(57)【要約】  本発明は、さまざまな原因の鼻炎治療のための、局所性抗コリン薬のを単独で、又は局所的に投与される抗ヒスタミン薬、局所的又は経口的に投与されるホスホジエステラーゼ４阻害剤又は局所性コルチコステロイドとともに含む、新規組み合わせ薬を提供する。本発明は、局所適用製剤中のこれらの組み合わせの提示性をさらに含み、そして局所適用に好適な様々な医薬製剤、例えば、スプレー式点鼻薬、点鼻薬、乳濁液、ペースト、クリーム、及びゲルを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルギー性の季節性、及び通年性鼻炎の治療のための、局所性抗コリン薬と、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤又はコルチコステロイド、あるいはそれらの生理学的に許容される塩との組み合わせ薬。
【請求項２】
血管運動神経性鼻炎、反跳性鼻炎を含む、非アレルギー型の鼻炎の治療のための、請求項１に記載の組み合わせ薬。
【請求項３】
風邪による鼻漏の治療のための、請求項1に記載の組み合わせ薬。
【請求項４】
前記抗コリン薬が、グリコピロレート、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの内の１つ、あるいはそれらの生理学的に許容される塩又はそれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ薬。
【請求項５】
前記抗コリン薬が、Ｒ，Ｒ−グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩である、請求項４に記載の組み合わせ薬。
【請求項６】
前記ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤が、ロフルミラスト又はＡＷＤ−１２−２８１、あるいは生理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ薬。
【請求項７】
前記抗ヒスタミン薬が、アゼラスチン、レボカバスチン、ジメチンデン又はモメタゾン、あるいはそれらの生理学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ薬。
【請求項８】
前記コルチコステロイドが、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、又はロテプレドノル、あるいはそれらの生理学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ薬。
【請求項９】
少なくとも１種の局所性抗コリン薬、及び少なくとも１種のホスホジエステラーゼ４型の阻害薬又は抗ヒスタミン薬又はコルチコステロイド、あるいはそれらの生理学的に許容される塩を含む、風邪に関するアレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は鼻漏の治療薬。
【請求項１０】
前記抗コリン薬が、グリコピロレート、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの内の１つ、あるいはそれらの生理学的に許容される塩又はそれらの混合物である、請求項９に記載の治療薬。
【請求項１１】
前記抗コリン薬が、Ｒ，Ｒ−グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩である、請求項１０に記載の治療薬。
【請求項１２】
前記活性物質が、同時投与、連続投与又は間隔投与のための固定された又は自由な組み合わせ薬中に存在することを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１３】
局所適用に好適な医薬剤形中に、通常の賦形剤、補助剤、及び添加剤を含み得ることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１４】
前記医薬剤形が、スプレー式点鼻薬又は点鼻薬又は乳濁液又はペースト又はクリーム又はゲルを特徴とする、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１５】
前記抗コリン薬が、一日量５〜５００μｇ／日、好ましくは１５〜３００μｇ／日で投与される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１６】
前記抗コリン薬が、一日量５〜１００μｇ／日で投与される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１７】
前記抗ヒスタミン薬が、一日量１４０〜１１２０μｇ／日、好ましくは２８０〜５６０μｇ／日で投与される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１８】
前記コルチコステロイドが、一日量１００〜８００μｇ／日、好ましくは２００〜４００μｇ／日で投与される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１９】
前記ＰＤＥ４阻害剤が、一日量２００〜２０００μｇ／日、好ましくは４００〜１０００μｇ／日で投与される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、さまざまな原因による鼻炎治療のための、局所性抗コリン薬を単独で、又は局所的に投与される抗ヒスタミン薬、局所的又は経口的に投与されるホスホジエステラーゼ４阻害剤、又は局所性コルチコステロイドとともに含む、新規組み合わせ薬を提供する。本発明は、局所適用製剤中のこれらの組み合わせ薬の提示性をさらに含み、そして局所適用に好適な様々な医薬製剤、例えば、スプレー式点鼻薬、点鼻薬、乳濁液、ペースト、クリーム、及びゲルを含む。
【０００２】
鼻炎は、広範囲の健康上の問題であり、喘息と高い併存疾患をともにする。人口の約２０％に影響を与える複雑な病気である。鼻炎は異なる型で生じ、当該型は、季節性及び通年性を含む、アレルギー性又はアトピー性鼻炎である。季節性及び通年性のアレルギー性鼻炎の双方は、屋内又は屋外のアレルゲンにより引き起こされる。非アレルギー性の通年性鼻炎の誘発メカニズムは、よくわかっていない。アレルギー様状態であるが、アレルゲンにより誘発されるのではない。特発性非アレルギー性鼻炎又は血管運動神経性鼻炎は、温度、湿度の変化、煙、香り、及び情緒不安に応ずる鼻詰まり、及び後鼻漏を特徴とする。通常、鼻炎は、鼻粘膜の炎症として定義され、くしゃみ、鼻詰まり、鼻のかゆみ、及び鼻漏のいずれかの組み合わせからなる症状群を特徴とする。季節性のアレルギー性鼻炎の臨床症状は、鼻詰まりにより頻繁に生ずる、鼻のかゆみ及び炎症、くしゃみ、及び水様性鼻漏を典型的に含む。通年性のアレルギー性鼻炎の臨床症状は、鼻閉がより明らかとなることを除いて、同様である。どちらの型のアレルギー性鼻炎も、咽喉、及び／又は目のかゆみ、流涙症及び目の周りの浮腫の如き他の症状を引き起こし得る。これらの症状は、厄介なレベルから衰弱させるレベルまでその強度を変化する。鼻炎の他の型は、同様の症状をもたらす。鼻炎の治療の失敗は、鼻腔、耳、下気道の感染を含む他の障害を導く。鼻炎自体は生命を脅かすようなものではないとしても（過酷な喘息又はアナフィラキシーを同時に起こしていない限り）、当該健康状態からの病的状態は、深刻なものとなり得る。アレルギー性鼻炎は、しばしば他の障害と共存する。当該他の障害は、例えば、喘息、副鼻腔炎、鼻ポリープ、アレルギー性結膜炎、及びアトピー性皮膚炎である。鼻炎は、学習困難、睡眠障害、及び疲労の一因ともなり得る。これらの全症状は、生活の質の顕著な欠陥を頻繁に導き得る。患者の生活の質に関連して、鼻漏は、アレルギー性鼻炎の最も突出し及び悲惨な症状として報告される。最近の研究は、異なるアレルギー性疾患であって、例えば、鼻炎、喘息、アレルギー性結膜炎、及び慢性特発性じんましんは、ヒスタミン及び他の炎症媒体の放出を特徴とする共通の生理学的メカニズムにより引き起こされることを提示する。
【０００３】
ヒスタミンは、鼻の粘膜の壁に並ぶ細胞（マスト細胞）から放出される重要な媒体である。放出される際、ヒスタミンは、局在ヒスタミンＨ１受容体と競合的に結合し、くしゃみ、鼻のかゆみ、及び鼻の膜の膨潤を引き起こすことが知られる。抗ヒスタミン薬の一次作用は、標的器官部位上で、Ｈ１ヒスタミン受容体とのそれらの競合的結合能力であって、それ故、これらの受容体に結合するためのヒスタミンの能力を阻害することに関する。これらの、いわゆる第１世代抗ヒスタミン薬であって、例えば、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、及びヒドロキシジンは、脂溶性化学特性を有し、鎮静効果、及び抗コリン作用の双方を引き起こす。
【０００４】
抗ヒスタミン薬の沈静副作用は、いわゆる第２世代の抗ヒスタミン薬、例えばロラタジン、セチリジン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、フェキソフェナジン、ミゾラスチンなどの開発及びマーケティングを振興する。全てが、第１世代抗ヒスタミン薬よりも低脂溶性であり、それらの血液脳関門を横切り、その結果、鎮静作用を引き起こす能力の低減を与える。しかしながら、これらの第２世代抗ヒスタミン薬のいくつかは、同時に生ずる抗コリン作用の縮小、及び鼻漏を制御するための低減有効性を有する。それ故、もし神経学的メカニズムの又は顕著な鼻漏症状があるならば、抗コリン薬は、最適な治療法となり得る。
【０００５】
今日、抗ヒスタミン薬の第３世代は、検討中である。第２世代抗ヒスタミン薬の代謝体又は異性体のいずれかであるデスロラタジン、及びレボセチリジンは、第３世代基準を全うすると考えられる。第２世代製品と比較したそれらの有効性は、改良された安全性プロフィールに見られる（例えば、心臓疾患に干渉しない。）。デスロラタジン、及びレボセチリジンは、抗ムスカリン／抗コリン作用がない。
【０００６】
３つの局所性（鼻）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである、アゼラスチン、レボカバスチン、及びジメチンデンがあり、抗鼻炎治療としてうまく確立するのに有用である。アゼラスチンは、広範囲な抗アレルギー及び抗炎症活性を有する、薬理学的に明確なヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである（Ｓｚｅｌｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ．１９９１；３４（Ｓｕｐｐｌ）：２９５−３１１）。アゼラスチンは、Ｈ１受容体アンタゴニストとは無関係の抗アレルギー及び抗炎症効果であって、ロイコトリエン、キニン、及びサイトカインの合成、スーパーオキシド・フリーラジカルの産生、及び細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）の発現に関する阻害効果を含む当該効果を達成する（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ  １９９２；５；１３−２２，Ｋｕｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ２００２；５２：９７−１０２）。レボカバスチンは、非常に強力で特異的なヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストであって、点眼薬及びスプレー式点鼻薬としての局所使用のために開発されている。比較臨床試験の結果、局所性レボカバスチンは、鼻炎の治療において少なくとも経口抗ヒスタミン薬と同等の効果を提示し、そして、１次治療法の選択肢としての経口抗ヒスタミン薬に対する魅力的な代替手段として提示される（Ｊａｎｓｓｅｎｓ  ａｎｄ  Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｕｓｓｃｈｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ  １９９１；２１（Ｓｕｐｐｌ  ２）：２９−３６，Ｋｎｉｇｈｔ，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  １９９４；４８：１３９−４３，Ｙａｎｅｚ  ａｎｄ  Ｒｏｄｒｉｇｏ，Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２；８９：４７９−８４）。アゼラスチン、及びレボカバスチンは、スプレー式点鼻薬として世界中で有用であり、アレルギー性鼻炎の治療薬として承認されており；米国で、アゼラスチンは、非アレルギー性血管運動神経の鼻炎を治療するためにも有用である。
【０００７】
ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、早期のアレルギー反応のくしゃみ、かゆみ、及び他の症状を防ぎ、軽減するために有効だと分かっているが、アレルギー反応の後期の典型的特徴である鼻詰まりの軽減に非常に効果的であるかは分かっていない（Ｐｉｅｎ，Ｃｌｅｖｅ  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０００；６７：３７２−８０，Ｓａｌｍｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇ  ２００２；１１：２５９−７３）。
【０００８】
ヒスタミンの放出は、鼻炎のいくつかの症状の根拠となる重要なメカニズムである。しかしながら、鼻漏の症状は、神経的メカニズムに大部分起因し、特に、ヒスタミンの作用よりもむしろ、鼻のコリン作動性受容体におけるアセチルコリンの作用に起因する。これは、鼻の片側におけるヒスタミンの攻撃が鼻汁の増大を産出し、もう片方も同様であることを観察することにより証明される。攻撃されていない方の鼻汁の反射作用の増大は、抗コリン薬、すなわち、アセチルコリン又はコリン作動性受容体の作用を阻止するように作用する物質の前投薬により阻害できる。
【０００９】
抗コリン薬は、ベラドンナ・アルカロイド類のアトロピン、及びスコポラミンにより例示され、節後コリン作用性神経により神経支配される構造上のアセチルコリンのムスカリン様作用を阻害する。これらの作用物質は、典型的に、鼻の分泌メカニズムを阻害し、鼻粘膜の乾燥状態を引き起こす。しかしながら、鼻腔内抗コリン薬は、生理学的な鼻の機能（例えば、嗅覚、せん毛のビート周波数、粘膜毛様体クリアランス、又は鼻の空調能力）を変化させない。抗コリン薬は、瞳孔拡張、及び中枢神経システムの刺激及び／又は抑制を含む中枢効果を発揮することも知られる。
【００１０】
鼻炎の抗ムスカリン治療は、水様性鼻漏の効果的な抗分泌薬に供する今日まで比較的長い歴史を有する。水様性鼻漏は、実際、幾人かの鼻炎を有する患者において共有する問題である。これらの分泌の幾分かは、鼻粘膜の多くの鼻汁、及びしょう液腺の副交感神経刺激に由来し、それ故、局在（鼻）抗コリン薬は、有効となり得る。新規抗コリン性医薬品は、血液脳関門を通過する限定された能力を有するように開発され、その結果、中枢効果を産生する限定能力を有する。これらの薬剤の例は、第４アンモニウム化合物であるメトスコポラミン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、及びグリコピロレートのエナンチオマーである。しかしながら、目下の製剤は、イプラトロピウム・ブロマイドに限られる（Ｗｉｔｅｋ，Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃａｒｅ  Ｃｌｉｎ  Ｎ  Ａｍ  １９９９；５：５２１−３６）。イプラトロピウムは、鼻炎を有する患者の鼻漏の制御のための安全で効果的な治療である（Ｍｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７；７８：４８５−９１，Ｄｏｃｋｈｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９９；８２：３４９−５９）。患者の生活の質における改良がなされ、並びに、通年性鼻炎症状の治療に使用される他の薬物（抗ヒスタミン薬、充血除去剤、及び鼻用ステロイド）の必要性が実質的に低減した（Ｄｒｕｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  １９９２；６９：５３−６０，Ｇｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｎｏｌ  １９９５；９５１１２３−７，Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ  １９９８；１９：２３−９）。当該イプラトロピウムの投与の中断に続く、鼻漏の反跳増大はなかった（Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ  １９９８；１９：２３−９）。イプラトロピウムは、全ての他の第４アンモニウム誘導体のように、鼻粘膜に吸収されにくい。それ故、その使用は、全身的副作用に関連しない。局所的反作用（例えば、乾燥、鼻出血、炎症）は生じ得る。
【００１１】
最近、症候性非アレルギー性鼻炎を有する患者又は花粉の季節でなくともアレルギー性鼻炎を有する無症候性の患者さえ、イプラトロピウムにより阻害され得るメタコリンに対する鼻の過反応性を示すことが例証されている（Ｍａｒｑｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｈｉｎｏｌ  ２０００；１４：２５１−６）。イプラトロピウムは、鼻漏の制御に効果的であり、鼻詰まりに良い効果を示す（Ｍｉｌｇｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９９；８３：１０５−１１）。あるいは、それは安全であり、寒冷乾燥空気の条件下に対する鼻の能力を増大する（Ａｓｓａｎａｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０００；１６２：１０３１−７）。
【００１２】
アレルギー性鼻炎は、鼻、目、エウスタキオ管、中耳、洞及び咽頭の粘膜の炎症を含む。当該鼻は常に関連し、他の器官は、ある個体においては影響される。粘膜の炎症は、炎症媒介物の複雑な相互作用により特徴付けられる。結果として、鼻炎の最も効果のある治療の内の１つは、抗炎症薬治療である。それらの効能のおかげで、鼻のコルチコステロイドは、鼻炎治療において不可欠なままである。長い歴史と鼻炎におけるこれらの薬物の文書化された効能にかかわらず、懸案事項がいまだ山積みであり、ここで当該懸案事項とは、子供におけるこれらの薬物の安定性、最も特別には、副腎の抑制、及び成長遅延に関する事項である。最近刊行された研究は、これらの薬物を低及び中程度の投与量で使用するとき、副腎の機能は、損なわれないままであることを提示する。子供の成長の長期研究は、発育速度の初期低減にもかかわらず、最終的な成人伸長は、鼻のコルチコステロイドの使用による重大な影響を受けないことを提示する（Ｂａｚｚｙ−Ａｓａａｄ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ２００１；１３：５２３−７，Ａｌｌｅｎ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２００２；１０９（２  Ｓｕｐｐｌ）：３７３−８０，Ｓｋｏｎｅｒ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ  ２００２；８：４５−９）。鼻腔内に適用されるコルチコステロイドは、全身に循環され得るので、これらの薬物で処置される子供の成長抑制の危険性は、あり得ないものとすることはできない。それ故、当該ステロイド薬を低減することにより当該安全性を改良するための他の薬物との組み合わせ薬を使用することによる今日のコルチコステロイドでの治療には改良の必要性が残る。
【００１３】
アレルギー性鼻炎の増大する患者数であって、個体の生活の質、及び社会的費用に関するその影響力、並びに喘息の危険要因としてのその役割は、この障害のための改良された治療法の選択肢についての必要性を強調することである。ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、免疫及び炎症細胞であって、気道平滑筋、及び肺の神経における主要な環状アデノシン３’，５’−モノホスフェイト−代謝酵素である。この酵素の選択的阻害剤は、鼻炎の実験モデルにおいて広域活性を示している（Ｍａｒｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７；９９：Ｓ４４４，Ｐｏｐｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ  ２０００；５５（Ｓｕｐｐｌ．６３）：２７０）。ＰＤＥ４の増大された活性は、鼻炎にさらされる患者由来の末梢白血球中に観察される。第１選択的ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムは、特異的及び耐容性のあるＰＤＥ４阻害剤の使用が、鼻炎の治療において効果的となり得ることを示し、当該現象を効果的に抑制した（Ｒａｄｅｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｉｅｎ  Ｍｅｄ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．１９９５；１４５：４５６−８，Ｂａｒａｎｉｕｋ  ａｎｄ  Ｔａｉ，Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ  ２００２；２：１９１−２）。最近、新規ＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラストは、アレルギー性鼻炎の症状を効果的に制御することが報告されている（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｏｎｏｌ  ２００１；１０８：５３０−６）。このように、ＰＤＥ４阻害剤は、同様に鼻炎の未来の治療法の選択肢ともなり得る。当該クラス関連副作用であって、主に吐き気や嘔吐は、ＡＷＤ  １２−２８１により例証されるような局所的（鼻又は吸入）投与により、少なくとも部分的に克服されるように思われる。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の説明
ラセミ化合物のグリコピロレートは、４つのジアステレオマーを有する。当該ジアステレオマーは、非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストであるけれども、その異性体の内の１つであるＲ，Ｒ−エナンチオマーは、ムスカリンＭ３受容体の動的選択性を示す。本来４つ１組なので、嚥下されるときに吸収されにくく、胎盤関門でも血液脳関門でも浸透しない。同様に、経口吸収は、緩慢であり、不安定である。当該薬物のさらなる利点は、攻撃されていない薬物として主に腎臓で排出される（Ａｌｉ−Ｍｅｌｋｋｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９９３；３７：６３３−４２）。エアロゾル薬剤として与えられるラセミ化合物のグリコピロレートは、平滑筋におけるその阻害作用からの長期持続気管支拡張を提供する（Ｔｚｅｌｅｐｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １９９６；９：１００−３）。
【００１５】
鼻腔内の抗コリン薬であって、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、及びグリコピロレートは、アレルギー性又は血管運動神経性鼻炎を有する患者の鼻漏（“水様性分泌”）を低減するために使用され得る。これらの薬物は、基本的に単独で又は他の薬剤との組み合わせで使用され得る。
【００１６】
標準的治療において、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである充血除去剤、コルチコステロイド、及び抗コリン薬は、鼻炎の治療のために最も一般的に使用される薬剤である。当該症状の複雑さに起因して、異なる薬物の組み合わせは、しばしば示唆される。例えば、フェニルプロパノールアミン、プセウドエフェドリン、キシロメタゾリン、オキシメタゾリンなどの如き、複数の交感神経興奮性充血除去剤を、経口又は経鼻で共に投与することは、一般的である。いくつかの経口応用組み合わせ製品であって、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、及び充血除去剤の双方を含むものは、今や商業的に入手できるけれども、全てのアレルギー性患者がこれらの充血除去剤を使用するべきではなく、それは、それらの局所的に頻繁に観察される、鼻漏、心的動揺、不眠、頻脈、狭心症、及び高血圧を含む中枢神経系及び心血管系副作用に起因するからである。さらに、局所的血管収縮剤は、一時的救済のための抗ヒスタミン薬にも添加されるが、それらの使用は、反跳鼻詰まりを発展させることの危険性を最小化するために５日間未満に限定されるべきである。これらの所見は、広範囲の活性、及び改良された安全性プロフィールを有する新規抗アレルギー性物質の必要性を強調する。
【００１７】
第２、及び第３世代の抗ヒスタミン薬は、抗コリン作用の欠如にもかかわらず、鎮静作用を避けるために第１世代抗ヒスタミン薬に優先して頻繁に処方される。鎮静作用の少ない抗ヒスタミン薬と一緒に抗コリン薬の配合は、第１世代から第２世代抗ヒスタミン薬への転移において失くした当該抗コリン作用を“回復”する。それ故、鎮静作用が少ないが、当該新たな鎮静作用の少ない抗ヒスタミン薬により没収された抗コリン薬の特性を与える鼻の抗ヒスタミン薬を発明することは、本発明の対象である。
【００１８】
それらのＨ１ヒスタミン受容体に結合する機能とは無関係であるが、当該第１世代抗ヒスタミン薬は、鎮静作用、所望しない副作用を産生するが、抗コリン作用を提供もし、そして、そのことは分泌物を低減し、鼻漏を制御するために有用である。当該第２世代抗ヒスタミン薬であって、比較的鎮静作用の少ないものは、開発されているが、抗コリン作用を欠如している。アレルギー性鼻炎の症状に対して処置を施すための現在販売される製剤は豊富であるにもかかわらず、本質的には鎮静作用が少なく、抗ヒスタミン及び抗コリン作用の双方を提供する有用な医薬製剤はない。
【００１９】
局所的に投与されるイプラトロピウムと経口投与されるテルフェナジンとの組み合わせ薬が、Ｆｉｎｎ  ｅｔ  ａｌにより知られている（Ａｍ  Ｊ  Ｒｈｉｎｏｌ  １９９８；１２：４４１−９）。しかしながら、経口薬とスプレー式点鼻薬との結合投与は、日常の投与問題において、ほとんど認識できない。より便利なことには、２つの典型的な応用薬物からなる組み合わせ薬の治療であって、当該２つの薬物とは、例えば、Ｒ，Ｒ−グリコピロレートと、アゼラスチン又はレボカバスチンである。これは、日常の治療にかかる費用を低減するための経済的観点からも考慮されている。
【００２０】
同様に、不便な組み合わせ治療が、経口抗ヒスタミン薬との結合における局所的コルチコステロイドとしても記載される。疑いようも無く、局所的コルチコステロイドは、アレルギー性鼻炎に非常に効果的である。しかしながら、それらの抗鼻炎作用の発現が、より長時間、通常数日間かかる。緊急に改善を達成するため、局所的抗ヒスタミン薬又は充血除去剤が投与され得る。抗コリン薬（例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、特にＲ，Ｒ−グリコピロレート）とコルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ロテプレドノル）とからなる局所的（鼻）結合は、主に鼻漏症状を有する患者における鼻炎の治療においてより効果的及び安全となり得る。抗コリン薬と結合されるときにステロイド薬を低減させ得るので、望まないステロイド作用を誘引する危険性をも最小にさせるように期待され得る。
【００２１】
抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、充血除去剤、及びマスト細胞安定剤による確立された薬物療法に加えて、新たな治療の選択肢が、ますます重要となる。上記の通り、ＰＤＥ４阻害剤は、さらに、鼻炎の治療に有効となり得る薬物の新たな治療的に有望なクラスを表す。不幸なことに、ＰＤＥ４のプロトタイプ阻害剤は、吐き気や嘔吐の如き副作用により妥協して処理させられ、そして、それらの化合物の臨床用途は未だ制限されている。ＡＷＤ１２−２８１は、ＰＤＥ４阻害剤の新規クラスを表す。動物実験において、高用量の経口投与まで、嘔吐、及び吐き気の兆候を避けた。ＡＷＤ１２−２８１は、喘息及び鼻炎の異なる動物モデルにおいて、高い効果を示した。グリコピロレート、特にＲ，Ｒ−グリコピロレートの如き抗コリン薬とのその組み合わせ薬は、その治療効果を非常に増大し得る。
【００２２】
驚くべき実験的証拠があり、グリコピロレート、特にＲ，Ｒ−グリコピロレート異性体は、抗コリン薬に対する典型的な場合より、実験的アレルギー性鼻炎モデル中の水様性分泌のより長時間持続する低減を、及び予測より低い副作用で引き起こす。
【００２３】
本発明は、グリコピロレート、その異性体、特にＲ，Ｒ−グリコピロレート又はジアステレオマー又は生理学的に許容される塩の如き局所的に適用される抗コリン薬であって、単独で投与されるもの、又は局所的（鼻）に適用される抗ヒスタミン薬（ヒスタミンＨ１−受容体アンタゴニスト）、ホスホジエステラーゼ４阻害剤又はコルチコステロイド、あるいはそれらの生理学的に許容される塩と組み合わせて投与されるものは、鼻炎の治療に効果的であり安全であるという驚くべき効果を記載する。グリコピロレートは、いわゆる抗コリン薬に属し、及び受容体部位で神経伝達物質であるアセチルコリンに拮抗する。この効果は、鼻炎におけるかなりの低減された水様性分泌を導く。レボカバスチン、アゼラスチン、及びジメチンデンの如き局所的に投与された（鼻）抗ヒスタミン薬は、当該ヒスタミンＨ１受容体でヒスタミンに拮抗し、鼻炎のいくつかの症状の弱化をもたらす。前臨床データに基づいて、ホスホジエステラーゼ４阻害剤は、鼻炎の治療にも効果がある。局所的（鼻腔内）に適用されるコルチコステロイドは、鼻炎治療の主力となる。しかしながら、単独でのそれらの投与は、鼻詰まり及び鼻炎のそれぞれの抑制において、しばしば活性が少ない。当該抗コリン作用のグリコピロレートは、増大する水様性分泌により特徴付けられる鼻炎の治療に特に適している。抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ４阻害剤又はスプレー式点鼻薬として配合されるコルチコステロイドとグリコピロレートとの本発明の記載の組み合わせ薬は、単一化合物と比較して超相加的効果を示す。
【００２４】
前記全ての組み合わせ薬は、似たような薬物動態作用を有する。それらの全ては、長時間持続する効果を有する。それ故、当該組み合わせ薬の頻繁な使用は必要ない。結果的に、そのような薬物の組み合わせは、より良い効果、及び改良された許容性を導く。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
抗コリン薬  プラス  抗ヒスタミン薬
本発明に記載の特別な併用療法は、ラセミ化合物のグリコピロレートであって、そのエナンチオマーの内の１つ、特にＲ，Ｒ−グリコピロレート、あるいはそれらの混合物を、鼻腔内アゼラスチン、レボカバスチン又はジメチンデンとともに局所的に投与することを含む。当該化合物は、同時に又は続いて又は固定された組み合わせにおいて投与され得る。それらは単一剤形中に共に与えられる。あるいは、それらは、同一又は異なり得る２つの異なる製剤として投与され得る。それらは、同時期（同時）に与えられ、又はそれらは、短い間隔で又は時間を隔ててのいずれかで投与され得、例えば、当該抗コリン薬であるＲ，Ｒ−グリコピロレートを晩に投与する場合には、当該抗ヒスタミン薬であるアゼラスチン又はレボカバスチン又はジメチンデンを朝に投与する。
【００２６】
当該活性成分は、１日１〜３回与えられ得、所望の活性を示すのに十分である。好ましくは、当該活性成分は、約１日１回、より好ましくは１日２回で与えられる。
【００２７】
投与された薬物の量について、Ｒ，Ｒ−グリコピロレートは、鼻漏の程度に依存して、成人において５〜５００μｇ／日、好ましくは１５〜３００μｇ／日で鼻腔内に投与され得る。５〜１００μｇ／日の範囲の投与量が、特に好ましい。アゼラスチン−ＨＣｌは、１４０〜１，１２０μｇ／日、好ましくは２８０〜５６０μｇ／日の量で、認可された表示に従って鼻腔内に投与され得る。
【００２８】
抗コリン薬  プラス  コルチコステロイド
本発明に記載の特別な併用療法は、ラセミ化合物のグリコピロレートであって、そのエナンチオマーの内の１つ、特にＲ，Ｒ−グリコピロレート、あるいはそれらの混合物を、鼻腔内コルチコステロイド、好ましくはブデソニド又はシクレソニド又はフルチカゾン、ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド又はロテプレドノルとともに局所的に投与することを含む。当該化合物は、同時に又は続いて又は固定された組み合わせにおいて投与され得る。それらは、単一剤形中に共に与えられる。あるいは、それらは同一又は異なり得る２つの異なる製剤として投与され得る。それらは同時期（同時）に与えられ、あるいはそれらは短い間隔で又は時間を隔ててのいずれかで投与され得、例えば、当該抗コリン薬であるＲ，Ｒ−グリコピロレートを晩に投与する場合には、当該コルチコステロイドを朝に投与する。剤形は、本分野において通常知られる範囲内である。
【００２９】
当該活性成分は、１日１〜３回与えられ得、所望の活性を示すのに十分である。好ましくは、当該活性成分は、約１日２回、より好ましくは１日１回で与えられる。
【００３０】
投与された薬物の量について、Ｒ，Ｒ−グリコピロレートは、鼻漏の程度に依存して、成人において５〜５００μｇ／日、好ましくは１５〜３００μｇ／日で、鼻腔内に投与され得る。５〜１００μｇ／日の範囲の投与量が、特に好ましい。コルチコステロイド（ブデソニド又はシクレソニド又はフルチカゾン又はベクロメタゾン又はモメタゾン又はフルニソリド又はロテプレドノル）は、１００〜８００μｇ／日、好ましくは２００〜４００μｇ／日の量で、認可された表示に従って鼻腔内に投与され得る。
【００３１】
抗コリン薬  プラス  ホスホジエステラーゼ４阻害剤
本発明に記載の特別な併用療法は、ラセミ化合物のグリコピロレートであって、そのエナンチオマーの内の１つ、特にＲ，Ｒ−グリコピロレート、あるいはそれらの混合物を、鼻腔内ＰＤＥ４阻害剤、例えばＡＷＤ１２−２８１又は経口ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラストとともに局所的に投与することを含む。当該化合物は、同時に又は続いて又は固定された組み合わせにおいて投与され得る。それらは、単一剤形中に共に与えられる。あるいは、それらは、同一又は異なり得る２つの異なる製剤として投与され得る。それらは同時期（同時）に与えられ、あるいは、それらは短い間隔で又は時間を隔ててのいずれかで投与され得、例えば、当該抗コリン薬であるＲ，Ｒ−グリコピロレートを晩に投与する場合には、当該ＰＤＥ４阻害剤、ＡＷＤ１２−２８１を朝に投与する。
【００３２】
当該活性成分は、１日１〜３回与えられ得、所望の活性を示すのに十分である。好ましくは、当該活性成分は、約１日１回、より好ましくは１日２回で与えられる。
【００３３】
投与された薬物の量について、Ｒ，Ｒ−グリコピロレートは、鼻漏の程度に依存して、成人において５〜５００μｇ／日、好ましくは１５〜３００μｇ／日で、鼻腔内に投与され得る。５〜１００μｇ／日の範囲の投与量が、特に好ましい。当該ＰＤＥ４阻害剤であって、ＡＷＤ１２−２８１は、２００〜２，０００μｇ／日、好ましくは４００〜１，０００μｇ／日の量で投与され得る。
【００３４】
上記効果を、当該２つの活性物質が単一の活性薬物剤形において同時に投与されるとき、及びそれらが分離剤形で続いて投与されるときの双方で観察する。本発明により、当該２つの薬物成分は、単一の剤形において同時に投与される条件が好ましい。
【００３５】
さまざまな医薬配合であって、例えばスプレー式点鼻薬又は点鼻薬は、局所的（鼻腔内）適用に適している。当該剤形は、乳濁液、ペースト、クリーム、及び／又はゲルも含み得る。これらの剤形は、本発明の一部である。
【００３６】
もし、当該製剤原料の水溶性が、アゼラスチン・ヒドロクロライドの場合のように十分ならば、そのような活性化合物を含む製剤は、好ましくは溶液として配合され得る。例えばグリコピロレートのような事実上不水溶性である活性化合物は、それ故、水性懸濁液として配合される。当該活性化合物が組み合わされる配合において、当該活性化合物は、当該薬物原料の水溶性に依存して、双方ともに水中に溶解して、一方の化合物が水中に溶解され及び他方が水中に懸濁されて、又は双方の活性化合物共に水中に懸濁されて存在し得る。
【００３７】
当該活性化合物に加えて、本発明に関する当該医薬製品は、保存料、安定剤、等張化剤、増粘剤、懸濁安定剤、ｐＨ調整のための賦形剤、緩衝系、湿潤剤、及び例えば着色剤であるその他のものの如き成分をさらに含み得る。
【００３８】
抗菌性保存剤の基質は、例えば以下の：ベンザルコニウム・クロライド、クロロブタノール、チオマーサル、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸及びその塩、エデト酸ナトリウム、フェニルエチル・アルコール、クロルへキシジン・ヒドロクロライド及びブロマイド、クロルヘキシジン・アセテート、クロルヘキシジン・ジグルコネート、クロロクレゾール、フェニル水銀塩（ｐｈｅｎｙｍｅｒｃｕｒｙ  ｓａｌｔｓ）、フェノキシエタノール、セチルピリジニウム・クロライド及びブロマイドを含む。
【００３９】
エデト酸ナトリウムとベンザルコニウム・クロライドとの組み合わせは、保存料として好適に使用され得る。組成物基準で、エデト酸ナトリウムは、０．０５〜０．１％の濃度で使用され、及びベンザルコニウム・クロライドは、０．００５〜０．０５％の濃度で使用される。
【００４０】
当該製剤の等張性又は浸透圧の調整のための好適な賦形剤は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グルコース、ソルビトール、グリセロール、プロピレン・グリコールである。一般的に、これらの賦形剤は、０．１〜１０％の濃度で使用される。
【００４１】
本発明の製剤は、４〜８、好ましくは５〜７．５の範囲のｐＨを固定し、そして維持するために、好適な緩衝系又はｐＨ調整のための他の賦形剤をも含む。好適な緩衝系は、シトレート、ホスフェイト、トロメタモール（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｏｌ）、グリシン、ボレート、アセテートである。これらの緩衝系は、基質から分離され得、当該基質は、例えば、クエン酸、モノソジウム・ホスフェイト、ジソジウム・ホスフェイト、グリシン、ホウ酸、４ホウ酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムである。さらなる賦形剤は、ｐＨ調整のために使用され得、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムである。
【００４２】
不水溶性活性化合物を含む安定した水性懸濁液の製造のために、好適な懸濁安定剤、及び好適な湿潤剤が、好適な方法で、当該懸濁した薬物原料を分散させ及び安定化するためにさらに必要である。
【００４３】
好適な懸濁安定剤は、水溶性又は一部水溶性のポリマーであり：これらは、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ソジウム・カルボキシメチルセルロース（Ｎａ−ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニル・アルコール（ＰＶＡＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ジェランガム（Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標））、水酸化アルミニウム（Ｕｎｅｍｕｌ（登録商標））、デキストリン、シクロデキストリン、セルロース・アセテート・フタレート、及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の異なる型）とソジウム・カルボキシメチルセルロースの混合物を含む。これらの基質は、粘度を増大させ、その結果、投与部位の組織と当該薬物原料の接触を長引かせるための増粘剤として同時に有用である。
【００４４】
好適な湿潤剤は、例えば、ベンザルコニウム・クロライド、セチルピリジニウム・クロライド、チロキサポール、様々なポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、及びさらにポリエトキシ化された基質及びポロキサマーである。
【００４５】
本発明に記載の溶液又は懸濁液の経鼻投与について、様々な装置が、滴、小滴、及びしぶき（スプレー）の生成のために本分野において有用である。例えば、製剤は、点滴器（又はピペット）により鼻腔の中に投与され得、当該点滴器は、ガラス、プラスチック又は金属の分配管を含む。微細な滴、及びスプレーは、本分野においてよく知られるポンプ式ディスペンサー又は小型容器により提供され得る。
【００４６】
本発明は、１又は複数の薬物原料の乾燥用量の１又は複数ユニット、並びに当該製剤の必要とされるいずれかの賦形剤を含み、滅菌水又は非滅菌水の適量の添加により溶液又は懸濁液の製造のための準備が整うキットも含む。
【００４７】
以下の実施例は、本発明を限定することなしに記載する。
【実施例】
【００４８】
実施例１
アゼラスチン・ヒドロクロライド（０．１％）を含むスプレー式点鼻薬又は点鼻薬
アゼラスチン・ヒドロクロライド        ０．１０００ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ０．１０００ｇ
エデト酸ナトリウム                    ０．０５００ｇ
水酸化ナトリウム                      ｐＨ６．０まで適量
７０％ソルビトール溶液                ６．６６６６ｇ
精製水                                １００ｍｌまで
【００４９】
当該溶液の製造：
約４５kgの精製水を好適な撹拌器装備の容器の中に入れた。そこにアゼラスチン・ヒドロクロライド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エデト酸ナトリウム、及びソルビトール溶液を続けて添加し、撹拌器で溶解させた。得られた溶液を、精製水で４９．５リットル量とした。当該溶液のｐＨを、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨ６．０に調整した。精製水を使用して最終量５０．０リットル量とし、撹拌した。当該溶液を、０．２μｍの細孔を有する膜フィルターを通してろ過し、そしてボトル中に分配した。
【００５０】
実施例２
アゼラスチン・ヒドロクロライド、及びグリコピロレートを含むスプレー式点鼻薬又は点鼻薬
アゼラスチン・ヒドロクロライド        ０．１０００ｇ
Ｒ，Ｒ−グリコピロレート              ０．０５５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ０．１０００ｇ
エデト酸ナトリウム                    ０．０５００ｇ
ベンザルコニウム・クロライド          ０．０１２５ｇ
７０％ソルビトール溶液                ６．６００ｇ
精製水                                １００ｍｌまで
【００５１】
当該溶液の製造：
精製水の８０％を好適な撹拌器装備の容器の中に入れた。そこにアゼラスチン−ＨＣｌ、グリコピロレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベンザルコニウム・クロライド、エデト酸ナトリウム、及びソルビトール溶液を続けて添加し、撹拌器で溶解させた。精製水を使用して最終量とし、撹拌した。当該溶液を、０．２μｍの細孔を有する膜フィルターを通してろ過し、そしてボトル中に分配した。
【国際調査報告】
2007520509.tif 000002
2007520509.tif 000003
2007520509.tif 000004
2007520509.tif 000005
2007520509.tif 000006
2007520509.tif 000007