(57)【要約】  ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、１又はいくつかの脂質溶媒及び非イオン性親水性界面活性剤を含む両親媒性混合物中に溶解している、ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体の経口投与のための、水性媒質中で自己乳化性又は自己乳化性である液体又は半固体形態の医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド及びＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、前記ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体のための１又はそれ以上の脂質溶媒及び親水性／親油性バランスが１０より大きい非イオン性親水性界面活性剤を含む混合物中に溶解している、前記ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体の経口投与のための、水性媒質中で自己乳化する又は自己ミクロ乳化する、液体又は半固体形態の医薬組成物。
【請求項２】
両親媒性共溶媒又は両親媒性共溶媒の混合物も含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
存在する前記両親媒性共溶媒又は複数の両親媒性共溶媒の各々が３０％未満の重量比である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記両親媒性共溶媒又は両親媒性共溶媒の混合物が１０％から５０％の重量比である、請求項２及び３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記脂質溶媒又は脂質溶媒の混合物が３５％から７５％の重量比である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記脂質溶媒又は脂質溶媒の混合物が３５％から５５％の重量比である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤が、親水性／親油性バランスが１０から１８の間である単一界面活性剤又は界面活性剤の混合物から成る、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤が５％から５０％の重量比である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記界面活性剤が５％から１５％の重量比である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が０．１％から６％の重量比である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
軟ゼラチンカプセル中で投与し得る、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
封入又はフィルム被覆硬ゼラチンカプセル中で投与し得る、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体及びその医薬適合性の塩及びその溶媒和物の経口投与のために医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
「ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体」という用語は、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド及びＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される化合物を意味する。本明細書では、これらの化合物を「本発明に従った有効成分」と称する。
【０００３】
以下で化合物Ａと称する、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドは、欧州特許第ＥＰ−Ｂ−１  １５０  ９６１号に記述されている。以下で化合物Ｂと称する、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドは、その国際一般名がリモノバントであり、欧州特許第ＥＰ−Ｂ−６５６  ３５４号に記述されている。これらの化合物はカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストである。
【０００４】
これらの化合物は水に非常に難溶性の分子であり、ｐＨ＝６．５でそれぞれ０．１μｇ／ｍｌ及び１μｇ／ｌしか溶けない。さらに、これらの化合物は高い膜透過係数を有しており、Ｍ．Ｃ．ＧｒｅｓらがＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１９８，１５（５），７２６−７３３３の中で述べているように、ＣａＣＯ２細胞モデルでそれぞれ７８×１０−７ｃｍ／秒及び９６×１０−７ｃｍ／秒である。
【０００５】
微粉化形態のピラゾール−３−カルボキサミド誘導体と界面活性湿潤剤を含有する医薬組成物は、欧州特許第ＥＰ−Ｂ−９６９  ８３２号に述べられている。ポロキサマー１２７及びマクロゴルグリセリド（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）と混合した化合物Ｂを含有する医薬組成物は、国際特許出願第ＷＯ９８／４３６３５号に述べられている。
【０００６】
国際特許出願第ＷＯ２００４／００９０５７号は、水性媒質中の結晶性ナノ粒子の分散を作製するための工程と、前記ナノ粒子の溶解を回避することを可能にする低濃度の界面活性剤の使用を述べており、実施例は特に化合物Ａ及び化合物Ｂに関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
今や、本発明に従った有効成分の溶解及び絶食状態のヒトへのバイオアベイラビリティーを改善することができる、本発明に従ったピラゾール−３−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物が見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
これらの医薬組成物は、本発明に従った有効成分が、水性媒質中に希釈する間に自発的に微細エマルジョン又はマイクロエマルジョンを形成するように親水性界面活性剤を添加した脂質溶媒に溶解している、水分散性の均質な混合物から成る。これらの組成物は、自己乳化又は自己ミクロ乳化組成物として知られる。
【０００９】
マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定な透明の系である（Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８８，３０，ｐ．ｐ．２５−２６）。
【００１０】
「微細エマルジョン」という用語は、分散乳球の大きさが５μｍ未満であるエマルジョンを意味する。この微細エマルジョンは、吸収部位まで、すなわち腸まで、胃腸管内で生存するのに十分なだけ安定であることを特徴とする。
【００１１】
したがって、本発明は、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド及びＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体のための１又はそれ以上の脂質溶媒及び親水性／親油性バランスが１０より大きい、好ましくは１０から１８の間である非イオン性親水性界面活性剤を含む混合物中に溶解している、前記ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体の経口投与のための、水性媒質中に自己乳化する又は自己ミクロ乳化する、液体又は半固体形態の医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明によれば、有効成分の重量比は０．１から６％の間、好ましくは０．１から５％の間である。
【００１３】
本発明に従った医薬組成物では、脂質溶媒又は脂質溶媒の混合物の重量比は３５％から７５％、好ましくは３５％から５５％である。
【００１４】
好ましくは、本発明に従った医薬組成物の混合物はまた、両親媒性共溶媒又は両親媒性共溶媒の混合物を含む。このような両親媒性共溶媒の存在は、本発明に従った有効成分の溶解及び続く水性媒質中での医薬組成物の乳化を促進する。存在するとき、両親媒性共溶媒又は複数の両親媒性共溶媒の各々は、３０％未満の重量比である。２つの両親媒性共溶媒が存在するとき、これらは、合計重量比が５０％未満、好ましくは４５％未満である。
【００１５】
このように、本発明に従った医薬組成物は、好ましくは１０％から５０％、より特定すると１０％から４５％の両親媒性共溶媒を含む。
【００１６】
好ましくは、非イオン性親水性界面活性剤は、親水性／親油性バランスが１０より大きい単一界面活性剤、又は親水性／親油性バランスが１０より大きい界面活性剤の混合物のいずれかから成る。本発明によれば、界面活性剤は、５％から５０％、好ましくは５％から２５％、最適には５％から１５％の重量比である。
【００１７】
したがって、本発明に従って使用される界面活性剤の濃度は、本発明の条件下での界面活性剤の可溶化能力を利用するために、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）よりも著しく高い。
【００１８】
本発明に従った医薬組成物は、軟ゼラチンカプセル又は封入もしくはフィルム被覆硬ゼラチンカプセル中で投与し得る。
【００１９】
本発明によれば、
ポリオキシエチレン３５硬化ヒマシ油：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、どちらもＢＡＳＦにより販売；
ポリオキシエチレンポリソルベート：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５、ＩＣＩにより販売；
モノラウリン酸ソルビタン：Ｓｐａｎ  ２０、モノオレイン酸ソルビタン：Ｓｐａｎ  ８０、どちらもＩＣＩにより販売；
ビタミンＥ／ＴＰＧＳ：トコフェリルプロピレングリコール１０００スクシネート、Ｅａｓｔｍａｎにより販売；
ポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート：Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦにより販売、
などの非イオン性界面活性剤を使用することが可能である。
【００２０】
好ましい親水性界面活性剤は、単独で又は混合物として、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びＴｗｅｅｎ  ８０である。
【００２１】
Ｓｐａｎ製品などの界面活性剤は親油性であるので、これらは、界面活性剤混合物の親水性／親油性バランスが１０より大きくなるように他の界面活性剤との混合物として使用される。
【００２２】
「脂質溶媒」及び「両親媒性共溶媒」という用語は、アルコール：
−グリセロール（モノ、ジ又はトリグリセリド）、
−又はグリコール、場合により長鎖グリコール（マクロゴルグリセリド）
によるエステル化によって得られる、好ましくは植物由来の、天然脂肪酸誘導体を意味する。
【００２３】
脂肪酸の鎖の長さ及びアルコールの性質に依存して、これらの溶媒は大なり小なり両親媒性を有する。
【００２４】
本発明によれば、
オレオイルマクロゴル６グリセリド（ポリグリコシル化不飽和グリセリド）：Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）１９４４ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；
カプリル酸カプリン酸プロピレングリコール；Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；
プロピレングリコールカプリル酸モノエステル：Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ−８、Ａｂｉｔｅｃにより販売；
オレイン酸グリセリル：Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；
中鎖モノ及びジグリセリド（カプリン酸カプリル酸）：Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ａｂｉｔｅｃにより販売；
オレイン酸ポリグリセロール：Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）オレイン酸、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド：Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌにより販売、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売、
などの脂質溶媒を使用することが可能である。
【００２５】
好ましい脂質溶媒は、単独で又は混合物として、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）１９４４  ＣＳ及びＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２又はＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ又はＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭである。
【００２６】
本発明によれば、
モノラウリン酸プロピレングリコール：Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ１２、Ａｂｉｔｅｃにより販売；
モノラウリン酸プロピレングリコール：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；
カプリロカプロイルマクロゴル８グリセリド：（エチルジグリコシル化飽和グリセリド）Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４−１４、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売、ジエチレングリコールモノエチルエーテル：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；
ＰＥＧ４００：ポリエチレングリコール４００、Ｈｕｌｓ又はＩＣＩにより販売、
などの両親媒性共溶媒が使用し得る。
【００２７】
好ましい両親媒性溶媒は、単独で又は混合物として、Ｌａｂｒａｓｏｌ及びＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４−１４、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ１２又はＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０である。
【実施例】
【００２８】
以下の手順を用いて本発明に従ったいくつかの医薬組成物を作製する。選択した脂質溶媒と界面活性剤を３０から６５℃の間、好ましくは４０から４５℃の間の温度で攪拌しながら混合する。これは、必要に応じて、様々な溶媒を融解した後に実施する。有効成分を溶解するために必要な時間攪拌を維持しながら有効成分を組み込み、このようにして得られた製剤を、次に、ゲルカプセルに入れるための位置（ｓｔａｔｉｏｎ）に移す。
【００２９】
【表１】
2007516960.tif 000002
【００３０】
【表２】
2007516960.tif 000003
2007516960.tif 000004
2007516960.tif 000005
2007516960.tif 000006
【００３１】
微細で安定なエマルジョンを形成する能力を、上記製剤の各々に関して、それらをｐＨ６の模擬腸媒質中で１０倍に希釈することによって評価する。
【００３２】
第一に、エマルジョンの安定性を指示する、傾瀉の開始までの時間、及び第二に、顕微鏡下で、その微細性を管理するために水相に分散した油球の大きさを観測する。
【００３３】
全ての場合に、傾瀉の開始までの時間は大部分が２４時間を超える。
【００３４】
光学顕微鏡によって可視である油球はしばしば約１ミクロンの直径を有し、最大でおそらく５ミクロンまでである。
【００３５】
インビトロでの溶解速度の測定：
溶解速度を、７５ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で、ｐＨ６の模擬生理的媒質中のパドルマシン（薬局方の器械Ｎｏ．２）において試験する。
【００３６】
ゲルカプセル製剤を０時点で溶解器に導入し、１５、３０、６０分及び２、３及び４時間目の時点で、５μｍでのろ過後、溶解媒質のＨＰＬＣアッセイによって微細乳化生成物のパーセンテージを測定する。（これは、５μｍフィルターによって保持されない、十分に微細なエマルジョンの形態である有効成分だけを検定することを確実にする）。
【００３７】
実験の時間は、主たる吸収部位である腸に達するために必要な時間（２から３時間）よりも長い。
【００３８】
比較のために、以下に示す標準製剤を用いて同じ溶解試験を実施した：
標準製剤：
成分                              ｍｇ／単位
化合物Ａ                            １０
トウモロコシデンプン                ８０
ラクトース一水和物２００メッシュ    ２７４
ヒプロメロース                      １０
ラウリル硫酸ナトリウム              ２
精製水                              適量
クロスカルメロースナトリウム        ２０
ステアリン酸マグネシウム            ４
サイズＮｏ．０ゲルカプセル          ４００ｍｇ充填ゲルカプセル
【００３９】
実験は、各々の溶解試験について媒質中の同じ初期濃度の化合物Ａに関して実施する。したがって、溶解媒質２５０ｍｌ中に化合物Ａ  １０ｍｇ、すなわち製剤１．１から又は製剤２．１から作製したゲルカプセルから生じる化合物Ａ  １０ｍｇを含有する１個の標準ゲルカプセルを入れる。
【００４０】
【表３】
2007516960.tif 000007
【００４１】
本発明に従った製剤は、微細エマルジョンによって３０分間で本発明に従った化合物の８０％以上を溶解することを可能にし、この溶解状態は少なくとも４時間持続することが認められる。これに対し、標準製剤は有効成分の約２５％だけを溶解することができる。
【００４２】
ヒトにおけるバイオアベイラビリティーの測定：
本発明に従った医薬組成物が絶食状態及び摂食後の有効成分のバイオアベイラビリティーに及ぼす影響を調べるために、本発明に従った医薬組成物をヒトにおいてインビボでも評価した。
【００４３】
最初の試験では、上述した標準製剤に関して絶食状態と摂食後状態の有効成分のバイオアベイラビリティーを比較した。
【００４４】
この試験では、化合物Ａ  ５０ｍｇの用量を、単回摂取で、１２名の健常志願者に経口投与し、絶食状態と摂食後の２つの投与を無作為に２１日の間隔を置いて実施する。
【００４５】
投与後以下の時点で血液試料を採取する：３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、１２０時間及び１６８時間。有効成分のバイオアベイラビリティーを確認することができる様々な薬物動態パラメータを測定する。
【００４６】
【表４】
2007516960.tif 000008
【００４７】
標準製剤に関して、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（曲線下面積）の値は、絶食状態の個人に関するよりも摂食後個人に関してそれぞれ４．３倍及び３．５倍大きい。
【００４８】
２番目の試験では、有効成分のバイオアベイラビリティーを本発明に従った製剤に関して評価した。
【００４９】
この試験では、化合物Ａ  １０ｍｇの用量を、標準製剤、硬ゼラチンカプセル中の製剤１．１、又は軟ゼラチンカプセル中の製剤２．１によって、単回経口摂取として、１２名の絶食健常志願者に経口投与する。投与は、８日の間隔を置いて無作為に実施する。上記試験におけるように血液試料を採取し、薬物動態パラメータを測定する。
【００５０】
結果は、標準製剤に関して得た結果と比較して、絶食状態での有効成分のバイオアベイラビリティーの改善を示す。
【００５１】
１５日の間隔を置いた後、製剤２．１を同じ条件下で同じ摂食後患者に投与し、薬物動態パラメータを測定した。
【００５２】
【表５】
2007516960.tif 000009
【００５３】
括弧内の数値は標準偏差を示す。
【００５４】
本発明に従った製剤に関して、個人が絶食状態であるときは、製剤に関わりなくＣｍａｘ及びＡＵＣ値は同様であることが認められる。
【００５５】
絶食状態でのバイオアベイラビリティーの改善は、ＡＵＣの上昇に基づき、標準製剤と比較して製剤２．１及び１．１についてそれぞれ１６５％及び１５２％である。
【００５６】
さらに、製剤２．１に関しては、絶食状態と摂食後状態でのバイオアベイラビリティーの差はもはや有意ではないことが認められる。
【００５７】
したがって、本発明に従った製剤は、絶食状態でのバイオアベイラビリティーを有意に改善することができ、その結果摂食後状態と絶食状態の間でのバイオアベイラビリティーの差の排除を導く。
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月6日(2005.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド及びＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、前記ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体のための３５％から７５％の重量比の１又はそれ以上の脂質溶媒及び親水性／親油性バランスが１０から１８の５％から５０％の重量比の非イオン性親水性界面活性剤を含む混合物中に溶解している、前記ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体の経口投与のための、水性媒質中で自己乳化する又は自己ミクロ乳化する、液体又は半固体形態の医薬組成物。
【請求項２】
両親媒性共溶媒又は両親媒性共溶媒の混合物も含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
存在する前記両親媒性共溶媒又は複数の両親媒性共溶媒の各々が３０％未満の重量比である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記両親媒性共溶媒又は両親媒性共溶媒の混合物が１０％から５０％の重量比である、請求項２及び３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記脂質溶媒又は脂質溶媒の混合物が３５％から５５％の重量比である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤が単一界面活性剤又は界面活性剤の混合物から成る、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤が５％から１５％の重量比である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が０．１％から６％の重量比である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
一つまたは複数の前記脂質溶媒が、
・オレオイルマクロゴル６グリセリド（ポリグリコシル化不飽和グリセリド）、
・カプリル酸カプリン酸プロピレングリコール、
・プロピレングリコールカプリル酸モノエステル、
・オレイン酸グリセリル、
・中鎖モノ及びジグリセリド（カプリン酸カプリル酸）、
・オレイン酸ポリグリセロール、
・カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド
から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
一つまたは複数の前記界面活性剤が、
・ポリオキシエチレン３５硬化ヒマシ油、
・ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油、
・ポリオキシエチレンポリソルベート、
・モノラウリン酸ソルビタン、
・ビタミンＥ／ＴＰＧＳ：トコフェリルプロピレングリコール１０００スクシネート、
・ポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート
から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
一つまたは複数の前記両親媒性共溶媒が、
・カプリロカプロイルマクロゴル８グリセリドまたはＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、
・ラウロイルマクロゴグリセリドまたはＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４−１４、
・モノラウリン酸プロピレングリコールまたはＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ１２またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０
から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
軟ゼラチンカプセル中で投与し得る、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
封入又はフィルム被覆硬ゼラチンカプセル中で投与し得る、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド                          ４５．９％
ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油                                １２％
モノラウリン酸プロピレングリコール                            ２１．５％
カプリロカプロイルマクロゴル８グリセリド                          ２０％
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−                ０．６％
（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
を含む医薬組成物。
【請求項１５】
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド                          ４１．５％
ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油                                １２％
モノラウリン酸プロピレングリコール                            ２１．５％
カプリロカプロイルマクロゴル８グリセリド                          ２０％
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−                    ５％
（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
を含む医薬組成物。
【請求項１６】
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド                          ４１．５％
ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油                                １２％
モノラウリン酸プロピレングリコール                            ２１．５％
カプリロカプロイルマクロゴル８グリセリド                          ２０％
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−                    ５％
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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