(57)【要約】  ＰＤＥ４阻害が、新規の化合物，例えばＮ−置換字ジアリールアミン類縁体によって達成される。本発明の化合物は、式（Ｉ）、2007513957.tif 000094〔式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4はここに規定されている。〕のものである。
2007513957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007513957.tif 000091
〔式中，Ａ，Ｂ及びＤは，各々Ｎ又ＣＲ5であり，ここにＡ，Ｂ及びＤの少なくとも1つはＮであり，
Ｒ1は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチル），１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，ＯＲ6，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6又はＮＲ6ＣＯＲ10であり；
Ｒ2は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，ＯＲ7，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6又はＮＲ6ＣＯＲ10であり，
Ｒ3は，１〜８個を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，シアノ，Ｃ1〜4のアルキル若しくはこれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であり，ここに炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有し，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，無置換であるか，炭素環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しそしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，ここに該アリールアルキル基は，無置換であるか，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において，１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，又は
ヘテロアリールアルキル基であって，ヘテロアリール部分は部分的に若しくは完全に飽和していてよく，５〜１０個の環原子を有しそのうち少なくとも１個の環原子はＮ，Ｎ−０，Ｏ若しくはＳであり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロアリールアルキル基は，無置換であるか，ヘテロアリール部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせによって置換されたものであり；
Ｒ4は，３〜１０個を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，アルケニル，アルキニル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，ピロリル，テトラゾール−５−イル，２（−ヘテロ環）テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル， アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ，Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであって，少なくとも１個の環原子はヘテロ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ，Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
ヘテロ環状基であり，飽和しているか又は部分的に飽和しており，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換の又は少なくとも１回以上，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリールヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
ヘテロ環−アルキル基であって，へテロ環部分は飽和し，部分的に飽和し又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子は，Ｎ，Ｏ又はＳ原子であり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の環原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨによって置き換えられていてもよいものであり； 
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ6は，Ｈであるか，又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されており（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3等）；
Ｒ7は，Ｈであるか又は１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここに１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよいものであるか，
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又は，シクロアルキル部分において及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
アリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか，アリール部分において１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，シアノ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環状基であって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ヒドロキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，又は
ヘテロ環−アルキル基であり，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロ環−アルキル基は無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，ＯＣＦ3，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせによって置換されており，そしてアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり，
Ｒ8は，Ｈ水素であるか
１〜８個を有するアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって，各アルキル部分は独立して１〜８個を有するものであるか，
部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であって，炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は１〜５個の炭素原子を有しており，無置換であるか又は炭素環状部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
３〜１０個を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，アルコキシ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
４〜１６個を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において，ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，又は
ヘテロ環−アルキル基であって，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ，又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており；
Ｌは，単結合であるか又は１〜８個の炭素原子を有する２価の脂肪族基であり，ここに１個以上の−ＣＨ2−基は，各々が，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＲ9−，−ＳＯ2ＮＲ9−，−ＮＲ9ＳＯ2−，−ＣＯ−，−ＣＯ2−，−ＮＲ9ＣＯ−，−ＣＯＮＲ9−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨＣＯ−により置き換えられていてもよく；及び
Ｒ9は，Ｈであるか
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここに１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，又は
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであり，及び
Ｒ10は，Ｈであるか又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されているものである。〕又は
薬剤学的に許容し得るそれらの塩であって，
ここに，該化合物は，５−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミンではないもの。
【請求項２】
式IIの化合物：
【化２】
2007513957.tif 000092
〔式中，Ａ，Ｂ及びＤは，各々ＣＲ5であり；
Ｒ1は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，ＯＲ6，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6，又はＮＲ6ＣＯＲ10であり；
Ｒ2は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，ＯＲ7，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6，又はＮＲ6ＣＯＲ10であり；
Ｒ3は，１〜８個を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，シアノ，Ｃ1〜4アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であり，炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，無置換であるか又は炭素環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において，１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，又は
ヘテロアリールアルキル基であって，ヘテロアリール部分は部分的に若しくは完全に飽和していてよく，５〜１０個の環原子を有しそのうち少なくとも１個の環原子はＮ，Ｎ−０，Ｏ若しくはＳであり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロアリールアルキル基は，無置換であるか，ヘテロアリール部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせによって置換されたものであり；
Ｒ4は，３〜１０個を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルケニル，アルキニル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，ピロリル，テトラゾール−５−イル，２（−ヘテロサイクル）テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル， アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ，Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであって，少なくとも１個の環原子はヘテロ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ，Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
ヘテロ環−アルキル基であって，へテロ環部分は飽和し，部分的に飽和し又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子は，Ｎ，Ｏ又はＳ原子であり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の環原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨによって置き換えられていてもよいものであり，
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ6は，Ｈであるか，又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されており；
Ｒ7は，Ｈであるか又は１〜１２個を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここに１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよいものであるか，
３〜１０個を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
４〜１６個を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又は，シクロアルキル部分において及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
アリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか，アリール部分において１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，シアノ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環状基であって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ヒドロキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，又は
ヘテロ環−アルキル基であり，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロ環−アルキル基は無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，ＯＣＦ3，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせによって置換されており，そしてアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり，
Ｒ8は，Ｈ水素であるか
１〜８個を有するアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって，各アルキル部分は独立して１〜８個を有するものであるか，
部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であって，炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は１〜５個の炭素原子を有しており，無置換であるか又は，好ましくは炭素環部分において，１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
３〜１０個を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，アルコキシ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
４〜１６個を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において，ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，又は
ヘテロ環−アルキル基であって，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ，又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており；
Ｌは，単結合であるか又は１〜８個の炭素原子を有する２価の脂肪族基であり，ここに１個以上の−ＣＨ2−基は，各々が，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＲ9−，−ＳＯ2ＮＲ9−，−ＮＲ9ＳＯ2−，−ＣＯ−，−ＣＯ2−，−ＮＲ9ＣＯ−，−ＣＯＮＲ9−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨＣＯ−により置き換えられていてもよく；及び
Ｒ9は，Ｈであるか
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，アルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，又は
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであり；及び
Ｒ10は，Ｈであるか又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されているものである。〕又は
薬剤学的に許容し得るそれらの塩であって，
ここに，Ｒ1はＯＲ6であり，及び／又はＲ2はＯＲ7であり、Ｒ1がＯＲ6であり且つＲ2がＯＲ7であるときは，少なくとも１個のＲ5はＨでなく又はＲ4は置換された又は無置換の，飽和したヘテロ環状基であるもの。
【請求項３】
式IIIの化合物：
【化３】
2007513957.tif 000093
〔式中，Ａ，Ｂ及びＤは各々Ｎ又はＣＲ5であり；
Ｒ1は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル又はＯＲ6であり；
Ｒ2は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル又はＯＲ7であり；
Ｒ3は，７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において，１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，又は
ヘテロアリールアルキル基であって，ヘテロアリール部分は部分的に若しくは完全に飽和していてよく，５〜１０個の環原子を有しそのうち少なくとも１個の環原子はＮ，Ｎ−０，Ｏ若しくはＳであり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロアリールアルキル基は，無置換であるか，ヘテロアリール部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせによって置換されたものであり；
Ｒ4は，３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルケニル，アルキニル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，ピロリル，テトラゾール−５−イル，２（−ヘテロ環）テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル， アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ，Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであって，少なくとも１個の環原子はヘテロ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ，Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
ヘテロ環−アルキル基であって，へテロ環部分は飽和し，部分的に飽和し又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子は，Ｎ，Ｏ又はＳ原子であり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の環原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり；
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ6は，Ｈであるか，又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されており；
Ｒ7は，Ｈであるか又は１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここに１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよいものであるか，
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又は，シクロアルキル部分において及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
アリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか，アリール部分において１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，シアノ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環状基であって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ヒドロキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，又は
ヘテロ環−アルキル基であり，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロ−状アルキル基は無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，ＯＣＦ3，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせによって置換されており，そしてアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり，
Ｒ8は，Ｈ水素であるか
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって，各アルキル部分は独立して１〜８個の炭素原子を有するものであるか，
部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であって，炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は１〜５個の炭素原子を有しており，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，アルコキシ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において，ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，又は
ヘテロ環−アルキル基であって，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ，又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており；
Ｌは，単結合であるか又は１〜８個の炭素原子を有する２価の脂肪族基であり，ここに１個以上の−ＣＨ2−基は，各々が，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＲ9−，−ＳＯ2ＮＲ9−，−ＮＲ9ＳＯ2−，−ＣＯ−，−ＣＯ2−，−ＮＲ9ＣＯ−，−ＣＯＮＲ9−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨＣＯ−により置き換えられていてもよく；及び
Ｒ9は，Ｈであるか
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか，
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，アルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか，又は
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであり；及び
ここにＲ1はＯＲ6であり及び／又はＲ2はＯＲ7であり，そして
Ａ，Ｂ及びＤが各々ＣＲ5であるときは，
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１個が，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキルであるか，
Ｒ5の少なくとも１個がハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，若しくは１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシであるか，又は
Ｒ4が飽和のヘテロ環状基である。〕又は
薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項４】
Ｒ1がＯＲ6であり及び／又はＲ2がＯＲ7である，請求項１の化合物。
【請求項５】
Ａ，Ｂ及びＤの１つがＮであり他がＣＲ5である，請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＯＲ6でありＲ4が，置換された又は無置換の，飽和したヘテロ環状基である，請求項２の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がＯＲ7でありＲ4が，置換された又は無置換の，飽和したヘテロ環状基である，請求項２の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＯＲ6であり，Ｒ2がＯＲ7であり，そしてＲ4が，置換された又は無置換の，飽和したヘテロ環状基である，請求項２の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がＯＲ6であり，少なくとも１個のＲ5はＨでないものである，請求項２の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がＯＲ7であり，少なくとも１個のＲ5はＨでないものである，請求項２の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＯＲ6であり，Ｒ2がＯＲ7であり，そして少なくとも１個のＲ5がＨでないものである，請求項２の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ2のうち少なくとも１個がハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキルである，請求項２の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１個のＲ5がハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシである，請求項２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及び／又はＲ2がＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6又はＮＲ6ＣＯＲ10である，請求項１又は２の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1がハロゲン又はＯＲ6であり，Ｒ6がアルキル又はハロゲン化アルキルである，請求項１ないし３の何れかの化合物。
【請求項１６】
Ｒ2がハロゲン又はＯＲ7であり，Ｒ7がアルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロ環状基又はハロゲン化アルキルである，請求項１ないし３の何れかの化合物。
【請求項１７】
Ｒ3がアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであって，各場合において置換されているか又は無置換のものである，請求項１又は２の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3がベンジル又はピリジルメチルであって，各場合において置換されているか又は無置換のものである，請求項１ないし３の何れかの化合物。
【請求項１９】
Ｒ4がシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール又はヘテロ環状基であって，置換されているか又は無置換のものである，請求項１ないし３の何れかの化合物。
【請求項２０】
Ｒ4がシクロアルキル，アリール，又はヘテロ環状基であって，置換されているか又は無置換のものである，請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4がシクロヘキシル，ピペリジニル又はフェニルであって，各場合において置換されているか又は無置換のものである，請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4がフェニルでありカルボキシ，シアノ，テトラゾール及び／又はＬ−Ｒ8により置換されているものである，請求項２０の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4が，Ｒ8−Ｌ−で少なくとも１回置換されており，Ｌは，単結合であるか又は１〜８個の炭素原子を有する２価の脂肪族基であり，ここに１個以上の−ＣＨ2−基は，各々が，−ＳＯ2ＮＲ9−，−ＮＲ9−，−ＮＲ9ＣＯ−，−ＣＯＮＲ9−，−ＣＯ2−，−ＣＯＮＨＳＯ2−，−ＳＯ2ＮＨＣＯ−，−ＳＯ2−，又は−ＮＲ9ＳＯ2−によって置き換えられているものである，請求項１ないし３の何れかの化合物。
【請求項２４】
Ｒ8がメチル，エチル，プロピル又はフェニルであって，無置換であるか又は置換されているものである，請求項１ないし３の何れかの化合物。
【請求項２５】
Ｒ9がＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，又はアリールである，請求項１ないし３の何れかの化合物。
【請求項２６】
Ｒ5がＨ，Ｆ又はメチルである，請求項１ないし３の何れかの化合物。
【請求項２７】
Ａは，Ｎ又はＣＲ5であり，Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，Ｒ1が，ＯＲ6であり，Ｒ2が，ハロゲン又はＯＲ7であり，Ｒ3が，ピリジルメチル，フルオロベンジル又は２，６−ジフルオロベンジルであり，Ｒ4が，アリール，シクロアルキル又は飽和のヘテロ環状基であって，各場合において置換されているか又は無置換のものであり，Ｒ5が，Ｈ，ハロゲン又は，置換された又は無置換のアルキルであり，Ｒ6が，置換された又は無置換のアルキルであり，そしてＲ7が，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル又は飽和のヘテロ環状基であって，各場合において置換されているか又は無置換のものである，請求項１又は３の化合物。
【請求項２８】
Ａが，Ｎ又はＣＲ5であり，Ｂ及びＤが，各々独立してＣＲ5であり，Ｒ1が，ＯＲ6であり，Ｒ2が，ハロゲン又はＯＲ7であり，Ｒ3が，ピリジルメチル，フロオロベンジル，又は２，６−ジフルオロベンジル，５−チアゾリルメチル又は５−ピリミジニルメチルであり，Ｒ4が，フェニルであって，無置換であるか又は置換されており，Ｒ5が，Ｈ，ハロゲン，又は置換された若しくは無置換のアルキルであり，Ｒ6が，置換された又は無置換のアルキルであり，そしてＲ7が，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，又は飽和のヘテロ環状基であって，各場合において，各場合において置換されているか又は無置換のものである，請求項１又は３の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3がピリジルメチル，フルオロベンジル，２，６−ジフルオロベンジルである，請求項２８の化合物。
【請求項３０】
Ａが，Ｎであり，Ｂ及びＤが，各々独立してＣＨであり，Ｒ1が，ＯＲ6であり，Ｒ2が，ハロゲン又はＯＲ7であり，Ｒ3が，ピリジルメチル，５−チアゾリルメチル，又は５−ピリミジニルメチルであり，Ｒ4が，無置換のシクロアルキル，置換されているか若しくは無置換のアリール，又は置換されているか若しくは無置換のピペリジニルであり，Ｒ6が，無置換のアルキル又はＣＨＦ2であり，そしてＲ7が，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル又はテトラヒドロフラニルであって，各場合において置換されているか又は無置換のものである，請求項１又は３の化合物。
【請求項３１】
Ｒ3がピリジルメチルである，請求項３０の化合物。
【請求項３２】
Ａが，Ｎであり，Ｂ及びＤが，各々独立してＣＨであり，Ｒ1が，ＯＲ6であり，Ｒ2が，ハロゲン又はＯＲ7であり，Ｒ3が，ピリジルメチル，５−チアゾリルメチル，又は５−ピリミジニルメチルであり，Ｒ4が，シクロヘキシル，置換されているか若しくは無置換のフェニル，又は置換されているか若しくは無置換のピペリジニルであり，Ｒ6が，無置換のアルキル又はＣＨＦ2であり，そしてＲ7が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はテトラヒドロフラニルであって、各場合において置換されているか又は無置換のものである，請求項１又は３の化合物。
【請求項３３】
Ｒ3が３−ピリジルメチルである，請求項３２の化合物。
【請求項３４】
Ａが，Ｎであり，Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，Ｒ1が，ＯＲ6であり，Ｒ2が，ＯＲ7であり，Ｒ3が，ヘテロアリールアルキルであり，Ｒ4が，ヘテロ環状基であって，無置換であるか又は置換されており，Ｒ5が，Ｈ，ハロゲン，又は置換された若しくは無置換のアルキル（例えば，ＣＨ3）であり，Ｒ6が，アルキルであり，Ｒ7が，アルキル，シクロアルキル，又はシクロアルキルアルキルであって，各場合において置換されているか若しくは無置換のものである，請求項１又は３の化合物。
【請求項３５】
Ａ，Ｂ及びＤが，各々独立にＣＨであり，Ｒ1が，ＯＲ6であり，Ｒ2が，Ｆ又はＣｌであり，Ｒ3が，ピリジルメチル，フルオロベンジル，２，６−ジフルオロベンジル，５−チアゾリルメチル，又は５−ピリミジニルメチルであり，Ｒ4が，置換されているか又は無置換のアリールであり，そしてＲ6が，置換されているか又は無置換のアルキルである，請求項２又は３の化合物。
【請求項３６】
Ｒ3がピリジルメチル，フルオロベンジル又は２，６−ジフルオロベンジルである，請求項３５の化合物。
【請求項３７】
Ａ，Ｂ及びＤが，各々独立にＣＨであり，Ｒ1が，ＯＲ6であり，Ｒ2が，Ｆ又はＣｌであり，Ｒ3が，３−ピリジルメチル，５−チアゾリルメチル，又は５−ピリミジニルメチルであり，Ｒ4が，置換されているか又は無置換のフェニルであり，そしてＲ6が，ＣＨ3である，請求項２又は３の化合物。
【請求項３８】
Ｒ3が３−ピリジルメチルである，請求項３７の化合物。
【請求項３９】
Ａ，Ｂ及びＤが，各々独立してＣＲ5であり，Ｒ1が，ハロゲンであり，Ｒ2が，ＯＲ7であり，Ｒ3が，ヘテロアリールアルキルであり，Ｒ4が，フェニルであって，無置換であるか又は置換されたものであり，Ｒ5が，Ｈ，ハロゲン，又は置換された若しくは無置換のアルキルであり，そしてＲ7が，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，又は飽和のヘテロ環状基であって，各場合において置換されているか無置換である，請求項２又は３の化合物。
【請求項４０】
Ａ，Ｂ及びＤが，各々独立してＣＲ5であり，Ｒ1が，ＯＲ6であり，Ｒ2が，ハロゲンであり，Ｒ3が，ヘテロアリールアルキルであり，Ｒ4が，フェニルであって，無置換であるか又は置換されたものであり，Ｒ5が，Ｈ，ハロゲン，置換された又は無置換のアルキルであり，そしてＲ6が，置換された又は無置換のアルキルである，請求項２又は３の化合物。
【請求項４１】
Ａ，Ｂ及びＤが，各々独立してＣＲ5であり，Ｒ1が，ＣＯＲ6又はＣＯＮＲ6であり，Ｒ2が，ＯＲ7であり，Ｒ3が，ヘテロアリールアルキルであり，Ｒ4が，フェニルであり，無置換であるか又は置換されたものであり，Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，又は置換されているか又は無置換のアルキルであり，Ｒ7は，置換された又は無置換のアルキルである，請求項２の化合物。
【請求項４２】
Ａ，Ｂ及びＤが，各々独立してＣＲ5であり，Ｒ1は，ＯＲ6であり，Ｒ2は，ＣＯＮＲ6又はＮＲ6ＣＯＲ10であり，Ｒ3は，ヘテロアリールアルキルであり，Ｒ4は，フェニルであり，無置換であるか又は置換されたものであり，Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，置換された又は無置換のアルキルであり，Ｒ6は，Ｈ又はアルキルであり，そしてＲ7は，置換された又は無置換のアルキルであり，Ｒ10は，Ｈ又はアルキルである，請求項２の化合物。
【請求項４３】
以下より選択される化合物：
４−{Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３−イルメチルアミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジンー２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（６−イソプロポキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−フルオロ−｛Ｎ−４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ベンゾイル｝ベンゼンスルホンアミド，
３−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
４−（Ｎ−｛［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝メチル）−Ｎ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
１−（４−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−Ｎ−ピペリジン−１−イル）エタノン，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
４−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチル−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミン，
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェニル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸，
３−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）−（３−フルオロベンジル）アミノ］安息香酸，
３−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］安息香酸，
及び
薬剤学的に許容し得るそれらの塩であって，
ここに，光学活性な化合物は，それらの分離されたエナンチオマーの形又はそれらの，ラセミ混合物を含む，混合物であってよい。
【請求項４４】
下記より選択される化合物：
（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン・塩酸塩，
（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−４−イルメチルアミン，
（６−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
｛４−［（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−（４−フルオロフェニル）メタノン，
（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルメチルアミン，
３−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−フルオロベンジル）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸，
３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−アセチル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
１−｛４−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシフェニル｝エタノン，
３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル，
４−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシベンズアミド，
５−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシベンズアミド，
４−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−メトキシ−４−メチルカルバモイルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−イソブチロイルアミノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン，
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン蓚酸塩，
６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン，
６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン蓚酸塩，
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン，
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・トリフルオロ酢酸塩，
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン，
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン，
及び
薬剤学的に許容し得るそれらの塩であって，
ここに，光学活性な化合物は，それらの分離されたエナンチオマーの形又はそれらの，ラセミ混合物を含む，混合物であってよい。
【請求項４５】
請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物及び薬剤学的に許容しうるそれらの塩を含んでなる薬剤組成物。
【請求項４６】
該組成物が０．１〜５０ｍｇの該化合物を含有するものである，請求項４５の組成物。
【請求項４７】
カルシウムチャネル遮断剤，コリン作動剤，アデノシン受容体調節剤，アンファキン，ＮＭＤＡ−Ｒ調節剤，ｍＧｌｕＲ調節剤，コリンエステラーゼ阻害剤又はこれらの組み合わせから選ばれる追加の薬剤在学的物質を更に含有するものである，請求項４５の組成物。
【請求項４８】
カルシウムチャネル遮断剤，コリン作動剤，アデノシン受容体調節剤，アンファキン，ＮＭＤＡ−Ｒ調節剤，ｍＧｌｕＲ調節剤，コリンエステラーゼ阻害剤又はこれらの組み合わせから選ばれる追加の薬剤在学的物質を更に含有するものである，請求項４５の組成物。
【請求項４９】
該追加の薬剤学的物質がドネペジルである，請求項４８の組成物。
【請求項５０】
認知力の増強を，そのような増強が望まれる患者においてもたらすための，該患者に請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項５１】
該化合物が０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与されるものである，請求項５０の方法。
【請求項５２】
該患者がヒトである，請求項５０の方法。
【請求項５３】
請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる，認知力の障害又は減退に罹っている患者を治療する方法。
【請求項５４】
該患者がヒトである，請求項５３の方法。
【請求項５５】
患者が記憶障害に罹っているものである，請求項５４の方法。
【請求項５６】
該化合物が０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与されるものである，請求項５３の方法。
【請求項５７】
該患者が，アルツハイマー病，統合失調症，パーキンソン病，ハンチントン病，ピック病，クロイツフェルト・ヤコブ病，鬱病，頭部外傷，脳卒中，中枢神経系低酸素症，脳の加齢，多発脳梗塞性痴呆，ＨＩＶ又は心疾患による記憶障害に罹っているものである，請求項５５の方法。
【請求項５８】
ｃＡＭＰレベルの低下を伴う疾患を有する患者を治療するための，請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物の有効量を該患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項５９】
患者におけるＰＤＥ４酵素活性を阻害するための，請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物の有効量を該患者に投与することを含んでなる方法。 
【請求項６０】
神経変性性の疾患による記憶障害に罹っている患者を治療するための，請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物の有効量を該患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項６１】
急性の神経変性性の疾患による記憶障害に罹っている患者を治療するための，請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物の有効量を該患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項６２】
アレルギー性の又は炎症性の疾患に罹っている患者を治療するための，請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物の有効量を該患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項６３】
統合失調症，双極性の又は双極性鬱病又は躁鬱病，大鬱病，薬物中毒及び／又はモルヒネ依存症にかかっている患者を治療するための，請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項６４】
該患者が統合失調症に罹っているものである，請求項６３の方法。
【請求項６５】
該患者が双極性疾患に罹っているものである，請求項６３の方法。
【請求項６６】
該患者が躁鬱病に罹っているものである，請求項６３の方法。
【請求項６７】
該患者が大鬱病に罹っているものである，請求項６３の方法。
【請求項６８】
該患者が薬物中毒に罹っているものである，請求項６３の方法。
【請求項６９】
該患者がモルヒネ依存症に罹っているものである，請求項６３の方法。
【請求項７０】
ＰＤＥ４のレベルの上昇を特徴する精神疾患に罹っている患者を治療するための方法であって，該精神疾患が鬱病の１形態である，請求項１，２，３，４３及び４４の何れかの化合物の有効量を該患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項７１】
該患者が躁鬱病に罹っているものである，請求項７０の方法。
【請求項７２】
該患者が大鬱病に罹っているものである，請求項７０の方法。
【請求項７３】
該患者が精神疾患に関連づけられる欝に罹っているものである，請求項７０の方法。
【請求項７４】
該患者が神経学的疾患に関連づけられる欝に罹っているものである，請求項７０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，全般的には、ホスホジエステラーゼ４（ＰＥＤ４）酵素の阻害の分野に関する。より具体的には，本発明は，新規化合物，例えば，Ｎ−置換ジアリールアミン類縁体による選択的ＰＤＥ４阻害，そのような化合物を製造する方法，そのような化合物を含有する組成物，及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドに特異的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は，種々の環状ヌクレオシド一リン酸（ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを含む）の加水分解を触媒する酵素のファミリーである。これらの環状ヌクレオチドは，細胞内においてセカンド・メッセンジャーとして働き，メッセンジャーとして，種々のホルモン及び神経伝達物質と結合した細胞表面受容体からの刺激を伝える。ＰＤＥｓは，細胞内の環状ヌクレオチドレベルを調節し、そのような環状モノヌクレオチドを分解しそれらのメッセンジャーとしての役割を終了させることにより環状ヌクレオチドのホメオスタシスを維持するように働く。
【０００３】
ＰＤＥ酵素は，ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの加水分解に対するそれらの特異性，カルシウム，カルモジュリン又はｃＧＭＰによる調節に対する感受性，及び種々の化合物によるそれらの選択的阻害に従って，１１のファミリーにグループ分けすることができる。例えば，ＰＤＥ１は，Ｃａ2+／カルモジュリンにより刺激される。ＰＤＥ２は，ｃＧＭＰ依存性であり，心臓及び副腎に見出される。ＰＤＥ３は，ｃＧＭＰ依存性であり，この酵素の阻害は，陽性の筋変力活性を生み出す。ＰＤＥ４は，ｃＡＭＰ特異的であり，その阻害は，気道の弛緩，抗炎症，認知力の増強，及び抗鬱活性を生じる。ＰＤＥ５は，血管平滑筋中のｃＧＭＰ含量の調節に重要であるように見え，従って，ＰＤＥ５阻害剤は，心臓血管系の活性を有するであろう。ＰＤＥは個別の生化学的性質を有することから，それらはおそらく，種々の異なった形の調節に服している。
【０００４】
ＰＤＥ４は，ｃＡＭＰに対する低いミカエリス定数及びある種の薬物に対する感受性を含む，種々の動的性質によって識別される。ＰＤＥ４酵素ファミリーは，４つの遺伝子よりなり，それらは，ＰＤＥ４酵素の，ＰＤＥ４Ａ，ＰＤＥ４Ｂ，ＰＤＥ４Ｃ，及びＰＤＥ４Ｄと名づけられた４つのアイソフォームを産生する〔Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)を参照〕。加えて，各ＰＤＥ４アイソフォームの種々のスプライス変異体が同定されている。
【０００５】
ＰＤＥ４イソ酵素は，細胞の細胞質中に局在しており，アデノシン５’−モノフォスフェート（ＡＭＰ）への加水分解を触媒することによりｃＡＭＰを特異的に不活性化する。ｃＡＭＰ活性の調節は，炎症及び記憶を含む多くの生物学的プロセスにおいて重要である。ロリプラム，ピクラミラスト，ＣＤＰ−840及びアリフロ等のようなＰＤＥ４イソ酵素の阻害剤は，強力な抗炎症剤であり，従って，喘息及び関節炎等のように炎症が問題である疾患の治療において有用であろう。更には，ロリプラムは，諸々の学習モデルでのラット及びマウスの認知成績を改善させる。
【０００６】
【化１】
2007513957.tif 000003
【０００７】
ロリプラムのような化合物に加え，ペントキシフィリン，デンブフィリン及びテオフィリン等のようなキサンチン誘導体がＰＤＥ４を阻害し，それらの認知力増強効果に関し最近かなり注目されている。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは，多くの異なったホルモン及び神経伝達物質に対する細胞の応答を仲介するセカンド・メッセンジャーである。従って，治療的に有意な効果が，ＰＤＥ阻害及びその結果としての神経系及び身体のそれ以外に位置する鍵となる細胞における細胞内ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの増加によってもたらされ得る。
【０００８】
ロリプラムは，先に抗鬱剤として開発されていたものであるが，ＰＤＥ４酵素を選択的に阻害し，ＰＤＥ酵素のサブタイプの分類における標準的薬剤となっている。ＰＤＥ４分野における初期の研究は，鬱及び炎症に焦点を当てており，従って痴呆等のような適応を含むように拡張されている。〔総説は，"The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807.を参照〕。ロリプラム及び他の第１世代ＰＤＥ４阻害剤の更なる臨床的開発は，それら化合物の副作用プロフィールのために終了された。霊長類における主たる副作用は，嘔吐であり，一方げっ歯類における主たる副作用は精巣の脱顆粒，血管平滑筋の弱体化，向精神効果，胃酸分泌増加及び胃の糜爛である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約：
本発明は，ＰＤＥ４酵素を阻害し，そして特に，例えば，比較的嘔吐を催させない（例えば，先に論じた先行技術の化合物に比して）等の改善された副作用プロフィールを有する新規の化合物，例えば，新規のＮ−置換ジアリールアミン化合物に関する。好ましくは，当該化合物は，ＰＤＥ４酵素を選択的に阻害する。本発明の化合物は，同時に，細胞，特に神経系の細胞内へ入ることを容易にする。
【００１０】
なおも更には，本発明は，そのような活性及び選択性を備えた化合物を合成するための方法，並びに，増大した細胞内ＰＤＥ４レベル又は減少したｃＡＭＰレベルを伴う疾患状態，例えば神経学的症候群，特に記憶障害に関連付けられた疾患状態，取り分け長期記憶の障害に対して，そのような記憶障害が部分的には細胞内ｃＡＭＰレベルのＰＤＥ４酵素による異化によるものである場合，又はそのような記憶障害がＰＤＥ４酵素活性を効果的に阻害することにより改善できる場合における，患者，例えばＰＤＥ阻害特にＤＰＥ４阻害を必要とするヒトを含む哺乳類を治療するための方法（及びそのための対応する薬剤組成物）を提供する。
【００１１】
好ましい一面において，本発明の化合物は，嘔吐を催さない投与量でＰＤＥ４酵素を阻害することにより，そのような疾患を改善する。
【００１２】
本発明は，式Ｉの化合物：
【００１３】
【化２】
2007513957.tif 000004
【００１４】
〔式中，Ａ，Ｂ及びＤは，各々Ｎ又ＣＲ5であり，ここにＡ，Ｂ及びＤの少なくとも1つはＮであり，
【００１５】
Ｒ1は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチル），１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル（例えば，ＣＨ2Ｆ，ＣＨＦ2，ＣＦ3），ＯＲ6，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6又はＮＲ6ＣＯＲ10であり，
【００１６】
Ｒ2は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチル），１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル（例えば，ＣＨ2Ｆ，ＣＨＦ2，ＣＦ3），ＯＲ7，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6又はＮＲ6ＣＯＲ10であり，
【００１７】
Ｒ3は，部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であり該炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有し，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，無置換であるか，炭素環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせ（例えば，シクロヘキシルメチル等）により置換されているものであるか，
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しそしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，ここに該アリールアルキル基は，無置換であるか，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，又はそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において，１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ベンジル，フェネチル，フェンプロピル，メチルベンジル，メトキシベンジル，トリフルオロメチル，ベンジル，メチレンジオキソベンジル，等），又は
ヘテロアリールアルキル基であって，ヘテロアリール部分は部分的に若しくは完全に飽和していてよく，５〜１０個の環原子を有しそのうち少なくとも１個の環原子はＮ，Ｎ−０（すなわちＮ−オキシド），Ｏ若しくはＳであり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロアリールアルキル基は，無置換であるか，ヘテロアリール部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせによって置換されたものであり（例えば，ピリジルメチル，ピリジルプロピル，メチルピリジルメチル，クロロピリジルメチル，ジクロロピリジルメチル，チエニルメチル，チアゾリルメチル，キノリニルメチル，イソキノリニルメチル，ピペリジニルメチル，フラニルメチル，イミダゾリルメチル，メチルイミダゾリルメチル，ピロリルメチル等）；
【００１８】
Ｒ4は，３〜１０個，好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルケニル，アルキニル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，ピロリル，テトラゾール−５−イル，２（−ヘテロ環）テトラゾール−５−イル（例えば，２−（２−テトラヒドロピラニル（テトラゾール−５−イル），ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル， アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ（例えば，tert−ブチルジメチルシリルオキシ），Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，置換又は無置換のフェニル，ナフチル，及び，ビフェニル，例えばフェニル，メチルフェニル，クロロフェニル，フルオロフェニル，ビニルフェニル，シアノフェニル，メチレンジオキソフェニル，エチルフェニル，ジクロロフェニル，カルボキシフェニル，エトキシカルボキシフェニル，ジメチルフェニル，ヒドロキシメチルフェニル，ニトロフェニル，アミノフェニル等），
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであって，少なくとも１個の環原子はヘテロ原子（例えば，Ｎ，Ｓ又はＯ）であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ（例えば，tert−ブチルジメチルシリルオキシ），Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，ピリジル，チエニル，ピラジニル，キノリニル，イソキノリニル，ピリミジニル，イミダゾリル，チアゾリル等），
ヘテロ環状基であり，飽和しているか又は部分的に飽和しており，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル）シアノ，アシル（例えば，所望により置換されたアセチル又は所望により置換されたベンゾイル），アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，ピペリジニル，ピロリジニル，アミダゾリジニル，ピロリニル等），
ヘテロ環−アルキル基であって，へテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子は，Ｎ，Ｏ又はＳ原子であり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の環原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか又はヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり（例えば，ピリジルエチル，ピリジルプロピル，メチルピペラジニルエチル，ピペリジニルメチル，ピロリジニルメチル，アミダゾリジニルメチル，ピロリニルメチル等），又は
【００１９】
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシであり；
【００２０】
Ｒ6は，Ｈであるか，又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されており（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3等）；
【００２１】
Ｒ7は，Ｈであるか又は１〜１２個，好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここに１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3，メトキシエチル等），
３〜１０個，好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル），
４〜１６個，好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又はシクロアルキル部分において及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，シクロペンチルメチル，シクロプロピルメチル等），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，メチルフェニル，メトキシフェニル，クロロフェニル等），
アリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか，アリール部分において１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，シアノ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，フェニルエチル，フェニルプロピル，フェニルブチル，メトキシフェニルエチル，メトキシフェニルプロピル，クロロフェニルエチル，クロロフェニルプロピル，フェニルエテニル，フェノキシエチル，フェノキシブチル，クロロフェノキシエチル，クロロフェニルアミノエチル等），
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環状基であって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ヒドロキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロヘキセニル，シクロヘキサジエニル，インダニル，テトラヒドロナフテニル等），
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，３−チエニル，３−テトラヒドロフラニル，３−ピロリル等），又は
ヘテロ環−アルキル基であり，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロ環−アルキル基は無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，ＯＣＦ3，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせによって置換されており，そしてアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり（例えば，ピリジルエチル，ピリジルプロピル，メチルピペラジニルエチル等），
【００２２】
Ｒ8は，Ｈ水素であるか
１〜８個，好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，メチル，エチル，プロピル等），
アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって，各アルキル部分は独立して１〜８個，好ましくは１〜４個の炭素原子を有するものであるか（例えば，ジメチルアミノ等），
部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であって，炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は１〜５個の炭素原子を有しており，無置換であるか又は，好ましくは炭素環部分において，１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロヘキセニルメチル等），
３〜１０個，好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，アルコキシ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチル），
４〜１６個の炭素原子，好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチルメチル，シクロプロピルメチル等），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール（例えば，フェニル，ナフチル，ビフェニル），ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，置換された又は無置換のフェニル及びナフチル，メチルフェニル，クロロフェニル，フルオロフェニル，ビニルフェニル，シアノフェニル，メチレンジオキソフェニル，エチルフェニル，ジクロロフェニル，カルボキシフェニル，エトキシカルボニルフェニル，ジメチルフェニル，ヒドロキシメチルフェニル，ニトロフェニル，アミノフェニル等），
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において，ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ベンジル，フェネチル，フェンプロピル，メチルベンジル，メトキシベンジル，トリフルオロメチル，ベンジル，メチレンジオキソベンジル等），
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，ピリジル，チエニル，ピラジニル，キノリニル，イソキノリニル，ピリミジニル，イミダゾリル，チアゾリル等），又は
ヘテロ環−アルキル基であって，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ，又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており（例えば，ピリジルメチル，ピリジルプロピル，メチルピリジルメチル等）；
【００２３】
Ｌは，単結合であるか又は１〜８個の炭素原子を有する２価の脂肪族基であり，ここに１個以上の−ＣＨ2−基は，各々が，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＲ9−，−ＳＯ2ＮＲ9−，−ＮＲ9ＳＯ2−，−ＣＯ−，−ＣＯ2−，−ＮＲ9ＣＯ−，−ＣＯＮＲ9−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨＣＯ−により置き換えられていてもよく（例えば，−Ｏ−，ＣＨ2−，−ＣＯ−，−ＣＯ−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−，−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−，−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−，−ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−，−ＳＯ2−，−ＣＯＮＨＳＯ2−，−ＳＯ2ＮＨＣＯ−等）；及び
【００２４】
Ｒ9は，Ｈであるか
１〜８個，好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，メチル，エチル，プロピル等），
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここに１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ベンジル，フェネチル，フェンプロピル，メチルベンジル，メトキシベンジル，トリフルオロメチル，ベンジル，メチレンジオキソベンジル等），又は
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであり（例えば，置換された又は無置換のフェニル及びナフチル，メチルフェニル，クロロフェニル，フルオロフェニル，ビニルフェニル，シアノフェニル，メチレンジオキソフェニル，エチルフェニル，ジクロロフェニル，カルボキシフェニル，エトキシカルボニルフェニル，ジメチルフェニル，ヒドロキシメチルフェニル，ニトロフェニル，アミノフェニル等），及び
【００２５】
Ｒ10は，Ｈであるか，
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されているものである（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3等）〕及び
薬剤学的に許容し得るそれらの塩を含み，
ここに，該化合物は，５−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミンではないものである。
【００２６】
式Ｉの更なる具体例によれば，Ｒ1はＯＲ6であり及び／又はＲ2はＯＲ7である。
【００２７】
式Ｉの更なる具体例によれば，Ａ，Ｂ，及びＤのうちの１個はＮ（例えば，ＡがＮ）であり，他はＣＲ5（例えば，ＣＨ）である。
【００２８】
本発明は更に，式IIの化合物：
【００２９】
【化３】
2007513957.tif 000005
【００３０】
〔式中，Ａ，Ｂ及びＤは，各々ＣＲ5であり；
【００３１】
Ｒ1は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチル），１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル（例えば，ＣＨ2Ｆ，ＣＨＦ2，ＣＦ3），ＯＲ6，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6，又はＮＲ6ＣＯＲ10であり；
【００３２】
Ｒ2は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチル），１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル（例えば，ＣＨ2Ｆ，ＣＨＦ2，ＣＦ3），ＯＲ7，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6，又はＮＲ6ＣＯＲ10であり；
【００３３】
Ｒ3は，部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であり，炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，無置換であるか又は炭素環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロヘキセニルメチル等），
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において，１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ベンジル，フェネチル，フェンプロピル，メチルベンジル，メトキシベンジル，トリフルオロメチル，ベンジル，メチレンジオキソベンジル等），又は
ヘテロアリールアルキル基であって，ヘテロアリール部分は部分的に若しくは完全に飽和していてよく，５〜１０個の環原子を有しそのうち少なくとも１個の環原子はＮ，Ｎ−０（すなわちＮ−オキシド），Ｏ若しくはＳであり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロアリールアルキル基は，無置換であるか，ヘテロアリール部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせによって置換されたものであり（例えば，ピリジルメチル，ピリジルプロピル，メチルピリジルメチル，クロロピリジルメチル，ジクロロピリジルメチル，チエニルメチル，チアゾリルメチル，キノリニルメチル，イソキノリニルメチル，ピペリジニルメチル，フラニルメチル，イミダゾリルメチル，メチルイミダゾリルメチル，ピロリルメチル等）；
【００３４】
Ｒ4は，３〜１０個，好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチル），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルケニル，アルキニル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，ピロリル，テトラゾール−５−イル，２（−ヘテロ環）テトラゾール−５−イル（例えば，２−（２−テトラヒドロピラニル（テトラゾール−５−イル），ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル， アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ（例えば，tert−ブチルジメチルシリルオキシ），Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，置換又は無置換のフェニル，ナフチル，及び，ビフェニル，例えばフェニル，メチルフェニル，クロロフェニル，フルオロフェニル，ビニルフェニル，シアノフェニル，メチレンジオキソフェニル，エチルフェニル，ジクロロフェニル，カルボキシフェニル，エトキシカルボニルフェニル，ジメチルフェニル，ヒドロキシメチルフェニル，ニトロフェニル，アミノフェニル等），
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであって，少なくとも１個の環原子はヘテロ原子（例えば，Ｎ，Ｓ又はＯ）であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ（例えば，tert−ブチルジメチルシリルオキシ），Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，ピリジル，チエニル，ピラジニル，キノリニル，イソキノリニル，ピリミジニル，イミダゾリル，チアゾリル等），
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル（例えば，所望により置換されたアセチル又は所望により置換されたベンゾイル），アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，ピペリジニル，ピロリジニル，アミダゾリジニル，ピロリニル等），
ヘテロ環−アルキル基であって，へテロ環部分は飽和され，部分的に飽和され又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子は，Ｎ，Ｏ又はＳ原子であり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の環原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり（例えば，ピリジルエチル，ピリジルプロピル，メチルピペラジニルエチル，ピペリジニルメチル，ピロリジニルメチル，アミダゾリジニルメチル，ピロリニルメチル等），
【００３５】
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシであり；
【００３６】
Ｒ6は，Ｈであるか，又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されており（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3等）；
【００３７】
Ｒ7は，Ｈであるか又は１〜１２個，好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここに１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3，メトキシエチル等），
３〜１０個，好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチル），
４〜１６個，好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又は，シクロアルキル部分において及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，シクロペンチルメチル，シクロプロピルメチル等），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，メチルフェニル，メトキシフェニル，クロロフェニル等），
アリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか，アリール部分において１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，シアノ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，フェニルエチル，フェニルプロピル，フェニルブチル，メトキシフェニルエチル，メトキシフェニルプロピル，クロロフェニルエチル，クロロフェニルプロピル，フェニルエテニル，フェノキシエチル，フェノキシブチル，クロロフェノキシエチル，クロロフェニルアミノエチル等），
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環状基であって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ヒドロキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロヘキセニル，シクロヘキサジエニル，インダニル，テトラヒドロナフテニル等），
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，３−チエニル，３−テトラヒドロフラニル，３−ピロリル等），又は
ヘテロ環−アルキル基であり，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロ環−アルキル基は無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，ＯＣＦ3，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせによって置換されており，そしてアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり（例えば，ピリジルエチル，ピリジルプロピル，メチルピペラジニルエチル等），
【００３８】
Ｒ8は，Ｈ水素であるか
１〜８個，好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，メチル，エチル，プロピル等），
アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって，各アルキル部分は独立して１〜８個，好ましくは１〜４個の炭素原子を有するものであるか（例えば，ジメチルアミノ等），
部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であって，炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は１〜５個の炭素原子を有しており，無置換であるか又は，好ましくは炭素環部分において，１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロヘキセニルメチル等），
３〜１０個，好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，アルコキシ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチル），
４〜１６個の炭素原子，好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチルメチル，シクロプロピルメチル等），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール（例えば，フェニル，ナフチル，ビフェニル），ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，置換された又は無置換のフェニル及びナフチル，メチルフェニル，クロロフェニル，フルオロフェニル，ビニルフェニル，シアノフェニル，メチレンジオキソフェニル，エチルフェニル，ジクロロフェニル，カルボキシフェニル，エトキシカルボニルフェニル，ジメチルフェニル，ヒドロキシメチルフェニル，ニトロフェニル，アミノフェニル等），
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において，ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ベンジル，フェネチル，フェンプロピル，メチルベンジル，メトキシベンジル，トリフルオロメチル，ベンジル，メチレンジオキソベンジル等），
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，ピリジル，チエニル，ピラジニル，キノリニル，イソキノリニル，ピリミジニル，イミダゾリル，チアゾリル等），又は
ヘテロ環−アルキル基であって，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ，又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており（例えば，ピリジルメチル，ピリジルプロピル，メチルピリジルメチル等）；
【００３９】
Ｌは，単結合であるか又は１〜８個の炭素原子を有する２価の脂肪族基であり，ここに１個以上の−ＣＨ2−基は，各々が，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＲ9−，−ＳＯ2ＮＲ9−，−ＮＲ9ＳＯ2−，−ＣＯ−，−ＣＯ2−，−ＮＲ9ＣＯ−，−ＣＯＮＲ9−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨＣＯ−により置き換えられていてもよく（例えば，−Ｏ−，ＣＨ2−，−ＣＯ−，−ＣＯ−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−，−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−，−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−，−ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−，−ＳＯ2−，−ＣＯＮＨＳＯ2−，−ＳＯ2ＮＨＣＯ−等）；及び
【００４０】
Ｒ9は，Ｈであるか
１〜８個，好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，メチル，エチル，プロピル等），
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，アルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ベンジル，フェネチル，フェンプロピル，メチルベンジル，メトキシベンジル，トリフルオロメチル，ベンジル，メチレンジオキソベンジル等），又は
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであり（例えば，置換された又は無置換のフェニル及びナフチル，メチルフェニル，クロロフェニル，フルオロフェニル，ビニルフェニル，シアノフェニル，メチレンジオキソフェニル，エチルフェニル，ジクロロフェニル，カルボキシフェニル，エトキシカルボニルフェニル，ジメチルフェニル，ヒドロキシメチルフェニル，ニトロフェニル，アミノフェニル等）；及び
【００４１】
Ｒ10は，Ｈであるか又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されているものである（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3等）〕及び
薬剤学的に許容し得るそれらの塩を含み，
ここに，Ｒ1はＯＲ6であり，及び／又はＲ2はＯＲ7であり、Ｒ1がＯＲ6であり且つＲ2がＯＲ7であるときは，少なくとも１個のＲ5はＨでなく（例えば、Ｒ5はハロゲンである）又はＲ4は飽和のヘテロ環状基，例えばＲ4は置換された又は無置換のピペリジニルである。
【００４２】
式IIの更なる具体例によれば，Ｒ1はＯＲ6，Ｒ2はＯＲ7，そしてＲ4は飽和のヘテロ環状基，例えばＲ4は飽和又は不飽和のピペリジニルである。
【００４３】
式IIの更なる具体例によれば，Ｒ1はＯＲ6，Ｒ2はＯＲ7であり，そして少なくとも１個のＲ5はＨでない（例えば，Ｒ5はハロゲンである）。
【００４４】
式IIの更なる具体例においては，Ｒ1及びＲ2の少なくとも１個はハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキルであり，式IIの更なる具体例においては，Ｒ5の少なくとも１個はハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシである。例えば，Ｒ1，Ｒ2及びＲ5の少なくとも１個は，ＣＨ3，Ｆ，又はＣｌであり，特に，少なくともＲ2の１個又はＲ5の１個は，ＣＨ３，Ｆ，又はＣｌである。
【００４５】
本発明は，式IIIの化合物：
【００４６】
【化４】
2007513957.tif 000006
【００４７】
〔式中，Ａ，Ｂ及びＤは各々Ｎ又はＣＲ5であり；
【００４８】
Ｒ1は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチル），１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル（例えば，ＣＨ2Ｆ，ＣＨＦ2，ＣＦ3）又はＯＲ6であり；
【００４９】
Ｒ2は，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチル），１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル（例えば，ＣＨ2Ｆ，ＣＨＦ2，ＣＦ3）又はＯＲ7であり；
【００５０】
Ｒ3は，７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって（例えば，ベンジル），アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において，１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ベンジル，フェネチル，フェンプロピル，メチルベンジル，メトキシベンジル，トリフルオロメチル，ベンジル，メチレンジオキソベンジル等），又は
ヘテロアリールアルキル基（例えば，ピリジルメチル）であって，ヘテロアリール部分は部分的に若しくは完全に飽和していてよく，５〜１０個の環原子を有しそのうち少なくとも１個の環原子はＮ，Ｎ−０（すなわちＮ−オキシド），Ｏ若しくはＳであり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロアリールアルキル基は，無置換であるか，ヘテロアリール部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせによって置換されたものであり（例えば，ピリジルメチル，ピリジルプロピル，メチルピリジルメチル，クロロピリジルメチル，ジクロロピリジルメチル，チエニルメチル，チアゾリルメチル，キノリニルメチル，イソキノリニルメチル，ピペリジニルメチル，フラニルメチル，イミダゾリルメチル，メチルイミダゾリルメチル，ピロリルメチル等）；
【００５１】
Ｒ4は，３〜１０個，好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチル），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルケニル，アルキニル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，ピロリル，テトラゾール−５−イル，２（−ヘテロ環）テトラゾール−５−イル（例えば，２−（２−テトラヒドロピラニル（テトラゾール−５−イル）（例えば，２−（２−テトラヒドロピラニル）テトラゾール−５−イル），ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル， アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ（例えば，tert−ブチルジメチルシリルオキシ），Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，置換又は無置換のフェニル，ナフチル，及び，ビフェニル，例えばフェニル，メチルフェニル，クロロフェニル，フルオロフェニル，ビニルフェニル，シアノフェニル，メチレンジオキソフェニル，エチルフェニル，ジクロロフェニル，カルボキシフェニル，エトキシカルボニルフェニル，ジメチルフェニル，ヒドロキシメチルフェニル，ニトロフェニル，アミノフェニル等），
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであって，少なくとも１個の環原子はヘテロ原子（例えば，Ｎ，Ｓ又はＯ）であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，トリアルキルシリルオキシ（例えば，tert−ブチルジメチルシリルオキシ），Ｒ8−Ｌ−若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，ピリジル，チエニル，ピラジニル，キノリニル，イソキノリニル，ピリミジニル，イミダゾリル，チアゾリル等），
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，ピペリジニル，ピロリジニニル，アミダゾリジニル，ピロリニル等），
ヘテロ環−アルキル基であって，へテロ環部分は飽和され，部分的に飽和され又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子は，Ｎ，Ｏ又はＳ原子であり，アルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の環原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，オキソ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，ＯＣＦ3，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり（例えば，ピリジルエチル，ピリジルプロピル，メチルピペラジニルエチル，ピペリジニルメチル，ピロリジニルメチル，アミダゾリジニルメチル，ピロリニルメチル等），
【００５２】
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシであり；
【００５３】
Ｒ6は，Ｈであるか，又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲンにより置換されており（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3等）；
【００５４】
Ｒ7は，Ｈであるか又は１〜１２個，好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここに１つ以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3，メトキシエチル等），
３〜１０個，好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチル），
４〜１６個，好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又は，シクロアルキル部分において及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，シクロペンチルメチル，シクロプロピルメチル等），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，メチルフェニル，メトキシフェニル，クロロフェニル等），
アリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか，アリール部分において１回以上ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，シアノ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，フェニルエチル，フェニルプロピル，フェニルブチル，メトキシフェニルエチル，メトキシフェニルプロピル，クロロフェニルエチル，クロロフェニルプロピル，フェニルエテニル，フェノキシエチル，フェノキシブチル，クロロフェノキシエチル，クロロフェニルアミノエチル等），
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環状基であって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ヒドロキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロヘキセニル，シクロヘキサジエニル，インダニル，テトラヒドロナフテニル等），
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，３−チエニル，３−テトラヒドロフラニル，３−ピロリル等），又は
ヘテロ環−アルキル基であり，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該ヘテロ−状アルキル基は無置換であるか，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，ＯＣＦ3，ヒドロキシ，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，オキソ，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせによって置換されており，そしてアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであり（例えば，ピリジルエチル，ピリジルプロピル，メチルピペラジニルエチル等），
【００５５】
Ｒ8は，Ｈ水素であるか
１〜８個，好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，メチル，エチル，プロピル等），
アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって，各アルキル部分は独立して１〜８個，好ましくは１〜４個の炭素原子を有するものであるか（例えば，ジメチルアミノ等），
部分的に不飽和の炭素環−アルキル基であって，炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は１〜５個の炭素原子を有しており，無置換であるか又は，好ましくは炭素環部分において，１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロヘキセニルメチル等），
３〜１０個，好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，シアノ，アルコキシ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチル），
４〜１６個の炭素原子，好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分において，１回以上ハロゲン，オキソ，シアノ，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，シクロペンチルメチル，シクロプロピルメチル等），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール（例えば，フェニル，ナフチル，ビフェニル），ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，置換された又は無置換のフェニル及びナフチル，メチルフェニル，クロロフェニル，フルオロフェニル，ビニルフェニル，シアノフェニル，メチレンジオキソフェニル，エチルフェニル，ジクロロフェニル，カルボキシフェニル，エトキシカルボニルフェニル，ジメチルフェニル，ヒドロキシメチルフェニル，ニトロフェニル，アミノフェニル等），
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において，ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，ここにアルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々が−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ベンジル，フェネチル，フェンプロピル，メチルベンジル，メトキシベンジル，トリフルオロメチル，ベンジル，メチレンジオキソベンジル等），
ヘテロ環状基であって，飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳ原子であり，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，ピリジル，チエニル，ピラジニル，キノリニル，イソキノリニル，ピリミジニル，イミダゾリル，チアゾリル等），又は
ヘテロ環−アルキル基であって，ヘテロ環部分は飽和しているか部分的に飽和しているか又は不飽和であり，５〜１０個の環原子を有し，少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ，又はＳ原子であり，そしてアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有し，該へテロ環−アルキル基は，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において１回以上ハロゲン，アルキル，アルコキシ，シアノ，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分において１回以上ハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており（例えば，ピリジルメチル，ピリジルプロピル，メチルピリジルメチル等）；
【００５６】
Ｌは，単結合であるか又は１〜８個の炭素原子を有する２価の脂肪族基であり，ここに１個以上の−ＣＨ2−基は，各々が，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＲ9−，−ＳＯ2ＮＲ9−，−ＮＲ9ＳＯ2−，−ＣＯ−，−ＣＯ2−，−ＮＲ9ＣＯ−，−ＣＯＮＲ9−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨＣＯ−により置き換えられていてもよく（例えば，−Ｏ−，ＣＨ2−，−ＣＯ−，−ＣＯ−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−，−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−，−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−，−ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−，−ＳＯ2−，−ＣＯＮＨＳＯ2−，−ＳＯ2ＮＨＣＯ−等）；及び
【００５７】
Ｒ9は，Ｈであるか
１〜８個，好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，分枝しているか又は分枝しておらず，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであるか（例えば，メチル，エチル，プロピル等），
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，アリール部分は６〜１４個の炭素原子を有しアルキル部分は，分枝しているか又は分枝しておらず，１〜５個の炭素原子を有しており，該アリールアルキル基は，無置換であるか又は，アリール部分において１回以上ハロゲン，トリフルオロメチル，ＣＦ3Ｏ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されているか，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，シアノ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル）若しくはそれらの組み合わせにより置換されており，アルキル部分において１個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基は，各々が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく，及び／又は１個以上の−ＣＨ2−基は各々−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよいものであるか（例えば，ベンジル，フェネチル，フェンプロピル，メチルベンジル，メトキシベンジル，トリフルオロメチル，ベンジル，メチレンジオキソベンジル等），又は
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又は１回以上ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，アルコキシアルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリフルオロメチル，アミノ，アミノメチル，アミノアルキル，アミノアルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル（例えば，ヒドロキシメチル），ヒドロキサム酸，テトラゾール−５−イル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，アルコキシカルボニル（例えば，tert−ブチルオキシカルボニル，エトキシカルボニル），シアノ，アシル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル若しくはそれらの組み合わせにより置換されているものであり（例えば，置換された又は無置換のフェニル及びナフチル，メチルフェニル，クロロフェニル，フルオロフェニル，ビニルフェニル，シアノフェニル，メチレンジオキソフェニル，エチルフェニル，ジクロロフェニル，カルボキシフェニル，エトキシカルボニルフェニル，ジメチルフェニル，ヒドロキシメチルフェニル，ニトロフェニル，アミノフェニル等）；及び
【００５８】
ここにＲ1はＯＲ6であり及び／又はＲ2はＯＲ7であり，そして
【００５９】
Ａ，Ｂ及びＤが各々ＣＲ5であるときは，
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１個が，ハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル又は１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキルであるか，
Ｒ5の少なくとも１個がハロゲン，１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル，１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，若しくは１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシであるか，又は
Ｒ４が飽和のヘテロ環状基である。〕及び
薬剤学的に許容しうるその塩を更に含む。
【００６０】
式Ｉ〜IIIにおいて，Ｒ1は，好ましくはハロゲン（例えば，Ｆ）であり，又は好ましくは０Ｒ6であり，例えば，ここにＲ6はアルキル（例えば，メチル），又はハロゲン化アルキル（例えば，ＣＨＦ2）である。
【００６１】
式Ｉ〜IIIにおいて，Ｒ2は，好ましくはハロゲン（Ｆ又はＣｌ等のような）又はＯＲ7であり，例えば，ここにＲ7はアルキル（メチル，エチル，イソプロピル等のような），シクロアルキル（シクロブチル，シクロペンチル等のような），シクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチル等のような），ヘテロ環状基（テトラヒドロフラニル等のような），又はハロゲン化アルキル（例えばＣＨＦ2）である。
【００６２】
式Ｉ〜IIIにおいて，Ｒ3は好ましくはアリールアルキル，特にベンジルであるか又はヘテロアリールアルキル，特にピリジルメチル，チアゾリルメチル若しくはピリミジニルメチルであり，これらは各場合において，置換されていてもいなくてもよい。例えば，Ｒ3は，ベンジル又はピリジルメチルであってよく，これらは各場合において，置換されているか又は無置換である。
【００６３】
式Ｉ及びIIにおいて，Ｒ4は，好ましくはシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール又はヘテロ環状基であり，置換されているか又は無置換であり，特にシクロヘキシル，ピペリジニル又はフェニルであり，取り分けフェニルであり，各場合において，置換されているか又は無置換である。Ｒ4がフェニルのときは，好ましい置換基はハロゲン，カルボキシ，シアノ，テトラゾール，及び／又はＬ−Ｒ8である。
【００６４】
式Ｉ及びIIにおいて，Ｒ4はまた，好ましくはシクロアルキル，アリール又はヘテロ環状基であり，置換されているか又は無置換であり，特にシクロヘキシル，ピペリジニル又はフェニルであり，取り分けフェニルであり，各場合において，置換されているか又は無置換である。Ｒ4がフェニルときは，好ましい置換基は，カルボキシ，シアノ，テトラゾール，及び／又はＬ−Ｒ8である。
【００６５】
式Ｉ〜IIIの更なる具体例によれば，Ｒ4は，Ｒ8−Ｌ−で少なくとも１回置換されており，Ｌは，単結合であるか又は１〜８個の炭素原子を有する２価の脂肪族基であり，ここに１個以上の−ＣＨ2−基は，各々が，−ＳＯ2ＮＲ9−，−ＮＲ9−，−ＮＲ9ＣＯ−，−ＣＯＮＲ9−，−ＣＯ2−，−ＣＯＮＨＳＯ2−，−ＳＯ2ＮＨＣＯ−，−ＳＯ2−，又は−ＮＲ9ＳＯ2−によって置き換えられている（例えば，この置き換えは，炭素原子を有しない２価の基をもたらすもの，すなわち，１個の−ＣＨ2−基がＳＯ2ＮＲ9又は−ＮＲ9Ｏ2−によって置き換えられているものである）。
【００６６】
式Ｉ〜IIIにおいて，Ｒ8は，好ましくはメチル，エチル，ピロピル又はフェニルであり，各場合において，無置換であるか置換されている。
【００６７】
別の一具体例では，式Ｉ〜IIIにおいて，Ｒ9はＨ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル又はアリールである。
【００６８】
更なる一具体例では，式Ｉ〜IIIにおいて，Ｒ5は好ましくはＨ，Ｆ又はメチルである。
【００６９】
本発明の更なる一面によれば，式Ｉ又は式IIにおいて，Ｒ1は，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6又はＮＲ6ＣＯＲ10である。
【００７０】
本発明の更なる一面によれば，式Ｉ又は式IIにおいて，Ｒ2は，ＣＯＲ6，ＣＯＮＲ6又はＮＲ6ＣＯＲ10である。
【００７１】
本発明の更なる一面によれば，式IV及びＶによる新規化合物の属が提供される。
【００７２】
【化５】
2007513957.tif 000007
【００７３】
〔式中，Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は，式Ｉ又は式IIにおける上記定義に同じである。式IV及びＶの化合物は，ＰＤＥ４阻害活性を有するのみならず，Ｒ3及びＲ4が共にＨ以外である場合における式Ｉ又は式IIの化合物を製造する中間体としても有用である。
【００７４】
加えて，式Ｉの好ましい化合物は，下位の式VI，VII及びVIIIの化合物
【００７５】
【化６】
2007513957.tif 000008
【００７６】
〔式中，Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1，Ｒ2及びＲ4は，式Ｉにおける定義に同じであり，Ａ’，Ｂ’，Ｄ’及びＥ’の１個又は２個は，Ｎ又はＮ−Ｏであり，他は各々ＣＨであり，Ｙ’はＳ，Ｏ，ＮＨ又は置換（例えば，アルキル又はハロゲン化アルキルによって）されたＮである。好ましくは，Ｂ’はＮ又はＮ−Ｏである。また，Ｒ4は，好ましくは，置換された又は無置換のフェニルである。好ましくは，フェニルの置換基は，カルボキシ，シアノ，テトラゾール及び／又はＬ−Ｒ8である。
【００７７】
更なる一面において，式Ｉ又は式IIIの化合物は，次の下位式に従う，すなわち：
【００７８】
Ｉａ，IIIａ：
Ａは，Ｎ又はＣＲ5であり，
Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ハロゲン又はＯＲ7であり，
Ｒ3は，ピリジルメチル，フルオロベンジル又は２，６−ジフルオロベンジルであり，
Ｒ4は，アリール，シクロアルキル又は飽和のヘテロ環状基であり，各場合において，置換されているか又は無置換であり，
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン又は，置換された又は無置換のアルキルであり，
Ｒ6は，置換された又は無置換のアルキルであり，そして
Ｒ7は，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル又は飽和のヘテロ環状基であり，
各場合において，置換されているか又は無置換である。
【００７９】
Ｉｂ，IIIｂ：
Ａは，Ｎ又はＣＲ5であり，
Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ハロゲン又はＯＲ7であり，
Ｒ3は，ピリジルメチル，フロオロベンジル，又は２，６−ジフルオロベンジルであり，
Ｒ4は，フェニルであり，無置換であるか又は置換されており，例えば，カルボキシ，シアノ，テトラゾール，及び／又はＬ−Ｒ8により置換されており，
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，又は置換された若しくは無置換のアルキルであり（例えば，ＣＨ3），
Ｒ6は，置換された又は無置換のアルキルであり，そして
Ｒ7は，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，又は飽和のヘテロ環状基であり，
各場合において，置換されているか又は無置換である。
【００８０】
Ｉｃ，IIIｃ：
Ａは，Ｎ又はＣＲ5であり，
Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ハロゲン又はＯＲ7であり，
Ｒ3は，ピリジルメチル，フルオロベンジル，２，６−ジフルオロベンジル，５−チアゾリルメチル，又は５−ピリミジニルメチルであり，
Ｒ4は，フェニルであり，無置換であるか又は置換されており，例えば、カルボキシ、シアノ，テトラゾール、及び／又はＬ−Ｒ8により置換されており，
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，又は置換された若しくは無置換のアルキル（例えば，ＣＨ3）であり，
Ｒ6は，置換された又は無置換のアルキルであり，そして
Ｒ7は，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，又は飽和のヘテロ環状基，であり，各場合において置換されているか又は無置換である。
【００８１】
Ｉｄ，IIIｄ：
Ａは，Ｎであり，
Ｂ及びＤは，各々独立してＣＨであり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ハロゲン又はＯＲ7であり，
Ｒ3は，ピリジルメチルであり，
Ｒ4は，無置換のシクロアルキル，置換された又は無置換のアリール，又は置換された若しくは無置換のピペリジニル，
Ｒ6は，無置換のアルキル又はＣＨＦ2であり，そして
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はテトラヒドロフラニルであり、各場合において、置換されているか又は無置換である。
【００８２】
Ｉｅ，IIIｅ：
Ａは，Ｎであり、
Ｂ及びＤは，各々独立してＣＨであり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ハロゲン又はＯＲ7であり，
Ｒ3は，ピリジルメチル，５−チアゾリルメチル，又は５−ピリミジニルメチルであり，
Ｒ4は，無置換のシクロアルキル，置換されているか若しくは無置換のアリール，又は置換されているか若しくは無置換のピペリジニルであり，
Ｒ6は，無置換のアルキル又はＣＨＦ2であり，そして
Ｒ7は，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル又はテトラヒドロフラニルであり，各場合において，置換されているか又は無置換である。
【００８３】
Ｉｆ，IIIｆ：
Ａは，Ｎであり，
Ｂ及びＤは，各々独立してＣＨであり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ハロゲン又はＯＲ7であり，
Ｒ3は，３−ピリジルメチルであり，
Ｒ4は，シクロヘキシル，置換されているか若しくは無置換のフェニル，又は置換されているか若しくは無置換のピペリジニルであり，
Ｒ6は，無置換のアルキル（例えば，ＣＨ3）又はＣＨＦ2であり，そして
Ｒ7は，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル又はテトラヒドロフラニルであり，各場合において，置換されているか又は無置換である。
【００８４】
Ｉｇ，IIIｇ：
Ａは，Ｎであり，
Ｂ及びＤは，各々独立してＣＨであり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ハロゲン又はＯＲ7であり，
Ｒ3は，３−ピリジルメチル，５−チアゾリルメチル，又は５−ピリミジニルメチルであり，
Ｒ4は，シクロヘキシル，置換されているか若しくは無置換のフェニル，又は置換されているか若しくは無置換のピペリジニルであり，
Ｒ6は，無置換のアルキル（例えば，ＣＨ3）又はＣＨＦ2であり，そして
Ｒ7は，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル又はテトラヒドロフラニルであり，各場合において，置換されているか又は無置換である。
【００８５】
Ｉｈ，IIIｈ：
Ａは，Ｎであり，Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ＯＲ7であり，
Ｒ3は，ヘテロアリールアルキル（例えば，ピリジルメチル）であり，
Ｒ4は，ヘテロ環状基（例えば，ピペリジニル）であり，無置換または置換されており，例えばアルキル，アルキルスルホニル，及び／又は，無置換の若しくはハロゲン置換されたベンゾイルのようなアシルによって置換されており，
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，又は置換された若しくは無置換のアルキル（例えば，ＣＨ3）であり，
Ｒ6は，アルキルであり，
Ｒ7は，アルキル，シクロアルキル，又はシクロアルキルアルキルであり，各場合において置換されているか又は無置換である。
【００８６】
更なる一面によれば，式II及び式IIIの化合物は，次の下位式に従うものである：
【００８７】
IIａ，IIIａ：
Ａ，Ｂ及びＤは，各々独立にＣＨであり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，Ｆ又はＣｌであり，
Ｒ3は，ピリジルメチル，フルオロベンジル，又は２，６−ジフルオロベンジルであり，
Ｒ4は，置換されているか又は無置換のアリールであり，そして
Ｒ6は，置換されているか又は無置換のアルキルである。
【００８８】
IIｂ，IIIｂ：
Ａ，Ｂ及びＤは，各々独立にＣＨであり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，Ｆ又はＣｌであり，
Ｒ3は，ピリジルメチル，フルオロベンジル，又は２，６−ジフルオロベンジル，５−チアゾリルメチル，
Ｒ4は，置換されているか又は無置換のアリールであり，そして
Ｒ6は，置換されているか又は無置換のアルキルである。
【００８９】
IIｃ，IIIｃ：
Ａ，Ｂ及びＤは，各々独立してＣＨであり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，Ｆ又はＣｌであり，
Ｒ3は，３−ピリジルメチルであり，
Ｒ4は，置換された又は無置換のフェニルであり，そして
Ｒ6は，ＣＨ3である。
【００９０】
IIｄ，IIIｄ：
Ａ，Ｂ及びＤは，各々独立してＣＨであり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，Ｆ又はＣｌであり，
Ｒ3は，３−ピリジルメチル，５−チアゾリルメチル，又は５−ピリミジニルメチルであり，
Ｒ4は，置換された又は無置換のフェニルであり，そして
Ｒ6は，ＣＨ3である。
【００９１】
IIｅ，IIIｅ：
Ａ，Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，
Ｒ1は，ハロゲンであり（例えば，Ｆ），
Ｒ2は，ＯＲ7であり，
Ｒ3は，ヘテロアリールアルキル（例えば，ピリジルメチル）であり，
Ｒ4は，フェニルであり，無置換であるか又は，例えばカルボキシ及び／又はＣｌのようなハロゲンにより置換されたフェニルであり，
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，又は置換された若しくは無置換のアルキル（例えば，ＣＨ３）であり，そして
Ｒ7は，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，又は飽和のヘテロ環状基（例えば，テトラヒドロフラニル）であり，各場合において，置換されているか無置換である。
【００９２】
IIｆ，IIIｆ：
Ａ，Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ハロゲンであり（例えば，Ｆ），
Ｒ3は，ヘテロアリールアルキル（例えば，チアゾリルメチル）であり，
Ｒ4は，フェニルであり，無置換であるか又は例えばカルボキシ及び／又はＣｌのようなハロゲンにより置換されており，
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，又は置換された若しくは無置換のアルキルであり（例えば，ＣＨ3），そして
Ｒ6は，置換された又は無置換のアルキルである。
【００９３】
IIｇ：
Ａ，Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，
Ｒ1は，ＣＯＲ6又はＣＯＮＲ6であり，
Ｒ2は，ＯＲ7であり，
Ｒ3は，ヘテロアリールアルキルであり（例えば，ピリジルメチル），
Ｒ4は，フェニルであり，無置換であるか又は例えばカルボキシ，アルコキシカルボニル，及び／又はＣｌのようなハロゲンによって置換されており，
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，置換された又は無置換のアルキルであり（例えば，ＣＨ3），そして
Ｒ7は，置換された又は無置換のアルキルである。
【００９４】
IIｈ：
Ａ，Ｂ及びＤは，各々独立してＣＲ5であり，
Ｒ1は，ＯＲ6であり，
Ｒ2は，ＣＯＮＲ6又はＮＲ6ＣＯＲ10であり，
Ｒ3は，ヘテロアリールアルキルであり（例えば，ピリジルメチル），
Ｒ4は，フェニルであり，無置換であるか又は例えばカルボキシ，アルコキシカルボニル及び／又はＣｌのようなハロゲンにより置換されており，
Ｒ5は，Ｈ，ハロゲン，又は置換されているか又は無置換のアルキルであり（例えば，メチル），
Ｒ6は，Ｈ又はアルキルであり，
Ｒ7は，置換された又は無置換のアルキルであり，
Ｒ10は，Ｈ又はアルキルである。
【００９５】
更なる一面によれば，本発明の化合物は，次の化合物を含む：
４−{Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３−イルメチルアミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
３−［Ｎ−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（６−イソプロポキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−フルオロ−｛Ｎ−４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ベンゾイル｝ベンゼンスルホンアミド，
３−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
４−（Ｎ−｛［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝メチル）−Ｎ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
１−（４−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−Ｎ−ピペリジン−１−イル）エタノン，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
４−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチル−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミン，
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェニル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン，
３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸，
３−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）−（３−フルオロベンジル）アミノ］安息香酸，
３−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］安息香酸，
及び
薬剤学的に許容し得るそれらの塩であって，
ここに，光学活性な化合物は，それらの分離されたエナンチオマーの形又はそれらの，ラセミ混合物を含む，混合物であってよい。
【００９６】
更なる一面によれば，本発明の化合物は，次の化合物を含む：
（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン・塩酸塩，
（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−４−イルメチルアミン，
（６−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン，
｛４−［（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−（４−フルオロフェニル）メタノン，
（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルメチルアミン，
３−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−フルオロベンジル）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸，
３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−アセチル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
１−｛４−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシフェニル｝エタノン，
３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル，
４−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシベンズアミド，
５−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシベンズアミド，
４−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−メトキシ−４−メチルカルバモイルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
３−［（３−イソブチロイルアミノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン，
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・蓚酸塩，
６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン，
６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・蓚酸塩，
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン，
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・トリフルオロ酢酸塩，
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン，
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン，
及び
薬剤学的に許容し得るそれらの塩であって，
ここに，光学活性な化合物は，それらの分離されたエナンチオマーの形又はそれらの，ラセミ混合物を含む，混合物であることができる。
【００９７】
以下のリストは，本発明による化合物の構造を示すものである：
【００９８】
【化７】
2007513957.tif 000009
【００９９】
ａ）３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋１］
【０１００】
【化８】
2007513957.tif 000010
【０１０１】
ｂ）３−［Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．２［Ｍ＋１］
【０１０２】
【化９】
2007513957.tif 000011
【０１０３】
ｃ）３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋１］
【０１０４】
【化１０】
2007513957.tif 000012
【０１０５】
ｄ）３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４２．１［Ｍ＋１］
【０１０６】
【化１１】
2007513957.tif 000013
【０１０７】
ｅ）３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋１］
【０１０８】
【化１２】
2007513957.tif 000014
【０１０９】
ｆ）３−［Ｎ−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８０．２［Ｍ＋１］
【０１１０】
【化１３】
2007513957.tif 000015
【０１１１】
ｇ）３−［Ｎ−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９４．２［Ｍ＋１］
【０１１２】
【化１４】
2007513957.tif 000016
【０１１３】
ｈ）３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３０．１［Ｍ＋１］
【０１１４】
【化１５】
2007513957.tif 000017
【０１１５】
ｉ）３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＭＳ）：ｍ／ｚ ４４２．１［Ｍ＋１］
【０１１６】
【化１６】
2007513957.tif 000018
【０１１７】
ｊ）４−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６９．２，３７１．１［Ｍ＋１］
【０１１８】
【化１７】
2007513957.tif 000019
【０１１９】
ｋ）３−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６９．２，３７１．１［Ｍ＋１］
【０１２０】
【化１８】
2007513957.tif 000020
【０１２１】
ｌ）４−フルオロ−｛Ｎ−４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ベンゾイル｝ベンゼンスルホンアミド；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１０．１［Ｍ＋１］
【０１２２】
【化１９】
2007513957.tif 000021
【０１２３】
ｍ）３−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５３．２
【０１２４】
【化２０】
2007513957.tif 000022
【０１２５】
ｎ）４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；Ｍｓ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋１］
【０１２６】
【化２１】
2007513957.tif 000023
【０１２７】
ｏ）Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−３−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋１］
【０１２８】
【化２２】
2007513957.tif 000024
【０１２９】
ｐ）Ｎ−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋１］
【０１３０】
【化２３】
2007513957.tif 000025
【０１３１】
ｑ）Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋１］
【０１３２】
【化２４】
2007513957.tif 000026
【０１３３】
ｒ）Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋１］
【０１３４】
【化２５】
2007513957.tif 000027
【０１３５】
ｓ）４−（Ｎ−｛［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝メチル）−Ｎ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋１］
【０１３６】
【化２６】
2007513957.tif 000028
【０１３７】
ｔ）Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋１］
【０１３８】
【化２７】
2007513957.tif 000029
【０１３９】
ｕ）１−（４−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−Ｎ−ピペリジン−１−イル）エタノン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋１］
【０１４０】
【化２８】
2007513957.tif 000030
【０１４１】
ｖ）Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋１］
【０１４２】
【化２９】
2007513957.tif 000031
【０１４３】
ｗ）４−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋１］
【０１４４】
【化３０】
2007513957.tif 000032
【０１４５】
ｘ）３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２．０［Ｍ＋１］
【０１４６】
【化３１】
2007513957.tif 000033
【０１４７】
ｙ）Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチル−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋１］
【０１４８】
【化３２】
2007513957.tif 000034
【０１４９】
ｚ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋１］
【０１５０】
【化３３】
2007513957.tif 000035
【０１５１】
aa）Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋１］
【０１５２】
【化３４】
2007513957.tif 000036
【０１５３】
bb）Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２，４１４［Ｍ＋１］
【０１５４】
【化３５】
2007513957.tif 000037
【０１５５】
cc）３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２．１［Ｍ＋１］
【０１５６】
【化３６】
2007513957.tif 000038
【０１５７】
dd）３−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋１］
【０１５８】
【化３７】
2007513957.tif 000039
【０１５９】
ee）３−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９４．１，４９６．１［Ｍ＋１］
【０１６０】
【化３８】
2007513957.tif 000040
【０１６１】
ff）４−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９４．１，４９６．１［Ｍ＋１］
【０１６２】
【化３９】
2007513957.tif 000041
【０１６３】
ff）４−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）
ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋１］
【０１６４】
【化４０】
2007513957.tif 000042
【０１６５】
hh）３−［Ｎ−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２０．３［Ｍ＋１］
【０１６６】
【化４１】
2007513957.tif 000043
【０１６７】
ii）４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３３．３［Ｍ＋１］
【０１６８】
【化４２】
2007513957.tif 000044
【０１６９】
jj）３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３３．３［Ｍ＋１］
【０１７０】
【化４３】
2007513957.tif 000045
【０１７１】
kk）Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８９．３［Ｍ＋１］
【０１７２】
【化４４】
2007513957.tif 000046
【０１７３】
ll）４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋１］
【０１７４】
【化４５】
2007513957.tif 000047
【０１７５】
mm）３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋１］
【０１７６】
【化４６】
2007513957.tif 000048
【０１７７】
nn）Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−イルメチルアミン；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９３．３［Ｍ＋１］
【０１７８】
【化４７】
2007513957.tif 000049
【０１７９】
oo）３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
【０１８０】
【化４８】
2007513957.tif 000050
【０１８１】
pp）３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）−（３−フルオロベンジル）アミノ］安息香酸
【０１８２】
【化４９】
2007513957.tif 000051
【０１８３】
qq）３−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］安息香酸
【０１８４】
【化５０】
2007513957.tif 000052
【０１８５】
rr）４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル．
【０１８６】
【化５１】
2007513957.tif 000053
【０１８７】
ss）（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン・塩酸塩，
【０１８８】
【化５２】
2007513957.tif 000054
【０１８９】
tt）（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルピリジン−４−イルメチルアミン，
【０１９０】
【化５３】
2007513957.tif 000055
【０１９１】
uu）（６−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルピリジン−３−イルメチルアミン，
【０１９２】
【化５４】
2007513957.tif 000056
【０１９３】
vv）｛４−［（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−（４−フルオロフェニル）メタノン，
【０１９４】
【化５５】
2007513957.tif 000057
【０１９５】
ww）（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルメチルアミン，
【０１９６】
【化５６】
2007513957.tif 000058
【０１９７】
xx）３−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０１９８】
【化５７】
2007513957.tif 000059
【０１９９】
yy）４−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２００】
【化５８】
2007513957.tif 000060
【０２０１】
zz）３−［（３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２０２】
【化５９】
2007513957.tif 000061
【０２０３】
aaa）４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２０４】
【化６０】
2007513957.tif 000062
【０２０５】
bbb）３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２０６】
【化６１】
2007513957.tif 000063
【０２０７】
ccc）４−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２０８】
【化６２】
2007513957.tif 000064
【０２０９】
ddd）３−［（３−フルオロベンジル）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸，
【０２１０】
【化６３】
2007513957.tif 000065
【０２１１】
eee）３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２１２】
【化６４】
2007513957.tif 000066
【０２１３】
fff）３−［（４−アセチル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２１４】
【化６５】
2007513957.tif 000067
【０２１５】
ggg）１−｛４−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシフェニル｝エタノン，
【０２１６】
【化６６】
2007513957.tif 000068
【０２１７】
hhh）３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル，
【０２１８】
【化６７】
2007513957.tif 000069
【０２１９】
iii）４−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシベンズアミド，
【０２２０】
【化６８】
2007513957.tif 000070
【０２２１】
jjj）５−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシベンズアミド，
【０２２２】
【化６９】
2007513957.tif 000071
【０２２３】
kkk）４−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２２４】
【化７０】
2007513957.tif 000072
【０２２５】
lll）３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２２６】
【化７１】
2007513957.tif 000073
【０２２７】
mmm）３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２２８】
【化７２】
2007513957.tif 000074
【０２２９】
nnn）３−［（３−メトキシ−４−メトキシカルバモイルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２３０】
【化７３】
2007513957.tif 000075
【０２３１】
ooo）４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２３２】
【化７４】
2007513957.tif 000076
【０２３３】
ppp３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２３４】
【化７５】
2007513957.tif 000077
【０２３５】
qqq）３−［（３−イソブチロイルアミノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸，
【０２３６】
【化７６】
2007513957.tif 000078
【０２３７】
rrr）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・蓚酸塩
【０２３８】
【化７７】
2007513957.tif 000079
【０２３９】
sss）６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・蓚酸塩
【０２４０】
【化７８】
2007513957.tif 000080
【０２４１】
ttt）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・トリフルオロ酢酸塩，
【０２４２】
【化７９】
2007513957.tif 000081
【０２４３】
uuu）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン，
【０２４４】
【化８０】
2007513957.tif 000082
【０２４５】
vvv）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン。
【０２４６】
本発明の化合物は，動物例えば哺乳類，特にヒトにおいて，ＰＤＥ４を阻害し又は調節するのに有効である。これらの化合物は，神経学的活性を，特にそのような活性が長期記憶を含む認知に影響を及ぼす場合に，現す。これらの化合物はまた，ｃＡＭＰレベルの減少が関与する場合における疾患の治療にも有効であろう。これには，炎症性疾患が含まれるが，これに限定されない。これらの化合物はまた，抗欝剤としても機能し得，また，統合失調症の認知症状及び陰性症状の治療にも有用であろう。
【０２４７】
ＰＤＥ阻害活性の測定，並びに，ＰＤＥ４阻害活性及びＰＤＥ４イソ酵素の阻害の選択性の測定のためのアッセイは，本分野において既知である。参照によりここに組み込まれている米国特許6,136,821の開示を参照のこと。
【０２４８】
本発明の更なる一面によれば，ＰＤＥ４阻害剤（例えば，式ＩのＰＤＥ４阻害剤）の製造のための中間体として有用な，及び／又は本出願におけるＰＤＥ４阻害剤の放射性標識された類縁体の合成のために有用な化合物が，提供される。
【０２４９】
こうして，式Ｉの化合物に対応する中間体化合物が提供され，ここにＲ2，Ｒ3及びＲ4は，式Ｉについて上に定義したとおりであり，Ｒ1はＯＲ6であるが，しかしＲ6は，Ｈ，tert-ブチルジメチルシリル基又は，適当なフェノール性保護基である。適当なフェノール性保護基は，例えば，Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp.246-293に記載されている。これらの中間体はまた，Ｒ6が例えば3Ｈ3Ｃ−，14ＣＨ3−又は11ＣＨ3−であるときに，保護基を除去し，それにより得られたＲ6がＨである化合物を適当な放射性標識された試薬と反応させることによって，放射性標識化合物を合成するためにも有用である。そのような放射性標識された化合物は，ＰＥＴ画像研究において，動物における化合物の組織分布を測定するのに，また，インビボ，エクスビボ（ ex vivo）及びインビトロにおける結合研究のために有用である。
【０２５０】
更には，式Ｉの化合物に対応する中間体化合物が提供され，ここにＲ1，Ｒ3及びＲ4は式Ｉについて上に定義したとおりであり，Ｒ2はＯＲ7であるが，しかしＲ7はＨ，tert−ブチルジメチルシリルオキシ基または適合なフェノール性保護基である。適当なフェノール性保護基である。適当なフェノール性保護基は，例えば，Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp.246-293に記載されている。Ｒ7がＨである化合物は，例えば，パラレル若しくはコンビナトリアルケミストリーの適用のための足がかりとして，有用である。更には，これらの化合物は，3Ｈ，14Ｃ，又は11Ｃのような放射性標識の導入のために有用である。
【０２５１】
上に記載したように，Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1，Ｒ2及びＲ4が既に記載したものである式IIの化合物は，Ｒ3がＨ以外である場合における式Ｉの化合物の製造のための，好ましい中間体である。
【０２５２】
また，既に記載したように，Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3が既に記載したものである式IIIの化合物は，Ｒ4がＨ以外である場合における式Ｉの化合物の製造のための有用な中間体である。
【０２５３】
ここにハロゲンは，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩをいう。好ましいハロゲンはＦ及びＣｌである。
【０２５４】
それ自身基若しくは置換基としての，又は基若しくは置換基（例えば，アルキルアミノ，トリアルキルシリルオキシ，アミノアルキル，ヒドロキシアルキル）の一部としてのアルキルは，１〜１２個の炭素原子，好ましくは１〜８個の炭素原子，特に１〜４個の炭素原子を有する，直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。適したアルキル基としては，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，及びドデシルが挙げられる。適したアルキル基の他の例としては，１−，２−又は３−メチルブチル，１，１−，１，２−又は２，２−ジメチルプロピル，１−エチルプロピル，１−，２−，３−又は４−メチルペンチル，１，１−，１，２−，１，３−，２，２−，２，３−又は３，３−ジメチルブチル，１−又は２−エチルブチル，エチルメチルプロピル，トリメチルプロピル，メチルヘキシル，ジメチルペンチル，エチルペンチル，エチルメチルブチル，ジメチルブチルその他が挙げられる。
【０２５５】
適したアルキル基は，上記したアルキル基であり，それは１つ以上の位置において，ハロゲン，オキソ，ヒドロキシル，Ｃ１〜４アルコキシ及び／又はシアノにより置換されている。ハロゲンは好ましい置換基であり，とくにＦ及びＣｌである。
【０２５６】
アルコキシは，アルキル−Ｏ−基を意味し，アルコキシアルコキシは，アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味し，ここにアルキル部分は上述のとおりである。適したアルコキシ基及びアルコキシアルコキシ基としては，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ペントキシ，ヘキソキシ，ヘプトキシ，オクトキシ，メトキシメトキシ，エトキシメトキシ,プロポキシメトキシ，及びメトキシエトキシが挙げられる。好ましいアルコキシは，メトキシ及びエトキシである。同様に，アルコキシカルボニルは，アルキル−Ｏ−ＣＯ−を表し，ここにおいてアルキル部分は，上述のとおりである。例としては，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル及び／又はtert−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【０２５７】
シクロアルキルは，単環，２環又は３環の，３〜１０個，好ましくは３〜８個，特に３〜６個の炭素原子を有する，非芳香族飽和炭化水素基を意味する。適したシクロアルキル基としては，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，ノルボルニル，１−デカリン，アダマント−１−イル，及びアダマント−２−イルが挙げられる。その他の適したシクロアルキル基としては，スピロペンチル，ビシクロ［２．１．０］ペンチル，ビシクロ［３．１．０］ヘキシル，スピロ［２．４］ヘプチル，スピロ［２．５］オクチル，ビシクロ［５．１．０］オクチル，スピロ［２．６］ノニル，ビシクロ［２．２．０］ヘキシル，スピロ［３．３］ヘプチル，ビシクロ［４．２．０］オクチル，及びスピロ［３．５］ノニルが挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は，例えば，１個以上のハロゲン及び／又はアルキル基によって置換されていることができる。
【０２５８】
シクロアルキルアルキルとは，シクロアルキル部分とアルキル部分とが上に述べたところによるものであるシクロアルキル−アルキル基をいう。適した例としては，シクロプロピルメチル及びシクロペンチルメチルが挙げられる。
【０２５９】
アリールは，それ自体１個の基すなわち置換基として，又は基すなわち置換基の一部として，６〜１４個の炭素原子，好ましくは６〜１２個の炭素原子,特に６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環状基をいう。適したアリール基としては，フェニル，ナフチル及びビフェニルが挙げられる。
【０２６０】
置換されたアリール基としては，１回以上例えばハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル及びフェノキシによって置換された上記のアリール基が挙げられる。
【０２６１】
アリールアルキルとは，アリール部分及びアルキル部分が上に述べたところによるものであるアリール−アルキル基をいう。適した例としては，ベンジル，１−フェネチル，２−フェネチル，フェンプロピル，フェンブチル，フェンペンチル，及びナフチルメチルが挙げられる。
【０２６２】
ヘテロアリールとは，１個又は２個の環及び合計で５〜１０個の環原子を有し環原子の少なくとも１個がヘテロ原子である芳香族へテロ環状基をいう。好ましくは，ヘテロアリール基は１〜３個，特に１又は２個の，Ｎ，Ｏ及びＳより選ばれるヘテロヘテロ環原子を含む。適したヘテロアリール基としては，フリル，チエニル，ピロリル，ピラゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，イソキサゾリル，オキザロリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサジアゾリル，オキサトリアゾリル，チアジアゾリル，ピリジル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピラジニル，トリアジニル，ベンゾフラニル，イソベンゾフラニル，チオナフテニル，イソチオナフテニル，インドリル，イソインドリル，インダゾリル，ベンズイソキサゾリル，ベンズオキサゾリル，ベンズチアゾリル，ベンズイソチアゾリル，プリニル，ベンゾピラニル，キノリニル，イソキノリニル，シンノリニル，キナゾリニル，ナフチリジニル，及びベンズオキサジニル，例えば，２−チエニル，３−チエニル，２−，３−，又は４−ピリジル，２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−キノリニル，及び１−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−イソキノリニルが挙げられる。
【０２６３】
置換されたヘテロアリールとは，１箇所以上例えばハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，カルボキシ，メチレン，シアノ，トリフルオロメチル，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，及びジアルキルアミノにより置換された上記のヘテロアリール基をいう。
【０２６４】
ヘテロ環は，上記したようなヘテロアリール基，並びに，少なくとも１個の，好ましくはＮ，Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ環原子を含んだ非芳香族の環状基，例えば，テトラヒドロフラニル，ピペリジニル，ジチアリル，オキサチアリル，ジオキサゾリル，オキサチアゾリル，オキサジニル，イソオキサジニル，オキサチアジニル，オキサジアジニル，及びピロリジニルを含む。
【０２６５】
ヘテロ環−アルキルは，ヘテロ環部分及びアルキル部分が上述したところに従うものであるヘテロ環−アルキル基をいう。適した例は，ピリジルメチル，チアゾリルメチル，チエニルメチル，ピリミジニルメチル，ピラジニルメチル，及びイソキノリニルメチルである。
【０２６６】
部分的に不飽和の炭素環構造は，５〜１４個の炭素原子，好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む非芳香族系の単環又は２環の構造であり，ここに環構造は，少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含む。適した例としては，シクロペンテニル，シクロヘキセニル，シクロヘキサジエニル，テトラヒドロナフテニル及びインダン−２−イルが挙げられる。
【０２６７】
アルケニルは，２〜１２個の炭素原子を含み１個以上の−ＣＨ2−ＣＨ2−構造が各々−ＣＨ＝ＣＨ−によって置き換えられている，直鎖又は分枝鎖の脂肪族基をいう。適したアルケニル基は，エテニル，１−プロペニル，２−メチルエテニル，１−ブテン，２−ブテン，１−ペンテニル，及び２−ペンテニルである。
【０２６８】
アルキニルは，２〜１２個の炭素原子を含み１個以上の−ＣＨ2−ＣＨ2−構造が各々−Ｈ≡Ｃ−によって置き換えられている，直鎖又は分枝鎖の炭化水素基をいう。適したアルキニル基は，エチニル，プロピニル，１−ブチニル，及び２−ブチニルである。
【０２６９】
アシルは，１〜１３個の炭素原子を有するアルカノイル基であって、アルキル部分がハロゲン、アルキル、アリール及び／又はアルコキシで置換されていることができるものをいうか、又は７〜１５個の炭素原子を有するアロイル基であって、アリール部分が例えばハロゲン、アルキル及び／又はアルコキシで置換されていることのできるものをいう。適したアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル及びベンゾイルが挙げられる。
【０２７０】
置換された基は、好ましくは、１〜３個、特に１〜２個の置換基を有する。
【０２７１】
好ましい面としては、本発明の化合物及び薬剤学的に許容し得る担体、及び所望により以下に論ずるような他の活性薬剤を含んでなる薬剤組成物；例えば、慣用のアッセイ又はここに記載されるインビトロの又はインビボの（動物例えば動物モデルにおける、又は哺乳類における、又はヒトにおける）アッセイによって測定されるものとしての、ＰＤＥ４酵素、特にイソ酵素の阻害方法；神経学的症候群、例えば、記憶、特に長期記憶の喪失、認知の障害又は低下、記憶障害等を治療する方法；ＰＤＥ４活性によって調節される哺乳類、例えばヒトにおける、ここに述べるような疾患状態を治療する方法が挙げられる。
【０２７２】
本発明の化合物は、慣用の方法で製造することができる。用いることのできる工程の幾つかを以下に記載する。全ての出発物質は既知であるか、又は既知の出発物質から慣用の方法で製造することができる。
【０２７３】
本発明の化合物は、慣用の方法で製造することができる。用いることのできる工程の幾つかを以下に記載する。全ての出発物質は既知であるか、又は既知の出発物質から慣用の方法で製造することができる。
【０２７４】
以下に示す反応スキームは，解説のためのものであり，本出願に記載された化合物の製造に用い得る合成方法の範囲を限定するものと看做してはならない。本分野で標準と考えられている代わりの方法，試薬，溶媒，塩基，酸等が，これに加えて利用でき，また，下記の化合物の多くを製造するために，ここに記載した方法に取って代わることができる。
【０２７５】
【化８１】
2007513957.tif 000083
【０２７６】
出発点の２，３−ジエーテル−６−ヨードピリジン４は，商業的に入手可能な２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン１から３ステップの工程で製造される。すなわち，選択的６−ヨード化（Ｉ2，Ｋ2ＣＯ3）及びそれに続くエーテル化は，２−ブロモ−６−ヨードピリジン３を与える（Koch, V., Schnatter, S., Synthesis, 1990, 497-498）。ナトリウムアルコキシド（Ｒ7ＯＮａ）との反応は，２，３−ジエーテル−６−ヨードピリジン４を与える（O'Neill, B.T., Yohannes, D., Bundesmann, M.W., Arnold, E.P., Org. Lett., 2000, 2(26), 4201-4204）。
【０２７７】
【化８２】
2007513957.tif 000084
【０２７８】
出発点のアニリン８は，種々の２−アルキルオキシフェノール５から３段の工程で製造される。すなわち，フェノール５は，Ｋ2ＣＯ3のような塩基の存在下にハロゲン化アルキルとの反応を受け，置換されたジエーテルベンゼン６を与える。ニトロ化反応はニトロカテコール７を生じ，これは続いてＰｄ／Ｃ上の接触水素化により還元されて対応するアニリン８を与える。
【０２７９】
【化８３】
2007513957.tif 000085
【０２８０】
アニリン前駆体８とアルデヒド９との間での還元的アミノ化は，重要中間体１０を高い収率で与える。代わりとして，第二級アミン１２が，アミン１１とアルデヒド９との還元的アミノ化により形成される。
【０２８１】
【化８４】
2007513957.tif 000086
【０２８２】
還元的アミノ化の生成物１２と６−ヨードピリジン４，ブロモベンゼン化合物１２ａとの間の，又は還元的アミノ化の生成物１０とハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール１４との間のBuchwald Ｎ−アリール化反応は，一般タイプ１３，１４及び１５の主要な目標物及び中間体をそれぞれ与える（Hartwig, J.F., Kawatsura, M., Hauck, S.I., Shaughnessy, K.H., Alcazar-Roman, L.M., J. Org. Chem., 1999, 64, 5575-5580）。Ｒ4’がＣＯ2ｔＢｕであるときのタイプ１６の化合物は，ＤＣＭ中２０％ＴＦＡ溶液中で撹拌することにより，対応する酸１７へと変換することができる。Ｒ4’がＴＨＰで保護されたテトラゾール１８であるときは，ＴＨＰ基は，３Ｎ塩酸で処理することにより除去されてタイプ１９のテトラゾール化合物を与える（Greene, T.W., uts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, INc. New York, pp. 49-54及び404-408）。
【０２８３】
【化８５】
2007513957.tif 000087
【０２８４】
【化８６】
2007513957.tif 000088
【０２８５】
Ｂｏｃで保護されたピペリジン２０は，ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡで処理することにより脱保護されてピペリジン類縁体２１を与える。これらのピペリジンは，種々の酸塩化物及び塩化スルホニルとの反応により，２２のような目標物を与える。
【０２８６】
【化８７】
2007513957.tif 000089
【０２８７】
代わりとして，酸１７が，種々のアミン化合物と反応して，ＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下にスルホンアミドとのカップリング反応により。スルホニルアミノカルボニル目標物２３を生ずる。
【０２８８】
エステル２４は，ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏの混合物中でのＬｉＯＨによる加水分解を介して酸を与え，ＤＣＭ中でこれを対応する酸塩化物へと変換し，最後に種々のアミンとの反応によりアミド１６へと変換する３段工程を経て，アミド１６へと変換できる。
【０２８９】
【化８８】
2007513957.tif 000090
【０２９０】
これらの合成手順の多くは，以下の実施例により完全に記述されている。
【０２９１】
当業者は，式（Ｉ）の化合物の幾つか及び上記した具体的化合物が，異なった幾何学的異性体の形で存在し得ることを認識するであろう。加えて，本発明の化合物の幾つかは，１個又はより多くの不斉炭素原子を有しており，従って光学異性体の形並びにラセミ体若しくはそれらの非ラセミ混合物の形で，並びにジアステレオマー及び，取り分けジアステレオマー混合物として存在することができる。シス異性体，トランス異性体，ジアステレオマー混合物，ラセミ体，鏡像体の非ラセミ混合物及び実質的に純粋な及び純粋な鏡像体を含むこれらの化合物の全ては，本発明の範囲内に存する。実質的に純粋な鏡像体は，対応する反対の鏡像体を５％以下しか，より好ましくは２％以下しか，最も好ましくは１％以下しか含まない。
【０２９２】
光学異性体は，慣用の方法に従って，例えば，光学活性な酸若しくは塩基を用いたジアステレオマー異性体の又は共有結合によるジアステレオマーの形成によって，ラセミ混合物の分割により得ることができる。適した酸の例としては，酒石酸，ジアセチル酒石酸，ジベンゾイル酒石酸，ジトルイル酒石酸及び樟脳スルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は，それらの物理的及び／又は化学的相違に基づいて，当業者に既知の方法によって，例えば，クロマトグラフィー又は分別結晶化によって，個々のジアステレオマーへと分離することができる。光学活性の塩基又は酸が，次いで，分離後のジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体の分離のための別の一方法は，慣用の誘導体形成を伴って又は伴わずに，鏡像体の分離を最大化するよう最適の選択がなされた，キラルなクロマトグラフィー（例えば，キラルなＨＰＬＣカラム）の使用を伴う。適したキラルなＨＰＬＣカラムは，Diacelによって製造されており，全て日常的に選択でき，例えば，多くのうち取り分けChiracel OD 及びChiracel OJが挙げられる。誘導体形成を伴う又は伴わない酵素的分離もまた，有用である。式Ｉの及び上に掲げた具体的化合物の光学活性な化合物は，同様に，光学活性の出発物質を利用して，キラルな合成によって得ることができる。
【０２９３】
加えて，当業者は，本化合物が，種々に濃縮された同位体，例えば，2Ｈ，3Ｈ，11Ｃ及び／又は14Ｃに富んだ形態，で得ることができることを認識するであろう。
【０２９４】
本発明はまた，本発明のすべての化合物の薬剤学的に許容し得る塩及びプロドラッグのような，ここに開示された化合物の有用な形態にも関する。薬剤学的に許容し得る塩としては，塩基として機能する主たる化合物を無機又は有機の酸と反応させて塩，例えば，塩酸，硫酸，リン酸，メタンスルホン酸，樟脳スルホン酸，蓚酸，マレイン酸，コハク酸及びクエン酸の塩，を形成させることによって得ることができるもの挙げられる。薬剤学的に許容し得る塩としてはまた，酸として機能する主たる化合物を適当な塩基と反応させて形成されるもの，例えば，ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニウム，及びコリン塩も挙げられる。当業者は，請求に係る化合物の酸付加塩が，該化合物を適当な無機又は有機の酸と，既知の多くの方法の何れかにより反応させることによって得られることを認識するであろう。また，アルカリ及びアルカリ土類金属塩は，例えば，本発明の化合物を適当な塩基と，既知の多くの方法の何れかにより反応させることによって，製造される。
【０２９５】
以下は，無機又は有機の酸との反応によって得ることができる塩の更なる例である：酢酸塩，アジピン酸塩，アルギン酸塩，クエン酸塩，アスパラギン酸塩，安息香酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，重硫酸塩，酪酸塩，樟脳酸塩，ジグルコン酸塩，シクロペンタンプロピオン酸塩，ドデシル硫酸塩，エタンスルホン酸塩，グルコヘプタン酸塩，グリセロリン酸塩，ヘミ硫酸塩，ヘプタン酸塩，ヘキサン酸塩，フマル酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩，乳酸塩，マレイン酸塩，メタンスルホン酸塩，ニコチン酸塩，２−ナフタレンスルホン酸塩，蓚酸塩，パルモエート（palmoates），ペクチン酸塩，過硫酸塩，３−フェニルプロピオン酸塩，ピクリン酸塩，ピバル酸塩，プロピオン酸塩，コハク酸塩，酒石酸塩，チオシアン酸塩，トシル酸塩，メシル酸塩，及びウンデカン酸塩。
【０２９６】
好ましくは，形成された塩は，哺乳類に投与する上で薬剤学的に許容し得るものである。しかしながら，本化合物の薬剤学的に許容し得ない塩は，例えば，化合物を塩として単離し次いで該塩を，アルカリ性試薬による処理により遊離の塩基化合物に変換して戻すために，中間体として適している。遊離の塩基は次いで，所望なら，薬剤学的に許容し得る酸付加塩へと変換することができる。
【０２９７】
本発明の化合物は，単独で又は処方の一活性成分として，投与することができる。従って，本発明はまた，式Ｉの化合物又は上に具体的に述べた化合物の，例えば薬剤学的に許容し得る１種又は２種以上の担体を含有する薬剤組成物をも含む。
【０２９８】
本発明の化合物を投与するのに適した種々の処方を調製するための手順を記載した，非常に多数の標準的な参考文献が入手可能である。可能性のある処方及び製剤の例は，例えば，Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (現行版)；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz編)現行版，Marcel Dekker, Inc.発行，並びに，Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol編), 1553-1593（現行版）に含まれている。
【０２９９】
それらの高いＰＤＥ４阻害度の観点から，本発明の化合物は，ＰＤＥ４阻害及び／又は認知の増強が必要な又は望ましい誰にでも投与することができる。投与は，患者の必要に従って，例えば，経口，経鼻，非経口（皮下，静脈内，筋肉内，胸骨内，及び注入）で，吸入，経直腸，経膣，局所，経皮，及び眼投与で，行えばよい。
【０３００】
本発明の化合物を投与するために，錠剤，ゲルキャップ剤，カプセル剤，カプレット剤，顆粒剤，舐剤及びバルク散剤等を含む，種々の固形の経口投与形態を使用することができる。本発明の化合物は，単独で又は，種々の薬剤学的に許容し得る担体，希釈剤（ショ糖，マンニトール，乳糖，デンプン等），及び本分野で知られている，懸濁化剤，可溶化剤，緩衝剤，結合剤，崩壊剤，保存剤，着色剤，矯味剤，滑沢剤その他を含むが但しそれらに限らない，賦形剤と組み合わせて投与することができる。徐放性のカプセル剤，錠剤，及びゲル剤もまた，本発明の化合物を投与するのに有利である。
【０３０１】
水性の及び非水性の溶液，エマルジョン，懸濁液，シロップ及びエリキシルを含む，種々の液状の経口投与形態もまた，本発明の化合物を投与するために使用することができる。そのような投与形態もまた，本分野で知られている水等のような適当な不活性の希釈剤，及び保存剤，保湿剤，甘味剤，矯味剤等のような本分野で知られている適当な賦形剤，並びに，本発明の化合物の乳化及び／又は懸濁化のための薬剤を含むことができる。本発明の化合物は，等張の無菌の溶液の形で，例えば静脈内に，注射してもよい。他の製剤もまた可能である。
【０３０２】
本発明の化合物を直腸投与するための坐剤は，該化合物を，カカオ脂，サリチレート及びポリエチレングリコール類等のような，適当な賦形剤と混合することにより製造することができる。膣投与のための処方は，活性成分に加えて本分野で知られている適当な担体を含んだ，ペッサリー，タンポン，クリーム，ゲル，ペースト，泡，又はスプレー剤の形で投与することができる。
【０３０３】
局所投与のためには，薬剤組成物は，皮膚，眼，耳又は鼻に投与するに適した，クリーム，軟膏，リニメント，ローション，エマルジョン，懸濁液，ゲル，溶液，ペースト，粉末，スプレー及び液滴の形にすることができる。局所投与は，経皮パッチ等の手段による経皮投与をも含むことができる。
【０３０４】
吸引により投与するためのエアロゾル処方もまた，作ることができる。例えば，呼吸器系の疾患の治療のために，本発明の化合物を，粉末（例えば，微細化された）の形で又は霧状にした溶液若しくは懸濁液の形で，吸入により投与することができる。エアロゾル処方は，加圧された，許容し得る噴射剤中に入れておくことができる。
【０３０５】
本化合物は，単独の活性物質として又は，認知障害の治療及び／又は精神疾患の治療に用いられる他の薬剤学的物質，例えば他のＰＤＥ４阻害剤，カルシウムチャネル遮断剤，コリン作動剤，アデノシン受容体調節剤，アンファキン（amphakines），ＮＭＤＡ−Ｒ調節剤，ｍＧｌｕＲ調節剤，コリンエステラーゼ阻害剤（例えば，ドネペジル（donepezil），リバスチジミン（rivastigimine），及びグランタナミン（glanthanamine）），及び選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）と組み合わせて，使用することができる。そのような組み合わせにおいては，各活性成分は，それらの通常の投与範囲に従って，又はその通常の投与範囲より下方で，投与することができる。
【０３０６】
本発明は更に，ＰＤＥ４酵素の阻害を伴った治療方法を含む。すなわち，本発明は，動物，例えば，哺乳類，特にヒトにおけるＰＤＥ４酵素の選択的阻害の方法を含み，そのような阻害は，記憶，特に長期記憶の喪失のような神経学的症候群を伴う状態を緩和する等のように，治療効果を有する。そのような方法は，それを必要とする動物，取り分けヒトに，化合物の阻害量を，単独で又はここに開示しているような処方の一部として，投与することを含む。
【０３０７】
記憶障害の状態は，新たな情報を学ぶ能力の傷害及び／又は以前に学んだ情報を想起できないことによって明らかにされる。記憶障害は，痴呆の主たる症状であり，またアルツハイマー病，統合失調症，パーキンソン病，ハンチントン病，ピック病，クロイツフェルト・ヤコブ病，ＨＩＶ，心疾患，及び心外傷並びに老年性の認知力減退のような疾患に関連づけられた兆候でもあり得る。
【０３０８】
痴呆は，記憶喪失及び，記憶とは別の更なる知的障害を含む疾患である。本発明は，あらゆる形の記憶障害に罹った患者を治療するための方法を含む。痴呆は，それらの原因により分類され次のものを含む：神経変性型の痴呆（例えば，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病，ピック病），血管性のもの（例えば，梗塞，出血，心疾患），血管型及びアルツハイマー病の混合型，細菌性髄膜炎，クロイツフェルト・ヤコブ病，多発性硬化症，外傷性のもの（例えば，硬膜下血腫又は外傷性脳損傷），感染性のもの（例えば，ＨＩＶ），遺伝性のもの（ダウン症候群），中毒性のもの（例えば，重金属，アルコール，何らかの薬物投与），代謝性のもの（例えば，ビタミンＢ１２又は葉酸の欠如），中枢神経系低酸素症，クッシング病，精神科系のもの（例えば，鬱病及び統合失調症），及び水頭。
【０３０９】
本発明は，軽い認知障害（ＭＣＩ）及び老年性の認知力低下を含む痴呆とは区別される記憶喪失を取り扱うための方法を含む。本発明は，疾患に起因する記憶障害を治療するための方法を含む。別の一用途においては，本発明は，全身麻酔，化学療法，放射線治療，術後障害，及び治療の中断に起因する記憶喪失を取り扱うための方法を含む。
【０３１０】
本化合物は，統合失調症，双極性鬱病又は躁鬱病，大鬱病，及び薬物中毒及びモルヒネ依存症を含む，精神科系の状態を治療するために用いてもよい。これらの化合物は，覚醒状態を亢進させ得る。ＰＤＥ４阻害剤は，ｃＡＭＰレベルを高め，神経細胞がアポトーシスを起こすのを防ぐために使用することができる。ＰＤＥ４阻害剤はまた，抗炎症性であることも知られている。抗アポトーシス性と抗炎症性の組み合わせは，これらの化合物を，脳卒中，脊髄損傷，アルツハイマー病，多発性硬化症，アミロールアテローム性硬化症（ＡＬＳ），及び多発性全身性アトロフィー（ＭＳＡ）を含む如何なる疾患に起因する神経変性を治療する上でも，有用なものとしている。
【０３１１】
こうして，好ましい具体例に従って，本発明は，式Ｉ〜IIIの化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩の有効量を投与することを含む，例えば，アルツハイマー病，多発性硬化症，アミロールアテローム性硬化症（ＡＬＳ），多発性全身性アトロフィー（ＭＳＡ），統合失調症，パーキンソン病，ハンチントン病，ピック病，クロイツフェルト・ヤコブ病，ルーベンシュタイン・タイビ（Rubenstein-Taybi）症候群（ＲＳＴＳ），鬱病，老化，頭部外傷，脳卒中，脊髄損傷，中枢神経系低酸素症，脳の加齢，糖尿病関連認知障害，麻酔薬への早期暴露による記憶欠損，多発脳梗塞性痴呆，及び，急性の神経細胞疾患，ならびにＨＩＶ及び心疾患を含む他の神経学的な状態に起因する，記憶障害に罹った患者を治療する方法を含む。
【０３１２】
本発明の化合物はまた，統合失調症のような低下したＭＮＤＡ機能によって特徴付けられる疾患状態に罹っている患者を治療する方法において，使用することができる。
【０３１３】
本化合物はまた，ＰＤＥ４のレベルの上昇によって特徴付けられる精神疾患，例えば，躁鬱病，大鬱病，及び精神科系疾患の及び神経学的疾患に関連付けられた抑鬱等の，種々の形の鬱病，を治療するためにも使用することができる。
【０３１４】
本発明の化合物はまた，肥満を患った患者を治療する方法においても，また神経細胞変性又は神経発生のための治療においても，使用することができる。
【０３１５】
既に述べたように，本発明の化合物はまた，抗炎症性をも示す。その結果，本発明の化合物は，種々のアレルギー性及び炎症性の疾患，特にｃＡＭＰレベルの低下及び／又はホスホジエステラーゼ４レベルの上昇によって特徴付けられる疾患の治療において使用する上で有用である。従って，本発明の更なる具体例によれば，式（Ｉ）の化合物若しくは上に掲げた化合物又は薬剤学的に許容し得るそれらの塩の有効両を投与することを含む，アレルギー性の及び炎症性の疾患状態の治療の方法が提供される。そのような疾患状態としては次のものが挙げられる：喘息，慢性気管支炎，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），アトピー性皮膚炎，蕁麻疹，アレルギー性鼻炎，アレルギー性結膜炎，春季カタル，好酸球性肉芽腫，乾癬，炎症性関節炎，慢性関節リウマチ，敗血症性ショック，潰瘍性大腸炎，クローン病，心筋及び脳の再灌流傷害，慢性糸球体腎炎，エンドトキシンショック，成人呼吸窮迫症候群，嚢胞性線維症，動脈狭窄，動脈硬化症，角化症，リウマチ様脊椎炎，変形性関節症，赤芽球血症，糖尿病，塵肺，慢性閉塞性気道疾患，慢性閉塞性肺疾患，毒性及びアレルギー性接触性湿疹，アトピー性湿疹，脂漏性湿疹，単純性苔癬，日光皮膚炎，肛門性器部位の掻痒，円形脱毛症，肥厚性瘢痕，円板状エリテマトーデス，全身性エリテマトーデス，濾胞性及び広領域の膿皮症，外因性及び内因性のニキビ，酒さ，ベーチェット病，アナフィラキシー性紫斑病，腎炎，炎症性腸疾患，白血病，多発性硬化症，消化器疾患，自己免疫疾患その他。
【０３１６】
喘息，慢性気管支炎，乾癬，アレルギー性鼻炎その他の炎症性疾患を治療するための，及び腫瘍壊死因子を阻害するためのＰＤＥ４阻害剤は，本分野において知られている。WO 98/58901, JP11-18957, JP10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US5,814,651,及びUS5,935,978を参照。これらの参考文献もまた，ＰＤＥ４阻害活性を測定するためのアッセイ，及びそのような化合物を合成するための方法を記述している。これらの書類の開示の全体を，参照によりここに導入する。
【０３１７】
ＰＤＥ４阻害剤は，骨粗しょう症を予防又は改善するために，また抗生物質として，アテローム性硬化病変からのコレステロールの動員により心血管疾患を治療するために，慢性関節リウマチ（ＲＡ）を治療するために，移植後の間葉細胞の増殖の長期阻害のために，良性の前立腺肥大による二次的な排尿障害の治療のために，結腸癌細胞の走化性及び侵襲を抑制するために，Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）の治療のために，子宮収縮の阻害のために，肺血管の虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）の緩和のために，角膜浮腫のために，ＩＬ−２Ｒ発現の阻害とそれにより記憶Ｔ細胞へのＨＩＶ−１ＤＮＡの核取込をなくすために，グルコースに誘導されるインスリン分泌を増強するために，大腸炎の予防及び治療のために，そして肥満細胞の脱顆粒を阻害するために，使用することができる。
【０３１８】
本発明の化合物は，単一の活性物質として，また，認知障害の治療に及び／又は精神疾患の治療に使用される他の薬剤学的物質，例えば他のＰＤＥ４阻害剤，カルシウムチャネル遮断剤，コリン作動剤，アデノシン受容体調節剤，アンファキン（amphakines）ＮＭＤＡ−Ｒ調節剤，ｍＧｌｕＲ調節剤，コリンエステラーゼ阻害剤（例えば，ドネペジル（donepezil），リバスチジミン（rivastigimine），及びグランタナミン（glanthanamine））と組み合わせて，使用することができる。そのような組み合わせにおいては，各活性成分は，それらの通常の投与範囲に従って，又はその通常の投与範囲より下方で，投与することができる。
【０３１９】
本発明の化合物の投与量は，治療すべき患者の症候群，症状の重症度，投与経路，投与間隔の頻度，利用される特定の化合物，化合物の効果，毒性プロフィール，薬物動態学的プロフィール，及び取り分け，如何なる有害な副作用の存在をも含む，種々の要因に依存する  
【０３２０】
本発明の化合物は，典型的には，上に述べたような既知の化合物のようなＰＤＥ４阻害剤についての投与量レベル及び慣用の仕方で投与される。例えば，本化合物は，単一回の又は複数回の投与量として，経口投与にて，例えば，０．００１〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日，好ましくは０．０１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日，特に０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで投与することができる。単位投与量形態は，例えば，０．１〜５０ｍｇの活性化合物を含有することができる。静脈内投与のためには，本化合物は，単一回の又は複数回の投与量として，例えば０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日，好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日，特に０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで投与することができる。単位投与量形態は，例えば，０．１〜１０ｍｇの活性化合物を含有することができる。
【０３２１】
本発明の手順を実施するに当たっては，特定の緩衝剤，媒質，試薬，細胞，培養条件その他への参照が本発明を限定することを意図するものでなく，議論が示されている特定の文脈において該当し又は価値があると当業者が認識するであろう全ての関連する材料を包含するものとして読まなければならないことを，勿論理解しなければならない。例えば，一つの緩衝剤系又は培地を別のものと置き換えて尚且つ，同一でないとしても，類似の結果を得ることがしばしば可能である。当業者は，不当な実験を行うことなしに，ここに開示されている方法及び手順を用いるに当たって，自らの目的に最も役立つであろうように置き換えを行うことが可能であるよう，そのような系及び方法論の十分な知識を有するであろう。
【０３２２】
本発明は，今や，以下の非限定的な実施例を用いて更に記述されよう。これらの実施例の開示を適用するに際して，本発明に従って開示された方法の他の及び異なった具体例が，明らかにそれ自体，関連分野の当業者に示唆されているということを，明確に心に留めておかなければならない。
【０３２３】
上記の及び以下の例において，全ての温度は無補正で，摂氏で示されており，特記しない限り，全ての部及びパーセントは，重量によるものである。
【０３２４】
上及び以下において引用された全ての出願，特許及び公報の開示の全体が，参照によりここに導入される。
【実施例】
【０３２５】
〔実施例１〕
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン
１４ｇの２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（８０．５ｍｍｏｌ）及び２２．３ｇのＫ2ＣＯ3（１６１ｍｍｏｌ）の１８０ｍＬの水中の混合物に，室温にて，２１．０ｇのＩ2（８２．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し，次いで３Ｎ塩酸でｐＨ＝６へと注意深く中和した。吸引濾過で固体を集め，水（１００ｍＬ），２Ｍの重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ），及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して，１６．１ｇの２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジンを黄褐色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）.
【０３２６】
〔実施例２Ａ〕
２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン
１６．１ｇの２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ピリジン及び７．０ｇのＫ2ＣＯ3の３５ｍＬのＤＭＦ中の混合物に，１１ｍＬのヨードメタンを加え，混合物を１００℃まで２時間加熱した。混合物を冷却し，１５０ｍＬの水を加え，固体を減圧濾過で集めた。当該固体を数回水で洗浄し，真空乾燥して１５．７ｇの２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジンを黄褐色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）.
【０３２７】
〔実施例２Ｂ〕
２−ブロモ−３−ジフルオロメトキシ−６−ヨードピリジン
３００ｍＬのＤＭＦ中の５．０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジンの溶液に，７．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム及び０．７０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加えた。淡褐色の溶液を撹拌しつつ５５℃まで１６時間加温し，減圧濃縮し，１５０ｍＬの水で希釈し，２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル画分を合わせ，濃縮して４．０ｇの粗生成物を得，これをＳｉＯ2上，２％酢酸エチル／ヘキサンから４％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配溶出を用いてクロマトグラフィーにより精製し，３．４３ｇ（収率５９％）の２−ブロモ−３−ジフルオロメトキシ−６−ヨードピリジンを淡黄色油として得た。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），（ｓ，３Ｈ）．
【０３２８】
〔実施例３〕
２−シクロペンチルオキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン
１．０ｇのＮａＨ（ミネラルオイルに６０％分散）の８ｍＬのＤＭＦ中の混合物に，室温にて，２．２ｍＬのシクロペンタノールを注意深く加え，混合物を室温にて１時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４．９５ｇの２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジンを加え，混合物を１００℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し，エチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し，食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥させ（ＭｇＳＯ4），そして減圧濃縮した。０％から１０％酢酸エチルまでの直線勾配で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し，４．０ｇの２−シクロペンチルオキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジンを黄褐色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．０〜１．８（ｍ，２Ｈ），１．８〜１．７（ｍ，４Ｈ），１．７〜１．５（ｍ，２Ｈ）．
【０３２９】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）２−シクロブチルオキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン
ｂ）２−シクロプロピルメトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン
ｃ）２，３−ジメトキシ−６−ヨードピリジン
ｄ）２−シクロプロピルメトキシ−３−ジフルオロメトキシ−６−ヨードピリジン
ｅ）３−ジフルオロメトキシ−６−ヨード−２−メトキシピリジン
ｆ）２−エトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン
ｇ）６−ヨード−２−（２−プロピル）オキシ−３−メトキシピリジン
ｈ）３−ジフルオロメトキシ−６−ヨード−２−（２−プロピル）オキシピリジン
ｉ）２−シクロブチルオキシ−３−ジフルオロメトキシ−６−ヨードピリジン
ｊ）６−ヨード−３−メトキシ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシピリジン
ｋ）６−ヨード−３−メトキシ−２−［テトラヒドロフラン−３−イル］オキシピリジン
【０３３０】
〔実施例４〕
２−シクロペンチルオキシ−５−フルオアニソール
１００ｍＬのアセトニトリル中の４−フルオロ−２−メトキシフェノール（５．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）混合液にＫ2ＣＯ3（１０ｇ，７２ｍｍｏｌ）及びブロモシクロペンタン（１０．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃まで加熱して１８時間撹拌した。混合物をエチルエーテル（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。エーテル層を分離し，食塩水で洗浄し，乾燥させ（ＭｇＳＯ4），濃縮して５．２ｇの２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロアニソールを黄色油として得た。
【０３３１】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）２−シクロペンチルオキシ−３−フルオロアニソール
ｂ）５−クロロ−２−シクロペンチルオキシアニソール
ｃ）２−シクロペンチルオキシ−５−メチルアニソール
【０３３２】
〔実施例５〕
１−シクロペンチルオキシ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
０℃の１５ｍＬの無水酢酸中の２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロアニソール（２．１０ｇ）の溶液を，０．９０ｍＬの７０％硝酸に滴下して加えた。混合物を室温まで加温し，０．５時間撹拌し，次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で注意深く中和した。減圧濾過により固体を集め，水で数回洗浄し，真空乾燥させて２．３ｇの１−シクロペンチルオキシ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンを黄褐色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１〜１．５（ｍ，８Ｈ）．
【０３３３】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）２−シクロペンチルオキシ−３−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン
ｂ）４−クロロ−１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
ｃ）１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼン
【０３３４】
〔実施例５〕
５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシアニリン
５０ｍＬのエタノール中の２．３ｇの５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシニトロベンゼンの溶液を１００ｍｇの１０％パラジウムカーボンに加え，混合物を３０ｐｓｉの水素下に３時間振盪した。懸濁液をセライトでろ過し，セライトパッドをエタノールで数回洗浄した。溶液を減圧濃縮して２．０ｇの５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシアニリンを黄色油として得，これを更に精製した。
【０３３５】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシアニリン
ｂ）２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン
ｃ）５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルアニリン
【０３３６】
〔実施例７〕
３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン
エタノール（１００ｍＬ）中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物に，３−クロロ−４−メトキシアニリン（３．１４ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し，０℃に冷却し，水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ，２３ｍｍｏｌ）を４時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温し，撹拌を１６時間持続した。溶媒を蒸発させ，残った反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し，酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し，乾燥させ（ＭｇＳＯ4），濃縮して２．２ｇの３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリンを黄褐色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６１（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０３３７】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン
【０３３８】
〔実施例８Ａ〕
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン
オーブン乾燥させアルゴン置換した２．５ｍＬフラスコに，１８０ｍｇの６−ヨード−３−メトキシ−２−（（３Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル）オキシピリジン（０．５６ｍｍｏｌ），１１１ｍｇの３−クロロフェニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン（０．５０ｍｍｏｌ），７０ｍｇのＮａＯｔＢｕ（０．７０ｍｍｏｌ），３０ｍｇのＰｄ2ｄｂａ3（０．０３３ｍｍｏｌ），２０ｍｇのＰ（ｔＢｕ）3．ＨＢＦ4（０．６９ｍｍｏｌ），及び５ｍＬのトルエンを加えた。混合物を室温にて１８時間撹拌し，セライトでろ過し，セライトプラグをトルエンで数回洗浄し，５ｍＬへと減圧濃縮し，１２ｇのシリカゲルカラムにかけた。ヘキサン中酢酸エチル４５％から５５％への直線勾配を用いて生成物を溶出させ，８３ｇのＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミンを黄色油として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（’ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３〜７．１（ｍ，３Ｈ），７．１〜６．９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．０〜３．７（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０３３９】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｂ）３−［Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｃ）３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｄ）３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｅ）３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｆ）３−［Ｎ−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｇ）３−［Ｎ−（６−イソプロポキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｈ）３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｉ）３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｊ）４（Ｎ−｛［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝メチル）−Ｎ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｋ）４−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｌ）３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸tert−ブチルエステル
ｍ）Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチル−Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］アミン
ｎ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン
ｏ）Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェニル−ピリジン−３−イルメチルアミン
ｐ）３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸tert−ブチルエステル
ｑ）３−［Ｎ−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
【０３４０】
〔実施例８Ｂ〕
３−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
１０ｍＬのトルエン中の３−クロロ−４−メトキシフェニル−Ｎ−（３−ピリジルメチルアミ（２４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び３−ヨード安息香酸ｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に，ＮａＯｔＢｕ（１５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ），Ｐｄ2ｄｂａ3（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ），及びＰ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し，次いでセライトでろ過紙，シリカカラム（１２ｇ）に載せた。ヘキサン中酢酸エチル３０％から４５％への直線勾配で生成物を溶出させて３−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステルを黄色油として得た。
【０３４１】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）４−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ安息香酸tert−ブチルエステル
ｂ）３−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｃ）４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｄ）３−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｅ）３−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｆ）４−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｇ）４−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｈ）４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｉ）３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｊ）Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−ピリジン−３−イルメチルアミン
ｋ）４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｌ）３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ安息香酸tert−ブチルエステル
ｍ）Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−イルメチルアミン
ｎ）３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｏ）３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）−（３−フルオロベンジル）アミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｐ）３−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
【０３４２】
〔実施例９〕
３−［Ｎ−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
３−［Ｎ−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル（６５２ｍｇ）をジクロロメタン中の１０ｍLの２０％ＴＦＡにとり，終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し，残渣を５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの水との間で分配した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液で水性画分をｐＨ５〜６に調整し，酢酸エチル層を分離し，食塩水で洗浄し，乾燥させ，濃縮した。酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し，４４０ｍｇの３−［Ｎ−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸を黄色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６６（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０〜５．１０（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０３４３】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメチル−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｂ）３−［Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｃ）３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｄ）３−［Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｅ）３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｆ）３−［Ｎ−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｇ）３−［Ｎ−（６−イソプロポキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｈ）３−［Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｉ）３−［Ｎ−（６−シクロブチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｊ）４−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｋ）３−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｌ）３−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｍ）４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｎ）３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｏ）３−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸
ｐ）３−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｑ）３−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｒ）４−［Ｎ−（２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｓ）４−［Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｔ）３−［Ｎ−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｕ）４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｖ）３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｗ）４−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｘ）３−［Ｎ−（５−シクロペンチルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｙ）３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｚ）３−［（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）−（３−フルオロベンジル）アミノ］安息香酸
aa）３−［２，６−ジフルオロベンジル］−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］安息香酸
【０３４４】
〔実施例１０〕
Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチル−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミン
Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチル−Ｎ−［４−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミン（１８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ，３ｍＬの１Ｎ塩酸を加えた。室温にて６時間後，重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で混合物をｐＨ＝５に中和し，酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を合わせ，食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥させ（ＭｇＳＯ4），減圧濃縮した。この粗製残渣をRediSepカラム（１０ｇ，シリカゲル）に載せ，酢酸エチル中のメタノールの０から５％への２０分間にわたる直線勾配を用いて生成物を溶出させ，７０ｍｇのＮ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチル−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミンを黄色固体として得た。1ＨＭＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４−５．２（ｍ，３Ｈ），４．０−３．７（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０３４５】
〔実施例１１〕
Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン
４−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０ｍｇ）を，１０ｍＬのジクロロメタン中２０％ＴＦＡ溶液にとり，混合物を１８時間撹拌し，濃縮し，そして酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。この酢酸エチルを分離し，食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥させ，濃縮して４５ｍｇのＮ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミンを黄褐色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．６−４．３（ｍ，２Ｈ），４．０−３．８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９−１．６（ｍ，４Ｈ）．
【０３４６】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン
ｂ）Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルメチルアミン
ｃ）（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン・塩酸塩
ｄ）（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−４−イルメチルアミン
ｅ）（６−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン
ｆ）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・蓚酸塩
ｇ）６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・蓚酸塩
ｈ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・トリフルオロ酢酸塩
ｉ）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン
ｊ）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン
【０３４７】
〔実施例１２Ａ〕
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン
ジクロロメタン（１ｍＬ）及びピリジン（０．１２ｍＬ）中のＮ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン（１０ｍｇ）溶液を，塩化ベンゼンスルホニル（１０ｍｇ）を含有するバイアルに加え，混合物を１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。酢酸エチルを分離し，食塩水で洗浄し，乾燥させ（ＭｇＳＯ4），濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し，４ｍｇのＮ−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミンを赤味がかった褐色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｂｒ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７−７．５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２−１．９（ｍ，３Ｈ），１．９−１．６（ｍ，５Ｈ）．
【０３４８】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−３−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン
ｂ）Ｎ−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミン
ｃ）１−（４−｛Ｎ−［５−メトキシ−６−（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イルメチルアミノ−Ｎ−ピペリジン−１−イル｝エタノン
ｄ）｛４−［（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−（４−フルオロフェニル）−メタノン
ｅ）（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−ピリジン−３−イルメチルアミン
ｆ）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・蓚酸塩
ｇ）６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・蓚酸塩
ｈ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン・トリフルオロ酢酸塩
ｉ）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン
ｊ）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン
【０３４９】
〔実施例１２Ｂ〕
Ｎ−メチル−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン
ジメチルアセタミド（５ｍＬ）及びＣｓＣＯ3（２００ｍｇ）中の（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミン（１００ｍｇ）溶液に，ヨウ化メチル（１５μＬ）を加えた。この混合物を，出発物質が全て消費されるよう６０℃で１時間加熱した。混合物を氷水及び酢酸エチル中に注いだ。有機を分離し，乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ４），濃縮した。得られた褐色の残渣をＨＰＬＣにより精製して１０ｍｇのＮ−メチル−（６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチルアミンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ+）
【０３５０】
〔実施例１３〕
４−フルオロ−｛Ｎ−４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ベンゾイル｝ベンゼンスルホンアミド
４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ），４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミノピリジン（３５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を，ジクロロメタン（１ｍＬ）中にとり，１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と２０％酢酸アンモニウム水溶液との間で分配した。酢酸エチルを分離し，食塩水で洗浄し，乾燥させ（ＭｇＳＯ4），濃縮した。１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残差を精製し３８ｍｇの４−フルオロ−｛Ｎ−４−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ベンゾイル｝ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５−８．４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７−７．５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ９，７．０−６．８（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
【０３５１】
〔実施例１４Ａ〕
３−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−［｛４−フルオロ−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−メチルアミノ］安息香酸エチルエステル（０．３ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に，ＢＢｒ3溶液（５ｍＬ，ジクロロメタン中１Ｍ）を加え，混合物を室温まで暖まるに任せ，１時間撹拌した。次いで，メタノールにより反応を注意深く停止させ，減圧濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ，能塩酸（１ｍＬ）を加えて終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し，濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，食塩水で洗浄し，乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4），濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ジクロロメタン中２０％アセトン）により精製し，０．１２ｇの３−［｛４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル｝ピリジン−３−メチルアミノ］安息香酸メチルエステルを得た。
【０３５２】
〔実施例１４Ｂ〕
３−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［｛４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル｝ピリジン−３−メチルアミノ］安息香酸メチルエステル（０．１２ｇ）溶液に，室温にて，（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．０３ｇ），ＰＰｈ3（０．１３）を，次いでジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（０．１２ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間撹拌しＭＰ−ＴｓＯＨ（０．３ｇ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し，濾過により樹脂を集め，ジクロロメタンで洗浄した。生成物を，次いで，ジクロロメタン中の１０％トリエチルアミンで遊離させ，濃縮して０．１２ｇの３−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸メチルエステルを得た。
【０３５３】
〔実施例１４Ｃ〕
３−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ｝安息香酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中の３−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−メチルアミノ］安息香酸メチルエステル及びＬｉＯＨ（５０ｍｇ）の混合物を，６０℃にて終夜加熱した。混合物を冷却し，希塩酸で酸性とし，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，食塩水で洗浄し，乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4），濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中，３％メタノール及び０．５％酢酸）により精製して３−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシフェニル）ピリジン−３−メチルアミノ｝安息香酸を得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ+）
【０３５４】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）４−［｛４−フルオロ−３−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｂ）３−［（３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｃ）４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｄ）３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｅ）４−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｆ）３−［（３−フルオロベンジル）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸
ｇ）３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イルメチルアミノ］安息香酸
ｈ）３−［（４−アセチル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
【０３５５】
〔実施例１５Ａ〕
２−メトキシ−４−［（チアゾール−５−イルメチル）アミノ］安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）溶液に，チアゾール−５−カルボキシアルデヒド（０．９８ｇ，８．７ｍｍｏｌ），次いで数滴の酢酸を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌し，次いで，水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．７６ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温にて終夜撹拌した。水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させ，ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4），濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し２−メトキシ−４−［（チアゾール−５−イルメチル）アミノ］安息香酸メチルエステルを黄褐色油として９０％の収率で得た（２．０４ｇ）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５６】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）３−［（チアゾール−５−イルメチル）アミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｂ）４−［（チアゾール−５−イルメチル）アミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｃ）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミン
ｄ）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イルメチルアミン
ｅ）（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミン
ｆ）２−メトキシ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］安息香酸メチルエステル
ｇ）２−メトキシ−５−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］安息香酸メチルエステル
ｈ）１−｛２−メトキシ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝エタノン
ｉ）（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミン
ｊ）Ｎ−｛２−メトキシ−５−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝イソブチルアミド
【０３５７】
〔実施例１５Ｂ〕
４−［（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
２−メトキシ−４−［（チアゾール−５−イルメチル）アミノ］安息香酸メチルエステル（６９８ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸tert−ブチルエステル（１．０４ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を含んだ丸底フラスコを１０分間アルゴン置換し，トルエン（５ｍＬ）及びＤＭＥ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を，Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）及び粉末化した水酸化ナトリウム（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を含んだシュレンク（schlenk）フラスコに，アルゴン雰囲気下で移した。トリ−tert−ブチルホスフィン（ヘキサン溶液中１０重量％，１．４１ｍＬ，０．５３９ｍｍｏｌ）をこのシュレンクフラスコに加えた。得られた混合物を６０℃に終夜加熱し，冷却後セライトの栓を通して濾過し，濃縮した。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーに粗生成物をより精製し７１０ｍｇの４−［（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸メチルエステルを橙色油として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｅ，ＣＤＣｌ3）１．５９（ｓ，９Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）
【０３５８】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）４−［（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
ｂ）４−［（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ピリジン−５−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
ｃ）４−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
ｄ）５−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
ｅ）１−｛４−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシフェニル｝エタノン
ｆ）３−［（４−アセチル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｇ）４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｈ）３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｉ）３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸エチルエステル
ｊ）４−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸エチルエステル
ｋ）３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イルメチルアミノ］安息香酸エチルエステル
ｌ）３−［（３−フルオロベンジル）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸エチルエステル
ｍ）３−［（３−イソブチリルアミノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
【０３５９】
〔実施例１５Ｃ〕
４−［（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸
メタノール−水−テトラヒドロフラン（６ｍＬ，１：１：１／ｖ：ｖ：ｖ）の混合物中の４−［｛４−tert−ブトキシカルボニルフェニル｝チアゾール−５−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（７１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に，ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１３９ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて終夜撹拌した。有機の揮発性物質を減圧下に除去した。水層を酢酸エチルで洗浄し，各層を分離した。水層を１Ｎ塩酸で中和した後，酢酸エチルで抽出した（９回）。合わせた有機抽出液を，食塩水で洗浄し，乾燥させ（ＭｇＳＯ4），濃縮して，４６２ｍｇの４−［（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸を泡状物として得た（収率６７％）。
【０３６０】
〔実施例１５Ｄ〕
４−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−［（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］−２−メトキシ安息香酸（４６２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に，室温にて，塩化オキサリル（２２５μＬ，２．６２ｍｍｏｌ）をて，次いでＤＭＦ（２滴）を，滴下し加えた。 得られた混合物を室温にて１時間撹拌した後，濃縮し乾固させて黄色がかったの泡状物を得た。この粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ，次いでＮＨ4ＯＨ（４ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を終夜撹拌した後，酢酸エチルで希釈した。有機層を水，食塩水で洗浄し，乾燥させ（ＭｇＳＯ4），濃縮した。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し，３７１ｍｇの目的のベンズアミノを白色泡状物として得た（収率８０％）。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４０．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０３６１】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｂ）３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル
ｃ）４−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシベンズアミド
ｄ）５−［（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メトキシベンズアミド
【０３６２】
〔実施例１５Ｅ〕
４−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸tert−ブチルエステル（３７１ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液に，室温にて，トリフルオロ酢酸（２６０μＬ，３．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロフェーブ中で１１０℃に１時間加熱した後，減圧濃縮し，シリカゲル上クロマトグラフィーに付して２１４ｍｇの４−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸を白色固体として６６％の収率で得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ+）．融点１９６．７〜１９６．８℃，1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８３（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，４Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｓ，１Ｈ）
【０３６３】
次の化合物が上記と同様の仕方で製造された。
ａ）４−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸
ｂ）３−［（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｃ）３−［（３−メトキシ−４−メチルカルバモイルフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
ｄ）４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸
ｅ）３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］安息香酸
ｆ）３−［（３−イソブチロイルアミノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］安息香酸
【０３６４】
〔実施例１６〕
４型ホスホジエステラーゼ阻害活性のインビトロ測定
組換え酵素を発現しているバキュロウイルスに感染させたＳｆ９細胞から，ヒトＰＤＥ４を得た。ｈＰＤＥ−４Ｄ６をコードするｃＤＮＡを，バキュロウイルスベクターにサブクローニングした。
昆虫細胞（Ｓｆ９）をこのバキュロウイルスに感染させ，タンパク質が発現されるまで細胞を培養した。バキュロウイルス感染細胞を溶解させ，細胞溶解液をｈＰＤＥ−４Ｄ６酵素源として用いた。酵素はＤＥＡＥイオン交換クロマトグラフィーを用いて部分精製した。この手順は，他のＰＤＥ−４酵素をコードするｃＤＮＡを用いて反復することができる。
【０３６５】
アッセイ：
４型ホスホジエステラーゼは環状アデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）を５’−アデノシンモノリン酸（５’−ＡＭＰ）へと変換する。ヌクレオチダーゼは，５’−ＡＭＰをアデノシンへと変換する。従って，ＰＤＥ４とヌクレオチダーゼとを組み合わせた活性は，ｃＡＭＰをアデノシンへと変換する。アデノシンは，中性アルミナカラムによってｃＡＭＰから容易に分離される。ホスホジエステラーゼ阻害剤は，このアッセイにおいて，ｃＡＭＰのアデノシンへの変換を阻害する；従って，ＰＤＥ４阻害剤は，アデノシンの減少をもたらす。
【０３６６】
ｈＰＤＥ−４Ｄ６を発現している細胞溶解液（４０μｌ）を５０μｌのアッセイ混合物と合わせ，１０μｌの阻害剤を加えて室温にて１２分間インキュベートした。アッセイ組成物の最終濃度は次のとおり：０．４μｇ酵素，１０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５），１０ｍＭ塩化マグネシウム，３μＭｃＡＭＰ，０．００２Ｕの５’−ヌクレオチダーゼ，及び３×１０4ｃｐｍの［3Ｈ］ｃＡＭＰ。反応は，１００μｌの沸騰した５ｍＮ塩酸を加えることにより停止させた。反応混合物の部分量７５μｌを各ウェル（Multiplate, Millipore）からアルミナカラムに移した。標識したアデノシンを，２０００ｒｐｍで２分間遠心することによりOptiPlate内へと溶出させた；ウェル当たり１５０μｌのシンチレーション液をOptiPlateに加えた。プレートをシールし，約３０分間振盪し，Wallac Trifluxを用いて［3Ｈ］アデノシンのｃｐｍを測定した。
【０３６７】
試験化合物は何れモ、１００％ＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈した。ＤＭＳＯは、この濃度において酵素活性に影響しない。
【０３６８】
アデノシン濃度の低下は、ＰＤＥ活性の阻害の指標である。ｐＩＣ50値は，０．１ｎＭから１０，０００ｎＭまでの６〜１２とおりの濃度で化合物をスクリーニングし，次いで薬物濃度を3Ｈ−アデノシン濃度に対してプロットすることによって決定された。ｐＩＣ50値の評価には，非線形回帰ソフトウェア（Assay Explorer）を使用した。
【０３６９】
好ましい本発明の化合物のＩＣ50値は，１０００ｎＭ未満，特に１００ｎＭ未満である。
【０３７０】
〔実施例１７（方法Ａ）〕
ラットの受動回避，学習及び記憶のインビボ試験
この試験は，先に記載されているようにして行った（Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., and O'Donnel, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.）。装置（Model E10-16SC, Coulborum Instrument, Allentown, PA）は，暗くしたコンパートメントとこれにギロチンドアによって連結されている照明されたコンパートメントとを備えた，２−コンパートメントチャンバーよりなるものであった。暗くしたコンパートメントの床はステンレススチールの複数ロッドよりなり，それらを通じて一定の電源から電気的フットショックを加えることができるものであった。何れの実験群も，最初に，実験開始の前日に装置に慣れさせた。訓練の間，ラット（雄性Spraque-Dawley (Harlan)，２５０〜３５０ｇ）は，ドアを持ち上げる前に１分間，照明したコンパートメントに，閉じたギロチンドアとは反対に向けて入れた。暗くしたコンパートメント入る潜時を記録した。暗くしたコンパートメントにラットが入った後，ドアを閉じ，０．５ｍＡの電気ショックを３秒間加えた。２４時間後，ラットに０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１又は生理食塩水を，記憶保持試験開始の３０分前になされる生理食塩水又は試験化合物（投与量０．１〜２．５ｍｇ／Ｋｇ，腹腔内）の注射の３０分前に投与した。ラットを再び，ギロチンドアを開けた照明されたコンパートメントに入れた。暗くしたコンパートメントに入るための潜時を１８０秒（この時間で試験は終了した）まで記録した。
【０３７１】
データは全て分散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析した。個々の比較は，Kewman-Keulsテストを用いて行った。初めてのラットは，照明されたコンパートメントから暗くしたコンパートメントに移るのに，平均で３０秒未満しか要しなかった。しかしながら，電気ショックへの曝露の２４時間後には，基剤で処置されたラットの殆どは，暗くしたコンパートメントに再び入ることはなかった。平均の潜時は１７５秒まで延長した（ｐ＜０．００１）。ＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）による前処置は，基剤に比してこの潜時を顕著に短縮した（ｐ＜０．００１）。ＭＫ−８０１のこの健忘症的効果は，統計学的に優位な形で実際の試験化合物により逆転された。
【０３７２】
〔実施例１７（方法Ｂ）〕
ラットにおけるラジアル・アーム迷路試験，学習及び記憶のインビボ試験
この試験は，先に記載されているようにして行った（Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., and O'Donnel, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.）。最初に収容した時から日後に，ラット（雄性Spraque-Dawley (Harlan),２５０〜３５０ｇ）を慣れさせるために２日間，８アームのラジアル迷路（各アームは６０×１０×１２ｃｍ高である；迷路は床より７０ｃｍ上方に高めてある）中に入れた。次いで，ラットを，迷路の中央に５分間，食餌ウェルの近くに置いた餌ペレットと共に個別に入れ，次いで，翌日，アームの端のウェルに入れた；１日に２回のセッションを行った。次いで，４つの無作為に選んだアームに，餌のペレット１個で招餌を仕掛けた。ラットは，中央のプラットフォーム（直径２６ｃｍ）に１５秒間拘束し，次いで，餌のペレットを全て集めるか又は１０分が経過するか，何れか先に来る時まで，迷路を自由に動き回らせた。４つのパラメーターを記録した：１）ワーキングメモリーエラー，すなわち，同じ試行の間既に訪れた招餌を仕掛けたアームに入ること；２）参照メモリーエラー，すなわち招餌の仕掛けられていないアームに入ること；３）全アームへの進入；及び４）試験時間（秒），すなわち，迷路内の全てのペレットを集めるのに費やした時間。５回の連続した試行においてワーキングメモリーエラーがゼロで平均の参照メモリーエラーが１未満である場合，そのラットで薬物の試験を開始した。基剤又は試験薬剤（試験の４５分前に投与された）に先立つ１５分前に，ＭＫ−８０１又は生理食塩水を注射した。実験は，照明した部屋で行い，これは迷路外の数個の視覚的手掛かりを備えていた。
【０３７３】
データは全て分散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析した。個々の比較は，Kewman-Keulsテストを用いて行った。対照に比して，ＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）は，ワーキングメモリーエラー及び参照メモリーエラー双方の頻度を増大させた（ｐ＜０．０１）。ワーキングメモリーに対するＭＫ−８０１のこの健忘作用は，実際の試験化合物の投与によって，投与量依存的に統計学的に優位に逆転される。
【０３７４】
上記の実施例は，一般的に又は特定的に記載されている本発明の反応物質及び／又は操作条件によって，上記の実施例において使用されているそれらを置き換えることによって，同様に成功裏に反復することができる。
【０３７５】
本発明は，特定の化合物の生産に関して解説されているが，本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに本発明の変更や修正が可能であることは明らかである。
【国際調査報告】
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