(57)【要約】  式Ｉ【化１】2007518730.tif 000016〔式中、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは明細書中に定義のとおりである〕の化合物、それらの製造方法、とりわけ移植におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物。
2007518730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007518730.tif 000012
〔式中、
Ｒａは、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ１−４アルキルであり；そして他の３個の置換基はＨであるか；またはＲｂ、ＲｄおよびＲｅは全てＨであり；そして
Ｒは式（ａ）
【化２】
2007518730.tif 000013
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、
各Ｒ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３とＲ４はそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成し；
ｎは０、１または２であり；そして
Ｒ２はＨ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；ＮＨＣ１−４アルキル；Ｎ（ジ−Ｃ１ー４アルキル）２またはＣＮである］
の基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
ＲａがＨまたはメチルであり；Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個がメチルまたはエチルであり、そして残りの３個の置換基がＨであるか；またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが全てＨであり；Ｒ２がＨ；Ｃｌ、メチルまたはＮＯ２であり；ｎが１であり；そして各Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、メチル、エチルまたはｉ−プロピルであるか；またはＲ３とＲ４がそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基を形成する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
３−（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−６−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（６−アミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−６−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（６−アミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（６−アミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
Ｔ細胞介在性急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害、自己免疫性疾患、移植片拒絶、がんまたは感染症の処置および／または予防のための医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗増殖剤および抗糖尿病剤から選択されるさらなる薬剤を含む、医薬組合せ剤。
【請求項９】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化３】
2007518730.tif 000014
〔式中、Ｒａ；Ｒｂ；Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは請求項１または２に定義のとおり〕
の化合物と、式ＩＩＩ
【化４】
2007518730.tif 000015
〔式中、Ｒは請求項１または２に定義のとおり〕
の化合物を反応させ、所望により、必要に応じて、遊離形として得られた式Ｉの得られた化合物を塩形に変換するまたはその逆を含んでなる方法。
【請求項１０】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性障害または疾患を、処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はインドリルマレイミド誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
より具体的には本発明は、式Ｉ
【化１】
2007518730.tif 000003
〔式中、
Ｒａは、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキルであり；
１個のＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；またはＣ１−４アルキルであり；そして他の３個の置換基は各々Ｈであるか；またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは全てＨであり；そして
Ｒは式（ａ）
【化２】
2007518730.tif 000004
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、
各Ｒ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３とＲ４はそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成し；
ｎは０、１または２であり；そして
Ｒ２はＨ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；ＮＨＣ１−４アルキル；Ｎ（ジ−Ｃ１ー４アルキル）２またはＣＮである］
の基である〕
の化合物を提供する。
【０００２】
式Ｉの化合物は遊離形または塩形であり得る。
アルキルまたはアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であり得る。
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり得る。
ヘテロ環式残基は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される、１または２個のヘテロ原子を含み、そして所望により置換された３〜８、好ましくは５〜８員の飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環を意味する。
【０００３】
Ｒ１についての好適な例には、所望により置換された、たとえばモノまたはポリ置換された、たとえばピリジル、たとえば３−または４−ピリジル、ピペリジル、たとえばピペリジン−１−イル、３−または４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリン−４−イルが含まれる。ヘテロ環残基を置換するとき、これは１個またはそれ以上の環炭素原子上および／または存在するとき環窒素原子上であり得る。環炭素原子上の置換基の例には、たとえばＣ１−４アルキル、たとえばＣＨ３；所望によりさらにＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、たとえばシクロプロピル；
【化３】
2007518730.tif 000005
〔式中、ｐは１、２または３、好ましくは１である〕；ＣＦ３；ハロゲン；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８〔式中、各Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７とＲ８はそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基またはヘテロアリールを形成する〕；−ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＨ２−ハロゲン；または−ＣＨ２−ＣＨ２−ハロゲンが含まれる。環窒素原子上の置換基の例には、たとえばＣ１−６アルキル；アシル、たとえばＲ’ｘ−ＣＯ〔式中、Ｒ’ｘはＨ、Ｃ１−６アルキルまたは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはアミノで置換されたフェニルである〕、たとえばホルミル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル、たとえばベンジル；たとえば上記のとおりであるヘテロ環式残基、たとえば１または２個の窒素原子を含む芳香族性ヘテロ環式残基；または式β
【化４】
2007518730.tif 000006
〔式中、Ｒ５はＣ１−４アルキレンまたはＯで分断されたＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ’はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である〕が含まれる。Ｏで分断されたＣ２−４アルキレンは、たとえば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。
【０００４】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、たとえば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸または無機酸との塩であり得る。
式Ｉの化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ同位体の形態で存在し得ることは理解される。たとえば、ピペラジニル残基の３位に置換基を有する環炭素原子は不斉であり、そしてＲまたはＳ立体配置を有し得る。本発明が全てのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含することは、理解されるべきである。エナンチオマーはラセミ体よりも好ましい。同様の斟酌が上記不斉炭素原子を有する出発物質との関係においても適用される。
【０００５】
式Ｉの化合物において、下記の意味が個々に、または任意のサブコンビネーションにおいて好まれる：
１．ＲａはＨまたはメチルである；
２．Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はメチルまたはエチルであり、そして他の３個の置換基は各々Ｈであるか；またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは全てＨである；
３．Ｒ２はＨ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｆまたはメチルである
４．ｎは１である；そして
５．各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはｉ−プロピルであるか；またはＲ３とＲ４はそれが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基、たとえば所望により置換されたピペラジニルまたはピロリジニルを形成する。
【０００６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化５】
2007518730.tif 000007
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは上記定義のとおり〕
の化合物と、式ＩＩＩの化合物
【化６】
2007518730.tif 000008
〔式中、Ｒは上記定義のとおり〕
を反応させ、所望により、必要に応じて、遊離形として得られた式Ｉの得られた化合物を塩形に変換するまたはその逆を含んでなる方法を含む。
【０００７】
当該方法は、簡便には、強塩基、たとえばｔ−ＢｕＯＫの存在下に、たとえばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／０８２５９（これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）に開示のとおりに、そして実施例に説明したとおりに、行うことができる。
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物は、既知の方法、たとえばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／０８２５９（これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）に開示のとおりに、そして実施例に説明したとおりに、製造することができる。
出発物質の製造が具体的に記載されていない場合には、当該化合物は既知であるかまたは当業者に既知の技術と同様に、または下記の通りに製造することができる。
【０００８】
下記実施例はいかなる限定も施すことなく本発明を説明する。
ＲＴ  ＝  室温
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ＝  ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ＝  Ｐｄ（Ｏ）−ビス（ジベンジリデンアセトン）
ＦＣＣ  ＝  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＴＬＣ  ＝  薄層クロマトグラフィー。
【実施例】
【０００９】
実施例１：３−（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化７】
2007518730.tif 000009
活性化３Å分子篩（５０ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（５４．６ｍｍｏｌ、０．２０ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（５５．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へと、アルゴン雰囲気下で加える。次いで、ＴＨＦ（０．５９ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕ溶液を、一度に、室温にて加える。室温にて３０分後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ  ７００：１１０：９０）で精製し、表題化合物を得る。1H NMR(d6-DMSO, 400MHz): δ 2.12 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 - 6.51 (m, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H). ES+-MS: 445.5, 446.6 [M + H]+.
【００１０】
２−（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミドの製造
（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−酢酸（２７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させる。１，１−カルボニルジイミダゾール（１７７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして透明な溶液を室温にて３時間撹拌する。濃アンモニア水溶液（２５％、６ｍｌ）を加え、そして撹拌を１０分間、室温にて続ける。ＴＬＣ分析により、出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を水へと注ぐ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、これを次いで、塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒の除去後、残さを精製を必要としない純粋な表題化合物として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.18 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.96 - 7.08 (br, 2H), 7.48 - 7.68 (m, 2H), 7.78 - 7.86 (m, 2H), 7.96 - 8.00 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 277.3, 279.2 [M + H]+.
【００１１】
（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−酢酸の製造
（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．６ｍｌ）中に溶解させる。水（０．９６ｍｌ）およびリチウムヒドロキシド（２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして反応混合物を６０℃へと、４時間温める。ＨＰＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応物を水で希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４水溶液の添加によりｐＨ６〜７に調節し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。水層を次いで濃縮し、そして固体残さを繰り返しＭｅＯＨで抽出して純粋な表題化合物を得る。ES+-MS: 278.3, 280.1 [M + H]+.
【００１２】
（２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中の５．６Ｍ溶液、０．２８ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２−クロロ−６−ホルミル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液へと加える。混合物を室温にて１８時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のシアノボロ水素化ナトリウム（７８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２９ｍｌ、５．１３ｍｍｏｌ）を加える。室温にて１時間撹拌後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を水で希釈し、そして濃ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ８〜９に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を除去して粗反応生成物を得る。ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３  １９０：９：１）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 9 Hz, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 4.18 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.91 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 306.4, 308.3 [M + H]+.
【００１３】
（２−クロロ−６−ホルミル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−６−シアノ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．３９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を水（１７ｍｌ）、ピリジン（３３ｍｌ）および氷酢酸（１７ｍｌ）の混合物中に溶解させる。次亜リン酸ナトリウム（４．３０ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３．２ｇ）を次いで、室温にて加える。反応混合物を１００℃へと、１時間加熱する。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費を示す。反応混合物を室温へと冷却し、そしてセライトを通して濾過する。シリカゲル添加後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 2H);8.26 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). ES--MS: 275.2, 277.3 [M - H]-.
【００１４】
（２−クロロ−６−シアノ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（３．５９ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で溶解させる。パラジウム（〇）テトラキス（トリフェニルホスファン）（４１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（ＩＩ）（２．１２ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を１２５℃へと加熱する。１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。懸濁液を室温へと冷却し、そして水へと注ぐ。ＥｔＯＡｃで抽出し、その後有機層を１ＭのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を除去した後、ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1.06 (t, J = 8 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
【００１５】
（２−クロロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（３．３９ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でピリジン（３５ｍｌ）中に溶解させる。０℃へと冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．３２ｍｌ、１４．０８ｍｍｏｌ）を１５分間滴下して加える。０℃にて１５分間、そして室温にて１時間撹拌後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費を示す。反応混合物を１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液へと注ぐ。ＥｔＯＡｃでの抽出後、塩水で洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗反応生成物を得る。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.48 (t, J = 9 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.98 -  8.00 (m, 2H), 8.27 (d, J = 10 Hz, 1H).
【００１６】
（２−クロロ−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（５．４３ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（９．３５ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｌ）中に溶解させる。反応混合物を−７８℃へと冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液（４８．７ｍｌ、４８．７ｍｍｏｌ）を１５分間加える。−７８℃にて１０分間、そして室温にて１０分間撹拌後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費を示す。反応混合物を濃ＮａＨＣＯ３水溶液へと注ぎ、そして混合物を２０分間、室温にて激しく撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (t, J = 9 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.35 - 5.60 (br, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 265.2, 266.8 [M + H]+.
【００１７】
（２−クロロ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルおよび（２−クロロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（４．０７ｇ、約１４．６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で、ジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解させる。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ、７．３０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を４時間還流させる。室温へと冷却後、ＭｅＯＨの添加により反応混合物を均一にする。シリカゲルを加え、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９８０：２０〜９６０：４０）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.32 (t, J = 9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.26 (q, J = 9 Hz, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.1, 280.9 [M + H]+.
【００１８】
（２−クロロ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルおよび（２−クロロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（５．０ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）、１，１−ジフェニルエテン（３．２ｍｌ）、１−メチル−ナフタレン（３ｍｌ）およびパラジウム炭素（１０％、５００ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で、１８０℃へと加熱する。３時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を室温へと冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過する。ＥｔＯＡｃを除去し、そしてＦＣＣ（ヘキサン１００〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９８０：２０〜９６０：４０）で精製して表題化合物混合物を得る。
【００１９】
（２−クロロ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＥｔＯＡｃ（７．２ｍｌ、７３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミン（１０．５ｍｌのジイソプロピルアミン（７３．９６ｍｍｏｌ）および４６．２ｍｌのヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（７３．９６ｍｍｏｌ）から製造）の溶液へと、アルゴン雰囲気下で、−７８℃にてゆっくりと加える。−７８℃にて３０分間撹拌後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（７．７９ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間ゆっくりと加える。反応混合物を−７８℃にて２４時間撹拌する。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離させ、そして塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を除去する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９２０：８０〜８８０：１２０）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (t, J = 9 Hz, 3H), 2.33 - 2.41 (m, 2H), 2.80 - 3.12 (m, 4H);3.12 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.12 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.01 - 5.04 (m, 1H), 6.60 - 6.62 (m, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H).
【００２０】
２−クロロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの製造
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５．０ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミン溶液（２５ｍｌ；４．０ｍｌのジイソプロピルアミン（２８．３７ｍｍｏｌ）および１７．７ｍｌのヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２８．３７ｍｍｏｌ）から製造）へと、アルゴン雰囲気下で、−７８℃にてゆっくりと加える。−７８℃にて３０分後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のパラ−トリルスルホニルクロリド（５．４１ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）溶液を２０分間加える。ドライアイス冷却バスを外し、そして反応混合物を室温へと到達させる。１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費を示す。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を室温にて１５分間撹拌する。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９２０：８０〜８８０：１２０）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.68 - 2.75 (m, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 1H), 4.02 (s, 3H);4.72 - 4.76 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 8.22 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.1, 280.9 [M + H]+.
【００２１】
実施例１の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が下記表２に示されたとおりである式Ａ
【化８】
2007518730.tif 000010
の化合物を得ることができる。
【表１】
2007518730.tif 000011
【００２２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、たとえばインビトロおよびインビボ試験において示されるとおり、価値ある薬理学的特性、たとえばタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、たとえばα、β、δ、ε、ηまたはθのようなＰＫＣアイソフォームの阻害特性、Ｔ細胞活性化および増殖の、たとえばＴ細胞またはサイトカイン、たとえばＩＬ−２による生産の阻害による、Ｔ細胞のサイトカイン、たとえばＩＬ−２に対する増殖性応答の阻害による、阻害特性を有し、したがって治療に適用される。
【００２３】
Ａ．インビトロ
１．タンパク質キナーゼＣアッセイ
本発明の化合物を、異なるＰＫＣアイソフォームにおけるそれらの活性を、下記方法にしたがって試験する。アッセイを、透明な底を有する白色の、非結合表面を有する３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。反応混合物（２５μｌ）は、０．１％ＢＳＡを含む２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中に、ＰＫＣαの偽基質配列を模倣した、ＡｌａからＳｅｒへの置換を有する１．５μＭのトリデカペプチド受容体基質、１０μＭの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇ（ＮＯ３）２、０．２ｍＭのＣａＣｌ２、２５〜４００ｎｇ／ｍｌで変化するタンパク質濃度のＰＫＣ（使用するアイソタイプに依存する）、０．５ｍＭの最終脂質濃度の脂質小胞（３０ｍｏｌ％のホスファチジルセリン、５ｍｏｌ％のＤＡＧおよび６５ｍｏｌ％のホスファチジルコリンを含む）を含む。インキュベーションを６０分間、室温にて行う。反応を、５０μｌの停止混合物（Ｃａ、Ｍｇ無しのリン酸緩衝化食塩水中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、２００μＭのＡＴＰ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．３７５ｍｇ／ウェルのストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ）の添加により停止させる。室温にて１０分間インキュベーション後、懸濁液を１０分間、３００ｇで遠心分離する。取り込まれた放射性活性を、Ｔｒｉｌｕｘ計測器中で１分間、測定する。ＩＣ５０測定を、１〜１０００μＭの濃度範囲の阻害剤の連続希釈をインキュベートすることによる定法で行う。ＩＣ５０値はグラフからＸＬフィット（登録商標）ソフトウェアでの曲線当てはめにより、計算する。
【００２４】
２．タンパク質キナーゼＣαアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣαをOxford Biomedical Researchから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物はＰＫＣαをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。たとえば、実施例６の化合物はＰＫＣαを１．１ｎＭのＩＣ５０で阻害し、そして実施例５の化合物は０．９ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【００２５】
３．タンパク質キナーゼＣβ１アッセイ
ヒト組み換えＰＫＣβ１をOxford Biomedical Researchから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物はＰＫＣβ１をＩＣ５０≦１μＭで阻害する。たとえば、実施例５の化合物はＰＫＣβ１を２．３ｎＭのＩＣ５０で阻害し、そして実施例７の化合物は２．８ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【００２６】
４．タンパク質キナーゼＣδアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣδをOxford Biomedical Researchから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物はＰＫＣδをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。たとえば、実施例４の化合物はＰＫＣδを９．４ｎＭのＩＣ５０で阻害し、そして実施例５の化合物は４．５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【００２７】
５．タンパク質キナーゼＣεアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣεをOxford Biomedical Researchから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物はＰＫＣεをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。たとえば、実施例１の化合物はＰＫＣεを１７．６ｎＭのＩＣ５０で阻害し、そして実施例６の化合物は２．３ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【００２８】
６．タンパク質キナーゼＣηアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣηをPanVeraから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物はＰＫＣηをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。たとえば、実施例３の化合物はＰＫＣηを５３．９ｎＭのＩＣ５０で阻害し、そして実施例４の化合物は７．２ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【００２９】
７．タンパク質キナーゼＣθアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣθを上記アッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物はＰＫＣθをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。たとえば、実施例１の化合物はＰＫＣθを１９．２ｎＭのＩＣ５０で阻害し、そして実施例７の化合物は６．４ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【００３０】
８．ＣＤ２８共刺激アッセイ
アッセイを、Baumann G et al.による、Transplant. Proc. 1992;24: 43-8、the β-galactosidase reporter gene being replaced by the luciferase geneに記載のとおりに、ヒトインターロイキン−２プロモーター／レポーター遺伝子構築物でトランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞で行う（de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737）。細胞を、固相と組み合わせた抗体または酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）および下記Ｃａ＋＋イオノフォアイオノマイシンで刺激する。抗体介在性刺激については、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ  ＴＭ１  マイクロタイタープレート（Dynatech）を、ウェル当たり５５μｌのリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中の３μｇ／ｍｌヤギ抗マウスＩｇＧ  Ｆｃ抗体（Jackson）で、３時間、室温にてコーティングする。プレートを、抗体の除去後、ＰＢＳ中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ウェル当たり３００μｌ）で、２時間、室温にてインキュベーションすることによりブロックする。ウェルあたり３００μｌのＰＢＳで３回洗浄後、１０ｎｇ／ｍｌの抗−Ｔ細胞レセプター抗体（ＷＴ３１、Becton ＆ Dickinson）および５０μｌの２％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の３００ｎｇ／ｍｌの抗−ＣＤ２８抗体（１５Ｅ８）を刺激抗体として加え、そして４℃にて一晩インキュベートする。最後に、プレートをウェル当たり３００μｌのＰＢＳで洗浄する。
【００３１】
アッセイ培地（５０μＭの２−メルカプトエタノール、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ  １６４０／１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ））中の７回の３倍連続希釈試験化合物を２連で、別々のプレート中で製造し、トランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞（クローンＫ２２  ２９０＿Ｈ２３）と混合し、そして３０分間、３７℃にて５％ＣＯ２中でインキュベートする。１×１０５個の細胞を含む１００μｌのこの混合物を、次いで、抗体コーティングアッセイプレートへと移す。並行して、１００μｌを４０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡおよび２μＭのイオノマイシンとインキュベートする。５．５時間、３７℃にて、５％ＣＯ２中でのインキュベーション後、ルシフェラーゼのレベルを生物蛍光測定によって測定する。プレートを１０分間、５００ｇで遠心分離し、そして上清を軽打により除去する。２５ｍＭのＴｒｉｓ−リン酸、ｐＨ７．８、２ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭの１．２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−四酢酸、１０％（ｖ／ｖ）グリセロールおよび１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加える（ウェル当たり２０μｌ）。プレートを室温にて１０分間、継続的に撹拌しながらインキュベートする。
【００３２】
２０ｍＭのＴｒｉｃｉｎｅ、１．０７ｍＭの（ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２×５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭの補酵素Ａ、４７０μＭのルシフェリン（Chemie Brunschwig AG）、５３０μＭのＡＴＰ、ｐＨ７．８を含む、ウェル当たり５０μｌのルシフェラーゼ反応バッファーの自動添加後、ルシフェラーゼ活性を生物蛍光読み取り機（Labsystem, Helsinki, Finland）で評価する。ラグ時間は０．５秒であり、全測定時間は１または２秒である。低コントロール値は抗Ｔ細胞レセプター−またはＰＭＡ−刺激細胞由来の軽ユニットであり、高コントロールは任意の試験サンプルなしでの抗Ｔ細胞レセプター／抗ＣＤ２８−またはＰＭＡ／イオノマイシン刺激細胞由来である。低コントロールを全値から減ずる。試験化合物の存在下で得られる阻害を、高コントロールのパーセント阻害として計算する。５０％阻害を得る試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、用量応答曲線から決定する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は抗Ｔ細胞レセプター／抗ＣＤ２８およびＰＭＡ／イオノマイシン刺激Ｊｕｒｋａｔ細胞を、ＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
たとえば、実施例５の化合物は、抗Ｔ細胞受容体／抗ＣＤ２８およびＰＭＡ／イオノマイシン刺激Ｊｕｒｋａｔ細胞を１１．５ｎＭのＩＣ５０で阻害し、そして実施例７の化合物は２７．５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【００３３】
９．同種混合リンパ球応答（ＭＬＲ）
２方向ＮＭＲを標準的な方法により行う（J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39）。簡潔に述べると、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウス由来の脾臓細胞（平底組織培養マイクロタイタープレート中のウェル当たり各株から１．６×１０５個の細胞、合計３．２×１０５個）を１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Gibco BRL, Basel, Switzerland）、５０μＭの２−メルカプトエタノール（Fluka, Buchs, Switzerland）および連続的に希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、７回の３倍希釈工程を２連で行う。インキュベーションの４日後、１μＣｉ  ３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間のインキュベーション時間の後、細胞を回収し、そして取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準的な方法にしたがって測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値（低コントロール）は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独での増殖である。低コントロールを全値から減ずる。いずれのサンプルもなしでの高コントロールを１００％増殖とする。サンプルによるパーセント阻害を計算し、そして５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０値）を決定する。
たとえば、実施例５の化合物は１８３ｎＭのＩＣ５０で阻害し、そして実施例７の化合物は５２８ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【００３４】
Ｂ．インビボ
ラット心臓移植
系組合せ：雄Ｌｅｗｉｓ（ＲＴ１ハプロタイプ）およびＢＮ（ＲＴ１ハプロタイプ）を使用する。動物を吸入イソフルオランの使用により麻酔する。大動脈を介した瀉血と同時に腹部下大静脈を通したドナーラットのヘパリン処理後、開胸し、心臓を急速に冷却する。動脈を結索し、末端を第１分岐から分離させ、そして腕頭動脈を第１分岐点で分ける。左肺動脈を結索して分離させ、そして右側を分けるが開けたままにしておく。全ての他の血管を自由に切断し、結索し、および分割し、そしてドナー心臓を氷冷食塩水中へと移す。
【００３５】
レシピエントを、腎臓下部腹部動脈および大静脈の切開およびクロスクランプにより準備する。移植片を端側吻合で、ドナー腕頭動脈とレシピエント大動脈間を、そしてドナー右肺動脈をレシピエント大静脈へと１０／０モノフィラメント縫合を使用して、埋め込む。クランプを取り、移植片を後腹部でつなぎ、腹部内容物を温食塩水で洗浄し、そして動物を閉じ、熱ランプ下で回復させる。移植片生存を、ドナー心臓の腹部壁を介した拍動の触診により毎日観察する。心拍が止まったとき、拒絶が完成したとみなす。移植片生存の増加が式Ｉの化合物の１日用量１〜１００ｍｇ／ｋｇ１日２回、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇ１日２回の経口投与で処置された動物において得られる。
【００３６】
移植片対宿主モデル
Ｗｉｓｔａｒ／Ｆラット由来の脾臓細胞（２ｘ１０７）を、Ｆ１ハイブリッドラットの右後足蹠（Ｗｉｓｔａｒ／Ｆ×Ｆｉｓｃｈｅｒ  ３４４）へと皮下的に注射する。左足蹠を処置せずにおく。動物を試験化合物で４連続日（０〜３）処置する。膝窩リンパ節を７日目に除去し、そして２つの対応するリンパ節間の重量差を測定する。結果を、実験群におけるリンパ節重量差と、試験化合物で処置されなかった動物群と対応するリンパ節の重量差を比較して、リンパ節増大の阻害（パーセントで与えられる）として表現する。リンパ節増大に対する効果は、式Ｉの化合物の１日用量１〜１００ｍｇ／ｋｇ１日２回で経口投与で処置された動物において得られる。
【００３７】
式Ｉの化合物はしたがって、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣにより介在される疾患または障害、たとえば急性または慢性臓器、または組織同種もしくは異種移植片拒絶、移植片対宿主病、アテローム性動脈硬化症、血管形成のような血管損傷による血管閉塞、再狭窄、肥満、シンドロームＸ、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、がん、ＡＩＤＳ、感染性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群のような感染症、虚血／再灌流障害、たとえば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、あるいは外傷性ショック、たとえば外傷性脳損傷の処置および／または予防に有用である。式Ｉの化合物はまた、Ｔ細胞介在性急性もしくは慢性炎症性疾患または障害、あるいは自己免疫性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれらの合併症、喘息または炎症性肺損傷のような呼吸器系疾患、炎症性肝損傷、炎症性糸球体損傷、皮膚症状の免疫学的介在性障害または疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患（たとえば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激接触性皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、炎症性眼疾患、たとえばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防にも有用である。上記使用についての必要な用量は、当然、投与形態、処置される具体的な状態、および望まれる効果に依存して変化する。一般的に、満足のいく結果は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で全身的に投与したときに示される。大型動物、たとえばヒトにおいて指示された１日用量は、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲であり、簡便には、たとえば、１日４回までに分割して、または徐放形態で投与される。
【００３８】
式Ｉの化合物は、任意の常套の経路、とりわけ経腸、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、たとえば注射可能溶液または懸濁液の形態で、局所的に、たとえばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、あるいは経鼻または座薬の形態で、投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により、常套の方法において製造することができる。経口投与用単位投与形態は、たとえば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含む。
【００３９】
局所投与はたとえば皮膚である。局所投与のさらなる形態は眼である。
式Ｉの化合物を遊離形またはたとえば上記のとおり、薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩は、常套の方法で製造され、遊離化合物と同じ程度の活性を示し得る。
【００４０】
上記に関連して、本発明はさらに：
１．１  Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性障害または疾患、たとえば上記のものを、かかる処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、該方法は前記対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
１．２  急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞介在性炎症性もしくは自己免疫性疾患、たとえば上記のものを、かかる処置を必要とする対象において予防または処置する方法であって、当該方法は前記対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
【００４１】
２．  たとえば上記１．１および１．２に記載の方法のいずれかにおいて、医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物；
【００４２】
３．  たとえば上記１．１および１．２における方法のいずれかにおいて使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物；
【００４３】
４．  上記１．１および１．２における方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
を提供する。
【００４４】
式Ｉの化合物は、単独の有効成分として、またはたとえば同種または異種移植片急性もしくは慢性拒絶、または炎症性もしくは自己免疫性障害を処置または予防するための、免疫調節レジメンにおける他の薬剤と、または他の抗炎症剤と、投与することができる。たとえば、それらはシクロスポリン、またはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制アナログもしくは誘導体、たとえばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ  Ｔｘ２４７、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、たとえばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、またはラパログ、たとえばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、ビオリムス７またはビオリムス９等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；リンパ球ホーミングを加速する特性を有するＥＤＧ受容体アゴニスト、たとえばＦＴＹ７２０またはそのアナログ；レフルノミドまたはそのアナログ；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩、たとえばナトリウム塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはそのアナログ；免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、たとえば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、たとえばＣＤ１５４；または他の免疫調節化合物、たとえば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体、たとえば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列へと結合した少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部位またはその変異体を有する組み換え結合分子、たとえばＣＴＬＡ４Ｉｇ（たとえば命名ＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、たとえばＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、たとえばｍＡｂｓ、またはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤との組合せで使用することができる。
【００４５】
式Ｉの化合物はまた、抗増殖剤、たとえばがん処置に使用されるたとえば化学治療剤、たとえば、限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗増殖抗代謝剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらに、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガアミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミドと、または抗糖尿病剤、インシュリン分泌促進剤またはインシュリン分泌上昇剤、たとえばスルホニル尿素、たとえばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピルアミド）、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニル尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピンアミド、フェンブタミドまたはトリルシクラミド、経口インシュリン分泌促進剤誘導体、たとえば短期作用インシュリンエンハンサー、たとえばメグリチニド、レパグリニド、フェニル酢酸誘導体、たとえばナテグリニド、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、たとえば１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−（２Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロリド、ＬＡＦ２３７、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストアナログ、またはインシュリン増感剤、たとえばペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト（ＰＰＡＲγ）、たとえばグリタゾン、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシンアナログ、たとえばＧＩ−２６２５７０のような非グリタゾンタイプ、またはオキソリジンジオン、たとえばＪＴＴ５０１、ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲα両アゴニスト、たとえばＤＲＦ−５５４１５８、ＮＣ−２１００またはＮＮ−６２２、レチノイドＸ受容体アゴニスト、またはレチノイド、たとえば２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル］−ピリジン−５−カルボン酸、４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−カルボニル］−安息香酸、９−シスレチノイン酸またはそのアナログ、誘導体または薬学的に許容される塩と共に、糖尿病治療において使用することができる。
【００４６】
上記のとおり、本発明は下記のさらなる局面を提供する：
５．  治療上有効量のＰＫＣ阻害剤またはＴ細胞活性化および増殖剤、たとえば遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、第２の薬剤物質とたとえば同時に、または連続して、共投与することを含む上記定義の方法であって、前記第２の薬剤はたとえば上記のような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤である、方法；
【００４７】
６．  ａ）ＰＫＣの阻害剤またはＴ細胞活性化または増殖剤、たとえば遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物、そしてｂ）少なくとも１種の免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤から選択される第２の薬剤を含む治療組合せ剤、たとえばキットを提供する。要素ａ）および要素ｂ）は同時に、または連続して使用することができる。キットはその投与のための指示書を含むことができる。
【００４８】
ＰＫＣの阻害剤またはＴ細胞活性化または増殖剤、たとえば式Ｉの化合物が、上記のような急性もしくは慢性移植片拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害を予防または処置するために、他の免疫抑制／免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤と共に投与されるとき、共投与される免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤化合物の用量は、当然、使用される共薬剤のタイプ、たとえばそれがステロイドまたはシクロスポリンであるか、使用される具体的な薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
【００４９】
式Ｉの化合物は興味のある薬物動力学プロフィール、ならびに興味のあるインビトロおよびインビボ活性を有する。
【国際調査報告】
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