(57)【要約】CCR1、CCR2およびCCR3受容体の1種または複数の強力なモジュレータとして作用する化合物を提供する。化合物は、一般に、アリールおよびヘテロアリール成分を有する縮合した窒素複素環、スピロ窒素複素環または架橋した窒素複素環であり、かつ、CCR1、CCR2および／またはCCR3媒介疾患の処置のための薬学的組成物、方法において有用であり、かつ、上記ケモカイン受容体に対する競合的受容体アンタゴニストの同定のためのアッセイ法における対照として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Wが、
下付文字nおよびmが、各々独立に、0〜4の整数であり、ならびにnまたはmの少なくとも1つが、0以外である、式A：
2007526333.tif 000130
下付文字o、p、qおよびrが、各々独立に、0〜4の整数であり、かつ（i）oが0である場合は、qが0以外であり；（ii）pが0である場合は、rが0以外であり；（iii）qが0である場合は、rが0以外であり；（iv）pが0である場合は、oが0以外であり；（v）o、p、qおよびrの和が、3〜8であり；ならびに
Zが、CH、CR1およびNからなる群より選択される、式B：
2007526333.tif 000131
下付文字s、t、uおよびvが、独立に、0〜4の整数であり、かつ（i）s、t、uおよびvの1つ以下が、0であり；（ii）sとuの和が、6以下であり；ならびに（iii）tとvの和が、6以下である、式C：
2007526333.tif 000132
；ならびに
下付文字wが、1〜3の整数である、式D：
2007526333.tif 000133
からなる群より選択される、架橋したもしくは縮合した二環式またはスピロ環式ジアミン部分であり：
かつ、ここで、式A、B、CおよびDの各々が、1〜4個のR1基で置換されていてもよく、かつ、2つの環頂点を連結する二重結合を有していてもよく、ならびに波線が化合物の残部への結合点を示し；
各R1が、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORaからなる群より独立に選択される置換基であり、ここで、X1が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2〜4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、ならびに各RaおよびRbが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキルおよびアリール-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ、ここで、該R1置換基の各々の脂肪族部分が、
2007526333.tif 000134
からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、各Rmが、独立に非置換C1-6アルキルであり；および、隣接炭素原子における2つのR1基が、一緒になって5員、6員または7員環状炭素環もしくは複素環を形成していてもよく；
Arが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニルおよびプリニルからなる群より選択され、その各々が、ハロゲン、
2007526333.tif 000135
からなる群より独立に選択される1〜5個のR2置換基で置換されていてもよく、ここで、X2が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、ならびに各RcおよびRdが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、任意で、RcおよびRdが、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ；ならびに各Reが、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ、Rc、RdおよびReの各々が、
2007526333.tif 000136
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnが独立に非置換C1〜6アルキルであり；
HArが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリルおよびベンゾトリアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、その各々が、ハロゲン、
2007526333.tif 000137
からなる群より独立に選択される1〜5個のR3置換基で置換されており、ここで、Yが、ハロゲン、
2007526333.tif 000138
からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhが、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、-X3-、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分が、
2007526333.tif 000139
からなる群より選択される1〜3個のメンバーによりさらに置換されていてもよく、ここで、各Roが独立に非置換C1〜6アルキルであり；
L1が、C、N、OおよびSからなる群より選択される1〜3個の主鎖原子を有し、ならびにハロゲン、
2007526333.tif 000140
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい連結基であり、ここで、Y1が、ハロゲン、
2007526333.tif 000141
からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X4が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RiおよびRjが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rkが、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、-X4-、Ri、RjおよびRkの脂肪族部分が、
2007526333.tif 000142
からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、各Rpが、独立に非置換C1-6アルキルであり；ならびに
L2が、共有結合、CO、SO2およびCRqRrからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、RqおよびRrが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリールおよびC5-10ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、RqおよびRrの脂肪族部分が、
2007526333.tif 000143
からなる群より選択される1〜3個のメンバーによりさらに置換されていてもよく、ここで、各RSが独立に非置換C1-6アルキルである、式：
2007526333.tif 000144
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシド。
【請求項２】
Arが、
（i）1〜5個のR2基で置換されるフェニル；
（ii）1〜4個のR2基で置換されるピリジニル；および
（iii）1〜3個のR2基で置換されるピリミジニル；
（iv）1〜3個のR2基で置換されるピラジニル；および
（v）1〜3個のR2基で置換されるピリダジニル；
からなる群より選択され：
ここで、各R2が、ハロゲン、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRdおよび-N3からなる群より独立に選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Arが、
（i）1〜5個のR2基で置換されるフェニル；
（ii）1〜4個のR2基で置換されるピリジニル；および
（iii）1〜3個のR2基で置換されるピリミジニル；
（iv）1〜3個のR2基で置換されるピラジニル；および
（v）1〜3個のR2基で置換されるピリダジニル；
下記からなる群より選択され：
ここで、各R2が、ハロゲン、
2007526333.tif 000145
からなる群より独立に選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Arが、1〜3個のR2基で置換されるフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
L1が、-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2により置換されていてもよい、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
HArが、ピラゾリルであり、および1〜3個のR3基で置換されており、およびピラゾールの環窒素原子を介してL1に結合している、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
Wが式Aであり、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1が-CH2-である、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
L2が共有結合である、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
L2がSO2である、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
L2がCOである、請求項7記載の化合物。
【請求項１１】
L2がCRqRrである、請求項7記載の化合物。
【請求項１２】
Wが式Bであり、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1が-CH2-である、請求項6記載の化合物。
【請求項１３】
L2が共有結合である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
L2がSO2である、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
L2がCOである、請求項12記載の化合物。
【請求項１６】
L2がCRqRrである、請求項12記載の化合物。
【請求項１７】
Wが式Cであり、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1が-CH2-である、請求項6記載の化合物。
【請求項１８】
L2が共有結合である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
L2がSO2である、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
L2がCOである、請求項17記載の化合物。
【請求項２１】
L2がCRqRrである、請求項17記載の化合物。
【請求項２２】
Wが式Dであり、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1が-CH2-である、請求項6記載の化合物。
【請求項２３】
L2が共有結合である、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
L2がSO2である、請求項22記載の化合物。
【請求項２５】
L2がCOである、請求項22記載の化合物。
【請求項２６】
L2がCRqRrである、請求項22記載の化合物。
【請求項２７】
下付文字mおよびnの1つが、0であり、他方が、1、2または3であり；Arが、1〜5個のR2基で置換されるフェニルであり；L1が、-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；HArが、1〜3個のR3基で置換されるピラゾールであり、およびピラゾール環の窒素原子を介してL1に結合しており；ならびにR1が、0〜3個の独立に選択される置換基を表す、式：
2007526333.tif 000146
を有する請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシド。
【請求項２８】
下付文字nおよびmが、各々1、2または3であり、ならびにR3a、R3bおよびR3Cが、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000147
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yが、ハロゲン、
2007526333.tif 000148
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhが、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分が、
2007526333.tif 000149
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roが独立に非置換C1-6アルキルであり、R3a、R3bおよびR3Cの少なくとも1つが、H以外であるようにする、
2007526333.tif 000150
からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
下付文字nおよびmが2であり；L1が-CH2-であり；ならびにL2が共有結合である、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
L2がSO2またはCRqRrであり、ならびにL1が、-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい、請求項28記載の化合物。
【請求項３１】
下付文字o、p、qおよびrが、0〜3であり；Arが、1〜5個のR2基で置換されるフェニルであり；L1が、-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；ならびにHArが、1〜3個のR3基で置換されるピラゾールであり、およびピラゾール環の窒素原子を介してL1に結合している、式：
2007526333.tif 000151
を有する請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシド。
【請求項３２】
R3a、R3bおよびR3Cが、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000152
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yが、ハロゲン、
2007526333.tif 000153
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhが、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分が、
2007526333.tif 000154
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roが独立に非置換C1〜6アルキルであり、R3a、R3bおよびR3Cの少なくとも1つが、H以外であるようにする、
式：
2007526333.tif 000155
を有する、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
下付文字o、p、qおよびrが、各々1であり；L1が-CH2-であり、ならびにL2が共有結合である、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
下付文字o、p、qおよびrが、各々1であり；L1が-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；ならびにL2が、SO2またはCRqRrである、請求項32記載の化合物。
【請求項３５】
下付文字s、t、uおよびvが、0〜4であり；L1が、-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；HArが、環窒素原子を介してL1に結合しているピラゾールであり、および1〜3個のR3基で置換されており；ならびにR1が、0個、1個、2個または3個の独立に選択される置換基を表す、式：
2007526333.tif 000156
を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシド。
【請求項３６】
R3a、R3bおよびR3cが、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000157
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yが、ハロゲン、
2007526333.tif 000158
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhが、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分が、
2007526333.tif 000159
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roが独立に非置換C1〜6アルキルであり、R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つがH以外である、式：
2007526333.tif 000160
を有する、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
L1が-CH2-であり、ならびにL2が共有結合である、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
L1が-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；ならびにL2が、SO2またはCRqRrである、請求項36記載の化合物。
【請求項３９】
下付文字wが、1〜2の整数であり；L1が、-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；HArが、環窒素原子を介してL1に結合したピラゾールであり、および1〜3個のR3基で置換されており；ならびにR1が、0個、1個、2個または3個の独立に選択される置換基を表す、式：
2007526333.tif 000161
を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシド。
【請求項４０】
R3a、R3bおよびR3cが、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000162
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yが、ハロゲン、
2007526333.tif 000163
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhが、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分が、
2007526333.tif 000164
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roが独立に非置換C1〜6アルキルであり、R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つがH以外であるようにする、式：
2007526333.tif 000165
を有する、請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
L1が-CH2-であり、ならびにL2が共有結合である、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
L1が-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；ならびにL2が、SO2またはCRqRrである、請求項40記載の化合物。
【請求項４３】
R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eが、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000166
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、X2が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、ならびに各RcおよびRdが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは任意で、RcおよびRdが、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ；ならびに各Reが、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ、Rc、RdおよびReの各々が、
2007526333.tif 000167
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnが、独立に非置換C1-6アルキルであり、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eの少なくとも1つがH以外であるようにし；
R3a、R3bおよびR3Cが、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000168
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yが、ハロゲン、
2007526333.tif 000169
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3が、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgが、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhが、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分が、
2007526333.tif 000170
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roが独立に非置換C1〜6アルキルであり、R3a、R3bおよびR3Cの少なくとも1つがH以外であるようにする、式：
2007526333.tif 000171
を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項４４】
R3基の1つが-Yおよび-X3-Yからなる群より選択される、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
R2aおよびR2eの少なくとも1つが水素である、請求項43記載の化合物。
【請求項４６】
R3bがハロゲンである、請求項43記載の化合物。
【請求項４７】
R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つが、ハロゲンおよびC1-4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項43記載の化合物。
【請求項４８】
R2dが水素であり、ならびにR3a、R3bおよびR3cの少なくとも2つが、ハロゲン、C1-4ハロアルキルおよびC1-4アルキルからなる群より選択される、請求項43記載の化合物。
【請求項４９】
HArが、図2A〜2Gの場合の置換されるピラゾリル部分から選択される、請求項43記載の化合物。
【請求項５０】
Arが、図1Aおよび1Bの場合の置換されるフェニル部分から選択される、請求項43記載の化合物。
【請求項５１】
R2cが、ハロゲンまたは-Reであり；R2bおよびR2eが、各々水素であり；R2aが、水素、ハロゲン、-NcRCRdまたは-Reであり；R2dが、水素、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reおよび-NRdC(O)Rcから選択され；R3bがハロゲンであり；ならびに、R3aおよびR3cが、各々、ハロゲン、-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-Yおよび-Rhから独立に選択され、ここで、Rhが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、その脂肪族部分が、
2007526333.tif 000172
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよい、請求項43記載の化合物。
【請求項５２】
R3aおよびR3cの1つがYである、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
R2cが、F、Cl、Br、CN、N02、C02CH3、C(O)CH3およびS(0)2CH3および-Reからなる群より選択され、ならびにR3a、R3bおよびR3cの各々が水素以外である、請求項43記載の化合物。
【請求項５４】
R2aおよびR2eの少なくとも1つが水素であり、ならびにR2cがハロゲンである、請求項43記載の化合物。
【請求項５５】
R3aおよびR3cが各々、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキルおよび-Yからなる群より独立に選択され；ならびにR3bがハロゲンである、請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
R3aおよびR3cの1つが、
2007526333.tif 000173
からなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-6アルキルからなる群より選択され、ここで、各Roが独立に非置換C1-6アルキルである、請求項54記載の化合物。
【請求項５７】
R2dが水素であり、ならびにR3a、R3bおよびR3cの少なくとも2つが、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、その脂肪族部分が、
2007526333.tif 000174
からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、各Roが独立に非置換C1-6アルキルである、請求項56記載の化合物。
【請求項５８】
R2cが、F、Cl、Br、CN、N02、C02CH3、C(O)CH3およびS(0)2CH3からなる群より選択され、ならびにR3a、R3bおよびR3cの各々が水素以外である、請求項43記載の化合物。
【請求項５９】
図5A〜5Lの場合の一般式から選択される式を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項６０】
薬学的に許容される賦形剤および請求項1記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項６１】
CCR1媒介疾患または状態の処置を必要としている被験者に、治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、CCR1媒介疾患または状態を処置する方法。
【請求項６２】
CCR1媒介疾患または状態が炎症性状態である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
CCR1媒介疾患または状態が免疫調節性疾患である、請求項61記載の方法。
【請求項６４】
CCR1媒介疾患または状態が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、移植拒絶、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、脈管炎、炎症性腸疾患、急性および慢性移植片対宿主病、食物アレルギー、癌、心臓血管疾患、血管形成および血管新生が病状の一因となる疾患、感染性疾患、免疫抑制性疾患、喘息および呼吸器アレルギー疾患ならびに脳脊髄炎からなる群より選択される、請求項61記載の方法。
【請求項６５】
投与が、経口、非経口、直腸、経皮、舌下、鼻、静脈内、ICV、槽内注射または注入、皮下注射、移植、吸入または局所的である、請求項61記載の方法。
【請求項６６】
化合物を、抗炎症剤または鎮痛剤と組み合わせて投与する、請求項61記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々のケモカイン、例えばMIP-1α、ロイコタクチン(leukotactin)、MPIF-1およびRANTESなどのCCR1受容体への結合を阻害するのに有効な化合物、1種もしくは複数のそれらの化合物を含む薬学的組成物またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。CCR1受容体に対するアンタゴニストまたはモジュレータとして、本発明の化合物および組成物は、炎症性および免疫疾患状態および疾患を処置するのに有用である。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、2004年3月3日出願の米国特許仮出願第60/550,246号の恩典を主張するものであり、本文が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
連邦政府による援助を受けた研究開発の下で成された発明における権利に関する声明
適用なし。
【０００４】
コンパクトディスクに収容された「配列リスト」、表またはコンピュータープログラムリスト補遺に関する言及
適用なし
【背景技術】
【０００５】
ヒトの健康は、健康でない場合には個体から価値ある資源を奪うおよび／または病気を誘発する可能性がある異物病原体を検出し、かつ、破壊する身体の能力に依存する。白血球（WBCs）：TおよびBリンパ球、単球、マクロファージ、顆粒球、NK細胞、マスト細胞、樹状細胞および免疫由来の細胞（例えば破骨細胞）、リンパ組織およびリンパ管を含む、免疫系は身体の防御システムである。感染と戦うために、白血球は身体全体にわたって循環して病原体を検出する。一旦病原体が検出されると、特に自然免疫細胞および細胞傷害性T細胞が感染部位に動員されて病原体を破壊する。ケモカインは、病原体が存在する部位を同定する、リンパ球、単球および顆粒球などの免疫細胞の動員および活性化のための分子標識として作用する。
【０００６】
免疫系の病原体の制御にもかかわらず、ある不適切なケモカインシグナル伝達が、発生することがあり、炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症等の引き金となりまたは継続させる原因とされてきた。例えば慢性関節リウマチにおいて、骨関節における制御されていないケモカイン蓄積は、浸潤性マクロファージおよびT細胞を誘引し、かつ、活性化する。これらの細胞の活性は、少なくとも部分的に炎症および最終的に骨および軟骨損失をもたらす滑液細胞増殖を誘導する（DeVries, M. E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999) 参照）。ある脱髄疾患、例えば多発性硬化症の特徴は、中枢神経系へのケモカイン媒介単球／マクロファージおよびT細胞動員である（Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999) 参照）。移植片への破壊的WBCsのケモカイン動員は、それらのその後の拒絶に関与してきた。上記参照、DeVries, M.E.ら。ケモカインは炎症およびリンパ球発生において重要な役割を演じるので、それらの活性を特異的に操作する能力は、現在満足すべき処置のない疾患を緩和および停止させることに対する多大の影響を有する。さらに、費用のかかる免疫抑制薬の包括的で複雑な作用なしに、移植片拒絶を最小化することができる。
【０００７】
ケモカイン、40種より多くの小ペプチド（7〜10kD）のグループは、WBCsまたは免疫由来の細胞に主として発現された受容体に結合し、かつ、Gタンパク質共役シグナル伝達カスケードを介してシグナルを送り、それらの化学誘引剤および化学刺激剤機能を媒介する。受容体は、1つより多くのリガンドに結合することができ：例えば受容体CCR1はRANTES（regulated on activation normal T cell expressed）、MIP-1α（マクロファージ炎症性タンパク質）、MPIF-1／CKβ8およびロイコタクチンケモカイン（中でも、より少ないアフィニティーを有する）に結合する。今日まで、24種のケモカイン受容体が知られている。免疫細胞に関する、非常に多くのケモカイン、多重リガンド結合受容体および異なる受容体プロフィルは、堅く制御された特異的免疫応答を可能とする。Rossiら、Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000) 参照。ケモカインの対応する受容体の調節によりケモカイン活性を制御して、関連する炎症性疾患および免疫学的疾患を処置して器官および組織移植を可能とすることができる。
【０００８】
受容体CCR1、ならびに、例えばMIP-1α、MPIF-1／CKβ8、ロイコタクチンおよびRANTESを含むそのケモカインリガンドは、有意な治療標的を表す（Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003) 参照）。何故ならば、それらは慢性関節リウマチ、移植片拒絶（上記DeVries, M. E., et al.、同じ箇所、およびGao, et al., J. Clin. Investigation, 105:35-44 (2000) 参照）および多発性硬化症（Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Izikson, et al., J Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000); and Rottman, et al., Eur. J; Immunol. 30(8):2372-2377 (2000) 参照）に関与しているからである。実際、機能阻止抗体、修飾されたケモカイン受容体リガンドおよび小分子有機化合物が発見されたが、そのいくらかは、あるケモカイン媒介疾患を予防しまたは処置することに成功したことが証明された（上記Rossi, et al., 同じ箇所に概説されている）。注目すべきことに、慢性関節リウマチの実験モデルにおいて、シグナル伝達阻止性の修飾RANTESリガンドが投与されると、疾患の発症は減少する（Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3):117-120 (1997) 参照）。機能阻止抗体および小ペプチド治療は有望であるが、それらは、大抵のタンパク質の特徴である、分解の危険、一旦投与されると極めて短い半減期ならびに開発および製造するための法外な費用に悩まされる。小分子有機化合物は好ましい。何故ならば、それらはインビボでより長い半減期を有し、有効であるためにより少ない用量を必要とし、しばしば経口的に投与することができ、結果として費用がより少なくてすむからである。CCR1のある有機アンタゴニストが以前に記載された（参照、Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42 (22):4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275 (25):19000-19008 (2000); および Liang, et al., Eur.J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)）。動物モデルでの疾患の処置で証明された有効性に鑑み（Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000) 参照）、CCR1シグナル伝達により媒介される疾患の処置に使用することができる追加の化合物を同定する研究が続けられている。
【０００９】
さらに、ケモカイン受容体アンタゴニスト／モジュレータは、進行性繊維症、例えば腎臓繊維症（Anders, et al., J. Clin. Investigation 109:251-259 (2002)を参照）および／または肺繊維症（Tokuda, et al., J. Immunol. 164:2745-2751 (2000)を参照）の予防における有益な効果を与えることができる。
【００１０】
ケモカイン受容体アンタゴニスト／モジュレータは、例えば癌の治療および／または癌の予防においても有益な効果を有することができる。例えばこれは、腫瘍の発症を導くことにおける、免疫細胞、例えばマクロファージのいかなる役割も阻害することにより起こりうる（Robinson, et al., Cancer Res. 63:8360-8365 (2003) 参照）。
【００１１】
MCP-1受容体CCR2bは種々のGタンパク質を通してシグナルを送る（Monteclaro et al, J. Biol. Chem., 37, 23186 (1997) 参照）。MCP-1のCCR2b受容体との相互作用は、増加したヒスタミン放出、カルシウム流入、cAMP活性化および循環している単球の組織への移動の促進を含む種々の生物学的効果をもたらす。
【００１２】
MCP-1は、アテロム性動脈硬化症、多発性硬化症、喘息および慢性関節リウマチを含む種々のヒト疾患に関与しており（例えばAielo et al, Arteriosclero Throm Vasc Bio., 19, 1518, (1999)およびFuentes, J Iinmunology, 155, 5769, (1995)を参照）、かつ、内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージおよび繊維芽細胞を含む種々の細胞型がMCP-1を産生する。組織への白血球の進入は、循環している細胞への走化性シグナル伝達、内皮細胞との相互作用および組織を通る移動を伴う。さらに、化学誘引分子として作用することに加えて、MCP-1は、インテグリン発現および細胞接着を促進することにより炎症性応答をさらに増強することができる。
【００１３】
MCP-1は、炎症および自己免疫疾患の部位で発現され、従って、MCP-1のケモカインCCR2受容体への結合を阻害する化合物は、標的細胞に対するMCP-1の作用を阻害する薬物の発見における有用な指標を提供すると考えられる。特許出願WO 02/070523は、この点に関する既知の情報の有用な要約を提供する。WO 02/070523は、肺組織における好酸球、好塩基球およびメモリーCD4+Th2+リンパ球のホーミングおよび活性化は、慢性気道炎症性疾患の病因学にとって重要であると考えられるという基礎となる事実も要約している。いくつかのケモカインはこれらの細胞型の動員および活性化を媒介することが示された。特に、エオタキシン、エオタキシン2、MCP-3、MCP-4およびRantesは、ヒト肺マスト細胞から産生され、かつ、他の関連する細胞型は、CCR3受容体への結合を通して前述のエフェクター細胞を活性化する。CCR3アンタゴニストの潜在的治療用途は喘息およびCOPDを含む。
【発明の開示】
【００１４】
発明の簡単な概要
本発明は、Ar、L1、L2、WおよびHArは、下記する意味を有する式：
2007526333.tif 000002
を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはそのN-オキシドを提供する。
【００１５】
本明細書で提供する化合物に加えて、本発明は、さらに、1種または複数のこれらの化合物を含有する薬学的組成物、ならびに、主としてCCR1、CCR2および／またはCCR3シグナル伝達活性と関連する疾患を処置するための治療方法におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。
【００１６】
発明の詳細な説明
I.  略号および定義
「アルキル」という用語は、それ自体または他の置換基の一部として、特記のない限り、示された炭素原子の数を有する（即ち、C1-8は、1〜8個の炭素原子を有する）直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等を含む。「アルケニル」という用語は、1個または複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、1個または複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例は、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルおよびより高級な同族体および異性体を含む。「シクロアルキル」という用語は、指示された数の環原子を有し（例えばC3-6シクロアルキル）、かつ、環頂点間で完全に飽和であるかまたは1個以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」は、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン等などの二環式および多環式炭化水素環を指すことも意味する。
【００１７】
「アルキレン」という用語は、それ自体または他の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-により例示されるとおり、アルカンから誘導された二価の基を意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、1〜24個の炭素原子を有するが、10個またはそれ以下の炭素原子を有するこれらの基が本発明では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に4個またはそれ以下の炭素原子を有する、短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００１８】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ（またはチオアルコキシ）」という用語は、通常言われる意味で使用され、かつ、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合したこれらのアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基では、アルキル部分は、同じであるかまたは異なっていることができ、かつ、一緒になって各々が結合している窒素原子と共に3〜7員環を形成することもできる。従って、-NRaRbとして表わされた基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことを意味する。
【００１９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体または他の置換基の一部として、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば「C1〜4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含むことを意味する。
【００２０】
「アリール」という用語は、特記のない限り、単一環または相互に縮合されているかもしくは共有結合により連結されている多重環（3個までの環）であることができる、ポリ不飽和の、典型的には、芳香族の炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、OおよびSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、かつ、窒素原子は第四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介してまたは炭素原子を介して分子の残部に結合していることができる。アリール基の非限定的例は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを含み、ヘテロアリール基の非限定的例は、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリルを含む。上記したアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記に示す許容される置換基の群から選択される。
【００２１】
簡潔にするために、他の用語と組み合わせて使用される場合の「アリール」（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）という用語は、上記定義のアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合しているこれらの基を含むことを意味する（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）。
【００２２】
「複素環」という用語は、少なくとも1個の硫黄、窒素または酸素ヘテロ原子を含有する飽和または不飽和非芳香族環式基を指す。各複素環は任意の利用可能な環炭素またはヘテロ原子において結合することができる。各複素環は1個または複数の環を有することができる。多重環が存在する場合は、それらは相互に縮合されているかまたは共有結合により連結されていることができる。各複素環は、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子（典型的には1〜5個のヘテロ原子）を含有しなければならない。好ましくは、これらの基は、0〜5個の窒素原子、0〜2個の硫黄原子および0〜2個の酸素原子を含有する。さらに好ましくは、これらの基は、0〜3個の窒素原子、0〜1個の硫黄原子および0〜1個の酸素原子を含有する。複素環基の非限定的例は、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S,S-ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等を含む。
【００２３】
上記用語（例えば「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、ある態様では、置換される形態および非置換形態の指示された基の両方を含む。各タイプの基のための好ましい置換基を下記に提供する。簡潔にするために、アリールおよびヘテロアリールという用語は、下記に提供されるとおり置換されるタイプまたは非置換のタイプを指すが、「アルキル」という用語および関連する脂肪族基は、置換されていることが指示されていない限り、非置換のタイプを指すことを意味する。
【００２４】
アルキル基（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルと呼ばれるこれらの基も含む）のための置換基は、m'は下記の基における炭素原子の総数である、0〜(2m'+1）の範囲の数の、-ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-C02R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(0)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(0)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-CNおよび-N02から選択される種々の基であることができる。R'、R''、R'''は、各々独立に、水素、非置換C1〜8アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲンで置換されるアリール、非置換C1-8アルキル、C1-8アルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または非置換アリール-C1-4アルキル基を指す。R'およびR''が同じ窒素原子に結合している場合には、それらはこの窒素原子と一緒になって3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができる。例えば-NR'R''は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。
【００２５】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、かつ、一般に、0から芳香族環系の利用可能な原子価の総数までの範囲の数の、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-N02、-C02R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(0)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'R''、-NR'S(0)2R''、-N3、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシおよびペルフルオロ(C1-C4)アルキルから選択され；かつ、これらの式において、R'、R''およびR'''は、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）-C1-4アルキルおよび非置換アリールオキシ-C1-4アルキルから選択される。他の適当な置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキレンエーテルにより環原子に結合した上記アリール置換基の各々を含む。
【００２６】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つは、TおよびUは、独立に、-NH-、-O-、CH2-または単結合であり、かつ、qは0〜2の整数である、式：-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基で置き換えられてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つは、AおよびBは、独立に、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または単結合であり、かつ、rは1〜3の整数である、式：-A-(CH2)r-B-の置換基で置き換えられてもよい。そのように形成された新しい環の単結合の1つは、二重結合により置き換えられてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは、sおよびtは、独立に、0〜3の整数であり、かつ、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-または-S(O)2NR'-である、式：-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基で置き換えられてもよい。-NR'-および-S(O2)NR'-における置換基R'は、水素または非置換C1-6アルキルから選択される。
【００２７】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）およびケイ素（Si）を含むことを意味する。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見出される特定の置換基に依存して、相対的に無毒性の酸または塩基を使用して製造される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含有する場合には、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の塩基と、無溶媒で、または適当な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩は、置換されるアミン、環式アミン、天然に存在するアミン等を含む第一級、第二級および第三級アミンの塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を含有する場合には、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の酸と、無溶媒で、または適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸等から誘導された塩、ならびに相対的に無毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導された塩を含む。アミノ酸、例えばアルギネート等の塩、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸等の塩も含まれる（例えばBerge, S. M., et al, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) 参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩に転換することを許容する塩基性官能性および酸性官能性の両方を含有する。
【００２９】
中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、かつ、慣用の方法で親化合物を単離することにより発生させることができる。親形態の化合物は、種々の塩形態とは、ある物理的性質、例えば極性溶媒への溶解度において異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的の化合物の親形態と同等である。
【００３０】
塩形態の外に、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下に容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供するこれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的方法または生物化学的方法により本発明の化合物に転換させることができる。例えばプロドラッグは、適当な酵素または化学試薬と共に経皮貼付容器（transdermal patch reservoir）中に入れられる場合には、本発明の化合物にゆっくりと転換されうる。
【００３１】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、かつ、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明のある化合物は、多結晶形態または無定形形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明により包含される使用のために同等であり、かつ、本発明の範囲内にあることを意図する。
【００３２】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば別々のエナンチオマー）は、すべて本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の化合物は、このような化合物を構成する1個または複数の原子における不自然な割合の原子同位体を含有することもできる。例えば本発明の化合物は、例えばトリチウム（3H）、ヨウ素125（125I）または炭素14（14C）などの放射性同位体により放射能標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００３３】
II  概要
本発明は、式I（ならびに下位一般式II、III、IVおよびV）の化合物が、CCR1受容体の強力なアンタゴニストとして作用するという発見に由来する。本発明の基礎をなす他の発見は、本明細書で式A、B、CおよびDとして提供された架橋したおよび二環式ジアミン化合物が、例えば同時係属中の共有の特許出願第11/008,774号；同第10/979,882号；同第10/732,897号；同第10/460,752号；および同第60/453,711号において提供されている化合物のピペラジン成分を置き換えるのに有用であるということであり、それらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。代表的な活性により本明細書で証明されたとり、CCR1受容体は、前記した出願におけるピペラジンを、架橋した、縮合したまたはスピロ環式ジアミンで置き換えることにより課せられる変化について寛容である。したがって、本明細書で提供された化合物は、CCR1媒介疾患の処置用の薬学的組成物、方法において有用であり、かつ、競合的ケモカイン受容体アンタゴニストの同定のためのアッセイ法における対照として有用である。
【００３４】
III.  化合物
1つの局面では、本発明は、式：
2007526333.tif 000003
を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはN-オキシドを提供する。
【００３５】
上記式において、Wは、
下付文字nおよびmは、各々独立に、0〜4の整数であり、ならびにnまたはmの少なくとも1つは、0以外であり、ここで、0は、橋または結合の不存在を示す、式A：
2007526333.tif 000004
；
下付文字o、p、qおよびrは、各々独立に、0〜4の整数であり、かつ（i）oが0である場合は、qは0以外であり；（ii）pが0である場合は、rは0以外であり；（iii）qが0である場合は、rは0以外であり；（iv）pが0である場合は、oは0以外であり；（v）o、p、qおよびrの和は、3〜10であり；ならびに
Zは、CH、CR1およびNからなる群より選択され；かつ
o、p、qおよびrのいずれかが0である場合は、共有結合が示される、式B：
2007526333.tif 000005
；
下付文字s、t、uおよびvは、独立に、0〜4の整数であり、かつ（i）s、t、uおよびvの1つ以下が0であり；（ii）sとuの和が6以下であり；ならびに（iii）tとvの和が6以下であり；かつs、t、uおよびvのいずれかが0である場合は、共有結合が示される、式C：
2007526333.tif 000006
；
下付文字wは1〜3の整数である、式D：
2007526333.tif 000007
からなる群より選択される、架橋したもしくは縮合した二環式またはスピロ環式ジアミン部分であり；
かつ、ここで、式A、B、CおよびDの各々は、1〜4個のR1基で置換されていてもよく、ならびに任意で、さらに、2つの環頂点の間で不飽和（二重結合）の部位を有していることができ；かつ、波線は化合物の残部への結合点を示す。各R1は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORaから独立に選択される置換基であり、ここで、X1は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンから選択され、ならびに各RaおよびRbは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキルおよびアリール-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、任意で、RaおよびRbは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、かつ、ここで、該R1置換基の各々の脂肪族部分は、
2007526333.tif 000008
から選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、各Rmは、独立に非置換C1-6アルキルである。任意で、式A、B、CもしくはDの隣接炭素原子における2つのR1置換基は、各々が結合している原子と一緒になって5員、6員または7員環状炭素環もしくは複素環を形成していてもよい。
【００３６】
記号Arは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。好ましいヘテロアリール基は、環頂点の少なくとも1つが窒素原子である5〜10個の環頂点を有するヘテロアリール基（例えばピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、プリニル等）である。Ar部分は、ハロゲン、
2007526333.tif 000009
からなる群より独立に選択される1〜5個のR2置換基で置換されていてもよく、ここで、X2は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、ならびに各RcおよびRdは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、任意で、RcおよびRdは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ；ならびに各Reは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ、Rc、RdおよびReの各々は、
2007526333.tif 000010
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnは独立に非置換C1-6アルキルである。任意で、隣接炭素原子における2つのR2置換基は、一緒になって、環メンバーとして0〜3個のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができる。
【００３７】
HArは、置換されていてもよいヘテロアリール基である。HArのヘテロアリール基は、Arで使用されたヘテロアリール基のいずれかと同じであるかまたは異なることができる。一般に、HAr基は、単環式であるが、5〜10個の環原子を有する縮合した二環系であることができ、好ましくは、その少なくとも1個の環原子は窒素原子である。ある好ましいヘテロアリール基は、環頂点として少なくとも1個の窒素原子を有する5員または6員環であり、およびベゼン環に縮合した5員環を有する縮合環系である。任意で置換されていることができるヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル（pteridinyl）、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等を含む。ある態様では、HArは、縮合二環式部分であり、および5員環を介して分子の残部に結合している。このような好ましいHArの例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびインドリルを含む。他の態様では、HArは、好ましくはピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピロリルから選択される単環式基である。最も好ましくは、HArは、ピラゾリル基である。ある態様では、HArは、環メンバーとして1個または複数の窒素原子を有するヘテロアリール基であって、分子の残部への結合点が窒素環メンバーによるヘテロアリール基である。
【００３８】
さらに、HAr基の各々は、ハロゲン、
2007526333.tif 000011
からなる群より独立に選択される1〜5個のR3置換基で置換されており、ここで、Yは、ハロゲン、
2007526333.tif 000012
からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、X3、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000013
からなる群より選択される1〜3個のメンバーによりさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1〜6アルキルである。ある態様では、2つの隣接するR3基は、一緒になって、環メンバーとして0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員環を形成することができる。中でも最も好ましいHAr基は、置換されているピラゾールまたは非置換ピラゾールおよび置換されているトリアゾールまたは非置換トリアゾールである。好ましくは、置換されているピラゾールまたは非置換ピラゾールは、ピラゾール環の窒素原子を介して分子の残部に結合している。
【００３９】
HArがYまたはY成分を有する基により置換されているこれらの態様では、好ましい6員ヘテロアリール系は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル等である。好ましい5員ヘテロアリール環系は、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル等である。最も好ましいのは、Yが、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、フリルおよびチエニルから選択されるこれらの態様である。
【００４０】
記号L1は、C、N、OおよびSからなる群より選択される1〜3個の主鎖原子を有し、ならびにハロゲン、
2007526333.tif 000014
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい連結基を表し、ここで、Y1は、ハロゲン、
2007526333.tif 000015
からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X4は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RiおよびRjは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rkは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、X4、Ri、RjおよびRkの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000016
からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、各Rpは、独立に非置換C1-6アルキルである。ある好ましい態様では、連結基は非置換であるが、他の好ましい態様では、選択された溶媒または選択された組織への分配を増加させることができる置換基が存在している。例えばプロピレン連結部へのヒドロキシ基の付加は、一般に水へのより有利な溶解度を有する化合物を与えると考えられる。好ましくは、L1は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、−CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-および-CH2NHCH2-から選択される。
【００４１】
Y1が存在するこれらの態様では、置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール環は、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル等から選択される。最も好ましいのは、Y1が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリルおよびチエニルから選択されるこれらの態様である。任意で置換されていてもよい複素環式基は、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S,S-ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリジン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等から選択される置換されていてもよい複素環式基である。
【００４２】
記号L2は、共有結合、CO、SO2およびCRqRrから選択される連結部を表し、ここで、RqおよびRrは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリールおよびC5-10ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、RqおよびRrの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000017
からなる群より選択される1〜3個のメンバーにより置換されていてもよく、ここで、各Rsは独立に非置換C1-6アルキルである。
【００４３】
本明細書において、式I、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、VおよびVaにより定義されたいくつかの特定のグループの態様では、Arは、図1A〜1Gの場合の好ましい基から選択される。
【００４４】
本明細書において、式I、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、VおよびVaにより定義されたいくつかの他の特定のグループの態様では、HArは、図2A〜2Z、2AA〜2HHおよび3において示された好ましい基から選択される。
【００４５】
多数のグループの追加の態様を下記のとおり概述することができる。
【００４６】
第1のグループの態様では、化合物は、式Iにより表わされ、ここで、Arは、下記から選択され：
（i）1〜5個のR2基で置換されるフェニル；
（ii）1〜4個のR2基で置換されるピリジニル；および
（iii）1〜3個のR2基で置換されるピリミジニル；
（iv）1〜3個のR2基で置換されるピラジニル；および
（v）1〜3個のR2基で置換されるピリダジニル；
ここで、各R2は、ハロゲン、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRdおよび-N3からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、各RcおよびRdは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルから独立に選択され、ならびに各Reは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より独立に選択され、ここで、Rc、RdおよびReの脂肪族部分は、OH、O(C1-8アルキル)、SH、S(C1-8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8アルキル)およびN(C1-8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーによってさらに置換されていてもよい。さらに好ましくは、Arは、1〜3個のR2基で置換されるフェニルである。ある好ましい態様は、Ar基が、HalはF、ClまたはBrであり、ならびに各Rは、独立にC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである、式：
2007526333.tif 000018
により示される態様である。さらに他の好ましい態様は、Halは、F、ClまたはBrであり、ならびに各Rは、独立にC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである、式：
2007526333.tif 000019
により示されるAr基を有する。
【００４７】
他の好ましい態様では、L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X40Ri、-X40C(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい。さらに他の好ましい態様では、HArは、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択され、その各々は、ハロゲン、
2007526333.tif 000020
から独立に選択される1〜3個のR3基で置換されていてもよく、ここで、RfおよびRgは、各々、H、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択され、ならびに各Rhは、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択される。さらに他の好ましい態様では、Arは、1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArは、3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1は-CH2-である。このグループにおけるある好ましい態様では、Arは、図1Aおよび1Bの場合のこれらの置換されるフェニル部分から選択される。
【００４８】
第2のグループの態様では、化合物は、式Iにより表わされ、ここで、Arは、下記から選択され：
（i）1〜5個のR2基で置換されるフェニル；
（ii）1〜4個のR2基で置換されるピリジニル；および
（iii）1〜3個のR2基で置換されるピリミジニル；
（iv）1〜3個のR2基で置換されるピラジニル；および
（v）1〜3個のR2基で置換されるピリダジニル；
ここで、各R2は、ハロゲン、
2007526333.tif 000021
からなる群より独立に選択されるメンバーである。
【００４９】
第3のグループの態様では、化合物は、式Iにより表わされ、ここで、HArは、ハロゲン、
2007526333.tif 000022
からなる群より独立に選択される1〜3個のR3基で置換されていてもよいピラゾリルおよびベンゾピラゾリルからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
2007526333.tif 000023
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ−C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ−C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、X3、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000024
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、Roは非置換C1-6アルキルである。このグループの態様内では、好ましい化合物は、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、および好ましくは、環窒素原子を介して分子の残部に結合しており、ならびにL1が-CH2-である、化合物である。他の好ましい態様は、Arが図1A〜図1Gの場合の置換されるフェニル部分から選択される態様である。ある好ましい態様では、R3基の1つが-Yおよび-X3-Yからなる群より選択されるこれらの化合物である。さらに好ましいのは、Yが、置換されていてもよい、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群より選択されるか、または上記のように置換されているフェニルであるか、あるいはさらに好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3-ORf、-X3-NRfRgおよび-X3-NRfS(O)2Rhからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、RfおよびRgは、各々、H、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択され、かつ、各Rhは、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択される、化合物。
【００５０】
ある態様では、化合物は、式Iにより表わされ、ここで、Wが式Aであり、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが1〜3個のR3で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1が-CH2-である。このグループの態様内で、更なるサブグループの態様は、例えばL2が共有結合である態様、L2がCO（カルボニル部分）である態様、L2がSO2（スルホニル部分）である態様、ならびにL2がCRqRrである態様である。
【００５１】
他の態様では、化合物は、式Iにより表わされ、ここで、Wが式Bであり、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが1〜3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1が-CH2-である。このグループの態様内で、更なるサブグループの態様は、例えばL2が共有結合である態様、L2がCOである態様、L2がSO2である態様、ならびにL2がCRqRrである態様である。
【００５２】
さらに他の態様では、化合物は、式Iにより表わされ、ここで、Wが式Cであり、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが1〜3個のR3基で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1が-CH2-である。このグループの態様内で、更なるサブグループの態様は、例えばL2が共有結合である態様、L2がCOである態様、L2がSO2である態様、ならびにL2がCRqRrである態様である。
【００５３】
さらに他の態様では、化合物は、式Iにより表わされ、ここで、Wが式Dであり、Arが1〜3個のR2基で置換されるフェニルであり、HArが1〜3個のR3で置換されているピラゾリルであり、ならびにL1が-CH2-である。このグループの態様内で、更なるサブグループの態様は、例えばL2が共有結合である態様、L2がCOである態様、L2がSO2である態様、ならびにL2がCRqRrである態様である。
【００５４】
他のグループの態様では、化合物は、
下付文字mおよびnの1つは、橋又は結合が存在しないような0であり、かつ、他方は、1、2または3であり；Arは、1〜5個のR2基で置換されるフェニルであり；L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；L2は、前記したとおりであり；HArは1〜3個のR3基で置換されるピラゾールでありおよびピラゾール環の窒素原子を介してL1に結合しており；ならびにR1は、式Iに関して上記した置換基から選択される0個、1個、2個または3個の置換基を表す、
式II：
2007526333.tif 000025
、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドにより表される。好ましくは、R1は、上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表す。さらに好ましくは、R1は、HまたはC1-8アルキルである。
【００５５】
関連するグループの態様では、化合物は、
下付文字nおよびmは、各々1、2または3であり、かつ、ここで、R3a、R3bおよびR3Cは、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000026
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
2007526333.tif 000027
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000028
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは、独立に非置換C1-6アルキルである、
2007526333.tif 000029
から選択される式、およびその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを有する。好ましくは、R3a、R3bおよびR3Cの少なくとも1つは、H以外である。残りの基は、それらの最も完全な解釈において式Iに関して前記した意味を有する。好ましくは、Arは、1〜5個のR2置換基で置換されていてもよいフェニルである。なおさらに好ましくは、L1は、-CH2-である。さらに好ましいのは、Arが1〜3個の独立に選択されるR2置換基で置換されているフェニルである化合物である。なおさらに好ましい態様では、Arは、図1A〜1Gの場合の置換されるフェニルから選択された置換されるフェニルである。さらに好ましいのは、置換されるピラゾール部分が図2A-2Z、2AA-2HHおよび3の場合の適切に配向して置換されるピラゾールから選択される化合物である。関連するサブグループの態様では、下付文字nおよびmは、2であり；L1は、-CH2-であり；ならびにL2は、共有結合である。他の関連するサブグループの態様では、L2は、CO、SO2またはCRqRrであり、L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい。
【００５６】
式IIaおよびIIbの他の態様では、Arは、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eで置換されるフェニルであり、ここで、選択された態様は、式IIIaおよびIIIbの各々に関して下記で提供するこれらの態様である。
【００５７】
さらに他のグループの態様では、
下付文字o、p、qおよびrは、0〜3であり；Arは、1〜5個のR2基で置換されるフェニルであり；L1は-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；HArは、1〜3個のR3基で置換されるピラゾールであり、およびピラゾール環の窒素原子を介してL1に結合しており；ならびにR1は式Iに関して上記した置換基から選択された0個、1個、2個または3個の置換基を表す、
式III：
2007526333.tif 000030
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドが提供される。好ましくは、R1は上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表し、および任意で、隣接炭素原子上の2個のR1基は、各々が結合している原子と一緒になって5員、6員または7員環状炭素環もしくは複素環を形成していてもよい。さらに好ましくは、R1は、HまたはC1-8アルキルである。残りの基は、式Iに関して上記で提供した意味を有する。
【００５８】
関連するグループの態様では、化合物は、
R3a、R3bおよびR3Cは、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000031
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
2007526333.tif 000032
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000033
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1〜6アルキルである、
式：
2007526333.tif 000034
、ならびにその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを有する。好ましくは、R3a、R3bおよびR3Cの少なくとも1つは、H以外である。R1は、式Iに関して上記した置換基から選択される0個、1個、2個または3個の置換基を表す。好ましくは、R1は、上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表し、かつ、任意で、隣接炭素原子上の2個のR1基は、各々が結合している原子と一緒になって5員、6員または7員環状炭素環もしくは複素環を形成していてもよい。残りの基は式Iに関して上記で提供された意味を有する。ある態様では、Arは、1〜5個のR2置換基で置換されていてもよいフェニルである。なおさらに好ましくは、L1は、-CH2-である。さらに好ましいのは、Arは、1〜3個の独立に選択されるR2置換基で置換されるフェニルである、これらの化合物である。なおさらに好ましい態様では、Arは、図1A〜1Gの場合の置換されるフェニルから選択された置換されるフェニルである。さらに好ましいのは、置換されるピラゾール部分が、図2A〜2Z、2AA〜2HHおよび3の場合の適切に配向して置換されるピラゾールから選択される、これらの化合物である。
【００５９】
上記式IIIaのグループ内で、あるグループの態様が特に好ましい。1つのグループの特に好ましい態様では、下付文字o、p、qおよびrは、各々1であり；ならびにL2は、共有結合である。他の関連するサブグループの態様では、L2は、CO、SO2またはCRqRrである。これらのグループの各々において、L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；ならびにZは、好ましくはCHである。
【００６０】
関連するグループの態様では、化合物は、
R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eは、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000035
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、X2は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、ならびに各RcおよびRdは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、任意で、RcおよびRdが、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ；ならびに各Reは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ、Rc、RdおよびReの各々は、
2007526333.tif 000036
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnは、独立に非置換C1-6アルキルであり、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eの少なくとも1つは、H以外であるようにし；R3a、R3bおよびR3Cは、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000037
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
2007526333.tif 000038
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000039
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1-6アルキルであり、R3a、R3bおよびR3Cの少なくとも1つは、H以外であるようにする、
式：
2007526333.tif 000040
、ならびにその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを有する。さらに、基RqおよびRrは、水素、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択され、ここで、RqおよびRrの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000041
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Rsは独立に非置換C1-6アルキルである。ある態様では、RqおよびRrは、水素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルから独立に選択される。他の態様では、RqおよびRrは共に水素である。
【００６１】
あるサブグループが、本発明の追加の態様として提供される。1つの態様では、化合物は、式IIIbにより表され、上記式中で、R3基（例えばR3a、R3bおよびR3c）の1つは、-Yおよび-X3-Yから選択される。他の態様では、R2aおよびR2eの少なくとも1つは、水素である。さらに他の態様では、R3bは、ハロゲンである。他の態様では、R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つは、ハロゲンおよびC1-4ハロアルキルから選択される。他の態様では、R2dは、水素であり、ならびにR3a、R3bおよびR3cの少なくとも2つは、ハロゲン、C1-4ハロアルキルおよびC1-4アルキルから選択される。さらに他の態様では、置換されるフェニル部分が、図1A〜1Gの場合の置換されるフェニル部分から選択される。さらに好ましいのは、置換されるピラゾール部分は、図2A〜2Z、2AA〜2HHおよび3に提供され適切に配向して置換されるピラゾールから選択される、これらの化合物である。
【００６２】
さらに他の態様では、化合物は、式IIIbにより表わされ、ここで、R2cは、ハロゲンまたは-Reであり；R2bおよびR2eは、各々水素であり；R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり；R2dは、水素、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reおよび-NRdC(O)Rcから選択され；R3bは、ハロゲンであり；ならびにR3aおよびR3cは、各々、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルから独立に選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007526333.tif 000042
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されいることができる。ある態様では、R3aまたはR3cの1つは、Yである。
【００６３】
さらに他の態様では、化合物は、上記式IIIbにより表わされ、上記式中で、R2cは、F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3および-Reから選択され、ならびにR3a、R3bおよびR3cの、1つ、2つまたは3つのすべてが水素以外である。
【００６４】
さらに他の態様では、化合物は、上記式IIIbにより表わされ、上記式中で、R2aおよびR2eの少なくとも1つは、水素であり、ならびにR2cは、ハロゲンである。このグループの態様内で、サブグループは、R3aおよびR3cが、各々、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよび-Yから独立に選択され；ならびにR3bがハロゲンである、サブグループである。なお更なる態様は、R3aおよびR3cの1つが、
2007526333.tif 000043
からなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され、ここで、各Roは、独立に非置換C1-6アルキルである、態様である。追加の態様は、R2dが水素であり、ならびにR3a、R3bおよびR3cの少なくとも2つが、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、その脂肪族部分は、
2007526333.tif 000044
からなる群より選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1-6アルキルである、態様である。
【００６５】
さらに他の態様では、化合物は、式IIIbにより表され、上記式中で、R2cは、F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3からなる群より選択され、ならびにR3a、R3bおよびR3cの、1つ、2つまたは3つのすべては、水素以外である。
【００６６】
式IIIbに関連するある態様では、
ArおよびHArは、上記式Iに関して与えられた意味を有し、かつ、好ましくは、上記式IIIbに関して提供された好ましい基から選択される、
式：
2007526333.tif 000045
を有する化合物が提供される。
【００６７】
他のグループの態様では、
下付文字s、t、uおよびvは、0〜4であり（上記式Iで提供された意味の範囲内）；L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；HArは、環窒素原子を介してL1に結合しているピラゾールであり、および1〜3個のR3基で置換されており；ならびにR1は、式Iに関して上記した置換基から選択される0個、1個、2個、または3個の置換基を表す、
式：
2007526333.tif 000046
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドが提供される。好ましくは、R1は、上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表す。さらに好ましくは、R1は、HまたはC1-8アルキルである。残りの基は、式Iに関して上記で提供された意味を有する。
【００６８】
式IVの範囲内のある態様では、
R3a、R3bおよびR3cは、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000047
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
2007526333.tif 000048
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000049
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1-6アルキルである、
式：
2007526333.tif 000050
を有する化合物が提供される。好ましくは、R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つは、H以外である。1つの選択されたグループの態様では、L1は、-CH2-であり；ならびにL2は、共有結合である。他の選択されたグループの態様では、L2は、CO、SO2またはCRqRrであり、ならびにL1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい。なお更なる好ましい態様では、Arは、図1A〜1Gの場合の成分から選択される。さらに好ましいのは、ピラゾリル部分（R3a、R3bおよびR3c置換基を有する）は、図2A〜2Z、2AA〜2HHおよび3の場合のピラゾリル部分から選択される。
【００６９】
式IVAの他の態様では、Arは、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eで置換されるフェニルであり、ここで、選択された態様は、式IIIaおよびIIIbの各々に関して上記したこれらの態様である。
【００７０】
他のグループの態様では、
下付文字wは、1〜2の整数であり；L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよく；HArは、環窒素原子を介してL1に結合しているピラゾールであり、および1〜3個のR3基で置換されており；ならびにR1は、式Iに関して上記した置換基から選択される0個、1個、2個または3個の置換基を表す、
式：
2007526333.tif 000051
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドが提供される。好ましくは、R1は、上記した置換基から選択される0個、1個または2個の置換基を表す。さらに好ましくは、R1は、HおよびC1-8アルキルから選択される。残りの基は、式Iに関して上記した意味を有する。
【００７１】
式V内のある態様では、
R3a、R3bおよびR3cは、各々、水素、ハロゲン、
2007526333.tif 000052
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、Yは、ハロゲン、
2007526333.tif 000053
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環であり、かつ、ここで、各X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員環を形成していてもよく、ならびに各Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
2007526333.tif 000054
からなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは独立に非置換C1-6アルキルである、
式：
2007526333.tif 000055
を有する化合物が提供される。好ましくは、R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つは、H以外である。1つの選択されたグループの態様では、L2は、共有結合である。他の選択されたグループの態様では、L2は、CO、SO2またはCRqRrである。これらの態様では、L1は、-CH2-であり、および-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい。
【００７２】
式Vaの他の態様では、Arは、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eで置換されるフェニルであり、ここで、選択された態様は、式IIIaおよびIIIbの各々に関して上記に提供されたこれらの態様である。
【００７３】
式Iに戻ると、他の特定の態様は、図5A〜5Lに（式VIa〜VIddddとして）提供されている。これらの態様の各々において、Wは、式A、B、CおよびDから選択され；ならびにL2は、結合、CO、SO2およびCRqRrから選択される。これらの図に示された態様に関しては、Arは、置換されるフェニルであり；L1は、CH2であり；ならびにHArは、少なくとも1つのヘテロアリールまたは複素環式置換基を有する、窒素で結合したピラゾリル基である。さらに好ましいのは、Wがスキーム1A〜1Iおよび実施例1〜9の場合の架橋したジアミンおよび二環式ジアミンから選択される、これらの態様である。なおさらに好ましいのは、Wが
2007526333.tif 000056
から選択される、これらの態様である。
【００７４】
さらに具体的には、式VIa、VIc、VIe、VIg、VIi、VIk、VIm、VIo、VIq、VIs、VIu、VIw、VIy、VIaa、VIcc、VIee、VIgg、VIii、VIkk、VImm、VIoo、VIqq、VIss、VIuu、VIww、VIyy、VIaaa、VIccc、VIeee、VIggg、VIiii、VIkkk、VImmm、VIoooおよびVIqqqの化合物について、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000057
であり；R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり；R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000058
であり；R3cは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-N02、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007526333.tif 000059
からなる群より選択されるメンバーで、任意で置換されることができ；R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRg；であり；R5は環窒素に結合しており、および好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり；n（R4の下付文字として）は、好ましくは、0〜3である。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され；nが1または複数の場合、少なくとも1つのR4置換基は、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子に結合している、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり；R2cは、ハロゲンまたはシアノであり；R5は、水素、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり；R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり；R3cは、上記したとおり置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；かつ、R4は、存在する場合、-CH3、-CF3または-CNである。
【００７５】
式VIb、VId、VIf、VIh、VIj、VII、VIn、VIp、VIr、VIt、VIv、VIx、VIz、VIbb、VIdd、VIff、VIhh、VIjj、VIll、VInn、VIpp、VIrr、VItt、VIvv、VIxx、VIzz、VIbbb、VIddd、VIfff、VIhhh、VIjjj、VIlll、VInnn、VIpppおよびVIrrrの化合物について、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000060
であり；R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり；R3aは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007526333.tif 000061
からなる群より選択されるメンバーにより任意で置換されることができ；R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000062
であり；R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり；R5は、環窒素に結合しており、および好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり；n（R4の下付文字として）は、好ましくは、0〜3である。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；nが1または複数の場合、少なくとも1つのR4置換基は、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子に結合している、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり；R2cは、ハロゲンまたはシアノであり；R5は、水素、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルである。なおさらに好ましくは、nは0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり；R3aは、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)Rfまたは-SO2Rhであり、ここで、脂肪族部分は、上記したとおり置換されていてもよく；R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり；R4は、存在する場合、-CH3、-CF3、-CN、-C(O)Rfまたは-SO2Rhである。
【００７６】
N結合ヘテロアリール
式Iの他の好ましいグループにおいて、化合物は、式VIsss〜VIzzz、図5Kから選択された式を有し、これらの式において、置換基は上記式IおよびIIIに関して提供された意味を有する。最初に式、VIsss、VIuuu、VIwwwおよびVIyyyの化合物に目を向けると、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000063
であり；R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり；R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000064
であり；R3cは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007526333.tif 000065
からなる群より選択されるメンバーにより任意で置換されることができ；R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ；n（R4の下付文字として）は、好ましくは、0〜3である。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され；nが1または複数の場合、少なくとも1つのR4置換基は、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子に結合している、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり；R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり；R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり；R3cは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、脂肪族部分は上記したとおり置換されていてもよく；かつ、R4は、存在する場合、-CH3、-CF3または-CNである。
【００７７】
式VIttt、VIvvv、VIxxxおよびVIzzzの化合物について、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000066
であり；R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり；R3aは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007526333.tif 000067
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ；R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000068
であり；R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり、かつ、2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ；n（R4の下付文字として）は、好ましくは、0〜3である。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され；nが1または複数の場合、少なくとも1つのR4置換基は、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子に結合している、これらの化合物である。よりさらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり；R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり；R3aは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は上記したとおり任意で置換されることができ；R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり；R4は、存在する場合、-CH3、CF3または-CNである。
【００７８】
5員のC結合複素環およびN結合複素環
式Iの他の好ましいグループにおいて、化合物は、式VIaaaaおよびVIbbbb、図5Lから選択された式を有し、ここで、R2a、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c、R4、WおよびL2は、式VIの他の化合物について上記で提供した意味を有する。最初に式VIaaaaの化合物を参照すると、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000069
であり；R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり；R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000070
であり；R3cは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007526333.tif 000071
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ；R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ；n（R4の下付文字として）は、好ましくは、0〜3であり；a、bおよびcは、o（R4の下付文字として）は、0〜2であることができる、N、NR5、S、SO、SO2、OまたはC(R4)oであることができ；R5は、好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRgまたは-C(O)Rfである。さらに好ましいのは、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され；aおよびcがC(R4)o以外である場合、bは、C(R4)oまたはSO2でなければならず；aおよびbが、C(R4)o以外である場合、cは、C(R4)oまたはSO2でなければならない、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり；R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり；R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり；R3cは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、脂肪族部分は、上記したとおり置換されている。
【００７９】
式VIbbbbの化合物について、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000072
であり；R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり；R3aは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007526333.tif 000073
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ；R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000074
であり；R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ；n（R4の下付文字として）は、好ましくは、0〜3であり；a、bおよびcは、o（R4の下付文字として）は、0〜2であることができる、N、NR5、S、SO、SO2、OまたはC(R4)0であることができ；R5は、好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRgまたは-C(O)Rfである。さらに好ましいのは、各R1は、存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され；aおよびcがC(R4)o以外である場合、bは、C(R4)oまたはSO2でなければならず；aおよびbがC(R4)o以外である場合、cは、C(R4)oまたはSO2でなければならない、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり；R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり；R3aは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、上記したとおり任意で置換されることができ；かつ、R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたはNO2である。
【００８０】
6員のC結合複素環およびN結合複素環
式Iの他の好ましいグループにおいて、化合物は、式VIccccおよびVIdddd、図5Lから選択された式を有し、ここで、R2a、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c、R4、WおよびL2は、式VIの他の化合物について上記に提供された意味を有する。最初に式VIccccの化合物を参照すると、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000075
であり；R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり；R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000076
であり；R3cは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007526333.tif 000077
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ；R4は、好ましくは、ハロゲン、O、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRf、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成していてもよく；n（R4の下付文字として）は、好ましくは、0〜3であり；a、b、cおよびdは、o（R4の下付文字として）は0〜2であることができる、N、NR5、S、SO、SO2、OまたはC(R4)0であることができ；R5は、好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRgまたは-C(O)Rfである。さらに好ましいのは、各R1は、存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され；bおよびdがC(R4)o以外である場合、cは、C(R4)oまたはSO2でなければならず；bおよびcがC(R4)o以外である場合、dは、C(R4)oまたはSO2でなければならず；aおよびdがC(R4)o以外である場合、aおよびbの少なくとも1つは、C(R4)oまたはSO2でなければならない、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり；R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、SRc、-Reまたは-ORcであり；R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり；R3cは、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、脂肪族部分は、上記したとおり置換されている。
【００８１】
式VIddddの化合物について、R2aは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000078
であり；R2cは、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；R2dは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRdまたは-NRcSO2Rdであり；R3aは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007526333.tif 000079
からなる群より選択されるメンバーで任意で置換されることができ；R3bは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、
2007526333.tif 000080
であり；R4は、好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rhおよび-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接したR4基は、環メンバーとして0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和環を形成することができ；n（R4の下付文字として）は、好ましくは、0〜3であり；a、b、cおよびdは、o（R4の下付文字として）は、0〜2であることができる、N、NR5、S、SO、SO2、OまたはC(R4)0であることができ；R5は、好ましくは、水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRgまたは-C(O)Rfである。さらに好ましいのは、これらの化合物において、各R1は、式A、B、CおよびDの各々に存在する場合、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され；bおよびdがC(R4)o以外である場合、cは、C(R4)oまたはSO2でなければならず；bおよびcがC(R4)o以外である場合、dは、C(R4)oまたはSO2でなければならず；aおよびdがC(R4)o以外である場合、bおよびcの少なくとも1つは、C(R4)oまたはSO2でなければならない、これらの化合物である。さらに好ましくは、R2aは、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRdまたは-Reであり；R2cは、ハロゲンまたはシアノである。なおさらに好ましくは、nは、0または1であり、かつ、R1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様では、R2dは、-SRc、-Reまたは-ORcであり；R3aは、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)Rfまたは-SO2Rhであり、ここで、脂肪族部分は、上記したとおり置換されていてもよく；R3bは、水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2である。
【００８２】
式VI（例えばVIa〜VIdddd）の態様のグループの各々について、本発明の追加の好ましい態様は、2つの隣接したR3a、R3bまたはR3c置換基は一緒になって、環メンバーとして0〜3個の追加のヘテロ原子を有する縮合した5員または6員環を形成している態様である。さらに好ましいのは、環が縮合した6員環、好ましくは縮合したベンゼン、ピリジンまたはピペリジン環である、これらの態様である。
【００８３】
式VI（例えばVIa〜VIdddd）の種々の態様について特定的に上記に示されていないいかなる置換基も、式I、II、III、IVまたはVに関してそれらの最も完全な意味を有することを意味する。さらに、すべての化合物は、それらの薬学的に許容される塩およびそれらのいかなるN-オキシドも含むことを意味する。なおさらに、本発明の好ましい化合物は、800未満、さらに好ましくは700未満、なおさらに好ましくは600未満の分子量（いかなる塩も除外して）を有する化合物である。さらに、好ましい化合物は、100マイクロモル未満、さらに好ましくは、10マイクロモル未満、なおさらに好ましくは1マイクロモル未満の下記するCCR1アッセイ法におけるIC50を示す。
【００８４】
化合物の調製
下記の実施例に示されたとおり、本発明の化合物は、一般に、例えば同時係属中の米国特許出願第10/460,752号および同第10/732,897号ならびにPCT/US03/18660に略述された合成ストラテジーに従って、成分アセンブリー方式において当業者により調製することができる。これらの出願において、化合物は、直交性に保護される（orthogonally protected）二環式またはスピロ環式ジアミン成分を使用して製造される。「直交性に保護される」という用語は、2つの独立に除去可能な保護基を有する成分を指す（例えば下記化合物4参照）。第1の保護基を除去することができ、かつ、遊離したアミンは第1の反応体（またはL1-HAr成分）と反応することができ、次いで第2保護基を除去して、第2反応体（またはL2-Ar成分）と反応させることができる。成分アセンブリーの順序は逆にすることができる。
【００８５】
二環式ジアミン合成
スキーム1A：式A、プロトコールA
2007526333.tif 000081
式Aの差次的に保護されたジアミン中間体を製造するための1つの一般的な合成シーケンスをスキーム1Aに示す。市販されている物質（Chem. Pharm. Bull., 32, 1984, pl303; Synth. Commun. 19, 1989, p3485）から容易に調製されるエステル1aから出発して、アミドを最初に臭化ベンジルまたは塩化ベンジルでN-アルキル化し、次いで生成物を、オキソ親和性酸求電子試薬（oxophillic electrophile）、例えばテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを使用してO-アルキル化して、塩2aを得る。次いで、塩2aをトリエチルアミンの存在下にニトロメタンと反応させて、縮合生成物3aを得る。次いで、これらの生成物を、最初に、パラジウムなどの触媒を使用して水素と反応させ、対応する還元生成物を塩基性触媒の存在下に、アルコール中で加熱することにより環化して二環式生成物4aを得る。次いで二環式生成物4aを、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元して、モノ保護されたジアミン5aを得る。ジアミン5aを、最初にジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させることにより差次的に保護されたジアミン6aに転化し、次いで触媒、例えば水酸化パラジウムの存在下に水素によりN-ベンジル基を除去する。
【００８６】
スキーム1B：式A、プロトコールB
2007526333.tif 000082
10aおよび9aのタイプの差次的に保護されたジアミン中間体への別のアプローチを、スキーム1Bに示す。当業者に周知の標準方法を使用して、対応する二価酸（di-acid）から容易に製造されるジブロモジエステル7aを、最初に、トルエン中で加熱することによりベンジルアミンと反応せる。次いでこれらの生成物をキシレン中で加熱することによりベンジルアミンと反応させて、環状モノアミド8aを生成させる（Tetrahedron. Lett. 43, 2002, p899）。次いで単環式アミド8aを230℃で加熱して二環式イミド9aを形成させる。これらの生成物を水素およびパラジウムを使用して、イミド窒素において選択的に脱ベンジル化し、次いで水素化アルミニウムリチウムにより還元してジアミン10aを得る。
【００８７】
スキーム1C：式D、プロトコールC
2007526333.tif 000083
選択的に架橋されたジアミンを調製するために、1つの適用可能な経路をスキーム1Cに示す。当業者に周知された標準方法を使用して、対応する二価酸から容易に調製されるジブロモジエステル11aを、最初にエタノール中でアンモニアと反応させて、ジアミン12aを得る。次いでジアミンを、塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下に、アルコール、例えばエタノール中で加熱して、二環式ピペラジンジオンを形成させる。これらの生成物を、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを使用して還元して、二環式ジアミン13aを得る。このジアミンをジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させて、モノ保護されたジアミン14aを得る。
【００８８】
スキーム1D：式D、プロトコールD
2007526333.tif 000084
モノ保護され架橋されたピペラジン誘導体19Aおよび20Aを調製するための別の経路をスキーム1Dに示す。シス-4-ヒドロキシ-L-プロリンのエチルステルをp-トルエンスルホニルクロリドと反応させて16aを得る（J. Med. Chem. 33, 1990, p1344）。この生成物を酢酸テトラエチルアンモニウムと反応させて17aを得、次いでこれを、水素化ホウ素リチウムを使用して還元しビスアルコールとし、次いでp-トルエンスルホニルクロリドと反応させて18aを得る。ベンジルアミンと反応させ、次いで酢酸中のHBrによりN-トシルを除去して、モノ−ベンジル保護されたジアミン19aを得る。この生成物を、最初にジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させることにより差次的に保護し、次いで水酸化パラジウムの存在下に水素で処理して20aを得る。
【００８９】
スキーム1E：式B、プロトコールE
2007526333.tif 000085
式Bのあるジアミンの調製を詳述する実験の節における方法に加えて、他の方法は、下付文字o、p、q、またはrが0に等しいこのクラスのジアミンの調製を可能とする。これらの方法の第1、プロトコールEを、スキーム1Eに示す（Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, p2491）。アミノアセタール21aを最初にクロロギ酸エチル反応させ、次いで臭化アリルでアルキル化し、最後にギ酸で処理してアルデヒド22aを得る。N-ベンジルグリシンの存在下に、トルエン中でこれらのアルデヒドを加熱して、二環式化合物23aを得る。塩酸を使用して、エトキシカルボニル基を加水分解して、モノ-ベンジル保護されたジアミン24aを得る。この生成物を、最初にジ-tert-ブチルジカーボネートで処理することにより差次的に保護し、続いて水素およびパラジウム触媒を使用してN-脱ベンジル化により25aを得る。
【００９０】
スキーム1F：式B、プロトコールF
2007526333.tif 000086
式Bのジアミンを調製するための第2の追加の方法をスキーム1Fに示す（Tetrahedron Lett. 32, 1991, p1565）。容易に調製されたアミノエステル26a、これをアクリル酸エチルで処理して第三級アミン27aを形成する。カリウムtert-ブトキシドにより処理して、環式化合物28aを生成させる。これらの化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アミノジオール29aを得る。これらを塩化スルホニルメタンで処理し、続いてアジ化ナトリウムで処理して、化合物30aを得る。アジド基を、触媒として酸化白金を伴う水素などの条件を使用して還元し、かつ、得られる第一級アミンを無水トリフルオロ酢酸で処理する。これらの物質を、非極性溶媒を使用して、温和な塩基性条件下にさらに加熱して二環式中間体を形成する。水酸化ナトリウムおよびアルコール性溶媒による最後の処理でモノベンジル保護されたジアミン31aを得る。これらの生成物を、最初にジ-tert-ブチルジカーボネートで処理することにより差次的に保護することができ、次いで水素およびパラジウム触媒を使用してN-脱ベンジル化して、化合物32aを得る。
【００９１】
スキーム1G：式C、プロトコールG
2007526333.tif 000087
式Cのあるジアミンを調製する1つの方法をスキーム1Gに示す。容易に調製されたトリエステル33a（J. Org. Chem. 46, 1981, p2757）を、ラネーニッケルにより触媒された水素による還元によってピロリジノン34aに転換する。34aをアルコール性溶媒中でアンモニアで処理し、かつ、生成物を濃縮し、加熱してスピロ環式トリオン35aを得る。この生成物を水素化アルミニウムリチウムを使用してジアミンに還元し、次いでジ-tert-ブチルジカーボネートで処理して、モノ保護されたジアミン36aを得る。
【００９２】
スキーム1H：式C、プロトコールH
2007526333.tif 000088
式Cのジアミンを含有する追加の化合物を調製する方法をスキーム1Hに示す。Boc-ピペリジノンをWittig反応を経由して同族体化し、次いで塩基性条件下にニトロメタンで処理して38aを得る（J. Med. Chem. 38, 1995, p3772）。ラネーニッケルにより触媒された水素による還元により、スピロ環式系を形成させる。これを水素化ナトリウムおよび臭化ベンジルで処理して、39aを得る。トリフルオロ酢酸でBoc基を除去し、次いでボランジメチルスルフィドで還元して、モノベンジル保護されたジアミン40aを得る。この生成物をジ-tert-ブチルジカーボネートによる処理により差次的に保護することができ、次いで水素および水酸化パラジウムを使用してベンジル基を水素化分解して、41aを得る。
【００９３】
スキーム1I：式C、プロトコールI
2007526333.tif 000089
下付文字s、t、uまたはvの1つが0である、式Cの化合物を製造するのに有用な1つの方法を、スキーム1Iに示す。容易に製造された誘導体42aをリチウムジイソプロピルアミドおよび臭化アリルで処理し、次いでアリル部分を四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムで酸化開裂させて、アルデヒド43aを得る（J. Org. Chem. 58, 1993, p860）。ベンジルアミンで還元アルキル化し、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解し、かつ、ジシクロヘキシルカルボジイミドにより促進された環化によりスピロ環式化合物44aを得る。水素およびパラジウムにより選択的にCbzを除去し、次いで還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムにより還元して、モノベンジル保護されたジアミン45aを得る。これらの生成物をジ-tert-ブチルジカーボネートによる処理によって差次的に保護することができ、次いで水素および水酸化パラジウムを使用してベンジル基を水素化分解して、アミン46aを得る。
【００９４】
スキーム1J：2つのR1基が追加の環を形成している式Cのためのプロトコール
2007526333.tif 000090
特に関心の対象となるのは、2つのR1基が一緒になって環式アルキルまたはヘテロアルキル環を形成しているジアミン部分Wのクラスである。このような官能化された二環式ジアミンを調製するために使用される方法の1つの例を、上記スキーム1Jに示す（P. Knowles, et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1983, 1475）。1,3,5-トリベンジルヘキサヒドロトリアジンをテトラエチルエタン-1,1,2,2-テトラカルボキシレートと共に100℃で加熱してジアミド43bを得る。この生成物を最初に100℃にてアンモニアで処理してテトラアミドを形成し、次いで300℃で加熱することによりアンモニアを除去し、かつ、イミド44bを形成する。44bを水素化アルミニウムリチウムで還元して、ビスベンジル保護されたトリアミン45bを得る。
【００９５】
スキーム1K：式Bの不飽和ジアミンのためのプロトコール
2007526333.tif 000091
関心対象の追加のクラスのジアミンは、式Bの不飽和変異体である。これらのジアミンを調製するために使用される方法の1つの例をスキーム1Kに示す（P. W. le Quesne, et. al., J. Org. Chem., 1975, V40, 142）。テトラキス（ブロモメチル）エチレンをアルコール溶媒中で加熱しながらアンモニアで処理して、3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-1(5)-エンを形成させる。1当量のジ-tert-ブチルジカーボネートを使用してモノboc保護して、46bを得る。略述した標準化学を使用して化合物46bを式I中に組み込むことができる。
【００９６】
式A、B、CおよびDの化合物を調製するための多くの他の方法が当技術分野で周知である。示された方法は、例としてのみ考えられるべきであり、信頼性のある手段を介してアクセスされうる関連する構造の幅に関して包括的であると理解されるべきではない。さらに、本発明で主張された化合物に不斉が存在する場合には、それらは当業者によく知られた方法を使用して、その単一および別々のエナンチオマーまたはジアステレオマーに容易に分離することができることおよびこれらの単一異性体および別々の異性体は本発明の範囲内にあることを当業者は認識すると思われる。さらに、当業者は、出発物質として有用である或る物質のキラル合成のための方法が知られていることを認識すると思われる。このようなアプローチは、キラルプールの使用、キラル助剤の使用、キラル触媒および試薬およびキラル分割を使用するキラル合成を含む。キラル合成のためのすべての標準方法は本出願の一部とみなされる。
【００９７】
ピラゾール合成
適当に置換されるピラゾール（または他のHAr成分）の調製を用いて出発して、多くの化合物を調製する。スキーム2A〜2Kは、置換されるピラゾールの種々の調製方法を説明する（同時係属中の米国特許出願第10/460,752号および同第10/732,897号ならびにPCT/US03/18660も参照）。これらのスキームの各々において、非妨害置換基は、-R、-Rw、-Rx、-RyおよびRzとして提供される。
スキーム2A
スズキカップリングを経由するアリールピラゾール：
2007526333.tif 000092
スキーム2B
スティルカップリングを経由するアリールピラゾール：
2007526333.tif 000093
スキーム2C
ネギシクロスカップリング反応を経由するアリールピラゾール：
2007526333.tif 000094
スキーム2D
クマダ-タマノ-コリウ（Corriu）クロスカップリング反応を経由するアリールピラゾール：
2007526333.tif 000095
スキーム2E
バックウォルドケミストリ（Buchwald Chemistry）を経由する置換されたピラゾール：
2007526333.tif 000096
スキーム2F
1,3-ジケトンとヒドラジンの縮合によるアリールピラゾール：
2007526333.tif 000097
スキーム2G
1,3-ジケトンとヒドラジンとの縮合によるヘテロアリールピラゾール：
2007526333.tif 000098
スキーム2H
ソノガシラカップリング、次いで環外三重結合に対するディールス−アルダー反応を経由する置換されたピラゾール：
2007526333.tif 000099
スキーム2I
ヘックカップリング、次いで環外二重結合に対するディールス−アルダー反応を経由する置換されたピラゾール：
2007526333.tif 000100
スキーム2J
ウルマンカップリングを経由する置換されたアリールピラゾール：
2007526333.tif 000101
スキーム2K
クルチウス再編成および還元アミノ化を経由する置換されたアミノピラゾール：
2007526333.tif 000102
【００９８】
式Iの最終化合物のアセンブリー
式Iにおける種々の断片をアセンブリーして主張された化学的実体を合成するための多くの経路が当業者には明らかであり、かつ、関連する例は、同時係属中の米国特許出願第10/460,752号および同第10/732,897号ならびにPCT/US03/18660に記載されている。さらに、式A、B、CおよびDの最終分子への適切な種々の合成アプローチは文献に示されている。WO 02/070523は、種々の既知の合成アプローチおよび反応の有用な最近の要約を提供する。
【００９９】
いくつかのバリエーションが、スキーム3Aに従って、モノ-N-ベンジル保護されたジアミン部分5aから生じた。
スキーム3A
2007526333.tif 000103
【０１００】
47aなどの中間体における第二級窒素のアシル化は、ピラゾールの結合の前または後に（上に示された）行うことができ、次いでN-ベンジル開裂して、化合物48aを得る。これらの中間体は、塩化スルホニル、塩化アシルとの反応、アルデヒドまたはケトンによる還元アルキル化を経由してAr-L2断片にカップリングさせることができ、かつ、パラジウムにより触媒された周知の種々の方法を使用してAr部分に直接カップリングさせることができる。
【０１０１】
ジアミン部分が式Bであり、かつ、tert-ブトキシカルボニル(Boc)基でモノ保護されている場合には、アセンブリーシーケンスは、スキーム3Aで上記したアセンブリーシーケンスと同様であることができ、相補的セットの化合物をもたらす。これは、5aにおける2つの第二級窒素原子を連結する面に垂直な対称面がない場合、または5aが単一エナンチオマーまたはジアステレオマーである場合、特に関心の対象となる。
【０１０２】
あるいは、アセンブリーの順序は変わることができ、例を、下記スキーム3Bに示す。
スキーム3B
2007526333.tif 000104
【０１０３】
スキーム1Jからの化合物45bは、種々の標準反応を使用して式Iの化合物に組み込むことができる。標準反応のいくつかをスキーム3Cに示す。
スキーム3C
2007526333.tif 000105
【０１０４】
同様に、スキーム1Kからの化合物46bは、種々の標準反応を使用して式Iの化合物に組み込むことができる。標準反応のいくつかをスキーム3Dに示す。
スキーム3D
2007526333.tif 000106
化合物Sは、種々の標準反応を使用して式Iの化合物に組み込むことができる。標準反応のいくつかをスキーム3Dに示す。
【０１０５】
文献における種々の適用可能な方法と共に、上記したこれらの化学的性質は、上記した式CおよびDならびにAおよびBの本発明の分子の合成を可能とする。
【０１０６】
IV.  薬学的組成物
ヒトおよび動物におけるCCR1、CCR2およびCCR3活性を調節するための組成物は、上記した化合物のほかに、典型的には薬学的担体または希釈剤を含有する。
【０１０７】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接に生じる任意の生成物を含むことを意図する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤は配合物の他の成分と適合性でなければならず、かつ、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１０８】
本発明の化合物を投与するための薬学的組成物は、便利には単位剤形として提供されることができ、かつ、薬剤学および薬物送達の分野で周知された方法のいずれかにより製造することができる。すべての方法は、有効成分を1種または複数の補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、薬学的組成物は、有効成分を液体担体または微細に分割された固体担体またはその両方と均一にまたは緊密に混合すること、および次いで必要ならば生成物を所望の処方に成形することにより製造される。薬学的組成物において、活性な目的化合物は疾患の経過または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【０１０９】
有効成分を含有する薬学的組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、口中錠剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒、乳剤および米国特許出願第20020012680号に記載の自己乳化剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶液剤、口腔貼付剤、経口ゲル剤、チューインガム、咀嚼錠、発泡散剤および発泡錠として、経口用途に適当な形態にあることができる。経口用途を意図した組成物は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で知られた任意の方法に従って製造することができ、かつ、このような組成物は、薬学的に洗練された味のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、酸化防止剤および保存剤からなる群より選択される1種または複数の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適当な無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合されている有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸；結合剤、例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴムおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよくまたは腸溶コーティングされていてもよく、またはそうでなければ、胃腸管において崩壊および吸収を遅延させるための既知の技術によりコーティングし、それにより長期間の持続作用を与えることができる。例えば時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを使用することができる。それらは、米国特許第4,256,108号；同第4,166,452号；および同第4,265,874号に記載の技術によりコーティングして放出を制御するための浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【０１１０】
有効成分を不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合させた硬ゼラチンカプセル剤として、または、有効成分を、水または油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合させている軟ゼラチンカプセル剤として経口用途のための製剤を提供することもできる。さらに、乳剤は、水に非混和性成分、例えば油で調製し、かつ、界面活性剤、例えばモノ−ジグリセリド、PEGエステル等で安定化させることができる。
【０１１１】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合されている活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散化剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエオキシチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁剤は、1種または複数の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1種または複数の着色剤、1種または複数の風味剤、および1種または複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することもできる。
【０１１２】
油性懸濁剤は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油中に、あるいは、鉱油、例えば液体パラフィン中に有効成分を懸濁させることにより配合することができる。油性懸濁剤は、粘稠化剤、例えばみつろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味剤、例えば上記した甘味剤および風味剤を加えて、味のよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【０１１３】
水の添加により水性懸濁剤の製造に適当な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および1種または複数の保存剤と混合されている有効成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記したこれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤も存在させてもよい。
【０１１４】
本発明の薬学的組成物は、水中油乳剤の形態にあることもできる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸と無水ヘキシトールから得られたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートおよび該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。乳剤は甘味剤および風味剤を含有してもよい。
【０１１５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを使用して配合することができる。このような配合物は、粘滑剤、保存剤、および風味剤および着色剤を含有してもよい。経口溶液剤は、例えばシクロデキストリン、PEGおよび界面活性剤と組み合わせて製造することができる。
【０１１６】
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤の形態でよい。この懸濁剤は、上記したこれらの適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して既知の技術に従って処方してもよい。無菌の注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤または懸濁剤、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であることもできる。中でも、採用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁化媒体として慣例的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用してよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の製造における使用が見出される。
【０１１７】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、従って直腸で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより製造することができる。このような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールを含む。さらに、化合物は、溶液または軟膏による目への送達により投与することができる。なおさらに、本発明の化合物の経皮送達は、イオントフォレーゼパッチ等によって達成することができる。局所的使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤等を使用する。本明細書で使用される局所適用とは、洗口剤および含嗽剤の使用を含むことも意味する。
【０１１８】
V.  CCR1、CCR2および／またはCCR3により調節される疾患を処置する方法
さらに他の局面では、本発明は、CCR1、CCR2および／またはCCR3で媒介される状態または疾患を有する被験者に、治療的有効量の上記式Iの化合物を投与することによりCCR1、CCR2および／またはCCR3で媒介される状態または疾患を処置する方法を提供する。「被験者」は、本明細書では、動物、例えば哺乳動物を含むことが定義され、哺乳動物は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むが、それに限定されるわけではない。
【０１１９】
CCR1は、免疫細胞機能の特定の面を妨害するかまたは促進するための標的を与え、またはさらに一般的には、哺乳動物、例えばヒトの広い範囲の細胞型におけるCCR1発現と関連する機能を妨害するための標的を与える。CCR1を阻害する化合物は、治療の目的で、単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、NK細胞、マスト細胞、樹状細胞、および或る種の免疫由来の細胞（例えば破骨細胞）機能を調節するために特に有用である。従って、本発明は、多様な炎症性および免疫調節性障害および疾患（Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)参照）の予防および／または治療において有用な化合物を指向する。
【０１２０】
例えばCCR1の1つまたは複数の機能を阻害する本発明の化合物を投与して免疫疾患と関連する炎症または細胞浸潤を阻害できる（減少させるかまたは阻止する）。結果として、1種または複数の炎症性過程、例えば白血球遊出または浸潤、走化性、エキソサイトーシス（例えば酵素、ヒスタミンの）または炎症性メディエイター放出を阻害することができる。例えば炎症性部位への（例えば関節炎において障害された関節、または多発性硬化症（MS）における中枢神経系（CNS）への）単球浸潤は、本方法に従って抑制することができる。
【０１２１】
同様に、CCR1の1種または複数の機能を促進する本発明の化合物を投与して、炎症性応答、例えば白血球遊出、走化性、エキソサイトーシス（例えば酵素、ヒスタミンの）または炎症性メディエイター放出を刺激して（誘導するかまたは高める）、炎症性過程の有利な刺激をもたらす。例えば単球は、細菌感染と戦うために動員されうる。
【０１２２】
炎症、免疫障害および感染と関連する疾患または状態は、本発明の方法を使用して処置することができる。好ましい態様では、疾患または状態は、免疫細胞、例えば単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、NK細胞、マスト細胞、樹状細胞またはある種の免疫由来の細胞（例えば破骨細胞）の作用が、炎症性応答または自己免疫応答を調節するために阻害または促進されるべき疾患または状態である。
【０１２３】
1つのグループの態様では、ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む疾患または状態は、CCR1、CCR2および／またはCCR3機能のモジュレータで処置することができる。これらの疾患または状態は、（1）アレルギー疾患、例えば全身系アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺創アレルギー、および食物アレルギー、（2）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、（3）膣炎、（4）乾癬および炎症性皮膚症、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹およびかゆみ、（5）脈管炎、（6）脊椎関節症、（7）硬皮症、（8）喘息および呼吸器アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患等、（9）自己免疫疾患、例えば繊維筋痛症、硬皮症、剛直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、スティル病、多関節若年性関節リウマチ、少関節若年性関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、タクヤス関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節症、多関節関節炎、多発性硬化症、全身系エリテマトーデス、I型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病（発症早期）、視神経炎、糸球体腎炎等、（10）同種移植片拒絶ならびに急性および慢性移植片対宿主病を含む移植片拒絶、（11）繊維症（例えば肺繊維症（即ち、特発性肺繊維症、間質性肺繊維症）、最終段階腎臓疾患と関連する繊維症、放射により引き起こされる繊維症、尿細管間質繊維症、上皮下繊維症、硬皮症（進行性全身系硬化症）、肝繊維症（アルコール性肝炎またはウイルス性肝炎により引き起こされた繊維症を含む）、原発生および二次硬変）、（12）急性および慢性肺炎症（慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、成人呼吸困難症候群、小児期の呼吸困難症候群、免疫複合肺胞炎）および（13）望ましくない炎症性応答または免疫障害が抑制されるべき他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、組織移植から生じるかまたは再発狭窄症（血管形成術および／またはステント挿入後の再発狭窄症を含むが、それに限定されるわけではない）期間中に生じる血管炎症、他の急性および慢性炎症性状態、例えば筋炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、静脈洞炎、関節鏡検査法により引き起こされる滑液炎症、尿毒症、外傷、虚血、再灌流損傷、鼻ポリオシス、子癇前症、口の扁平苔癬、ギランーバレ症候群、肉芽腫疾患、レプチン産生と関連する状態、ベーチェット症候群および痛風、傷治癒における適用、（14）免疫媒介食物アレルギー、例えばセリアック病を含む。
【０１２４】
他のグループの態様では、疾患または状態を、CCR1機能のモジュレータで処置することができる。CCR1機能のモジュレータで処置されるべき疾患の例は、癌（原発性および転移性の両方）、心臓血管疾患、血管形成および血管新生が関与する疾患（腫瘍性疾患、網膜症および黄班変性）、感染性疾患（ウイルス感染症、例えばHIV感染および細菌感染）および免疫抑制疾患、例えば器官移植状態および皮膚移植状態を含む。「器官移植状態」という用語は、骨髄移植状態および充実性器官（例えば腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓またはそれらの組み合わせ）移植状態を含むことを意味する。
【０１２５】
本発明の薬学的組成物は、炎症性部位におけるメタロプロテイナーゼおよびサイトカインの産生を直接または間接に阻害し（細胞浸潤を減少させる結果として）、従ってこれらのサイトカインに関連する疾患または状態に対して恩典を与えることができる。
【０１２６】
従って、本発明の化合物は、多様な炎症性および免疫調節性障害および疾患の予防および治療において有用である。
【０１２７】
処置されるべき疾患および被験者の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射または灌流、皮下注射または移植）、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路により投与することができ、かつ、各投与経路に適切な慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、佐剤およびビヒクルを含有する適当な投与単位処方において、単独でまたは組み合わせて配合することができる。
【０１２８】
ケモカイン受容体調節を必要とする状態の治療または予防において、適切な投与レベルは、一般に約0.001〜100mg/kg患者体重/日であり、これは1回の投与または複数回投与で投与することができる。好ましくは、投与レベルは、約0.01〜約25mg/kg/日；さらに好ましくは、約0.05〜約10mg/kg/日である。適当な投与レベルは、約0.01〜25mg/kg/日、約0.05〜10mg/kg/日、または約0.1〜5mg/kg/日であることができる。この範囲内で、投与量は、0.005〜0.05mg/kg/日、0.05〜0.5mg/kg/日または0.5〜5.0mg/kg/日であることができる。経口投与では、組成物は、処置されるべき患者に投与量の症状的調節のために、好ましくは、有効成分1.0〜1000ミリグラム、特に、1.0ミリグラム、5.0ミリグラム、10.0ミリグラム、15.0ミリグラム、20.0ミリグラム、25.0ミリグラム、50.0ミリグラム、75.0ミリグラム、100.0ミリグラム、150.0ミリグラム、200.0ミリグラム、250.0ミリグラム、300.0ミリグラム、400.0ミリグラム、500.0ミリグラム、600.0ミリグラム、750.0ミリグラム、800.0ミリグラム、900.0ミリグラムおよび1000.0ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、1〜4回／日、好ましくは1回または2回／日の投与計画で投与することができる。
【０１２９】
しかしながら、任意の特定の患者のための特定の投与レベルおよび投与の頻度は変えることができ、かつ、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用の長さ、被験者の年齢、体重、遺伝的特徴、総合的な健康、性および食事、ならびに投与の方式および時間、排出の速度、薬物の組み合わせおよび治療を受ける被験者の特定の状態の重篤さを含む種々のファクターに依存するということは理解されると思われる。
【０１３０】
炎症、免疫疾患、感染および癌と関連する疾患および状態は、本発明の化合物、組成物および方法で治療または予防することができる。
【０１３１】
本発明の化合物および組成物は、関連する有用性を有する他の化合物および組成物と組み合わせて、関心の対象となる状態または疾患、例えば炎症性腸疾患、慢性間接リウマチ、骨関節症、乾癬性関節炎、多関節関節炎、多発性硬化症、アレルギー疾患、乾癬、アトピ性皮膚炎および喘息および上記したこれらの病理学を含む炎症性または自己免疫障害、状態および疾患を、予防および治療することができる。
【０１３２】
例えば炎症または自己免疫の治療または予防において、または、例えば関節炎関連の骨損失に対する治療または予防において、本発明の化合物および組成物を抗炎症剤または鎮痛剤、例えばアヘンアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば5-リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ-2-阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン-1阻害剤、NMDAアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤もしくは酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤と共に、例えば化合物、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック、テンニダップ等と共に使用することができる。同様に、本発明の化合物および組成物は、上記した鎮痛剤；相乗因子、例えばカフェイン、H2アンタゴニスト（例えばランチジン）、シメチコーン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム；充血除去剤、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシエフェドリン；鎮咳剤、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；および鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤と共に投与することができる。
【０１３３】
同様に、本発明の化合物および組成物は、本発明化合物および組成物が有用な疾患または状態の治療、予防、抑制または改善において使用される他の薬物と組み合わせて使用してもよい。このような他の薬物は、そのために慣例的に使用される経路によりおよび量において、本発明の化合物または組成物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物または組成物が1種または複数の薬物と同時に使用される場合は、本発明の化合物または組成物に加えてこのような他の薬物を含有する薬学的組成物が好ましい。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物または組成物に加えて1種または複数の他の有効成分または治療剤も含有する薬学的組成物を含む。別々に投与されるかまたは同じ薬学的組成物において投与される、本発明の化合物または組成物と組み合わせることができる他の治療剤の例は、以下を含むが、それらに限定されるわけではない：（a）VLA-4アンタゴニスト、（b）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメルテロール、サルメテロール、サルブタモル、ホルメテロール；（c）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、（シクロスポリンA、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリムス（FK-506、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））および他のFK-506型免疫抑制剤およびミコフェノレート、例えばミコフェノール酸モフェチル（CellCept（登録商標））；（d）抗ヒスタミン剤（H1-ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（e）非ステロイド抗喘息剤（例えばテルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカストおよびSKB-106,203）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、BAY-1005）；（f）非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）、例えばプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例えばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えばジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチレート（例えばアセチルサリチル酸およびスルファサラジン）およびピラゾロン（例えばアパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）；（g）シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤、例えばセレコキシブ（Celebrex（登録商標））およびロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））；（h）ホスホジエステラーゼ型IV（PDF IV）の阻害剤；（i）金化合物、例えばオーラノフィンおよびオーロチオグルコース、（j）エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、（k）抗体治療、例えばオルトクローン（OKT3）、ダクリズマブ（Zenapax（登録商標））、バシリキシマブ（Simulect（登録商標））およびインフリキシマブ（Remicade（登録商標））、（l）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特に、CCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR4、CCR7、CX3CR1およびCXCR6；（m）滑沢剤または皮膚軟化薬、例えばワセリン、およびラノリン、（n）角質溶解剤（例えばタザロテン）、（o）ビタミンD3誘導体、例えばカルシポトリエンまたはカルシポトリオール（Dovonex（登録商標））、（p）PUVA、（q）アントラリン（Drithrocreme（登録商標））、（r）エトレチネート（Tegison（登録商標））およびイソトレチノインおよび（s）多発性硬化症治療剤、例えばインターフェロンβ-1β（Betaseron（登録商標））、インターフェロン（β-1α（Avonex（登録商標））、アザチオプリン（Imurek（登録商標）、Imuran（登録商標））、酢酸グラチラマー（Capoxone（登録商標））、グルココルチコイド（例えばプレドニゾロン）およびシクロホスファミド、（t）DMARDS、例えばメトトレキサート、（u）他の化合物、例えば5-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキン；D-ペニシラミン；代謝拮抗物質、例えばアザチオプリン、6-メルカプトプリンおよびメトトレキサート；DNA合成阻害剤、例えばヒドロキシ尿素および微小管破壊剤、例えばコルヒチン。本発明の化合物対第2有効成分の重量比は変えてもよく、かつ、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が使用される。従って、例えば本発明の化合物をNSAIDと組み合わせる場合に、本発明の化合物対NSAIDの重量比は一般に、約1000：1〜約1：1000、好ましくは、約200：1〜約1：200の範囲にあると考えられる。本発明の化合物と他の有効成分との組み合わせも、一般に前記した範囲内にあるが、それぞれの場合に、有効用量の各有効成分が使用されるべきである。
【０１３４】
VI.  実施例
下記の実施例は本発明を説明するために提供されるが、本発明を限定するためではない。
【０１３５】
下記に使用した試薬および溶媒は、市販の供給元、例えばAldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wisconsin, USA）から得ることができる。1H-NMRは、Varian Mercury 400MHz NMR分光光度計で記録した。TMS対して有意なピークが得られ、かつ、多重度（s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線）およびプロトンの数の順に要約する。質量分析法の結果は、電荷に対する質量の比として報告され、次いで各イオンの相対的アバンダンス（括弧内）として報告される。表において、1つのm/e値は最も普通の放射性同位元素を含有するM+H（または、特記されているとおり、M-H）について報告される。同位体パターンはすべての場合に予測された式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ESI）質量分析法は、サンプル送達のためにHP1100HPLCを使用してHewlett-Packard MSDエレクトロスプレー質量分光計で実施した。通常は、アナライトを0.1mg/mLでメタノール中に溶解し、かつ、1マイクロリットルを質量分析計に送達溶媒と共に注入し、100〜1500ダルトンを走査した。送達溶媒として1%のギ酸を含むアセトニトリル／水を使用して、すべての化合物をポジティブESIモードで分析することができた。下記に与えられた化合物は、送達システムとしてアセトニトリル／水中の2mM NH4OAcを使用して、ネガティブESIモードで分析することもできた。
【０１３６】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に既知の種々の反応を使用して下記のとおり合成することができる。あるピラゾール前駆体は市販の供給元から得ることができる。これらの市販供給元は、Aldrich Chemical Co.、Acros Organics、Ryan Scientific Incorporated、Oakwood products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI America、Alfa Aesar、Davos ChemicalsおよびGFS Chemicalsを含む。これらの市販の化合物のいくらかの例を、図3A〜3Bに示す。
【０１３７】
当業者は、代わりの方法を使用して本発明の目的の化合物を合成することができること、および本明細書の本文の範囲内に記載のアプローチは、包括的ではなくて関心の対象となる化合物への広く適用可能なかつ実際的な経路を提供することも認識すると思われる。
【０１３８】
本特許で主張される或る分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在することができ、かつ、これらの化合物のすべてのこのような変異体は主張される。
【０１３９】
位置異性は、有機化学では共通の性質であり、かつ、本明細書で与えられたある構造型に関しては特によく知られている。当業者は、本明細書に記載の化合物に関して、芳香族複素環系とのカップリング反応は検出可能な位置異性体の1つまたは混合物をもたらすことができることを認識すると思われる。
【０１４０】
本文で重要な化合物を合成するために使用される実験方法の詳細な説明は、それらを同定する物理的データおよびそれらと関連する構造を表わすことにより結果として説明される分子を導く。
【０１４１】
本発明のある種の化合物では、2つの位置異性体が時には存在することがありうる。例えばピラゾール部分がピラゾール環の窒素原子のいずれかを介して分子の残部に結合している式IIIの化合物などの化合物を調製することができる。これらの場合に、両位置異性体型は、生物学的性質を証明しており、かつ、明確にされていようがいまいが、すべての添付の特許請求の範囲内にあることを意味する。
【０１４２】
当業者は、有機化学において標準処理方法の期間中、酸および塩基がしばしば使用されることも認識すると思われる。親化合物の塩が、本特許内に記載の実験手順の期間中、必要な内因性の酸度および塩基度を有している場合には、時には親化合物の塩が産生される。
【０１４３】
実施例1
本実施例は、式IBの化合物の例として、1-[5-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)エタノンの調製を説明する。
【０１４４】
1）  2,5-ジベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオン（1）の調製
2007526333.tif 000107
トルエン（100mL）中のパラホルムアルデヒド（3.37g）、N-ベンジルマレイミド（2.80g）およびN-ベンジルグリシン塩酸塩（3.02g）の混合物を、水を共沸除去しながら16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（20% EtOAc／ヘキサン）により精製して、標記化合物1を低融点白色固体（3.60g、75%）として得た。LCMS: Rf: 2.616分、M+H+：321。
【０１４５】
2）  2-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオン（2）の調製
2007526333.tif 000108
クロロギ酸1-クロロエチル（3.24mL）をジクロロメタン（75mL）中の化合物1（5.22g）の溶液に0℃で滴下した。次いで、溶液を3時間加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。次いで、残留物をメタノール（75mL）に溶解し、更に3時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、エーテル（200mL）を加えた。濾過して、標記化合物2を白色固体（3.38g、90%）として得た。LCMS: Rf: 0.380分、M+H+：231。
【０１４６】
3）  2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール（3）の調製
2007526333.tif 000109
水素化アルミニウムリチウムの溶液（15.0mL、エーテル中の1.0M溶液）を、THF（50mL）およびジクロロメタン（40mL）中の化合物2（1.15g）の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を0℃で更に1.5時間攪拌し、水（0.5mL）を加え、次いでNaOH水溶液（0.5mL、20%）を加え、次いで水（1.5mL）を加えた。得られた固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3を淡黄色油状物（0.93g、92%）として得た。LCMS: Rf: 0.368分、M+H+：203。
【０１４７】
4）  5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（4）の調製
2007526333.tif 000110
無水Boc（0.28mL）をジクロロメタン（4mL）中の化合物3の溶液に室温で一度に加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物4を淡黄色油状物（130mg、43%）として得た。LCMS: Rf: 0.613分、M+H+：303。
【０１４８】
5）  ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（5）の調製
2007526333.tif 000111
エタノール（10ml）中の化合物4（130mg）、Pd/C（100mg、10%）およびギ酸アンモニウム（160mg）の混合物を2時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物5を淡黄色油状物（76mg、84%）として得た。LCMS: Rf: 0.371分、M+H+：213。
【０１４９】
6）  5-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)アセチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]-ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（6）の調製
2007526333.tif 000112
DMF（2mL）中の（4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル）酢酸（97mg）、トリエチルアミン（0.2mL）および化合物5（76mg）の溶液を0℃で攪拌し、1-プロパンホスホン酸環状無水物（0.55mL、EtOAc中の50%）を滴下した。反応混合物を0℃で更に30分間攪拌し、分取HPLCにより直接精製して、標記化合物6を淡黄色油状物（146mg、93%）として得た。LCMS: Rf: 4.495分、M+H+：459。
【０１５０】
7）  2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]-ピロール-2-イル)エタノン（7）の調製
2007526333.tif 000113
化合物6（146mg）およびトリフルオロ酢酸（2mL）の混合物を室温で30分間攪拌し、真空下で濃縮して、標記化合物7を淡黄色油状物（111mg、99%）として得た。LCMS: Rf: 0.612分、M+H+：303。
【０１５１】
8）  1-[5-(4-クロロ-3-メトキシ-ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)エタノン（8）
2007526333.tif 000114
THF（1mL）中の4-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド（34mg）および化合物7（35mg）の溶液を室温で1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（85mg）を一度に加えた。混合物を室温で更に1時間攪拌し、EtOAc（1mL）を加え、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（1mL）を加えた。水相をEtOAc（3×1mL）により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物8を白色固体（36mg、95%）として得た。LCMS: Rf: 3.460分、M+H+：491。
【０１５２】
実施例2
本実施例は、式IBの化合物の他の例として、2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[5-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタノンの調製を説明する。
2007526333.tif 000115
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-1-[5-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタノン（9）
【０１５３】
THF（1mL）中の2,4-ジクロロベンズアルデヒド（18mg）および化合物7（17mg）の溶液を室温で1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（42mg）を一度に加えた。混合物を室温で更に1時間攪拌し、EtOAc（1mL）を加え、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（1mL）を加えた。水相をEtOAc（3×1mL）により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物9を白色固体（15mg、80%）として得た。LCMS: Rf: 3.605分、M+H+：495。
【０１５４】
実施例3
本実施例は、式IBの化合物の他の例として、2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-1-[5-(2,4-ジメチルベンジル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタノンの調製を説明する。
2007526333.tif 000116
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-1-[5-(2,4-ジメチルベンジル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタノン（10）
【０１５５】
THF（1mL）中の2,4-ジメチルベンズアルデヒド（14μL）および化合物7（17mg）の溶液を室温で1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（42mg）を一度に加えた。混合物を室温で更に1時間攪拌し、EtOAc（1mL）を加え、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（1mL）を加えた。水相をEtOAc（3×1mL）により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物9を白色固体（16mg、86%）として得た。LCMS: Rf: 3.552分、M+H+：455。
【０１５６】
実施例4
本実施例は、1-{5-[1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)エチル]ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)エタノンの合成を説明する。
2007526333.tif 000117
【０１５７】
THF（5mL）中の4-クロロ-3-メトキシベンゾケトン（220mg）、ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（212mg）の溶液を室温で1時間攪拌し、続いてNaBH(OAc)3（818mg）を加えた。反応を更に2時間攪拌し、かつ、NaHCO3水溶液（5mL）を加え、続いてEtOAc（5mL）を加えた。有機層を分離し、かつ、水相をEtOAc（3×5mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質を更に精製しないで続行した。
2007526333.tif 000118
【０１５８】
CH2Cl2（10mL）中の上記反応からの粗物質の溶液に、トリフルオロ酢酸（5mL）をゆっくりと加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、真空下で蒸発させた。得られた粗製物をメタノール（0.2mL）に溶解し、ヘキサンとエーテルの溶液（1：1、5mL）をゆっくりと加えた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して標記化合物をTFA塩として得た。
2007526333.tif 000119
【０１５９】
アセトニトリル（1mL）中の上記TFA塩（116mg）、（4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル）酢酸（48.2mg）、トリエチルアミン（0.12mL）の溶液を室温で攪拌し、T3Pの溶液（EtOAc中50%、0.30mL）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を60℃まで1時間加熱し、かつ、室温に冷却し、分取HPLCで精製して標記化合物を得た。LCMS（ES）M+H 505.4。保持時間：4.25分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、95% Bでの1.1分の洗浄を含む20%〜95% Bの4.5分勾配（A=0.1% ギ酸／5% アセトニトリル／94.9% 水、B=0.1% ギ酸／99.9% アセトニトリル）の使用による。
【０１６０】
実施例5
本実施例は、1-[5-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)エタノンの合成を説明する。
2007526333.tif 000120
【０１６１】
トルエン（5mL）中の4-ブロモ-2-クロロアニソール（240mg）、ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（212mg）、ナトリウムtert-ブトキシド（135mg）、BINAP（2mg）、Pd2(dba)3（2mg）の溶液を90℃に12時間加熱し、室温に冷却し、真空下で蒸発させた。粗製物をEtOAc（10mL）に溶解し、HCl水溶液（1M、1mL）、飽和NaCl水溶液（1mL）および飽和NaHCO3水溶液（1mL）により洗浄した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製物をそのまま使用した。
2007526333.tif 000121
【０１６２】
CH2Cl2（10mL）中の上記反応の粗製物の溶液に、トリフルオロ酢酸（5mL）をゆっくりと加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、真空下で蒸発させた。得られる粗製物をメタノール（0.2mL）に溶解し、ヘキサンとエーテルの溶液（1：1、5mL）をゆっくりと加えた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して標記化合物をTFA塩として得た。
2007526333.tif 000122
【０１６３】
アセトニトリル（1mL）中の上記TFA塩（106mg）、（4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル）酢酸（48mg）、トリエチルアミン（0.12mL）の溶液を室温で攪拌し、かつ、T3Pの溶液（EtOAc中50%、0.30mL）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を60℃まで1時間加熱し、室温に冷却し、分取HPLCで精製して標記化合物を得た。LCMS (ES) M+H 477.7。保持時間：4.89分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、95% Bでの1.1分の洗浄を含む20%〜95% Bの4.5分勾配（A=0.1% ギ酸／5% アセトニトリル／94.9% 水、B=0.1% ギ酸／99.9% アセトニトリル）の使用による。
【０１６４】
実施例6
本実施例は、2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-8-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オンの合成を説明する。
2007526333.tif 000123
【０１６５】
1：1のTHFおよび水10mL中の2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩（763mg、4mmol、1当量）の溶液に、(Boc)2O（960mg、1.1当量）を加えた。溶液のpHをK2CO3の添加により約10に調整した。完了すると、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１６６】
ジオキサン1mL中の1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（127mg、0.5mmol、1当量）、4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシ-ベンゼン（221mg、2当量）、N,N-ジメチルエチレンジアミン（14mg、0.3当量）、CuI（29mg、0.3当量）およびCs2CO3（325mg、2当量）の混合物を110℃で一夜加熱し、次いで室温に冷却し、メタノールとEtOAcの1：1混合物中に取り込み、セライトの薄いパッドで濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムにより精製して2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-1-オキソ-2,8-ジアザ−スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１６７】
2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（39.5mg、0.1mmol、1当量）をジオキサン中の4N HCl 4mLで室温にて1時間処理した。揮発分を除去し、かつ、残留物に、DMF 1mL、(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸（24.3mg、1当量）、HATU（42mg、1.1当量）、TEA（50μL、3当量）を加えた。室温で一夜攪拌した後、混合物をEtOAc中に取り込み、飽和NaHCO3ナトリウムで洗浄した。逆相HPLC（溶離剤として0.1% TFAを含むアセトニトリル-H2O）により精製して、2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-8-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オンを得た。LCMSは(M+H)+：519を実測した。保持時間：4.75分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、95% Bでの1.1分の洗浄を含む20%〜95% Bの4.5分勾配（A=0.1% ギ酸／5% アセトニトリル／94.9% 水、B=0.1% ギ酸／99.9% アセトニトリル）の使用による。
【０１６８】
実施例7
本実施例は、1-[2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]dec-8-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成を説明する。
2007526333.tif 000124
【０１６９】
2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（90mg、1当量）をジオキサン中の4N HCl 4mLで室温にて1時間処理した。揮発分を除去し、残留物にTHF 3mLおよびジクロロメタン3mLを加えた。0℃に冷却した後、溶液をTHF中の1M LiAlH4、2mLで一夜処理した（室温に加温させた）。水10滴、1N NaOH 10滴、次いで水10滴を加えた。有機層を集め、真空下で乾燥した。残留物をDMF 1mL中に取り込み、溶液に(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸（55mg、1当量）、HATU（95mg、1.1当量）、TEA（150μL、3当量）を加えた。室温で一夜攪拌した後、混合物をEtOAc中に取り込み、飽和NaHCO3ナトリウムで洗浄した。逆相HPLC（溶離剤として0.1% TFAを含むアセトニトリル-H2O）により精製して、1-[2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]dec-8-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンを得た。LCMSは(M+H)+：505を実測した。保持時間：5.28分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、95% Bでの1.1分の洗浄を含む20%〜95% Bの4.5分勾配（A=0.1% ギ酸／5% アセトニトリル／94.9% 水、B=0.1% ギ酸／99.9% アセトニトリル）の使用による。
【０１７０】
実施例8
本実施例は、1-[5-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-エタノンの合成を説明する。
2007526333.tif 000125
【０１７１】
THF（5mL）中の4-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド（170mg）および2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（35mg）の溶液を室温で1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（212mg）を一度に加えた。混合物を室温で更に1時間攪拌し、EtOAc（5mL）を加え、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（1mL）を加えた。水相をEtOAc（3×1mL）により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。反応粗製物をそのまま使用した。
2007526333.tif 000126
【０１７２】
CH2Cl2（3mL）中の上記反応の粗製物の溶液に、トリフルオロ酢酸（3mL）をゆっくりと加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、真空下で蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製して、2-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを得た。
2007526333.tif 000127
【０１７３】
DMF（2mL）中の2-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（96mg）、（4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル）酢酸（96.8mg）、トリエチルアミン（0.252mL）の溶液を室温で攪拌し、かつ、T3Pの溶液（EtOAc中の50%、0.55mL）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、分取HPLCで精製して、1-[5-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-エタノンを白色粉末として得た。LCMS (ES) M+H 477.0、Rf 3.975分（アセトニトリル／H2O 20〜95%法）。
【０１７４】
実施例9
化合物の評価のための物質および方法
A.  細胞
CCR1発現細胞
a.  THP-1細胞
THP-1細胞をATCCから入手し、2mM L−グルタミン、1.5g/L重炭酸ナトリウム、4.5g/Lグルコース、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05% 2-メルカプトエタノールおよび10% FBSを補充したRPMI-1640培地中の懸濁液として培養した。細胞を5% CO2／95%空気、37℃で100%湿度の下に成育させ、かつ、1週間に2回1：5で継体培養し、かつ、1×106個の細胞／mLで回収した。THP-1細胞はCCR1を発現し、CCR1結合アッセイ法および機能アッセイ法において使用することができる。
【０１７５】
b.  単離されたヒト単球
Miltenyiビーズ単離システム（Miltenyi, Auburn, CA）を使用してヒトバフィーコートから単球を単離した。簡単に言えば、Ficoll勾配分離により末梢血単核細胞を単離した後、細胞をPBSで洗浄し、かつ、標準方法を使用して赤血球を溶解させた。残りの細胞を磁性ビーズにカップリングさせた抗CD14抗体（Miltenyi Biotech,Auburn, CA）で標識した。標識された細胞を、AutoMACS（Miltenyi, Auburn, CA）に通し、ポジティブフラクションを集めた。単球はCCR1を発現し、かつ、CCR1結合アッセイ法および機能アッセイ法において使用することができる。
【０１７６】
B.  アッセイ法
CCR1リガンド結合の阻害
CCR1発現細胞を遠心分離し、かつ、アッセイ緩衝剤（20mM HEPES pH7.1、140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2および0.2%ウシ血清アルブミン）中にTHP-1細胞について2.2×105細胞／mLおよび単球について1.1×106の濃度となるように再懸濁した。結合アッセイ法は下記のとおり設定された。最初に、細胞0.09mL（1×105 THP-1細胞／ウェルまたは5×105単球）を、スクリーニング（または化合物IC50の決定のための用量応答の一部）のために各化合物約2〜10μMの終濃度を与える化合物を含有するアッセイプレートに加えた。次いで、約30,000cpm／ウェルを生じる、約50pMの終濃度にアッセイ緩衝剤中に希釈された125I標識されたMIP-1α（Amersham；Piscataway, NJから取得）0.09mLを加え、プレートを密封し、かつ、シェーカープラットホーム上で4℃で約3時間インキュベートした。反応を、真空細胞ハーベスター（Packered Instruments; Meriden, CT）上で0.3%ポリエチレンイミン（PEI）溶液中に予備浸漬されたGF／Bガラスフィルター上に吸引した。シンチレーション流体（50μl；Microscint 20、Packard Instruments）を各ウェルに加え、プレートを密封し、かつ、放射能をTop Countシンチレーションカウンター(Packered Instruments)で測定した。希釈剤のみ（総計数について）または過剰のMIP-1αもしくはMIP-1β（1μg/mL、非特異的結合について）を含有する対照ウェルを使用して、化合物の総阻害の百分率を計算した。GraphPad,Inc.（San Diego, Ca）からのコンピュータープログラムPrismを使用してIC50値を計算した。IC50は、標識されたMIP-1αの受容体への結合を50%減少させるのに必要なこれらの濃度である。
【０１７７】
カルシウム動員
カルシウムの細胞内貯蔵物の放出を検出するために、細胞（THP-1または単球）を細胞培地中のINDO-1AM染料（Molecular Probes; Eugene, OR）3μMと共に室温で45分間インキュベートし、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で洗浄した。INDO-1AMを添加後に、細胞をフラックス緩衝液（ハンクスの平衡塩類溶液（HBSS）および1% FBS）中に再懸濁させた。カルシウム動員は、350nmでの励起ならびに400nmおよび490nmにおける蛍光発光の二重同時記録を伴ってPhoton Technology International分光光度計（Photon Technology International; New Jersey）を使用して測定した。相対的細胞内カルシウムレベルを400nm／490nm発光比として表した。各々フラックス緩衝液2mL中に106個の細胞を含有するキュベット中で絶えず混合しながら37℃で実験を行った。1〜100nMの範囲にわたってケモカインリガンドを使用してもよい。発光比を時間に対してプロットした（典型的には2〜3分）。候補リガンド阻止化合物（10μMまで）を10秒で加え、次いでケモカイン（即ち、MIP-1α；R&D Systems; Mineapolis, MN）を60秒で加え、かつ、対照ケモカイン（即ち、SDF-1α；R&D Systems; Mineapolis, MN）を150秒で加えた。
【０１７８】
走化性アッセイ法
走化性緩衝液（ハンクスの平衡塩類溶液（HBSS）および1% FBS）を使用して96ウェル走化性室（Neuroprobe; Gaithersburg, MD）において、5μm細孔ポリカーボネート、ポリビニルピロリドンコーテッドフィルターを使用して、走化性アッセイ法を行った。CCR1ケモカインリガンド（即ち、MIP-1α、ロイコタクチン；R&D Systems; Mineapolis, MN）を使用して、CCR1媒介移動の化合物媒介阻害を評価する。他のケモカイン（即ち、SDF-1α；R&D Systems; Mineapolis, MN）を特異性対照として使用する。下部室にケモカイン29μl（即ち、0.1nM MIP-1α）および変化する量の化合物を添加し；上部室は20μl中に100,000 THP-1または単球細胞を含有していた。室を37℃で1〜2時間インキュベートし、かつ、下部室の細胞の数を、ウェルあたり5つのハイパワーフィールドにおける直接細胞計数によりまたはCyQuantアッセイ法（Molecular probe）、核酸含有率を測定する蛍光染料および顕微鏡観察により定量した。
【０１７９】
CCR1の阻害剤の同定
A.  アッセイ法
受容体CCR1がリガンドに結合するのを阻止する小有機分子を評価するために、細胞表面にCCR1を発現する細胞（例えばTHP-1細胞または単離されたヒト単球）への放射性リガンド（即ち、MIP-1αまたはロイコタクチン）結合を検出するアッセイ法を使用した。競合的であろうとなかろうと、結合を阻害した化合物では、阻害されていない対照と比較して、より少ない数の放射能計数が観察される。
【０１８０】
THP-1細胞および単球は、CCR1と同じ組のケモカインリガンド（即ち、MIP-1α、MPIF-1、ロイコタクチン等）に結合する他のケモカイン受容体を欠いている。等しい数の細胞をプレートの各ウェルに加えた。次いで、細胞を放射能標識されたMIP-1αとインキュベートした。結合しなかったリガンドを、細胞を洗浄することにより除去し、結合したリガンドを、放射能計数を定量することにより決定した。いかなる有機化合物も伴わずにインキュベートされた細胞は総計数を与え；非特異的結合は、細胞を標識されていないリガンドおよび標識されたリガンドとインキュベートすることにより決定した。阻害率は、下記式により決定された。
2007526333.tif 000128
【０１８１】
用量応答曲線
CCR1に対する候補化合物のアフィニティーを確認しそのリガンド結合を阻害する能力を確認するために、1×10-10〜1×10-4Mの範囲の化合物濃度にわたって阻害活性の力価を決定した。このアッセイ法において、化合物の量を変えたが、細胞数およびリガンド濃度は一定に保った。
【０１８２】
CCR1機能アッセイ法
CCR1は、7回膜貫通型Gタンパク質連結型受容体である。いくらかのこのような受容体の連結により誘導されるシグナル伝達カスケードの特徴は、細胞内貯蔵部からのカルシウムイオンのパルス様放出である。候補CCR1阻害性化合物がCCR1シグナル伝達の面も阻止することができたかどうかを決定するために、カルシウム動員アッセイ法を行った。他のケモカインおよび非ケモカイン受容体を超える高められた特異性で、リガンド結合およびシグナル伝達を阻害することができる候補化合物が所望された。
【０１８３】
CCR1ケモカインリガンド（即ち、MIP-1α、MPIF-1、ロイコタクチン等）に応答するカルシウムイオン放出を、カルシウムインディケーターINDO-1を使用して測定した。THP-1細胞または単球にINDO-1／AMを添加し、かつ、CCR1ケモカインリガンド（即ち、MIP-1α）添加に応答するカルシウム放出をアッセイした。特異性を制御するために、非CCR1リガンド、特に、やはり7回膜貫通受容体を介してシグナルを送るブラジキニンを加えた。化合物なしでは、MIP-1αを添加すると蛍光シグナルのパルスが見られると考えられる。化合物が特異的にCCR1−MIP-1αシグナル伝達を阻害する場合には、MIP-1αを添加しても、シグナルパルスは殆どまたは全然見られないと考えられるが、ブラジキニンを添加するとパルスが観察されると考えられる。しかしながら、化合物がシグナル伝達を非特異的に阻害する場合には、MIP-1αおよびブラジキニンの両方が添加されても、パルスは見られないと考えられる。
【０１８４】
本明細書で提供される化合物が有意に且つ特異的にCCR1からのシグナル伝達を阻害することを証明する、本発明の代表的な化合物について、構造および活性を下記に示す。
【０１８５】
2007526333.tif 000129
活性
+++  IC50 < 100nM 
++   100nm< IC50 < 3μM 
+    3μM < IC50 < 100μM
【０１８６】
ケモカインの主な機能の1つは、ケモカイン受容体発現細胞、例えば白血球の移動を媒介するそれらの能力である。化合物は、CCR1特異的結合のみならず、CCR1媒介移動も阻害することが、走化性アッセイ法の使用により確認された。単球に似ているTHP-1骨髄性白血病細胞、および単離されたばかりの単球を、CCR1ケモカインリガンド（即ち、MIP-1α、CCL15／ロイコタクチン）による化学誘引のための標的として使用した。細胞をマイクロウェル移動室の上部区画に入れ、MIP-1α（または他の強力なCCR1ケモカインリガンド）および増加する濃度の薬物候補を下部室に添加した。阻害剤の不存在下では、細胞はケモカインアゴニストに応答して下部室に移動すると考えられるが；化合物がCCR1機能を阻害した場合には、細胞の大多数は上部室にとどまると考えられる。CCR1に対する候補化合物のアフィニティーを確かめ、かつ、CCR1媒介細胞移動を阻害するその能力を確かめるために、この走化性アッセイ法において1×10-10〜1×10-4Mの範囲の化合物濃度にわたって阻害活性の力価を決定した。このアッセイ法において、化合物の量を変えたが、細胞数およびケモカインアゴニスト濃度は一定に保った。走化性室を37℃で1〜2時間インキュベートした後、下部室の応答した細胞を、CyQuantアッセイ法（Molecular Probes）で標識すること、核酸含有率を測定する蛍光染料法およびSpectraflor Plus（Tecan）で測定することにより定量した。GraphPad, Inc.（San Diego, Ca）からのコンピュータープログラムPrismを使用してIC50値を計算した。IC50は、CCR1アゴニストに応答する細胞の数を50%阻害するのに必要なこれらの化合物の濃度である。
【０１８７】
本明細書に記載の実施例および態様は、説明の目的のみであり、それに照らして種々の修正または変更が当業者に示唆されそれらが本出願の精神および範囲ならびに特許請求の範囲内に含まれることは理解されると思われる。本明細書で引用されたすべての出版物、特許および特許出願は、すべての目的に対して参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１８８】
【図１】式Iの化合物の選択された好ましいAr基を示す。
【図２】式Iの化合物の選択された好ましいHAr基を示す。
【図３】式Iの化合物の選択された好ましいHAr基を示す。
【図４】本発明の化合物を調製するのに有用ないくらかの市販のHAr基の構造を示す。
【図５】本発明のいくらかの好ましい態様のための包括的式を示す。
【図１Ａ】
2007526333.tif 000175
【図１Ｂ】
2007526333.tif 000176
【図１Ｃ】
2007526333.tif 000177
【図１Ｄ】
2007526333.tif 000178
【図１Ｅ】
2007526333.tif 000179
【図１Ｆ】
2007526333.tif 000180
【図１Ｇ】
2007526333.tif 000181
【図２Ａ】
2007526333.tif 000182
【図２Ｂ】
2007526333.tif 000183
【図２Ｃ】
2007526333.tif 000184
【図２Ｄ】
2007526333.tif 000185
【図２Ｅ】
2007526333.tif 000186
【図２Ｆ】
2007526333.tif 000187
【図２Ｇ】
2007526333.tif 000188
【図２Ｈ】
2007526333.tif 000189
【図２Ｉ】
2007526333.tif 000190
【図２Ｊ】
2007526333.tif 000191
【図２Ｋ】
2007526333.tif 000192
【図２Ｌ】
2007526333.tif 000193
【図２Ｍ】
2007526333.tif 000194
【図２Ｎ】
2007526333.tif 000195
【図２Ｏ】
2007526333.tif 000196
【図２Ｐ】
2007526333.tif 000197
【図２Ｑ】
2007526333.tif 000198
【図２Ｒ】
2007526333.tif 000199
【図２Ｓ】
2007526333.tif 000200
【図２Ｔ】
2007526333.tif 000201
【図２Ｕ】
2007526333.tif 000202
【図２Ｖ】
2007526333.tif 000203
【図２Ｗ】
2007526333.tif 000204
【図２Ｘ】
2007526333.tif 000205
【図２Ｙ】
2007526333.tif 000206
【図２Ｚ】
2007526333.tif 000207
【図２ＡＡ】
2007526333.tif 000208
【図２ＢＢ】
2007526333.tif 000209
【図２ＣＣ】
2007526333.tif 000210
【図２ＤＤ】
2007526333.tif 000211
【図２ＥＥ】
2007526333.tif 000212
【図２ＦＦ】
2007526333.tif 000213
【図２ＧＧ】
2007526333.tif 000214
【図２ＨＨ】
2007526333.tif 000215
【図３】
2007526333.tif 000216
【図４Ａ】
2007526333.tif 000217
【図４Ｂ】
2007526333.tif 000218
【図４Ｃ】
2007526333.tif 000219
【図５Ａ】
2007526333.tif 000220
【図５Ｂ】
2007526333.tif 000221
【図５Ｃ】
2007526333.tif 000222
【図５Ｄ】
2007526333.tif 000223
【図５Ｅ】
2007526333.tif 000224
【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
2007526333.tif 000226
【図５Ｈ】
2007526333.tif 000227
【図５Ｉ】
2007526333.tif 000228
【図５Ｊ】
2007526333.tif 000229
【図５Ｋ】
2007526333.tif 000230
【図５Ｌ】
2007526333.tif 000231
【国際調査報告】
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