(57)【要約】  急性、炎症性及び神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療に対するバニロイド受容体リガンドとしての使用のための、ピリミジンエーテル及びそれらを含有する組成物（Ｒ１−Ｒ４及びＸは、請求項で定義されるとおりである。）。2007522235.tif 000160
2007522235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2007522235.tif 000155
の構造を有する化合物又は医薬適合性のその塩もしくは水和物（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣであり；ＸがＮである場合、
【化２】
2007522235.tif 000156
は、単結合を表し、ＸがＣである場合、
【化３】
2007522235.tif 000157
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４原子を含有する、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換されるか；又はＲ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ２は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和又は不飽和の８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換されるか；又は、Ｒ２は、独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換される、部分飽和もしくは不飽和の、９、１０もしくは１１員二環式炭素環であり；
Ｒ３及びＲ３’は、独立に、どの場合も、Ｈ、メチルもしくはエチルであるか；又はＲ３及びＲ３’は、一緒に、これらが結合している炭素原子と組み合わさってシクロプロピルを形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒａは、独立に、どの場合も、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、どの場合も、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。）。
【請求項２】
次式の構造を有する
【化４】
2007522235.tif 000158
もしくはいずれかの医薬適合性のその塩である、請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物（式中、
Ｒ２は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和又は不飽和の８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ,−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換されるか；又はＲ２は、独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換される、部分飽和もしくは不飽和の９、１０もしくは１１員二環式炭素環であり；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５は、独立に、どの場合も、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立に、どの場合も、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、どの場合も、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。）。
【請求項３】
次式の構造を有する
【化５】
2007522235.tif 000159
もしくはいずれかの医薬適合性のその塩である、請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物（式中、
Ｒ２は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和もしくは不飽和の８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒａは、独立に、どの場合も、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、どの場合も、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。）。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、３又は４原子を含有する、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６もしくは７員環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される、請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、ピリジニル、フラニル、チオフェニル又はピリミジニルであり、そのいずれも、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される、請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及び−ＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物。
【請求項８】
Ｒ２が、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和もしくは不飽和の８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物。
【請求項９】
Ｒ２が、キノリン−８−イル、ベンゾキサゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−４−イル又はキノキサリノン−５−イルであり、そのいずれも、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される、請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ３’がメチルである、請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物。
【請求項１１】
２−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
２−クロロ−８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
３−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−７−フルオロ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−７−フルオロ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−７−フルオロ−５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
４−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
４−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
４−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１Ｈ−インドール；
４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン；
４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ）−６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）ピリミジン；
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−６−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル−４−ピリミジニル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−４ａ，８ａ−ジヒドロキノキサリン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン；
６−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１Ｈ−インドール；
６−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
６−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン；
６−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
７−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１Ｈ−インドール；
７−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
７−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
７−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノリノール；
８−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノリンアミン；
８−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノキサリンアミン；
８−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノリンアミン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イミダゾ［１，２ａ］ピリジン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノキサリンアミン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
Ｎ−（４−（（６−（（２Ｒ）−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（２Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（２Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（２Ｓ）−４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（３Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（３Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（３Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジニル)−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（３Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（２−フラニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（２−チエニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（３−チエニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−（メチルオキシ）フェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル)エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−ピリジニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−チエニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−チエニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−（８−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル)−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノリニル）アセトアミド；の群から選択される化合物又はいずれかの医薬適合性のその塩もしくは水和物。
【請求項１２】
医薬品としての、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
急性、炎症性及び神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、不安神経症、うつ、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療のための医薬品の製造における、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物及び医薬適合性の希釈剤又は担体を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、トウガラシの活性成分であるカプサイシンの分子標的である。Ｊｕｌｉｕｓらは、ＶＲ１（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７年）の分子クローニングを報告した。ＶＲ１は、カプサイシン及びレジニフェラトキシン（外因性活性化剤）、熱及び酸刺激、ならびに脂質二重層代謝の生成物、アナンダミド（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒら、２０００、Ｓｚａｂｏら、２０００、Ｇａｕｌｄｉｅら、２００１、Ｏｌａｈら、２００１）及びリポキシゲナーゼ代謝産物（Ｈｗａｎｇら、２０００）を含む一連の種々の刺激により活性化又は感作される非選択的陽イオンチャネルである。ＶＲ１は、ラット、マウス及びヒトにおける一次感覚ニューロン（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７）で高度に発現する（Ｏｎｏｚａｗａら、２０００、Ｍｅｚｅｙら、２０００、Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌら、１９９８、Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔら、２００１）。これらの感覚ニューロンは、真皮、骨、膀胱、胃腸管及び肺を含む多くの内臓器官に分布している。また、ＶＲ１は、これらに限定されないが、ＣＮＳ核、腎臓、胃及びＴ細胞を含む他のニューロン及び非ニューロン組織でも発現する（Ｎｏｚａｗａら、２００１、Ｙｉａｎｇｏｕら、２００１、Ｂｉｒｄｅｒら、２００１）。おそらく、これらの様々な細胞及び器官における発現が細胞シグナリング及び細胞分裂などのこれらの基本的な特性に寄与しているものと考えられる。
【０００２】
ＶＲ１の分子クローニングの前に、カプサイシンを用いた実験から、ヒト、ラット及びマウスにおける感覚ニューロンの活動を高め得る、カプサイシン感受性受容体の存在が示された（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１；Ｄｒａｙ、１９９２、Ｓｚａｌｌａｓｉ及びＢｌｕｍｂｅｒｇ  １９９６、１９９９）。ヒトにおいてカプサイシンにより急に活性化が起こる結果、注入部位で疼痛が起こり、他の種では感覚刺激に対する行動感受性が増大した（Ｓｚａｌｌａｓｉ及びＢｌｕｍｂｅｒｇ  １９９９）。ヒトの皮膚へのカプサイシンの適用は、投与部位における熱及び痛みの知覚だけでなく、ヒトにおける神経障害性疼痛状態の、２つの特徴的な症状である、より広い領域にわたる痛覚過敏及び異疼痛を特徴とする疼痛性反応を引き起こす（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１）。まとめると、おそらくＶＲ１の活性上昇が、疼痛状態の確立及び維持において重大な役割を果たしているものと考えられる。カプサイシンの局所注入又は皮内注射によっても、局所的な血管拡張及び浮腫が引き起こされることが示されている（Ｓｚａｌｌａｓｉ及びＢｌｕｍｂｅｒｇ  １９９９、Ｓｉｎｇｈら、２００１）。これら証拠から、カプサイシンが、ＶＲ１の活性化を介して感覚神経の求心性及び遠心性機能を調節し得ることが示される。従って、疾患における感覚神経の関与は、感覚神経の活動を向上又は低下させるようにバニロイド受容体の機能に影響を及ぼす分子により変化させることができよう。
【０００３】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、熱及び酸刺激に対して知覚感受性が低下していることが示されている（Ｃａｔｅｒｉｎａら、２０００）。これは、ＶＲ１が疼痛応答（つまり、熱、酸又はカプサイシン刺激による。）の発生だけでなく、感覚神経の基礎活動の維持にも寄与するという概念を支持している。この事実は、疾患におけるカプサイシン感受性神経の関与を示す研究とも一致する。ヒト及び他の種における一次感覚神経は、継続的なカプサイシン刺激により不活性化することができる。このパラダイムは、一次感覚神経の受容体活性化誘導脱感作をもたらす−このようなインビボにおける感覚神経活性の低下により、対象者は、以降の疼痛性刺激に対して感じにくくなる。この点に関して、カプサイシンとレジンフェラトキシンの両者（ＶＲ１の外因性活性化剤）は、脱感作をもたらし、疾患のインビボモデルにおける概念的研究の多くの証明で用いられてきた（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１、Ｄｒａｙ、１９９２、Ｓｚａｌｌａｓｉ及びＢｌｕｍｂｅｒｇ  １９９９）。
【０００４】
参考文献一覧
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【０００５】
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【０００７】
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【００１１】
Ｈｏｌｚｅｒ，Ｐ．（１９９１）Ｃａｐｓａｉｃｉｎ：Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ４３：２：１４３−２０１。
【００１２】
Ｈｗａｎｇ−ＳＷ．Ｃｈｏ−Ｈ．Ｋｗａｋ−Ｊ．Ｌｅｅ−ＳＹ．Ｋａｎｇ−ＣＪ．Ｊｕｎｇ−Ｊ．Ｃｈｏ−Ｓ．Ｍｉｎ−ＫＨ．Ｓｕｈ−ＹＧ．Ｋｉｍ−Ｄ．Ｏｈ−Ｕ．（２０００）Ｄｉｒｅｃｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ：Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｌｉｋｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．ＰＮＡＳ  ９７：１１：６１５５−６１６０。
【００１３】
Ｍｅｚｅｙ−Ｅ．Ｔｏｔｈ−ＺＥ．Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ−ＤＮ．Ａｒｚｕｂｉ−ＭＫ．Ｋｒａｕｓｅ−ＪＥ．Ｅｌｄｅ−Ｒ．Ｇｕｏ−Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．Ｓｚａｌｌａｓｉ−Ａ（２０００）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍＲＮＡ  ｆｏｒ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ１（ＶＲ１），ａｎｄ  ＶＲ１−ｌｉｋｅ  ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ．ＰＮＡＳ  ９７：７：３６５５−３６６０。
【００１４】
Ｎｏｚａｗａ−Ｙ．Ｎｉｓｈｉｈａｒａ−Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ−Ａ．Ｎａｋａｎｏ−Ｍ．Ａｊｉｏｋａ−Ｈ．Ｍａｔｓｕｕｒａ−Ｎ．（２００１）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｓｔｏｍａｃｈ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３０９：１：３３−３６。
【００１５】
Ｏｌａｈ−Ｚ．Ｋａｒａｉ−Ｌ．Ｉａｄａｒｏｌａ−ＭＪ．（２００１）Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＶＲ１）ａｔ  ａｃｉｄｉｃ  ｐＨ  ｉｎ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｓ  ｅｃｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ＶＲ１．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７６：３３、３１１６３−３１１７０。
【００１６】
Ｏｎｏｚａｗａ−Ｋ．Ｎａｋａｍｕｒａ−Ａ．Ｔｓｕｔｓｕｍｉ−Ｓ．Ｙａｏ−Ｊ．Ｉｓｈｉｋａｗａ−Ｒ．Ｋｏｈａｍａ−Ｋ．（２０００）Ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｔｒｕｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｏｒｇａｎｓ  ｏｆ  ｒａｔｓ．Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，Ｐｈｙｓ．−Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．７６：５：６８−７２。
【００１７】
Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ−ＬＳ．Ａｈｅｍ−ＧＰ．（２０００）Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ．Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）４０８：６８１５：９８５−９９０。
【００１８】
Ｓｉｎｇｈ−ＬＫ．Ｐａｎｇ−Ｘ．Ａｌｅｘａｃｏｓ−Ｎ．Ｌｅｔｏｕｒｎｅａｕ−Ｒ．Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓ−ＴＣ．（１９９９）Ａｃｕｔｅ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｔｒｅｓｓ  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ｓｋｉｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ，ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ，ａｎｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ：Ａ  ｌｉｎｋ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｓｋｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．１３：３：２２５−２３９。
【００１９】
Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ（１９９６）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．Ｐａｉｎ  ６８：１９５−２０８．
Ｓｚａｌｌａｓｉ−Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．（１９９９）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１：２：１５９−２１１。
【００２０】
Ｓｚａｂｏ−Ｔ．Ｗａｎｇ−Ｊ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａ．Ｋｅｄｅｉ−Ｎ．Ｌｉｌｅ−Ｊ．Ｔｒｅａｎｏｒ−Ｊ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｐｅ−１（ｈＶＲ１）．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．２６：１−２：６３４．１８．
【００２１】
Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．、Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．、Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｈ．、Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｋ．、Ｒａｕｍａｎｎ，Ｂ．Ｅ．、Ｂａｓｂａｕｍ，Ａ．Ｉ．、及びＪｕｌｉｕｓ，Ｄ．（１９９８）．Ｔｈｅ  ｃｌｏｎｅｄ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐａｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｓｔｉｍｕｌｉ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２１：５３１−５４３。
【００２２】
Ｙｉａｎｇｏｕ−Ｙ．Ｆａｃｅｒ−Ｐ．Ｄｙｅｒ−ＮＨＣ．Ｃｈａｎ−ＣＬＨ．Ｋｎｏｗｌｅｓ−Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ−ＮＳ．Ａｎａｎｄ−Ｐ．（２００１）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ１  ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｂｏｗｅｌ．Ｌａｎｃｅｔ（Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）３５７：９２６５：１３３８−１３３９。
【００２３】
Ｙｉａｎｇｏｕ−Ｙ．Ｆａｃｅｒ−Ｐ．Ｆｏｒｄ−Ａ．Ｂｒａｄｙ−Ｃ．Ｗｉｓｅｍａｎ−Ｏ．Ｆｏｗｌｅｒ−ＣＪ．Ａｎａｎｄ−Ｐ．（２００１）Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＶＲ１  ａｎｄ  ＡＴＰ−ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｐ２Ｘ３  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ．ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ８７：９：７７４−７７９。
【００２４】
Ｗａｎｇ−Ｈ．Ｂｉａｎ−Ｄ．Ｚｈｕ−Ｄ．Ｚａｊｉｃ−Ｇ．Ｌｏｅｌｏｆｆ−Ｒ．Ｌｉｌｅ−Ｊ．Ｗｉｌｄ−Ｋ．Ｔｒｅａｎｏｒ−Ｊ．Ｃｕｒｒａｎ−Ｅ．（２０００）Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＲ１  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ａｎｄ  ＤＲＧ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２６：１−２：６３２．１５。
【発明の開示】
【００２５】
本発明は、炎症性又は神経障害性疼痛、ならびに喘息、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸障害、尿失禁、片頭痛及び乾癬などの感覚神経機能がかかわる疾患などのバニロイド受容体媒介疾患及び他の疾病などの疾患を治療するのに有用な化合物の新しいクラスを含む。特に、本発明の化合物は、急性、炎症性及び神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、不安神経症、うつ、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療に有用である。従って、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物及び組成物を用いて炎症性又は神経障害性疼痛、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸障害、尿失禁、片頭痛及び乾癬疾患などのバニロイド受容体媒介疾患を治療するための方法、ならびに本発明の化合物を調製するのに有用な中間体及びプロセスも含む。
【００２６】
本発明の化合物は、次の一般構造：
【００２７】
【化６】
2007522235.tif 000003
により表されるか、又は医薬適合性のその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＸは、下記で定義される。
【００２８】
前述のものは、単に本発明のある一定の局面を要約したものであり、何ら本発明を限定するものでなく、本発明を限定するものと解釈されるものではない。本明細書中で引用する特許、特許出願及びその他の公表物は、参照によりその全体を本明細書中に組み込む。
【００２９】
詳細な説明
本発明のある局面は、
【００３０】
【化７】
2007522235.tif 000004
の構造を有する化合物又は医薬適合性のその塩もしくは水和物（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣであり；ＸがＮである場合、
【００３１】
【化８】
2007522235.tif 000005
は、単結合を表し、ＸがＣである場合、
【００３２】
【化９】
2007522235.tif 000006
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４原子を含有する、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換されるか；又はＲ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ２は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和又は不飽和の８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換されるか；又は、Ｒ２は、独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換される、部分飽和もしくは不飽和の、９、１０もしくは１１員二環式炭素環であり；
Ｒ３及びＲ３’は、独立に、どの場合も、Ｈ、メチルもしくはエチルであるか；又はＲ３及びＲ３’は、一緒に、これらが結合する炭素原子と組み合わさってシクロプロピルを形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒａは、独立に、どの場合も、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、どの場合も、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。）に関する。
【００３３】
本発明のある局面は、
【００３４】
【化１０】
2007522235.tif 000007
の構造を有する化合物（式中、
Ｒ２は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和又は不飽和の８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ,−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基により置換されるか；又はＲ２は、独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換される、部分飽和もしくは不飽和の、９、１０もしくは１１員二環式炭素環であり；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５は、独立に、どの場合も、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立に、どの場合も、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、どの場合も、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。）
又はいずれかの医薬適合性のその塩に関する。
【００３５】
本発明の別の局面は、
【００３６】
【化１１】
2007522235.tif 000008
の一般構造を有する化合物又は医薬適合性のその塩（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣであり；ＸがＮである場合、
【００３７】
【化１２】
2007522235.tif 000009
は、単結合を表し、ＸがＣである場合、
【００３８】
【化１３】
2007522235.tif 000010
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４原子を含有する、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換されるか；又はＲ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ２は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和又は不飽和の８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換され；
Ｒ３及びＲ３’は、独立に、どの場合も、Ｈ、メチルもしくはエチルであるか；又はＲ３及びＲ３’は、一緒に、、これらが結合する炭素原子と組み合わさってシクロプロピルを形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒａは、独立に、どの場合も、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、どの場合も、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。）
に関する。
【００３９】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、本発明は、
【００４０】
【化１４】
2007522235.tif 000011
の一般構造又は医薬適合性のその塩（式中、
Ｒ２は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和もしくは不飽和の８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５は、独立に、どの場合も、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立に、どの場合も、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、どの場合も、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。）を有する。
【００４１】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、本発明は、
【００４２】
【化１５】
2007522235.tif 000012
の一般構造又は医薬適合性のその塩（式中、
Ｒ２は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和もしくは不飽和の８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒａは、独立に、どの場合も、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、どの場合も、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。）を有する。
【００４３】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｘは、Ｎであり、
【００４４】
【化１６】
2007522235.tif 000013
は、単結合を表す。
【００４５】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｘは、Ｃであり、
【００４６】
【化１７】
2007522235.tif 000014
は、二重結合を表す。
【００４７】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｘは、Ｃであり、
【００４８】
【化１８】
2007522235.tif 000015
は、単結合を表す。
【００４９】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、３又は４原子を含有する、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６もしくは７員環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。
【００５０】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ１は、ピリジニル、フラニル、チオフェニル又はピリミジニルであり、そのいずれも、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。
【００５１】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ１は、ピリジニル、フラニル、チオフェニル又はピリミジニルであり、そのいずれも、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される１、２又は３個の置換基により置換される。
【００５２】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ１は、ピリジニル、フラニル、チオフェニル又はピリミジニルである。
【００５３】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換されるフェニルである。
【００５４】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及び−ＯＲａから選択される、１、２又は３個の置換基により置換されるフェニルであり；
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ２は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４原子を含有する、部分飽和もしくは不飽和の、８、９、１０又は１１員二環式環であり、ここで、該環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。
【００５５】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ２は、独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される、部分飽和もしくは不飽和の９、１０もしくは１１員の二環式炭素環であり；
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ２は、キノリン−８−イル、ベンゾキサゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−４−イル又はキノキサリノン−５−イルであり、そのいずれも、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２又は３個の置換基により置換される。
【００５６】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ３はＨである。
【００５７】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ３’は、メチルである。
【００５８】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ３及びＲ３’は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。
【００５９】
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ４はＨである。
別の実施形態において、上記及び下記の実施形態のいずれか１つと組み合わせて、Ｒ４は、メチルである。
【００６０】
本発明の別の局面は、上記の実施形態のいずれかによる化合物を投与する段階を含む、急性、炎症性及び神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、不安神経症、うつ、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害を治療する方法に関する。
【００６１】
本発明の別の局面は、上記の実施形態のいずれかによる化合物及び医薬適合性の希釈剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明の別の局面は、医薬品としての上記の実施形態のいずれかによる化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明の別の局面は、急性、炎症性及び神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、不安神経症、うつ、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害を治療するための医薬品の製造における、上記の実施形態のいずれかによる化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明の化合物は、一般的にいくつかの不斉中心を有し得、通常、ラセミ混合物の形態で表される。本発明はラセミ混合物、部分的なラセミ混合物、ならびに個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含すべく意図されている。
【００６５】
別段の指示がない限り、本明細書及び請求項で見られる用語には以下の定義が適用される：
「Ｃα−βアルキル」は、分枝状、環状もしくは線状の関係、又はこれら３つの組合せのいずれかにおいて、最少でα個及び最多でβ個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、ここで、α及びβは整数を表す。このセクションで記述されるアルキル基は、１個又は２個の二重結合もしくは三重結合も含有し得る。Ｃ１−６アルキルの例には、これらに限定されないが、以下のもの：
【００６６】
【化１９】
2007522235.tif 000016
が含まれる。
【００６７】
「ベンゾ基」は、単独で、又は組み合わせて、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、その１つの代表例は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に近接して結合される場合は、ベンゼン様の環（例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなど）を形成する。
【００６８】
「オキソ」及び「チオキソ」という用語は、それぞれ、＝Ｏの基（カルボニルの場合）及び＝Ｓ（チオカルボニルの場合）の基を表す。
【００６９】
「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００７０】
「Ｃｖ−ｗハロアルキル」は、上述のとおりのアルキル基を意味し、そのアルキル鎖に結合されている水素原子のうちの数個（少なくとも１個）が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置換されている。
【００７１】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の他の原子とを含む環を意味する。請求項で見られ得る複素環の例には、これらに限定されないが、以下のもの：
【００７２】
【化２０】
2007522235.tif 000017
が含まれる。
【００７３】
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、外部の結合を例えばＨ又はＣＨ３による置換で利用できる状態のまま残し、２個の単結合（例えばピペリジン）により接続されている窒素原子である。
【００７４】
「医薬適合性の塩」は、従来の手段により調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容可能な塩」には、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含めた無機酸及び有機酸の塩基性塩が含まれる。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含んでいる場合、このカルボキシ基に対する適切な医薬適合性の陽イオン対は当業者にとって周知であり、アルカリ性、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウム陽イオンなどが含まれる。「薬理学的に許容可能な塩」のさらなる例については、以下及びＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照のこと。
【００７５】
「飽和又は不飽和」は、水素で飽和された置換基、水素で全く飽和されていない置換基、及び水素で部分的に飽和された置換基を含む。
【００７６】
「脱離基」は、一般的に、アミン、チオール又はアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換可能な基を表す。このような脱離基は当技術分野において周知である。このような脱離基の例には、これらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラートなどが含まれる。好ましい脱離基は、適切な場合、本明細書で指示される。
【００７７】
「保護基」は、一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選定された反応性基が、求核反応、求電子反応、酸化、還元などの望ましくない反応を受けるのを防ぐために使用される、当技術分野において周知の基を表す。好ましい保護基は、適切な場合、本明細書で指示される。アミノ保護基の例には、これらに限定されないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが含まれる。アラルキルの例には、これらに限定されないが、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリルが含まれ、これらは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、ならびにホスホニウム塩及びアンモニウム塩などの塩で場合によっては置換され得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニルなどが含まれる。シクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好ましくは、６個から１０個の炭素原子を有し、これらに限定されないが、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。適切なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルなどが含まれる。同じアミノ基を保護するために保護基の混合物を使用することができ、例えばアラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両者により第一級アミノ基を保護することができる。また、アミノ保護基は、これらの保護基が結合される窒素と共に複素環式環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもでき、この場合、これらの複素環式基は、隣接するアリール及びシクロアルキル環をさらに含むことができる。さらに、これらの複素環式基は、ニトロフタルイミジルなど、１−、２−又は３−置換され得る。また、アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩の形成により酸化などの望ましくない反応から保護することもできる。多くのアミノ保護基はカルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのにも適している。例えばアラルキル基。ｔｅｒｔ−ブチルなど、アルキル基もヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのに適した基である。
【００７８】
シリル保護基は、１又は複数のアルキル、アリール及びアラルキル基で場合によっては置換されたケイ素原子である。適切なシリル保護基には、これらに限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン及びジフェニルメチルシリルが含まれる。アミノ基のシリル化により、モノ−又はジ−シリルアミノ基がもたらされる。アミノアルコール化合物のシリル化はＮ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応段階として、又はアルコール基との反応中にインシトゥで、例えば金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬を用いて処理することにより容易に遂行され得る。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、又はこれらの化合物のイミダゾールもしくはＤＭＦとの組合せ生成物である。アミンをシリル化するための方法及びシリル保護基を除去するための方法は当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステル又はアミノアルコール化学を含む有機化学の技術分野において当業者に周知である。
【００７９】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は当技術分野において周知であり、酸加水分解、水素添加分解などを含む。ある好ましい方法は、アルコール、酢酸など、又はこれらの混合物などの適切な溶媒系において炭素上のパラジウムを利用する水素添加分解によってベンジルオキシカルボニル基を除去する方法などにより保護基を除去することを含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサン又は塩化メチレンなどの適切な溶媒系において、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸を用いて除去することができる。結果として生じるアミノ酸は、遊離アミンをもたらすべく容易に中和することができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解及び水素添加分解条件下で除去することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、以下の例：
【００８１】
【化２１】
2007522235.tif 000018
で例示される、環式及び非環式のアミジン及びグアニジン基など、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異性体の形態に存在し得る基を含有し得ることに留意すべきであり、ここでは１つの形態が呼称、説明、表示及び／又は主張されているが、このような名称、説明、表示及び／又は主張に全ての互変異性体の形態が本質的に含まれるように意図されている。
【００８２】
本発明の化合物のプロドラッグもこの発明により想定されている。プロドラッグは、患者にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などのインビボでの生理学的作用により、本発明の化合物へと、化学的に修飾される、活性又は不活性な化合物である。プロドラッグの製造及び使用にかかわる適切性及び技術は当業者に周知である。エステルとの関連を有するプロドラッグの一般的な検討については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ及びＴｕｎｅｋ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスキングされたカルボキシラートアニオンの例には、アルキル（例えばメチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル）及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが含まれる。アミンは、遊離型ドラッグ及びホルムアルデヒドを放出するインビボのエステラーゼにより開裂されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬剤も、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスキングされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスキングされている。ＥＰ第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ及びＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらのプロドラッグの調製及び使用を開示する。
【００８３】
本明細書及び特許請求項は、用語「．．．及び．．．から選択される」及び「．．．又は．．．である」（ときとしてマーカッシュ群と呼ばれることがある）を用いた種のリストを含む。本願でこの用語が使用される場合、別段の記載がない限り、全体として、又は群のいずれかの単一の構成要員として、又は群のいずれかのサブグループとして、この群を含むものとする。この用語の使用は単に略記を目的としたものであり、必要な場合に個々の要素又はサブグループの除去を何ら制限するものではない。
【００８４】
実験
別段の記載がない限り、全ての材料は市販業者から入手し、さらに精製することなく使用した。別段の指示がない限り、全ての部は重量に基づくものであり、温度は摂氏温度である。マイクロ波を用いる反応は全て、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎの、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにより行った。全ての化合物は、これらの化合物の割り当てられた構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ装置で測定し、補正は行わない。マススペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化法により測定した。実施例は全て、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した場合に、純度＞９０％になるように精製した。キラルＨＰＬＣ分離は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．からの、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  ＴＡＧカラムを用いて行った。別段の記載がない限り、反応は室温で行った。
【００８５】
以下の略号を使用する：
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＭｅＩ−インドメタン
ＮＭＰ−１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＭＰ−カーボネート：テトラアルキルアンモニウムカーボネートの当量を結合した樹脂である、マクロ多孔性ポリスチレン陰イオン交換樹脂。
【００８６】
ｓａｔ．−飽和
ｈ−時間
ｍｉｎ−分
【実施例】
【００８７】
（実施例１）
【００８８】
【化２２】
2007522235.tif 000019
【００８９】
（ａ）４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。
【００９０】
４，６−ジクロロ−ピリミジン（９．０ｇ、６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２−アミノ−ベンゾチアゾール−４−オール（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、ＣａｒｂｏＧｅｎ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコへ、炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、９５℃で、４．５時間、撹拌しながら加熱し、次いで室温にて、１６時間、加熱した。生じた固体をろ過して回収し、水（５００ｍＬ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥し、表題化合物を黄色の固体として得た。
【００９１】
【化２３】
2007522235.tif 000020
【００９２】
（ｂ）Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
実施例１（ａ）の、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）及び酢酸アルデヒド（４．１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、８５℃で、２時間、撹拌しながら加熱し、次いで室温で１６時間、撹拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、生じた橙色の固体をジクロロメタン中で懸濁し、ろ過により回収して、真空乾燥させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。Ｍ．ｐ：２６８−２７５℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）。
【００９３】
【化２４】
2007522235.tif 000021
【００９４】
（ｃ）４−［６−（２−アセチルアミノ−ベンゾチアゾール−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００９５】
実施例１（ｂ）の、Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）の混合物へ、ＤＭＦ（６ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で、１時間、撹拌しながら加熱し、室温に達するまで放置して、水（１００ｍＬ）で希釈した。緑色の沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋１）。
【００９６】
【化２５】
2007522235.tif 000022
【００９７】
（ｄ）Ｎ−［４−（６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド。
【００９８】
実施例１（ｃ）で、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の、４−［６−（２−アセチルアミノ−ベンゾチアゾール−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、撹拌しながら、ＴＦＡ（１５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。白色の固体残渣をＭｅＯＨ中で懸濁し、ろ過して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。Ｍ．ｐ：２５０．３−２５５．８℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋１）。
【００９９】
【化２６】
2007522235.tif 000023
【０１００】
（ｅ）Ｎ−［４−（６−｛４−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド。
【０１０１】
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１４ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、実施例１（ｄ）の、Ｎ−［４−（６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２’−フルオロ−アセトフェノン（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、７５℃で１６時間、撹拌しながら加熱した。その反応混合物を−４８℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した反応混合物を、５時間にわたり、撹拌しながら室温に温めた。前記混合物へ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を滴下添加し、次いで水性ＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍＬ）を滴下添加した。その生成物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。Ｍ．ｐ：２０２．６−２０４．３℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋１）。
【０１０２】
（実施例２）
【０１０３】
【化２７】
2007522235.tif 000024
【０１０４】
（ａ）４−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１０５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）及び４−フルオロ−アセトフェノン（０．３９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液へ、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．９ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、その反応混合物を７５℃で、１８時間、窒素雰囲気下にて、撹拌した。その混合物を−４８℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びメタノール（１ｍＬ）で処理し、３．５時間にわたり、室温に温めた。前記反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０９．２（Ｍ＋１）。
【０１０６】
【化２８】
2007522235.tif 000025
【０１０７】
（ｂ）１−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン。
【０１０８】
実施例２（ａ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、４−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃にて、撹拌しながら滴下添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を真空乾燥させ、未精製表題化合物を得て、次の段階で精製せずに使用した。
【０１０９】
【化２９】
2007522235.tif 000026
【０１１０】
（ｃ）Ｎ−［４−（６−｛４−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド。
【０１１１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、１−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（上記の段階（ｂ）からの未精製の生成物）の溶液へ、実施例１（ｂ）の、Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８５℃で５時間撹拌し、室温に冷却して、水（２０ｍＬ）で希釈した。前記混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を白色の無定形固体として得た。Ｍ．ｐ：２４７．３。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。
【０１１２】
追加実施例
次の実施例は、実施例２に記載の一般的な調製方法に従い、又はその方法に僅かな変更を加え、Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例１（ｂ））から調製した：
【０１１３】
【表１】
2007522235.tif 000027
2007522235.tif 000028
2007522235.tif 000029
【０１１４】
（実施例２１）
【０１１５】
【化３０】
2007522235.tif 000030
【０１１６】
（ａ）４−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１１７】
実施例２（ａ）の、４−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２種類の鏡像異性体（１．２９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（１００％  ＭｅＯＨ／０．０８％  ＡｃＯＨ／０．０２％  トリエチルアミン）により分離した。第一の分画を回収し、真空濃縮して、４−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物質として得た。次いで第二の分画を回収し、真空濃縮して、４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物質として得た。
【０１１８】
【化３１】
2007522235.tif 000031
【０１１９】
（ｂ）Ｎ−［４−（６−｛４−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド。
【０１２０】
実施例２１（ａ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、４−［１（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、０℃にて、撹拌しながら、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その反応混合物を室温で、１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）中で溶解し、前記溶液へ、実施例１（ｂ）の、Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（０．４３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、８５℃で撹拌しながら加熱し、その反応の進行をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて監視した。反応完了後、前記混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。生じた淡黄色の固体をろ過し、真空乾燥した。前記固体をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を白色の無定形固体として得た。Ｍ．ｐ．：２４３．６−２４５．７℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。
【０１２１】
（実施例２２）
【０１２２】
【化３２】
2007522235.tif 000032
【０１２３】
Ｎ−［４−（６−｛４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド。
【０１２４】
実施例２１（ｂ）に記載の方法に従って、実施例２１（ａ）の、４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び実施例１（ｂ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（０．５１２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）により、表題化合物を白色の固体として得た。Ｍ．ｐ．：２４３．８−２４５．９℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。
【０１２５】
（実施例２３）
【０１２６】
【化３３】
2007522235.tif 000033
【０１２７】
（ａ）８−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イルアミン。
【０１２８】
４，６−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−アミノ−８−ヒドロキシキノリン（０．５４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を５時間、窒素雰囲気下にて７５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。Ｍ．ｐ．：１８５−１８６℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋１）。
【０１２９】
【化３４】
2007522235.tif 000034
【０１３０】
（ｂ）１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン。
【０１３１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド（厳密に９０％、４６．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）及び（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、ＳｙｎＱｕｅｓｔ）の混合物を、窒素雰囲気下で１２５℃にて１８時間、撹拌しながら加熱した。その反応混合物を１００℃以下に冷却し、７／３の割合のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの混合液（１２０ｍＬ）を、撹拌しながらゆっくりと添加した。前記混合物を室温に達するまで放置し、２．５時間撹拌し続けた。その固体沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）及びヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。前記固体を５０℃で１８時間、真空乾燥させ、１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの混合液（１４０ｍＬ）中で、７５分間、撹拌した。前記固体沈殿物をろ過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１混合液（４０ｍＬ）及びＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの７：３混合液（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で６時間、真空乾燥させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）。
【０１３２】
【化３５】
2007522235.tif 000035
【０１３３】
（ｃ）１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン。
【０１３４】
ＡｃＯＨ（３３重量％、２００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の、実施例２３（ｂ）の、１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸（２２．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＨＢｒ溶液の混合物を、室温で、窒素雰囲気下にて、４８時間撹拌した。水（２００ｍＬ）をゆっくりと添加し、前記混合物を室温で２時間撹拌した。固体沈殿物をろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。そのろ過物及びＨ２Ｏの洗浄物を合わせ、トルエン（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水相を氷浴で冷却し、ｐＨ＞１０になるまで、固体のＫＯＨ（２３５ｇ）で少量ずつ処理した。その水溶液をトルエン（３ｘ５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空乾燥させ、表題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋１）。
【０１３５】
【化３６】
2007522235.tif 000036
【０１３６】
（ｄ）８−（６−｛４−［（１Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イルアミン。
【０１３７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、実施例２３（ｃ）の、１−［（１Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び実施例２３（ａ）の、８−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イルアミン（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、窒素雰囲気下にて８５℃で８時間、撹拌しながら加熱した。前記反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。生じた灰白色の固体沈殿物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶解した。前記溶液を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶化させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。
【０１３８】
（実施例２４）
【０１３９】
【化３７】
2007522235.tif 000037
【０１４０】
８−（６−｛４−［（１Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イルアミン。
【０１４１】
１−［（１Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、実施例２３の段階（ｂ）及び（ｃ）に従って、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ）から調製。）を、実施例２３（ｄ）の条件下で、８−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イルアミン（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を白色の固体として得た。Ｍ．ｐ．：１６７℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。
【０１４２】
（実施例２５）
【０１４３】
【化３８】
2007522235.tif 000038
【０１４４】
（ａ）３−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン。ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の、２−アミノ−３−ニトロフェノール（２５．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＫ２ＣＯ３（２７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。ヨウ化メチル（１２．２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、その反応物を室温で３０時間、撹拌した。前記反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。暗赤色の固体をヘキサンから再結晶化させ、表題化合物を橙色の針状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６９（Ｍ＋１）。
【０１４５】
【化３９】
2007522235.tif 000039
【０１４６】
（ｂ）３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン硫酸。
【０１４７】
実施例２５（ａ）の、３−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン（４．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１０．７ｇ、１９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を、５０℃で加熱した。ＨＣｌ（１２．１Ｍ、１．７ｍＬ）の溶液を、撹拌しながら滴下添加し、その混合物を３時間、還流温度で加熱し、室温に冷却した。ＮａＯＨで中和し、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）でろ過した後、その溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した後、合わせた有機層を濃縮した。その残渣をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で再度溶解し、沈殿物が形成されなくなるまで、濃Ｈ２ＳＯ４で処理した。生じた固体をろ過により除去し、ＥｔＯＨで洗浄して、２０時間室温で真空乾燥させ、表題化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１３９（Ｍ−ＨＳＯ４−）。
【０１４８】
【化４０】
2007522235.tif 000040
【０１４９】
（ｃ）３−アミノ−８−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び３−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１５０】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、実施例２５（ｂ）の、３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン硫酸（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＮａＨＣＯ３（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ、ＪＴ  Ｂａｋｅｒ）を添加した。ガスの発生が終了したら、エトキシ−イミノ−酢酸エチルエステル（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１、１９９９、１７８９に記載どおり調製。）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、２５％  ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（５ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、３−アミノ−８−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを淡褐色の粉末［ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋１）］として、及び３−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを淡褐色の粉末［ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋１）］として、得た。
【０１５１】
【化４１】
2007522235.tif 000041
【０１５２】
（ｄ）３−アミノ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１５３】
ベンゼン（２５ｍＬ）中の、実施例２５（ｃ）の、３−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＡｌＣｌ３（０．９７ｇ、７．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、その混合物を２時間、撹拌しながら還流温度に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に添加することにより、反応停止させた。生じた混合物を２５％  ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（５ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、真空濃縮し、褐色の粉末を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋１）。
【０１５４】
【化４２】
2007522235.tif 000042
【０１５５】
（ｅ）４−クロロ−６−｛４−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン。
【０１５６】
実施例２（ｂ）の、１−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル］−エチル］−ピペラジン（０．８７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、実施例１（ｃ）に記載の条件下で、４，６−ジクロロピリミジン（０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）。
【０１５７】
【化４３】
2007522235.tif 000043
【０１５８】
（ｆ）３−アミノ−５−（６−｛４−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１５９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、実施例２５（ｅ）の、４−クロロ−６−｛４−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、実施例２５（ｄ）の、３−アミノ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、８０℃で２４時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、前記混合物を９０℃で９６時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、２５％  ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（５ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％（（ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を白色の無定形粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋１）。
【０１６０】
（実施例２６）
【０１６１】
【化４４】
2007522235.tif 000044
【０１６２】
（ａ）３−アミノ−５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１６３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、４，６−ジクロロピリミジン（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び実施例２５（ｄ）の、３−アミノ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、その混合物を室温で２４時間、撹拌した。前記反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、淡褐色の沈殿物をろ過した。ろ過ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、風乾し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９０．１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
【化４５】
2007522235.tif 000045
【０１６５】
（ｂ）３−アミノ−５−（６−｛４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１６６】
実施例２６（ａ）の、３−アミノ−５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び実施例２３（ｃ）の、１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解した。前記溶液へ、Ｃｓ２ＳＯ３（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を８５℃で８時間、撹拌しながら加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈して、固体沈殿物をろ過した。ろ過ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。Ｍ．ｐ：２９２．２−２９３．９℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋１）。
【０１６７】
（実施例２７）
【０１６８】
【化４６】
2007522235.tif 000046
【０１６９】
３−アミノ−５−（６−｛４−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１７０】
実施例２６（ａ）の、３−アミノ−５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（０．１４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、実施例２３の段階（ｂ）及び（ｃ）に従った（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタナミン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ）から調製。）と反応させることにより、実施例２６（ｂ）で使用される方法に従って、この物質を調製した。表題化合物を灰白色の固体として単離した。Ｍ．ｐ：２９４．５−２９５．３℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋１）。
【０１７１】
（実施例２８）
【０１７２】
【化４７】
2007522235.tif 000047
【０１７３】
（ａ）７−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。
【０１７４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、７−ヒドロキシキノリン（０．３８７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）、４，６−ジクロロピリミジン（０．３９８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び炭酸カリウム（０．３６９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでマイクロ波合成装置で、１００℃にて５分間、加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。そのろ過ケーキをメタノール（５ｍＬ）で洗浄して、ろ過物を減圧下で濃縮した。赤褐色の残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０１７５】
【化４８】
2007522235.tif 000048
【０１７６】
（ｂ）７−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。
【０１７７】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で、上記の段階（ａ）からの、７−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．０３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１７０℃にて、５分間、マイクロ波合成装置で加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ［勾配：１０−９０％ＭｅＣＮ／（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ）］で精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。前記塩をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で中和した。そのＤＣＭ層を分離して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ過物を蒸発させ、残渣を真空乾燥して、表題化合物を淡黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０１７８】
（実施例２９）
【０１７９】
【化４９】
2007522235.tif 000049
【０１８０】
（ａ）５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０１８１】
５−ヒドロキシイソキノリン（０．４３１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例２８（ａ）の条件下において、４，６−ジクロロピリミジン（０．４４２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０１８２】
【化５０】
2007522235.tif 000050
【０１８３】
（ｂ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０１８４】
上記の段階（ａ）からの、５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン（０．２１３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、実施例２８（ｂ）の条件下において、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１７５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（実施例３０）
【０１８６】
【化５１】
2007522235.tif 000051
【０１８７】
（ａ）８−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。
【０１８８】
８−ヒドロキシキノリン（０．４３５ｇ、３．００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）を、実施例２８（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．４４９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０１８９】
【化５２】
2007522235.tif 000052
【０１９０】
（ｂ）８−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。
【０１９１】
上記の段階（ａ）からの、８−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン（０．１３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例２８（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を灰白色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０１９２】
（実施例３１）
【０１９３】
【化５３】
2007522235.tif 000053
【０１９４】
（ａ）７−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０１９５】
７−ヒドロキシイソキノリン（０．２８６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を、実施例２８（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．２９５ｇ、１．９８ｍｍｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０１９６】
【化５４】
2007522235.tif 000054
【０１９７】
（ｂ）７−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０１９８】
ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）中で、上記の段階（ａ）からの、７−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン（０．０３８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．０３１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波合成装置で、１６５℃にて６分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ［勾配：１０−９０％ＭｅＣＮ／（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ）］で精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。前記塩をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で中和した。ＤＣＭ層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。そのろ過物を蒸発させ、残渣を真空乾燥させ、表題化合物を灰白色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０１９９】
（実施例３２）
【０２００】
【化５５】
2007522235.tif 000055
【０２０１】
（ａ）３−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０２０２】
３−ヒドロキシイソキノリン（０．３３８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例２８(ａ)の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．３４８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０２０３】
【化５６】
2007522235.tif 000056
【０２０４】
（ｂ）３−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０２０５】
上記の段階（ａ）からの、３−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン（０．０７０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例３１（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．０５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２０６】
（実施例３３）
【０２０７】
【化５７】
2007522235.tif 000057
【０２０８】
（ａ）４−フルオロ−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン。
【０２０９】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中で、実施例２（ｂ）の、１−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び４，６−ジフルオロピリミジン（０．２８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ）の混合物ヘ、炭酸セシウム（２．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら添加した。その反応混合物を０℃で２０分間、撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。そのろ過物を蒸発させ、残渣を真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋１）。
【０２１０】
【化５８】
2007522235.tif 000058
【０２１１】
（ｂ）２−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。
【０２１２】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中で、上記の段階（ａ）からの、４−フルオロ−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．１７８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びキノリン−２−オール（０．０８５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液へ、９５％  水素化ナトリウム（０．０２７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでマイクロ波合成装置で、１７０℃にて５分間、加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ［勾配：１０−９０％ＭｅＣＮ／（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ）］で精製し、目的性生物をＴＦＡ塩として得た。前記塩をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で中和した。ＤＣＭ層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。そのろ過物を蒸発させ、残渣を真空乾燥させ、表題化合物を灰白色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
（実施例３４）
【０２１４】
【化５９】
2007522235.tif 000059
【０２１５】
（ａ）４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。
【０２１６】
ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシキノリン（０．４３５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４，６−ジクロロピリミジン（０．４５３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＭＰ−カーボネート樹脂（０．３６９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、２．７３ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでマイクロ波合成装置で、１００℃にて５分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、前記樹脂をろ過により除去した。そのろ過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ過物を減圧下で濃縮した。赤褐色の残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０２１７】
【化６０】
2007522235.tif 000060
【０２１８】
（ｂ）４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。
【０２１９】
上記の段階（ａ）からの、４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例３１（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．０４９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を灰白色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２２０】
（実施例３５）
【０２２１】
【化６１】
2007522235.tif 000061
【０２２２】
（ａ）２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアセテート。
【０２２３】
ＤＣＭ（５５ｍＬ）中の、１−（２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン（１．５４８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（４．３５ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ、７７重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、６５℃で１７．５時間、油浴にて加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。そのろ過物を蒸発させ、残渣を真空乾燥させ、表題化合物を無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋１）。
【０２２４】
【化６２】
2007522235.tif 000062
【０２２５】
（ｂ）２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−オール。
【０２２６】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中で、上記の段階（ａ）からの、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアセテート（１．６５ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）とともに、室温で２１時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。そのろ過物を蒸発させ、残渣を真空乾燥させ、赤褐色の固体を得た。前記固体をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で懸濁し、ろ過した。そのろ過ケーキを真空乾燥させ、表題化合物を無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５３（Ｍ＋１）。
【０２２７】
【化６３】
2007522235.tif 000063
【０２２８】
（ｃ）４−クロロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン。
【０２２９】
ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中で、上記の段階（ｂ）からの、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−オール（０．５００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（０．４１７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＭＰ−カーボネート樹脂（１．４１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、２．９ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでマイクロ波合成装置で、１１０℃にて６分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、前記樹脂をろ過により除去した。そのろ過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過物を減圧下で蒸発させた。赤褐色の残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋１）。
【０２３０】
【化６４】
2007522235.tif 000064
【０２３１】
（ｄ）４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン。
【０２３２】
上記の段階（ｃ）からの、４−クロロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン（０．１５６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、実施例３１（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を灰白色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋１）。
【０２３３】
（実施例３６）
【０２３４】
【化６５】
2007522235.tif 000065
【０２３５】
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアセテート。
【０２３６】
６−アセチル−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．１３３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例３５（ａ）の条件下にて、３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（３．１５ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、７７重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、表題化合物を無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）。
【０２３７】
【化６６】
2007522235.tif 000066
【０２３８】
（ｂ）６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン。
【０２３９】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中で、上記の段階（ａ）からの、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアセテート（１．２１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例３５（ｂ）の条件下で、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）と反応させ、表題化合物を無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６６（Ｍ＋１）。
【０２４０】
【化６７】
2007522235.tif 000067
【０２４１】
（ｃ）６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン。
【０２４２】
上記の段階（ｂ）からの、６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．３２５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、実施例３５（ｃ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．２６４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋１）。
【０２４３】
【化６８】
2007522235.tif 000068
【０２４４】
（ｄ）６−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン。
【０２４５】
上記の段階（ｃ）からの、６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０８５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、実施例３１（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．０６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を灰白色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）。
【０２４６】
（実施例３７）
【０２４７】
【化６９】
2007522235.tif 000069
【０２４８】
（ａ）５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。
【０２４９】
５−ヒドロキシキノリン（０．２９２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例３４（ａ）の条件下で、４，６−ジクロロピリミジン（０．３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０２５０】
【化７０】
2007522235.tif 000070
【０２５１】
（ｂ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。
【０２５２】
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中の、上記の段階（ａ）からの、５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン（０．１３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（０．４０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３．７２ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでマイクロ波合成装置で、１６０℃にて６分間、加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、前記樹脂をろ過により除去した。前記樹脂をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ過物を減圧下で蒸発させた。ゴム状の残渣をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中で溶解し、分取ＨＰＬＣ［勾配：１０−９０％ＭｅＣＮ／（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ）］で精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。前記塩をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で中和した。ＤＣＭ層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。そのろ過物を蒸発させ、残渣を真空乾燥させ、表題化合物を灰白色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２５３】
（実施例３８）
【０２５４】
【化７１】
2007522235.tif 000071
【０２５５】
（ａ）６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０２５６】
６−ヒドロキシイソキノリン（０．２９４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌａｂ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．３０２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０２５７】
【化７２】
2007522235.tif 000072
【０２５８】
（ｂ）６−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０２５９】
上記の段階（ａ）からの、６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン（０．１３６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、実施例３７（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と反応させた。その未精製生成物を分取ＨＰＬＣ［勾配：１０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］で精製し、表題化合物を灰白色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２６０】
（実施例３９）
【０２６１】
【化７３】
2007522235.tif 000073
【０２６２】
（ａ）６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン。
【０２６３】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−オール（０．１５２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．１５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋１）。
【０２６４】
【化７４】
2007522235.tif 000074
【０２６５】
（ｂ）６−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン。
【０２６６】
上記の段階（ａ）からの、６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．０４３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例３１（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
【０２６７】
（実施例４０）
【０２６８】
【化７５】
2007522235.tif 000075
【０２６９】
（ａ）４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０２７０】
イソキノリン−４−オール（０．４３６ｇ、３．００ｍｍｏｌ、Ｍｏｎｏｍｅｒ  Ｃｈｅｍ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．４４９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０２７１】
【化７６】
2007522235.tif 000076
【０２７２】
（ｂ）４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０２７３】
上記の段階（ａ）からの、４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン（０．１６２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、実施例３１（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１３５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２７４】
（実施例４１）
【０２７５】
【化７７】
2007522235.tif 000077
【０２７６】
（ａ）２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−オール。
【０２７７】
２−ブタノン（３００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の、ベンゼン−１，２，３−トリオール（４．３９ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１，２−ジブロモエタン（１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び炭酸カリウム（１．６０ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、油浴中で撹拌しながら、１８．５時間、還流温度に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５３（Ｍ＋１）。
【０２７８】
【化７８】
2007522235.tif 000078
【０２７９】
（ｂ）４−クロロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）ピリミジン。
【０２８０】
上記の段階（ａ）からの、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−オール（０．２４７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．２３２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋１）。
【０２８１】
【化７９】
2007522235.tif 000079
【０２８２】
（ｃ）４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン。
【０２８３】
上記の段階（ｂ）からの、４−クロロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）ピリミジン（０．２３４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、実施例３１（ｂ）の条件下で、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１８５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋１）。
【０２８４】
（実施例４２）
【０２８５】
【化８０】
2007522235.tif 000080
【０２８６】
（ａ）６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン
６−ヒドロキシキノリン（０．４３２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例２８（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．４４５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０２８７】
【化８１】
2007522235.tif 000081
【０２８８】
（ｂ）６−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン。上記の段階（ａ）からの、６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン（０．１３５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、実施例２８（ｂ）の条件下にて、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２８９】
（実施例４３）
【０２９０】
【化８２】
2007522235.tif 000082
【０２９１】
（ａ）５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
【０２９２】
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．２７４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐａｃｉｆｉｃ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（０．２５１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋１）。
【０２９３】
【化８３】
2007522235.tif 000083
【０２９４】
（ｂ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
【０２９５】
上記の段階（ａ）からの、５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．２１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例３７（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１６２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を灰白色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１）。
【０２９６】
（実施例４４）
【０２９７】
【化８４】
2007522235.tif 000084
【０２９８】
（ａ）４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０２９９】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、２，３−ジアミノフェノール（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液へ、カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、真空蒸発させた。その油状残渣をＭｅＯＨ中で懸濁し、固体沈殿物をろ過した。そのろ過ケーキを真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５１（Ｍ＋１）。
【０３００】
【化８５】
2007522235.tif 000085
【０３０１】
（ｂ）４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０３０２】
上記の段階（ａ）からの、４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋１）。
【０３０３】
【化８６】
2007522235.tif 000086
【０３０４】
（ｃ）４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０３０５】
上記の段階（ｂ）からの、４−（６−クロロピリミジン−４イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例２８（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋１）。
【０３０６】
（実施例４５）
【０３０７】
【化８７】
2007522235.tif 000087
【０３０８】
（ａ）２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オール。
【０３０９】
２，３−ジアミノフェノール（６２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び氷酢酸（５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセイサイザーで、２００℃にて５分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させ、表題化合物を黒色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１４９．２（Ｍ＋１）。
【０３１０】
【化８８】
2007522235.tif 000088
【０３１１】
（ｂ）４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール。
【０３１２】
上記の段階（ａ）からの、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オール（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋１）。
【０３１３】
【化８９】
2007522235.tif 000089
【０３１４】
（ｃ）４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール。
【０３１５】
上記の段階（ｂ）からの、４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、実施例３７（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（０．１５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３３．２（Ｍ＋１）。
【０３１６】
（実施例４６）
【０３１７】
【化９０】
2007522235.tif 000090
【０３１８】
（ａ）７−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール。
【０３１９】
７−ヒドロキシインドール（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｃｈｅｍ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４６．１（Ｍ＋１）。
【０３２０】
【化９１】
2007522235.tif 000091
【０３２１】
（ｂ）７−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール。
【０３２２】
上記の段階（ａ）からの、７−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、実施例３７（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋１）。
【０３２３】
（実施例４７）
【０３２４】
【化９２】
2007522235.tif 000092
【０３２５】
（ａ）６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール。
【０３２６】
６−ヒドロキシインドール（２６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ｐｅａｋｄａｌｅ）を、実施例２８（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（２９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を無色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４６．２（Ｍ＋１）。
【０３２７】
【化９３】
2007522235.tif 000093
【０３２８】
（ｂ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール。
【０３２９】
上記の段階（ａ）からの、６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２８（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）。
【０３３０】
（実施例４８）
【０３３１】
【化９４】
2007522235.tif 000094
【０３３２】
（ａ）８−（６−クロロピリミンジン−４−イルオキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。
【０３３３】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４／０１４８７１に記載どおり調製。）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を無色の膜として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋１）。
【０３３４】
【化９５】
2007522235.tif 000095
【０３３５】
（ｂ）８−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。
【０３３６】
上記の段階（ａ）からの、８−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、実施例３７（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を黄色の膜として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．３（Ｍ＋１）。
【０３３７】
（実施例４９）
【０３３８】
【化９６】
2007522235.tif 000096
【０３３９】
（ａ）４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール。
【０３４０】
４−ヒドロキシインドール（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（１８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋１）。
【０３４１】
【化９７】
2007522235.tif 000097
【０３４２】
（ｂ）４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール。
【０３４３】
上記の段階（ａ）からの、４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、実施例２８（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（１６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物  １０５ｍｇ（３２％）を白色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋１）。
【０３４４】
（実施例５０）
【０３４５】
【化９８】
2007522235.tif 000098
【０３４６】
（ａ）５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０３４７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）へ、ニトロベンゼン中の三塩化アルミニウムの１Ｍ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その反応混合物を室温で４日間撹拌し、真空蒸発させた。その残渣をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）でろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭの洗浄液を捨て、前記ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濃褐色のＭｅＯＨの洗浄液を回収し、減圧下で蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：５−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５１（Ｍ＋１）。
【０３４８】
【化９９】
2007522235.tif 000099
【０３４９】
（ｂ）５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０３５０】
上記の段階（ａ）からの、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（１０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を膜として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋１）。
【０３５１】
【化１００】
2007522235.tif 000100
【０３５２】
（ｃ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０３５３】
上記の段階（ｂ）からの、５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例２８（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋１）。
【０３５４】
（実施例５１）
【０３５５】
【化１０１】
2007522235.tif 000101
【０３５６】
（ａ）５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン。
【０３５７】
５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、ＲｉｎＴｅｃｈ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロ−ピリミジン（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋１）。
【０３５８】
【化１０２】
2007522235.tif 000102
【０３５９】
（ｂ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン。
【０３６０】
上記の段階（ａ）からの、５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、実施例２８（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）−エチル）ピペラジン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋１）。
【０３６１】
（実施例５２）
【０３６２】
【化１０３】
2007522235.tif 000103
【０３６３】
（ａ）４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン。
【０３６４】
２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｇｅｎ）を、実施例３４（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋１）。
【０３６５】
【化１０４】
2007522235.tif 000104
【０３６６】
（ｂ）４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン。
【０３６７】
上記の段階（ａ）からの、４−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例２８（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋１）。
【０３６８】
（実施例５３）
【０３６９】
【化１０５】
2007522235.tif 000105
【０３７０】
（ａ）２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸。
【０３７１】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−ホモフタル酸（４．５ｇ、２３ｍｍｏｌ、Ａｐｉｎ）の溶液へ、塩化アセチル（１０ｍＬ、９．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃にて撹拌しながら、滴下添加した。その反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、その溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３７２】
【化１０６】
2007522235.tif 000106
【０３７３】
（ｂ）８−ヒドロキシ−１Ｈ−イソクロメン−３（４Ｈ）−オン。
【０３７４】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、上記の段階（ａ）からの、２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２雰囲気下にて室温で撹拌しながら、ＴＨＦ中の、ボラン−硫化メチル錯体の溶液（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。その反応混合物を３．５時間、還流温度にて撹拌し、２５℃に冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応停止させた。完全に添加したら、その混合物を１０分間、還流温度にて撹拌し、２５℃に冷却した。前記混合物を〜５０ｍＬの体積に真空濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、白色の固体を得た。前記固体をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の１５−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．５２（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）．６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０３７５】
【化１０７】
2007522235.tif 000107
【０３７６】
（ｃ）８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン。
【０３７７】
［Ｗｈｉｔｅ，Ｅ．Ｈ．、Ｒｏｓｗｅｌｌ，Ｄ．Ｆ．、Ｐｏｌｉｔｚｅｒ，Ｉ．Ｒ．、Ｂｒａｎｃｈｉｎｉ，Ｂ．Ｒ．の方法に類似。Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｃａｒｂｏｎｉｕｍ  Ｉｏｎｓ：Ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍ、１９７７（４６）、２１６−２２０］上記の段階（ｂ）からの、８−ヒドロキシ−１Ｈ−イソクロメン−３（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び尿素（２．２ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、油浴中で２００℃にて３０分間、撹拌しながら加熱した。その反応混合物を２５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理し、５時間撹拌して、懸濁液を得た。前記懸濁液をろ過し、そのろ過ケーキを１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＤＣＭ洗浄物及びろ過物を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。その残渣を真空乾燥させ、表題生成物を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．３６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）．
【０３７８】
【化１０８】
2007522235.tif 000108
【０３７９】
（ｄ）（Ｓ）−８−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩。
【０３８０】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で、上記の段階（ｃ）からの、８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージし、顆粒状のＫ２ＣＯ３（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び４，６−ジフルオロピリミジン（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ）で処理した。その反応混合物を２５℃で１時間磁気撹拌した。１−［（１−Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、実施例２７に記載どおり調製。）を添加し、その混合物を５０℃にて３０分間、撹拌しながら加熱した。その反応混合物を室温に達するまで放置し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。前記ＥｔＯＡｃ溶液を固体のＫ２ＣＯ３からデカントし、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。そのろ過物を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：１−１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、純生成物を固体として得た。前記固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を真空乾燥させ、表題化合物を淡黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５ＦＯ２・１．８ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏに対する分析的算出：Ｃ，５６．９２；Ｈ，５．６２；Ｎ，１３．２８；Ｃｌ，１２．１０；Ｆ，３．６０．検出：Ｃ，５６．６０；Ｈ，５．８０；Ｎ，１２．９１；Ｃｌ，１２．００；Ｆ，３．５１．
【０３８１】
（実施例５４）
【０３８２】
【化１０９】
2007522235.tif 000109
【０３８３】
（ａ）３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩。
【０３８４】
実施例２５（ａ）の、３−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン（１８．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（１０重量％、１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて４０時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）でろ過し、ろ過物を真空濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ中で溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（２３０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。その固体をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ろ過ケーキを分離し、真空乾燥させ、表題化合物を淡ピンク色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１３９（Ｍ−ＨＣｌ２）。
【０３８５】
【化１１０】
2007522235.tif 000110
【０３８６】
（ｂ）８−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び５−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０３８７】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０ｍＬ）中で、上記の段階（ａ）からの、３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（５．２８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、固体のＮａＨＣＯ３を慎重に添加することにより、中和した。グリオキシル酸エチルの溶液（トルエン中５０％、５．４５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を添加し、その混合物を室温で２４時間、撹拌した。前記混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、２５％  ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（４ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の０−２．５％２Ｍ  ＮＨ３）による精製から、８−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン［ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋１）］を灰白色の粉末として、及び５−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン［ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋１）］を灰白色の粉末として、得た。
【０３８８】
【化１１１】
2007522235.tif 000111
【０３８９】
（ｃ）２−クロロ−８−メトキシ−キノキサリン。
【０３９０】
上記の段階（ｂ）からの、８−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（５．３４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１００ｍＬ、１０７３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１０５℃で４時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、真空蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離して、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルパッドを介してろ過した。そのろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過物を合わせた。溶媒を蒸発させ、固体残渣を得て、それを真空乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋１）。
【０３９１】
【化１１２】
2007522235.tif 000112
【０３９２】
（ｄ）８−メトキシ−キノキサリン−２−イルアミン。
【０３９３】
上記の段階（ｃ）からの、２−クロロ−８−メトキシ−キノキサリン（５．７５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、濃ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ、Ｂａｋｅｒ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、圧力容器で、２８時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。固体沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ろ過ケーキをシリカゲルの短カラムで精製し、１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及び１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で溶出した。第二の分画を分離し、真空蒸発させた。その固体残渣をＭｅＯＨから再結晶化させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋１）。
【０３９４】
【化１１３】
2007522235.tif 000113
【０３９５】
（ｅ）３−アミノ−キノキサリン−５−オール。
【０３９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中で、上記の段階（ｄ）からの、８−メトキシ−キノキサリン−２−イルアミン（２．５１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＢＢｒ３（４．０５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、６時間、４４℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて反応停止させ、２５％  ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（５ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、蒸発させた。残渣を真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋１）。
【０３９７】
【化１１４】
2007522235.tif 000114
【０３９８】
（ｆ）８−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２−アミン。
【０３９９】
上記の段階（ｅ）からの、３−アミノ−キノキサリン−５−オール（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（４６２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋１）。
【０４００】
【化１１５】
2007522235.tif 000115
【０４０１】
（ｇ）（Ｓ）−８−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２−アミン。
【０４０２】
上記の段階（ｆ）からの、８−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２−アミン（４２４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（３２３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、実施例２７に記載どおり調製。）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋１）。Ｍｐ：１１４℃。
【０４０３】
（実施例５５）
【０４０４】
【化１１６】
2007522235.tif 000116
【０４０５】
（Ｒ）−８−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２−アミン。
【０４０６】
実施例５４（ｆ）の、８−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２−アミン（４２４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、実施例２３（ｃ）の、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（３２３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋１）。Ｍｐ：１１８℃。
【０４０７】
（実施例５６）
【０４０８】
【化１１７】
2007522235.tif 000117
【０４０９】
（ａ）５−メトキシキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン。
【０４１０】
３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（実施例５４（ａ））を、１０％水Ｎａ２ＳＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ジアミン（９１２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（９．０ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、１８５℃で１８時間、加熱した。その反応混合物を室温になるまで放置し、固体沈殿物をろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋１）。
【０４１１】
【化１１８】
2007522235.tif 000118
【０４１２】
（ｂ）５−ヒドロキシキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン。
【０４１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で、上記の段階（ａ）からの、５−メトキシキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、その混合物を、４５℃で２０時間、加熱した。その反応混合物を室温になるまで放置し、固体沈殿物をろ過した。そのろ過ケーキをＭｅＯＨ（３ｘ）で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋１）。
【０４１４】
【化１１９】
2007522235.tif 000119
【０４１５】
（ｃ）５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン。
【０４１６】
上記の段階（ｂ）からの、５−ヒドロキシ−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（２８９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を得た。
【０４１７】
【化１２０】
2007522235.tif 000120
【０４１８】
（ｄ）（Ｒ）−５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン。
【０４１９】
上記の段階（ｃ）からの、５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、実施例２３（ｃ）の（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋１）。
【０４２０】
（実施例５７）
【０４２１】
【化１２１】
2007522235.tif 000121
【０４２２】
（ａ）３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール。
【０４２３】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の、１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液へ、１０Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、ＪＴ  Ｂａｋｅｒ）を添加し、その混合物を、室温で２０時間、撹拌した。前記反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、真空濃縮した。その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配：０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ−１）。
【０４２４】
【化１２２】
2007522235.tif 000122
【０４２５】
（ｂ）１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン。
【０４２６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で、上記の段階（ａ）からの、３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール（７．１８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．５２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物へ、ヨードメタン（４．３６ｍＬ，７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。室温にて１８時間、撹拌した後、その混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を真空乾燥させ、表題化合物を得た。
【０４２７】
【化１２３】
2007522235.tif 000123
【０４２８】
（ｃ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼンアミン。
【０４２９】
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中で、上記の段階（ｂ）からの、１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（４．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．１８ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びトリエチルアミン（２．９６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２０時間、加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、揮発物を真空除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、シリカゲルのパッドに通して、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。そのＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を真空乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋２３）。
【０４３０】
【化１２４】
2007522235.tif 000124
【０４３１】
（ｄ）Ｎ１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン。
【０４３２】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で、上記の段階（ｃ）からの、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼンアミン（５．４０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、鉄粉（３２５メッシュ、４．３２ｇ、７７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．１９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び濃ＨＣｌ（４滴）の混合物を、撹拌しながら、３時間、７０℃に加熱した。その反応混合物を室温になるまで放置し、１６時間撹拌した。前記混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドでろ過し、そのろ過物を減圧下で蒸発させた。残渣を真空乾燥させ、表題化合物を得た。
【０４３３】
【化１２５】
2007522235.tif 000125
【０４３４】
（ｅ）１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−アミノ−７−フルオロ−５−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４３５】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で、上記の段階（ｄ）からの、Ｎ１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（４．９２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びエチル２−エトキシ−２−イミノアセテート（５．５４ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ．  Ｔｒａｎｓ．１、１９９９、１７８９に記載どおり調製。）の混合物を、室温で１８時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を白色の微粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋１）。
【０４３６】
【化１２６】
2007522235.tif 000126
【０４３７】
（ｆ）３−アミノ−７−フルオロ−５−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４３８】
上記の段階（ｅ）からの、１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−アミノ−７−フルオロ−５−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、アニソール（４ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１６時間、６５℃に加熱し、次いで５時間、８５℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下にて蒸発させた。残渣を２５％  ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３と飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を回収して蒸発させ、固体残渣を得た。水層をろ過し、そのろ過ケーキをＨ２Ｏで洗浄して、真空乾燥させた。前記ろ過ケーキを固体残渣と合わせ、ＭｅＯＨから再結晶化させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋１）。
【０４３９】
【化１２７】
2007522235.tif 000127
【０４４０】
（ｇ）３−アミノ−７−フルオロ−５−ヒドロキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩。
【０４４１】
上記の段階（ｆ）からの、３−アミノ−７−フルオロ−５−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例５６（ｂ）の条件下にて、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋１）。
【０４４２】
【化１２８】
2007522235.tif 000128
【０４４３】
（ｈ）３−アミノ−５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４４４】
上記の段階（ｇ）からの、３−アミノ−７−フルオロ−５−ヒドロキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋１）。
【０４４５】
【化１２９】
2007522235.tif 000129
【０４４６】
（ｉ）（Ｒ）−３−アミノ−７−フルオロ−５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４４７】
上記の段階（ｈ）からの、３−アミノ−５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、実施例２３（ｃ）の、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（１３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）。Ｍｐ：３１５℃。
【０４４８】
（実施例５８）
【０４４９】
【化１３０】
2007522235.tif 000130
【０４５０】
（Ｓ）−３−アミノ−７−フルオロ−５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４５１】
実施例５７（ｈ）の、３−アミノ−５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（１０１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、実施例２７に記載どおりに調製。）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）。Ｍｐ：２８８℃。
【０４５２】
（実施例５９）
【０４５３】
【化１３１】
2007522235.tif 000131
【０４５４】
（ａ）１−（（３−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）メチル）−４−メトキシベンゼン。
【０４５５】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４−メトキシベンジルアルコール（１２ｍＬ、９６．２ｍｍｏｌ）を、０℃で、撹拌しながら滴下添加した。その混合物を室温で１５分間、撹拌し、次いで２，６−ジフルオロニトロベンゼン（１５．２６ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。生じた赤色の溶液を撹拌しながら６５℃に加熱し、その反応進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をＭｅＯＨ中で溶解し、ＳｉＯ２上で蒸発させ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＳｉＯ２プラグを介して溶出した。減圧下における溶媒の蒸発により、黄色の無定形固体として未精製生成物を得て、さらに精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２７４．１（Ｍ−１）。
【０４５６】
【化１３２】
2007522235.tif 000132
【０４５７】
（ｂ）３−（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン。
【０４５８】
上記の段階（ａ）からの、１−（（３−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）メチル）−４−メトキシベンゼン（０．６０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液、３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、マイクロ波合成装置中で１４０℃にて３０分間、加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。その残渣を真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋１）。
【０４５９】
【化１３３】
2007522235.tif 000133
【０４６０】
（ｃ）２−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノール。
【０４６１】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で、上記の段階（ｂ）からの、３−（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（３．１１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び炭素担持１０％パラジウム（０．３１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で、１６時間、撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドでろ過し、そのろ過物を減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
【０４６２】
【化１３４】
2007522235.tif 000134
【０４６３】
（ｄ）３−アミノ−５−ヒドロキシ−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４６４】
上記の段階（ｃ）からの、２−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノール（９３４ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を、実施例５７（ｅ）の条件下にて、エチル２−エトキシ−２−イミノアセテート（１．９６ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１、１９９９、１７８９に記載どおり調製。）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋１）。
【０４６５】
【化１３５】
2007522235.tif 000135
【０４６６】
（ｅ）３−アミノ−５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４６７】
上記の段階（ｄ）からの、３−アミノ−５−ヒドロキシ−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ａ）の条件下にて、４，６−ジクロロピリミジン（１４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）。
【０４６８】
【化１３６】
2007522235.tif 000136
【０４６９】
（ｆ）（Ｒ）−３−アミノ−５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４７０】
上記の段階（ｅ）からの、３−アミノ−５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、実施例２３（ｃ）の、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。Ｍｐ：２５６℃。
【０４７１】
（実施例６０）
【０４７２】
【化１３７】
2007522235.tif 000137
【０４７３】
（Ｓ）−３−アミノ−５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４７４】
実施例５９（ｅ）の、３−アミノ−５−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニオル）エチル）ピペラジン（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例２７に記載どおり調製。）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。
【０４７５】
（実施例６１）
【０４７６】
【化１３８】
2007522235.tif 000138
【０４７７】
（ａ）５−（６−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４７８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、５−ヒドロキシキノリン−２−（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ｓｈｏｎｏ，Ｔ．、Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｙ．、Ｋａｓｈｉｍｕｒａ，Ｓ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１、４６、３７１９に記載のとおり調製。）、４，６−ジフルオロピリミジン（０．０３６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ）及び炭酸セシウム（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いでその反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。生じた灰白色の沈殿物をろ過により回収し、真空乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０４７９】
【化１３９】
2007522235.tif 000139
【０４８０】
（ｂ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
【０４８１】
上記の段階（ａ）からの、５−（６−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を得た。Ｍｐ：２４２．２℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋１）。
【０４８２】
追加実施例
次の実施例は、実施例６１に記載の一般的な調製方法に従い、又はその方法に僅かな変更を加え、様々なヒドロキシ置換の二環式複素環（ＷＯ２００４／０１４８７１に記載どおりに調製。）、４，６−ジフルオロピリミジン（ＡＢＣＲ）及び１−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例２（ｂ））から調製した：
【０４８３】
【表２】
2007522235.tif 000140
【０４８４】
（実施例６６）
【０４８５】
【化１４０】
2007522235.tif 000141
【０４８６】
Ｎ−（４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アセトアミド。
【０４８７】
４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例６３）を、実施例１（ｂ）の条件下にて、無水酢酸と反応させ、目的生成物を得た。Ｍｐ：１９９．８℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋１）。
【０４８８】
（実施例６７）
【０４８９】
【化１４１】
2007522235.tif 000142
【０４９０】
（ａ）Ｎ−（４−（６−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【０４９１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００３／０９９２８４に記載の方法に従い調製。）及び４，６−ジフルオロピリミジン（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ）の混合物を、２５℃で１８時間、撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、生じた灰白色の沈殿物をろ過により回収し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋１）。
【０４９２】
【化１４２】
2007522235.tif 000143
【０４９３】
（ｂ）（３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン。
【０４９４】
実施例２（ａ）と同様、（Ｓ）−（＋）−メチルピペラジン（０．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を調製し、無定形固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋１）。
【０４９５】
【化１４３】
2007522235.tif 000144
【０４９６】
（ｃ）Ｎ−（４−（６−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【０４９７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中で、上記の段階（ｂ）からの、（３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン（０．２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び上記の段階（ａ）からの、Ｎ−（４−（６−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．２７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、Ａｌｂａｎｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）の混合物を、１００℃で３時間、撹拌した。その反応混合物を２５℃にして、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。生じた淡橙色の沈殿物をろ過により回収し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解した。前記溶液をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、ジアステレオ異性体の混合物として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。超臨界流体クロマトグラフィー［３５％ＥｔＯＨ（０．２％ジエチルアミン）］により、前記ジアステレオ異性体を分離した。第一の分画を回収して、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。
【０４９８】
（実施例６８）
【０４９９】
【化１４４】
2007522235.tif 000145
【０５００】
Ｎ−（４−（６−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾール［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【０５０１】
実施例６７（ｃ）の、ジアステレオマー混合物の超臨界流体クロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＨ（０．２％ジエチルアミン））による分離における第二の分画から、この化合物を白色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。
【０５０２】
（実施例６９）
【０５０３】
【化１４５】
2007522235.tif 000146
【０５０４】
（Ｒ）−Ｎ−（８−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル）アセトアミド。
【０５０５】
実施例２３（ｄ）の、８−（６−｛４−［（１Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イルアミン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、実施例１（ｂ）の条件下にて、無水酢酸と反応させ、表題化合物を得た。Ｍｐ：１３４℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）。
【０５０６】
（実施例７０）
【０５０７】
【化１４６】
2007522235.tif 000147
【０５０８】
８−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン。
【０５０９】
実施例３３（ａ）の、４−フルオロ−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、イソキノリン−８−オール（０．０３７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｍｏｎｏｍｅｒ  Ｃｈｅｍ，  Ｉｎｃ．）並びに炭酸セシウム（０．０８１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波合成装置で、１１５℃にて０．５時間、加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配：０−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。Ｍｐ：１１４℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０５１０】
（実施例７１）
【０５１１】
【化１４７】
2007522235.tif 000148
【０５１２】
（ａ）５−ヒドロキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０５１３】
実施例５４（ｂ）の、５−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、実施例２５（ｄ）の条件下にて、ＡｌＣｌ３（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、表題化合物を褐色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６３（Ｍ＋１）。
【０５１４】
【化１４８】
2007522235.tif 000149
【０５１５】
（ｂ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
【０５１６】
実施例３３（ａ）の、４−フルオロ−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例７０の条件下にて、上記の段階（ａ）からの、５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物  ０．１２１ｇ（２１％）を淡黄色の固体として得た。Ｍｐ：２６３℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。
【０５１７】
【化１４９】
2007522235.tif 000150
【０５１８】
（ｃ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−（１Ｈ）−オン。
【０５１９】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で、上記の段階（ｂ）からの、５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．０１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、２５℃で１９時間、撹拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。その残渣をＭｅＯＨ中で懸濁し、ろ過した。ろ過ケーキを分離して、真空乾燥させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。Ｍｐ：２２１℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）。
【０５２０】
（実施例７２）
【０５２１】
【化１５０】
2007522235.tif 000151
【０５２２】
５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
【０５２３】
実施例３３（ａ）の、４−フルオロ−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．０７４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例７０の条件下にて、１，５−イソキノリンジオール（０．０５８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）と反応させ、表題化合物を得た。Ｍｐ：２４９℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋１）。
【０５２４】
（実施例７３）
【０５２５】
【化１５１】
2007522235.tif 000152
【０５２６】
４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾール［ｄ］チアゾール−２−アミン。
【０５２７】
４−フルオロ−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．１４５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、実施例３７（ａ））を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、２−アミノ−ベンゾチアゾール−４−オール（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、ＣａｒｂｏＧｅｎ）と反応させ、表題化合物を白色の固体として得た。Ｍｐ：２２２℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。
【０５２８】
（実施例７４）
【０５２９】
【化１５２】
2007522235.tif 000153
【０５３０】
（ａ）５−（６−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン。
【０５３１】
実施例６１（ｂ）の条件下にて、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、Ｓｈｏｎｏ，Ｔ．、Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｙ．、Ｋａｓｈｉｍｕｒａ，Ｓ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１、４６、３７１９に記載どおり調製。）及び４，６−ジフルオロピリミジン（０．０７２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋１）。
【０５３２】
【化１５３】
2007522235.tif 000154
【０５３３】
（ｂ）５−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン。
【０５３４】
上記の段階（ａ）からの、５−（６−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２６（ｂ）の条件下にて、実施例２（ｂ）の、１−［（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１）。
【０５３５】
初代背根神経節ニューロンでのカプサイシン誘発Ｃａ２＋流入
胎仔１９日齢（Ｅ１９）背根神経節（ＤＲＧ）を、時期を合わせて妊娠させた、麻酔屠殺Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から切除し、５％  熱失活ウマ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有する氷冷Ｌ−１５培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）に回収した。次に、ＤＲＧをパパイン解離システム（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）を用いて解離させ、単個細胞懸濁液とした。解離細胞を２００ｘｇで５分間遠心してペレットとし、１ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍＬ  卵白アルブミン及び０．００５％  ＤＮａｓｅを含有するＥＢＳＳに再懸濁させた。１０ｍｇ／ｍＬ  オボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミンを含有する勾配溶液を用いて、細胞懸濁液を２００ｘｇで６分間遠心して細胞残屑を除去し、８８μｍナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を介して濾過し、塊状物を除去した。細胞数を血球計数器によって計数し、ポリ−オルニチン  １００μｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ）及びマウスラミニン  １μｇ／ｍＬ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でコーティングした９６ウェルプレートに、完全培地中  １０ｘ１０３個細胞／ウェルで細胞を播種した。その完全培地は、最小必須培地（ＭＥＭ）及びＨａｍ’ｓ  Ｆ１２、１：１ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、ならびに神経増殖因子（１０ｎｇ／ｍＬ）、１０％  熱失活ウマ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から構成される。その培地を、３７℃、５％ＣＯ２及び１００％湿度に維持した。非ニューロン細胞の成長を制御するために、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）及びウリジン（１８０μＭ）を培地に添加した。これらの細胞アッセイにおいて、ＶＲ１の活性化は、カプサイシン刺激（０．０１から１０μＭの範囲）又は酸刺激（ｐＨ４．１で緩衝させた、３０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓの添加）によって行う。化合物については、ＶＲ１でのアゴニスト特性を評価するためのアッセイ方式でも調べる。
【０５３６】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：
培養５日目のＥ−１９ＤＲＧ細胞を、ＨＢＳＳ（ＢＳＡ  ０．１ｍｇ／ｍＬ及び１ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）を補充したＨａｎｋｓ緩衝生理食塩水）中にて３７℃で１５分間にわたり、一連の濃度のＶＲ１アンタゴニストとともにインキュベーションする。０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）及びＨａｍ’ｓ  Ｆ１２中１０μＣｉ／ｍＬ  ４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含む活性化緩衝液中にて、３７℃で２分間、ＶＲ１アゴニストであるカプサイシン２００ｎＭを細胞に添加する。
【０５３７】
酸アンタゴニストアッセイ：
化合物をＥ−１９ＤＲＧ細胞とともに２分間、プレインキュベーションした後、３０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝液中のカルシウム−４５を加え（最終アッセイｐＨ５）、さらに２分間置いた後、化合物を洗い流す。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬである。
【０５３８】
アゴニストアッセイ：
カルシウム−４５存在下でＥ−１９ＤＲＧ細胞とともに、化合物を２分間インキュベートした後、化合物を洗い流す。最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬである。
【０５３９】
化合物の洗い流し及び分析：
機能アッセイ直後に、アッセイプレートをＥＬＸ４０５プレート洗浄装置（Ｂｉｏ−Ｔｅｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用いて洗浄する。Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋不含ＰＢＳ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡで３回洗浄する。洗浄と洗浄の間に吸引を行う。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．）を用いてプレートの読取を行う。次に、化合物活性を適切なコンピュータアルゴリズムを用いて計算する。
【０５４０】
４５カルシウム２＋アッセイプロトコール
ＣＭＶプロモーター下で、ヒトＶＲ１又はラットＶＲ１のいずれかを安定的に発現するＣｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系を用いて、化合物をアッセイし得る。細胞は、増殖培地で培養し、トリプシンを用いて７０％コンフルエントで通常のように継代培養し、アッセイプレートで平板培養してから、２４時間後に化合物評価を行うことができる。
【０５４１】
可能な増殖培地：
ＤＭＥＭ、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ  １１９６５−０８４）；
１０％  透析血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＨ３００７９．０３）；
１Ｘ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ  １１１４０−０５０）；
１Ｘグルタミン−Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １０３７８−０１６）；
ゲネチシン、４５０μｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ  １０１３１−０３５）。
【０５４２】
化合物を１００％  ＤＭＳＯで希釈し、数対数単位の濃度にわたって活性を調べることができる［４０μＭから２ｐＭ］。化合物をさらにＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡで希釈してから評価を行うことができる。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％となろう。各アッセイプレートは、緩衝液のみ、及び公知のアンタゴニスト化合物（カプサゼピン又は前記のＶＲ１アンタゴニストのいずれか）を対照とすることができる。
【０５４３】
ＶＲ１の活性化は、カプサイシン刺激（０．１から１μＭの範囲）又は酸刺激（ｐＨ４．１で緩衝させた、３０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓの添加）のいずれかを用いて、これらの細胞アッセイで行うことができる。ＶＲ１でのアゴニスト特性を評価するためのアッセイ方式で、化合物を調べることもできる。
【０５４４】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：
化合物を細胞（ヒト又はラットＶＲ１を発現）とともに２分間プレインキュベーションした後、カルシウム−４５及びカプサイシンを添加し、さらに２分間放置した後、化合物を洗い流し得る。カプサイシン（０．５ｎＭ）を、Ｈａｍ’ｓＦ１２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）中で添加することができる。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は、１０μＣｉ／ｍＬである。
【０５４５】
次の化合物は、ヒトＶＲ１カプサイシンアンタゴニストアッセイにおいて、１０ｍＭ未満のＩＣ５０値を示す：
２−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
２−クロロ−８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
３−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−５−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−７−フルオロ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−７−フルオロ−５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
３−アミノ−７−フルオロ−５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
４−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
４−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
４−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１Ｈ−インドール；
４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン；
４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ）−６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）ピリミジン；
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−６−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−４ａ，８ａ−ジヒドロキノキサリン；
５−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン；
６−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１Ｈ−インドール；
６−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
６−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン；
７−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１Ｈ−インドール；
７−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
７−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
７−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノリノール；
８−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノリンアミン；
８−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノキサリンアミン；
８−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）キノリン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノリンアミン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イミダゾ［１，２ａ］ピリジン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノキサリンアミン；
８−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）イソキノリン；
Ｎ−（４−（（６−（（２Ｒ）−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（２Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（２Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（２Ｓ）−４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（３Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（３Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（３Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−メチル−１−ピペラジニル)−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（（３Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（２−フラニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（２−チエニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（３−チエニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−（メチルオキシ）フェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル)エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（４−ピリジニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−チエニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６−（４−（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−チエニル）エチル）−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−（８−（（６−（４−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル)−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル）オキシ）−２−キノリニル）アセトアミド。
【０５４６】
酸アンタゴニストアッセイ：
化合物を、細胞（ヒト又はラットのＶＲ１のいずれかを発現）とともに２分間プレインキュベートした後、３０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝液（最終アッセイｐＨ５）中の４５Ｃａ２＋を添加し、その後、さらに２分間放置し、化合物を洗い流すことができる。４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）の最終濃度は１０μＣｉ／ｍＬである。
【０５４７】
アゴニストアッセイ：
カルシウム−４５存在下で、細胞（ヒト又はラットのＶＲ１のいずれかを発現）とともに、化合物を２分間インキュベートした後、化合物を洗い流すことができる。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬである。
【０５４８】
化合物の洗い流し及び分析：
機能アッセイ直後に、アッセイプレートをＥＬＸ４０５プレート洗浄装置（Ｂｉｏ−Ｔｅｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用いて洗浄することができる。Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋不含ＰＢＳ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡで３回洗浄し、洗浄と洗浄との間に吸引を行うことができる。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．）を用いてプレートの読取を行い得る。次に、適切なコンピュータアルゴリズムを用いて化合物活性を計算し得る。
【０５４９】
有用な核酸配列及びタンパク質は、米国特許第６，３３５，１８０号、同６，４０６，９０８号及び同６，２３９，２６７号（参照により全体を本明細書に組み込む。）で見出すことができる。
【０５５０】
急性、炎症性及び神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏及び異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害などのバニロイド受容体疾患を治療するために、本発明の化合物は、従来の医薬適合性の担体、佐剤及びビヒクルを含む単位製剤の形態で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、又は局所的に投与することができる。本明細書で使用する場合、非経口的という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入法又は腹腔内を含む。
【０５５１】
本明細書における疾患及び障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的処置が必要であると考えられる対象（つまり、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に対する、本発明の化合物、本化合物の医薬塩又は前記いずれかの医薬組成物の予防的な投与も含むものである。
【０５５２】
本発明の化合物及び／又は本発明の組成物でバニロイド受容体介在疾患、癌及び／又は高血糖を治療するための投与方法は、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路及び使用される特定の化合物などの各種要素に基づく。従って、投与方法は非常に多様であり得るが、標準的な方法を用いて通常のように決定することができる。１日当たり、体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから３０ｍｇまで、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇまでのオーダーの用量レベルがここで開示される全使用方法にとって有用である。
【０５５３】
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造するための従来からの調剤方法により加工することができる。
【０５５４】
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えばカプセル、錠剤、懸濁液又は液剤の形態であり得る。本医薬組成物は、好ましくは、有効成分  所定量を含む単位製剤の形態で製造する。例えば、これらは約１ｍｇから２０００ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから５００ｍｇまで、より好ましくは約５ｍｇから１５０ｍｇまでの量の活性成分を含有し得る。ヒト又は他の哺乳動物に対する適切な１日量は、患者の状態及びその他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり、通常の方法を用いて決定することができる。
【０５５５】
有効成分は、生理食塩水、デキストロース又は水などの適切な担体とともに組成物として注射によって投与することもできる。非経口の場合の１日用量は、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０５５６】
無菌注射用水系もしくは油系懸濁液などの注射製剤は、適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の方法に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液でもあり得る。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来のように用いられる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリドを含め、いずれの刺激の少ない固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用できる。
【０５５７】
薬剤を直腸投与するための坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸で溶け、薬剤を放出する、カカオバター及びポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と、本薬剤を混合することにより調製することができる。
【０５５８】
本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、１日に１回から４回、好ましくは１回又は２回で投与される、０．１ｍｇから１５０ｍｇまでの量である。局所投与の場合、本活性成分は、処方物のうち、０．００１％から１０重量％まで、例えば、１重量％から２重量％までであり得、１０重量％もの量でもあり得るが、好ましくは５重量％を超えない量であり、より好ましくは、処方物のうち０．１％から１％である。
【０５５９】
局所投与に適した処方物は、皮膚を介した浸透に適した、液体又は半液体調製物（例えば塗布剤、ローション、軟膏剤、クリーム又はペースト）及び眼、耳又は鼻に投与するのに適した点滴薬を含む。
【０５６０】
投与する場合、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適した１又は複数の佐剤と組み合わされる。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合され、従来的な投与用に錠剤化又はカプセル化され得る。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム及び／又は種々の緩衝液に溶解され得る。他の佐剤及び投与様式が製薬業界において周知である。担体又は希釈剤には、単独で、又はワックスを伴う、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどの徐放材料、又は当技術分野において周知である他の材料が含まれ得る。
【０５６１】
医薬組成物は、固体形態（顆粒、粉剤もしくは坐剤）又は液体形態（例えば、溶液、懸濁液もしくはエマルジョン）で製造することができる。医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、及び／又は、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の佐剤を含有し得る。
【０５６２】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤及び顆粒剤を含み得る。このような固体剤形において、本活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の実務と同様に、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤及び丸剤は、さらに、腸溶コーティングを施して調製することができる。
【０５６３】
経口投与用の液体剤形は、当技術分野において普通に使用される、水などの不活性な希釈剤を含有する、医薬適合性のエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤及び香料などの佐剤も含み得る。
【０５６４】
本発明の化合物は、１又は複数の不斉炭素原子を持つことができ、従って、光学異性体の形態、ならびに、これらの異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物の形態で存在し得る。光学異性体は、通常のプロセスによるラセミ混合物の分割により、例えばジアステレオ異性体塩の形成により、光学的に活性な酸又は塩基で処理することにより、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファスルホン酸であり、この後、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体を分離するための別のプロセスには、鏡像異性体の分離を最大化すべく最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含まれる。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性化された形態における光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの通常の手段により分離し、この後、鏡像異性体の面で純粋な化合物を導出すべく加水分解することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性のある出発材料を用いることにより得ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であり得る。
【０５６５】
同様に、本発明の化合物は、同じ分子式の化合物であるが、原子が相互に関して異なった状態で配列されている異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常及び好ましくは、左側から右側へ読まれるこれらの各基に対する定義で指示されている通りに分子に配列又は挿入されている。しかし、特定のケースにおいて、当業者は、これらの置換基が分子内のこれ以外の原子に対する相対的な配向に関して逆になっている本発明の化合物の調製が可能であることを認識するであろう。即ち、挿入される置換基は、逆の配向で分子に挿入されている点を除き、上で述べられているものと同一であり得る。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性形態が本発明の範囲内に包含されるものと解釈すべきであることを認識するであろう。
【０５６６】
本発明の化合物は、無機又は有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。このような塩は、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファスルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、メシラート及びウンデカン酸塩。また、メチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物などの物質で、塩基性窒素含有基を第四級化することもできる。これにより、水溶性もしくは油溶性又は分散性の生成物が得られる。
【０５６７】
医薬適合性の酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例には、塩酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩又は有機塩基との塩が含まれる。
【０５６８】
本発明の化合物の代謝的に不安定なエステル又はプロドラッグの形態を含め、カルボン酸又はヒドロキシル含有基の医薬適合性のエステルも本発明の範囲内に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えばこの化合物の対応する非エステル化形態の血中濃度を増加させ、効能を長引かせ得るエステルである。プロドラッグの形態は、投与された際には分子が活性な形態でなく、代謝など、例えば酵素的又は加水分解による開裂などの、インビボにおけるある作用又は生体内変化後に治療学的に活性になる形態である。エステルと関与するプロドラッグの全般的な考察については、Ｓｅｖｅｎｓｓｏｎ及びＴｕｎｅｋ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスキングされたカルボキシラート陰イオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが含まれる。アミンは、インビボにおいてエステラーゼにより開裂され、遊離薬剤及びホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬剤も、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスキングされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスキングされている。ＥＰ第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ及びＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらのプロドラッグの調製及び使用を開示する。本発明の化合物のエステルは、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルエステル、ならびに、酸性部分とヒドロキシル含有部分との間で形成される他の適切なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチルなどの基、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど；５−メチル−２−オキソ−１，３ジオキソレン−４−イルメチルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えばピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；又はα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを含み得る。
【０５６９】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの通常の溶媒から結晶化され得る結晶性固体として存在し得る。従って、本発明の化合物の結晶性の形態は、親化合物の多形相、溶媒和物及び／又は水和物又はこれらの形態の医薬適合性の塩として存在し得る。このような全ての形態も、同様に、本発明の範囲内に収まるものと解釈すべきである。
【０５７０】
本発明の化合物は、単独の活性な薬剤として投与することができるが、これらの化合物を本発明の１又は複数の本発明の化合物又は他の物質と組み合わせて使用することもできる。併用投与する場合、これらの治療薬は同時もしくは異なる時点で与えられる別々の組成物として調合することができ、又はこれらの治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【０５７１】
前述の説明は本発明の単なる例証であり、開示されている化合物に本発明を限定すべく意図されたものではない。当業者にとって明白な変形及び変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲及び特質内に収まるべく意図されている。
【０５７２】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な使用形態及び条件に適合させるべく、本発明を様々に変更及び修飾することができる。
【国際調査報告】
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2007522235.tif 000162
2007522235.tif 000163