(57)【要約】式（1）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供され、代謝障害の治療のために有用である。2007525497.tif 000068
2007525497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物ならびにそのすべての薬学的に許容される塩およびプロドラッグ：
2007525497.tif 000066
式中、
XはO、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーであり、ここでRはH、(C1〜C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、ここでRaおよびRbはそれぞれHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より独立に選択され；
YはCH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーであり、ここでRcはH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)アルケニル、(C3〜C8)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、ここでZはCORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOOReおよびCONRdReからなる群より選択され、ここでRd、ReおよびRfはそれぞれH、(C1〜C8)アルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択されるか、または任意にRd、ReおよびRfの二つは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて5または6員環を形成し；かつここでRmはH、(C1〜C8)アルキル、アリールおよびOHからなる群より選択され、かつRmおよびRcは任意にそれぞれが結合している窒素原子と組み合わされて5または6員環を形成し；
R1およびR3はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、(C2〜C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3〜C7)シクロアルキル、O(C1〜C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORkおよびCONRjRkからなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここでフェニル環は置換されていてもよく、かつRj、RkおよびRlはそれぞれHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意にRj、RkおよびRlの二つは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて5または6員環を形成し、かつrなる下付き文字は0から2の整数であり；
R2はHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
QはCHまたはNであり；
mなる下付き文字は0から3の整数であり；かつ
pなる下付き文字は0から2の整数である。
【請求項２】
QがCHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
XがO、SおよびNRからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
YがCO2Rcである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
下付き文字mが0から2で、下付き文字pが0から1である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
各R3がハロゲン、ニトロ、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C1〜C8)アルコキシおよび(C1〜C8)ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
各R1がハロゲン、ニトロ、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C1〜C8)アルコキシおよび(C1〜C8)ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
RcがH、(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)アルキレン-Zからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
R2がHまたはCH3である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
QがCHであり；XがOおよびNRからなる群より選択され；YがCH2ORcおよびCO2Rcからなる群より選択され；下付き文字mが0から2で、下付き文字pが0から1であり；各R1がハロゲン、ニトロ、(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)アルコキシからなる群より選択され；各R3がハロゲン、ニトロ、(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)アルコキシからなる群より選択され；かつR2がHまたはCH3である、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
XがOであり、かつYがCO2Rcである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
XがOであり、かつYがCH2ORcである、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
XがNHであり、かつYがCO2Rcである、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
XがNHであり、かつYがCH2ORcである、請求項10記載の化合物。
【請求項１５】
薬学的に許容される賦形剤と、下記の式を有する化合物ならびにそのすべての薬学的に許容される塩およびプロドラッグとを含む組成物：
2007525497.tif 000067
式中、
XはO、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーであり、ここでRはH、(C1〜C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、ここでRaおよびRbはそれぞれHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より独立に選択され；
YはCH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーであり、ここでRcはH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)アルケニル、(C3〜C8)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、ここでZはCORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOOReおよびCONRdReからなる群より選択され、ここでRd、ReおよびRfはそれぞれH、(C1〜C8)アルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択されるか、または任意にRd、ReおよびRfの二つは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて5または6員環を形成し；かつここでRmはH、(C1〜C8)アルキル、アリールおよびOHからなる群より選択され、かつRmおよびRcは任意にそれぞれが結合している窒素原子と組み合わされて5または6員環を形成し；
R1およびR3はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、(C2〜C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3〜C7)シクロアルキル、O(C1〜C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORkおよびCONRjRkからなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここでフェニル環は置換されていてもよく、かつRj、RkおよびRlはそれぞれHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意にRj、RkおよびRlの二つは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて5または6員環を形成し、かつrなる下付き文字は0から2の整数であり；
R2はHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
QはCHまたはNであり；
mなる下付き文字は0から3の整数であり；かつ
pなる下付き文字は0から2の整数である。
【請求項１６】
炎症またはII型糖尿病、高脂血症、高尿酸血症およびインスリン抵抗性に関連する疾患からなる群より選択される代謝障害の治療法であって、そのような治療を必要としている被験者に請求項1記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１７】
代謝障害がII型糖尿病である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
代謝障害が高脂血症である、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
代謝障害がインスリン抵抗性に関連する疾患である、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
化合物を代謝障害を治療するために有用な第二の薬剤との組み合わせで投与する、請求項16記載の方法。
【請求項２１】
化合物を炎症状態を有する患者に投与する、請求項16記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、2004年2月18日提出の米国特許出願第60/545,850号の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府助成研究開発のもとで行われた発明に対する権利についての言明
該当しない。
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータープログラムリストの添付物への参照
該当しない。
【０００４】
発明の背景
真性糖尿病は一般には糖尿病と呼ばれ、複数の原因因子由来で、高血糖と呼ばれる血漿グルコースのレベル上昇によって特徴づけられる疾患プロセスを意味する。例えば、LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA U.S.A. 1996)(非特許文献1)、およびその中で引用されるすべての文献を参照されたい。米国糖尿病学会（American Diabetes Association）によれば、糖尿病罹患者は世界の人口の約6％と推定される。コントロールされていない高血糖は、腎障害、神経障害、網膜症、高血圧、心血管疾患および冠動脈性心疾患を含む微小血管および大血管疾患のリスク上昇による死亡率上昇および早期死亡に関連する。したがって、グルコースホメオスタシスのコントロールは糖尿病治療のための非常に重要なアプローチである。
【０００５】
糖尿病には主に次の二つの型がある：1型糖尿病（以前はインスリン依存性糖尿病またはIDDMと呼ばれていた）；および2型糖尿病（以前はインスリン非依存性糖尿病またはNIDDMと呼ばれていた）。
【０００６】
1型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的不足の結果である。このインスリン不足は通常は膵臓のランゲルハンス島内でのβ細胞破壊によって特徴づけられ、これは通常は絶対的インスリン不足につながる。1型糖尿病は次の二つの形を有する：免疫仲介性糖尿病、膵臓のβ細胞の細胞仲介性自己免疫破壊によって起こる；および特発性糖尿病、公知の病因がない疾患の形を意味する。
【０００７】
2型糖尿病は、絶対的ではなく相対的インスリン不足を伴うインスリン抵抗性によって特徴づけられる疾患である。2型糖尿病は主としてインスリン抵抗性で、相対的インスリン不足を伴うものから、主としてインスリン不足で、ある程度のインスリン抵抗性を伴うものまでの範囲でありうる。インスリン抵抗性は、広範な濃度でその生物作用を発揮するインスリンの能力低下である。インスリン抵抗性の個人では、体はこの欠陥を補うために異常に高い量のインスリンを分泌する。インスリン抵抗性を補い、グルコースを十分にコントロールするためのインスリンの量が不十分であると、糖耐性が障害された状態が生じる。かなりの数の個人で、インスリン分泌がさらに低下し、血漿グルコースレベルが上昇し、糖尿病の臨床状態を来すことになる。2型糖尿病は主要なインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリン刺激調節物質の作用に対する重大な抵抗性によるものでありうる。このインスリン反応性に対する抵抗性により、筋肉におけるグルコース吸収、酸化および保存のインスリンによる活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解や肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリンによる抑制が不十分となる。2型糖尿病では、肥満患者および非肥満患者の一部で遊離脂肪酸レベルが上がることが多く、脂質酸化が増大する。
【０００８】
アテローム性動脈硬化症の早期発症ならびに心血管および末梢血管疾患の罹患率上昇は、糖尿病患者に特徴的で、高脂血症がこれらの疾患の重要な促進因子である。
【０００９】
高脂血症は一般には血流中の血清脂質の異常な上昇によって特徴づけられ、前述のとおり、アテローム性動脈硬化症および心疾患発症における重要な危険因子である。脂質代謝の障害の総説については、例えば、Wilson, J. et al., (ed. ), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA U.S.A. 1998；この文献およびその中で引用されるすべての文献は参照により本明細書に組み入れられる）(非特許文献2)参照。血清リポタンパク質は循環中の脂質の担体である。これらはその密度に応じて次のとおりに分類される：キロミクロン；超低密度リポタンパク質（VLDL）；中間型リポタンパク質（IDL）；低密度リポタンパク質（LDL）；および高密度リポタンパク質（HDL）。高脂血症は通常は一次性または二次性高脂血症に分類される。一次性高脂血症は一般には遺伝的欠陥によって起こるが、二次性高脂血症は一般には様々な疾患状態、薬物、および食事因子などの他の因子によって起こる。または、高脂血症は高脂血症の一次的および二次的原因両方の組み合わせが原因でありうる。コレステロールレベル上昇は、冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、卒中、脳動脈硬化症、および黄色腫を含むいくつかの疾患状態に関連している。
【００１０】
異脂肪血症、または血漿中のリポタンパク質の異常なレベルは糖尿病患者において高頻度に発生し、糖尿病被験者における冠動脈事象発生率および死亡率上昇の主な原因の一つであることが明らかにされている（例えば、Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079(非特許文献3)参照）。その後の疫学的研究により、糖尿病被験者における冠動脈性の死亡の関連性が確認され、非糖尿病被験者に比べて数倍高いことが明らかにされている（例えば、Garcia, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974)(非特許文献4)；およびLaakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294-315(非特許文献5)参照）。いくつかのリポタンパク質異常が糖尿病被験者において記載されている（Howard B., et al., Artherosclerosis (1978) 30: 153-162(非特許文献6)）。
【００１１】
当技術分野において必要とされているのは、インスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症の治療において有用な新しい化合物および方法である。本発明はインスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症を軽減するための化合物、組成物および方法を提供することにより、上記および他の必要性を満たすものである。
【非特許文献１】LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA U.S.A. 1996)
【非特許文献２】Wilson, J. et al., (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA U.S.A. 1998)
【非特許文献３】Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079
【非特許文献４】Garcia, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974)
【非特許文献５】Laakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294-315
【非特許文献６】Howard B., et al., Artherosclerosis (1978) 30: 153-162
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
一つの局面において、本発明は下記の式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する：
2007525497.tif 000003
式中、Xなる文字はO、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーを意味し、ここでRはH、(C1〜C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、ここでRaおよびRbはそれぞれHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より独立に選択され；Yなる文字はCH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーを意味し、ここでRcはH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)アルケニル、(C3〜C8)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、ここでZはCORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOOReおよびCONRdReからなる群より選択され、ここでRd、ReおよびRfはそれぞれH、(C1〜C8)アルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択されるか、または任意にRd、ReおよびRfの二つは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて5または6員環を形成し；かつここでRmはH、(C1〜C8)アルキル、アリールおよびOHからなる群より選択され、かつRmおよびRcは任意にそれぞれが結合している窒素原子と組み合わされて5または6員環を形成し；R1およびR3なる記号はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、(C2〜C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3〜C7)シクロアルキル、O(C1〜C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORkおよびCONRjRkからなる群より独立に選択されるメンバーを意味し、ここでフェニル環は置換されていてもよく、かつRj、RkおよびRlはそれぞれHおよび(C1〜C8)ハロアルキルを含む(C1〜C8)アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意にRj、RkおよびRlの二つは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて5または6員環を形成し、かつrなる下付き文字は0から2の整数であり；R2なる記号はHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーを意味し；Qなる文字はCHまたはNを意味し；mなる下付き文字は0から3の整数であり；かつpなる下付き文字は0から2の整数である。
【００１３】
他の局面において、本発明は一つまたは複数の前述の化合物を含む薬学的組成物、ならびに一つまたは複数の前述の化合物を用いた、様々な代謝障害および状態の治療法を提供する。
【００１４】
発明の詳細な説明
略語と定義
本明細書において用いられる略語は、特に記載がない限り通常のものである。
【００１５】
特に記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において用いられる下記の用語は以下に示す意味を有する：
【００１６】
「アルキル」とは、接頭部に示す数の炭素原子を有する、直鎖飽和一価炭化水素基、または分枝飽和一価炭化水素基を意味する。例えば、(C1〜C6)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、2プロピル、tert-ブチル、ペンチルなどを含むことを意味する。本明細書の定義それぞれについて（例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキルオキシ）、アルキル部分の主鎖炭素原子の数を示す接頭部が含まれない場合、その基または部分は6個以下の主鎖炭素原子を有することになる。
【００１７】
「アルキレン」とは、接頭部に示す数の炭素原子を有する、直鎖飽和二価炭化水素基、または分枝飽和二価炭化水素基を意味する。例えば、(C1〜C6)アルキレンはメチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むことを意味する。
【００１８】
「アルケニル」とは、接頭部に示す数の炭素原子を有し、少なくとも一つであるが、三つよりも多くない二重結合を含む、直鎖一価炭化水素基、または分枝一価炭化水素基を意味する。例えば、(C2〜C6)アルケニルはエテニル、プロペニル、1,3-ブタジエニルなどを含むことを意味する。
【００１９】
「アルキニル」とは、少なくとも一つの三重結合を含み、接頭部に示す数の炭素原子を有する、直鎖一価炭化水素基、または分枝一価炭化水素基を意味する。「アルキニル」なる用語は一つの三重結合と一つの二重結合とを有するアルキル基を含むことも意味する。例えば、(C2〜C6)アルキニルはエチニル、プロピニルなどを含むことを意味する。
【００２０】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、または「ヘテロアラルキルオキシ」とは、Rがそれぞれ本明細書において定義されたアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである基-OR、例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン-2-イルメチルオキシなどを意味する。
【００２１】
「アリール」とは、1から4個の置換基、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、COR（ここでRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、-(CR'R'')n-COOR（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または-(CR'R'')n-CONRxRy（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRxおよびRyは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される）から選択される1、2、または3個の置換基で独立に置換された、環原子6から10個の一価単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。特に、アリールなる用語には、フェニル、ビフェニル、1-ナフチル、および2-ナフチル、ならびにその置換体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２２】
「アラルキル」とは、Rxがアルキレン基（6個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ryが前述の定義のアリール基である基-RxRyを意味する。したがって、「アラルキル」とは、例えば、ベンジル、フェニルエチル、3-(4-ニトロフェニル)-2-メチルブチルなどの基を意味する。同様に、「アラルケニル」とは、Rxがアルケニレン基（一つまたは二つの二重結合を有するアルキレン基）であり、Ryが前述の定義のアリール基である基-RxRy、例えば、スチリル、3-フェニル-2-プロペニルなどを意味する。
【００２３】
「アリールヘテロアルキル」とは、Rxがヘテロアルキレン基であり、Ryが前述の定義のアリール基である基-RxRy、例えば、2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルなどを意味する。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、環炭素3から7個の一価環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は一つの二重結合を有していてもよく、アルキル、置換されていてもよいフェニル、または-C(O)RZ（ここでRZは水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換されていてもよいフェニルである）から選択される1、2、または3個の置換基で独立に置換されていてもよい。特に、シクロアルキルなる用語には、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニルシクロヘキシル、4-カルボキシシクロヘキシル、2-カルボキサミドシクロヘキセニル、2-ジメチルアミノカルボニル-シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２５】
「シクロアルキル-アルキル」とは、Rxがアルキレン基であり、Ryが前述の定義のシクロアルキル基である基-RxRy、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキセニルプロピル、3-シクロヘキシル-2-メチルプロピルなどを意味する。炭素原子の数を示す接頭部（例えば、C4〜C10）は、シクロアルキル部分およびアルキル部分両方からの炭素原子の総数を意味する。
【００２６】
「ハロアルキル」とは、一つまたは複数の同じまたは異なるハロ原子で置換されたアルキル基、例えば、-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3などを意味し、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられている過フルオロアルキルなどのアルキル基をさらに含む。「ハロ」なる接頭辞および「ハロゲン」なる用語は、置換基を説明するために用いる場合、-F、-Cl、-Brおよび-Iを意味する。
【００２７】
「ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル基の結合点はヘテロアルキル基の炭素原子を通してであるとの条件で、シアノ、-ORw、-NRxRy、および-S(O)nRz（ここでnは0から2の整数である）から独立に選択される1、2または3個の置換基を有する、本明細書において定義されたアルキル基を意味する。Rwは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノもしくはジアルキルカルバモイルである。Rxは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールまたはアラルキルである。Ryは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノもしくはジアルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Rzは水素（nは0であるとの条件で）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表例には、例えば、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、2-シアノエチル、および2-メチルスルホニルエチルが含まれる。前述のそれぞれについて、Rw、Rx、Ry、およびRzはアミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OHまたはアルコキシでさらに置換されていてもよい。加えて、炭素原子の数を示す接頭部（例えば、C1〜C10）は、シアノ、-ORw、-NRxRy、または-S(O)nRz部分を除くヘテロアルキル基の部分における炭素原子の総数を意味する。
【００２８】
「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあるとの条件で、N、O、またはSから選択される1、2、または3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はCである、少なくとも一つの芳香環を有する、環原子5から12個の一価単環式または二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は1から4個の置換基、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-COR（ここでRは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである、-(CR'R'')n-COOR（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または-(CR'R'')n-CONRxRy（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRxおよびRyはそれぞれ互いに独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される1または2個の置換基で独立に置換されていてもよい。特に、ヘテロアリールなる用語には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンゾチエニル、およびその誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２９】
「ヘテロアラルキル」とは、Rxがアルキレン基であり、Ryが本明細書において定義されたヘテロアリール基である基-RxRy、例えば、ピリジン-3-イルメチル、3-(ベンゾフラン-2-イル)プロピルなどを意味する。
【００３０】
「ヘテロアラルケニル」とは、Rxがアルケニレン基であり、Ryが本明細書において定義されたヘテロアリール基である基-RxRy、例えば、3-(ピリジン-3-イル)プロペン-2-イルなどを意味する。
【００３１】
「ヘテロシクリル」または「シクロヘテロアルキル」とは、一つまたは二つの環原子がO、NR（ここでRは独立に水素またはアルキルである）またはS(O)n（ここでnは0から2の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、ここで一つまたは二つのC原子はカルボニル基で置き換えられていてもよい、環原子3から8個の飽和または不飽和非芳香族の環状基を意味する。ヘテロシクリル環はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-COR（ここでRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、-(CR'CR'')n-COOR（nは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または-(CR'R'')n-CONRxRy（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、RxおよびRyはそれぞれ互いに独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される1、2、または3個の置換基で独立に置換されていてもよい。特に、ヘテロシクリルなる用語には、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、N-メチルピペリジン-3-イル、ピペラジノ、N-メチルピロリジン-3-イル、3-ピロリジノ、2-ピロリドン-1-イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1、1-ジオキシド、ピロリジニル、およびその誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。炭素原子の数を示す接頭部（例えば、C3〜C10）は、ヘテロ原子の数を除くシクロヘテロアルキルまたはヘテロシクリル基の部分における炭素原子の総数を意味する。
【００３２】
「ヘテロシクリルアルキル」または「シクロヘテロアルキル-アルキル」とは、Rxがアルキレン基であり、Ryが本明細書において定義されたヘテロシクリル基である基-RxRy、例えば、テトラヒドロピラン-2-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルエチル、3-ピペリジニルメチルなどを意味する。
【００３３】
「ヘテロアルキレン」とは、Rw、Rx、Ry、およびRzがヘテロアリール基について本明細書で定義されたとおりである、-ORw、-NRxRy、および-S(O)nRz（ここでnは0から2の整数である）から独立に選択される、1、2または3個の置換基を有する、炭素1から6個の直鎖飽和二価炭化水素基または炭素原子3から6個の分枝飽和炭化水素基を意味する。例には、2-ヒドロキシエタン-1,2-ジイル、2-ヒドロキシプロパン-1,3-ジイルなどが含まれる。
【００３４】
「ヘテロ置換シクロアルキル」とは、1、2、または3個の水素原子が、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または-SOnR（ここでnは0から2の整数であり、かつnが0である場合、Rは水素またはアルキルであり、かつnが1または2である場合、Rはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである）からなる群より独立に選択される置換基で置き換えられている、シクロアルキル基を意味する。例には、4-ヒドロキシシクロヘキシル、2-アミノシクロヘキシルなどが含まれる。
【００３５】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」とは、ヘテロアルキル基がシクロアルキル基に炭素-炭素結合を介して結合されているとの条件で、1、2、または3個の水素原子がヘテロアルキル基で独立に置き換えられている、シクロアルキル基を意味する。例には、1-ヒドロキシメチル-シクロペンタ-1-イル、2-ヒドロキシメチル-シクロヘキサ-2-イルなどが含まれる。
【００３６】
「ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル」とは、ヘテロアルキル基がヘテロシクリル基に炭素-炭素結合を介して結合されているとの条件で、1、2、または3個の水素原子がヘテロアルキル基で独立に置き換えられている、ヘテロシクリル基を意味する。例には、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルなどが含まれる。
【００３７】
「置換されていてもよいフェニル」とは、1から4個の置換基、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-COR（ここでRは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである、-(CR'R'')n-COOR（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または-(CR'R'')n-CONRxRy（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRxおよびRyはそれぞれ互いに独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される1または2個の置換基で独立に置換されていてもよいフェニル環を意味する。
【００３８】
前述のそれぞれの定義について、「ジアルキルアミノ」なる用語は、同じでも、異なっていてもよい、二つのアルキル基を有するアミノ部分を意味する。
【００３９】
本明細書において用いられる「カルボン酸代用物」なる用語は、カルボン酸部分の代用物として用いられる部分を意味する。そのような基は当業者には一般に公知である（例えば、THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY; Wermuth, C.G., ed., Academic Press, New York, 1996, page 203参照）。適当な同配体または代用物には、-C(O)NHSO2R（ここでRはアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラキルアミノ、ジアラキルアミノまたは部分に全体で酸性の性質を提供する他の基でありうる）；スルホン酸；スルフィン酸；ホスホン酸；ホスフィン酸；活性化スルホンアミド（例えば、-SO2NHX（ここでXは、アシル基またはアリール基などの、アルキル基に比べて電子吸引性の基である））；活性化カルボキサミド（例えば、-C(O)NHCN）；ヒドロキサム酸（-C(O)NHOH）；酸性複素環または置換複素環（例えば、テトラゾール、トリアゾール、ヒドロキシピラゾール、ヒドロキシオキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール）；および酸性アルコール（例えば、-C(CF3)2OHまたは-CH(CF3)OH）が含まれる。
【００４０】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、またはそれらの原子の空間における配列が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間における配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Cahn and PrelogのR-およびS-配列則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ(+)または(-)-異性体）と命名される。キラル化合物は個々の鏡像異性体、またはその混合物のいずれかで存在しうる。等しい比率の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００４１】
本発明の化合物は、一つもしくは複数の不斉中心または不斉置換を伴う二重結合を有する場合、立体異性体で存在してもよく、したがって個々の立体異性体または混合物として調製することができる。特に記載がない限り、説明は個々の立体異性体ならびに混合物を含むことが意図される。立体化学の決定法および立体異性体の分離法は当技術分野において周知である（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第4章の議論参照）。
【００４２】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
（1）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と生成される；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tertiary-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と生成される、酸付加塩；あるいは
（2）親化合物の酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられているか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に生成される塩。
【００４３】
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグを哺乳動物被験者に投与した場合に、インビボで式1の活性親化合物を放出する、いかなる化合物も意味する。式1の化合物のプロドラッグは、式1の化合物の官能基を、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出するような様式で修飾することにより調製する。プロドラッグは、式1の化合物のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生しうる任意の基に結合されている、式1の化合物を含む。プロドラッグの例には、式1の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、アミド、カルバメート（例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル）などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４４】
「保護基」とは、分子マスクの反応性基に結合した場合に、その反応性を低減または阻止する原子団を意味する。保護基の例はT. W. Greene and P. G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)において見いだすことができる。代表的アミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（SES）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）などが含まれる。代表的ヒドロキシ保護基には、ベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルなどの、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されているものが含まれる。
【００４５】
次に本発明の組成物について、「薬学的に許容される担体または賦形剤」なる用語は、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他でも有害でない薬学的組成物を調製する際に有用な担体または賦形剤を意味し、獣医用ならびにヒトの薬学的使用に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一つおよび複数両方のそのような担体または賦形剤を含む。
【００４６】
本発明の方法に関して、下記の用語を記載した意味で用いる：
疾患を「治療すること」または「治療」なる用語は下記を含む：
（1）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露された、もしくは罹りやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験もしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状が発生しないようにすること、
（2）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは軽減すること、または
（3）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００４７】
「治療上有効な量」なる用語は、研究者、獣医、内科医または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する、本発明の化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与したとき、疾患に対するそのような治療を行うのに十分な化合物の量を含む。「治療上有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度、および治療する哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動することになる。
【００４８】
「哺乳動物」なる用語には、ヒト、家庭内動物（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（ウシ、ウマ、またはブタ）、サル、ウサギ、マウス、および実験動物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４９】
「インスリン抵抗性」なる用語は、一般には糖代謝の障害と定義することができる。特に、インスリン抵抗性は、広範な濃度でその生物作用を発揮するインスリンの能力低下と定義することができ、予想されるよりも低い生物作用を生じる（例えば、Reaven、G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406およびFlier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34: 145-60参照）。インスリン抵抗性の個人はグルコースを適当に代謝する能力が低下しており、インスリン療法に反応するとしてもわずかである。インスリン抵抗性の発現には、筋肉におけるグルコース吸収、酸化および保存のインスリンによる活性化不十分、および脂肪組織における脂肪分解や肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリンによる抑制不十分が含まれる。インスリン抵抗性は多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能障害（IGT）、妊娠性糖尿病、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症および様々な他の障害を引き起こす、またはそれらの一因となりうる。最終的に、インスリン抵抗性の個人は糖尿病状態に到達する点まで進行しうる。インスリン抵抗性と糖不耐性、血漿トリグリセリドの増加および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の低下、高血圧、高尿酸血症、低密度リポタンパク質粒子の密度低下、ならびにプラスミノゲン活性化因子阻害剤-1)の循環レベル上昇との連合は、「X症候群」と呼ばれている（例えば、Reaven, G. M., Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486）。
【００５０】
「真性糖尿病」または「糖尿病」なる用語は、一般には、体内の適当な血糖レベルの維持ができなくなる、グルコースの産生および利用における代謝異常によって特徴づけられる疾患または状態を意味する。これらの異常の結果は、「高血糖」と呼ばれる血糖値上昇である。糖尿病の主な二つの型は1型糖尿病および2型糖尿病である。前述のとおり、1型糖尿病は一般にはグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的不足の結果である。2型糖尿病は、インスリンのレベルが正常、またはむしろ高いにもかかわらず起こることが多く、組織がインスリンに対して適当に反応できないことから生じることがある。インスリン分泌は末梢組織のインスリンに反応することへの抵抗性を補償することができないことから、ほとんどの2型糖尿病患者はインスリン抵抗性で、インスリンが相対的に不足している。加えて、多くの2型糖尿病患者は肥満である。他の型のグルコースホメオスタシスの障害には、正常なグルコースホメオスタシスと糖尿病との間の中間的代謝段階である耐糖能障害、および1型または2型糖尿病の既往がない女性における妊娠中の糖不耐性である妊娠性糖尿病が含まれる。
【００５１】
「二次性糖尿病」なる用語は、他の特定可能な病因による糖尿病で、そのような病因には下記が含まれる：β細胞機能の遺伝的欠陥（例えば、「MODY」と呼ばれる青少年の成人発症型糖尿病で、常染色体遺伝による2型糖尿病の早期発症型である；例えば、Fajans S. et al., Diabet. Med. (1996)(9 Suppl 6): S90-5およびBell, G. et al., Annu. Rev. Physiol. (1996) 58: 171-86参照；インスリン作用の遺伝的欠陥；外分泌膵臓の疾患（例えば、血色素症、膵炎、および嚢胞性線維症）；過剰のホルモンがインスリン作用を妨害する特定の外分泌疾患（例えば、先端巨大症における成長ホルモンおよびクッシング症候群におけるコルチゾル）；インスリン分泌を抑制する（例えば、フェニトイン）またはインスリン作用を阻害する（例えば、エストロゲンおよびグルココルチコイド）特定の薬物；ならびに感染が原因の糖尿病（例えば、風疹、コクサッキー、およびCMV）；ならびに他の遺伝的症候群。
【００５２】
2型糖尿病、耐糖能障害、および妊娠性糖尿病の診断のための指針は米国糖尿病学会によって概要が示されている（例えば、The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol 2 (Suppl 1): S5-19参照）。
【００５３】
「高インスリン血症」なる用語は、血中に異常に高いレベルのインスリンがあることを意味する。同様に、「高尿酸血症」なる用語は、血中に異常に高いレベルの尿酸があることを意味する。「高脂血症」なる用語は、血中に異常に高いレベルの脂質があることを意味する。高脂血症は少なくとも三つの形で現れうる：（1）高コレステロール血症、すなわち高いコレステロールレベル；（2）高トリグリセリド血症、すなわち高いトリグリセリドレベル；および（3）複合高脂血症、すなわち高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との組み合わせ。
【００５４】
「分泌促進物質」なる用語は、分泌を刺激する物質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進物質はインスリンの分泌を刺激する物質または化合物である。
【００５５】
「ヘモグロビン」または「Hb」なる用語は、赤血球内に存在する呼吸色素で、主に酸素輸送を担っている。ヘモグロビン分子は四つのポリペプチドサブユニット（それぞれ二つのα鎖システムおよび二つのβ鎖システム）を含む。各サブユニットは一つのグロビンタンパク質と鉄-プロトポルフィリン錯体である一つのヘム分子との結合によって生成される。健常成人溶血産物中で見られる主要なクラスのヘモグロビンは、α2β2サブユニットを有する成人ヘモグロビン（「HbA」と呼ばれる；後述するとおり、「HbA1」と呼ばれる糖化ヘモグロビンと区別するためにHbA0とも呼ばれる）である。HbA2（α2δ2）などの微量成分も健常成人溶血産物中で見ることができる。
【００５６】
成人ヘモグロビンHbAのクラスの中に、糖化ヘモグロビン（「HbA1」または「グリコシル化ヘモグロビン」と呼ばれる）があり、これはイオン交換樹脂での分画によりHbA1a1、HbA1a2、HbA1b、およびHbA1cにさらに分画することができる。これらのサブクラスはすべて同じ一次構造を有し、正常ヘモグロビンHbAのβサブユニット鎖におけるN末端バリンのアミノ基とグルコース（またはグルコース-6-リン酸もしくはフルクトース）とのアルジミン（シッフ塩基）形成と、続くアマドリ転位によるケトアミン形成によって安定化される。
【００５７】
「グリコシル化ヘモグロビン」（「HbA1c」、「GHb」、ヘモグロビン-グリコシル化」、「糖尿病コントロール指標」および「グリコヘモグロビン」とも呼ばれ；以下「ヘモグロビンA1c」と呼ぶ）なる用語は、ヘモグロビンβ鎖の血漿グルコースによる非酵素的グリコシル化の安定な生成物を意味する。ヘモグロビンA1cは血中の糖化ヘモグロビンの主な部分を構成する。グリコシル化ヘモグロビンの比率は血糖レベルに比例する。したがって、ヘモグロビンA1cの生成率は血漿グルコースレベルが上がると直接上昇する。グリコシル化は赤血球の120日間の寿命の間一定の率で起こるため、グリコシル化ヘモグロビンレベルの測定は直前の2〜3ヶ月間の個人の平均血糖レベルを反映している。したがって、グリコシル化ヘモグロビンHbA1cの定量は炭水化物代謝コントロールの良好な指標となりうる。したがって、直前の2ヶ月間の血糖レベルは、HbA1cの全ヘモグロビンHbに対する比に基づいて推定することができる。血中のヘモグロビンA1cの分析値を尺度として用い、血糖レベルの長期コントロールが可能となる（例えば、Jain, S., et al., Diabetes (1989) 38: 1539-1543；Peters A., et al., JAMA (1996) 276: 1246-1252参照）。
【００５８】
糖尿病の「症状」なる用語は、本明細書において用いられる多尿症、多渇症、および多食症を含むが、それらに限定されるわけではなく、それらの一般的用法を組み込む。例えば、「多尿症」とは所与の期間における大量の尿の排泄を意味し、「多渇症」とは慢性で、過度の口渇を意味し；かつ「多食症」とは過度の摂食を意味する。糖尿病の他の症状には、例えば、特定の感染症への感受性増大（特に真菌およびブドウ球菌感染症）、悪心、およびケドアシドーシス（血中でのケトン体の産生亢進）が含まれる。
【００５９】
糖尿病の「合併症」なる用語は、微小血管合併症および大血管合併症を含むが、それらに限定されるわけではない。微小血管合併症は、一般に小血管の損傷を来す合併症である。これらの合併症には、例えば、網膜症（眼の血管損傷による視力障害または喪失）；神経障害（神経系への血管損傷による神経損傷および足の問題）；および腎障害（腎臓における血管損傷による腎臓疾患）が含まれる。大血管合併症は、一般に大血管の損傷によって生じる合併症である。これらの合併症には、例えば、心血管疾患および末梢血管疾患が含まれる。心血管疾患とは心臓の血管の病気を意味する。例えば、Kaplan, R. M., et al., ''Cardiovascular diseases'' in HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR, pp. 206-242 (McGraw-Hill, New York 1993)を参照されたい。心血管疾患は一般には、例えば、高血圧（hypertension、高血圧（high blood pressure）とも呼ばれる）、冠動脈性心疾患、卒中、およびリウマチ性心疾患を含む、いくつかの形の一つである。末梢血管疾患とは心臓以外の任意の血管の疾患を意味する。これは血液を脚や腕の筋肉に運ぶ血管の狭窄であることが多い。
【００６０】
「アテローム性動脈硬化症」なる用語は、医学の関連分野の業務を行っている医師によって認識され、理解されている、血管の疾患および状態を含む。アテローム硬化性心血管疾患、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患、および末梢血管疾患はすべて、アテローム性動脈硬化症の臨床症状発現であり、したがって「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム硬化性疾患」なる用語に含まれる。
【００６１】
「抗高脂血症」なる用語は、血中の過剰な脂質濃度を所望のレベルへ低下させることを意味する。同様に、「抗尿酸血症」なる用語は、血中の過剰な尿酸濃度を所望のレベルへ低下させることを意味する。
【００６２】
「調節する」なる用語は、機能または状態の治療、予防、抑制、促進または誘導を意味する。例えば、本発明の化合物は、ヒトにおいてコレステロールを下げ、それにより高脂血症を抑制して、高脂血症を調節することができる。
【００６３】
本明細書において用いられる「トリグリセリド」（「TG」）なる用語は、その一般的用法を組み込む。TGはグリセロール分子にエステル化された三つの脂肪酸分子からなり、エネルギー産生のために筋肉によって利用される、または脂肪組織に取り込まれて保存される脂肪酸を保存するのに役立つ。
【００６４】
コレステロールおよびTGは水に不溶性であるため、これらは血漿中に輸送されるために「リポタンパク質」として知られる特別な分子複合体にまとめられなければならない。リポタンパク質は産生過剰および/または除去不足により血漿中に蓄積することがある。サイズ、組成、密度、および機能が異なる少なくとも5つの異なるリポタンパク質がある。小腸の細胞において、食事脂質は「キロミクロン」と呼ばれる大きいリポタンパク質複合体にまとめられ、これらはTG含有量が高く、コレステロール含有量が低い。肝臓において、TGおよびコレステロールエステルはまとめられて、超低密度リポタンパク質（「VLDL」）と呼ばれる高TGリポタンパク質として血漿中に放出されるが、これらの主な機能は肝臓で作られた、または脂肪組織から放出されたTGの体内輸送である。酵素作用により、VLDLは還元されて肝臓に吸収されるか、または中間型リポタンパク質（「IDL」）に変換されうる。IDLは次いで肝臓に吸収されるか、またはさらに修飾されて低密度リポタンパク質（「LDL」）となる。LDLは肝臓に吸収されて分解されるか、または肝外組織に吸収される。高密度リポタンパク質（「HDL」）は、逆コレステロール輸送と呼ばれる過程で末梢組織からコレステロールを除去するのを助ける。
【００６５】
「異脂肪血症」なる用語は、リポタンパク質のレベル抑制および/または上昇（例えば、LDL、VLDLのレベル上昇およびHDLのレベル抑制）を含む、血漿中の異常なレベルのリポタンパク質を意味する。
【００６６】
例示的一次性高脂血症には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
（1）家族性高キロミクロン血症：脂肪分子を分解する酵素、LPリパーゼの欠乏を引き起こす、稀な遺伝障害。LPリパーゼの欠乏は血中に大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積を引き起こしうる；
（2）家族性高コレステロール血症：根源的欠陥が機能不全LDL受容体および/またはLDL受容体の欠如を来すLDL受容体遺伝子の一連の突然変異である場合に起こる、比較的一般的な遺伝障害。これによってLDL受容体によるLDLのクリアランスが無効となり、血漿中のLDLおよび総コレステロールレベル上昇を引き起こす；
（3）複合リポタンパク質型高脂血症としても知られている家族性複合高脂血症；患者およびその罹患第一度近親が様々な時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドを発現しうる、遺伝障害。HDLコレステロールのレベルは適度に低下することが多い；
（4）家族性欠陥アポリポタンパク質B-100は、比較的一般的な常染色体優性遺伝的異常である。欠陥は、LDL粒子のLDL受容体への親和性低下を引き起こしうる、アルギニンからグルタミンへの置換を生じる一つのヌクレオチド突然変異によって起こる。その結果、これは血漿中の高LDLおよび総コレステロールレベルを引き起こしうる；
（5）III型高脂血症とも呼ばれる家族性異βリポ蛋白血症は、めずらしい遺伝障害で、異常なアポリポタンパク質E機能を伴う血清TGおよびコレステロールレベルの中等度から重度の上昇を引き起こす。HDLレベルは通常は正常である；および
（6）家族性高トリグリセリド血症は、血漿VLDLの濃度が高い一般的な遺伝障害である。これは軽度から中等度のトリグリセリドレベル上昇（通常はコレステロールレベル上昇は見られない）を引き起こすことがあり、血漿HDLレベルは低いことが多い。
【００６７】
例示的二次性高脂血症の危険因子には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：（1）1型糖尿病、2型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症および特定の型の腎不全の既往などの疾患危険因子；（2）経口避妊薬；エストロゲン、およびコルチコステロイドなどのホルモン；特定の利尿薬；ならびに様々なβ遮断薬を含む薬物危険因子；（3）食事危険因子には、40％を超える総カロリーあたりの食事脂肪摂取量；10％を超える総カロリーあたりの飽和脂肪摂取量；1日に300mgを超えるコレステロー摂取；習慣性で過剰なアルコール使用；および肥満が含まれる。
【００６８】
「肥満の」および「肥満」なる用語は、世界保健機構によれば、男性で肥満指数（BMI）が27.8kg/m2、女性で27.3kg/m2よりも高いことを意味する（BMIは体重（kg）/身長（m2）である）。肥満は、糖尿病および高脂血症を含む様々な医学的状態に連関している。肥満は2型糖尿病発症の公知の危険因子でもある（例えば、Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181；およびKnowler, et al., Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551参照）。
【００６９】
本明細書の全体を通して用いられる「任意の」または「任意に（されていてもよい）」なる用語は、続いて記載される事象または状況は起こってもよいが、起こる必要はなく、この記載は事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意に一または二置換された（アルキル基で一または二置換されていてもよい）ヘテロシクロ基」は、アルキルは存在してもよいが、存在する必要はなく、この記載はヘテロシクロ基がアルキル基で一または二置換されている場合と、ヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない場合とを含むことを意味する。
【００７０】
概括
本発明は、各芳香環上にトリフルオロメチル置換基を有する、(フェノキシ)フェニル酢酸および(ピリジルオキシ)フェニル酢酸ならびにそれらの類縁体が、II型糖尿病および関連する代謝障害の治療において非常に有効であるという最初の発見に由来する。
【００７１】
態様の説明
化合物
一つの局面において、本発明は下記の式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2007525497.tif 000004
式中、Xなる文字はO、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーを意味し、ここでRはH、(C1〜C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、ここでRaおよびRbはそれぞれHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より独立に選択され；Yなる文字はCH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーを意味し、ここでRcはH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)アルケニル、(C3〜C8)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、ここでZはCORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOOReおよびCONRdReからなる群より選択され、ここでRd、ReおよびRfはそれぞれH、(C1〜C8)アルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択されるか、または任意にRd、ReおよびRfの二つは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて5または6員環を形成し；かつここでRmはH、(C1〜C8)アルキル、アリールおよびOHからなる群より選択され、かつRmおよびRcは任意にそれぞれが結合している窒素原子と組み合わされて5または6員環を形成し；R1およびR3なる記号はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、(C2〜C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3〜C7)シクロアルキル、O(C1〜C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORkおよびCONRjRkからなる群より独立に選択されるメンバーを意味し、ここでフェニル環は置換されていてもよく、かつRj、RkおよびRlはそれぞれHおよび(C1〜C8)ハロアルキルを含む(C1〜C8)アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意にRj、RkおよびRlの二つは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて5または6員環を形成し、かつrなる下付き文字は0から2の整数であり；R2なる記号はHおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーを意味し；Qなる文字はCHまたはNを意味し；mなる下付き文字は0から3の整数であり；かつpなる下付き文字は0から2の整数である。
【００７２】
まず式1においてXで示される連結について、好ましい基はO、SおよびNRである。態様の一つの群において、XはOである。態様のもう一つの群において、XはNRであり、好ましくはRはHまたは(C1〜C4)アルキルである。
【００７３】
Yにとって好ましい基には、CH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHOおよびCONRcRmが含まれ；CH2ORc、CO2Rcおよびテトラゾールがさらに好ましい。最も好ましい態様は、YがCH2ORcまたはCO2Rcであるものである。
【００７４】
R1およびR3にとって好ましい基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、O(C1〜C8)ハロアルキル、ニトロ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、NRjCORk、S(O)r-フェニルおよびS(O)rRjである。R1およびR3にとって特に好ましい基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ニトロ、O-フェニル、NRjCORkおよびS(O)rRjである。R1およびR3にとってさらに好ましい基は、F、Cl、(C1〜C4)アルキル、CF3、NHCOCF3、NO2、SCH3およびOC6H4CF3である。
【００７５】
置換基R2は好ましくはHまたは(C1〜C4)アルキルであり、より好ましくはHまたはCH3である。最も好ましい態様において、R2はHである。
【００７６】
Qなる文字は好ましくはCHである。
【００７７】
mなる下付き文字は好ましくは0から2である。一つの態様群において、mは0である。もう一つの態様群において、mは1である。さらにもう一つの態様群において、mは2である。
【００７８】
pなる下付き文字は0から2である。一つの態様群において、pは0である。もう一つの態様群において、pは1である。さらにもう一つの態様群において、pは2である。
【００７９】
前述の態様群において、特定の組み合わせも好ましい。まずQがCHである態様について、Xは好ましくはO、SまたはNRである。さらに好ましいものは、YがCO2Rcである態様である。さらに好ましいものは、mが0から2であり、pが0から1である態様である。QがCHである態様群において、XはO、SまたはNRであり、YはCO2Rcであり、mは0から2であり、かつpは0から1であり、記号R1は好ましくはハロゲン、ニトロ、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、または(C1〜C8)ハロアルキルである。QがCHである態様群について、XはO、SまたはNRであり、YはCO2Rcであり、mは0から2であり、かつpは0から1であり、記号R3は好ましくはハロゲン、ニトロ、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、または(C1〜C8)ハロアルキルである。二つのR3基が存在する態様において、各R3基は示された一覧から独立に選択されることが理解される。R1およびR3が前述の式Iの全範囲で提供されるものを含む、これらの態様群それぞれについて、記号Rcは好ましくはH、(C1〜C8)アルキルまたは(C1〜C8)アルキレンZである。さらに好ましいものは、R2がHまたはCH3である態様である。
【００８０】
一つの特に好ましい態様群において、QはCHであり；XはOおよびNRからなる群より選択され；YはCH2ORcおよびCO2Rcからなる群より選択され；下付き文字mは0から2で、下付き文字pは0から1であり；R1はそれぞれハロゲン、ニトロ、(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)アルコキシからなる群より選択され；R3はそれぞれハロゲン、ニトロ、(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)アルコキシからなる群より選択され；かつR2はHまたはCH3である。前述の中で選択された態様群は、（i）XがOであり、かつYがCO2Rcである；ii）XがOであり、かつYがCH2ORcである；（iii）XがNHであり、かつYがCO2Rcである；（iv）XがNHであり、かつYがCH2ORcであるものである。これらの群それぞれについてさらに好ましい態様は、R1およびR3がF、Cl、(C1〜C4)アルキル、CF3、NHCOCF3、NO2、SCH3およびOC6H4-CF3から選択されるものである。
【００８１】
化合物の調製
YがCO2Rcであり、かつXがO、SまたはNHである化合物1はスキーム1aおよび1bに示すとおりに調製する。XがCである化合物1はスキーム1cに示すとおりに調製する。
【００８２】
置換基R1を導入するための代替法をスキーム1dに示し、アルデヒド（1、Y=CHO）、カルビノール（1、Y=CH2OH）およびカルビノールエステル（1、Y=CH2OCORc）を調製するための経路をスキーム1eに示す。
【００８３】
Yがテトラゾールである化合物1の調製はスキーム1f、1gに示す。
【００８４】
Y=COORcであり、RcがHである化合物1をRcがアルキルまたはアラルキルである化合物1に、通常のエステル化法を用いて、例えば、Preparative Organic Chemistry, by R.B. Wagner and H.D. Zook, Wiley, p 479に記載のとおりに変換することができる。
【００８５】
スキーム1−化合物1の調製
2007525497.tif 000005
【００８６】
スキーム1−化合物1の調製（続き）
2007525497.tif 000006
【００８７】
臭化ベンジルの求核剤による置換
スキーム1aに例示するとおり、ブロモエステル2をフェノール、アミン、またはメルカプタン3と反応させて、生成物1を得る。反応は、テトラヒドロフランまたは好ましくはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ジアザビシクロノネンまたは好ましくは炭酸カリウムなどの塩基存在下で行う。XがNHである生成物1を、通常のアシル化反応、例えば、ピリジンなどの塩基性溶媒中、塩化アシルまたは酸無水物との反応により、Nがアシル化された生成物に変換することができる。
【００８８】
フッ素置換基のフェニル酢酸エステル求核剤による置換
スキーム1bは、フッ素置換反応による生成物1の合成を例示している。カルビノール、メルカプタン、またはアミン4、X=O、S、NHまたはN-アルキルをフッ素置換ベンゼンまたはピリジン部分5と反応させる。この反応では、まず基質4を水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドなどの塩基で処理して、アルカリ金属塩に変換する。反応はテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中で行う。次いで、フッ化アリール5を加え、反応を進めて、生成物、X=O、S、NHまたはNアルキルを得る。
【００８９】
アルデヒド7のフェニル酢酸エステル6との縮合反応
スキーム1cは、XがCである化合物1の合成を例示している。この方法では、まずtert-ブチルエステル6を水素化ナトリウムなどの塩基と、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で反応させる。生成したアニオンをアルデヒド7と反応させる。脱水後、不飽和生成物8を得る。これらの化合物を、例えば、5％パラジウム-炭素を触媒として用いた接触水素添加によって、生成物1、X=Cに変換する。
【００９０】
置換基R2を導入するためのアルキル化反応
スキーム1dは、アルキル化反応によるアルキル置換基R2の導入を例示している。この方法では、まずエステル1を水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドなどの塩基と、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中で反応させる。次いで、アルキル化剤R2BrまたはR2Iを加え、反応を進めて、Yがカルボキシルエステルであり、R2がアルキルであるエステル生成物1を得る。例えば、水性テトラヒドロフラン中、水酸化リチウムの使用によるアルカリ加水分解により、R2がアルキルであるカルボン酸1を得る。
【００９１】
アルデヒドおよびカルビノール誘導体1の調製
スキーム1eは、YがCHO、CH2OHおよびCH2OCOアルキルである化合物1の調製法を例示している。まず化合物1、Y=COOHを塩化オキサリルまたは好ましくは塩化チオニルとの反応により酸塩化物9に変換する。次いで、酸塩化物9をJournal of the American Chemical Society, 108:2608 (1986)に記載のとおりに5％パラジウム-炭酸バリウム触媒存在下で水素添加し、アルデヒド1、Y=CHOを得る。または、酸塩化物9をJournal of the American Society, 79:252 (1956)に記載のとおり水素化トリ-tertiary-ブチルアルミニウムリチウムを用いた還元により、対応するアルデヒドに変換することもできる。このアルデヒド化合物を、例えば、エタノールまたはイソプロパノール中、水素化ホウ素ナトリウム処理しての還元反応により、対応するカルビノール1、Y=CH2OHに変換する。生成物1、Y=CH2OHを、例えば、ピリジンなどの塩基性溶媒中、塩化アセチルと反応させるアシル化反応により、エステル1、Y=CH2OCOアルキルに変換する。
【００９２】
テトラゾール誘導体1の調製
スキーム1fは、Yがテトラゾールである化合物1の調製法を例示している。ブロモニトリル10をフェノール、アミンまたはメルカプタン3と反応させて中間体11を得る。反応は、テトラヒドロフランまたは好ましくはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ジアザビシクロノネンまたは好ましくは炭酸カリウムなどの塩基存在下で行う。次いで、中間体11をアジドまたは好ましくはアジ化トリメチルスズによりテトラゾールに変換する。または、中間体11を化合物1（Y=COOH）から、まず酸をアミドに変換し、続いて脱水することにより調製することもできる（スキーム1g）。
【００９３】
スキーム2−フェニル酢酸中間体の調製
2007525497.tif 000007
【００９４】
化合物1調製のためのフェニル酢酸およびフェニルアセトニトリル出発原料
多くの様々に置換されたフェニル酢酸、およびその前駆体が市販されているか、または文献に記載されている。加えて、以前に報告されていない化合物を調製するために、いくつかの合成経路を利用することができる。スキーム2は様々に置換されたフェニル酢酸およびその誘導体へのいくつかの合成経路を示している。
【００９５】
スキーム2aは、Journal of the American Chemical Society, 72:5163 (1950)に記載のアルント-アイシュテルト反応を例示しており、これにより様々に置換された安息香酸を対応するフェニル酢酸に変換することができる。この方法では、まず安息香酸を塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理して酸塩化物に変換する。次いで、酸塩化物を過剰のジアゾメタンと反応させ、得られたジアゾケトンを銀塩、例えば、安息香酸銀で、メタノールなどのアルコール中、還流点で処理することにより転位させて、生成物13の対応するエステルを得る。次いで、アルカリ加水分解により遊離酸13を得ることができる。
【００９６】
または、13のエステルを、例えば、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理し、続いてハロゲン化物R2Xと反応させることによりアルキル化し、アルカリ加水分解後にアルキル化フェニル酢酸14を得ることもできる。
【００９７】
スキーム2bは、様々なブロモベンゼンの対応するフェニル酢酸、フェニルプロピオン酸などへの変換を例示している。この方法では、まず置換ブロモベンゼン15をテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒中でマグネシウムと反応させてグリニャール試薬を生成する。次いで、等量の無水塩化亜鉛を加え、続いてブロモ酢酸エチルを加え、アルカリ加水分解後に、適当に置換されたフェニル酢酸6、R2=Hを得る。R2がメチル、エチルなどである化合物6は、ブロモ酢酸エチルの代わりに2-ブロモプロピオン酸エチル、または2-ブロモ酪酸エチルなどを用いることにより得ることができる。
【００９８】
スキーム2cは、様々に置換されたベンズアルデヒドのα-ブロモ酢酸エステルへの変換を例示している。この方法はSynthetic Communications, 12:763 (1982)に記載されており、ここではまずベンズアルデヒドをシアン化トリメチルシリルとシアン化カリウムおよびクラウンエーテル存在下で反応させて、対応する置換α-(トリメチルシリルオキシ)フェニルアセトニトリル17を得る。次いで、これらの生成物を酸触媒存在下でアルコール処理し、α-ヒドロキシフェニル酢酸エステル18を生成する。Tetrahedron Letters, 28:3225 (1987)に記載のとおり、このエステル化合物のトリフェニルホスフィン/四臭化炭素などのブロム化試薬との反応により、ブロモエステル19を得る。
【００９９】
スキーム2dは、様々に置換されたα-ヒドロキシフェニル酢酸エステルの対応するα-ブロモおよびα-メルカプトフェニル酢酸エステル20および4、X=Sへの変換を例示している。この方法では、前述のとおり、まずα-ヒドロキシフェニル酢酸エステル4を対応するα-ブロモエステルに変換する。次いで、ブロモエステル20をチオール酢酸ナトリウムなどの硫黄求核剤と反応させて、対応するα-メルカプトフェニル酢酸エステル4、X=Sを得る。
【０１００】
スキーム2eは、α-ブロモおよびα-メルカプトフェニル酢酸エステル23および4、X=Sを対応するフェニル酢酸14から調製するための代替法を例示している。この方法では、まず酸14を臭素および塩化チオニルで処理し、α-ブロモ酸塩化物21を得る。アルコール処理により、これらの化合物をα-ブロモフェニル酢酸エステル23に変換する。または、まずフェニル酢酸14を通常のエステル化法を用いてエステル22に変換する。次いで、エステル22を臭素またはN-ブロモスクシンイミドなどのブロム化剤と反応させて、α-ブロモフェニル酢酸エステル23を得る。これらの化合物を、前述のとおり、α-メルカプトフェニル酢酸エステル4、X=Sに変換することができる。
【０１０１】
すべてのフェニル酢酸は標準の変換により対応するフェニルアセトニトリルに変換することができる（スキーム1g参照）。
【０１０２】
スキーム3−フェノール、アミン、メルカプタンおよびアルデヒドの調製および相互変換
2007525497.tif 000008
化合物1調製のためのフェノール、チオール、アミンおよびアルデヒド出発原料
本発明の化合物の調製に必要とされる多くのフェノール、チオール、アミンおよびアルデヒドは市販されているか、または文献に記載されている。加えて、以前に製造されていない化合物を調製するために、いくつかの合成経路を利用することができる。スキーム3において、これらの化合物へのいくつかの合成経路およびその中での相互変換を示している。
【０１０３】
経路Aは、フェノールの対応するブロモ化合物24からの合成を示している。この経路では、まずブロモ化合物をn-ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、またはマグネシウム金属との反応により、それぞれ有機リチウムまたは有機マグネシウム誘導体25に変換する。次いで、化合物25を、Journal of Organic Chemistry, 42:1479 (1979)に記載のとおり、例えば五酸化モリブデンを用いた直接酸化により、またはJournal of Organic Chemistry, 24:1141 (1959)に記載のとおり、まずトリアルキルホウ酸エステルとの反応に続き、過酸化水素での酸化により、フェノール26に変換する。
【０１０４】
経路Bは、ブロモ化合物24のフェノール26またはチオフェノール28への直接変換を示している。この反応は特に反応性のブロモ化合物、例えば、2-または4-ブロモピリジン（24、Y=N）の場合に進行する。反応は、Rec. Trav. Chim., 59:202 (1940)に記載のとおり、ブロモピリジンの酸または塩基水溶液処理によって行うことができる。26に対応するチオールを、Rec. Trav. Chim., 64:102 (1945)に記載のとおり、エタノールなどのアルコール溶媒中、反応性ブロモ化合物の硫化ナトリウムとの反応により生成する。
【０１０５】
経路Cは、フェノール26の対応するチオール27への変換を示している。この方法では、Journal of Organic Chemistry, 81:3980 (1966)に記載のとおり、まずフェノールを塩化ジメチルチオカルバモイルと反応させて中間体チオカルバメート28を得、これを熱転位と、続くアルカリ加水分解により、チオール29を得る。
【０１０６】
経路Dは、Organic Syntheses, Collective volume 3, 130, 1955に記載のとおり、フェノール26およびシアノ化合物31の対応するアミンからの、ジアゾ化法による調製を示している。この反応では、アミンを亜硝酸と反応させてジアゾニウム塩を得、これを酸加水分解してフェノール26を得る。または、Organic Functional Group Preparations, by S.R. Sandler and W. Karo, Academic press, New York, p 463に記載のとおり、ジアゾニウム塩をシアン化銅またはシアン化ニッケルと反応させて、シアノ化合物31を得ることもできる。シアノ化合物は対応するアルデヒド7の調製において有用である。
【０１０７】
経路Eは、フルオロ化合物5のフェノール26、チオール28またはアミン29への変換を示している。この方法では、フルオロ化合物を、例えば、ナトリウムメトキシドと反応させて、対応するメトキシル置換生成物を得る。次いで、メトキシル基を、例えば、三臭化ホウ素または塩化アルミニウムを用いて除去し、フェノール26を得る。または、フルオロ化合物5を、例えば、アジ化ナトリウムなどの窒素求核剤と反応させて、対応するアジドベンゼンを得る。例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いてのアジド基の還元により、アミノ化合物29を得る。チオール28は、フルオロ化合物5の、例えば、エタノール性硫化ナトリウムなどの硫黄求核剤との反応により得られる。
【０１０８】
経路Fは、Organic Syntheses, Collective Volume 4, 819, 1963に記載のとおり、クルチウス転位による、カルボン酸30のアミン29への変換を示している。この方法では、まずカルボン酸を塩化チオニルとの反応により酸塩化物に変換する。酸塩化物をアジ化ナトリウムで処理してアシルアジドを得、これを水溶液中での熱転位によりアミン29を得る。
【０１０９】
経路Gは、カルボン酸30の対応するニトリル31を介してのアルデヒド7への変換を示している。カルボン酸30のニトリル31への変換は、Comprehensive Organic Transformations, by R.C. Larock, VCH Publishers, 1989, p 963ffに記載のとおり、いくつかの様式で行うことができる。例えば、まずカルボン酸を酸塩化物に変換することができ、この酸塩化物を次いでアンモニアと反応させて対応するアミドを得る。次いでアミドを、例えば、ピリジン中塩化p-トルエンスルホニルで処理してニトリル31を得る。次いで、Journal of the American Chemical Society, 107:7524 (1985)に記載のとおり、ニトリルを、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元し、アルデヒド7を得ることができる。
【０１１０】
経路Hは、カルボン酸30の対応するアルデヒド7への変換を示している。この変換は、Comprehensive Organic Transformations, by R.C. Larock, VCH Publishers, 1989, p 619ffに記載のとおり、いくつかの様式で行うことができる。例えば、まずカルボン酸を前述のとおり酸塩化物に変換することができる。次いで、この酸塩化物を、Journal of the American Chemical Society, 108:2608 (1986)に記載のとおり、パラジウム-炭酸バリウムの触媒を用いて、またはJournal of the American Chemical Society, 79:252 (1956)に記載のとおり、水素化トリ-tertiary-ブトキシアルミニウムリチウムを用いた還元により水素添加して、アルデヒド7を得ることができる。
【０１１１】
スキーム4−保護と脱保護の例
2007525497.tif 000009
【０１１２】
合成中の反応性基の保護と脱保護
フェニル酢酸誘導体2、4および6は、合成中に望ましくない反応を起こしうる、OH、SHおよびNH2などの反応性基を含むことがある。そのような基は、当業者の判断により、所与の合成段階前の保護、および合成段階後の脱保護を必要とすることもある。スキーム4は保護と脱保護の例を示している。保護基の選択、結合および除去は、例えば、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, 1991に記載されている。
【０１１３】
スキーム4aは、ヒドロキシル置換フェニル酢酸誘導体32の保護を例示している。化合物をtert-ブチルクロロジメチルシランと、イミダゾール存在下で反応させてシリルエーテル33を得る。前述のとおり、中間体3との反応後に保護生成物34を得、保護基をフッ化テトラブチルアンモニウム処理により除去して最終生成物1を得る。シリル化/脱シリル化法はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, p 145に記載されている。
【０１１４】
スキーム4bは、メルカプト置換フェニル酢酸誘導体4の保護を例示している。化合物を塩化4-メトキシベンジルと反応させてチオエーテル35を得る。この化合物を、前述のとおり、中間体5と反応させて、結合生成物36を得る。次いで、トリフルオロ酢酸中、酢酸水銀を用いての脱保護により、最終生成物1を得る。ベンジル化/脱ベンジル化法はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, p 281に記載されている。
【０１１５】
スキーム4cは、アミノ置換フェニル酢酸誘導体6の保護を例示している。化合物を塩化tert-ブトキシカルボニルと反応させてカルバメート37を得る。前述のとおり、アルデヒド7との縮合と、続く脱水/水素添加段階の後、中間体36を得る。次いで、トリフルオロ酢酸を用いた脱保護により、最終生成物1を得る。
【０１１６】
シリル化/脱シリル化法はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, p 327に記載されている。
【０１１７】
化合物1の個々の鏡像異性体の調製
これらの化合物1の個々の鏡像異性体を、当業者には周知のいくつかの方法によって分離することができる。例えば、ラセミカルボン酸1を、例えば、キニン、シンコニジンなどのキラルアミンとの塩に変換することができる。得られた塩を分別結晶し、続いて分割された酸を遊離して、キラルな1を得る。または、キラルカルボン酸を、例えば、(R)または(S)1-フェニルエチルアミンなどのキラルアミンとのアミドに変換することもできる。次いで、得られたジアステレオマーのアミドをクロマトグラフィで分離し、キラルな酸を加水分解により再生成することができる。または、ラセミ化合物1をキラルHPLCにより個々の鏡像異性体に分離することもできる。
【０１１８】
加えて、化合物1のラセミフェニル酢酸前駆体を、例えば、前述の方法を用いて、個々の鏡像異性体に分離した後、化合物1を生成することもできる。
【０１１９】
スキーム5−命名
2007525497.tif 000010
【０１２０】
命名
本発明の化合物をフェニル酢酸の誘導体として命名する。XがO、SまたはNHである化合物1を、それぞれフェノキシ、フェニルスルファニルまたはフェニルアミノフェニル酢酸と命名する。XがCである化合物は、フェニルプロピオン酸の誘導体と命名する。スキーム5は、本発明の代表的化合物を示している。置換基の番号づけシステムを化合物39上で示す。
【０１２１】
スキーム5の代表的構造の名称は下記のとおりである：39 (4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸；40 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸；41 (4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-酢酸；42 2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸；43 2-(3-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸；44 N-[2-ヒドロキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-N-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド；45 (4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル。名称はAutonomにより生成した。
【０１２２】
薬学的組成物と疾患および状態の治療法
本発明に従い、式1の化合物の治療上有効な量を、炎症状態の治療、糖尿病の治療、高脂血症の治療、高尿酸血症の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、コレステロールレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベル上昇、およびアテローム性動脈硬化症の治療、予防またはリスク低下のために有用な薬学的組成物を調製するために用いることができる。
【０１２３】
本発明の組成物は、式1の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその加水分解可能な前駆体を含むことができる。一般に、化合物を治療上有効な量で適当な担体または賦形剤と混合する。「治療上有効な用量」、「治療上有効な量」、または交換可能に「薬理学的に許容される用量」もしくは「薬理学的に許容される量」とは、所望の結果を得る、例えば、2型糖尿病の症状または合併症を軽減するために十分な量の、本発明の化合物および薬学的に許容される担体が存在することを意味する。
【０１２４】
本発明の方法において用いる式1の化合物を、治療的投与のための様々な製剤に組み込むことができる。特に式1の化合物を、適当な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせにより薬学的組成物に製剤することができ、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの、固体、半固体、液体または気体の形の製剤に調合することができる。したがって、化合物の投与は、経口、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、気管内投与を含む、様々な様式で達成することができる。さらに、化合物は全身ではなく局所様式で、デポーまたは徐放性製剤で投与することができる。加えて、化合物はリポソームで投与することもできる。
【０１２５】
式1の化合物を、一般的な賦形剤、希釈剤または担体と共に製剤し、錠剤に圧縮する、または簡便な経口投与のためのエリキシル剤もしくは液剤として製剤する、または筋肉内もしくは静脈内経路で投与することができる。化合物は経皮投与することもでき、徐放剤形などとして製剤することもできる。式1の化合物は、単独で、互いに組み合わせて投与することができ、または他の公知の化合物との組み合わせで用いることもできる（下記の併用療法参照）。
【０１２６】
本発明において用いるための適当な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17th ed.)に見いだすことができ、この開示は参照により本明細書に組み入れられる。さらに、薬物送達法の簡単な総説については、Langer, Science (1990) 249:1527-1533を参照されたく、この開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の薬学的組成物は、当業者には公知の様式で、すなわち通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥法により、製造することができる。下記の方法および賦形剤は単に例示的なものであり、いかなる様式でも限定的なものではない。
【０１２７】
注射用に、化合物を、植物もしくは他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶媒中に；望まれる場合には、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および保存剤などの通常の添加剤と共に、溶解、懸濁または乳化することにより製剤することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水性溶液、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理食塩緩衝液などの生理的に適合性の緩衝液中で製剤することができる。経粘膜投与用に、浸透するバリヤーに適した浸透剤を製剤中で用いる。そのような浸透剤は一般に当技術分野において公知である。
【０１２８】
経口投与用に、式1の化合物を、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、容易に製剤することができる。そのような担体は、化合物を、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性懸濁剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤することを可能にする。経口使用のための薬学的製剤は、化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、望まれる場合には適当な補助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠の核を得るために顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。適当な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン（PVP）などのセルロース調製物などの充填剤である。望まれる場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
【０１２９】
糖衣錠の核を適当なコーティングと共に提供する。このために、濃縮糖溶液を用いることができ、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることもできる。
【０１３０】
経口で用いることができる薬学的製剤には、ゼラチン製のプッシュ-フィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られたシールド軟カプセルが含まれる。プッシュ-フィットカプセルは活性成分を乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意に安定化剤との混合物で含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁することができる。加えて、安定化剤を加えることもできる。経口投与用の製剤はすべて、そのような投与に適した剤形であるべきである。
【０１３１】
口腔内投与用に、組成物は都合のよい様式で製剤された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１３２】
吸入による投与用に、本発明に従って用いるための化合物を、加圧パックもしくはネブライザーから、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適当なガスを用いて、または噴射剤を含まない乾燥粉末吸入器から、エアロゾル噴霧の形で都合よく送達する。加圧エアロゾルの場合、一定量を送達するためのバルブを提供することにより、単位用量を測定することができる。吸入器または注入器において用いるための、化合物および乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含む、例えば、ゼラチンのカプセルまたはカートリッジを製剤することができる。
【０１３３】
化合物を、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤することができる。注射用の製剤は単位用量剤形、例えば、アンプルまたは複数用量の容器で、保存剤を添加して提供することができる。組成物は油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤用物質を含むことができる。
【０１３４】
非経口投与用の薬学的製剤には、水溶性の形での活性化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁液を適当な油性注射懸濁剤として調製することもできる。適当な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を高める物質を含むことができる。任意に、懸濁剤は高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、適当な安定化剤または化合物の溶解性を高める物質を含むこともできる。または、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば、発熱原を含まない滅菌水で構成するための粉末の形であってもよい。
【０１３５】
化合物は、例えば、すべて体温で融解するが、室温では固化する、カカオ脂、カルボワックス、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸などの直腸内組成物で製剤することもできる。
【０１３６】
前述の製剤に加えて、化合物はデポー製剤として製剤することもできる。そのような長期作用製剤は植え込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、化合物を適当なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤することもできる。
【０１３７】
または、疎水性薬学的化合物のために他の送達系を用いることもできる。リポソームおよび乳剤は疎水性薬物の送達媒体または担体の周知の例である。現在好ましい態様において、長期循環、すなわちステルスリポソームを用いることができる。そのようなリポソームは一般にWoodle, et al., 米国特許第5,013,556号に記載されている。本発明の化合物は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；および第4,008,719号に記載のものなどの、制御放出手段および/または送達装置によって投与することもできる。
【０１３８】
ジメチルスルホキシド（DMSO）などの特定の有機溶媒も用いることができるが、通常は高い毒性という犠牲を伴う。加えて、化合物を、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの、徐放システムを用いて送達することもできる。様々なタイプの徐放性材料が確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数時間から100日間かけて化合物を放出する。
【０１３９】
薬学的組成物は適当な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むこともできる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１４０】
本発明における使用に適した薬学的組成物には、活性成分が治療上有効な量で含まれる組成物が含まれる。投与する組成物の量は、当然のことながら、治療中の被験者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与の様式および処方する医師の判断に依存することになる。有効量の決定は、特に本明細書に示す詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１４１】
本発明の方法において用いるいかなる化合物についても、治療上有効な用量は最初は細胞培養アッセイまたは動物モデルから推定することができる。
【０１４２】
さらに、本明細書に記載の化合物の毒性および治療上の有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法、例えば、LD50(母集団の50％に対して致死的な用量）およびED50（母集団の50％に対して治療上有効な用量）を決定することにより評価することができる。毒性と治療上の有効性との間の用量比が治療指数であり、LD50とED50との比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータを、ヒトで使用するための非毒性用量範囲を計画する際に用いることができる。そのような化合物の用量は、好ましくはED50を含み、毒性がほとんど、またはまったくない、循環濃度の範囲内である。用量は用いる剤形および用いる投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。厳密な製剤、投与経路、および用量は、個々の医師が患者の状態を考慮して選択することができる。（例えば、Fingl et al. 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1参照）。
【０１４３】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性化合物の量は、治療する疾患、哺乳動物の種、および特定の投与様式に応じて変動することになる。しかし、一般的な指標として、本発明の化合物に適した単位用量は、例えば、好ましくは100mgから約3000mgの間の活性化合物を含みうる。好ましい単位用量は500mgから約1500mgの間である。より好ましい単位用量は500から約1000mgの間である。そのような単位用量を1日に複数回、例えば、1日に2、3、4、5または6回投与することができるが、好ましくは1日に1または2回で、70kgの成人の1日合計用量は投与1回につき被験者の体重1kgあたり0.1から約250mgの範囲である。好ましい用量は投与1回につき被験者の体重1kgあたり5から約250mgで、そのような治療は数週間から数ヶ月、場合によっては数年間におよびうる。しかし、この分野の当業者にはよく理解されているとおり、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性；治療中の個人の年齢、体重、全般的健康、性別および食事；投与の時間および経路；排出速度；以前に投与されていた他の薬物；ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することが理解されると思われる。
【０１４４】
典型的用量は、10から約1500mgの錠剤1個を1日1回、もしくは1日に複数回服用、または比例的に高い含量の活性成分を含む徐放性カプセル剤もしくは錠剤1個を1日1回服用である。徐放性作用は、異なるpH値で溶解するカプセル材料により、浸透圧でゆっくり放出するカプセル剤により、または任意の他の公知の制御放出手段により、得ることができる。
【０１４５】
当業者には明らかであると思われるとおり、いくつかの場合にはこれらの範囲外の用量を用いることが必要でありうる。さらに、臨床家または治療医は個々の患者の反応に合わせて、いかに、およびいつ治療を中断、調節、または中止するかを知っているであろうことも留意される。
【０１４６】
併用療法
前述のとおり、本発明の化合物は、いくつかの場合には、所望の効果をもたらすために、他の治療薬と組み合わせて用いることになる。追加の薬剤の選択は、大部分は、所望の標的療法に依存する（例えば, Turner, N. et  al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94；Haffiier, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178；およびDeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4参照）。いくつかの試験が経口剤との併用療法の利益を調べている（例えば、Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92；Bardin, C. W., (ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997)；Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935；Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26；Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451；およびIwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370；Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U参照）。これらの試験は、治療法に第二の薬剤を加えることにより、糖尿病および高脂血症の調節がさらに改善されうることを示している。併用療法は、式1の一般構造を有する化合物および一つまたは複数の追加の活性薬剤を含む単一の薬学的製剤の投与、ならびに式1の化合物および各活性薬剤のそれ自体の別々の薬学的製剤中での投与を含む。例えば、式1の化合物およびHMG-CoAレダクターゼ阻害剤をヒト被験者に、錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口剤形組成物中で一緒に投与することもでき、または各薬剤を別々の経口製剤中で投与することもできる。別々の製剤を用いる場合、式1の化合物および一つまたは複数の追加の活性薬剤は、本質的に同じ時点（すなわち同時）で、または別々の交互の時点（すなわち逐次）で投与することができる。併用療法はこれらすべての治療法を含むと理解される。
【０１４７】
アテローム性動脈硬化症を調節（関連する症状または合併症の発症を予防）する併用療法の一例、ここで式1の化合物を下記の活性薬剤の一つまたは複数との組み合わせで投与する：抗高脂血症薬；血漿HDL上昇薬；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（HMG）CoAレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチンなどのスタチンとも呼ばれる）、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、またはスクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）などの抗高コレステロール血症薬；メリナミドなどのアシル-コエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩とナイアシンアミド；β-シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁酸吸着剤陰イオン交換樹脂；LDL（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブリゾルなどのフィブラート；ビタミンB6（ピリドキシンとしても知られている）およびHCl塩などのその薬学的に許容される塩；ビタミンB12（シアノコバラミンとしても知られている）；ビタミンB3（ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても知られている、上記）；ビタミンCおよびEとベータカロテンなどの抗酸化剤ビタミン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；ならびにフィブリノゲン受容体アンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニスト）およびアスピリンなどの血小板凝集阻害剤。前述のとおり、式1の化合物を複数の追加の薬剤との組み合わせ、例えば、式1の化合物とHMG-CoAレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン）およびアスピリンとの組み合わせ、または式1の化合物とHMG-CoAレダクターゼ阻害剤およびβ遮断薬との組み合わせで投与することができる。
【０１４８】
肥満または肥満関連障害の治療において、併用療法のもう一つの例を見ることができ、ここで式1の化合物を、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β3アドレノセプターアゴニスト薬；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタット）、およびレプチンとの組み合わせで有効に用いることができる。肥満または肥満関連障害の治療において用いられる他の薬剤、ここで式1の化合物を、例えば、神経ペプチドY、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3受容体、ドーパミンD2受容体、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、ガラニンおよびγアミノ酪酸（GABA）との組み合わせで有効に用いることができる。
【０１４９】
糖尿病の調節（または糖尿病およびその関連症状、合併症、および障害の治療）において、併用療法のさらにもう一つの例を見ることができ、ここで式1の化合物を、例えば、スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトフォルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）；デヒドロエピアンドロステロン（DHEAまたはその抱合硫酸エステル、DHEA-SO4とも呼ばれる）；抗グルココルチコイド；TNFα阻害剤；α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成類縁体）、他のインスリン分泌促進物質（レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニドなど）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症治療用の前述の活性薬剤との組み合わせで有効に用いることができる。
【０１５０】
高脂血症の調節（高脂血症およびその関連する合併症の治療）において、併用療法のさらなる例を見ることができ、ここで式1の化合物を、例えば、スタチン（フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンまたはシンバスタチンなど）、胆汁酸結合樹脂（コレスチポールまたはコレスチラミンなど）、ニコチン酸、プロブコール、ベータカロテン、ビタミンE、またはビタミンCとの組み合わせで有効に用いることができる。
【０１５１】
加えて、式1の化合物の有効量および下記からなる群より選択される一つまたは複数の活性薬剤の治療上有効な量を、前述の治療のために有用な薬学的組成物を調製するために一緒に用いることができる：抗高脂血症薬；血漿HDL上昇薬；コレステロール生合成阻害剤、例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、またはスクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）などの抗高コレステロール血症薬；アシル-コエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸吸着剤陰イオン交換樹脂；低密度リポタンパク質受容体誘導物質；クロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル；ビタミンB6およびその薬学的に許容される塩；ビタミンB12；抗酸化剤ビタミン；β遮断薬；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノゲン受容体アンタゴニスト；アスピリン；フェンチラミン、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト；スルホニル尿素、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質、ならびにインスリン。
【０１５２】
キット
加えて、本発明は、経口または注射用用量の、式1の化合物の単位用量を含むキットを提供する。単位用量を含む容器に加えて、2型糖尿病に関連する症状および/または合併症の軽減、ならびに高脂血症および高尿酸血症の軽減、またはPPARに依存する状態の軽減における薬物の使用および付随する利益について記載された情報添付文書が含まれる。好ましい化合物および単位用量は本明細書において前述したものである。
【０１５３】
前述の組成物、方法およびキットについて、当業者であれば、それぞれにおいて用いる好ましい化合物は前述の好ましい化合物、特に以下の実施例に示す化合物であることを理解すると思われる。
【０１５４】
実施例
実験項
一般法
水分および/または酸素感受性材料を含む操作はすべて、あらかじめ乾燥したガラス器具中、乾燥窒素雰囲気下で行った。特に記載がない限り、材料は商業的供給源から入手し、それ以上精製せずに用いた。
【０１５５】
フラッシュクロマトグラフィは、E. Merckシリカゲル60（240〜400メッシュ）で、Still, Kahn, and Mitra (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)のプロトコルに従って実施した。薄層クロマトグラフィは、E. Merckから購入したプレコートプレート（シリカゲル60 PF254、0.25mm）を用いて行い、スポットを長波長紫外線と、その後の適当な染色試薬により可視化した。
【０１５６】
核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、Varian Inova-400共鳴分光器で記録した。1H NMR化学シフトは、テトラメチルシラン（TMS）または残留溶媒シグナル（CHCl3＝δ7.24、DMSO＝δ2.50）を内部標準として用い、TMSから低磁場への百万分率（δ）で示す。1H NMRの情報を以下の様式で表にする：プロトン数、多重度（s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線）、カップリング定数（J：ヘルツ）、および選択された場合には、位置の割当て。接頭辞appは、真のシグナル多重度が分離されていない場合に時折適用され、brは問題のシグナルが広幅化したことを示す。
【０１５７】
燃焼分析は、Robertson Microlit Laboratories, Inc. (Madison, NJ, USA)で実施し、旋光度は、Perkin-Elrner 241 MC旋光計で測定し、[α]Tλ（c=(g/100mL)、溶媒）で報告した。融点はFisher-Johns 12-144装置で測定し、未補正とした。
【０１５８】
調製1. ブロモ-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル49
2007525497.tif 000011
2-クロロ-5-トリフルオロメチル安息香酸46（0.1mol）をジクロロメタン（100mL）に溶解した。次いで、これに塩化チオニル（0.2mol）およびジメチルホルムアミド（0.1mL）を加えた。1時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル性ジアゾメタン（0.2mol）を加えた。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、ジアゾケトン47を得た。この化合物（0.05mol）をエタノール（100mL）に溶解した。溶液を還流させ、安息香酸銀（0.02mol）のトリエチルアミン（5mL）溶液を加えた。10分後、溶液を冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して残渣を得た。残渣をクロマトグラフィにかけて、(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸を得た。この化合物（0.02mol）をメタノール（20mL）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（0.02mol）の水（20mL）溶液を加えた。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、混合物を希塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮して、(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸48を得た。
【０１５９】
上の方法を用いて、異なる安息香酸を対応するフェニル酢酸に変換することができる。
【０１６０】
酸48（0.01mol）を1,2-ジクロロエタン（50mL）に溶解した。塩化チオニル（0.011mol）を加え、混合物を55℃で1時間加熱した。臭素（0.01mol）を加えた。さらに18時間後、混合物を0℃に冷却し、エタノール（50mL）を加えた。2時間後、混合物を水に加え、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮して、標題化合物49を得た。
【０１６１】
上の方法を用いて、異なるフェニル酢酸を49に類似の対応するブロモエステルに変換することができる。
【０１６２】
調製2. 2-ブロモ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル52
2007525497.tif 000012
3-トリフルオロメチルブロモベンゼン50（0.2mol）を無水テトラヒドロフラン（100mL）に溶解した。少量のマグネシウム金属を加え、混合物を反応が始まるまで加温した。追加のマグネシウム（0.2mol）を加えた。混合物をマグネシウムが消費されるまで還流点で維持した。無水塩化亜鉛（0.2mol）のテトラヒドロフラン（50mL）溶液を加えた。混合物を55℃で2時間維持し、次いで2-ブロモプロピオン酸エチル（0.2mol）を加えた。混合物を55℃で維持し、反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、混合物を冷却し、水およびエーテルに加えた。有機層を乾燥して濃縮し、残渣をクロマトグラフィにかけて、2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル51を得た。
【０１６３】
上の方法を用いるが、50の代わりに置換基が異なるブロモトリフルオロメチルベンゼンと、2-ブロモプロピオン酸エチルの代わりに異なるブロモエステルを用いて、51に類似の対応する化合物を得た。
【０１６４】
エステル51（0.05mol）を四塩化炭素（75mL）に溶解し、N-ブロモスクシンイミド（0.05mol）を加えた。混合物を加熱還流し、反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、混合物を冷却してろ過した。溶液を濃縮して標題化合物52を得た。
【０１６５】
上の方法を用いるが、51の代わりに前述のとおりに調製した異なるエステルを用いて、52に類似の異なるブロモエステルを得た。
【０１６６】
調製3. ブロモ-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル56
2007525497.tif 000013
4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド53（0.1mol）をジクロロメタン（150mL）に溶解し、触媒量のシアン化カリウムおよび18-クラウン-6を加えた。混合物を氷中で冷却し、シアン化トリメチルシリル（0.1mol）を加えた。25℃で16時間後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、シリルシアノヒドリン54を得た。この材料をメタノール（100mL）に溶解し、塩化水素を溶液中に0℃で数分間通気した。25℃で16時間後、混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥して濃縮し、残渣を加えたにかけて、ヒドロキシ-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル55を得た。
【０１６７】
上の方法を用いて、置換基が異なるトリフルオロメチルベンズアルデヒドを対応するヒドロキシエステルに変換した。
【０１６８】
エステル55（0.05mol）およびトリフェニルホスフィン（0.05mol）をジクロロメタン（250mL）に0℃で溶解し、四臭化炭素（0.05mol）を加えた。25℃で16時間後、溶媒を除去し、ヘキサン:酢酸エチル（2:3、300mL）を加えた。沈殿をろ去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィにかけて、標題化合物56を得た。
【０１６９】
上の方法を用いて、前述のBに記載のとおりに調製した、異なるヒドロキシエステルを対応するブロモエステルに変換することができる。
【０１７０】
調製4. 2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンチオール60
2007525497.tif 000014
2,4-ジ(トリフルオロメチル)フェノール57（0.1mol）をピリジン（50mL）に溶解し、塩化ジメチルアミノチオカルバモイル（0.1mol）を加えた。混合物を60℃で12時間加熱し、次いで冷却して水に加えた。水溶液をエーテルで抽出し、抽出液を希塩酸で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、ジメチル-チオカルバミン酸O-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)エステル58を得た。この化合物をN-メチルピロリジノン（50mL）に溶解し、溶液を加熱還流した。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、冷却した溶液を水に加え、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥して濃縮し、残渣をクロマトグラフィにかけて、ジメチル-チオカルバミン酸S-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)エステル59を得た。この化合物（0.05mol）をメタノールに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液（0.05mol）を加えた。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、溶液を希塩酸に加え、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥して濃縮し、標題化合物60を得た。
【０１７１】
上の方法を用いるが、異なるトリフルオロメチル置換フェノールを用いて、対応するチオフェノールを得た。
【０１７２】
調製5. メルカプト-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル63
2007525497.tif 000015
ブロモ-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル61（0.05mol）をテトラヒドロフラン（25mL）に溶解し、チオール酢酸ナトリウム（0.05mol）の水（5mL）溶液を加えた。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、溶液を希塩酸に加え、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥して濃縮し、化合物62を得た。残渣62をメタノールに溶解し、5％アンモニア水（10mL）を加えた。2時間後、混合物を希塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥して濃縮し、残渣をクロマトグラフィにかけて、標題化合物63を得た。
【０１７３】
上の方法を用いるが、異なるブロモエステルを用いて、対応するメルカプトエステルを得ることができる。
【０１７４】
調製6. 2,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド66
2007525497.tif 000016
2,5-ジ(トリフルオロメチル)アニリン64（0.1mol）を濃塩酸（20mL）および水（150mL）に溶解した。溶液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（0.1mol）の水（50mL）溶液を激しく撹拌しながら加えた。10分後、上の溶液をシアン化ニッケル（0.1mol）の水（100mL）溶液に0℃で加えた。2時間後、混合物を60℃で30分間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥して濃縮し、残渣をクロマトグラフィにかけて、2,5-ビス-トリフルオロメチルベンゾニトリル65を得た。この化合物（0.05mol）をトルエン（50mL）に溶解した。溶液を-80℃に冷却し、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（0.05mol）の1.5M溶液を加えた。2時間後、混合物を50℃で1時間加温した。水を加え、有機相を乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけて、標題化合物66を得た。
【０１７５】
上の方法を用いて、異なるトリフルオロメチル置換アニリンを対応するベンズアルデヒドに変換することができる。
【０１７６】
調製7. 2-トリフルオロメチル-4-ニトロフェノール69および2-トリフルオロメチル-4-トリフルオロメチルアセトアミノ-フェノール71
2007525497.tif 000017
1-フルオロ-4-ニトロ-2-トリフルオロメチルベンゼン67（0.1mol）をテトラヒドロフラン（100mL）に溶解した。溶液を0℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（0.1mol）を加えた。反応混合物を2時間かけて室温に戻した。水および酢酸エチルを加えた。有機相を乾燥して濃縮し、1-メトキシ-4-ニトロ-2-トリフルオロメチルベンゼン68を得た。この材料を塩化メチレン（100mL）に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。三臭化ホウ素（0.1mol）を加えた。混合物を室温まで加温した。水を加え、有機相を乾燥して濃縮した。次いで、クロマトグラフィにかけて標題化合物69を得た。
【０１７７】
1-メトキシ-4-ニトロ-2-トリフルオロメチルベンゼン68（0.1mol）およびSnCl2（1mol）をEtOAc中で混合した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでTLCにより反応の完了が認められるまで3時間還流した。反応混合物を冷却し、NaHCO3水溶液で反応停止した。固体をセライトパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液の有機層を集め、乾燥して濃縮し、対応するアニリンを得た。塩化メチレン（200mL）中のアニリン（0.05mol）に、Et3Nおよび(CF3CO)2Oを0℃で加えた。反応混合物を撹拌しながら25℃まで加温した。次いで、反応混合物をEtOAcと水とで処理した。有機層を乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して70を得た。この材料を塩化メチレン（100mL）に溶解し、溶液を-78℃まで冷却した。三臭化ホウ素（0.1mol）を加えた。混合物を室温まで加温した。水を加え、有機相を乾燥して濃縮した。クロマトグラフィにかけて標題化合物71を得た。
【０１７８】
上の方法を用いるが、置換基が異なるフルオロベンゼンを用いて、対応する置換フェノールを得た。
【０１７９】
調製8. (2-アセトアミドエチル)-4-トリフルオロメチルフェニルブロモアセテート73
2007525497.tif 000018
250mL三頚丸底フラスコに、酸スクラバーに連結した高効率冷却器、磁気撹拌子をセットし、アルゴン雰囲気下に置いた。4-トリフルオロメチルフェニル酢酸72（0.25mole）と、続いて塩化チオニル（0.34mole）を加えた。冷却器を4℃の水で冷却した。混合物を内部温度55〜60℃まで加熱した。ガスの発生が観察され、内部温度が55〜60℃まで上昇するのに伴って固体が溶解した。次いで、混合物を55〜60℃で45分間撹拌した。臭素（33.0mL、0.33mole）を加え、混合物を55〜60℃で18時間維持した。次いで、内部温度を1.5時間かけて80〜85℃に上昇させ、加熱を18時間続けた。混合物を20〜25℃まで冷却し、無水ジクロロメタン（250mL）を加えた。別のフラスコに2-アセチルエタノールアミン（1.03mole）および無水ジクロロメタン（250mL）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を2〜8℃に冷却した。これに、ハロゲン化アシル溶液を、内部温度が21℃未満に保たれるような速度で加えた。添加完了後、混合物を0.5時間撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム（0.9mole）を含む水（0.75L）に、気泡が適度となるような速度で注意深く加えた。チオ硫酸ナトリウム（0.06mole）を少しずつ加え、ガスの発生が観察された。次いで、分液漏斗で層を分配し（液を移すために100mLのジクロロメタンを用いた）、有機相を水（125mL）で抽出し、硫酸マグネシウム（10g）で乾燥し、ろ過した。ろ過ケークをジクロロメタン（150mL）で洗浄した。ロータリーエバポレーションおよび高減圧ポンピングにより油状物を得、これをヘキサン:酢酸エチル（70:30、100mL）でスラリー化した。二相性混合物の上層が白色になるまでヘキサン（150mL）を追加した。激しく撹拌すると固体が生じ、これを上清からろ去して、(2-アセトアミドエチル)-4-トリフルオロメチルフェニルブロモアセテートを得た。
【０１８０】
上の方法を用いるが、置換基が異なるフェニル酢酸を用いて、対応するα-ブロモフェニル酢酸エステルを得た。
【０１８１】
調製9. 5-トリフルオロメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルアミン77
2007525497.tif 000019
フェノール75（0.5mol）をK2CO3と共にDMF中、25℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、次いでこれにDMF中の74をゆっくり加えた。反応混合物を撹拌し、25℃に戻した。TLCにより反応の完了が認められた後、反応混合物を水とEtOAcとの間で処理した。有機層を乾燥して濃縮し、化合物76を得た。
【０１８２】
EtOAc（1000mL）中の化合物76（100g）およびSnCl2・H2O（321g）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にKOH水溶液を加えて塩基性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、化合物77を淡黄色油状物で得、これを精製せずに次の反応に用いた。
2007525497.tif 000020
【０１８３】
上の方法を用いるが、置換基が異なるニトロフルオロベンゼンおよびフェノールを用いて、対応するアニリンを得た。
【０１８４】
調製10. α-ブロモ-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル79
2007525497.tif 000021
無水エタノール（1.0L）中の(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)酢酸78（202.36g、0.99mol）の溶液を0℃に冷却し、これに塩化チオニル（79mL、1.05mol）を加え、次いで得られた溶液を3時間還流した。減圧濃縮して残渣を得、これをEtOAcと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、エチルエステル（220.1g）を淡黄色液体で得た。
【０１８５】
CCl4（1.0L）中の粗製エチルエステル（119.15g、0.51mol）およびNBS（100.48g、0.56mol）の混合物に、過酸化ベンゾイル（1.0g）を加えた。得られた混合物を75℃で20分間加熱し、次いで褐色混合物が白色沈殿を伴い淡色に変わるまで、90℃で終夜（14時間）還流した。混合物を0℃に冷却し、セライトパッドを通してろ過し、減圧濃縮して、臭化物79（151.27g、95％）を淡褐色液体で得た。この生成物は、続く置換反応に直接用いるのに十分高純度であった。この生成物は(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)酢酸78を臭素と、SOCl2存在下で還流し、次いでEtOHで反応停止することによっても調製された。
2007525497.tif 000022
【０１８６】
上の方法を用いるが、置換基が異なるフェニル酢酸を用いて、対応するα-ブロモ-フェニル酢酸エステルを得る。
【０１８７】
実施例1
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸39の調製
2007525497.tif 000023
4-トリフルオロメチルフェノール（43.8g、0.27mol）、ブロモ-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル79（70g、0.225mol）および炭酸カリウム（56g、0.405mol）をジメチルホルムアミド（200mL）中で16時間撹拌した。酢酸エチルおよび食塩水を加え、有機層を乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけて、(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル80を油状物で得た。この材料をテトラヒドロフラン/メタノール（400mL/300mL）に溶解し、1N水酸化リチウム（300mL）を加えた。1時間後、1N塩酸（300mL）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥して濃縮し、標題化合物39を白色固体で得た。
2007525497.tif 000024
【０１８８】
2007525497.tif 000025
上の方法を用いるが、79の代わりに適当なフェノールおよびブロモエステルを用いて、下記の化合物を得た：(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸82、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.14 (1H, d), 7.10 (1H, t), 6.01 (1H, s) ppm；(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸83、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80-7.15 (m, 8H), 6.16 (s, 1H)；(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸84、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 4H), 6.49 (s, 1H)；(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸85、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.79 (s, 1H)；(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸,86、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80-7.30 (m, 8H), 6.25 (s 1H)；(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸87、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90-7.20 (m, 8H), 6.28 (s, 1H)；[2-トリフルオロメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-フェノキシ]-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸88、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.30 (s, 1H)；(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸89、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.80 (m, 5H), 7.71 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.34 (s, 1H)；および(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸90、1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 5.78 (s, 1H)
【０１８９】
実施例2
(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-(5-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸94の調製
2007525497.tif 000026
(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ヒドロキシ-酢酸メチルエステル91（0.1mol）をジメチルホルムアミド（100mL）に溶解し、水素化ナトリウム（0.1mol）を加えた。水素の発生が止まった時点で、2-フルオロ-4-クロロ-1-トリフルオロメチル-ベンゼン92（0.1mol）のジメチルホルムアミド（25mL）溶液を加えた。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、水および酢酸エチルを加えた。有機相を乾燥して濃縮し、残渣をクロマトグラフィにかけて、(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル93を得た。実施例1に記載のとおり、この化合物のアルカリ加水分解により、標題化合物94を得た。
【０１９０】
上の方法を用いるが、異なるヒドロキシエステルおよびフルオロベンゼンを用いて、94に類似の対応する化合物を得ることができる。
【０１９１】
実施例3
(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル97の調製
2007525497.tif 000027
95（25.0g、0.10mol）の無水THF（150mL）溶液に、NaOCH3（7.0g、0.13mol）を0℃で加えた。次いで、混合物を50℃で6時間加熱した。25℃まで冷却後、反応混合物を飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、減圧濃縮して、粗製メチルエーテル96（17.93g、73％）を無色液体で得た。この生成物は、続く反応に直接用いるのに十分高純度であった。
2007525497.tif 000028
メチルエーテル96（9.98g、0.04mol）の無水CH2Cl2（150mL）溶液を-78℃に冷却し、BBr3（6.0mL、0.063mol）で処理した。得られた褐色混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで4時間かけて25℃まで加温し、次いで水で反応停止した。有機層を分離し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、0℃未満で約13mLまで減圧濃縮して、続く置換反応に直接用いた。この溶液（約1.15mL）を取り、DMF（8mL）で希釈し、次いでK2CO3（1.27g）および臭化物79（1.72g）で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（5:95 EtOAc/ヘキサン）で精製し、次いで10％EtOAc/ヘキサンで再結晶して、純粋なエステル97を白色固体で得た。
2007525497.tif 000029
【０１９２】
実施例4
(3-トリフルオロメチル-フェニル)-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-酢酸100の調製
2007525497.tif 000030
5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジノール98（2.11g、12.9 mmol）のDMF（20mL）溶液に、K2CO3（2.68g、19.4 mmol）と、続いて臭化物79（4.68g、15.0mol）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（5:95 EtOAc/ヘキサン）で精製して、エステル99（0.61g、12％）を淡黄色液体で得た。エステル99（0.61g、1.55 mmol）のTHF/H2O（10mL/3mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.31g、7.39mmol）を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応を1N HCl水溶液で停止し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、酸100（0.53g、94％）を褐色液体で得た。
2007525497.tif 000031
【０１９３】
上の方法を用いるが、異なるブロモフェニル酢酸エステルおよびピリジノールを用いて、100に類似の化合物を得ることができる。
【０１９４】
実施例5
2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロペン酸104および2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸105の調製
2007525497.tif 000032
一頚丸底フラスコにクライゼンアダプター、温度プローブ、水冷却器、および窒素ラインをセットした。器具に窒素を流した。システムに酢酸カリウム（1.52g、15.5 mmol）、無水酢酸（69mL）、(α,α,α-トリフルオロ-p-トリル)酢酸（2.97g、14.5mmol）、およびα,α,α-トリフルオロ-m-トルアルデヒド（2mL、2.6g、14.9mmole）を撹拌しながら加えた。溶液を加熱するにつれて、75℃付近ですべての固体が溶解し、溶液は澄明な黄色となった。混合物を106℃で18.5時間加熱した。熱を除去し、反応変換をTLCでチェックした。脱イオン水（16mL）を反応フラスコに、溶液温度が70〜80℃に保たれるような速度で加えた。溶液を室温まで冷却した後、脱イオン水（20mL）を追加し、これにより結晶が沈殿し始めた。最後に、脱イオン水（20mL）を追加し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を室温で減圧ろ過し、結晶を脱イオン水（20mL）で二回洗浄した。結晶を高減圧下で乾燥して、シス-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-プロペン酸（3.542g、9.8mmol）104のベージュ粉末を得た。
【０１９５】
滴加漏斗（3Åモレキュラーシーブス充填）、水冷却器、油浴、および窒素ラインをセットした100mL一頚丸底フラスコに、Z-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-アクリル酸（1.2g、3.33mmol）、N-アセチルエタノールアミン（7mL）、無水ジメトキシエタン（36mL）、および濃硫酸（0.05mL）を加えた。反応混合物を16.5時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロトバップおよび高減圧で濃縮し、粘稠褐色油状物（1.55g）を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィで、5％酢酸/クロロホルムの溶媒系を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、水（2×100mL）飽和炭酸水素ナトリウム（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロトバップで濃縮して、2-アセトアミドエタノール-Z-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-アクリレート104（855mg、1.9mmol）を得た。
【０１９６】
トランス付加物は、シス-カルボン酸を太陽灯で異性化することにより合成した。
【０１９７】
冷却器、温度計、窒素ラインおよび磁気撹拌機をセットした1リットル三頚丸底フラスコに、Z-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-アクリル酸（103、2.28g、6.3mmol）、エタノール（104mL）、パラジウムブラック（101.1mg）およびギ酸アンモニウム（1.608g、25.5mmol）を加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱した。一定分量を取り、TLC（溶媒系は20％酢酸エチル/ヘキサンと酢酸スパイクであった）により出発原料の消失が示された。溶液を室温まで冷却し、ガラスフリット漏斗を用いて減圧ろ過した。溶液をロータリーエバポレーションおよび高減圧で濃縮し、3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-プロピオン酸（2.83g）105を得た。
【０１９８】
3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-プロピオン酸（105、2.43g、未精製）を無水THF（6mL）に室温で溶解した。CDI（1.64g、10.1mmol）を固体で加え、その後バイアルを洗浄するためにEtOAc（4mL）を加えた。内部温度は添加中20〜21℃の間にとどまった。N-アセチルエタノールアミン（3.6mL、39mmol）を加え、それにより温度が24.5℃に上がった。混合物を23〜24℃で終夜（16時間）撹拌し、次いでロータリーエバポレーターにかけて、ゴム状残渣を得た。これをEtOAc:ヘキサン（70:30 v/v）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィ（Rf=0.35〜0.40）にかけ、2-アセトアミドエチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸105A（1.85g）を得た。
【０１９９】
上の方法を用いるが、異なるフェニル酢酸エステルおよびベンズアルデヒドを用いて、104、105および105Aに類似の化合物を得ることができる。
【０２００】
実施例6
(3-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-(4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-酢酸109の調製
2007525497.tif 000033
実施例1の方法を用いて、ブロモ-(3-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸メチルエステル106および調製7に記載のとおりに調製した4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼンチオール107を結合させて、(3-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-(4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-酢酸メチルエステル108を生成し、次いでこれを塩基性条件下で加水分解して標題化合物109を得た。
【０２０１】
上の方法を用いて、異なるブロモエステルおよびチオールを反応させ、対応する化合物1（XはSである）を得ることができる。
【０２０２】
実施例7
(3-トリフルオロメチル-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸112の調製
2007525497.tif 000034
(3-トリフルオロメチル-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸：o-トリフルオロメチルアニリン（1.63g、10.1mmol）、臭化物79（1.11g、3.57mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1.56g、12.1mmol）のニート混合物を栓をしたフラスコ内、105℃で6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（5:95 EtOAc/ヘキサン）で精製して、純粋なエステル111（0.19g、14％）を無色液体で得た。
2007525497.tif 000035
エステル111（0.19g、0.49mmol）のTHF/H2O（4mL/1.5mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.10g、2.38mmol）を室温で加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、1N HCl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して酸112（0.13g、99％）をオフホワイトの固体で得た。
2007525497.tif 000036
【０２０３】
(3-トリフルオロメチル-フェニル)-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸117：3-トリフルオロメチルアニリン（1.62g、0.010mol）のDMF（30mL）溶液に、K2CO3（2.10g、0.015mol）と、続いて臭化物79（3.41g、0.011mol）を加えた。得られた混合物を55℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（5:95 EtOAc/ヘキサン）で精製して、エステル（0.87g、22％）を黄色液体で得た。
2007525497.tif 000037
上のエステル（0.82g、2.10mmol）のTHF/H2O（15mL/5mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.53g、12.6mmol）を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、1N HCl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して酸117（0.69g、90％）を固体で得た。
2007525497.tif 000038
【０２０４】
上の方法を用いるが、79および110の代わりに適当なアニリンおよびブロモエステルを用いて、下記の化合物を得た：(3-トリフルオロメチル-フェニル)-[5-トリフルオロメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルアミノ]-酢酸113 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.52 (s, 1H)；(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸114、1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 (s, 1H)；(3-トリフルオロメチル-フェニル)-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸115、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.34 (2H, d), 7.10 (1H, d), 6.78 (2H, d). 5.39 (1H, d) ppm；(4-イソプロピル-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸116、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.79 (1H, t), 7.17 (1H, d), 7.14 (1H, s), 6.77 (1H, d), 2.77 (1H, m), 1.13 (6H, d) ppm；(4-トリフルオロメチル-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸118、1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.80-6.50 (m, 8H), 5.98 (d, 1H), 5.52 (d, 1H)
【０２０５】
実施例8
2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸の調製
2007525497.tif 000039
エステル80（3.01g、7.69mmol）の無水THF（30mL）溶液に、NaH（油中60％、0.80g、0.020mol）を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、ヨードメタン（2.5mL、0.040mol）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応を飽和NH4Clで停止し、EtOAcで希釈し、希HCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（5:95 EtOAc/ヘキサン）で精製して、エステル119（3.18g、87％）を無色液体で得た。
2007525497.tif 000040
エステル119（1.03g、2.17mmol）のTHF/H2O（15mL/5mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.95g、0.022mol）を室温で加えた。得られた溶液を室温で1時間還流し、室温まで冷却し、1N HCl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して酸120（0.93g、96％）を淡黄色液体で得た。
【０２０６】
上の方法を用いるが、80の代わりに適当なα-フェノキシフェニル酢酸エステルを用いて、下記の化合物を得た：2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸121；2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸122、
2007525497.tif 000041
【０２０７】
実施例9
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアルデヒド124の調製
2007525497.tif 000042
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸39（0.05mol）をジクロロメタン（50mL）に溶解し、塩化チオニル（5mL）およびジメチルホルムアミド（0.1mL）を加えた。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、塩化(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチル123を得た。この化合物（0.01mol）をエーテル（25mL）に溶解し、溶液を-80℃に冷却し、水素化トリ-tertiary-ブトキシアルミウムリチウム（0.01mol）を加えた。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、混合物を室温まで加温し、水を加えた。有機相を乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィにかけて、標題化合物124を得た。
【０２０８】
実施例10
2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール125の調製
2007525497.tif 000043
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアルデヒド124（0.02mol）をイソプロパノール（20mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（0.02mol）を加えた。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、水およびエーテルを加えた。有機相を乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィにかけて、標題化合物125を得た。
2007525497.tif 000044
【０２０９】
2007525497.tif 000045
エステル126（1.04g、2.65mol、80について記載のとおりに調製）の無水THF（15mL）溶液に、LiAlH4（0.10g、2.64mmol）を0℃で加えた。0℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を15％NaOH水溶液（0.15mL）で反応停止し、セライトパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ（2:8 EtOAc/ヘキサン）にかけて、127（0.71g、81％）を無色液体で得た。
2007525497.tif 000046
【０２１０】
上の方法を用いるが、124および126の代わりに異なるアルデヒドおよびエステルを用いて、カルビノール128〜134を得た。
2007525497.tif 000047
【０２１１】
実施例11
プロピオン酸2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルエステル135の調製
2007525497.tif 000048
2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール125（0.01mol）をピリジン（20mL）に溶解し、溶液を0℃に冷却した。塩化プロピオニル（0.015mol）を加えた。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、水およびエーテルを加えた。有機相を希塩酸で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけて、標題化合物135を得た。
【０２１２】
上の方法を用いるが、異なるカルビノールおよび/または異なる塩化アシルを用いて、111に類似の対応するエステルを得ることができる。
【０２１３】
実施例12
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸2-アセチルアミノ-エチルエステル136の調製
2007525497.tif 000049
無水1,2-ジクロロエタン（380mL）中の酸39（25.8g、0.071mol）のスラリーに、塩化チオニル（16.0mL、0.21mol）を加え、次いで得られた混合物を2時間還流した。混合物を室温まで冷却し、無水THF（150mL）で混濁混合物が澄明になるまで希釈し、次いでN-アセチルエタノールアミン（39.12g、0.38mol）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応を飽和NaHCO3で注意深く停止し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、残渣をiPrOH/ヘキサン（11mL/31.5mL）で再結晶して、純粋な生成物136（22.78g、71％）をオフホワイトの固体で得た。
2007525497.tif 000050
【０２１４】
上の方法を用いるが、異なるカルボン酸および/または異なるアルコールを用いて、136に類似の対応するエステルを得る。
【０２１５】
実施例13
(3-トリフルオロメチル-フェニル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸2-モルホリン-4-イル-エチルエステル137の調製
2007525497.tif 000051
実施例4に記載のとおりに調製した(3-トリフルオロメチル-フェニル)-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-酢酸100（0.05mol）を、実施例6の方法を用いて酸塩化物に変換した。酸塩化物（0.01mol）をテトラヒドロフラン（25mL）に溶解し、N,N-ジメチルアニリン（2mL）およびモルホリノエタノール（2mL）を加えた。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点で、水およびエーテルを加えた。有機相を希塩酸で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけて、標題化合物137を得た。
【０２１６】
上の方法を用いるが、異なるカルボン酸および/または異なるアルコールを用いて、137に類似の対応するエステルを得ることができる。
【０２１７】
実施例14
(5-[(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル]-1H-テトラゾール140の調製
2007525497.tif 000052
無水トルエン（60mL）を塩化アンモニウム（2.14g）に加えることにより、ジメチルアルミニウムアミドを調製した。混合物を0℃に冷却し、トルエン中のトリメチルアルミニウム（2.0M、20mL）を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。新しく調製したジメチルアルミニウムアミドに、トルエン（20mL）中のエステル80（6.0g）を加えた。次いで、反応混合物を100℃まで加熱し、終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、Na2SO4・10H2Oを加えてさらに1時間撹拌した。溶液をろ過した後濃縮して、黄色の液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル 1:4）で精製して、アミド138（2.7g、49％）を淡黄色固体で得た。
2007525497.tif 000053
【０２１８】
アミド138（2.7g）をジクロロメタンに溶解し、次いで(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩（1.3g）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル 5:1）で精製して、ニトリル139を白色固体で得た。
2007525497.tif 000054
【０２１９】
ニトリル139（1.05g）を無水THF（40mL）に溶解した。次いで、アジ化トリメチルスズ（1.3mL）を加えた。反応混合物を終夜還流した。次いで、溶液を室温まで冷却し、HCl（0.5N）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製して、テトラゾール140（1.15g、98％）を白色固体で得た。
2007525497.tif 000055
【０２２０】
上の方法を用いるが、異なるカルボン酸を用いて、140に類似の対応するテトラゾールを得ることができる。
【０２２１】
実施例15
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸ナトリウム塩141の調製
2007525497.tif 000056
酸39のEtOAc溶液を1N NaOH（1eq.）で処理し、得られた生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、白色固体のNa塩141を得た。
【０２２２】
上の方法を用いるが、異なるカルボン酸を用いて、141に類似の対応する塩を得ることができる。
【０２２３】
実施例16
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸83の鏡像異性体の調製
2007525497.tif 000057
ラセミ酸83（7.97g）、および(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール（CAF D BASE）（2.56g、0.55eq.）の混合物を2-プロパノール（70mL）中、75℃で30分間加熱することにより溶解した。溶液を室温までゆっくり冷却し、次いで4℃で終夜放置した。固体（3.4g）をろ取した。固体を2-プロパノール（50mL）に80℃で溶解した。溶液を室温までゆっくり冷却した。結晶（2.4g）をろ取した。結晶を1N HCl（50mL）と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、鏡像異性的に濃縮された83-A（1.6g、20％）を白色固体で得た。
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【０２２４】
前述と同じ方法を用い、キラルベースとして(1S,2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオールを用いて、83-Bを得た。
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【０２２５】
上の方法を用いるが、異なるカルボン酸およびキラルベースを用いて、83に類似の対応する鏡像異性体を得ることができる。
【０２２６】
実施例17
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸39の鏡像異性体の調製
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ラセミ酸39の(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール（0.55eq.）との塩をEtOAc/ヘキサン中、75℃から室温で連続再結晶しての古典的分割により、光学的に純粋な(-)-39塩を得た。回収した第一の結晶から(-)-39塩を得た。残りの母液を連続再結晶して、もう一つの光学的に純粋な(+)-39塩を得た。両方の塩をEtOAc中、1N HClで酸性化した後、それぞれ光学的に純粋な(-)-39および(+)-39を白色固体で得た。(+)-39、[α]25λ=+74.6（c=0.55、CH3OH）、および(-)-39 [α]25λ=-74.8 (c=0.89、CH3OH）。鏡像異性体のキラルHPLC分析を、移動相に溶解した試料の約0.5mg/mL溶液10μLを25cm×4.6mm Regis Technologies (R,R) Whelk-O 1 5μmカラムに注入し、流速1.5mL/分のiPrOH/ヘキサン/TFA（1.5/98.5/0.05）、λ=220nmで実施した。これらの条件下で、(+)-鏡像異性体は6.6分に溶出し、(-)鏡像異性体は8.8分に溶出した（およその保持時間）。
【０２２７】
実施例18
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸39のキラルHPLCによる分離
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ラセミ体39をキラルHPLCを用いて鏡像異性体に分割した。25cm×2.1mm Regis Technologies（R,R) WHELK-O 2 10/100カラムを室温で用いた。注入試料はイソプロパノール:ヘキサン、2:3中12mg/mLのラセミ体39（5.0mL）を含んでいた。カラムをイソプロパノール:ヘキサン:トリフルオロ酢酸 2:98:0.1で溶出し、220nmで検出した。別々に溶出した鏡像異性体を集め、分画を濃縮して、個々の鏡像異性体(+)-39および(-)-39を得た。
【０２２８】
上の方法を本発明の他のラセミ酸に適用して、それらの分離された鏡像異性体を得ることができる。
【０２２９】
実施例19
エステル化化合物の調製
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水酸化カリウム（2.6g、0.046mole）をイソプロパノール（40mL）にアルゴン雰囲気下で50〜60℃に加熱して溶解した。溶液を氷浴中で0〜10℃まで冷却した。これに3-トリフルロメチルフェノール（6.5mL（8.7g）、0.053mole）を加え、これにより内部温度が10〜20℃に上昇した。(2-アセトアミドエチル)-4-トリフルオロメチルフェニルブロモアセテート73（16.2g、0.044mole）をイソプロパノール（12mL）に溶解し、0〜10℃に冷却した。次いで、フェノキシド溶液をブロモエステルに加え、これにより内部温度が5〜15℃に上昇した。得られた混合物を冷却浴中で4時間撹拌した。水（12mL）中のクエン酸（1.6g、0.0084mole）を加えた。混合物をろ過して、白色の臭化カリウムを除去し、ケークをイソプロパノール（20mL）で洗浄した。イソプロパノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチル（72mL）に溶解し、水（24mL）で抽出した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ過ケークを酢酸エチルで洗浄した。ロータリーエバポレーションの後、粗生成物を得た。これをエチルエーテル:ヘキサン（1:1）に溶解し、ヘキサンで希釈し、それにより一部の材料が油状物として分離した。混合物を氷浴中で2〜5℃まで冷却し、白色固体が一度に生成し、ろ過し、エチルエーテル:ヘキサン（1:1）で洗浄し、減圧下で乾燥後、142を得た。
【０２３０】
上の方法を用いるが、73の代わりに適当なフェノールおよびブロモエステルを用いて、下記の化合物を得た：143〜147。
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【０２３１】
実施例20
インビボ活性
化合物の抗糖尿病活性をC57BL/6j ob/obマウスモデルで評価した。
【０２３２】
A. 材料と方法
7〜9週齢の雄C57BL/6J ob/obマウスをThe Jackson Laboratory（Bar Harbor, ME, USA)から購入した。動物を標準的実験室条件下、温度22±3℃、相対湿度50±20％で飼育し（4〜5匹/ケージ）、Purina齧歯類飼料で維持し、水は自由に与えた。治療前に、各動物の尾静脈から採血した。非絶食血漿グルコースレベルが250から500mg/dlのマウスを用いた。各治療群は、試験開始時に平均グルコースレベルが各群で等しくなるよう分布させた8〜10匹のマウスで構成された。マウスに媒体および5から125mg/kgの範囲の用量の試験化合物1または複数用量を、1日1回1〜4日間、強制栄養法により経口投与した。化合物は5％（v/v）ジメチルスルホキシド（DMSO）、1％（v/v）トゥイーン80(登録商標)および0.9％（w/v）メチルセルロースを含む液体製剤で送達した。強制栄養の量は10ml/kgであった。血液試料を各投与の6時間後に採取し、血漿グルコースを分析した。食物摂取量および体重を毎日測定した。血漿グルコース濃度を市販のグルコースオキシダーゼ法（Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA）を用いて比色法で定量した。群間の有意差（薬物治療群と媒体治療群を比較）を独立スチューデントt検定を用いて評価した。
【０２３３】
B. 結果
表1はいくつかの選択した本発明の化合物の相対効力を示している。≦125mg/kgの用量でグルコース低下効果がある化合物を効力++に割り付け；グルコース低下効果が低く、典型的に複数用量または＞125mg/kgの高用量で活性を示す化合物は効力+に割り付けた。
【０２３４】
（表1）本発明の化合物の効力
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【０２３５】
本明細書に記載の実施例および態様は例示のために示すにすぎず、当業者にはそれに照らして様々な改変および変更が示唆され、本明細書の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書において引用されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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