(57)【要約】杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップで、視覚サイクルを阻害するか、拮抗するか、又は短絡する薬物が、眼科疾患の治療又は予防するための薬剤の調製に使用される可能性がある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼科疾患の治療又は予防のための薬剤の調製における、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップで、視覚サイクルを阻害するか、拮抗するか、又は短絡する薬物の使用。
【請求項２】
眼科疾患が、黄班変性症を包含することを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項３】
眼科疾患が、スターガード(Ｓｔａｒｇａｒｄｔ)病を包含することを特徴とする請求項１または請求項２記載の使用。
【請求項４】
眼科疾患が、リポフスチンの蓄積を包含することを特徴とする前記の何れかの請求項に記載の使用。
【請求項５】
薬物が、１１−シス−レチナール（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎａｌ）からオール−ｔｒａｎｓ−レチナール（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎａｌ）へ異性化する速度を増加することを特徴とする前記の何れかの請求項に記載の使用。
【請求項６】
薬物が、網膜色素上皮における視覚サイクルを阻害するか、拮抗するか、又は短絡することを特徴とする前記の何れかの請求項に記載の使用。
【請求項７】
薬物が、網膜色素上皮における視覚サイクルを阻害するか、又は拮抗することを特徴とする前記の何れかの請求項に記載の使用。
【請求項８】
薬物が、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）及び１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）を阻害するか、又はＲＰＥ６５への結合を阻害することを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
薬物が、網膜色素上皮における視覚サイクルを短絡することを特徴とする前記の何れかの請求項に記載の使用。
【請求項１０】
薬剤が、長期間わたりに投与されることを特徴とする請求項１乃至請求項９の何れかの一つに記載の使用。
【請求項１１】
薬剤が、単回投与されることを特徴とする請求項１乃至請求項９の何れかの一つに記載の使用。
【請求項１２】
薬剤が、週一回投与されることを特徴とする請求項１乃至請求項９の何れかの一つに記載の使用。
【請求項１３】
薬剤が、週二回投与されることを特徴とする請求項１乃至請求項９の何れかの一つに記載の使用。
【請求項１４】
一番目の薬物とは異なる二番目の薬物が、薬剤の調製に使用されることを特徴とする請求項１乃至請求項１３の何れかの一つに記載の使用。
【請求項１５】
二番目の薬物が、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップを、阻害するか、拮抗するか、又は短絡することを特徴とする請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
一番目及び二番目の薬物の両者が、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップを、阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
一番目及び二番目の薬物が、異なった分子を阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項１４乃至請求項１６の何れかの一つに記載の使用。
【請求項１８】
一番目及び二番目の薬物が、視覚サイクルの異なったステップを、阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項１４乃至請求項１７の何れかの一つに記載の使用。
【請求項１９】
一番目の薬物及び二番目の薬物が、視覚サイクルにおける連続して起こるステップを阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
一番目及び二番目の薬物が、視覚サイクルの同一ステップを、阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項１４乃至請求項１７の何れかの一つに記載の使用。
【請求項２１】
一番目の薬物が、ＲＰＥ６５を阻害することを特徴とする請求項１４乃至請求項２０の何れかの一つに記載の使用。
【請求項２２】
二番目の薬物が、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）及び／又は１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）を阻害することを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
一番目の薬物が、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップを、阻害するか、又は拮抗し、そして二番目の薬物が、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップで視覚サイクルを短絡することを特徴とする請求項１４乃至請求項２１の何れかの一つに記載の使用。
【請求項２４】
患者の眼科疾患を治療するか、又は予防する方法であって、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップで視覚サイクルを、阻害するか、拮抗するか又は短絡する薬剤を患者に投与することを包含する方法。
【請求項２５】
黄班変性症を治療するか、又は予防する方法であって、黄班変性症を治療するか、又は予防することが必要な患者に薬物を投与し、その薬物が、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップで視覚サイクルを、阻害するか、拮抗するか又は短絡することを包含する。
【請求項２６】
患者の黄班変性症を診断することを、さらに包含することを特徴とする請求項２４乃至請求項５５の何れかの一つに記載の方法。
【請求項２７】
患者の黄班変性症をモニターすることを、さらに包含することを特徴とする請求項２４乃至請求項２６の何れかの一つに記載の方法。
【請求項２８】
眼科疾患が、黄班変性症を包含することを特徴とする請求項２４乃至請求項２７の何れかの一つに記載の方法。
【請求項２９】
眼科疾患が、スターガード(Ｓｔａｒｇａｒｄｔ)病を包含することを特徴とする請求項２４乃至請求項２８の何れかの一つに記載の方法。
【請求項３０】
眼科疾患が、リポフスチンの蓄積を包含することを特徴とする請求項２４乃至請求項２９の何れかの一つに記載の方法。
【請求項３１】
薬物が、１１−シス−レチナール（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎａｌ）からオール−ｔｒａｎｓ−レチナール（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎａｌ）へ異性化される速度を増加することを包含することを特徴とする請求項２４乃至請求項３０の何れかの一つに記載の方法。
【請求項３２】
薬物が、網膜色素上皮における視覚サイクルを阻害するか、拮抗するか又は短絡することを特徴とする請求項２４乃至請求項３１の何れかの一つに記載の方法。。
【請求項３３】
薬物が、網膜色素上皮における視覚サイクルを阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項２４乃至請求項３２の何れかの一つに記載の方法。
【請求項３４】
薬物が、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）及び／又は１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）の少なくとも一つを阻害するか、又はＲＰＥ６５への結合を阻害することを特徴とする請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
薬物が、網膜色素上皮における視覚サイクルを短絡することを特徴とする請求項２４乃至請求項３４の何れかの一つに記載の方法。
【請求項３６】
薬剤が、長期間わたりに投与されることを特徴とする請求項２４乃至請求項３５の何れかの一つに記載の方法。
【請求項３７】
薬剤が、単回投与されることを特徴とする請求項２４乃至請求項３５の何れかの一つに記載の方法。
【請求項３８】
薬剤が、週一回投与されることを特徴とする請求項２４乃至請求項３５の何れかの一つに記載の方法。
【請求項３９】
薬剤が、週二回投与されることを特徴とする請求項２４乃至請求項３５の何れかの一つに記載の方法。
【請求項４０】
薬剤が、一番目の薬物とは異なる二番目の薬物が、薬剤の調製に使用されることを特徴とする請求項２４乃至請求項３９の何れかの一つに記載の方法。
【請求項４１】
二番目の薬物が、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップを、阻害するか、拮抗するか、又は短絡することを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
一番目及び二番目の薬物の両者が、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップを、阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
一番目の薬物及び二番目の薬物が、異なった分子を阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項４１又は請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
一番目の薬物及び二番目の薬物が、視覚サイクルの異なったステップを、阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項４０乃至請求項４３の何れかの一つに記載の方法。
【請求項４５】
第一及び第二の薬物が、視覚サイクルにおける連続して起こるステップを、阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
一番目及び二番目の薬物が、視覚サイクルの同一ステップを、阻害するか、又は拮抗することを特徴とする請求項４０乃至請求項４３の何れかの一つに記載の方法。
【請求項４７】
一番目の薬物が、ＲＰＥ６５を阻害することを特徴とする請求項４０乃至請求項４６の何れかの一つに記載の方法。
【請求項４８】
二番目の薬物が、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）及び／又は１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）を阻害することを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
一番目の薬物が、杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップを、阻害するか、又は拮抗し、そして二番目の薬物が杆状体の光受容体細胞のディスクの範囲を超えて起こる視覚サイクルのステップで視覚サイクルを短絡することを特徴とする請求項４０乃至請求項４７の何れかの一つに記載の方法。
【請求項５０】
薬物が、請求項５１乃至請求項２４６の何れか一つで定義された化合物を包含することを特徴とする請求項１乃至請求項２３の何れかの一つに記載の使用、又は請求項２４乃至請求項４９の何れかの一つに記載の方法、
【請求項５１】
式Ｉで表される化合物。
【化１】
2007525496.tif 000166
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキル、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−、
Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−又は−Ｓ−であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルであり、かつ
【化２】
2007525496.tif 000167
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【請求項５２】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄで表される化合物。
【化３】
2007525496.tif 000168
式中、それぞれの存在は独立し、 
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｒ４が非存在、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルであり、かつ
【化４】
2007525496.tif 000169
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【請求項５３】
Ｒ１がメチルであることを特徴とする請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
ｎが０であることを特徴とする請求項５２又は請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
ｎが１であることを特徴とする請求項５２又は請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Yが−CH2−であることを特徴とする請求項５２乃至請求項５５の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘが−Ｏ−であることを特徴とする請求項５２乃至請求項５６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５８】
Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であることを特徴とする請求項５２乃至請求項５６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであることを特徴とする請求項５２乃至請求項５８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、かつＲｂがハロアルキルであることを特徴とする請求項５２乃至請求項５８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｚがアルキルであることを特徴とする請求項５２乃至請求項５８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚがハロアルキルであることを特徴とする請求項５２乃至請求項５８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ３が水素であることを特徴とする請求項５２乃至請求項６２の何れか一つに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ４が水素、メチル、又は非存在であることを特徴とする請求項５２乃至請求項６３の何れか一つに記載の化合物。
【請求項６５】
式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ又はＩｈで表される化合物：
【化５】
2007525496.tif 000170
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルである。
【請求項６６】
ｎが０であることを特徴とする請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
ｎが１であることを特徴とする請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｘが−Ｏ−であることを特徴とする請求項６５乃至請求項６７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項６９】
Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であることを特徴とする請求項６５乃至請求項６７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７０】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであることを特徴とする請求項６５乃至請求項６９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７１】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、かつＲｂがハロアルキルであることを特徴とする請求項６５乃至請求項６９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７２】
Ｚがアルキルであることを特徴とする請求項６５乃至請求項６９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７３】
Ｚがハロアルキルであることを特徴とする請求項６５乃至請求項６９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ３が水素であることを特徴とする請求項６５乃至請求項７３の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘが−Ｏ−であり、かつＺがアルキルであることを特徴とする請求項６５乃至請求項６７又は請求項７４の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７６】
Ｘが−Ｏ−であり、かつＺがハロアルキルであることを特徴とする請求項６５乃至請求項６７又は請求項７４の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７７】
Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、かつＺがアルキルであることを特徴とする請求項６５乃至請求項６７又は請求項７４の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７８】
Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、かつＺがハロアルキルであることを特徴とする請求項６５乃至請求項６７又は請求項７４の何れか一つに記載の化合物。
【請求項７９】
式：
【化６】
2007525496.tif 000171
で表される化合物。
【請求項８０】
式ＩＩで表される化合物：
【化７】
2007525496.tif 000172
式中、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが水素、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂ、
【化８】
2007525496.tif 000173
であり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
【化９】
2007525496.tif 000174
は、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【請求項８１】
式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される化合物：
【化１０】
2007525496.tif 000175
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｒ４が非存在、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｘが水素、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂ、
【化１１】
2007525496.tif 000176
であり
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルであり、かつ
【化１２】
2007525496.tif 000177
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【請求項８２】
ｎが０であることを特徴とする請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
ｎが１であることを特徴とする請求項８１に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１が水素又はメチルであることを特徴とする請求項８１乃至請求項８３の何れか一つに記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ３が水素であることを特徴とする請求項８１乃至請求項８４の何れか一つに記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ４が水素又はメチルであることを特徴とする請求項８１乃至請求項８５の何れか一つに記載の化合物。
【請求項８７】
Ｙが−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項８１乃至請求項８６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項８８】
Ｘが−Ｏ−であることを特徴とする請求項８１乃至請求項８７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項８９】
Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であることを特徴とする請求項８１乃至請求項８７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項９０】
Ｘが−Ｃ（Ｒｂ）２−であることを特徴とする請求項８１乃至請求項８７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項９１】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを特徴とする請求項８１乃至請求項８７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項９２】
Ｚがアルキルであることを特徴とする請求項８１乃至請求項９１の何れか一つに記載の化合物。
【請求項９３】
Ｚがハロアルキルであることを特徴とする請求項８１乃至請求項９１の何れか一つに記載の化合物
【請求項９４】
式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される化合物。
【化１３】
2007525496.tif 000178
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｘが水素、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂ、
【化１４】
2007525496.tif 000179
であり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルである。
【請求項９５】
ｎが０であることを特徴とする請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
ｎが１であることを特徴とする請求項９４に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１が水素又はメチルであることを特徴とする請求項９４乃至請求項９６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ３が水素であることを特徴とする請求項９４乃至請求項９７の何れか一つにに記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ４が水素又はメチルであることを特徴とする請求項９４乃至請求項９８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１００】
Ｘが−Ｏ−であることを特徴とする請求項９４乃至請求項９９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であることを特徴とする請求項９４乃至請求項９９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｘが−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項９４乃至請求項９９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であることを特徴とする請求項９４乃至請求項９９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｚがアルキルであることを特徴とする請求項９４乃至請求項１０３の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｚがハロアルキルであることを特徴とする請求項９４乃至請求項１０３の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであることを特徴とする請求項９４乃至請求項１０３の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｘが−Ｏ−であり、かつＺが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであることを特徴とする請求項９４乃至請求項９８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつＺが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであることを特徴とする請求項９４乃至請求項９８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｘが−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであることを特徴とする請求項９４乃至請求項９８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１１０】
式：
【化１５】
2007525496.tif 000180
で表される化合物
【請求項１１１】
式ＩＩＩで表される化合物。
【化１６】
2007525496.tif 000181
式中、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが−ＣＲｂ（ＯＲｂ）−、−ＣＲｂ（Ｎ（Ｒａ）２）−、−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂであり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
かつ
【化１７】
2007525496.tif 000182
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【請求項１１２】
式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄで表される化合物。
【化１８】
2007525496.tif 000183
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｂ（ＯＲｂ）−、−ＣＲｂ（Ｎ（Ｒａ）２）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＯＲｂ，−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、
ｐが０から１０までであり、かつ
【化１９】
2007525496.tif 000184
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【請求項１１３】
ｎが０であることを特徴とする請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
ｎが１であることを特徴とする請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１が水素又はメチルであることを特徴とする請求項１１２乃至請求項１１４の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ３が水素であることを特徴とする請求項１１２乃至請求項１１５の何れか一つにに記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ４が水素又はメチルであることを特徴とする請求項１１２乃至請求項１１６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｘが−Ｏ−であることを特徴とする請求項１１２乃至請求項１１７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であることを特徴とする請求項１１２乃至請求項１１７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｘが−Ｃ（Ｒｂ）２−であることを特徴とする請求項１１２乃至請求項１１７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを特徴とする請求項１１２乃至請求項１１７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｚがアルキルであることを特徴とする請求項１１２乃至請求項１２１の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｚがハロアルキルであることを特徴とする請求項１１２乃至請求項１２１の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１２４】
式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される化合物。
【化２０】
2007525496.tif 000185
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
ｐが０から１０までである。
【請求項１２５】
ｎが０であることを特徴とする請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
ｎが１であることを特徴とする請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ１が水素又はメチルであることを特徴とする請求項１２４乃至請求項１２６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを特徴とする請求項１２４乃至請求項１２７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｙが−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１２４乃至請求項１２７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであることを特徴とする請求項１２４乃至請求項１２９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｂ−であることを特徴とする請求項１２４乃至請求項１２９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｚは−ＣＨ（ＮＨ）Ｒｂであることを特徴とする請求項１２４乃至請求項１２９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｚがアルキルであることを特徴とする請求項１２４乃至請求項１２９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｚがハロアルキルであることを特徴とする請求項１２４乃至請求項１２９の何れか一つに記載の化合物
【請求項１３５】
式：
【化２１】
2007525496.tif 000186
で表される化合物。
【請求項１３６】
式ＩＶで表される化合物。
【化２２】
2007525496.tif 000187
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが１、２、３又は４であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル又はハロアルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルである。
【請求項１３７】
Ｙが−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｘが−Ｏ−であることを特徴とする請求項１３６又は請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、かつＲｂがアルキルであることを特徴とする請求項１３６乃至請求項１３８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｚがアルキルであることを特徴とする請求項１３６乃至請求項１３８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、かつＲｂがアルキルであることを特徴とする請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘが−Ｏ−であり、かつＺがアルキルであることを特徴とする請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘが−C(=O)−であり、かつＺがアルキルであることを特徴とする請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚが−Ｎ（Ｒｂ）２であり、かつＲｂがアルキルであることを特徴とする請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１４５】
式：
【化２３】
2007525496.tif 000188
で表される化合物。
【請求項１４６】
式：
【化２４】
2007525496.tif 000189
で表される化合物。
【請求項１４７】
式：
【化２５】
2007525496.tif 000190
で表される化合物。
【請求項１４８】
式：
【化２６】
2007525496.tif 000191
で表される化合物。
【請求項１４９】
式：
【化２７】
2007525496.tif 000192
で表される化合物。
【請求項１５０】
式：
【化２８】
2007525496.tif 000193
で表される化合物。
【請求項１５１】
式：
【化２９】
2007525496.tif 000194
で表される化合物。
【請求項１５２】
式：
【化３０】
2007525496.tif 000195
で表される化合物。
【請求項１５３】
式：
【化３１】
2007525496.tif 000196
で表される化合物。
【請求項１５４】
式：
【化３２】
2007525496.tif 000197
で表される化合物。
【請求項１５５】
式：
【化３３】
2007525496.tif 000198
で表される化合物。
【請求項１５６】
式：
【化３４】
2007525496.tif 000199
で表される化合物。
【請求項１５７】
式：
【化３５】
2007525496.tif 000200
で表される化合物。
【請求項１５８】
式：
【化３６】
2007525496.tif 000201
で表される化合物。
【請求項１５９】
式Ｖで表される化合物。
【化３７】
2007525496.tif 000202
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが１、２又は３であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、水素、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ、アルキル又はハロアルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、且つ
ｐが１から１０までである。
【請求項１６０】
Ｙが−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｙが−C(=O)−であることを特徴とする請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−であることを特徴とする請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｘが−Ｏ−であることを特徴とする請求項１５９乃至請求項１６２の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｘが−ＮＲａ−であることを特徴とする請求項１５９乃至請求項１６２の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｘが−Ｃ（Ｒｂ）−であることを特徴とする請求項１５９乃至請求項１６２の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｚがアルキルであることを特徴とする請求項１５９乃至請求項１６５の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、かつＲｂがアルキルであることを特徴とする請求項１５９乃至請求項１６５の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｚが−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂでありかつＲｂがアルキルであることを特徴とする請求項１５９乃至請求項１６５の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１６９】
式：
【化３８】
2007525496.tif 000203
で表される化合物。
【請求項１７０】
式：
【化３９】
2007525496.tif 000204
で表される化合物。
【請求項１７１】
式：
【化４０】
2007525496.tif 000205
で表される化合物。
【請求項１７２】
式：
【化４１】
2007525496.tif 000206
で表される化合物。
【請求項１７３】
式：
【化４２】
2007525496.tif 000207
で表される化合物。
【請求項１７４】
式：
【化４３】
2007525496.tif 000208
で表される化合物。
【請求項１７５】
式：
【化４４】
2007525496.tif 000209
で表される化合物。
【請求項１７６】
式：
【化４５】
2007525496.tif 000210
で表される化合物。
【請求項１７７】
式：
【化４６】
2007525496.tif 000211
で表される化合物。
【請求項１７８】
式：
【化４７】
2007525496.tif 000212
で表される化合物。
【請求項１７９】
式：
【化４８】
2007525496.tif 000213
で表される化合物。
【請求項１８０】
式：
【化４９】
2007525496.tif 000214
で表される化合物。
【請求項１８１】
式：
【化５０】
2007525496.tif 000215
で表される化合物。
【請求項１８２】
式：
【化５１】
2007525496.tif 000216
で表される化合物。
【請求項１８３】
式：
【化５２】
2007525496.tif 000217
で表される化合物。
【請求項１８４】
式：
【化５３】
2007525496.tif 000218
で表される化合物。
【請求項１８５】
式：
【化５４】
2007525496.tif 000219
で表される化合物。
【請求項１８６】
式：
【化５５】
2007525496.tif 000220
【請求項１８７】
式：
【化５６】
2007525496.tif 000221
で表される化合物。
【請求項１８８】
式：
【化５７】
2007525496.tif 000222
で表される化合物。
【請求項１８９】
式：
【化５８】
2007525496.tif 000223
で表される化合物。
【請求項１９０】
式：
【化５９】
2007525496.tif 000224
で表される化合物。
【請求項１９１】
式：
【化６０】
2007525496.tif 000225
で表される化合物。
【請求項１９２】
式：
【化６１】
2007525496.tif 000226
で表される化合物。
【請求項１９３】
式：
【化６２】
2007525496.tif 000227
で表される化合物。
【請求項１９４】
式：
【化６３】
2007525496.tif 000228
で表される化合物。
【請求項１９５】
式ＶＩで表される化合物。
【化６４】
2007525496.tif 000229
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｒ１が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｘがアルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｒｂ）２−，−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒｂ又は−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）Ｒｂ−であり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素又はアルキルである。
【請求項１９６】
Ｒ１が水素であることを特徴とする請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｘが−Ｃ（Ｒｂ）２−であることを特徴とする請求項１９５又は請求項１９６に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを特徴とする請求項１９５又は請求項１９６に記載の化合物。
【請求項１９９】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂで表される化合物。
【化６５】
2007525496.tif 000230
【化６６】
2007525496.tif 000231
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｒ１が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ３が水素又はアルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり
Ｒｂが水素又はアルキルであり、かつ
【化６７】
2007525496.tif 000232
が一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【請求項２００】
Ｒ１が水素であることを特徴とする請求項１９９に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ２がアルキルであることを特徴とする請求項１９９又は請求項２００に記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｒ３が水素又はアルキルであることを特徴とする請求項１９９乃至請求項２０１の何れか一つに記載の化合物。
【請求項２０３】
式ＶＩｃ、式ＶＩｄ又はＶＩｅで表される化合物。
【化６８】
2007525496.tif 000233
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが１から５までであり、
ｍが０から３０までであり、
Ｒ１が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ３が水素又はアルキルであり、
Ｒ４が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素又はアルキルである。
【請求項２０４】
Ｒ１が水素であることを特徴とする請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２０５】
Ｒ４が水素であることを特徴とする請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒ１が水素であり、且つＲ４が水素であることを特徴とする請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２０７】
ｎが１、２又は３であることを特徴とする請求項２０３乃至請求項２０６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｒ３がメチルであることを特徴とする請求項２０３乃至請求項２０７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項２０９】
Ｒ１が水素であることを特徴とする請求項２０３、請求項２０７又は請求項２０８の何れか一つに記載の化合物。
【請求項２１０】
ｎが１、２又は３であり、かつＲ３がメチルであることを特徴とする請求項２０３乃至請求項２０６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項２１１】
ｎが１、２又は３であり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ１が水素であることを特徴とする請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２１２】
ｍが１から１０までであることを特徴とする請求項２０３乃至請求項２１１の何れか一つに記載の化合物。
【請求項２１３】
ｍが１１から２０までであることを特徴とする請求項２０３乃至請求項２１１の何れか一つに記載の化合物。
【請求項２１４】
ｍが１１から２０までであり、かつＲ１が水素であることを特徴とする請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２１５】
式ＶＩＩで表される化合物。
【化６９】
2007525496.tif 000234
式中、それぞれの存在は独立し、
ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はカルボニルであり、
Ｌが疎水性基又は隣り合うＬのいずれか２つが結合して一つの縮合した芳香環又はヘテロ芳香環を形成する。
【請求項２１６】
Ｌがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、エーテル、又は多環であることを特徴とする請求項２１５に記載の化合物。
【請求項２１７】
Ｌが式ＶＩＩａで表される置換基であることを特徴とする請求項２１５に記載の化合物。
【化７０】
2007525496.tif 000235
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｒ’及びＸが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、アルコキシ、ハイドロキシ、チオール、チオアルキル又はアミノであり、且つ
ｍが１から６までから選ばれる整数である。
【請求項２１８】
式ＶＩＩｂで表される化合物。
【化７１】
2007525496.tif 000236
式中、ｎが１から８までから選ばれる整数である。
【請求項２１９】
式ＶＩＩｃで表される化合物。
【化７２】
2007525496.tif 000237
式中、それぞれの存在は独立し、
ＲがＨ、アルキル、又はアシルであり、かつ
Ｒ’がアルキル又はエーテルである。
【請求項２２０】
両方のＲがＨであることを特徴とする請求項２１９に記載の化合物。
【請求項２２１】
少なくとも一つのＲがアルキルであることを特徴とする請求項２１９に記載の化合物。
【請求項２２２】
少なくとも一つのＲがメチルであることを特徴とする請求項２１９に記載の化合物。
【請求項２２３】
式ＶＩＩｄで表される化合物。
【化７３】
2007525496.tif 000238
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｒが、アルキル又はアシルであり、且つ
Ｒ’がアルキル又はエーテルである。
【請求項２２４】
両方のＲがＨであることを特徴とする請求項２２３に記載の化合物。
【請求項２２５】
少なくとも一つのＲがアルキルであることを特徴とする請求項２２３に記載の化合物。
【請求項２２６】
少なくとも一つのＲがメチルであることを特徴とする請求項２２３に記載の化合物。
【請求項２２７】
式ＶＩＩｅで表される化合物。
【化７４】
2007525496.tif 000239
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｘが水素又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’であり
ＲがＨアルキル又はアシルであり、且つ
Ｒ’がアルキルである。
【請求項２２８】
ＲがＨであることを特徴とする請求項２２７に記載の化合物。
【請求項２２９】
少なくとも一つのＲがアルキルであることを特徴とする請求項２２７に記載の化合物。
【請求項２３０】
Ｒがメチルであることを特徴とする請求項２２７に記載の化合物。
【請求項２３１】
式ＶＩＩｆ：で表される化合物。
【化７５】
2007525496.tif 000240
式中、それぞれの存在は独立し、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、且つ  
Ｒ’がアルキルである。
【請求項２３２】
ＲがＨであることを特徴とする請求項２３１に記載の化合物。
【請求項２３３】
少なくとも一つのＲがアルキルであることを特徴とする請求項２３１に記載の化合物。
【請求項２３４】
Ｒがメチルであることを特徴とする請求項２３１に記載の化合物。
【請求項２３５】
式：
【化７６】
2007525496.tif 000241
で表される化合物。
【請求項２３６】
式：
【化７７】
2007525496.tif 000242
で表される化合物。
【請求項２３７】
式：
【化７８】
2007525496.tif 000243
で表される化合物。
【請求項２３８】
式：
【化７９】
2007525496.tif 000244
で表される化合物。
【請求項２３９】
式：
【化８０】
2007525496.tif 000245
で表される化合物。
【請求項２４０】
式：
【化８１】
2007525496.tif 000246
で表される化合物。
【請求項２４１】
式：
【化８２】
2007525496.tif 000247
で表される化合物。
【請求項２４２】
式：
【化８３】
2007525496.tif 000248
で表される化合物。
【請求項２４３】
式：
【化８４】
2007525496.tif 000249
で表される化合物。
【請求項２４４】
式：ＶＩＩＩで表される化合物。
【化８５】
2007525496.tif 000250
式中、
Ｒ´が水素、アルキル、又はエーテルであり、
又はＬが隣り合うＬのいずれかの２つが結合して一つの縮合した芳香環又はヘテロ芳香環を形成する。
【請求項２４５】
式ＩＸで表される化合物。
ＡＮＲ２      ＩＸ
式中、それぞれの存在は独立し、
ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はカルボニルであり、且つ
Ａが任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【請求項２４６】
式Ｘで表される化合物。
ＡＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２      Ｘ
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｒ´が水素、アルキル又はエーテルであり、且つ
Ａが任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【請求項２４７】
請求項５１乃至請求項２４６のいずれか一つに定義された化合物、及び第一の化合物とは異なる、請求項５１乃至請求項２４６のいずれかの一つに定義されている第二の化合物を包含する製剤
【請求項２４８】
眼科疾患を患っているか又は眼科疾患を発現する危険性が高い被験者に候補薬物を投与すること、かつ
被験者の網膜色素上皮（ＲＰＥ）における、網膜に対して有毒な化合物の蓄積を測定すること、
ここにおいて、候補薬物が存在しない場合に比べて、被験者の網膜色素上皮（ＲＰＥ）における、候補薬物の存在する場合における網膜に対して有毒な化合物の蓄積が、その候補薬物が眼科疾患の治療又は予防のための薬物であることを示すことをを包含する、眼科疾患を治療又は予防するための薬物を同定する方法。
【請求項２４９】
候補薬物と視覚サイクルのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを表す一つ又はそれ以上の細胞を接触させること、かつ
少なくとも一つの細胞における視覚サイクルの中間体の蓄積を測定すること、
ここにおいて、候補薬物が存在しない場合に比べて、候補薬物の存在する場合における前記中間体の蓄積が、その候補薬物が眼科疾患の治療又は予防のための薬物であることを包含する、眼科疾患を治療又は予防するための薬物を同定する方法。
【請求項２５０】
眼科疾患が黄班変性症を包含することを特徴とする請求項２４８又は請求項２４９記載の方法。
【請求項２５１】
眼科疾患がスターガード(Ｓｔａｒｇａｒｄｔ)病を包含することを特徴とする請求項２４９乃至請求項２５０の何れか一つに記載の方法。
【請求項２５２】
眼科疾患がリポフスチンの蓄積を包含することを特徴とする請求項２４９乃至請求項２５１の何れか一つに記載の方法。
【請求項２５３】
網膜に有毒な化合物がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンであることを特徴とする請求項２４９、請求項２５１又は請求項２５２の何れか一つに記載の方法。
【請求項２５４】
中間体がオール−ｔｒａｎｓ−レチナールであることを特徴とする請求項２５０乃至請求項２５２の何れか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、これによって完全な形でここに引用されている、２００４年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／５４５，４５６号、２００４年５月３日に出願された米国仮特許出願第６０／５６７，６０４号及び、２００４年６月９日に出願された米国仮特許出願第６０／５７８，３２４号の利益をクレームしている。
連邦政府の後援を受けた研究又は開発に関する宣言
【０００２】
本出願の要旨に至る研究のための支援は、米国国立健康研究所グラント番号Ｒ０１−ＥＹ−０４０９６により一部供給されていた。それゆえに、米国政府は、本出願の要旨に関する、確実な権利を有する。
【０００３】
序文
加齢に伴う視覚障害は、工業的社会における絶えず増大する健康問題である。加齢黄班変性症（ＡＭＤ）に世界中で夥しい数の人々が冒され、そして加齢黄班変性症は、高齢人口における視覚の衰え及び失明の主な原因である。この疾患において、昼間視覚（網膜錐体支配視覚）が、時が経つにつれて退化する。なぜならば、網膜の視覚の中心に集中している網膜錐体の光受容体が死ぬからである。この疾患の発生数は、５０歳代の１０％未満から７５歳の３０％超に増加し、そして、この年齢を超えると上昇し続ける。
【０００４】
この疾患の徴候は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の中や周辺に複合体及び有毒な生化学物質の蓄積及び網膜色素上皮内のリポフスチンの蓄積と相関していた。これらの網膜に毒性を有する混合物の蓄積が、加齢黄班変性症（ＡＭＤ）の病因学における最も重要で知られる危険因子の一つである。網膜色素上皮は、網膜血液関門の一部を形成し、そして杆状体及び網膜錐体を含む光受容体細胞の機能も支える。他の活性のうちで、ＲＰＥは、決まりきって、杆状体細胞の使い尽くされた外節を貪食する。黄班変性症の少なくともいくらかの病態では、ＲＰＥ内でのリポフスチンの蓄積は、部分的にはこの貪食作用ためである。網膜に有毒な化合物は、杆状体光受容体の外節のディスクにおいて作られる。その結果として、そのディスクの中の網膜に有毒な化合物はＲＰＥに取り込まれ、そこで、その有毒な化合物は、さらに外節の貪食作用を減じ、そしてＲＰＥの枯死を引き起こす。昼間視覚ために必須である網膜錐体細胞を含む光受容体細胞が、そのとき死に至り、ＲＰＥ支持を奪われる。
【０００５】
杆状体外節のディスクにおいて形成される、網膜に有毒な化合物の一つは、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）であり、それは網膜に有毒であるリポフスチンの重要な成分である。Ａ２Ｅは、通常はそのディスクで形成されるが、非常に少量であるので貪食作用の際におけるＲＰＥの機能を害しない。しかしながら、ある病気にかかった状態において、非常に多量のＡ２Ｅがそのディスクに蓄積しうるので、外節を貪食するときにＲＰＥが「害される」。
【０００６】
Ａ２Ｅは、杆状体細胞の視覚サイクルの中間体の一つである、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールから産生される。正常な視覚サイクル（図１参照）の間に、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールが、杆状体外節ディスクの内部で産生される。オール−ｔｒａｎｓ−レチナールは、そのディスクの膜の構成成分であるホスファチジルエタノールアミンと反応し、Ｎ−レチニリデン−ＰＥを形成することができる。ＡＴＰ結合カセット・トランスポーターであるリム蛋白（Ｒｍｐ）は、杆状体外節ディスクの膜に所在する。それからリム蛋白（Ｒｍｐ）は、そのディスクの中から外へオール−ｔｒａｎｓ−レチナール及び／又はＮ−レチニリデン−ＰＥを輸送し、そして杆状体外節の細胞質の中へ輸送する。そこでの環境が、Ｎ−レチニリデン−ＰＥの加水分解に有利に働く。その杆状体の細胞質でオール−ｔｒａｎｓ−レチナールが、オール−ｔｒａｎｓ−レチノールに還元される。それから、オール−ｔｒａｎｓ−レチノールが、杆状体外節の原形質膜を横切り細胞外のスペースに入り、そして、網膜色素上皮（ＲＰＥ）により取り込まれる。オール−ｔｒａｎｓ−レチノールが、一連の反応を経て１１−ｃｉｓレチナールに変換され、そしてそのことは、その光受容体細胞へ戻り、視覚サイクルの中で継続する。
【０００７】
しかしながら、ＲｍＰの欠損は、そのディスクからのオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの除去を邪魔することによりこのプロセスを狂わせることができる。スターガード（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病と呼ばれる黄班変性症の退縮状態において、ＲｍＰをコードする遺伝子（ａｂｃｒ）が突然変異を受け、そして輸送因子が機能しなくなる。（スターガード（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病は、１／１０，０００の確率で子供に発生し、米国では、２，５００名の患者がいる。）結果として、オール−ｔｒａｎｓ−レチナール及び／又はＮ−レチニリデン−ＰＥが、そのディスク中に閉じ込められた状態になる。そのとき、Ｎ−レチニリデン−ＰＥは、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールとは異なった一つの分子と反応し、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）を形成することができる。このことは、図２にまとめられている。
【０００８】
上記のように、Ａ２Ｅのいくらかは、正常な状態であっても形成されるが、欠陥のある輸送因子のために、そのディスク内部にその前駆体が蓄積するとき、その形成量は、非常に増加させられる。そして、それによって、黄班変性症が発症する。黄班変性症の他の形態は、リポフスチンの蓄積を来たす病理から生じる可能性がある。ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ６−ｌｉｎｋｅｄ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  （ＡＤＭＤ，  ＯＭＩＭ  ＃６００１１０）として知られているスターガード（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ）病の支配的な病態は、ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｅｒｙ  ｌｏｎｇ  ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ−４（ｅｌｏｖｌ４）をコードする遺伝子における突然変異により引き起こされる。ＡＭＤに対する予防治療法がほとんどなく、たとえ治療法があったとしても、治療的な介入が、この疾患のある稀な形態に対して利用できるのみである。
【０００９】
サマリー：
この開示は、黄班変性症を管理するため、さらに詳細には、網膜色素上皮の内部又は周辺部における網膜に有毒な化合物の蓄積を防止するための薬剤、システム及び方法に関連するものである。
一つの実施態様では、杆状体外節ディスクの内部におけるＡ２Ｅの蓄積が防止されるか又は削減される。ディスク内部でのＡ２Ｅの産生が、視覚サイクルを制限する薬物を投与することにより減少されることができるということが発見された。その制限は、多数の方法で成し遂げることができる。一つの方法では、薬物が、Ａ２Ｅ前駆体、すなわちオール−ｔｒａｎｓ−レチナールを産生する、視覚サイクルの部分を、有効に短絡することができる。他の方法では、薬物が、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールを産生するために必要とされる視覚サイクルの特別なステップを阻害することができる。さらなるもう一つの方法では、薬物が、網膜色素上皮の内部における、あるシャペロン蛋白に対する中間体産物（レチニルエステル）の結合を阻止することができる。
【００１０】
一つの実施態様では、患者の黄班変性症を治療又は予防する方法は、杆状体光受容体細胞のディスクの外側で生じる視覚サイクルを短絡する薬物を患者に投与することを含む可能性がある。他の実施態様では、患者の黄班変性症を治療又は予防する方法は、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、ＲＰＥ６５、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）及びイソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）のうちの少なくとも一つを阻害及び／又は妨害する薬物を被験者に投与することを含む可能性がある。
【００１１】
さらにもう一つの実施態様では、黄班変性症の薬物を同定する方法は、黄班変性症を患う患者又は黄班変性症を発病する危険性のある被験者に候補薬物を投与し、そして患者の網膜色素上皮の内部における、網膜に有毒な化合物の蓄積を測定することを含む可能性がある。
【００１２】
さまざまなの薬物が、使用のためにじっくり検討される。いくらかの実施態様において、視覚サイクルの阻害剤は、レチノイン酸のアナログを包含する。他の実施態様では、視覚サイクルを短絡する薬剤は、芳香族アミン類及びヒドラジン類を包含する。
【００１３】
詳細な開示
概略
本開示は、杆状体外節のディスクにおけるＡ２Ｅの蓄積を防止又は減らすことにより黄班変性症を管理する組成物及び方法を提供する。Ａ２Ｅの蓄積は、杆状体外節のディスクに存在するオール−ｔｒａｎｓ−レチナールを減らすことにより、防止又は減らすことができる。一つの方法では、視覚サイクルにおける一つ以上の酵素のステップを阻害する薬物を投与でき、その結果としてオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの産生が減少する。もう一つの方法では、ＲＰＥにおいて１１−ｃｉｓ−レチナールからオール−ｔｒａｎｓ−レチナールへの異性化を推進する薬物を投与する可能性があり、それによって、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールへ再び異性化されるため、杆状体外節のディスクに戻る１１−ｃｉｓ−レチナールの量を減少させる。
【００１４】
定義
便宜を図るために、さらに典型的な実施態様を記載する前に、この明細書、実施例及び着付け加えられたクレームで使用されている、ある用語がここに集められている。これらの定義は、残り開示事項の観点で、そして当業者により理解されるように読まれるべきである。
【００１５】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、ここではその冠詞の文法的な対象の一つ又は一つよりも多い場合（すなわち、少なくとも一つ）に適用する。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、一つの以上の元素を意味する。
【００１６】
「アクセス装置」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「アクセス装置」としては、解剖学上の部位へのアクセスを獲得するか又は維持するために適合させた、どんな医学的装置も包含される。そのような装置は、医学分野及び外科分野において熟練者にはよく知られている。アクセス装置としては、針、カテーテル、カニューレ、トロカール、管、側路、ドレイン、又は耳内聴診のための器具、鼻咽頭喉頭鏡、気管支鏡、又は関節部位における使用に適合させた、いかなる他の内視鏡のような内視鏡、又は所定の解剖学上の部位の中に挿入したり又は残存させたりするのに適した、いかなる他の医療装置があるかもしれない。
【００１７】
「生物適合性化合物」及び「生物適合性」という用語は、化合物に関連して使用されるときに、当該技術分野で承認されている。例えば、生物適合性化合物としては、宿主（例えば、動物又は人間）に対してそれ自体では有毒でもなければ、宿主における有毒な濃度で、単量体、オリゴマー化されたサブユニット又は他の副生成物を生ずる速度で分解する化合物でもない（もし、その化合物が分解するならば）化合物である。ある実施態様では、生分解としては、例えば、事実上無毒であると知られているかもしれない単量体のようなサブユニットへの分解のような、一般的に生物による化合物の分解を意味する。上記の分解から生じた中間体であるオリゴマー産物は、異なった毒物学的な性質を有する可能性がある。しかしながら、生分解としてはは、その化合物の単量体のようなサブユニット以外の分子を産生する、酸化又は他の生化学的な反応がある。したがって、ある実施態様では、患者への移植又は注射のような生体内での使用が意図される、生分解性化合物の毒物学は、一回以上の毒性分析後決定する可能性がある。どの被験組成物も、生物適合性であると考えるために１００％の純度を有するということは、不要である。実際は、被験組成物は、前記に説明したように生体適合性であるべきであることのみが必要である。それゆえ、被験組成物には、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％又はそれ以下でさえある生体適合性化合物を含む混合物、たとえば、ここで記載した、化合物、他の材料及び賦形剤を含む混合物が含まれる可能性がある。そして、その組成物は、依然として生体適合性である。
【００１８】
化合物又は他の材料が生体適合性であるかどうかを決定するためには、毒性分析を行うことが必要であるかもしれない。上記の分析法は、この技術分野ではよく知られている。このような分析法の一つの例は、ＧＴ３ＴＫＢ腫瘍細胞のような生きている癌細胞を用いて行われる可能性がある。そのやり方は、完全な分解が観察されるまで、試料を３７℃で１Ｍ  ＮａＯＨで分解するという方法である。それから、その溶液  を１Ｍ  ＨＣｌで中和する。分解された試料産物の様々な濃度の溶液約２００  mＬを９６−ウエル組織培養プレートに置き、そしてヒト胃癌細胞（ＧＴ３ＴＫＢ）を１ウエルあたりて１０４個の濃度となるようにシードする。その分解された試料産物をＧＴ３ＴＫＢ細胞とともに４８時間インキュベートする。
その分析法の結果は、その組織培養ウエルにおける分解された試料の濃度に対する％相対的成長としてプロットされるかもしれない。加えて、化合物及び製剤もまた、それが皮下移植部位において有意なレベルでの刺激又は炎症を引き起こさないことを確認するために、よく知られた生体内での試験、例えばラットにおける皮下移植で評価する可能性がある。
【００１９】
「生分解性」という用語には、当該技術分野で承認された用語であり、生物分解性としては、使用中に分解されることが想定されている、ここで開示されるような化合物、組成物及び製剤が含まれる。生分解性化合物は、一般的に前者が使用中に分解される可能性があるという点で、非生分解性化合物とは異なる。ある実施態様では、上記の使用には、生体内治療といような生体内使用が含まれ、そして他の実施態様では、そのような試験管内での使用が含まれる。一般に、生分解性に起因する分解には、生分解性化合物をその成分サブユニットへの分解、又は、前記化合物をより小さなサブユニットへの、例えば生化学的なプロセスによるというような消化が含まれる。ある実施態様では、二つの異なったタイプの生分解が、一般的に同定されている可能性がある。たとえば、生分解の一つのタイプには、化合物における結合（共有結合であろうとその他の結合であろうと）の開裂が含まれる可能性がある。上記の生分解において、モノマー及びオリゴマーが、典型的にに生ずる、さらに、より典型的には、上記の生分解が、化合物の、一つ以上の置換基を結合している結合の開裂により起こる。これとは対照的に、も一つのタイプの生分解には、側鎖に内在する結合（共有結合であろうと、それ以外の結合であろうと）の開裂又は側鎖を化合物に結合している結合の開裂が含まれる可能性がある。例えば、治療薬、又は側鎖として化合物に結合している他の化学的な部分が、生分解により切り離される可能性がある。ある実施態様では、一種類、その他の種類又は両方の種類の生分解が、化合物を使用している間に起こる可能性がある。ここで使用されているように、「生分解」という用語には、両方の一般的なタイプの生分解が包含される。
生分解される化合物の生分解速度は、どのような分解をも受ける結合の化学的性質、分子量、結晶性、生分解に対する安定性、上記の化合物の交差結合の程度、移植片の物理的特性、形及び大きさ、及び、投与の方法及び投与部位を含む、様々な要因にある程度、しばしば部分的に依存する。たとえば、分子量が大きくなればなるほど、結晶性の程度が高くなればなるほど、及び／又は生分解に対する安定性が大きくなればなるほど、生分解を受ける化合物の生分解は、通例遅くなる。「生分解」という用語は、「生体中で腐食する」という用語でも称される材料及びプロセスを包含することを意図されている。
ある実施態様では、もし生分解性化合物もまた治療薬物、又は治療薬物と関連している他の材料を有する場合、上記の化合物の生分解速度は、上記材料の放出速度により特徴付けられるかもしれない。上記の状況では、生分解速度は、化学的同一性及び化合物の物理的特徴だけでなく、その中に取り込まれた、前述の如何なる材料の固有性にも依存する可能性がある。
ある実施態様では、化合物製剤は、望ましい適用方法で受容しうる期間内で生分解する。ある実施態様では、生体内での治療のような、上記の生分解は、２５℃から３７℃の間の温度、ｐＨ６からｐＨ８である生理的な溶液に接触させると、通常、約５年未満、１年未満、６ヶ月未満、３ヶ月未満、１ヶ月未満、１５日未満、５日未満、３日未満又は１日未満で起こる。
他の実施態様では、その化合物は、望ましい投与方法に影響されるが、約１時間から数週間の期間で生分解する。
【００２０】
「包含する」、「含む」及び「有する」は、追加の要素が含まれる可能性があるという包括的で、開かれた意味で使用される。ここで使用されているように「ような」「たとえば」は、限定せずに、かつ例示的な目的のみに使用される。「含む」及び「含むが限定されない」は、互いに交換できるように使用される。
【００２１】
「薬物投与デバイス」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、目的とする器官又は解剖学上の部位への薬物の適用のために適した、如何なる医学的なデバイスをも意味する。上記の用語には、たとえそのデバイス自体が、その組成物を含むために定型化されていなくても、目的とする器官又は解剖学上の部位へ、組成物の輸送又は取り付けることを成し遂げるデバイスが含まれる。一例として、組成物が解剖学上の部位内又は血管内又は解剖学上の部位に関連した他の組織内へ挿入される針又はカテーテルは、薬物投与デバイスであると理解される。さらなる例としては、その物質に含まれる組成物を有するか又はその表面にコーティングされた組成物を有するステント又はシャント又はカテーテルは、薬物投与デバイスであると理解される。
【００２２】
治療薬物又は他の材料に関して使用されるとき、「徐放性」という用語は、当該技術分野で承認された用語である。たとえば、物質の全量が一時に生物学的に利用できるようにするボーラスタイプ投与方法とは対照的に、時の経過とともに物質を放出する患者用組成物は、徐放性を示す可能性がある。たとえば、特定の実施態様では、血液、組織液又はリンパ等を含む体液と接触させると、コンパウンド・マトリックス（当業者に知られているように、ここ及びその他で提供されているように製剤化されている）は、その中に取り込まれている如何なる材料の付随する放出を伴い、持続的で又は延長された期間（ボーラスからの放出と比較して）にわたり、徐々に分解（例えば、加水分解を通して）を受ける可能性がある。この放出は、如何なる取り込まれた治療成分の、治療上の有効量の持続的な放出を生ずる可能性がある。持続的な放出は、より多くを以下に記すように、ある実施態様で異なるであろう。
【００２３】
「放出薬」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「放出薬」には、治療薬又は他の材料の細胞内の放出を促進する分子が含まれる。放出薬の例には、ステロール類（例えば、コレステロール）及び脂質（例えば、陽イオンの脂質、人工ウイルス粒子又はリポゾーム）が含まれる。
【００２４】
「又は」という用語は、ここで使用されているように、もしその前後関係から明確にその他の点を示さないならば、「及び／又は」を意味すると理解されるべきである。
【００２５】
「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という用語には、注射のような、経腸投与又は局所投与以外の投与方法を含み、そして、制限なく、静脈内への、筋肉内への、胸膜腔内への、脈管内への、心膜内への、動脈内への、クモ膜下腔内への、嚢内への、眼窩内への、心臓内への、皮内への、腹腔内への、気管内への、皮下への、表皮下への、関節内への、被膜下への、クモ膜下への、脊髄内への、及び胸骨内への、注射及び注入が含まれる。
【００２６】
「治療」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「治療」という用語には、病気、疾患又は身体局部の異常があると診断された患者における病気、疾患及び／又は身体局部の異常を阻害すること、例えばその進行を遅らせること、及び、例えば病気、疾患及び／又は身体局部の異常の退行を引き起こすというような病気、疾患又は身体局部の異常を和らげることが含まれる。病気又は身体局部の異常を治療することには、たとえ、根本的に病態生理学的に効果がなくても、特定の疾患又は身体局部の異常の少なくとも一つの症状を改善することが含まれる。
【００２７】
「予防」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「予防」という用語には、病気又は疾患及び／又は身体局部の異常にかかりやすい可能性があるが、罹っているとまだ診断されていない被験者で病気又は疾患又は身体局部の異常が発生するのを防止することが含まれる。疾患に関連する身体局部の異常を予防することには、疾患が診断された後、しかし身体局部の異常が診断される前に、身体局部の異常が現れるのを防ぐことが含まれる。
【００２８】
「流体」という用語は、原子又は分子が気体又は液体のように相互に関連して固定されずに動く非固体状態の物質を意味すると、当該技術分野で承認された用語である。投与の際に束縛されないならば、流体物質は、たとえば切除部位の表面又は組織弁の下に残されたデッドスペースを覆うというように、流体物質が利用できるスペースの形状を呈するために流れる可能性がある。流体物質は、スペースの限られた部位に挿入又は注入され、その後、そのスペースの大部分又は全体に入るために流入する可能性がある。上記の物質は、「フロアブル（ｆｌｏｗａｂｌｅ）」と称するかもしれない。この用語は、当該技術分野で承認された用語であり、この用語には、例えば部位にスプレーすることができる液体組成物、例えば手動で操作される規格２３番の針を装着された注射器で注射される組成物又はカテーテルで放出される液体組成物が含まれる。「フロアブル（ｆｌｏｗａｂｌｅ）」という用語には、注入したり、チューブから絞り出したり、又は針又はカテーテルのような放出システムを通じて高粘度物質を押し出すのに十分な注入圧力を与える、市販されている注入装置の何れか一つにより注入されることにより望みの部位に放出する可能性がある、粘性の高い、室温で「ゲル状」の物質もまた含まれる。使用された化合物自体がフロアブルである場合、それを含む組成物は、それを体腔内で分散させるための生体適合性の溶媒を含む必要がない。むしろ、フロアブル（ｆｌｏｗａｂｌｅ）な化合物は、望みの組織表面に、それの投与のための成分の本来のフロワビリティ（ｆｌｏｗａｂｌｉｔｙ）に依存する放出システムを使用して、体腔内に放出される可能性がある。例えば、フロワブルならば、化合物を含む組成物は、注射後、内部の器官又は組織を覆う又は包み込む一時的な生体力学的なバリヤーを形成するために注射することができる。又は、その組成物は、固体の移植する装置をコーティングするために使用することができる。ある例では、フロアブルな患者用の組成物は、時の経過に伴い、体温でそれを含むスペースの形状を呈する能力を有する。
当該技術分野で承認されているように、粘度は、変形にさらされた時に、ここでは内部の流体の摩擦、又は流体物質により示される流れに対する抵抗であると理解される。化合物の粘度の度合いは、化合物の分子量により、及び通常のスキルを有する専門家には明らかである、決まりきった実験のみにより、特定の化合物の物理的な特性を変化させるために他の方法により、調節される可能性がある。使用された化合物の分子量は、堅い固体状態（比較的高分子量）が望ましいかどうか、又は流体状態（比較的低分子量）が望ましいかどうかに依存するので、広範囲に亘って異なる可能性がある。
【００２９】
「薬学的に受容される」という用語は、該技術分野で承認された用語である。
ある実施態様では、上記の用語には、確かな医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症がなく、適当な利益／危険性の比率にバランスがとれ、人及び動物の組織との接触する場合の使用に適している、組成物、化合物、及び他の成分、及び／又は剤形が含まれる。
【００３０】
「薬学的に受容される担体」という用語は、該技術分野で承認された用語である。この用語には、例えば、如何なる患者用組成物を一つの器官又は体の部分からもう一つの器官又は体の一部に運ぶ又は移すことに関与している、液体若しくは固形の賦形剤のような賦形剤、希釈剤、結合剤、溶媒又はカプセル化材料のような薬学的に受容される物質、組成物又はビークルが含まれる。各キャリヤーは、患者用組成物の他の成分と共存でき、かつ患者に対して有害でないという意味で「受容される」のでなければならない。ある実施態様では、薬学的に受容される担体は、非発熱性である。薬学的に受容される担体として供する可能性がある、いくらかの物質の例には、（１）ラクトース、グルコース及びショ糖ような糖類、（２）トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロール及びセルロースアセテートのようなセルロース又はその誘導体、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び座剤ワックスのような賦形剤、（８）ラッカセイ油、（９）ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、セサミ油、オリブ油、トウモロコシ油及びダイズ油のようなオイル、（１０）ポリエチレングリコールのようなグリコール、（１１）グセリン、ソルビット、マンニトール、ポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）カンテン、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩液、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、及び（２１）薬学的製剤に使用されている、他の毒性のない共用できる物質が含まれる。
【００３１】
「薬学的に受容される塩」という用語は、該技術分野で承認された用語である。その用語には、制限なく、治療薬物、賦形剤及び他の成分等を含む組成物の、比較的毒性のない無機酸又は有機酸との付加塩が含まれる。薬学的に受容される塩の例には、塩酸及び硫酸のような鉱酸に由来する塩、及びエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸に由来する塩が含まれる。塩形成のために適当な無機塩基の例には、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛等の、水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。塩はまた、無毒かつ上記の塩を形成するために十分強い塩基を含む、適当な有機塩基により形成される可能性がある。例示の目的のために、上記の有機塩基類は、メチルアミン、ジメチルアミン及びトリエチルアミンのようなモノ−、ジ−及びトリアルキルアミン類、モノ−、ジ−及びトリエタノールアミンのようなモノ−、ジ−及びトリヒドロキシアルキルアミン、アルギニン及びリジンのようなアミノ酸類、グアニジン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルタミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン及び（トリハイドロキシメチル）アミノエタン等を含む可能性がある。例えば、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．）第６６巻１−１９ページ（１９７７年）を参照。
【００３２】
試験方法で治療される「患者」、「被験者」及び「宿主」は、霊長類、哺乳類及び脊椎動物のような人又は人以外の動物を意味する可能性がある。
「予防又は治療」という用語は、該技術分野で承認された用語である。この用語には、被験者組成物の一つ又はそれ以上の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床的な発現に先立ち、被験者組成物が投与されると、この処置は、予防である。すなわち、宿主で望ましくない状態が発現するのを防止する。これに対して、望ましくない状態の発現後、被験者組成物が投与されると、この処置は、治療である。（すなわち、現れている望ましくない状態又はその副作用を、減らす、改善する又は安定させることを意図している。）
【００３３】
「治療薬物」、「薬物」、「薬剤」及び「生理活性物質」は、該技術分野で承認された用語であり、これらの用語には、黄班変性症のような疾患又は異常を治療するために患者又は被験者に、局所的又は全身的に作用する、生物学的に、生理学的に又は薬学的に活性物質である、分子又は他の因子が含まれる。この用語には、無制限で、その薬学的に受容される塩及びプロドラッグが含まれる。上記の治療剤は、酸性、塩基性、又は塩である可能性があり、上記の治療剤は、中性分子、極性の分子又は水素結合を形成できる分子錯体である可能性があり、上記の治療剤は、患者又は被験者に投与されると生物学的に活性化される、エーテル、エステル及びアミド等の形をとるプロドラッグである可能性がある。
【００３４】
「治療上有効な量」という語句は、該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、この用語は、製剤に取り込まれ、如何なる医学的な治療に適用できる適当な利益／危険性の比率で、望まれる効果を発揮する治療薬物の量を意味する。ある実施態様では、この用語は、特有の治療計画の腫瘍又は他の対象物を、除いたり、減らしたり又は維持したりする（拡大を防止する）ために必要な又は十分な量を意味する。その有効量は、治療される疾患又は異常状態、投与される特定の目標に向けられた構成物、患者の大きさ、又は疾患若しくは異常の重篤のような要因に依存して異なる可能性がある。通常のスキルを有する当業者の一人ならば、過度の実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を実験的に決定する可能性がある。ある実施態様では、生体内での使用の治療薬物の治療上の有効量は、そのコンパウンド・マトリックスの化学的及び物理的特性に部分的に依存するであろうコンパウンド・マトリックスからの治療薬物の放出速度、治療薬物の同一性、投与の様式及び方法、並びに治療薬物に加えてコンパウンド・マトリックスに取り込まれている他の成分を含む、多くの要因におそらく依存するあろう。
【００３５】
「放射線増感剤」という用語は、治療上有効な量での投与時に、電磁放射により治療できる一つ以上の疾患又は異常の治療を促進する治療薬物と定義される。一般に、放射線増感剤については、予防法又は治療法の一部として電磁放射と協力して用いられることを意図している。被験者組成物による治療と共同して使用される、適切な放射線増感剤は、当業者には知られているであろう。この明細書で使用されているように、「電磁照射」という用語には、１０−２０から１０のメートルの波長による照射が含まれるが、これに限定されものではない。電磁照射に関する特定の実施態様では、ガンマ放射線照射（１０−２０から１０−１３ｍ）、Ｘ線照射（１０−１１から１０−９ｍ）、紫外線（１０ｎｍから４００ｎｍ）、可視光（４００ｎｍから７００ｎｍ）、赤外線照射（７００ｎｍから１．０ｍｍ）及びマイクロ波照射（１ｍｍから３０ｃｍ）というような電磁照射を利用する。
【００３６】
「全身性の投与」、「全身的に投与された」、「末梢性の投与」及び「末梢的に投与された」という用語は、該技術分野で承認された用語である。これらの用語には、治療される疾患により侵された部位から離れた部位に、被験組成物及び他の物質を投与することが含まれる。薬物を、治療される疾患の病巣の周辺の、内部へ、上に又は中に直接投与することには、たとえ薬物が投与後全身的に分布されたとしも、「局所の）」、「局所性の」又は「部位の」投与方法という用語が当てられる可能性がある。
【００３７】
「ＥＤ５０」という用語は、該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、ＥＤ５０は、薬物の最大の応答又は効果の５０％を発生する薬物の投与量を意味するか、あるいは、被験者又は標本の５０％における所定の反応を発生する投与量を意味する。
【００３８】
「ＬＤ５０」という用語は、該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、ＬＤ５０は、実験動物の５０％が死亡する薬物の投与量を意味する。
【００３９】
「治療係数」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０で定義される薬物の治療係数を意味する用語として該技術分野で承認されている。
【００４０】
「取り込まれた」及び「カプセルに包まれた」という用語は、ここで開示された組成物のような治療薬物及び製剤に関して使用されるときに、当該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、これらの用語には、望ましい適用方法において上記の薬物の徐放化できる組成物に上記の薬物を、取り込むこと、製剤化すること又はその他の含むことが含まれる。上記の用語は、治療剤又は他の成分がコンパウンド・マトリックスに取り込まれる、如何なる様式をも意図している可能性がある。たとえば、コンパウンド・マトリックスはポリマーであり、そして治療薬物が、上記のポリマーのモノマーに（共有結合又は他の結合のための相互作用により）結合し、高分子製剤を形成する重合の構成要素であるモノマーを有し、治療薬物が、ポリマー・マトリックスを通して分布され、ポリマー・マトリックスの表面に（共有結合又は他の結合のための相互作用により）追加され、ポリマー・マトリックス等の内部にカプセル化により包みこまれるという例が含まれる。
【００４１】
「共同取り込み」又は「共同で、カプセルに包む」という用語は、患者用の組成物において、治療薬物又は他の材料、及び少なくとも一つの他の治療薬物または他の材料の取り込みを意味する。もっと正確に言えば、治療剤又は他の成分が、混合物中でカプセルに包まれる物理的な形態は、個々の実施態様で異なる可能性がある。例えば、治療薬物又は他の成分は、最初にミクロスフェア中にカプセル化される可能性があり、ついで前記ミクロスフェアの一部の構造が少なくとも維持される方式で上記コンパウンドと結合する可能性がある。あるいは、治療薬物又は他の成分が、溶けているというよりはむしろ、小滴として分散しているという徐放性の成分に十分に混ざらない可能性がある。いかなるミクロカプセル化された治療薬物又は他の成分の徐放性が、ミクロカプセルの形態が如何なる特有な用途について十分に受容されかどうかを決定する場合において、カプセルへの包み込み又は取り込みの如何なる形態も、本開示により意図されている。
【００４２】
「生体適合性可塑剤」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「生体適合性可塑剤」という用語には、ここで述べた制御された放出をする組成物に可溶又は分散し、コンパウンド・マトリックスの適応性を増やし、及び使用された量で生体適合性である材料が含まれる。適した可塑剤は、当該技術分野で周知であり、適した可塑剤には、米国特許第２，７８４，１２７号公報及び米国特許第４，４４４，９３３号公報に開示されたものを含まれる。
【特許文献１】米国特許第２，７８４，１２７号公報
【特許文献２】米国特許第４，４４４，９３３号公報一例として挙げられる具体的な可塑剤としては、アセチル  トリ−ｎ−ブチルシトレート（約２０重量％又はそれ未満）、アセチル  トリヘキシルシトレート（約２０重量％又はそれ未満）、ブチル  ベンジルフタレート、ジブチル  フタレート、ジオクチルフタレート、ｎ−ブチリル  トリ−ｎ−ヘキシルシトレート及びジエチレングリコールジベンエート（約２０重量％又はそれ未満）等が含まれる。
【００４３】
「小さな分子」という用語は、当該技術分野で承認された用語である。ある実施態様では、前記の用語は、約２０００原子質量単位（ａｍｕ）未満、約１０００原子質量単位（ａｍｕ）未満及び約５００原子質量単位（ａｍｕ）未満でさえある分子量を有する分子を意味する。
【００４４】
「アルキル」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、「アルキル」という用語には、直鎖状のアルキル基、分岐した鎖状のアルキル基、シクロアルキル基（脂環式基）、アルキルが置換したシクロアルキル基及びシクロアルキルが置換したアルキル基を含む飽和脂肪族基が含まれる。ある実施態様では、直鎖又は分枝した鎖状のアルキルは、約３０個又はそれ未満の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ３０の直鎖、Ｃ３−Ｃ３０の分枝した鎖状）を骨格構造に有し、及びあるいは約２０個又はそれ未満の炭素原子を有する。
同様に、シクロアルキルは、約３個から約１０個の炭素原子を環構造に有し、及びあるいは、約５個、６個又は７個の炭素原子を環構造に有する。
もし、炭素数が別に特定されていなければ、「低級アルキル」は、上記に定義されているアルキル基を意味するか、骨格構造に１個から約１０個の炭素、あるいは１個から約６個の炭素を有することを意味する、同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」も、同じ鎖長を有する。
【００４５】
「アラルキル」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、アリール基（例えば、芳香族基又はヘテロ芳香族基である）で置換されたアルキル基を意味する。
【００４６】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、二重結合又は三重結合のそれぞれを少なくとも一つを含む、前記のアルキル基について鎖長及び可能な置換における不飽和脂肪族基アナログを意味する。
【００４７】
「アリール」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、０から４個のヘテロ原子を含む可能性がある、５、６又は７員の単環性の芳香族基を意味し、その例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等である。
環構造にヘテロ原子を有する、これらのアリール基もまた、「アリールへテロサイクル」又は「ヘテロ芳香族」とも称される可能性がある。
芳香族環は、環の一箇所又はそれ以上の位置で、上記のような置換基で置換される可能性がある。上記のような置換基の例としては、ハロゲン基、アジド基、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アミノ基、ニトロ基、スルフヒドリル基、イミノ基、アミド基、ホスホネート基、ホスフィネート基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、アルキルチオ基、スルホニル基、スルホンアミド基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、複素環基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、−ＣＦ３又は−ＣＮ等が挙げられる。
「アリール」という用語は、二つ又はそれよりも多い炭素原子が二つの隣接する環（その環は、「縮合環」である。）で共通である、二つ又はそれよりも多い環を有する多環式基をも包含する。ここにおいて、その環の少なくとも一つは、芳香族であり、他の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロ環である可能性がある。
【００４８】
「オルト」、「メタ」及び「パラ」は、当該技術分野で承認されており、それぞれ１，２−、１，３−及び１，４−ジ置換ベンゼンを意味する。例えば、１，２−ジメチルべンゼンとオルト−ジメチルベンゼンは同義語である。
「複素環」、「ヘテロアリール」又は「複素環基」という用語は、当該技術分野で承認されており、その環構造に１個から４個のヘテロ原子を含む、３員から約１０員の環構造を意味し、あるいは３員から約７員の環を意味する。複素環はまた、多環式である可能性がある。
複素環基には、例えばチオフェン、チアアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントロリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン類、アゼチジノン類、ピロリジノン類、スルタム類及びスルトン類ようなラクタム類等が含まれる。
上記ヘテロ環は、一箇所又はそれ以上の位置で上記の置換基、例えばハロゲン基、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヒロキシル基、アミノ基、ニトロ基、スルフヒドリル基、イミノ基、アミド基、ホスホネート基、ホスフィネート基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、−ＣＦ３又は−ＣＮ等で置換される可能性がある。
【００４９】
「多環」又は「多環式基」という用語は、当該技術分野で承認されており、二つ又はそれよりも多い炭素が二つの隣接する環に共通である、例えば、その環は「縮合環」である、二つ又はそれよりも多い環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又は複素環）を意味する。隣接していない元素によって連結している環は、「架橋された」環と呼称される。
多環の各環は、上記に記載したような置換基、例えばハロゲン基、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、スルフヒドリル基、イミノ基、アミド基、ホスホネート基、ホスヒネート基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、アルキルチオ基、スルホニル基、ケトンアルデヒド基、エステル基、複素環基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、−ＣＦ３又は−ＣＮ等で置換される可能性がある。
【００５０】
「炭素環」という用語は、当該技術分野で承認されており、環の各原子が炭素である芳香族環又は非芳香族環を意味する。
【００５１】
「ニトロ」という用語は、当該技術分野で承認されており、−ＮＯ２を意味し、「ハロゲン」という用語は、当該技術分野で承認されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味し、「スルフヒドリル」という用語は、当該技術分野で承認されており、ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は、当該技術分野で承認されており、ＳＯ２−を意味する。
【００５２】
「ハライド」は、ハロゲンの対応する陰イオンを示し、「シュードハライド」は、コットン（Ｃｏｔｔｏｎ）及びウイルキンソン（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ）によるアドバンスト・インオーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の５６０頁に発表されている定義を有する。
【００５３】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で承認されており、無置換のアミン類及び置換されたアミン類の両方を意味し、例えば以下の一般式で表される可能性がある基である。
【化８６】
2007525496.tif 000003
式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、又はＲ５１及びＲ５２は、Ｒ５１及びＲ５２が結合している窒素原子と共に結合して、環構造に４個乃至８個の原子を有するヘテロサイクルを形成し、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環式基を表し、ｍは、０又は１乃至８の範囲の整数である。
他の実施態様では、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意にＲ５２）のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
【００５４】
それゆえ、「アルキルアミン」には、上記に定義されたように、無置換又は置換されたアルキルがそれに置換したアミン基が含まれる。すなわち、Ｒ５０及びＲ５１の少なくとも一方は、アルキル基である。
【００５５】
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を意味する。
【化８７】
2007525496.tif 000004
式中、Ｒ５０は、上記に定義されたとおりであり、そしてＲ５４は、水素、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。ここにおけるｍ及びＲ６１は、前記の定義である。
【００５６】
「アミド」という用語は、カルボニルで置換されたアミノであると当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を含む。
【化８８】
2007525496.tif 000005
式中、Ｒ５０及びＲ５１は、上記の定義のとおりである。本発明のアミドのある実施態様では、不安定である可能性があるイミドを含まないであろう。
【００５７】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄ラジカルを結合させた、前記に定義したアルキル基を意味する。
ある実施態様では、「アルキルチオ」という部分は、Ｓアルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の一つで表される。式中、ｍ及びＲ６１は、上記に定義されている。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ及びエチルチオ等を含む。
【００５８】
「カルボキシル」という用語は、当該技術分野で承認されており、そして一般式で表される可能性がある基を含む。
【化８９】
2007525496.tif 000006
式中、Ｘ５０は結合であり、又は酸素又は硫黄を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１又は薬学的に許容される塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。ｍ及びＲ６１は、上記に定義されている。
【００５９】
Ｘ５０が、酸素であり、かつＲ５５又はＲ５６が水素でない場合、その式は、「エステル」を表す。
【００６０】
Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記の定義とおりである場合、その基はここではカルボキシル基を意味し、特にＲ５５が水素である場合、その式は「カルボン酸」を表す。
【００６１】
Ｘ５０は酸素であり、かつＲ５６が水素である場合、その式は、「ホルメート」を表す。
【００６２】
一般に、前記の式の酸素原子が、硫黄で置き換えると、その式は「チオカルボニル」基を表す。
【００６３】
Ｘ５０が硫黄であり、かつＲ５５又はＲ５６が水素ではない場合、その式は、「チオエステル」を表す。
【００６４】
Ｘ５０が、硫黄であり、かつＲ５５が、水素である場合、その式は、「チオカルボン酸」を表す。
【００６５】
Ｘ５０は、硫黄であり、かつＲ５６が水素である場合、その式は、「チオホルメート」を表す。
【００６６】
他方では、Ｘ５０が結合であり、かつＲ５５が水素ではない場合、その上記の式は、「ケトン」基を表す。
【００６７】
Ｘ５０が結合であり、かつＲ５５が水素である場合、上記の式は、「アルデヒド」を表す。
【００６８】
「カルバモイル」という用語は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、式中、Ｒ及びＲ’は、独立してＨ、脂肪族基、アリール基又はヘテロアリール基である。
【００６９】
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を意味する。
【００７０】
「オキシム」及び「オキシムエーテル」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を含む。
【化９０】
2007525496.tif 000007
式中、Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である。
Ｒが、水素である場合、該基は、「オキシム」であり、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である場合、該基は、「オキシムエーテル」である。
【００７１】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、当該技術分野で承認されており、酸素ラジカルを結合させた、上記に定義されたアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ等をが含まれる。
【００７２】
「エーテル」は、共有結合で酸素により連結されている二つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルに変換するアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の一つで表される可能性があるようなアルコキシルであるか又は似ている。ここにおいて、ｍ及びＲ６１は上記のものである。
【００７３】
「スルホネート」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を意味する。
【化９１】
2007525496.tif 000008
式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
【００７４】
「スルフェート」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を包含する。
【化９２】
2007525496.tif 000009
式中、Ｒ５７は、上記に定義されたのと同じである。
【００７５】
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で承認されており、「スルホンアミド」には、一般式で表される可能性がある基が含まれる。
【化９３】
2007525496.tif 000010
式中、Ｒ５０及びＲ５６は、上記に定義されたのと同じである。
【００７６】
「スファモイル」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を包含する。
【化９４】
2007525496.tif 000011
式中、Ｒ５０及びＲ５１は、上記に定義されたのと同じである。
【００７７】
「スルホニル」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を包含する。
【化９５】
2007525496.tif 000012
式中、Ｒ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのうちの一つである。
【００７８】
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を包含する。
【化９６】
2007525496.tif 000013
式中、Ｒ５８は、上記に定義されている。
【００７９】
「ホスホリル」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を包含する。
【化９７】
2007525496.tif 000014
式中、Ｑ５０は、Ｓ又はＯを示し、Ｒ５９は、水素、低級アルキル又はアリールを表す。
例えばアルキルで置換する場合、そのホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式で表される可能性がある。
【化９８】
2007525496.tif 000015
式中、Ｑ５０及びＲ５９は、それぞれ独立しており、上記に定義されている。Ｑ５１は、Ｏ、Ｓ又はＮである。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は、「ホスホロチオエート」である。
【００８０】
「ホスホルアミダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ）」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を包含する。
【化９９】
2007525496.tif 000016
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は、上記に定義されているとおりである。
【００８１】
「ホスホンアミダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄｉｔｅ）」という用語は、当該技術分野で承認されており、一般式で表される可能性がある基を包含する。
【化１００】
2007525496.tif 000017
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は、上記に定義されているとおりであり、Ｒ６０は、低級アルキル又はアリールを表す。
例えば、アミノアルケニル類、アミノアルキニル類、アミドアルケニル類、アミドアルキニル類、イミノアルケニル類、イミノアルキニル類、チオアルケニル類、チオアルキニル類、カルボニルにより置換されたアルケニル類又はアルキニル類を作り出すために、同じような置換基をアルケニル基又はアルキニル基に置換される可能性がある。
【００８２】
例えばアルキル、ｍ及びｎ等の各表現の定義は、何れかの構造式で一回以上生じた場合、同じ構造式中のどこか他の所での、その定義とは独立していることを意図されている。
【００８３】
「セレノアルキル」という用語は、当該技術分野で承認されており、セレノ基により置換されたアルキル基を意味する。アルキル基に置換される可能性がある、典型的な「セレノエーテル」は、Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、及び−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のうちの一つから選ばれる。ｍ及びＲ６１は、上記に定義されている。
【００８４】
トリフル、トシル、メシル及びノナフルという用語は、当該技術分野で承認されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。
【００８５】
トリフレート、トシレート、メシレート及びノナフレートという用語は、当該技術分野で承認されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホネート  エステル、ｐ−トルエンスルホネート  エステル、メタンスルホネート  エステル及びノナフルオロブタンスルホネート  エステル官能基及び、該基を含む分子を意味する。
【００８６】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓという略号は、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。
【００８７】
普通の技術の熟練の有機化学者が利用している、より包括的な略号のリストは、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の各巻の最初の号に掲載されている。このリストは、例によってスタンダード・リスト・オブ・アブレビエション（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）と題した一覧表で示されている。
【００８８】
本発明の組成物に含まれている、ある化合物は、特に幾何学的な又は立体的異性体の形態で存在する可能性がある。加えて、本発明のポリマーはまた、光学的に活性である可能性がある。
本発明は、ｃｉｓ−異性体及びｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンショマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ体混合物及びそれらの他の混合物を含むすべてのそのような化合物が、本発明の範囲に入るように、意図している。
追加の不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在する可能性がある。その混合物も同様に、すべての前記の異性体は、本発明に含まれるように意図されている。
たとえば、本発明の化合物の特定のエナンショマーが望まれるならば、立体特異的な合成又はキラルな補助基を付加しての誘導体化により調製される可能性がある。補助基を用いる誘導体化の場合、調製されたジアステレマーの混合物を分離し、そして補助基を除去して、望ましい純粋なエナンショマーを調製する。あるいは、分子が、アミノのような塩基性官能基、又はカルボキシルのような酸性官能基を含む場合、適切な光学的に活性な酸又は塩基とジアステレオマー塩が形成され、ついでこの技術分野でよく知られた、分別結晶又はクロマトグラフィーにより、そのジアステレオマーの分割を行い、そして純粋なエナンショマーを回収する。
【００８９】
「置換」又は「により置換された」は、前述の置換は置換された原子及び置換基に許された原子価に合致しているということ及びその置換は、例えば自動的に再配列、環化、脱離又は他の反応のような変化を受けない安定な化合物を生じるという絶対的な条件を包含している。「置換された」という用語もまた、すべての許される有機化合物の置換基を含むことを意図している。広い局面で、許される置換基には、有機化合物に関する、非環式置換基及び環式置換基、分岐置換基及び非分岐置換基、炭素環式置換基及びヘテロ環式置換基、並びに芳香族置換基及び非芳香族置換基を包含する。例証となる置換基は、例えばここで上記のものを含む。
許容される置換基は、適切な有機化合物について、一つ又はそれよりも多く、及び同一又は異なる可能性がある。
【００９０】
本発明の目的のため、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基及び／又はここに記載した許容される有機化合物の置換基を有する可能性がある。ここで、当該置換基は、そのヘテロ原子の原子価を満たす。
本発明は、有機化合物の許容されうる置換基により、如何なる様式にても限定されことを意図していない。
【００９１】
３．組成物
上記のように、黄班変性症は、杆状体光受容体の外節のディスクに存在するオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの量を減らすようにして、視覚サイクルを妨げることにより治療又は予防する可能性がある。網膜錐体細胞による網膜に有毒な化合物の産生は、僅かであり、無視される可能性がある。なぜならば、杆状体は、すべての光受容体の９５％に相当する。
図１は、哺乳類の視覚サイクルを示す。視覚サイクルの過程で、１１−ｃｉｓ−レチナールと、ロドプシンとして知られているオプシンとの錯体は、光の吸収により開始される、一連の生化学的なステップを経る。このサイクルの様々なステップは、異なった場所にある。
図１で説明されているように、光の吸収という開始ステップからオプシンの解離及びオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの形成までは、杆状体光受容体細胞の外節のディスクで起こる。オール−ｔｒａｎｓ−レチナールからオール−ｔｒａｎｓ−レチノールへの還元は、杆状体細胞の細胞質で起こり、１１−ｃｉｓ−レチナールを再生する残りのステップは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）で起こる。
少なくとも二つの一般的なアプローチは、上記のディスクにおけるオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの蓄積を防ぐことを意図している。
一方のアプローチでは、視覚サイクルにおいて、一つ又はそれ以上の酵素のステップ又はシャペロン結合ステップを阻害する可能性があり、その結果、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールの合成経路を遮断する。
もう一つのアプローチでは、視覚サイクルの一部が、「短絡される」。すなわち、視覚サイクルの初期の中間体が、視覚サイクルにおける二つか又はそれ以上先のステップである中間体に短絡され、オール−ｔｒａｎｓ−レチナール前駆体がそのディスクに存在しない間に、視覚サイクルのこれらのステップが迂回される。
【００９２】
Ａ．酵素阻害剤
視覚サイクルを通して、レチノイド類の異常流出を制限することは、視覚サイクルの鍵となる生化学的な反応の何れかを阻害することにより成し遂げることができる。視覚サイクルの各ステップは、この様式で潜在的に狙いをつけられている。それゆえ、酵素のステップを阻害することは、ＲＰＥにおける視覚サイクルを止めることができたものであった。それによって、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールをそのディスクから締め出す。
視覚サイクルにおける他のステップもまた阻害される傾向にある。例えば、図１に示すように、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）及びイソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））を含む、数種の酵素が、ＲＰＥに戻る際にオール−ｔｒａｎｓ−レチナール及びその誘導体に作用する。さらに、シャペロンＲＰＥ６５（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ＲＰＥ６５）は、レチニルエステル類に結合し、１１−ｃｉｓ−レチノールへ変換するために、主としてこれらの疎水性の化合物をＩＭＨが利用できるようにする。これらの酵素及びシャペロンは、阻害及び／又は妨害するためにターゲットにされる可能性がある。
【００９３】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式Ｉで表される構造式を有する。
【化１０１】
2007525496.tif 000018
式中、それぞれの存在は独立し、  
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキル、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−、
Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−又は−Ｓ−であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルであり、かつ
【化１０２】
2007525496.tif 000019
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【００９４】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式ＩＩで表される構造式を有する。
【化１０３】
2007525496.tif 000020
式中、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが水素、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂ、
【化１０４】
2007525496.tif 000021
であり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
【化１０５】
2007525496.tif 000022
は、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【００９５】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式ＩＩＩで表される構造式を有する。
【化１０６】
2007525496.tif 000023
式中、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが−ＣＲｂ（ＯＲｂ）−、−ＣＲｂ（Ｎ（Ｒａ）２）−、−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂであり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
かつ
【化１０７】
2007525496.tif 000024
が一つの単結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【００９６】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式ＶＩで表される構造式を有する。
【化１０８】
2007525496.tif 000025
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｒ１が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｘがアルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒｂ又は−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）Ｒｂ−であり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素又はアルキルである。
【００９７】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式Ｉで表される構造式を有する。
【化１０９】
2007525496.tif 000026
式中、それぞれの存在は独立し、  
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキル、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−、
Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−又は−Ｓ−であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルであり、かつ
【化１１０】
2007525496.tif 000027
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【００９８】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造式を有する。
【化１１１】
2007525496.tif 000028
式中、それぞれの存在は独立し、  
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｒ４が非存在、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルであり、かつ
【化１１２】
2007525496.tif 000029
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【００９９】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｒ１がメチルである、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１００】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中ｎが０である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０１】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中ｎが１である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０２】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｙが−ＣＨ２−である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０３】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｏ−である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０４】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０５】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０６】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、かつＲｂがハロアルキルである、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
Ｉ  
【０１０７】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚがアルキルである、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０８】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１０９】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｒ３が水素である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１１０】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｒ４が水素、メチル又は非存在である、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄで表される構造を有する。
【０１１１】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤は、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造式を有する。
【化１１３】
2007525496.tif 000030
【化１１４】
2007525496.tif 000031
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚがアルキル、ハロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素、アルキル又はハロアルキルである。
【０１１２】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中ｎが０である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１３】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中ｎが１である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１４】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｏ−である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１５】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１６】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１７】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、かつＲｂがハロアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１８】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚがアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１１９】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２０】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｒ３が水素である、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２１】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｏ−であり、かつＺがアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２２】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｏ−であり、かつＺがハロアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２３】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、かつＺがアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２４】
さらなる実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、かつＺがハロアルキルである、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈで表される構造を有する。
【０１２５】
一つ実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤が、１１−ｃｉｓ−レチニル  ブロモアセテートである。
【化１１５】
2007525496.tif 000032
【０１２６】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式ＩＩで表される構造式を有する。
【化１１６】
2007525496.tif 000033
式中、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが水素、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂ、
【化１１７】
2007525496.tif 000034
であり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
【化１１８】
2007525496.tif 000035
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【０１２７】
ある実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【化１１９】
2007525496.tif 000036
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｒ４が非存在、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｘが水素、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂ、
【化１２０】
2007525496.tif 000037
であり
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
【化１２１】
2007525496.tif 000038
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【０１２８】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中ｎが０である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１２９】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中ｎが１である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３０】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ１が水素又はメチルである、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３１】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ３が水素である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３２】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ４が水素又はメチルである、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３３】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｙが−ＣＨ２−である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３４】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｏ−である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３５】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−ＮＨ−である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３６】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｃ（Ｒｂ）２−である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３７】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３８】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚがアルキルである、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１３９】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄで表される構造を有する。
【０１４０】
ある実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式ＩＩｅ、式ＩＩｆｂ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【化１２２】
2007525496.tif 000039
【化１２３】
2007525496.tif 000040
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルキエニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキエニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、スルホニル及びスルホキシドであり、
Ｘが水素、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが非存在、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｃ（Ｒｂ）２）Ｒｂ、
【化１２４】
2007525496.tif 000041
であり
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルである。
【０１４１】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中ｎが０である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４２】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中ｎが１である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４３】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ１が水素又はメチルである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４４】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ３が水素である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４５】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｒ４が水素又はメチルである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４６】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｏ−である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４７】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−ＮＨ−である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４８】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−ＣＨ２−である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１４９】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５０】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚがアルキルである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５１】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５２】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５３】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−Ｏ−であり、かつＺが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５４】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−ＣＨ２であり、かつＺが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５５】
さらなる実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、式中Ｘが−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである、式ＩＩｅ、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ又は式ＩＩｈで表される構造を有する。
【０１５６】
ある実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、１３−デスメチル−１３，１４−ジヒドロ−オール−ｔｒａｎｓ−レチニル  トリフルオロアセテート（ＲＦＡ）である。
【化１２５】
2007525496.tif 000042
【０１５７】
ある実施態様では、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤が、オール−ｔｒａｎｓ−レチニル  α−ブロモアセテートである。
【０１５８】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））阻害剤、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤、レシチン  レチノール  アシルトランスフェラーゼ（ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｒｅｔｉｎｏｌ  ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＬＲＡＴ））阻害剤又はシャペロン網膜色素上皮（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＩＩで表される構造式を有する。
【化１２６】
2007525496.tif 000043
式中、
ｎが０から１０までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｙが−ＣＲｂ（ＯＲｂ）−、−ＣＲｂ（Ｎ（Ｒａ）２）−、−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）ｐ−であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂであり、
ｐが０から２０までであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
かつ
【化１２７】
2007525496.tif 000044
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【０１５９】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【化１２８】
2007525496.tif 000045
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｂ（ＯＲｂ）−、−ＣＲｂ（Ｎ（Ｒａ）２）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＯＲｂ，−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
ｐが０から１０までであり、かつ
【化１２９】
2007525496.tif 000046
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【０１６０】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中ｎが０である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６１】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中ｎが１である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６２】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｒ１が水素又はメチルである、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６３】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｒ３が水素である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６４】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｒ４が水素又はメチルである、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６５】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｘが−Ｏ−である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６６】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｘが−ＮＨ−である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６７】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｘが−Ｃ（Ｒｂ）２−である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６８】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１６９】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚがアルキルである、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１７０】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄで表される構造を有する。
【０１７１】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【化１３０】
2007525496.tif 000047
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが０から４までであり、
Ｒ１が水素又はアルキルであり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、−Ｃ（ＯＲｂ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）（Ｒｂ）２又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
ｐが０から１０までである。
【０１７２】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中ｎが０である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７３】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中ｎが１である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７４】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｒ１が水素又はメチルである、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７５】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７６】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｙが−ＣＨ２−である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７７】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７８】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｂ−である、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１７９】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中ＺがＣＨ（ＮＨ）Ｒｂである、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１８０】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚがアルキルである、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１８１】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式中Ｚがハロアルキルである、式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆ、式ＩＩＩｇ又は式ＩＩＩｈで表される構造を有する。
【０１８２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ＲＰＥ６５）拮抗剤が、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（イソレチノイン（ｉｓｏｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アキュテイン（ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））である。
【化１３１】
2007525496.tif 000048
【０１８３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤が、式ＩＶで表される構造を有する。
【化１３２】
2007525496.tif 000049
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが１、２、３又は４であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｒｂ）２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル又はハロアルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルである。
【０１８４】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｙが−ＣＨ２−である、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１８５】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｘが−Ｏ−である、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１８６】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、かつＲｂがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１８７】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｚがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１８８】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、かつＲｂがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１８９】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１９０】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１９１】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚが−Ｎ（Ｒｂ）２であり、かつＲｂがアルキルである、式ＩＶで表される構造を有する。
【０１９２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、ゲラニル  パルミテート  （ＫＤ＝３０１ｎＭ）である。
【化１３３】
2007525496.tif 000050
【０１９３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、ファルネシル  パルミテート（ＫＤ＝６３ｎＭ）である。
【化１３４】
2007525496.tif 000051
【０１９４】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、ゲラニルゲラニル  パルミテート（ＫＤ＝２１３ｎＭ）である。
【化１３５】
2007525496.tif 000052
【０１９５】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、ゲラニルパルミチルエーテル（ＫＤ＝４１６ｎＭ）である。
【化１３６】
2007525496.tif 000053
【０１９６】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、ファルネシルパルミチルエーテル（ＫＤ＝６０ｎＭ）である。
【化１３７】
2007525496.tif 000054
【０１９７】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、ゲラニルゲラニルパルミチルエーテル（ＫＤ＝１９５ｎＭ）である。
【化１３８】
2007525496.tif 000055
【０１９８】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物である。
【化１３９】
2007525496.tif 000056
【０１９９】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物（ＫＤ＝９６ｎＭ）である。
【化１４０】
2007525496.tif 000057
【０２００】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物である。
【化１４１】
2007525496.tif 000058
【０２０１】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物（ＫＤ＝５６ｎＭ）である。
【化１４２】
2007525496.tif 000059
【０２０２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物である。
【化１４３】
2007525496.tif 000060
【０２０３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、オクチルファルネシイミドである。
【化１４４】
2007525496.tif 000061
【０２０４】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、パルミチルファルネシイミドである。
【化１４５】
2007525496.tif 000062
【０２０５】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物（ＫＤ＝５６ｎＭ）である。
【化１４６】
2007525496.tif 000063
【０２０６】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式Ｖで表される構造を有する。
【化１４７】
2007525496.tif 000064
式中、それぞれの存在は独立し、
ｎが１、２又は３であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｃ（Ｒｂ）２−であり、
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、水素、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂ、アルキル又はハロアルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒｂが水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、且つ
ｐが１から１０までである。
【０２０７】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｙが−ＣＨ２−である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２０８】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２０９】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１０】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｘが−Ｏ−である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１１】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｘが−ＮＲａ−である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１２】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｘが−Ｃ（Ｒｂ）−である、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１３】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｚがアルキルである、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１４】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂがアルキルである、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１５】
さらなる実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、式中Ｚが−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲｂであり、Ｒｂがアルキルである、式Ｖで表される構造を有する。
【０２１６】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、β−イオノアセチル  パルミテート（ＫＤ＝１５３ｎＭ）である。
【化１４８】
2007525496.tif 000065
【０２１７】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、β−イオノアセチルパルミチルエーテル（ＫＤ＝１５６ｎＭ）である。
【化１４９】
2007525496.tif 000066
【０２１８】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、レチニル  パルミテート（ＫＤ＝４７ｎＭ）である。
【化１５０】
2007525496.tif 000067
【０２１９】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、レチニル  ヘキサノアート（ＫＤ＝２３５ｎＭ）である。
【化１５１】
2007525496.tif 000068
【０２２０】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、レチニル  ペンタノアートである。
【化１５２】
2007525496.tif 000069
【０２２１】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、レチニル  アセテート（４ｃ、ＫＤ＝１，３００ｎＭ）である。
【化１５３】
2007525496.tif 000070
【０２２２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、パルミチルレチニルエーテル（４ｄ、ＫＤ＝２５ｎＭ）である。
【化１５４】
2007525496.tif 000071
【０２２３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、ヘキシルレチニルエーテル（ＫＤ＝１５１ｎＭ）である。
【化１５５】
2007525496.tif 000072
【０２２４】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、メチルレチニルエーテル（ＫＤ＝２４ｎＭ）である。
【化１５６】
2007525496.tif 000073
【０２２５】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、レチニル［２−（２’−メトキシ）エトキシ］エチルエーテル（ＫＤ＝４８６ｎＭ）である。
【化１５７】
2007525496.tif 000074
【０２２６】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、
【化１５８】
2007525496.tif 000075
である。
【０２２７】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、Ｎ−パルミチルレチンイミド（ＫＤ＝４０ｎＭ）である。
【化１５９】
2007525496.tif 000076
【０２２８】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルレチンイミド（ＫＤ＝３，５７７ｎＭ）である。
【化１６０】
2007525496.tif 000077
【０２２９】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルレチンイミド（ＫＤ＝４，３２１ｎＭ）である。
【化１６１】
2007525496.tif 000078
【０２３０】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、パルミチル  レチニル  アルコール（ＫＤ＝１７０ｎＭ）である。
【化１６２】
2007525496.tif 000079
【０２３１】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、メチル  レチニル  アルコールである。
【化１６３】
2007525496.tif 000080
【０２３２】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、パルミチルレチニルケトン（ＫＤ＝６４ｎＭ）である。
【化１６４】
2007525496.tif 000081
【０２３３】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、レチニルデシルケトンである。
【化１６５】
2007525496.tif 000082
【０２３４】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、メチルレチニルケトン（ＫＤ＝３，７８６ｎＭ）である。
【化１６６】
2007525496.tif 000083
【０２３５】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物である（４ｅ）。
【化１６７】
2007525496.tif 000084
【０２３６】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  （ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物である（４ｆ，ＫＤ＝６４ｎＭ）。
【化１６８】
2007525496.tif 000085
【０２３７】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物である（ＫＤ＝１７３ｎＭ）。
【化１６９】
2007525496.tif 000086
【０２３８】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、以下の化合物である（ＫＤ＝３，７８６ｎＭ）。
【化１７０】
2007525496.tif 000087
【０２３９】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、
【化１７１】
2007525496.tif 000088
である。
【０２４０】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、
【化１７２】
2007525496.tif 000089
である。
【０２４１】
ある実施態様では、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ６５））拮抗剤は、
【化１７３】
2007525496.tif 000090
である。
【０２４２】
多種の置換基の定義を有する、上記のＲＰＥ６５拮抗剤化合物及び一般式の化合物及びさらなる実施態様もまたＬＲＡＴ阻害剤であり、そして、ここにＬＲＡＴ阻害剤として参照することにより取り込まれている。
【０２４３】
ＲＰＥ６５の他の拮抗剤及びＬＲＡＴの阻害剤は、パルミトイル化（ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ）を阻害する薬物を含む。例えば、２−ブロモパルミテートはパルミトイル化を阻害する。
【０２４４】
いくらかの実施態様では、２−ブロモパルミテートのラセミ体混合物は、ＬＲＡＴを阻害するために、及び／又はＲＰＥ６５に拮抗するために適用される可能性がある。
【０２４５】
他の実施態様では、精製された（Ｒ）−２−ブロモパルミテートは、ＬＲＡＴを阻害するために、及び／又はＲＰＥ６５に拮抗するために適用されるかもしれない。さらに他の実施態様では、精製された（Ｓ）−２−ブロモパルミテートは、ＬＲＡＴを阻害するために、及び／又はＲＰＥ６５に拮抗するために適用される可能性がある。
【０２４６】
ある実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式ＶＩで表される構造を有する。
【化１７４】
2007525496.tif 000091
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｒ１ が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｘがアルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｒｂ）２−，−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒｂ又は−Ｃ（Ｎ（Ｒａ）２）Ｒｂ−であり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素又はアルキルである。
【０２４７】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ１が水素である、式ＶＩで表される構造を有する。
【０２４８】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｘが−Ｃ（Ｒｂ）２−である、式ＶＩで表される構造を有する。
【０２４９】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式ＶＩで表される構造を有する。
【０２５０】
ある実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式ＶＩａ又は式ＶＩｂで表される構造を有する。
【化１７５】
2007525496.tif 000092
式中、それぞれの存在は独立し、
Ｒ１ が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ３が水素又はアルキルであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール、又はアラルキルであり
Ｒｂが水素又はアルキルであり、かつ
【化１７６】
2007525496.tif 000093
が、一つの単結合、一つのシス二重結合、又は一つのトランス二重結合を示す。
【０２５１】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ１が水素である、式ＶＩａ又は式ＶＩｂで表される構造を有する。
【０２５２】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ２がアルキルである、式ＶＩａ又は式ＶＩｂで表される構造を有する。
【０２５３】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式中Ｒ３が水素又はメチルである、式ＶＩａ又は式ＶＩｂで表される構造を有する。
【０２５４】
ある実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ又はＶＩｅで表される構造を有する。
【化１７７】
2007525496.tif 000094
式中、それぞれの存在は、独立し、
ｎが１から５までであり、
ｍが０から３０までであり、
Ｒ１が水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ３が水素又はアルキルであり、
Ｒ４が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ハイドロキシル、スルホニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシル、スルホネート、スルフェート、スルホアミド、スルファモイル、スルホニル、及びスルホキシドであり、
Ｒａが水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、かつ
Ｒｂが水素又はアルキルである。
【０２５５】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、Ｒ１が水素である、式ＶＩｃで表される構造を有する。
【０２５６】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、Ｒ４が水素である、式ＶＩｃで表される構造を有する。
【０２５７】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、Ｒ１が水素であり、かつＲ４が水素である、式ＶＩｃで表される構造を有する。
【０２５８】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、ｎが１、２又は３である、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２５９】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、Ｒ３がメチルである、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２６０】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、Ｒ１が水素である、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２６１】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、ｎが１、２又は３であり、Ｒ３がメチルである、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２６２】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、ｎが１、２又は３であり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ１が水素である、式ＶＩｄで表される構造を有する。
【０２６３】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、Ｒ１が水素である、式ＶＩｅで表される構造を有する。
【０２６４】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、ｍが１から１０までである、式ＶＩｅで表される構造を有する。
【０２６５】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、ｍが１１から２０までである、式ＶＩｅで表される構造を有する。
【０２６６】
さらなる実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、ｍが１１から２０までであり、かつＲ１が水素である、式ＶＩｅで表される構造を有する。
【０２６７】
式ＶＩｅで表される構造を有する１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤は、他の方法の内で、スキーム１に示されるような、種々の蔵書のアプローチに従って合成される可能性がある。。
【化１７８】
2007525496.tif 000095
【０２６８】
ある実施態様では、１１−シス−レチノール  デヒドロゲナーゼ（１１−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）阻害剤が、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸  （ｉｓｏｒｅｔｉｎｏｉｎ，  アキュテイン（ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））である。
【化１７９】
2007525496.tif 000096
【０２６９】
上記の式の化合物の、薬学的に受容される付加塩及び錯体もまた含まれる。その化合物が一つ又はそれ以上のキラル中心を有する場合、特に指定されないならば、ここに意図された化合物は、たった一つの立体異性体又は立体異性体のラセミ混合物である可能性がある。さらに、そのプロドラッグ、そのアナログ及びその誘導体が含まれる。
【０２７０】
いくらかの実施態様では、二つ又はそれ以上の阻害剤及び／又はＲＰＥ６５結合阻害剤が組み合わられる可能性がある。二つ又はそれ以上の阻害剤及び／又はＲＰＥ６５結合阻害剤が、短絡作用を有する化合物と組み合わせられる可能性がある。組み合わせは、視覚サイクルの連続するステップ（すなわち、他のステップの直ぐ後に起こるステップという二つのステップ）を阻害するために選択される可能性がある。
【０２７１】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＩＭＨ））の阻害剤が、式１で表される構造を有する可能性がある。
【化１８０】
2007525496.tif 000097
式中、各々は独立して存在し、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Ｗ及びＹがＯ、ＮＲ、Ｒ又はＳであり、
ＸがＨ、アルキル、ハロアルキル、アリール又はハライドであり、
ｍ及びｎが１から６までの整数であり、かつ
ｐが１から６までの整数である。
【０２７２】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルである付随する定義を有する。
【０２７３】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ｍが２である付随する定義を有する。
【０２７４】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ｎが２である付随する定義を有する。
【０２７５】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ＷがＯである付随する定義を有する。
【０２７６】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ＷがＣである付随する定義を有する。
【０２７７】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ＹがＯである付随する定義を有する。
【０２７８】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ｐが１である付随する定義を有する。
【０２７９】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中ＸがＢｒである付随する定義を有する。
【０２８０】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、かつｍが２である付随する定義を有する。
【０２８１】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、かつｎが２である付随する定義を有する。
【０２８２】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、かつＷがＯである付随する定義を有する。
【０２８３】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、ＷがＯであり、かつＹがＯである、付随する定義を有する。
【０２８４】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、ＷがＯであり、ＹがＯであり、かつｐが１である、付随する定義を有する。
【０２８５】
さらなる実施態様では、ＩＭＨの阻害剤が、式１で表される構造、及び式中Ｒ２及びＲ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、ＷがＯであり、ＹがＯであり、ｐが１であり、かつＸがＢｒである、付随する定義を有する。
【０２８６】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）阻害剤が、１１−ｃｉｓ−レチニル  ブロモアセテート（ｃＲＢＡ）である。
【化１８１】
2007525496.tif 000098
【０２８７】
ある実施態様では、イソメロハイドラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓ（ＩＭＨ））阻害剤が、式８ａの化合物である可能性がある。
【化１８２】
2007525496.tif 000099
式中、各存在は独立しており、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＲ´、ＣＨ２又はＮＨＮＲ´であり、
ＺがＯ又はＮＯＨであり、
Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＲ´、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´、−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´又は−ＣＨ＝ＣＨＲ´であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化１８３】
2007525496.tif 000100
であり、
Ｒ´´´がＣＨ３又はＨであり、かつ
ｎが０、１又は２である。
式中、
【化１８４】
2007525496.tif 000101
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０２８８】
式８ａの化合物は、ＩＭＨの非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＩＭＨに結合することができ、それを永久に無力にするからである。
【０２８９】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式中ＺがＯである、式８ａの化合物である可能性がある。
【０２９０】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式８ｂの化合物である可能性がある。
【化１８５】
2007525496.tif 000102
式中、各存在は、独立しており、
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ´又はＣＨ２であり、
Ｒ１がＲ´、−ＯＲ´又は−ＣＮであり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化１８６】
2007525496.tif 000103
であり、
Ｒ´´´がＣＨ３又はＨであり、かつ
ｎが０、１又は２である。
式中、
【化１８７】
2007525496.tif 000104
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０２９１】
式８ｂの化合物は、ＩＭＨの可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＩＭＨに結合することができるからである。
【０２９２】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式８ｃの化合物である可能性がある。
【化１８８】
2007525496.tif 000105
式中、各存在は、独立しており、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＲ´、ＣＨ２又はＮＨＮＲ´であり、
ＺがＯ又はＮＯＨであり、
Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＲ´、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´、−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´又は−ＣＨ＝ＣＨＲ´であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化１８９】
2007525496.tif 000106
であり、
Ｒ´´´がＣＨ３又はＨであり、かつ
ｎが０、１又は２である。
【０２９３】
式８ｃの化合物は、ＩＭＨの非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＩＭＨに結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０２９４】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式中ＺがＯである、式８ｃの化合物である可能性がある。
【０２９５】
ある実施態様では、ＩＭＨの阻害剤は、式８ｄの化合物である可能性がある。
【化１９０】
2007525496.tif 000107
式中、各存在は、独立しており、
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ´又はＣＨ２でり、
Ｒ１がＲ´、−ＯＲ´又は−ＣＮであり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化１９１】
2007525496.tif 000108
であり、
Ｒ´´´がＣＨ３又はＨであり、かつ
ｎが０、１、又は２である。
【０２９６】
式８ｄの化合物は、ＩＭＨの可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＩＭＨに結合することができるからである。
【０２９７】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、一般式２で表される構造を有する化合物である可能性がある。
【化１９２】
2007525496.tif 000109
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Ｗ及びＹがＯ、ＮＲ、Ｒ又はＳであり、
ＸがＨ、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり、
ｍ及びｎが１から６までの整数であり、かつ
ｐが０から６までの整数である。
【０２９８】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅである、付随する定義を有する。
【０２９９】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及びｍが３である、付随する定義を有する。
【０３００】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中ｎが１である、付随する定義を有する。
【０３０１】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中ＷがＯである、付随する定義を有する。
【０３０２】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中ＷがＣである、付随する定義を有する。
【０３０３】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中ＹがＯである、付随する定義を有する。
【０３０４】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中ｐが０である、付随する定義を有する。
【０３０５】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中ＸがＯＣＦ３である、付随する定義を有する。
【０３０６】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、かつｍが３である、付随する定義を有する。
【０３０７】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、かつｎが１である、付随する定義を有する。
【０３０８】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、ｎが１であり、かつＷがＯである、付随する定義を有する。
【０３０９】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、ｎが１であり、ＷがＯであり、かつＹがＯである、付随する定義を有する。
【０３１０】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、ｎが１であり、ＷがＯであり、ＹがＯであり、かつｐが０である、付随する定義を有する。
【０３１１】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式２の構造、及び式中Ｒ２及びＲ３がＨ又はＭｅであり、ｍが３であり、ｎが１であり、ＷがＯであり、ＹがＯであり、ｐが０であり、かつＸがＯＣＦ３である、付随する定義を有する。
【０３１２】
ＬＲＡＴの典型的な阻害剤は、オール−ｔｒａｎｓ−レチニル  α−ブロモアセテートである。
【０３１３】
もう一つのＬＲＡＴの典型的な阻害剤は１３−デスメチル−１３，１４−ジヒドロ−オール−ｔｒａｎｓ−レチニル  トリフルオロアセテート（ＲＦＡ）である。
【化１９３】
2007525496.tif 000110
【０３１４】
ある実施態様におけるＲＰＥ６５との結合を妨げる化合物は、一般式３で表される構造を有する化合物である可能性がある。
【化１９４】
2007525496.tif 000111
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ及びＲ１がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ２がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−ＣＯ２Ｒであり、
Ｒ３がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−ＣＨ２ＯＲ４であり、
Ｒ４がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルであり、かつ
ｍが１から６までの整数である。
【０３１５】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びＲ２がＨ、Ｍｅ又は−ＣＯ２Ｈである付随する定義を有する。
【０３１６】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びｍが４である付随する定義を有する。
【０３１７】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びＲ３がＨである付随する定義を有する。
【０３１８】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びＲ２がＨ、Ｍｅ又は−ＣＯ２Ｈであり、かつｍが４である、付随する定義を有する。
【０３１９】
さらなる実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式３の構造、及びＲ２がＨ、Ｍｅ又は−ＣＯ２Ｈであり、かつｍが４であり、かつＲ３がＨである付随する定義を有する。
【０３２０】
ある実施態様におけるＬＲＡＴの阻害剤は、式６ａの化合物である可能性がある。
【化１９５】
2007525496.tif 000112
式中、各存在は、独立しており、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＲ´、ＣＨ２又はＮＨＮＲ´であり、
ＺがＯ又はＮＯＨであり、
Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＲ´、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´、−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´又は−ＣＨ＝ＣＨＲ´であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテリアラルキルであり、
【化１９６】
2007525496.tif 000113
ｎが１、２又は３である。
式中、
【化１９７】
2007525496.tif 000114
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０３２１】
式６ａの化合物は、ＬＲＡＴの非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＬＲＡＴに結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０３２２】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式中ＺがＯである、式６ａの化合物である可能性がある。
【０３２３】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式６ｂの化合物である可能性がある。
【化１９８】
2007525496.tif 000115
式中、各存在は、独立しており、
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ´又はＣＨ２であり、
Ｒ１がＲ´、−ＯＲ´又は−ＣＮであり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化１９９】
2007525496.tif 000116
ｎが１、２又は３である。
式中、
【化２００】
2007525496.tif 000117
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０３２４】
式６ｃの化合物は、ＬＲＡＴの可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＬＲＡＴに結合することができるからである。
【０３２５】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式６ｃの化合物である可能性がある。
【化２０１】
2007525496.tif 000118
式中、各存在は、独立しており、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＲ´、ＣＨ２又はＮＨＮＲ´であり、
ＺがＯ又はＮＯＨであり、
Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＲ´、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´、−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´又は−ＣＨ＝ＣＨＲ´であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化２０２】
2007525496.tif 000119
ｎが１、２又は３である。
【０３２６】
式６ｃの化合物は、ＬＲＡＴの非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＬＲＡＴに結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０３２７】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤が、式中ＺがＯである、式６ｃの化合物であることができる。
【０３２８】
ある実施態様では、ＬＲＡＴの阻害剤は、式６ｄの化合物である可能性がある。
【化２０３】
2007525496.tif 000120
式中、各存在は、独立しており、
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ´又はＣＨ２であり、
Ｒ１がＲ´、−ＯＲ´又は−ＣＮであり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化２０４】
2007525496.tif 000121
ｎが１、２又は３である。
【０３２９】
式６ｄの化合物は、ＬＲＡＴの可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＬＲＡＴに結合することができるからである。
【０３３０】
ＲＰＥ６５の結合を妨害する化合物の、一つの典型的な実施態様は、１３−ｃｉｓ―レチン酸（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ，  アキュテイン（ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））である。
【化２０５】
2007525496.tif 000122
【０３３１】
１３−ｃｉｓ―レチン酸は、生体内でＲＰＥ６５の機能の強力な阻害剤であるオール−ｔｒａｎｓ−レチン酸に変換される。
【０３３２】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５の拮抗剤が、一般式４で表される化合物である。
【化２０６】
2007525496.tif 000123
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２がＨ、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり、
Ｒ３がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はエーテルであり、
ＬがＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシルを示すか、又は、二つのＬが一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮＲを示し、
ＸがＣ（Ｒ）２、Ｏ、Ｓ又はＮＲであり、かつ
ｍが１から６までの整数である．
【０３３３】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＯである付随する定義を有する。
【０３３４】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＣＨ２である付随する定義を有する。
【０３３５】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＮＨである付随する定義を有する。
【０３３６】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中二つのＬが一緒になってＯを表す、付随する定義を有する。
【０３３７】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中二つのＬが一緒になってＮＯＨを表す、付随する定義を有する。
【０３３８】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＬがＨ、ＯＨ又はＮＨ２である、付随する定義を有する。
【０３３９】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中各ＬがＨである、付随する定義を有する。
【０３４０】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ｍが４である、付随する定義を有する。
【０３４１】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ｍが３である、付随する定義を有する。
【０３４２】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｒ２がＨ又はメチルである、付随する定義を有する。
【０３４３】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｒ３がアルキルである、付随する定義を有する。
【０３４４】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中Ｒ３がエーテルである、付随する定義を有する。
【０３４５】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＯであり、かつ二つのＬが一緒になってＯを表す、付随する定義を有する。
【０３４６】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＯであり、かつ各ＬがＨである、付随する定義を有する。
【０３４７】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＮＨであり、かつ二つのＬが一緒になってＯを表す、付随する定義を有する。
【０３４８】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＣＨ２であり、かつ二つのＬが一緒になってＯを表す、付随する定義を有する。
【０３４９】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＣＨ２であり、かつ二つのＬが一緒になってＮＯＨを表す、付随する定義を有する。
【０３５０】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＯであり、二つのＬが一緒になってＯを表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５１】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＯであり、二つのＬが一緒になってＯを表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５２】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＯであり、二つのＬが一緒になってＯを表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がメチルである、付随する定義を有する。
【０３５３】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＯであり、各ＬがＨであり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５４】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＮＨであり、二つのＬが一緒になってＯを表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５５】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＣＨ２であり、二つのＬが一緒になってＯを表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５６】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＯであり、各ＬがＨであり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がエーテルである、付随する定義を有する。
【０３５７】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＯであり、各ＬがＨであり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ７Ｈ１５である、付随する定義を有する。
【０３５８】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＣＨ２であり、二つのＬが一緒になってＮＯＨを表し、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３５９】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式４の構造、及び式中ＸがＣＨ２であり、ＬがＨ、ＯＨ又はＮＨ２であり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、ｍが４であり、かつＲ３がＣ１５アルキルである、付随する定義を有する。
【０３６０】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤は、式７ａの化合物である可能性がある。
【化２０７】
2007525496.tif 000124
式中、各存在は、独立しており、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＲ´、ＣＨ２又はＮＨＮＲ´であり、
ＺがＯ又はＮＯＨであり、
Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＲ´、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´、−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´又は−ＣＨ＝ＣＨＲ´であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化２０８】
2007525496.tif 000125
ｎが１、２又は３である。
式中、
【化２０９】
2007525496.tif 000126
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０３６１】
式７ａの化合物は、ＲＰＥ６５の非可逆的阻害剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＲＰＥ６５に結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０３６２】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤が、式中ＺがＯである、式７ａの構造の化合物である可能性がある。
【０３６３】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤は、式７ｂの化合物である可能性がある。
【化２１０】
2007525496.tif 000127
式中、各存在は、独立しており、
ＹがＯ、Ｓ、ＮＲ´、ＣＨ２＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ´、ＣＨＯＲ´、ＣＨＮＲ´Ｒ´´、ＣＨＳＲ´又はＣＨ２であり、
Ｒ１がＲ´、−ＯＲ´、−ＣＮ又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ´であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ´´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化２１１】
2007525496.tif 000128
ｍが１、２又は３であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
式中、
【化２１２】
2007525496.tif 000129
が一つの単結合、一つのシス二重結合又は一つのトランス二重結合を示す。
【０３６４】
式７ｂの化合物は、ＲＰＥ６５の可逆的拮抗剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、それを永久に無力にすることなく、非共有結合的にＲＰＥ６５に結合することができるからである。
【０３６５】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤は、式７ｃの化合物である可能性がある。
【化２１３】
2007525496.tif 000130
式中、各存在は、独立しており、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＲ´、ＣＨ２又はＮＨＮＲ´であり、
ＺがＯ又はＮＯＨであり、
Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＲ´、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ´、−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ´又は−ＣＨ＝ＣＨＲ´であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化２１４】
2007525496.tif 000131
ｎが１、２又は３である。
【０３６６】
式７ｃの化合物は、ＲＰＥ６５の非可逆的拮抗剤と考えられる可能性がある。なぜならば、それらは、共有結合的にＲＰＥ６５に結合することができ、それを永久に無力にすることができるからである。
【０３６７】
さらなる実施態様では、ＲＰＥ６５阻害剤が、式中ＺがＯである、式７ｃの構造の化合物である可能性がある。
【０３６８】
ある実施態様では、ＲＰＥ６５拮抗剤は、式７ｄの化合物である可能性がある。
【化２１５】
2007525496.tif 000132
式中、各存在は、独立しており、
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ´、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＲ´、ＮＨ２、ＮＨＲ´、
ＮＲ´Ｒ´´、ＳＨ、ＳＲ´又はＣＨ２であり、
Ｒ１がＲ´、−ＯＲ´、−ＣＮ又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ´であり、
Ｒ´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ´´がＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
【化２１６】
2007525496.tif 000133
ｍが１、２又は３であり、かつ
ｎが１、２又は３である。
【０３６９】
短絡作用のための組成物
【０３７０】
視覚サイクルを短絡することは、１１−ｃｉｓ−レチナールがＲＰＥを離れる前に、ＲＰＥ中での１１−ｃｉｓ−レチナールからオール−ｔｒａｎｓ−レチナールへの熱力学的に下り坂の異性化反応を触媒することにより成し遂げることができる。図３は、一つの意図された介在を描写している。非常に多種類の物質が、この用途に適切であるとして想像されている。大まかに言えば、適切な薬物には、アニリン誘導体、すなわちアミン側鎖を有するベンゼン環が含まれる。
【０３７１】
短絡作用を有する分子は、最初にレチナールとシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基を形成することにより、作用する。１１−ｃｉｓ−レチナールとシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基が形成されると、異性化が起こる。これが、短絡作用である。
【０３７２】
短絡作用を有する化合物は、またレチナール類を捕える可能性がある。その結果、それらは、Ａ２Ｅ、その前駆体又はそのアナログを形成するのに利用されできなくなる。上記薬物との間でオール−ｔｒａｎｓ−レチナールと共に、比較的安定なシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基が形成されることができると、上記薬物は、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールを捕捉し、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールがＡ２Ｅ及び同様な化合物に変換されるのを妨げる。上記短絡作用を有する薬物は、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールへの結合に関して、ホスファチジルエタノールアミンと競合する。上記の捕捉された化合物は、その後リソゾームにより、毒性のない代謝物に分解される可能性がある。短絡作用を有する薬物は、一方又は両方の過程、即ち１１−ｃｉｓ−レチナールの短絡及び／又はオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの捕捉で視覚サイクルを中断する可能性がある。（Ａ２Ｅは、リポフスチン類のうち最も良く特徴付けられた化合物である。オール−ｔｒａｎｓ−レチナールとアミン又はタンパク質との他の付加物がある可能性がある。これらの付加物の形成は、反応性のあるレチナールとアミンとの間でのシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基の形成から開始される。）
【０３７３】
芳香族アミン／オール−ｔｒａｎｓ−レチナールから形成されたシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基が、Ａ２Ｅ様の分子を形成するように変換されるということは予期されていない（なぜならば、それは最初に分解されるからである。）が、二級アミンである短絡作用を有する薬物を使用することにより、これがより確実に防ぐことができる。これは、Ａ２Ｅ形成のメカニズムでは、一級アミン（二つの遊離した水素）を必要とされているからである。なぜならば、二つの新しいＮ−アルキル結合が形成され（一つは各オール−ｔｒａｎｓ−レチナール分子と結合したもの）、そして、このことは、二級アミン又は三級アミンを使用した場合には起こりえないからである。）もし短絡作用を有する薬物が二級アミンである場合、それはオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの一分子のみと結合できるが、第二のオール−ｔｒａｎｓ−レチナールと結合できる残存する部位がない。それにより、図２に示すプロセスと類似したプロセスによるＡ２Ｅのアナログ化合物の形成を防ぐ。
【０３７４】
短絡作用を有する薬物は、また長期にわたり作用する可能性があるので、それらの投与回数を少なくすることが出来る。いくらかのケースでは、投与は月１回必要とされている可能性がある。他のケースでは、投与は週１回必要とされている可能性がある。短絡作用を有する薬物は、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールを捕捉することにより、眼に局所的に蓄えられているビタミンＡを、効果的に激減させる。一旦、貯蔵されているビタミンが、上記薬物により減らされると、視覚サイクルが損なわれ、そしてリポフスチンの生成が遅延させられる。この状態が、治療の目指すところである。ビタミンＡの蓄積が、眼の中で非常にゆっくりと補給されるので、一回の短絡作用を有する薬物の投与で、長期にわたる効果を示す可能性がある。さらに、短絡作用を有する薬物は、眼からゆっくりと排泄されうるので、それらは長期間にわたり結合に利用できる可能性がある。
【０３７５】
ある実施態様では、短絡作用を有する化合物は式ＶＩＩで表される構造を有する。
【化２１７】
2007525496.tif 000134
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はカルボニルであり、
Ｌが疎水性基、又は何れかの二つの隣接するＬが一緒になって縮合芳香環又は縮合ヘテロ芳香環を形成してもよい（例えばナフタレン、アントラセン、インドール、キノリン等）。
【０３７６】
ある実施態様では、式中、各存在は、独立しており、
Ｌがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、エーテル又はポリシクリルである。
【０３７７】
ある実施態様では、Ｌが式ＶＩＩａを有する。
【化２１８】
2007525496.tif 000135
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ’及びＸが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、  ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、チオアルキル又はアミノであり、かつ
ｍが１から６までの一つの整数である。
【０３７８】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬物は、次の一般式ＶＩＩｂで表される可能性がある。
【化２１９】
2007525496.tif 000136
【０３７９】
ｍが１から８までの整数である。
【０３８０】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、次の一般式ＶＩＩｃで表される可能性がある。
【化２２０】
2007525496.tif 000137
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ’がアルキル又はエーテルである。
【０３８１】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｃで表される構造、及び式中Ｒが両方ともＨである付随する定義を有する。
【０３８２】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｃで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０３８３】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｃで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０３８４】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、次の一般式ＶＩＩｄで表される可能性がある。
【化２２１】
2007525496.tif 000138
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ’がアルキル又はエーテルである。
【０３８５】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｄで表される構造、及び式中Ｒが両方ともＨである付随する定義を有する。
【０３８６】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｄで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０３８７】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｄで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０３８８】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、次の一般式ＶＩＩｅで表される可能性がある。
【化２２２】
2007525496.tif 000139
式中、各存在は、独立しており、
Ｘが水素又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’であり、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ’がアルキルである。
【０３８９】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｅで表される構造、及び式中ＲがＨである付随する定義を有する。
【０３９０】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｅで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０３９１】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｅで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０３９２】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、次の一般式ＶＩＩｆで表される可能性がある。
【化２２３】
2007525496.tif 000140
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ’がアルキル又はエーテルである。
【０３９３】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｆで表される構造、及び式中ＲがＨである付随する定義を有する。
【０３９４】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｆで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０３９５】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式ＶＩＩｆで表される構造、及び式中Ｒがメチルである付随する定義を有する。
【０３９６】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、ジアミノフェノキシペンタンである。
【化２２４】
2007525496.tif 000141
【０３９７】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、フェネチジン（ｐｈｅｎｅｔｉｄｉｎｅ）である。
【化２２５】
2007525496.tif 000142
【０３９８】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）である。
【化２２６】
2007525496.tif 000143
【０３９９】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、４−ブチルアニリンである。
【化２２７】
2007525496.tif 000144
【０４００】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、Ｎ−メチル−４−ブチルアニリンである。
【化２２８】
2007525496.tif 000145
【０４０１】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、エチル＝３−アミノベンゾアートである。
【化２２９】
2007525496.tif 000146
【０４０２】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、エチル＝Ｎ−メチル−３−アミノベンゾアートである。
【化２３０】
2007525496.tif 000147
【０４０３】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、エチル＝２−アミノベンゾアートである。
【化２３１】
2007525496.tif 000148
【０４０４】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、エチル＝Ｎ−メチル−２−アミノベンゾアートである。
【化２３２】
2007525496.tif 000149
【０４０５】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、次の一般式ＶＩＩＩで表される可能性がある。
【化２３３】
2007525496.tif 000150
式中、Ｒ´が水素、アルキル又はエーテル、又は何れかの二つの隣接するＬが一緒になって、縮合芳香族環又は縮合へテロ芳香族環（たとえば、ナフタレン、アントラセン等）を形成する。
【０４０６】
ある実施態様では、短絡作用を有する化合物が、次の一般式ＩＸで表されるす構造を有する。
ＡＮＲ２      ＩＸ
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はカルボニルであり、かつ
Ａが任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【０４０７】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬物が、次の一般式Ｘで表される可能性がある。
ＡＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２      Ｘ
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ´が水素、アルキル又はエーテルであり、かつ
Ａが、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【０４０８】
ある実施態様では、短絡作用を有する薬物が、次の一般式５で表される構造を有する可能性がある。
【化２３４】
2007525496.tif 000151
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はカルボニルであり、
Ｌが疎水性基であるか、又は何れかの二つの隣接するＬが一緒になって、縮合芳香族環を形成し、かつ
ｎが０から５までの一つの整数である。
【０４０９】
ある実施態様では、式中、各存在は、独立しており、Ｌがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、エーテル又はポリシクリルである。
ある実施態様では、Ｌが式５ａを有する。
【化２３５】
2007525496.tif 000152
式中、各存在は、独立しており、
Ｒ´及びＸがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、チオアルキル又はアミノであり、
ｍが０から６までの一つの整数であり、かつ
ｐが０から５までの一つの整数である。
【０４１０】
：短絡作用を有する薬物の選択された特定の例には、ジアミノフェノキシペンタン、フェネチジン及びトリカインが含まれる。
ジアミノフェノキシペンタン
【化２３６】
2007525496.tif 000153
【化２３７】
2007525496.tif 000154
【０４１１】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬物は、次の一般式５ｂで表される可能性がある。
【化２３８】
2007525496.tif 000155
式中、ｎが１から８までの一つの整数である。
【０４１２】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬物は、次の一般式５ｃで表される可能性がある。
【化２３９】
2007525496.tif 000156
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ’がアルキル又はエーテルである。
【０４１３】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｃで表される構造、及び式中Ｒが両方ともＨである付随する定義を有する。
【０４１４】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｃで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０４１５】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｃで表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０４１６】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬物は、次の一般式５ｃ１で表される可能性がある。
【化２４０】
2007525496.tif 000157
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ’がアルキル又はエーテルである。
【０４１７】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｃ１で表される構造、及び式中Ｒが両方ともＨである付随する定義を有する。
【０４１８】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｃ１で表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０４１９】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｃ１で表される構造、及び式中少なくとも一方のＲがメチルである付随する定義を有する。
【０４２０】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬物は、次の一般式５ｄで表される可能性がある。
【化２４１】
2007525496.tif 000158
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ’がアルキルである。
【０４２１】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｄ１で表される構造、及び式中ＲがＨである付随する定義を有する。
【０４２２】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｄで表される構造、及び式中少なくとも一つのＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０４２３】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｄで表される構造、及び式中Ｒがメチルである付随する定義を有する。
【０４２４】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬物は、次の一般式５ｄ１で表される可能性がある。
【化２４２】
2007525496.tif 000159
式中、各存在は、独立しており、
ＲがＨ、アルキル又はアシルであり、かつ
Ｒ’がアルキルである。
【０４２５】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｄ１で表される構造、及び式中ＲがＨである付随する定義を有する。
【０４２６】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｄ１で表される構造、及び式中少なくとも一つのＲがアルキルである付随する定義を有する。
【０４２７】
さらなる実施態様では、短絡作用を有する薬物が、式５ｄ１で表される構造、及び式中Ｒがメチルである付随する定義を有する。
【０４２８】
いくらかの実施態様では、短絡作用を有する薬物は、次の一般式５ｅで表される可能性がある。
【化２４３】
2007525496.tif 000160
式中、Ｒ´がアルキル又はエーテルである。
【０４２９】
上に与えられた式の化合物の薬学的に受容されうる塩及び錯体もまた含まれる。
化合物が、一つ又はそれ以上のキラルセンタを有することができる場合、特定されないならば、ここに意図された化合物には、たった一つの立体異性体又は立体異性体のラセミ混合物が含まれる可能性がある。さらに、それらのプロドラッグ、そのアナログ及びその誘導体も含まれる。いくらかの実施態様では、二つ又はそれ以上の短絡作用を有する化合物は、組み合わせられる可能性がある。いくらかの実施態様では、酵素阻害剤及び／又はＲＰＥ６５結合阻害剤は、短絡作用を有する化合物と組み合わせられる可能性がある。
【０４３０】
本方法に従って、使用のための薬学的組成物は、一つ又はそれ以上の生理学的に受容される担体又は賦形剤を使用する従来の方法で製剤化される可能性がある。
それゆえ、活性化する化合物、その生理学的に受容される塩及び溶媒和物を、例えば注射、吸入又は吹入（口又は鼻の何れかから）、口、口腔粘膜、非経口又は直腸からの投与のような投与のために製剤化される可能性がある。一つの実施態様では、上記の化合物は、目標とする細胞、例えば病気に犯された細胞が存在する部位、即ち目又は網膜のような部位に局所的に投与される。化合物は、たとえば全身的、局所性又は限局性の投与ような、多種の投与の用量、のために製剤化することができる。技術及び製剤は、一般的にはレミントンズ・ファーマシュティカル・サイエンシーズ，ミード・パブリッシング・シーオ．，イートン，ピーエ（Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ）より見出される可能性がある。全身的投与のためには、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射及び皮下注射が含まれる、注射が好ましい。注射のためには、上記の化合物は、液体溶液状態で、好ましくは生理学的に相溶性の緩衝液、例えばハンク（Ｈａｎｋ）液又はリンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ）液の状態で製剤化することができる。さらに、上記化合物は、固形物状態で製剤化される可能性があり、使用の直前に再溶解又は懸濁させる可能性がある。凍結乾燥状態もまた含まれる。
【０４３１】
経口投与のためには、上記薬学組成物は、たとえば、薬学的に受容できる賦形剤を用いて、従来の方法により調製される、錠剤、口内錠又はカプセルのような形態を取るこ可能性がある。ここにおける薬学的に受容できる賦形剤としては、結合剤（たとえば、プレゲラチナイズド・メイズ・スターチ（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ  ｍａｉｚｅ  ｓｔａｒｃｈ）、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（たとえば、ラクトース、微晶質のセルロース、リン酸水素カルシウム）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプン又はグリコールデンプンナトリウム）又は湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。上記の錠剤は、当該技術分野で公知の方法によりコーティングされる可能性がある。経口投与のための液体の調合剤は、例えば溶液、シロップ、懸濁剤又は、使用前に水若しくはその他の適当なビヒクルにより構成される乾燥された製品というような剤形をとる可能性がある。
【０４３２】
上記の液体調合物は、薬学的に受容されうる添加剤を使用して従来の製法で調製することができる。上記の薬学的に受容されうる添加剤としては、懸濁剤（たとえば、ソルビトール・シロップ、セルロース誘導体又は水素添加された食用脂）、乳化剤（たとえば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性ビヒクル（たとえば、アチオンド油（ａｔｉｏｎｄ  ｏｉｌ）、油性エステル、エチルアルコール又は分画植物油）及び保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）が挙げられる。上記調合物には、緩衝塩、矯臭剤、着色剤及び甘味剤を適宜含めることができる。経口投与のための調合物は、活性化合物の徐放性を与えるために適当に製剤化することができる。
【０４３３】
吸入により投与のために、上記化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適当なガスのような、適当なプロペラントと共に加圧された容器又はネブライザーから、エアゾールスプレーの形で便利よく放出することができる。加圧されたエアゾールの場合、薬用量の単位は、計量された量を放出するためのバルブを備えることにより決定することができる。吸入投与又は吹入投与に使用される、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、上記の化合物及びラクトース又はデンプンのような、適当な粉末ベースの含む混合粉末を含むように製剤化することができる。
【０４３４】
上記の化合物は、例えばボーラス注射又は点滴静注のような注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤は、追加された保存剤と共に、例えばアンプル又は繰り返し投与用容器のような、単位剤形で提供することができる。上記の組成物は、例えば懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤のような剤形を取る可能性があり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含む可能性がある。あるいは、活性成分は、例えば滅菌パイロジェン・フリーの水のような適当なビヒクルで、使用前に構成されるための粉末である可能性がある。
【０４３５】
上記化合物は、また、例えばココアバター又は他のグリセリド類のような、従来の座剤基剤を含む、例えば座剤又は保持浣腸のような直腸組成物に製剤化される可能性がある。
【０４３６】
上記の製剤に加えて、上記化合物は、またデポ剤として製剤化される可能性がある。上記の長期間作用する製剤は、移植（たとえば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与される可能性がある。それゆえ、例えば上記化合物は、適当な高分子又は疎水性材料（たとえば、受容されるオイル中の乳化剤）又はイオン交換樹脂、又は例えば乏しい溶解性の塩のような乏しい溶解性の誘導体により製剤化される可能性がある。
【０４３７】
薬学的組成物（化粧品を含む）は、例えば０．００１から１０重量％まで又は０．１％から５重量％までのような、約０．００００１から１００重量％までの、ここに記載した一つ又はそれ以上の化合物を含む可能性がある。
【０４３８】
一つの実施態様では、ここに記載した化合物は、一般的に局所薬物投与に適している局所投与用キャリヤーを含み、そしてこの技術分野で公知の如何なる上記の材料を含んでいる局所投与製剤に取り込れる可能性がある。局所投与製剤用のキャリヤーは、たとえば軟膏、ローション剤、クリーム剤、マイクロエマルジョン、ゲル剤、オイル又は溶液等の望まれた剤形の組成物を供給するために選ばれる可能性がある、そして天然又は合成の何れかの成分を含むことができる。上記の選ばれたキャリヤーは、活性成分又は局所投与製剤の他の成分に悪影響を与えないことが好ましい。ここで使用するために適当な局所投与製剤の例には、水、アルコール類及び毒性のない有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸類、植物油類、パラベン類及びろう等が含まれる。
【０４３９】
製剤は、無色、無臭の軟膏、ローション剤、クリーム剤、ミクロエマルジョン及びゲル剤である可能性がある。
【０４４０】
化合物は、典型的には石油又は他の石油誘導体をベースとする、一般的に半固体の調合物である軟膏に取り込まれる可能性がある。当業者が十分に認識しているように、使用する特定の軟膏基剤は、最適な薬物の放出を与え、かつ、好ましくは、たとえば皮膚を軟化する等の他の望ましい性質を与えるものでる。他のキャリヤー又はビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性であり、安定であり、刺激性がなく、及び感作性がないことであるべきである。前記のセクションで引用したレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の著作で説明されているように、軟膏基剤は、油脂性基剤、乳化性基剤、乳剤性基剤及び水溶性基剤の４クラスに分類される可能性がある。
油脂性基剤には、たとえば植物油、動物から得られる脂肪及び石油から得られる半個体の炭化水素が含まれる。吸収性軟膏基剤としても知られている乳化性軟膏基剤は、殆ど水を含まないか又は無水であり、上記の乳化性基剤には、たとえばハイドロキシステアリン硫酸塩、無水ラノリン及び親水性ワセリンが含まれる。
乳剤性軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンか、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンかのいずれかであり、上記乳剤性軟膏基剤には、たとえばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン及びステアリン酸が含まれる。
典型的な水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコール類から調製される。さらなる情報には、再び、前記のレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の著作を参照しなければならないかもしれない。
【０４４１】
化合物は、一般に摩擦することなく皮膚表面に適用するための調合物であり、そして一般的に、活性薬物を含む固体粒子が水又はアルコール基剤中に存在している液体又は半液体の調合物である、ローションに取り込まれる可能性がある。ローションは、通常固体の懸濁液であり、そして水中油型の液体油性エマルジョンを含む可能性がある。ローションは、大きな身体の部位を治療するために好ましい製剤である。なぜならば、より流動性のある組成物を適用することの容易さのためである。
一般にローション中の不溶物は、細かく粉砕されているべきであることが、一般に必要である。ローションは、たとえばメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム等の、皮膚と接触して上記活性物質を特定の場所に集中し、かつ保持するために有用な化合物のみならず、一般的により良く分散させる懸濁剤を含む。現行の方法と連携して使用するための典型的なローション製剤には、たとえばアクワホール（ＡｑｕａｐｈｏｒＲＴＭ）という商標名でバイヤースドルフ・インク．（Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ，  Ｉｎｃ．）（ノーウォーク・コン．（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．））より得られる可能性がある親水性のワセリンと混合されているプロピレングリコールが含まれる。
【０４４２】
化合物は、一般に粘性の高い液体又は半固体であり、水中油型又は油中水型かのいずれかであるクリームに取り込まれる可能性がある。クリーム基剤は、水可洗性であり、油層、乳化剤層及び水性層を含む。上記の油層は、一般に、ワセリン、及びたとえばセチルアルコール又はステアリルアルコールような脂肪アルコールを含み、上記の水性層は、必ずしも必要ではないが、通常、量的に上記油層よりも多く、一般的に保湿剤を含む。上記のレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の著作に説明されているように、クリーム製剤に使用される、上記乳化剤は、一般に非イオン、陰イオン、陽イオン又は両性の界面活性剤である。
【０４４３】
化合物は、一般に熱力学的に安定であり、たとえば油と水のような二つの混ざらない液体の等方的に澄んだ分散であり、界面活性剤分子の界面膜により安定化されているミクロエマルジョンに取り込まれる可能性がある。（エンサイクロペディア・オブ・ファーマシュティカル・テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）  （ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）：  マーセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ），  １９９２），  ９巻）ミクロエマルジョンの調製のためには、界面活性剤（乳化剤）、協同界面活性剤（乳化剤）、油層及び水層が必要である。適当な界面活性剤には、たとえば、典型的にクリームの調製に使用される乳化剤のような乳剤の調製に有用な、如何なる界面活性剤も含まれる。上記協同界面活性剤（又は協同乳化剤）は、一般的にポりグリセロール誘導体、グリセロール誘導体及び脂肪アルコールからなる群から選ばれる。好ましい乳化剤／共同乳化剤の組み合わせは、必ずしも必要ではないが、一般にモノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレングリコール、パルミトステアリン酸エチレングライコール、カプリリック（ｃａｐｒｉｌｉｃ）、カプリン酸トリグリセライド及びオレオイルマクロゴールグリセライド（ｏｌｅｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）からなる群から選ばれる。上記の水層には、水だけでなく一般的に緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量のポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００）及び／又はグリセロール等が含まれ、一方、油層には、一般的に、たとえば脂肪酸エステル、調製植物油、シリコン油、モノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物、並びにＰＥＧのモノ−及びジ−エステル（オレオイルマクロゴールグリセライド（ｏｌｅｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ））等が含まれる。
【０４４４】
化合物は、一般的に、小さい無機の粒子から構成される懸濁液（二層システム）か、キャリヤー液体を通じて実質的に均一に分配される大きな有機分子から構成される懸濁液（一層システム）かのいずれかからなる半固体システムであるゲル製剤に取り込まれる可能性がある。単層ゲルは、たとえば活性物質、キャリヤー液体、及びたとえばトラガント（２から５％）、アルギン酸ナトリウム（２から１０％）、ゼラチン（２から１５％）、メチルセルロース（３から５％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２から５％）、カーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（０．３から５％）又はポリビニルアルコール（１０から２０％）のような適当なゲル化剤を一緒に合わせ、そして特徴的な半固体が生成されるまで混合することにより調製することができる。他の適当なゲル化剤には、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロース及びゼラチンが含まれる。ゲルには、通例、水性キャリヤー液体を使用するが、なおその上、アルコール類及び油類を、上記キャリヤー液体として使用することができる。
【０４４５】
当業者に知られた、様々な添加物を、たとえば局所投与用製剤などの製剤に添加する可能性がある。添加物の例としては、可溶化剤、皮膚透過促進剤、不透明化剤、保存剤（たとえば抗酸化剤）、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤（特に非イオン及び両性界面活性剤）、乳化剤、皮膚緩和薬、濃稠化剤、安定化剤、保湿剤、着色剤及び芳香剤等が挙げられるが、これに限定されるものではない。乳化剤、皮膚緩和薬及び保存剤に加えて、可溶化剤及び／又は皮膚透過促進剤を添加することは、特に好ましい。最適な局所投与製剤は、その製剤の残りの成分を構成する活性成分、キャリヤー（たとえば、水）とともに、およそ２重量％から６０重量％、好ましくは２重量％から５０重量％の可溶化剤及び／又は皮膚透過促進剤、２重量％から５０重量％、好ましくは２重量％から２０重量％の乳化剤、２重量％から２０重量％の皮膚緩和薬及び０．０１重量％から０．２重量％の保存剤を含む。
【０４４６】
皮膚透過促進剤は、損傷を受けていない皮膚の適当なサイズの部位を通り抜けるために、活性物質の治療レベルの透過を促進するのを助力する。適当な促進剤は、当該技術分野で公知であり、適当な促進剤には、たとえばメタノール、エタノール及び２−プロパノール等の低級アルカノール類、ジメチルスルホキサシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ．ｓｕｂ．１０  ＭＳＯ）及びテトラデシルメチルスルホキシドのようなアルキルメチルスルホキシド類、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−（−ヒドロキシエチル）ピロリドンのようなピロリドン類、尿素、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、Ｃ．ｓｕｂ．２−Ｃ．ｓｕｂ．６アルカンジオール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びテトラヒドロフルフリルアルコール、及び特に１−ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン（ホイットビー・リサーチ・インコーポレーテッド（Ｗｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、リッチモンド・ブイエー（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  Ｖａ）からＡｚｏｎｅＲＴＭという商標名で供給されるラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ））である１−置換アザシクロヘプタン−２−オン類が含まれる。可溶化剤の例には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（商業的にＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＲＴＭという商標名で利用できるエトキシジグリコール）ジエチレングリコールモノエチルエーテルオレート（商業的にソフトキュトール（ＳｏｆｔｃｕｔｏｌＲＴＭ）という商標名で利用できる）のような親水性エーテル類、ポリオキシ３５ヒマシ油（ｐｏｌｙｏｘｙ  ３５  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、ポリオキシ４０硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｏｘｙ  ４０  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）等のようなポリエチレンヒマシ油誘導体類、特にＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００のような低分子量ポリエチレングリコール類、ＰＥＧ−８カプリリック／カプリックグリセライド（ＰＥＧ−８  ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）（商業的にＬａｂｒａｓｏｌＲＴＭという商標名で利用できる）のようなポリエチレングリコール誘導体類、ＤＭＳＯのようなアルキルメチルスルホキシド類、２−ピロリドン及びＮ−メチル−２−ピロリドンのようなピロリドン類、及びＤＭＡが含まれるが、これに限定されるものではない。多くの可溶化剤は、また吸収促進剤としても作用することができる。一つの可溶化剤を製剤に取り込まれる可能性があり、又は可溶化剤の混合物を取り込まれる可能性がある。
【０４４７】
適当な乳化剤及び共同乳化剤には、ミクロエマルジョン製剤に関して記載された乳化剤及び共同乳化剤が、制限なく含まれる。皮膚緩和薬としては、たとえばプロピレングリコール、グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル及びポリプロピレングリコール−２（ＰＰＧ−２）ミリスチルエーテルプロピオアート等が含まれる。
【０４４８】
他の活性薬物もまた製剤中に含められる可能性がある。前記他の活性薬物には、たとえば、他の抗炎症剤類、鎮痛剤類、抗菌剤類、抗真菌剤類、抗生物質類、ビタミン類、抗酸化剤類、並びに通例、日焼け止め製剤に含まれ、たとえば、アントラニル酸類、ベンゾフェノン類（特にベンゾフェノン−３）、カンフル誘導体類、ケイ皮酸類（たとえば、メトキシケイ皮酸オクチル）、ジベンゾイルメタン類（たとえば、ブチル  メトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）及びそれらの誘導体、及びサリチル酸類（たとえば、サリチル酸オクチル）が含まれるがこれらには限定されない日焼け止め薬類が含まれる。
【０４４９】
ある局所投与用製剤では、活性薬物の含有量が、製剤あたりおよそ０．２５重量％から７５重量％、好ましくは製剤あたりおよそ０．２５重量％から３０重量％、さらに好ましくは製剤あたりおよそ０．５重量％から１５重量％、もっとも好ましくは製剤あたり１．０重量％から１０重量％である。
【０４５０】
局部皮膚治療組成物は、その粘度及び消費者による想定された使用に合わせるために適当な容器に詰めることができる。たとえば、ローション又はクリームは、瓶又は回転するボールが付いている塗布用具、噴射剤により駆動されるエアゾール装置、又は指による操作に適したポンプが嵌め込まれた容器に入れることができる。組成物がクリームである場合、チューブ又は蓋付の広口瓶のような変形しない瓶又は中身を絞り出すことができる容器に単に貯蔵できる。上記組成物は、また米国特許第５，０６３，５０７号公報に開示されたカプセルのようなカプセルに入られる可能性がある。したがって、ここに定義されたように、化粧用として受容される組成物が入っている密閉された容器もまた提供される。
【特許文献３】米国特許第５，０６３，５０７号公報
【０４５１】
代わりの実施態様では、上記製剤が上記のようにミクロエマルジョンを含む活性化する成分を含む可能性があり、しかし経口又は非経口投与に特に適した、代わりの薬学的に受容されるキャリヤー、ビークル、添加剤などを含むことができる薬学的製剤が、経口又は非経口投与のために提供される。あるいは、ミクロエマルジョンを含む活性成分が、変更することなく、前記のように実質的に経口又は非経口で投与される可能性がある。
【０４５２】
たとえば、ここに記載した化合物により生体外で処理された細胞を、たとえばシクロスポリンＡのような免疫抑制剤の投与を伴う可能性がある、移植片を患者に投与するための方法に従い、投与することができる。薬の製剤に一般的な法則のために、読者は、セル・セラピー・ステム・セル・トランスプランテーション、ジーン・セラピー・アンド・セルラー・イムノセラピー（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ：  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）、ジー．モリスチン及びダブリュー．シェリダン編（ｂｙ  Ｇ．  Ｍｏｒｓｔｙｎ  ＆  Ｗ．  Ｓｈｅｒｉｄａｎ  ｅｄｓ）、ケンブリッジ・ユニバーシティ・プレス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）１９９６、及びヘマトポイーティック・セル・セラピー（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、イー．ディー．ボール（Ｅ．  Ｄ．  Ｂａｌｌ）、ジェイ．リスター（Ｊ．  Ｌｉｓｔｅｒ）及びピー．ロー（Ｐ．  Ｌａｗ）著、チャーチル・リビングストーン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、２０００を参照する。
【０４５３】
たとえば、治療用及び／又診断ためのキットのようなキットもここに提供される。キットには、ここに開示された化合物を一種以上、及び任意で、上記の化合物と組織又は細胞を接触させるための装置を含む可能性がある。装置には、針、注射器、ステント、再懸濁液、及び化合物を被験者に導入するための他の装置を含むことができる。
【０４５４】
前記の実施態様の何れにおいても、１，５−ビス（ｐ−アミノフェノキシ）ペンタンが明確に除かれる可能性がある。
【０４５５】
前記の実施態様の何れにおいても、１１−ｃｉｓ−レチノールが明確に除かれる可能性がある。
【０４５６】
前記の実施態様の何れにおいても、１１−ｃｉｓ−レチナール  パルミテートが特異的に除かれる可能性がある。
【０４５７】
前記の実施態様の何れにおいても、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（アキュテイン（ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））を明確に除かれる可能性がある。
【０４５８】
前記の実施態様の何れにおいても、２−ブロモパルミチン酸が明確に除かれる可能性がある。
【０４５９】
前記の実施態様の何れにおいても、３−アミノ安息香酸エチル  メタンスルホン酸塩が明確に除かれる可能性がある。
【０４６０】
前記の実施態様の何れにおいても、アセトアミノフェンが明確に除かれる可能性がある。
【０４６１】
前記の実施態様の何れにおいても、アダマンチルアミンが明確に除かれる可能性がある。
【０４６２】
前記の実施態様の何れにおいても、オール−ｔｒａｎｓ−レチナアルデヒドが明確に除かれる可能性がある。
【０４６３】
前記の実施態様の何れにおいても、オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸が明確に除かれる可能性がある。
【０４６４】
前記の実施態様の何れにおいても、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール（ビタミンＡ）が明確に除かれる可能性がある。
【０４６５】
前記の実施態様の何れにおいても、オール−ｔｒａｎｓ−レチニル  パルミテートが明確に除かれる可能性がある。
【０４６６】
前記の実施態様の何れにおいても、アニリンが明確に除かれる可能性がある。
【０４６７】
前記の実施態様の何れにおいても、シクロヘキシルアミンが明確に除かれる可能性がある。
【０４６８】
前記の実施態様の何れにおいても、ダプソン（ｄａｐｓｏｎ）が明確に除かれる可能性がある。
【０４６９】
前記の実施態様の何れにおいても、ジアミノフェノキシペンタンが明確に除かれる可能性がある。
【０４７０】
前記の実施態様の何れにおいても、ｍ−アミノ安息香酸エチルが明確に除かれる可能性がある。
【０４７１】
前記の実施態様の何れにおいても、ｍ−アミノ安息香酸が明確に除かれる可能性がある。
【０４７２】
前記の実施態様の何れにおいても、ｍ−フェネチジンが明確に除かれる可能性がある。
【０４７３】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）が明確に除かれる可能性がある。
【０４７４】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが明確に除かれる可能性がある。
【０４７５】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェネチジンが明確に除かれる可能性がある。
【０４７６】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ−メチルアニリンが明確に除かれる可能性がある。
【０４７７】
前記の実施態様の何れにおいても、Ｎ−メチル−ｐ−フェネチジンが明確に除かれる可能性がある。
【０４７８】
前記の実施態様の何れにおいても、ｏ−フェネチジンが明確に除かれる可能性がある。
【０４７９】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−（ｎ−ヘキシルオキシ）アニリンが明確に除かれる可能性がある。
【０４８０】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−（ｎ−ヘキシルオキシ）ベンズアミドが明確に除かれる可能性がある。
【０４８１】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−（ｎ−ヘキシルオキシ）ベンゾヒドラジドが明確に除かれる可能性がある。
【０４８２】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−アニシジンが明確に除かれる可能性がある。
【０４８３】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−エチルアニリンが明確に除かれる可能性がある。
【０４８４】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−エチルオキシベンジルアミンが明確に除かれる可能性がある。
【０４８５】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−エトキシフェノールが明確に除かれる可能性がある
【０４８６】
前記の実施態様の何れにおいても、フェネチジンが明確に除かれる可能性がある。
【０４８７】
前記の実施態様の何れにおいても、ピペリジンが明確に除かれる可能性がある。
【０４８８】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−ｎ−ブトキシアニリンが明確に除かれる可能性がある。
【０４８９】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−ｎ−ブチルアニリンが明確に除かれる可能性がある。
【０４９０】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−ｎ−ドデシルアニリンが明確に除かれる可能性がある。
【０４９１】
前記の実施態様の何れにおいても、ｐ−ニトロアニリンが明確に除かれる可能性がある。
【０４９２】
前記の実施態様の何れにおいても、スルファベンズアミドが明確に除かれる可能性がある。
【０４９３】
前記の実施態様の何れにおいても、スルファモキサゾール（ｓｕｌｆａｍｏｘａｏｌｅ）が明確に除かれる可能性がある。
【０４９４】
前記の実施態様の何れにおいても、スルファニルアミドが明確に除かれる可能性がある。
【０４９５】
前記の実施態様の何れにおいても、トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）が明確に除かれる可能性がある。
【０４９６】
さらに、ここに取り込まれている引用文献に例証されている如何なる化合物もまた明確に、前記の如何なる実施態様から除かれる可能性がある。
【０４９７】
４．方法
【０４９８】
眼科疾患を治療又は予防するための方法がここに開示されている。典型的な方法は、ここに開示した、たとえば薬学的組成物のような治療的に有効量の組成物を、その必要がある被験者に投与することを含む。その必要性がある被験者は、眼科疾患が発症するか又は発症する可能性があることを知っている被験者である可能性がある。以上で論じたように、開示された組成物は、黄班変性症を治療又は予防するために被験者に投与する可能性がある。網膜に有毒な化合物がＲＰＥに蓄積することを症状とする他の疾患、障害又は病気は、同様に治療される可能性がある。
【０４９９】
一つの実施態様では、杆状体光受容体細胞のディスクの外で生じる視覚サイクルの一ステップにおいて視覚サイクルを短絡する薬物が、被験者に投与される。たとえば、図３に示すように、上記薬物は、ＲＰＥ中の１１−ｃｉｓ−レチナールと反応する可能性があり、そしてそれをオール−ｔｒａｎｓ−レチナールに短絡し、一方でそれは、ＲＰＥ中に残存する。もっと正確に言えば、上記の治療薬物は、１１−ｃｉｓ−レチナールと反応し、オール−ｔｒａｎｓ配列へ異性化する中間体を形成する可能性がある。上記オール−ｔｒａｎｓ中間体は、それから上記治療薬物を放出し、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールを形成する可能性がある。上記オール−ｔｒａｎｓ−レチナールは、それからＲＰＥ中の正常な視覚サイクルと同様に、その視覚サイクルの残りのステップを通じて処理されることができる。それゆえ、視覚サイクルは、無意味なサイクルに変えられ、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールが、上記ディスク中に殆ど蓄積しないし、またそれが蓄積する機会もない。
【０５００】
一つの実施態様では、被験者が、黄班変性症に罹っていると診断される可能性があり、それから開示された薬物が投与される可能性がある。もう一つの実施態様では、被験者が、黄班変性症（危険因子には、喫煙歴、年齢、女性及び家族の歴史が含まれる。）を発症する危険性があると確認される可能性がある。さらに別の実施態様では、被験者が、黄班変性症の家族特有の形態であるスターガード症（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）に罹っていると診断される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬物は予防的に投与される可能性がある。いくらかの実施態様では、被験者は、網膜の損傷が明らかになる前に、上記の疾患に罹っていると診断される可能性がある。たとえば、被験者が、ａｂｃｒ、ｅｌｏｖｌ４及び／又は他の遺伝子について遺伝子変異を有することが見出される可能性があり、それゆえ、いかなる眼病の症状が明らかになる前に、スターガード症（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）に罹っていると診断される可能性があり、又は、被験者が視覚に如何なる影響に気付く前に、被験者が、黄班変性症の兆候である早期の黄班の変化が起きていることを見出される可能性がある。いくらかの実施態様では、ヒト被験者は、彼又は彼女が黄班変性症の治療又は予防を必要としていることを知る可能性がある。
【０５０１】
いくらかの実施態様では、被験者について、黄班変性症の程度についてチェックされる可能性がある。被験者が、眼検査、拡張術を施した眼検査、眼底検査、視覚の明瞭度試験、血管造影法、フルオレセイン血管造影法及び／又は生体組織検査法のような様々な方法でチェックされる可能性がある。チェックは、様々な時に実施することができる。たとえば、薬物の投与後、被験者がチェックされる可能性がある。最初の薬物の投与後、チェックは、１日、１週、２週、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、２年及び／又は５年に行われる。被験者は、繰り返しチェックすることができる。いくらかの実施態様では、薬物の投与量は、チェックに対する応答において、変更される可能性がある。
【０５０２】
いくらかの実施態様では、上記の開示された方法は、光力学療法のような、黄班変性症の治療又は予防のための方法と組み合わせられる可能性がある。
【０５０３】
いくらかの実施態様では、黄班変性症の治療又は予防するための薬物は、長期に亘り投与される可能性がある。上記薬物は、毎日、毎日１回以上、週２回、週３回、毎週、隔週、毎月、隔月、半年毎、毎年及び／又は隔年で投与される可能性がある。
【０５０４】
治療薬物は、上記のように様々なルートにより投与される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬物は、錠剤、カプセル、液剤、パスタ剤及び／又は粉剤の剤形で経口投与される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬物は、眼内注射のような局所的に投与される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬物は、ケージに入れたり、マスクされたり、又はその他の不活性な形で全身的に投与される可能性があり、そして眼で活性化される可能性がある（たとえば光力学療法による）。いくらかの実施態様では、薬物が、埋め込み剤として投与される可能性があり、上記薬物の持続的な放出が、時間、日、週及び／又は月のような期間の経過につれて、提供される。
【０５０５】
治療薬物は、使用される特定の上記薬物により大きく異なる、治療上有効な用量で使用される。組成物に含まれる薬物の量もまた、前記薬剤の望ましい放出プロフィール、生物学的な効果のために必要とされる前記薬物の濃度、及び生物学的に活性な物質が治療のために放出されなければならない時間の長さに依存する。ある実施態様では、前記生物学的に活性な物質は、様々な用量レベルでコンパウンド・マトリックスと混合される可能性があり、また一つの実施態様では、室温で有機溶媒を必要とすることなく、コンパウンド・マトリックスと混合される可能性がある。他の実施態様では、上記組成物は、ミクロスフェアとして製剤化される可能性がある。いくらかの実施態様では、薬物は、持続的な放出のために製剤化される可能性がある。
【０５０６】
Ａ２Ｅの蓄積を防ぐために、視覚サイクルの中断が、被験者の夜間（乏しい光線状体）の視覚を害する可能性があり、そして夜盲症を引き起こす可能性があることは有名である。確かに、ここにＡ２Ｅの蓄積を防ぐため適切であると言及されている、いくらかの治療剤は、夜盲症を引き起こす性癖のため、控えめに人に使用されるか、又は全く使用が許可されなかった。しかしながら、この現実の夜盲症の原因が、黄班変性症の治療及び／又は予防に向けられると、上記の治療を必要とする患者は、正常な視覚の乏しさに引き換えに多少の夜盲症を進んで受け入れているようだ。これは、照度が低いときにのみ作動し、昼間は作動しない杆状体光受容体において、上記の視覚サイクルが、作動するからである。それゆえ、黄斑の機能が、視覚サイクル機能における減少により全く影響されない、一方、夜間における低い照度の視覚には多少影響する。少なくともいくらかの患者、そしておそらく大部分の患者は、網膜錐体の昼間視覚を結局は失う見込みを減らすために、夜間視覚における減少を犠牲にする。
【０５０７】
パルミトイル化法
【０５０８】
いくらかの実施態様では、ＬＲＡＴ阻害剤は、ＲＰＥ６５のパルミトイル化を調整するために使用することができる。ＲＰＥ６５は、少なくとも二つの形態、膜付随（ｍＲＰＥ６５）及び可溶（ｓＲＰＥ６５）で生じる。以下でより詳細に論ずるように、ｍＲＰＥ６５は、ＲＰＥ６５がパルミトイル化された形態であり、ｓＲＰＥ６５は、脱パルミトイル化された形態である。
【０５０９】
視覚サイクルにおけるレチノイドの変化は、ＬＲＡＴによるＲＰＥ６５の可逆的なパルミトイル化により制御することができる。ｍＲＰＥ６５は、特異的に長鎖オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルに結合し、そして、視覚サイクルにおける更なる変化過程のためにそれらを動員する。オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルは、それらを１１−ｃｉｓ−レチノールに変換するＩＭＨの基質である。ｍＲＰＥ６５のためのオール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル  シャペロン  ロールは、これらのエステルの流通に必要である。制御は、ここでは絶対的ではない。なぜならば、上記サイクルが作用する間に暗示されたｍＲＰＥ６５の分子的な変化がないからである。しかしながら、ここに報告されている、いくつかの観察は、この発行に関係し、そして、制御がＲＰＥ６５ステージにおける視覚サイクルに課されることを、非常に確実らしいものにしている。
【０５１０】
ＲＰＥ６５レベルでの発動される制御に関する顕著な事実は、以下のように纏めることができる。
（１）ｍＲＰＥ６５及びｓＲＰＥ６５は、異なりかつ補足的なレチノイドへの結合プロファイルを示す。ｍＲＰＥ６５は、特異的にオール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルに結合して、そしてそれをＩＭＨが利用できるようにする、一方ｓＲＰＥ６５は、特異的にビタミンＡに結合し、それをＬＲＡＴが利用できるようにする。（２）単離されるＲＰＥ６５のおもな形態は，ｓＲＰＥ６５であり、ｍＲＰＥ６５ではない。
（３）ｍＲＰＥ６５とｓＲＰＥ６５は、パルミトイル化の状態で異なっている。（４）ｓＲＰＥ６５からｍＲＰＥ６５への可逆的な変換は、協同的であり、そしてＬＲＡＴにより触媒され、ｍＲＰＥ６５レベルの小さな変化は、異性化に拡大された効果を有するであろう。
（５）ｍＲＰＥ６５は、ＬＲＡＴの存在下で１１−ｃｉｓ−レチノールためのパルミトイル基の供給源として作用し、レチノイド結合蛋白、及びｍＲＰＥのレベルを減らすことにより異性化を制限するアシル基の供給源の二つの役割を示す。そして（６）オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルは、反対の効果を有する。なぜならば、それらは、ｓＲＰＥ６５をｍＲＰＥ６５に変換するからである。
【０５１１】
ここで視覚サイクルの制御における重要な制御因子へのきっかけを作る、実験的な観察を総合的に扱うために、簡単な実用モデルを作り出すことができる。図１３Ａ−Ｂは、記載された制御因子が、視覚においてレチノイドの流れをいかに律するかを示す。暗い場所では、視覚の発色団である１１−ｃｉｓ−レチノールの形成が必要とされないとき、ｓＲＰＥ６５が、ＲＰＥ６５の優勢な形態であると予期されている。ｓＲＰＥ６５は、ｍＲＰＥ６５による１１−ｃｉｓ−レチノールのパルミトイル化により、及び、おそらく暗いところで活性化されたパルミトイル・エステラーゼによるｍＲＰＥ６５の加水分解によっても発生する。Ｇ−タンパク質共役反応がここに関与していることは、かなり考えられる。光が、そのスイッチを押す（図１３Ａ）。なぜならば、光受容体におけるロドプシンの異性化は、ビタミンＡから上記ＲＰＥへの流れを生ずるからである。上記ＲＰＥは、ＩＭＨの基質であるオール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルを発生するために、ビタミンＡをＬＲＡＴへ介添えする用意をする。ここに示すように、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルは、ｓＲＰＥ６５のｍＲＰＥ６５への変換を推進するとういう第二の役割を有する。このプロセスは、共同的であり、ｍＲＰＥ６５の濃度の小さな変化は、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルの処理及び異性化反応の反応速度に大きな効果を与えるであろう。ｍＲＰＥは、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルが１１−ｃｉｓ−レチノールへ変換するＩＭＨへの、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルの流れを推進する。１１−ｃｉｓ−レチノールが一旦形成されると、それは、１１−ｃｉｓ−レチノール  デヒドロゲナーゼによる後に起こる酸化と共に、ｃＲＡＬＢＰに結合することにより、ロドプシンの発色団である１１−ｃｉｓ−レチナールへ直接分配されることができる。光の中でロドプシンの白化の結果としてオプシンが利用できるようになった時、この発色団の流れは、光受容体に対して発生する。
ロドプシンを形成する、１１−ｃｉｓ−レチナールとオプシンとの発熱性の結合は、このプロセスを促進する。
【０５１２】
前記のスイッチは、暗所で、戻されて切られる。なぜならば、１１−ｃｉｓ−レチノールは、アシル記の供給源としてｍＲＰＥ６５を使用してパルミトイル化され、その結果として、上記発色団の貯蔵形態である１１−ｃｉｓ−レチニルパルミテートとｓＲＰＥ６５が形成されるからである。これは、そのシステムを止める。なぜならば、後者はビタミンＡの介添えであって、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルの介添えではない、そしてＩＭＨが触媒するプロセスを促進できないからである。さらに、上記プロセスの共同性のため、ｍＲＰＥ６５の濃度の小さな変化は、１１−ｃｉｓ−レチノール合成の速度に大きな効果を与えるであろう。上記で提案したように追加の因子もまたｍＲＰＥ６５の加水分解を促進するかもしれないが、ｍＲＰＥ６５による１１−ｃｉｓ−レチノールのパルミトイル化もまた、視覚サイクルの稼動の間に、ｍＲＰＥ６５の推定上の転換を説明することができるであろう。それゆえ、上記の提案されたスイッチは、非常に単純に作用する。すなわち、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルのレベルにおける上昇が、発色団の生合成を促進する。なぜならば、ｍＲＰＥ６５が、レチノイドの流れをＩＭＨへ導くために再生されるからである。１１−ｃｉｓ−レチノールの形成の上昇は、上記システムのスイッチを切る。なぜならば、それは、ｍＲＰＥ６５からｓＲＰＥ６５への変換を促進するからである。添加された１１−ｃｉｓ−レチノールは、生体内で発色団の生合成の強力な阻害剤であることはすでに知られている。そして、この阻害は少なくとも部分的には上記スイッチ効果のためであることを、図１２Ａに示した。最後に、このスイッチを基本とする制御因子の存在もまた、暗所における１１−ｃｉｓ−レチノイドの再生が非常に緩慢な事態であるという観察と一致している。
【０５１３】
ここに記載された研究は、視覚プロセスへのインパクト以上に一般的に重要である。確かに、パルミトイル・スイッチ・メカニズムは、ここで解明されたものに加えて、多種のシグナルの変換状況で機能することができた。生化学レベルにおいて、ｍＲＰＥ６５とｓＲＰＥ６５との間の、配位子結合の選択性における分子レベルの相違点は、パルミトイル化の程度における相違点のみと関連している。タンパク質パルミトイル化は、よく知られている翻訳後の変異を表す。たんぱく質パルミトイル化の根本的な役割は、タンパク質の疎水性化を促進し、それらを細胞膜に向けて動かし、そして、ある場合には、タンパク質対タンパク質の相互作用を促進することである。ＲＰＥ６５のパルミトイル化により媒介されるｓＲＰＥ６５のｍＲＰＥ６５への変換の場合、細胞膜ターゲティングは、一つの結果であることは確かである。しかしながら、ここに報告された研究により、パルミトイル化の他の２つの役割を明らかにする。第一に、上記のように、パルミトイル化は、上記の修飾されたタンパク質の配位子結合の特異性を変化させる。（複数の）パルミトイル基が、直接オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルと相互に作用し、それゆえ疎水性の相互作用を通じてこれらの分子ための結合を促進するかどうか、又は、パルミトイル化は、従来知られていない上記タンパク質内に立体配座の変化を引き起こすかどうかは、現在のところ知られていない。第二に、パルミトイル化されたタンパク質（ｍＲＰＥ６５）は、パルミトイル基の供与体として機能することができることを、我々はまた示すことができる。可逆的なパルミトル化が開示されており、この可逆性には、制御的な意義がある可能性がある。
（ホーズレイ（Ｈｏｕｓｌａｙ）  １９９６；  マムビー（Ｍｕｍｂｙ）  １９９７；  ビジルメーカーズ（Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ）  及びマーシュ（Ｍａｒｓｈ）  ２００３；  クワンバー（Ｑａｎｂａｒ）及びボービール（Ｂｏｕｖｉｅｒ）  ２００３）
小さなＧタンパク質がパルミトイル化されるシグナル導入プロセスにおいて、これは、特別な興味がある。（ミリガン（Ｍｉｌｌｉｇａｎ）  １９９５；  モレロ（Ｍｏｒｅｌｌｏ）  １９９６；  マムビー（Ｍｕｍｂｙ）  １９９７；  レシュ（Ｒｅｓｈ）  １９９９；  チェン（Ｃｈｅｎ）及びマニング（Ｍａｎｎｉｎｇ）  ２００１；  エル−フセイニ（Ｅｌ−Ｈｕｓｓｅｉｎｉ）及びブレディ（Ｂｒｅｄｔ）  ２００２；  ビジルメーカーズ（Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ）  ａｎｄ  マーシュ（Ｍａｒｓｈ）  ２００３；  クワンバー（Ｑａｎｂａｒ）及びボービール（Ｂｏｕｖｉｅｒ）  ２００３）
これらの場合、パルミトイル部分の除去は、エステラーゼによって起こると考えられているが、上記小さなＧ−タンパク質のためのアシル基のキャリヤーの役割は、表明されていなかったかもしれない。（マムビー（Ｍｕｍｂｙ）  １９９７；  レシュ（Ｒｅｓｈ）  １９９９；リンダー（Ｌｉｎｄｅｒ）及びデシェネス（Ｄｅｓｃｈｅｎｅｓ）  ２００３）
【０５１４】
ＬＣＡＴは、ｍＲＰＥ６５とｓＲＰＥ６５との相互変換を触媒し、それゆえこの酵素は、二つの機能を有している。なぜならば、それは、また視覚サイクルにおけるオール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルのバルク合成の責任を負っているからである。ここに報告された研究では、ｍＲＰＥ６５は、レシチンよりもパルミトイルの供与体として作用する。この結果は、驚くべきことである。なぜならば、今までＬＲＡＴは、アシル供与体としてレシチン（すなわち、ＤＰＰＣ）を、アシル受容体としてレチノールを使用する、やや狭い特異的な酵素であると考えられてきたからである。（カニャダら（Ｃａnａｄａ  ｅｔ  ａｌ．），１９９０；バリーら（Ｂａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．），  １９８９；サーアリ（Ｓａａｒｉ），２０００）
アシル供与体機能に関して、レシチンの代わりにホスファチジルエタノールアミンでもホスファチジルセリンもレシチンの代わりにはならない（カニャダら（Ｃａnａｄａ  ｅｔ  ａｌ．），  １９９０）
【０５１５】
ＬＲＡＴは、その多くの機能が不明である、タンパク質の拡大グループの創設メンバーである。（ジャングら（Ｊａｈｎｇ  ｅｔ  ａｌ．），  ２００３ｂ）
機能が不明なタンパク質には、クラスＩＩの腫瘍サプレッサ及びＣ．  ｅｌｅｇａｎｓ（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）の形態発生を触媒する推定上の酵素ＥＧＬ−２６が含まれる。（ハンナ−ロゼ（Ｈａｎｎａ−Ｒｏｓｅ）  ２００２；  アナンサラマン（Ａｎａｎｔｈａｒａｍａｎ）及びアルビンド（Ａｒｖｉｎｄ）  ２００３）
これらのタンパク質は、パルミトイル・トランスフェラーゼとして可能性がある候補として考えらるべきである。この種の説明に従えば、専用のパルミトイル・トランスフェラーゼ酵素の同定は出現しなかったし、そして酵素的なパルミトイル化よりもむしろ化学的なパルミトイル化が代わりに考えられることは、興味深い。（マムビー（Ｍｕｍｂｙ）１９９７；  レシュ（Ｒｅｓｈ）  １９９９；リンダー（Ｌｉｎｄｅｒ）及びデシェネス（Ｄｅｓｃｈｅｎｅｓ）  ２００３；ビジルメーカーズ（Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ）及びマーシュ（Ｍａｒｓｈ）２００３））
それゆえに、ＬＲＡＴの調節因子又は阻害剤としてここに同定された化合物類は、原型となるパルミトイル・トランスフェラーゼの調節剤又は阻害剤であると考えられる可能性があり、そして拡大するＬＲＡＴクラスにおける他のパルミトイル・トランスフェラーゼを調節するために使用される可能性がある。
【０５１６】
５．スクリーニング方法
【０５１７】
適した薬物は、種々のスクリーニング方法により同定される可能性がある。例えば、候補薬物を、黄班変性症に罹っている被験者、又は罹る危険性のある被験者、例えば黄班変性症の動物モデルである動物に投与される可能性があり、そしてＡ２Ｅのような網膜に毒性を有する化合物の蓄積を測定することができる。対照例（薬物が投与されていない例）に比べて、網膜に毒性を有する化合物の蓄積を減らす薬物は、それゆえ適した薬物と見なされるであろう。あるいは、光受容体のディスクは、オール−ｔｒａｎｓ−レチナール、Ｎ−レチニリデン−ＰＥ及び／又はＡ２Ｅの存在について分析される可能性がある。黄班変性症の急な進展を有する動物モデルは、注目に値する。なぜならば、自然に発症する黄班変性症は、一般に発症に数年かかるからである。多くの動物モデルが、黄班変性症のモデルとして認められている。例えば、ａｂｃｒ  −／−ノックアウト・マウスが、黄班変性症及び／又はリポフスチンの蓄積のモデルとして開示されている。また、ｅｌｏｖｌ４  −／−ノックアウト・マウスも同様に開示されている。さらに、単球遊走因子（Ｃｃ１−２、ＭＣＰ−１としても知られる。）又はその同系の受容体、Ｃ−Ｃケモカイン受容体−２（Ｃｃｒ−２）が欠損したノックアウト・マウスもまた黄班変性症の加速モデルとして開示されている。
【０５１８】
さらに、視覚系の試験管内モデルは、視覚サイクルを阻害又は短絡する薬物に関するスクリーニング研究を促進する可能性がある。試験管内モデルは、適切な酵素及び他の必要な補助因子を加えた溶液に中間体を選んで加えることにより調製することができる。あるいは、試験管内でのＲＰＥ培養システムが使用される可能性がある。例えば、ＬＲＡＴ阻害作用は、ＬＲＡＴ及びＬＲＡＴに変換される基質を含む溶液に、候補化合物を添加し、そして予想される生成物を測定することにより試験することができる。ここに記載した他の潜在的な阻害対象のために、類似したシステムについても考慮されている。
【０５１９】
今述べている方法の実施には、たとえ、その他の点で示されていなくても、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、移植遺伝子の生物学、微生物学、組み換えＤＮＡ、及び免疫学の従来の技法を採用するであろう。これらの従来の技法は、当業者に知られている範囲内である。上記の技法は、その文献に十分に説明されている。たとえば、以下の文献を参照する。
Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook,
Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); DNA Cloning,
Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J.
Gait ed., 1984); Mullis et al. U.S. Patent No: 4,683,195; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames
& S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Hames
& S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan
R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B.
Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In
Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian
Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory);
Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical
Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press,
London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I−IV (D. M. Weir
and C. C. Blackwell, eds., 1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring
Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986).
実施例
【０５２０】
現在の記載は、さらに次の実施例で説明するが、如何なる点でも限定するように解釈すべきではない。すべての引用された文献（この出願を通して引用されているように、参照文献、登録された特許、公開された特許出願を含む）の内容は、このようにして明確に、参照により取り込まれている。
【０５２１】
実施例１：試験管内試験
【０５２２】
材料
凍結した網膜を含まない牛のアイカップは、ダブリュー・エル・ローソン・シーオー．（Ｗ．  Ｌ．  Ｌａｗｓｏｎ  Ｃｏ．）、リンカーン・エヌイー（Ｌｉｎｃｏｌｎ，  ＮＥ）より購入した。重炭酸アンモニウム、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、塩酸グアニジン、イミダゾール、ＤＥＡＥ−セファロース、フェニル−セファロース  ＣＬ−４Ｂ、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール、オール−ｔｒａｎｓ−レチニル  パルミテート，a−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸、及びトリズマ・ベース（Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）  ｂａｓｅ）は、シグマ−アルドリッチから購入した。ジチオスレイトールは、アイシーエヌ・バイオメディカル・インク（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）より購入した。１１−ｃｉｓ−レチノール及び１１−ｃｉｓ−レチニルパルミテートは、次のどこかに記載されている手順にしたがって合成した。（シーら、１９９３）アナグレイドＴＭ（ＡｎａｇｒａｄｅＴＭ）  ＣＨＡＰＳ及びドデシルマルトシドは、アナトレース（Ａｎａｔｒａｃｅ）から購入した。ＨＰＬＣ用溶媒は、シグマ−アルドリッチ・ケミカルズ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から購入した。抗ＲＰＥ６５（ＮＦＩＴＫＶＮＰＥＴＬＥＴＩＫ）抗体は、ジェンメド・インク（Ｇｅｎｍｅｄ  Ｉｎｃ）より入手した。抗ＬＲＡＴ抗体は、ディーン・ボック（Ｄｅａｎ  Ｂｏｋ）教授（カルフォニア大学ロサンゼルス校（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ））により提供された。ｒＨＲＰＥ６５バキュロウイルスは、ジアン−シン  マー（Ｊｉａｎ−Ｘｉｎ  Ｍａ）教授（サウスカロライナ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ））より提供された。Ｈａｎｋ’ｓ  ＴＮＭ−ＦＨ  Ｉｎｓｅｃｔ  ｍｅｄｉｕｍは、ジェイアールエイチ・バイオサイエンシーズ（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）より得られた。ｓｆ２１細胞は、スティーブン・ハリソン教授研究室（ハーバード・メディカル・スクール（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ））から提供された研究室保存のものであった。広いスペクトルを有し、ＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）は、ロッシュ・バイオサイエンシーズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）より入手した。Ｎｉｃｋｅｌ−ＮＴＡ樹脂（Ｎｉｃｋｅｌ−ＮＴＡ  ｒｅｓｉｎ）及びＮｉｃｋｅｌ−ＮＴＡ  スピンカラム（Ｎｉｃｋｅｌ−ＮＴＡ  ｓｐｉｎ  ｃｏｌｕｍｎ）は、キアゲン・インク（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ．）より購入した。ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動用のプリカスト・ゲル（ｐｒｅｃａｓｔ  ｇｅｌｓ）（４−２０％）、ベンチマーク・プレストレインド（ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ｐｒｅｓｔａｉｎｅｄ）及びマジック・分子量マーカー（Ｍａｇｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｍａｒｋｅｒｓ）は、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から入手した。ＤＥＡＥセファロースは、アマーシャム・バイオサイエンシーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から入手した。緩衝液は、ピールス（Ｐｉｅｒｃｅ）から入手した、スライド−エー−ライザーカセット（ｓｌｉｄｅ−ａ−ｌｙｓｅｒＴＭ  ｃａｓｓｅｔｔｅ）（１０ＫＤａ  ＭＷＣＯ）中で所望の緩衝液中で一夜透析により変更した。ＲＰＥ６５溶液は、ミリポア・コーポ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ）から入手したアミコン・ウルトラ（Ａｍｉｃｏｎ  ＵｌｔｒａＴＭ）遠心ろ過装置により、濃縮した。他に特定されていなければ、すべての試薬は、分析用である。
【０５２３】
方法
【０５２４】
ｍＲＰＥ６５、ｓＲＰＥ６５及びｒＨＲＰＥ６５の精製：
精製は、従来の方法のように実施された。（マら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１）これらのタンパク質の純度は、銀染色（ｓｉｌｖｅｒ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）、クーマシー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ）染色及びウエスタン・ブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ）（室温下１時間、１：４０００  一次抗体（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）及び室温下０．５時間、１：４０００  二次抗体（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｎｔｉｂｏｄｙ））で確認した。
【０５２５】
ｒＣＲＡＬＢＰの精製：
精製は、前記の方法のように行われた（２５）。これらのタンパク質の純度は、銀染色（ｓｉｌｖｅｒ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）、クーマシー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ）染色及びウエスタン・ブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ）（室温下１時間、１：４０００  一次抗体（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）及び室温下０．５時間、１：４０００  二次抗体（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｎｔｉｂｏｄｙ））で確認した。
【０５２６】
蛍光結合アッセイ：
ＰＢＳ、１％ＣＨＡＰＳ（ｐＨ７．４）中のＲＰＥ６５が、蛍光滴定試験で使用された。タンパク質濃度は、修正されたロウリー（Ｌｏｗｒｙ）法により測定された（ロウリーら（Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．）、１９５１）。すべての滴定は、２５℃で行われた。ＰＢＳ緩衝液中の上記試料は、２８０ｎｍで励起状態にし、そして、その蛍光を３００から５００ｎｍの間で測定した。経路の長さが０．５ｃｍである４５０mＬ石英キュベットを使用して蛍光測定を、ジョバン・イボン・インスツルメンツ（Ｊｏｂｉｎ  Ｙｖｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）製の、直角検出方法を採用しているフロロマックス２ＴＭ（Ｆｌｕｏｒｏｍａｘ  ２）にて２５℃で実施した。
【０５２７】
上記タンパク質溶液の蛍光は、２５℃で１０分間それを平衡化した後、測定された。その後、上記試料は、ジメチルスルホキシドにレチノイドを溶かした溶液により滴定した。各滴定において、上記タンパク質溶液２５０mＬに対する等量のレチノイドとして、概して０．２mＬが添加され、そして十分に攪拌後、蛍光の強度測定に先立ち、それを１０分間平衡化した。ジメチルスルホキシドの添加（添加あたり、０．１％）は、蛍光に如何なる効果も及ぼさなかった。結合定数（ＫＤ）は、以下の方程式により上記蛍光強度から算定される（ガロパリら（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）、２００３）。
【数１】
2007525496.tif 000161
式中、Ｐ０は、全タンパク質濃度であり、αは、以下の式で算定され、
【数２】
2007525496.tif 000162
ｎは、独立した結合サイトの数であり、Ｒ０は、各添加における全レチノイド濃度であり、ＫＤは解離定数であり、Ｆｍａｘは飽和時の蛍光の強さであり、及びＦ０は、最初の蛍光の強度である。
【０５２８】
ＲＰＥ６５に対する、レチノイン酸（オール−ｔｒａｎｓ及び１３−ｃｉｓ）及びオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの競合的結合：
ＲＰＥ６５からオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテート結合に置換するための、レチノイン酸類（オール−ｔｒａｎｓ及び１３−ｃｉｓ）の能力を検討するために、緩衝液交換実験を行った。ＲＰＥ６５（０．５mＭ）（ＰＢＳ，１％ＣＨＡＰＳ（ｐＨ７．４））に、６mＭのレチノイン酸（オール−ｔｒａｎｓ及び１３−ｃｉｓ）を加え、そして４℃で３０分間インキュベートした。ＲＰＥ６５の対照試料を、レチノイン酸類を含まずに４℃で３０分間インキュベートした。上記インキュベーションの終わりに、上記試料を、３Ｈ−オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテート（０．６５mＭ、２０．３１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、３０分間インキュベートした。このインキュベーションの終わりに、上記緩衝液（ＰＢＳ−１％  ＣＨＡＰＳ）をセントリコン（Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ）  ３０Ｋ  ＭＷＣＯ  ｆｉｌｔｅｒを使用して、１０４倍に交換した。保持された試料及び流出した緩衝液について、保持されている３Ｈ−オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの量を測定するために、液体シンチレーション・カウンターで測定した。
【０５２９】
オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸  （ａｔＲＡと略）、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３ｃＲＡと略）及びＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（４−ＨＰＲと略）のＩＭＨへの効果：
ＲＰＥ膜の緩衝化させた懸濁液（１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）、タンパク質７６．７mｇ）１ｍＬに、６０mＭ又は６mＭのａｔＲＡ、１３ｃＲＡ又は４−ＨＰＲを加え、室温で１５分間インキュベートした。いずれの阻害剤を含まない対照の反応混合物もまた、室温で１５分間インキュベートした。上記１５分間のインキュベーションの終わりに、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１−１２−３Ｈ２］（０．２mＭ）を、反応混合物（１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）、ＲＰＥタンパク質７６．７mｇ、０．２％ＢＳＡ、ＤＰＰＣ１００mＭ、ＤＴＴ１ｍＭ及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１−１２−３Ｈ２］）０．２mＭ）に加え、そして、室温で３０分間インキュベートした。上記３０分間のインキュベーションの終わりに、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１−１２−３Ｈ２］の等量の添加及びこれらの阻害剤のＬＲＡＴへの効果を確認するために、反応混合物の一アリコートをクエンチした。この後、上記対照の反応混合物をａｔＲＡ（６０及び６mＭ）、１３ｃＲＡ（６０及び６mＭ）又は４−ＨＰＲ（６０及び６mＭ）とともに１５分間インキュベートした。次に、すべての反応混合物を、ａｐｏ−ｒＣＲＡＬＢＰ３０mＭ（１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）、ＲＰＥタンパク質７．７mｇ、０．２％ＢＳＡ、ＤＰＰＣ１００mＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、ａｐｏ−ｒＣＲＡＬＢＰ３０mＭ及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１−１２−３Ｈ２］０．２mＭ）と共に、３７℃で３０分間インキュベートした。上記インキュベーションの終わりに、１Ｍ塩化ナトリウム１００mＬを加えた後氷冷したメタノール７５０mＬを加えて、上記反応混合物２００mＬをクエンチした。そして、上記のレチノイド類の抽出を達成するため、レチノイド類をヘキサン５００mｌ（１ｍｇ／ｍＬの濃度のブチル化されたヒドロキシトルエンを含む）を添加した。上記レチノイド類は、前記のようにして分析された（２７）。形成された１１−ｃｉｓ−レチノールの量は、ＩＭＨ活性の大きさとして使用された。すべての実験は、３回実施され、これらの測定値の平均値は、分析のために使用された。
【０５３０】
ｒＨｍＲＰＥ６５の３Ｈ２パルミトイル化：
６ｘＨｉｓ−組み換え型ヒト膜関連ＲＰＥ６５を、ｓｆ２１昆虫細胞で、組み換え型バキュロウイルスにより発現させた。上記ｓｆ２１細胞は、組み換え型バキュロウイルスによりトランスフェクションされ、ついで２５ｏＣで８時間インキュベーションし、３Ｈ２パルルミチン酸（０．５ｍＣｉ／ｍＬ）０．０９mＭを添加し、ついで２５ｏＣで８時間インキュベーションし、ついで０．０９mＭの３Ｈ２パルミチン酸（０．５ｍＣｉ／ｍＬ）を添加する。前記培養物を２５ｏＣで４８時間インキュベーションした。対照として、ラジオアイソトープ化されていないパルミチン酸（０．０９mＭ）を用いた、同様な培養が行われた。上記発現の終わりに、上記細胞は、５００ｘｇで収穫した。上記の細胞を、ＮａＣｌ  ５００ｍＭ、イミダゾール５ｍＭ及びグアニジン塩酸塩６Ｍを含む１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ８．０）中に溶解した。上記細胞溶解バッファーには、製造者の指図書に従って、適当な量の数種のプロテアーゼ阻害剤カクテルが含まれていた。それから、溶解された細胞を１００，０００ｘｇで遠心分離し、上記細胞簿の破片を小球形にし、製造者の指図書に従いＮｉｃｋｅｌ−ＮＴＡカラムで精製した。上記精製されたタンパク質溶液を二つに分け、一方（１）は０．５Ｍトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）で１６時間処理し、もう一方（２）は、０．５Ｍヒドロキシルアミン（ｐＨ８．０）で１６時間処理した。それから、上記のタンパク質試料は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ−ｐｏｌｙａｃｒｌｙａｍｉｄｅ  ｇｅｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、ウエスタン・ブロット分析法（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）及びオートラジオグラフィー（ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）により分析された。
【０５３１】
精製された牛のｍＲＰＥ６５及びｓＲＰＥ６５のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析：
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析は、アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）製ボイジャー・ディイー・エスティアール（Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥ  ＳＴＲ）を使用して行われた。ｍＲＰＥ６５及びｓＲＰＥ６５は、上記のように精製された。ｍＲＰＥ６５及びｓＲＰＥ６５を含むゲルバンドをアセトニトリル中で１０分間脱水した。ゲル断片を、ジチオスレイトール（１０ｍＭ）を含む重炭酸ナトリウム（１００ｍＭ）により覆い、上記蛋白質を５６℃で１時間還元した。室温まで冷却後、上記還元バッファーを除去した。重炭酸アンモニウム及びアセトニトリルによる、上記ゲルの洗浄及び脱水のサイクルを３回繰り返した。ついで、前記ゲルをトリプシン（１２．５ｎｇ／mＬ、５mＬ／ｍｍ２  ｇｅｌ，一晩中）により消化した。ゲル・スライスを遠心分離し、そして上澄みを集めた。さらに、ペプタイドを、２０ｍＭ重炭酸アンモニウムの一回の交換及び５０％アセトニトリルの三回の交換（交換の間隔は、２０分間である。）により２５℃で抽出した。各上記試料（０．５mＬ）のマトリックスとして、a−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸（０．５mＬ、１０ｍｇ／ｍＬ）を使用した。試料を、加速電圧：２００００Ｖ及びエクストラクション・ディレイ・タイム（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ）：２００ｎｓｅｃのリフレクターモードで動かした。レーザ強度は、１９００−２３００であり、各スペクトルについて、１００−２００レーザ照射が集められた。マススペクトルの獲得範囲は、６００Ｄａ  ｌｏｗ  ｍａｓｓ  ｇａｔｅにより、７５０−４５００Ｄａであった。
【０５３２】
ｔＬＲＡＴにより媒介されるエステル化へのｓＲＰＥ６５の効果
ＬＲＡＴの活性は、添加されたオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１，１２−３Ｈ２］、ｓＲＰＥ６５及び／又はＤＰＰＣ／ドデシルマルトースから、ｔＬＲＡＴにより触媒されるレチニルエステルの形成をモニターすることにより測定された。ここに報告された研究のすべてにおいて、切断されたＬＲＡＴ（ｔＬＲＡＴと略）を使用している。（ジャーングら（Ｊａｈｎｇ  ｅｔ  ａｌ．），２００３ｂ）
上記ＬＲＡＴのフォームは、ＬＲＡＴのＮ末端及びＣ末端の膜貫通ドメインの二つが切断され、ＬＲＡＴの細菌における発現及びその完全な精製を可能にするＨｉｓ標識である（ボクら（Ｂｏｋ  ｅｔ  ａｌ．），２００３）。ＬＲＡＴは、これまで精製されたことがなく、細菌で発現されていない。ＬＲＡＴ及びｔＬＲＡＴに関する速度論に関する研究から、両者は同じ挙動を示すことが示されている（ボクら（Ｂｏｋ  ｅｔ  ａｌ．），２００３）。
最新の実験では、反応混合物（液量：０．１ｍＬ）は、１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ  ８．４）、ｔＬＲＡＴ５mＭ、ＤＰＰＣ  ２００mＭ／０．１％  ドデシルマルトース及び／又はｓＲＰＥ６５  ０．０４mＭ、ジチオスレイトール１ｍＭ、及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１，１２−３Ｈ２］０．２mＭを含み、室温で１０分間インキュベートした。１０分後、上記反応混合物をメタノール５００mＬ、水１００mＬ及びヘキサン５００mＬでクエンチした。形成されたオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテート［１１，１２−３Ｈ２］の量は、順相ＨＰＬＣで決定され、そしてその量は、活性の大きさとして使用された。各実験は、重複して行われた。使用されたデータポイントは、これらの２ポイントの平均である．
【０５３３】
ｍＲＰＥ６５濃度に依存するビタミンＡのエステル化：
オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの生成速度へのｍＲＰＥ６５濃度の効果は、添加された［１１，１２−３Ｈ２］−オール−ｔｒａｎｓ−レチノール及びｍＲＰＥ６５からの、ｔＬＰＡＴの触媒によるオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの形成をモニターすることにより測定された。
ｍＲＰＥ６５及びビタミンＡから形成されるオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートは、マススペクトル及びクロマトグラフの特性により同定されたことを留意すべきである。反応混合物（液量：０．１ｍＬ）は、１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．４）、ｔＬＲＡＴ５mＭ、０．３％ＣＨＡＰＳ、ジチオスレイトール１ｍＭ及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１，１２−３Ｈ２］５mＭ及びｍＲＰＥ６５（０，０．００８，０．０２，０．０２８，０．０４，０．０５２，０．０６及び０．０８mＭ）を含み、室温で１０分間インキュベートした。１０分後、上記反応混合物をメタノール５００mＬ、水１００mＬ及びヘキサン５００mＬでクエンチした。形成されたオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテート［１１，１２−３Ｈ２］の量は、順相ＨＰＬＣで決定され、そしてその量は、活性の大きさとして使用された。
反応速度論的パラメータＫＭ（Ｋａｐｐ）及びＮは、前記のように算出された（セガル（Ｓｅｇａｌ）１９９３）。各実験は、３回行われた。使用されたデータポイントは、これらの３ポイントの平均である。標準誤差は、エラーバーで表示されている。
【０５３４】
ＲＰＥ６５により媒介される可逆的ビタミンＡのパルミトイル化：
ＲＰＥ６５存在下におけるｔＬＲＡＴにより媒介される、ビタミンＡのパルミトイル化の可逆性について研究した。１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．４）、ｍＲＰＥ６５  ０．０６mＭ、ジチオスレイトール１ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、ｔＬＲＡＴ  ５mＭ及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール５mＭからなる反応混合物を１時間インキュベートした。ついで、これにオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１，１２−３Ｈ２］５mＭ（４．０５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。０、２、７、１０、２０及び３５分後に、アリコートを採取し、上記反応液にメタノール５００mＬ及Ｈ２Ｏ１００mＬを加え、クエンチし、そしてヘキサン５００mＬで抽出した。オール−ｔｒａｎｓ−レチノールエステルを、オール−ｔｒａｎｓ−レチノールから分離し、そして各フラクションについて、その特有の活性を、前記のように算定した（ゴラパリ（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉ）及びランド（Ｒａｎｄｏ），２００３）。各時点についての測定は、３回行われ、その平均値を使用した。標準誤差は、エラーバーで表示されている。
【０５３５】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるｍＲＰＥ６５からｓＲＰＥ６５への変換：
精製されたｍＲＰＥ６５（０．０２mＭ）を、ｔＬＲＡＴ（５mＭ）及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール（０．２mＭ）と共に室温下で２時間インキュベートした。上記の反応の終わりに、内因性のレチノイド類を分解するため、上記反応混合物にＵＶ光線（３６５ｎｍ）を１５分間照射した。上記の溶液を、１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ８．０）、ＮａＣｌ  ５００ｍＭ、イミダゾール５ｍＭ及び１％ＣＨＡＰＳを含む透析バッファーに対して透析した。ついで、上記透析した反応混合物を濃縮し、そして、上記６ｘＨｉｓ  ｔａｇｇｅｄ  ｔＬＲＡＴを除くため、Ｎｉｃｋｅｌ−ＮＴＡスピンカラムを通した。上記通過液を濃縮し、上記の蛍光結合分析に供した。ｔＬＲＡＴの除去は、ウエスタン・ブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ）（１：４０００一次抗体−室温下１時間分析及び１：４０００二次抗体−室温下０．５時間）により確認した。
【０５３６】
ｍＲＰＥ６５／ｔＬＲＡＴにより媒介するレチノール類のエステル化の異性体優位性：
１１−ｃｉｓ−及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール類の変換プロセスへのｍＲＰＥ６５の効果は、添加されたｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１，１２−３Ｈ２］，  １１−ｃｉｓ−レチノール［１５−３Ｈ］及びｍＲＰＥ６５から、ｔＬＲＡＴにより触媒されるレチニルエステル類の生成をモノターすることにより測定された。反応混合物（液量：０．１ｍＬ）は、１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．４）、ｔＬＲＡＴ  ５mＭ、０．３％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭジチオスレイトール及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１，１２−３Ｈ２］０．２mＭ又は１１−ｃｉｓ−レチノール［１５−３Ｈ］０．２mＭ及びｍＲＰＥ６５（０．０２mＭ）又は２００mＭ／０．４％ＤＰＰＣ／ＢＳＡを含み、室温下１０分間インキュベートした。１０分後、上記反応溶液を、メタノール５００mＬ、Ｈ２Ｏ１００mＬ及びヘキサン５００mＬによりクエンチした。形成されたレチニルパルミテートの量は、順相ＨＰＬＣで決定され、その量が活性の大きさとして使用された。各実験は、３回行われた。使用したデータポイントは、その３回の平均値である。標準誤差は、エラーバーで表示した。
【０５３７】
１１−ｃｉｓ−レチノールの生成へのｍＲＰＥ６５の１１−ｃｉｓ−レチノールにより媒介される脱パルミトイル化の効果：
ＲＰＥ膜のバッファー懸濁液（１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）、タンパク質８０mｇ）１ｍＬに１１−ｃｉｓ−レチノール１０mＭを加え、室温下４５分間インキュベートした。１１−ｃｉｓ−レチノールを含まない対照反応混合物もまた、室温下４５分間インキュベートした。４５分間のインキュベーションの終了時に、１１−ｃｉｓ−レチノール類を分解するために、ＵＶ光線（３５４ｎｍ）を１０分間照射した。ついで、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１−１２−３Ｈ２］０．１mＭを反応混合物（１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）、ＲＰＥタンパク質８０mｇ、５％ＢＳＡ及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１−１２−３Ｈ２］０．１mＭ）に加え、３７℃でインキュベートした。０、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０及び１５０分経過時に、上記反応液のアリコート１００mＬに、メタノール５００mＬを添加し、ついで水１００mＬを添加してクエンチし、そして上記レチノイド類を抽出するために、ヘキサン（ブチル化ヒドロキシトルエン１ｍｇ／ｍＬを含有）５００mＬを加えた。上記レチノイドは、前記の方法で分析した（ウインストン（Ｗｉｎｓｔｏｎ）及びランド（Ｒａｎｄｏ）、１９９８）。形成された１１−ｃｉｓ−レチノールの量は、ＩＭＨ活性の測定値として使用された。すべての実験は、３回行われ、これらの測定の平均値が分析に使用された。
【０５３８】
レチニルエステルへのＲＰＥ６５結合のブロッキング
【０５３９】
ＩＭＨへの、オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸（ａｔＲＡと略）、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３ｃＲＡと略）及びＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（４−ＨＰＲと略）の効果：
ＲＰＥ膜のバッファー懸濁液（１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）、タンパク質７６．７mｇ）１ｍＬに、６０mＭ又は６mＭの、ａｔＲＡ、１３ｃＲＡ又は４−ＨＰＲを加え、室温下１５分間インキュベートした。如何なる阻害剤を含まない対照反応混合物もまた、室温下１５分間インキュベートした。１５分間のインキュベーションの終了時点において、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１−１２−３Ｈ２］（０．２mＭ）を、反応混合物（１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）、ＲＰＥタンパク質７６．７mｇ、０．２％ＢＳＡ、ＤＰＰＣ  １００mＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１−１２−３Ｈ２］０．２mＭ）に加え、そして室温下３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベーションの終了時点において、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１，１２−３Ｈ２］の等量付加、及びＬＲＡＴへのこれらの阻害剤の効果を立証にするため、上記反応液のアリコートをクエンチした。このあと、上記対照反応混合物を、ａｔＲＡ（６０及び６mＭ）、１３ｃＲＡ（６０及び６mＭ）又は４−ＨＰＲ（６０及び６mＭ）と共に１５分間インキュベートした。さて、すべての反応混合物を、ａｐｏ−ｒＣＲＡＬＢＰ  ３０mＭ（１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）、ＲＰＥタンパク質７．７mｇ、０．２％ＢＳＡ、  ＤＰＰＣ  １００mＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ａｐｏ−ｒＣＲＡＬＢＰ３０mＭ、及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノール［１１−１２−３Ｈ２］０．２mＭ）とともに３７℃で３０分間インキュベートした。このインキュベーションの終了時に、上記反応混合物２００mＬを、氷冷メタノール７５０mＬを加え、ついで１Ｍ塩化ナトリウム溶液１００mＬを加えて、クエンチし、そして上記レチノイド類を抽出するために、ヘキサン（ブチル化ヒドロキシトルエン１ｍｇ／ｍＬを含有）５００mＬを加えた。上記レチノイド類は、前記の方法で分析した（２７）。形成された１１−ｃｉｓ−レチノールの量は、ＩＭＨ活性の測定値として使用された。すべての実験は、３回行われ、これらの測定の平均値が分析のために使用された。
【０５４０】
図４Ａ、Ｂ、Ｃは、精製されたＲＰＥ６５へのオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸の特異的な結合ためのデータを示す。
図４Ａに示すように、ＲＰＥ６５へのオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸の結合は、タンパク質蛍光の急激な衰退を生じる。この衰退は、飽和する結合等温線（ｓａｔｕｒａｂｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｓｏｔｈｅｒｍ）（図４Ｂ）に従い、そして約１０９ｎＭ（ＳＤ＝１０ｎＭ、Ｎ＝４）という結合のための平均ＫＤを与える（図４Ｃ）。１３−ｃｉｓ−レチノイン酸について、同じようなデータが、図５Ａ、Ｂ、Ｃに示され、およそ１９５ｎＭ（ＳＤ＝２０ｎＭ、Ｎ＝４）という結合のための平均ＫＤを与える（図５Ｃ）。これらの実験により、両方のレチノイン酸は、特異的に高い親和性でもって、ＲＰＥ６５結合することが判明した。比較のために、同一結合条件下において、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートは、ＫＤ＝４７ｎＭでＲＰＥ６５に結合する（データは示されていない。）。
さらに結合の特異性を評価するために、追加のレチノイドとして、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（Ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）について、ＲＰＥ６５に対する結合相互作用を研究した。
【化２４４】
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ＲＰＥ６５に対するＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドの結合は、上記レチノイン酸のそれに比べかなり弱いものと推測される。なぜならば、一連のレチナミドのアナログは、弱い夜盲症しか引き起こさないからである。事実、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドは、かなり弱くＲＰＥ６５に結合する。図６Ａ、Ｂ、Ｃに示されたデータによれば、結合のための平均ＫＤは、およそ３５４７ｎＭ（ＳＤ＝２８０ｎＭ、Ｎ＝４）である（図６Ｃ）。それゆえ、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドの、観察された弱い結合性は、ＲＰＥ６５が夜盲症のターゲット部位であるという仮説を予測させるものである。
【０５４１】
Ｂ．レチノイン酸は、ＲＰＥ６５からオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートに置き換わる。
【０５４２】
ＲＰＥ６５に対する、レチノイン酸（オール−ｔｒａｎｓ及び１３−ｃｉｓ）及びオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの競合的結合性：
ＲＰＥ６５からオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートを置換するレチノイン酸（オール−ｔｒａｎｓ及び１３−ｃｉｓ）能力について研究するために、バッファー交換実験をおこなった。ＲＰＥ６５（０．５mＭ）（ＰＢＳ、１％ＣＨＡＰＳ（ｐＨ７．４））に、レチノイン酸（オール−ｔｒａｎｓ及び１３−ｃｉｓ）６mＭを加え、４℃で３０分間インキュベートした。ＲＰＥ６５の対照試料は、４℃で３０分間インキュベートした。上記インキュベーションの終了時に、上記試料を３Ｈ−オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテート（０．６５mＭ、２０．３１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に３０分間インキュベートした。上記インキュベーションの終了時に、上記バッファー（ＰＢＳ−１％  ＣＨＡＰＳ）は、セントリコン（Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ）３０Ｋ  ＭＷＣＯフィルターにより１０４倍に交換された。保持されている３Ｈ−オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの量を測定するために、保持された試料及び流出したバッファーについて、液体シンチレーション・カウンターにてカウントした。
【０５４３】
レチノイン酸類についての直接的な結合に関する研究は、これらの分子が、生理学的に関連するＲＰＥ６５のリガンドであるオール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルの結合に関して競合的であるか否かに関しては決定的ではない。これは、３Ｈ−オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミネートをＲＰＥ６５に予め結合させ、そしてオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸が、前記の結合と競合することに示すことより、容易に示すことができる（図７）。この実験は、最初にオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸又は１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、及びレチノイン酸を含まない（対照）と共にＲＰＥ６５とインキュベートし、ついで前記タンパク質を３Ｈ−オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミネートと共に３０分間インキュベートしたことにより実施された。過剰のレチノイド類はバッファー交換により除去し、そして保持された溶液及び流出した液について、液体シンチレーション・カウンターにてカウントした。このデータは、前記レチノイン酸類及びオール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル類が、明らかにＲＰＥ６５の同一結合サイトで競合していることを示している。
【０５４４】
Ｃ．レチノイン酸類はＲＰＥ６５の機能を阻害する。
【０５４５】
ＲＰＥ６５は、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル類のためのシャペロンであり、そして、たとえば異性化のためにこれらの疎水性分子の可動化のために必須である。今の研究では、牛の網膜色素上皮膜系が、添加されたオール−ｔｒａｎｓ−レチノール（ビタミンＡ）を処理して１１−ｃｉｓ−レチノールを形成するために、使用された。ＲＰＥ６５は、１１−ｃｉｓ−レチノール（４，８，１１）の生合成に必須であるので、その阻害剤はこの合成を阻害することができるかもしれない。図７に示した実験において、ＲＰＥ６５へのオール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル類の結合に対しての解離速度は、その錯体がセントリコン・スピン・カラム（Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ  ｓｐｉｎ  ｃｏｌｕｍｎ）における遠心分離に耐えるほど十分に遅い。同じことが、オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸についてもいえる。（データは示されていない。）これは、ＲＰＥ６５の阻害剤のインキュベーションの状態が、効果的な阻害を示すために重要であると期待されるであろうことを暗示している。これらの膜をビタミンＡで予めインキュベーションしておくと、ＬＰＡＴにより媒介される速いエステル化反応により、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルが急速に産生される。合成されたオール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステルは、しっかりとＲＰＥ６５に結合し、そしてＩＭＨにより１１−ｃｉｓ−レチノールに変換される。この系は、６０mＭでインキュベートされたオール−ｔｒａｎｓ又は１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の阻害に対して感受性を有していない（データは示されていない。）。このことは、予期された結果である。なぜならば、上記レチノイン酸類は、直接ＩＭＨを阻害することは知られていないからである。しかしながら、図８に示すように、上記レチノイン酸類で予めインキュベーションすると、明らかに結果が異なる。この場合、１１−ｃｉｓ−レチノールの生成の実質的な阻害は、上記レチノイン酸の存在下で起こる。なぜならば、それらがＲＰＥ６５に近づくからである。面白いことに、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドで観察される阻害は、実質的により弱いことが証明された。このことは、ＲＰＥ６５に対する相対的に弱い親和性を有することから与えられる予期された結果である。
【０５４６】
Ｄ．ｓＲＰＥ６５によるビタミンＡの立体特異的結合
【０５４７】
上記のように、膜結合ＲＰＥ６５（ｍＲＰＥ６５）は、立体特異的にオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートに結合する。この実施例では、ｓＲＰＥ６５に対するレチノイド類の結合は、すでに開示された上記の蛍光分析法を使用する測定法により測定する。（ガラパリ  ディー．アール．（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉ，  Ｄ．Ｒ．）、マイティー  ピィー．（Ｍａｉｔｉ，  Ｐ．）、ランド  アール．アール．（Ｒａｎｄｏ，  Ｒ．Ｒ．）  ＲＰＥ６５  ｏｐｅｒａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  ｖｉｓｕａｌ  ｃｙｃｌｅ  ｂｙ  ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ．バイオケミストリィー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４２巻，１１８２４−３０ページ．（２００３））励起波長は、２８０ｎｍであり、その放射は、０．５ｃｍの厚さの液層を通して観察された。滴定溶液は、ｓＲＰＥ６５  ０．３７mＭを含む１００ｍＭリン酸バッファー食塩水（１５０ｍＭ）（ｐＨ７．４）及び１％ＣＨＡＰＳから構成された。図９Ａ、Ｂには、精製されたｓＲＰＥ６５に対する、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール（ｔＲＯＬと略）及びオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの結合に関するデータが示されている。図９Ａ１は、ｔＲＯＬの濃度が増加するにつれて、ｓＲＰＥ６５の放射スペクトルを示す。図９Ａ２は、ｓＲＰＥ６５対ｔＲＯＬの滴定のためのリニア・スクウエアフィット・プロット（ｌｉｎｅａｒ  ｓｑｕａｒｅｆｉｔ  ｐｌｏｔｓ）を示す。図９Ａに示すように、ｓＲＰＥ６５に対するオール−ｔｒａｎｓ−レチノールの結合は、タンパク質蛍光における指数的な減退を示し、ついで飽和する結合等温線（ｓａｔｕｒａｂｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｓｏｔｈｅｒｍ）に従い、そしておよそ６５ｎＭ（図９Ａ２）の結合のための平均ＫＤ（図９Ｄ）を与える。図９Ｂには、タンパク質蛍光における同じような指数的な減退を示す、ｓＲＰＥ６５に対するオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテート（ｔＲＰと略）の結合データが示されている。図９Ｂ１には、ｔＲＰの濃度の増加に伴う、ｓＲＰＥ６５の放射スペクトルが示されている。図９Ｂ２には、ｓＲＰＥ６５対ｔＲＰの滴定についてのリニア・スクウエアフィット・プロット（ｌｉｎｅａｒ  ｓｑｕａｒｅｆｉｔ  ｐｌｏｔｓ）が示されている。上記の減退は、飽和する結合等温線に従い、そしておよそ１．２mＭ（図９Ｂ２）の結合のための平均ＫＤ（図９Ｄ）を与える。１５０ｍＭ食塩を含む１００ｍＭリン酸バッファー中１％ＣＨＡＰＳ存在下における、ｍＲＰＥ６５及びｓＲＰＥ６５と、ｔＲＯＬ及びｒＲＰとの結合定数を図９Ｄに収集した。
【０５４８】
Ｅ．オール−ｔｒａｎｓ−レチニルエステル類の形成におけるビタミンＡシャペロンとしてのｓＲＰＥ６５
【０５４９】
ｓＲＰＥ６５におけるビタミンＡの処理のための唯一知られている代謝ルートを代表する酵素である、ＬＲＡＴにより変換されるその能力を示すことにより、ｓＲＰＥ６５に結合しているビタミンＡが代謝的に活性であることが示されている。図９Ｃに示すように、ｓＲＰＥ６５に結合しているビタミンＡは、機械的にｌＲＡＴと区別することができない、かつ容易に発現されるＬＰＡＴのフォームである、切断されたＬＲＡＴ（ｔＬＲＡＴと略）の優れた基質である。これらの研究は、ｓＲＰＥ６５は、確かにビタミンＡをＬＲＡＴに導き、そしてそれゆえ、ｓＲＰＥ６５へのビタミンＡの結合は、機能的な意義を有する可能性があることを示している。ｓＲＰＥ６５が存在しない場合、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの合成は、殆ど起こらない（図９Ｃ）。図９Ｃで報告したように、（１）ｓＲＰＥ６５（０．０４mＭ）、ドデシルマルトース（０．１％）及びＤＰＰＣ（２００mＭ）の存在下では産生されるが、（２）ドデシルマルトース（０．１％）及びＤＰＰＣ（２００mＭ）の存在下、又は（３）ｓＲＰＥ６５（０．０４mＭ）のみ存在下では、ｔＲＰは産生されない。すべての反応混合物は、１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．４）、１ｍＭジチオスレイトール、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、ｔＬＲＡＴ  ５mＭ及びｔＲＯＬ  ０．２mＭを含む。
【０５５０】
Ｆ．ｓＲＰＥ６５のパルミトイル化
【０５５１】
ｍＲＰＥ６５及びｓＲＰＥ６５の生化学的な関係が、それらの疎水性の翻訳後の修飾状態に関して研究されている。Ｓ−パルミトイル化は、そのプロセスが可逆的であるとされる可能性が高い。このことは、３Ｈ２−パルミチン酸存在下でｒＨＲＰＥ６５バキュロウイルスを感染させた昆虫細胞（ｓｆ２１）を培養し、発現したｍＲＰＥ６５がラベルされるか否かを決定するという標準的な方法で直接試験することができる。（マ・ジェイ．（Ｍａ，Ｊ．），  ザーング・ジェイ（ｈａｎｇ，Ｊ．），アザーセン・ケイ．エル．（Ｏｔｈｅｒｓｅｎ，Ｋ．Ｌ．），モイセイエフ・ジー．（Ｍｏｉｓｅｙｅｖ，  Ｇ．），アブロンツエ・ゼット（Ａｂｌｏｎｃｚｙ，Ｚ．），レッドモンド・ティー．エム．（Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｔ．Ｍ．），チェン・ワイ（Ｃｈｅｎ，Ｙ．），  クローチ・アール．ケイ．（Ｃｒｏｕｃｈ，Ｒ．Ｋ．）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ＭＡＬＤＩ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＲＰＥ６５．  インベスト・インベスト・オフサルモル・ビズ・サイ（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．）第４２巻，１４２９−３５ページ（２００１））。図１０Ａには、３Ｈ２パルミチン酸又はラベルされていないパルミチン酸を別々に存在させたｓｆ２１細胞で発現させた、生体内におけるｒＨｍＲＰＥ６５のパルミトイル化が示されている。Ｌ１−４は、クーマシー・ストレインド・ゲル（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  ｓｔａｉｎｅｄ  ｇｅｌ）を示し、Ｌ５−６は、Ｌ１−４のオートラジオグラフを示し、Ｌ８は、ｒＨｍＲＰＥ６５のウエスタン・ブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ）を示す。パネルＡにおいて、（Ｌ１）は、１４Ｃ分子量マーカーを示す。（Ｌ２）はラベルされていないパルミチン酸（０．０９mＭ）の存在下で成長したｓｆ２１細胞で発現させた、精製したｒＨｍＲＰＥ６５である対照を示す。（Ｌ３）は、３Ｈ２パルミチン酸（０．０９mＭ−０．５ｍＣｉ／ｍＬ）の存在下で成長したｓｆ２１細胞で発現させ、そして０．５Ｍトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０）で１６時間処理し、精製したｒＨｍＲＰＥ６５を示す。（Ｌ４）は、３Ｈ２パルミチン酸（０．０９mＭ−０．５ｍＣｉ／ｍＬ）の存在下で成長したｓｆ２１細胞で発現させ、そして０．５Ｍヒドロキシルアミン（ｐＨ８．０）で１６時間処理し、精製したｒＨｍＲＰＥ６５を示す。（Ｌ５、Ｌ６及びＬ７）は、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４ののオートラジオグラフを示す。Ｌ７は、抗ＲＰＥ６５一次抗体（１：４０００−室温下１時間）により検出され、精製されたｒＨｍＲＰＥ６５のウエスタン・ブロットを（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ）示す。
【０５５２】
図１０Ａに示すように、昆虫細胞で発現され、精製されたｍＲＰＥ６５は、添加された３Ｈ−パルミチン酸により確かにラベルされている。予想されたように、チオエステル結合を開裂するヒドロキシルアミンにより、上記ラベルされたｍＲＰＥ６５を処理すると上記ラベルが放出される。生体内におけるｍＲＰＥが修飾される部位を明らかにするために、質量分析法により、精製された牛のｍＲＰＥ６５及びｓＲＰＥ６５を分析した。これらの試料をトリプシンで消化し、そして質量分析法により分析した（図１０Ｂ及びＣ）。上記の結果によれば、Ｃ２３１、Ｃ３２９及びＣ３３０の位置において三重にパルミトイル化されていることが示されている。比較すると、上記データはまた、ｓＲＰＥ６５はパルミトイル化されないようであることを示した。
【０５５３】
図１０Ｂ及びＣは、ｍＲＰＥ６５及びｓＲＰＥ６５からの異なるペプタイドの質量分析を示している。トリプシンで消化されたＲＰＥ６５ペプタイドを、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦにより分析した。ピークに関する注釈は、以下のとおりである。
図１０Ｂ：
１３７８．９  Ｄａ（アミノ酸配列２２３−２３４，  ＳＥＩＶＶＱＦＰＣＳＤＲ）
１４２９．４  Ｄａ（１−１４，  Ｎ−アセチル−ＳＳＱＶＥＨＰＡＧＧＹＫＫ），  １４７７．４  Ｄａ（３４−４４，  ＩＰＬＷＬＴＧＳＬＬＲ），
１４８３．０  Ｄａ（１１４−１２４，  ＮＩＦＳＲＦＦＳＹＦＲ），
１６１６．６  Ｄａ（２２３−２３４，  ＳＥＩＶＶＱＦＰＣ＊ＳＤＲ），
１７００．１  Ｄａ（８３−９６，  ＦＩＲＴＤＡＹＶＲＡＭＴＥＫ），
１７０１．７（３６７−３８１，  ＲＹＶＬＰＬＮＩＤ），
１７１８．７（８３−９６，  ＦＩＲＴＤＡＹＶＲＡＭ＃ＴＥＫ）図１０Ｃ：
２７７０．３（３３３−３５４，  ＧＦＥＦＶＹＮＹＳＹＬＡＮＬＲＥＮＷＥＥＶＫ）
３３２１．６（３０６−３３２，  ＴＳＰＦＮＬＦＨＨＩＮＴＹＥＤＨＥＦＬＩＶＤＬＣＣＷＫ），
３７９７．８（３０６−３３２，  ＴＳＰＦＮＬＦＨＨＩＮＴＹＥＤＨＥＦＬＩＶＤＬＣ＊Ｃ＊ＷＫ）
Ｃ＊は、パルミトイル化されたシステインを意味し、Ｍ＃は、酸化されたメチオオニンを示す。
【０５５４】
Ｇ．ＬＰＡＴによるｍＲＰＥ６５とｓＲＰＥ６５との間の相互変換
【０５５５】
ｍＲＰＥ６５及びｓＲＰＥ６５は、互いに補足し合うレチノイド結合の特異性を示すので、これらの二つの分子がいかに相互に変換されるかを理解することは、必須である。最も興味深いのは、ＬＲＡＴが、ｍＲＰＥ６５をパルミトイル基の供与体として利用でき（図１１Ａ）、そしてこの基をビタミンＡに転移させて、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートを生成する（図１１Ｂ、Ｃ、Ｄ）。図１１Ｂは、ｍＲＰＥ６５のみ（−<−）及びＤＰＰＣのみ（−=−）依存のａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノールのエステル化を示す。これらの実験では、純粋のｍＲＰＥ６５及びビタミンＡをＬＲＡＴとともにインキュベートし、そして産生されたオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートをＨＰＬＣで単離する。単離されたオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの質量分析により、それは真正であることが確認され、それゆえパルミトイル基が、ｍＲＰＥ６５からビタミンＡへ転移された。これらのデータからまた、ｍＲＰＥ６５が、ＬＰＡＴが触媒する反応の標準的なアシル基の供与体であるジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）よりも非常に効率的なパルミトイル基の供与体であることが示されている。同じ条件下で、観察できるＤＰＰＣのターンオーバーは、測定されない（図１１Ｂ）。図１１Ｂに示された速度論的プロットにより、ｍＲＰＥ６５について計算上のＫＭ（Ｋａｐｐ）の値がであるＳ字状の反応速度論が明らかにされる（ＤＰＰＣの値は、１．４mＭである。）。ヒル・プロット（Ｈｉｌｌ  ｐｌｏｔ）（図１１Ｃ）により、Ｎについて２．５４という値が与えられることから、一分子以上のｍＲＰＥ６５が、パルミトイル基の転移に関与していることを示唆している。観察されたＳ字状の反応速度論から、ｍＲＰＥ６５の濃度における僅かな変化に反応することができるようにするという、このプロセスのための制御的な役割が示唆されている。
【０５５６】
上記の反応における可逆性は、容易に立証される。これらの実験（図１１D）において、さらなるオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートが産生されなくなるまで、過剰のオール−ｔｒａｎｓ−レチノールをｍＲＰＥ６５とｔＬＲＡＴとともにインキュベートする。ついで、このインキュベートした反応液を、３Ｈ−ｔｒａｎｓ−レチノールで処理する。一定のオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートのレベルにおいて、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートの特異的な活性に関する続いて起こる上昇及びオール−ｔｒａｎｓ−レチノールの特異的な活性の減少から、基質が平衡であることが明らかである（図１１Ｄ）。図１１Ｄは、ｔＲＰ（−<−）及びｔＲＯＬ（−=−）の特異的な活性（左側のＹ軸）の経時的変化を示す。形成された全てのレチニルエステル（右側のＹ軸）は、上記のエステル合成反応の飽和を示す。各反応は、１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．４）、ｍＲＰＥ６５  ０．０６mＭ、ｔＬＲＡＴ  ５mＭ、ジチオスレイトール１ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ及びｔＲＯＬ  １０mＭを含む。
【０５５７】
ｍＲＰＥ６５をｔＬＰＡＴ及びビタミンＡで処理すると、形成された上記の脱パルミトイル化されたＲＰＥ６５は、レチノイドの結合挙動がｓＲＰＥ６５に結合するのと同じであることを示す。ｍＲＰＥ６５を、過剰のビタミンＡ及びｔＬＲＡＴとともにインキュベートした。上記レチノイド類及びｔＬＲＡＴを除去後、上記ｓＲＰＥ６５がビタミンＡ及びオール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミテートに結合する能力に関して研究した。図２Ｄに示すように、ＬＲＡＴ及びビタミンＡによるｍＲＰＥ６５の処理は、ｍＲＰＥ６５を、単離されたｓＲＰＥ６５のフォームとは区別できない、ＲＰＥ６５の機能的な結合フォームに変換する。
【０５５８】
Ｈ．１１−ｃｉｓ−レチノールは、ｍＲＰＥ６５及びＬＲＡＴによりパルミトイル化される。
【０５５９】
ＩＭＨの作用の直接の生成物である１１−ｃｉｓ−レチノールもまたエステル化される。（図１２Ａ）図１２Ａが示すように、１１−ｃｉｓ−レチノールは、ｔＬＲＡＴ／ｍＲＰＥ６５により媒介するレチノイドのエステル化（パルミトイル化）の間において、事実、ビタミンＡに匹敵するほど優れた基質である。（１）１１−ｃｉｓ−レチノール（２mＭ）及びｍＲＰＥ６５（０．０２mＭ）  （２）ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール（２mＭ）及びｍＲＰＥ６５（０．０２mＭ）（３）１１−ｃｉｓ−レチノール（２mＭ）及びＤＰＰＣ／ＢＳＡ（２５０mＭ／０．４％）
（４）オール−ｔｒａｎｓ−レチノール（２mＭ）及びＤＰＰＣ／ＢＳＡ（２５０mＭ／０．４％）すべての反応混合物は、１００ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．４）、ジチオスレイトール１ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ及びｔＬＲＡＴ  ５mＭを含む。
【０５６０】
ｍＲＰＥ６５による１１−ｃｉｓ−レチノールのパルミトイル化は、視覚サイクルが機能している間にｍＲＰＥ６５がターンオーバーされ、そして制御が働くという自然のメカニズムを備えている。なぜならば、発色団の生合成への経路を効果的に抑制して、１１−ｃｉｓ−レチノールがｍ−ＲＰＥ６５をｓＲＰＥ６５に追いやるからである。このことは、ｍＲＰＥ６５をｓＲＰＥ６５転移にするために、ＲＰＥ膜を１１−ｃｉｓ−レチノール１０mＭにより処理する実験の結果である図１２Ｃで、まさに示されている。この図は、１１−ｃｉｓ−レチノールの存在下で媒介される脱パルミトイル化（−=−）及び１１−ｃｉｓ−レチノールの非存在下で媒介される脱パルミトイル化（−<−）における［１１−１２−３Ｈ２］１１−ｃｉｓ−レチノールの経時的な産生を示す。この差込図は、すべての実験時間を示す。ＵＶ光線による試料への照射により、上記の１１−ｃｉｓ−レチノイド類を分解する。ついで、対照及び処理された試料をビタミンＡとともにインキュベートし、そしてＩＭＨの生成物である１１−ｃｉｓ−レチノールの生成割合を測定する。１１−ｃｉｓ−レチノールで予め処理された試料の場合、生成物の合成が起こる以前に顕著なタイムラグがあることが示されている。
【０５６１】
Ｉ．典型的なＲＰＥ６５拮抗剤
【０５６２】
マウスＲＰＥ６５についての数種の化合物の親和性定数（Ｋｄｓ）を決定した。４ａ、４ｂ及び４ｃとして上記された化合物のＫｄ値は、それぞれ４７ｎＭ、２３５ｎＭ及び１３００ｎＭである。それゆえ、結合する能力は、上記のエステルの側鎖の長さの関数である。すなわち、上記側鎖の長さが長ければ長いほど、ＲＰＥ６５への親和性がより強く、そしてより強い拮抗剤である。
【０５６３】
４ｄ、４ｅ及び４ｆとして上記された化合物もまた、強力なＲＰＥ６５の拮抗剤であり、それらの化合物のＫｄ値は、それぞれ２１ｎＭ、４０ｎＭ及び６４ｎＭである。
【０５６４】
引用文献
Anantharaman, V.,
Aravind, L. (2003). Evolutionary history, structural features and biochemical
diversity of the NIpC/P60 superfamily of enzymes.  Gen. Biol. 4, R11.  
Arshavsky, V.Y.,
Lamb, T.D., and Pugh EN Jr. (2002) G proteins and phototransduction.  Annu. Rev. Physiol. 64, 153−187.
Barry, R.J., Canada,
F.J., and Rando, R.R.  (1989)  Solubilization and partial purification
of retinyl ester synthetase and retinoid isomerase from bovine ocular pigment
epithelium.  J. Biol. Chem. 264, 9231−9238.
Bavik, C.O., Levy,
F., Hellman, U., Wernstedt, C., and Eriksson, U.  (1993).  The retinal pigment epithelial membrane
receptor for plasma retinol− binding protein. Isolation and cDNA cloning of the
63−kDa protein .  J. Biol. Chem. 268, 20540−20546.
Bernstein, P.S.,
Law, W.C., and Rando, R.R. (1987). 
Isomerization of all−trans−retinoids
to 11−cis−retinoids in vitro.  Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 84, 1849−1853.
Bijlmakers, M.J.,
Marsh, M., (2003). The on−off story of protein palmitoylation. Trends. Cell.
Biol. 13, 32−42. 
Bok, D. (1993).
The retinal pigment epithelium: a versatile partner in vision. J. Cell. Sci.
Suppl. 17, 189−195.
Bok, D., Ruiz,
A., Yaron, O., Jahng, W.J., Ray, A., Xue, L., Rando, R.R. (2003).  Purification and characterization of a
transmembrane domain−deleted form of lecithin retinol acyltransferase.  Biochemistry 42, 6090−8.
Bridges, C.D.B.
(1976) Vitamin A and the role of the pigment epithelium during bleaching and
regeneration of rhodopsin in the frog eye. Exp. Eye. Res. 22, 435−455.
Canada, F.J., Law, W.C. and Rando, R.R.
(1990). Substrate specificities and mechanism in the enzymatic processing of
vitamin A into 11−cis−retinol.
Biochemistry 29, 9690−9697.  
Chen, C.A. and Manning D.R. (2001). Regulation of
G proteins by covalent modification. Oncogene 20, 1643−1652.
Deigner, P.S.,
Law, W.C., Canada,
F.J., and Rando, R.R. (1989). 
Membranes as the energy source in the endergonic transformation of vitamin A to 11−cis−retinol.  Science 244, 968−971.
Dunphy, J.T. and Linder, M.E.
(1998). Signaling functions of protein palmitoylation. Biochim Biophys Acta.
1436, 245−261.
El−Husseini, A.E.
and Bredt D.S. (2002) Protein Palmitoylation: A regulator of neuronal
developmental and function.  Nat.
Rev. 3, 791−802.  
Gollapalli, D.R.,
Rando R.R. (2003). All−trans−Retinyl
Esters are the Substrates for Isomerization in the Vertebrate Visual Cycle.
Biochemistry 42, 5809−18.
Gollapalli, D.R.,
Maiti, P., Rando, R.R. (2003) RPE65 operates in the vertebrate visual cycle by
stereospecifically binding all−trans−retinyl esters. Biochemistry 42, 11824−30.
Gonzalez−Fernandez,
F. (2002).  Evolution of the visual
cycle: the role of retinoid−binding proteins. J. Endocrinol. 175, 75−88.
Hamel, C.P.,
Tsilou, E., Pfeffer, B.A., Hooks, J.J., Detrick, B., and Redmond, T.M.  (1993). Molecular cloning and expression
of RPE65, a novel retinal pigment epithelium−specific microsomal protein that
is post−transcriptionally regulated in vitro.  J. Biol. Chem. 268, 15751−15757.
Hanna−Rose, W.
and  Han, M. (2002) The
Caenorhabditis elegans EGL−26 protein mediates vulval cell morphogenesis. Dev.
Biol. 241, 247−258.
Houslay, M.D,
(1996) Regulation of cellular signaling by fatty acid acylation and prenylation
of signal transduction 
proteins.  Cell. Signal. 8,
403−412.  
Jahng, W.J.,
David, C., Nesnas, N., Nakanishi, K., and Rando, R.R. (2003).  A cleavable affinity biotinylating agent
reveals a retinoid binding role for RPE65. 
Biochemistry 42, 6159−6168.
Jahng, W.J., Xue,
L., Rando, R.R. (2003).  Lecithin
retinol acyltransferase is a founder member of a novel family of enzymes.
Biochemistry 42, 12805−12.
Kammer, B.,
Schmidt, M.F.G., Veit, M. (2003) Functional characterization of palmitoylation
and nonacylated SNAP−25 purified from insect cells infected with recombinant
baculovirus. Mol. Cell. Neuroscience. 23,
333−340.  
Linder, M.E. and Deschenes, R.J. (2003). New insights into the mechanisms of protein
palmitoylation. Biochemistry 42, 4311−4320.
Lowry, O.H., Rosebrough, N.J.,
Farr, A.L. and Randall, R.J. (1951). 
Protein measurement with the Folin phenol reagent.  J. Biol. Chem. 193, 265−275.
Ma, J., Zhang,
J., Othersen, K.L., Moiseyev, G., Ablonczy, Z., Redmond, T.M., Chen, Y.,
Crouch, R.K. (2001) Expression, purification, and MALDI analysis of RPE65.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 42,1429−35.
Mata, N.L.,
Moghrabi, W.N., Lee, J.S., Bui, T.V., Radu, R.A., Horwitz, J., Travis, G.H.
(2004). Rpe65 is a retinyl−ester binding protein that presents insoluble
substrate to the isomerase in retinal pigment epithelial cells.  J Biol. Chem. 279, 635−43.
Milligan, G.
Parenti, M. and Magee, A.I. (1995). The Dynamic role of palmitoylation in
signal transduction. Trends Biochem. Sci. 20, 181−187.
Morello JP,
Bouvier M. (1996). Palmitoylation: a post−translational modification that regulates
signaling from G−protein coupled receptors. Biochem. Cell Biol. 74, 449−457.
Mumby, S.M.,
(1997).  Reversible palmitoylation
of signaling proteins.  Curr. Opin.
Cell Biol. 9, 148−154. 
Patterson, P.L.
(2002).  Posttranslational protein S−palmitoylation
and the compartmentalization of signaling molecules in neurons. Biol Res. 35,
139−50.  
Qanbar, R,
Bouvier, M. (2003). Role of palmitoylation/depalmitoylation reactions in G−protein−coupled
receptor function. Pharmacol. Ther. 97, 1−33.
Rando, R.R. and Bangerter,
F.W. (1982) The rapid intermembraneous transfer of retinoids. Biochem. Biophys.
Res. Commun. 104, 430−436.
Rando, R.R.
(1990) The chemistry of vitamin A and the visual process.  Angew. Chemie (Int. Ed. Engl.) 29, 461−480.
Rando, R.R.  (1991) Membrane phospholipids as an
energy source in the operation of the visual cycle. Biochemistry 30, 595−602.
Rando, R.R. 
(2001) The biochemistry of the visual cycle. Chem. Rev. 101, 1881−1896.
Redmond, T.M.,
Yu, S., Lee, E., Bok, D., Hamasaki, D., Chen, N., Goletz, P., Ma, J.X., Crouch,
R.K., and Pfeifer, K.  (1998) Nat.
Genet. 20, 344−351.
Resh, M.D.
(1999). Fatty acylation of proteins: new insights into membrane targeting of
myristoylated and palmitoylated proteins. Biochim. Biophys. Acta. 1451, 1−16.
Saari, J.C.
(2000).  Biochemistry of visual
pigment regeneration: the Friedenwald lecture.   Invest. Ophth. Vis. Sci. 41, 337−348.
Saari, J.C.,
Bredberg, L., and Farrell, D.F. (1993) Retinol esterification in bovine retinal
pigment epithelium: reversibility of lecithin: retinol acyltransferase.  Biochem. J. 291, 697−700.  
Segal, I.H.
(1993). Enzyme Kinetics. (New York;
Wiley−Interscience). 
Shi, Y.−Q.,
Furuyoshi, S., Hubacek, T., and Rando, R.R. (1993).  Affinity labeling of lecithin retinol
acyltransferase.  Biochemistry 32, 3077−3080.
Stacie, R.L.,
Yuechueng L. (1997). Characterization of the Palmitoylation Domain of SNAP−25.  J. Neurochem.  69,
1864−1869.  
Stryer L.
(1986)  Cyclic GMP cascade of
vision.  Annu. Rev. Neurosci. 9, 87−119.
Thompson, D.A. and
Gal A. (2003). Genetic defects in vitamin A metabolism of the retinal pigment
epithelium. Dev. Ophthalmol. 37, 141−54.
Trehan, A., Canada,
F. J. and Rando, R. R. (1990). Inhibitors of retinyl ester formation also
prevent the biosynthesis of 11−cis−retinol.
Biochemistry 29, 309−312, 
von Lintig, J., Vogt, K. (2000). Filling the gap in vitamin A research. Molecular identification of an
enzyme cleaving beta−carotene to retinal. J. Biol. Chem. 275, 11915−11920. 
Wald, G. The
biochemistry of vision (1953) Annu. Rev. Biochem. 22, 497−526.
West, K.A., Yan,
L., Shadrach, K., Sun, J., Hasan, A., Miyagi, M., Crabb, J.S., Hollyfield,
J.G., Marmorstein, A.D., Crabb, J.W. (2003).  Protein database, human retinal pigment
epithelium. Mol. Cell. Proteomics. 2,
37−49.
Winston, A. and
Rando, R.R. (1998).  Regulation of
Isomerohydrolase Activity in the Visual Cycle.  Biochemistry 37, 2044−2050.
Wolf, G. (1996).
The regulation of retinoic acid formation. Nutr. Rev. 54, 182−184.
【０５６５】
実施例２：生体内における短絡作用を有する薬物の視覚サイクルへの効果
【０５６６】
リストに記載した化合物５０ｍｇ／ｋｇを２５マイクロリッターのDMSOに溶解して、マウスに腹腔内に注射した。ポジティブ対照のマウスには、２５マイクロリッターのDMSOに溶解した、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（アキュテイン（ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））５０ｍｇ／ｋｇを、マウスに腹腔内に注射した。ネガティブ対照のマウスには、２５マイクロリッターのDMSOを注射した。
【０５６７】
投与後、所定の時間に亘り、マウスを視覚サイクルの完全な漂白をために十分な光に曝した。ついで、網膜電位図（ＥＲＧ）を明るい光線状態又は薄暗い光線状態で測定し、そしてそのｂ−波振幅を測定した。上記のｂ−波振幅は、ロドプシンの再生に正比例し、それによって視覚サイクルの機能に相関すると推定される（ｂ−波振幅が高ければ高いほど、視覚サイクルの機能が大きくなる。）。
【０５６８】
Ａ．４−ブチルアニリン及び３−アミノ安息香酸メチル
【０５６９】
４−ブチルアニリン及び３−アミノ安息香酸メチルをＤＭＳＯ溶液として調製した。７ヶ月齢の野性タイプのマウス（ｗｔ；  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｘ  １２９／ＳＶ；  Ｒｐｅ６５  Ｌｅｕ４５０Ｌｅｕ）の腹腔内に、各化合物２５マイクロリッター（５０ｍｇ／ｋｇ）を注射した。１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（アキュテイン（ＡＣＣＵＴＡＮＥ）、２５マイクロリッター、５０ｍｇ／ｋｇ）及びＤＭＳＯ（ｗｔとしてラベルを付す。２５マイクロリッター）を注射した動物を、それぞれポジティブ対照及びネガティブ対照とした。各グループ２匹のマウスに注射した。網膜電位図（ＥＲＧ）を測定した。
【０５７０】
図１４Ａは、注射後１時間経過時の上記化合物の効果を示す。野性タイプのネガティブ対照群は、ｂ−波振幅ベースラインの５０％への回復を示した。（完全な回復を示したと考えられる。）一方、上記ポジティブ対照群及び上記試験化合物群は、視覚サイクルの、より大きな障害を示した。
【０５７１】
図１４Ｂは、注射後１週間（７日間）経過時の上記化合物群の効果を示す。上記の試験化合物群は、持続性のある効果を有していた。一方、上記ポジティブ対照群は、完全にな回復した。
【０５７２】
図１４Ｃは、注射後２週間（１４日間）経過時の効果を示す。上記の試験化合物群は、まだ視覚サイクルに効果を有していた。
【０５７３】
Ｂ．エチル−（３−Ｎ−メチル）アミノベンゾアート、Ｎ−メチル−４−ブチルアニリン
図１５Ａ−Ｂ、１６Ａ−Ｂ及び１７Ａ−Ｂは、それぞれ、これらの化合物について、薄暗い光線状態（Ａ）又は明るい光線状態（Ｂ）での３回の実験を示す。
【０５７４】
Ｃ．エチル−（２−Ｎ−メチル）アミノベンゾアート、Ｎ−メチル−４−ブチルアニリン
図１８Ａ−Ｂは、これらの化合物について、薄暗い光線状態（Ａ）又は（Ｂ）明るい光線状態での実験を示す。
【０５７５】
実施例３：生体内における酵素阻害剤及びＲＰＥ６５拮抗剤の視覚サイクルへの効果
実施例２に記載した実験を、追加された化合物について繰り返した。
【０５７６】
Ａ．レチニルパルミチルケトン及びレチニルデシルケトン
図１９は、これらの化合物についての実験である。
【０５７７】
Ｂ．オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミチルケトン、オール−ｔｒａｎｓ−レチニルパルミチルエーテル
図２０Ａ−Ｂ及び２１Ａ−Ｂは、これらの化合物について、薄暗い光線状態（Ａ）又は明るい光線状態（Ｂ）での２回の実験をそれぞれ示す。
【０５７８】
Ｃ．オクチルファルネストイミド（Ｏｃｔｙｌ  ｆａｒｎｅｓｔｉｍｉｄｅ）、パルミチルルファルネストイミド（ｐａｌｍｉｔｙｌ  ｆａｒｎｅｓｔｉｍｉｄｅ）
図２２Ａは、これらの化合物の投与後まもなく、薄暗い光線状態での１回の実験の結果を示す。図２２Ｂは、投与後１週間経過時の結果を示す。
【０５７９】
Ｅ．ファルネシルオクチルケトン、ファルネシルデシルケトン
図２３Ａ−Ｃは、これらの化合物を用いて、薄暗い光線状態で行った実験を示す。図２３Ｂに示されたデータは、投与後３日間経過時に得られた。図２３Ｃに示されたデータは、投与後８日間経過時に得られた。
【０５８０】
Ｆ．ファルネシルパルミチル、ファルネシルデシルケトン
図２４は、これらの化合物の注射後１時間経過時、薄暗い光線状態で行った実験の結果を示す。
【０５８１】
実施例４：芳香族アミンの存在下におけるＡ２Ｅの形成
【０５８２】
オール−ｔｒａｎｓ−レチナール１００ｍｇ（３５５mｍｏｌｅｓ）を３ｍＬに溶解し、ついで氷酢酸９．５mＬ及びエタノールアミン９．５mＬ（１５５mｍｏｌｅｓ）を添加した。この溶液を３００mＬ毎に分画した。３−アミノエチルベンゾアート（１５．５mｍｏｌｅ）を、０、２、３．７５、１４、１６．２５、１８．０８３３、１９．９１７、２３．７５及び４８時間経過時に上記試料を加えた。対照試料には、芳香族アミンを含んでいなかった。上記溶液を室温下４８時間シェイクした。ついで、上記溶液を−８０℃に冷却し、そして１５mＬをメタノールにて液量が２５０mＬとなるように希釈した。ついで、上記溶液（１５mＬ）を、逆相カラム（Ｃ１８−５mｍ−４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ）クロマトグラフィー（移動層：線形グラディーション（８５％−９６％メタノール／水）及び検出器：ＵＶ（４３０ｎｍ））により分析し、Ａ２Ｅの生成量を定量した。Ａ２Ｅの生成率は、芳香族アミンの非存在下における４８時間経過時と比較した。
【表１】
2007525496.tif 000164
表１のデータは、図２５に示され、そして、芳香族アミン類は、標準的な試験管内反応（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ではＡ２Ｅを形成できないことを示している。さらには、それらはＡ２Ｅの生成を阻害する。
【０５８３】
実施例５：生体内におけるＡ２Ｅの生成
ファルネシルデシルケトン及びＮ−パルミチルファルネシイミド（Ｎ−ｐａｌｍｉｔｙｌ  ｆａｒｎｅｓｉｍｉｄｅ）による、ａｂｃｒノックアウト・マウスにおけるＡ２Ｅの蓄積への効果を研究した。薬物のＤＭＳＯ溶液２５マイクロリッター（投与量：５０ｍｇ／ｋｇ）を、マウスに週１回又は週２回注射した。一方、対照には、ＤＭＳＯ２５マイクロリッターのみを週１回又は週２回注射した。２ヶ月から２．５ヶ月後、薬物投与群と対照群について、上記マウスを殺し、そして４つの眼からＡ２Ｅ及びｉｓｏ−Ａ２Ｅを採取し、定量した。結果を表２に示す。
【表２】
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これらのデータにより、ファルネシルデシルケトンはＡ２Ｅの蓄積を８０％超までを削減し及びｉｓｏ−Ａ２Ｅの蓄積を約７４％削減し、全体で約８０％を削減したことが示されている。Ｎ−パルミチルファルネシイミドは、Ａ２Ｅの蓄積を５０％超まで削減し及びｉｓｏ−Ａ２Ｅの蓄積を約３３％まで削減し、全体で約４７％を削減した。
上記の実施例は、決して限定するものとして解釈されるべきでない。すべての引用された文献の内容（この出願で引用されている、文献、登録特許、公開特許出願を含む。）は、これによって、明白に引用により包含されている。
当業者は、ここに記載されている特定の施態様の多くの同等物を、理解し、又は決まりきった実験を使用して確認することができるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０５８４】
【図１】図１は、視覚サイクルを示す。
【図２】図２は、Ａ２Ｅの合成を示す。
【図３】図３は、視覚サイクルを短絡するための介入物を示す。
【図４】図４Ａ乃至Ｃは、オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸のＲＰＥ６５への結合に関するデータを示す。
【図５】図５Ａ乃至Ｃは、１３−ｃｉｓ―レチノイン酸のＲＰＥ６５への結合に関するデータを示す。
【図６】図６Ａ乃至Ｃは、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（４−ＨＰＲ）のＲＰＥ６５への結合に関するデータを示す。
【図７】図７は、オール−ｔｒａｎｓレチノイン酸及びオール−ｔｒａｎｓレチニル  パルミテートのＲＰＥ６５への結合に関するデータを示す。
【図８】図８は、オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸（ａｔＲＡ）、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３ｃＲＡ）及びＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（４−ＨＰＲ）の１１−ｃｉｓ−レチノールの生合成に及ぼす効果に関するデータを示す。
【図９】図９Ａ１、Ａ２、Ｂ１及びＢ２は、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール及び  オール−ｔｒａｎｓ−レチニル  パルミテートの、精製されたｓＲＰＥ６５への結合に関するデータを示す。図９Ｃは、ビタミンＡのｓＲＰＥ６５への結合に関するデータを示す。図９Ｄは、様々な結合するパートナーについて測定された結合定数を一覧表である。
【図１０】図１０Ａ乃至Ｃは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるｍＲＰＥ６５のパルミトイル化に関するデータを示す。
【図１１】図１１Ａ乃至Ｄは、ｍＲＰＥ６５とｓＲＰＥ６５の相互変換に関するデータを示す。
【図１２】図１２Ａ乃至Ｃは、１１−ｃｉｓ−レチノールのパルミトイル化に関するデータを示す。
【図１３】図１３Ａ及びＢは、いかに、開示された制御因子が、視覚におけるレチノイド類の流れを制御しうるかを示す。
【図１４】図１４Ａ乃至１８Ｂは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける短絡する薬物の効果に関するデータを示す。
【図１５】図１４Ａ乃至１８Ｂは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける短絡する薬物の効果に関するデータを示す。
【図１６】図１４Ａ乃至１８Ｂは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける短絡する薬物の効果に関するデータを示す。
【図１７】図１４Ａ乃至１８Ｂは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける短絡する薬物の効果に関するデータを示す。
【図１８】図１４Ａ乃至１８Ｂは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける短絡する薬物の効果に関するデータを示す。
【図１９】図１９乃至２４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける酵素阻害剤及び／又はＲＰＥ６５拮抗剤の効果に関するデータを示す。
【図２０】図１９乃至２４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける酵素阻害剤及び／又はＲＰＥ６５拮抗剤の効果に関するデータを示す。
【図２１】図１９乃至２４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける酵素阻害剤及び／又はＲＰＥ６５拮抗剤の効果に関するデータを示す。
【図２２】図１９乃至２４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける酵素阻害剤及び／又はＲＰＥ６５拮抗剤の効果に関するデータを示す。
【図２３】図１９乃至２４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける酵素阻害剤及び／又はＲＰＥ６５拮抗剤の効果に関するデータを示す。
【図２４】図１９乃至２４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける酵素阻害剤及び／又はＲＰＥ６５拮抗剤の効果に関するデータを示す。
【図２５】図２５は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける芳香族アミンの存在下におけるＡ２Ｅの産生に関するデータを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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