【化９２】
2007501861.tif 000061
本発明のさまざまな化合物を調製するために使用できるさらに別の一般的合成経路をスキーム２ｃを示す。
【０２１７】
【化９３】
2007501861.tif 000062
本発明は、構造式ＩＡおよびＩＣで表される化合物、各種中間体化合物、およびそれらの塩類の様々な合成法を提供する。たとえば、構造式ＩＸＡで表される化合物の合成法が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、構造式ＩＡで表される化合物に関する上記定義のいずれかを有し、Ｙ１はＮＯ２基、保護されたアミノ基、ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ、−ＮＣＳ基、およびＮ３基からなる群から選択される。方法のいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル基である。方法のいくつかの実施例において、Ｒ３はＨである。方法のいくつかの実施例において、Ｙ１はＦ、ＮＯ２基、またはＮ３基から選択される。方法のいくつかの実施例において、Ｒ１は置換または非置換アリールアルキル基であり、Ｒ３はＨであり、そしてＹ１は、Ｆ、ＮＯ２基、またはＮ３基から選択される。いくつかのそのような実施例において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はそれぞれ炭素原子であり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨである。スキーム１ａおよび本明細書に記載する方法に示すように、構造式ＩＸＡで表される化合物は容易に構造式ＩＡで表される化合物に変換することができる。典型的には、手順１ａに記載するように、構造式ＩＡで表される化合物に第一のアミンを反応させ、それから第二のアミンを反応させる。アミンには、構造式ＩＡで表される化合物のＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’によって定義されるアミンのうちのいずれでも使用できる。この手順は汎用性が高いため、式ＩＡで表される広範な化合物（式中、Ｗは式ＩＸＡで表される化合物（式中、Ｙ１は−ＮＣＳ基）から調製されるグアニジン基である）を調製することができる。式ＩＡで表される化合物（式中、Ｙ１はＮ３基）から式ＩＸＡで表される化合物を調製するために使用されるかもしれない別の手順をスキーム１ｂ（式ＩＡで表される化合物のＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’基のいずれであれ、それを有する含窒素化合物が使用されるかもしれない）に示す。
【０２１８】
【化９４】
2007501861.tif 000063
構造式ＩＸＡで表される化合物の合成法は、典型的には、構造式ＩＸＢで表される化合物に、置換基Ｒ３を有する求電子的な炭素、たとえばオルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチルエステルなど、オルトギ酸トリアルキル（Ｒ３はＨ）；  Ｇｏｌｄ試薬、置換または非置換ハロゲン化アルカノイル；  酸ハロゲン化物を形成する反応剤、たとえば塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、各種ハロゲン化リンなど（たとえば、式Ｒ３ＣＯ２Ｈで表されるアルカン酸とＰＯＣｌ３との組み合わせ）の存在下における置換または非置換アルカン酸；  塩化ベンゾイルまたは類似のヘテロアリール酸塩化物；  または置換または非置換安息香酸または類似のヘテロアリールカルボン酸化合物と、塩化物を形成する反応剤の組み合わせを反応させて環化することを含む。この反応は式ＩＸＡで表される化合物を提供する。式ＩＸＢで表される化合物は下記構造式を有する。
【０２１９】
【化９５】
2007501861.tif 000064
構造式ＩＸＢで表される化合物において、構造変数は、構造式ＩＸＡについて上で定義した意味と同じ意味のいずれをも有する。構造式ＩＸＡで表される化合物を形成する方法は、標準的なアミド合成法を使い、構造式ＩＸＣで表される化合物と、式Ｒ１−ＮＨ２で表されるアミンとを反応させて、構造式ＩＸＢで表される化合物を作ることを含む（Ｒ１は、構造式ＩＸＡおよびＩＸＢで表される化合物の意味のいずれをも有し、構造式ＩＸＣで表される化合物の構造変数は、構造式ＩＸＡおよびＩＸＢで表される化合物の定義の意味を持ち、Ｙ２はヒドロキシル基か、それと等価な基である）。式ＩＸＣで表される化合物は下記の構造を有する。
【０２２０】
【化９６】
2007501861.tif 000065
構造式ＩＡで表される化合物の別合成法が、スキーム２ａに示してある。そのような方法は、一般に、構造式ＩＸＣで表される化合物と、式Ｒ３−ＮＨ２で表されるアミンおよびＲ３基を有する求電子炭素、たとえば式Ｒ１−ＣＯ２Ｈで表されるカルボン酸との反応を含む。また、構造式ＩＡで表される化合物は、スキーム２ｂの手順に従い、構造式ＩＸＣで表される化合物と式Ｒ１−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３で表されるアミドとを、ＰＯＣｌ３または類似化合物の存在下に反応させて調製することもできる。
【０２２１】
構造式ＩＸＡで表される化合物の類似体を合成する方法６の記載と同様にして、式ＩＥで表される化合物は、構造式ＩＸＢ（Ｙ１はＮＯ２基である）で表される化合物にＮａＮＯ２と反応させ、つづいて化合物（式中、Ｙ１は−Ｎ３基か−ＮＣＳ基である）から式ＩＥで表される化合物に変換することにより調製することができる。
【０２２２】
構造式ＩＢで表される化合物は、実施例２の工程２の記載に従い、式ＩＸＢで表される化合物にホスゲンまたはその等価体を反応させ、それから標準的手順により、Ｎ３または−ＮＣＳを経てグアニジン化合物に変換することにより合成することができる。最後に、構造式ＩＤで表される化合物は、方法７に記載する手順（工程１および２）により、構造式ＩＤで表される化合物に関する上記構造変数を持つフラグメントを使って調製することができる。
【０２２３】
上で触れたように、本発明は、構造式ＩＣで表される化合物、およびそれらの塩類Ｎおよび中間体化合物の合成法も提供する。たとえば、構造式ＸＡ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は構造式ＩＣで表される化合物および構造式ＩＣで表される化合物の実施例に関する上記構造変数の意味のいずれをも有し、Ｙ１はＮＯ２基、保護されたアミノ基、ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ、−ＮＣＳ基、およびＮ３基から選択される）を有する化合物の合成法が提供される。この方法のいくつかの実施例において、Ｒ１は置換または非置換アリールアルキル基である。この方法のいくつかの実施例においてＲ３はＨである。この方法のいくつかの実施例において、Ｙ１は、Ｆ、ＮＯ２基、またはＮ３基から選択される。この方法のいくつかの実施例において、Ｒ１は置換または非置換アリールアルキル基、Ｒ３はＨ、そしてＹ１は、Ｆ、ＮＯ２基、またはＮ３基から選択される。いくつかの実施例において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ炭素原子であり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれＨである。スキーム１ａおよび本明細書に記載する手順が示すように、構造式ＸＡで表される化合物は、容易に、構造式ＩＣで表される化合物に変換されよう。典型的には、手順１ａに記載するように、構造式ＸＡ（Ｙ１は−ＮＣＳである）で表される化合物に第一のアミンを反応させ、それから第二のアミンを反応させる。構造式ＩＣで表される化合物のＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’によって定義されるアミンであれば、いずれも使用が可能である。この手順は汎用性が高いため、式ＩＣで表される広範な化合物（式中、Ｗは式ＸＡで表される化合物（式中、Ｙ１は−ＮＣＳ基）から調製されるグアニジン基である）を調製することができる。式ＸＡで表される化合物（式中、Ｙ１はＮ３基）から式ＩＣで表される化合物を調製するために使用されるかもしれない別の手順をスキーム１ｂ（式ＩＣで表される化合物のＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’基のいずれであれ、それを有する含窒素化合物が使用されるかもしれない）に示す。
【０２２４】
【化９７】
2007501861.tif 000066
構造式ＸＡで表され化合物の合成法は、典型的には、構造式ＸＢで表される化合物に、置換基Ｒ３を有する求電子的な炭素、たとえばオルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチルエステルなど、オルトギ酸トリアルキル（Ｒ３はＨ）；  Ｇｏｌｄ試薬、置換または非置換ハロゲン化アルカノイル；  酸ハロゲン化物を形成する反応剤、たとえば塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、各種ハロゲン化リンなど（たとえば、式Ｒ３ＣＯ２Ｈで表されるアルカン酸とＰＯＣｌ３との組み合わせ）の存在下における置換または非置換アルカン酸；  塩化ベンゾイルまたは類似のヘテロアリール酸塩化物；  または置換または非置換安息香酸または類似のヘテロアリールカルボン酸化合物と、塩化物を形成する反応剤の組み合わせを反応させて環化することを含む。この反応は式ＸＡで表される化合物を提供する。式ＸＢで表される化合物は下記構造式を有する。
【０２２５】
【化９８】
2007501861.tif 000067
構造式ＸＢで表される化合物において、構造変数は、構造式ＸＡについて上で定義した意味と同じ意味のいずれをも有する。構造式ＸＡで表される化合物を形成する方法は、標準的なアミド合成法を使い、構造式ＸＣで表される化合物と、式Ｒ１−ＮＨ２で表されるアミンとを反応させて、構造式ＸＢで表される化合物を作ることを含む（Ｒ１は、構造式ＸＡおよびＸＢで表される化合物の意味のいずれをも有し、構造式ＸＣで表される化合物の構造変数は、構造式ＸＡおよびＸＢで表される化合物の定義の意味を持ち、Ｙ２はヒドロキシル基か、それと等価な基である）。式ＸＣで表される化合物は下記の構造を有する。
【０２２６】
【化９９】
2007501861.tif 000068
構造式ＩＣで表される化合物の別合成法は、スキーム２ａの構造式ＩＡで表される類似化合物に対して示されている。そのような方法は、一般に、構造式ＩＣで表される化合物と、式Ｒ１−ＮＨ２で表されるアミンおよびＲ３基を有する求電子炭素、たとえば式Ｒ３−ＣＯ２Ｈで表されるカルボン酸との反応を含む。また、構造式ＩＣで表される化合物は、スキーム２ｂに示す手順と類似の手順に従い、構造式ＩＣで表される化合物と式Ｒ１−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３で表されるアミドとを、ＰＯＣｌ３または類似化合物の存在下に反応させて調製することもできる。
【０２２７】
ここまでは、本発明を包括的に説明してきたが、図解的に挙げた以下の実施例を参照することによって、さらに容易に本発明を理解することができよう。ここに挙げた実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０２２８】
実施例を通して使用される略号および用語は以下の通りである：
Ｂｏｃ：        ｔ−ブチルカルバメート保護基
ＣｅｌｉｔｅＲ：  ケイ藻土濾過助剤
ＤＡＳＴ：            （ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ：                ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ：        水素化ジイソプチルアルミニウム
ＤＩＥＡ：            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：            ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ：            １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：    酢酸エチル
ＥｔＯＨ：            エタノール
Ｇｏｌｄ  試薬：（ジメチルアミノメチレンアミノメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド
ＨＯＢｔ：            ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：            高性能液体クロマトグラフィ
ＨＣｌ：                塩酸
ＨＢＴＵ：            Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート
ＫＯＨ：                水酸化カリウム
ＬＣ：                    液体クロマトグラフィ
ＭＳ：                    質量分析
ＭｅＯＨ：            メタノール
ｍＬ：                    ミリリットル
ＮＭＯ：                モルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＰ：                １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ：                核磁気共鳴分析法
ＴＦＡ：                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：                テトラヒドロフラン
（６−メチルピペラジン−２−オンの合成）
【０２２９】
【化１００】
2007501861.tif 000069
（工程１：  Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン−Ｎ’−ベンジルグリシンメチルエステル（１）の合成）
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１当量）およびＮ−ベンジルグリシンメチルエステル（１当量）をジクロロメタンに溶かした溶液を攪拌しながら、ＴＥＡ（１当量）およびＨＯＢｔ（１当量）を加え、それからＥＤＣｌ（１当量）を加えた。溶液を窒素の雰囲気下に室温で４８時間攪拌を続けた。反応混合物を１０％ＨＣｌで希釈し、有機相を分離し、それからＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、目的生成物（１）を透明油状物として得た（７５％）。
【０２３０】
（工程２：  ［ベンジル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）アミノ］酢酸メチルエステル（２）の合成）
攪拌しながらＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ、２当量）にジペプチド（１）のＴＨＦ溶液を滴下した。それから反応混合物を室温に２４時間維持し、その後塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して目的物（２）を透明油状物として得た（４０％）。
【０２３１】
（工程３：  １−ベンジル−５−（Ｓ）−メチル−３−オキソピペラジン（３）の合成）
エステル（２）をＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２の５０：５０溶液中で１時間攪拌した。つづいて、溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに再溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。それから、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して目的化合物を白色固体として得た（８７％）。
【０２３２】
（工程４：  ６−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン（４））
３のジクロロエタン溶液に室温でクロロギ酸クロロエチル３当量およびＨｕｎｉｇ塩基（３当量）を加えた。溶液を一晩攪拌し、それから反応混合物を直接シリカゲルカラムに装填してクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）で展開した。単離した中間体カーバメートをメタノールに溶かし、２時間還流した。メタノールを除去し、目的ピペラジン−２−オン（４）を灰色を帯びた白色固体（最適化した収率ではないが、２工程で約６０％であった）を得た。本発明の６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン化合物を、次に述べる方法に従い、チオ尿素中間体のカルボジイミドへのＥＤＣ活性化と、それにつづく６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オンとのカップリングによって合成した。
【０２３３】
（６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン＝グアニジン化合物の合成）
ここに記載する方法に従い、チオ尿素中間体のＥＤＣ活性化によるカルボジイミドの生成と、それに続く６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オンとのカップリングによって、本発明の６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン＝グアニジン化合物を調製した。
【０２３４】
（２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンおよび２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンの合成）
【０２３５】
【化１０１】
2007501861.tif 000070
【０２３６】
【化１０２】
2007501861.tif 000071
（工程１  Ｎ−ベンジルセリンメチルエステルの合成）
セリンメチルエステル塩酸塩（３．０ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解した溶液に、攪拌しながらベンズアルデヒド（１当量）を加え、それから無水ＭｇＳＯ４  ２ｇを加えた。混合物をシールしたフラスコ中、室温で２０時間攪拌し、それから固体を濾過して除き、濾液を蒸発させた。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に再溶解し、ホウ水素化ナトリウム（１当量）を注意しながら加えた。混合物を３０分間攪拌したのち、塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、それから硫酸マグネシウムで乾燥した。標題目的物を黄色油状物として得た。粗製品のまま使用した。ベンズアルデヒドの代わりにアニスアルデヒドを使用し、同様にして、Ｎ−４−メトキシベンジルセリンメチルエステルを合成した。
【０２３７】
（工程２  Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロアセチルセリンメチルエステルの合成）
工程１の記載にしたがって粗製ベンジルアミノ酸およびトリエチルアミン（１当量）を塩化メチレンに溶かした氷冷溶液に、塩化クロロアセチル（１当量）を滴下した。１時間反応させたのち、反応混合物を１０％塩酸で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィにかけ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ＝０．３）で展開し、標題目的物を無色油状物として得た（６７％）。
【０２３８】
（工程３  ジ−Ｎ−ベンジルシクロセリングリシンの合成）
工程２で調製した塩化物をアセトニトリルに溶解し、ベンジルアミン（３等量）を加えた。溶液を２０時間還流した。この間に固体がフラスコ中に生成した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、１０％塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲル層に通し（１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）、白色固体を得た（８０％）。ｐ−メトキシベンジルアミンおよび出発物質のｐ−メトキシベンジル誘導体を使用し、同様にしてジ−Ｎ−４−メトキシベンジルシクロセリングリシンを調製した。
【０２３９】
（工程４  １，４−ジベンジル−２−（Ｒ）−ピペラジンメタノールの合成）
Ｎ２雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（１０当量）と無水ＴＨＦの氷冷混合物に、工程３で合成した環状ジペプチドのＴＨＦ溶液を滴下した。生成した灰色混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をＨ２Ｏ、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ（１：１：３）で注意深く分解し、生成した白色混合物を、セライトの層を通して濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して目的生成物を無色油状物として得た（９３％）。
【０２４０】
（工程５  １，４−ジベンジル−２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンの合成）
Ｎ２雰囲気下、塩化メチレンにＤＡＳＴ（２当量）を溶解した氷冷溶液に、工程４で調製したアルコールの塩化メチレン溶液を滴下した。黄色溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィにかけ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開し、標題目的化合物を黄色油状物として得た（４０％）。
【０２４１】
（工程６  ２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンの合成）
工程５で合成した１，４−ジベンジルフルオロメチルピペラジンをジクロロエタンに溶解し、クロロギ酸α−クロロエチル（３当量）を添加した。生成した溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を直接シリカゲルカラムに装填してクロマトグラフィにかけ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開した。中間体ジカーバメートを透明油状物として単離した。得られた中間体ジカーバメート油状物をメタノールに溶解し、２時間加熱還流した。つづいて、溶媒を完全に除去し、保護基を除去した目的ピペラジンを白色固体として得た（２工程を通じて９０％）。
【０２４２】
（１，４−ジ−ｐ−メトキシベンジル−２−（Ｒ）−ピペラジンカルボキサルデヒド  １，４−−ジ−ｐ−メトキシベンジル−２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンの合成）
乾燥フラスコ中、塩化メチレンにオキサリルクロリド（２．０Ｍ、１．２当量）を溶かし、−７８℃に冷却した溶液に、窒素ガスを流しながらＤＭＳＯ（２．４当量）を滴下した。１５分間攪拌したのち、塩化メチレンに１，４−ジ−ｐ−メトキシベンジル−２−（Ｒ）−ピペラジンメタノール（１当量）を滴下し、生成した溶液を１時間攪拌した。ＴＥＡ（５当量）を加え、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加え、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過したのち、濾液を−７８℃まで冷却し、ＤＡＳＴを滴下する（１．２当量）。生成した橙色溶液を１２時間攪拌した。それから、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して有機層を分離し、シリカゲルによるクロマトグラフィにかけ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、目的とする標題ジフルオロ化合物を淡褐色油状物として得た（３３％）。工程６の記載と同様、クロロギ酸α−クロロエチルを使ってジフルオリドを脱保護し、白色固体を得た（８５％）。
【０２４３】
（２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンおよび２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジングアニジン化合物の合成）
本発明による２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンおよび２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジングアニジン化合物は、本明細書に記載の方法に従い、チオ尿素中間体のＥＤＣ活性化によってカルボジイミドを調製し、それから２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンまたは２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンとカップリングすることにより調製した。
【０２４４】
（（６Ｓ）−６−メチルピペラジン−２−オンの合成）
【０２４５】
【化１０３】
2007501861.tif 000072
（工程１  Ｓ−エチル（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンチオレートの合成）
【０２４６】
【化１０４】
2007501861.tif 000073
２５０ｍＬ丸底フラスコにベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１５．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン６７．２ｍＬを入れた。この混合物にＤＭＡＰ（０．８２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および冷却したＥｔＳＨ（０℃、５．４６ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を加え、それからＤＣＣ（１５．２ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＤＣＣを加えると激しく反応し、添加のたびに発泡するので、反応系の圧抜きを十分確保しなければならない。生成した混合物を２２℃で３０分間攪拌した。それから、白色固体を減圧濾過によって除去し、濾液を濃縮した。ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル８：１まで組成を変えながらシリカゲルクロマトグラフィを行い、目的生成物を無色油状物として９３％収率（１８．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）で得た。
【０２４７】
（工程２  ベンジル（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソエチルカーバメートの合成）
【０２４８】
【化１０５】
2007501861.tif 000074
Ｓ−エチル（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンチオレート（１８．９ｇ、６２，５ｍｍｏｌ）、湿った１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８９ｇ）およびアセトン（３４７ｍＬ）を含む溶液に、攪拌しながら、０℃でトリエチルシラン（２９．９ｍＬ、１８７．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で３０分間攪拌したのち、ｃｅｌｉｔｅ層を通して濾過し、酢酸エチルでｃｅｌｉｔｅ層を十分洗浄した。濾液を濃縮したのち、アセトニトリル（５００ｍＬ）とヘキサン（１５０ｍＬ）の間に分配した。両層を分離し、アセトニトリル相をヘキサン（１５０ｍＬ）で１回洗浄し、濃縮して目的生成物（５９．４ｍｍｏｌ、９５％）を得た。生成物は、精製を行わないで次の工程に使用した。
【０２４９】
（工程３  Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）グリシンメチルエステルの合成）
【０２５０】
【化１０６】
2007501861.tif 000075
１０００ｍＬ丸底フラスコにベンジル（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソエチルカーバメート（５９．４ｍｍｏｌ）および無水メタノール３４７ｍＬを入れた。生成した混合物を０℃まで冷却し、グリシンメチルエステル塩酸塩（２９．３ｇ、２３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ＮａＣＮＢＨ４の１．０  Ｍ  ＴＨＦ溶液（９５ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩放置して２２℃まで昇温した。それから、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、分液漏斗に移した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で２回洗浄し、分液した。塩基性の水層をジエチルエーテルで２回洗浄したのち（２×２００ｍＬ）、有機層を合わせて食塩水で洗い（２×２００ｍＬ）、ＮａＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル２：１からヘキサン／酢酸エチル１：１まで徐々に組成を変えながらシリカゲルクロマトグラフィを行い、目的生成物を透明油状物として７５％収率（１２．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）で得た。
【０２５１】
（工程４  （６Ｓ）−６−メチルピペラジン−２−オンの合成）
【０２５２】
【化１０７】
2007501861.tif 000076
Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）グリシンメチルエステル（１２．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４４６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ）を加えた。フラスコをＢｕｃｈｉ水素化装置に設置し、Ｎ２ガスで３回空気を置換し、それからＨ２で３回置換した。水素下に（２．２Ｌ、９８．１２ｍｍｏｌ）、水素の吸収が収まるまで反応混合物を攪拌した。反応が終了したら（２４時間）、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ層に注ぎ、得られた濾液を濃縮した。酢酸エチル（５〜１０ｍＬ）を加えて白色固体を析出させ、得られた固体を砕いて取り出した。これを乾燥し、集めて目的生成物を収率９５％で得た（４．８ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ）。濾液を濃縮し、酢酸エチルを加えればさらに生成物が得られ砕いて取り出すことができる。出発物質が未反応で残っていれば、それは濾液に含まれる。
【０２５３】
（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ピロリジンジオール塩酸塩の合成）
【０２５４】
【化１０８】
2007501861.tif 000077
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジオール（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃの酢酸エチル懸濁液に加えた。混合物をＰａｒｒ水素化装置に装入し、５７ｐｓｉで１２時間水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ層に通して触媒を除去した。４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液を過剰量加えてのち、濃縮して標題化合物を褐色油状物として得た。精製しないで使用した。
【０２５５】
（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ピロリジンジオール塩酸塩の合成）
【０２５６】
【化１０９】
2007501861.tif 000078
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ピロリジンジオール塩酸塩の合成の項に記載した手順を使って、（３Ｓ，４Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジオールを標題化合物に変換した。
【０２５７】
（チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩の合成）
【０２５８】
【化１１０】
2007501861.tif 000079
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ピロリジンジオール塩酸塩の合成の項に記載した手順を使って、４−（フェニルメチル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを標題化合物に変換した。
【０２５９】
（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジノール・トリフルオロ酢酸塩の合成）
【０２６０】
【化１１１】
2007501861.tif 000080
（工程１  （２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボン酸＝１−（１，１−ジメチルエチル）＝２−メチルの合成）
【０２６１】
【化１１２−１】
2007501861.tif 000081
（４Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニレル｝−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（０．７５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、トルエン６０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬの氷冷溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（３．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下。反応混合物を氷浴中で２時間攪拌し、それから室温まで昇温し、濃縮して、標題化合物０．８９ｇを透明黄色油状物として得た。
【０２６２】
【化１１２−２】
2007501861.tif 000082
（工程２  （２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸＝（１，１−ジメチルエチルの合成）
【０２６３】
【化１１３】
2007501861.tif 000083
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボン酸＝（１，１−ジメチルエチル＝２−メチル（０．３６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した氷冷溶液にＬｉＢＨ４（ＴＨＦ溶液、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に４８時間加熱した。イソプロピルアルコール、そのあとで飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応を停止した。混合物を希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ    ＮａＯＨで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮して標題化合物０．１８５ｇを得た。
【０２６４】
【化１１４】
2007501861.tif 000084
（工程３  （３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジノール・トリフルオロ酢酸塩の合成）
【０２６５】
【化１１５】
2007501861.tif 000085
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチル（０．１８５ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：ＴＨＦの１：１溶液中で１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物を精製しないで使用した。
【０２６６】
【化１１６】
2007501861.tif 000086
（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボニトリル塩酸塩の合成）
【０２６７】
【化１１７】
2007501861.tif 000087
（工程１  ４−シアノ−ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）
【０２６８】
【化１１８】
2007501861.tif 000088
４．００ｇのｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ．Ｊｏｎ  Ｊａｃｏｂｓｏｎほか、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，Ｖｏｌ．４２，１１２３〜１４４に記載の方法で調製）のジクロロメタン９１ｍＬ溶液を炭酸水素ナトリウム（４．７ｇ）で処理し、それから臭化シアノゲン（７．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、濾過し、カラムクロマトグラフィ（ヘキサンから５０％ヘキサン／酢酸エチルまで組成を変える）にかけて精製し、標題化合物３．９ｇを白色固体として得た。
【０２６９】
【化１１９】
2007501861.tif 000089
（工程２  ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボニトリル塩酸塩の合成）
【０２７０】
【化１２０】
2007501861.tif 000090
４−シアノ−ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶かした溶液を、４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）で処理し、５時間攪拌し、それから濃縮して標題化合物１．１ｇを得た。
【０２７１】
【化１２１】
2007501861.tif 000091
（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−オール塩酸塩の合成）
【０２７２】
【化１２２】
2007501861.tif 000092
（工程１  ｃｉｓ−３，５−ジメチル−４−（３−オキソブチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）
【０２７３】
【化１２３】
2007501861.tif 000093
ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、Ｅ．Ｊｏｎ  Ｊａｃｏｂｓｏｎほか、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，Ｖｏｌ．４２，１１２３〜１４４に記載の方法で調製）のクロロホルム４７ｍＬ溶液を室温でメチルビニルケトン（１．７ｍＬ）で処理し、それから２日間加熱還流した。それから反応混合物を濃縮し、それからＴＨＦで希釈し、１日加熱還流した。それからカラムグラフィにかけて標題化合物０．８６５ｇを透明無色油状物として得た。
【０２７４】
【化１２４】
2007501861.tif 000094
（工程１  ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−オール塩酸塩の合成）
【０２７５】
【化１２５】
2007501861.tif 000095
ｃｉｓ−３，５−ジメチル−４−（３−オキソブチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ）を、クロロホルム（４０ｍＬ）中、ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、０．９７ｇ）と０℃で処理した。溶液を放置して室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、濾過して沈殿を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルの層を通して濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭとＭｅＯＨの１：１混合物に溶解し、過剰量の４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。反応混合物を一晩攪拌し、それからカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭまで組成を変える）によって標題化合物５０ｍｇを得た。ＥＳＭＳ（０．４１分、（Ｍ＋１）１３１．１３，方法Ｅ）。
【０２７６】
（３−メチルアゼチン−３−オール塩酸塩の合成）
【０２７７】
【化１２６】
2007501861.tif 000096
（工程１  １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール塩酸塩の合成）
【０２７８】
【化１２７】
2007501861.tif 000097
１−（ジフェニルメチル）−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン（１．０ｇ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液をジエチルエーテル中、０℃で、３．０Ｍ  臭化メチルマグネシウム（１．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、ｃｅｌｉｔｅ層を通して濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィにかけて精製し（ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで組成を変える）、標題化合物６４０ｍｇを透明黄色油状物として得た。ＥＳＭＳ：２４０．１９（Ｍ＋１）、１．２２分、方法Ｄ。
【０２７９】
（工程２  １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オンの合成）
【０２８０】
【化１２８】
2007501861.tif 000098
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（６４０ｍｇ）の塩化メチレン（６．０ｍＬ）溶液に４Åモレキュラーシーブを加えた。反応容器を窒素ガスで置換したのち、ＮＭＯ（８００ｍｇ）を加え、それからＴＰＡＰ（４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌したのち、シリカゲル層を通して濾過し、標題化合物３３５ｍｇを透明無色油状物として得た。
【０２８１】
【化１２９】
2007501861.tif 000099
（工程３  １−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−オールの合成）
【０２８２】
【化１３０】
2007501861.tif 000100
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（３３５ｍｇ）のジエチルエーテル（６．０ｍＬ）溶液を０℃で３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（０．５２ｍＬ）で処理し、１０分間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。次に、溶液を塩化メチレンで抽出し（×３）、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題化合物３６３ｍｇを透明無色油状物を得た。
【０２８３】
【化１３１】
2007501861.tif 000101
（工程４  ３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩の合成）
【０２８４】
【化１３２】
2007501861.tif 000102
１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−オール（３６３ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）で処理し、それから過剰の水酸化パラジウム／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓａタイプ）で処理した。次に、溶液をＰａｒｒ水素化装置に移し、水素と４５ｐｓｉで一晩反応させた。ｃｅｌｉｔｅ層を通して反応混合物を濾過、濃縮し、既知濃度に希釈し、精製しないでそのまま次の反応に使用した。
【０２８５】
（ピペリジン−４−オン  Ｏ−メチルオキシム塩酸塩の合成）
【０２８６】
【化１３３】
2007501861.tif 000103
（工程１  ４−メトキシイミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）
【０２８７】
【化１３４】
2007501861.tif 000104
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）およびメトキシルアミン塩酸塩（２．９３ｇ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液を水（２０ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（２．９５ｇ）で処理した。２相からなる混合物を１０分間激しく攪拌し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した（×３）。抽出液を一つに合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、標題化合物２．１２ｇを得た。精製しないで使用した。
【０２８８】
【化１３５】
2007501861.tif 000105
（工程２  ピペリジン−４−オン＝Ｏ−メチルオキシム塩酸塩の合成）
【０２８９】
【化１３６】
2007501861.tif 000106
メタノール（１０ｍＬ）に溶かした４−メトキシイミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）で室温で一晩処理した。溶液を濃縮し、標題化合物２１３ｍｇ得た。精製は行わなかった。
【０２９０】
【化１３７】
2007501861.tif 000107
（４−メチルピペリジン−４−オール塩酸塩の合成）
【０２９１】
【化１３８】
2007501861.tif 000108
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で３．０Ｍ  メチルマグネシウム／エーテル（０．８０ｍＬ）で処理した。溶液を放置して室温まで昇温し、４８時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムで反応を停止し、飽和ロッシェル塩溶液希釈し、塩化メチレンで抽出した（×３）。有機相を一つに合わせ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過、濃縮、カラムクロマトグラフィ（ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで組成を変える）で精製した。不純残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌したのち、濃縮し粗製標題化合物を得た。
【０２９２】
（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−プロリン＝エチルエステル塩酸塩の合成）
【０２９３】
【化１３９】
2007501861.tif 000109
塩化アセチル（１０．８ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を冷却した１００％エタノール（１００ｍＬ）にゆっくり滴下した。（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に１６時間加熱する。エステルを濃縮して固体を得た。精製しないで使用した。
【０２９４】
【化１４０】
2007501861.tif 000110
（［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−ピロリジニル］メタノール塩酸塩の合成）
【０２９５】
【化１４１】
2007501861.tif 000111
（工程１  （３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−プロリン＝エチルエステルの合成）
【０２９６】
【化１４２】
2007501861.tif 000112
標題化合物を、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン＝エチルエステルの調製に使用した方法を使用して、（３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−プロリンから調製した。
【０２９７】
【化１４３】
2007501861.tif 000113
（工程２  （２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，２−ピロリジンジカルボン酸＝１−（１，１−ジメチルエチル）＝エチルエステルの合成）
【０２９８】
【化１４４】
2007501861.tif 000114
（３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−プロリン＝エチルエステル（０．８３７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（０．９４２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦとエタノールの約２：１混合物中、７５℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷したのち、水で希釈した。粗製混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して標題化合物を透明油状物として得た（８５５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）。
【０２９９】
【化１４５】
2007501861.tif 000115
（工程３  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルー１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチエチルエステルの合成）
【０３００】
【化１４６】
2007501861.tif 000116
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，２−ピロリジンジカルボン酸＝１−（１，１−ジメチルエチル）＝エチルエステル（８５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）とメタノール（０．１３３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にホウ水素化リチウム（６．６ｍｍｏｌ、２ＭＴＨＦ溶液３．３１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温に戻し、４時間攪拌した。イソプロピルアルコール、それから飽和ＮａＨＣＯ３溶液を順次加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物を得た。精製しないで使用した。
【０３０１】
【化１４７】
2007501861.tif 000117
（工程４  ［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−ピロリジニル］メタノール塩酸塩の合成）
【０３０２】
【化１４８】
2007501861.tif 000118
工程３で得られた粗製（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルー１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチエチルエステルを塩化メチレン：メタノール１：１混合物に溶解した。過剰量の４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌したのち、減圧濃縮し、最終工程に使用した（スキーム１ａ（ｇ）〜（ｈ）を参照）。
【０３０３】
【化１４９】
2007501861.tif 000119
（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン＝エチルエステル塩酸塩の合成）
【０３０４】
【化１５０】
2007501861.tif 000120
氷冷した１００％エタノール（１００ｍＬ）に塩化アセチル（１０．８ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に１６時間加熱した。濃縮して固体エステルを得た。精製しないで使用した。
【０３０５】
【化１５１】
2007501861.tif 000121
（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジノール塩酸塩の合成）
【０３０６】
【化１５２】
2007501861.tif 000122
（工程１  （２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボン酸＝１−（１，１−ジメチルエチル）＝２−エチルの合成）
【０３０７】
【化１５３】
2007501861.tif 000123
標題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，２−ピロリジンジカルボン酸＝１−（１，１−ジメチルエチル）＝２−エチルの調製に使用した方法を使って、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン＝エチルエステルから調製した。
【０３０８】
【化１５４】
2007501861.tif 000124
（工程２  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸＝１−（１，１−ジメチルエチル）＝２−エチルエステルの合成）
【０３０９】
【化１５５】
2007501861.tif 000125
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボン酸＝１−（１，１−ジメチルエチル）＝２−エチル（８．９８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．３６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、触媒量）およびクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（４．９６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水および１Ｎ  ＨＣｌで希釈して、混合物を酸性にする。混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、標題化合物を透明な褐色油状物として得た（１０．８８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）。
【０３１０】
【化１５６】
2007501861.tif 000126
（工程３  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステルの合成）
【０３１１】
【化１５７】
2007501861.tif 000127
標題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステルの調製に使用した方法を使って、（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，２−ピロリジンカルボン酸＝１−（１，１−ジメチルエチル）＝２−エチルエステルから調製した。
【０３１２】
【化１５８】
2007501861.tif 000128
（工程４  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステルの合成）
【０３１３】
【化１５９】
2007501861.tif 000129
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステル（６．０５ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２８ｍＬ、５２．３８ｍｍｏｌ）の氷冷塩化メチレン溶液にメタンスルホニルクロリド（３．８５ｍＬ、３９．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌後、減圧濃縮した。粗製物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（４．６９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）。
【０３１４】
【化１６０】
2007501861.tif 000130
（工程５  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステルの合成）
【０３１５】
【化１６１】
2007501861.tif 000131
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステル（４．６９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ溶液にスーパーハイドライド（４５．８ｍＬ、１Ｍ、４５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌した。ガスの発生が止むまでイソプロピルアルコールを加えて反応を停止した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄したのち、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物を得た（２．６９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）。
【０３１６】
【化１６２】
2007501861.tif 000132
（工程６  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸＝１、１ージメチルエステルの合成）
【０３１７】
【化１６３】
2007501861.tif 000133
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステルのＴＨＦ溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１６．７ｍＬ、１Ｎ  ＴＨＦ溶液、１６．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得た（１．５５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）。
【０３１８】
【化１６４】
2007501861.tif 000134
（工程７  （２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジノール塩酸塩の合成）
【０３１９】
【化１６５】
2007501861.tif 000135
標題化合物を、［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−ピロリジニル］メタノール塩酸塩の調製に使用した方法を使って、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸＝１、１ージメチルエステルから調製した。
【０３２０】
【化１６６】
2007501861.tif 000136
（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジノール塩酸塩の合成）
【０３２１】
【化１６７】
2007501861.tif 000137
（工程１  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチエチルエステルの合成）
【０３２２】
【化１６８】
2007501861.tif 000138
標題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボン酸＝１，１−ジメチエチルエステルの調製に使用した方法を使って、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボン酸＝１−（１，１−ジメチルエチル）＝２−エチルエステルから調製した。
【０３２３】
【化１６９】
2007501861.tif 000139
（工程２  （２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジノール塩酸塩の合成）
【０３２４】
【化１７０】
2007501861.tif 000140
標題化合物を、［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−ピロリジニル］メタノール塩酸塩の調製に使用した方法を使って、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸＝１、１ージメチルエステルから調製した。
【０３２５】
【化１７１】
2007501861.tif 000141
（Ｎ−３−アゼチジニルメタンスルホンアミドの合成）
【０３２６】
【化１７２】
2007501861.tif 000142
（工程１  Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル］メタンスルホンアミドの合成）
【０３２７】
【化１７３】
2007501861.tif 000143
１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジンアミン（Ａｒｉｍｏｔｏほか、Ｊ．ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ３９（９），１２４３〜５６，１９８６に記載の方法によって合成した。）（１９７ｍｇ，  ０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃で過剰トリエタノールアミンで処理し、それからメタンスルホニルクロリド（７１μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間攪拌した後、濃縮し、シリカゲル上で精製し（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンまで組成を変えた）、目的生成物１８５ｍｇを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：  ０．３１分にＭ＋Ｈ３１７．１９、方法Ｄ。
【０３２８】
（工程２  Ｎ−３−アゼチジニルメタンスルホンアミドの合成）
【０３２９】
【化１７４】
2007501861.tif 000144
Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル］メタンスルホンアミド（１８５ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理し、５０ｐｓｉの水素ガスと一晩反応させた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの層を通して濾過し、それ以上精製しないで使用した。
【０３３０】
（（４Ｅ）−３−メチル−４−ピペリジノン−Ｏ−メチルオキシムの合成））
【０３３１】
【化１７５】
2007501861.tif 000145
（工程１  ３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステルの合成）
【０３３２】
【化１７６】
2007501861.tif 000146
３−メチル−１−（フェニルメチル）４−ピペリドン（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．２ｍＬ）で処理し、それから水酸化パラジウムで処理した。混合物を５０ｐｓｉの水素ガスと一晩反応させた。つづいて、反応混合物をＣｅｌｉｔｅの層を通して濾過し、濃縮したのち、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。粗反応混合物をトリエタノール（２．３ｍＬ）で処理し、それからジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮後ジクロロメタンに溶かし、飽和アンモニア水、つづいて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、カラムクロマトグラフィで精製し、３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステル７３４ｍｇを白色固体として得た。
【０３３３】
【化１７７】
2007501861.tif 000147
（工程２  （４Ｅ）−３−メチル−４−［（メチルオキシ）イミノ］−１−ピペリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステルの合成）
【０３３４】
【化１７８】
2007501861.tif 000148
３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステル（３６７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液をメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）で処理し、それから炭酸水素ナトリウム（５０６ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶かした溶液で処理した。反応混合物を一晩激しく攪拌した。それから反応混合物を濾過し、水で希釈したのち、ジクロロメタンで抽出した。粗製物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサンまで組成を変えた）で精製して目的生成物１９７ｍｇを白色固体として得た。
【０３３５】
【化１７９】
2007501861.tif 000149
（工程３  （４Ｅ）−３−メチル−４−ピペリジノン−Ｏ−メチルオキシムの合成）
【０３３６】
【化１８０】
2007501861.tif 000150
（４Ｅ）−３−メチル−４−［（メチルオキシ）イミノ］−１−ピペリジンカルボン酸＝１，１−ジメチルエチルエステル（１９７ｍｇ）をメタノールに溶解し、４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して生成物を白色固体として得た（１７０ｍｇ）。粗生物はそれ以上精製しないで使用した。
【０３３７】
（４，４−ジメチルシクロヘキサノンの合成）
【０３３８】
【化１８１】
2007501861.tif 000151
標題化合物を、下記文献に記載の手順により合成した。この文献は、その全体をすべて記載したものとし、あらゆる目的のために、参照によってここに組み込む。Ｌｉｕ、Ｈｓｉｎｇ−Ｊａｎｇ；  Ｂｒｏｗｎｅ，Ｅｒｉｃ  Ｎ．Ｃ．およびＣｈｅｗ  Ｓｅｗ  Ｙｅｕ，Ｃａｎ．Ｊ。Ｃｈｅｍ．６６，２３５４〜２３４７（１９８８）。
【０３３９】
（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミンの合成）
【０３４０】
【化１８２】
2007501861.tif 000152
標題化合物を、下記文献に記載の手順により合成した。この文献は、その全体をすべて記載したものとし、あらゆる目的のために、参照によってここに組み込む。Ｆａｌｌｅｒ，Ａ．，ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｔ．Ｎｅｒ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｎｗａｙ，Ｓ．Ｊ．およびＴｒｏｕｗ，Ｌ．Ｓ．，ＷＯ  ０４／５９１３Ａ１（２００３）。
【０３４１】
（Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］カルボジイミドの合成）
（カルボジイミドＡ）
【０３４２】
【化１８３】
2007501861.tif 000153
Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］チオ尿素をＡｒｇｏｎａｕｔ  ＰＳ−カルボジイミド（１．５当量）と一緒にＴＨＦ中で穏やかに１５時間攪拌した。樹脂を濾去し、カルボジイミドＡの溶液を既知体積になるように希釈して既知モル濃度の溶液を得た。
【０３４３】
（Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］カルボジイミドの合成）
（カルボジイミドＢ）
【０３４４】
【化１８４】
2007501861.tif 000154
Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］チオ尿素をＡｒｇｏｎａｕｔ  ＰＳ−カルボジイミド（１．５当量）と一緒にＴＨＦ中で穏やかに１５時間攪拌した。樹脂を濾去し、カルボジイミドＢの溶液を既知体積になるように希釈して既知モル濃度の溶液を得た。
【０３４５】
（２−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの合成）
【０３４６】
【化１８５】
2007501861.tif 000155
（工程１  ２−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−ニトロベンズアミドの合成）
【０３４７】
【化１８６】
2007501861.tif 000156
４−ニトロイサト酸無水物（１０．０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ））溶液に、攪拌しながら２，４−ジクロロフェネチルアミン（１０．０８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を順次加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。生成した混合物を１．０ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１．０Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を一つに合わせて減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまで組成を変えながら溶出）によって生成し、生成物（１６．５ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．０４分；  方法Ａ；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋１）。
【０３４８】
（工程２  ３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２，４（１Ｈ，２Ｈ）キナゾリンジオンの合成）
【０３４９】
【化１８７】
2007501861.tif 000157
２−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−ニトロベンズアミド（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にホスゲンの１．９Ｍ  トルエン溶液（４．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱して４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にＣＨ２Ｃｌ２を加えた。吸引濾過して沈殿を集め、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して生成物（０．９２ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．２８分；  方法Ａ；  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ−１）。
【０３５０】
（工程３  ２−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−４（３Ｈ）キナゾリノンの合成）
【０３５１】
【化１８８】
2007501861.tif 000158
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を入れたフラスコに、３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２，４（１Ｈ，２Ｈ）キナゾリンジオン（２．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（１．２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を攪拌下に６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、この温度で一晩攪拌した。ＰＯＣｌ３を減圧除去し、残留物にＣＨ２Ｃｌ２を加えた。未反応出発物質を吸引濾過して除き、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製し、生成物（０．９６ｇ、収率４６％）を白色固体として得た。
【０３５２】
【化１８９】
2007501861.tif 000159
（３−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．３］ヘプト−３−イル］−１−アゼチジンカルボキシミドアミドの合成）
【０３５３】
【化１９０】
2007501861.tif 000160
（工程１  ［１−（ジフェニルエチル）−３−アゼチジニル］カルバミド酸１−ジメチルエチルの合成）
【０３５４】
【化１９１】
2007501861.tif 000161
１−（ジフェニルエチル）−３−アゼチジンアミン（２３２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温まで昇温し、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加えてスラリーを溶液にした。反応混合物を一晩攪拌したのち、濃縮し、それからカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンまで組成を変えた）にかけて精製し、目的生成物２１１ｍｇを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：  １．２０分にＭ＋Ｈ  ３３９．１９、方法Ｄ。
【０３５５】
（工程２  ３−アゼチジニルカルバミド酸１，１−ジメチルエチルの合成）
【０３５６】
【化１９２】
2007501861.tif 000162
［１−（ジフェニルエチル）−３−アゼチジニル］カルバミド酸１，１−ジメチルエチルのメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理し、５０ｐｓｉの水素ガスと一晩反応させた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの層を通して濾過し、濃縮し、残留物は、それ以上精製しないで使用した。
【０３５７】
（工程３  ３−アミノ−Ｎ−｛３−｛２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−１−アゼチジンカルボキシミドアミド｝
【０３５８】
【化１９３】
2007501861.tif 000163
［１−（（Ｚ）−（｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝アミノ）［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．３］ヘプト−３−イル］イミノ｝メチル）−３−アゼチジニル］カルバミド酸１，１−ジメチルエチル（３−アゼチジニルカルバミド酸１，１−ジメチルエチルを使用し、前記方法によって合成した）を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理し、一晩攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、３−アミノ−Ｎ−｛３−｛２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−１−アゼチジンカルボキシミドアミドを白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ：  ２．１９分にＭ＋Ｈ  ５１７．２０、方法Ｄ。
【０３５９】
（窒素結合Ｃ−２アナローグの一般合成法）
（工程１  ２−アミノアナローグの合成）
【０３６０】
【化１９４】
2007501861.tif 000164
２−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１当量）のアセトニトリル溶液（１．０Ｍ）に、相当するアミン（２当量）を加え、反応混合物を加熱還流し、ＨＰＬＣで反応の終結が確認されるまで還流を続けた（約３０分）。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにかけて精製した（ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで組成を変化させて溶出）。
【０３６１】
（工程２  ニトロ化合物からアニリンへの還元）
【０３６２】
【化１９５】
2007501861.tif 000165
ニトロ化合物（１当量）を無水エタノールに溶解した溶液（１．０Ｍ）に、攪拌しながら鉄粉（２．５当量）および酢酸（１４当量）を添加した。反応混合物を加熱還流し、ＨＰＬＣで反応の終結が確認されるまで還流を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出（×２）し、有機層を一つに合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過したのち減圧濃縮した。粗製固体は精製しないでそのまま次の工程に使用した。
【０３６３】
（工程３  アニリンからチオ尿素への変換）
【０３６４】
【化１９６】
2007501861.tif 000166
粗アニリン（１当量）のアセトン溶液（１．０Ｍ）に、攪拌しながらＮａ２ＣＯ３（２当量）を０℃で加え、つづいてチオホスゲン（３当量）をシリンジを使って滴下した。反応混合物を０゜で１０分間攪拌したのち、室温に戻した。反応の進行に伴って溶液から沈殿が析出した。ＨＰＬＣで出発物質が完全に消費されたことを確認したら、反応混合物を減圧濃縮し、アセトンで希釈し、再度濃縮して過剰チオホスゲンを除去した。次に、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗った。固体がすべて溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＴＨＦに溶解し（１．０Ｍ）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１．３当量）をシリンジで加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌したのち、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにかけて精製した（ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで組成を変化させて溶出）。
【０３６５】
（工程４  チオ尿素からグアニジンへの変換）
【０３６６】
【化１９７】
2007501861.tif 000167
チオ尿素（１当量）のＴＨＦ（１．０Ｍ）溶液に攪拌しながらＥＤＣ（１．５当量）を加え、反応混合物を加熱還流した。ＨＰＬＣで出発物質が完全に消費されたことを確認したら、反応混合物を室温まで冷却し、相当するアミン（２当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌したのち、減圧濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水で溶出）にかけて精製し、凍結乾燥によってＴＦＡ塩を得た。
【０３６７】
（アリールグアニジンの一般合成法）
特に断らない限り、カルボジイミド、たとえばカルボジイミドＡまたはカルボジイミドＢのＴＨＦ溶液と、約１．５当量の第一アミンまたは第二アミンとを室温で１０分間攪拌した。（アミンが塩の形をしている場合は、そのアミンをできるだけ少量のメタノールに溶かし、２当量のトリエチルアミンを加えた）。反応混合物を窒素気流中で濃縮したのち、メタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０３６８】
（Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル）−Ｎ’−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−Ｎ”−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］グアニジン・トリフルオロ酢酸塩の合成）
【０３６９】
【化１９８】
2007501861.tif 000168
Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］カルボジイミド（４ｍＬ、２３ｍＭ  ＴＨＦ溶液）、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（４９ｍｇ）および過剰量のＮａＨを一緒に攪拌し、５０℃に３０分間加熱した。Ｈ２Ｏ１ｍＬと酢酸エチル５ｍＬを加えて反応を停止した。Ｖａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔカートリッジに混合物を通し、つづいて酢酸エチル５０ｍＬを通した。酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をメタノール１ｍＬに溶かし、分取ＨＰＬＣで精製したのち、凍結乾燥して標題化合物のＴＦＡ塩を得た。
【０３７０】
（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシルアミンの合成）
【０３７１】
【化１９９】
2007501861.tif 000169
（工程１  ｔｒａｎｓ−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボキサミドの合成）
【０３７２】
【化２００】
2007501861.tif 000170
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１当量）のＴＨＦ懸濁液（０．１Ｍ）を（Ｂｏｃ）２Ｏ（１当量）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、クロロホルムに溶解し、水で洗浄して固体を得た。この固体を精製しないで使用した。
【０３７３】
（工程２  ｃｉｓ−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−フルオロシクロヘキシル）カルボキサミドの合成）
【０３７４】
【化２０１】
2007501861.tif 000171
（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボキサミド（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ）を−７８℃まで冷却し、その溶液にＤＡＳＴ（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５Ｍ）を滴下した。混合物を−７８℃で４時間攪拌したのち、冷却浴を外して室温まで戻した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、乾燥後、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン５：９５を展開溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０３７５】
（工程３  ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシルアミンの合成）
【０３７６】
【化２０２】
2007501861.tif 000172
ｃｉｓ−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−フルオロシクロヘキシル）カルボキサミド（６．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を室温でＴＦＡ（１０ｍｌ）で処理した。反応混合物を２時間攪拌したのち、溶媒を減圧除去し、粗生成物を水に溶かし、クロロホルムで洗浄した。酸性の水層０℃に冷却し、固体のＫＯＨを加えて塩基性にした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥した後、濾過し、標題化合物を得た。これを精製しないでＣＨ２Ｃｌ２液に溶かし、０．３Ｍ溶液として使用した。
【０３７７】
（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンの合成）
【０３７８】
【化２０３】
2007501861.tif 000173
（工程１  Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成）
【０３７９】
【化２０４】
2007501861.tif 000174
（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）カルボキサミド（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液をＤＡＳＴ（２．６３ｍＬ、１９．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液で０℃で処理した。ＥｔＯＨ（１４１μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、クロロホルムで抽出したのち、乾燥し、溶媒を蒸発させて標題化合物と（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−フルオロシクロヘキサ−３−エニル）カルボキサミドの１：１混合物を得た。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびメタノール（１４ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷やした。溶液に液の色が緑色に変わるまで５０分間オゾンを通じ、それからＭｅ２Ｓ（３当量）を加えた。反応混合物を室温に戻し、クロロホルムを加えて有機層を水で洗い、乾燥したのち溶媒を蒸発させて標題化合物を得た。これを精製しないで次の工程に使用した。
【０３８０】
（工程２  ４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンの合成）
【０３８１】
【化２０５】
2007501861.tif 000175
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（６．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を室温でＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間攪拌したのち、溶媒を減圧除去し、粗生成物を水に溶かし、クロロホルムで洗浄した。酸性の水相を０℃に冷却し、固体ＫＯＨを加えて塩基性にした。生成した混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出したのち、乾燥し、濾過して標題化合物を得た。これを精製しないでＣＨ２Ｃｌ２液に溶かし、０．３Ｍ溶液として使用した。
【０３８２】
（手順１  ７−アジドキナゾリン−４−オンの６−フルオロアナローグの合成）
【０３８３】
【化２０６】
2007501861.tif 000176
（工程１：  （２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成）
【０３８４】
【化２０７】
2007501861.tif 000177
４，５−ジフルオロアントラニル酸（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に攪拌しながらヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．５６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルエチルアミン（１．５２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＯＢｔが完全に溶解し終わったのち、ＥＤＣｌ（２．２１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した橙色溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去したのち、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して目的ベンズアミド（２）を白色結晶として得た（３．０７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、９０％）。
【０３８５】
（工程２：  ６，７−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）
【０３８６】
【化２０８】
2007501861.tif 000178
出発ベンズアミド（２）をオルトギ酸トリメチル（２０ｍＬ）に溶かし、窒素気流下に１２０℃に３時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を回転式蒸発器で除去した。残留物をヘキサンの中でよくすりつぶし、得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄したのち、ポンプで引いて乾燥した。ホルムアミド中間体を白色固体として単離し、ＮＭＲ分析によって確認した。この中間生成物をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に懸濁させ、１４０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、砕いた氷の上に注いだのち、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて微アルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物（３）を白色固体として単離した（１．９４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２工程通して７５％）。
【０３８７】
（工程３  ７−（アザジアゾムビニル）−６−フルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）
【０３８８】
【化２０９】
2007501861.tif 000179
ジフルオロキナゾリン（３）（１．４６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を４時間攪拌しながら７０℃に加熱した。反応をＮＭＲで追跡した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。生成した沈殿を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し、微量の水を除くため（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。生成物（１）（１．４３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、９５％）を灰色を帯びた白色固体として単離した。
【０３８９】
化合物１の形成につづいて、下記合成法（合成手順１Ａ）に従って最終目的であるグアニジンキナゾリン類が生成した。
【０３９０】
（手順１Ａ）
化合物（１）のＴＨＦ溶液にトリメチルホスフィン（１．５当量）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。イミノホスホラン溶液に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル＝イソシアネート（１．６当量）を加えた。溶液を一晩７０℃に加熱した。カルボイミド溶液の半量を（６Ｓ，２Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（２当量）のＴＨＦ溶液を加えた。７０℃に２時間加熱したのち、残留物をＨＰＬＣで精製し、グアニジン生成物のＴＦＡ塩を得た。
【０３９１】
上記と同じ合成経路により、２−フルオロ−４−メトキシ、２，４−ジフルオロおよび２，４−ジクロロの各アナローグを合成した。上記経路によって合成した化合物群の一部は、実施例４２、４４および４５に記載されている。
【０３９２】
（実施例１  （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンー７ーイル）−３，５−ジメチル−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成）
【０３９３】
【化２１０】
2007501861.tif 000180
（工程１  化合物（ｃ）の合成：  ２−アミノ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−ニトロベンズアミド）
【０３９４】
【化２１１】
2007501861.tif 000181
２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチルアミン（（ａ）：１当量）、４−ニトロアントラニル酸（（ｂ）：１当量）、ＨＢＴＵ（１．５当量）、および乾燥ＴＨＦ（（ａ）について０．５Ｍ）を乾燥した丸底フラスコに加えた。混合物を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態でシリカゲル上に装填し、ヘキサン／酢酸エチルを溶媒とするフラッシュクロマトグラフィにかけて精製した。純粋なフラクションを一つにまとめて減圧濃縮し、生成物を純粋な固体として得た（（ｃ）：２−アミノ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−ニトロベンズアミド）。
【０３９５】
（工程２  化合物（ｄ）の合成：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
【０３９６】
【化２１２】
2007501861.tif 000182
工程１の純粋な生成物（（ｃ）：１当量）、Ｇｏｌｄ試薬、およびジオキサン（（ｃ）について０．５Ｍ）を、冷却器を付した乾燥丸底フラスコに加え、１６時間加熱還流した。反応が終了したら、生成物に変換されたことをＬＣ／ＭＳで確認したのち、反応混合物に酢酸（１当量）および酢酸ナトリウム（１当量）を加えた。つづいて、反応混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに２回分の酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥後、綿の層を通して濾過し、濃縮した。粗生成物混合物を混合物をフラッシュクロマトグラフィにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ展開溶媒として精製した。純粋なフラクションを一つにまとめて減圧濃縮し、純粋な生成物（（ｄ）：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）を純粋な固体として得た。
【０３９７】
（工程３  化合物（ｅ）の合成：７−アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
【０３９８】
【化２１３】
2007501861.tif 000183
工程２の記載に従って調製した化合物（ｄ）のＭｅＯＨ溶液（（ｄ）について０．２５Ｍ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。混合物をセプタムでシールし、窒素で１０分間脱ガスを行った。水素を２０分間溶液中に通じた。反応が終結したことをＬＣ／ＭＳで確認したのち、反応混合物に１０分間窒素を通じて脱ガスを行った。ＣｅｌｉｔｅＲの層を通して濾過し、減圧濃縮して生成物（（ｅ）：７−アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）を得た。生成物はそれ以上精製を行わないで次の反応に使用した。
【０３９９】
（工程４  化合物（ｆ）の合成：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−７−イソチオシアナト−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
【０４００】
【化２１４】
2007501861.tif 000184
工程３の記載に従って調製した化合物（ｅ）（１当量）およびＮａＨＣＯ３（３当量）のアセトン溶液（（ｅ）について０．１Ｍ）に、チオホスゲン（３当量）を滴下した。生成したスラリーを室温で３時間攪拌した。反応が終結したことをＬＣ／ＭＳで確認したのち、反応混合物を減圧濃縮して、溶媒および過剰チオホスゲンを除去した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに２回分の酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥後、綿の層を通して濾過し、減圧濃縮して生成物（（ｆ）：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−７−イソチオシアナト−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）を得た。粗生成物をさらに精製しないで次の反応に使用した。
【０４０１】
（工程５  化合物（ｇ）の合成：１−｛３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝−３−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）チオ尿素）
【０４０２】
【化２１５】
2007501861.tif 000185
工程４の記載に従って調製した化合物（ｆ）（１当量）のＴＨＦ溶液（（ｆ）について０．５Ｍ）に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。粗生成物混合物を減圧濃縮したのち、塩化メチレンに溶かし、ヘキサン／酢酸エチルを展開溶媒としてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。純粋なフラクションを一つにまとめて減圧濃縮し、純粋な生成物（（ｇ）：１−｛３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝−３−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）チオ尿素）を得た。
【０４０３】
（工程６  化合物（ｈ）の合成：（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンー７ーイル）−３，５−ジメチル−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシミドアミド）
【０４０４】
【化２１６】
2007501861.tif 000186
工程５の記載に従って調製した化合物（ｇ）（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（（ｇ）について０．１Ｍ）を乾燥丸底フラスコに入れ、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２当量）を加えた。反応器に冷却器を付し、８０℃に１時間加熱した。生成した溶液を２０分間放置し室温まで冷却した。次に、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（２当量、０．５ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液）を反応混合物に加え、室温で１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに２回分の酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめて減圧濃縮した。粗製混合物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣで水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を展開溶媒として精製した。純粋なフラクションを一つにまとめて減圧濃縮し、大部分のアセトニトリルを除去した。得られた水溶液に炭酸ナトリウム（１５当量）を加え、容器をときどき回して内容スラリーを混合しながら、室温に１時間放置した。塩基性水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥したのち綿の層を通して濾過し、減圧濃縮して生成物（ｈ）を遊離塩基の形で得た。得られた固体をＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１５当量）に溶解して減圧濃縮した。生成した混合物を１：１水／アセトニトリル混合物に溶かし、凍結乾燥して純粋な二塩酸塩を得た（（ｈ）：（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンー７ーイル）−３，５−ジメチル−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシミドアミド）。
【０４０５】
（構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＦ、およびＩＩＩＧで表される化合物の合成）
工程１に記載する４−ニトロアントラニル酸（ｂ）の代わりに、それぞれしかるべき置換基を有するピリジン、ピラジン、またはピリミジン安息香酸を使用すれば、上記方法によって構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＦ、およびＩＩＩＧで表される化合物が調製される。次に、工程２〜６を実行すれば最終生成物を得ることができる。加えて、当業者であれば、ピリジンにさらなる置換基を導入すればさまざまな化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。
【０４０６】
（構造式ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、およびＩＩＩＥで表される化合物の合成）
工程１に記載する４−ニトロアントラニル酸（ｂ）の代わりに、それぞれしかるべきフッ素置換４−ニトロアントラニル酸を使用すれば、上記方法によって構造式ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、およびＩＩＩＥで表される化合物が調製される。次に、工程２〜６を実行すれば最終生成物を得ることができる。加えて、当業者であれば、フッ素置換４−ニトロアントラニル酸にさらなる置換を導入すればさまざまな化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。
【０４０７】
（構造式ＩＣで表される化合物の合成）
工程１に記載する４−ニトロアントラニル酸（ｂ）の代わりに、それぞれしかるべきフッ素置換５−ニトロアントラニル酸を使用すれば、上記方法によって構造式ＩＣで表される化合物が調製される。次に、工程２〜６を実行すれば最終生成物を得ることができる。加えて、当業者であれば、フッ素置換５−ニトロアントラニル酸にさらなる置換を導入すればさまざまな化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。
【０４０８】
（実施例２  化合物（ｃ）の合成：７−｛［１−（（５Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ］−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン｝
【０４０９】
【化２１７】
2007501861.tif 000187
（工程１  化合物（ｃ）の合成：２−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−ニトロベンズアミド）
【０４１０】
【化２１８】
2007501861.tif 000188
２，４−ジクロロフェニルエチルアミン（（ａ）：１当量）、４−ニトロアントラニル酸（（ｂ）：１当量）、ＨＢＴＵ（１．５当量）、および乾燥ＴＨＦ（（ａ）について０．５Ｍ）を乾燥丸底フラスコに加えた。混合物を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態でシリカゲル上に装填し、ヘキサン／酢酸エチルを溶媒とするフラッシュクロマトグラフィにかけて精製した。純粋なフラクションを一つにまとめて減圧濃縮し、生成物を純粋な固体として得た（（ｃ）：２−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−ニトロベンズアミド）。
【０４１１】
（工程２  化合物（ｄ）の合成：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）
【０４１２】
【化２１９】
2007501861.tif 000189
工程１の記載に従って調製した化合物（ｃ）の０．３Ｍジオキサン溶液（（ｃ）：２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）にホスゲンの２０％トルエン溶液４０ｍＬおよびトリエチルアミン１５ｍＬを順次加えた。室温で１時間攪拌したのち、回転式蒸発器にかけ、それからさらに高真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発器で溶媒を除去し、９０％を超える収率で褐色固体を得た（（ｄ）：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）。
【０４１３】
（工程３  化合物（ｅ）の合成：７−アミノ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）
【０４１４】
【化２２０】
2007501861.tif 000190
工程２の記載に従って調製した化合物（ｄ）のＭｅＯＨ溶液（（ｄ）について０．２５Ｍ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。混合物をセプタムでシールし、窒素で１０分間脱ガスを行った。水素を２０分間溶液中に通じた。反応が終結したことをＬＣ／ＭＳで確認したのち、反応混合物に１０分間窒素を通じて脱ガスを行った。ＣｅｌｉｔｅＲの層を通して濾過し、減圧濃縮して生成物（（ｅ）：７−アミノ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）を得た。生成物はそれ以上精製を行わないで次の反応に使用した。
【０４１５】
（工程４  化合物（ｆ）の合成：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロキナゾリン−７−イソチオシアネート）
【０４１６】
【化２２１】
2007501861.tif 000191
工程３の記載に従って調製した化合物（ｅ）（１当量）およびＮａＨＣＯ３（３当量）をアセトンに加えた混合物（（ｅ）について０．１Ｍ）に、チオホスゲン（３当量）を滴下した。生成したスラリーを室温で３時間攪拌した。反応が終結したことをＬＣ／ＭＳで確認したのち、反応混合物を減圧濃縮して、溶媒および過剰チオホスゲンを除去した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに２回分の酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥後、綿の層を通して濾過し、減圧濃縮して生成物（（ｆ）：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロキナゾリン−７−イソチオシアネートを得た。粗生成物をさらに精製しないで次の反応に使用した。
【０４１７】
（工程５  化合物（ｇ）の合成：７−（｛［（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）アミノ）チオキソメチル｝アミノ）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン］
【０４１８】
【化２２２】
2007501861.tif 000192
工程４の記載に従って調製した化合物（ｆ）（１当量）のＴＨＦ溶液（（ｆ）について０．５Ｍ）に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。粗生成物混合物を減圧濃縮したのち、塩化メチレンに溶かし、ヘキサン／酢酸エチルを展開溶媒としてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋なフラクションを一つにまとめて減圧濃縮し、純粋な生成物（（ｇ）：７−（｛［（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）アミノ）チオキソメチル｝アミノ）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）を得た。
【０４１９】
（工程６  （ｈ）の合成：７−｛［１−（（５Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン｝
【０４２０】
【化２２３】
2007501861.tif 000193
工程５の記載に従って調製した化合物（ｇ）（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（（ｇ）について０．１Ｍ）乾燥丸底フラスコに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２当量）を加えた。反応フラスコに水冷冷却器を付し、窒素雰囲気下で８０℃に１時間加熱した。生成した溶液を０℃に２０分間冷却した。次に、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（２当量、０．５ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液）を反応混合物に加え、０℃で１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに２回分の酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめて減圧濃縮した。粗製混合物をＤＭＳＯ／アセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣで水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を展開溶媒として精製した。純粋なフラクションを一つにまとめて減圧濃縮し、大部分のアセトニトリルを除去した。得られた水溶液に水酸化ナトリウム（１０当量）を加え、容器をときどき回して内容スラリーを混合しながら、室温に１時間放置した。塩基性水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥したのち綿の層を通して濾過し、減圧濃縮して生成物（ｈ）を遊離塩基の形で得た。得られた固体をＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１５当量）に溶解して減圧濃縮した。生成した混合物を１：１水／アセトニトリル混合物に溶かし、凍結乾燥して純粋な二塩酸塩を得た（（ｈ）：７−｛［１−（（５Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン。
【０４２１】
（構造式ＩＶＡおよびＩＶＢで表される化合物の合成）
工程１ｂに記載する４−ニトロアントラニル酸（ｂ）の代わりに、それぞれしかるべき置換基を有するピリジン、ピラジン、またはピリミジン安息香酸を使用すれば、上記方法によって、構造式ＩＶＡおよびＩＶＢで表される化合物が調製される。次に、合成手順１Ａを実行すれば最終生成物を得ることができる。加えて、当業者であれば、ピリジンにさらなる置換基を導入したものを使用すればさまざまな化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。
【０４２２】
合成手順Ａによって化合物が調製される。次に、合成手順１Ａを実行すれば最終生成物を得ることができる。加えて、当業者であれば、フッ素置換４−ニトロアントラニル酸にさらなる置換を導入したものを使用すればさまざまな化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。
【０４２３】
（実施例３  ７−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）
【０４２４】
【化２２４】
2007501861.tif 000194
（工程１  化合物（ｂ）の合成：７−（｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン）
【０４２５】
【化２２５】
2007501861.tif 000195
実施例１の工程４に記載する化合物（ｆ）と同様にして調製した化合物（ａ）（１当量）のＴＨＦ溶液（（ａ）について０．５Ｍ）に、上記に従って調製した４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。粗生成物混合物を減圧濃縮したのち、塩化メチレンに溶かし、ヘキサン／酢酸エチルを展開溶媒としてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。純粋なフラクションを一つにまとめて減圧濃縮し、純粋な生成物（（ｂ）：７−（｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン）を得た。
【０４２６】
（工程２  化合物（ｃ）の合成：７−｛［１−（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン｝
【０４２７】
【化２２６】
2007501861.tif 000196
工程１の記載に従って調製した化合物（ｂ）（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（（ｂ）について０．１Ｍ）を乾燥丸底フラスコに入れ、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２当量）を加えた。反応器に冷却器を付し、８０℃に１時間加熱した。生成した溶液を２０分間放置し室温まで冷却した。次に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２当量、０．５Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を反応混合物に加え、室温で１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに２回分の酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめて減圧濃縮した。粗製混合物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣで水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を展開溶媒として精製した。純粋なフラクションを一つにまとめて減圧濃縮し、大部分のアセトニトリルを除去した。得られた水溶液に炭酸ナトリウム（１５当量）を加え、容器をときどき回して内容スラリーを混合しながら、室温に１時間放置した。塩基性水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥したのち綿の層を通して濾過し、減圧濃縮して生成物（ｃ）を遊離塩基の形で得た。得られた固体をＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１５当量）に溶解して減圧濃縮した。生成した混合物を１：１水／アセトニトリル混合物に溶かし、凍結乾燥して純粋な二塩酸塩を得た（（ｃ）：７−｛［１−（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン
（方法１  ３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２−（４−ピリジル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）
【０４２８】
【化２２７】
2007501861.tif 000197
ピリジン−４−カルボン酸をＰＯＣｌ３中、室温で約５分間攪拌した。攪拌しながら溶液に（２−アミノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルボキサミド０．９当量を加えた。生成した混合物をマイクロウェーブ管中、室温で約１５分間攪拌し、さらに、マイクロウェーブを照射しながら１６５℃に１０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析の結果、反応は終結していることが示された。ＰＯＣｌ３を留去し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮したのち、シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでグラジエント溶出した。得られた生成物、３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２−（４−ピリジル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンを、スキーム１ａに記載の合成手順によって実施例７７の化合物に変換した。
【０４２９】
（方法２  ２−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）
【０４３０】
【化２２８】
2007501861.tif 000198
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルプロピオナミドは、ＥＤＣｌ法を使用し、３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルプロピオン酸とメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液）のカップリングによって合成した。マイクロウェーブ容器中で、アミドをＰＯＣｌ３に溶解し、混合物を約３分間攪拌した。攪拌しながら溶液に４−ニトロアントラニル酸約１当量を加えた。赤色から黄色に変色するまで、バイアル瓶をシールしない状態で１０分間攪拌した。バイアル瓶をシールし、マイクロウェーブ照射装置中、１６５℃で６００秒間反応させた。ＬＣ／ＭＳ分析によって、反応が終結したことを確認した。２−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンをカラムクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。上記合成手順により、相当するチオ尿素を経由して２−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンを実施例９０の化合物に変換した（スキーム１ａ）。
【０４３１】
（方法３  ３−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−２−（４−メチルピペラジニル）−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（Ｂ）および３−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−２−［イミノ（４−メチルピペラジニル）メチル］−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（Ｃ）の合成）
【０４３２】
【化２２９】
2007501861.tif 000199
文献、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３５，６５９（１９９８）の記載に従ってニトリルＡを合成した。ニトリルＡを、過剰Ｎ−メチルピペラジン中で１１０℃に加熱し、６００秒間マイクロウェーブを照射し、ＬＣ／ＭＳ分析にかけた結果、化合物ＢおよびＣの生成を認めた。生成物ＢおよびＣをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して分離した。化合物ＢおよびＣは、本明細書に記載の合成手順により、それぞれ実施例９９および７１の化合物に変換した。
【０４３３】
（方法４  ３−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−２−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）
【０４３４】
【化２３０】
2007501861.tif 000200
上記ニトリル１（０．９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（０．８ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２５℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈後、濾過した。固体を集め、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ１：１（２５ｍＬ）に再溶解し、水（２５ｍＬ）で洗ったのち、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を除去して褐色固体６５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）は目的物の生成に一致した。生成物は、本明細書に記載の合成手順により、実施例７８の化合物に変換した。
【０４３５】
（方法５  ３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（３）の合成）
（工程１  ２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アセタミド（１）の合成）
【０４３６】
【化２３１】
2007501861.tif 000201
４−フルオロフェニルエチルアミン（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液にＨｕｎｉｇ塩基（ＤＩＥＡ）（１当量）を加えた。混合物を０℃で３分間攪拌した。次に、クロロアセチルクロリド（１．０等量）のＴＨＦ溶液をシリンジを使って７分間かけて加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、水を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出し（３×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮したあと上記の化合物１を得た生成しないで次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ：２．１８分にＭ＋Ｈ２１６．１。
【０４３７】
（工程２  ２−クロロメチル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２）の合成）
【０４３８】
【化２３２】
2007501861.tif 000202
化合物１（１．２当量）を無希釈ＰＯＣｌ３に溶解し、Ｎ２下で５分間攪拌した。固体４−ニトロアントラニル酸（１．０当量）を加え、色が赤色から黄色に変化するまで室温で１０分間攪拌した。次に、反応混合物を１００℃で２時間還流し、それからＰＯＣｌ３を減圧除去した（回転式蒸発器の冷却器にトリエチルアミンを添加）。得られた粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで（３回）抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥したのち、減圧濃縮した。粗生成物を数回に分けてカラムクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント溶出によって精製した。ＬＣ／ＭＳ：３．５分にＭ＋Ｈ３．６２。
【０４３９】
（工程３  ３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（３）の合成）
【０４４０】
【化２３３】
2007501861.tif 000203
２（１当量）および４−メチルピペラジン（３当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を８０℃に加熱した。１８時間攪拌したのち、暗褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過したのち、減圧濃縮し、精製しないでそのまま次の工程に使用した。本明細書記載の合成手順により、化合物３を実施例６９に記載の化合物に変換した。この合成手順により暗色油状物が得られたが、生成物に少量のＮＭＰが残る可能性がある。類似体によっては、その形成に３当量のジイソプロピルエチルアミンの添加が必要である。同様の化学操作により、次表に記載する実施例６７、７０、７２、７４、７５、７９、および８１の化合物を調製した。
【０４４１】
（工程３ａ  ２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）
【０４４２】
【化２３４】
2007501861.tif 000204
２，４−ジフルオロフェノール（２．５当量）をアセトン中の２−（クロロメチル）−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（２ａ）に加え、８時間還流した。溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、乾燥し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、減圧濃縮し、２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンを定量的収率で得た。化合物３ａは本明細書に記載の合成手順により実施例８８の化合物に変換した。同様の化学操作により、次表に記載する実施例６８、８９、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および１００の化合物に変換した。
【０４４３】
（方法６  ３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロベンゾ［ｄ］１，２，３−トリアジン−４−オンの合成）
【０４４４】
【化２３５】
2007501861.tif 000205
ベンズアミド（１）（３．４２ｍｍｏｌ）、水（４０ｍＬ）、および濃塩酸（１２ｍＬ）の混合物を氷浴中で冷却し、ＮａＮＯ２（３．６ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌し、１０Ｎ  ＮａＯＨを２０ｍＬ加えた。さらに１時間攪拌をつづけた。反応混合物をＡｃＯＨで中和し、塩化メチレンで抽出後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、目的生成物を黄色固体として得た。精製した化合物は、本明細書に記載の合成手順により実施例１０２の化合物に変換した。
【０４４５】
（方法７  ６−アミノ−２−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキナゾリン−１−オンの合成）
（工程１）
【０４４６】
【化２３６】
2007501861.tif 000206
還流冷却器およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を取り付けたフラスコに二価Ａ（１当量）および乾燥トルエンを入れた。混合物を加熱還流し、ついで２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチルアミンＢ（１当量）を加えた。反応混合物を一晩還流したのち、回転式蒸発器でトルエンを除去した。フラッシュクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル／ヘキサンで展開して精製し、生成物Ｃを３０％収率で得た。
【０４４７】
（工程２）
【０４４８】
【化２３７】
2007501861.tif 000207
イミド（Ｃ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、−７８℃まで冷却した。３当量のＤＩＢＡＬ（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加え、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応の終結が確認されるまで、−７８℃で１時間攪拌した。溶液をエーテルで希釈し、ＮａＦ１０当量および水４当量を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅＲを通して濾過し、粗製ピリドンアミン（Ｄ）を得た。化合物Ｄは、本明細書に記載の合成手順により、実施例１０３の化合物に変換した。同様の化学操作によって最後の表に記載する実施例１０４の化合物を調製した。
【０４４９】
後記するように、当業者であれば容易に理解でき、あるいは公知の合成法を使用して合成できる市販の出発物質から、本明細書に記載の方法によって次表に記載の化合物を調製した。たとえば実施例１１の化合物は、スキーム１ａに記載の方法と対応するアミノインダノールを使って調製した。スキーム１ａの一般合成法と、対応するアミノアルコールとを使って、ヒドロキシメチル置換アリールアルキル基を含む実施例１４および１８の化合物も調製した。Ｎ−シアノ置換ピペラジン化合物実施例３６は、第一に、２，６−ｔｒａｎｓジメチルピペラジンをＢｏｃ基で保護し、第二に、モノＢｏｃ基保護化合物を臭化シアノゲン（２．５当量）およびＨｕｎｉｇ塩基（１．１当量）で処理し、第三に、得られたニトリルピペラジン化合物をシリカゲル上で精製し、第四に、精製した化合物を脱保護し、そして第五に、本明細書に記載の方法に従い、精製したニトリルｔｒａｎｓジメチルピペラジン化合物を反応させて調製した。実施例７３および７６の化合物は、方法２の合成手順により、メタクリル酸の相当するアミドと酢酸とから合成した。
【０４５０】
構造式ＩＢの化合物（Ｒ２はアルキル基）、たとえば実施例５９の化合物（Ｒ２はメチル基）は、本明細書の記載によって調製されるジオン（式中、Ｒ２はＨ）のアルキル化によって調製することができる。たとえば、実施例５９の化合物は下記メチル化法を使って調製した（ＤＭＦ中、ジオンとヨウ化メチルおよび炭酸カリウム（１：２：２）とを６０℃で反応させてＮ−メチルニトロ化合物とし、さらにこれを、本明細書に記載する標準手順を使って実施例５９の化合物に変換した）。
【０４５１】
【化２３８】
2007501861.tif 000208
次表に記載した化合物は、上記合成手順、方法および実施例に記載する方法を使って調製した。合成に使用する出発物質は、当業者が理解できるか、市販品を購入できるか、公知の方法によって調製が可能である。各種グアニジン化合物の合成は従来技術として公知である。そのような合成に関する情報は、下記参照文献に見出すことができ、参照により、その全体を本明細書に記載したものとしてここに組み込む：  ＰＣＴ公報  ＷＯ  ０２／１８３２７、ＰＣＴ公報  ＷＯ  ０３／０９９８１８、米国特許出願第０９／９４５，３８４号、米国特許出願第１０／４４４，４９５号、米国特許仮出願第６０／２３０，５６５号、米国特許仮出願第６０／２４５，５７９号、米国特許仮出願第６０／２８２，８４７号、米国特許仮出願第６０／３５３，１８３号、米国特許仮出願第６０／３５３，１８８号、米国特許仮出願第６０／３８２，７６２号、米国特許仮出願第６０／４４１，０１９号、米国特許仮出願第６０／４７３，３１７号、米国特許仮出願第６０／５２３，３３６号、および米国特許仮出願第６０／５２４，４９１号。
【０４５２】
【表１−１】
2007501861.tif 000209
【０４５３】
【表１−２】
2007501861.tif 000210
【０４５４】
【表１−３】
2007501861.tif 000211
【０４５５】
【表１−４】
2007501861.tif 000212
【０４５６】
【表１−５】
2007501861.tif 000213
【０４５７】
【表１−６】
2007501861.tif 000214
【０４５８】
【表１−７】
2007501861.tif 000215
【０４５９】
【表１−８】
2007501861.tif 000216
【０４６０】
【表１−９】
2007501861.tif 000217
【０４６１】
【表１−１０】
2007501861.tif 000218
【０４６２】
【表１−１１】
2007501861.tif 000219
【０４６３】
【表１−１２】
2007501861.tif 000220
【０４６４】
【表２−１】
2007501861.tif 000221
【０４６５】
【表２−２】
2007501861.tif 000222
【０４６６】
【表２−３】
2007501861.tif 000223
【０４６７】
【表２−４】
2007501861.tif 000224
【０４６８】
【表２−５】
2007501861.tif 000225
【０４６９】
【表２−６】
2007501861.tif 000226
【０４７０】
【表２−７】
2007501861.tif 000227
【０４７１】
【表３−１】
2007501861.tif 000228
【０４７２】
【表３−２】
2007501861.tif 000229
【０４７３】
【表３−３】
2007501861.tif 000230
【０４７４】
【表４−１】
2007501861.tif 000231
【０４７５】
【表４−２】
2007501861.tif 000232
【０４７６】
【表４−３】
2007501861.tif 000233
【０４７７】
【表４−４】
2007501861.tif 000234
【０４７８】
【表４−５】
2007501861.tif 000235
【０４７９】
【表４−６】
2007501861.tif 000236
【０４８０】
【表４−７】
2007501861.tif 000237
【０４８１】
【表４−８】
2007501861.tif 000238
【０４８２】
【表４−９】
2007501861.tif 000239
【０４８３】
【表４−１０】
2007501861.tif 000240
【０４８４】
【表４−１１】
2007501861.tif 000241
【０４８５】
【表４−１２】
2007501861.tif 000242
【０４８６】
【表４−１３】
2007501861.tif 000243
【０４８７】
【表４−１４】
2007501861.tif 000244
【０４８８】
【表４−１５】
2007501861.tif 000245
【０４８９】
【表４−１６】
2007501861.tif 000246
【０４９０】
【表４−１７】
2007501861.tif 000247
【０４９１】
【表４−１８】
2007501861.tif 000248
【０４９２】
【表５−１】
2007501861.tif 000249
【０４９３】
【表５−２】
2007501861.tif 000250
【０４９４】
【表５−３】
2007501861.tif 000251
【０４９５】
【表５−４】
2007501861.tif 000252
【０４９６】
【表５−５】
2007501861.tif 000253
【０４９７】
【表５−６】
2007501861.tif 000254
【０４９８】
【表５−７】
2007501861.tif 000255
【０４９９】
【表５−８】
2007501861.tif 000256
【０５００】
【表５−９】
2007501861.tif 000257
【０５０１】
【表５−１０】
2007501861.tif 000258
【０５０２】
【表５−１１】
2007501861.tif 000259
【０５０３】
【表５−１２】
2007501861.tif 000260
【０５０４】
【表５−１３】
2007501861.tif 000261
【０５０５】
【表５−１４】
2007501861.tif 000262
【０５０６】
【表５−１５】
2007501861.tif 000263
【０５０７】
【表５−１６】
2007501861.tif 000264
【０５０８】
【表５−１７】
2007501861.tif 000265
【０５０９】
【表５−１８】
2007501861.tif 000266
【０５１０】
【表５−１９】
2007501861.tif 000267
【０５１１】
【表５−２０】
2007501861.tif 000268
【０５１２】
【表５−２１】
2007501861.tif 000269
【０５１３】
【表５−２２】
2007501861.tif 000270
【０５１４】
【表５−２３】
2007501861.tif 000271
【０５１５】
【表５−２４】
2007501861.tif 000272
【０５１６】
【表５−２５】
2007501861.tif 000273
【０５１７】
【表５−２６】
2007501861.tif 000274
【０５１８】
【表６−１】
2007501861.tif 000275
【０５１９】
【表６−２】
2007501861.tif 000276
【０５２０】
【表６−３】
2007501861.tif 000277
【０５２１】
【表６−４】
2007501861.tif 000278
【０５２２】
【表６−５】
2007501861.tif 000279
【０５２３】
【表６−６】
2007501861.tif 000280
【０５２４】
【表６−７】
2007501861.tif 000281
【０５２５】
【表６−８】
2007501861.tif 000282
【０５２６】
【表６−９】
2007501861.tif 000283
【０５２７】
【表６−１０】
2007501861.tif 000284
【０５２８】
【表６−１１】
2007501861.tif 000285
【０５２９】
【表６−１２】
2007501861.tif 000286
【０５３０】
【表６−１３】
2007501861.tif 000287
（ＨＰＬＣ法）
（ＨＰＬＣ−方法Ａ    半極性法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。溶出液の組成は、１５％メタノールから１００％メタノールまで３．５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。カラム温度は室温とし、流速は１．５ｍＬ／分に設定した。水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。
【０５３１】
（ＨＰＬＣ−方法Ｂ    半極性法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。溶出液の組成は、１５％メタノールから１００％メタノールまで５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。カラム温度は室温とし、流速は１ｍＬ／分に設定した。水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。
【０５３２】
（ＨＰＬＣ−方法Ｃ    極性法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＨｙｄｒｏ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。溶出液の組成は、２％メタノールから１００％メタノールまで５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。カラム温度は室温とし、流速は１ｍＬ／分に設定した。水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。
【０５３３】
（ＨＰＬＣ−方法Ｄ    極性法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＨｙｄｒｏ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。溶出液の組成は、２％メタノールから１００％メタノールまで３．５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに０．５分間維持した。カラム温度は室温とし、流速は１．５ｍＬ／分に設定した。水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。
【０５３４】
（ＨＰＬＣ−方法Ｅ    極性法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＨｙｄｒｏ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。溶出液の組成は、２％メタノールから１００％メタノールまで５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。カラム温度は室温とし、流速は０．８ｍＬ／分に設定した。水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。
【０５３５】
（ＨＰＬＣ−方法Ｆ    標準法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＨｙｄｒｏ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。溶出液の組成は、１０％メタノールから１００％メタノールまで３分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。カラム温度は室温とし、流速は２．０ｍＬ／分に設定した。水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。
【０５３６】
試験化合物のＥＣ５０値を決定するため、ＭＣ４−Ｒ発現細胞を試験化合物で処理し、そして処理した細胞を溶解し、それからＡｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製ＲＰＡ−５５９  ｃＡＭＰシンチレーション・プロキシミティ・アッセー（ＳＰＡ）キットを使って、細胞間ｃＡＭＰを測定した。試験化合物のＥＣ５０値は、Ｇｏｅｔｚらが報告した下記方法でも決定した（その報告の内容は、参照により、その全体を本明細書に記載したものとしてここに組み込む：  Ｇｏｅｔｚ，Ａ．Ｇ．；  Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．；  Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ，Ｔ．Ｒ．；  Ｉｇｎａｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｆａｃｉｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓａｙｓ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，５，ｐｐ．３７７〜３８４（２０００））。ヒトＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、およびＭＣ５Ｒを発現するＣＨＯ−６ｘＣＲＥ−ｌｕｃ＋レポーター細胞株（ＧｅｎＢａｎｋのａｃｃｅｓｉｏｎ番号Ｘ６５６３４，ＬＯ６１５５，Ｓ７７４１５およびＵ０８３５３）およびＣＨＯホストレポーター遺伝子細胞株Ｔ２２５を、フラスコ中、完全培地で増殖させた。アッセーを行う４８時間前に０．０５％トリプシン２ｍＬを加えて細胞を集め、完全培地で洗浄し、完全培地中の濃度４０００個細胞／ウェルで注入した。アッセーの１６時間前に細胞から培地を分離し、無血清ＤＭＥＭ／Ｆ１２μＬ／ウェルで置換した。アッセー時には、作動物質を１０μＬ体積添加し、プレートを細胞培養インキュベーターに入れ、３７℃で４時間培養した。培地を吸引し、ＬｕｃＬｉｔｅＴＭと１ｍＭ  ＣａＣｌ２および１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含むｄＰＢＳとの１：１混合物５０μＬを加えた。プレートにシールをし、室温で１０分間暗所適応させ、それから、ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭミクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、ウェル当たりのカウント時間３秒で、ルシフェラーゼ活性を測定した。各受容体サブタイプに対して、ＮＤＰ−αＭＳＨをコントロールとする折りたたみ刺激百分率をＮＤＰ−αＭＳＨ濃度−応答曲線の形で表示した。１×１０−７Ｍ  ＮＤＰ−αＭＳＨで処理したウェル２個の平均値をコントロール値とした。
【０５３７】
上記化合物は、上記に従って合成したものを上記アッセーの操作手順に従って試験した。各実施例は約３より大きな−ｌｏｇＥＣ５０値を表示した。そのため、例示した各化合物はそれ自体でも好ましく、グループとしても好ましい化合物である。これらの化合物の命名には、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃから購入できるＡＣＤ  Ｎａｍｅ  バージョン５．０７ソフトウェア（２００１年１１月４日）と、ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．の商標名ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  ＮａｍＥｘｐｅｒｔ＋ＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒＴＭとを使用した。一部の出発物質は、ＩＵＰＡＣ命名法による標準名で命名した。実施例として記載した化合物は、単に例示するためのものであり、これによって本発明の範囲が限定されるものではない。
【０５３８】
（エネルギー摂取、体重、高インスリン血、および血糖値に対するＭＣ４−Ｒ作動物質の効果のＩｎ  Ｖｉｖｏ試験）
エネルギー摂取、体重、高インスリン血、および血糖値に対するＭＣ４−Ｒ作動物質の効果を確認するためにＩｎ  Ｖｉｖｏ試験が行われる。すべての試験は、レプチンの欠乏によって、肥満症、インスリン耐性、および糖尿病を早期に発症する９〜１０週齢のｏｂ／ｏｂマウスのオスを使って行われる。マウスは、試験開始前に１週間施設に入れて馴化させてから一頭ずつケージに入れて飼育される。試験には、基剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）で処置したマウス（コントロール）と薬物で処置したマウスとが、必ず並列して使用される。複数日試験では、マウス（１グループ８〜１５頭）の基礎体重、ブドウ糖、インスリン、血中脂質、およびエネルギー消費量をモニターしたのち、本発明のＭＣ４−Ｒ作動薬は、３ｍｇ／ｋｇが、４週間にわたって一日２回ずつ（９ａ．ｍ．および５ｐ．ｍ．）注射される。体重と、食餌および水の摂取量とは、毎日モニターされる。一晩飢餓状態にした動物のブドウ糖、インスリン、および脂質の飢餓レベルは、毎週１回、試験が終了するまで測定される。試験終了時には、食餌を与えた動物を気密な部屋に入れてエネルギー消費量（休息代謝速度、、すなわちＯ２消費量およびＣＯ２発生量）がモニターされる。Ｏ２消費量およびＣＯ２発生量は、Ｏｘｙｍａｘシステム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使って測定される。経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ−糖尿病およびブドウ糖不耐性に対するルーチン検査法）は、試験終了時にマウスを一晩飢餓状態にして行われる。血糖負荷試験および経口糖負荷試験は、ブドウ糖モニター（Ｌｉｆｅｓｃａｎから市販されているワンタッチタイプ）を使って測定される。遊離脂肪酸は、非エステル化脂肪酸酵素試験法（Ｗａｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用して測定される。血清中インスリン量はインムノアッセー法によって測定される（Ａｌｐｃｏ）。
【０５３９】
（結果）
摂食量に対する本発明の化合物の効果は、４週間にわたってグラム数／マウス／日を測定して決定される。食餌は毎朝モニターされる。累積摂食量は試験中にマウスが消費した総グラム数を表す。本発明の化合物で腹腔内投与したマウスで食餌量の有意な減少が立証される。
【０５４０】
体重に対する本発明の化合物の効果は、４週間にわたってグラム数／マウスを測定して決定される。マウスの体重は毎朝測定される。本発明の化合物で腹腔内投与したマウスで体重の有意な減少が立証される。
【０５４１】
血糖値に対する本発明の化合物の効果は、グルコースのｍｇ数／血液ｄＬで表示される血糖値を測定して決定される。マウスを一晩飢餓状態にして、次の朝に血糖値を測定する。基剤で処置したマウスは血糖値が上昇し、この血統のマウスで糖尿病が迅速に進行することと一致するのに対して、薬物で処置したマウスでは糖尿病の進行が大きく減速する。本発明の化合物で腹腔内処置したマウスで、空腹時ブドウ糖値が有意に減少することが立証される。
【０５４２】
経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）中のブドウ糖値に対する本発明の化合物の効果は、一晩飢餓状態にしたマウスの血糖値を測定して決定される。血糖値は、グルコースのｍｇ数／血液ｄＬで表示される。経口投与したブドウ糖は、食餌と同様、速やかに血糖値を上げ、外部からのブドウ糖に対する応答は、身体がブドウ糖ホメオスタシスをどの程度うまく調節しているかを判断する指標となる。基剤で処置したマウスのブドウ糖に対する応答が高く、糖尿病状態に一致するのに対して、薬物で処置したマウスではブドウ糖の分解が大幅に向上する。
【０５４３】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）に対する本発明の化合物の効果は、ＦＦＡ／Ｌのミリモル数を測定して決定される。マウスを一晩飢餓状態にして次の朝に遊離脂肪酸量が測定される。基剤で処置したマウスは、試験期間を通してＦＦＡレベルが上昇し、肥満状態と一致するのに対して、薬物で処置したマウスの糖尿病状態は劇的に低下する。
【０５４４】
血清中インスリンレベルに対する本発明の化合物の効果は、一晩飢餓状態にしたｏｂ／ｏｂマウスに対して１ｍｇおよび３ｍｇ／ｋｇを腹腔内に単回投与して１時間後の血清中インスリンレベルを測定して決定される。血清中インスリンレベルはインスリンのｎｇ数／血清ｍＬ数で表される。薬物で処置されたマウスは、基剤で処置したマウスを基準にして、インスリンレベルの低下を示し、その大きさは用量に依存する。
【０５４５】
（ｔ１／２、ＦＩ、バイオアベイラビリティ、ＣＩ、ＶＳＳおよび夜間有効性の決定）
構造式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡおよびＩＩＩＢで表される化合物の被験動物における効果を確認するため、Ｉｎ  Ｖｉｖｏ試験を行った。試験には、受け入れ時の体重が２０グラムのオスのＣＤ−１マウスを使用した。ＨＰＭＣ／Ｔｗｅｅｎ溶液または懸濁液状態にした化合物３０ｍｇ／ｋｇを、強制的に口からマウスに投与した。投与して１，２，４，８，および２４時間後に、血漿、脳、および肝臓の試料を採取した。一つの時点でマウス１頭を使用した。従って各試験化合物に対して全部で５頭のマウスを使用した。試料を採取するに当たってはマウスをＣＯ２で安楽死させた。血液試料は心臓に穿刺して採取し、氷とともに保存した。脳および肝臓の試料は、出血後ただちに採取し、ドライアイスとともに保存した。組織内半減期（ｔ１／２ｓ）を計算するため、組織内濃度−時間曲線の末期対数回帰直線の傾きの絶対値から末期速度定数ｋを推定した。組織内半減期ｔ１．／２はｌｎ（２）／ｋである。
【０５４６】
これらの試験には、６〜９週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。マウスは試験の少なくとも５日前には１頭ずつケージに入れた。暗サイクル開始の２時間半前にはケージの上部から餌を取り去った。暗サイクル開始の２時間前には、本発明の化合物または基剤を強制的に口からマウスに投与した。あらかじめ重さを測った餌を暗サイクル開始直前に各マウスに与えた。給餌から１６時間後と２４時間後に餌の重さをはかり、累積摂食量を求めた。ＣＯ２でマウスを安楽死させたあと、頸部脱臼させた。
【０５４７】
次表は、経口投与後の血漿、脳、腎臓および肝臓におけるｔ１／２である。
【０５４８】
（種々のキナゾリン化合物の組織半減期データ（ＰＯ））
【表Ａ−１】
2007501861.tif 000288
【０５４９】
【表Ａ−２】
2007501861.tif 000289
【０５５０】
本明細書に引用したすべての参照文献は、参照により、その全体を本明細書に記載したものとして組み込む。
【０５５１】
本発明は、説明のために本明細書に記載された実施例に限定されるものでなく、そのあらゆるそうした形態が特許請求の範囲内に入るものとして包含されることは理解されよう。
【国際調査報告】
2007501861.tif 000326
2007501861.tif 000327
2007501861.tif 000328
2007501861.tif 000329