(57)【要約】本発明は、ヒトの生殖器官における複合型感染症に対する処置に関し、ここで、この処置は、フルコナゾールおよびチニダゾールを含有する化合物の組み合わせでの使用を伴う。これらは、治療的に使用されているものよりも低い用量で使用される。この組み合わせは、非常に有効であることが証明されており、そして、良好な耐性の程度を示している。１つの局面において、本発明は、チニダゾールおよびフルコナゾール、ならびに／または、これらの立体異性体もしくは受容可能な立体異性混合物に基づく、薬学的会合物を提供し、この会合物は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ未満のフルコナゾールと、１０００ｍｇ〜２０００ｍｇ未満のチニダゾールとを含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チニダゾールおよびフルコナゾール、ならびに／または、これらの立体異性体もしくは受容可能な立体異性混合物に基づく、薬学的会合物（ａｓｏｃｉａｃｉｏｎ  ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）であって、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ未満のフルコナゾールと、１０００ｍｇ〜２０００ｍｇ未満のチニダゾールとを含有する、薬学的会合物。
【請求項２】
セクニダゾール（ｓｅｃｎｉｄａｚｏｌ）およびフルコナゾール、ならびに／または、これらの立体異性体もしくは受容可能な立体異性混合物に基づく、薬学的会合物であって、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ未満のフルコナゾールと、１０００ｍｇ〜２０００ｍｇ未満のセクニダゾールとを含有する、薬学的会合物。
【請求項３】
ヒトの生殖器（ａｐａｒａｔｏ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｏｒ）における感染症の処置に有用な医薬の調製における、請求項１に記載の薬学的会合物の使用。
【請求項４】
ヒトの生殖器における感染症の処置に有用な医薬の調製における、請求項２に記載の薬学的会合物の使用。
【請求項５】
前記組成物が、約１１２．５ｍｇのフルコナゾールと、約１．５ｇのチニダゾールとを含有する、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記組成物が、約１１２．５ｍｇのフルコナゾールと、約１．５ｇのセクニダゾールとを含有する、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
ヒトの生殖器の複合型感染症（ｉｎｆｅｃｃｉｏｎｅｓ  ｍｉｘｔａｓ）の処置に有用な、単回の経口投薬（ｄｏｓｉｓ  ｕｎｉｃａ  ｏｒａｌ）として投与される、均一な薬学的組成物であって、該組成物は、薬学的に受容可能なビヒクルと、該組成物の総重量に基づいて、６重量％±２重量％、好ましくは、５．６重量％のフルコナゾールとを含有する、組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、７５重量％±２０重量％、好ましくは、７５重量％のチニダゾールをさらに含有する、組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、７５重量％±２０重量％、好ましくは、７５重量％のセクニダゾールをさらに含有する、組成物。
【請求項１０】
請求項７に記載の組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、約５．６重量％のフルコナゾールおよび約７５重量％のチニダゾールを含有する、組成物。
【請求項１１】
請求項７に記載の組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、約５．６重量％のフルコナゾールおよび約７５重量％のセクニダゾールを含有する、組成物。
【請求項１２】
請求項７〜１１のいずれかに記載の組成物であって、前記複合型感染症は、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、酵母、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓおよびＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  Ｖ．、ならびに、膣炎および膣疾患に存在する微生物によって引き起こされる、組成物。
【請求項１３】
錠剤の形態で投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
薬学的に受容可能なビヒクル（ｐｏｒｔａｄｐｒｅｓ  ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｍｅｎｔｅ  ａｃｅｐｔａｂｌｅｓ）が、微結晶性セルロース、デンプンのグリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、および白色ｏｐａｄｒｙ（ｏｐａｄｒｙ  ｂｌａｎｃｏ）を含有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ヒトの生殖器における複合型感染症の処置のための方法であって、該疾患を罹患する患者に、請求項７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の、複合型感染症の処置のための方法であって、前記組成物が、約１１２．５ｍｇのフルコナゾールおよび約１．５ｇのチニダゾールを含有する、方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の、複合型感染症の処置のための方法であって、前記組成物が、約１１２．５ｍｇのフルコナゾールおよび約１．５ｇのセクニダゾールを含有する、方法。
【請求項１８】
請求項１５〜１７のいずれかに記載の、複合型感染症の処置のための方法であって、該複合型感染症が、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、酵母、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓおよびＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  Ｖ．、ならびに、膣炎および膣疾患に存在する微生物によって引き起こされる、方法。
【請求項１９】
前記組成物が、錠剤の形態で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、１日に１回の投薬で投与される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、女性の生殖器における感染症の処置に関し、より具体的には、通常治療的に投与される用量よりも低用量で組み合わされた、フルコナゾールおよびチニダゾールを含有する化合物の組み合わせの使用に関する。この組み合わせは、非常に有効であり、かつ、十分に耐え得るものであることが明らかとなっている。
【背景技術】
【０００２】
医療現場（ｐｒａｃｔｉｃａ  ｍｅｄｉｃａ）では、膣感染症は、一般的な健康上有害なものである。なぜならば、９５％までの患者が、膣出血に起因して医師にかかっているからである。主な医療保健施設（ｓｅｒｖｉｃｉｏｓ  ｄｅ  ａｔｅｎｃｉｏｎ  ｐｒｉｍａｒｉａ  ｄｅ  ｓａｌｕｄ）において、これらの感染症を罹患している若者は、外来についての３つの最大の理由のうちの１つであることが分かった。性交経験のない女児でも見られているが、その発生率は、性交経験のある女児の方がより高い。
【０００３】
正常な膣の分泌物は、無臭かつ透明で粘性があり、ｐＨは４．５未満であり、Ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｓ（ｎｅｃｒｏｆｉｌｏｓ）を含まず、そして、検鏡の間に流れない。
【０００４】
膣感染症に好ましい要因の中でも、とりわけ、以下が挙げられる：性器−肛門の衛生状況が悪いこと、新しい性交相手もしくは複数の性交相手、プールもしくは浴槽での水浴び、妊娠、糖尿病、寄生虫感染、尿もしくは糞便の失禁、ストレス、先天性奇形、経口もしくは局所的そして経膣的に使用される抗生物質、ホルモンおよび避妊調製物の頻繁な使用、免疫系の不全、窮屈な衣服、ナイロン製の下着、製品の適用に使用される、不衛生な膣用の要素の使用（ｕｓｏ  ｄｅ  ａｐｌｉｃａｄｏｒｅｓ  ｖａｇｉｎａｌｅｓ  ｎｏ  ｈｉｇｉｅｎｉｃｏｓ）など。
【０００５】
最も頻繁な膣感染症を、以下の表に示す：
【０００６】
【表１】
2007518797.tif 000002
膣感染症または膣分泌物症候群（ｓｉｎｄｒｏｍｅ  ｄｅ  ｆｌｕｊｏ  ｖａｇｉｎａｌ）は、１つ以上の以下の症状（分泌物（ｆｌｕｊｏ）、外陰部の痒み、熱（ａｒｄｏｒ）、刺激、排尿障害、性交疼痛、および膣の悪臭）によって特徴付けられる感染プロセスであり、しばしば、微生物が、複合型膣感染症を起こす、膣感染症の間に見出される。
【０００７】
陰門膣炎、外陰炎および膣炎は、通常、膣または外陰部の膨潤に関連する用語であり、そして、頻繁に、真菌、細菌および寄生虫によって生じる。陰門膣炎は、悪臭があってもそうでなくても、局所的な不快感（痒み（ｐｉｏｃｏｒ）または灼熱感（ｑｕｅｍａｚｏｎ））を生じ、そして、排尿障害および／または性交疼痛を伴い得る、分泌物の異常でありかつ刺激性の分泌物と理解される。陰門膣炎は、医師への初診につながる、最も頻繁な婦人科の問題である。症状を示す女性の９０％は、膣感染の細菌種（主に、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａｓ）、カンジダ症またはトリコモナス症に罹患している。残りの１０％は、以下の異なる組み合わせの症状を示す：ＥＴＳ、膣萎縮、アレルギー、および化学的に誘発された刺激。カンジダ症性の陰門膣炎（ＶＶＣ）は、欧州において最も一般的な膣炎の原因である。症例の約８５〜９０％が、Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｌｂｉｃａｎｓによるものである。最初の処置は、局所用の薬剤を使用する。
【０００８】
最初の処置は、７〜１０日の期間にわたり、クリーム、膣用錠および胚珠（ｏｖｕｌｏｓ）のような局所用の薬剤を使用する。クリームおよび胚珠を用いた場合、ほんの７５％の回復率が達成される。患者を不快にする高いレベル、副作用の存在、そして、長期間の処置に起因して、膣感染症の処置のための他の選択肢（例えば、全身処置の使用、および、処置自体の時間の短縮化までも）が模索されている。いくつかの処置は、クロトリマゾール、ミコナゾール、フェンチコナゾールおよびニスタチンの使用を包含し得る。重篤な感染症、再発性の感染症、または、膣適用に対して不耐性である場合、４００ｍｇ／日のケトコナゾールを５日間、または、２００ｍｇ／日のイトラコナゾールを３日間もしくは４００ｍｇ／日のイトラコナゾールを１日間、または、１５０ｍｇ／日のフルコナゾールを１日間使用することが推奨される。Ｄｒｕｇｓ  ４９（６）９８４−１００６，１９９５。
【０００９】
非常に重篤な感染症もしくは慢性感染症（１年に４回以上の発症）の場合、経口処置が使用され、そして、再発を防止するために、１００ｍｇ／日のケトコナゾールが６ヶ月にわたり使用され、その６ヶ月の間に、月経期には１ヶ月に１回のコトリマゾール（ｃｏｔｒｉｍａｚｏｌ）の膣用胚珠が使用されるか、または、６回のサイクルの間に、３日間にわたって、２００ｍｇのイトラコナゾールが経口摂取される。Ｂｏｌｅｔｉｎ  １５、２００２年１１月、Ｆａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉａ。
【００１０】
細菌により誘発された膣炎は、乳酸桿菌により生成された過酸化水素の濃度の低下、および、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓの罹患率の増加、ならびに、陰門、膣に膨潤の徴候を示すことなく、悪臭のある分泌物の開始を生じる、グラム陰性の嫌気性菌により特徴付けられる、膣の微生物叢の変質を表す。ほとんどの乳酸桿菌が消失する、細菌誘発性の膣炎において、膣のｐＨは上昇し、そして、他の嫌気性細菌の病原性の増殖が見出される。細菌誘発性の膣炎には、４つの関連する細菌がある：Ｇａｒｄｅｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ（平均的な女性の４０％に存在する、通性発酵性嫌気性菌であり、この病理状態に最も一般的に関連する（９５％））；Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ、グラム陰性の嫌気性菌の例としてのＭｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、そしてＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ。経口を介する好ましい処置は、７日間にわたって１２時間ごとに経口摂取される５０ｍｇのメトロニダゾールである。代替的な経路としては、１用量のみの２ｇのメトロニダゾール、または、１週間にわたり１日２回、経口摂取される３００ｍｇのクリンダマイシンが使用される。
【００１１】
トリコモナスに起因する陰門膣炎は、移動性原虫、鞭毛虫およびＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓと呼ばれる嫌気性菌により引き起こされるプロセスであり、そして、性交によりもたらされる。これは、膣感染症の主な原因の１つである。５０％の患者（男性および女性の両方）が、診断時に無症状である。処置されない場合、患者の３分の１が、続く６ヶ月以内に症状を発症する。処置のための最も推奨されるパターンは、男性であれ女性であれ、２グラムのメトロニダゾールを１用量のみで摂取することである。この治療レジメンによって、そして、性交相手が関与する場合もまた、８５％までの効力が達成され得る。治療が失敗した場合、１２時間ごとに５００ｍｇのメトロニダゾールを７日間の代替的なレジメンが処方され得る。感染が抵抗性である場合、チニダゾールまたはフラゾリドンのいずれかが使用される。
【００１２】
同じ女性において、いくつかの臨床的な変化が共存し、そして、特定の形態の病因的因子の存在が、婦人科検診によって完全には決定され得ないことを考慮すると、処置は、感染が複合型である場合のように、膣分泌物症候群を付随する最も一般的な感染症（トリコモナス症、カンジダ症および細菌性膣疾患）に焦点を合せて、症候群としてアプローチされるべきである。
【００１３】
以下の表は、最も一般的に処方される処置のレジメン（ｒｅｓｕｍｅ）を示す：
【００１４】
【表２】
2007518797.tif 000003
当該分野の技術水準において、処置の長さを減らすことを模索している、いくつかの刊行された研究がある。
【００１５】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、膣管に、薬剤を、膣内投薬または経膣投薬で投与するための、種々の組成物、方法および処置を記載しているが、この膣への適用は、患者によって認容されていないときでさえなされるということを指摘することが重要である。
【００１６】
当該分野において、膣感染症の処置における使用のための薬学的な品質を有する活性因子は、殺菌性処置を含むことが周知である。これらの化合物において最適かつ効率的な素質を得ることは困難であった。実用の際、ゲル、フォーム、クリーム、胚珠および錠剤が使用される場合、これらは、膣の壁に対して低い生体接着性を示すことが分かっている。このことは、水との混合能、および／または、３７℃（体温）に対して物理的な安定性を欠くことに起因して生じると考えられる。これらの化合物は、限定された有効性を示すと結論付けられる。
【００１７】
特許文献６において、緩衝化メトロニダゾールを含有する化合物が記載される。この化合物は、細菌性の膣疾患を処置するだけであるにも関わらず、メトロニダゾールは、細菌に対してのみ有効であり、真菌に対しては有効でない。
【００１８】
特許文献７および特許文献８において、アゾールの糸状菌薬剤および緩衝化された活性化合物、ならびに、薬学的に受容可能なビヒクルを含有する化合物が記載される。好ましくは約２．５と５．５との間に維持されなければならない、本発明の化合物のｐＨの維持は、本発明において欠かせない重要なものとして記載される。
【００１９】
緩衝系は、グルコノデルタクトン（ｇｌｕｃｏｎｏｄｅｌｔａｃｔｏｎａ）、酢酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、プロピオン酸、マレイン酸などからなる群より選択される。
【００２０】
特許文献９は、膣感染症の処置のための治療方法を記載し、イトラコナゾール−セクニダゾールを組み合わせて使用することが含まれる。上述の特許に記載される処置は、極めて長期にわたり、そして、３日間の処置の間に、１２回の用量の摂取を必要とするので、患者による処置の満足感を問題のあるものにする。回復は、７７．７７％と見積もられる。
【００２１】
本願に対して同時に係属する米国特許出願第０２／０７６４１号において、フルコナゾールおよびチニダゾールの薬剤の組み合わせが記載され、その主要な特徴は、女性の生殖器における感染症の処置に使用される用量が、１５０ｍｇのフルコナゾールと２ｇのチニダゾールであることである。
【特許文献１】米国特許第６，４１６，７７９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１２０，７３５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７０５，２７０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４４０，９４９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，８４０，７４４号明細書
【特許文献６】米国特許第５，５３６，７４３号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００３／００１７２０７号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３／００６４１０３号明細書
【特許文献９】メキシコ国特許第１８８，７５２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的の１つは、当該分野の技術水準において既に記載されているものよりも低い用量でのフルコナゾール−チニダゾール会合物の使用によって、ヒト生殖器官における複合型感染症からの効果的な解放を提供することである。
【００２３】
別の目的は、この種の感染症を、迅速かつ効果的に治癒することである。
【００２４】
本発明のなお別の目的は、単一の用量のみであるので、患者の全体的な容認を得ることである。
【００２５】
さらなる目的は、１日に１回のみの摂取であるので、患者が処置を中止するのを回避することである。
【００２６】
さらなる目的は、上部生殖管における合併症の発症を防止することである。
【００２７】
そして、なおさらなる目的は、ヒト生殖器官における感染症の処置のための、フルコナゾール−チニダゾール会合物を用いる化合物を提供することであり、これにより、従来の公知の処置よりも改善する。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明において、極めて驚くべきことに、公知のものよりも低い用量で、かつ、１回もしくは２回の事象において１日のみの処置で投与される、フルコナゾールとチニダゾールとの会合物は、ヒトの生殖器官における複合型感染症の公知の処置よりも、全ての局面で改善していることが発見されている。患者が、処置にかなりよりしっかりと従うことを保証するので、これは、他のより長い処置を上回る有効性を表す特徴である。
【００２９】
予想に反して、用量を有意に減らすことは、フルコナゾール−チニダゾールの会合物の有効性に影響を与えず、従って、その有効性を維持しつつ、これらの物質の二次的な効果を弱めることを補助する。
【００３０】
この処置が持つ別の利点は、種々の要因に起因して、臨床的な診断に対処するのみであり得る医療従事者および医学界にとって非常に有用であることである。
【００３１】
さらなる利点は、治療の成功の可能性がより高いことであり、それにより、患者の一部からの耐性および容認の良好なレベルを伴って、症状の迅速な軽減が可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、２つの化学物質：フルコナゾールおよびチニダゾールの会合物から構成され、公知のものよりも低い用量で使用される、組成物の使用による、ヒトの生殖器官（男性生殖器および女性生殖器）における感染症の処置に関する。このような組成物は、非常に有効であることが分かっている。
【００３３】
本発明の組成物は、１回および２回までの事象において投与される。患者の容認がより高いので、このことは、より長期にわたる処置を超える、実に重要な利点を表す。これは、次いで、患者が処置に従って、処置が完了することを保証する。
【００３４】
フルコナゾールは、幅広い抗真菌効果を有する、トリアゾール由来の物質であり；その融合点は、１３８℃と１４０℃との間である。その分子極性は、経口もしくは非経口の両方で摂取されたときに、全身性の作用を可能にする。
【００３５】
フルコナゾールの薬物動力学の範囲内で、この物質は、十分に吸収され、９０％を超える総アベイラビリティを示し、そして一般に、胃腸管のｐＨを変更する医薬品によって影響を受けない。その吸収は、食物摂取によっても影響されない。さらに、フルコナゾールは、それ自体が生物全体に分布する。血漿タンパク質との低い結合により、膣は、この医薬品の非常にスムーズな分布を示す。というのも、経口投与後の血漿と膣組織との間の関係は、０．９４〜１．１である（これは、濃度が事実上類似することを示す）のに対し、膣の分泌物においては、関係は、血漿に関して、０．５〜１．０であり、そして、膣のカンジダ症の処置に非常に有効であることが分かっている。膣のカンジダ症を罹患し、そして、１５０ｍｇの１用量を与えられた１，０１７人の患者において実施された、疫学的調査において、フルコナゾールは、患者の９１％において十分に受容され、有効であった。有害な副作用の出現は、１％未満であった。
【００３６】
身体の組織および液体の両方における広範な分布、ならびに、その２５〜３０時間の寿命は、短時間および長時間の両方におけるその有効性を説明し得る。その延長された排泄寿命もまた、その有効性に寄与する。
【００３７】
チニダゾールは、嫌気性の細菌および原虫に対して、選択的な活性を有する５−ニトロイミダゾール誘導体である。チニダゾールは、完全に経口的に吸収され、そして生物全体に広がる。チニダゾールは、タンパク質に対する低い結合（１２％）を有する。活性の機構は、ＤＮＡの破壊を生じる、毒性代謝産物を形成することによって殺菌効果を生じ、そして、ニトロイミダゾール誘導体の機構と類似する。タンパク質合成を阻害するか、または核酸に影響を与える他の抗生物質と同様に、ニトロイミダゾールは、後抗生物質効果を有する。臨床研究は、チニダゾールが、呼吸器感染症、腹腔内敗血症、アメーバ感染症、ジアルジア症（ｇｉａｒｄａｓｉｓ）、およびＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓによって生じる婦人科感染症の処置において有効であることを示している。しばしばＧａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓが関係する細菌性の膣疾患の処置において、１用量（２ｇ）のみのチニダゾールを用いると、９２％の治癒率が得られ、そして、２日スキームで同じ量を用いる他の研究は、５１％の率を報告している。
【００３８】
セクニダゾールは、抗寄生生物活性を持ち、そして、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓおよびＧａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓに対して作用する。１用量（２ｇ）のセクニダゾールの経口投与後に、１／３時間で最も高いセリカ率（ｔａｓａｓ  ｓｅｒｉｃａｓ）が得られる。平均血漿寿命は、約２５時間である。排泄（本質的に尿中排泄）は、遅い（摂取した用量の５０％が１２０時間で排泄される）。
【００３９】
その活性スペクトラムにより膣感染症の処置について一般に公知のものよりも低い用量で、活性成分（ｐｒｉｎｃｉｐｉｏ  ａｃｔｉｖｏ）として、２つの化学物質（ｐｒｏｄｕｃｔｏｓ  ｑｕｉｍｉｃｏｓ）の会合物を含む本発明の組成物は、カンジダ種およびＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓにより引き起こされる膣炎、ならびに、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａおよび嫌気性細菌により引き起こされる膣炎の両方の処置を可能にする。
【００４０】
新しいフルコナゾール−チニダゾール組成物において使用される比率に起因して、従来の処置および通常公知である用量と同等かもしくはそれより高い、複合型膣感染症を起こす微生物の阻害が得られる。
【００４１】
本発明において、組成物は、フルコナゾール−チニダゾールの会合物を含む。重量の関係は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ未満のフルコナゾール、および１０００ｍｇ〜２０００ｍｇ未満のチニダゾールである。好ましい実施形態において、重量の比率は、１１２．５ｍｇのフルコナゾールに対して、１５００ｍｇのチニダゾールである。これらの最終的な値は、刊行された研究において報告されたものから、フルコナゾールが１５０ｍｇから１１２．５ｍｇまで減少し（すなわち、２５％より少ない）、そして、チニダゾールが２０００ｍｇから１５００ｍｇまで減少し（すなわち、２５％より少ない）た用量であることを意味する。
【００４２】
当業者は、言及された量だけ用量が減少した場合に、ただ医薬品の治療効果の減少のみを予測し得るが、このことは、示されるように、生じない。
【００４３】
本発明における、膣感染症の処置のための薬学的組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｃｉｏｎ  ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は、カプセル、錠剤、丸剤、発泡錠および舌下錠（これらのいずれかに限定されない）のような広範な種々の薬剤の形態（ｆｏｒｍａｓ  ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｓ）において経口から良好に摂取される。
【００４４】
好ましいが、制限的でない様式において、複合型膣感染症の処置に使用される錠剤は、今日までに治療的に公知のものよりも低い用量のフルコナゾール−チニダゾール会合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なビヒクルを含有する。セクニダゾールは、チニダゾールに対する代替的な成分であると考えられる。
【００４５】
薬学的に受容可能なビヒクルの中でも、本発明者らは、二酸化ケイ素、種々のグリコール酸、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＶＰ、ステアリン酸マグネシウム、イソプロピルアルコールを考慮し得るが、これらに限定しない。
【００４６】
複合型膣感染症の処置のための、カプセルまたは錠剤の調製に関して、これらの調製は、通常のフルコナゾール−チニダゾールの比率を仮定すると、慣習的でない製造プロセスを必要とする。製品において優れた均一性を得るために、プロセスは制御されなければならない。フルコナゾール−チニダゾールの化学物質の一体化は、凝集溶液（より低い比率の化学製品を含み、顆粒化溶液として使用される）を作製することによって実施され、ここで、より低い比率の物質は、フルコナゾールであり；チニダゾールならびに他の成分は、流動床内で混合され、そして、この凝集溶液が添加されて、顆粒の形態が得られる。この工程に続く工程は、錠剤を作製する際に一般に使用される工程であり、乾燥、粉砕および圧縮である。
【００４７】
以下の実施例は、本発明を例示することを意味するが、これらは、制限的なものではない。
【実施例】
【００４８】
（組成物の実施例）
（実施例１）
錠剤の形態の、フルコナゾール−チコナゾールの会合物を含む薬学的組成物を、以下の組成に従って調製する：
【００４９】
【表３】
2007518797.tif 000004
。
【００５０】
（実施例２）
錠剤の形態の、フルコナゾール−チコナゾールの会合物を含む薬学的組成物を、以下の組成に従って調製する：
【００５１】
【表４】
2007518797.tif 000005
。
【００５２】
（実施例３）
錠剤の形態の、フルコナゾール−チコナゾールの会合物を含む薬学的組成物を、以下の組成に従って調製する：
【００５３】
【表５】
2007518797.tif 000006
。
【００５４】
（実施例４）
錠剤の形態の、フルコナゾール−セクニダゾールの会合物を含む薬学的組成物を、以下の組成に従って調製する：
【００５５】
【表６】
2007518797.tif 000007
。
【００５６】
（薬理学的実施例）
単純な無作為割当てに匹敵する長期的な研究を行なった。この研究は、膣感染症の徴候を示した、１８歳以上の４２人の女性（妊娠していない）を含んだ。
【００５７】
患者を２群に分けた；第１群には、１５０ｍｇのフルコナゾールおよび２ｇのチニダゾールの１回用量（標準的な用量）（本願の同時係属出願において報告した用量）を与えた。第２群には、１１２．５ｍｇのフルコナゾールおよび１５００ｍｇのチニダゾールの会合物を与えた；本願において好ましい用量を表すのは第２群であり、これは、当該分野の技術水準のものよりも明らかに低い用量で驚くべき結果を生じた。医薬品を、１日の間で、２回の事象について、両方の群に与えた。
【００５８】
膣分泌物の特徴を決定するために、全ての患者が婦人科検診を受け、そして、付随する症状を記録した。処置前および処置後の膣培養を行なった。患者に、膣培養物の採取間に、性交を控えるように要求した。
【００５９】
最初に評価された症状は以下：匂い、痒み、外陰部の刺激、性交疼痛、および膣分泌であり、これらは、処置後に有意に減少した。
【００６０】
最初の培養物の結果を、以下の表に示す：
【００６１】
【表７】
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。
【００６２】
処置に対する応答は、以下のとおりであった：
標準的な用量を与えた群において、微生物の根絶は、８２％であり、一方で、より低い用量（すなわち、本願の用量）を摂取した群においては、根絶は、８０％であり、これは、表２に示されるように、統計的に、両群間には有意差がないことを示した。
【００６３】
【表８】
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。
【００６４】
有害な効果に関しては、１人の患者のみが眩暈を被ったと報告し、そして、３人が心窩部痛（ｅｐｉｇａｓｔｒａｌｇｉａ）を訴えたが、これらは全て一過的なものであった。
【００６５】
フルコナゾール−チニダゾールの組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｃｉｏｎ）は、生殖器官の感染症の臨床診療において最も一般的に見出される細菌の処置において、標準的な用量および低用量の両方で、効率的であることが示され、有害な影響は、重要であるとはみなされなかった。これは、この組成物の最小阻害濃度が、１５０ｍｇのフルコナゾールおよび２．０ｇのチニダゾールで既に通常得られる根絶率と類似する根絶率に達することを可能にするからである。
【００６６】
本発明では、既に公知のフルコナゾール−チニダゾール化合物よりも低い用量で、同じ治療効果が達成されるが、有害な影響がより少ないことを、予想外に発見した。
【００６７】
出願人の発明は、本明細書中に具体的に記載されていない多くの他の実施形態を包含し、従って、本開示は、上記の実施例または好ましい実施形態に限定されるものとして読まれるべきではないと考えられる。
【国際調査報告】
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