(57)【要約】本発明は、化学または生物兵器に曝露された患者を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、肥満細胞を枯渇させる能力がある化合物または肥満細胞脱顆粒を阻害する化合物を投与する段階を含む方法に関する。そのような化合物はc-kit阻害剤、より詳細には、毒性のない選択的かつ強力なc-kit阻害剤から選択することができる。好ましくは、その阻害剤はIL-3の存在下で培養されたIL-3依存性細胞の死を促進することができない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学または生物兵器に曝露された患者を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、肥満細胞を枯渇させる能力がある化合物または肥満細胞脱顆粒を阻害する化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２】
化学的もしくは生物学的に有毒なまたは致死的な実体への曝露に苦しむ患者を処置するための請求項1記載の方法であって、そのような処置を必要とするヒトにc-kit阻害剤を投与する段階を含む方法。
【請求項３】
c-kit阻害剤が毒性のない、選択的かつ強力なc-kit阻害剤であって、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存性細胞の死を促進することができない、請求項2記載の方法。
【請求項４】
阻害剤が以下からなる群より選択される、請求項1または3記載の方法:
- 2-(3-アミノ)アリールアミノ-4-アリール-チアゾールなどの2-(3-置換アリール)アミノ-4-アリール-チアゾール、
- 2-アミノアリールオキサゾール、
- ピリミジン誘導体、より詳細にはN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、
- インドリノン誘導体、より詳細にはピロール置換インドリノン、
- 単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物、
- およびキナゾリン誘導体。
【請求項５】
c-kit阻害剤が式IIIの2-(3-置換アリール)アミノ-4-アリール-チアゾールに属する化合物から選択される、請求項4記載の方法:
2007538064.tif 000033
式中で
R6およびR7は相互に独立して、以下の1つから選択され、
i) 水素、ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、
ii) 1個から10個の炭素原子、または2個もしくは3個から10個の炭素原子(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル...)を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの(後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基(pendant basic nitrogen functionality)の形であってもよい)1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖基、分枝基、またはシクロアルキル基として定義されるアルキル1基; およびトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;
(iii) フェニル、またはいずれか1つの環位置に、
- ハロゲン(I、F、Cl、もしくはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい
などの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つその置換変異形として定義されるアリール1基;
(iv) ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基として定義されるヘテロアリール1基であって、いずれか1つの環位置に、
- ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(v) トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい、
R8は以下の1つであり：
(i) 水素、あるいは
(ii) 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基、あるいは
(iii) CO-R8またはCOOR8またはCONHR8またはSO2R8であって、式中でR8は
- 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基、または
- フェニルもしくはいずれか1つの環位置に、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rなどの、1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つその置換変異形などのアリール基、または
- ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基などのヘテロアリール基であって、いずれか1つの環位置に、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rなどの、1つもしくは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよく、
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基; およびトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rから選択され、
Aは、CH2、O、S、SO2、CO、またはCOOであり、
Bは結合、またはNH、NCH3、NR＊、(CH2)n (nは0、1、または2である)、O、S、SO2、CO、もしくはCOOであり、
B'は結合、またはNH、NCH3、NR＊、(CH2)n (nは0、1、または2である)、O、S、SO2、CO、もしくはCOOであり、
R＊はアルキル1、アリール1、またはヘテロアリール1であり、
Wは結合、またはNH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n (nは0、1、または2である)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2、およびSO2NHから選択されるリンカーであり、
R1は以下である:
a) 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含む、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基;
b) ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよいまたはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキルまたはアリール基により置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
c) アルキル1、アリール1またはヘテロアリール1。
【請求項６】
c-kit阻害剤が式Vの化合物から選択される、請求項5記載の方法:
2007538064.tif 000034
式中でXはRまたはNRR'であり、RおよびR'は独立して、例えば、F、I、Cl、およびBrから選択されるハロゲンなどの、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよいおよび任意でペンダント塩基性窒素官能基を持ってもよいH、アリール、ヘテロアリール、アルキル、もしくはシクロアルキル基; または例えば、F、I、Cl、およびBrから選択されるハロゲンなどの、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよいおよび任意でペンダント塩基性窒素官能基を持ってもよいアリール、ヘテロアリール、アルキル、もしくはシクロアルキル基で置換されているアリール、ヘテロアリール、アルキル、もしくはシクロアルキル基から選択され、
R2は水素、ハロゲンまたは1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R3は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R4は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R5は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は以下の1つである:
(i) フェニル、またはいずれか1つの環位置に、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つその置換変異形などのアリール基;
(ii) 2、3、または4-ピリジル基などのヘテロアリール基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(iii) 例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環の芳香族複素環基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
iv) H、またはI、F、Cl、もしくはBrから選択されるハロゲン; NH2、NO2、またはSO2-Rであって、式中でRは、1個から10個の炭素原子などの1つもしくは複数の基を含む、ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基である。
【請求項７】
c-kit阻害剤が式Xの2-アミノアリールオキサゾールから選択される、請求項4記載の方法:
2007538064.tif 000035
式中で置換基R1〜R7およびXは次のように定義される:
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基; およびトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rから選択され、
R5は以下の1つである:
(i) 水素、あるいは
(ii) 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基、あるいは
(iii) CO-R8またはCOOR8またはCONHR8またはSO2R8であって、式中でR8は
- 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基、または
- フェニルもしくはいずれか1つの環位置に、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rなどの、1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つその置換変異形などのアリール基、または
- ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基などのヘテロアリール基であって、いずれか1つの環位置に、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rなどの、1つもしくは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよく、
R6およびR7はそれぞれ独立して、以下から選択される:
i) 水素、ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、あるいは
ii) 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの(後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい)1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖基、分枝基、またはシクロアルキル基として定義されるアルキル1基; およびトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R; およびペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基、あるいは
(iii) フェニル、またはいずれか1つの環位置に、
- ハロゲン(I、F、Cl、もしくはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1、アリール、もしくはヘテロアリールに相当する、NHCO-RもしくはNHCOO-RもしくはNHCONH-RもしくはNHSO2-RもしくはNHSO2NH-RもしくはCO-RもしくはCOO-RもしくはCONH-RもしくはSO2-RもしくはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せを持つその置換変異形として定義されるアリール1基; あるいは
(iv) ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基として定義されるヘテロアリール1基であって、いずれか1つの環位置に、
- ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1に相当する、NHCO-RもしくはNHCOO-RもしくはNHCONH-RもしくはNHSO2-RもしくはNHSO2NH-RもしくはCO-RもしくはCOO-RもしくはCONH-RもしくはSO2-RもしくはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい; あるいは
(v) O-アリール1、またはNH-アリール1、またはO-ヘテロアリール1またはNH-ヘテロアリール1基；
(vi) トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい; あるいは
(vi) Rが水素、アルキル1、アリール、またはヘテロアリールに相当する、NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、
Xは以下である:
-NR9R10であって、式中でR9および/またはR10は水素または以下である:
i) アルキル1基、CF3または
ii) ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいアリール1、ヘテロアリール1もしくはシクロアルキル基、または
iii) CO-R、COO-R、CON-RR'、もしくはSO2-Rであって、ここでRおよびR'はペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよい水素、アルキル1、アリール1もしくはヘテロアリール1である;あるいは、
-CO-NR9R10であって、式中でR9および/またはR10は水素または以下である:
i) アルキル1基、CF3または
ii) ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいアリール1、ヘテロアリール1、もしくはシクロアルキル基。
【請求項８】
阻害剤が式IIを有するN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体からなる群より選択される、請求項4記載の方法:
2007538064.tif 000036
式中でR1、R2、およびR3は独立して、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、または環状もしくは複素環基、特にピリジル基から選択され;
R4、R5、およびR6は独立して、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から選択され;
ならびにR7は、少なくとも1つの置換基を持つフェニル基であり、その置換基はアミノ基などの、少なくとも1つの塩基性部位を保有する。
【請求項９】
阻害剤が4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリミジン-2イルアミノ)フェニル]ベンズアミドである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
化学または生物兵器に曝露された患者を処置するための方法であって、以下の段階を含むスクリーニング法によって得られる選択的で強力かつ毒性のない活性化c-kit阻害剤である化合物を、そのような処置を必要とするヒトに投与する段階を含む方法:
a) (i)活性化c-kitおよび(ii)試験される少なくとも1つの化合物を、(i)および(ii)の成分が複合体を形成することができる条件の下で接触させる段階、
b) 活性化c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
c) IL-3の存在下で培養されたIL-3依存性細胞の死を促進することができない、段階b)で同定された化合物のサブセットを試験し選択する段階。
【請求項１１】
全ての形態の1型、2型ヒト免疫不全ウイルスの処置のための、細菌毒素、炭化水素、農薬、重金属、発疱剤、有機塩素剤、アルキル化剤、例えばサルファマスタード(2,2'-硫化ジクロロジエチル; SMまたはHD)およびその誘導体、神経系作用物質、びらん剤(blister agent)、ならびに炭疽菌(炭疽)を含む、さまざまな化学的もしくは生物学的に有毒なまたは致死的な実体に対する事故的、テロ、または戦争による曝露を処置するための請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
細菌毒素、炭化水素、農薬、重金属、発疱剤、有機塩素剤、アルキル化剤、例えばサルファマスタード(2,2'-硫化ジクロロジエチル; SMまたはHD)およびその誘導体、神経系作用物質、びらん剤、ならびに炭疽菌(炭疽)を含む、さまざまな化学的もしくは生物学的に有毒なまたは致死的な実体に対する事故的、テロ、または戦争による曝露を処置する薬物を製造するための請求項1〜9の一項に定義されるまたは請求項10記載の方法により得られる化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学または生物兵器に曝露された患者を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、肥満細胞を枯渇させる能力がある化合物または肥満細胞脱顆粒を阻害する化合物を投与する段階を含む方法に関する。そのような化合物はc-kit阻害剤、より詳細には、毒性のない、選択的かつ強力なc-kit阻害剤から選択することができる。好ましくは、その阻害剤はIL-3の存在下で培養されたIL-3依存性細胞の死を促進することができない。
【背景技術】
【０００２】
911事件以来、脅威はさまざまな形のテロ攻撃となって実体化しており、その危険性は徐々におよび海外に広がる恐れがあるように思われる。さまざまな対策が講じられて整いつつあり、全住民向けの保護活動が計画されている。それにもかかわらず、今日現在、素早く化学または生物兵器曝露の影響を弱められるような防御手段は存在していない。
【０００３】
例えば、化学兵器戦争の水疱形成性物質サルファマスタード(2,2'-硫化ジクロロジエチル; SMまたはHD)の毒性がほぼ1世紀間研究されてきた。しかしながら、SMの毒物学的機構は不明のままであり、解毒剤は存在していない。SM曝露、タンパク質分解、およびある種の水疱性疾患によって引き起こされる真皮と表皮間の分離の類似性は、SMによる水疱形成がタンパク質分解および/または炎症に伴って生じるという仮説をよび起こした。米陸軍化学防護医療研究所によって行われた化合物のスクリーニングから、試験された3種のセリンプロテアーゼ阻害剤の局所投与はマウス耳水疱形成モデルでSMの毒性を低減できることが立証された。齧歯類モデルでSMの毒性に効果がある薬物の大部分は抗炎症性化合物であるが、潜在的な抗炎症性SM解毒剤のスクリーニングにインビトロアッセイは現在使われていない。IL-8は、SMへの曝露後のヒト表皮角化細胞(HEK)の細胞培養物で増加する強力な好中球走化性サイトカインであり、SM誘導性の炎症に対するマーカーとして提唱されている(Cowan, 2002)。Dachir and al (Dachir, 2002)によって、処置が曝露後の初期段階の間に施される限り、抗炎症性薬物はHD誘導性の炎症を顕著に弱められることが提唱されている。
【０００４】
しかし、数十年の研究にもかかわらず、サルファマスタード(HD)への曝露後の皮膚損傷に対する効果的な処置は未だに見つけられていない。
【０００５】
化学的性質および毒性の差異にもかかわらず、水泡性および神経性の化学兵器の場合、単剤による多脅威の医学的対策(single-drug multi-threat medical countermeasure)に向けた薬理学的標的となりうるいくらか類似したタンパク質分解性および炎症性のメディエータならびに病理学的経路が存在するかもしれない。プロテアーゼおよび水疱性疾患によって引き起こされる真皮と表皮間の分離が水疱形成性物質のサルファマスタード(2,2'-硫化ジクロロジエチル)への曝露後に観察されるものと比較されて、サルファマスタードによる水疱形成がタンパク質分解および炎症に伴って生じるという仮説がよび起こされた。急性毒性を引き起こし、神経変性を助長するコリン作動性クリーゼの主要な毒物学的事象と併せて、過敏症反応と病的なタンパク質分解活性の両方が神経系作用物質による中毒動物で報告されている。2つのクラスの薬物は、神経性およびびらん剤(blister agent)の両方に対する多脅威活性(multi-threat activity)を既に実証している。セリンプロテアーゼ阻害剤は、神経系作用物質のソマンで中毒になった動物の生存を引き延ばすことができ、びらん剤のサルファマスタードによって引き起こされた水疱形成を抑えることもできる。ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤は、ソマン誘導性の神経変性もサルファマスタード誘導性の表皮壊死もどちらも低減することができる。プロテアーゼおよびPARP阻害剤は、水泡性および神経系作用物質に対する他の対策の多くと同様に、強い1次的または2次的な抗炎症性の薬効薬理を有する。神経性またはびらん剤のいずれかに対して抗炎症性の作用を有する薬物は同様に、両クラスの化学兵器による炎症性病因に対する多脅威効果(multi-threat efficacy)を示しうるという仮説が立てられている(Cowan, 2003)。
【０００６】
攻撃に効果的に立ち向かうため、次の2つの基準が不可欠と見なされるべきである。第1に、毒性化合物の正確な性質が未だ確認されていない場合であっても、曝露された人々に対して処置は早急に施されるべきであり、第2に対策は短い時間枠内で実施されるべきなので、それは安全でなければならず、それは広範囲の活性を有し、強力な解毒剤活性を及ぼさなければならない。
【０００７】
したがって、問題は、罹患した人々に可能な最良の時間枠で投与されうるそのような安全な、強力なかつ広範な抗炎症活性を及ぼす化合物を見つけ出すことである。
【０００８】
炭疽菌(Bacillus anthracis)は同様に、深刻な潜在的脅威として分類されている。この炭疽(Anthrax)に関与する病原因子は、中央に位置した胞子を有する、大きな(1〜1.5 μm×4〜10 μm)、先の四角い、非運動性の、好気的な、グラム陽性桿菌である。グラム染色調製物で、胞子は非染色性の領域として現れる。インビトロでは、細胞は長い鎖で発生し、それらに竹の外観を与えることが多い。細菌の病原型の鎖は、通常、被膜で囲まれている。胞子は何年にもわたり乾燥および半乾燥環境で生存するので(Jedrzejas, 2003)、ならびにそれらは乾燥に強い抵抗性を示すので、炭疽は先進技術を必要とせずとも発現させるまたは輸送することができよう。
【０００９】
さらに、炭疽菌の感染は敗血症、組織壊死、多臓器不全、および死を引き起こしうる(Vautier, 2003; Erickson, 2003)。炭疽、つまり土壌中に見出されるグラム陽性桿菌の内生胞子は、熱、乾燥、紫外線およびガンマ線、ならびに多くの農薬に耐性を示す(Erickson, 2003)。内生胞子は有害な状況が存在する場合に産生される。つまりそれらはその環境で数十年間生存することができ、エアロゾル化されることに適応可能である。炭疽感染は稀有な事象と考えられるが、1987年にパラグアイで1頭のウシにより引き起こされた25件の皮膚感染および1980年代初めのジンバブエでの何千もの感染を含めて、いくつかの大発生に関与している(Doganay, 1983)。しかしながら、疾患および死の武器として使用されるその傾向のため、それは近年になって多くの注意を引きつけている(Dybowska, 2003)。
【００１０】
炭疽への曝露は感染した動物またはヒトとの接触の後に擦傷を介してまたは吸入、摂取、もしくは皮膚との接触を通じて起こりうる(Biederbick, 2002)。曝露が皮膚である場合、感染は一般に治療可能であり、めったに致命的にはならない(Celia, 2202)。感染肉の摂取などの、胃腸への曝露の症例は、極めて稀有である(Furowicz, 1999)。食肉処理場や織物の従事者間の吸入曝露は、いくぶん頻度が高い。しかし、これは予防接種によって効果的に対処されてきた(Jefferson, 2000)。炭疽菌がエアロゾル状に放出されると、その胞子が肺マクロファージに侵入し、これがその生物をリンパ節やその増殖に適した他の環境に運搬する。被膜、各種のタンパク質、および毒素が生物によって産生され、炭疽毒素は敗血症、組織壊死、多臓器不全、および死を引き起こしうる(Smith, 2002; Cullamar, 2002)。炭疽感染の症状としては発熱、倦怠感、咳、および呼吸困難が挙げられ、未処置の場合、ショックおよび死が36時間以内に起こりうる(Henry, 2001)。
【００１１】
炭疽菌の主要な毒性因子は被膜ポリペプチド(Jedrzejas, 2002)および炭疽毒素(Bradley, 2003)である。炭疽菌被膜、これはポリ-D-グルタミン酸からなり、食作用への耐性を授けるものと思われる。炭疽毒素は、防御抗原(PA)、浮腫因子(EF)、および致死因子(LF)と呼ばれる3つのタンパク質からなる(Ascenzi, 2002; Morourez, 2002)。炭疽菌の主要な毒性遺伝子がクローニングされている。それらは2つの大きなプラスミドpXO1およびpXO2に見られる。pXO1、これはサイズが184キロベースであり、炭疽毒素複合体およびその転写制御因子を産生する遺伝子を含んでおり、pXO2はサイズが97キロベースであり、被膜合成に関与する遺伝子を特徴とする。これらのプラスミドの主な性質から、恐らく未だに同定されていない他の病原性遺伝子が存在することが示唆される。両プラスミドの存在が毒性に必要である(Bhatnagar, 2001; Brossier, 2001)。
【００１２】
PAは、炭疽菌に対し実験的な防御免疫を付与するその能力を表すようにそう名付けられており、炭疽毒素の中心性成分と考えられる。PAは、標的の細胞受容体に結合する83 kdのタンパク質である。小さな20 kdのN末端断片がそれからタンパク質分解的に切断され、それにより細胞に結合した大きいほうのPA断片が膜チャネルとして作用することを可能にする。EFおよびLFは、PA断片上の曝露部位に結合し、浮腫毒素および致死毒素を形成する。その後、PAはこれらの酵素タンパク質を細胞膜の向こう側に移動させて、それらを細胞質に放出し、そこでそれらはその効果を及ぼす(Ascenzi, 2002)。
【００１３】
EFは、アデノシン三リン酸を環状アデノシン一リン酸(cAMP)に変換するカルモジュリン依存性アデニルシクラーゼである。すなわち、cAMPの細胞内レベルが増加し、炭疽浮腫毒素でよく見られる浮腫を引き起こすことは、同様に多形核白血球の食作用活性と酸化的破壊活性の両方を阻害するうえで役に立つ。一般に、cAMPを増加させることができる細菌毒素は、食細胞の免疫反応を減少させる傾向があり、それにより感染の発生に寄与している(Duesbery, 1999)。
【００１４】
LFの作用は研究事項であり続けている。高濃度で、LFはマクロファージの溶解を引き起こすことが示されており、低濃度で、LFは腫瘍壊死因子(TNF)およびインターロイキン-1 (IL-1)の発現の増加に影響を及ぼしうる(Lacy, 2002)。この所見は、毒素レベルが溶解に必要な臨界濃度よりも低い場合、TNF-α(敗血性ショックの間のその有害な影響で知られるメディエータ)および/またはその他の前炎症性メディエータが炭疽感染の経過初期にマクロファージ内に貯蔵されるという興味深い理論をもたらした。その後、感染が進み、細菌の数が増加するにつれて、溶解の閾値に達し、大量の予形成されたメディエータが循環血液中に放出される。この急速な炎症性メディエータの放出が、炭疽犠牲者で見られる突然死の主な原因となりうる。IL-1およびTNFの役割を支持するデータは、TNF-αおよびIL-1に対する抗体がマウスで致死量の炭疽毒素を防御したことを報告しているHannaら(Hanna, 2001; Hanna, 1998; Hanna, 1999)によって提供された。
【００１５】
抗生物質および集中治療環境での支持療法が治療法の中心である。スベルドロフスクでの疫病で使われた抗毒素は、もはやヒト用に利用することができない。炭疽菌はペニシリン、アモキシシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、およびシプロフロキサシンに対して高い感受性を示すが、第3世代のセファロスポリンに対して耐性を示す(Yetman, 2002; Aizenstien, 2002)。
【００１６】
ペニシリン耐性は天然に存在する菌株では稀有である。しかしながら、耐性菌株を製造することは可能であり、このことは生物兵器戦争が起こった場合には大きな懸念事項である(Bryskier, 2002)。ペニシリンGを4時間毎に400万単位、シプロフロキサシンを12時間毎に400 mg、またはドキシサイクリンを12時間毎に100 mgは、吸入炭疽の処置でよく使われる投与量である。
【００１７】
炭疽感染に関する1つの問題は、炭疽菌それ自体の増殖ではなく、罹患率および死亡率に関与するならびに解毒剤が存在しない炭疽毒素の合成および放出である。
【００１８】
さらに、体内への感染の拡がりは、放出された炭疽毒素の量が不可逆的な組織損傷を引き起こすまで、臨床的徴候がないまま続く。現時点では、抗生物質治療はこれらの前炎症性関連の組織損傷に対抗することができないであろう。
【００１９】
その結果、先に述べた、安全で、広範でかつ効率的である対策の必要性は、炭疽と接触したことがまたは炭疽に曝露されたことが疑われる人々に当てはまる。その他の潜在的な細菌兵器の場合でも同様である。同様に、予防的処置は不可逆的な組織損傷を回避するために素早く実施されるべきである。
【００２０】
上述の問題に対処するため、本発明者らは肥満細胞を阻害することを提案し、本発明者らは肥満細胞を枯渇できるおよびその活性を阻害できる化合物を開発した。本発明者らの後述の好ましい化合物は、組織損傷および最終的に罹患率を抑制する非常に広範な活性を示す一方で、安全であることが分かっている。
【００２１】
肥満細胞(MC)は、CD34、c-kitおよびCD13抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットに由来する組織成分である(Kirshenbaum, 1999およびIshizaka, 1993)。未成熟MC前駆体は血流中を循環し、組織中で分化する。これらの分化および増殖過程は、Kitリガンド(KL)、Steel因子(SL)または肥満細胞増殖因子(MCGF)とも呼ばれる最も重要な幹細胞因子(SCF)の1つであるサイトカインの影響の下にある。SCF受容体は、III型受容体チロシンキナーゼサブファミリーに属するがん原遺伝子c-kitによりコードされる(Boissan, 2000)。この受容体は他の造血性細胞または非造血性細胞でも発現される。SCFによるc-kit受容体の連結反応は、その二量体化、引き続きそのリン酸転移反応を誘導し、さまざまな細胞質内基質の動員や活性化を引き起こす。これらの活性化された基質は、細胞増殖および活性化に関与する複数の細胞内シグナル伝達経路を誘導する(Boissan, 2000)。肥満細胞は組織の位置および構造に関してだけではなく、機能的および組織学的なレベルでも、その不均一性により特徴付けられる(Aldenborg, 1994; Bradding, 1995; Irani, 1991, 1989およびWelle, 1997)。
【００２２】
肥満細胞(MC)は、組織間に普遍的に分布する先天性免疫系の多機能性エフェクター細胞である。興味深いことに、成熟MCは結合組織または粘膜組織中に分布しており、そこでそれらは外部環境と相互作用する。多くの外的因子の進入路でのこのMCの選択的配置により、これらの外部侵略者とのその早期の接触が確実になる。
【００２３】
「正常な」MC活性化に続いて、侵入病原体に対する生物の防御に必要不可欠であるさまざまなメディエータの制御放出が起こる。
【００２４】
対照的に、MCの活性化過剰の場合には、これらのメディエータの無制御な過剰分泌が身体に有害であることを本発明者らは見出した。実際に、肥満細胞は次の3群に分類される多種多様なメディエータを産生する: 予形成された顆粒関連メディエータ(ヒスタミン、プロテオグリカン、および中性プロテアーゼ)、脂質由来メディエータ(プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン)、および大部分が強力な炎症性の活性を有する各種サイトカイン(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1α、MIP-1βおよびIFN-γ)。例えば、MCメディエータの大量放出はアナフィラキシー反応に関与しており、この反応は時に患者にとって致命的となる可能性があり、常に深刻な病的状態に関与する。MCはほぼ全ての身体部位に分布しているので、活性化成分によるメディエータの過剰分泌が多臓器不全を引き起こす場合がある。
【００２５】
このように、MCはアレルギー反応に関与しているだけでなく、さまざまな感染因子(細菌の大部分などの)または細菌毒素、炭化水素、農薬、重金属、発疱剤などのような、多くの天然のまたは人間が作り出した化学物質に対する反応の最初の段階にも関与している。
【００２６】
本発明に関連して、本発明者らは、肥満細胞を枯渇できるおよび脱顆粒を阻止できる、c-kit阻害剤などの肥満細胞阻害剤が化学または生物兵器への曝露によって誘導された炎症および組織破壊の有害なおよび多くの場合には致死的な影響に対抗することを発見した。肥満細胞阻害剤の幅広い作用、その安全性および有効性によって、曝露後の素早い投与が可能になる。これは重要な臓器への損傷および罹患率をできる限り最小限に抑えるには特に重要である。さらに、その阻害剤は攻撃または曝露の正確な性質が未だ確認されていない危機の間の広範なおよび迅速な抗炎症処置の可能性を提供する。
【００２７】
肥満細胞阻害剤、より詳細にはc-kit阻害剤を投与する段階からなる、化学的もしくは生物学的に有毒なまたは致死的な実体に曝露された患者を処置するための新たな経路が提供される。
【発明の開示】
【００２８】
説明
本発明は化学または生物兵器に曝露された患者を処置するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、肥満細胞を枯渇できるまたは肥満細胞脱顆粒を遮断できる化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【００２９】
化学または生物兵器に曝露された患者を処置するためのその方法は、そのような処置を必要とするヒトにc-kit阻害剤を投与する段階を含むことができる。あるいはまたは同時に、その方法は同様に、抗ヒスタミン化合物またはRigel社の医薬品R112などの肥満細胞の開口放出を遮断する化合物を投与する段階からなってもよい。
【００３０】
本明細書において言われる「化学または生物兵器に曝露された患者」という表現は、細菌毒素、炭化水素、農薬、重金属、発疱剤、有機塩素剤、アルキル化剤、例えばサルファマスタード(2,2'-硫化ジクロロジエチル; SMまたはHD)およびその誘導体、神経系作用物質、びらん剤、ならびに炭疽菌(炭疽)を含む、さまざまな化学的もしくは生物学的に有毒なまたは致死的な実体に対する事故的またはテロまたは戦争による曝露を含む。
【００３１】
好ましい化合物はc-kit阻害剤、より詳細には、毒性のない選択的かつ強力なc-kit阻害剤である。そのような阻害剤は2-(3-アミノ)アリールアミノ-4-アリール-チアゾールなどの2-(3-置換アリール)アミノ-4-アリール-チアゾール、2-アミノアリールオキサゾール、ピリミジン誘導体、ピロロピリミジン誘導体、キナゾリン誘導体、キノキサリン誘導体、ピラゾール誘導体、bis単環式、二環式または複素環式アリール化合物、ビニレン-アザインドール誘導体およびピリジル-キノロン誘導体、スチリル化合物、スチリル置換ピリジル化合物、セレオインドール、セレニド、三環式ポリヒドロキシル化合物ならびにベンジルホスホン酸化合物からなる群より選択することができる。
【００３２】
好ましい化合物の中でも、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体(米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号)のようなピリミジン誘導体、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン(米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号および国際公開公報第00/38519号)、ならびにbis単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物(欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号および国際公開公報第92/20642号)、キナゾリン誘導体(欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号および米国特許第4,343,940号)、4-アミノ置換キナゾリン(米国特許第3,470,182号)、4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン、6,7-ジアルコキシキナゾリン(米国特許第3,800,039号)、アリールおよびヘテロアリールキナゾリン(米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号および国際公開公報第95/15758号)、4-アニリノキナゾリン化合物(米国特許第4,464,375号)、および4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン(米国特許第3,551,427号)に注目することは興味深い。
【００３３】
そのため、好ましくは、本発明は化学または生物兵器に曝露された患者を処置するための方法であって、ピリミジン誘導体、より詳細には式IのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体である毒性のない、強力かつ選択的なc-kit阻害剤を投与する段階を含む方法に関する。
2007538064.tif 000002
式中でR1、R2、R3、R13〜R17基は、本明細書の説明に組み入れられる、欧州特許第564 409 B1号に記載される意味を有する。
【００３４】
好ましくは、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体は、式IIに対応する化合物から選択される。
2007538064.tif 000003
式中でR1、R2、およびR3は独立して、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、または環状もしくは複素環基、特にピリジル基から選択され;
R4、R5、およびR6は独立して、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から選択され;
ならびにR7は、少なくとも1つの置換基を持つフェニル基であり、その置換基はアミノ基などの、少なくとも1つの塩基性部位を保有する。
【００３５】
好ましくは、R7は以下の基である。
2007538064.tif 000004
これらの化合物において、以下のように定義されることが好ましい。
R1は複素環基、特にピリジル基であり、
R2およびR3はHであり、
R4はC1〜C3アルキル、特にメチル基であり、
R5およびR6はHであり、
ならびにR7は、少なくとも1つの置換基を有するフェニル基であり、その置換基はアミノ基、例えば以下の基などの、少なくとも1つの塩基性部位を保有する。
2007538064.tif 000005
したがって、好ましい態様では、本発明は、化学または生物兵器に曝露された患者を処置するための方法であって、以下の式に対応するCGP57148B: 4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリミジン-2イルアミノ)フェニル]ベンズアミドとして当技術分野において公知の化合物の有効量を投与する段階を含む方法に関する。
2007538064.tif 000006
【００３６】
この化合物の調製は、欧州特許第564 409号の実施例21に記述されており、特に有用であるβ型は国際公開公報第99/03854号に記述されている。
【００３７】
別の好ましい態様では、本発明はc-kit阻害剤が2-(3-置換アリール)アミノ-4-アリール-チアゾール、例えば、本出願人が参照として本明細書に組み入れられるPCT/IB2005/000401を出願したもの、とりわけ式IIIの化合物から選択される、上記の方法を企図する。
2007538064.tif 000007
式中で
R6およびR7は相互に独立して、以下の1つから選択される:
i) 水素、ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、
ii) 1個から10個の炭素原子、または2個もしくは3個から10個の炭素原子(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル...)を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの(後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基（pendant basic nitrogen functionality）の形であってもよい)1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖基、分枝基、またはシクロアルキル基として定義されるアルキル1基; およびトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;
(iii) フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、
- ハロゲン(I、F、Cl、もしくはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい
などの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形として定義されるアリール1基;
(iv) ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基として定義されるヘテロアリール1基であって、いずれか1つの環位置に、
- ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(v) トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい。
【００３８】
R8は以下の1つである:
(i) 水素、あるいは
(ii) 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基、あるいは
(iii) CO-R8またはCOOR8またはCONHR8またはSO2R8であって、式中でR8は
- 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基、または
- フェニルもしくはいずれか1つの環位置に、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rなどの、1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形などのアリール基、または
- ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基などのヘテロアリール基であって、いずれか1つの環位置に、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rなどの、1つもしくは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい。
【００３９】
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基; およびトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rから選択される。
【００４０】
AはCH2、O、S、SO2、CO、またはCOOであり、
Bは結合、またはNH、NCH3、NR＊、(CH2)n (nは0、1、または2である)、O、S、SO2、CO、もしくはCOOであり、
B'は結合、またはNH、NCH3、NR＊、(CH2)n (nは0、1、または2である)、O、S、SO2、CO、もしくはCOOであり、
R＊はアルキル1、アリール1、またはヘテロアリール1であり、
Wは結合、またはNH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n (nは0、1、または2である)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2、およびSO2NHから選択されるリンカーである。
【００４１】
R1は以下である:
a) 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含む、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基;
b) ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよいまたはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキルまたはアリール基により置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基
c) アルキル1、アリール1、またはヘテロアリール1。
【００４２】
C1〜C10アルキルはメチル、エチル、プロピル、およびC2〜C4アルキルまたはC2〜C10アルキルを包含することが理解されよう。
【００４３】
例えば、一部の化合物はR1、R4、およびR6が上記に定義された意味を有する、
2007538064.tif 000008
に相当してもよい。
【００４４】
A-B-B'は以下を含むが、それらに限定されるわけではないことが理解されよう:
CH2、CH2-CO、CH2-CO-CH2、CH2COO、CH2-CH2-CO、CH2-CH2-COO、CH2-NH、CH2-CH2-NH、CH2-NH-CH2もしくはCH2-NH-COまたはCH2-CO-NH。
【００４５】
A-B-B'は同様に以下を含むが、それらに限定されるわけではないことが理解されよう:
CO-CH2、COO-CH2、CO-CH2-CH2、CO-NH、またはCO-NH-CH2、およびO-CH2。
【００４６】
BまたはB'におけるNHは同様に、NCH3とできることも理解されよう。
【００４７】
上記式IIIにおいて、Wが単結合以外である場合、Aは同様にNHまたはNCH3とできることが理解されよう。
【００４８】
上記式において、以下の組合せが企図される:
- R6は(iv)であり、R4はHまたはCH3であり、A-B-B'はCO-NHでありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
- R6は(iv)であり、R4はHまたはCH3であり、A-B-B'はCH2-CO-NHでありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
- R6は(iv)であり、R4はHまたはCH3であり、A-B-B'はCH2-COでありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
- R6は(iv)であり、R4はHまたはCH3であり、A-B-B'はCH2-NH-COでありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
- R6は(iv)であり、R4はHまたはCH3であり、A-B-B'はCH2-NHでありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
- R6は(iv)であり、R4はHまたはCH3であり、A-B-B'はCH2でありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
- R6はW-(iv)であり、R4はC1〜C2アルキルであり、A-B-B'はCO-NHでありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
R6は(iv)であり、R4はC1〜C2アルキルであり、A-B-B'はCH2-CO-NHでありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
- R6は(iv)であり、R4はC1〜C2アルキルであり、A-B-B'はCH2-COでありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
- R6は(iv)によるピリジルであり、R4はC1〜C2アルキルであり、A-B-B'はCO-NH、CH2-CO-NH、CH2-CO、CH2-NH、CH2-NH-COでありおよびR1は上記に定義されるとおりである。
【００４９】
上記の組合せにおいて、R1はアルキル1とすることができる。
上記の組合せにおいて、R1はアリール1とすることができる。
上記の組合せにおいて、R1はヘテロアリール1とすることができる。
【００５０】
別の好ましい態様では、本発明はc-kit阻害剤が2-(3-アミノ)アリールアミノ-4-アリール-チアゾール、例えば、本出願人が本明細書の説明に組み入れられる国際公開公報第2004/014903号を出願したもの、とりわけ式IVの化合物から選択される、上記の方法を企図する。
2007538064.tif 000009
および式中でR1は以下である:
a) 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含む、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基;
b) ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよいまたはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキルまたはアリール基により置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
c) RおよびR'が独立して、Hまたは少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から選択される、-CO-NH-R、-CO-R、-CO-ORまたは-CO-NRR'基。
【００５１】
R2は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R3は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R4は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R5は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は以下の1つである。
(i) フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形などのアリール基;
(ii) 2、3、または4-ピリジル基などのヘテロアリール基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(iii) 例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環の芳香族複素環基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
iv) H、I、F、Cl、またはBrから選択されるハロゲン; NH2、NO2、またはSO2-Rであって、式中でRは、1個から10個の炭素原子などの1つもしくは複数の基を含む、ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基である;
ならびにR7は以下の1つである:
(i) フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形などのアリール基;
(ii) 2、3、または4-ピリジル基などのヘテロアリール基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(iii) 例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環の芳香族複素環基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
iv) H、I、F、Cl、またはBrから選択されるハロゲン; NH2、NO2、またはSO2-Rであって、式中でRは、1個から10個の炭素原子などの1つもしくは複数の基を含む、ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基である。
【００５２】
別の好ましい態様では、R1が上記c)に示される意味を有する場合、本発明は以下の式の化合物を対象とする。
2007538064.tif 000010
式中でRはHまたは、例えば、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含む、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基から選択できる有機基; ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である。
【００５３】
R1が上記c)に示される意味を有する特定の化合物の中でも、本発明はそれぞれ下記式のアミド-アニリン、アミド-ベンジルアミン、アミド-フェノール、尿素化合物を対象とする。
2007538064.tif 000011
式中でRはHまたは、例えば、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含む、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基から選択できる有機基; ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; Rがヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである-SO2-R基; またはRおよびR'が独立して、H、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基から選択される、-CO-Rもしくは-CO-NRR'基である。
【００５４】
R1が上記a)およびb)に示される意味を有する特定の化合物の中でも、本発明は下記式IVbisのN-アミノアルキル-N'-チアゾール-2-yl-ベンゼン-1,3-ジアミン化合物を対象とする。
2007538064.tif 000012
式中でYは1個から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基であり;
式中でZは1つまたは複数の環位置で、どの順列の下記基と置換されてもよい、アリールまたはヘテロアリール基を表す:
- F、Cl、Br、Iなどのハロゲン;
- 少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基;
- O-R、ここでRは少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である;
- NRaRb、ここでRaおよびRbは水素、または少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基もしくは環を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基を表す;
- COOR、ここでRは少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である;
- CONRaRb、ここでRaおよびRbは水素または少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である;
- NHCOR、ここでRは少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である;
- NHCOOR、ここでRは少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である;
- NHCONRaRb、ここでRaおよびRbは水素または少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である;
- OSO2R、ここでRは少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である;
- NRaOSO2Rb、ここでRaおよびRbは少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基であり; Raは同様に水素; 少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基により置換されているシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基とすることができる。
【００５５】
R2は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R3は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R4は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R5は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は以下の1つである:
(i) フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形などのアリール基;
(ii) 2、3、または4-ピリジル基などのヘテロアリール基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(iii) 例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環の芳香族複素環基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
iv) H、I、F、Cl、またはBrから選択されるハロゲン; NH2、NO2、またはSO2-Rであって、式中でRは、1個から10個の炭素原子などの1つもしくは複数の基を含む、ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基である;
ならびにR7は以下の1つである:
(i) フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形などのアリール基;
(ii) 2、3、または4-ピリジル基などのヘテロアリール基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(iii) 例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環の芳香族複素環基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
iv) H、I、F、Cl、またはBrから選択されるハロゲン; NH2、NO2、またはSO2-Rであって、式中でRは、1個から10個の炭素原子などの1つもしくは複数の基を含む、ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基である。
【００５６】
C1〜C10アルキルはメチル、エチル、プロピル、およびC2〜C4アルキルまたはC2〜C10アルキルを包含することが理解されよう。
【００５７】
上記式の好ましい化合物の例を以下に示す:
4-{[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル
【００５８】
式IIIまたはIVの化合物の中でも、本発明は特に下記式Vの化合物によって体現される。
2007538064.tif 000013
式中でXはRまたはNRR'であり、RおよびR'は独立して、例えば、F、I、Cl、およびBrから選択されるハロゲンなどの、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよいおよび任意でペンダント塩基性窒素官能基を持ってもよいH、アリール、ヘテロアリール、アルキル、もしくはシクロアルキル基; または例えば、F、I、Cl、およびBrから選択されるハロゲンなどの、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよいおよび任意でペンダント塩基性窒素官能基を持ってもよいアリール、ヘテロアリール、アルキル、もしくはシクロアルキル基で置換されているアリール、ヘテロアリール、アルキル、もしくはシクロアルキル基から選択され、
R2は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R3は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R4は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R5は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は以下の1つである:
(i) フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形などのアリール基;
(ii) 2、3、または4-ピリジル基などのヘテロアリール基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(iii) 例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環の芳香族複素環基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
iv) H、I、F、Cl、またはBrから選択されるハロゲン; NH2、NO2、またはSO2-Rであって、式中でRは、1個から10個の炭素原子などの1つもしくは複数の基を含む、ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基である。
【００５９】
別の代替物では、式IIにおいてチアゾール環の4位に連結されている置換基R6が代わりに、チアゾール環の5位を占有してもよい。
【００６０】
式III、IV、またはVに対応する好ましい化合物の中でも、本発明はR1またはXが例えば、下記に示される構造a〜fおよびg〜mにより表されるペンダント塩基性窒素官能基を持つ置換アルキル、アリール、またはヘテロアリール基である化合物であって、波線が式III、IV、またはVのコア構造との付着点に当たる化合物を対象とする。
2007538064.tif 000014
【００６１】
a〜fの中でも、優先的に基dである。同様に、g〜mの場合、矢印はフェニル基を介したコア構造との付着点を含むことができる。
【００６２】
さらに、式III、IV、またはVの好ましい化合物の中でも、本発明はR2およびR3が水素である化合物に関係する。優先的に、R4はメチル基であり、R5はHである。さらに、R6は優先的に3-ピリジル基(下記構造gを参照のこと)、もしくは4-ピリジル基(下記構造hを参照のこと)またはベンゾニトリル基である。構造gおよびh中の波線は式III、IV、またはVのコア構造との付着点に当たる。
2007538064.tif 000015
【００６３】
あるいは、式III、IV、またはVの好ましい化合物の中でも、本発明はR6またはR7が優先的に下記に示されるシアノフェニル基である化合物であって、構造pおよびq中の波線が式III、IV、またはVのコア構造との付着点に当たる化合物に関係する。
2007538064.tif 000016
【００６４】
1つの特定の態様では、式IIIおよびIV中のR1、式V中のXならびに式IVbis中のZは以下とすることができる。
2007538064.tif 000017
式中でRi、Rj、Rk、Rl、Rm、Ro、およびRpは独立して、以下から選択される:
- H、Cl、F、Br、Iなどのハロゲン; トリフルオロメチル基、CN基、SO2、OH、または、例えば、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基から選択される基; ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基;
- NRR'、NRCOR、NRCONR'R''、NROSO2R'、SO2-R、COOR、CONRR'、NHCOOR、CO-R、CO-NRR'、ORもしくはOSO2R基、ここでRおよびR'は独立して、Hまたは少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基; ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基から選択される。
【００６５】
例えば、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Ro、またはRpの1つは、Rkがa、b、c、g、h、i、j、k、l、mの1つでありおよびRi、Rj、Rl、RmがHであるなど、上記に定義される基a、b、c、g、h、i、j、k、l、mから選択される。
【００６６】
このように、本発明は以下を企図する:
1- Xが基dでありおよびR6が3-ピリジル基である、上記に示される式Vの化合物。
2- Xが基dでありおよびR4がメチル基である、上記に示される式Vの化合物。
3- R1が基dでありならびにR2および/またはR3および/またはR5がHである、上記に示される式IIIまたはIVの化合物。
4- R6が3-ピリジル基でありおよびR4がメチル基である、上記に示される式IIIまたはIVの化合物。
5- R2および/またはR3および/またはR5がHでありならびにR4がメチル基である、上記に示される式IIIまたはIVの化合物。
6- R2および/またはR3および/またはR5がHであり、R4がメチル基でありならびにR6が3-ピリジル基である、上記に示される式IIIまたはIVの化合物。
【００６７】
式IVの化合物の中でも、本発明はR2、R3、R5が水素である化合物であって、下記式に対応する化合物によって体現される。
2007538064.tif 000018
式中でXはRまたはNRR'であり、RおよびR'は独立してHまたは、例えば、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含むもしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基から選択できる有機基; ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基;
Rがヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである-SO2-R基; またはRおよびR'が独立して、H、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基から選択される、-CO-Rもしくは-CO-NRR'基から選択される。
【００６８】
R4は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は以下の1つである:
(i) フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形などのアリール基;
(ii) 2、3、または4-ピリジル基などのヘテロアリール基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(iii) 例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環の芳香族複素環基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
iv) H、I、F、Cl、またはBrから選択されるハロゲン; NH2、NO2、またはSO2-Rであって、式中でRは、1個から10個の炭素原子などの1つもしくは複数の基を含む、ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基である。
【００６９】
別の代替物では、式IIIにおいてチアゾール環の4位に連結されている置換基R6が代わりに、チアゾール環の5位を占有してもよい。
【００７０】
実例:
2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
N-[3-([2,4']ビチアゾリル-2'-イルアミノ)-4-メチル-フェニル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピラジン-2-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2-[5-(3-ヨード-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2-{2-メチル-5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-フェニルアミノ}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2-(2-クロロ-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
3-ブロモ-N-{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-ベンズアミド
{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-カルバミン酸イソブチルエステル
2-[5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2-[5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
N-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1イルメチル)-ベンズアミド
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-{4-メチル-3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-ベンズアミド
N-{4-メチル-3-[4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
N-{3-[4-(2,5-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
N-{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
N-{3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イソニコチンアミド
2,6-ジクロロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イソニコチンアミド
3-フェニル-プロピン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド
5-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-ペンタン酸エチルエステル
1-メチル-シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド
4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-モルホリン-4-イル-ブチルアミド。
【００７１】
式IVの化合物の中でも、本発明は特にXが尿素基、-CO-NRR'基である化合物であって、[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素ファミリーおよび下記式に対応する化合物によって体現される。
2007538064.tif 000019
式中でRa、Rbは独立して上記に定義されるY-Z、あるいはHまたは、例えば、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基から選択できる有機基; ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基;
Rがヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである-SO2-R基; またはRおよびR'が独立してH、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基から選択される、-CO-Rもしくは-CO-NRR'基から選択される。
【００７２】
R4は水素、ハロゲン、または1個から10個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり;
R6は以下の1つである:
(i) フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形などのアリール基;
(ii) 2、3、または4-ピリジル基などのヘテロアリール基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
(iii) 例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環の芳香族複素環基であって、ハロゲン、1個から10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい;
iv) H、I、F、Cl、またはBrから選択されるハロゲン; NH2、NO2、またはSO2-Rであって、式中でRは、1個から10個の炭素原子などの1つもしくは複数の基を含む、ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、ならびに/またはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖または分枝アルキル基である。
【００７３】
実例1
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(4-ブロモ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素
4-{3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル
1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-チオフェン-2-イル-尿素
1-シクロヘキシル-1-(N-シクロヘキシル-ホルムアミド)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(2-ヨード-フェニル)-1-(N-(2-ヨード-フェニル)-ホルムアミド)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(2-ヨード-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(2-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(2-クロロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-p-トリル-尿素
3-ブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
3-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-ヒドロキシメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-アミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-(3-{4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニル}-ウレイド)-安息香酸エチルエステル
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-ベンズアミド
4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-ヒドロキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(3-チオフェン-2-イル-ウレイド)-ベンズアミド
4-[3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
チオフェン-2-スルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
4-ヨード-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ベンズアミド
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド
4-ジメチルアミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2-フルオロ-5-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-tert-ブチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-イソプロポキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド
3-シアノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
3-フルオロ-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
4-アミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2-フルオロ-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
3-メトキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
3-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
ビフェニル-3-カルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンズアミド
4-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-[3-(2-ヨード-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
3-ブロモ-4-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-シアノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
【００７４】
実例2
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
3,5-ジブロモ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-ジエチルアミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアミド
4-ジプロピルアミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンズアミド
4-[(ジイソプロピルアミノ)-メチル]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
{4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-フルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
3-ブロモ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
3-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-{3-[4-(4-シアノ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
4-(1-メトキシ-エチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
N-{4-メチル-3-[4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
3-ヨード-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド
3,5-ジブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンズアミド
3,5-ジブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンズアミド
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-2-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-{3-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
N-{3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
【００７５】
実例3
3-ジメチルアミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド  
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-モルホリン-4-イル-ベンズアミド
【００７６】
式IVの化合物の中でも、本発明は特にXが-OR基である化合物であって、[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバメートファミリーおよび下記式IV-6に対応する化合物によって体現される。
2007538064.tif 000020
式中でRは独立して、例えば、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよい1個から10個の炭素原子を含み、および/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つ直鎖もしくは分枝アルキル基から選択できる有機基; ヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよいならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基; またはヘテロ原子、とりわけI、Cl、Br、およびFから選択されるハロゲンで置換されてもよいならびに/もしくはペンダント塩基性窒素官能基を持つシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基から選択され;
R4およびR6は上記に定義されるとおりである。
【００７７】
別の好ましい態様では、本発明はc-kit阻害剤が式Xの2-アミノアリールオキサゾールから選択される、前述の方法を企図する。
2007538064.tif 000021
式中で置換基R1〜R7およびXは以下のように定義される:
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基; およびトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rから選択される。
【００７８】
R5は以下の1つである:
(i) 水素、あるいは
(ii) 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基、あるいは
(iii) CO-R8またはCOOR8またはCONHR8またはSO2R8であって、式中でR8は
- 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基、または
- フェニルもしくはいずれか1つの環位置に、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rなどの、1つもしくは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形などのアリール基、または
- ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基などのヘテロアリール基であって、いずれか1つの環位置に、ハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および窒素などの、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい、1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、もしくはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rなどの、1つもしくは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい
とすることができる。
【００７９】
R6およびR7はそれぞれ独立して、以下から選択される:
i) 水素、ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、あるいは
ii) 1個から10個の炭素原子を含み、ならびにハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および窒素などの(後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい)1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖基、分枝基、またはシクロアルキル基として定義されるアルキル1基; およびトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される)、酸素、および任意でペンダント塩基性窒素官能基の形であってもよい窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基である、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R; およびペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基、あるいは
(iii) フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、
- ハロゲン(I、F、Cl、もしくはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1、アリール、もしくはヘテロアリールに相当する、NHCO-RもしくはNHCOO-RもしくはNHCONH-RもしくはNHSO2-RもしくはNHSO2NH-RもしくはCO-RもしくはCOO-RもしくはCONH-RもしくはSO2-RもしくはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形として定義されるアリール1基; あるいは
(iv) ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基として定義されるヘテロアリール1基であって、いずれか1つの環位置に、
- ハロゲン(F、Cl、Br、またはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1に相当する、NHCO-RもしくはNHCOO-RもしくはNHCONH-RもしくはNHSO2-RもしくはNHSO2NH-RもしくはCO-RもしくはCOO-RもしくはCONH-RもしくはSO2-RもしくはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい; あるいは
(v) O-アリール1、またはNH-アリール1、またはO-ヘテロアリール1、またはNH-ヘテロアリール1基；
(vi) トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい; あるいは
(vi) Rが水素、アルキル1、アリール、またはヘテロアリールに相当する、NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R。
【００８０】
Xは以下である:
-NR9R10であって、式中でR9および/またはR10は水素または以下である:
i) アルキル1基、CF3、または
ii) ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいアリール1、ヘテロアリール1、もしくはシクロアルキル基、または
iii) CO-R、COO-R、CON-RR'、もしくはSO2-R、ここでRおよびR'はペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよい水素、アルキル1、アリール1、もしくはヘテロアリール1である;
あるいは、
-CO-NR9R10であって、式中でR9および/またはR10は水素または以下である:
i) アルキル1基、CF3、または
ii) ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいアリール1、ヘテロアリール1、もしくはシクロアルキル基。
【００８１】
そのような化合物は下記式のN-アミノアルキル-N'-オキサゾール-2-イル-ベンゼン-1,3-ジアミンから選択されてもよい。
2007538064.tif 000022
式中でR5 = H、Yは1個から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基であり、およびZはペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよい、アリール、またはヘテロアリール基を表す。
【００８２】
例えば、その化合物は4-{[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルである。
【００８３】
上記の2-アミノアリールオキサゾール化合物は式XIを有してもよい。
2007538064.tif 000023
式中でR5はHであり、YはO、Sから選択されおよびZはH、アルキルまたはRおよびR'が独立してペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよい、Hもしくはアルキル1もしくはアリール1もしくはヘテロアリール1から選択されるNRR'に対応する。例えば、
2007538064.tif 000024
または式XI-1の化合物である。
2007538064.tif 000025
式中でRa、Rbは独立してペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよい、Hもしくはアルキル1もしくはアリール1もしくはヘテロアリール1から選択される。例えば、
2007538064.tif 000026
または式XI-2の化合物である。
2007538064.tif 000027
式中でR5 = H、Zはアリール1基であって、アリール1は以下から選択される:
フェニル、またはそのいずれか1つの環位置に、
- ハロゲン(I、F、Cl、またはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せを持つ置換変異形;
Rが水素、アルキル1、アリール、またはヘテロアリールに相当する、NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-Rであり、例えば、
2007538064.tif 000028
または式XI-3の化合物である。
2007538064.tif 000029
式中でR5 = HおよびRは独立して、上記に定義されるアルキル1、アリール1、またはヘテロアリール1である。
【００８４】
式Xの化合物の実例:
4-{[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル
4-メチル-N1-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イル)-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミンm.p
4-メチル-N1-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
4-メチル-N1-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
N1-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-C-フェニル-メタンスルホン-アミド
N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
2-シアノ-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
2-エトキシ-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
3-メトキシ-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-(2-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
1-(4-クロロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-[4-メチル-3-(5-フェニル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-チオ尿素
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-チオ尿素
(2-{2-メチル-5-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-酢酸エチルエステル
1-ベンジル-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-チオ尿素
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
3-ジメチルアミノ-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
3-ブロモ-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-メトキシ-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
4-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
N-[4-フルオロ-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
1H-インドール-6-カルボン酸[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
3-イソプロポキシ-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-2-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
3,5-ジメトキシ-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(5-フェニル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
3-フルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-クロロ-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-テレフタルアミド
5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
4-シアノ-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イソニコチンアミド
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸イソブチルエステル
(5-イソブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-フェニル)-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イル)-カルバミン酸イソブチルエステル
[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸イソブチルエステル
N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-2-m-トリル-アセトアミド
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-[4-メトキシ-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-[4-メチル-3-(5-フェニル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
2-(3-ブロモ-フェニル)-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-2-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
3-(4-フルオロ-フェニル)-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド
N-{3-[5-(4-シアノ-フェニル)-オキサゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセトアミド
4-メチル-ペンタン酸[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド
N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-ピペラジン-1-イル-プロピオンアミド
2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド
N-[4-メトキシ-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
2-(4-メトキシ-フェニル)-N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
N-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
N-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
N-ベンジル-4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
N-(4-メトキシ-ベンジル)-4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-モルホリン-4-イル-メタノン
[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル-メタノン
N-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド。
【００８５】
上に描かれている式IIIの化合物を製造する方法
これはタイプ11のチオ尿素との一般式10の基質の縮合を必要とする。
2007538064.tif 000030
【００８６】
式10の置換基「L」は求核置換反応において離核性の離脱基である(例えば、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどから選択することができ、Lは優先的にブロモ基とすることができる)。
【００８７】
式11aの基R1は式IIIに記述される基R1に対応する。
【００８８】
式11cの基「PG」は、当業者によって広く利用されているタイプの適当な保護基である。
【００８９】
1a〜dとの10の反応によって、式12a〜dのチオゾール型生成物が得られる。
2007538064.tif 000031
【００９０】
式12aは式Iと同じものである。したがって、12aのR1は式IIIのR1に対応する。
【００９１】
式12bは、置換基R1がない式IIIの化合物の前駆物質を描いている。したがって、合成の第2段階では、置換基R1を12bの遊離アミン基に連結し、式IIIによって体現される完全な構造をもたらす。
12b +「R1」 → III
【００９２】
一般式IIIに関し3頁に記述されたとおりである性質のR1の導入は、アルキル化、アシル化、スルホニル化、尿素の形成などのような、当業者によく知られている標準的な反応の利用によって達成される。
【００９３】
式12cは化合物12bのN保護変異形を描いている。式12cの基「PG」は、当業者によって広く利用されているタイプの保護基を表す。したがって、合成の第2段階では、基PGを切断して化合物12cを化合物12bに変換する。その後、化合物12bを上に詳述されている式Iの構造にまで進める。
【００９４】
式12dは化合物12bのニトロ類似体を描いている。合成の第2段階では、化合物12dのニトロ基を当業者によって広く利用されているいくつかの方法のいずれかにより還元して、対応するアミノ基、すなわち化合物12bを生成させる。その後、このようにして得られた化合物12bを上に詳述されている式IIIの構造にまで進める。
【００９５】
化合物合成の例は、参照として本明細書に組み入れられる本発明者らの先願の国際公開公報第2004/014903号および米国特許第60/513,214号に見いだされる。
【００９６】
さらなる態様では、上述のc-kit阻害剤は野生型または変異体の活性化c-kitの阻害剤である。この関連で、本発明は、上記に定義された化学または生物兵器に曝露された患者を処置するための方法であって、以下の段階を含むスクリーニング法によって得られる選択的で強力かつ毒性のないc-kit阻害剤である化合物を、そのような処置を必要とするヒトに投与する段階を含む方法を企図する:
a) (i)活性化c-kitおよび(ii)試験される少なくとも1つの化合物を、(i)および(ii)の成分が複合体を形成することができる条件の下で接触させる段階、
b) 活性化c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
c) IL-3の存在下で培養されたIL-3依存性細胞の死を促進することができない、段階b)で同定された化合物のサブセットを試験し選択する段階。
【００９７】
このスクリーニング法は、SCF活性化野生型c-kitを阻害することもできる、活性化c-kit変異体(例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおける)の阻害剤である段階b)で同定された化合物のサブセットを試験し選択することからなる段階をさらに含むことができる。または、段階a)で活性化c-kitは、SCF活性化野生型c-kitである。
【００９８】
この方法を実施するための最良の形態は、段階a)で10μMを超える濃度で推定上の阻害剤を試験することからなる。段階c)で、IL-3はIL-3依存性細胞の培地中に0.5 ng/ml〜10 ng/ml、好ましくは1 ng/ml〜5 ng/mlからなる濃度で存在することが好ましい。これらのスクリーニングは、参照として本明細書に組み入れられる本発明者らの先願の国際公開公報第03/003006号にしたがって行われてもよい。
【００９９】
より詳細には、上記の化合物は、化学または生物兵器に曝露された患者の炎症および組織損傷の発病または発現を阻止するのにまたは遅らせるのに有用である。
【０１００】
本発明において用いられる薬学的組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、舌下、または直腸の手段を含むがこれらに限定されない、任意の数の経路によって投与されてもよい。
【０１０１】
これらの薬学的組成物は、活性成分の他に、薬学的に用いることができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含んでもよい。製剤および投与に関する技術についてのさらなる詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.)の最新版において見いだすことができる。
【０１０２】
経口投与のための薬学的組成物は、経口投与に適した投与量で、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体を用いて調剤することができる。そのような担体によって、患者が摂取するために薬学的組成物を錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、および同様のものとして調剤することができる。
【０１０３】
より詳細には、本発明は経口投与を対象とした薬学的組成物に関する。
【０１０４】
しかしながら、皮膚火傷または炎症および過敏症を引き起こす皮膚の接触の場合には、局所用組成物が投与されてもよいことが理解されよう。
【０１０５】
この関連で、本発明による組成物は皮膚科学および化粧品でよく使われる任意の成分を含む。その組成物は親水性または親油性のゲル化剤、親水性または親油性の活性剤、保存剤、皮膚軟化剤、粘性増強重合体、湿潤剤、界面活性剤、保存剤、酸化防止剤、溶剤、および増量剤、酸化防止剤、溶剤、香料、増量剤、遮断剤、農薬、臭気吸収物質ならびに有色物質から選択される少なくとも1つの成分を含んでもよい。
【０１０６】
本発明で使用できる油として、鉱物油(流動パラフィン)、植物油(シアバターの液体画分、ひまわり油)、動物油、合成油、シリコーン油(シクロメチコン)およびフッ素化油を挙げることができる。脂肪アルコール、脂肪酸(ステアリン酸)およびワックス(パラフィン、カルナウバ、ビーズワックス)が同様に、脂肪質として使われてもよい。
【０１０７】
本発明で使用できる乳化剤として、ステアリン酸グリセロール、ポリソルベート60およびPEG-6/PEG-32/ステアリン酸グリコール混合物が企図される。
【０１０８】
親水性のゲル化剤として、カルボキシビニル重合体(カルボマー)、アクリレート/アルキルアクリレート共重合体などのアクリル共重合体、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロースなどの多糖類、粘土および天然ゴムを挙げることができ、親油性のゲル化剤として、ベントンなどの改質粘土、ステアリン酸アルミニウムなどの脂肪酸の金属塩および疎水性シリカ、またあるいはエチルセルロースおよびポリエチレンを挙げることができる。
【０１０９】
親水性の活性剤として、タンパク質またはタンパク質加水分解物、アミノ酸、多価アルコール、尿素、アラントイン、糖類および糖誘導体、ビタミン、デンプンならびに植物抽出物、具体的にはアロエのものが使われてもよい。
【０１１０】
親油性の活性剤として、レチノール(ビタミンA)およびその誘導体、トコフェロール(ビタミンE)およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミドならびに精油が使われてもよい。これらの活性剤は、利用された場合、さらなる保湿性または皮膚軟化性を加える。
【０１１１】
さらに、成分のおよびチロシンキナーゼ阻害剤のいっそう深い浸透をもたらすため、界面活性剤が組成物の中に含まれてもよい。
【０１１２】
企図される成分のなかで、本発明は、例えば、鉱物油、水、エタノール、トリアセチン、グリセリンおよびプロピレングリコールからなる群より選択される浸透増強剤、例えば、ポリイソブチレン、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される凝集剤、ならびに増粘剤を包含する。
【０１１３】
薬物の局所的な吸収を増強する化学的方法は、当技術分野において周知である。例えば、浸透増強性を有する化合物としては、ラウリル硫酸ナトリウム(Dugard, P. H. and Sheuplein, R. J.,「Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study」, J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973)、ラウリルアミンオキシド(Johnson et. al., US 4,411,893)、アゾン(Rajadhyaksha, US 4,405,616および3,989,816)およびデシルメチルスルホキシド(Sekura, D. L. and Scala, J.,「The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides」, Pharmacology of the Skin, Advances In Biolocy of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257-69, 1972)が挙げられる。両性分子中の頭部基の極性を増大させることで、その皮膚刺激性の増大を代償とするが、その浸透増強性が高められることが観測されている(Cooper, E. R. and Berner, B.,「Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects」, Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195-210, 1987)。
【０１１４】
炭疽に関して、薬学的組成物はエアロゾル化または鼻腔内処方物を用い患者の呼吸器の標的領域への投与に向けられてもよいことが理解されよう。
【０１１５】
薬剤処方物のエアロゾル化噴射物を送達するための装置および方法がUS 5,906,202に開示されている。処方物は溶液、例えば、水性溶液、エタン酸溶液、水性/エタン酸溶液、食塩溶液、コロイド懸濁液および微結晶懸濁液であることが好ましい。例えば、エアロゾル化粒子は上記の活性成分と担体(例えば、薬学的に活性な呼吸器薬剤と担体)とを含み、この粒子は処方物を押し出して、好ましくは可とう性の多孔膜の形のノズルに通したときに形成される。この粒子は、粒子が形成されるときに、患者が粒子を患者の肺の中に吸入できるような十分量の時間にわたって、それらが空気中に浮遊したままであるような十分に小さいサイズを有する。
【０１１６】
本発明はUS 5,556,611に記述されているシステムを包含する:
- 圧力容器中の液体ガスシステム(液化ガスが噴射ガス(例えば、低沸点FCHCまたはプロパン、ブタン)として使われる)、
- 懸濁エアロゾル(活性物質粒子は液体噴射相中に固体状で懸濁される)、
- 加圧ガスシステム(窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気などの圧縮ガスが使われる)。
【０１１７】
このように、本発明によれば、薬学的調製物は活性物質が、エアロゾルに霧化される、すなわち、担体ガス中に極めて微細に分配される適当な無毒性の媒体や上記の溶液または分散液に溶解されるかまたは分散されるという点で作出される。これは、例えば、とりわけ正確な個体投与量を可能にするエアロゾル噴射ガスパック、ポンプエアロゾルまたはそれ自体が液体噴霧および固体霧化で知られているその他の装置の形態で技術的に可能である。
【０１１８】
本発明で用いるのに適した薬学的組成物は、c-kit阻害剤などの、肥満細胞を枯渇させる化合物、または肥満細胞脱顆粒を阻害する化合物が意図した目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。有効な用量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。治療的に有効な用量とは、症状または状態を改善する有効成分の量を指す。例えば、ED50(集団の50%において治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%に対して致死的な用量)といった、治療的有効性および毒性は、培養細胞または実験動物における標準的な薬学的手順により決定することができる。治療効果に対する毒性の用量比が治療指数であり、これはLD50/ED50の比として表すことができる。大きな治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。
【０１１９】
実施例1: サルファマスタードに対する治療法としての肥満細胞阻害剤
サルファマスタードへの曝露後の皮膚炎症の急性期は、1つには肥満細胞によるヒスタミンおよびPGE2などのメディエータの放出が原因である。これらのメディエータは炎症部位に、第2の炎症反応に関与する細胞(Tリンパ球、好中球、マクロファージ)の動員をもたらす血管拡張を誘導することがよく知られている。さらに、肥満細胞は、活性化されると、その他のメディエータや具体的には好中球に走化性効果を及ぼすLTC4、炎症細胞を活性化し、炎症過程を保持するサイトカイン(TNF-α、IL-6、GM-CSF)も放出する。
【０１２０】
加えて、活性化された肥満細胞はIL-8およびTNF-αなどのケモカインを放出し、炎症部位に好中球およびマクロファージの動員を高め、それらがタンパク質分解酵素およびTNF-αを含む無数のサイトカインを分泌し、炎症反応および組織への損傷を増幅する。
【０１２１】
本発明者らは前述のような多くの強力な抗MC剤を所有している。これらの抗MC剤はc-Kitの阻害を通じて作用し、したがって肥満細胞生存の阻害を引き起こすだけでなく肥満細胞活性化の阻害も引き起こす。
【０１２２】
サルファマスタードへの曝露後のMC阻害剤による処置は、肥満細胞の活性化の低下をもたらす。このMC活性化の低下がヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカインおよびケモカインの分泌の減少を引き起こし、好中球およびマクロファージの活性化および動員を制限する。
【０１２３】
実施例2: 炭疽毒素に対する治療法としての肥満細胞阻害剤
炭疽を患うおよび特にその肺型または全身型(すなわちその型には顕著な死亡率および罹患率が伴う)を患う患者の臨床管理の3つの主な問題は以下である:
第1に、大部分の炭疽菌株は患者をケアするのに使われる大部分の抗生物質に耐性ではないが、生物兵器として利用されうる耐性菌株を製造することは不可能とは思われない。
第2に、炭疽感染に関わる主な発病機序は、炭疽菌の増殖ではなく、罹患率および死亡率に関与するならびに解毒剤が存在しない炭疽毒素の合成および放出である。
第3に、体内への感染の拡がりは、放出された炭疽毒素の量が不可逆的な組織損傷を引き起こすまで、臨床的徴候がないまま続く。現時点では、抗生物質治療はこれらの前炎症性関連の組織損傷に対抗することができないであろう。
【０１２４】
いくつかの細菌はMCを活性化する産物、および具体的には毒素を分泌し、活性化のためのその正常な反応とは異なるメディエータ反応を惹起する。例えば、細菌毒素はMCによる炎症性メディエータの過剰分泌を誘導し、宿主に有害な影響を引き起こすことがある。すなわち、TNF-αおよび超酸化物陰イオンなどの、MCの前炎症性メディエータは、それらが各々、好中球を動員するおよび殺菌性であるため、宿主にとって有益である一方で、その同一のメディエータが、過剰な量でまたは不適切な時に放出される場合、浮腫、壊死および線維症などの著しい病理学的影響を周辺組織に引き起こす可能性がある。
【０１２５】
齧歯類またはヒトMCの純粋な集団は、適切な増殖因子の存在下での造血前駆細胞の培養によって本発明者らの研究室で日常的に得られる。炭疽毒素の影響はそのメディエータの、および具体的にはTNF-αの放出によって試験することができる。MC欠損W/Wvマウス、野生型マウスまたはMC再構成W/Wvマウスを用いて、インビボで行われる第2セットの実験は、MC由来のTNF-αが炭疽毒素の半致死量または致死量の注射により誘導されるそれぞれ、罹患率および死亡率に対し重要な要素であることを実証することである。第3セットの実験は、上記に描かれるAB化合物の注射によって肥満細胞の枯渇したマウスに関し、この枯渇が炭疽毒素の半致死量または致死量の注射により誘導されるそれぞれ、罹患率および死亡率に対し動物の保護をもたらすことをインビボで示すことである。
【０１２６】
式III、IV、VおよびXのAB化合物は選択的かつ強力なc-Kitおよび肥満細胞阻害剤である。上記に掲載されている特定の化合物は、AB化合物の非限定的な実例である。それらはさまざまな形態のc-KITで5 μM、1 μMまたは場合より0.1 μM未満のIC50を示す。
【０１２７】
興味深いことに、齧歯類モデルおよびヒトではc-kit受容体の活性化がMCの生存には重要であり、MC活性化の過程の間にも影響を及ぼす。すなわち、AB化合物はインビトロとインビボの両方でMC集団の枯渇を誘導する。このことは、インビトロ由来の初代ヒトまたはマウスMCモデル(図2)およびマウスのインビボ投与モデルを用いて実証された。
【０１２８】
実施例3: 上記に定義されるAB化合物による精製c-Kitの酵素キナーゼ活性の阻害
興味深いことに、本発明者らはAB化合物がc-Kitタンパク質チロシンキナーゼの酵素活性をIC50 = 0.01 μMで強力に阻害することを示した。これらのデータは図1 (AB化合物によるc-Kit (JMおよびWT)チロシンキナーゼの触媒ドメインのインビトロ阻害)に示されている。
【０１２９】
これらの実験では、AB化合物をc-kitチロシンキナーゼ活性の阻害についてインビトロでアッセイした。実験はバキュロウイルスで発現された、精製後のc-kit細胞内ドメインを用いて行われた。キナーゼ活性の評価は「研究室内で」確立されたELISAアッセイを用いて測定されるチロシン含有標的ペプチドのリン酸化によって行われた。得られた結果は、AB化合物がc-Kitのチロシンキナーゼ活性を0.01 μMのIC50で阻害したことを実証している。さらなる実験(データは示されていない)から、AB化合物がATPの完璧な競合阻害剤として作用することが示唆される。
【０１３０】
注目すべきことに、AB化合物の作用機序はキナーゼとの結合に関しATPとの完全競合であるが、本発明者らの化合物はc-kitに対し顕著な特異性を示す。実際に、AB化合物がいくつかの推定上のキナーゼ標的に対するインビトロアッセイで試験されており、これらの実験データ(表1)は、AB化合物がc-Kitの選択的阻害剤であることを明示している。
【０１３１】
（表１）インビトロでのAB化合物による各種タンパク質チロシンキナーゼの阻害
2007538064.tif 000032
【０１３２】
実施例4: マウス初代肥満細胞増殖に対するAB化合物の阻害活性
AB化合物がMCの生存および増殖を阻害できることを示すため、本発明者らはこの化合物を、12.5 ng/ml組換えマウスIL3の入った肥満細胞用培地(MCM)の中で増殖され拡充されたマウス骨髄細胞から得られた初代MC培養物の増殖について試験した。その後、IL3 (対照)またはSCFのいずれかの存在下、96ウェルプレート中にて1ウェル当たり細胞104個で播種されたこれらの細胞に対し、AB化合物の阻害効果をアッセイした。各種濃度のAB化合物を用いて37℃で48時間細胞を処理し、Roche diagnosticのWST-1試薬を用いて増殖をモニターした。
【０１３３】
図2に示されるように、IL-3の存在下でのこのMC培養物の増殖の阻害はAB化合物の1 μMよりも高い濃度で観測された。対照的に、AB化合物は同じMCをSCFの存在下で培養した場合、それらの増殖を強力にかつ用量依存的に阻害した(0.1 μM未満のIC50で)。重ねて、これらのインビトロでのデータから、c-Kitチロシンキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害活性および0.1 μMよりも低い濃度でMC集団の生存をほぼ完全に阻害するAB化合物の能力が確認された。同じ細胞で行われたさらなる実験では、AB化合物がSCFを用いて処理されたMCでc-Kitのチロシンリン酸化の完全な阻害を誘導することが示された(図3)。
【０１３４】
細胞0.5×106個を5分間のSCFによる刺激の前に、1 μM AB化合物で2時間処理するかまたは未処理のまま放置するかした。その後、抗ホスホチロシン抗体を用いたウエスタンブロット解析のため、細胞を処理した。
【０１３５】
実施例5: AB化合物は正常マウスの肥満細胞を枯渇させることが可能であり、成功裏の前臨床分子である
AB化合物が正常マウスに存在するMCの数を選択的に減少できることを実証するため、12 C57BL系マウス群を無毒物質および効果的な濃度のAB60で7、10、22または29日間毎日処置した。AB60 (12.5、25または50 mg/kg)は腹腔内注射により投与することができる。対照、つまり媒体のみで処置された動物群も構築された。処置の各時間の終了時に、および各用量に対し、マウスを殺処理し、MCの数を各種の組織(腹水、筋肉など)で分析し、対照動物のものと比較した。この実験データから、AB化合物が正常マウスモデルでMCを選択的に、用量および時間依存的に枯渇させることが明示された。例えば、25 mg/kgで、AB化合物は10日の投与後に腹水由来のMCの完全な消失(平均値: 0 +/- 0%)を引き起こした(10日時点での対照動物の値: 腹水中のMCの3.5+/-1.5)。
【０１３６】
AB化合物は2003年9月に前臨床開発を成功裏に完了している。安全性薬理学試験によって、AB化合物が中枢神経系、心臓血管系および呼吸器系に有意な作用を及ぼさないことが明らかにされた。
【０１３７】
AB化合物の非臨床的潜在毒性がラットおよびイヌにおいて単回投与および反復投与試験で試験された。15 mg/kg/日投与の動物で観察された最小の臨床所見や所見の回復度を考慮すると、AB60の経口NOAELはラットでおよびイヌで15 mg/kg/日に設定された。
【０１３８】
AB化合物は現在、GMP条件下で製造されており、25キログラムが臨床開発用に調製されている最中である。
【０１３９】
このように前臨床試験によって、AB化合物がインビボで使用されうる安全な分子であることが示されている。
【０１４０】
AB化合物はc-Kitおよび肥満細胞に対しその強力な活性をインビトロとインビボの両方で、およびあるにしてもごく僅かな毒性をインビボで明示した。本発明者らは同様に、より強力かつ選択的な1つまたはいくつかの化合物を発見するため、前述の分子ファミリーの他の化合物を開発した。現段階では、いくつかのリード化合物がインビトロモデルで野生型(WT)のc-Kit活性を選択的に遮断するさらに強い効力を示した(図4)。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】AB化合物がc-Kitタンパク質チロシンキナーゼの酵素活性を阻害することを示す図である。
【図２】AB化合物がMC集団の枯渇を誘導することを示す図である。
【図３】AB化合物がSCFを用いて処理されたMCでc-Kitのチロシンリン酸化の完全な阻害を誘導することを示す図である。
【図４】いくつかのリード化合物がインビトロモデルで野生型(WT)のc-Kit活性を選択的に遮断するさらに強い効力を示すことを示す図である。
【図１】
2007538064.tif 000037
【図２】
2007538064.tif 000038
【図３】
2007538064.tif 000039
【図４】
2007538064.tif 000040
【国際調査報告】
2007538064.tif 000041
2007538064.tif 000042
2007538064.tif 000043
2007538064.tif 000044
2007538064.tif 000045
2007538064.tif 000046