(57)【要約】  本発明は、炎症疾患の処置に使用するための、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト(ここで、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストがアダマンチル誘導体である)である第１活性成分、および腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤である第２活性成分を含む、医薬製品もしくはキットを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療において、同時に、連続的に、または別個に使用するための、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト(ここで、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストはアダマンチル誘導体である)である第１活性成分の製剤および腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤である第２活性成分の製剤を、組み合わせて含む医薬製品。
【請求項２】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(Ｉ)：
【化１】
2007501270.tif 000015
[式中、
ｍは、１、２、または３を表し；
それぞれのＲ１ａは、独立して、水素またはハロゲン原子を表し；
Ａａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒａは、
【化２】
2007501270.tif 000016
の基を表し；
Ｘａは、結合、酸素原子、またはＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＲ'(ＯＨ)、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５ａ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５ａ、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−６Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＯＮＲ５ａ、ＮＲ５ａＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎ、ＳＯ２ＮＲ５ａ、またはＮＲ５ａＳＯ２を表し；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ'は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの一方が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ
(これらの基はそれぞれ所望により１個以上のフッ素原子によって置換されている)
から選択される基を表し、そして
Ｒ２ａおよびＲ３ａのもう一方は、水素またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４ａは、１個もしくは２個の窒素原子、および所望により酸素原子を含む、３〜９員環の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環式環系を表し、該複素環式環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａ、および−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ４ａは、−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている３〜８員環の飽和炭素環系を表し、該環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；
ｒは、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５ａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜８員環の飽和複素環式環を形成し；
ただし、
(ａ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、かつＲ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３〜８員環の飽和脂肪族複素環式環系を表すとき、Ｘａは結合以外であり、そして
(ｂ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、かつＸａが(ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１−６を表すとき、Ｒ４ａは、非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニル、または非置換ピロリジニルを表さず、そして
(ｃ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつＲ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３〜８員環の飽和脂肪族複素環式環系を表すとき、Ｘａは結合以外であり、そして
(ｄ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつＸａがＯ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６またはＳＣＨ２を表すとき、Ｒ４ａは、非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニルを表さず、そして
(ｅ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつＸａがＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を表すとき、Ｒ４ａはイミダゾリルを表さない]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(II)：
【化３】
2007501270.tif 000017
[式中、
Ｄｂは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｅｂは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３ｂは、式(III)：
【化４】
2007501270.tif 000018
の基を表し；
Ｘｂは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＨ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し；
Ｙｂは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ１１ｂ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し；
Ｚｂは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ｂＲ９ｂ、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、−Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２ｂＲ１３ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１５ｂ、または−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１６ｂを表し；
Ｒ４ｂは、Ｃ２−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１１ｂは、水素原子、または所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１６ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；
ただし、
(i) ＥｂがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、かつＹｂがＯを表すとき、Ｚｂが−ＮＲ６ｂＲ７ｂ{ここで、Ｒ６ｂが水素原子を表し、そしてＲ７ｂが水素原子、または少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルの何れかを表す｝を表し、そして
(ii) ＥｂがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹがＮＨを表し、かつＲ５ｂがＣＨ２ＣＨ２を表すとき、ＺｂはＯＨまたはイミダゾリルではない]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(IV)：
【化５】
2007501270.tif 000019
[式中、
Ｄｃは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｅｃは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、同時に水素を表すことはなく；
Ｒ３ｃは、式(Ｖ)：
【化６】
2007501270.tif 000020
の基を表し；
Ｒ４ｃはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘｃは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ１３ｃ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ｒ５ｃは、水素を表すか、またはＲ５ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルを表し、それぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｙｃ−Ｒ６ｃ、
【化７】
2007501270.tif 000021
および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員環のヘテロ芳香環{ここで、該ヘテロ芳香環は、それ自身、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｙｃは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＨ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し；
Ｒ６ｃは、−Ｒ７ｃＺｃ{ここで、Ｒ７ｃはＣ２−Ｃ６アルキルを表し、そしてＺｃは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ８ｃＲ９ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０ｃＲ１１ｃまたは−Ｎ(Ｒ１２ｃ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す}を表し、そして
Ｙｃが酸素もしくは硫黄原子またはＮＨを表す場合、Ｒ６ｃは、さらに、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１７ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１８ｃを表し；
Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３ｃは、水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルメチルを表すか、または
Ｒ１３ｃは、所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ｃおよびＲ１８ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；
ただし、
ＥｃがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ＸｃがＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であるとき、Ｒ５ｃは水素原子または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル以外である]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(VI)：
【化８】
2007501270.tif 000022
[式中、
ｍは、１、２、または３を表し；
それぞれのＲ１ｄは、独立して、水素またはハロゲン原子を表し；
Ａｄは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒｄは、
【化９】
2007501270.tif 000023
の基を表し；
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの一方は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表し、そして
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄのもう一方は、水素もしくはハロゲン原子を表し；
Ｒ４ｄは、式(Ｘ)：
【化１０】
2007501270.tif 000024
の基を表し；
Ｘｄは、酸素もしくは硫黄原子、または＞Ｎ−Ｒ８ｄを表し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ５ｄは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルを表し；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および(ジ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ(それ自身、所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されている)から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表し；そして
Ｒ８ｄは、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルを表し；
ただし、
(ｄ) ｎが０であるとき、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ)であり、そして
(ｅ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素を表し、そしてＡｄがＣ(Ｏ)ＮＨであるとき、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは、同時に両方が水素原子を表すことはなく、または同時に両方が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すことはなく、またはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表すとき、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄのもう一方が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すことはなく；そして
(ｆ) ｎが１であり、Ｘｄが、酸素、硫黄、または＞ＮＨであり、そしてＡｄがＮＨＣ(Ｏ)であるとき、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは同時に両方が水素原子を表すことはなく、または同時に両方が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すことはなく、またはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表すとき、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄのもう一方は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表さない]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(XI)：
【化１１】
2007501270.tif 000025
[式中、
ｍは、１、２、または３を表し；
Ａｅは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｙｅは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｘｅは、結合、ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６ＮＨ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６を表し；
Ｚｅは、ＮＲ２ｅＲ３ｅを表し；
Ｒ１ｅは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、該アルキルまたはシクロアルキルは、所望により１個以上のフッ素原子によって置換されており；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、該アルキルもしくはシクロアルキルは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１個以上の基によって置換されているか、または
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅは、それらが結合している窒素原子と一体になって、１から２個の窒素原子、および所望により１個の酸素原子を含む、３〜９員環の飽和単環式もしくは二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１個以上の基によって置換されている]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド；
またはその何れか１つの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
第２活性成分がＴＮＦαに結合可能な受容体分子である、請求項１から７の何れか１項に記載の製品。
【請求項９】
第２活性成分がエタネルセプトである、請求項８に記載の製品。
【請求項１０】
第２活性成分が抗ＴＮＦα抗体である、請求項１から７の何れか１項に記載の製品。
【請求項１１】
第２活性成分がインフリキシマブおよびアダリムマブ(Ｄ２Ｅ７)から選択される、請求項１０に記載の製品。
【請求項１２】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト(ここで、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストはアダマンチル誘導体である)である第１活性成分の製剤、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤である第２活性成分の製剤、およびそれが必要な患者に製剤を同時に、連続的に、または別個に投与するための説明書を含むキット。
【請求項１３】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド；
またはその何れか１つの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
第２活性成分がＴＮＦαに結合可能な受容体分子である、請求項１２から１３の何れか１項に記載のキット。
【請求項１５】
第２活性成分がエタネルセプトである、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
第２活性成分が抗ＴＮＦα抗体である請求項１２から１３の何れか１項に記載のキット。
【請求項１７】
第２活性成分がインフリキシマブおよびアダリムマブ(Ｄ２Ｅ７)から選択される、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１から１７の何れか１項に記載の医薬製品またはキットの使用。
【請求項１９】
炎症性疾患がリウマチ性関節炎である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２０】
炎症性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、
(ａ) Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト(ここで、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストはアダマンチル誘導体である)である、(治療有効量の)第１活性成分；および
(ｂ) 腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤である、(治療有効量の)第２活性成分；
を、同時に、連続して、または別個に投与することを含む方法。
【請求項２１】
炎症性疾患がリウマチ性関節炎である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性状態／疾患の、特にリウマチ性関節炎の処置に使用するための薬学的に活性な物質の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎は、多遺伝子性であり、非常に複雑であって、多くの炎症性および免疫性メカニズムを含む。これらの疾患の処置は、主に経験的であり、関与するメカニズムがほとんど理解されないまま種々の治療薬が用いられている。近年の研究で、２つの炎症メディエーター、すなわちサイトカインＩＬ−１およびＴＮＦアルファ(ＴＮＦα)が、リウマチ性関節炎における炎症プロセスで、鍵となる役割を果たしていることが示唆された。
炎症性状態／疾患の処置に使用するための新規の医薬を開発することが望ましい。
【発明の開示】
【０００３】
本発明に従って、治療において、同時に、連続的に、または別個に使用するための、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト(ここで、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストはアダマンチル誘導体である)である第１活性成分の製剤、および腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤である第２活性成分の製剤の組み合わせを含む医薬製品を提供する。
【０００４】
別の態様において、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト(ここで、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストはアダマンチル誘導体である)である第１活性成分の製剤、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤である第２活性成分の製剤、およびそれが必要な患者に製剤を同時に、連続的に、または別個に投与するための説明書を含むキットを提供する。
【０００５】
Ｐ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られる)は、リガンド依存性イオンチャネル(ligand-gated ion channel)である。この受容体は、様々な細胞タイプに存在し、主に炎症／免疫プロセスに関与すると知られている細胞、特にマクロファージ、肥満細胞、およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン トリホスフェートによるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、とりわけインターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出を引き起こすことが知られている。
【０００６】
Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化を完全にまたは部分的に妨げ得る化合物または他の物質である。
【０００７】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニズムのアッセイ方法は、当業界で既知であり、例えばＰ２Ｘ７受容体が臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下で、受容体アゴニストを用いて活性化した際に、細胞内のＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観察されるという観察に基づくアッセイを記載している WO 01/42194 より知られている。従って、蛍光の増大は、Ｐ２Ｘ７受容体活性の測定として用いられ、その結果、Ｐ２Ｘ７受容体への化合物もしくは物質の効果を定量することができる。
【０００８】
WO 01/42194 において、アッセイは、９６ウェル平底マイクロタイタープレートを用いて、２００μｌの１０−４Ｍの臭化エチジウムを含むＴＨＰ−１細胞の懸濁液(２.５×１０６細胞/ml)、２５μｌの１０−５Ｍ ベンゾイルベンゾイル アデノシン トリホスフェート(ｂｂＡＴＰ, 既知のＰ２Ｘ７受容体アゴニスト)を含む高カリウム緩衝溶液、および２５μｌの３×１０−５Ｍ 試験化合物を含む高カリウム緩衝溶液を含む、２５０μｌの試験溶液で、そのウェルを満たすことによって行う。プレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次に、プレートを、Perkin-Elmer fluorescent plate readerで、励起 ５２０nm、放出 ５９５nm、スリット幅：Ex １５nm, Em ２０nmで測定した。比較の目的のために、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)、およびピリドキサール ５−リン酸(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を、コントロールとして別個に試験に用いる。得られた測定値から、試験化合物のｐＩＣ５０値を計算する。この値は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。５.５以上のｐＩＣ５０値は、通常アンタゴニストを示す。
【０００９】
本発明に従って用いられ得るＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの例は、WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170、および WO 03/41707(これらの内容はすべて言及することによって本明細書中に組み込まれている)に記載されている化合物を含む。
【００１０】
より特定的には、本発明の第１の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(Ｉ)：
【化１】
2007501270.tif 000002
[式中、
ｍは、１、２、または３を表し；
それぞれのＲ１ａは、独立して、水素またはハロゲン原子を表し；
Ａａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒａは、
【化２】
2007501270.tif 000003
の基を表し；
Ｘａは、結合、酸素原子、またはＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＲ'(ＯＨ)、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５ａ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５ａ、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−６Ｏ、ＮＲ５ａ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＯＮＲ５ａ、ＮＲ５ａＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎ、ＳＯ２ＮＲ５ａ、またはＮＲ５ａＳＯ２を表し；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ'は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２ａおよびＲ３ａの一方が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ
(これらの基はそれぞれ所望により１個以上のフッ素原子によって置換されている)
から選択される基を表し、そして
Ｒ２ａおよびＲ３ａのもう一方は、水素またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４ａは、１個もしくは２個の窒素原子、および所望により酸素原子を含む、３〜９員環の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環式環系を表し、該複素環式環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａ、および−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ４ａは、−ＮＲ６ａＲ７ａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６ａＲ７ａおよび−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている３〜８員環の飽和炭素環系を表し、該環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；
ｒは、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５ａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜８員環の飽和複素環式環を形成し；
【００１１】
ただし、
(ａ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、かつＲ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３〜８員環の飽和脂肪族複素環式環系を表すとき、Ｘａは結合以外であり、そして
(ｂ) ＡａがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、かつＸａが(ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１−６を表すとき、Ｒ４ａは、非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニル、または非置換ピロリジニルを表さず、そして
(ｃ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつＲ４ａが１個の窒素原子を含む非置換の３〜８員環の飽和脂肪族複素環式環系を表すとき、Ｘａは結合以外であり、そして
(ｄ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつＸａがＯ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６またはＳＣＨ２を表すとき、Ｒ４ａは、非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニルを表さず、そして
(ｅ) ＡａがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつＸａがＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を表すとき、Ｒ４ａはイミダゾリルを表さない]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
式(Ｉ)の化合物は、WO 00/61569 に記載されている。
【００１２】
本発明の第２の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(II)：
【化３】
2007501270.tif 000004
[式中、
Ｄｂは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｅｂは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３ｂは、式(III)：
【化４】
2007501270.tif 000005
の基を表し；
Ｘｂは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＨ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し；
Ｙｂは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ１１ｂ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し；
Ｚｂは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ｂＲ９ｂ、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、−Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２ｂＲ１３ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１５ｂ、または−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１６ｂを表し；
Ｒ４ｂは、Ｃ２−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１１ｂは、水素原子、または所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１６ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；
【００１３】
ただし、
(i) ＥｂがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、かつＹｂがＯを表すとき、Ｚｂが−ＮＲ６ｂＲ７ｂ{ここで、Ｒ６ｂが水素原子を表し、そしてＲ７ｂが水素原子、または少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルの何れかを表す｝を表し、そして
(ii) ＥがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ＸｂがＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＹｂがＮＨを表し、かつＲ５ｂがＣＨ２ＣＨ２を表すとき、ＺｂはＯＨまたはイミダゾリルではない]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
式(II)の化合物は、WO 01/42194 に記載されている。
【００１４】
本発明の第３の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(IV)：
【化５】
2007501270.tif 000006
[式中、
Ｄｃは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｅｃは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、同時に水素を表すことはなく；
Ｒ３ｃは、式(Ｖ)：
【化６】
2007501270.tif 000007
の基を表し；
Ｒ４ｃはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘｃは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ１３ｃ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ｒ５ｃは、水素を表すか、またはＲ５ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルを表し、それぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｙｃ−Ｒ６ｃ、
【化７】
2007501270.tif 000008
および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員環のヘテロ芳香環{ここで、該ヘテロ芳香環は、それ自身、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｙｃは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＨ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し；
Ｒ６ｃは、−Ｒ７ｃＺｃ{ここで、Ｒ７ｃはＣ２−Ｃ６アルキルを表し、そしてＺｃは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ８ｃＲ９ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０ｃＲ１１ｃまたは−Ｎ(Ｒ１２ｃ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す}を表し、そして
Ｙｃが酸素もしくは硫黄原子またはＮＨを表す場合、Ｒ６ｃは、さらに、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６ｃ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１７ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１８ｃを表し；
Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３ｃは、水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルメチルを表すか、または
Ｒ１３ｃは、所望によりヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ｃおよびＲ１８ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；
ただし、
ＥｃがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ＸｃがＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であるとき、Ｒ５ｃは水素原子または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル以外である]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
【００１５】
望ましい式(IV)の化合物は、Ｒ５ｃが所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し、望ましい置換基が−Ｙｃ−Ｒ６ｃである化合物である。Ｒ５ｃが１から４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員環のヘテロ芳香環で置換されているとき、環中のヘテロ原子の数は、２以下であることが望ましい。
式(IV)の化合物は、WO 01/44170 で記載されている。
【００１６】
本発明の第４の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(VI)
【化８】
2007501270.tif 000009
[式中、
ｍは、１、２、または３を表し；
それぞれのＲ１ｄは、独立して、水素またはハロゲン原子を表し；
Ａｄは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒｄは、
【化９】
2007501270.tif 000010
の基を表し；
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄの一方は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表し、そして
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄのもう一方は、水素もしくはハロゲン原子を表し；
Ｒ４ｄは、式(Ｘ)：
【化１０】
2007501270.tif 000011
の基を表し；
Ｘｄは、酸素もしくは硫黄原子、または＞Ｎ−Ｒ８ｄを表し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ５ｄは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルを表し；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および(ジ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ(それ自身、所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されている)から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表し；そして
Ｒ８ｄは、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルを表し；
【００１７】
ただし、
(ｄ) ｎが０であるとき、ＡｄがＮＨＣ(Ｏ)であり、そして
(ｅ) ｎが１であり、Ｘｄが酸素を表し、そしてＡｄがＣ(Ｏ)ＮＨであるとき、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは、同時に両方が水素原子を表すことはなく、または同時に両方が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すことはなく、またはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表すとき、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄのもう一方が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すことはなく；そして
(ｆ) ｎが１であり、Ｘｄが、酸素、硫黄、または＞ＮＨであり、そしてＡｄがＮＨＣ(Ｏ)であるとき、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは同時に両方が水素原子を表すことはなく、または同時に両方が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すことはなく、またはＲ６ｄおよびＲ７ｄの一方が水素原子を表すとき、Ｒ６ｄおよびＲ７ｄのもう一方は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表さない]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
式(VI)の化合物は、WO 03/41707 に記載されている。
【００１８】
本発明の別の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、式(XI)：
【化１１】
2007501270.tif 000012
[式中、
ｍは、１、２、または３を表し；
Ａｅは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｙｅは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｘｅは、結合、ＣＯ、(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６ＮＨ(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−６Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２)１−６を表し；
Ｚｅは、ＮＲ２ｅＲ３ｅを表し；
Ｒ１ｅは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、該アルキルまたはシクロアルキルは、所望により１個以上のフッ素原子によって置換されており；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、該アルキルもしくはシクロアルキルは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１個以上の基によって置換されているか、または
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅは、それらが結合している窒素原子と一体になって、１から２個の窒素原子、および所望により１個の酸素原子を含む、３〜９員環の飽和単環式もしくは二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１個以上の基によって置換されている]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
式(XI)の化合物は、本明細書中で上記で引用されている参考文献に記載されている化学によって、またはそれに類似する化学によって製造され得る。
【００１９】
さらなる本発明の態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド；
またはその何れか１つの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２０】
薬学的に許容される塩は、適用可能であれば、薬学的に許容される無機および有機酸から誘導される酸付加塩、例えばクロライド(chloride)、ブロマイド(bromide)、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン−カルボン酸塩、またはオレイン酸塩を含み；そして薬学的に許容される無機および有機塩基から製造される塩を含む。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびビスマス塩を含む。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩が特に望ましい。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、環状アミン、例えばアルギニン、ベタイン、コリンなどの塩を含む。薬学的に許容される溶媒和物の例は、水和物を含む。
【００２１】
本発明で用いられ得るＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの例は、
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 二塩酸塩；
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 塩酸塩；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 塩酸塩；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 酢酸(１：１)塩；
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド, 塩酸塩；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 塩酸塩；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 酢酸塩(１：１)；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 塩酸塩；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 二塩酸塩；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 塩酸塩；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 塩酸塩；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド, 塩酸塩；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド, 塩酸塩；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド, 二塩酸塩；および
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド, 塩酸塩；
を含む。
【００２２】
本発明に用いられるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、立体異性体の形態で存在し得る。活性成分の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物を含むと解される。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
【００２３】
本発明の製品もしくはキット中の第２の活性成分は、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤である。ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα活性を完全にもしくは部分的に阻害し得る化合物もしくは他の物質である。ＴＮＦα阻害剤として本発明で用いられ得る化合物もしくは物質の詳細な記載は、例えば公開国際特許出願番号 WO 98/05357 号(これらの内容はすべて言及することによって本明細書中に組み込まれている)で見出され得る。
【００２４】
本発明の態様において、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤は、ＴＮＦαに結合し得る受容体分子である。該受容体分子は、当業界に既知であり、本発明で用いられ得る受容体分子の詳細な記載は、例えば WO 98/05357 の32〜35頁で見出され得る。本発明で特に良い結果を示した受容体分子の例は、エタネルセプト(Expert Opin. Pharmacother. (2001) 2(7); 1137-1148)である。エタネルセプトはヒトのＩｇＧのＦｃ部分に結合する腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部分からなる融合蛋白質である。それは、チャイニーズハムスター卵巣 (ＣＨＯ)ほ乳類細胞発現系中に、組み換えＤＮＡテクノロジーによって製造される。エタネルセプトは、蛋白質と結合しその細胞表面のＴＮＦ受容体との相互作用をブロックすることによって、プロ炎症サイトカイン腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)の生物学的活性を弱めると考えられている。エタネルセプトは、Amgen and Wyeth Pharmaceuticals によって、商品名‘Enbrel’で販売されている。受容体分子であって、本発明に従って用いられ得るＴＮＦα阻害剤のさらなる例は、Pegsunercept、すなわちＰＥＧ化可溶性ＴＮＦα阻害剤受容体(Arth. Rheum. (2003) 48, S121)である。
【００２５】
本発明の別の態様において、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体である。本発明による抗ＴＮＦ抗体の例は、ＴＮＦα活性を完全にまたは部分的に阻害し得る、モノクローナル、キメラ、ヒト化、再表面化(resurfaced)、および組み換え抗体およびそれらのフラグメントを含む。該抗体は、当業界で既知であり、例えば WO 98/05357 の13〜32頁に記載されている。本発明で用いられ得る抗ＴＮＦα抗体の特定の例は、モノクローナル抗体インフリキシマブおよびアダリムマブ(Adalimumab)(Ｄ２Ｅ７)である。インフリキシマブは、ヒトの一定領域とマウスの可変領域からなるキメラのＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体であり、Centocor によって、商品名‘Remicade’で販売されている。アダリムマブ(Ｄ２Ｅ７)は、重鎖および軽鎖可変領域およびヒトのＩｇＧ１：ｋ一定領域での抗体を与えるファージ・ディスプレイ・テクノロジーを用いて製造される、組み換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。アダリムマブ(Ｄ２Ｅ７)は、Abbott Laboratories によって、商品名‘Humira’で販売されている。本発明で用いられ得る抗ＴＮＦα抗体フラグメントのさらなる例は、CDP-870、すなわちＴＮＦαに高い親和性を持って結合するＰＥＧ化ヒト化抗体フラグメントである(Cur. Opin. Investig. Drugs. (2003) 4; 588-592)。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤は、ＴＮＦα受容体に結合し、そして抗ＴＮＦα受容体抗体を含む。
【００２７】
有益な抗炎症効果をもたらし、従って、種々の急性および慢性炎症状態／疾患、例えばリウマチ性関節炎を処置するのに用いることが可能であることから、本発明による活性成分の選択が有益であることが見出された。炎症性疾患の処置は、該状態に関する疼痛増大の減少および／または疼痛の軽減を含み得る。この点で、本発明の製品は、炎症疾患、特にリウマチ性関節炎によって引き起こされる疼痛の低減または軽減に、特に有益である。
【００２８】
本発明のさらなる有益な態様は、ＴＮＦα阻害剤の用量を、ＴＮＦα阻害剤単独で用いた場合よりも少ない量で用いて、有効に処置し得ることである。生物学的治療薬、例えばＴＮＦα阻害剤の使用が患者に日和見感染を起こし易いために、このことは重要である。さらに、確立された抗ＴＮＦα治療薬、例えばエタネルセプトは、薬物を系から除くまでに長い“ウォッシュアウト”期間があるという、さらなる複雑さがある。効力を損なうことなくＴＮＦα阻害剤の用量を低下させてＰ２Ｘ７アンタゴニストと共に投与することは、これらの安全上の懸念を減少させ、場合によっては抗ＴＮＦα治療を、その使用が今日までは不適切であると考えられてきた患者の集団に適用することを可能とする。
【００２９】
望ましい本発明の態様において、第２活性成分が、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤エタネルセプトであり、そしてＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストである第１活性成分が、
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロポキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[[２−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
２−クロロ−５−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−２−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド；
またはその何れか１つの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。この態様の製品は、特に、炎症性疾患、特にリウマチ性関節炎によって引き起こされる疼痛を軽減するまたは緩和するために用いられ得る。
【００３０】
第１および第２活性成分を、炎症状態を処置するために、同時に(混合物以外)、連続して、または別個に投与する。“連続して”は、第１および第２活性成分を、何れかの順序で、１つを投与した直後に他方を投与することを意味する。それらは、さらに、別個に投与された場合も、望ましい効果を有する。
【００３１】
第１および第２活性成分は、便宜的に、経口投与または非経腸投与(例えば静脈内、皮下、筋肉内、関節内、または吸入)によって、慣用の全身投与形を、例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、粉剤、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、エマルジョン、および滅菌処理した注射可能な水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液を用いて投与される。これらの投与形は、通常、例えばアジュバント、担体、結合剤、滑沢剤、希釈剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度制御剤、界面活性剤、保存料、風味剤、および着色料から選択され得る、１個以上の薬学的に許容される成分を含む。当業者に理解されるように、最も適切な活性成分を投与する方法は、幾つかの因子に依存している。しかし、一般的に、第１活性成分は経口投与が望ましく、一方第２活性成分は皮下投与が望ましい。
【００３２】
上記の治療の使用のために、投与される用量は、用いられる第１および第２活性成分、投与方法、望ましい処置、および適応される状態もしくは疾患に伴って、当然に変化する。しかし、一般的に、第１および第２活性成分の総用量が、１０から２０００ミリグラム(mg)、特に１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、または３００から、１８００、１５００、１２００、１０００、８００、６００、５００または４００mgの範囲である場合に、満足のいく結果が得られる。
【００３３】
本発明の医薬製品もしくはキットは、分割した用量で投与されてもよい。分割投与によって投与される場合、第１および第２成分は、互いに異なる頻度で投与されてもよい。しかし、一般的に、それぞれの活性成分の投与頻度は、独立して、７日毎に１回から１日４回の範囲である。
【００３４】
本発明の態様において、医薬製品もしくはキットにおける第１活性成分の用量は、５から１０００mgの範囲であり、好ましくは１日当たり２０、５０、１００、または２００から、８００、６００、５００、または４００mgであり、その１日用量は、１日１回から４回の分割投与として投与されてもよく、好ましくは１日１回または２回であり；一方、第２活性成分の用量は、１から１００mgの範囲であり、好ましくは５、１０、または２０から、８０、５０、または４０mgであり、その投与は、７日毎に１回から１日１回の範囲の頻度で投与される。この態様の投与ルーチンは、特に、第１活性成分が経口投与または吸入によって送達され、そして第２活性成分が皮下注射によって投与される。第２活性成分の皮下注射、およびこの態様の投与レジメは、特に、第２活性成分がエタネルセプトである場合に用いられ得る。
【００３５】
本発明は、さらに、炎症状態の処置のための医薬の製造における、本発明による医薬製品またはキットの使用を提供する。
【００３６】
さらに、本発明は、炎症状態を処置する方法であって、
(ａ) Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト(ここで、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストがアダマンチル誘導体である)である第１活性成分(治療有効量)；および
(ｂ) 腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)阻害剤である、第２活性成分(治療有効量)；
を、それが必要な患者に、同時に、連続して、または別個に投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り、“予防”も含む。“治療の”および“治療上”という用語も、それに応じて解釈されるべきである。
【００３８】
予防は、特に、対象の状態もしくは疾患にかかった病歴があるか、またはそのリスクが増大していると考えられるヒトの処置に関連していると予測される。特定の状態もしくは疾患にかかるリスクがあるヒトは、該状態もしくは疾患の家族病歴があるヒト、または特に該状態もしくは疾患にかかりやすいと遺伝子試験もしくはスクリーニングによって特定されたヒトを含む。
【００３９】
本発明は、さらに、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎、または癌、または例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、もしくは卒中といった神経変性疾患の何れか１つの処置のための、３つの組み合わせ治療に関する。
【００４０】
リウマチ性関節炎の処置のために、本発明の医薬製品もしくはキットは、“生物学的薬剤”、例えばＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えばアナキンラ(Anakinra))およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗ＩＬ−６Ａｂ、抗ＣＤ２０Ａｂ、抗ＩＬ−１５Ａｂ、およびＣＴＬＡ４Ｉｇと組み合わされ得る。
【００４１】
本発明の医薬製品もしくはキットとの組み合わせに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリンを含む。シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素合成酵素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、および“疾患修飾剤”(ＤＭＡＲＤ)、例えばシクロスポリン Ａ、レフルノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金もまた用いられ得る。
【００４２】
本発明は、さらに、本発明の医薬製品もしくはキットと、ジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 からなる群から選択される、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００４３】
本発明は、さらに、フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 からなる群から選択される、ロイコトリエン ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニストを伴う、本発明の医薬製品もしくはキットに関する。
【００４４】
本発明は、さらに、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤を伴う、本発明の医薬製品もしくはキットに関する。
【００４５】
本発明は、さらに、セチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストを伴う、本発明の医薬製品もしくはキットに関する。
【００４６】
本発明は、さらに、胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)を伴う、本発明の医薬製品もしくはキットに関する。
【００４７】
本発明は、さらに、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬を伴う、本発明の医薬製品もしくはキットに関する。
【００４８】
本発明は、さらに、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含む抗コリン作動薬を伴う、本発明の医薬製品またはキットに関する。
【００４９】
本発明は、さらに、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンチン(xanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを伴う、本発明の医薬製品またはキットに関する。
【００５０】
本発明は、さらに、ケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のモジュレーターを伴う、本発明の医薬製品またはキットに関する。
【００５１】
本発明は、さらに、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬を伴う、本発明の医薬製品またはキットに関する。
【００５２】
本発明は、さらに、
(ａ) トリプターゼ阻害剤；
(ｂ) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(ｃ) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(ｄ) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(ｅ) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(ｆ) カテプシン；
(ｇ) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ｈ) キニン−Ｂ１−および−Ｂ２−受容体アンタゴニスト；
(ｉ) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(ｊ) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(ｋ) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(ｌ) 成長ホルモン分泌促進物質；
(ｍ) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(ｎ) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(ｏ) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(ｐ) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(ｑ) カプサイシン クリーム；
(ｒ) NKP-608C、SB-233412 (talnetant) および D-4418 からなるグループから選択される、タキキニン ＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；および
(ｓ) UT-77 および ZD-0892 からなるグループから選択される、エラスターゼ阻害剤；
(ｔ) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(ｕ) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
を伴う、本発明の医薬製品またはキットに関する。
【００５３】
本発明の医薬製品もしくはキットはまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬と組み合わされ得る。組み合わせに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン；誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ阻害剤)、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；鎮痛剤(例えばアセトアミノフェンおよびトラマドール)；軟骨保持薬(cartilage sparing agent)、例えばジアセレイン(diacerein)、ドキシサイクリン、およびグルコサミン、およびヒアルロン酸、例えば hyalgan およびシンビスク(synvisc)を含む。
【００５４】
本発明の医薬製品もしくはキットはまた、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置のための現存する治療薬と組み合わされ得る。用いられるのに適切な薬剤は、５−アミノサリチレート、チオプリン、アザチオプリン、および６−メルカプトプリン(6-mecaptorurine)を含む。
【００５５】
本発明の医薬製品もしくはキットはまた、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン、または細胞毒性薬物、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、および代謝拮抗剤、例えば抗悪性腫瘍薬、特にビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチンを含む、有糸分裂阻害剤と組み合わされ得る。
【００５６】
本発明の医薬製品もしくはキットはまた、抗ウイルス剤、例えばビラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビル、およびファムシクロビル(famciclovir)、および抗敗血症化合物、例えば Valant と組み合わされ得る。
【００５７】
本発明の医薬製品もしくはキットはまた、カルシウム・チャネル・ブロッカー、抗脂血剤、例えばフィブラート、β−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤と組み合わされ得る。
【００５８】
本発明の医薬製品もしくはキットはまた、ＣＮＳ剤、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマー(Tasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー薬、例えばドネペジル、タクリン、プロペントフィリン、またはメトリフォネート(metryfonate)と組み合わされ得る。
【００５９】
本発明の医薬製品もしくはキットはまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはフォソマックス(fosomax)、および免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、およびアザチオプリンと組み合わされ得る。
本発明は、さらに、下記の実施例の記載によって理解される。
【実施例】
【００６０】
下記のＰ２Ｘ７アンタゴニストを実施例に用いた。
１.  Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド, 塩酸塩
【化１２】
2007501270.tif 000013
【００６１】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１.  (Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド, 塩酸塩)を下記の通りに製造した。
【００６２】
ａ) ３−(４−メチル−３−ニトロベンゾイル)−７−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
ジクロロメタン(３０ml)中の塩化オキサリル(９.６ml)を、４５分にわたって、ＤＭＦ(０.１ml)を含むジクロロメタン(３２０ml)中の４−メチル−３−ニトロ−安息香酸(１０.０ｇ)の氷冷した溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空で濃縮した。酸塩化物をＴＨＦ(３２０ml)に取り、氷浴中で冷却した後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３８ml)を、次に３−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン, 二塩酸塩(１６.０ｇ)(WO 01/028992 に記載された通りに製造)を、少しずつ加えた。反応物を１８時間撹拌し、次に酢酸エチル(６００ml)で希釈し、水(２×２００ml)で、そして飽和重炭酸ナトリウム(ａｑ)(３×１５０ml)で洗浄し、次に乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１８.５ｇ)。
m/z = 382
【００６３】
ｂ) ３−(３−アミノ−４−メチルベンゾイル)−７−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン
還元された鉄粉(７.９ｇ)を、１５分にわたって、エタノール／水(３：１, ３２０ml)中の段階ａ)の生成物(１８.０ｇ)および塩化アンモニウム(７.５ｇ)の溶液に、撹拌しながら、７０℃で加えた。反応混合物を２時間還流し、次に濾過し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(４００ml)に取り、水(２×１５０ml)で洗浄し、次に有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、副題化合物を得た(１４.５ｇ)。
m/z = 352
【００６４】
ｃ) Ｎ−[２−メチル−５−[[７−(フェニルメチル)−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イル]カルボニル]フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド
段階ａ)の方法によって、１−アダマンタン酢酸および段階ｂ)の生成物を用いて製造した。再結晶し(酢酸エチル)、副題化合物を得た。
m/z 528
【００６５】
ｄ) Ｎ−[２−メチル−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナ−３−イルカルボニル)フェニル]−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド, 塩酸塩
１,４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ(８ml)を、酢酸エチル(３００ml)中の段階ｃ)の生成物(１３.０ｇ)の溶液に加えた。得られた沈殿物を濾過によって単離し、次にエタノール(３００ml)に懸濁し、５％ パラジウム／炭素(１.２ｇ)を加えた。反応混合物を３気圧の水素下で３６時間撹拌した。次にメタノールを窒素雰囲気下で加え、次に触媒を濾過によって除き、ろ液を真空で濃縮した。再結晶し(イソプロパノール：メタノール  ２５：１, ８００ml)、表題化合物を得た(９.１ｇ)。
m/z 438 (M+H)+
δH (400MHz, d6-DMSO, Me4Si, 90℃) 9.06 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.19 (1H, m), 4.15 (2H, s), 3.96 (2H, d, J 14Hz), 3.35-3.23 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.14 (2H, s), 1.96 (3H, br s), 1.69-1.62 (12H, m).
【００６６】
実施例１
ＴＮＦα阻害剤／Ｐ２Ｘ７アンタゴニストの組み合わせの効果を決定するための薬理学的分析(Ｐ２Ｘ７アゴニスト添加せず)
ヒト末梢血単球は、ＥＤＴＡ血液チューブ中に集めた、健康なヒトのボランティアの血液から調製した。単球を、連続勾配遠心分離および洗浄によって単離し、細胞の純粋集団を得た。次にリポ多糖(ＬＰＳ)を、組織培養液中の細胞懸濁液に加え、これを３７℃で４〜１２時間インキュベートした。次に、ＴＮＦα阻害剤および／またはＰ２Ｘ７アンタゴニストまたはビークルを、細胞に加えた。インキュベーション後、次のサイトカインおよびメディエーターの測定のために、細胞上清のサンプルを、９６ウェル・プレートに移した。サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−１８、ＴＮＦαのための、および、ＰＧＥ２、ＮＯおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を含む他のメディエーターのための、特定のＥＬＩＳＡアッセイによって、炎症メディエーターの形成を細胞上清で測定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト単独、またはＴＮＦα阻害剤単独、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとＴＮＦα阻害剤の組み合わせの存在下で放出されるメディエーターのレベルを測定した。次にアンタゴニスト／ＴＮＦα阻害剤単独および組み合わせの効果を比較した。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストまたはＴＮＦα阻害剤の何れか単独によって達成されるものと比較して、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト／ＴＮＦα阻害剤の組み合わせによる、１つのメディエーター(ＩＬ−１またはＴＮＦα)または幾つかのメディエーターに対する、統計学的に有意なレベルの阻害活性は、疾患の処置における効果の増大のインジケーターである。
【００６７】
実施例２
ＴＮＦα阻害剤／Ｐ２Ｘ７アンタゴニストの組み合わせの効果を決定するための薬理学的分析(Ｐ２Ｘ７アゴニスト添加)
ヒト末梢血単球を、ＥＤＴＡ血液チューブ中に集めた、健康なヒトのボランティアの血液から調製した。単球を、連続勾配遠心分離および洗浄によって単離し、細胞の純粋集団を得た。次に、リポ多糖(ＬＰＳ)を組織培養液中の細胞懸濁液に加え、これを３７℃で４〜１２時間インキュベートした。次に試験混合物を加え、次にＰ２Ｘ７受容体アゴニスト ＢｚＡＴＰを加えた。試験混合物は、コントロールとしてはビークル、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとＴＮＦα阻害剤の組み合わせを含む。インキュベーション後、次のサイトカインおよびメディエーターの測定のために、細胞上清のサンプルを９６ウェル・プレートに移した。サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−１８、ＴＮＦαのための、および、ＰＧＥ２、ＮＯおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を含む他のメディエーターのための、特定のＥＬＩＳＡアッセイによって、炎症メディエーターの形成を細胞上清で測定した。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト単独の存在下、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとＴＮＦα阻害剤の組み合わせの存在下で、放出されたメディエーターのレベルを決定した。次に、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト単独、およびＴＮＦα阻害剤との組み合わせによって生じる効果を比較した。Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト単独で達成されるものと比較して、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト／ＴＮＦα阻害剤の組み合わせによる、１つのメディエーター(ＩＬ−１またはＴＮＦα)または幾つかのメディエーターに対する、統計学的に有意なレベルの阻害活性は、疾患の処置における効果の増大のインジケーターである。
【００６８】
実施例３
ラットの連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎における、ＴＮＦα阻害剤／Ｐ２Ｘ７アンタゴニストの組み合わせの抗炎症活性の評価１
連鎖球菌細胞壁(ＳＣＷ)誘発性関節炎は、メスのルイス・ラット(Lewis rat)の左足首で誘発させた。動物は、５μｇ(２０μＬ中)のＳＣＷ(Lee Laboratories)を左足首に関節内注射することによって感作させた。足首の腫れを注射後３日で評価し、無効対象(明らかな足首の腫れがない動物)を除いた。応答した動物を、試験グループにランダムに割り当てた。
【００６９】
関節炎は、ＳＣＷ(５００μＬ生理食塩水中１００μｇ)の静脈内(ｉｖ)注射によって感作させた後、２１日で誘発された。誘発後６日満了まで、１日毎に、動物をモニターし、評価した。ラットをおがくずの上に収容し、適宜食料および水を提供した。
【００７０】
この実施例において、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト１を、３０mg/kg(４mL/kg, bid)で経口投与した。化合物を、脱イオン水中の１％(w/v) メチルセルロース中の懸濁液として投与し、１日毎に新しく調製した。関節炎の誘発１日前から始めた投与を、誘発後６日満了まで続けた。エタネルセプト(０.５mg/kg)を、皮下注射(１mL/kg)によって、関節炎の誘発１日前、および誘発後１日目、３日目、および５日目に投与した。
【００７１】
足首の直径を、−１日から１日毎に、副尺カリパスで測定した。機械的閾値を von Frey フィラメントを用いて、−１、１、３、および５日で評価した。フィラメントを、両足の足部上の足首領域の重量の増加において適用した。引っ込め応答を誘発する第１のフィラメント(filament)を閾値と考えた。
【００７２】
足首の腫れおよび機械的閾値への効果を、曲線下領域(ＡＵＣ)ベースで、個々の日−１からの差違の総計として計算した。相互作用の大きさおよび方向を計算し、データ分析をＡＵＣデータで ANOVA によって、次に Dunnett's test によって行った(SAS version 8.01)。結果を下記の表にまとめる。
【表１】
2007501270.tif 000014
* ｐ＜０.０１, ** ｐ＜０.００１ (関節炎のビークルのコントロールに対して)
*** 組み合わせにおける相加効果以上を示す相互作用スコア
【００７３】
上記の結果から、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト １およびエタネルセプトの組み合わせは、ポジティブな相互作用を示し、その使用に基づき予測され得るものよりも非常に大きな機械的閾値の減少を生じたことが分かり得る。足首の腫れへのさらなる利点を示さない、組み合わせにおける２つの薬物が von Frey 閾値に対してポジティブな効果を有するという所見は、この薬物の組み合わせは、炎症のある関節の疼痛に対する予測されない十分かつポジティブな効果を有することを示している。
1. 実験手順は、Carlson RP, Jacobsen PB;‘Comparison of adjuvant and streptococcal cell wall-induced arthritis in the rat’ in Morgan DW, Marshall LA, editors;  In Vivo Models of Inflammation.  Basel: Birkhauser Verlag; 1999 の記載に基づく。
【国際調査報告】
2007501270.tif 000026
2007501270.tif 000027
2007501270.tif 000028
2007501270.tif 000029
2007501270.tif 000030
2007501270.tif 000031
2007501270.tif 000032