(57)【要約】  本発明は、１又は複数のアルカロイドと１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体との反応生成物を含むアルカロイド製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１又は複数のアルカロイドと１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体との反応生成物を含むアルカロイド製剤。
【請求項２】
前記電子伝達剤のリン酸塩誘導体が、トコフェロールの１又は複数のリン酸塩誘導体を含む群より選択される、請求項１に記載のアルカロイド製剤。
【請求項３】
前記製剤が局所製剤である、請求項１に記載のアルカロイド製剤。
【請求項４】
前記製剤が経口製剤である、請求項１に記載のアルカロイド製剤。
【請求項５】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項４に記載のアルカロイド製剤。
【請求項６】
前記製剤が、タブレット、粉末剤、チュアブル剤、カプセル、経口懸濁液、懸濁液、乳濁液又は流動体、小児用製剤、経腸栄養剤、栄養補助食品、及び機能性食品からなる群より選択される、請求項４に記載のアルカロイド製剤。
【請求項７】
前記製剤が、口腔製剤である、請求項１に記載のアルカロイド製剤。
【請求項８】
前記電子伝達剤が、鏡像体及びラセミ体におけるアルファ、ベータ、ガンマ、及びデルタトコールを含むヒドロキシクロマン；ビタミンＫ１及びユビキノンの還元型となるキノール；レチノールを含むヒドロキシカロテノイド；カルシフェロール、アスコルビン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか1項に記載のアルカロイド製剤。
【請求項９】
前記電子伝達剤が、トコフェロール及び他のトコール群、レチノール、ビタミンＫ１、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項８に記載のアルカロイド剤。
【請求項１０】
前記電子伝達剤が、前記トコール群、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９に記載のアルカロイド製剤。
【請求項１１】
前記電子伝達剤が、α−トコフェロールである、請求項１０に記載のアルカロイド製剤。
【請求項１２】
前記１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体が、モノ−トコフェリルホスフェイト、ジ−トコフェリルホスフェイト、及びそれらの混合体からなる群より選択される、請求項１１に記載のアルカロイド製剤。
【請求項１３】
前記１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体が、モノ−トコフェリルホスフェイト及びジ−トコフェリルホスフェイトの混合体である、請求項１２に記載のアルカロイド製剤。
【請求項１４】
前記１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体が、リン脂質である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアルカロイド製剤。
【請求項１５】
前記アルカロイド製剤が、３つの環の共通の構成員として窒素原子を有する脂環式の第３級アミン；窒素原子が単一の環に組み込まれ、そしてアルキル化された第３級アミン；又は窒素原子を組み込んだ環状構造を有さない第３級アミン；及びそれらの混合である第３級アミンからなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のアルカロイド製剤。
【請求項１６】
前記アルカロイドが、アトロピン、キニーネ、オピオイド、フェンタニル、ニコチン、フェンスピリド、フルラゼパム、及びコデインからなる群より選択される、請求項１５に記載のアルカロイド製剤。
【請求項１７】
前記アルカロイドがアトロピンである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のアルカロイド製剤。
【請求項１８】
前記アルカロイドがモルヒネである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のアルカロイド製剤。
【請求項１９】
前記アルカロイドを、１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体と反応させるステップを含む、アルカロイドの効果を改良する方法。
【請求項２０】
製剤の製造における、１又は複数のアルカロイドと１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体との前記反応生成物の賦形剤との併用。
【請求項２１】
１又は複数のアルカロイドと１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体との反応生成物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
前記電子伝達剤がトコフェロールである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
技術分野
本出願は、１又は複数のアルカロイドを含む製剤に関する。さらに特に、しかし限定的でなく、１又は複数のアルカロイド、及び１又は複数の電子伝達剤のリン酸塩誘導体を含む製剤に関する。
【０００２】
技術背景
本明細書中、知見の文書、認識行為又は項目が言及又は議論される際、この言及又は議論は、認識行為又は項目又はそれらのいずれかの混合が、優先日において、技術常識又は本明細書に関連するいくつかの課題を解決するための試みに関連すると知られた事項の一部であることを承認するわけではない。
【０００３】
アルカロイド
薬物としてのアルカロイドの使用には長い歴史がある。これらの化合物は、最初、植物から抽出され、そして薬物及び毒物として人間における生理的作用を有する窒素化合物を含む。本明細書、及び特許請求の範囲中において使用される用語「アルカロイド」は、第１級、２級又は３級アミン置換基を含む全ての天然の及び合成の活性化合物を含む。当該アミンは、１又は２つの環に含まれ得るが、しかし非環状構造もまた含まれ得る。例えば、それは、以下の：
第３級アミンであって：
３つの環の共通の構成員として窒素原子を有する脂環式のもの（例えば、モルヒネ、アトロピン、キニーネ）；又は
窒素原子が単一の環に組み入れられるか又はアルキル化される環状のもの（例えば、ニコチン、フェンスピリド）；又は
窒素原子を組み入れる環状構造を有さないもの（例えば、フルラゼパム）；
第２級アミンであって、窒素原子が脂環式構造に組み入れられるもの（例えば、Ｃｏｎｌｉｎｅ、フェンジリン）又は直鎖状構造に組み入れられるもの（例えば、エピネフリン）；
第１級アミン（例えば、エフィドリン）；
ピリジン（ニコチン）；
メタミジン（ｍｅｔｈａｍｉｄｉｎｅ）誘導体；
キノリン（例えば、シンコニン）；及び
グアニヂン（例えば、アルギニン）、
を含む。
【０００４】
ほとんどのアルカロイドは水溶性ではないが、しかし、有機溶媒中に溶解できる。しかしながら、全アルカロイドは塩基性であり、酸と混合され、通常少なくとも一部は水溶性である結晶塩を形成するだろう。典型的にアルカロイドは塩として、経口又は静脈注射のいずれかにより投与される。当該アルカロイドは、通常経皮投与される薬物クラスである、なぜならば、当該塩の親水性は通常経皮輸送に限るからである。モルヒネ及びアトロピンは、経皮投与されない臨床的に有用なアルカロイドの例である。さらに、アルカロイドのいくつかはリンパ系を通じて作用すると考えられることから、アルカロイドの経口デリバリーの改良が望まれる。
【０００５】
局所性投与
局所性投与は、身体の一部に直接薬剤を適用することをいい、そして経皮投与（皮膚に適用）及び口腔投与（口の中に適用）を含む。
【０００６】
当該皮膚は、身体の最も大きい組織であり、外的、化学的、物理的、及び病理的障害から内部器官を防御するために機能する。正常な皮膚は、３層に分かれる：表皮、真皮、及び皮下組織である。表皮の外側の角化層である角質層は、微生物の侵入及び増殖を妨害する強度、柔軟性、高い電気インピーダンス、及び乾燥といった特性を有する。当該角質層は、経皮薬物吸収に対する主な障害ともなる。
【０００７】
経皮デリバリーの技術は、純粋状態の又は皮膚を通過する輸送の度合いを促進する基質を典型的に含む配合としての薬物の適用を含む。歴史的に、経皮デリバリーは、皮膚と効果的な接触を得るために、軟膏、クリーム、湿布、及び硬膏のようなものだった。さらに最近、技術は、当該硬膏を皮膚により密着する「パッチ」にすることにより改良され、輸送度合いに渡り制御を改良する。
【０００８】
経皮デリバリーは、いくつかの潜在的利益を提供すると認識され、当該潜在的利益とは、以下の：不便になることなくゆっくりとした静脈注射により得られるのと似たような血中濃度を得ること；経口投与と比較される吸収及び代謝のより良い制御；特に短い半減期を有する薬物の薬物効果の継続性；肝臓の初回通過排泄の回避に起因する低減された薬剤投与量での等価効果；不十分又は過剰な摂取の低リスク；及び用法の単純化を通じてのより良い患者の承諾を含む。
【０００９】
全ての薬物が、全身性薬剤として臨床的利益となる血中濃度を得るのに十分に高い度合いで経皮投与され得るわけではない。例えば、似たような分子量及び大きさを有する薬物は、異なる度合いで皮膚を通して吸収され得る。皮膚の促進薬及び様々な配合技術が、皮膚を通しての薬物吸収を改良するために開発される。しかし、長期的なリスクに関して懸案事項が生ずる、というのは、増大された薬物透過性は、皮膚の基本的に重要な保護層に損傷を与えることを犠牲にして、得られるからである。
【００１０】
経皮治療を改良するための現在の戦略は、一般的に成功しておらず、そして更なる改良の余地がある。特に、アルカロイドをデリバリーすることができる経皮デリバリーシステムの使用の必要性がある。
【００１１】
口腔デリバリーにおける関心も増大する、というのは、このデリバリー方法は、薬物を経口投与するとき問題となり得る肝臓による代謝を避けるからである。典型的に、当該薬物は、舌下に置かれるトローチ剤中に配合される。口の上皮は、皮膚の角質層と同等でなく、故に口腔デリバリーにより薬物を投与する事は困難ではないが、しかし、この投与方法は一般的に使用されない、なぜならば、当該輸送の度合いがおそらく低く、もし周口膜が浸透又は能動輸送を許さないと、効果のない結果となるからである。
【００１２】
過去に、努力され局所性投与を改良した。例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ０３／００９９８号は調合薬の担体を開示し、ここで、当該担体は、医薬として許容される化合物のリン酸塩誘導体、例えばラウリルアミノジプロピオン酸トコフェリルホスフェイトの複合体を含む。国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ０３／００９９８号は、当該トコフェリルホスフェイトが、両性界面活性剤、陽イオン界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸及び当該アミノ酸中の豊富な蛋白質からなる群より選択される錯化剤と複合体を形成されることを開示する。この担体は、テストステロン、エストロゲン、アトロピン、及びモルヒネの局所性投与を改良するために示される。しかしながら、モルヒネ及びアトロピンに関して、皮膚浸透における更なる改良が望まれた。
【００１３】
経口投与
多くの薬物が経口投与されるが、しかし潜在的に有用な薬物の多くは拒絶される、なぜならば、それらは腸壁を通過できないからである。脂肪の如き基質は腸を通過して効果的に輸送されるが、しかし、トコフェロールの如き他の多くは、ほとんど輸送されないことが理解される。それ故、アルカロイドの経口投与を改良し得るシステムの必要性がある。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の概要
アルカロイド化合物が電子伝達剤のリン酸塩誘導体と直接に複合体を形成する際の投与に関して、重要な改良点が存在することがわかっている。例えば、トコフェリルホスフェイトと直接複合体を形成されたとき、モルヒネの投与は改良される。
【００１５】
本発明において、１又は複数のアルカロイドと１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体との反応生成物を含むアルカロイド製剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
好ましくは、当該電子伝達剤のリン酸塩誘導体は、トコフェロールの１又は複数のリン酸塩誘導体を含む群より選択される。
【００１７】
好ましくは、当該アルカロイド製剤は、局所的又は経口的に投与される。
【００１８】
本発明の第２態様において、本発明は、当該アルカロイドを、１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体と反応させるステップを含む、アルカロイドの効果を改良する方法を提供する。
【００１９】
本発明は、製剤の製造における、１又は複数のアルカロイドと１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体との反応生成物の賦形剤との併用をも提供する。
【００２０】
本発明は、１又は複数のアルカロイドと、トコフェロールのリン酸塩誘導体の如き１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体との反応生成物を含む医薬生成物をも提供する。
【００２１】
好ましくは、当該アルカロイド製剤は、（１）３つの環の共通の構成員として窒素原子を有する脂環式の第３級アミン（例えば、モルヒネ、アトロピン、キニーネ）；（２）窒素原子が単一の環に組み込まれ、そしてアルキル化された第３級アミン（例えば、ニコチン、フェンスピリド）；又は（３）窒素原子を組み込んだ環状構造を有さない第３級アミン（例えば、フルラゼパム）からなる群より選択される。さらに好ましくは、当該アルカロイドが、アトロピン、キニーネ、モルヒネの如きオピオイド、フェンタニル、ニコチン、フェンスピリド、フルラゼパム、及びコデインからなる群より選択される。
【００２２】
本明細書中に使用される用語「電子伝達剤」は、リン酸化され得、（非リン酸化形態において）１電子を受け入れ得、比較的安定した分子ラジカルを産生し、又は２電子を受け入れ得、当該化合物の可逆的な酸化還元系への参加を可能とする、化学物質群を言及する。リン酸化され得る電子伝達剤化合物群の例は、鏡像体及びラセミ体におけるアルファ、ベータ、ガンマ、及びデルタトコールを含むヒドロキシクロマン；ビタミンＫ１及びユビキノンの還元型となるキノール；レチノールを含むヒドロキシカロテノイド；カルシフェロール及びアスコルビン酸を含む。好ましくは、当該電子伝達剤が、トコフェロール及び他のトコール、レチノール、ビタミンＫ１、及びそれらの混合物からなる群より選択される。さらに好ましくは、当該電子伝達剤が、当該トコール、及びそれらの混合物からなる群より選択される。当該トコールは、６：ヒドロキシ２：メチルクロマン（構造を以下に示す。）の全異性体を含み、ここでＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素又はメチル基であり得、すなわち、α−５：７：８トリ−メチル；β−５：８ジ−メチル；γ−７：８ジ−メチル；及びδ−８メチル誘導体であり得る。当該トコフェロール群において、Ｒ４は、４：８：１２トリ−メチルトリデシル基により置換され、そして様々な立体異性体及び光学異性体（キラル中心は＊により示される）を含む。トコトリエノール群において、Ｒ４は、４：８：１２トリ−メチルトリデカ−３：７：１１トリエン基により置換され、そして当該２つの配置がＲ又はＳ立体異性体として立体活性となり得る。最も好ましくは、当該電子伝達剤がα−トコフェロールである。
【００２３】
【化１】
2007526256.tif 000002
【００２４】
本明細書中に使用される用語「リン酸塩誘導体」は、リン酸基のリン原子へ酸素を用いて共有結合し、それ故、炭素−酸素−リン結合を形成している化合物をいう。当該酸素原子は、典型的に、当該電子伝達剤における水酸基由来である。当該用語は、リン酸化電子伝達剤の酸性型、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、及びカルシウムの如き金属塩を含むリン酸塩の塩、及び当該リン酸塩陽子がエチル又はメチル基あるいはホスファチジル基の如き他の置換基により置換される他の誘導体を含む。当該用語は、特にリン酸化反応に由来する、リン酸塩誘導体の混合体、並びに各リン酸塩誘導体のみを含む。例えば、当該用語は、モノ−トコフェリルホスフェイト（ＴＰ）及びジ−トコフェリルホスフェイト（Ｔ２Ｐ）の混合物、並びに各ＴＰ及びＴ２Ｐのみを含む。好適な混合体は、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ０１／０１４７５号に記載される。
【００２５】
当該用語「リン酸塩誘導体」は、両性界面活性剤、陽イオン界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸及びこれらのアミノ酸中の豊富な蛋白質からなる群より選択される錯化剤と当該リン酸塩誘導体の複合体を含まない。
【００２６】
好ましくは、当該１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体が、リン酸モノ−トコフェリル、リン酸ジ−トコフェリル、及びそれらの混合体からなる群より選択される。最も好ましくは、当該１又は複数の電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体が、リン酸モノ−トコフェリル及びリン酸ジ−トコフェリルの混合体である。
【００２７】
ある態様において、増大された水溶性の如き追加特性が好まれる際のリン脂質の如き、リン酸塩誘導体を使用することが必要とされ得る。ホスファチジル誘導体は、有機リン酸塩のアミノアルキル誘導体である。これらの誘導体は、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＯＨの構造を有するアミンから生成され得る、ここで、ｎは１〜６の整数であり、並びにＲ１及びＲ２は、Ｈあるいは３つ又はそれ未満の炭素を有するより短いアルキル鎖のいずれかとなり得る。Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なり得る。当該ホスファチジル誘導体は、当該電子伝達剤のヒドロキシル陽子をリン酸塩独立体で置き換えることにより生成される、すなわち次いで、エタノールアミン、又はＮ，Ｎ’ジメチルエタノールアミンの如きアミンと反応させられ、当該電子伝達剤のホスファチジル誘導体を産生する。当該ホスファチジル誘導体の製造方法の内の１つは、ピリジン又はオキシ塩化リンを有するトリエチルアミンの如き塩基性溶媒を使用し、ＰコリルＰトコフェリル・ジヒドロゲンホスフェイトの如き、当該対応するホスファチジル誘導体を生成する。
【００２８】
当該アルカロイド製剤は、栄養補助食品、経腸栄養剤、非経口剤形、坐薬、経鼻デリバリー形態、パッチ及びクリームを含む経皮デリバリー、口腔デリバリー形態の如き様々な剤形を通じて、ヒト又は動物に投与され得る。経口又は口腔デリバリーは、低水溶性を有するアルカロイドに特に適する。
【００２９】
好ましくは、本発明に関する経口アルカロイド製剤は、腸溶コーティングをさらに含む。当該腸溶コーティングは、当該複合体を胃の酸性状態から保護する。経口製剤は、タブレット、粉末剤、チュアブル剤、カプセル、経口懸濁液、懸濁液、乳濁液又は流動体、小児用製剤、経腸栄養剤、栄養補助食品、及び機能性食品の形態をとり得る。
【００３０】
当該剤形は、でんぷん又は高分子接着剤、甘味料、着色剤、乳化剤、コーティングなどの如き剤形の製造において通常使用される添加剤をさらに含む。他の添加剤は、改良された安定性又はデリバリー能力の如き追加特性が有利となり得る際にも利用され得る、電子伝達剤のリン酸塩誘導体の複合体である。当該用語「リン酸塩誘導体の複合体」は、電子伝達剤の１又は複数のリン酸塩誘導体と両性界面活性剤、陽イオン界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸及び当該アミノ酸中の豊富な蛋白質からなる群より選択される１又は複数の錯化剤との反応生成物をいい、当該内容は国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ０１／０１４７６号に記載され、その内容全体を本願明細書中に引用することにより援用する。もし添加剤が使用されるならば、当該製剤中に存在する電子伝達剤が過剰であることを保証することが重要となるだろう。他の好適な添加剤は、本分野における当業者に容易に明らかとなるだろう。
【実施例】
【００３１】
本発明の様々な態様／状況は、以下の非制限的な実施例に関して記載されるだろう。
【００３２】
実施例１
この実施例は、本発明に関する製剤におけるアトロピンのブタへの経皮デリバリーを調査する。この実施例は、ブタの心拍数に関して、ゲル形態で投与したときのアトロピンの皮膚透過の効果を調査した。
【００３３】
方法及び材料
アトロピン（２０ｍｇ／ｋｇ）を、以下の試験用基礎クリーム中に配合した。以下に特定された成分に加えて、当該全クリームは、以下：１２％のＵｌｔｒｅｚ−１０カルボマー−３％溶液、０．２５％のトリエタノールアミン、０．１％のＳｕｒｃｉｄｅ  ＤＭＤＭＨ、及び１００％までの脱イオン水を含んだ。
【００３４】
アトロピンと混合されるときの組成物Ｆ、Ｈ、及びＪは、本発明に関する製剤を製造する。組成物Ｂ、Ｄ、及びＥは、先行技術に関する製剤を製造し、及び組成物Ａ、Ｃ、及びＩは、当該賦形剤の効果を示す。
【００３５】
【表１】
2007526256.tif 000003
【００３６】
１０匹の異種交配した（Ｌａｒｇｅ  ｗｈｉｔｅ×Ｌａｎｇｒａｃｅ）ブタ（最初の平均５１．５ｋｇであり最後の平均６１．０ｋｇである。）を、当該試験に利用した。試験前の４日間、１４匹のブタについて、重量を測定し、順応期間として、実験施設中の囲い（１．７５ｍ×０．６５ｍ）を各個体に無作為に割りふった。この期間の間、当該ブタの背中の毛を、動物用はさみ（Ｏｓｔｅｒ−Ｕ．Ｓ．Ａ．）で除去し、その後、ヒト用電気かみそり（Ｐｈｉｌｉｓａｈａｖｅ  ＨＱ５０４１−フィリップス  Ａｕｓｔ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ）で習慣的に毛を剃った。
【００３７】
ゴムベルトも、当該ブタの胸周辺に置き、心拍数モニターを付けるためにそれに慣れさせた。当該試験の開始時、環境及び日常の処理に最も良く適応した１０匹のブタを選択し、そして隣接する囲いにブタがいないように飼育した。当該ブタのこの物理的分離は、同一周波数で全て操作される当該心拍数モニターからの信号間に対するいかなる干渉の可能性をも避けるものである。当該１０匹のブタを、５匹（奇数であり均等な数）の２群に分け、当該試験において隔日に使用した。その結果、試験的再現を連日にわたる処理日に実施した。各再現において、当該１０匹のブタを、当該１０の処理群中の１つに無作為に指定し、それ故、各ブタを、５回の機会に関してデータ収集のために使用し、各処理を５回適用した。
【００３８】
各測定日において、約０８：００までに、試験下の当該５匹のブタを評価し、心拍数モニターを取り付け、そして１分間隔開始で心拍数を記録した。ヒト心拍数モニター（Ｐｏｌａｒ  Ｓｐｏｒｔ  Ｔｅｓｔｅｒ  ＰＥ４０００−Ｐｏｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  フィンランド）を使用して、心拍数データを記録した。センサー及び送信機を組み込んだ胸用ベルトを、ちょうど前足の後ろのブタの胸周辺に装着させた。これらのベルトは、よく心拍数信号を得ることを確かなものとするため、センサー接触域に適用される超音波ゲル（Ｖｉｒｂａｃ  Ａｕｓｔ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ）の自由なコーティングを有する。１００ｍｍ幅のゴム及びベルクロ（登録商標）から加工された第２ベルトを、当該ブタの送信機ベルトの上に配置した。このベルトは、物理的損傷から保護し、当該記録期間、当該モニター記録ユニット（腕時計と似たもの）の格納用ポケットを含んだ。次いで、当該ブタの背中の領域をヒト用電気かみそりで剃った。この剃られた領域内に、テンプレート及び油性マジックを使用して、１７２．５ｃｍ２（７５×２３０ｍｍ）の長方形の処理適用域の輪郭を描いた。次いで、飼料を、１００ｇ／ｋｇ生体重０．７５で与えた（例えば、５５ｋｇのブタ＝２０２０ｇ／ｄ）。処理適用を、心拍数記録の開始後、少なくとも１時間で開始した。保護ゴム手袋を着用した３人のスタッフが、５ｍｌの注射器中の試験用製剤のそれぞれを適用した。これは、当該製剤を当該ブタの皮膚中に擦り込むことに関し、一方、アシスタントは、電気ヘアドライヤーからの暖気を当該処理域にあてた。当該皮膚表面が触って粘着性になった約８〜１０分後擦り込みを止めた。次いで、３つの透明な包帯（１０×１２ｃｍ）（Ｔｅｇａｄｅｒｍ−３Ｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．）を、当該処理域の上に適用した。処理適用後、当該ブタを記録期間の残り６〜７時間のあいだ、平静にしておいた。処理適用に使用した注射器及び手袋を、当該ブタに適用した実際の量の正確な計算が可能となるように、適用の前後、重量を測定した。当該記録期間の終了時、着用していた心拍数モニター及び送信機を取り外し、そして処理適用域を、少量の手洗い用液体石鹸を含む暖水で洗い落とした。
【００３９】
結果
【表２】
2007526256.tif 000004
【００４０】
【表３】
2007526256.tif 000005
【００４１】
１構成単位はｂｐｍ／分であり、２構成単位はマイナスとなるべきであるが、−１を掛けて、対数変換を実施した。
【００４２】
【表４】
2007526256.tif 000006
【００４３】
議論及び結論
当該データは、アトロピンの経皮適用は当該ブタの心拍数の増大を提示し、適用後約６０分で生ずるピークを有する。当該データは、基礎クリームのみでは心拍数を増大しないこと、及び当該製剤の影響はアトロピン自体に起因することをも提示する。
【００４４】
トコフェリルホスフェイト／ジ−トコフェリルホスフェイトの混合体を含む配合Ｇは、アトロピンの最も良いデリバリーシステムを提供した。当該心拍数は、増大し、そして他の配合と比較してより長期間持続したままだった。これは、表１に示され、「基準からの差動」と題された下、０−６０分及び６０−１２０分での値について、Ｇが最も優れている。表１は、製剤Ｇが、ラウリルイミノジプロピオネート−トコフェリルホスフェイトを含む組成物中の似たようなアトロピン濃度より、常に、より効果的であることを例証する。
【００４５】
表２におけるデータの評価は、ピーク比対数、ピークまでの時間対数、及び重要なのは、上方傾斜及び下方傾斜対数について、製剤Ｇ対製剤Ｈの一貫した増大効果があることを示す。
【００４６】
さらに、本発明に関する製剤は、炎症を全く生じず、それ故、炎症を生じさせない長期皮膚接触を許容する可能性があるかもしれない。
【００４７】
実施例２
この実施例は、モルヒネのブタに対する経皮デリバリーの効果を調査した。当該ブタの皮膚は人間の皮膚と似たような特性を有し、そしてそれ故、当該ブタは、薬物の経皮デリバリーを試験するための優れたモデルである。
【００４８】
モルヒネのブタに対する経皮デリバリー後、尻に熱（６２℃）を置くことに対して尾のたじろぐ反応における遅延を測定することにより、痛覚欠如の値を評価するために、当該試験を計画した。
【００４９】
たじろぎ試験データを、当該固定モデルについての処理及び時間、及び当該無作為モデルとしてのブタ、再現及びゼロ時間におけるたじろぎ時間を伴うＲＥＭＬ（剰余最尤法）により分析した。データを当初そのまま分析したが、６時間でいくつかの非対称データがあったので、それらは分析のために対数変換した。いずれの分析も、本質的には同様の解釈を提供した。
【００５０】
以下の製剤を試験した。
【表５】
2007526256.tif 000007
【００５１】
全体的に、製剤ＡＧＭで処理されたブタについてのたじろぎ時間は、他の処理のいずれよりも、より長いたじろぎ時間を有した（ＡＧ、ＡＨ、ＡＧＭ、及びＡＨＭについて２．６３、２．８８、４．８２及び３．１７秒、表４）。興味深いことに、当該反応は、処理後６時間で最も長くなり（図５）、持続効果を提示し、特に対照となるＡＧと比較したとき顕著である。これに関して、当該たじろぎ試験は、ＡＧと比較してＡＧＭで処理されたブタにおいて、６時間で１３３％長くなった。ＡＨＭは、ＡＨと比較して、処理後２時間でより長いたじろぎ時間を有するが、これは持続しなかった。ＡＨＭは、ＡＧＭで得られたような持続結果を提供しなかった。
【００５２】
結論として、当該データは、本発明における製剤中のモルヒネ（ＡＧＭ）の経皮デリバリーは、１〜６時間で心拍数に対する尾たじろぎ反応における遅れにより測定されるような素早い及び持続痛覚欠如を例証する。さらに、本発明における製剤は炎症を生じなかったので、それ故、炎症を発生することなしで長期の皮膚接触を許容することは可能なようである。
【００５３】
【表６】
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【００５４】
実施例３
この実施例は、ラットに対するモルヒネの経皮デリバリーに関して、複合体トコフェリルホスフェイトを使用して、対照と比較したときの本発明における異なる製剤の効果を調査する。
【００５５】
方法
動物：知覚反応のあるＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（〜２８０ｇ）、グループあたりｎ＝６．
経皮製剤製造：塩酸モルヒネ、Ｇｌａｘｏ  オーストラリア  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ（カタログ番号２２２８４）。モルヒネ遊離塩基を、炭酸カリウムの添加により水溶液中のＨＣＬ形態から得た。この過程は、Ｍｏｎａｓｈ大学で完成された（塩酸モルヒネはクリームと共に使用され得なかった、それ故、遊離塩基を使用した。）。
【００５６】
モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）を、表５に示された各製剤中に適用した。当該効果を、モルヒネ作用による軽く叩かれて後退するのにかかる時間の遅れを伴う熱に対するラットの遅延応答により、測定した。
【００５７】
【表７】
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【００５８】
基礎ゲルを、トコフェリルホスフェイトを除く当該成分を全て含まれた対照として使用した。Ｖｉｔａｌ  ＥＴ（登録商標）をこの試験において使用し、そしてそれを、ＶｉｔａｌＥＴ及び本発明の製剤の間の成分比較として本明細書中に載せた。
【００５９】
試験方法
足の裏の無痛覚計を、小実験動物における痛覚欠如レベルの素早く及び効果的なスクリーニングのために設計した。当該装置を、当該動物の後足に熱源（赤外線により〜４５℃）を適用するために使用し、そして当該足を引っ込めるまでにかかる時間を測定した（足を引く待ち時間）。当該熱板は、０．１℃の精度を有する組み込みデジタル温度計、及び０．１秒の精度を有するタイマーを伴い、一定の表面温度を提供する。当該動物を熱版上に置き、それを当該板を囲む透明なアクリルの檻により確認し、そして足の僅かな反応を観察する。足の僅かな反応前の増大時間は、痛覚の欠如を示す。
【００６０】
いずれの経皮パッチの適用前、少なくとも２４時間で、皮膚の背部後四半部領域（麻酔下）に脱毛クリームを適用した。知覚反応のあるＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（〜４００グラム）は、ｋｇ体重あたり１０ｍｇの塩酸モルヒネの用量でモルヒネを受け入れた。当該製剤は１０％ｗ／ｗの塩酸モルヒネを含み、０．２ｋｇのラットのために、当該適用量は２ｍｇの塩酸モルヒネを含んだ製剤の２０ｍｇだった。様々な時点で実施される当該痛覚欠如の測定のために、単独適用を朝に使用した。次いで、薬物／媒体に晒される当該皮膚領域を、Ｔｅｇａｄｅｒｍパッチで保護した。全動物は、モルヒネ投与の前後、痛覚欠如試験を受けた。
【００６１】
結果
図６は、当該各製剤で得られた結果を示す。当該結果は、用量依存的に、痛覚欠如を示す反応時間の増大を表す。モルヒネを有するがＴＰＭを有さないゲルの対照試験は、経皮経路が働くためにはＴＰＭが本質的に必要であることを示す。結果は対照と比較される後退する時間の変化を示す、ここで、対照の値は不十分な製剤（すなわち、モルヒネなし、またはＴＰＭなし）で処理されたラットに由来し、並びにゼロ時間の値は十分な製剤であるＴＰＭ−０１／Ｍで処理されたラットに由来する。
【００６２】
結論
本試験において使用される当該製剤は、ＴＰ／Ｔ２Ｐの混合（又はＴＰＭ）、塩酸モルヒネ、及び表５に載せられたような他の賦形剤を含む。当該製剤は、いずれのラウリルジアミノプロピオン酸を含まなかった。
【００６３】
図６は、明らかな用量反応及び持続作用を示す。対照の２つの型（すなわち、基礎賦形剤のみを有し、モルヒネ及びＴＰ／Ｔ２Ｐ混合を有さない対照ゲル、並びに基礎賦形剤及びモルヒネを有し、ＴＰ／Ｔ２Ｐ混合を有さない対照ゲル）と比較するとき、当該結果は、ＴＰ／Ｔ２Ｐ混合と共に配合されるときにモルヒネは最もよくデリバリーされることを示す。
【００６４】
本明細書及び特許請求の範囲に使用される用語「含む」、及び当該用語「含む」の形態は、請求する本発明の範囲を限定し、いずれかの変異型又は付加を除外するものではない。
【００６５】
本発明の修飾及び改良は、当分野における当業者により容易に明らかであろう。そのような修飾及び改良は、本発明の範囲内であることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、ブタの心拍数に関する様々なアトロピン製剤の効果を示す。データは、１０分間に渡る累加平均であり、共変量分析を使用して基礎量（適用前１時間の平均）を補正される。
【図２】図２は、典型的な心拍数対時間曲線の差動を示す。データは、製剤Ｃで処理された複製１の間のブタ１（すなわち、使用した本当に最初のブタ）からである。当該処理適用は、０分で開始し、そして６分間持続した。差動が平均化した期間は、直線により示される。
【図３】図３は、ブタの心拍数に関する様々な基礎クリームの効果を示す。データは、１０分間に渡る累加平均であり、共変量分析を使用して基礎量（適用前１時間の平均）を補正される。
【図４】図４は、典型的な心拍数対時間曲線の差動を示す。データは、製剤Ｃで処理された複製１の間のブタ１（すなわち、使用した本当に最初のブタ）からである。当該処理適用は、０分で開始しそして６分間持続した。差動が平均化した期間は、直線により示される。
【図５】図５は、処理及び熱プローブ適用後のたじろぐ時間の効果を示す。
【図６】図６は、足で叩いて引っ込めるまでの待ち時間に関する、ＴＰＭ−０１／Ｍ製剤中に１．３５、２．７及び５．４ｍｇ／ｋｇのモルヒネの効果を示し、８時間まで試験した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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