(57)【要約】  式（Ｉ）：【化１】2007505902.tif 000024[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、Ｙ、およびｎは、本明細書で定義した通りである]の新規化合物およびその光学異性体、ラセミ体、および互変異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩、その製造方法、それらを含む組成物、および治療におけるその使用を提供する。本化合物は、好中球エラスターゼの阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007505902.tif 000020
[式中、
Ｙは、ＣＲ３またはＮを表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、
i) ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ４７、Ｏ−Ｃ２−６アルカノイル、ＣＯ２Ｒ４７、ＣＨＯもしくはＣ２−６アルカノイル；または
ii) 所望によりＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＲ５４Ｒ５５、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、ＯＣＯＲ４７もしくは１個以上のＦ原子によって置換されているＣ１−６アルコキシ；または
iii) 所望によりＣ１−６アルキルによってさらに置換されている、Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル；または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍおよびＮＲ６２から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりＣ１−６アルキルによってさらに置換されているＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環；または
v) ＣＯＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＮＲ５０ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ(＝ＮＯＲ５２)Ｒ５３、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＯＲ５２もしくはＮＲ４８Ｒ４９；または
vi) Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル {該アルケニル基もしくはアルキニル基は、所望によりＣ１−６アルコキシ、またはフェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む) によってさらに置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシによってさらに置換されている}；または
vii) Ｃ１−６アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)；または
viii) Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＯＨ、オキソ、アジド、ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)から選択される１個以上の基によって置換されている}；または
ix) Ｃ１−６アルキル{フェニルによって、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によって置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシによってさらに置換されている}；
を表し；
Ｒ４８およびＲ４９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨＯ、Ｃ２−６アルカノイル、ＣＯ２Ｒ５０、Ｃ(Ｘ)ＮＲ６３Ｒ６４、またはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、またはフェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によってさらに置換されており；該アルカノイルは、所望によりＣＮによってさらに置換されており；
ＸはＯまたはＳを表し；
またはＮＲ４８Ｒ４９は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ５６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分的に不飽和の５員から７員のアザ環式環を表し；該アザ環式環は、所望によりＯＲ５７およびＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該アルキルはＯＲ５７によって所望によりさらに置換されており；
Ｒ３は、ＨまたはＦを表し；
Ｇ１は、フェニル、または、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環を表し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し；該アルキルは、所望により１個以上のＦ原子によってさらに置換されており；
ｎは、整数１、２または３を表し、そしてｎが２または３を表すとき、それぞれのＲ５は独立して選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシによってさらに置換されているか；または
Ｒ４およびＬは、結合して一体となり、その結果−ＮＲ４Ｌは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；該環は、所望によりさらにＣ１−６アルキルもしくはＮＲ６０Ｒ６１によって置換されており；該アルキルは、所望によりさらにＯＨによって置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、ＮＲ２９またはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ該アルキルは、所望によりＯＨまたはＯＭｅによってさらに置換されており；
Ｇ２は、
i) フェニルまたはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか、または
Ｇ２は二環式環系を表し、２つの環は、それぞれ
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され；そして
２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基によって隔てられているか、
該単環式もしくは二環式環系は、所望によりＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３８、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ２３Ｒ２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)、およびＣ１−３アルキル(ＳＯ２Ｒ３９によってもしくは１個以上のＦ原子によって置換されている) から独立して選択される１から３個の置換基によってさらに置換されているか、または
Ｌが結合を表さないとき、Ｇ２はまたＨを表してもよく；
それぞれの場合で、ｍ、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、独立して、整数０、１または２を表し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表し；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＯＮＲ４１Ｒ４２によってさらに置換されており；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、ＣＯ２Ｒ３７、ＯＣＯＲ４０、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−７飽和複素環式環{Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ４３から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む}、およびフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯ２Ｒ４６、Ｓ(Ｏ)ｓＲ６５およびＮＨＣＯＣＨ３から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４およびＲ６５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＹがＣＲ３を表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｇ１がフェニルを表す、請求項１もしくは２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３を表す、請求項１から３の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
所望により薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
【請求項７】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているかもしくは罹患しやすいヒトに、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む方法。
【請求項８】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物およびその光学異性体、ラセミ体、および互変異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、
ａ) 式(II)：
【化２】
2007505902.tif 000021
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、およびｎは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン原子を表し、好ましくはブロモもしくはヨードである]の化合物を、Ｒ２の求核性均等試薬(例えばＣｕ(I)ＣＮ、アルキル ビニル エーテル、有機錫化合物、有機ボロン酸、末端アルキン、もしくはアルコール)、および一酸化炭素と反応させること；または
ｂ) 式(XV)：
【化３】
2007505902.tif 000022
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｎ、Ｇ１、およびＹは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ１は脱離基を表す]の化合物を、式(IX)：
【化４】
2007505902.tif 000023
[式中、Ｒ４、Ｇ２、およびＬは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物またはその塩と反応させること；
そして望ましいならば、または必要であれば、
得られた式(Ｉ)の化合物またはその別の塩をその薬学的に許容される塩に変換すること；または
ある式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして望ましいならば、
得られた式(Ｉ)の化合物を光学異性体に変換すること；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、新規の２−ピリドン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
エラスターゼは、ことによると体内で最も多い分解酵素である。この酵素は、実質的に全ての結合組織成分を分解することが可能である。エラスターゼによる非制御蛋白質分解は、多くの病理状態に関係している。すなわちセリンプロテアーゼのキモトリプシン スーパーファミリーのメンバーであるヒトの好中球エラスターゼ(ｈＮＥ)は、好中球のアズール顆粒中に保存される３３KDaの酵素である。好中球においてＮＥの濃度は５mMを超え、かつその細胞当たりの総量は３pg未満であるとみられている。活性化の際に、ＮＥは、該顆粒から、細胞外スペースに素早く放出されるが、幾らかは好中球原形質膜に結合しているままである(Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10 を参照のこと)。ＮＥの主要な細胞内生理学的機能は、好中球によって貧食される外来有機分子の分解であるのに対し、細胞外エラスターゼの主要な標的はエラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。他のプロテアーゼ(例えばプロテイナーゼ ３)と比較して、細胞外マトリックスおよび鍵となる血漿蛋白のほぼ全てを分解する能力を有する点で、ＮＥは独特である(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10 を参照のこと)。それは、広範囲の細胞外マトリックス蛋白質、例えばエラスチン、３型および４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカインなどを分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。ＮＥは、上皮の損傷を含む慢性肺疾患で見られる多くの病理変化の主要な一般的なメディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。
【０００３】
ＮＥの分解機能は、Laurell および Eriksson が、血清α１−アンチトリプシンの不足と慢性気道閉塞および肺気腫との関係を報告したほぼ４０年前に確定した(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。次に、それが、α１−アンチトリプシンが最も重要なヒトのＮＥの内在性阻害物質であることが決定された。ヒトのＮＥと外来性抗プロテアーゼの不均衡が、肺組織においてヒトのＮＥを過剰にすると考えられており、そのことが慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)における主要な病原と考えられている。過剰なヒトのＮＥは、顕著な破壊プロファイルを示し、正常な肺構造の破壊に活発に関与し、主に肺気腫で見られるような呼吸空間の不可逆な拡大を起こす。α１−プロテイナーゼ阻害物質欠損マウスにおける肺エラスターゼ負荷の増大および肺気腫を伴った好中球の肺への集積が増大する(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支肺胞洗浄液中のＮＥ−α１−プロテアーゼ阻害物質複合体が高レベルである個体は、より低いレベルの個体と比較して、肺機能の有意に加速された低下を示す(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットにおいて、気管を介したヒトのＮＥの滴下注入は、肺出血、急性期における好中球集積、および慢性期における気腫様変化を引き起こす(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。研究により、ハムスターにおいて、ＮＥによって引き起こされる肺気腫および肺出血の急性期は、ＮＥ阻害物質での前処理によって阻害され得ることが示された(Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
【０００４】
多好中球気道炎症および気道粘膜閉塞は、嚢胞性線維症および慢性気管支炎を含むＣＯＰＤの主要な病理学的特徴である。ＮＥは、ムチン産生を損ない、気道の粘膜閉塞を引き起こす。ＮＥは、主要な呼吸ムチン遺伝子MUC5ACの発現を増大させることが報告されている(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452)。モルモットへのＮＥのエアゾール投与は、接触後２０分以内に広範囲の上皮損傷を引き起こす(Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411)。さらに、ＮＥは、in vitro でのヒトの呼吸器上皮の繊毛拍動数を減少させ(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)、このことはＣＯＰＤ患者で見られる粘膜毛様体クリアランスの減少と一致している(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)。気道へのＮＥの滴下注入は、ハムスターにおいて粘膜腺肥厚化をもたらす(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med.,  132, 362-366)。ＮＥの役割はまた、喘息における粘膜分泌過多を含む。アレルゲン感受性モルモット急性喘息モデルにおいて、ＮＥ阻害物質は、杯状細胞脱顆粒および粘膜分泌過多を妨げた(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196)。
【０００５】
ＮＥはまた、肺線維症の発病に関与することが示されている。ＮＥ：α１−プロテアーゼ阻害物質複合体は、肺線維症を有する患者の血清中で増加し、このことは、これらの患者における臨床パラメーターと相関している(Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。ヒトの肺線維症のマウスモデルにおいて、ＮＥ阻害物質は、ブレオマイシン誘発肺線維症を減少させた(Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265)。さらに、研究者らは、ＮＥ欠損マウスがブレオマイシン誘発肺線維症に耐性があることを示した(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S)。ＡＲＤＳが進行している患者において、血漿ＮＥレベルが上昇していることが見出され、このことは、初期ＡＲＤＳ疾患発病におけるＮＥの重要性を示唆している(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433)。抗プロテアーゼおよび抗プロテアーゼと複合体化したＮＥは、肺癌領域で増大している(Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629)。近年の研究により、ＮＥ遺伝子のプロモーター領域における多型は、肺癌の発症に関連していることが示された(Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120)。
【０００６】
実験動物におけるエンドトキシンによって引き起こされる急性肺傷害は、ＮＥレベルの上昇に関連している(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018)。マウスにおけるリポ多糖気管内注射によって引き起こされる急性肺炎症は、気管支肺胞洗浄液中のＮＥ活性を上昇させ、またこれはＮＥ阻害物質によって著しく阻害されることが示されている(Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299)。ＮＥはまた、摘出され灌流されたウサギの肺において腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)および酢酸ミリスチン酸ホルボール(ＰＭＡ)によって引き起こされる急性肺傷害のモデルで観測される、好中球誘発肺微小血管透過性増大において、重要な役割を果たす(Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94)。
【０００７】
ＮＥの機能はまた、モノクロタリン(monocrotoline)誘発肺血管壁肥厚および心肥大において示唆されている(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419)。セリンエラスターゼ阻害物質は、モノクロタリン(monocrotaline)誘発肺高血圧およびラットの肺動脈における修復を逆行させる(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)。近年の研究により、セリンエラスターゼ、すなわちＮＥもしくは血管性エラスターゼが、モルモットにおける肺小動脈の喫煙誘発製筋肉化(muscularisation)に重要であることが示された(Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960)。
【０００８】
ＮＥは、実験的脳虚血損傷(Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)、虚血−再灌流肺傷害(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)、およびラットの心臓の心筋虚血(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570)において鍵となる役割を果たす。血漿中のヒトのＮＥレベルは、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎において、正常値より有意に上昇している(Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311)。さらに、ＮＥはまた、リウマチ性関節炎の病因に関与すると考えられている(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57)。マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎の発症は、ＮＥ阻害物質によって抑制される(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32)。
【０００９】
従って、ヒトのＮＥは、最も強力な分解セリンプロテアーゼの一つとして知られており、そして種々の炎症性疾患に関係している。ヒトのＮＥの重要な内在性阻害物質は、α１−アンチトリプシンである。ヒトのＮＥとアンチプロテアーゼの不均衡は、ヒトのＮＥを過剰生産し、非制御組織分解を起こすと考えられている。酸化剤(例えばタバコの煙)による不活性化によって、または遺伝的に十分な血清レベルを合成できないことに起因する、α１−アンチトリプシンの利用可能性の低下によって、プロテアーゼ／アンチプロテアーゼの均衡は逆転し得る。ヒトのＮＥは、幾つかの疾患、例えば肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、虚血性再灌流傷害、リウマチ性関節炎、および肺高血圧の促進もしくは増悪に関係する。
【００１０】
WO 02/053543 は、カンナビノイド２型受容体に親和性を有するピリドン誘導体を開示している。
【００１１】
本発明は、ヒトの好中球エラスターゼおよび同族のセリンプロテアーゼ(例えばプロテイナーゼ ３および膵臓エラスターゼ)の阻害剤であって、かつそのために治療で有用である新規の２―ピリドン誘導体を開示している。
【発明の開示】
【００１２】
本発明の開示
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2007505902.tif 000002
[式中、
Ｙは、ＣＲ３またはＮを表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、
i) ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ４７、Ｏ−Ｃ２−６アルカノイル、ＣＯ２Ｒ４７、ＣＨＯもしくはＣ２−６アルカノイル；または
ii) 所望によりＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＲ５４Ｒ５５、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、ＯＣＯＲ４７もしくは１個以上のＦ原子によって置換されているＣ１−６アルコキシ；または
iii) 所望によりＣ１−６アルキルによってさらに置換されている、Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル；または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍおよびＮＲ６２から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりＣ１−６アルキルによってさらに置換されているＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環；または
v) ＣＯＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＮＲ５０ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ(＝ＮＯＲ５２)Ｒ５３、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＯＲ５２もしくはＮＲ４８Ｒ４９；または
vi) Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル {該アルケニル基もしくはアルキニル基は、所望によりＣ１−６アルコキシ、またはフェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む) によってさらに置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシによってさらに置換されている}；または
vii) Ｃ１−６アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)；または
viii) Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＯＨ、オキソ、アジド、ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)から選択される１個以上の基によって置換されている}；または
ix) Ｃ１−６アルキル{フェニルによって、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によって置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシによってさらに置換されている}；
を表し；
【００１３】
Ｒ４８およびＲ４９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨＯ、Ｃ２−６アルカノイル、ＣＯ２Ｒ５０、Ｃ(Ｘ)ＮＲ６３Ｒ６４、またはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、またはフェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む) によってさらに置換されており；該アルカノイルは、所望によりＣＮによってさらに置換されており；
ＸはＯまたはＳを表し；
またはＮＲ４８Ｒ４９は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ５６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分的に不飽和の５員から７員のアザ環式環を表し；該アザ環式環は、所望によりＯＲ５７およびＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該アルキルはＯＲ５７によって所望によりさらに置換されており；
Ｒ３は、ＨまたはＦを表し；
Ｇ１は、フェニル、または、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環を表し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し；該アルキルは、所望により１個以上のＦ原子によってさらに置換されており；
ｎは、整数１、２または３を表し、そしてｎが２または３を表すとき、それぞれのＲ５は独立して選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシによってさらに置換されているか；または
Ｒ４およびＬは、結合して一体となり、その結果−ＮＲ４Ｌは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；該環は、所望によりさらにＣ１−６アルキルもしくはＮＲ６０Ｒ６１によって置換されており；該アルキルは、所望によりさらにＯＨによって置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、ＮＲ２９またはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ該アルキルは、所望によりＯＨまたはＯＭｅによってさらに置換されており；
【００１４】
Ｇ２は、
i) フェニルまたはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか、または
Ｇ２は二環式環系を表し、２つの環は、それぞれ
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環；
から独立して選択され；そして
２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基によって隔てられているか、
該単環式もしくは二環式環系は、所望によりＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３８、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ２３Ｒ２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)、およびＣ１−３アルキル(ＳＯ２Ｒ３９によってもしくは１個以上のＦ原子によって置換されている)から独立して選択される１から３個の置換基によってさらに置換されているか、または
Ｌが結合を表さないとき、Ｇ２はまたＨを表してもよく；
【００１５】
それぞれの場合で、ｍ、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、独立して、整数０、１または２を表し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表し；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＯＮＲ４１Ｒ４２によってさらに置換されており；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、ＣＯ２Ｒ３７、ＯＣＯＲ４０、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−７飽和複素環式環{Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ４３から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む}、およびフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯ２Ｒ４６、Ｓ(Ｏ)ｓＲ６５およびＮＨＣＯＣＨ３から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４およびＲ６５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマーおよび／または互変異性体の形態で存在し得る。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、およびその混合物が、本発明の範囲に含まれると理解されるべきである。
【００１７】
異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｃ１−６アルキル”という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。“Ｃ１−３アルキル”および“Ｃ１−４アルキル”という用語は、同様に解釈されるべきである。
【００１８】
“Ｃ１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)”の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１−ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、および３,３,３−トリフルオロプロピルを含む。
【００１９】
異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｃ１−６アルコキシ”という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルに結合した酸素置換基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、およびｓ−ブトキシを含む。“Ｃ１−３アルコキシ”および“Ｃ１−４アルコキシ”という用語は、同様に解釈されるべきである。
【００２０】
“Ｃ１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)”の例は、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、および３,３,３−トリフルオロプロポキシを含む。
【００２１】
異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｃ２−６アルカノイル”という用語は、カルボニル基を介して分子に結合した１から５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。このような基の例は、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルを含む。
【００２２】
異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００２３】
Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジンを含む。
【００２４】
異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル”という用語は、所望により１個以上の二重結合を含む、３から６員の非芳香族性炭素環式環を表す。例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。“５員もしくは６員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル環”という用語は、同様に解釈されるべきである。
【００２５】
異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環”という用語は、所望により１個以上の二重結合を含み、かつ所望により１個のカルボニル基を含む、４から７員の非芳香族性複素環式環を表す。例は、テトラヒドロフラン、チオラン １,１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、４−オキソ−４Ｈ−ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、１,３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ペルヒドロアゼピン、ピロリドン、およびピペリドンを含む。“Ｏ、ＳおよびＮＲ１３から選択される１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環”、および“Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍおよびＮＲ６２から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環”という用語は、同様に解釈されるべきである。
【００２６】
“所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環”の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピペラジンを含む。
【００２７】
Ｌの定義において、“Ｃ１−６アルキル；該アルキルは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含む”は、所望によりＯ、ＳもしくはＮＲ１６によって隔てられている、１から６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖を含む。従って、定義は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６−を含む。
【００２８】
二環式環系(ここで、２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基によって隔てられている)の例は、ビフェニル、チエニルフェニル、ピラゾリルフェニル、フェノキシフェニル、フェニルシクロプロピル、ナフチル、インダニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソキノリル、クロマニル、インデニル、キナゾリル、キノキサリル、クロマニル、イソクロマニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キヌクリジル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、モルホリン−４−イルフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニル、１,３−ベンゾジオキシニルおよび３,４−ジヒドロ−イソクロメニルを含む。
【００２９】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ３を表す。別の態様において、ＹはＮを表す。
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＲ１は、Ｃ１−６アルキルを表す。別の態様において、Ｒ１はＣＨ３を表す。
【００３０】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＲ２は、ＣＯＮＲ４８Ｒ４９を表す。別の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルコキシ(ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシもしくは１個以上のＦ原子によって置換されている)を表す。さらに別の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ１−６アルキル{ＯＨ、ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)によって置換されている}を表す。
【００３１】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＲ３はＨを表す。
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＧ１はフェニルもしくはピリジルを表す。別の態様において、式(Ｉ)におけるＧ１はフェニルを表す。
【００３２】
１つの具体的態様において、式(Ｉ)におけるＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、またはＣ１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表す。別の態様において、式(Ｉ)におけるＲ５は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＦ３を表す。
【００３３】
１つの態様において、ｎは整数１を表す。
別の態様において、式(Ｉ)におけるＧ１は、フェニルを表し、Ｒ５はＣＦ３を表し、そしてｎは整数１を表す。
１つの態様において、Ｒ４はＨを表す。
【００３４】
１つの態様において、Ｌは、Ｃ１−６アルキル(Ｃ１−６アルキリデン)を表す。別の態様において、Ｌは、−ＣＨ２−を表す。別の態様において、ＬはＮＲ２９を表し、そしてＲ２９はＨを表す。
【００３５】
１つの態様において、Ｇ２は、
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される、所望により置換されている単環式環系を表す。
【００３６】
別の態様において、Ｇ２は所望により置換されているフェニルを表す。別の態様において、Ｇ２は、フェニル{ＯＳＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも一方は、Ｓ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表す)、またはＣ１−３アルキル(ＳＯ２Ｒ３９によって置換されている)によって置換されている}を表す。別の態様において、Ｇ２はフェニル(Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５によって置換されている)を表し、そしてＲ２５はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、そしてｓは整数２を表す。
【００３７】
別の態様において、Ｇ２は所望により置換されている二環式環系を表し、２つの環は、それぞれ
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され；そして
２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基によって隔てられている。
【００３８】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ３を表し、そしてＲ３はＨを表し；
Ｒ１はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２はＣＯＮＲ４８Ｒ４９または所望により置換されているＣ１−６アルコキシまたは置換Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｇ１はフェニルを表し；
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、またはＣ１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ４はＨを表し；
ＬはＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｇ２は、
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される所望により置換されている単環式環系を表す。
【００３９】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹは、ＣＲ３を表し、そしてＲ３はＨを表し；
Ｒ１はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２はＣＯＮＲ４８Ｒ４９または所望により置換されているＣ１−６アルコキシまたは置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｇ１はフェニルを表し；
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、またはＣ１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ４はＨを表し；
ＬはＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｇ２は、フェニル{ＯＳＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、少なくともＲ１８およびＲ１９の一方がＳ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表す)、またはＣ１−３アルキル(ＳＯ２Ｒ３９によって置換されている)によって置換されている}を表す。
【００４０】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ３を表し、そしてＲ３はＨを表し；
Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２は、ＣＯＮＲ４８Ｒ４９、または所望により置換されているＣ１−６アルコキシ、もしくは置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｇ１はフェニルを表し；
Ｒ５は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＦ３を表し；
Ｒ４はＨを表し；
ＬはＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｇ２は、フェニル{ＯＳＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも一方がＳ(Ｏ)ｔＲ３２もしくはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表す)、またはＣ１−３アルキル(ＳＯ２Ｒ３９によって置換されている)によって置換されている}を表す。
【００４１】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ３を表し、そしてＲ３はＨを表し；
Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２はＣＯＮＲ４８Ｒ４９を表し；
Ｇ１はフェニルを表し；
Ｒ５は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＦ３を表し；
Ｒ４はＨを表し；
ＬはＣ１−３アルキルを表し；そして
Ｇ２はフェニル(Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５によって置換されている)を表し、そしてＲ２５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、そしてｓは整数２を表す。
【００４２】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ３を表し、そしてＲ３はＨを表し；
Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２は所望により置換されているＣ１−６アルコキシを表し；
Ｇ１はフェニルを表し；
Ｒ５は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＦ３を表し；
Ｒ４はＨを表し；
ＬはＣ１−３アルキルを表し；そして
Ｇ２は、フェニル(Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５によって置換されている)を表し、そしてＲ２５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、そしてｓは整数２を表す。
【００４３】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ３を表し、そしてＲ３はＨを表し；
Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２は置換Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｇ１はフェニルを表し；
Ｒ５は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＦ３を表し；
Ｒ４はＨを表し；
ＬはＣ１−３アルキルを表し；そして
Ｇ２は、フェニル(Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５によって置換されている)を表し、そしてＲ２５はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、そしてｓは整数２を表す。
【００４４】
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹは、ＣＲ３またはＮを表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４７、ＣＨＯ、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)、Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、Ｃ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環(Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍおよびＮＲ６２から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)、ＣＯＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＮＲ５０ＮＨＲ５１、Ｃ(＝ＮＯＲ５２)Ｒ５３、ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルを表し；該アルケニルもしくはアルキニルは、所望によりＣ１−６アルコキシまたはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によってさらに置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシによってさらに置換されているか；または
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ１−６アルキル{ＯＨ、ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)によって置換されている}、またはＣ１−６アルキル{フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によって置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシによってさらに置換されている}を表し；
Ｒ４８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、またはＮＲ５４Ｒ５５によってさらに置換されており；
Ｒ４９は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲ５４Ｒ５５によってさらに置換されているか、または
ＮＲ４８Ｒ４９は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ５６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；該アザ環式環は、所望によりＯＲ５７またはＣ１−４アルキルによってさらに置換されており；該アルキルは、所望によりＯＲ５７によってさらに置換されており；
Ｒ５８およびＲ５９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ６０Ｒ６１、またはＣＯＮＲ６３Ｒ６４を表すか、または
ＮＲ５８Ｒ５９は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ５６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；該アザ環式環は、所望によりＯＲ５７またはＣ１−４アルキルによってさらに置換されており；該アルキルは、所望によりＯＲ５７によってさらに置換されており；
Ｒ５１は、Ｃ２−４アルカノイル(所望によりＣＮによってさらに置換されている)を表すか、またはＲ５１はＣ(Ｘ)ＮＨ２(ここで、ＸはＯもしくはＳを表す)を表し；
Ｒ３はＨまたはＦを表し；
【００４５】
Ｇ１は、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)を表し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し；該アルキルは、所望により１個以上のＦ原子によってさらに置換されており；
ｎは、整数１、２または３を表し、そしてｎが２もしくは３を表すとき、それぞれのＲ５は独立して選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨもしくはＣ１−６アルコキシによってさらに置換されているか；または
Ｒ４およびＬは、結合して一体となり、その結果、−ＮＲ４Ｌは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；
Ｌは、結合、Ｏ、ＮＲ２９、またはＣ１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ該アルキルは、所望によりＯＨもしくはＯＭｅによってさらに置換されており；
【００４６】
Ｇ２は、
i) フェニルもしくはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか；または
Ｇ２は二環式環系を表し、２つの環は、それぞれ
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され；そして
２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基によって隔てられており；
該単環式もしくは二環式環系は、所望によりＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３８、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ２３Ｒ２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ｓＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)、およびＣ１−３アルキル(ＳＯ２Ｒ３９によってもしくは１個以上のＦ原子によって置換されている)から独立して選択される１から３個の置換基によってさらに置換されているか；または
Ｌが結合を表さないとき、Ｇ２はまたＨを表してもよく；
【００４７】
ｍ、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、独立して、整数０、１または２を表し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ３２、またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表し；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣＯＮＲ４１Ｒ４２によってさらに置換されており；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、ＣＯ２Ｒ３７、ＯＣＯＲ４０、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−７飽和複素環式環(Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ４３から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む)、およびフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯ２Ｒ４６、Ｓ(Ｏ)ｓＲ６５、およびＮＨＣＯＣＨ３から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ３２はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す。
【００４８】
別の態様において、本発明は、特に、本明細書中の実施例で記載した全ての化合物、またはその遊離塩基、またはその薬学的に許容される塩を提供する。特定の化合物は、
５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−ニトロ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(１Ｅ)−Ｎ−メトキシエタンイミドイル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(１Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピリジン−３−イルエチニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(２−ピリジン−３−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ビニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル；
５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸；
【００４９】
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−ジメチルアミド ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−アミド ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−メチルアミド；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メチル−プロピル−アミド)；
６−メチル−２−オキソ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
５−((２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
５−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
Ｎ３−[(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル)メチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
５−(Ｎｌ−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−[Ｎｌ−(２−シアノ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
【００５０】
５−{[２−(アミノカルボノチオイル)ヒドラジノ]カルボニル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−({２−[(エチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−({２−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,３−ジメチル−ウレイド)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(３−メチル−ウレイド)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−５−ウレイド−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−アミノ−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−プロピオニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ホルミル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５１】
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(３−オキソブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−アセチル−１−(３−シアノ−フェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−アセチル−１−(３−クロロ−フェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−ｍ−トリル−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−アジドエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(１−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−ヒドロキシプロピル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−ヒドロキシエチル)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ホルミル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５２】
５−[(Ｅ)−(メトキシイミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(ジメチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−[(メチルアミノ)メチル]−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(モルホリン−４−イルメチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(２−フリルメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(シアノメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−ヒドロキシエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５３】
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル アセテート；
５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−メトキシプロポキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル メタンスルホネート；
５−エトキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−ヒドロキシエトキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(シアノメトキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５４】
２−({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)エチル アセテート；
５−[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(アセチルアミノ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−メトキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−ブロモ−１−メトキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−イソプロポキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ１−イソブチリル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
Ｎ５−メトキシ−６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
【００５５】
Ｎ５−メトキシ−Ｎ５,６−ジメチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
５−[(２,５−ジメチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル)カルボニル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−Ｎ５−ピロリジン−１−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−Ｎ５−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
６−メチル−５−[(４−メチルピペリジン−１−イル)カルボニル]−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−Ｎ５−ピペリジン−１−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ５,６−ジメチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−ブチル−Ｎ５,６−ジメチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−エチル−Ｎ５−イソプロピル−６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
５−[Ｎ１−(ホルミル−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
Ｎ１−[５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル；
【００５６】
５−({２−[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(イソオキサゾリジン−２−イルカルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−(メトキシ−メチル−アミド) ３−[４−(プロパン−２−スルホニル)−ベンジルアミド]；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−エタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メトキシ−メチル−アミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メトキシ−メチル−アミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(イソオキサゾリジン−２−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−エタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(イソオキサゾリジン−２−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルベンジルアミド；
５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
【００５７】
Ｎ３−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(ピリジン−３−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−ベンジル−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(１−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[(２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
【００５８】
５−{[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ３−[(１−エチルピロリジン−２−イル)メチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−[３−(２−メチルピペリジン−１−イル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−(１−ナフチルメチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(３,４−ジフルオロベンジル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(２−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(３,４−ジクロロベンジル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−[２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(ピリジン−４−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−５−[(４−フェニルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−５−[(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ３−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
【００５９】
４−{[({５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル；
５−{[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル}−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[２−(２−チエニル)エチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(４−フェノキシベンジル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(３−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−{２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−フェノキシ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−[(６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル)メチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(１−ベンゾチエン−３−イルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
【００６０】
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−[(５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル)メチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(３−アゼパン−１−イルプロピル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−(４−シアノベンジル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−{[(２Ｒ)−１−エチルピロリジン−２−イル]メチル}−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００６１】
本発明は、塩の、特に酸付加塩の形態の式(Ｉ)の化合物を含む。適切な塩は、有機酸と、また無機酸と形成される塩を含む。該酸付加塩は、通常、薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない酸の塩は、対象の化合物の製造および精製に有用であり得る。従って、望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成される塩を含む。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
ａ) 式(II)：
【化２】
2007505902.tif 000003
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、およびｎは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン原子を表し、好ましくはブロモもしくはヨードである]の化合物を、Ｒ２の求核性均等試薬(例えばＣｕ(I)ＣＮ、アルキル ビニル エーテル、有機錫化合物、有機ボロン酸、末端アルキン、もしくはアルコール)、および一酸化炭素と反応させること；または
【００６３】
ｂ) 式(XV)：
【化３】
2007505902.tif 000004
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｎ、Ｇ１、およびＹは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ１は脱離基を表す]の化合物を、式(IX)：
【化４】
2007505902.tif 000005
[式中、Ｒ４、Ｇ２、およびＬは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物またはその塩と反応させること；
そして望ましいならば、または必要であれば、
得られた式(Ｉ)の化合物またはその別の塩をその薬学的に許容される塩に変換すること；または
ある式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして望ましいならば、
得られた式(Ｉ)の化合物を光学異性体に変換すること；
を含む方法を提供する。
【００６４】
工程(ａ)において、反応は、適切な温度で、一般的には５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばトルエンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中で、遷移金属触媒(例えばパラジウム)の存在下で、または塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で行われる。
【００６５】
工程(ｂ)において、反応は、適切な温度で、一般的には０℃から溶媒の沸点の間の温度で、適切な溶媒(例えばジクロロメタンもしくはＮ−メチルピロリジノン)中で行われる。該工程は、所望により塩基および／またはカップリング試薬(例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴもしくはＤＩＥＡ)の存在下で行われる。適切な脱離基Ｌ１は、ＯＨおよびハロゲンを含む。
【００６６】
当業者は、多くの式(Ｉ)の化合物がまた、置換基Ｒ２の中での官能基の置換を含む最終工程(複数を含む)によって製造され得ることをたやすく認識するであろう。幾つかのこのような工程を以下に詳述する。このような工程の他の特定の例は、本明細書の実施例の章において記載されている。全てのこのような工程は、本発明の他の態様を形成する。
【００６７】
Ｒ２がＣＯＮＲ４８Ｒ４９またはＣＯＮＲ５０ＮＲ４８Ｒ４９を表す式(Ｉ)の化合物は、式(III)：
【化５】
2007505902.tif 000006
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、およびｎは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、一般式：ＮＨＲ４８Ｒ４９またはＮＨＲ５０ＮＲ４８Ｒ４９のアミンと反応させることによって製造され得る。
該工程は、適切な温度で、一般的に０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えば１,４−ジオキサン)中で行われる。
【００６８】
式(III)の化合物は、式(IV)：
【化６】
2007505902.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＲはアルキルを表す]の化合物を、水性塩基(例えば水酸化ナトリウム)と反応させ、次に該生成物を塩素化試薬(例えば塩化チオニル)で処理することによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的には１０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくはジクロロメタン)中で行われる。
【００６９】
Ｒ２がＮＲ４８Ｒ４９で定義される式(Ｉ)の化合物は、式(Ｖ)：
【化７】
2007505902.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、水性の酸もしくはアルキルアミンと反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばトルエン)中で行われる。一定時間、典型的には０.５から１６時間加熱した後、水性の酸もしくはアルキルアミンを加える。
【００７０】
式(Ｖ)の化合物は、Ｒが水素である式(IV)の化合物を、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的には０℃から５０℃の間で、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で行われる。
【００７１】
式(IV)の化合物は、式(II)の化合物を、一酸化炭素と、アルコール(例えばメタノールもしくはエタノール)の存在下で反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばメタノールもしくはエタノール)中で、一酸化炭素雰囲気中で、高温で、一般的に２から１０気圧で行われる。反応は、遷移金属触媒(例えばパラジウム)の存在下で行われる。
【００７２】
Ｒ２がＣ２−６アルカノイルである式(Ｉ)の化合物は、式(VI):
【化８】
2007505902.tif 000009
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＲはアルキルである]の化合物を、水性の塩基と反応させることによって製造され得る。
該工程は、適切な温度で、一般的に１０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中で行われる。
【００７３】
式(VI)の化合物は、式(II)の化合物を、アルキル ビニル エーテルと反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばトルエンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中で、遷移金属触媒(例えばパラジウム)の存在下で行われる。
【００７４】
Ｒ２がＣ(＝ＮＯＲ５２)Ｒ５３である式(Ｉ)の化合物は、Ｒ２がＣ２−６アルカノイルである式(Ｉ)の化合物を、アルコキシアミンもしくはヒドロキシルアミンと反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中で行われる。
【００７５】
Ｒ２がＣＮである式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物をシアン化銅(I)と反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に１００℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えば１−メチル−２−ピロリドン)中で行われる。
【００７６】
Ｒ２がＮＯ２である式(Ｉ)の化合物は、式(VII)の化合物をニトロ化試薬(例えば硝酸)と反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に１０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えば無水酢酸)中で行われる。
【００７７】
式(II)の化合物は、式(VII)：
【化９】
2007505902.tif 000010
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、ハロゲン化試薬(例えばＮ−ヨードスクシンイミド)と、強酸(例えばトリフルオロメタンスルホン酸)の存在下で反応させることによって製造され得る。
該工程は、適切な温度で、一般的に０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中で、酸(例えばトリフルオロメタンスルホン酸)の存在下で行われる。
【００７８】
式(VII)の化合物は、式(VIII)：
【化１０】
2007505902.tif 000011
[式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ１は、脱離基を表す]の化合物を、式(IX)：
【化１１】
2007505902.tif 000012
[式中、Ｒ４、Ｇ２、およびＬは、式(Ｉ)で定義した通りである]のアミンもしくはその塩と反応させることによって製造され得る。
【００７９】
該工程は、適切な温度で、一般的に０℃から溶媒の沸点の間の温度で、適切な溶媒(例えばジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリジノン)中で行われる。該工程は、所望により、塩基および／またはカップリング試薬(例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴ、またはＤＩＥＡ)の存在下で行われる。適切な脱離基Ｌ１はＯＨおよびハロゲンを含む。
【００８０】
ＹがＣＲ３であり、Ｌ１がＯＨであり、かつＲ３が水素である式(VIII)の化合物は、式(Ｘ)：
【化１２】
2007505902.tif 000013
[式中、Ｒ１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XI)：
【化１３】
2007505902.tif 000014
[式中、Ｇ１、Ｒ５、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基(例えばナトリウム メトキシド)の存在下で、適切な溶媒(例えばエタノール)中で縮合させ、次に適切な塩基(例えば水酸化ナトリウム)を用いて加水分解することによって製造され得る。
【００８１】
一般的には、式(Ｘ)および(XI)の化合物は、既知であるか、または当業者が容易に理解できる方法を用いて製造され得る。例えば、式(Ｘ)の化合物は、S. M Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494 の方法に従って製造され得る。そして、式(XI)の化合物は、Igor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338 の方法に従って製造され得る。
【００８２】
ＹがＣＲ３であり、Ｌ１がＯＨであり、かつＲ１が水素である式(VIII)の化合物は、式(XII)：
【化１４】
2007505902.tif 000015
[式中、Ｇ１、Ｒ５、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XIII)：
【化１５】
2007505902.tif 000016
[式中、Ｒ３は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切な温度(例えば１６０℃)で反応させ、次に塩基促進環化、および酸加水分解を行うことによって製造され得る。式(XIII)の化合物は、米国特許第 3,838,155 号に従って製造され得る。
【００８３】
ＹがＣＲ３であり、Ｌ１がＯＨであり、Ｒ１がメチルであり、かつＲ３が水素である式(VIII)の化合物は、式(XIV)：
【化１６】
2007505902.tif 000017
[式中、Ｇ１、Ｒ５、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンと、適切な塩基(例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン)の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒(例えばジエチレングリコール モノメチル エーテル)中で縮合させ、次に酸加水分解を行うことによって製造され得る。
【００８４】
式(Ｉ)の化合物の塩は、遊離塩基またはその塩、エナンチオマー、互変異性体、もしくは保護された誘導体を、１当量以上の適切な酸と反応させることによって形成され得る。該反応は、塩が不溶な溶媒もしくは媒体中で行っても塩が可溶な溶媒中で行ってもよく、次に真空でのもしくは凍結乾燥による溶媒の除去が行われてもよい。適切な溶媒は、例えば、水、ジオキサン、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、またはそれらの混合物を含む。該反応は、複分解工程であってもよく、またイオン交換樹脂上で行ってもよい。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物およびその中間体化合物は、そのままで、または保護された形態で製造され得る。官能基の保護および脱保護は、例えば‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) および ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) で記載されている。
【００８６】
本発明の化合物および中間体は、その反応混合物から単離されてもよく、必要であれば、標準的な方法を用いることによってさらに精製されてもよい。
【００８７】
式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で、またはそれらの混合物で存在することができ、これらの全ては本発明の範囲に含まれる。種々の光学異性体は、慣用の方法、例えば分別結晶もしくはＨＰＬＣを用いて、本化合物のラセミ混合物の分割によって単離され得る。あるいは、個々のエナンチオマーは、適切な光学活性な出発物質をラセミ化が起こらない反応条件下で反応させることによって製造され得る。
【００８８】
中間体化合物はまた、エナンチオマーの形態で存在することができ、そして精製したエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはそれらの混合物として使用されてもよい。
【００８９】
本発明のさらなる態様に従って、我々は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９０】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それらが動物に薬理活性を有するために有用である。式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にヒトの好中球エラスターゼおよび同種セリンプロテアーゼ(例えばプロテイナーゼ ３および膵臓エラスターゼ)のモジュレーターとして活性を有し、そしてそれ自体が治療に有用であると予測される。式(Ｉ)の化合物は、特にヒトの好中球エラスターゼの阻害剤として有用である。従って、それらは、炎症性疾患および状態の処置もしくは予防に用いられ得る。
【００９１】
これらの状態の例は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、および虚血性再灌流傷害である。本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心筋梗塞；肝硬変を含む肝臓疾患(これらに制限されない)、全身性エリテマトーデス、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、胸腺細胞を含むリンパ球由来炎症性疾患(これらに制限されない)；自己免疫疾患、骨髄；関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、および痛風)；胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎、および胃炎)；皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)；腫瘍転移もしくは浸潤；細胞外マトリックスの非制御破壊に関連する疾患、例えば骨関節炎；骨吸収疾患(例えば骨粗鬆症およびパジェット病)；異常血管新生に関連する疾患；糖尿病、歯周病(例えば歯肉炎)、角膜の潰瘍形成、皮膚の潰瘍形成、手術後状態(例えば結腸吻合)、および皮膚創傷治癒に関連するコラーゲン構築増加；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(例えば多発性硬化症)；加齢関連疾患、例えば認知症、心血管由来の炎症性疾患；肉芽腫性疾患；腎炎および多発性動脈炎を含む腎疾患(これらに制限されない)；癌；肺高血圧、摂取した毒物、皮膚接触、刺傷、咬傷；喘息；鼻炎；ＨＩＶ疾患の進行を引き起こすおよび／または広げる内因性および／または外因性生物学的刺激薬の調節に；ヒトの臓器を含む臓器移植(これに制限されない)における臓器拒絶反応の影響を最小にするために；およびプロテイナーゼ阻害物質の補充療法のために有用であり得る。
【００９２】
従って、本発明の別の態様は、好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；および好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているもしくはそのリスクがあるヒトに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、炎症性疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；および炎症性疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているもしくはそのリスクがあるヒトに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血性再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症、および胃粘膜傷害の処置に用いられ得る。
【００９５】
予防は、特に、対象の疾患もしくは状態の病歴を有するか、他の原因でそのリスクが増大していると考えられるヒトの処置に関連すると予測される。特定の疾患もしくは状態に罹患するリスクがあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族病歴があるヒト、または該疾患もしくは状態に特にかかりやすいと遺伝子試験もしくはスクリーニングによって特定されたヒトを含む。
【００９６】
上記の治療的適応において、投与される化合物の用量は、用いられる化合物、処置される疾患、投与方法、患者の年齢、体重および性別によって決まる。このような因子は、主治医によって決定され得る。しかし、一般的に、本化合物を０.１mg/kgから１００mg/kg(活性成分として測定)の間の１日用量でヒトに投与した場合に、満足のいく結果が得られる。
【００９７】
式(Ｉ)の化合物は、それ自身で、または薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、もしくは担体と組み合わせた、本発明の化合物を含む適切な医薬製剤の形態で用いられ得る。特に望ましいのは、副作用、例えばアレルギー反応を起こし得る物質を含まない組成物である。適切な医薬製剤の選択および製造の慣用の手順は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。
【００９８】
本発明によって、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、好ましくは９５重量％未満、より好ましくは５０重量％未満の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤が提供される。
我々はまた、該成分を混合することを含むこのような医薬製剤の製造方法を提供する。
【００９９】
本化合物は、溶液、懸濁液、ＨＦＡエアゾール、もしくは乾燥粉末製剤(例えば Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入装置における製剤)の形態で、局所に(例えば肺におよび／または気道に)；または、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、シロップ、粉剤、もしくは顆粒の形態で、経口投与によって；または、例えば滅菌処理された非経腸用溶液もしくは懸濁液の形態で、非経腸投与によって；または、例えば坐剤の形態で直腸投与によって、全身に投与され得る。
【０１００】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口もしくは経鼻吸入によって投与されてもよい。吸入のために、本化合物は、望ましくは微粉砕される。微粉砕した化合物は、好ましくは、１０μｍ未満の質量中位径を有し、分散剤(例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸もしくはその塩(例えばオレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル サッカライド、過フルオロ化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤)の助けで噴射剤混合物中に懸濁されてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器によって投与されてもよい。吸入器は、単回もしくは多回投与吸入器であってもよく、呼吸作動型乾燥粉末吸入器であってもよい。
【０１０２】
微粉砕された化合物を、担体物質、例えばモノ−、ジ−、もしくはポリサッカライド、糖アルコール、もしくは他のポリオールと混合することもできる。適切な担体は、糖、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；および澱粉である。あるいは、微粉砕された化合物は、別の物質によってコートされてもよい。粉末混合物はまた、そのそれぞれに望ましい用量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに入れてもよい。
【０１０３】
また、微粉砕された粉末を吸入手順の間に砕ける球に加工することもできる。球にした粉末は、患者によって吸入される望ましい用量で投与単位が測定される、例えば Turbuhale として知られる多回吸入器のリザーバーに充填されてもよい。この系では、活性化合物は、担体物質と共に、または坦体物質なしに、患者に投与される。
【０１０４】
経口投与のために、活性化合物をアジュバントもしくは担体(例えば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；澱粉、例えばじゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉、またはアミロペクチン；セルロース誘導体)、結合剤(例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン)、および／または滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィン)などと混合し、次に錠剤に打錠してもよい。コートされた錠剤が必要ならば、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、および二酸化チタンなどを含み得る濃縮糖溶液で、上記のように製造された核をコートしてもよい。あるいは、容易に揮発する有機溶媒に溶解した適切なポリマーで、錠剤をコートしてもよい。
【０１０５】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本化合物を、例えばベジタブルオイルもしくはポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、錠剤のための上記の何れかの賦形剤を用いた本化合物の顆粒を含んでもよい。また、本薬物の液体製剤もしくは半固体製剤は、硬ゼラチンカプセルに充填されてもよい。
【０１０６】
経口適用のための液体製剤は、例えば本化合物ならびに残部が糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物からなる溶液のようなシロップまたは懸濁剤の形態であってもよい。所望により、このような液体製剤は、着色料、風味剤、粘稠剤としてのサッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロール、または当業者に既知の他の賦形剤を含んでもよい。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、上記の状態の処置に用いられる他の化合物と組み合わせて投与されてもよい。
下記の実施例は、例示を意図しており、本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【０１０８】
一般的な手順
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ スペクトルは、Varian Inova 400 MHz または Varian Mercury-VX 300 MHz instrumentで測定された。クロロホルム−ｄ(δH 7.27 ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δH 2.50 ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δH 1.95 ppm)、またはメタノール−ｄ４(δH 3.31 ppm)のピーク中心を内部標準として用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル (0.040-0.063 mm, Merck)を用いて行った。異なる指定をしない限り、出発物質は市販されている。全ての溶媒および市販の試薬は研究室グレードで購入品をそのまま用いた。
【０１０９】
下記の略号を用いる。
【表１】
2007505902.tif 000018
【０１１０】
ＬＣ／ＭＳ分析については下記の方法を用いた：
装置  Agilent 1100;
カラム  Waters Symmetry 2.1 x 30 mm;
マス APCI;
流速  ０.７ml/分;
波長 ２５４nm；
溶媒Ａ  水＋０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ  アセトニトリル＋０.１％ ＴＦＡ；濃度勾配  １５〜９５％／Ｂ ８分, ９５％ Ｂ １分.
【０１１１】
分析的クロマトグラフィーは、Symmetry C18-column, 2.1 x 30 mmで、３.５μｍ粒子サイズで、アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を移動相として、５％から９５％アセトニトリルの濃度勾配で、８分にわたって流速０.７ml/分で行った。
【実施例】
【０１１２】
実施例１
５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル
アセトン(７００ml)中の３−(トリフルオロメチル)アニリン(６４.５ｇ, ０.４０mol)およびトリエチルアミン(６０ml)の氷冷した溶液に、アセトン(５０ml)中の３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル(６３.６ｇ, ０.４２mol)を滴下した。添加後(約３０分)、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を除去し、水(１２００ml)を加えた。得られた沈殿物を濾過して取り、水で２回完全に洗浄し、次に乾燥し、表題化合物を黄色の粉末として得た(１０９ｇ, ９９％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.52 (1H, s); 7.87 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d); 4.29 (2H, q); 3.50 (2H, s); 1.35 (3H, t).
APCI-MS m/z: 276.1 [MH+].
【０１１３】
ｂ) ６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ(２５０ml)中の３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル(１９.２ｇ, ７０mmol)およびナトリウム メトキシド(７.６ｇ, １４０mmol)の溶液に、４−メトキシブタ−３−エン−２−オン(９０％)(７.７２ｇ, ７７mmol)を加えた。添加後、反応混合物を２時間還流し、次に冷却した。水(５０ml)および２Ｍ ＮａＯＨを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出(洗浄)した。水相を塩酸でｐＨ ３−４まで酸性にし、橙色の沈殿物が生じ、それを濾過して取り、水で洗浄し、乾燥した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１)から２回再結晶し、表題化合物を白色の粉末として得た(１２ｇ, ５８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 13.68 (1H, s); 8.54 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs); 7.48 (1H, d); 6.58 (1H, d); 2.16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298.1 [MH+].
【０１１４】
ｃ) ６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(６５ml)中の、６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(７.４３ｇ, ２５mmol)、ＨＡＴＵ(１０.５ｇ, ２７.５mmol)、ＨＯＡＴ(３.７５ｇ, ２７.５mmol)、およびＤＩＥＡ(１４.２ml, ８２.５mmol)の混合物を、１時間反応させ、次に４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩(５.８ｇ, ２６mmol)を加えた。１時間後、反応混合物を、撹拌しながら、氷水(１Ｌ)にゆっくりと注いだ。粉末が形成し、水性混合物をクエン酸(０.５Ｍ)でｐＨ ３まで酸性にし、撹拌を１時間続けた。沈殿物を濾過して取り、水で洗浄し、真空で終夜乾燥した。ＥｔＯＡｃから再結晶し、８.１ｇを得た(７０％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.00 (1H, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d); 6.49 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465.1 [MH+].
【０１１５】
ｄ) ５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＭｅＣＮ(１.５ml)中の、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２００mg, ０.４３mmol)の溶液に、室温で、アルゴン下、トリフルオロメタンスルホン酸(１ml)を、次にＮ−ヨードスクシンイミド(９７mg, ０.４３mmol)を加えた。４５分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で、水性ＮａＳ２Ｏ４で、そして水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得た(２００mg)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.85 (1H, brt); 8.90 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.76 (2H, m); 7.50 (2H, d); 7.48 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.65 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.32 (3H, s).
APCI-MS m/z: 591.0 [MH+].
【０１１６】
ｅ) ５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(２.５ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１２０mg, ０.２０mmol)およびシアン化銅(I)(６６.７mg, ０.７４mmol)の混合物を、１４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を初めに分取ＨＰＬＣによって、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(２４mg, ２４％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.55 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.49 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.88 - 7.81 (3H, m); 7.77 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.56 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.16 (3H, s); 2.22 (3H, s).
APCI-MS m/z: 490 [MH+].
【０１１７】
実施例２
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−ニトロ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水酢酸(２ml)中の６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５２mg, ０.１１mmol)の溶液に、発煙硝酸(０.１ml, ２.１mmol)を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムの層間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を黄色の粉末として得た(１３mg, ２３％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.47 (1H, t, J 5.6 Hz); 9.31 (1H, s); 7.92 - 7.86 (3H, m); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 - 7.48 (3H, m); 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.69 (2H, dd, J 5.9, 3.9 Hz); 3.03 (3H, s); 2.52 (3H, s).
APCI-MS m/z: 510 [MH+].
【０１１８】
実施例３
５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
マグネチック・スターラーバーを備えたシュレンク管中に、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０１.５mg, ０.１７mmol)、ビス[１.２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(0)(１６.５mg, １８.３μmol)、ｎ−ブチル ビニル エーテル(６０μｌ, ０.４６mmol)、トリエチルアミン(０.５ml, ３.６mmol)、およびＤＭＦ(６ml)を入れた。シュレンク管をアルゴンでパージし、密封し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(２７.３mg, ２８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.64 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56 - 7.50 (3H, m); 7.46 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.69 (2H, ddd, J 22.1, 15.7, 6.2 Hz); 4.43 (1H, d, J 2.6 Hz); 4.26 (1H, d, J 2.6 Hz); 3.83 (2H, t, J 6.5 Hz); 3.03 (3H, s); 2.11 (3H, s); 1.74 (2H, quintet, J 9.2 Hz); 1.46 (2H, sextet, J 9.1 Hz); 0.98 (3H, t, J 7.4 Hz).
APCI-MS m/z: 563 [MH+].
【０１１９】
実施例４
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(０.５ml)中の５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３８mg, ６７.５μmol)の溶液に、水性塩酸(２.０Ｍ, ５０μｌ)を加えた。２０分後、溶液を水性炭酸水素ナトリウムで中性にした。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１７.６mg, ５１％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.75 (1H, t, J 5.7 Hz); 9.08 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 6.0 Hz); 3.03 (3H, s); 2.66 (3H, s); 2.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 507 [MH+].
【０１２０】
実施例５
５−[(１Ｅ)−Ｎ−メトキシエタンイミドイル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(４７.２mg, ０.０９mmol)、メトキシルアミン塩酸塩(２２.９mg, ０.２７mmol)、炭酸カリウム(３６mg, ０.２６mmol)、およびＤＭＦ(１ml)の混合物を、１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を２.０Ｍ 水性塩酸で中性にし、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(９mg, １８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.91 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.58 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.3 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 - 7.49 (3H, m); 7.44 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.67 (2H, t, J 5.9 Hz); 3.96 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.20 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 536 [MH+].
【０１２１】
実施例６
５−[(１Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３４.７mg, ６８.５μmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３０.３mg, ０.４４mmol)、トリエチルアミン(０.５ml, ３.６mmol)、テトラヒドロフラン(１ml)、およびメタノール(０.５ml)の混合物を、７０℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(８mg, ２２％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.92 (1H, t, J 5.6 Hz); 8.59 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (4H, d, J 4.2 Hz); 7.44 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.68 (2H, ddd, J 21.2, 15.3, 6.0 Hz); 3.02 (3H, s); 2.25 (3H, s); 2.12 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522 [MH+].
【０１２２】
実施例７
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピリジン−３−イルエチニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
トルエン(１５ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(８６.７mg, ０.１５mmol)、ヨウ化銅(I)(３.１mg, ０.０１６mmol)、１,１０−フェナントロリン 一水和物(５.９mg, ０.０３mmol)、トリフェニルホスフィン(１３.８mg, ０.０５mmol)、炭酸セシウム(７０mg, ０.２２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(１０mg, ０.０１mmol),３−(トリメチルシリルエチニル)ピリジン(３８.１mg, ０.２２mmol)の混合物を、１００℃でアルゴン下で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を初めに kromasil column での分取ＨＰＬＣによって、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／メタノール(１０：０.２５)で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(２９.７mg, ３６％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.81 (1H, t, J 5.5 Hz); 8.76 (2H, d, J 11.3 Hz); 8.60 (1H, d, J 4.7 Hz); 7.94 - 7.83 (3H, m); 7.83 - 7.75 (2H, m); 7.57 - 7.50 (3H, m); 7.47 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.33 (1H, dd, J 7.7, 5.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 5.4 Hz); 3.03 (3H, s); 2.35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 566 [MH+].
【０１２３】
実施例８
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(２−ピリジン−３−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
エタノール(５ml)および酢酸エチル(５ml)中の、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピリジン−３−イルエチニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２０mg, ０.０３５mmol)、５％ パラジウム／炭素(１０mg)の懸濁液を、水素雰囲気下で４８時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ろ液を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１１mg, ５５％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.96 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.45 (1H, d, J 1.8 Hz); 8.40 (1H, dd, J 4.8, 1.5 Hz); 8.29 (1H, s); 7.91 - 7.75 (5H, m); 7.72 - 7.60 (2H, m); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.34 - 7.27 (1H, m); 4.56 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.16 (3H, s); 2.88 (4H, s); 1.87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 570 [MH+].
【０１２４】
実施例９
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ビニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
トルエン(１０ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５３mg, ０.０９mmol)、トリブチル(ビニル)錫(５１mg, ０.１６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(６.９mg, ０.００６mmol)の混合物を、１００℃でアルゴン下で１２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１８mg, ４１％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.85 (1H, s); 7.87 (2H, dt, J 8.5, 1.9 Hz); 7.83 - 7.69 (2H, m); 7.54 - 7.47 (3H, m); 7.42 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.69 (1H, dd, J 17.2, 11.0 Hz); 5.73 (1H, d, J 17.2 Hz); 5.40 (1H, d, J 11.2 Hz); 4.67 (2H, dd, J 5.9, 3.7 Hz); 3.01 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 491 [MH+].
【０１２５】
実施例１０
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ステンレス鋼オートクレーブ(１００ml)中に、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０８.１mg, ０.１８mmol)、酢酸パラジウム(II)(３.８mg, ０.０２mmol)、トリフェニルホスフィン(１０.３mg, ０.０４mmol)、トリエチルアミン(２ml, １４.４mmol)、およびエタノール(６ml)を入れた。反応混合物を、１００℃で、４気圧の一酸化炭素下で、磁気により終夜撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させて除き、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(７７.６mg, ７９％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.73 (1H, t, J 5.9 Hz); 9.20 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.69 (2H, t, J 5.9 Hz); 4.38 (2H, q, J 7.2 Hz); 3.03 (3H, s); 2.50 (3H, s); 1.42 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 537 [MH+].
【０１２６】
実施例１１
５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ(１０ml)および水(１０ml)中の２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(０.７０ｇ, １.３０mmol)の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ(２ml, ２mmol)を加え、反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターしながら、混合物を室温で１時間撹拌した。２０％変換を観測し、さらに１Ｍ ＮａＯＨ(１ml, １mmol)を加え、反応物をさらに１時間行った。該エステルの完全な変換を観測するまで(通常３〜４時間)、この手順を繰り返した。反応結果物は、９５：５の割合の、同じ質量を有する２つの化合物である。主生成物は副題化合物であり、他方は位置異性体である。反応混合物を蒸発させてＴＨＦを除き、残りの水溶液を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、蒸発させ、粗生成物０.６０ｇ(９０％)を、黄色がかった固体として得た。それはさらに精製することなく用いられ得る。一部を分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.90 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.31 (1H, s); 7. 9 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.77 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.5 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.92 (1H, bs); 4.78-4.63 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.53 (3H, s).
APCI-MS m/z: 509.2 [MH+].
【０１２７】
実施例１２
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−ジメチルアミド ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中の５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸に、ＳＯＣｌ２(３ml)を加え、フラスコを密封し、２時間磁気で撹拌した。粗製の混合物を真空で蒸発させ、中間体の酸塩化物を黄色の固体として得た。固体を１,４−ジオキサン(５ml, モレキュラー・シーブで乾燥)に溶解し、ジメチルアミン(４０％水溶液, ０.５ml)を、素早く加えた。混合物を５分間撹拌し、表題化合物が完全に形成されたことがＬＣ−ＭＳにより示された。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、精製フラクションを凍結乾燥した後、０.００８ｇ(７６％)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.73 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.51 (1H, s); 7.43 (1H, d, J 7.9 Hz); 6.16 (1H, bs); 4.75-4.63 (2H, m); 3.03 (3H, s); 3.02 (3H, d, J 4.3 Hz); 2.33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 536.2 [MH+].
【０１２８】
実施例１２の一般的方法を用いて、実施例１３から２０および２２から２５の化合物を製造した。
【０１２９】
実施例１３
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−アミド ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
1H NMR (CDCl3): δ 9.82 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.80 (1H, s); 7.78 (2H, d, J 8.8 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.9 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.15 (1H, bs); 5.75 (1H, bs); 4.73-4.61 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.36 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508.2 [MH+].
【０１３０】
実施例１４
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−メチルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.90 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.54 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.53 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.45 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.74-4.62 (2H, m); 3.15 (3H, s); 3.07 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522.3 [MH+].
【０１３１】
実施例１５
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
APCI-MS m/z: 566.2 [MH+].
保持時間  １.８２分.
【０１３２】
実施例１６
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メチル−プロピル−アミド)
1H NMR (CDCl3): δ 9.94-9.84 (1H, m); 8.50 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.83 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.74-4.62 (2H, m); 3.52 (1.1H, t, J 7.5 Hz, 回転異性体系の一部, 回転異性体１); 3.29 (0.9H, t, J 7.5 Hz, 回転異性体系の一部, 回転異性体2); 3.10 (1.4H, s, 回転異性体系の一部, 回転異性体２); 3.02 (1.6H, s, 回転異性体系の一部, 回転異性体１); 3.02 (3H, s); 2.08 (3H, s); 1.75-1.60 (2H, m); 0.99 (1.6H, t, J 7.5 Hz, 回転異性体系の一部, 回転異性体１); 0.88 (1.4H, t, J 7.5 Hz, 回転異性体系の一部, 回転異性体２).
APCI-MS m/z: 564.3 [MH+].
【０１３３】
実施例１７
６−メチル−２−オキソ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸  ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
1H NMR (CDCl3): δ 9.87 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.59 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54-7.48 (3H, m); 7.44 (1H, d, J 7.6 Hz); 4.73-4.61 (2H, m); 3.66 (2H, t, J 6.7 Hz); 3.46-3.39 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.14 (3H, m); 2.06-1.95 (4H, m).
APCI-MS m/z: 562.5 [MH+].
【０１３４】
実施例１８
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (1H, t, J 6.1 Hz); 9.40 (1H, bs); 8.43 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83-7.76 (2H, m); 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.58 (2H, d, J 5.9 Hz); 4.05-3.70 (2H, m); 3.43-3.31 (2H, m); 3.16 (3H, s); 2.96 (3H, s); 2.89 (3H, s); 2.88 (3H, s); 1.92 (3H, s).
APCI-MS m/z: 593.3 [MH+].
【０１３５】
実施例１９
５−((２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
1H NMR (CDCl3): δ 9.88 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.59 (1H, d, J 3.3 Hz); 7.89 (2H, d, J 8.8 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.51 (1H, s); 7.44 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.70-4.65 (2H, m); 4.44-4.35 (1H, m); 3.91-3.84 (1H, m); 3.74 (1H, p, J 5.7 Hz); 3.55-3.44 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.27-2.17 (1H, m); 2.15 (3H, s); 2.12-1.83 (3H, m); 1.82-1.71 (1H, m).
APCI-MS m/z: 592.4 [MH+].
【０１３６】
実施例２０
５−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
1H NMR (CDCl3): δ 9.96-9.89 (1H, m); 8.63-8.56 (1H, m); 7.88 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.83 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.6 Hz); 7.52 (1H, s); 7.51 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.44 (1H, d, J 7.6 Hz); 4.67 (2H, d, J 5.7 Hz); 4.65-4.53 (1H, m); 3.92-3.38 (4H, m); 3.02 (3H, s); 2.19-2.01 (2H, m); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 578.3 [MH+].
保持時間  １.９５分.
【０１３７】
実施例２１
Ｎ３−[(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル)メチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
ステンレス鋼オートクレーブ(１００ml)中に、Ｎ−[(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル)メチル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(６６.３mg, ０.１１mmol)、酢酸パラジウム(II)(１４.０mg, ６２.４μmol)、トリフェニルホスフィン(２５.１mg, ９５.７μmol)、ジメチルアミン(１.２ｇ, ２７.８mmol)、およびエタノール(１０ml)を入れた。反応ベッセルを−５０℃に冷却し、真空によって脱気／一酸化炭素組み合わせ処理(一酸化炭素で４気圧に加圧)を行い、次に１００℃で６時間加熱した。冷却後、溶液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１１mg, １８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.85 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.53 (1H, s); 7.84 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (1H, s); 7.44 (2H, t, J 8.6 Hz); 7.35 (1H, s); 4.65 (2H, dd, J 5.8, 4.1 Hz); 3.49 (2H, t, J 6.8 Hz); 3.36 (2H, t, J 6.9 Hz); 3.15 (3H, s); 3.07 (3H, s); 2.11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 548 [MH+].
【０１３８】
実施例２２
５−(Ｎｌ−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.26 (1H, s); 9.95 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.93-7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 565.2 [MH+].
【０１３９】
実施例２３
５−[Ｎｌ−(２−シアノ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.55 (1H, s); 10.42 (1H, s); 9.78 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.51 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.82 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 590.1 [MH+].
【０１４０】
実施例２４
５−{[２−(アミノカルボノチオイル)ヒドラジノ]カルボニル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.31 (1H, s); 9.80 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.32 (1H, s); 8.70 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.91 (1H, bs); 7.90 (1H, bs); 7.86 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.83 (1H, d, J 8.3); 7.76 (1H, bs); 7.70 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 582.1 [MH+].
【０１４１】
実施例２５
５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+].
保持時間  １.７２分.
【０１４２】
実施例２６
５−({２−[(エチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１,４−ジオキサン(１０ml)中の５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(０.０３０ｇ, ０.０５７mmol)に、エチルイソシアネート(０.０１６ｇ, ０.２３mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、０.０１５ｇの表題化合物を得た(４４％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96-9.87 (1H, m); 8.82 (1H, s); 7.88 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (2H, d, J 7.9 Hz); 7.83-7.80 (1H, m); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s); 7.47 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.47-7.41 (1H, m); 4.70-4.55 (2H, m); 3.23 (2H, q, J 6.9 Hz); 3.01 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.11 (3H, t, J 7.1 Hz).
APCI-MS m/z: 594.2 [MH+].
【０１４３】
実施例２７
５−({２−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ(１０ml)中の５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(０.０３０ｇ, ０.０５７mmol)に、塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル(０.０２４７ｇ, ０.２３mmol)を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、０.０２０ｇの表題化合物を得た(６０％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, bs); 9.80 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 8.48 (1H, s); 7.94-7.89 (2H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.73 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 2.85 (6H, s); 2.19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 594.1 [MH+].
【０１４４】
実施例２８
５−(３,３−ジメチル−ウレイド)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルアジド
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)中の５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(０.０５５ｇ, ０.１０８mmol)に、トリエチルアミン(０.０２０ｇ, ０.２mmol)およびジフェニルホスホリル アジド(０.０５５ｇ, ０.２mmol)を加え、フラスコを密封し、該内容物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカ(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ２：１から１：１から１：２)で精製し、０.０１２ｇの表題化合物を得た(２１％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.58 (1H, t, J 5.8 Hz); 9.13 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86-7.82 (1H, m); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.49 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.73-4.61 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.53 (3H, s).
APCI-MS m/z: 分解.
【０１４５】
ｂ) ５−(３,３−ジメチル−ウレイド)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルアジド(０.００５ｇ, ０.００９４mmol)、およびトルエン(５ml)の混合物を、１時間撹拌しながら加熱し(１２０℃)、次に放冷した。トルエンを真空で除去し、残渣をアセトニトリル(５ml)に溶解し、ジメチルアミン(０.５ml, 水中４０％)を素早く加え、得られた混合物を５分間撹拌した。揮発成分を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、０.００５ｇの表題化合物を得た(９７％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (1H, t, J 5.4 Hz); 8.47 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.73 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.53 (1H, s); 7.50 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.46 (1H, d, J 8.0 Hz); 6.08 (1H, bs); 4.73-4.60 (2H, m); 3.05 (6H, s); 3.02 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH+].
【０１４６】
実施例２８の一般法に従って、実施例２９および３０の化合物を製造した。
【０１４７】
実施例２９
６−メチル−５−(３−メチル−ウレイド)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.13 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.45 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.52 (1H, s); 7.49 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.45 (1H, d, J 7.4 Hz); 6.82 (1H, bs); 4.71-4.58 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.80 (3H, s); 2.06 (3H, s).
APCI-MS m/z: 537.1 [MH+].
【０１４８】
実施例３０
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−５−ウレイド−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.96 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.34 (1H, s); 7.90-7.85 (2H, m); 7.85 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84-7.79 (2H, m); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz); 5.94 (2H,s); 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.15 (3H, s); 1.89 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.1 [MH+].
【０１４９】
実施例３１
５−アミノ−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ｔｅｒｔ−ブタノール(１５ml)中の５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(０.０５５ｇ, ０.１０８mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.０２０ｇ, ０.２mmol)およびジフェニルホスホリル アジド(０.０５５ｇ, ０.２mmol)を加え、フラスコに還流コンデンサーを装着し、混合物を撹拌しながら１００℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物の複合混合物であって、その一つが表題化合物のマスによって同定されることが示された。本化合物を分取ＨＰＬＣによって単離し、純粋なフラクションを凍結乾燥し、０.００６ｇの黄色の固体を得た(１２％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.28 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.22 (1H, s); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, s); 7.80 (1H, s); 7.78 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.64 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.64 (2H, s); 4.57 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 1.84 (3H, s).
APCI-MS m/z: 480.1 [MH+].
【０１５０】
実施例３２
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−プロピオニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(４５ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５００mg, ２.５mmol)、ビス[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(２３０mg, ０.２５mmol)、トリエチルアミン(７.５ml, ５４mmol)、およびエチルプロペニル エーテル(９００μｌ, ７.５mmol)の溶液を、１００℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を分離し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＭＦ(２５ml)および２Ｍ ＨＣｌ(２５ml)に溶解し、次に１.５時間撹拌した。次に反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘプタン(２／１, ４／１, １０／１)を用いてシリカのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、１.３ｇの表題化合物を得た(＞９９％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.76 (1H, t); 9.06 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.84 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.49 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 3.00 (2H, q); 2.39 (3H, s); 1.22 (3H, t).
【０１５１】
実施例３３
５−ホルミル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例４４に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (1H, s); 9.57 (1H, t, J 5.9 Hz); 9.06 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86 (1H, s); 7.79 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.2 Hz); 7.43 (1H, d, J 8.2 Hz); 4.69 (2H, m); 3.04 (3H, s); 2.52 (3H, s).
APCI-MS m/z: 493.2 [MH+].
【０１５２】
実施例３４
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(３−オキソブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
マグネチック・スターラーバーを備えたシュレンク管に、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５６４.３mg, ０.９６mmol)、ビス[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(0)(１９.９mg, ０.０２mmol)、３−ブテン−２−オール(４９９mg, ６.９mmol)、トリエチルアミン(１.２ml, ８.６mmol)、およびＤＭＦ(６ml)を入れた。シュレンク管をアルゴンでパージし、密封し、１０５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(２５５mg, ５０％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.05 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.49 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.48 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.69 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.81 (4H, s); 2.20 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 535.1 [MH+].
【０１５３】
実施例３５
５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ中の６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１６.２７ｇ, ５４.５mmol)の混合物に、塩化チオニル(１２ml, １６５mmol)を、アルゴン下で加えた。反応混合物の色が黒色となった。環境温度で５０分間撹拌した後、溶媒を蒸発によって除去した。残留する微量の塩化チオニルを、トルエンと共に共沸蒸発させることによって除去した。ＤＣＭ中の残渣の氷冷した溶液に、激しく撹拌しながら、ＤＣＭ中の１−[４−(イソプロピルスルホニル)フェニル]メタンアミン(１１.８ｇ, ５５.４mmol)、およびトリエチルアミン(３０ml, ２１５mmol)の混合物を滴下した。添加後、暗色の懸濁液を室温に至らしめた。環境温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、暗色の油状物を得て、それを放置して結晶化させた。固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、酢酸エチルで、エーテルで、ヘプタンで洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を明黄色の粉末として得た(１５.３ｇ)。ろ液を集め、濃縮し、さらに、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルからｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル中５％メタノールの濃度勾配で溶出し、さらに８.７８ｇの粗生成物を得た。固体を合わせて、表題化合物を得た(２４.１ｇ, ８９％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, t, J 5.5 Hz); 8.57 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.78 (3H, t, J 4.1 Hz); 7.72 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 - 7.45 (3H, m); 7.43 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.46 (1H, d, J 7.6 Hz); 4.67 (2H, ddd, J 22.0 15.7 6.2 Hz); 3.13 (1H, septet, J 9.8 Hz); 2.07 (3H, s); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 493.2 [MH+].
【０１５４】
ｂ) ５−ヨード−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ(９０ml)中の、Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２３.９８ｇ, ４８.７３mmol)およびＴＦＡ(９０ml)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ−ヨードスクシンイミド(１１.０３ｇ, ４９.１４mmol)を加えた。２時間後、反応が完了し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣に、撹拌しながら、酢酸エチル(１００ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(６０ml)を加えた。黄色の固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、３０分間空気乾燥し、再度ジエチルエーテルで、そしてヘプタンで洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を明黄色の粉末として得た(２９.６７ｇ, ９８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.90 (1H, s); 7.83 - 7.76 (3H, m); 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.47 (3H, d, J 8.0 Hz); 7.39 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.66 (2H, ddd, J 22.3, 15.8 and 6.3 Hz); 3.13 (1H, septet, J 9.0 Hz); 2.29 (3H, s); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 619.1 [MH+].
【０１５５】
ｃ) ５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１４ml)中の５−ヨード−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３.５５ｇ, ５.７mmol)、ビス[１.２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(0)(２４.５mg, ０.０３mmol)、ｎ−ブチル ビニル エーテル(１.１６ｇ, １１.６mmol)、トリエチルアミン(４ml, ２８.７mmol)の混合物を、１００℃でアルゴン下で１９時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣をメタノール(２０ml)に溶解し、２Ｍ 塩酸(２ml)を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル／水の層間に分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。水層を酢酸エチル(２×５０ml)およびＤＣＭ(１×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を明黄色の固体として得た(２.５ｇ, ８２％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.71 (1H, t, J 5.7 Hz); 9.05 (1H, s); 7.85 - 7.78 (3H, m); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 - 7.44 (3H, m); 7.39 (1H, d, J 8.2 Hz); 4.68 (2H, ddd, J 22.4, 15.8 and 6.2 Hz); 3.14 (1H, septet, J 7.7 Hz); 2.63 (3H, s); 2.40 (3H, s); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 535.2 [MH+].
【０１５６】
実施例３６から３８の化合物を、実施例４で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
【０１５７】
実施例３６
５−アセチル−１−(３−シアノ−フェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.67 (1H, t, J5.7 Hz); 9.07 (1H, s); 7.90-7.86 (3H, m); 7.76 (1H, t, J=7.9 Hz); 7.53-7.45 (4H, m); 4.74-4.64 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.65 (3H, s); 2.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 464 [MH+].
【０１５８】
実施例３７
５−アセチル−１−(３−クロロ−フェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.77 (1H, t, J 5.8 Hz); 9.04 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.56-7.51 (4H, m); 7.22 (1H, s); 7.10-7.08 (1H, m); 4.69 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.02 (3H, s); 2.64 (3H, s); 2.44 (3H, s).
APCI-MS m/z: 473 [MH+].
【０１５９】
実施例３８
５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−ｍ−トリル−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.89 (1H, t, J 5.5 Hz); 9.04 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.53-7.47 (3H, m); 7.37-7.35 (1H, m); 6.98-6.96 (2H, m); 4.68 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.02 (3H, s); 2.64 (3H, s); 2.44 (3H, s), 2.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 453 [MH+].
【０１６０】
実施例３９
５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水イソプロパノール(３０ml)中の、５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例４, １８０mg, ０.３５mmol)およびアルミニウム トリ−ｓｅｃ−ブトキシド(０.２mg, ０.７９mmol)の混合物を、８５℃で窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(０.２ml)を加え、次に混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１３４mg, ７４％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.01 (1H, t, J 5.7 Hz); 8.84 (1H, d, J 1.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.9 Hz); 5.03 (1H, dd, J 10.9 1.6 Hz); 4.67 (2H, q, J 6.3 Hz); 3.02 (3H, s); 2.12 (3H, s); 1.91 (1H, t, J 3.9 Hz); 1.58 (3H, dd, J 6.4 2.6 Hz).
APCI-MS m/z: 509.2 [MH+].
【０１６１】
実施例４０
５−(１−アジドエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ(１.５ml)中の５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２９.１mg, ０.０６mmol)の溶液に、塩化チオニル(０.１５ml, ２.１mmol)を、アルゴン雰囲気下で加えた。環境温度で４０分間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残った微量の塩化チオニルを、トルエンと共に共沸蒸発させることによって除去した。残渣を無水ＤＭＦ(１ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(２０mg, ０.３mmol)を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１１.５mg, ３７％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.94 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.73 (1H, d, J 2.0 Hz); 7.88 (2H, dt, J 8.4 1.9 Hz); 7.83 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.76 (1H, td, J 7.9 3.5 Hz); 7.55 - 7.48 (3H, m); 7.43 (1H, t, J 14.1 Hz); 4.81 - 4.59 (3H, m); 3.02 (3H, s); 2.13 (3H, s); 1.63 (3H, dd, J 6.9 1.6 Hz).
APCI-MS m/z: 534.2 [MH+].
【０１６２】
実施例４１
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(１−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ(２ml)中の５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５mg, ０.０３mmol)の溶液に、塩化チオニル(０.５ml, ６.９mmol)を、アルゴン雰囲気下で加えた。環境温度で１時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残った微量の塩化チオニルを、トルエンと共に共沸蒸発することによって除去した。残渣を無水ＤＭＦ(１ml)に溶解し、モルホリン(０.３ml, ３.４mmol)を加えた。室温で３５分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、さらに分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４.３mg, ２５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.05 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.78 (1H, d, J 1.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.74 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.50 (1H, s); 7.43 (1H, t, J 7.3 Hz); 4.67 (2H, td, J 24.2 5.9 Hz); 3.70 (4H, dd, J 20.6 11.4 Hz); 3.48 (1H, m); 3.02 (3H, s); 2.53 (2H, s); 2.43 (2H, m); 2.12 (3H, s); 1.36 (3H, dd, J 6.6 1.3 Hz).
APCI-MS m/z: 578.3 [MH+].
【０１６３】
実施例４２
５−(１−ヒドロキシプロピル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例３９で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 10.01 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.79 (1H, d, J 1.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (2H, d, J 7.9 Hz); 7.74 (2H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.49 (1H, s, ); 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz); 4.77 - 4.59 (3H, m); 3.01 (3H, s); 2.10 (3H, s); 2.00 (1H, t, J = 4.5 Hz); 1.98 - 1.74 (2H, m); 1.01 (3H, td, J 7.4 2.5 Hz).
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+].
【０１６４】
実施例４３
５−(１−ヒドロキシエチル)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例３９で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 10.02 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.85 (1H, d, J 1.7 Hz); 7.81 (3H, d, J 30.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.50 (3H, d, J 19.2 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.6 Hz); 5.03 (1H, t, J 5.4 Hz); 4.69 (2H, dd, J 29.1 9.7 Hz); 3.15 (1H, quintet, J 6.8 Hz); 2.12 (3H, s); 1.98 (1H, t, J 4.4 Hz); 1.58 (3H, dd, J 6.4 2.2 Hz); 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 578.3 [MH+].
【０１６５】
実施例４４
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ホルミル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド[２.６ｇ, ４.２mmol；実施例３５(ｂ)で記載された手順と同様の手順によって製造]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(８１.９mg, ０.０９mmol)、トリフェニルホスフィン(２６３.８mg, １.０mmol)、およびトルエン(２８ml)を、１００mlの一口丸底フラスコに加えた。水素化トリブチル錫(２.３ｇ, ７.８mmol)およびトルエン(２０ml)を含む、圧力イコライザーを付けたフラスコに３０mlの滴下ろうとを付けた。真空−充填を繰り返すことによって、一酸化炭素で完全に系を置換し、次に２.５atmの一酸化炭素で加圧し、９５℃で激しく撹拌しながら加熱した。水素化トリブチル錫溶液を、３時間に亘って滴下した。添加完了後、反応混合物を室温に至らしめ、次に一酸化炭素をアルゴンで置換した。溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(１.６ｇ, ７３％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (1H, s); 9.56 (1H, t, J 5.8 Hz); 9.06 (1H, s); 7.89 - 7.78 (4H, m); 7.54 - 7.47 (3H, m); 7.44 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.68 (2H, ddd, J 21.5 15.4 6.2 Hz); 2.51 (3H, s); 2.42 (1H, m); 1.33 (2H, m); 1.01 (2H, m).
APCI-MS m/z: 519.2 [MH+].
【０１６６】
実施例４５
５−[(Ｅ)−(メトキシイミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
エタノール(１.５ml)中の、５−ホルミル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例３３, １４.７mg, ０.０３mmol)、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１７.２mg, ０.２１mmol)、酢酸カリウム(４２.７mg, ０.４４mmol)、および水(０.１ml)の混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(６.２mg, ３９％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.80 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.76 (1H, s); 8.44 (1H, s); 7.95 - 7.79 (5H, m); 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.90 (3H, s); 3.17 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522.2 [MH+].
【０１６７】
実施例４６
５−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を実施例３９に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (1H, t, J 28.4 Hz); 8.66 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.43 (1H, d, J 8.1 Hz); 4.67 (4H, m); 3.02 (3H, s); 2.16 (3H, s); 2.01 (1H, t, J 5.3 Hz).
APCI-MS m/z: 495.1 [MH+].
【０１６８】
実施例４７
５−[(ジメチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−(クロロメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例４６, ９９０mg, ２.０mmol)を、塩化チオニル(４７６mg, ４.０mmol)で処理し、表題化合物を得た(１.０ｇ, ９７％)。
APCI-MS m/z: 513.2 [MH+].
【０１６９】
ｂ) ５−[(ジメチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(クロロメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５mg, ０.０９７mmol)、およびエタノール中のジメチルアミン(０.５ml, ３３％)の溶液を、マイクロ波で、５０℃で１０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４mg, ７９％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.96 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.34 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.80 (1H, t,  J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d,  J 8.0 Hz); 7.53 (2H, d,  J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d,  J 6.2 Hz); 3.57 (2H, s); 3.17 (3H, s,); 2.18 (6H, s ); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522.1 [MH+].
【０１７０】
実施例４８
６−メチル−５−[(メチルアミノ)メチル]−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を実施例４７に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.97 (1H, t,  J 6.0 Hz); 8.43 (1H, s); 7.94 - 7.85 (4H, m); 7.81 (1H, t,  J 7.8 Hz); 7.67 (1H, d,  J 7.9 Hz); 7.53 (2H, d,  J 8.2 Hz); 4.58 (2H, d,  J 6.0 Hz); 3.57 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.30 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508.1 [MH+].
【０１７１】
実施例４９
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(モルホリン−４−イルメチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１ml)中の、５−(クロロメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例４７, ８mg, ０.０１６mmol)およびモルホリン(５.５mg, ０.０６２mmol)の溶液を、マイクロ波オーブン中で、５０℃で１０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４mg, ４５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.03 (1H, t, ); 8.56 (1H, s, ); 7.87 (2H, d,  J=8.2 Hz); 7.81 (1H, d,  J=7.8 Hz); 7.75 (2H, t,  J=7.9 Hz); 7.52 (3H, d,  J=8.2 Hz); 4.67 (2H, m ); 3.72 (4H, m ); 3.37 (2H, m ); 3.01 (3H, s, ); 2.50 (3H. s ); 2.13 (2H, m ); 1.57 (2H, s).
APCI-MS m/z: 564.2 [MH+].
【０１７２】
実施例５０から５９の化合物を、実施例４９に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
【０１７３】
実施例５０
５−{[(２−フリルメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.64 (1H, t,  J 6.1 Hz); 8.12 (1H, s); 7.58 - 7.47 (5H, m); 7.35 (1H, d,  J 7.7 Hz); 7.24 - 7.20 (3H, m); 6.07 (1H, dd,  J 3.1, 1.8 Hz); 5.95 (1H, d,  J 3.0 Hz); 4.26 (2H, d,  J 6.1 Hz); 3.40 (2H, s); 3.29 (2H, s); 2.85 (3H, s); 1.66 (3H, s).
APCI-MS m/z: 574.2 [MH+].
【０１７４】
実施例５１
５−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.97 (1H, t,  J  6.0 Hz); 8.43 (1H, s); 7.90 - 7.84 (4H, m); 7.81 (1H, t,  J 7.9 Hz); 7.66 (1H, d,  J  7.8 Hz); 7.53 (2H, d,  J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d,  J  6.0 Hz); 3.65 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.11 - 2.07 (1H, m); 2.02 (3H, s); 0.38 - 0.35 (2H, m, ); 0.26 - 0.23 (2H, m).
APCI-MS m/z: 534.2 [MH+].
【０１７５】
実施例５２
５−{[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.97 (1H, t,  J 6.1 Hz); 8.45 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.81 (1H, t,  J 7.8 Hz); 7.68 (1H, d,  J 8.1 Hz); 7.53 (2H, d,  J 8.4 Hz); 4.58 (2H, d,  J 6.0 Hz); 4.49 (1H, d,  J 4.4 Hz); 3.72 - 3.68 (1H, m, ); 3.63 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.49 - 2.46 (2H, m); 2.02 (3H, s); 1.05 (3H, d,  J 6.2 Hz).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH+].
【０１７６】
実施例５３
５−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.97 (1H, t,  J 6.1 Hz); 8.45 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.81 (1H, t,  J 7.9 Hz); 7.67 (1H, d,  J 8.0 Hz); 7.53 (2H, d,  J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d,  J 6.0 Hz); 3.57 (2H, s); 3.17 (3H, s); 3.05 (1H, t,  J 6.1 Hz); 2.02 (3H, s); 1.77 - 1.70 (2H, m); 1.64 - 1.60 (2H, m); 1.49 - 1.45 (2H, m ); 1.39 - 1.33 (2H, m).
APCI-MS m/z: 562.2 [MH+].
【０１７７】
実施例５４
５−{[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.97 (1H, t,  J 6.0 Hz); 8.36 (1H, s); 7.89 - 7.85 (4H, m); 7.80 (1H, t,  J 8.2 Hz); 7.69 (1H, d,  J 8.4 Hz); 7.54 (2H, d,  J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d,  J 6.0 Hz); 4.41 (1H, t,  J 5.2 Hz); 3.52 (2H, q,  J 5.9 Hz); 3.46 (2H, d,  J 30.9 Hz); 3.17 (3H, s); 2.47 (2H, d); 2.18 (3H, s); 2.03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH+].
【０１７８】
実施例５５
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.97 (1H, t,  J 6.1 Hz); 8.37 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.80 (1H, t,  J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d,  J 7.9 Hz); 7.53 (2H, d,  J 8.4 Hz); 4.57 (2H, d,  J 6.1 Hz); 3.51 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.47 - 2.44 (4H, m); 2.03 (3H, s); 1.70 (4H, m ).
APCI-MS m/z: 548.2 [MH+].
【０１７９】
実施例５６
５−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.94 (1H, t,  J 6.0 Hz); 8.39 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.81 (1H, t,  J 8.1 Hz); 7.69 (1H, d,  J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d,  J 8.4 Hz); 4.58 (2H, d,  J 6.0 Hz); 3.72 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.58 (3H, s, ); 2.04 (3H, s).
APCI-MS m/z: 538.2 [MH+].
【０１８０】
実施例５７
５−{[(シアノメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.78 (1H, t,  J 6.2 Hz); 8.25 (1H, s ); 7.74 - 7.64 (5H, m ); 7.51 (1H, d,  J 8.1 Hz); 7.37 (2H, d,  J 8.3 Hz); 4.42 (2H, d,  J 5.7 Hz); 3.53 (2H, d,  J 5.7 Hz); 3.48 (2H, d,  J 7.1 Hz); 3.01 (3H, s); 1.87 (3H, s ).
APCI-MS m/z: 533.2 [MH+].
【０１８１】
実施例５８
５−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.98 (1H, t,  J 6.0 Hz); 8.46 (1H, s); 7.88 (4H, dd,  J 10.5, 8.5 Hz); 7.81 (1H, t,  J 7.9 Hz); 7.68 (1H, d,  J 7.9 Hz); 7.53 (2H, d,  J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d,  J 6.0 Hz); 3.62 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.42 (2H, d,  J 6.7 Hz); 2.02 (3H, s); 0.91 (1H,s ); 0.43 - 0.38 (2H, m); 0.14 - 0.10 (2H, m).
APCI-MS m/z: 548.2 [MH+].
【０１８２】
実施例５９
５−[(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.97 (1H, t,  J 6.1 Hz); 8.37 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.80 (1H, t,  J 7.9 Hz); 7.70 (1H, d,  J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d,  J 8.3 Hz); 4.71 (1H, d,  J 4.2 Hz); 4.58 (2H, d,  J 6.1 Hz); 4.20 (1H, dt,  J 9.7, 3.7 Hz); 3.49 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.79 - 2.74 (1H, m); 2.58 (1H, t,  J 7.6 Hz); 2.50 - 2.45 (1H, m); 2.35 - 2.32 (1H, m); 2.03 (3H, s); 2.00 - 1.97 (1H, m); 1.57 - 1.53 (1H, m).
APCI-MS m/z: 564.2 [MH+].
【０１８３】
実施例６０
５−(２−ヒドロキシエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
氷冷した３５％ 過酸化水素(１１.１１ｇ, １１４.４mmol)に、ＤＣＭ(３ml)中の、濃硫酸(８.９２ｇ, ９１.０mmol)および５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例３５(ｃ), ２.２ｇ, ４.１mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌し、４５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に酢酸エチル(１００ml)および飽和炭酸ナトリウム水溶液の氷冷した混合物に、撹拌しながら滴下した。有機層を集め、水層を酢酸エチル(２×６０ml)で抽出した。合わせた有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を黄色の固体として得た(１.１ｇ, ５２％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.66 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.97 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.81 (3H, m); 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.51 (3H, t, J 4.1 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.68 (2H, td, J 9.5 4.5 Hz); 3.16 (1H, quintet, J 6.9 Hz); 2.04 (3H, s); 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 509.1 [MH+].
【０１８４】
ｂ) ２−({５−({[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)エチル アセテート
無水ＤＭＦ(２.５ml)中の、５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１.０５ｇ, ２.０６mmol)、２−ブロモ酢酸エチル(１.０３ｇ, ６.１７mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(０.９４ｇ, ６.１７mmol)の混合物を、８０℃でアルゴン下で２５分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルからｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル中２.５％メタノールの濃度勾配で溶出し、表題化合物を明緑色の固体として提供した(０.８７ｇ, ７１％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.11 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.58 (1H, s); 7.79 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.48 (3H, d, J 8.2 Hz); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.67 (2H, ddd, J 21.7, 15.6 and 6.1 Hz); 4.38 (2H, dd, J 5.4 4.0 Hz); 4.21 (2H, dd, J 5.2, 3.7 Hz); 3.13 (1H, septet, J 9.0 Hz); 2.10 (3H, s); 2.04 (3H, s); 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 595.1 [MH+].
【０１８５】
ｃ) ５−(２−ヒドロキシエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
２−({５−({[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)エチル アセテート(０.８７ｇ, １.４６mmol)、メタノール(５ml)、および２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(０.２ml, ０.４mmol)の混合物を、環境温度で２０分間撹拌した。溶液を酢酸で酸性にし、水で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を明緑色の固体として得た(０.６５ｇ, ８２％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.13 (1H, t, J 5.7 Hz); 8.59 (1H, s); 7.79 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 - 7.46 (3H, m); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.67 (2H, ddd, J 21.7 15.6 6.1 Hz); 4.12 (2H, t, J 4.5 Hz); 3.96 (2H, septet, J 9.6 Hz); 3.14 (1H, septet, J 9.6 Hz); 2.06 (3H, s); 1.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 553.1 [MH+].
【０１８６】
実施例６１
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル アセテート
表題化合物を、５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成の際の副生成物として得た。後者の化合物は実施例６０(ａ)に記載された手順と同様の手順によって製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.33 (1H, s); 7.96 - 7.80 (4H, m); 7.75 (2H, d, J 8.2 H); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.32 (3H, s); 1.89 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.3 [MH+].
【０１８７】
実施例６２
５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
アセトン(１ml)中の５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例６１, １５mg, ０.０３１mmol)およびＫ２ＣＯ３(１３.８mg, ０.１mmol)の溶液を、６０℃で加熱した。１５分後、混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(７mg, ０.０５０mmol)を加え、反応混合物を６０℃でさらに３０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１４mg, ９０％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.11 (1H, t,  J=5.9 Hz); 8.39 (1H, s, ); 7.90 - 7.85 (5H, m, ); 7.81 (4H, t,  J=7.9 Hz); 7.71 (1H, d,  J=8.0 Hz); 7.54 (3H, d,  J=8.3 Hz); 4.59 (2H, d,  J=6.0 Hz); 3.81 (3H, s, ); 3.18 (4H, s, ); 1.95 (3H, s, ).
APCI-MS m/z: 495.5 [MH+].
【０１８８】
実施例６３
５−(３−メトキシプロポキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１ml)中の５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例６１, １０mg, ０.０２mmol)、ヨウ化リチウム(２.７mg, ０.０２mmol)、および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(７mg, ０.０４mmol)の溶液に、１−ブロモ−３−メトキシプロパン(６.１mg, ０.０４mmol)を加え、反応混合物を４０℃で６０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(５mg, ４５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.58 (1H, s); 10.2 (1H, t); 7.87 (2H, d,  J 8.3 Hz); 7.80 (1H, d); 7.74 (1H, t, ); 7.52 (3H, d,  J 8.4 Hz); 7.4 (1H, d); 4.67 (2H, t,  J 5.6 Hz); 4.10 (2H, t,  J 6.3 Hz); 3.56 (2H, t,  J 6.1 Hz); 3.37 (3H, s); 3.02 (3H, s, ); 2.05 (3H,s ).
APCI-MS m/z: 553.2 [MH+].
【０１８９】
実施例６４
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル メタンスルホネート
ＤＣＭ(１ml)中の、５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５mg, ０.０１mmol)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(３mg, ０.０２mmol)の溶液に、２−クロロエチルアミン塩酸塩(２.３mg, ０.０２mmol)を加え、反応混合物を４０℃で６０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(３mg, ５４％)。
1H NMR (CDCl3): δ  7.88 (2H, d,  J 8.4 Hz); 7.83 (1H, s); 7.77 (1H,  ); 7.55 - 7.50 (3H, m); 7.48 - 7.43 (1H, m, ); 4.67 (2H, t,  J 6.3 Hz); 3.33 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.15 (3H, s).
APCI-MS m/z: 559.1 [MH+].
【０１９０】
実施例６５
５−エトキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１.５ml)中の５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例６１, ４０.７mg, ０.０８mmol)、ヨードエタン(０.４ml, ５.０mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(０.６ｇ, ４.１mmol)の混合物を、アルゴン下、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１１.５mg, ２６％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.19 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.57 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.69 (2H, m); 4.09 (2H, q, J 7.0 Hz); 3.01 (3H, s); 2.05 (3H, s); 1.41 (3H, t, J 7.0 Hz).
APCI-MS m/z: 509.0 [MH+].
【０１９１】
実施例６６
５−(２−ヒドロキシエトキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を実施例６０に記載された手順と同様の手順によって得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.15 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.60 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.3 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.67 (2H, m); 4.13 (2H, t, J 4.5 Hz); 3.98 (2H, q, J 20.3 Hz); 3.02 (3H, s); 2.08 (3H, s); 1.86 (1H, t, J 6.0 Hz).
API-MS m/z: 525.1 [MH+].
【０１９２】
実施例６７
５−(シアノメトキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例６５に記載された条件と同様の条件を用いて得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.12 (1H, t, J 5.6 Hz); 8.61 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.2 Hz); 7.45 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.82 (2H, s); 4.69 (2H, ddd, J 21.5 15.4 6.1 Hz); 3.02 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 520.0 [MH+].
【０１９３】
実施例６８
２−({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)エチル アセテート
表題化合物を実施例６０に記載された条件と類似の条件下で得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.13 (1H, t, J 5.7 Hz); 8.59 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.43 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.67 (2H, t, J 5.7 Hz); 4.40 (2H, dd, J 5.4 3.9 Hz); 4.22 (2H, dd, J 5.2 3.8 Hz); 3.02 (3H, s); 2.12 (3H, s); 2.05 (3H, s).
APCI-MS m/z: 567.2 [MH+].
【０１９４】
実施例６９
５−[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル ({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)アセテート
表題化合物を実施例６０に記載された条件と類似の条件下で得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.15 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.51 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, m); 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.67 (2H, ddd, J 20.6, 15.2 and 5.8 Hz); 4.57 (2H, s); 3.01 (3H, s); 2.14 (3H, s); 1.51 (9H, s).
APCI-MS m/z: 595.3 [MH+].
【０１９５】
ｂ) ({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
ＴＨＦ(３ml)およびメタノール(２ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)アセテート(１０３mg, ０.１７mmol)の溶液に、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(０.６ml, １.２mmol)を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸で酸性にし、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(８７.７mg, ９５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.48 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.58 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, d, J 23.6 Hz); 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.78 (2H, s); 4.67 (2H, ddd, J 21.7 15.5 6.1 Hz); 3.02 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 539.1 [MH+].
【０１９６】
ｃ) ５−[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ(５ml)中の、({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)酢酸(８７.５mg, ０.１６mmol)および塩化チオニル(０.６ml, ８.２４mmol)の混合物を、３５℃でアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残った微量の塩化チオニルを、トルエンと共に共沸蒸発させることによって除去した。残渣をＤＣＭ(４ml)に溶解し、ジメチルアミン(０.５ml)を加えた。環境温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４７.７mg, ５３％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.19 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.48 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.1 Hz); 7.44 (1H, d, J 8.3 Hz); 4.81 (2H, s); 4.66 (2H, dd, J 20.7 9.5 Hz); 3.02 (6H, d, J 4.8 Hz); 2.99 (3H, s); 2.16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 566.2 [MH+].
【０１９７】
実施例７０
５−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(１.５ml)中の５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例６０(ａ), ２５mg, ０.０４９mmol)、および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(１５mg, ０.０９９mmol)の溶液に、２−クロロエチルアミン塩酸塩(１１.５mg, ０.０９９mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で７０℃で１０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(８mg, ２５％)。
1H NMR (DMSO-d6 ): δ 10.11 (1H, t,  J=6.1 Hz); 8.38 (1H, s, ); 7.90 (2H, d,  J=7.8 Hz); 7.83 - 7.78 (3H, m, ); 7.72 (1H, d,  J=8.0 Hz); 7.54 (2H, d,  J=8.3 Hz); 4.61 (2H, d,  J=6.2 Hz); 3.93 (2H, t,  J=5.6 Hz); 3.42 - 3.31 (2H, m, ); 2.86 (2H, t,  J=5.6 Hz); 1.97 (3H, s,  J=4.6 Hz); 1.14 (3H, s, ); 1.12 (3H, s, ).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH+].
【０１９８】
実施例７１
５−(アセチルアミノ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
酢酸(１.５ml)中の、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−ニトロ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例２, １５.３mg, ０.０３mmol)および鉄粉(２０mg, ０.３６mmol)の混合物を環境温度で１時間撹拌した。鉄粉を濾過して除き、ろ液を真空で濃縮した。無水酢酸(０.２５ml, ２.６mmol)、ＤＭＦ(１ml)、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、それを水酸化ナトリウム水溶液で中性にし、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(３.５mg, ２２％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.94 (1H, t, J  6.0 Hz); 8.47 (1H, s); 7.87 (2H, d, J  8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.74 (1H, t, J  7.9 Hz); 7.53 (1H, s); 7.50 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.46 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.13 (1H, s); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.20 (3H, s); 1.99 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522.1 [MH+].
【０１９９】
実施例７２
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−(３−ブロモプロポキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(６ml)中の、５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５００mg, ０.９８mmol)、ＣｓＣＯ３(１.２８mg, ３.９４mmol)、および１,３−ジブロモプロパン(７９５mg, ３.９４mmol)の溶液を、７０℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１００mg, １６％)。
APCI-MS m/z: 629.2 [MH+].
【０２００】
ｂ) Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(３−ブロモプロポキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３０mg, ０.０４８mmol)、およびメタンアミン(０.５ml, ＴＨＦ中２Ｍ)の溶液を、マイクロ波オーブン中で、５０℃で６０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１３mg, ４６％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.43 (1H, 3); 7.68 - 7.66 (3H, m); 7.61 (1H, t, J 7.8 ); 7.37 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.31 (1H, d, J 7.6 Hz); 4.55 (2H, t, J 5.8 Hz); 3.98 (2H, t, J 6.1 Hz); 3.06 - 3.00 (1H, m); 2.75 (2H, t, J 7.0 Hz); 2.40 (3H, s); 1.95 (2H, t); 1.91 (3H, s); 1.15 (3H, s); 1.14 (3H, s). 
APCI-MS m/z: 580.2 [MH+].
【０２０１】
実施例７３
５−(１−メトキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
メタノール(２ml)中の６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ビニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例９, ２０.７mg, ０.０４mmol)の溶液に、濃硫酸(０.０５ml)を加えた。混合物を６５℃で終夜撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にした。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(５.９mg, ２７％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.01 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.72 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (3H, d, J 28.4 Hz); 7.44 (1H, t, J 6.6 Hz); 4.67 (2H, m); 4.44 (1H, dq, J 0.1 6.3 Hz); 3.29 (3H, d, J 1.0 Hz); 3.01 (3H, s); 2.09 (3H, s); 1.48 (3H, dd, J 6.5 2.1 Hz).
APCI-MS m/z: 523.0 [MH+].
【０２０２】
実施例７４
５−(２−ブロモ−１−メトキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
メタノール(２ml)中の、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ビニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例９, ６６.９mg, ０.１４mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３７.７mg, ０.２１mmol)、およびジベンゾイル ペルオキシド(７.１mg, ０.０３mmol)の混合物を、環境温度で１.５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４４mg, ５２％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.94 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.69 (1H, d, J 0.8 Hz); 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.83 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.50 (1H, s); 7.44 (1H, t, J 7.2 Hz); 4.68 (2H, m); 4.54 (1H, t, J 6.7 Hz); 3.67 (1H, m); 3.46 (1H, m); 3.37 (3H, d, J 1.1 Hz); 3.02 (3H, s); 2.13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 600.1, 601.1, 602.1, 603.2 [MH+].
【０２０３】
実施例７５
５−(１−イソプロポキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を実施例７３で記載された手順と同様の手順によって製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 10.02 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.76 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 25.3 Hz); 7.43 (1H, t, J 6.7 Hz); 4.68 (3H, m); 3.56 (1H, td, J 6.1 3.7 Hz); 3.01 (3H, s); 2.10 (3H, s); 1.44 (3H, dd, J 6.5 and 2.2 Hz); 1.18 (6H, dd, J 10.8 and 6.1 Hz).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH+].
【０２０４】
実施例７６
５−(Ｎ１−イソブチリル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ＤＣＭ(５ml)中の実施例１１で得られた化合物(０.０５１ｇ, ０.１４mmol)を、ＳＯＣｌ２(５ml)で処理し、フラスコを密封し、２時間磁気で撹拌し、この際にＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが示された。粗製の混合物を真空で蒸発させ、中間体の酸塩化物を黄色の固体として得た。固体を１,４−ジオキサン(５ml, モレキュラー・シーブで乾燥)に溶解し、ヒドラジン水和物(０.０５ｇ, １.０mmol)を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより表題化合物の完全な形成が示された。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥した後、表題化合物を白色の固体として得た(０.０３６ｇ, ７０％)。
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+].
【０２０５】
ｂ) ５−(Ｎ１−イソブチリル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の工程(ａ)で得られた化合物(０.０２５ｇ, ０.０４７mmol)を撹拌し、無水イソ酪酸(０.０４０ｇ, ０.２５mmol)を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより出発物質の望ましいアミドへの完全な変換が示された。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥した後、副題化合物を白色の粉末として得た(０.０２４ｇ, ８５％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.25 (1H, bs); 9.89 (1H, bs); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.63-4.56 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.55-2.49 (1H, p, J 6.8 Hz); 2.18 (3H, s); 1.08 (6H, d, J 6.8 Hz).
APCI-MS m/z: 593.2 [MH+]. 
【０２０６】
実施例７７から８７の、および９１から９７の化合物を、実施例１２で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
【０２０７】
実施例７７
Ｎ５−メトキシ−６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.74 (1H, bs); 9.79 (1H, t); 8.41 (1H, s); 7.95-7.70 (6H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.70 (3H, s); 3.18 (3H, s); 2.13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 538.1 [MH+].
【０２０８】
実施例７８
Ｎ５−メトキシ−Ｎ５,６−ジメチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (1H, t); 8.36 (1H, s); 8.01 (1H, bs); 7.94-7.76 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.59 (3H, s); 3.28 (3H, s); 3.18 (3H, s); 2.00 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH+].
【０２０９】
実施例７９
５−[(２,５−ジメチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル)カルボニル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.86 (1H, q); 8.29 (0.5H, d); 8.26 (0.5H, s); 8.06 (0.5H, bs); 8.01 (0.5H, bs); 7.95-7.74 (5H, m); 7.55 (2H, d); 5.83 (2H, dt); 4.80 (1H, bt); 4.58 (2H, d); 4.49 (1H, bd); 3.17 (3H, s); 2.03 (1H, d); 1.92 (1H, d);1.34 (3H, d); 1.08 (2H, d); 1.05 (1H, m).
APCI-MS m/z: 588.2 [MH+].
【０２１０】
実施例８０
６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−Ｎ５−ピロリジン−１−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.84 (2H, bt); 8.43 (1H, s); 7.99-7.78 (5H, m); 7.72 (1H, d); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.18 (3H, s); 3.02 (4H, bs); 2.13 (3H, s); 1.80 (4H, bs).
APCI-MS m/z: 577.2 [MH+].
【０２１１】
実施例８１
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (1H, t); 8.20 (1H, s); 8.03 (1H, d); 7.94-7.74 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 3.79-3.22 (4H, m); 3.18 (3H, s); 1.93 (3H, s); 1.69-1.36 (6H, m).
APCI-MS m/z: 576.2 [MH+].
【０２１２】
実施例８２
６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−Ｎ５−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (1H, t); 9.57 (0.8H, s); 9.22 (0.2H, s); 8.41 (0.8H, s); 8.36 (0.2H, s); 8.00-7.76 (5H, m); 7.72 (1H, d); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.66 (4H, m); 3.17 (3H, s); 2.84 (3.2H, m); 2.73 (0.8H, bs); 2.11 (0.8H, s); 2.02 (0.2H, s).
APCI-MS m/z: 593.2 [MH+].
【０２１３】
実施例８３
６−メチル−５−[(４−メチルピペリジン−１−イル)カルボニル]−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (1H, t); 8.19 (1H, bd); 8.08-7.73 (6H, m); 7.72 (1H, d); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 4.43 (1H, bs); 3.72 (1H, bs); 3.17 (3H, s); 3.05 (1H, m); 2.76 (1H, m); 1.93 (3H, d); 1.77-1.55 (3H, m); 1.19-0.80 (5H, m).
APCI-MS m/z: 590.2 [MH+].
【０２１４】
実施例８４
６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−Ｎ５−ピペリジン−１−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (1H, t); 9.64 (0.8H, s); 9.12 (0.2H, s); 8.39 (0.8H, s); 8.35 (0.2H, s); 8.00-7.77 (5H, m); 7.72 (1H, d); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.19 (3H, s); 2.84 (3H, m); 2.11 (0.8H, bs); 2.02 (0.2H, s); 1.66-1.53 (4H, m); 1.53-1.32 (3H, m).
APCI-MS m/z: 591.2 [MH+].
【０２１５】
実施例８５
Ｎ５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ５,６−ジメチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (1H, t); 8.19 (1H, s); 7.99 (1H, d); 7.91-7.73 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 3.18 (3H, s); 2.91 (3H, s); 1.95 (3H, s); 1.45 (9H, s).
APCI-MS m/z: 578.2 [MH+].
【０２１６】
実施例８６
Ｎ５−ブチル−Ｎ５,６−ジメチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (1H, t); 8.19 (1H, d); 8.01 (1H, s); 7.95-7.74 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 3.18 (3H, s); 2.95 (1.2H, s); 2.94 (1.8H, s); 1.92 (1.8H, s); 1.91 (1.2H, s); 1.63-1.40 (2H, m); 1.40-1.10 (2H, m); 0.92 (1.8H, t); 0.83 (1.2H t).
APCI-MS m/z: 578.2 [MH+].
【０２１７】
実施例８７
Ｎ５−エチル−Ｎ５−イソプロピル−６−メチル−Ｎ３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (1H, t); 8.20 (0.3H, s); 8.15 (0.7H, s); 8.10-7.95 (1H, m); 7.95-7.75 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 4.02 (1H, bs); 3.36 (2H, bs); 3.18 (3H, s); 1.91 (3H, s); 1.32-0.96 (9H, m).
APCI-MS m/z: 578.2 [MH+].
【０２１８】
実施例８８から９０の化合物を、実施例７６で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
【０２１９】
実施例８８
５−[Ｎ１−(ホルミル−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.43 (1H, s); 10.13 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.52 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.65 Hz); 7.87 (1H, d, J 8.21); 7.74 (1H, d, J 8.21 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.21 Hz); 4.63-4.54 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH+].
【０２２０】
実施例８９
Ｎ１−[５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.23 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz); 9.23 (1H, s); 8.47 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 4.14-4.01 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.25-1.15 (3H, m).
APCI-MS m/z: 595.2 [MH+].
【０２２１】
実施例９０
５−({２−[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.26 (1H, s); 9.81 (1H, t, J 6.0 Hz); 9.23 (1H, s); 8.71 (1H, s); 8.14 (1H, bs); 7.95-7.81 (4H, m); 7.71 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.54-3.44 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.08 (3H, t, J 7.1 Hz) 
APCI-MS m/z: 610.2 [MH+]. 
【０２２２】
実施例９１
５−(イソオキサゾリジン−２−イルカルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, t); 8.41 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93-7.74 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.96 (2H, t); 3.76 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.31 (2H, p); 2.05 (3H, s).
APCI-MS m/z: 564.3 [MH+].
【０２２３】
実施例９２
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−(メトキシ−メチル−アミド) ３−[４−(プロパン−２−スルホニル)−ベンジルアミド]
1H NMR (CDCl3): δ 9.87 (1H, bt); 8.67 (1H, s); 7.84-7.74 (4H, m); 7.52-7.49 (3H, bd); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.74-4.64 (2H, m); 3.62 (3H, s); 3.38 (3H, s); 3.19-3.13 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.28 (6H, d, J 6.8 Hz).
APCI-MS m/z: 580 [MH+].
【０２２４】
実施例９３
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−エタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メトキシ−メチル−アミド)
1H NMR (CDCl3): δ 9.87 (1H, bt); 8.67 (1H, s); 7.86-7.82 (3H, m); 7.78-7.74 (1H, bt); 7.53-7.50 (3H, m); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.74-4.64 (2H, m); 3.66 (3H, s); 3.38 (3H, s); 3.09 (2H, q,  J 7.5 Hz); 2.13 (3H, s); 1.26 (3H, t, J 7.5 Hz).
APCI-MS m/z: 566 [MH+].
【０２２５】
実施例９４
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ３−(４−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メトキシ−メチル−アミド)
1H NMR (CDCl3): δ 9.86 (1H, bt); 8.67 (1H, s); 7.84-7.82 (3H, bd); 7.78-7.74 (1H, bt); 7.51-7.49 (3H, bd); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.73-4.63 (2H, m); 3.66 (3H, s); 3.38 (3H, s); 2.46-2.39 (1H, m); 1.35-1.31 (2H, m); 1.04-0.99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 578 [MH+].
【０２２６】
実施例９５
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸 ５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.48 (1H, s); 8.48 (1H, t, J 5.6 Hz); 7.93-7.89 (1H, m); 7.90 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.6 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.74 (1H, bs); 4.64-4.54 (2H, m); 3.50 (2H, t, J 6.2 Hz); 3.32-3.25 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH+]. 
【０２２７】
実施例９６
５−(イソオキサゾリジン−２−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−エタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.83 (1H, bt); 8.70 (1H, s); 7.85-7.81 (3H, m); 7.77-7.73 (1H, bt); 7.53-7.50 (3H, m); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.73-4.63 (2H, m); 4.06 (2H, t, J 7.2 Hz); 3.91 (2H, t, J 7.2 Hz); 3.08 (2H, q, J 7.7 Hz); 2.48-2.41 (2H, m); 2.19 (3H, s); 1.26 (3H, t, J 7.7 Hz).
APCI-MS m/z: 579 [MH+].
【０２２８】
実施例９７
５−(イソオキサゾリジン−２−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.81 (1H, bt); 8.70 (1H, s); 7.84-7.81 (3H, m); 7.77-7.73 (1H, bt); 7.52-7.48 (3H, m); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.73-4.62 (2H, m); 4.06 (2H, t, J 6.8 Hz); 3.91 (2H, t, J 7.2 Hz); 2.48-2.39 (3H, m); 2.19 (3H, s); 1.35-1.31 (2H, m); 1.04-0.99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 590[MH+].
【０２２９】
実施例９８
５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(実施例１, ０.０４０ｇ, ０.０８２mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.０１５ｇ, ０.２０９mmol)、ＮａＯＡｃ(０.０１７ｇ, ０.２０９mmol)、エタノール(３ml)、水(０.１ml)、およびマグネチック・スターラーを、バイアルに入れた。混合物を９０℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、２つの成分の５０：５０混合物であって、その１つが予測されるＭＷを有することが示された。生成物を分取ＨＰＬＣによって単離し、０.０１２ｇ(２８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.85 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.53 (1H, s); 8.33 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, s); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 5.88 (2H, bs); 4.64-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+].
【０２３０】
実施例９９
Ｎ３−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
ａ)６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＮＭＰ(６０ml)中の、６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例１(ｂ), １３.１ｇ, ４３.９mmol)、炭酸ナトリウム(５.２ｇ, ４８.３mmol)、およびヨードエタン(１０.６ｇ, ６７.７mmol)の懸濁液を、環境温度で、窒素雰囲気下、１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を集め、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル／メタノール(１０：０.４)で溶出し、表題化合物を明褐色の固体として得た(１２.５ｇ, ８７％)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz); 2.03 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 326.1 [MH+].
【０２３１】
ｂ) ５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２(４５ml)およびＴＦＡ(３８ml)中の６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(９.９ｇ, ３０.５mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎ−ヨードスクシンイミド(６.８９ｇ, ３０.６mmol)を加えた。環境温度で１９時間撹拌した後、溶媒を真空で濃縮した。残渣に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、残ったＴＦＡを中和した。有機相を集め、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を黄色の固体として得た(１１.４ｇ, ８３％)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (1H, s); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.46 (1H, s); 7.38 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz); 2.26 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 452.0 [MH+].
【０２３２】
ｃ) ５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(２.６ｇ, ５.７６mmol)、酢酸パラジウム(II)(１６.４mg, ０.０７mmol)、トリフェニルホスフィン(３８.７mg, ０.１５mmol)、無水ジメチルアミン(５ml)および無水エタノール(２０ml)を、ステンレス鋼オートクレーブ(１００ml)に入れた。反応混合物を、８５℃で、５.５気圧の一酸化炭素下で２時間撹拌した。冷却後、過剰の一酸化炭素をドラフトで放出し、溶媒を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１.３ｇ, ５８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (1H, s); 7.77 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.70 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz); 3.09 (6H, d, J 30.2 Hz); 2.04 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 397.2 [MH+].
【０２３３】
ｄ) ５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ(５ml)と水(１ml)中の５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(１.２８ｇ, ３.２mmol)の溶液に、２Ｍ 水酸化ナトリウム(１.７ml, ３.４mmol)を、１時間にわたって滴下した。環境温度でさらに２時間撹拌した後、溶液をｐＨ １まで酸性にし、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(０.９２ｇ, ７７％)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.47 (1H, s); 7.88 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56 (1H, s); 7.48 (1H, d, J 7.9 Hz); 3.12 (6H, d, J 36.0 Hz); 2.15 (3H, s).
APCI-MS m/z: 369.1 [MH+].
【０２３４】
ｅ) Ｎ３−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
ＮＭＰ(１６０μｌ)中の、５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１２mg, ０.０３mmol)、ＨＡＴＵ(１５mg, ０.０４mmol)、ＨＯＡＴ(７mg, ０.０４mmol)、およびＤＩＥＡ(１３mg, ０.１mmol)の混合物を、ＮＭＰ中の(シクロヘキシルメチル)アミン(１３５μｌ, ０.３Ｍ, ０.０４mmol)に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をアセトニトリル／水(５０／５０)に溶解し、全量を１.６mlとし、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物を得た(８mg, ５８％)。
RT (C18, UV 220 nm): 7.3分.
APCI-MS m/z: 464.2 [MH+].
【０２３５】
実施例１００から１４６の化合物を、実施例９９に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
【０２３６】
実施例１００
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(ピリジン−３−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 459.2 [MH+].
【０２３７】
実施例１０１
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 4.9分.
APCI-MS m/z: 481.1 [MH+].
【０２３８】
実施例１０２
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 495.2 [MH+].
【０２３９】
実施例１０３
Ｎ３−ベンジル−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 6.8分.
APCI-MS m/z: 458.2 [MH+].
【０２４０】
実施例１０４
Ｎ３−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 6.9分.
APCI-MS m/z: 511.1 [MH+].
【０２４１】
実施例１０５
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(１−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 7.0分.
APCI-MS m/z: 472.3 [MH+].
【０２４２】
実施例１０６
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(２−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.3分.
APCI-MS m/z: 472.1 [MH+].
【０２４３】
実施例１０７
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[(２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.5分.
APCI-MS m/z: 484.1 [MH+].
【０２４４】
実施例１０８
Ｎ３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.4分.
APCI-MS m/z: 484.1 [MH+].
【０２４５】
実施例１０９
Ｎ３−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.2分.
APCI-MS m/z: 516.2 [MH+].
【０２４６】
実施例１１０
５−{[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.1分.
APCI-MS m/z: 481.3 [MH+].
【０２４７】
実施例１１１
Ｎ３−[(１−エチルピロリジン−２−イル)メチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.5分.
APCI-MS m/z: 479.2 [MH+].
【０２４８】
実施例１１２
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−[３−(２−メチルピペリジン−１−イル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.7分.
APCI-MS m/z: 507.2 [MH+].
【０２４９】
実施例１１３
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−(１−ナフチルメチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.7分.
APCI-MS m/z: 508.1 [MH+].
【０２５０】
実施例１１４
Ｎ３−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 502.1 [MH+].
【０２５１】
実施例１１５
Ｎ３−(３,４−ジフルオロベンジル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.4分.
APCI-MS m/z: 494.2 [MH+].
【０２５２】
実施例１１６
Ｎ３−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.6分.
APCI-MS m/z: 510.1 [MH+].
【０２５３】
実施例１１７
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(２−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 464.2 [MH+].
【０２５４】
実施例１１８
Ｎ３−(３,４−ジクロロベンジル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.9分.
APCI-MS m/z: 526.1 [MH+].
【０２５５】
実施例１１９
Ｎ３−[２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 6.0分.
APCI-MS m/z: 540.1 [MH+].
【０２５６】
実施例１２０
Ｎ３−(２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.7分.
APCI-MS m/z: 476.2 [MH+].
【０２５７】
実施例１２１
Ｎ３−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.8分.
APCI-MS m/z: 506.2 [MH+].
【０２５８】
実施例１２２
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 4.0分.
APCI-MS m/z: 493.3 [MH+].
【０２５９】
実施例１２３
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(ピリジン−４−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.3分.
APCI-MS m/z: 459.2 [MH+].
【０２６０】
実施例１２４
Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−５−[(４−フェニルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 4.1分.
APCI-MS m/z: 513.2 [MH+].
【０２６１】
実施例１２５
Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−５−[(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.2分.
APCI-MS m/z: 514.3 [MH+].
【０２６２】
実施例１２６
Ｎ３−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 500.2 [MH+].
【０２６３】
実施例１２７
４−{[({５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
RT (C18, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 516.2 [MH+].
【０２６４】
実施例１２８
５−{[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル}−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.1分.
APCI-MS m/z: 465.2 [MH+].
【０２６５】
実施例１２９
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[２−(２−チエニル)エチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.2分.
APCI-MS m/z: 478.1 [MH+].
【０２６６】
実施例１３０
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(４−フェノキシベンジル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 6.0分.
APCI-MS m/z: 550.3 [MH+].
【０２６７】
実施例１３１
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−(３−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 464.2 [MH+].
【０２６８】
実施例１３２
Ｎ３−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 6.3分.
APCI-MS m/z: 528.2 [MH+].
【０２６９】
実施例１３３
Ｎ３−{２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 4.4分.
APCI-MS m/z: 551.2 [MH+].
【０２７０】
実施例１３４
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 524.2 [MH+].
【０２７１】
実施例１３５
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−フェノキシ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 460.1 [MH+].
【０２７２】
実施例１３６
Ｎ３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.4分.
APCI-MS m/z: 516.2 [MH+].
【０２７３】
実施例１３７
Ｎ３−[(６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル)メチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.2分.
APCI-MS m/z: 534.2 [MH+].
【０２７４】
実施例１３８
Ｎ３−(１−ベンゾチエン−３−イルメチル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.6分.
APCI-MS m/z: 514.1 [MH+].
【０２７５】
実施例１３９
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 4.5分.
APCI-MS m/z: 480.2 [MH+].
【０２７６】
実施例１４０
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−Ｎ３−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 4.0分.
APCI-MS m/z: 462.2 [MH+].
【０２７７】
実施例１４１
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 524.2 [MH+].
【０２７８】
実施例１４２
Ｎ３−[(５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル)メチル]−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.9分.
APCI-MS m/z: 506.2 [MH+].
【０２７９】
実施例１４３
Ｎ３−(３−アゼパン−１−イルプロピル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.7分.
APCI-MS m/z: 507.2 [MH+].
【０２８０】
実施例１４４
Ｎ３−(４−シアノベンジル)−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 483.2 [MH+].
【０２８１】
実施例１４５
Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−[３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.8分.
APCI-MS m/z: 492.2 [MH+].
【０２８２】
実施例１４６
Ｎ３−{[(２Ｒ)−１−エチルピロリジン−２−イル]メチル}−Ｎ５,Ｎ５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C18, UV 220nm): 3.4分.
APCI-MS m/z: 479.2 [MH+].
【０２８３】
実施例１４７
５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
トルエン(４ml)と水(０.０８ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１(ｄ), １２０.４mg, ０.２０mmol)、シクロプロピルボロン酸(４８.７mg, ０.５７mmol)、リン酸カリウム(１９５.３mg, ０.８５mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(１９.９mg, ０.０７mmol)、および酢酸パラジウム(８.５mg, ０.０３mmol)の混合物を、１００℃でアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(３６mg, ３５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.48 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.42 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.67 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.20 (3H, s); 1.76 (1H, dd, J 13.6 3.0 Hz); 0.99 (2H, m); 0.70 (2H, q, J 5.1 Hz).
APCI-MS m/z: 505.1 [MH+].
【０２８４】
実施例１４８
６−メチル−５−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例４, ５５mg, ０.１１mmol)、エタン−１,２−ジオール(４８２mg, ８.７mmol)、トルエン−４−スルホン酸一水和物(２１mg, ０.１１mmol)、およびトルエン(５０ml)を、Dean and Stark 水分離器、還流管およびマグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ(１００ml)に入れた。反応混合物を４８時間還流した。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にし、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(３１.５mg, ５２％)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.99 (1H, t); 8.90 (1H, s); 7.87 (2H, d); 7.81 (1H, d); 7.74 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d); 4.67 (2H, m); 4.07 (2H, m); 3.85 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.23 (3H, s); 1.67 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.0 [MH+].
【０２８５】
実施例１４９
５−(４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
実施例９５で得られた化合物(０.０２２ｇ, ０.０４mmol)を、乾燥ＤＣＭ(２ml)に溶解した。この溶液にＳＯＣｌ２を１滴加え、混合物を１時間放置した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質の完全な消費が示された。蒸発させ、次に分取ＨＰＬＣで精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥後、表題化合物０.００４ｇを白色の固体として得た(２０％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.78 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 4.38 (2H, t, J 9.2 Hz); 3.99 (2H, t, J 9.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 534.1 [MH+].
【０２８６】
実施例１５０
５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(実施例９９(ｂ), ０.７７ｇ, １.６mmol)、トルエン(３５ml)、シクロプロピル−ボロン酸(０.２５７ｇ, ３mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０７２ｇ, ０.３５mmol)、Ｐ(ｃ−Ｈｅｘ)３(０.１６９ｇ, ０.６mmol)、Ｋ３ＰＯ４一水和物(１.６ｇ, ６.９mmol)、水(０.７ml)、およびマグネチックスターラーバーを、耐圧ガラス容器に入れた。該容器を密封し、終夜撹拌しながら加熱(１３０℃)した。ＬＣ−ＭＳにより中間体エチルエステルが完全に形成されたことが示された。混合物を放冷し、反応相をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)で希釈し、当該相を放置して分離させた。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、蒸発させ、粗製の中間体を得た。この物質をＴＨＦ(１０ml)および水(５ml)に溶解した。この溶液に、ＮａＯＨ(１Ｍ, ３ml, ３mmol)を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残った水相を酸性にし、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、蒸発させ、必要なカルボン酸を得た(０.１９ｇ, ３３％)。
APCI-MS m/z: 338.1 [MH+].
保持時間  ２.３５分.
【０２８７】
ｂ) ５−(メチルチオ)ピリジン−２−カルボニトリル
ＮＭＰ(６０ml)中の、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル(２.６３ｇ, １３.７mmol)、ナトリウム メタンチオレート(１.４４ｇ, ２０.５mmol)、炭酸カリウム(３.７９ｇ, ２７.４mmol)を、密封フラスコ中で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を、水で数回、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、表題化合物を黄色の固体として得た(２.０ｇ, ９９％)。
1H NMR (CD3OD): δ 8.54 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.83 - 7.71 (2H, m); 2.60 (3H, s).
【０２８８】
ｃ) ５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−カルボニトリル
５−(メチルチオ)ピリジン−２−カルボニトリル(２.０ｇ, １３.３mmol)を、ＤＣＭ(２０ml)に溶解し、−１５℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸(６.７５ｇ, ２７.４mmol)を、温度を−１５℃から−１０℃の間に保ちながら、少しずつ加えた。添加が完了した時に、冷却浴を除き、混合物を室温で２時間撹拌した。２Ｍ  ＫＯＨおよびＤＣＭを加えた。有機相を分離し、２Ｍ  ＫＯＨで２回、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(２.１５ｇ, ８９％)。
1H NMR (CD3OD): δ  9.22 (1H, d, J 2.3 Hz); 8.54 (1H, dd, J 8.1, 2.3 Hz); 8.13 (1H, d, J 8.3 Hz); 3.27 (3H, s).
【０２８９】
ｄ) {[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}アミン塩酸塩
５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−カルボニトリル(２.１５ｇ, １１.８mmol)を、メタノール(２３０ml)に溶解した。６Ｍ  ＨＣｌ(１ml)および１０％ パラジウム／炭素(２３４mg)を加え、混合物を、１気圧の水素下で、終夜撹拌した。触媒をセライトで濾過することによって除去し、溶媒を蒸発させ、水を加え、溶液を凍結乾燥し、表題化合物を黄色の粉末として得た(２.３４ｇ, ８９％)。
1H NMR (CD3OD): δ  9.10 (1H, d, J 2.2 Hz); 8.36 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.29 (2H, s); 3.22 (3H, s).
【０２９０】
ｅ) ５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ中の、５−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}アミン塩酸塩、ＨＢＴＵ、およびＤＩＥＡを、終夜反応させた。ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ  10.14 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.98 (1H, d, J 2.3 Hz); 8.26 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 8.18 (1H, s); 7.94 - 7.79 (3H, m); 7.74 - 7.68 (1H, m); 7.55 (1H, d, J 8.4 Hz); 4.69 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.29 (3H, s); 2.13 (3H, s); 1.90 - 1.78 (1H, m); 0.99 - 0.90 (2H, m); 0.64 - 0.56 (2H, m).
APCI-MS m/z: 506.1 [MH+].
【０２９１】
スクリーニング
ヒトの好中球エラスターゼ消光ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイは、血清から精製されたヒトの好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)を用いる。ＨＮＥは、−２０℃で、３０％ グリセロールを加えた５０mM ＮａＯＡｃ、２００mM ＮａＣｌ(ｐＨ ５.５)中に保存した。用いられるプロテアーゼ基質は、Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)であった。基質は、−２０℃で、ＤＭＳＯ中に保存した。アッセイの追加は以下の通りであった：１００％ ＤＭＳＯ中の試験化合物およびコントロールを１μＬ、黒色９６ウェル平底プレート(Greiner 655076)に加え、次に０.０１％ Triton X-100 を含むアッセイ緩衝液中のＨＮＥを３０μＬ加えた。アッセイ緩衝液の構成は、１００mM Ｔｒｉｓ(ｐＨ ７.５)および５００mM ＮａＣｌであった。酵素および化合物を、室温で１５分間インキュベートした。次にアッセイ緩衝液中の基質を３０μｌ加えた。室温で３０分インキュベートした後に、停止溶液(１４０mM 酢酸、２００mM モノクロロ酢酸ナトリウム、６０mM 酢酸ナトリウム, ｐＨ ４.３)を６０μｌ添加することによってアッセイを停止した。蛍光を、Wallac 1420 Victor 2 instrumentで、設定：励起 ３８０nm, 放出 ４６０nmで測定した。ＩＣ５０値を Xlfit curve fitting using model 205 を用いて決定した。
【０２９２】
上記のスクリーニングで試験し、実施例の化合物は、３０μＭ未満のヒトの好中球エラスターゼ活性の阻害についてのＩＣ５０値を得た。このことは、本発明の化合物が、有用な治療的性質を有すると期待されることを示している。試験結果を下記の表に示す。
【０２９３】
【表２】
2007505902.tif 000019
【国際調査報告】
2007505902.tif 000025
2007505902.tif 000026
2007505902.tif 000027
2007505902.tif 000028