(57)【要約】  縮合されていてもよく及び／又は置換されていてもよい複素環化合物を添加することを含む、金属錯体を含む溶液中の前記錯体の濃度を下げる方法。添加される化合物は、第二溶液中の前記錯体の溶解性を高める化合物である。その後に、前記錯体を含む溶液を、第二溶液で抽出することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
縮合されていてもよく及び／又は置換されていてもよい、少なくとも２個の窒素原子を含む複素環化合物を添加することを含む、金属錯体を含む溶液中の前記錯体の濃度を下げる方法。
【請求項２】
縮合されていてもよく及び／又は置換されていてもよい、het又はhetアリールを添加することを含む、金属錯体を含む溶液中の前記錯体の濃度を下げる方法であって、
hetが、２個、３個又は４個の窒素原子を含む４〜８員非芳香族複素環化合物であり、かつ
hetアリールが、２個又は３個の窒素原子を含む５員又は６員芳香族複素環化合物であることを特徴とする前記方法。
【請求項３】
金属錯体が遷移金属錯体である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記het又はhetアリールの夫々の原子が夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-OH、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フェニル又はフェニルにより置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
第二溶液中の遷移金属錯体の溶解性を高める化合物を添加する工程、
第一溶液と、第一溶液と不混和性である第二溶液とを一緒にする工程、
第一溶液と第二溶液とを混合する工程、及び
第二溶液を第一溶液から除去する工程
を含み、溶解性を高める化合物が、縮合されてもよい、少なくとも２個の窒素原子を含む複素環化合物であり、その環の夫々の原子が夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-OH、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フェニル又はフェニルにより置換されていてもよい、第二溶液を添加することを含む、前記錯体を含む第一溶液中の該錯体の濃度を下げるための請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
溶解性を高める化合物が、縮合されていてもよく及び／又は置換されていてもよい、２個又は３個の窒素原子を含む、５員、６員又は７員芳香族又は非芳香族複素環化合物である、請求項１から５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
溶解性を高める化合物が、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールからなる群から選ばれる、請求項１から６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記金属錯体の金属が、Cu、Ru、Fe、Ni、Pd、Pt、Rh又はＷからなる群から選ばれる、請求項１から７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
第二溶液を第一溶液から除去した後に、更に、
固体吸着剤を第二溶液に添加すること、及び
全ての固体残渣を第一溶液から除去することを含む、請求項１から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
縮合されてもよい少なくとも２個の窒素原子を含む複素環化合物の、溶液中の遷移金属錯体の濃度を下げるための使用であって、その環の夫々の原子が夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-OH、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フェニル又はフェニルにより置換されていてもよいことを特徴とする前記使用。
【請求項１１】
工程a-d：
a)第二溶液中の遷移金属錯体の溶解性を高める化合物として、置換されていてもよい、少なくとも２個の窒素原子を含む複素環化合物を添加する工程、
b)第一溶液を40-120℃に加熱する工程、
c)得られる混合物を60-600分間撹拌する工程、
d)第一溶液を水溶液で抽出する工程
を含むことを特徴とする、前記錯体及び複分解反応の生成物を含む反応混合物中の遷移金属錯体の濃度を下げる方法。
【請求項１２】
工程a)が、第二溶液中の前記錯体の溶解性を高める化合物として、縮合されてもよい、２個又は３個の窒素原子を含む、５員、６員又は７員芳香族又は非芳香族複素環化合物（その環の夫々の原子が夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-OH、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フェニル又はフェニルにより置換されていてもよい）を添加することを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
工程a)が、第二溶液中の前記錯体の溶解性を高める化合物として、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールからなる群から選ばれた化合物を添加することを含む、請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１４】
遷移金属と溶解性を高める化合物とのモル比が1:10〜1:600である、請求項１１から１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
工程d)が
第一溶液を1N塩酸で抽出すること、及び
第一溶液を水で少なくとも２回抽出することを含む、請求項１１から１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
工程a-d後に残っている遷移金属の濃度が1000ppm未満である、請求項１１から１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
工程d)に続いて
e)固体吸着剤を添加する工程、
f)混合物を20-100℃に加熱する工程、
g)得られる混合物を10-500分間撹拌する工程、
h)固体残渣を除去する工程
を含む、請求項１１から１６に記載の方法。
【請求項１８】
固体吸着剤が木炭粉末である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程a-h後に残っている遷移金属の濃度が500ppm未満である、請求項１１から１８に記載の方法。
【請求項２０】
第一溶液が一般式３
【化１】
2007516239.tif 000020
〔式中、
R1はＨ、-COR3、-COOR3、-CO-NHR3、-NH-COR3、-NH-COOR3であり、
R2は-OR3、-NHR3、-NH-COR3、-NH-CONHR3、-NH-COOR3であり、
R3はＨ、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキル、アリール、het又はhetアリールであり、
R4はＨ、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキル、-OH、-SH、-NH2、-CN、ハロゲンであり、
RLGはＨ又は好適な脱離基もしくは保護基であり、
Ｄは-C5-10-アルケニレン、-C5-10-アルキニレン（両方ともＯ、Ｓ、NR3から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）である〕
の化合物を含む複分解反応の粗生成物溶液であり、かつ
前記遷移金属錯体の源が複分解反応に有用なルテニウム触媒である、請求項１から１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
複分解反応の生成物が一般式3a
【化２】
2007516239.tif 000021
（式中、R1、R2、R3、R4、及びＤは請求項１９に定義され、
RLGは好適な脱離基である）
の化合物である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
複分解反応の生成物が一般式3b
【化３】
2007516239.tif 000022
（式中、
R1はＨ、-COR3、-COOR3であり、
R2は-NH-COR3、-NH-CONHR3、-NH-COOR3であり、
R3はＨ、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキルであり、
RLGは好適な脱離基である）
の化合物である、請求項２０又は２１記載の方法。
【請求項２３】
式１
【化４】
2007516239.tif 000023
（式中、R6はＨ又は-CH3であり、かつｍは０又は１である）
の化合物の製造方法であって、
i)  有用なルテニウム触媒の存在下、式２の化合物を閉環複分解反応させること、
【化５】
2007516239.tif 000024
ii) 請求項１から１９のいずれかに従って反応後のルテニウム濃度を下げること、
iii)得られる化合物３を式４の化合物と反応させること、
【化６】
2007516239.tif 000025
（式中、R6及びｍは先に定義されたとおりである）
iv) 得られる式５の化合物をケン化すること
【化７】
2007516239.tif 000026
（式中、R6及びｍは先に定義されたとおりである）
含むことを特徴とする上記化合物の製造方法。
【請求項２４】
複分解反応後の遷移金属錯体の濃度を下げるための、縮合されていてもよく、置換されていてもよい複素環化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合されていてもよく及び／又は置換されていてもよい複素環化合物の添加による金属錯体を含む溶液からの前記錯体の濃度の減少方法に関する。添加される化合物は第二溶液中の前記錯体の溶解性を高める化合物である。その後に、前記錯体を含む溶液が第二溶液で抽出し得る。
【背景技術】
【０００２】
有機反応における金属錯体の至る所の使用にもかかわらず、それらの簡単な除去方法が未だ発見されるべきである。不運にも、残留金属はしばしば反応混合物から除去される必要がある。何とならば、それらがその後の変換を妨害することがあり、また最終生成物の貯蔵寿命及び使用についての問題を課することがあるからである。
金属錯体の現在の除去方法は反応混合物を多数のカラムに流すこと又はその他の同様の厳格な精製戦略を伴う。面倒であることに加えて、これらの操作は時間を浪費し、また労力を要する。金属錯体についての使用が増大するにつれて、それらの除去のための簡単かつ容易な方法がますます要望され、所望される。
米国特許第6,376,690号は溶解を高める化合物を添加することによる溶液からの残留金属の除去方法を開示しており、それにより２種の溶液間の相対性溶解性が第一溶液中の金属錯体を第二溶液（これは一般に第一溶液と不混和性である）に移動させるように操作される。こうして、第二溶液の除去がまた金属錯体を反応溶液から除去する。
米国特許第6,376,690号は有用な溶解性を高める化合物としてホスフィンを推奨している。しかしながら、この発明において開示された実施例は、トリエチルアミンと組み合わせての特別な水溶性ホスフィン、即ち、トリスヒドロキシメチルホスフィン(THP)の使用が、異なる単純なエーテル生成物及びエステル生成物のルテニウム含量を低下することができることのみを実証している。更に高度に官能化された有機化合物の大規模合成に関して、THP溶液による処理は望ましくない副反応を生じ得る。これらの副反応はTHP溶液中に存在するホルムアルデヒドのためかもしれず、これらは市販の水性テトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウム塩(TKC)のアルカリ脱ホルミル化により大規模操作について最も容易に利用しやすい。
更に、大規模な潜在的な商用に鑑みて、ホスフィンは一般に酸化に対して非常に感受性であるという欠点を示す。これは特別な手段がこれらの空気感受性及び／又は発熱性化合物を酸素への接触から保護し、それ故、それらの所望の効率を保証するために採用される必要があることを意味する。それ故、これらのリン化合物は不活性条件下で別々の容器中でその場で放出され、大規模方法の複雑さを増大する。加えて、ホスフィンは毒性であり、それ故、食品又は医薬工業で有益ではない。何とならば、これらの化合物によるあらゆる製品汚染が厳格に回避される必要があるからである。
驚くことに、これらの危険が溶解性を高める化合物としての少なくとも２個の窒素原子を有する或る種の複素環化合物の使用により回避し得ることがわかった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、縮合されていてもよく及び／又は置換されていてもよい複素環化合物を添加することを含む、金属錯体を含む溶液中の前記錯体の濃度を下げる方法に関する。この化合物は第二溶液中の前記錯体の溶解性を高める化合物である。その後に、前記錯体を含む溶液を第二溶液で抽出し得る。本発明の一実施態様において、２種の溶液間の相対的溶解性により、第一溶液（典型的には反応混合物）中の金属錯体を第二溶液（これは一般に第一溶液と不混和性である）に移動させるように操作される。こうしてまた、第二溶液を除去することにより、金属錯体を反応混合物から除去する。この実施態様は金属錯体を反応生成物から分離するのに特に有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明は一般に、金属錯体の溶解性が、溶解性を高める化合物を一種以上の添加することにより容易に操作し得るという発見に関する。溶解性を操作することにより、正確な定量分析のための好適なサンプルの調製及び一種以上の金属錯体を含む反応混合物からの所望の生成物の容易な精製を可能にする。
最も一般的な意味で、本発明は、一種以上の溶解性を高める化合物を溶液へ添加することにより溶液中の金属錯体（又は金属錯体の組み合わせ）の溶解性を高める方法に関する。
使用される用語及び定義
本明細書で特別に定義されない用語は、開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、その逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
以下に定義される基又は部分において、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、-C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
本明細書に使用される“置換されていてもよい”という用語は、特定の原子に結合する一つ以上の水素が、特定の基から選択される基で置換されていることを意味するが、表示された原子の通常の原子価が超えないこと、かつその置換により安定な化合物が得られることを条件とする。
本明細書に使用される“縮合されてもよい”という用語は、特定の環に隣接して結合する二つの水素が別の環の二つの原子で置換されていることを意味するが、特定の原子の通常の原子価を超えないこと、かつその置換により安定な化合物が得られることを条件とする。縮合環の例はベンゾイミダゾール、プリン又はチナゾリンである。
【０００５】
単独で又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“-C1-6-アルキル”という用語は、１〜６個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。-C1-6-アルキルという用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを含む。
単独で又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“-C1-6-アルコキシ”という用語は、置換基-O-C1-6-アルキル（アルキルは先に定義されたとおりであり、６個までの炭素原子を含む）を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ又は1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。
単独で又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“-C3-8-シクロアルキル”という用語は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
本明細書に使用される“-C5-10-アルケニレン”という用語は、５〜10個の炭素原子及び少なくとも１個、２個又は３個の二重結合を含む不飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素の夫々の末端からの１個又は２個の水素原子の除去により誘導された２価のアルケニル置換基を意味し、例えば、-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=が挙げられる。
本明細書に使用される“-C5-10-アルキニレン”という用語は、５〜10個の炭素原子及び少なくとも１個又は２個の三重結合を含む不飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素の夫々の末端からの１個、２個又は３個の水素原子の除去により誘導された２価のアルキニル置換基を意味し、例えば、-CH2-CH2-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-C≡が挙げられる。
単独で又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系を意味する。例えば、アリールとして、フェニル環系又はナフチル環系が挙げられる。
単独で又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“het”という用語は、炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和複素環を意味する。好適な複素環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピペラジン又は下記の式のものが挙げられる。
【０００６】
【化１】
2007516239.tif 000002
【０００７】
用語“het”に一般に含まれるが、本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は、二重結合が芳香族系を形成する不飽和複素環を正確に定義する。ヘテロ芳香族系の好適な例として、ピリミジン、下記の式のものが挙げられる。
【０００８】
【化２】
2007516239.tif 000003
【０００９】
本明細書に使用される“金属錯体”という用語は、金属それ自体（例えば、Cu、Mg、Ru、Os等）、そのイオン、及び金属含有化合物又は金属会合化合物（共有結合又はキレート化の如きその他の分子間力による）を含む。溶解性が本発明の実施により操作し得る金属錯体の例示の例として、カドミウム、クロム、コバルト、銅、金、イリジウム、鉄、マグネシウム、マンガン、水銀、モリブデン、ニッケル、オスミウム、パラジウム、白金、レニウム、ロジウム、ルテニウム、銀、テクネチウム、タングステン、及び亜鉛の錯体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“溶解性を高める化合物”は、所望の溶液中で金属部分の溶解性を高めるように金属又は遷移金属錯体と相互作用する化合物である。溶解性を高める化合物の好適な例はイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ジアゼピン、トリアゼピン、ジヒドロ-イミダゾール、ジヒドロ-ピラゾール、テトラヒドロ-ピリダジン、テトラヒドロ-ピリミジン、テトラヒドロ-ピラジン、ジヒドロ-ピリダジン、ジヒドロ-ピリミジン、ジヒドロ-ピラジン、テトラヒドロ-トリアジン、ジヒドロ-トリアジン、テトラヒドロ-ジアゼピン、ジヒドロ-ジアゼピン、テトラヒドロ-トリアゼピン、ジヒドロ-トリアゼピンである。
【００１０】
本明細書に使用される“吸着剤”は、金属又は遷移金属錯体を吸着する固体化合物である。こうして、金属又は遷移金属の不純物を含む溶液に添加される場合、前記金属又は遷移金属の濃度が液相中で減少される。吸着剤に適した例はシリカゲル、木炭、酸化アルミニウム又は官能化樹脂である。
本明細書に使用される“保護基”という用語は、ヒドロキシ基の保護に使用される官能基を含む。ヒドロキシ官能基を保護するために、保護基はヒドロキシ基の水素原子を置換し、ヒドロキシ基を保護しないために、温和な条件下の-OH基の再生下のその基-酸素結合の開裂が可能である。
本明細書に使用される“好適な脱離基”という用語は、ヒドロキシ基の水素原子を置換する官能基を含む。次いでその基は安定な種としてはずされてそれでもって結合電子を取り上げる。典型的には脱離基は陰イオンとして去って、それでもって前者のヒドロキシ基の酸素を取り上げる。脱離基が良好である程、それは脱離しやすい。
【００１１】
脱離基はその基を取り去る(despatch)反応に応じて保護基と同じであってもよい。好適な脱離基又は保護基の例は2,4,6-トリメチルベンゾエート、2,4-ジニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、2-クロロベンゾエート、2-トリフルオロメチルベンジル、2-トリメチルシリルエチル、3,4-ジメトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、3-フェニルプロピオネート、4-ブロモベンゾエート、4-ニトロベンゾエート、9-アントリル、9-フルオレニルメチル、α-ナフトエート、アセテート、アリル、アリルスルホネート、ベンゾイルホルメート、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルスルホネート、ブロシレート、クロロアセテート、クロロジフェニルアセテート、ジクロロアセテート、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジフェニルアセテート、ジフェニルメチル、エチル、イソブチル、イソブチレート、メントキシメチル、メタンスルホネート、メトキシアセテート、メトキシメチル、メチル、モノスクシノエート、ニトロベンジル、ニトロフェニル、N-フェニルカルバメート、p-アシルアミノベンジル、p-クロロフェニル、p-シアノベンジル、p-ハロベンジル、フェノキシアセテート、フェニルアセテート、p-メトキシベンジル、p-メトキシフェニル、p-フェニルベンゾエート、プロパルギル、t-ブチル、トシレート、トリベンジルシリル、トリクロロアセテート、トリエチルシリル、トリフルオロアセテート、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、ビニルである。
【００１２】
好ましい実施態様
縮合されていてもよく及び／又は置換されていてもよいhet又はhetアリールを添加することを含む、金属錯体を含む溶液中の前記錯体の濃度を下げる方法であって、
hetが、２個、３個又は４個の窒素原子を含む４〜８員非芳香族複素環化合物であり、かつ
hetアリールが、２個又は３個の窒素原子を含む５員又は６員芳香族複素環化合物である方法が好ましい。
縮合されていてもよく及び／又は置換されていてもよいhet又はhetアリールを添加することを含む、遷移金属錯体を含む溶液中の前記錯体の濃度を下げる方法であって、
hetが、２個、３個又は４個の窒素原子を含む４〜８員非芳香族複素環化合物であり、かつ
hetアリールが、２個又は３個の窒素原子を含む５員又は６員芳香族複素環化合物である方法が更に好ましい。
縮合されてもよいhet又はhetアリールを添加することを含む遷移金属錯体を含む溶液中の前記錯体の濃度を下げる方法であって、
hetが、２個、３個又は４個の窒素原子を含む４〜８員非芳香族複素環化合物であり、その環の夫々の原子が夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-OH、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フェニル又はフェニルにより置換されていてもよく、かつ
hetアリールが、２個又は３個の窒素原子を含む５員又は６員芳香族複素環化合物であり、その環の夫々の原子が夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-OH、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フェニル又はフェニルにより置換されていてもよい方法が最も好ましい。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、
第二溶液中の前記錯体の溶解性を高める化合物を添加する工程、
第一溶液と、第一溶液と不混和性である第二溶液とを一緒にする工程、
第一溶液と第二溶液とを混合する工程、及び
第二溶液を第一溶液から除去する工程
を含み、その溶解性を高める化合物が、縮合されてもよい、少なくとも２個の窒素原子を含む複素環化合物である、第二溶液を添加することにより、前記錯体を含む第一溶液中の遷移金属錯体の濃度を下げるための方法である。
その溶解性を高める化合物が、縮合されてもよい、２個又は３個の窒素原子を含む５員、６員又は７員芳香族又は非芳香族複素環化合物であり、その環の夫々の原子が夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-OH、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フェニル又はフェニルにより置換されていてもよい方法が好ましい。
溶解性を高める化合物が、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールからなる群から選ばれる方法が更に好ましい。
除去される遷移金属が、Cu、Ru、Os、Cd、Cr、Co、Ag、Ir、Fe、Mn、Hg、Mo、Ni、Pd、Pt、Re、Rh、Ag、Te、Ｗ又はZnからなる群から選ばれる方法が好ましい。
【００１４】
除去される遷移金属が、Cu、Ru、Fe、Ni、Pd、Pt、Rh又はＷ、好ましくはRu、Pd又はRhからなる群から選ばれる方法が更に好ましく、Ruが特に好ましい。
水溶液中の前記錯体の溶解性を高める化合物を添加する工程、
第一溶液と、第一溶液と不混和性である水溶液とを一緒にする工程、
第一溶液及び水溶液を混合する工程、及び
水溶液を第一溶液から除去する工程
を含み、その溶解性を高める化合物がイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールからなる群から選ばれる、Ru、Rh又はPd錯体を含む第一溶液中の前記錯体の濃度を下げる方法が最も好ましい。
上記方法の好ましい変化において、吸着剤が第二溶液の除去後に添加される。その方法は、
吸着剤、好ましくは木炭粉末を第一溶液に添加する工程、
全ての固体残渣を第一溶液から除去する工程
を含む。
【００１５】
それ故、
水溶液中の前記錯体の溶解性を高める化合物を添加する工程（必要により吸着剤を添加してもよい）、
第一溶液と、第一溶液と不混和性である水溶液とを一緒にする工程、
第一溶液と水溶液とを混合する工程、及び
水溶液を第一溶液から除去する工程、
木炭粉末を第一溶液に添加する工程、
全ての固体残渣を第一溶液から除去する工程
を含み、その溶解性を高める化合物が、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールからなる群から選ばれる、Ru、Rh又はPd錯体を含む第一溶液中の前記錯体の濃度を下げる方法が好ましい。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、
a)第二溶液中の遷移金属錯体の溶解性を高める化合物として、少なくとも２個の窒素原子を含む複素環化合物を添加し、
b)第一溶液を40-120℃に加熱し、
c)得られる混合物を20-720分間撹拌し、
d)第一溶液を水性第二溶液で抽出する
ことを含む、遷移金属錯体を含む反応混合物中の遷移金属錯体の濃度を下げる方法である。
遷移金属と溶解性を高める化合物とのモル比が、1:10から1:600まで、好ましくは1:10から1:300まで、更に好ましくは1:25から1:100まで、最も好ましくは約1:50である方法が好ましい。
【００１７】
工程b)が第一溶液を60-100℃、好ましくは70-90℃、更に好ましくは75-85℃に加熱することを含む方法が好ましい。
工程a)が、第二溶液中の前記錯体の溶解性を高める化合物として、縮合されてもよい、２個又は３個の窒素原子を含む、５員、６員又は７員芳香族又は非芳香族複素環化合物（その環の夫々の原子が夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-OH、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フェニル又はフェニルにより置換されていてもよい）（好ましくはイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールからなる群から選ばれる）を添加することを含む方法が好ましい。
工程c)が得られる混合物を60-600分間、好ましくは180-480分間、更に好ましくは300-420分間、最も好ましくは320-340分間撹拌することを含む方法が好ましい。
工程d)が、
第一溶液を塩酸、好ましくは0.1-5.0N HCl、更に好ましくは0.5-2.0N HCl、最も好ましくは0.75-1.25N 塩酸で抽出し、その後に
第一溶液を水で１回、２回、３回又はそれ以上で抽出する工程を含む方法が好ましい。
【００１８】
それ故、
a)第二溶液中のRu、Rh又はPd錯体の溶解性を高める化合物としてイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、トリアゾールからなる群から選ばれた化合物を添加する工程、
b)第一溶液を80℃に加熱する工程、
c)得られる混合物を120分間撹拌する工程、
d)第一溶液を1N塩酸で抽出し、その後に第一溶液を水で２回抽出する工程
を含む、前記錯体を含む反応混合物中の前記錯体の濃度を下げる方法が好ましい。
工程a-d後に残っている遷移金属の濃度が1000ppm以下、<900ppm、<800ppm、好ましくは700ppm未満、<600ppm、<500ppm、特に<400ppm、<300ppm、<200ppm、<100ppm、<50ppm、<10ppm又は<5ppmである方法がまた好ましい。
工程a)及びb)が交換される、方法の変化がまた好ましい。
工程d)に続いて、
e)固体吸着剤を添加する工程、
f)混合物を20-100℃に加熱する工程、
g)得られる混合物を10-500分間撹拌する工程、
h)固体残渣を除去する工程
を含む方法が好ましい。
固体吸着剤が木炭粉末である方法が好ましい。
【００１９】
工程f)が、第一溶液を30-80℃、好ましくは35-70℃、更に好ましくは40-60℃、最も好ましくは45-55℃に加熱することを含む方法が好ましい。
工程g)が、得られる混合物を20-200分間、好ましくは60-180分間、更に好ましくは100-140分間、最も好ましくは110-130分間撹拌することを含む方法が好ましい。
それ故、
a)第二溶液中のRu、Rh又はPd錯体の溶解性を高める化合物としてイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、トリアゾールからなる群から選ばれた化合物を添加する工程、
b)第一溶液を80℃に加熱する工程、
c)得られる混合物を120分間撹拌する工程、
d)第一溶液を1N塩酸で抽出し、その後に第一溶液を水で２回抽出する工程
e)木炭粉末を添加する工程、
f)混合物を50℃に加熱する工程、
g)得られる混合物を120分間撹拌する工程、
h)固体残渣を濾別する工程
を含む、前記錯体を含む反応混合物中の前記錯体の濃度を下げる方法が好ましい。
工程a-h後に残っている遷移金属の濃度が500ppm以下、<400ppm、好ましくは<300ppm、<200ppm、特に<100ppm、<50ppm、<10ppm又は<5ppmである方法がまた好ましい。
第一溶液が一般式３
【００２０】
【化３】
2007516239.tif 000004
【００２１】
〔式中、
R1はＨ、-COR3、-COOR3、-CO-NHR3、-NH-COR3、-NH-COOR3であり、
R2は-OR3、-NHR3、-NH-COR3、-NH-CONHR3、-NH-COOR3であり、
R3はＨ、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキル、アリール、het又はhetアリールであり、
R4はＨ、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキル、-OH、-SH、-NH2、-CN、ハロゲンであり、
RLGはＨ又は好適な脱離基もしくは保護基であり、
Ｄは-C5-10-アルケニレン、-C5-10-アルキニレン（両方ともＯ、Ｓ、NR3から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）である〕
の化合物を含む複分解反応の粗生成物溶液であり、かつ
前記遷移金属錯体の源が複分解反応に有用なルテニウム触媒である、方法がまた好ましい。複分解反応の生成物が一般式3a
【００２２】
【化４】
2007516239.tif 000005
【００２３】
（式中、R1、R2、R3、R4、及びＤは先に定義されたとおりであり、かつRLGは好適な脱離基である）
の化合物である方法が更に好ましい。複分解反応の生成物が一般式3b
【００２４】
【化５】
2007516239.tif 000006
【００２５】
（式中、
RLGは好適な脱離基であり、かつ
R1はＨ、-COR3、-COOR3であり、
R2は-NH-COR3、-NH-CONHR3、-NH-COOR3であり、
R3はＨ、-C1-6-アルキル、-C3-8-シクロアルキルである）
の化合物である方法が最も好ましい。
本発明の別の実施態様は
式１
【００２６】
【化６】
2007516239.tif 000007
【００２７】
（式中、R6はＨ又は-CH3であり、かつｍは０又は１である）
の化合物の製造方法であって、
i)  有用なルテニウム触媒の存在下、式２の化合物の閉環複分解反応をさせること、
【００２８】
【化７】
2007516239.tif 000008
【００２９】
ii) 上記操作の一つに従って反応後にルテニウム濃度を下げること、
iii)得られる式3cの化合物を式４の化合物と反応させること、
【００３０】
【化８】
2007516239.tif 000009
【００３１】
（式中、R6及びｍは先に定義されたとおりである）
iv) 得られる式５の化合物をケン化すること
【００３２】
【化９】
2007516239.tif 000010
【００３３】
（式中、R6及びｍは先に定義されたとおりである）
を含むことを特徴とする上記化合物の製造方法である。
有用なルテニウム触媒の存在下の化合物２
【００３４】
【化１０】
2007516239.tif 000011
【００３５】
の閉環複分解反応及び上記操作の一つに従って反応後にルテニウム含量を除去することを含む化合物3cの製造方法が好ましい。
この方法は、ルテニウム錯体、特に金属複素環を含むルテニウム錯体、更に好ましくは複分解反応、好ましくは閉環複分解反応、開環複分解反応又は交差複分解反応を触媒作用するのに有用な金属複素環を含むルテニウム錯体の濃度を下げるのに特に有効である。
好ましいルテニウム触媒は式６又は７の化合物である。
【００３６】
【化１１】
2007516239.tif 000012
【００３７】
式中、
Ｘ及びX'は、陰イオンリガンド、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、最も好ましくはClであり、
L1は中性リガンド、好ましくはPCy3又は
【００３８】
【化１２】
2007516239.tif 000013
【００３９】
であり、
L2は中性リガンド、好ましくはP(-C1-6-アルキル)3、P(-C1-6-シクロアルキル)3又はPPh3、最も好ましくはPCy3であり、
R7は-C1-6-アルキル、-C1-6-ハロアルキル、-C3-8-シクロアルキル又は-C7-13-アラルキル、好ましくは-C1-6-アルキル、最も好ましくはイソ-プロピルであり、
R8はＨ、-C1-6-アルキル、-C2-6-アルケニル、-C2-6-アルキニル又はフェニル、最も好ましくはＨであり、
R9は夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、フェニル、Ｆ、Cl、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO-R10、-SO2-R10又は-PO(R10)2であり、
R10は-C1-6-アルキルもしくは-C3-8-シクロアルキル（両方とも夫々独立にＦ、Cl、Br、Ｉ又は-C1-6-アルコキシカルボニルから選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）、又はフェニルもしくはヘテロアリール（両方とも夫々独立にＦ、Cl、Br、Ｉ、-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3又は-C1-6-アルコキシカルボニルから選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）であり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、かつ
Cyはシクロヘキシルの意味を有し、Mesはメシチルの意味を有する。
更に好ましいルテニウム錯体は式６又は７の化合物である。
【００４０】
【化１３】
2007516239.tif 000014
【００４１】
式中、
Ｘ及びX'は、陰イオンリガンド、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、最も好ましくはClであり、
L1は中性リガンド、好ましくはPCy3又は
【００４２】
【化１４】
2007516239.tif 000015
【００４３】
であり、
L2は中性リガンド、好ましくはP(-C1-6-アルキル)3、P(-C1-6-シクロアルキル)3又はPPh3、最も好ましくはPCy3であり、
R7は-C1-6-アルキル、-C1-6-ハロアルキル、-C3-8-シクロアルキル又は-C7-13-アラルキル、好ましくは-C1-6-アルキル、最も好ましくはイソ-プロピルであり、
R8はＨ、-C1-6-アルキル、-C2-6-アルケニル、-C2-6-アルキニル又はフェニル、最も好ましくはＨであり、
R9は夫々独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、フェニル、Ｆ、Cl、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3であり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、かつ
Cyはシクロヘキシルの意味を有し、Mesはメシチルの意味を有する。
式6a、6b及び6cのルテニウム錯体が最も好ましい。
【００４４】
【化１５】
2007516239.tif 000016
【００４５】
先の実施態様について、溶解性を高める化合物は、第一溶液もしくは第二溶液、又は合わされた溶液に添加されてもよい。しかしながら、溶解性を高める化合物は第一溶液を第二溶液と合わせる前に第一溶液に添加されることが一般に好ましい。
本発明が例及び好ましい実施態様への言及により記載されたが、先の記載は説明の目的のためのみであり、本発明の範囲を限定することは何ら意図されていないことが認められるべきである。
実験部分
【実施例】
【００４６】
実施例１
【００４７】
【化１６】
2007516239.tif 000017
【００４８】
メカニカル・スターラー、冷却器、窒素入口、滴下ロート及び加熱ジャケットを備えたフラスコに、トルエン（２リットル）を周囲温度で添加する。溶媒を窒素でフラッシし、80℃に加熱し、トルエン中の２（55.1g）の36.3％溶液を反応器に添加する。15分後に、固体ホベイダ触媒6aの最初の部分（0.163g）を添加し、２回繰り返し（60分後及び120分後）、その結果、ホベイダ触媒の合計量は0.489gである。
HPLC分析が出発物質の>97％の転化率を示した後、反応器内容物を周囲温度に冷却することにより反応を停止する。実施例１の三つの複分解バッチを合わせ、金属脱除実験に更に使用する。
実施例２
【００４９】
メカニカル・スターラー、冷却器及び加熱ジャケットを備えたフラスコに、実施例１からの透明な複分解溶液を添加する（500ml、３約6.6ミリモルを含む）。内容物を所望の温度（表１を参照のこと）に加熱し、適当な金属脱除剤（表１を参照のこと）を添加し、得られる混合物を360分間撹拌する。その後に、その溶液を周囲温度に冷却し、水で抽出し、その抽出方法は1N塩酸（1x70mL）及び水（2x70mL）からなる。得られる有機相を更なる単離方法に使用する。
実施例３
【００５０】
実施例２の水による抽出後の複分解生成物３のトルエン溶液（約100mL）を蒸発、乾燥させる（ロータリーエバポレーター）。残渣をルテニウム含量について分析する。結果を表１及び表２中にV3（B1-D）の下に要約する。
実施例４
【００５１】
実施例２の水による抽出後の複分解生成物３のトルエン溶液（400ml）を80mlまで蒸留により濃縮する。木炭粉末（1.0g、アクチカーボンLS）を添加し、その混合物を120分間にわたって50℃まで加熱し、周囲温度に冷却し、木炭粉末を濾別する。残っている混合物を更に濃縮し（22ml）、０℃のメチルシクロヘキサン（114mL）に添加する。得られる沈殿を濾過により単離し、冷メチルシクロヘキサン（2x20mL）ですすぎ、真空乾燥させる（35℃で20時間）。単離した複分解生成物３（白色の固体）の収量は3.4-3.9g（85-97％）である。複分解生成物のルテニウム含量を表１及び表２中にV4の下にリストする。
【００５２】
【表１】
2007516239.tif 000018
【００５３】
【表２】
2007516239.tif 000019
【国際調査報告】
2007516239.tif 000027
2007516239.tif 000028
2007516239.tif 000029
2007516239.tif 000030
2007516239.tif 000031