(57)【要約】  構造式Ｉの化合物は、組織選択的な様式のアンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節因子である。これらの化合物は、低下した筋緊張を強化すること及び、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血及び他の造血性障害、関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、腹部脂肪蓄積、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早発閉経、ならびに自己免疫疾患を含む、アンドロゲン欠乏により生じる状態又はアンドロゲン投与により緩和できる状態の治療において、単独で、又は他の活性成分と組み合わせて、有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物：
【化１】
2007505120.tif 000065
医薬適合性のその塩又は立体異性体
（式中、
ａ及びｂは、二重結合及び単結合からそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、水素又はハロゲンであり；
ａが単結合である場合、Ｙ及びＺは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；
ａが二重結合である場合、Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤは、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤの少なくとも１個がＮ、Ｓ及びＯから選択されるという条件、さらに、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤの１個がＳ又はＯである場合に他の環員がＮ及びＣＨから独立に選択されるという条件で、ＣＨ、Ｎ、Ｓ及びＯからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３、カルボニル（Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ０−６アルキル）２アミノから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、それぞれ、１個から７個のフッ素原子で場合によっては置換され；
Ｒ２は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ２は、少なくとも１個の置換基、Ｒ３、で場合によっては置換されており、
Ｒ３は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１又は複数の基で場合によっては置換されている。）。
【請求項２】
Ｘが、フッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａが、単結合であり、ｂが、二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の、構造式ＩＩ、
【化２】
2007505120.tif 000066
の化合物、医薬適合性のその塩又は立体異性体
（式中、
ａ及びｂは、二重結合及び単結合からそれぞれ独立に選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、水素又はハロゲンであり；
ａが単結合である場合、Ｙ及びＺは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択されるか、又はＹ及びＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；
ａが二重結合である場合、Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンから選択され；
【化３】
2007505120.tif 000067
は、
【化４】
2007505120.tif 000068
から選択され；
Ｅは、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３、カルボニル（Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ０−６アルキル）２アミノから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、それぞれ、１個から７個のフッ素原子で場合によっては置換されており；
Ｒ２は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ２は、少なくとも１個の置換基Ｒ３で場合によっては置換されており；
Ｒ３は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１又は複数の基で場合によっては置換されている。）。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、ＣＦ３、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキル（１個から７個のフッ素原子で場合によっては置換されている。）から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素及びＣ１−３アルキルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリール０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ２が、少なくとも１個の置換基Ｒ３で場合によっては置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＥがＳである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化５】
2007505120.tif 000069
が、
【化６】
2007505120.tif 000070
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｂが、二重結合である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ａが、単結合であり、ｂが、二重結合である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の、構造式ＩＩＩ
【化７】
2007505120.tif 000071
の化合物、医薬適合性のその塩又は立体異性体
（式中、
Ｘは、水素又はハロゲンであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙ及びＺは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；
Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤは、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤの少なくとも１個がＣＨであるという条件で、Ｎ及びＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここでＲ２は、少なくとも１個の置換基、Ｒ３で場合によっては置換されており、Ｒ３は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１又は複数の基で場合によっては置換されている。）。
【請求項１５】
Ｘが、水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここでＲ２は、少なくとも１個の置換基、Ｒ３で場合によっては置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤのうち少なくとも２個がそれぞれＮであり、但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤの少なくとも１個がＣＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
１７β−［２−（ブチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アニリノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（２−メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−メチル（フェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ベンジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（２−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（メトキシエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（ｔ−ブチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（４−シアノフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝-−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（シクロヘキシル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（プロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アリルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ヘプチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（オクチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ヘキシルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（メトキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２−モルフィリン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（ピリジン−２−イルエチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（グアニジノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アセトアミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フェニルカルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（チエフェン−３−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フラン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（チエフェン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−３−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−４−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−ｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−プロリン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（メタンスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（エチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（イソプロピルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（２−フルオロエチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ｔ−ブチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−ピリジン−２イルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロプロピルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロヘキシルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロヘキシルメチルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピペリジン−１−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［Ｎ’−イソプロピルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジル−３−ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［Ｎ’−（メチルアミノ）エテチルウレイル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−［２−（メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリド−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（エチルアセチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アセトニトリリル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（メチル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フェニル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アミノアセチル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（Ｎ−メチル−ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物及び医薬適合性のその塩及び立体異性体。
【請求項１９】
１７β−［２−（ブチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アニリノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（２−メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−メチル（フェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ベンジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（２−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（メトキシエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（ｔ−ブチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（４−シアノフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（シクロヘキシル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（プロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アリルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ヘプチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（オクチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ヘキシルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（メトキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２−モルフィリン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（ピリジン−２−イルエチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（グアニジノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アセトアミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フェニルカルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（チエフェン−３−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フラン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（チエフェン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−３−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−４−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−ｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−プロリン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（メタンスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（エチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（イソプロピルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（２−フルオロエチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ｔ−ブチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−ピリジン−２イルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロプロピルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロヘキシルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロヘキシルメチルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピペリジン−１−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［Ｎ’−イソプロピルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジル−３−ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［Ｎ’−（メチルアミノ）エテチルウレイル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−［２−（メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリド−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（エチルアセチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アセトニトリリル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
から選択される、請求項１８に記載の化合物及び医薬適合性のその塩及び立体異性体。
【請求項２０】
１７β−［２−（メチル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フェニル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アミノアセチル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（Ｎ−メチル−ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
から選択される、請求項１９に記載の化合物及び医薬適合性のその塩及び立体異性体。
【請求項２１】
請求項１の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、アンドロゲン受容体により介在される機能を調節することが必要な哺乳動物において、アンドロゲン受容体により介在される機能を調節するための方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、アンドロゲン受容体の機能の活性化が必要な哺乳動物において、アンドロゲン受容体の機能を活性化する方法。
【請求項２３】
アンドロゲン受容体により介在される前記機能が、骨又は筋肉組織において活性化され、及び前立腺又は子宮において遮断される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アンドロゲン欠乏により生じ、アンドロゲン補充により緩和することができるか、又はアンドロゲン補充により促進することができる、筋緊張低下、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨の損傷、サルコペニア、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血及び他の造血性障害、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部脂肪過多、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早発閉経、並びに自己免疫疾患から選択される症状を治療することが必要な哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、前記哺乳動物中の前記症状を治療する方法。
【請求項２５】
前記症状が骨粗鬆症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、骨粗鬆症の治療が必要な哺乳動物において骨粗鬆症を治療する方法。
【請求項２７】
以下のものから選択される薬剤の投与をさらに含む請求項２６の方法：
（１）単独、又はプロゲスチン若しくはプロゲスチン誘導体と組み合わされた、エストロゲン又はエストロゲン誘導体、
（２）ビスホスホネート、
（３）抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体調節因子、
（４）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（５）カテプシンＫ阻害剤、
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
（７）破骨細胞液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、
（８）破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニスト
（９）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性化因子、
（１０）カルシトニン、
（１１）カルシウム受容体アンタゴニスト、
（１２）副甲状腺ホルモン又はそれらの類似体、
（１３）成長ホルモン分泌促進物質、
（１４）ヒト成長ホルモン、
（１５）インスリン様増殖因子、
（１６）ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（１７）骨形成タンパク質、
（１８）ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤、
（１９）プロスタグランジン誘導体、
（２０）ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、
（２１）ビタミンＫ又はビタミンＫ誘導体、
（２２）イプリフラボン、
（２３）フッ化物塩、
（２４）カルシウム補助食品、及び
（２５）オステオプロテジェリン。
【請求項２８】
（１）単独、又はプロゲスチン若しくはプロゲスチン誘導体と組み合わされた、エストロゲン又はエストロゲン誘導体が、結合型エストロゲン、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオール、ノルエチンドロン及び酢酸メドロキシプロゲステロンから選択される少なくとも１つの物質を伴う１７β−エチニルエストラジオールから選択され；
（２）前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、及びゾレドロネートから選択され；
（３）前記抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体調節因子が、ラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェン及びレボルメロキシフェンから選択され；
（４）前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸型シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びニスバスタチンから選択され；
（５）カルシトニンが、鼻腔用スプレーとして投与されるサケカルシトニンであり；
（６）骨形成タンパク質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦβ及びＧＤＦ５から選択され；
（７）インスリン様増殖因子が、単独又はＩＧＦ結合タンパク質３と組み合わせたＩＧＦＩ及びＩＧＰＩＩから選択され；
（８）前記プロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、及びＩＰのアゴニストから選択され；
（９）繊維芽細胞増殖因子が、ａＦＧＰ及びｂＦＧＦから選択され；
（１０）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はＰＴＨ類似体が、そのままの、又は置換を有する、ＰＴＨ皮下注射、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）及び他の部分配列から選択され；
（１１）ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３及び１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３から選択され；
（１２）前記カルシウム補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム及び天然カルシウム塩から選択され；
（１３）前記フッ化物塩が、フッ化ナトリウム及びモノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＦＰ）から選択され、
並びに医薬適合性のそれらの塩もしくは立体異性体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ビスホスホネートがアレンドロネート一ナトリウム三水和物又はアレンドロネート一ナトリウム一水和物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬剤が以下のものから選択される請求項２７に記載の方法：
（１）単独、又はプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせた、エストロゲン又はエストロゲン誘導体、
（２）ビスホスホネート、
（３）抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体調節因子、
（４）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（５）カテプシンＫ阻害剤、
（６）破骨細胞液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、
（７）カルシトニン、
（８）オステオプロテグリン及び、
（９）副甲状腺ホルモン又はそれらの類似体。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量と医薬適合性の担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
以下のものから選択される活性成分をさらに含む、請求項３１に記載の組成物：
（１）単独、又はプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わされた、エストロゲン又はエストロゲン誘導体、
（２）ビスホスホネート、
（３）抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体調節因子、
（４）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（５）カテプシンＫ阻害剤、
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
（７）破骨細胞液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、
（８）破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニスト、
（９）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性化因子、
（１０）カルシトニン、
（１１）カルシウム受容体アンタゴニスト、
（１２）副甲状腺ホルモン又はそれらの類似体、
（１３）成長ホルモン分泌促進物質、
（１４）ヒト成長ホルモン、
（１５）インスリン様増殖因子、
（１６）ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（１７）骨形成タンパク質、
（１８）ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤、
（１９）プロスタグランジン誘導体、
（２０）ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、
（２１）ビタミンＫ又はビタミンＫ誘導体、
（２２）イプリフラボン、
（２３）フッ化物塩、
（２４）カルシウム補助食品、
（２５）オステオプロテジェリン。
【請求項３３】
前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、骨再吸収を阻害することが必要な哺乳動物において、骨再吸収を阻害する方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、骨塩濃度を上昇させることが必要な哺乳動物において骨塩濃度を上昇させる方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、脊椎骨折又は非脊椎骨折の危険を軽減させることが必要な哺乳動物において脊椎骨折又は非脊椎骨折の危険を軽減させる方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｎ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、ＤＸＡ及びＤＰＤから選択される骨代謝回転マーカーをもたらすことが必要な患者において、該骨代謝回転マーカーをもたらす方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物と、医薬適合性の担体と、を混合することにより調製される、医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物と、医薬適合性の担体と、を混合することを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、関節炎状態を治療又は予防することが必要な哺乳動物において、関節炎状態を治療又は予防する方法。
【請求項４１】
前記関節炎状態が、関節リウマチ及び変形性関節炎から選択される、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７−複素環式−４−アザステロイド誘導体、それらの合成及びアンドロゲン受容体調節因子としてのそれらの使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体調節因子（ＳＡＲＭｓ）であり、それにより、骨粗鬆症、歯周病、骨折、脆弱及びサルコペ二アなど、アンドロゲン欠乏により生じる状態又はアンドロゲン投与により緩和される状態の治療に有用である。さらに、本発明のＳＡＲＭｓは、うつ病、性機能不全及び認知低下など、テストステロン低下を伴う精神疾患を治療するために使用することができる。特異的組織におけるアンタゴニストであるＳＡＲＭｓはまた、良性前立腺肥大症及び睡眠時無呼吸など、アンドロゲンの調子及び活性が上昇することにより症候が引き起こされる状態においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）はステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属し、そのスーパーファミリーの他のメンバーにはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体及び鉱質コルチコイド受容体が含まれる。ＡＲは身体の多くの組織において発現し、この受容体を介して、テストステロン（Ｔ）及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲンの生理学的効果ならびに病態生理学的影響が媒介される。構造的には、ＡＲは３つの機能的ドメインで構成される：リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン及びアミノ末端ドメインである。ＡＲに結合し、かつ内在性ＡＲリガンドの効果を模倣する化合物は、ＡＲアゴニストと呼ばれ、それに対して内在性ＡＲリガンドの効果を阻害する化合物はＡＲアンタゴニストと呼ばれる。
【０００３】
ＡＲに結合するアンドロゲンリガンドはリガンド／受容体複合体を誘導し、それは、細胞核内部への移行後に、核内に存在する標的遺伝子のプロモーター又はエンハンサー領域内の調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答因子と呼ばれる。）に結合する。次に補因子と呼ばれる他のタンパク質が召集され、受容体に結合し、それが遺伝子転写を導く。
【０００４】
アンドロゲン療法は、生殖障害及び原発性又は二次性性機能不全などの様々な男性疾患を治療するためのものである。さらに、多数の天然又は合成ＡＲアゴニストが、骨疾患、造血性障害、神経筋疾患、リウマチ性疾患、消耗性疾患などの筋骨格障害の治療ために、及び女性アンドロゲン欠乏症などのホルモン補充療法（ＨＲＴ）のために研究されている。さらに、フルタミド及びビカルタミドなどのＡＲアンタゴニストは、前立腺癌の治療に使用されている。従って、アンドロゲンの望ましい骨及び筋肉同化作用を生じさせるが、男性化及び高密度レポーターンパク質コレステロール（ＨＤＬ）の抑制など、負のアンドロゲン作用特性を伴わない、組織選択的な様式でＡＲの機能を活性化する（「作動させる」）ことができる利用可能な化合物を有することは、有用である。
【０００５】
閉経後骨粗鬆症における骨に対するアンドロゲンの有益な効果がテストステロン及びエストロゲン併用投与を用いた最近の研究において明らかにされた［Ｈｏｆｂａｕｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７１−２８６（１９９９）］。大規模な２年間にわたる二重盲験比較研究において、経口結合型エストロゲン（ＣＥＥ）及びメチルテストステロンの組合せが脊椎及び臀部における骨質量増加の促進において有効であり、一方、結合型エストロゲン治療は、単独で骨喪失を防止したことが明らかとなった［Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，４４：１０１２−１０２０（１９９９）］。
【０００６】
さらに、ＣＥＥ及びメチルテストステロンで治療した女性において顔面潮紅が減少することが明らかとなっているが、この治療を受けた女性の３０％において、にきび及び顔面の毛の顕著な増加（すべて現行のアンドロゲン薬物療法の合併症）が現れた［Ｗａｔｔｓら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，８５：５２９−５３７（１９９５）］。ＣＥＥへのメチルテストステロンの追加は、他の研究で見られるように、ＨＤＬレベルを低下させることも分かった。このように、現行のアンドロゲン療法が脂質の状態に男性化の可能性及び影響をもたらすことが、骨に対する組織選択的アンドロゲン受容体アゴニストを開発することに対する論理的根拠となっている。
【０００７】
アンドロゲンは、男性の骨代謝において重要な役割を果たす［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，”Ｂｏｎｅ，１８：１７１−１７７（１９９６）］。骨粗鬆症の性腺正常男性においても、テストステロン療法に対する治療反応から、アンドロゲンが重要な骨同化作用を発揮するということが明らかとなった。平均腰部ＢＭＤは、２週間ごとに筋肉内投与したテストステロンエステル  ２５０ｍｇに反応して、５ヶ月から６ヶ月で、０．７９９ｇ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増加した。このように、ＳＡＲＭｓは、男性での骨粗鬆症を治療するために使用することができる。
【０００８】
アンドロゲン抑制療法（ＡＤＴ）を受けているステージＤ前立腺癌（転移性）の男性において、アンドロゲン欠乏が起こる。内分泌性睾丸摘除が、長時間作用性ＧｎＲＨアゴニストにより達成され、一方、アンドロゲン受容体遮断が、ＡＲアンタゴニストを用いて行われる。ホルモン抑制に反応して、これらの男性では、紅潮、顕著な骨喪失、脱力感及び疲労が現れた。ステージＤ前立腺癌の男性についての現行の予備試験では、１年より長期にわたってＡＤＴを受けた男性の方が、ＡＤＴを受けていない患者より、骨減少症（５０％対３８％）及び骨粗鬆症（３８％対２５％）が起こることが多かった［Ｗｅｉら，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４：６０７−６１１（１９９９）］。腰椎ＢＭＤは、ＡＤＴを受けた男性の方が有意に低下した。このように、骨及び筋肉では拮抗作用がない前立腺での組織選択的ＡＲアンタゴニストは、単独で、又は従来のＡＤＴに対する補助剤として、前立腺癌の治療に有用な薬剤であり得る［Ａ．Ｓｔｏｃｈら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２７８７−２７９１（２００１）も参照のこと。］。
【０００９】
組織選択的ＡＲアンタゴニストは、閉経後の女性における多嚢胞性卵巣症候群を治療することができる。Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら、“Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｕｌｓｅ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８５：４０４７−４０５２（２０００）を参照のこと。
【００１０】
アンドロゲンが腎臓肥大及びエリスロポイエチン（ＥＰＯ）産生を刺激するので、ＳＡＲＭｓはある種の造血性障害をも治療することができる。組換えヒトＥＰＯが導入される前は、アンドロゲンを利用して、慢性腎不全により生じる貧血を治療していた。加えて、アンドロゲンは、重症でない再生不良性貧血及び骨髄異形成症候群に罹患している貧血患者において血清ＥＰＯレベルを増加させる。貧血の治療には、ＳＡＲＭｓによってもたらされるような選択的作用が必要である。
【００１１】
ＳＡＲＭｓはまた、肥満治療に対する補助剤としての臨床価値も有しうる。体脂肪を低下させるためのこのアプローチは、アンドロゲン投与が、肥満患者において皮下脂肪及び腹部内臓脂肪を減少させたという、公表された観察結果［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、“Ｏｒａｌ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｔｒｅａｔｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｆａｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ，ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１９：６１４−６２４（１９９５）］、［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，“Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｆａｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｂｅｓｅ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｗｏｍｅｎ−Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓｔｕｄｙ，”Ｊ．Ｃｌｉｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｒａｂ．８１：２１９８−２２０３（１９９６）］により支持される。従って、望ましくないアンドロゲンの影響がないＳＡＲＭｓは、肥満の治療に有益であり得る。
【００１２】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、特に男性における、メタボリックシンドローム（インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ）に対して治療価値を有し得る。男性における総テストステロン及び遊離のテストステロンならびに性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）のレベル低下は、２型糖尿病、内蔵型肥満、インスリン耐性（高インスリン血症、異脂肪血症）及びメタボリックシンドロームと関連がある。Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２７（５）：１０３６−１０４１（２００４）、また、Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ，１４９：６０１−６０８（２００３）；Ｐ．Ｍａｒｉｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１６：９９１−９９７（１９９２）及びＰ．Ｍａｒｉｎら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓ．，１（４）：２４５−２５１（１９９３）も参照のこと。
【００１３】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に対しても治療価値を有し得る。アンドロゲン受容体を介したアンドロゲンの神経保護誘導能が、Ｊ．Ｈａｍｍｏｎｄら、“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７：１３１９−１３２６（２００１）により報告された。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンがアルツハイマーのβ−アミロイドペプチドの分泌を低下させ、従って、ＡＤの治療に使用できることを報告した［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：１２０２−１２０５（２０００）］。ＡＤの進行に関わるタンパク質の過剰リン酸化を抑制することを介したメカニズムもまた、説明されている［Ｓ．Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ，“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｖｅｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ５  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  τ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９：１１４０−１１４５（２００２）］。
【００１４】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、筋緊張及び筋肉強度において有益な効果も有し得る。最近の研究により、「健康な性腺機能低下男性における生理的なアンドロゲン補充は、無脂肪重量、筋肉サイズ及び随意最大筋力の顕著な増加と関連する（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ，ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｇａｉｎｓ  ｉｎ  ｆａｔ−ｆｒｅｅ  ｍａｓｓ，ｍｕｓｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎｄ  ｍａｘｉｍａｌ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ．）。」［Ｓ．Ｂｈａｓｉｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１７０：２７−３８（２００１）］ことが明らかにされている。
【００１５】
アンドロゲン受容体調節因子は、男女両方での性衝動低下の治療において有用であり得る。男性におけるアンドロゲン欠乏は、性衝動低下と関連する。Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８２：１５８−１６１。アンドロゲンが低レベルであることは、後期生殖年齢の多くの女性において性的関心が低下することの一因となる。Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８４：１８８６−１８９１（１９９９）。ある研究において、循環遊離テストステロンが性欲と正の相関があった。Ｉｄ．別の研究において、原発性又は二次性副腎不全の女性に、生理的ＤＨＥＡ補充（５０ｍｇ／日）を行った。プラセボ摂取女性と比較して、ＤＨＥＡ投与女性は、性的想像、関心及び満足感の頻度の増加を示した。Ｗ．Ａｒｌｔら、Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１０１３−１０２０（１９９９）、また、Ｋ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２３９５−２４０１（２００１）も参照のこと。
【００１６】
さらに、アンドロゲン受容体調節因子はまた、認知機能障害の治療に有用であり得る。最近の研究において、高用量の経口エストロゲンを単独で、又は高用量メチルテストステロンと組み合わせて、４ヶ月間、閉経後女性に投与した。４ヶ月間のホルモン療法の前後に認知テストを行った。この研究から、エストロゲン（１．２５ｍｇ）及びメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）の組み合わせを投与された女性は、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｍｅｍｏｒｙの課題において、安定したレベルの成績を維持したが、エストロゲン（１．２５ｍｇ）のみを投与された女性は、成績が低下したことが分かった。Ａ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．５８：１５０−１５５（２００２）。
【発明の開示】
【００１７】
本発明の要約
本発明は、構造式Ｉ：
【００１８】
【化８】
2007505120.tif 000002
の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは立体異性体、それらの使用及び医薬組成物に関する。
【００１９】
これらの化合物は、アンドロゲン受容体アゴニストとして有効であり、特に、ＳＡＲＭｓとして有効である。従って、これらは、アンドロゲン欠乏により生じる状態又はアンドロゲン投与により改善することができる状態の治療に有用である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物と医薬適合性の担体とを含有する医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明において、発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制及び（ｉｉｉ）転写活性化など、ＡＲのリガンド介在活性化を表す一連のインビトロ細胞アッセイを使用して、ＳＡＲＭｓとして機能する化合物を同定した。上記で挙げた方法により同定した本発明におけるＳＡＲＭ化合物は、インビボでの組織選択的ＡＲアゴニズム、つまり、骨におけるアゴニズム（骨粗鬆症のげっ歯類モデルにおける骨形成の刺激）及び前立腺における拮抗作用（去勢げっ歯類における前立腺増大に対する最小効果及びＡＲアゴニストにより誘導される前立腺増大の拮抗作用）を示した。
【００２２】
ＳＡＲＭｓとして同定された本発明の化合物は、アンドロゲン投与により緩和することができる、アンドロゲン欠乏により生じる疾病又は状態を治療するために有用である。このような化合物は、単剤療法としての、又はビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭｓ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カルシトニン及びプロトンポンプ阻害剤など、骨再吸収阻害剤との併用療法における、女性及び男性での骨粗鬆症の治療に理想的である。これらはまた、副甲状腺ホルモン又はそれらの類似体など、骨形成を刺激する薬剤とともに使用することができる。本発明のＳＡＲＭ化合物はまた、前立腺癌及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ）など、前立腺疾患の治療のために使用することができる。さらに、本発明の化合物は、皮膚（にきび及び顔面の発毛）における最小効果を示し、多毛の治療に有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、筋成長を刺激することができ、サルコペニア及び脆弱の治療に有用であり得る。これらは、肥満の治療において内臓脂肪を減少させるために使用することができる。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系においてアンドロゲンアゴニズムを示すことができ、血管運動症状（顔面紅潮）の治療及びエネルギー及び性衝動の向上に有用であり得る。これらは、アルツハイマー病の治療に使用することができる。
【００２３】
本発明の化合物はまた、それらが骨を回復させる能力のために、単独で、又はＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト治療の補助治療として、又はそれらが前立腺においてアンドロゲンを中和する能力及び骨減少を最小限に抑える能力があるので、抗アンドロゲン治療に対する補充として、前立腺癌の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は、膵臓癌の治療において骨を回復させるために抗アンドロゲン治療の補助剤として、又はそれらの抗アンドロゲン特性のために単剤療法として使用することができ、従来使用されてきた骨保持性の抗アンドロゲンを凌ぐ長所をもたらす。さらに、本発明の化合物は、赤血球及び血小板などの血液細胞数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血疾患の治療に有用であり得る。このように、これらの上記で挙げた組織選択性アンドロゲン受容体アゴニズムを考慮すると、本発明の化合物は、性機能低下症（アンドロゲン欠乏）の男性におけるホルモン補充療法に理想的である。
【００２４】
本発明はまた、腹部脂肪蓄積、メタボリックシンドローム（「インスリン抵抗性症候群」及び「シンドロームＸ」としても知られている。）及びＩＩ型糖尿病の男性（雄性）対象において安全かつ特異的に治療することに関する。
【００２５】
本発明の詳細な説明
本発明は、アンドロゲン受容体アゴニストとして、特に選択的アンドロゲン受容体アゴニストとして有用である化合物に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉの化合物、医薬適合性のその塩又は立体異性体により説明される。
【００２６】
【化９】
2007505120.tif 000003
（式中、
ａ及びｂは、二重結合及び単結合からそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、水素又はハロゲンであり；
ａが単結合である場合、Ｙ及びＺは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択されるか、又はＹ及びＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；
ａが二重結合である場合、Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤは、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤの少なくとも１個がＮ、Ｓ及びＯから選択されるという条件、さらに、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤの１個がＳ又はＯである場合に他の環員がＮ及びＣＨから独立に選択されるという条件で、ＣＨ、Ｎ、Ｓ及びＯからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３、カルボニル（Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ０−６アルキル）２アミノから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、それぞれ、１個から７個のフッ素原子で場合によっては置換されており；
Ｒ２は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ２は、少なくとも１個の置換基、Ｒ３、で場合によっては置換されており、
Ｒ３は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１又は複数の基で場合によっては置換されている。）
【００２７】
本発明のある実施形態において、Ｘは、フッ素である。
【００２８】
別の実施形態において、Ｘは、水素である。
【００２９】
さらに別の実施形態において、ａは、単結合であり、ｂは、二重結合である。
【００３０】
ある実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＩＩの化合物、医薬適合性のその塩もしくは立体異性体から選択される。
【００３１】
【化１０】
2007505120.tif 000004
（式中、
ａ及びｂは、二重結合及び単結合からそれぞれ独立に選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、水素又はハロゲンであり；
ａが単結合である場合、Ｙ及びＺは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択されるか、又はＹ及びＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；
ａが二重結合である場合、Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンから選択され；
【００３２】
【化１１】
2007505120.tif 000005
は、
【００３３】
【化１２】
2007505120.tif 000006
から選択され；
Ｅは、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３、カルボニル（Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ０−６アルキル）２アミノから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、それぞれ、１個から７個のフッ素原子で場合によっては置換されており；
Ｒ２は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ２は、少なくとも１個の置換基Ｒ３で場合によっては置換されており；
Ｒ３は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１又は複数の基で場合によっては置換されている。）
【００３４】
別の実施形態において、Ｒ１は、水素、ＣＦ３、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキル（１個から７個のフッ素原子で場合によっては置換されている。）から選択される。この実施形態の別形において、Ｒ１は、水素及びＣ１−３アルキルから選択される。さらに別の形において、Ｒ１は、メチルである。
【００３５】
本発明のある実施形態において、Ｒ２は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリール０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ２は、少なくとも１個の置換基Ｒ３で場合によっては置換されている。
【００３６】
別の実施形態において、ＥはＳである。
【００３７】
本発明のある実施形態において、
【００３８】
【化１３】
2007505120.tif 000007
は、
【００３９】
【化１４】
2007505120.tif 000008
である。
【００４０】
別の実施形態において、ｂは、二重結合である。
【００４１】
さらに別の実施形態において、ａは、単結合であり、ｂは、二重結合である。
【００４２】
ある実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＩＩＩ
【００４３】
【化１５】
2007505120.tif 000009
の化合物、医薬適合性のその塩又は立体異性体から選択される（式中、
Ｘは、水素又はハロゲンであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙ及びＺは、水素、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；
Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤは、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤの少なくとも１個がＣＨであるという条件で、Ｎ及びＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここでＲ２は、少なくとも１個の置換基、Ｒ３で場合によっては置換され、Ｒ３は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１又は複数の基で場合によっては置換されている。）。
【００４４】
ある実施形態において、Ｘは、水素である。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル及び、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここでＲ２は、少なくとも１個の置換基、Ｒ３で場合によっては置換されている。
【００４６】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤのうち少なくとも２個がそれぞれＮであり、但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤの少なくとも１個がＣＨである。
【００４７】
本発明の化合物の実例であるが限定されない例は、次のものである：
１７β−［２−（ブチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アニリノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（２−メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−メチル（フェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ベンジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（２−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（メトキシエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（ｔ−ブチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（４−シアノフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝-−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（シクロヘキシル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（プロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アリルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ヘプチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（オクチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ヘキシルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（メトキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２−モルフィリン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（ピリジン−２−イルエチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（グアニジノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アセトアミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フェニルカルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（チエフェン−３−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フラン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（チエフェン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−３−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−４−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−ｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−プロリン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（メタンスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（エチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（イソプロピルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（２−フルオロエチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ｔ−ブチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−ピリジン−２イルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロプロピルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロヘキシルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロヘキシルメチルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピペリジン−１−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［Ｎ’−イソプロピルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジル−３−ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［Ｎ’−（メチルアミノ）エテチルウレイル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−［２−（メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリド−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（エチルアセチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アセトニトリリル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（メチル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フェニル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アミノアセチル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（Ｎ−メチル−ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン及び医薬適合性のその塩及び立体異性体。
【００４８】
本実施形態の別形において、本発明の化合物は、
１７β−［２−（ブチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アニリノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［（２−メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−メチル（フェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ベンジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（２−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（メトキシエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（ｔ−ブチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（４−シアノフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（シクロヘキシル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（プロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アリルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ヘプチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（オクチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ヘキシルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛［２−（メトキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２−モルフィリン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［（ピリジン−２−イルエチル］アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（グアニジノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アセトアミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フェニルカルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（チエフェン−３−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フラン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（チエフェン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−３−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−４−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−ｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−プロリン−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（メタンスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（エチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（イソプロピルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（２−フルオロエチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ｔ−ブチルカルバメート）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−ピリジン−２イルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロプロピルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロヘキシルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（Ｎ’−シクロヘキシルメチルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピペリジン−１−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［Ｎ’−イソプロピルウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジル−３−ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−｛２−［Ｎ’−（メチルアミノ）エテチルウレイル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−［２−（メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（ピリド−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（エチルアセチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アセトニトリリル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン及び医薬適合性のその塩及び立体異性体から選択される。
【００４９】
別の別形において、本発明の化合物は、
１７β−［２−（メチル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（フェニル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［２−（アミノアセチル）−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（Ｎ−メチル−ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン及び医薬適合性のその塩及び立体異性体から選択される。
【００５０】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１１９−１１９０に記載されているように。）、光学異性体を含む全ての可能な異性体ならびにこれらの異性体の混合物を伴うラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得、このような立体異性体は全て本発明に包含される。
【００５１】
「アルキル」という用語は、全炭素原子数が１から１０又はこの範囲内のいずれかの数である直鎖又は分枝鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味するものとする。「Ｃ０アルキル」という用語（「Ｃ０−８アルキルアリール」におけるように）は、アルキル基の不在を指すものとする。
【００５２】
「アルケニル」という用語は、全炭素原子数が２から１０又はこの範囲内のいずれかの数である直鎖又は分枝鎖アルケンを意味するものとする。
【００５３】
「アルキニル」という用語は、２個から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、三重結合を含有し得、置換アルキニル基が指定されている場合は、置換され得る。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有し、架橋されているか、もしくは架橋されていない、又は構造的に制約されているか、制約されていない、非芳香族環状炭化水素基を含むものとする。そのようなシクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどが含まれる。本明細書中で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」の例には、これらに限定されないが、
【００５５】
【化１６】
2007505120.tif 000010
が含まれ得る。
【００５６】
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合する指定された数の炭素原子の環状又は非環状アルキル基のいずれかを意味する。従って、「アルコキシ」は、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００５７】
「ペルフルオロアルキル」は、それらの対応する水素がフッ素原子により全て置換されている、１０個以下の炭素原子のアルキル鎖を意味する。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である、各環において７個以下の原子のあらゆる安定な単環又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル又はビフェニルが含まれる。該アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介すると理解されたい。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、ヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する、各環において７個以下の原子のあらゆる安定な単環又は二環式炭素環を意味する。この定義の範囲内のへテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記の複素環の定義のように、「ヘテロアリール」はまた、あらゆる窒素含有へテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解されたい。
【００６０】
ヘテロアリール置換基が二環式であり１個の環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ、芳香族環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介すると理解されたい。
【００６１】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語又はその接頭辞語源のいずれかは、置換基の名前に現れ（例えば、アリールＣ０−８アルキル）、「アルキル」及び「アリール」について上記で示したそれらの制限を含むと解釈される。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ０−８）は、アルキル又は環状アルキル部分における、又はアルキルがその接頭辞語源として現れる大きな置換基のアルキル部分に対する炭素原子数を独立に指す。
【００６２】
当業者により理解されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む物とする。「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５員から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式基を含む。従って、「ヘテロシクリル」には、上述のへテロアリール、ならびにそれらのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、次のものに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００６３】
「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義したようなものであるアルキル部分を含み、またアリールが上記で定義したようなものであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、これらに限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル及びナフチルエチルが含まれる。アルキルアリールの例には、これらに限定されないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンが含まれる。
【００６４】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、イオウ（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００６５】
「置換された」という用語は、指定された置換基による複数度の置換を含むと見なされる。複数の置換基部分が開示又は要求されている場合には、置換された化合物は、１個又は複数の開示又は要求された置換基部分によって、単独で又は複数で、独立に置換され得る。独立に置換される、とは、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【００６６】
いかなる可変要素（例えば、Ｒ２、Ｒ３など）がいかなる置換基中において１回を上回って現れる場合も、各々の出現に対するそれらの定義はそれぞれ出現時ごとに独立である。また、置換基／又は可変要素の組合せはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００６７】
本開示を通じて用いた標準命名法では、指定側鎖の末端部分を最初に記載し、次いで、隣接する官能基を結合点に向かって続ける。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は以下に相当する。
【００６８】
【化１７】
2007505120.tif 000011
【００６９】
本発明の化合物の選択において、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３などが、化学構造連結性の周知の原則に準拠して選択されるべきであるということを、当業者は理解するであろう。
【００７０】
置換基から環系に引かれる線は、指定した結合が置換可能な環原子のいずれかに結合できることを示す。環系が多環である場合、その結合は、隣接する環のみにおける適切な炭素原子のいずれかに結合することを意図する。
【００７１】
本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、容易に入手可能な出発物質から本分野で公知の技術、ならびに下記の方法により容易に合成することができる化合物を与えるように、当業者により選択され得る。置換基が、それ自身、複数の基で置換されている場合、これらの複数の基は、結果として安定な構造が得られる限り、同じ炭素にあってもよいし、異なる炭素にあってもよいと理解されたい。「１又は複数の置換基により場合によっては置換されている」という句は、「少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されている」という句と同等であると解釈されるべきであり、このような場合において、ある実施形態は、０から３個の置換基を有することとなろう。
【００７２】
【化１８】
2007505120.tif 000012
は、
【００７３】
【化１９】
2007505120.tif 000013
から選択することができる。
【００７４】
別の実施形態において、
【００７５】
【化２０】
2007505120.tif 000014
は、
【００７６】
【化２１】
2007505120.tif 000015
から選択される。
【００７７】
さらに別の実施形態において、
【００７８】
【化２２】
2007505120.tif 000016
は、
【００７９】
【化２３】
2007505120.tif 000017
から選択される。
【００８０】
さらに別の実施形態において、
【００８１】
【化２４】
2007505120.tif 000018
は、
【００８２】
【化２５】
2007505120.tif 000019
から選択される。
【００８３】
この実施形態の別形において、
【００８４】
【化２６】
2007505120.tif 000020
は、
【００８５】
【化２７】
2007505120.tif 000021
から選択される。
【００８６】
本発明のある実施形態において、Ｒ１は、水素、（Ｃ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで該アルキルは、１個から７個のフッ素原子により場合によっては置換されている。この実施形態の別形において、Ｒ１は、水素、ＣＦ３−及びＣ１−３アルキルから選択される。
【００８７】
別の別形において、Ｒ１は、メチルである。
【００８８】
ある実施形態において、Ｙ及びＺは、水素、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される。さらなる実施形態において、Ｙ及びＺは、それぞれ、水素である。本発明の別の実施形態において、Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピル基を形成する。
【００８９】
本発明のある実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｘがフッ素である場合、Ｙ及びＺは、それぞれ水素である。
【００９０】
本発明のある実施形態において、Ｒ２は、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルケニルアミノ、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ及びアリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノから選択され、ここで、Ｒ２は、少なくとも１個の置換基、Ｒ３で場合によっては置換されている。
【００９１】
この実施形態のある別形において、Ｒ２は、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アミノＣ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ及びアリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノから選択され、ここで、Ｒ２は、少なくとも１個の置換基、Ｒ３で場合によっては置換されている。
【００９２】
ある実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロＣ１−６アルキル及びペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、ここでＲ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１又は複数の基で場合によっては置換されている。
【００９３】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルブイミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロＣ１−６アルキル及びペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、ここでＲ３は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１又は複数の基で場合によっては置換されている。
【００９４】
ある実施形態において、Ｅは、イオウである。本発明の別の実施形態において、Ｅは、Ｏである。
【００９５】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＤのうち３個は、それぞれ窒素であり、残りの置換環員は、炭素である。
【００９６】
本発明のある実施形態において、
【００９７】
【化２８】
2007505120.tif 000022
は、
【００９８】
【化２９】
2007505120.tif 000023
から選択される。
【００９９】
別の実施形態において、
【０１００】
【化３０】
2007505120.tif 000024
は、
【０１０１】
【化３１】
2007505120.tif 000025
から選択される。
【０１０２】
本発明の別の実施形態において、
【０１０３】
【化３２】
2007505120.tif 000026
は、
【０１０４】
【化３３】
2007505120.tif 000027
から選択される。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、
【０１０６】
【化３４】
2007505120.tif 000028
は、
【０１０７】
【化３５】
2007505120.tif 000029
から選択される。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、
【０１０９】
【化３６】
2007505120.tif 000030
は、
【０１１０】
【化３７】
2007505120.tif 000031
から選択される。
【０１１１】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的調節因子（ＳＡＲＭｓ）であることが分かった。ある局面において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体の機能の活性化、特には、骨及び／又は筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能の活性化並びに雄性個体の前立腺又は雌性個体の子宮におけるアンドロゲン受容体の機能の遮断もしくは阻害（「拮抗」）に有用であり得る。
【０１１２】
本発明のさらなる局面は、ＡＲアゴニストによって誘導される、発毛皮膚又は声帯ではなく雄性個体の前立腺又は雌性個体の子宮におけるアンドロゲン受容体の機能を減衰させるか、又は遮断し、血中脂質レベルを調節する器官（例えば、肝臓）ではなく骨及び／又は筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１１３】
本発明の代表的化合物は、一般に、アンドロゲン受容体に対してマイクロモル以下の結合親和性を示す。従って、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体機能が関与する疾患に罹患している哺乳動物の治療において有用である。例えば、脆弱化した筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折（例えば脊椎骨折及び非脊椎骨折）、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血及び他の造血性障害、膵臓癌、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早発閉経、ならびに自己免疫疾患などを含む、アンドロゲン欠乏など、アンドロゲン受容体機能に関連する疾患及びアンドロゲン補充により緩和することができる疾患、又はアンドロゲン補充により軽減することができる疾患を治療するために、医薬適合性のその塩を含む本化合物の治療的有効量を、哺乳動物に投与する。治療は、このような治療を必要とする哺乳動物に、構造式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することにより達成する。さらに、これらの化合物は、単独で、又は他の活性成分と組み合わせて、医薬組成物における成分として有用である。
【０１１４】
ある実施形態において、本発明の化合物は、これらに限定されないが、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、癌悪液質、肥満、関節炎状態、貧血（例えば再生不良性貧血）、筋ジストロフィー、ならびにアルツハイマー病、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、腹部肥満、メタボリックシンドローム、２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症を含む、雄性個体における、アンドロゲン欠乏により生じる状態又はアンドロゲン投与により緩和できる状態を治療するために、単独で、又は他の活性成分との組み合わせにおいて有用であり得る。治療は、このような治療を必要とする雄性個体に、構造式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することにより達成する。
【０１１５】
「関節炎状態」又は「関節炎状態（複数形）」とは、炎症病巣が関節に限定される疾病又は関節のあらゆる炎症状態、特に、骨関節症及び関節リウマチを意味する（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；第１版、Ｊａｎｕａｒｙ  １５，１９９２）。式Ｉの化合物はまた、ベーチェット病；滑液包炎及び腱炎；ＣＰＰＤ沈着症；手根管症候群；Ｅｈｌｅｒｓ−Ｄａｎｌｏｓ症候群；結合組織炎；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患；若年性関節炎；紅斑性狼瘡；ライム病；マルファン症候群；筋炎；骨関節炎；骨形成不全；骨壊死；多発性動脈炎；リウマチ性多発性筋症；乾癬性関節炎；レイノー現象；反射性交感神経性萎縮症候群；ライター症候群；関節リウマチ；硬皮症；及びシェーグレン症候群などの、関節炎状態を治療又は予防するために、単独で、又は組み合わせて有用である。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、関節炎状態の治療又は予防を包含する。下位の実施形態は、骨関節炎の治療又は予防であり、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む。Ｃｕｔｏｌｏ  Ｍ，Ｓｅｒｉｏｌｏ  Ｂ，Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ  Ｂ，Ｐｉｚｚｏｒｎｉ  Ｃ，Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ  Ｃ，Ｓｕｌｌｉ  Ａ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２  Ｊｕｎ；９６６：１３１−４２：Ｃｕｔｏｌｏ，Ｍ．Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０００  Ｎｏｖ；２６（４）：８８１−９５；Ｂｉｊｌｓｍａ  ＪＷ，Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ  ＨＲ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９２  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；２８（３−４）：２３１−４；Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｌ，Ｈｏｌｍｄａｈｌ  Ｒ．；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００１  Ｓｅｐ；４４（９）：２１６８−７５；及びＰｕｒｄｉｅ  ＤＷ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ２０００；５６（３）：８０９−２３を参照のこと。また、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１７版、ｐｐ．４４９−４５１も参照のこと。
【０１１６】
関節炎症状を治療するために併用する場合には、式Ｉの化合物は、併用療法にとって有用であると本明細書に開示されたあらゆる薬物と使用できるか、又は関節炎症状を治療又は予防すると知られている薬物、例えば、コルチコステロイド、細胞傷害性薬（又は他の予防維持薬もしくは寛解導入薬）、金治療、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２阻害剤とともに使用することができる。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、これらに限定されないが、骨粗鬆症、骨減少症、老化皮膚、糖質コルチコイド誘発性性骨粗鬆症、閉経後症候、歯周病、HIV消耗、癌悪液質、肥満、貧血、例えば再生不良性貧血など、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発閉経、認知低下、性機能不全、うつ病、炎症性関節炎及び関節修復、アテローム性動脈硬化症及び自己免疫疾患経を含む、女性個体における、アンドロゲン欠乏によって引き起こされるか、又はアンドロゲン補充によって緩和され得る状態を治療するために、単独で、又は他の活性物質と組み合わせて使用することができる。治療は、構造式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする雌性個体に投与することにより達成される。
【０１１８】
構造式Ｉの化合物はまた、哺乳動物、例えばヒトなどにおける筋緊張の強化にも有用である。
【０１１９】
構造式Ｉの化合物はまた、前立腺癌の治療において、骨を回復させ、骨減少を最小限に抑え、骨塩濃度を維持又は増加させるために、従来のアンドロゲン抑制療法の補助剤として使用することができる。このようにして、これらを、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト、例えば、Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１０：７０９−７２０（２００１）；Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，５６：７６１−７７２（２０００）；及びＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２８：１５７−１６９（１９９７）に開示されたものを含む、従来のアンドロゲン抑制療法と併用することができる。構造式Ｉの化合物を前立腺癌の治療において、抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミド及びビカルタミド（ＣａｓｏｄｅｘＴＭ）と併用することもできる。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物はまた、前立腺癌の治療において、そのアンドロゲンアンタゴニスト特性のために、又は抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミド及びビカルタミド（ＣａｓｏｄｅｘＴＭ）の補助剤として使用することもできる。
【０１２１】
「癌を治療する」又は「癌の治療」という用語は、癌状態に罹患している哺乳動物に投与することを意味し、癌細胞を殺すことにより癌状態を緩和する効果だけでなく、その結果、癌の成長及び／又は転移が抑制される効果を意味する。
【０１２２】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝における悪影響を最小限に抑えることができる。従って、それらの組織選択的アンドロゲンアゴニスト特性を考慮すると、本発明の化合物は、性腺機能低下（アンドロゲン欠乏）雄性個体におけるホルモン補充療法のための既存のアプローチを凌ぐ長所を示す。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物は、赤血球及び血小板などの血球数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血性障害の治療に使用することができる。
【０１２４】
本発明のある実施形態において、脆弱化した筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱化、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性の閉経後症候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血及び他の造血性障害、膵臓癌、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早発閉経及び自己免疫疾患から選択される疾患を治療又は改善するために、式Ｉの化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与する。
【０１２５】
別の実施形態において、脆弱化した筋緊張、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、アルツハイマー病及び脆弱化から選択される疾患を治療又は改善するために、本化合物の治療的有効量を使用することができる。
【０１２６】
別の実施形態において、男性性腺機能低下症、女性の閉経後症候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血及び他の造血性障害、膵臓癌、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、癌悪液質、筋ジストロフィー、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早発閉経及び自己免疫疾患などの疾患を治療又は改善するために、本発明による化合物を使用することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、その鏡像異性的に純粋な形で投与することができる。ラセミ混合物は、数ある従来法のうちのいずれかによってその個々の鏡像異性体に分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤を用いる誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及びジアステレオマー塩の分別結晶化が含まれる。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、アンドロゲン受容体の「アゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合することができ、その受容体の生理的又は薬理的反応特性を開始させることができる。「組織選択的アンドロゲン受容体調節因子」という用語は、ある組織では天然リガンドの作用を模倣し、他の組織では模倣しないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「部分アゴニスト」とは、適用される化合物の量にかかわらず、受容体集団の最大活性化を誘導できないアゴニストである。「完全アゴニスト」は、ある一定の濃度でアンドロゲン受容体集団の完全な活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の「アンタゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体と結合して、天然のアンドロゲン受容体リガンドによって通常は誘導されるアンドロゲン関連応答を遮断又は阻害することができる。
【０１２９】
「医薬適合性の塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む医薬適合性の非毒性塩基又は酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩の非限定的例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。本発明のある別形では、その塩は、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩から選択される。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導した塩の非限定的例には、一級、二級び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機及び有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から調製することができる。使用することができる代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。ある別形では、この酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸から選択される。
【０１３１】
上述の医薬適合性の塩及び他の一般的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｅ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９によりさらに詳しく述べられている。
【０１３２】
カルボキシル基など、本化合物の脱プロトン化酸性部分が陰イオン性であり得、次にこの電子電荷が四級窒素原子など、プロトン化又はアルキル化塩基性部分の陽イオン性電荷に対して内部で釣り合いを取っている可能性があるので、生理的状態下において、本発明の化合物が潜在的に内部塩又は双性イオンであることもまた留意されたい。
【０１３３】
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床家によって調べられている、組織、系、動物又はヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定成分を指定量含む生成物、ならびに指定成分の指定量の組合せから直接又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含するものとする。
【０１３５】
「医薬適合性の」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤のその他の成分と適合しなければならず、かつ、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【０１３６】
「化合物の投与」及び「化合物を投与する」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１３７】
「アンドロゲン受容体によって媒介される機能を組織選択的に調節する」という用語は、アンドロゲン性（生殖）組織、例えば、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮及び他の性的補助組織では、アンドロゲン受容体により媒介される機能の調節を行わず、同化（骨及び／又は筋肉）組織（骨及び筋肉）において選択的に（又は区別して）アンドロゲン受容体により媒介される機能を調節することを意味する。ある実施形態において、同化組織ではアンドロゲン受容体の機能が活性化され、一方、アンドロゲン性組織ではアンドロゲン受容体の機能が遮断又は抑制される。
【０１３８】
本治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、構造式Ｉの化合物の有効量を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子を用いることにより決定される。個々の化合物の有効量は、最後の解析において、その事例を担当する医師により決定されるが、治療を行う正確な疾病、その疾病の重症度及びその患者が罹患しているその他の疾病又は症状、選択した投与経路、その患者が同時に必要とし得るその他の薬剤及び治療及び医師の判断におけるその他の因子などの因子に依存する。
【０１３９】
固定用量として処方される場合、このような配合剤は、下記の用量域内で本発明の化合物及び認められた用量域内の他の医薬的活性物質を採用する。本発明の化合物は、あるいは、複合製剤が不適切である場合、公知の医薬適合性の薬剤と連続して使用することができる。
【０１４０】
一般に、構造式Ｉの化合物の１日投与量は、成人１日当たり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇという広い範囲にわたり様々であり得る。例えば、約０．１ｍｇから約２００ｍｇ／日の用量域である。経口投与に対して、組成物は、治療を受ける哺乳動物に対する投与量を症候によって調節するために、有効成分  例えば０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５及び５００ミリグラムなど、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇを含む錠剤の形で提供することができる。
【０１４１】
用量は１日１回用量で投与できるか、又は、１日総投与量を、１日２回、３回又は４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与のために選択された個々の化合物の特性に基づいて、用量をより低頻度で、例えば、毎週、２週ごと、毎月などで投与することができる。当然、低頻度投与に対しては、単位投与量はそれに対応して多くなる。
【０１４２】
経鼻経路、経皮経路を介して、直腸もしくは膣用坐薬によって、又は静脈内溶液によって投与する場合には、投与量投与は、勿論、投与計画を通じて断続的なものではなく、連続的なものとなる。
【０１４３】
本発明の例示としては、上記のいずれかの化合物と医薬適合性の担体とを含む医薬組成物がある。また、本発明の例示としては、上記のいずれかの化合物と医薬適合性の担体とを混合することによって調製される医薬組成物がある。本発明の実例は、上記の化合物のいずれかと医薬適合性の担体とを混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスである。
【０１４４】
医学的用途のために本方法に用いられる組織選択的アンドロゲン受容体調節因子の製剤は、その許容される担体、及び場合によってはその他の治療上活性な成分とともに、構造式Ｉの化合物を含む。担体は、その製剤の他の成分と適合しているという意味で医薬適合性でなければならず、その製剤の受容被験者に対して有害であってはならない。
【０１４５】
従って、本発明はさらに、その医薬適合性の担体とともに構造式Ｉの化合物を含む医薬製剤を提供する。
【０１４６】
製剤には、経口、直腸、膣内、局所又は非経口（皮下、筋肉内及び静脈内投与を含む）に適したものが含まれる。ある実施形態において、本製剤は、経口投与に適したものである。
【０１４７】
式Ｉの化合物の適切な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ゲル、ローション、粉剤などが含まれる。本発明の化合物を含有する局所医薬組成物は、通常、医薬適合性のビヒクルと混合して、活性化合物を約０．００５重量％から約５重量％含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮貼布は、当業者にとって周知のものが含まれる。
【０１４８】
経皮送達系の形態で投与する場合、用量投与は、勿論、投与計画を通じて、断続的ではなく、連続的なものとなろう。
【０１４９】
本製剤は単位投与形で与えることができ、製薬学の技術分野で公知の方法のいずれかにより調製することができる。全ての方法は、活性化合物を、１種又は複数の成分を構成する担体と混合する段階を含む。一般に、本製剤は、活性化合物を、液体担体、ろう様固体担体又は微粉化固体担体と均一かつ緊密に混合すること、及び、次いで、必要であれば、生成物を所望の剤形に成形することにより調製される。
【０１５０】
経口投与に適した本発明の製剤は、粉末又は顆粒剤としてそれぞれ活性な化合物の所定量を含有する、カプセル剤、カシェ剤、錠剤又はトローチ剤などの個別単位、又は水性の液体もしくは非水性の液体中の懸濁液もしくは溶液、例えば、シロップ、エリキシル又はエマルジョンとして与えることができる。
【０１５１】
錠剤は、場合によっては１又は複数の補助的成分とともに圧縮又は成形することにより調製することができる。圧縮錠は、適切な機械で、場合によっては補助的成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤又は着色剤と混合した、自由流動形、例えば、粉末又は顆粒剤の形態の活性化合物を圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、好ましくは、粉状形態の活性化合物の適切な担体との混合物を成形することにより調製することができる。適切な結合剤には、これらに限定されないが、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる非限定的で代表的な滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１５２】
経口液体形態、例えば、適切に矯味した懸濁化剤又は分散剤、例えば、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの中のシロップ又は懸濁液は、溶液又は懸濁液に活性化合物を添加することにより調製することができる。使用することができるさらなる分散剤には、グリセリンなどが含まれる。
【０１５３】
膣又は直腸投与用製剤は、従来の担体、すなわち、非毒性であり、粘膜に対して非刺激性であり、構造式Ｉの化合物と適合し、かつ、保存において安定であり、構造式Ｉの化合物と結合しないか又はその放出を干渉しない基剤を含む坐薬として与えることができる。適切な基剤には、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール（カルボワックス及びポリグリコールなど）、グリコール−界面活性剤の組合せ、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ、Ｍｙｒｊ、Ａｒｌａｃｅｌなど）、グリセリンゼラチン及び硬化植物油が含まれる。グリセリンゼラチン坐薬を用いる場合には、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどの防腐剤を用いることができる。
【０１５４】
活性薬物成分を含有する局所用製剤は、当技術分野で周知の種々の担体物質、例えば、アルコール、アロエベラジェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネートなどと混合し、例えば、アルコール溶液、局所用洗浄剤、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローション及びクリーム又はゲル処方のシャンプーを形成することができる。
【０１５５】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞及び多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、本化合物分子がカップリングされているモノクローナル抗体を個々の担体として用いることにより送達することもできる。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピラン、コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換したポリエチレン−オキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体とカップリングさせることもできる。
【０１５７】
非経口投与に適した製剤には、受容者の血液と等張であり得る活性化合物の滅菌水性調製物を含む製剤が含まれる。そのような製剤は、受容被験者の血液と等張である化合物の溶液又は懸濁液を含むことが適切である。そのような製剤には、蒸留水、蒸留水又は生理食塩水に溶解した５％デキストロース及び本活性化合物が含まれ得る。用いる溶媒に対して適切な溶解性を有する、本活性化合物の医薬上及び薬理学上許容される酸付加塩を用いることが有用であることが多い。有用な製剤はまた、適切な溶媒で希釈することにより非経口投与に適した溶液が得られる、活性化合物を含む濃縮溶液又は固体を含む。
【０１５８】
本発明の化合物は、薬剤の徐放を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体とカップリングさせることができる。
【０１５９】
本発明の医薬組成物及び方法は、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱化、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性の閉経後症候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、例えば再生不良性貧血などの造血性障害、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎及び関節修復を含む上述の症状の治療に通常適用される、他の治療上活性のある化合物をさらに含むことができる。
【０１６０】
骨粗鬆症の治療及び予防の場合、本発明の化合物は、再吸収阻害剤、骨同化剤ならびにカルシウム栄養補助食品、フラボノイド及びビタミンＤ類似体などの、正確には定義されていない機序を介して骨格に役立つ、その他の薬剤から選択される骨強化剤と組み合わせて投与することができる。歯周病、骨折及び骨再建術後の骨損傷という症状にもまた、これらの併用治療が役立つ。例えば、本発明の化合物は、エストロゲン、ビホスホネート、ＳＥＲＭｓ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ポリペプチドオステオプロテジェリン、ＶＥＧＦのアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及び類似体、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様増殖因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤、プロスタグランジン誘導体、繊維芽細胞増殖因子、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＫ及びその誘導体、ダイズイソフラボン、カルシウム塩ならびにフッ化物塩などの他の薬剤の有効量と組み合わせて効果的に投与することができる。歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷という症状に対してもこれらの併用治療が役立ち得る。
【０１６１】
本発明のある実施形態において、本発明の化合物は、単独又はプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせたエストロゲン又はエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体調節因子、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシンＫ阻害剤、破骨細胞液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、カルシトニン及びオステオプロテジェリンから選択される少なくとも１つの骨強化剤の有効量と組み合わせて効果的に投与することができる。
【０１６２】
骨粗鬆症の治療において、本発明の化合物の活性は、再吸収阻害剤：エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭｓ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテジェリン経路を干渉する薬剤、ｐ３８阻害剤又は破骨細胞生成もしくは破骨細胞活性化のあらゆる他の阻害剤のものとは異なっている。構造式Ｉの化合物は、骨再吸収を阻害するのではなく、骨強度に対する相当な部分に関与する、例えば皮質骨において作用し、骨形成刺激を促進する。皮質骨の肥厚は、骨折の危険性、特に、股関節の骨折危険性の低下に大きく寄与する。例えばエストロゲン、ビスホスホネート、抗エストロゲン、ＳＥＲＭｓ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤及びカテプシンＫ阻害剤などの再吸収阻害剤との、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子の組合せは、骨同化作用及び抗再吸収作用の補完的効果により特に有用である。
【０１６３】
骨再吸収阻害剤は、骨の再吸収を阻害することが当技術分野で知られている薬剤であり、これには、例えば、エストロゲン及び、例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、抱合エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（Ｒ））、ウマ  エストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどの、エストロゲン活性を有するステロイド性化合物を含むエストロゲン誘導体が含まれる。エストロゲン又はエストロゲン誘導体は、単独で使用することもでき、プロゲスチン又はプロゲスチン誘導体と併用することもできる。プロゲスチン誘導体の非限定的例には、ノルエチンドロン及びメドロキシ−プロゲステロンアセテートが含まれる。
【０１６４】
ビスホスホネートも骨再吸収阻害剤である。本発明の構造式Ｉの化合物と併用することもできるビスホスホネート化合物の非限定的例には：
（ａ）アレンドロネート（アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物又は４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物としても知られている。）。アレンドロネートは、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに対する米国特許第４，９２２，００７号（１９９０年５月１日発行）；Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉに対する第５，０１９，６５１号（１９９１年５月２８日）；Ｄａｕｅｒらに対する第５，５１０，５１７号（１９９６年４月２３日発行）；Ｄａｕｅｒらに対する第５，６４８，４９１号（１９９７年７月１５日発行）（全て、参照により、全体を本明細書に組み込む。）に記載されている。
【０１６５】
（ｂ）参照により、全体を本明細書に組み込む、Ｉｓｏｍｕｒａらに対する米国特許第４，９７０，３３５号（１９９０年１１月１３日発行）に記載されている、［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）；
（ｃ）双方とも参照により、全体を本明細書に組み込む、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ３２，４１１１（１９６７）に記載されている、（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）及びその二ナトリウム塩（クロドロネート）；
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｆ）参照により、全体を本明細書に組み込む、米国特許第４，９２７，８１４号（１９９０年５月２２日発行）に記載されている、［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）；
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）；
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ））；
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｊ）参照により、全体を本明細書に組み込む、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている、［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））；
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｌ）参照により、全体を本明細書に組み込む、１９８９年１０月２４日、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらに対する米国特許第４，８７６，２４８号に記載されている、｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）；
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）及び、
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）が含まれる。
【０１６６】
本発明の方法及び組成物のある実施形態において、ビスホスホネートは、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロネート、これらのビスホスホネートの医薬適合性の塩及びそれらの混合物から選択される。ある別形において、このビスホスホネートは、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネート及びクロドロネートから選択される。このクラスのあるサブクラスにおいて、ビスホスホネートはアレンドロネート、医薬適合性のその塩及び水和物及びその混合物である。アレンドロネートの特定の医薬適合性の塩は、アレンドロン酸一ナトリウムである。アレンドロン酸一ナトリウムの医薬適合性の水和物には、一水和物及び三水和物が含まれる。リセドロネートの特定の医薬適合性の塩には、リセドロン酸一ナトリウムが含まれる。リセドロン酸一ナトリウムの医薬適合性の水和物には、ヘミ−五水和物が含まれる。
【０１６７】
なおさらに、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５，３９３，７６３号参照）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン（ｎａｆｏｘｉｄｅｎｅ）、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ及びその塩などの抗エストロゲン化合物（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号及び同４，８９４，３７３号参照）を、本発明の方法及び組成物において構造式Ｉの化合物と併用することができる。これらの薬剤はまた、ＳＥＲＭｓ又は選択的エストロゲン受容体調節因子、エストロゲンのものと同様であると考えられている経路を介して骨再吸収を阻害することにより骨減少を予防することが当技術分野で公知である薬剤としても知られている。
【０１６８】
ＳＥＲＭｓは、骨粗鬆症を含む骨疾患を効果的に治療するために、式Ｉの化合物と併用することができる。そのような薬剤には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン（ａｚｏｒｘｉｆｅｎｅ）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン及びレボルメロキシフェンが含まれる［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、“Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，”Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４（２０００）及びＬｕｆｋｉｎら、“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１６３〜１８５，２００１）］。ＳＥＲＭｓはまた、“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ＳＥＲＭｓ，”Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９−１５８（２００１）においても考察されている。
【０１６９】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは、骨再吸収を抑制し、骨粗鬆症を含む骨疾患の治療のために、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子と併用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルならびにペプチド模倣型アンタゴニストは、双方とも化学文献及び特許文献に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ及びＢ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５−２０４（１９９８）及びそこで引用された参考文献；ＷＯ９５／３２７１０、ＷＯ９５／３７６５５、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９７／３７６５５、ＷＯ９８／０８８４０、ＷＯ９８／１８４６０、ＷＯ９８／１８４６１、ＷＯ９８／２５８９２、ＷＯ９８／３１３５９、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１５５０６、ＷＯ９９／１５５０７、ＷＯ００／０３９７３、ＥＰ８５３０８４、ＥＰ８５４１４０、ＥＰ８５４１４５、米国特許第５，２０４，３５０号、同５，２１７，９９４号、同５，６３９，７５４号、同５，７４１，７９６号、同５，７８０，４２６号、同５，９２９，１２０号、同５，９５２，３４１号、同６，０１７，９２５号及び同６，０４８，８６１号を参照する。
【０１７０】
インビトロ及びインビボにおけるαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの骨再吸収予防能についての証拠が示されている（Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎら、“Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：２２８４−２２９２（１９９７）；Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎら、“Ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  αｖβ３  Ｌｉｇａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１：Ｓ２８９（１９９６）；Ｊ．Ｆ．Ｇｏｕｒｖｅｓｔら、“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  αｖβ３  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ６１２（１９９８）；Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋら、“Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔ，”Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ２１９（１９９８）を参照のこと。）。その他のαｖβ３アンタゴニストは、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９−２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、“Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｉｎ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５−３１７０（１９９８）；及びＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｃｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｗｉｔｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ａ  Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１−３１７６（１９９８）に記載されている。
【０１７１】
さらにその他のベンズアゼピン、ベンゾジアゼピン及びベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、以下の特許公報に記載されている：ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８、ＷＯ９９／１５５０６及び米国特許第６，１５９，９６４号及びＷＯ９７／３４８６５。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタン及びジベンゾキサゼピン骨格を有するαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８、ＷＯ００／３３８３８、米国特許第６，００８，２１３号及び同６，０６９，１５８号に記載されている。
【０１７２】
主鎖配座の環の制約がある、その他の破骨細胞インテグリン受容体アンタゴニストが、特許文献に記載されている。フェニルの制約を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願又は取得特許には、ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９、ＥＰ０８２０，９８８、ＥＰ０８２０，９９１、米国特許第５，７４１，７９６号、同５，７７３，６４４号、同５，７７３，６４６号、同５，８４３，９０６号、同５，８５２，２１０号、同５，９２９，１２０号、同５，９５２，３８１号、同６，０２８，２２３号及び同６，０４０，３１１号が含まれる。単環式環の制約を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願又は取得特許には、ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３、ＥＰ０７９６，８５５、ＥＰ０９２８，７９０、ＥＰ０９２８，７９３、米国特許第５，７１０，１５９号、同５，７２３，４８０号、同５，９８１，５４６号、同６，０１７，９２６号及び同６，０６６，６４８号が含まれる。二環式環の制約を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願又は取得特許には、ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、ＷＯ９９／３３７９８、ＥＰ０８５３，０８４、米国特許第５，７６０，０２８号、同５，９１９，７９２号及び同５，９２５，６５５号が含まれる。
【０１７３】
αｖインテグリンアンタゴニストに関するさらなる科学文献及び特許文献については以下の総説も参照される：Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎら、“Ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：１３６７−１３８３（２０００）；Ｍ．Ｇｏｗｅｎら、“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，５：１−４３（２０００）；Ｊ．Ｓ．Ｋｅｒｒら、“Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  αｖ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１２７１−１２９１（２０００）；及びＷ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  αｖβ３（ｔｈｅ  ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ），”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：３９７−４０８（２０００）。
【０１７４】
以前カテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫは、システインプロテアーゼであり、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／１３５２３（１９９６年５月９日公開）、米国特許第５，５０１，９６９号（１９９６年３月３日発行）及び米国特許第５，７３６，３５７号（１９９８年４月７日発行）に記載されており、これらは全て、参照により、全体を本明細書に組み込む。システインプロテアーゼ、具体的には、カテプシンは多くの疾病状態、例えば、腫瘍転移、炎症、関節炎及び骨再形成と関連がある。酸性ｐＨにおいて、カテプシンはＩ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン線維の分解を阻害することによって破骨細胞骨再吸収を阻害することができるので、骨再吸収疾病、例えば、骨粗鬆症の治療において有用である。カテプシンＫ阻害剤の非限定的例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｔ  Ｃａｎａｄａ及びＡｘｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された、ＰＣＴ国際公開、ＷＯ０１／４９２８８（２００１年７月７日公開）及びＷＯ０１／７７０７３（２００１年１０月１８日公開）で見出すことができる。
【０１７５】
「スタチン」として知られる、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤というクラスのメンバーは、新しい骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果として失われた骨量を元に戻すことが分かっている（Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９９年１２月３日金曜日、Ｂ１頁）。従って、スタチンは骨再吸収の治療にとって期待できる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシッド型シンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩又はカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）、ＺＤ−４５２２としても知られるロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号参照）及びＮＫ−１０４、イタバスタチン又はニスバスタチンとも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／２３２００参照）を含む、ラクトン化型又はジヒドロキシオープンアシッド型のスタチン及び医薬適合性のその塩及びエステルが含まれる。
【０１７６】
プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる破骨細胞液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。破骨細胞の頂端膜で見られるプロトンＡＴＰａｓｅは、骨再吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。従って、このプロトンポンプが、骨粗鬆症及び関連代謝疾病の治療及び予防にとって有用である可能性がある、骨再吸収の阻害剤の設計にとって魅力的な標的になる［Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ，”ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）参照］。
【０１７７】
血管形成因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体と結合することによって、単離された成熟ウサギ破骨細胞の骨再吸収活性を刺激することが示されている［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら、“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍａｔｕｒｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ，”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４（２０００）参照］。従って、ＶＥＧＦの破骨細胞受容体との結合のアンタゴニスト、例えば、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１及びＦｌｔ−１の開発により、骨再吸収の治療又は予防のためのさらなるアプローチを提供することができる。
【０１７８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のアクチベーター、例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ’ｓ）は、インビトロで破骨細胞様細胞形成及び骨再吸収を阻害する。Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０：５０６０−５０６５（１９９９）においてＲ．Ｏｋａｚａｋｉらによって報告された結果は、骨髄細胞における局所機構ならびにグルコース代謝における全身機構を示している。ＰＰＡＲγアクチベーターの非限定的例には、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びＢＲＬ４９６５３などのグリタゾンが含まれる。
【０１７９】
カルシトニンもまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。カルシトニンはサケ鼻腔用スプレーとして優先的に用いられる（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＡｚｒａら、Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，１９９６；及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ、“Ｃａｌｓｉｔｏｎｉｎ，”Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１８７−１９６，２００１）。
【０１８０】
プロテインキナーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。キナーゼ阻害剤には、ＷＯ０１／１７５６２に開示されているものが含まれ、ある実施形態において、Ｐ３８の阻害剤から選択される。本発明において有用なＰ３８阻害剤の特定の非限定的例には、ＳＢ２０３５８０が含まれる［Ｂａｄｇｅｒら、“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＳＢ  ２０３５８０，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８  ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｓｈｏｃｋ，ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］。
【０１８１】
骨同化剤とは、当技術分野では、骨タンパク質マトリックスの産生を増加させることにより骨を構築すると知られている薬剤である。このような骨同化剤には、例えば、天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、天然又は置換を含むその類似体、具体的には、副甲状腺ホルモンの皮下注射など種々の形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が含まれる。ＰＴＨは骨芽細胞、骨を形成する細胞の活性を高め、それにより新しい骨の合成を促進することが分かっている（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８，２０００）。注射可能なヒトＰＴＨの組み換え体、Ｆｏｒｔｅｏ（テリパラタイド）は、米国において、骨粗鬆症の治療用として規制認可を受けている。従って、ＰＴＨ及びその断片、例えば、ｈＰＴＨ（１−３４）が、骨粗鬆症の治療において、単独で又はその他の薬剤、例えば、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節因子と組み合わせて、有効であることを立証することができる。
【０１８２】
また、本発明のＳＡＲＭｓとの組合せにおいて有用なものは、Ｇｏｗｅｎらにより、“Ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ  ｒａｔｓ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５−６０４（２０００）に記載されているような、ＰＴＨの分泌を誘導するカルシウム受容体アンタゴニストである。
【０１８３】
成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンなどを含むさらなる骨同化剤は、骨粗鬆症の治療のために、構造式Ｉによる化合物とともに用いることができる。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３，２３９，３４５号、同４，０３６，９７９号、同４，４１１，８９０号、同５，２０６，２３５号、同５，２８３，２４１号、同５，２８４，８４１号、同５，３１０，７３７号、同５，３１７，０１７号、同５，３７４，７２１号、同５，４３０，１４４号、同５，４３４，２６１号、同５，４３８，１３６号、同５，４９４，９１９号、同５，４９４，９２０号、同５，４９２，９１６号、同５，５３６，７１６号、ＥＰＯ特許公報第０，１４４，２３０号、同０，５１３，９７４号、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／０７４８６、同ＷＯ９４／０８５８３、同ＷＯ９４／１１０１２、同ＷＯ９４／１３６９６、同ＷＯ９４／１９３６７、同ＷＯ９５／０３２８９、同ＷＯ９５／０３２９０、同ＷＯ９５／０９６３３、同ＷＯ９５／１１０２９、同ＷＯ９５／１２５９８、同ＷＯ９５／１３０６９、同ＷＯ９５／１４６６６、同ＷＯ９５／１６６７５、同ＷＯ９５／１６６９２、同ＷＯ９５／１７４２２、同ＷＯ９５／１７４２３、同ＷＯ９５／３４３１１、同ＷＯ９６／０２５３０、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７０９−２７１４（１９９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２：７００１−７００５（１９９５）に開示されている。
【０１８４】
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。インスリン様増殖因子は、単独又はＩＧＦ結合タンパク質３と組み合わせたインスリン様増殖因子Ｉ及びＩＧＦＩＩから選択することができる［Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＪｏｈａｎｎｓｏｎ及びＲｏｓｅｎ，“Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，”１９９６；及びＧｈｉｒｏｎら、“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｉ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｗｏｍｅｎ”，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０：１８４４−１８５２（１９９５）参照］。
【０１８５】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。骨形成タンパク質には、ＢＭＰ２、３、５、６、７ならびに関連分子ＴＧＦβ及びＧＤＦ５が含まれる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＲｏｓｅｎら、“Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”１９９６；及びＷａｎｇ  ＥＡ，“Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＢＭＰｓ）：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｂｏｎｙ  ｄｅｆｅｃｔｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：３７９〜３８３（１９９３）］。
【０１８６】
ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。ある実施形態において、ＢＭＰアンタゴニスト阻害剤は、ＢＭＰアンタゴニストＳＯＳＴ、ノッジン（ｎｏｇｇｉｎ）、コルジン（ｃｈｏｒｄｉｎ）、グレムリン（ｇｒｅｍｌｉｎ）及びダン（ｄａｎ）の阻害剤から選択される［Ｍａｓｓａｇｕｅ及びＣｈｅｎ，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：６２７−６４４，２０００；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら、“Ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｎｏｇｇｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１６：４９７−５００，２００１；Ｂｒｕｎｋｏｗら、“Ｂｏｎｅ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｓｃｌｅｒｏｓｔｅｏｓｉｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＯＳＴ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｓｔｉｎｅ  ｋｎｏｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，”Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７−８９（２００１）］。
【０１８７】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節因子はまた、骨減少を伴う症状、例えば、骨粗鬆症の治療のために、ポリペプチドオステオプロテジェリンと併用することができる。このオステオプロテジェリンは、哺乳動物オステオプロテジェリン及びヒトオステオプロテジェリンから選択することができる。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである、ポリペプチドオステオプロテジェリンは、骨減少の増加を特徴とする骨疾患、例えば、骨粗鬆症を治療するのに有用である。参照により、全体を本明細書に組み込む、米国特許第６，２８８，０３２号を参照のこと。
【０１８８】
プロスタグランジン誘導体もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。プロスタグランジン誘導体の非限定的例は、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ及びＩＰ又及びその誘導体のアゴニストから選択される［Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＰｉｌｂｅａｍら、“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”１９９６；Ｗｅｉｎｒｅｂら、“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ（２）（ＰＧＥ（２））ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ＥＰ（４）ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＰＧＥ（２）ｉｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ，”Ｂｏｎｅ，２８：２７５−８１（２００１）］。
【０１８９】
繊維芽細胞増殖因子もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。繊維芽細胞増殖因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ及びＦＧＦ活性を有する関連ペプチドが含まれる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＨｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ、“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ，”１９９６］。
【０１９０】
骨再吸収阻害剤及び骨同化剤に加えて、正確には定義されていない機序を介して骨格に有益であることが知られている他の薬剤もある。これらの薬剤を、好ましく、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子と組み合わせることができる。
【０１９１】
ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体には、例えば、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、ｌα−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３が含まれる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＪｏｎｅｓ  Ｇ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ，”１９９６参照］。
【０１９２】
ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）が含まれる［Ｓｈｉｒａｋｉら、“Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ２（ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ）ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｆｒａｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｌｕｍｂａｒ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１５：５１５−５２１（２０００）参照］。
【０１９３】
イプリフラボンを含むダイズイソフラボンも、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。
【０１９４】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）及びモノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＦＰ）を含むフッ化物塩もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子とともに用いることができる。カルシウム栄養補助食品には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム及び天然カルシウム塩が含まれる（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＨｅａｎｅｙ．Ｃａｌｃｉｕｍ，１９９６）。
【０１９５】
骨再吸収阻害剤、骨同化剤及び、構造式Ｉの化合物と併用する場合に骨格に役立つようよう使用することができる他の薬剤の１日投与量範囲は、当分野で公知のものである。このような組合せにおいて、一般に、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節因子の１日投与量範囲は、成人１日当たり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇから約２００ｍｇ／日などである。しかし、併用薬剤の効力の増加のために、各薬剤の用量を減少させるよう調節を行うことができる。
【０１９６】
特に、ビスホスホネートを用いる場合には、治療には、約２．５ｍｇから約１００ｍｇ／日の投与量（遊離ビスホスホン酸として測定して）が適当であり、例えば、５ｍｇから２０ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日などである。予防のためには、約２．５ｍｇから約１０ｍｇ／日、特に、約５ｍｇ／日の用量を用いるべきである。副作用を減少させるためには、構造式Ｉの化合物とビスホスホネートとの組合せを週１回投与することが望ましいものであり得る。週１回の投与には、ビスホスホネート  週当たり約１５ｍｇから７００ｍｇ及び構造式Ｉの化合物  約０．０７ｍｇから約７０００ｍｇという範囲の用量を、個別に、又は複合製剤の形態のいずれかで用いることができる。構造式Ｉの化合物は、好ましく、特に週１回の投与のために、徐放性送達装置において投与することができる。
【０１９７】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症及び高脂血症の治療のために、構造式Ｉの化合物は、１又は複数のさらなる活性物質と組み合わせて効果的に投与することができる。さらなる活性物質又は活性物質類は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの脂質を変化させる化合物、他の薬剤活性を有する薬剤及び脂質を変化させる作用とその他の薬剤的活性の双方を有する薬剤から選択することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の非限定的例には、これらに限定されないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）；ジヒドロキシオープンアシッド型シンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩又はカルシウム塩；プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）；セリバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）及びＮＫ−１０４とも呼ばれるニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／２３２００参照）を含む、ラクトン化又はジヒドロキシオープンアシッド型のスタチンならびに医薬適合性のその塩及びエステルが含まれる。
【０１９８】
構造式Ｉの化合物と併用することができるさらなる活性物質には、これらに限定されないが、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシル−コエンザイムＡ：ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１及び２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；米国特許第５，７６７，１１５号及び同５，８４６，９６６号に記載されている、エゼチミブ及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られるＳＣＨ−５８２３５などのコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸抑制薬；ＬＤＬ（低密度レポーターンパク質）受容体誘導因子；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造的クラス内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造クラス外のＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；クロフィブラート、微粉末化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート及びゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びＨＣｌ塩などの医薬適合性のその塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸又はナトリウム塩及びメチルグルカミン塩などの医薬適合性のその塩もしくはエステル；ビタミンＣ及びＥ及びβカロテンなどの抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピン及びジルチアザムなどのカルシウムチャンネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；及びロフェコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ならびにこれらの症状の治療において有用であることが知られている他の薬剤が含まれる。
【０１９９】
構造式Ｉの化合物と併用する場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１日投与量の範囲は、当分野で知られているものに相当する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）、アシル−コエンザイムＡ：ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１及び２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；エゼチミブを含むコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸抑制薬；ＬＤＬ（低密度レポーターンパク質）受容体誘導因子；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリンを含む、血小板凝集阻害剤；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；カルシウムチャンネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホネート化合物；及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の１日投与量範囲も、組み合わせて投与する場合には、構造式Ｉの化合物との併用作用のために投与量は幾分減少させることがあるものの、当分野で知られているものに相当する。
【０２００】
本発明のある実施形態は、式Ｉによる化合物の治療的有効量を投与することを含む、哺乳動物における骨代謝回転マーカーをもたらす方法である。骨代謝回転マーカーの非限定的例は、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｎ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨Ｇ１ａタンパク質）、２重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＸＡ）、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、定量的超音波法（ＱＵＳ）及びデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋から選択することができる。
【０２０１】
本発明の方法によれば、組合せの個々の構成要素は、治療の過程の間の異なる時間に個別に投与することができ、又は、分割もしくは単回複合製剤の形態で同時に投与することができる。従って、本発明は、同時又は交互治療の全てのそのような投与計画を受け入れていると理解すべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈すべきである。本発明の化合物のその他の薬剤との組合せの範囲は、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾病又はアンドロゲンの添加によって緩和することができる疾病の治療に有用であるということは理解されよう。
【０２０２】
本発明の化合物の調製の説明に用いた略語：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＤＨＴ  ジヒドロテストステロン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ  ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ  酢酸エチル
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド  ＨＣｌ
ＥＤＴＡ  エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＦＣＳ  ウシ胎仔血清
ＨＥＰＥＳ  （２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ  カリウム  ビストリメチルシリルアミド
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ  リチウム  ジイソプロピルアミド
ＬＧ  脱離基
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−Ｂｕ４ＮＩ  ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＰＭＢＣＬ  ｐ−メトキシベンジクロリド
ｐ−ＴｏｓＣｌ  ｐ−トルエンスルホニルクロリド
Ｒｔ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０２０３】
本発明の化合物は、次のスキームで示すような反応を、文献中で知られている、又は本実験手順において例示されている他の標準的な操作に加えて用いることにより、調製することができる。従って、下記の例示スキームは、列挙した化合物により、又は説明目的のために用いた何らかの特定の置換基により限定されるものではない。これらのスキームで示されるような置換基の付番は、必ずしも本請求項において使用されるものに対応するわけではなく、しばしば、明確にするために、既に定義した式Ｉの定義のもとに許容される複数の置換基の代わりに、本化合物に結合する１個の置換基が示される。
【０２０４】
スキームＡからスキームＥは、式Ｉの化合物を調製するための一般的なガイドラインを与える。スキームＡは、非置換の２−位置炭素を有する４−アザステロイド骨格におけるＲ１置換基の付加を説明する。スキームＢは、位置４及び２での、４−アザステロイド骨格におけるＲ１及びＸ置換基の付加をそれぞれ説明する。
【０２０５】
スキームＣは、５及び６位置炭素での不飽和がある４−アザステロイド骨格におけるＲ１及びＺ置換基の付加を説明する。出発物質Ｃ−１は、参照により、全体を本明細書に組み込む、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２２９８−２３１５（１９８６）で開示されている手法に従い合成することができる。
【０２０６】
スキームＤは、使用する特定の原料によって、１−２炭素又は５−６炭素位置のいずれかで不飽和である、４−アザステロイド核におけるＲ３置換基の配置を説明する。式Ｅ−１及びＥ−２の化合物の合成において、様々な市販のアミンを使用することができる。
【０２０７】
スキームＢ及びＣにおいて、特定の脱離基、ＬＧの選択が、当然であるが、コア構造上に組み込まれる特定の置換基クラスに依存するということに留意されたい。脱離基の選択及び適用は、合成有機化学分野で一般的なものであり、この情報は、当業者にとって容易に知ることができ、入手することができるものである。例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  ＩＮＣ，１９９４，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＩＳＢＮ  ０−０７−０４８７１６−２を参照のこと。
【０２０８】
簡潔にするため、置換基Ｙは、スキームＡからスキームＥに含めなかった。しかし、有機合成化学及びスキームＡからスキームＥで表される一般的合成化学の一般的知識を有する者は、一般に公知の合成有機合成技術を利用して位置６の炭素に置換基Ｙを容易に結合させることができる。
【０２０９】
【化３８】
2007505120.tif 000032
【０２１０】
【化３９】
2007505120.tif 000033
【０２１１】
【化４０】
2007505120.tif 000034
2007505120.tif 000035
【０２１２】
【化４１】
2007505120.tif 000036
【０２１３】
【化４２】
2007505120.tif 000037
【実施例】
【０２１４】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬及び合成有機化学の分野の当業者にとって周知である従来の手順又はそれらの変法を用いて、次の反応スキーム及び実施例又はそれらの変法において示される手順に従って調製することができる。本スキームにおいて、可変要素の具体的定義は、説明のためにのみ与えられるものであり、説明する手順を限定することを意図するものではない。
【０２１５】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬及び合成有機化学の分野の当業者にとって周知である従来の手順又はそれらの変法を用いて、次の反応スキーム及び実施例又はそれらの変法において示される手順に従って調製することができる。本スキームにおいて、可変要素の具体的定義は、説明のためにのみ与えられるものであり、説明する手順を限定することを意図するものではない。
【０２１６】
構造式１−５の選択的アンドロゲン受容体調節因子（ＳＡＲＭｓ）は、スキーム１で概説するようにして調製される。出発物質は、Ｇ．Ｈ．Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２２９８−２３１５（１９８６）及びＲ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，６０：３０３−３０９（１９９７）で開示されている１７β−カルボン酸  １−１であった。
【０２１７】
【化４３】
2007505120.tif 000038
2007505120.tif 000039
【０２１８】
（実施例１）
段階Ａ：Ｎ，Ｏ−（ジメチルヒドロキシル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（１−２）
０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の１−１（３６．５ｇ、１１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７４．０ｍＬ、５２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸イソブチル（２１．４ｍＬ、１６５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１５分後に、冷却槽を除去し、その反応物を４５分間撹拌した。次に、その反応物を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５５．２ｍＬ、３９６．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３２．２ｇ、３３０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をｒｔに温め、１２時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）の滴下添加によりその反応を停止させ、ＣＨ２ＣＬ２（９００ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２の最小量に溶解し、Ｅｔ２Ｏで摩砕した。この固形物を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させ、白色の結晶性固体として１−２を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：３７５、実測値  ３７５。
【０２１９】
段階Ｂ：４−アザ−４−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３，２０−ジオン（１−３）
−７８℃のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の１−２（３３．１ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（７６．６ｍＬ、２３０．０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液）を滴下添加した。３０分後、冷却槽を除去し、この反応物を−２５℃に温め、２時間撹拌した。この反応物を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で反応停止させ、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（１２５ｍＬ）を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１０％  ＭｅＯＨ）により精製し、白色のろう状固体として１−３を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：３３０、実測値  ３３０。
【０２２０】
段階Ｃ：２１−ブロモ−４−アザ−４−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３，２０−ジオン（１−４）
０℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１−３（８．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１．４０ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をｒｔに温め、１８時間撹拌した。ＮａＨＳＯ２（１２５ｍＬ）の飽和溶液を添加することによりこの反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として１−４を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：４０９、実測値  ４０９。
【０２２１】
段階Ｄ：１７β−［２−（ブチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１−６）
ｒｔのＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）中の１．４（８．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブチルチオ尿素（３．３０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１４時間撹拌した。濃縮後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次に濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として１−６を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：４４２、実測値  ４４２。
【０２２２】
表１の実施例２から実施例３１は、実施例１と同様にして、しかし、アミノチアゾールを生成させるために適切なチオ尿素を使用して、調製した。
【０２２３】
【表１】
2007505120.tif 000040
2007505120.tif 000041
2007505120.tif 000042
2007505120.tif 000043
【０２２４】
【化４４】
2007505120.tif 000044
【０２２５】
（実施例３２）
段階Ａ：１７β−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（２−２）
ｒｔの１：１  ピリジン：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−３０（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニルクロリド（０．０７５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１４時間撹拌した。その反応物を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として２−２を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：４９４、実測値  ４９４。
【０２２６】
表２の実施例３３から実施例５０は、実施例３２と同様にして、しかし、アミド、カルバメート、スルファメートを生成させるために適切なアクリルクロリド、クロロギ酸アルキル又は塩化スルフリルを使用して、調製した。
【０２２７】
【表２】
2007505120.tif 000045
2007505120.tif 000046
2007505120.tif 000047
【０２２８】
【化４５】
2007505120.tif 000048
【０２２９】
（実施例５１）
段階Ａ：１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（３-２）
ｒｔのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−３０（２．１００ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３時間撹拌した。アンモニア（１３．６ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を滴下添加し、その反応物を１８時間撹拌した。その反応物を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として３−２を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：４２９、実測値  ４２９。
【０２３０】
表３の実施例５２から実施例６０は、実施例５１と同様にして、しかし、所望する尿素を生成させるために適切なアミンを使用して、調製した。
【０２３１】
【表３】
2007505120.tif 000049
2007505120.tif 000050
【０２３２】
【化４６】
2007505120.tif 000051
2007505120.tif 000052
【０２３３】
（実施例６１）
段階Ａ：１７β−［２−（ウレイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（４−２）
ｒｔのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−３０（０．１００ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  炭素担持パラジウム（０．０２５ｇ）を添加した。Ｈ２のバルーンを添加し、その反応物を３時間撹拌した。その反応物をｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として４−２を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：４３１、実測値  ４３１。
【０２３４】
表４の実施例６２は、実施例６１と同様にして、しかし、適切な出発物質を使用して、調製した。
【０２３５】
【表４】
2007505120.tif 000053
【０２３６】
【化４７】
2007505120.tif 000054
2007505120.tif 000055
【０２３７】
（実施例６３）
段階Ａ：１７β−［２−（メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（５−２）
ｒｔのＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１．４（０．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオアセトアミド（３．３０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１４時間撹拌した。濃縮後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次に濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として５−２を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：３７０、実測値  ３７０。
【０２３８】
表５の実施例６４から実施例６７は、実施例６３と同様にして、しかし、チアゾールを生成させるために適切なチオアミドを使用して、調製した。
【０２３９】
【表５】
2007505120.tif 000056
2007505120.tif 000057
【０２４０】
【化４８】
2007505120.tif 000058
2007505120.tif 000059
【０２４１】
（実施例６８）
段階Ａ：１７β−［２−(メチル)−１，３−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（６−２）
ｒｔのＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の１．４（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアミジン  ＨＣｌ（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０.０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ)を添加し、その反応物を１４時間撹拌した。濃縮後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として６−２を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：３８６、実測値  ３８６。
【０２４２】
表６の実施例６９から実施例７１は、実施例６８と同様にして、しかし、イミダゾールを生成させるために適切なアセトアミジン又はグアニジンを使用して、調製した。
【０２４３】
【表６】
2007505120.tif 000060
2007505120.tif 000061
【０２４４】
【化４９】
2007505120.tif 000062
【０２４５】
（実施例７２）
段階Ａ：１７β−［５−（アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（７−１）
ｒｔのポリリン酸（２ｍＬ）中の１．４（０．２５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、アミノグアニジン（０．０８４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１４０℃に加熱し、１４時間撹拌した。冷却後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として７−１を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：３７０、実測値  ３７０。
【０２４６】
（実施例７３）
段階Ｂ：１７β−［５−（ウレイル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（７−３）
ｒｔのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の７−１（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．０２６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３時間撹拌した。アンモニア（０．３８ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を滴下添加し、その反応物を１８時間撹拌した。その反応物を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として７−３を得た。
ＭＳ  計算値  Ｍ＋Ｈ：４１３、実測値  ４１３。
【０２４７】
表７の実施例７４から実施例７５は、実施例７３と同様にして、しかし、所望する生成物を生成させるために適切なアミンを使用して、調製した。
【０２４８】
【表７】
2007505120.tif 000063
2007505120.tif 000064
【０２４９】
（実施例７６）
医薬組成物
本発明の具体的な実施形態として、サイズ０ハードゼラチンカプセルを充填する５８０ｍｇから５９０ｍｇの総量を与えるために、１７β−［２−（ブチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの１００ｍｇを、十分に微粉化したラクトースとともに調剤する。
【０２５０】
上記明細書は、説明目的で提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するものであり、本発明の実施が、特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるような、通常の変更、選択又は改変の全てを包含するということが理解されよう。
【０２５１】
アッセイ
化合物のＳＡＲＭ活性同定のためのインビトロ及びインビボアッセイ
本願で例示する化合物は、次のアッセイの１又は複数で活性を示した。
【０２５２】
ヒドロキシアパタイトを基にした放射性リガンド置換
内因的に発現されたＡＲに対する化合物親和性のアッセイ
材料：
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）。
５０％ＨＡＰスラリー：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ中の、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ。
洗浄緩衝液：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣＩ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＥＧＴＡ。
９５％  ＥｔＯＨ。
メチルトリエノロン、［１７α−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０。
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％  ＥｔＯＨに溶解）。
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃３９１９４７。
モリブデン酸塩＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
【０２５３】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地：
ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）ｗ／２３．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
完全培地  ５００ｍＬ中、最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）、２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ）、４ｍＭ
０．５ｍＬ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ中、１０ｍｇ／ｍＬ  ヒトインスリン  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ）、１０μｇ／ｍＬ
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）、１０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ゲンタマイシン  Ｇｉｂｃｏ＃１５７１０−０７２）、２０μｇ／ｍＬ
【０２５４】
細胞継代：
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳで２回リンスし、フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳに１：１０希釈する。細胞層を１ｘトリプシンでリンスし、過剰のトリプシンを除去し、細胞層を３７℃で〜２分間インキュベーションする。フラスコを軽くたたき、細胞の剥離の徴候を調べる。細胞がフラスコから剥がれて滑りはじめたら、完全培地を添加してトリプシンを失活させる。この時点で細胞を計数し、次いで、適当な濃度に希釈し、さらなる培養のためにフラスコ又はディッシュに分ける（通常、１：３から１：６希釈）。
【０２５５】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の調製
ＭＤＡ細胞が７０％から８５％コンフルエントである時に、それらを上述のように剥離し、４℃にて１０００ｇで１０分間遠心分離することにより回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最後の洗浄後に、細胞を１０７個細胞／ｍＬの濃度でＴＥＧＭに再懸濁する。この細胞懸濁液を液体窒素又はエタノール／ドライアイス浴中で素早く凍結し、−８０℃のフリーザーのドライアイス上に移す。結合アッセイを準備する前に、凍結サンプルをちょうど解凍されるまで氷−水上に置く（〜１時間）。次いで、その試料を４℃にて１２，５００ｇから２０，０００ｇで３０分間遠心分離する。すぐに、準備したアッセイに上清を用いる。上清  ５０μＬを用いる場合、試験化合物をＴＥＧＭ緩衝液  ５０μＬ中で調製することができる。
【０２５６】
多重化合物スクリーニングの手順：
１ｘＴＥＧＭ緩衝液を調製し、同位元素含有アッセイ混合物を以下の順序で調製する：ＥｔＯＨ（反応液中、２％最終濃度）、３Ｈ−Ｒ１８８１又は３Ｈ−ＤＨＴ（反応液中、０．５ｎＭ最終濃度）及び１ｘＴＥＧＭ［例えば、１００試料当たり、ＥｔＯＨ  ２００μＬ（１００ｘ２）＋１：１０  ３Ｈ−Ｒ１８８１保存液  ４．２５μＬ＋１ｘＴＥＧＭ  ２３００μＬ（１００ｘ２３）］。化合物を連続希釈し、例えば、出発最終濃度が１μＭであり、化合物が溶液  ２５μＬ中にあるようにする場合には、デュプリケート用試料を調製するために、４ｘ１μＭ溶液  ７５μＬを調製し、緩衝液  ７２μＬに１００μＭ  ３μＬを添加し、１：５で連続希釈する。
【０２５７】
３Ｈ−Ｒ１８８１トレース  ２５μＬ及び化合物溶液  ２５μＬを最初に混合し、次いで、受容体溶液  ５０μＬを添加する。反応物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間スピンし、４℃にて一晩インキュベーションする。５０％ＨＡＰスラリー  １００μＬを調製し、インキュベーションした反応物に添加し、次に、これを渦撹拌にかけ、氷上で５分から１０分間インキュベーションする。反応物のインキュベーション中に、ＨＡＰを再懸濁させるために、反応混合物をさらに２回渦撹拌にかける。次いで、９６ウェルに入れた試料を、Ｔｈｅ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＴＭＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  プレートウォッシャー（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて洗浄緩衝液中で洗浄する。洗浄プロセスにより、リガンドが結合している発現された受容体を含有するＨＡＰペレットを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーション用カクテル  ５０μＬとともに３０分間インキュベーションし、次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。Ｒ１８８１を参照として用いてＩＣ５０を計算する。
【０２５８】
表１から表７の実施例１から実施例７５の化合物を上記アッセイにおいて試験し、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０２５９】
ＭＭＰ１プロモーター抑制、一過性トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
３７℃にて５％ＣＯ２を用いて、１０％チャコール処理ＦＣＳ含有、フェノールレッド不含ＭＥＭで、ＨｅｐＧ２細胞を培養する。トランスフェクションのために、細胞を１０，０００個細胞／ウェルになるように、９６ウェル白色、透明底プレートにプレーティングする。２４時間後、製造業者によって推奨されたプロトコールに従い、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を用い、ＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーターコンストラクト及びアカゲザル発現コンストラクト（５０：１比）を用いて、細胞に対して共トランスフェクションを行う。ＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーターコンストラクトは、ヒトＭＭＰ１プロモーター断片（−１７９／＋６３）をｐＧＬ２ルシフェラーゼレポーターコンストラクト（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入することによって作製し、アカゲザルＡＲ発現コンストラクトは、ＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）において作製する。細胞をさらに２４時間培養し、次いで、ＭＭＰ１プロモーターの定常活性を高めるために用いる、１００ｎＭ  ホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）の存在下において、試験化合物で処理する。化合物はこの時点で、１０００ｎＭから０．０３ｎＭの範囲で、１０種の希釈物を、１０ｘ濃度、１／１０堆積で添加する（例えば、既にウェル中にある培地  １００マイクロリットルに、１０ｘのリガンド  １０マイクロリットルを添加する）。細胞をさらに４８時間培養する。次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ウェルに溶解緩衝液（１ｘ、Ｐｒｏｍｅｇａ）７０μＬを添加することにより溶解させる。１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）照度計を用いて９６ウェル形式で、ルシフェラーゼ活性を測定する。試験化合物の活性は、ＰＭＡ刺激した対照レベルからのルシフェラーゼシグナルの抑制として示される。ＥＣ５０及びＥｍａｘ値を記録する。通常、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節因子は、抑制を活性化し、ＥＣ５０値はマイクロモル以下であり、Ｅｍａｘ値は約５０％より大きい。
【０２６０】
Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＥＰ，Ｗｉｌｌｉｓ  Ｄ，Ｌａｔｉｆｉ  Ｔ，Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ  ＪＭ，Ｔｏｗｌｅｒ  ＤＡ，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｂｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｅｔｓ−ＡＰ１  ｅｌｅｍｅｎｔ，”Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１：１１２９−４４（１９９７）及びＳｃｈｎｅｉｋｅｒｔ  Ｊ，Ｐｅｔｅｒｚｉｅｌ  Ｈ，Ｄｅｆｏｓｓｅｚ  ＰＡ，Ｋｌｏｃｋｅｒ  Ｈ，Ｌａｕｎｏｉｔ  Ｙ，Ｃａｔｏ  ＡＣ，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｅｔｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｏｗｎ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２３９０７−２３９１３（１９９６）を参照のこと。
【０２６１】
アンドロゲン受容体のＮ末端及びＣ末端ドメインのリガンド誘導性相互作用（アゴニスト様式）に対する哺乳動物２ハイブリッドアッセイ
このアッセイは、ＡＲアゴニストの、ｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）との間の相互作用を誘導する能力を評価し、これは、活性化されたアンドロゲン受容体により媒介されるインビボでの男性化の可能性を反映する。ｒｈＡＲのＮＴＤ及びＣＴＤの相互作用は、ＣＶ−１サル腎臓細胞における哺乳動物２ハイブリッドアッセイとして、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質との間のリガンド誘導性会合として定量する。
【０２６２】
トランスフェクションの前日に、ＣＶ−１細胞を、トリプシン処理し、計数し、次いで、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中において２０，０００個細胞／ウェルになるように９６ウェルプレート又はより大きいプレートに（スケールアップに応じて）プレーティングする。翌朝、製造供給元が推奨する手順に従い、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を用い、ｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合コンストラクト）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＶＰ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合コンストラクト）及びｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ＣＶ−１細胞に対して共トランスフェクションを行う。簡潔に述べると、「ＰＬＵＳ試薬」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合した３．４μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で、０．０５μｇ  ｐＣＢＢ１、０．０５μｇ  ｐＣＢＢ２及び０．１μｇ  ｐＦＲ  ＤＮＡ混合物を混合し、室温（ＲＴ）にて１５分間インキュベーションし、プレ複合ＤＮＡを形成する。
【０２６３】
各ウェルに対して、第２の試験管中でＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）  ０．４μＬをＯＰＴＩ−ＭＥＭ  ４．６μＬに希釈し、混合して希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔを調製する。プレ複合ＤＮＡ（上記）と希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（上記）とを合わせ、混合し、室温にて１５分間インキュベーションする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭに置換し、各ウェルに対して１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を添加する。この複合体を培地に穏やかに混合し、５％ＣＯ２、３７℃にて５時間インキュベーションする。インキュベーション後、２００μＬ／ウェルＤ−ＭＥＭ及び１３％のチャコール除去ＦＣＳを添加し、次いで、５％ＣＯ２、３７℃にてインキュベーションを行う。２４時間後、試験化合物を所望の濃度（１ｎＭから１０μＭ）で添加する。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用い、製造業者のプロトコールに従ってルシフェラーゼ活性を測定する。アッセイは、アッセイ溶液１、次いでアッセイ溶液２各５０μＬを連続して添加することによって、ウェル中で直接実施する。室温で４０分間インキュベーションした後、２秒から５秒積分して発光を直接測定する。
【０２６４】
試験化合物の活性は、３ｎＭのＲ１８８１によって得た活性に対して相対的にＥｍａｘとして算出する。本発明の通常の組織選択的アンドロゲン受容体調節因子は、このアッセイでは、１０マイクロモル濃度で５０％未満のアゴニスト活性という、弱いアゴニスト活性を示すか、又は示さない。
【０２６５】
Ｈｅ  Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）を参照のこと。
【０２６６】
アンドロゲン受容体のＮ末端とＣ末端ドメインとの間の相互作用の阻害（アンタゴニスト様式）に対する哺乳動物２ハイブリッドアッセイ
このアッセイは、上述のＣＶ−１細胞での哺乳動物２ハイブリッドアッセイにおいて、ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤとの間の相互作用におけるＲ１８８１の刺激作用に試験化合物が拮抗する能力を評価する。
【０２６７】
トランスフェクションの４８時間後、通常、１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭ及び１ｎＭの最終濃度の試験化合物によりＣＶ−１細胞を処理する。５％ＣＯ２で３７℃にて１０分から３０分間インキュベーションした後、ＡＲアゴニスト、メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を０．３ｎＭという最終濃度まで添加し、３７℃でインキュベーションする。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用いて、製造業者が推奨するプロトコールに従い、ルシフェラーゼ活性を測定する。Ｒ１８８１の作用に対する試験化合物の拮抗能は、０．３ｎＭのＲ１８８１を単独で用いた場合の値に対する相対発光として算出する。
【０２６８】
アンドロゲン受容体のトランス活性化調節（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞、ヒトＡＲを天然に発現するヒト乳癌細胞株においてＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を、試験化合物が制御する能力について評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子と連結された改変ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導を測定する。
【０２６９】
白色、透明底９６ウェルプレート中において、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬヒトインスリン及び２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０からなる「指数増殖培地」に、２０，０００個から３０，０００個細胞／ウェルをプレーティングする。インキュベーターの条件は、３７℃及び５％ＣＯ２である。バッチモードでトランスフェクションを行う。細胞をトリプシン処理し、計数して、新鮮な培地の適当量中で適切な細胞数とし、次いで、Ｆｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスと穏やかに混合し、９６ウェルプレートにプレーティングする。全てのウェルに培地  ２００Ｔｌ＋脂質／ＤＮＡ複合体を入れ、次いで、３７℃にて一晩インキュベーションする。トランスフェクションカクテルは、血清不含Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬及びＤＮＡからなる。カクテル調製のための製造業者（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコールに従う。脂質（Ｔｌ）のＤＮＡ（Ｔｇ）に対する比は約３：２であり、インキュベーション時間は室温で２０分間である。トランスフェクションの１６時間から２４時間後、最終ＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度が＜３％となるようにして細胞を試験化合物で処理する。細胞を試験化合物に４８時間曝露する。４８時間後、Ｐｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解緩衝液により、３０分から６０分間、細胞を溶解し、次いで、抽出物中のルシフェラーゼ活性を９６ウェル形式の照度計でアッセイする。
【０２７０】
試験化合物の活性は、１００ｎＭ  Ｒ１８８１を用いて得られた活性に対して相対的にＥｍａｘとして算出する。
【０２７１】
Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら、“ＭＤＡ−ＭＢ−４５３，ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）及びＲ．Ｅ．Ｈａｌｌら、“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５２：７７８−７８４（１９９２）を参照のこと。
【０２７２】
インビボ前立腺アッセイ
９週齢から１０週齢の、性的に成熟した最初期齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを予防について調べるために用いる。この目的は、アンドロゲン様化合物が、精巣除去（睾丸摘出術［ＯＲＸ］）後７日間に起こる腹側前立腺及び精嚢の急速な衰退（〜−８５％）を遅延させる程度を測定することである。
【０２７３】
ラットに睾丸摘出術（ＯＲＸ）を行う。各ラットの体重を測定し、次いで、イソフルランガスによって麻酔し、達成するためにこれを維持する。陰嚢を体軸方向に１．５ｃｍ切開する。右側の精巣を露出させる。精巣動脈及び輸精管を、精巣まで０．５ｃｍの近位部で４．０シルクで結紮する。結紮部位から遠位で、小型の手術用鋏で１ヶ所で切断して精巣を切り離す。組織断端を陰嚢に戻す。左側の精巣で同様に繰り返す。陰嚢に両断端を戻した後、陰嚢及び覆っている皮膚を４．０シルクで縫合する。偽ＯＲＸの場合は、結紮と鋏での切断を除く全ての手順を完了する。ラットは１０分から１５分内に意識及び完全な運動性が十分に戻る。
【０２７４】
外科的切開を縫合した直後、試験化合物の１回分をラットに皮下又は経口投与する。さらに６連続日、処置を続ける。
【０２７５】
剖検及び指標：
最初に、ラットの体重を測定し、次いで、ＣＯ２チャンバー内で瀕死状態になるまで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍｌの全血を採取する。次いで、特定の死徴及びＯＲＸの完全性についてラットを調べる。次に、前立腺の腹側部分の位置を確認し、高度に定型化された方法で鈍的切除を行う。３秒から５秒間水分を吸い取って腹側前立腺を乾燥させ、次いで、秤量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を確認し、切除する。３秒から５秒間水分を吸い取って腹側精嚢を乾燥させ、次いで秤量する（ＳＶＷＴ）。
【０２７６】
このアッセイの一次データは、腹側前立腺及び精嚢の重量である。二次データには、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）及びＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）及び骨形成及び男性化の可能性ある血清マーカーが含まれる。群間の差を同定するために、ＡＮＯＶＡ及びＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤポストホックテストによりデータを解析する。試験化合物が、ＯＲＸ誘導性のＶＰＷ及びＳＶＷＴの減少を阻害する程度を評価する。
【０２７７】
インビボ骨形成アッセイ
成人ヒト女性をシミュレートするために、７カ月齢から１０カ月齢の雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを治療効果を調べるために用いる。骨減少を引き起こし、エストロゲン欠乏、骨減少が起こっている成人ヒト女性をシミュレートするために、７５日から１８０日前にラットに対して卵巣切除（ＯＶＸ）を行っておく。強力な再吸収抑制の、アレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ、２ｘ／週）の低用量での予備処置を、第０日に開始する。第１５日に、試験化合物での処置を開始する。第１５日から第３１日に、試験化合物治療を行い、第３２日に剖検を行う。この目的は、骨膜表面での蛍光色素標識の増加により示される、アンドロゲン様化合物が骨形成量を増加させる程度を測定することである。
【０２７８】
通常のアッセイでは、各群７個体のラットで９群を試験する。
【０２７９】
第１９日及び第２９日（処置から５日目及び１５日目）に、各ラットにカルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）を１回皮下注射する。
【０２８０】
剖検及び指標：
最初に、ラットの体重を測定し、次いで、ＣＯ２チャンバー内で瀕死状態になるまで麻酔する。心臓穿刺により約５ｍＬの全血を採取する。次いで、特定の死徴及びＯＶＸの完全性についてラットを調べる。最初に、子宮の位置を確認し、高度に定型化された方法で鈍的切除を行い、３秒から５秒間水分を吸い取って乾燥させ、次いで、秤量する（ＵＷ）。１０％中性緩衝ホルマリンに子宮を入れる。次に、右足の股関節を外す。大腿骨と脛骨を膝で分け、実質的に肉を除き、次いで、７０％エタノールに入れる。
【０２８１】
中央に大腿骨近位−遠位中間点を含む右大腿骨の中央１ｃｍの断片をシンチレーションバイアルに入れ、段階的なアルコール及びアセトン中で脱水し、脱脂し、次いで、メチルメタクリレートの濃度を徐々に高めた溶液に入れる。９０％メタクリル酸メチル樹脂：１０％フタル酸ジブチルの混合物中に包埋し、４８時間から７２時間にわたり重合させる。このビンを割り、プラスチックブロックを、Ｌｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅのしっかりと押さえられる標本ホルダーに都合よく適合する形に整え、骨の長軸が横断面をとるようにセットする。厚さ８５μｍの３つの横断面を調製し、スライドガラスにマウントする。各ラットから骨の中間点に近接する１枚の切片を選択し、無作為にコード化（ｂｌｉｎｄ  ｃｏｄｅｄ）する。全骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識及び標識間距離について、各切片の骨膜表面を評価する。
【０２８２】
このアッセイの一次データは、二重標識を有する骨膜表面のパーセンテージ及び石灰化速度（標識間距離（μｍ）／１０日）、骨形成の準独立マーカーである。二次的データには、子宮重量及び組織学的特徴が含まれる。三次的指標には、骨形成及び男性化の血清マーカーが含まれ得る。データは、群間の差を同定するために、ＡＮＯＶＡ及びＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤポストホックテストにより解析する。試験化合物が骨形成指標を向上させる程度を評価する。
【国際調査報告】
2007505120.tif 000072