(57)【要約】  イリノテカンのあらゆる合成において重要な中間体は、７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）カンプトテシンである。この中間体を効率的に合成するためのプロセスは、容易に入手可能な２０（ｓ）カンプトテシンを進めることにより実証される。対応する７−アルキル−１０−ヒドロキシ−２０（ｓ）カンプトテシン中間体を用いることにより、種々の他のテカン化合物を作ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
2007501275.tif 000003
の化合物。
【請求項２】
次式：
2007501275.tif 000004
の７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを調製するプロセスであって、
７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンを還元触媒により触媒される水素ガスで還元して、７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンにする段階と、
７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを酸化剤で酸化して、７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを生成する段階と、
を含むプロセス。
【請求項３】
前記酸化剤が、超原子価ヨウ素、ルテニウム（ＶＩＩＩ）、マンガン酸塩（ＶＩＩ）、オスミウム（ＶＩＩＩ）、鉛（ＩＶ）及びクロム（ＶＩ）から成る群から選択される請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記酸化剤がヨードベンゼンジアセテートである請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記酸化段階が溶媒系中で行われる請求項２に記載のプロセス。
【請求項６】
前記有機溶媒が、Ｃ1〜Ｃ6エステル、Ｃ1〜Ｃ6酸、Ｃ1〜Ｃ6アルコール及び水から成る群から選択される請求項２に記載のプロセス。
【請求項７】
前記Ｃ1〜Ｃ6酸が、ブテン酸、プロパン酸、及び酢酸から成る群から選択される請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記Ｃ1〜Ｃ6酸が酢酸である請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記還元触媒が、プラチナ、ロジウム、ローレンシウム、及びルテニウムから成る群から選択される元素を含む請求項２に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記還元段階が、触媒作用調節剤の存在下で行われる請求項２に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記触媒調節剤がジメチルスルホキシドである請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記触媒調節剤が水酸化アンモニウムである請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
イリノテカンを生成するプロセスであって、
７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンを還元触媒により触媒される水素ガスで還元して、７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンにする段階と、
７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを酸化剤で酸化して７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを生成する段階と、
中間体として７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用いてイリノテカン生成物を調製する段階と、
を含むプロセス。
【請求項１４】
次式：
2007501275.tif 000005
の化合物。
式中Ｒが１〜６炭素原子の低級アルキル基である。
【請求項１５】
次式：
2007501275.tif 000006
（式中、Ｒはアルキル基である）の７−アルキル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを調製するプロセスであって、
７−アルキル−２０（Ｓ）−カンプトテシンを還元触媒により触媒される水素ガスで還元して、７−アルキル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンにする段階と、
７−アルキル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（ｓ）−カンプトテシンを酸化剤で酸化して、７−アルキル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを生成する段階と、
を含むプロセス。
【請求項１６】
請求項１５に記載のプロセスを含むイリノテカンを生成するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、容易に入手可能な天然産物２０（Ｓ）−カンプトテシンから７−アルキル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを調製するための効率的な３段階プロセスに関する。また、本発明は、この合成において有用な新規の中間体を明らかにする。
【背景技術】
【０００２】
カンプトテシン誘導体は、有意な細胞毒性を有し、幾つかは開発されて有用な医薬品にされている。詳細には、イリノテカン（カンプト）は、結腸−直腸癌に関して優れた活性を示し、広く市販されている。これは、水溶性であるという点で、他のカンプトテシン誘導体よりもかなりの優位性が認められる。
【０００３】
イリノテカンは、重要な中間体である７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンから幾つかの段階で調製される。
１０−ヒドロキシ及び７−エチル官能性をカンプトテシン分子に導入することに相当な労力が費やされてきた。従って、これらの個々の基の各々に関連する幾つかの先行技術があるが、これらの官能性を同時に分子に導入することに関しては殆ど知見がない。
【０００４】
Ｓａｗａｄａ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｕｌｌ．第３９巻第１２号３１８３頁（１９９１年）は、７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンを公知の方法で合成し、続いてＮ−オキシドが形成されて光転位が起こり、７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを生じることにより、７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの合成を実証している。しかしながら、この合成は、７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンが適切な溶媒に不溶性であるという欠点があり、このため、ごく少量しか調製することができない。
【０００５】
１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンは、２０（Ｓ）−カンプトテシンを水素添加して、１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）カンプトテシンにし、続いて酸化することにより調製されてきた。すなわち、米国特許第５，７３４，０５６号は、２０（Ｓ）−カンプトテシンに水素添加して１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンにし、続いて、ヨードソベンゼン誘導体、詳細にはヨードベンゼンジアセテートのようなエステルで酸化することによる調製を記載している。日本特許第５９−５１８８号は、カンプトテシンを水素添加し、続いてＣＡＮ（硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ））、クロム酸、過マンガン酸カリウム、フレミー塩などの薬剤で酸化することを開示している。同様に、Ｓａｗａｄａら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第３９巻第１２０号３１８３頁１９９１年）は、四酢酸鉛で還元及び酸化することを記載している。いずれの場合も、７−置換誘導体を用いることは実際には示されていない。
【０００６】
７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンの調製は、２０（Ｓ）−カンプトテシン及びプロピオンアルデヒドを硫酸第一鉄及び硫酸とともに用いることによるフェントン反応でこれまで示されている。
従って、商業的規模で用いることができる７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの効率的な合成法が必要とされている。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，７３４，０５６号公報
【特許文献２】日本特許第５９−５１８８号公報
【非特許文献１】Ｓａｗａｄａ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｕｌｌ．第３９巻第１２号３１８３頁（１９９１年）
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、１つの実施形態として、方式Ｉに示すように、７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンを形成し、続いて触媒還元、次に酸化して所望の７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンにする新規のプロセスを提供し、これはイリノテカンの合成に有用である。
【０００９】
方式Ｉ
2007501275.tif 000002
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
７−アルキル−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｉ）の形成は、公知の方法で達成した。テトラ置換オレフィンの水素添加が極めて困難であることは文献において公知である。従って、この化合物に水素添加して７−アルキル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ＩＩ）にすることが課題となることが予想された。７−アルキル−２０（Ｓ）−カンプトテシンが可溶である適切な溶媒中で触媒としてＰｔＯ2を用い、良好な収量及び良好な純度でこの水素添加を実際に達成することができることが分かったことは驚きであった。元素プラチナ、ロジウム、ローレンシウム、及びルテニウムのうちの少なくとも１つを含む還元触媒など、ＰｔＯ2以外の触媒を用いてもよい。更に、水素添加段階は、ジメチルスルホキシド及び水酸化アンモニウムなどの触媒作用調節剤を用いて行うことができる。この目的では酢酸が好ましい溶媒である。この水素添加には、アルコール、及び酢酸とアルコールとの混合物のような他の溶媒系を用いることもできるが、カンプトテシンが酢酸に高い溶解性があるので、酢酸が最も所望の溶媒となる。この触媒水素添加を用いることにより、９０％より大きな収量で所望の生成物を容易に得ることができる。
【００１１】
公知の１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンとは異なり、７−アルキル−１，２，６，７テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ＩＩ）は、酸素雰囲気下で容易に酸化されて７−アルキル−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｉ）に戻ることが見出された。従って、酸化により良好な収量で１０−ヒドロキシ誘導体が生成されるかどうかに関して疑問があった。実際、酢酸／水中でヨードベンゼンジアセテートを用いた酸化では、所望の７−アルキル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ＩＩＩ）をあまり良好な収量で生成されなかった。この反応は、種々の溶媒系中で行うことができるが、この場合もやはり酢酸／水が最も好都合で好ましい溶媒系であった。他の適切な溶媒には、Ｃ1〜Ｃ6エステル、Ｃ1〜Ｃ6酸、Ｃ1〜Ｃ6アルコール及び水が含まれる。更に詳細には、Ｃ1〜Ｃ6酸は、ブテン酸、プロパン酸及び酢酸とすることができる。また、この反応は、超原子価ヨウ素、ルテニウム（ＶＩＩＩ）、マンガン酸塩（ＶＩＩ）、オスミウム（ＶＩＩＩ）、鉛（ＩＶ）及びクロム（ＶＩ）を含有するものを含む種々の他の酸化剤を用いて行うこともできる。生成物は、反応の間に沈殿し、濾過により集めることができる。得られる生成物は、直接用いるのに十分な純度のものであり、或いは、酢酸などの有機溶媒から再結晶することにより精製することができる。
従って、本発明は、７−アルキル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ＩＩＩ）を効率的な合成法を提供する。
【実施例】
【００１２】
７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｉ）の調製
２０（Ｓ）−カンプトテシン（６０．Ｏｇ）、硫酸第一鉄七水化物（１２．０ｇ）及び９Ｎ硫酸（１２００ｍｌ）を窒素雰囲気下で、機械的撹拌装置、凝縮装置及び温度計を装備した５Ｌ反応器に続いて入れる。得られる混合物を全ての懸濁液が溶解するまで２５℃で撹拌し、−１０℃から０℃の間まで冷却する。冷却した反応混合物にプロピオニルアルデヒド（１０．０ｇ）を加える。冷却した反応混合物に、温度を１０〜０℃に維持しながら３０〜６０分間の時間期間にわたり１０％過酸化水素溶液（１１６．９ｇ）及びプロピオニルアルデヒド（１５．０ｇ）を同時に入れる。得られる混合物を同じ温度で６０〜９０分間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水酸化アンモニウム水溶液で中和して所望の生成物を沈殿させた。粗生成物を酢酸及び水から再結晶すると、４９．８３ｇの化合物Ｉ（収量７１．６％、ＨＰＬＣによる純度９５．１６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９（３Ｈ、ｔ）、１．３（３Ｈ、ｔ）、１．８５（２Ｈ、ｑ）、３．２（２Ｈ、ｑ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、５．４４（２Ｈ、ｓ）、６．５（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、７．７（１Ｈ、ｄｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）
【００１３】
７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ＩＩ）の調製
７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシン（１）（３０．０ｇ）及び酢酸（９００ｍｌ）を共に入れ、８０℃まで加熱して溶解を容易にした。次に、得られる溶液を２Ｌオートクレーブ反応器に移し、室温まで冷却した。得られる懸濁液に水酸化アンモニウム（３０％濃度３．４ｍｌ）、酸化プラチナ及びジメチルスルホキシド（２．２ｍｌ）を２５℃で加えた。次いで、得られる混合物に、出発材料７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンＩがＴＬＣ分析で消失するまで、水素圧５バールで水素添加を行う。セライトのパッドを通して濾過し、酢酸で洗うことにより触媒を除去し、得られる溶液を直接次の反応に用いる。試料は、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、ＩＲ及びＬＣ／ＭＳ分析により特性を決定した。ＨＰＬＣにより、３つのジアステレオ異性体が比率６：６１：１３で示され、これらは、ＬＣ／ＭＳによりＭＳｍ／ｚが３８０（Ｍ＋）であることが検出される。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７８（３Ｈ，ｔ）、０．８２（３Ｈ，ｍ）、１．２〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．８（３Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ）、４．０８（１Ｈ，ｄｄ）、４．９２（１Ｈ，ｄｄ）、５．２３（１Ｈ，ｓ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、６．５〜６．９８（４Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１０，２９６７、１７４４，１６５２、１５８６、１４９１，１４６５ｃｍ-1。
【００１４】
７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ＩＩＩ）の調製
７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの水素添加ろ液を窒素雰囲気下で機械的撹拌装置、温度計を装備した３Ｌの４つ口丸底フラスコに入れ、１０℃まで冷却した。この溶液に水（９００ｍｌ）を加え、得られる溶液をこの温度で２０分間撹拌した。続いて、温度を１０℃未満に維持しながら、この溶液に少量ずつ数回に分けてヨードベンゼンジアセテート（６５．５ｇ）を加えた。得られる混合物は、ＴＬＣで監視すると出発材料７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ＩＩ）が完全に消失するまでこの温度で撹拌した。メタノール（２３０ｍｌ）を加えることにより反応物を急冷し、生成物の沈殿を容易にした。次いで、反応スラリーを濾過し、集めた固体を酢酸水溶液及びメタノールで洗って所望の生成物２８．３ｇ（２段階での全収量が９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９（３Ｈ，ｔ）、１．３２（３Ｈ，ｔ）、１．８８（２Ｈ，ｑ）、３．１（２Ｈ，ｑ）、５．２８（１Ｈ，ｓ）、５．４２（１Ｈ，ｓ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．４（２Ｈ，ｍ）、８．０（１Ｈ，ｄ）、１０．５（１Ｈ，ｓ）
【００１５】
７−メチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンの調製
上記の７−エチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンを作るプロセスに対応するプロセスを行うと、生成物が収量６０％で２５．６ｇ得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｔ）、７．８６（１Ｈ，ｔ）、８．１５（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）
【００１６】
７−メチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの調製
上記の７−エチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを作るプロセスに対応するプロセスを行った。生成物のＨＰＬＣにより３つのジアステレオ異性体が比率１３：６８：１９で示される。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７８（３Ｈ，ｔ）、１．０２（３Ｈ，ｄ）、１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．９０（３Ｈ，ｍ）、３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｍ）、５．２１（１Ｈ，ｓ）、６．３０（１Ｈ，ｓ）、６．５６−６．６（２Ｈ，ｍ）、６．８−７．０（２Ｈ，ｍ）
【００１７】
７−メチル−１０−ヒドロキシ−２０（ｓ）−カンプトテシンの調製
７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０（ｓ）−カンプトテシン（ＩＩＩ）を作る上記のプロセスに対応するプロセスを行った。反応生成物のＨＰＬＣにより、１７％の所望の生成物と、４１％の７−メチル−２０（Ｓ）−カンプトテシンが示される。
本明細書に例示した引例は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
従って、本発明を好ましい実施形態に適用された本発明の基本的な新規の特徴を図示し、説明し、並びに指摘したが、当業者であれば本発明の精神から逸脱することなく、例示したプロセスの形態及び詳細並びにその動作において種々の省略、置き換え、及び変更を行うことができることは理解されるであろう。例えば、実質的に同じ機能を実質的に同じ方法で行って同じ結果を得るこれらの要素及び／又は方法段階の全ての組み合わせが本発明の範囲内であることは、明らかに意図される。更に、本発明の開示されたあらゆる形式又は実施形態に関して図示され、及び／又は説明された構造及び／又は要素及び／又は方法段階は、設計選択肢の一般的な問題として、他の開示又は説明又は提案されたあらゆる形式又は実施形態に組み込むことができることを理解されたい。従って、本発明は、添付の請求項の範囲に示されるものとしてのみ限定されるものとする。
【国際調査報告】
2007501275.tif 000007
2007501275.tif 000008
2007501275.tif 000009