(57)【要約】  本発明は、抗細菌剤として活性である次式（Ｉ）：2007501777.tif 000028［ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5はそれぞれ＞Ｃ−Ｒ'1乃至＞Ｃ−Ｒ'5を表わすか或いはそれらのうちの多くとも一つは窒素原子を表わし、Ｙは基ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ2、ＣＲＦ又はＣＦ2（ここに、Ｒは水素原子又はアルキル基である。）を表わし、ｍは０、１又は２に等しく、ｎは０又は１に等しく、Ｒ2は基Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2（ここに、Ｒは上で定義した通りである。）を表わし、Ｒ3はフェニル、単環式若しくは二環式複素アリール又は基−ａｌｋ−Ｒo3（ここに、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒo3は種々の基であり、この場合には含酸素基、含硫黄基又はアミノ基である。）を表わす。］に相当し、そのエナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）適当な場合にはｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にあり得る４−置換キノリン誘導体又はそれらの塩類に関する。
2007501777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式：
【化１】
2007501777.tif 000023
［ここで、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5はそれぞれ＞Ｃ−Ｒ'1乃至＞Ｃ−Ｒ'5を表わすか、或いはそれらのうちの多くとも一つは窒素原子を表わし、
Ｒ1、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5は、同一又は異なっていてよく、水素若しくはハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルチオ、単環式若しくは二環式複素アリール若しくは複素アリールチオ、ＯＨ、ＳＨ、アルキルオキシ、ジフルオルメトキシ、トリフルオルメトキシ、アルキルチオ、トリフルオルメチルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ニトロ、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ基｛ここに、Ｒａ及びＲｂは水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環式若しくは二環式複素アリールを表わし、又はＲａとＲｂはこれらが結合している窒素原子と一緒になって５員若しくは６員の複素環（この環はＯ、Ｓ若しくはＮから選ばれる他の複素原子を含有してよく、また適当ならば該窒素原子上にアルキル、フェニル若しくは単環式若しくは二環式複素アリール置換基を有し、又は適当ならば該硫黄原子はスルフィニル若しくはスルホニル状態に酸化されている。）を形成できる。｝を表わし、或いは、フルオル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、単環式若しくは二環式複素アリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ（ここに、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである。）により置換されたメチレン基を表わし、或いは、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ又はヘテロシクリルメチルオキシ基を表わし、
或いは、Ｒ1はジフルオルメトキシ又は構造式：−ＣmＦ2m+1、−ＳＣmＦ2m+1若しくは−ＯＣmＦ2m+1（ここに、ｍは１〜６の整数である。）を有する基も表わすことができ、或いは、Ｒ'5はトリフルオルアセチルも表わすことができ、
ｍは０、１又は２に等しく、
ｎは０又は１に等しく、
Ｙは基ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ又は、ｍが１若しくは２に等しいときは、ＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ2、ＣＲＦ若しくはＣＦ2（ここに、Ｒは水素原子又はアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）基である。）を表わし、
Ｒ2は基Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2（ここに、Ｒは上で定義した通りである。）を表わし、
Ｒ3はフェニル、単環式若しくは二環式複素アリール又は基−ａｌｋ−Ｒo3［ここに、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒo3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）2、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、−Ｎ−（フェニル）2、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、単環式若しくは二環式複素アリール、複素アリールオキシ、複素アリールチオ、複素アリールスルフィニル、複素アリールスルホニル、複素アリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−複素アリールアミノ、複素アリールカルボニル、複素アリールアルキルオキシ、複素アリールアルキルチオ、複素アリールアルキルスルフィニル、複素アリールアルキルスルホニル、複素アリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル（上記の複素アリール部分は単環式又は二環式である。）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ基｛ここに、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環式若しくは二環式複素アリールを表わし、又はＲａ若しくはＲｂの一つはヒドロキシル、アルキルオキシ若しくはシクロアルキルオキシを表わし、又はＲａとＲｂはこれらが結合している窒素原子と一緒になって５員若しくは６員の複素環（この環はＯ、Ｓ若しくはＮから選ばれる他の複素原子を含有してよく、また適当ならば該窒素原子上にアルキル、フェニル若しくは単環式若しくは二環式複素アリール置換基を有し、又は適当ならば該硫黄原子はスルフィニル若しくはスルホニル状態に酸化されている。）を形成する。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＲ'ｂ＝ＣＲ'ｃ−Ｒ'ａ｛ここに、Ｒ'ａはフェニル、フェニルアルキル、複素アリール若しくは複素アリールアルキル（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式複素である。）、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールスルフィニルアルキル、複素アリールスルホニルアルキル、複素アリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル、複素アリールチオ、複素アリールスルフィニル、複素アリールスルホニル（ここに、上記の複素アリール��分は単環式若しくは二環式である。）、フェニルチオ、フェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルを表わし、Ｒ'ｂ及びＲ'ｃは水素、アルキル又はシクロアルキルを表わす。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ｛ここに、Ｒｄはアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、単環式若しくは二環式複素アリール、複素アリールアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式芳香族である。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＦ2−フェニル又は単環式若しくは二環式−ＣＦ2−複素アリールを表わす。］を表わし、
前記したフェニル、ベンジル、ベンゾイル又は複素アリールである基又は部分はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−ＮＲａＲｂ（ここに、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである。）、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル及びアルキルスルホニルアルキルから選ばれる１〜４個の置換基が環上に置換していてもよく、
Ｒ4は基Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＣＨ2ＮＨ2を表わし、
また、前記したアルキル又はアシルである基及び部分は（特に述べてなければ）直鎖又は分岐鎖の形で１〜１０個の炭素原子を含有すること並びにシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有するものと理解されたい。］
に相当し、そのエナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）適当な場合にはｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にあり得る４−置換キノリン誘導体又はそれらの塩類。
【請求項２】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5が請求項１で定義した通りであり、
Ｒ1、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5が、同一又は異なっていてよく、水素若しくはハロゲン原子又はアルキル若しくはアルキルオキシ基を表わし、或いはアルキルオキシで置換されたメチレン基を表わし、
ｍが１に等しく、
ｎが１に等しく、
Ｙが基ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ2又はＣ＝Ｏを表わし、
Ｒ2が請求項１で定義した通りであり、
Ｒ3が基−ａｌｋ−Ｒo3［ここに、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒo3はアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）2、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、複素アリールオキシ、複素アリールチオ、複素アリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−複素アリールアミノ、複素アリールカルボニル、複素アリールアルキルオキシ、複素アリールアルキルチオ、複素アリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル（上記の複素アリール部分は単環式又は二環式である。）、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基（ここに、Ｒａ及びＲｂは請求項１で定義した通りである。）を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＲ'ｂ＝ＣＲ'ｃ−Ｒ'ａ｛ここに、Ｒ'ａはフェニル、フェニルアルキル、複素アリール、複素アリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル、複素アリールチオ（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式である。）又はフェニルチオを表わし、Ｒ'ｂ及びＲ'ｃは水素、アルキル又はシクロアルキルを表わす。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ｛（ここに、Ｒｄはアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、複素アリール、複素アリールアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式ある。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＦ2−フェニル又は単環式若しくは二環式−ＣＦ2−複素アリールを表わす。］を表わし、
Ｒ4が請求項１で定義した通りであり、
前記したフェニル、ベンジル、ベンゾイル又は複素アリールである基又は部分が前記した通りに置換されていてもよい、
エナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）適当な場合にはｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にあり得る請求項１に記載の４−置換キノリン誘導体又はそれらの塩類。
【請求項３】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5がそれぞれ＞Ｃ−Ｒ'1乃至＞Ｃ−Ｒ'5を表わし、
Ｒ1、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5が、同一又は異なっていてよく、水素若しくはハロゲン原子又はアルキル若しくはアルキルオキシ基を表わし、或いはアルキルオキシで置換されたメチレン基を表わし、
ｍが１に等しく、
ｎが１に等しく、
Ｙが基ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ2又はＣ＝Ｏを表わし、
Ｒ2が請求項１で定義した通りであり、
Ｒ3が基−ａｌｋ−Ｒo3［ここに、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒo3はシクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、複素アリールオキシ、複素アリールチオ、複素アリールアルキルオキシ又は複素アリールアルキルチオ（上記の複素アリール部分は単環式又は二環式である。）を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＲ'ｂ＝ＣＲ'ｃ−Ｒ'ａ｛ここに、Ｒ'ａはフェニル、フェニルチオアルキル、複素アリール、複素アリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールチオ（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式である。）又はフェニルチオを表わし、Ｒ'ｂ及びＲ'ｃは水素、アルキル又はシクロアルキルを表わす。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ（ここに、Ｒｄはアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、単環式若しくは二環式複素アリール、複素アリールアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式ある。）を表わす。］を表わし、
Ｒ4が基Ｒを表わし、
前記したフェニル、ベンジル、ベンゾイル又は複素アリールである基又は部分が前記した通りに置換されていてもよい、
エナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）適当な場合にはｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にあり得る請求項１に記載の４−置換キノリン誘導体又はそれらの塩類。
【請求項４】
化合物名が、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸メチル、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸メチル、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−クロル−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸メチル、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−クロル−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸、
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−［［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］メチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸、
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−［［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］ホルミルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸、
３−［（アミノアセチル）［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］アミノ］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸、
３−［（カルボキシメチル）［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］アミノ］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸、
Ｎ−［１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］−３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリンエタンアミン、
Ｎ−［１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］グリシン、
Ｎ−［１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］−３−フルオル−６−メトキシ−Ｎ−メチル−４−キノリンエタンアミン、
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−［［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］アミノ］−３−ピロリジンメタノール、
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−［［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］アミノ］−３−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−（アミノメチル）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］−３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリンエタンアミン、又は
α−［［［１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］アミノ］メチル］−３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリンメタノール
のいずれかである、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）ｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にあり得る請求項１に記載の４−置換キノリン誘導体又はそれらの塩類。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の誘導体を製造するにあたり、請求項１において
定義するような鎖Ｒ3を次の一般式：
【化２】
2007501777.tif 000024
｛ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、ｍ及びｎは上で定義した通りであり、Ｒ2及びＲ4はカルボキシル基を有するときは保護されている。｝
の４−置換キノリン誘導体と縮合させ、次いで、適当ならば、カルボキシル基を保護する基を除去し、適当ならば、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形及び（又は）適当な場合にはｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形を分離し、及び（又は）得られた化合物を塩に転化することからなる、一般式（Ｉ）の誘導体の製造方法。
【請求項６】
鎖Ｒ3と複素環の窒素との縮合を次の一般式：
Ｒ3−Ｘ              （IIａ）
（ここで、Ｒ3は請求項１で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子、メチルスルホニル基、トリフルオルメチルスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基を表わす。）
の誘導体の作用により実施することからなる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ3が基−ａｌｋ−Ｒo3｛ここに、ａｌｋはアルキル基であり、Ｒo3は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ（ここに、Ｒｄは請求項１で定義した通りである。）を表わす。｝を表わすときは、反応をハロゲン化アルキニル：ＨＣ≡Ｃ−ａｌｋ−Ｘ（ここに、ａｌｋは上で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子である。）の縮合によって実施し、次いで鎖を適当な基Ｒｄにより置換することからなる請求項５又は６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ3が基−ａｌｋ−Ｒo3（ここに、ａｌｋはアルキル基であり、Ｒo3はフェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、複素アリールオキシ、複素アリールチオ又は複素アリールアミノ基を表わす。）を表わすときは、反応を、まず鎖：ＨＯ−ａｌｋ−Ｘ（ここに、Ｘはハロゲン原子である。）を縮合させ、次いで得られたヒドロキシアルキル鎖をハロアルキル、メタンスルホニルアルキル若しくはｐ−トルエンスルホニルアルキル鎖に転化し、最後に構造式：Ｒo3Ｈ又はＲo3Ｈ2を有する芳香族誘導体を塩基媒体中で作用させることによるか、又は該芳香族誘導体を脱水条件下に直接作用させるかのいずれかにより鎖を構成することによって実施することからなる請求項５又は６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｙが基ＣＨ2であり且つｍが１又は２に等しい一般式（II）の誘導体が、次の一般式：
【化３】
2007501777.tif 000025
（ここで、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は請求項１で定義した通りであり、ｍは１又は２に等しい。）
の複素芳香族誘導体を次の一般式：
【化４】
2007501777.tif 000026
（ここで、Ｐは保護基であり、ｎ及びＲ2は請求項１で定義した通りであり、Ｒ2がカルボン酸官能基を表わし又は有するならば、Ｒ2は保護された基を表わす。）
の誘導体と縮合させ、続いて、このようにして得られた一般式（II）の芳香族二環化合物の置換基をその後の操作によってその保護基を除去し及び（又は）続いて転化させて基Ｒ1、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5を有する所期の誘導体を得、適当ならば、分子内に依然存在する保護基を除去することによって製造される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
次の一般式（II）：
【化５】
2007501777.tif 000027
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、ｍ及びｎは請求項５で定義した通りである。）
の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の誘導体からなる薬剤。
【請求項１２】
請求項２〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の誘導体からなる薬剤。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の薬剤の少なくとも１種を純粋な状態で又は１種以上の適合性で且つ製薬上許容できる希釈剤及び（又は）補助剤と共に含有する製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌物質として活性である次の一般式：
【化１】
2007501777.tif 000003
の４−置換キノリン誘導体に関する。また、本発明は、それらの製造方法及び中間体並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許出願ＷＯ  ９９／３７６３５及びＷＯ  ００／４３３８３に、次の一般式：
【化２】
2007501777.tif 000004
［ここで、
基Ｒ1は特にアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ3は２又は３位置にあり、アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）（これはチオール、ハロゲン、アルキルチオ、トリフルオルメチル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル及びヒドロキシル（アルキルで置換されていてよい。）から選ばれる１〜３個の置換基により置換されていてよい。）を表わし、
Ｒ4は基−ＣＨ2−Ｒ5（ここに、Ｒ5はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、テトラヒドロフラニル、置換されていてよいフェニルアルキル、置換されていてよいフェニルアルケニル、置換されていてよい複素アリールアルキル、置換されていてよい複素アロイルなどを表わす。）であり、
ｎは０〜２であり、ｍは１又は２であり、
Ａ及びＢは特に酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、ＮＲ11、ＣＲ6Ｒ7（ここに、Ｒ6及びＲ7はＨ、チオール、アルキルチオ、ハロ、トリフルオルメチル、アルケニル、アルケニルカルボニル、ヒドロキシル、アミノである。）であり、
Ｚ1〜Ｚ5はＮ又はＣＲ1aである。］
の抗菌性キノリルプロピルピペリジン誘導体が記載された。
【０００３】
他の出願、特にＷＯ  ００／２１９５２、ＷＯ  ００／２１９４８、ＷＯ  ０１／０７４３２、ＷＯ  ０１／０７４３３、ＷＯ  ０３／０１０１３８、或いはＷＯ  ０２／４０４７４又はＷＯ  ０２／０７２５７２に、同じ分野において活性である、特に３位置が置換され又は４位置が置換された他の４−（キノリルプロピル）ピペリジン誘導体が記載されている。更に、ヨーロッパ特許出願ＥＰ  ３００４４には、心臓血管系の分野において活性である関連誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新規な４−置換キノリン誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ここに、本発明の主題をなす前記の一般式（Ｉ）［この式（Ｉ）において、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5はそれぞれ＞Ｃ−Ｒ'1乃至＞Ｃ−Ｒ'5を表わすか、或いはそれらのうちの多くとも一つは窒素原子を表わし、
Ｒ1、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5は、同一又は異なっていてよく、水素若しくはハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルチオ、単環式若しくは二環式複素アリール若しくは複素アリールチオ、ＯＨ、ＳＨ、アルキルオキシ、ジフルオルメトキシ、トリフルオルメトキシ、アルキルチオ、トリフルオルメチルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ニトロ、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ基｛ここに、Ｒａ及びＲｂは水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環式若しくは二環式複素アリールを表わし、又はＲａとＲｂはこれらが結合している窒素原子と一緒になって５員若しくは６員の複素環（この環はＯ、Ｓ若しくはＮから選ばれる他の複素原子を含有してよく、また適当ならば該窒素原子上にアルキル、フェニル若しくは単環式若しくは二環式複素アリール置換基を有し、又は適当ならば該硫黄原子はスルフィニル若しくはスルホニル状態に酸化されている。）を形成できる。｝を表わし、或いは、フルオル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、単環式若しくは二環式複素アリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ（ここに、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである。）により置換されたメチレン基を表わし、或いは、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ又はヘテロシクリルメチルオキシ基を表わし、
或いは、Ｒ1はジフルオルメトキシ又は構造式：−ＣmＦ2m+1、−ＳＣmＦ2m+1若しくは−ＯＣmＦ2m+1（ここに、ｍは１〜６の整数である。）を有する基も表わすことができ、或いは、Ｒ'5はトリフルオルアセチルも表わすことができ、
ｍは０、１又は２に等しく、
ｎは０又は１に等しく、
Ｙは基ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ又は、ｍが１若しくは２に等しいときは、ＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ2、ＣＲＦ若しくはＣＦ2（ここに、Ｒは水素原子又はアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）基である。）を表わし、
Ｒ2は基Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2（ここに、Ｒは上で定義した通りである。）を表わし、
Ｒ3はフェニル、単環式若しくは二環式複素アリール又は基−ａｌｋ−Ｒo3［ここに、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒo3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）2、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、−Ｎ−（フェニル）2、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、単環式若しくは二環式複素アリール、複素アリールオキシ、複素アリールチオ、複素アリールスルフィニル、複素アリールスルホニル、複素アリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−複素アリールアミノ、複素アリールカルボニル、複素アリールアルキルオキシ、複素アリールアルキルチオ、複素アリールアルキルスルフィニル、複素アリールアルキルスルホニル、複素アリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル（上記の複素アリール部分は単環式又は二環式である。）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ基｛ここに、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環式若しくは二環式複素アリールを表わし、又はＲａ若しくはＲｂの一つはヒドロキシル、アルキルオキシ若しくはシクロアルキルオキシを表わし、又はＲａとＲｂはこれらが結合している窒素原子と一緒になって５員若しくは６員の複素環（この環はＯ、Ｓ若しくはＮから選ばれる他の複素原子を含有してよく、また適当ならば該窒素原子上にアルキル、フェニル若しくは単環式若しくは二環式複素アリール置換基を有し、又は適当ならば該硫黄原子はスルフィニル若しくはスルホニル状態に酸化されている。）を形成する。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＲ'ｂ＝ＣＲ'ｃ−Ｒ'ａ｛ここに、Ｒ'ａはフェニル、フェニルアルキル、複素アリール若しくは複素アリールアルキル（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式複素である。）、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールスルフィニルアルキル、複素アリールスルホニルアルキル、複素アリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル、複素アリールチオ、複素アリールスルフィニル、複素アリールスルホニル（ここに、上記の複素アリール��分は単環式若しくは二環式である。）、フェニルチオ、フェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルを表わし、Ｒ'ｂ及びＲ'ｃは水素、アルキル又はシクロアルキルを表わす。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ｛ここに、Ｒｄはアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、単環式若しくは二環式複素アリール、複素アリールアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式芳香族である。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＦ2−フェニル又は単環式若しくは二環式−ＣＦ2−複素アリールを表わす。］を表わし、
前記したフェニル、ベンジル、ベンゾイル又は複素アリールである基又は部分はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−ＮＲａＲｂ（ここに、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである。）、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル及びアルキルスルホニルアルキルから選ばれる１〜４個の置換基が環上に置換していてもよく、
Ｒ4は基Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＣＨ2ＮＨ2を表わし、
また、前記したアルキル又はアシルである基及び部分は（特に述べてなければ）直鎖又は分岐鎖の形で１〜１０個の炭素原子を含有すること並びにシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有するものと理解されたい。］
に相当し、そのエナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）適当な場合にはｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類が非常に強力な抗菌剤であることが見出された。
【０００６】
前記した基がハロゲン原子を表わし又は有するときは、ハロゲンは弗素、塩素、臭素又は沃素から選ばれ、好ましくは弗素であると理解されたい。
【０００７】
上記の一般式において、基が単環式又は二環式複素アリール置換基を表わし又は有するときは、後者は５〜１０個の環員を有し、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルから選ばれるが、これらの限定されない。また、これらは、前記したような置換基により置換されていてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物のうちでも、特に、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5が上で定義した通りであり、
Ｒ1、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5が、同一又は異なっていてよく、水素若しくはハロゲン原子又はアルキル若しくはアルキルオキシ基を表わし、或いはアルキルオキシで置換されたメチレン基を表わし、
ｍが１に等しく、
ｎが１に等しく、
Ｙが基ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ2又はＣ＝Ｏを表わし、
Ｒ2が上で定義した通りであり、
Ｒ3が基−ａｌｋ−Ｒo3［ここに、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒo3はアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）2、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、複素アリールオキシ、複素アリールチオ、複素アリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロシクリルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−複素アリールアミノ、複素アリールカルボニル、複素アリールアルキルオキシ、複素アリールアルキルチオ、複素アリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル（上記の複素アリール部分は単環式又は二環式である。）、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ基（ここに、Ｒａ及びＲｂは請求項１で定義した通りである。）を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＲ'ｂ＝ＣＲ'ｃ−Ｒ'ａ｛ここに、Ｒ'ａはフェニル、フェニルアルキル、複素アリール、複素アリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル、複素アリールチオ（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式である。）又はフェニルチオを表わし、Ｒ'ｂ及びＲ'ｃは水素、アルキル又はシクロアルキルを表わす。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ｛（ここに、Ｒｄはアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、複素アリール、複素アリールアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−複素アリールアミノアルキル（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式ある。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＦ2−フェニル又は単環式若しくは二環式−ＣＦ2−複素アリールを表わす。］を表わし、
Ｒ4が上で定義した通りであり、
前記したフェニル、ベンジル、ベンゾイル又は複素アリールである基又は部分が前記した通りに置換されていてもよい、
エナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）適当な場合にはｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類が挙げられる。
【０００９】
更に特別には、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5がそれぞれ＞Ｃ−Ｒ'1乃至＞Ｃ−Ｒ'5を表わし、
Ｒ1、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5が、同一又は異なっていてよく、水素若しくはハロゲン原子又はアルキル若しくはアルキルオキシ基を表わし、或いはアルキルオキシで置換されたメチレン基を表わし、
ｍが１に等しく、
ｎが１に等しく、
Ｙが基ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ2又はＣ＝Ｏを表わし、
Ｒ2が上で定義した通りであり、
Ｒ3が基−ａｌｋ−Ｒo3［ここに、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒo3はシクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、複素アリールオキシ、複素アリールチオ、複素アリールアルキルオキシ又は複素アリールアルキルチオ（上記の複素アリール部分は単環式又は二環式である。）を表わし、或いは、Ｒo3は基−ＣＲ'ｂ＝ＣＲ'ｃ−Ｒ'ａ｛ここに、Ｒ'ａはフェニル、フェニルチオアルキル、複素アリール、複素アリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル、複素アリールチオ（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式である。）又はフェニルチオを表わし、Ｒ'ｂ及びＲ'ｃは水素、アルキル又はシクロアルキルを表わす。｝を表わし、或いは、Ｒo3は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ（ここに、Ｒｄはアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、単環式若しくは二環式複素アリール、複素アリールアルキル、複素アリールオキシアルキル、複素アリールチオアルキル（ここに、上記の複素アリール部分は単環式若しくは二環式ある。）を表わす。］を表わし、
Ｒ4が基Ｒを表わし、
前記したフェニル、ベンジル、ベンゾイル又は複素アリールである基又は部分が前記した通りに置換されていてもよい、
エナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）適当な場合にはｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にあり得る化合物並びにそれらの塩類が挙げられる。
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物のうちでも、本発明の主題は、特に、化合物名が、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチル、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチル、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチル、
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸
のいずれかである、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）ｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類にある。
【００１１】
また、一般式（Ｉ）の化合物のうちでも、特に、化合物名が、
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−［［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］メチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸、
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−［［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］ホルミルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸、
３−［（アミノアセチル）［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］アミノ］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸、
３−［（カルボキシメチル）［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］アミノ］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸、
Ｎ−［１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］−３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリンエタンアミン、
Ｎ−［１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］グリシン、
Ｎ−［１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］−３−フルオル−６−メトキシ−Ｎ−メチル−４−キノリンエタンアミン、
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−［［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］アミノ］−３−ピロリジンメタノール、
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−［［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］アミノ］−３−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−（アミノメチル）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］−３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリンエタンアミン、又は
α−［［［１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］アミノ］メチル］−３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリンメタノール
のいずれかである、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）ｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類が挙げられる。
【００１２】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、鎖Ｒ3を次の一般式：
【化３】
2007501777.tif 000005
｛ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、ｍ及びｎは上で定義した通りであり、Ｒ2及びＲ4はカルボキシル基を有するときは保護されている。｝
の４−置換キノリン誘導体と縮合させ、次いで、適当ならば、カルボキシル基を保護する基を除去し、適当ならば、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形及び（又は）適当な場合にはｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形を分離し、及び（又は）得られた化合物を塩に転化することにより得ることができる。
【００１３】
該鎖Ｒ3と複素環窒素との縮合は、次の一般式：
Ｒ3−Ｘ              （IIａ）
（ここで、Ｒ3は上で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子、メチルスルホニル基、トリフルオルメチルスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基を表わす。）
の誘導体を作用させることにより有利に実施される。操作手順は、無水の、好ましくは不活性の媒体中で、例えば、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、ケトン（例えば、アセトン）又はニトリル（例えば、アセトニトリル）のような有機溶媒中で、含窒素有機塩基（例えば、トリエチルアミン）又は無機塩基（炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウム）のような塩基の存在下に２０℃から該溶媒の還流温度までの温度で実施される。一般式（II）の誘導体のピロリジン環の窒素原子は、分子の残部又は反応と適合できる慣用の方法に従い随意に保護される。この保護は、例えば、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基から選ばれる保護基により達成される。また、この窒素原子は、式（IIａ）の誘導体と縮合させる前に、特に酸加水分解により遊離にされる。
好ましくは、Ｘが塩素、臭素又は沃素原子である式（IIａ）の誘導体が作用せしめられる。
【００１４】
一般式（II）の誘導体と一般式（IIａ）の誘導体との間の縮合を実施するのが可能である条件が特許出願ＷＯ  ０２／４０４７４にも記載されている。Ｒ3が基−ａｌｋ−Ｒo3｛ここに、ａｌｋはアルキル基であり、Ｒo3は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ（ここに、Ｒｄは上で定義した通りである。）を表わす。｝を表わすときは、ハロゲン化アルキニルが中間で縮合され、次いでそのようにして得られたアルキンと所望の基が反応せしめられる。Ｒ3が基−ａｌｋ−Ｒo3（ここに、ａｌｋはアルキル基であり、Ｒo3はフェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、複素アリールオキシ、複素アリールチオ又は複素アリールアミノ基を表わす。）を表わすときは、反応を、まず、一般式（IIａ）の化合物の反応について前記した条件下で、鎖：ＨＯ−ａｌｋ−Ｘ（ここに、Ｘはハロゲン原子、好ましくは沃素原子である。）を縮合させ、次いで、適当ならば、得られたヒドロキシアルキル鎖をハロアルキル、メタンスルホニルアルキル若しくはｐ−トルエンスルホニルアルキル鎖に転化し、最後に構造式：Ｒo3Ｈ又はＲo3Ｈ2を有する芳香族誘導体を塩基媒体中で作用させることによって鎖を構成することが可能である。
【００１５】
ヒドロキシル化鎖のハロアルキル又はｐ−トルエンスルホニル鎖への転化は、慣用のハロゲン化又はスルホニル化方法に従って実施され、特に、塩化チオニル、燐のハロゲン化誘導体（例えば、三塩化又は三臭化燐）のようなハロゲン化剤又は例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル若しくはトリフルオルメタンスルホン酸無水物のようなスルホニル化剤が作用せしめられる。この反応は、塩素化溶媒（例えば、ジクロルメタン又はクロロホルム）のような有機溶媒中で０〜６０℃の温度で実施される。ある場合には、操作をピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に実施することが有益であろう。
【００１６】
芳香族誘導体：Ｒo3Ｈ又はＲo3Ｈ2の反応は、一般式（IIａ）の誘導体の作用について前記したように、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、ケトン（例えば、アセトン）又はニトリル（例えば、アセトニトリル）のような有機溶媒中で、含窒素有機塩基（例えば、トリエチルアミン）又は無機塩基（炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウム）のような塩基の存在下に２０℃から反応混合物の還流温度までの温度で有利に実施される。操作を沃化カリウムの存在下に実施するのが有益であろう。また、操作をエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中で脱水条件下に、例えばジイソプロピルカルボジイミド及びトリフェニルホスフィンの存在下に実施することも可能である。
【００１７】
基Ｒ3がカルボキシル又はアミノ置換基を有するならば、後者は予め保護され、次いで反応後に遊離にされることを理解されたい。この操作手順は、分子の残部に悪影響を及ぼさない当業者に周知の方法に従って、特に、Ｔ．Ｗ．グリーン、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツの「有機合成における保護基（第２版）」（Ａ．ウイリー−インターサイエンス・パブリケーション社、１９９１）又はマッコーミーの「有機化学における保護基」（プレナム・プレス社、１９７３）に記載された方法に従って実施される。
【００１８】
基Ｒ2又はＲ4に存在する保護されたカルボキシル基は、容易に加水分解できるエステルから選ぶことができる。例えば、メチル、ベンジル又はｔ−ブチルエステル、或いはフェニルプロピル又はアリルエステルが挙げられる。随意であるが、カルボキシル基の保護は反応と同時に行なわれる。
適当ならば、アミノ基の保護は、前記の参考文献に挙げられた慣用の保護基によって行なわれる。
【００１９】
これらの保護基の導入及び除去は、当業者に知られた方法に従って実施される。本発明によれば、Ｒ2がヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである一般式（Ｉ）の誘導体は、Ｒ2がカルボキシル若しくはカルボキシメチル又は保護されたカルボキシル若しくは保護されたカルボキシメチルである誘導体に適当な還元剤を作用させることによって製造することができる。その際に、存在し得るケトン官能基は中間的に保護されるはずである。
【００２０】
また、本発明によれば、Ｒ2がカルボキシメチル又はカルボキシエチルである一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2がヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである誘導体から、これにハロゲン化剤又はトシル化剤を作用させ、次いでシアネート化剤を作用させ、最後にニトリルの加水分解を実施することによって製造することもできる。
【００２１】
また、本発明によれば、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2である一般式（Ｉ）の化合物は、相当する酸又はエステルからアンモニアによるアミド化によって製造することもできる。
【００２２】
また、本発明によれば、Ｒ2が−ＣＨ2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2又は−（ＣＨ2）3−ＮＨ2である一般式（Ｉ）の化合物は、相当するアミドを還元することにより製造することもできる。
【００２３】
保護されたカルボキシルの還元は、分子の残部に悪影響を与えない慣用の方法によって、特に、水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム）をエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中で２０〜６０℃の温度で作用させることによって実施することが可能である。存在し得るケトン官能基は、特に環状又は非環状のアセタールを経て中間的に保護され、次いで脱保護される。
【００２４】
遊離のカルボキシル基の還元は、やはり当業者に知られた方法に従って、例えば、ロジウム若しくはルテニウム系触媒の存在下での水素化、ルイス酸の存在下での水素化硼素ナトリウムの作用又はエーテル中での水素化アルミニウムリチウムの作用によって実施することができる。好ましくは、ケトン官能基は、この場合にも、中間段階で保護される。
【００２５】
ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル基のカルボキシメチル又はカルボキシエチル基への転化は、分子の残部に悪影響を及ぼさない慣用の方法に従って、特に、例えば塩化チオニル若しくは三塩化若しくは三臭化燐のようなハロゲン化剤又はトシル化剤の作用、続いてシアン化アルカリ金属、例えばシアン化カリウム若しくはシアン化ナトリウムの作用によって実施して相当するシアノメチル誘導体を得、次いでこのニトリルの加水分解によって実施される。
【００２６】
ハロゲン化は、塩素化溶媒（例えば、ジクロルメタン又はクロロホルム）中で０℃〜該溶媒の還流温度までの温度で実施することができる。
【００２７】
アンモニアによるアミド化反応は、当業者に知られた慣用の条件下で実施される。操作は、好ましくは、例えば、酸から出発し、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロルメタン）又はジメチルホルムアミド中でジシクロヘキシルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジン又はヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に実施される。
【００２８】
アミンへの還元は、同様に、慣用の条件下に、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中で水素化アルミニウムリチウムのような水素化物の作用により、又はジメチルスルフィドの存在下にボランの作用により実施される。
【００２９】
Ｒ4が水素を表わすときは、鎖Ｒ3とピロリジン又はアゼチジンの窒素との縮合は、原則的には、Ｒ4を有する窒素がこの窒素の周囲の立体障害を念頭に置いて保護されることを要求しない。適当ならば、これが必要であると証明できる例外的な場合として、アミン官能基を保護する慣用の基、例えば、前記したＴ．Ｗ．グリーン、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツによる書籍に記載されたものを使用することができる。
【００３０】
本発明によれば、Ｙが基ＣＨ2であり且つｍが１又は２に等しい一般式（II）の化合物の製造は、次の一般式：
【化４】
2007501777.tif 000006
（ここで、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は上で定義した通りであり、ｍは１又は２に等しい。）
の複素芳香族誘導体を次の一般式：
【化５】
2007501777.tif 000007
（ここで、Ｐは保護基であり、ｎ及びＲ2は上で定義した通りであり、Ｒ2がカルボン酸官能基を表わし又は有するならば、Ｒ2は保護された基を表わす。）
の誘導体と縮合させ、続いて、その保護基を除去し及び（又は）続いてこのようにして得られた一般式（II）の芳香族二環化合物の置換基をその後の操作によって転化させて基Ｒ1、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5を有する所期の誘導体を得、適当ならば、分子内に依然存在する保護基を除去することによって実施される。
【００３１】
Ｐは、反応と適合できる窒素原子の任意の保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル）であってよい。酸官能基の保護基は、その導入及び除去が分子の残部に悪影響を及ぼさない慣用の基から、特に上記の参考文献に挙げられたものから選ばれる。
【００３２】
その反応は、ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム又はジクロルメタン中でトリエチルアミンのようなアミン含有塩基の存在下に、次いで酢酸の存在下にトリアセトキシ水素化硼素ナトリウムのような還元剤の存在下に実施することができ、操作は室温で実施される。
【００３３】
ｍが０に等しい場合には、その製造は、類似の条件下に、次の一般式：
【化６】
2007501777.tif 000008
（ここで、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は上で定義した通りである。）
の誘導体を出発物質として使用して実施される。
【００３４】
本発明によれば、ＹがＣＨＲ基（ここに、Ｒはアルキルである。）である一般式（II）の化合物は、ＹがＣＨ2である相当する化合物から出発し、強塩基、例えばアルカリ金属ｔ−ブトキシドの作用により製造したキノリンのα−位置の陰イオンにハロゲン化アルキル、好ましくは沃化アルキルを作用させることにより製造することができる。このような反応は当業者に知られている。
【００３５】
ＹがＣＨＯＨ基であり且つｍ＝１である一般式（II）の化合物の製造は、次の一般式：
【化７】
2007501777.tif 000009
（ここで、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は上で定義した通りである。）
の誘導体を上で定義した一般式（IV）の誘導体と縮合させることにより実施される。その操作は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で過塩素酸リチウム又はナトリウムの存在下に加熱状態で実施することができる。
【００３６】
Ｙがカルボニル基であり且つｍが１又は２である一般式（II）の化合物は、ＹがＣＨＯＨである相当する誘導体を酸化することによって製造することができる。この酸化は、例えば、過マンガン酸カリウムを使用し、場合により水酸化ナトリウム溶液（例えば、３Ｎ
水酸化ナトリウム）中で−２０〜２０℃の温度で実施され、或いは、塩化オキサリルをジメチルスルホキシドの存在下に作用させ、次いでトリエチルアミンのようなアミンをジクロルメタン、ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で−６０〜２０℃の温度で添加することによって実施される（Ｄ．スワーン他によりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４４、４１４８（１９７９）に記載された方法から類推）。
【００３７】
Ｙがカルボニル基であり且つｍが０である一般式（II）の化合物は、式（IV）のアミンと次の一般式：
【化８】
2007501777.tif 000010
（ここで、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は上で定義した通りである。）
の誘導体とのペプチドカップリング反応によって得ることができる。
その操作は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に実施される。
【００３８】
ＹがＣＲＯＨ基（ここに、Ｒはアルキルである。）である一般式（II）の化合物は、Ｙがカルボニル基である化合物から出発し、当業者に知られた慣用の条件下に適当なハロゲン化アルキルマグネシウムを反応させることによって得ることができる。その操作は、例えば、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランのようなエーテル中で作用させることによって実施される。
【００３９】
また、ＹがＣＨＲ基（ここに、Ｒはアルキルである。）である一般式（II）の化合物は、前記のようにして得られるＹがＣＲＯＨ基である化合物から出発し、キサントゲン酸エステルによりアルコールを除去することによって得ることができる。このアルコールが強塩基、例えば水素化ナトリウムと反応せしめられ、次いで二硫化炭素が添加され、次いで沃化メチルが添加される。このようにして得られたキサントゲン酸エステルは、次いで水素化トリブチル錫の存在下に加熱される。
【００４０】
ＹがＣＲＮＨ2基である一般式（II）の化合物は、相当するＣＲＯＨ誘導体から出発し、これをそのトシル化誘導体に転化し、これをアンモニアと反応させることにより製造することができる。その操作は、不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、好ましくは加圧（２〜２０気圧）下に２０〜１００℃の温度で実施される。
【００４１】
トシルオキシ誘導体は、ＹがＣＲＯＨである一般式（II）の化合物から出発し、ピリジン中で塩化トシルを−１０〜２０℃の温度で作用させることによって得られる。
【００４２】
ＹがＣＲＦ又はＣＦ2基である一般式（II）の誘導体は、ＹがＣＲＯＨである誘導体及びＹがカルボニル基である誘導体からそれぞれ弗素化によって製造することができる。この反応は、弗化硫黄［例えば、三弗化アミノ硫黄（例えば、三弗化ジエチルアミノ硫黄（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４、２８７５、１９８８）、三弗化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（商標登録））、三弗化モルホリノ硫黄）の存在下、又は四弗化硫黄（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４０、３８０８、１９７５）の存在下］の存在下に実施される。また、弗素化反応は、ヘキサフルオルプロピルジエチルアミン（日本特許第２０３９５４６号）又はＮ−（２−クロル−１，１，２−トリフルオルエチル）ジエチルアミンのような弗素化剤を使用して実施することもできる。
【００４３】
その操作は、塩素化溶媒（例えば、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム）のような有機溶媒中で又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）中で−７８〜４０℃（好ましくは、０〜３０℃）の温度で実施される。操作を不活性媒体中で実施するのが有益である。
【００４４】
ＹがＣＲＯＨであり且つｍが１又は２である一般式（II）の化合物は、Ｙが基ＣＨ2である相当する誘導体を塩基性媒体中で酸化することによって製造することもできる。この酸化は、酸素を、好ましくはジメチルスルホキシドのような不活性媒体中で、ｔ−ブタノール及びカリウム又はナトリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に０〜１００℃の温度で作用させることによって実施される。
【００４５】
式（II）の化合物上のＹのレベルで起こるように意図された上記の反応は、適当ならば、ピロリジン又はアゼチジンの反応性官能基及びＲ4のレベルでの鎖の反応性官能基を保護した後に、達成される。使用される保護基は、特に、前記したものである。
【００４６】
ｍ＝１である一般式(III) の化合物は、次式：
【化９】
2007501777.tif 000011
（ここで、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は上で定義した通りである。）
の化合物から出発し、この化合物をアリルトリブチル錫とジメチルホルムアミド中でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び沃化銅の存在下に６０℃で反応させて次式：
【化１０】
2007501777.tif 000012
のアリル化化合物を得、この化合物を水−アセトン混合物中でＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下に室温で四酸化オスミウムにより酸化して次式：
【化１１】
2007501777.tif 000013
のジオールを得、これをテトラヒドロフラン−水混合物中で室温で過沃素酸ナトリウムにより酸化することによって製造することができる。
一般式（Ｖ）の出発物質は、特許出願ＷＯ  ０２／４０４７４に記載のように得ることができる。
【００４７】
ｍ＝２である一般式(III) の化合物は、上で定義した式（IV）の化合物から出発し、この化合物を９−ボラビシクロ［３．２．１］オクタンで処理することによりヒドロ硼素化反応に付し、続いて過酸化水素による酸化反応に付して次式：
【化１２】
2007501777.tif 000014
の化合物を得、この化合物を、例えば、前記したいわゆるスワーン法によって、次の一般式：
【化１３】
2007501777.tif 000015
の相当するアルデヒドに酸化することによって製造することができる。また、アルコールを所定の条件下にペルイオジナンで処理することからなるいわゆるデス−マーチン法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８、１１５５−６、１９８３）を使用することも可能である。
【００４８】
一般式(III') の化合物は、次の一般式：
【化１４】
2007501777.tif 000016
（ここで、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は上で定義した通りである。）
の化合物から出発し、この化合物を強塩基により処理し、次いで、そのようにして得られた陰イオンをジメチルホルムアミドと反応させることによって得ることができる。強塩基は、好ましくは、ビチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドであり、操作はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中で−７８℃〜−４０℃の温度で実施される。このリチウム含有誘導体とＤＭＦとの縮合は、同じ溶媒中で−７８℃〜０℃の温度で実施される。
一般式（Ｘ）の化合物は、特許出願ＷＯ  ０２／４０４７４に記載の方法に従って製造することができる。
【００４９】
一般式(III") の化合物は、前記した一般式（Ｘ）の化合物であってその４位置における陰イオンが前記のように調製されたものを出発物質とし、これをアセトアルデヒドで処理して次の一般式：
【化１５】
2007501777.tif 000017
のアルコールを得、このアルコールを次式（XII ）：
【化１６】
2007501777.tif 000018
の相当するケトンに酸化し、これを濃硫酸の存在下に臭素で処理して次の一般式：
【化１７】
2007501777.tif 000019
の化合物を得、次いでこの化合物にケトンの還元剤を作用させて次の一般式：
【化１８】
2007501777.tif 000020
の化合物を得、この化合物に塩基を作用させて所期の化合物を得ることによって製造することができる。
【００５０】
ケトンの還元剤は特に水素化硼素であり、操作は例えばテトラヒドロフラン中で実施される。使用される塩基は特に炭酸アルカリ金属又は水酸化アルカリ金属であり、操作は例えばアルカノール中で実施される。
【００５１】
一般式(III") の化合物は、前記した一般式（Ｘ）の化合物であってその４位置における陰イオンが前記のように調製されたものを出発物質とし、これをクロルぎ酸アルキルで処理して次の一般式：
【化１９】
2007501777.tif 000021
のエステルを得、これを慣用の条件下で塩基によりけん化することによって得ることができる。
【００５２】
前記の一般式（IV）の化合物であって、その反応性官能基が遊離であるもの並びに反応性官能基が保護されているいくつかは文献に記載されており、またいくつかについては、ｎ＝０又は１であり且つＲ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨである場合には、市場で入手できる。
参考文献のうちでは、特許出願ＷＯ  ９４１４７９４、ＷＯ  ０１７０７３４、ＷＯ  ９９０７６９６、ＥＰ  ５３６０３５、ＥＰ  ３２６９１６、ＥＰ  ２４２７８９、特開昭６３−１３０５９４及び特開昭６２−０３０７７６並びにＳｙｎｌｅｔｔ、１１、７８３−４、１９９１及びＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．２５（９）、１２９５−１３０２、１９９５が挙げられる。
【００５３】
文献に記載されていない式（IV）の化合物は、一般に、これらの文献に記載された方法により、或いは記載された化合物から出発して、当業者に知られた方法により得ることができる。
【００５４】
本発明によれば、Ｒ4が水素と異なる一般式（Ｉ）の化合物は、前記したように、Ｒ4が水素と異なる相当する意味を有する一般式（II）の化合物から出発するか、或いはＲ4が水素である一般式（Ｉ）の化合物から出発して、前記した方法のいずれかによって得ることができる。
【００５５】
本発明によれば、Ｒ4が水素と異なる一般式（II）の化合物は、Ｒ4が水素である一般式（II）の化合物から出発して、同様の方法によって得ることができる。
【００５６】
適当ならば、そして特に、一般式（II）の化合物を製造するためには、これらの方法の使用は、反応性官能基、特にアミノ及び（又は）カルボキシル及び（又は）ヒドロキシル官能基の中間での保護を要求する。
この保護及び脱保護は、前記した方法に従って実施することができる。
【００５７】
Ｒ4がアルキル基を表わす化合物は、還元剤の存在下に相当するアルデヒドをアミンに作用させることにより得ることができる。この還元剤は、例えば、水素化硼素ナトリウム又は水素化シアノ硼素ナトリウム或いは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムであり、その操作は慣用のハロゲン化溶媒又はアルコール中で実施することができる。この操作を弱酸性のｐＨで、好ましくは酢酸の存在下に実施するのが有益であろう。
【００５８】
Ｒ4がＣＨＯ基を表わす化合物は、アミンに対して、酢酸の存在下にぎ酸を作用させ、又はｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンの存在下にオルトぎ酸トリエチルを作用させることにより得ることができる。その操作は、ハロゲン化溶媒又はテトラヒドロフラン中で或いはジメチルホルムアミド中で実施することができる。また、ビルスマイヤー型方法に従ってホルミル化を実施することも可能である。
【００５９】
Ｒ4がＣＯＣＨ3基を表わす化合物は、アミンに対してハロゲン化アセチル又は無水酢酸を作用させることにより得ることができる。その操作は、トリエチルアミンのような塩基の存在下に実施される。
【００６０】
Ｒ4がＣＨ2ＣＯ2Ｈ基を表わす化合物は、アミンに対してブロム酢酸を作用させ、その操作を前記と同じ条件下で実施するか、又はアミンにグリオキサアルデヒドを作用させ、次いで水素化シアノ硼素ナトリウムを作用させ、その操作を同じ形の溶媒中で実施することによって得ることができる。
【００６１】
Ｒ4がＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ2基を表わす化合物は、アミンに対して、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にグリシン（グリシンのアミン官能基を保護した後に）を作用させてペプチドカップリングさせるか、又はアミンに対して同じく保護されたグリシンであってその酸官能基が特に塩化オキサリル若しくは塩化チオニルの作用により塩化物の形で予め活性化されているものを作用させることによって得ることができる。この操作は、好ましくはハロゲン化溶媒又はテトラヒドロフラン中で実施される。
【００６２】
本発明に従う方法の使用中に得られる反応性官能基が遊離であるか又は保護されている一般式（II）の中間体化合物は、新規であって、それ自体で本発明の一部を構成する。
【００６３】
一般式（Ｉ）及び（II）の誘導体はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー形又はこれらの形の混合物の形態及び（又は）ｓｙｎ若しくはａｎｔｉ形又はこれらの形の混合物の形態で存在できることを理解されたい。勿論、これらは本発明の範囲内にある。これらの形は、当業者に知られた通常の方法に従って、特にキラルクロマトグラフィーにより又は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離することができる。これは実験の部において例示する。
【００６４】
一般式（Ｉ）の誘導体は、適当ならば、物理的方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００６５】
一般式（Ｉ）の誘導体は、適当ならば、既知の方法により酸又は塩基との付加塩に転化させることができる。これらの酸又は塩基との塩類も本発明の範囲内に入ることを理解されたい。
【００６６】
製薬上許容できる酸との付加塩の例としては、無機酸により形成される塩類（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又は燐酸塩）又は有機酸により形成される塩類（例えば、こはく酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ナフチルスルホン酸塩又は樟脳スルホン酸塩）或いはこれらの酸の置換誘導体が挙げられる。
【００６７】
カルボキシル基を有する一般式（Ｉ）の誘導体は、それ自体知られた方法に従って金属塩又は含窒素塩基との付加塩に転化させることができる。これらの塩類は、本発明に従う化合物に金属（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属）塩基、アンモニア又はアミンをアルコール、エーテル又は水のような適当な溶媒中で作用させることにより、或いは有機酸の塩との交換反応により得ることができる。形成された塩は随意に溶液を濃縮した後に沈澱し、これはろ過、デカンテーション又は凍結乾燥により分離される。製薬上許容できる塩類の例としては、特に、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）若しくはアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）との塩類、アンモニウム塩、含窒素塩基（エタノールアミン、ジリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キノン、コリン、アルギニン、リジン、ロイシン、ジベンジルアミン）の塩類が挙げられる。
【００６８】
本発明に従う一般式（Ｉ）の誘導体は、特に活性な抗菌剤である。
以下の研究はこれを立証するものである。
【００６９】
ａ）インビトロでの活性
ＮＣＣＬＳの勧告に従う寒天培地での希釈法を最少抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｍｌで表わす。）の決定のために使用する。例１〜４の化合物の活性を下記の表にまとめる。
【００７０】
【表１】
2007501777.tif 000022
【００７１】
しかして、インビトロでは、本発明の化合物の活性は、グラム陽性微生物及びグラム陰性微生物の双方に対して全く顕著であることを立証した。
【００７２】
ｂ）本発明に従う化合物は、それらの毒性が低いために特に有益である。化合物のどれもマウスにおいて皮下経路で又は経口で５０ｍｇ／ｋｇの薬量（１日２回の投与）で毒性を示さなかった。
【００７３】
これらの性質は、前記の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸及び塩基との塩類を、グラム陽性細菌によってもたらされる感受性微生物が原因となる状態、特にぶどう球菌が原因となる状態、例えば、ぶどう球菌性敗血症、顔面又は皮膚悪性ぶどう球菌感染症、膿皮症、敗血症性又は化膿性創傷、炭疽、フレグモーネ、丹毒、インフルエンザ初期又はインフルエンザ後の急性ぶどう球菌感染症、気管支肺炎、肺化膿の治療に、並びに連鎖球菌又は腸球菌が原因となる状態の治療に薬剤として使用するのに好適ならしめる。
【００７４】
また、これらの化合物は、グラム陰性細菌、例えばインフルエンザ菌やモラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）が原因となる上部及び下部呼吸器感染症の治療に薬剤として使用することができる。
【００７５】
従って、本発明の主題は、上で定義した一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩類、特に前記した好ましい化合物からなる薬剤、特に人間又は動物における細菌感染症の治療を意図した薬剤である。
【００７６】
また、本発明は、本発明に従う少なくとも１種の４−置換キノリン誘導体を、適当ならば、塩の形で、純粋な状態で又は１種以上の適合性の製薬上許容できる希釈剤又は補助剤と組み合わせた形で含有する製薬組成物に関する。
【００７７】
本発明に従う組成物は、経口、非経口、局所又は直腸経路で使用することができ或いはエーロゾルとして使用することができる。
経口投与用の固形組成物としては、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、粉剤又は顆粒を使用することができる。これらの組成物においては、本発明による活性化合物が１種以上の希釈剤又は補助剤、例えば蔗糖、乳糖又はでんぷんと混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑剤又は徐放性を意図した被覆を含むことができる。
【００７８】
経口投与用の液状組成物としては、水又はパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する製薬上許容できる懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシル剤である溶液を使用することができる。また、これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料又は香料を含むことができる。
【００７９】
非経口用の組成物は、無菌の溶液又はエマルジョンである。溶媒又はビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用の有機酸エステル、例えばオレイン酸エチルを使用することが可能である。また、これらの組成物は、補助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含有することができる。
【００８０】
殺菌は、いくつかの方法で、例えば、細菌フィルター、放射線照射又は加熱を使用して実施することができる。また、それらは、使用時に、無菌水又は任意の注射用無菌媒体に溶解できる無菌固形組成物の形で製造することができる。
【００８１】
局所投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローション又はエーロゾルである。
直腸投与用の組成物は、活性成分に加えて、ココアバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールのような補助剤を含有する座薬又は直腸用カプセルである。
【００８２】
また、組成物はエーロゾルであることができる。液状エーロゾルの形で使用するためには、この組成物は、使用時に、発熱源を含まない無菌水に、塩水に又は他の任意の製薬上許容できるビヒクルに溶解される安定な無菌溶液又は固形組成物であることができる。直接吸入を意図した乾燥エーロゾルの形で使用するためには、活性成分は、微粒状であり、３０〜８０μｍの平均粒度を有する水溶性固形希釈剤又はビヒクル、例えばデキストラン、マンニット又は乳糖と混合される。
【００８３】
人間の治療においては、本発明による新規な４−置換キノリン誘導体は、細菌に由来する感染症の治療に特に有用である。薬量は、所望する効果及び治療期間に依存する。医者は、年齢、体重、感染の程度及び治療する患者に特異的な他の要素に従って最も適切であると判断する投薬を決定しよう。一般的には、薬量は、成人について経口投与では１日当たり２又は３回の投与で７５０ｍｇ〜３ｇの活性物質であり、或いは静脈内経路で４００ｍｇ〜１．２ｇである。
【００８４】
下記の例は、本発明に従う組成物を例示する。
ａ）通常の技術に従って、下記の成分を含む非経口用の液状組成物を調製する。
・１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸
１ｇ
・グルコース                ２．５％とするに要する量
・水酸化ナトリウム          ｐＨ＝４〜４．５とするのに要する量
・注射用の水                ２０ｍＬとするのに要する量
【００８５】
ｂ）通常の技術に従って、下記の成分を含む非経口用の液状組成物を調製する。
・１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸
・グルコース                ５％とするに要する量
・水酸化ナトリウム          ｐＨ＝４〜４．５とするのに要する量
・注射用の水                ５０ｍＬとするのに要する量
【実施例】
【００８６】
下記の実施例は本発明を例示するものである。
【００８７】
例１：
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸のエナンチオマーＡ及びＢ
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸のエナンチオマーＡを次の態様で製造することができる。
３．８０ｃｍ3（１９．００ミリモル）の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、０．２２６ｇ（０．４５２ミリモル）の１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸のエナンチオマーＡのメチルエステルを２５ｃｍ3のジオキサン中に含有する溶液に、撹拌しながら添加し、このようにして得られた黄色溶液を還流温度に加熱し、この温度で１８時間撹拌する。次いで、反応媒体を２０℃の程度の温度にもたらし、次いで減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた残留物を、２０〜４５μｍのシリカを１５ｃｍまで入れた直径２ｃｍのカラムで、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水（容量で１２／３／０．５）を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮して０．１５０ｇの淡黄色生成物を得、これを２０ｃｍ3のジクロルメタン／メタノール（９／１）混合物に溶解して採る。生じた溶液をろ紙によりろ過し、ろ紙を１０ｃｍ3のジクロルメタン／メタノール（９／１）混合物で２回洗浄し、ろ液を一緒にし、次いで減圧下に濃縮乾燥する。残留物を５０ｃｍ3のイソプロピルエーテルに溶解して採り、次いで生じた懸濁液を減圧下に濃縮乾燥して０．１３８ｇの初期のエナンチオマーＡを淡黄色非晶質固体として得た。
［α］D＝＋２５．５°＋／−０．７（ｃ＝０．５、メタノール中）
ＭＳスペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ＝４８６  ＭＨ+  基準ピーク
1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：１．８２（ｍｔ：１Ｈ）；２．２４（ｍｔ：１Ｈ）；２．４０（ｍｔ：１Ｈ）；２．７３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．７５〜３．０５（ｍｔ：４Ｈ）；３．０５〜３．４０（ｍｔ：４Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．４１（ｄｔ、Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．５８（広いｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２３（分裂ｔ、Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５〜７．５０（ｍｔ：１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ：１Ｈ）；８．７０（広いｓ：１Ｈ）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット）：２９６２；２８３４；１６２１；１５１２；１４９０；１３８５；１２６４；１２４０；１１４５；１０３３；９６９；８２５；７９９及び７２７ｃｍ-1
【００８８】
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸のエナンチオマーＢを次の態様で製造することができる。
３．８５ｃｍ3（１９．２４ミリモル）の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、０．２２９ｇ（０．４５８ミリモル）の１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸のエナンチオマーＢのメチルエステルを２５ｃｍ3のジオキサン中に含有する溶液に、撹拌しながら添加し、このようにして得られた黄色溶液を還流温度に加熱し、この温度で１８時間撹拌する。次いで、反応媒体を２０℃の程度の温度にもたらし、次いで減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた残留物を、２０〜４５μｍのシリカを２１ｃｍまで入れた直径２ｃｍのカラムで、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水（容量で１２／３／０．５）を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮して０．１５０ｇの淡黄色生成物を得、これを２０ｃｍ3のジクロルメタン／メタノール（９／１）混合物に溶解して採る。生じた溶液をろ紙によりろ過し、ろ紙を１０ｃｍ3のジクロルメタン／メタノール（９／１）混合物で２回洗浄し、ろ液を一緒にし、次いで減圧下に濃縮乾燥する。残留物を５０ｃｍ3のイソプロピルエーテルに溶解して採り、次いで生じた懸濁液を減圧下に濃縮乾燥して０．１４３ｇの初期のエナンチオマーＢを淡黄色非晶質固体として得た。
［α］D＝−２１．６°＋／−０．７（ｃ＝０．５、メタノール中）
ＭＳスペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ＝４８６  ＭＨ+  基準ピーク
1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、数滴のＣＤ3ＣＯＯＤｄ４を添加した（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：２．０２（ｍｔ：１Ｈ）；２．３３（ｍｔ：１Ｈ）；２．６５（ｍｔ：１Ｈ）；２．９４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．００〜３．２０（ｍｔ：３Ｈ）；３．２２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．３０〜３．５０（ｍｔ：４Ｈ）；３．９３（ｓ：３Ｈ）；６．４１（ｄｔ、Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．６７（広いｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１４（ｍｔ：１Ｈ）；７．２３（分裂ｔ、Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５〜７．４５（ｍｔ：１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ：１Ｈ）；８．７０（広いｓ：１Ｈ）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット）：２９２８；２８３５；１６２１；１５１０；１４９０；１３８４；１２６４；１２３９；１１４６；１０３２；９６９；８２５；７９９及び７２７ｃｍ-1
【００８９】
１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルのエナンチオマーＡ及びＢを次の態様で製造することができる。
２．３ｇ（１６．５ミリモル）の炭酸カリウム、０．６０３ｇ（３．６３ミリモル）の沃化カリウム、そして、１ｇ（３．８ミリモル）の塩化（２，５−ジフルオルフェニル）アリル｛特許出願ＷＯ  ９３０７１０９に記載の方法により製造した。｝を無水アセトニトリル中に含有する溶液の３０ｃｍ3（５分間で）を、不活性雰囲気下に攪拌しながら、１．１５ｇ（３．３ミリモル）の３−（ＲＳ）−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを９０ｃｍ3の無水アセトニトリル中に含有する溶液に添加する。このようにして得られた黄色懸濁液を５時間加熱還流し、次いで２０℃の程度の温度にもたらし、１８時間撹拌する。次いで、反応媒体をろ過し、残留物を３０ｃｍ3のアセトニトリルで３回すすぎ、ろ液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残留物を２５０ｃｍ3の酢酸エチルで溶解して採り、有機相を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ紙でろ過し、減圧下に濃縮する。このようにして得られたオレンジ色油状物を２０〜４５μｍのシリカを２６ｃｍまで入れた直径３．５ｃｍのカラムで、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９０／１０）混合物、次いでジクロルメタン／メタノール（９５／５）混合物を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮して０．４２７ｇの３−（ＲＳ）−１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを粘稠な黄色油状物として得た。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝４９９  Ｍ+；ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ−ＣＯ2ＣＨ3）+；ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ−Ｃ9Ｈ7Ｆ2）+；ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ−Ｃ12Ｈ13ＯＮ2Ｆ）+；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ9Ｈ7Ｆ2+；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+  基準ピーク
1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：１．７０（ｍｔ：１Ｈ）；２．２０（ｍｔ：１Ｈ）；２．４０（未分割、複合：１Ｈ）；２．５５〜２．８０（ｍｔ：４Ｈ）；３．０３（広いｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；３．１０〜３．２０（ｍｔ：４Ｈ）；３．５８（ｓ：３Ｈ）；３．９５（ｓ：３Ｈ）；６．４５（ｄｔ、Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．５８（広いｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２５（分裂ｔ、Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５−６及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（広いｓ：１Ｈ）
ＩＲスペクトル（ＣＨ2Ｃｌ2溶液）：２９８５；２８０５；１７３０；１６２１；１５０８；１４９０；１４６９；１２７７；１２３２；１１４５；１０８８；１０３０；９７２及び８３４ｃｍ-1
【００９０】
また、０．２９４ｇの３−（ＲＳ）−１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩も黄色油状物として回収された。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝４９９  Ｍ+；ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ−ＣＯ2ＣＨ3）+；ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ−Ｃ9Ｈ7Ｆ2）+；ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ−Ｃ12Ｈ13ＯＮ2Ｆ）+；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ9Ｈ7Ｆ2+；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+  基準ピーク
【００９１】
上記の化合物を含有する酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、有機相をデカンテーションし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することによって該化合物を再度その遊離塩基にする。このようにして得られた化合物を先の画分と混合し、次いでＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ  ２０μｍ相でキラルクロマトグラフィーし、溶離剤としてヘプタン９５％／ｉＰｒＯＨ５％／ＴＥＡ０．５％混合物を使用して二つのエナンチオマーを分離する。検出は２６５ｎｍで行なう。しかして、下記のものが得られた。
【００９２】
＊０．２２６ｇの琥珀色ガム質の１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルのエナンチオマーＡ
［α］D＝＋１２．９°＋／−０．７（ｃ＝０．５、メタノール中）
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝４９９  Ｍ+；ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ−ＣＯ2ＣＨ3）+；ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ−Ｃ9Ｈ7Ｆ2）+；ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ−Ｃ12Ｈ13ＯＮ2Ｆ）+；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ9Ｈ7Ｆ2+；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+  基準ピーク
1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：１．７０（ｍｔ：１Ｈ）；２．２０（ｍｔ：１Ｈ）；２．３９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；２．４８（ｍｔ：１Ｈ）；２．５５〜２．８０（ｍｔ：４Ｈ）；３．０３（広いｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；３．１４（広いｄ、Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；３．１８（広いｔ：Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．５９（ｓ：３Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；６．４５（ｄｔ、Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．５９（広いｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２５（分裂ｔ、Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５−６及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（広いｓ：１Ｈ）
ＩＲスペクトル（ＣＣｌ4溶液）：３０７７；３０３３；２９３５；２９２８；２８３２；２８０１；１７３２；１６２２；１５０７；１４９０；１４６９；１４３１；１２６３；１２３２；１２１７；１１４０；１０３４；９７１；９０９；８７２及び８３３ｃｍ-1
【００９３】
＊０．２２９ｇの琥珀色ガム質の１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルのエナンチオマーＢ
［α］D＝−５．２°＋／−０．７（ｃ＝０．５、メタノール中）
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝４９９  Ｍ+；ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ−ＣＯ2ＣＨ3）+；ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ−Ｃ9Ｈ7Ｆ2）+；ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ−Ｃ12Ｈ13ＯＮ2Ｆ）+；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ9Ｈ7Ｆ2+；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+  基準ピーク
1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：１．７０（ｍｔ：１Ｈ）；２．２０（ｍｔ：１Ｈ）；２．３９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；２．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．５５〜２．８０（ｍｔ：４Ｈ）；３．０３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；３．１４（広いｄ、Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；３．１８（広いｔ：Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．５９（ｓ：３Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；６．４５（ｄｔ、Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．５９（広いｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２５（分裂ｔ、Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５−６及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（広いｓ：１Ｈ）
ＩＲスペクトル（ＣＣｌ4溶液）：３０７７；３０３３；２９３５；２９２８；２８３１；２８００；１７３３；１６２２；１５０７；１４９０；１４６９；１４３１；１２６３；１２３２；１２１７；１１４０；１０３４；９７１；９０９；８７３及び８３３ｃｍ-1
【００９４】
３−（ＲＳ）−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルは、次の態様で製造することができる。
２５ｃｍ3のシクロヘキサンを、１．８ｇ（４．１１４ミリモル）の３−（ＲＳ）−１−ベンジル−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを１６０ｃｍ3のメタノール中に含有する溶液に撹拌しながら添加し、次いで１．８ｇの１０％パラジウム炭を添加する。
このようにして得られた黒色懸濁液を還流温度に加熱し、この温度で１時間撹拌してから、２０℃程度の温度にもたらす。反応媒体をろ紙でろ過し、残留物を３０ｃｍ3のメタノールで５回洗浄する。ろ液を減圧下に濃縮して１．１５ｇの所期のエステルを黄色油状物として得た。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝３４７  Ｍ+；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ−Ｃ2Ｈ4Ｎ）+；ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ−ＣＯ2ＣＨ3）+；ｍ／ｚ＝１９２  Ｃ11Ｈ11ＯＮＦ+基準ピーク；ｍ／ｚ＝１５７  Ｃ7Ｈ13Ｏ2Ｎ2+；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+
【００９５】
３−（ＲＳ）−１−ベンジル−３−［２−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルは、次の態様で製造することができる。
２．０８ｇ（６．７６６ミリモル）の３−（ＲＳ）−３−アミノ−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステル二塩酸塩｛マモン他によりＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５、２５（９）、１２９５−１３０２に記載された方法に従って製造した酸｝、そして、１．９ｃｍ3（１３．５３ミリモル）のトリエチルアミンを３０ｃｍ3の無水クロロホルムに溶解してなる溶液（５分間で）を、１．５ｇ（６．７６６ミリモル）の（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）アセトアルデヒドを７０ｃｍ3の無水クロロホルム中に含有する溶液に、不活性雰囲気（アルゴン）下に撹拌しながら添加する。この懸濁液を不活性雰囲気下に２０℃程度の温度で１８時間激しく撹拌する。このようにして得られた透明オレンジ色溶液を減圧下に濃縮して黄色残留物とし、これを１００ｃｍ3の１，２−ジクロルエタンで溶解して採り、２０℃程度の温度で撹拌する。このようにして得られた黄色懸濁液に２．１２ｇ（９．４７２ミリモル）の水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムを添加し、次いで０．５４７ｃｍ3（９．４７２ミリモル）の酢酸を添加する。このようにして得られた懸濁液を２０℃程度の温度で１８時間撹拌する。次いで、反応媒体を３００ｃｍ3のジクロルメタンで希釈し、有機相を１５０ｃｍ3の水で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ紙でろ過し、次いで減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた残留物を７０〜２００μｍのシリカのカラムで、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）混合物を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮して１．８ｇの所期のエステルを黄色油状物として得た。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝４３７  Ｍ+；ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ−ＣＯ2ＣＨ3）+；ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ−Ｃ7Ｈ7）+；ｍ／ｚ＝２１９  Ｃ13Ｈ17Ｏ2Ｎ+；ｍ／ｚ＝１３３  Ｃ9Ｈ11Ｎ+；ｍ／ｚ＝９１  Ｃ7Ｈ7+；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+  基準ピーク
【００９６】
（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）アセトアルデヒドは、次の態様で製造することができる。
９０ｃｍ3の蒸留水を、１．７ｇ（６．７６６ミリモル）の３−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）プロパン−１，２−ジオールを９０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中に含有する懸濁液に撹拌しながら添加し、次いで７．３ｇ（３３．８３ミリモル）の過沃素酸ナトリウムを添加する。このようにして得られた黄色懸濁液を２０℃程度の温度で９０分間撹拌し、次いで３００ｃｍ3の水で希釈する。水性相を２００ｃｍ3の酢酸エチルで３回抽出し、有機相を一緒にし、１００ｃｍ3の水で３回洗浄する。このようにして作られたエマルジョンを１００ｃｍ3の塩水で溶解して採り、デカンテーションし、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ紙でろ過し、次いで減圧下に濃縮乾燥して１．５ｇの所期の化合物を淡黄色固体として得た。これは次の工程にそのまま使用する。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝２１９  Ｍ+；ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ−ＣＯ）+  基準ピーク
【００９７】
３−（３−フルオル−６−メトキシ−４−キノリニル）プロパン−１，２−ジオールは次の態様で製造することができる。
５．２ｇ（４３．７３ミリモル）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを、１．９ｇ（８．７４６ミリモル）の４−アリル−３−フルオル−６−メトキシキノリンを７５ｃｍ3のアセトン及び１５ｃｍ3の水中に含有する溶液に撹拌しながら添加し、次いで２ｃｍ3の２％四酸化オスミウムｔ−ブチルアルコール溶液を添加する。この黒色溶液を２０℃程度の温度で終夜撹拌する。次いで、反応媒体を０℃程度の温度に冷却し、次いで３０ｃｍ3の飽和Ｎａ2ＳＯ3・５Ｈ2Ｏ水溶液で処理する。このようにして得られた溶液を０℃程度の温度で１５分間撹拌し、次いで１５０ｃｍ3の酢酸エチルで希釈する。有機相をデカンテーションし、水性相を１００ｃｍ3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、５０ｃｍ3の水で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ紙でろ過し、減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた固形残留物を５０ｃｍ3の酢酸エチルで溶解して採り、２０℃程度の温度で３０分間撹拌する。このようにして得られた懸濁液をろ過し、固形物を酢酸エチルで洗浄し、次いでイソプロピルエーテルで洗浄する。このようにして得られた固体を真空デシケーターにおいて２時間乾燥して１．６ｇの所期の化合物を融点が１６２℃のクリーム色結晶として得た。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝２５１  Ｍ+；ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ−Ｃ2Ｈ4Ｏ2）+  基準ピーク；ｍ／ｚ＝６１  Ｃ2Ｈ5Ｏ2+
【００９８】
４−アリル−３−フルオル−６−メトキシキノリンは次の態様で製造することができる。
７．２ｃｍ3（２２．５ミリモル）のアリルトリブチル錫、０．８８ｇ（０．７５ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び０．５７５ｇ（３ミリモル）の沃化銅（Ｉ）を、４．５５ｇ（１５ミリモル）の４−ヨード−３−フルオル−６−メトキシキノリン｛特許出願ＷＯ  ０２４０４７４に記載の方法により製造した。｝を１５０ｃｍ3のＤＭＦ中に含有する懸濁液に添加する。この懸濁液を不活性雰囲気（アルゴン）下に６０℃程度の温度で２４時間撹拌する。次いで、この反応媒体を２０℃程度の温度にもたらし、５００ｃｍ3の酢酸エチルで希釈し、３００ｃｍ3の水で３回洗浄する。形成されるエマルジョンをＮｏ．４焼結ガラスでろ過し、残留物を１００ｃｍ3の水で３回洗浄し、次いで１００ｃｍ3の酢酸エチルで３回洗浄する。有機相を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この懸濁液をろ紙でろ過し、溶液を減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた残留物を２０〜４５μｍのシリカカラムで、溶離剤としてジクロルメタン／酢酸エチル（容量で９５／５）混合物を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮する。１．９ｇの所期の化合物を黄色油状物として得た。
ＭＳスペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ＝２１８  Ｍ+  基準ピーク
【００９９】
例２：
３−（ＲＳ）−１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸ナトリウム塩
２．１ｃｍ3（１０．１８ミリモル）の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、０．１２５ｇ（０．２４２ミリモル）の３−（ＲＳ）−１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを２０ｃｍ3のジオキサン中に含有する溶液に撹拌しながら添加し、このようにして得られたオレンジ色溶液を還流温度に加熱し、この温度で１８時間撹拌する。次いで、反応媒体を２０℃程度の温度にもたらし、次いで減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた残留物を２０〜４５μｍのシリカを１５ｃｍまで入れた直径２．５ｃｍのカラムで大気圧下に、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水（１２／３／０．５）混合物を使用して、クロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮する。０．０３８ｇの所期のナトリウム塩を淡黄色発泡体として得た。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５０１  Ｍ+；ｍ／ｚ＝２６５  Ｃ14Ｈ13Ｏ2ＮＦ2+；ｍ／ｚ＝２０７  Ｃ11Ｈ10ＯＮＣｌ2+；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ9Ｈ7Ｆ2+（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+
1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、数滴のＣＤ3ＣＯＯＤｄ４を添加した（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：２．０５（ｍｔ：１Ｈ）；２．３５（ｍｔ：１Ｈ）；２．７２（ｍｔ：１Ｈ）；３．００（広いｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．００〜３．２０及び３．３０〜３．６５（ｍｔｓ：７Ｈ）；３．２５（広いｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；６．４２（ｄｔ、Ｊ＝１６及び７Ｈｚ：１Ｈ）；６．６９（広いｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．０５〜７．３０（ｍｔ：２Ｈ）；７．３５〜７．４５（ｍｔ：１Ｈ）；７．４４（広いｄｄ、Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｓ：１Ｈ）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット）：３０６４；２９２０；２８５０；２３７９；１６２１；１５０６；１４９０；１３８７；１２６１；１２３３；１１７８；１１２２；１０２６；９７１；８７２；８２５及び７２７ｃｍ-1
【０１００】
３−（ＲＳ）−１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルは次の態様で製造することができる。
０．４５６ｇ（３．３ミリモル）の炭酸カリウム、０．１２１ｇ（０．７２６ミリモル）の沃化カリウム及び、５分間で、０．１５ｇ（０．７６０ミリモル）の塩化（２，５−ジフルオルフェニル）アリル｛特許出願ＷＯ  ９３０７１０９に記載の方法により製造した。｝を無水アセトニトリル中に含有する溶液の１０ｃｍ3を、０．２４０ｇ（０．６６ミリモル）の３−（ＲＳ）−３−［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを３０ｃｍ3の無水アセトニトリル中に含有する溶液に、不活性雰囲気（アルゴン）下に攪拌しながら添加する。このようにして得られた黄色懸濁液を８時間加熱還流し、次いで２０℃程度の温度にもたらし、１８時間撹拌する。次いで、反応媒体をろ過し、残留物を１５ｃｍ3のアセトニトリルで３回すすぎ、ろ液を減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた残留物を５０ｃｍ3の酢酸エチルで溶解して採り、有機相を１５ｃｍ3の水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ紙でろ過し、減圧下に濃縮する。このようにして得られたオレンジ色油状物を２０〜４５μｍのシリカを１５ｃｍまで入れた直径２ｃｍのカラムで、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）混合物、次いで酢酸エチル／メタノール（９５／５）混合物を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮する。０．１４７ｇの所期の化合物を黄色発泡体として得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット）：２９５３；２６５１；１７３１；１６２１；１５０４；１４９１；１４３２；１４２３；１２７２；１２６１；１２３１；１１９５；１１１７；１０４０；１０２４；９７３；８３２及び７２７ｃｍ-1
【０１０１】
３−（ＲＳ）−３−［２−（３−クロル−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミノ］ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルは、次の態様で製造することができる。
３３％の臭化水素酸を酢酸中に含有する溶液の１．１ｃｍ3（６．１３２ミリモル、３当量）を、１．０３ｇ（２．０４４ミリモル）の１−ビニルオキシカルボニル−３−｛［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］ビニルオキシカルボニルアミノ｝−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを１０ｃｍ3の酢酸中に含有する溶液に不活性雰囲気下に撹拌しながら１５℃程度の温度で約１５分間滴下する。このようにして得られたオレンジ色溶液を２０℃程度の温度で３時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下に濃縮し、得られた残留物を５０ｃｍ3の水に溶解して採り、溶液のｐＨをＮａＨＣＯ3溶液により９程度の値にもたらし、このようにして得られた水性相を１００ｃｍ3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、３０ｃｍ3の水で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。このようにして得られた残留物を２０〜４５μｍのシリカカラムで、溶離剤としてジクロルメタン／メタノール（５０／５０）混合物を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮する。０．２４０ｇの所期のエステルをオレンジ色油状物として得た。
質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６４  ＭＨ+（基準ピーク）
【０１０２】
３−（ＲＳ）−１−ビニルオキシカルボニル−３−｛［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチル］ビニルオキシカルボニルアミノ｝−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルは、次の態様で製造することができる。
０．５５ｃｍ3（６．３４３ミリモル、２．２当量）の塩化ビニルオキシカルボニルを、１．２ｇ（２．６４３ミリモル）の３−（ＲＳ）−１−ベンジル−３−［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（後記のように製造した。）を１００ｃｍ3の１，２−ジクロルエタン中に含有する溶液に、不活性雰囲気下に撹拌しながら、添加する。得られたオレンジ色溶液を２０℃程度の温度で１時間撹拌し、次いで１００℃程度の温度で３時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下に濃縮し、このようにして得られた残留物を２０〜４５μｍのシリカのカラムで、溶離剤としてジクロルメタン、次いでジクロルメタン／酢酸エチル（９５／５）混合物を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮する。０．５５０ｇの所期のエステルをオレンジ色油状物として得た。
質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４  ＭＨ+（基準ピーク）
【０１０３】
例３：
３−（ＲＳ）−１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸
７．７ｃｍ3（３８．３９ミリモル）の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、０．４４ｇ（０．９１４ミリモル）の３−（ＲＳ）−１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを５０ｃｍ3のジオキサン中に含有する溶液に撹拌しながら添加し、このようにして得られたオレンジ色溶液を還流温度に加熱し、この温度で１８時間撹拌する。次いで、反応媒体を２０℃程度の温度にもたらし、次いで減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた残留物を２０〜４５μｍのシリカを２１ｃｍまで入れた直径２ｃｍのカラムで大気圧下に、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水（４０／５／０．５）混合物を使用して、クロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮して０．３６０ｇの淡黄色発泡体を得た。これを２５ｃｍ3のジクロルメタン／メタノール（９／１）混合物に溶解して採る。生じた溶液をろ過し、フィルターをジクロルメタン／メタノール（９／１）混合物で洗浄し、ろ液を一緒にし、減圧下に濃縮乾燥する。残留物を５０ｃｍ3のイソプロピルエーテルに溶解して採り、１０分間攪拌し、次いで生じた懸濁液を減圧下に濃縮乾燥して０．３３０ｇの所期の酸を淡黄色固体として得た。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝４６７  Ｍ+；ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ−Ｃ12Ｈ11ＯＮ）+；ｍ／ｚ＝１８５  Ｃ12Ｈ11ＯＮ+  基準ピーク；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+
1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、数滴のＣＤ3ＣＯＯＤを添加した（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：２．０５（ｍｔ：１Ｈ）；２．３４（ｍｔ：１Ｈ）；２．６５（ｍｔ：１Ｈ）；２．９５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．０５〜３．２０（ｍｔ：３Ｈ）；３．２５（ｄ，ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．３０〜３．５０（ｍｔ：４Ｈ）；３．９２（ｓ：３Ｈ）；６．４２（ｄｔ、Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．７（広いｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２３（分割ｔ、Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５〜７．５０（ｍｔ：４Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ：１Ｈ）；８．６６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ：１Ｈ）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット）：２９６１；２８３２；１６２１；１５９２；１５１０；１４９０；１４７６；１４３１；１３６７；１２６３；１２４２；１２２８；１１４５；１０８２；１０３０；９６９；８４７；８２１及び７２７ｃｍ-1
【０１０４】
３−（ＲＳ）−１−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオルフェニル）アリル］−３−［２−（６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルは次の態様で製造することができる。
１．８２ｇ（１０．９４ミリモル）の炭酸カリウム、０．４００ｇ（２．４０６ミリモル）の沃化カリウム及び、５分間で、０．６００ｇ（２．５１７ミリモル）の塩化（２，５−ジフルオルフェニル）アリル｛特許出願ＷＯ  ９３０７１０９に記載の方法により製造した。｝を無水アセトニトリル中に含有する溶液の１０ｃｍ3を、０．８ｇ（２．１８７ミリモル）の３−（ＲＳ）−３−［２−（６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを６０ｃｍ3の無水アセトニトリル中に含有する溶液に不活性雰囲気（アルゴン）下に攪拌しながら添加する。このようにして得られた黄色懸濁液を５時間加熱還流し、次いで２０℃程度の温度にもたらし、１８時間撹拌する。次いで、反応媒体をＮＯ．４焼結ガラスでろ過し、残留物を３０ｃｍ3のアセトニトリルで３回すすぎ、ろ液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残留物を２５０ｃｍ3の酢酸エチルで溶解して採り、有機相を１００ｍ3の水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。このようにして得られたオレンジ色油状物を７０〜２００μｍのシリカカラムで、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９０／１０）混合物、次いでジクロルメタン／メタノール（９０／１０）混合物を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮する。０．４６０ｇの所期のエステルを黄色油状物として得た。
ＭＳスペクトル：ＥＳ  ｍ／ｚ＝４３１  ＭＨ+  基準ピーク
1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：１．２７（ｍｔ：１Ｈ）；２．２３（ｍｔ：１Ｈ）；２．４６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；２．５０〜２．８５（ｍｔ：５Ｈ）；３．０５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；３．１０〜３．２５（ｍｔ：４Ｈ）；３．６０（ｓ：３Ｈ）；３．９５（ｓ：３Ｈ）；６．４７（ｄｔ、Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．６２（広いｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１４（ｍｔ：１Ｈ）；７．２６（分割ｔ、Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｍｔ：２Ｈ）；７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５−６及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ：１Ｈ）
ＩＲスペクトル（ＣＣｌ4溶液）：３０７６；３０３１；２９５２；２９０７；２８３３；２８００；１７３３；１６２１；１５９３；１５０８；１４９０；１４７４；１４３１；１２６２；１２４１；１２２９；１１９６；１０３６；９７１；８７２及び８５０ｃｍ-1
【０１０５】
３−（ＲＳ）−３−［２−（６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステル二塩酸塩は、次の態様で製造することができる。
１５ｃｍ3のシクロヘキセンを、１．２ｇ（２．６４３ミリモル）の３−（ＲＳ）−１−ベンジル−３−［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを１００ｃｍ3のメタノール中に含有する溶液に撹拌しながら添加し、次いで１．２ｇの１０％パラジウム炭を添加する。このようにして得られた黒色懸濁液を還流加熱し、この温度で１時間撹拌してから、２０℃程度の温度にもたらす。反応媒体をろ過し、残留物を２０ｃｍ3のメタノールで５回洗浄する。ろ液を減圧下に濃縮して０．８ｇの所期のエステルの二塩酸塩を黄色油状物として得た。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝３２９  Ｍ+；ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ−Ｃ2Ｈ4Ｎ）+；ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ−ＣＯ2ＣＨ3）+；ｍ／ｚ＝１７３  Ｃ11Ｈ11ＯＮ+  基準ピーク；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+；ｍ／ｚ＝３６  ＨＣｌ+
【０１０６】
３−（ＲＳ）−１−ベンジル−３−［２−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）エチルアミノ］−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルは、次の態様で製造することができる。
１．３８ｇ（４．５ミリモル）の３−（ＲＳ）−３−アミノ−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステル二塩酸塩及び、５分間で、１．２７ｃｍ3（９ミリモル）のトリエチルアミンを１５ｃｍ3の無水クロロホルムに溶解してなる溶液を、１．０６ｇ（４．５ミリモル）の（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）アセトアルデヒドを４５ｃｍ3の無水クロロホルム中に含有する溶液に不活性雰囲気（アルゴン）下に撹拌しながら添加する。この懸濁液を不活性雰囲気下に２０℃程度の温度で１８時間激しく撹拌する。このようにして得られた溶液を減圧下に濃縮して残留物とし、これを６０ｃｍ3の１，２−ジクロルエタンで溶解して採り、２０℃程度の温度で撹拌する。このようにして得られた懸濁液に１．４ｇ（６．３ミリモル）の水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムを添加し、次いで０．３６４ｃｍ3（６．３ミリモル）の酢酸を添加する。このようにして得られた懸濁液を２０℃程度の温度で１８時間撹拌する。次いで、反応媒体を２５０ｃｍ3のジクロルメタンで希釈し、有機相を１００ｃｍ3の水で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた残留物を７０〜２００μｍのシリカのカラムで、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）混合物を使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下に濃縮する。１．２ｇの所期のメチルエステルを黄色油状物として得た。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝４５３  Ｍ+；ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ−ＣＯ2ＣＨ3）+；ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ−Ｃ7Ｈ7）+；ｍ／ｚ＝２１９  Ｃ13Ｈ17Ｏ2Ｎ+；ｍ／ｚ＝１３３  Ｃ9Ｈ11Ｎ+；ｍ／ｚ＝９１  Ｃ7Ｈ7+；ｍ／ｚ＝４２  Ｃ2Ｈ4Ｎ+  基準ピーク
【０１０７】
（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）アセトアルデヒドは、次の態様で製造することができる。
６０ｃｍ3の蒸留水を、１．２ｇ（４．５５ミリモル）の３−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）プロパン−１，２−ジオールを６０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中に含有する懸濁液に撹拌しながら添加し、次いで４．８ｇ（２２．５ミリ）の過沃素酸ナトリウムを添加する。このようにして得られた黄色懸濁液を２０℃程度の温度で９０分間撹拌し、次いで２８０ｃｍ3の水で希釈する。水性相を１５０ｃｍ3の酢酸エチルで３回抽出し、有機相を一緒にし、１００ｃｍ3の水で３回洗浄する。このようにして作られたエマルジョンを１００ｃｍ3の塩水で溶解して採り、デカンテーションし、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ紙でろ過し、次いで減圧下に濃縮乾燥して１．１ｇの所期の化合物を淡黄色固体として得た。これは次の工程にそのまま使用する。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝２３５  Ｍ+；ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＣＯ）+  基準ピーク
【０１０８】
３−（３−クロル−６−メトキシ−４−キノリニル）プロパン−１，２−ジオールは次の態様で製造することができる。
４．７ｇ（３９．５８ミリモル）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを、１．８５ｇ（７．９１６ミリモル）の４−アリル−３−クロル−６−メトキシキノリンを７５ｃｍ3のアセトン及び１５ｃｍ3の水中に含有する溶液に撹拌しながら添加し、次いで１．８ｃｍ3の２％四酸化オスミウムｔ−ブチルアルコール溶液を添加する。この黒色溶液を２０℃程度の温度で終夜撹拌する。次いで、反応媒体を０℃程度の温度に冷却し、次いで３０ｃｍ3の飽和Ｎａ2ＳＯ3・５Ｈ2Ｏ水溶液で処理する。このようにして得られた溶液を０℃程度の温度で１５分間撹拌し、次いで１５０ｃｍ3の酢酸エチルで希釈する。有機相をデカンテーションし、水性相を１００ｃｍ3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、５０ｃｍ3の水で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた固形残留物を５０ｃｍ3の酢酸エチルで溶解して採り、２０℃程度の温度で３０分間撹拌する。このようにして得られた懸濁液をろ過し、固形物を１０ｃｍ3の酢酸エチルで３回洗浄し、次いで１０ｃｍ3のイソプロピルエーテルで３回洗浄する。このようにして得られた固体を２時間減圧乾燥して１．２ｇの所期の化合物を融点が１３８℃の結晶として得た。
ＭＳスペクトル：ＥＩ  ｍ／ｚ＝２６７  Ｍ+；ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−Ｃ2Ｈ4Ｏ2）+  基準ピーク；ｍ／ｚ＝６１  Ｃ2Ｈ5Ｏ2+
【０１０９】
４−アリル−３−クロル−６−メトキシキノリンは次の態様で製造することができる。
１４．４ｃｍ3（４５ミリモル）のアリルトリブチル錫、１．７５ｇ（１．５ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び１．２ｇ（６ミリモル）の沃化銅（Ｉ）を、８．２ｇ（３０ミリモル）の４−ブロム−３−クロル−６−メトキシキノリン｛特許出願ＷＯ  ０２４０４７４に記載の方法により製造した。｝を２５０ｃｍ3のＤＭＦ中に含有する溶液に添加する。この懸濁液を不活性雰囲気（アルゴン）下に６０℃程度の温度で４８時間撹拌する。次いで、この反応媒体を２０℃程度の温度にもたらし、５００ｃｍ3の酢酸エチルで希釈し、３００ｃｍ3の水で３回洗浄する。形成されるエマルジョンをろ過し、残留物を１００ｃｍ3の水で３回洗浄し、次いで１００ｃｍ3の酢酸エチルで３回洗浄する。有機相を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この媒体をろ過し、減圧下に濃縮乾燥する。このようにして得られた残留物を４０〜６３μｍのシリカを３０ｃｍまで入れた直径６ｃｍのカラムで、溶離剤としてジクロルメタンを使用して、大気圧下にクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の化合物を含有する画分を一緒にし、１．８５ｇの所期の化合物を黄色油状物として得た。
ＭＳスペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ＝２３４  ＭＨ+  基準ピーク
【国際調査報告】
2007501777.tif 000029
2007501777.tif 000030
2007501777.tif 000031
2007501777.tif 000032
2007501777.tif 000033
2007501777.tif 000034
2007501777.tif 000035
2007501777.tif 000036
2007501777.tif 000037