(57)【要約】  本発明は、置換ピラゾリン化合物、その調製方法、これらの化合物を含む医薬品はもちろんのこと、ヒトおよび動物の処置のための医薬品の調製へのその使用にも関する。【選択図】    図１
2007522252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007522252.tif 000023
（式中、Ｒ1およびＲ7が、Ｈであり、Ｒ5およびＲ6の両方が、フェニル環の３および４位置においてＣｌを表す場合、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の残りの２つが、どちらもＨを表すならば、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のいずれもフェニル環の４位置においてＦを表さないという条件で、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8、ＳＨ、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9を表し、それにより各置換基のＲ8およびＲ9は独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ5およびＲ6は互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10ならびに−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、そして場合によりＲ11は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基を表し、
Ｒ7は、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10ならびに−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、場合によりＲ11は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表す。）
の置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素とは異なることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7が、水素を表すことを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5およびＲ6が、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ5およびＲ6が、互いに独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、フェニル環の４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ3およびＲ4が、水素を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5およびＲ6が、それぞれフェニル環の２および４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ7が、水素を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、水素、メチル、またはエチル、好ましくは水素を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の一項以上に記載の一般式ＩＩ
【化２】
2007522252.tif 000024
（式中、
Ｒ1は、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ12またはＲ13は互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表し、
Ｒ14またはＲ15は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）
の化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物。
【請求項１０】
Ｒ12およびＲ13が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ12およびＲ13が互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ14およびＲ15が、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ14およびＲ15が互いに独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項９または１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ13が、Ｃｌを表し、Ｒ12が、水素を表すことを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ14およびＲ15が、それぞれＣｌを表すことを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表すことを特徴とする、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸からなる群より選択される、請求項１〜１４の一項以上に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、水素、または、直鎖もしくは分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8、ＳＨ、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9を表し、それにより各置換基のＲ8およびＲ9は、独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、そして場合によりＲ11は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表す）
の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物と、
一般式Ｘ
【化３】
2007522252.tif 000025
（式中、
Ｒ16は、場合により少なくとも一置換のフェニル基を表し、
Ｒ17は、場合により少なくとも一置換のフェニル基を表し、
Ｒ18は、場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する脂環式基；あるいは場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、場合により少なくとも一置換のアリールまたはヘテロアリール基；あるいは−ＮＲ19Ｒ20−部分を表し、
Ｒ19およびＲ20は、同一または異なり、水素原子；非分岐もしくは分岐、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換の脂肪族ラジカル；場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する脂環式基；あるいは、場合により少なくとも一置換の単環もしくは多環系と縮合していてもよい、および／または、直鎖もしくは分岐アルキレン基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換のアリールもしくはヘテロアリール基；−ＳＯ2−Ｒ21−部分；または−ＮＲ22Ｒ23−部分を表し、ただしＲ19およびＲ20は、等しく水素を表さないという条件であり、
Ｒ21は、場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい直鎖または分岐、飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換の脂肪族基；飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する脂環式基、あるいは、単環もしくは多環系と縮合していてもよい、および／または、直鎖もしくは分岐アルキレン基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
Ｒ22およびＲ23は、同一または異なり、水素原子、非分岐もしくは分岐、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも一置換の脂肪族ラジカル；場合により少なくとも一置換の単環もしくは多環系と縮合していてもよい、飽和もしくは不飽和、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する脂環式基；あるいは、場合により少なくとも一置換の単環もしくは多環系と縮合していてもよい、および／または、直鎖もしくは分岐アルキレン基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換のアリールもしくはヘテロアリール基を表す）
の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物）と
を含む、化合物の組合せ。
【請求項１７】
Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素とは異なることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物の組合せ。
【請求項１８】
Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素とは異なることを特徴とする、請求項１６または１７のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項１９】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項２０】
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項２１】
Ｒ2が、フェニル環の４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ3およびＲ4が、水素を表すことを特徴とする、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項２２】
Ｒ5およびＲ6が、それぞれフェニル環の２および４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ7が、水素を表すことを特徴とする、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項２３】
Ｒ1が、水素、メチル、またはエチル、好ましくは水素を表すことを特徴とする、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項２４】
一般式Ｉの化合物が一般式ＩＩ
【化４】
2007522252.tif 000026
（式中、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14またはＲ15は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）
の化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物によって表されることを特徴とする、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項２５】
Ｒ12およびＲ13が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ12およびＲ13が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項２４に記載の化合物の組合せ。
【請求項２６】
Ｒ14およびＲ15が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ14およびＲ15が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項２４または２５のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項２７】
Ｒ13が、Ｃｌを表し、Ｒ12が、水素を表すことを特徴とする、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項２８】
Ｒ14およびＲ15が、それぞれＣｌを表すことを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項２９】
Ｒ1が、水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表すことを特徴とする、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項３０】
場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸からなる群より選択される一般式ＩまたはＩＩによる化合物であることを特徴とする、請求項１６〜２９の一項以上に記載の化合物の組合せ。
【請求項３１】
Ｒ16が、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ2Ｒ’、ＮＨ2、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ’、ならびに、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるフェニル基を表し、それにより各置換基のＲ’およびＲ”が、独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
好ましくは、Ｒ16が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3からなる群より選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるフェニル基を表し、
さらに好ましくは、Ｒ16が、塩素原子によって４位置で一置換されたフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項３２】
Ｒ17が、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ2Ｒ’、ＮＨ2、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ’、ならびに、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるフェニル基を表し、それにより各置換基のＲ’および場合によりＲ”が独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
好ましくは、Ｒ17が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3からなる群より選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるフェニル基を表し、
さらに好ましくは、Ｒ17が、２個の塩素原子によってその２および４位置で二置換されたフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の化合物の組合せ。
【請求項３３】
Ｒ18が、場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、場合により少なくとも一置換の５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基；あるいは、−ＮＲ19Ｒ20−部分を表し、
好ましくは、Ｒ18が、場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により１つ以上の窒素原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；または、−ＮＲ19Ｒ20−部分；を表し、
さらに好ましくは、Ｒ18が、それによりこれらの基がそれぞれ１つ以上のＣ1-6アルキル基によって置換できるピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基、あるいは−ＮＲ18Ｒ19−部分を表すことを特徴とする、請求項１６〜３２の一項以上に記載の化合物の組合せ。
【請求項３４】
Ｒ19およびＲ20が、同一または異なり、水素原子；非分岐もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、場合により少なくとも一置換のＣ1-6脂肪族ラジカル；場合により少なくとも一置換の単環もしくは多環系と縮合していてもよい、飽和もしくは不飽和、場合により少なくとも一置換の場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは、場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、および／またはメチレン（−ＣＨ2−）またはエチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2）基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換の、５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基、−ＳＯ2−Ｒ21−部分、あるいは−ＮＲ22Ｒ23−部分を表し、
好ましくは、
これらの残基Ｒ19およびＲ20の一方が、水素原子を表し、
これらの残基Ｒ19およびＲ20の他方が、場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、場合により少なくとも一置換の、５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基；−ＳＯ2−Ｒ21−部分；あるいは、−ＮＲ22Ｒ23−部分を表すか、あるいは、
Ｒ19およびＲ20が、同一または異なり、それぞれＣ1-6アルキル基を表し、
さらに好ましくは、
これらの残基Ｒ19およびＲ20の一方は、水素原子を表し、
これらの残基Ｒ19およびＲ20の他方が、場合により少なくとも一置換されたピロリジニル基、場合により一置換されたピペリジニル基、場合により少なくとも一置換されたピペラジニル基、場合により少なくとも一置換されたチアゾリル基、−ＳＯ2−Ｒ21−部分、または−ＮＲ22Ｒ23−部分を表すか、
あるいはＲ19およびＲ20は、同一または異なり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表すことを特徴とする、請求項１６〜３３の一項以上に記載の化合物の組合せ。
【請求項３５】
Ｒ21が、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、場合により少なくとも一置換のＣ1-6脂肪族基；単環もしくは多環系と縮合していてもよい、飽和もしくは不飽和、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは単環もしくは多環系と縮合していてもよい、および／または、メチレン（−ＣＨ2−）もしくはエチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換の５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基を表し、
好ましくは、Ｒ21が、Ｃ1-6アルキル基；単環または多環系と縮合していてもよい、飽和の、場合により少なくとも一置換の脂環式基；あるいは場合により１つ以上のＣ1-6アルキル基によって置換されたフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１６〜３４の一項以上に記載の化合物の組合せ。
【請求項３６】
Ｒ22およびＲ23が、同一または異なり、水素原子、非分岐もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、場合により少なくとも一置換のＣ1-6脂肪族ラジカル；場合により少なくとも一置換された単環もしくは多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和、場合により一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは場合により少なくとも１つの一置換の単環もしくは多環系と縮合していてもよい、および／または、メチレン（−ＣＨ2−）もしくはエチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換された５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基を表し、
好ましくは、Ｒ22およびＲ23が、同一または異なり、水素原子またはＣ1-6アルキルラジカルを表す、請求項１６〜３５の一項以上に記載の化合物の組合せ。
【請求項３７】
一般式Ｘによる化合物が、
Ｒ16が、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子によってその４位置で一置換されるフェニル環を表し、
Ｒ17が、２個のハロゲン原子、好ましくは塩素原子によってその２および４位置で二置換されるフェニル環を表し、
Ｒ18が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、または−ＮＲ19Ｒ20−部分を表し、
Ｒ19が、水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基を表し、
Ｒ20が、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、−ＳＯ2−Ｒ21−部分、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、トリアゾリル基を表し、それによりヘテロ環のそれぞれが１つ以上の、同一または異なるＣ1-6アルキル基によって置換され、
Ｒ21が、同一または異なる１つ以上のＣ1-6アルキル基によって場合により置換される、フェニル基を表す構造によって表され、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物によって表されることを特徴とする、請求項１６〜３６のいずれかに記載の化合物の組合せ。
【請求項３８】
場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、
Ｎ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−アミド、
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド、
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジエチルアミド、
［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチルフェニルスルホンアミド
からなる群より選択される、式Ｘによる少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする、請求項１６〜３７の一項以上に記載の化合物の組合せ。
【請求項３９】
各化合物が、場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
および
Ｎ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
を少なくとも含むことを特徴とする、請求項１６〜３８の一項以上に記載の化合物の組合せ。
【請求項４０】
一般式ＩＩＩ
【化５】
2007522252.tif 000027
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１〜８の一項以上に記載の意味を有する）
の少なくとも１つのベンズアルデヒド化合物を一般式（ＩＶ）
【化６】
2007522252.tif 000028
（式中、Ｇは、ＯＲを表し、Ｒは、分岐または非分岐Ｃ1-6アルキルラジカルであるか、またはＧはＯ-Ｋ基を表し、Ｋは、カチオンである）
のピルビン酸化合物と反応させて、
一般式（Ｖ）
【化７】
2007522252.tif 000029
の化合物を得て、これを場合により単離および／または場合により精製し、これを一般式（ＶＩ）
【化８】
2007522252.tif 000030
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１〜８の一項以上に記載の意味を有する）
で表される場合により置換されたフェニルヒドラジンまたはその対応する塩と不活性雰囲気下で反応させて、一般式（ＶＩＩ）
【化９】
2007522252.tif 000031
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上述の意味を有する）
の化合物を得て、これを場合により単離および／または場合により精製し、請求項１〜１５の一項以上に記載の一般式Ｉの置換ピラゾリン化合物において、Ｒ1が、直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基である場合は、場合によりエステル化してアルキルエステルとする、
一般式ＩまたはＩＩの置換ピラゾリン化合物の製造方法。
【請求項４１】
請求項１〜１５の一項以上に記載の一般式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物と、場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤とを含む医薬品。
【請求項４２】
一般式Ｉ
【化１０】
2007522252.tif 000032
（式中、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8、ＳＨ、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9を表し、それにより各置換基のＲ8およびＲ9は、独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、そして場合によりＲ11は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表す）
の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物と、
場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤と
を含む医薬品。
【請求項４３】
Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素とは異なることを特徴とする、請求項４２に記載の医薬品。
【請求項４４】
Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素とは異なることを特徴とする、請求項４２または４３のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項４５】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、
好ましくは、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項４６】
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、
好ましくは、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項４７】
Ｒ2が、フェニル環の４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ3およびＲ4が、水素を表すことを特徴とする、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項４８】
Ｒ5およびＲ6が、それぞれフェニル環の２および４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ7が、水素を表すことを特徴とする、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項４９】
Ｒ1が、水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表すことを特徴とする、請求項４２〜４８のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５０】
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（ＩＩ）
【化１１】
2007522252.tif 000033
（式中、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14またはＲ15は、互いに独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖または分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）
による化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物によって表されることを特徴とする、請求項４２〜４９の一項以上に記載の医薬品。
【請求項５１】
Ｒ12およびＲ13が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、
好ましくは、Ｒ12およびＲ13が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項５０に記載の医薬品。
【請求項５２】
Ｒ14およびＲ15が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、
好ましくは、Ｒ14およびＲ15が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項５０または５１のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５３】
Ｒ13がＣｌを表し、Ｒ12が水素を表すことを特徴とする、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５４】
Ｒ14およびＲ15が、それぞれＣｌを表すことを特徴とする、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５５】
Ｒ1が、水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表すことを特徴とする、請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５６】
式ＩまたはＩＩによる化合物が、
場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸からなる群より選択されることを特徴とする、請求項４２〜５５の一項以上に記載の医薬品。
【請求項５７】
請求項１６〜３９の一項以上に記載の少なくとも１つの化合物の組合せと、場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤とを含む医薬品。
【請求項５８】
血漿中トリグリセリド濃度の調節のための、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害、および食物摂取障害、好ましくは過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための、請求項４２〜５７に記載の医薬品。
【請求項５９】
中枢神経系の障害、免疫系の障害、心臓血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、胃腸管の障害または生殖障害の予防および／または処置のための、請求項４２〜５６の一項以上に記載の医薬品。
【請求項６０】
カンナビノイドレセプタ、好ましくはカンナビノイド１（ＣＢ1）レセプタの調節のための、中枢神経系の障害、免疫系の障害、心臓血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、胃腸管の障害または生殖障害の予防および／または処置のための、請求項５７に記載の医薬品。
【請求項６１】
食物摂取障害、好ましくは過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満の予防および／または処置のための、請求項４２〜５７の一項以上に記載の医薬品。
【請求項６２】
精神病の予防および／または処置のための、請求項４２〜５７の一項以上に記載の医薬品。
【請求項６３】
アルコール乱用および／もしくは依存症、ニコチン乱用および／もしくは依存症、薬物乱用および／もしくは依存症、ならびに／または、医薬品乱用および／もしくは依存症、好ましくは薬物乱用ならびに／もしくは依存症ならびに／またはニコチン乱用および／もしくは依存症の予防および／または処置のための、請求項４２〜５７の一項以上に記載の医薬品。
【請求項６４】
統合失調症、不安、うつ病、てんかん、神経変性障害、小脳障害、脊髄小脳障害、認知障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、レイノー病、振戦障害、強迫性障害、老人性認知症、胸腺障害、遅発性ジスキネジー、双極性障害；骨粗鬆症または骨のパジェット病を含む骨障害；癌、好ましくは脳腫瘍，骨肉腫、口唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌、腸癌および前立腺からなる群より選択される１種類以上の癌の予防および／または処置のための、さらに好ましくは結腸癌、腸癌および前立腺癌からなる群より選択される１種類以上の癌の予防および／または処置のための、医薬品誘発運動障害、失調、内毒素性ショック、出血性ショック、低血圧、不眠症、免疫障害、強膜プラーク、嘔吐、下痢、ぜんそく、記憶障害、掻痒、疼痛からなる群より選択される１つ以上の障害の予防および／または処置のための、あるいは麻薬性および非麻薬性鎮痛剤の鎮痛効果増強のための、あるいは腸通過に影響を及ぼすための、請求項４２〜５７の一項以上に記載の医薬品。
【請求項６５】
請求項１〜１５の一項以上に記載の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または請求項１６〜３９の一項以上に記載の化合物の少なくとも１つの組合せおよび場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤の、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための、中枢神経系、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用。
【請求項６６】
請求項１〜１５の一項以上に記載の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物および場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤の、中枢神経系の障害、免疫系の障害、心臓血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、胃腸管の障害または生殖障害の予防および／または処置の医薬品の調製への使用。
【請求項６７】
請求項１６〜３９の一項以上に記載の化合物の少なくとも１つの組合せおよび場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤の、カンナビノイドレセプタ、好ましくはカンナビノイド１（ＣＢ1）レセプタの調節のための、中枢神経系の障害、免疫系の障害、心臓血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、胃腸管の障害または生殖障害の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用。
【請求項６８】
請求項１〜１５の一項以上に記載の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または請求項１６〜３９の一項以上に記載の化合物の少なくとも１つの組合せおよび場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤の、および食物摂取障害、好ましくは過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用。
【請求項６９】
請求項１〜１５の一項以上に記載の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または請求項１６〜３９の一項以上に記載の化合物の少なくとも１つの組合せおよび場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤の、精神病の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用。
【請求項７０】
請求項１〜１５の一項以上に記載の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または請求項１６〜３９の一項以上に記載の化合物の少なくとも１つの組合せおよび場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤の、アルコール乱用および／または依存症、ニコチン乱用および／または依存症、医薬品乱用および／または依存症および／または薬物乱用および／または依存症、好ましくは薬物乱用および／または依存症あるいはニコチン乱用ならびに／あるいは依存症の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用。
【請求項７１】
請求項１〜１５の一項以上に記載の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または請求項１６〜３９の一項以上に記載の化合物の少なくとも１つの組合せおよび場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤の、統合失調症、不安、うつ病、てんかん、神経変性障害、小脳障害、脊髄小脳障害、認知障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、レイノー病、振戦障害、強迫性障害、老人性認知症、胸腺障害、遅発性ジスキネジー、双極性障害；骨粗鬆症または骨のパジェット病を含む骨障害；癌、好ましくは脳腫瘍、骨肉腫、口唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌、腸癌および前立腺癌からなる群より選択される１つ以上の種類の癌の予防および／または処置のための、さらに好ましくは結腸癌、腸癌および前立腺癌からなる群より選択される１種類以上の癌の予防および／または処置のための；医薬品誘発運動障害、失調、内毒素性ショック、出血性ショック、低血圧、不眠症、免疫障害、強膜プラーク、嘔吐、下痢、ぜんそく、記憶障害、掻痒、疼痛からなる群より選択される１つ以上の障害の予防および／または処置のための、あるいは麻薬性および非麻薬性鎮痛剤の鎮痛効果増強のための、あるいは腸通過に影響を及ぼすための医薬品の調製への使用。
【請求項７２】
一般式Ｉ
【化１２】
2007522252.tif 000034
（式中、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖もしくは分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8、ＳＨ、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9を表し、それにより各置換基のＲ8およびＲ9は独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、そして場合によりＲ11は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表す）
の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体の好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物と、
場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤との、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用。
【請求項７３】
Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素とは異なることを特徴とする、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素とは異なることを特徴とする、請求項７２または７３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７５】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、
好ましくは、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７６】
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、
好ましくは、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７７】
Ｒ2が、フェニル環の４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ3およびＲ4が、水素を表すことを特徴とする、請求項７２〜７６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７８】
Ｒ5およびＲ6が、それぞれフェニル環の２および４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ7が、水素を表すことを特徴とする、請求項７２〜７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７９】
Ｒ1が、水素、メチル、またはエチル、好ましくは水素を表すことを特徴とする、請求項７２〜７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（ＩＩ）
【化１３】
2007522252.tif 000035
（式中、
Ｒ1は、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14またはＲ15は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）
の化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物によって表されることを特徴とする、請求項７２〜７９の一項以上に記載の使用。
【請求項８１】
Ｒ12およびＲ13が、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、
好ましくは、Ｒ12およびＲ13が互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
Ｒ14およびＲ15が、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、
好ましくは、Ｒ14およびＲ15が互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表すことを特徴とする、請求項８０または８１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８３】
Ｒ13が、Ｃｌを表し、Ｒ12が、水素を表すことを特徴とする、請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８４】
Ｒ14およびＲ15が、それぞれＣｌを表すことを特徴とする、請求項８０〜８３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８５】
Ｒ1が、水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表すことを特徴とする、請求項８０〜８４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８６】
式ＩまたはＩＩによる化合物が、
場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸からなる群より選択されることを特徴とする、請求項７２〜８５の一項以上に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピラゾリン化合物、その調製方法、これらの化合物を含む医薬品はもちろんのこと、ヒトおよび動物の処置のための医薬品の調製へのその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリドは、食物中にはもちろんのこと、体内においても大半の脂質が存在する化学形である。トリグリセリドは、血漿中に存在して、コレステロールと共に血漿脂質を形成する。血漿中のトリグリセリドは、消費された脂肪に直接由来するか、または例えば炭水化物から合成される。過剰な食物摂取は、トリグリセリドに変換され、運搬されて脂肪細胞に貯蔵される。トリグリセリドの上昇は、疾患状態、例えば未処置真性糖尿病の結果でもあり得る。血漿中の過剰なリグリセリド（トリグリセリド過剰血）は、冠状動脈疾患およびおそらく他の障害の発生に関係している。
【０００３】
したがって、特に血漿中のトリグリセリドに効果を有する化合物は、関連障害の防止および／または処置において有用である。
【０００４】
したがって本発明の目的は、血漿中トリグリセリド濃度の調節、特に低下に適切である、医薬品中の活性物質として使用するための新規な化合物を提供することである。
【０００５】
前記目的は、以下に与える一般式Ｉの置換ピラゾリン化合物、その立体異性体、その対応する塩および対応する溶媒和化合物を提供することによって達成される。
【０００６】
これらの化合物が、血漿中のトリグリセリドの濃度に対して顕著な効果を有することが見出されている。
【０００７】
したがって本発明は、その態様の１つにおいて、一般式
【化１】
2007522252.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8、ＳＨ、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9を表し、それにより各置換基のＲ8およびＲ9は、独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10ならびに−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、そして場合によりＲ11は、独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ7は、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10ならびに−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、場合によりＲ11は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表す）
の置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物に関する。
【０００８】
式Ｉによるこれらの化合物に対して、以下の条件：
Ｒ1およびＲ7が、Ｈであり、Ｒ5およびＲ6の両方が、フェニル環の３および４位置においてＣｌを表す場合、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の残りの２つが、どちらもＨを表すならば、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のいずれもフェニル環の４位置においてＦを表さないという条件が適用されると非常に好ましい。
【０００９】
これらの化合物は、食事関連物質、例えばトリグリセリドの血中濃度に驚くべき効果があった。
【００１０】
１つ以上の置換基によって置換できる好ましい直鎖または分岐、飽和または不飽和脂肪族基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ビニル、エチニル、プロペニル、プロピニル、ブテニルおよびブチニルからなる群より選択されてもよい。
【００１１】
本発明の状況において、アルキルおよびシクロアルキルラジカルは、非置換、１置換または多置換であり得る、飽和および不飽和（しかし芳香族ではない）、分岐、非分岐および環式の炭化水素を意味するとして理解される。これらのラジカルにおいて、Ｃ1-2アルキルは、Ｃ1またはＣ2アルキルを表し、Ｃ1-3アルキルは、Ｃ1、Ｃ2またはＣ3アルキルを表し、Ｃ1-4アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4アルキルを表し、Ｃ1-5アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、またはＣ5アルキルを表し、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6アルキルを表し、Ｃ1-7アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7アルキルを表し、Ｃ1−８アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8アルキルを表し、Ｃ1-10アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9またはＣ10アルキルを表し、そしてＣ1-18アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11、Ｃ12、Ｃ13、Ｃ14、Ｃ15、Ｃ16、Ｃ17、またはＣ18アルキルを表す。さらにＣ3-4シクロアルキルは、Ｃ3またはＣ4シクロアルキルを表し、Ｃ3-5シクロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4またはＣ5シクロアルキルを表し、Ｃ3-6シクロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6シクロアルキルを表し、Ｃ3-7シクロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7シクロアルキルを表し、Ｃ3-8シクロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8シクロアルキルを表し、Ｃ4-5シクロアルキルは、Ｃ4またはＣ5シクロアルキルを表し、Ｃ4-6シクロアルキルは、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6シクロアルキルを表し、Ｃ4-7シクロアルキルは、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7シクロアルキルを表し、Ｃ5-6シクロアルキルは、Ｃ5またはＣ6シクロアルキルを表し、Ｃ5-7シクロアルキルは、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7シクロアルキルを表す。シクロアルキルについては、用語は、１または２個の炭素原子がヘテロ原子Ｓ、ＮまたはＯによって置換された飽和シクロアルキルも含む。しかしながら、環内にヘテロ原子のないモノ不飽和または多不飽和、好ましくはモノ不飽和シクロアルキルも特に、該シクロアルキルが芳香族系でない限り、用語シクロアルキルに該当する。アルキルおよびシクロアルキルラジカルは、好ましくはメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１，４］−ジオキサンまたはジオキソランはもちろんのこと、アダマンチル、（置換された場合には、ＣＨＦ2、ＣＦ3またはＣＨ2ＯＨも）もである。
【００１２】
ここでアルキルおよびシクロアルキルに関連して、別途明示的に定義しない限り、本発明の状況において置換されたという用語は、少なくとも１個の水素ラジカルのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2、ＳＨまたはＯＨによる置換を意味すると理解され、「多置換」ラジカルは、置換が、同じまたは異なる置換基によって、異なる原子および同じ原子の両方に複数回、例えば同じＣ原子に３回ならば、ＣＦ3の場合のように、または、異なる箇所に３回ならば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ2の場合にように実施されることを意味するとして理解される。ここで特に好ましい置換基は、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。シクロアルキルについては、水素ラジカルは、ＯＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキル（それぞれの場合で一置換または多置換または非置換）、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ＣＦ3、メトキシまたはエトキシによっても置換できる。
【００１３】
用語（ＣＨ2）3-6は、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を意味するとして理解され、（ＣＨ2）1-4は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を意味するとして理解され、（ＣＨ2）4-5は、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−などを意味するとして理解される。
【００１４】
アリールラジカルは、少なくとも１つの芳香環を持つが、環の１つにおいてでさえヘテロ原子を持たない環系を意味するとして理解される。例としては、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニルまたはインダニル、特に９Ｈ−フルオレニルまたはアントラセニルラジカルであり、それは非置換または一置換または多置換できる。
【００１５】
ヘテロアリールラジカルは、少なくとも１つの不飽和環を有し、窒素、酸素および／または硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含有することが可能であり、モノまたは多置換できる、ヘテロ環系を意味するとして理解される。ヘテロアリールの群から挙げられる例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、およびキナゾリンである。
【００１６】
ここでアリールおよびヘテロアリールに関連して、「置換された」は、アリールまたはヘテロアリールの、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／またはＣｌ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲＲ、Ｃ1-6アルキル（飽和）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ2-6アルキレンによる置換を意味するとして理解される。
【００１７】
「塩」という用語は、イオン形を取るか、または荷電されて、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合するか、または溶解している、本発明によって使用された活性化合物のいずれの形も意味するとして理解される。このことは、活性化合物の他の分子およびイオンとの錯体、特にイオン性相互作用によって錯化される錯体も意味するとして理解される。
【００１８】
「生理学的に許容される塩」という用語は、本発明の状況では、処置に適切に使用される場合、特にヒトおよび／または哺乳類に使用または塗布した場合、生理学的に容認される塩を意味する（ほとんどの場合、常に毒性でないこと、特に毒性が対イオンによって引き起こされないことを意味する）。
【００１９】
これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成可能であり、本発明の状況では、特にヒトおよび／または哺乳類に使用した場合に生理学的に容認される、アニオンとして少なくとも１つの好ましくは無機のカチオンと共に本発明によって使用される化合物、普通は（脱プロトン化された）酸の少なくとも１つの塩を意味するとして理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩は特に、そしてＮＨ4を含む塩も好ましいが、特に（モノ）−または（ジ）ナトリウム、（モノ）−または（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩が好ましい。
【００２０】
アニオンまたは酸によって形成できるこれらの生理学的に許容される塩は、本発明の状況では、特にヒトおよび／または哺乳類に使用した場合に生理学的に容認される、カチオンとして少なくとも１つのアニオンと共に本発明によって使用される、普通は例えば窒素上で脱プロトン化された化合物の少なくとも１つの塩を意味するとして理解される。このことにより、特に本発明の状況では、特にヒトおよび／または哺乳類に使用した場合に生理学的に容認される塩、すなわち生理学的に容認される酸によって形成される、特定の活性化合物の無機または有機酸との塩が理解される。特定の酸の生理学的に容認される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸の塩である。
【００２１】
本発明による「溶媒和化合物」という用語は、本発明による活性化合物のいずれかの形を意味するとして理解され、そこでは本化合物は、非共有結合を介してそれに結合した、特にヒドレートおよびアルコラート、例えばメタノラートを含む別の分子（たいていは極性溶媒）を有する。
【００２２】
別途記載しない限り、本発明の化合物は、１つ以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことにもなっている。例えば、重水素または三重水素により水素が置換されていることを除いて、あるいは、13Ｃもしくは14Ｃ標識炭素または15Ｎ標識窒素により炭素が置換されていることを除いて本構造と同じ構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００２３】
式Ｉによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つは、水素を表すのに対して、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つは、水素とは異なる。
【００２４】
式Ｉによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ7は水素を表す。
【００２５】
式Ｉによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００２６】
式Ｉによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００２７】
式Ｉによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ2は、フェニル環の４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ3およびＲ4は、水素を表す。
【００２８】
式Ｉによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、フェニル環の２および４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ7は、水素を表す。
【００２９】
式Ｉによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ1は、水素、メチルまたはエチル、好ましくは、水素を表す。
本発明の非常に好ましいさらなる態様において、一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ
【化２】
2007522252.tif 000004
【００３０】
（式中、
Ｒ1は、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ12またはＲ13は、互いに独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖または分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表し、
Ｒ14またはＲ15は、互いに独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖または分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）
の化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物によって表される。
【００３１】
式ＩＩによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ12およびＲ13は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ12およびＲ13は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００３２】
式ＩＩによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００３３】
式ＩＩによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ13はＣｌを表し、Ｒ12は水素を表す。
【００３４】
式ＩＩによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ14およびＲ15はそれぞれＣｌを表す。
【００３５】
式ＩＩによる化合物のための本発明の好ましい実施形態において、Ｒ1は水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表す。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、式ＩまたはＩＩによる化合物は、
場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸からなる群より選択される。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施形態は、上述の本発明の化合物を含むいずれの医薬品およびそのいずれの使用も対象とするのはもちろんのこと、特にそのエステルおよびエーテルを含む、本発明の化合物のいかなるプロドラッグも対象とする。所与の作用化合物のプロドラッグを生成する周知の方法の例は、当業者に既知であり、例えばＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ（Ａｐｒｉｌ  ２００２）に見出すことができる。
【００３８】
本発明の別の態様は、一般式Ｉ
【化３】
2007522252.tif 000005
（式中、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8、ＳＨ、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9を表し、それにより各置換基のＲ8およびＲ9は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖または分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、そして場合によりＲ11は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表す）
の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物と、
一般式Ｘ
【化４】
2007522252.tif 000006
（式中、
Ｒ16は、場合により少なくとも一置換のフェニル基を表し、
Ｒ17は、場合により少なくとも一置換のフェニル基を表し、
Ｒ18は、場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する脂環式基；あるいは場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、場合により少なくとも一置換のアリールまたはヘテロアリール基；あるいは−ＮＲ19Ｒ20−部分を表し、
Ｒ19およびＲ20は、Ｒ19およびＲ20は等しく水素を表さないという条件のもとで、同一または異なり、水素原子、非分岐または分岐、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の脂肪族ラジカル、場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する脂環式基；あるいは場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、および／または、直鎖もしくは分岐アルキレン基部分を介して結合できる、場合により少なくとも一置換のアリールまたはヘテロアリール基；−ＳＯ2−Ｒ21−部分；または−ＮＲ22Ｒ23−部分を表し、
Ｒ21は、直鎖または分岐、飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換の脂肪族基；単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する脂環式基；あるいは単環または多環系と縮合していてもよい、および／または、直鎖もしくは分岐アルキレン基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換のアリールまたはヘテロアリール基を表し、
Ｒ22およびＲ23は、同一または異なり、水素原子、非分岐または分岐、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の脂肪族ラジカル；場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する脂環式基；あるいは場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、および／または、直鎖もしくは分岐アルキレン基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す）
の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物と、
を含む、化合物の組合せである。
【００３９】
式Ｉによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つは、水素とは異なる。
【００４０】
式Ｉによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つは、水素とは異なる。
【００４１】
式Ｉによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００４２】
式Ｉによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００４３】
式Ｉによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ2は、フェニル環の４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ3およびＲ4は、水素を表す。
【００４４】
式Ｉによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、それぞれフェニル環の２および４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ7は、水素を表す。
【００４５】
式Ｉによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ1は、水素、メチル、またはエチル、好ましくは水素を表す。
【００４６】
本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ
【化５】
2007522252.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14またはＲ15は、互いに独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖または分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）
の化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物によって表される。
【００４７】
式ＩＩによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ12およびＲ13は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ12およびＲ13は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００４８】
式ＩＩによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００４９】
式ＩＩによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ13はＣｌを表し、Ｒ12は水素を表す。
【００５０】
式ＩＩによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ14およびＲ15はそれぞれＣｌを表す。
【００５１】
式ＩＩによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ1は水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表す。
【００５２】
本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、式ＩまたはＩＩによる化合物は、
場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸からなる群より選択される。
【００５３】
式Ｘによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ16は、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖または分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ2Ｒ’、ＮＨ2、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ’および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるフェニル基を表し、それにより各置換基のＲ’およびＲ”は、独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、好ましくは、Ｒ16はメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3からなる群より選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるフェニル基を表し、さらに好ましくは、Ｒ16は塩素原子によって４位置で一置換されたフェニル基を表す。
【００５４】
式Ｘによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ17は、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖または分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ2Ｒ’、ＮＨ2、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ’および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるフェニル基を表し、それにより各置換基のＲ’および場合によりＲ”は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、好ましくは、Ｒ17はメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されるフェニル基を表し、さらに好ましくは、Ｒ17は２個の塩素原子によってその２および４位置で二置換されたフェニル基を表す。
【００５５】
式Ｘによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ18は、場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、場合により少なくとも一置換の５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基；あるいは−ＮＲ19Ｒ20−部分を表し、好ましくは、Ｒ18は場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により１つ以上の窒素原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；または−ＮＲ19Ｒ20−部分を表し、さらに好ましくは、Ｒ18はそれによりこれらの基がそれぞれ１つ以上のＣ1-6アルキル基によって置換できるピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基、あるいは−ＮＲ18Ｒ19−部分を表す。
【００５６】
式Ｘによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ19およびＲ20は、同一または異なり、水素原子、非分岐または分岐、飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換のＣ1-6脂肪族ラジカル；場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、および／または、メチレン（−ＣＨ2−）もしくはエチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2）基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換の、５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基；−ＳＯ2−Ｒ21−部分；あるいは−ＮＲ22Ｒ23−部分を表し、
好ましくは、これらの残基Ｒ19およびＲ20の一方が水素原子を表し、これらの残基Ｒ19およびＲ20の他方が場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは場合により少なくとも一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、場合により少なくとも一置換の、５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基；−ＳＯ2−Ｒ21−部分；あるいは、−ＮＲ22Ｒ23−部分を表し、
あるいはＲ19およびＲ20は、同一または異なり、それぞれＣ1-6アルキル基を表し、
さらに好ましくは、これらの残基Ｒ19およびＲ20の一方は水素原子を表し、これらの残基Ｒ19およびＲ20の他方は、場合により少なくとも一置換されたピロリジニル基、場合により少なくとも一置換されたピペリジニル基、場合により少なくとも一置換されたピペラジニル基、場合により少なくとも一置換されたチアゾリル基、−ＳＯ2−Ｒ21−部分、または、−ＮＲ22Ｒ23−部分を表し、
あるいはＲ19およびＲ20は、同一もしくは異なり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表す。
【００５７】
式Ｘによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ21は、直鎖または分岐、飽和または不飽和、場合により少なくとも一置換のＣ1-6脂肪族基、単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは単環または多環系と縮合していてもよい、および／または、メチレン（−ＣＨ2−）もしくはエチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換の５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基を表し、
好ましくは、Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル基；単環または多環系と縮合していてもよい、飽和の、場合により少なくとも一置換の脂環式基；または、場合により１つ以上のＣ1-6アルキル基によって置換されるフェニル基を表す。
【００５８】
式Ｘによる化合物のための本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なり、水素原子、非分岐または分岐、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換のＣ1-6脂肪族ラジカル；場合により少なくとも一置換された単環または多環系と縮合していてもよい、飽和または不飽和の、場合により少なくとも一置換の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有するＣ3-8脂環式基；あるいは、場合により少なくとも１つの一置換の単環または多環系と縮合していてもよい、および／または、メチレン（−ＣＨ2−）もしくはエチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）基を介して結合できる、場合により少なくとも一置換された５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール基を表し、
好ましくは、Ｒ22およびＲ23は、同一もしくは異なり、水素原子またはＣ1-6アルキルラジカルを表す。
【００５９】
本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、一般式Ｘによる化合物は、
Ｒ16が、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子によってその４位置で一置換されるフェニル環を表し、
Ｒ17が、２個のハロゲン原子、好ましくは塩素原子によってその２および４位置で二置換されるフェニル環を表し、
Ｒ18が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、または、−ＮＲ19Ｒ20−部分を表し、
Ｒ19が、水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基を表し、
Ｒ20が、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、−ＳＯ2−Ｒ21−部分、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、トリアゾリル基を表し、それによりヘテロ環のそれぞれが１つ以上の、同一または異なるＣ1-6アルキル基によって置換され、
Ｒ21が、同一または異なる１つ以上のＣ1-6アルキル基によって場合により置換される、フェニル基を表す、構造であって、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ体、または、立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの、任意の混合比の混合物の形での構造、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいはその対応する溶媒和化合物によって表される。
【００６０】
本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、化合物の組合せは、
Ｎ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−アミド、
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド、
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジエチルアミド、
［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチルフェニルスルホンアミド
からなる群より選択される、場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、式Ｘによる少なくとも１つの化合物を含む。
【００６１】
本発明による化合物の組合せの好ましい実施形態において、化合物の組合せは、場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
および
Ｎ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
から選択される、式Ｘによる、少なくとも１つの化合物を含む。
【００６２】
別の態様において、本発明は、上で挙げたＲ1が水素である一般式ＩまたはＩＩの置換ピラゾリン化合物の調製方法も提供し、該方法では、一般式ＩＩＩ
【化６】
2007522252.tif 000008
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上述した意味を有する）
の少なくとも１つのベンズアルデヒド化合物を一般式（ＩＶ）
【化７】
2007522252.tif 000009
（式中、ＧはＯＲ基を表し、Ｒは分岐もしくは非分岐Ｃ1-6アルキルラジカルであるか、またはＧはＯ-Ｋ基を表し、Ｋはカチオン、好ましくは無機カチオン、さらに好ましくはアルカリ金属カチオン、最も好ましくはナトリウムである）
のピルビン酸化合物と反応させて、一般式（Ｖ）
【化８】
2007522252.tif 000010
の化合物を得て、これを場合により単離および／または場合により精製し、これを一般式（ＶＩ）
【化９】
2007522252.tif 000011
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上述の意味を有する）
で表される、場合により置換されたフェニルヒドラジン、または、その対応する塩と不活性雰囲気下で反応させて、一般式（ＶＩＩ）
【化１０】
2007522252.tif 000012
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上述の意味を有する）
を得て、これを場合により単離および／または場合により精製し、本発明による一般式ＩまたはＩＩの置換ピラゾリン化合物において、Ｒ1が、直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基である場合は、場合によりエステル化してアルキルエステルとする。
【００６３】
本発明の方法を以下に与えるスキームにも示す。
【化１１】
2007522252.tif 000013
スキームＩ：
【００６４】
一般式ＩＩＩのベンズアルデヒド化合物と一般式ＩＶのピルビン酸化合物との反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６（１１），２２２９−３３，（１９９６）で述べられているように、好ましくは、少なくとも１つの塩基の存在下で、さらに好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルキル金属水酸化物、またはナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属メトキシドの存在下で実施される。それぞれの記述は参照により本明細書に組み入れられており、開示の一部を成す。好ましくは、前記反応はＣ1-4アルキルアルコールなどのプロトン性反応溶媒またはこれらの混合物中で実施される。
【００６５】
反応温度は、反応期間と同様に広い範囲に渡って変化し得る。好ましい反応温度は、−１０℃から反応溶媒の沸点までの範囲である。適切な反応時間は、例えば数分から数時間まで変化し得る。
【００６６】
また好ましい一般式ＩＩＩのベンズアルデヒド化合物と一般式ＩＶのピルビン酸化合物との反応は、例えばＳｙｎｌｅｔｔ，（１），１４７−１４９，２００１で述べられているように、酸触媒化された条件下で、さらに好ましくは、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホナートの存在下にてジクロロメタン中で混合物を還流させることによって実施される。それぞれの記述は参照により本明細書に組み入れられており、開示の一部を成す。
【００６７】
一般式（Ｖ）の化合物と一般式（ＶＩ）の場合により置換されたフェニルヒドラジンとの反応は、好ましくはＣ1-4アルコール、または、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、または、これらの上述の化合物の少なくとも２つの混合物などの、適切な反応溶媒中で実施される。また好ましくは、前記反応は酸の存在下で実施され、それにより酸は、酢酸などの有機酸および／または塩酸などの無機酸でもよい。さらに反応は、ピペリジン、ピペラジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下でも実施され、あるいはこれらの塩基の少なくとも２つの混合物も使用できる。
【００６８】
反応温度は、反応期間と同様に広い範囲に渡って変化し得る。適切な反応温度は、室温、すなわち約２５℃から反応溶媒の沸点までの範囲である。適切な反応時間は、例えば数分から数時間まで変化し得る。
【００６９】
一般式（ＶＩＩ）の化合物のカルボキシル基は、当業者に周知の従来方法に従う適切な離脱基の導入によって、さらなる反応のために活性化できる。好ましくは、一般式（ＶＩＩ）の化合物は、酸塩化物、酸無水物、混合無水物、Ｃ1-4アルキルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステルなどの活性化エステルに変換される。酸活性化の他の周知の方法は、Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−Ｎ−オキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ））による活性化を含む。
【００７０】
一般式（ＶＩｌ）の前記活性化化合物が酸塩化物である場合、それは好ましくは一般式（ＶＩＩ）の対応する酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応によって調製され、それにより前記塩素化剤も溶媒として使用される。また好ましくは、追加の溶媒が使用できる。適切な溶媒は、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなどのエーテルを含む。１つのクラスからの２つ以上の溶媒または異なるクラスからの２つ以上の溶媒の混合物も使用できる。好ましい反応温度は、０℃から反応溶媒の沸点までの、反応時間は数分から数時間までの範囲である。
【００７１】
一般式（ＶＩＩ）の前記活性化化合物が混合無水物である場合、前記無水物は好ましくは、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下での適切な溶媒中での、一般式（ＶＩＩ）の対応する酸のクロロギ酸エチルとの反応によって調製できる。
【００７２】
その後に、活性化化合物をアルキルアルコールと反応させて、Ｒ1が、直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基である、一般式ＩまたはＩＩによる化合物を得ることができる。
【００７３】
上述の工程の間に、感受性基または試薬の保護が、必要および／または所望であり得る。従来の保護基の導入は、その除去と同様に、当業者に周知の方法によって実施できる。
【００７４】
一般式ＩまたはＩＩの置換ピラゾリン化合物それ自体が立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形で得られる場合、前記混合物は当業者に既知の標準手順、例えばクロマトグラフィー法またはキラル試薬による分割結晶化によって分離できる。立体選択的合成によって、純粋な立体異性体を得ることもできる。
【００７５】
さらなる態様において、本発明は、一般式ＩまたはＩＩの置換ピラゾリン化合物の塩およびその立体異性体の調製方法も提供し、該方法では少なくとも１つの塩基性基を有する一般式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの無機酸および／または有機酸と、好ましくは適切な反応溶媒の存在下で反応させる。適切な反応溶媒は例えば、上で挙げた溶媒のいずれも含む。適切な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸を含み、適切な有機酸は例えば、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、またはその誘導体、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはカンファースルホン酸を含む。
【００７６】
なおさらなる態様において、本発明は、一般式ＩまたはＩＩの置換ピラゾリン化合物の塩またはその立体異性体の調製方法も提供し、該方法では少なくとも１つの酸性基を有する一般式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの化合物を１つ以上の適切な塩基と、好ましくは適切な反応溶媒の存在下で反応させる。適切な塩基は例えば水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドであり、これはアルカリ金属、アルカリ土類金属または有機カチオン、例えば［ＮＨnＲ4-n］+（式中、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒは分岐または非分岐Ｃ1-4アルキルラジカルを表す）に由来する適切なカチオンを含む。適切な反応溶媒は例えば、上で挙げた溶媒のいずれかである。
【００７７】
一般式ＩまたはＩＩの置換ピラゾリン化合物の溶媒和化合物、好ましくは水和物；その対応する立体異性体の溶媒和化合物、好ましくは水和物；対応するＮ−オキシドの溶媒和化合物、好ましくは水和物；または対応する塩の溶媒和化合物、好ましくは水和物も、当業者に既知の標準手順によって得られる。
【００７８】
窒素原子を含有する飽和環、窒素原子を含有する不飽和環または窒素原子を含有する芳香環を含む一般式ＩまたはＩＩの置換ピラゾリン化合物は、当業者に周知の方法によって、そのＮ−オキシドの形で得ることもできる。
【００７９】
一般式ＩまたはＩＩの本発明の置換ピラゾリン化合物の、対応する立体異性体、または塩、または溶媒和化合物あるいはそのいずれか中間体の精製および単離は必要であれば、当業者に既知の従来方法、例えばクロマトグラフィー法または再結晶によって実施できる。
【００８０】
以下に与える一般式ＩおよびＩＩの置換ピラゾリン化合物、その立体異性体、対応するＮ−オキシド、その対応する塩および対応する溶媒和化合物は、毒物学的に許容され、したがって医薬品調製用の製薬活性物質として適切である。
【００８１】
以下に与える一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換ピラゾリン化合物、その立体異性体、そのＮ−オキシド、対応する塩および対応する溶媒和化合物は、血漿中トリグリセリド濃度を調節する特性を有することが見出されている。
【００８２】
以下に与える一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換ピラゾリン化合物、その立体異性体、対応するＮ−オキシド、その対応する塩および対応する溶媒和化合物を含む化合物の組合せ、ならびに、以下に与える一般式（Ｘ）の置換ピラゾリン化合物、その立体異性体、対応するＮ−オキシド、その対応する塩および対応する溶媒和化合物の組合せは、毒物学的に許容され、したがって医薬品調製用の製薬活性物質として適切である。
【００８３】
以下に与える一般式Ｘの置換ピラゾリン化合物、その立体異性体、そのＮ−オキシド、対応する塩および対応する溶媒和化合物が、カンナビノイドレセプタ、特にカンナビノイド１（ＣＢ1）レセプタに対して高い親和性を有すること、すなわちそれらがこれらのレセプタに対してアンタゴニストとして作用することが見出されている。特にこれらのピラゾリン化合物は、特に食物摂取に関する処置中に耐性の発現を殆どまたは全く示さない。ピラゾリン化合物による処置の終了後、処置前濃度と比較して体重の増加の抑制が見出された。
【００８４】
したがって本発明の別の態様は、本発明による一般式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物と、場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤とを含む医薬品に関する。
【００８５】
したがって本発明の別の態様は、一般式Ｉ
【化１２】
2007522252.tif 000014
（式中、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8、ＳＨ、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9を表し、それにより各置換基のＲ8およびＲ9は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖または分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、そして場合によりＲ11は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表す）
の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物と、
場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤と
を含む医薬品に関する。
【００８６】
式Ｉによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つは、水素とは異なる。
【００８７】
式Ｉによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つは、水素とは異なる。
【００８８】
式Ｉによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００８９】
式Ｉによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００９０】
式Ｉによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ2は、フェニル環の４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ3およびＲ4は、水素を表す。
【００９１】
式Ｉによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、それぞれフェニル環の２および４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ7は、水素を表す。
【００９２】
式Ｉによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ1は、水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表す。
【００９３】
本発明による医薬品の実施形態において、式Ｉによる化合物は、一般式（ＩＩ）
【化１３】
2007522252.tif 000015
（式中、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14またはＲ15は、互いに独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖または分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）
による化合物であって、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの、任意の混合比の混合物の形での化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいはその対応する溶媒和化合物によって表される。
【００９４】
式ＩＩによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ12およびＲ13は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ12およびＲ13は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００９５】
式ＩＩによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ14およびＲ15は互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す。
【００９６】
式ＩＩによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ13はＣｌを表し、Ｒ12は水素を表す。
【００９７】
式ＩＩによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ14およびＲ15はそれぞれＣｌを表す。
【００９８】
式ＩＩによる化合物に関する本発明による医薬品の実施形態において、Ｒ1は水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表す。
【００９９】
本発明による医薬品の実施形態において、式ＩまたはＩＩによる化合物は、
場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸からなる群より選択される。
【０１００】
本発明の別の態様は、本発明による化合物の少なくとも１つの組合せと、場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤とを含む医薬品である。
【０１０１】
本発明による医薬品の実施形態において、医薬品は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のため、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中、心臓血管系の障害、および食物摂取障害、好ましくは過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のためである。
【０１０２】
本発明による式ＩまたはＩＩによる化合物を含む医薬品の実施形態において、医薬品は、中枢神経系の障害、免疫系の障害、心臓血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、胃腸管の障害あるいは生殖障害の予防および／または処置のためである。
【０１０３】
本発明による組合せを含む医薬品の実施形態において、医薬品は、カンナビノイドレセプタ、好ましくはカンナビノイド１（ＣＢ1）レセプタの調節のため、中枢神経系の障害、免疫系の障害、心臓血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、胃腸管の障害あるいは生殖障害の予防および／または処置のためである。
【０１０４】
本発明による医薬品の実施形態において、医薬品は、食物摂取障害、好ましくは過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満の予防および／または処置のためである。
【０１０５】
本発明による医薬品の実施形態において、医薬品は精神病の予防および／または処置のためである。
【０１０６】
本発明による医薬品の実施形態において、医薬品は、アルコール乱用および／もしくは依存症、ニコチン乱用および／もしくは依存症、薬物乱用および／もしくは依存症、ならびに／または、医薬品乱用および／もしくは依存症、好ましくは、薬物乱用および／もしくは依存症ならびに／またはニコチン乱用ならびに／もしくは依存症の予防および／または処置のためである。
【０１０７】
本発明による医薬品の実施形態において、医薬品は、統合失調症、不安、うつ病、てんかん、神経変性障害、小脳障害、脊髄小脳障害、認知障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、レイノー病、振戦障害、強迫性障害、老人性認知症、胸腺障害、遅発性ジスキネジー、双極性障害；骨粗鬆症または骨のパジェット病を含む骨障害；癌、好ましくは脳腫瘍，骨肉腫、口唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌、腸癌および前立腺からなる群より選択される１種類以上の癌の予防および／または処置のため、さらに好ましくは結腸癌、腸癌および前立腺癌からなる群より選択される１種類以上の癌の予防および／または処置のため；医薬品誘発運動障害、失調、内毒素性ショック、出血性ショック、低血圧、不眠症、免疫障害、強膜プラーク、嘔吐、下痢、ぜんそく、記憶障害、掻痒、疼痛からなる群より選択される１つ以上の障害の予防および／または処置のため、あるいは麻薬性および非麻薬性鎮痛剤の鎮痛効果増強のため、あるいは腸通過に影響を及ぼすためである。
【０１０８】
前記医薬品は、上で与えた一般式Ｉの置換ピラゾリン化合物、その立体異性体、その対応するＮ−オキシド、その生理学的に許容される塩またはその生理学的に許容される溶媒和化合物の１つ以上のいずれかの組合せも含むことができる。
【０１０９】
特に好ましくは、前記医薬品は、アルコール乱用、薬物乱用および／または医薬品乱用の、好ましくは薬物乱用の予防および／または処置ならびに肥満の処置に適切である。
【０１１０】
しばしば誤用の対象である医薬品および／または薬物は、オピオイド、バルビツール、カンナビス、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリジン、幻覚剤およびベンゾジアゼピンを含む。
【０１１１】
本発明による医薬品は、ヒトおよび／または動物、好ましくは、乳児、小児および成人を含むヒトへの利用に適切ないずれの形でもよく、当業者に既知である標準手順によって生成できる。医薬品の組成は、投与経路によって変わる。
【０１１２】
本発明の医薬品は例えば、従来の注射用液体担体、例えば水または適切なアルコールと組合せて非経口的に投与できる。注射用の従来の製薬賦形剤、例えば安定剤、可溶化剤、および緩衝剤をそのような注射用組成物に含めることができる。これらの医薬品は例えば筋肉内に、腹腔内に、または静脈内に注射できる。
【０１１３】
固体経口組成物（液体組成物と同様に好ましい）は、従来のブレンド、充填または打錠方法によって調製され得る。反復ブレンド操作を使用して、大量の充填剤を利用するこれらの組成物全体に活性剤を分布させる。そのような操作は当分野で従来的である。錠剤は例えば、湿式または乾式造粒によって調製され、場合により、通常の製薬プラクティスで周知の方法に従って、特に腸溶コーティングを用いてコーティングされる。
【０１１４】
上記の製剤は、スペインおよび米国の薬局方ならびに同様の参考文書で記述および言及されている方法などの標準方法を使用して調製されるであろう。
【０１１５】
本発明による医薬品は、１つ以上の生理学的に適合する担体または賦形剤を含有する、固体または液体形の経口投与用組成物に処方することもできる。これらの組成物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、および、許容される湿潤剤などの従来の成分を含有できる。組成物は、いずれの使用しやすい形態も取ることができ、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、菱形錠、水性または油性液剤、懸濁剤、乳剤、あるいは即時または遅延放出のための水または他の適切な液体溶媒による使用前の復元に適切な乾燥粉末形も取ることができる。
【０１１６】
液体経口投与形は、甘味料、着香料、保存料、および乳化剤などのある添加剤も含有できる。食用油を含有する経口投与用非水性液体組成物も処方できる。そのような液体組成物は都合よく、例えば、ゼラチンカプセル内に単位投薬量でカプセル化される。
【０１１７】
本発明の組成物は、局所的にまたは坐剤によっても投与できる。
【０１１８】
ヒトおよび動物の１日投薬量は、それぞれの種においてその基準を有する因子または他の因子、例えば年齢、性別、体重または疾病の程度などによって変わる。ヒトの１日投薬量は、好ましくは１日当たり１回〜数回の摂取の間に投与される活性物質の１〜２０００ミリグラム、好ましくは、１〜１５００ミリグラム、さらに好ましくは、１〜１０００ミリグラムの範囲である。
【０１１９】
本発明の別の好ましい態様は、本発明による式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または本発明による化合物の少なくとも１つの組合せ（および場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤）
の、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための、ならびに中枢神経系、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）
の、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用である。
【０１２０】
本発明の別の好ましい態様は、本発明による式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物（および場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤）の、中枢神経系の障害、免疫系の障害、心臓血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、胃腸管の障害または生殖障害の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用である。
【０１２１】
本発明の別の好ましい態様は、本発明による化合物の少なくとも１つの組合せ（および場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤）の、カンナビノイドレセプタ、好ましくはカンナビノイド１（ＣＢ1）レセプタの調節のための、中枢神経系の障害、免疫系の障害、心臓血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、胃腸管の障害または生殖障害の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用である。
【０１２２】
本発明の別の好ましい態様は、本発明による式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または本発明による化合物の少なくとも１つの組合せ（および場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤）の、食物摂取障害、好ましくは過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用である。
【０１２３】
本発明の別の好ましい態様は、本発明による式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または本発明による化合物の少なくとも１つの組合せ（および場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤）の、精神病の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用である。
【０１２４】
本発明の別の好ましい態様は、本発明による式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または本発明による化合物の少なくとも１つの組合せ（および場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤）の、アルコール乱用および／もしくは依存症、ニコチン乱用および／もしくは依存症、医薬品乱用および／もしくは依存症、ならびに／または、薬物乱用および／または依存症、
好ましくは、薬物乱用および／もしくは依存症あるいはニコチン乱用および／もしくは依存症の予防ならびに／または処置のための医薬品の調製への使用である。
【０１２５】
本発明の別の好ましい態様は、本発明による式ＩもしくはＩＩの少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物または本発明による化合物の少なくとも１つの組合せ（および場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤）の、統合失調症、不安、うつ病、てんかん、神経変性障害、小脳障害、脊髄小脳障害、認知障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、レイノー病、振戦障害、強迫性障害、老人性認知症、胸腺障害、遅発性ジスキネジー、双極性障害；骨粗鬆症または骨のパジェット病を含む骨障害；癌、好ましくは、脳腫瘍、骨肉腫、口唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌、腸癌および前立腺癌からなる群より選択される１つ以上の種類の癌の予防および／または処置のための、さらに好ましくは、結腸癌、腸癌および前立腺癌からなる群より選択される１種類以上の癌の予防ならびに／または処置のための；医薬品誘発運動障害、失調、内毒素性ショック、出血性ショック、低血圧、不眠症、免疫障害、強膜プラーク、嘔吐、下痢、ぜんそく、記憶障害、掻痒、疼痛からなる群より選択される１つ以上の障害の予防および／または処置のための、あるいは麻薬性および非麻薬性鎮痛剤の鎮痛効果増強のための、あるいは腸通過に影響を及ぼすための医薬品の調製への使用である。
【０１２６】
本発明の別の好ましい態様は、一般式Ｉ
【化１４】
2007522252.tif 000016
（式中、
Ｒ1は、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8、ＳＨ、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9を表し、それにより各置換基のＲ8およびＲ9は、独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ10、ＳＨ、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＮＨ2、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ10および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11を表し、それにより各置換基のＲ10、そして場合によりＲ11は独立して、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキルを表す）
の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物であって、
場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの１つの形態、ラセミ体、または、その立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの任意の混合比の混合物の形態で存在する置換ピラゾリン化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいは対応する溶媒和化合物と、
場合により１つ以上の製薬的に許容される賦形剤との、
血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の調製への、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための医薬品の調製への使用である。
【０１２７】
本発明の別の好ましい態様は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための、式Ｉ（式中、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが、水素とは異なる）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の医薬品の製造への使用である。
【０１２８】
本発明の別の好ましい態様は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための、式Ｉ（式中、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素を表すのに対して、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが、水素とは異なる）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１２９】
本発明の別の好ましい態様は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満および糖尿病の予防ならびに／または処置のための、式Ｉ（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１３０】
本発明の別の好ましい態様は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための、式Ｉ（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は互いに独立して、水素、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１３１】
本発明の別の好ましい態様は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに、中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満ならびに糖尿病の予防および／または処置のための、式Ｉ（式中、Ｒ2はフェニル環の４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ3およびＲ4は水素を表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１３２】
本発明の別の好ましい態様は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに、中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満ならびに糖尿病の予防および／または処置のための、式Ｉ（式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれフェニル環の２および４位置の塩素原子を表すのに対して、Ｒ7は水素を表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１３３】
本発明の別の好ましい態様は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに、中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および、食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満ならびに糖尿病の予防および／または処置のための、式Ｉ（式中、Ｒ1は水素、メチル、またはエチル、好ましくは水素を表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１３４】
本発明の別の好ましい態様は、一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（ＩＩ）
【化１５】
2007522252.tif 000017
（式中、
Ｒ1は、水素あるいは直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基を表し、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14またはＲ15は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、ＳＨ、ＮＨ2、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）
の化合物によって表され、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマーのうちの１つの形態、ラセミ体、または、立体異性体の好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの、任意の混合比の混合物の形での化合物、あるいはその対応するＮ−オキシド、あるいはその対応する塩、あるいはその対応する溶媒和化合物によって表される、式の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに、中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満および糖尿病の予防および／または処置のための使用である。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための、式ＩＩ（式中、Ｒ12およびＲ13は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ12およびＲ13は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに、中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは肥満および糖尿病の予防および／または処置のための、式ＩＩ（式中、Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、または、ＣＦ3を表し、好ましくは、Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ3を表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１３７】
本発明の別の実施形態は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに、中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満ならびに糖尿病の予防および／または処置のための、式ＩＩ（式中、Ｒ13はＣｌを表し、Ｒ12は水素を表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１３８】
本発明の別の好ましい実施形態は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに、中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および、食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満ならびに糖尿病の予防および／または処置のための、式ＩＩ（式中、Ｒ14およびＲ15はそれぞれＣｌを表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１３９】
本発明の別の好ましい実施形態は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための医薬品の製造への、ならびに、中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および、食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満ならびに糖尿病の予防および／または処置のための、式ＩＩ（式中、Ｒ1は水素、メチルまたはエチル、好ましくは水素を表す）の少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用である。
【０１４０】
本発明の別の実施形態は、血漿中トリグリセリド濃度の調節のための、ならびに中枢神経系の障害、特に脳卒中の、心臓血管系の障害の、および、食物摂取障害、特に過食症、拒食症、悪液質、肥満、ＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、好ましくは、肥満ならびに糖尿病の予防および／または処置のための、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの置換ピラゾリン化合物の使用であって、そのために式ＩまたはＩＩによる化合物は、
場合により対応するＮ−オキシド、対応する塩または対応する溶媒和化合物の形である、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸からなる群より選択される。
【０１４１】
実施例を用いて本発明は以下に説明する。これらの例示は単に一例として与えられ、本発明を制限するものではない。
【０１４２】
実施例１は、式ＩまたはＩＩによる化合物を表す。
【実施例１】
【０１４３】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸
ａ）４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−ブテン酸
【化１６】
2007522252.tif 000018
３口フラスコに、ｐ−クロロベンズアルデヒド（１３．３ｇ、９５ミリモル）およびピルビン酸エチル（１０ｇ、８６ミリモル）を無水エタノール１５０ｍｌに溶解させた。溶液を０℃まで氷冷して、温度を１０℃以下に維持しながらＮａＯＨの水溶液（水４５ｍＬ中に３．８ｇ）を滴加すると、それにより黄色−橙色沈殿が形成した。反応混合物を０℃にて１時間、そして室温（約２５℃）にてさらに１．５時間撹拌した。その後、反応混合物を約５℃まで冷却して、４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−ブテン酸の不溶性ナトリウム塩を濾過によって単離した。
【０１４４】
濾液を冷蔵庫に一晩放置すると、それによりさらなる沈殿が形成して、これを濾過し、塩の第１の画分と合せて、ジエチルエーテルで洗浄した。次に４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−ブテン酸のナトリウム塩を２Ｎ  ＨＣｌの溶液で処理して、数分間撹拌し、固体４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−ブテン酸を濾過によって分離して、乾燥させて所望の生成物１２．７ｇを得た（理論収率の７０％）。
【０１４５】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３５００−２５００，１７１９，３，１６８６，５，１６０３，４，１５８７，８，１０８１，９．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：７，４（ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，２Ｈ），７，５（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈｚ，１Ｈ），７，６（ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，２Ｈ），８，１（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４６】
ａ２）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸
代わりの経路では、ピルビン酸エチルを使用する代わりに、塩ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ-Ｎａ+（ピルビン酸ナトリウム）を使用して、エタノール性の水に溶解させた。
【０１４７】
ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１７】
2007522252.tif 000019
工程ａ）によって得た４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−ブテン酸（１２．６ｇ、６０ミリモル）、２，４−ジクロロフェニルヒドラジンヒドロクロライド（１２．８ｇ、６０ミリモル）および氷酢酸（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で混合して、４時間に渡って還流まで加熱し、室温（約２５℃）まで冷却して、氷水中に入れ、それにより得られた粘着性塊を塩化メチレンで抽出した。合せた塩化メチレン画分を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、乾燥まで蒸発させて、薄黄色固体を得た（１２．７ｇ、理論収率の５７％）。
【０１４８】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２００−２２００，１６６８，４，１４５８，１２５１，４，１１０４，８．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３，３（ｄｄ，１Ｈ），３，７（ｄｄ，１Ｈ），５，９（ｄｄ，１Ｈ），７，０９−７，２５（ｍ，７Ｈ）．
実施例２〜７は、式Ｘによる化合物を表す。
【実施例２】
【０１４９】
Ｎ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸クロライド
【化１８】
2007522252.tif 000020
窒素雰囲気下にて、実施例１によって得られた５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．５ｇ、６．８ミリモル）を塩化チオニル４ｍＬに溶解させて、２．５時間に渡って還流まで加熱した。過剰な塩化チオニルを減圧下で反応混合物から除去して、得られた粗残留物（２．６ｇ）をさらに精製せずに使用する。
【０１５０】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３２，３，１７００，１５３３，３，１４７８，１，１２１２，９，８２６，６．
【０１５１】
この化合物から開始し、この化合物を適切なアルキルアルコールと反応させて、Ｒ1が直鎖または分岐Ｃ1-4アルキル基である一般式ＩおよびＩＩによる化合物を調製できる。
【０１５２】
（ｂ）Ｎ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−３−カルボキサミド
【化１９】
2007522252.tif 000021
窒素雰囲気下にて、Ｎ−アミノピペリジン（０．６ｍＬ、５．６ミリモル）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を０℃まで氷冷して、工程（ｃ）で得られた５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸クロライドの塩化メチレンによる溶液（１５ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を室温（約２５℃）にて一晩撹拌した。その後、反応混合物を水で、続いて重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で、次に再び水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、回転蒸発器で乾燥まで蒸発させた。得られた粗固体をエタノールから結晶化した。結晶化した固体を濾過によって除去し、母液を濃縮して、結晶化生成物の第２の画分を得た。２つの画分を合せて、融点１８３〜１８６℃のＮ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−３−カルボキサミド１．７ｇの総量を得た（理論収率の５７％）。
【０１５３】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２２２，９，２９３４，９，１６４７，４，１４７４，７，１２６８，３，８１５，６．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１，４（ｍ，２Ｈ），１，７（ｍ，４Ｈ），２，８（ｍ，４Ｈ），３，３（ｄｄ，Ｊ＝６，１  ｙ  １８，３Ｈｚ，１Ｈ），３，７（ｄｄ，Ｊ＝１２，５および１８，３Ｈｚ，１Ｈ），５，７（ｄｄ，Ｊ＝６，１および１２，５Ｈｚ，１Ｈ），７，０−７，２（ｍ，６Ｈ），７，４（ｓ，１Ｈ）．
【０１５４】
以下の実施例３〜７による化合物は、実施例１と合せて実施例２で述べた方法と同じように調製されている。
【実施例３】
【０１５５】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミド
融点：１３４〜１３８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４４８，１６８６，１４７７，１２４３，１０９１，８２１．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３，１（ｄｄ，Ｊ＝６，２および１７，９Ｈｚ，１Ｈ），３，７（ｄｄ，Ｊ＝１２，３および１７，９Ｈｚ，１Ｈ），５，９（ｄｄ，Ｊ＝６，２および１２，３Ｈｚ，１Ｈ），７，２−７，５（ｍ，７Ｈ），８，７（ｓ，２Ｈ），１２，０（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１５６】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミドヒドロクロライド
融点：１５０〜１５５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４３３，１６８５，１４７７，１２９６，１２４６，１０８８，１０１４，８２５．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２，７（ｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，３Ｈ），３，０−３，４（ｍ，９Ｈ），３，６（ｄｄ，Ｊ＝１１，９および１７，９Ｈｚ，１Ｈ），５，８（ｄｄ，Ｊ＝５，５および１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７，１（ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，２Ｈ），７，２５（２ｄ，Ｊ＝８，４および８，７Ｈｚ，３Ｈ），７，４（ｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），７，５（ｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ），９，８（ｓ，１Ｈ），１１，２（ｂｓ）．
【実施例５】
【０１５７】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジエチルアミド
この化合物は油の形で得られた。
【０１５８】
ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：２９７４，１６２１，１４７１，１２７４，１０９２，８２０．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１，２（ｍ，６Ｈ），３，３−３，９（ｍ，６Ｈ），５，６（ｄｄ，Ｊ＝５，８および１１，７Ｈｚ，１Ｈ），７−７，２５（ｍ，７Ｈ）．
【実施例６】
【０１５９】
［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
融点：１０５〜１１０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９３４，１６２２，１４７０，１４４６，１２６６，１０１０，８１７．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１，７（ｍ，６Ｈ），３，４（ｄｄ，Ｊ＝５，７および１７，９Ｈｚ，１Ｈ），３，７（ｍ，３Ｈ），３，９（ｍ，２Ｈ），５，６（ｄｄ，Ｊ＝６，１  ｙ  １１，９Ｈｚ，１Ｈ），７−７，２５（ｍ，７Ｈ）．
【実施例７】
【０１６０】
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチル−フェニルスルホンアミド
この化合物はアモルファス固体の形で得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６９７，１４８１，１４３６，１３４０，１１６９，１０７４，８５３．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２，４（ｓ，３Ｈ），３，２（ｄｄ，Ｊ＝６，６および１８，３Ｈｚ，１Ｈ），３，６（ｄｄ，Ｊ＝１２，８および１８，３Ｈｚ，１Ｈ），５，８（ｄｄ，Ｊ＝６，６および１２，８Ｈｚ，１Ｈ），７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，２Ｈ），７，２（ｓ，１Ｈ），７，３−７，４（ｍ，６Ｈ），８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，２Ｈ），９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例８】
【０１６１】
Ｎ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−３−カルボキサミドのＮ−オキシド
不活性雰囲気としての窒素ガス下で、Ｎ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−３−カルボキサミド（０，１５ｇ、３３２ミリモル）をジクロロメタン７ｍｌに溶解させた。得られた溶液を０℃まで氷冷して、ｍ−クロロ過安息香酸（０，２０４ｇ、０，８３ミリモル）を複数回に分けて添加した。１５分間撹拌した後、薄層クロマトグラフィーによる対照は、開始物質が残存していないことを示した。次に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと添加して、有機相を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。濾液を乾燥まで蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−ピペリジニル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−３−カルボキサミドのＮ−オキシド７８ｍｇを、１１５〜１２０℃の融点を有する白色固体の形で得た（理論収率の５０％）。
【０１６２】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２０２，１６７８，１６５４，１４７４，１３０９，１１０７．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．６（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚおよび１８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｍ，３Ｈ），５．８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚおよび１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．３（ｍ，７Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ．）
【０１６３】
薬理学的データ／試験：
実施例１による化合物は、トリグリセリドの高い血中濃度のインヒビタである。この効果は、高脂肪食を給餌された肥満マウスで調査された。以下の段落では、方法および本試験で得られた結果について述べる。
【０１６４】
Ｉ．血漿中のトリグリセリドの調節のためのインビボ試験
試験は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（フランス）より入手した６週齢雄マウスＢ６  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂを使用して実施した。マウスを３つのグループ：Ｉ（対照）、ＩＩ（ビヒクル）、ＩＩＩ（実施例１）に分けた。
グループＩ：
グループＩの動物には、標準食（Ｄ−１２４５０Ｂ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，ニュージャージー州、米国）を与えた。
グループＩＩ：
グループＩＩおよびＩＩＩの動物には、高脂肪食（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，ニュージャージー州、米国）をどちらの場合も７週間与えた（参考文献１および２）。
グループＩＩＩ：
グループＩＩＩの動物には、高脂肪食（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，ニュージャージー州、米国）をどちらの場合も７週間与えた（参考文献１および２）。
【０１６５】
７週間の給餌期間の終わりに、処置期間（１４日間）を開始した：グループＩＩマウスにはビヒクルを与えた（１０ｍｌ／ｋｇ／日、経口、アラビアゴム水溶液、５％Ｗ／Ｖ）。グループＩＩＩに実施例１による本発明の化合物５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸を３０ｍｇ／ｋｇ／日、経口で投与した。グループＩには一切処置を与えなかった。３つのグループのマウスは、前の期間と同じ食餌を取った。
【０１６６】
１４日間の処置期間の終わりに、動物のトリグリセリド血中濃度を決定した。
【０１６７】
全血サンプルの分析は、試験片「Ｌｉｐｉｄ  ｐａｎｅｌ」およびＰＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、インディアナポリス、ＩＮ−４６２６８、米国による光度分析器Ｃａｒｄｉｏ−Ｃｈｅｃｋ  Ｔｅｓｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（スペインではＮｏｖａｌａｂ  Ｉｂｅｒｉｃａ  Ｓ．Ａ．Ｌ，マドリード、スペインが供給）を使用して実施した。
【０１６８】
得られた結果は以下の通りである。
【表１】
2007522252.tif 000022
【０１６９】
結果は、高脂肪食を与えられたグループＩＩのマウスが対照グループＩよりも著しく高いトリグリセリド血中濃度を有することを示した。しかし実施例１による化合物の投与により（グループＩＩＩ）、トリグリセリド血中濃度が改善され、これは標準食を与えられたグループＩとの濃度と違いがなかった。
【０１７０】
図１は、血漿中トリグリセリド濃度の明らかな低下を示す。濃度（グループＩＩＩ）は、実施例１による化合物による処置なしのグループＩＩで見出される明らかな濃度の上昇と比較して、グループＩの対照濃度に戻る。
【０１７１】
したがってそれは、本発明の実施例１による化合物５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸の、高いトリグリセリド血中濃度に対する阻害効果を証明している。
【０１７２】
参考文献
１．  Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｐ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．．「Ｃｙｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｌｅｐｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｂｏｄｙ  ｆａｔ」
Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．  ２００１，  ２８（８）：４６５２−４６５７
２．  Ｇｒａｓａ  Ｍ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ「Ｏｌｅｏｙｌ−Ｅｓｔｒｏｎｅ  ｌｏｗｅｎｓ  ｔｈｅ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｏｆ  ｂｏｔｈ  ｏｂ／ｏｂ  ａｎｄ  ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ」
Ｈｏｚｍ．  Ｍｅｔａｂ．  Ｒｅｓ  ２０００，  ３２：２４６−２５０
【０１７３】
ＩＩ．血漿中のトリグリセリドの調節のためのインビボ試験
上で示した試験と同様に実施した第２の実験セットでは、食餌誘発肥満マウスのＴＧ（トリグリセリド）血中濃度を決定した。高脂肪食を与えたマウスは、６日間の給餌期間後に、ビヒクル（０，５％  ＨＰＭＣ）によって、または実施例１による化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日、経口）によって経口で処置した。
【０１７４】
処置開始後、２８日目にＴＧ血中濃度を決定した。
【０１７５】
ＴＧ（トリグリセリド）濃度は、ビヒクルで処置したグループにおいて１．２８±２５ミリモル／リットル、本発明の実施例１による化合物５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸で処置したグループにおいて、たった０．８０±０．０７ミリモル／リットルであった。結果は統計的に非常に有意であり、要因分散分析、フィシャーのｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定により、ｐ＜０．００５対ビヒクルであった。
【０１７６】
したがって、本発明の実施例１による化合物５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−３−カルボン酸の、高いトリグリセリド血中濃度に対する阻害効果が再び証明された。
【図面の簡単な説明】
【０１７７】
【図１】図１は、血漿中トリグリセリド濃度の明らかな低下を示す。
【図１】
2007522252.tif 000036
【国際調査報告】
2007522252.tif 000037
2007522252.tif 000038