(57)【要約】  本発明は、増殖性疾患または持続した血管形成に関連する疾患を有する患者の処置のための組み合わせ療法に関する。該患者は：(ａ)ＶＥＧＦ阻害化合物；および(ｂ)下記から成る群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤：ｉ.アロマターゼ阻害剤；ii.抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト；iii.トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤；iv.微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤または白金化合物；ｖ.タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、さらに抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物；vi.ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト；vii.シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸分解を防止)、例えば、ＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤；viii.Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ix.テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；ｘ.プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えば、ベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１；xi.血液学的悪性物の処置に使用する薬剤またはＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；xii.ＨＳＰ９０阻害剤；xiii.ＨＤＡＣ阻害剤；xiv.ｍＴＯＲ阻害剤；xv.ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；xvi.インテグリンアンタゴニスト；xvii.抗白血病性化合物；xviii.電離放射線のような腫瘍細胞傷害法；xix.ＥＤＧ結合剤；xx.アントラニル酸アミドクラスのキナーゼ阻害剤；xxi.リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；xxii.Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；xxiii.ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；xxiv.光線力学的治療；xxv.血管新生抑制性(angiostatic)ステロイド；xxvi.コルチコステロイド含有インプラント；xxvii.ＡＴ１受容体アンタゴニスト；およびxxviii.ＡＣＥ阻害剤の組み合わせで処置する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患を予防または処置する方法であって、薬学的に有効量の：
(ａ)ＶＥＧＦ阻害化合物；および
(ｂ)下記から成る群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤：
ｉ.      アロマターゼ阻害剤；
ii.      抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト；
iii.     トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤；
iv.      微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤または白金化合物；
ｖ.      タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、さらに抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物；
vi.      ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト；
vii.     シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸分解を防止)、例えば、ＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤；
viii.    Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ix.      テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
ｘ.      プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えば、ベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１；
xi.      血液学的悪性物の処置に使用する薬剤またはＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；
xii.     ＨＳＰ９０阻害剤；
xiii.    ＨＤＡＣ阻害剤；
xiv.     ｍＴＯＲ阻害剤；
xv.      ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
xvi.     インテグリンアンタゴニスト；
xvii.    抗白血病性化合物；
xviii.   電離放射線のような腫瘍細胞傷害法；
xix.     ＥＤＧ結合剤；
xx.      アントラニル酸アミドクラスのキナーゼ阻害剤；
xxi.     リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
xxii.    Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
xxiii.   ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
xxiv.    光線力学的治療；
xxv.     血管新生抑制性(angiostatic)ステロイド；
xxvi.    コルチコステロイド含有インプラント；
xxvii.   ＡＴ１受容体アンタゴニスト；および
xxviii.  ＡＣＥ阻害剤
を含む、組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２】
ＶＥＧＦ阻害化合物が、
(ｉ)式(Ｉ)
【化１】
2007505938.tif 000011
〔式中、
ｎは１から６(６を含む)までであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル基、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)であり；
ＲおよびＲ'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)である。〕
の化合物またはそのＮ−オキシドもしくは可能性のある互変体；
またはその薬学的に許容される塩であるか；
(ii)式(II)
【化２】
2007505938.tif 000012
〔式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎであり、
ここで
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；そして
ｎは０(０を含む)から３(３を含む)までの数字であるか；または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１個または２個の環窒素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基である。ただしＲ２は２−フタルイミジルを意味し得ず、そしてＹ＝ＳＯ２であるとき２,１,３−ベンゾチアジアゾル−４−イルを意味し得ない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれも、各々独立して、Ｈまたは水素以外の置換基であり；そして
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるか；または
(iii)式(III)
【化３】
2007505938.tif 000013
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
(ｉ)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III＊)
【化４】
2007505938.tif 000014
の架橋を形成し、結合は２個の末端炭素原子を介して達成されるか、または
(iii)一体となって下位式(III＊＊)
【化５】
2007505938.tif 000015
(ここで、環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１個または２個は窒素であり、残りはいずれもＣＨであり、そして架橋はＴ１およびＴ４を介して達成される)
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。ただし、これらのラジカルでＮであるものは２個を超えない；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、１個以上のラジカルＺが存在するとき、互いに同一または異なり；
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または定義の化合物のＮ−オキシドであり、ここで、１個もしくはそれ以上のＮ−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも１個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＶＥＧＦ阻害化合物が１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
薬学的有効量の
(ａ)ＶＥＧＦ阻害化合物；および
(ｂ)ＨＤＡＣ阻害剤、微小管活性剤、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーの阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、電離放射線、ＩＧＦ−ＩＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ビスホスホネート、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＦＬＴ−３Ｒキナーゼ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体、ＭＭＰ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびＥＤＧ結合剤から成る群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤
の組み合わせを投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＶＥＧＦ阻害化合物が、
(ｉ)式(Ｉ)
【化６】
2007505938.tif 000016
〔式中、
ｎは１から６(６を含む)までであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル基、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)であり；
ＲおよびＲ'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)である。〕
の化合物またはそのＮ−オキシドもしくは可能性のある互変体；
またはその薬学的に許容される塩であるか；
(ii)式(II)
【化７】
2007505938.tif 000017
〔式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎであり、
ここで
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；そして
ｎは０(０を含む)から３(３を含む)までの数字であるか；または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１個または２個の環窒素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基である。ただしＲ２は２−フタルイミジルを意味し得ず、そしてＹ＝ＳＯ２であるとき２,１,３−ベンゾチアジアゾル−４−イルを意味し得ない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれも、各々独立して、Ｈまたは水素以外の置換基であり；そして
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるか；または
(iii)式(III)
【化８】
2007505938.tif 000018
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
(ｉ)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III＊)
【化９】
2007505938.tif 000019
の架橋を形成し、結合は２個の末端炭素原子を介して達成されるか、または
(iii)一体となって下位式(III＊＊)
【化１０】
2007505938.tif 000020
(ここで、環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１個または２個は窒素であり、残りはいずれもＣＨであり、そして架橋はＴ１およびＴ４を介して達成される)
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。ただし、これらのラジカルでＮであるものは２個を超えない；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、１個以上のラジカルＺが存在するとき、互いに同一または異なり；
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または定義の化合物のＮ−オキシドであり、ここで、１個もしくはそれ以上のＮ−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも１個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＶＥＧＦ阻害化合物が１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
薬学的に有効量の：
(ａ)ＶＥＧＦ阻害化合物；および
(ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩；Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、エポチロンおよびその誘導体、タキサン類、ディスコデルモライド、ビンカアルカロイド、コルヒチン、ゲフィチニブ、ＩＧＦ−ＩＲ阻害剤、トラスツマブ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ラパマイシン、ＡＰ２３５７３、ルミラコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、５−ＦＵ、白金化合物、ＤＮＡアルキレーター、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ゾレドロン酸、パミドロン酸、とりわけイマチニブメシレートのようなイマチニブ、ＰＤ１７３９５５、ＰＫＣ４１２、ＭＬＮ５１８、インターフェロン、Ａｒａ−Ｃ、ビスルファン、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＧＦＢ−１１１、ＢＡＹ４３−９００６、ＰＤ１８４３５２、１７−ＡＡＧ、ゲルダナマイシン関連化合物およびラジシコールから成る群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤
の組み合わせを投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
ＶＥＧＦ阻害化合物が、
(ｉ)式(Ｉ)
【化１１】
2007505938.tif 000021
〔式中、
ｎは１から６(６を含む)までであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル基、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)であり；
ＲおよびＲ'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)である。〕
の化合物またはそのＮ−オキシドもしくは可能性のある互変体；
またはその薬学的に許容される塩であるか；
(ii)式(II)
【化１２】
2007505938.tif 000022
〔式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎであり、
ここで
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；そして
ｎは０(０を含む)から３(３を含む)までの数字であるか；または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１個または２個の環窒素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基である。ただしＲ２は２−フタルイミジルを意味し得ず、そしてＹ＝ＳＯ２であるとき２,１,３−ベンゾチアジアゾル−４−イルを意味し得ない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれも、各々独立して、Ｈまたは水素以外の置換基であり；そして
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるか；または
(iii)式(III)
【化１３】
2007505938.tif 000023
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
(ｉ)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III＊)
【化１４】
2007505938.tif 000024
の架橋を形成し、結合は２個の末端炭素原子を介して達成されるか、または
(iii)一体となって下位式(III＊＊)
【化１５】
2007505938.tif 000025
(ここで、環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１個または２個は窒素であり、残りはいずれもＣＨであり、そして架橋はＴ１およびＴ４を介して達成される)
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。ただし、これらのラジカルでＮであるものは２個を超えない；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、１個以上のラジカルＺが存在するとき、互いに同一または異なり；
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または定義の化合物のＮ−オキシドであり、ここで、１個もしくはそれ以上のＮ−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも１個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩で
ある、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＶＥＧＦ阻害化合物が１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
(ａ)ＶＥＧＦ阻害化合物；および
(ｂ)下記から成る群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤：
ｉ.      アロマターゼ阻害剤；
ii.      抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト；
iii.     トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤；
iv.      微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤または白金化合物；
ｖ.      タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、さらに抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物；
vi.      ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト；
vii.     シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸分解を防止)、例えば、ＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤；
viii.    Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ix.      テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
ｘ.      プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えば、ベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１；
xi.      血液学的悪性物の処置に使用する薬剤またはＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；
xii.     ＨＳＰ９０阻害剤；
xiii.    ＨＤＡＣ阻害剤；
xiv.     ｍＴＯＲ阻害剤；
xv.      ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
xvi.     インテグリンアンタゴニスト；
xvii.    抗白血病性化合物；
xviii.   電離放射線のような腫瘍細胞傷害法；
xix.     ＥＤＧ結合剤；
xx.      アントラニル酸アミドクラスのキナーゼ阻害剤；
xxi.     リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
xxii.    Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
xxiii.   ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
xxiv.    光線力学的治療；
xxv.     血管新生抑制性ステロイド；
xxvi.    コルチコステロイド含有インプラント；
xxvii.   ＡＴ１受容体アンタゴニスト；および
xxviii.  ＡＣＥ阻害剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＶＥＧＦ阻害化合物が、
(ｉ)式(Ｉ)
【化１６】
2007505938.tif 000026
〔式中、
ｎは１から６(６を含む)までであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル基、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)であり；
ＲおよびＲ'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)である。〕
の化合物またはそのＮ−オキシドもしくは可能性のある互変体；
またはその薬学的に許容される塩であるか；
(ii)式(II)
【化１７】
2007505938.tif 000027
〔式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎであり、
ここで
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；そして
ｎは０(０を含む)から３(３を含む)までの数字であるか；または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１個または２個の環窒素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基である。ただしＲ２は２−フタルイミジルを意味し得ず、そしてＹ＝ＳＯ２であるとき２,１,３−ベンゾチアジアゾル−４−イルを意味し得ない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれも、各々独立して、Ｈまたは水素以外の置換基であり；そして
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるか；または
(iii)式(III)
【化１８】
2007505938.tif 000028
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
(ｉ)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III＊)
【化１９】
2007505938.tif 000029
の架橋を形成し、結合は２個の末端炭素原子を介して達成されるか、または
(iii)一体となって下位式(III＊＊)
【化２０】
2007505938.tif 000030
(ここで、環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１個または２個は窒素であり、残りはいずれもＣＨであり、そして架橋はＴ１およびＴ４を介して達成される)
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。ただし、これらのラジカルでＮであるものは２個を超えない；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、１個以上のラジカルＺが存在するとき、互いに同一または異なり；
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または定義の化合物のＮ−オキシドであり、ここで、１個もしくはそれ以上のＮ−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも１個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＶＥＧＦ阻害化合物が１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
(ａ)ＶＥＧＦ阻害化合物；および
(ｂ)ＨＤＡＣ阻害剤、微小管活性剤、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーの阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、電離放射線、ＩＧＦ−ＩＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ビスホスホネート、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＦＬＴ−３Ｒキナーゼ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体、ＭＭＰ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびＥＤＧ結合剤から成る群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤
を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＶＥＧＦ阻害化合物が、
(ｉ)式(Ｉ)
【化２１】
2007505938.tif 000031
〔式中、
ｎは１から６(６を含む)までであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル基、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)であり；
ＲおよびＲ'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)である。〕
の化合物またはそのＮ−オキシドもしくは可能性のある互変体；
またはその薬学的に許容される塩であるか；
(ii)式(II)
【化２２】
2007505938.tif 000032
〔式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎであり、
ここで
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；そして
ｎは０(０を含む)から３(３を含む)までの数字であるか；または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１個または２個の環窒素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基である。ただしＲ２は２−フタルイミジルを意味し得ず、そしてＹ＝ＳＯ２であるとき２,１,３−ベンゾチアジアゾル−４−イルを意味し得ない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれも、各々独立して、Ｈまたは水素以外の置換基であり；そして
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるか；または
(iii)式(III)
【化２３】
2007505938.tif 000033
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
(ｉ)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III＊)
【化２４】
2007505938.tif 000034
の架橋を形成し、結合は２個の末端炭素原子を介して達成されるか、または
(iii)一体となって下位式(III＊＊)
【化２５】
2007505938.tif 000035
(ここで、環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１個または２個は窒素であり、残りはいずれもＣＨであり、そして架橋はＴ１およびＴ４を介して達成される)
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。ただし、これらのラジカルでＮであるものは２個を超えない；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、１個以上のラジカルＺが存在するとき、互いに同一または異なり；
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または定義の化合物のＮ−オキシドであり、ここで、１個もしくはそれ以上のＮ−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも１個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＶＥＧＦ阻害化合物が１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
(ａ)ＶＥＧＦ阻害化合物；および
(ｂ)ＨＤＡＣ阻害剤、微小管活性剤、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーの阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、電離放射線、ＩＧＦ−ＩＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ビスホスホネート、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＦＬＴ−３Ｒキナーゼ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体、ＭＭＰ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびＥＤＧ結合剤から成る群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤
を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＶＥＧＦ阻害化合物が、
(ｉ)式(Ｉ)
【化２６】
2007505938.tif 000036
〔式中、
ｎは１から６(６を含む)までであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル基、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)であり；
ＲおよびＲ'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは、アリール基、または１個またはそれ以上の環窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式ヘテロアリール基(該基はいずれの場合も非置換であるか、一もしくは多置換されている)である。〕
の化合物またはそのＮ−オキシドもしくは可能性のある互変体；
またはその薬学的に許容される塩であるか；
(ii)式(II)
【化２７】
2007505938.tif 000037
〔式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎであり、
ここで
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；そして
ｎは０(０を含む)から３(３を含む)までの数字であるか；または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１個または２個の環窒素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基である。ただしＲ２は２−フタルイミジルを意味し得ず、そしてＹ＝ＳＯ２であるとき２,１,３−ベンゾチアジアゾル−４−イルを意味し得ない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれも、各々独立して、Ｈまたは水素以外の置換基であり；そして
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるか；または
(iii)式(III)
【化２８】
2007505938.tif 000038
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
(ｉ)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III＊)
【化２９】
2007505938.tif 000039
の架橋を形成し、結合は２個の末端炭素原子を介して達成されるか、または
(iii)一体となって下位式(III＊＊)
【化３０】
2007505938.tif 000040
(ここで、環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１個または２個は窒素であり、残りはいずれもＣＨであり、そして架橋はＴ１およびＴ４を介して達成される)
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。ただし、これらのラジカルでＮであるものは２個を超えない；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、１個以上のラジカルＺが存在するとき、互いに同一または異なり；
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または定義の化合物のＮ−オキシドであり、ここで、１個もしくはそれ以上のＮ−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも１個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＶＥＧＦ阻害化合物が１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
悪性物が、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頚部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および頸の癌である、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、増殖性疾患、または持続した血管形成と関連するまたはそれにより引き金を引かれる疾患を：
(ａ)血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(ＶＥＧＦ阻害剤)；および
(ｂ)１種またはそれ以上の化学療法剤
を含む薬剤の組み合わせで予防または処置する方法に関する。
【０００２】
本発明は、さらに：
(ａ)ＶＥＧＦ阻害剤；
(ｂ)１種またはそれ以上の化学療法剤；および
(ｃ)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明は、さらに：
(ａ)ＶＥＧＦ阻害剤の医薬製剤；および
(ｂ)同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための化学療法剤
を含む、商品包装物または製品に関する。
【０００４】
組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)は、一緒に、交互にまたは別々に、一つの組み合わされた投与単位形でまたは２個の別々の単位投与形で投与できる。単位投与形はまた固定された組み合わせあり得る。
【０００５】
発明の背景
血管系およびその成分の生長および分化を、胚発生および正常な生長ならびに多数の病的異常および疾患の両方において、制御するネットワークの中心に、ＶＥＧＦまたはＶＧＥＦとして既知の血管新生因子(元々、その細胞受容体と一緒に、血管透過性因子(ＶＰＦ)と呼ばれていた)がある。Breier et al., Trends Cell Biol, Vol. 6, pp. 454-456 (1996)およびその中の引用文献参照。
【０００６】
ＶＥＧＦは、正常細胞系および腫瘍細胞系により産生される、二量体の、ジスルフィド結合した４６kDa糖タンパク質である。それは内皮細胞特異的マイトジェンであり、インビボ試験系、例えば、ウサギ角膜で血管形成活性を示し、内皮細胞および単球に走化性であり、そして内皮細胞でプラスミノーゲンアクティベーターを誘発し、それは次いで毛細管の形成中の細胞外マトリックスのタンパク質分解的分解に関与する。ＶＥＧＦの多くのイソ型が既知であり、それは同等な生物学的活性を示すが、それらを分泌する細胞型およびヘパリン結合能が異なる。加えて、胎盤成長因子およびＶＥＧＦ−ＣのようなＶＥＧＦファミリーの他のメンバーが存在する。
【０００７】
ＶＥＧＦ受容体は、膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。それらは、７個の免疫グロブリン様ドメインの細胞外ドメインと細胞内チロシンキナーゼドメインにより特徴付けられる。様々なタイプのＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３が既知である。
【０００８】
多数のヒト腫瘍、とりわけ神経膠腫および癌腫が高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現することが既知である。これにより、腫瘍細胞により放出されるＶＥＧＦが、パラクリンの形で毛細血管の増殖および腫瘍内皮細胞の増殖を刺激し、故に、改善された血液供給を介して、腫瘍増殖を改善するとの仮説に至っている。増加したＶＥＧＦ発現は、神経膠腫患者の脳浮腫により説明できるであろう。インビボでの腫瘍血管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接の証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された試験から得られている。これは、ＶＥＧＦ活性を阻害する抗体で、シグナル伝達を阻害するドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２変異体で、またはアンチセンスＶＥＧＦ  ＲＮＡ技術の使用により達成された。全ての方法は、腫瘍血管形成の阻害の結果、インビボでの神経膠腫細胞系または他の腫瘍細胞系の減少をもたらした。
【０００９】
血管形成は、最大直径約１−２mmを超えて増殖する細胞にとっては必須であると見なされる；この限界までは、酸素および栄養素は、拡散により腫瘍細胞に拡散により供給され得る。故に、全ての腫瘍は、その起源および原因にかかわらず、それらが一定サイズに到達した後は、その増殖を血管形成に依存している。
【００１０】
３種の主な機構が、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な役割を演ずる：１)血管、とりわけ毛細血管の、無血管休止腫瘍への増殖の阻害であり、アポトーシスと増殖の間で達成されるバランスによる正味の腫瘍増殖がないとの結果となる；２)腫瘍へのおよび腫瘍からの血流が存在しないことによる、腫瘍細胞の移動の阻止；および３)内皮細胞増殖の阻害、故に、通常血管に並んでいる内皮細胞により、周りの組織に発揮されるパラクリン増殖刺激効果を避ける。
【００１１】
蓄積中の証拠は、ＶＥＧＦ阻害剤が、他の化学療法剤と組み合わせて使用したとき、より有効であることを示唆する。効果および安全性の両方で、相乗的および相加的利点がある。化学療法剤とＶＥＧＦ阻害剤の組み合わせの治療効果は、組み合わせの各成分の安全投与範囲の低下をもたらし得る。
【００１２】
発明の要約
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、増殖性疾患、または持続した血管形成と関連するまたはそれにより引き金を引かれる疾患を：
(ａ)ＶＥＧＦ受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(ＶＥＧＦ阻害剤)；および
(ｂ)１種またはそれ以上の化学療法剤
を含む薬剤の組み合わせで予防または処置する方法に関する。
【００１３】
本発明は、さらに：
(ａ)ＶＥＧＦ阻害剤；
(ｂ)１種またはそれ以上の化学療法剤；および
(ｃ)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明は、さらに：
(ａ)ＶＥＧＦ阻害剤の医薬製剤；および
(ｂ)同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための化学療法剤の医薬製剤
を含む、商品包装物または製品に関する。
【００１５】
化学療法剤
“化学療法剤”なる用語は、異なる作用機構を有する多くの化学療法剤をカバーする、広いものである。これらのいくつかとＶＥＧＦ阻害剤の組み合わせは、癌治療を改善し得る。一般に、化学療法剤は、作用機構によって分類されている。利用可能な薬剤の多くは、種々の腫瘍の発育経路の代謝拮抗物質であるか、腫瘍細胞のＤＮＡと反応する。これらはまた、トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼIIのような酵素を阻害するか、または、有糸分裂阻害剤でもある。
【００１６】
“化学療法剤”なる用語は、下記を含むが、これらに限定されない：
ｉ.      アロマターゼ阻害剤；
ii.      抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト；
iii.     トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤；
iv.      微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤または白金化合物；
ｖ.      タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、さらに抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物；
vi.      ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト；
vii.     シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸分解を防止)、例えば、ＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤；
viii.    Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ix.      テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
ｘ.      プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えば、ベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１；
xi.      血液学的悪性物の処置に使用する薬剤またはＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；
xii.     ＨＳＰ９０阻害剤；
xiii.    ＨＤＡＣ阻害剤；
xiv.     ｍＴＯＲ阻害剤；
xv.      ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
xvi.     インテグリンアンタゴニスト；
xvii.    抗白血病性化合物；
xviii.   電離放射線のような腫瘍細胞傷害法；
xix.     ＥＤＧ結合剤；
xx.      アントラニル酸アミドクラスのキナーゼ阻害剤；
xxi.     リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
xxii.    Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
xxiii.   ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
xxiv.    光線力学的治療；
xxv.     血管新生抑制性(angiostatic)ステロイド；
xxvi.    コルチコステロイド含有インプラント；
xxvii.   ＡＴ１受容体アンタゴニスト；および
xxviii.  ＡＣＥ阻害剤。
【００１７】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから、各々、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、AROMASINとして；フォルメスタンはLENTARONとして；ファドロゾールはAFEMAとして；アナストロゾールはARIMIDEXとして；レトロゾールはFEMARAまたはFEMARとして；およびアミノグルテチミドはORIMETENとして市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に有用である。
【００１８】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、市販されている形、例えば、NOLVADEXで投与でき；そしてラロキシフェンヒドロクロライドはEVISTAとして市販されている。フルベストラントは、米国特許４,６５９,５１６に記載のように製剤でき、FASLODEXとして市販されている。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に有用である。
【００１９】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、ビカルタミド(CASODEX)(例えば、米国特許４,６３６,５０５に記載のように製剤できる)を含むが、これに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニス”なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許４,１００,２７４に記載され、ZOLADEXとして市販されている。アバレリクスは、例えば、米国特許５,８４３,９０１に記載のように製剤できる。
【００２１】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSARの商品名で、例えば、市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商品名で、例えば、市販されている形で投与できる。
【００２２】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドはETOPOPHOSとして；テニポシドはVM 26-BRISTOLとして；ドキソルビシンはADRIBLASTINまたはADRIAMYCINとして；エピルビシンはFARMORUBICINとして；イダルビシンはZAVEDOSとして；およびミトキサントロンはNOVANTRONとして市販されている。
【００２３】
“微小管活性化剤”は、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェートおよびビノレルビン；ディスコデルモライド；コルヒチン(cochicine)およびエポチロン；およびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、TAXOLとして；ドセタキセルはTAXOTEREとして；ビンブラスチンスルフェートはVINBLASTIN R.Pとして；およびビンクリスチンスルフェートはFARMISTINとして投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／１０１２１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン(Epotholine)誘導体である。とりわけ好ましいのは、エポチロン(Epotholine)Ａおよび／またはＢである。
【００２４】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名で、例えば、市販されている形で；およびイフォスファミドはHOLOXANとして投与できる。
【００２５】
“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサート；およびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名で、例えば、市販されている形で；およびゲムシタビンはGEMZARとして投与できる。また包含されるのは、モノクローナル抗体トラスツマブであり、これは、例えば、HERCEPTINの商品名で、例えば、市販されている形で投与できる。
【００２６】
本明細書で使用する“白金化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、市販の形、例えば、CARBOPLATで；およびオキサリプラチンはELOXATINとして投与できる。
【００２７】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ｉ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ii)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；
iii)インシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、とりわけ、ＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９に記載のこのような化合物、特にｔｒａｎｓ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンおよびｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンまたはこれらの化合物の薬学的に許容される塩；
iv)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；
ｖ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；
vi)ＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；
vii)ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ
viii)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えば、とりわけｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ  ６８０４１０またはParkeDavisのＰＤ１７３９５５；
ix)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫのメンバーおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)ファミリー、またはＰＩ３キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、とりわけ米国特許５,０９３,３３０に記載のこのようなスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンであり；さらなる化合物の例は、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴル；ＢＡＹ  ４３−９００６；ブリオスタチン１；ペリフォシン；イルモフォシン；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)；
【００２８】
ｘ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えば、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、イマチニブメシレート(GLEEVEC／GLIVEC)またはチルホスチン(tyrphostin)を含む。チルホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル(malonirile)または二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、よりとりわけチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ  ９９、チルホスチンＡＧ  ２１３、チルホスチンＡＧ  １７４８、チルホスチンＡＧ  ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー、チルホスチンＡＧ  ５５５、ＡＧ  ４９４、チルホスチンＡＧ  ５５６およびＡＧ９５７およびアダホスチン(４−｛[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ  ６８０４１０)から成る群から選択される；および
xi)受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するかまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、そして特にＷＯ９７／０２２６６、例えば、実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、米国特許５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７、例えば、ＣＰ  ３５８７７４、ＷＯ９６／３３９８０、例えば、化合物ＺＤ  １８３９として既知の化合物；およびＷＯ９５／０３２８３に一般的にまたは具体的に記載のこのような化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、化合物ＺＭ１０５１８０、例えば、トラスツズマブ(Herpetin(登録商標))、セツキシマブ、ゲフィチニブ(Iressa)、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体である。
【００２９】
“抗体”なる用語は、例えば、そのままのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個のそのままの抗体から形成された多特異的抗体および、所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【００３０】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【００３１】
さらなる抗血管形成化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係の、他の作用機構を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。
【００３２】
細胞分化工程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００３３】
本明細書で使用する“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブ(BEXTRA)または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸(ルミラコキシブ、PREXIGE)を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。エチドロン酸は、例えば、その市販の形、例えば、DIDRONELで；クロドロン酸はBONEFOSとして；チルドロン酸はSKELIDとして；パミドロン酸はAREDIAとして；アレンドロン酸はFOSAMAXとして；イバンドロン酸はBONDRANATとして；リセドロン酸はACTONELとして；およびゾレドロン酸はZOMETAとして投与できる。
【００３５】
本明細書で使用する“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリン硫酸分解を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関する。本用語はＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用する“生物学的応答修飾剤”なる用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγに関する。
【００３７】
本明細書で使用する“Ｒａｓ発癌性イソ型、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌発生を標的とし、減少し、または阻害する、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(ＦＴＩ)、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zernestra)に関する。
【００３８】
本明細書で使用する“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【００３９】
本明細書で使用する“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【００４０】
本明細書で使用する“プロテオソーム阻害剤”は、プロテオソームの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関する。プロテオソームの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、例えば、ＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。
【００４１】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または“ＭＭＰ阻害剤”なる用語は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタット；およびその経口利用可能類似体マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用する“血液学的悪性物の処置に使用する薬剤”なる用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；インターフェロン；シトシンアラビノシド(Ara-C)；ビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、すなわち、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)を標的とし、減少しまたはとりわけ阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用する“ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えば、とりわけ、Ｆｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用する“ＨＳＰ９０阻害剤”なる用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少し、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７−ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【００４５】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の活性を標的とし、減少し、またはとりわけ阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)に関する。具体的ＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(以前はＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよび米国特許６,５５２,０６５に記載の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を含む。
【００４６】
“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼファにリーの活性／機能を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関し、とりわけｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体／類似体、AriadのＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１、エベロリムス(CERTICAN、RAD001)およびシロリムス(RAPAMUNE)である。
【００４７】
本明細書で使用する“ソマトスタチン受容体アンタゴニスト”は、ソマトスタチン受容体標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびＳＯＭ２３０に関する。
【００４８】
本明細書で使用する“インテグリンアンタゴニスト”なる用語は、例えばανβ３アンタゴニストおよびανβ５アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
“腫瘍細胞傷害法”は、電離放射線のような方法に関する。“電離放射線”なる用語は、前記および後記で、電磁線、例えばＸ線およびγ線；または粒子、例えばアルファおよびベータ粒子のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療の形で提供されるが、これに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Cancer, 4th Edition, Vol. 1, Devita et al., Eds., pp. 248-275(1993)参照。
【００５０】
“抗白血病性化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２'−α−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるＡｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体を含む。ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートもまた包含される。
【００５１】
本明細書で使用する“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えばＦＴＹ７２０に関する。
【００５２】
“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”なる用語は、フルダラビンおよび／またはＡｒａ−Ｃ；６−チオグアニン；５−ＦＵ；クラドリビン；６−メルカプトプリン、とりわけＡｒａ−Ｃとの組み合わせでＡＬＬに；および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されない、ピリミジンまたはプリンヌクレオチド類似体に関する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961(1994)参照。
【００５３】
本明細書で使用する“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”なる用語は、米国特許５,４６１,０７６に記載の化合物を含むが、これに限定されない。
【００５４】
ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに対する抗体は、とりわけ、ＶＧＥＦおよび／またはＶＧＥＦＲの活性を阻害する抗体、特にモノクローナル抗体であり、ベバシズマブ(AVASTIN)、ＨｕＭＶ８３３、ＩＭＣ−１Ｃ１１およびラニビツマブ(ＲｈｕＦａｂ)を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用する“光線力学的治療”なる用語は、レーザーにより活性化される、光線感作物質として既知のある種の化学物質を使用する治療に関する。光線力学的治療の例は、例えばベルテポルフィン(VISUDYNE、BPD-MA)およびポルフィマーナトリウムのような薬剤を使用した治療を含む。
【００５６】
本明細書で使用する“血管新生抑制性ステロイド”は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテクソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような、血管形成を遮断または阻害する薬剤に関する。
【００５７】
コルチコステロイド含有インプラントは、例えば、フルオシノロンおよびデキサメタゾンのような薬剤に関する。
ＡＴ１受容体アンタゴニストは、バルサルタン(DIOVAN)のような薬剤を含む。
【００５８】
ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル(CIBACEN)、エナゼプリル(LOTENSIN)、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリルおよびトランドラプリルを含む。
【００５９】
他の化学療法剤は、植物アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；または他の薬剤または他のもしくは未知の作用機構を有する薬剤を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
同様に包含されるのは、本明細書に記載の組み合わせの活性成分の対応する立体異性体、ならびに対応する結晶修飾体、例えば、溶媒和物または多形である。本明細書に記載の組み合わせで活性成分として使用する化合物は、それぞれ、例えば、引用した文献に記載の通り製造でき、投与できる。
【００６１】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publications、または上記および下記の文献から取り得る。これらの対応する内容は引用により本明細書に包含する。
【００６２】
成分(ａ)および(ｂ)を言及するとき、全ての活性成分の薬学的に許容される塩を含むことを意味することは理解されるであろう。活性物質が、例えば少なくとも１個の塩基性中心を有する成分(ａ)および／または(ｂ)から成るとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた所望によりさらなる塩基性中心を有して形成できる。酸性基、例えば、ＣＯＯＨを有する活性物質は、塩基と塩を形成できる。成分(ａ)および／または(ｂ)に含まれる活性物質もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、また、水和物の形で使用でき、または、結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【００６３】
ＶＥＧＦ阻害化合物
ＶＥＧＦ阻害剤は、とりわけ少なくとも１種のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【００６４】
本発明で使用するＶＥＧＦ阻害剤は、式(Ｉ)
【化１】
2007505938.tif 000002
〔式中、
ｎは、１(１を含む)から６(６を含む)までであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり；
Ｒ２はシクロアルキル基、アリール基、または１個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)であり；
ＲおよびＲ'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；そして
Ｘはアリール基、または１個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)である。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは可能な互変体；
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６５】
前記および後記で使用する一般的な用語は、好ましくは式(Ｉ)の開示の内容において、特記されない限り、下記の意味を有する：
接頭語“低級”は最大７個(７個を含む)、とりわけ最大４個(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
【００６６】
化合物、塩などに関して複数形を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩などを意味すると取るべきである。
【００６７】
例えば、ＲまたはＲ'が低級アルキルである式(Ｉ)の化合物における、不斉炭素原子は、いずれも(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。故に、本化合物は、異性体の混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
【００６８】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物の可能性のある互変体にも関する。
Ｘは好ましくはピリジルまたはフェニル、最も好ましくは、それは３−または４−ピリジルである。
本発明の好ましい態様において、Ｘは低級アルコキシで置換されている。
【００６９】
本発明のさらに非常に好ましい態様において、Ｘは、構造式Ｘ'
【化２】
2007505938.tif 000003
〔式中、Ｒｘは水素または低級アルキルである。〕
の構造を有する。
【００７０】
Ｒ２は、好ましくは低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲン、好ましくはフルオロ、およびトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ置換されているフェニル；または低級アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルで置換されている、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルである。
【００７１】
Ｒ３は好ましくは水素である。Ｗは好ましくはＯである。整数ｎは好ましくは１または２、非常に好ましくは１である。
【００７２】
低級アルキルは、好ましくは１個(１個を含む)から７個まで(７個を含む)、好ましくは１個(１個を含む)から５個まで(５個を含む)であり、かつ直鎖または分枝鎖のアルキルである；好ましくは、低級アルキルはペンチル、例えばｎ−ペンチル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
低級アシルは好ましくはホルミルまたはアセチルである。
【００７３】
“アリール”は、芳香族性ラジカルであり、それは該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子と結合する。好ましい態様において、アリールは６−１４個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるか、または、とりわけアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ヘテロシクリル、および環の隣接Ｃ原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される、１個またはそれ以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されている。アリールは、より好ましくはフェニルまたはナフチルであり、いずれの場合も、非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えば、メチルでまたはハロゲン−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルでエーテル化されたヒドロキシ；低級アルキル、例えば、メチルまたはプロピル；低級アルキニル、例えば１−プロピニル；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、特に、低級アルキル、例えば、メチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルでモノ置換されているカルバモイル；低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されている、置換アルキル、とりわけ低級アルキル、例えば、メチルまたはエチル；およびハロゲン−低級アルキル、最も好ましくはトリフルオロメチルを含む群から選択される１個または２個の置換基で独立して置換されている。
【００７４】
隣接Ｃ原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシで置換されているフェニルの形のアリールは、好ましくは３,４−メチレンジオキシフェニルである。
【００７５】
シクロアルキル基は、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、または、アリールについて上記の置換基から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１個または２個の置換基、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシで置換されていてよい。
【００７６】
置換アルキルは、前記で定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり；主に、ハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される、１個またはそれ以上、とりわけ３個までの置換基が存在し得る。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
【００７７】
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；フェニル−低級アルキル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここで、フェニルラジカルはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから成る群から選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニルラジカルは、非置換であるか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから成る群から選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)から成る群から互いに独立して選択される、１個または２個のラジカルで置換されているアミノであり；そして、好ましくはＮ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノであるか、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノから成る群から選択される置換基(いずれの場合も、フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノで、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換されている)である。
【００７８】
ハロゲンはとりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素である。
【００７９】
エーテル化ヒドロキシは、とりわけＣ８−２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはｎ−ペンチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、またはフェニルオキシ、または前記の群に加えて、またはそれとは別にＣ８−２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメチルオキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシである。
【００８０】
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシまたはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
【００８１】
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主にアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
【００８２】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ末端窒素原子を、低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００８３】
アルキルフェニルチオはとりわけ低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルホニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルホニルである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
【００８４】
１個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)は、ヘテロアリールラジカルを式(Ｉ)の分子の残りに結合する環が不飽和であるヘテロ環式部分を意味し、好ましくは、少なくとも結合している環だけでなく、所望により任意の縮環している環で、１個またはそれ以上、好ましくは１−４個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されている、環であり；ここで、結合している環は、好ましくは５−１２個、より好ましくは５−７個の環原子を有し；そして非置換であるか、またはアリールについて上記の置換基から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１個または２個の置換基、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシで置換されていてよく；好ましくは単環式もしくは二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニルおよびベンゾ[ｄ]ピラゾールから選択される。より好ましくは単環式もしくは二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ５−インダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ４−キノリニル、インドリル、とりわけ３−インドリル、チアゾリルまたはベンゾ[ｄ]ピラゾールから成る群から選択される。本発明の好ましい態様において、ピリジルラジカルは、窒素原子に対してオルト位をヒドロキシで置換されており、故に、少なくとも部分的にピリジン−(１Ｈ)２−オンである対応する互変体の形で存在する。
【００８５】
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるかまたは完全もしくは部分的に飽和であり、そして非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチルで置換されている；２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−３−イルおよび１−メチル−ピラゾル−３−イルから選択されるラジカルが好ましい。
【００８６】
塩は、とりわけ式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００８７】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機酸もしくは無機酸と、塩基性窒素原子を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００８８】
下記から成る群から選択される化合物が非常に好ましい：
２−[２−(４−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(２−メチル−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(６−メトキシ−３−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,４−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサン)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピル−フェニル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−ブチル−フェニル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−ペンチル−フェニル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(１−プロピニル)−フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(５−インダゾリル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−イソキノリニル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−６(１Ｈ)−オン−３−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；および
その薬学的に許容される塩。
【００８９】
さらに、下記から成る化合物の群から選択される化合物が非常に好ましい：
２−(フェニルメチルアミノ)−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジン−カルボキサミド、ヒドロクロライド、
２−[(４−ピリジル)メチルアミノ]−Ｎ−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド、
２−[(４−ピリジル)メチルアミノ]−Ｎ−[４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド、
２−[(４−ピリジル)メチルアミノ]−Ｎ−[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド、
２−[(４−ピリジル)メチルアミノ]−Ｎ−[２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド、
２−[(４−ピリジル)メチルアミノ]−Ｎ−(ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(６−メトキシピリド−３−イル)メチルアミノ]−Ｎ−[４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(６−メトキシピリド−３−イル)メチルアミノ]−Ｎ−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(６−メトキシピリド−３−イル)メチルアミノ]−Ｎ−[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチルアミノ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[３−(Ｎ−メチル−カルボキサミド)フェニル]メチルアミノ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(１−メチル−ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチルアミノ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジン−カルボキサミド；
２−[(６−メトキシピリド−３−イル)メチルアミノ]−Ｎ−[４−プロピニル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチルアミノ]−Ｎ−[４−プロピニル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
【００９０】
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−プロピニル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−プロピル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(６−メトキシピリド−３−イル)メチルアミノ]−Ｎ−[４−プロピル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(ｎ−プロピル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(５−チアゾリル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジン−カルボキサミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(ベンゾ[ｄ]ピラゾル−５−イル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(６−メトキシ−３−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−イソキノリニル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(６−メトキシ−３−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(ベンゾ[ｄ]ピラゾル−５−イル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−イソキノリニル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−(ベンゾ[ｄ]ピラゾル−５−イル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−(ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチルアミノ]−Ｎ−[４−プロピル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−エチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
２−[(１−メチル−ピリジン−２(１Ｈ)−オン−５−イル)メチルアミノ]−Ｎ−[３,４−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]−３−ピリジンカルボキサミド；および
それらの薬学的に許容される塩。
【００９１】
最も好ましい式(Ｉ)の化合物は、２−[(ピリジン−６(１Ｈ)−オン−３−イル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジン−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
式(Ｉ)のＶＥＧＦ阻害剤およびそれらの製造法は、２００１年８月２日公開のＷＯ０１／５５１１４に記載され、それは引用して本明細書に包含する。
【００９３】
他のＶＥＧＦ阻害剤は、式(II)
【化３】
2007505938.tif 000004
〔式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎであり、ここで、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；そして
ｎは０(０を含む)から３(３を含む)までの整数であるか；または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１個またはそれ以上の環窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基である。ただし、Ｒ２は２−フタルイミジルを意味し得ず、そしてＹ＝ＳＯ２であるとき、２,１,３−ベンゾチアジアゾル−４−イルを意味し得ない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれも、互いに独立して、Ｈまたは水素以外の置換基であり；そして
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルである。〕
の化合物、またはＮ−オキシドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９４】
前記および後記で使用する一般的な用語は、好ましくは式(II)の開示の内容において、特記されない限り、下記の意味を有する。
接頭語“低級”は最大７個(７個を含む)、とりわけ最大４個(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
【００９５】
化合物、塩などに関して複数形を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩などを意味すると取るべきである。
【００９６】
例えば、Ｒ９が低級アルキルである式(II)の化合物における、不斉炭素原子は、いずれも(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。故に、本化合物は、異性体の混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
【００９７】
本発明はまた式(II)の化合物の可能性のある互変体にも関する。
低級アルキルは、好ましくは１個(１個を含む)から７個まで(７個を含む)、好ましくは１個(１個を含む)から４個まで(４個を含む)であり、かつ直鎖または分枝鎖のアルキルである；好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル；エチル；または好ましくはメチルである。
【００９８】
指数ｎは好ましくは０または１、とりわけ０である。
Ｙは好ましくはメチレン(ＣＨ２)またはエチレン(ＣＨ２−ＣＨ２)、最も好ましくはメチレンである。
【００９９】
“アリール”は、芳香族性ラジカルであり、それは該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子と結合する。好ましい態様において、アリールは６−１４個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるか、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、低級アルケニル、低級アルカノイル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ヘテロシクリル、および環の隣接Ｃ原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される、１個またはそれ以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されている；アリールは好ましくはフェニルまたはナフチルであり、いずれの場合も、非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素または臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えば、メチルで、またはハロゲン−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルでエーテル化されたヒドロキシ；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、特に、低級アルキル、例えば、メチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルでモノ置換されているカルバモイル；低級アルキル、とりわけメチル、エチルまたはプロピル；低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されている、置換アルキル、とりわけ低級アルキル、例えば、メチルまたはエチル；ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；低級アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル、および低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニルを含む群から選択される１個または２個の置換基で独立して置換されている。アリールは、好ましくは３−または４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−フェノキシフェニル、２、３−または４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３,４−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル���３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−ビフェニル、ナフチル、２−ナフチル；テトラヒドロナフチル、特に、５,６,７,８−テトラヒドロナフチル；ヒドロキシナフチル、特に、７−ヒドロキシナフチル、８−ヒドロキシナフチルまたは８−ヒドロキシ−２−ナフチル；メトキシナフチル、特に、４−メトキシ−２−ナフチル；ハロナフチル、特に、４−クロロナフチルまたは３−ブロモ−２−ナフチルである。
【０１００】
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；フェニル−低級アルキル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここで、フェニルラジカルは、とりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから成る群から選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニルラジカルは、非置換であるか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから成る群から選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)から成る群から互いに独立して選択される、１個または２個のラジカルで置換されているアミノであり；そして好ましくはＮ−低級アルキルアミノ、例えば−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノであるか、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノから成る群から選択される置換基(いずれの場合も、フェニルラジカルは非置換であるか、またはニトロまたはアミノで、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換されている)である。
【０１０１】
ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素である。
【０１０２】
好ましい態様において、アルキルは最大１２個の炭素原子を有し、とりわけ低級アルキル、とりわけメチルであるか、またはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルでもある。
【０１０３】
置換アルキルは、前段落で定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり；主にハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される、１個またはそれ以上、とりわけ３個までの置換基が存在し得る。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
【０１０４】
エーテル化ヒドロキシは、とりわけＣ８−２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ；低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはｎ−ペンチルオキシ；フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ；またはフェニルオキシでもあり、または前記の前記の群に加えて、またはそれとは別にＣ８−２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ；ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメチルオキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシである。
【０１０５】
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ；またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
【０１０６】
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主としてアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えば、アセチルである。
【０１０７】
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、末端窒素原子を、とりわけ低級アルキル、フェニル−低級アルキル、およびヒドロキシ−低級アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１０８】
アルキルフェニルチオはとりわけ低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルホニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルホニルである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
【０１０９】
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるかまたは完全もしくは部分的に飽和であり、そして非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチルで置換されている；２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−３−イルおよび１−メチル−ピラゾル−３−イルから選択されるラジカルが好ましい。
【０１１０】
隣接Ｃ原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシで置換されているフェニルの形のアリールは、好ましくは３,４−メチレンジオキシフェニルである。
【０１１１】
ヘテロアリールは、ヘテロアリールラジカルを式(II)の分子の残りに結合する環が不飽和であるヘテロ環式部分を意味し好ましくは単環式、二環式または三環式、好ましくは単環式もしくは二環式であり；ここで、少なくとも結合している環だけでなく、所望により任意の縮環している環で、１個またはそれ以上、好ましくは１−４個、最も好ましくは３個または４個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されている；ここで、結合している環は、好ましくは５−１２、より好ましくは５−７環原子；そして非置換であるか、またはアリールについて上記の置換基から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１個または２個の置換基、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチルで置換されていてよく；好ましくはヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、低級−アルキル置換イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾールｙｌ、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニルおよびフラザニルから成る群から選択され；より好ましくはトリアゾリル、とりわけ１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリルまたは１,３,４−トリアゾリル；ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル；インドリル、とりわけ３−インドリル；低級−アルキルチアゾリル、とりわけ２−(４−メチルチアゾリル)；ピロリル、とりわけ１−ピロリル；低級アルキルイミダゾリル、とりわけ４−(１メチルイミダゾリル)、４−(２−メチルイミダゾリル)または４−(５−メチルイミダゾリル)；ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル；またはテトラゾリル、例えば５−(１,２,３,４−テトラゾリル)から成る群から選択される。
【０１１２】
１個またはそれ以上の環窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基は、好ましくはヘテロアリールに関して上記で定義の通りのヘテロアリール基であるが、但し、好ましくは少なくとも１個の窒素が環ヘテロ原子として、結合している環(すなわち、該ヘテロアリール部分を分子の残りに結合させる結合が出発する環)に存在し、そして、Ｒ２は２−フタルイミジルを意味し得ず、そしてＹ＝ＳＯ２であるとき、Ｒ２は２,１,３−ベンゾチアジアゾル−４−イルを意味し得ない。好ましいのはイミダゾリル、とりわけイミダゾル−４−イル；キノリル、とりわけ３−、４−、５−キノリル；ナフチリジニル、とりわけ３−(１,８−ナフチリジニル)または４−(１,８−ナフチリジニル)；またはとりわけ式(IIｂ)または(IIｃ)
【化４】
2007505938.tif 000005
〔式中、
ｒは０−２であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。ただし、これらのラジカルでＮであるものは２個を超えない；好ましくは、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの各々がＣＨであり；そして
Ｑは低級アルキル、とりわけメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級チオアルキル、とりわけメチルチオ、またはハロゲン、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。〕
の部分である。
【０１１３】
非常に好ましくは、Ｒ２は３−ピリジル、４−ピリジル、４−キノリニルまたは５−キノリニルである。最も好ましくは、Ｒ２は４−ピリジルである。
【０１１４】
水素以外の置換基は、好ましくはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、低級アルケニル、低級アルカノイル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニルおよびヘテロシクリルから選択される。環の隣接Ｃ原子で結合する水素以外の置換基は、低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシエチレンジオキシであり得る。好ましくは、水素以外の置換基は、低級アルキルまたはハロゲン、とりわけメチル、クロロまたはフルオロである。
【０１１５】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は水素であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、クロロまたはフッ素である。
【０１１６】
塩は、とりわけ式(II)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機酸もしくは無機酸と、塩基性窒素原子を有する式(II)の化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸；ホスホン酸；スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸；アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸；マレイン酸；ヒドロキシマレイン酸；メチルマレイン酸；シクロヘキサンカルボン酸；アダマンタンカルボン酸；安息香酸；サリチル酸；４−アミノサリチル酸；フタル酸；フェニル酢酸；マンデル酸；ケイ皮酸；メタン−またはエタン−スルホン酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；エタン−１,２−ジスルホン酸；ベンゼンスルホン酸；２−ナフタレンスルホン酸；１,５−ナフタレン−ジスルホン酸；２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸；メチル硫酸；エチル硫酸；ドデシル硫酸；Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸；Ｎ−メチル−；Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸；または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【０１１８】
下記から成る群から選択される化合物が非常に好ましい：
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)−６−メチルベンズアミド；および
２−[(４−キノリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【０１１９】
さらに、下記から成る群から選択される化合物が非常に好ましい：
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−(４−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,５−(ビストリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,４−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−シアノフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルチオ)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−アセチルアミノフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−[(アミノカルボニル)アミノ]フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
５−メトキシ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
３−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
４,５−ジフルオロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルホニル)フェニル]ベンズアミド；
【０１２０】
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルフィニルフェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ベンゾイルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(アミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(３−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(５−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−(２−メチル)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド；
２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(２−イミダゾリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[２−(４−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[１−メチル−２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；および
２−[(４−ピリジル)メチル]メチルアミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロナフチル)ベンズアミド；
６−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
６−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
３,４−メチレンジオキシ−６−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
４,５−ジメチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
【０１２１】
５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(７−ヒドロキシナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(８−ヒドロキシ−２−ナフチル)ベンズアミド；
４−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
５−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ビフェニル)ベンズアミド；
５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロポキシカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロピルカルバモイル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−４−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【０１２２】
最も好ましい式(II)の化合物は、Ｎ−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−[(１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
式(II)の化合物およびそれらの製造法は、２０００年５月１８日公開のＷＯ００／２７８２０および米国特許６,４４８,２７７に記載され、それらは引用して本明細書に包含する。
【０１２４】
本発明の組み合わせで使用するさらなるＶＥＧＦ阻害剤は、式(III)
【化５】
2007505938.tif 000006
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
(ｉ)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III＊)
【化６】
2007505938.tif 000007
の架橋を形成し、結合は２個の末端炭素原子を介して達成されるか、または
(iii)一体となって下位式(III＊＊)
【化７】
2007505938.tif 000008
(ここで、環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１個または２個は窒素であり、残りはいずれもＣＨであり、そして架橋はＴ１およびＴ４を介して達成される)
の架橋を形成し；
【０１２５】
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである。ただし、これらのラジカルでＮであるものは２個を超えない；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、１個以上のラジカルＺが存在するとき、互いに同一または異なり；
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物、または定義の化合物のＮ−オキシドであり、ここで、１個もしくはそれ以上のＮ−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも１個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩
であるものを含む。
【０１２６】
前記および後記で使用する一般的な用語は、好ましくは式(III)の開示の内容において、特記されない限り、下記の意味を有する：
接頭語“低級”は最大７個(７個を含む)、とりわけ最大４個(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
【０１２７】
化合物、塩などに関して複数形を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩などを意味すると取るべきである。
【０１２８】
不斉炭素原子(例えばｎ＝１およびＲが低級アルキルである式(III)の化合物[またはそのＮ−オキシド]において)は、いずれも(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。二重結合または環上の置換基はｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ−(＝Ｅ−)形で存在し得る。本化合物は、異性体の混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
【０１２９】
Ｒ１およびＲ２が一体となって下位式(III＊)の架橋を形成するとき、関連する式(III)の化合物は、式(IIIＡ)(この式の化合物は、式(III)の化合物を述べるとき、前記および後記で特に好ましい)
【化８】
2007505938.tif 000009
〔式中、ラジカルは、上記で式(III)の化合物について定義の通りである。〕
を有する。
【０１３０】
Ｒ１およびＲ２が一体となって下位式(III＊＊)の架橋を形成するとき、関連する式(III)の化合物は、式(IIIＢ)
【化９】
2007505938.tif 000010
〔式中、ラジカルは、上記で式(III)の化合物について定義の通りである。〕
を有する。
【０１３１】
環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４の中で、好ましくは１個のみが窒素であり、残り３個はＣＨである；好ましくはＴ３、とりわけＴ４のみが窒素であり、他の環員Ｔ１、Ｔ２およびＴ４またはＴ１、Ｔ２およびＴ３がＣＨである。
【０１３２】
指数ｒは好ましくは０または１である。
指数ｎは好ましくは０または１、とりわけ０である。
指数ｍは好ましくは０、１、または２、とりわけ０または１でもある。
【０１３３】
式(III)中の環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの中で、Ｎは２個を超えずの、残りのものはＣＨである。好ましくは、環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの各々がＣＨである。
【０１３４】
Ｇが２価基−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−ＮＨ−であるとき、各場合のメチレン基は、環に環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥで結合しており、一方ヘテロ原子(Ｏ、Ｓ、またはＮＨ)は式(III)のフタラジン環に結合する。
【０１３５】
低級アルキレンＧは分枝または好ましくは直鎖であってよく、とりわけ分枝または好ましくは直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキレン、とりわけメチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、トリメチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−)またはテトラメチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−)である。Ｇは、好ましくはメチレンである。
【０１３６】
アシルオキシで置換されている低級アルキレンのアシルは、好ましくはアリールカルボニルオキシであり、ここで、アリールは下記で定義の通り、とりわけベンゾイルオキシまたは低級アルカノイルオキシ、とりわけベンゾイルオキシであり；アシルオキシで置換されている低級アルキレンは、とりわけベンゾイルオキシで置換されているメチレンである。
【０１３７】
ヒドロキシで置換されている低級アルキレンは、好ましくはヒドロキシメチレン(−ＣＨ(ＯＨ)−)である。
アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレンとしてのＧが好ましく、または、前記および後記で他の意味に定義されているＧは、各場合、特に好ましい。
【０１３８】
Ｑは、好ましくはＡまたはＤ(ｒ＝１)にまたは両方に(ｒ＝２)結合しており、ここで、Ｑの結合の事象において、Ａおよび／またはＤはＣ(−Ｑ)である。
【０１３９】
低級アルキルは、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはとりわけメチルまたはエチルでもある。
【０１４０】
好ましい態様において、アリールは、６個から１４個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、上記のラジカルは、非置換であるか、またはとりわけアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、およびアルキルフェニルスルホニルから成る群から、または(前記置換基の群に加えて、またはそれとは別に)低級アルケニル、例えばエテニル、フェニル、低級アルキルチオ、例えばメチルチオ、低級アルカノイル、例えばアセチル、低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト(−Ｓ−ＣＨ３)、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、例えばトリフルオロメチルメルカプト(−Ｓ−ＣＦ３)、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ヘテロシクリル、および環の隣接Ｃ原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される、１個またはそれ以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されている；アリールは、好ましくは非置換であるか、またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ；ハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素；低級アルキル、とりわけメチルまたはエチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、とりわけベンジルオキシ；およびシアノ、または(前記置換基の群に加えて、またはそれとは別に)Ｃ８−Ｃ１２アルコキシ、とりわけｎ−デシルオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、例えばｎ−メチル−またはｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、低級アルカノイル、例えばアセチル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、例えばトリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、例えばトリフルオロメチルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチル、低級アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−３−イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよび隣接Ｃ原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである。
【０１４１】
前記および後記で、ラジカルまたは置換基について、ラジカルまたは置換基の“前記の群に加えて、またはそれとは別に”として言及されているとき、これらのラジカルまたは置換基および前記の群を、一体となって各ラジカルを選択し得る置換基の一つの群として、または、とりわけ別々の基として見なすべきである。この表現は、この表現に続くラジカルの一つを前記の群に結合により添加し得ることを意味するものではない。これは、下記の好ましい式(III)の化合物において、本明細書で定義の、ラジカルまたは置換基について、表現“加えて、またはそれとは別に”を繰り返していないときでさえ、当てはまる。
【０１４２】
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；フェニル−低級アルキル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここで、フェニルラジカルは、非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから成る群から選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニルラジカルは、非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから成る群から選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)から成る群から互いに独立して選択される、１個または２個のラジカルで置換されているアミノであり；そして好ましくはＮ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノから成る群から選択される置換基(いずれの場合も、フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイル、またはラジカルの前記の群に加えて、またはそれとは別にアミノカルボニルアミノで置換されている)である。
【０１４３】
ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【０１４４】
好ましい態様において、アルキルは最大１２個の炭素原子を有し、とりわけ低級アルキル、とりわけメチルであるか、またはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルでもある。
【０１４５】
置換アルキルは、前段落で定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり；主にハロゲン、とりわけフッ素、およびまたアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される、１個またはそれ以上、とりわけ３個までの置換基が存在し得る。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
【０１４６】
エーテル化ヒドロキシは、とりわけＣ８−Ｃ２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｎ−ペンチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、またはフェニルオキシ、または前記の群に加えて、またはそれとは別にＣ８−Ｃ２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメチルオキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシである。
【０１４７】
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
【０１４８】
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
【０１４９】
アルカノイルは主にアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、末端窒素原子を、とりわけ１個または２個の置換基、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、またはヒドロキシ−低級アルキルで置換されている。
【０１５０】
アルキルフェニルチオはとりわけ低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
ピリジルＹは好ましくは３−または４−ピリジルである。
【０１５１】
Ｚは好ましくはアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、例えば３−ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、例えば４−アミノベンゾイルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、またはハロゲン、例えば臭素であり；好ましくは、とりわけ直前に記載の１個、とりわけハロゲンの１個のみの置換基が存在するｍ＝１)。Ｚが存在しない(ｍ＝０)、式(III)の化合物(またはそのＮ−オキシド)が非常にとりわけ好ましい。
【０１５２】
非置換または置換シクロアルキルは、好ましくは非置換であるか、またはアリールと同じ方法で、とりわけフェニルに関して定義の通りに置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。シクロヘキシル、またはシクロペンチルまたはシクロプロピルが好ましい。
【０１５３】
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるか、または完全にもしくは部分的に飽和されていてよく、そして非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチルで置換されており；２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−３−イル、および１−メチル−ピラゾル−３−イルから成る群から選択されるラジカルが好ましい。
【０１５４】
隣接Ｃ原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシにより置換されているフェニルの形であるアリールは、好ましくは３,４−メチレンジオキシフェニルである。
【０１５５】
波線により特徴付けられる式(III＊)および(IIIＡ)における結合は、一重結合または二重結合として存在する。好ましくは両方とも同時に一重結合または二重結合のいずれかである。
【０１５６】
式(III)の化合物のＮ−オキシドは、好ましくはフタラジン環窒素または環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥを有する環の窒素が酸素原子を担持するＮ−オキシドであるか、または該窒素原子の複数個が酸素原子を担持する。
【０１５７】
塩は、式(III)の化合物(またはそのＮ−オキシド)の薬学的に許容される塩である。
【０１５８】
式(III)のＶＥＧＦ阻害剤およびその製造法は、１９９８年８月２０日公開のＷＯ９８／３５９５８に記載され、それは本明細書に包含する。
【０１５９】
ＷＯ９８／３５９５８に記載の具体的実施例から選択される式(III)の化合物が好ましい。
【０１６０】
本発明に従う使用のために最も好ましいＶＥＧＦ阻害剤は、化学名１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(別名：バタラニブ、ＰＴＫ７８７またはＺＫ２２２５８４)またはその薬学的に許容される塩、とりわけコハク酸塩である、式(III)の化合物である。
【０１６１】
本発明での使用に適したＶＥＧＦ阻害剤は、ＷＯ０３／０４０１０１、ＷＯ０３／０４０１０２、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質または抗体；Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21(1999)に記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)に記載のアンギオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ＳＵ１１２４８；ＣＥＰ−７０５５；ＣＰ５４７,６３２；ＧＷ２２８６；ＰＤ１７３０７４；または抗ＶＥＧＦ抗体またはａｎｔｉ−ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ベバシズマブ(AVASTIN)、ＨｕＭＶ８３３、ＩＭＣ−１Ｃ１１およびラニビズマブ(ＲｈｕＦａｂ)；ＶＥＧＦアプタマー、例えば、Macugon；およびAngiozyme(ＲＰＩ  ４６１０)を含む。
【０１６２】
組み合わせ
故に、哺乳動物、好ましくはヒト患者における、増殖性疾患、または持続した血管形成と関連するまたはそれにより引き金を引かれる疾患を予防または処置する方法であって、該患者を、同時にまたは連続して、薬学的に有効量の：
(ａ)好ましくは式(Ｉ)、(II)または(III)のＶＥＧＦ阻害化合物；および
(ｂ)１種またはそれ以上の化学療法剤
の組み合わせで同時にまたは連続して処置することを含む、方法に関する。
【０１６３】
他の局面において、本発明は：
(ａ)好ましくは式(Ｉ)、(II)または(III)のＶＥＧＦ阻害化合物；および
(ｂ)１種またはそれ以上の化学療法剤
の組み合わせを含む、医薬的組み合わせに関する。
【０１６４】
さらに別の局面において、本発明は：
(ａ)好ましくは式(Ｉ)、(II)または(III)のＶＥＧＦ阻害化合物および
(ｂ)１種またはそれ以上の化学療法剤を、
薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１６５】
好ましい態様において、本発明は：
(ａ)好ましくは式(Ｉ)、(II)または(III)のＶＥＧＦ阻害化合物、および
(ｂ)ＨＤＡＣ阻害剤、微小管活性剤、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーの阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、電離放射線、ＩＧＦ−ＩＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ビスホスホネート、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＦＬＴ−３Ｒキナーゼ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体、ＭＭＰ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびＥＤＧ結合剤から成る群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤
を含む、“本発明の組み合わせ”に関する。
【０１６６】
他の好ましい態様において、本発明は：
(ａ)好ましくは式(Ｉ)、(II)または(III)のＶＥＧＦ阻害化合物、および
(ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩；Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、エポチロンおよびその誘導体、タキサン類、ディスコデルモライド、ビンカアルカロイド、コルヒチン、ゲフィチニブ、ＩＧＦ−ＩＲ阻害剤、トラスツマブ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ラパマイシン、ＡＰ２３５７３、ルミラコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、５−ＦＵ、白金化合物、ＤＮＡアルキレーター、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ゾレドロン酸、パミドロン酸、とりわけイマチニブメシレートのようなイマチニブ、ＰＤ１７３９５５、ＰＫＣ４１２、ＭＬＮ５１８、インターフェロン、Ａｒａ−Ｃ、ビスルファン、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＧＦＢ−１１１、ＢＡＹ４３−９００６、ＰＤ１８４３５２、１７−ＡＡＧ、ゲルダナマイシン関連化合物およびラジシコールから成る群から選択される１種またはそれ以上の化学療法剤
を含む、“本発明の組み合わせ”に関する。
【０１６７】
全て記載または定義の、成分(ａ)および(ｂ)の組み合わせの全て、これらの２成分を投与することを含む、温血動物を処置する方法、これら２成分を含む、同時の、別々のまたは連続した使用のための医薬組成物、本明細書に記載の疾患の進行の遅延または処置のための、または、これらの目的で使用するための医薬製剤／組成物の製造のための組み合わせの使用、または、成分(ａ)および(ｂ)のこのような組み合わせを含む市販製品、もまた“本発明の組み合わせ”と呼ぶ(従って本用語はこれらの態様のいずれかを言い、故に、適当である限り、この用語と置き換えることができる)。
【０１６８】
同時の投与は、例えば、２個またはそれ以上の成分の１個の固定された組み合わせの形で、または、個々に製剤された２個またはそれ以上の活性成分の同時の投与により行い得る。連続使用(投与)は、好ましくは、このような組み合わせは１個の化合物を独立して投与したときよりもより有効性を示す(特に相乗効果を示す)、好ましくは一つの時点で１個の(またはそれ以上の)成分を、他の成分は異なる時点で、すなわち、時間的にずらした方法で投与することを意味する。別々の使用(投与)は、好ましくは、組み合わせの成分の互いに独立した時点での投与を意味し、好ましくは、成分(ａ)および(ｂ)を、両方の成分の重複する測定可能な血中レベルが、重複した方法で(同時に)検出されないように投与することを意味する。
【０１６９】
また、好ましくは、組み合わせ成分薬物が、組み合わせ成分薬物を個々に、他の治療効果の相互の影響がないように離れた間隔で投与したときに見られる効果を超える併用治療効果を示すように、２個またはそれ以上の組み合わせの連続した、別々のおよび同時の投与が可能であり、相乗効果がとりわけ好ましい。
【０１７０】
“併用治療活性”または“併用治療効果”は、化合物を、好ましくは処置すべき温血動物、とりわけヒトで、まだ(好ましくは相乗的)相互作用(併用治療効果)を示す間隔で、別々に(時間的にずらした方法で、とりわけ順番特異的方法で)投与し得ることを意味する。これを適用できるかは、とりわけ、両方の成分が処置すべきヒトの血中に、少なくとも一定の間隔で存在することを示す、血中レベルの追跡により決定できる。
【０１７１】
“薬学的に有効”は、好ましくは疾患の進行に対して治療的に、または、広い意味ではまた予防的に有効な量に関する。
【０１７２】
本明細書で使用する“市販包装物”または“製品”なる用語は、上記で定義の成分(ａ)および(ｂ)を独立して投与でき、または、区別できる量の成分(ａ)および(ｂ)の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数部分のキット”である。さらに、これらの用語は、活性成分(ａ)および(ｂ)を、増殖性疾患の進行の遅延または処置においてそれらを同時に、連続して(好ましくは時間的にずれた、時間特異的順番)または別々の(あまり好ましくない)使用するのための指示書と共に含む(とりわけ組み合わされた)市販包装物を含む。次いで、複数部分のキットは、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、複数部分のキットのいずれかのパーツと同じまたは異なる時点で投与できる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用における処置すべき疾患に対する効果が、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)のいずれか一方のみの使用で得られるであろう効果よりも大きいように選択する(標準法で測定できるように)。組み合わせ製剤における投与すべき組み合わせパートナー(ａ)の組み合わせパートナー(ｂ)に対する比率は、例えば、処置すべき患者の亜集団の必要性に合うように、または、患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などのために異なる必要性がある単独の患者の必要性に合うように変化できる。好ましくは、少なくとも１つの有利な効果、例えば、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の相互の増強、特に、相加効果以上の効果があり、これは故に、各組み合わせ薬物の、組み合わせなしの単剤個々での処置の場合に耐容性であるよりも低い用量の組み合わせ剤で達成でき、さらなる有利な効果、例えば、少ない副作用または一方もしくは両方の組み合わせパートナー(成分(ａ)および(ｂ)の非有効投与量において組み合わせ治療効果を産生し、非常に好ましくは組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の強い相乗作用を産生する。
【０１７３】
成分(ａ)および(ｂ)の組み合わせおよび市販包装物を使用する場合の両方とも、同時の、連続したおよび別々の使用のための任意の組み合わせが可能であり、成分(ａ)および(ｂ)を１つの時点で同時に、低い宿主毒性の一成分のみの投与に続いて、例えば、後の時点で、３−４週間の毎日の投与より大きくずらして、および、他の成分または両方の成分の組み合わせの後にさらに遅い時点で(続く薬剤組み合わせ処置は最適抗腫瘍効果をもたらす)投与し得るなどを意味する。
【０１７４】
“本発明の組み合わせ”はまた他の処置、例えば、外科的介入、発熱療法および／または放射線療法と組み合わせて適用し得る。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、慣用の手段で製造でき、ヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、および、非経腸投与に適しているものであり、治療的有効呂野ＶＥＧＦ阻害剤と、少なくとも１個の治療剤を、単独で、または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体、とりわけ経腸または非経腸適用に適したものと組み合わせて含む。
【０１７６】
医薬組成物は、約０.００００２％から約１００％、とりわけ、例えば、直ぐに使用できる輸液希釈剤の場合、０.０００１−０.０２％、または、例えば、注射または輸液濃縮剤もしくはとりわけ非経腸製剤の場合、約０.１％から約９５％、好ましくは約１％から約９０％、より好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む(いずれの場合も重量／重量)。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えば、アンプル、バイアル、糖衣錠、錠剤、輸液バッグまたはカプセルの形であり得る。
【０１７７】
本発明の製剤において用いる各組み合わせパートナーの有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、処置している状態および処置している状態の重症度に依存して、変化し得る。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、状態の予防、処置または進行の阻害に必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定できる。
【０１７８】
化学療法剤がＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；および例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライドおよびエポチロン、５−ＦＵ、カンプトテシン、イマチニブメシレート(GLEEVEC／GLIVEC)、１−[４−クロロアニリノ]−４−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート、５−Ａｚａ  ｄＣ(デシタビン)および５−アザシチジンのようなチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、ＤＮＡ脱メチル化剤またはタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を含む代謝拮抗剤；それらの薬学的に許容される塩または溶媒和物；およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルから選択され、かつ、処置すべき患者がヒトであるとき、、例えば、アドリアマイシンの適当な投与量は一日１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の範囲であり、１日１回または２回投与する。５−ＦＵは、１日１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の範囲の適当な用量で投与し、１日１回または２回投与する。カンプトテシンは１日１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の範囲の適当な用量で投与し、１日１回または２回投与する。５−アザシチジンは、１日１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の範囲の適当な用量で投与し、１日１回または２回投与する。トポイソメラーゼII阻害剤の中で、ドキソルビシンは、ヒトに、約１０−１００mg／ｍ２／日で変化する投与量、例えば、２５または７５mg／ｍ２／日を、例えば、１回投与量として投与し得る；エピルビシンは、ヒトに約１０−２００mg／ｍ２／日で変化する投与量で投与し得る；イダルビシンは、ヒトに約０.５−５０mg／ｍ２／日で変化する投与量、例えば、８mg／ｍ２／日を３日間投与し得る；そしてミトキサントロンは、ヒトに約２.５−２５mg／ｍ２／日、例えば、１０−１４mg／ｍ２／日で変化する投与量を、５−８日間投与し得る。
【０１７９】
ファドロゾールは、ヒトに約０.５mg／日から約１０mg／日、好ましくは約１mg／日から約２.５mg／日で変化する投与量で投与し得る。エキセメスタンは、ヒトに、経口で約５mg／日から約２００mg／日、好ましくは約１０mg／日から約２５mg／日で変化する投与量で、または非経腸的に約５０−５００mg／日、好ましくは約１００mg／日から約２５０mg／日で変化する投与量で投与し得る。フォルメスタンは、ヒトに非経腸的に約１００−５００mg／日、好ましくは約２５０mg／日から約３００mg／日で変化する投与量で投与し得る。アナストロゾールは、ヒトに、経口で約０.２５−２０mg／日、好ましくは約０.５mg／日から約２.５mg／日で変化する投与量で投与し得る。タモキシフェンシトレートは、ヒトに約１０−４０mg／日で変化する投与量で投与し得る。ビンブラスチン(二次悪性物が発生し得るため、あまり推奨されない)は、ヒトに約１.５−１０mg／ｍ２／日で変化する投与量で投与し得る。ビンクリスチンスルフェートは、ヒトに、非経腸的に約０.０２５−０.０５mg／体重kg・週で変化する投与量で投与し得る。ビノレルビンは、ヒトに、約１０−５０mg／ｍ２／日で変化する投与量で投与し得る。パクリタキセルは、ヒトに、約５０−３００mg／ｍ２日で変化する投与量で投与し得る。ドセタキセルは、ヒトに、約２５−１００mg／ｍ２／日で変化する投与量で投与し得る。５−ＦＵは、ヒトに、約５０−１０００mg／ｍ２／日で変化する投与量、例えば、５００mg／ｍ２／日で投与し得る。
【０１８０】
カペシタビンは、ヒトに、約１０−１０００mg／ｍ２／日で変化する投与量で投与し得る。ゲムシタビンヒドロクロライド(二次悪性物が発生し得るため、あまり推奨されない)ｍは、ヒトに、約１０００mg／週から変化する投与量範囲で投与し得る。メトトレキサートは、ヒトに、約５−５００mg／ｍ２／日で変化する投与量で投与し得る。イリノテカンは、ヒトに、約５０−３５０mg／ｍ２／日で変化する投与量で投与し得る。カルボプラチンは、ヒトに、約４週間毎に約２００−４００mg／ｍ２で変化する投与量で投与し得る。シスプラチンは、ヒトに、約３週間毎に約２５−７５mg／ｍ２で変化する投与量で投与し得る。オキサリプラチンは、２週間毎に約５０−８５mg／ｍ２で変化する投与量で投与し得る。アレンドロン酸は、ヒトに約５−１０mg／日で変化する投与量で投与し得る。クロドロン酸はヒトに、例えば、約７５０−１５００mg／日で変化する投与量で投与し得る。エチドロン酸は、ヒトに、約２００−４００mg／日で変化する投与量で投与し得る。イバンドロン酸は、ヒトに、３−４週間毎に約１−４mgで変化する投与量で投与し得る。リセドロン酸は、ヒトに、約２０−３０mg／日で変化する投与量で投与し得る。パミドロン酸は、ヒトに、３−４週間毎に約１５−９０mgで変化する投与量で投与し得る。チルドロン酸は、ヒトに、約２００−４００mg／日で変化する投与量で投与し得る。トラスツマブは、ヒトに約１−４mg／ｍ２／週で変化する投与量で投与し得る。ビカルタミドは、ヒトに、約２５−５０mg／ｍ２日で変化する投与量で投与し得る。
【０１８１】
チルホスチン、とりわけアダホスチンは、好ましくは温血動物、とりわけヒトに、約１−６０００mg／日、より好ましくは２５−５０００mg／日、最も好ましくは５０−４０００mg／日で変化する投与量で投与し得る。本明細書で特記されない限り、本化合物は、好ましくは、１日１回から５回、とりわけ１−４回投与する。
【０１８２】
経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与形、例えば糖コーティング錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルのものである。特記されない限り、これらの製剤は慣用補手段で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段で製造する。各投与形の個々の用量に包含される組み合わせパートナーの単位用量は、複数の投与単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体有効量を構成する必要はない。当業者は、組み合わせ成分の適当な薬理学的有効量を決定する能力を有する。
【０１８３】
好ましくは、本化合物またはその薬学的に許容される塩を、錠剤、カプセルまたはシロップの形の経口医薬製剤として；または適当であれば非経腸注射として投与する。
【０１８４】
経口投与用組成物の製造において、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤および着色剤のような任意の薬学的に許容される媒体を使用し得る。薬学的に許容される担体は、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤および崩壊剤を含む。
【０１８５】
活性成分の溶液およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液が、活性成分の非経腸投与のために有用であり、例えば、活性成分を単独でまたは薬学的に許容される担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような予エクまたは懸濁液を産生することが可能である。本医薬組成物は、滅菌できおよび／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。本溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。油中懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。
【０１８６】
等張剤は、当分野で既知のこのようなもののいずれか、例えば、マンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択できる。輸液製剤は水性媒体で希釈し得る。希釈剤として用いる水性媒体の量は、輸液中の活性成分の所望の濃度に従い選択する。輸液は静脈内投与すべき製剤で一般的に用いられる他の賦形剤、例えば抗酸化剤を含み得る。
【０１８７】
本明細書はさらに“組み合わせ製剤”に関し、これは、本明細書で使用する場合、上記で定義の成分(ａ)および(ｂ)を独立して投与でき、または、区別できる量の成分(ａ)および(ｂ)の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数部分のキット”と定義される。次いで、複数部分のキットは、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、複数部分のキットのいずれかのパーツと同じまたは異なる時点で投与できる。組み合わせ製剤における投与すべき組み合わせパートナー(ａ)の組み合わせパートナー(ｂ)に対する比率は、例えば、処置すべき患者の亜集団の必要性に合うように、または、患者が経験するなんらかの副作用の重症度に基づいて単独の患者の必要性に合うように変化できる。
【０１８８】
本発明は、とりわけ：
(ａ)１個またはそれ以上の単位投与形のＶＥＧＦ阻害剤；および
(ｂ)１個またはそれ以上の単位投与形の化学療法剤
を含む、組み合わせに関する。
【０１８９】
処置すべき疾患
本発明の組み合わせは、増殖性疾患または持続した血管形成と関連するまたはそれにより引き金を引かれる疾患の処置に有用である。
【０１９０】
増殖性疾患は、主に腫瘍、とりわけ固形腫瘍疾患(または癌)(および／または全てのの転移物)である。本発明の組み合わせは、乳房腫瘍、尿生殖器腫瘍、肺腫瘍、消化器腫瘍、類表皮腫瘍、黒色腫、神経膠腫、例えばとりわけ神経芽細胞腫および特に多形神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または腎臓癌、例えば、とりわけ腎細胞癌、特に、特に、(ｉ)乳癌；類表皮腫瘍、例えば類表皮頭頚部癌または口腔腫瘍；肺癌、例えば、小細胞または非小細胞肺癌；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸癌；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺癌(とりわけホルモン難治性前立腺癌)；または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤での処置に難治性の腫瘍の処置に有用である。
【０１９１】
本発明の組み合わせはまた、他の過増殖性状態(過形成)、例えば白血病、とりわけ急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)および骨髄腫、特に多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群；中皮腫；腺癌、とりわけ結腸直腸および膵臓腺癌；肝臓癌、とりわけ肝細胞癌腫；線維症(とりわけ肺であるがまた、腎線維症のような他のタイプの線維症も)；乾癬；動脈硬化症；および例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄のための、血管における、血管平滑筋増殖の処置にも有用である。
【０１９２】
本発明の組み合わせは、また、持続した血管形成により引き金を引かれる疾患、例えば乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；子宮内膜症；クローン病；ホジキン病；関節炎、例えばリウマチ性関節炎；血管腫；血管線維腫；眼疾患、例えば眼新血管新生、糖尿病性網膜症および新血管新生緑内障；腎臓疾患、例えば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微小血管症性症候群；移植拒絶反応および糸球体症；線維形成性疾患、例えば肝臓硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；メサンギウム細胞増殖性疾患；神経組織の傷害の予防または処置におよびバルーンカテーテル処置後の血管の再閉塞の阻害のために；血管補綴にまたは、例えば、ステントのような血管開口のための機械的デバイス挿入後；免疫抑制剤として；瘢痕を残さない創傷治癒の助けとして；ならびに老人斑および接触性皮膚炎の処置に有用である。
【０１９３】
本発明の組み合わせは、さらに炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、例えば炎症、リウマチ性関節炎、喘息、慢性気管支炎、動脈硬化症および移植拒絶反応の処置、予防または阻害にも有用である。
【０１９４】
本発明の組み合わせはまたＶＥＧＦＲ駆動、とりわけＶＥＧＦＲ−３駆動リンパ管形成が関与する疾患の処置に有用である。
【０１９５】
本発明により処置し得る他の悪性物は、リンパ腫、ならびに食道、子宮および頸の癌のような悪性物を含む。
【０１９６】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を記載しているとき、また、原発臓器および／または他の全ての場所の転移物を、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、それらの他にまたはそれらに加えて含み得る。
【０１９７】
本発明の組み合わせはまたｃ−ｋｉｔ徴候、例えば消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、小細胞肺癌、イヌ肥満細胞症およびネコ肉腫ウイルスの処置、阻害または予防にも使用できる。
【国際調査報告】
2007505938.tif 000041
2007505938.tif 000042
2007505938.tif 000043
2007505938.tif 000044
2007505938.tif 000045
2007505938.tif 000046
2007505938.tif 000047
2007505938.tif 000048
2007505938.tif 000049
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