(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；ｎは1〜2の整数である）の新規のＤ3およびＤ2ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に、その製造方法に、それを含有する製剤組成物に、そしてドーパミン受容体の調節を要する症状の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
2007501215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2007501215.tif 000016
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリール、好ましくはフェニルまたはナフチル（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である
請求項１記載の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換単環式環により任意に不飽和され、これはＯまたはＮから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である
請求項１または２記載の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換ピロリジンにより任意に、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環状を形成する）；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項５】
以下の：
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−プロピル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−イソプロピルピル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジエチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−３−メチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−３−プロピル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−１−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキサミド；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−アリル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−尿素；
トランス−１−ビフェニル−２−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル；
トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル；
トランス−１−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−シクロヘキシル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−プロピル−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−チオ尿素；
トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エトキシカルボニル−チオ尿素；
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素；
トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−プロピル−チオ尿素；
トランス−１−ベンゾイル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオウレイド］−酢酸エチルエステル；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ナフタレン−１−イル−チオ尿素；
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−尿素；
トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−アリル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メチルチオ−フェニル）−尿素；
トランス−１−ビフェニル−２−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル；
トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル；
トランス−１−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−シクロヘキシル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−チオ尿素；
トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エトキシカルボニル−チオ尿素；
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素；
トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−プロピル−チオ尿素；
トランス−１−ベンゾイル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオウレイド］−酢酸エチルエステル；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ナフタレン−１−イル−チオ尿素；
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−尿素；
トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
から選択される化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項６】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
2007501215.tif 000017
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2007501215.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007501215.tif 000019
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化５】
2007501215.tif 000020
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007501215.tif 000021
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｃ）式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、後者を式（Ｖ）：
【化７】
2007501215.tif 000022
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させ、そして
方法ａ）〜ｃ）のいずれかにより得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
適切な場合には、慣用方法により、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、および／またはシス−および／またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
そして任意にその後、塩および／または水和物および／または溶媒和物を生成する
ことを含む前記方法。
【請求項７】
以下の：一般式（Ｉ）：
【化８】
2007501215.tif 000023
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
直鎖または分枝鎖を有し、そして１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換されるＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリール、好ましくはフェニルまたはナフチル（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を製造するための請求項６記載の方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化９】
2007501215.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2007501215.tif 000025
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化１１】
2007501215.tif 000026
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2007501215.tif 000027
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｃ）式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、そして後者を式（Ｖ）：
【化１３】
2007501215.tif 000028
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させ、そして
方法ａ）〜ｃ）のいずれかにより得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
適切な場合には、慣用方法により、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、および／またはシス−および／またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
そして任意にその後、塩および／または水和物および／または溶媒和物を生成する
ことを含む前記方法。
【請求項８】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１４】
2007501215.tif 000029
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
直鎖または分枝鎖を有し、そして１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換されるＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換単環式環により任意に不飽和され、これはＯまたはＮから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を製造するための請求項６または７記載の方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１５】
2007501215.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2007501215.tif 000031
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化１７】
2007501215.tif 000032
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2007501215.tif 000033
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｃ）式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、そして後者を式（Ｖ）：
【化１９】
2007501215.tif 000034
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させ、そして
方法ａ）〜ｃ）のいずれかにより得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
適切な場合には、慣用的方法により、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、および／またはシス−および／またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
そして任意にその後、塩および／または水和物および／または溶媒和物を生成する
ことを含む前記方法。
【請求項９】
以下の一般式（Ｉ）：
【化２０】
2007501215.tif 000035
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換ピロリジンにより任意に、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環状を形成する）；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を製造するための請求項６または７記載の方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化２１】
2007501215.tif 000036
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2007501215.tif 000037
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化２３】
2007501215.tif 000038
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化２４】
2007501215.tif 000039
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｃ）式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、そして後者を式（Ｖ）：
【化２５】
2007501215.tif 000040
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させ、そして
方法ａ）〜ｃ）のいずれかにより得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
適切な場合には、慣用的方法により、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、および／またはシス−および／またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
そして任意にその後、塩および／または水和物および／または溶媒和物を生成する
ことを含む前記方法。
【請求項１０】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2007501215.tif 000041
（式中、ｎは2である）
のアミン、および／またはその保護化形態、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項１１】
以下の式（Ｉ）：
【化２７】
2007501215.tif 000042
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびにそのための生理学的に許容可能な担体（単数または複数）を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の以下の式（Ｉ）：
【化２８】
2007501215.tif 000043
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリール（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびにそのための生理学的に許容可能な担体（単数または複数）を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載の以下の式（Ｉ）：
【化２９】
2007501215.tif 000044
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換単環式環により任意に不飽和され、これはＯまたはＮから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびにそのための生理学的に許容可能な担体（単数または複数）を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の以下の式（Ｉ）：
【化３０】
2007501215.tif 000045
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換ピロリジンにより任意に、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環状を形成する）；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびにそのための生理学的に許容可能な担体（単数または複数）を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、以下の式（Ｉ）：
【化３１】
2007501215.tif 000046
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用。
【請求項１６】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１５に記載の以下の式（Ｉ）：
【化３２】
2007501215.tif 000047
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリール（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用。
【請求項１７】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１５または１６に記載される以下の式（Ｉ）：
【化３３】
2007501215.tif 000048
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換単環式環により任意に不飽和され、これはＯまたはＮから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用。
【請求項１８】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）：
【化３４】
2007501215.tif 000049
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換ピロリジンにより任意に、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環状を形成する）；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用。
【請求項１９】
ドーパミン受容体がドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調整を要する症状の治療および／または予防の方法であって、有効量の以下の式（Ｉ）：
【化３５】
2007501215.tif 000050
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を当該症状の治療および／または予防を必要とする被験者に投与することを含む前記方法。
【請求項２１】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防の方法であって、請求項２０に記載の有効量の以下の式（Ｉ）：
【化３６】
2007501215.tif 000051
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリール（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を当該症状の治療および／または予防を必要とする被験者に投与することを含む前記方法。
【請求項２２】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防の方法であって、請求項２０または２１に記載の有効量の以下の式（Ｉ）：
【化３７】
2007501215.tif 000052
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換単環式環により任意に不飽和され、これはＯまたはＮから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を当該症状の治療および／または予防を必要とする被験者に投与することを含む前記方法。
【請求項２３】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防の方法であって、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の有効量の以下の式（Ｉ）：
【化３８】
2007501215.tif 000053
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換ピロリジンにより任意に、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環状を形成する）；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を当該症状の治療および／または予防を必要とする被験者に投与することを含む前記方法。
【請求項２４】
ドーパミン受容体がドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
産業上の利用分野
本発明は、式（Ｉ）の新規のＤ3およびＤ2ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に、その製造方法に、それを含有する製剤組成物に、そしてドーパミン受容体の調整を要する症状の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
疼痛の治療のための両方に有用なシクロヘキサン誘導体は、特許出願WO 99/67206に記載されている。
【０００３】
上記の刊行物に記述された化合物は、ドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体の活性を有すると明言されていないし、あるいは示唆さえされていない。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
意外にも、既知の上記の構造的類似化合物と対照して、本発明の式（Ｉ）の新規の誘導体は、Ｄ3親和性がＤ2親和性より5〜200倍高いような組合せで、ドーパミンＤ3受容体に対する高いまたは非常に高い親和性を、そしてドーパミンＤ2受容体に対する中等度〜高親和性を有する、ということが判明した。さらに化合物は、他の受容体、例えばα−１受容体を上回るより高い選択性を有する。上記の特定の割合で結合される二元性(Ｄ3およびＤ2)受容体機能的拮抗作用は、Ｄ3およびＤ2受容体の両方の調節の有益な作用の同時発現を可能にするが、しかし各々の個々の受容体作用の既知の欠点の出現を伴わない場合、特に重要である。
【０００５】
式（Ｉ）の構造物に属するこの種類の新規の分子は、「Ｄ3選択性を有するＤ3／Ｄ2リガンド」として本出願中でさらに言及される。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007501215.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の（チオ）カルバモイル側鎖を有する新規のシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に、その製造方法に、それを含有する製剤組成物に、そしてドーパミン受容体の調整を要する症状、例えば精神病（例えば精神分裂症、分裂情動性障害等）、薬剤（例えばアルコール、コカインおよびニコチン、オピオイド等）乱用、精神分裂症に伴う認知障害、軽症〜中等度の認知欠損、痴呆、痴呆に関連した精神病状態、摂食障害（例えば神経性過食症等）、注意欠損障害、小児多動性障害、精神病性うつ病、躁病、偏執性および妄想性障害、運動障害（例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア）、不安、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2007501215.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の（チオ）カルバモイル側鎖を有する新規のシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に関する。
【０００８】
Ｒ1および／またはＲ2が、アルキルを表す場合、アルキル部分は、１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリール、好ましくはフェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有する1〜6個の炭素原子を含有する。
【０００９】
Ｒ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し得る。複素環式基は、好ましくはピロリジニルである。
【００１０】
Ｒ1および／またはＲ2がアルケニルを表す場合、アルケニル部分は2〜7個の炭素原子および1〜3つの二重結合を有する。
【００１１】
Ｒ1および／またはＲ2がアリールを表す場合、アリール部分は、任意置換一、二または三環式アリール、例えばフェニル、ナフチル、フルオレノイルまたはアントラキノニル基、好ましくはフェニルまたはナフチル基から選択され得る。アリール部分は、１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで置換され得る。アリールは、上記と同様である。
【００１２】
Ｒ1および／またはＲ2がシクロアルキルを表す場合、シクロアルキル部分は、任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、例えばシクロヘキシルまたはアダマンチルから選択され得る。
【００１３】
Ｒ1および／またはＲ2がアロイルを表す場合、その中のアロイル部分は上記と同様であり、好ましくはフェニルである。
【００１４】
本発明は、酸を用い生成される式（Ｉ）の化合物の塩にも関する。
【００１５】
有機および無機酸はともに、酸付加塩の生成のために用いられ得る。適切な無機酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸であり得る。一価有機酸の代表物は、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ならびに種々の酪酸、吉草酸およびカプリン酸であり得る。二価有機酸の代表物は、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸およびコハク酸であり得る。その他の有機酸、例えばヒドロキシ酸、例えばクエン酸、酒石酸または芳香族カルボン酸、例えば安息香酸またはサリチル酸、ならびに脂肪族および芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸も用いられ得る。酸付加塩の特に有益な群は、酸構成成分それ自体が生理学的に許容可能であり、そして適用用量で治療的作用を有さないか、またはそれが有効成分の作用に好ましくない影響を及ぼさないものである。これらの酸付加塩は、製薬上許容可能な酸付加塩である。製薬上許容可能な酸付加に属さない塩酸付加塩が本発明に属する理由は、所定の場合に、それらが所望の化合物の精製および単離において有益であり得るためである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および／または水和物も、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサン環の立体配置に関して、シスおよびトランス異性体の形態で存在する。これらおよびそれらの混合物は同様に、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、好ましくはトランス立体配置である。
【００１７】
式（Ｉ）のある種の化合物は、当該化合物がＣ2-7アルケニル基を含有する場合、シスおよび／またはトランス異性体の形態で存在し得る。これらは、このような異性体およびその混合物の全てを含めて、同様に本発明の範囲内である。
【００１８】
式（Ｉ）のある種の化合物は、立体異性体およびジアステレオマーとしてもまた存在し得る。これらおよびその混合物は、同様に本発明の範囲内である。
【００１９】
本発明は酸を用いて生成される式（Ｉ）のある種の化合物の塩、特に製薬上許容可能な酸を用いて生成される塩にも関するので、式（Ｉ）のある種の化合物の意味は、それらが別々に言及されない場合でさえ、遊離塩基または塩である。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリール、好ましくはフェニルまたはナフチル（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物である。
【００２１】
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
直鎖または分枝鎖を有し、そして１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換されるＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環、好ましくはピロリジニル環を形成し）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物である。
【００２２】
本発明の最も顕著な化合物は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、ピロリジニル環を形成する）；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物である。
本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物を含有する製剤組成物にも関する。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬の薬学的製造、ならびにこれらの化合物を用いた治療および／または予防方法であって、これは、有効量（単数または複数）の本発明の式（Ｉ）の化合物をそのまま、またはこのような医薬として、治療されるべき哺乳類（例えばヒト）に投与することを意味する。
【００２４】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2007501215.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007501215.tif 000006
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法（方法Ａ）も提供する。
【００２５】
アミド結合形成は、既知の方法により、好ましくは、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドあるいは塩素化炭化水素または炭化水素）中に適切なアミン（ＩＩＩ）またはその塩を懸濁するかまたは溶解し、そしてそれを塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で適切な（チオ）カルバモイルクロリド（ＩＩ）と反応させることにより実行され得る。反応は、-10℃〜60℃で有益に実行され得る。反応後に、薄層クロマトグラフィーを実施する。必要な反応時間は、約6〜60時間である。反応混合物の一連の検査は、異なる方法により実行され得る。生成物は、例えば結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより精製され得る。
【００２６】
式（ＩＶ）：
【化５】
2007501215.tif 000007
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007501215.tif 000008
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、式（Ｉ）の化合物の別の製造方法（方法Ｂ）も提供される。
【００２７】
アミド結合形成は、既知の方法により、好ましくは、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドあるいは塩素化炭化水素または炭化水素）中に適切なアミン（ＩＩＩ）またはその塩を懸濁するかまたは溶解し、そしてそれを、必要な場合には塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、適切なイソ（チオ）シアネート（ＩＶ）と反応させることにより実行され得る。反応は、5℃〜50℃で有益に実行され得る。反応後に、薄層クロマトグラフィーを実施する。必要な反応時間は、約6〜10時間である。反応混合物の一連の検査は、異なる方法により実行され得る。生成物は、例えば結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより精製され得る。
【００２８】
方法Ｂは、自動平行合成によっても実行され得る。
式（Ｉ）の化合物の別の製造方法（方法Ｃ）は、式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、後者を式（Ｖ）：
【化７】
2007501215.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させることである。
【００２９】
上記の反応は、既知の方法により実行され得る。イソ（チオ）シアネート誘導体へのアミン（ＩＩＩ）の変換は、-5℃〜室温で有益に、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、適切な（チオ）カルボン酸誘導体（例えばホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン）の使用により、非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、塩素化炭化水素）中でin situで実行され得る。このようにして得られた溶液または懸濁液に、式（Ｖ）（式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同様である）の適切なアミンが、塩基、あるいは有機または無機酸を用いて生成された塩の形態で付加される。必要な反応時間は2〜24時間である。反応混合物の一連の検査は、異なる方法により実行され得る。生成物は、例えば結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより精製され得る。
【００３０】
得られた式（Ｉ）の（チオ）尿素は、酸を用いてその塩に変換され得るし、および／または塩基を用いた処理により得られる酸付加塩から式（Ｉ）の（チオ）尿素が遊離され得るし、および／またはシスおよび／またはトランス異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーが分離され得るし、および／またはその水和物および／または溶媒和物に変換され得る。
【００３１】
式（ＩＩ）の（チオ）カルバモイルクロリドおよび式（ＩＶ）のイソ（チオ）シアネートおよび式（Ｖ）のアミン（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは上記と同様である）は市販されているし、あるいは異なる既知の方法により合成され得る。
式（ＩＩＩ）（式中、ｎ＝1）のアミンの合成は、例えばWO 03/029233またはBioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408に記載されている。
【００３２】
式（ＩＩＩ）（式中、ｎ＝2）のアミンは新規の化合物であり、これも本発明の範囲内に含まれる。
式（ＩＩＩ）（式中、ｎ＝2）の新規のアミンは、上記の慣用方法により合成される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、自動平行合成によっても調製され得る。
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいは後者の保護化誘導体のシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または結晶化により実行され、あるいは式（Ｉ）のシスおよびトランス異性体は純シスまたはトランス前駆体から調製され得る。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、既知の抗精神病薬と対照して、ドーパミンＤ3受容体に対する高親和性、Ｄ2受容体に対する低活性および後レナリン作動性α−１受容体に対する極低親和性を示すことが見出されており、ドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体が疾患病理学に関与し、したがってそれらの調節が必要とされる疾患状態の治療および／またはその予防に有用であると予測される。
【００３５】
ドーパミン作動性神経伝達物質系の機能不全は、いくつかの神経精神医学的および神経変性障害、例えばそれぞれ精神分裂症、薬剤乱用およびパーキンソン病の病理学に関与する。ドーパミンの作用は、Ｄ1−（Ｄ1、Ｄ5）またはＤ2−（Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4）ファミリーに属する少なくとも5つの別個のドーパミン受容体により媒介される。Ｄ3受容体は、大脳ドーパミン作動系における特徴的分布を有することが示されている。即ちある種の辺縁系構造、例えば側座核およびカエハ島において、高密度が見出された。したがってＤ3受容体の選択的ターゲッティングは、ドーパミン作動性機能のより選択的な調整のための、そしてその結果としていくつかの異常、例えば精神分裂症、情動性および認知性機能不全、および中毒（Sokoloff, P. et al. : Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J.C. et al. : Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B. : Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231）、中毒（Pilla, C. et al. : Nature 1999, 400, 371）およびパーキンソン病（Levant, B. et al. : CNS Drugs 1999, 12, 391）または疼痛（Levant, B. et al. : Neurosci. Lett. 2001, 303, 9）における首尾よい治療的介入のための見込みのあるアプローチであり得る。
【００３６】
ドーパミンＤ受容体は脳中に広範に分布され、そして多数の生理学的基のおよび病理学的状態に関与することが既知である。Ｄ2アンタゴニストは、例えば抗精神病薬として広範に用いられる薬剤である。しかしながら、Ｄ2受容体の甚だしい拮抗作用は望ましくない副作用、例えば錐体外路運動症候群、神経運動鎮静または認知障害をもたらす、ということも周知である。これらの副作用は、Ｄ2アンタゴニスト化合物の治療的利用をひどく制限する（Wong A.H.C. et al. : Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269）。
【００３７】
本発明は、常にＤ3親和性がＤ2親和性の5〜200倍高いような組合せで、ドーパミンＤ3受容体に対する高い（10 nM未満）または非常に高い（1 nM未満）親和性を有し、そして同時に、Ｄ2受容体に対する中等度（50〜200 nM）〜高（1〜10 nM）親和性を有する式（Ｉ）の新規の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる態様では、本発明は、ドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体の選択的調整を要する症状、例えば精神病（例えば精神分裂症、分裂情動性障害）、精神分裂症に伴う認知障害、軽症〜中等度の認知欠損、痴呆、痴呆に関連した精神病状態、精神病性うつ病、躁病、偏執性および妄想性障害、運動障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、摂食障害（例えば神経性過食症）、注意欠損障害、小児多動性障害、うつ病、不安、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症および薬物中毒の治療および／または予防を提供し、これは、有効量の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を、それを必要とする被験者に投与することを包含する。
【００３９】
本発明は、ドーパミン受容体の、特にドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体の調整を要する症状の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用も提供する。
【００４０】
本発明のＤ3選択性を有するＤ3／Ｄ2アンタゴニストに関する好ましい使用は、精神分裂症、分裂情動性障害、精神分裂症に伴う認知障害、軽症〜中等度の認知欠損、痴呆、痴呆に関連した精神病状態、精神病性うつ病、躁病、偏執性および妄想性障害、運動障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、うつ病、不安、薬物中毒（例えばコカイン中毒）の治療においてである。
【００４１】
上記の2つの受容体作用の特定の組合せは、Ｄ3拮抗作用（例えば向知性薬作用、錐体外路運動症候群の抑制、薬物中毒の抑制作用）およびＤ2拮抗作用（例えば抗精神病薬作用）の両方の有益な作用の同時発現を可能にする。さらに同一の組合せは意外にも、Ｄ2拮抗作用の有害な特徴（錐体外路症候群、精神運動鎮静、認知障害）の相殺を生じる。
【００４２】
医療に用いるために、本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、通常は標準医薬組成物として投与される。したがって本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の新規の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびに生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、任意の便利な方法により、例えば経口的、非経口的、頬、舌下、鼻、直腸または経皮投与により投与され得るし、したがって医薬組成物が適合される。
【００４４】
経口投与された場合に活性である本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、液体または固体として、例えばシロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方され得る。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は一般に、適切な液体担体（単数または複数）、例えば水性溶媒、例えば水、エタノールまたはグリセリン、あるいは非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールまたは油中の、式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物の懸濁液または溶液から成る。処方物は、沈殿防止剤、防腐剤、風味剤または着色剤も含有し得る。
【００４６】
錠剤の固体形態での組成物は、固体処方物を調製するためにルーチンに用いられる任意の適切な薬学的担体（単数または複数）を用いて調製され得る。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、セルロース等が挙げられる。
【００４７】
カプセルの固体形態での組成物は、ルーチンのカプセル封入手法を用いて調製され得る。例えば有効成分を含有するペレットは、標準担体を用いて調製され、次に硬質ゼラチンカプセル中に充填される；あるいは任意の適切な薬学的担体（単数または複数）、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散体または懸濁体が調製され、次に分散体または懸濁体は軟質ゼラチンカプセル中に充填される。
【００４８】
典型的非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液または懸濁液からなる。あるいは溶液は凍結乾燥され、次に投与前に適切な溶媒を用いて再構成され得る。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する鼻投与のための本発明の組成物は、エーロゾル、滴薬、ゲルおよび粉末として処方されるのが便利である。本発明のエーロゾル処方物は典型的には、生理学的に許容可能な水性または非水性溶媒中の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液または微細懸濁液を含み、そして通常は、霧状化器具とともに用いるためのカートリッジまたは詰替え物の形態をとり得る密封容器中に滅菌形態で一回または多数回用量で存在する。あるいは密封容器は、一体成形分配装置、例えば一回用量鼻吸入器、あるいは一旦容器の内容物が使い果たされれば、処分を意図される計量弁を装備したエーロゾル・ディスペンサーであり得る。剤形がエーロゾル・ディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば圧縮空気または有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素であり得る噴射剤を含有する。エーロゾル剤形は、ポンプ・アトマイザーの形態もとり得る。頬または舌下投与に適した式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物としては、錠剤、ロゼンジおよび香錠が挙げられるが、この場合、有効成分は、担体、例えば糖およびアラビアゴム、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリン等とともに処方される。
【００５０】
直腸投与のための式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、慣用の座薬基剤、例えばココアバターを含有する座薬の形態であるのが便利である。
【００５１】
経皮投与のための式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物としては、軟膏、ゲルおよびパッチが挙げられる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、好ましくは単位用量形態、例えば錠剤、カプセルまたはアンプルである。
【００５３】
経口投与のための本発明の各投与量単位は、好ましくは、遊離塩基として算定される1〜250 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する。
【００５４】
経口投与のための本発明の各投与量単位は、好ましくは、遊離塩基として算定される0.1〜2 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する。
【００５５】
本発明の生理学的に許容可能な式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、普通は遊離塩基として算定される例えば1 mg〜500 mg、好ましくは10 mg〜400 mg、例えば10 mg〜250 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の経口用量、あるいは0.1 mg〜100 mg、好ましくは0.1 mg〜50 mg、例えば1〜25 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の静脈内、皮下又は筋肉内用量の1日投与量レジメン（成人患者用）で投与され得る。本発明の化合物は、本発明の化合物は、1日1〜4回投与され得る。本発明の化合物は、連続療法の期間、例えば1週間またはそれ以上の間、適切に投与され得る。
【００５６】
生物学的試験方法
受容体結合検定
１．Ｄ3受容体結合
リガンドとしての［3Ｈ］−スピペロン（0.85 nM）および非特異的結合の確定のためのハロペリドール（10 μM）を用いて、供給元の使用説明書（Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, Technical Data Sheet）に従って、ラット組換えＤ3受容体（Ｓｆ９細胞中で発現される）に関して結合検定を実行した。
【００５７】
２．Ｄ2受容体結合
リガンドとして［3Ｈ］−スピペロン（0.6 nM）を用いて、ラット脳線条体膜調製物に関して、Creese等（European Journal of Pharmacology 60: 55-66, 1979）により記載されたように、Ｄ受容体結合検定を実行した。1 μMの（＋）−ブタクラモールの存在下で、非特異的結合を確定した。
【００５８】
３．α−１受容体結合
リガンドとして［3Ｈ］−プラゾシン（0.5 nM）を用いて、ラット脳皮質膜調製物に関して、GreengrassとBremmer（European Journal of Pharmacology 55: 323-326, 1979）により記載された方法に従って、α−１受容体結合試験を実施した。10 μMのフェントールアミンの存在下で、非特異的結合を確定した。
【００５９】
本発明の選定化合物のＤ3およびＤ2およびα−１受容体結合データを、以下の表に列挙する。
【００６０】
【表１】
2007501215.tif 000010
【００６１】
【表２】
2007501215.tif 000011
【００６２】
第一世代抗精神病化合物（例えばクロルプロマジンおよびハロペリドール）のほとんどの顕著な副作用は、錐体外路症候群、例えば偽性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネシアならびに起立性低血圧症である。前者2つは、脳底神経節におけるＤ2受容体の大量遮断の結果であり、一方、後者はα−１受容体の拮抗作用の結果である。
【００６３】
上記の表中の化合物は、Ｄ3受容体で高度または極高度強力リガンド（ＩＣ-50値はそれぞれ1 nM未満または1〜10 nMである）、ならびにドーパミンＤ2受容体で中等度〜高度強力リガンドであり、Ｄ2受容体の5〜200倍の選択度（選択度：Ｄ2に関するＩＣ-50をＤ3に関するＩＣ-50で割った値）を示す。しかしながらこの特定の割合での高度または極高度Ｄ3親和性と中等度〜高度Ｄ2親和性の結合は、Ｄアンタゴニストの有益な（例えば抗精神病性）作用を保存し、一方、同時に、（Ｄ3拮抗作用により）錐体外路症候群または認知障害のような大量受容体遮断の不都合な結果の出現を妨げる。したがってＤ2受容体に関連する副作用は本発明の化合物の治療的適用の経過中には全く生じないかまたは非常に減少される、と予測される。さらに化合物は、アドレナリン作動性α−１受容体に対する非常に低い親和性を有するかまたは実際的には全く有さず（各化合物に関して200 nMより高いＩＣ-50）、したがって非常に高いＤ3／α−１選択度（数百倍〜数千倍）を有する。アドレナリン作動性α−１受容体に対する化合物の非常に低いまたは全く無い親和性から、心臓血管性副作用（例えば起立性低血圧症）の欠如が予測される。
【００６４】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はそれらに限定されない。
ＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳ分光法により、全ての中間体および最終生成物の構造を解明した。
【実施例】
【００６５】
実施例１
１−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，４］ジアゼピン（出発物質）
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼン2.25 g（10 mmol）を乾性トルエン（50 ml）中に溶解し、2.3 g（11 mmol）の［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、その後、0.2 gのＢＩＮＡＰ（２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ））−１，１’−ビナフチル）、85 mgのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および1.2 g（12 mmol）のナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを付加した。反応混合物を8時間還流し、濾過した。有機層を水で洗浄し、脱水し、真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、塩化水素ガスを飽和させた酢酸エチル20 mlを用いて10℃で脱保護化し、沈殿物を濾過して、表題化合物の塩酸塩2.1 g（収率：75％）を得た（融点182〜3℃）。
【００６６】
実施例２
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）
塩酸１−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，４］ジアゼピン0.7 g（2.5 mmol）およびトランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド0.6 g（2.5 mmol）をジクロロエタン（35 ml）中に溶解し、トリエチルアミン0.35 ml（2.5 mmol）を付加し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.79 g（3.7 mmol）を一部ずつ付加して、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次に水（20 ml）中の20％炭酸カリウム溶液を付加した。有機層を分離し、脱水して、蒸発させて、真空乾燥した。沈殿物をアセトニトリルから再結晶化して、表題化合物1.0g （収率：85．8％）を得た（融点：95〜8℃）。
【００６７】
実施例３
トランス−４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシルアミン（中間体）
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル0.93 g（2.1 mmol）を、塩化水素ガスを飽和させた酢酸エチル15 mlを用いて10℃で脱保護化し、4時間後、沈殿物を濾過して、表題化合物の二塩酸塩0.91 g（収率：98％）を得た（融点260〜6℃）。
【００６８】
方法Ａ
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素（化合物１）
三塩酸トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミン1.39 g（3 mmol）をジクロロメタン（100 ml）中に懸濁し、トリエチルアミン（2.1 ml, 15 mmol）を、その後、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル0.3 ml（3.3 mmol）を付加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、濾過した。濾液を水（2×20 ml）で洗浄し、脱水して、真空蒸発させた。メタノールから再結晶化して、表題化合物（0.83 g, 65％）を得た（融点212〜4℃）。
【００６９】
方法Ｂ
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素（化合物２）
トランス−４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル−アミン0.56 g（1.2 mmol）をジクロロメタン（20 ml）中に溶解し、エチルイソシアネート（0.1 ml, 1.3 mmol）を付加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を水とともに撹拌し、沈殿物を濾過して、表題化合物（0.33 g, 65％）を得た（融点235〜8℃）。
【００７０】
方法Ｃ
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素（化合物１）
三塩酸トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミン0.56 g（1.2 mmol）を乾性ジクロロメタン（50 ml）中に懸濁し、トリエチルアミン（0.77 ml, 6 mmol）を付加し、ジクロロメタン中に溶解させたトリホスゲン0.13 g（0.44 mmol）を滴下した。室温で1時間撹拌後、塩酸ジメチルアミン（0.49 g, 6 mmol）を、その後、トリエチルアミン（0.84 ml, 6 mmol）を付加し、撹拌を20時間継続した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、脱水して、真空蒸発させた。メタノールから生成物を再結晶化して、表題化合物（0.27 g, 52％）を得た（融点212〜4℃）。
【００７１】
上記の手法のうちの1つを適用して、以下の化合物を調製した：
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−尿素（化合物３）、融点：210〜4℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−プロピル−尿素（化合物４）、融点：218〜20℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−イソプロピルピル−尿素（化合物５）、融点：227〜30℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素（化合物６）、融点：115〜8℃；
【００７２】
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素（化合物７）、融点：168〜72℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物８）、融点：201〜3℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物９）；
【００７３】
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジエチル−尿素（化合物１０）、融点：171〜3℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−３−メチル−尿素（化合物１１）、融点：195〜8℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−３−プロピル−尿素（化合物１２）、融点：137〜9℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素（化合物１３）、融点：215〜7℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１４）、融点：293〜6℃；
【００７４】
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１５）、融点：166〜8℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−カルボキサミド（化合物１６）、融点：201〜3℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１７）、融点：188〜90℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１８）、融点：178〜80℃。
【００７５】
自動平行合成（一般手法）
0.1 mmolのトランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミンを1 mlのジクロロメタン中に溶解し、0.1 mmolの適切なイソシアネートまたはイソチオシアネート化合物を付加した。混合物を12時間激しく振盪した。溶媒を真空蒸発させた。1 mlのｎ−ヘキサンを残りの固体に付加し、混合物を20時間激しく振盪した。溶媒を固体残渣からデカントして、固体を真空乾燥した。
【００７６】
上記の手法を適用して、以下の化合物を調製した：
【００７７】
【表３】
2007501215.tif 000012
【００７８】
【表４】
2007501215.tif 000013
【００７９】
【表５】
2007501215.tif 000014
【００８０】
【表６】
2007501215.tif 000015
【００８１】
ChemStationソフトウエアにより制御されるＨＰ1100二元勾配系を用いて、ＬＣ／ＭＳ分析を実施した。ＨＰダイオードアレイ検出器を用いて、λ＝210 nmでＵＶスペクトルを得た。定性（純度、容量因子）に関して、0.8 ml／分の流量で、DiscoveryＣ16−アミド、5 cm×4.6 mm×5 μmカラム上で、分析的クロマトグラフィー実験を実行した実験は全て、エレクトロスプレー・イオン化源を装備したＨＰ  ＭＳＤ単一四重質量分光計を用いて実施して、分子量を確定した。
ｋ’＝ｔR−ｔO／ｔO
ｔR＝保持時間
ｔO＝溶離液保持時間
ｋ'＝容量因子
【００８２】
溶離液Ａは、0.1％ＴＦＡ（Sigma, Germany）を含有する水であり、溶離液Ｂは0.1％ＴＦＡおよび5％Ａ溶離液を含有する95％アセトニトリル（Merck, Germany）であった。勾配溶離液を用い、100％Ａ溶離液で出発して、15分間かけて100％Ｂ溶離液に処理した。
製剤処方物
ａ）静脈内注射
式（Ｉ）の化合物                    1〜40 mg
緩衝剤                              ｐＨを約7にする量
溶媒／錯化剤                        全量を100 mlにする量
【００８３】
ｂ）ボーラス注射
式（Ｉ）の化合物                    1〜40 mg
緩衝剤                              ｐＨを約7にする量
補助溶媒                            全量を5 mlにする量
【００８４】
緩衝剤：適切な緩衝剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸が挙げられる。
溶媒：典型的には水であるが、しかしシクロデキストリン（1〜100 mg）および補助溶媒、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールも含み得る。
【００８５】
ｃ)錠剤
式（Ｉ）の化合物                                1〜40 mg
希釈剤／充填剤（シクロデキストリンも含み得る）  50〜250 mg
結合剤                                          5〜25 mg
崩壊剤（シクロデキストリンも含み得る）          5〜50 mg
滑剤                                            1〜5 mg
シクロデキストリン                              1〜100 mg
【００８６】
希釈剤：例えば微晶質セルロース、ラクトースデンプン。
結合剤：例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
崩壊剤：例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。
滑剤：例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム。
【００８７】
ｄ）経口懸濁液
式（Ｉ）の化合物                              1〜40 mg
沈殿防止剤                                    0.1〜10 mg
希釈剤                                        20〜60 mg
防腐剤                                        0.01〜1.0 mg
緩衝剤                                ｐＨを約5〜8にする量
補助溶媒                                      0〜40 mg
風味剤                                        0.01〜1.0 mg
着色剤                                        0.001〜0.1 mg
【００８８】
沈殿防止剤：例えばキサンタンゴム、微晶質セルロース。
希釈剤：例えばソルビトール溶液、典型的には水。
防腐剤：例えば安息香酸ナトリウム。
緩衝剤：例えばクエン酸塩。
補助溶媒：例えばアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月7日(2006.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2007501215.tif 000054
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリールであって１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換されるもの、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である
請求項１記載の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換単環式環により任意に飽和され、これはＯまたはＮから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である
請求項１または２記載の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに場合によりＣ1-6アルキルまたはヒドロキシで置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環状を形成する；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項５】
以下の：
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−プロピル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−イソプロピルピル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジエチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−３−メチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−３−プロピル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−１−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキサミド；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−アリル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−尿素；
トランス−１−ビフェニル−２−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル；
トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル；
トランス−１−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−シクロヘキシル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−プロピル−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−チオ尿素；
トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エトキシカルボニル−チオ尿素；
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素；
トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−プロピル−チオ尿素；
トランス−１−ベンゾイル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオウレイド］−酢酸エチルエステル；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ナフタレン−１−イル−チオ尿素；
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−尿素；
トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−アリル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メチルチオ−フェニル）−尿素；
トランス−１−ビフェニル−２−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル；
トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル；
トランス−１−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−１−シクロヘキシル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−チオ尿素；
トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エトキシカルボニル−チオ尿素；
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素；
トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−プロピル−チオ尿素；
トランス−１−ベンゾイル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオウレイド］−酢酸エチルエステル；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−チオ尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ナフタレン−１−イル−チオ尿素；
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−尿素；
トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
から選択される化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項６】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
2007501215.tif 000055
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2007501215.tif 000056
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007501215.tif 000057
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化５】
2007501215.tif 000058
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007501215.tif 000059
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｃ）式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、後者を式（Ｖ）：
【化７】
2007501215.tif 000060
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させ、そして
方法ａ）〜ｃ）のいずれかにより得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
適切な場合には、慣用方法により、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、および／またはシス−および／またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
そして任意にその後、塩および／または水和物および／または溶媒和物を生成する
ことを含む前記方法。
【請求項７】
以下の：一般式（Ｉ）：
【化８】
2007501215.tif 000061
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
直鎖または分枝鎖を有し、そして１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換されるＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリールであって１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換されるもの、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を製造するための請求項６記載の方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化９】
2007501215.tif 000062
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2007501215.tif 000063
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化１１】
2007501215.tif 000064
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2007501215.tif 000065
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｃ）式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、そして後者を式（Ｖ）：
【化１３】
2007501215.tif 000066
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させ、そして
方法ａ）〜ｃ）のいずれかにより得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
適切な場合には、慣用方法により、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、および／またはシス−および／またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
そして任意にその後、塩および／または水和物および／または溶媒和物を生成する
ことを含む前記方法。
【請求項８】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１４】
2007501215.tif 000067
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
直鎖または分枝鎖を有し、そして１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換されるＣ1-6アルキルを表し、あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換単環式環により任意に飽和され、これはＯまたはＮから選択される異種原子をさらに含有し、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を製造するための請求項６または７記載の方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１５】
2007501215.tif 000068
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2007501215.tif 000069
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化１７】
2007501215.tif 000070
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2007501215.tif 000071
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｃ）式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、そして後者を式（Ｖ）：
【化１９】
2007501215.tif 000072
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させ、そして
方法ａ）〜ｃ）のいずれかにより得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
適切な場合には、慣用的方法により、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、および／またはシス−および／またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
そして任意にその後、塩および／または水和物および／または溶媒和物を生成する
ことを含む前記方法。
【請求項９】
以下の一般式（Ｉ）：
【化２０】
2007501215.tif 000073
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに場合によりＣ1-6アルキルまたはヒドロキシで置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環状を形成する；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を製造するための請求項６または８記載の方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化２１】
2007501215.tif 000074
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2007501215.tif 000075
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化２３】
2007501215.tif 000076
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化２４】
2007501215.tif 000077
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、あるいは
ｃ）式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、そして後者を式（Ｖ）：
【化２５】
2007501215.tif 000078
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させ、そして
方法ａ）〜ｃ）のいずれかにより得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
適切な場合には、慣用的方法により、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、および／またはシス−および／またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
そして任意にその後、塩および／または水和物および／または溶媒和物を生成する
ことを含む前記方法。
【請求項１０】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2007501215.tif 000079
（式中、ｎは2である）
のアミン、および／またはその保護化形態、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
【請求項１１】
以下の式（Ｉ）：
【化２７】
2007501215.tif 000080
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびにそのための生理学的に許容可能な担体（単数または複数）を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の以下の式（Ｉ）：
【化２８】
2007501215.tif 000081
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリール（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびにそのための生理学的に許容可能な担体（単数または複数）を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載の以下の式（Ｉ）：
【化２９】
2007501215.tif 000082
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換単環式環により任意に飽和され、これはＯまたはＮから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびにそのための生理学的に許容可能な担体（単数または複数）を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の以下の式（Ｉ）：
【化３０】
2007501215.tif 000083
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに場合によりＣ1-6アルキルまたはヒドロキシで置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環状を形成する；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびにそのための生理学的に許容可能な担体（単数または複数）を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、以下の式（Ｉ）：
【化３１】
2007501215.tif 000084
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用。
【請求項１６】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１５に記載の以下の式（Ｉ）：
【化３２】
2007501215.tif 000085
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリール（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用。
【請求項１７】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１５または１６に記載される以下の式（Ｉ）：
【化３３】
2007501215.tif 000086
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ置換単環式環により任意に飽和され、これはＯまたはＮから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用。
【請求項１８】
ドーパミン受容体（単数または複数）の調節を要する症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）：
【化３４】
2007501215.tif 000087
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに場合によりＣ1-6アルキルまたはヒドロキシで置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環状を形成する；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用。
【請求項１９】
ドーパミン受容体がドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
産業上の利用分野
本発明は、式（Ｉ）の新規のＤ3およびＤ2ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に、その製造方法に、それを含有する製剤組成物に、そしてドーパミン受容体の調整を要する症状の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
疼痛の治療のための両方に有用なシクロヘキサン誘導体は、特許出願WO 99/67206に記載されている。
【０００３】
上記の刊行物に記述された化合物は、ドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体の活性を有すると明言されていないし、あるいは示唆さえされていない。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
意外にも、既知の上記の構造的類似化合物と対照して、本発明の式（Ｉ）の新規の誘導体は、Ｄ3親和性がＤ2親和性より5〜200倍高いような組合せで、ドーパミンＤ3受容体に対する高いまたは非常に高い親和性を、そしてドーパミンＤ2受容体に対する中等度〜高親和性を有する、ということが判明した。さらに化合物は、他の受容体、例えばα−１受容体を上回るより高い選択性を有する。上記の特定の割合で結合される二元性(Ｄ3およびＤ2)受容体機能的拮抗作用は、Ｄ3およびＤ2受容体の両方の調節の有益な作用の同時発現を可能にするが、しかし各々の個々の受容体作用の既知の欠点の出現を伴わない場合、特に重要である。
【０００５】
式（Ｉ）の構造物に属するこの種類の新規の分子は、「Ｄ3選択性を有するＤ3／Ｄ2リガンド」として本出願中でさらに言及される。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007501215.tif 000088
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の（チオ）カルバモイル側鎖を有する新規のシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に、その製造方法に、それを含有する製剤組成物に、そしてドーパミン受容体の調整を要する症状、例えば精神病（例えば精神分裂症、分裂情動性障害等）、薬剤（例えばアルコール、コカインおよびニコチン、オピオイド等）乱用、精神分裂症に伴う認知障害、軽症〜中等度の認知欠損、痴呆、痴呆に関連した精神病状態、摂食障害（例えば神経性過食症等）、注意欠損障害、小児多動性障害、精神病性うつ病、躁病、偏執性および妄想性障害、運動障害（例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア）、不安、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2007501215.tif 000089
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルから選択される置換基を表し、あるいはＲ1およびＲ2は隣接窒素原子とともに複素環を形成し得るし；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の（チオ）カルバモイル側鎖を有する新規のシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に関する。
【０００８】
Ｒ1および／またはＲ2が、アルキルを表す場合、アルキル部分は、１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリール、好ましくはフェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有する1〜6個の炭素原子を含有する。
【０００９】
Ｒ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し得る。複素環式環は、好ましくはピロリジン、ピペラジン、ピペリジン又はモルホリン環である。
【００１０】
Ｒ1および／またはＲ2がアルケニルを表す場合、アルケニル部分は2〜7個の炭素原子および1〜3つの二重結合を有する。
【００１１】
Ｒ1および／またはＲ2がアリールを表す場合、アリール部分は、任意置換一、二または三環式アリール、例えばフェニル、ナフチル、フルオレノイルまたはアントラキノニル基、好ましくはフェニルまたはナフチル基から選択され得る。アリール部分は、１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで置換され得る。アリールは、上記と同様である。
【００１２】
Ｒ1および／またはＲ2がシクロアルキルを表す場合、シクロアルキル部分は、任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、例えばシクロヘキシルまたはアダマンチルから選択され得る。
【００１３】
Ｒ1および／またはＲ2がアロイルを表す場合、その中のアロイル部分は上記と同様であり、好ましくはフェニルである。
【００１４】
本発明は、酸を用い生成される式（Ｉ）の化合物の塩にも関する。
【００１５】
有機および無機酸はともに、酸付加塩の生成のために用いられ得る。適切な無機酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸であり得る。一価有機酸の代表物は、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ならびに種々の酪酸、吉草酸およびカプリン酸であり得る。二価有機酸の代表物は、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸およびコハク酸であり得る。その他の有機酸、例えばヒドロキシ酸、例えばクエン酸、酒石酸または芳香族カルボン酸、例えば安息香酸またはサリチル酸、ならびに脂肪族および芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸も用いられ得る。酸付加塩の特に有益な群は、酸構成成分それ自体が生理学的に許容可能であり、そして適用用量で治療的作用を有さないか、またはそれが有効成分の作用に好ましくない影響を及ぼさないものである。これらの酸付加塩は、製薬上許容可能な酸付加塩である。製薬上許容可能な酸付加に属さない塩酸付加塩が本発明に属する理由は、所定の場合に、それらが所望の化合物の精製および単離において有益であり得るためである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および／または水和物も、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサン環の立体配置に関して、シスおよびトランス異性体の形態で存在する。これらおよびそれらの混合物は同様に、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、好ましくはトランス立体配置である。
【００１７】
式（Ｉ）のある種の化合物は、当該化合物がＣ2-7アルケニル基を含有する場合、シスおよび／またはトランス異性体の形態で存在し得る。これらは、このような異性体およびその混合物の全てを含めて、同様に本発明の範囲内である。
【００１８】
式（Ｉ）のある種の化合物は、立体異性体およびジアステレオマーとしてもまた存在し得る。これらおよびその混合物は、同様に本発明の範囲内である。
【００１９】
本発明は酸を用いて生成される式（Ｉ）のある種の化合物の塩、特に製薬上許容可能な酸を用いて生成される塩にも関するので、式（Ｉ）のある種の化合物の意味は、それらが別々に言及されない場合でさえ、遊離塩基または塩である。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、これは飽和または不飽和の任意置換単環式または二環式環であり、これはＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子をさらに含有し）、または
1〜3つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
一、二または三環式アリールであって、１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換されるもの、あるいは
任意置換一、二または三環式シクロアルキル基、あるいは
アロイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物である。
【００２１】
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
直鎖または分枝鎖を有し、そして１つまたは複数のＣ1-6アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基で任意に置換されるＣ1-6アルキルを表し、（あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに複素環を形成し、当該窒素原子は、Ｏ又はＮから選ばれる複素原子をさらに含有しうるＣ1-6アルキル又はヒドロキシ置換単環により場合により飽和されうる）、または
1つの二重結合を有するＣ2-7アルケニル、または
フェニルまたはナフチル基（１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで任意に置換される）、あるいは
シクロヘキシルまたはアダマンチル基、あるいは
ベンゾイル基
を表し；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物である。
【００２２】
本発明の最も顕著な化合物は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、または
Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ1-6アルキルを表し、あるいはＲ1およびＲ2は、隣接窒素原子とともに、場合によりＣ1-6アルキル又はヒドロキシで置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成する）；
アリル；
１つまたは複数のＣ1-6アルコキシ、シアノまたはＣ1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物である。
本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物を含有する製剤組成物にも関する。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬の薬学的製造、ならびにこれらの化合物を用いた治療および／または予防方法であって、これは、有効量（単数または複数）の本発明の式（Ｉ）の化合物をそのまま、またはこのような医薬として、治療されるべき哺乳類（例えばヒト）に投与することを意味する。
【００２４】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2007501215.tif 000090
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007501215.tif 000091
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法（方法Ａ）も提供する。
【００２５】
アミド結合形成は、既知の方法により、好ましくは、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドあるいは塩素化炭化水素または炭化水素）中に適切なアミン（ＩＩＩ）またはその塩を懸濁するかまたは溶解し、そしてそれを塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で適切な（チオ）カルバモイルクロリド（ＩＩ）と反応させることにより実行され得る。反応は、-10℃〜60℃で有益に実行され得る。反応後に、薄層クロマトグラフィーを実施する。必要な反応時間は、約6〜60時間である。反応混合物の一連の検査は、異なる方法により実行され得る。生成物は、例えば結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより精製され得る。
【００２６】
式（ＩＶ）：
【化５】
2007501215.tif 000092
（式中、Ｒ1およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007501215.tif 000093
（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、式（Ｉ）の化合物の別の製造方法（方法Ｂ）も提供される。
【００２７】
アミド結合形成は、既知の方法により、好ましくは、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドあるいは塩素化炭化水素または炭化水素）中に適切なアミン（ＩＩＩ）またはその塩を懸濁するかまたは溶解し、そしてそれを、必要な場合には塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、適切なイソ（チオ）シアネート（ＩＶ）と反応させることにより実行され得る。反応は、5℃〜50℃で有益に実行され得る。反応後に、薄層クロマトグラフィーを実施する。必要な反応時間は、約6〜10時間である。反応混合物の一連の検査は、異なる方法により実行され得る。生成物は、例えば結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより精製され得る。
【００２８】
方法Ｂは、自動平行合成によっても実行され得る。
式（Ｉ）の化合物の別の製造方法（方法Ｃ）は、式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、後者を式（Ｖ）：
【化７】
2007501215.tif 000094
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させることである。
【００２９】
上記の反応は、既知の方法により実行され得る。イソ（チオ）シアネート誘導体へのアミン（ＩＩＩ）の変換は、-5℃〜室温で有益に、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、適切な（チオ）カルボン酸誘導体（例えばホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン）の使用により、非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、塩素化炭化水素）中でin situで実行され得る。このようにして得られた溶液または懸濁液に、式（Ｖ）（式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同様である）の適切なアミンが、塩基、あるいは有機または無機酸を用いて生成された塩の形態で付加される。必要な反応時間は2〜24時間である。反応混合物の一連の検査は、公知の方法により実行され得る。生成物は、例えば結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより精製され得る。
【００３０】
得られた式（Ｉ）の（チオ）尿素は、酸を用いてその塩に変換され得るし、および／または塩基を用いた処理により得られる酸付加塩から式（Ｉ）の（チオ）尿素が遊離され得るし、および／またはシスおよび／またはトランス異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーが分離され得るし、および／またはその水和物および／または溶媒和物に変換され得る。
【００３１】
式（ＩＩ）の（チオ）カルバモイルクロリドおよび式（ＩＶ）のイソ（チオ）シアネートおよび式（Ｖ）のアミン（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは上記と同様である）は市販されているし、あるいは異なる既知の方法により合成され得る。
式（ＩＩＩ）（式中、ｎ＝1）のアミンの合成は、例えばWO 03/029233またはBioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408に記載されている。
【００３２】
式（ＩＩＩ）（式中、ｎ＝2）のアミンは新規の化合物であり、これも本発明の範囲内に含まれる。
式（ＩＩＩ）（式中、ｎ＝2）の新規のアミンは、上記の慣用方法により合成される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、自動平行合成によっても調製され得る。
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいは後者の保護化誘導体のシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または結晶化により実行され、あるいは式（Ｉ）のシスおよびトランス異性体は純シスまたはトランス前駆体から調製され得る。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、既知の抗精神病薬と対照して、ドーパミンＤ3受容体に対する高親和性、Ｄ2受容体に対する低活性および後レナリン作動性α−１受容体に対する極低親和性を示すことが見出されており、ドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体が疾患病理学に関与し、したがってそれらの調節が必要とされる疾患状態の治療および／またはその予防に有用であると予測される。
【００３５】
ドーパミン作動性神経伝達物質系の機能不全は、いくつかの神経精神医学的および神経変性障害、例えばそれぞれ精神分裂症、薬剤乱用およびパーキンソン病の病理学に関与する。ドーパミンの作用は、Ｄ1−（Ｄ1、Ｄ5）またはＤ2−（Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4）ファミリーに属する少なくとも5つの別個のドーパミン受容体により媒介される。Ｄ3受容体は、大脳ドーパミン作動系における特徴的分布を有することが示されている。即ちある種の辺縁系構造、例えば側座核およびカエハ島において、高密度が見出された。したがってＤ3受容体の選択的ターゲッティングは、ドーパミン作動性機能のより選択的な調整のための、そしてその結果としていくつかの異常、例えば精神分裂症、情動性および認知性機能不全、および中毒（Sokoloff, P. et al. : Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J.C. et al. : Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B. : Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231）、中毒（Pilla, C. et al. : Nature 1999, 400, 371）およびパーキンソン病（Levant, B. et al. : CNS Drugs 1999, 12, 391）または疼痛（Levant, B. et al. : Neurosci. Lett. 2001, 303, 9）における首尾よい治療的介入のための見込みのあるアプローチであり得る。
【００３６】
ドーパミンＤ受容体は脳中に広範に分布され、そして多数の生理学的基のおよび病理学的状態に関与することが既知である。Ｄ2アンタゴニストは、例えば抗精神病薬として広範に用いられる薬剤である。しかしながら、Ｄ2受容体の甚だしい拮抗作用は望ましくない副作用、例えば錐体外路運動症候群、神経運動鎮静または認知障害をもたらす、ということも周知である。これらの副作用は、Ｄ2アンタゴニスト化合物の治療的利用をひどく制限する（Wong A.H.C. et al. : Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269）。
【００３７】
本発明は、常にＤ3親和性がＤ2親和性の5〜200倍高いような組合せで、ドーパミンＤ3受容体に対する高い（10 nM未満）または非常に高い（1 nM未満）親和性を有し、そして同時に、Ｄ2受容体に対する中等度（50〜200 nM）〜高（1〜10 nM）親和性を有する式（Ｉ）の新規の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる態様では、本発明は、ドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体の選択的調整を要する症状、例えば精神病（例えば精神分裂症、分裂情動性障害）、精神分裂症に伴う認知障害、軽症〜中等度の認知欠損、痴呆、痴呆に関連した精神病状態、精神病性うつ病、躁病、偏執性および妄想性障害、運動障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、摂食障害（例えば神経性過食症）、注意欠損障害、小児多動性障害、うつ病、不安、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症および薬物中毒の治療および／または予防を提供し、これは、有効量の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を、それを必要とする被験者に投与することを包含する。
【００３９】
本発明は、ドーパミン受容体の、特にドーパミンＤ3および／またはＤ2受容体の調整を要する症状の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用も提供する。
【００４０】
本発明のＤ3選択性を有するＤ3／Ｄ2アンタゴニストに関する好ましい使用は、精神分裂症、分裂情動性障害、精神分裂症に伴う認知障害、軽症〜中等度の認知欠損、痴呆、痴呆に関連した精神病状態、精神病性うつ病、躁病、偏執性および妄想性障害、運動障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、うつ病、不安、薬物中毒（例えばコカイン中毒）の治療においてである。
【００４１】
上記の2つの受容体作用の特定の組合せは、Ｄ3拮抗作用（例えば向知性薬作用、錐体外路運動症候群の抑制、薬物中毒の抑制作用）およびＤ2拮抗作用（例えば抗精神病薬作用）の両方の有益な作用の同時発現を可能にする。さらに同一の組合せは意外にも、Ｄ2拮抗作用の有害な特徴（錐体外路症候群、精神運動鎮静、認知障害）の相殺を生じる。
【００４２】
医療に用いるために、本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、通常は標準医薬組成物として投与される。したがって本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の新規の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびに生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、任意の便利な方法により、例えば経口的、非経口的、頬、舌下、鼻、直腸または経皮投与により投与され得るし、したがって医薬組成物が適合される。
【００４４】
経口投与された場合に活性である本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、液体または固体として、例えばシロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方され得る。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は一般に、適切な液体担体（単数または複数）、例えば水性溶媒、例えば水、エタノールまたはグリセリン、あるいは非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールまたは油中の、式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物の懸濁液または溶液から成る。処方物は、沈殿防止剤、防腐剤、風味剤または着色剤も含有し得る。
【００４６】
錠剤の固体形態での組成物は、固体処方物を調製するためにルーチンに用いられる任意の適切な薬学的担体（単数または複数）を用いて調製され得る。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、セルロース等が挙げられる。
【００４７】
カプセルの固体形態での組成物は、ルーチンのカプセル封入手法を用いて調製され得る。例えば有効成分を含有するペレットは、標準担体を用いて調製され、次に硬質ゼラチンカプセル中に充填される；あるいは任意の適切な薬学的担体（単数または複数）、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散体または懸濁体が調製され、次に分散体または懸濁体は軟質ゼラチンカプセル中に充填される。
【００４８】
典型的非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液または懸濁液からなる。あるいは溶液は凍結乾燥され、次に投与前に適切な溶媒を用いて再構成され得る。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する鼻投与のための本発明の組成物は、エーロゾル、滴薬、ゲルおよび粉末として処方されるのが便利である。本発明のエーロゾル処方物は典型的には、生理学的に許容可能な水性または非水性溶媒中の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液または微細懸濁液を含み、そして通常は、霧状化器具とともに用いるためのカートリッジまたは詰替え物の形態をとり得る密封容器中に滅菌形態で一回または多数回用量で存在する。あるいは密封容器は、一体成形分配装置、例えば一回用量鼻吸入器、あるいは一旦容器の内容物が使い果たされれば、処分を意図される計量弁を装備したエーロゾル・ディスペンサーであり得る。剤形がエーロゾル・ディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば圧縮空気または有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素であり得る噴射剤を含有する。エーロゾル剤形は、ポンプ・アトマイザーの形態もとり得る。頬または舌下投与に適した式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物としては、錠剤、ロゼンジおよび香錠が挙げられるが、この場合、有効成分は、担体、例えば糖およびアラビアゴム、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリン等とともに処方される。
【００５０】
直腸投与のための式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、慣用の座薬基剤、例えばココアバターを含有する座薬の形態であるのが便利である。
【００５１】
経皮投与のための式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物としては、軟膏、ゲルおよびパッチが挙げられる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、好ましくは単位用量形態、例えば錠剤、カプセルまたはアンプルである。
【００５３】
経口投与のための本発明の各投与量単位は、好ましくは、遊離塩基として算定される1〜250 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する。
【００５４】
経口投与のための本発明の各投与量単位は、好ましくは、遊離塩基として算定される0.1〜2 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する。
【００５５】
本発明の生理学的に許容可能な式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、普通は遊離塩基として算定される例えば1 mg〜500 mg、好ましくは10 mg〜400 mg、例えば10 mg〜250 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の経口用量、あるいは0.1 mg〜100 mg、好ましくは0.1 mg〜50 mg、例えば1〜25 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の静脈内、皮下又は筋肉内用量の1日投与量レジメン（成人患者用）で投与され得る。本発明の化合物は、本発明の化合物は、1日1〜4回投与され得る。本発明の化合物は、連続療法の期間、例えば1週間またはそれ以上の間、適切に投与され得る。
【００５６】
生物学的試験方法
受容体結合検定
１．Ｄ3受容体結合
リガンドとしての［3Ｈ］−スピペロン（0.85 nM）および非特異的結合の確定のためのハロペリドール（10 μM）を用いて、供給元の使用説明書（Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, Technical Data Sheet）に従って、ラット組換えＤ3受容体（Ｓｆ９細胞中で発現される）に関して結合検定を実行した。
【００５７】
２．Ｄ2受容体結合
リガンドとして［3Ｈ］−スピペロン（0.6 nM）を用いて、ラット脳線条体膜調製物に関して、Creese等（European Journal of Pharmacology 60: 55-66, 1979）により記載されたように、Ｄ受容体結合検定を実行した。1 μMの（＋）−ブタクラモールの存在下で、非特異的結合を確定した。
【００５８】
３．α−１受容体結合
リガンドとして［3Ｈ］−プラゾシン（0.5 nM）を用いて、ラット脳皮質膜調製物に関して、GreengrassとBremmer（European Journal of Pharmacology 55: 323-326, 1979）により記載された方法に従って、α−１受容体結合試験を実施した。10 μMのフェントールアミンの存在下で、非特異的結合を確定した。
【００５９】
本発明の選定化合物のＤ3およびＤ2およびα−１受容体結合データを、以下の表に列挙する。
【００６０】
【表１】
2007501215.tif 000095
【００６１】
【表２】
2007501215.tif 000096
【００６２】
第一世代抗精神病化合物（例えばクロルプロマジンおよびハロペリドール）のほとんどの顕著な副作用は、錐体外路症候群、例えば偽性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネシアならびに起立性低血圧症である。前者2つは、脳底神経節におけるＤ2受容体の大量遮断の結果であり、一方、後者はα−１受容体の拮抗作用の結果である。
【００６３】
上記の表中の化合物は、Ｄ3受容体で高度または極高度強力リガンド（ＩＣ-50値はそれぞれ1 nM未満または1〜10 nMである）、ならびにドーパミンＤ2受容体で中等度〜高度強力リガンドであり、Ｄ2受容体の5〜200倍の選択度（選択度：Ｄ2に関するＩＣ-50をＤ3に関するＩＣ-50で割った値）を示す。しかしながらこの特定の割合での高度または極高度Ｄ3親和性と中等度〜高度Ｄ2親和性の結合は、Ｄアンタゴニストの有益な（例えば抗精神病性）作用を保存し、一方、同時に、（Ｄ3拮抗作用により）錐体外路症候群または認知障害のような大量受容体遮断の不都合な結果の出現を妨げる。したがってＤ2受容体に関連する副作用は本発明の化合物の治療的適用の経過中には全く生じないかまたは非常に減少される、と予測される。さらに化合物は、アドレナリン作動性α−１受容体に対する非常に低い親和性を有するかまたは実際的には全く有さず（各化合物に関して200 nMより高いＩＣ-50）、したがって非常に高いＤ3／α−１選択度（数百倍〜数千倍）を有する。アドレナリン作動性α−１受容体に対する化合物の非常に低いまたは全く無い親和性から、心臓血管性副作用（例えば起立性低血圧症）の欠如が予測される。
【００６４】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はそれらに限定されない。
ＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳ分光法により、全ての中間体および最終生成物の構造を解明した。
【実施例】
【００６５】
実施例１
１−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，４］ジアゼピン（出発物質）
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼン2.25 g（10 mmol）を乾性トルエン（50 ml）中に溶解し、2.3 g（11 mmol）の［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、その後、0.2 gのＢＩＮＡＰ（２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ））−１，１’−ビナフチル）、85 mgのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および1.2 g（12 mmol）のナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを付加した。反応混合物を8時間還流し、濾過した。有機層を水で洗浄し、脱水し、真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、塩化水素ガスを飽和させた酢酸エチル20 mlを用いて10℃で脱保護化し、沈殿物を濾過して、表題化合物の塩酸塩2.1 g（収率：75％）を得た（融点182〜3℃）。
【００６６】
実施例２
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）
塩酸１−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，４］ジアゼピン0.7 g（2.5 mmol）およびトランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド0.6 g（2.5 mmol）をジクロロエタン（35 ml）中に溶解し、トリエチルアミン0.35 ml（2.5 mmol）を付加し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.79 g（3.7 mmol）を一部ずつ付加して、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次に水（20 ml）中の20％炭酸カリウム溶液を付加した。有機層を分離し、脱水して、蒸発させて、真空乾燥した。沈殿物をアセトニトリルから再結晶化して、表題化合物1.0g （収率：85．8％）を得た（融点：95〜8℃）。
【００６７】
実施例３
トランス−４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシルアミン（中間体）
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル0.93 g（2.1 mmol）を、塩化水素ガスを飽和させた酢酸エチル15 mlを用いて10℃で脱保護化し、4時間後、沈殿物を濾過して、表題化合物の二塩酸塩0.91 g（収率：98％）を得た（融点260〜6℃）。
【００６８】
方法Ａ
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素（化合物１）
三塩酸トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミン1.39 g（3 mmol）をジクロロメタン（100 ml）中に懸濁し、トリエチルアミン（2.1 ml, 15 mmol）を、その後、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル0.3 ml（3.3 mmol）を付加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、濾過した。濾液を水（2×20 ml）で洗浄し、脱水して、真空蒸発させた。メタノールから再結晶化して、表題化合物（0.83 g, 65％）を得た（融点212〜4℃）。
【００６９】
方法Ｂ
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素（化合物２）
トランス−４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル−アミン0.56 g（1.2 mmol）をジクロロメタン（20 ml）中に溶解し、エチルイソシアネート（0.1 ml, 1.3 mmol）を付加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を水とともに撹拌し、沈殿物を濾過して、表題化合物（0.33 g, 65％）を得た（融点235〜8℃）。
【００７０】
方法Ｃ
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素（化合物１）
三塩酸トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミン0.56 g（1.2 mmol）を乾性ジクロロメタン（50 ml）中に懸濁し、トリエチルアミン（0.77 ml, 6 mmol）を付加し、ジクロロメタン中に溶解させたトリホスゲン0.13 g（0.44 mmol）を滴下した。室温で1時間撹拌後、塩酸ジメチルアミン（0.49 g, 6 mmol）を、その後、トリエチルアミン（0.84 ml, 6 mmol）を付加し、撹拌を20時間継続した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、脱水して、真空蒸発させた。メタノールから生成物を再結晶化して、表題化合物（0.27 g, 52％）を得た（融点212〜4℃）。
【００７１】
上記の手法のうちの1つを適用して、以下の化合物を調製した：
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−尿素（化合物３）、融点：210〜4℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−プロピル−尿素（化合物４）、融点：218〜20℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−イソプロピルピル−尿素（化合物５）、融点：227〜30℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素（化合物６）、融点：115〜8℃；
【００７２】
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素（化合物７）、融点：168〜72℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物８）、融点：201〜3℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物９）；
【００７３】
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジエチル−尿素（化合物１０）、融点：171〜3℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−３−メチル−尿素（化合物１１）、融点：195〜8℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−３−プロピル−尿素（化合物１２）、融点：137〜9℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素（化合物１３）、融点：215〜7℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１４）、融点：293〜6℃；
【００７４】
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１５）、融点：166〜8℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−カルボキサミド（化合物１６）、融点：201〜3℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１７）、融点：188〜90℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１８）、融点：178〜80℃。
【００７５】
自動平行合成（一般手法）
0.1 mmolのトランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミンを1 mlのジクロロメタン中に溶解し、0.1 mmolの適切なイソシアネートまたはイソチオシアネート化合物を付加した。混合物を12時間激しく振盪した。溶媒を真空蒸発させた。1 mlのｎ−ヘキサンを残りの固体に付加し、混合物を20時間激しく振盪した。溶媒を固体残渣からデカントして、固体を真空乾燥した。
【００７６】
上記の手法を適用して、以下の化合物を調製した：
【００７７】
【表３】
2007501215.tif 000097
【００７８】
【表４】
2007501215.tif 000098
【００７９】
【表５】
2007501215.tif 000099
【００８０】
【表６】
2007501215.tif 000100
【００８１】
ChemStationソフトウエアにより制御されるＨＰ1100二元勾配系を用いて、ＬＣ／ＭＳ分析を実施した。ＨＰダイオードアレイ検出器を用いて、λ＝210 nmでＵＶスペクトルを得た。定性（純度、容量因子）に関して、0.8 ml／分の流量で、DiscoveryＣ16−アミド、5 cm×4.6 mm×5 μmカラム上で、分析的クロマトグラフィー実験を実行した実験は全て、エレクトロスプレー・イオン化源を装備したＨＰ  ＭＳＤ単一四重質量分光計を用いて実施して、分子量を確定した。
ｋ’＝ｔR−ｔO／ｔO
ｔR＝保持時間
ｔO＝溶離液保持時間
ｋ'＝容量因子
【００８２】
溶離液Ａは、0.1％ＴＦＡ（Sigma, Germany）を含有する水であり、溶離液Ｂは0.1％ＴＦＡおよび5％Ａ溶離液を含有する95％アセトニトリル（Merck, Germany）であった。勾配溶離液を用い、100％Ａ溶離液で出発して、15分間かけて100％Ｂ溶離液に処理した。
製剤処方物
ａ）静脈内注射
式（Ｉ）の化合物                    1〜40 mg
緩衝剤                              ｐＨを約7にする量
溶媒／錯化剤                        全量を100 mlにする量
【００８３】
ｂ）ボーラス注射
式（Ｉ）の化合物                    1〜40 mg
緩衝剤                              ｐＨを約7にする量
補助溶媒                            全量を5 mlにする量
【００８４】
緩衝剤：適切な緩衝剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸が挙げられる。
溶媒：典型的には水であるが、しかしシクロデキストリン（1〜100 mg）および補助溶媒、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールも含み得る。
【００８５】
ｃ)錠剤
式（Ｉ）の化合物                                1〜40 mg
希釈剤／充填剤（シクロデキストリンも含み得る）  50〜250 mg
結合剤                                          5〜25 mg
崩壊剤（シクロデキストリンも含み得る）          5〜50 mg
滑剤                                            1〜5 mg
シクロデキストリン                              1〜100 mg
【００８６】
希釈剤：例えば微晶質セルロース、ラクトースデンプン。
結合剤：例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
崩壊剤：例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。
滑剤：例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム。
【００８７】
ｄ）経口懸濁液
式（Ｉ）の化合物                              1〜40 mg
沈殿防止剤                                    0.1〜10 mg
希釈剤                                        20〜60 mg
防腐剤                                        0.01〜1.0 mg
緩衝剤                                ｐＨを約5〜8にする量
補助溶媒                                      0〜40 mg
風味剤                                        0.01〜1.0 mg
着色剤                                        0.001〜0.1 mg
【００８８】
沈殿防止剤：例えばキサンタンゴム、微晶質セルロース。
希釈剤：例えばソルビトール溶液、典型的には水。
防腐剤：例えば安息香酸ナトリウム。
緩衝剤：例えばクエン酸塩。
補助溶媒：例えばアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン。
【国際調査報告】
2007501215.tif 000101
2007501215.tif 000102
2007501215.tif 000103