(57)【要約】  本発明は、増殖性疾患の処置における、および該疾患の処置用医薬製剤の製造のための９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン化合物およびその塩の使用、９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン化合物を含む医薬製剤、新規９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン化合物、および新規９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン化合物の製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の処置法であって、式(Ｉ)
【化１】
2007531721.tif 000041
〔式中、
Ｒ２は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ'６はＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ６は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか；またはＲ６およびＲ'６はＮ原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、このような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、方法。
【請求項２】
増殖性疾患が良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過剰増殖、前立腺肥大、腫瘍形成、または白血病から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
増殖性疾患が低レベルのトポイソメラーゼIIを伴う癌および腫瘍から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式(Ｉ)：
【化２】
2007531721.tif 000042
〔式中、
Ｒ２は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ'６はＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８は低級アルキルまたは小シクロアルキルであり；
Ｒ６は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか；またはＲ６およびＲ'６はＮ原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がフェニル；チアゾリルで置換されているフェニル；ベンゾチアゾリル；メチルもしくはｔ−ブチルのような低級アルキルで置換されているまたはメチルスルファニルのような低級アルキルスルファニルで置換されているベンゾチオアゾイル；キノリニル；メチルで置換されているキノリニル；ナフチル；インドリル；ベンゾ[１,２,５]チアジアゾリル；クロメニル；クロメン−２−オンまたはアミノクロメン−２−オンであり；そして
Ｒ６がシクロヘプチル；シクロオクチル；シクロヘプチル；シクロヘキシルまたはヒドロキシで置換されているシクロヘキシル；アダマンチル；ビシクロ[２.２.１]ヘプチル；フェニルまたはメトキシのような低級アルコキシで置換されているフェニル；キノリニル；ｔ−ブチルのような低級アルキル；２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル−；メチルまたはジフェニルで置換されているメチル；エチルまたは２−(フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチルのようにメチルとフルオロフェニルで置換されているエチル；プロピルまたは１,１−ジメチルプロピルもしくは１−ヒドロキシ−２−メチル−プロプ−２−イルのようにメチルもしくはヒドロキシで置換されているプロピル；３−イル−酪酸エチルエステルまたはアミド３−イル−ブチルアミドのような低級脂肪族エステルであり；
Ｒ６Ｒ'６Ｎがピリジンまたはピラジンで置換されているピペラジニルであるか；または２−メチルピロリジン−１−イルのようなピロリジン−１−イルである；
請求項４記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がＲ'２で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ'２はＨまたは式：
−Ｘ−Ｙ−Ａ
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、−(ＣＨ２)ｎ−、ＮＨまたはＮ(低級アルキル)であり；
Ｙは−(ＣＨ２)ｎ−であり；
ｎは１−４、好ましくは２−３であり；そして
ＡはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立してＨまたはメチル、エチルもしくはプロピルのようなＣ１−Ｃ３低級アルキルであるか、Ｒ１０およびＲ１１は窒素原子と共に１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばモルホリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)を形成するか、またはＡは
【化３】
2007531721.tif 000043
であり、ここで、Ｘは上記の通りである。〕
の可溶化基(solubilizing group)である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が
【化４】
2007531721.tif 000044
から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が二環式アルキル、三環式アルキル、またはヘテロアリール(これら全て置換または非置換であり得る)である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式(II)：
【化５】
2007531721.tif 000045
〔式中、
Ｒ'６はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ８はＨ、ハロまたは低級アルキル；小シクロアルキルであり、そして
Ｒ６は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基、または置換もしくは非置換脂肪族エステルまたはアミドであるか
またはＲ６およびＲ'６はＮと共にヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｙは塩素、臭素またはヨウ素から選択される保護基である。ただし、Ｒ８がＨであるとき、Ｒ'６はビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルアミン、メトキシフェニルまたはフェニルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式(III)：
【化６】
2007531721.tif 000046
〔式中、
Ｒ２は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ'６はＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ９は保護基であり；
Ｒ６は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であるか、
またはＲ６およびＲ'６はＮと共にヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式(IV)：
【化７】
2007531721.tif 000047
〔式中、
Ｒ'６およびＲ８は各々独立してＨ、ハロ、または低級アルキルであり；
Ｒ９は保護基であり；
Ｙは塩素、臭素またはヨウ素から選択される保護基であり；
Ｒ６は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか；またはＲ６およびＲ'６はＮ原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式(Ｖ)：
【化８】
2007531721.tif 000048
〔式中、
Ｒ８はＨ、ハロまたは低級アルキルであり、そしてＹは塩素、臭素またはヨウ素から選択される保護基である。〕
の化合物。
【請求項１３】
請求項４の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項４の化合物および許容される医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−(４−チアゾル−２−イル−フェニル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
２−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−２−メチル−プロパン−１−オール；
Ｎ＊６＊−アダマンタン−２−イル−Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−シクロオクチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−(３−メトキシ−フェニル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
４−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
Ｎ＊２＊,Ｎ＊６＊−ジ−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ベンズヒドリル−Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−フェニル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ベンズヒドリル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−キノリン−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−(４−ベンゾチアゾル−２−イル−フェニル)−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−[６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ナフタレン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(１Ｈ−インドル−５−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−８−メチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−８−エチル−Ｎ＊６＊−(２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
ベンゾチアゾル−６−イル−[８−エチル−６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
３−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−ブチルアミド；
３−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−酪酸エチルエステル；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−プロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
６−(６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−８−エチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ)−クロメン−２−オン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−(２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−[２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロピル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊８＊−メチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
１−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−８−イル]−エタノン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−(１,１−ジメチル−プロピル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−(１,１−ジメチル−プロピル)−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−Ｎ＊６＊−(１,１−ジメチル−プロピル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−(１,１−ジメチル−プロピル)−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−[２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−[２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−Ｎ＊６＊−[２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−[２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
ベンゾチアゾル−６−イル−[６−(４−ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
ベンゾチアゾル−６−イル−[６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
[６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−キノリン−６−イル−アミン；
ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−[６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−[６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
キノリン−６−イル−[６−(２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,２']ビピラジニル−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
２−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−２−メチル−プロパン−１−オール；
８−ブロモ−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−８−ビニル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
８−アリル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−シクロヘプチル−アミン；
２−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−２−メチル−プロパン−１−オール；
アダマンタン−２−イル−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−シクロオクチル−アミン；
４−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール；
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−キノリン−６−イル−アミン；
ベンズヒドリル−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
Ｎ＊６＊−ベンズヒドリル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−キノリン−６−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−(４−ベンゾチアゾル−２−イル−フェニル)−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−[６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ナフタレン−２−イル]−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
５−｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(１Ｈ−インドル−５−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−[２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−[２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イル]−９−(テトラヒドロピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロピル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロペンチル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ＊８＊−メチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９−(テトラヒドロピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−(１−エトキシ−ビニル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
(２−クロロ−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−シクロヘプチル−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
(２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−(２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル)−アミン；
２−クロロ−８−エチル−６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
３−(２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−ブチルアミド；
３−(２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−酪酸エチルエステル；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−プロピル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
ベンズヒドリル−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−シクロヘプチル−アミン；
｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン；
｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−エチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−イソプロピル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−シクロプロピル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−シクロペンチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−シクロプロピル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６,８−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ＊８＊−メチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６,８−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−(１−エトキシ−ビニル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトイミド酸エチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−プロピオンイミド酸エチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−ブチルイミド酸メチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−２−メチル−プロピオンイミド酸エチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−シクロペンタンカルボキシイミド酸エチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−シクロプロパンカルボキシイミド酸エチルエステル；
６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ナフタレン−２−イルアミン；
４−[２−(６−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ)−エチル]−モルホリン；
５−アミノ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−メチル−５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イルアミン；
２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−６−ニトロ−ベンゾチアゾール；
[８−ブロモ−２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン；
８−ブロモ−２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン；および
２,６−ジクロロ−８−(１−エトキシ−ビニル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン
から成る群から選択される、化合物。
【請求項１７】
トポイソメラーゼIIに依存する疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項４記載の化合物の製造法であって：
(Ａ)式(II)の置換９Ｈ−プリン−６−イルアミンとヘテロアリール／アリール−アミンを反応させて式(Ｉ)の化合物を形成させるか、または；
【化９】
2007531721.tif 000049
(Ｂ)保護基Ｒ９で置換されている式(IV)の置換９Ｈ−プリン−６−イルと、ヘテロアリール／アリール−アミンを、好ましくはパラジウム触媒ＳＮＡｒ反応により反応させて、保護基を除去して式(Ｉ)の化合物を形成させるか；または
【化１０】
2007531721.tif 000050
(Ｃ)固相で、Rink酸樹脂を使用して、置換９Ｈ−プリン−６−イルと適当なアミンを反応させて、６位を置換させ、その後ヘテロアリール／アリール−アミンと、好ましくはパラジウム触媒ＳＮＡｒ反応を使用して反応させて２位を置換させ、樹脂から開裂し、そして精製し：
【化１１】
2007531721.tif 000051
そして、所望により、反応(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)の後、得られる式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換し；得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するかまたは得られる遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換し；そして／または得られる式(Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離することを含む、方法(式中、Ｒ'６、Ｒ６、Ｒ２、およびＲ８は請求項４で定義の通りであり；そしてＹおよびＲ９は保護基である)。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の概要
本発明は、増殖性疾患の処置における９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン誘導体の使用法、該疾患の処置用の９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン誘導体を含む医薬製剤、または該疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造に関する。本発明はまた新規９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン誘導体、これらの９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン誘導体を含む医薬製剤、該新規９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン誘導体および医薬製剤の製造法、および９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン誘導体の製造において使用するための新規中間体化合物にも関する。
【０００２】
背景技術：
ＤＮＡトポイソメラーゼIIは、ＤＮＡにおける形態的変化を触媒する酵素である(Wang, J.C., Cellular roles of topoisomerases: molecular perspective, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002; 3: 430-40)。それは全ての細胞型で発見されており、細胞生存に必須である。その役割は、細胞内ＤＮＡスーパーコイル形成の維持、転写および複製複合体の前および後に構築されたスーパーコイルの除去、およびＤＮＡ複製後の娘染色体の脱連環を含む。トポイソメラーゼII作用は、両方のＤＮＡ鎖の開裂、ＤＮＡ切断点を安定化するタンパク質−ＤＮＡ共有結合の一過性の形成、別の二本鎖ＤＮＡセグメントの酵素安定化切断点を通る移動、および触媒工程の最後での切断点の再シール形成を含む(Champoux, J.J., DNA topoisomerases structure function and mechanism, Annu. Rev. Biochem. 2001; 70: 369-413)。
【０００３】
アルファおよびベータの２種の異性体として存在するトポイソメラーゼIIは、その破壊が増殖している腫瘍細胞にとって致死的であるため、癌治療の重要な標的である。
【０００４】
ほとんどのトポイソメラーゼII阻害剤は、それらが、正常な条件下では一過性にしか現れない共有結合したトポイソメラーゼII−開裂ＤＮＡ複合体の安定化を増加させるため、腫瘍細胞を殺す。共有結合したトポイソメラーゼII−開裂ＤＮＡ複合体の増加した濃度および／または安定性は、挿入、欠損および異常な組み換えのような多くの変異性の、および細胞毒性の事象の引き金を引く。これらの事象は、次にＤＮＡ損傷として認識され、増殖している細胞のアポトーシスの引き金を引く。トポイソメラーゼII毒と呼ばれるこのクラスの化合物は、故に、正常細胞と比較して、高いトポイソメラーゼIIレベルを発現する腫瘍細胞を殺すのにより効果的である(Burden, D.A., Osheroff, N. Mechanism of action of eukaryotic topoisomerase II and drugs targeted to the enzyme, Biochim. Biophys. Acta. 1998; 1400: 13954)。低いトポイソメラーゼIIレベルの細胞においては、これらの分子はあまり有効ではない。しかしながら、それらがまたＤＮＡ損傷作用を、低いトポイソメラーゼIIレベルを発現する正常組織においても誘発するため、それらは非腫瘍細胞も損傷させ、故に相対的に狭い治療域を有する。
【０００５】
トポイソメラーゼIIを介した細胞増殖阻害の他の戦略は、ＤＮＡ切断点の蓄積の誘発を伴わない、その触媒サイクルの遮断である。このクラスに属する化合物は、触媒阻害剤と呼ばれる(Andoh, T., Ishida, R., Catalytic inhibitors of DNA topoisomerase II, Biochim. Biophys. Acta. 1998; 1400: 155-71.)。ＡＴＰ競合的阻害剤は、トポイソメラーゼII活性を、ＡＴＰの非加水分解性類似体により例示されるように阻害できる(Osheroff, N., Sleton, E.R., Brutlag, D.L., DNA topoisomerase II from Drosophyla Melanogaster Relaxation of supercoiled DNA, J. Biol. Chem. 1983; 258: 9536-43)。アデニル−５'−イルイミドジホスフェート(ＡＤＰＮＰ)の存在下で、この酵素はまだ二本鎖ＤＮＡ移動を触媒するが、触媒サイクルを完了できない。故に、トポイソメラーゼIIのＡＴＰ結合部位に結合する化合物は、それらがその酵素活性を遮断するため、抗癌作用を有する。このような阻害剤の該毒を超える利点は、それらがＤＮＡ切断点の蓄積を誘導せず、しかし、トポイソメラーゼII触媒サイクルのみを阻害するため、正常の、増殖していない細胞に対して毒性が少ないことである。トポイソメラーゼIIのＡＴＰ競合的阻害剤の設計は、故に、この十分確立された癌標的を介して働く抗腫瘍化合物の治療域を広げるための新規戦略である。
【０００６】
我々は、本発明により、９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン残基がまた、αまたはβトポイソメラーゼII阻害剤として作用する化合物の設計のための鋳型として使用できることも発見した。
【０００７】
トポイソメラーゼIIを阻害し、故に増殖している細胞のアポトーシスの引き金を引くことができる、新規クラスの化合物を提供するための必要性がずっと存在している。
【０００８】
本発明の一般的な記載
本明細書に記載の９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン化合物のクラス、とりわけこのクラスに入る新規化合物は、驚くべきことに、とりわけ、ＡＴＰ競合的阻害剤としてまたはαまたはβトポイソメラーゼIIの阻害剤として、薬学的に有利な特性を有することが判明した。
【０００９】
図面の記載
図１：実施例１の化合物の、トポイソメラーゼIIにより触媒されるＤＮＡ弛緩に対する効果を示す。プラスミドｐＵＣ１８をトポイソメラーゼIIの存在下、２０μMの実施例１の化合物の存在下または非存在下でインキュベートした。記載の時点で、反応を停止させ、ＤＮＡの形態を、アガロースゲルのクロマトグラフィーにより分析した。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明は、特に、増殖性疾患、とりわけトポイソメラーゼII活性に依存するものの処置における、または、該疾患の処置用医薬組成物の製造における、式(Ｉ)：
【化１】
2007531721.tif 000002
〔式中、
Ｒ２は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ'６はＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ６は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか；またはＲ６およびＲ'６はＮ原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン化合物またはその薬学的に許容される塩、該疾患の処置における式(Ｉ)の化合物の使用法、該疾患の処置のための式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤、該疾患の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物に関する。
【００１１】
前記および後記で使用する一般的用語は、本明細書の範囲内で、特記されない限り、下記の意味を有する：
“アリール”は、非置換であるか、または１個以上、好ましくは１個または２個の置換基(ここで、置換基は下記の通りである)で置換されている６個から１４個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性ラジカルである。好ましい“アリール”はフェニルであり、そして好ましい“二環式アリール”はナフチルである；この各々は、低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)およびヒドロキシで置換され得る。
【００１２】
“ヘテロアリール”基は、単、二または三環式であり、３−２４個、好ましくは４−１６個の環原子を含み、ここで、少なくとも１個またはそれ以上、好ましくは１個から４個の環炭素が、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、例えば、オキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニオール(pyranyol)、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾ[１,２,５]チアジアゾリル、チアクマリール、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナンスロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルであり、これらのラジカルの各々は非置換であるか、または、下記リストから選択される１個から２個のラジカルで置換されている。
【００１３】
好ましくは“単環式ヘテロアリール”基は、チアゾリル、ピラジニルまたはピリジルから選択される。好ましくは“二環式ヘテロアリール”基はベンゾチアゾリル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾリル、クロメノニルおよびキノリルから選択される。
【００１４】
単−または二−環式ヘテロアリールのための好ましい置換基は、低級アルキル(例えばメチル)；低級アルキルスルファニル(例えばメチルスルファニル)；およびカルボニルを含む。
【００１５】
本明細書で使用する“脂肪族”は、全ての非芳香族性の炭素を種とする残基を意味する。脂肪族残基の例は、アルキル、シクロアルキル、二環式アルキル、三環式アルキル、アルケニルおよびアルケニル(これら全て置換または非置換であり得る)を含む。
【００１６】
“アルキル”は、低級アルキル、好ましくは１０個までの、好ましくは１個から５個(５個を含む)炭素原子のアルキルを含み、直鎖または分枝鎖である；好ましくは、低級アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖ペンチル、直鎖もしくは分枝鎖ヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖ヘプチル、直鎖もしくは分枝鎖ノニルまたは直鎖もしくは分枝鎖デシルである。好ましくはアルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピルおよびｔ−ブチルである。本アルキル基は、非置換であるか、または下記に定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ(例えばメトキシ)、フェニル、低級アルキルまたは置換低級アルキル(例えばジフェニルメチル)で置換されていてよい。
【００１７】
“シクロアルキル”基は、３個から８個の環炭素原子を有するＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。好ましくは、シクロアルキルはシクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロヘプチルである。本シクロアルキル基は、非置換であるか、または下記に定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシまたはメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよい。
【００１８】
“小シクロアルキル”基は、３個から５個の環炭素原子を有するＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルであり得る。
【００１９】
“二環式アルキル”基は、ビシクロ[２.２.１]ヘプチルのような、二環構造から成る、Ｃ５−Ｃ１５アルカン誘導体を意味する。本二環式アルキル基は、非置換であるか、または下記に定義の置換基のいずれかで置換されていてよい。
【００２０】
“三環式アルキル”基は、三環構造から成るＣ５−Ｃ２０アルカン誘導体、例えばアダマンチルを意味する。本三環式アルキル基は、非置換であるか、または下記に定義の置換基のいずれかで置換されていてよい。
【００２１】
“アルケニル”および“アルキニル”は、好ましくは７個までの、好ましくは１個から５個まで(５個を含む)の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましいアルケニルは、エチレニルおよび２−プロペニル(アリル)を含む。
【００２２】
“ヘテロシクリル”ラジカルは、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含むヘテロ環式環(例えばピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル)を意味する。ヘテロシクリルは、好ましくは結合している環が不飽和、飽和または部分的飽和であり；３−２４個、より好ましくは４−１６個の環原子を有し、ここで、少なくとも式(Ｉ)の分子のラジカルに結合している環において、１個以上、好ましくは１−４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、この結合している環は、好ましくは４−１２個、とりわけ４−７個の環原子を有する、ヘテロ環式ラジカルを意味し；ヘテロアリールは非置換であるか、または、１個以上、とりわけ上記“置換”の下に定義された置換基から成る群から選択される、１−４個の置換基で置換されている；とりわけインドリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから成る群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、ピペラジニルがとりわけ好ましい。
【００２３】
上記で定義のアリール、二環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、脂肪族、アルキル、シクロアルキル、二環式アルキル、三環式アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロ環式基のいずれも、非置換であるか、または、下記群から選択される４個まで、好ましくは１個、２個または３個の置換基で独立して置換されていてよい：ハロ(例えばＣｌまたはＢｒ)；ヒドロキシ；低級アルキル(例えばＣ１−Ｃ３低級アルキル)；ここで定義の置換基のいずれかで置換されていてよい低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルカノイル；アルコキシ(例えばメトキシ)；アリール(例えばフェニルまたはベンジル)；置換アリール(例えばフルオロフェニルまたはメトキシフェニル)；アミノ；モノ−またはジ−置換アミノ；アミノ低級アルキル(例えばジメチルアミノ)；アセチルアミノ；アミノ低級アルコキシ(例えばエトキシアミン)；ニトロ；シアノ；シアノ低級アルキル；カルボキシ；エステル化カルボキシ(例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル)；ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；アルカノイル；ベンゾイル；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル；カルバメート；アルキルカルバミン酸エステル；アミジノ；グアニジン；ウレア；ウレイド；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；スルホアミノ；スルホンアミド；ベンゾスルホンアミド；スルホネート；スルファニル低級アルキル(例えばメチルスルファニル)；スルホアミノ；置換もしくは非置換スルホンアミド(例えばベンゾスルホンアミド)；置換もしくは非置換スルホネート(例えばクロロ−フェニルスルホネート)；低級アルキルスルフィニル；フェニルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフィニル；アルキルフェニルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；フェニル−低級アルキルスルホニル；アルキルフェニルスルホニル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；例えば、とりわけトリフルオロメタンスルホニル；ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；置換ウレア(例えば３−トリフルオロ−メチルフェニルウレア)；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート(例えばエチル−Ｎ−フェニル−カルバメート)または−ＮＲ４Ｒ５〔ここで、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、Ｈ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)であり得るか；またはＲ４およびＲ５は、Ｎ原子と共に１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばピペラジニル、ピラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、ｎ−メチルピペラジニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル)を形成でき、該ヘテロ環式環はここで定義の置換基のいずれかで置換されていてよい〕。
【００２４】
上記基のための好ましい置換基は、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、チアゾリル、メチルスルファニル、カルボニル、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、フルオロフェニル、ピリジルおよびピラジニルを含む。
【００２５】
化合物、塩、医薬製剤、疾患などについて複数表現が使用されているとき、これはまた単独の化合物、塩なども意味することを意図する。
【００２６】
塩は、とりわけ式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
【００２７】
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルの存在下で、塩はまた塩基と形成され、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンと形成される。
【００２８】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式(Ｉ)の化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００２９】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的用途のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(必要であれば医薬製剤の形で)、これらが故に好ましい。
【００３０】
遊離形の化合物とそれらの塩の形、中間体として、例えば該化合物の精製または同定に使用できる塩を含むそれらの塩、互変異性体または互変異性体混合物およびそららの塩の密接な関係の観点から、前記および後記の化合物、とりわけ式(Ｉ)の化合物に関する言及は、また、適当であれい好都合である限り、そして特記されない限り、これらの化合物、とりわけ式(Ｉ)の化合物の互変異性体、これらの化合物、とりわけ式(Ｉ)の化合物の互変異性体混合物、またはこれらの全ての塩を言及すると理解すべきである。
【００３１】
“化合物...その互変異性体；またはそれらの塩”などが記載されているとき、これは、“化合物...、その互変異性体、または化合物もしくは互変異性体の塩”を意味する。
【００３２】
全ての不斉炭素原子は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在できる。飽和結合を有する原子での環の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ−(＝Ｅ−)形態で存在し得る。本化合物は、故に、異性体混合物として、または、好ましくは、純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋なジアステレオマーまたは純粋エナンチオマーとして存在し得る。
【００３３】
本発明の好ましい態様：
下記の好ましい態様において、一般的表現を、上記および下記の対応するより具体的な定義に置き換えることができ、故に、より強い本発明の好ましい態様を作る。
【００３４】
好ましいのは、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であり、ここで、処置すべき疾患は、トポイソメラーゼIIに依存する増殖性疾患である。
【００３５】
本発明は、とりわけ式(Ｉ)：
【化２】
2007531721.tif 000003
〔式中、
Ｒ２は置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ'６はＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ６は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか；またはＲ６およびＲ'６はＮ原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、
および、増殖性疾患の処置における、または増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【００３６】
本発明の一つの態様において、Ｒ２はＲ'２で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ'２はＨまたは式：
−Ｘ−Ｙ−Ａ
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、−(ＣＨ２)ｎ−、ＮＨまたはＮ(低級アルキル)であり；
Ｙは−(ＣＨ２)ｎ−であり；
ｎは１−４、好ましくは２−３であり；そして
ＡはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立してＨまたはメチル、エチルもしくはプロピルのようなＣ１−Ｃ３低級アルキルであるか、Ｒ１０およびＲ１１は窒素原子と共に１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばモルホリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)を形成する。〕
の可溶化基(solubilizing group)である。
【００３７】
一つの好ましい態様において、Ａは
【化３】
2007531721.tif 000004
であり、ここで、Ｘは上記の通りである。
【００３８】
さらなる態様において、Ｒ２は上記で定義のＲ'２で置換されたベンゾチアゾリルまたはナフチレンである。この態様のＲ２の例は：
【化４】
2007531721.tif 000005
を含む。
【００３９】
他の態様において、本発明は、さらに、
Ｒ２が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ'６がＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８がＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は独立してＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ６が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか；またはＲ６およびＲ'６はＮ原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する、
式(Ｉ)の化合物；またはその薬学的に許容される塩および増殖性疾患の処置における、または医薬製剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【００４０】
本発明はまた、
Ｒ２が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ'６がＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８がＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ６が二環式アルキル、三環式アルキル、またはヘテロアリールである(これら全て置換または非置換であり得て、好ましくはヘテロアリールで置換されている)；
である式(Ｉ)の化合物；またはその薬学的に許容される塩、および増殖性疾患の処置に置ける、または増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【００４１】
さらなる態様において、本発明はまた、
Ｒ２が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ'６がＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８がＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ６が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、またはアルキル、シクロアルキル、二環式アルキル、三環式アルキル、アルケニルおよびアルキニルであるか(これら全て置換または非置換であり得る)；またはＲ６およびＲ'６がＮ原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、
および増殖性疾患の処置における、または増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、または、とりわけ、温血動物、とりわけヒトの診断的もしくは治療的処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００４２】
本発明は、さらに、
Ｒ２がフェニル；チアゾリルで置換されているフェニル；ベンゾチアゾリル；メチルもしくはｔ−ブチルのような低級アルキルで置換されているまたはメチルスルファニルのような低級アルキルスルファニルで置換されているベンゾチオアゾイル；キノリニル；メチルで置換されているキノリニル；ナフチル；インドリル；ベンゾ[１,２,５]チアジアゾリル；クロメニル；クロメン−２−オンまたはアミノクロメン−２−オンであり；
Ｒ'６がＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８がハロ、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メチルプロピル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、エチレニル、アリル、アセチル、−ＮＨＭｅまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ６がシクロヘプチル；シクロオクチル；シクロヘプチル；ヒドロキシで置換されているシクロヘキシルまたはシクロヘキシル；アダマンチル；ビシクロ[２.２.１]ヘプチル；フェニルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシで置換されているフェニル；キノリニル；ｔ−ブチルのような低級アルキル；２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル−；メチルまたはジフェニルで置換されているメチル；エチルまたはメチルとフルオロフェニルで置換されているエチル、例えば２−(フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル；プロピルまたはメチルまたはヒドロキシで置換されているプロピル例えば１,１−ジメチルプロピルまたは１−ヒドロキシ−２−メチル−プロプ−２−イル；低級脂肪族エステル例えば３−イル−酪酸エチルエステルまたはアミド３−イル−ブチルアミドであり；
Ｒ６Ｒ'６Ｎがピリジンまたはピラジンで置換されているピペラジニル；またはピロリジン−１−イル例えば２−メチルピロリジン−１−イルである；
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩およびそれらの使用に関する。
【００４３】
他の態様において、本発明は、
Ｒ２がフェニル；チアゾリルで置換されているフェニル；ベンゾチアゾリル；メチルもしくはｔ−ブチルのような低級アルキルで置換されているまたはメチルスルファニルのような低級アルキルスルファニルで置換されているベンゾチオアゾイル；キノリニル；メチルで置換されているキノリニル；ナフチル；インドリル；ベンゾ[１,２,５]チアジアゾリル；クロメニル；クロメン−２−オンまたはアミノクロメン−２−オンであり；
Ｒ'６がＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ８が低級アルキルまたは小シクロアルキルであり；
Ｒ６がシクロヘプチル；シクロオクチル；シクロヘプチル；ヒドロキシで置換されているシクロヘキシルまたはシクロヘキシル；アダマンチル；ビシクロ[２.２.１]ヘプチル；フェニルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシで置換されているフェニル；キノリニル；ｔ−ブチルのような低級アルキル；２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル−；メチルまたはジフェニルで置換されているメチル；エチルまたはメチルとフルオロフェニルで置換されているエチル、例えば２−(フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル；プロピルまたはメチルまたはヒドロキシで置換されているプロピル、例えば１,１−ジメチルプロピルまたは１−ヒドロキシ−２−メチル−プロプ−２−イル；低級脂肪族エステル例えば３−イル−酪酸エチルエステルまたはアミド３−イル−ブチルアミドであり；
Ｒ６Ｒ'６Ｎがピリジンまたはピラジンで置換されているピペラジニル；またはピロリジン−１−イル例えば２−メチルピロリジン−１−イルである；
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および増殖性疾患の処置における、または医薬製剤の製造のためのその使用に関する。
【００４４】
本発明はまた、式(II)：
【化５】
2007531721.tif 000006
〔式中、
Ｒ'６およびＲ６は上記で定義の通りであり、Ｒ８はＨまたは低級アルキル、小シクロアルキルであるか、またはＲ８は上記で定義の通りであり、そしてＹは塩素、臭素またはヨウ素から選択される保護基、好ましくは塩素である。ただし、Ｒ８がＨであるとき、Ｒ６はビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルアミン、メトキシフェニルまたはフェニルではない。〕
の新規中間体にも関する。好ましくはＲ６がシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキサニル、アダマンチル、２−メチル−プロパノール、キノリニル、ｔ−ブチル、１−ヒドロキシ−メチルプロピル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、Ｃ,Ｃ−ジフェニルメチル、２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、３−イルブチルアミド、または３−イル−酪酸エチルエステルである。
【００４５】
本発明はまた、式(III)：
【化６】
2007531721.tif 000007
〔式中、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ'６およびＲ６は上記で定義の通りであり、そしてＲ９は保護基である。〕
の新規中間体にも関する。好ましくはＲ２がキノリニル、メチル−キノリニル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、ｔ−ブチルベンゾチアゾリル、ナフチル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ナフタレン−２−イル、２−メチル−１−ＢＯＣ−インドル−５−イル、１−ＢＯＣ−インドル−５−イル、および２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イルであり；Ｒ８がＨ、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ、(２,４−ジメトキシベンジル)−メチル−アミノおよび１−エトキシビニルであり；そしてＲ'６が水素であり；Ｒ６がｔ−ブチルまたはシクロヘプチルであり、そしてＲ９がテトラヒドロピラニルまたはビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチルである。
【００４６】
本発明はまた、式(IV)：
【化７】
2007531721.tif 000008
〔式中、
Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ'６およびＲ６は上記で定義の通りである。〕
の新規中間体にも関する。好ましくはＲ８がＨ、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ、(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノおよび１−エトキシビニルであり；Ｒ９がテトラヒドロピラニルまたはビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチルであり；Ｒ'６が水素であり、そしてＲ６がＣ,Ｃ−ジフェニルメチル、ｔ−ブチルまたはシクロヘプチルである。
【００４７】
本発明はまた式(Ｖ)：
【化８】
2007531721.tif 000009
〔式中、
Ｒ８およびＹは上記で定義の通りであり、好ましくはＲ８はメチルまたはエチルのような低級アルキル；またはシクロプロピルまたはシクロペンチルのような小シクロアルキルであり、Ｒは低級アルキル、例えばメチルまたはエチルである。〕
の新規中間体に関する。
【００４８】
本発明また下記から成る群から選択される化合物にも関する；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−(４−チアゾル−２−イル−フェニル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
２−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−２−メチル−プロパン−１−オール；
Ｎ＊６＊−アダマンタン−２−イル−Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−シクロオクチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−(３−メトキシ−フェニル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
４−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
Ｎ＊２＊,Ｎ＊６＊−ジ−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ベンズヒドリル−Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−フェニル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ベンズヒドリル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−キノリン−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−(４−ベンゾチアゾル−２−イル−フェニル)−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
【００４９】
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−[６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ナフタレン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(１Ｈ−インドル−５−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−８−メチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−８−エチル−Ｎ＊６＊−(２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
ベンゾチアゾル−６−イル−[８−エチル−６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
３−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−ブチルアミド；
３−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−酪酸エチルエステル；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−プロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
６−(６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−８−エチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ)−クロメン−２−オン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−(２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−[２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロピル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロペンチル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)チアゾル−４−イル]−アリル｝−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
【００５０】
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊８＊−メチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
１−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−８−イル]−エタノン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−Ｎ＊６＊−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−(１,１−ジメチル−プロピル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−(１,１−ジメチル−プロピル)−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−Ｎ＊６＊−(１,１−ジメチル−プロピル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−(１,１−ジメチル−プロピル)−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−[２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−[２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−Ｎ＊６＊−[２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
【００５１】
Ｎ＊６＊−[２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
ベンゾチアゾル−６−イル−[６−(４−ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
ベンゾチアゾル−６−イル−[６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
[６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−キノリン−６−イル−アミン；
ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−[６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
(２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−[６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
キノリン−６−イル−[６−(２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,２']ビピラジニル−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
２−[２−(ベンゾチアゾル−６−イルアミノ)−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−２−メチル−プロパン−１−オール；
８−ブロモ−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−８−ビニル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
８−アリル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
およびその薬学的に許容される塩。
【００５２】
さらに、本発明は下記から成る群から選択される化合物に関する；
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−シクロヘプチル−アミン；
２−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−２−メチル−プロパン−１−オール；
アダマンタン−２−イル−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−シクロオクチル−アミン；
４−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール；
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−キノリン−６−イル−アミン；
ベンズヒドリル−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
Ｎ＊６＊−ベンズヒドリル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−キノリン−６−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾチアゾル−６−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−シクロヘプチル−Ｎ＊２＊−キノリン−６−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−(４−ベンゾチアゾル−２−イル−フェニル)−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−[６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ナフタレン−２−イル]−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
５−｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊２＊−(１Ｈ−インドル−５−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−[２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イル]−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−エチル−Ｎ＊２＊−[２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イル]−９−(テトラヒドロピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロピル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
【００５３】
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロペンチル−Ｎ＊２＊−｛１−メチレン−３−[５−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−チアゾル−４−イル]−アリル｝−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ＊８＊−メチル−Ｎ＊２＊−ナフタレン−２−イル−９−(テトラヒドロピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６,８−トリアミン；
Ｎ＊２＊−ベンゾチアゾル−６−イル−Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−８−(１−エトキシ−ビニル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
(２−クロロ−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−シクロヘプチル−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
(２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−(２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エチル)−アミン；
２−クロロ−８−エチル−６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
３−(２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−ブチルアミド；
３−(２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−酪酸エチルエステル；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−プロピル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン；
ベンズヒドリル−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−シクロペンチル−アミン；
｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン；
｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−エチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−イソプロピル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
【００５４】
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−シクロプロピル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−シクロペンチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−シクロプロピル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６,８−ジアミン；
Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ＊８＊−メチル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６,８−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−(１−エトキシ−ビニル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン；
９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトイミド酸エチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−プロピオンイミド酸エチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−ブチルイミド酸メチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−２−メチル−プロピオンイミド酸エチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−シクロペンタンカルボキシイミド酸エチルエステル；
Ｎ−(４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−シクロプロパンカルボキシイミド酸エチルエステル；
６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ナフタレン−２−イルアミン；
４−[２−(６−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ)−エチル]−モルホリン；
５−アミノ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−メチル−５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イルアミン；
２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−６−ニトロ−ベンゾチアゾール；
[８−ブロモ−２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン；
８−ブロモ−２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン；および
２,６−ジクロロ−８−(１−エトキシ−ビニル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン。
【００５５】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の製造法における上記中間体の使用にも関する。
【００５６】
下記で用語“使用”が記載されているとき、これは、適当であり、好都合である限り、そして特記されない限り、各々、本発明の下記の態様の任意の１個またはそれ以上を含む：増殖性疾患、とりわけトポイソメラーゼII活性に依存するものの処置における使用、該疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための使用、該疾患の処置のための９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン誘導体を含む医薬製剤、および該疾患の処置に使用するための９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン誘導体。特に、処置すべき、故に式(Ｉ)の化合物の使用に好ましい疾患は、増殖性疾患、よりとりわけトポイソメラーゼIIに依存する疾患である。
【００５７】
本発明の広い意味で、増殖性疾患は、白血病、過形成、線維症(とりわけ肺であるが、腎臓線維症のような他のタイプの線維症も含む)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および狭窄または血管形成術後のような再狭窄のような血管における平滑筋増殖のような過増殖性状態を含む。増殖性疾患はまた低レベルのトポイソメラーゼII活性を伴う腫瘍も含む。
【００５８】
非常に好ましいのは、増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(とりわけＳＣＬＣ)、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過剰増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大、とりわけ上皮性特性の腫瘍形成、好ましくは乳癌腫、または白血病の処置法である。最も好ましいのは、過剰に発現されたＥｒｂＢ−２および低トポイソメラーゼIIレベルを伴う乳房腫瘍である。
【００５９】
式(Ｉ)の化合物は、腫瘍の緩解をもたらすことができ、ならびに、腫瘍転移巣の形成および転移巣(微小転移巣も)の増殖を予防できる。加えて、それらは上皮過剰増殖(例えば乾癬)に、前立腺肥大に、および、とりわけ上皮性特性の腫瘍形成、例えば乳癌腫の処置に使用できる。
【００６０】
式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、増殖性疾患の処置に有用である。
【００６１】
トポイソメラーゼIIの阻害は下記の通り測定する：
精製ヒトトポイソメラーゼIIαをProfessor Neil Osheroff (Vanderbilt University - Nashville, TN, USA)から購入した。
ｐＵＣ１８(Stratagene)プラスミドを大腸菌ＸＬ−１(Stratagene)に粗運有し、HiSpeed Plasmid Purification kit (Qiagen)で製造者の指示に従い精製した。ＤＮＡ調製物の純度を分光光度法により(ＯＤ２６０／ＯＤ２８０比)およびアガロースゲルにより評価した。
【００６２】
マラカイトグリーン試薬の調製：
水で希釈した０.０４５％マラカイトグリーン(Sigma, catalog no. M-9636)の３容量を２０分、室温で１容量の４Ｎ  ＨＣｌで希釈した４.２％モリブデン酸アンモニウム(Axon Lab AG, catalog no. A-2246)と混合する。混合後、Triton X-100(Merck, catalog no. 1.12298)を最終濃度０.０１％まで添加する。溶液を０.２μmで濾過し、室温で暗所に貯蔵する。
【００６３】
ＡＴＰａｓｅアッセイ：
ＡＴＰ加水分解を、トポイソメラーゼIIの触媒サイクル中に酸性モリブデン酸およびマラカイトグリーンにより放出される無機リン酸の産生を測定することによりモニターした(Lanzetta, et al., An improved assay for nanomole amounts of inorganic phosphate, Anal Biochem 1979; 100: 95-7)。簡単に言うと、ヒトトポイソメラーゼIIを、F96 maxisorp Nunclmmuno plates (Nunc)で、３７℃で１０分、９０μl反応緩衝液(１０mM  Ｔｒｉｓ.ＨＣｌ  ｐＨ７.９、１７５mM  ＫＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、２mM  ＤＴＴ、５mM  ＭｇＣｌ２、２.５％グリセロール)中、記載の量のｐＵＣ１８およびＤＭＳＯの存在下プレインキュベートする。反応を記載の濃度１０μl  ＡＴＰの添加により開始させ、３０分、３７℃で一定撹拌下に進行させる。反応を２００μl  モリブデン酸／マラカイトグリーン溶液の添加により停止させ、吸光度を６３０nmで直ぐに測定する。各ＡＴＰ濃度についてタンパク質非存在下で測定したＯＤ６３０値(バックグラウンド)を酵素の存在下で得た値から引く。無機リン酸での標準曲線を使用して、反応中に産生される無機リン酸の量を測定し、本測定が本アッセイで直線範囲であることを確認する。酵素の動力学的パラーメーターを異なるＡＴＰ濃度で最初の速度について測定値(少なくともデュプリケートで)から決定する。データをGraFit(Erithacus Software)で分析する。
【００６４】
本化合物を１０μMの濃度で試験し、ＴＯＰＯ  II  ＡＴＰａｓｅ活性の阻害の％として示すそれらの阻害能力を決定する。
ＩＣ５０の決定のために本方法を、０％から１００％阻害の範囲ををカバーするように選択した異なる濃度の試験化合物で繰り返し、各化合物についてトポイソメラーゼIIの５０％阻害が起こる濃度(ＩＣ５０)を、濃度−阻害曲線から慣用法で決定する。
例えば、下記実施例１、１５、２２および２５の化合物は、各々８.４μM、３.３μM、１.８μM、および２.１μMのＩＣ５０を有する。実施例２７、３５および３６は、本ＡＴＰａｓｅアッセイにおいて各々０.６μM、２.８μMおよび０.９μMのＩＣ５０を有する。
【００６５】
ＤＮＡ弛緩アッセイ：
ヒトトポイソメラーゼII∝(４５ng)を、０.５ml  エッペンドルフで、３７℃で５分、１５μl反応緩衝液(１０mM  Ｔｒｉｓ.ＨＣｌ  ｐＨ７.９、１７５mM  ＫＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、２mM  ＤＴＴ、５mM  ＭｇＣｌ２、２.５％グリセロール)中、６００ng  ｐＵＣ１８および３％ＤＭＳＯの存在下プレインキュベートする。反応を５μlの１.６mM  ＡＴＰの添加により開始させ、３７℃で進行させる。２分、４分、６分および８分で反応を３.３μl停止反応物(１００mM  ＥＤＴＡおよび０.５％ＳＤＳ含有Blue/Orange loading dye (Promega))の添加により停止させ、反応混合物を１％アガロースゲルに負荷する。ゲルを２時間、５Ｖ／cmで流し、３０分、臭化エチジウム水溶液(１μg／ml)で染色する。バンドを紫外線光での透光により可視化する。図１参照のこと。
【００６６】
合成法
式(Ｉ)の化合物は：
(Ａ)式(II)の置換９Ｈ−プリン−６−イルアミンとヘテロアリール／アリール−アミンを反応させ、式(Ｉ)の化合物を形成させることによるか(式中、Ｒ'６、Ｒ６、Ｒ２およびＲ８は上記で定義の通りであり、そしてＹは脱離基、好ましくは臭素、ヨウ素または、特に塩素のようなハロゲンであり、反応に参加するもの以外の遊離官能基は、必要であれば、除去可能な保護基で保護する)；または
【化９】
2007531721.tif 000010
【００６７】
(Ｂ)保護基Ｒ９で置換されている式(IV)の置換９Ｈ−プリン−６−イルと、ヘテロアリール／アリール−アミンを、好ましくはパラジウム触媒ＳＮＡｒ反応により反応させて、保護基を除去して式(Ｉ)の化合物を形成させるか(式中、Ｒ'６、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ８、およびＹは上記で定義の通りである)；または
【化１０】
2007531721.tif 000011
【００６８】
(Ｃ)固相で、Rink酸樹脂を使用して、置換９Ｈ−プリン−６−イルと適当なアミンを反応させて、６位を置換させ、その後ヘテロアリール／アリール−アミンと、好ましくはパラジウム触媒ＳＮＡｒ反応を使用して反応させて２位を置換させ、樹脂から開裂し、そして精製し(式中、Ｒ'６、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＹは上記で定義の通りである)：
【化１１】
2007531721.tif 000012
【００６９】
そして、所望により、反応(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)の後、慣用法により得られる式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に、または、その塩に変換するか、逆に塩から遊離化合物へと変換することにより、製造する；そして／または得られる式(Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離し；ここで、全ての記載の反応において、反応に参加すべきではない出発物質における官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護された形で存在し、全ての保護基を続いて除去する。
【００７０】
遊離形または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用する溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。
【００７１】
具体的に、方法(Ａ)はＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中、高温で、好ましくは１００−１５０℃、または１３０℃で、触媒量のＨＣｌ(０.１当量)の存在下、１８〜１２０時間行う。必要な生成物を(ｉ)１０％炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーによりまたは(ii)分取中圧液体クロマトグラフィーによる直接精製により単離する。
【００７２】
方法(Ｂ)２位のＣ−Ｎカップリング反応は、触媒量の２'−(ジメチルアミノ)−２−ビフェニリル−パラジウム(II)クロライドジノルボルニルホスフィン錯体の乾燥／脱気トルエン溶液存在下、１１０℃で塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートと共に行う。脱保護はエタノール／水  ５：１中で行い、酸、好ましくは濃ＨＣｌで室温で６時間まで処理して行う。生成物を１０％炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
【００７３】
方法(Ｃ)を、Rink酸樹脂を含む固相上で行い、それに２,６−ジクロロプリンを結合させ、続いてアミン溶液を添加して、６位での置換を得る。２位でのＣ−Ｎカップリング反応を、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／Ｐ(ｔ−Ｂｕ)３の脱気ＮＭＰ溶液を含む触媒型の存在下、１００℃で塩基としてのＣｓＣＯ３と共に行う。プリンの８位を、臭素−２,６−ルチジン複合体のＮＭＰ溶液の存在下、ＲＴで遮光しながら臭素化する。樹脂を２０時間、脱気ＮＭＰ中、Ｐｄ(ＯＡｃ)２／ＣｕＯ／１,３−ビス−ジフェニルホスフィノ−プロパンと有機スタンナンの存在下加熱することにより、プリンの８位にＲ８を挿入させる。得られる化合物を、ＴＦＡの１,２−ジクロロエタン(２０％)溶液でＲＴで開裂し、続いてGilson 233XLのＨＰＬＣカラムで精製する。分離を、５％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリル(両方とも０.１％トリフルオロ酢酸を含む)への５分にわたる直線勾配溶出により行う。サンプルを１９×５０mm  Waters Xterra ５μカラム上に、２０ml／分の流速を使用して溶出させる。標的化合物をエレクトロスプレーイオン化により同定し、自動回収前検出ルーチン(automatic detection-before-collect routine)により回収する。フラクションを２メガ棚に合わせたGilson 204フラクションコレクターを使用して回収する。インプット棚に存在する各サンプルからの期待される生成物を、質量検出に基づいて１フラクションに集め(最大８mL、タールを塗ったガラス管１２×１２０mm)、アウトプット棚の同じ位置に入れる。
【００７４】
下記反応条件が各々好ましい：
本明細書の範囲内で、内容から他に解釈すべき場合を除き、式(Ｉ)の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973およびT. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999のような標準参考文献に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(すなわち望まない二次反応の発生なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、または別法として生理学的条件下(例えば酵素開裂により)除去できることである。
【００７５】
式(IV)の中間体は下記方法により製造する：
2007531721.tif 000013
【００７６】
式(Ｉ)の化合物の塩は遊離化合物から慣用法で製造でき、逆もそうである。
【００７７】
本発明により得られる異性体混合物を、それ自体既知の方法で個々の異性体に分離できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配により、再結晶によりおよび／または、例えばシリカゲルのまたは例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーによる、クロマトグラフィー的分離により分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、このようにして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば分別結晶、または光学活性カラム材のクロマトグラフィーの手段により分離することにより、分離できる。
【００７８】
中間体および最終生成物を標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【００７９】
一般的方法条件
下記は、一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
上記の全ての工程段階は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または一般的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、例えばＨ＋形態の、カチオン交換体のようなイオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃の範囲で、室温で、−２０から４０℃でまたは還流温度で、大気圧中または密閉容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【００８０】
反応の全ての段階で、形成される異性体の混合物は、上記の通り個々の異性体に分離できる。
【００８１】
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒類は、工程の記載において他に指示がない限り、具体的に記載のものを含むか、または、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液から選択し得る。このような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【００８２】
それらの塩を含む本化合物は、水和物の形で得ることができるか、または、その結晶は、例えば、結晶化に使用する溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【００８３】
医薬組成物
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、それらの増殖性疾患、とりわけ上記の好ましい疾患の治療的(または本発明のより広い局面では予防的)処置における使用、または該処置法、該使用のための化合物および、とりわけ該使用のための医薬製剤の製造にも関する。
【００８４】
本発明の薬理学的に許容される化合物を、例えば、活性成分として有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、相当量の１個以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造に使用し得る。
【００８５】
本発明は、トポイソメラーゼII活性の阻害に応答する疾患の処置のために、または、本発明のより広い局面では予防(＝防止)のために、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球)に投与するのに適当な、該阻害に有効である量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(とりわけヒト)に経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与形態に依存する。
【００８７】
本発明はまたトポイソメラーゼIIの阻害に反応する疾患の処置法にも関する；それは、(記載の疾患に対して)予防的またはとりわけ治療的有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を、とりわけ、記載の疾患の一つのために、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む。
【００８８】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３mgから約１０ｇ、より好ましくは約１０mgから約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mgから約１０００mg／ヒト／日であり、好ましくは例えば同じサイズであり得る１−３回の単回用量に分割する。通常、小児には成人用量の半分を投与する。
【００８９】
本医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態のような単位投与形態であり得る。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により製造する。
【００９１】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような溶液または懸濁液を産生することが可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。該溶液または懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような増粘物質を含み得る。
【００９２】
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用の植物、合成または半合成油を含む。とりわけ酸成分として８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸(brasidic acid)またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特記でき、所望により、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加し得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記例を、故に特記する：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８−Ｃ１２の鎖長の飽和脂肪酸とのトリグリセリド、Huels AG, Germany)、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびよりとりわけ落花生油。
【００９３】
注射用組成物は、滅菌条件下慣用法で製造する；同じ条件がまた組成物のアンプルまたはバイアルへの挿入および容器の密封にも適用される。
【００９４】
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を混合し、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要に応じて、適当な賦形剤の添加後、該混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより、得ることができる。活性成分が一定量で拡散または放出することを可能にするプラスチック担体にそれらを包含させることも可能である。
【００９５】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用した、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは適当な、所望により腸溶性の、コーティングを施し、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの製造のために、エチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適当なセルロース製剤の溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセル、ならびに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から製造される軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、活性成分を、例えばラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、および所望により安定化剤と共に、下流の形で含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールのような適当な油性賦形剤に溶解または懸濁しており、また安定化剤および／または抗菌剤を添加することが可能である。色素または着色剤を錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル殻に、例えば同定目的でまたは活性成分の異なる用量を指示するために添加し得る。
【００９６】
組み合わせ剤
本発明の化合物を、単独で、または他の増殖性剤および腫瘍血管形成を阻害する化合物、例えばプロテアーゼ阻害剤のような他の抗癌剤；上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；代謝拮抗剤のような細胞毒性剤、例えばプリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗剤；抗新生物代謝拮抗剤；微小管安定化剤および細胞分裂阻止性アルカロイドのような細胞分裂阻止剤；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアのようなアルキル化剤；アドレノコルチコステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体のようなホルモン剤、および腫瘍細胞で過剰発現されている上方制御されているおよび／または特異的代謝経路に他の方法で関与する酵素または受容体を標的とする化合物、例えばＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ビスホスホネート；セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤のようなタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、アベルソンタンパク質チロシンキナーゼおよび様々な増殖因子、それらの受容体およびキナーゼ阻害剤、故に、例えば上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、インシュリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、ｃ−Ｍｅｔ受容体またはＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的都市、減少し、または阻害する化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(“ＭＭＰ”)；血液学的悪性物の処置に使用する薬剤；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の阻害剤；ＨＳＰ−９０阻害剤；トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲ０６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体のような抗増殖性抗体；完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体のような抗体；サリドマイドおよびＴＮＰ−４７０のようなさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；細胞分化過程を誘発する化合物；ヘパラナーゼ阻害剤；生物学的応答修飾剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；テロメラーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−１または−２阻害剤と組み合わせて投与してよい。また含まれるのは、テモゾロニド、ベンガミドおよびｍ−Ｔｏｒ阻害剤である。最も好ましいのは、式(Ｉ)の化合物とＥｒｂＢ−２およびＨＳＰ−９０阻害剤の組み合わせ剤である。
【００９７】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【００９８】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、上記で引用した文献のような文献に記載の通り製造および投与できる。
【００９９】
式(Ｉ)の化合物はまた既知の治療工程、例えば、ホルモンの投与またはとりわけ照射と組み合わせて有利に使用できる。
【０１００】
式(Ｉ)の化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線療法に乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用できる。
【０１０１】
下記実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する：
【表１】
2007531721.tif 000014
【０１０２】
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 60)を使用して行う。ＭＰＬＣは、ＢＱｃｈｉシステムと逆相材Merck LiChroprep(登録商標)RP-18を使用して行う。薄層クロマトグラフィーについて、予め被覆したシリカゲル(Merck 60 F254)プレートを使用する。成分の検出は、ＵＶ光(２５４nm)により成す。他の指示がないとき、ＨＰＬＣ分析はThermo Finnigan SpectraSYSTEM instrument、検出器UV6000、カラム：１００×４.６mm  Chromolith Performance、RP-18e、２％Ｂから１００％Ｂへの８分にわたる溶媒直線勾配、続く２分間１００％Ｂ、流速２.０ml／分(溶媒：Ａ＝０.１％水性ＴＦＡおよびＢ＝０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液)、保持時間ｔＲは分で示す。エレクトロスプレーマススペクトルは、Fisons Instruments VG Platform IIで得る。融点はLeica Galen III融点装置で測定する。市販の溶媒および化学物質を合成用に使用する。
【０１０３】
温度が示されていないとき、反応は室温で行う。例えば、溶離剤または溶媒混合物における溶媒の比率は、容量／容量(Ｖ／Ｖ)で示す。
【０１０４】
実施例
本発明の化合物は、スキーム１に要約する反応段階に従い合成する：
【化１２】
2007531721.tif 000015
【０１０５】
Ｉ. 中間体の合成
ａ)：段階１.１、４.１−１２.１：式(IIｂ)の化合物(方法Ｄ)
表１に示す中間体は、下記方法を使用して合成する：
２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリンおよび適当なアミン(２当量)の溶液を、エタノール中４から１８時間還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、得られる生成物を１０％炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続く結晶化により単離する。
【０１０６】
【化１３】
2007531721.tif 000016
【表２】
2007531721.tif 000017
ｉ)ＷＯ９０／０９１７８、ii)ＷＯ９７／１６４５２(Novartis)、iii)Nugiel, et al., J. Org. Chem. 1997, 62(1)201-203に以前に記載。
【０１０７】
ｂ)：段階１３.１、１４.１−２４.１および３７.１−４５.１：式(III)の化合物(方法Ｂ)
表２に示す中間体は、下記の段階１３.２、１４.２、１９.２、２３.２、４１.２、４２.３、４４.２および４５.２の化合物から出発して、パラジウム触媒アミノ化について下記工程を使用して合成する：
置換[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの乾燥／脱気トルエン溶液を、アルゴン下に維持しながら乾燥フラスコ中のナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート(１.４当量)に添加する。適当なヘテロアリール／アリール−アミン(１.１当量)を添加し、懸濁液を２０分撹拌し、１１０℃に加熱し、そそして最後に触媒量の２'−(ジメチルアミノ)−２−ビフェニリル−パラジウム(II)クロライドジノルボルニルホスフィン錯体(FLUKA、０.０２当量)の乾燥／脱気トルエン溶液を添加する。反応混合物を１１０℃で３から１８時間撹拌し、ＲＴに冷却し、必要な生成物を１０％重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続く(ｉ)フラッシュシリカクロマトグラフィーまたは(ii)結晶化により単離する。
【０１０８】
段階１８.１、２１.１、２２.１、２３.１、および３７.１−４０.１の化合物について、出発物質として使用するアニリンの製造は下記に具体的に記載する。
【０１０９】
【化１４】
2007531721.tif 000018
【表３】
2007531721.tif 000019
【表４】
2007531721.tif 000020
i)ＨＰＬＣ条件：Agilent 1100装置、C18BDS(４.６×２５０mm)SC/355カラム；２０mM  ＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル３：２を５分、５分にわたりアセトニトリルまで、次いでアセトニトリル
ii)ＨＰＬＣ条件：Thermo Finnigan SpectraSYSTEM装置、検出器UV2000、カラム：５０×４.６mm  Chromolith SpeedROD、RP-18e、２％Ｂから１００％Ｂまでの２.５分にわたる溶媒直線勾配、次いで０.５分１００％Ｂ、流速４.０mL／分(溶媒：Ａ＝０.１％水性ギ酸およびＢ＝０.１％ギ酸のアセトニトリル溶液)
【０１１０】
ｃ)段階１８.２、２１.２、２２.２、２３.４、および３７.５：アニリンの製造
段階１８.２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾチアゾル−６−イルアミン
Ciba-Geigy CH 565164 19720815に従い製造。
【０１１１】
段階２１.２：６−メトキシ−ナフタレン−２−イルアミン
２−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン(２３７mg、１mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(２８mg、０.０５mmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(１４mg、０.０５mmol)、およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中１Ｍ、１.１mL、１.１mmol)の溶液を、トルエン(２.５mL)中、アルゴン下、６時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル(２０mL)に取り込み、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチする。有機相を水で抽出し、合わせた水性相を１Ｍ  水酸化ナトリウムで処理し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、６−メトキシナフタレン−２−イルアミン(１１０mg、６４％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：３.０７、(Ｍ＋Ｈ)＋＝１７３.９。
【０１１２】
段階２２.２：６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ナフタレン−２−イルアミン
６−ブロモ−ナフタレン−２−オール(２.２ｇ、１０mmol)の溶液、４−(２−クロロ−エチル)−モルホリンヒドロクロライド(１.９ｇ、１０mmol)、炭酸カリウム(２.９ｇ、２１mmol)をＤＭＦ(１００mL)に溶解し、１８時間、６０℃で撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、４−[２−(６−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ)エチル]−モルホリン(３.１８、９４％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：３.９５、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３３６。続いて得られた４−[２−(６−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ)−エチル]−モルホリンを段階２１.２の記載に準じた方法を使用して反応させ、６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ナフタレン−２−イルアミンを得る。収率２７％、ＨＰＬＣ  ｔＲ：２.０４、(Ｍ＋Ｈ)＋＝２７３.１。
【０１１３】
段階２３.４：５−アミノ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(７.０ｇ、４０mmol)、ＢＯＣ−無水物(１７.５ｇ、８０mmol)、およびＤＭＡＰ(７３３mg、６mmol)のジオキサン(２５０ml)溶液を１５分、ＲＴで撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル１：１)で精製し、２−メチル−５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９.２ｇ、８３％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：６.８９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝２７７。続いて得られた２−メチル−５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９.１ｇ、３３mmol)の酢酸エチル(２５０ml)溶液を、Ｐｄ(Ｃ)１０％(１ｇ)でＲＴおよび常圧で水素化する。反応混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル４：１から６：４)で精製し、５−アミノ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.８ｇ、７０％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：４.１５、(Ｍ＋Ｈ)＋＝２４７.１。
【０１１４】
段階３７.５：２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イルアミン
０℃で撹拌している２−モルホリン−４−イル−エタノール(３２８mg、２.５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、水素化ナトリウム(５５％、１２０mg、２.７５mmol)、続いて２−クロロ−６−ニトロ−ベンゾチアゾール(５３７mg、２.５mmol)を添加する。反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、粗２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−６−ニトロベンゾチアゾール(７００mg、９０％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：３.３６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３１０。続いて２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−６−ニトロ−ベンゾチアゾール(６８０mg、２.２mmol)のエタノール(５０ml)溶液を、Ｐｄ(Ｃ)１０％(０.１ｇ)で、ＲＴおよび常圧で水素化する。反応混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール１９：１)で精製し、２−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−ベンゾチアゾル−６−イルアミン(５８２mg、９４％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：１.３５、(Ｍ＋Ｈ)＋＝２８０。
【０１１５】
ｄ)：段階１３.２、１４.２、１９.２、２３.２、３７.２−３９.２、４０.２−４５.２
段階１３.２：ベンズヒドリル−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン(方法Ｄ)ベンズヒドリル−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン(段階１１.１、８００mg、２.６mmol)を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸(４.５mg、０.０３mmol)の酢酸エチル(１０mL)と５５℃で激しく撹拌する。続いて３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.３８mL、５.２mmol)の酢酸エチル(１mL)溶液を滴下する。１時間３０分、５５℃の後、さらに３,４−ジヒドロ−２Ｈピラン(０.１４mL、２.６mmol)を添加し、反応混合物を１時間、５５℃で撹拌し、ＲＴに冷却し、１０％重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン２：１)で精製し、ベンズヒドリル−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]アミン(１.０ｇ、９１％)を得る、ＴＬＣ  Ｒｆ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)：０.５、ＨＰＬＣ  ｔＲ：６.７、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４２０。
【０１１６】
段階１４.２：ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン(方法Ｅ)
２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン[Cassidy et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 1968, 5(4), 461-465](５４６mg、２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルアミン(２.１mL、２０mmol)のエタノール(１０mL)中の懸濁液を２時間３０分還流し、ＲＴに冷却し、１０％重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン１：１)で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン(５７５mg、９３％)を得る、ＴＬＣ  Ｒｆ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)：０.４、ＨＰＬＣ  ｔＲ：５.９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３１０。
【０１１７】
段階１９.２：[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−シクロヘプチル−アミン(方法Ｄ)
段階１９.２の化合物は、段階１３.２(溶媒としてＴＨＦ)の記載に準じた方法を使用して合成する。収率７４％、ＴＬＣ  Ｒｆ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)：０.４、ＨＰＬＣ  ｔＲ：６.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３５０。
【０１１８】
段階２３.２：｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(方法Ｅ)
２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン(４.１ｇ、２５mmol)およびビス−(４−メトキシ−フェニル)メタノール(５.８ｇ、２２.５mmol)の酢酸(１００mL)溶液に、濃硫酸(０.１３mL、２.５mmol)を添加する。反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌し、水(１５０ml)で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で６０℃で乾燥させて、９−[ビス−(４メトキシ−フェニル)−メチル]−２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン(９.６ｇ、９２％)を得る。続いてこの物質(９.１ｇ、２２mol)をエタノール(５０mL)とｔ−ブチルアミン(１１.５ml、１１０mmol)に溶解し、溶液を３時間、６０℃で密封圧力安全バイアル中で撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン１：４)で精製し、｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(６.１ｇ、６１％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：６.７５、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５１.９。
【０１１９】
段階３７.２：｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチルアミン(方法Ｆ)
ｔｅｒｔ−ブチル−(２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン(段階２７.１の化合物、７１０mg、２.８mmol)およびビス−(４−メトキシ−フェニル)−メタノール(６１５mg、２.５２mmol)の酢酸(１０mL)溶液に、濃硫酸(０.０１５mL、０.２８mmol)を添加する。反応混合物を１８時間、５０℃で撹拌し、氷冷水(１５０ml)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン１：４)で精製し、｛９−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)メチル]−２−クロロ−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(９００mg、６７％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：７.０３、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８０.４。
【０１２０】
表３に示す化合物は、段階１３.２の記載に準じた方法を使用して、下記段階２７.１、３３.１、３４.１および４１.５の化合物から出発して合成する(方法Ｆ)。
【０１２１】
【化１５】
2007531721.tif 000021
【表５】
2007531721.tif 000022
i)ＨＰＬＣ条件：Agilent 1100装置、C18BDS(４.６×２５０mm)SC/355カラム；０.１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速：０.８mL／分
【０１２２】
段階４１.２  段階３９.２の化合物の別の合成法：ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−シクロプロピル９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン(方法Ｅ)
ジイソプロピルアミン(０.４３mL、３mmol)の乾燥ＴＨＦ(１３mL)溶液に、−７８℃で撹拌しながら、ヘキサン中１.６Ｍのブチルリチウム(１.９mL、３mmol)を添加する。溶液を、短く０℃で撹拌し、再び−７８℃に冷却した(ＬＤＡの新鮮溶液を得るための標準法)。ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン(段階１４.２の化合物、３１０mg、１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を、次いで１０分にわたり、−７８℃で撹拌しているＬＤＡ溶液に滴下する。反応混合物を１時間、同じ温度で撹拌し、臭化シアン(３２８mg、３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を１０分にわたり反応混合物に滴下し、それをさらに１時間撹拌する。反応混合物を１０％塩化アンモニウム溶液でクエンチし、０℃にし、酢酸エチルで希釈し、１０％塩化アンモニウム溶液および塩水で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン／酢酸エチル勾配２０：１から１０：３)で精製し、[８−ブロモ−２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(３８９mg、定量的収率)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：６.６３、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３９０。続いて得られた[８−ブロモ−２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−ｔｅｒｔブチル−アミン(７７mg、０.２mmol)、シクロプロピルボロン酸(２６mg、０.３mmol)、第三リン酸カリウム(１２７mg、０.６mmol)、およびＤＣＭとの[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１.６mg、０.００２mmol)をジオキサン(１mL)中、アルゴン下、１８時間、１００℃で撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン／酢酸エチル勾配２０：１から１０：３)で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−シクロプロピル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン(３５mg、５０％)、ＨＰＬＣ  ｔＲ：６.２５、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３５０.１を得る。
【０１２３】
段階４２.３：Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)９Ｈ−プリン−６,８−ジアミン(Buchwaldタイプアミノ化、方法Ｅ)
[８−ブロモ−２−クロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(段階４１.２の化合物、７７mg、０.２mmol)、２,４−ジメトキシベンジルアミン(４０mg、０.２４mmol)、第三リン酸カリウム(６０mg、０.２８mmol)、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン(８mg、０.０２mmol)、およびＰｄ２(ｄｂａ)３(９mg、０.０２mmol)の溶液を、ジメトキシエタン(０.５mL)中、アルゴン下、２０時間、１００℃で撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン／酢酸エチル勾配２０：１から４：１)で精製し、Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６,８−ジアミン(５５mg、５８％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ：６.０３、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７５.１。
【０１２４】
段階４４.２：Ｎ＊６＊−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ＊８＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ＊８＊−メチル−９−(テトラヒドロピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６,８−ジアミン(方法Ｅ)
段階４４.２の化合物を、(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−メチル−アミンで、段階４２.３(ホスフィンリガンドとして(２'−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル)ジメチル−アミン)の記載に準じた方法を使用して、合成する。収率５４％、ＨＰＬＣ  ｔＲ：４.９２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８９。
【０１２５】
段階４５.２：ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−(１−エトキシ−ビニル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]アミン(Stilleカップリング、方法Ｇ)
２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリンの臭素化を、ブロマイド源として１,２−ジブロモ−テトラクロロエタンと共に、段階４１.２の記載に準じた方法を使用して行い、８−ブロモ−２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリンを得る。収率８２％、ＨＰＬＣ  ｔＲ：５.２２、(Ｍ−テトラヒドロピラン)＋＝２６６.９。続いて得られた８−ブロモ−２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン(１７６mg、０.５mmol)、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(２１７mg、０.６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３ＤＣＭ錯体(２６mg、０.０５mmol)、およびトリ(２−フリル)ホスフィン(６mg、０.０５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を５０℃で、アルゴン下、１時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサンで洗浄し、アセトニトリルを真空で除去し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン／酢酸エチル勾配２０：１から４：１)で精製し、２,６−ジクロロ−８−(１−エトキシ−ビニル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン(９１mg、５３％)を得る、ＨＰＬＣ  ｔＲ(条件は表２ii)参照)：１.８４、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３４３。さらなる段階において、ｔｅｒｔ−ブチル−[２−クロロ−８−(１−エトキシ−ビニル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンを、段階１４.２の記載に準じた方法を使用して、得る。収率５４％、ＨＰＬＣ  ｔＲ(条件は表２ii)参照)：２.１３、(Ｍ＋Ｈ)＋＝２９６。
【０１２６】
ｅ)：段階２５.１−３４.１および４１.５：式(IIｂ)の化合物(方法Ｆ)
表４に示す化合物を、段階２５.２、２７.２、３２.２、３３.２、３４.２および３９.３の化合物から、下記の２個の方法の一方を使用して合成する：
−適当なアルキルアミンおよび共溶媒としてのＮＭＰ(４：１比)に溶解したアセトイミド酸エステルを、２時間、１５０℃でマイクロ波(Emrys optimizer 300 W)を使用して加熱する。１０％炭酸水素溶液および酢酸エチルからの精製により、さらなる精製なしで純粋な生成物を得る。
−置換アセトイミド酸エステルおよび適当なアルキルアミン(１０当量)のブタノール溶液を、４０時間から８日間、１００−１４０℃で加熱した。必要な生成物を１０％重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続く(ｉ)フラッシュシリカクロマトグラフィーまたは(ii)結晶化により単離する。
【０１２７】
【化１６】
2007531721.tif 000023
【表６】
2007531721.tif 000024
i)ＨＰＬＣ条件：Agilent 1100装置、C18BDS(４.６×２５０mm)SC/340カラム；２０mM  ＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル３：２を５分、５分にわたりアセトニトリルまで、次いでアセトニトリル
【０１２８】
ｔ)：段階２５.２、２７.２、３２.２、３３.２、３４.２および３９.３：式(Ｖａ)の化合物(方法Ｆ)
表５に示す中間体、段階２５.２、２７.２および３２.２は、下記方法を使用して合成する：
２,６−ジクロロ−ピリミジン−４,５−ジアミン[Legravend, et al., Synthesis 1990, 587-589]の適当なトリエチルまたはトリメチルオルトエステル溶液を、４５分、１００℃で加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。
【０１２９】
段階３３.２、３４.２および３９.３の化合物(表５)は、下記方法を使用して合成する：
２,６−ジクロロ−ピリミジン−４,５−ジアミン[Legravend, et al., Synthesis 1990, 587-589]および適当なカルボキシイミド酸メチルエステル[対応するニトリルから得る、DeWolfe, et al. Synthesis, 1974, 153-172]の乾燥メタノール溶液を、２４時間、６０℃で加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下除去する。所望の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
【０１３０】
【化１７】
2007531721.tif 000025
【表７】
2007531721.tif 000026
i)ＨＰＬＣ条件：Agilent 1100装置、C18BDS(４.６×２５０mm)SC/340カラム；０.１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速：０.８ml／分
【０１３１】
II. 実施例１−７４：
ａ)：実施例１−１３および２５−３６：式(Ｉ)の化合物(方法Ａ)
表６に示す実施例１−１３および２５−３６の化合物は、段階１.１、４.１−１２.１、２５.１−３４.１および４１.５の化合物から、下記方法を使用して合成する：
上記置換２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミンおよび適当なヘテロアリール／アリール−アミン(１−２当量)のＮＭＰ溶液を、１３０℃で触媒量のＨＣｌ(０.１当量)存在下、１８から１２０時間加熱する。生成物を(ｉ)１０％炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーまたは(ii)分取ＭＰＬＣによる直接精製により単離する。
【０１３２】
ｂ)：実施例１３−２４および３７−４５：式(Ｉ)の化合物(方法Ｂ)
表６に示す実施例１３−２４および３７−４５の化合物は、段階１３.１−２４.１および３７.１−４５.１の保護されたプリンから、脱保護のための下記方法を使用して製造する：
実施例１３−２２、３６、３８−４１および４５について、上記９−(テトラヒドロピラン−２−イル)−９Ｈ−プリンのエタノール／水  ５：１溶液を、濃ＨＣｌ(３０当量)でＲＴで１から６時間処理する。生成物を１０％重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
【０１３３】
実施例２３、２４、３７、および４２−４４について、上記プリンをＴＦＡ／ＤＣＭ  １：１溶液で、ＲＴで４から１８時間処理する。生成物を１０％重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
【０１３４】
ｃ)：実施例４６−７４：式(Ｉ)の化合物(方法Ｃ)
表６に示す実施例４６−７４の化合物は、下記方法を使用して固相上で合成する：
固相の調製：Rink酸樹脂(Nova Biochem、負荷：０.６mmol／ｇ、７０−９０メッシュ)を使用前に徹底的に洗浄し(１０×ジオキサン、５×ＤＣＭ、１０×ＤＭＦ、１０×ジオキサン／水  １：１、５×エタノール、５×ジオキサン、５×ＤＣＭおよびメタノール交互、５×ＤＣＭおよびペンタン交互、３×ペンタン)、乾燥させる(４０℃、０.２５バール、一晩)。
【０１３５】
固相への結合：Rink樹脂(１０ｇ)を火力乾燥した反応容器に入れる。ＴＦＡＡ(８０ml  ２,６−ルチジン中１５mL)を添加する。１０分静置後、樹脂を濾取し、ＴＦＡＡ(８０ml  ２,６−ルチジン中１５mL)を添加し、２時間、ＲＴで振盪する。樹脂を濾取し、ＤＣＭ(２×１００mL、ＤＣＭを使用前にAloxで濾過)で洗浄する。２,６−ジクロロプリン(５５mL  ＮＭＰ中に溶解した５.７ｇ)を添加し、１０分後に濾過する。２回目の２,６−ジクロロプリン(５５mL  ＮＭＰ中に溶解した５.７ｇ)を添加し、反応混合物を１８時間、ＲＴで振盪する。樹脂を濾取し、洗浄し(５×ＮＭＰ、５×ＤＭＳＯ、５×ＤＣＭおよびメタノール交互、５×ＤＣＭおよびペンタン交互、３×ＤＣＭ)、乾燥させる(４０℃、０.２５バール、一晩)。樹脂のトルエン／ＤＣＥ中のトルエン中の懸濁液をmini-Kans(登録商標)(IRORI)に、マトリックスマルチピペット(１００mg樹脂／Kan)を使用して分配する。各Kanは高周波トランスポンダーを備え、密封し、乾燥させる。
【０１３６】
６位の置換：Kanを、対応する反応ビン(５００mL)に分配する。ＮＭＰ中のアミン溶液(２Ｍ)を添加する(２mL／Kan、３０当量に対応)。溶液にアルゴンを通気する。５日間、５５℃で静置後、Kanを洗浄し(５×ＤＭＦ、５×ＴＥＡＲの水／ＤＭＦ(１：４)溶液、５×ＤＭＦ、５×酢酸／ＤＣＭ(２０％)、５×ＤＣＭ、５×ＤＣＭおよびメタノール交互、５×ＤＣＭおよびペンタン交互、５×ＤＣＭ)、乾燥させる。
【０１３７】
２位の置換：Kanを反応ビンに分配する(５００mL、１ビン／基礎的要素)。Ｃｓ２ＣＯ３を添加し(３５mg／Kan)、ビンをアルゴンでパージする。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６mg／Kan)、続いてアミン(ＮＭＰ中１Ｍ溶液、２mL／Kan、３０当量に対応)を添加する。溶液をビンを超音波浴に入れ、アルゴンを１５分溶液を通気させることにより、脱気する。Ｐ(ｔ−Ｂｕ)３(０.０１６ml／Kan)をビンに移し(操作はatomsbag中)、ビンを密封し、１００℃で７日間加熱する。Kanを次いで洗浄し(５×ＤＭＦ、５×ＴＥＡＲの水／ＤＭＦ(１：４)溶液、５×ＤＭＦ、５×水、５×ＤＣＭ、５×ＤＣＭおよびメタノール交互、５×ＤＣＭおよびペンタン交互)、乾燥させる。
【０１３８】
８位の臭素化：Kanをビンに分配する。ＮＭＰ(１mL／Kan)およびＢｒ２−２,６−ルチジン(０.６ｇ／Kan)および２,６−ルチジン(０.０３mL／Kan)のＮＭＰ(１mL／Kan)溶液を添加する。ビンを、４時間、アルゴン下、ＲＴで遮光しながら振盪させる。Kanを洗浄し(３×ＤＣＭおよびＮＭＰ)、乾燥させる。臭素化段階を、前記の通り３×繰り返す。
【０１３９】
８位でのStilleカップリング：Kanを反応ビンに分配し、アルゴンを通気させる。ＮＭＰ(２mL／Kan)、ＣｕＯ(３０mg／Kan)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(８.２mg／Kan)を添加し、溶液を脱気し、アルゴンでパージする。１,３−ビス−ジフェニルホスフィノ−プロパン(３０.８mg／Kan)および有機スタンナンを添加する(操作はアルゴン下；atmosbag中)。ビンを密封する。２０時間、１００−１０５℃で静置後、Kanを洗浄し(５×水、３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、５×ＡｃＯＨ／ＭｅＣＮ／水  ２：５：３、５×ＤＣＭおよびＭｅＯＨ交互、２×ペンタン)、乾燥させた。
【０１４０】
樹脂からの開裂：Kanを開裂用チューブに分配し、化合物をＴＦＡの１,２−ジクロロエタン(２０％)溶液で４時間、ＲＴで開裂させ、溶液をチューブに回収する。
【０１４１】
精製：チューブの溶液を蒸発させ、サンプルを５００μL  ＤＭＡに溶解させ、Gilson 233XLの分取ＨＰＬＣカラムに自動的に注入する。分離を、５％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリル(両方とも０.１％トリフルオロ酢酸を含む)への５分にわたる直線勾配溶出により行う。サンプルを１９×５０mm  Waters Xterra ５μカラム上に、２０ml／分の流速を使用して溶出させる。標的化合物をエレクトロスプレーイオン化により同定し、自動回収前検出ルーチンにより回収する。フラクションを２メガ棚に合わせたGilson 204フラクションコレクターを使用して回収する。インプット棚に存在する各サンプルからの期待される生成物を、質量検出に基づいて１フラクションに集め(最大８mL、タールを塗ったガラス管１２×１２０mm)、アウトプット棚の同じ位置に入れる。
【０１４２】
【化１８】
2007531721.tif 000027
【表８】
2007531721.tif 000028
【表９】
2007531721.tif 000029
【表１０】
2007531721.tif 000030
【表１１】
2007531721.tif 000031
【表１２】
2007531721.tif 000032
【表１３】
2007531721.tif 000033
【０１４３】
ｉ)ＴＯＰＯ  II阻害は、上記マラカイトグリーンアッセイにおけるＴＯＰＯ  ＡＴＰａｓｅ活性の阻害に対応する
【表１４】
2007531721.tif 000034
ii)ＷＯ２００１／００９１３４に以前に記載(Novartis)
iii)ＨＰＬＣ条件：Agilent 1100装置、C18BDS(４.６×２５０mm)SC/340カラム；２０mM  ＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル３：２を５分、５分にわたりアセトニトリルまで、次いでアセトニトリル
iv)Gilson 233XLからのＨＰＬＣカラム。分離を、５％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリル(両方とも０.１％ＴＦＡを含む)への５分にわたる直線勾配溶出により行う。サンプルを１９×５０mm  Waters Xterra ５μカラム上に、２０ml／分の流速を使用して溶出させる。
ＭＳ：標的化合物をエレクトロスプレーイオン化により同定し、自動回収前検出ルーチンにより回収する。
i)ＨＰＬＣ条件：Agilent 1100装置、C18BDS(４.６×２５０mm)SC/340カラム；２０mM  ＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル３：２を５分、５分にわたりアセトニトリルまで、次いでアセトニトリル
【０１４４】
実施例７５
式(Ｉ)の化合物を含む錠剤１
下記組成の、上記実施例１−７４に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれか１個の５０mgを活性成分として含む錠剤を、慣用法を使用して製造する：
【表１５】
2007531721.tif 000035
【０１４５】
製造：活性成分を、小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状シリカと合わせ、混合物を篩いに通す。小麦デンプンのさらなる一部を５倍量の水と、水浴上で混合し、ペーストを形成させ、最初に作製した混合物とこのペーストを、弱い可塑性の塊が形成されるまで練る。
乾燥顆粒を３mmのメッシュサイズを有する篩いを通し、予め篩った(１mm篩い)残りのコーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク混合物と混合し、圧縮してわずかに両凸性の錠剤を形成させる。
【０１４６】
実施例７６
式(Ｉ)の化合物を含む錠剤２
上記実施例１−７４に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれか１個の１００mgを活性成分として含む錠剤を、下記組成で、標準法を使用して製造する：
【表１６】
2007531721.tif 000036
製造：活性成を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10mm)の手段により圧縮する。
【０１４７】
実施例７７
カプセル
下記組成の、上記実施例１−７４に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれか１個の１００mgを活性成分として含むカプセルを、標準法を使用して製造する：
【表１７】
2007531721.tif 000037
製造は、成分を混合し、それらを硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填することにより行う。
【０１４８】
実施例７８
ＡＴＰ競合的阻害剤活性
下記チャートは、実施例１の化合物がＡＴＰ競合的阻害剤であることを示す。ＯＤは、６３０nmで測定した光学密度を意味し、分光光度法で測定する。
【表１８】
2007531721.tif 000038
【０１４９】
実施例７９
８位置換９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン誘導体を使用してキナーゼ阻害活性を減少させることによる選択性の増大
前記実施例の化合物の、下記参考文献に記載の試験法を使用した活性測定で、下記キナーゼについて、下記式(Ｉ)の試験化合物は、下記表に示す活性を示す。
【０１５０】
【表１９】
2007531721.tif 000039
【表２０】
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【０１５１】
キナーゼアッセイについての参考文献
Paul W. Manley, Pascal Furet, Guido Bold, Josef Brueggen, Juergen Mestan, Thomas Meyer, Christian R. Schnell, and Jeanette Wood; Anthranilic Acid Amides: A Novel Class of Antiangiogenic VEGF Receptor Kinase Inhibitors J. Med. Chem. 2002, 45, 5687-5693.
Wan, Yongqin; Hur, Wooyoung; Cho, Charles Y.; Liu, Yi; Adrian, Francisco J.; Lozach, Olivier; Bach, Stephane; Mayer, Thomas; Fabbro, Doriano; Meijer, Laurent; Gray, Nathanael S; Synthesis and Target Identification of Hymenialdisine Analogs Chemistry & Biology 2004, 11(2), 247-259.
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１】実施例１の化合物の、トポイソメラーゼIIにより触媒されるＤＮＡ弛緩に対する効果を示す。プラスミドｐＵＣ１８をトポイソメラーゼIIの存在下、２０μMの実施例１の化合物の存在下または非存在下でインキュベートした。記載の時点で、反応を停止させ、ＤＮＡの形態を、アガロースゲルのクロマトグラフィーにより分析した。
【図１】
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【国際調査報告】
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