(57)【要約】  本発明は活性薬剤がサブスタンスＰアンタゴニスト、特に５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドであり、喘息および慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む腸障害、尿失禁ならびに咳の処置および予防に有用である分散可能な医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含んでなる自発的に分散可能な医薬組成物。
【請求項２】
５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストならびに親油性構成要素、界面活性剤および所望により親水性構成要素を含んでなる担体溶媒を含んでなる、自発的に分散可能な医薬組成物。
【請求項３】
５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストが（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
活性薬剤として（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドならびに親油性構成要素、界面活性剤および所望により親水性構成要素を含む担体溶媒を含んでなる、経口投与に適当である形態の医薬組成物。
【請求項５】
親油性構成要素がＣ８−Ｃ１０脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリドまたは精製されたグリセロール−エステル交換したコーン油を含んでなる、請求項２または４に記載の組成物。
【請求項６】
親水性構成要素がプロピレングリコールを含んでなる、請求項２、４および５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
界面活性剤がポリエチレングリコール硬化ヒマシ油を含んでなる、請求項２、４、５および６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
約０.０５から約２０％の（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、重量で約５から約８５％の親油性構成要素、重量で約５から約９０％の界面活性剤、および所望により重量で約５から約６０％の親水性構成要素を含んでなる(ここで、全ての重量は全組成物に基づいた重量である)、自発的に分散可能な医薬組成物。
【請求項９】
マイクロエマルジョン前濃縮物の形態の請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
マイクロエマルジョンの形態の請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
単位用量形態の請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
軟または硬ゼラチンカプセル化形態の請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含んでなる５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストで処置できる障害を患う対象の処置法。
【請求項１４】
活性薬剤ならびに（１）親油性構成要素、（２）界面活性剤、および所望により（３）親水性構成要素を含む担体溶媒を完全に混合させることを含んでなる活性薬剤として５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含有する自発的に分散可能な医薬組成物を調製するための方法。
【請求項１５】
（ｉ）活性薬剤ならびに（１）親油性構成要素、（２）界面活性剤、および所望により（３）親水性構成要素を含んでなる担体を完全に混合させて自発的に分散可能な医薬組成物を形成させること；および
（ｉｉ）水性溶媒で自発的に分散可能な医薬組成物を希釈してマイクロエマルジョンを形成させること；
を含んでなる活性薬剤として５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニル−アミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含有するマイクロエマルジョンを調製するための方法。
【請求項１６】
実施例のいずれかに関連して実質的に本明細書に記載したような５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含んでなる自発的に分散可能な医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は活性薬剤がサブスタンスＰアンタゴニスト、特に５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドであり、喘息および慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む腸障害、尿失禁ならびに咳の処置および予防に有用である新規医薬組成物に関する。
【０００２】
５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストは国際特許出願ＷＯ９８／０７６９４（この出版物の内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている化合物のクラスである。
【０００３】
ＷＯ９８／０７６９４に開示されるもののような５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストは、特に薬物の生物学的利用能ならびに患者間および患者内の用量応答性のばらつきの問題を含む、一般的には投与、および特にガレヌス組成物に関連した非常に特殊な困難を呈し、従来と異なる投与形態の開発が必要とされている。
【０００４】
本発明に従って、今回驚くべきことに、特に興味深い生物学的利用能特性を有し、そして対象間および対象内の生物学的利用能パラメーターのばらつきが減少した５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含む安定した医薬組成物を得ることができることが見出された。これらの新規組成物は以前に直面した困難に対処するかまたは実質的にこれを低減させることが見出された。本発明の組成物は生物学的利用能の増強ならびに個々の患者に関する、および個々の患者間の吸収／生物学的利用能レベルのばらつきの減少を伴う有効な投与を可能にできることが示されている。したがって、本発明は耐容性のある用量レベルでかかる５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストの有効な治療を達成することができ、そして各個体に関する１日用量の要件のより正確な標準化および最適化を可能にすることができる。結果的に望ましくない副作用の発生の可能性を低下させ、そして全体的な治療コストを低減させることができる。
【０００５】
第１の態様では、本発明は５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含んでなる自発的に分散可能な医薬組成物を提供する。
自発的に分散可能な医薬組成物を、以後「本発明の組成物」とも称する。それは好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物である。
本明細書で用いる用語は以下の意味を有する：
本明細書で用いる「活性薬剤」とはＷＯ９８／０７６９４に開示されるような５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを意味する。
【０００６】
本明細書で用いる「低水溶性」とは２０℃で水中１％未満、例えば０.０１重量／容量％の溶解性を有すること、すなわちRemington： The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, vol. 1, p 195に記載されるように「やや溶けにくいから非常に溶けにくい薬物」を意味する。
【０００７】
組成物に関連して本明細書で用いる「生物学的に利用可能な」とは、使用環境において組成物が、等価の非分散薬物を含んでなる対照の少なくとも１.５倍である、その組成物中の活性薬剤の最大濃度を提供することを意味する。
【０００８】
本明細書で用いる「自発的に分散可能な医薬組成物」とは本明細書で定義する活性薬剤を含有し、そして水性溶媒、例えば水で希釈するか、または胃液中にある場合、コロイド構造を生成することができる組成物を意味する。コロイド構造は固体または好ましくは液滴およびナノ粒子を含む液体粒子でよい。自発的に分散可能な医薬組成物は好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物である。
【０００９】
本明細書で用いる「マイクロエマルジョン前濃縮物」とは、水性溶媒、例えば水中、例えば１：１から１：３００、好ましくは１：１から１：７０であるが、特に１：１から１：１０の希釈で、または経口適用後の胃液中自発的にマイクロエマルジョンを形成する組成物を意味する。
【００１０】
本明細書で用いる「マイクロエマルジョン」とは、その構成要素が水性溶媒と接触したときに自発的にまたは実質的に自発的に形成されるわずかに不透明、乳白色、非不透明または実質的に非不透明なコロイド性分散物を意味する。マイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、そして典型的には平均直径約２００ｎｍ（２０００Å）未満の分散した液滴を含有する。一般的にはマイクロエマルジョンは平均直径約１５０ｎｍ（１５００Å）未満の液滴または液体ナノ粒子を含んでなり；典型的には１００ｎｍ未満、一般的には１０ｎｍより大きく、そしてそれらは２４時間までの期間安定である。
【００１１】
マイクロエマルジョンは自発的形成による調製の容易さ、熱力学的安定性、透明でそして美しい外観、薬物負荷の増加、生物学的膜を通る透過の増加、生物学的利用能の増強ならびに粗いエマルジョンよりも少ない薬物動態における個体間および個体内のばらつきを提供する。マイクロエマルジョンのさらなる特徴を英国特許明細書ＧＢ２２２２７７０； Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq. Academic Press（1975）； Friberg, Dispersion Science and Technology, 6（3）, 317 et seq.（1985）；および Muller et al. Pharm. Ind., 50（3）, 370 et seq.（1988）に見出すことができる。
【００１２】
本明細書全体で、および添付の特許請求の範囲において、その局面がそれ以外を要求しない場合、「含んでなる」なる語、または「含む」もしくは「含み」のような変化した語は記載した完全体もしくは工程または（複数の）完全体もしくは（複数の）工程の群を含むが、任意のその他の完全体もしくは工程または（複数の）完全体もしくは（複数の）工程の群を排除しないことを含意することは理解されよう。
【００１３】
第２の態様では、本発明は活性薬剤として５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニスト、ならびに親油性構成要素、界面活性剤、および所望により親水性構成要素を含む担体溶媒を含んでなる自発的に分散可能な医薬組成物を提供する。
好ましくは自発的に分散可能な医薬組成物は経口投与に適当である。
【００１４】
５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストは本明細書に定義するような低水溶性である。それの水溶性は０.００１％以下、例えば０.００１から０.０００１％である。
活性薬剤を好ましくは遊離塩基形態で使用する。
【００１５】
第３の態様では、本発明は５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含んでなるマイクロエマルジョン前濃縮物を提供する。
【００１６】
第４の態様では、本発明は５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストならびに親油性構成要素、界面活性剤、および所望により親水性構成要素を含んでなる担体溶媒を含んでなるマイクロエマルジョン前濃縮物を提供する。
【００１７】
マイクロエマルジョン前濃縮物は水で希釈した場合、好ましくはｏ／ｗ（水中油型）マイクロエマルジョンを形成する。
【００１８】
好ましくは（複数の）親油性構成要素、（複数の）親水性構成要素および界面活性剤の相対比率は標準的なスリーウェイプロットグラフの「マイクロエマルジョン」領域内に在る。これらの状態図を例えばＧＢ２２２２７７０またはＷＯ９６／１３２７３に記載されるような従来の様式で作成することができる。
【００１９】
第５の態様では、本発明は５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含んでなるマイクロエマルジョンを提供する。
マイクロエマルジョンは好ましくはｏ／ｗ（水中油型）マイクロエマルジョンである。
【００２０】
第６の態様では、本発明は５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニスト、親油性構成要素、界面活性剤、水および所望により親水性構成要素を含んでなるマイクロエマルジョンを提供する。
【００２１】
マイクロエマルジョンのコロイド構造は、例えば短時間、例えば１０秒間の手作業での単純な振盪により、本発明の組成物の構成要素が水性溶媒と接触したときに自発的にまたは実質的に自発的に形成される。本発明の組成物は例えば少なくとも１５分間または４時間まで、さらには２４時間まで熱力学的に安定である。典型的には、それは分散された構造、すなわち、例えばMALVERN ZETASIZER ３０００（商標）粒子解析器機を用いて、標準的な光散乱技術により測定される平均直径が約２００ｎｍ（２０００Å）未満、例えば約１５０ｎｍ（１５００Å）未満、典型的には１００ｎｍ（１０００Å）未満、一般的には１０ｎｍ（１００Å）より大きい液滴または液体ナノ粒子を含有する。
２００ｎｍよりも大きい平均直径の固体薬物粒子もまた存在し得る。存在する粒子の比率は温度依存性であり得る。
【００２２】
活性薬剤はニューロキニンアンタゴニスト（ＮＫアンタゴニスト）であり、そしてしたがって、とりわけサブスタンスＰによるＮＫ１受容体の活性化およびニューロキニンＡ［=ＮＫＡ］によるＮＫ２受容体の活性化により引き起こされる疾患の症状を予防することができる。例えば以下のようにサブスタンスＰ拮抗効果を実証することができる：インビトロでは、例えばH. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91（1982）196-199によるラジオレセプターアッセイにおいて３Ｈ−サブスタンスＰのウシ網膜への結合を約０.２ｎＭからのＩＣ５０値で阻止する。
【００２３】
さらに具体的には、活性薬剤は５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストである。このクラスの化合物はＷＯ９８／０７６９４に記載されている。
【００２４】
ＷＯ９８／０７６９４に記載されている好ましい活性薬剤には：
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ベンゾイル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフト−２−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ベンゾイル）−アミノ−５−（ナフト−２−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフト−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,４,５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフト−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフト−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフト−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
【００２５】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジフルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシルアミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−２−メチル−ブタ−２−エン酸［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−ブタ−２−エン酸［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２６】
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジフルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジブロモベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４,５−トリフルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−フルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−［Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ’−メチル−アミノ］−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、および
（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
が挙げられる。
【００２７】
特に好ましい活性薬剤は（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、すなわち式Ｉ：
【化１】
2007520521.tif 000002
の化合物である。
この化合物を以下、化合物Ａと称する。
【００２８】
遊離のまたは薬学的に許容される塩形態の好ましいおよび特に好ましい活性薬剤を国際特許出願ＷＯ９８／０７６９４に記載されるように調製することができる。そこに記載されるように、それはその水和物の形態でよく、そして／またはその他の溶剤、例えば固体形態の化合物の結晶化に用いられることがある溶剤を含むことができる。
【００２９】
本発明に従って、活性薬剤は重量で本発明の組成物の、例えば重量で約０.０５％から、約２０％までの量で存在し得る。活性薬剤は好ましくは重量で組成物の０.５から１５％の量で、さらに好ましくは重量で組成物の１.５から５％の量で存在する。
活性薬剤は低水溶性であるので、担体溶媒中に保持される。
【００３０】
本発明の組成物のいくつかの実施態様では、担体溶媒は親油性構成要素および界面活性剤を含んでなる。別の実施態様では、担体溶媒は親油性構成要素、親水性構成要素および界面活性剤を含んでなる。
親油性構成要素は１つまたはそれより多い親油性物質を含んでなる。親水性構成要素は１つまたはそれより多い親水性物質を含んでなる。そして担体溶媒は１つまたはそれより多い界面活性剤を含有することができる。
【００３１】
本発明の組成物は抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、保存剤、着香剤、甘味剤およびFiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition（1996）に記載されるようなさらなる構成要素を含む種々の添加剤を含むことができる。これらの添加剤は担体溶媒に溶解するのが都合よい。
【００３２】
本発明の組成物は親油性構成要素または相を含む。活性薬剤は担体溶媒のこの構成要素に含有され得る。
親油性構成要素は（存在する場合）好ましくは１０未満、例えば８までの低いＨＬＢ値を特徴とする。適当な親油性構成要素には以下のものが挙げられる：
【００３３】
１）グリセリルモノＣ６−Ｃ１４脂肪酸エステル
これはグリセロールを植物油でエステル化し、続いて分子蒸留することにより得られる。本発明の組成物において使用するのに適当なモノグリセリドには対称（すなわちβ−モノグリセリド）および非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）の双方が含まれる。これにはまた単一型グリセリド（脂肪酸構成成分が主に単一の脂肪酸からなる）および混合グリセリド（すなわち脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなる）の双方が含まれる。脂肪酸構成成分には例えば鎖長がＣ８−Ｃ１４である飽和および不飽和脂肪酸の双方が含まれ得る。特に適当であるのは、各々例えばsasolから例えばImwitor（登録商標）３０８またはImwitor（登録商標）３１２の商品名で市販により入手可能であるカプリル酸またはラウリン酸モノグリセリドである。例えばImwitor（登録商標）３０８は少なくとも８０％のモノグリセリドを含んでなり、そして以下のさらなる特性追加データを示す：遊離のグリセロール最大６％、酸価最大３、鹸化価２４５−２６５、ヨウ素価最大１、水分含量最大１％。典型的にはそれは１％遊離グリセロール、９０％モノグリセリド、７％ジグリセリド、１％トリグリセリドを含んでなる（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 798）。別の実例はAbitec CorporationのCapmul ＭＣＭ  Ｃ８である。
【００３４】
２）Ｃ６−Ｃ１８脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物
これには対称（すなわち−βモノグリセリドおよびα,α１−ジグリセリド）および非対称モノ−およびジ−グリセリド（すなわちα−モノグリセリドおよびα,β−ジグリセリド）の双方ならびにそのアセチル化誘導体が含まれる。これにはまた単一型グリセリド（すなわち脂肪酸構成成分が主に単一の脂肪酸からなる）および混合グリセリド（すなわち脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなる）の双方ならびに乳酸またはクエン酸とのその任意の誘導体も含まれる。脂肪酸構成成分は例えば鎖長がＣ８−Ｃ１０である飽和および不飽和脂肪酸の双方が含まれ得る。特に適当であるのは例えばsasolより例えばImwitor（登録商標）７４２またはImwitor（登録商標）９２８の商品名で市販により入手可能である混合カプリル酸およびカプリン酸モノ−およびジ−グリセリドである。例えばImwitor（登録商標）７４２は少なくとも４５％のモノグリセリドを含んでなり、そして以下の特性追加データを示す：遊離グリセロール最大２％、酸価最大２、鹸化価２５０−２８０、ヨウ素価最大１、水分最大２％（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 798）。その他の適当な混合物は例えばAbitec CorporationからCapmul（登録商標）ＭＣＭの商品名で公知であり、そして市販により入手可能であるグリセロール中カプリル／カプリン酸のモノ／ジグリセリドを含んでなる。Capmul（登録商標）ＭＣＭは以下の特性追加データを示す：酸価最大２.５、アルファ−モノ（オレーアートとして）最低８０％、遊離グリセロール最大２.５％、ヨウ素価最大１、鎖長分布：カプロン酸（Ｃ６）最大３％、カプリル酸（Ｃ８）最低７５％、カプリン酸（Ｃ１０）最低１０％、ラウリン酸（Ｃ１２）最大１.５％、湿気（Karl Fisherによる）最大０.５％（製造者情報）。乳酸またはクエン酸でさらに誘導体化されたモノ−／ジ−グリセリドの適当な例はsasolによりImwitor３７５、３７７または３８０の商品名で市販されているものである。さらに、脂肪酸構成成分は、鎖長が例えばＣ１６−Ｃ１８である飽和および不飽和脂肪酸の双方を含み得る。適当な例はTegin（登録商標）Ｏ（オレイン酸グリセリル）であり、以下の特性追加データを示す：モノグリセリド含量５５−６５％、過酸化価最大１０、水分含量最大１％、酸価最大２、ヨウ素価７０−７６、鹸化価１５８−１７５、遊離グリセロール最大２％（製造者情報）。
【００３５】
３）グリセリルジ−Ｃ６−Ｃ１８−脂肪酸エステル
これには対称（すなわちα,α１−ジグリセリド）および非対称ジグリセリド（すなわちα,β−ジグリセリド）ならびにそのアセチル化誘導体が含まれる。これにはまた単一型グリセリド（脂肪酸構成成分が主に単一の脂肪酸からなる）および混合グリセリド（すなわち脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなる）の双方ならびに任意のそのアセチル化誘導体が含まれる。脂肪酸構成成分には鎖長がＣ６−Ｃ１８、例えばＣ６−Ｃ１６、例えばＣ８−Ｃ１０、例えばＣ８である飽和および不飽和脂肪酸の双方が含まれる。特に適当であるのは例えばTaiyo Kagaku Co., Ltd.からSunfat（登録商標）ＧＤＣ−Ｓの商品名で市販により入手可能であるカプリル酸ジグリセリドである。Sunfat（登録商標）ＧＤＣ−Ｓは酸価約０.３、ジグリセリド含量約７８.８％、およびモノエステル含量約８.９である。
【００３６】
４）中鎖脂肪酸トリグリセリド
これには６から１２個、例えば８から１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドが含まれる。適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドはAcomed（登録商標）、Myritol（登録商標）、Captex（登録商標）、Neobee（登録商標）Ｍ５Ｆ、Miglyol（登録商標）８１０、Miglyol（登録商標）８１２、Miglyol（登録商標）８１８、Mazol（登録商標）、Sefsol（登録商標）８６０、Sefsol（登録商標）８７０の商品名で公知であり、そして市販により入手可能であるものであり；Miglyol（登録商標）８１２が最も好ましい。Miglyol（登録商標）８１２はカプリル−カプリン酸トリグリセリドを含んでなり、そして分子量約５２０ダルトンである分留ヤシ油である。脂肪酸組成＝Ｃ６最大約３％、Ｃ８約５０から６５％、Ｃ１０約３０から４５％、Ｃ１２最大５％；酸価約０.１；鹸化価約３３０から３４５；ヨウ素価最大１。Miglyol（登録商標）８１２はCondeaから入手可能である。Neobee（登録商標）Ｍ５Ｆはヤシ油から入手可能な分留カプリル−カプリン酸トリグリセリドであり；酸価最大０.２；鹸化価約３３５から３６０；ヨウ素価最大０.５、水分含量最大０.１５％、Ｄ.２００.９３０−０.９６０、ｎＤ２０１.４４８−１.４５１（製造者情報）である。Neobee（登録商標）Ｍ５ＦはStepan Europeから入手可能である。別の例はさらにコハク酸とのエステルを含有するMiglyol８２９である。
【００３７】
５）グリセリルモノＣ１６−Ｃ１８−脂肪酸エステル
これはグリセロールの植物油とのエステル化、続く分子蒸留により得られる。本発明の組成物における使用に適当なモノグリセリドには対称（すなわちβ−モノグリセリド）および非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）の双方が含まれる。これにはまた単一型グリセリド（脂肪酸構成成分が主に単一の脂肪酸からなる）および混合グリセリド（すなわち脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなる）の双方もまた含まれる。脂肪酸構成成分には鎖長が例えばＣ１６−Ｃ１８である飽和および不飽和脂肪酸の双方が含まれ得る。適当な例にはEstmanのGMOrphic、Danisco IngrediensのRylo ＭＧ２０蒸留モノグリセリドまたはHenkelのMonomuls ９０−Ｏ１８が挙げられる。例えばGMOrphic（登録商標）−８０（モノオレイン酸グリセリル）は以下の特性追加データを示す：モノグリセリド含量最低９４％、Ｃ１８：１含量最低７５％、過酸化価最大２.５、Ｃ１８：２＋Ｃ１８：３最大１５％、Ｃ１６：０＋Ｃ１８：０＋Ｃ２０：０最大１０％、水分最大２％、酸価最大３、ヨウ素価６５−７５、鹸化価１５５−１６５、遊離グリセリン最大１％、ヒドロキシル価３００−３３０（製造者情報）。
【００３８】
６）混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド
これにはGattefosseからMaisine（登録商標）の商品名で市販により入手可能である混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドが含まれる。これらはコーン油およびグリセロールのエステル交換生成物である。かかる生成物は微量のパルミチン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドと一緒に主にリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドからなる（コーン油自体は重量でリノール酸約５６％、オレイン酸３０％、パルミチン酸約１０％、およびステアリン酸約３％の構成成分からなる）。物理学的特性は：遊離グリセロール最大１０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１０％、遊離オレイン酸含量約１％である。さらなる物理学的特性は：酸価最大２、ヨウ素価８５−１０５、鹸化価１５０−１７５、鉱酸含量＝０である。Maisine（登録商標）の脂肪酸含量は典型的には：パルミチン酸約１１％、ステアリン酸約２.５％、オレイン酸約２９％、リノール酸約５６％、その他約１.５％（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 958； 製造者情報）である。
【００３９】
混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは好ましくはＣ８からＣ１０またはＣ１２−２０脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの混合物、特に混合Ｃ１６−１８脂肪酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドを含んでなる。混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの脂肪酸構成要素は飽和および不飽和脂肪酸残基の双方を含み得る。しかしながら、好ましくはこれは不飽和脂肪酸残基；特にＣ１８不飽和脂肪酸残基からなる。適当には混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは重量で少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、さらに好ましくは少なくとも８５％のＣ１８不飽和脂肪酸（例えばリノレン酸、リノール酸およびオレイン酸）モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含んでなる。適当には混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは重量で２０％未満、例えば約１５％または１０％またはそれより少ない飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸およびステアリン酸）モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含んでなる。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは好ましくは主にモノ−およびジ−グリセリドから成り；例えばモノ−およびジグリセリドは親油性相または構成要素の全重量に基づいて少なくとも５０％、さらに好ましくは少なくとも７０％を構成する。さらに好ましくは、モノ−およびジグリセリドは親油性構成要素の重量の少なくとも７５％（例えば約８０％または８５％）を含んでなる。好ましくはモノグリセリドは親油性構成要素の全重量に基づいて混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの約２５から約５０％を構成する。さらに好ましくは約３０から約４０％（例えば３５から４０％）モノグリセリドが存在する。好ましくはジグリセリドは親油性構成要素の全重量に基づいて混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの約３０から約６０％を構成する。さらに好ましくは約４０から約５５％（例えば４８から５０％）ジグリセリドが存在する。トリグリセリドは適当には親油性構成要素の全重量に基づいて混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの少なくとも５％であるが、約２５％未満を構成する。さらに好ましくは約７.５から約１５％（例えば約９から１２％）トリグリセリドが存在する。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドを適切な相対比率で個々のモノ−、ジ−、またはトリ−グリセリドの混合により調製することができる。しかしながらこれは植物油、例えば扁桃油、落花生油、オリーブ油、桃油、パーム油、または好ましくはコーン油、ヒマワリ油もしくはベニバナ油、および最も好ましくはコーン油のグリセロールとのエステル交換生成物を含んでなるのが都合よい。かかるエステル交換生成物は、一般的にＧＢ２２５７３５９またはＷＯ９４／０９２１１に記載されるように得られる。好ましくは、軟ゼラチンカプセルを作成する場合、いくつかのグリセロールは最初に除去されて、「実質的にグリセロール不含バッチ」が得られる。コーン油およびグリセロールの精製されたエステル交換生成物は特に、本明細書以後「精油」と称され、そして英国特許明細書ＧＢ２２５７３５９または国際特許公開ＷＯ９４／０９２１１に記載される手順に従って生成される適当な混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを提供する。
【００４０】
７）アセチル化モノグリセリド（Ｃ１８）
これにはMyvacet９−４５が含まれる。
【００４１】
８）プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
脂肪酸構成成分には例えばＣ８−Ｃ１２の鎖長である飽和および不飽和脂肪酸の双方が含まれ得る。特に適当であるのはNikko Chemicals Co., Ltd.からSefsol（登録商標）２１８、Capryol（登録商標）９０もしくはLauroglycol（登録商標）９０またはAbitec CorporationからGattefosseもしくはCapmulＰＧ−８の商品名で市販により入手可能であるカプリル酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルである。例えばLauroglycol（登録商標）９０は以下の特性追加データ：酸価最大８、鹸化価２００−２２０、ヨウ素価最大５、遊離プロピレングリコール含量最大５％、モノエステル含量最低９０％を示し；Sefsol（登録商標）２１８は以下の特性追加データ：酸価最大５、ヒドロキシ価２２０−２８０（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 906、製造者情報）を示す。
【００４２】
９）プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル
これにはLaroglycolＦＣＣおよびCapryolＰＧＭＣが含まれる。
【００４３】
１０）プロピレングリコールジエステル
ジカプリル酸プロピレングリコール（これは例えばsasolからMiglyol（登録商標）８４０の商品名で市販により入手可能である；H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1008）またはAbitec CorporationのCaptex２００のようなプロピレングリコールジ−脂肪酸エステル。
【００４４】
１１）モノ酢酸プロピレングリコールおよびジ酢酸プロピレングリコール
【００４５】
１２）エステル交換したエトキシル化植物油
これには適切な触媒の存在下で種々の天然植物油（例えばトウモロコシ油、核油、扁桃油、落花生油、オリーブ油、大豆油、ヒマワリ油、ベニバナ油およびパーム油またはその混合物）を平均分子量２００から８００のポリエチレングリコールと反応させることにより得られるもののようなエステル交換したエトキシル化植物油が含まれる。これらの手順は米国特許明細書ＵＳ３２８８８２４に記載されている。エステル交換したエトキシル化コーン油が特に好ましい。
【００４６】
エステル交換したエトキシル化植物油はLabrafil（登録商標）の商品名で公知であり、そして市販により入手可能である（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 880）。例はLabrafil（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ（コーン油から得られ、そして酸価約２未満、鹸化価１５５から１７５、ＨＬＢ値３から４、およびヨウ素価９０から１１０である）およびLabrafil（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ（核油から得られ、そして酸価約２、鹸化価１４５から１７５、およびヨウ素価６０から９０である）である。Labrafil（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ（これはＣ１２−１８グリセリドおよびポリエチレングリコールのエステル交換生成物であり、そしてこれは融点約３５から４０℃、酸価約２未満、鹸化価１８５から２００、およびヨウ素価約３未満である）を用いることもできる。好ましいエステル交換したエトキシル化植物油は例えばGattefosse, Saint-Priest Cedex, Franceから入手することができるLabrafil（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳである。
【００４７】
１３）ソルビタン脂肪酸エステル
かかるエステルには例えばソルビタンモノＣ１２−１８脂肪酸エステルが含まれるか、またはソルビタントリＣ１２−１８脂肪酸エステルは例えばuniqema からSpan（登録商標）の商品名で市販により入手可能である。特に好ましいこのクラスの生成物は例えばSpan（登録商標）２０（モノラウリン酸ソルビタン）またはSpan（登録商標）８０（モノオレイン酸ソルビタン）（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430； Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 473）である。
【００４８】
１４）脂肪酸および第一級アルコールのエステル化化合物
これには８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸および２から３個の炭素原子を有する第一級アルコールのエステル化化合物、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸エチル等が含まれ、リノール酸およびエタノールのエステル化化合物、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルもまた特に好ましい。
【００４９】
１５）トリ酢酸グリセロールすなわち（１,２,３）−トリアセチン
これはグリセリンを無水酢酸でエステル化することにより得られる。トリ酢酸グリセロールはUnichema Internationalから例えばPriacetin（登録商標）１５８０として、またはEastmanからEastman（商標）トリアセチンとして、またはCourtaulds Chemicals Ltd.から市販により入手可能である。トリ酢酸グリセロールは以下の特性追加データを示す：分子量２１８.０３、Ｄ.２０.３１.１５９−１.１６３、ｎＤ２０１.４３０−１.４３４、水分含量最大０.２  ％、粘度（２５℃）１７.４  ｍＰａ・ｓ、酸価最大０.１、鹸化価約７６６−７７４、トリアセチン含量最小９７％（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1580； Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 534, 製造者情報）。
【００５０】
１６）クエン酸アセチルトリエチル
これは各々クエン酸およびエタノールのエステル化、続いて無水酢酸でのアセチル化により得られる。クエン酸アセチルトリエチルは例えばMorflex Inc.からCitroflex（登録商標）Ａ−２の商品名で市販により入手可能である。
【００５１】
１７）クエン酸トリブチルまたはクエン酸アセチルトリブチル
１８）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これは例えば２から１０個、例えば６個のグリセロール単位を有する。脂肪酸構成成分には例えばＣ８−Ｃ１８の鎖長である飽和および不飽和脂肪酸の双方が含まれ得る。特に適当であるのは例えば鹸化価１３３−１５５および鹸化価１９６−２４４であるGattefosseのPlurol OleiqueＣＣ４９７である。さらに適当なポリグリセロール脂肪酸エステルには、公知であり、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から市販により入手可能であるモノオレイン酸ジグリセリル（ＤＧＭＯ）およびHexaglyn−５−Ｏを含む。
【００５２】
１９）ＰＥＧ−脂肪アルコールエーテル
これにはBrij３０（商標）ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルが含まれる。
２０）脂肪アルコールおよび脂肪酸
オリーブ油のような種々の動物および植物脂肪または油を加水分解し、続いて液体酸を分離することにより脂肪酸を得ることができる。脂肪酸／アルコール構成成分には例えばＣ６−Ｃ２０の鎖長である飽和およびモノ−またはジ−不飽和脂肪酸／アルコールの双方が含まれる。特に適当であるのは、例えばオレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノールまたはデカノールである。オレイルアルコールはHenkel KGaAからHD-Eutanol（登録商標）の商品名で市販により入手可能である。オレイルアルコールは以下の特性追加データを示す：酸価最大０.１、ヒドロキシ価約２１０、ヨウ素価約９５、鹸化価最大１、Ｄ.２０約０.８４９、ｎＤ２０１.４６２、分子量２６８、粘度（２０℃）約３５ｍＰａ・ｓ（製造者情報）。オレイン酸は以下の特性追加データを示す：分子量２８２.４７、Ｄ.２００.８９５、ｎＤ２０1.４５８２３、酸価１９５−２０２、ヨウ素価８５−９５、粘度（２５℃）２６ｍＰａ・ｓ（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1112；"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller（1994）, Joint publication of American Pharmaceutical Assoc., Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, page 325）。
【００５３】
２１）トコフェロールおよびその誘導体（例えばアセタート）
これにはCoviox Ｔ−７０、Copherol １２５０、Copherol Ｆ−１３００、Covitol１３６０およびCovitol １１００が含まれる。
２２）薬学的に許容される油
これに代えて、親油性構成要素は例えば、好ましくは植物油のような不飽和構成要素を伴う薬学的に許容される油を含んでなる。
【００５４】
２３）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これにはＣ３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルが含まれる。適当なＣ３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルには混合エーテルまたはエステル、すなわちその他のエーテルまたはエステル成分、例えばＣ３−５アルキレントリオールエステルのその他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのエステル交換生成物を含む構成要素が含まれる。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、特に混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルにはグリセリド、例えばトリグリセリドとポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、所望によりグリセロールとのエステル交換により得られる生成物が含まれる。かかるエステル交換生成物は一般的にポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、所望によりグリセロールの存在下でのグリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解により（すなわちグリセリドからポリ−アルキレングリコール／グリセロール構成要素へのエステル交換を行う、すなわちポリ−アルキレン糖分解／グリセロール分解を介して）得られる。一般的にかかる反応は示された構成要素（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび、所望によりグリセロール）を高温で不活性雰囲気下、絶えず振盪しながら反応させることにより行われる。
【００５５】
好ましいグリセリドは天然および硬化油、特に植物油を含む脂肪酸トリグリセリド、例えば（Ｃ１０−２２脂肪酸）トリグリセリドである。適当な植物油には、例えばオリーブ油、扁桃油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油および小麦胚種油、ならびに、特に（Ｃ１２−１８脂肪酸）エステル残基に富む天然または硬化油が含まれる。好ましいポリアルキレングリコール材料はポリエチレングリコール、特に約５００から約４０００、例えば約１０００から約２０００の分子量を有するポリエチレングリコールである。
【００５６】
適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルにはＣ３−５アルキレントリオールエステル、例えば微量の遊離Ｃ３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ２−５アルキレン）グリコールを伴う、可変相対量のモノ−、ジ−およびトリ−エステルならびにポリ（Ｃ２−４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルの混合物が含まれる。本明細書に前記したように、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分には特に分子量約５００から約４０００であるポリエチレングリコールが含まれ；そして好ましい脂肪酸部分はＣ１０−２２脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ１０−２２脂肪酸エステル残基である。
【００５７】
特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには天然または硬化植物油ならびにポリエチレングリコール、および所望によりグリセロールのエステル交換生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ１０−２２脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ１０−２２脂肪エステルを（所望により例えば微量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを伴う）含んでなるかもしくはそれらからなる組成物が含まれる。
前記の定義に関連して、好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は本明細書の前記で示したようなものである。
【００５８】
本発明において使用するための前記したような特に好ましいアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、例えばGattefosseからGelucire（登録商標）の商品名で市販により入手可能であるもの、特に製品：
ａ）Gelucire（登録商標）３３／０１、これは融点＝約３３−３７℃および鹸化価＝約２３０−２５５である；
ｂ）Gelucire（登録商標）３９／０１、融点＝約３７.５−４１.５℃、鹸化価＝約２２５−２４５；
ｃ）Gelucire（登録商標）４３／０１、融点＝約４２−４６℃、鹸化価＝約２２０−２４０；
が含まれる。
とりわけ製品（ａ）から（ｃ）は酸価が最大３である。本発明の組成物はかかるエーテルまたはエステルの混合物を含み得る。
【００５９】
２４）炭化水素
これには例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から入手可能な例えばスクアレンが含まれ得る。
２５）エチレングリコールエステル
これには例えばGattefosseから入手可能なMonthyle（登録商標）（モノステアリン酸エチレングリコール）が含まれる。
２６）ペンタエリスリオール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル
これには、例えばジオレイン酸−、ジステアリン酸−、モノラウリン酸−、ポリグリコールエーテルおよびモノステアリン酸−ペンタエリスリットならびにペンタエリスリット−脂肪酸エステル（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1158-1160、出典明示により本明細書の一部とする）が含まれる。
【００６０】
これらのうちのいくつか、例えば（１−３、５−６、８−９、１２−１３、１９）は界面活性剤様の挙動を示し、そしてまた共界面活性剤とも称される。
親油性構成要素は（存在する場合）好ましくは重量で本発明の組成物の５から８５％、例えば１０から８５％；好ましくは重量で１５から６０％、さらに好ましくは重量で約２０から約４０％を構成する。
これらの実施態様に関して、担体溶媒が親油性構成要素および界面活性剤に加えて親水性構成要素を含んでなる場合、（複数の）親油性構成要素、（複数の）親水性構成要素および（複数の）界面活性剤の相対比率は標準的なスリーウェイプロットグラフの「マイクロエマルジョン」領域内にある。
本発明の組成物は親水性構成要素または相を含み得る。
【００６１】
適当な親水性化合物には以下のものが含まれる：
１）ポリエチレングリコールグリセリルＣ６−Ｃ１０脂肪酸エステル
脂肪酸エステルにはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルが含まれ得る。それには所望により例えばＣ８−Ｃ１０である鎖長の飽和および不飽和脂肪酸の双方が含まれる。ポリエチレングリコールは例えば５から１０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば７単位を有し得る。特に適当な脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（７）グリセリルモノココアートであり、これは例えばHenkel KGaAからCetiol（登録商標）ＨＥの商品名で市販により入手可能である。Cetiol（登録商標）ＨＥはＤ.（２０°）１.０５、酸価５未満、鹸化価約９５、ヒドロキシル価約１８０およびヨウ素価５未満（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 337）であるか、またはLipestrolＥ−８１０である。
【００６２】
２）Ｎ−アルキルピロリドン
例えば特に適当であるのは例えばInternational Specialty Products（ISP）からPharmasolve（商標）の商品名で市販により入手可能であるような、例えばＮ−メチル−２−ピロリドンである。Ｎ−メチルピロリドンは以下の特性追加データを示す：分子量９９.１、Ｄ.２５１.０２７−１.０２８、純度（ＧＣによる面積％として）（メチル異性体を含む）最低９９.８５％（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1004、製造者情報）。
【００６３】
３）ベンジルアルコール
これは例えばMerckから市販により入手可能であるか、または炭酸カリウムまたはナトリウムを用いる塩化ベンジルの蒸留により得ることができる。ベンジルアルコールは以下の特性追加データを示す：分子量１０８.１４、Ｄ.１.０４３−１.０４９、ｎＤ１.５３８−１.５４１（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 238； Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 35）。
【００６４】
４）クエン酸トリエチル
これはクエン酸およびエタノールをエステル化して得られる。クエン酸トリエチルは例えばCitroflex（登録商標）２の商品名で、または例えばMorflex Inc.からＴＥＣ−ＰＧ／Ｎの名前で医薬品等級で市販により入手可能である。特に適当であるクエン酸トリエチルは分子量２７６.３、比重１.１３５−１.１３９、屈折率１.４３９−１.４４１、粘度（２５°）３５.２ｍＰａ・ｓ、アッセイ（無水ベース）９９.０−１００.５％、水分最大０.２５％（Fiedler, H. P., loc. cit., , vol 1, page 371；"Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc. cit., page 540）である。
【００６５】
その他の適当な親水性化合物にはtranscutol（Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨ）、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても公知である）、１,２−プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド（Arlasolve）、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、酢酸エチルおよび乳酸エチルが含まれる。
親水性構成要素は重量で本発明の組成物の５から６０％、例えば重量で１０から５０%；好ましくは重量で１０から４０％、さらに好ましくは重量で約１０から約３０%を構成し得る。
親水性構成要素は２つまたはそれより多い親水性構成要素の混合物を含み得る。
【００６６】
本発明の組成物は親水性の共構成要素（co-component）としてのエタノールのようなアルカノールを低減させることができる。組成物におけるエタノールの使用は必須ではないが、組成物を軟ゼラチンで製造してカプセル化形態にする場合、特に有利であることが見出されている。これは保存特性が改善されるためであり、特にカプセル化手順の後の活性薬剤沈殿の危険性が低減される。したがって組成物の添加成分としてエタノールまたはその他のかかる共構成要素を用いることにより保存期間安定性は延長され得る。エタノールは重量で組成物の０から６０％；好ましくは重量で５から約３０％、およびさらに好ましくは重量で約５から２０％を構成し得る。
【００６７】
本発明の組成物は好ましくは界面張力を低減させ、それにより熱力学的安定性を提供するために１つまたはそれより多い界面活性剤を含有する。界面活性剤はその調製に関与する副産物または未反応出発物質を含有する複合混合物でよく、例えばポリオキシエチル化により作成される界面活性剤は別の副産物、例えばポリエチレングリコールを含有し得る。そのまたは各々の界面活性剤は好ましくは親水性親油性比（ＨＬＢ）値８から１７、特に１０から１７である。ＨＬＢ値は好ましくは平均ＨＬＢ値である。
【００６８】
適当な界面活性剤には以下のものが含まれる：
１）天然または硬化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生成物
天然または硬化ヒマシ油をモル比約１：３５から約１：６０でエチレンオキシドと反応させることができ、所望により生成物からポリエチレングリコール構成要素を除去する。種々のかかる界面活性剤は市販により入手可能である。特に適当な界面活性剤にはCremophor（登録商標）の商品名で入手可能であるポリエチレングリコール硬化ヒマシ油が含まれ；Cremophor（登録商標）ＲＨ４０は鹸化価約５０から６０、酸価約１未満、水分含量（Fischer）約２％未満、ｎＤ６０約１.４５３−１.４５７およびＨＬＢ約１４−１６であり；そしてCremophor（登録商標）ＲＨ６０は鹸化価約４０−５０、酸価約１未満、ヨウ素価約１未満、水分含量（Fischer）約４.５−５.５％、ｎＤ６０約１.４５３−１.４５７およびＨＬＢ約１５から１７である。
【００６９】
特に好ましいこのクラスの生成物はCremophor（登録商標）ＲＨ４０である。その他の有用なこのクラスの生成物はNikkol（登録商標）（例えばNikkol（登録商標）ＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０）、Mapeg（登録商標）（例えばMapeg（登録商標）ＣＯ−４０ｈ）、Incrocas（登録商標）（例えばIncrocas（登録商標）４０）、Tagat（登録商標）（例えばポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えばTagat（登録商標）ＲＨ４０）およびSimulsolＯＬ−５０（ＰＥＧ−４０ヒマシ油は鹸化価約５５から６５、酸価最大２、ヨウ素価２５から３５、水分含量最大８％、およびＨＬＢ約１３であり、Seppicから入手可能である）の商品名で入手可能である。これらの界面活性剤はさらにFiedler loc. cit.に記載されている。
【００７０】
このクラスのその他の適当な界面活性剤にはCremophor（登録商標）ＥＬ（分子量（蒸気浸透圧法による）約１６３０、鹸化価約６５から７０、酸価約２、ヨウ素価約２８から３２およびｎＤ２５約１.４７１である）の商品名で入手可能であるようなポリエチレングリコールヒマシ油が含まれる。
【００７１】
２）ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル
これにはUniqemaからTween（登録商標）の商品名で公知であり、そして市販により入手可能である型のモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルが含まれ（Fiedler, loc. cit. p.1615 ff）：
Tween（登録商標）２０［モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Tween（登録商標）２１［モノラウリン酸ポリオキシエチレン（４）ソルビタン］、
Tween（登録商標）４０［モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Tween（登録商標）６０［モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Tween（登録商標）６５［トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Tween（登録商標）８０［モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Tween（登録商標）８１［モノオレイン酸ポリオキシエチレン（５）ソルビタン］、および
Tween（登録商標）８５［トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）］、
の製品が含まれる。特に好ましいこのクラスの生成物はTween（登録商標）２０およびTween（登録商標）８０である。
【００７２】
３）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
これにはUniqemaからMyrj（登録商標）の商品名で公知であり、そして市販により入手可能である型のポリオキシエチレンステアリン酸エステルが含まれる（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1042）。特に好ましいこのクラスの生成物は、Ｄ２５約１.１、融点約４０から４４℃、ＨＬＢ値約１６.９、酸価約０から１および鹸化価約２５から３５であるMyrj（登録商標）５２である。
【００７３】
４）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロクサマー
これにはPluronic（登録商標）およびEmkalyx（登録商標）の商品名で公知であり、そして市販により入手可能である型が含まれる（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1203）。特に好ましいこのクラスの生成物は融点約５２℃および分子量約６８００から８９７５であるＢＡＳＦのPluronic（登録商標）Ｆ６８（ポロクサマー１８８）である。さらに好ましいこのクラスの生成物はUniqemaのSynperonic（登録商標）ＰＥ  Ｌ４４（ポロクサマー１２４）である。
【００７４】
５）飽和Ｃ１０からＣ２２のポリオキシエチレンモノエステル
これにはＣ１８置換された例えばヒドロキシ脂肪酸；例えば分子量約６００−９００、例えば６６０ダルトンのＰＥＧの例えば１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えばＢＡＳＦ、Ludwigshafen, GermanyのSolutol（登録商標）ＨＳ１５が含まれる。ＢＡＳＦ技術説明書によると、ＭＥＦ  １５１Ｅ（１９８６）は重量で約７０％ポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアラートおよび重量で約３０％非エステル化ポリエチレングリコール構成要素を含んでなる。Solutol ＨＳ１５は水素化価（hydrogenation value）９０から１１０、鹸化価５３から６３、酸価最大１、および最大水分含量０.５重量％である。
【００７５】
６）ポリオキシエチレンアルキルエーテル
これにはＣ１２からＣ１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えばUniqemaから商標Brij（登録商標）で公知でありそして市販により入手可能であるポリオキシル２−、１０−もしくは２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−もしくは１００−ステアリルエーテルが含まれる。特に好ましいこのクラスの生成物は例えばBrij（登録商標）３５（ポリオキシル２３ラウリルエーテル）またはBrij（登録商標）９８（ポリオキシル２０オレイルエーテル）（Fiedler, loc. cit., 1, pp. 259； Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 367）である。同様に適当な生成物にはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣ１２からＣ１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えばポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルであり、これは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標Nikkol PBC（登録商標）３４で公知でありそして市販により入手可能である（Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1239）。ポリオキシプロピレン脂肪酸エーテル、例えばAcconon（登録商標）Ｅもまた適当である。
【００７６】
７）アルキル硫酸およびスルホン酸ナトリウムならびにアルキルアリールスルホン酸ナトリウム
これにはラウリル硫酸ナトリウムが含まれ、これはまたドデシル硫酸ナトリウムとしても公知であり、そしてHenkel KGaAから例えば商品名TexaponＫ１２（登録商標）で市販により入手可能である。
８）水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）
これには重合数約１０００のもの、例えばEastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USAから入手可能であるものが含まれる。
【００７７】
９）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これには例えば１０から２０、例えば１０グリセロール単位のものが含まれる。脂肪酸構成成分には例えばＣ８−Ｃ１８である鎖長の飽和および不飽和脂肪酸の双方が含まれ得る。特に適当であるのは各々例えばNikko Chemicals C., Ltdから商標Decaglyn（登録商標）１−ＬまたはDecaglyn（登録商標）１−ＭまたはDecaglyn１−Ｏで公知であり、そして市販により入手可能である、例えばモノラウリン酸デカグリセリルまたはモノミリスチン酸デカグリセリルである（Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1228）。
【００７８】
１０）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これにはＣ３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルが含まれる。適当なＣ３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルには混合エーテルまたはエステル、すなわちその他のエーテルまたはエステル成分、例えばＣ３−５アルキレントリオールエステルとその他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのエステル交換生成物を含む構成要素が含まれる。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−４アルキレン）−グリコール脂肪酸エステル、特に混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。
【００７９】
特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルにはグリセリド、例えばトリグリセリドとポリ−（Ｃ２−４アルキレン）−グリコール、例えばポリ−エチレン−グリコール、および所望によりグリセロールとのエステル交換により得られる生成物が含まれる。
かかるエステル交換生成物は一般的に、ポリ−（Ｃ−２−４アルキレン）−グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、所望によりグリセロールの存在下（すなわちグリセリドからポリ−アルキレン−グリコール／グリセロール構成要素にエステル交換を行う、すなわちポリ−アルキレン糖分解／グリセロール分解を介して）グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解により得られる。一般的にかかる反応を、示した構成要素（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび、所望によりグリセロール）を高温で不活性雰囲気下絶えず振盪して反応させることにより行う。
【００８０】
好ましいグリセリドは脂肪酸トリグリセリド、例えば天然および硬化油、特に植物油を含む（Ｃ１０−２２脂肪酸）トリグリセリドである。適当な植物油には、例えばオリーブ油、扁桃油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油および小麦胚種油、特に（Ｃ１２−１８脂肪酸）エステル残基に富む天然または硬化油が含まれる。
特に好ましいポリアルキレングリコール材料はポリエチレングリコール、特に分子量約５００から約４０００、例えば約１０００から約２０００であるポリエチレングリコールである。
【００８１】
適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルにはＣ３−５アルキレントリオールエステルの混合物、例えば微量の遊離Ｃ３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ２−５アルキレン）−グリコールを伴う可変相対量のモノ−、ジ−およびトリ−エステル、およびポリ（Ｃ２−４アルキレン）−グリコールモノ−およびジ−エステルが含まれる。本明細書に前記したように、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分には特に分子量約５００から約４０００であるポリエチレングリコールが含まれ；そして好ましい脂肪酸部分はＣ１０−２２脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ１０−２２脂肪酸エステル残基である。
【００８２】
特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには天然もしくは硬化植物油およびポリエチレングリコール、および所望によりグリセロールのエステル交換生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ１０−２２脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ１０−２２脂肪エステルを含んでなるかもしくはそれらからなる組成物（所望により例えば微量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを伴う）が含まれる。
前記の定義に関連して、好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は本明細書に前記した通りである。
【００８３】
本発明で使用するために前記したような特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには例えばGattefosseからGelucire（登録商標）の商品名で市販により入手可能であるもの、特に以下の製品が含まれる：
ａ）Gelucire（登録商標）４４／１４、融点＝約４２.５−４７.５℃、鹸化価＝約７９−９３；
ｂ）Gelucire（登録商標）５０／１３、融点＝約４６−５１℃、鹸化価＝約６７−８１。
とりわけ製品（ａ）から（ｂ）は酸価最大２である。
ヨウ素価最大２であるアルキレンポリオールエーテルまたはエステルが一般的に好ましい。本発明の組成物にはかかるエーテルまたはエステルの混合物が含まれ得る。
【００８４】
Gelucire（登録商標）製品は両親媒性特性を有する不活性半固体のろう状の材料である。これらはその融点およびそのＨＬＢ値により同定される。たいていのGelucire（登録商標）のグレードは天然の硬化植物油をポリエチレングリコールで多糖分解することにより得られる飽和ポリグリコール化グリセリドである。これはモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの混合物から構成される。特に適当なものはGelucire（登録商標）４４／１４であり、これは公称融点４４℃およびＨＬＢ１４である。これは硬化パーム核油および／または硬化パーム油をポリエチレングリコール１５００と反応させることにより得られる。これはおよそモノ−、ジ−およびトリグリセリド２０％、ポリエチレングリコール１５００のモノ−およびジ−脂肪酸エステル７２％ならびに遊離ポリエチレングリコール１５００  ８％からなる。Gelucire（登録商標）４４／１４の脂肪酸配分は以下の通りである：４−１０Ｃ８、３−９Ｃ１０、４０−５０Ｃ１２、１４−２４Ｃ１４、４−１４Ｃ１６、５−１５Ｃ１８。Gelucire（登録商標）４４／１４は以下の特性追加データを示す：酸価最大２、ヨウ素価最大２、鹸化価７９−９３、ヒドロキシル価３６−５６、過酸化価最大６、アルカリ性不純物最大８０、水分含量最大０.５０、遊離グリセロール含量最大３、モノグリセリド含量３.０−８.０（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 676； 製造者情報）。
【００８５】
１１）ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル
脂肪酸エステルにはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルが含まれ得る。脂肪酸構成成分には鎖長が例えばＣ１２−Ｃ１８である飽和および不飽和脂肪酸の双方が含まれ得る。ポリエチレングリコールは例えば１０から４０個の［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば１５または３０単位を有し得る。特に適当であるのは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から例えばTGMS（登録商標）−１５の商品名で市販により入手可能であるポリエチレングリコール（１５）モノステアリン酸グリセリルである。その他の適当なグリセリル脂肪酸エステルには例えばGoldschmidtから例えばTagat（登録商標）の商品名で市販により入手可能であるポリエチレングリコール（３０）モノオレイン酸グリセリル（H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503）、ならびに全て例えばGoldschmidtからTagatＯ２（ポリポリエチレン−グリコール（２０）モノオレイン酸グリセロール）、およびTagat Ｌ（ポリエチレン−グリコール（３０）モノラウリン酸グリセロール）およびTagat Ｌ２（ポリエチレン−グリコール（２０）モノラウリン酸グリセロール）（H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503）が含まれる。別の適当なポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステルはTagat ＴＯである。
【００８６】
１２）ステロールおよびその誘導体
これにはコレステロールおよびその誘導体、特にフィトステロール、例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロール、およびそのエチレンオキシド付加物、例えば大豆ステロールおよびその誘導体、例えばポリエチレングリコールステロール、例えばポリエチレングリコールフィトステロールまたはポリエチレングリコール大豆ステロールを含んでなる生成物が含まれる。ポリエチレングリコールは例えば１０から４０個の［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２５または３０単位を有し得る。特に適当であるのは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から例えばNikkol ＢＰＳ（登録商標）−３０の商品名で市販により入手可能であるポリエチレングリコール（３０）フィトステロールである。さらに適当であるのは例えばHenkelから例えばGenerol（登録商標）１２２Ｅ２５の商品名で市販により入手可能であるポリエチレングリコール（２５）大豆ステロールである（H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, p. 680）。
【００８７】
１３）エステル交換したポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリド
これには例えばGattefosseからLabrasol（登録商標）の商品名で市販により入手可能であるものが含まれる。Labrasol（登録商標）は酸価最大１、鹸化価９０−１１０、およびヨウ素価最大１である（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 880）。
１４）糖脂肪酸エステル
これにはＣ１２−Ｃ１８脂肪酸のもの、例えばモノラウリン酸スクロース、例えばMitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo, Japanから市販により入手可能である例えばRyoto Ｌ−１６９５（登録商標）が含まれる。
【００８８】
１５）ＰＥＧステロールエーテル
これには例えば５から３５個の［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２０から３０単位を有するもの、例えばAmercholから市販により入手可能である例えばSolulan（登録商標）Ｃ２４が含まれる。
１６）ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
これは例えばAmerican Cyanamid Co.から商標 Aerosol ＯＴ（登録商標）で市販により入手可能である（Fiedler, loc. cit., 1, p. 118）か、またはコハク酸ジ−［２−エチルヘキシル］（Fiedler, loc. cit., volume 1, p. 487）である。
【００８９】
１７）リン脂質
これには特にレシチンが含まれる（Fiedler, loc. cit., volume 2, p. 910, 1184）。適当なレシチンには、特に大豆レシチンが含まれる。
１８）脂肪酸の塩、脂肪酸硫酸塩およびスルホン酸塩
これには例えば例えばFlukaから公知であり、そして市販により入手可能であるようなＣ６−Ｃ１８脂肪酸、脂肪酸硫酸塩およびスルホン酸塩のものが含まれる。
【００９０】
１９）アシル化アミノ酸の塩
これにはＣ６−Ｃ１８アシル化アミノ酸のもの、例えばFlukaから市販により入手可能であるラウロイルサルコシン酸ナトリウムが含まれる。
２０）中鎖または長鎖アルキル、例えばＣ６−Ｃ１８アンモニウム塩
これにはＣ６−Ｃ１８アシル化アミノ酸、例えばE. Merck AGから市販により入手可能である例えば臭化セチルトリメチルアンモニウムが含まれる。
【００９１】
界面活性剤は重量で本発明の組成物の５から９０％；好ましくは重量で１５から８５％、さらに好ましくは重量で２０から６０％、および、なおさらに好ましくは重量で約３５％から約５５％を構成し得る。
本発明の組成物の特定の実施態様には添加剤、例えば抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、保存剤、着香剤、甘味剤およびFiedler, H. P., loc. cit.に記載されるもののようなその他の構成要素が含まれる。
【００９２】
好ましい抗酸化剤にはパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびトコフェロールが含まれる。抗酸化剤α−トコフェロール（ビタミンＥ）が特に好ましい。
これらの添加剤または成分は重量で組成物の全重量の約０.０５から５％を構成し得る。抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤または保存剤は典型的には組成物の全重量に基づいて重量で約０.０５から１％まで存在する。甘味剤または着香剤は典型的には組成物の全重量に基づいて重量で約２.５または５％まで存在する。
【００９３】
前記した添加剤には液体マイクロエマルジョン前濃縮物（ＭＥＰＣ）を凝固させる構成要素もまた含まれ得る。これには固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびGelucire（商標）生成物、好ましくはさらなる界面活性剤として機能するGelucire（商標）４４／１４またはGelucire（商標）５０／１３のようなものが含まれる。
【００９４】
第７の態様では、本発明は活性薬剤として５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含有する自発的に分散可能な医薬組成物を調製するための方法を提供し、その方法は活性薬剤ならびに（１）親油性構成要素、（２）界面活性剤、および所望により（３）親水性構成要素を含んでなる担体溶媒を完全に混合することを含んでなる。
【００９５】
活性薬剤を担体溶媒と完全に混合する前に、担体溶媒を別個に調製することができる。これに代えて、２つまたはそれより多い担体溶媒の構成要素を活性薬剤と一緒に混合することができる。
自発的に分散可能な医薬組成物は好ましくは本明細書で定義したようなマイクロエマルジョン前濃縮物である。
自発的に分散可能な医薬組成物は水のような水性溶媒で１：１から１：３００、例えば１：１から１：７０、特に１：１０から１：７０、さらに特に１：１０の希釈で、または経口適用後に患者の胃液で希釈する場合、好ましくは自発的に、または実質的に自発的にｏ／ｗ（水中油型）エマルジョン、例えばマイクロエマルジョンを形成する。
【００９６】
第８の態様では、本発明は活性薬剤として５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含有するマイクロエマルジョンを調製するための方法を提供し、その方法は：
（ｉ）活性薬剤ならびに（１）親油性構成要素、（２）界面活性剤および所望により（３）親水性構成要素を含んでなる担体を完全に混合して自発的に分散可能な医薬組成物を形成すること；および
（ｉｉ）自発的に分散可能な医薬組成物を水性溶媒で希釈してマイクロエマルジョンを形成すること；
を含んでなる。
【００９７】
前記したように、活性薬剤は重量で本発明の組成物の重量で、例えば約０.０５％から、重量で約２０％まで存在し得る。活性薬剤は好ましくは重量で組成物の０.５から１５％の量で、さらに好ましくは重量で組成物の１.５から５％の量で存在する。
親油性構成要素は好ましくは重量で本発明の組成物の５から８５％、例えば１０から８５％；好ましくは重量で１５から６０％、さらに好ましくは重量で約２０から約４０％を構成する。
【００９８】
親水性構成要素は（存在する場合）重量で本発明の組成物の５から６０％、例えば１０から５０％；好ましくは重量で１０から４０％、さらに好ましくは重量で約１０から約３０％を構成し得る。それは２つまたはそれより多い親水性構成要素を含み得る。主要な親水性構成要素の親水性共構成要素に対する比率は典型的には約０.５：１から約２：１である。
界面活性剤は本発明の組成物の重量で５から９０％；好ましくは重量で１５から８５％、さらに好ましくは重量で２０から６０％、そしてさらに好ましくは重量で約３５％から約５５％を構成し得る。
【００９９】
（複数の）活性薬剤、（複数の）親油性構成要素、（複数の）界面活性剤および（複数の）親水性構成要素の相対比率は（存在する場合）好ましくは標準的なスリーウェイプロットグラフの「マイクロエマルジョン」領域内に在る。したがって組成物は水性溶媒に添加したときに、例えば＜２００ｎｍの平均粒子サイズを有するマイクロエマルジョンを提供することができる高度な安定性を有する。
本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物である場合、それを水または水溶性溶媒と組み合わせてエマルジョン、例えばマイクロエマルジョンを得ることができる。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンを経腸的に、例えば経口的に、例えば飲用溶液の形態で投与することができる。
【０１００】
本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物である場合、好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物の単位用量を用いて経口投与用のカプセルシェルを充填する。カプセルシェルは軟または硬カプセルシェル、例えばゼラチン製でよい。各単位用量は活性薬剤０.１から１００ｍｇ、例えば０.１ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇ、好ましくは活性薬剤１０から１００ｍｇ、さらに好ましくは１０から５０ｍｇ；例えば１５、２０、２５または５０ｍｇ、さらに好ましくは５から２０ｍｇ、最も好ましくは５または１０ｍｇを含有するのが適当である。かかる単位用量形態は治療の特定の目的、治療の段階等に依存して１日１から５回投与するのに適当である。しかしながら、所望により、組成物を飲用溶液形態にすることができ、そしてそれは水またはその他の任意のその他の水性系、例えば果汁、乳等を含めて、例えば約１：１０から約１：１００に希釈して、例えば飲用に適当なコロイド系を提供することができる。
【０１０１】
本発明の組成物、例えば本明細書に後記する実施例の組成物は、標準的な安定性試験で示されるように、例えば貯蔵期間が１、２または３年まで、およびさらに長期間である良好な安定性特性を示し得る。本発明の組成物の１つの群は水に添加したときに、平均粒子サイズ＜２００ｎｍ（２０００Å）、例えば＜１５０ｎｍ（１５００Å）、例えば＜１００ｎｍ（１０００Å）である水性マイクロエマルジョンを提供することができる高度な安定性を有し得る。
本発明の組成物は経口投与した場合、例えば標準的な生物学的利用能試験で得られる生物学的利用能の一貫性および高レベルに関して；特に有利な特性を示す。
【０１０２】
薬物動態パラメーター、例えば薬物吸収および、例えば血中レベルとして測定されるようなものもまた驚くべきことにさらに予測しやすくなり、そして吸収の不定性を伴う投与の問題は排除されるかまたは低減され得る。加えて、医薬組成物は生物界面活性剤または界面活性剤材料、例えば消化管に存在する胆汁酸塩を伴って有効である。すなわち本発明の医薬組成物はかかる天然の界面活性剤を含んでなる水性系で十分に分散可能であり、そしてしたがって、エマルジョンもしくはマイクロエマルジョン系および／または安定である原位置での特定の系を提供することができる。経口投与時の医薬組成物の機能は、全ての特定の時間での胆汁酸塩の相対的な存在または不在により、または全てのある個体に関して実質的に非依存的であり、そして／または損なわれない。本発明の組成物はまた患者間および患者内の用量応答性のばらつきをも低下させ得る。
【０１０３】
本発明の組成物の利用性は、例えば治療上有効な活性薬剤の血中レベルを提供する用量で活性薬剤の公知の適応症における標準的な臨床試験において観察され得る。標準的な動物試験および臨床試験において本発明の組成物の生物学的利用能の何らかの上昇が観察され得る。
本発明の組成物における活性薬剤の用量は活性薬剤を含有する公知の組成物で用いられるのと同一のオーダーであるか、またはその半分までである。本発明の組成物は呼吸器疾患状態に関して、活性薬剤約０.１ｍｇから約４０ｍｇ／日、好ましくは約０.１ｍｇから約２０ｍｇ／日、例えば最も好ましくは活性薬剤約０.１から約１ｍｇ／日の濃度で活性を示す。
【０１０４】
本発明の組成物は呼吸器疾患、例えば喘息および慢性気管支炎の処置に有用である。これらの適応症に関して、適切な用量はもちろん、例えば用いる特定の本発明の組成物、宿主、投与様式、および処置される症状の性質および重篤度に依存して異なる。
活性薬剤の典型的な用量は喘息および慢性気管支炎に関して０.１から１ｍｇ／日である。
【０１０５】
したがって第９の態様では本発明は、治療上有効量の本発明の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含んでなる、５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストで処置できる障害を患う対象の処置の方法を提供する。
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１０６】
実施例
以下の実施例では医薬用活性薬剤は化合物Ａ、すなわち（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドである。
【０１０７】
実施例１
充填カプセル（または経口用溶液）
製剤は：
化合物Ａ                                ２０ｍｇ
Cremophor ＲＨ４０                    ２１５ｍｇ
Ｃ８／Ｃ１０モノ−／ジグリセリド        １３０ｍｇ
クエン酸トリエチル                      ８５ｍｇ
エタノール                              ５０ｍｇ
を含有する。
【０１０８】
実施例２
充填カプセル（または経口用溶液）
製剤は：
化合物Ａ                                １０ｍｇ
Cremophor ＲＨ４０                    ２１９ｍｇ
コーン油グリセリド                    １７４ｍｇ
プロピレングリコール                    ２７ｍｇ
エタノール                              ７５ｍｇ
トコフェロール                            ０.５ｍｇ
を含有する。
【０１０９】
実施例３
経口用溶液
製剤は：
化合物Ａ                                １０ｍｇ／ｍｌ
Cremophor ＲＨ４０                    ４３９ｍｇ
コーン油グリセリド                    ３４３ｍｇ
プロピレングリコール                  ８８ｍｇ
エタノール                              ９９ｍｇ
トコフェロール                            １.０ｍｇ
を含有する。
【０１１０】
３つの実施例全ての組成物を調製し、それにより担体構成要素を混合し、そして攪拌しながら活性成分をその中に溶解させる。実施例１および２の製剤の混合物を硬ゼラチンカプセルに充填し、そして Quali-Seal（商標）密封技術を用いて密封する。
【０１１１】
同様に別の実例を以下のように調製する：
賦形剤                                ｍｇ／１ｇ
Cremophor ＲＨ４０                    ４２３
コーン油グリセリド                    ２５３.８
ＰＥＧ４００                          １６９.２
エタノール                              ９４
化合物Ａ                                ６０
Cremophor ＲＨ４０                    ４２３
コーン油グリセリド                    ２５３.８
クエン酸トリエチル                    １６９.２
エタノール                              ９４
化合物Ａ                                ６０
Cremophor ＲＨ４０                    ４１８.５
Ｃ８／Ｃ１０モノ−／ジグリセリド        ２５１.１
ＰＥＧ４００                          １６７.４
エタノール                              ９３
化合物Ａ                                ７０
Cremophor ＲＨ４０                    ４００.５
Ｃ８／Ｃ１０モノ−／ジグリセリド        ２４０.３
プロピレングリコール                  １６０.２
エタノール                            ８９
化合物Ａ                              １１０
Cremophor ＲＨ４０                    ４８０
Ｃ８／Ｃ１０モノ−／ジグリセリド        ２８８
クエン酸トリエチル                    １９２
化合物Ａ                                ４０
ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル      ３８０
Ｃ８／Ｃ１０モノ−／ジグリセリド        ２８５
クエン酸トリエチル                    １９０
エタノール                              ９５
化合物Ａ                                ５０
Cremophor ＲＨ４０                    ４３２
モノカプリル酸プロピレングリコール    ３４５.６
Span８０                                ８６.４
クエン酸トリエチル                      ９６
化合物Ａ                                ４０
Cremophor ＲＨ４０                    ４０５
Ｃ８／Ｃ１０モノ−／ジグリセリド        １８０
モノカプリル酸プロピレングリコール    １８０
エタノール                            １３５
化合物Ａ                              １００
Cremophor ＲＨ４０                    ４０５
Ｃ８／Ｃ１０モノ−／ジグリセリド        １８０
モノカプリル酸プロピレングリコール      ９０
クエン酸トリエチル                      ９０
エタノール                            １３５
化合物Ａ                              １００
Cremophor ＥＬ                        ４８０
Capryol９０                           ２８８
クエン酸トリエチル                    １９２
化合物Ａ                                ４０
【０１１２】
前記の組成物のいずれに関しても相分離または沈殿は観察されず、少なくとも４時間透明である。
【０１１３】
２.生物学的利用能
イヌの試験での実施例１の生物学的利用能分析により、微細化したＤＳ（製剤Ａ）を用いる標準的なカプセル製剤として与えられた化合物Ａの単回経口用量２０ｍｇにより、結果的にマイクロエマルジョン（製剤Ｂ）として与えられるよりも化合物Ａの血漿レベルが有意に低かった（〜５０％）ことが示される。データの説明のために、以下の表および１／１頁の図を参照されたい。
【０１１４】
形態Ａ：カプセル中粉末、形態Ｂ：マイクロエマルジョン
【表１】
2007520521.tif 000003
【０１１５】
３.実施態様：
一般的に、我々のマイクロエマルジョンに関して最も好ましい実施態様は軟ゼラチンカプセルである。これは多くのマイクロエマルジョン賦形剤、例えばプロピレン−グリコールが硬ゼラチンカプセルと適合せず、それを脆弱にするという事実のためである。軟ゼラチンカプセルは多量の軟化剤を含有し、そしてしたがって適合性がより良好である。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
(原文に記載なし)
【図１】
2007520521.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月12日(2006.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含んでなる、５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストで処置できる疾患を有する対象の処置に使用するための自発的に分散可能な医薬組成物。
【請求項２】
さらに、親油性構成要素、界面活性剤および所望により親水性構成要素を含んでなる担体溶媒を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストが（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
活性薬剤として（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドならびに親油性構成要素、界面活性剤および所望により親水性構成要素を含む担体溶媒を含んでなる、経口投与に適当である形態であり、５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストで処置できる疾患を有する対象の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項５】
親油性構成要素がＣ８−Ｃ１０脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリドまたは精製されたグリセロール−エステル交換したコーン油を含んでなる、請求項２または４に記載の組成物。
【請求項６】
親水性構成要素がプロピレングリコールを含んでなる、請求項２、４および５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
界面活性剤がポリエチレングリコール硬化ヒマシ油を含んでなる、請求項２、４、５および６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
約０.０５から約２０％の（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、重量で約５から約８５％の親油性構成要素、重量で約５から約９０％の界面活性剤、および所望により重量で約５から約６０％の親水性構成要素を含んでなる(ここで、全ての重量は全組成物に基づいた重量である)、請求項２に記載の自発的に分散可能な医薬組成物。
【請求項９】
マイクロエマルジョン前濃縮物の形態の請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
マイクロエマルジョンの形態の請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
単位用量形態の請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
軟または硬ゼラチンカプセル化形態の請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
活性薬剤ならびに（１）親油性構成要素、（２）界面活性剤、および所望により（３）親水性構成要素を含む担体溶媒を完全に混合させることを含んでなる活性薬剤として５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニルアミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含有する自発的に分散可能な医薬組成物を調製するための方法。
【請求項１４】
（ｉ）活性薬剤ならびに（１）親油性構成要素、（２）界面活性剤、および所望により（３）親水性構成要素を含んでなる担体を完全に混合させて自発的に分散可能な医薬組成物を形成させること；および
（ｉｉ）水性溶媒で自発的に分散可能な医薬組成物を希釈してマイクロエマルジョンを形成させること；
を含んでなる活性薬剤として５−アリール−４（Ｒ）−アリールカルボニル−アミノ−ペント−２−エン酸アミドサブスタンスＰアンタゴニストを含有するマイクロエマルジョンを調製するための方法。
【国際調査報告】
2007520521.tif 000005
2007520521.tif 000006
2007520521.tif 000007
2007520521.tif 000008