(57)【要約】  ヒトを含む哺乳類におけるうつ病、並びにうつ病及び、非限定的に、不安、睡眠障害及び心的外傷後ストレス障害により例示される付随する疾患、障害又は状態の治療方法が提供される。上記方法はａ）アルファ−２デルタ（Ａ２Ｄ）リガンド又はそのプロドラッグ又は前記Ａ２Ｄリガンド若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む活性成分及び、（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又はそのプロドラッグ又は前記ＳＳＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩、（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそのプロドラッグ又は前記ＳＮＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩及び（ｂ）及び（ｃ）の混合物から選ばれる活性剤の組み合わせを有効な量で上記哺乳類に投与することを含む。治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド又はそのプロドラッグ又は前記Ａ２Ｄリガンド若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩及び（ｂ）ＳＳＲＩ又はそのプロドラッグ又は前記ＳＳＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩、（ｃ）ＳＮＲＩ又はそのプロドラッグ又は前記ＳＮＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩及び（ｂ）及び（ｃ）の混合物から選ばれる活性剤を含む医薬組成物がまた提供される。上記治療及び上記医薬組成物に好ましい活性成分はプレガバリン、ガバペンチン、セルトラリン及びレボキセチンを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳類におけるうつ病及び／又は不安の治療方法であって：
（ａ）アルファ−２−デルタ（Ａ２Ｄ）リガンド又はそのプロドラッグ又は前記Ａ２Ｄリガンド若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩と；
（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又はそのプロドラッグ又は前記ＳＳＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩、
（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそのプロドラッグ又は前記ＳＮＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩
及び（ｂ）及び（ｃ）の混合物から選ばれる活性剤を含む活性剤との組み合わせを前記哺乳類に投与することを含み、
ここで、上記の前記活性剤（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は前記組み合わせにおいて有効な量で投与される前記方法。
【請求項２】
（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記うつ病及び／又は不安は少なくとも１の他の付随する疾患、障害又は状態を伴う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記活性剤（ａ）及び（ｂ）、（ａ）及び（ｃ）、又は（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は同時に又は連続して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ａ２Ｄリガンドはガバペンチン、プレガバリン又はそのプロドラッグ又は前記Ａ２Ｄリガンド若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＳＲＩは：セルトラリン、フルオキセチン、フルヴォキサミン、パロキセチン、シタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、セリクラミン、ダポキセチン、ネファザオドン、及びトラゾドン又はそのプロドラッグ又は前記ＳＳＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＮＲＩは：レボキセチン、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、アトモキセチン、ブプロプリオン、ミアンセリン又はそのプロドラッグ又は前記ＳＮＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
付随する不安を伴ううつ病を治療する、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
心的外傷後ストレス障害を治療する、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
付随する不眠症を含む睡眠障害を伴ううつ病を治療する、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
付随する不安及び不眠症を含む睡眠障害を伴ううつ病を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
付随する不安を伴う注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
付随する不眠症を含む睡眠障害を伴う不安を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）は（ｉ）式
【化１】
2007505095.tif 000039
｛式中、式ＩＩについて、Ｒ1は水素原子又は低級アルキルである及びｎは４、５又は６であり、ここで、上記低級アルキルはメチル、エチル、イソプロピル、及び第三−ブチルから選ばれる８までの、及び好ましくは４までの炭素原子を含む直鎖の又は有枝鎖のアルキルである｝
を有する化合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；又は
（ｉｉ）式
【化２】
2007505095.tif 000040
｛式中、式Ｉについて、Ｒ1は１〜６の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル、フェニル又は３〜６の炭素原子を有するシクロアルキルである；Ｒ2は水素又はメチルである；及びＲ3は水素、メチル又はカルボキシルである；前記式はそのラセミ体又は個々のエナンチオマーを含む｝
を有する化合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；
又は前記式Ｉの化合物と前記式ＩＩの化合物の混合物又は前記プロドラッグ、医薬として許容される塩又は前記式Ｉ及び式ＩＩの化合物に対応する前記プロドラッグの塩
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
（ｂ）は式
【化３】
2007505095.tif 000041
｛式中、式ＸＩＶについて、
Ｒ1は水素及びメチルから成る群から選ばれる、
Ｒ2はメチルである、
Ｚは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ヂクロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル及び３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルから成る群から選ばれる、及び
Ｗは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及び１〜３の炭素原子のアルコキシから成る群から選ばれる｝
のシス−異性体基礎から成る群から選ばれる有効な量の化合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含み、
前記化合物は（１Ｓ）−エナンチオマー又は上記（１Ｓ）−エナンチオマーと対応する（１Ｒ）−エナンチオマーのラセミ混合物のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
（ｃ）は式
【化４】
2007505095.tif 000042
｛式中、式ＸＶについて、
ｎ及びｎ1は独立に１、２又は３である；
同じであり又は異なりうる基Ｒ及びＲ1のそれぞれは水素；ハロゲン；ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ヒドロキシ；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；置換されない又は１以上のヒドロキシ又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル；フェニル基は置換されない又はＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシ及びハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基により置換されうる、フェニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシである；
Ｒ3は水素、置換されない又は１以上のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2−Ｃ4アルケニル；Ｃ2−Ｃ4アルキニル；フェニル基は置換されない又は１以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基により置換されうるフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル；又は置換されない又は１以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基により置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキルである；
Ｒ2及びＲ4は、共に取られ、ラヂカル−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する｝
を有する有効な量の化合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含み、
前記式ＩＶの化合物はラセミ混合物又は個々のエナンチオマー異性体及びヂアステレオアイソマー又はその混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
（ｃ）は式
【化５】
2007505095.tif 000043
｛式中、フェニル環Ａ及びフェニル環Ｂはナフチル基によりそれぞれ独立に置換されうる、及びここで、フェニル環Ａがナフチル基により置換されるとき、構造ＸＶＩのエーテルの酸素及びＲ3、Ｒ4及びＮＲ1Ｒ2が結合される炭素は上記ナフチル基の近隣の環炭素原子に結合される及び前記近隣の環炭素原子のいずれもまた前記ナフチル基の融合環炭素原子に近隣でない；
ｎ及びｍは１、２及び３から独立に選ばれる；
Ｒ1及びＲ2は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、及び（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルから独立に選ばれる又はＲ1及びＲ2はそれらが結合される窒素と共に、Ｒ1及びＲ2が結合される窒素を含む１又は２のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和環を形成し、ここで、上記第二のヘテロ原子は、存在するとき、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ、ここで、前記環は２の近隣の酸素原子又は２の近隣の硫黄原子を含みえない、及びここで、前記環はヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる１〜３の置換基で使用可能な結合部位で場合により置換されうる；
Ｒ3及びＲ4は水素及び１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる又はＲ3及びＲ4は、それらが結合される炭素と共に、４〜８員の飽和炭素環状環を形成し、及びここで、前記環はヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる１〜３の置換基で使用可能な結合部位で場合により置換されうる；
又はＲ2及びＲ3は、Ｒ2が結合される窒素及びＲ3が結合される炭素と共に、Ｒ2が結合される窒素を含む１又は２のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和環を形成し、ここで、上記第二のヘテロ原子は、存在するとき、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ、ここで、前記環は２の近隣の酸素原子又は２の近隣の硫黄原子を含みえない、及びここで、前記環はヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる１〜３の置換基で使用可能な結合部位で場合により置換されうる；
それぞれのＸは水素、ハロ、１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ヂ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれ、ここで、Ｒ5及びＲ6は水素及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれ、及びｐは０、１又は２である；及び
それぞれのＹは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロから独立に選ばれる；
ここで：（ａ）ＮＲ1Ｒ2、ＣＲ3Ｒ4及びＲ2ＮＣＲ3のうちの１以下は環を形成しうる；及び（ｂ）（ｉ）Ｒ3及びＲ4が両方とも水素である、（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2が水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる、及び（ｉｉｉ）環Ｂがそれぞれ、１又は２のハロ基でモノ−又はヂ置換されるとき、少なくとも１のＸは水素以外でなければならない｝
を有する有効な量の化合物又はその医薬として許容される塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物又は塩は以下の化合物：
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−ヂメチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルベンジル］−ヂメチルアミン；
Ｎ−［４−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−３−ヂメチルアミノメチルフェニル］−アセトアミド；
｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）フェニル］−エチル｝−ヂメチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−ヂメチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−メチルアミン；
［４−クロロ−２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）フェニル］−エチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−メトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フロオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−メチルベンジル］−ヂメチルアミン；
［４−ブロモ−２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
［５−ブロモ−２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４，５−ヂメトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−ヂメチルアミン；
４−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４，５−ヂメチルベンジル］−メチルアミン；
３−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；
（＋）−｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
（−）−｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
（＋／−）−２−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピローリヂン；
（−）−２−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピローリヂン；
（＋）−２−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピローリヂン；及び
２−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−Ｎ−メチルピローリヂン；
及びそれらの医薬として許容される塩から選ばれる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（ｂ）は有効な量の式ＸＩＶの化合物｛式中、式ＸＩＶについて、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ及びＺは請求項１４中に定義されるとおりである｝を含む、及び（ｃ）は有効な量の式ＸＶの化合物｛式中、式ＸＶについて、ｎ、ｎ1、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１５中に定義されるとおりである｝を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物はＳ−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸に対応する、及び式ＩＩの化合物は１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸に対応する、及び式ＸＩＶの化合物は（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ヂクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンに対応する、及び式ＩＶの化合物は（ＲＳ）−２−［（ＲＳ−アルファ（２−エトキシフェノキシ）ベンジル］−モルフォリンに対応する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
うつ病及び；不安、心的外傷後ストレス障害及び不眠症を含む睡眠障害から成る群から選ばれる少なくとも１の付随する疾患、障害又は状態を伴ううつ病について、ヒトを含む哺乳類を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
不安、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界人格障害、睡眠障害、精神病、発作、ヂスキネジー、ハンチントン病の又はパーキンソン病の症状、痙性、癲癇から生ずる発作、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭の外傷、老年の患者における衰退した大脳機能、化学物質依存、早発射精、後壁心筋梗塞、免疫応答の制御、免疫系障害、月経前症候群（ＰＭＳ）関連気分及び食欲障害、のぼせ、癌、可能性のある狭窄、摂食行動の改変、炭水化物渇望、黄体期後期精神症状、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、及びタバコ離脱関連症状から成る群から選ばれる１以上の付随する疾患、障害又は状態を伴ううつ病又は不安を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
日周期リズム障害、精神活性物質乱用及び依存、性欲倒錯、性機能障害；怒り、拒絶感受性、低い精神の又は身体のエネルギーにより現れるストレス関連疾患及び人格障害；日周期リズム障害、境界及び反社会的人格障害を含む人格障害、心気症、精神活性物質使用障害、性的障害、統合失調症、及びストレス、心配、及び精神の又は身体のエネルギーの欠落を含む関連する症状を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
うつ病及び；不安、心的外傷後ストレス障害及び不眠症を含む睡眠障害から成る群から選ばれる少なくとも１の付随する疾患、障害又は状態を伴ううつ病について、ヒトを含む哺乳類を治療する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
不安、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界人格障害、睡眠障害、精神病、発作、ヂスキネジー、ハンチントン病の又はパーキンソン病の症状、痙性、癲癇から生ずる発作、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭の外傷、老年の患者における衰退した大脳機能、化学物質依存、早発射精、後壁心筋梗塞、免疫応答の制御、免疫系障害、月経前症候群（ＰＭＳ）関連気分及び食欲障害、のぼせ、癌、可能性のある狭窄、摂食行動の改変、炭水化物渇望、黄体期後期精神症状、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、及びタバコ離脱関連症状から成る群から選ばれる１以上の付随する疾患、障害又は状態を伴ううつ病を治療する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
日周期リズム障害、精神活性物質乱用及び依存、性欲倒錯、性機能障害；怒り、拒絶感受性、低い精神の又は身体のエネルギーにより現れるストレス関連疾患及び人格障害；日周期リズム障害、境界及び反社会的人格障害を含む人格障害、心気症、精神活性物質使用障害、性的障害、統合失調症、及びストレス、心配、及び精神の又は身体のエネルギーの欠落を含む関連する症状を治療する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
上記Ａ２Ｄリガンドはプレガバリンであり、及び上記ＳＳＲＩはセルトラリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
治療的に有効な量の
（ａ）Ａ２Ｄリガンド又はそのプロドラッグ又は前記Ａ２Ｄリガンド若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む活性剤と；
（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又はそのプロドラッグ又は前記ＳＳＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩、
（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそのプロドラッグ又は前記ＳＮＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩及び
（ｂ）及び（ｃ）の混合物から選ばれる活性剤とを
含む医薬組成物。
【請求項２９】
（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記Ａ２Ｄリガンドはガバペンチン、プレガバリン又はそのプロドラッグ又は前記Ａ２Ｄリガンド若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ＳＳＲＩはセルトラリン、フルオキセチン、フルヴォキサミン、パロキセチン、シタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、セリクラミン、ダポキセチン、ネファザオドン、トラゾドン、それらのプロドラッグ又は前記ＳＳＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩から選ばれる、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記ＳＮＲＩはレボキセチン、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、アトモキセチン及びブプロプリオン、ミアンセリン、それらのプロドラッグ又は前記ＳＮＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩から選ばれる、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
上記Ａ２Ｄリガンドはプレガバリンであり、及び上記ＳＳＲＩはセルトラリンである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
（ａ）は（ｉ）式
【化６】
2007505095.tif 000044
｛式中、式ＩＩについて、Ｒ1は水素原子又は低級アルキルであり、及びｎは４、５又は６であり、ここで、上記低級アルキルはメチル、エチル、イソプロピル、及び第三−ブチルから選ばれる８までの、及び好ましくは４までの炭素原子を含む直鎖の又は有枝鎖のアルキルである｝
を有する化合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；又は
（ｉｉ）式
【化７】
2007505095.tif 000045
｛式中、式Ｉについて、Ｒ1は１〜６の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル、フェニル又は３〜６の炭素原子を有するシクロアルキルである；Ｒ2は水素又はメチルである；及びＲ3は水素、メチル又はカルボキシルである；前記式はそのラセミ体又は個々のエナンチオマーを含む｝
を有する化合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；
又は前記式Ｉの化合物の前記式ＩＩの化合物との混合物又は前記プロドラッグ、医薬として許容される塩又は前記式Ｉ及び式ＩＩの化合物に対応する前記プロドラッグの塩を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
（ｂ）は式
【化８】
2007505095.tif 000046
｛式中、式ＸＩＶについて、
Ｒ1は水素及びメチルから成る群から選ばれる、
Ｒ2はメチルである、
Ｚは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ヂクロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル及び３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルから成る群から選ばれる、及び
Ｗは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及び１〜３の炭素原子のアルコキシから成る群から選ばれる｝
のシス−異性体基礎から成る群から選ばれる有効な量の化合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含み、前記化合物は（１Ｓ）−エナンチオマー又は（１Ｓ）−エナンチオマーと対応する（１Ｒ）−エナンチオマーとの混合物のいずれかである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
（ｃ）は有効な量の式
【化９】
2007505095.tif 000047
｛式中、式ＸＶについて、
ｎ及びｎ1は独立に１、２又は３である；
同じであり又は異なりうる基Ｒ及びＲ1のそれぞれは水素；ハロゲン；ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ヒドロキシ；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；置換されない又は１以上のヒドロキシ又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル；フェニル基は置換されない又はＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシ及びハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基により置換されうるフェニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシである；
Ｒ3は水素、置換されない又は１以上のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2−Ｃ4アルケニル；Ｃ2−Ｃ4アルキニル；フェニル基は置換されない又は１以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基により置換されうるフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル；又は置換されない又は１以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基により置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキルである；
Ｒ2及びＲ4は、共に取られ、ラヂカル−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する｝
を有する化合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含み、前記式ＸＶの化合物はラセミ混合物又は個々のエナンチオマー異性体及びヂアステレオアイソマー又はその混合物のいずれかである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
（ｃ）は有効な量の式
【化１０】
2007505095.tif 000048
｛式中、フェニル環Ａ及びフェニル環Ｂはナフチル基によりそれぞれ独立に置換されうる、及びここで、フェニル環Ａがナフチル基により置換されるとき、構造ＸＶＩのエーテルの酸素及びＲ3、Ｒ4及びＮＲ1Ｒ2が結合される炭素は上記ナフチル基の近隣の環炭素原子に結合される、及び前記近隣の環炭素原子のいずれもまた前記ナフチル基の融合環炭素原子に近隣でない；
ｎ及びｍは１、２及び３から独立に選ばれる；
Ｒ1及びＲ2は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、及び（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルから独立に選ばれる又はＲ1及びＲ2はそれらが結合される窒素と共に、Ｒ1及びＲ2が結合される窒素を含む１又は２のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和環を形成し、ここで、上記第二のヘテロ原子は、存在するとき、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ、ここで、前記環は２の近隣の酸素原子又は２の近隣の硫黄原子を含みえない、及びここで、前記環はヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる１〜３の置換基で使用可能な結合部位で場合により置換されうる；
Ｒ3及びＲ4は水素及び１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる又はＲ3及びＲ4はそれらが結合される炭素と共に、４〜８員の飽和炭素環状環を形成し、及びここで、前記環はヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる１〜３の置換基で使用可能な結合部位で場合により置換されうる；又はＲ2及びＲ3はＲ2が結合される窒素及びＲ3が結合される炭素と共に、Ｒ2が結合される窒素を含む１又は２のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和環を形成し、ここで、上記第二のヘテロ原子は、存在するとき、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ、ここで、前記環は２の近隣の酸素原子又は２の近隣の硫黄原子を含みえない、及びここで、前記環はヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる１〜３の置換基で使用可能な結合部位で場合により置換されうる；
それぞれのＸは水素、ハロ、１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ヂ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれ、ここで、Ｒ5及びＲ6は水素及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる、及びｐは０、１又は２である；及び
それぞれのＹは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロから独立に選ばれる；
ここで：（ａ）ＮＲ1Ｒ2、ＣＲ3Ｒ4及びＲ2ＮＣＲ3のうちの１以下は環を形成しうる；及び（ｂ）（ｉ）Ｒ3及びＲ4が両方とも水素である、（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2が水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる、及び（ｉｉｉ）環Ｂがそれぞれ１又は２のハロ基でモノ−又はヂ置換されるとき、少なくとも１のＸは水素以外でなければならない｝
を有する化合物又はその医薬として許容される塩を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物又は塩は以下の化合物：
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−ヂメチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルベンジル］−ヂメチルアミン；
Ｎ−［４−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−３−ヂメチルアミノメチルフェニル］−アセトアミド；
｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）フェニル］−エチル｝−ヂメチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−ヂメチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−メチルアミン；
［４−クロロ−２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）フェニル］−エチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−メトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フロオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−メチルベンジル］−ヂメチルアミン；
［４−ブロモ−２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
［５−ブロモ−２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４，５−ヂメトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−ヂメチルアミン；
４−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４，５−ヂメチルベンジル］−メチルアミン；
３−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；
（＋）−｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
（−）−｛１−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
（＋／−）−２−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピローリヂン；
（−）−２−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピローリヂン；
（＋）−２−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピローリヂン；及び
２−［２−（３，４−ヂクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−Ｎ−メチルピローリヂン；
及びそれらの医薬として許容される塩から選ばれる、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
式Ｉの化合物は１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸に対応する、及び式ＩＩの化合物はＳ−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸に対応する、及び式ＸＩＶの化合物は（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ヂクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンに対応する、及び式ＸＶの化合物は（ＲＳ）−２−［（ＲＳ−アルファ（２−エトキシフェノキシ）ベンジル］−モルフォリン又は個々のエナンチオマー異性体及びヂアステレオアイソマー又はその混合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩に対応する、請求項３７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はうつ病又は不安、付随する不安を伴ううつ病、付随する不安を伴う注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、及び他の疾患、障害及び状態を患う哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に関する。上記方法は治療的に有効な量の（ａ）アルファ−２−デルタ（Ａ２Ｄ）リガンド及び（ｂ）セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又は（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の組み合わせを患者に投与することを含む。本発明はまたＡ２Ｄリガンド、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ及び場合により医薬として許容される担体を含む医薬組成物、及びＡ２Ｄリガンド、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩの組み合わせ及び場合により医薬として許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ａ２Ｄリガンドは、その主な活動様式が電位型カルシウムチャネル上のＡ２Ｄ結合部位での結合である剤である。本分野において知られるように、さまざまな組織に存在するカルシウムチャネルは細胞内カルシウムイオン濃度の制御において中心的な役割を有し、及び神経伝達物質放出、筋肉収縮、ペースメーカー活性及びホルモン及び他の物質の分泌の如き、動物におけるいくつかの生命維持プロセスに関係している。カルシウムチャネルをとおして仲介される細胞へのカルシウム流入における変化は中枢神経系の障害及び心血管疾患の如きさまざまなヒト疾患に関係している。例えば、神経細胞へのカルシウム流入への変化は癲癇、卒中、脳外傷、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、他のクラスの痴呆、コルサコフ疾患、脳の又は脊髄のウイルス感染により引き起こされる神経障害（例えば、ヒト免疫不全ウイルス等）、筋萎縮性側索硬化症、痙攣、発作、ハンチントン病、健忘又は減少された酸素供給、毒又は他の毒性物質から生ずる神経系への傷害の如き状態に関係しうる（例えば、Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  米国特許第５，３１２，９２８号を参照のこと）。さらに、心血管細胞へのカルシウム流入への変化は心臓不整脈、狭心症、心血管系への低酸素傷害、心血管系への虚血傷害、心筋梗塞、及びうっ血性心不全の如き状態に関係しうる（Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記）。上昇した細胞内遊離カルシウム値に関連した他の病理学的状態は筋ヂストロフィー及び高血圧を含む（Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５５９，００４号）。
【０００３】
Ａ２Ｄリガンドはいくつかの適応症について示されている。最もよく知られるＡ２Ｄリガンド、ガパペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（商標））、１−（アミノメチル）−シクロヘキシル酢酸は米国４０２４１７５を含む特許ファミリーにおける特許文献中ではじめに示された。上記化合物は癲癇及び神経障害性の痛みの治療に承認される。
【０００４】
第二のＡ２Ｄリガンド、プレガバリン、（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸は癲癇の治療において有用な鎮痙処置として欧州特許出願公開公報番号ＥＰ６４１３３０中で及び痛みの処置についてＥＰ０９３４０６１中で示される。
【０００５】
ガバペンチン及びプレガバリンはＡ２Ｄ部位に結合することが示されている剤の特別の例である。Ａ２Ｄ部位でのそれらの相互作用は刺激された神経組織からの神経伝達物質放出の減少に関連する。これらの薬物の両方は抗不安薬としても有用であることが開示されているよく許容された鎮痙剤である（例えば、Ｄ．  Ｊ．  Ｗｕｓｔｒｏｗ，  “Ｃａｓｅ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ”，  ｉｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｍａｔｅｒｉａｌ  “Ｔｈｅ  １５th  Ｒｅｓｉｄｅｎｔｉａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ｈｅｌｄ  ａｔ  Ｄｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＮＪ，  Ｊｕｎｅ  １１−１５，２００１を参照のこと）。
【０００６】
多くの型のうつ病、精神の、行動の、及び神経学的障害はあるモノアミン神経伝達物質を用いてシグナルを伝達する脳循環における妨害から生ずる。モノアミン神経伝達物質は、例えば、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、及びドパミンを含む。
【０００７】
これらの神経伝達物質はニューロンの終末から小さな間隙（すなわち、シナプス間隙）を介して移り、及び第二のニューロンの表面上の受容体分子に結合する。この結合はシナプス後ニューロンにおける応答又は変化を開始させる又は活性化する細胞内変化を誘発する。不活性化は主にシナプス前ニューロンへの神経伝達物質の輸送（すなわち、再取り込み）により起こる。
【０００８】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ’ｓ）は求心性ニューロンによるセロトニンの再取り込みを阻害することにより機能する。本分野において周知のＳＳＲＩ’ｓは、非限定的に、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルヴォキサミン（Ｌｕｖｏｘ（商標））、パロキセチン（Ｓｅｒｏｘａｔ（商標）、Ｐａｘｉｌ（商標））及びその代替調剤、Ｐａｘｉｌ−ＣＲ（商標）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（商標））、ｄ，ｌ−フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（商標））、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、セリクラミン、ダポキセチン、ネファザオドン（Ｓｅｒｘｏｎｅ（商標））、及びトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（商標））を含む。
【０００９】
選択的ノルアドレナリン又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ’ｓ）はノルアドレナリン値を増大させることによりうつ病を緩和する。本分野において周知のＳＮＲＩ’ｓは、非限定的に、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ（商標））及びレボキセチンの全てのエナンチオマー、すなわち、（Ｒ／Ｒ、Ｓ／Ｓ、Ｒ／Ｓ、Ｓ／Ｒ）、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（商標））、マプロチリン（Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（商標））、ロフェプラミン（Ｇａｍａｎｉｌ（商標））、ミルタゼピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（商標））、オキサプロチリン、フェゾラミン、アトモキセチン及びブプロプリオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標））、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン（Ｍｅｒｉｔａｌ（商標））、ヴィロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（商標））又はミアンセリン（Ｂｏｌｖｉｄｏｎ（商標））を含む。
【００１０】
セロトニン及びノルエピネフリンの両方の再取り込みを阻害する医薬剤はヴェンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標））、ヴェンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルヴェンラファキシン、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（商標））、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標））、ミルナシプラン、及びイミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（商標）又はＪａｎｉｍｉｎｅ（商標））を含む。
【００１１】
欧州特許出願ＥＰ  １  ２５４  ６６８  Ａ２においてＨｏｗａｒｄはＧＡＢＡ−Ａ  アルファ  ２／３アゴニストと共にセロトニン再取り込み阻害剤活性を示す新規バイアリールエーテル誘導体を利用するうつ病及び不安を治療する他の方法を開示する。
【００１２】
米国特許第４，５３６，５１８号は、抗うつ薬として有用な及びセロトニンの再取り込みをブロックすることにより機能する、セルトラリンを含む、４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンのあるシス−異性体誘導体を開示する。米国特許第６，１９７，８１９号は癲癇、ハンチントン舞踏病、大脳虚血、及びパーキンソン病、並びにうつ病、不安及び精神病の如きさまざまな中枢神経系障害の治療に有用なプレガバリンを含む新規ガンマアミノブチル酸アナログについて言及する。
【００１３】
米国特許第４，０２４，１７５号は癲癇、失神、運動低下症及び頭の外傷の如きさまざまな大脳疾患の治療に有用なガバペンチンを含むある環状ガンマ−アミノ酸誘導体について言及する。米国特許第４，２２９，４４９号は（ＲＳ）−２−［（ＲＳ−アルファ（２−エトキシフェノキシ）ベンジル］−モルフォリン及びその医薬として許容される塩（レボキセチン）を開示する；調製方法は米国特許第５，０６８，４３３号中及び米国特許第５，３９１，７３５号中に示される。
本出願中に引用される全ての特許及び公開公報の内容を本明細書中に援用する。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約
本発明は、治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド及び（ｂ）セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又は（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の組み合わせを患者に投与することを含む、１以上の付随する状態、疾患又は障害を伴ううつ病又は不安を又は心的外傷後ストレス障害を患う哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられる。前記方法において、（ａ）及び（ｂ）若しくは（ｃ）又は（ａ）及び（ｂ）及び（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる。前記方法において、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる。うつ病に付随する前記状態、疾患又は障害は、非限定的に、単独で又は組み合わせで、不安及び不眠症を含む睡眠障害を含む。
【００１５】
本発明はまた、治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの、うつ病を患う哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられる。前記方法において、（ａ）、及び（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる。前記方法において、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる。
【００１６】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）、及び（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者は：一般の不安障害、主な抑うつ性障害、気分変調、月経前不快気分障害、付随する不安を伴ううつ病、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、特定の恐怖、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界人格障害、不眠症を含む睡眠障害、精神病、発作、ヂスキネジー、ハンチントン病の又はパーキンソン病の症状、痙性、癲癇から生ずる発作の抑制、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭の外傷、老年の患者における衰退した大脳機能、化学物質依存、早発射精、月経前症候群（ＰＭＳ）関連気分及び食欲障害、のぼせ、癌、後壁心筋梗塞、免疫応答の制御、免疫系障害、狭窄の予防、摂食行動の改変、炭水化物渇望のブロッキング、黄体期後期精神症状、共疾患性の不安を伴う又は伴わない注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、及びタバコ離脱関連症状から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。
【００１７】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド及び、（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）及び、（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者は日周期リズム障害、精神活性物質乱用及び依存、統合失調症、性欲倒錯、性機能障害、怒り、拒絶感受性、低い精神の又は身体のエネルギーにより現れるストレス関連疾患及び人格障害、日周期リズム障害、境界及び反社会的人格障害を含む人格障害、心気症、黄体期後期精神症状、精神活性物質使用障害、性的障害、及び統合失調症、及びストレス、心配、及び精神の又は身体のエネルギーの欠落を含む関連する症状から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。
【００１８】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）及び、（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者は身体表現性障害、身体化障害、転換性障害、身体醜形障害；緑内障又は眼の高血圧、老年性痴呆及び他の形の記憶障害、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、小脳機能障害、大動脈クロスクランピングにより誘導される脊髄損傷の病態生理におけるグルタミン酸神経毒性、外傷性損傷、特に脊髄の、頭の又は頭−脊髄の損傷に関連する神経学的病変；キーンズ−セイアー症候群、ＭＥＲＲＦ症候群、ＭＥＬＡＳ症候群及びリーバー病を含むミトコンドリア疾患；及び脳血管性障害から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。
【００１９】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）及び、（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者は痴呆、認識障害、筋障害、眼の障害及びＨＩＶ−１ウイルスに関連する全ての神経学的症状を含む障害を含む神経−ＡＩＤｓ；ＡＣＥ阻害剤で維持されている患者において観察される咳、良性頭位めまい、炎症性疾患、コカイン又は他の精神運動刺激薬の使用又は使用の後遺症に関連する生理学的状態、急性の又は慢性の、単一の又は再発性の、全てのそのさまざまな形態における躁病、及び双極性障害から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。
【００２０】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの、哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）及び、（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者はフェンシクリヂン（ＰＣＰ）嗜癖、アルコールへの嗜癖、コカイン嗜癖、ニコチン嗜癖；薬物誘発、電気ショック誘発、光誘発、へん桃発火、及び聴覚原性発作；周産期仮死、アルツハイマー病、循環気質の発現を避けるための循環気質を含む感情疾患；表される過敏性、転導性、及び貧しい判断を伴う躁病；双極性うつ病、及び双極性障害の発現を避けるための双極性障害に罹患しやすくされた者から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。
【００２１】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの、哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）及び、（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者は振せんを含むエタノール離脱症候群の効果、不安、共疾患性の不安を伴う又は伴わない注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、痙攣、卒中、（神経損傷を避けるための）虚血、肥満の急性及び慢性処置、部分的開始発作、及び第一の一般の持続性−慢性発作から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。
【００２２】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの、哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）及び、（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者は広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖、動物及び他の恐怖、一般の及び非一般のサブタイプを含む社会恐怖の如き不安障害、強迫性障害、急性ストレス障害、一般の又は物質誘発不安障害、神経症、痙攣、及び抑うつ性又は双極性障害、例えば、単一の症状発現の又は再発性の主な抑うつ性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ及び双極性ＩＩ躁病障害、及び循環病から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。
【００２３】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの、哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）及び（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者は心筋梗塞の如き心臓障害、アンギナ、卒中、肺の塞栓症、一過性虚血性発作、深層静脈血栓症、冠状動脈介入手順（心臓手術又は血管手術）に二次的な血栓性再閉塞、末梢血管血栓症、シンドロームＸ、心不全、及び少なくとも１の冠状動脈の狭窄が起こる障害から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。
【００２４】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの、哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）及び、（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者は睡眠時無呼吸、うつ病、季節性感情障害及び気分変調、回避性人格障害、社会恐怖；痴呆、健忘障害及び年齢関連記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不振及び神経性過食症を含む摂食行動の障害、肥満、精神遮断薬誘発振せん麻痺及び遅発性ヂスキネジー、過プロラクチン血症の如き内分泌障害、（特に大脳血管系における）血管痙攣、及び喘息から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。
【００２５】
他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの、哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられ、ここで、（ａ）及び、（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者は単独の又は組み合わせの又はうつ病を付随する、アテローム性動脈硬化症、どもり、慢性疲労、アルコール乱用、食欲障害、体重減少、広場恐怖、健忘、喫煙休止、ニコチン離脱症候群症状、月経前症候群に関連した抑うつ気分及び／又は炭水化物渇望、気分の妨害、食欲の妨害又はニコチン離脱に関連した常習性に寄与する妨害、月経前不快気分障害、抜毛癖、抗うつ薬の停止後の症状、攻撃的／間欠性爆発性障害、強迫性賭博、強迫性浪費、強迫性性交、精神活性物質使用障害；心配、怒り、拒絶感受性、及び精神の又は身体のエネルギーの欠落の如き精神医学症状；精神活性物質乱用障害及び強迫性障害、同化作用のステロイドの乱用及び加齢の痴呆から選ばれる１以上の状態、疾患又は障害を患う。また他の局面において、本発明は治療的に相乗的な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそれらの組み合わせでの、哺乳類を含む患者の治療方法に方向付けられる又はここで、（ａ）及び、（ｂ）又は（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与されうる又はここで、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる、及び前記患者はうつ病及び／又は不安を患う。
【００２６】
また他の局面において、本発明は治療的に有効な量の（ａ）Ａ２Ｄリガンド又はそのプロドラッグ又は前記Ａ２Ｄリガンド若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩、及び（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又はそのプロドラッグ又は前記ＳＳＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；又は（ｃ）選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）又はそのプロドラッグ又は前記ＳＮＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；又は（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の組み合わせ及び、場合により、医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤を含む医薬組成物に方向付けられる。上記医薬組成物において、（ｂ）及び（ｃ）は同じ活性剤でありうる。上記医薬組成物は相乗的な様式ではたらきうる。
【００２７】
本発明に係る方法及び医薬組成物のために好ましいＡ２Ｄリガンドはガバペンチン及びプレガバリン又はそれらのプロドラッグ又は前記Ａ２Ｄリガンド若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩である。本分野において知られる他のＡ２Ｄリガンドもまた本発明に係る方法及び医薬組成物において使用されうる。
【００２８】
本発明に係る方法及び医薬組成物に有用なＳＳＲＩ’ｓはセルトラリン、フルオキセチン、フルヴォキサミン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン又はそれらのプロドラッグ又は前記ＳＳＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む。好ましくは、上記ＳＳＲＩはセルトラリンである。
【００２９】
本発明に係る方法及び医薬組成物に有用なＳＮＲＩ’ｓはレボキセチン、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、アトモキセチン及びブプロプリオン又はそれらのプロドラッグ又は前記ＳＮＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む。好ましくは、上記ＳＮＲＩはレボキセチンである。
【００３０】
本発明に係る方法の好ましい態様は式Ｉの環状アミノ酸化合物：
【化１】
2007505095.tif 000002
｛式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルであり、及びｎは４〜６の整数である｝
及びその医薬として許容される塩であるＡ２Ｄリガンドを利用する。特に好ましい態様はＲ1が水素であり、及びｎが５である式Ｉの化合物を利用し、その化合物は一般的にガバペンチンとして知られる、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である。他の好ましいＡ２Ｄリガンド又はその医薬として許容される塩は上記環状環が、例えば、メチル又はエチルの如きアルキルで置換される式Ｉの化合物である。上記化合物の典型は（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸、及び（１−アミノメチル−３，４−ヂメチルシクロペンチル）酢酸を含む。
【００３１】
他の好ましい態様において、本発明に係る方法は式ＩＩ：
【化２】
2007505095.tif 000003
｛式中：
Ｒ1は１〜６の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖の置換されないアルキル、置換されないフェニル又は３〜６の炭素原子の置換されないシクロアルキルである；
Ｒ2は水素又はメチルである；及び
Ｒ3は水素、メチル又はカルボキシルである｝
のＡ２Ｄリガンド又はその医薬として許容される塩を利用する。
【００３２】
式ＩＩの化合物のヂアステレオマー及びエナンチオマーは本発明に係る方法において利用されうる。
【００３３】
本発明に係る方法の特に好ましい態様は、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）異性体としての、Ｒ2及びＲ3が両方とも水素であり、及びＲ1が−（ＣＨ2）0-2−ｉＣ4Ｈ9である式ＩＩの化合物を使用する。
本発明に係る方法のより好ましい態様は、３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸又は特に現在一般的にプレガバリンとして知られる、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と呼ばれる式ＩＩの化合物を利用する。プレガバリンはまた「ＣＩ−１００８」及び「Ｓ−（＋）−３−ＩＢＧ」としても知られる。
【００３４】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘプタン酸又は３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸と呼ばれる式ＩＩの化合物を利用する。
【００３５】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物：
【化３】
2007505095.tif 000004
又はそれらの医薬として許容される塩であるＡ２Ｄリガンドを利用し、ここで：
ｎは０〜２の整数である；
ｍは０〜３の整数である；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
フォスフォン酸
ヘテロ環、
スルフォン酸又は
ヒドロキサム酸
である；
ここで、ｍが２であり、及びｎが１であるとき、Ｒはスルフォン酸でありえない；
Ｒ1〜Ｒ14は水素又は１〜６の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル、その置換基がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、及びニトロから選ばれる置換されない又は置換されるベンジル又はフェニルからそれぞれ独立に選ばれる；
Ａ’は：
【化４】
2007505095.tif 000005
｛式中、
【化５】
2007505095.tif 000006
は結合点である；
Ｚ1〜Ｚ4は水素及びメチルからそれぞれ独立に選ばれる；
ｏは１〜４の整数である；及び
ｐは０〜２の整数である｝
から選ばれる架橋環である。
【００３６】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は：
（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−フォスフォン酸；
（１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−フォスフォン酸；
（トランス）（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
（１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
（１Ｓ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
（１Ｓ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
（１Ｒ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
（１α，３α，４α）（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
（１α，３β，４β）（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
（Ｒ）（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
（Ｓ）（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
【００３７】
（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロブチルメチル）−フォスフォン酸；
２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｓ−トランス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（トランス）２−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｓ−シス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｒ−トランス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
【００３８】
（１Ｒ−シス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｓ−トランス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１α，３α，４α）２−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１α，３β，４β）２−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｓ）２−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）２−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
【００３９】
Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−シス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−シス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（１Ｒ−トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（１Ｒ−シス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−シス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（１α，３α，４α）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（１α，３β，４β）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（Ｓ）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロブチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−シス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
【００４０】
（トランス）３−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
（１Ｓ−シス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
（１Ｒ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
（１Ｒ−シス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
（１Ｓ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
（１α，３α，４α）３−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
【００４１】
（１α，３β，４β）３−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
（Ｓ）３−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
（Ｒ）３−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
【００４２】
（１Ｓ−シス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
（トランス）３−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
（１Ｓ−シス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
（１Ｒ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
（１Ｒ−シス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
【００４３】
（１Ｓ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
（１α，３α，４α）３−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
（１α，３β，４β）３−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
（Ｓ）３−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
（Ｒ）３−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
３−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘキシル］−メチルアミン；
（１Ｓ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘキシル］−メチルアミン；
（トランス）Ｃ−［３，４−ヂメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１Ｓ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
【００４４】
（１Ｒ−トランス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１Ｒ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１Ｓ−トランス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１α，３α，４α）Ｃ−［３，４−ヂメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１α，３β，４β）Ｃ−［３，４−ヂメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（Ｓ）Ｃ−［３，３−ヂメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（Ｒ）Ｃ−［３，３−ヂメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
Ｃ−［３，３−ヂメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロブチル］−メチルアミン；
Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−シス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
【００４５】
（トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１Ｒ−シス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−シス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１Ｒ−トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
【００４６】
（１α，３α，４α）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１α，３β，４β）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（Ｓ）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロブチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
【００４７】
（１Ｓ−シス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
（トランス）３−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
（１Ｒ−シス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
（１Ｓ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
（１Ｓ−シス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
【００４８】
（１Ｒ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
（１α，３α，４α）３−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
（１α，３β，４β）３−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
（Ｓ）３−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
（Ｒ）３−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
Ｃ−［１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロヘキシル］−メチルアミン；
（１Ｓ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロヘキシル］−メチルアミン；
【００４９】
（トランス）Ｃ−［３，４−ヂメチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１Ｓ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１Ｒ−トランス）Ｃ−［３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１Ｒ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
【００５０】
（１Ｓ−トランス）Ｃ−［３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１α，３α，４α）Ｃ−［３，４−ヂメチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１α，３β，４β）Ｃ−［３，４−ヂメチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（Ｓ）Ｃ−［３，３−ヂメチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（Ｒ）Ｃ−［３，３−ヂメチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
【００５１】
Ｃ−［３，３−ヂメチル−１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロブチル］−メチルアミン；
（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メタンスルフォンアミド；
（１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−メタンスルフォンアミド；
（トランス）（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
（１Ｒ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
【００５２】
（１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
（１α，３β，４β）（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
（１α，３α，４α）（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
（Ｒ）（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
（Ｓ）（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
【００５３】
（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロブチル）−メタンスルフォンアミド；
（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メタンスルフォン酸；
（１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−メタンスルフォン酸；
（トランス）（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（１Ｓ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（１Ｓ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
【００５４】
（１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（１Ｒ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（１α，３β，４β）（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（１α，３α，４α）（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（Ｒ）（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（Ｓ）（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（１−アミノメチル−３，３−ヂメチル−シクロブチル）−メタンスルフォン酸；
（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−フォスフォン酸；
２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
【００５５】
３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
【００５６】
Ｃ−［１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；
（１−アミノメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
（１−アミノメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（９−アミノメチル−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イルメチル）−フォスフォン酸；
２−（９−アミノメチル−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［２−（９−アミノメチル−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
３−（９−アミノメチル−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
３−（９−アミノメチル−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
Ｃ−［９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−メチルアミン；
【００５７】
Ｎ−［２−（９−アミノメチル−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
３−（９−アミノメチル−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
Ｃ−［９−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］メチルアミン；
（９−アミノメチル−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−メタンスルフォンアミド；
（９−アミノメチル−バイシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−メタンスルフォン酸；
【００５８】
（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル）−フォスフォン酸；
２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
３−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
３−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
Ｃ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アダマンタン−２−イル］−メチルアミン；
Ｎ−［２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
【００５９】
３−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4-［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）−アダマンタン−２−イル］−メチルアミン；
（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−メタンスルフォンアミド；
（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−メタンスルフォン酸；
（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−フォスフォン酸；
２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−エチル］−メタンスルフォンアミド；
【００６０】
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン；
Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−エチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
Ｃ−［１−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２［４−［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イルメチル）シクロヘプチル］−メチルアミン；
（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−メタンスルフォンアミド；及び
（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−メタンスルフォン酸
から選ばれる式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用する。
【００６１】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用し、ここで、好ましい化合物はＲが−ＮＨＳＯ2Ｒ15又は−ＳＯ2ＮＨＲ15から選ばれるスルフォンアミドであり、ここで、Ｒ15は直鎖の又は有枝鎖のアルキル又はトリフルオロメチルであるものである。
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用し、ここで、特に好ましいものはＮ−［２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル］−メタンスルフォンアミドである。
【００６２】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用し、ここで、他の好ましい化合物はＲがフォスフォン酸、−ＰＯ3Ｈ2であるものである。
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用し、ここで、特に好ましいものは（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−フォスフォン酸及び（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−フォスフォン酸である。
【００６３】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用し、ここで、他の好ましい化合物はＲが：
【化６】
2007505095.tif 000007
から選ばれるヘテロ環であるものである。
【００６４】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用し、ここで、特に好ましいものはＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロヘキシル］−メチルアミン及び４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ペンチルアミンである。
【００６５】
本発明に係る方法の特に好ましい態様は式ＩＩＩの化合物を利用し、ここで：
ｍは０〜２の整数であり；
ｐは２の整数であり；及び
Ｒは
【化７】
2007505095.tif 000008
である。
【００６６】
さらにより好ましいものは３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オンと呼ばれる式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物又はその医薬として許容される塩を利用する本発明に係る方法の態様である。
さらにより好ましいものは３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン塩酸塩と呼ばれる式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用する本発明に係る方法の態様である。
【００６７】
また好ましいものは３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オンと呼ばれる式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物又はその医薬として許容される塩を利用する本発明に係る方法の態様である。
【００６８】
またより好ましいものは３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン塩酸塩と呼ばれる式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用する本発明に係る方法の態様である。
また好ましいものはＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミンと呼ばれる式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物又はその医薬として許容される塩を利用する本発明に係る方法の態様である。
またより好ましいものはＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミンと呼ばれる式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨの化合物を利用する本発明に係る方法の態様である。
【００６９】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＶの化合物：
【化８】
2007505095.tif 000009
又はその医薬として許容される塩であるＡ２Ｄリガンドを利用し、ここで：
Ｒ1は水素、１〜６の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖のアルキル又はフェニルである；
Ｒ2は１〜８の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖のアルキル、
２〜８の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖のアルケニル、
３〜７の炭素原子のシクロアルキル、
１〜６の炭素原子のアルコキシ、
−アルキルシクロアルキル、
−アルキルアルコキシ、
−アルキルＯＨ、
−アルキルフェニル、
−アルキルフェノキシ、
−フェニル又は置換されるフェニル
である；及び
Ｒ2がメチルであるとき、Ｒ1は１〜６の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖のアルキル又はフェニルである。
【００７０】
好ましいものはＲ1が水素であり、及びＲ2がアルキルである式ＩＶの化合物を使用する本発明に係る方法の態様である。
本発明に係る方法の他の好ましい態様はＲ1がメチルであり、及びＲ2がアルキルである式ＩＶの化合物を使用する。
本発明に係る方法のまた他の好ましい態様はＲ1がメチルであり、及びＲ2がメチル又はエチルである式ＩＶの化合物を利用する。
【００７１】
特に好ましいものは：
３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−トリフロオロメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；及び
３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸
から選ばれる式ＩＶの化合物を利用する本発明に係る方法の態様である。
【００７２】
本発明に係る方法の他の特に好ましい態様は：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ヂメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４，５−ヂメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ヂメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ヂメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ヂメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；及び
３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸
から選ばれる式ＩＶの化合物を使用する。
【００７３】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は：
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−第三−ブトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
【００７４】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
【００７５】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−第三−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００７６】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００７７】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
【００７８】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−第三−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００７９】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００８０】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
【００８１】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００８２】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００８３】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００８４】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−７−エン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノン−８−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノン−６−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノン−６−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノン−７−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノン−７−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デク−７−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデク−７−エン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ヂメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；及び
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸
から選ばれる式ＩＶの化合物を使用する。
【００８５】
本発明に係る方法のまた他のより好ましい態様は：
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ヂメチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ヂメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ヂメチル−ノナン酸；
【００８６】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；及び
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸
から選ばれる式ＩＶの化合物を利用する。
【００８７】
他の態様は式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物：
【化９】
2007505095.tif 000010
又はそれらの医薬として許容される塩であるＡ２Ｄリガンドを利用し、ここで、ｎは１〜４の整数であり、ここで、立体中心が存在し、それぞれの中心が独立にＲ又はＳでありうる。
本発明に係る方法の好ましい態様はｎが２〜４の整数である式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物を利用する。
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式Ｖの化合物を利用する。
【００８８】
本発明に係る方法のまたより好ましい態様は：
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−酢酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；及び
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸
から選ばれる式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物を利用する。
【００８９】
本発明に係る方法の他のまたより好ましい態様は：
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
【００９０】
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−酢酸、
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９α）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
【００９１】
（１α，３β，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−酢酸、
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−酢酸、
（１α，７α，９β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
【００９２】
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．２．０］オクト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．２．０］オクト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．２．０］オクト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．２．０］オクト−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
【００９３】
（（３αＲ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
【００９４】
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
【００９５】
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．２．０］オクト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．２．０］オクト−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．２．０］オクト−３−イル）−酢酸、
【００９６】
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ［４．２．０］オクト−３−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
【００９７】
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−イル）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−イル）−酢酸、及び
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−イル）−酢酸
から選ばれる式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物を利用する。
【００９８】
本発明に係る方法のより好ましい態様は（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸である式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩのＡ２Ｄリガンド又はその医薬として許容される塩を利用する。
【００９９】
本発明に係る方法のまたより好ましい態様は（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸塩酸塩である式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩのＡ２Ｄリガンドを利用する。
【０１００】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は使用されるＡ２Ｄリガンドが以下の化合物：
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
（Ｓ，Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ，Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（Ｓ，Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；及び
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン及びそれらの医薬として許容される塩から選ばれるものであり、ここで、上記シクロブチル環はメチルアミン基に対してトランスである。
【０１０１】
これらの化合物は以下に又は１９９９年５月６日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９９／２１８２４、２０００年１２月２１日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ００／７６９５８又は２００１年４月２６日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ０１／２８９７８中に示されるように調製されうる。これらの出願はそれらを全体として本明細書中に援用する。
【０１０２】
本発明に係る方法のより好ましい態様は化合物３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オンの塩酸塩を利用する。
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式Ｉの環状アミノ酸を利用する。これらは、両方ともそれらを全体として本明細書中に援用する、米国特許第４，０２４，１７５号及び米国特許第４，０８７，５４４号中に示される。
【０１０３】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＩのＡ２Ｄリガンドを利用し、及びこれらの化合物は、それを全体として本明細書中に援用する米国特許第５，５６３，１７５号中に示される。
【０１０４】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式ＩＩＩ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＧ又はＩＩＩＨのＡ２Ｄリガンドを利用する。これらの化合物は、それを全体として本明細書中に援用する、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９９／３１０７５中に示される。
【０１０５】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は、それを全体として本明細書中に援用する、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ００／７６９５８中に示される、式ＩＶのＡ２Ｄリガンドを利用する。
本発明に係る方法において利用されるべき他の好ましいＡ２Ｄリガンドは、それを全体として本明細書中に援用する、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９９／３１０７４中に示される、式（ＩＸＡ）及び（ＩＸＢ）の化合物である。
【０１０６】
それを全体として本明細書中に援用する、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ０１／２８９７８は本発明の好ましい態様において利用されうる他の好ましいＡ２Ｄリガンドを示す。上記化合物は式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩの化合物である。
【０１０７】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）の化合物：
【化１０】
2007505095.tif 000011
又はそれらの医薬として許容される塩であるＡ２Ｄリガンドを利用し、ここで：
ｎは０〜２の整数である；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
フォスフォン酸、
ヘテロ環、
スルフォン酸又は
ヒドロキサム酸である；
Ａは水素又はメチルである；及び
Ｂは
【化１１】
2007505095.tif 000012
１〜１１の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル又はＹが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’3である−（ＣＨ2）1-4-Ｙ−（ＣＨ2）0-4-フェニルであり、ここで：
Ｒ’3は１〜６の炭素のアルキル、３〜８の炭素のシクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、ここで、ベンジル又はフェニルは置換されない又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されうる。
本発明に係る方法のより好ましい態様は式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）の化合物であるＡ２Ｄリガンドを利用し、ここで、Ｒは−ＮＨＳＯ2Ｒ15及び−ＳＯ2ＮＨＲ15から選ばれるスルフォンアミドであり、ここで、Ｒ15は直鎖の又は有枝鎖のアルキル又はトリフルオロメチルである。
【０１０８】
本発明に係る方法の特に好ましい態様は：
４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ペンチルアミン；
３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−チオン、ＨＣｌ；
（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−フォスフォン酸；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；
２−シクロペンチル−３−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4−［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イル）−プロピルアミン；
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン；
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］チアヂアゾール−５−オン；及び
２−シクロブチル−３−（２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−２λ4−［１，２，３，５］オキサチアヂアゾール−４−イル）−プロピルアミン
から選ばれる式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）の化合物を利用する。
【０１０９】
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）の化合物を利用し、ここで、Ｒはフォスフォン酸、−ＰＯ3Ｈ2である。
本発明に係る方法の他の好ましい態様は式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）の化合物を利用し、ここで、Ｒは
【化１２】
2007505095.tif 000013
である。
【０１１０】
より好ましいものは式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）の化合物を利用する本発明に係る方法の態様であり、ここで、Ｒは
【化１３】
2007505095.tif 000014
である。
【０１１１】
またより好ましいものは３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，３，４］オキサヂアゾール−５−オン又はその医薬として許容される塩である式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）の化合物を利用する本発明に係る方法の態様である。
【０１１２】
またより好ましいものは３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン塩酸塩である式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）の化合物を利用する本発明に係る方法の態様である。
本発明に係る方法の好ましい態様において利用されうる他のＡ２Ｄリガンドは２００３年３月２７日出願の米国シリアル番号第１０／４０１，０６０号中に示される。上記Ａ２Ｄリガンドは以下に示される式Ｘ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＩ、ＸＩＡ、ＸＩＢ及びＸＢ−１の化合物である。式Ｘの化合物は式：
【化１４】
2007505095.tif 000015
及び上記化合物の医薬として許容される塩を有し、ここで、Ｒ1は水素又は１〜５のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ2は水素又は１〜５のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ピリヂル、ピリヂル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル−Ｎ（Ｈ）−又はピリヂル−Ｎ（Ｈ）−であり、ここで、上記アルキル基のそれぞれは１〜５のフッ素原子で、好ましくは０〜３のフッ素原子で場合により置換されうる、及びここで、前記フェニル及び前記ピリヂル並びに前記フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び前記ピリヂル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルそれぞれのフェニル及びピリヂル基はクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから独立に選ばれる１〜３の置換基で、好ましくは０〜２の置換基で場合により置換されうる；
ここで、Ｒ1が水素であるとき、Ｒ2は水素ではない。
【０１１３】
式ＸＩの化合物は式：
【化１５】
2007505095.tif 000016
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は上記のように定義される｝
及び上記化合物の医薬として許容される塩を有する。
【０１１４】
式ＸＡの化合物は式：
【化１６】
2007505095.tif 000017
｛式中、Ｒ3は上記のように定義される｝
及び上記化合物の医薬として許容される塩を有する。
【０１１５】
式ＸＩＡの化合物は式：
【化１７】
2007505095.tif 000018
｛式中、Ｒ3は上記のように定義される｝
及び上記化合物の医薬として許容される塩を有する。
【０１１６】
式ＸＩＢの化合物は式：
【化１８】
2007505095.tif 000019
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は上記のように定義される｝
を有する。
【０１１７】
式ＸＢの化合物は式：
【化１９】
2007505095.tif 000020
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は上記のように定義される｝
を有する。
【０１１８】
式ＸＢ−１の化合物は式：
【化２０】
2007505095.tif 000021
｛式中、Ｒ3は上記のように定義される｝
を有する。
【０１１９】
本発明に係る方法の好ましい態様において使用されうる他のＡ２Ｄリガンドは、それを全体として本明細書中に援用する、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ９９／３１０５７中に示される。上記Ａ２Ｄリガンドは式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化２１】
2007505095.tif 000022
又はそれらの医薬として許容される塩であり、ここで：
ｎは０〜２の整数である；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
フォスフォン酸、
ヘテロ環、
スルフォン酸又は
ヒドロキサム酸である；及び
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−又はＮＲ’1であり、ここで、Ｒ’1は水素、１〜６の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル、ベンジル、Ｒ’2が１〜６の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル、ベンジル又はフェニルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ’2又はＲ’3が１〜６の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル又はベンジルである−ＣＯ2Ｒ’3であり、ここで、上記ベンジル又はフェニル基は置換されない又はハロゲン、トリフルオロメチル、及びニトロから選ばれる１〜３の置換基により置換されうる。
【０１２０】
本発明に係る方法の好ましい態様において利用されうる他のＡ２Ｄリガンドはそれを全体として本明細書中に援用する、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ９８／１７６２７中に示される。上記Ａ２Ｄリガンドは式：
【化２２】
2007505095.tif 000023
の化合物又はその医薬として許容される塩であり、ここで：
Ｒは水素又は低級アルキルである；
Ｒ1は水素又は低級アルキルである；
Ｒ2は
【化２３】
2007505095.tif 000024
７〜１１の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖のアルキル又は−（ＣＨ2）(1-4)−Ｘ−（ＣＨ2）(0-4)−フェニルであり、ここで、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−であり、ここで、
Ｒ3は１〜６の炭素のアルキル、３〜８の炭素のシクロアルキル、ベンジル又はフェニルである；
ここで、フェニル及びベンジルは置換されない又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されうる。
【０１２１】
本発明に係る方法の好ましい態様において利用されうる他のＡ２Ｄリガンドはそれを全体として本明細書中に援用する、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ９９／６１４２４中に示される。上記Ａ２Ｄリガンドは式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、及び（８）の化合物：
【化２４】
2007505095.tif 000025
及び上記化合物の医薬として許容される塩及びプロドラッグであり、ここで：
Ｒ1〜Ｒ10は水素又は１〜６の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル、ベンジル又はフェニルからそれぞれ独立に選ばれる；
ｍは０〜３の整数である；
ｎは１〜２の整数である；
ｏは０〜３の整数である；
ｐは１〜２の整数である；
ｑは０〜２の整数である；
ｒは１〜２の整数である；
ｓは１〜３の整数である；
ｔは０〜２の整数である；及び
ｕは０〜１の整数である。
【０１２２】
上記に引用される全ての米国特許及びＷＯ公開公報はそれらを全体として本明細書中に援用する。
本発明の態様を示すとき、上記用語「使用する（ｕｓｅｓ）」、「利用する（ｕｔｉｌｉｚｅｓ）」、及び「使用する（ｅｍｐｌｏｙｓ）」は相互変換可能に使用されることが理解されるべきである。
【０１２３】
上記句「低級アルキル」は１〜６の炭素原子を有する直鎖の又は有枝鎖のアルキル基又はラヂカルを意味し、及びメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。
【０１２４】
上記用語「アルキル」は、別段の定めなき限り、１〜８の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖の基であり、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、第三−ブチル、及びオクチルを含む。アルキルは置換されない又はヒドロキシ又は１〜３のフッ素原子により置換されうる。好ましい基はメチル及びエチルである。
【０１２５】
上記用語「アルケニル」は１又は２又は３の二重結合を含む２〜８の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖の基であり、非限定的に、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ヘキセン−３−イル、及びヘプト−１，３−ヂエン−７−イルを含む。アルケニルは置換されない又は１〜３のフッ素原子により置換されうる。
上記用語「シクロアルキル」は３〜７の炭素原子の環状基を意味し、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘプチルを含む。
【０１２６】
上記ベンジル及びフェニル基は置換されない又はハロゲン、特にフルオロ、アルコキシ、アルキル、及びＮＨ2からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の基で置換されうる。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、及びヨー素を含む。
上記用語「アルコキシ」は基−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは上記に定義されるとおりである。
【０１２７】
スルフォンアミドは、Ｒ15が１〜６の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル基又はトリフルオロメチルである式−ＮＨＳＯ2Ｒ15又は−ＳＯ2ＮＨＲ15のものである。
アミドは、Ｒ12が１〜６の炭素の直鎖の又は有枝鎖のアルキル、ベンジル、及びフェニルである式−ＮＨＣＯＲ12の化合物である。
フォスフォン酸は−ＰＯ3Ｈ2である。
スルフォン酸は−ＳＯ3Ｈである。
【０１２８】
ヒドロキサム酸は
【化２５】
2007505095.tif 000026
である。
【０１２９】
ヘテロ環は１〜２の環の基であり、上記単環状環は４〜７の環員を有し、及び二環状環は７〜１２の環員を有し、酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる１〜６のヘテロ原子を有する。
好ましいヘテロ環は：
【化２６】
2007505095.tif 000027
である。
【０１３０】
上記用語「アルキル」は１〜１１の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖の基であり、別段の定めなき限り、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、及びウンデシルを含む。
【０１３１】
上記シクロアルキル基は３〜８の炭素であり、及び別段の定めなき限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。
【０１３２】
上記ベンジル及びフェニル基は置換されない又はヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、アルキル、及びアルコキシから選ばれる１〜３の置換基により置換されうる。好ましいものはフッ素及び塩素である。
カルボアルコキシは−ＣＯＯアルキルであり、ここで、アルキルは上記に示されるとおりである。好ましいものはカルボメトキシ及びカルボエトキシである。
【０１３３】
本発明での使用のために好ましいＡ２Ｄリガンドの例は米国第４，０２４，１７５号中に一般的に又は特別に開示される化合物、特にガバペンチン、ＥＰ６４１３３０、特にプレガバリン、米国第５，５６３，１７５号、ＷＯ  ９７３３８５８、ＷＯ  ９７３３８５９、ＷＯ  ９９３１０５７、ＷＯ  ９９３１０７４、ＷＯ  ９７２９１０１、ＷＯ  ０２０８５８３９、特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）バイシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、ＷＯ  ９９３１０７５、特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン及びＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ  ９９２１８２４、特に（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ  ０１９００５２、ＷＯ  ０１２８９７８、特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ  ９８１７６２７、ＷＯ  ００７６９５８、ＷＰ  ０３／０８２８０７Ａ２、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ  ９９３１０７４、ＷＯ  ０３０００６４２、ＷＯ  ０２２２５６８、ＷＯ  ０２３０８７１、ＷＯ  ０２３０８８１、ＷＯ  ０２１００３９２、ＷＯ  ０２１００３４７、ＷＯ  ０２４２４１４、ＷＯ  ０２３２７３６及びＷＯ  ０２２８８８１、及びそれらの医薬として許容される塩及び溶媒和物である。
【０１３４】
本発明に係る最も好ましいＡ２Ｄリガンドは：ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）バイシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン及びＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸を含む。
【０１３５】
本発明に係る方法及び医薬組成物に有用なＳＳＲＩ’ｓは、非限定的に、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルヴォキサミン（Ｌｕｖｏｘ（商標））、パロキセチン（Ｓｅｒｏｘａｔ（商標）、Ｐａｘｉｌ（商標））及びその代替調剤、Ｐａｘｉｌ−ＣＲ（商標）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（商標））、ｄ，ｌ−フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（商標））、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、セリクラミン、ダポキセチン、ネファザオドン（Ｓｅｒｘｏｎｅ（商標））、及びトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（商標））又はそれらのプロドラッグ又は前記ＳＳＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む。好ましくは、上記ＳＳＲＩはセルトラリンである。
【０１３６】
本発明に係る方法及び医薬組成物に有用なＳＮＲＩ’ｓは、非限定的に、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ（商標））及びレボキセチンの全てのエナンチオマー、すなわち、（Ｒ／Ｒ、Ｓ／Ｓ、Ｒ／Ｓ、Ｓ／Ｒ）、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（商標））、マプロチリン（Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（商標））、ロフェプラミン（Ｇａｍａｎｉｌ（商標））、ミルタゼピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（商標））、オキサプロチリン、フェゾラミン、アトモキセチン及びブプロプリオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標））、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン（Ｍｅｒｉｔａｌ（商標））、ヴィロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（商標））又はミアンセリン（Ｂｏｌｖｉｄｏｎ（商標））又はそれらのプロドラッグ又は前記ＳＮＲＩ若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む。好ましくは、上記ＳＮＲＩはレボキセチンである。
【０１３７】
セロトニン及びノルエピネフリンの両方の再取り込みを阻害する医薬剤はヴェンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標））、ヴェンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルヴェンラファキシン、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（商標））、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、ヂュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標））、ミルナシプラン、及びイミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（商標）又はＪａｎｉｍｉｎｅ（商標））を含む。
【０１３８】
本発明に係る方法及び医薬組成物に有用な他のＳＳＲＩ’ｓは式：
【化２７】
2007505095.tif 000028
のシス−異性体化合物又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含み、ここで、式ＸＩＶに関して、Ｒ1は水素及び１〜３の炭素原子の通常のアルキルから成る群から選ばれ、Ｒ2は１〜３の炭素原子の通常のアルキルであり、Ｚは：
【化２８】
2007505095.tif 000029
であり、Ｘ及びＹは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、１〜３の炭素原子のアルコキシ及びシアノから成る群からそれぞれ選ばれ、及びＸ及びＹの少なくとも１は水素以外であり、及びＷは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及び１〜３の炭素原子のアルコキシから成る群から選ばれ、及びここで、上記用語「シス−異性体」はシクロヘキセン環上のＮＲ1Ｒ2及びＺ基の相対的配向をいい、前記化合物は（１Ｓ）−エナンチオマー又は（１Ｓ）−エナンチオマーと対応する（１Ｒ）−エナンチオマーのラセミ混合物のいずれかである。
【０１３９】
本発明に係る方法及び医薬組成物に有用な他のＳＮＲＩ’ｓは式：
【化２９】
2007505095.tif 000030
の化合物に対応するラセミ体及び光学異性体、好ましくは上記ＳＮＲＩ式ＸＶに対応する置換されるプロパノールアミン及びモルフォリン誘導体を含み、ここで、
ｎ及びｎ1は独立に１、２又は３であり；
同じであり又は異なりうる基Ｒ及びＲ1のそれぞれは水素；ハロゲン；ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；ヒドロキシ；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル；場合により置換されるアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル；場合により置換されるアリール−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；−ＮＯ2；
【化３０】
2007505095.tif 000031
であり、ここで
Ｒ5及びＲ6は独立に水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである又は２の近隣のＲ基又は２の近隣のＲ1基は共に取られ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ラヂカルを形成する；Ｒ2は水素；場合により置換されるＣ1−Ｃ12アルキル又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；同一であり又は異なりうる基Ｒ3及びＲ4のそれぞれは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、場合により置換されるアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキル、場合により置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキルである又はＲ3及びＲ4はそれらが結合される窒素原子と共にＯ、Ｓ及びＮのクラスに属する他のヘテロ原子を場合により含むペンタトム酸又はヘキサトム酸飽和又は不飽和、場合により置換されるヘテロ単環状ラヂカルを形成する；又はＲ2及びＲ4は共に取られ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ラヂカルを形成する。本発明はまた式（ＸＶ）を有する化合物の医薬として許容される塩、及び式（ＸＶ）を有する化合物の全ての可能性のある異性体及びそれらの混合物、薬理学的な、例えば、抗うつ活性を提供された代謝物及び代謝前駆体を含む。上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は直鎖又は有枝鎖でありうる。
【０１４０】
１以上の基Ｒ及びＲ1が置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であるとき、それは好ましくはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
【化３１】
2007505095.tif 000032
から選ばれる１以上の置換基により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ5及びＲ6は上記に定義されるとおりである。アリール基は好ましくはフェニルである。
１以上の基Ｒ3及びＲ4が置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であるとき、それは好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
【化３２】
2007505095.tif 000033
から選ばれる1以上の置換基により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ5及びＲ6は上記に定義されるとおりである。同じ置換基が置換されるＣ1−Ｃ12アルキル基上に存在しうる。
【０１４１】
置換されるアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル及びアリール−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は好ましくはアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル及びアリール−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基であり、ここで、上記アリール基は１以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及び
【化３３】
2007505095.tif 000034
により置換され、Ｒ5及びＲ6は上記に定義されるとおりである。
【０１４２】
置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル基はＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及び
【化３４】
2007505095.tif 000035
から好ましくは選ばれる１以上の置換基により置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、ここで、Ｒ5及びＲ6は上記に定義される。
【０１４３】
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルである。
Ｃ1−Ｃ12アルキル基は好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はオクチルである。
Ｃ2−Ｃ4アルケニル基は好ましくはヴィニル又はアリルである。
Ｃ2−Ｃ4アルキニル基は好ましくはプロパルギルである。
ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基は好ましくはトリハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、特にトリフルオロメチルである。
【０１４４】
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は好ましくはメトキシ又はエトキシである。
アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基は好ましくはベンジル又はフェネチルである。
アリール−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は好ましくはベンジルオキシである。
【化３５】
2007505095.tif 000036
の基において、Ｒ5及びＲ6は好ましくは独立に水素又はＣ1−Ｃ3アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルである。
【０１４５】
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基は好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
Ｒ3及びＲ4が、それらが結合される窒素原子と共に置換されるヘテロ単環状ラヂカルを形成するとき、上記置換基は好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル又はアリール、特にメチル又はフェニルであり；好ましいヘテロ単環状ラヂカルはモルフォリノ、ピペリヂノ、Ｎ−ピローリヂニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル及びＮ−フェニル−ピペラジニルである。
２の近隣のＲ基又は２の近隣のＲ1基が−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ラヂカルを形成するとき、これは好ましくは３，４−メチレンヂオキシラヂカルである。
【０１４６】
少なくとも２の不斉炭素原子の存在のために、それぞれの式（ＸＶ）の化合物について少なくとも２の明らかなヂアステレオアイソマーが存在しうる、及びそれらから少なくとも４の明らかなエナンチオマーが得られうる：両方の単一のヂアステレオアイソマー及びそれらの混合物並びに単一のエナンチオマーは本発明の目的に含まれる。化合物（ＸＶ）の医薬として許容される塩の例は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸での塩、及び有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸、メタンスルフォン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸及びマンデル酸での塩の両方である。
【０１４７】
本発明にしたがって、化合物（ＸＶ）の好ましい塩は
【化３６】
2007505095.tif 000037
の基が上記に挙げられる酸のうちの１、好ましくは塩酸で塩化されるものである。
【０１４８】
本発明に係る方法及び医薬組成物に有用なさらなる化合物は選択的セロトニン再取り込み阻害剤及びノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ／ＤＲＩ）の両方である化合物を含み、及び式
【化３７】
2007505095.tif 000038
のもの；及びその医薬として許容される塩であり、ここで、フェニル環Ａ及びフェニル環Ｂはそれぞれ独立にナフチル基により置換されうる、及びここで、フェニル環Ａがナフチル基により置換されるとき、構造Ｉのエーテルの酸素及びＲ3、Ｒ4及びＮＲ1Ｒ2が結合される炭素は上記ナフチル基の近隣の環炭素原子に結合される及び前記近隣の環炭素原子のいずれもまた前記ナフチル基の融合環炭素原子に近隣でない；
ｎ及びｍは１、２及び３から独立に選ばれる；
Ｒ1及びＲ2は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、及び（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルから独立に選ばれる又はＲ1及びＲ2はそれらが結合される窒素と共に、Ｒ1及びＲ2が結合される窒素を含む、１又は２のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和環を形成し、ここで、上記第二のヘテロ原子は、存在するとき、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ、ここで、前記環は２の近隣の酸素原子又は２の近隣の硫黄原子を含みえない、及びここで、前記環はヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる１〜３の置換基で使用可能な結合部位で場合により置換されうる；
【０１４９】
Ｒ3及びＲ4は水素及び１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる又はＲ3及びＲ4はそれらが結合される炭素と共に、４〜８員の飽和炭素環状環を形成し、及びここで、前記環はヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる１〜３の置換基で使用可能な結合部位で場合により置換されうる；
又はＲ2及びＲ3はＲ2が結合される窒素及びＲ3が結合される炭素と共に、Ｒ2が結合される窒素を含む、１又は２のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和環を形成し、ここで、上記第二のヘテロ原子は、存在するとき、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ、ここで、前記環は２の近隣の酸素原子又は２の近隣の硫黄原子を含みえない、及びここで、前記環はヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれる１〜３の置換基で使用可能な結合部位で場合により置換されうる；
【０１５０】
それぞれのＸは水素、ハロ（すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１〜３のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ヂ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれ、ここで、Ｒ5及びＲ6は水素及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれ、及びｐは０、１又は２である；及び
【０１５１】
それぞれのＹは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロから独立に選ばれる；
ここで：（ａ）ＮＲ1Ｒ2、ＣＲ3Ｒ4及びＲ2ＮＣＲ3のうちの１以下は環を形成しうる；及び（ｂ）（ｉ）Ｒ3及びＲ4が両方とも水素である、（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2が水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる、及び（ｉｉｉ）環Ｂがそれぞれ、１又は２のハロ基でモノ−又はヂ置換されるとき、少なくとも１のＸは水素以外でなければならない。式ＸＶＩにしたがう化合物はＷＯ  ００／５０３８０中に示される。
【０１５２】
さらなる局面において、本発明は、治療的に有効な量の：
（ａ）（ｉ）式Ｉの化合物｛式Ｉについて、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に定義されるとおりである及びそのラセミ体又は個々のエナンチオマー異性体を含む｝又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；又は（ｉｉ）式ＩＩの化合物｛式ＩＩについて、Ｒ1及びｎは上記に定義されるとおりである｝又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；又はそれらの混合物に対応するＡ２Ｄリガンド；及び
【０１５３】
（ｂ）式ＩＩＩの化合物｛式ＩＩＩについて、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義されるとおりである及び前記化合物は（１Ｓ）−エナンチオマー又は（１Ｓ）−エナンチオマーと対応する（１Ｒ）−エナンチオマーとのラセミ混合物のいずれかである｝又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩に対応するＳＳＲＩであって、前記化合物（ａ）及び（ｂ）は連続した又は同時の様式で投与される又は
【０１５４】
（ｃ）式ＩＶの化合物｛式ＩＶについて、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記に定義されるとおりである及びそのラセミ体又は個々のエナンチオマー異性体及びヂアステレオアイソマーを含む｝又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩に対応するＳＮＲＩであって、前記化合物（ａ）及び（ｃ）は連続した又は同時の様式で投与される又は
【０１５５】
（ｄ）（ａ）の（ｂ）及び（ｃ）との組み合わせ
を患者に投与することを含む、うつ病又は付随する不安を伴ううつ病又は付随する不眠症を含む睡眠障害を伴ううつ病又は付随する不安及び不眠症を含む睡眠障害を伴ううつ病又は心的外傷後ストレス障害を患う哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療方法に方向付けられる。
【０１５６】
またさらなる局面において、本発明はうつ病及び特に１以上の上記状態、疾患又は障害と混合されるうつ病を患う哺乳類、及び特にヒトを含む患者の治療において有効性を有する医薬組成物に方向付けられ、前記医薬組成物は治療的に有効な量の：
（ａ）（ｉ）式Ｉの化合物｛式Ｉについて、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に定義されるとおりである及びそのラセミ体又は個々のエナンチオマー異性体を含む｝又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；又は（ｉｉ）式ＩＩの化合物｛式ＩＩについて、Ｒ1及びｎは上記に定義されるとおりである｝又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩；又はそれらの混合物に対応するＡ２Ｄリガンド；及び
（ｂ）式ＸＩＶの化合物｛式ＸＩＶについて、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義されるとおりである及び前記化合物は（１Ｓ）−エナンチオマー又は（１Ｓ）−エナンチオマーと対応する（１Ｒ）−エナンチオマーとのラセミ混合物のいずれかである｝又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩に対応するＳＳＲＩ；又は
（ｃ）式ＸＶの化合物｛式ＸＶについて、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記に定義されるとおりである及びそのラセミ体又は個々のエナンチオマー異性体及びヂアステレオアイソマーを含む｝又はそのプロドラッグ又はその若しくは前記プロドラッグの医薬として許容される塩に対応するＳＮＲＩ；又は
（ｄ）（ａ）の（ｂ）及び（ｃ）との組み合わせ及び
場合により、医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤を含む。
【０１５７】
上記用語「治療する」は、本明細書中で使用されるとき、上記用語が適用する障害又は状態を戻すこと、緩和すること、その進行を阻害すること又は予防すること又は上記状態又は障害の１以上の症状を予防することをいう。上記用語「治療」は、本明細書中で使用されるとき、「治療する」が上記に定義される治療する行為をいう。
【０１５８】
本組み合わせ発明に係る化合物は非溶媒和化形及び水和化形を含む溶媒和化形で存在しうる。一般的に、同位体置換（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）を含みうる水和化形を含む上記溶媒和化形は非溶媒和化形に同等であり、及び本発明の範囲内に含まれる。
【０１５９】
本発明に係る化合物のいくつかは１以上のキラル中心を有し、及びそれぞれの中心はＲ又はＳ配置で存在しうる。本発明は全てのエナンチオマー及びエピマー形並びにそれらの適切な混合物を含む。ヂアステレオアイソマー又はシス及びトランス異性体の分離は慣用の技術により、例えば、本発明に係る化合物又はその好適な塩若しくは誘導体の立体異性混合物の画分結晶化、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成されうる。
【０１６０】
本発明に係るいくつかのＡ２Ｄリガンドはアミノ酸である。アミノ酸は両性であるので、薬理学的に融和性の塩は適切な非毒性無機又は有機酸又は塩基の塩でありうる。好適な酸添加塩は酢酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、重炭酸／炭酸、重硫酸、カムシル酸、クエン酸、エヂシル酸、エシル酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルクロン酸、ハイベンズ酸、塩酸／塩化、臭化水素酸／臭化、ヨー化水素酸／ヨー化、リン酸水素、イセチオン酸、Ｄ−及びＬ−乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチル硫酸、２−ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パルモ酸、リン酸、糖酸、ステアリン酸、琥珀酸硫酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、及びトシル酸塩である。好適な塩基性塩は非毒性塩を形成する塩基から形成され、及び例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ヂオールアミン、オールアミン、アルギニン、グリシン、トロメタミン、ベンザチン、リジン、メグルミン及びヂエチルアミン塩である。第四アンモニウムイオンでの塩はまた、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンで調製されうる。本発明に係る化合物はまた双極性イオンとして形成されうる。さらに、本発明に係るいくつかのＳＳＲＩｓ、ＳＮＲＩｓ、及び二重に許容される阻害剤はアミンであり、及びいくつかのＡ２Ｄリガンドは酸官能基を有するので、本発明のさらなる局面は、特に１：１の組み合わせで、２の成分を含む塩形を含む。好適な組み合わせの塩形はガバペンチン及びシルデナフィルの１：１の組み合わせにより形成される塩である。
【０１６１】
本発明に係るアミノ酸化合物に好適な塩は塩酸塩である。好適な塩についての概略については、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）を参照のこと。
【０１６２】
包接体、薬物−ホスト封入複合体もまた本発明の範囲内であり、ここで、上記に挙げられる溶媒和物とは対照的に、上記薬物及びホストは非化学量論的な量で存在する。上記複合体の概略については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ６４（８），１２６９−１２８８  ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照のこと。
【０１６３】
本明細書中後に、本発明に係る化合物についての全ての引用文献はその塩及び本発明に係る化合物及びその塩の溶媒和物及び包接体についての引用を含む。
その同質異像もまた本発明に係る化合物の範囲内に含まれる。
【０１６４】
本発明に係る上記化合物のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。化学的に改変された薬物又はプロドラッグは、粘膜上皮を介する吸収をより容易にさせる、よりよい塩形成及び／又は溶解性を可能にする、（例えば、血漿半減期における増大のための）改善された体系的安定性を可能にする、元のものとは異なる薬物動態プロファイルを有するべきである。これらの化学的改変は
（１）例えば、エステラーゼ又はリパーゼにより切断されうるエステル又はアミド誘導体。エステル誘導体については、上記エステルは既知の方法により上記薬物分子のカルボン酸基に由来する。アミド誘導体については、上記アミドは既知の方法により上記薬物分子のカルボン酸基又はアミン基に由来しうる。
【０１６５】
（２）特異的な又は非特異的なプロテイナーゼにより認識されうるペプチド。ペプチドは既知の方法により上記薬物分子のアミン又はカルボン酸基とのアミド結合形成を介して上記薬物分子にカップリングされうる。
（３）プロドラッグ形又は改変されたプロドラッグ形の膜選択をとおして活動部位で蓄積する誘導体。
（４）１〜３のいずれかの組み合わせ
でありうる。
【０１６６】
アミノアシル−グリコール酸及び−乳酸エステルはアミノ酸のプロドラッグとして知られる（Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｃ．  Ｇ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  １９８０：４３３−４３５）。上記アミノ酸のカルボニル基は既知の方法によりエステル化されうる。プロドラッグ及びソフトドラッグは本分野において知られる（Ｐａｌｏｍｉｎｏ  Ｅ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，  １９９０；１５（４）：３６１−３６８）。最後の２の引用は本明細書中に援用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６７】
発明の詳細な説明
本明細書中に開示されるＡ２Ｄリガンドは当業者に周知の方法により調製される。特に、そのそれぞれを本明細書中に援用する、本明細書中に引用される特許、特許出願及び公開公報は本発明にしたがう組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されうるＡ２Ｄリガンドを例示し、及びそれらのＡ２Ｄリガンドを調製する方法について言及する：米国第４，０２４，１７５号（特に、ガバペンチン）及び米国第６，０２８，２１４号（特に、プレガバリン）。
【０１６８】
本明細書中に開示されるＳＳＲＩ’ｓは当業者に周知の方法により調製される。特に、そのそれぞれを本明細書中に援用する、以下の特許、特許出願及び公開公報は本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されうるＳＳＲＩ’ｓを例示し、及びそれらのＳＳＲＩ’ｓを調製する方法について言及する：米国第４，５３６，５１８号（特に、セルトラリン）；米国第４，９４３，５９０号［ＲＥ  ３４，７１２］，米国第４，６５０，８８４号（特に、シタロプラム）；米国第３，１９８，８３４号（特に、ｄ，ｌ−フェンフルラミン）；米国第３，９１２，７４３号、第４，５７１，４２４号（特に、フェモキセチン）；米国第４，３１４，０８１号、第４，６２６，５４９号（特に、フルオキセチン）；米国第４，０８５，２２５号（特に、フルヴォキセチン）；米国第３，９１２，７４３号、第４，００７，１９６号（特に、パロキセチン）。イフォキセチン、シアノドチエピン及びリトキセチンは当業者に知られ、及び本分野において知られる方法により調製されうる。
【０１６９】
本明細書中に開示されるＳＮＲＩ’ｓは当業者に周知の方法により調製される。特に、そのそれぞれを本明細書中に援用する、以下の特許、特許出願及び公開公報は本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されうるＳＮＲＩ’ｓを例示し、及びそれらのＳＮＲＩ’ｓを調製する方法について言及する：米国第４，２２９，４４９号、第５，０６８，４３３号、第５，３９１，７３５号（特に、レボキセチン）；ＢＰ９０８，７８８、９８０，２３１、米国第３，４５４，５５４号（特に、デシプラミン）；米国第３，３９９，２０１号（特に、マプロチリン）；ＢＰ１，１７７，５２５号、米国第３，６３７，６６０号（特に、ロフェプラミン）；米国第４，０６２，８４３号（特に、ミルタゼピン）；米国第４，３１４，０８１号、第４，０１８，８９５号、第４，１９４，００９号（特に、アトモキセチン）；及び米国第３，８１９，７０６号、第３，８８５，０４６号（特に、ブプロプリオン）。オキサプロチリン及びフェゾラミンは当業者に知られ、及び本分野において知られる方法により調製されうる。本明細書中に開示されるセロトニン及びノルエピネフリン両方の再取り込みの阻害剤は当業者に周知の方法により調製される。特に、そのそれぞれを本明細書中に援用する、以下の特許、特許出願及び公開公報は本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されうるセロトニン及びノルエピネフリン取り込み両方を阻害する化合物を例示し、及びそれらの化合物を調製する方法について言及する：ヴェンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標））、ヴェンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルヴェンラファキシン、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（商標））、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、ヂュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標））、ミルナシプラン、及びイミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（商標）又はＪａｎｉｍｉｎｅ（商標））。
【０１７０】
本発明に係る式ＸＩＶの化合物について、好ましい態様はエナンチオマーシス−（１Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ヂクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン及びその医薬として許容される酸添加塩である。式ＸＩＶの化合物の好ましい群は前記化合物の（１Ｓ）−エナンチオマー及び（１Ｓ）−及び（１Ｒ）−エナンチオマーのラセミ混合物から成る。この群は本発明に係る群Ａとして本明細書中後に呼ばれる。
【０１７１】
群Ａの化合物の１の好ましい群は、Ｒ1が水素又はメチルである、Ｒ2がメチルである及びＺが３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ヂクロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル及び３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルから成る群から選ばれるものから成る。
【０１７２】
群Ａの化合物の他の好ましい群は、Ｒ1が水素又はメチルである、Ｒ2がメチルである、Ｗが水素である及びＺが３，４−ヂクロロフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル及び３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルから成る群から選ばれるものから成る。
【０１７３】
特に価値のあるものは（１Ｓ）−エナンチオマー又は（１Ｓ）（１Ｒ）ラセミ形いずれかの以下の化合物：
シス−Ｎ−メチル−４−（３，４−ヂクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
シス−Ｎ−メチル−４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
シス−Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
シス−Ｎ−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
シス−Ｎ−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
シス−Ｎ，Ｎ−ヂメチル−４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
シス−Ｎ，Ｎ−ヂメチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；及び
シス−Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン
及びそれらの医薬として許容される酸添加塩である。
【０１７４】
シス−Ｎ−メチル−４−（３，４−ヂクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの（１Ｒ）−エナンチオマーもまた興味深いものである。
本発明に係る式ＸＩＶの化合物は本分野において知られる有機及び無機酸での医薬として許容される塩の形態で又はプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩の形態でありうる。
【０１７５】
本発明に係る式ＸＶの化合物について、好ましい態様は２−［（２−エトキシフェノキシ）（フェニル）メチル］モルフォリン）、そのラセミ体、エナンチオマー及びヂアステレオアイソマーである。本発明に係る式ＸＶの好ましい態様は本分野において知られる有機及び無機酸又は塩基での医薬として許容される塩の形態で又はプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩の形態でありうる。
【０１７６】
本発明に係る好ましい化合物は、ｎ及びｎ1が独立に１又は２である；基Ｒ及びＲ1のそれぞれが独立に水素、メトキシ、エトキシ、塩素、トリフルオロメチルである又は２の近隣のＲ基が−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ラヂカルを形成する；Ｒ2が水素又はメチルである；基Ｒ3及びＲ4のうちの１が水素であり及び他方はメチルである式（ＸＶ）を有する化合物及びその医薬として許容される塩である。本発明に係る特に好ましい化合物は、ｎ及びｎ1が独立に１又は２である；基Ｒ及びＲ1のそれぞれが独立に水素、メトキシ、エトキシ、塩素、トリフルオロメチルである又は２の近隣のＲ基がラヂカル−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成する；Ｒ2及びＲ4は共に取られ、ラヂカル−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する、Ｒ3が水素、メチル又はイソプロピルである式（ＸＶ）を有する化合物及びその医薬として許容される塩である。
【０１７７】
本発明の下に好ましい化合物の例は：
２−（アルファ−フェノキシ−ベンジル）−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（３，４−メチレンヂオキシ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−４−エトキシ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（４−クロロ−フェノキシ）−４−エトキシ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−４−エトキシ−ベンジル］−モルフォリン；
【０１７８】
２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−２−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−４−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−４−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（４−エトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−３，４−ヂクロロ−ベンジル］−モルフォリン；
２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−３，４−ヂクロロ−ベンジル］−モルフォリン；
【０１７９】
４−メチル−２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
４−メチル−２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
４−メチル−２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
４−メチル−２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
４−メチル−２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−４−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
４−メチル−２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−４−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
４−メチル−２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルフォリン；
４−メチル−２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルフォリン；
【０１８０】
４−イソプロピル−２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
４−イソプロピル−２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−モルフォリン；
４−イソプロピル−２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
４−イソプロピル−２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
４−イソプロピル−２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−４−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
４−イソプロピル−２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−４−クロロ−ベンジル］−モルフォリン；
４−イソプロピル−２−［アルファ−（２−メトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルフォリン；
４−イソプロピル−２−［アルファ−（２−エトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルフォリン；
【０１８１】
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンヂオキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
【０１８２】
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン；
【０１８３】
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（３，４−ヂクロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（３，４−ヂクロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−フェノキシ−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（３，４−メチレンヂオキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−フェノキシ−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
【０１８４】
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（３，４−ヂクロロ−フェニル）−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−（２−エトキシ−フェノキシ）−３−（３，４−ヂクロロ−フェニル）−プロピルアミン、及び本分野において知られる有機及び無機酸両方でのそれらの医薬として許容される塩又はプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩の形態である。
【０１８５】
特に好ましいＳＳＲＩ及びＡ２Ｄの組み合わせはセルトラリン及びガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）バイシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサヂアゾール−５−オン及びＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、及びバイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、及びそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物から選ばれるＡ２Ｄリガンドである。セルトラリン塩酸塩は好ましい塩である。
【０１８６】
本発明の代替の又はさらなる局面として、ガバペンチン及び／又はプレガバリン及びセルトラリン又はそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物を含む、組み合わせ、特に相乗的な組み合わせが提供される。
【０１８７】
本発明の代替の又はさらなる局面として、プレガバリン及びセルトラリン又はそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物を含む、組み合わせ、特に相乗的な組み合わせが提供される。
【０１８８】
本発明のまたさらに好ましい局面として、上記組み合わせは：
ガバペンチン及びセルトラリン；
ガバペンチン及びフルオキセチン；
ガバペンチン及びパロキセチン；
ガバペンチン及びシタロプラム；
ガバペンチン及びブプロピオン；
ガバペンチン及びヴェンラファキシン；
ガバペンチン及びレボキセチン；
プレガバリン及びセルトラリン；
プレガバリン及びフルオキセチン；
プレガバリン及びパロキセチン；
プレガバリン及びシタロプラム；
プレガバリン及びブプロピオン；
プレガバリン及びヴェンラファキシン；
プレガバリン及びレボキセチン；
プレガバリン及び（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）バイシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸及びセルトラリン；
【０１８９】
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）バイシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸及びフルオキセチン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）バイシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸及びパロキセチン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）バイシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸及びシタロプラム；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）バイシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸及びブプロピオン；
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）バイシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸及びヴェンラファキシン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸及びセルトラリン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸及びフルオキセチン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸及びパロキセチン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸及びシタロプラム；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸及びブプロピオン；
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−バイシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸及びヴェンラファキシン；
【０１９０】
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸及びセルトラリン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸及びフルオキセチン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸及びパロキセチン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸及びシタロプラム；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸及びブプロピオン；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ヂメチル−シクロペンチル）−酢酸及びヴェンラファキシン；
又はそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物から選ばれる。
【０１９１】
本発明に係る式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は別々に又は組み合わせで本分野において知られる医薬として許容される担体及び賦形剤と調合され、及びそれらの開示を本明細書中に援用する、米国第６，１９７，８１９号、米国第４，０２４，１７５号、米国第４，５３６，５１８号及び米国第４，２２９，４４９号中で教示され、及びその中に開示される広くさまざまな投与形態で投与されうる。上記投与形態は本分野において知られるように及び米国第６，１９７，８１９号、米国第４，０２４，１７５号、米国第４，５３６，５１８号及び米国第４，２２９，４４９号の開示にしたがって場合により改変され、（ｂ）有効な量の本発明に係る式ＸＩＶに対応する化合物又は（ｃ）有効な量の本発明に係る式ＸＶに対応する化合物と混合される（ａ）本発明に係る式Ｉ又は式ＩＩの化合物又はそれらの混合物から選ばれる化合物に対応する有効な量の化合物又は（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の組み合わせを含み、それにより単位投与形態を形成しうる。
【０１９２】
前記単位投与形態は便利を提供するが、本発明に係る方法にしたがって（ａ）式Ｉ又は式ＩＩ又はそれらの混合物に対応する化合物を含む医薬調剤は同時の又は連続した様式で（ｂ）式ＸＩＶに対応する少なくとも１の化合物を含む医薬調剤又は（ｃ）式ＸＶに対応する少なくとも１の化合物を含む医薬調剤と共に投与されうる又は（ａ）は同時の又は連続した様式で（ｂ）及び（ｃ）と共に投与されうる。
【０１９３】
Ａ２Ｄリガンド、ＳＳＲＩ’ｓ及びＳＮＲＩ’ｓの投与値は本分野において周知である。有効な量のＡ２Ｄリガンドは本分野において知られる方法により同時の又は連続した様式で有効な量のＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ及びＳＮＲＩの組み合わせと共に投与されうる。
【０１９４】
例えば、本発明に係る式Ｉの化合物を含む医薬調剤の投与値は以下のとおりである：調製物の単位用量中の活性化合物の量は平均７０ｋｇ患者に基づいて、毎日約１ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（ミリグラム／キログラム）で変化され又は合わせられうる。約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの毎日の用量範囲は好ましい。しかしながら、上記投与量は患者の必要性、処置される状態の重篤さ、及び使用される化合物に因り変化されうる。特定の状況についての適切な投与量の決定は本分野の技術の範囲内である。
【０１９５】
本発明に係る式ＩＩの化合物を含む医薬調剤の個々の投与値の例は非経口で約５〜約５０ｍｇ及び腸で約２０〜約２００ｍｇである。
変動は処置される患者の状態及び選択される特定の投与経路に因り必然的に起こるであろうが、本発明に係る式ＸＩＶの化合物を含む医薬調剤の通常投与される投与値の例は約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【０１９６】
いくつかの場合において、前記範囲の最低限界を下回る投与値が十分超でありうる一方で、他の場合において、もっとより大きな用量が使用されうる、ここで、上記より高い用量値は１日をとおした投与のためにいくつかの小用量にはじめに分けられる。
【０１９７】
成人への経口投与のために好適な本発明に係る式ＸＶの化合物を含む医薬調剤の通常投与される投与値の例は好ましくは１日約２〜約４回で約５〜約３０ｍｇ／用量である。
本発明に係る方法にしたがって、（ａ）式Ｉ又はＩＩに対応する化合物又はそれらの混合物のいずれかを含む、Ａ２Ｄリガンド、（ｂ）式ＸＩＶに対応する化合物のいずれかを含む、ＳＳＲＩ又は（ｃ）式ＸＶに対応する化合物のいずれかを含む、ＳＮＲＩ又は（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の組み合わせを含む活性成分の組み合わせは、患者、好ましくはうつ病の患者、及び最も好ましくはうつ病及び不安、うつ病及び睡眠障害又はうつ病、不安及び睡眠障害の組み合わせを又は心的外傷後ストレス障害を患う患者の治療のために使用されるとき、（ａ）及び（ｂ）又は（ｃ）又は（ａ）及び（ｂ）及び（ｃ）を含む別々の部分で又は（ａ）及び（ｂ）又は（ａ）及び（ｃ）又は（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む単一の投与形態で投与されうる。いくつかの場合において、上記活性成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は援用される引用文献において示される経路のいずれかにより単独で又は医薬として許容される担体との組み合わせで投与されうる、及び上記投与は単一の及び複数の投与量で行われうる。
【０１９８】
より特には、本発明に係る方法にしたがって、前記Ａ２Ｄリガンド（ａ）の有効な投与量値は、ＳＳＲＩ（ｂ）又はＳＮＲＩ（ｃ）を伴わずに使用されるとき、約５％〜約１００％の有効な投与量値に及びうる。さらに、前記ＳＳＲＩ（ｂ）又は前記ＳＮＲＩ（ｃ）の有効な投与量値は、Ａ２Ｄリガンド（ａ）とは別々に又はＡ２Ｄリガンド（ａ）と共に使用されるとき、Ａ２Ｄリガンドを伴わずに使用されるとき、約５％〜約１００％の有効な投与量値に及びうる。
【０１９９】
本分野において一般的に知られる及び実施される手順にしたがって、組み合わせにおいて使用されるとき、（ａ）式Ｉ又はＩＩに対応する化合物又はそれらの混合物のいずれかを含む、Ａ２Ｄリガンド、（ｂ）式ＸＩＶに対応する化合物のいずれかを含む、ＳＳＲＩ及び（ｃ）式ＸＶに対応する化合物のいずれかを含む、ＳＮＲＩの投与量値は最適な有効投与量値を達成するよう合わせられうる。
【０２００】
本発明に係る方法及び医薬組成物において使用される医薬として活性な剤は単独で又は医薬として許容される担体又は希釈剤と共に経口で、非経口で又は局所に投与されうる、及び上記投与は単一の又は複数の用量で行われうる。より特には、本発明に係る治療用剤は広くさまざまな異なる投与形態で投与されうる、すなわち、それらは錠剤、カプセル、舐剤、トローチ錠、硬いキャンディー、粉末、スプレイ、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁物、注入可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態でさまざまな医薬として許容される不活性担体と混合されうる。上記担体は固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及びさまざまな非毒性有機溶媒等を含む。さらに、経口医薬組成物は好適に甘味され及び／又は香味されうる。一般的に、本発明に係る治療的に有効な化合物は約５．０重量％〜約７０重量％に及ぶ濃度値で上記投与形態中に存在する。
【０２０１】
経口投与のために、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ニカルシウム及びグリシンの如きさまざまな賦形剤を含む錠剤はデンプン（及び好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びいくつかの珪酸塩複合体の如きさまざまな崩壊剤と共に、ポリヴィニルピローリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤と共に使用されうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き潤滑剤はしばしば錠剤化目的のために非常に有用である。同じ型の固体組成物はまたゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる；この関係における好ましい物質はまたラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールをも含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤が経口投与のために所望されるとき、上記活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせの如きさまざまなものの如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤、着色料又は色素、及びそのように所望される場合、乳化及び／又は懸濁剤とも混合されうる。
【０２０２】
非経口投与のために、ゴマ又はピーナッツ油中の又は水性プロピレングリコール中の本発明にしたがって使用される医薬として活性な剤の溶液が使用されうる。上記水溶液は必要な場合、好適に（好ましくは８超のｐＨに）緩衝され、及び上記液体希釈剤ははじめに等張にされるべきである。これらの水溶液は静脈内注入目的のために好適である。上記油性溶液は関節内、筋内及び皮下注入目的のために好適である。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。
【０２０３】
さらに、局所的に本発明にしたがって使用される活性剤を投与することもまた可能であり、及びこのことは標準の医薬の実施にしたがって、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等の方法によりなされうる。
【０２０４】
本発明に係る方法及び組成物の抗うつ及び抗不安効果は別々に及び組み合わせでそれぞれの活性成分の有効性を評価するための標準のプロトコルを用いて以下の試験により評価されうる：
【０２０５】
ラットＶｏｇｅｌ  Ｗａｔｅｒ−ｌｉｃｋ  Ｖｅｇｅｌ  Ｃｏｎｆｌｉｃｔ試験を抗不安様活性を検出するために使用する。それぞれの実験について、未経験のラットをランダムに群に分ける。全てのラットから試験の１日目前に２４時間水を奪う。１日目、ラットを試験チャンバーに置き、及び試験チャンバーの外にのせた水瓶上の飲用管から約５ｍＬの水を飲むことを許容した。飲む期間の直後にラットをそれらのホームケージに戻した。飲む基準を満たさないラットはさらなる試験から除かれ、及びしたがって結果において使用されない。全てのラットからその後次の２４時間水及び食物を奪う。試験２日目、それぞれのラットに適切な処置を与え、及び試験チャンバーに置き、及び１０分間の間飲むことを許容する。上記飲用管の隣には活動的な飲みの間の舐める回数をカウントする光ビーム検出器を伴う光学ｌｉｃｋｏｍｅｔｅｒがある。通常ラットは２日目に約１０００回なめるであろう。しかしながら、試験条件下では、１０なめ毎に、ラットは上記飲用管をとおして軽いショックを受け、それは通常の値の〜１０％まで飲む行為を抑制する。葛藤又は不安生成状況が推論される。したがって、不安は低い量の飲みにより反映される。同時に行われるコントロールに比較して抑制された飲みを顕著に増大させる化合物は抗不安様特性を有すると推定される。標準のベンゾヂアゼピン抗不安薬はこの試験において活性である。
【０２０６】
ラット泳ぎ強要試験は抗うつ様活性を検出するために使用される。それぞれの実験について、未経験のラットをランダムに群に分ける。１日目、ラットを水のタンクに１５分間入れ、その後それを除去し、及び乾燥させる。上記水のタンクは空気／水の界面に中心を置かれたワイアメッシュの輪を有する。ラットははじめに、上記輪に向けられた活動で、泳ぐことによりタンクから逃れようとする。輪の回転の回数は活動量を示す。次の日又は５日まで後でありうる次の試験日、上記ラットを上記タンクに戻す。通常上記ラットは２日目には逃れようとせず、及び水中に浮かぶ。これは比較的少ない数の輪の回転に反映される。抗うつ薬は輪の回転により計測される２日目の泳ぎの時間の量を増大させる。薬物は急性として又は繰り返しで投与されうる。
【実施例】
【０２０７】
医薬組成物の実施例
以下の実施例において、上記用語「活性化合物」又は「活性成分」は本発明にしたがう、Ａ２Ｄリガンド及びＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩ又はそれらの混合物及び／又は医薬として許容される塩又は溶媒和物の好適な組み合わせ又は個々の要素をいう。
【０２０８】
（ｉ）錠剤組成物
以下の組成物Ａ及びＢはポヴィドンの溶液を伴う成分（ａ）〜（ｃ）及び（ａ）〜（ｄ）の湿性粒状化、続いてステアリン酸マグネシウムの添加及び圧縮により調製されうる。
【０２０９】
組成物Ａ
ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
（ａ）活性成分                        ２５０            ２５０
（ｂ）ラクトースＢ．  Ｐ．            ２１０              ２６
（ｃ）グリコール酸ナトリウムデンプン    ２０              １２
（ｄ）ポヴィドンＢ．  Ｐ．              １５                ９
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム            ５     ３
５００            ３００
【０２１０】
組成物Ｂ
ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
（ａ）活性成分                        ２５０            ２５０
（ｂ）ラクトース                      １５０            １５０
（ｃ）Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１        ６０              ２６
（ｄ）グリコール酸ナトリウムデンプン    ２０              １２
（ｅ）ポヴィドンＢ．  Ｐ．              １５                ９
（ｆ）ステアリン酸マグネシウム            ５     ３
５００            ３００
【０２１１】
組成物Ｃ
ｍｇ／錠剤
活性成分                                      １００
ラクトース                                    ２００
デンプン                                        ５０
ポヴィドン                                        ５
ステアリン酸マグネシウム                          ４
３５９
【０２１２】
以下の組成物Ｄ及びＥは混合された成分の直接の圧縮により調製されうる。調剤Ｅにおいて使用されるラクトースは直接圧縮型のものである。
【０２１３】
組成物Ｄ
ｍｇ／錠剤
活性成分                                      ２５０
ステアリン酸マグネシウム                          ４
前ゼラチン化デンプン  ＮＦ１５                １４６
４００
【０２１４】
組成物Ｅ
ｍｇ／錠剤
活性成分                                      ２５０
ステアリン酸マグネシウム                          ５
ラクトース                                    １４５
Ａｖｉｃｅｌ                                  １００
５００
【０２１５】
組成物Ｆ（制御された放出組成物）
ｍｇ／錠剤
（ａ）活性成分                                ５００
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ）  １１２
（ｃ）ラクトースＢ．  Ｐ．                      ５３
（ｄ）ポヴィドンＢ．  Ｐ．  Ｃ．                ２８
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム                    ７
７００
【０２１６】
上記組成物はポヴィドンの溶液を伴う成分（ａ）〜（ｃ）の湿性粒状化、続いてステアリン酸マグネシウムの添加及び圧縮により調製されうる。
【０２１７】
組成物Ｇ（腸溶性コーティング錠剤）
組成物Ｃの腸溶性コーティング錠剤は酢酸フタル酸セルロース、ポリヴィニル酢酸フタル酸、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタル酸又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ）の如き２５ｍｇ／錠剤の腸溶性重合体で上記錠剤をコーティングすることにより調製されうる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを除いて、これらの重合体はまた適用中の又は貯蔵に際しての膜熱分解を避けるために１０（使用される重合体の量の重量）％の可塑剤をも含むべきである。好適な可塑剤はフタル酸ヂエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンを含む。
【０２１８】
組成物Ｈ（腸溶性コーティングの制御された放出錠剤）
組成物Ｆの腸溶性コーティング錠剤は酢酸フタル酸セルロース、ポリヴィニル酢酸フタル酸、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタル酸又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性重合体（Ｅｕｄｇｒａｇｉｔ  Ｌ）の如き５０ｍｇ／錠剤の腸溶性重合体で上記錠剤をコーティングすることにより調製されうる。Ｅｕｄｇｒａｇｉｔ  Ｌを除いて、これらの重合体はまた適用中の又は貯蔵に際しての膜熱分解を避けるために１０（使用される重合体の量の重量）％の可塑剤をも含むべきである。好適な可塑剤はフタル酸ヂエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンを含む。
【０２１９】
（ｉｉ）カプセル組成物
組成物Ａ
カプセルは上記組成物Ｄの成分を混合し、及び生ずる混合物で２部分の硬いゼラチンカプセルを充填することにより調製されうる。組成物Ｂ（以下）は同様の様式で調製されうる。
【０２２０】
組成物Ｂ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分                                ２５０
（ｂ）ラクトースＢ．  Ｐ．                    １４３
（ｃ）グリコール酸ナトリウムデンプン            ２５
（ｄ）ステアリン酸マグネシウム                    ２
４２０
【０２２１】
組成物Ｃ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分                                ２５０
（ｂ）Ｍａｃｒｏｇｏｌ  ４０００  ＢＰ        ３５０
６００
【０２２２】
カプセルはＭａｃｒｏｇｏｌ  ４０００  ＢＰを融解し、上記融解物中に上記活性成分を分散し、及び２部分の硬いゼラチンカプセルをそれで充填することにより調製されうる。
【０２２３】
組成物Ｄ
ｍｇ／カプセル
活性成分                                      ２５０
レシチン                                      １００
落花生油                                      １００
４５０
【０２２４】
カプセルはレシチン及び落花生油中に上記活性成分を分散し、及び軟らかい弾性のあるゼラチンカプセルを上記分散物で充填することにより調製されうる。
【０２２５】
組成物Ｅ（制御された放出カプセル）
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分                                ２５０
（ｂ）微晶質セルロース                        １２５
（ｃ）ラクトース  ＢＰ                        １２５
（ｄ）エチルセルロース                          １３
５１３
【０２２６】
上記制御された放出カプセル調剤は押し出し成形機を用いて混合された成分（ａ）〜（ｃ）を押し出し成形し、その後上記押し出し成形物を球形化し及び乾燥させることにより調製されうる。上記乾燥されたペレットを放出制御膜（ｄ）でコーティングし、及び２部分の硬いゼラチンカプセル中に充填する。
【０２２７】
組成物Ｆ（腸溶性カプセル）
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分                                ２５０
（ｂ）微晶質セルロース                        １２５
（ｃ）ラクトース  ＢＰ                        １２５
（ｄ）酢酸フタル酸セルロース                    ５０
（ｅ）フタル酸ヂエチル                            ５
５５５
【０２２８】
上記腸溶性カプセル組成物は押し出し成形機を用いて混合された成分（ａ）〜（ｃ）を押し出し成形し、その後上記押し出し成形物を球形化し及び乾燥させることにより調製されうる。上記乾燥されたペレットを可塑剤（ｅ）を含む腸溶膜（ｄ）でコーティングし、及び２部分の硬いゼラチンカプセル中に充填する。
【０２２９】
組成物Ｇ（腸溶性コーティングされた制御された放出カプセル）
組成物Ｅの腸溶性カプセルは酢酸フタル酸セルロース、ポリヴィニル酢酸フタル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ）の如き５０ｍｇ／カプセルの腸溶性重合体で上記制御された放出ペレットをコーティングすることにより調製されうる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを除いて、これらの重合体はまた適用中の又は貯蔵に際しての膜熱分解を避けるために１０（使用される重合体の量の重量）％の可塑剤をも含むべきである。好適な可塑剤はフタル酸ヂエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンを含む。
【０２３０】
（ｉｉｉ）静脈内注入組成物
活性成分                                      ０．２００ｇ
滅菌された、発熱物質（ピローゲン）を
含まないリン酸緩衝液（ｐＨ９．０）で          １０ｍｌに合わせる
上記活性成分を３５〜４０℃でほとんどの上記リン酸緩衝液中に溶解し、その後体積を合わせ、及び滅菌マイクロポアフィルターをとおして滅菌クロージャー及びオーバーシールで密閉される滅菌１０ｍｌガラスバイアル（１型）中にろ過する。
【０２３１】
（ｉｖ）筋内注入組成物
活性成分                                      ０．２０ｇ
ベンジルアルコール                            ０．１０ｇ
Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ  ７５                    １．４５ｇ
注入用の水十分量で                            ３．００ｍｌに合わせる
【０２３２】
上記活性成分を上記ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ中に溶解する。上記ベンジルアルコールをその後添加し、及び溶解し、及び水を３ｍｌまで添加する。上記混合物をその後滅菌マイクロポアフィルターをとおしてろ過し、及び滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）中に密閉する。
【０２３３】
（ｖ）シロップ組成物
活性成分                                      ０．２５ｇ
ソルビトール溶液                              １．５０ｇ
グリセロール                                  １．００ｇ
安息香酸ナトリウム                            ０．００５ｇ
香味料                                        ０．０１２５ｍｌ
精製水十分量で                                ５．０ｍｌに合わせる
【０２３４】
上記安息香酸ナトリウムを一部分の精製水中に溶解し、及び上記ソルビトール溶液を添加する。上記活性成分を添加し、及び溶解する。生ずる溶液を上記グリセロールと混合し、及びその後精製水で必要な体積に合わせる。
【０２３５】
（ｖｉ）坐剤組成物
ｍｇ／坐剤
活性成分                                        ２５０
Ｈａｒｄ  Ｆａｔ，ＢＰ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  
Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ  ＮｏＢｅｌ）          １７７０
２０２０
【０２３６】
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５の１／５を最高４５℃で蒸気被覆鍋中で融解する。上記活性成分を２００ｌｍふるいをとおしてふるい分けし、及び滑らかな分散が達成されるまで、切断頭とフィットされたＳｉｌｖｅｒｓｏｎを用いて、混合しながら上記融解した基礎に添加する。上記混合物を４５℃に維持しながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５を上記懸濁物に添加し、それを均一な混合を確実にするために攪拌する。上記懸濁物全体をその後２５０ｌｍステンレススチールスクリーンにとおし、及び連続した攪拌をしながら、４０℃まで冷却させる。３８〜４０℃の温度で、２．０２ｇ等分の混合物を好適なプラスティック型中に満たし、及び上記坐剤を室温まで冷却させる。
【０２３７】
（ｖｉｉ）ペッサリー組成物
ｍｇ／ペッサリー
活性成分（６３ｌｍ）                          ２５０
無水デキストロース                            ３８０
ジャガイモデンプン                            ３６３
ステアリン酸マグネシウム                          ７
１０００
【０２３８】
上記成分を直接的に混合し、及びペッサリーを生ずる混合物の圧縮により調製する。
【０２３９】
（ｖｉｉｉ）経皮組成物
活性成分                                      ２００ｍｇ
アルコール  ＵＳＰ                            ０．１ｍｌ
ヒドロキシエチルセルロース
【０２４０】
上記活性成分及びアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースでゲル化し、及び１０ｃｍ2の表面領域で経皮装置中に詰める。
【国際調査報告】
2007505095.tif 000049
2007505095.tif 000050
2007505095.tif 000051
2007505095.tif 000052
2007505095.tif 000053
2007505095.tif 000054
2007505095.tif 000055
2007505095.tif 000056
2007505095.tif 000057
2007505095.tif 000058
2007505095.tif 000059
2007505095.tif 000060