(57)【要約】  多微粒子Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ODV）スクシナートまたはホルメートについて説明する。うつ病を治療する方法およびＯＤＶの胃腸副作用を低減する方法についても説明する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＯＤＶスクシナートおよび／またはＯＤＶホルメートの多微粒子形を含むＯ−デスメチルベンラファキシン（ODV）の多微粒子製剤。
【請求項２】
前記多微粒子製剤が持続放出製剤または遅延放出製剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤がＯＤＶのスフェロイド（spheroid）、ビーズまたはペレットを含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
ペレットのサイズが約０．６ｍｍ〜約１ｍｍである、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
多微粒子がさらに速度制御ポリマーを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
速度制御ポリマーが親水性ポリマーおよび不活性可塑化ポリマーから成る群より選択される、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
多微粒子が希釈剤、フィラー、流動促進剤、固結防止剤、および／またはアジュバントをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
多微粒子がフィルムコーティングを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載のＯＤＶスクシナートまたはホルメートの多微粒子製剤を含む組成物を患者に投与することを含む、それらを必要とする対象におけるうつ病を治療する方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載のＯＤＶの多微粒子製剤を含む組成物を患者に投与することを含む、ベンラファキシンを用いた治療を受けている対象におけるベンラファキシンの胃腸副作用を低減する方法。
【請求項１１】
約３重量％〜約７０重量％のＯ−デスメチルベンラファキシンスクシナートまたはホルメートおよび約５重量％〜約７５重量％の微結晶性セルロースを含む、多微粒子の改良放出製剤。
【請求項１２】
多微粒子がシールコートをさらに含む、請求項１１に記載の改良放出製剤。
【請求項１３】
シールコートがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１２に記載の改良放出製剤。
【請求項１４】
多微粒子がポリメチルアクリレート、ヒポメロース、エチルセルロースおよびその組合せの中から選択される腸溶コートをさらに含む、請求項１１から１３のいずれかに記載の改良放出製剤。
【請求項１５】
腸溶コートがエチルセルロースを含む、請求項１４に記載の改良放出製剤。
【請求項１６】
請求項１１から１５のいずれか一項に記載の改良製剤を患者に投与することを含む、それらを必要とする対象におけるうつ病を治療する方法。
【請求項１７】
請求項１１から１５のいずれかに記載の改良製剤を患者に投与することを含む、ＯＤＶを用いた治療を受けている対象におけるＯＤＶの胃腸副作用を低減する方法。
【請求項１８】
多微粒子Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ODV）スクシナートまたはホルメート１０ｍｇ〜４００ｍｇを含む、改良放出ベンラファキシン生成物。
【請求項１９】
前記多微粒子ＯＤＶスクシナートまたはホルメートを含有するカプセルシェルである、請求項１８に記載の生成物。
【請求項２０】
前記多微粒子ＯＤＶスクシナートまたはホルメートを含む圧縮錠剤である、請求項１８に記載の生成物。
【請求項２１】
請求項１８に記載の生成物を含む投薬計画を患者に投与することを含む、それらを必要とする対象におけるうつ病を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１８から２０のいずれか一項に記載の生成物を含む投薬計画を患者に投与することを含む、ベンラファキシン治療に関連する胃腸副作用を低減する方法。
【請求項２３】
請求項３または請求項４に記載のペレット、ビーズまたはスフェロイド（spheroid）を投与するステップを含む、ＯＤＶを小児または高齢患者に送達する方法。
【請求項２４】
多微粒子ＯＤＶスクシナートおよび／またはホルメートを含む生成物。
【請求項２５】
多微粒子ＯＤＶスクシナートおよび／またはホルメートを含むフォイルパケットを含む、請求項２４に記載の生成物。
【請求項２６】
経鼻胃管を通じて、半固体食品による懸濁物または分散物として患者に投与できる、ＯＤＶホルメートまたはスクシナートの多微粒子製剤。
【請求項２７】
過敏性腸症候群の治療のための、ＯＤＶホルメートまたはスクシナートの遅延放出多微粒子製剤。
【請求項２８】
医薬品の調製における、請求項１から８、１１から１５、および２６から２７のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項２９】
前記医薬品がうつ病、ベンラファキシンを用いた治療を受けている対象におけるベンラファキシンの胃腸副作用、および過敏性腸症候群の治療に有用である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
小児または高齢患者へ送達する医薬品の調製のための、請求項３または４に記載の製剤の使用。
【請求項３１】
投与単位の調製における、請求項１から８、１１から１５、および２６から２７のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項３２】
前記投薬単位が経口、経皮、または経粘膜投与用である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
請求項１から８、１１から１５、および２６から２７のいずれかに記載の製剤を単位投薬形内に有する容器を含む製薬パック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は多微粒子Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンラファキシンの主要な代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシン（ODV）は、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みを選択的に阻害する。Klamerus, K. J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32: 716-724 (1992). Ｏ−デスメチルベンラファキシン、化学名１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フェノール）エチル］−シクロヘキサノールは、米国特許第４，５３５，１８６号のフマラート塩として例示された。しかしながらＯ−デスメチル−ベンラファキシンのフマレート塩は、不適切な物理化学および透過性特徴を有する。Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンは、国際特許公報第ＷＯ００／３２５５５号の遊離塩基としても例示されている。
【０００３】
ＯＤＶのスクシナート形が説明されている［米国特許第６，６７３，８３８号］。ＯＤＶのスクシナートモノハイドレート形態は、長期放出ハイドロゲル錠剤に包含されており、副作用、たとえば悪心、嘔吐、下痢、および腹痛を低減する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のハイドロゲルマトリクスとしての使用について述べた製剤が説明されている［ＷＯ  ０２／０６４５４３  Ａ２］。
【０００４】
しかしながら、ハイドロゲル製剤の効果は、ＯＤＶハイドロゲル錠剤が食物と共に与えられるときに変化することが観察されている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ＯＤＶに関連する望ましくない特徴を低減するＯＤＶの多微粒子形およびそのハイドロゲル製剤を提供する。これらのＯＤＶ多微粒子は、ＯＤＶスクシナート、ＯＤＶホルメート、またはその組合せより成る。
【０００６】
好都合には、この製剤は、固体食品の嚥下が困難な患者へのさらに好都合な投薬も可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、ＯＤＶスクシナート（DVS）、ＯＤＶホルメート（DVF）、またはその組合せの多微粒子形を含有するＯ−デスメチルベンラファキシン（ODV）の多微粒子製剤を提供する。
【０００８】
多微粒子製剤の使用は、投薬前にスフェロイド（spheroid）を懸濁液に分散すること、またはアップルソースなどの低pH液体に散布／分散することによって、小児患者、高齢患者、および嚥下障害を有する患者への投薬を促進する。カプセルまたはパウチまたは他の容器内の多微粒子のより小さなサイズは、鼻腔胃管または胃瘻管を通じた投与も可能にする。
【０００９】
適切には、多微粒子ＯＤＶはサイズが一般に約０．６ｍｍ〜約１ｍｍの範囲であるスフェロイド（spheroid）、ビーズまたはペレットである。しかしながらこれは、本発明から逸脱せずにサイズが変化してもよい。
【００１０】
本発明の多微粒子ＯＤＶは、少なくともＤＶＳ、ＤＶＦまたはその組合せより成るコアと、１またはそれ以上の希釈剤、バインダ、フィラー、流動促進剤、固結防止剤、ｐＨ調節剤および／またはアジュバントとから成る。
【００１１】
ＤＶＳは、米国特許第６，６７３，８３８号（参照により本明細書に組み込まれる）に述べられているように調製する。ＯＤＶのホルメート塩は、公開された米国特許出願第ＵＳ２００３／０２３６３０９号（参照により本明細書に組み込まれる）に述べられている適切な塩の置換による同様の技法を使用して調製できる。多微粒子コアは、約３重量(w/w)％〜約７０重量％のＤＶＳおよび／またはＤＶＦを含有する。他の実施形態において、ＤＶＳまたはＤＶＦは未コーティング投薬形１００重量％に基づいて約５重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、または約２５重量％〜約３５重量％、約３０重量％〜約４５重量％、または約３２重量％〜約４４重量％の範囲で変化しうる。
【００１２】
適切には、コア内に存在する希釈剤、バインダ、フィラー、流動促進剤、固結防止剤、およびアジュバントの総量は、多微粒子コアの約３０重量％〜約９７重量％の量である。たとえば存在する場合、バインダ、希釈剤および／またはフィラーはそれぞれ、未コーティング投薬形の約１５重量％〜約８０重量％、または約２０重量％〜約７０重量％、または約２５重量％〜約４５重量％、または約３０重量％〜約４２重量％の量で存在しうる。製剤中のｐＨ調節剤の総量は、コアの約０.１重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約８重量％、または約３重量％〜約７重量％の範囲で変化しうる。しかしながら、これらのパーセンテージは、当業者によって必要または要望に応じて調節できる。
【００１３】
バインダは、たとえば特にセルロース、およびポビドンを含む既知のバインダの中から選択できる。１つの実施形態において、バインダは微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびその混合物の中から選択される。
【００１４】
適切なｐＨ調節剤はたとえば、特にナトリウムカーボネート、ナトリウムバイカーボネート、カリウムカーボネート、リチウムカーボネートを含む。なお他の適切な成分は、当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００１５】
１つの実施形態において、ＤＶＳおよび／またはＤＶＦは、速度制御成分を含有する持続放出剤形になっている。通例、そのような速度制御成分は、親水性ポリマーおよび不活性可塑化ポリマーの中から選択される速度制御ポリマーである。適切な速度制御親水性ポリマーは、限定されるものではないが、ポリビニルアルコール（PVA）、ハイポメロースおよびその混合物を含む。適切な不溶性または不活性「プラスチック」ポリマーの例は、限定されるものではないが、１またはそれ以上のポリメタクリレート（すなわちＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー）を含む。他の適切な速度制御ポリマー材料は、たとえばヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、およびポリエチレングリコールを含む。
【００１６】
１つの実施形態において、本発明のＯＤＶ多微粒子は、未コーティング投薬単位の重量に基づいて、微結晶性セルロース（MCC）を約５重量％〜約７５重量％、約１０重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、または約３０重量％〜約５０重量％で含有する。
【００１７】
１つの実施形態において、多微粒子ＤＶＳまたはＤＶＦ含有コアは未コーティングである。多微粒子は、当業者に既知の技法を使用して、適切なカプセルシェルに入れるか、または圧縮して錠剤にできる。適切には、得られたカプセルシェルまたは圧縮錠剤は、ＯＤＶ  １０ｍｇ〜４００ｍｇを含有する。
【００１８】
他の実施形態において、多微粒子ＯＤＶは、コア上に１またはそれ以上のコーティングを含有する。なお他の実施形態において、多微粒子は、ペレットコアおよび非機能性シールコーティングおよび機能性第２コーティングより成る。
【００１９】
１つの実施形態において、最初のシールコートはコアに直接施すことができる。このシールコートの成分は当業者が変更できるが、シールコートは、適切なポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびその組合せの中から選択され、場合により可塑剤および他の所望の成分を含有する。特に適切なシールコートはＨＰＭＣを含有する。たとえば適切なシールコートは、約３重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜約７．５重量％の濃度のＨＰＭＣ溶液として施すことができる。乾燥時に適切な条件下では、最初のシールコートは、未コーティング多微粒子の約１重量％〜約３重量％の範囲、または約２重量％である。別の実施形態において、ＨＰＭＣ、特に不活性成分を含有する市販のシールコートが利用される。そのような市販のシールコートの１つはＯｐａｄｒｙ（登録商標）  Ｃｌｅａｒ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．）である。
【００２０】
場合により多微粒子は、遅延放出製剤を提供するために、存在する場合には最初のシールコート上に、または未コーティング多微粒子ＯＤＶコア上に直接、さらなるコーティング層を含有することができる。これらの製剤は、悪心、嘔吐、および過敏性腸症候群を含む副作用の発生を低下させることもできる。理論に拘泥するものではないが、これらの副作用は、上部胃腸管での放出をバイパスすることと、下部消化管での放出を提供することとによって回避できると考えられる。
【００２１】
腸溶コート（速度制御フィルム）は、多微粒子に施され、これに限定されるわけではないが、ポリメタクリレート、ヒポメロース、およびエチルセルロース、またはその組合せを含む。改良された放出多微粒子製剤は、未コーティング投薬形の重量に基づいて、約３重量％〜約７０重量％のＤＶＳ、ＤＶＦ、またはその組合せ、および約５重量％〜約７５重量％の微結晶性セルロースを含有できる。
【００２２】
１つの実施形態において、腸溶コートは、メタクリル酸およびメタクリレートのコポリマー、たとえば市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  ３０  Ｋ５５（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ）である生成物を含有する。適切には、この腸溶コートは、未コーティングまたは初期コーティングされた多微粒子の約１５〜４５重量％、または約２０重量％〜約３０重量％、または約２５重量％〜３０重量％の量で多微粒子をコーティングするように施される。１つの実施形態において、腸溶コートは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ３０Ｄ−５５コポリマー（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ）、タルク、トリエチルシトレート、および水より成る。さらに詳細には、腸溶コーティングは、約３０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  ３０  Ｄ５５コーティング３０重量％分散物；約１５重量％のタルク、約３％のトリエチルシトレート；ｐＨ調節剤、たとえばナトリウムヒドロキシドおよび水を含有できる。
【００２３】
別の実施形態において、腸溶コートは、エチルセルロースベース生成物、たとえば市販のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）水性エチルセルロース分散物（固体２５％）生成物（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．）を含有する。１つの実施形態において、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散物の約３重量％〜約２５重量％の、好ましくは約３％〜約７％の、または約５重量％の溶液を多微粒子に施す。適切な条件下での乾燥時に、腸溶コートは未コーティングまたは初期多微粒子が約２％〜約５％の、または約３％〜約４重量％の範囲である。
【００２４】
１つの実施形態において、腸溶コーティング多微粒子を、最終シールコートでさらにコーティングする。適切には、この最終シールコートは、ＨＰＭＣおよび水より成り、乾燥時にはコーティング多微粒子全体の約１重量％未満である。
【００２５】
ＩＩ．本発明の多微粒子製剤の製造方法
本発明の多微粒子製剤は、本明細書で述べた技法はもちろんのこと、当業者に既知の方法も使用して調製できる。
【００２６】
１つの実施形態において、未コーティングＯＤＶ多微粒子は次のように調製される。少なくともＤＶＳおよび／またはＤＶＦならびにバインダを含む乾燥成分を適切なミキサー、たとえばＨｏｂａｒｔミキサーで乾燥ブレンドする。場合により、ＨＰＭＣおよびｐＨ調節剤をこのステップで包含させる。続いて、液体成分、たとえば界面活性剤および水を混合して、粒状生成物を得る。次に粒状物を押出して、適切な器具（たとえばＮｉｃａ押出機／スフェロナイザ（spheronizer））によって球状化して、得られたスフェロイド（spheroid）を乾燥させ、ふるいにかけて、場合により貯蔵前にブレンドする。
【００２７】
別の実施形態において、未コーティングＯＤＶ多微粒子は次のように調製する。ＤＶＳおよびバインダを、プラネタリミキサー、たとえばＨｏｂａｒｔミキサー内で水と合せて粒状化する。次にＮｉｃａ（登録商標）システムを使用して、得られた湿潤塊を１ｍｍふるいで押出す。次に押出物をスフェロナイザ（spheronizer）に移して、球状ペレットが得られるまで回転させる（おおよそ２〜３分）。次に湿潤ペレットをＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ（商標）流動床乾燥機で湿度レベル２％〜５％まで乾燥させる。次に乾燥ペレットに網目ふるいを通過させて、より大きい必要以上に大きいペレットを除去する。
【００２８】
場合により、初期シールコートを未コーティング多微粒子に施すことができる。たとえば初期シールコートは、流動床コーターにたとえばスプレーによって塗布できる。１つの実施形態において、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ（商標）流動床装置にＷｕｒｓｔｅｒカラムおよびボトムスプレーノズルシステムを装着する。乾燥ペレットコア約２００グラムを装置に装填する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）  Ｃｌｅａｒシールコートを入口温度約５０℃〜６０℃、コーティング溶液スプレー速度５〜１０グラム／分、噴霧圧１〜２バールで施す。所望の生成物温度は３５℃〜４５℃、好ましくは３８℃〜４３℃である。
【００２９】
腸溶コートは、未コーティングスフェロイド（spheroid）コア、すなわち未コーティング多微粒子に直接施すことができるか、または初期シールコート上に施せる。腸溶コートは上述のように、通例、流動床コーター上で施される。１つの実施形態において、Surelease（登録商標）水性エチルセルロース分散物（固体２５％）をシールコートと同様の方法で施す。エチルセルロースコートを塗布した後に、ペレットをさらに５〜１０分間乾燥させる。次にそれらを取出して、網目ふるいでふるいにかけて、凝集体および必要以上に大きい粒子を除去する。
【００３０】
１つの実施形態において、最終シールコートを腸溶コートの上に施し、場合により、多微粒子を適切な包装単位中に充填する前に最終ステップとしてタルクを使用する。
【００３１】
ＩＩＩ．製剤／キット／送達方法
別の実施形態において、本発明は、本発明のＯＤＶ多微粒子を含有する生成物を提供する。
【００３２】
１つの実施形態において、ＯＤＶ多微粒子を患者または介護者による使用のために包装する。たとえば多微粒子は、フォイルまたは他の適切なパッケージに包装することが可能であり、患者による消費のために食品（たとえばアップルソースなど）に、または飲料に混入させるのに適切である。
【００３３】
別の実施形態において、ＯＤＶ多微粒子を生理的に適合する懸濁液中に懸濁させる。経口液体製薬組成物では、製薬担体または賦形剤は、これに限定されるわけではないが、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色料などを含むことができる。
【００３４】
なお別の実施形態において、ＯＤＶ多微粒子は経口送達用にカプセル、カプレットなどに充填される。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、これに限定されるわけではないがうつ病、ベンラファキシンを用いた治療を受けている対象におけるベンラファキシンの胃腸副作用、および過敏性腸症候群の治療に有用な医薬品を含む、医薬品の調製における、本発明の多微粒子製剤の使用を規定する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、小児または高齢患者への送達のための医薬品の調製における、本発明の多微粒子製剤の使用を規定する。
【００３７】
他の実施形態において、本発明は、これに限定されるわけではないが経口、経皮、または粘膜投与のための投与単位を含む、投与単位の調製における本発明の多微粒子製剤の使用を規定する。
【００３８】
本発明には、本発明の製剤を単位投薬形で有する容器、たとえばフォイルパッケージまたは他の適切な容器を含む製薬パックおよびキットも含まれる。
【００３９】
なおさらなる実施形態において、本発明は、本発明のＯＤＶ多微粒子の有効用量を投与することによって、それを必要とする対象を治療する方法を提供する。本発明の製剤は、うつ病、不安、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分、線維筋痛、広場恐怖症（agorophobia）、注意力欠如障害、強迫性障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、多食症、ジル・ドゥ・ラ・トゥーレット症候群、血管性紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、およびてんかんの治療に有用である。これらの製剤は、患者の認識向上または認識機能障害の処置、患者の喫煙または他のタバコ使用の停止、うつ状態または非うつ状態ヒト女性における視床下部性無月経の処置、Ｏ−デスメチルベンラファキシンスクシナートの経口投与から生じる悪心、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経性倦怠、または開口障害の発生率の低下にも有用である。
【００４０】
適切には、本発明の多微粒子ＯＤＶは、ベンラファキシンを用いた治療を受けている対象におけるベンラファキシンの胃腸副作用を減少させることが可能であり、患者に本発明の製剤を投与することを含む。
【００４１】
本発明の多微粒子の有効量は、上述の状態の１またはそれ以上の状態を防止、抑制または軽減するのに十分な量である。上述の状態のそれぞれを処置、防止、抑制または軽減するのに有効な投薬量は、処置される状態の重症度および投与経路によって変化するであろう。用量、および投与頻度も、個々のヒト患者の年齢、体重、反応および過去の病歴によって変化するであろう。一般に、本明細書で述べた状態に推奨される１日用量範囲は、１日当たりＤＶＳまたはＤＶＦ  １０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲に、さらに好ましくは約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇ／日の範囲に、なおさらに好ましくは約１５ｍｇ〜約１４０ｍｇ／日の範囲にある。本発明の他の実施形態において、投薬量は約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日で変化するであろう。投薬量は、遊離塩基によって表され、したがってスクシナート塩について調整される。患者の管理では、療法を低用量で開始して、必要ならば増加させることが一般に好ましい。したがって非ヒト患者の投薬量は、当業者が調整できる。
【００４２】
ＤＶＳまたはＤＶＦ多微粒子は、たとえばベンラファキシンを含む他の活性因子と組合せても提供される。ベンラファキシンの投薬量は、好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ／日、さらに好ましくは約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ／日である。なおさらに好ましくは、ベンラファキシンの投薬量は約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である。ＤＶＳおよび／またはＤＶＦ多微粒子の比は患者の反応速度によって患者ごとに異なるであろうが、一般にＯＤＶ塩対ベンラファキシンが少なくとも６：１となるであろう。本発明の多微粒子と共に投薬計画で送達されるベンラファキシンまたは別の活性因子は、本発明の多微粒子と共に処方されるか、または別個に送達される。
【００４３】
いずれの適切な投薬経路も、患者にＯＤＶ多微粒子の有効量を提供するために利用できる。たとえば経口、経粘膜（たとえば経鼻、舌下、頬側、経直腸または経膣）、非経口（たとえば経静脈または筋肉内）、経皮、および皮下経路が利用できる。好ましい投与経路は、経口、経皮および経粘膜である。
【００４４】
多微粒子ＤＶＳおよび／またはＤＶＦは、製薬組成物または投薬形を作成する従来の製薬配合技法に従って、製薬的担体または賦形剤（たとえば製薬的に許容される担体および賦形剤）と組合せることができる。適切な製薬的に許容される担体および賦形剤は、これに限定されるわけではないが、参照により本明細書に組み入れられているRemington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A. R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.)で述べられているものを含む。「製薬的に許容される」という表現は、生理的に耐容され、動物、たとえば哺乳類（たとえばヒト）に投与したときに通例、アレルギー性または同様の有害な反応、たとえば胃の不調、めまいなどを発生しない添加剤または組成物を指す。
【００４５】
経口固体製薬組成物は、これに限定されるわけではないが、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダおよび崩壊剤を含む。製薬組成物および投薬形は、上で述べたようなベンラファキシンまたはその塩も含む。
【００４６】
以下の実施例は、本発明の多微粒子ＯＤＶの投薬形の例、およびその使用を説明する。これらの実施例は、本発明の制限ではない。
【実施例１】
【００４７】
多微粒子ＯＤＶスクシナート（DVS）製剤
多微粒子投薬形Ａ
成分                     mg/300mg                     ％w/w     
DVS                      151.75                        50.58
（ODV遊離塩基として100）
微結晶性セルロース 148.25 49.42
合計                     300                          100.00
多微粒子投薬形Ｂ
成分                     mg/300mg                     ％w/w     
DVS                      151.75                        50.58
（ODV遊離塩基として100）
ヒポメロース              75.0                         25.00
微結晶性セルロース 73.25 24.42
合計                     300                          100.00
【実施例２】
【００４８】
多微粒子ＯＤＶホルメート（DVF）製剤
ＤＶＦ用投薬形Ａ
成分                     mg/300mg                     ％w/w     
DVF                      118.3                        39.43
（ODV遊離塩基として100）
微結晶性セルロース 181.7 60.57
合計                     300                          100.00
DVF用多微粒子投薬形Ｂ
成分                     mg/300mg                     ％w/w     
DVF                      118.3                        39.43
（ODV遊離塩基として100）
ヒポメロース              90.85                       30.28
微結晶性セルロース 90.85 30.28
合計                     300                         100.00
【００４９】
多微粒子製剤は、少なくとも１６〜２０時間の期間に渡って、持続的に治療有効な血漿レベルを提供することが予想される。ヒプロメロース錠剤モデルと同様に［たとえば米国特許第６，６７３，８３８号および米国特許第６，２７４，１７１号を参照］、ピーク血漿レベルまでの時間（Tmax）は、一般に３〜１０時間、さらに好ましくは６〜９時間であると予想される。Ｔｍａｘは、副作用、たとえば悪心および嘔吐の、これらの副作用の原因である上部胃腸管のレセプタをバイパスすることによる低減に重要である。その上、供給状態でのヒプロメロース錠剤で観察されたＣｍａｘ（ピーク濃度）およびＡＵＣ（濃度−時間曲線下の総面積）の増加は、胃から上部胃腸管へ通過するより少量の溶解薬物と共に胃からのより迅速な排出のために、多微粒子製剤では観察されないであろう。多微粒子製剤はそれらが幽門を容易に通過できるという事実によって、患者間変動はもちろんのこと用量間変動の減少も示すであろうが、ヒプロメロース錠剤は、特に一部の錠剤の膨潤が起こった後に問題がありうる。改良された放出ペレット処方も、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経性倦怠、および／または開口障害の減少を示す。
【実施例３】
【００５０】
コーティングしたデスベンラファキシンスクシナート（DVS）多微粒子製剤の調製
【表１】
2007520553.tif 000002
多微粒子コアの製造は次の通りである。デスベンラファキシンスクシナート（DVS）を微結晶性セルロースと組合せて、プラネタリミキサーで水と共に造粒する。次に得られた湿潤塊はＮｉｃａ（登録商標）システムを使用して１ｍｍふるいで押出す。次にＤＶＳ押出物をスフェロナイザ（spheronizer）に移し、球状ペレットが得られるまで約７００rpmで回転させる（２〜３分）。
【００５１】
次に湿潤ペレットをＡｅｒｏｍａｔｉｃＳｔｒｅａ（商標）流動床乾燥機で湿度レベル２％〜５％まで乾燥させる。乾燥させたペレットに１８網目ふるいを通過させて、より大きな必要以上に大きいペレットを除去する。ここでペレットはコーティング工程への準備が整っている。
【００５２】
コーティング
シールコート
【表２】
2007520553.tif 000003
Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ（商標）流動床装置にＷｕｒｓｔｅｒカラムおよびボトムスプレーノズルシステムを装着する。乾燥ペレットコア約２００グラムを装置に装填する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）シールコートを入口温度約６０℃、コーティング溶液スプレー速度５〜１０グラム／分、噴霧圧１〜２バールで施す。所望の生成物温度は３８℃〜４３℃である。おおよそ２％のシールコートの重量増加が得られた後に、エチルセルロースコートを施すことができる。
エチルセルロースコート
【表３】
2007520553.tif 000004
【００５３】
エチルセルロースは、シールコートと同様の方法で３〜４％の重量増加まで施す。エチルセルロースコートを施した後、ペレットをさらに５〜１０分間乾燥させる。ペレットを取出して、１８網目ふるいを用いてふるいにかけて、凝集体および必要以上に大きい粒子を除去する。
【００５４】
コーティングＤＶＳ多微粒子の溶解試験
得られたコーティング多微粒子は、ＤＶＳ−２３３放出速度について試験管内で試験を行った。デスベンラファキシン１５０ｍｇに等しい活性量を有するＤＶＳ多微粒子を含有するペレットは、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉ，  ｂａｓｋｅｔｓを１００ｒｐｍにて使用して試験を行った。溶媒は３７℃の０．９％  ＮａＣｌであった。
【００５５】
結果は、未コーティングＤＶＳ多微粒子生成物が即時放出（＜１時間）を与え、それが少なくとも２４時間持続されたことを示している。コーティングＤＶＳ多微粒子生成物は、遅延放出［２時間後に＜５０％放出、４時間後に＜７０％放出、および８時間後に＜９０％放出］を有し、最大持続放出レベルは２０時間後に達成された。
【実施例４】
【００５６】
多微粒子ＯＤＶスクシナート（DVS）製剤
【表４】
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【００５７】
【表５】
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【００５８】
本発明は、本明細書で述べた特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。これらの実施形態に対する各種の変更形態は、説明から当業者に明らかとなるであろう。係る変更形態は、添付請求項の範囲内に含まれる。
【００５９】
特許、特許出願、公報、手順などは、本出願全体に渡って引用されている。これらの文書の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。明細書と参考文献との間に矛盾が存在する範囲内では、本明細書でなされた開示の用語が規制する。
【国際調査報告】
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2007520553.tif 000008
2007520553.tif 000009
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