(57)【要約】本発明は、Ｍ−１ムスカリン性受容体のアゴニストである式Ｉ2007520440.tif 000042で示される化合物に関する。
2007520440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007520440.tif 000038
の化合物であって、
式中、
Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つまでがＮであり、Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つがＣＨである場合、または、ＹはＣＨ、ＺはＣＨであり、「Ｑ＝Ｘ」部分は「Ｓ」で示され、チオフェン環を形成する場合、Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺはＣＲ1およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から発現ごとに独立して選択され、
Ｒ2はハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；シアノ；トリフルオロメチル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいピリジニル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよいチエニル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいフェニル；およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいピロリルからなる群から選択され
Ｒ３ａは式
【化２】
2007520440.tif 000039
で示される基であって
Ｘ’はＣ１−Ｃ４アルカンジイルおよび
【化３】
2007520440.tif 000040
からなる群から選択され、
Ｙ’はＯおよびＳからなる群から選択され、ならびに
Ｚ’はＣ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいヘテロ環から選択され、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であって、
ｐが０の場合には、ｑは０であり、
Ｒ3bは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
またはＲ３ａおよびＲ3bはそれらが結合する窒素とともに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ4は水素、ヒドロキシ、およびフルオロからなる群から選択され、
Ｒ5は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２である化合物、
あるいは医薬的に許容し得るその付加塩。
【請求項２】
Ｒ5は水素、Ｒ4はヒドロキシ、ｍは１であり、次式
【化４】
2007520440.tif 000041
に示す１位および２位にトランス立体化学を有する、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれＣＨである、請求項１および２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺの１つがＣＦであり、その他がＣＨである、請求項１および２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＣＦであり、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれＣＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１の化合物および医薬的に許容し得る希釈剤で構成される薬剤組成。
【請求項１０】
ムスカリン性受容体に関連する障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１の化合物を有効量で投与することを含む、ムスカリン性受容体に関連する障害の治療方法。
【請求項１１】
認知障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１の化合物を有効量で投与することを含む、認知障害の治療方法。
【請求項１２】
アルツハイマー病の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１の化合物を有効量投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項１３】
統合失調症の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１の化合物を有効量投与することを含む、統合失調症の治療方法。
【請求項１４】
軽度認知障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１の化合物を有効量投与することを含む、軽度認知障害の治療方法。
【請求項１５】
統合失調症に関連する認知障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１の化合物を有効量で投与することを含む、統合失調症に関連する認知障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および有機化学分野に関し、ムスカリン性受容体に活性である化合物を提供する。
【０００２】
本発明の化合物はムスカリンアゴニストである。特に、本発明の化合物はムスカリンＭ−１受容体の選択的アゴニストである。このため、中枢神経系および他の体系の様々な障害の治療に有効である。これらの障害には、認知障害、ＡＤＨＤ（多動性障害）、肥満、アルツハイマー病、統合失調症等の精神障害を含み、緑内障に見られるような眼圧を軽減するためにも有効である。
【０００３】
特定のインダン様化合物は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９７／２５９８３（１９９７年７月２４日公開）、ＷＯ９９／０４７７８（１９９９年２月４日公開）、およびＷＯ０３／０２７０６１（２００３年４月３日公開）において、ムスカリンコリン作動系の機能不全に関連する状態の治療に有効であると記載されている。
【０００４】
本発明は式Ｉ
【化１】
2007520440.tif 000003
（式中、
Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＣＲ1およびＮからなる群から選択され、Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つまでがＮであり、Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つがＣＨであるか、またはＹがＣＨ、ＺがＣＨであり、「Ｑ＝Ｘ」部分が「Ｓ」で示されチオフェン環を形成し；、
Ｒ1はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ2はハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；シアノ；トリフルオロメチル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいピリジニル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよいチエニル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいフェニル；およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいピロリルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは式
【化２】
2007520440.tif 000004
で示される基であって、
Ｘ’はＣ１−Ｃ４アルカンジイルおよび
【化３】
2007520440.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｙ’はＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｚ’はＣ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいヘテロ環から選択され；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であるが、
ｐが０の場合には、ｑは０であり；
Ｒ3bは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびベンジルからなる群から選択されるか、
またはＲ３ａおよびＲ3bはそれらが結合する窒素とともに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ4は水素、ヒドロキシ、およびフルオロからなる群から選択され；
Ｒ5は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２である）
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容し得る付加塩を提供する。
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。
【０００６】
式Ｉの化合物は、Ｍ−１ムスカリン性受容体のアゴニストであるため、式Ｉの化合物は、認知障害（加齢に伴う認知障害、軽度の認知障害、統合失調症に関連する認知障害、および化学療法誘発性認知障害を含む）、ＡＤＨＤ、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、精神障害（特に統合失調症）、認知症（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ誘発性認知症、血管性認知症、および特徴的な組織学的所見を欠く認知症を含む）、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病を含むムスカリン性受容体に関連する様々な障害の治療に有効である。また、本発明の化合物はクローン病を含む慢性大腸炎の治療に有効である。さらに、本発明の化合物は疼痛（急性疼痛および慢性疼痛）、口腔乾燥症（口渇症）、レヴィー小体病（びまん性のレヴィー小体病を含む）、失語症（原発性失語症および原発性失語症症候群を含む）、および低血圧症候群の治療に有効である。
【０００７】
本発明の別の実施例において、必要とする患者に対して式Ｉの化合物を有効量投与することを含む、ムスカリン性受容体に関連する障害の治療方法を提供する。つまり、本発明はムスカリン性受容体に関連する障害の治療薬の製造に対する式Ｉの化合物またはその医薬組成物の使用を提供する。本発明は治療に使用する式Ｉの化合物も提供する。
【０００８】
ここで使用する以下の用語は、次の意味を示している。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨウ素原子を示す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル等、１つから４つの炭素原子を持つ直鎖型または分岐型アルキルを示す。「Ｃ１−Ｃ４アルカンジイル」という用語は、例えばメチレン、エチレン、テトラメチレン、１−メチルプロパン−１，３−ジイル、２−メチルプロパン−１，３−ジイル、およびブタン−２，３−ジイル等、合計１つから４つの炭素原子を持つ直鎖型または分岐型アルカンジイルを示す。「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを示す。
【０００９】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、例えばメソキシ、エソキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシ等、酸素原子に結合する炭素原子を１つから４つ持つ直鎖型または分岐型アルキルを示す。
【００１０】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む安定した不飽和五員環または六員環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、フリル、チエニル、等が挙げられる。好ましいヘテロアリール基はチエニル、ピリジニル、およびフリルである。
【００１１】
「ヘテロ環」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つから３つのヘテロ原子を含む安定した飽和五員環または六員環を意味する。ヘテロ環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノ等が挙げられる。
【００１２】
本発明の化合物は、多様な有機酸および無機酸との医薬的に許容し得る酸付加塩を形成し、しばしば薬化学に使用される生理学的に許容し得る塩を含む。そのような塩も本発明の一部である。「医薬的に許容し得る付加塩」は、当該技術分野において周知のように医薬的に許容し得る酸から形成される。そのような塩は、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19頁（１９７７）に掲載の医薬的に許容し得る塩を含み、熟練した当業者に知られている。そのような塩の形成に使用される主な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸等を含む。有機酸から派生する塩、例えば脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカンジオール酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸を使用してもよい。このため、そのような医薬的に許容し得る塩は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、酢酸、フェニル酢酸、トリフルオロ酢酸、アクリル塩酸、アスコルビン酸、安息香酸、クロロ安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メソキシ安息香酸、メチル安息香酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、イソ酪酸、フェニル酪酸、α−ヒドロキシ酪酸、ブチン−１，４−ジカルボン酸、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸、カプリン酸、カプロン酸、桂皮酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、グリコン酸、ヘプタン酸、馬尿酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メシル酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、フタル酸、テラフタル酸、プロピオール酸、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、サリチル酸、セバシン酸、コハク酸、スベリン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、エチルスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、メチルスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、酒石酸、等を含む。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物の立体異性体および互変異性体を含む。ここでは、（Ｒ）−および（Ｓ）−のカーン・インゴルド・プレローグ順位則による表示、ならびに関連する立体化学のシス表示およびトランス表示を使用して、特定の異性体および相対立体化学を示す。
【００１４】
医薬的に活性な化合物の任意のグループを用いる場合、それらの最終的な用途において好まれるグループがある。以下のパラグラフは好ましいクラスを定義する。
ａ）Ｒ4が水素でない場合、１および２位にトランス立体化学を持つ化合物が好ましい。
ｂ）Ｒ4が水素でない場合、以式
【化４】
2007520440.tif 000006
に示す１および２位にトランス立体化学を持つ化合物がさらに好ましい。
ｃ）Ｒ5は水素である。
ｄ）Ｒ4はヒドロキシである。
ｅ）ｍは１である。
ｆ）Ｒ5は水素、Ｒ4はヒドロキシ、ｍは１である。
ｇ）Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれＣＲ1である。但し、Ｑ，Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つはＣＨである。
ｈ）Ｒ1は水素である。
ｉ）Ｒ1はハロゲンである。
ｊ）Ｒ1はフルオロである。
ｋ）Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＣＨである。
ｌ）Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち１つがＣＦであり、その他はＣＨである。
ｍ）ＱはＣＦであり、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＣＨである。
ｏ）Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいフェニルである。
ｐ）Ｒ2はフェニルである。
ｑ）Ｒ3aは、Ｘ’がＣ１−Ｃ４アルカンジイルであり、ｐが１である基である。
ｒ）Ｒ3aは、Ｙ’がＯであり、ｑが１である基である。
ｓ）Ｒ3aは、Ｙ’がＳであり、ｑが１である基である。
ｔ）Ｒ3aは、Ｚ’がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択された１つから３つの置換基で置換されていてもよいフェニルである基である。
ｕ）Ｒ3aは、Ｚ’がＣ１−Ｃ４アルキルである基である。
ｖ）Ｒ3aは、Ｘ’がＣ１−Ｃ４アルカンジイル、Ｙ’がＯ、Ｚ’がＣ１−Ｃ４アルキル、ｐが１、ｑが１である基である。
ｗ）Ｒ3aは、Ｘ’がＣ１−Ｃ４アルカンジイル、Ｙ’がＳ、Ｚ’がＣ１−Ｃ４アルキル、ｐが１、ｑが１である基である。
ｘ）Ｒ3aは、Ｘ’がＣ１−Ｃ４アルカンジイル；Ｙ’がＯ；Ｚ’がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択された１つから３つの置換基で置換されていてもよいフェニル；ｐが１；ｑが１である基である。
ｙ）Ｒ3aは、Ｘ’がＣ１−Ｃ４アルカンジイル；Ｙ’がＳ；Ｚ’がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択された１つから３つの置換基で置換されていてもよいフェニル；ｐが１；ｑが１である基である。
ｚ）Ｒ3bは水素である。
ａａ）Ｒ3bはＣ１−Ｃ４アルキルである。
ｂｂ）ｎは１である。
【００１５】
前記パラグラフを組み合わせて、化合物のさらなる好適なクラスを定義してもよい。
【００１６】
当該技術分野における通常の技術を有する者であれば、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換部分の相対不安定性によって、工程の特定順序を変えてよいことを認識するであろう。本発明の化合物は様々な手順で生成できる。その幾つかを以下に示す。
反応式Ａ
【化５】
2007520440.tif 000007
反応式Ａの工程ａにおいて、式（１）の化合物を分解し、実質的に純粋な式（２）の化合物を生成する。式（１）の化合物は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９７／２５９８３（１９９７年７月２４日公開）およびＷＯ９９／０４７７８（１９９９年２月４日公開）に記載の方法のような、当該技術分野において周知であり認識されている方法によって容易に生成することができる。ここで使用する「実質的に純粋な」とは、鏡像体純度を示す。式（１）の化合物を分割することによって、式Ｉの最終化合物の望ましい立体化学を反応式Ａの工程ａに便宜的に導入してもよい。さらに、以下に記載の工程ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、および任意で工程ｈを介して式（１）の分割された化合物を処理すると、式Ｉの実質的に純粋な化合物が得られた。式Ｉの実質的に純粋な化合物は、８０％以上の鏡像体純度となるように生成することができる。鏡像体純度はさらに好ましくは９０％以上、またさらに好ましくは９５％以上、最も好ましくは９７％以上である。式（１）の化合物は、キラル・クロマトグラフィーまたはジアステリオマー酸付加塩の分別結晶によって分割することができる。多種多様のそのような塩がこの目的に適うことが望まれる。実際にはマンデル酸の異性体が特に有効であることが明らかになっている。
【００１７】
例えば、式（１）の化合物を選択された酸と接触させる。一般に、約０．４モル当量から過剰な量の選択された酸を、好ましくは約０．４から１．５モル当量、さらに好ましくは約０．５から１．１モル当量で使用することができる。通常、この分割は溶液から酸付加塩を結晶化することによって行われる。特に、メタノールを含む低級アルコール等の溶媒が有効である。適度な量の溶液を処理するために、少量の水を選択した溶媒とともに使用することが有効となる場合がある。貧溶媒の使用も有効である。ここで使用する「貧溶媒」は、塩が他の選択溶媒に比べて溶解度が大幅に低い溶媒を示す。貧溶媒を使用する場合は、他の選択溶媒と混合できることが好ましい。適した貧溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル、メチル酢酸、エチル酢酸、イソプロピル酢酸、プロピル酢酸、イソブチル酢酸、ｓｅｃ−ブチル酢酸、ブチル酢酸、アミル酢酸、イソアミル酢酸、等の低級アルキルアセテート、およびペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、等のアルカンを含む。ラセミ混合物を使用する場合、不要なジアステレオマー塩の結晶化を避けるため、貧溶媒の使用には注意が必要である。
【００１８】
通常、約４０℃〜選択した溶媒の還流温度の初期温度にて結晶化を行う。次に、当該混合物を冷却して塩を生成する。播種が有効である場合がある。結晶化溶液はゆっくり冷却することが好ましい。最も便宜的には、結晶を周囲温度から約−２０℃まで冷却する。ろ過、傾斜、遠心分離、蒸発、乾燥、等を含む当該技術において周知である技術を使用して、塩を収集することができる。式（２）の化合物は、選択した塩の酸付加塩として直接使用できる。代替として、使用前に酸交換をして式（２）の化合物を別の酸付加塩として分離するか、または当該技術において周知され認識されている塩基性条件下で、抽出により塩基として分離することができる。
【００１９】
当業者であれば容易に理解できるように、式（２）で表される化合物は、インダン核の１−および２−位がトランス配置である。シス化合物は、アミンの保護、ヒドロキシ中心の反転、および必要であれば続いて脱保護を行うことによって、そのようなトランス化合物から容易に生成される。例えば、酢酸および安息香酸を含む適切なカルボン酸を用いた光延反応に続いて加水分解を行う等、ヒドロキシ中心の反転を可能にする多くの方法がある。代替として、適切に分割されたアミノ−インダノールを選択的に硝酸処理して式（２）の化合物を生成してもよい。例えば、分割されたアミノ−インダノールを硝酸または硝酸ナトリウム等の硝化剤に導入してもよい。当該反応は、トリフルオロ酢酸または硫酸等の強酸存在下で実施してもよい。次に、水酸化ナトリウム等の適切な塩基を用いて当該反応を中和してもよい。ニトロ化の方法は、当該技術において周知である。例えば、Organic Chemistry, Morrison & Boyd, 第５版,Allyn & Bacon, Incを参照のこと。
【００２０】
反応式Ａの工程ｂは、式（３）の化合物の形成を示す。式（３）の化合物は、Ｒが前述の式Ｉの最終生成物において望ましい基である化合物である。Ｒをカルボニルと組み合わせて、式Ｉの最終生成物において望ましいＲ基を混入する前に除去できるｔ−ＢＯＣ等の保護基を形成してもよい。適切な保護基の選択および使用は、当該技術において周知であり、認識されている（有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、テオドラ・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ）（ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ））。
【００２１】
例えば、Ｒが最終生成物において望ましい基である場合、工程ｂに示されるカップリング反応は、適切な酸またはそこから誘導される酸ハロゲン化物を使用して行われる。適切な酸は、様々な置換された安息香酸と酸ハロゲン化物、ヘテロアリール酸と酸ハロゲン化物、および様々なビアリールカルボン酸と酸ハロゲン化物を含む。例えば、ビフェニルカルボン酸および３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸が挙げられる。
【００２２】
例えば、式（２）の化合物を適切な酸と接触させて式（３）の化合物を生成する。そのようなカップリング反応はペプチド合成において一般的であり、そこで使用される合成方法を用いることができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のよく知られている添加物を使用するか否かに関わらず、樹脂結合試薬およびカルボジイミド等のよく知られているカップリング試薬を使用して、このアシル化を促進することができる。従来、当該反応はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン（ジクロロメタン）、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、等の不活性の非プロトン極希釈剤中で行われる。通常、当該反応は約０℃から約６０℃の温度で行い、約１時間から約２４時間かかる。反応が完了すると、式（３）の生成物は抽出、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過、粉砕、結晶化、等を含む従来の方法で回収される。
【００２３】
代替として、例えば、式（２）の化合物を酸ハロゲン化物と結合して式（３）の化合物を得る。そのような酸ハロゲン化物は商業的に入手可能であるか、または少量のジメチルホルムアミドを使用するか否かに関わらず、約０℃から８０℃のトルエン、塩化メチレン、またはクロロホルム中の三塩化リン酸、三臭化リン酸、酸塩化リン酸、五塩化リン酸、塩化チオニル、臭化チオニル、または塩化オキサリルの作用といった、当該技術において周知の方法により、対応する酸から容易に生成できる。当該反応は、通常１時間から２４時間かかる。当該酸ハロゲン化物は分離して精製するか、またはしばしば直接使用、つまり分離および／または生成によって使用することができる。当該カップリング反応は、一般に適切な塩基を使用して反応中に生成される酸を取り除く。適切な塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリノ、等を含む。当該反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中で行うか、または塩化メチレン、酢酸エチル、トルエンおよび水等の溶媒混合液中でショッテン・バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）条件下で実施する。通常、当該カップリング反応は、約２０℃から約８０℃の温度で行われ、約１時間から約２４時間かかる。反応が完了すると、式（３）の生成物は抽出、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過、粉砕、結晶化、等を含む従来の方法で回収される。
【００２４】
反応式Ａの工程ｃは、式（４）の化合物を生成するニトロ基の還元を示している。そのような還元は、当該技術分野において周知の様々な方法によって行うことができる。
【００２５】
例えば、式（３）の化合物を炭素上のパラジウム等の触媒を用いて水素化し、式（４）の化合物を生成してもよい。一般的にそのような水素化は溶媒中で行われる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、または酢酸エチルまたはその混合物、等の様々な溶媒が適している。初期水素ガス圧力２０から１８０ｐｓｉ（１３７−１２４１ｋＰａ）で当該水素化を実施してもよい。通常、当該反応は約０℃から約６０℃の温度で行われる。また当該反応には通常１時間から３日を要する。当該生成物は、ろ過、抽出、蒸発、粉砕、沈殿、クロマトグラフィー、および再結晶化、等の当該技術分野において周知の技術によって分離および精製することができる。
【００２６】
反応式Ａの工程ｄは、アミン基のヨウ素等のハロ基への変換を示している。アニリンからハロゲン化アリールへの変換は、例えば、ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）、総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、３４５−４７ページ（１９８９）に記載のように、亜硝酸または亜硝酸イソアミルを用いたジアゾ化に続いて、ヨウ化メタンまたはヨウ素等の試薬で処理することによって行うことができる。
【００２７】
反応式Ａの工程ｅは、式（６）の化合物の形成を示す。ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）、総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、６７８−７９ページ（１９８９）に記載のように、一炭化炭素を用いた遷移金属触媒カップリング等の方法によって、ハロゲン化アリールをアルデヒドに変換することができる。
【００２８】
反応式Ａの工程ｆは、式（７）の化合物の形成を示す。アルデヒドのアミンへの変換は、当該技術において周知であり、認識されている。例えば、ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）、総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、４２１−２８ページ（１９８９）に記載のように、アミンおよび還元剤で処理することによってアルデヒドをアミンに交換することができる。
【００２９】
当該技術分野の通常の技術を有する者であれば、工程の様式および特定の順序が変わる場合があることを認識するであろう。例えば、工程ｂにおいてＲがカルボニルと結合して保護基を形成する場合、式（５）の化合物を脱保護してもよく、続いて工程ｅおよびｆを行って式Ｉの化合物を得てもよい。代替として、Ｒが式Ｉの最終生成物において望ましい基である場合、式（５）の化合物を式（７）の化合物に変換してもよい。ここでＲ3aおよびＲ3bはともに水素であり、アミンで置換して式Ｉの化合物を得てもよい。
【００３０】
式Ｉの幾つかの化合物は、式Ｉの他の最終化合物の中間物である。例えば、Ｒ2がヨウ素、別の試薬、例えば２−（トリブチルスタンニル）チオフェンまたは２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用して離脱基としてヨウ素を置き換え、最終生成物において望ましい別のＲ2基を置き換える。
【００３１】
反応式Ａの任意の工程ｇ（図示せず）において、医薬的に許容し得る酸を使用して式Ｉの化合物の酸付加塩を形成する。酸付加塩の形成は当該技術分野において周知であり、認識されている。
【００３２】
Ｒ4が水素である式Ｉの化合物は、脱酸素化によって式（３）の化合物または式（２）のアミン保護化合物から生成される。そのような脱酸素反応は、例えばラロック（Ｌａｒｏｃｋ）、総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、４４−５２ページ（１９９９）に記載のように、当該技術分野において周知の手順を使用して容易に実施される。
【００３３】
本発明を、さらに以下の実施例および製造例によって説明する。これらの例および製造例は、単に説明を目的とするものであり、いかなる方法においても本発明を制限することを意図しない。
【００３４】
当該実施例および製造例において使用する用語は、別段の定義がない限り、それらの通常の意味を持つ。例えば、「℃」は摂氏温度、「Ｍ」はモルまたはモル濃度、「ｍｍｏｌ」はミルモル、「ｇ」はグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「ｍｐ」は融点、「塩水」は飽和水溶性塩化ナトリウムを示す。1Ｈ ＮＭＲにおいて、すべての化学シフトは、別段の表示がない限りδで示される。
【００３５】
カップリング法
方法Ａ
２’−クロロビフェニル−４−カルボン酸
４−ブロモ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、２−クロロビフェニルボロン酸（７９９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）に撹拌しつつ混合する。反応混合物をアルゴンでパージし、トリフェニルホスフィン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、再びアルゴンでパージする。密封した反応液を８０℃のオイルバス中で１時間撹拌する。反応液を室温まで冷却して酢酸エチルで希釈し、更に酢酸エチルを加えながらセライトのショートプラグで濾過する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の結果、２’−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルが黄色い固体として得られた。精製されたエステルをテトラヒドロフラン（０．２５Ｍ）に溶解し、等量の１Ｍ水酸化ナトリウムを加える。室温にて１５時間、激しく撹拌する。完了次第、濃塩酸で反応液を酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒の蒸発によって、表題の化合物７６２ｍｇ（６７％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．１（Ｍ−）。
【００３６】
以下の化合物は、基本的に上述のように製造する。
【表１】
2007520440.tif 000008
【表２】
2007520440.tif 000009
【００３７】
方法Ｂ
５−フェニルビラジン−２−カルボン酸
５−クロロビラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６２６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６６６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（９６４ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に撹拌しつつ混合する。不均一系反応混合物を、密閉せずに８０℃のオイルバス中に置く。加熱５分後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液が黒色に変るまで撹拌する。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、更に酢酸エチルを加えながらセライトのショートプラグで濾過する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の結果、２−フェニルビラジン−５−カルボン酸メチルエステルが黄色い固体として得られた。精製したエステルをテトラヒドロフラン（０．２５Ｍ）に溶解し、等量の１Ｍ水酸化ナトリウムを加える。室温にて１５時間、激しく撹拌する。完了次第、濃塩酸で反応液を酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒の蒸発によって、表題の化合物６３ｍｇ（８％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ジメチルスルホキサイド）：９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．７７（ｍ，３Ｈ）。
【００３８】
以下の化合物は、基本的に上述のように製造する。
【表３】
2007520440.tif 000010
【００３９】
方法Ｃ
３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
３，４−ジフルオロベンゼンボロン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸メチル（０．２４１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１１１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．７３３ｇ、３．４５４ｍｍｏｌ）を混合する。反応容器をアルゴンでパージし、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を反応混合物に加える。反応が完了するまで撹拌しながら、密閉した反応容器を１２０℃に加熱する。反応液を室温まで冷却して酢酸エチルで希釈し、更に酢酸エチルを加えながらセライトのショートプラグで濾過する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の結果、３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルが黄色い固体として得られた。精製されたエステルをジオキサン（４５ｍＬ）に溶解し、等量の１Ｍ水酸化ナトリウム水を加える。反応が完了するまで撹拌しながら、反応容器を６０℃に加熱する。蒸発により溶媒を除く。残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物０．０４８ｇ（１２％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５（Ｍ＋）。
【００４０】
以下の化合物は、基本的に上述のように製造する。
【表４】
2007520440.tif 000011
【００４１】
方法Ｄ
２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸
１−ヨード−２，４，６−トリメチルベンゼン（２．９６６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０ｇ、６．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６７ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．３８８ｇ、１．２０５５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．５５７ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を混合する。反応容器をアルゴンでパージし、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を反応混合物に加える。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応の完了が確認されるまで、撹拌しながら密閉した反応容器を１２０℃に加熱する。反応液を室温まで冷却する。反応が完了するまで継続的に撹拌しながら、ヨウ化メチル（１．０ｍＬ，３６．６３ｍｍｏｌ）を反応混合液に加える。反応液を酢酸エチルで希釈し、更に酢酸エチルを加えながらセライトのショートプラグで濾過する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の結果、２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルが黄色い固体として得られた。精製されたエステルをジオキサン（４５ｍＬ）と５ｅｑのＬｉＯＨを含む水（５ｍＬ）に６０度で撹拌しながら溶解する。完了次第、溶媒を蒸発させ、塩酸で反応液を酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物０．０２３ｇ（１６％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．１（Ｍ−）。
【００４２】
以下の化合物は、基本的に上述のように製造する。
【表５】
2007520440.tif 000012
【００４３】
方法Ｅ
２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
４−カルボメトキシフェニルボロン酸（１．０２１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．０００ｇ、５．１８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１４９ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．６６４ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を混合する。反応容器をアルゴンでパージする。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を撹拌しながら加える。密閉した反応液を、８０℃のオイルバス中で２４時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、更に酢酸エチルを加えながらセライトのショートプラグで濾過する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の結果、２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルが黄色い固体として得られた。精製されたエステルをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加える。５０℃で１５時間、激しく撹拌する。完了次第、反応液を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒の蒸発により、表題の化合物３００ｍｇ（２４．７％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（Ｍ−）。
【００４４】
方法Ｆ
６−（２、６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（６．８６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱する。オキシ臭化リン（２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を数度に分けて加え、続けて３時間加熱する。反応液を室温まで冷却し、氷水上に注ぐ。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次いで炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、オレンジ色の固形物（８．１ｇ，９４％）になるまで蒸発濃縮する。この固形物は、1Ｈ ＮＭＲによると６−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチルエステル：６−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチルエステルが８：１の混合物である。
【００４５】
上記の過程で得られた混合物（０．２２５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジチン（０．３７５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と共にトルエン（５ｍＬ）中に混合する。窒素でパージし、８０℃で１８時間撹拌する。反応席を室温まで冷却する。１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を加えた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加える。窒素でパージし、８０℃で１８時間撹拌する。反応席を室温まで冷却する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）による精製により、５０ｍｇ（収量２０％）の６−（２、６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルが得られた。メタノール（３ｍＬ）に溶解した１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）で、エステルを室温にて３日間加水分解する。揮発性物質を減圧下で除き、残留物を１Ｎ塩酸溶液と化合させる。濾過により白色の固体を回収すし、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、表題の化合物３０ｍｇ（収量６３％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．９（ＭＨ＋）。
【００４６】
方法Ｇ
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸メチル（１．２５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．３０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（２．０２ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）中で撹拌しつつ混合する。不均一系反応混合物を密閉せずに８０℃のオイルバス中に置く。加熱５分後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液が黒色に変るまで撹拌する。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、更に酢酸エチルを加えながらセライトのショートプラグで濾過する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の結果、３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸メチルが固体として得られた。精製されたエステルをテトラヒドロフラン（０．２５Ｍ）に溶解し、等量の１Ｍ水酸化ナトリウムを加える。室温にて１５時間激しく撹拌する。完了次第、反応液を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させると９６５ｍｇ（８４％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．９（Ｍ−）。
【００４７】
以下の化合物は、基本的に上述のように製造する。
【表６】
2007520440.tif 000013
【００４８】
方法Ｈ
２−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−カルボン酸
２，６−ジフルオロピリジン（５．０ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却する。フェニルリチウム（１．８Ｍヘキサン留分、３０．６ｍＬ）を５分以上かけて滴下する。生じた紫色の反応液を−４０℃で３０分間撹拌したのち、室温にする。反応液を水でクエンチし、溶液を酢酸エチルで数回抽出する。抽出液を合わせ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより２−フルオロ−６−フェニルピリジン１．０ｇ（１２％）が黄色いオイルとして得られた。
【００４９】
ＬＤＡ（３．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却する。冷却したＬＤＡ溶液に２−フルオロ−６−フェニルピリジンの無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液をカニューレ処理する。−７８℃で３０分間撹拌した後、二酸化炭素ガスを１０分間液中に通す。反応液を室温に戻し、アルゴンガスでパージする。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウムで抽出し、有機層を捨てる。水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物（４０５ｍｇ，６５％）が薄い黄色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．１（Ｍ−）。
【００５０】
方法Ｊ
３，５−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（０．８６３ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１．２２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を混合し、方法Ｇで述べた条件の操作により１．３ｇの３，５−ジフルオロビフェニルが得られた。
【００５１】
３，５−ジフルオロビフェニル（１．３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）粗製物をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中において、ＢｕＬｉ（ヘキサン留分中に１．６Ｍの溶液，５．３３ｍＬ）を−７８℃でテトラメチルピペリジン（１．４ｍＬ，１．２５当量）に添加することにより  、ＬｉＴＭＰを調製した。冷却したＬｉＴＭＰを、冷却した３，５−ジフルオロビフェニルでカニューレ処理し、反応液を−７８℃で１時間撹拌する。二酸化炭素ガスを溶液中に５分間通気し、反応液を室温まで温め、５０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム中に注ぎ込み、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機層を捨てる。残った水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで二回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物１．２２ｇが白い固体として得られた（７７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．１（Ｍ−）。
【００５２】
方法Ｋ
３，２’，６’−トリフルオロビフェニル−４−カルボン酸
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（３．６６ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラニル（５．０ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．６３ｇ，４７．１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキサイド（４０ｍＬ）中で混合し、溶液をアルゴンでパージする。ＰｄＣｌ２（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）２（１０ｍｏｌ％、１．３５ｇ）を加え、溶液をアルゴンで再びパージする。反応液を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却する。反応液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮する。その結果生じる黒色のオイルを、酢酸エチル：ヘキサン留分１：２に再溶解し、シリカゲルのショートプラグで濾過し、濃縮する。２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルが黄色いオイルとして得られた。
【００５３】
結果として生じたこの黄色いオイルをアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、室温にてＮａＩＯ４（１０．１ｇ，４７．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（３．６３ｇ、４７．２５ｍｍｏｌ）、および水（５０ｍＬ）と混合する。室温にて１８時間撹拌し、分液ロートに移し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３．０ｇの３−フルオロ−４−カルボメトキシベンゼンボロン酸が白い固体として得られた。
【００５４】
上記で得られたボロン酸（８００ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロブロモベンゼン（１．１７ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を、方法Ｇで述べられた手順に従ってカップリングすると、表題の化合物３８０ｍｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．１（Ｍ−）。
【００５５】
方法Ｌ
６−フェニルピリダジン−３−カルボン酸
６−フェニルピリダジン−３−オール（５．０ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）はトルエン（１００ｍＬ）に溶解され、９０℃に加熱される。オキシ臭化リン（２５ｇ、８７．１９ｍｍｏｌ）が数回に分けて加えられ、反応液を３０分間加熱される。その結果黄色い溶液が室温まで冷やされ、氷水上に注がれ、酢酸エチルで抽出される。有機層は更に水と１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、蒸発され黄色い固体になる。ＣＨＣｌ３で再結晶させると２．１７ｇの３−ブロモ−６−フェニルピリダジンが得られた。
【００５６】
３−ブロモ−６−フェニルピリダジン（１．０ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）は、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１８ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と混合され、混合物は脱気される。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）が反応液に加えられ、再び脱気される。二酸化炭素ガスが５分間液中に通気され、反応液は５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）の二酸化炭素下に置かれる。その結果生じた溶液は、５０℃で１８時間加熱される。反応液は室温まで冷却され、水で希釈され、酢酸エチルで抽出される。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、シリカゲル上で蒸発濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけられる。
【００５７】
方法Ａで概説された条件を用いた加水分解により表題の化合物８０ｍｇが得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５６−７．５５（ｍ，３Ｈ）。
【００５８】
方法Ｍ
６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
６−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．８８ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（２．５５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）と水（４ｍＬ）に撹拌しつつ混合する。不均一系反応混合物を密閉せずに８０℃のオイルバス中に置く。５分間加熱した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を一度に加える。１７時間後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、更に酢酸エチルを加えながらセライトのショートプラグで濾過する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の結果、６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルが黄色い固体として得られた。精製されたエステルをテトラヒドロフラン（０．２５Ｍ）に溶解し、等量の１Ｍ水酸化ナトリウムを加える。室温にて１５時間激しく撹拌する。完了次第、反応液を濃塩酸で酸性化し、濾過によって白色の沈殿物を回収する。減圧下で乾燥すると、３８５ｍｇ（３７％）の表題化合物が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８．１（ＭＨ＋）。
【００５９】
以下の化合物は、基本的に上述のように製造する。
【表７】
2007520440.tif 000014
【００６０】
方法Ｎ
６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
６−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３８７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（３３８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５７０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）に撹拌しつつ混合する。反応混合物を窒素でパージし、トリフェニルホスフィン（４７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素で再びパージする。密閉した反応液を８０℃のオイルバス中に置き、１７時間撹拌する。室温まで冷却し、シリカゲルのショートプラグに通す。カラムをジクロロメタン  （１００  ｍＬ）、次いで水メタノール（１００ｍＬ、３メタノール／１水）で洗浄する。合わせた画分を真空中で濃縮し、残留固形物を水（１０ｍＬ）に懸濁する。黒色の固形物を濾過で除き、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ４に酸性化する。濾過で回収され乾燥された白い沈殿物が、表題の化合物３０６ｍｇ（７４％）である。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．９（ＭＨ＋）。
【００６１】
以下の化合物は、基本的に上述のように製造する。
【表８】
2007520440.tif 000015
【００６２】
製造例１−１
２−（６−フルオロピリジン−２−イルスルファニル）エチルアミン
水酸化ナトリウム（１３８ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に懸濁し、０℃のアイスバス中で冷却した。（２−メルカプトエタノール）カルバミック酸tert−ブチルエステル（０．４６１ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を５分以上かけて滴下して加えた。反応液を３０分間撹拌し、２，６−ジフルオロピリジン（０．４９５ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、アイスバスを外して更に１時間撹拌した。反応液を再冷却し、水でクエンチした。ヘキサン留分／酢酸エチル１／１で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン留分）を行なった。この結果生じたオレンジ色のオイルをトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、１５分間撹拌した。反応液を乾燥窒素ガスの奔流で濃縮し、無水塩化メチレンに再溶解し、蒸発濃縮すると、表題の化合物１２０ｍｇがオレンジ色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ｄＭｅＯＨ）：７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）。
【００６３】
製造例２−１
２−（５−フェニルフラン−２−イル）エチルアミン
５−フェニルフラン−２−カルバルデヒド（８０８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、メタノール（２．０ｍＬ）、およびニトロメタン（１．１３ｍＬ）を混合し、冷却した。０．２０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムと０．７０ｍＬを合わせて反応液に加えた。１５分間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、１．０ｍＬの濃塩酸を加え、更に２０時間撹拌した。酢酸エチルで反応液を抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、蒸発濃縮することにより、１．１４ｇの２−（２−ニトロビニル）−５−フェニルフランが褐色のオイルとして得られた。このオイルは更なる精製なしで使うことが出来る。ＭＨ＋２１６．０。
【００６４】
水素化アルミニウムリチウム（２１ｍＬ、１．０Ｍエーテル溶液）を０℃に冷却し、２−（２−ニトロビニル）−５−フェニルフラン（７６０ｍｇ、５ｍＬのエーテル中、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液を０℃に再冷却し、０．８０ｍＬの水で、次いで０．８０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムと０．８０ｍＬの水（ｘ３）でクエンチした。更にテトラヒドロフランを加えて反応液を希釈し、室温で２時間撹拌した。濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、再び濾過した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン，ＭｅＯＨ，ＮＨ４ＯＨ）を行うと、表題の化合物１３４ｍｇ（２０％）が褐色のオイルとして得られた。ＭＨ＋１８８．０。
【００６５】
製造例３−１
２−（４−フェニルピラゾール−１−イル）エチルアミン
４−フェニルイミダゾール（１．００７５ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム（６０％）（３６６．４ｍｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬテトラヒドロフラン懸濁液に滴下して加えた。１５時間後、反応液を加熱還流し２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１０ｍＬテトラヒドロフラン中にＮ−（２−ブロモメチル）フタルイミド（１．８６４９ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下することによって反応液をクエンチした。反応液を加熱還流し、更に１８時間撹拌した。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと塩水とで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下で除くと、２．０５１３ｇの粗精製材料が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を行い、１８２．４ｍｇの２−（２−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．０（Ｍ＋１）。
【００６６】
この材料（１８２．４ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水エタノールに溶解した。ヒドラジン水和物（５７５．７ｍｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応液を加熱還流した。４時間後、反応液を冷却した。反応液を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンと水とで分配した。水層を塩化メチレン（２Ｘ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下で除くと、表題の化合物５９．３ｍｇが得られた（収量５５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８．０（Ｍ＋１）。
【００６７】
製造例４−１
Ｃ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）メチルアミン
塩化ベンゾイル（６．８２ｇ、４８．５１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬジオキサンに溶解し、オキサミンヒドラジド（５．００ｇ、４８．５１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４．０８ｇ、４８．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液２００ｍＬの還流混合液に滴下して加えた。反応液を還流しながら４時間撹拌し、温濾過した。濾過液を減圧下で濃縮すると、９．８９ｇの白い固体が得られた。水から再結晶すると、４．４０５８ｇの２−（Ｎ’−ベンゾイル−ヒドラジノ）−２−オキソ−アセトアミドが得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６．１（Ｍ−１）。この材料（１．１１１３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＰＯＣｌ３に懸濁し、反応液を３時間、１００℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除く。残留物を酢酸エチルに溶解し、氷冷した水飽和炭酸水素ナトリウムにゆっくり加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下で除くと５７４．７ｍｇの粗製物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨＣｌ３）を行なうと２４１．０ｍｇの５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニトリル（２６％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７１（Ｍ）。この材料（１０４．８ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ無水エタノール／１ｍＬ濃塩酸／５１．５ｍｇのＰｄ（黒）に溶解し、１ａｔｍの水素に２．５時間曝すことによって還元した。反応液をセライトのパッドで濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンと水とで分配した。水層を分離し、５Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、水層を塩化メチレンで抽出（３Ｘ）した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、減圧下で溶媒を除くと２８．２ｍｇの表題生成物が得られた（収量２６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７６．０（Ｍ＋１）。
【００６８】
製造例５−１
２−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）エチルアミン
２−フェニルイミダゾール（１．０８９２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジメチルホルムアミドに溶解し、ＮａＨ（６０％）（４００．５ｍｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジメチルホルムアミド懸濁液に滴下して加えた。一時間後、反応液を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。５ｍＬジメチルホルムアミドにＮ−（２−ブロモメチル）フタルイミド（１．８６４９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応液を更に４８時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩水（３Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下で除くと、２．１７７６ｇの粗製物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を行い、９０．１ｍｇの２−（２−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）エチル）イソインドール−１，３−ジオンを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．０（Ｍ＋１）。
【００６９】
この材料（９０．１ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水エタノールに溶解した。ヒドラジン水和物（２８４．３ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応液を加熱還流した。１７時間後、反応液を冷却した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンと水とで分配した。水層を塩化メチレン（２Ｘ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、減圧下で溶媒を除くと、５９．３ｍｇの表題化合物（２４％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８．０（Ｍ＋１）。
【００７０】
製造例６−１
２−２−（４−フルオロフェニルスルファニル）エチル）メチルアミン
（２−ブロモエチル）メチルアミン臭化水素酸塩（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンチオール（０．２４３ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔ−ブトキシドカリウム（５１２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１７時間還流した。減圧下で溶媒を除き、残留物をエーテルと５Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。有機層を１Ｎ塩酸溶液で抽出した。酸性の水層を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、エーテルで二度抽出した。エーテル抽出液を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧化で濃縮すると２６０ｍｇの表題化合物が得られた。
【００７１】
製造例６−２から６−３は、基本的に６−１と同様に調製した。
【表９】
2007520440.tif 000016
【００７２】
製造例７−１
２−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチルアミン
Ａ．２−（３−tert−ブトキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（３−ヒドロキシプロピル）イソインドール−１，３−ジオン（２ｇ，９．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を４０ｍＬのジクロロメタンに窒素下で溶解した。硫酸（７８０μＬ）を加え、反応混合物を−５℃に冷却した。ドライアイスとアセトンが詰まった−７８℃のコールドフィンガーを用い、イソブチレンガスを液体に凝縮した。約２０ｍＬの凝集させた液を反応混合物に加え、撹拌しながらオーバーナイトでゆっくり室温まで温める。反応液に飽和させた炭酸水素ナトリウム水を加え、生成物を有機層に抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥すると、１．９６９ｇ（７収量７％）の２−（３−tert−ブトキシプロピル）イソインドール−１，３−ジオンが無色のオイルとして得られた。
【００７３】
Ｂ．３−tert−ブトキシプロピルアミン
２−（３−tert−ブトキシプロピル）イソインドール−１，３−ジオン（１．９６９ｇ，７．５３５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）に１００ｍＬのエタノールを窒素下で加えた。反応混合物にヒドラジン（２．４ｇ，７５．３５ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を加え、一晩６０℃で加熱した。反応液を０℃に冷却し、固体のフタルヒドラジド副産物を濾取した。ロータリーエバポレーターで溶出液から溶媒を除くと、フタルヒドラジドと所望の生成物である３−tert−ブトキシプロピルアミン（約１２２ｍｇ，収量１２％）の両方の粗混合物５８０ｍｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３２．１（ＭＨ＋）。
【００７４】
Ｃ．２−メチル−５−（２−ニトロビニル）チオフェン
５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とニトロメタン（４８４ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ，１ｅｑのメタノール（３ｍＬ）溶液を１０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（３３２ｍｇ，８．３ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）の水溶液（１．５ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を１５分間撹拌し、氷水を加えた。この混合物を塩酸溶液（１．６７ｍＬの濃塩酸を２．４ｍＬの水に加えたもの）に加え、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮すると２−メチル−５−（２−ニトロビニル）チオフェン（９６６ｍｇ，収量７２％）が粗固形物として得られた。
【００７５】
Ｄ．２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミン
２−メチル−５−（２−ニトロビニル）チオフェン（粗製４８３ｍｇ、２．８５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２２７ｍｇ，５．９９５ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）のジエチルエーテル溶液（５．９９５ｍＬ）に、溶液の緩やかな還流を維持できる速度で加えた。反応液を５分間撹拌した。注意して水を加え、次いで酒石酸カリウムナトリウムを少量ずつ数回に分けて加えた。反応液を１時間激しく撹拌した後、一晩静置した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮すると、３６０ｍｇの粗製物がオイルとして得られた。カラムクロマトグラフィーを行なうと８２ｍｇ（収量２０％）の２−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチルアミンが得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４２．０（ＭＨ＋）。
【００７６】
製造例８−１
Ｃ−（５−ブロモフラン−２−イル）メチルアミン
表題化合物は、テトラヒドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）４０（１２）、２２９５−２２９９ページ（１９９９）に掲載の方法に従って調製した。
【００７７】
製造例９−１
Ｃ−（５−エチルフラン−２−イル）メチルアミン
表題化合物は、テトラヒドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）４０（１２）、２２９５−２２９９ページ（１９９９）に掲載の方法に従って調製した。
【００７８】
製造例１０−１
３−ピリジン−２−イル−プロピルアミン
Ａ．２−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）イソインドール−１，３−ジオン
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のフタルイミド（０．５４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（０．９５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。２−ピリジンプロパノール（０．５０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボン酸塩（０．６０ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に４分以上かけて滴下して加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に再溶解し、濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、２０％の８０：１８：２  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの塩化メチレン溶液で溶出すると、２−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）イソインドール−１，３−ジオンが赤色のオイルとして得られ、更なる精製なしに使用される。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５−８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．８８（ｍ，５Ｈ）、６．９９−７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【００７９】
Ｂ．３−ピリジン−２−イル−プロピルアミン
２−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）イソインドール−１，３−ジオン（７．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、ヒドラジン（４．０ｍＬ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を加えた。１２時間後、混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、塩化メチレンで滴定し、２度目の濾過を行なった。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行ない、８０：１８：２  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出すると、表題の化合物が褐色のオイルとして得られた（４．５９ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３７（ＭＨ＋）。
【００８０】
製造例１１−１
３−ピリジン−３−イル−プロピルアミン
Ａ．２−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）イソインドール−１，３−ジオン
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のフタルイミド（５．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（９．６ｇ，３７ｍｍｏｌ）混合物を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−ピリジンプロパノール（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボン酸塩（５．８ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。２時間後、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水で（１００ｍＬ）、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）イソインドール−１，３−ジオンが黄色い固体として得られ、更なる精製なしに使用することができる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４−８．４７（ｍ，８Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【００８１】
Ｂ．３−ピリジン−３−イル−プロピルアミン
メタノール（２００ｍＬ）中のヒドラジン（４．０ｍＬ）溶液を２−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）イソインドール−１，３−ジオン（８．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）に加えた。４８時間後、混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。塩化メチレン（１００ｍＬ）に倍散し、２度目の濾過を行なった。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行ない、８０：１８：２  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出すると、表題の化合物が黄色のオイルとして得られた（３．３ｇ，）。ＭＳｍ／ｅ＝１３７（ＭＨ＋）．
【００８２】
製造例１２−１
３−ピリジン−４−イル−プロピルアミン
Ａ．２−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）イソインドール−１，３−ジオン
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のフタルイミド（５．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（９．６ｇ，３７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中の４−ピリジンプロパノール（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボン酸塩（５．８ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。２時間後、室温に温め、反応混合物を濃縮し褐色のペーストとし、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行ない、２０％の８０：１８：２  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）の塩化メチレン溶液で溶出すると、２−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）イソインドール−１，３−ジオンが黄色の固体として得られた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ＳｉＯ２）：Ｒｆ＝０．６８［塩化メチレン中２０％の８０：１８：２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ溶液］。
【００８３】
Ｂ．３−ピリジン−４−イル−プロピルアミン
メタノール（２００ｍＬ）中ヒドラジン（４．０ｍＬ）の溶液を２−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）イソインドール−１，３−ジオン（８．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）に加えた。４８時間後、混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）に倍散し、２度目の濾過を行なった。濾過液をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、８０：１８：２  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）で溶出すると、表題の化合物が黄色のオイルとして得られた（３．４２ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３７（ＭＨ＋）。
【００８４】
製造例１３−１
フェノキシエチルアミン
水酸化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％、６．６３ｇ，１６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシエチルアミン（１０．０ｍＬ，１６６ｍｍｏｌ）溶液に窒素下、室温で加えた。室温で１０分間撹拌した。２−クロロピリジン（１５．６ｍＬ，１６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。１４時間還流を撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）と塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈した。水層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）と合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮により、オレンジ色のオイルが得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、５０％の８０：１８：２  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）塩化メチレン中溶液で溶出すると表題化合物が黄色のオイルとして得られた（１７．９ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３９（ＭＨ＋）。
【００８５】
製造例１４−１
２−フェニルスルファニル−エチルアミン
２−塩酸アミノエタンチオール（４．０７ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（７５ｍＬ）中に５０℃で混合した。水酸化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、２．８４ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。反応液を５分間撹拌した。２−クロロピリジン（３．５ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を２４時間還流した後、室温に冷却した。水（１００ｍＬ）、および塩化メチレン（３００ｍＬ）を混合物に加えた。水層を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮によってオレンジ色のオイルが得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、５０％（８０：１８：１２  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンで溶出すると、表題化合物が黄色のオイルとして得られた（１．６７ｇ）。ｍ／ｅ＝１５５（ＭＨ＋）。
【００８６】
製造例１５−１
Ｃ−（２−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミン
Ａ．５−ブロモメチル−２−メチルチアゾール
ベンゼン（８０ｍＬ）中の２，５−ジメチルチアゾール（０．７３０ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモサクシンイミド（０．９０８ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイルを加えた。反応液を２時間加熱還流し、室温でオーバーナイト撹拌した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和Ｎａ2ＳＯ3（７５ｍＬ）で、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、１００％ジエチルエーテルで溶出すると３９０ｍｇの表題化合物が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【００８７】
Ｂ．２−（２−メチルチアゾール−５−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−２−メチルチアゾール（３９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のフタルイミドカリウム（４３４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。反応液を窒素下、室温でオーバーナイト撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、最初に４：１ヘキサン／酢酸エチルで、次いで１００％酢酸エチルで溶出すると、２１０ｍｇの２−（２−メチルチアゾール−５−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオンが黄褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（ＭＨ＋）。
【００８８】
Ｃ．Ｃ−（２−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミン
２−（２−メチルチアゾール−５−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（２１０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を６ＮＨＣｌ（８ｍＬ）に懸濁し、２．５時間加熱還流した。室温まで冷却し、更に５時間撹拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ化し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして濃縮すると、７０ｍｇ（収量６１％）の表題の化合物が褐色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【００８９】
製造例１６−１
２−チアゾール−２−イル−エチルアミン
Ａ．３−チアゾール−２−イル−アクリル酸
２−フォルミルチアゾール（１０．０ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）とマロン酸（９．２ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）を混合した。ピリジン（７．２ｍＬ，８８．５ｇ）に溶解し、３滴のピペリジンを加えた。混合物を窒素下、１００℃で３時間加熱し、冷却し、水で希釈し、固形分を濾取すると１．７ｇの表題の化合物が白い固体として得られた。濾過液を濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして濃縮すると、更に４．８ｇの３−チアゾール−２−イル−アクリル酸が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５６（ＭＨ＋）。
【００９０】
Ｂ．３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸
３−チアゾール−２−イル−アクリル酸（５８０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２７０ｍｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に混合、懸濁した。混合液を窒素でパージした。次いで水素で３０分間パージし、１気圧の水素下で６時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾過ケーキに更にエタノールを加えて洗浄した。濾過液を濃縮すると５５０ｍｇ（９４％）の３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸が白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５８（ＭＨ＋）。
【００９１】
Ｃ．（２−チアゾール−２−イル−エチル）カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
窒素下で３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸（６５０ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（５８０μＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いでジフェニルリン酸アジド（１．１４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間８０℃に加熱し、その後トリメチルシリルエタノール（１．２ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に１時間８０度に加熱した。一晩３０℃で冷却した。混合物を濃縮し、１０％水酸化ナトリウムでアルカリ化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、１：１ヘキサン画分／酢酸エチルで溶出すると、５７０ｍｇの（２−チアゾール−２−イル−エチル）カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルが黄色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０２−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）、０．９５−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．０５（ｓ，９Ｈ）。
【００９２】
Ｄ．２−チアゾール−２−イル−エチルアミン
（２−チアゾール−２−イル−エチル）カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５７０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に溶解し、溶液を窒素下、５０℃で一時間加熱した。次いで、２．１ｍＬの１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液を追加した。１時間後、更に２．５ｍＬの１Ｍ  ＴＢＡＦを追加し、混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、９３：７：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの溶媒でクロマトグラフィーにかけた。その結果得られた不純物を含む材料を水で洗浄し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮すると、６０ｍｇの表題化合物が得られた。水層をＣＨＣｌ３（７×１００ｍＬ）で抽出すると、更に２９０ｍｇの表題化合物が得られた。ロットを合わせ、９３：７：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの溶媒で再びクロマトグラフィーにかけると、１６０ｍｇの表題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２９（ＭＨ＋）。
【００９３】
製造例１７−１
Ｃ−（２−フェニル−オキサゾール−５−イル）メチレンアミン
Ａ．Ｎ−（２−ヒロドキシプロピル）ベンズアミド
窒素下、０℃で１−アミノ−２−プロパノール（５．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を調製した。ヒューニッヒ塩（Hunig's Base）（１１．６ｍＬ，６６．６ｍｍｏｌ）、次いで塩化ベンゾイル（７．７ｍＬ，６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶液を、塩水（１００ｍＬ）、続いて１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮すると１０．０ｇのＮ−（２−ヒロドキシプロピル）ベンズアミドが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８０（ＭＨ＋）。
【００９４】
Ｂ．Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド
Ｎ−（２−ヒロドキシプロピル）ベンズアミド（８．２２ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を調製した。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（７．０ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで粉末の４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を０℃に冷却し、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩を一度に加えた。混合物を３０分間攪拌し、その後、室温で１時間温めてセライト（登録商標）で濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、１００％酢酸エチルで溶出すると６．１ｇのＮ−（２−オキソプロピル）ベンズアミドが白い固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８（ＭＨ＋）。
【００９５】
Ｃ．５−メチル−２−フェニルオキサゾール
Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド（１．０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）溶液を１時間、１００℃で加熱した。反応液を冷却し、氷上に注ぎ、固体のＮａ2ＣＯ3で中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮すると、黄色のオイルが得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い１００％酢酸エチルで溶出すると、７９０ｍｇ（収量８８％）の５−メチル−２−フェニルオキサゾールが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６０（ＭＨ＋）。
【００９６】
Ｄ．５−ブロモメチル−２−フェニルオキサゾール
５−メチル−２−フェニルオキサゾール（７９０ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（７０ｍＬ）溶液を窒素下で調製した。Ｎ−ブロモサクシンイミド（８８４ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）と触媒量の過酸化ベンゾイルを加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をＮａ2ＳＯ3（７５ｍＬ）の飽和溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し．有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると、１．１７ｇの５−ブロモメチル−２−フェニルオキサゾールが白い固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８（ＭＨ＋）。
【００９７】
Ｅ．２−（２−フェニルオキサゾール−５−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン
５−ブロモメチル−２−フェニルオキサゾール（１．１７ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、フタルイミドカリウム（１．１ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に滴下して加えた。反応液を室温にて一晩撹拌し、濃縮してジメチルホルムアミドを除き、酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、４：１から１：１ヘキサン画分／酢酸エチルで溶出すると、１．５ｇの２−（２−フェニルオキサゾール−５−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオンがオフホワイトの固形物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５（ＭＨ＋）。
【００９８】
Ｆ．Ｃ−（２−フェニル−オキサゾール−５−イル）−メチルアミン
２−（２−フェニルオキサゾール−５−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸（７５ｍＬ）懸濁溶液を５日間加熱還流した。冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ化し塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮すると、４００ｍｇの表題化合物が黄色のオイルとして得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７５（ＭＨ＋）。
【００９９】
製造例１８−１
Ｃ−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン
４−フェニル−２−ホルミルチオフェン（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を調製した。ＮＨ４ＯＡｃ（８．７５ｇ，１１３．５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．５ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて窒素下３日間撹拌する混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、９：１酢酸エチル／ＭｅＯＨで溶出すると、１００ｍｇの表題化合物が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０１００】
製造例１９−１
Ｃ−（４−フェニル−フラン−３−イル）−メチルアミン
Ａ．４−フェニルフラン−３−カルボン酸エチルエステル
４−フェニルオキサゾール（３．３３ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）とエチルフェニルプロピオレート（４．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を密閉した試験管内で混合し、２０時間２２０℃で加熱した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、４：１ヘキサン画分／酢酸エチルで溶出すると、３．９ｇの４−フェニルフラン−３−カルボン酸エチルが黄色のオイルとして得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１７（ＭＨ＋）。
【０１０１】
Ｂ．（４−フェニルフラン−３−イル）メタノール
４−フェニルフラン−３−カルボン酸エチル（３．９ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を窒素下、−７８℃で調製した。１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの塩化メチレン（３５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水でクエンチし、１０％ロシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ  ｓａｌｔ）（２００ｍＬ）中に注ぐ。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い４：１ヘキサン画分／酢酸エチルで溶出すると、２．３ｇの（４−フェニルフラン−３−イル）メタノールが得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ，３Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０２】
Ｃ．４−フェニル−３−ホルミルフラン
（４−フェニルフラン−３−イル）メタノール（２．３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を調製した。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．２ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）および粉末の４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を０℃に冷却し、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩を加えた。混合物を室温まで温め、更に３時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾過液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い１０％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出すると、１．３６ｇの４−フェニル−３−ホルミルフランが得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．５４（ｍ，５Ｈ）。
【０１０３】
Ｄ．Ｃ−（４−フェニルフラン−３−イル）−メチルアミン
４−フェニル−３−ホルミルフラン（１．３６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液を調製した。ＮＨ４ＯＡｃ（６．１ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（３４８ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素下で２．５日撹拌し、その後、混合液を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで酸性化し、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、９：１酢酸エチル／ＭｅＯＨ、次いで１００％ＭｅＯＨで抽出すると、２００ｍｇの表題混合物が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．４６（ｍ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）。
【０１０４】
製造例２０−１
Ｃ−（４−フェニルフラン−２−イル）メチルアミン
Ａ．２−ホルミル−４−フェニル−フラン
４−ブロモ−２−ホルミルフラン（３．７ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１４８ｍＬ）溶液を調製した。フェニルボロン酸（５．１６ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１．６ｍＬ，６３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（６７０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で１０分間、室温で撹拌した。１０分後、混合物を８０℃で３日間加熱した。反応混合物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い１：１ヘキサン画分／酢酸エチルで溶出すると、表題化合物（１．５ｇ）が褐色の液体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８２−７．５５（ｍ，６Ｈ）。
【０１０５】
Ｂ．Ｃ−（４−フェニル−フラン−２−イル）メチルアミン
４−フェニル−２−ホルミルフラン（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（３５ｍＬ）の溶液を調製した。ＮＨ４ＯＡｃ（６．７ｇ，８７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（３８０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素下で１２時間撹拌した。反応終了後、結果生じた混合液を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ化し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い９：１酢酸エチル／ＭｅＯＨで溶出すると、表題化合物（２３０ｍｇ）が白色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０１０６】
製造例２１−１
Ｃ−（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルアミン
Ａ．（２−メチルチアゾール−４−イル）酢酸エチル
チオアセトアミド（１０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液を調製した。４−クロロアセト酢酸エチル（１６．５ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。結果得られたオイルを水（７５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮すると、（２−メチルチアゾール−４−イル）酢酸エチル（１７ｇ）が固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０７】
Ｂ．（２−メチルチアゾール−４−イル）酢酸
（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１７ｇ，９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（１：１，４００ｍＬ）溶液を調製した。水酸化カリウム（１０．３ｇ，１８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除き、その後１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をＣＨＣｌ３で抽出した。結果得られた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮すると、（２−メチルチアゾール−４−イル）酢酸（１１．３ｇ）が個体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
Ｃ．（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
（２−メチルチアゾール−４−イル）酢酸（３．８ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。ジフェニルリン酸アジド（４．９ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌し、その後トリメチルシリルエタノール（６．５ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌し続け、その後４０℃で一晩撹拌した。結果得られた溶液を減圧下で濃縮してトルエンを除き、１０％水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）でアルカリ化した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮すると個体が得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ヘキサン画分／酢酸エチル）を行なうと、（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１１ｇ）が個体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、０．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０９】
Ｄ．Ｃ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）メチルアミン
（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（３．５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（２６．２ｍＬ）溶液に加えた。５０℃で２．５時間撹拌した。結果得られた溶液を減圧下で濃縮するとオイルが得られた。オイルを水に溶解し、１０％水酸化ナトリウムでアルカリ化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮してオイルとした。クロマトグラフィー（シリカゲル，９３：７：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃  ＮＨ４ＯＨ）を行なうと、Ｃ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）メチルアミン（１４０ｍｇ）がえら得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２９（ＭＨ＋）。
【０１１０】
製造例２２−１
２−チアゾール−４イル−エチルアミン
Ａ．２−（３−オキソブチル）イソインドール−１，３−ジオン
フタルイミド（５ｇ，３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液を調製した。メチルビニルケトン（２．８ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＯＥｔ（１１６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温にて２時間撹拌し、その後、加熱還流し、３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮すると固体が得られた。エタノールから再結晶すると、２−（３−オキソブチル）イソインドール−１，３−ジオン（６．８ｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
Ｂ．２−（４−ブロモ−３−オキソブチル）イソインドール−１，３−ジオン
２−（３−オキソブチル）イソインドール−１，３−ジオン（６．８ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）の冷溶液（０℃）を調製した。ＢＲ2（３．２ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで戻し、１５時間撹拌した。１０Ｍ硫酸（２６ｍＬ）を加え、混合物を１５時間撹拌した。固体を濾取して減圧下で乾燥すると、２−（４−ブロモ−３−オキソブチル）イソインドール−１，３−ジオン（２．３ｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１２】
Ｃ．２−（２−チアゾール−４−イルエチル）イソインドール−１，３−ジオン
ホルムアミド（２ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）およびＰ2Ｓ5（４．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）を２時間還流した。この粗製溶液を２−（４−ブロモ−３−オキソブチル）イソインドール−１，３−ジオン（２．３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に加え、この結果生じた反応溶液を１．５時間還流した。酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を混合液に加えた。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮するとオイルが得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル、７：３  ヘキサン／酢酸エチル）を行なうと、２−（２−チアゾール−４−イルエチル）イソインドール−１，３−ジオン（７９０ｍｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１３】
Ｄ．２−チアゾール−４−イルエチルアミン
２−（２−チアゾール−４−イルエチル）イソインドール−１，３−ジオン（７２０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を調製した。ヒドラジン（０．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４８時間撹拌し、還流し、その後室温で４８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮するとオイルが得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル、９３：６：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）を行なうと、表題化合物（５０ｍｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１４】
製造例２３−１
３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミン
水酸化ナトリウム（８１２ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を調製した。ベンジミダゾール（２ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合液を１時間還流した。同時に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（３．７ｇ，１６．９ｍｍｏｌを窒素下で水酸化ナトリウム（６７６ｍｇ，１６．９ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、混合物を１時間還流した。二つの反応混合物を合わせた。反応混合液を濾過し、濾過液を濃縮してオイルとし、水酸化ナトリウムでアルカリ化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮するとオイルになった。クロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  塩化メチレン／ＭｅＯＨ）を行なうと、表題化合物（７８０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７６（ＭＨ＋）。
【０１１５】
製造例２４−１
Ｃ−（５−フェニルチアゾール−４−イル）メチルアミン
Ａ．チオ安息香酸Ｏ−エチル
安息香酸エチル（１０ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）のキシレン（１００ｍＬ）溶液を調製した。ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）（１４．５ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５時間還流し、減圧下で濃縮しオイルとした。クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン）でチオ安息香酸Ｏ−エチル（６．９ｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９−４．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１６】
Ｂ．５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＮａＣＮ（０．２５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液を調製した。イソシアノ酢酸エチル（５ｍＬ，４５．６ｍｍｏｌ）とチオ安息香酸Ｏ−エチル（６．９ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合液を５０℃で９６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮しオイルとした。クロマトグラフィー（シリカゲル、３：７  ヘキサン／酢酸エチル）を行なうと、５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸エチル（６．０ｇ）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（ＭＨ＋）。
【０１１７】
Ｃ．（５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノール
５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸エチル（３．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）冷溶液（０℃）を調製した。ＬｉＡｌＨ4（４８８ｍｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した。水（２５ｍＬ）でクエンチし、セライト（登録商標）で濾過した。濾過液を減圧下で残渣となるまで濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、３：７  ヘキサン／酢酸エチル）を行うと、（５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノール（１．４ｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ，５Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０１１８】
Ｄ．４−ブロモメチル−５−フェニルチアゾール
（５−フェニル−チアゾール−４−イル）メタノール（１．４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）冷溶液（０℃）を調製した。ＰＰｈ３（２．６ｇ，９．７ｍｍｏｌ）とＣＢr4（３．２ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３時間撹拌し、室温まで戻し、その後、減圧下で濃縮してオイルとした。クロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン／酢酸エチル）を行なうと、表題化合物（４００ｍｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１１９】
Ｅ．２−（５−フェニルチアゾール−４−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン
フタルイミドカリウム（３５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の冷溶液（０℃）を調製した。４−ブロモメチル−５−フェニルチアゾール（４００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応液を室温に温め、３時間撹拌し、その後濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮すると褐色の残留物となった。クロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン／酢酸エチル）を行なうと、２−（５−フェニルチアゾール−４−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（２７０ｍｇ）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．８９（ｍ，９Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）。
【０１２０】
Ｆ．Ｃ−（５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メチルアミン
２−（５−フェニルチアゾール−４−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（２６０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）冷溶液（０℃）を調製した。ヒドラジン（０．０５ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで温め、一晩撹拌した。減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、濾過して固体を除く。濾過液を減圧下で濃縮しオイルとした。クロマトグラフィー（シリカゲル、９３：６：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）を行なうと、表題化合物（１３０ｍｇ）がえら得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ，５Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１２１】
製造例２５−１
Ｃ−（３−フェニルフラン−２−イル）メチルアミン
Ａ．３−ブロモフラン−２−カルバルデヒド
３−ブロモフラン（０．６１ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を窒素下、−７８℃で調製した。リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液，４．０８ｍＬ，８．１６ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて滴下して加えた。直ちにジメチルホルムアミドで反応をクエンチし、室温まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。この結果生じた残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、５：１ｈヘキサン／酢酸エチルで溶出すると、５１４ｍｇの３−ブロモフラン−２−カルバルデヒドが白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７５［ＭＨ＋］。
【０１２２】
Ｂ．３−フェニルフラン−２−カルバルデヒド
３−ブロモフラン−２−カルバルデヒド（３８１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５３４ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸カリウム（３．２８ｍＬ，６．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合液を調製した。この混合液に窒素を２０分間通気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（６８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素で更に１０分間パージした。その後、混合液を８０℃で加熱した。２４時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、５：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出すると、４０５ｍｇの表題化合物が白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７３［ＭＨ＋］。
【０１２３】
Ｃ．Ｃ−（３−フェニルフラン−２−イル）メチルアミン
３−フェニルフラン−２−カルバルデヒド（４０１ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（１．７９ｇ，２３．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を、窒素下、室温で撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１０２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、混合液を濃縮し、水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ化し、ジエチルエーテル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、９：１酢酸エチル／ＭｅＯＨで溶出すると、３７ｍｇの表題化合物が黄色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．４１（ｍ，６Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１２４】
製造例２６−１
Ｃ−（５−フェニルチオフェン−３−イル）メチルアミン
Ａ．５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸
チオフェンカルボン酸（５００ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を調製した。ＢＲ2（０．１７ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を滴下して加えた。その後、混合液を窒素下、室温で１５分撹拌した。氷冷した水で反応をクエンチし、更に１０分間撹拌した。生成物が析出したら、溶液を−１０℃に冷却した。溶液を濾過し、濾過ケーキを氷冷した水ですすぎ生成物を乾燥すると、４７３ｍｇの５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸が白色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ジメチルスルホキサイド−ｄ６）δ１２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２５】
Ｂ．５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（５００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を調製した。濃塩酸（０．１ｍＬ）を加えた。混合液を３時間還流し、室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、５：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶出すると、４０９ｍｇの５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸メチルが白色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
Ｃ．５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸メチル（１．８６ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．０５ｇ，１６．８３ｍｍｏｌ）、および１Ｍ炭酸カリウム溶液（１２．５ｍＬ，２５．２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（７０ｍＬ）溶液の混合液を製造し、窒素で２０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、再び窒素で１０分間パージした。８０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、１０：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶出すると、９４７ｍｇの５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチルが白い固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９［ＭＨ＋］。
【０１２７】
Ｄ．（５−フェニルチオフェン−３−イル）メタノール
５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を製造し、窒素下で０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ4（１Ｍテトラヒドロフラン）をゆっくり加えた。０℃で１時間おいた後、反応液を水でクエンチした。セライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルですすぐ。濾過液を濃縮すると、４１６ｍｇの（５−フェニルチオフェン−３−イル）メタノールが白色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
Ｅ．４−ブロモメチル−２−フェニルチオフェン
（５−フェニルチオフェン−３−イル）メタノール（３９４ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を調製した。窒素下で０℃に冷却した。ＰＰｈ３（７２３ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。四臭化炭素（９１２ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、その後、室温に温めオーバーナイト放置した。混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、７：３  酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、５１５ｍｇの４−ブロモメチル−２−フェニルチオフェンが白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４［ＭＨ＋］。
【０１２９】
Ｆ．２−（５−フェニルチオフェン−３−イルメチル）イソインドール−１、３−ジオン
フタルイミドカリウム（４５７ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を調製した。４−ブロモメチル−２−フェニル−チオフェン（５２３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を窒素下、室温にて一晩撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。この結果生じた残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い５：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶出すると、５６５ｍｇの２−（５−フェニルチオフェン−３−イルメチル）イソインドール−１、３−ジオンが黄色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ０，７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）。
【０１３０】
Ｇ．Ｃ−（５−フェニルチオフェン−３−イル）メチルアミン
２−（５−フェニルチオフェン−３−イルメチル）イソインドール−１、３−ジオン（５６５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（５７ｍＬ）溶液を調製した。ヒドラジン（０．３５ｍＬ，１１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流した。１時間撹拌後、混合液を室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、５０：４０：９：１塩化メチレン／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出すると、２８０ｍｇの表題化合物が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９０［ＭＨ＋］。
【０１３１】
製造例２７−１
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸塩（１．０８９３ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム（６０％）（３７７．６ｍｇ，９．４４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬテトラヒドロフラン懸濁液を滴下して加えた。２時間後、反応液をヨウ化メチル（過剰量）でクエンチし、更に２時間撹拌した。反応液に水を加え、減圧下でテトラヒドロフランを除く。酢酸エチルと塩水で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、減圧下で溶媒を除くと、９５０．０ｍｇの２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの粗製物が得られた。この粗製物（９５０．０ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、水素化アルミニウムリチウム（２２０．２ｍｇ）の２０ｍＬテトラヒドロフラン・スラリーを０℃で滴下して加えた。この温度で３０分後、反応液を加熱還流した。反応液を室温に冷却し、２０ｍＬ酢酸エチルを反応液に加えた。白い沈殿物が生じるまで５Ｎ水酸化ナトリウムを反応液に加えた。反応液を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下で除くと、４９３．７ｍｇの（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノールの粗製物が得られた。この粗製物（４９３．７ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ塩化メチレンに溶解し、ＭｎＯ２（１．２９３９ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応液を冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾過液を減圧下で濃縮すると、４４４．５ｍｇの粗製物が得られた。バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）のクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン留分）を行なうと、１３８．７ｍｇの表題化合物が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（１Ｈ，ｓ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
製造例２８−１
５−メチルフラン−２−カルバルデヒド
１−メチルピペラジン（３．３ｇ，３２．８１ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１３．１２ｍＬ，ヘキサン留分中に２．５Ｍの溶液３２．８１ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）溶液をゆっくりと加えた。−７８℃で１５分間撹拌し、その後ゆっくりとフラン−２−カルバルデヒド（３．０ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加えた。−７８℃で２０分間撹拌し、その後ゆっくりとｓｅｃ−ブチルリチウム（２５．２４ｍＬ，１．３Ｍヘキサン留分，３２．８１ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌した。撹拌を補助するために、更にテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えた。更に２時間撹拌し、ゆっくりとヨードメタン（１７．７ｇ，１２５ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加えた。室温まで一晩ゆっくりと温める。反応液を１０：１の１０％塩酸：氷の混合物に注ぎ、撹拌した。ジエチルエーテルを加え、生成物を有機層へ抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。フルオリシル（Ｆｌｕｏｒｉｓｉｌ）で精製すると、４８５ｍｇの５−メチルフラン−２−カルバルデヒドが得られた。
【０１３３】
実施例１−１
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（（３−エトキシプロピルアミノ）メチル）−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
【化６】
2007520440.tif 000017
Ａ．  （Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−イオドインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−（６−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）と１００ｍＬのジヨードメタンを窒素下で混合した。亜硝酸イソアミル（１１ｇ，９４．５ｍｍｏｌ，１２．７ｍＬ）をこの出発物質に加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、７℃に加熱し、更に１時間撹拌した。反応液を冷却し、高真空ロータリーエバポレーターで６０−７０℃でジヨードメタンを除く。粗製物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで精製すると３．９２ｇの（Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−イオドインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルが黄色の粉末として得られた。
【０１３４】
Ｂ．  （Ｒ）−（６−エチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−イオドインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（４ｇ，１０．６６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１６ｍｇ，．５３ｍｍｏｌ）を窒素下で混合し、１００ｍＬ無水ジオキサンを加えた。この溶液を撹拌しながらトリブチル（ビニル）スズ（３．７２ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ，３．４ｍＬ）を加え７５℃に加熱した。溶液を７５℃にて一晩撹拌した。溶液を冷却し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除く。酢酸エチルを加え、次いで約５０ｍＬ飽和フッ化カリウム水溶液を加えた。２時間激しく撹拌し、二相性の混合物をフィルター付きガラスロート中のセライトの浅いベッドで濾過した。有機層を分離し、その後、数回水で、最後に塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除くと５．８４ｇの粗製物が得られ、シリカゲルで精製した。すると２．３ｇの（Ｒ）−（６−エチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．９（ＭＨ＋）。
【０１３５】
Ｃ．  （Ｒ）−（６−ホルミル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−（６−エチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．３ｇ，８．３５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を６０ｍＬの２：１塩化メチレン：メタノール溶液に溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。冷却した溶液にガス拡散チューブを通じてＯ3を１５分間通気した。Ｏ3の通気を止め、溶液を−７８℃にて１５分間窒素でパージした。メチルスルフィド（１．０４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，１．２２６ｍＬ，２ｅｑ）を溶液にゆっくり加えた。ゆっくりと温め室温にし、ロータリーエバポレーターで溶媒を除くと３．５ｇの粗製油が得られた。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。すると、１．８６ｇの（Ｒ）−（６−ホルミル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６（ＭＨ−）。
【０１３６】
Ｄ．  （Ｒ）−（６−（３−エトキシプロピルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−（６−ホルミル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と３０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを窒素下で混合した。３−エトキシプロピルアミン（５５８ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ，６４８μＬ，１．５ｅｑ）を室温で加え、溶液を１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１４６ｇ，５．４１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加え、反応液を室温にて一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除く。原材料をメタノールに溶解し、ｐＨ試験紙でアルカリ性が確認されるまで、水酸化物陰イオンの交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８樹脂，２０−５０メッシュ、水酸化物タイプ，カタログ番号１４０−１４２２、バイオラド社）で処理を行なった。樹脂を濾取する前に５分間撹拌した。メタノールをロータリーエバポレーターで除く。更にメタノールを加え、ロータリーエバポレーターで濃縮を続ける。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、８８４ｍｇ（収量６７％）の（Ｒ）−（６−（３−エトキシプロピルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．３（ＭＨ＋）。
【０１３７】
Ｅ．  ３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（３−エトキシプロピルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
０℃、窒素下にて、（６−（３−エトキシプロピルアミノ）メチル−２−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（８７７ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と５ｍＬトリフルオロ酢酸を混合した。冷却した溶液を３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターで除く。原材料をメタノールに溶解し、ｐＨ試験紙でアルカリ性が確認されるまで水酸化物陰イオンの交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８樹脂，２０−５０メッシュ、水酸化物タイプ，カタログ番号＃１４０−１４２２、バイオラド社）で処理を行なった。樹脂を濾取する前に５分間撹拌した。メタノールをロータリーエバポレーターで除く。更にメタノールを加え、ロータリーエバポレーターで濃縮を繰返すと遊離塩基が得られた。３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸２，５−ジオキソピロリジン−イルエステル（７３９ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ，１．０８ｅｑ）を遊離塩基に加え、窒素下で１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミドを加えた。室温にて一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを高真空ロータリーエバポレーターで除き、粗製物をメタノールに溶解し、再度酸性になるまで水酸化物樹脂で処理を行なった。樹脂を濾取する前に５分間撹拌し、メタノールをロータリーエバポレーターで除く。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（８２３ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０１３８】
実施例１−２から１−１８は、基本的に実施例１−１と同様に製造した。
【表１０】
2007520440.tif 000018
【表１１】
2007520440.tif 000019
【０１３９】
実施例２−１
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（３−イソプロポキシプロピルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
【化７】
2007520440.tif 000020
Ａ．  （Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−イオド）インダン−１−イル−トリフルオロ酢酸アンモニウム
（２−ヒドロキシ−６−イオドインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（８．６７ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）を０℃にてトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）溶液に加えた。１時間撹拌した。溶媒を蒸発すると固体となった。固体をトルエン（７５ｍＬ）に懸濁し、再蒸発すると１０．８ｇの表題化合物が得られた。
【０１４０】
Ｂ．  ３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−イオドインダン−１−イル）アミド
塩化オキサリル（３．２２ｇ，２５．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を、３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（５ｇ２３．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）懸濁液に０℃にて滴下して加えた。その後、懸濁液を２３℃に温め、２時間撹拌した。その結果得られた酸塩化物溶液を１５分以上かけて、２３℃の（Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−イオドインダン−１−イル−トリフルオロ酢酸アンモニウム（１０．８ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１２．２５ｇ，１１５．８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（６０ｍＬ）、および水（６０ｍＬ）の二相性の混合液にゆっくりと加えた。反応混合液を２時間撹拌し、濾過した。濾取された固体を水ですすぐ。濾過液相を分離し、有機層を蒸発すると更に固体が得られた。これらの固体を濾過された固体と合わせ、アセトニトリル（１５０ｍＬ）に懸濁し、１５時間２３℃で撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥すると、８．５８ｇの３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−イオドインダン−１−イル）アミドが黄褐色の固体として得られた。２回目の収穫では、更に０．９５ｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋１）。
【０１４１】
Ｃ．  ３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−ビニルインダン−１−イル）アミド
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−イオドインダン−１−イル）アミド（５ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（３．５８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．６１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１２５ｍＬ）の懸濁液を、４時間７５℃で加熱した。反応液を冷却し、溶媒を蒸発すると残渣が得られた。残渣を酢酸エチル（１２５ｍＬ）に懸濁し、その後１５分加熱還流し、０℃に冷却し、濾過した。濾過液をフッ化カリウム（４６ｇ）と水（５０ｍＬ）の溶液と１５分間撹拌した。その後、混合液をセライトのパッドで濾過した。濾過液層を分離し、酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）と、次いで飽和塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発すると残渣が得られた。残渣をフラッシュカラム（８０／２０塩化メチレン／酢酸エチル）で精製すると、２．１９ｇの精製された３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−ビニルインダン−１−イル）アミド（５５％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
Ｄ．  ３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−ホルミル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−ビニルインダン−１−イル）アミド（１．９４ｇ，５．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１００ｍＬの１：１塩化メチレン：メタノール溶液に溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。ガス拡散チューブを用いてＯ3を冷却した溶液に１０分間通した。Ｏ3の通気を止め、−７８℃にて窒素ガスで溶液を１５分間パージした。メチルスルフィド（１．０４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，１．２２６ｍＬ，２ｅｑ）をゆっくりと加えた。溶液を室温にゆっくりと温め、ロータリーエバポレーターで溶媒を除くと、２．１８ｇの粗製物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。すると１．４２３ｇの３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−ホルミル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミドが得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．２（ＭＨ＋）。
【０１４３】
Ｅ．  ３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（３−イソプロポキシプロピルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−ホルミル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（５０ｍｇ，．１３３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と３ｍＬの１，２−ジクロロエタンを窒素下で混合した。３−イソプロポキシプロピルアミン（２３ｍｇ，．１９９ｍｍｏｌ，２６μＬ，１．５ｅｑ）を室温にて加え、溶液を１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ，．１９９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加え、反応液を室温にて一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除き、粗製物を酢酸エチルに溶解した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製すると、４９ｍｇの表題化合物が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．３（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例２−２から２−６３は、基本的に実施例２−１と同様に製造した。
【表１２】
2007520440.tif 000021
【表１３】
2007520440.tif 000022
【表１４】
2007520440.tif 000023
【表１５】
2007520440.tif 000024
【表１６】
2007520440.tif 000025
【０１４５】
実施例３−１
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（２−フェニルエチルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
【化８】
2007520440.tif 000026
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（６−ホルミル−２−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（１当量，５０ｍｇ）、４−フェネチルアミン（１．５当量，２４ｍｇ）、およびチタンイソプロポキシド（２．０当量，７５ｍｇ）のエタノール溶液を、反応完了まで撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量，１２ｍｇ）を反応混合物に加え、反応完了まで撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールのジクロロメタン混合液で精製すると、２０ｍｇの表題化合物が固体として得られた（収量２８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．３（Ｍ＋）．
【０１４６】
実施例３−２から３−５は、基本的に実施例３−１と同様に製造した。
【表１７】
2007520440.tif 000027
【０１４７】
実施例４−１
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノメチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
【化９】
2007520440.tif 000028
炎で乾燥したフラスコにシアン化ナトリウム（６９３ｍｇ，１４．１ｍｍｏｌ）と１５ｍＬジメチルスルホキサイドを入れる。シアン化銅（１．０５ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下にて一晩激しく撹拌した。不均一系の緑褐色の溶液が得られた。別のフラスコで、３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミドを３０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素エチルエ−テル（０．４７８ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）、次いでｔ−亜硝酸ブチル（０．４１３ｍＬ，３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、１００ｍＬの冷却したヘキサンを加え、生じた沈澱を濾過し、更にヘキサンを加えて洗浄し、直ちに２０ｍＬのジメチルスルホキサイドに再溶解した。このジメチルスルホキサイド溶液をＮａＣｕ（ＣＮ）２溶液に、激しく撹拌しながら５分以上かけて滴下して加えた。反応液を１５分以上撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上で蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル，ヘキサン留分）で精製すると、６３６ｍｇの３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−シアノ−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミドが得られた。ＭＨ−３７１．７。
【０１４８】
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−シアノ−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（４７３ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）および濃塩酸（３．０ｍＬ）を混合した。フラスコ内を減圧してから酸素で満たす。反応液を室温にて一晩撹拌した。あらゆる沈澱を溶解するために、反応液を水（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈した。反応液をセライトで濾過した。ｐＨ試験紙でアルカリ性が確認されるまで水層に５Ｍ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が白色の固体として得られた（４５４ｍｇ）。ＭＳ：３７５．１（ＭＨ−）。
【０１４９】
実施例５−１
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチルアミノ）メチル）−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
【化１０】
2007520440.tif 000029
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノメチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（２４ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に混合した。トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチル×３で抽出した。有機層をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ，酢酸エチル，ヘキサン留分）で精製すると、３３ｍｇの表題化合物が得られた。ＭＳ：５４６．０（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例５−２から５−４は、基本的に実施例５−１と同様に製造した。
【表１８】
2007520440.tif 000030
【０１５１】
実施例６−１
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）メチルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
【化１１】
2007520440.tif 000031
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノメチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（５１．６ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）と２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１７．５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水エタノールに溶解した。トリエチルアミン（２７．７３ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）とチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７７．８９ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温にて２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１９．３ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナトリウムで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、減圧下で溶媒を除くと、３３．１ｍｇの粗製物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、２０．１ｍｇの表題化合物が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．２（Ｍ＋１）。
【０１５２】
実施例６−２は、基本的に実施例６−１と同様に製造した
【表１９】
2007520440.tif 000032
【０１５３】
実施例７−１
３，２’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（（３−エトキシプロピル）メチルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
【化１２】
2007520440.tif 000033
３，２’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（３−エトキシプロピルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、およびギ酸（１００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を試験管に加えた。溶液を９５℃にて一晩加熱した。水を加え、次いで反応液にアンモニウムハイドロオキサイドを数滴加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル上で粗製物を精製すると、１２ｍｇの表題化合物が得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．３（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例７−２から７−４は、基本的に実施例７−１と同様に製造した。
【表２０】
2007520440.tif 000034
【０１５５】
実施例８−１
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（（３−エトキシプロピル）エチルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
【化１２】
2007520440.tif 000035
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（３−エトキシプロピルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（５０ｍｇ，．１０８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と５ｍＬの１，２−ジクロロエタンを窒素下で混合した。アセトアルデヒド（約１ｍＬ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素（３４ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加え、反応液を室温にて一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除き、粗製物をメタノールに溶解した。ｐＨ試験紙でアルカリ性が確認されるまで水酸化物陰イオンの交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８樹脂，２０−５０メッシュ、水酸化物タイプ、カタログ番号１４０−１４２２、バイオラド社）を加え、処理を行なった。樹脂を濾取する前に５分間撹拌した。メタノールをロータリーエバポレーターで除く。更にメタノールを加え、ロータリーエバポレーターでの濃縮を繰返すと、８０ｍｇの精製物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製すると、１９ｍｇの表題化合物が黄色のオイルとして得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．３（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例８−２から８−５は、基本的に実施例８−１と同様に製造した。
【表２１】
2007520440.tif 000036
【０１５７】
実施例９−１
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（（ベンゾチオフェン−２−イル）メチルアミノ）メチル−２Ｒ−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
【化１３】
2007520440.tif 000037
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（６−アミノメチル−２−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンゾチオフェン（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３ｍｇ）を１．０ｍＬアセトニトリル中で混合し、５０℃にて３日間加熱した。反応液を室温に冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン留分）で精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：５２３．０ＭＨ＋。
【０１５８】
本発明の化合物は、単独で、または、医薬的に許容し得る担体や賦形剤、配合や選択された化合物の溶解性や化学特性で決定される性質、選択された投与経路、そして標準的な薬務といった要素を兼ね合わせた医薬組成物として投与され得る。本発明の化合物はそれ自体が効果的であるが、安定性や利便性、溶解性および同様の目的に応じて製剤され、医薬的に許容し得る塩の形で投与されてもよい。実際に、式１の化合物は、通常、医薬的に許容しうる担体や希釈剤と混合された医薬組成物の形で投与される。
【０１５９】
したがって、本発明は、式１の化合物および医薬的に許容し得る希釈剤を含む医薬組成物を提供した。本発明はまた、式１の医薬組成物を包むラベルを含む適切な包装をも提供した。
【０１６０】
式１の化合物は様々な経路で投与し得る。本明細書に記載された障害に悩まされる患者の有効な治療のため、式１の化合物は有効量で生体内で利用可能な形状、または経口および非経口経路を含むあらゆる方法で投与され得る。例えば、式１は経口、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸、眼球、局所的、舌下、頬側、および同様の方法で投与され得る。本請求で述べられる障害の治療には、一般的に経口投与が好ましい。
【０１６１】
製剤分野の熟練者は、選択された化合物の特定の特徴、治療される障害の容態、障害の病期や状態、またその他の関連する状況によって適切な投与の形状や方法を容易に選択することが出来る。（「レミントン製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版」、マック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）（１９９０））．
【０１６２】
医薬組成物は、医薬分野で周知の方法にて製造する。担体や賦形剤は、活性成分の溶剤または媒体として用いることができる半固体、または液体材料でよい。適切な担体や賦形剤は当該分野で周知である。薬剤組成は経口、吸入、非経口、または局所的な使用のために適合され、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入、座剤、液体、懸濁剤または同様の形態で患者に投与されてもよい。
【０１６３】
本発明の化合物は、例えば不活性の希釈剤またはカプセル、または錠剤に圧縮して経口で投与されてもよい。経口治療投与の目的には、化合物は賦形剤と混合して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーハ、チューインガムや同様の形態で用いてもよい。これらの調製物は、少なくとも４％の活性成分である本発明化合物を含むべきであるが、特定の形態によって単位の重量の４％から約７０％の間で適宜変更を加えても良い。組成物中に存在する化合物の量は適切な用量が得られた量である。本発明による好ましい組成と調製は、当業者によって決定されてもよい。
【０１６４】
タブレット、錠剤、トローチやそれに同等のものは、一つかそれ以上の以下のような補助剤も含んでもよい。結晶セルロース、トラガントガム、ゼラチンといった結合剤、デンプンまたラクトースのような賦形剤、アルギニン酸、プリモジェル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチやそれに同等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムやステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）のような潤滑剤、コロイド二酸化ケイ素のような粉末流動促進材、サッカロースまたはサッカリンのような甘味剤もしくは、ペパーミント、メチルサリチル酸、またはオレンジ風味の香料添加剤を加えてもよい。用量単位がカプセルの形であった場合、上記の補助剤のタイプに加えて、ポリエチレングリコールや脂肪油のような液体担体を含んでもよい。その他の用量単位の形態は、例えばコーティング剤のような、用量単位の物理的な形態を改良するその他の様々な補助剤を含んでもよい。従って、タブレットもしくは錠剤は、砂糖やシェラック、またはその他のコーティング剤で被覆されてもよい。シロップは本化合物に加えて、甘味剤としてサッカロース、然るべき保存料、色素と着色料、そして香料を含んでも良い。これらの様々な組成を調製したのに用いられる材料は、医薬的に純粋で、使用される量においては無毒でなければならない。
【０１６５】
経口、および非経口治療投与の目的のために、本発明の化合物は溶液か懸濁液に加えられても良い。これらの調製物は一般的に少なくとも０．１％の発明化合物を含むが、重量の０．１から約９０％の範囲で変動してもよい。当該組成物中に存在する式１の化合物の量は、適切な用量が得られた量である。溶液や懸濁液は、一つかそれ以上の以下のような補助剤も含んで良い。注射液の水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶剤のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤、酢酸、クエン酸、またはリン酸のような緩衝剤、塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調整剤を含んでもよい。非経口製剤は、ガラスやプラスチックでできたアンプルや使い捨て注射器、または複数用量のバイアルに封入することができる。本発明による好ましい組成と調製は、当業者によって決定されてもよい。
【０１６６】
本発明の化合物は、局所的に投与してもよい。また、そのように投薬する場合、担体は溶液、軟膏、もしくはゲル基剤を適切に含んで良い。基剤は、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ロウ、ミネラルオイル、水やアルコールといった希釈剤、乳化剤、および安定剤、のうちの一つかそれ以上を含んでもよい。局所製剤は、式１またはその医薬的な塩を１．０％から約１０％ｗ／ｖ（単位容量当たりの重量）の濃度で含んでもよい。
【０１６７】
式１の化合物は、Ｍ−１ムスカリン性受容体のアゴニストである。更に、式１の化合物は、特定のムスカリン性受容体の選択的アゴニストである。本発明の化合物は、生物学的利用能、薬物動態、安全性、および効力に関する有用な特性を有した。ムスカリンアゴニストについては、そのサブタイプの結合プロフィールを含めて、当該分野で周知の手法により同定することが出来る。
【０１６８】
一実施形態では、本発明は必要とする患者に対して式１の化合物を有効量投与することを含む、ムスカリン性受容体に関わる障害の治療方法を提供した。つまり、本発明は本請求で治療対象として述べられた様々な障害や、このようなアゴニストで治療可能であると当業者によって認識されたその他の障害を企図している。
【０１６９】
確立され一般に容認された分類に従い、ムスカリンアゴニストで治療可能な数多くの障害が知られているが、知られていないものもある。例えば、認知は複雑であり、現象が充分に定義づけられていないこともある。しかし、認知は様々な「領域」を含んでいることが広く知られている。これらの領域は、短期記憶、長期記憶、作業記憶、実行機能、注意力を含んでいる。
【０１７０】
本発明の化合物は、上述の認知領域、または認知に関するその他の側面の何らかの欠損によると特徴付けられる障害の治療に有用であると解釈される。従って、「認知障害」という用語は、短期記憶、長期記憶、作業記憶、実行機能、注意力を含み、しかしこれらに限定されない一つ以上の認知領域の欠損として特徴付けられるあらゆる障害を含むことを意味した。
【０１７１】
本発明によって治療される認知障害の一つは、加齢に関連した認知の減退である。この障害は当該分野ではあまり明確に定義されていないが、加齢に伴う、特に記憶と注意力における認知領域の減退を含んでいる。別の認知障害は、軽度認知障害である。この障害もまた、当該分野ではあまり明確に定義されていないが、認知領域の減退を伴い、患者群の大多数はアルツハイマー病の初期に相当すると考えられている。別の認知障害は、統合失調症に関わる認知欠損である。認知の混乱と統合失調症のその他の症状は現時点では明確に理解されていない。明確な症状を発症する遥か以前から認知の問題を経験する人もいるが、一方、初期症状とそれに続く再発の後に認知の低下を来す人もいる。更に、別の認知障害は化学療法によって誘発された認知の損失である。癌の化学療法を受ける人は認知機能の減退を経験する場合があり、この減退は長期間持続する可能性がある。また、卒中、虚血、低酸素症、炎症、感染過程、および心臓バイパス手術や移植、卒中に続く認知の欠損を含む多種多様の発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、胎児期アルコール症候群、心停止、および低血糖神経損傷、血管性認知症、多梗塞認知症、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症は結果として認知欠損を来す恐れがあり、これらは本発明によって治療することが出来る。
【０１７２】
確立され一般に容認された分類法に従い、ムスカリンアゴニストにより治療できる障害が知られているが、これらの分類法は様々な文献に見いだすことができる。例えば、現時点で第４版の「精神障害の診断と統計マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ（商標）））」（１９９４、米国精神医学学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、ワシントンＤ．Ｃ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）では、本申請で述べられた多くの障害を特定する診断手段が提供されている。また、「第五訂疾病の国際分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  （ＩＣＤ−１０））」は、本申請で述べられた多くの障害の分類を提供している。熟練した技術者には、ＤＳＭ−ＩＶおよびＩＣＤ−１０で述べられた障害を含めて、本申請で述べられた障害に関する疾病の別の術語、疾病分類、および分類体系があること、そして医療化学の進歩により用語や分類体系が発展するということが分かるだろう。
【０１７３】
特に好適な実施形態では、本発明は、認知障害（加齢による認知障害、軽度認知障害、総合失調症に伴う認知障害、および化学療法誘発性認知障害を含む）、ＡＤＨＤ、気分障害（鬱病、躁病、双極性障害を含む）精神障害（特に統合失調症と統合失調症様障害）、認知症（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ誘発性認知症、血管性認知症、特徴的な組織学的所見を欠く認知症を含む）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛（急性疼痛と慢性疼痛を含む）、口腔乾燥症（口渇症）レヴィー小体病（びまん性レヴィー小体病を含む）、失語症（原発性失語症および原発性失語症症候群を含む）、低血圧症候群、および慢性大腸炎（クローン病を含む）からなるグループから選択された障害の治療方法を提供し、必要な患者に対して式１の化合物を有効量投与することを含む。すなわち、本発明は、ムスカリン性受容体に関する障害治療のための式１の化合物、または医薬組成物の使用を提供した。
【０１７４】
「治療」という用語は、本請求で述べられているムスカリン性受容体に関連するそれぞれの障害に関わる総体的症状の改善を含めて示すものと認識される。また、当業者は、現在障害に悩まされている患者を、または予防的に上述の障害を発病しやすいと考えられる患者を、式１の化合物の有効量で治療することによって障害に作用してよいとも認識している。したがって、「治療」という用語は、本明細書で述べられた障害の進行を遅延した。か、妨げるか、抑止するか、制御するか、または停止した。全ての目的を指して意味するが、必ずしも全ての症状の完全な除去を指すわけではなく、また上述の障害の予防処置も含めて意味した。
【０１７５】
本発明は、本請求で述べられた障害の補助療法を含むと解釈されている。すなわち、式１の化合物は、特に、ＡＭＰＡ増強剤、オランザピンを含む代表的または特殊な抗精神病薬、ｍＧｌｕＲ作用薬といった様々な薬剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ＩＬ１−６阻害剤、タクリンやドネペジルのようなコリンエステラーゼ阻害剤を含むその他のコリン作用剤、アミロイドの前駆体タンパク質のプロセッシング阻害剤を含むアミロイドタンパク質のプロセッシングを阻害する化合物やアミロイドタンパク質に対する抗体、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファクシンといたＳＳＲＩやＳＮＲＩを含む抗鬱剤、抗不安薬などの多種多様なその他の治療剤との組合せで、認知欠損がその症状の一つである障害の治療に有用である。上記の組合せは、個別の成分で同じ効果を生じるのに必要な用量より遥かに少量で効果を発揮するので、相乗的で有利であると考えられている。
【０１７６】
上述の補助治療を踏まえて、本発明は式１の化合物と、ＡＭＰＡ増強剤、オランザピンを含む代表的または特殊な抗精神病薬、ｍＧｌｕＲ作用薬、ＮＭＤＡ拮抗剤、ＩＬ１−６阻害剤、タクリンやドネペジルのようなコリンエステラーゼ阻害剤、アミロイドの前駆体タンパク質のプロセッシング阻害剤を含むアミロイドタンパク質のプロセッシングを阻害する化合物、アミロイドタンパク質に対する抗体、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファクシンといたＳＳＲＩやＳＮＲＩを含む抗鬱剤、そして抗不安薬からなる、以上のグループから選択された一つまたはそれ以上の治療薬を含む製品を、認知欠損が症状の一つである障害の治療のための、同時の、別々の、または、連続した投与のための複合製剤としても提供した。別の実施形態においては、本発明は認知欠損が症状の一つである障害の治療のために、同時の、別々の、または、連続投与のための複合剤としての医薬品製造における、式１の、ＡＭＰＡ増強剤、オランザピンを含む代表的または特殊な抗精神病薬、ｍＧｌｕＲ作用薬、ＮＭＤＡ拮抗剤、ＩＬ１−６阻害剤、タクリンやドネペジルのようなコリンエステラーゼ阻害剤、アミロイドの前駆体タンパク質のプロセッシング阻害剤を含むアミロイドタンパク質のプロセッシングを阻害する化合物、アミロイドタンパク質に対する抗体、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファクシンといたＳＳＲＩやＳＮＲＩを含む抗鬱剤、および抗不安薬からなるグループから選択された一つまたはそれ以上の治療薬との併用方法も提供した。
【０１７７】
本請求で用いられる際、「同時の、別々の、または、連続した投与」という用語は、全ての治療薬が特定の時点である治療活性を確実に発揮するように、二つ以上の治療薬がある期間内に投与された場合を指す。すなわち、効果が途切れないようにする必要があり、治療活性は少なくともある程度重複していなければならない。
【０１７８】
本請求で用いられる際、「患者」という用語は、ムスカリン性受容体に関わる一つまたはそれ以上の障害を煩うほ乳類を含む。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、およびヒトが、用語の意味の範囲に含まれる動物の例である。
【０１７９】
本請求で用いられる際、式１の化合物の「有効量」という用語は、本請求で述べられた障害の治療に有効である用量の分量を指す。
【０１８０】
有効量は、当業者である担当診断医によって、従来の技術を用いて、また類似の状況下で得られた観察結果から容易に決定され得る。式１の化合物の用量である有効量の決定は、担当診断医によって、投与される式１の化合物と、もしあれば同時に適応される他の療法、ほ乳類の種別、身体の大きさと年齢、および一般的な健康状態、特定の関連障害、併発の度合いや障害の重症度、患者個別の反応、投与の方法、投与された薬剤の生物利用能上の特性、選択された用法、同時に用いる他の薬物治療、およびその他の関連の状況といった、しかしこれに限定されない、数多くの要素が考慮される。
【０１８１】
式１の化合物の有効量は、体重１キログラム当り、１日当り、約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）から約５０ｍｇ／ｋｇ／日で変動すると予測され、体重１キログラム当り、１日当り、約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましい。より好ましい量は、当業者が決定することが出来る。
【０１８２】
障害は本発明で治療される障害のうち、いくつかの障害が特に好ましい。特に好ましい障害は、認知障害（特に、軽度の認知障害と統合失調症に伴う認知障害）、アルツハイマー病、統合失調症を含む精神障害の治療を含む。
【０１８３】
本出願記載の障害の、数多くの前臨床実験動物モデルが記載されている。
【０１８４】
実施例Ａ
放射状迷路
記憶保持に対する薬剤の効果の研究（プッシネンＲ．（Ｐｕｓｓｉｎｅｎ，Ｒ．）およびシルヴィオＪ．（Ｓｉｒｖｉｏ，Ｊ．），精神薬理学雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３、１７１−１７９ページ（１９９９）、ストーブリＵ．（Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ．）等、米国科学アカデミー会報（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、９１、７７７−７８１ページ（１９９４））には、８アームの放射状迷路での遅延非見本合わせ課題法が用いられた。
【０１８５】
よく訓練されたラットに、無作為に選ばれた迷路の４つのアームからの報酬餌を探して回収させた（サンプリング期）。しばらくして、ラットを、解放した８つのアームに接触させ、すでに進入して餌を得たアームを記憶し、該当のアームを避ける能力がテストされた。サンプリング期のセッションの間に、餌を置いたアームへの再進入は、参照エラー（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｅｒｒｏｒ）として数え、一方、記憶保持セッションの間の同じアームへの１回以上の進入は作業エラー（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｅｒｒｏｒ）として数えた。記憶保持テストの間に生じたエラーの合計数（参照＋作業）は、遅延時間の上昇と共に増加した。例えば、若いオスのラットは１分の遅延では０．６６（＋０．４）のエラーを行い、１時間の遅延では２（＋０．５）のエラー、７時間の遅延では３．９５（＋０．２）のエラーを生じた（本研究室での観察結果）。
【０１８６】
オスのＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを一個体ずつ収容し、１２時間の明暗周期（午前６時点灯）で維持した。ラットには水を自由摂取させ、ピュリナ社（Ｐｕｒｉｎａ）の研究用固形飼料の追加給飼によって自由摂食体重の８５％に維持した。
【０１８７】
ラットは、最初に８つのアームそれぞれの端にある餌を探すよう訓練された。ラットが、エラー（つまり、１回のセッションの間に同じアームへ１回以上の進入）２回未満という基準に３日間連続で達したら、第４と第５のアーム間の選択で１分間の遅延を課す。この訓練によって、薬剤投与前にラットにこの手順の作業状況に完全に馴染ませる。遅延課題で安定した成績が得られたようになったら（つまり、３日間連続で、２回以上のエラーをしない）、７時間の遅延時間を用いた薬剤および媒体試験を開始した。毎日、各ラットに対して、新しいアームセットに餌を置き、迷路は遅延時間の間に完全に清掃した。
【０１８８】
サンプリングセッションの間、各ラットを塞がれた８アームの迷路に通じる中央の足場上に置く。８つ中４つのアームを無作為に選択し、餌を置く。餌が置かれたアームへのゲートを引き上げ、４つのアームそれぞれの端にある餌が得られたよう５分間与えた。ラットが餌を得たらすぐに取り出し、媒体または様々な用量の化合物を投与後、飼育ケージに戻した。７時間後（記憶保持セッション）、ラットを塞がれた８アームの迷路に通じる中央の足場上に戻す。以前、サンプリングセッションの間に餌が置かれていた４つのアームに餌を置き、８つ全てのアームのゲートを引き上げた。ラットには、残っている４個の餌を得るために５分が与えられる。餌が無いアーム、または前に入ったアームへの進入は、エラーとして数えた。繰り返しのある分散分析法（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅ  ＡＮＯＶＡ）を用いて有意差（ｐ＜０．０５）を求め、次いで、コントロールとの比較のためにダネット検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ）を行った。
【０１８９】
試験化合物を標準と比較するため、サンプリング段階の後、スコポラミンとタクリンを直ちに皮下注射により投与した。健忘性で知られるスコポラミンの効果を３時間の遅延の後でテストし、一方、アルツハイマー病の治療に用いられるコリンエステラーゼ阻害剤であるタクリンの効果は、４時間の遅延の後でテストした。スコポラミンにより、３時間遅延の後に用量依存の記憶保持の崩壊が生じた。タクリンは、１０ｍｇ／ｋｇで６時間遅延の後の記憶保持を有意に改善したが、３ｍｇ／ｋｇでは改善は見られなかった。
【０１９０】
実施例Ｂ
８アーム放射状迷路獲得における習得
アルツハイマー病（ＡＤ）の徴候学上の顕著な早期の特徴は、陳述記憶の明白な欠損である（Ｒ．Ｗ．パークス（Ｒ．Ｗ．  Ｐａｒｋｓ）、Ｒ．Ｆ．ゼック（Ｒ．Ｆ．  Ｚｅｃ）およびＲ．Ｓ．ウィルソン（Ｒ．Ｓ．Ｗｉｌｓｏｎ）編，アルツハイマー病およびその他の認知症の神経心理学（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａｓ）、３−８０ページ（オックスフォード大学出版部、ニューヨーク（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ））（１９９３））。
【０１９１】
障害の進行と共に、認識力のその他の範囲も同様に深刻に影響を受ける。脳領域で、アルツハイマー病の進行の初期に影響されるのは、陳述記憶のための重要な神経基質である海馬である。（「正常な加齢とアルツハイマー病の海馬の神経パターンにおける相違（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．）」ランセット誌（Ｌａｎｃｅｔ）、３４４、７６９−７２ページ（１９９４））。動物モデルにおいて海馬機能の評価にしばしば用いられる行動試験の一つが、８アーム放射状迷路である（オールトン（Ｏｌｔｏｎ  Ｄ．Ｓ．）、「行動薬理学ツールとしての放射状迷路（Ｔｈｅ  Ｒａｄｉａｌ  Ａｒｍ  Ｍａｚｅ  ａｓ  ａ  Ｔｏｏｌ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、生理学と行動誌（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、４０、７９３−９７ページ（１９８６））。
【０１９２】
海馬の病変、または薬理作用による遮断は、この作業能力を崩壊した。更に、加齢した動物は一般的にこの作業能力に欠ける（ポーソルＲ．Ｄ．（Ｐｏｒｓｏｌｔ  Ｒ．Ｄ．）、ルーＳ．（Ｒｏｕｘ  Ｓ．）およびウェットスタインＪ．Ｇ．（Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｇ．）、認知症動物モデル、薬剤開発研究（Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、３５、２１４−２９ページ（１９９５））。
【０１９３】
この空間学習と記憶の試験では、空腹のラットを迷路の中央に置き、アームの通路の端にある餌を探すために迷路を横断した。このバージョンの迷路では、ラットは、既に入ったアームが復元されないというウィン−シフト戦略（ｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ  ｓｔｒａｔｅｇｙ）を学ぶ。つまり、最も効果的な獲得戦略は、それぞれのアームに一度ずつ入ることである。４日間の実験のうち１日目には、ラットはこの迷路実験の経験が無いため、このバージョンの迷路では、一般的な学習過程も活用することになった。
【０１９４】
オスのＳＤラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（登録商標））は、到着次第、通常の光周期のコロニー室（ｃｏｌｏｎｙ  ｒｏｏｍ）に一個体ずつ収容し、テストの前に少なくとも４日間環境に順応した。各ラットを実験過程を通じて目的体重の８５％に減量し、維持した。適正体重は、年齢とラットの毎日の体重測定の組合せに基づき、研究用固形飼料の配分の調節によって維持した。
【０１９５】
個別のラットを迷路の中心に配置し、次いで全てのギロチンドアが引上げ、迷路の全ての領域に自由に出入りできるようにすることによってセッションを開始した。飼料箱は８通路のアームの各先端に設置し、各飼料箱には１つの固形飼料を入れた。毎日のセッションは、８つ全ての飼料箱を訪ねた場合か、ラットが時間切れになった場合（第１日目は１５分、第２−４日目には５分）に終了した。アームへの進入の回数を記録した。エラーは、アームへの反復進入か、セッション時間中に行き損なったアームの数として数えた。第１日目に少なくとも１アーム、第２日目には２アーム、第３、４日目は少なくとも４アームに行き損なった動物は、研究から除外した。
【０１９６】
各ラットを、擬似無作為に媒体か薬剤群のいずれかに割り当て、実験期間を通じて同じ処置を与えた。媒体は滅菌水中５％のアカシアからなる。注射は、日々の各セッションの２０〜３０分前に皮下に投与した。
【０１９７】
この獲得作業では、第一日目に行なわれたエラー数と比較して、媒体処置された動物は一貫して顕著な迷路学習の顕著な習得を示したわけではなかった。我々は、迷路学習の獲得を促進する化合物では、その効果はしばしば訓練の第４日目まで観察されないということを見いだした。従って、結果は、処置郡全てにわたって第４日目のエラーの合計で構成されている。
【０１９８】
実施例Ｃ
細胞内カルシウムの機能的動員
ムスカリンのサブタイプ（Ｍ１−Ｍ５）を発現しているＣＨＯ細胞を、ＤＭＥＭ：Ｆ−１２  （３：１），１０％ＦＢＳｎｚ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１％ペニシリン／ストレプトマイシン，２５０  μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８  （ギブコ社（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）＃１０１３１−０２７）中で単層で培養した。細胞をＯ２／ＣＯ２、９５％／５％で維持し、３〜４日毎に継代培養した。細胞をアッセイに先立ち２４時間前に５０，０００／ウェルの密度で蒔き、また４８時間前に２５，０００／ウェル（１００μＬ／ウェル）の密度で、コスター社（Ｃｏｓｔａｒ）の壁が黒く底が透明な９６穴プレート（コスター社（Ｃｏｓｔａｒ）＃３６０３）に蒔いた。その後細胞を、細胞質Ｃａ２＋の指示薬、フルオ（Ｆｌｕｏ−３）（１ｍＭフルオ（Ｆｌｕｏ）は１：１で２０％プルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）と混合し、培地中の最終濃度５μＭになるよう希釈、２．５ｍＭ、５０μＬ／ウェルで追加）を含む最小必須培地で、５％ＣＯ２を含む環境において３７℃で６０分間インキュベートした。細胞を、フェノールレッドを含まないハンクス液（Ｈａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  （ＨＢＳＳ））（１Ｘ）（ギブコＢＲＬ社（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）＃１４０６５−０５６）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）＃Ｐ８７６１）、およびプロベネシド（２．５ｍＭ）（１００Ｘ：１：１００）を含む１００μＬ／ウェルの洗浄バッファーで２回洗浄した。アッセイのために、１００μＬを各ウェルに加える（１００μＬの２Ｘ薬剤をＦＬＩＰＲによって添加する）。プレートをラブシステム社（ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ）のマルチドロップを用いて３回洗浄し、残ったバッファーを除く。また、プレートをペーパータオル上で吸い取り、残りの化合物を除く。
【０１９９】
化合物を、２％ジメチルスルホキサイド，フェノールレッドを含まないＨＢＳＳ（１Ｘ）（ギブコＢＲＬ社（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）＃１４０６５−０５６）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）＃Ｐ８７６１）、およびプロベネシド（２．５ｍＭ）（１００Ｘ：１：１００）を含むアッセイバッファーにて２×（ウェル中の１００μＬのアッセイバッファーに１００μＬの薬剤を添加する）で調製した。
【０２００】
プレートを次に蛍光画像プレートリーダーシステム装置（ＦＬＩＰＲ、モレキュラーデヴァイス社、カリフォルニア州サニーヴェイル（Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ））に置き、化合物添加前後の細胞の蛍光（λＥＸ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターした。
【０２０１】
同様に、Ｍ１アゴニストの選択性を、他のムスカリン性受容体サブタイプ（Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５）にわたるスクリーニングによって評価した。また、構造的に類縁のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の標的と同様に、多数のタンパク質標的に対しても、化合物のスクリーニングを行い、Ｍ１受容体の選択性を確認した。
【０２０２】
実施例Ｄ
機能的ＧＴＰ結合
培養細胞：ヒトＭ１−Ｍ５受容体で形質移入されたＣＨＯ細胞を、懸濁培養か単層培養のいずれかで培養した。懸濁培養の細胞を、ローラーボトルで一定に撹拌しながら３７℃、５％ＣＯ２で、５％のウシ胎児血清、トブラマイシン５０μｇ／ｍＬ、２０ｍＭＨＥＰＥＳを追加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ−１２（３：１）培養液を用いて培養した。単層培養は、Ｔ−２２５フラスコで３７℃、５％ＣＯ２で、１０％のウシ胎児血清、および１００，０００Ｕ／ｌｉｔｅｒのペニシリン／ストレプトマイシンを追加したダルベッコ変法イーグル培地を用いて培養させた。細胞を、密集度９５％でトリプシンを含まない解離培養液を用いて集め、遠心で回収し、−８０℃で保存した。ヒトのムスカリン性受容体を安定して発現している細胞は、米国国立衛生研究所（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）から入手した。
【０２０３】
膜の調製：細胞のぺレットを解凍し、２０倍容量の２０ｍＭリン酸ナトリウムバッファーｐＨ７．４に再懸濁し、ティシュマイザー（Ｔｉｓｓｕｅｍｉｚｅｒ）を用いて高速で３０秒間、２回ホモジナイズした。ホモジネートは４℃にて２００ｇで１５分間遠心した。上清を取り除き、氷上に保存した。この手順を２回繰り返し、プールされた上清を４℃にて４０，０００ｇで１５分間遠心した。膜は５ｍｇタンパク質／ｍＬで懸濁し、−８０℃で保存した。図の説明文に別段の記載の無い限り、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４細胞の膜は、懸濁で培養された細胞から調製し、一方Ｍ３およびＭ５細胞の膜は単層で培養された細胞から調製した。受容体密度（ｐｍｏｌ  ｍｇ１膜タンパク質）は、Ｍ１−Ｍ５受容体についてそれぞれ９．３、０．７、０．６、０．９および４．８であった。
【０２０４】
オスのＳＤラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）の線条体組織を、完全プロテアーゼ阻害剤カクテル、１ｍＭジチオスレイトール、１０％ショ糖を含む、１０倍容量の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４中で手でホモジナイズした。ホモジネートは、６倍に希釈し、４℃にて１０００ｇで１０分間遠心した。上清は取り置き、ぺレットは再度ホモジナイズし、上述のように遠心した。上清を合わせ、１１，０００ｇで２０分間遠心した。その結果得られたぺレットを、１ｍＭのジチオスレイトールおよび１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む４０倍容量の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ，ｐＨ７．４中でホモジナイズし、２７，０００ｇで２０分間遠心した。その結果得られたぺレットを、１．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で同バッファーに懸濁、小分注して凍結し、−８０℃で保存した。
【０２０５】
ＧＴＰγ３５Ｓ結合：アッセイは、コスター社（Ｃｏｓｔａｒ）の９６穴プレート内で最終容量２００μＬのｐＨ７．４の２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２中で、２５℃で行なった。適当な濃度のＧＤＰを含む１００μＬの膜標品（細胞膜に対しては、ウェル当たりタンパク質２５μｇ、脳の膜に対してはウェル当たり９−１５μｇ）を加え、次いで５０μＬのバッファー±作動剤および拮抗剤の添加をテストし、次いで、アッセイ中の最終濃度がＣＨＯの膜には２００ｐＭ、脳の膜には５００ｐＭになるよう５０μＬのＧＴＰγ３５Ｓを加えた。ＣＨＯの膜には、Ｍ１、Ｍ３、およびＭ５受容体アッセイには０．１μＭ  ＧＤＰを用い、一方、Ｍ２とＭ４のアッセイには１μＭ  ＧＤＰを用いた。脳の膜には、抗Ｇαｑ／１１と共に行なうアッセイには０．１μＭ  ＧＤＰを用い、一方、抗Ｇαｉ（１−３）と抗Ｇαｏを用いるアッセイには、５０μＭ  ＧＤＰを用いた。ＣＨＯ細胞の膜は、作用剤、拮抗剤と共に２５℃で３０分間インキュベートし、次いでＧＴＰγ３５Ｓを添加、更に３０分間インキュベートした。脳の膜を、作用剤、拮抗剤と共に２５℃で２０分間インキュベートし、次いでＧＴＰγ３５Ｓを添加、更に６０分間インキュベートした。ラベリングの期間中に作用剤と拮抗剤が確実に平衡状態達するように、プレインキュベーションを行った。
【０２０６】
膜への総結合量を測定するため、懸濁された小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）コーティングＳＰＡビーズを加えた。１５分後、プレートを１０００ｇで１５分間遠心し、放射活性がウォーラック社（Ｗａｌｌａｃ）のプレートカウンターを用いて測定し。Ｇタンパク質特異的な結合を測定するため、３５Ｓラベルされた膜を０．２７％のノニデットＰ−４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０）（全ての３．５ｍＬのアッセイバッファーに、１．５ｍＬの１０％ノニデットＰ−４０を含む２０μｌ／ウェルの溶液）で３０分間可溶化し、次いで、１／４００から１／１００の最終希釈倍率になるように望ましい抗体（１０μＬ／ウェル）を加え、更に６０分間インキュベートした。懸濁された抗ＩｇＧ抗体コーティングＳＰＡビーズをウェル当たり５０μｌ加え、プレートを３時間インキュベートし、遠心して、上述のように放射活性を測定した。各ビンの小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）コーティングＳＰＡビーズを１０ｍＬのアッセイバッファーに懸濁し、各ビンの抗ＩｇＧ抗体コーティングＳＰＡビーズを２０ｍＬのアッセイバッファーに懸濁した。タンパク質は、ＢＣＡ（ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）法を用いて測定した。
【０２０７】
材料：３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（１０００−１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、抗ウサギＩｇＧおよび抗マウスＩｇＧコーティングのＳＰＡビーズ、小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）コーティングＳＰＡビーズは、アマシャム社（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（イリノイ州アーリントンハイツ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，  ＩＬ））から入手した。ウサギ抗Ｇαｑ／１１抗体およびウサギ抗Ｇαｉ（１−３）抗体は、サンタクルーズバイオテクノロジー社（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（カリフォルニア州サンタクルーズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，  ＣＡ））より入手。抗Ｇαｏマウスモノクローナル抗体は、ケミコン社（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（カリフォルニア州テメキュラ（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，  ＣＡ））オキソトレモリンＭとピペラジンは、リサーチバイオケミカル社（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）（マサチューセッツ州ナティック（Ｎａｔｉｃｋ，  ＭＡ））より入手した。１１−｛［２−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−ピペリジニル］アセチル｝−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン（ＡＦＤＸ  １１６）は、イーライリリー社（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）で合成された。完全プロテアーゼ阻害剤カクテルと１０％ノニデットＰ−４０は、ベーリンガーマンハイム社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）（インディアナ州インディアナポリス（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ））から入手した。
【０２０８】
Ｍ１アゴニストの選択性を、他のムスカリン性受容体サブタイプ（Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５）にわたるスクリーニングによって評価した。また、構造的に類縁のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の標的と同様に、多数のタンパク質標的に対しても、化合物のスクリーニングを行い、Ｍ１受容体の選択性を確認した。
【国際調査報告】
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