(57)【要約】  新規なスピロベンゾアゼピン化合物、非ペプチド置換スピロベンゾアゼピン誘導体の新規な製造方法及びそのような誘導体の製造における中間体の新規な製造方法。非ペプチド置換スピロベンゾアゼピン誘導体の製造における新規な中間体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007516177.tif 000091
［式中、
【化２】
2007516177.tif 000092
はアリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ；
但し、ヘテロアリール基は窒素原子を含有せず；
ａは１〜３の整数であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン及びアリール−スルホンより成る群から選ばれ；
−Ｒ２−Ｒ３は
【化３】
2007516177.tif 000093
より成る群から選ばれ；
Ｒ１０はアルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール及び−（Ｂ）０−１−Ｇ−（Ｅ）０−１−（Ｗ）１−３より成る群から選ばれ；
ここでＢは（ＣＨ２）１−３、ＮＨ又はＯから選ばれ；
Ｇはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールから選ばれ；
Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−から選ばれ；ここでＲ１１は水素、アルキル及び置換されたアルキルより成る群から選ばれ；
各Ｗは水素、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオフェニル、アルキル−スルホキシドフェニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールから独立して選ばれ；
ＸはＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ及びＣ（Ｏ）より成る群から選ばれ；
【化４】
2007516177.tif 000094
は単もしくは二重結合を示し；
但し、Ｒ１がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホン又はアリール−スルホンである場合、
【化５】
2007516177.tif 000095
は二重結合であり；
ｎは１〜３の整数であり；
ｂは１〜２の整数であり；
Ｒ４は水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル及び置換されたフェニルより成る群から選ばれ；
Ｒ５は水素、アルキル、置換されたアルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル，−（ＣＨ２）ｋＮＺ１Ｚ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２より成る群から選ばれ；
ここでｋは１〜４の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は水素、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル又は置換されたアミノカルボニルから独立して選ばれるか；
あるいはまたＺ１及びＺ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールを形成する］
の化合物あるいはその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその製薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって；
【化６】
2007516177.tif 000096
−Ｒ２ａ−Ｒ３ａ−が−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−より成る群から選ばれる式（ＩＩ）の化合物を、Ｔ１がＣｌ、Ｂｒ又はＦである式（ＸＶ）の化合物と；ＨＴ１を中和することができる塩基の存在下に；非−アルコール性有機溶媒又は非−アルコール性有機溶媒と水の混合物中で反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
Ｔ１がＣｌである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物中のＲ５がカルボキシルであり、式（ＩＩ）の化合物をその場でＴＭＳＣｌと反応させることによりカルボキシルを保護することをさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
【化７】
2007516177.tif 000097
がフェニルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈであり、ｎが１であり、ｂが０であり、−Ｒ２−Ｒ３−が
【化８】
2007516177.tif 000098
であり、
Ｒ１０が
【化９】
2007516177.tif 000099
である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＨＴ１を中和することができる塩基が有機第３級アミン塩基である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物を非−アルコール性有機溶媒中で式（ＸＶ）の化合物と反応させる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
有機第３級アミン塩基がピリジンであり、非−アルコール性有機溶媒がトルエンである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物を約０℃ないし大体室温の範囲内の温度で式（ＸＶ）の化合物と反応させる請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１の方法に従って製造される化合物。
【請求項１０】
請求項４の方法に従って製造される化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
【化１０】
2007516177.tif 000100
［式中、
【化１１】
2007516177.tif 000101
はアリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ；
但し、ヘテロアリールは窒素原子を含有せず；
ａは１〜３の整数であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン及びアリール−スルホンより成る群から選ばれ；
−Ｒ２ａ−Ｒ３ａは−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−より成る群から選ばれ；
ＸはＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ及びＣ（Ｏ）より成る群から選ばれ；
【化１２】
2007516177.tif 000102
は単もしくは二重結合を示し；
但し、Ｒ１がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホン又はアリール−スルホンである場合、
【化１３】
2007516177.tif 000103
は二重結合であり；
ｎは１〜３の整数であり；
ｂは１〜２の整数であり；
Ｒ４は水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル及び置換されたフェニルより成る群から選ばれ；
Ｒ５は水素、アルキル、置換されたアルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル，−（ＣＨ２）ｋＮＺ１Ｚ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２より成る群から選ばれ；
ここでｋは１〜４の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は水素、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル又は置換されたアミノカルボニルから独立して選ばれるか；
あるいはまたＺ１及びＺ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールを形成する］
の化合物あるいはその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその製薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって；
【化１４】
2007516177.tif 000104
【化１５】
2007516177.tif 000105
ｐが０〜１の整数であり、ｑが１〜２の整数であり、但し、ｐが０である場合、ｑは２であり、ｐが１である場合、ｑは１であり、ＰＧ１が窒素保護基であり、Ａ２が低級アルキルである式（ＶＩＩ）の化合物を；Ｑ２が離脱基であり、Ａ３が低級アルキルである式（ＶＩＩＩ）の化合物と；式（ＶＩＩ）の化合物上のケトンに対するアルファプロトンを脱プロトン化することができる塩基の存在下に；非プロトン性溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ）の化合物を与え；
【化１６】
2007516177.tif 000106
式（ＩＸ）の化合物を還元して対応する式（Ｘ）の化合物を与え；
【化１７】
2007516177.tif 000107
ＣＯ２Ａ３置換基に対するアルファプロトンを脱プロトン化することができる塩基の存在下に；ＣＯ２Ａ３置換基に対するアルファプロトンの脱プロトン化を妨げない有機溶媒中で式（Ｘ）の化合物を反応させ、対応する式（ＸＩ）の化合物を与え；
【化１８】
2007516177.tif 000108
式（ＸＩ）の化合物を還元して対応する式（ＸＩＩ）の化合物を与え；そして
【化１９】
2007516177.tif 000109
式（ＸＩＩ）の化合物を反応させて対応する式（ＩＩ）の化合物を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項１２】
【化２０】
2007516177.tif 000110
がフェニルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈであり、ｎが１であり、ｂが０であり、−Ｒ２ａ−Ｒ３ａ−が−ＮＨ−ＣＨ２−である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ）の化合物上のケトンに対するアルファプロトンを脱プロトン化することができる塩基が無機塩基である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
無機塩基がＫ２ＣＯ３であり、非プロトン性溶媒がＤＭＦである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＦＡ、メタンスルホン酸及びＢＦ３・エーテラートの混合物の存在下で式（ＩＸ）の化合物をトリエチルシランと反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物を対応する式（Ｘ）の化合物に還元する請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
トリエチルシラン、ＴＦＡ、メタンスルホン酸及びＢＦ３・エーテラートが、５．０トリエチルシラン対２．５ＴＦＡ対６．０メタンスルホン酸対１．８ＢＦ３・エーテラートのモル当量比で存在する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ジクロロエタン中で式（ＩＸ）の化合物を対応する式（Ｘ）の化合物に還元する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＯ２Ａ３置換基に対するアルファプロトンを脱プロトン化するこができる塩基がアルカリ金属アルコキシドである請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔ−ブトキシドであり、且つＣＯ２Ａ３置換基に対するアルファプロトンの脱プロトン化を妨げない有機溶媒がトルエンである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＸＩ）の化合物をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を対応する式（ＸＩＩ）の化合物に還元する請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１１の方法に従って製造される化合物。
【請求項２２】
請求項１２の方法に従って製造される化合物。
【請求項２３】
式（ＸＶａ）
【化２１】
2007516177.tif 000111
［式中、
Ｔ３はＣｌ、Ｂｒ及びＦより成る群から選ばれ；
Ｇはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールから選ばれ；
Ｗは水素、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオフェニル、アルキル−スルホキシドフェニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールから選ばれる］
の化合物を製造する方法であって；
【化２２】
2007516177.tif 000112
Ａ４が低級アルキルである式（ＸＸ）の化合物を、Ｔ２がＣｌ、Ｂｒ又はＦである式（ＸＸＩ）の化合物と；ＨＴ２を中和することができる塩基の存在下に；非−アルコール性有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を与え；
【化２３】
2007516177.tif 000113
式（ＸＸＩＩ）の化合物を加水分解して対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を与え；
【化２４】
2007516177.tif 000114
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、−ＣＯ２Ｈ置換基を対応する−Ｃ（Ｏ）Ｔ３置換基に転換することができる試薬と；不活性有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＶａ）の化合物を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項２４】
Ｔ３がＣｌである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｇが１−（３−メトキシ−フェニル）であり、Ｗが１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＨＴ２を中和することができる塩基が有機第３級アミン塩基である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
有機第３級アミン塩基がトリエチルアミンである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
非−アルコール性有機溶媒がＤＣＭ又は酢酸エチルである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＸＸ）の化合物を約０℃ないし大体室温の範囲内の温度で式（ＸＸＩ）の化合物と反応させる請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を塩基の存在下に、有機溶媒中で水と反応させることにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に加水分解する請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
塩基がＬｉＯＨであり、有機溶媒がＴＨＦである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
−ＣＯ２Ｈ置換基を対応する−Ｃ（Ｏ）Ｔ３置換基に転換することができる試薬が塩化オキサリル又は塩化チオニルである請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を約０℃ないし大体室温の範囲内の温度で塩化オキサリルと反応させる請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項２３の方法に従って製造される化合物。
【請求項３５】
請求項２５の方法に従って製造される化合物。
【請求項３６】
式（ＩＩ）
【化２５】
2007516177.tif 000115
［式中、
【化２６】
2007516177.tif 000116
はアリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ；
但し、ヘテロアリールは窒素原子を含有せず；
ａは１〜３の整数であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン及びアリール−スルホンより成る群から選ばれ；
−Ｒ２ａ−Ｒ３ａは−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−より成る群から選ばれ；
ＸはＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ及びＣ（Ｏ）より成る群から選ばれ；
【化２７】
2007516177.tif 000117
は単もしくは二重結合を示し；
但し、Ｒ１がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホン又はアリール−スルホンである場合、
【化２８】
2007516177.tif 000118
は二重結合であり；
ｎは１〜３の整数であり；
ｂは１〜２の整数であり；
Ｒ４は水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル及び置換されたフェニルより成る群から選ばれ；
Ｒ５は水素、アルキル、置換されたアルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル，−（ＣＨ２）ｋＮＺ１Ｚ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２より成る群から選ばれ；
ここでｋは１〜４の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は水素、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル又は置換されたアミノカルボニルから独立して選ばれるか；
あるいはまたＺ１及びＺ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールを形成する］
の化合物あるいはその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３７】
【化２９】
2007516177.tif 000119
がフェニルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈであり、ｎが１であり、ｂが０であり、−Ｒ２ａ−Ｒ３ａ−が−ＮＨ−ＣＨ２−である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸；
又は製薬学的に許容され得るその塩
から選ばれる請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸；
又は製薬学的に許容され得るその塩
から選ばれる請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
（４Ｓ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸；
又は製薬学的に許容され得るその塩
から選ばれる請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のラセミ混合物を（−）−ショウノウスルホン酸と反応させることを含んでなる（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の製造方法。
【請求項４２】
（−）−ショウノウスルホン酸が約１当量に等しい量で存在する請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸をメタノール中で（−）−ショウノウスルホン酸と反応させる請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のラセミ混合物を（＋）−ショウノウスルホン酸と反応させることを含んでなる（４Ｓ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の製造方法。
【請求項４５】
式
【化３０】
2007516177.tif 000120
の化合物。
【請求項４６】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項９の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項９の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項９の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項４９】
治療的に有効な量の請求項９の化合物を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者において血管抵抗の増加及び心不全を含む状態の処置方法。
【請求項５０】
状態が攻撃性、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、高血圧、月経困難症、うっ血性心不全／心不全、冠動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、水腫、虚血、発作、血栓症、むくみ（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、腎炎症候群及び中枢神経系損傷より成る群から選ばれる請求項４９の方法。
【請求項５１】
トリエチルシラン、ＢＦ３・エーテラート、ＴＦＡ及びメタンスルホン酸が３．７５トリエチルシラン対２．７９ＢＦ３・エーテラート対５．２７ＴＦＡ対１．２メタンスルホン酸のモル比で存在する請求項１５に従う方法。
【請求項５２】
式（Ｉａ）の化合物である（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のジエチルアミン塩。
【請求項５３】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸対ジエチルアミンの比率が１：１である請求項５２に記載のジエチルアミン塩。
【請求項５４】
以下のＸ−線回折ピークを含んでなる請求項５３に記載のジエチルアミン塩。
【表１】
2007516177.tif 000121
【表２】
2007516177.tif 000122
【請求項５５】
式（Ｉａ）の化合物である（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のピペラジン塩。
【請求項５６】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸対ピペラジンの比率が２：１である請求項５５に記載のピペラジン塩。
【請求項５７】
以下のＸ−線回折ピークを含んでなる請求項５６に記載のピペラジン塩。
【表３】
2007516177.tif 000123
【表４】
2007516177.tif 000124
【請求項５８】
式（Ｉａ）の化合物である（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩。
【請求項５９】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸対１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの比率が１：１である請求項５８に記載の１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩。
【請求項６０】
以下のＸ−線回折ピークを含んでなる請求項５９に記載の１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩。
【表５】
2007516177.tif 000125
【表６】
2007516177.tif 000126
【請求項６１】
式（Ｉａ）の化合物をジエチルアミンと反応させ、塩を分離することを含んでなる請求項５２に記載の塩の製造方法。
【請求項６２】
式（Ｉａ）の化合物をピペラジンと反応させ、塩を分離することを含んでなる請求項５５に記載の塩の製造方法。
【請求項６３】
式（Ｉａ）の化合物を１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンと反応させ、塩を分離することを含んでなる請求項５８に記載の塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、非ペプチド置換スピロベンゾアゼピン誘導体の製造のための新規な方法ならびに該誘導体の製造における中間体の製造のための新規な方法に関する。本発明は、さらに、非ペプチド置換スピロベンゾアゼピン誘導体の製造における新規な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、血管抵抗の増加及び心不全を含む状態の処置及び／又は予防のために有用な非ペプチド置換スピロベンゾアゼピン誘導体の製造のための新規な方法に関する。さらに特定的には、非ペプチド置換スピロベンゾアゼピン誘導体は、攻撃性（ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ）、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、高血圧、月経困難症、うっ血性心不全／心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ／ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、冠動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、水腫、虚血、発作、血栓症、むくみ（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、腎炎症候群及び中枢神経系損傷のような障害の処置及び／又は予防において有用である。
【０００３】
Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．は、特許文献１において、非ペプチド置換スピロベンゾアゼピンの製造方法を開示している。しかしながら、この方法は爆発性の試薬、低温（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）及びクロマトグラフィー精製の使用を必要とし、従って該化合物の商業的生産に望ましくない。
【特許文献１】国際公開第０２／０２５３１号パンフレット
【発明の開示】
【０００４】
発明の概略
本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2007516177.tif 000002
【０００６】
［式中、
【０００７】
【化２】
2007516177.tif 000003
【０００８】
はアリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ；
但し、ヘテロアリール基は窒素原子を含有せず；
ａは１〜３の整数であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン及びアリール−スルホンより成る群から選ばれ；
−Ｒ２−Ｒ３は
【０００９】
【化３】
2007516177.tif 000004
【００１０】
より成る群から選ばれ；
Ｒ１０はアルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール及び−（Ｂ）０−１−Ｇ−（Ｅ）０−１−（Ｗ）１−３より成る群から選ばれ；
ここでＢは（ＣＨ２）１−３、ＮＨ又はＯから選ばれ；
Ｇはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールから選ばれ；
Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−から選ばれ；ここでＲ１１は水素、アルキル及び置換されたアルキルより成る群から選ばれ；
各Ｗは水素、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオフェニル、アルキル−スルホキシドフェニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールから独立して選ばれ；
ＸはＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ及びＣ（Ｏ）より成る群から選ばれ；
【００１１】
【化４】
2007516177.tif 000005
【００１２】
は単もしくは二重結合を示し；
但し、Ｒ１がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホン又はアリール−スルホンである場合、
【００１３】
【化５】
2007516177.tif 000006
【００１４】
は二重結合であり；
ｎは１〜３の整数であり；
ｂは１〜２の整数であり；
Ｒ４は水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル及び置換されたフェニルより成る群から選ばれ；
Ｒ５は水素、アルキル、置換されたアルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル，−（ＣＨ２）ｋＮＺ１Ｚ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２より成る群から選ばれ；
ここでｋは１〜４の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は水素、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル又は置換されたアミノカルボニルから独立して選ばれるか；
あるいはまたＺ１及びＺ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールを形成する］
の化合物あるいはその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその製薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって；
【００１５】
【化６】
2007516177.tif 000007
【００１６】
−Ｒ２ａ−Ｒ３ａ−が−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−より成る群から選ばれる式（ＩＩ）の化合物を、Ｔ１がＣｌ、Ｂｒ又はＦである式（ＸＶ）の化合物と；ＨＴ１を中和することができる塩基の存在下に；非−アルコール性有機溶媒又は非−アルコール性有機溶媒と水の混合物中で反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物を与える
ことを含んでなる方法に関する。
【００１７】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）
【００１８】
【化７】
2007516177.tif 000008
【００１９】
［式中、
【００２０】
【化８】
2007516177.tif 000009
【００２１】
はアリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ；
但し、ヘテロアリールは窒素原子を含有せず；
ａは１〜３の整数であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン及びアリール−スルホンより成る群から選ばれ；
−Ｒ２ａ−Ｒ３ａは−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−より成る群から選ばれ；
ＸはＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ及びＣ（Ｏ）より成る群から選ばれ；
【００２２】
【化９】
2007516177.tif 000010
【００２３】
は単もしくは二重結合を示し；
但し、Ｒ１がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホン又はアリール−スルホンである場合、
【００２４】
【化１０】
2007516177.tif 000011
【００２５】
は二重結合であり；
ｎは１〜３の整数であり；
ｂは１〜２の整数であり；
Ｒ４は水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル及び置換されたフェニルより成る群から選ばれ；
Ｒ５は水素、アルキル、置換されたアルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル，−（ＣＨ２）ｋＮＺ１Ｚ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２より成る群から選ばれ；
ここでｋは１〜４の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は水素、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル又は置換されたアミノカルボニルから独立して選ばれるか；
あるいはまたＺ１及びＺ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールを形成する］
の化合物あるいはその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその製薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって；
【００２６】
【化１１】
2007516177.tif 000012
【００２７】
ｐが０〜１の整数であり、ｑが１〜２の整数であり、但し、ｐが０である場合、ｑは２であり、ｐが１である場合、ｑは１であり、ＰＧ１が窒素保護基であり、Ａ２が低級アルキルである式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｑ２が離脱基であり、Ａ３が低級アルキルである式（ＶＩＩＩ）の化合物と；式（ＶＩＩ）の化合物上のケトンに対するアルファプロトンを脱プロトン化することができる塩基の存在下に；非プロトン性溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ）の化合物を与え；
【００２８】
【化１２】
2007516177.tif 000013
【００２９】
式（ＩＸ）の化合物を還元して対応する式（Ｘ）の化合物を与え；
【００３０】
【化１３】
2007516177.tif 000014
【００３１】
ＣＯ２Ａ３置換基に対するアルファプロトンを脱プロトン化することができる塩基の存在下に；ＣＯ２Ａ３置換基に対するアルファプロトンの脱プロトン化を妨げない有機溶媒中で式（Ｘ）の化合物を反応させ、対応する式（ＸＩ）の化合物を与え；
【００３２】
【化１４】
2007516177.tif 000015
【００３３】
式（ＸＩ）の化合物を還元して対応する式（ＸＩＩ）の化合物を与え；
【００３４】
【化１５】
2007516177.tif 000016
【００３５】
式（ＸＩＩ）の化合物を反応させて対応する式（ＩＩ）の化合物を与える
ことを含んでなる方法に関する。
本発明は、さらに、式（ＸＶａ）
【００３６】
【化１６】
2007516177.tif 000017
【００３７】
［式中、
Ｔ３はＣｌ、Ｂｒ及びＦより成る群から選ばれ；
Ｇはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールから選ばれ；
Ｗは水素、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオフェニル、アルキル−スルホキシドフェニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールから選ばれる］
の化合物を製造する方法であって；
【００３８】
【化１７】
2007516177.tif 000018
【００３９】
Ａ４が低級アルキルである式（ＸＸ）の化合物を、Ｔ２がＣｌ、Ｂｒ又はＦである式（ＸＸＩ）の化合物と；ＨＴ２を中和することができる塩基の存在下に；非−アルコール性有機溶媒又は非−アルコール性有機溶媒と水の混合物中で反応させ、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を与え；
【００４０】
【化１８】
2007516177.tif 000019
【００４１】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を加水分解して対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を与え；
【００４２】
【化１９】
2007516177.tif 000020
【００４３】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、−ＣＯ２Ｈ置換基を対応する−Ｃ（Ｏ）Ｔ３置換基に転換することができる試薬と；不活性有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＶａ）の化合物を与える
ことを含んでなる方法に関する。
【００４４】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）
【００４５】
【化２０】
2007516177.tif 000021
【００４６】
［式中、
【００４７】
【化２１】
2007516177.tif 000022
【００４８】
はアリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ；
但し、ヘテロアリールは窒素原子を含有せず；
ａは１〜３の整数であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン及びアリール−スルホンより成る群から選ばれ；
−Ｒ２ａ−Ｒ３ａは−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−より成る群から選ばれ；
ＸはＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ及びＣ（Ｏ）より成る群から選ばれ；
【００４９】
【化２２】
2007516177.tif 000023
【００５０】
は単もしくは二重結合を示し；
但し、Ｒ１がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホン又はアリール−スルホンである場合、
【００５１】
【化２３】
2007516177.tif 000024
【００５２】
は二重結合であり；
ｎは１〜３の整数であり；
ｂは１〜２の整数であり；
Ｒ４は水素、アルキル、置換されたアルキル、フェニル及び置換されたフェニルより成る群から選ばれ；
Ｒ５は水素、アルキル、置換されたアルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル，−（ＣＨ２）ｋＮＺ１Ｚ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２より成る群から選ばれ；
ここでｋは１〜４の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は水素、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル又は置換されたアミノカルボニルから独立して選ばれるか；
あるいはまたＺ１及びＺ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールを形成する］
の化合物あるいはその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００５３】
本発明は、さらに、１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のラセミ混合物を（−）−ショウノウスルホン酸と反応させることを含んでなる（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の製造方法に関する。
【００５４】
本発明は、さらに、１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のラセミ混合物を（＋）−ショウノウスルホン酸と反応させることを含んでなる（４Ｓ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の製造方法に関する。
【００５５】
本発明は、さらに、式（Ｉａ）
【００５６】
【化２４】
2007516177.tif 000025
【００５７】
の化合物である（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の新規な塩に関する。
【００５８】
さらに特定的には、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のジエチルアミン、ピペラジン及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩に関する。
【００５９】
本発明は、さらに、式（Ｉａ）の化合物の新規な結晶性塩の製造のための新規な方法に関する。
【００６０】
本発明は、さらに、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される化合物に関する。
【００６１】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の一例は、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明を例示するものは、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。
【００６２】
本発明の他の例は：（ａ）攻撃性、（ｂ）強迫性障害、（ｃ）高血圧、（ｄ）月経困難症、（ｅ）うっ血性心不全／心不全、（ｆ）冠動脈血管痙攣、（ｇ）心臓虚血、（ｈ）肝硬変、（ｉ）腎臓血管痙攣、（ｊ）腎不全、（ｋ）水腫、（ｌ）虚血、（ｍ）発作、（ｎ）血栓症、（ｏ）むくみ、（ｐ）腎炎症候群及び（ｑ）中枢神経系損傷の少なくとも１つを、必要な患者において処置するための薬剤の製造における、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される化合物の使用である。
【００６３】
発明の詳細な記述
本発明は式（Ｉ）
【００６４】
【化２５】
2007516177.tif 000026
【００６５】
［式中、
【００６６】
【化２６】
2007516177.tif 000027
【００６７】
ａ、Ｒ１、−Ｒ２−Ｒ３−、Ｘ、
【００６８】
【化２７】
2007516177.tif 000028
【００６９】
Ｒ５、ｎ、ｂ及びＲ４は本明細書で定義される通りである］
の化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、ペプチドホルモンバソプレッシンのその受容体への結合を妨げ、従って血管抵抗の増加及び心不全を含む状態の処置に有用である。さらに特定的に、式（Ｉ）の化合物は攻撃性、強迫性障害、高血圧、月経困難症、うっ血性心不全／心不全、冠動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、水腫、虚血、発作、血栓症、むくみ、腎炎症候群及び中枢神経系損傷のような障害の処置及び／又は予防のために有用である。
【００７０】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）
【００７１】
【化２８】
2007516177.tif 000029
【００７２】
［式中、
【００７３】
【化２９】
2007516177.tif 000030
【００７４】
ａ、Ｒ１、−Ｒ２ａ−Ｒ３ａ−、Ｘ、
【００７５】
【化３０】
2007516177.tif 000031
【００７６】
Ｒ５、ｎ、ｂ及びＲ４は本明細書で定義される通りである］
の化合物の製造方法に関する。式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用である。
【００７７】
本発明は、さらに、式（ＸＶａ）
【００７８】
【化３１】
2007516177.tif 000032
【００７９】
［式中、Ｔ３、Ｇ及びＷは本明細書で定義される通りである］
の化合物の製造方法をに関する。式（ＸＶａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用である。
【００８０】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）
【００８１】
【化３２】
2007516177.tif 000033
【００８２】
［式中、
【００８３】
【化３３】
2007516177.tif 000034
【００８４】
ａ、Ｒ１、−Ｒ２ａ−Ｒ３ａ−、Ｘ、
【００８５】
【化３４】
2007516177.tif 000035
【００８６】
Ｒ５、ｎ、ｂ及びＲ４は本明細書で定義される通りである］
の化合物に関する。式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用である。
【００８７】
本発明は、さらに、１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のラセミ混合物を（−）−ショウノウスルホン酸と反応させることを含んでなる（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の製造方法に関する。本発明の１つの態様において、（−）−ショウノウスルホン酸は、約１当量より多いかもしくはそれに等しい量で、好ましくは約１当量で存在する。
【００８８】
本発明は、さらに、１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のラセミ混合物を（＋）−ショウノウスルホン酸と反応させることを含んでなる（４Ｓ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の製造方法に関する。本発明の１つの態様において、（＋）−ショウノウスルホン酸は、約１当量より多いかもしくはそれに等しい量で、好ましくは約１当量で存在する。
【００８９】
本発明は、さらに、式（Ｉａ）
【００９０】
【化３５】
2007516177.tif 000036
【００９１】
の化合物である（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の新規な塩に関する。
【００９２】
さらに特定的には、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のジエチルアミン、ピペラジン及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩に関する。好ましくは、式（Ｉａ）の化合物のジエチルアミン、ピペラジン及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩は結晶性である。
【００９３】
本発明は、さらに、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される生成物を目的とする。
【００９４】
本発明の１つの態様は、
【００９５】
【化３６】
2007516177.tif 000037
【００９６】
がフェニルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈであり、ｎが１であり、ｂが０であり、−Ｒ２−Ｒ３−が
【００９７】
【化３７】
2007516177.tif 000038
【００９８】
であり、そしてＲ１０が−（３−メトキシ−フェニル）−４−（ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル））である式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００９９】
本発明の他の態様は、
【０１００】
【化３８】
2007516177.tif 000039
【０１０１】
がフェニルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈであり、ｎが１であり、ｂが０であり、−Ｒ２ａ−Ｒ３ａ−が−ＮＨ−ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物の製造方法である。
【０１０２】
本発明のさらに別の態様は、Ｔ３がＣｌであり、Ｇが１−（３−メトキシ−フェニル）であり、Ｗが１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）である式（ＸＶａ）の化合物の製造方法である。
【０１０３】
本発明のさらに別の態様は、
【０１０４】
【化３９】
2007516177.tif 000040
【０１０５】
がフェニルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈであり、ｎが１であり、ｂが０であり、−Ｒ２ａ−Ｒ３ａ−が−ＮＨ−ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物である。
【０１０６】
本発明のさらに別の態様は、１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のラセミ混合物、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸；（４Ｓ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸及びそれらの製薬学的に許容され得る塩より成る群から選ばれる式（ＩＩ）の化合物である。
【０１０７】
本発明のさらに別の態様は、４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルクロリドである。
【０１０８】
「ハロゲン」という用語はヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含むものとする。
【０１０９】
他にことわらなければ、本明細書で用いられる「アルキル」及び「アルコキシ」は、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖ならびに３〜８個の環炭素そして好ましくは５〜７個の環炭素あるいはこれらの範囲内のいずれかの数の環炭素を含有するシクロアルキル基を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル及び２−メチルペンチルが含まれる。他にことわらなければ、アルキルと一緒に用いられる場合、「低級」は１〜４個の炭素原子の炭素鎖を意味するものとする。アルコキシ基は、前記の直鎖、分枝鎖又は環状鎖のアルキル基から形成される酸素エーテルである。
【０１１０】
本明細書で用いられるアルキルは、例えばアミノ、置換されたアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール及び／又はアリール、例えばフェニルもしくはベンジルで置換されていることができる。
【０１１１】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む３−〜８−員飽和もしくは部分的飽和単もしくは縮合環系である。本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む３−、４−、７−もしくは８−員不飽和単もしくは縮合環系も指す。ヘテロシクリル基は、安定な構造の形成を生ずるいずれのヘテロ原子又は炭素原子においても結合することができる。ヘテロシクリル基の例にはピリジン、ピリミジン、オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モルホリン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペリジン及びベンズイミダゾールが含まれるが、これらに限られない。
【０１１２】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、ヘテロアリール、アルデヒド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシならびにＺ１及びＺ２が本明細書上記に記載した通りである−ＮＺ１Ｚ２を含むがこれらに限られない１個もしくはそれより多い独立した基で置換されていることができる。
【０１１３】
本明細書で用いられる「Ａｒ」又は「アリール」という用語は、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、フェニル及びナフチルのような芳香族基を指す。さらに、「Ｐｈ」又は「ＰＨ」はフェニルを示す。
【０１１４】
Ａｒ又はアリール基が置換されている場合、それはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルコキシ、置換されたＣ１−Ｃ８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、場合により置換されていることができるアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（すなわち−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ（すなわち−Ｎ−［Ｃ１−Ｃ４アルキル］２、ここでアルキル基は同一又は異なることができる）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、場合により置換されていることができるアルキル又はアルキルカルボニルで場合により置換されていることができる−Ｏ−ヘテロシクリル
【０１１５】
【化４０】
2007516177.tif 000041
【０１１６】
場合により置換されていることができるヘテロアリール（例えば場合によりアルキル、置換されたアルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニルならびにＺ１及びＺ２が本明細書上記に記載した通りである−ＮＺ１Ｚ２から選ばれる基で置換されていることができる
【０１１７】
【化４１】
2007516177.tif 000042
【０１１８】
）、
ならびに非置換の、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニルから独立して選ばれる１〜３個の置換基を有することができ、ここでフェニル上の置換基はアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、フッ素化されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びヘテロアリールから独立して選ばれる。
【０１１９】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、安定な５もしくは６−員単環式芳香族又は９〜１０員二環式芳香族もしくはベンゾ−縮合環系を示し、それは炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる。ヘテロアリール基は安定な構造の形成を生ずるいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。ヘテロアリール基の例にはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はキノリニルが含まれるが、これらに限られない。好ましいヘテロアリール基にはピリジニル、チオフェニル、フラニル及びキノリニルが含まれる。
【０１２０】
ヘテロアリール基が置換されている場合、ヘテロアリール基はＣ１−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキル、ハロゲン、アルデヒド、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシル及びヒドロキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基を有することができる。
【０１２１】
「アラルコキシ」という用語は、アリール基で置換されたアルコキシ基（例えばベンジルオキシ）を示す。
【０１２２】
本明細書で用いられる「Ａｃ」という用語は、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、アセチルを意味する。
【０１２３】
「置換されたアルキルカルボキシ」、「置換されたアミノ」及び「置換されたアミノカルボニル」という用語は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ又は置換されたアミノから選ばれる少なくとも１つのメンバーを用いる該基の置換を示す。
【０１２４】
「アルキル」又は「アリール」という用語あるいはそれらの接頭語源（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔｓ）のいずれかが置換基の名前の中にある場合（例えばアラルキル、ジアルキルアミノ）、「アルキル」及び「アリール」に関して上記で示した制限を含むと解釈されるものとする。示される炭素原子の数（例えばＣ１−Ｃ６）は、アルキル又はシクロアルキル部分中の炭素原子の数あるいはアルキルがその接頭語源として存在するもっと大きな置換基のアルキル部分を独立して指すものとする。
【０１２５】
分子中の特定の位置におけるいずれかの置換基又は可変項（ｖａｒｉａｂｌｅ）の定義は、その分子中の他の位置におけるその定義と無関係であることが意図されている。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、且つ当該技術分野において既知の方法ならびに本明細書で示される方法により容易に合成され得る化合物を与えるように、当該技術分野における通常の熟練者により選ばれることができると理解される。
【０１２６】
より簡潔な記述を与えるために、本明細書で示される量的表現のいくつかは、「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明示的に用いられても、用いられなくても、本明細書に示されるすべての量は示される実際の値を指すものとし、且つ実験及び／又は測定条件の故のそのような示される値に関する近似値を含む、当該技術分野における通常の熟練に基づいて合理的に推論される、そのような示される値への近似値も指すものとすることが理解される。
【０１２７】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを与えないいずれの溶媒も意味するものとする。適した例にはＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどが含まれるが、これらに限られない。
【０１２８】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「離脱基」という用語は、置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）又は置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）反応の間に離脱する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味するものとする。適した例にはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートなどが含まれるが、これらに限られない。
【０１２９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「窒素保護基」という用語は、窒素原子に結合して該窒素原子を反応への関与から保護することができ、且つ反応に続いて容易に除去され得る基を意味するものとする。適した窒素保護基にはカルバメート−Ｒが例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基；アミド−Ｒ’が例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基；Ｎ−スルホニル誘導体−Ｒ”が例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである式−ＳＯ２−Ｒ”の基が含まれるが、これらに限られない。他の適した窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１のような教本において見出され得る。
【０１３０】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であるか、又は対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【０１３１】
本明細書で用いられる場合、障害の「処置」は、障害の原因及び／又は影響を除去するか、又はそれと違って改善することを意味する。障害の開始を「阻止」すること又は「阻止」は、障害の開始の傾向（ｌｉｋｌｉｈｏｏｄ）を妨げるか、遅らせるか、又は低下させることを意味する。
【０１３２】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、規定される成分を規定される量で含んでなる生成物ならびに規定される量における規定される成分の組合せから直接又は間接的に生ずる生成物を包含することが意図されている。
【０１３３】
本製薬学的組成物に関する治療的及び予防的に有効な用量の決定のための方法は、当該技術分野において既知である。
【０１３４】
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、処置されている疾患又は障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が追及している組織系、動物又は人間における生物学的又は医学的応答を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【０１３５】
「予防的に有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が追及している障害の開始を患者において阻止する活性化合物又は製薬学的薬剤の量を指し、その障害を遅らせることは、血管抵抗の増加の軽減により媒介される。
【０１３６】
本開示全体を通じて用いられる標準的な命名法のもとで、示される側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて隣接する官能基が結合点に向かって記載される。かくして、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式
【０１３７】
【化４２】
2007516177.tif 000043
【０１３８】
の基を指す。
【０１３９】
本明細書で用いられる場合、式（ＶＩＩＩ）
【０１４０】
【化４３】
2007516177.tif 000044
【０１４１】
の化合物において、Ｒ４基は式（ＶＩＩＩ）の化合物のアルキル部分を構成する炭素原子のいずれにおいて結合することもできることが意図されている。従ってＲ４基は式（ＶＩＩＩ）の化合物のＱ２又はＣＯ２Ａ３部分の原子のいずれにも結合し得ない。このＲ４基の構造的指定は、式（ＩＸ）の化合物及び式（Ｘ）の化合物にも拡張されるものとする。
【０１４２】
明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略語は以下の通りである：
【０１４３】
【表１】
2007516177.tif 000045
【０１４４】
本発明の化合物は、単数もしくは複数の製薬学的に許容され得る塩の形態で存在することもできる。薬剤における使用のために、本発明の化合物の単数もしくは複数の塩は、無毒性の「単数もしくは複数の製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩は、本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が含まれるが、これらに限られない。代表的な塩基性／カチオン性塩にはベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム又は亜鉛が含まれるが、これらに限られない。
【０１４５】
本発明に従う化合物が、少なくとも１個のステレオジェン中心を含有するものを含んで、キラルである場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２個又はそれより多いステレオジェン中心を有する場合を含んで、ステレオジェン性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）が複数の分子領域全体に広がっている場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。さらに、化合物に関する結晶性形態のいくつかは多型として存在し得、且つ従って本発明内に含まれることが意図されている。さらに、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１４６】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの異性体を、例えばジアステレオマー塩の形成による分割、その変形を含む動力学的分割、例えば動的分割、優先晶出法、生物学的変換（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、酵素的変換及び調製的クロマトグラフィーのような通常の方法により分離することができる。化合物をラセミ体において製造することができるか、あるいはエナンチオ特異的合成によるか又は分割により、個々のエナンチオマーを製造することができる。例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩の形成によるジアステレオマー対の形成、続く分別結晶化及び遊離の塩基の再生のような標準的な方法により、化合物をそのエナンチオマー成分に分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続くクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により化合物を分割することもできる。あるいはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分離することができる。
【０１４７】
本発明の化合物の製造のためのいずれかのプロセスの間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護することが必要であるか、及び／又は望ましいかも知れない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているもののような通常の保護基により達成することができる。保護基は、続く簡便な段階に、当該技術分野において既知の方法を用いて除去され得る。
【０１４８】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは、生体内で必要な化合物に容易に転換され得る化合物の官能基誘導体であろう。かくして本発明の処置方法において、「投与」という用語は、特定的に開示される化合物又は特定的に開示されないが患者への投与の後に生体内で規定される化合物に転換される化合物を用いる、記載される種々の障害の処置を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１４９】
本発明は、スキーム１に略述される式（ＩＩ）の化合物の製造方法を目的とする。
【０１５０】
【化４４】
2007516177.tif 000046
【０１５１】
【化４５】
2007516177.tif 000047
【０１５２】
従って、Ａ１が低級アルキルであり、ｐが０〜１の整数である適切に置換された式（ＩＩＩ）の化合物、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物を、既知の条件下で適したアミン保護試薬と反応させ、対応する式（ＩＶ）の化合物を与え、ここでＰＧ１は対応する窒素保護基である。例えば保護試薬がＢｏｃ無水物、ＣＢｚクロリド、トシルクロリド又はＭｔｒ−クロリドの場合、ＰＧ１はそれぞれＢＯＣ、ＣＢｚ、トシル又はＭｔｒである。好ましくは、ｐが０の場合、ＰＧ１はトシル、ＢＯＣ、ＣＢｚ又はＭｔｒから選ばれ、より好ましくは、ＰＧ１はトシルである。好ましくは、ｐが１の場合、ＰＧ１はＢＯＣ、ＣＢｚ又はＭｔｒから選ばれる。
【０１５３】
式（ＩＶ）の化合物を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など及びそれらの混合物又は第３級アミン塩基、例えばピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど及びそれらの混合物の存在下に、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリルなど及びそれらの混合物中で、Ａ２が低級アルキルであり、Ｑ１が離脱基、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシレート、メシレートなどであり、且つ式（ＩＶ）の化合物においてｐが０の場合、ｑは２であり、式（ＩＶ）の化合物においてｐが１の場合、ｑは１である適切に置換された式（Ｖ）の化合物、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物と反応させ、対応する式（ＶＩ）の化合物を与える。
【０１５４】
式（ＶＩ）の化合物を、ナトリウムもしくはカリウムアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど及びそれらの混合物）、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシリザンなどのような塩基の存在下に、有機溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦ、ｔ−ブタノールなど及びそれらの混合物中で閉環に供し、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を与える。
【０１５５】
式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物上のケトンに対するアルファプロトンを脱プロトン化することができる塩基、例えば無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など及びそれらの混合物又は有機第３級アミン塩基、例えばピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど及びそれらの混合物又はアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなど及びそれらの混合物の存在下に、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリルなど及びそれらの混合物中で、Ａ３が低級アルキルであり、Ｑ１が適した離脱基、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシレート、メシレートなどであり、ｎが１〜３の整数である適切に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物と反応させ、対応する式（ＩＸ）の化合物を与える。式（ＩＸ）の化合物を、ルイス酸、例えばＢＦ３・エーテラート、四塩化チタンなどの存在下に、場合により酸、例えばＴＦＡ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフル酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ））など及びそれらの混合物の存在下に、ハロゲン化有機溶媒、例えばジクロロエタン、ジクロロメタンなど及びそれらの混合物中で、適した還元剤、例えばトリメチルシラン、トリエチルシラン、ＬＡＨ、ボラン、ＴＨＦ錯体などを用いて還元し、対応する式（Ｘ）の化合物を与える。１つの態様において、ＢＦ３・エーテラート、ＴＦＡ及びメタンスルホン酸の存在下に、トリエチルシランと反応させることにより式（ＩＸ）の化合物を還元した。例えばＢＦ３・エーテラート、ＴＦＡ及びメタンスルホン酸の存在下に、トリエチルシランと反応させることにより式（ＩＸ）の化合物を還元し、ここでトリエチルシラン、ＢＦ３・エーテラート、ＴＦＡ及びメタンスルホン酸は、それぞれ３．７５対２．７９対５．２７対１．２のモル比で存在した。他の例において、トリエチルシラン、ＢＦ３・エーテラート、ＴＦＡ及びメタンスルホン酸はそれぞれ５．０対１．８対２．５対６．０のモル比で存在した。
【０１５６】
あるいはまた、炭素上のＰｄ、ＰｔＯ２、ラネイニッケルなどのような触媒の存在下に、酢酸、硫酸などのようなＢｒｏｅｎｓｔｅｄ酸の存在下に、メタノール、エタノールなど及びそれらの混合物のようなアルコール性有機溶媒中で水素ガスと反応させることにより式（ＸＩ）の化合物を還元し、対応する式（Ｘ）の化合物を与える。
【０１５７】
好ましくは、還元剤は、−ＣＯ２Ａ２及び／又はＣＯ２Ａ３エステル基を還元するより優先的に−Ｃ（Ｏ）−を還元且つ脱酸素して−ＣＨ２−とする。
【０１５８】
式（Ｘ）の化合物を、ＣＯ２Ａ３置換基に対するアルファプロトンを脱プロトン化することができる塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど及びそれらの混合物）、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシリザンなどの存在下に、、ＣＯ２Ａ３置換基に対するアルファプロトンの脱プロトン化を妨げない有機溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦ、ｔ−ブタノールなど及びそれらの混合物、好ましくは非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエンなど及びそれらの混合物中で閉環に供し、対応する式（ＸＩ）の化合物を与える。
【０１５９】
式（ＸＩ）の化合物を、エタノール、メタノール、ＴＨＦなど及びそれらの混合物のような有機溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）などのような適した還元剤を用いて還元し、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を与える。
【０１６０】
あるいはまた、ラネイニッケルなどのような触媒の存在下に、メタノール、エタノールなど及びそれらの混合物のようなアルコール性有機溶媒中で水素ガスと反応させることにより式（ＸＩ）の化合物を還元し、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を与える。
【０１６１】
好ましくは、還元剤は、ＣＯ２Ａ３エステル基を還元するより優先的に−Ｃ（Ｏ）−を還元且つ脱酸素して−ＣＨ（ＯＨ）−とする。
【０１６２】
式（ＸＩＩ）の化合物を既知の方法に従って反応させ、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を与える。さらに特定的に式（ＸＩＩ）の化合物を、１つもしくはそれより多い段階を用いて（ａ）例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌなど又はそれらの混合物のような強酸により触媒される水との反応によるか；あるいはＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなど及びそれらの混合物のような強塩基により触媒される水との反応により、−ＣＯ２Ａ３エステルを対応する−ＣＯ２Ｈに加水分解し、（ｂ）例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌなど及びそれらの混合物のような強酸との反応によるか；あるいはＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ピリジンなど及びそれらの混合物のような有機塩基の存在下におけるメシルクロリドとの反応により、脱水して共役二重結合を形成し、そして（ｃ）例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌなど及びそれらの混合物のような強酸との反応によるか；あるいはＰＧ１がＣＢｚの場合、炭素上のＰｄのような適した触媒の存在下において水素ガスを用いる水素化により、−Ｎ−ＰＧ１基を対応する−ＮＨに脱保護し、式（ＸＩＩＩ）の化合物に転換する。対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を与えるであろういずれの順序においても、上記の段階を行い得ることを当該技術分野における熟練者は認識するであろう。
【０１６３】
好ましくは、保護基ＰＧ１は酸性条件下で除去され得る保護基であり、式（ＸＩＩ）の化合物を酢酸などのような極性有機溶媒中で、好ましくは大体室温〜約１４０℃の範囲内の高められた温度で、より好ましくは約１００℃で、強酸（すなわち式（ＸＩＩ）の化合物において共役二重結合への脱水、窒素の脱保護及びエステルのカルボン酸への加水分解を行なうことができる酸）、例えば硫酸、塩酸など及びそれらの混合物と反応させて対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を与えることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を１段階で反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を与える。あるいはまた、式（ＸＩＩ）の化合物をＥａｔｏｎの酸と反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を与える。
【０１６４】
場合により式（ＸＩＩＩ）の化合物を、炭素上のＰｄ、ラネイニッケル、Ｒｈ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３、ＰｔＯ２、ＲｈＣｌ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３など及びそれらの混合物のような適した触媒の存在下に、酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノール、エタノールなど及びそれらの混合物のような有機溶媒中で、水素ガス又は適した水素源、例えばトリエチルシラン、ジメチルフェニルシラン、ＨＣＯＯＮＨ４を用いてさらに還元して対応する式（ＸＩＶ）の化合物を与える。
【０１６５】
あるいはまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物を場合によりメタノール、ＴＨＦなど及びそれらの混合物のような有機溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を与えることができる。
【０１６６】
当該技術分野における熟練者は、既知の方法により（例えば上記のような）式（ＸＩ）の化合物を脱保護し、場合により加水分解して、Ｒ５がアルコキシカルボニル又はカルボン酸であり、ＸがＣ（Ｏ）である対応する式（ＩＩ）の化合物を与えることができることを認識するであろう。式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護し、場合により加水分解して（例えば上記のように）、Ｒ５がアルコキシカルボニル又はカルボン酸であり、ＸがＣＨＯＨである対応する式（ＩＩ）の化合物を与えることができる。
【０１６７】
当該技術分野における熟練者はさらに、式（ＸＩＩＩ）の化合物が、Ｒ５がカルボキシル又はアルコキシカルボニルであり、ＸがＣＨである式（ＩＩ）の化合物に相当することを認識するであろう。同様に、式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｒ５がカルボキシル又はアルコキシカルボニルであり、ＸがＣＨ２である式（ＩＩ）の化合物に相当する。
【０１６８】
当該技術分野における熟練者はさらに、Ｒ５がアルコキシカルボニル又はカルボキシル以外である式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ５がカルボキシルである対応する式（ＩＩ）の化合物から既知の方法により製造できることを認識するであろう。
【０１６９】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を既知の方法により、例えばカラムクロマトグラフィー、選択的再結晶により、あるいは（−）−ショウノウスルホン酸、（＋）−ショウノウスルホン酸、Ｄ−酒石酸又はＬ−酒石酸などのような適した分割剤を用いる分割により、対応するそのエナンチオマー
【０１７０】
【化４６】
2007516177.tif 000048
【０１７１】
又はジアステレオマー
【０１７２】
【化４７】
2007516177.tif 000049
【０１７３】
に分割する。当該技術分野における熟練者は、式（ＩＩ）の化合物がエナンチオマーの混合物である場合、古典的分割を用いて、あるいは最初にキラル助剤を用いてエナンチオマーをジアステレオマーに転換し、続いてジアステレオマーの選択的再結晶もしくはカラムクロマトグラフィー分離及び最初のエナンチオマーの再生を行なうことによる選択的再結晶により、エナンチオマーを分離できることを認識するであろう。
【０１７４】
本発明はさらに、スキーム２に略述される式（Ｉ）の化合物の製造方法を目的とする。
【０１７５】
【化４８】
2007516177.tif 000050
【０１７６】
従って、上記のスキーム１における通りに製造される化合物である適切に置換された式（ＩＩ）の化合物を、Ｔ１がＣｌ、Ｂｒ又はＦである、好ましくはＴ１がＣｌである適切に置換された式（ＸＶ）の化合物、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物と、ＨＴ１を中和することができる塩基の存在下に、非−アルコール性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ピリジンなど又は二相性であることができる非−アルコール性有機溶媒と水の混合物、例えばＴＨＦ／水混合物などの中で、好ましくは約０℃〜大体室温の範囲内の温度で反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物を与える；好ましくはＨＴ１を中和することができる塩基は、有機第３級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなど又は無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのように式（ＸＶ）の化合物と反応しない。
【０１７７】
当該技術分野における熟練者は、式（ＩＩ）の化合物においてＲ５がカルボキシル又は他の反応性基である場合、該カルボキシル又は反応性基を好ましくは式（ＸＶ）の化合物との反応の前に保護し、式（ＸＶ）の化合物との反応の後に保護基を除去して対応する式（Ｉ）の化合物を与えることを認識するであろう。例えばＲ５基がカルボキシルの場合、対応する式（ＩＩ）の化合物をその場でＴＭＳＣｌと反応させることによりカルボキシルを保護できるか；あるいはカルボキシルを低級アルキルエステルとして保護することができる。
【０１７８】
当該技術分野における熟練者はさらに、式（Ｉ）の化合物においてＲ５がカルボキシル又はアルコキシカルボニルである場合、式（Ｉ）の化合物を場合によりさらに既知の方法に従って反応させ、Ｒ５カルボキシル又はアルコキシカルボニル基をアルキル、置換されたアルキル、アルデヒド、置換されたアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｋＮＺ１Ｚ２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２に転換することができることを認識するであろう。
【０１７９】
あるいはまた、ＴＥＡ、ＤＰＥＡ、ピリジンなど及びそれらの混合物のような塩基の存在下に、ＴＨＦ、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ピリジンなど及びそれらの混合物のような非プロトン性有機溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）
【０１８０】
【化４９】
2007516177.tif 000051
【０１８１】
の化合物である適切に置換された酸ハライドと反応させ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０置換基がＰＧ１基である対応する式（ＩＶ）の化合物、式（ＩＶａ）
【０１８２】
【化５０】
2007516177.tif 000052
【０１８３】
の化合物を与えることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１８４】
次いで式（ＩＶａ）の化合物をスキーム１に略述される方法に従って反応させ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０置換基がＰＧ１基である対応する式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物を与えることができる。
【０１８５】
Ｒ１０が−Ｇ−Ｅ−Ｗであり、ここでＧは前に定義した通りであり、Ｅは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗはアルキル、置換されたアルキル、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオフェニル、アルキル−スルホキシドフェニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールより成る群から選ばれる式（ＸＶ）の化合物を；スキーム３に略述される方法に従って製造することができる。
【０１８６】
【化５１】
2007516177.tif 000053
【０１８７】
【化５２】
2007516177.tif 000054
【０１８８】
従って、Ａ４が低級アルキルである適切に置換された式（ＸＸ）の化合物、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物を、ＨＴ２を中和することができる塩基の存在下に、酢酸エチル、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ピリジンなど及びそれらの混合物のような非−アルコール性有機溶媒あるいは二相性であることができる非−アルコール性有機溶媒と水の混合物、例えばＴＨＦ／水混合物などの中で、好ましくは約０℃〜大体室温の範囲内の温度で、Ｔ２がＣｌ、Ｂｒ又はＦである、好ましくはＴ２がＣｌである適切に置換された式（ＸＸＩ）の化合物、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物と反応させ、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を与える；好ましくはＨＴ２を中和することができる塩基は、有機第３級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなど及びそれらの混合物又は無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど及びそれらの混合物のように式（ＸＶ）の化合物と反応しない。
【０１８９】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなど及びそれらの混合物のような塩基の存在下に、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンなど及びそれらの混合物のような有機溶媒中で水と反応させることにより加水分解し、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を与える。
【０１９０】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエンなどのような不活性有機溶媒中で、好ましくは約０℃〜大体室温の範囲内に温度で、−ＣＯ２Ｈ（カルボキシル基）を対応する−Ｃ（Ｏ）Ｔ３（すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｂｒ又は−Ｃ（Ｏ）Ｆのような酸ハライド基）に転換することができる試薬、例えば塩化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リン、ＳＦ４、シアヌル酸フルオリドなど、好ましくは塩化オキサリルと反応させ、Ｔ３が対応するハライドアニオンである対応する式（ＸＶａ）の化合物を与える。例えば式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を塩化オキサリルと反応させると、Ｔ３はＣｌである。
【０１９１】
当該技術分野における熟練者は、本発明の反応段階を多様な溶媒又は溶媒系中で行い得る場合、該反応段階を適した溶媒又は溶媒系の混合物中でも行い得ることを認識するであろう。
【０１９２】
本発明はさらに、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（式（Ｉａ）の化合物）の新規な塩を目的とする。さらに特定的に本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のジエチルアミン、ピペラジン及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩を目的とする。
【０１９３】
本発明の塩に関する粉末Ｘ−線回折パターンは、以下の通りに測定された。塩試料を受け取ったまま（ａｓ  ｒｅｃｅｉｖｅｄ）通常のＸ−線ホルダー中に逆装填し（ｂａｃｋｌｏａｄｅｄ）、分析した。Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用い、０．０１６５ｏ２θのステップサイズ及び１０．１６秒のステップ当たりの時間において３〜３５ｏ２θまで試料を走査した。有効走査速度は０．２０６７ｏ／秒であった。４５ｋＶ及び４０ｍＡの装置電圧及び電流設定を用いた。
【０１９４】
本発明の１つの態様に、式（Ｉａ）の化合物対ジエチルアミンのモル比が１：１である式（Ｉａ）の化合物のジエチルアミン塩がある。好ましくは、式（Ｉａ）の化合物のジエチルアミン塩は結晶性である。
【０１９５】
式（Ｉａ）の化合物のジエチルアミン塩は、式（Ｉａ）の化合物をジエチルアミンと；（ａ）メタノール、エタノールなどのような極性溶媒又はそれらの混合物及び（ｂ）エタノール、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔ−ブチル−メチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのような非溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）又はそれらの混合物の混合物中で、例えばメタノール／エタノール、メタノール／酢酸イソプロピル、メタノール／ＭＴＢＥの混合物などの中で反応させ；次いで例えば好ましくは冷却又は少なくとも部分的な溶媒の蒸発により固体を沈殿させることによって、塩を分離することにより製造することができる。
【０１９６】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性ジエチルアミン塩の態様を、下記の表Ａ１に挙げる通り、そのＸ−線回折パターンにより特性化することができる。
【０１９７】
【表２】
2007516177.tif 000055
【０１９８】
【表３】
2007516177.tif 000056
【０１９９】
本発明の１つの態様は、上記の表Ａ１に挙げられる通りの約１０％より大きいかもしくはそれに等しい相対強度を有する主要Ｘ−線回折ピークにより特徴付けられる式（Ｉａ）の化合物の結晶性ジエチルアミン塩である。
【０２００】
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）の化合物対ピペラジンのモル比が２：１である式（Ｉａ）の化合物のピペラジン塩である。好ましくは、式（Ｉａ）の化合物のピペラジン塩は結晶性である。
【０２０１】
式（Ｉａ）の化合物のピペラジン塩は、式（Ｉａ）の化合物をピペラジンと；（ａ）メタノール、エタノールなどのような極性溶媒又はそられの混合物及び（ｂ）エタノール、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔ−ブチル−メチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのような非溶媒又はそれらの混合物の混合物中で、例えばメタノール／エタノール、メタノール／酢酸イソプロピル、メタノール／ＭＴＢＥの混合物などの中で反応させ；次いで例えば好ましくは冷却又は少なくとも部分的な溶媒の蒸発により固体を沈殿させることによって、塩を分離することにより製造することができる。
【０２０２】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性ピペラジン塩の態様を、下記の表Ａ２に挙げる通り、そのＸ−線回折パターンにより特性化することができる。
【０２０３】
【表４】
2007516177.tif 000057
【０２０４】
本発明の１つの態様は、上記の表Ａ２に挙げられている通りの約１０％より大きいかもしくはそれに等しい相対強度を有する主要Ｘ−線回折ピークにより特徴付けられる式（Ｉａ）の化合物の結晶性ピペラジン塩である。
【０２０５】
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）の化合物対１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンのモル比が１：１である式（Ｉａ）の化合物の１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩である。好ましくは、式（Ｉａ）の化合物の１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩は結晶性である。
【０２０６】
式（Ｉａ）の化合物の１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩は、式（Ｉａ）の化合物を１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンと；（ａ）メタノール、エタノールなどのような極性溶媒又はそられの混合物及び（ｂ）エタノール、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔ−ブチル−メチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのような非溶媒又はそれらの混合物の混合物中で、例えばメタノール／エタノール、メタノール／酢酸イソプロピル、メタノール／ＭＴＢＥの混合物などの中で反応させ；次いで例えば好ましくは冷却又は少なくとも部分的な溶媒の蒸発により固体を沈殿させることによって、塩を分離することにより製造することができる。
【０２０７】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩の態様を、下記の表Ａ３に挙げる通り、そのＸ−線回折パターンにより特性化することができる。
【０２０８】
【表５】
2007516177.tif 000058
【０２０９】
【表６】
2007516177.tif 000059
【０２１０】
本発明の１つの態様は、上記の表Ａ３に挙げられている通りの約１０％より大きいかもしくはそれに等しい相対強度を有する主要Ｘ−線回折ピークにより特徴付けられる式（Ｉａ）の化合物の結晶性１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩である。
【０２１１】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、前記の請求項中に示される本発明をいかようにも制限する意図はなく、そのようにみなされるべきではない。
【実施例１】
【０２１２】
４−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチル
【０２１３】
【化５３】
2007516177.tif 000060
【０２１４】
ＤＭＦ（４７８７ｇ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチル（３．４１モル，１３２３ｇ）及び４−ブロモ酪酸エチル（３．４１モル，６６７ｇ）の懸濁液に、室温でＫ２ＣＯ３（６．８７モル，９５０ｇ）を一度に加えた。得られる懸濁液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１１３９１ｇ）で希釈し、３２〜３４％のＨＣｌ水溶液（１６８０ｇ）でクエンチングし、さらにＨ２Ｏ（９２５９ｇ）で希釈した。層の分離の後、有機層をＨ２Ｏ（９２５９ｇ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０５４ｇ）、ブライン（５０５４ｇ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１６８６ｇ）上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、黄色の油をＥｔＯＨ（６１７８ｇ）から結晶化させた。生成物を白色の固体として単離した。
融点  ８６〜８８．５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０１．９（ＭＨ＋）
Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ７Ｓに関する元素分析：
計算値：Ｃ，６２．２６；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．７９；Ｓ，６．３９
測定値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，６．２７；Ｎ，２．７５；Ｓ，６．４４．
【実施例２】
【０２１５】
４−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチル
【０２１６】
【化５４】
2007516177.tif 000061
【０２１７】
機械的攪拌機、コンデンサー、熱電対及びＮ２−流入口が供えられた１２Ｌの３つ口丸底フラスコに、４−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチル（０．６０モル，３００．１５ｇ）及び１．５リットルのジクロロエタンを加えた。溶液を氷−水浴中で３〜５℃に冷却した。攪拌された溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２．２５モル，３６０ｍＬ）を一度に加え、続いてＴＦＡ（１．１１モル，８５．９ｍＬ）、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．７２モル，９１．２ｍＬ）及びＭｅＳＯ３Ｈ（３．１６モル，２．５．５ｍＬ）を加えた。得られる淡黄色の溶液を攪拌し、内部反応温度は１０分内に５℃から３０℃に上がった。次いで３０分の攪拌の後、反応温度は６〜８℃にゆっくり下がった。氷−水浴を除去し、反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（７５０ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。水層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（６００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて有機溶液を乾燥した。濾過及び濃縮の後、溶媒を真空中で除去し、粗生成物（２７６．４ｇ）を無色の油として与えた。粗生成物をさらなる精製なしで次の段階に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８８．４（ＭＨ＋）
Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ６Ｓに関する元素分析：
計算値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．８２；Ｎ，２．８７；Ｓ，６．５８
測定値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，６．７６；Ｎ，２．６８；Ｓ，６．４６。
【実施例３】
【０２１８】
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２’−オキソ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチル
【０２１９】
【化５５】
2007516177.tif 000062
【０２２０】
機械的攪拌機、コンデンサー、熱電対及びＮ２−流入口が供えられた５Ｌの３つ口丸底フラスコに、トルエン（２．５Ｌ）中の４−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチル（１．０３モル，５０５．３ｇ）の溶液を加えた。攪拌された溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（１．５５モル，１７４．４ｇ）を２等分して３０分隔てて加えた。反応温度は約２０分内に室温から３６℃に上がり、反応溶液は無色の溶液から琥珀色になった。反応溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を氷−水浴中で１０〜１５℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１Ｌ）を用いて酸性化し、１５分間攪拌した。層の分離の後、有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、溶媒を真空中で６０℃において除去した。粗生成物を淡黄色の油として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次の段階に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４２．０（ＭＨ＋）
Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ５Ｓに関する元素分析：
計算値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，６．１６；Ｎ，３．１７；Ｓ，７．２６
測定値：Ｃ，６５．２５；Ｈ，６．２９；Ｎ，３．２０；Ｓ，７．３７。
【０２２１】
上記の実験の繰り返しにおいて、粗生成物をさらにメタノールから結晶化させ、白色の固体（融点  １１４〜１１６℃）を与えた。
【実施例４】
【０２２２】
１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−ヒドロキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチル
【０２２３】
【化５６】
2007516177.tif 000063
【０２２４】
機械的攪拌機、コンデンサー、熱電対及びＮ２−流入口が供えられた１２Ｌの３つ口丸底フラスコに、メタノール（６Ｌ）中の１，２，３，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２’−オキソ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチル（０．９２モル，４０４．７ｇ）の溶液を加えた。溶液を攪拌しながら氷−水浴中で５〜７℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．６３モル，２３．９５ｇ）を２等分して３０分隔てて加えた。各添加の後に反応溶液の温度は１２〜１４℃に上がった。添加の後、反応溶液を氷−水浴中で３０分間攪拌した。反応溶液のＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．５Ｌ）を１５分かけてゆっくり加え、反応をクエンチングした。クエンチングされた溶液を氷−水浴中で１５分間及び室温で１時間攪拌した。メタノールの８０％を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）及びＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈した。１５分攪拌した後、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過及び濃縮の後、粗生成物を白色の半−固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次の段階に用いた。必要なら、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３）から結晶化させ、白色の固体（融点  １３９〜１４０℃）を与えることができるはずである。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｒ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４３．９（ＭＨ＋）
Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ５Ｓに関する元素分析：
計算値：Ｃ，６４．９９；Ｈ，６．５９；Ｎ，３．１６；Ｓ，７．２３
測定値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，６．６９；Ｎ，３．０６；Ｓ，７．０６。
【０２２５】
上記の実験の繰り返しにおいて、粗生成物をさらにＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３）から結晶化させ、白色の固体（融点  １３９〜１４０℃）を与えた。
【実施例５】
【０２２６】
１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸
【０２２７】
【化５７】
2007516177.tif 000064
【０２２８】
機械的攪拌機、コンデンサー、熱電対及びＮ２−流入口が供えられた１２Ｌの３つ口丸底フラスコに、酢酸（９５０ｍＬ）中の１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−ヒドロキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチル（１．１モル，４８７．９ｇ）の溶液を加えた。溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（４７５ｍＬ）を一度に加えた。淡黄色の溶液は暗褐色になり、反応混合物の温度は８０℃に上がった。反応物を１００℃に温め、２２〜２４時間攪拌した。暗褐色の溶液を室温に冷却し、冷Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。次いで溶液を氷−水浴中で１０℃に冷却し、７Ｍ  ＫＯＨ溶液（４．４Ｌ）を１時間かけてゆっくり添加することにより、５．５のｐＨに中和した。溶液の温度を５０℃未満に保持した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ中の２０％ＴＨＦ（１．８Ｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。次いでセライト濾過助剤（ｆｉｌｔｅｒ  ａｉｄ）のパッドを介して混合物を濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃ中の２０％ＴＨＦ（１．８Ｌ）で濯いだ。濾液の層の分離の後、水層をＥｔＯＡｃ中の２０％ＴＨＦ（１．８Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（２００ｇ）及びＤａｃｃｏ  Ｇ−６０木炭（１２０ｇ）と一緒に１時間攪拌した。濾過の後、濾液を真空中で濃縮して褐色の油を与えた。粗油をＥｔＯＡｃ（５４０ｍＬ）中に溶解し、室温で２０時間攪拌した。溶液からベージュ色の固体が結晶化した。混合物をさらにヘプタン（７００ｍＬ）で希釈し、室温でさらに５時間攪拌した。固体生成物を真空濾過により集め、ＥｔＯＡｃとヘプタンの混合物（１：４）（７００ｍ）で濯ぎ、真空炉中で４５℃において２４時間乾燥した。生成物がベージュ色の固体として得られた。
融点  １６２〜１６４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝４１．９，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４．１（ＭＨ＋）
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２に関する元素分析：
計算値：Ｃ，７４．０５；Ｈ，７．０４；Ｎ，５．７６
測定値：Ｃ，７３．８２；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．９５。
【実施例６】
【０２２９】
（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸，（１Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−メタンスルホン酸塩
【０２３０】
【化５８】
2007516177.tif 000065
【０２３１】
１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（７．０２モル，１７０８ｇ）を１６リットルのメタノール中に懸濁させ、６５〜７０℃に加熱した。１時間後、メタノール（１０Ｌ）中の（−）−ショウノウスルホン酸（５．６１モル，１３０４ｇ）の溶液を３０分かけて加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、生成物、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（１Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−メタンスルホン酸塩を真空濾過により単離した。粗生成物をメタノール（２０Ｌ）からの再結晶により精製した。生成物はオフホワイト〜ベージュ色の固体として単離された。
融点  ２８９〜２９１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４．１（ＭＨ＋）
Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ６Ｓに関する元素分析：
計算値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，６．９９；Ｎ，２．９５；Ｓ，６．７４
測定値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，６．９１；Ｎ，２．７７；Ｓ，６．７６。
【実施例７】
【０２３２】
（４Ｒ）−１−［４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸
【０２３３】
【化５９】
2007516177.tif 000066
【０２３４】
２４１ｍＬのトルエン中の４−（２−フェニルベンゾイル）アミノ安息香酸（０．１０５モル，３３．４ｇ）の溶液を、９５℃において塩化チオニル（０．２１モル，２５．０ｇ）及び触媒量のＤＭＦ（０．００９モル，０．６６ｇ）を用い、９５℃で１時間及び１００℃でさらに１時間処理した。次いでトルエンのほとんどを蒸留により除去した（１８０ｍＬ）。得られるスラリをジクロロメタン（１８５ｍＬ）中で希釈し、次の段階で用いられるべき酸クロリドスラリを与えた。
【０２３５】
別の反応容器中で、トルエン（１７２ｍＬ）中の（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸，（１Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−メタンスルホン酸（０．１０５モル，５０．０ｇ）及びピリジン（０．６３モル，４９．９ｇ）の溶液を、０℃において１時間、クロロトリメチルシラン（０．３４６モル，３７．７ｇ）で処理した。この温度で、上記の通りに製造された酸クロリドのスラリを反応混合物に加えた。２０時間攪拌した後、反応混合物を塩酸水溶液（１６％，０．４モル，８３．０ｇ）の添加によりクエンチングした。次いでジクロロメタンのほとんど（１２７ｍＬ）を８５℃における蒸留により除去し、残留物を１００℃においてＤＭＦ（２３５ｍＬ）中に再−溶解した。この温度で水（１１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に冷却した。生成物が沈殿し、それを真空濾過により集めた。フィルターケークをエタノール／水の混合物（１：１，８６ｍＬ）、水（１７２ｍＬ）で洗浄し、真空炉中で７５℃において２４時間乾燥した。生成物をオフホワイト色の固体として単離した。
融点  ２６３〜２６５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．３（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｓ，１．６Ｈ），６．２３（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４３．４（ＭＨ＋）
【実施例８】
【０２３６】
（４Ｒ）−１−［４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボキシアミドベンゾエート
【０２３７】
【化６０】
2007516177.tif 000067
【０２３８】
トルエン（４６０ｍＬ）中の（４Ｒ）−１−［４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（０．０８５モル，４６．１２ｇ）の溶液を塩化チオニル（０．１１６モル，１３．８１ｇ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物は透明な溶液になった。次いでトルエン及び過剰量の塩化チオニルを蒸留した。得られる粗酸クロリドをジクロロメタンとＥｔＯＡｃの混合物（１／３の比率，４００ｇ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４００．０ｇ）中のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノエチルアミン（０．１０５モル，９．７０ｇ）及びトリエチルアミン（０．０９２モル，９．３１ｇ）の溶液に、０〜５℃で加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで塩酸水溶液（１０％，１５０．０ｇ）を用いてクエンチングした。層の分離の後、水酸化ナトリウム水溶液（２７％，１３７．０ｇ）を用いて、混合物のｐＨが約１０になるまで水層を処理した。水層をＥｔＯＡｃ（５００．０ｇ）で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒の約半分を蒸留し、遊離の塩基としての表題生成物の溶液を与えた。遊離の塩基の溶液に、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｇ）中の安息香酸（０．１７モル，２０．７１ｇ）の溶液を５０℃で加えた。６０℃において１時間及び２０℃において４時間の攪拌の後、生成物が沈殿した。次いで真空濾過により沈殿物を集め、真空炉中で６０℃において１６時間乾燥した。生成物を白色の固体として単離した。
融点  １８０〜１８５℃（分解）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ，６．１０（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３．６Ｈ），２．１９（ｓ，２．４Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１３．０（ＭＨ＋）
Ｃ４６Ｈ４６Ｎ４Ｏ５に関する元素分析：
計算値：Ｃ，７５．１８；Ｈ，６．３１；Ｎ，７．６２
測定値：Ｃ，７４．９２；Ｈ，６．１９；Ｎ，７．４３。
【実施例９】
【０２３９】
４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルクロリド
【０２４０】
【化６１】
2007516177.tif 000068
【０２４１】
塩化チオニル（８０ｍＬ）中の２−ビフェニルカルボン酸（２５ｇ，０．１３モル）の混合物を室温で終夜攪拌し、過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、ビフェニル−２−カルボニルクロリドを黄色の油として与えた。油を塩化メチレン（６０ｍＬ）中に溶解し、塩化メチレン（４００ｍＬ）中に溶解された４−アミノ安息香酸メチル（２０ｇ，０．１３モル）及びトリエチルアミン（２８ｍＬ，０．１９８モル）の溶液に、滴下ロートを介してゆっくり加えた。得られる混合物を室温で４〜５時間攪拌し、水（５００ｍＬ）を加えた。層を分離した；ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られる固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルを淡褐色の固体として与えた。
融点  １６０〜１６１℃
ＣＨ３ＯＨ（４００ｍＬ）中の４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチル（３７ｇ，０．１１Ｍ）の攪拌された溶液に、６．６Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。すべての固体が溶解するまで攪拌を続けた（約６時間）。減圧下でメタノールを除去し、固体をＨ２Ｏ中に溶解し、攪拌された溶液に濃ＨＣｌをゆっくり加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、得られる白色の固体沈殿物を集め、乾燥し、４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸を白色の結晶性の固体として与えた。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）３１８
４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（３４ｇ，０．１Ｍ）を、穏やかに加熱しながら（４０℃，油浴）塩化チオニル（２６０ｍＬ）中で４時間攪拌した。残留半固体をトルエンで希釈し、濾過し、表題生成物を白色の固体として与えた。
融点  １４８〜１５０℃
【実施例１０】
【０２４２】
（１’Ｒ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボキシアミドホスフェート
【０２４３】
【化６２】
2007516177.tif 000069
【０２４４】
段階Ａ：
４−アミノ安息香酸（２０．０ｇ，０．１４６モル）を室温でトルエン中に懸濁させた。ピリジン（５０．７６ｇ，０．６４６モル）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（９８．０ｇ，２．２モル）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いでトルエン中の２−フルオロベンゾイルクロリド（２３．１４ｇ，０．１４６モル）の溶液を１５分以内に加えた。得られる混合物を０℃で１．５時間攪拌した。塩酸水溶液を用いて反応をクエンチングし、エタノール（１００ｍＬ）で希釈した。室温で１５分間攪拌した後、混合物を８５℃に３０分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、白色の固体を沈殿させた。固体生成物を真空濾過により単離し、水及びエタノールで洗浄し、真空炉中で乾燥し、４−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を白色の固体として与えた。
【０２４５】
上記の通りに製造される固体４−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸（１２７．２２ｇ，０．１０５モル）を室温でトルエン（６５０ｍＬ）中に懸濁させた。塩化チオニル（１．５モル当量）及び触媒量のＤＭＦを加え、懸濁液が透明な溶液になるまで、混合物を１００℃に１時間加熱した。反応溶液を真空中で濃縮し、４−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルクロリドを与え、それを次の段階のためにジクロロメタン（３５０ｍＬ）中で希釈した。
段階Ｂ：
【０２４６】
【化６３】
2007516177.tif 000070
【０２４７】
別の反応容器で、１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の（１Ｒ）−（−）−ショウノウスルホン酸塩（５０．０ｇ，０．１０５モル）を室温でトルエン（４５０ｍＬ）中に懸濁させた。ピリジン（６．０モル当量）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（３．３モル当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。上記で製造された４−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルクロリド（１．０モル当量）を１５分以内に加えた。得られる混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで塩酸水溶液（３２〜３４％，４０．０ｇ，０．４２モル）でクエンチングした。溶媒を６５℃で蒸留した。蒸留の間に、生成物が白色の固体として沈殿した。室温に冷却した後、得られる固体生成物、（４Ｒ）−１−［４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を真空濾過により単離し、水で洗浄し、エタノール／Ｈ２Ｏから再結晶した。
段階Ｃ：
【０２４８】
【化６４】
2007516177.tif 000071
【０２４９】
上記の段階Ｂにおける通りに製造される固体生成物（４０．０ｇ，０．０８２モル）を室温でトルエン（３５０ｍＬ）中に懸濁させた。塩化チオニル（２．０モル当量）及び触媒量のＤＭＦを加え、懸濁液が透明な溶液になるまで、混合物を１００℃に１時間加熱した。次いで真空中で溶媒を除去し、対応する酸クロリド生成物を与え、それをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で希釈し、さらなる精製なしで続く段階に用いた。
段階Ｄ：
【０２５０】
【化６５】
2007516177.tif 000072
【０２５１】
別の反応容器で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８．７２ｇ，０．０９８モル）を室温でＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１．３モル当量）を加え、混合物を０℃に冷却し、３０分間攪拌した。上記の段階Ｃにおける通りに製造される酸クロリド（１．０モル当量）のＥｔＯＡｃ中の溶液を１５分以内に加えた。得られる混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで塩酸水溶液を用いてクエンチングした。層を分離し、有機層を塩酸水溶液（３２〜３４％，８．９８ｇ，０．２４６モル）で１回抽出した。合わせた水層を、混合物のｐＨ値が１０より大きくなるまで、水酸化ナトリウム水溶液で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（５０．０ｇ）上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、対応する粗生成物、（４Ｒ）−１−［４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボキシアミドが、オフホワイト色の固体として得られた。
段階Ｅ：
上記の段階Ｄにおける通りに製造される粗アミン生成物（８．１２ｇ，０．０１６モル）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、７０℃に加熱した。水（〜１．５モル当量）を加えた。メタノール中のリン酸（粗生成物のアッセイに基づいて０．９モル当量）の溶液を７０℃で３０分以内に加え、続いて溶液が濁るまで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を室温に冷却し、表題化合物の塩、（４Ｒ）−１−［４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボキシアミドホスフェートがゆっくり沈殿し、それを１６時間後に真空濾過により明るいベージュ色の固体として単離した。
融点  １４８〜１５８℃（分解）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，０．６Ｈ），６．１４（ｓ，０．４Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３．６Ｈ），２．４５（ｍ，２．４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５５．４（ＭＨ＋）
Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３・Ｈ３ＰＯ４に関する元素分析：
計算値：Ｃ，６０．７３；Ｈ，５．８７；Ｆ，２．９１；Ｎ，８．５８；Ｐ，４．７５
測定値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，６．１３；Ｆ，２．９４；Ｎ，８．５４；Ｐ，４．５７
【実施例１１】
【０２５２】
３−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【０２５３】
【化６６】
2007516177.tif 000073
【０２５４】
頭頂攪拌機（ｏｖｅｒｈｅａｄ  ｓｔｉｒｒｅｒ）及び２５０ｍＬの滴下ロートが取り付けられた５−Ｌの３つ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１２２ｇ，０．６６モル）、アセトン（試薬銘柄，１．５Ｌ）及び粉末Ｋ２ＣＯ３（１８５ｇ）を入れた。この攪拌された懸濁液に硫酸ジメチル（１２７ｍＬ）を滴下した。懸濁液を室温で１８時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で約半分の体積に濃縮し（約７５０ｍＬ）、３−Ｌのビーカーに移し、攪拌しながら水（１−Ｌ）を加えた。沈殿する生成物を濾過により集め、真空中で乾燥し、表題化合物を白色の結晶性の固体として得た。
融点  ８７〜８８℃
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【０２５５】
４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【０２５６】
【化６７】
2007516177.tif 000074
【０２５７】
２−ＬのＰａｒｒ高圧水素化ビン（８０ｐｓｉに定格が定められた（ｒａｔｅｄ）ガラス）にＰｄ／Ｃ（炭素上で１０重量％，５ｇ）、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）及び３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（１２０．５ｇ，０．５７モル）を入れた。Ｐａｒｒ装置上で反応混合物にＨ２（３０ｐｓｉ）を負荷した。圧力が一定に保たれるまで、Ｈ２の負荷を注意深く数回続けた。これはおおよそ約３時間を要した。反応物をさらに０．５時間振盪させた。水素化の後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、いくらかの沈殿生成物を溶解し、直接セライトの短パッドに通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色の固体として与えた。
ＭＳ（電子スプレー，正モード（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）），（Ｍ＋Ｈ）＋  １８２．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【０２５８】
４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【０２５９】
【化６８】
2007516177.tif 000075
【０２６０】
温度計及び滴下ロートが備えられた３−Ｌの乾燥３つ口丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）中の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（９６ｇ，０．５３モル，１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（８８ｍｌ，０．６４モル，１．２当量）の溶液を入れた。氷浴により溶液を０℃に冷却し、２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１１０ｇ，０．５７モル，１．０５当量）を０℃で４０分かけて滴下した。滴下の後、反応混合物を０℃でさらに１．５時間攪拌した。有機層をブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色の固体として与えた。
ＭＳ（電子スプレー，正モード），（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３８．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２６１】
４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
【０２６２】
【化６９】
2007516177.tif 000076
【０２６３】
Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解されたＬｉＯＨ（１４．１ｇ，０．５９モル，１．１当量）を、ＴＨＦ（１８００ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１８０ｇ，０．５３モル，１当量）の溶液に、室温で４５分かけて滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を水（約３Ｌ）中に再溶解した。不溶性の固体を濾過した。激しい攪拌下で、濾液水溶液をｐＨ＜２まで濃ＨＣｌ水溶液（３７％）で酸性化した。得られる白色の固体沈殿物を濾過し、水で洗浄した。次いで湿潤フィルターケークをフラスコに移し、真空下に５０℃において回転蒸発器上で終夜乾燥し、４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸を乾燥した白色の微粉末として与えた。
ＭＳ（電子スプレー，負モード（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）），（Ｍ−Ｈ）−  ３２２．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２６４】
４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルクロリド
【０２６５】
【化７０】
2007516177.tif 000077
【０２６６】
４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（１５２ｇ，０．４５モル，１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中に懸濁させ、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。０℃において塩化オキサリル（７１．６ｇ，０．５６モル，１．２当量）を３０分かけて滴下した。滴下の後、冷浴を除去し、反応混合物を室温でさらに３．５時間攪拌した。溶媒及び未反応の塩化オキサリルを蒸発させて白色の固体を与え、それをさらに回転蒸発器上で、真空下に４０℃において終夜乾燥し、乾燥４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを白色の固体として与えた。
【０２６７】
メトキシ基に対してオルト及び／又はパラ位がハロゲン化された副生成物を実質的に含まずに、表題化合物を単離した。これに関し、「副生成物を実質的に含まない」という用語は、そのような副生成物がＨＰＬＣにより検出不可能であることを意味する。
ＭＳ（電子スプレー，負モード），（Ｍ−Ｈ）−  ３３９．９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１６】
【０２６８】
（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸
【０２６９】
【化７１】
2007516177.tif 000078
【０２７０】
エアポンプ攪拌機（ａｉｒ−ｐｕｍｐ  ｓｔｉｒｒｅｒ）が取り付けられた５−Ｌの３つ口丸底フラスコにおいて、（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンズアゼピン−４−スピロ−３’−シクロペント−１’−エン−カルボン酸−（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−メタンスルホネート（５００ｇ，１．０５モル）をＨ２Ｏ（２Ｌ）中に懸濁させ、約３〜４のｐＨを有する反応混合物を与えた。滴下ロートを用い、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ６までゆっくり混合物に加えた。次いでＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を加え、スラリ混合物を１時間攪拌した。次いで残る混合物中の出発材料を濾過した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を暗灰色の固体として与えた。
【０２７１】
残る出発材料に、すべての塩が完全に遊離の酸に転換されるまで、方法を再び繰り返した。
【０２７２】
すべての粗（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を合わせ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）中に懸濁させ、室温で終夜攪拌し、次いで濾過して、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を灰色の固体として８８％の収率で与えた。
ＭＳ（電子スプレー，正モード），（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４４．１．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５３．３，１３．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１７】
【０２７３】
（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステル
【０２７４】
【化７２】
2007516177.tif 000079
【０２７５】
流入口温度計及びエアポンプ攪拌機が取り付けられた３−Ｌの３つ口丸底フラスコにおいて、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（２２５．０ｇ，．９２モル）をＥｔＯＨ（１Ｌ）中でスラリ化した。フラスコを氷浴中で冷却し、内部温度を１５〜２５℃に保ちながら濃Ｈ２ＳＯ４（９０ｇ）をゆっくり加えた。添加の完了後、氷浴を除去し、反応物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をさらに５日間４０℃で加熱した後、反応は９８％完了した。反応混合物を濃縮して黒色の油とし、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中で希釈し、次いでＨ２Ｏ（２ｘ５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ１Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ１Ｌ）で洗浄した。抽出された有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルを黒色の油として与えた。粗（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルを濾過クロマトグラフィー（シリカゲルカラム：１４ｃｍ  ＯＤ，高さ８ｃｍ，４／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶離）により精製した。所望の画分を合わせ、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルを暗赤色の油として回収した。濾過クロマトグラフィーを再び繰り返し、生成物を含有する画分を合わせ、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルを黄色の油として与えた。
ＭＳ（電子スプレー，正モード），（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７２．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝５６．６，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１８】
【０２７６】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステル
【０２７７】
【化７３】
2007516177.tif 000080
【０２７８】
エアポンプ攪拌機が取り付けられた３−Ｌの乾燥１つ口丸底フラスコにおいて、エステル（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステル（１０５ｇ，０．３９モル）及び４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ−３−メトキシ−ベンゾイルクロリド（１４６ｇ，０．４３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中で合わせた。氷浴を用いて反応混合物（懸濁液）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６５ｍＬ，０．４７モル，１．２当量）を１５分間でゆっくり加えた。氷浴を除去し、反応混合物が室温に温まるのを許した。３０分後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチングし、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ５００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。抽出された有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。粗生成物を含有する濾液を油に濃縮し、濾過クロマトグラフィー（シリカゲルカラム：１４ｃｍ  ＯＤ，高さ８ｃｍ，４／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離）により精製した。所望の画分を合わせ、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルをオレンジ色の油として与えた。
ＭＳ（電子スプレー，負モード），（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７７．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｂｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１９】
【０２７９】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸
【０２８０】
【化７４】
2007516177.tif 000081
【０２８１】
磁気攪拌棒が取り付けられた２Ｌの１つ口丸底フラスコにおいて、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステル（２２０．０ｇ，．３８モル）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３５０ｍＬ／３５０ｍＬ）中で希釈した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１３．７ｇ，０．５７モル）の熱（約６０〜７０℃）溶液を１５分間かけてゆっくり溶液に滴下した。反応混合物を終夜攪拌し、室温に冷めるのを許した。反応混合物を油に濃縮し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で処理し、分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃ（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。３Ｍ  ＨＣｌを用いて水層をｐＨ１〜２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。抽出された有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、フラスコ中に沈殿が現れるまで減圧下で濃縮した。沈殿した固体をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（６００ｍＬ／２００ｍＬ）で処理し、２時間攪拌し、次いで濾過した。濾過された固体を高真空ポンプにおいて、６０℃における回転蒸発器中で終夜乾燥し、標題化合物（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を白色の固体として与えた。
融点  １７８〜１８０℃
ＭＳ（電子スプレー，負モード），（Ｍ＋＋Ｎａ）  ５７１．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１（ｍ，３Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｄ，Ｊ＝４９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２０】
【０２８２】
１−［４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボキシアミド
【０２８３】
【化７５】
2007516177.tif 000082
【０２８４】
段階Ａ：４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチル（４．６７ｇ，１２．１ミリモル；ＣＡＳ  ５４６２０−９８−３；米国特許第６，３６９，１１０号明細書；Ｇ．Ｒ．Ｐｒｏｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １  １９７２，１４，１８０３−１８０８）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５．０ｇ，１８．１ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を窒素雰囲気下に、室温で機械的に攪拌しながら４−ブロモ酪酸エチル（１．９０ｍＬ，１３．３ミリモル）で処理した。１８時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチングした。得られる層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで連続的に抽出した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して残留物を精製し、４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルを油として与えた。
段階Ｂ：４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル
上記の段階Ａにおける通りに製造される化合物（４．７６ｇ，９．４８ミリモル）を乾燥１，２−ジクロロエタン（４５ｍＬ）中に溶解し、５℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４ｍＬ）、無水メタンスルホン酸（３．２ｍＬ）及びトリエチルシラン（５．７ｍＬ）で処理した。反応物が１８時間かけてゆっくり室温に温まるのを許した。反応物を５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を用いて注意深くクエンチングした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブライン（２ｘ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して油を与えた。ヘキサン／酢酸エチル（１７：３）を用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより油を精製し、４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルを無色の油として与えた。
段階Ｃ：１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチル
上記の段階Ｂにおける通りに製造される化合物（２．４３ｇ，４．９８ミリモル）をトルエン（２５ｍＬ）中に溶解し、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４３ｇ，７．５２ミリモル）で処理した。１時間後、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して残留物を精製し、１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチルを固体として与えた。
段階Ｄ：１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−ヒドロキシスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチル
上記の段階Ｃにおける通りに製造される化合物（２．１０ｇ，５．０ミリモル）を室温でエタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（０．１９ｇ，５．０ミリモル）で処理し、気体の発生が観察された。得られる懸濁液を３０分間攪拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。得られる懸濁液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加により注意深くクエンチングし、５分間攪拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−ヒドロキシスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチルを白色の固体として与えた。
段階Ｅ：１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチル
上記の段階Ｄにおける通りに製造される化合物（０．４１５ｇ，０．９４ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で２，６−ルチデン（０．６５７ｍＬ，５．６４ミリモル）と合わせ、アルゴン雰囲気下に、室温で攪拌しながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．６４８ｍＬ，２．８２ミリモル）で処理した。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチングした。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して残留物を精製し、１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチルをシロップとして与えた。
段階Ｆ：１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチル
上記の段階Ｅにおける通りに製造される化合物（０．３０９ｇ，０．５５モル）を無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、密封管中でマグネシウムリボン（０．２６７ｇ，１１ミリモル）と合わせ、６５℃で磁気攪拌しながら１８時間に及んで加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過助剤（ｆｉｌｔｅｒ  ａｇｅｎｔ）を介して濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチルを用いて残留物を３回磨砕し、合わせた酢酸エチル磨砕物を濾過助剤を介して濾過した。濾液をブラインで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチルをシロップとして与えた。
段階Ｇ：１−［４−［（［１，１’ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸（０．１８７ｇ，０．５９ミリモル；ＣＡＳ  １６８６２６−７４−２；国際公開第０１３２６３９号パンフレット）のスラリに、アルゴン雰囲気下に、室温で攪拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２ｍＬ）、塩化チオニル（０．０８６ｍＬ，１．１８ミリモル）を加えた。１８時間後、得られる溶液を真空中で濃縮し、乾燥トルエン中に溶解し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解した。得られる酸クロリドの溶液を、室温で攪拌しながらジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記の段階Ｆにおける通りに製造される化合物（０．１９ｇ，０．４７ミリモル）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．９５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２ｍＬ）の溶液に滴下した。７２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて反応混合物をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１−［４−［（［１，１’ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸エチルをガラスとして与えた。
段階Ｈ：１−［４−［（［１，１’ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸
上記の段階Ｇにおける通りに製造される化合物（０．２５０ｇ，０．３６ミリモル）を、窒素雰囲気下で攪拌しながら、加熱還流におけるエタノール（２０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．０７１ｇ，１．０８ミリモル）と合わせた。１８時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、水中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して１−［４−［（［１，１’ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸を固体として与えた。
段階Ｉ：１−［４−［（［１，１’ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボキシアミド
上記の段階Ｈにおける通りに製造される化合物（０．２３４ｇ，０．３５ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（０．１０６ｍＬ，０．９７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下に室温で攪拌しながら、クロロギ酸イソプロピル（０．０４８ｍＬ，０．３７ミリモル）を滴下して処理した。３０分後、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエチレン−ジアミン（０．０６２ｍＬ，０．５８ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（０．１０６ｍＬ，０．９７ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を１時間攪拌した。水の添加を介して反応をクエンチングし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール／ＮＨ４ＯＨ（９９：１）の６０分に及ぶ０から２０％の勾配を用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、１−［４−［（［１，１’ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボキシアミドを固体として与えた。
段階Ｊ：１−［４−［（［１，１’ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−ヒドロキシスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボキシアミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の上記の段階Ｉにおける通りに製造される化合物（０．０９７ｇ，０．１３ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン中の１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２６ｍＬ，０．２６ミリモル）で処理し、窒素雰囲気下に、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗１−［４−［（［１，１’ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２’−ヒドロキシスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボキシアミドを固体として与えた。
段階Ｋ：１−［４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボキシアミド
段階Ｊからの粗化合物（０．０６５ｇ，０．１０３ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下に、室温で攪拌しながらＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．０６５ｇ，０．１５ミリモル）で処理した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中の２０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ｗ／ｗ）（合計５ｍＬ）の添加により反応をクエンチングし、１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９２：７．９２：０．０８）を用いて溶離するシリカゲル上の調製的薄層クロマトグラフィーを介して残留物を精製し、表題化合物を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．６０（オーバーラッピングｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，１２．７Ｈｚ），３．２５−３．７０（オーバーラッピングｍ，３Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）；６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９０−７．７０（オーバーラッピングｍ，１６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６２９（ＭＨ）＋
【実施例２１】
【０２８５】
１−［４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−ヒドロキシスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボキシアミド
【０２８６】
【化７６】
2007516177.tif 000083
【０２８７】
上記の実施例２０に記載した方法に従い、適切に置換された試薬を置き換えて、１−［４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−ヒドロキシスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボキシアミドを製造して粗化合物を与え、それをジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９２：７．９２：０．０８）を用いて溶離するシリカゲル上の調製的薄層クロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．９０（オーバーラッピングｍ，７Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．５０−３．９５（オーバーラッピングｍ，３Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）；６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７０−７．９５（オーバーラッピングｍ，１６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６３１（ＭＨ）＋
【実施例２２】
【０２８８】
Ｎ−［４−［（１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−１−イル）カルボニル］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
【０２８９】
【化７７】
2007516177.tif 000084
【０２９０】
段階Ａ：１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペン］−２’−オン
上記の実施例２０の段階Ｃにおける通りに製造される化合物（６．７０ｇ，１５．２ミリモル）をエタノール（２３ｍＬ）、酢酸（２３ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２３ｍＬ）と合わせ、攪拌しながら２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペン］−２’−オンを固体として与えた。
段階Ｂ：１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペン］−２’−オン
上記の段階Ａにおける通りに製造される化合物（０．５０ｇ，１．３５ミリモル）を無水メタノール（２７ｍＬ）中に溶解し、マグネシウムリボン（０．６５６ｇ，２７ミリモル）と合わせ、アルゴン雰囲気下に、磁気攪拌しながら１８時間に及んで加熱還流した。反応物を室温に冷却し、フィルター助剤を介して濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチルを用いて残留物を３回磨砕し、合わせた酢酸エチル磨砕物をフィルター助剤を介して濾過した。濾液をブラインで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペン］−２’−オンを固体として与えた。
段階Ｃ：Ｎ−［４−［（１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−１−イル）カルボニル］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸（０．４４４ｇ，１．４０ミリモル；ＣＡＳ  １６８６２６−７４−２；国際公開第０１３２６３９号パンフレット）のスラリに、アルゴン雰囲気下に、室温で攪拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）及び塩化チオニル（０．２０４ｍＬ，２．８０ミリモル）を加えた。１８時間後、得られる溶液を真空中で濃縮し、乾燥トルエン中に溶解し、真空中で濃縮し、１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。得られる酸クロリドの溶液を、室温で攪拌しながらジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記の段階Ｂにおいて製造される化合物（０．２９５ｇ，１．１２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４７０ｍＬ，３．３７ミリモル）の溶液に滴下した。２４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて反応混合物をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１１：９）を用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，１３．１Ｈｚ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９０−７．７０（オーバーラッピングｍ，１６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１５（ＭＨ）＋
【実施例２３】
【０２９１】
Ｎ−［４−［（１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−ヒドロキシスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−１−イル）カルボニル］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
【０２９２】
【化７８】
2007516177.tif 000085
【０２９３】
上記の実施例２２における通りに製造される化合物（０．０２５ｇ，０．０４８ミリモル）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下に、室温で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０ｇ，０．２８８ミリモル）で処理した。２４時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９７．５：２．５）を用いて溶離するシリカゲル上の調製的薄層クロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．００−３．６０（オーバーラッピングｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．７０（オーバーラッピングｍ，１６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ）＋
【実施例２４】
【０２９４】
Ｎ−［３−メトキシ−４−［（１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−１−イル）カルボニル］フェニル］−２−クロロ−５−フルオロベンズアミド
【０２９５】
【化７９】
2007516177.tif 000086
【０２９６】
段階Ａ：４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
塩化チオニル（１５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（３．１５ｇ，１８．０ミリモル）のスラリをアルゴン雰囲気下に、室温で１８時間に及んで攪拌した。今や溶液である反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。得られる酸クロリドの溶液を、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル（３．２６ｇ，１８．０ミリモル）及びトリエチルアミン（５．０ｍＬ，３６ミリモル）の溶液に、５℃で滴下した。反応混合物が１８時間かけてゆっくり室温に温まるのを許した。水を加え、反応混合物を５分間攪拌した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで連続的に抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチルを与えた。この材料をテトラヒドロフラン／水（１：１）（合計４０ｍＬ）中に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物（０．７５５ｇ，１８．０ミリモル）で処理し、１８時間に及んで室温で攪拌した。１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液を用いて反応混合物をｐＨ２に酸性化し、得られる沈殿を濾過により単離し、エタノールと酢酸エチルの混合物から再結晶して４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸を白色の固体として与えた。
段階Ｂ：Ｎ−［３−メトキシ−４−［（１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−１−イル）カルボニル］フェニル］−２−クロロ−５−フルオロベンズアミド
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の上記の段階Ａにおける通りに製造される４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（１．０７ｇ，３．３１ミリモル）のスラリを塩化チオニル（２５ｍＬ）で処理し、アルゴン雰囲気下で１８時間に及んで加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。得られる酸クロリドの溶液を、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらジクロロメタン（２５ｍＬ）中の実施例２２の段階Ｂにおける通りに製造される化合物（０．６４０ｇ，２．９７ミリモル）、トリエチルアミン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）の溶液に５℃で滴下した。１８時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液、ブラインで抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して精製し、６０分に及ぶジクロロメタン中の０から５％のメタノールの勾配を用いて溶離し、表題化合物を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４，１２．４Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．６０−７．３０（オーバーラッピングｍ，７Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２１（ＭＨ）＋
【実施例２５】
【０２９７】
４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル
【０２９８】
【化８０】
2007516177.tif 000087
【０２９９】
４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルの４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルへの転換につき、１系列の実験を行なった。
【０３００】
自動化反応器システムにおいて、１２個の反応器を用いて実験を行なった。下記に記載する一般的方法に従って実験を完了させた。二次アルゴリズム設計（ｑｕａｄｒａｔｉｃ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍｉｃ  ｄｅｓｉｇｎ）に基づいて実験条件を選択した。出発材料を含む試薬は、溶媒を用いて表１に挙げられる濃度まで希釈することにより調製された。
【０３０１】
【表７】
2007516177.tif 000088
【０３０２】
４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（ＳＭ）の一部をジクロロメタン及びトリフルオロメチルベンゼン中に溶解し、溶液のｍＬ当たり５０ｍｇのＳＭを含有する溶液（０．１ミリモル／ｍＬ）を調製した。適した溶液の２ｍＬ（０．２ミリモルのＳＭ）を個々の反応器中に入れ、０℃で５分間攪拌した。選ばれた量のトリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素エーテラート及びメタンスルホン酸を各反応物に加えた。選ばれた量のトリエチルシランで反応物を処理した。次いで反応物を２３℃に温め、その温度で３０分間保持し、試料採取した。温度を２３℃でさらに３０分間保持し、次いで０℃に冷却した。すべての試料を装置から手動で取り出すことができるまで、温度を０℃で保持した。
【０３０３】
各実験に関する条件（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＢＦ３・エーテラート及びトリエチルシランの当量ならびに用いられた選ばれた溶媒を含む）は、下記の表２に挙げる通りであった。
【０３０４】
【表８】
2007516177.tif 000089
【０３０５】
表２に挙げた研究を２つの部分で（ｉｎ  ｔｗｏ  ｐａｒｔｓ）完了させた。表３において反応器番号の後の「Ａ」を用いることにより、２回の実験の間の区別をした。
【０３０６】
個々の実験を試料採取し、クロマトグラフィーによる分析用に移して％収率を決定し、表３に挙げる結果を得た。すべての試料の分析はＳｕｐｅｒ  ＯＤＳカラム上で、水中の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸の１０分間に及ぶ５５％アセトニトリルから６５％アセトニトリルまでの勾配を用いて行なわれた。
【０３０７】
【表９】
2007516177.tif 000090
【実施例２６】
【０３０８】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸ジエチルアミン塩
２０ｍＬの酢酸イソプロピル及び１ｍＬのメタノール中の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（１．６５ｇ，３．０１ミリモル）及びジエチルアミン（０．２２ｇ，３．０１ミリモル）の溶液を加熱還流してメタノールを蒸留した。次いで水（０．１０８ｇ，６．０２ミリモル）を加えた。透明な溶液を６０℃に冷却し、固体の塩を沈殿させた。次いで得られる溶液を周囲温度に冷却し、固体を濾過により集め、真空炉中で５５℃において乾燥した。
【０３０９】
単離された塩の１Ｈ  ＮＭＲは、塩が残量溶媒を含まない（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸とジエチルアミンの１：１のモル比であることを示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−６．６５（ｍ，９Ｈ），６．３７及び５．９３（ｓｓ，１Ｈ，回転異性体），４．８２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７５−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
融点：１５９．７〜１６０．４℃
水中における溶解度：＞１０ｍｇ／ｍＬ
Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ５・０．２Ｈ２Ｏに関する化学分析：
計算値：Ｃ，６５．２７；Ｈ，６．０３；Ｎ，６．７２；Ｆ，３．０４；Ｃｌ，５．６７；ＫＦ，０．５８
測定値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，５．６９；Ｎ，６．６２；Ｆ，３．１２；Ｃｌ，５．７６；ＫＦ，０．５３
【実施例２７】
【０３１０】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸ピペラジン塩
３０ｍＬの酢酸イソプロピル及び６ｍＬのメタノール中の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（２．７８ｇ，５．０６ミリモル）及びピペラジン（０．２２ｇ，２．５３ミリモル）の溶液を加熱還流してメタノールを蒸留した。次いで水（０．０９１ｇ，５．０６ミリモル）を加えた。透明な溶液を７２℃に冷却し、固体の塩を沈殿させた。得られる溶液を周囲温度に冷却し、固体を濾過により集め、真空炉中で５５℃において乾燥した。
【０３１１】
単離された塩の１Ｈ  ＮＭＲは、塩が０．３６モル当量の酢酸イソプロピルを含んで、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸とピペラジンの２：１のモル比にあることを示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−６．６８（ｍ，９Ｈ），６．５２及び６．０２（ｓｓ，１Ｈ，回転異性体），４．８２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，４Ｈ），２．０８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
融点：１５９〜１６１℃
Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５・０．３６Ｃ５Ｈ１０Ｏ２・０．４５Ｈ２Ｏに関する化学分析：
計算値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．６０；Ｆ，２．９９；Ｃｌ，５．５７；ＫＦ，１．２８
測定値：Ｃ，６３．６０；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．５１；Ｆ，３．１２；Ｃｌ，５．７７；ＫＦ，１．２８
【実施例２８】
【０３１２】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩
４６ｍＬの酢酸イソプロピル及び２ｍＬのメタノール中の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（２．４８ｇ，４．５１ミリモル）及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（１．０４ｇ，９．０２ミリモル）の溶液を加熱還流してメタノールを蒸留した。次いで水（０．０８６ｇ，４．５１ミリモル）を加えた。冷却すると、固体の塩が沈殿し始めた。溶液を周囲温度に冷却し、固体（２．４７ｇ）を濾過により集めた。
【０３１３】
単離された塩の１Ｈ  ＮＭＲは、塩が残留溶媒を含まず、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸と１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの１：１のモル比にあることを示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−６．６７（ｍ，９Ｈ），６．４４及び６．１２（ｓｓ，１Ｈ，回転異性体），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４５−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
融点：１８７．５−１８８．４℃
水中における溶解度：＞２０ｍｇ／ｍＬ
Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ５・Ｃ６Ｈ１３Ｏ２ＮＯ・Ｈ２Ｏに関する化学分析：
計算値：Ｃ，６３．３８；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．１６；Ｃｌ，５．２０；Ｆ，２．７８
測定値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９５；Ｃｌ，５．２５；Ｆ，３．１７
前記の明細書は本発明の原理を記載し、例示の目的で実施例を示しているが、本発明の実施は前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変形、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2007516177.tif 000127
2007516177.tif 000128
2007516177.tif 000129
2007516177.tif 000130