(57)【要約】  選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、特にセルトラリンおよび５ＨＴ２Ａ部位における選択的セロトニン結合阻害薬を含む新規の組成物。本発明は、抑うつおよび不安障害を含む気分障害の治療あるいは予防のためのこのような組成物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における抑うつ、不安障害、自閉症、運動障害、パニック障害、双極性障害、軽度、中等度あるいは重度型の大うつ病性エピソード、全般性不安障害、社会恐怖、気分変調性障害、並びに、認知症、知的障害およびアルツハイマー病を含む器質障害を治療するための医薬組成物であって：
（ａ）５ＨＴ２Ａ受容体選択的拮抗薬または薬学的に許容できるその塩；
（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）あるいは薬学的に許容できるその塩；および
（ｃ）薬学的に許容できる担体；
を含み、
（ａ）の拮抗薬および（ｂ）の阻害薬が前記医薬組成物をこのような状態の治療あるいは予防において有効とする量で存在する組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記ＳＳＲＩがセルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、フルオキセチン、フェモキセチン、シタロプラム、クロミプラミン、シアノプラミン、リトキセチン、セリクラミンおよびセプロキセチンから選択されている組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物であって、前記ＳＳＲＩがセルトラリンあるいは薬学的に許容できるその塩あるいは多形である組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記５ＨＴ２Ａ選択的受容体拮抗薬が式
【化１】
2007516204.tif 000011
を有する化合物、その光学異性体および薬学的に許容できるその塩である組成物（式中ｎが２、３または４であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシあるいはアミノである）。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記５ＨＴ２Ａ受容体選択的拮抗薬が式
【化２】
2007516204.tif 000012
を有する化合物である組成物（式中
Ｒ１はＨ、グルクロニドあるいは硫酸塩であり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨあるいはメチルであり；
Ｒ４は０、あるいはグルクロニドであり、かつ
ｎは０あるいは１であり、ただしＲがＨの場合ｎは１である）。
【請求項６】
請求項１に記載の医薬組成物であって、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬あるいは薬学的に許容できるその塩の量が約２ｍｇから約１０ｍｇでありかつセロトニン再取り込み阻害薬あるいは薬学的に許容できるその塩の量が約２５ｍｇから約２００ｍｇである組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物であって、前記組成物中の５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の量が約４ｍｇから約６ｍｇでありかつセロトニン再取り込み阻害薬の量が約５０ｍｇから約１００ｍｇである組成物。
【請求項８】
請求項４に記載の医薬組成物であって、前記式Ｉの化合物が式
【化３】
2007516204.tif 000013
の化合物であり、ｎが２または３である組成物。
【請求項９】
請求項５に記載の医薬組成物であって、前記式ＩＩの化合物が式
【化４】
2007516204.tif 000014
の化合物である組成物（式中、炭素−炭素二重結合についての幾何学的位置関係がｔｒａｎｓでありかつ炭素−窒素二重結合についての幾何学的位置関係がａｎｔｉである）。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記５ＨＴ２Ａ受容体選択的拮抗薬が：
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール；
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［３−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール；
α−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−（３，５−ジメチルフェニル）−１−［２−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンメタノール；
α−（３−クロロフェニル）−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンメタノールおよび
ｔｒａｎｓ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンから選択される組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物であって、前記５ＨＴ２Ａ受容体選択的拮抗薬が：
α−（３−クロロフェニル）−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンメタノールおよび
ｔｒａｎｓ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンから選択される組成物。
【請求項１２】
哺乳類における抑うつ、不安障害、自閉症、並びに、認知症、知能障害およびアルツハイマー病を含む器質障害を治療する方法であって、前記哺乳類に
（ａ）５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬；
（ｂ）ＳＳＲＩあるいは薬学的に許容できるその塩；および
（ｃ）薬学的に許容できる担体；
を含む治療的に有効な量の医薬組成物を投与することを含み、
（ａ）の拮抗薬および（ｂ）の阻害薬が前記医薬組成物をこのような状態の治療あるいは予防において有効とする量で存在する方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の方法であって、前記５ＨＴ２Ａ受容体選択的拮抗薬が式
【化５】
2007516204.tif 000015
を有する化合物、その光学異性体および薬学的に許容できるその塩である方法（式中ｎは２，３または４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシあるいはアミノである）。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、前記５ＨＴ２Ａ受容体選択的拮抗薬が式
【化６】
2007516204.tif 000016
を有する化合物である方法（式中
Ｒ１はＨ、グルクロニドあるいは硫酸であり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ４は０あるいはグルクロニドであり、かつ
ｎは０または１であり、ただしＲがＨの場合ｎは１である）。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法であって、前記ＳＳＲＩがセルトラリンあるいは薬学的に許容できるその塩あるいはその多形である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および５ＨＴ２Ａ部位における選択的セロトニン結合阻害薬を含む新規組成物に関する。詳細な態様において、本発明は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１．２．３．４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（以降セルトラリンと表記）を含有する新規組成物に関する。本発明は、さらに抑うつおよび不安障害を含む気分障害の治療あるいは予防に対するこのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は哺乳類の体の中枢神経系（ＣＮＳ）機能において重要な役割を果たす。生化学的エビデンスは、脳および脊髄中に高濃度の５−ＨＴが存在することを示している。セロトニンが幅広い５−ＨＴ結合あるいは受容体部位に関する数多くの疾患に関与していることが確認されているのは、驚くべきことではない。これらは抑うつ、統合失調症、睡眠、摂食、疼痛および血圧管理の領域を含む。
【０００３】
５−ＨＴ受容体特異的拮抗薬は、不安、抑うつ、高血圧、強迫性障害、統合失調症、自閉症、およびアルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性性障害を含むＣＮＳ障害の治療と管理において非常に興味深い。
【０００４】
例えば薬物セルトラリンは、例えばその全文が参照文献として本明細書に組み入れられている米国特許第４，５３６，５１８号、第４，９６２，１２８号、第４，０４５，４８８号および第５，５９７，８２６号等に開示されているように、哺乳類におけるＣＮＳ障害の治療において広範な使用が確認されている。
【０００５】
構造的に異なる細胞表面特性を有する５−ＨＴ結合部位の複数の集団が発見されたため、７つの主要サブタイプ５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３−５ＨＴ４−５ＨＴ５  ５−ＨＴ６および５−ＨＴ７に分類されている。多様なサブタイプにおいて選択的な拮抗物質であり、かつ選択的で高い活性を示し副作用がより少ない治療薬が開発される可能性は存在する。セルトラリンを含むセロトニン再取り込み阻害薬は、５ＨＴ１部位において有効なセロトニン拮抗薬である。
【０００６】
サブタイプ５−ＨＴ２は脳細胞に存在する受容体であり、統合失調症、幻覚、抑うつおよび不安などの多様な精神障害においてある役割を有すると思われるため、ＣＮＳ領域において特に興味深い。
【０００７】
米国特許第５，１６９，０９６号、国際公開番号ＷＯ９５／２４１９４号およびＷＯ９１／１８６０２号に開示されているように、５−ＨＴ２部位におけるセロトニン受容体の遮断は、ＣＮＳ領域において数多くの有用な治療効果をもたらしている。前述の特許および特許明細書はその全文が参照文献として本明細書に組み入れられている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１つの態様において、本発明は哺乳類における抑うつ、不安障害、自閉症、運動障害、パニック障害、双極性障害、軽度、中等度あるいは重度型の大うつ病性エピソード、全般性不安障害、社会恐怖、気分変調性障害、並びに、認知症、知的障害およびアルツハイマー病を含む器質障害を治療するための医薬組成物に関し、当該医薬組成物は；
（ａ）５ＨＴ２Ａ受容体選択的拮抗薬または薬学的に許容できるその塩；
（ｂ）ＳＳＲＩまたは薬学的に許容できるその塩；および
（ｃ）薬学的に許容できる担体；
を含み、
（ａ）の拮抗薬および（ｂ）の阻害薬は、前記医薬組成物を上述の状態の治療あるいは予防において有効とする量で存在する。
【０００９】
本明細書で使用される用語である選択的セロトニン再取り込み阻害薬ＳＳＲＩは、セロトニン（５−ＨＴまたは５−ヒドロキシトリプタミンとしても知られる）の神経細胞への取り込みあるいは再取り込みを阻害する化学種を示す。
【００１０】
ＳＳＲＩは、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、フルオキセチン、フェモキセチン、シタロプラム、クロミプラミン、シアノプラミン、リトキセチン、セリクラミンおよびセプロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるのが適切である。
【００１１】
好ましい実地形態においては、ＳＳＲＩはセルトラリンあるいは薬学的に許容できるその塩である。
【００１２】
本発明の具体的実施形態においては、適切な５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬は式
【化１】
2007516204.tif 000002
の化合物（式中ｎが２、３あるいは４であり；
かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシあるいはアミノ）、その光学異性体および薬学的に許容できるその塩を含む。この化合物は５ＨＴ２Ａ受容体部位におけるセロトニン結合の選択的阻害薬である。
【００１３】
本発明の他の態様においては、適切な５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬は式
【化２】
2007516204.tif 000003
の化合物を含む（式中
Ｒ１はＨ、グルクロニドあるいは硫酸塩であり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨあるいはメチルであり；
Ｒ４は０あるいはグルクロニドであり、かつ
ｎは０または１であり、ただしＲがＨの場合ｎは１である）。
【００１４】
本明細書で用いられているように、グルクロニドはグルクラノシドとしても知られ、酸ではなく糖（ヘキソース）として結合しているグルクロン酸が例えばヒドロキシルあるいはカルボニル基などの基あるいは他の化合物とグリコシド結合によって結合している化合物を指すことを意図している。
【００１５】
最も好ましくは、式Ｉの化合物は式
【化３】
2007516204.tif 000004
（式中ｎが２または３である）の化合物であり；
かつ最も好ましくは、式ＩＩの化合物は式
【化４】
2007516204.tif 000005
（式中、炭素二重結合についての幾何学的位置関係がｔｒａｎｓでありかつ炭素−窒素二重結合についての幾何学的位置関係がａｎｔｉである）の化合物である。
【００１６】
本発明の好ましい組成物において、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬あるいは薬学的に許容できるその塩の用量は約２ｍｇから約１０ｍｇであり、かつセロトニン再取り込み阻害薬あるいは薬学的に許容できるその塩の量は約２５ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましい組成物においては、５ＨＴ２Ａ受容体あるいは薬学的に許容できるその塩の用量は約４ｍｇから約６ｍｇであり、セロトニン再取り込み阻害薬あるいは薬学的に許容できるその塩の量は約５０ｍｇから約１００ｍｇである。
【００１７】
好ましくは、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬は：
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール；
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［３−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール；
α−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−（３，５−ジメチルフェニル）−１−［２−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンメタノール；および
α−（３−クロロフェニル）−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンメタノールより選択される。
【００１８】
より好ましい実施形態においては、５ＨＴ２Ａ阻害薬は：
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル］−４−ピペリジンメタノールおよび
ｔｒａｎｓ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンより選択される。
【００１９】
他の態様においては、本発明は哺乳類、好ましくはヒトにおけるセロトニン性神経伝達の欠乏あるいは過剰により発生する障害を治療あるいは予防するための方法であって、このような治療あるいは予防を必要とする前記哺乳類に対して
（ａ）５ＨＴ２Ａ受容体選択的拮抗薬または薬学的に許容できるその塩；
（ｂ）ＳＳＲＩまたは薬学的に許容できるその塩；および
（ｃ）薬学的に許容できる担体；
を投与することを含み、
（ａ）の拮抗薬および（ｂ）の阻害薬が前記医薬組成物をこのような状態の治療あるいは予防において有効とする量で存在する方法に関する。
【００２０】
好ましい実地形態においては、セロトニン再取り込み阻害薬はセルトラリンあるいは薬学的に許容できるその塩である。
【００２１】
本発明の具体的な実施形態においては、適切な５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬は式
【化５】
2007516204.tif 000006
の化合物、その光学異性体および薬学的に許容できるその塩を含む（式中ｎは２、３あるいは４であり；
かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシあるいはアミノ基である）。
【００２２】
本発明の他の形態においては、適切な５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬は式
【化６】
2007516204.tif 000007
の化合物を含む（式中
Ｒ１はＨ、グルクロニドあるいは硫酸塩であり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ４は０あるいはグルクロニドであり、かつ
ｎは０または１であり、ただしＲがＨの場合ｎは１である）。
【００２３】
好ましくは、５ＨＴ２Ａ受容体選択的拮抗薬は：
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール；
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［３−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール；
α−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−（３，５−ジメチルフェニル）−１−［２−（４−フルオロ）フェニルエチル］−４−ピペリジンメタノール；
α−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンメタノール；および
α−（３−クロロフェニル）−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンメタノールより選択される。
【００２４】
より好ましい実施形態においては、５ＨＴ２Ａ阻害薬は：
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル］−４−ピペリジンメタノールおよび
ｔｒａｎｓ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンより選択される。
（発明を実施するための最良の形態）
【００２５】
式Ｉの５ＨＴ２Ａ阻害化合物は、米国特許第５，１６９，０９６号に記載および引用され、かつ以下のスキーム１に例示されている合成法によって調製することができる。
【化７】
2007516204.tif 000008
式中ｎは２，３または４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシあるいはアミノ基である。
【００２６】
好ましい実施形態においては、式Ｉの化合物はＲ１およびＲ２がそれぞれメトキシ基であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がフッ素でありかつｎが２または３である化合物である。
【００２７】
式ＩＩの化合物は、その全文が本明細書に参照文献として引用されている米国特許第５，１６６，４１６号に記載および引用されている合成法によって調製される。
【００２８】
Ｒ４およびｎが０である式ＩＩの化合物の合成は、以下のスキーム２に例示されている。
【化８】
2007516204.tif 000009
式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有する。
【００２９】
式ＩＩの化合物は炭素−炭素二重結合についての幾何学的位置関係がｔｒａｎｓに配置されているプロペノンオキシドエーテルである。
【００３０】
酸素置換オキシムの炭素−窒素二重結合については、式ＩＩの化合物はｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体の様々な割合の混合物として存在する。
【００３１】
好ましい実施形態においては、式ＩＩの化合物は式
【化９】
2007516204.tif 000010
を有する化合物である（式中、炭素−炭素二重結合についての幾何学的位置関係がｔｒａｎｓでありかつ炭素−窒素二重結合についての幾何学的位置関係がａｎｔｉである）。
【００３２】
５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬はＳＲＩと同時に、別個にあるいは連続して投与することができる。
【００３３】
本発明の化合物は、一般的に活性成分が医薬賦形剤あるいは担体と混合されている医薬組成物として投与される。活性化合物あるいは薬剤は経口、口腔、筋肉内、非経口（例：静脈内、筋肉内あるいは皮下など）あるいは直腸投与用、あるいは吸入あるいは吹送による投与に適した形態に製剤化することができる。
【００３４】
経口投与に適した形態は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液あるいは懸濁液、舌下および口腔内投与形態を含む。
【００３５】
固形組成物を錠剤の形態に調製する場合、主な賦形剤をゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルクあるいはアラビアゲムなどの医薬賦形剤と混合する。錠剤は、活性化合物の所与の量が長時間にわたって放出されるように、ショ糖などの適切な物質でコーティングすることができる。
【００３６】
経口投与用液状製剤は溶液、シロップあるいは懸濁液の形態とすることができる。このような液状物は、懸濁化剤（例：ソルビトールシロップなど）、乳化剤（例：レシチンなど）、非水性担体（例：エチルアルコールなど）および防腐剤（例：ソルビン酸など）などの薬学的に許容できる成分を用いた従来の方法により調製することができる。
【００３７】
注射または注入による非経口投与用の製剤は、例えば溶液、あるいは油性あるいは水性担体中の乳剤の形態のアンプルなどのユニット剤型で提供することができる。
【００３８】
組成物は、坐剤あるいは滞留浣腸などの直腸製剤に製剤化することもできる。
【００３９】
化合物は、鼻腔内あるいは吸入投与のために、ポンプスプレーまたは適切な噴射剤で加圧した容器より溶液あるいは懸濁剤の形態で送達することができる。
【００４０】
式ＩあるいはＩＩの化合物とＳＳＲＩ、好ましくはセルトラリンを用いる本発明の組成物の使用に関して、これらの化合物は単独で投与することも、あるいは薬学的に許容できる担体と共に投与することもできることに留意すべきである。このような投与は単回あるいは多回投与で実施することができる。より詳細には、当該組成物は薬学的に許容できる多様な不活性担体と、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディー、散剤、シロップ剤、水性懸濁剤、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で組み合わせることができる。
【００４１】
ある化合物の５−ＨＴ２Ａ部位への親和性は、R.A. Lyonら, Mo. Pharmcol., 1987, 31, 194-199の方法で測定する。式ＩおよびＩＩの化合物の有効性の生物学的アッセイは、いずれもその全文が参照文献として本明細書に組み入れられている米国特許第５，１６９，０９６号および第５，８４４，０００号に記載されている。
【００４２】
セルトラリンは、ＩＣ５０値０．０５８×１０−６Ｍの高度に選択的かつ強力なシナプトソームセロトニン再取り込み阻害薬である。セルトラリンの神経化学的、行動的および薬理学的特性は、Koe, Kenneth B.ら, Journal of Pharacology and Experimental
Therapeutics., 226, 686-700 (1983)およびCusack. B.ら, Psychopharmacology, 114,
559-565 (1994)により記載されている。
【国際調査報告】
2007516204.tif 000017
2007516204.tif 000018
2007516204.tif 000019