(57)【要約】  提供されるのは、バラシクロビル塩酸塩およびこれらを含む医薬組成物の多形および偽多形である。さらに提供されるのは、新規な多形および偽多形を生成する方法であり、それには、バラシクロビル塩酸塩一水和物およびバラシクロビル塩酸塩二水和物が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バラシクロビル塩酸塩フォーム(form)I。
【請求項２】
X線回折の反射が、約3.7°、8.6°、10.6°、10.9°、16,5°、24.0°、及び 27.2°±0.2°2θであることを特徴とする請求項1記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)I。
【請求項３】
さらにX線回折の反射が、9.5°、10.9°、20.1°、21.4°及び 26.7°±0,2°2θであることを特徴とする請求項2記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)I。
【請求項４】
さらに約25℃から約125℃までの温度範囲にわたり、熱重量分析にて測定して約6%乃至約9%の損失重量を伴うことを特徴とする請求項2記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)I。
【請求項５】
図１に示すような実質的なX線回折パターンを特徴とする請求項1記載のバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)I。
【請求項６】
バラシクロビル塩酸塩・3/2水和物(sesquihydrate)。
【請求項７】
バラシクロビル塩酸塩フォーム(form)II。
【請求項８】
X線回折の反射が、約6.6°、19.0°、21.5°、27.4°及び 28.5°±0.2°2θであることを特徴とする請求項7記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)II。
【請求項９】
さらにX線回折の反射が、約9.2°、15.6°及び 26.3°±0.2°2θであることを特徴とする請求項8記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)II。
【請求項１０】
さらに示差熱分析により約214℃にて吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項8記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)II。
【請求項１１】
実質的に図3に示すようなX線回折パターンを有することを特徴とする、請求項7記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)II。
【請求項１２】
バラシクロピル塩酸塩フォーム(form) IV。
【請求項１３】
実質的に図6に示すようにX線回折パターンを特徴とする、請求項12記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)IV。
【請求項１４】
X線回折の反射が、約3.6°、10.7°、15.1°、26.9°、及び 28.1°±0.2°2θであることを特徴とする、請求項12記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)IV。
【請求項１５】
さらにX線回折の反射が、約7.2°、8.6°、9.5°、13.3°、15,2°、27.3°、及び 28.1°±0.2°2θであることを特徴とする、請求項14記載のバラシクロピル塩酸塩フォーム(form)IV。
【請求項１６】
さらに約25℃から約130℃の温度範囲にわたり熱重量分析にて測定し、約8%乃至約11%の水分を含有することを特徴とする請求項14記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)IV。
【請求項１７】
形状Vのバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)V。
【請求項１８】
実質的に図7に示すようなX線回折パターンを特徴とする、請求項17記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)V。
【請求項１９】
X線回折の反射が、約6.7°、15.7°、16.2°及び 22.6°±0,2°2θであることを特徴とする請求項17記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)V。
【請求項２０】
さらに追加的にX線回折の反射が、約3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°、及び 28.6°±0.2°2θであることを特徴とする、請求項19記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)V。
【請求項２１】
さらに約25℃から約130℃までの温度範囲にわたり熱重量分析にて測定し、約5%乃至約7%の損失重量を伴うことを特徴とする、請求項19記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)V。
【請求項２２】
さらに示差熱分析において、約95℃にてブロードな吸熱ピーク、そして約180℃にてシャープな吸熱ピークを特徴とする、請求項21記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)V。
【請求項２３】
バラシクロビル塩酸塩フォーム(form)VI。
【請求項２４】
実質的に図9に示すようなX線回折パターンを有することを特徴とする請求項23記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)VI。
【請求項２５】
X線回折の反射が、約6.2°、9.2°、12.1°、20.2°、及び 25.7°±0.2°2θであることを特徴とする、請求項23記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)VI。
【請求項２６】
バラシクロビル塩酸塩フォーム(form)VII。
【請求項２７】
X線回折の反射が、約3.5°、10.3°、13.6°、26.2°、及び 28.1°±0.2°2θであることを特徴とする、請求項26記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)VII。
【請求項２８】
実質的に図10に示すようなX線回折パターンを有することを特徴とする請求項26記載のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)VII。
【請求項２９】
酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、塩化メチレン、t-ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランから成る群から選択されるスラリー溶媒中で、バラシクロビル塩酸塩をスラリーにする工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form) Iを生成する方法。
【請求項３０】
さらに該スラリーからバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを単離する工程、そして約50℃と約70℃の間の温度にてバラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)Iを乾燥させる工程を含む、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
イソプロピルアルコール、1-ブタノール、及びエタノールから成る群から選択されるスラリー溶媒中で、バラシクロビル塩酸塩をスラリーにする工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを生成する方法。
【請求項３２】
該スラリー溶媒がイソプロピルアルコールである請求項28記載の方法。
【請求項３３】
バラシクロピル塩酸塩フォーム(form)IIを生成する方法であって:
a)アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトン、及びトルエンから選択されるスラリー溶媒中で、バラシクロピル塩酸塩をスラリーとする工程;
b) 該スラリーを環流させるよう加熱する工程;
c) 得られた混合物を環流させる工程;そして
d) その混合物からバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを単離する工程;
を含む方法。
【請求項３４】
そのスラリー溶媒がトルエンであり、さらにバラシクロビル塩酸塩とトルエンとの混合物の還流にメタノールを付加する工程を含む、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
さらに単離したバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを、約60℃の温度にて乾燥させる工程を含む、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
さらに単離されたバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを、約500mmHgより低圧で、且約50℃の温度にて乾燥させる工程を含む、請求項32記載の方法。
【請求項３７】
イソプロパノール、エタノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びメタノールから成る群から選択される少なくとも1つのインキュベート溶媒で、飽和蒸気の雰囲気にてバラシクロビル塩酸塩をインキュベートする工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIIを生成する方法。
【請求項３８】
該バラシクロビル塩酸塩が該インキュベート溶媒中で溶液の状態である、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
該バラシクロビル塩酸塩が固形状で、該インキュベート溶媒がアセトニトリルである、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
水であるインキュベート溶媒の蒸気の飽和雰囲気中でバラシクロビル塩酸塩をインキュベートする工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVを生成する方法。
【請求項４１】
該インキュベート溶媒が水であり、そして雰囲気が約100%の相対湿度を有する、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
バラシクロビル塩酸塩の水溶液に低級脂肪族アルコールを混合する工程を含む、パラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vの生成方法。
【請求項４３】
低級脂肪族アルコールがイソプロパノールである、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
水および脂肪族モノカルボン酸を含む第一の溶媒中で、バラシクロビル塩酸塩の溶液に、水と混和したケトンとを含む第二の溶媒を混合し、懸濁液を形成する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIを生成する方法。
【請求項４５】
該第一の溶媒が、水分容積当り約30%乃至約60%含み、そして第二の溶媒量が、前記第一の溶媒の容積より約2倍乃至約5倍である、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
該水との混和性ケトンがアセトンである、請求項44記載の方法。
【請求項４７】
さらに該混合工程の前に、第一の溶媒中でバラシクロビル塩酸塩の溶液をろ取する工程を含む、請求項44記載の方法。
【請求項４８】
さらに約-10℃よりも低い温度にて懸濁液を振盪し、そして該懸濁液からバラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)VIを単離する工程を含む、請求項44記載の方法。
【請求項４９】
実質的に水から成る第一の溶媒におけるバラシクロビル塩酸塩の溶液に、水と混和したケトンを含む第二の溶媒を混合し懸濁液を形成する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIを生成する方法。
【請求項５０】
該水混和性ケトンがアセトンである請求項49記載の方法。
【請求項５１】
さらに約-10℃よりも低い温度にてその懸濁液を振盪し、そして該懸濁液からバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIを単離する工程を含む、請求項49記載の方法。
【請求項５２】
溶媒中でバラシクロビル塩酸塩を溶解し、そして減圧下で溶液を蒸発乾燥する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを生成する方法。
【請求項５３】
該溶媒が4個以下の炭素原子を有する極性有機溶媒である、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
該極性有機溶媒がアルコールである、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
該溶媒がメタノールである請求項54記載の方法。
【請求項５６】
バラシクロビル塩酸塩一水和物。
【請求項５７】
バラシクロビル塩酸塩の水溶液をイソプロパノールと接触させ懸濁液を形成する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩一水和物を生成する方法。
【請求項５８】
接触が約30℃から約50℃の温度である、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
接触する工程が約40℃の温度である、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
さらに、該懸濁液から固体を単離し、そして単離された固体を約25℃の温度にて一定重量になるまで乾燥させる工程を含む、請求項57記載の方法。
【請求項６１】
その乾燥させる工程が減圧下にて行われる、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)I、II、IV、V、VI、又はVIIの少なくとも1つを含む医薬組成物。
【請求項６３】
さらに少なくとも1つの医薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む、謂求項53記載の医薬組成物。
【請求項６４】
バラシクロビル塩酸塩二水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス化合物であるバラシクロビル塩酸塩の新規な結晶フォーム(form)、及びその結晶フォーム(form)を得るための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バラシクロビルは、アシクロビルのL-バリルエステルとしてのプロドラッグである。アシクロビルは、高い抗ウイルス作用を有することが見出された天然のヌクレオシドの非環状類似体である。人へのウイルス感染、特にヘルペス群のウイルスによりもたらされるウイルス感染の治療及び予防に、アシクロビルが広く使用されている。Goodman およびGilmanの The Phamacological Basis of Therapeutics 1193-1198 (9th ed.1996)を参照。
【０００３】
アシクロビルは、側鎖上で3'-ヒドロキシルを欠いている非環状グアニンヌクレオシド類似体である。アシクロビルは、化学名6H-プリン-6-オン,2-アミノ-1,9-ジヒドロ-9-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]を有する。(CAS登録番号59277-89-3)。ナトリウム塩としてのアシクロビルは、現在ZOVIRAX（登録商標）として市販されている。アシクロビルの化学構造を式Iとして示す。
【０００４】
【化１】
2007525538.tif 000002
【０００５】
バラシクロビルは、化学名1-バリン,2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチルエステルを有する。(CAS登録番号124832-26-4)。バラシクロビルは、現在VALTREX（登録商標）として市販されている。バラシクロビルの化学構造を式IIとして示す。
【０００６】
【化２】
2007525538.tif 000003
【０００７】
経ロ投与の場合、アシクロビルよりもむしろバラシクロビルを投与するのが有益であり、その理由はアシクロビルが、動物及びヒトに経ロ投与した後に胃腸管での吸収が悪いことである。対照的にバラシクロピルは、経ロ投与後に胃腸管から迅速に吸収される。更に、バラシクロピルが健康な体内に経口投与された後に、迅速に且つ実質的にアシクロビルに変換される。バラシクロビルの変換は、酵素による加水分解を介し、初回通過の腸及び肝臓での代謝から行われると考えられる。
【０００８】
アシクロビルは、ウイルスのDNA合成を阻害することによってウイルスを死滅させる。その理由は、アシクロビルが側鎖上に3'-ヒドロキシルを欠いているグアノシン類似体であるため、ウイルスのDNA複製期間にDNA鎖の終結が生じるからである。ウイルスの感染細胞において、アシクロビルが、ウイルスの酵素であるチミジニンキナーゼによって一リン酸誘導体(アシクロビル-MP)に変換される。続いてアシクロビル-MPが、細胞酵素によって二リン酸及び三リン酸の類似体へリン酸化される。
【０００９】
ウイルスDNA複製期間中のプライマー鎖中に活性化アシクロビルを組み入れると、鎖の終結をもたらし、その理由は、3'ヒドロキシルがないとDNA鎖が伸長できないことになる。感染していない細胞が、ウイルス酵素であるチミジンキナーゼを欠いていることから、適切なキナーゼをコードするウイルスにて感染した細胞内でのみ、アシクロビルが選択的に活性化される。米国特許第4,199,574号は、アシクロビルによるウイルス感染の治療を開示している。
【００１０】
米国特許第4,957,924号(「924特許」)は、プリンヌクレオシドアシクロビルのアミノ酸エステル、医薬として受け入れ可能なその塩、及びヘルペスウイルス感染の治療におけるそれらの使用を開示している。更に医薬製剤及びそのような化合物の調製方法も開示している。バラシクロビル及び塩酸塩を含むその塩が、開示された化合物の範囲内である。
【００１１】
更に'924特許は、カップリング試薬として触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用い、ジメチルホルムアミド(DMF)中でCBZ-バリンおよびアシクロビルを縮合することによるバラシクロビルの調製方法を開示している。
【００１２】
【化３】
2007525538.tif 000004
引用によって本明細書に組み入れられる、米国特許第6,107,302号が、バラシクロビル塩酸塩の無水の結晶フォーム(form)及び調製方法を開示している。
【００１３】
水和物および溶媒和物を含む医薬的に有効な化合物の新規結晶フォーム(form)の発見により、医薬製品の性能特性を向上させる機会が提供される。このことは、製剤化学者が、例えば標的とする放出プロファイル又は他の所望の特性を有する薬物の医薬剤形の設計に利用できることが、材料のレパートリーを拡大させる。このレパートリーが、有益な化合物の新規結晶フォーム(form)の発見によって拡大する場合には明確な利点である。多形の一般的見解、及び多形の医薬的適用に関して、G,M,Wall,Pharm Manuf. 3,33 (1986); J,K,Haleblian and W.McCrone,J.Pharm.Sci., 58,911(1969); and J.K.Haleblian, J, Pharm. Sci.,64,1269(1975)を参照し、これら全てが引用により本明細書に組み入れられる。
【００１４】
医薬的に有効な塩酸塩の結晶フォーム(form)の固形状の物理的特性が、塩酸塩を固形状態にて得ることのできる条件により制御することで影響され得る。固形状の物理的特性としては、例えば粉砕された固体の流動性があげられる。流動性は、材料が医薬生成物に処理される間の取り扱い容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子が、互いに容易に流動しない場合、錠剤又はカプセル製剤の開発に製剤の専門家が、その事実を考慮する必要があり、それには滑性剤(glidant)、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸力ルシウムを使用する必要がある。
【００１５】
医薬化合物の別の重要な固形状の特性は、水溶液中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度が、治療としての結果を伴い、その理由は、経口投与される活性成分が患者の血流に到達できる速度に上限を与えることである。さらに溶解速度が、シロップ、エレキシル及び他の液体医薬剤の成形に考慮される。さらに化合物の固形状の形態が、圧縮及びその保存安定性の作用に影響を及ぼすことがある。
【００１６】
これら実際の物理的特性は、物質の特定の結晶フォーム(form)を定義する単位格子内の分子の配座及び配向によって影響される。結晶フォーム(form)は、非晶質物質又は別の結晶フォーム(form)と異なる熱的挙動となり得る。熱的挙動は、研究室において毛細管融点、熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量計(DSC)のような技術にて測定され、そしていくつかの結晶型を他のものから区別するために使用され得る。さらに特定の結晶フォーム(form)は、粉末X線結晶学、固形状13CNMR分析及び赤外分光法にて検出可能な分光学的特性を明確にすることが出来る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の要約
１つの観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩の結晶フォーム(form)I、II、IV、V、VI、及びVII、並びにこれらの２種以上の混合物に関する。
【００１８】
別の観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)I、II、IV、V、VI、及びVII、並びにそれらの混合物の生成方法に関する。さらに本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)の結晶フォーム(form)I、II、IV、V、VI、及びVII、並びに2種以上のこれらの混合物を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
１つの観点において、本発明は、X線回折ピーク(反射)が、約3.7°、8.6°、10.6°、10.9°、16.5°、24.0°及び 27.2°±0,2°(2θ)であることを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form) Iに関する。１つの観点において、本発明は、x線回折ピーク(反射)が、約3.7°、8.6°、10.6°、10.9°、16.5°、24.0°、及び 27,2°±0,2°(2θ)であることを特徴とし、そして更にX線回折ピーク(反射)が、9.5°、13.3°、20.1°、21.4°、及び 26.7°(2θ)を特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iに関する。
【００２０】
別の観点において、さらに本発明は、実質的に図１に示すようなX線粉末回折パターンを有するバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iに関する。別の観点において、約25℃乃至約140℃の温度範囲にわたり熱重量分析にて測定し、更に約6%乃至約9%の損失重量を有することを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iに関する。この含水量は、3/2水和物(sesquihydrate)で化学量論的な量に相当し、そしてカール・フィッシャー(Karl-Fisher)法によって決定される含水量と一致している。
【００２１】
本発明はまた、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを含む医薬組成物に関する。
別の観点において、さらに本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIに関する。
さらに本発明は、X線回折ピーク(反射)が、約6.6°、11.5°、17.2°、19.0°、21.5°、27.4°、及び 28.0°±0,2°(2θ)であることを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIに関する。
【００２２】
別の観点において、さらに本発明は、X線回折ピーク(反射)が、約6.6°、11.5°、17.2°、19.0°、21.5°、27.4°、及び 28.0°±0.2°(2θ)であることを特徴とし、そして更にX線回折ピーク(反射)が、9.2°、15.6°及び26.3°±0.2°(2θ)であることを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIに関する。
本発明はまた、示差熱分析を介し約211℃の吸熱ピークを有することを更に特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIに関する。
【００２３】
本発明はまた、実質的に図３に示すようなX線粉末回折パターンを有するバラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)IIに関する。さらに本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを含む医薬組成物に関する。
別の観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVに関する。更に別の観点において、本発明は、X線回折ピークが、約3.6°、10.7°、15.1°、26.9°、及び 28.1°±0.2°(2θ)であることを特徴とする、バラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)IVに関する。
【００２４】
更に別の観点において、本発明は、X線回折ピークが、約3.6°、10.7°、15.1°、26.9°、及び 28.1°±0.2°(2θ)であることを特徴とし、そして更にX線回折ピーク(反射)が、7.2°、8.7°、9.5°、13.3°、16.5°、23.5°、及び 24.0°(2θ)であることを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVに関する。別の観点において、さらに本発明は、追加的なX線回折の反射が、約7.2°、8.6°、9.5°、13,3°、15.2°、27.3°、及び 28,1°±0,2°(2θ)であることを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVに関する。
【００２５】
さらに本発明は、実質的に図6に示すようなX線回折の粉末回折パターンを有するバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVに関する。別の観点において、さらに本発明は、約25℃乃至約170℃の温度範囲にわたり熱重量分析にて測定し、約9%乃至約11%の損失重量を有することを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVに関する。LOD値は、は、カール・フィッシャー(Karl-Fisher)法により決定される化学量論的水分量に相当する。
【００２６】
さらに本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVを含む医薬組成物に関する。
１つの観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩フォーム(form)Vに関する。別の観点において、さらに本発明は、実質的に図12に示すようなX線回折パターンを有する、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vに関する。
【００２７】
別の観点において、本発明は、約6.7°、15.7°、16.2°、及び 22.6°±0.2°(2θ)のX線回折(ピーク)を有するバラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)Vに関する。別の観点において、本発明は、約3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°、及び 28.6°±0.2°(2θ)の追加のX線回折(ピーク)を有するバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vに関する。
【００２８】
別の観点において、本発明は、約25℃乃至約130℃の温度範囲にわたり熱重量分析にて測定し、さらに約5%乃至約7%の損失重量を有することを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vに関する。別の観点において、本発明は、示差熱重量分析にて示されるような、約95℃のブロードな吸熱ピーク、及び約180℃のシャープな吸熱ピークであることを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vに関する。
【００２９】
さらに本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vを含む医薬組成物に関する。
更に別の観点において、本発明は、結晶のバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIに関する。別の観点において、本発明は、X線回折(反射)が、約6.2°、9.2°、12.1°、20.2°、及び 25.7°±0.2°(2θ)であることを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIに関する。
【００３０】
別の観点において、本発明は、実質的に図14に示すようなX線粉末回折パターンであることを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIに関する。さらに本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIを含む医薬組成物に関する。
別の観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩の結晶フォーム(form) VIIに関する。
【００３１】
別の観点において、更に本発明は、X線回折パターンのピーク(反射)が、約3.5°、10.3°、13.6°、26.2°、及び 28.1°(2θ)を有するを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIに関する。更に別の観点において、本発明は、実質的に図15に示すようなX線粉末回折パターンを特徴とする、バラシクロビル塩酸塩フォーム(form)VIIに関する。本発明はまた、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIを含む医薬組成物に関する。
【００３２】
別の観点において、さらに本発明は、スラリー溶媒中でスラリーとしてバラシクロビル塩酸塩を懸濁する工程を含むバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを調製する方法であって、該スラリー溶媒が、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、塩化メチル、t-ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランである群から選択される方法に関する。
【００３３】
別の観点において、さらに本発明は、スラリー溶媒中でスラリーとしてバラシクロビル塩酸塩を懸濁する工程、該スラリー溶媒が、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、塩化メチル、t-ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランである群から選択されるスラリーであり、前記スラリーからバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)Iを単離する工程;そして約20℃乃至約70℃の温度にてバラシクロビルのフォーム(form)Iを乾燥する工程を含むバラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)Iを調製する方法に関する。
【００３４】
別の観点において、本発明は、周囲温度にて、イソプロピルアルコール、1-ブタノール又はエタノールから選択されるスラリー溶媒中でバラシクロビル塩酸塩をスラリーにする工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを生成する方法に関する。
【００３５】
別の観点において、本発明は、トルエン中でバラシクロビル塩酸塩をスラリーにする工程、そして所望により前記スラリーからバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを単離する工程、そして好ましくはバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを約60℃の温度にて乾燥する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを生成する方法に関する。所望による乾燥工程を、約500mmHgより低い圧力、そして約50℃の温度にて行う。
【００３６】
別の観点において、さらに本発明は、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトン、及びトルエンから選択されるスラリー溶媒中でバラシクロビルをスラリーにする工程、該スラリーを還流させるよう加熱する工程、得られた混合液を還流する工程、そして該混合液からバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを単離する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを生成する還流スラリー法に関する。
【００３７】
別の観点において、本発明は、トルエン中でバラシクロビル塩酸塩をスラリーにする工程、該スラリーを還流させるよう加熱する工程、該スラリーにメタノールを加える工程、得られた混合液を還流する工程、そして該混合液からバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを単離する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを生成する方法に関する。
【００３８】
別の観点において、本発明は、以下のインキュベート溶媒、すなわちイソプロパノール、エタノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、及び水から少なくとも1つを、蒸気で飽和した雰囲気中でバラシクロビル塩酸塩をインキュベートする工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIIを生成する方法に関する。バラシクロビル塩酸塩は、固形状でも、あるいはイキュベート溶媒中の液体状態でもよい。
【００３９】
別の観点において、本発明は、約100%の相対湿度を有する雰囲気中でバラシクロビル塩酸塩をインキュベートする工程を含むバラシクロビルのフォーム(form)IVを生成する方法に関する。別の観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩の水溶液と低級脂肪族アルコールとを混合する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vを生成する方法に関する。
【００４０】
別の観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩の水溶液とイソプロパノールとを混合する工程を含む、バラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)Vを生成する方法に関する。
別の観点において、本発明は、水及び脂肪族モノカルボン酸を含む第一の溶媒中のバラシクロビル塩酸塩溶液と、水混和性ケトン、特にアセトンを含む第二の溶媒とを混合し、懸濁液を形成する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIを生成する方法に関する。
【００４１】
別の観点において、本発明は、容積当たり約30%乃至約60%の水を含み、残りは脂肪族モノカルボン酸である第一の溶媒中のバラシクロビル塩酸塩溶液と、第一の溶媒容量の約2乃至約5倍量の水混和性ケトンを含む第二の溶媒とを混合する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIを生成する方法に関する。
【００４２】
別の観点において、本発明は、水及び脂肪族モノカルボン酸を含む第一の溶媒中のバラシクロビル塩酸塩溶液をろ過する工程、次いで該溶液と水混和性ケトン、好ましくはアセトンを含む第二の溶媒とを混合し、懸濁液を形成する工程、そして所望により約-10℃より低い温度にて該懸濁液を振盪する工程、そして該懸濁液からバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIを単離する工程を含む、バラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)VIを生成する方法に関する。
【００４３】
別の観点において、本発明は、実質的に水である第一の溶媒中のバラシクロビル塩酸塩溶液と、水混和性ケトン、好ましくはアセトンを含む第二の溶媒とを混合し、懸濁液を形成する工程を含み、そして所望により約10℃より低い温度にて該懸濁液を振盪する工程、そして該懸濁液からバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIを単離する工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIを生成する方法に関する。バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを生成する方法が、約110℃乃至約130℃の温度にて約2時間、バラシクロビル塩酸塩を加熱する工程を含む。
【００４４】
別の観点において、本発明は、溶媒中でバラシクロビル塩酸塩を溶解し、そして減圧下にて該溶液を蒸発させる工程を含む、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを生成する方法に関する。好ましくは前記溶媒が、4個以下の炭素原子を有する極性有機溶媒である。最も好ましくは前記溶媒が、アルコール好ましくはメタノールである。
【００４５】
別の観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form) I、II、IV、V、VI、又はVIIのいずれか1つを含む医薬組成物に関する。
別の観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form) I、II、IV、V、VI、又はVIIから2種以上のいずれかの混合物を含む医薬組成物に関する。
さらに別の観点において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩の水和物に関し。好ましくは水和物のフォーム(form)は、約6%乃至約10%(重量当り)の含水率である。最も好ましくは、水和物のフォーム(form)は、約8%乃至約10%(重量当り)の含水率を有す。水和物はフォーム(form)Iでよい。
【００４６】
さらに別の観点において、さらに本発明は、粗製バラシクロビルと水を混合する工程、イソプロピルアルコール中でその混合物を懸濁する工程、そして結晶性バラシクロビル塩酸塩の水和物を単離する工程を含む、約6%乃至約10重量%の含水率を有する、結晶性バラシクロビル塩酸塩の水和物を調製する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
本発明の詳細な説明
本発明は、バラシクロビル塩酸塩の新規の結晶フォーム(form) I、II、IV、V、VI、およびVII、並びにこれら結晶フォーム(form)の２種以上の混合体を提供する。さらに本発明は、バラシクロビル塩酸塩結晶のフォーム(form) I、II、III、IV、V、VI、およびVII、並びにこれら結晶フォーム(form)の２種以上の混合体を調製する方法を提供する。
【００４８】
バラシクロピル塩酸塩に関して使用される時、用語「水和物」が、一水和物でなく、約6乃至10% w/wの含水量を有する結晶性物質を記載していることを、当業者がよく理解できるであろう。さらに本発明は、本発明のいずれかの方法により、そして当業者に周知の他の方法により、調製されたバラシクロビル塩酸塩の結晶フォーム(form)の固体形状の物理的特性に関する。
【００４９】
本明細書に使用される場合、その内容がその他に必要としない限り、用語「バラシクロビル塩酸塩」は、バラシクロビル塩酸塩の無水のフォーム(form)、水和物、溶媒和物、及び全ての結晶フォーム(form)(多形も擬多形も共に)を含む。本明細書に用いられているように、用語としての多形が、多形と擬多形との両方を含む、すなわち水和物および溶媒和物を含む全ての結晶フォーム(form)を含めて広範囲に用いられる。
【００５０】
バラシクロピル塩酸塩に関して使用される時、用語「水和物」は、一水和物でなく、約6乃至10% w/wの含水量を有する結晶性物質の記載であることを、当業者がよく理解できるであろう。測定された量と関連して本明細書で使用されている用語「約」は、測定される量の変化を、測定を実施しそして該測定の対象物に対応する注意度と使用される測定装置の精度にて行うことを当業者により予測されるであろうことを指している。
【００５１】
本明細書に用いられる場合、用語「懸濁する」は、溶媒中で複数の粒子を振盪すること(たとえば攪拌すること)を記載している。
本明細書の目的として、周囲温度又は室温が、約20℃乃至約25℃であり、上昇した温度は、約38℃以上を意味し、冷却した(cold)温度は約-10℃より低い温度を意味する。
【００５２】
全ての粉末X線回折パターンは、熱電気的に冷却された固体状態のSi(Li)検出器を備えたScintag X’TRA X線粉末回折装置を用い、3°/minの走査速度にて、当業者に知られた方法で得られた。走査範囲が2°乃至40°(2θ)であった。λ=1.5418Aの銅の放射線が用いられた。本明細書に用いられるX線回折の用語「ピーク」は、X線粉末回折装置を用い測定されるX線回折の「反射」を指している。「湿った(Wet)」試料(すなわち乾燥していない試料)はそのまま解析された。乾燥した試料は、穏やかに粉砕した後解析した。
【００５３】
本明細書に提示された示差熱分析(「DTA」)の曲線、及び熱重量分析(「TGA」)の曲線が、DTG Shimadzu model DTG-50(TGAとDTAを組み合わせた)を用い、技術的に周知の方法により得られた。 試料の重量が、約9乃至約13mgであった。試料を最大約300℃まで10℃/minの速度にて走査した。試料室を、窒素ガスにて20mL/minの流速でパージした。被覆されていない標準的なアルミナルツボを使用した。
【００５４】
熱重量分析(TGA)は、熱的に導かれる物質の損失重量を測定することである。熱重量分析(TGA)は、質量の損失、例えば水和化の水の損失を温度関数として関連付けた事象を、検出し且測定するという技術的に周知の熱分析技術である。
DTAは、周知の技術である示差熱分析を表し、試料中の熱的事象、例えば熱が吸収され(吸熱)、又は放出される(発熱)相転移を検出しそして測定するものである。さらに技術的に周知のカールフィッシャー(Karl Fisher)法を使用し、試料中の水分量を決定する。
【００５５】
用語「含水量」は、U.S.Pharmacopeia Forum,Vol.24,No.1,p.5438 (Jan-Feb 1998)に記載の乾燥減量法(Loss on Drying method)(LOD法)、含水量を決定するためのにカールフィッシャー法、又は熱重量分析(TGA)に基づく含水量を指している。用語「当量の水」は、モル当量の水を意味する。本明細書に引用される全パーセントは、その他に明示されない限り重量当りである。
【００５６】
さらに用語「無水物」は、バラシクロビル塩酸塩に関して使用される場合、実質的に水を含まないバラシクロビル塩酸塩が記載され、当業者に良く理解されるであろう。用語「水和物」が、バラシクロビル塩酸塩への引用に使用された場合、約6乃至10% w/wの含水量を有する結晶性物質を記載していることを、当業者が十分に理解するだろう。純度の説明に使用される場合、パーセントは、当業者に周知の方法である高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって決定される面積パーセントを指し、そして式:
不純度(impuruty)i(%)=100x(ピークiに基づく面積)/(全ピーク面積のうちの3面積)
に従い計算される。
【００５７】
1つの例において、本発明は、1型のバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)(「Form I」)を提供する。バラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)Iは、X線回折ピーク(反射)が、約3.7°、8.6°、10.6°、10.9°、13.3°、16.5°、24.0°、及び 27.2°±0.2°(2θ)であることを特徴とする。図1は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iの代表的なX線粉末回折パターンを示す。
【００５８】
さらにバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを、上記のように、図2に示すTGA及びDTAの両方のサーモグラムを提供する、DTG-50を用い測定した熱的プロファイルを特徴とする。DTAのサーモグラムは、125℃より低いブロードな吸熱を示す。さらに損失重量曲線が、この温度範囲における損失重量過程を示し、測定された乾燥による損失値として約6重量%乃至約9重量%である。このLOD値は、バラシクロピル塩酸塩3/2水和物の化学量論的水分量に相当し、そしてカール・フィッシャー(Karl-Fisher)法によって決定される水分量と一致する。
【００５９】
別の例において本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)II (「Form Il」)を提供する。バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIは、約6.6°、11.5°、17.3°、19.0°、21.5°、26.3°、27.4°、及び 28.0°±0.2°(2θ)のピークを有するX線回折パターン(反射)を特徴とする。 図3は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIの代表的なX線粉末回折パターンを示す。
【００６０】
さらにバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIは、図4に示すような示差熱分析(DTA)にて特徴付けられ、それには211℃の吸熱ピークとその後に発熱ピークを示している。バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)III (「Form」)は、米国特許第6,107,302号に開示されているバラシクロビル塩酸塩の従来技術の無水フォーム(form)である。1つの例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIIを調製する方法を提供する。
別の例において、本発明はIV型のバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form) IV (「Form IV」)を提供する。バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVは、約3.6°、10.7°、15.1°、26.9°、及び 28.1°±0.2°(2θ)のピークを有するX線回折パターンを特徴とする。図6は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVの代表的なX線回折パターンを示す。
【００６１】
さらにバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IVは、上記のDTG-50を使用した熱分析により更に特徴付けられ、図5に示すようなTGAとDTAの両方のサーモグラムを提供する。DTAのサーモグラムは、約45℃と約100℃との2つのブロードな吸熱ピークを示す。さらに損失重量曲線が、最大130℃の温度範囲にわたり2回の減量工程を示す。この温度範囲内の乾燥減量(LOD)値は約9.7%である。これは、バラシクロビル塩酸塩3/2水和物の化学量論的水分量に相当し、そしてカール・フィッシャー(Karl-Fisher)法によって決定される水分量と一致する。フォーム(form)IVが、最大約15%の有為に大量の溶媒を含むことができる。
【００６２】
更に別の例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vを提供する。バラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)Vは、約6,7°、15.7°、16,2°、及び 22,6°±0.2°(2θ)のX線回折(ピーク)を特徴とする。
【００６３】
さらに本発明のバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)Vは、約3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°、及び 28.6°±0.2°(2θ)の追加のX線回折(ピーク)にて特徴付けられる。図12は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vの代表的なX線粉末回折パターンを示す。さらにバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)Vは、図13に示すようなDTAとTGAにて測定されることを特徴付けている。本発明のバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VのDTAサーモグラムは、約95℃のブロードな吸熱ピークと約180℃のシャープな吸熱ピークを示す。損失重量曲線(TGA)は、約25℃と約130℃との温度範囲にわたり約5%乃至約7%の損失重量を示す。
【００６４】
別の例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VI (「Form VI」)を提供する。バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIは、約6.2°、9.2°、12.1°、20.2°、及び 25.7°±0.2 °(2θ)のX線回折の反射(ピーク)を特徴とする。図14は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIの代表的なX線粉末回折パターンを示す。
【００６５】
更に別の例において本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form) VII(「FormVII」)を提供する。バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIは、約3.5°、10.3°、13.6°、26.2°及び 28.1°±0.2°(2θ)のピークを有するX線回折(ピーク)を特徴とする。図15は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIの代表的なX線粉末回折パターンを示す。
【００６６】
別の例において本発明は、バラシクロビル水和物を提供する。好ましくは水和物フォーム(form)は、約6%乃至約10%(重量当り)の含水率を有する。最も好ましくは、水和物フォーム(form)は、約8%乃至約10%(重量当り)の含水率を有する。水和物はフォーム(form)Iで良い。本発明のバラシクロピル塩酸塩の新規結晶フォーム(form)(多形及び擬多形)は、下記の1又は複数のいずれかの方法により調製することができ、そのそれぞれが本発明の実施の形態を表す。具体的な例において用いられる3種の方法は、(1)粉砕法としても知られたスラリー法;(2)蒸気によるインキュベーション法;そして(3)沈殿法がある。さらにバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを生成するための熱及び蒸発方法が提供される。
【００６７】
特定の例において、本発明のバラシクロビル塩酸塩の結晶フォーム(form)は、スラリー溶媒中で所定量のバラシクロビル塩酸塩を、好ましくは機械による振盪の支援により、懸濁する又は「スラリーにする」工程を含むスラリー法により生成することができる。
【００６８】
スラリー法による多形を形成する方法の例が、実施例1から21に提示されている。スラリー溶媒量が、バラシクロビル塩酸塩の1グラム当たり約5mLと約15mLとの間、好ましくは約8mLと約12mLとの間で変化することができ、最も好ましくは約10mLである。十分な時間スラリーを振盪し所望の変換を行う。当業者に周知のいずれかの手段により、例えば溶液中に挿入された磁気式攪拌器、又はプロペラ型攪拌器を用い、振盪が提供される。驚いたことに、スラリー法による多形の形成は、磁気攪拌器を使用して攪拌を促進する場合により、プロペラ式より有効であることが見出された。
【００６９】
振盪中の変換の程度は、例えば分別したスラリーを取り出し、固体を分離し、そしてたとえばX線回折によって固体状の結晶フォーム(form)を解析することにより、観察することができる。得られた結晶フォーム(form)のバラシクロビル塩酸塩は、技術的に周知の何れかの手段によりスラリーから単離することができる。たとえば2つだけを言及すると、ろ過(重力又は吸入)又は遠心分離を使用することができる。
【００７０】
特定多形の生成を所望するか、又は必要とする場合、スラリー法によって単離された生成物を、スラリー法により大気圧で乾燥するか又は減圧下で乾燥することができる。別の例において、本発明の結晶フォーム(form)は、蒸気インキュベート法によって生成することができる。蒸気インキュベート法では、インキュベートする溶媒を蒸気により飽和しているか又はほぼ飽和した雰囲気へバラシクロビル塩酸塩を曝露する。
【００７１】
バラシクロビル塩酸塩を、固体粒子として、好ましくはインキュベートする溶媒に曝露される表面を最大にするよう薄層の状態に暴露するか、又はインキュベートする溶媒中にその溶液として曝露してもよい。蒸気インキュベーション法は、所定量の固形のバラシクロビル塩酸塩を小さな開いた容器に入れるか、又は閉じた容器中で溶媒雰囲気下にてバラシクロビル塩酸塩をインキュベートすることによって行うことができる。
【００７２】
好ましくは試料を約7日から約32日の期間インキュベートする。インキュベートする溶媒が水である場合、チャンバ内の湿度の程度を、硫酸カリウム、硝酸亜鉛、酢酸カリウム、硫酸アンモニウムなどの塩又は塩溶液を使用し、技術的に周知のように調節することができる。特定の多形を生成するために、所望されるか又は必要とされる場合、インキュベート法による生成物を、大気圧で乾燥してもあるいは減圧下で乾燥しても良い。
【００７３】
蒸気インキュベーション法によるバラシクロビル塩酸塩の結晶フォーム(form)を調製する方法の例が、実施例22から27に提示されている。さらに別の例において本発明の結晶フォーム(form)を、沈殿法によって生成することができ、この方法は、機械的な振盪器を用い第一の溶媒中にバラシクロビル塩酸塩の溶液を第二の溶媒と混合し、懸濁液を生成する工程を含む。好ましくは、バラシクロピル塩酸塩が第二の溶媒に実質的に不溶なことである。
【００７４】
沈殿法によりバラシクロビル塩酸塩の結晶フォーム(form)を調製する方法の例が、実施例28から32までに提示される。第一の溶媒中におけるバラシクロビル塩酸塩の濃度を、約30と約65%との間で変えることができる。溶液に対し第二の溶媒の体積比を、第一の溶媒中における溶液の体積に対し約3:1から約15:1まで変えることができる。
【００７５】
機械的な振盪器を技術的に周知の何れかの手段により、例えばほんのいくつかあげると、磁気攪拌器又はパドル型、プロペラ型又はタービン型攪拌器を提供できる。当業者が、その他の点において、使用される容器のサイズや形、溶液および懸濁液の粘性、などに依存する振盪手段が選択できること、当業者は知っていよう。沈殿法を取り入れる好ましい例において、その方法は、懸濁液を約-10℃より低い温度にて約2乃至約24時間、振盪する工程を含む。
【００７６】
得られた結晶フォーム(form)のバラシクロビル塩酸塩を、技術的に周知の手段にて懸濁液から単離することができる。例えば2例だけ言及すると、ろ過(重力又は吸入)又は遠心分離にて単離できる。単離した後得られた結晶フォーム(form)のバラシクロピル塩酸塩を、大気圧にて乾燥又は減圧下で乾燥させることができるが、その両方の方法は技術的に周知である。さらに別の方法を使用し、本明細書に開示された結晶フォーム(form)を生成することが、当業者に理解されよう。
【００７７】
１例において、バラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)Iを生成する熱的方法が提供され、その熱的方法では、バラシクロビル塩酸塩を約1乃至約3時間、好ましくは約2時間、約30℃から約60℃の温度にて、好ましくは40℃で加熱する工程を含む。好ましくは、生成物を真空下にて乾燥させる。こうして得られた生成物が、X線回折の解析によるバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iである。
【００７８】
別の例において本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを生成するための蒸発法を提供する。蒸発法では、所定量の溶媒中(バラシクロピル塩酸塩1グラムあたり約200 mL乃至約300mL、好ましくは約250mLの溶媒) にバラシクロビル塩酸塩を40℃にて溶解する。溶媒を蒸発させ、好ましくは減圧下で蒸発させ、バラシクロビル塩酸塩フォーム(form)Iを生成する。4かそれより少ない炭素数を有する極性有機溶媒、特にアルコールを、蒸発法で使用することが好ましい。この方法による使用では、メタノールが特に好ましい溶媒である。
【００７９】
さらに別の例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを生成するためのスラリー法を提供し、その方法は、バラシクロビル塩酸塩中でスラリー溶媒にスラリーとして懸濁する工程、そして所望によりさらに、バラシクロビル塩酸塩フォーム(form)Iをスラリーから単離する工程、そして約50℃と約70℃との間の温度にて乾燥する工程を含む。バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Iを調製するためのスラリー溶媒は、好ましくは酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、塩化メチレン、t-ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランから選択される非極性有機溶媒である。
【００８０】
別の例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを生成するためのスラリー法を提供し、その方法は、イソプロピルアルコール、1-ブタノール、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、エタノール、アセトン、及びトルエンから選択されるスラリー溶媒中のスラリーとしてバラシクロビル塩酸塩を懸濁する工程を含む。
【００８１】
該スラリーを、技術的に周知のいずれかの攪拌器にて振盪することができ、好ましくはプロペラ型攪拌器、最も好ましくは磁気型攪拌器にて振盪することができる。バラシクロビル塩酸塩をスラリーとして懸濁する工程は、約20〜28時間、好ましくは24時間行われる。別の例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを生成するためのスラリー法を提供し、その方法では、バラシクロビル塩酸塩をスラリー溶媒中でスラリーとして、還流状態で懸濁させる工程、そのスラリーにメタノールを添加する工程、得られた混合液を環流させる工程、そしてその混合液からバラシクロピル塩酸塩フォーム(form)IIを単離する工程を含む。
【００８２】
別の例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを生成するためのスラリー法を提供し、その方法は、トルエン中でスラリーとして、還流状態でバラシクロビル塩酸塩を懸濁させる工程、そのスラリーにメタノールを添加する工程、混合溶媒中で得られたスラリーをさらに環流させる工程、そして混合溶媒中の得られたスラリーからバラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)を単離する工程を含む。
【００８３】
バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを、スラリーを室温に冷却し、そして技術的に周知の手段にて結晶を収集することによりスラリーから単離できる。ある特別の例において、単離された結晶を、真空下で、すなわち約500mmHgよりも低い圧力にて50℃にて乾燥する。選択肢として結晶の乾燥工程は、60℃で大気圧にて行われる。
【００８４】
別の例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩フォーム(form)IVを生成する方法を提供し、その方法は、以下のインキュベート溶剤、すなわちイソプロパノール、エタノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、及び水のうち少なくとも1つの蒸気にて飽和した雰囲気中で、バラシクロビル塩酸塩をインキュベートする工程を含む。バラシクロビル塩酸塩を、固体又は溶液としてインキュベートして良い。、固体形状のバラシクロビル塩酸塩が使用される場合、アセトニトリルが、インキュベート溶媒として好ましい。
【００８５】
蒸気インキュベーション法の特定の例において、熱したメタノール中にバラシクロビル塩酸塩を溶解し、密閉容器内をインキュベート溶媒の蒸気で飽和した雰囲気で、約25乃至約40日間、好ましくは32日間インキュベートする。インキュベート溶媒は、好ましくは、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エタノール、又はブタノールから選択される。
【００８６】
別の特に好ましい例において、本発明は、バラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)IVを調製する方法を提供し、その方法は、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)IIを湿度100%の水蒸気にて飽和した雰囲気中でインキュベートする工程を含む。
【００８７】
別の例において、本発明は、沈殿法によりバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)IおよびIVを生成する方法を提供する。バラシクロビル塩酸塩を、第一の溶媒に、好ましくはバラシクロピル塩酸塩1グラムあたり約6mLという量の第一の溶媒に、約20℃乃至約30℃で、好ましくは約25℃で溶解する。第一の溶媒中の溶液が、第一の溶媒の約10乃至約30倍の容積量にて、好ましくは約17倍量の容積量にて、第二の溶媒と混合される。得られた懸濁液を約1時間振盪し、そしてろ過し沈殿物のウエット・ケーキを回収する。所望により沈殿物のウエット・ケーキを、真空中で40℃で乾燥する。
【００８８】
水が好ましい第一の溶媒である。プロトン性又は非プロトン性の極性有機溶媒が、第二の溶媒として有効である。好ましい第二の溶媒は、アセトニトリル、ブタノール、及びアセトンである。所望により第二の溶媒を用い最初の溶液を生成し、そして多形物の沈殿が第一の溶媒を付加することで行われる。
【００８９】
別の例において、本発明は、沈殿法により、例えば第一の溶媒中におけるバラシクロビル塩酸塩の溶液にアルコール、好ましくはイソプロパノールである第二の溶媒を混合することによって、バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vを生成する方法を提供する。
【００９０】
その溶液は、水、そして所望によりアセトン、水混和性ケトン、又は好ましくはアルコールなどの水混和性の有機溶媒含む第一の溶媒中にある。ケトンを用いる場合、アセトンが好ましいケトンである。アルコールを使用する場合、イソプロパノールが好ましいアルコールである。好ましくは、水が溶媒の主要成分である。最も好ましくは、第一の溶媒は水である。
【００９１】
好ましくは第一の溶媒中の溶液は、バラシクロビル塩酸塩重量当りの１重量部、そして溶媒重量当り約2乃至約6重量部を含む。例えば溶液は、溶媒の重量当り約2乃至約6重量部で、所望量のバラシクロビル塩酸塩を溶解することにより、生成することができる。バラシクロビル塩酸塩を、技術的に周知のいずれかの手段により生成できるか、又はアシクロビル成分に結合したバリン残基の窒素が、ブトキシカルボニル基を有するt-ブトキシカルボニルバラシクロビル(t-BOC Val)から、in situにて生成することができる。
【００９２】
好ましい例において、バラシクロビル塩酸塩を、in situにて生成される場合、適切な担体にて溶解される塩酸当量の約3乃至約７当量、好ましくは5当量を、好ましくは、上記適切な溶媒中で、保護されたバラシクロビル(例えば、t-BOCバラシクロビル)の懸濁液に、制御温度を保持するように、ゆっくりと加えることが好ましい。担体は、上記の溶媒のいずれであってもよい。担体と溶媒との両方は、水であることが好ましい。
【００９３】
塩酸を添加した後、特にその混合液が懸濁または濁りの可能な溶液になるまで、その混合液を、約40℃よりも低い温度にて、好ましくは約20℃乃至25℃にて攪拌する。次にその混合物を、約10℃より低い温度にて好ましくは約0℃まで冷却し、そしてアルコール、好ましくはイソプロパノール (使用溶媒の容積に対して20乃至30容積) を混合し懸濁液を生成する。好ましくは懸濁液を、この温度にて少なくとも約半時間振盪する。懸濁液を、約4℃より低い温度にて所定時間例えば約8乃至約18時間攪拌することができる。
【００９４】
バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)Vは、技術的に周知のいずれかの手段により懸濁液から単離できる。例えば今2つ言及しているように単離は、ろ過(重力又は吸入)又は遠心分離にて可能である。通常上記により調製されたバラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)Vは、少なくとも化学的に約97%の純度である。
【００９５】
別の例においてさらに本発明は、沈殿法によるバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form) VIを生成する方法を提供する。バラシクロビル塩酸塩を、脂肪族モノカルボン酸と水とを含む第一の溶媒に溶解する。所望により溶液をろ過し、次にろ液を水混和性のケトンである第二の溶媒と組み合わせ懸濁液を生成しそれを冷却する。脂肪族モノカルボン酸は化学式がRCO2Hであり、式中Rは1乃至6の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基である。好ましい脂肪族モノカルボン酸は酢酸であり、そして好ましい水混和性ケトンはアセトンである。
【００９６】
第一の溶媒中、および第二の溶媒中のろ過された溶液(ろ液)を、ゆっくりと組み合わせることが好ましい。組み合わせるとは、所定時間、好ましくは半時間乃至3時間にわたって、少量のろ液を好ましくは滴下式にてゆっくり添加することを意味する。ろ液を約1時間にわたって滴下式に添加することが、特に好ましい。バラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIを、技術的に周知の何らかの手段により懸濁液から回収しそして、例えば今2つ言及すると単離が、ろ過(重力又は吸入)又は遠心分離にて可能である。
【００９７】
別の例において、本発明は、沈殿法によるバラシクロビル塩酸塩フォーム(form)VIを生成する方法を提供する。例えばBOC-バラシクロビルを酢酸中に溶解し、そして塩酸と水とを混合する。次に溶液をろ過し、ろ液をアセトンに滴下式にて添加し、懸濁液を生成しその後それを冷却する。
【００９８】
酢酸の重量当り2乃至5重量部を、好ましくは約3重量部に、BOC-バラシクロビルの重量当り1重量部を加えることが、好ましい。混合物を、高い温度(38℃を超える)、好ましくは約50℃にて攪拌し固体を溶かし、その後周囲温度又は室温として約25℃にて冷却する。その混合物は、不活性気体、好ましくはアルゴン・ガスの雰囲気下にて保持される。次に、水を重量当り約1乃至4重量部,好ましくは2重量部に対し塩酸約１重量部の混合物を、約1時間にわたって滴下式に、バラシクロビルと酢酸との混合物へ添加する。
【００９９】
周囲温度にて約1乃至4時間、好ましくは約3時間攪拌したその溶液をろ過し、得られたろ液を、ろ液の約2乃至5倍容積のアセトン量へ、所定時間、好ましくは約1時間にわたって添加する。次に懸濁液を、最初に周囲温度にて約1乃至4時間、好ましくは2時間攪拌し、そして次に12乃至18時間の有為に長い期間、好ましくは14時間、-10℃より低い温度にて、好ましくは-15℃にて攪拌する。典型的に上記のように調製されたバラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)VIの、化学的純度が少なくとも約98%である。
【０１００】
別の例において、さらに本発明は、沈殿法によってバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIの生成方法を提供し、その方法は、水である第一の溶媒中でバラシクロビルHClを溶解する工程、溶液をろ過する工程、ろ過された溶液に水混和性のケトンである第二の溶媒を組み合わせ、懸濁液を得る工程、そしてその後冷却し、そしてバラシクロビル塩酸塩のフォーム(form)VIIを単離する工程を含む。アセトンは、好ましい水混和性のケトンである。
【０１０１】
バラシクロピル塩酸塩フォーム(form) Vllは、技術的に周知ないずれかの手段により懸濁液から単離することができる。たとえば単離が、今２つ言及すると、ろ過(重力又は吸引)、又は遠心分離により可能である。
【０１０２】
典型的にバラシクロビル塩酸塩の重量当り1重量部が、水の重量当り約3乃至5重量部、好ましくは約4重量部にて溶解される。その溶液を、約38℃より高い温度にて、好ましくは約40℃にて攪拌しその固体を溶解する。次に固体をろ過する。得られたろ液を、水混和性ケトン,の容量に、好ましくはアセトンに、ろ液の容積の約2乃至6倍量に等しく添加し、懸濁液を生成する。次に懸濁液を、最初は約20乃至25℃の温度好ましくは20℃にて、約1乃至約4時間好ましくは2時間攪拌し、その後有為に長い約10乃至18時間、好ましくは約12時間、約-10℃より低い冷却温度にて、好ましくは-15℃にて攪拌する。
【０１０３】
典型的に上記のように調製されたバラシクロピル塩酸塩のフォーム(form)VIIの化学的純度は約99%である。さらに別の例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩の一水和物を生成する方法を提供し、その方法には、水中のバラシクロビル塩酸塩溶液にその体積の約2倍乃至約4倍のイソプロパノールとを接触させ懸濁液を生成する工程、懸濁液を約-10℃よりも低い温度にて攪拌時間の間攪拌する工程、固体を単離する工程、そして滅圧下でその固体を一定重量まで乾燥させる工程があげられる。接触には、機械的な振盪にて混合することが好ましい。
【０１０４】
溶液とIPAとを、約30℃と約50℃との間の温度にて、好ましくは約40℃の温度にて接触させる。好ましくは攪拌中の温度は約-15℃である。その固体を、技術的に周知ないずれかの手段、例えばろ過によって単離することができる。
【０１０５】
さらに別の例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩・水和物の生成方法を提供し、その方法は、粗製バラシクロビルに水を混合する工程、その混合物を、好ましくは約35℃乃至40℃の温度にて混合する工程、その混合物を好ましくは約30℃乃至40℃の温度にて冷却する工程、その混合物をイソプロピルアルコール中で懸濁する工程、さらにその混合物を3時間と6時間との間、好ましくは約-5℃に冷却する工程、結晶性バラシクロビル塩酸塩を単離する工程、そしてバラシクロビル塩酸塩・水和物を得るよう乾燥する工程を含む。粗製バラシクロビルは、米国特許出願番号10/293,347の実施例6記載などの技術的に周知ないずれかの合成方法により得ることができる。
【０１０６】
イソプロピルアルコールから単離された結晶性バラシクロビル塩酸塩が、ウエット・ケーキの形状にて得られる。ウエット・ケーキを約30℃乃至約50℃の温度にて乾燥すると、約6%と約10%との間の水分量を有するバラシクロビル塩酸塩・水和物を生成し、ここで水和物の量が、乾燥時間に依存される。ウエットケーキを、好ましくは約1時間乃至約40時間、最も好ましくは約1時間乃至約18時間乾燥する。
【０１０７】
使用法、成形法、投与量
バラシクロビル塩酸塩を、ウイルス感染、特にヘルペスグループのウイルスで起こる感染に苦しんでいる患者の治療に有効な種々の医薬組成物、および投与量の形状に成形することができる。
【０１０８】
一例において、本発明は、バラシクロビル塩酸塩の結晶フォーム(form)I、II、IV、V、VI、又はVIIの少なくとも1つを含む医薬組成物に関する。さらに活性成分に加えて、本発明のバラシクロビル塩酸塩の医薬組成物は、1又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤が、種々の目的のために付加される。希釈物により、固体医薬組成物の所定のかさ量が増大しそしてその組成物を含む医薬的投与量の形状が、患者および介護者に容易になる。固体組成物の希釈物は、例えば微結晶セルロース(例えば、AVICEL（登録商標）)、ミクロファインセルロース、ラクトース、澱粉、α化生(pregelatinized)澱粉、炭酸力ルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit（登録商標）)、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクなどを含む。
【０１０９】
錠剤などの投薬形状に一体化した固体医薬組成物が賦形剤を含み、その賦形剤機能は、圧縮後に活性成分とその他の賦形剤とを共に結合するよう支援することを含む。固体医薬組成物の結合物は、アカシア、アルギン酸、カルボマー(例えば、カルボポール)、カルボキシセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゲラチン、グアーガム、水素添加植物油、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース(例えば、KLUCEL（登録商標）)、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース(例えば、METHOCEL（登録商標）)、液体グルコース、マグネシウム・アルミニウム・珪酸塩、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(例えば、KOLLIDON （登録商標）,PLASDONE（登録商標）)、α化生(pregelatinized)澱粉、アルギン酸ナトリウム、及び澱粉などを含む。
【０１１０】
患者の胃内における成形した固体医薬組成物の溶解速度は、組成物に対する分解剤を付加することにより増大することができる。分解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(例えば、Ac-D1-SOL（登録商標）、PRIMELLOSE（登録商標）)、コロイド状二酸化シリコン、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン(例えば、KOLLIDON（登録商標）、POLYPLASDONE （登録商標）)、グアーガム、マグネシウム・アルミニウム・珪酸塩、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリンカリウム、粉末セルロース、α化生(pregelatinized)澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコレートナトリウム(例えば、EXPLOTAB（登録商標）)、及び澱粉などを含む。
【０１１１】
滑性剤(glidant)を添加すれば、非成形の固体組成物の流動特性を改良し、そして投与する精度を改良することができる。滑性剤(glidant)として機能する賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム・三ケイ酸塩、粉末セルロース、澱粉、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムなどを含む。
【０１１２】
錠剤などの投与量の形状が、粉末化した組成物の成形することにより作成された場合、その組成物は、ポンチおよびダイスから圧力がかけられる。幾つかの賦形剤および活性成分が、ポンチおよびダイスの表面に付着する傾向があり、それが製品に穴を生じたり、その他の表面異常を引き起こすことがある。潤滑剤が組成物に添加され付着を減少させ、そしてダイスからの製品の離型を容易にすることができる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・パルミトステアレート、水素付加ヒマシ油、水素付加植物油、鉱物油、ポリエチレン・グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル・ファマレート(famarate)・ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛などを含む。
【０１１３】
風味剤及び風味増強剤は、患者により風味のよい形剤となり得る。本発明の組成物中に含むことのできる通常の医薬生成物の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、ヱチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、及び酒石酸などを含む。
【０１１４】
さらに医薬的に受け入れ可能ないずれかの着色剤を使用して、組成物を着色し、それらの外観を改良し、そして/又は製品と単位容量における患者の識別を容易にすることができる。賦形剤の選択及び使用量を、その分野における基準となる手順および参照される操作を経験および考察に基づいて製造科学者により容易に決定することができる。
【０１１５】
本発明の固体組成物は、粉末、穎粒、集合体、及び成形組成物を含む。投与量は、経ロ、ロ腔、直腸、非経ロ(皮下、筋肉、及び静脈内投与を含む)、吸入投与、及び点眼投与などに適した投与量を含む。与えられたいずれかの場合における最も適当な経路が、治療される病状の性質、および重篤性に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経ロ経路である。  投与量は、従来単位投与形状にて提示され、そして医薬技術的に周知のいずれかの方法にて調製することができる。
【０１１６】
投与量の形状では、錠剤、粉末、カプセル、坐薬、サシェト(sachet)、トローチ、ロゼンジなどの固体剤形、並びに液体シロップ、懸濁液、及びエリキシルなどが、あげられる。本発明の特に好ましい剤形が錠剤である。錠剤、カプセル、ロゼンジ、その他の単位剤形が、好ましくは約50乃至約300mg、より好ましくは約100乃至約200mgの投与量のモダフィニル(modafinil)を含む。
【０１１７】
現在市販されている形状のバラシクロビル塩酸塩(VALTREX（登録商標）)は、500mgのバラシクロビルに対し当量のバラシクロビル塩酸塩、および不活性成分であるカルナウバ・ワックス、コロイド状二酸化ケイ素クロスポビドン、FD&Cblue No.2 Lake、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレン・グリコール、ポリソルベート 80、ポビドン、及び二酸化チタンを含む。
【０１１８】
本発明のこれら例、そしてその他の例の機能および利点は、以下の実施例からより十分に理解されるであろう。以下の実施例は、スラリー法(実施例1から21まで)、蒸気インキュベーション法(実施例22から27まで)、及び沈殿法(実施例28から32まで)によりバラシクロビル塩酸塩の種々の結晶フォーム(form)の調製を例示している。さらに加熱及び蒸発法による結晶フォーム(form)Iの調製を、実施例33と実施例34のそれぞれに例示している。これらの実施例が、本発明の利点の明示を意図したものであって、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【０１１９】
スラリー法による結晶フォームのバラシクビル塩酸塩の調製：
実施例1
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、酢酸エチル(10mL)中で周囲温度にてスラリー状に24時間懸濁した。その混合物をろ過し単離した固体を60℃で24時間乾燥し、フォームIのバラシクロピル塩酸塩を得た。
【０１２０】
実施例2
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、アセトン(10mL)中で周囲温度にてスラリー状に24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥し、フォームIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１２１】
実施例3
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、メチルエチルケトン(MEK)(15mL)中で周囲温度にてスラリー状に24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１２２】
実施例4
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、ジオキサン(15mL)中で周囲温度にてスラリー状に24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１２３】
寒施例5
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、塩化メチレン(15mL)中で周囲温度にてスラリー状に24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１２４】
実施例6
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、t-ブチルメチルエーテル(15mL)中で周囲温度にてスラリー状に24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１２５】
実施例7
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、t-ブチルメチルエーテル(20mL)中で環流温度にてスラリー状に24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１２６】
実施例8
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、テトラヒドロフラン(THF)(20mL)中に周囲温度にてスラリー状に24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIのバラシクロピル塩酸塩を得た。
【０１２７】
実施例9
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、イソプロピルアルコール(10mL)中に周囲温度にてマグネティックスターラーによりスラリー状にし24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１２８】
実施例10
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、イソプロピルアルコール(15mL)中に周囲温度にて機械的スターラーにてスラリー状にし24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロピル塩酸塩を得た。
【０１２９】
実施例11
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、1-ブタノール(10mL)中に周囲温度にてスラリー状にし24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１３０】
実施例12
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、1-ブタノール(20mL)中に周囲温度にてスラリー状にし24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１３１】
実施例13
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、アセトニトリル(25mL)中に環流温度にてスラリー状にし24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１３２】
実施例14
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、メチルエチルケトン(20mL)中に環流温度にてスラリー状にし22時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１３３】
実施例15
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、酢酸エチル(20mL)中に環流温度にてスラリー状にし22時間懸濁した。その混合物をろ過し.単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１３４】
実施例16
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、無水エタノール(15mL)中に周囲温度にてスラリー状とし18時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロピル塩酸塩を得た。
【０１３５】
実施例17
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、イソプロピルアルコール(15mL)中に環流温度にてスラリー状とし24時間懸濁した。その混合物をろ過し単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１３６】
実施例18
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、アセトニトリル(20mL)中に周囲温度にてスラリー状とし24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１３７】
実施例19
バラシクロビル塩酸塩(1g)を、アセトン(11mL)中に環流温度にてスラリー状とし24時間懸濁した。その混合物をろ過し、単離した固体を60℃で24時間乾燥しフォームIIのバラシクロビル塩酸塩を得た。
【０１３８】
実施例20
バラシクロビル塩酸塩(5g)を、DearStarkトラップを備えた三ツ口フラスコに入れた。次に、トルエン(40mL)を加えスラリーを環流温度に加熱した。環流温度にてトルエン(160mL)とメタノール(20mL)を加えた。30mLの溶媒を蒸留しさらにメタノールを加えた(30mL)。反応混合物を45分間環流し、スラリーを周囲温度まで冷却し減圧下でろ過し、さらに2つの異なる方法により乾燥し：(1)50℃で24時間真空オーブンにより；そして (2)60℃で24時間の常圧オーブンにて乾燥した。どちらのサンプルもフォームIIのバラシクロビル塩酸塩であった。
【０１３９】
実施例21
一般的手順:2グラムのバラシクロビル塩酸塩を、好ましい環流溶媒(200mL)中で1時間振盪した。スラリーを約1時間にわたり室温(約25℃)まで冷却した。こうして得られた懸濁液をろ過し、ウエットケーキが得られた。ウエット・ケーキの一部を、X線回折にで分析し多形形状を決定した。ウエットケーキを40℃で真空中で乾燥した。乾燥工程後の水分量と多形(結晶) フォームを決定した。
【０１４０】
この一般的手順を種々の溶媒にて繰り返した。下の表は、種々の溶媒で得られた多形と水分の含量を、乾燥あり(d)と乾燥なし(w)で,リストした。
【表１】
2007525538.tif 000005
【表２】
2007525538.tif 000006
【表３】
2007525538.tif 000007
【０１４１】
蒸気インキュベーション法によるバラシクロビル塩酸塩の結晶形状の調製：
実施例22
乾燥バラシクロビル塩酸塩を、アセトニトリル溶媒の雰囲気中で1週間インキュベートした。次にウエット試料を粉末X線結晶回折の撮影にて分析し、フォームIIのバラシクロビル塩酸塩であることが示される。
【０１４２】
実施例23
形状Iのバラシクロビル塩酸塩を、相対湿度100%の湿度制御セルで1週間インキュベートし、フォームIVのバラシクロビル塩酸塩二水和物を生成した。
【０１４３】
実施例24
バラシクロビル塩酸塩を、最小の熱さのメタノール中に溶解した。メタノール溶液を、閉鎖びん中で溶媒の飽和雰囲気中で32日間インキュベートした。32日後化合物を結晶化した。この手順を、3つの異なるインキュベート溶剤、すなわち、アセトン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランにて繰り返した。それぞれの場合に得られた生成物が、フォームIIIのバラシクロビル塩酸塩であった。
【０１４４】
実施例25
バラシクロビル塩酸塩を、最小の熱さのメタノール中に溶解した。メタノール溶液を、閉鎖びん中で溶媒の飽和雰囲気中で32日間インキュベートした。32日後化合物が結晶化され、形状IIIのバラシクロビル塩酸塩が得られた。この手順を、2つの異なるインキュベート溶剤、すなわち、無水エタノール、ブタノールで繰り返えした。得られた生成物が、フォームIIIのバラシクロビル塩酸塩であった。
【０１４５】
実施例26
乾燥バラシクロビル塩酸塩を、エタノールの溶媒雰囲気中で1週間インキュベートした。次にウエット試料を分析し、そしてフォームIIIのバラシクロビル塩酸塩であることが示された。
【０１４６】
実施例27
ドライバラシクロビル塩酸塩を、メタノールの溶媒雰囲気中で1週間インキュベートした。次に、ウエットサンプルを分析し、そしてされ、フォームIIIのバラシクロビル塩酸塩であることが示された。
【０１４７】
沈殿法により結晶形状のバラシクロビル塩酸塩の調製：
実施例28
一般方法：3グラムのバラシクロビル塩酸塩を、18mLの第一の溶媒中で約25℃にて溶解した。その溶液を攪拌し、そして300mLの第二の溶媒をその溶液に加えた。バラシクロビル塩酸塩の白色固体の沈殿物における懸濁液が形成された。懸濁液を1時間振盪し、そしてろ過しウエット・ケーキの沈殿物を回収した。ウエットケーキ沈殿物の一部を、X線回折にて分析し、多形形状を決定した。ウエットケーキを、真空中で40℃にて乾燥した。乾燥物質の水分含量と多形形状を決定した。
【０１４８】
表Aは、水が第一の溶媒である場合にいくつかの第二の溶媒で得られた結果を示す。表Bは、水が第二の溶媒である場合に得られた結果を示す。
【表４】
2007525538.tif 000008
【表５】
2007525538.tif 000009
【０１４９】
実施例29
【表６】
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【０１５０】
37パーセントの塩酸(4mL)を、水(19mL)中におけるt-BOC-バラシクロピル(4.5g)の懸濁液に20-25℃で10分間滴下式にて加えた。反応混合物は約5時間、20-25℃にて攪拌し、氷水にて冷却しその後JPAを混合物に加え白色の沈殿物が得られた。懸濁液を、T<10℃(氷水バス)で約1時間攪拌し、そして4℃にて一晩保持した。沈殿物をろ取し、冷却してIPA(20mL)にて洗浄しさらに乾燥して、バラシクロピル塩酸塩(2.6g、68%)のフォームVが得られ、HPLCによる純度で97.7%、D-異性体が4.07%あった。
【０１５１】
【表７】
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【０１５２】
実施例30
t-BOC-バラシクロビル(9.0g、21mmol)と水(22mL)の混合液を約20分間攪拌し、微細な懸濁液が得られた。37%の塩酸(8mL)を、20-25℃でこの懸濁液へ滴下式に加え、反応混合液を、20-25℃にて約3.5時間氷水で冷却しなが攪拌し、次にIPA(500mL)を加え白色の沈殿物が得られた。懸濁液を約1時間、T<10℃(氷水バス)にて攪拌し一晩4℃にて保持した。白色沈殿物をろ取し、減圧下で乾燥しフォームVのバラシクロビル塩酸塩(7.Og、92%)が得られ、HPLCによりその純度が97.9%、D-異性体が4.0%であった。
【０１５３】
実施例31:
250mLの二重ジャケット反応容器に、BOCバラシクロビル(15.0g)と酢酸(45.0g)を入れ、アルゴンをが充填した。得られた混合液を50℃にて攪拌し固体全体の溶解を完了させ、25℃に冷却した。37%塩酸(13.9g)と水(30.0g)の混合液を、滴下式に1時間にわたって加え、その溶液を3時間20-25℃で攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ液を25℃にて滴下式に1時間にわたってアセトン(188g)に加えた。
【０１５４】
次に懸濁液を25℃で2時間、さらに-15℃で14時間攪拌した。沈殿物をろ過取し冷却したアセトン(28g)にてフィルター上で洗浄し、19.1gのウエット生成物が得られた。それを減圧下で25℃で一定の重量になるまで乾燥し、10.8g(84.9%)の形状Vlのバラシクロビル塩酸塩が、HPLCにより純度98.67%で得られた。粉末X線回折により特徴付けとして、ウエット及びドライ生成物が、共にフォームVlのバラシクロピル塩酸塩を含んでいる。
【０１５５】
実施例32;
50mLの反応容器に、粗バラシクロビル塩酸塩(8.8g)と水(35,2g)を入れた。されて全固体の溶解が完了するまで得られた混合液を、40℃で攪拌し、さらにその溶液をろ過した。ろ液を40℃にてアセトン(132g)に加え、懸濁液を20℃にて2時間、さらに-15℃にて12時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、冷却したアセトン(20g)にてフィルター上で洗浄し、粉末X線回折により特徴付けとして、形状VIIのバラシクロビル塩酸塩が得られた。この方法により、HPLCにて純度99％で、フォームVllのバラシクロビル塩酸塩が生成された。
【０１５６】
熱的方法による形状Iのバラシクロビル塩酸塩の調製：
実施例33
形状IVのバラシクロビル塩酸塩を、減圧下で40-50℃で一定になるまで乾燥した。その試料を分析し、それがフォームIであることを示した。
【０１５７】
蒸発法によるフォームIのバラシクロビル塩酸塩の調製
実施例34
2グラムのバラシクロビル塩酸塩を、250mLのメタノール中に40℃で溶解した。メタノールを減圧下にて40℃で蒸発乾燥し形状Iが得られた。
【０１５８】
沈殿法によるバラシクロビルー水和物の調製
実施例35
1Lの反応容器に粗バラシクロピル塩酸塩(180g)と水(720g)を入れた。混合液を約40℃に加熱し、そしてその温度にて攪拌し固体を溶解した。溶液をろ過し、ろ過された溶液を、6L二重ジャケット反応容器で2-プロパノール(2700g)に40℃で加えて懸濁液を形成した。形成された懸濁液を、25℃で2時間さらに-15℃で4時間攪拌した。沈殿した固体をろ過により収集し、冷却した2-プロパノール(1440g)にて洗浄し、減圧下で一定重量にまで乾燥し、148.5g (82.5%)のバラシクロビルー水和物が得られ、HPLCにより面積%の純度が99.52%、HClO4滴定によるアッセイ96.7%、AgNO3滴定によるアッセイ95.0%であった。生成物の水分(カール・フィッシャー)は3.45%であった。乾燥での減少(TGA)は4.5%であった。
【０１５９】
バラシクロピル塩酸塩の調製
粗製バラシクロビル(380gの乾燥バラシクロビルにより)、および1520ccの処理された水を加熱し、40℃にて全体が溶解するよう振盪した。その溶液を、振盪しながら35℃まで冷却し、そして5700ccのIPAを4時間にわたり反応容器に注いだ。その溶液を-5℃に3時間振盪により冷却した。２時間添加のために懸濁液を攪拌した後、生成物をろ取し、そして300gのバラシクロビル塩酸塩の結晶形状XIが、得られた。ウエットケイキを、真空下50℃にて12時間乾燥し、そしてバラシクロビルの結晶フォームIが得られた。乾燥工程の進行の概要を、表Iに示す。
【表８】
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【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】図１は、フォームIのバラシクロビル塩酸塩の代表的なX線回折パターンを示す。
【図２】図2は、フォームIのバラシクロビル塩酸塩の代表的なDTGサーモグラフを示す。
【図３】図3は、フォームIIのバラシクロビル塩酸塩の代表的なX線回折パターンを示す。
【図４】図4は、フォームIIのバラシクロビル塩酸塩の代表的なDTGサーモグラフを示す。
【図５】図5は、フォームlVのバラシクロビル塩酸塩の代表的なDTGサーモグラフを示す。
【図６】図6は、バラシクロビル塩酸塩を相対湿度100%を有するコントロール湿度セル中で1週間インキュベートし、フォームIVのバラシクロビル塩酸塩を生成した時に得られた代表的なX線回折パターンを示す。
【図７】図7は、フォームVのバラシクロビル塩酸塩の代表的なX線回折ダイアグラムを示す。
【図８】図8は、フォームVのバラシクロビル塩酸塩の代表的な示差熱分析及び熱重量分析サーモグラフィーを示す。
【図９】図9は、フォームVIのバラシクロピル塩酸塩の代表的なX線回折パターンを示す。
【図１０】図10は、フォームVIIのバラシクロビル塩酸塩の代表的なX線回折パターンを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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