(57)【要約】  本発明は、β-ラクタマーゼの新規非β-ラクタム阻害剤を提供する。特に、本発明は本明細書に記載されたボロン酸系化合物を提供する。これらの化合物は、細菌感染症、特にβ-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症に対し、β-ラクタム抗生物質と共に用いることができる。これらの化合物はまた、それ自体抗菌剤である。本発明はさらに、このような化合物を使用する方法を提供する。最後に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染症を治療する方法であって、下記式(A)を有する化合物の有効量を、前記の感染症に罹患した対象に投与する工程を含む方法。
(HO)2-BT  (A)
［式中、Bはホウ素を意味し、
Tは以下の構造のうち1つを有する。
【化１】
2007505950.tif 000121
【化２】
2007505950.tif 000122
【化３】
2007505950.tif 000123
【化４】
2007505950.tif 000124
{式中、R1〜R12はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、2,4-ジクロロフェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合する場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
Qは、酸素または孤立電子対である。}]
【請求項２】
下記式A(I)を有する化合物。
【化５】
2007505950.tif 000125
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合する場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。］
【請求項３】
R1、R3およびR4が、それぞれ水素であり、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、2,4-ジクロロフェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2-CH2-O-を形成し、
R7が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
β-ラクタマーゼと、請求項2に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項５】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項2に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項６】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項2に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項７】
請求項2に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項８】
請求項2に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項2に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
下記式A(II)によって表される化合物。
【化６】
2007505950.tif 000126
［式中、
R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。］
【請求項１１】
R1、R3、R4、R9、R11およびR12が、それぞれ水素であり、
R2およびR1Oが、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
β-ラクタマーゼと、請求項10に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項１３】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項10に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項10に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項10に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項１６】
請求項10に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項10に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
下記式A(III)によって表される化合物。
【化７】
2007505950.tif 000127
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］
【請求項１９】
R1〜R9が、それぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R2はNH2、NO2、またはHではない、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R1、R3およびR4が、それぞれ水素であり、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R2はNH2、NO2、またはHではない、請求項18に記載の化合物。
【請求項２１】
β-ラクタマーゼと、請求項18に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項２２】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項18に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項２３】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項18に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
請求項18に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項２５】
請求項18に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項18に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
下記式A(IV)によって表される化合物。
【化８】
2007505950.tif 000128
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。］
【請求項２８】
R1、R3およびR4が、それぞれ水素であり、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2-CH2-O-を形成し、
R7が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素である、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
R1〜R9が、それぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R7はCl、CN、OCH3、NO2、CF3、HまたはCOOCH3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R6はCN、NO2またはCF3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R6およびR7は共に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R1=R2=R3=R4=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R5はOCOCH3ではなく、
R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R2はCOOHではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素、R6=Cl、X=Y=Z=炭素である場合、R7はClではない、請求項27に記載の化合物。
【請求項３０】
R1、R3およびR4が、それぞれ水素であり、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2-CH2-O-を形成し、
R7が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R7はCl、CN、OCH3、NO2、CF3、HまたはCOOCH3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R6はCN、NO2またはCF3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R6およびR7は一緒に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R1=R2=R3=R4=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R5はOCOCH3ではなく、
R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R2はCOOHではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素、R6=Cl、X=Y=Z=炭素である場合、R7はClではない、請求項27に記載の化合物。
【請求項３１】
β-ラクタマーゼと、請求項27に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項３２】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項27に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項３３】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項27に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
請求項27に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項３５】
請求項27に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
請求項27に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項３７】
下記式A(V)によって表される化合物。
【化９】
2007505950.tif 000129
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルを表す)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。］
【請求項３８】
R1およびR4が、それぞれ水素であり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R9が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
R1〜R9が、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルを表す)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素である場合、R7はH、OHまたはC(CH3)3ではなく、
第5の実施形態の別の実施形態においては、
R1およびR4が、それぞれ水素であり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R9が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素である場合、R7はH、OHまたはC(CH3)3ではない、請求項37に記載の化合物。
【請求項４０】
β-ラクタマーゼと、請求項37に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項４１】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項37に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項４２】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項37に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項４３】
請求項37に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項４４】
請求項37に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項４５】
請求項37に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項４６】
下記式A(VI)によって表される化合物。
【化１０】
2007505950.tif 000130
【請求項４７】
β-ラクタマーゼと、請求項46に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項４８】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項46に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項４９】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項46に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項５０】
請求項46に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項５１】
請求項46に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項５２】
請求項46に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項５３】
下記式A(VII)によって表される化合物。
【化１１】
2007505950.tif 000131
(式中、Qは、酸素または孤立電子対である。)
【請求項５４】
β-ラクタマーゼと、請求項53に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項５５】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項53に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項５６】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項53に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項５７】
請求項53に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項５８】
請求項53に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項５９】
請求項53に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項６０】
下記式A(VIII)によって表される化合物。
【化１２】
2007505950.tif 000132
【請求項６１】
β-ラクタマーゼと、請求項60に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項６２】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項60に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項６３】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項60に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項６４】
請求項60に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項６５】
請求項60に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項６６】
請求項60に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項６７】
下記式A(IX)によって表される化合物。
【化１３】
2007505950.tif 000133
【請求項６８】
β-ラクタマーゼと、請求項67に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項６９】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項67に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項７０】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項67に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項７１】
請求項67に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項７２】
請求項67に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項７３】
請求項67に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項７４】
下記式A(X)によって表される化合物。
【化１４】
2007505950.tif 000134
【請求項７５】
β-ラクタマーゼと、請求項74に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項７６】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項74に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項７７】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項74に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項７８】
請求項74に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項７９】
請求項74に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項８０】
請求項2に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項８１】
下記式A(XI)によって表される化合物。
【化１５】
2007505950.tif 000135
［式中、R1は水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)である。］
【請求項８２】
R1が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2である、請求項81に記載の化合物。
【請求項８３】
R1が、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)である、請求項81に記載の化合物。
【請求項８４】
R1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2である、請求項81に記載の化合物。
【請求項８５】
β-ラクタマーゼと、請求項81に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項８６】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項81に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項８７】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項81に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項８８】
請求項81に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項８９】
請求項81に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項９０】
請求項81に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項９１】
下記式A(XII)によって表される化合物。
【化１６】
2007505950.tif 000136
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。］
【請求項９２】
R1、R3およびR4が、それぞれ水素であり、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2-CH2-O-を形成し、
R7が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素である、請求項91に記載の化合物。
【請求項９３】
β-ラクタマーゼと、請求項91に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項９４】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項91に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項９５】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項91に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項９６】
請求項91に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項９７】
請求項91に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項９８】
請求項91に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項９９】
下記式A(XIII)によって表される化合物。
【化１７】
2007505950.tif 000137
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。］
【請求項１００】
R1、R3、R4、R9、R11およびR12が、それぞれ水素であり、
R2およびR10が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する、請求項99に記載の化合物。
【請求項１０１】
β-ラクタマーゼと、請求項99に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項１０２】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項99に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１０３】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項99に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項１０４】
請求項99に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項１０５】
請求項99に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０６】
請求項99に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０７】
下記式A(XIV)によって表される化合物。
【化１８】
2007505950.tif 000138
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。］
【請求項１０８】
R1およびR4が、それぞれ水素であり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R9が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する、請求項107に記載の化合物。
【請求項１０９】
β-ラクタマーゼと、請求項107に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項１１０】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項107に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１１１】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項107に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項１１２】
請求項107に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項１１３】
請求項107に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１４】
請求項107に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１５】
下記式A(XV)によって表される化合物。
【化１９】
2007505950.tif 000139
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。］
【請求項１１６】
R1、R3、R4、R9、R11およびR12が、それぞれ水素であり、
R2およびR10が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8が、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する、請求項115に記載の化合物。
【請求項１１７】
β-ラクタマーゼと、請求項115に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項１１８】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項115に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１１９】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項115に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項１２０】
請求項115に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項１２１】
請求項115に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２２】
請求項115に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２３】
下記式によって表される化合物。
【化２０】
2007505950.tif 000140
【請求項１２４】
β-ラクタマーゼと、請求項123に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項１２５】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項123に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１２６】
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項123に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項１２７】
請求項123に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
【請求項１２８】
請求項123に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２９】
請求項123に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３０】
細菌感染症を治療する方法であって、下記式A(XVI)によって表される化合物の有効量を、前記の感染症に罹患した対象に投与する工程を含む方法。
【化２１】
2007505950.tif 000141
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。］
【請求項１３１】
細菌感染症を治療する方法であって、下記式A(XVII)によって表される化合物の有効量を、前記の感染症に罹患した対象に投与する工程を含む方法。
【化２２】
2007505950.tif 000142
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。］
【請求項１３２】
細菌感染症を治療する方法であって、下記式A(XVIII)によって表される化合物の有効量を、前記の感染症に罹患した対象に投与する工程を含む方法。
【化２３】
2007505950.tif 000143
［式中、R1〜R20は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2003年6月10日に出願された米国特許仮出願第60/477,636号に対し、合衆国法典第35巻第119条(e)に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、β-ラクタマーゼの阻害剤とその使用方法に関する。具体的には、本発明は非β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗生物質、特にβ-ラクタム抗生物質、たとえばペニシリン、セファロスポリンおよび関連化合物への薬剤耐性は、感染性疾患の治療において最も深刻な問題の1つである(Neu、Science、257、1064〜1073頁(1992年))。それは、医学的に重要な問題であるだけでなく公衆衛生および経済上の大きな負担である。1980から1992の間に、米国では、潜在的な死因としての感染性疾患により、死亡率が人口100,000人あたり41人から65人へと58%増加した。同期間中、感染性疾患による年齢調整死亡率は39%増加した。感染性疾患による死亡率は、65才以上の人で25%(100,000人あたり271人から338人まで)、25〜44才の人で6.3倍(100,000人あたり6人から38人まで)増加した。気道感染症による死亡率は、20%増加した(死亡数100,000人あたり25人から30人まで)。疾病対策センター(CDC)からの報告は、200万人の米国人が毎年病院で感染症にかかっていることを示しており、そのコストは約45億ドルに達する。これらの感染症のうち、70%は1種または複数の抗生物質に対して耐性を示す微生物によるものであり、感染症の30〜40%において、原因となる微生物は第一選択の治療に耐性である。患者が病院で感染症にかかる率は、1995年において1975と比較して36%上昇した。1995年には、米国で3,590万人の患者が入院したが、これに対し1975年には3,770万人の患者が入院した。同期間中、入院期間の長さは、管理された健康管理ガイドラインにより、平均7.9日から5.3日に減少した。しかし、1,000患者日あたりの感染症数は、7.18から9.77まで増加した。
【０００４】
いかなる特定の作用理論またはメカニズムに限定されることなく、進化的選択と遺伝子の変化がこの問題を切迫したものにしていると考えられる。大部分の抗生物質は天然に存在する殺菌物質に由来するものであり(Davies、Science、264、375〜382頁(1994年))、多くの耐性メカニズムはずいぶん昔に進化したものである。人間による抗生物質の使用は、これらのメカニズムを洗練し、遺伝子導入を介してその拡散を促進した(Davies、Science、264、375〜382頁(1994年))。細菌の1つの種で生じた耐性メカニズムは、生物圏中至る所に拡散すると予想することができる。
【０００５】
β-ラクタム抗生物質は、細菌の細胞壁生合成を阻害する(Tomasz、Rev. Infect. Dis.、8、S270〜S278(1986年))。これらは、ペニシリン結合タンパク質(PBP)と呼ばれる一群のペプチド転移酵素/カルボキシペプチダーゼと共有結合複合体を形成し、その結果これを不活性化する。PBPの不活化は細胞壁生合成を妨害し、微生物を自己溶解させて死滅させる。β-ラクタム抗生物質は、広く処方されている。耐性がない場合、β-ラクタムは、78種類の一般的な細菌感染症のうちの45種類の治療のための第一選択薬である(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman et al.、eds.、McGraw-Hill、New York、1996年))。
【０００６】
β-ラクタム薬(たとえば、アモキシシリン、セファロチン、クラブラン酸およびアズトレオナム)への細菌の適応は、抗生物質耐性の中で最も研究され、最も有害な形態の1つである。いかなる特定の作用理論またはメカニズムに限定されることなく、細菌は、β-ラクタム抗生物質から逃れるためにいくつかの異なるメカニズムを使うと考えられている(Sanders、Clinical Infectious Disease、14.、1089〜1099頁(1992年)、Li et al.、Antimicrob. Agents Chemother.、39、1948〜1953頁(1995年))。おそらく、最も広まっているのは、β-ラクタマーゼ酵素によるβ-ラクタムの加水分解である。
【０００７】
β-ラクタマーゼは、β-ラクタム抗生物質を破壊し、その効果をなくしてしまう、内因性の細菌酵素である。この名称は、β-ラクタム環を開裂させるその能力に由来する。多くのβ-ラクタマーゼの構造は原子レベルで知られており、タンパク質データベースにおいて入手できる。少なくとも4つのβ-ラクタマーゼのクラスが知られている。クラスA、B、CおよびDである。臨床レベルでは、最も重要なβ-ラクタマーゼはクラスA(TEM)およびクラスC(AmpC)に属している。TEMおよびAmp-Cはセリンヒドロラーゼであり、その触媒部位に重要なセリンを有している。TEMおよびAmpCは、異なる細菌種の間で、高い配列同一性と構造類似性を有している(Galleni, et al.、Biochem. J.、250、753〜760頁(1988年)、Usher et al.、Biochemistry、30、16082〜16092頁(1998年))。
【０００８】
β-ラクタマーゼのネガティブな影響を克服する1つの方法は、β-ラクタマーゼの作用を中和する分子(β-ラクタマーゼ阻害剤またはβ-ラクタマーゼの阻害剤として知られる)を、抗生物質とともに使用することである。現在臨床使用されている3種のβ-ラクタマーゼ阻害剤(クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタム)は、いずれも抗生物質自体に存在する同じβ-ラクタム核を利用する遷移状態アナログである。
【０００９】
β-ラクタム抗生物質とβ-ラクタム系βラクタマーゼ阻害剤との類似性は、深刻な問題であることが判明した。そのようなβ-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤に対する耐性は、既に影響を受けやすいメカニズムの修正を介して起こる。β-ラクタマーゼのある種の突然変異は、たとえば、抗生物質分子を加水分解するβ-ラクタマーゼの能力を保ちながら、β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤の効果を低減させる。β-ラクタマーゼにおけるある種の点置換は、これを回避するために設計された化合物を、酵素が加水分解することを可能にする(Philippon et al.、Antimicrob. Agents Chemother.、33、1131〜1136頁(1989年))。他の置換は、β-ラクタム阻害剤の前記酵素に対する親和性を低減させるか(Saves, et al.、J. Biol. Chem.、270、18240〜18245頁(1995年))、または同酵素が、これらを単に加水分解することを可能にする。さらに、複数のグラム陽性細菌(たとえばStaph. Aureus)は、細胞の周囲のβ-ラクタムを検出するセンサータンパク質を獲得している(BennetおよびChopra、Antimicrob. Agents Chemotherapy、37、153〜158頁(1993年))。これらのセンサーへのβ-ラクタムの結合は、β-ラクタマーゼ転写のアップレギュレーションをもたらす。β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤は、したがって、その効果を阻害、防止または低減するような酵素の産生を誘導し得る。
【００１０】
いかなる特定の作用理論またはメカニズムに限定されることなく、細菌がβ-ラクタム系阻害剤に対して「新たな」耐性メカニズムをもって迅速に対応することができる理由の1つとして、β-ラクタマーゼが、たとえば、このような分子を検出および/または加水分解するメカニズムを進化させたため、阻害剤の作用メカニズムが、実際には新しくないということが考えられる。したがって、医薬品化学がβ-ラクタマーゼを克服するためにβ-ラクタム系分子に焦点を当て続ける限り、耐性が短時間で生じることが予想できる。
【００１１】
細菌とβ-ラクタムとの間で繰り返されるこの「軍拡競争」を回避する1つの方法は、新しい化学的性質を有する、β-ラクタムとは異なる非β-ラクタム阻害剤を開発することである。そのような非β-ラクタム阻害剤は、それ自体β-ラクタマーゼで分解されず、また、同酵素における突然変異がこのような阻害剤を加水分解に対し不安定にしないことが期待される。このような新しい阻害剤は、また、β-ラクタマーゼの転写をアップレギュレートするβ-ラクタムセンサータンパク質による検出から逃れ、PBPへのβ-ラクタムのアクセスを制限するポーリンの突然変異による影響を受けないだろう。そのような阻害剤は、β-ラクタマーゼが主要な耐性メカニズムをもたらしている細菌に対して、現在使用されているβ-ラクタム抗生物質が有効に作用することを可能にする。
【００１２】
これまでに、ホウ酸およびある種のフェニルボロン酸が、ある種のβ-ラクタマーゼの阻害剤であることが報告されている(KoehlerおよびLienhard、(1971年)、KienerおよびWaley、Biochem. J.、169、197〜204頁(1978年)(ホウ酸、フェニルボロン酸およびm-アミノフェニルボロネート)、Beesley et al.、Biochem. J.、209、229〜233頁(1983年)(2-ホルミルフェニルボロネート、4-ホルミルフェニルボロネートおよび4-メチルフェニルボロネートを含む、12置換フェニルボリン酸)、およびAmicosante et al.、J. Chemotherapy、1、394〜398頁(1989年)(ホウ酸、フェニルボロン酸、m-アミノフェニルボロネートおよびテトラフェニルボロン酸))。m-(ダンシルアミドフェニル)-ボロン酸は、エンテロバクタークロアカ(Enterobacter cloacae)P99のβ-ラクタマーゼの阻害剤であることが報告されている(DryjanskiおよびPratt、Biochemistry、34、3561〜3568頁(1995年))。さらに、Strynadkaらは、変異TEM-1酵素-ペニシリンG複合体の結晶学的な構造を利用して、この酵素に高い親和性を有する新規なアルキルボロン酸阻害剤[(1R)-1-アセトアミド-2-(3-カルボキシフェニル)エタンボロン酸]を設計した。(Strynadka et al.、Nat. Struc. Biol.、3、688〜695頁(1996年))。
【００１３】
β-ラクタマーゼを阻害する証明された能力または潜在的能力を有するさらなるボロン酸系化合物は、Tondiら(Chemistry & Biology、8、593〜610頁(2001年))、Martinら(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、4(10)、1229〜1234頁(1994年))、Westonら(J. Med. Chem.、41、4577〜4586頁(1998年))、ならびに米国特許第6,0759,014号および第6,184,363号に報告されている。
【特許文献１】米国仮出願第60/477,636号
【非特許文献１】Neu、Science、257、1064〜1073頁(1992年)
【非特許文献２】Davies、Science、264、375〜382頁(1994年)
【非特許文献３】Tomasz、Rev. Infect. Dis.、8、S270〜S278(1986年)
【非特許文献４】Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman et al.、eds.、McGraw-Hill、New York、1996年)
【非特許文献５】Sanders、Clinical Infectious Disease、14.、1089〜1099頁(1992年)
【非特許文献６】Li et al.、Antimicrob. Agents Chemother.、39、1948〜1953頁(1995年)
【非特許文献７】Galleni, et al.、Biochem. J.、250、753〜760頁(1988年)
【非特許文献８】Usher et al.、Biochemistry、30、16082〜16092頁(1998年)
【非特許文献９】Philippon et al.、Antimicrob. Agents Chemother.、33、1131〜1136頁(1989年)
【非特許文献１０】Saves, et al.、J. Biol. Chem.、270、18240〜18245頁(1995年)
【非特許文献１１】BennetおよびChopra、Antimicrob. Agents Chemotherapy、37、153〜158頁(1993年)
【非特許文献１２】KoehlerおよびLienhard、(1971年)
【非特許文献１３】KienerおよびWaley、Biochem. J.、169、197〜204頁(1978年)
【非特許文献１４】Beesley et al.、Biochem. J.、209、229〜233頁(1983年)
【非特許文献１５】Amicosante et al.、J. Chemotherapy、1、394〜398頁(1989年)
【非特許文献１６】DryjanskiおよびPratt、Biochemistry、34、3561〜3568頁(1995年)
【非特許文献１７】Strynadka et al.、Nat. Struc. Biol.、3、688〜695頁(1996年)
【非特許文献１８】Tondi et al.、Chemistry & Biology、8、593〜610頁(2001年)
【非特許文献１９】Martin et al.、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、4(10)、1229〜1234頁(1994年)
【非特許文献２０】Weston et al.、J. Med. Chem.、41、4577〜4586頁(1998年)
【特許文献２】米国特許第6,0759,014号
【特許文献３】米国特許第6,184,363号
【非特許文献２１】Ness et al、2000年
【非特許文献２２】Morandi et al、2003年
【非特許文献２３】Rudgers et al、2001年
【非特許文献２４】Velazquez-Campoy et al., (2001年) Arch. Biochim. Biophys. 390, 169〜175頁
【非特許文献２５】Ohtake et al., (2002年) Protein Science 11, 1908〜1916頁
【非特許文献２６】Bonomo et al., 1997年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上述の化合物の多くは、ペプチド誘導体またはペプチジル模倣物であり、これらは消化酵素によって迅速に分解するため、経口的に利用可能な医薬としては望ましくない(Ness et al、2000年、Morandi et al、2003年、Rudgers et al、2001年)。
【００１５】
したがって、広範なβ-ラクタマーゼ、特にクラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムに耐性を有するβ-ラクタマーゼに対して作用する、新規な非β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤に対するニーズが残っている。
【００１６】
「発明の背景」または本出願の明細書の任意の箇所における参考文献の引用もしくは特定はいずれも、このような参考文献が本発明に対する先行技術として利用できることを認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式(A)を有する化合物を提供する。
(HO)2-B-T(A)
(式中、Bはホウ素を意味し、
Tは以下の構造のうち1つを有する。
【００１８】
【化１】
2007505950.tif 000002
【化２】
2007505950.tif 000003
【化３】
2007505950.tif 000004
【００１９】
[式中、R1〜R12は、それぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15、式中、R15は水素またはC1〜3アルキルであり、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合する場合、存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
Qは酸素または孤立電子対である])
【００２０】
第1の実施形態においては、本発明の化合物は式A(I)によって表される。
【００２１】
【化４】
2007505950.tif 000005
【００２２】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CHO-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合する場合、存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］
【００２３】
第1の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、2,4-ジクロロフェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2-CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。
【００２４】
第2の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(II)によって表される。
【００２５】
【化５】
2007505950.tif 000006
【００２６】
［式中、
R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【００２７】
第2の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR1Oは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【００２８】
第3の実施形態においては、本発明の化合物は式A(III)によって表される。
【００２９】
【化６】
2007505950.tif 000007
【００３０】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］
【００３１】
第3の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。
【００３２】
第3の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明は、式A(III)によって表される化合物に関し、
式中、R1〜R9はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R2はNH2、NO2、またはHではない。
【００３３】
第3の実施形態の別の実施形態において、本発明は式A(III)によって表される化合物に関し、
式中、R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R2はNH2、NO2、またはHではない。
【００３４】
第4の実施形態においては、本発明の化合物は式A(IV)によって表される。
【００３５】
【化７】
2007505950.tif 000008
【００３６】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］
【００３７】
第4の実施形態の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は式A(IV)によって表され、
式中、R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2-CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。
【００３８】
第4の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は式A(IV)によって表され、
式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R7はCl、CN、OCH3、NO2、CF3、HまたはCOOCH3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R6はCN、NO2またはCF3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R6およびR7は一緒に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R1=R2=R3=R4=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R5はOCOCH3ではなく、
R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R2はCOOHではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素、R6=Cl、X=Y=Z=炭素である場合、R7はClではない。
【００３９】
第4の実施形態の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は式A(IV)によって表され、
式中、R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R7はCl、CN、OCH3、NO2、CF3、HまたはCOOCH3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R6はCN、NO2またはCF3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R6およびR7は一緒に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R1=R2=R3=R4=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R5はOCOCH3ではなく、
R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R2はCOOHではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素、R6=Cl、X=Y=Z=炭素である場合、R7はClではない。
【００４０】
第5の実施形態においては、本発明の化合物は式A(V)によって表される。
【００４１】
【化８】
2007505950.tif 000009
【００４２】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルを表す)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【００４３】
第5の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1およびR4はそれぞれ水素であり、
R2およびR3はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【００４４】
第5の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は式A(V)によって表され、
式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルを表す)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素である場合、R7はH、OHまたはC(CH3)3ではない。
【００４５】
第5の実施形態の別の実施形態においては、
R1およびR4はそれぞれ水素であり、
R2およびR3はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素である場合、R7はH、OHまたはC(CH3)3ではない。
【００４６】
第6の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VI)によって表される。
【００４７】
【化９】
2007505950.tif 000010
【００４８】
第7の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VII)によって表される。
【００４９】
【化１０】
2007505950.tif 000011
【００５０】
(式中、Qは、酸素または孤立電子対である)
【００５１】
第8の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VIII)によって表される。
【００５２】
【化１１】
2007505950.tif 000012
【００５３】
第9の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IX)によって表される。
【００５４】
【化１２】
2007505950.tif 000013
【００５５】
第10の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(X)によって表される。
【００５６】
【化１３】
2007505950.tif 000014
【００５７】
第11の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XI)によって表される。
【００５８】
【化１４】
2007505950.tif 000015
【００５９】
［式中、R1は水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)である］
【００６０】
第11の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2である。
【００６１】
第11の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XI)によって表され、
式中、R1が、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)である。
【００６２】
第11の実施形態の別の実施形態においては、
R1はフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2である。
【００６３】
第12の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XII)によって表される。
【００６４】
【化１５】
2007505950.tif 000016
【００６５】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］
【００６６】
第12の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2-CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素である。
【００６７】
第13の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XIII)によって表される。
【００６８】
【化１６】
2007505950.tif 000017
【００６９】
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【００７０】
第13の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR10は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【００７１】
第14の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XIV)によって表される。
【００７２】
【化１７】
2007505950.tif 000018
【００７３】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルを表す)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【００７４】
第14の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1およびR4はそれぞれ水素であり、
R2およびR3はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R9はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【００７５】
第15の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XV)によって表される。
【００７６】
【化１８】
2007505950.tif 000019
【００７７】
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【００７８】
第15の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR10は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【００７９】
一部の実施形態において、本発明は、式A(XVI)によって表される化合物に関する。
【００８０】
【化１９】
2007505950.tif 000020
【００８１】
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【００８２】
一部の好ましい実施形態において、本発明は、式A(XVI)によって表される化合物に関し、
式中、R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR10は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【００８３】
一部の実施形態において、本発明は、式A(XVII)によって表される化合物に関する。
【００８４】
【化２０】
2007505950.tif 000021
【００８５】
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【００８６】
一部の好ましい実施形態において、本発明は、式A(XVII)によって表される化合物に関し、
式中、R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR10は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【００８７】
一部の実施形態において、本発明は、式A(XVIII)によって表される化合物に関する。
【００８８】
【化２１】
2007505950.tif 000022
【００８９】
［式中、R1〜R20は、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【００９０】
一部の好ましい実施形態において、本発明は、式A(XVIII)によって表される化合物に関し、
式中、R1、R3、R4、R9、R11、R12、R17、R19およびR20は、それぞれ水素であり、
R2、R10およびR18は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R7はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2である。
【００９１】
本発明は、β-ラクタマーゼと、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法に関する。
【００９２】
本発明は、細菌感染症、特にβ-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症を治療する方法を提供する。本方法は、このような感染症に罹患した対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物の有効量を投与する工程を含む。
【００９３】
本発明はまた、細菌感染症、特にβ-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症を治療する方法を提供する。本方法は、このような感染症に罹患した対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質の有効量とを、1種または複数の他の抗菌剤と共にまたはそれを伴わず投与する工程を含む。
【００９４】
本発明はさらに、細菌耐性、特にβ-ラクタム抗生物質に対する耐性を克服する方法を提供する。本方法は、対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質の有効量とを、1種または複数の他の抗菌剤と共にまたはそれを伴わず、投与する工程を含む。
【００９５】
本発明はまた、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
本発明はさらに、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII) で表される1種または複数の化合物と、β-ラクタム抗生物質および場合によって1種または複数の他の抗菌剤と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９７】
本発明は、下記式を有する化合物を提供する。
(HO)2-B-T      (A)
(式中、Bはホウ素を表し、
Tは、以下の構造のうち1つを有する。
【００９８】
【化２２】
2007505950.tif 000023
【化２３】
2007505950.tif 000024
【００９９】
[式中、R1〜R12は、それぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である])
【０１００】
本発明の化合物は、以下の式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)および/またはA(XVIII)により特に記載される。
【０１０１】
本発明は、β-ラクタマーゼを、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(IV)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物の有効量と接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法に関する。
【０１０２】
本発明は、細菌感染症、特に、β-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症を治療する方法を提供する。この方法は、その様な感染症に罹患している対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１０３】
本発明は、また、細菌感染症、特に、β-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症を治療する方法を提供する。この方法は、その様な感染症に罹患している対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物の有効量およびβ-ラクタム抗生物質の有効量を投与することを含む。
【０１０４】
本発明は、さらに、細菌耐性、特にβ-ラクタム抗生物質に対する耐性を打破する方法を提供する。この方法は、対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物の有効量およびβ-ラクタム抗生物質またはその他の抗菌剤の有効量を投与することを含む。
【０１０５】
本発明は、また、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物を提供する。
【０１０６】
本発明は、さらに、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物、β-ラクタム抗生物質またはその他の抗菌剤および薬学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物を提供する。
【０１０７】
式A(I)
第1の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(I)により表される。
【０１０８】
【化２４】
2007505950.tif 000025
【０１０９】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］
【０１１０】
第1の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。
【０１１１】
式A(I)により記載される非限定的な特定の化合物は、表1に列挙される。
【０１１２】
【表１】
2007505950.tif 000026
【０１１３】
式A(II)
第2の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(II)により表される。
【０１１４】
【化２５】
2007505950.tif 000027
【０１１５】
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］。
【０１１６】
第2の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR10は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【０１１７】
式A(II)により記載される非限定的な特定の化合物は、表2に列挙される。
【０１１８】
【表２】
2007505950.tif 000028
【０１１９】
式A(III)
第3の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(III)により表される。
【０１２０】
【化２６】
2007505950.tif 000029
【０１２１】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］
【０１２２】
第3の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、またはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいははR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。
【０１２３】
第3の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明は、式A(III)により表される化合物に関し、
式中、R1〜R9はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R2はNH2、NO2またはHではない。
【０１２４】
第3の実施形態のその他の実施形態においては、本発明は、式A(III)により表される化合物に関し、
式中、R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、またはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、または任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R2はNH2、NO2またはHではない。
【０１２５】
式A(III)により記載される非限定的な特定の化合物は、表3に列挙される。
【０１２６】
【表３】
2007505950.tif 000030
【０１２７】
特に好ましい実施形態においては、化合物は、
【０１２８】
【化２７】
2007505950.tif 000031
【０１２９】
である。
化合物：
【０１３０】
【化２８】
2007505950.tif 000032
【０１３１】
(化合物F1001)は、コンビブロック社(Combi-Blocks, Inc. (サンジエゴ、カリフォルニア州、カタログ番号BB-2118))から入手できる。
【０１３２】
化合物：
【０１３３】
【化２９】
2007505950.tif 000033
【０１３４】
(化合物F1201)は、また、コンビブロック社(カタログ番号BB-2188))から入手できる。
【０１３５】
式A(IV)
第4の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IV)により表される。
【０１３６】
【化３０】
2007505950.tif 000034
【０１３７】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］。
【０１３８】
第4の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。
【０１３９】
第4の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IV)により表され、
式中、R1〜R9はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R7はCl、CN、OCH3、NO2、CF3、HまたはCOOCH3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R7=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R6はCN、NO2またはCF3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R6およびR7は共に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R1=R2=R3=R4=R6=R7=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R5はOCOCH3ではなく、
R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R2はCOOHではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素であり、R6=Clであり、X=Y=Z=炭素である場合、R7はClではない。
【０１４０】
第4の実施形態の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IV)により表され
式中、R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、
あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R7はCl、CN、OCH3、NO2、CF3、HまたはCOOCH3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R7=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R6はCN、NO2またはCF3ではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R6およびR7は共に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R1=R2=R3=R4=R6=R7=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R5はOCOCH3ではなく、
R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R2はCOOHではなく、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=水素であり、R6=Clであり、X=Y=Z=炭素である場合、R7はClではない。
【０１４１】
【表４】
2007505950.tif 000035
【０１４２】
式A(V)
第5の実施態様においては、本発明の化合物は、式A(V)により表される。
【０１４３】
【化３１】
2007505950.tif 000036
【０１４４】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【０１４５】
第5の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1およびR4はそれぞれ水素であり、
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【０１４６】
第5の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(V)により表され、式中、R1〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素である場合、R7はH、OHまたはC(CH3)3ではない。
【０１４７】
第5の実施形態のその他の実施形態においては、
R1およびR4はそれぞれ水素であり、
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
但し、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R9=水素である場合、R7はH、OHまたはC(CH3)3ではない。
【０１４８】
式A(V)により記載される非限定的な特定の化合物は、表5に列挙される。
【０１４９】
【表５】
2007505950.tif 000037
【０１５０】
化合物：
【０１５１】
【化３２】
2007505950.tif 000038
【０１５２】
(化合物F1002)は、コンビブロック社(カタログ番号BB-2114))から入手できる。
【０１５３】
式A(VI)
第6の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VI)により表される。
【０１５４】
【化３３】
2007505950.tif 000039
【０１５５】
(化合物F1212)。
【０１５６】
この化合物は、コンビブロック社(カタログ番号BB-2162))から入手できる。
【０１５７】
式A(VII)
第7の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VII)により表される。
【０１５８】
【化３４】
2007505950.tif 000040
【０１５９】
(式中、Qは、酸素または単独電子対である)
【０１６０】
化合物：
【０１６１】
【化３５】
2007505950.tif 000041
【０１６２】
(化合物F1012)は、シグマ-アルドリッチ社(Sigma-Aldrich,  Inc.(セントルイス、ミズーリ州、カタログ番号51221-4))から入手できる。
【０１６３】
式A(VIII)
第8の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VIII)により表される。
【０１６４】
【化３６】
2007505950.tif 000042
【０１６５】
(化合物BB-1003)
【０１６６】
化合物BB-1003は、コンビブロック社(カタログ番号BB-2119))から市販されている。
【０１６７】
式A(XI)
第9の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IX)により表される。
【０１６８】
【化３７】
2007505950.tif 000043
【０１６９】
(化合物BB-1004)
【０１７０】
化合物BB-1004は、コンビブロック社(カタログ番号BB-2623))から市販されている。
【０１７１】
式A(X)
第10の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(X)により表される。
【０１７２】
【化３８】
2007505950.tif 000044
【０１７３】
(化合物BB-1005)
【０１７４】
化合物BB-1005は、コンビブロック社(カタログ番号BB-3052))から市販されている。
【０１７５】
式A(XI)
第11の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XI)により表される。
【０１７６】
【化３９】
2007505950.tif 000045
【０１７７】
［式中、R1は水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)］
【０１７８】
第11の実施形態の好ましい実施形態においては、R1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2である。
【０１７９】
第11の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XI)により表され、
式中、R1はC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)である。
【０１８０】
第11の実施形態のその他の実施形態においては、R1はフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2である。
【０１８１】
式A(XI)により記載される非限定的な特定の化合物は、表6に列挙される。
【０１８２】
【表６】
2007505950.tif 000046
【０１８３】
式A(XII)
第12の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XII)により表される。
【０１８４】
【化４０】
2007505950.tif 000047
【０１８５】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］
【０１８６】
第12の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3およびR4はそれぞれ水素であり、
R2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR5が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R6は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR6が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R7は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいはR7が他のRiに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
R8〜R9はそれぞれ独立に
水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH3、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。
【０１８７】
式A(XII)により記載される非限定的な特定の化合物は、表7に列挙される。
【０１８８】
【表７】
2007505950.tif 000048
【０１８９】
式A(XIII)
第13の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XIII)により表される。
【０１９０】
【化４１】
2007505950.tif 000049
【０１９１】
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【０１９２】
第13の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR10は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【０１９３】
式A(XIII)により記載される非限定的な特定の化合物は、表8に列挙される。
【０１９４】
【表８】
2007505950.tif 000050
【０１９５】
式A(XIV)
第14の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XIV)により表される。
【０１９６】
【化４２】
2007505950.tif 000051
【０１９７】
［式中、R1〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【０１９８】
第14の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1およびR4はそれぞれ水素であり、
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R9はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【０１９９】
式A(XIV)により記載される非限定的な特定の化合物は、表9に列挙される。
【０２００】
【表９】
2007505950.tif 000052
【０２０１】
式A(XV)
第15の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XV)により表される。
【０２０２】
【化４３】
2007505950.tif 000053
【０２０３】
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【０２０４】
第15の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR10は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【０２０５】
式A(XV)により記載される非限定的な特定の化合物は、表10に列挙される。
【０２０６】
【表１０】
2007505950.tif 000054
【０２０７】
式A(XVI)
第16の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XVI)により表される。
【０２０８】
【化４４】
2007505950.tif 000055
【０２０９】
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【０２１０】
第16の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR10は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【０２１１】
式A(XVI)により記載される非限定的な特定の化合物は、表10Aに列挙される。
【０２１２】
【表１１】
2007505950.tif 000056
【０２１３】
式A(XVII)
第17の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XVII)により表される。
【０２１４】
【化４５】
2007505950.tif 000057
【０２１５】
［式中、R1〜R12は、それぞれ独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【０２１６】
第16の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3、R4、R9、R11およびR12は、それぞれ水素であり、
R2およびR10は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R8はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2であり、あるいは任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する。
【０２１７】
式A(XVII)により記載される非限定的な特定の化合物は、表10Bに列挙される。
【０２１８】
【表１２】
2007505950.tif 000058
【０２１９】
式A(XVIII)
第18の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XVIII)により表される。
【０２２０】
【化４６】
2007505950.tif 000059
【０２２１】
［式中、R1〜R20は、それぞれ独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R13R14N-(式中、R13およびR14は、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NHR15(式中、R15は水素またはC1〜3アルキルである)、または-O(CH2)nOR16-(式中、R16は水素またはC1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z1=Z2-Z3=Z4-(式中、Z1〜Z4は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH2-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH2CH2-O-を形成する］
【０２２２】
第18の実施形態の好ましい実施形態においては、
R1、R3、R4、R9、R11、R12、R17、R19およびR20は、それぞれ水素であり、
R2、R10およびR18は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO3H、-SO2CH3または-SO2NH2であり、
R5〜R7はそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO3H、-SO2CH3、-SO2NH2である。
【０２２３】
式A(XVIII)により記載される非限定的な特定の化合物は、表10Cに列挙される。
【０２２４】
【表１３】
2007505950.tif 000060
【０２２５】
β-ラクタマーゼ
本発明の化合物は、あらゆるβ-ラクタマーゼを阻害するのに用いることができる。
【０２２６】
β-ラクタマーゼは、β-ラクタム抗生物質を破壊し、その効果をなくしてしまう、内因性の細菌酵素である。
【０２２７】
この名称は、β-ラクタム環を開裂させるその能力に由来する。多くのβ-ラクタマーゼの構造は原子レベルで知られており、タンパク質データベースにおいて入手できる。好ましくはβ-ラクタマーゼは、クラスA、B、CまたはDβ-ラクタマーゼである。それは、より好ましくは、クラスA(TEM)またはクラスC(AmpC)β-ラクタマーゼである。
【０２２８】
塩および誘導体
活性化合物の種々の薬学的に許容し得る塩、エーテル誘導体、エステル誘導体、酸誘導体、および水溶解度を変化させる誘導体もまた、本発明に包含される。本発明は、本化合物の全ての個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその他の異性体をさらに含む。本発明はまた、この化合物の全ての多形体および溶媒和物、たとえば水和物および有機溶媒により形成されるものを含む。このような異性体、多形体および溶媒化合物は、本明細書中に提供されている開示に基づき、当該技術分野において公知の方法、たとえば位置特異的および/またはエナンチオ選択的合成および分割によって調製することができる。
【０２２９】
化合物の好適な塩は、酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、または2-アセトキシ安息香酸により形成されるもの、サッカリンにより形成される塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、および、有機または無機リガンドにより形成される塩、たとえば4級アンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。
【０２３０】
さらなる好適な塩は、本発明の化合物の酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩を含むが、これらに限定されない。
【０２３１】
本明細書中に開示されている化合物のプロドラッグおよび活性代謝物質もまた、本発明の範囲内である。
【０２３２】
プロドラッグは、代謝変化によって薬理学的に活性のある薬剤に変換される、薬理学的に不活性な化合物である。in vivoにおいて、プロドラッグは、天然に存在する酵素(1種または複数種)の作用を受けて、薬理学的に活性な剤の遊離をもたらす。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用の手順は、たとえば「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard編、Elsevier、1985年に記載されている。
【０２３３】
活性代謝物質は、対象に別の化合物を投与した後に、同化合物の代謝によって得られる化合物である。代謝物質は、当該技術分野でよく知られた技法によって特定することができる。
【０２３４】
調剤および投与
好適な投薬形態は、経口投与、直腸内投与、舌下投与、粘膜投与、鼻内投与、眼投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、脊髄投与、髄腔内投与、関節内投与、動脈内投与、くも膜下投与、気管内投与、リンパ内投与および子宮内投与形態、ならびに活性成分の全身送達のための他の投薬形態を含むが、これらに限定されない。
【０２３５】
このような医薬投薬形態を調製するためには、式(1)の前記化合物の1種または複数を、単独でまたはβ-ラクタム抗生物質と共に、薬学的担体と慣用の医薬配合技術によって密接に混合する。担体は、投与のための所望の剤形に依存して、多種多様な形態をとり得る。
【０２３６】
経口投薬形態の組成物の調製においては、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、液体の経口製剤、たとえば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のための好適な担体および添加物は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤などを含む。固形経口製剤、たとえば、粉末、カプセルおよび錠剤のための好適な担体および添加物は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。投与が容易であるため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態である。必要に応じて、錠剤は標準的な技法により糖衣錠または腸溶錠としてもよい。
【０２３７】
非経口製剤については、担体は、通常無菌水を含むが、他の成分、たとえば、溶解性を補助する成分または保存のための成分を含んでもよい。注射用溶液は、適切な安定剤を用いて調製してもよい。
【０２３８】
一部の用途においては、活性な剤を「ベクター化」された形態で、たとえば活性な剤をリポソームまたは他のカプセル媒体中にカプセル化することにより、または活性な剤を、たとえば、好適な生体分子、たとえば、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質および多糖類から選択されるものへ共有結合、キレート化、または配位結合することにより用いるのが有利な場合がある。
【０２３９】
経口投与に適した製剤を用いた本発明の治療方法は、カプセル、カシェ、錠剤またはトローチなどの個別の単位として提示してもよい。任意に、水溶液、または非水性溶液中の懸濁液、たとえば、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたはドラフト(draught)を用いてもよい。
【０２４０】
錠剤は、任意に1種または複数の補助成分と共に、圧縮もしくは成形か、または湿式造粒によって作製してもよい。圧縮錠剤は、適切な機械で圧縮することにより調製することができ、活性剤は、たとえば粉末または顆粒などのフリーフロー形態であり、任意に結合剤、崩壊剤、滑剤、不活性な希釈剤、表面活性剤または放出剤(discharging agent)と混合されている。粉末状の活性化合物と好適な担体との混合物から構成される成形錠は、適切な機械で成形することによって作製することができる。
【０２４１】
シロップは、活性化合物を糖(たとえばショ糖)の濃縮水溶液に加えることによって作製することができ、これに1種または複数種の任意の補助成分を添加することもできる。このような1種または複数種の補助成分としては、香味剤、適切な保存剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、および他の任意の成分の溶解性を増加させる薬剤、たとえば、グリセロールまたはソルビトールなどの多価アルコールを挙げることができる。
【０２４２】
非経口投与に適した製剤は、通常活性化合物の無菌の水性調製物を含み、これは好ましくはレシピエントの血液と等張である(たとえば生理食塩水)。このような製剤は懸濁化剤および増粘剤、ならびに、化合物を血液成分または1個もしくはそれ以上の器官に標的化するように設計されたリポソームまたはその他の微粒子システムを含んでいてもよい。本製剤は、単位用量形態または多用量形態としてもよい。
【０２４３】
非経口投与は、任意の好適な形態の全身送達、またはCNSへの直接送達を含んでもよい。投与は、たとえば静脈内、動脈内、髄腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹内(たとえば腹腔内)などであってもよく、注入ポンプ(体外用もしくは埋め込み型)または所望の投与様式に適した任意の他の好適な手段によって行うことができる。
【０２４４】
鼻腔用スプレー製剤および他の粘膜スプレー製剤(たとえば吸入可能な形態)は、活性化合物の精製水溶液を、保存剤および等張剤とともに含むことができる。このような製剤は、好ましくは、鼻粘膜または他の粘膜に適合したpHおよび等張状態に調整される。あるいは、これらは、ガス担体中に浮遊する微細に分割された固形粉末の形態であってもよい。このような製剤は、任意の好適な手段または方法、たとえばネブライザー、アトマイザー、定量吸入器などによって送達することができる。
【０２４５】
直腸投与のための製剤は、カカオバター、硬化油脂または硬化脂肪カルボン酸(hydrogenated fatty carboxylic acid)などの適切な担体と共に座剤としてもよい。
【０２４６】
経皮製剤は、活性な剤を、たとえば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースといったセルロース媒体などの揺変性またはゼラチン状担体中に組み込むことにより調製することができ、得られた製剤は、その後、装着者の皮膚への皮膚接触が安全であるように適合させた経皮デバイス中にパックされる。
【０２４７】
上述の成分に加えて、この発明の製剤は、希釈剤、バッファー、香料、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤(酸化防止剤を含む)などから選択される1種または複数の補助成分をさらに含んでもよい。
【０２４８】
本発明の製剤には、即時放出、持続放出、遅延放出または当業者に知られた任意のその他の放出特性を有することができる。
【０２４９】
β-ラクタム抗生物質
β-ラクタム抗生物質は抗菌活性を有し、かつβ-ラクタム構造を含む化合物である。いずれのβ-ラクタム抗生物質も好適である。多くの好適なβ-ラクタム抗生物質が知られている(たとえば、R. B. MorinおよびM. Gorin, M.編、Academic Press、New York、1982年、1〜3巻を参照)。これらは、セファロスポリン類(たとえばセファロチン)、ペニシリン類(たとえばアモキシシリン)、モノバクタム類(たとえばアズトレオナム)、カルバペネム類(たとえばイミペネム)、カルバセフェム類(ロラカルベフ)などを含むが、これらに限定されない。β-ラクタム抗生物質は、広範囲にわたる細菌感染症に対して有効である(耐性がない場合)。これらは、グラム陽性および/またはグラム陰性菌、たとえば、Staphylococcus属(たとえばStaphylococcus aureusおよびStaphylococcus epidermis)、Streptococcus属(たとえばStreptococcus agalactine、Streptococcus pneumoniaeおよびStreptococcus faecalis)、Micrococcus属(たとえばMicrococcus luteus)、Bacillus属(たとえばBacillus subtilis)、Listerella属(たとえばListerella monocytogenes)、Escherichia属(たとえばEscherichia coli)、Klebsiella属(たとえばKlebsiella pneumoniae)、Proteus属(たとえばProteus mirablisおよびProteus vulgaris)、Salmonella属(たとえばSalmonella typhosa)、Shigella属(たとえばShigella sonnei)、Enterobacter属(たとえばEnterobacter aerogenesおよびEnterobacter facium)、Serratia属(たとえばSerratia marcescens)、Pseudomonas属(たとえばPseudomonas aeruginosa)、Acinetobacter属(たとえばAcinetobacter anitratus)、Nocardia属(たとえばNocardia autotrophica)またはMycobacterium属(たとえばMycobacterium fortuitum)の細菌に起因するものを含む。好ましいβ-ラクタム抗生物質は、クラスAおよびクラスCβ-ラクタマーゼ酵素によって選択的に非活性化されるもの、たとえばアモキシシリン、ピペラシリン、アンピシリン、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフロキシム、セファレキシン、セファクロール、セファロリジンおよびセフタジジムである。単独またはβ-ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせてのβ-ラクタム抗生物質の有効量および投与様式は、当該技術分野で知られているか、または当業者により実験によって決定され得る。
【０２５０】
併用療法
本明細書中に開示された化合物は、上記の任意の治療方法を限定せずに含む、上記の任意の方法において、1種または複数の他の抗菌剤と組み合わせて用いることができる。本明細書中に開示された化合物と組み合わせて用いるために好ましい抗菌剤のクラスは、限定されることなく、上述のβ-ラクタム抗生物質、フルオロキノロン類、キノロン類、マクロライド類およびテトラサイクリン類である。フルオロキノロン類の例としては、限定することなく、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、スパルフロキサシンおよびトロバフロキサシンが挙げられる。キノロン類の例としては、限定することなく、シノキサシン、ガレノキサシンおよびナリジキシン酸が挙げられる。マクロライド類の例としては、限定することなく、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンおよびリンコマイシンが挙げられる。テトラサイクリン類の例としては、限定することなく、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリンが挙げられる。
【０２５１】
用語「組み合わせて」は、たとえば単一の病態の治療のための、2種(またはそれ以上)の活性な剤の併用を示す。本明細書中で用いられる場合、活性な剤は、組み合わせて単一の投薬形態で投与してもよく、別々の投薬形態で同時に投与してもよく、または、同一もしくは別々の日に、交互にもしくは順次投与される別々の投薬形態として投与してもよい。本発明の1つの好ましい実施形態においては、活性な剤は、組み合わせて単一の投薬形態で投与される。別の好ましい実施形態においては、活性な剤は、別々の投薬形態で投与される(たとえば、一方の量を変化させることが望ましいが、他方はそうではない場合)。単一の投薬形態は、病態の治療のために、さらなる活性な剤を含んでもよい。
【実施例】
【０２５２】
以下の実施例は、本発明を例示するものであって限定するものではない。
【０２５３】
(実施例1)
式A(I)における選択化合物の合成
一般的手順A:3-アリールオキシカルボニル-フェニルボロン酸の合成
【０２５４】
【化４７】
2007505950.tif 000061
【０２５５】
一般的手順Aのステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの無水CH2Cl2の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしで使用した。
【０２５６】
一般的手順Aのステップ(ii)において、5mLの無水CH2Cl2中の酸塩化物(0.2mmol、上記ステップ(i)から得られた)の溶液を、(Ia)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水CH2Cl2の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。次いで、25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ステップ(ii)から生成された生成物は(Ib)である。
【０２５７】
化合物(1a)(3-(4-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２５８】
【化４８】
2007505950.tif 000062
【０２５９】
化合物(1a)を作るために、p-ニトロフェノール(21mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、42mg(84%収率)の3-(4-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸を得た。融点:205〜207℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.61〜7.66 [m, 2H, Ar-H]、8.30〜8.35 [m, 2H, Ar-H]、8.78〜8.89 [m, 3H, Ar-H]。
【０２６０】
化合物(1b)(3-(2-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２６１】
【化４９】
2007505950.tif 000063
【０２６２】
化合物(1b)を作るために、o-ニトロフェノール(21mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、36mg(72%収率)の3-(2-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸を得た。融点:128〜130℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.52〜7.71 [m, 2H, Ar-H]、7.81〜7.94 [m, 1H, Ar-H]、δ8.13〜8.24 [m, 1H, Ar-H]、8.70〜8.93 [m, 3H, Ar-H]。
【０２６３】
化合物(1c)(3-(3-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２６４】
【化５０】
2007505950.tif 000064
【０２６５】
化合物(1c)を作るために、m-ニトロフェノール(21mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色結晶として、41mg(82%収率)の3-(3-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸を得た。融点:185〜187℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.72〜7.81 [m, 2H, Ar-H]、δ8.15〜8.29 [m, 2H, Ar-H]、8.76〜8.89 [m, 3H, Ar-H]。
【０２６６】
化合物(1d)(3-(4-メトキシフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２６７】
【化５１】
2007505950.tif 000065
【０２６８】
化合物(1d)を作るために、p-メトキシフェノール(19mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色針状として、39mg(81%収率)の3-(4-メトキシフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸を得た。融点:67℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ3.74 [s, 3H, OCH3]、6.93〜6.99 [m, 2H, Ar-H]、7.19〜7.24 [m, 2H, Ar-H]、8.72〜8.87 [m, 3H, Ar-H]。
【０２６９】
化合物(1e)(3-(4-エトキシカルボニルフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２７０】
【化５２】
2007505950.tif 000066
【０２７１】
化合物(1e)を作るために、4-ヒドロキシ安息香酸エチル(25mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、51mg(94%収率)の所望の化合物を得た。融点:230〜232℃。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ1.31 [t, 2H, CH2CH3]、4.30 [q, 3H, CH2CH3]、7.50 [d, 2H, Ar-H]、8.05 [d, 2H, Ar-H]、8.78〜8.90 [m, 3H, Ar-H]。
【０２７２】
化合物(1f)(3-(2-オキソ-ベンゾ[1,3]オキサチオール-6-オキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２７３】
【化５３】
2007505950.tif 000067
【０２７４】
化合物(1f)を作るために、6-ヒドロキシ-1,3-ベンズオキサチオール-2-オン(25mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、50mg(92%収率)の所望の化合物を得た。融点:145〜147℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.28〜7.36 [m, 1H, Ar-H]、7.56〜7.64 [m, 1H, Ar-H]、7.78〜7.86 [m, 1H, Ar-.H]、8.72〜8.86 [m, 3H, Ar-H]。
【０２７５】
化合物(1g)(3-(2-シアノフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２７６】
【化５４】
2007505950.tif 000068
【０２７７】
化合物(1g)を作るために、2-ヒドロキシベンゾニトリル(18mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、43mg(92%収率)の所望の化合物を得た。融点:248〜250℃。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ7.48〜7.57 [m, 1H, Ar-H]、7.62〜7.69 [m, 1H, Ar-H]、7.78〜7.89 [m, 1H, Ar-H]、7.96〜8.01 [m, 1H, Ar-H]、8.83〜8.94 [m, 3H, Ar-H]。
【０２７８】
化合物(1h)(3-(2-クロロ-6-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２７９】
【化５５】
2007505950.tif 000069
【０２８０】
化合物(1h)を作るために、2-クロロ-6-ニトロフェノール(26mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色針状として、39mg(71%収率)の所望の化合物を得た。融点:179℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.54〜7.72 [m, 1H, Ar-H]、8.01〜8.24 [m, 2H, Ar-H]、8.65〜8.94 [m, 3H, Ar-H]。
【０２８１】
化合物(1i)(3-(2-エトキシカルボニル-フェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２８２】
【化５６】
2007505950.tif 000070
【０２８３】
化合物(1i)を作るために、サリチル酸エチル(25mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、35mg(64%収率)の所望の化合物を得た。1H-NMR(300MHz, d6-DMSO): δ1.24 [t, 2H, CH2CH3]、4.31 [q, 3H, CH2CH3]、7.41〜7.57 [m, 2H, Ar-H]、7.81〜8.05 [m, 2H, Ar-H]、8.67〜8.93 [m, 3H, Ar-H]。
【０２８４】
化合物(1j)(3-(2-クロロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２８５】
【化５７】
2007505950.tif 000071
【０２８６】
化合物(1j)を作るために、o-クロロフェノール(19mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、44mg(90%収率)の所望の化合物を得た。融点:138〜140℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.38〜7.78 [m, 4H, Ar-H]、8.71〜9.04 [m, 3H, Ar-H]。
【０２８７】
化合物(1k)(3-(2-メチルフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２８８】
【化５８】
2007505950.tif 000072
【０２８９】
化合物(1k)を作るために、o-クレゾール(16mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色粉末として、40mg(89%収率)の所望の化合物を得た。融点:175℃(分解)。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ2.17 [t, 3H, CH3]、7.21〜7.40 [m, 3H, Ar-H]、8.15〜8.22 [m, 1H, Ar-H]、8.65〜8.91 [m, 3H, Ar-H]。
【０２９０】
化合物(1l)(3-(2-メトキシフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２９１】
【化５９】
2007505950.tif 000073
【０２９２】
化合物(1l)を作るために、グアイアコール(19mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、44mg(92%収率)の所望の化合物を得た。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ3.69[s, 3H, OCH3]、7.46〜8.03 [m, 4H, Ar-H]、8.64〜8.97 [m, 3H, Ar-H]。
【０２９３】
化合物(1m)(3-(3-メチルフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２９４】
【化６０】
2007505950.tif 000074
【０２９５】
化合物(1m)を作るために、m-クレゾール(16mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、41mg(91%収率)の所望の化合物を得た。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ2.35 [t, 3H, CH3]、7.79〜8.30 [m, 4H, Ar-H]、8.71〜8.91 [m, 3H, Ar-H]。
【０２９６】
化合物(1n)(3-(2,6-ジクロロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０２９７】
【化６１】
2007505950.tif 000075
【０２９８】
化合物(1n)を作るために、2,6-ジクロロフェノール(25mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、43mg(80%収率)の所望の化合物を得た。融点:167〜169℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.39〜7.44 [m, 1H, Ar-H]、7.52〜7.67 [m, 2H, Ar-H]、8.83 [t, 1H, Ar-H]、8.94〜8.96 [m, 2H, Ar-H]。
【０２９９】
化合物(1o)(3-(2-フルオロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３００】
【化６２】
2007505950.tif 000076
【０３０１】
化合物(1o)を作るために、2-フルオロフェノール(17mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色針状として、39mg(85%収率)の所望の化合物を得た。融点:144〜146℃。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO+D2O): δ7.29〜7.53 [m, 4H, Ar-H]、8.80 [s, 1H, Ar-H]、8.89〜8.93 [m, 2H, Ar-H]。
【０３０２】
化合物(1p)(3-(2,6-ジフルオロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３０３】
【化６３】
2007505950.tif 000077
【０３０４】
化合物(1p)を作るために、2,6-ジフルオロフェノール(20mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、39mg(81%収率)の所望の化合物を得た。融点:124〜126℃。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO+D2O): δ7.23〜7.38 [m, 2H, Ar-H]、7.38〜7.48 [m, 1H, Ar-H]、8.81 [s, 1H, Ar-H]、8.86〜8.96 [m, 2H, Ar-H]。
【０３０５】
化合物(1q)(3-(4-フルオロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３０６】
【化６４】
2007505950.tif 000078
【０３０７】
化合物(1q)を作るために、4-フルオロフェノール(17mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、41mg(89%収率)の所望の化合物を得た。融点:233〜235℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.21〜7.42 [m, 4H, Ar-H]、8.76 [s, 1H, Ar-H]、8.83〜8.95 [m, 2H, Ar-H]。
【０３０８】
化合物(1r)(3-(4-ピリジルオキシカルボニル)-5-ニトロ-フェニルボロン酸)
【０３０９】
【化６５】
2007505950.tif 000079
【０３１０】
化合物(1r)を作るために、4-ピリジノール(14mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、34mg(79%収率)の表題の化合物を得た。融点:165℃(分解)。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.43〜7.50 [m, 1H, Ar-H]、8.67〜8.72 [m, 1H, Ar-H]、8.77〜8.86 [m, 3H, Ar-H]、8.86〜8.97 [m, 1H, Ar-H]。
【０３１１】
化合物(1s)(3-(2-クロロ-3-ピリジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３１２】
【化６６】
2007505950.tif 000080
【０３１３】
化合物(1s)を作るために、2-クロロ-3-ピリジノール(19mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、37mg(77%収率)の所望の化合物を得た。融点:146〜148℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.57〜7.63 [m, 1H, Ar-H]、8.05〜8.09 [m, 1H, Ar-H]、8.39〜8.43 [m, 1H, Ar-H]、8.81 [s, 1H, Ar-H]、8.89〜8.94 [m, 2H, Ar-H]。
【０３１４】
化合物(1t)(3-フェノキシカルボニル-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３１５】
【化６７】
2007505950.tif 000081
【０３１６】
化合物(1t)を作るために、フェノール(14mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色針状として、39mg(91%収率)の所望の化合物を得た。融点:139〜141℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.28〜7.34 [m, 3H, Ar-H]、7.44〜7.51 [m, 2H, Ar-H]、8.78 [s, 1H, Ar-H]、8.86〜8.92 [m, 2H, Ar-H]。
【０３１７】
化合物(1u)(3-(2-ブロモフェノキシカルボニル)-5-ニトロ-フェニルボロン酸)
【０３１８】
【化６８】
2007505950.tif 000082
【０３１９】
化合物(1u)を作るために、2-ブロモフェノール(26mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、49mg(90%収率)の所望の化合物を得た。融点:128〜130℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.26〜7.35 [m, 1H, Ar-H]、7.47〜7.56 [m, 2H, Ar-H]、7.76〜7.81 [m, 1H, Ar-H]、8.83〜8.94 [m, 3H, Ar-H]。
【０３２０】
化合物(1v)(3-(3-ボロノフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３２１】
【化６９】
2007505950.tif 000083
【０３２２】
化合物(1v)を作るために、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(21mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、32mg(64%収率)の所望の化合物を得た。融点:228〜230℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.30〜7.36 [m, 1H, Ar-H]、7.41〜7.47 [m, 1H, Ar-H]、7.60〜7.63 [m, 1H, Ar-H]、7.68〜7.73 [m, 1H, Ar-H]、8.76〜8.79 [m, 1H, Ar-H]、8.84〜8.90 [m, 2H, Ar-H]。
【０３２３】
化合物(1w)(3-(2,4-ジクロロ-6-ニトロ-フェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３２４】
【化７０】
2007505950.tif 000084
【０３２５】
化合物(1w)を作るために、2,4-ジクロロ-6-ニトロフェノール(80%)(39mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、52mg(87%収率)の所望の化合物を得た。融点:184〜186℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): 8.34〜8.38 [m, 1H, Ar-H]、8.82〜8.84 [m, 1H, Ar-H]、8.90〜8.91 [m, 1H, Ar-H]、8.94〜8.96 [m, 1H, Ar-H]。
【０３２６】
化合物(1x)(3-(2,4-ジクロロ-6-ニトロ-フェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３２７】
【化７１】
2007505950.tif 000085
【０３２８】
化合物(1x)を作るために、5-クロロ-2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェノール(43mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、51mg(71%収率)の所望の化合物を得た。融点:193℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ6.61〜6.94 [m, 3H, Ar-H]、7.15〜8.07 [m, 3H, Ar-H]、8.71〜8.76 [m, 1H, Ar-H]、8.84〜8.89 [m, 1H, Ar-H]、8.89〜8.96 [m, 1H, Ar-H]。
【０３２９】
化合物(1y)(3-(2,4,6-トリクロロフェノキシカルボニル)-5-ニトロ-フェニルボロン酸)
【０３３０】
【化７２】
2007505950.tif 000086
【０３３１】
化合物(1y)を作るために、2,4,6-トリクロロフェノール(30mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、45mg(77%収率)の所望の化合物を得た。融点:217℃(分解)。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.24 [s, 2H, Ar-H]、8.77〜8.80 [m, 1H, Ar-H]、8.90〜8.96 [m, 2H, Ar-H]。
【０３３２】
(実施例2)
式A(II)における選択化合物の合成
一般的手順B:3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸1,4-フェニレンエステルの合成
【０３３３】
【化７３】
2007505950.tif 000087
【０３３４】
一般的手順Bのステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの無水CH2Cl2の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしで使用した。
【０３３５】
一般的手順Bのステップ(ii)において、5mLの無水THF中の酸塩化物(0.2mmol、上記ステップ(i)から得られた)の溶液を、0.075mmolの(IIa)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水THFの氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。次いで、25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化した。ステップ(ii)から生成された生成物は(IIb)である。
【０３３６】
化合物(2a)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸1,4-フェニレンエステル)
【０３３７】
【化７４】
2007505950.tif 000088
【０３３８】
化合物(2a)を作るために、ヒドロキノン(9mg、0.075mmol)を、一般的手順Bのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、32mg(86%収率)の所望の化合物を得た。融点:271〜273℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO+D2O): δ7.43 [s, 4H, Ar-H]、8.79 [t, 1H, Ar-H]、8.84 [t, 1H, Ar-H]、8.86 [d, 1H, Ar-H]。
【０３３９】
化合物(2b)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸2-クロロ-1,4-フェニレンエステル)
【０３４０】
【化７５】
2007505950.tif 000089
【０３４１】
化合物(2b)を作るために、クロロヒドロキノン(11mg、0.075mmol)を、一般的手順Bのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、31mg(78%収率)の所望の化合物を得た。融点:264〜266℃。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.46〜7.79 [m, 3H, Ar-H]、8.79 [d, 1H, Ar-H]、8.88〜8.92 [m, 2H, Ar-H]。
【０３４２】
化合物(2c)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸2-クロロ-1,4-フェニレンエステル)
【０３４３】
【化７６】
2007505950.tif 000090
【０３４４】
化合物(2c)を作るために、テトラクロロヒドロキノン(19mg、0.075mmol)を、一般的手順Bのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、33mg(69%収率)の所望の化合物を得た。融点:252℃。1H-NMR(300MHz, d6-DMSO): δ8.71〜8.75 [m, 2H, Ar-H]、8.93〜8.99 [m, 4H, Ar-H]。
【０３４５】
化合物(2d)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸2-クロロ-1,4-フェニレンエステル)
【０３４６】
【化７７】
2007505950.tif 000091
【０３４７】
化合物(2d)を作るために、t-ブチルヒドロキノン(12mg、0.075mmol)を、一般的手順Bのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、54mg(65%収率)の所望の化合物を得た。融点:104℃(分解)。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δl.34[s, 9H, CH3]、7.02〜7.27 [m, 3H, Ar-H]、8.79〜8.83 [m, 2H, Ar-H]、8.86〜8.92 [m, 4H, Ar-H]。
【０３４８】
(実施例3)
式A(III)における選択化合物の合成
一般的手順C:3-アリールオキシカルボニル-フェニルボロン酸の合成
【０３４９】
【化７８】
2007505950.tif 000092
【０３５０】
一般的手順Cのステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの無水CH2Cl2の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしで使用した。
【０３５１】
一般的手順Cのステップ(ii)において、5mLの無水CH2Cl2中の酸塩化物(0.2mmol、上記ステップ(i)から得られた)の溶液を、(IIIa)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水CH2Cl2の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。次いで、25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ステップ(ii)から生成された生成物は(IIIb)である。
【０３５２】
化合物(3a)(3-(2,6-ジクロロベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３５３】
【化７９】
2007505950.tif 000093
【０３５４】
化合物(3a)を作るために、2,6-ジクロロベンジルアルコール(27mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、淡黄色半固体として、49mg(89%収率)の所望の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ5.62 [s, 2H, Ar-CH2]、7.26〜7.62 [m, 3H, Ar-H]、8.57〜8.95 [m, 3H, Ar-H]。
【０３５５】
化合物(3b)(3-(3-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３５６】
【化８０】
2007505950.tif 000094
【０３５７】
化合物(3b)を作るために、3-ニトロベンジルアルコール(23mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、43mg(82%収率)の所望の化合物を得た。融点:142〜144℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ5.46 [s, 2H, Ar-CH2]、7.65〜7.70 [m, 1H, Ar-H]、7.93〜7.97 [m, 1H, Ar-H]、8.09〜8.12 [m, 1H, Ar-H]、8.17〜8.21 [m, 1H, Ar-H]、8.62〜8.94 [m, 3H, Ar-H]。
【０３５８】
化合物(3c)(3-(3-クロロベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３５９】
【化８１】
2007505950.tif 000095
【０３６０】
化合物(3c)を作るために、3-クロロベンジルアルコール(22mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、44mg(88%収率)の所望の化合物を得た。融点:91℃(分解)。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ5.41 [s, 2H, Ar-CH2]、7.41〜7.61 [m, 4H, Ar-H]、8.62〜8.95 [m, 3H, Ar-H]。
【０３６１】
化合物(3d)(3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３６２】
【化８２】
2007505950.tif 000096
【０３６３】
化合物(3d)を作るために、3-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(23mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、35mg(68%収率)の所望の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ5.39 [s, 2H, Ar-CH2]、7.27〜7.84 [m, 4H, Ar-H]、8.79〜8.90 [m, 3H, Ar-H]。
【０３６４】
化合物(3e)(3-(1-ナフタレンメトキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)
【０３６５】
【化８３】
2007505950.tif 000097
【０３６６】
化合物(3e)を作るために、1-ナフタレンメタノール(24mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、31mg(59%収率)の所望の化合物を得た。1H-NMR (300MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ5.88 [s, 2H, Ar-CH2]、7.50〜8.24 [m, 7H, Ar-H]、8.601〜8.87 [m, 3H, Ar-H]。
【０３６７】
化合物(3f)(3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-アミノフェニルボロン酸)
【０３６８】
【化８４】
2007505950.tif 000098
【０３６９】
化合物(3f)を作るために、無水エタノール(10ml)中の3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸(172mg、0.5mmol)を、ラネーニッケル(80mg)の存在下で4時間水素化した。触媒をろ過して除去し、溶媒を蒸発乾固し、次いで、残渣をエタノール/H2Oから再結晶化し、淡黄色半固体として、60mg(38%収率)の所望の化合物を得た。1H-NMR (300MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ5.25 [s, 2H, Ar-CH2]、6.56〜6.97 [m, 2H, Ar-H]、7.15〜8.09 [m, 5H, Ar-H]。
【０３７０】
化合物(3g)(3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-ヒドロキシルフェニルボロン酸)
【０３７１】
【化８５】
2007505950.tif 000099
【０３７２】
化合物(3g)を作るために、3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-アミノフェニルボロン酸(31mg、0.1mmol)を、2mLの50%H2SO4中に懸濁し、-5℃で、1mLの水中のNaNNO2(8mg、0.1mmol)の溶液で処理した。混合物をこの温度で1時間攪拌した後、水(10mL)を添加し、混合物を、ガスの放出が止むまで60℃に温めた。暗褐色溶液を酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶剤を蒸発乾固し、次いで、残渣をメタノールから再結晶化し、淡黄色粉末として、10mg(32%収率)の所望の化合物を得た。融点:217℃(分解)。1H-NMR (300MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ5.39 [s, 2H, Ar-CH2]、7.07〜7.64 [m, 3H, Ar-H]、7.89〜8.27 [m, 4H, Ar-H]。
【０３７３】
(実施例4)
式A(IV)における選択化合物の合成
化合物(4a)(3-(2-フルオロベンズアミド)-5-カルボキシルフェニルボロン酸)
【０３７４】
【化８６】
2007505950.tif 000100
【０３７５】
化合物(4a)を作るために、2-フルオロベンゾイルクロライド(60μL、0.5mmol)を、3-アミノ-5-カルボキシルフェニルボロン酸(91mg、0.5mmol)および10mLの水中のNaHCO3(105mg、1.25mmol)の氷冷溶液に、30分間にわたって滴下した。反応混合物を0℃で1時間維持し、次いで、室温で一晩中攪拌した。次いで、10mLのエチルエーテルで2回抽出した。水溶液を1N水性HClで酸性化し、10mLの酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を水および飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、白色粉末として、94mg(62%収率)の所望の化合物を得た。融点:224〜225℃。1H-NMR (300MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.21〜7.38 [m, 2H, Ar-H]、7.48〜7.72 [m, 2H, Ar-H]、8.12〜8.33 [m, 3H, Ar-H]。
【０３７６】
(実施例5)
式A(XI)における選択化合物の合成
化合物(5a)(3-アミノ-5-カルボキシルフェニルボロン酸)
【０３７７】
【化８７】
2007505950.tif 000101
【０３７８】
化合物(5a)を作るために、無水エタノール(5ml)中の3-カルボキシル-5-ニトロフェニルボロン酸(422mg、2mmol)を、ラネーニッケル(150mg)の存在下で6時間水素化した。触媒をろ過して除去し、溶媒を蒸発乾固し、次いで、残渣を水から再結晶化し、淡黄色粉末として、257mg(71%収率)の所望の化合物を得た。融点:210〜212℃(参考融点:212〜214℃)。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.06 [s, 1H, Ar-H]、7.16 [s, 1H, Ar-H]、7.55 [s, 1H, Ar-H] (Torssell, K.; Meyer, H.; Zacharias, B. Arkiv Kemi 1957年、10、497〜505頁)。
【０３７９】
(実施例6)
式A(XII)における選択化合物の合成
化合物(6a)(3-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルオキシ)フェニルボロン酸)
【０３８０】
【化８８】
2007505950.tif 000102
【０３８１】
化合物(6a)を作るために、5mLの乾燥THF中の2,6-ジクロロベンゾイルクロライド(29μL、0.2mmol)の溶液を、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(21mg、0.15mmol)、乾燥トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの乾燥THFの氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色粉末として、38mg(81%収率)の所望の化合物を得た。融点:238℃(分解)。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.08〜7.19 [m, 1H, Ar-H]、7.22〜7.30 [m, 1H, Ar-H]、7.22〜7.30 [m, 1H, Ar-H]、7.42〜7.50 [m, 1H, Ar-H]、7.54〜7.60 [m, 1H, Ar-H]、7.60〜7.68 [m, 2H, Ar-H]、7.73〜7.78 [m, 3H, Ar-H]。
【０３８２】
(実施例7)
式A(XIII)における選択化合物の合成
化合物(7a)4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸2-クロロ-1,4-フェニレンエステル
【０３８３】
【化８９】
2007505950.tif 000103
【０３８４】
ステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、3-フルオロ-4-カルボキシルフェニルボロン酸(37mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの乾燥CH2Cl2の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしでステップ(ii)において使用した。
【０３８５】
ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol、ステップ(ii)から得られた)の懸濁液を、クロロヒドロキノン(11mg、0.075mmol)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水THFの氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、26mg(74%収率)の所望の化合物を得た。融点:228〜230℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ6.52〜6.55 [m, 1H, Ar-H]、6.68〜6.76 [m, 2H, Ar-H]、6.94〜7.06 [m, 1H, Ar-H]、7.21〜7.34 [m, 1H, Ar-H]、7.57〜7.78 [m, 3H, Ar-H]、7.99〜8.11 [m, 1H, Ar-H]。
【０３８６】
(実施例8)
式A(XIV)における選択化合物の合成
化合物(8a)(4-(2-クロロ-6-ニトロフェノキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸)
【０３８７】
【化９０】
2007505950.tif 000104
【０３８８】
ステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、3-フルオロ-4-カルボキシルフェニルボロン酸(37mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの乾燥CH2Cl2の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしでステップ(ii)において使用した。
【０３８９】
ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol)の懸濁液を、2-クロロ-6-ニトロフェノール(26mg、0.15mmol)、乾燥トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの乾燥THFの氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、40mg(79%収率)の所望の化合物を得た。融点:174〜175℃。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.61〜7.36 [m, 1H, Ar-H]、7.71〜7.74 [m, 1H, Ar-H]、7.77〜7.79 [m, 1H, Ar-H]、8.07〜8.11 [m, 2H, Ar-H]、8.18〜8.21 [m, 2H, Ar-H]。
【０３９０】
(実施例9)
式A(XV)における選択化合物の合成
化合物(9a)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸1,3-フェニレンエステル)
【０３９１】
【化９１】
2007505950.tif 000105
【０３９２】
ステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、3-カルボキシル-5-ニトロフェニルボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの乾燥CH2Cl2の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしでステップ(ii)において使用した。
【０３９３】
ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol)の溶液を、レゾルシノール(9mg、0.075mmol)、乾燥トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの乾燥THFの氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、26mg(70%収率)の所望の化合物を得た。融点:134℃(分解)。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ6.14〜6.18 [m, 2H, Ar-H]、7.33〜7.45 [m, 2H, Ar-H]、8.75〜8.82 [m, 2H, Ar-H]、8.85〜8.90 [m, 4H, Ar-H]。
【０３９４】
(実施例10)
式A(XVI)における選択化合物の合成
化合物(10a)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸1,2-ベンゼンジメタノールエステル)
【０３９５】
【化９２】
2007505950.tif 000106
【０３９６】
ステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの乾燥CH2Cl2の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしでステップ(ii)において使用した。
【０３９７】
ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol、ステップ(ii)から得られた)の懸濁液を、1,2-ベンゼンジメタノール(10mg、0.075mmol)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水THFの氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、21mg(53%収率)の所望の化合物を得た。融点:142℃(分解)。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ5.64 [s, 4H, CH2]、6.14〜6.18 [m, 2H, Ar-H]、7.33〜7.45 [m, 2H, Ar-H]、8.77〜8.84 [m, 2H, Ar-H]、8.87〜8.93 [m, 4H, Ar-H]。
【０３９８】
(実施例11)
式A(XVII)における選択化合物の合成
化合物(11a)(1,4-ベンゼンジカルボン酸,ジ3-ボロノフェニルエステル)
【０３９９】
【化９３】
2007505950.tif 000107
【０４００】
化合物(11a)を作るために、5mLの乾燥THF中のテレフタロイルクロライド(21mg、0.1mmol)の溶液を、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(21mg、0.15mmol)、乾燥トリエチルアミン(28μL、0.2mmol)および10mLの乾燥THFの氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色粉末として、16mg(51%収率)の所望の化合物を得た。融点:214℃(分解)。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.28〜7.34 [m, 2H, Ar-H]、7.38〜7.46 [m, 2H, Ar-H]、7.59〜7.63 [m, 2H, Ar-H]、7.68〜7.73 [m, 2H, Ar-H]、8.30 [s, 4H, Ar-H]。
【０４０１】
(実施例12)
式A(XVIII)における選択化合物の合成
化合物(12a)(トリス(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸),1,3,5-トリヒドロキシベンゼンエステル)
【０４０２】
【化９４】
2007505950.tif 000108
【０４０３】
ステップ(i)において、塩化オキサリル(79μL、0.9mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(95mg、0.45mmol)、1滴のDMFおよび10mLの乾燥CH2Cl2の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしでステップ(ii)において使用した。
【０４０４】
ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol、ステップ(ii)から得られた)の懸濁液を、フロログルシノール(13mg、0.1mmol)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水THFの氷冷溶液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO3、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、17mg(24%収率)の所望の化合物を得た。融点:274℃(分解)。1H-NMR (400MHz, 5% D2O、d6-DMSO中): δ7.46 [s, 1H, Ar-H]、8.72〜8.76 [m, 1H, Ar-H]、8.78〜8.86 [m, 2H, Ar-H]。
【０４０５】
(実施例13)
阻害試験
TEM-1β-ラクタマーゼの阻害は、分光光度法で決定された。続いて、β-ラクタマーゼ活性は、ニトロセフィン、486nmでの[3-(2,4-ジニトロスチリル)-(6R,7R)-7-(2-チエニルアセトアミド)-セフ-3-エム-4-カルボン酸,E-異性体]、(Calbiochem, San Diego, CA, USA)の加水分解を測定することにより決定された。阻害試験は、25℃で、50mMリン酸ナトリウム、5%DMSO、pH7.0において行われた。酵素濃度は、167μMの基質および変動阻害剤濃度を伴い、5nMに保持された。阻害剤は酵素に添加され、基質の添加前に10分間培養された。阻害剤の阻害定数(Kj)は、阻害剤の量を増加させた時の基質の加水分解速度を測定することにより、所望の温度および溶剤条件において得られる。  
表11は、上述の阻害試験を使用して得られた本発明の化合物のβ-ラクタマーゼ阻害データを示す。括弧内のKi値は、ラインウエーバー-バーク(Lineweaver-Burke)分析から得られた。
【０４０６】
【表１４】
2007505950.tif 000109
【０４０７】
【表１５】
2007505950.tif 000110
【０４０８】
(実施例14)
阻害剤の結合エネルギー特性
本発明の化合物のβ-ラクタマーゼへの結合は、また、等温滴定熱量計で測定された。等温滴定熱量計は、阻害剤の結合親和力を測定するだけでなく、結合に対するエンタルピーおよびエントロピー成分も分析し、したがって、結合反応において含まれる力の同定を可能にする。一般的に、好ましいエンタルピー変化により特徴付けられる結合反応は、阻害剤が、目標との強力な相互反応を確立するのに対して、好ましくない結合エンタルピーにより特徴付けられる阻害剤は、非特異的疎水性相互作用、即ち、目標に対する強力な引力よりもむしろ水を逃がすための傾向により動かされることを示す(Velazquez-Campoy et al., (2001年) Arch. Biochim. Biophys. 390, 169〜175頁; およびOhtake et al., (2002年) Protein Science 11, 1908〜1916頁)。
【０４０９】
【表１６】
2007505950.tif 000111
【０４１０】
これらの実験は、阻害試験と併せて、この開示において同定された化合物が、好ましい結合エンタルピーで野生型および薬物耐性ベータラクタマーゼに結合することを示す。これは、薬物耐性突然変異および天然の遺伝子多形に対する極端に高い親和性および低い感受性の達成を促進するので、更なる最適化の観点から極めて重要な特徴である。
【０４１１】
(実施例15)
クラブラン酸耐性突然変異体に対する活性
上で検討された通り、β-ラクタムベースのβ-ラクタマーゼ阻害剤の使用は、現在、臨床使用(クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム)においてベータラクタマーゼにより効果的に阻害されないベータラクタマーゼ酵素の突然変異型を運ぶ感染性微生物の出現をもたらした(Bonomo et al., 1997年)。3つの最も重要な突然変異体は、M69I、R244SおよびE104Kである。突然変異体M69IおよびR244Sは、臨床的に使用されるベータラクタマーゼ阻害剤の親和性を顕著に低くするのに対して、突然変異体E104Kは、それらの分子の親和性に直接的効果を有さないが、拡大スペクトル抗生物質の加水分解速度を増加する。本発明の化合物は、表13において示される通り、これらの突然変異体に対してテストされた。表13において示される通り、既存の臨床阻害剤は、1桁〜2桁を超える大きさで効力を失うのに対して、本発明の化合物は、野生型および薬物耐性突然変異体に対して等しい効力を維持し、多くの場合において、薬物耐性突然変異体に対して良好な効力を示す。
【０４１２】
【表１７】
2007505950.tif 000112
【０４１３】
(実施例16)
抗菌性試験における抗生物質効力の回復
以下の4つの化合物、
【０４１４】
【化９５】
2007505950.tif 000113
【０４１５】
が、3つの異なる菌株に対してテストされた。
【０４１６】
(1)メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ATCC33591(MRSA-ATCC)。この菌株は、ATCC(American Type Culture Collection、Manassas、メリーランド州)から得たものである。
(2)Stanford University Hospital Clinical Microbiology/Virology Laboratory (MRSA-SU)からのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌。この菌株は、血液培養から単離され、ナフシリンおよびオキサシリンに対して耐性であることが分かった。その様なブドウ球菌は、全てのペニシリンおよび全てのセファロスポリン、さらに、全てのβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ(アンピシリン/スルバクタム、アモキシシリン/クラブラン酸、ピペラシリン/タゾバクタムを含む)、イミペネムおよびメロペネムに対して耐性である。
(3)メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ATCC25923(MRSA)。この菌株は、ATCCから得たもので、対照として使用された。
【０４１７】
オキサシリン(Lot# 11OK1041)は、シグマ社(Sigma Chemical Company、セントルイス、ミズーリ州)から購入された。
【０４１８】
実験的手順
テスト生物の培養および管理
【０４１９】
菌株は、ATCCにより推奨される手順により、または日常使用される手順により処理された。それぞれの生物の単独コロニーは、純粋な作業ブイヨンを生成するために精製用に選定された。それぞれの実験の前に、それぞれの菌株は、新鮮なミュラー-ヒントン(Mueller-Hinton)寒天プレート(MHA)上で継代培養された。
【０４２０】
接種材料
MIC試験のための接種材料は、1つのコロニーの極めて小さな部分を、MHAプレートから、推定細胞密度が約107コロニー形成単位(CFU)/mlであった2mlのミュラー-ヒントンブイヨン(MHB)に移すことによって調製された。この細胞懸濁液は、次いで、2mlの細胞懸濁液を18mlのMHBに移すことによってさらに10倍(106CFU/mlまで)に希釈された。この希釈細胞懸濁液の50μlを50μlの成長媒体に添加することによって、所望の細胞密度、即ち、約5x104CFU/ウェル、または5x105CFU/mlが生成した。
【０４２１】
ブイヨンの微量希釈手順
オキサシリンのMIC値は、National Committee of Clinical Laboratory Standards (NCCLS, 2000)により推奨されるブイヨンの微量希釈手順を使用して決定された。この手順は、任意の阻害剤が抗菌活性を示したかどうかを決定するのにも使用された。
【０４２２】
オキサシリンでのMIC試験
MIC実験は、MHBを使用して、96-ウェルのマイクロタイタープレートにおいて2通りで行われた。2.6mg/0.5mlの貯蔵溶液は、ジメチルスルホキシド(DMSO)において調製された。合計8回の2倍連続希釈は、DMSOで行われた。使用された初期オキサシリン投与量(μg/ml)は、64、32、16、8、4、2、1および0.5であった。投与量は、実際のMIC値を確立するために、必要に応じて、確認実験において調整された。
【０４２３】
96ウェルのマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに対して、47.5μlのMHBが添加された。2.5μlの容量のそれぞれの希釈オキサシリンが、媒体を含む適当なウェルに移された。無菌の対照ウェル以外の全てのウェルは、50μlの希釈細胞懸濁液で接種され、100μlの最終容量および5x104CFU/ウェルの最終細胞密度を得た。無菌の対照ウェルにおける容量は、MHBで100μlに調整された。無菌のピペットチップは、各ウェルの内容物を混合するのに使用された(1チップが、同じカラムにおいて低濃度から高濃度に持って行くために使用された)。マイクロタイタープレートは蓋で覆われ、大きなストラタジェンビッグブループレート(Stratagene Big Blue plate)(Cat. #400041)に置かれた。水道水で湿潤された4つの大きな雑巾(kimwipe)が、媒体の蒸発を防ぐためにストラタジェンプレートの端近くに置かれた。マイクロタイタープレートは、少なくとも24時間、35℃で培養された。次いで、プレートは、各ウェルにおける成長に対して評価された。対照は、無菌媒体および負対照(媒体および細菌のみ)を含んでいた。
【０４２４】
本発明の化合物でのMIC試験
本発明の化合物の抗菌活性を決定するために使用された手順は、貯蔵溶液の調製以外は、上述のブイヨンの微量希釈手順と同じであった。40.96mg/0.5mlの濃度の貯蔵溶液は、それぞれの化合物に対してDMSOにおいて調製された。合計8回の2倍希釈がDMSOにおいて行われた。2.5μlの容量のそれぞれの希釈が、適当なウェルに配達された。初期投与量(μg/ml)は、512、256、128、64、32、16、8および4であった。
【０４２５】
MIC決定のための基準
数字コードは、以下に示される様に、成長の範囲を評価するために使用された。
【０４２６】
0: 成長なし。
1: 僅かに目に見える程度(かすかな)の成長。
2: かなりの成長であるが、負の溶媒対照よりも少ない。
3: 成長が、負の溶媒対照と同等。
【０４２７】
目に見える成長が観察されない最低投与量は、MIC値であると決定された。
【０４２８】
マトリックス系
MRSA菌株のオキサシリン耐性についての本発明の4つの化合物の効果が、マトリックス系を使用して決定された。β-ラクタマーゼ阻害剤は、オキサシリンの11までの濃度に対して5投与量でテストされた。使用されたオキサシリンおよび阻害剤の最大投与量は、使用された任意の菌株に対して細菌性毒素のない512μl/mlの高い投与量でテストされた化合物FL203以外は、MIC値を超える少なくとも1つの投与量であった。96-ウェルのマイクロタイタープレートは、マトリックス系のために使用された。手順は、オキサシリンおよびβ-ラクタマーゼ阻害剤のそれぞれの1つが、テスト生物の添加の前にウェルにそれぞれ2.5μl添加された以外は、MIC決定のための上述の手順と同じであった。
【０４２９】
結果および検討
オキサシリンおよび4つの化合物のMIC評価
【０４３０】
MIC試験は、オキサシリンおよび4つの化合物で行われた。それぞれの化合物は、次の8つの投与量(μg/ml)でテストされた:512、256、128、64、32、16、8および4。オキサシリンは、次の8つの投与量(μg/ml)でテストされた:64、32、16、8、4、2、1および0.5。得られたMIC値は、表14において作表された。これらのMICデータは、これらの4つの化合物が抗菌活性を有することを示す。
【０４３１】
【表１８】
2007505950.tif 000114
【０４３２】
マトリックス研究: MRSA-ATCCと、オキサシリンおよび化合物FL201
【０４３３】
結果を表15に示す。
【０４３４】
【表１９】
2007505950.tif 000115
【０４３５】
マトリックス研究: MRSA-ATCCと、オキサシリンおよび化合物F1202
【０４３６】
結果を表16に示す。
【０４３７】
【表２０】
2007505950.tif 000116
【０４３８】
マトリックス研究: MRSA-SUと、オキサシリンおよび化合物FL201
【０４３９】
結果を表17に示す。
【０４４０】
【表２１】
2007505950.tif 000117
【０４４１】
マトリックス研究: MRSA-SUと、オキサシリンおよび化合物FL202
【０４４２】
結果を表18に示す。
【０４４３】
【表２２】
2007505950.tif 000118
【０４４４】
(実施例17)
TEM-1およびAmp-Cβ-ラクタマーゼに対する活性の比較
材料および方法
Amp-Cβ-ラクタマーゼ(受託番号P00811)に対する遺伝子は、大腸菌K12株W3110(American Type Culture Collection, Rockville, MD)から得た。大腸菌は培養され、プラスミド(F-lacIq lacPL8 ampC::lamdacI+)は、キアゲン(Qiagen)(Valencia、カリフォルニア州)ミニプレップを経由して単離された。Amp Cに対する遺伝子は、ポリメラーゼ連鎖反応を経由して2つの断片において増幅され、結紮され、アガロースゲル電気泳動法で精製された。結紮された遺伝子は、TOPO反応を経由してpET200ベクター中に挿入された(Invitrogen, Carlsbad, CA)。正確な遺伝子およびプラスミド配列は、標準DNA解読により検証された。
【０４４５】
BL21(DE3)(Invitrogen)細胞は、調製されたプラスミドと共に熱ショックにより形質転換された。これらの細胞は、37℃で、0.8のOD600まで培養された。イソプロピルチオガラクトシド(IPTG)は、1mMまで添加され、培養温度は25℃まで低下し、細胞はさらに18時間培養された。18時間後、大腸菌は遠心分離でペレット化され、放棄された。成長媒体は濃縮され、100mMトリス、pH7.0に対して透析された。この溶液は、平衡化Q-樹脂カラムに通され、過剰の100mMトリス、pH7.0で洗浄された。AmpCは溶出され、純度は、SDS-PAGEにより>95%であることが分かった。
【０４４６】
β-ラクタマーゼの競合阻害は、バリアン(Varian)(Walnut Creek、カリフォルニア州)カリー(Cary)100UV-可視分光光度計を使用して分光光度法で決定された。続いて、β-ラクタマーゼ活性は、ニトロセフィン、486nmでの[3-(2,4-ジニトロスチリル)-(6R,7R)-7-(2-チエニルアセトアミド)-セフ-3-エム-4-カルボン酸,E-異性体](Calbiochem、サンジエゴ、カリフォルニア州)の加水分解を測定することにより決定された。阻害試験は、25℃で、50mMリン酸ナトリウム、5%DMSO、pH7.0において行われた。一般的なβ-ラクタマーゼ製剤は、50〜150/s-1のニトロセフィン基質を加水分解する。これらの条件下で、AmpCβ-ラクタマーゼに対するKMは250μMであり、kcatは975/s-1である。ペニシリンG(Sigma, St.Louis, MO)は、また、KMおよびkcatを決定するために基質として使用された。
【０４４７】
ラインウエーバー-バークプロット(lineweaver-Burk plot)は、阻害機構を決定するために使用され、いくつかの化合物は、競合的に阻害することが分かった。化合物阻害定数の決定のために、タンパク質は、167μMでのニトロセフィン基質および変動阻害剤濃度を伴い、5nMに保持された。阻害剤は、タンパク質に添加され、基質の添加前に10分間培養された。阻害定数は、阻害剤濃度の増加に伴うβ-ラクタマーゼ活性の喪失を測定し、データを競合阻害のための標準式に適合させることにより決定された。
【０４４８】
等温滴定熱量測定は、高精度VP-ITC滴定熱量計(Microcal Inc.、Northampton、マサチューセッツ州)で行われた。β-ラクタマーゼ溶液は、15〜25μMの範囲のβ-ラクタマーゼ濃度および300〜1000μMの範囲の阻害剤濃度で、50mMリン酸ナトリウム、2%DMSO、pH7.0において阻害剤で滴定された。それぞれの注入から発生した熱は、熱量計信号を積算することにより得られた。結合熱は、反応熱および阻害剤希釈熱との差として得られた。データは、オリジン7.0(Origin)(OriginLab Corporation、Northampton、マサチューセッツ州)を使用して分析された。
【０４４９】
これらの方法は、また、β-ラクタマーゼの組み換えTEM-1変異体を発現させ、試験するためにも使用することができる。
【０４５０】
結果
天然基質、ペニシリンGおよび化学的に利用可能な基質、ニトロセフィンの消化の反応速度測定は、表19において示される。kcat/KM、即ち、触媒的効率の測定値は、ニトロセフィンに代わる基質としてペニシリンGでより大きい。
【０４５１】
【表２３】
2007505950.tif 000119
【０４５２】
フェニル-ボロン酸は、TEM-1およびAmpCβ-ラクタマーゼに対して阻害活性を有する。ラインウエーバー-バーク阻害プロットは、競合阻害を示す。阻害活性に対する化合物のスクリーニングは、高ナノモルから低マイクロモルの範囲において阻害活性を伴ういくつかの化合物を示した。等温滴定熱量測定は、AmpCβ-ラクタマーゼへの結合の熱力学的特性を決定するために行われた。テストされた殆どの化合物は、エンタルピー的貢献の大きさが化合物間において大幅に変動するものの、好ましいエンタルピー的貢献を伴って結合した。いくつかの化合物はnM親和力で結合した。
【０４５３】
Amp-Cに対して最大の阻害活性および結合の熱力学的成分を持つ化合物は表20において示される。また、β-ラクタマーゼ変異体TEM-1に対して得られた結果も示される。
【０４５４】
【表２４】
2007505950.tif 000120
【０４５５】
本発明は、本明細書において記載された特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。実際に、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の記載および添付の図から当業者には明らかになる。その様な変更は、添付の特許請求の範囲内に入るものである。
【０４５６】
特許、特許出願、プロトコールおよび様々な刊行物を含めた多くの参考文献は、本発明の記述において引用され検討される。その様な参考文献の引用および/または検討は、単に本発明の記述を明確にするために用意されるものであって、いずれのその様な参考文献も、本明細書において記載された本発明の「先行技術」であることを是認するものではない。本明細書において引用されかつ検討された全ての参考文献は、それぞれの参考文献が参照として個々に組み込まれた様に、それらの全体においてかつ同じ内容に対して参照として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2007505950.tif 000144
2007505950.tif 000145
2007505950.tif 000146