(57)【要約】  式Ｉ2007520550.tif 000152（式中、破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは、本明細書中に与えられた意味を有する）を有する化合物を提供するが、それら化合物は、トロンビンなどのトリプシン様プロテアーゼの競合阻害剤として、または該阻害剤のプロドラッグとして有用であり、したがって、具体的には、トロンビンの阻害が有益である状態（例えば、トロンビンの阻害が必要とされるまたは望まれる血栓塞栓症などの状態、および／または抗凝固療法が必要とされる状態）の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007520550.tif 000125
｛式中、破線は、不存在でありまたは結合であり；
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（この最後の基のＯ部分は、Ｒ１に結合している）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（この二つの基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、Ｂ１−Ｃ（Ｏ）−Ｂ２−Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、Ｂ３−Ｃ（Ｏ）−Ｂ４−Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
Ｒ４ａ〜Ｒ４ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ５より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）アリールまたは
（ｅ）Ｈｅｔ６であり、
但し、ｎが１または２である場合、Ｒ４ｂはＨではないという条件付きであり；
基−Ｄ−Ｅ−は、
（ａ）破線が結合である場合、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ｂ）−であり、または
（ｂ）破線が不存在である場合、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）−であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）（この最後の二つの基は、１個のＯＨ基、または１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルであり；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒に、Ｃ２−４ｎ−アルキレンであり；または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの一方と一緒に、Ｃ１−４ｎ−アルキレンであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
（ｄ）Ｒ３ａと一緒に、Ｒ２は、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であり、この三つの基は、ハロで置換されていてよく、または
（ｅ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂと一緒に、Ｒ２は、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチル（この最後の基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり、または
（ａ）Ｒ２と一緒に、Ｒ３ａは、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であり、この三つの基は、ハロで置換されていてよく、または
（ｂ）Ｒ２と一緒に、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｔ１およびＴ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｇは、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｃ）
【化２】
2007520550.tif 000126
または
（ｄ）
【化３】
2007520550.tif 000127
であり；
Ｒ９は、Ｈであり、または１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環式基であって、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｑ１は、Ｏ、ＮＲ１０ａ、［Ｎ（Ｈ）］０−１Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０ｂ）−であり；
ａは、０または１であり；
Ｑ２ａは、
【化４】
2007520550.tif 000128
であり；
Ｑ２ｂは、
【化５】
2007520550.tif 000129
であり；
Ｌは、
（ａ）Ｃ０−６アルキレン−Ｒａ、
（ｂ）Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｃ）Ｃ０−２アルキレン−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｄ）
【化６】
2007520550.tif 000130
（ｅ）
【化７】
2007520550.tif 000131
（式中、破線は、任意の二重結合である）または
（ｆ）
【化８】
2007520550.tif 000132
であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔは、１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員複素環式基であり；
Ｒ１１ａは、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）およびＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、独立して、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル（この最後の二つの基は、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基でまたは１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ１２ｄは、各々の場合において独立して、Ｃ１−６アルキルであって、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基でまたは１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ１２ｅおよびＲ１２ｆは、各々の場合において独立して、Ｈ、またはＣ１−４アルキルであって、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒａ〜Ｒｄは、独立して、
（ａ）
【化９】
2007520550.tif 000133
（ｂ）
【化１０】
2007520550.tif 000134
（ｃ）
【化１１】
2007520550.tif 000135
（ｄ）
【化１２】
2007520550.tif 000136
（ｅ）
【化１３】
2007520550.tif 000137
（ｆ）
【化１４】
2007520550.tif 000138
（ｇ）Ｈｅｔｘであり、または
Ｒｂ〜Ｒｄは、Ｈであってもよく；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０ｃ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｑ４は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
ａは、０または１であり；
Ｈｅｔｘは、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であって、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｃは、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ＮＨ２、
（ｄ）ＯＲ１５または
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、または
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（この基は、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されていてよい）であり；
Ｒ１６は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル（この三つの基は、１個またはそれを超える酸素原子で中断されていてよい）、または
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、または
（ｃ）Ｃ１−３アルキル（この基は、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されていてよい）であり；
Ｒ８ａ〜Ｒ８ｃ、Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃおよびＲ１４ａ〜Ｒ１４ｇは、独立して、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（この基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃは、
（ａ）Ｃ１−４アルキルであって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールで置換されたもの、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）または
（ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄは一緒に、Ｃ３−６ｎ−アルキレンであって、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）で中断されていてよいおよび／または１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で置換されていてよいものであり；
アリールは、各々独立して、Ｃ６−１０炭素環式芳香族基であって、１個かまたは２個の環を含んでよいし且つ
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７ｂ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ｃ）（Ｒ１７ｄ）、
（ｈ）Ｎ（Ｒ１７ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｆ、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１７ｇ）（Ｒ１７ｈ）、
（ｊ）Ｂ５−Ｃ（Ｏ）−Ｂ６−Ｒ１７ｉ、
（ｋ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい基であり；
Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔ１２であり、
但し、ｐが１または２である場合、Ｒ１７ｂはＨではないという条件付きであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する４〜１４員複素環式基であって、１個、２個または３個の環を含んでよいし且つ
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔａより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｂより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ＯＲ１９ａ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｑＲ１９ｂ、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｃ）（Ｒ１９ｄ）、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｆ、
（ｊ）Ｎ（Ｒ１９ｇ）（Ｒ１９ｈ）、
（ｋ）Ｂ７−Ｃ（Ｏ）−Ｂ８−Ｒ１９ｉ、
（ｌ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｍ）Ｈｅｔｃおよび
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）（Ｒ２０ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｅより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔｆであり、
但し、ｑが１または２である場合、Ｒ１９ｂはＨではないという条件付きであり；
Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｆは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｂ１〜Ｂ８は、独立して、直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂおよびＲ２０ｃは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル（この基は、ハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい）であり；
特に断らない限り、
（ｉ）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基およびアルケニレン基、並びにアルコキシ基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいし、そして
（ii）シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、１個または２個の環を含んでよいし、そして更に、１個または２個のフェニル基に縮合した環であってよい｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項２】
式Ｉｃ、式Ｉｄまたは式Ｉｅ
【化１５】
2007520550.tif 000139
（式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１がＣＨである場合、
（ａ）Ｒｘは、請求項１に定義のＲｂであり、そして
（ｂ）Ｒｙは、請求項１に定義のＲ１１ａであり；
Ｘ１がＮである場合、
（ａ）Ｒｘは、請求項１に定義のＲｄであり、そして
（ｂ）Ｒｙは、請求項１に定義のＲ１１ｃであり；
ｒは、１〜３であり；
ｓは、２〜４であり；
ｔは、１〜３であり；
ｕおよびｖは、独立して、０〜２であり、ｕおよびｖの合計は、１または２であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒｂ、ＲｄおよびＡは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｃ
【化１６】
2007520550.tif 000140
［式中、Ａは、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（この基のＣＨ（ＣＨ３）単位は、Ｒ１に結合している）、またはＣＨ２、（ＣＨ２）２またはＣＦ２ＣＨ２（この最後の基のＣＦ２単位は、Ｒ１に結合している）であり；
Ｒ１は、
（ａ）イソプロピルまたは tert−ブチル、
（ｂ）シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、
（ｃ）フェニルであって、ハロ、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、フェノキシ、モルホリン−４−イルまたはＯ−ＣＨ２−（２−クロロチアゾール−５−イル）より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）イミダゾリルであって、Ｃｌ、メチルおよびフェニルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）イソオキサゾリルであって、メチル、フェニルおよび２−チエニルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｆ）チアゾリルであって、１個または２個のメチル基で置換されていてよいもの、
（ｇ）チエニルであって、Ｃｌまたはピリジニルで置換されていてよいもの、
（ｈ）ピラゾリルであって、Ｃｌ、メチル、エチル、フェニルおよびモルホリン−４−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｉ）ピロリルであって、メチル、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニルおよび１，３，４−トリアゾール−１−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｊ）ピリジニルであって、ＯＨ、メトキシまたはモルホリン−４−イルで置換されていてよく、Ｎ−オキシドの形であってよいもの、
（ｋ）ピリドニル、
（ｌ）ピラジニル、
（ｍ）ベンゾジオキソリルであって、ハロで置換されていてよいもの、
（ｎ）ベンゾモルホリニルであって、メチルで置換されていてよいもの；
（ｏ）２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、
（ｐ）２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは
（ｑ）キノリニルであり；
Ｒ５およびＲ６は双方とも、Ｈであり；
ｒは１であり；
基
【化１７】
2007520550.tif 000141
は、
【化１８】
2007520550.tif 000142
であり；
Ｒｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、テトラゾール−１−イル、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂまたはＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｒ１２ｂは、Ｈ、またはＣ１−３アルキルであって、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてよいものであり；
Ｒ１４ｃは、Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル、Ｈ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３またはシクロペンチルであり；
Ｒｍは、Ｈ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｒｙａは、Ｈまたはメチルである］
を有する化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
医薬製剤であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で包含する医薬製剤。
【請求項５】
薬剤として用いるための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項６】
トロンビンの阻害が有益である状態の処置用薬剤の製造のための活性成分としての、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
【請求項７】
トロンビンの阻害が有益である状態の処置方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトへの治療的有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与を含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）基Ｇが、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【化１９】
2007520550.tif 000143
または
（ｖ）
【化２０】
2007520550.tif 000144
であり、ここにおいて、
Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨである式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２１】
2007520550.tif 000145
（式中、破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、ＤおよびＥは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＩＩＩ
Ｈ−Ｇａ−Ｌ          ＩＩＩ
［式中、Ｌは、請求項１に定義の通りであり、そしてＧａは、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【化２２】
2007520550.tif 000146
または
（ｖ）
【化２３】
2007520550.tif 000147
であり、ここにおいて、
Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨであり、そしてＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９、Ｑ１、Ｑ２ｂおよびａは、請求項１に定義の通りである］
を有する化合物とのカップリング；
（ｂ）Ｇが、
【化２４】
2007520550.tif 000148
であり、そしてＬがＬａ（この基は、Ｃ０アルキレン−Ｒａではないことを除いて、請求項１に定義のＬである）である式Ｉの化合物について、式ＩＶ
【化２５】
2007520550.tif 000149
（式中、Ｌａは、上に定義の通りであり、そして破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、ＤおよびＥは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物の環化；
（ｃ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化２６】
2007520550.tif 000150
［式中、Ｌｂは、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが（適宜）、シアノ基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置き換えられていることを除いて、請求項１に定義のＬであり、そして破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、請求項１に定義の通りである］
を有する化合物と、適するアンモニア、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの源との反応；
（ｄ）Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃが（適宜）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２アリールである式Ｉの該当する化合物の脱保護；
（ｅ）Ｒ１４ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである式Ｉの該当する化合物の脱保護；
（ｆ）式ＶＩ
【化２７】
2007520550.tif 000151
（式中、破線、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＶＩＩ
Ｒ１−Ａ−Ｌｇ１          ＶＩＩ
（式中、Ｌｇ１は脱離基であり、そしてＲ１およびＡは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
（ｇ）ＡがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、上に定義の式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩＩ
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          ＶＩＩＩ
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
（ｈ）ＡがＣ１−６アルキレンである式Ｉの化合物について、上に定義の式ＶＩの化合物と、式ＩＸ
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−ＣＨＯ          ＩＸ
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応後、還元剤の存在下における還元；または
（ｉ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄがそれぞれ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの該当する化合物と、臭化シアンとの反応、
を含む方法。
【請求項９】
請求項８に記載の式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１０】
請求項８に記載の式ＩＶの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１１】
請求項８に記載の式ＶＩの化合物またはその保護された誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な薬学的に有用な化合物、具体的には、トリプシン様セリンプロテアーゼ、特に、トロンビンの競合阻害剤である化合物、および／またはそのような化合物へと代謝される化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造への合成経路に関する。
【０００２】
背景
血液凝固は、止血（すなわち、損傷した血管からの失血の防止）および血栓症（すなわち、血管閉塞を時々もたらす、血管中での血餅の形成）双方に関与する不可欠な過程である。
【０００３】
凝固は、一連の複雑な酵素反応の結果である。この反応系列の最終段階の一つは、活性な酵素トロンビンへのプロ酵素プロトロンビンの変換である。
トロンビンは、凝固において中心的な役割を果たしていることが知られている。それは、血小板を活性化して、血小板凝集をもたらし、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーへと変換し、それが、自然に重合してフィブリンポリマーとなり、そして第XIII因子を活性化して、それが、順次、それらポリマーを架橋して不溶性フィブリンを形成する。更に、トロンビンは、第Ｖ因子、第VIII因子およびＦＸＩを活性化して、プロトロンビンからのトロンビンの「正のフィードバック」（positive feedback）生成をもたらす。
【０００４】
血小板の凝集およびフィブリンの形成および架橋を阻害することにより、有効なトロンビン阻害剤は、抗血栓活性を示すと考えられる。更に、抗血栓活性は、正のフィードバック機構の有効な阻害によって増強されると考えられる。実際上、ヒトにおけるトロンビン阻害剤の納得のいく抗血栓作用は、最近になって、S. Schulman et al. により、N. Engl. J. Med. 349, 1713-1721 (2003) に記載された。
【０００５】
先行技術
トロンビンの低分子量阻害剤の初期の開発は、Claesson により、Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411 (1994) に記載された。
Blomback et al.（J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969) 中）は、フィブリノーゲンＡα鎖の切断部位の周囲にあるアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を報告した。これら著者は、考察されたアミノ酸配列の内、トリペプチド配列Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（以下、Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１配列と称されるＰ９−Ｐ２−Ｐ１）が、最も有効な阻害剤であると考えられると示唆した。
【０００６】
Ｐ１位に環式または非環式の塩基性基（例えば、アミノ、アミジノまたはグアニジノ官能基を含有する基）を有する、ペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤は、例えば、国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２号、ＷＯ９３／１８０６０号、ＷＯ９４／２９３３６号、ＷＯ９５／２３６０９号、ＷＯ９５／３５３０９号、ＷＯ９６／０３３７４号、ＷＯ９６／２５４２６号、ＷＯ９６／３１５０４号、ＷＯ９６／３２１１０号、ＷＯ９７／０２２８４号、ＷＯ９７／２３４９９号、ＷＯ９７／４６５７７号、ＷＯ９７／４９４０４号、ＷＯ９８／０６７４０号、ＷＯ９８／５７９３２号、ＷＯ９９／２９６６４号、ＷＯ００／３５８６９号、ＷＯ００／４２０５９号、ＷＯ０１／８７８７９号、ＷＯ０２／１４２７０号、ＷＯ０２／４４１４５号およびＷＯ０３／０１８５５１号、欧州特許出願第１８５３９０号、第４６８２３１号、第５２６８７７号、第５４２５２５号、第５５９０４６号および第６４１７７９号、第６４８７８０号、第６６９３１７号、および米国特許第４，３４６，０７８号に開示されている。
【０００７】
Ｐ１位の求電子性ケトンに基づくセリンプロテアーゼ（例えば、トロンビン）阻害剤も、欧州特許出願第１９５２１２号、第３６２００２号、第３６４３４４号および第５３０１６７号に開示された化合物などが知られている。
【０００８】
アルギニンのＣ末端ホウ素酸誘導体（およびそれらのイソチオウロニウム類似体）に基づくトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤は、欧州特許出願第２９３８８１号により知られている。
【０００９】
分子のＰ２位にフェニル基およびＰ３位に環式または非環式の塩基性基を有するアキラルトロンビン阻害剤は、国際特許出願ＷＯ９４／２０４６７号、ＷＯ９６／０６８３２号、ＷＯ９６／０６８４９号、ＷＯ９７／１１６９３号、ＷＯ９７／２４１３５号、ＷＯ９８／０１４２２号およびＷＯ０１／６８６０５号に、更には、Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1283 (1997) に開示されている。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ９９／２６９２０号およびＷＯ０１／７９１５５号は、それぞれ、２−アミノフェノールおよび１，４−ベンゾキノンに基づく基をＰ２位に有するトロンビン阻害剤を開示している。同様のフェノールに基づく化合物は、国際特許出願ＷＯ０１／６８６０５号およびＷＯ０２／２８８２５号にも開示されている。
【００１１】
トロンビンおよび他のトリプシン様セリンプロテアーゼの更に既知の阻害剤は、（分子のＰ２位における）３−アミノ−２−ピリドン構造単位に基づいている。例えば、３−アミノ−２−ピリドン、３−アミノ−２−ピラジノン、５−アミノ−６−ピリミドン、５−アミノ−２，６−ピリミジオンおよび５−アミノ−１，３，４−トリアジン−６−オンに基づく化合物は、国際特許出願ＷＯ９６／１８６４４号、ＷＯ９７／０１３３８号、ＷＯ９７／３０７０８号、ＷＯ９８／１６５４７号、ＷＯ９９／２６９２６号、ＷＯ００／７３３０２号、ＷＯ００／７５１３４号、ＷＯ０１／３８３２３号、ＷＯ０１／０４１１７号、ＷＯ０１／７０２２９号、ＷＯ０１／７９２６２号、ＷＯ０２／０５７２２５号、ＷＯ０２／０６４１４０号およびＷＯ０３／２９２２４号、米国特許第５，６６８，２８９号および第５，７９２，７７９号に、更には、Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 817 (1998) および J. Med. Chem. 41, 4466 (1998) に開示されている。
【００１２】
２−オキソ−３−アミノ置換された飽和アザ複素環に基づくトロンビン阻害剤は、国際特許出願ＷＯ９５／３５３１３号に開示されている。より最近になって、４−アミノ−３−モルホリノンに基づいているトロンビン阻害剤が開示された（J. Med. Chem. 46, 1165 (2003) を参照されたい）。
【００１３】
上述の文書には、（Ｐ２位における）１−アミノ−２−ピリドンまたは１−アミノ−２−ピペリドン構造単位に基づく化合物を開示しているまたは示唆しているものがない。
更に、トロンビンなどのトリプシン様セリンプロテアーゼの有効な阻害剤がなお要求されている。更に、好都合な薬物動態プロフィールを有する化合物が要求されている。このような化合物は、抗凝固薬として有用であり、したがって、血栓症および関連障害の治療的処置に有用であると考えられる。
【００１４】
発明の開示
本発明により、式Ｉ
【００１５】
【化１】
2007520550.tif 000002
【００１６】
｛式中、破線は、不存在でありまたは結合であり；
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（この最後の基のＯ部分は、Ｒ１に結合している）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（この二つの基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、Ｂ１−Ｃ（Ｏ）−Ｂ２−Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、Ｂ３−Ｃ（Ｏ）−Ｂ４−Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
Ｒ４ａ〜Ｒ４ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ５より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）アリールまたは
（ｅ）Ｈｅｔ６であり、
但し、ｎが１または２である場合、Ｒ４ｂはＨではないという条件付きであり；
基−Ｄ−Ｅ−は、
（ａ）破線が結合である場合、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ｂ）−であり、または
（ｂ）破線が不存在である場合、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）−であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）（この最後の二つの基は、１個のＯＨ基、または１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルであり；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒に、Ｃ２−４ｎ−アルキレンであり；または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの一方と一緒に、Ｃ１−４ｎ−アルキレンであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
（ｄ）Ｒ３ａと一緒に、Ｒ２は、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であり、この三つの基は、ハロで置換されていてよく、または
（ｅ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂと一緒に、Ｒ２は、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチル（この最後の基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり、または
（ａ）Ｒ２と一緒に、Ｒ３ａは、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であり、この三つの基は、ハロで置換されていてよく、または
（ｂ）Ｒ２と一緒に、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｔ１およびＴ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｇは、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｃ）
【００１７】
【化２】
2007520550.tif 000003
【００１８】
または
（ｄ）
【００１９】
【化３】
2007520550.tif 000004
【００２０】
であり；
Ｒ９は、Ｈであり、または１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環式基であって、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｑ１は、Ｏ、ＮＲ１０ａ、［Ｎ（Ｈ）］０−１Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０ｂ）−であり；
ａは、０または１であり；
Ｑ２ａは、
【００２１】
【化４】
2007520550.tif 000005
【００２２】
であり；
Ｑ２ｂは、
【００２３】
【化５】
2007520550.tif 000006
【００２４】
であり；
Ｌは、
（ａ）Ｃ０−６アルキレン−Ｒａ、
（ｂ）Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｃ）Ｃ０−２アルキレン−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｄ）
【００２５】
【化６】
2007520550.tif 000007
【００２６】
（ｅ）
【００２７】
【化７】
2007520550.tif 000008
【００２８】
（式中、破線は、任意の二重結合である）または
（ｆ）
【００２９】
【化８】
2007520550.tif 000009
【００３０】
であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔは、１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員複素環式基であり；
Ｒ１１ａは、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）およびＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、独立して、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル（この最後の二つの基は、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基でまたは１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ１２ｄは、各々の場合において独立して、Ｃ１−６アルキルであって、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基でまたは１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ１２ｅおよびＲ１２ｆは、各々の場合において独立して、Ｈ、またはＣ１−４アルキルであって、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒａ〜Ｒｄは、独立して、
（ａ）
【００３１】
【化９】
2007520550.tif 000010
【００３２】
（ｂ）
【００３３】
【化１０】
2007520550.tif 000011
【００３４】
（ｃ）
【００３５】
【化１１】
2007520550.tif 000012
【００３６】
（ｄ）
【００３７】
【化１２】
2007520550.tif 000013
【００３８】
（ｅ）
【００３９】
【化１３】
2007520550.tif 000014
【００４０】
（ｆ）
【００４１】
【化１４】
2007520550.tif 000015
【００４２】
（ｇ）Ｈｅｔｘであり、または
Ｒｂ〜Ｒｄは、Ｈであってもよく；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０ｃ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｑ４は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
ａは、０または１であり；
Ｈｅｔｘは、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であって、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｃは、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ＮＨ２、
（ｄ）ＯＲ１５または
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、または
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（この基は、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されていてよい）であり；
Ｒ１６は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル（この三つの基は、１個またはそれを超える酸素原子で中断されていてよい）、または
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、または
（ｃ）Ｃ１−３アルキル（この基は、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されていてよい）であり；
Ｒ８ａ〜Ｒ８ｃ、Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃおよびＲ１４ａ〜Ｒ１４ｇは、独立して、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（この基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃは、
（ａ）Ｃ１−４アルキルであって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールで置換されたもの、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）または
（ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄは一緒に、Ｃ３−６ｎ−アルキレンであって、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）で中断されていてよいおよび／または１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で置換されていてよいものであり；
アリールは、各々独立して、Ｃ６−１０炭素環式芳香族基であって、１個かまたは２個の環を含んでよいし且つ
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７ｂ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ｃ）（Ｒ１７ｄ）、
（ｈ）Ｎ（Ｒ１７ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｆ、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１７ｇ）（Ｒ１７ｈ）、
（ｊ）Ｂ５−Ｃ（Ｏ）−Ｂ６−Ｒ１７ｉ、
（ｋ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい基であり；
Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔ１２であり、
但し、ｐが１または２である場合、Ｒ１７ｂはＨではないという条件付きであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する４〜１４員複素環式基であって、１個、２個または３個の環を含んでよいし且つ
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔａより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｂより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ＯＲ１９ａ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｑＲ１９ｂ、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｃ）（Ｒ１９ｄ）、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｆ、
（ｊ）Ｎ（Ｒ１９ｇ）（Ｒ１９ｈ）、
（ｋ）Ｂ７−Ｃ（Ｏ）−Ｂ８−Ｒ１９ｉ、
（ｌ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｍ）Ｈｅｔｃおよび
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）（Ｒ２０ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｅより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔｆであり、
但し、ｑが１または２である場合、Ｒ１９ｂはＨではないという条件付きであり；
Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｆは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｂ１〜Ｂ８は、独立して、直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂおよびＲ２０ｃは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル（この基は、ハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい）であり；
特に断らない限り、
（ｉ）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基およびアルケニレン基、並びにアルコキシ基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいし、そして
（ii）シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、１個または２個の環を含んでよいし、そして更に、１個または２個のフェニル基に縮合した環であってよい｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる誘導体を提供するが、それら化合物を、以下、「本発明の化合物」と称する。
【００４３】
「薬学的に許容しうる誘導体」という用語は、薬学的に許容しうる塩（例えば、酸付加塩）を包含する。
疑わしさを免れるために、上に与えられたアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基、アルケニレン基およびアルコキシ基という用語の定義は、特に断らない限り、本明細書中のこのような用語の各々の使用に当てはまる。
「ハロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００４４】
複素環式（Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔａ〜ＨｅｔｆおよびＨｅｔｘ）基は、完全飽和、部分不飽和、完全芳香族または部分芳香族の性質であってよい。挙げることができる複素環式（Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔａ〜ＨｅｔｆおよびＨｅｔｘ）基の意味には、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ［ｅ］ピリミジン、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］フラニル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，３−ｂ］チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、ナフト［１，２−ｂ］フラニル、オキサジアゾリル、１，２−または１，３−オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［５，１−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾピラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ［５，１−ｃ］ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、１，３，４−トリアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、キサンテニル等が含まれる。
【００４５】
挙げることができるＨｅｔの意味には、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ［ｅ］ピリミジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾトリアゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フラニル、２−イミノヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサジナニル、２−イミノ−１，３−オキサジナニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、２−イミノピロリジニル、３−ピロリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［５，１−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロリル、キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾピラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミジン、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−イミノチアゾリジニル、チアゾリル、チエニルおよびチエノ［５，１−ｃ］ピリジニルが含まれる。
【００４６】
挙げることができるＨｅｔ１の意味には、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチエニルが含まれる。
【００４７】
挙げることができるＨｅｔ３の意味には、ベンゾジオキサニル、ベンゾ［ｂ］ジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾモルホリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリジニル、ベンゾピラゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２−オキソクロメニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、１−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］フラニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［２，３−ｂ］チアゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフト［１，２−ｂ］フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリドニル、ピロリル、キノリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、チアゾリル、チエニル、１，３，４−トリアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジニルおよびキサンテニルが含まれる。
【００４８】
挙げることができるＨｅｔ９の意味には、モルホリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルが含まれる。
挙げることができるＨｅｔ１０の意味には、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルが含まれる。
【００４９】
挙げることができるＨｅｔｃの意味には、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピリジニル、チエニルおよびトリアゾリル（例えば、１，３，４−トリアゾリル）が含まれる。
【００５０】
挙げることができるＨｅｔｘの意味には、ジヒドロオキサジアゾリル（例えば、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、テトラゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）およびトリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）が含まれる。
【００５１】
複素環式（Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔａ〜ＨｅｔｆおよびＨｅｔｘ）基上の置換基は、適当な場合、ヘテロ原子を含めた環系中のいずれかの原子上に位置していてよい。複素環式（Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔａ〜ＨｅｔｆおよびＨｅｔｘ）基の結合点は、（適当な場合）ヘテロ原子を含めた環系中のいずれかの原子、または環系の一部分として存在してよいいずれかの縮合した炭素環式環上の原子を経ていてよい。
【００５２】
疑わしさを免れるために、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、単環式であってよいし、またはＣ原子の数が許される場合、（単環式のシクロアルキルおよびシクロアルケニルが好適であるが）二環式または三環式であってよい。更に、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基が、２個のフェニル基に縮合している場合、それらフェニル基は、（縮合した三環式環系を形成するように）互いに縮合していてもよい。
【００５３】
式Ｉの化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性体およびそれらの混合物は総て、本発明の範囲内に包含される。
式Ｉの化合物は、更に、１個またはそれを超える不斉炭素原子を含有することができ、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことができる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。種々の立体異性体は、それら化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離により、慣用的な、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣ技法を用いて単離することができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下における適当な光学活性出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラル酸での誘導体化後、慣用的な手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）によるジアステレオマーエステルの分離によって行うことができる。立体異性体は総て、本発明の範囲内に包含される。
【００５４】
略語は、本明細書の最後に挙げられている。構造フラグメント中の結合上の波線は、それらフラグメントの結合位置を示している。
挙げることができる式Ｉの化合物には、
（１）Ｒ５ａが、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル（この最後の基は、Ｃ１−３アルコキシで置換されていてよい）またはＣ１−４アルコキシであり；
（２）Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルであり；
（３）Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
（ｄ）Ｒ３ａと一緒に、Ｒ２が、Ｃ２−３ｎ−アルキレンまたはＯ−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）であり、この二つの基は、ハロで置換されていてよく、そして最後の基のＯ原子は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
（４）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、またはＲ３ａが、Ｒ２と一緒に、Ｃ２−３ｎ−アルキレンまたはＯ−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）であり、この二つの基は、ハロで置換されていてよく、そして最後の基のＯ原子は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
（５）Ｒ１１ａが、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基であり；
（６）Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃが、独立して、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
（７）Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり；
（８）Ｒａ〜Ｒｄが、独立して、
（ａ）
【００５５】
【化１５】
2007520550.tif 000016
【００５６】
（ｂ）
【００５７】
【化１６】
2007520550.tif 000017
【００５８】
（ｃ）
【００５９】
【化１７】
2007520550.tif 000018
【００６０】
（ｄ）
【００６１】
【化１８】
2007520550.tif 000019
【００６２】
（ｅ）
【００６３】
【化１９】
2007520550.tif 000020
【００６４】
（ｆ）
【００６５】
【化２０】
2007520550.tif 000021
【００６６】
（ｇ）
【００６７】
【化２１】
2007520550.tif 000022
【００６８】
（ｈ）
【００６９】
【化２２】
2007520550.tif 000023
【００７０】
であり、または
Ｒｂ〜Ｒｄが、Ｈであってもよいもの、が含まれる。
挙げることができる式Ｉの他の化合物には、
Ｒ８ａ〜Ｒ８ｃ、Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃおよびＲ１４ａ〜Ｒ１４ｇが、独立して、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（この基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃが、
（ａ）Ｃ１−４アルキルであって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールで置換されたもの、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）または
（ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄが一緒に、Ｃ３−６ｎ−アルキレンであって、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）で中断されていてよいおよび／または１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で置換されていてよいもの、であるものが含まれる。
【００７１】
式Ｉの化合物は、或いは、式Ｉａおよび式Ｉｂ
【００７２】
【化２３】
2007520550.tif 000024
【００７３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、ＧおよびＬは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物として表すことができる。
【００７４】
これに関して、当業者は、式Ｉの化合物に関して下に与えられる選択肢は、（適当な場合）式Ｉａおよび式Ｉｂを（一緒にかまたは別々に）有する化合物に等しく当てはまるということを理解するであろう。
【００７５】
Ｇの好適な意味には、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−３アルキレン−；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）−Ｃ０−３アルキレン−；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｑ１−；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−；
（ｅ）
【００７６】
【化２４】
2007520550.tif 000025
【００７７】
；および
（ｆ）
【００７８】
【化２５】
2007520550.tif 000026
【００７９】
が含まれる。
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｑ１−である場合、Ｌの好適な意味には、
（ａ）
【００８０】
【化２６】
2007520550.tif 000027
【００８１】
（ｂ）
【００８２】
【化２７】
2007520550.tif 000028
【００８３】
；および
（ｃ）
【００８４】
【化２８】
2007520550.tif 000029
【００８５】
が含まれる。
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−、
【００８６】
【化２９】
2007520550.tif 000030
【００８７】
または
【００８８】
【化３０】
2007520550.tif 000031
【００８９】
である場合、Ｌの好適な意味には、
（ａ）
【００９０】
【化３１】
2007520550.tif 000032
【００９１】
；および
（ｂ）
【００９２】
【化３２】
2007520550.tif 000033
【００９３】
が含まれる。
好適である式Ｉの化合物には、
（１）Ａが、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（この最後の基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）またはＣ１−４アルキレンであり；
（２）Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−８シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ４ｃ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ４−８シクロアルケニル（この二つの基は、１個または２個のフェニル基に縮合していてよいし且つハロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル（ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ４ｃ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）アリールまたは
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
（３）Ｒ４ａ〜Ｒ４ｉが、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）アリールまたは
（ｅ）Ｈｅｔ６であり、
但し、ｎが１または２である場合、Ｒ４ｂはＨではないという条件付きであり；
（４）Ｒ５ａが、Ｈ、Ｆ、メチルまたはメトキシであり；
（５）Ｒ５ｂがＨであり；
（６）Ｒ６ａおよびＲ６ｂが双方ともＨであり、双方ともメチルであり、または双方ともＦであり；
（７）Ｒ７ａおよびＲ７ｂが双方ともＨであり；
（８）Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル（最後の基は、ハロ（例えば、Ｆ）、ＯＨまたはメトキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり；
（９）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；
（１０）基Ｇ−Ｌが、次の定義、
（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｒａ、
（ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）−Ｃ０−５アルキレン−Ｒａ、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−３アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｅ）
【００９４】
【化３３】
2007520550.tif 000034
【００９５】
（ｆ）
【００９６】
【化３４】
2007520550.tif 000035
【００９７】
（ｇ）
【００９８】
【化３５】
2007520550.tif 000036
【００９９】
（ｈ）
【０１００】
【化３６】
2007520550.tif 000037
【０１０１】
（ｉ）
【０１０２】
【化３７】
2007520550.tif 000038
【０１０３】
（ｊ）
【０１０４】
【化３８】
2007520550.tif 000039
【０１０５】
（ｋ）
【０１０６】
【化３９】
2007520550.tif 000040
【０１０７】
（ｌ）
【０１０８】
【化４０】
2007520550.tif 000041
【０１０９】
（ｍ）
【０１１０】
【化４１】
2007520550.tif 000042
【０１１１】
（ｎ）
【０１１２】
【化４２】
2007520550.tif 000043
【０１１３】
（ｏ）
【０１１４】
【化４３】
2007520550.tif 000044
【０１１５】
（ｐ）
【０１１６】
【化４４】
2007520550.tif 000045
【０１１７】
の内のいずれかをとり、ここにおいて、
Ｑ１ａは、Ｏ、ＮＲ１０ａまたは［Ｎ（Ｈ）］０−１Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−２アルキレンであり；
（１１）Ｒ９が、１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環式基であって、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
（１２）Ｈｅｔが、１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を含有する５員または６員単環式、または８員、９員または１０員二環式の複素環式基であり；
（１３）Ｒ１１ａが、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ（この最後の二つの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基（例えば、最後の三つの基より選択される１個またはそれを超える置換基）で置換されていてよい）より選択される１〜３個の置換基であり；
（１４）Ｒ１１ｂが、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび＝Ｏより選択される１〜３個の置換基であり；
（１５）Ｒ１１ｃが、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１〜３個の置換基であり；
（１６）Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃが、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（１個のＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基で置換されていてよい）またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル）であり；
（１７）Ｒａが、
（ａ）
【０１１８】
【化４５】
2007520550.tif 000046
【０１１９】
（ｂ）
【０１２０】
【化４６】
2007520550.tif 000047
【０１２１】
（ｃ）
【０１２２】
【化４７】
2007520550.tif 000048
【０１２３】
（ｄ）
【０１２４】
【化４８】
2007520550.tif 000049
【０１２５】
（ｅ）
【０１２６】
【化４９】
2007520550.tif 000050
【０１２７】
であり；
（１８）Ｒｂが、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０１２８】
【化５０】
2007520550.tif 000051
【０１２９】
（ｃ）
【０１３０】
【化５１】
2007520550.tif 000052
【０１３１】
（ｄ）
【０１３２】
【化５２】
2007520550.tif 000053
【０１３３】
（ｅ）
【０１３４】
【化５３】
2007520550.tif 000054
【０１３５】
（ｆ）
【０１３６】
【化５４】
2007520550.tif 000055
【０１３７】
または
（ｇ）
【０１３８】
【化５５】
2007520550.tif 000056
【０１３９】
であり；
（１９）ＲｃおよびＲｄが、独立して、
（ａ）
【０１４０】
【化５６】
2007520550.tif 000057
【０１４１】
（ｂ）
【０１４２】
【化５７】
2007520550.tif 000058
【０１４３】
（ｃ）
【０１４４】
【化５８】
2007520550.tif 000059
【０１４５】
であり、または
（ｄ）ＲｄがＨであってもよく；
（２０）Ｑ３が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり；
（２１）Ｑ４が、ＯまたはＳであり；
（２２）Ｒ１５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル（この最後の二つの基は、酸素原子で中断されていてよい）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−２アルキル（この最後の基は、アリールで置換されている）であり；
（２３）Ｒ１６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ１−２アルキルであってアリールで置換されたものであり；
（２４）Ｒ８ａ〜Ｒ８ｃが、Ｈまたはメチルであり；
（２５）Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃが、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキル（この最後の基は、ＯＨまたは１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり；
（２６）Ｒ１４ａが、Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキル（この最後の基のアルキル部分は、フェニルで置換されていてよい）またはＨ（例えば、ＨまたはＣ１−２アルキル）であり；
（２７）Ｒ１４ｂ〜Ｒ１４ｇが、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキル（この最後の基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいが、好ましくは、未置換である）であり、またはＲ１４ｃが、Ｃ４−６シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキル（この最後の基のアルキル部分は、フェニルで置換されていてよい）であり、またはＲ１４ｃおよびＲ１４ｄが一緒に、Ｏで中断されていてよいＣ４−５ｎ−アルキレンであり；
（２８）アリールが、各々独立して、フェニルまたはナフチルであり、それら基は各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２アルキルおよびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）ＳＲ１７ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ｃ、
（ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｆ、
（ｉ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ｇ、
（ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ｉ、
（ｋ）フェニル（この基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（ＣＨ３）３
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
（２９）Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｉが、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−８アルキルであって、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、フェニル（この基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）およびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基（例えば、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシおよびフェニル（この基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基）で置換されていてよいもの、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）フェニルであって、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいもの、または
（ｅ）Ｈｅｔ１２であり、
但し、Ｒ１７ｂはＨではないという条件付きであり；
（３０）Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２が、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１３員複素環式基であって、１個、２個または３個の環を含んでよいし且つ
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ＯＲ１９ａ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｂ、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ１９ｃ、
（ｉ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｆ、
（ｊ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１９ｇ、
（ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１９ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９ｉ、
（ｌ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）および
（ｍ）Ｈｅｔｃ
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
（３１）Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｉが、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシおよびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）フェニルであって、ハロで置換されていてよいもの、または
（ｅ）Ｈｅｔｆであり、
但し、Ｒ１９ｂはＨではないという条件付きであり；
（３２）Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｆが、独立して、ヘテロ原子として１個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員複素環式基であって、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
（３３）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基およびアルケニレン基、更には、アルコキシ基のアルキル部分が、１個またはそれを超えるＣｌ、または特には、Ｆ原子で置換されていてよいもの、が含まれる。
【０１４６】
更に好適であるのは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが双方とも同じ定義をとる式Ｉの化合物（すなわち、Ｒ５およびＲ６が双方ともＨである、双方ともＦである、または双方とも、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である化合物）である。
【０１４７】
Ａが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨ（この最後の基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）である場合、式Ｉの好適な化合物には、更に、
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル［この三つの基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個の置換基で置換されている、および
（ii）ハロ、ＣＮ、Ｃ４−６シクロアルキル（ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ４ｃ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい］；
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ４−８シクロアルケニル［この二つの基は、
（ｉ）１個または２個のフェニル基に縮合している且つハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＲ４ｉより選択される１個またはそれを超える置換基で更に置換されていてよい、または
（ii）アリールで置換されている且つハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で更に置換されていてよい］；
（ｃ）アリール；または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり、ここにおいて、
Ｒ４ａ〜Ｒ４ｃ、Ｒ４ｆ〜Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ１は、上にまたは下に定義の通りであるもの、が含まれる。
【０１４８】
ＡがＳ（Ｏ）２である場合、式Ｉの好適な化合物には、更に、
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−３アルケニル（この二つの基は、アリールで置換されている且つ１個またはそれを超えるハロ原子で更に置換されていてよい）；
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、ハロ、ＯＲ４ａおよびＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの；
（ｃ）Ｃ３−６単環式シクロアルキルであって、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの；
（ｄ）Ｃ６−８二環式シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの；
（ｃ）アリール；または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり、ここにおいて、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、上にまたは下に定義の通りであるもの、が含まれる。
【０１４９】
ＡがＣ１−６アルキレンである場合、式Ｉの好適な化合物には、更に、
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル（この二つの基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）；
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ４−８（例えば、Ｃ４−６）シクロアルケニル［この二つの基は、ハロ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるハロ（例えば、Ｆ）原子で置換されていてよい）およびアリールより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい］、または特には、
（ｃ）アリール（例えば、ナフチルまたは特には、フェニル）、または
（ｄ）Ｈｅｔ３
（例えば、上の（ｂ）〜（ｄ）に挙げられた基のいずれか一つ）であるもの、が含まれる。
【０１５０】
より好適である式Ｉの化合物には、基Ｇ−Ｌが、上の（１０）（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｏ）および（ｐ）に与えられた好適な定義のいずれかをとるものが含まれる。
【０１５１】
式Ｉのより好適な化合物には、具体的には、
（１）Ａが、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（この最後の基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）またはＣ１−３アルキレンであり；
（２）Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル（この二つの基は、ハロ、Ｃ６−８二環式シクロアルキル、Ｃ３−６単環式シクロアルキル（この最後の二つの基は、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびフェニル（この基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−８（例えば、Ｃ４−６）シクロアルケニル（この二つの基は、１個または２個のフェニル基に縮合していてよいし且つハロ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｉおよびフェニル（この基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
（３）Ｒ４ａ〜Ｒ４ｉが、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ４−６シクロアルキル（この基は、ハロおよびＣ１−２アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）または
（ｄ）フェニル（この基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、
但し、Ｒ４ｂはＨではないという条件付きであり；
（４）Ｒ２が、Ｈ、ハロ（Ｃｌなど）またはＣ１−３アルキル（この最後の基は、Ｆで置換されていてよい）であり；
（５）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが双方ともＨであり、または双方ともＦであり；
（６）Ｒ５ａがＨであり；
（７）Ｒ６ａおよびＲ６ｂが双方ともＨであり；
（８）基Ｇ−Ｌが、次の定義、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ０−５アルキレン−Ｒａ１、
（ii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ０−３アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒａ２、
（iii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒａ３、
（iv）
【０１５２】
【化５９】
2007520550.tif 000060
【０１５３】
（ｖ）
【０１５４】
【化６０】
2007520550.tif 000061
【０１５５】
（vi）
【０１５６】
【化６１】
2007520550.tif 000062
【０１５７】
（vii）
【０１５８】
【化６２】
2007520550.tif 000063
【０１５９】
（viii）
【０１６０】
【化６３】
2007520550.tif 000064
【０１６１】
（ix）
【０１６２】
【化６４】
2007520550.tif 000065
【０１６３】
（ｘ）
【０１６４】
【化６５】
2007520550.tif 000066
【０１６５】
（xi）
【０１６６】
【化６６】
2007520550.tif 000067
【０１６７】
（xii）
【０１６８】
【化６７】
2007520550.tif 000068
【０１６９】
（xiii）
【０１７０】
【化６８】
2007520550.tif 000069
【０１７１】
の内のいずれかをとり、ここにおいて、
Ｑ１ａは、上に定義の通りであり；
（９）Ｈｅｔが、１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員単環式、８員二環式、または９員または１０員環縮合二環式の複素環式基であって、
（ｉ）５員または６員の場合、完全芳香族、完全飽和または単不飽和（mono−unsaturated）である、
（ii）８員の場合、完全芳香族または好ましくは、完全飽和である、または
（iii）９員または１０員の場合、完全芳香族または部分芳香族である、複素環式基であり；
（１０）Ｒ１１ａが、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシ（この最後の二つの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基（例えば、最後の三つの基より選択される１個またはそれを超える置換基）で置換されていてよい）より選択される１〜３個の置換基であり；
（１１）Ｒ１１ｂが、ハロおよびＣ１−３アルキルより選択される１個または２個の置換基であり、または好ましくは、Ｒ１１ｂがＨであり；
（１２）Ｒ１１ｃが、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル（この基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、＝Ｏ、＝ＮＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１〜３個の置換基であり；
（１３）Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃが、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル（１個のＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基で置換されていてよい）またはＣ３−５シクロアルキル（例えば、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−５シクロアルキル）であり；
（１４）Ｒ１２ｅおよびＲ１２ｆが、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；
（１５）Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３が、上に定義のＲａであるが、好ましくは、独立して、
【０１７２】
【化６９】
2007520550.tif 000070
【０１７３】
（式中、Ｑ３１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり、そしてａは、０または好ましくは、１である）
であり；
（１６）Ｒｂが、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０１７４】
【化７０】
2007520550.tif 000071
【０１７５】
（ｃ）
【０１７６】
【化７１】
2007520550.tif 000072
【０１７７】
（ｄ）
【０１７８】
【化７２】
2007520550.tif 000073
【０１７９】
（ｅ）
【０１８０】
【化７３】
2007520550.tif 000074
【０１８１】
（ｆ）
【０１８２】
【化７４】
2007520550.tif 000075
【０１８３】
または
（ｇ）
【０１８４】
【化７５】
2007520550.tif 000076
【０１８５】
であり；
（１７）Ｒｃが、
【０１８６】
【化７６】
2007520550.tif 000077
【０１８７】
であり；
（１８）Ｒｄが、Ｈ、
【０１８８】
【化７７】
2007520550.tif 000078
【０１８９】
であり；
（１９）Ｒ１３ａが、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２またはＯＲ１５であり；
（２０）Ｒ１３ｂが、Ｈ、ＮＨ２、ＯＲ１５またはＣ（Ｏ）ＯＲ１６であり；
（２１）Ｒ１３ｃが、ＨまたはＯＨであり；
（２２）Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−５アルキルであり；
（２３）Ｒ１６が、アリールで置換されたＣ１−２アルキルであり；
（２４）Ｒ１０ａが、ＨまたはＣ１−２アルキル（この基は、ＯＨで置換されていてよい）であり；
（２５）Ｒ１４ａが、Ｈ、メチル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル（例えば、メチルまたは好ましくは、Ｈ）であり；
（２６）Ｒ１４ｂ〜Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｆ〜Ｒ１４ｇが、独立して、メチルまたは好ましくは、Ｈであり、または
Ｒ１４ｃが、
Ｃ１−２アルキルであって、１〜３個のハロ（例えば、Ｆ）原子で置換されたもの、
Ｃ４−５シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−４アルキルまたは
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル（例えば、最後の三つの基の内の一つ）であり、または
Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄが一緒に、Ｃ４ｎ−アルキレンであり；
（２７）Ｒ１４ｅが、Ｈまたは好ましくは、メチルであり；
（２８）アリールが、各々独立して、フェニルまたはナフチルであり、それら基は各々、
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−３アルケニル（この二つの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−５シクロアルキル、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）Ｓ−Ｃ１−２アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル（この二つの基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル（この基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、
（ｉ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−２アルキル、
（ｊ）ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（この基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるＦまたはＣｌ原子で置換されていてよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）フェニル（この基は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（ＣＨ３）３
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
（２９）Ｒ１７ａが、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−５アルキルであって、フェニルで、またはＦ、ＣｌおよびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基（例えば、ＦおよびＣｌより選択される１個またはそれを超える置換基）で置換されていてよいもの、
（ｃ）Ｃ３−５シクロアルキルまたは
（ｄ）フェニルであって、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいものであり；
（３０）Ｈｅｔ１が、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基であって、１個または２個の環を含んでよいし且つＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、＝ＯおよびＯＨより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
（３１）Ｈｅｔ３が、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１３員複素環式基であって、１個、２個または３個の環を含んでよいし且つ
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（この基は、Ｆ、ＣｌおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−５シクロアルキル、
（ｄ）＝Ｏ、
（ｅ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−２アルキル（この基は、ＦおよびＣｌより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル（この基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、Ｓ（Ｏ）２−フェニル（この基のフェニル部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルおよびメトキシより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい）、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−２アルキル、
（ｉ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル、
（ｊ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−２アルキル、
（ｊ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル（この基のフェニル部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルおよびメトキシより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）フェニル（この基は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい）および
（ｍ）Ｈｅｔｃ
より選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
（３２）Ｈｅｔ９が、１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員単環式複素環式基であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、＝ＯおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
（３３）Ｈｅｔ１０が、１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員単環式複素環式基であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
（３４）Ｈｅｔｃが、１個または複数のヘテロ原子として１個の酸素原子または硫黄原子（例えば、１個の酸素原子）および／または１〜３個（例えば、１個または２個）の窒素原子を含有する５員または６員複素環式基であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびメチルより選択される１個またはそれを超える置換基）で置換されていてよい複素環式基である、化合物が含まれる。
【０１９０】
Ｒａ１のより好適な定義には、
【０１９１】
【化７８】
2007520550.tif 000079
【０１９２】
（式中、Ｒ１３ａは、上に定義の通りであるが、好ましくは、ＯＨ、ＣＮまたはＮＨ２であり、そしてＱ３１およびＲ１４ｅは、上に定義の通りである）
が含まれる。
【０１９３】
Ｒａ２およびＲａ３のより好適な定義には、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ（式中、Ｒ１４ｃは、Ｃ１−２アルキルまたは好ましくは、Ｈである）が含まれる。
より好適である式Ｉの化合物には、更に、基Ｇ−Ｌが、次の定義のいずれかをとるものが含まれる。
【０１９４】
（１）
【０１９５】
【化７９】
2007520550.tif 000080
【０１９６】
（式中、ａａは、０、１または２（２または具体的には、１など）であり；
Ｒｂは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、テトラゾール−１−イル、Ｈ）、
【０１９７】
【化８０】
2007520550.tif 000081
【０１９８】
（例えば、最後の三つの基の内の一つ）であり、ここにおいて、
Ｒ１３ｂは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、ＮＨ２または好ましくは、Ｈであり；
Ｒ１４ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよいＣ１−２アルキル（例えば、ＣＨ２ＣＦ３）、Ｈ、シクロペンチルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−４アルキル（例えば、最後の三つの基の内の一つ）であり；
Ｒ１１ａは、本明細書中の前に定義の通りであるが、
（ｉ）ＲｂがＨである場合、Ｒ１１ａは、具体的には、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル（この最後の基は、ＯＨで、または具体的には、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃで置換されていてよい）およびメトキシ（この基は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂで置換されている）より選択される１〜３個の置換基であり、
（ii）Ｒｂが−Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＮＨ２である場合、Ｒ１１ａは、具体的には、ＦおよびＯＨより選択される１個または２個の置換基であり、または好ましくは、Ｒ１１ａはＨであり、
（iii）Ｒｂが−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃである場合、Ｒ１１ａは、具体的には、Ｈ、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、メトキシおよびＣＦ３より選択される１個または２個の置換基（例えば、Ｈ、またはＣｌ、ＯＨおよびメチルより選択される１個または２個の置換基、または好ましくは、１個のＣｌ置換基）である。
（２）
【０１９９】
【化８１】
2007520550.tif 000082
【０２００】
式中、Ｒｃは、−Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＮＨ２、または具体的には、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり、それら基は、好ましくは、ＣＨ２基の結合点に相対して４位に結合していて；
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、好ましくは、Ｈである。
（３）
【０２０１】
【化８２】
2007520550.tif 000083
【０２０２】
式中、Ｚ１は、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、または好ましくは、Ｃ（Ｏ）または−（ＣＨ２）ａｂ−であり；
Ｚ１が、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、Ｈｅｔは、１個または具体的には、２個の窒素原子を含有する５員芳香族複素環式基であり；
Ｚ１がＣ（Ｏ）ＣＨ２である場合、Ｈｅｔは、１個または具体的には、２個の窒素原子を含有する６員完全飽和複素環式基であり；
Ｚ１がＣ（Ｏ）である場合、Ｈｅｔは、２個の窒素原子、または具体的には、１個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環式基であり；
Ｚ１が−（ＣＨ２）ａｂ−である場合、Ｈｅｔは、１個または複数のヘテロ原子として、
（ａ）硫黄原子、または
（ｂ）窒素原子と、場合により、窒素、酸素および硫黄より選択される１個または２個の追加のヘテロ原子
を含有する５員または６員単環式、または９員または１０員環縮合二環式の複素環式基であって、
（ｉ）５員または６員の場合、完全芳香族または完全飽和である、
（ii）９員または１０員の場合、完全芳香族または部分芳香族である複素環式基であり；
ａｂは、０〜３であるが、好ましくは、１または２であり、またはＨｅｔが５員である場合、更に好ましくは、３であり；
Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであるが、Ｈｅｔが５員または１０員である場合、Ｒｄは、具体的には、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｒ１１ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、好ましくは、Ｈであり、または
（Ｉ）Ｈｅｔが６員で且つ芳香族（例えば、ピリジニル基）である場合、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびＣＨ２ＯＨより選択される１個または２個の置換基、
（II）Ｈｅｔが６員で且つ完全飽和である場合、メチル置換基または＝ＮＨ置換基であり；
Ｒ１３ｂは、本明細書中の前に定義の通りであるが、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ１４ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、好ましくは、Ｈであり、またはＨｅｔが６員である場合、メチルである。
（４）
【０２０３】
【化８３】
2007520550.tif 000084
【０２０４】
式中、Ｑ１ａは、ＯまたはＮＲ１０ａであり；
Ｒ１０ａは、Ｈ、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｈｅｔは、２個の窒素原子、または好ましくは、１個の窒素原子を含有する６員または１０員芳香族複素環式基であり；
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｒ１４ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ１１ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、好ましくは、Ｈであり、またはＨｅｔが２個の窒素原子を含有する場合、Ｃｌである。
（５）
【０２０５】
【化８４】
2007520550.tif 000085
【０２０６】
式中、Ｑ２ａは、ＮまたはＣＨであり；
ａｃは、０または１であるが、Ｑ２ａがＣＨである場合、好ましくは、１であり；
Ｈｅｔは、２個の窒素原子、または好ましくは、１個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環式基（例えば、ピリジン−４−イル基などのピリジニル基）であり；
ＲｄおよびＲ１１ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、好ましくは、Ｈである。
（６）
【０２０７】
【化８５】
2007520550.tif 000086
【０２０８】
式中、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＨまたはＦであるが、好ましくは、Ｚ２およびＺ３は双方ともＨであり、または双方ともＦであり；
Ｚ４は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、または好ましくは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−であり；
Ｒ１３ａは、本明細書中の前に定義の通りであるが、好ましくは、Ｈである。
【０２０９】
具体的には、本発明の好適な化合物は、式Ｉｃ
【０２１０】
【化８６】
2007520550.tif 000087
【０２１１】
（式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１がＣＨである場合、
（ａ）Ｒｘは、上のＲｂと同じ定義をとり、そして
（ｂ）Ｒｙは、上のＲ１１ａと同じ定義をとり；
Ｘ１がＮである場合、
（ａ）Ｒｘは、上のＲｄと同じ定義をとり、そして
（ｂ）Ｒｙは、上のＲ１１ｃと同じ定義をとり；
ｒは、１〜３であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃ、Ｒｂ、ＲｄおよびＡは、上に定義の通りである）
を有する化合物であるが、それら化合物も、以下、「本発明の化合物」と称する。
【０２１２】
式Ｉｃの好適な化合物には、
Ｘ１がＣＨである場合、Ｒｘが、テトラゾール−１−イル、Ｈ、（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ（例えば、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ）または
【０２１３】
【化８７】
2007520550.tif 000088
【０２１４】
（例えば、最後の三つの基の内のいずれか一つ）であり；
Ｘ１がＮである場合、Ｒｘが、Ｈまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｘ１がＣＨである場合、Ｒｙが、Ｈ、またはハロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨおよびＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂより選択される１〜３個の置換基（例えば、Ｈ、または１〜３個のハロ原子）であり；
Ｘ１がＮである場合、Ｒｙが、Ｈ、またはハロおよびＣ１−２アルキルより選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１２ｂが、Ｈ、または好ましくは、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてよいＣ１−３アルキル（例えば、エチルまたは（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、具体的には、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２）であり；
ｒが２、または具体的には１であるもの、が含まれる。
【０２１５】
具体的には、式Ｉｃの好適な化合物には、
Ａが、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（この最後の基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）またはＣ１−３（例えば、Ｃ１−２）アルキレン（この基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい（例えば、未置換である））であり；
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−３アルキルであって、フェニル（この基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）で置換されたもの、
（ｂ）フェニルまたはナフチル（この二つの基は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ１０およびＨｅｔ９より選択される１個またはそれを超える置換基（例えば、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基）で置換されていてよい）、
（ｃ）１個または複数のヘテロ原子として、酸素原子または硫黄原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員単環式（好ましくは、芳香族）複素環式基であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル（この最後の基は、１個またはそれを超えるハロ原子で、またはＯＨで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、フェニルおよびＨｅｔｃより選択される１〜４個の置換基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１〜４個の置換基であって、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１−４アルキルより選択される１〜４個の置換基などのもの）で置換されていてよい複素環式基、
（ｄ）酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子（例えば、２個の酸素原子）を含有する９員または１０員二環式（好ましくは、部分芳香族）複素環式基であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい複素環式基、
（ｅ）Ｃ１−５アルキル、または
（ｆ）Ｃ４−７シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニル（この二つの基は、１個またはそれを超えるメチル基で置換されていてよい）であり（例えば、Ｒ１が、上の（ａ）〜（ｃ）に定義の基であり）；
Ｈｅｔ９が、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員単環式複素環式基であって、Ｆ、Ｃｌおよびメチルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｈｅｔ１０が、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員単環式芳香族複素環式基であって、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｈｅｔｃが、１個または複数のヘテロ原子として、酸素原子または硫黄原子および／または１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員単環式複素環式基であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ２が、Ｈ、メチルまたはハロ（Ｃｌなど）であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが双方ともＨであり；
Ｘ１がＣＨであり且つＲｘがＨである場合、Ｒｙが、ＯＨ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂおよびハロより選択される１〜３個の置換基（具体的には、１〜３個のハロ原子（例えば、１〜３個のＣｌ原子であって、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して２位および５位に結合している２個のＣｌ原子などのもの））であり；
Ｘ１がＣＨであり且つＲｘが（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃである場合、Ｒｙが、Ｈ、または好ましくは、ハロ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）より選択される１個または２個の置換基であり（そして具体的には、Ｒｙが、１個または２個のハロ原子（例えば、１個または２個のＣｌ原子であって、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して３位に結合しているＣｌ原子など）であり）；
Ｘ１がＣＨであり且つＲｘがテトラゾール−１−イルである場合、Ｒｙが、１個または２個のハロ（例えば、Ｃｌ原子）、または好ましくは、Ｈであり；
Ｘ１がＣＨであり且つＲｘが
【０２１６】
【化８８】
2007520550.tif 000089
【０２１７】
である場合、Ｒｙが、１個または２個のＦ原子、または好ましくは、Ｈであり；
Ｘ１がＣＨである場合、基
【０２１８】
【化８９】
2007520550.tif 000090
【０２１９】
が、存在するならば、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して３位、または好ましくは、４位に結合していて；
Ｘ１がＣＨである場合、基（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃが、存在するならば、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して５位、または好ましくは、６位に結合していて；
Ｘ１がＣＨである場合、テトラゾール−１−イル基が、存在するならば、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して５位、または好ましくは、６位に結合していて；
Ｒ１３ｂが、ＯＨ、ＯＣＨ３、または好ましくは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルまたはＨであり；
Ｘ１がＮであり且つＲｘがＨである場合、Ｒｙが、Ｈ、または好ましくは、ハロ（例えば、Ｆ）およびメチルより選択される１個または２個の置換基であり；
Ｘ１がＮであり且つＲｘが−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃである場合、Ｒｙが、Ｈ、または１個または２個のメチル基（例えば、Ｈまたはメチル）であり；
Ｒ１４ｃが、ＣＨ２ＣＦ３、Ｈ、シクロペンチルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ４アルキル（例えば、最後の三つの基の内の一つであって、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ４アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル）などのもの、または好ましくはＨ）であるものが含まれる。
【０２２０】
より好適である式Ｉｃの化合物には、更に、
Ａが、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（この最後の基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）、または具体的には、Ｓ（Ｏ）２またはＣ１−３（例えば、Ｃ１−２）アルキレン（この最後の基は、２個のＦ原子で gem−二置換されていてよい（例えば、未置換である））であり；
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−２アルキルであって、フェニル（この基は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）で置換されたもの、または
（ｂ）フェニル（この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい（したがって、例えば、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシまたはＯＣＦ３を形成する））、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ１０およびＨｅｔ９より選択される１個またはそれを超える置換基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル（この最後の基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい（したがって、例えば、Ｃ１−２アルキルまたはＣＦ３を形成する））およびＣ１−３アルコキシ（例えば、Ｃ１−２アルコキシ）より選択される１個またはそれを超える置換基など）で置換されていてよい）、または
（ｃ）ナフチル（例えば、１−ナフチル）、または
（ｄ）ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル）であって、Ｆ、Ｃｌ、（Ｎ−）オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル（メチルなどであるが、このＣ１−４アルキル基は、１個またはそれを超えるハロ原子でまたはＯＨで置換されていてよい）、または具体的には、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、tert−ブトキシまたはメトキシ）またはＨｅｔｃより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの（Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルキル、または具体的には、Ｃ１−２アルコキシより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリジニル（例えば、ピリジン−３−イル）など）、
（ｅ）ピリドニル（例えば、２−ピリドン−３−イル）であって、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−４アルキル（例えば、メチル）より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの；
（ｆ）ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）であって、Ｆ、Ｃｌおよびメチルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの；
（ｇ）１個または複数のヘテロ原子として、酸素原子または硫黄原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族複素環式基（例えば、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニル）であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、フェニル、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、１，３，４−トリアゾリル（例えば、１，３，４−トリアゾール−１−イル）、チエニル（例えば、２−チエニル）およびピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）より選択される１〜４個（例えば、１〜３個）の置換基で置換されていてよい複素環式基、
（ｈ）２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾジオキサニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、または具体的には、ベンゾジオキソリルまたはキノリニルであって、いずれも、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個またはそれを超える（例えば、１〜３個）の置換基で置換されていてよい基、
（ｉ）Ｃ１−４アルキル（例えば、イソプロピルまたは tert−ブチル）、または
（ｊ）シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ７二環式シクロアルケニル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンであるが、この三つの基は、１〜４個のメチル基で置換されていてよい）であり
（例えば、Ｒ１は、上の（ａ）〜（ｄ）、または具体的には、（ａ）〜（ｃ）に定義の基であり）；
Ｈｅｔ９が、１個または複数のヘテロ原子として、１個の酸素原子および／または１個または２個の窒素原子を含有する６員飽和単環式複素環式基であって、１個または２個のメチル置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｈｅｔ１０が、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個または２個の窒素原子を含有する５員単環式芳香族複素環式基であって、Ｃｌおよびメチルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｈｅｔｃが、１個または複数のヘテロ原子として、１個の酸素原子および／または１個または２個の窒素原子を含有する６員飽和単環式複素環式基であって、１個または２個のメチル置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｘ１が、ＣＨまたはＮ（例えば、ＣＨ）であり；
Ｘ１がＣＨである場合、Ｒｘが、
【０２２１】
【化９０】
2007520550.tif 000091
【０２２２】
であって、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して４位に結合しているものであり、またはＲｘが、テトラゾール−１−イル、または具体的には、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ（この最後の二つの基は、例えば、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して６位に結合している）であってもよく；或いは、
Ｘ１がＣＨであり且つＲｙが、ＯＨ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂおよびハロより選択される１〜３個の置換基である場合、Ｒｘが、Ｈであってよく；
Ｒ１３ｂが、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、または好ましくは、Ｈであり；
Ｒ１４ｃが、Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル、または具体的には、Ｈ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３またはシクロペンチル（例えば、Ｈまたはシクロペンチル）であるものが含まれる。
【０２２３】
式Ｉａの他の好適な化合物には、
Ａが、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（この基のＣＨ（ＣＨ３）単位は、Ｒ１に結合している）、または具体的には、ＣＨ２、（ＣＨ２）２またはＣＦ２ＣＨ２（この最後の基のＣＦ２単位は、Ｒ１に結合している）であり；
Ｒ１が、
（ａ）イソプロピルまたは tert−ブチル、
（ｂ）シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、
（ｃ）フェニルであって、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、フェノキシ、モルホリン−４−イルまたはＯ−ＣＨ２−（２−クロロチアゾール−５−イル）より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）イミダゾリルであって、Ｃｌ、メチルおよびフェニルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾール−４−イル）であって、メチル、フェニルおよび２−チエニルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｆ）チアゾリル（例えば、チアゾール−５−イル）であって、１個または２個のメチル基で置換されていてよいもの、
（ｇ）チエニル（例えば、チエン−２−イル）であって、Ｃｌまたはピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）で置換されていてよいもの、
（ｈ）ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イル）であって、Ｃｌ、メチル、エチル、フェニルおよびモルホリン−４−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｉ）ピロリル（例えば、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イル）であって、メチル、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニルおよび１，３，４−トリアゾール−１−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｊ）ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル）であって、ＯＨ、メトキシまたはモルホリン−４−イルで置換されていてよく且つＮ−オキシドの形であってよいもの、
（ｋ）ピリドニル（例えば、２−ピリドン−３−イル）、
（ｌ）ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）、
（ｍ）ベンゾジオキソリル（例えば、５−ベンゾジオキソリル）であって、ハロ（例えば、Ｃｌ）で置換されていてよいもの、
（ｎ）ベンゾモルホリニル（例えば、７−ベンゾモルホリニル）であって、メチルで置換されていてよいもの、
（ｏ）２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル（例えば、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）、
（ｐ）２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）または
（ｑ）キノリニル（例えば、８−キノリニル）であり；
基
【０２２４】
【化９１】
2007520550.tif 000092
【０２２５】
が、
【０２２６】
【化９２】
2007520550.tif 000093
【０２２７】
であり；
Ｒｏが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、または具体的には、テトラゾール−１−イル、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂまたはＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｒｍが、Ｈ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、Ｆ、または具体的には、Ｃｌであり（例えば、
（ａ）ＲｏがＨまたはＣｌである場合、ＲｍがＣｌであり；
（ｂ）ＲｏがＯＨまたはメチルである場合、ＲｍがＦ、または具体的には、Ｃｌであり；そして
（ｃ）Ｒｏが、テトラゾール−１−イル、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂまたはＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃである場合、Ｒｍが、Ｈ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、Ｆ、または最も好ましくは、Ｃｌであり）；
ＲｙａがＨ、または具体的にはメチルであるもの、が含まれる。
【０２２８】
なお一層好適である式Ｉｃの化合物の一つの態様において、Ｒｘは、
【０２２９】
【化９３】
2007520550.tif 000094
【０２３０】
であって、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して４位に結合しているものである。
具体的には、本発明の好適な化合物は、更に、式Ｉｄおよび式Ｉｅ
【０２３１】
【化９４】
2007520550.tif 000095
【０２３２】
（式中、ｓは、２〜４であり；
ｔは、１〜３であり；
ｕおよびｖは、独立して、０〜２であり、ｕおよびｖの合計は、１または２であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、上に定義の通りである）
を有する化合物であるが、それら化合物も、以下、「本発明の化合物」と称する。
【０２３３】
式Ｉｄの好適な化合物には、
ｓが３、または具体的には、２であり；
Ｒ１３ａおよびＲ１４ａが双方ともＨであるものが含まれる。
【０２３４】
式Ｉｅの好適な化合物には、
ｔが２、または具体的には、１であり；
ｕおよびｖが双方とも１であり；
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂ双方ともＨであるものが含まれる。
【０２３５】
疑わしさを免れるために、式Ｉｃ、式Ｉｄおよび式Ｉｅの化合物に関して上に与えられた基の好適な定義も、関係のある場合、式Ｉの化合物中の同等の基の好適な定義である。
本発明の好適な化合物には、以下に開示される実施例の化合物が含まれる。
【０２３６】
製造
式Ｉの化合物（式Ｉｃ、式Ｉｄおよび式Ｉｅの化合物を含めた）は、当業者に周知の技法にしたがって、例えば、以下に記載のように製造することができる。
【０２３７】
本発明のもう一つの側面により、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）基Ｇが、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【０２３８】
【化９５】
2007520550.tif 000096
【０２３９】
または
（ｖ）
【０２４０】
【化９６】
2007520550.tif 000097
【０２４１】
であり、ここにおいて、
Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨである式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【０２４２】
【化９７】
2007520550.tif 000098
【０２４３】
（式中、破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、ＤおよびＥは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＩＩＩ
Ｈ−Ｇａ−Ｌ          ＩＩＩ
［式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてＧａは、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【０２４４】
【化９８】
2007520550.tif 000099
【０２４５】
または
（ｖ）
【０２４６】
【化９９】
2007520550.tif 000100
【０２４７】
であり、ここにおいて、
Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨであり、そしてＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９、Ｑ１、Ｑ２ｂおよびａは、本明細書中の前に定義の通りである］
を有する化合物との、例えば、カップリング剤（例えば、ＤＭＦ中の塩化オキサリル、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰまたはＴＢＴＵ）、適当な塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、２，４，６−コリジンまたはＤＩＰＥＡ）および適する有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＥｔＯＡｃまたはＤＭＦ）の存在下におけるカップリング；
（ｂ）Ｇが、
【０２４８】
【化１００】
2007520550.tif 000101
【０２４９】
であり、そしてＬがＬａ（この基は、Ｃ０アルキレン−Ｒａではないことを除いて、本明細書中の前に定義のＬである）である式Ｉの化合物について、式ＩＶ
【０２５０】
【化１０１】
2007520550.tif 000102
【０２５１】
（式中、破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、ＥおよびＬａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、例えば、高温（例えば、６０℃〜還流温度）における、適する溶媒（例えば、ピリジン、トルエン、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ）の存在下、そして場合により、適する触媒（例えば、具体的には、反応溶媒がＴＨＦである場合に用いることができる（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦ）の存在下での環化；
（ｃ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、式Ｖ
【０２５２】
【化１０２】
2007520550.tif 000103
【０２５３】
［式中、Ｌｂは、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが（適宜）、シアノ基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置き換えられていることを除いて、本明細書中の前に定義のＬであり、そして破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、本明細書中の前に定義の通りである］
を有する化合物と、適するアンモニア、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの源（例えば、アンモニアガス、酢酸アンモニウム、ヒドラジン、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩）との、当業者に知られている条件（例えば、Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999) に記載のような条件）下の、例えば、適する溶媒（例えば、エタノール）の存在下における周囲温度（例えば、１５〜２５℃）〜高温（例えば、６０℃〜還流温度）の反応；
（ｄ）Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃが（適宜）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル）である式Ｉの該当する化合物の、例えば、当業者に知られている条件下（適当な触媒（例えば、Ｐｔ／Ｃ、または具体的には、Ｐｄ／Ｃ）、適する溶媒（例えば、エタノール、または具体的には、メタノールなどのアルコール）、そして場合により、酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下での水素化など）における脱保護；
（ｅ）Ｒ１４ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル）である式Ｉの該当する化合物の、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルである化合物の脱保護についての、適する溶媒（例えば、エタノール、または具体的には、メタノールなどのアルコール）の存在下でのＨＣｌガスとの反応、または場合により、ＤＣＭなどの適する溶媒の存在下、周囲温度より低い温度（例えば、０〜４℃）でのトリフルオロ酢酸との反応などの、酸または塩基加水分解）における脱保護；
（ｆ）式ＶＩ
【０２５４】
【化１０３】
2007520550.tif 000104
【０２５５】
（式中、破線、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＶＩＩ
Ｒ１−Ａ−Ｌｇ１          ＶＩＩ
［式中、Ｌｇ１は、適する脱離基（例えば、ハロ、トリフルオロメタンスルホネートまたはＯＨ）であり、そしてＲ１およびＡは、本明細書中の前に定義の通りである］
を有する化合物との、例えば、当業者に知られている条件下（周囲温度より低い温度（例えば、０℃）での適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはピリジン）および適する溶媒（例えば、ＤＣＭ）の存在下など）における反応；
（ｇ）ＡがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、本明細書中の前に定義の式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩＩ
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          ＶＩＩＩ
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、当業者に知られている条件下（周囲温度（例えば、１５〜２５℃）での適する溶媒（例えば、ＤＣＭ）の存在下など）における反応；
（ｈ）ＡがＣ１−６アルキレンである式Ｉの化合物について、本明細書中の前に定義の式ＶＩの化合物と、式ＩＸ
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−ＣＨＯ          ＩＸ
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、（適する溶媒（例えば、エタノール）の存在下で還流しながらなどの）当業者に知られている条件下における反応後、還元剤（例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ）の存在下、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、周囲温度（１５〜２５℃など）での適する溶媒（エタノールなど）の存在下）における還元；または
（ｉ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄがそれぞれ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの該当する化合物と、臭化シアンとの、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、適する塩基（ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドなど）および適当な溶媒（エタノールのような低級アルキルアルコールなど）の存在下）における反応、
を含む方法を提供する。
【０２５６】
式ＩＩの化合物は、式Ｘ
【０２５７】
【化１０４】
2007520550.tif 000105
【０２５８】
（式中、破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、ＤおよびＥは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、例えば、当業者に知られている条件下における加水分解によって（例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、または具体的には、ＮａＯＨ）および適する溶媒（例えば、水、ＴＨＦ、メタノールまたはそれらの混合物）の存在下における塩基性加水分解によって）製造することができる。
【０２５９】
式ＩＶの化合物は、本明細書中の前に定義の式ＩＩの化合物と、式ＸＩ
【０２６０】
【化１０５】
2007520550.tif 000106
【０２６１】
（式中、Ｌａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、当業者に周知の条件（例えば、周囲温度（例えば、１５〜２５℃）でのカップリング剤（例えば、ＥＤＣ）および適する溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下などの、ＷＯ０１／７９２６２号に記載の条件）下におけるカップリングによって製造することができる。
【０２６２】
当業者が理解するであろうように、ある場合には、式Ｖの化合物は、式Ｉの若干の化合物（例えば、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄがＨであり、そしてＲ１１ａ、Ｒ１１ｂまたはＲ１１ｃが、それぞれＣＮである化合物）と同一である。これに関して、式Ｖの化合物は、式Ｉの化合物の製造について本明細書中に記載の手順から類推して製造することができる。
【０２６３】
式ＶＩの化合物は、式ＸＩＩ
【０２６４】
【化１０６】
2007520550.tif 000107
【０２６５】
（式中、破線、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、例えば、当業者に周知である条件下における還元によって（適当な酸（例えば、酢酸または塩酸）の存在下、そして場合により、適する溶媒（例えば、メタノール）の存在下における、金属亜鉛（例えば、亜鉛粉末または金属鉄粉末）との反応などによって）製造することができる。
【０２６６】
或いは、式ＶＩの化合物は、式ＸＩＩＩ
【０２６７】
【化１０７】
2007520550.tif 000108
【０２６８】
（式中、破線、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、Ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンとの、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、周囲温度（１５〜２５℃など）での適当な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）および適する溶媒（ＤＭＦなど）の存在下）における反応によって製造することができる。
【０２６９】
式ＩＸの化合物は、式ＸＩＶ
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−ＣＨ２ＯＨ          ＸＩＶ
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有するアルコールの、例えば、適する溶媒（ＤＣＭなど）の存在下におけるＰＣＣ、塩化オキサリルおよびＤＭＳＯ（Swern 酸化）、または具体的には、Dess-Martinペルヨージナン（periodinane）との反応などの、当業者に知られている条件下における酸化によって製造することができる。
【０２７０】
式Ｘの化合物は、式ＸＶ
【０２７１】
【化１０８】
2007520550.tif 000109
【０２７２】
（式中、破線、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＤおよびＥは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸの化合物との、例えば、当業者に知られている条件（例えば、式Ｉの化合物に関して上の方法工程（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）に記載の条件）下における反応によって製造することができる。
【０２７３】
式ＸＩの化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる。例えば、式ＸＩの化合物は、式ＸＶＩまたは式ＸＶＩＩ
【０２７４】
【化１０９】
2007520550.tif 000110
【０２７５】
（式中、Ｌａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩との、例えば、式Ｉの化合物に関して上の方法工程（ｃ）に記載の条件下における反応によって製造することができる。
【０２７６】
式ＸＩＩの化合物は、式Ｉおよび式ＸＩＸの化合物から類推して製造することができる。
式ＸＩＩＩの化合物は、式Ｉおよび式ＸＸの化合物から類推して製造することができる。
【０２７７】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶＩＩＩ
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ          ＸＶＩＩＩ
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有するカルボン酸の、例えば、適する溶媒（ＴＨＦなど）の存在下におけるＬｉＡｌＨ４、または具体的には、ボランとの反応などの、当業者に知られている条件下における還元によって製造することができる。
【０２７８】
式ＸＶの化合物は、式ＸＩＸ
【０２７９】
【化１１０】
2007520550.tif 000111
【０２８０】
（式中、破線、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＤおよびＥは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、例えば、式ＶＩの化合物に製造に関して本明細書中の前に記載の条件下における還元によって製造することができる。
【０２８１】
或いは、式ＸＶの化合物は、式ＸＸ
【０２８２】
【化１１１】
2007520550.tif 000112
【０２８３】
（式中、破線、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＤおよびＥは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、Ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンとの、例えば、式ＶＩの化合物に製造に関して本明細書中の前に記載の条件下における反応によって製造することができる。
【０２８４】
式ＸＩＸの化合物は、本明細書中の前に定義の式ＸＸの該当する化合物の、例えば、当業者に周知の条件下におけるニトロソ化、例えば、適する溶媒（例えば、ジエチルエーテル）の存在下、場合により、適当な塩基（例えば、ピリジン）の存在下におけるニトロソ化剤（亜硝酸、ＮＯＣｌ、Ｎ２Ｏ３、Ｎ２Ｏ４、または具体的には、亜硝酸Ｃ１−６アルキル（例えば、亜硝酸 tert−ブチル）など）との反応によって製造することができる。
【０２８５】
式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩ
【０２８６】
【化１１２】
2007520550.tif 000113
【０２８７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＤおよびＥは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、Ｃ１−４アルキルアルコールの存在下、例えば、当業者に知られている条件下におけるエステル化によって（例えば、適当な酸（例えば、ＨＣｌ）および適する溶媒（例えば、Ｃ１−４アルキルアルコール（メタノールなど）、水またはそれらの混合物）の存在下におけるエステル化によって）製造することができる。
【０２８８】
或いは、破線が不存在である式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩＩ
【０２８９】
【化１１３】
2007520550.tif 000114
【０２９０】
（式中、Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその保護された誘導体と、式ＸＸＩＩＩ
【０２９１】
【化１１４】
2007520550.tif 000115
【０２９２】
［式中、Ｌｇ２は、適する脱離基（例えば、ハロまたはＯＳ（Ｏ）２Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、フェニル、トルイルまたはベンジルである））であり、そしてＲ３ａおよびＲ３ｂは、本明細書中の前に定義の通りである］
を有する化合物との、適当な塩基（例えば、金属水素化物、または具体的には、金属アミド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど））の存在下、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、低温（−７８〜−１０℃など））での適する溶媒（ＴＨＦなど）の存在下）における反応によって製造することができる。
【０２９３】
破線が結合である式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＶ
【０２９４】
【化１１５】
2007520550.tif 000116
【０２９５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、例えば、当業者に知られている条件下における加水分解によって（例えば、濃ＨＢｒ中で還流することによって）製造することができる。
【０２９６】
破線が不存在である式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＶ
【０２９７】
【化１１６】
2007520550.tif 000117
【０２９８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、当業者に知られている条件（例えば、破線が結合である式ＸＸＩの化合物に関して上に述べられた条件）下における加水分解によって製造することができる。
【０２９９】
式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩ
【０３００】
【化１１７】
2007520550.tif 000118
【０３０１】
（式中、Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその保護された誘導体の、適する酸化剤（例えば、Ｈ２Ｏ２、（ＰｈＩＯ）ｎ、Ｈｇ（ＯＡｃ）２、または具体的には、ＲｕＯ４（この最後の試薬は、ＲｕＯ２の酸化により（例えば、過剰のＮａＩＯ４により）系内（in situ）で形成することができる））での、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、周囲温度（１５〜２５℃など）での適する溶媒（酢酸エチル、水またはそれらの混合物など）の存在下）における酸化によって製造することができる。
【０３０２】
当業者が理解するであろうように、式ＸＸＶＩの化合物の該当する式ＸＸの化合物への変換は、いずれかのまたは総ての反応工程において、ピペリドン環系のＮ−Ｈ基の保護を必要とすることがありうる。この目的に適する保護基には、ベンジルオキシカルボニル、具体的には、tert−ブチルオキシカルボニルが含まれる。その保護基は、当業者に周知である条件下において導入し且つ除去することができる。保護基は、好都合には、式ＸＸＶＩの化合物を式ＸＸＩＩの化合物へと変換する前に（例えば、当業者に周知である条件下における式ＸＸＶＩの化合物とジ炭酸ジ−tert−ブチルとの反応によって）導入することができる。更に、保護基は、式ＸＸの化合物がいったん形成されたら、好都合には、再度、当業者に周知である条件下において（例えば、トリフルオロ酢酸との反応によって）除去することができる。
【０３０３】
式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＶＩＩ
【０３０４】
【化１１８】
2007520550.tif 000119
【０３０５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＬｇ２は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、適するシアニドイオン源（例えば、ＫＣＮ）との、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、周囲温度（１５〜２５℃など）での適する溶媒（メタノールなど）の存在下）における反応によって製造することができる。
【０３０６】
式ＸＸＶの化合物は、本明細書中の前に定義の式ＸＸＩＩの化合物と、式ＸＸＶＩＩＩ
【０３０７】
【化１１９】
2007520550.tif 000120
【０３０８】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＬｇ２は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、当業者に知られている条件（例えば、式ＸＸの化合物の製造に関して上に記載の条件）下における反応によって製造することができる。
【０３０９】
Ｌｇ２がハロである式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＩＸ
【０３１０】
【化１２０】
2007520550.tif 000121
【０３１１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、例えば、当業者に知られている条件下におけるハロゲン化によって（例えば、適する溶媒（ＤＣＭなど）の存在下におけるトリフェニルホスフィンおよびＮ−ハロスクシンイミド（ＮＢＳなど）との反応によって）製造することができる。
【０３１２】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが双方ともＨである式ＸＸＩＸの化合物は、該当する式ＸＸＸ
【０３１３】
【化１２１】
2007520550.tif 000122
【０３１４】
（式中、Ｒ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、例えば、当業者に知られている条件下における還元によって（例えば、適する溶媒（メタノール、ＴＨＦまたはそれらの混合物など）の存在下における水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって）製造することができる。
【０３１５】
式ＸＸＸの化合物は、該当する式ＸＸＸＩ
【０３１６】
【化１２２】
2007520550.tif 000123
【０３１７】
（式中、Ｒ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、例えば、当業者に知られている条件下におけるホルミル化によって（例えば、適当な塩基（tert−ブチルリチウムまたはメシチルリチウム（後者の試薬は、tert−ブチルリチウムとブロモメシチレンとの反応によって系内で形成することができる）など）の存在下における適するホルミル基の源（ＤＭＦなど）との反応によって）製造することができる。
【０３１８】
式ＩＩＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＶＩ、式ＸＸＶＩＩＩおよび式ＸＸＸの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献で知られているかまたは、本明細書中に記載の方法から類推して、または標準的な技法にしたがって、容易に入手可能な出発物質から適当な試薬および反応条件を用いて慣用的な合成法によって入手することができる。これに関して、本明細書中に記載の化合物は、更に、上述の先行技術文書（具体的には、ＷＯ９４／２０４６７号、ＷＯ９４／２９３３６号、ＷＯ９５／２３６０９号、ＷＯ９６／０６８３２号、ＷＯ９６／０６８４９号、ＷＯ９７／１１６９３号、ＷＯ９７／２４１３５号、ＷＯ９８／０１４２２号、ＷＯ０１／６８６０５号、ＷＯ９９／２６９２０号、ＷＯ０１／７９１５５号、ＷＯ０１／６８６０５号、ＷＯ９６／１８６４４号、ＷＯ９７／０１３３８号、ＷＯ９７／３０７０８号、ＷＯ９８／１６５４７号、ＷＯ９９／２６９２６号、ＷＯ００／７３３０２号、ＷＯ０１／０４１１７号、ＷＯ０１／７９２６２号、ＷＯ０２／０６４１４０号、ＷＯ０２／０５７２２５号、ＷＯ０３／２９２２４号、ＵＳ５，６６８，２８９号、ＵＳ５，７９２，７７９号およびＷＯ９５／３５３１３号）に記載の合成法から類推して入手することができる。
【０３１９】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式Ｘ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＶ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＸＶ、式ＸＸＶＩ、式ＸＸＶＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸおよび式ＸＸＸＩの化合物中のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基および複素環式基上の置換基は、当業者に周知の技法を用い、標準的な官能基相互変換により、標準的な技法にしたがって、容易に入手可能な出発物質から適当な試薬および反応条件を用いて、導入するおよび／または相互変換することができる。例えば、ヒドロキシは、アルコキシへと変換することができ、フェニルは、ハロゲン化されてハロフェニルを生じることができ、ハロは、シアノで置換することができる。
【０３２０】
当業者は、更に、式Ｉの若干の化合物内のいろいろな標準的な置換基または官能基の相互変換および変換が、式Ｉの他の化合物を与えるということを理解するであろう。例えば、ヒドロキシアミジノは、アミジノへと還元することができる。
【０３２１】
式Ｉの化合物は、それら反応混合物から、慣用的な技法を用いて単離することができる。
本発明により、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる誘導体には、更に、式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用する化合物および／または「保護された」誘導体が含まれる。
【０３２２】
挙げることができる、式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用しうる化合物には、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨ以外である、またはＲ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールでおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）である式Ｉの化合物（例えば、Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルである化合物）が含まれる。
【０３２３】
それら本発明の化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性体およびそれらの混合物は総て、本発明の範囲内に包含される。挙げることができる具体的な互変異性体には、基Ｒａ〜Ｒｄであってよいアミジンまたはグアニジン官能基中の二重結合の位置に関連したものが含まれる。
【０３２４】
本発明の化合物は、更に、１個またはそれを超える不斉炭素原子を含有することができ、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことができる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーを用いて分離することができる。それら種々の立体異性体は、慣用的な、例えば、ＨＰＬＣ技術を用いたそれら化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離することができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下における適当な光学活性出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラル酸での誘導体化後、慣用的な手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離によって製造することができる。立体異性体は総て、本発明の範囲内に包含される。
【０３２５】
上におよび以下に記載の方法において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護される必要がありうるということは、当業者に理解されるであろう。
保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適する保護基には、置換されていてよいおよび／または未置換のアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたは tert−ブチル）、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適する保護基には、Ｃ１−６アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノおよびアミジノに適する保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が含まれる。アミジノ窒素は、更に、ヒドロキシ基またはアルコキシ基で保護されてよく、一保護かまたは二保護（either mono- or diprotected）されていてよい。
【０３２６】
官能基の保護および脱保護は、カップリングの前後に、または上述のスキーム中のいずれか他の反応の前後に行われてよい。
保護基は、当業者に周知である技法にしたがっておよび以下に記載のように除去することができる。
【０３２７】
当業者は、本発明の化合物を得るために、別の方式で、そして時々は、より好都合な方式で、本明細書中の前に述べられた個々の方法工程を異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を全経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、具体的な反応と一緒に本明細書中の前に述べられたものへの異なった中間体に、置換基を加えることができる、および／または化学変換を行うことができる）ということを理解するであろう。これは、保護基への要求をなくすことがありうるし、または必要にすることがありうる。
【０３２８】
関与する化学のタイプは、保護基の要求およびタイプ、更には、合成を達成するための配列順序を指定するであろう。
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973) および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) に十分に記載されている。
【０３２９】
本発明の化合物の保護された誘導体は、標準的な脱保護技術（例えば、水素化）を用いて、本発明の化合物へと化学的に変換することができる。当業者は、更に、式Ｉの若干の化合物（例えば、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨ以外である化合物）も、式Ｉの他の化合物（例えば、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨであるもの）の「保護された誘導体」であると称することができるということを理解するであろう。
【０３３０】
当業者は、更に、式Ｉの若干の化合物が、式Ｉの若干の他の化合物の合成において中間体として有用であるということを理解するであろう。
本明細書中の前に論じられたいくつかの中間体は、新規である。したがって、本発明のもう一つの側面により、（ａ）式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体；（ｂ）式ＩＶの化合物またはその保護された誘導体；（ｃ）式Ｖの化合物またはその保護された誘導体；（ｄ）式ＶＩの化合物またはその保護された誘導体；（ｅ）式Ｘの化合物またはその保護された誘導体；（ｆ）式ＸＩＩの化合物またはその保護された誘導体；（ｇ）式ＸＶの化合物またはその保護された誘導体；および（ｈ）式ＸＩＸの化合物またはその保護された誘導体を提供する。
【０３３１】
医学的および薬学的使用
本発明の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有することができる。しかしながら、（Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨ以外である、またはＲ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルである式Ｉの化合物を含めた）本発明の他の化合物は、このような活性を有していないことがありうるが、非経口または経口投与することができ、そしてその後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である（Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃまたはＲ１４ｃがＨである式Ｉの該当する化合物が含まれるが、それに制限されるわけではない）化合物を形成することができる。したがって、このような化合物（ある程度の薬理学的活性を有することができる化合物も包含するが、その活性は、それらが代謝されている「活性な」化合物の活性よりかなり低い）は、活性な化合物の「プロドラッグ」として記載することができる。
【０３３２】
したがって、本発明の化合物は、それらが、薬理学的活性を有する、および／または経口または非経口投与後に体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物を形成するという理由で有用である。したがって、本発明の化合物は、薬剤として必要とされる。
【０３３３】
したがって、本発明のもう一つの側面により、薬剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
具体的には、本発明の化合物は、例えば、下記の試験で示すことができるように、それ自体でトロンビンの強力な阻害剤であるか、および／または（例えば、プロドラッグの場合）投与後に代謝されて、トロンビンの強力な阻害剤を形成する。
【０３３４】
「トロンビン阻害剤のプロドラッグ」により、本発明者は、実験的に検出可能な量で、且つ経口または非経口投与後（例えば、下の試験Ｅを参照されたい）、または或いは、肝ミクロソームの存在下におけるインキュベーション後（例えば、下の試験Ｆを参照されたい）の所定の時間（例えば、約１時間）内に、トロンビン阻害剤を形成する化合物を包含する。
【０３３５】
本発明の化合物は、したがって、次に挙げるものを含めた、トロンビンの阻害が有益である状態（臨床的に関係のある終点に関して決定されるような、例えば、トロンビンの阻害が必要とされるまたは望まれる血栓塞栓症などの状態、および／または抗凝固療法が必要とされる状態）に有用であると考えられる。
【０３３６】
ヒトを含めた動物の血液および／または組織中の血栓症および凝固能亢進の処置および／または予防。凝固能亢進は、血栓塞栓性疾患をもたらすことがありうるということが知られている。凝固能亢進および血栓塞栓性疾患に関連した状態は、通常は、血栓形成傾向状態と称されている。これら状態には、第Ｖ因子突然変異（第Ｖ Leiden 因子）などの先天性または後天性の活性化プロテインＣレジスタンス；先天性または後天性の抗トロンビンIII、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリン補因子IIの欠損症；およびプロトロンビンＧ２０２１０Ａ突然変異によって引き起こされるような、凝固因子の増加した血漿レベルを伴う状態が含まれるが、これに制限されるわけではない。凝固能亢進および血栓塞栓性疾患に関連していることが知られている他の状態には、循環性抗リン脂質抗体（ループス抗凝固因子）、ホモシスチン血症、ヘパリン誘発性血小板減少症およびフィブリン溶解の欠損、更には、凝固症候群（例えば、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））および全身の血管傷害（例えば、外傷または外科手術による）が含まれる。更に、低身体活動、低心拍出量または高齢は、血栓症の危険を増加させることが知られており、凝固能亢進は正に、その増加した危険の根底にあるいくつかの因子の一つでありうる。これら状態には、心不全または呼吸不全などの急性医学的障害のための長期床上安静、長期エアトラベリング（air travelling）、入院が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの成分として凝固能亢進を含む増加した血栓症の危険を伴う追加の状態は、妊娠およびホルモン処置（例えば、エストロゲン）である。
【０３３７】
凝固能亢進の徴候を伴うことなく、望ましくない過剰のトロンビンが存在する、例えば、アルツハイマー病などの神経変性疾患における状態の処置。
挙げることができる具体的な疾患状態には、静脈血栓症（例えば、深部静脈血栓症、ＤＶＴ）および肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症による卒中および末梢動脈血栓症の場合）、および通常は、心房細動（例えば、非弁膜性または弁膜性の心房細動）中の心房からまたは貫壁性心筋梗塞後の左心室からの、またはうっ血性心不全によって引き起こされる全身性塞栓症の治療的および／または予防的処置；血栓溶解、経皮経管血管形成（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞（すなわち、血栓症）の予防；顕微手術および全身の血管手術後の血栓症の防止が含まれる。
【０３３８】
更に別の適応には、細菌、多発性外傷、中毒またはいずれか他の機構によって引き起こされる播種性血管内凝固の治療的および／または予防的処置；血液が、血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工弁またはいずれか他の医用装置などの体内の異物表面と接触している場合の抗凝固処置；および血液が、人工心肺を用いた心臓血管手術中または血液透析中のような、体外の医用装置と接触している場合の抗凝固処置；特発性および成人の呼吸窮迫症候群、放射線または化学療法で処置後の肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、敗血症性ショック、敗血症、炎症性反応であって、浮腫が含まれるがこれに制限されるわけではないもの、冠状動脈疾患およびアテローム硬化性斑の形成などの急性または慢性のアテローム性動脈硬化症、心不全、大脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、狭心症（不安定狭心症を含めた）、再灌流損傷、経皮経管血管形成（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的および／または予防的処置が含まれる。
【０３３９】
トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発明の化合物は、更に、膵炎の処置に有用でありうる。
本発明の化合物は、したがって、これら状態の治療的および／または予防的処置の双方に必要とされる。
【０３４０】
本発明のもう一つの側面により、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトへの治療的有効量の本発明の化合物の投与を含む方法を提供する。
【０３４１】
本発明の化合物は、本発明の化合物を遊離塩基としてかまたは、薬学的に許容しうる無毒性の有機酸または無機酸付加塩として薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で、通常は、経口で、静脈内に、皮下、口腔、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支に、いずれか他の非経口経路によってまたは吸入によって投与されるであろう。
【０３４２】
本発明の化合物の好適な投与経路は、経口である。
処置される障害および患者、および投与経路に依存して、それら組成物は、いろいろな用量で投与することができる。
【０３４３】
本発明の化合物は、更に、次の、抗凝固薬である未分別ヘパリン、低分子量ヘパリン、他のヘパリン誘導体、合成ヘパリン誘導体（例えば、フォンダパリヌクス（fondaparinux））、ビタミンＫアンタゴニスト、トロンビン以外の他の凝固因子の合成または生物工学的阻害剤（例えば、合成ＦＸａ、ＦVIIａおよびＦIXａ阻害剤、およびｒＮＡＰｃ２）、抗血小板薬であるアセチルサリチル酸、チクロピジンおよびクロピドグレル（clopidogrel）；トロンボキサン受容体および／またはシンターゼ阻害剤；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；プロスタサイクリン模倣薬；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ１２［Ｐ２Ｔ］）アンタゴニスト；およびカルボキシペプチダーゼＵの阻害剤（ＣＰＵまたはＴＡＦＩａ）およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）阻害剤の内の一つまたはそれを超えるものなどの、異なった作用機構を有するいずれか一つまたは複数の抗血栓症薬と組み合わせるおよび／または同時投与することができる。
【０３４４】
本発明の化合物は、更に、血栓性疾患、具体的には、心筋梗塞の処置において、組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然、リコンビナントまたは修飾）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイレーティドプラスミノーゲン・ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex）（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等の内の一つまたはそれを超えるものなどの血栓溶解薬と組み合わせるおよび／または同時投与することができる。
【０３４５】
したがって、本発明のもう一つの側面により、医薬製剤であって、本発明の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で包含する医薬製剤を提供する。
【０３４６】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適する１日用量は、経口投与で約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、および非経口投与で０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０３４７】
疑わしさを免れるために、本明細書中で用いられる「処置」という用語は、治療的および／または予防的処置を包含する。
本発明の化合物は、先行技術で知られている化合物よりも、効力がありうる、毒性が少ないことがありうる、長く作用することがありうる、広範囲の活性を有することがありうる、選択的でありうる（例えば、トロンビンを阻害することについて、他のセリンプロテアーゼ、具体的には、トリプシンおよび止血に関与するものにまさる）、強力でありうる、少ない副作用を生じることがありうる、容易に吸収されうる、および／またはより良い薬物動態プロフィール（例えば、高い経口バイオアベイラビリティーおよび／または低いクリアランス）を有することがありうる、および／またはそれら化合物にまさる他の有用な薬理学的、物理的または化学的性質を有することがありうるという利点を有する。
【０３４８】
生物学的試験
次の試験法を用いることができる。
試験Ａ
トロンビン凝固時間（ＴＴ）の決定
阻害剤溶液（２５μＬ）を、血漿（２５μＬ）と一緒に３分間インキュベートする。次に、緩衝溶液ｐＨ７．４中のヒトトロンビン（Ｔ６７６９；Sigma Chem. Co または Hematologic Technologies）（２５μＬ，４．０ＮＩＨ単位／ｍＬ）を加え、そして自動装置（ＫＣ１０；Amelung）で凝固時間を測定する。
【０３４９】
トロンビン凝固時間（ＴＴ）を、絶対値（秒）、更には、阻害剤不含ＴＴ（ＴＴ０）対阻害剤含有ＴＴ（ＴＴｉ）の比率として表す。後者の比率（１〜０の範囲）を、（ｌｏｇ変換された）阻害剤濃度に対してプロットし、そして方程式
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
（式中、ａ＝最大範囲、すなわち、１；ｓ＝用量反応曲線の傾き；およびＩＣ５０＝凝固時間を２倍にする阻害剤濃度）
にしたがってＳ字形用量反応曲線に適合させる。それら計算は、ソフトウェアプログラム GraFit Version ３を用いたＰＣ上において、０で開始、限界点＝１に規定、と同等の方程式を設定して処理する（Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK）。
【０３５０】
試験Ｂ
発色ロボット検定でのトロンビン阻害の決定
トロンビン阻害剤力価を、発色基質法で、Plato ３３００ロボットマイクロプレートプロセッサー（Rosys ＡＧ，ＣＨ−８６３４ Hombrechtikon, Switzerland）において、９６ウェル半容量微量滴定プレート（Costar, Cambridge, MA, USA; Cat No ３６９０）を用いて測定する。ＤＭＳＯ（７２μＬ）中の試験物質の原液０．１〜１ｍｍｏｌ／Ｌを、ＤＭＳＯで１：３（２４＋４８μＬ）に連続稀釈して、１０種類の異なった濃度を得、それらを、検定において試料として分析する。２μＬの試験試料を、１２４μＬの検定緩衝液で稀釈し、検定緩衝液中の１２μＬの発色基質溶液（Ｓ−２３６６，Chromogenix, Molndal, Sweden）および最後に、検定緩衝液中の１２μＬのαトロンビン溶液（ヒトαトロンビン，Sigma Chemical Co. または Hematologic Technologies）を加え、それら試料を混合する。最終検定濃度は、試験物質が０．０００６８〜１３３μｍｏｌ／Ｌ、Ｓ−２３６６が０．３０ｍｍｏｌ／Ｌ、αトロンビンが０．０２０ＮＩＨＵ／ｍＬである。３７℃で４０分間のインキュベーション中の直線状吸光度増加分を、阻害剤不含ブランクと比較されるように、試験試料の阻害％の計算に用いる。トロンビン活性の５０％阻害を引き起こす阻害剤濃度に対応するＩＣ５０ロボット値を、ｌｏｇ濃度対阻害％曲線から計算する。
【０３５１】
試験Ｃ
ヒトトロンビンの阻害定数Ｋｉの決定
Ｋｉ決定を、発色基質法を用いて行い、Cobas Bio 遠心分析器（Roche, Basel, Switzerland）において３７℃で実施する。ヒトαトロンビンをいろいろな濃度の試験化合物と一緒にインキュベーション後の残留酵素活性を、３種類の異なった基質濃度で決定し、そして４０５ｎｍでの吸光度の変化として測定する。
【０３５２】
試験化合物溶液（１００μＬ；通常は、１０ｇ／ＬのＢＳＡを含有する緩衝液または生理食塩水中）を、ＢＳＡ（１０ｇ／Ｌ）を含有する検定緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ Tris−ＨＣｌ  ｐＨ７．４，イオン強度をＮａＣｌで０．１５に調整済み）中の２００μＬのヒトαトロンビン（Sigma Chemical Co）と混合し、そして Cobas Bio において試料として分析する。６０μＬの試料を、２０μＬの水と一緒に、検定緩衝液中の３２０μＬの基質Ｓ−２２３８（Chromogenix ＡＢ，Molndal, Sweden）に加え、そして吸光度変化（ΔＡ／分）を監視する。Ｓ−２２３８の最終濃度は、１６μｍｏｌ／Ｌ、２４μｍｏｌ／Ｌおよび５０μｍｏｌ／Ｌであり、トロンビンの最終濃度は、０．１２５ＮＩＨ  Ｕ／ｍＬである。
【０３５３】
定常状態反応速度を用いて、Dixon プロット、すなわち、阻害剤濃度対１／（ΔＡ／分）の線図を作成する。可逆的競合阻害剤について、異なった基質濃度のデータポイントは、典型的に、ｘ＝−Ｋｉで交わる直線を形成する。
【０３５４】
試験Ｄ
活性部分トロンボプラスチン時間（Activated Partial Thromboplastin Time）（ＡＰＴＴ）の決定
ＡＰＴＴを、プールされたクエン酸塩加正常ヒト血漿中において、Stago 製の試薬ＰＴＴ Automated ５で決定する。阻害剤をその血漿に加え（９０μＬの血漿に１０μＬの阻害剤溶液）、ＡＰＴＴ試薬と一緒に３分間インキュベート後、１００μＬの塩化カルシウム溶液（０．０２５Ｍ）を加え、そしてＡＰＴＴを、凝固分析器ＫＣ１０（Amelung）の使用により、試薬製造業者の指示にしたがって決定する。
【０３５５】
凝固時間を、絶対値（秒）、更には、阻害剤不含ＡＰＴＴ（ＡＰＴＴ０）対阻害剤含有ＡＰＴＴ（ＡＰＴＴｉ）の比率として表す。後者の比率（１〜０の範囲）を、（ｌｏｇ変換された）阻害剤濃度に対してプロットし、そして方程式
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
（式中、ａ＝最大範囲、すなわち、１；ｓ＝用量反応曲線の傾き；およびＩＣ５０＝凝固時間を２倍にする阻害剤濃度）
にしたがってＳ字形用量反応曲線に適合させる。それら計算は、ソフトウェアプログラム GraFit Version ３を用いたＰＣ上において、０で開始、限界点＝１に規定、と同等の方程式を設定して処理する（Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK）。ＩＣ５０ＡＰＴＴは、活性部分トロンボプラスチン時間を２倍にするヒト血漿中の阻害剤濃度として規定する。
【０３５６】
試験Ｅ
ラットにおける血漿クリアランスおよび経口バイオアベイラビリティーの決定
血漿クリアランスおよび経口バイオアベイラビリティーを、雌Sprague Dawley ラットで算定する。化合物を、水または別の適当なビヒクル中に溶解させる。血漿クリアランスの決定については、化合物を、皮下（ｓｃ）または静脈内（ｉｖ）ボーラス注射として１〜４μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与する。血液試料を、薬物投与後２４時間まで、頻繁な間隔で集める。バイオアベイラビリティー算定については、化合物を、強制飼養によって１０μｍｏｌ／ｋｇで経口投与し、そして血液試料を、投薬後２４時間まで頻繁に集める。それら血液試料は、ヘパリン処理済み試験管中に集め、そして血漿を血液細胞から分離するために３０分の範囲内で遠心分離する。その血漿を、スクリューキャップ付きプラスチックバイアルに移し、分析まで−２０℃で貯蔵する。分析の前に、血漿を融解させ、そして５０μＬの血漿試料を、１５０μＬの冷アセトニトリルで沈殿させる。それら試料を、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。７５μＬの上澄みを、７５μＬの０．２％ギ酸で稀釈する。得られた溶液の１０μＬ容量を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析し、そしてトロンビン阻害剤の濃度を、標準曲線を用いて決定する。薬物動態学的計算は総て、計算機プログラム WinNonlin TMProfessional（Pharsight Corporation, California, USA）または同等のプログラムで実施する。血漿濃度・時間プロフィール下面積（ＡＵＣ）を、ｌｏｇ／線形台形法則を用いて算定し、無限時間に外挿する。次に、化合物の血漿クリアランス（ＣＬ）を、
ＣＬ＝用量（ｉｖ／ｓｃ）／ＡＵＣ（ｉｖ／ｓｃ）
として決定する。経口バイオアベイラビリティーは、
Ｆ＝ＣＬｘＡＵＣ（ｐｏ）／用量（ｐｏ）
として計算する。血漿クリアランスは、ｍＬ／分／ｋｇとして、経口バイオアベイラビリティーは百分率（％）として報告する。
【０３５７】
試験Ｆ
in vitro 安定性の決定
肝ミクロソームを、Sprague-Dawley ラットおよびヒト肝試料から、内部ＳＯＰにしたがって調製する。化合物を、補因子ＮＡＤＰＨ（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）の存在下、ｐＨ７．４の０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム緩衝液中で、０．５ｍｇ／ｍＬの全ミクロソームタンパク質濃度で、３７℃においてインキュベートする。化合物の初期濃度は、１．０μｍｏｌ／Ｌである。試料を、分析用に、インキュベーション開始後０分、７分、１５分、２０分および３０分の５回の時点で採取する。集められた試料中の酵素活性を、０．８％ギ酸を含有する等容量のアセトニトリルを加えることによって直ちに止める。各々の集められた試料中に残留する化合物の濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。トロンビン阻害剤の排出速度定数（ｋ）は、インキュベーション時間（分）に対するｌｎ［トロンビン阻害剤］のプロットの傾きとして計算する。次に、その排出速度定数を用いて、トロンビン阻害剤の半減期（Ｔ１／２）を計算し、それを、引き続き用いて、肝ミクロソーム中のトロンビン阻害剤の固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を、
【０３５８】
【数１】
2007520550.tif 000124
【０３５９】
として計算する。
【０３６０】
試験Ｇ
静脈血栓症モデル
血栓形成性刺激は、血管損傷および血流停止である。ラットに麻酔し、そして腹部を切開する。左腎静脈の尾方の大静脈における部分閉塞を、静脈周囲のスネアおよびカニューレで得、それを除去する。ＦｅＣｌ３を浸漬した濾紙を、大静脈の遠位部分の外表面上に置く。腹部を生理食塩水で満たし、閉じる。実験の最後に、ラットを屠殺し、大静脈を摘出し、血栓を採取し、その湿潤重量を決定する。
【０３６１】
一般的な実験詳細
分取ＨＰＬＣ（Prep−ＨＰＬＣ）が述べられている場合、ＡＣＥ  Ｃ８  ５μｍ  ２１ｘ１００ｍｍカラムでの Waters Fraction Lynx Purification System かまたは、クロマシル（kromasil）Ｃ８  １０μｍ  ２１．２ｘ２５０ｍｍカラムでの Gilson ＨＰＬＣ System を用いた。Waters システムで用いられた移動相は、１００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液中５％で開始して１００％までのアセトニトリルの勾配であった。Gilson システムで用いられた移動相は、１００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液中０％で開始して９５％までのアセトニトリルの勾配であった。流速は、２５ｍＬ／分であった。Waters システムでは、ＭＳ作動フラクションコレクションを用いた。Gilson ＨＰＬＣシステムでは、ＵＶ作動フラクションコレクションを用いた。
【０３６２】
質量スペクトルは、Micromass ＺＱ単一四重極かまたは Micromass カトロミクロ（quattro micro）で記録したが、双方とも、空気補助エレクトロスプレーインターフェースを装備した（ＬＣ−ＭＳ）。
【０３６３】
試薬
次の試薬リストを、下の製造例および実施例で用いた。特に断らない限り、これら試薬は各々、商業的に入手可能である。
【０３６４】
リスト１
（ａ）フェニルメタンスルホニルクロリド
（ｂ）ベンゼンスルホニルクロリド
（ｃ）４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
（ｄ）２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド
（ｅ）３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド
（ｆ）３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
（ｇ）２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド
（ｈ）ナフタレン−１−スルホニルクロリド
（ｉ）２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド
（ｊ）（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリド
（ｋ）４−エチルベンゼンスルホニルクロリド
（ｌ）２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホニルクロリド
（ｍ）２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド
（ｎ）２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリド
（ｏ）４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
リスト２
（ａ）フェニル酢酸
（ｂ）ｏ−トリル酢酸
（ｃ）（２，５−ジメチルフェニル）酢酸
（ｄ）（５−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸
（ｅ）（３−トリフルオロメチルフェニル）酢酸
（ｆ）（５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸
リスト３
（ａ）ベンズアルデヒド
（ｂ）３−メトキシベンズアルデヒド
（ｃ）３−ピリジンカルボキシアルデヒド
（ｄ）２−メトキシニコチンアルデヒド
（J. Org. Chem. 55, 69 (1990) に記載のように入手可能）
リスト４
（ａ）イソブチルアルデヒド
（ｂ）１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド
（ｃ）２，５−ジメチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
（ｄ）４−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピリル（pyrryle）−２−カルボアルデヒド
（ｅ）２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒド
（ｆ）２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド
（ｇ）１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
（ｈ）１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド
（ｉ）３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボアルデヒド
（ｊ）５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
（ｋ）１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボアルデヒド
（ｌ）２−ピラジンカルボキシアルデヒド
（ｍ）シクロペンタンカルボキシアルデヒド
（ｎ）５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−カルボアルデヒド
（ｏ）５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
（ｐ）６−クロロピペロナール
（ｑ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド
（ｒ）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
（ｓ）４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−カルボアルデヒド
（ｔ）４−シアノベンズアルデヒド
（ｕ）２−フェノキシベンズアルデヒド
（ｖ）１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
（ｗ）５−メチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド
（ｘ）５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
（ｙ）２−モルホリン−４−イルピリジン−３−カルボアルデヒド
（ｚ）３，３−ジメチルブチルアルデヒド
（ａａ）５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド
（ａｂ）２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル
（ａｃ）５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾールカルボアルデヒド
（ａｄ）３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
（ａｅ）５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
（ａｆ）２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド
（ａｇ）２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド
（ａｈ）２−モルホリノベンズアルデヒド
（ａｉ）１，３−ジメチル−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
（ａｊ）８−キノリンカルボアルデヒド
（ａｋ）５−（２−チエニル）−３−イソオキサゾールカルボアルデヒド
（ａｌ）２−フェニルプロピオンアルデヒド
（ａｍ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボアルデヒド
（ａｎ）３−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ］ベンゼンカルボアルデヒド
（ａｏ）３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾールカルボアルデヒド
（ａｐ）１，３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
リスト５
（ａ）［（４−アミノメチルフェニル）イミノメチル］カルバミン酸ベンジルエステル
（ＷＯ９４／２９３３６号に記載のように入手可能）
（ｂ）（５−アミノメチル−６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル
（ＷＯ９７／０１３３８号に記載のように入手可能）
（ｃ）（４−アミノメチルピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル
（下の製造例３に記載のように入手可能）
（ｄ）（４−ブロモメチルピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル
（ＷＯ００／６６５５７号に記載のように入手可能）
（ｅ）Ｃ−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチルアミン
（ＷＯ００／０７５１３４号に記載のように入手可能）
（ｆ）（５−アミノメチルピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル
（ＷＯ９７／０１３３８号に記載のように入手可能）
（ｇ）（２−アミノメチル−４−クロロベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（ＷＯ０２／０５００５６号に記載のように入手可能）
（ｈ）［Ｎ，Ｎ’−ジ（tert−ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシグアニジン
（ＷＯ９９／５５３５５号に記載のように入手可能）
（ｉ）（５−アミノメチル−６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（ＷＯ９７／０１３３８号に記載のように入手可能）
（ｊ）［５−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
（ＷＯ９７／０１３３８号に記載のように入手可能）
（ｋ）［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］アミン
（ＷＯ０２／０６４２１１号に記載のように入手可能）
（ｌ）５−（アミノメチル）−３，６−ジメチルピリジン−２−アミン
（ＷＯ９９／１１２６７号に記載のように入手可能）
（ｍ）［２−（アミノメチル）ベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル
（ＷＯ０２／０５７２２５号に記載のように入手可能）
（ｎ）［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］アミン
（ＷＯ０２／０６４５５９号に記載のように入手可能）
（ｏ）２−［２−（アミノメチル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
（ＷＯ９７／３０７０８号に記載のように入手可能）
（ｐ）｛２−［２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル］エチル｝カルバミン酸 tert−ブチル
（Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 34773 (2003) に記載のように入手可能）
（ｑ）［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］カルバミン酸tert−ブチル
（下の製造例６に記載のように入手可能）
（ｒ）［２−（アミノメチル）−４−メトキシベンジル］カルバミン酸tert−ブチル
（下の製造例７に記載のように入手可能）
（ｓ）［２−（アミノメチル）−４−メチルベンジル］カルバミン酸tert−ブチル
（下の製造例８に記載のように入手可能）
（ｔ）［２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル
（下の製造例９に記載のように入手可能）
【０３６５】
製造例
製造例１
（１−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル
（ａ）２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド
副題化合物を、２−メトキシピリジンから、J. Org. Chem. 55, 69 (1990) および Tetrahedron Lett. 29, 773 (1988) に記載の手順にしたがって製造した。
【０３６６】
（ｂ）（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（５４０ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびメタノールの混合物（３０ｍＬ，１：１）中、０℃の２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１．８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照されたい）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水性層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって精製して、副題化合物（１．６８ｇ，８５％）を無色油状物として得た。
【０３６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H)
【０３６８】
（ｃ）３−ブロモメチル−２−メトキシ−４−メチルピリジン
トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３．４６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、０℃の（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−メタノール（１．３５ｇ，８．８１ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照されたい）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離し、水性層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中の１０％酢酸エチル）による精製は、副題化合物（１．４３ｇ，７５％）を無色油状物として生じた。
【０３６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H)
【０３７０】
（ｄ）（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル
シアン化カリウム（６３３ｍｇ，９．７０ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の３−ブロモメチル−２−メトキシ−４−メチルピリジン（１．４０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）を参照されたい）の溶液に加え、その溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、ＮａＨＣＯ３の溶液（飽和，１０ｍＬ）と酢酸エチルとに分配した。水性層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中の２５％酢酸エチル）による精製は、副題化合物（０．９５ｇ，９０％）を無色油状物として生じた。
【０３７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 7.99 (d, 1H)
【０３７２】
（ｅ）（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル
（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル（８２５ｍｇ，５．０９ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）を参照されたい）を、ＨＢｒ（３７％，１０ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を１００℃で５時間加熱し、そして更に、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られたカルボン酸を、次の工程に直接的に用いた。
【０３７３】
ＨＣｌ（濃，３ｍＬ）を、メタノール（１２０ｍＬ）中のその粗製酸（９．１３ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下の蒸発によって濃縮し、そして残留物をＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物（８．９ｇ，９７％）を得た。
【０３７４】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.12 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H)
【０３７５】
（ｆ）（１−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル
炭酸セシウム（１．６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびＯ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（１．５４ｇ，６．６２ｍｍｏｌ；Synthesis 592 (1988) および Tetrahedron Lett. 23, 3835 (1982) を参照されたい）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル（０．６０ｇ，３．３１ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）を参照されたい）の溶液に加えた。その懸濁液を、室温で１８時間撹拌し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の３％メタノール）による精製は、標題化合物（３８０ｍｇ，６０％）を黄色油状物として生じた。
【０３７６】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.09 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 5.05 (br d, 2H), 5.96 (d, 1H), 7.37 (d, 1H)
【０３７７】
製造例２
下に挙げる（ｉ）〜（viii）の化合物を、製造例１の標題化合物から、次の一般的な方法Ａにしたがって製造した。
下に挙げる（ix）〜（xiv）の化合物を、製造例１の標題化合物から、次の一般的な方法Ｂにしたがって製造した。
特に断らない限り、下に挙げる（xv）〜（xviii）の化合物を、製造例１の標題化合物から、次の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。
【０３７８】
一般的な方法Ａ
具体的なスルホニルクロリド（０．６１ｍｍｏｌ，１．２ｍｏｌ当量；上のリスト１を参照されたい）およびピリジン（１２５μＬ，１２０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、０℃の（１−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ；上の製造例１を参照されたい）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ピリジンおよび溶媒を、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中の５０〜７０％酢酸エチル）による精製は、下の（ｉ）〜（viii）に挙げるスルホンアミド（６２〜９２％）を生じた。
【０３７９】
一般的な方法Ｂ
工程（ｉ）
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ溶液，１．５ｅｑ）を、ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の具体的な酸（１．０ｅｑ；上のリスト２を参照されたい）の撹拌溶液に０℃で加えた。その溶液を１時間で室温に加温し、そして撹拌を更に１時間続けた。水を、０℃で注意深く加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、還元された生成物を得た。その粗製アルコールを、更に精製することなく用いた。
【０３８０】
そのアルコールを、ＤＣＭ（０．２Ｍ）中に溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン（１．５ｅｑ）をその溶液に加えた。得られた懸濁液を、完了まで（０．５時間〜一晩）撹拌した。ヘキサンをその混合物に加え、得られた懸濁液を、Celite（登録商標）／シリカゲルのパッドを介して濾過した。そのパッドを、ヘキサン中の３０％酢酸エチルの溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、該当するアルデヒドを得て、それを、更に精製することなく、工程（ii）で用いた。
【０３８１】
工程（ii）
具体的なアルデヒド（０．５０ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）を、無水エタノール（１．５ｍＬ）中の（１−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル（７６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ；上の製造例１を参照されたい）に加え、反応混合物を還流しながら１２時間加熱した。その混合物を室温に戻し、ＮａＢＨ３ＣＮ（４９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４時間続けた。ＨＣｌ（１０％）を加え、１０分間撹拌後、ｐＨをＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中の４５％酢酸エチル）による直接的な処理後の精製により、下の（ix）〜（xiv）に挙げる還元的アミノ化生成物（４５〜６９％）を得た。
【０３８２】
一般的な方法Ｃ
メタノール（１．５ｍＬ）中に溶解した具体的なアルデヒド（０．５２ｍｍｏｌ；上のリスト３を参照されたい）を、メタノール（１．５ｍＬ）中の（１−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ；上の製造例１を参照されたい）に加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム（６３ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１９５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加部分の水素化シアノホウ素ナトリウム（９０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）および酢酸（１０滴）を加え、撹拌を更に３時間続けた。水酸化ナトリウム（２Ｍ）を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ヘキサン，１：２）による精製は、下の（xv）〜（xviii）に挙げる生成物を生じた。
【０３８３】
（ｉ）（４−メチル−２−オキソ−１−フェニルメタンスルホニルアミノ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 3.67 (5H, s), 4.35 (2H, s), 6.15 (1H, d), 7.28-7.44 (6H, m), 9.26 (1H, br)
（ii）（１−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.60 (3H, s), 6.16 (1H, d), 7.41-7.63 (6H, m), 9.07 (1H, b)
（iii）［１−（４−メトキシフェニルメタンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.14 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.61 (2H, d), 9.26 (1H, br)
（iv）［１−（２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.03 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 9.30 (s, 1H)
（ｖ）［１−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.20 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 9.41 (s, 1H)
（vi）［１−（３−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.15 (d, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.63 (d, 1H)
（vii）［１−（２，５−ジメチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 6.08 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (d, 1H)
（viii）［４−メチル−１−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.12 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 6.11 (d, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.31 (br s, 1H)
（ix）（４−メチル−２−オキソ−１−フェネチルアミノ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.18 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.03 (d, 1H), 6.12 (t, 1H), 7.19-7.36 (m, 5H)
（ｘ）［４−メチル−２−オキソ−１−（２−ｏ−トリルエチルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.37 (d, 1H)
（xi）｛１−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチルアミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.06 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.39 (d, 1H)
（xii）｛１−［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチルアミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H)
（xiii）｛４−メチル−２−オキソ−１−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.04 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H)
（xiv）｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチルアミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.04 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.15 (dq, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H)
（xv）［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチル
収率＝４２％。
【０３８４】
1H NMR (500 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 5.94 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H)
（xvi）｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 5.92 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
（xvii）｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１０．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中の（１−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル（２．２ｍｍｏｌ；上の製造例１を参照されたい）の溶液に加え、得られた溶液を室温で撹拌した。２２時間後、その溶液を濃縮し、そして残留物を、トルエン、ヘキサンおよびメタノールから共濃縮することによって酢酸を除去した。水素化シアノホウ素ナトリウム（６ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中のその残留物に加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌後、濃縮した。残留物を酢酸エチルで稀釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０．２％酢酸および０．１％ＴＥＡを含有するＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）による精製は、所望の生成物を生じた。
【０３８５】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.58 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)
（xviii）（１−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
２−メトキシニコチンアルデヒド（３．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中の（１−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル（２．４ｍｍｏｌ；上の製造例１を参照されたい）の溶液に加え、得られた溶液を室温で撹拌した。４．５時間後、水素化シアノホウ素ナトリウム（７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌後、濃縮した。残留物を酢酸エチルで稀釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ：メタノール，９００：２５）による精製は、所望の生成物を生じた。
【０３８６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.50 (t, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)
【０３８７】
製造例３
（４−アミノメチルピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル
（ａ）（４−アジドメチルピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
水（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（４−ブロモメチルピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（３．０ｇ，０．０１０ｍｏｌ；ＷＯ００／６６５５７号に記載のように入手可能）およびアジ化ナトリウム（１．３６ｇ，０．０２０９ｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物が結晶化し（２．６ｇ，１００％）、それを更に精製することなく用いた。
【０３８８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.14 (bs, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.99 (bs, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.37 (bs, 2H), 1.54 (s, 9H)
【０３８９】
（ｂ）（４−アミノメチルピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
水（２５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２５ｍＬ）中で撹拌されているＰｄ／Ｃ（１０％，５０ｍｇ）のスラリーに加えた。次に、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（４−アジドメチルピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．４０ｇ，６．１ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照されたい）を、氷冷下においてやや急速に滴下した。その反応を室温で４時間撹拌した。硫酸水素ナトリウムの水溶液を徐々に加えて、酸性ｐＨを生じた。反応混合物を、Celite（登録商標）パッドを介して吸引濾過し、それを水で更に洗浄した。合わせた水性層を、酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨ（水溶液）の添加によってアルカリ性にし、そして酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物（１．１ｇ，８５％）が結晶化し、それを更に精製することなく用いた。
【０３９０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.83 (bs, 2H), 1.50 (s, 9H)
【０３９１】
製造例４
下に挙げる（ｉ）〜（xlii）の化合物を、製造例１の標題化合物から、次の一般的な方法によって製造した。
【０３９２】
具体的なアルデヒド（２．０ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ当量；上のリスト４を参照されたい）を、メタノール／ＴＨＦ（５ｍＬ，２：１）中に溶解させた。得られた溶液に、撹拌しながら、メタノール／ＴＨＦ（５ｍＬ，２：１）中の（１−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル（１９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ；上の製造例１を参照されたい）の溶液を加えた。酢酸（１ｍＬ）を加え、そして室温で５〜２０時間撹拌することにより、イミン形成を生じさせた。水素化シアノホウ素ナトリウム（３７７〜６２８ｍｇ，３〜５ｍｍｏｌ，３〜５ｍｏｌ当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間（またはイミンの完全な変換が認められるまで）撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物混合物をＤＣＭ中に溶解させ、そして相分離器を用いてＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出した。次に、必要ならば、特に極性の生成物を酢酸エチル（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、シリカプラグ（１ｇ）を介して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配（１：０〜３：１）で溶離した。或いは、その生成物を、Biotage Horizon Flash により、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／Ｅｔ３Ｎ（２：９８：０．１）で溶離して精製した。関係のある画分の蒸発は、粗生成物（アルキル化エステル）を生じ、それを、更に精製することなく、次の段階に用いた。
【０３９３】
（ｉ）［１−（イソブチルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチル
（ii）（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（iii）［１−（｛［２，５−ジメチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチル
（iv）（１−｛［（４−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（ｖ）（１−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（vi）（１−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（vii）（１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（viii）［４−メチル−２−オキソ−１−（｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチル
（ix）（１−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（ｘ）（１−｛［（４−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xi）｛１−［（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xii）｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xiii）｛１−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xiv）（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xv）（１−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xvi）（１−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xvii）（４−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xviii）｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xix）（４−メチル−１−｛［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xx）｛１−［（４−シアノベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xxi）｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェノキシベンジル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xxii）（１−｛［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xxiii）（４−メチル−１−｛［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xxiv）（１−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xxv）（４−メチル−１−｛［（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xxvi）｛１−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xxvii）（１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xxviii）｛１−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xxix）（４−メチル−１−｛［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xxx）（４−メチル−２−オキソ−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xxxi）｛１−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xxxii）（４−メチル−１−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xxxiii）｛１−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xxxiv）｛４−メチル−１−［（２−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xxxv）（１−｛［（１，３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xxxvi）｛４−メチル−２−オキソ−１−［（キノリン−８−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xxxvii）［４−メチル−２−オキソ−１−（｛［５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチル
（xxxviii）｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xxxix）｛１−［（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（xl）［１−（｛３−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル｝アミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸メチル
（xli）（４−メチル−１−｛［（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
（xlii）（１−｛［（１，３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチル
【０３９４】
製造例５
｛１−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
（ａ）２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルトリフルオロメタンスルホネート
副題化合物を、J. Med. Chem. 46, 461 (2003) に記載の方法にしたがって製造した。
【０３９５】
（ｂ）｛１−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝酢酸メチル
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照されたい）および（１−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル（２．０９ｍｍｏｌ；上の製造例１を参照されたい）の溶液を、５０℃で３日間撹拌後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル）による精製は、標題化合物を生じた。
【０３９６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)
【０３９７】
製造例６
［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］カルバミン酸tert−ブチル
（ａ）２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル
メタノール（４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（３．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ飽和メタノール（７０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌後、濃縮した。過剰のＨＣｌを、メタノールからの共蒸発によって除去して、副題化合物（９７％）を得て、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０３９８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 7.09 (dt, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H)
【０３９９】
（ｂ）２−シアノ−５−フルオロ安息香酸メチル
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（３．０ｇ，１２．８７ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照されたい）を、乾燥ＤＭＦ（１８ｍＬ）中に溶解させた。次に、得られた溶液を、Ｎ２ガスを５分間フラッシすることによって脱気した。シアン化銅（Ｉ）（２．３ｇ，２５．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度脱気後、９０分間還流させた。ＮａＣＮ（水溶液，１０％）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相を、相分離器を介して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、トルエン中に溶解させ、水で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去して、粗製副題化合物（７７％）を得て、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０４００】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.04 (s, 3H), 7.38 (dt, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H)
【０４０１】
（ｃ）［２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（１．１２ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に分散させ、得られた混合物を氷浴で冷却した。２−シアノ−５−フルオロ安息香酸メチル（１．７６ｇ，９．８５ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照されたい）を、ＴＨＦ（１０＋５ｍＬ）中に溶解させ、還元剤に加えた。反応混合物を１０分間撹拌後、氷浴を除去した。１時間後、その反応を、水（２ｍＬ）、ＮａＯＨ（２Ｍ，４ｍＬ）、次に更に水（２ｍＬ）でクエンチ（quenched）し、その後、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で稀釈し、濾過した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去して、副題化合物（８１％）を得て、それを、更に精製することなく用いた。
【０４０２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.95 (dt, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H)
【０４０３】
（ｄ）［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル
［２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル］メタノール（１．２４ｇ，７．９９ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）を参照されたい）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．７４ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで稀釈し、水で１回洗浄した。ＤＣＭ相を、相分離器を介して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。tert−ブタノールを、トルエンから共蒸発させて、副題化合物（９６％）を得て、それを、更に精製することなく用いた。
【０４０４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.83 (br s, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.06 (br s, 1H), 6.99 (dt,1H), 7.11 (dd, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H)
【０４０５】
（ｅ）［２−（アジドメチル）−４−フルオロベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル
［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］カルバミン酸tert−ブチル（１．９６ｇ，７．７０ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）を参照されたい）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を氷浴で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（２．７５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．５２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、不活性雰囲気下で撹拌し、氷浴を室温に一晩暖めた。反応混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過後、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０：１のヘプタン：酢酸エチル）による精製は、副題化合物（７６％）を生じた。
【０４０６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 4.34 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 7.04 (dt,1H), 7.08 (dd, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H)
【０４０７】
（ｆ）［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル
メタノール（１５ｍＬ）中のＴＥＡ（１．７６ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ）を、［２−（アジドメチル）−４−フルオロベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル（１．６４ｇ，５．８５ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）を参照されたい）に加え、その混合物に、Ｎ２ガスをフラッシした。メタノール（１５ｍＬ）中に溶解した１，３−プロパンジチオール（１．９０ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。形成された白色沈殿を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を集め、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ＋１％ＴＥＡ中の２．５％メタノール）による精製は、標題化合物（８２％）を生じた。
【０４０８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.94 (dt,1H), 7.06 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H)
【０４０９】
製造例７
［２−（アミノメチル）−４−メトキシベンジル］カルバミン酸tert−ブチル
標題化合物を、上の製造例６、工程（ｂ）〜（ｆ）に記載されたのに類似した方法により、工程（ｂ）において２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチルの代わりに２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルを、そして工程（ｂ）、工程（ｃ）および工程（ｄ）に、それぞれ、２時間、２時間および１時間の反応時間を用いて製造した。
【０４１０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.04 (d, 2H), 4.27 (d, 2H) 5.76 (br s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.24 (d, 1H)
【０４１１】
製造例８
［２−（アミノメチル）−４−メチルベンジル］カルバミン酸tert−ブチル
標題化合物を、上の製造例６に記載されたのに類似した方法により、工程（ａ）において２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の代わりに２−クロロ−５−メチル安息香酸を、そして次の手順への変更を用いて製造した。
【０４１２】
（Ｉ）工程（ｂ）において、混合物を、最初に１８時間還流させた後、追加部分のＣｕＣＮ（１当量）を加え、そして反応混合物を更に１６時間還流させた；
（II）工程（ｅ）において、トルエン：酢酸エチル（１５：１）を、クロマトグラフィーに用いた；そして
（III）工程（ｆ）において、形成された沈殿はなく、反応混合物の濃縮後に直接的に精製を行った。
【０４１３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.98 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.24 (d, 1H)
【０４１４】
製造例９
［２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル
標題化合物を、上の製造例６に記載されたのに類似した方法により、工程（ａ）において２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、そして次の手順への変更を用いて製造した。
【０４１５】
（Ｉ）工程（ｂ）において、反応混合物を３日間還流させ、そしてクロマトグラフィーによる精製を、ヘプタン：酢酸エチル（１５：１）で行った；
（II）工程（ｅ）において、粗生成物を、工程（ｆ）で用いる前に精製しなかった；そして
（III）工程（ｆ）において、反応混合物を２４時間撹拌した。
【０４１６】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9H), 3.98 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.50 (d,1H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (s, 1H)
【０４１７】
実施例
実施例１
特に断らない限り、下に挙げる（ｉ）〜（xxxvi）の化合物を、製造例２の該当する化合物から、次の一般的な方法によって製造した。
【０４１８】
水酸化ナトリウム（２９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：水：メタノール（３ｍＬ，２：２：１）中の具体的なエステル（０．２４ｍｍｏｌ；上の製造例２を参照されたい）の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を約２のｐＨまで酸性にし（ＨＣｌ，１Ｍ）、そして酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物（カルボン酸）を、更に精製することなく用いた。
【０４１９】
ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ，０．７１ｍｍｏｌ）および具体的なアミン（０．３１ｍｍｏｌ；上のリスト５を参照されたい）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、０℃の粗製カルボン酸（上を参照されたい）に加えた。３０分後、ＥＤＣ（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間、次に、室温で２日間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。ＮａＨＣＯ３（飽和，２ｍＬ）を加え、水性層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル中の５％メタノール）による精製は、下の（ｉ）〜（xv）に挙げるアミドを油状物として生じた。これらアミドについての二工程での収率は、６８〜８４％であった。
【０４２０】
（ｉ）［アミノ−（４−｛［２−（４−メチル−２−オキソ−１−フェニルメタンスルホニルアミノ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）メチレン］カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.21 (3H, s), 3.35 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.17 (1H, d), 7.26-7.55 (13H, m), 7.69 (2H, d)
（ii）［アミノ−（４−｛［２−（１−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）メチレン］カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.91-7.70 (m, 18H), 10.05 (br s, 1H)
（iii）｛アミノ−［４−（｛２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メチレン｝カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.18 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.32 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.17 (1H, d), 6.91 (2H, d), 7.26-7.54 (9H, m), 7.61 (2H, d), 7.69 (2H, d)
（iv）｛アミノ−［４−（｛２−［１−（２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メチレン｝カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 2H)
（ｖ）｛アミノ−［４−（｛２−［１−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メチレン｝カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.21 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.55 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (s, 1H)
（vi）｛アミノ−［４−（｛２−［１−（３−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メチレン｝カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.30 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.25 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.89 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.13-7.37 (m, 7H), 7.43 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.71 (d, 2H)
（vii）｛アミノ−［４−（｛２−［１−（２，５−ジメチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メチレン｝カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.11-7.49 (m, 11H), 7.77 (d, 2H)
（viii）｛アミノ−［４−（｛２−［４−メチル−１−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メチレン｝カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.99 (d, 1H), 7.00 (d, 4H), 7.26-7.51 (m, 8H), 7.60 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.56 (br d, 1H)
（ix）［４−クロロ−２−（｛２−［４−メチル−１−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチルアミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル
具体的なエステル（０．４７ｍｍｏｌ）を、溶媒の容量が５ｍＬであり且つ反応時間が５．５時間であることを除いて、上の一般的な方法Ｃに記載のように加水分解した。得られた粗製カルボン酸（０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（２ｅｑ．）および具体的なアミン（１当量；上のリスト５を参照されたい）を加えた。その混合物を０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（１当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、室温に暖め、そして更に一晩撹拌した。追加部分のＴＥＡ（２当量）、アミン（０．４当量）およびＰｙＢＯＰ（０．３当量）を加え、その反応を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中の５％メタノール）によって精製して、生成物（８９％）を得た。
【０４２１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 4.14 (br s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 6.14 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 7.21 (bs, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.62 (br s, 1H)
（ｘ）［アミノ−（４−｛［２−（４−メチル−２−オキソ−１−フェネチルアミノ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）メチレン］カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.32 (s, 3H), 2.81 (t, 2H, J = 7.4Hz), 3.20 (q, 2H, J = 7.5Hz), 3.58 (s, 2H), 4.37 (d, 2H, J = 6.0Hz), 5.20 (s, 2H), 6.09-6.13 (m, 2H), 7.03-7.78 (m, 15H), 9.50 (br s, 1H)
（xi）｛アミノ−［４−（｛２−［４−メチル−２−オキソ−１−（２−ｏ−トリルエチルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メチレン｝カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.14 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 7.06-7.13 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.66 (d, 3H)
（xii）（アミノ−｛４−［（２−｛１−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチルアミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチルアミノ）メチル］フェニル｝メチレン）カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 3.14 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.67 (d, 3H), 9.27 (br s, 1H)
（xiii）｛５−［（２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチルアミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.28 (d, 1H), 6.12 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.76 (s, 1H)
（xiv）｛５−［（２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.31 (d, 2H), 6.12 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)
（xv）２−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチルアミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.17 (br s, 1H), 6.93, 6.99 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.1 (br s, 1H)
（xvi）｛２−［（｛［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）メチル］−４−クロロベンジル｝カルバミン酸 tert−ブチル
製造例２の該当するエステルを、上の一般的な方法に記載のように、水酸化ナトリウムで加水分解した。次に、アミドカップリングを、試薬の余分の添加を伴わないことを除いて、上の実施例１（ix）に関して記載のように行った。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４２２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.61(s, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.27-4.32(m, 2H), 4.39 (d, 2H), 5.34 (br s, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.38 (br s, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.24-7.37 (m, 6H), 7.61 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（xvii）（（Ｅ）−｛［２−（｛［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）エトキシ］アミノ｝メチリリデン）ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル
所望の生成物を充分に純粋な形で与えるのに分取ＨＰＬＣを必要としないことを除いて、上の実施例１（xvi）に関して記載の方法にしたがって標題化合物を製造した。
【０４２３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 18H), 2.32 (s, 3H), 3.53 (q, 2H), 3.61 (s, 2H) 4.10 (t, 2H), 4.12 (d, 2H), 5.99 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.67-7.72 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
（xviii）｛５−［（｛［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
製造例２の該当するエステルを、反応混合物を一晩撹拌することを除いて、上の一般的な方法に記載のように加水分解した。アミドカップリングを、上の実施例１（ix）に関して記載のようにであるが、試薬の余分の添加を伴うことなく且つクロマトグラフィーの溶離剤としてＴＢＭＥ：メタノール（９７：３）の使用を伴って行った。
【０４２４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 6.01 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 7.07 (br s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.63 (d, 1H)
（xix）（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸 tert−ブチル
製造例２の該当するエステルを、反応混合物を一晩撹拌することを除いて、上の一般的な方法に記載のように加水分解した。次に、アミドカップリング反応を、アミン（０．１当量）が、余分の添加工程で加えられた唯一の試薬であり且つ反応混合物を４時間撹拌することを除いて、上の実施例１（ix）に関して記載のように行った。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４２５】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.28 (br s, 1H), 6.12-6.20 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.60 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
（xx）（６−メチル−５−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチル
製造例２の該当するエステルを、反応混合物を一晩撹拌することを除いて、上の一般的な方法に記載のように加水分解した。次に、アミドカップリング反応を、アミン（０．１当量）が、余分の添加工程で加えられた唯一の試薬であり且つ反応混合物を３時間撹拌することを除いて、上の実施例１（ix）に関して記載のように行った。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４２６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.10 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.29-7.40 (m, 4H), 7.44 (t, 1H), 7.63 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxi）（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸 tert−ブチル
製造例２による該当する化合物を、上の一般的な方法に記載のように加水分解した。次に、アミドカップリング反応を、１．３当量の具体的なアミンを用い且つ余分の試薬を加えないことを除いて、上の実施例１（ix）に関して記載のように行った。
【０４２７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.33, (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.40 (br s, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.84-6.88 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 5H), 7.61 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxii）（５−｛［（｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチル
製造例２による該当するエステルを、上の一般的な方法に記載のように加水分解した。次に、アミドカップリング反応を、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡ、およびＨＯＢｔの代わりにＨＯＡｔを用いることを除いて、上の一般的な方法に記載のように行った。
【０４２８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.83-6.87 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.63 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxiii）（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸 tert−ブチル
製造例２による該当するエステルを、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）中の水酸化リチウム（１Ｍ水溶液，１．５当量）で加水分解し、そして粗製カルボキシレートを、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡ、およびＨＯＢｔの代わりにＨＯＡｔを用いることを除いて、上の一般的な方法に記載の手順にしたがって、具体的なアミン（上のリスト５を参照されたい）にカップリングさせた。
【０４２９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.40 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxiv）（６−メチル−５−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチル
上の実施例１（xxiii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４３０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.60 (m, 2H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.26-6.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxv）［５−（｛［（１−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）−６−メチルピリジン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
上の実施例１（xxiii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４３１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (bs, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.34-2.37 (m, 6H), 1.50 (s, 9H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxvi）［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル
上の実施例１（xxiii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４３２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.10-7.26 (m, 4H), 6.80 (dd, 1H), 6.63 (bs, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.38 (bs, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.28 (bd, 2H), 4.10 d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
（xxvii）２−（１−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド
上の実施例１（xxiii）に関して記載の手順にしたがって製造した。次に、粗製化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４３３】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.54 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxviii）｛５−［（｛［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）メチル］−４，６−ジメチルピリジン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
上の実施例１（xxii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４３４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 5.99 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.56 (s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxix）２−［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド
上の実施例１（xxii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４３５】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.27 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.20 (d, 2H), 6.01 (d, 1H), 6.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 6H), 7.43 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 8.96 (s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxx）Ｎ−［（６−アミノ−２，５−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
製造例２による該当するエステルを、上の一般的な方法に記載のように加水分解した。次に、アミドカップリング反応を、１．５当量の具体的なアミン（上のリスト５を参照されたい）を用いること、およびＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡ、およびＨＯＢｔの代わりにＨＯＡｔを用いることを除いて、上の一般的な方法に記載のように行った。
【０４３６】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.24 (d, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.83-6.91 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.34 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxxi）（４−メトキシ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸 tert−ブチル
上の実施例１（xxiii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４３７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 4.24-4.29 (m, 2H), 4.40 (d, 2H), 5.29 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.32 (br s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.56 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxxii）［２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル
上の実施例１（xxiii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４３８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 4.23-4.40 (m, 2H), 4.46 (d, 2H), 5.41 (t, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.34 (br s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.56 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxxiii）２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−Ｎ−［（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチル］アセトアミド
上の実施例１（xxiii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４３９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 4.09 (d, 2H), 4.16 (d, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.12-7.20 (m, 7H), 7.26-7.36 (m, 10H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.57 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４５（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxxiv）（６−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）カルバミン酸 tert−ブチル
上の実施例１（xxiii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４４０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.29 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
（xxxv）（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸 tert−ブチル
上の実施例１（xxiii）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４４１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.37 (bs, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.87 (dt, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
（xxxvi）［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸 tert−ブチル（０．２０ｍｍｏｌ；上の実施例１（xxxv）を参照されたい）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３日間撹拌した。次に、ｍＣＰＢＡ（０．２９ｍｍｏｌ）および４，４’−チオビス（２−tert−ブチル−５−メチルフェノール）（０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）と一緒に加え、得られた混合物を５５℃に４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで稀釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびＮａ２ＳＯ３（水溶液）で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、相分離器を介して乾燥させ、濃縮した。次に、標題化合物を、分取（Prep）−ＨＰＬＣによって精製した。
【０４４２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (br s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.33 (bs, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.20-4.31 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
【０４４３】
実施例２
特に断らない限り、下に挙げる（ｉ）〜（xi）の化合物を、実施例１の該当する化合物から、下に記載の一般的な方法Ａによって製造した。
【０４４４】
下の（xiii）および（xiv）の化合物を、実施例１の該当する化合物から、下に記載の一般的な方法Ｂによって製造した。
特に断らない限り、（xv）〜（xliii）の化合物を、実施例１の該当する化合物から、下に記載の一般的な方法Ｃによって製造した。
【０４４５】
一般的な方法Ａ
炭素上パラジウム（１０％，５ｍｇ）およびＨＣｌ（濃，２〜３滴）を、メタノール（２ｍＬ）中の具体的なベンジルオキシカルボニル保護された化合物（０．０６〜０．００７ｍｍｏｌ；上の実施例１を参照されたい）の溶液に加えた。その懸濁液を、大気圧下において室温で３０分間水素化した。懸濁液を、Celite（登録商標）を介して濾過し、メタノール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小容量のメタノール中に溶解させ、そして脱保護された生成物を、酢酸エチルから沈殿させた。収率は、ほぼ定量的であった。
【０４４６】
一般的な方法Ｂ
ＨＣｌガスを、メタノール（２ｍＬ）中の具体的なＢｏｃ保護された化合物（０．０６ｍｍｏｌ；上の実施例１を参照されたい）の溶液に５分間通気した。その溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を固体として生じた。収率は、ほぼ定量的であった。
【０４４７】
一般的な方法Ｃ
具体的なＢｏｃ保護された化合物（０．０４ｍｍｏｌ；上の実施例１を参照されたい）を、ＨＣｌで飽和した酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０４４８】
（ｉ）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−（４−メチル−２−オキソ−１−フェニルメタンスルホニルアミノ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
化合物を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、最終生成物を得た。
【０４４９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.26 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.46 (s, 4H), 6.23 (d, 1H), 7.26-7.67 (m, 10H), 8.71 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（ii）２−（１−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.18 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 7.26-7.66 (m, 9H), 8.70 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（iii）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.21 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.26-7.51 (m, 3H), 7.61 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.69 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（iv）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−［１−（２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 4H), 7.74 (d, 1H), 8.75 (br s, 2H), 9.25 (br s, 2H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｖ）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−［１−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
化合物を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、最終生成物を得た。
【０４５０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.26 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.37-7.93 (m, 9H), 8.73, (s, 1H), 9.27 (s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
（vi）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−［１−（３−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.22 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.26 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.47 (t, 3H), 7.74 (d, 2H), 8.11 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
（vii）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−［１−（２，５−ジメチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.18 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.47 (d, 3H), 7.74 (d, 1H), 8.72 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（viii）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−［４−メチル−１−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.17 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.57-8.61 (m, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（ix）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−（４−メチル−２−オキソ−１−フェネチルアミノ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.28 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 6.9Hz), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.19-7.29 (m, 5H), 7.52 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.78 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｘ）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−［４−メチル−２−オキソ−１−（２−ｏ−トリルエチルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.30 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.46 (s, 3H), 6.30 (br s, 1H), 6.97-7.16 (m, 5H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.61 (br s, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.71 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xi）Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２−｛１−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチルアミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.66 (d, 2H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
（xii）Ｎ−（２−アミノメチル−５−クロロベンジル）−２−［４−メチル−１−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
Ｂｏｃ保護された具体的なアミド（０．０５ｍｍｏｌ；上の実施例１を参照されたい）を、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ，４Ｍ）中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ＋１％ＴＥＡ中の１０％メタノール）によって精製した。化合物をＤＣＭ中に溶解させ、水（２ｘ）で洗浄し、相分離器を介して乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を得た。
【０４５１】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.15 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.98 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（xiii）Ｎ−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）−２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチルアミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.78-7.88 (m, 4H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
（xiv）Ｎ−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.23 (s, 3H), 2.81-3.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.16-6.33 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 5H), 7.75-7.81 (m 1H), 7.86-7.93 (m, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
（xv）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.21 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 7.28-7.39 (m, 7H), 7.42 (d, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（xvi）Ｎ−［２−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝オキシ）エチル］−２−［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
反応を室温で７時間撹拌することを除いて、上の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。
【０４５２】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.27 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.39 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（xvii）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
反応を室温で２０時間撹拌することを除いて、上の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。
【０４５３】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.22 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.27- 7.36 (m, 6H), 7.87 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
（xviii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
反応を室温で９０分間撹拌することを除いて、上の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。
【０４５４】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.24 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.61(s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.63 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
（xix）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
反応を室温で９０分間撹拌することを除いて、上の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。
【０４５５】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.26 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.31-3.34 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.34 (d,1H), 6.81 (d,1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.86 (d, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
（xx）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.12 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.07 (d, 1H), 6.74-6.82 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.37 (s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxi）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.23 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.80-6.92 (m, 4H), 7.23 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.87 (s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
反応を室温で３日間撹拌することを除いて、上の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。
【０４５６】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.43 (s, 4H), 4.28 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxiii）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
反応を室温で３日間撹拌することを除いて、上の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。
【０４５７】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxiv）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミドアセテート
反応を室温で３日間撹拌することを除いて、上の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４５８】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxv）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミドアセテート
反応を室温で３日間撹拌することを除いて、上の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４５９】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxvi）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［５−（ベンジルアミノ）−２−メチル−６−オキソシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル］アセトアミド塩酸塩
反応を室温で一晩撹拌することを除いて、上の一般的な方法Ｃにしたがって製造した。
【０４６０】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.14 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 6H)
（xxxvii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メトキシベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
上の実施例２（xxvi）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４６１】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.24 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 2H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxxviii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
上の実施例２（xxvi）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４６２】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.23 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 8.46-8.50 (m, 2H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxxix）Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルメチル）−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
上の実施例１（xxxiii）の化合物（３８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ：水：チオアニソール：１，２−エタンジチオール（３５：２：２：１を２ｍＬ）と３時間反応させた。その反応混合物に酢酸を加えた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、そして粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０４６３】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.24 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
（xl）Ｎ−［（５−アミノピリジン−２−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
上の実施例２（xxvi）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４６４】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)
（xli）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
上の実施例２（xxvi）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４６５】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.45 (m, d, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xlii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
上の実施例２（xxvi）に関して記載の手順にしたがって製造した。
【０４６６】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
（xliii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミドアセテート
実施例１（xxvi）の化合物から、上の一般的な方法Ｂを用い且つ延長した反応時間を用いることによって製造した。標題化合物を、分取ＨＰＬＣによって単離した。
【０４６７】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６８】
実施例３
下の（ｉ）〜（xiii）の化合物を、次の一般的な方法にしたがって製造した。
【０４６９】
関係のあるエステル（上の製造例４から得られる）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＯＨ水溶液（０．５Ｍを２．５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に加えた。反応混合物を室温で５〜２５時間振とうさせた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、該当するカルボン酸をリチウム塩として得て、それらを−８０℃で貯蔵後、更に精製することなく用いた。
【０４７０】
それら粗製カルボン酸塩を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（８８μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＢＴＵ（１９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、各々の反応混合物に加えた後、反応混合物を室温で３０分間振とうさせた。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−［２−（アミノメチル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｍｏｌ当量；上のリスト５を参照されたい）の溶液を、各々の反応混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩振とうさせた後、濾過し、蒸発乾固させた。粗製混合物を、分取ＨＰＬＣ（上の一般的な実験詳細を参照されたい）によって精製して、下に挙げるアミドを油状物または固体として得た。これらアミドについての三工程での収率は、７〜２９％であった（純度＞８５％；２１５ｎｍでのＵＶ）。
【０４７１】
（ｉ）２−｛４−クロロ−２−［（｛［１−（イソブチルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.92 (d, 6H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（ii）２−［４−クロロ−２−（｛［（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (t, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.09 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.98 (t, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．（Ｍ＋Ｈ）＋
（iii）２−｛４−クロロ−２−［（｛［１−（｛［２，５−ジメチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.32 (t, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 0.99 (t, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
（iv）２−（１−｛［（４−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (t, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.11 (q, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.00 (t, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｖ）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.50 (m, 4H), 4.33 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.00 (t, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（vi）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.11 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（vii）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.11 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.00 (t, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（viii）２−｛４−クロロ−２−［（｛［４−メチル−２−オキソ−１−（｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (t, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.99 (t, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（ix）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.12 (p, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.89 (d, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 8.05 (t, 1H), 8.31 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｘ）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（４−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.13 (p, 2H), 3.49 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.05 (t, 1H), 8.31 (t, 1H), 12.98 (s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xi）２−｛１−［（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.10 (p, 2H), 3.46 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 2H), 8.28 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xii）２−（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xiii）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.43-1.59 (m, 4H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.10 (p, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 8.29 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７２】
実施例４
下の（ｉ）〜（xxix）の化合物を、次の一般的な方法にしたがって製造した。
【０４７３】
関係のあるエステル（上の製造例４から得られる）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＯＨ水溶液（０．５Ｍを２．５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に加えた。反応混合物を室温で５〜２５時間振とうさせた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、該当するカルボン酸をリチウム塩として生じ、それらを−８０℃で貯蔵後、更に精製することなく用いた。
【０４７４】
それら粗製カルボン酸塩を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（８８μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＢＴＵ（１９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、各々の反応混合物に加えた後、反応混合物を室温で３０分間振とうさせた。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の具体的なアミン（１ｍｏｌ当量；上のリスト５を参照されたい）の溶液を、各々の反応混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩振とうさせた後、濾過し、蒸発乾固させた。
【０４７５】
得られた残留物（Ｂｏｃ保護されたアミド）を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１時間振とう後、真空中で濃縮した。粗製混合物を、分取ＨＰＬＣ（上の一般的な実験詳細を参照されたい）によって精製して、下に挙げるアミドを油状物または固体として生じた。これらアミドについての四工程での収率は、２〜４７％であった（純度＞８７％；２１５ｎｍでのＵＶ）。
【０４７６】
（ｉ）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.27-4.35 (m, 4H), 6.03 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.51 (d, 1H).
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（ii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.88 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 8.32 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
（iii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (t, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.06 (m, 3H), 4.29 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
（iv）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｖ）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.09-6.13 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.77 (d, 2H), 1.57-1.71 (m, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 3H), 0.88-0.98 (m, 2H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（vi）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
（vii）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（４−シアノベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.80 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（viii）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェノキシベンジル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.08-7.19 (m, 3H), 6.96 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（ix）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21-7.41 (m, 4H), 6.45 (t, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｘ）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−１−｛［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xi）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 5.97 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.33 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−１−｛［（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 3.08 (t, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.66-3.76 (m, 6H), 4.12 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.07 (d, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.33 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xiii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (s, 9H), 1.36 (t, 2H), 2.14 (t, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.36 (t, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.37 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xiv）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
（xv）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.36-7.49 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.32 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
（xvi）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−１−｛［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 5.99 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.79-7.85 (m, 2H), 8.37 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xvii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (t, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.04 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.23-7.37 (m, 6H), 7.38-7.49 (m, 4H), 8.38 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xviii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.07 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H), 8.35 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
（xix）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−１−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 8.32 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xx）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.04 (d, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.38 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxi）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛４−メチル−１−［（２−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（１，３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.91 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 6.41 (t, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.35 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxiii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（キノリン−８−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxiv）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−［４−メチル−２−オキソ−１−（｛［５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.14 (t 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.33 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxv）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.35 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxvi）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛１−［（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxvii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−［１−（｛３−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル｝アミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxviii）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−（４−メチル−１−｛［（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.06 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 5.99 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.36 (t, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
（xxix）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−（１−｛［（１，３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７７】
実施例５
次の化合物を、適当な中間体（本明細書中の前に記載のものなど）から、本明細書中に記載の方法にしたがってまたはそれから類推して製造した。
【０４７８】
（１）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（２）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（３）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（４）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（５）２−［４−クロロ−２−（｛［（４−メチル−１−｛［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（６）２−（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（７）２−［４−クロロ−２−（｛［（４−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（８）２−（１−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝アセトアミド；
（９）２−［４−クロロ−２−（｛［（４−メチル−１−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１０）２−（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェノキシベンジル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１１）２−｛４−クロロ−２−［（｛［１−（｛３−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル｝アミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１２）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−（４−メチル−１−｛［（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１３）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−（１−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１４）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１５）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−（４−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１６）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−｛１−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１７）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−（１−｛［（１，３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１８）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−［４−メチル−２−オキソ−１−（｛［５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド；
（１９）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛１−［（４−シアノベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（２０）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（１，３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（２１）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（１，３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（２２）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−（１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（２３）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（２４）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（２５）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（２６）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−（１−｛［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（２７）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（２８）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（２９）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（３０）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（３１）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（３２）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（３３）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（３４）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル−メチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（３５）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛１−［（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル−メチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（３６）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（３７）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（３８）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（３９）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−（１−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（４０）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（４１）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（４２）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（４３）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（４４）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−｛１−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（４５）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（４６）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（４７）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛１−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（４８）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（４９）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（５０）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（５１）２−（１−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド；
（５２）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（５３）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（５４）２−（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−１−［（２−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（５５）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−１−［（２−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（５６）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−１−［（２−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（５７）２−［４−クロロ−２−（｛［（４−メチル−１−｛［（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（５８）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（５９）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（６０）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェノキシベンジル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（６１）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェノキシベンジル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（６２）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェノキシベンジル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（６３）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（６４）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−（１−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（６５）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（６６）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（６７）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（６８）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（６９）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（７０）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（４−メチル−１−｛［（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（７１）２−［４−クロロ−２−（｛［（４−メチル−１−｛［（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（７２）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（７３）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（７４）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（７５）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（７６）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（７７）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（７８）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（７９）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（８０）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−（１−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（８１）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（８２）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）アセトアミド；
（８３）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（８４）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛１−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（８５）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（８６）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（８７）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−（１−｛［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（８８）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（８９）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（９０）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（９１）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（９２）２−［４−クロロ−２−（｛［（４−メチル−１−｛［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（９３）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（９４）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−１−｛［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（９５）２−［４−クロロ−２−（｛［（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（９６）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（９７）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（９８）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（９９）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−（１−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１００）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１０１）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１０２）２−［４−クロロ−２−（｛［（４−メチル−２−オキソ−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１０３）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１０４）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１０５）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１０６）２−｛４−クロロ−２−［（｛［４−メチル−２−オキソ−１−（｛［５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１０７）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（｛３−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル｝アミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド；
（１０８）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（｛３−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル｝アミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド；
（１０９）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−（１−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−イルメチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１１０）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１１１）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１１２）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１１３）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１１４）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１１５）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛１−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１１６）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１１７）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１１８）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１１９）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１２０）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１２１）２−（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１２２）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１２３）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１２４）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１２５）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１２６）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（キノリン−８−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１２７）２−（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（キノリン−８−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１２８）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（キノリン−８−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１２９）２−［４−クロロ−２−（｛［（１−｛［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１３０）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１３１）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１３２）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１３３）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メトキシベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１３４）２−（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１３５）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１３６）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１３７）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１３８）２−（４−クロロ−２−｛［（｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１３９）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１４０）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛４−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１４１）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；
（１４２）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１４３）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１４４）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（４−シアノベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１４５）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−｛１−［（４−シアノベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１４６）２−（４−クロロ−２−｛［（｛１−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド；
（１４７）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１４８）Ｎ−［（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−｛１−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（１４９）２−［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝アセトアミド；
（１５０）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−フルオロベンジル］−２−［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド；
（１５１）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド；
（１５２）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−［１−（イソブチルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド；
（１５３）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−メチルベンジル］−２−［１−（イソブチルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド；および
（１５４）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（イソブチルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド。
【０４７９】
実施例６
実施例の化合物を、上の試験Ｂで調べ、そして５０μＭ未満のＩＣ５０ＴＴ値を示すことが判明した。実際上、実施例２（xi）および実施例２（xii）の化合物は、それぞれ、９２．２ｎＭおよび０．６２μＭのＩＣ５０値を示すことが判明した。
【０４８０】
略語
ａｑ．＝水性
ＡＵＣ＝曲線下面積
Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ｄ＝（ＮＭＲに関して）二重線
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＶＴ＝深部静脈血栓症
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
エーテル＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈ＝時
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート］
ＨＣｌ＝塩酸、塩化水素ガスまたは塩酸塩（文脈に依存して）
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分析
ＮＡＤＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型
ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＨ＝国立衛生研究所（米国）
ＮＩＨＵ＝国立衛生研究所単位
ＯＡｃ＝アセテート
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ＳＯＰｓ＝標準作業手順
ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート］
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
接頭辞ｎ、ｓ、ｉおよびｔは、それらの通常の意味、すなわち、ノルマル、第二級、イソおよび第三級を有する。接頭辞ｃは、シクロを意味する。
【国際調査報告】
2007520550.tif 000153
2007520550.tif 000154
2007520550.tif 000155
2007520550.tif 000156