(57)【要約】  本開示は、プロテアーゼを阻害する組成物、前記組成物を合成する方法、および本明細書に開示したプロテアーゼ阻害剤の使用方法を提供する。本開示の態様は、プロテアーゼ、例えばシステインプロテアーゼをインビボまたはインビトロのいずれかで阻害するペプチジルプロペノイルヒドラジド組成物を含んでいる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐ１部位にアザ−アミノ酸残基を含むヒドラジド。
【請求項２】
前記アザ−アミノ酸残基がアニオン性側鎖を含む、請求項１に記載のヒドラジド。
【請求項３】
前記アザ−アミノ酸残基が塩基性側鎖を含む、請求項１に記載のヒドラジド。
【請求項４】
式：
【化１】
2007526254.tif 000040
の化合物、またはその医薬上許容される塩、医薬上の誘導体、水和物もしくは溶媒和物。
（式中、
Ｒ1は、Ｍ1−ＡＡ1、Ｍ1−ＡＡ2−ＡＡ1、およびＭ1−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1からなる群から選択され；
Ｗは、ハロゲン、シアノ、および水素からなる群から選択され；
Ｍ1は、Ｈ、ＮＨ2−ＣＯ−、ＮＨ2−ＣＳ−、ＮＨ2−ＳＯ2−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ2Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ2Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｘ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−、Ｙ−ＳＯ2−、Ｙ−Ｏ−ＣＯ−、Ｙ−Ｏ−ＣＳ−、モルホリン−ＣＯ−、およびビオチニルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-15環化アルキル、Ｃ1-10フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ1-10アルキル、Ｊで置換されたＣ1-10フルオロアルキル、１−アドマンチル、９−フルオレニル、フェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｋで一置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで一置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、１つのフェニル基が付いたＣ1-10フルオロアルキル、１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェノキシ基が付いたＣ1-10アルキル、およびフェノキシ基上にＫが置換した１つのフェノキシ基が付いたＣ1-10アルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-15環化アルキル、Ｃ1-10フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ1-10アルキル、Ｊで置換されたＣ1-10フルオロアルキル、１−アドマンチル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで一置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで一置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、１つのフェニル基が付いたＣ1-10フルオロアルキル、１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェノキシ基が付いたＣ1-10アルキル、およびフェノキシ基上にＫが置換した１つのフェノキシ基が付いたＣ1-10アルキルからなる群から選択され；
Ｊは、ハロゲン、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアルキルアミノ、Ｃ1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ1-10アルキル−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｋは、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｃ1-10アルコキシ、フェノキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアルキルアミノ、Ｃ1-10アシル、Ｃ1-10アルコキシ−ＣＯ−、およびＣ1-10アルキル−Ｓ−からなる群から選択され；
ＡＡ1、ＡＡ2、およびＡＡ3は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、β−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、α−アミノブタン酸、ε−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、α−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、ε−窒素上にビオチニル基が置換したリシン、ヘキサフルオロロイシン、
【化２】
2007526254.tif 000041
からなる群から選択される、α−炭素でＬ配置であるか、Ｄ配置であるか、またはキラリティーのない、側鎖がブロックされた、もしくはブロックされていないアミノ酸であり；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｑで置換されたＣ1-10アルキル、フェニルで置換されたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニルが付いたＣ1-10アルキル、ナフチルで置換されたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチルが付いたＣ1-10アルキル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＯＮＨＲ5で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＯ2Ｈで置換されたＣ1-10アルキル、ＳＯ2ＮＨ2で置換されたＣ1-10アルキル、ＳＯ3Ｈで置換されたＣ1-10アルキル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、Ｋで置換された２−フリル、Ｋで置換された３−フリル、Ｋで置換された２−チエニル、Ｋで置換された３−チエニル、Ｇで置換された２−フリル、Ｇで置換された３−フリル、Ｇで置換された２−チエニル、Ｇで置換された３−チエニル、ＣＯ2Ｒ5で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2−３−インドリル、１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、ＣＨ2−２−イミダジル、Ｇで置換されたＣ1-10アルキル、Ｇで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｇで置換された１つのナフチルが付いたＣ1-10アルキル、Ｇで置換されたフェニル、およびＧで置換されたナフチルからなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｃ1-10アルキルおよびフェニルで置換されたＣ1-10アルキルからなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルキル−Ｓ−、フェニルで置換されたＣ1-10アルコキシ、およびフェニルで置換されたＣ1-10アルキル−Ｓ−からなる群から独立して選択され；
Ｇは、シアノ、アミジノ（−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、グアニジノ（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、イソチオウレイド（−Ｓ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアルキルアミノ、およびイミダジルからなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｒ6、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、フェニル基上にＫが置換したベンゾイル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＣＯ−ＡＡ4−Ｔ、
【化３】
2007526254.tif 000042
からなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、Ｒ6、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、フェニル基上にＫが置換したベンゾイル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＣＯ−ＡＡ4−Ｔ、
【化４】
2007526254.tif 000043
からなる群から選択され；
Ｒ6は、フェニル、Ｋで一置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで一置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ3-15環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで一置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのナフチル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで一置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチル基が付いたＣ3-15環化アルキル、１つの２−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの２−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの４−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ7は、フェニル、Ｋで一置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで一置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ3-15環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで一置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで二置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで三置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのナフチル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで一置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで一置換された１つのナフチル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで二置換された１つのナフチル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで三置換された１つのナフチル基が付いたＣ3-15環化アルキル、１つの２−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの２−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの４−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ10、ＮＨＲ11、およびＮＲ10Ｒ11からなる群から独立して選択され；
ＡＡ4は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、β−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、α−アミノブタン酸、ε−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、α−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、ε−窒素上にビオチニル基が置換したリシン、およびヘキサフルオロロイシン、
【化５】
2007526254.tif 000044
からなる群から選択される、α−炭素でＬ配置であるか、Ｄ配置であるかまたはキラリティーのない、側鎖がブロックされた、もしくはブロックされていないアミノ酸であり；
Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ3-20環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルに２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェニル基が付いたＣ3-20環化アルキル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルに２つのフェニル基が付きかつフェニル基上にＫが置換したＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルに２つのフェニル基が付きかつフェニル基上にＫが二置換したＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-20環化アルキル、窒素を介してアルキルに１つのモルホリン［−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）Ｏ］環が付いたＣ1-10アルキル、窒素を介してアルキルに１つのピペリジン環が付いたＣ1-10アルキル、窒素を介してアルキルに１つのピロリジン環が付いたＣ1-10アルキル、アルキルに１つのＯＨ基が付いたＣ1-20アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−ナフチルで置換されたＣ1-10アルキル、２−ナフチルで置換されたＣ1-10アルキル、１つのシクロヘキシル基が付いたＣ1-10アルキル、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（３−インドリル）、１つの２−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの２−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの４−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、ならびに１つのフェニルが付きかつＣ1-5アルキルヒドロキシルが付いたＣ1-5アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ10およびＲ11は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、フェニル、ニトロフェニル、およびフェニルで置換されたＣ1-10アルキルからなる群から独立して選択される。）
【請求項５】
Ｗは、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＡＡ1、ＡＡ2、およびＡＡ3は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、β−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、α−アミノブタン酸、ε−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、α−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、ε−窒素上にビオチニル基が置換したリシン、およびヘキサフルオロロイシンからなる群から選択される、α−炭素でＬ配置であるか、Ｄ配置であるかまたはキラリティーのない、側鎖がブロックされた、もしくはブロックされていないアミノ酸であり；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｑで置換されたＣ1-10アルキル、フェニルで置換されたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニルが付いたＣ1-10アルキル、ナフチルで置換されたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチルが付いたＣ1-10アルキル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＯＮＨＲ5で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＯ2Ｈで置換されたＣ1-10アルキル、ＳＯ2ＮＨ2で置換されたＣ1-10アルキル、ＳＯ3Ｈで置換されたＣ1-10アルキル、ＣＯ2Ｒ5で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2−３−インドリル、１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、ＣＨ2−２−イミダジル、Ｇで置換されたＣ1-10アルキル、Ｇで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｇで置換された１つのナフチルが付いたＣ1-10アルキル、Ｇで置換されたフェニル、およびＧで置換されたナフチルからなる群から選択され；
ＡＡ4は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、β−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、α−アミノブタン酸、ε−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、α−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、ε−窒素上にビオチニル基が置換したリシン、およびヘキサフルオロロイシンからなる群から選択される、α−炭素でＬ配置であるか、Ｄ配置であるかまたはキラリティーのない、側鎖がブロックされた、もしくはブロックされていないアミノ酸である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗは、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｑで置換されたＣ1-10アルキル、フェニルで置換されたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニルが付いたＣ1-10アルキル、ナフチルで置換されたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチルが付いたＣ1-10アルキル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＯＮＨＲ5で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＯ2Ｈで置換されたＣ1-10アルキル、ＳＯ2ＮＨ2で置換されたＣ1-10アルキル、ＳＯ3Ｈで置換されたＣ1-10アルキル、Ｇで置換された２−フリル、Ｇで置換された３−フリル、Ｇで置換された２−チエニル、Ｇで置換された３−チエニル、ＣＯ2Ｒ5で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2−３−インドリル、Ｋで置換された１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、ＣＨ2−２−イミダジル、Ｇで置換されたＣ1-10アルキル、Ｇで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｇで置換された１つのナフチルが付いたＣ1-10アルキル、Ｇで置換されたフェニル、およびＧで置換されたナフチルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ＡＡ1、ＡＡ2、およびＡＡ3は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、β−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、α−アミノブタン酸、ε−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、α−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、ε−窒素上にビオチニル基が置換したリシン、ヘキサフルオロロイシンからなる群から選択される、α−炭素でＬ配置であるか、Ｄ配置であるかまたはキラリティーのない、側鎖がブロックされた、もしくはブロックされていないアミノ酸であり；
ＡＡ4は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、β−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、α−アミノブタン酸、ε−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、α−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、ε−窒素上にビオチニル基が置換したリシン、およびヘキサフルオロロイシンからなる群から選択される、α−炭素でＬ配置であるか、Ｄ配置であるかまたはキラリティーのない、側鎖がブロックされた、もしくはブロックされていないアミノ酸である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
二重結合炭素が、シス、トランス、ＥおよびＺからなる群から選択される立体化学を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記組成物が二重結合で実質的に立体化学的に純粋である、請求項１または４に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が二重結合異性体の混合物である、請求項１または４に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が実質的に単一光学異性体を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
【化６】
2007526254.tif 000045
【化７】
2007526254.tif 000046
【化８】
2007526254.tif 000047
【化９】
2007526254.tif 000048
【化１０】
2007526254.tif 000049
のうちの１つまたは複数、またはそれらの医薬上許容される塩、医薬上許容される誘導体、あるいはその組み合わせを含む組成物。
【請求項１４】
化学式Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）2を有する化合物。
【請求項１５】
化学式Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）2を有する化合物。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、および任意で医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
システインプロテアーゼを請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程を含む、システインプロテアーゼを阻害する方法。
【請求項１８】
前記接触させる工程がインビボで発生する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記接触させる工程がインビトロで発生する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記システインプロテアーゼがカスパーゼを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記システインプロテアーゼがレグマインを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記システインプロテアーゼがジンジパインを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記システインプロテアーゼがクロストリパインを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記システインプロテアーゼがカスパーゼのＣＤ族のメンバーを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記システインプロテアーゼがＳＡＲＳプロテアーゼを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
アクリル酸を置換ヒドラジドとカップリングさせる工程を含む、化合物を調製する方法。
【請求項２７】
前記アクリル酸がフマル酸モノエステルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アクリル酸がフマル酸モノアミドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記カップリングさせる工程が、アクリル酸、置換ヒドラジド、ＥＤＣ、およびＨＯＢｔを反応させる工程を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記カップリングさせる工程が、アクリル酸、置換ヒドラジド、ＮＭＭ、およびＩＢＣＦを反応させる工程を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
アザ−アミノ酸およびアクリル酸を含む化合物。
【請求項３２】
前記化合物がＰ１、Ｐ２、およびＰ３残基を含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物がＰ１およびＰ２残基を含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物がＰ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ４残基を含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ｐ１残基がアザ−アミノ酸残基を含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｐ１残基が塩基性官能基を有するアザ−アミノ酸残基を含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｐ１残基が酸性官能基を有するアミノ酸残基を含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｐ１残基が疎水性アルキル官能基を有するアミノ酸残基を含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記Ｐ１残基がカルボキサミド官能基を有するアミノ酸残基を含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記アクリル酸が前記アザ−アミノ酸にカップリングさせられている、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｐ１部位でアニオン性側鎖を含有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｐ１部位でアザ−アスパラギン酸を含有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｐ１部位でアザ−アスパラギンを含有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｐ１部位でアザ−リシンを含有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｐ１部位でアザ−アスパラギンを含有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、ＣＤ族およびＣＡ族システインプロテアーゼからなる群から選択されるシステインプロテアーゼを特異的に阻害する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物がシステインプロテアーゼを阻害する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４８】
神経保護量のペプチジルプロペノイルヒドラジドを含む組成物。
【請求項４９】
神経変性障害を治療する方法であって、神経変性障害またはその症状を有する宿主へ有効量のペプチジルプロペノイルヒドラジドを投与する工程を含む方法。
【請求項５０】
前記ペプチジルプロペノイルヒドラジドがプロテアーゼを阻害する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記プロテアーゼがシステインプロテアーゼを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記神経変性障害が、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄小脳萎縮症３型、脊髄延髄筋萎縮症、および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
宿主の免疫系を調節する方法であって、前記宿主へ宿主中の抗原の開裂を阻害するために十分な量でペプチジルプロペノイルヒドラジドを含む組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項５４】
前記宿主が哺乳動物である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
宿主における炎症性疾患を治療するための方法であって、前記宿主へシステインプロテアーゼを阻害するために十分な量でペプチジルプロペノイルヒドラジドを含む組成物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２００４年２月１８日に提出され、許容される場合は参照してその全体が本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６０／５４５，３５４号に対する恩典および優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府により後援された研究または開発に関する陳述
本明細書に開示した研究の態様の一部は米国立衛生研究所による資金援助を受けた。このため、米国連邦政府は、特許請求された主題に権利を有することができる。
【０００３】
１．技術分野
本開示は、一般にプロテアーゼ阻害剤およびその適用、より詳細にはシステインプロテアーゼに対するペプチド阻害剤、いっそうより詳細にはプロペノイルヒドラジド、それらの使用方法、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
２．関連技術
プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶ感染症などのウイルス感染症を含む様々な疾患状態の治療において重要な治療薬である。プロテアーゼは、タンパク質またはペプチドを開裂する酵素であり、いくつかの群に分類される。例えば、システインプロテアーゼは、数多くの疾患状態に関与する一群の酵素を形成しており、これらの酵素の阻害剤は、システインプロテアーゼに関係する疾患を治療するために治療的に使用できる。
【０００５】
システインプロテアーゼ
システインプロテアーゼは、四面体中間物を形成するためにペプチド骨格のアミド結合に求核性攻撃を実施するチオレート残基を使用する。この中間物は崩壊して第１生成物を遊離し、結果として生じるアシル残基はその後に加水分解を受ける。それらの配列相同性に基づいて、システインプロテアーゼはいくつかの族（ｃｌａｎ）および科（ｆａｍｉｌｙ）に分けられる。ＣＡ族およびＣＤ族が、大半のシステインプロテアーゼを含有している。パパイン、カルパイン、カテプシン、およびクルザイン（ｃｒｕｚａｉｎ）などのシステインプロテアーゼの大半はＣＡ族に属する。パパインの結晶構造によると、ＣＡ族プロテアーゼは、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、およびＡｓｎによって形成される触媒３残基（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｒｉａｄ）のために独特である。オキシアニオンホールは、先行するＧｌｎ残基によって作製される。ＣＡ族酵素は、システインプロテアーゼの天然阻害剤であるＥ−６４、およびシスタチンによって阻害される。ＣＡ酵素の基質特異性は、主としてＳ２酵素サブサイトによって制御される。ＣＤ族酵素は、Ｅ−６４による阻害の欠如およびＰ１アミノ酸残基に対するそれらの特異性のために独特である。ＣＤ族は最も小さな族ではあるが、いくつかの極めて重要な酵素を含有している。特に、カスパーゼ、レグマイン、ジンジパイン、クロストリパイン、およびセパラーゼが挙げられる。
【０００６】
カスパーゼは、Ｐ１残基でＡｓｐに対して高度に選択的である、最近発見されたシステインエンドプロテアーゼの１ファミリーである。その結果として、この新たに出現したプロテアーゼのファミリーはカスパーゼ（システイニルアスパラギン酸特異的プロテアーゼ）と呼ばれている。すべてのカスパーゼは、保存されたペンタペプチド活性部位モチーフＧｌｎ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ−Ｇｌｙ（ＱＡＣＸＧ）（配列番号１）（式中、Ｘ＝Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ（Ｒ、Ｑ、Ｇ））を含有しており、不活性酵素前駆体として合成される。Ａｓｐに対する特異性を備える他の唯一の哺乳動物プロテアーゼは、リンパ球セリンプロテアーゼであるグランザイムＢである。アポトーシスおよびサイトカイン成熟中に観察されるタンパク質分解は様々なカスパーゼの作用に起因する。実際に、多数のプロカスパーゼは、それらの認識部位におけるＰ１  Ａｓｐ残基で選択的に開裂する他のカスパーゼによって活性化される。
【０００７】
現在は、ヒトのカスパーゼファミリーには１１種の同種メンバーが存在する。一部のカスパーゼは、それらが炎症性サイトカインの産生に関係している炎症の重要な媒介因子であり、他のカスパーゼは、それらがシグナリングおよびエフェクター経路に関与しているアポトーシスに関係している。第Ｉ群のカスパーゼ（カスパーゼ−１、−４、−５、−１１、−１２、−１３、および−１４）は炎症の主要なメディエーターであり、炎症促進性サイトカインのタンパク質分解性活性化に関係している。カスパーゼ−１は、ＦａｓおよびＴＮＦＲアポトーシス経路にもまた関係している。第ＩＩ群カスパーゼ（カスパーゼ−２、−３、および−７）はアポトーシスの後期エフェクターであり、重要な構造タンパク質およびホメオスタシスタンパク質の開裂に関係している。ＣＰＰ３２（システインプロテアーゼタンパク質、３２−ｋＤａ）、Ｙａｍａまたはアポパインとしても知られているカスパーゼ−３は、アポトーシスにおける主要なエフェクターの１つであると考えられる。この酵素は重要な実行者であるが、それはこの酵素が重要なアポトーシスタンパク質のタンパク質分解性開裂に対して部分的または完全に責任を担っているためである。この酵素は、アポトーシスのエフェクター期中に必須のホメオスタシス経路を減少または破壊するように機能する。カスパーゼ−３は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、Ｕ１小リボヌクレオタンパク質の７０ｋＤａサブユニット、ＤＮＡ−依存性タンパク質キナーゼの触媒性サブユニット、およびタンパク質キナーゼＣδなどの核酵素を開裂または活性化する。第ＩＩＩ群カスパーゼ（カスパーゼ−６、−８、−９、−１０）は、エフェクターカスパーゼの上流早期活性化に関係している。試験では、カスパーゼ−８および−１０がカスパーゼ−３のための放射標識前駆体を開裂できることが証明されている。カスパーゼ−６は、核エンベロープにおける主要な構造タンパク質であるラミンを開裂することが知られている唯一のカスパーゼである。ラミンのタンパク質分解は、アポトーシスを受けている細胞において観察される。他の知られているカスパーゼ全部を開裂できるカスパーゼ−８（ＭＡＣＨ／ＦＬＩＣＥ）は、少なくともアポトーシスがＦａｓ−ＬおよびＴＮＦなどの一部の刺激によって開始された場合に、アポトーシスカスケードの頂点に存在すると示唆されている。したがって、本開示は、システインプロテアーゼを含む酵素反応生成物の形成を変化させる、阻害する、または減少させる組成物および方法を包含している。インビボでのシステインプロテアーゼ反応生成物の形成を阻害すると、無秩序な、または望ましくないプロテアーゼ活性に苦しんでいる患者に対して治療作用を提供することができる。
【０００８】
カスパーゼは、開裂部位の左側（Ｐ側）にある少なくとも４つのアミノ酸に対する特異性を有する。Ｓ４サブサイトは、Ｐ１  Ａｓｐ後のカスパーゼ間で唯一の最も重要な特異性の決定因子である。カスパーゼの最適な配列は、ポジショナルスキャニング・コンビナトリアル基質ライブラリー（ＰＳ−ＣＳＬ）を用いて入手した。これらの酵素にとって最適な認識配列は、知られている高分子基質中で見いだされる配列と密接に関連している。第Ｉ群カスパーゼの最適な配列は、疎水性アミノ酸に有利なＳ４を備えるＴｒｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ（ＷＥＨＤ）（配列番号２）である。第ＩＩ群カスパーゼの最適な配列は、Ｓ４におけるＡｓｐに対する要件を備えるＡｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐ（ＤＥＸＤ）（配列番号３）である。第ＩＩＩ群カスパーゼの最適な配列は、Ｓ４における分枝状の脂肪族側鎖に対する優先志向を備えるＮ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐ（式中、Ｎ＝ＶａｌまたはＬｅｕであり、Ｘは任意のアミノ酸であってよい）（（Ｖ，Ｌ）ＥＸＤ））（配列番号４）である。Ｓ３サブサイトは大多数のカスパーゼ中のグルタミン酸（Ｅ）を好むが、これはＰ３におけるＡｒｇ−３４１（Ｐ１アスパラギン酸の安定化に関係している）とグルタミン酸との塩連結によって説明できよう。
【０００９】
レグマイン（ＥＣ．３．４．２２．３４、アスパラギニルエンドペプチダーゼ）は、ＣＤ族プロテアーゼのまた別の重要なファミリー（Ｃ１３）を形成する。レグマインは、共有する触媒部位のモチーフおよびそれらの触媒ドメイン内の共通のスカフォールドによってカスパーゼおよび他のＣＤ族酵素と関連している。それらは、最初はマメ科植物中で、そしてのちに哺乳動物細胞中で同定された。哺乳動物細胞中では、レグマインは破骨細胞形成および骨吸収、ならびに主要組織適合（ＭＨＣ）クラスＩＩ抗原系における細菌性抗原およびミエリン塩基性タンパク質である潜在性自己抗原のプロセッシングと結び付けられている。マンソン住血吸虫（Ｓ．  ｍａｎｓｏｎｉ）では、レグマインプロテアーゼ（ＳｍＡＥ、Ｓｍ３２）は、他のプロテイナーゼとは異なり、腸関連性ＣＡ族チモーゲン（酵素前駆体）をそれらの活性形にプロセッシングする、したがって摂取された宿主血清タンパク質の消化を促進することができる。マンソン住血吸虫レグマインは、ＣＡ族システインプロテアーゼ阻害剤であるＥ−６４によってもジアゾメタン阻害剤であるＣｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＣＨＮ2によっても阻害されない。不可逆性プロテアーゼ阻害剤があれば、寄生虫感染症に対する短期間の治療投与のために大きな可能性を有するであろう。これまでは、アスパラギニルエンドペプチダーゼの結晶構造の決定に成功していなかった。すべてのＣＤ族プロテアーゼと同様に、レグマインの基質特異性はＳ１サブサイトの相互作用によって制御される。レグマインは、Ｐ１位置にアスパラギニル残基を備える基質を選択的に加水分解する。レグマインは、Ｐ２およびＰ３位置に関しては余り選択的ではないが、ＡｌａまたはＴｈｒを好む。合成基質Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＡＭＣは、各々９０および８０μＭのＫMを備えるマンソン住血吸虫レグマインおよびヒトレグマインによって効果的に開裂される。
【００１０】
カスパーゼおよびレグマインに続いて、ＣＤ族酵素の中でセパラーゼのファミリーに対する注目が高まってきた。セパラーゼは、分裂中期から分裂後期への過渡期の有糸分裂中に重要な役割を果たす。姉妹染色分体が分裂後期の開始時に整列している場合は、セパラーゼは個々の姉妹染色分体間の凝集複合体の崩壊を促進することによって染色体の分離を開始する。
【００１１】
脳を含む神経組織は、カルパインと呼ばれる少なくとも２つのカルシウム誘導性プロテアーゼを含む、極めて多種多様なプロテアーゼをプロセッシングすることが知られている。カルパインは、脳に加えて多数の組織中に存在する。カルパインＩはマイクロモル濃度のカルシウムによって活性化されるが、カルパインＩＩはミリモル濃度によって活性化される。脳中ではカルパインＩＩが優勢形であるが、カルパインＩはシナプス終末で見いだされるので、長期増強、シナプス可塑性、および細胞死に関与する形態であると考えられる。他のＣａ2+活性化システインプロテアーゼが存在する可能性があり、用語「カルパイン」は、カルパインＩおよびカルパインＩＩを含む全部のＣａ2+活性化システインプロテアーゼを意味するために使用する。本明細書で使用する用語「カルパインＩ」および「カルパインＩＩ」は、上述したように、各々マイクロモルおよびミリモル活性化カルパインを意味するために使用する。カルパインは広範囲のタンパク質基質を分解するが、細胞骨格タンパク質は特に攻撃を受けやすいと思われる。一部の場合には、カルパインによるこれらのタンパク質のタンパク質分解性消化生成物は独特であり、長期間にわたり持続性である。細胞骨格タンパク質は所定の細胞型の主要な構成要素であるので、これは細胞および組織中のカルパイン活性を検出する単純な方法を提供する。カルパインの活性化および／または細胞骨格要素の崩壊生成物の蓄積は、極めて広範囲の神経変性疾患および状態に曝された哺乳動物の神経組織中で観察されている。例えば、これらの現象はアレチネズミおよびラットにおける虚血後、ヒトにおける脳卒中後、ラットにおける毒素のカイニン酸（ｋａｉｎａｔｅ）、トリメチルスズ、またはコルヒチンの投与後、およびヒトのアルツハイマー病において観察されている。
【００１２】
カテプシンＢは、筋ジストロフィー、心筋組織傷害、腫瘍転移、および骨吸収に関係している。さらに、ウイルス感染症に対して不可欠である多数のウイルスプロセッシング酵素は、システインプロテアーゼである。システインプロテアーゼの阻害剤は、多数の治療使用を有するであろう。
【００１３】
その他の重要なシステインプロテアーゼは、細菌酵素であるクロストリパインおよびジンジパインである。ジンジパインは、歯周疾患中に組織崩壊を引き起こす。
【００１４】
システインプロテアーゼ阻害剤
現在までに、構造的に多種多様なシステインプロテアーゼ阻害剤が同定されている。Ｐａｌｍｅｒ，（１９９５）  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３８，  ３１９３は、カテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、Ｏ２およびクルザインに対するシステインプロテアーゼ阻害剤として機能するある種のビニルスルホンを開示している。アルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩およびエポキシスクシニル化合物などの他のクラスの化合物もまたシステインプロテアーゼを阻害すると報告されている。Ｐａｌｍｅｒ（上記）およびその中に引用された参考文献を参照されたい。多数の不可逆性システインプロテアーゼ阻害剤は、Ｐｏｗｅｒｓ，  Ａｓｇｉａｎ，  Ｅｋｉｃｉ，  ａｎｄ  Ｊａｍｅｓ（２００２）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １０２，  ４６３９によるレビューの中で記載されている。Ｐｏｗｅｒｓ（上記）およびその中に引用された参考文献を参照されたい。しかし、これらの知られている阻害剤の大半は、様々な短所を備えているために、動物、特にヒトにおける治療薬として使用するために適切ではないと考えられる。これらの短所には、選択性の欠如、細胞毒性、難溶解性、および過度に高速の血漿クリアランスが含まれる。
【００１５】
システインプロテアーゼの阻害剤として、数種のタイプのマイケル受容体の頭部（ｗａｒｈｅａｄ）が使用されてきた。特に最も有効な阻害剤は、様々なシステインプロテアーゼに対するビニルスルホンおよびα，β−不飽和カルボニル誘導体である。Ｈａｎｚｌｉｋ，（１９８４）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２７，  ７１１は、酵素の認識および結合のために必要とされる構造的特徴を変化させずに酵素求核試薬（Ｓｅｒ−ＯＨまたはＣｙｓ−ＯＨ）を捕捉するであろう成分（ｍｏｉｅｔｙ）で良好な基質のカルボニル基を置換した。最初に報告されたマイケル受容体阻害剤の１つであるエポキシコハク酸塩であるＥ−６４ｃのフマル酸塩誘導体は、酵素活性部位内の可能性のある構造認識および結合要件のために追加のカルボニルによってα，β−不飽和カルボニルを伸長させる。Ｅ−６４ｃのフマル酸塩誘導体（トランス−ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｌｅｕ−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ3）2）は、カテプシンＢ（ｋapp＝６２５Ｍ-1ｓ-1）、カテプシンＨ（ｋapp＝Ｍ-1ｓ-1）、およびカテプシンＬ（ｋapp＝２２７２Ｍ-1ｓ-1）を不可逆的に阻害する。Ｅ−６４ｃのフマル酸塩アナログおよびエポキシド親化合物はどちらもＣＤ族プロテアーゼを阻害しない。カスパーゼ、レグマイン、ジンジパインおよびクロストリパインはＣＤ族のメンバーであるが、他方パパイン、カテプシン、およびカルパインはＣＡ族のメンバーである。このため、当技術分野における上記の欠陥のために、プロテアーゼ、特にシステインプロテアーゼを阻害する新規な化合物および方法に対する必要がある。
【非特許文献１】Ｐａｌｍｅｒ，（１９９５）  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３８，  ３１９３
【非特許文献２】Ｐｏｗｅｒｓ，  Ａｓｇｉａｎ，  Ｅｋｉｃｉ，  ａｎｄ  Ｊａｍｅｓ（２００２）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １０２，  ４６３９
【非特許文献３】Ｈａｎｚｌｉｋ，（１９８４）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２７，  ７１１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本開示の態様は、プロテアーゼを阻害する組成物、該組成物を合成する方法、および本明細書に開示したプロテアーゼ阻害剤の使用方法を提供する。１つの態様は、Ｐ１部位にアザ−アミノ酸残基を含むヒドラジドを提供する。本明細書に記載した組成物は、プロテアーゼ、例えばシステインプロテアーゼを、インビボまたはインビトロのいずれかで、システインプロテアーゼとマイケル受容体として作用するプロペノイルヒドラジドとを接触させることによって阻害することができる。本明細書に開示した化合物、それらの医薬上許容される塩、医薬上許容される誘導体、プロドラッグ、またはそれらの組み合わせは、特定の疾患または状態と結び付いたプロテアーゼの活性に関連する疾患または病理的状態を治療するために使用することができる。そのような治療可能な状態には、中でもウイルス感染症、脳卒中、神経変性疾患、および炎症性疾患が含まれる。本明細書に開示した、疾患を治療するための方法には、それを必要とする宿主へ該宿主におけるプロテアーゼ活性，特にシステインプロテアーゼ活性、より特別にはカスパーゼ、カルパイン、カテプシン、パパイン、ジンジパイン、クロストリパイン、セパリン、またはレグマインの活性を阻害もしくは減少させるために有効量のプロペノイルヒドラジドを投与する工程が含まれる。本開示の１つまたは複数のプロペノイルヒドラジドは、単独で、もしくは相互の組み合わせ、他のプロテアーゼ阻害剤との組み合わせ、又はヌクレオシドアナログを含む抗ウイルス性ヌクレオシドなどの抗ウイルス性化合物を含む他の治療薬との組み合わせで使用することもできる。
【００１７】
本開示の１つの態様は、プロペノイルヒドラジド組成物、例えば下記の式Ｉによる化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される誘導体を提供する。本発明のいくつかの態様では、プロペノイルヒドラジド阻害剤はシステインプロテアーゼに対して特異的であって、セリンプロテアーゼまたはアスパルチルプロテアーゼを阻害しない。本発明のまた別の態様では、これらのプロペノイルヒドラジド化合物は、ＣＤ族酵素システインプロテアーゼを強力かつ特異的に阻害する。本開示の化合物は通常はＣＤ族のシステインプロテアーゼに対して特異的であるが、それらは他のプロテアーゼの阻害剤でもある。本明細書に開示したプロペノイルヒドラジドと他のシステインプロテアーゼ阻害剤との代表的な相違には、システイン残基の阻害機序および結合様式の相違が含まれる。
【００１８】
本開示のいくつかのプロペノイルヒドラジドは、個別システインプロテアーゼまたは複数のシステインプロテアーゼ群を選択的に阻害するように構築することができる。これらのプロペノイルヒドラジドは、例えばＰ１部位に酸性アザ−アミノ酸残基を含むことができる。そのようなプロペノイルヒドラジドはカスパーゼの強力な阻害剤である。プロペノイルヒドラジドカスパーゼ阻害剤は、脳卒中および炎症性疾患を治療するため、そしてアポトーシスの阻害剤として有用である。そこで、また別の態様は、脳卒中、炎症性疾患を治療する、またはアポトーシスを阻害する方法であって、それを必要とする患者へ有効量のプロペノイルヒドラジドを投与する工程を含む方法を提供する。そのような患者には、任意の動物、例えば脳卒中、炎症性疾患、またはアポトーシスに関連する病理などのプロテアーゼ関連性病理または疾患状態に特徴的な症状を示している哺乳動物を含むことができる。
【００１９】
本開示のまた別の態様は、Ｐ１部位にアザ−アスパラギン残基を含有するプロペノイルヒドラジド組成物を提供する。Ｐ１部位でアザ−アスパラギン残基を有するプロペノイルヒドラジドはレグマインを阻害するので、このためにそのような阻害を通して免疫系を調節することができる。レグマインおよび関連プロテアーゼなどのプロテアーゼによる抗原の開裂は、ＭＨＣクラスＩＩペプチドの提示を含む抗原提示における一ステップである。そこで、本開示のまた別の態様は、宿主へ有効量のプロペノイルヒドラジド組成物を投与することによって患者の免疫系を調節する方法を提供する。プロペノイルヒドラジドは、患者における抗原の開裂を阻害し、それによって細胞表面上の抗原ペプチドの提示を減少させることにより免疫系を調節することができる。
【００２０】
本開示のさらにまた別の態様は、それを必要とする宿主へ有効量のプロペノイルヒドラジドを投与することによって自己免疫疾患を治療する方法を提供する。宿主は、狼瘡、例えば紅斑性狼瘡、および癌を含むがそれらに限定されない任意の数の自己免疫疾患に結び付いた症状を示す、霊長類を含む任意の哺乳動物であってよい。
【００２１】
本開示のまた別の態様は、Ｐ１部位で塩基性残基を含有するプロペノイルヒドラジドを提供する。そのようなプロペノイルヒドラジドは、ジンジパイン、セパラーゼ、およびクロストリパインなどのプロテアーゼを阻害する。ジンジパインのプロペノイルヒドラジド阻害剤は、歯周疾患を治療するために使用できる。セパラーゼのプロペノイルヒドラジド阻害剤は、細胞分割を停止させる、調節する、または妨害するために有用である。
【００２２】
また別の態様では、本開示は、タンパク質分解酵素を同定する方法およびタンパク質分解を防止する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
詳細な説明
本開示は、以下の本開示の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによってより容易に理解することができる。
本発明の化合物、組成物および方法を開示かつ説明する前に、本開示は特定の合成方法、特定の医薬上の担体、または特定の医薬調製物もしくは投与レジメンには限定されず、それらは当然ながら様々であってよいことを理解されたい。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定することは意図されていないこともまた理解されたい。
【００２４】
システインプロテアーゼ
１つの実施形態は、タンパク質もしくはペプチド、またはその組み合わせの酵素的開裂を阻害するプロペノイルヒドラジドを提供する。プロペノイルヒドラジドによって阻害される例示的な酵素には、システインプロテアーゼ、例えば、カスパーゼ、レグマイン、ジンジパイン、クロストリパイン、およびセパラーゼが含まれる。
【００２５】
本開示には、本開示の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグが含まれる。用語「プロドラッグ」は、代謝性生体内変化によって活性薬物へ変換される薬理学的には不活性の化合物を意味する。プロドラッグには、１つのアミノ酸残基、または２つ以上（例、２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基の１本のポリペプチド鎖が、アミドもしくはエステル結合を介して式Ｉの化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基もしくはカルボン酸基へ共有結合している化合物が含まれる。追加のタイプのプロドラッグもまた含まれる。例えば、遊離カルボキシル基はアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化できる。アミドおよびエステル成分は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれらに限定されない基を組み込むことができる。遊離ヒドロキシ基は、Ｄ．  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，  Ｒ．  Ｂｏｎｇ，  Ｂ．Ｈ．  Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）  １９，  １１５に記載されているように、ヘミスクシナート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセタート（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがそれらに限定されない基を用いて誘導体化できる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバマート（ｃａｒｂａｍａｔｅ）プロドラッグも、ヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグおよび硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が任意でエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれらに限定されない基で置換されたアルキルエステルであってよい、またはアシル基が上述したようにアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化もまた含まれる。このタイプのプロドラッグについては、Ｒ．Ｐ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）  ３９，  １０に記載されている。
【００２６】
本開示には、１つまたは複数の原子が通常自然において見いだされる原子量もしくは質量数とは相違する原子量もしくは質量数を有する原子によって置換されていることを別にして、式Ｉに記載したものと同一である、同位元素により標識された化合物、およびそれらの医薬上許容される塩もまた含まれる。本開示の化合物内に組み込むことのできる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が含まれる。上述した同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する、本開示の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医薬上許容される塩は本開示の範囲内に含まれる。所定の同位元素により標識した本開示の化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃなどの放射性同位元素がその中に組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち3Ｈ、および炭素−１４、すなわち14Ｃ同位元素は、調製および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Ｈなどのより重い同位元素との置換は、例えばインビボ半減期の延長または用量要件の低下などのより大きな代謝安定性の結果として生じる所定の治療上の長所を付与することができ、したがって一部の状況では好ましいことがある。同位元素により標識した本開示の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、同位元素により標識されていない試薬を容易に入手できる同位元素により標識した試薬に置換することによって、一般にスキームおよび／または実施例および調製物の項に開示した方法を実施することで調製できる。
【００２７】
キラル中心または異性体中心のまた別の形態が本開示の化合物内に存在する場合は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むそのような異性体のすべての形態は本明細書に含まれることが企図されている。キラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーが豊富な混合物として使用してもよく、またはラセミ混合物をよく知られている技術を用いて分離して個別エナンチオマーを単独で使用してもよい。エナンチオマーが豊富な混合物とは、約５０％を超える単一エナンチオマーを有する混合物を意味する。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本開示の範囲内に含まれる。本開示の組成物は、実質的に光学的純粋であってよい。実質的に光学的純粋とは、９０％より多い、好ましくは９５％より多い、最も好ましくは９８％より多い単一光学異性体を有する組成物を意味する。
【００２８】
本明細書および添付の「特許請求の範囲」で使用する単数形「１つの（ａ，ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」には、状況が明白に他のことを指示していない限り複数の対象を含むことに留意されたい。そこで、例えば、「芳香族化合物」という言及には複数の芳香族化合物の混合物が含まれ、そして「医薬担体」という言及には２つ以上のそのような担体などの混合物が含まれる。
【００２９】
用語
ペプチドとシステインプロテアーゼの相互作用を考察する際に、本発明者らは、Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒ［Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７，  １５７−１６２（１９６７）；参照して本明細書に組み込まれる］の用語を利用した。基質または阻害剤の個々のアミノ酸残基はＰ１、Ｐ２などと表示し、これらの酵素の対応するサブサイトはＳ１、Ｓ２などと表示する。分離しやすい基質の結合はＳ１−Ｓ１’である。システインプロテアーゼの最も重要な認識サブサイトはＳ１およびＳ２である。
【００３０】
アミノ酸残基およびブロック基は、標準の略語を用いて表示する［命名規則については、参照して本明細書に組み込まれるＪ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６０，  １４−４２（１９８５）を参照されたい］。ペプチドまたは阻害剤構造中のアミノ酸残基（ＡＡ）は、部分構造−ＮＨ−ＣＨＲ1−ＣＯ−（式中、Ｒ1はアミノ酸残基ＡＡの側鎖である）を意味する。本開示のプロペノイルヒドラジドのアミノ酸残基の少なくとも１つはよく知られている非天然型アミノ酸残基の１つによって置換されてよいことは理解されるであろう。これらのような変化は、本開示のペプチドの安定性、生体内利用率および／または阻害作用を増加させるために役立つことができる。さらに、本明細書に記載した任意のプロペノイルヒドラジドは、それらのアミノおよび／またはカルボキシル末端へ共有結合した非ペプチド高分子担体基を追加して有していてよい。そのような高分子担体基は、例えば、脂質−脂肪酸コンジュゲート、ポリエチレングリコール、または炭水化物を含むことができる。用語「ＭｅＡＡ」は、例えば窒素がメチル基で置換されたフェニルアラニンであるＭｅＰｈｅのようなＮ−メチル化アミノ酸を表す。
【００３１】
図１は、アザ−アミノ酸の２つの例を示している。アザ−アミノ酸残基（右側の上と下の構造）は、α−炭素が窒素原子に置き換えられたα−アミノ酸残基（左側の上と下の構造）である。「Ａ」が先行するアミノ酸の３文字表記で略記される。このため、アスパラギン酸残基のα−炭素が窒素で置換されると、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）はＡＡｓｐと略記されるアザ−アスパラギン酸へ変換され、リシン残基（Ｌｙｓ）はアザ−リシン（ＡＬｙｓ）へ変換される。
【００３２】
また別の実施形態は、以下の式を有するプロペノイルヒドラジドを提供する。
【００３３】
【化１】
2007526254.tif 000002
【００３４】
Ｒ3またはＲ4基は、プロペノイルヒドラジドがその構造内にフマラート（ｆｕｍａｒａｔｅ）成分を含有する場合は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、またはＣＯ−ＡＡ−Ｔと略記されよう。さもなければ、Ｒ3またはＲ4基の構造は描出または略記されよう。
【００３５】
また別の実施形態は、以下に略記した構造を有するプロペノイルヒドラジドを提供する。
【００３６】
【化２】
2007526254.tif 000003
【００３７】
適切な構造が存在する場合は、二重結合成分で３つの構造異性体、つまり２つのトランス異性体（ＥおよびＺ）ならびに１つのシス異性体が存在することがある。シスおよびトランスの用語は、類似の置換基を備える単純なアルケンに対して使用する。Ｃ＝Ｃ二重結合は、置換基が二重結合の同側に存在する場合はシス、そして置換基が反対側に存在する場合はトランスと呼ばれる。ＥおよびＺの用語は、３つ以上の置換基を備えるＣ＝Ｃ二重結合を含有する化合物に適用される。様々な置換基に優先順位をしていするためにはカーン−プレローグ−インゴールド（Ｃａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ）の選択規則を使用する。最高優先順位を備える２つの置換基が同一側に存在する場合は、二重結合にはＺ（ドイツ語のｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒の）から）、そしてそれらが反対側に存在する場合はＥ（ドイツ語のｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対の）から）の名称が与えられる。
【００３８】
本開示の１つの実施形態による代表的な異性体は、以下の構造式を有する。
【００３９】
【化３】
2007526254.tif 000004
【００４０】
二重結合の炭素の番号を上記に示した。
【００４１】
本明細書で使用する用語「アミノ」は、−ＮＨ2、またはその上の１つまたは両方の水素原子と、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアミノ保護基から独立して選択される１つまたは複数の置換基との独立した置換によって形成されるその誘導体を意味する。
【００４２】
本明細書で使用する用語「Ｃ1-10アシル」は、１つのカルボニル基の付いた本明細書で規定したＣ1-10アルキル基を意味する。
【００４３】
本明細書で使用する用語「Ｃ1-10アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に付いた本明細書で規定したＣ1-10アルキル基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する用語「Ｃ1-10アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−ブチルなどの炭素原子の分枝状もしくは非分枝状炭化水素基、または二重もしくは三重炭素結合のどちらかを含有する分枝状もしくは非分枝状炭化水素基を意味する。
【００４５】
本明細書で使用する用語「Ｃ1-10アルキルアミノ」は、それに少なくとも１つのアミノ置換基が付いた本明細書で規定したＣ1-10アルキル基を意味する。
【００４６】
本明細書で適用する用語「Ｃ3-15シクロアルキル」は、環状炭化水素鎖を含むことが意図されている。これらの環状炭化水素鎖の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカンなどが含まれる。
本明細書で使用する用語「Ｃ2-12ジアルキルアミノ」は、アミノ置換基に付いた２つの本明細書で規定したＣ1-10アルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用する用語「Ｃ1-10フルオロアルキル」は、それに少なくとも１つのフッ素置換基が付いた本明細書で規定したＣ1-10アルキル基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用する用語「Ｃ1-10パーフルオロアルキル」は、全部の水素原子がフッ素原子で置き換えられたＣ1-10アルキル基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用する用語「ビオチニル」は、ビオチンカルボキシルヒドロキシル基を備えていないビオチンを意味する。
【００５０】
本明細書で規定される用語である化合物の「有効量」は、非毒性であるが所望の有益性を提供するための有効量を意味する。以下で指摘するように、必要とされる正確な量は、被験者の生物種、年齢、全身状態、治療されている状態もしくは疾患の重症度、使用される特定の化合物、その投与様式などに依存して、被験者毎に相違するであろう。そこで、正確な「有効量」を規定することは不可能である。しかし、適切な有効量は、当業者であれば日常的実験を使用するだけで決定できる。
【００５１】
本明細書で使用する用語「医薬上許容される塩」は、他に指示されない限り、式Ｉの化合物中に存在する可能性のある酸性基または塩基性基の塩が含まれる。自然界において塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸を用いて広範囲の塩を形成することができる。式Ｉのそのような塩基性化合物の医薬上許容される酸付加塩を調製するために使用できる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、ＴＦＡ、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成する酸である。自然状態では酸性であるそれら式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンを用いて塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、および特別にはナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。
【００５２】
用語「医薬上許容される誘導体」は、プロテアーゼ活性を阻害し、被験者または宿主にとって比較的に非毒性である、本明細書に記載された本開示のプロペノイルヒドラジドに対応する任意のホモログ、アナログ、またはフラグメントを意味する。
【００５３】
用語「医薬上許容される」は、生物学的または他の点で有害ではない物質を意味する、すなわち、その物質は、望ましくない生物学的作用を何ら引き起こすことなく、またはそれが含有されている医薬組成物の他の構成成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、選択されたプロペノイルヒドラジドと一緒に個体へ投与できる。
【００５４】
本明細書で使用する用語「誘導体」は、制限なく、本開示の化合物の構造に由来する構造を有し、その構造が本明細書に開示した化合物と十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者が特許請求された化合物と同一または類似の活性および有益性を示すと予測するであろう任意の化合物を意味する。
【００５５】
以下の略語もまた使用されている：ＡＦＣ、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン；ＡＡｓｐ、アザ−アスパラギン酸残基；ＡＡｓｎ、アザ−アスパラギン；ＡＬｅｕ、アザ−ロイシン；ＡＬｙｓ、アザ−リシン残基；ＡＨｐｈ、アザ−ホモフェニルアラニン残基；ＡＯｒｎ、アザ−オルニチン；ＡＭＣ、７−アミノ−４−メチルクマリン；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｒｉｊ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル；Ｂｚｌ、ベンジル；ＣＨＡＰＳ、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸；Ｃｂｚ、Ｐｈ−ＣＨ2ＯＣＯ−；ＤＣＣ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ、ジチオトレイトール；ＥＤＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＨＥＰＥＳ、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＲＭＳ、高分解能質量分析；ｉＢＣＦ、イソブチルクロロホルメート；ＩＢＸ、ヨードオキシ安息香酸；ＩＣ、阻害濃度；２−Ｎａｐｔｈ、２−ナフチル；ＮＭＭ、４−メチルモルホリン；Ｎｐ２、２−ナフチルアラニル；ＰｈＰｒ、フェニルプロピル；Ｐｙｒ、ピリジン、ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー。
【００５６】
本開示の１つの実施形態は、以下の構造式Ｉを有するプロペノイルヒドラジドを提供する：
【００５７】
【化４】
2007526254.tif 000005
【００５８】
（式中、
Ｒ1は、Ｍ1−ＡＡ1、Ｍ1−ＡＡ2−ＡＡ1、およびＭ1−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1からなる群から選択され；
【００５９】
Ｗは、ハロゲン、シアノ、および水素からなる群から選択され；
Ｍ1は、Ｈ、ＮＨ2−ＣＯ−、ＮＨ2−ＣＳ−、ＮＨ2−ＳＯ2−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ2Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ2Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｘ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−、Ｙ−ＳＯ2−、Ｙ−Ｏ−ＣＯ−、Ｙ−Ｏ−ＣＳ−、モルホリン−ＣＯ−、およびビオチニルからなる群から選択され；
【００６０】
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-15環化アルキル、Ｃ1-10フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ1-10アルキル、Ｊで置換されたＣ1-10フルオロアルキル、１−アドマンチル、９−フルオレニル、フェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｋで一置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで一置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、１つのフェニル基が付いたＣ1-10フルオロアルキル、１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェノキシ基が付いたＣ1-10アルキル、およびフェノキシ基上にＫが置換した１つのフェノキシ基が付いたＣ1-10アルキルからなる群から選択され；
【００６１】
Ｙは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-15環化アルキル、Ｃ1-10フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ1-10アルキル、Ｊで置換されたＣ1-10フルオロアルキル、１−アドマンチル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで一置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで一置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、１つのフェニル基が付いたＣ1-10フルオロアルキル、１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェノキシ基が付いたＣ1-10アルキル、およびフェノキシ基上にＫが置換した１つのフェノキシ基が付いたＣ1-10アルキルからなる群から選択され；
【００６２】
Ｊは、ハロゲン、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアルキルアミノ、Ｃ1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ1-10アルキル−Ｓ−からなる群から選択される；
Ｋは、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｃ1-10アルコキシ、フェノキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアルキルアミノ、Ｃ1-10アシル、Ｃ1-10アルコキシ−ＣＯ−、およびＣ1-10アルキル−Ｓ−からなる群から選択される；
【００６３】
ＡＡ1、ＡＡ2、およびＡＡ3は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、β−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、α−アミノブタン酸、ε−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、α−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、ε−窒素上にビオチニル基が置換したリシン、ヘキサフルオロロイシン、
【００６４】
【化５】
2007526254.tif 000006
【００６５】
からなる群から選択される、α−炭素でＬ配置であるか、Ｄ配置であるかまたはキラリティーのない、側鎖がブロックされた、もしくはブロックされていないアミノ酸であり；
【００６６】
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｑで置換されたＣ1-10アルキル、フェニルで置換されたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニルが付いたＣ1-10アルキル、ナフチルで置換されたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチルが付いたＣ1-10アルキル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＯＮＨＲ5で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＯ2Ｈで置換されたＣ1-10アルキル、ＳＯ2ＮＨ2で置換されたＣ1-10アルキル、ＳＯ3Ｈで置換されたＣ1-10アルキル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、Ｋで置換された２−フリル、Ｋで置換された３−フリル、Ｋで置換された２−チエニル、Ｋで置換された３−チエニル、Ｇで置換された２−フリル、Ｇで置換された３−フリル、Ｇで置換された２−チエニル、Ｇで置換された３−チエニル、ＣＯ2Ｒ5で置換されたＣ1-10アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2−３−インドリル、１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、１つの２−チエニルが結合したＣ1-2アルキル、１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｋで置換された１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの２−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの３−フリルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの２−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、Ｇで置換された１つの３−チエニルが付いたＣ1-2アルキル、ＣＨ2−２−イミダジル、Ｇで置換されたＣ1-10アルキル、Ｇで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｇで置換された１つのナフチルが付いたＣ1-10アルキル、Ｇで置換されたフェニル、およびＧで置換されたナフチルからなる群から選択され；
【００６７】
Ｒ5は、Ｃ1-10アルキルおよびフェニルで置換されたＣ1-10アルキルからなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルキル−Ｓ−、フェニルで置換されたＣ1-10アルコキシ、およびフェニルで置換されたＣ1-10アルキル−Ｓ−からなる群から独立して選択され；
Ｇは、シアノ、アミジノ（−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、グアニジノ（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、イソチオウレイド（−Ｓ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアルキルアミノ、およびイミダジルからなる群から選択され；
【００６８】
Ｒ3は、Ｈ、Ｒ6、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、フェニル基上にＫが置換したベンゾイル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＣＯ−ＡＡ4−Ｔ、
【００６９】
【化６】
2007526254.tif 000007
【００７０】
からなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、Ｒ6、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、フェニル基上にＫが置換したベンゾイル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＣＯ−ＡＡ4−Ｔ、
【００７１】
【化７】
2007526254.tif 000008
【００７２】
からなる群から選択され；
【００７３】
Ｒ6は、フェニル、Ｋで一置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで一置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ3-15環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで一置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのナフチル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで一置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのナフチル基が付いたＣ3-15環化アルキル、１つの２−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの２−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの４−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルからなる群から独立して選択され；
【００７４】
Ｒ7は、フェニル、Ｋで一置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで一置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ3-15環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで一置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで二置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで三置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのナフチル基が付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで一置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのナフチル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのナフチル基の付いたＣ1-10アルキル、Ｋで一置換された１つのナフチル基の付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで二置換された１つのナフチル基の付いたＣ3-15環化アルキル、Ｋで三置換された１つのナフチル基の付いたＣ3-15環化アルキル、１つの２−フリル基の付いたＣ1-10アルキル、１つの３−フリル基の付いたＣ1-10アルキル、１つの２−ピリジル基の付いたＣ1-10アルキル、１つの３−ピリジル基の付いたＣ1-10アルキル、１つの４−ピリジル基の付いたＣ1-10アルキルからなる群から独立して選択され；
【００７５】
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ10、ＮＨＲ11、およびＮＲ10Ｒ11からなる群から独立して選択される；
ＡＡ4は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、β−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、α−アミノブタン酸、ε−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、α−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、ε−窒素上にビオチニル基が置換したリシン、ヘキサフルオロロイシン、および
【００７６】
【化８】
2007526254.tif 000009
【００７７】
からなる群から選択される、α−炭素でＬ配置であるか、Ｄ配置であるかまたはキラリティーのない、側鎖がブロックされた、もしくはブロックされていないアミノ酸であり；
【００７８】
Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ3-20環化アルキル、Ｃ1-10アルキルに１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルに２つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、１つのフェニル基が付いたＣ3-20環化アルキル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで二置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｋで三置換された１つのフェニル基が付いたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルに２つのフェニル基付きかつフェニル基上にＫが置換したＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルに２つのフェニル基が付きかつフェニル基上にＫが二置換したＣ1-10アルキル、Ｋで置換された１つのフェニル基が付いたＣ3-20環化アルキル、窒素を介してアルキルに１つのモルホリン［−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）Ｏ］環が付いたＣ1-10アルキル、窒素を介してアルキルに１つのピペリジン環が付いたＣ1-10アルキル、窒素を介してアルキルに１つのピロリジン環が付いたＣ1-10アルキル、アルキルに１つのＯＨ基が付いたＣ1-20アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−ナフチルによって置換されたＣ1-10アルキル、２−ナフチルによって置換されたＣ1-10アルキル、１つのシクロヘキシル基が付いたＣ1-10アルキル、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（３−インドリル）、１つの２−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−フリル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの２−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの３−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、１つの４−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル、ならびに１つのフェニルが付きかつＣ1-5アルキルに１つのヒドロキシルが付いたＣ1-5アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ10およびＲ11は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、フェニル、ニトロフェニル、およびフェニルで置換されたＣ1-10アルキルからなる群から独立して選択される。）
【００７９】
本開示のまた別の実施形態は、上記の式Ｉの化合物を含み、ここで、二重結合炭素は、シス、トランス、ＥおよびＺからなる群から選択される立体化学を有する。
【００８０】
以下の代表的な化合物は、本開示の範囲内に含まれる：
【００８１】
【化９】
2007526254.tif 000010
【００８２】
【化１０】
2007526254.tif 000011
【００８３】
【化１１】
2007526254.tif 000012
【００８４】
【化１２】
2007526254.tif 000013
【００８５】
【化１３】
2007526254.tif 000014
【００８６】
【化１４】
2007526254.tif 000015
【００８７】
【化１５】
2007526254.tif 000016
【００８８】
例示的な調製方法
１．  置換プロペノエート部分の調製
様々なプロペノエートは下記に示した以下のスキームによって合成できる。次に一般的ペプチドカップリング法を用いてこの置換プロペノエートを各置換ヒドラジドへ結合させるとプロペノイルヒドラジドを生成することができる。
【００８９】
【化１６】
2007526254.tif 000017
【００９０】
試薬：（ｉ）ＮＭＭ、ＥＤＣ、（ＢｚｌＯＨまたはＰｈＣＨ2ＣＨ2ＯＨなどのＲＯＨ）、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、ｒ．ｔ．；（ｉｉｉ）ＮＭＭ、ｉＢＣＦ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｉｖ）ＥｔＯＨ、ｒ．ｔ．。
【００９１】
２．  ペプチド部分の調製
プロペノイルヒドラジド阻害剤のペプチド部分は、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓによって１９７９−１９８７年に発行されたＴｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  １−９；Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇによって１９７４年にシュトゥットガルトで発行されたＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｖｏｌ．  １５，  Ｐａｒｔｓ  １  ａｎｄ  ２，  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｎ；およびＧｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇによって２０００−２００３年にシュトゥットガルトで発行されたＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  Ｅ２２，  Ｐａｒｔｓ  ａ，  ｂ，  ｃ，  ａｎｄ  ｄ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ（上記参考文献は参照して本明細書に組み込まれる）などの刊行物に詳細に記載されている標準のペプチド化学を用いて調製できる。
【００９２】
Ｍ1基は、多数の様々な反応スキームを用いて導入できる。最初に、Ｍ1は、以下のスキームに示したようにアミノ酸上に直接的に導入できよう（上）。またはＭ1基は、アミノ酸エステルと反応させ、その後にエステル基を除去して同一生成物を得ることによって導入できよう（下）。
【００９３】
【化１７】
2007526254.tif 000018
【００９４】
Ｍ1基を導入するための技術は、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｅｌおよび有機合成に関する他の多数の教科書に記載されている。例えば、シアネートまたはｐ−ニトロフェニルシアネートとの反応は、カルバミル基（Ｍ1＝ＮＨ2ＣＯ−）を導入するであろう。Ｍｅ2ＮＣＯＣｌとの反応は、Ｍｅ2ＮＣＯ−基を導入するであろう。ｐ−ニトロフェニルチオカルバメートとの反応は、チオカルバミル基（Ｍ1＝ＮＨ2ＣＳ−）を導入するであろう。ＮＨ2ＳＯ2Ｃｌとの反応は、ＮＨ2ＳＯ2基を導入するであろう。Ｍｅ2ＮＳＯ2Ｃｌとの反応は、Ｍｅ2ＮＳＯ2−基を導入するであろう。置換アルキルもしくはアリールイソシアネートとの反応は、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−基（式中、Ｘは置換アルキルもしくはアリール基である）を導入するであろう。置換アルキルもしくはアリールイソチオシアネートとの反応は、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−基（式中、Ｘは置換アルキルもしくはアリール基である）を導入するであろう。Ｘ−ＳＯ2−Ｃｌとの反応は、Ｘ−ＳＯ2−基を導入するであろう。置換アルキルもしくはアリール酸クロライドとの反応は、アシル基（Ｍ＝Ｘ−ＣＯ−）を導入するであろう。例えば、ＭｅＯ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−Ｃｌとの反応は、Ｘ−ＣＯ−基（式中、ＸはＣ1アルキル−ＯＣＯ−基で置換されたＣ2アルキルである）を生じさせるであろう。置換アルキルもしくはアリールチオ酸クロライドとの反応は、チオアシル基（Ｍ＝Ｘ−ＣＳ−）を導入するであろう。置換アルキルもしくはアリールスルホニルクロライドとの反応は、Ｘ−ＳＯ2−基を導入するであろう。例えば、ダンシルクロライドとの反応は、Ｘ−ＳＯ2−誘導体（式中、Ｘはジメチルアミノ基と一置換されたナフチル基である）を導入するであろう。置換アルキルもしくはアリールクロロホルメートとの反応は、Ｘ−Ｏ−ＣＯ−基を導入するであろう。置換アルキルもしくはアリールクロロチオホルメートとの反応は、Ｘ−Ｏ−ＣＳ−を導入するであろう。上記のＭ1基の全部を導入してＭ1−ＡＡ−ＯＨまたはＭ1−ＡＡ−ＯＲ’のどちらかを得るために使用できる多数の代替反応スキームが存在する。
【００９５】
Ｍ1−ＡＡ−ＯＨ誘導体は次にペプチドヒドラジドの調製において直接的に使用できよう、またはその後にペプチドヒドラジドへ変換させることのできるジペプチド、トリペプチド、およびテトラペプチドであるＭ1−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨ、Ｍ1−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨ、またはＭ1−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨへ変換させることができよう。置換ペプチドであるＭ1−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨ、Ｍ1−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨ、またはＭ1−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨはさらにまた、Ｍ1基を導入するために上述した反応を用いてＨ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨ、Ｈ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨ、またはＨ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨから直接調製することもできよう。または、Ｍ1基は、カルボキシルがブロックされたペプチドとの反応によってＭ1−ＡＡ−ＡＡ−ＯＲ’、Ｍ1−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＲ’、またはＭ1−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＲ’を得て、その後にブロック基Ｒ’を除去することによって導入することができよう。
【００９６】
３．  ペプチドヒドラジドの調製
通常、ペプチドヒドラジドは、以下の２つの図に示したように、アミノ酸もしくはペプチドエステルとヒドラジンとの反応によって、またはアミノ酸もしくはペプチド酸とヒドラジンとの直接カップリングによって合成される。それらは、アミノ酸もしくはペプチドエステルとヒドラジンとの反応によって直接的に合成することもできる。
【００９７】
【化１８】
2007526254.tif 000019
【００９８】
アザ−アミノ酸残基の側鎖は、上記の図に詳細に示したように還元的アミノ化によって、または当業者に知られている他の方法もしくは以下の図に示したようにアルキル化によって導入することができる。
【００９９】
【化１９】
2007526254.tif 000020
【０１００】
アザ−アミノ酸側鎖は、以下の図に示したように所望のヒドラジド側鎖へペプチド前駆体をカップリングさせることによって導入することもできる。
【０１０１】
【化２０】
2007526254.tif 000021
【０１０２】
塩基性側鎖プロペノイルヒドラジドのための前駆体は、以下の図に示したように調製した。
【０１０３】
【化２１】
2007526254.tif 000022
【０１０４】
４．  プロペノイルヒドラジドの調製
Ａ．  ＥＤＣ／ＨＯＢｔのカップリング法
ＤＭＦ中においてプロペノエート部分、置換ヒドラジド、ＥＤＣ、およびＨＯＢｔを反応させることによってプロペノイルヒドラジドのプロペノエート部分を置換ヒドラジドへカップリングさせて、プロペノイルヒドラジドを形成する（以下の図を参照）。
【０１０５】
【化２２】
2007526254.tif 000023
【０１０６】
アミノ保護基の保護および脱保護および他の成分との置換のための方法はよく知られている。他の側鎖保護基の脱保護は、標準方法によって実施した。
【０１０７】
Ｂ．  混合無水物法
また別のカップリング法は、混合無水物法である。この方法では、アクリレート部分（カルボン酸）をＮＭＭと、ＤＭＦおよびｉＢＣＦ中で、その後に置換ヒドラジドと反応させることによって、プロペノイルヒドラジドのプロペノエート部分を置換ヒドラジドへカップリングさせ（以下の図を参照されたい）、プロペノイルヒドラジドを形成する。側鎖保護基の保護および脱保護の方法はよく知られている。
【０１０８】
【化２３】
2007526254.tif 000024
以下の図は、ＡＡｓｐおよびＡＡｓｎ誘導体を構築するためのこれらの方法がどのように使用されるのかを示している。
【０１０９】
【化２４】
2007526254.tif 000025
【０１１０】
試薬：（ｉ）ＢｒＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；ＮＨ3／ＭｅＯＨ、０．１当量のＮａＣＮ、ＤＭＦ。（ｉｉ）ＢｒＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕ、ＮＭＭ  ＤＭＦ。（ｉｉｉ）３、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＮＭＭ、ｉＢＣＦ、ＤＭＦ。（ｉｖ）ＴＦＡ（所定のペプチド（式中、Ｘ＝Ｏ−ｔＢｕ）においてｔ−ブチル基を非ブロック化するために使用できる）。
【０１１１】
上述した方法の例については、下記および実施例において提示する：
【０１１２】
５．  合成方法および実施例
Ａ．  材料および方法
モノおよびジペプチジルメチルエステルは、Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．社（ペンシルベニア州キング・オブ・プロシア）から購入した。トリペプチドは、混合無水物法などの標準のカップリング法を用いて合成した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて入手した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）および高分解能質量分析法は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣおよびＶＧ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ７０−ＳＥ装置を用いて実施した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．社（ジョージア州ノークロス）によって実施された。
【０１１３】
Ｂ．  ペプチジルヒドラジド（３）の調製
無水ヒドラジン（１０当量）を室温のＭｅＯＨ中のペプチジルメチルエステル（１当量）の溶液へ加え、生じた混合液をその後１６時間攪拌した。大多数のヒドラジドと同様に、過剰なヒドラジンおよび溶媒は蒸発によって除去した。生じた残留物をエタノールおよびエーテルで洗浄すると、白色固体として所望のペプチドヒドラジド（３）が得られた。ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3もしくはＤＭＳＯ−ｄ6）は計画された構造と一致していた。
ＰｈＰｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨ2、白色固体、収率７５％。
【０１１４】
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＮＨＮＨ2は、溶離液として１：９  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率５６％。
【０１１５】
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＮＨＮＨ2、白色固体、収率９７％。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニルヒドラジド（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨ2）は、Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＭｅからヒドラジン分解によって合成した；白色固体（収率５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１−１．３（ｄ，  ＣＨ3），  ４．０−４．１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１−４．３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  ＮＨ），  ５．０５（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．３−７．４（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１１６】
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨＮＨ2、白色固体、収率９８％。
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＮＨＮＨ2、白色固体、収率９２％。
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＮＨＮＨ2、白色固体、収率７５％。
Ｃｂｚ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＮＨＮＨ2は、溶離液として１：９  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率４７〜５３％。
Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＮＨＮＨ2、白色固体、収率９１％。
【０１１７】
Ｃ．  ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮＨ（ＣＨ2）4−ＮＨ−ＢｏｃおよびＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮＨ（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｂｏｃの調製
Ｂｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＣＨＯ。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に溶解した３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロパノール（１．４１９ｇ、８．１ｍｍｏＬ）の溶液にＩＢＸ（２当量、４．５ｇ、１６．２ｍｍｏＬ）を加えてスラリーを形成させた。この反応液を５時間にわたり室温（ｒｔ）で攪拌し続けた。固体のＩＢＸは緩徐に溶解したが、反応時間の約１時間後に白色沈降物が形成された。この反応混合液に蒸留水（８０ｍＬ）を加え、生じた水溶液を濾過し、次にジエチルエーテルを用いて抽出した（３×１７５ｍＬ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗油を精製した。溶媒を蒸発させると、極めて心地よい花もしくは砂糖菓子のような香りを伴う無色透明の油が残留した：収率６７％；ＴＬＣ上で１スポット、Ｒｆ＝０．７０（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．８０（ｓ，  １Ｈ），  ４．９４（ｓ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６５（ｔ，  ２Ｈ），  １．４７（ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  １７４（Ｍ＋１）．
【０１１８】
１−（ｔ−ブトキシルオキシカルボニル）−３，４−ジヒドロピロール。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に溶解した４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブタノール（１．５４０ｇ、８．１ｍｍｏＬ）の溶液に室温でＩＢＸ（２当量、４．５ｇ、１６．２ｍｍｏＬ）を加えて５．７時間にわたり反応させた。残りの作業は、Ｂｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＣＨＯのために使用した作業と類似であった。ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗油を精製して濃縮すると、かすかに黄色がかった透明な油として生成物が残留した：収率５８％；ＴＬＣ上で１スポット、Ｒｆ＝０．７１（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ５．４７（ｓ，  １Ｈ），  ５．４０（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０−３．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−１．７４（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５（ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋１）．
【０１１９】
ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮ＝ＣＨ（ＣＨ2）2−ＮＨ−Ｂｏｃ。この方法は、Ｂｏｃ−３−アミノプロパナルベンゾイルヒドラゾンを調製するためのＧｒａｙ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒによって使用された方法［Ｇｒａｙ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３１，  ２９４０−２９４３，（１９７５）；参照して本明細書に組み込まれる］に基づいている。無水エタノール（１１ｍＬ）中に溶解したＢｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ2）2ＣＨＯ（０．９４２ｇ、５．４３ｍｍｏＬ）の溶液に室温でＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮＨ2（１．４９８ｇ、５．４３ｍｍｏＬ）を加えてスラリーを形成させた。この反応液を室温で一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を、１０％クエン酸溶液（３×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×２５ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。次に溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによってこの物質を精製した。溶離液を蒸発させると白色の泡状固体が得られたので、これをそれ以上精製せずに使用した：収率８２％；ＴＬＣによる生成物スポット、Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １０．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．９０（ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．０８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３０−６．１６（ｔ，  １Ｈ），  ５．５２−５．３６（ｔ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−２．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．４４（ｍ，  ４Ｈ），  １．７１−１．４４（ｍ，  ３Ｈ），  １．４０（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９８−０．８２（ｍ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋１）．
【０１２０】
ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮ＝ＣＨ（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｂｏｃ。この方法は、Ｂｏｃ−３−アミノプロパナルベンゾイルヒドラゾンを調製するためのＧｒａｙ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒによって使用された方法［Ｇｒａｙ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｌｚｅｄｒｏｎ  ３１，  ２９４０−２９４３，（１９７５）；参照して本明細書に組み込まれる］の変法である。１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，４−ジヒドロピロール（０．８０５ｇ、４．７６ｍｍｏＬ）を室温の無水エタノール（１２ｍＬ）中でＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮＨ2（１．３２０ｇ、４．７６ｍｍｏＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３当量、０．２７２ｇ、１．４３ｍｍｏＬ）と反応させた。残りの作業は、ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ2）2−ＮＨ−Ｂｏｃを合成するために使用した作業と類似であった。溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。溶離液を蒸発させると泡状の白色固体が得られたので、これをそれ以上精製せずに使用した：収率７３％；ＴＬＣによる生成物スポット、Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．７７（ｓ，  １Ｈ），  ８．８０（ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．１３（ｍ，  ５Ｈ），  ６．０７−５．８９（ｔ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３４（ｔ，  １Ｈ），  ４．４８−４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．０９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．００−２．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６４（ｍ，  ３Ｈ），  １．４２（ｓ，  ９Ｈ），  １．００−０．７８（ｍ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ+）  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋１）．
【０１２１】
ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮＨ（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｂｏｃ。この方法は、一連のＺ−ヒドラジンを合成するためにＧａｌｌｉｎａらによって使用された方法［Ｃａｌｂｒｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｕｒ．  Ｒ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３０，  ９３１−９４１（１９９５）；参照して本明細書に組み込まれる］に基づいている。ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ2）2−ＮＨ−Ｂｏｃ（１．９２８ｇ、４．４６ｍｍｏＬ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（５当量、１．４００ｇ、２２．３ｍｍｏＬ）を無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に氷酢酸（１０４当量、２７．８５ｇ、４６４ｍｍｏＬ、２６．５ｍＬ）を滴下し、反応混合液を室温で一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、粗油を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に蒸留水（２０ｍＬ）を加え、これを強力に攪拌し、その間に水相のｐＨが塩基性に変わるために十分な固体ＮａＨＣＯ3を加えた。有機層を単離し、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）、および再び飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液として１／１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。溶媒を蒸発させると白色の泡状固体が得られたので、これをそれ以上精製せずに使用した：収率５９％；ＴＬＣ上の生成物スポット、Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．８０（ｓ，  １Ｈ），  ９．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．１３（ｍ，  ５Ｈ），  ６．９４（ｓ，  １Ｈ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ４．６０−４．４７（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７２（ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６０（ｍ，  ２Ｈ），  １．４２（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９８−０．８２（ｍ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）．
【０１２２】
ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮＨ（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｂｏｃ。この方法は、一連のＺ−ヒドラジンヒドラジンを合成するためにＧａｌｌｉｎａらによって使用された方法［Ｃａｌｂｒｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｕｒ．  Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３０，  ９３１−９４１（１９９５）；参照して本明細書に組み込まれる］に基づいている。無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）中に溶解させたＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮ＝ＣＨ（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｂｏｃ（１．５４３ｇ、３．４６ｍｍｏＬ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（５当量、１．０８６ｇ、１７．３ｍｍｏＬ）を氷酢酸（１０４当量、２１．６０８ｇ、３６０ｍｍｏＬ、２０．６ｍＬ）と反応させた。残りの作業は、ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＮＨＮＨ−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｂｏｃのために使用した作業と類似であった。溶離液として１／１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。溶媒を蒸発させると無色透明の油が得られた。ＣＨ2Ｃｌ2、その後にジエチルエーテルを用いて処理して蒸発させると、白色の泡状固体が得られたので、これをそれ以上精製せずに使用した：収率４９％；ＴＬＣ上の生成物スポット、Ｒｆ＝０．６７（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＣＨ3ＯＨ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．００（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１２（ｍ，  ５Ｈ），  ４．８６（ｓ，  １Ｈ），  ４．８０（ｓ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７７−２．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９０（ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６０（ｍ，  ４Ｈ），  １．４２（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７−０．８２（ｍ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋１）．
【０１２３】
Ｄ．  ペプチジルアザ−Ａｓｎ前駆体（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2）の調製
Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯＥｔ（４ａ）の調製。−１０℃へ冷却したＤＭＦ中のＣｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨ2（１当量）およびＮＭＭ（１．１当量）の攪拌溶液へブロモ酢酸エチル（１．１当量）を滴下した。生じた溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、その後にその混合液を３６時間にわたり室温で反応させた。ＤＭＦを蒸発させ、溶離溶媒系として１：９  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラム上で精製して白色固体として４ａ（収率＝３６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８（ｔ，  ９Ｈ，  ＣＨ3），  ３．５（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯＯＥｔ），  ４．０−４．１５（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ  および  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ４．２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．１８（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２２−７．４０（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４−７．５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．３５（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３９５［（Ｍ＋１）+］．
【０１２４】
Ｎ1−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル−Ｎ2−カルバモイルメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2、４ｂ）の調製。エチルエステル（４ａ）は、［Ｈｏｇｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０３３−２０６６（１９８７）；参照して本明細書に組み込まれる］によって記載された方法によってアミド（４ｂ）へ変換させた。エチルエステルＣｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯＥｔ（４ａ、１当量）をメタノール中の９Ｍ  ＮＨ3溶液および少量のＤＭＦ中へ溶解させ、氷浴上で攪拌し続けた。この溶液へＮａＣＮ（０．１当量）を加えた。フラスコをゴム隔膜で閉鎖し、３日間にわたり０℃で攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、１：９  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌおよびメタノールを用いて生成物を沈降させると白色固体（収率６８％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８（ｄ，  ６Ｈ，  ＣＨ3），  ３．２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯＮＨ2），  ４．０−４．１２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．２２（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１８（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．３−７．５（ｍ，  ６Ｈ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ８．０（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．３８（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３６６［（Ｍ＋１）+］．Ｃ16Ｈ24Ｎ5Ｏ5についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：３６６．１７７７４。測定値（ｍ／ｚ）：３６６．１７６６５．
【０１２５】
Ｄ．  ｔ−Ｂｕ保護ペプチジルアザ−Ａｓｐ前駆体の調製
ペプチジル−ＡＡ2−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕ（４ｃ）の調製。事前に−１０℃へ冷却したＤＭＦ中のペプチドヒドラジド（３）およびＮＭＭ（１当量）の攪拌溶液に希釈していないｔ−ブロモ酢酸ブチル（１当量）を加えた。生じた溶液を−１０℃で３０分間攪拌し、その後にその混合液を２０時間にわたり室温で反応させた。ＤＭＦを蒸発によって除去し、生じた残留物を水で洗浄し、濾過し、真空中で乾燥させた。適切な溶媒を用いるシリカゲルカラム上での精製により４ｃ（収率＝４８〜６５％）が得られた。ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6もしくはＣＤＣｌ3）は計画された構造と一致していた。
【０１２６】
ＰｈＰｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕは、溶離液として１：７  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率５６％。
【０１２７】
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕは、溶離液として１：２０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率６４％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．４０（ｓ，  ９Ｈ，  ｔＢｕ），  １．８６（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．３７（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ），  ３．７２（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．１３（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．３０（ｓ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ９．３８（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１２８】
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕは、溶離液として２：１８：５  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率６５％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７３６．６［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９０（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．４９（ｓ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．８５−２．２０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｖａｌ  および  Ｇｌｕ），  ２．２１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４０−２．７０（ｍ，  ２Ｈ，  Ａｓｐ  ＣＨ2），  ３．３０  および  ３．３８（ｍ，  ３Ｈ，  ＮＨＣＨ2  および  ＮＨＣＨ2），  ４．０５−４．３０（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．６０−７．９５（ｍ，  ３Ｈ，  ＮＨ），  ９．２（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１２９】
Ｃｂｚ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕは、溶離液として２：１８：５  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率７８％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６５．３［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．４９（ｓ，  １８Ｈ，  ｔＢｕ），  １．８５−２．２０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｖａｌ  および  Ｇｌｕ），  ２．２１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ３．４５−３．７０（ｍ，  ３Ｈ，  ＮＨＣＨ2  および  ＮＨＣＨ2），  ４．２５−４．３０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．８５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．０５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ８．００（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１３０】
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕは、溶離液として１：９  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率３４％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６８０［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７−０．９（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．０（ｄ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １−１．３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．３−１．５（ｍ，  １８Ｈ  ｔＢｕ），  １．５−１．８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ  および  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  １．８−１．９５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．１−２．３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．４（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ３．９（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ−ＯＨ），  ４．３（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ５．０３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．３−７．４（ｍ，  ５Ｈ，  フェニル），  ７．５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１３１】
Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕは、溶離液として１：９  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率２６％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６８０［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７−０．９（ｔ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  ０．９−１．０（ｄ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １−１．２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １．３−１．５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔＢｕ），  １．６−１．８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ  および  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  １．８−１．９（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．１−２．３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．４（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ３．９（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３５（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ−ＯＨ），  ４．８（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ５．０３（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．０５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．３−７．４（ｍ，  ５Ｈ，  フェニル），  ７．７（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１３２】
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕは、溶離液として１：９：５  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次に溶離液として１：９：５  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いて再クロマトグラフィーにかけた；白色固体、収率１８％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７８−０．８５（ｄｄ，  １２Ｈ，  Ｖａｌ），  １．４０（ｄ，  １８Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７１（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  １．８３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９１（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ３．８６（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．０４（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．１２（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．３３（ｓ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．７６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．００（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４３（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１３３】
Ｅ．  マレイン酸モノエチル（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）の調製
マレイン酸モノエチルは、室温での１８時間にわたるマレイン酸無水物と無水エタノールとの反応から無色油として入手した（収率＝８６％）［Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ９８５−９９５（１９９８）；参照して本明細書に組み込まれる］。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１９（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ４．１１（ｑ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ６．３３（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ）．
【０１３４】
Ｆ．  ベンジルナフチル−２−イルメチルアミン（ＢｚｌＮＨＣＨ2−２−Ｎａｐｔｈ）の調製  −  還元アミノ化法。
ベンジルアミン（１当量）を無水エタノール中に溶解させた。無水エタノール中の２−ナフトアルデヒド（１当量）を攪拌しながら添加漏斗を介してベンジルアミン溶液へ滴下した。この混合液を還流させながら２時間加熱した。この混合液へ水素化ホウ素ナトリウム（２．１当量）を加えた。この混合液を還流させながら２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン中に溶解させた。この溶液を水性塩基（ＮａＯＨ、１Ｍ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。減圧下で溶媒を蒸発させると無色透明の油が得られた（収率９０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３７（ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ2ＮＨＣＨ2），  ３．８４（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＰＨ），  ３．９７（ｓ，  ２Ｈ，  Ｎａｐｔｈ−ＣＨ2ＮＨ），  ７．２３−７．５０（ｍ，  ８Ｈ，  Ｐｈ，  Ｎａｐｔｈ），  ７．７６−７．８１（ｍ，  ４Ｈ，  Ｎａｐｔｈ）．
【０１３５】
ビス−フラン−２−イルメチルアミン（ＮＨ（ＣＨ2−２−フリル）2）。還元アミノ化法に従ってアミンを調製した（収率８９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．８４（ｓ，  ４Ｈ，  ＣＨ2ＮＨＣＨ2），  ６．２９−６．３３（２ｄｄ，  ４Ｈ，  フリル），  ７．３７−７．３８（ｄｄ，  ２Ｈ，  フリル）．
【０１３６】
ベンジル−（４−メトキシベンジル）アミン（ＢｚｌＮＨ（Ｂｚｌ−４−ＯＭｅ））。還元アミノ化法に従ってアミンを調製した（収率９８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１６（ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ2ＮＨＣＨ2），  ３．７４（ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3Ｏ），  ３．７８−３．８６（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ2ＮＨＣＨ2），  ６．８３−６．９７（ｍ，  ２Ｈ，  ＭｅＯ−Ｐｈ），  ７．２４−７．３３（ｍ，  ７Ｈ，  Ｐｈ）．
【０１３７】
ベンジル−（４−フルオロベンジル）アミン（ＢｚｌＮＨ（Ｂｚｌ−４−Ｆ）。還元アミノ化法に従ってアミンを調製した（収率８９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０５（ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ2ＮＨＣＨ2），  ３．７７−３．７９（ｄ，  ４Ｈ，  ＣＨ2ＮＨＣＨ2），  ６．９６−７．０２（ｍ，  ４Ｈ，  Ｆ−Ｐｈ），  ７．１９−７．２３（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ）．
【０１３８】
ベンジルナフチル−１−イルメチルアミン（ＢｚｌＮＨＣＨ2−１−Ｎａｐｔｈ）。還元アミノ化法に従ってアミンを調製した（収率９７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０３（ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ2ＮＨＣＨ2），  ３．９１（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ），  ４．２４（ｓ，  ２Ｈ，  Ｎａｐｔｈ−ＣＨ2ＮＨ），  ７．２２−７．５１（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ，  Ｎａｐｔｈ），  ７．７１−７．８５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎａｐｔｈ）．
【０１３９】
Ｇ．  トランス−３−ベンジルオキシカルボニルアクリル酸またはフマル酸モノベンジル（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＢｚｌ）の調製。
当モル量のフマル酸およびベンジルアルコールを無水ＤＭＦ中に溶解させた。ＮＭＭ（１当量）を０℃で加え、１５分後にＥＤＣを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて生成物を抽出した。次に１Ｎ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ２へ酸性化した。ＥｔＯＡｃを用いて生成物を抽出し、有機層を水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけると白色粉末（収率５１％）が得られた。lＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：５．２１（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ），  ６．７３（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ），  ７．２９−７．４３（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２０７［（Ｍ＋１）+］．
【０１４０】
Ｈ．  フマル酸モノエチルをアミンへカップリングさせるための一般的方法  −  混合無水物カップリング法。
アミン前駆体のフマラートへのカップリングは、混合無水物カップリング法を用いて遂行した。−２０℃のＣＨ2Ｃｌ2中のフマラートの溶液（１当量）へＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１当量）、次にイソブチルクロロホルメート（ｉＢＣＦ、１当量）を加えた。反応混合液を３０分間攪拌し続けた後、この混合液にアミン（１当量）を加えた。アミンの塩酸塩は、添加前にＣＨ2Ｃｌ2中で−２０℃にしたＮＭＭ（１当量）で前処理した。３０分後、この反応液を室温で４時間攪拌し続けた。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を洗浄し、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法について上述した方法と同一方法を用いて精製した。ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6もしくはＣＤＣｌ3）は計画された構造と一致していた。ＮａＯＨ（１．２当量）によるエステルの加水分解によって所望のアミド（収率＝４０〜９８％）が得られた。
【０１４１】
トランス−３−ジブチルカルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ｎＢｕ）2）。この化合物は、出発物質としてジブチルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  ｎＢｕ−ＣＨ3），  １．３０−１．３７（ｍ，  ４Ｈ，  ２  ｘ  ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １．５３−１．５９（ｍ，  ４Ｈ，  ２  ｘ  ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  ３．３３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ３．３９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ６．７９−６．８３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３３−７．３６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ）．
【０１４２】
トランス−３−ジエチルカルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＥｔ2）。この化合物は、出発物質としてジエチルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１７−１．２１（ｔ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3），  １．２２−１．２４（ｔ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3），  ３．４０−３．４７（ｍ，  ４Ｈ，  ２  ｘ  Ｎ−ＣＨ2），  ６．７８−６．８２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３１−７．３５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ）．
【０１４３】
トランス−３−（１−ピペリジルカルボニル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｐｉｐ）。この化合物は、出発物質としてピペリジンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．４６−１．６０（ｍ，  ６Ｈ，  ３  ｘ  ピペリジン  ＣＨ2），  ３．４５−３．４９（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2），  ６．４１−６．４４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３３−７．３７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ）．
【０１４４】
トランス−３−フェニルカルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＰｈ）。この化合物は、出発物質としてアニリンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．６１−６．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．０２−７．１４（ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１４−７．３１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．３２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．６６（ｄ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  １０．４７（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１４５】
トランス−３−ベンジルカルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＢｚｌ）。この化合物は、出発物質としてベンジルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．３７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．５２−６．５６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．９４−６．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１４−７．３１（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ８．９７（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１４６】
トランス−３−（４−フルオロベンジルカルバモイル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｂｚｌ−４−Ｆ）。この化合物は、出発物質として４−フルオロベンジルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．３４−４．３５（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．５２−６．５５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．９３−６．９４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１４−７．１６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．２７−７．３１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ８．９９（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０１４７】
トランス−３−フェネチルカルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。この化合物は、出発物質としてフェネチルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．５４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ），  ３．６１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．４３−６．４７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．９８−７．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１４−７．３１（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ）．
【０１４８】
トランス−Ｎ−メチルフェニルカルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｐｈ）。この化合物は、出発物質としてＮ−メチルアニリンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．１４（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ3），  ６．５０−６．５４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．６０−６．６４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４７（ｄ，  １  Ｈ，  Ｐｈ）。
【０１４９】
トランス−３−ベンジルメチルカルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｂｚｌ）。この化合物は、出発物質としてＮ−メチルベンジルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．０３（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ3），  ４．６２−４．６７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．８３−６．８７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１５−７．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．２５−７．５０（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ）．
【０１５０】
トランス−３−（メチル−１−ナフチルメチルカルバモイル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−１−Ｎａｐｔｈ）。この化合物は、出発物質としてＮ−メチル−１−ナフチルメチルアミン塩酸塩を用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．０１（ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2），  ６．６１−６．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１７−７．２１（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３７−７．６０（ｍ，  ４Ｈ，  ナフチル），  ７．８５−８．０１（ｍ，  ３Ｈ，  ナフチル）．
【０１５１】
トランス−３−（メチルフェネチルカルバモイル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。この化合物は、出発物質としてＮ−メチルフェネチルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．８２（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ3），  ３．５４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ），  ３．６１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．４３−６．４７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．９８−６．７．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１４−７．３１（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ）．
【０１５２】
トランス−３−フェニルベンジルカルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ）Ｐｈ）。この化合物は、出発物質としてフェニルベンジルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．９７（ｓ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．６１−６．６２（ｄ，  ＩＨ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１５−７．４３（ｍ，  １１Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ２  ｘ  Ｐｈ）．
【０１５３】
トランス−３−ジベンジルカルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ）2）．この化合物は、出発物質としてジベンジルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．５７（ｓ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ４．６５（ｓ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．５９−６．６３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１５−７．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．２５−７．５０（ｍ，  １０Ｈ，  ２  ｘ  Ｐｈ）
【０１５４】
トランス−３−（ベンジル−４−メトキシベンジルカルバモイル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ−４−ＯＭｅ）Ｂｚｌ）。この化合物は、出発物質として４−メトキシベンジルベンジルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．７３（ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ3），  ４．５０−４．５４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ４．５６−４．６１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．５９−６．６３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．８６−６．９２（２  ｘ  ｄ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．０７−７．０９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１４−７．３９（ｍ，  ７Ｈ，  ２  ｘ  Ｐｈ）．
【０１５５】
トランス−３−ベンジル−（４−フルオロベンジル）カルバモイルアクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ−４−Ｆ）Ｂｚｌ）。この化合物は、出発物質として４−フルオロベンジルベンジルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．５０−４．５４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ４．５６−４．６１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．５９−６．６３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．９９−７．４４（ｍ，  １１Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ  および  ２  ｘ  Ｐｈ）．
【０１５６】
トランス−３−（ビス−（２−フリルメチル）カルバモイル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ2−２−フリル）2。この化合物は、出発物質としてビス−２−フランメチルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．７３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，  フリル），  ３．１３（ｔ，  １Ｈ，  フリル），  ３．４９（ｄ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ４．０３（ｄ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ４．３５−４．４９（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ５．１７（ｄ，  １Ｈ，  フリル），  ６．３０−６．４０（ｍ，  ３Ｈ，  フリル），  ６．６３−６．６４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．６０（ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ）．
【０１５７】
トランス−３−（ベンジル−２−ナフチルメチルカルバモイル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ）−２−ＣＨ2−Ｎａｐｔｈ）。この化合物は、出発物質としてベンジル−２−ナフチルメチルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．８２（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ５．０１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ６．６１−６．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１７−７．２１（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３７−７．６０（ｍ，  ９Ｈ，  ナフチル  および  Ｐｈ），  ７．８５−８．０１（ｍ，  ３Ｈ，  ナフチル）．
【０１５８】
トランス−３−（ベンジル−１−ナフチルメチルカルバモイル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ）−１−ＣＨ2−Ｎａｐｔｈ）。この化合物は、出発物質としてベンジル−１−ナフチルメチルアミンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．８２（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ５．０１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ６．６１−６．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１７−７．２１（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３７−７．６０（ｍ，  ９Ｈ，  ナフチル  および  Ｐｈ），  ７．８５−８．０１（ｍ，  ３Ｈ，  ナフチル）．
【０１５９】
トランス−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−テトラヒドロキノリン）。この化合物は、出発物質として１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．９９−２．０２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ２．７３−２．７６（ｔ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ３．８６−３．９８（ｔ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ６．７８−６．８２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１８−７．２２（ｍ，  ４Ｈ，  キノリン），  ７．４４−７．４８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ）．
【０１６０】
トランス−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−テトラヒドロイソキノリン）。この化合物は、出発物質として１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．９９−２．０２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ２．７３−２．７６（ｔ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ３．８６−３．９８（ｔ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ６．７８−６．８２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１８−７．２２（ｍ，  ４Ｈ，  キノリン），  ７．４４−７．４８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ）．
【０１６１】
トランス−３−（２，３−ジヒドロインドール−１−イルカルボニル）アクリル酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−インドリン）。この化合物は、出発物質としてインドリンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．５５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2），  ４．２７（ｔ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2），  ６．６４−６．６７（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ，），  ７．０３（ｔ，  １Ｈ，  インドリン−Ｈ），  ７．１７（ｔ，  １Ｈ，  インドリン−Ｈ），  ７．２４−７．２６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  インドリン−Ｈ），  ７．２８−７．３２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ８．１１−８．１３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  インドリン−Ｈ）．
【０１６２】
トランス−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−イソインドリン）。この化合物は、出発物質としてイソインドリンを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．７３（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ４．９９（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ６．６３−６．６７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３３（ｍ，  ５Ｈ，  ｉｓｏインドリン  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ）．
【０１６３】
トランス−３−（４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルカルボニル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−（４−Ｐｈ−Ｐｙ））。この化合物は、出発物質として４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．５７（ｓ，  ２Ｈ，  ピリジル−ＣＨ2），  ３．７３−３．７６（ｔ，  ２Ｈ，  ピリジル−ＣＨ2），  ４．１７−４．２６（ｄ，  ２Ｈ，  ピリジル−ＣＨ2），  ６．１４−６．１７（ｄ，  １Ｈ，  ピリジル  ＣＨ＝），  ７．２３−７．２７（ｔ，  １Ｈ，  Ｐｈ），  ７．３１−７．３５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．３９−７．４８（ｍ，  ３Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  Ｐｈ）．
【０１６４】
トランス−３−（メチル−（１−メチルフェネチルカルバモイル）フェニルエチルカルバモイル）アクリル酸（ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈｅ（Ｍｅ）−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ2）2Ｐｈ）。この化合物は、出発物質としてＰｈｅ（Ｍｅ）−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ2）2Ｐｈを用いて上述した方法を使用して合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．７３−２．９８（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈｅ−ＣＨ2  および  ＣＨ2Ｐｈ  および  ２  ｘ  Ｍｅ），  ３．４０−３．５１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ５．２０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ６．６３−５．７８（２  ｘ  ｔ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．８０−６．９９（ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１０−７．３３（ｍ，  １０Ｈ，  ２  ｘ  Ｐｈ）．
【０１６５】
例示的な使用方法
ペプチドプロペノイルヒドラジドは、システインプロテアーゼに対する不可逆性阻害剤である。Ｐ１部位にアニオン性側鎖を備えるアザ−アミノ酸残基を含有するペプチドプロペノイルヒドラジドは、カスパーゼの極めて優れた阻害剤である。レグマインは、Ｐ１アザ−アスパラギン残基を備えるペプチドプロペノイルヒドラジドによって阻害される。クロストリパインおよびジンジパインは、Ｐ１塩基性側鎖を備えるペプチドプロペノイルヒドラジドによって阻害される。これらの構造は、カテプシンＢ、カルパイン、カスパーゼ、および関連するシステインプロテアーゼによる無秩序なタンパク質分解の結果として生じる癌や神経変性疾患などの疾患を治療するためにインビボで使用できる。これらの阻害剤は、ペプチドおよびタンパク質の産生、単離、精製、貯蔵、または輸送のプロセスにおいて発生するタンパク質分解を防止するためにインビトロで使用することができる。これらの阻害剤は、神経変性、ウイルス感染症、筋ジストロフィー、心筋組織損傷、腫瘍転移、および骨吸収を治療するための治療薬として有用である可能性がある。
【０１６６】
酵素アッセイ
カスパーゼ−１。これらの試験で使用される自己分解に関して安定性のカスパーゼ−１変異体の調製については、以前に報告されている。手短に述べると、この変異体は、自己分解性不活性化に対して抵抗性にするが、天然型酵素に比較して酵素活性へ検出可能な作用を及ぼさない突然変異（Ｄ３８１Ｅ）を含有している。この酵素変異体を大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）内で発現させ、最初にＮ末端Ｎ−Ｈｉｓタグを介する固定化金属クロマトグラフィー（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｍｅｔａｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）によって精製し、過剰な酸化グルタチオンを用いて処理することにより反応性チオレートを安定化させ、次にサイズ排除クロマトグラフィーによって再精製した。
【０１６７】
阻害データは、プログレス曲線アッセイ法を用いて測定した。各化合物の連続希釈液は、ＤＭＳＯストック液の最初にＨＧＥ（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中への８倍の希釈、次にＨＧＥおよび１２．５％  ＤＭＳＯ中への連続７回に及ぶ２倍ずつの希釈を用いて調製したので、一連の希釈液を通して一定量のＤＭＳＯが維持された。１０μＬの希釈ストック液またはビヒクル（ＨＧＥおよび１２．５％  ＤＭＳＯ）を９６ウェルマイクロタイタープレートに、各プレート上で数種の化合物を試験できるように３カ所ずつ入れた。蒸発を最小限に抑えるためにプレートを被覆し、このプレートを２０分間にわたり３０℃へ予熱した。１０．０ｍＬのアッセイバッファー（ＨＧＥ、５ｍＭ  ＤＴＴに１５μＭ  Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＡＭＣを加えたもの、最終酵素濃度は約２ｎＭ）中へ酵素を希釈し、この活性化反応混合液をプレートへ９０μＬ／ウェルで添加した。基質の加水分解の進行は、各々３８５および４６０ｎｍの励起および発光フィルター、ならびに光電子増倍管のゲイン（利得）設定１０を用いるＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ社（マサチューセッツ州ニーダム）製Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ蛍光プレートリーダーで９００秒間にわたり監視した。曲線を３本ずつ平均化し、以下に示した不可逆性活性化の方程式へ非線形回帰によって当てはめた。
【０１６８】
2007526254.tif 000026
【０１６９】
（式中、Ｆ0は規定とおりにゼロへ固定したが、これは蛍光値が常に原点０へ調整されたためである。二次速度定数ｋon（Ｍ-1ｓ-1）は線形回帰によって勾配から入手し、誤差は回帰線の勾配の標準偏差を表している。）
【０１７０】
酵素アッセイ
カスパーゼ−２、−３、−６、−７、−８、−９および−１０。カスパーゼ−２、−３、−６、−７、−８、−９および−１０を大腸菌内で発現させ、カリフォルニア州ラ・ホーヤに所在するＢｕｒｎｈａｍ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＧｕｙ  Ｓａｌｖｅｓｅｎの実験室で当技術分野において知られている方法によって精製した。阻害率は、当技術分野において知られているプログレス曲線法によって決定した。この方法は高速阻害剤による不可逆性阻害率を測定するために適しており、阻害剤、基質および酵素を一緒にインキュベートして基質の加水分解速度を持続的に測定する方法である。阻害剤の存在下での基質の加水分解速度を２０分間にわたり監視した。生成物形成が漸近線に近づいていく阻害のプログレス曲線は、方程式：
ｌｎ（［Ｐ∞］−［Ｐ］）＝ｌｎ［Ｐ∞］−Ａ［Ｉ］ｔ
（式中、［Ｐ］および［Ｐ∞］は各々ｔおよびｔ＝∞での生成物濃度であり、Ａは基質の存在下での見かけの速度定数である）で表される。見かけの速度定数は、以前に記載したようにｌｎ（［Ｐ∞］−［Ｐ］）対時間（ｔ）（秒）のプロットの勾配（式中、Ａ＝勾配／［Ｉ］）から決定した。
【０１７１】
競合的および不可逆性阻害については、見かけの速度定数へ基質濃度が及ぼす作用を考慮に入れることによって、見かけの速度定数を二次速度定数ｋ2へ変換させる。二次速度定数は方程式：
ｋ2＝Ａ＊（１＋［Ｓ］／ＫM）
として表される。
【０１７２】
蛍光原基質Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ（λex＝３６０ｎｍ、λem＝４６５ｎｍ）、Ｚ−ＶＤＶＡＤ−ＡＦＣ（λex＝４３０ｎｍ、λem＝５３５ｎｍ）、およびＡｃ−ＬＥＨＤ−ＡＦＣを用いるアッセイは、３７℃でＴｅｃａｎ  Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｆｌｕｏｒマイクロプレートリーダー上で実施した。Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣとカスパーゼ−３（ＫM＝９．７μＭ）、カスパーゼ−６（ＫM＝２３６．３５μＭ）、カスパーゼ−７（ＫM＝２３．０μＭ）、カスパーゼ−８（ＫM＝６．７９μＭ）、およびカスパーゼ−１０（ＫM＝２０．２μＭ）とのＫM値は、Ｇｕｙ  Ｓａｌｖｅｓｅｎの実験室で決定した。Ａｃ−ＬＥＨＤ−ＡＦＣとカスパーゼ−９（ＫM＝１１４μＭ）とのＫM値もまたＧｕｙ  Ｓａｌｖｅｓｅｎの実験室で決定した。Ｚ−ＶＤＶＡＤ−ＡＦＣとカスパーゼ−２とのＫM値は８０．５μＭであることが見いだされた。カスパーゼ−２についてのｋ2値は、１００ｍＭ［Ｓ］およびＫM＝８０．５μＭであるために、見かけの速度定数より２．２４倍高い。カスパーゼ−３についてのｋ2値は、１００ｍＭ［Ｓ］およびＫM＝９．７μＭであるために、見かけの速度定数より１１．３１倍高い。カスパーゼ−６についてのｋ2値は、１００ｍＭ［Ｓ］およびＫM＝２３６．３５μＭであるために、見かけの速度定数より１．４２倍高い。カスパーゼ−７についてのｋ2値は、１００ｍＭ［Ｓ］およびＫM＝２３．０μＭであるために、見かけの速度定数より５．３５倍高い。カスパーゼ−８についてのｋ2値は、１００ｍＭ［Ｓ］およびＫM＝６．７９μＭであるために、見かけの速度定数より１５．７３倍高い。カスパーゼ−９についてのｋ2値は、１５０ｍＭ［Ｓ］およびＫM＝１１４μＭであるために、見かけの速度定数より２．３２倍高い。カスパーゼ−１０についてのｋ2値は、１５０ｍＭ［Ｓ］およびＫM＝２０．２μＭであるために、見かけの速度定数より８．４３倍高い。
【０１７３】
カスパーゼ−３ストック液の濃度は、アッセイバッファー中で２ｎＭであった。アッセイバッファーは、カスパーゼバッファー（４０ｍＭ  Ｐｉｐｅｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２％（ｗ／ｖ）  ＣＨＡＰＳ、スクロース２０％（ｗ／ｖ））およびＨ2Ｏ中の２０ｍＭ  ＤＴＴ溶液（ｐＨ７．２）の１：１混合液である。基質ストック液の濃度は、ＤＭＳＯ中で２ｍＭであった。酵素は、３７℃のアッセイバッファー中で１０分間にわたり予備活性化した。標準の１００μＬの反応は、４０μＬのアッセイバッファー、５μＬの様々な濃度の阻害剤（ストック液の濃度はＤＭＳＯ中で５×１０-3Ｍから４．８４×１０-7Ｍまで様々であった）、およびＤＭＳＯ中の５μＬの基質（最終濃度１００μＭ）を３７℃で加えることによって開始させた。１分後に５０μＬの２ｎＭ酵素ストック液（最終濃度：１ｎＭ）を混合液へ加え、３７℃で直ちに開始して２０分間読み取りを実施した。阻害実験は２回ずつ繰返し、標準偏差を決定した。
【０１７４】
カスパーゼ−６のカイネティックアッセイは、同一条件および同一基質（Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ、ＤＭＳＯ中の２ｍＭストック液）を用いて実施した。酵素ストック液は、アッセイバッファー中で１０ｎＭ（ウェル内の最終濃度：５ｎＭ）であった。阻害剤ストック液濃度は、ＤＭＳＯ中で５×１０-3Ｍから２．４２×１０-6Ｍまで様々であった。
【０１７５】
カスパーゼ−７のカイネティックアッセイは、同一条件および同一基質（Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ、ＤＭＳＯ中の２ｍＭストック液）を用いて実施した。酵素ストック液は、アッセイバッファー中で１０ｎＭ（ウェル内の最終濃度：５ｎＭ）であった。阻害剤ストック液濃度は、ＤＭＳＯ中で５×１０-3Ｍから２．５×１０-6Ｍまで様々であった。
【０１７６】
カスパーゼ−８のカイネティックアッセイは、同一条件および同一基質（Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ、ＤＭＳＯ中の２ｍＭストック液）を用いて実施した。酵素ストック液は、アッセイバッファー中で１００ｎＭ（ウェル内の最終濃度：５０ｎＭ）であった。阻害剤ストック液濃度は、ＤＭＳＯ中で５×１０-3Ｍから２．４２×１０-6Ｍまで様々であった。
【０１７７】
カスパーゼ−２のカイネティックアッセイは、基質としてＺ−ＶＤＶＡＤ−ＡＦＣ（ＤＭＳＯ中の２ｍＭストック液）およびカスパーゼ−３と同一条件を用いて実施した。カスパーゼ−２ストック液の濃度は、アッセイバッファー中で８６．７ｎＭであった（ウェル内の最終濃度：４３．３ｎＭ）。阻害剤ストック液濃度は、ＤＭＳＯ中で５×１０-3Ｍから１×１０-4Ｍまで様々であった。
【０１７８】
カスパーゼ−９のカイネティックアッセイは、基質としてＡｃ−ＬＥＨＤ−ＡＦＣ（ＤＭＳＯ中の３ｍＭストック液）および以下の条件を用いて実施した。カスパーゼ−９ストック液の濃度は、アッセイバッファー中で１５０ｎＭであった（ウェル内の最終濃度：７５ｎＭ）。アッセイバッファーは、バッファー（２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ：ＮａＣｌ、０．０２％（ｗ／ｖ）  ＣＨＡＰＳ、スクロース２０％（ｗ／ｖ））およびＨ2Ｏ中の２０ｍＭ  ＤＴＴ溶液（ｐＨ７．０）の１：１混合液である。このアッセイバッファーに０．７Ｍクエン酸ナトリウムを補給した。酵素は、３７℃のアッセイバッファー中で１０分間にわたり予備活性化した。阻害剤ストック液濃度は、ＤＭＳＯ中で５×１０-3Ｍから２５×１０-5Ｍまで様々であった。
【０１７９】
カスパーゼ−１０のカイネティックアッセイは、カスパーゼ−３と同一の基質（Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ、ＤＭＳＯ中の３ｍＭストック液）および以下の条件を用いて実施した。カスパーゼ−１０ストック液の濃度は、アッセイバッファー中で５０ｎＭであった（ウェル内の最終濃度：２５ｎＭ）。アッセイバッファーは、バッファー（２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．２％（ｗ／ｖ）  ＣＨＡＰＳ、ＰＥＧ  ２０％（ｗ／ｖ））およびＨ2Ｏ中の２０ｍＭ  ＤＴＴ溶液（ｐＨ７．０）の１：１混合液である。酵素は、２５℃のアッセイバッファー中で１０分間にわたり予備活性化した。阻害剤ストック液濃度は、ＤＭＳＯ中で５×１０-3Ｍから２．５×１０-5Ｍまで様々であった。
【０１８０】
マンソン住血吸虫（Ｓ．  ｍａｎｓｏｎｉ）レグマイン。レグマインを用いたアッセイを以下のとおりに実施した。レグマインについての蛍光分析アッセイは以前に記載されている。ブタ腎臓組織から精製したレグマインを、基質（最終濃度１０μＭ）としてＣｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＡＭＣを用いて３０℃のバッファー（３９．５ｍＭクエン酸、１２１ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4（１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する、ｐＨ５．８）、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、および０．０１％  ＣＨＡＰＳ）中でアッセイした。これらのアッセイは、ＦＬＵＳＹＳソフトウエアを実行するＩＢＭ互換型コンピュータの制御下で、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製ＬＳ  ３Ｂ蛍光分析計（λex＝３６０ｎｍ、λem＝４６０ｎｍ）内で実施した。阻害剤の不在下での基質の加水分解速度を記録し、その後にほんのわずかな量で阻害剤を加え、新しい加水分解速度を監視した。不可逆性活性化のための速度定数はＦＬＵＳＹＳソフトウエアを用いて疑似一次曲線の非線形回帰分析によってもとめ、ｋobsをもとめた。二次速度定数ｋ2は、［Ｓ］＜ＫMで、ｋobs／［Ｉ］として計算した。試験基質は［Ｓ］＜ＫMで使用したので、阻害剤との競合についての補正は必要としなかった。最小３種の相違する濃度の阻害剤を使用して、レグマインについての二次速度定数を決定した（使用範囲１００μＭ〜１００ｎＭ）。
【０１８１】
住血吸虫レグマインＳｍＡＥ（マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）アスパラギニルエンドペプチダーゼ）を用いたプロペノイルヒドラジドについての試験もまた実施した。酵素的に純粋な酵素（チモーゲン形）を他のプロテアーゼからの干渉を受けずにピチア属（Ｐｉｃｈｉａ）中で発現させた［Ｃａｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ，  ＦＥＢＳ  ｌｅｔｔ，  ４６６，  ２４４−２４８（２０００）；参照して本明細書に組み込まれる］。実際活性部位酵素濃度は知られていない。凍結乾燥した酵素（５０〜１００ｍｇ）を１．５ｍＬの０．５Ｍ酢酸ナトリウム（４ｍＭ  ＤＴＴを含有するｐＨ４．５）中で溶解（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ）し、３７℃で３〜４時間放置し、チモーゲンを自己活性化させた。黒色の９６−ウェルマイクロタイタープレート中で、４ｍＭ  ＤＴＴを含有する当量の０．１Ｍクエン酸−リン酸バッファー（ｐＨ６．８）へ５０μＬの活性化酵素を加えた。阻害剤ストック液（２０ｍＭ）をＤＭＳＯ中で調製した。阻害剤の連続希釈液（水を使用する）を（１μＬのアリコートとして）加えて２〜０．００００２μＭの濃度の阻害剤を生成した。阻害剤は、アッセイ前に２０分間にわたり室温でプロテアーゼとともにプレインキュベートした（ＩＣ50は、５分間しかインキュベートしなかった場合と同一であった）。様々な濃度の阻害剤を酵素とともにインキュベートした後に、２０μＭの基質（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＡＭＣ）を含有する１００μＬの同一バッファーをウェルに加え、室温で反応を監視すると２０分間まで線形動態が観察された。阻害剤は２回ずつ試験した。ＲＦＵ／分対阻害剤濃度［μＭ］のプロットにより、ＩＣ50値の計算値よびｋobs／［Ｉ］の推定値を得ることができた。
【０１８２】
パパインおよびカテプシンＢ。インキュベーション法を使用して、パパインおよびカテプシンＢの不可逆性阻害を測定した。３０μＬの阻害剤ストック液を、カテプシンＢとともに、１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  Ｂｒｉｊ  ３５（ｐＨ６．０）を含有する３００μＬの０．１Ｍリン酸カリウムバッファーへ加え、次に１ｍＭ  ＤＴＴ（新しく調製）を含有する同一のリン酸カリウムバッファー中の新しく調製したカテプシンＢ溶液（近似濃度、６．９８×１０-3μｇ／μＬ）３０μＬを加えた。阻害混合液からのアリコート（５０μＬ）を様々な時間間隔で取り出し、１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  Ｂｒｉｊ  ３５（ｐＨ６．０）、および基質Ｃｂｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（４９９μＭ）を含有する２００μＬの０．１Ｍリン酸カリウムバッファーへ加えた。７−アミノ−４−メチルクマリンの放出は、Ｔｅｃａｎ  Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｆｌｕｏｒマイクロプレートリーダーを用いて監視した（λex＝３６０ｎｍ、λem＝４６５ｎｍ）。擬一次不活性化速度定数はＩｎ  ｖt／ｖo対時間のプロットから入手した。
【０１８３】
このインキュベーション法をパパインについても使用した。パパインのための阻害インキュベーションバッファーは、２．５ｍＭ  ＤＴＴおよび２．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．５）であった。このアッセイは、同一バッファー中の基質Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（５３．７μＭ）を使用した。インキュベーションバッファーに加えたパパインの近似濃度は０．２９ｍｇ／ｍＬであった。ｐ−ニトロアニリドの放出は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｔｈｅｒｍｏｍａｘマイクロプレートリーダーを用いて４０５ｎｍで監視した。
【０１８４】
クロストリパイン。クロストリパインは、固体としてＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミズーリ州セントルイス）から購入し、これを８ｍＭ  ＤＴＴの活性化溶液中に５．９６２μＭの濃度で溶解し、使用時まで−２０℃で貯蔵した。クロストリパインの阻害は、ＤＭＳＯ中の２５μＬの阻害剤ストック液（濃度は阻害剤毎に様々である）を２５０μＬの２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ2、０．００５％  Ｂｒｉｊ  ３５、２ｍＭ  ＤＴＴバッファー（ｐＨ７．６）（クロストリパインバッファー）および５μＬの酵素ストック液の溶液へ添加することにより始まった。このインキュベーション混合液のアリコート（２５μＬ）を様々な時点に取り出し、１００μＬのクロストリパインバッファーおよびＤＭＳＯ中の５μＬのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ基質溶液（０．１３９ｍＭ）を含有する溶液へ加えた。酵素活性は、４６５ｎｍでの蛍光の変化を追跡することにより監視した。入手した全データは擬一次速度式（ｐｓｅｕｄｏ−ｆｉｒｓｔ  ｏｒｄｅｒ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）によって処理した。
【０１８５】
ジンジパインＫ。ジンジパインＫストック液は、濃度９μＭで２０ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、０．０２％  ＮａＮ3を含有するバッファー（ｐＨ８．０）から構成し、これを使用時まで−２０℃で貯蔵した。この酵素を使用する前に、ストック酵素のアリコート（１μＬ）を１．９５１ｍＬの０．２Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、２ｍＭ  ＤＴＴ溶液（ｐＨ８．０）（ジンジパインＫバッファー）中で濃度４．６１ｎＭへ希釈し、０℃で維持した。この溶液は、この酵素をこの濃度で冷凍すると全活性が破壊されるので１日間しか使用しなかった。ジンジパインＫの阻害は、室温へ加温したジンジパインＫバッファー中のＤＭＳＯ中の２４４μＬの酵素希釈液（４．６１ｎＭ）へ２５μＬの阻害剤ストック液（濃度は阻害剤毎に様々である）を添加することで始まった。このアリコート（２０μＬ）を様々な時点に取り出し、ＤＭＳＯ中の基質（０．９１０ｍＭストック液）として１００μＬのジンジパインＫバッファーおよび５μＬのＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ・ＴＦＡを含有する溶液を含有する溶液へ加えた。酵素活性は、４６５ｎｍでの蛍光の変化を追跡することにより監視した。ジンジパインＫについてのデータは擬一次速度式によって処理した。
【０１８６】
カルパインＩ。不可逆性カイネティックアッセイは、ブタ赤血球由来のカルパインＩを用いるインキュベーション法によって実施した。カルパインＩの酵素活性は、基質としてＳｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣを用いて、１０ｍＭシステインおよび５ｍＭ  ＣａＣｌ2を含有する５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．５）中で２３℃で測定した。カルパインＩの３０μＬの酵素ストック液（１ｍｇ／ｍＬ）へ３００μＬのインキュベーションバッファーおよびＤＭＳＯ中３０μＬの阻害剤ストック液を加えた。様々な時間間隔で５０μＬのアリコートをインキュベーション混合液から取り出し、Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（１．６ｍＭ）を含有する２００μＬバッファーへ加えた。基質の加水分解は、Ｔｅｃａｎ  Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｆｌｕｏｒマイクロプレートリーダー（λex＝３６０ｎｍ、λem＝４６５ｎｍ）を用いて監視した。擬一次不速度定数（ｋobs）は、Ｉｎ  ｖt／ｖo対時間のプロットから入手した。
【０１８７】
トリプシン。トリプシンは、固体としてＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミズーリ州セントルイス）から購入し、これを１ｍＭ  ＨＣｌの溶液中に１μＭの濃度で溶解し、０℃で維持し、直ちに使用した。トリプシンアッセイは、２２４μＬの０．１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、０．０１Ｍ  ＣａＣｌ2の溶液（ｐＨ７．５）（トリプシンバッファー）、ＤＭＳＯ中の９μＬのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ基質溶液（１ｍＭ、２ｍＭ、および４ｍＭストック）、４．２μＬの阻害剤溶液（ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＡＬｙｓ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｅｔに対しては１．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、５ｍＭ、７．５ｍＭ、および１０ｍＭ、ならびにＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＡＯｒｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｅｔに対しては２．５ｍＭ、５ｍＭ、および７．５ｍＭ）、および４．２μＬのトリプシンストック液（１μＭ）を２３℃で用いて実施した。酵素活性は、４６５ｎｍでの蛍光の変化を追跡することにより監視した。酵素活性は、２．５ｍＭの阻害剤ストック液および１ｍＭの基質ストック液を用いて１０分間追跡した。これらのデータは、Ｄｉｘｏｎプロットにより競合的可逆性阻害剤として処理した。
【０１８８】
２．  構造−活性関係
表１は、プロペノイルヒドラジドによるカスパーゼ−２、−３、−６、−７、−８、−９および−１０の阻害についての阻害定数（ｋ2）を示している。阻害定数ｋ2は二次速度定数であり、数字の大きな阻害剤ほど強力である。
【０１８９】
【表１】
2007526254.tif 000027
【０１９０】
【表２】
2007526254.tif 000028
【０１９１】
【表３】
2007526254.tif 000029
【０１９２】
【表４】
2007526254.tif 000030
【０１９３】
Ｐ１にアザ−Ａｓｐ残基を備えるプロペノイルヒドラジドは、約１０6Ｍ-1ｓ-1のオーダーのｋ2値でカスパーゼ−２、−３、−６、−７、−８、−９および−１０を阻害する（表１）。ＤＥＶＤおよびＬＥＴＤ配列は、各々カスパーゼ−３およびカスパーゼ−８にとっての最適配列である。ＤＥＶＤ阻害剤であるＣｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＰｈおよびＣｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔはカスパーゼ−３の強力な阻害剤であるが（ｋ2は、１，７００，０００Ｍ-1ｓ-1から２，６４０，０００Ｍ-1ｓ-1の範囲内にある）、ＬＥＴＤ誘導体であるＣｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ、Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＢｚｌ、およびＣｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｂｚｌは、各々４７，６００Ｍ-1ｓ-1および２３７，０００Ｍ-1ｓ-1までのｋ2値を備えるカスパーゼ−６および−８の強力な阻害剤である。二置換アミドアナログであるＣｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ）2は、３，０００，０００Ｍ-1ｓ-1のｋ2値を備えるカスパーゼ−３に対する最も強力な化合物である。これは、カスパーゼ−３、−６、および−８の中で最も選択的な化合物でもあるが、ちなみにこれはカスパーゼ−３をカスパーゼ−６の５８８倍、およびカスパーゼ−８の３４８倍強力に阻害する。エステルは、カスパーゼ−６および−８とより良好に機能すると思われる。エチルエステルアナログであるＣｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔおよびＣｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔは、各々２７３，０００Ｍ-1ｓ-1および２３７，０００Ｍ-1ｓ-1のｋ2値を備えるカスパーゼ−８の極めて強力な阻害剤である。本発明者らは、カスパーゼ−８活性部位ではエチルエステル基が極めて好ましいと提案するが、それはこのプライム部位が比較的小さいことが観察されているためである。
【０１９４】
これらの化合物をマンソン住血吸虫レグマインに対する阻害効力について試験した。ＩＣ50値を表２に報告した。ＩＣ50値は、酵素の５０％阻害を達成する阻害濃度を表している。このため低いＩＣ50値ほど、より強力な阻害剤の特徴である。
【０１９５】
【表５】
2007526254.tif 000031
【０１９６】
フマル酸ベンジルおよびエチルエステルであるＣｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ、Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＢｚｌ、およびビオチニル−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ（ＩＣ50＝１０ｎＭ、表２には示していない）は最も強力な阻害剤の一部である。一置換アミドおよびアクリル酸誘導体はほとんどまたは全く阻害を示さないので、本発明者らは阻害剤と活性部位との水素結合網は、二重結合の隣にカルボニル基を備え、一置換アミドのＮＨを供与するＨ結合を備えていない場合が最適であると結論するに至った。アクリル酸ベンゾイルＣｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＰｈは上記の要件をどちらも満たすが、レグマインを阻害しない。本発明者らは、この酵素がアルキル誘導体（ＮＥｔ2、Ｎ（ｎＢｕ）2、Ｐｉｐ）より芳香族フマル酸塩置換基の方を好むことを見いだした。Ｎ−メチルベンジルアミドに比較してＮ−メチル−１−メチルナフチル誘導体の伸長された芳香族基の方がいっそう低いＩＣ50（３５ｎＭ）を生じさせた。ジベンジルアミドは、芳香族二置換アミド（ＩＣ50＝４５ｎＭ）の最低ＩＣ50を示す。ベンジル環の１つへの電子供与性メトキシまたは電子吸引性フッ素の置換は効力を減少させるに過ぎない。キノリンおよびインドリンはどちらも良好な効力（ＩＣ50＝７０ｎＭ）を示したが、ジベンジルアミドに比較して弱かった。芳香族環は、インドリンおよびキノリン二環系でははるかに柔軟性が低い。芳香族環の変化した配向性は、それらの効力を大きく低下させる。４−フェニルテトラヒドロピリジンおよびアミノ酸誘導体Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈは、頭部の有効性を改善しなかった。エステルは、一般にアミドアナログより強力である。
【０１９７】
Ｐ１でアザ−Ｌｙｓ、アザ−Ａｒｇ、またはアザ−Ｏｒｎ残基を備えるペプチジルプロペノイルヒドラジドは、ジンジパインＫ、ジンジパインＲ、およびクロストリパインの強力な阻害剤である（表３）。アザ−Ｌｙｓ誘導体は、３，２８０，０００Ｍ-1ｓ-1のｋ2値でジンジパインＫを極めて強力に阻害する。アザ−Ｏｒｎ誘導体はジンジパインＫの極めて強力な阻害剤でもあるが、これはクロストリパインに対するｋ2値が７８８Ｍ-1ｓ-1に過ぎないので、ジンジパインＫに対してはるかにより選択的である。両方の化合物をジンジパインＲに対する活性についても試験した。両方の化合物ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＡＬｙｓ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔおよびＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＡＯｒｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔは、各々２８９Ｍ-1ｓ-1および３２Ｍ-1ｓ-1のｋ2値でジンジパインＲを軽度に阻害する。しかしＡＡｒｇ誘導体はジンジパインＲの極めて有効な阻害剤であるが、ジンジパインＫは有効には阻害しなかった。
【０１９８】
【表６】
2007526254.tif 000032
【０１９９】
ＣＤ族特異的配列を備えて設計されたプロペノイルヒドラジドは極めて特異的であり、一般にパパイン、カテプシンＢ、およびカルパインなどのＣＡ族プロテアーゼを阻害しない（表４、５、および６）。通常は、１時間までのインキュベーション後にパパイン、カテプシンＢおよびカルパインに対する反応性は生じなかった。これらの阻害剤は、ＣＤ族プロテアーゼの他のメンバーとの交差反応性をほとんどまたは全く示さない。
【０２００】
【表７】
2007526254.tif 000033
【０２０１】
【表８】
2007526254.tif 000034
【０２０２】
【表９】
2007526254.tif 000035
【０２０３】
ペプチジルプロペノイルヒドラジドは、一般にパパイン、カルパイン、またはカテプシンＢなどのＣＡ族システインプロテアーゼ対する阻害は弱い。しかし、選択した少数は、パパイン、カルパイン、およびカテプシンＢの限定された阻害を示す。例えば、カスパーゼ特異的阻害剤Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔは＜１０Ｍ-1ｓ-1のｋ2でカルパインおよびカテプシンＢを阻害し、レグマイン特異的阻害剤Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈはパパイン（１２Ｍ-1ｓ-1）を阻害する。ジンジパイン特異的阻害剤ＰｈＰｒ−Ｌｅｕ−ＡＬｙｓ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔはカテプシンＢ（９Ｍ-1ｓ-1）およびセリンプロテアーゼトリプシン（１７Ｍ-1ｓ-1）を阻害する。
【０２０４】
阻害の機序
システインプロテアーゼの活性部位は、システインおよびヒスチジン残基を含有している。提案した機序は、共有結合付加物を形成するための二重結合上の活性部位システイン残基の攻撃を含んでいる。カスパーゼ阻害剤の例は、以下の図に示した。この酵素はＰ１のＡＡｓｐ残基を認識し、阻害が発生する。追加の相互作用はシステインプロテアーゼの伸長された基質結合部位と阻害剤との間で発生し、これは阻害剤の結合親和性と特異性を増加させるであろう。
【０２０５】
【化２５】
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【０２０６】
上述したように、ペプチドおよびアミノ酸プロペノイルヒドラジド誘導体は、特定酵素とその基質および／または阻害剤との複合体内で見いだされる多数の相互作用を使用してそれらの酵素へ結合する。酵素との追加の相互作用は、Ｓ１’およびＳ２’サブサイトで個別プロテアーゼによって好まれる、アミノ酸残基を模倣する阻害剤のＲ3またはＲ4基を仕立て上げることによって入手できる。例えば、Ｒ3フェニルアルキル基を備えるペプチジルプロペノイルヒドラジドは、α−ケトアミドペプチド阻害剤中のそのような構造を好むことが証明されているカスパーゼ−１と効果的に相互作用するであろう。同様に、Ｍ1基は、標的のシステインプロテアーゼのＳサブサイトと相互作用することができる。特定酵素のための優れた阻害剤構造が見いだされると、それは次にＭ1またはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4基へ置換基を加えることによって溶解性または疎水性などの他の特性を変化させることが可能である。
以下の構造は、列挙した酵素のための阻害剤である。阻害剤配列は、プロテアーゼの文献内のペプチド基質および／または阻害剤配列から入手した。
【０２０７】
【表１０】
2007526254.tif 000037
【０２０８】
【表１１】
2007526254.tif 000038
【０２０９】
【表１２】
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【０２１０】
２．  インビトロ使用。
上記の阻害剤をインビトロで使用するために、ジメチルスルホキシドまたはエタノールなどの有機溶媒中に溶解させ、これをセリンおよび／またはシステインプロテアーゼを含有する水溶液へ加えた。有機溶媒の最終濃度は２５％未満でなければならない。これらの阻害剤は、固体として、または懸濁液で加えることもできる。本開示のシステインプロテアーゼ阻害剤は、タンパク質分解が重要な問題である様々な実験方法において有用であろう。ラジオイムノアッセイ実験にこれらの阻害剤を含めるとより高い感受性が生じるであろう。血漿分画化法におけるこれらの阻害剤の使用は、高収率の貴重な血漿蛋白質を生じさせ、タンパク質の精製をより容易にするであろう。本明細書に開示した阻害剤は、精製クローン化生成物を高収率で生成するために、細菌培養、酵母、およびヒト細胞を利用するクローニング実験に利用することができよう。
【０２１１】
本開示の新規の化合物は、多数のシステインプロテアーゼの効果的阻害によって、表１〜３に示したようにペプチドおよびタンパク質の精製、輸送および貯蔵のプロセスにおいてシステインプロテアーゼによって誘発される不要なタンパク質分解の防止において有効である。
【０２１２】
診断試薬
本開示のプロペノイルヒドラジドは、プロテアーゼ、例えば新規のシステインプロテアーゼを同定するために使用できる。１つの実施形態は、プロテアーゼ、特にシステインプロテアーゼの存在についてサンプルをスクリーニングするための方法であって、サンプルをプロペノイルヒドラジドと、例えば式Ｉのプロペノイルヒドラジドと接触させる工程と、およびプロペノイルヒドラジド−プロテアーゼコンジュゲートの存在を検出する工程とによる方法を提供する。コンジュゲートの検出は、知られている技術を用いて遂行できる。例えば、本開示のプロペノイルヒドラジドは、放射性同位元素、蛍光マーカー、ビオチン、抗体、ホースラディッシュペルオキシダーゼなどの酵素コンジュゲートなどを含むがそれらに限定されない検出可能な標識を用いて修飾できる。アザ−ペプチドコンジュゲートは、例えば知られている化学固定剤を用いて支持体へ固定することができ、次にサンプルをプロペノイルヒドラジドへ添加することができる。そのような支持体は、マイクロアレイなどであってよい。固定されたプロペノイルヒドラジドは、次に不可逆的または可逆的にサンプル中のプロテアーゼ、例えばシステインプロテアーゼに結合することができる。支持体を洗浄すると、過剰なサンプルを除去することができる。プロペノイルヒドラジド−プロテアーゼコンジュゲートは支持体から溶離させ、従来型技術を用いてプロテアーゼを検出または同定することができる。支持体は、金属、プラスチック、ガラス、水晶などを含むがそれらに限定されない任意の耐久性物質であってよい。プロペノイルヒドラジドは、プロペノイルヒドラジド−プロテアーゼコンジュゲートの除去を促進するためにリンカー、例えば開裂可能なリンカーを用いて支持体へ連結させることができる。
【０２１３】
３．  インビボ使用。
カスパーゼのタンパク質分解機能の有効な阻害剤（表１）は、様々な疾患を治療するために使用できる。過剰な細胞死は、アポトーシスを誘導する、またはそのような事象がアポトーシスを誘導する閾値を減少させるシグナルの集積を増加させる後天的または遺伝的状態の結果として生じることがある。過剰なアポトーシスは、神経変性疾患、虚血性障害、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、および骨粗鬆症を含む様々な疾患状態と関連付けられてきた。アポトーシスは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、および脊髄性筋萎縮症に関係している。多発性硬化症（ＭＳ）では、乏突起神経膠細胞の死は、アポトーシスを通してのグリア細胞変性の重要な例である。
【０２１４】
神経変性疾患に特異的に関係しているカスパーゼ基質であると同定された最初のタンパク質であるハンチントンは、カスパーゼ−３によるタンパク質分解性開裂のための基質である。そこで、プロペノイルヒドラジドはハンチントン病や歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳萎縮症３型（ＳＣＡ−３）、および脊髄延髄筋萎縮症（ＳＢＭＡ）などの他の神経変性疾患を治療するために有用であろう。
【０２１５】
エフェクターカスパーゼは、アルツハイマー病の遺伝子産物であるプレセニリン１および２タンパク質を開裂する。最近、カスパーゼ−６はヒトニューロン細胞アポトーシス、アミロイド生成、およびアルツハイマー病に関係していることが証明されている。アルツハイマー病を有するヒトの脳内で蓄積するアミロイドβペプチド（Ａβ）は、培養ニューロンがアポトーシスによって死ぬのを誘導する。そこで効果的なカスパーゼ−６に対するプロペノイルヒドラジド阻害剤（表１）は、アルツハイマー病を治療するために使用できる。
【０２１６】
パーキンソン病に関連するモデルでは、ペプチドカスパーゼ阻害剤は、培養小脳顆粒状ニューロンの１−メチル−４−フェニルピリジニウム（ＭＰＰ+）−誘導性アポトーシスを防止し、生存率を上昇させる。同様に、Ｂｃｌ−２を過剰発現するマウスでは、ドーパミン作用性１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）カスパーゼ活性が遮断され、毒性が減少し、そして相当数の黒質ニューロンが生残する。そこで効果的なカスパーゼプロペノイルヒドラジド阻害剤（表１）は、パーキンソン病を治療するために使用できる。
【０２１７】
ニューロンアポトーシスは、脳卒中、外傷、および虚血症などの急性損傷後にも見られる。アポトーシスは、脳卒中の動物モデルにおいて線状体および皮質ニューロン中で観察されてきた。カスパーゼ−１阻害剤を発現するトランスジェニックマウスは、中大脳動脈閉塞後の虚血性損傷から保護される。虚血中、活性化されたカスパーゼは細胞修復および細胞骨格タンパク質のために不可欠な酵素などの複数の基質を開裂することによって細胞を破壊する。このため、カスパーゼ活性化は広範囲の虚血のモデルにおいて発生し、頭部損傷の虚血性成分に付随する可能性がある。虚血誘発組織に不可逆性阻害剤（Ｚ−ＶＡＤ−ＦＭＫ、Ｚ−ＤＥＶＤ−ＦＭＫ、およびＹＶＡＤ−ＣＭＫ）が及ぼす作用は、カスパーゼ−１およびカスパーゼ−３が虚血性および興奮毒性脳損傷における細胞死の機序に関係していることを証明している。カスパーゼは、細胞死が主としてアポトーシスの機序によって発生する中枢神経系疾患にとって新規の治療標的であると認識されている。このように効果的なカスパーゼプロペノイルヒドラジド阻害剤（表１）は、アポトーシスに関係する多数の疾患を治療するために使用できる。
【０２１８】
レグマインは、住血吸虫病（住血吸虫）および免疫障害に関係している。そこで、レグマイン阻害剤は、住血吸虫病や多数の免疫学的問題を治療するために使用できる。ジンジパインは歯周疾患に関係しているので、そこでジンジパイン阻害剤は歯周疾患を治療するために使用できる。クロストリパイン阻害剤は、抗菌剤として有用なはずである。セパラーゼ阻害剤は、細胞有糸分裂に関係する疾患を治療するために使用できる。
【０２１９】
４．  ドラッグデリバリー。
本開示は、式Ｉによる化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。したがって、式Ｉの化合物は薬剤の製造において使用できる。治療使用のために、ペプチジルプロペノイルヒドラジドは経口、局所、または非経口投与することができる。本明細書で使用する用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射、または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）技術が含まれる。用量は、主として特定の調製物および治療法または予防法の対象に左右される。個別投与の量ならびに投与は、各ケースを個別に評価することによって最良に決定される。
【０２２０】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤などの経口使用のために適合する形状であってよい。上述した状態の治療においては、約０．２ｍｇ〜１４０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の用量レベルが有用である（１０ｍｇ〜７ｇ／ヒト／日）。単一製剤を生成するために担体材料と結合できる有効成分の量は、治療される宿主および特定投与様式に依存して変動するであろう。
【０２２１】
注射において、ペプチジルプロペノイルヒドラジドまたはそれらの医薬上許容される塩の治療量は、通常は０．２〜１４０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量範囲内にあるであろう。投与は、静脈内、筋肉内、または皮下注射によって行われる。したがって、非経口投与のための医薬組成物は、１回の投与当たり約１０ｍｇ〜７ｇの化合物を含有しているであろう。有効成分に加えて、これらの医薬組成物は、通常はバッファー、例えば３．５〜７の範囲内にあるｐＨを維持するリン酸バッファーおよび等張圧を調整するための塩化ナトリウム、マンニトール、またはソルビトールを含有するであろう。
【０２２２】
局所投与のための組成物は、水溶液、ローション剤、ゼリーまたは油性溶液もしくは懸濁剤として調製できる。水溶液の形状にある組成物は、ｐＨ４〜６．５の水性バッファー液中に本開示の化合物を溶解させ、そして所望であればポリマー結合剤を添加することによって入手される。局所投与するための油性調製物は、本開示の化合物を油中に懸濁させ、任意でステアリン酸アルミニウムなどの膨張剤および／または界面活性剤を添加して得られる。
【実施例】
【０２２３】
以下に詳述する実施例は、本開示を例示するために提供されるものであり、決して本開示を限定することは意図していない。
【０２２４】
実施例１
プロペノイルヒドラジドを調製するための一般的方法。
混合無水物カップリング法。Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕおよびＣｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯ−ｔＢｕなどの大きなペプチドの一部とフマル酸モノエチルとのカップリングは、混合無水物カップリング法を用いて遂行した。０℃のＤＭＦ中のフマル酸モノエチルの溶液（５当量）へＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、５当量）、次にイソブチルクロロホルメート（ｉＢＣＦ、５当量）を加えた。反応混合液を３０分間攪拌し続けた後、この混合液へＤＭＦ中に溶解させた置換ヒドラジド（１当量）を加えた。１０分後、氷浴を除去し、反応混合液を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を洗浄し、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法について上述した方法と同一方法を用いて精製した。ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6またはＣＤＣｌ3またはアセトン−ｄ6）は計画された構造と一致していた。
【０２２５】
実施例１Ａ
Ｃｂｚ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔは、混合無水物法を用いて入手し、溶離液として１：９：１０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率４９％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９０（ｍ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．２０（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．４１（ｍ，  １８Ｈ，  ｔＢｕ），  １．６０−２．００（ｍ，  ３Ｈ，  Ｖａｌ，  Ｇｌｕ），  ２．２１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  （ｍ，  ４Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯＯＨ，  および  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ４．２０−４．４０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１０（−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ８．００（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ34Ｈ51Ｎ4Ｏ11についてのＥＳＩ（Ｍ＋１）計算値：６９１．３５。測定値  ｍ／ｚ  ６９１．３０。
【０２２６】
実施例２
ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法。Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ。ＤＭＦ中のＣｂｚ−Ｖａｌ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＯｔＢｕ（０．３４ｍｍｏＬ、１当量）、ＨＯＢｔ（０．３７ｍｍｏＬ、１．１当量）、およびフマル酸モノエチル（０．３７ｍｍｏＬ、１．１当量）の攪拌溶液にＥＤＣ（０．３７ｍｍｏＬ、１．１当量）を加え、そしてこの混合液を室温で１６時間反応させ続けた（２当量のＥＤＣ／ＨＯＢｔをテトラペプチドとともに使用した）。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物は１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃを用いて処理した。次に２×１０ｍＬの２％クエン酸、１×１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、および２×１０ｍＬの食塩液を用いて有機層を洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。溶離剤として１：４９：５０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色固体として生成物が得られた（収率６３％）。ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は計画された構造と一致していた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０６．３［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９７−１．０２（ｄｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．２８（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．４６（ｓ，  ９Ｈ，  ｔＢｕ），  ２．１８（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．９８（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２１（ｑ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ５．１１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．２１（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８６（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３３（ｓ，  ６Ｈ，  Ｐｈ  および  ｄｂ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２２７】
実施例２Ａ
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法によって入手し、溶離液として０．５：４９．５：５０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率５３％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４８．４［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５−０．８９（ｄｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３９（ｓ，  ９Ｈ，  ｔＢｕ），  １．９４（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．８３（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．４１（ｍ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ６．７２（ｍ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３２（ｓ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２２８】
実施例２Ｂ
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法によって入手し、溶離液として０．５：４９．５：５０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率８％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７４．３［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８３−０．８９（ｄｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３９（ｓ，  ９Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７５（ｄ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  １．９２（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．８３（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．１４（ｍ，  ２Ｈ，  ｄｂ），  ６．４０（ｍ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．０９（ｍ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３３（ｓ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７７（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２２９】
実施例２Ｃ
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法によって入手し、溶離液として０．５：４９．５：５０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率５３％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３８．３［（Ｍ＋１）+］．
【０２３０】
実施例２Ｄ
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−シス−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｌは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法によって入手し、溶離液として０．５：４９．５：５０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率２５％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６８．４［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８９（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．４３（ｓ，  ９Ｈ，  ｔＢｕ），  １．９５（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．８４（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０４（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．５９（ｓ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ６．８１（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３５（ｓ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．８１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２３１】
実施例２Ｅ
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ−４−Ｃｌは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法によって入手し、溶離液として０．５：４９．５：５０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率６２％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４４．３［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８６−０．９３（ｄｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．４１（ｓ，  ９Ｈ，  ｔＢｕ），  １．９８（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．８０（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０３（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．３０（ｓ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．５２（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．７６（ｍ，  ４Ｈ，  Ｐｈ−Ｃｌ），  １０．９５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２３２】
実施例２Ｆ
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ｎＢｕは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法によって入手し、溶離液として１：９：１０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率５３％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３３．２［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８３−０．８７（ｍ，  ９Ｈ，  Ｖａｌ  および  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １．２７（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １．４１（ｓ，  １１Ｈ，  ｔＢｕ  および  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １．９６（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．１２（ｄｄ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  ３．９０（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０３（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９１（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２８−７．３４（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４７（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．３７（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １０．９３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２３３】
実施例２Ｇ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いてフマル酸モノエチルから入手し、溶離液として５０：４５：５  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率６８％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．００（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ  ＣＨ3），  １．２９（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＥｔ），  １．４５（ｓ，  ２７Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．９０（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ  ＣＨ），  ２．１０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ａｓｐ  ＣＨ2），  ３．２０（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．１９（ｑ，  ３Ｈ，  ＯＥｔ  および  α−Ｈ），  ４．３０（ｂ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４５（ｂ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．１２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．０５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８１  および  ７．２０（ｄ  ｏｆ  ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．３３（ｍ，  ６Ｈ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．９０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．００（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２３４】
実施例２Ｈ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−シス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いてマレイン酸モノエチルから入手し、溶離液として１：１９：２０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率５３％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８６２．５［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．１８（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．３３−１．３９（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７４（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８６（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９５（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．０９（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１６（ｑ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ４．３３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．６１（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２５（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３３（ｓ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．６２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９３（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．０５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２３５】
実施例２Ｉ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として１：４９９：５００  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率４９％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ９２４．５［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３５−１．４１（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８４（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９４（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１３（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３５（ｄｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．１９（ｓ，  ２Ｈ，  Ｂｚｌ），  ６．７０（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２５−７．３７（ｍ，  １１Ｈ，  Ｐｈ  および  ｄｂ），  ７．５７（ｄ，  ｌＨ，  ＮＨ），  ７．９２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９８（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １１．０２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２３６】
実施例２Ｊ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として１：９：１０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率４９％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ９２３．５［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３５−１．４１（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７２（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８４（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９６（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１７（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３６（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ），  ５．０２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９５（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１２（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２２−７．３１（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５７（ｄ，  ｌＨ，  ＮＨ），  ７．９４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．９２（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ），  １０．９６（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２３７】
実施例２Ｋ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として１：９：５  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に溶離液として１：１  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いて再度クロマトグラフィーにかけた；白色固体、収率２９％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ９３７．５［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３５−１．４１（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７２（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８６（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．００（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６１−２．６４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．７３（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ３．３５（ｑ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ４．１７（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２９−４．３５（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．８９（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．０７（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１７−７．３１（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５９（ｄ，  ｌＨ，  ＮＨ），  ７．９４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．５１（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  １０．９５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２３８】
実施例２Ｌ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として１：９：５  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に溶離液として１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて再度クロマトグラフィーにかけた；白色固体、収率３４％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ９３７．５［（Ｍ＋１）+］．lＨ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８６（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３４−１．４１（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．６５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８８（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９７（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．５９（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．８８−２．９８（ｄ，  ３Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），  ４．１６（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２９−４．３４（ｄｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５４（ｑ，  １Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），  ４．６７（ｓ，  １Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），  ５．０２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２０（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２８−７．３７（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５６（ｄ，  ｌＨ，  ＮＨ），  ７．９４（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．９７（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２３９】
実施例２Ｍ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として１：１９：２０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に溶離液として１：１  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いて再度クロマトグラフィーにかけた；白色固体、収率４５％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ９５１．５［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．８６（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．４１−１．４８（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８９（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．０１（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４６（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．８０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ２．８５−２．９８（ｄ，  ３Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ３．７３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ４．１８（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３２（ｄｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．００（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．８８（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１７−７．３４（ｍ，  １２Ｈ，  Ｃｂｚ−Ｐｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ，  および  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．８５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９７（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．８９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２４０】
実施例２Ｎ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ2Ｐｈ）2は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に溶離液として１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて再度クロマトグラフィーにかけた；白色固体、収率６２％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １０１３．４［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８７（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３５−１．３９（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７３（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８７（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．０２（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１９（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５５（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ（ＣＨ2Ｐｈ）2），  ４．６３（ｓ，  ２Ｈ，  Ｎ（ＣＨ2Ｐｈ）2），  ５．００（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２１−７．３４（ｍ，  １６Ｈ，  ｄｂ，  Ｃｂｚ−Ｐｈ，  および  Ｎ（ＣＨ2Ｐｈ）2），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９１−７．９８（ｄｄ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．００（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２４１】
実施例２Ｏ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2−４−Ｆ−Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として１：１９：２０  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率６７％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ９４１．４［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８６（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３４−１．４１（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８８（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．０１（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１８（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３４（ｍ，  ４Ｈ，  α−Ｈ  および  ＮＨＣＨ2Ｐｈ−４−Ｆ），  ５．０１（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ−４−Ｆ），  ７．２５−７．３２（ｍ，  ８Ｈ，  Ｃｂｚ−Ｐｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ−４−Ｆ，  および  ｄｂ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９０−７．９９（ｄｄ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  ８．９４（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ−４−Ｆ），  １０．９８（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２４２】
実施例２Ｐ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−テトラヒドロキノリンは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として１：２  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；黄色固体、収率５４％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ９４９．４［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８９（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３５−１．４２（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８７（ｍ，  ３Ｈ，  Ｇｌｕ  および  ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），  ２．０２（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．７０（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），  ３．７３（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），  ４．１９（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９５（ｍ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１４−７．３３（ｍ，  ９Ｈ，  Ｃｂｚ−Ｐｈ，  および  キノリン），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９６（ｄｄ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．０２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２４３】
実施例２Ｑ
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＰｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として１：４９９：５００  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率４０％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８９４．４［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８２（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．３４−１．４２（ｍ，  ２７Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７０（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９６（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．５８−２．６０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１４（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２６−４．３３（ｄｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．２３（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３１（ｓ，  ５Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．５１（ｍ，  ３Ｈ，  Ｐｈ），  ７．６６（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．８０（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．９９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  １１．０２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２４４】
実施例２Ｒ
Ｃｂｚ−ｌｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔは、溶離液として４：１（１：９  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次に溶離液として４：１（１：１９  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）：ＥｔＯＡｃを用いて再クロマトグラフィーにかけた；白色固体、収率３６％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８０６［（Ｍ＋１）+］．
【０２４５】
実施例２Ｓ
Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率３７％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９１  および  ０．９４（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．２０（ｍ，  ５Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2  および  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １９Ｈ，  ｔ−Ｂｕ  および  Ｉｌｅ  ＣＨ），  ２．０５  および  ２．２０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３５  および  ２．５０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．２１（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．１２（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４４（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．１０（ｍ，  ４Ｈ，  Ｃｂｚ  および  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．４０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８５  および  ７．２０（ｄ  ｏｆ  ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．００（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２４６】
実施例２Ｔ
Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＰｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率６７％。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．８９  および  ０．９９（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．２４（ｍ，  ５Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3  および  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６０（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ），  １．９５  および  ２．１５（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８６（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．１６（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４５（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．１０（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．７０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８０  および  ７．２０（ｄ  ｏｆ  ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．０８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．３５（ｍ，  ６Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５２（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７８（ｔ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．９０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．６０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．７０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２４７】
実施例２Ｕ
Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率３０％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２  および  ０．９５（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．１９（ｍ，  ５Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2  および  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．８０（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ），  １．９０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３０  および  ２．４０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．２０（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．１２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３８（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ  および  ＣＨ2Ｐｈ），  ４．５２（ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．１０（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．５３（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８５（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．１５−７．４０（ｍ，  １１Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．７０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．３５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２４８】
実施例２Ｖ
Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率７７％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９２  および  ０．９８（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．１９（ｍ，  ５Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2  および  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．８０（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ），  １．９５  および  ２．１０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３５  および  ２．５０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８０（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ３．２０（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ３．５２（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ４．１５（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．１１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．４５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８５（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．１５−７．４０（ｍ，  １２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．７０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２４９】
実施例２Ｗ
Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率７７％。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．９０  および  ０．９９（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．２１（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ  および  ＣＨ2），  １．９６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８４（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ２．９５  および  ３．０８（ｄ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ3），  ４．１５−４．３０（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４２（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ４．６５（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．０８（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．６３（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  １３Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．５２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．８４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．７５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２５０】
実施例２Ｘ
Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率７１％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  ０．９６（ｍ，  ３Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．２０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．８０−１．９０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ  および  ＣＨ2），  ２．１０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８５（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ２．９７（ｄ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ3），  ３．３０（ｍ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ３．５４（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ４．２０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４１（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．１１（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．６０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１０−７．４０（ｍ，  １３Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．８５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．５０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２５１】
実施例２Ｙ
Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ2Ｐｈ）2  は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率４６％。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．８９  および  ０．９９（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．２１（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ  および  ＣＨ2），  １．９５  および  ２．１０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８４（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．１５（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４５（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ４．６７（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．０９（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．６０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  １７Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．８５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．７５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２５２】
実施例２Ｚ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として４：１（１：１９  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率３５％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８０６［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．１（ｄ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．２−１．３（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．３−１．５（ｄ，  ２０Ｈ，  ｔＢｕ  および  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．６（ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ  Ｌｅｕ），  １．７（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  １．９（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．９−４．１（ｍ，  ４Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯＯＨ  および  α−Ｈ），  ４．１−４．２（ｍ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3  および  ＣＨ−ＯＨ），  ４．３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．６（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  ６Ｈ，  Ｐｈ  および  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２５３】
実施例２ＡＡ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として１：４９９：５００  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率５２％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８６８．４［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８３（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ），  １．０２（ｄ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ），  １．３６−１．４０（ｔ，  ２０Ｈ，  ｔＢｕ  および  Ｌｅｕ），  １．６０（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．７２（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８８（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ），  ２．２１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ３．９２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．０３（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１７（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３４（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ），  ４．９９（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．１９（ｓ，  ２Ｈ，  Ｂｚｌ），  ６．６７−６．７１（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３２−７．３８（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．７６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．８０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２５４】
実施例２ＢＢ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＰｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率８０％。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．９３（ｄ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２２（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４４（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．７８（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．９５  および  ２．１５（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８７（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．３０−４．３５（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４２（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．０９（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．７５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８０  および  ７．２０（ｄ  ｏｆ  ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．０８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．３５（ｍ，  ６Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５２（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７８（ｔ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．８８（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．６３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２５５】
実施例２ＣＣ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率３８％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（ｄ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６４（ｍ，  ３Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ  および  ＣＨ2），  ２．００（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３４  および  ２．４２（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．２０（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．１０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２１（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０−４．５０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ  および  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．０５（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．４２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８５（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．１５−７．４０（ｍ，  １１  Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および，  Ｐｈ），  ７．５５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．２０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２５６】
実施例２ＤＤ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率５５％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（ｄ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６５（ｍ，  ３Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ  および  ＣＨ2），  ２．０５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．７８（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ３．２０（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ３．５０（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ４．２４（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４１（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．０５（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．６２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８０  および  ７．１０（ｄ  ｏｆ  ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．１５−７．４０（ｍ，  １２Ｈ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ８．００（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２５７】
実施例２ＥＥ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率７７％。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．９４（ｄ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．８０（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．９５−２．１０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３８（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８５（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ２．９５  および  ３．０８（ｄ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ3），  ４．３０（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４２（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ４．６５（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．０８（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．７５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  １２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．４４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．７５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２５８】
実施例２ＦＦ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率７６％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（ｍ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２１（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．５５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．７０（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  ２．１３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８１（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ２．８８  および  ２．９２（ｄ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ3），  ３．５６（ｍ，  ４Ｈ，  ＮＣＨ2  および  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．３０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．１０（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．５５（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１０−７．４０（ｍ，  １２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２５９】
実施例２ＧＧ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ2Ｐｈ）2  は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率８５％。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．９３（ｄ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２１（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．８０（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．９５  および  ２．１０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８８（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．２５−４．３５（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４３（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ４．６６（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ））  ５．０９（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．７５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  １７Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．７５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２６０】
実施例２ＨＨ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2−４−Ｆ−Ｐｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率４６％。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．９２（ｄ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２１（ｄ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．７６（ｍ，  ＩＨ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．９５  および  ２．１０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．３６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．２０（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．２９（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ４．５０（ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．１０（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．７６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．９１（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．０７（ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．２５−７．４０（ｍ，  ８Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．２３（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．７０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２６１】
実施例２ＩＩ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−テトラヒドロキノリンは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率８５％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（ｍ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２１（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．６０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．７０（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．９０（ｍ，  ２Ｈ，  キノリン  ＣＨ2），  ２．１０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．６７（ｔ，  ２Ｈ，  キノリン  ＣＨ2），  ３．４０（ｍ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ３．９０（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ４．３０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４５（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．１０（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．５５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．９０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１０−７．４０（ｍ，  １０Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ），  ７．９５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２６２】
実施例２ＪＪ
Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−１−Ｎａｐｔｈは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて入手し、溶離液として５０：４５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率６６％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｍ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２２（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｓ，  １８Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  １．５５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．７０（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  ２．１５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．９２  および  ２．９９（ｄ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ3），  ３．３０（ｍ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．３１（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４７（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．０９（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ2−ｎａｐｔｈ  および  Ｃｂｚ），  ５．５０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  １０Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．５２（ｍ，  ２Ｈ，  ｎａｐｔｈ），  ７．７９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９０（ｍ，  ２Ｈ，  ｎａｐｔｈ），  ９．４５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【０２６３】
実施例２ＫＫ
Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔは、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法によって入手し、溶離液として１：９：５  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；白色固体、収率７１％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７９０．３［（Ｍ＋１）+］．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８１−０．８７（ｄｄ，  １２Ｈ，  Ｖａｌ），  １．２２（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．２４−１．４１（ｄ，  １８Ｈ，  ｔＢｕ），  １．７２（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８３（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９６（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ３．８６（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１７（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ  および  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ４．３２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．６４（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２０（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３０−７．３３（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．９７（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．０２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．
【０２６４】
実施例３Ａ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−エチルエステルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング法を用いて合成し、溶離液として１：１３  ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させた；白色固体、収率３３％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１５−１．３（ｍ，  ９Ｈ，  ＣＨ3），  ３．３（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１−４．２（ｑ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ４．３（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．５５−６．６５（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．１−７．２（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ  および  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．２−７．４（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ22Ｈ30Ｎ5Ｏ8についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：４９２．２０９４４。測定値  ｍ／ｚ  ４９２．２０５６５。Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ8についての分析計算値：Ｃ，  ５３．７６；Ｈ，  ５．９５；Ｎ，  １４．２５。実測値：Ｃ，  ５３．５２；Ｈ，  ５．８７；Ｎ，  １４．１１。
【０２６５】
実施例３Ｂ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−トランス−（３−ベンジルオキシカルボニルプロペノイル）−Ｎ1−カルバモイルメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＢｚｌ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて白色粉末を得た（収率２０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ）：１．３７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ２．８８（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．２１−４．２４（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．１０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．２４（ｓ，  ２Ｈ，  Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ６．５８−６．３３（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ  および  ＣＨ＝ＣＨ），  ６．７４−６．８８（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．３１−７．４４（ｍ，  １１Ｈ，  ２  ｘ  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．７６（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．８９（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５４［（Ｍ＋１）+］．Ｃ27Ｈ32Ｎ5Ｏ8についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：５５４．２２１９。測定値  ｍ／ｚ  ５５４．２２５０８８。Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ8・０．２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５８．２０；Ｈ，  ５．６８；Ｎ，  １２．５７。実測値：Ｃ，  ５８．１６；Ｈ，  ５．６０；Ｎ，  １２．４７。
【０２６６】
実施例３Ｃ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−ジエチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＥｔ2）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて白色粉末を得た（収率１１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０２−１．０５（ｔ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＨ3），  １．０８−１．１１（ｔ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＨ3），  １．１７−１．１９（ｄ，  ２Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．２４−１．２６（ｄ，  ２Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．２０−３．３２（ｄ，  ６Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ  および  ２  ｘ  Ｎ−ＣＨ2），  ４．０２−４．０７（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２７−４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．００−７．０４（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１８（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．３３（ｍ，  ６Ｈ，  Ｐｈ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．２０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．６８（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１９［（Ｍ＋１）+］．Ｃ24Ｈ35Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１９．２６０８。測定値  ｍ／ｚ  ５１９．２６５７。Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ7・０．７Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５４．２７；Ｈ，  ６．７２；Ｎ，  １５．８２。実測値：Ｃ，  ５４．２５；Ｈ，  ６．６９；Ｎ，  １５．８７。
【０２６７】
実施例３Ｄ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−ジブチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ｎＢｕ）2）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて白色粉末を得た（収率１５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９５（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  ｎＢｕ−ＣＨ3），  １．１１−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．３０−１．３７（ｍ，  ４Ｈ，  ２  ｘ  ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １．５３−１．５９（ｍ，  ４Ｈ，  ２  ｘ  ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  ３．２０−３．３２（ｄ，  ６Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ  および  ２  ｘ  Ｎ−ＣＨ2），  ４．００−４．０１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５−４．３０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．００−７．０４（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．２１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．３３（ｍ，  ６Ｈ，  Ｐｈ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．２０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ５７５［（Ｍ＋１）+］．Ｃ28Ｈ43Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：５７５．３２０５２。測定値  ｍ／ｚ  ５７５．３１９３２。Ｃ28Ｈ42Ｎ6Ｏ7・０．８Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５７．１６；Ｈ，  ７．３５；Ｎ，  １４．２８。実測値：Ｃ，  ５７．１８；Ｈ，  ７．３５；Ｎ，  １４．２８。
【０２６８】
実施例３Ｅ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（１−ピペリジルオキソ）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｐｉｐ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて白色粉末を得た（収率１０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）ＣＯ）：１．２８（ｍ，  ２Ｈ，  ピペリジン−ＣＨ2），  １．３７（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．４１（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．５２−１．６７（ｍ，  ４Ｈ，  ２  ｘ  ピペリジン−ＣＨ2），  ２．８０（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ３．５５（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2），  ４．２４（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．１０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１１−７．１５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３０−７．４４（ｍ，  ７Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．７７（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．８２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３１［（Ｍ＋１）+］．Ｃ25Ｈ35Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３１．２５３２。測定値  ｍ／ｚ  ５３１．２５６７２３。Ｃ25Ｈ34Ｎ6Ｏ7・０．７Ｈ2Ｏ  についての分析計算値：Ｃ，  ５５．３２；Ｈ，  ６．５０；Ｎ，  １５．４８。実測値：Ｃ，  ５５．２６；Ｈ，  ６．４３；Ｎ，  １５．２８。
【０２６９】
実施例３Ｆ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェニルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＯＮＨＰｈ）。この化合物は、作業中に最小限のＮａＨＣＯ3洗浄を行うＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手した。生成物は、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2からの再結晶化によってクロマトグラフィーを行わずに黄色固体として単離された（収率２１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．２０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０４−４．０８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．０５−７．４２（ｍ，  １１Ｈ，  ２  ｘ  Ｐｈ，  ＮＨ  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．６３−７．６５（ｄ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．４２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３９［（Ｍ＋１）+］．Ｃ26Ｈ31Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３９．２２０８。測定値  ｍ／ｚ  ５３９．２２５４。Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ7についての分析計算値：Ｃ，  ５７．９８；Ｈ，  ５．６１；Ｎ，  １５．６０。実測値：Ｃ，  ５７．７３；Ｈ，  ５．５８；Ｎ，  １５．７２。
【０２７０】
実施例３Ｇ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−ベンジルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＢｚｌ）。この化合物は作業中に最小限の洗浄を行うＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、カラムクロマトグラフィーを行わずに氷温ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製した（収率１８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１７−１．２６（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．３０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０２−４．０７（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２７−４．３２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３５−４．３６（ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．８９−６．９２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．０６−７．１０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１６−７．４１（ｍ，  １１Ｈ，  ２  ｘ  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．９４（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５３［（Ｍ＋１）+］．Ｃ27Ｈ33Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５３．２３９７。測定値  ｍ／ｚ  ５５３．２４１１。Ｃ27Ｈ32Ｎ6Ｏ7・０．３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５８．１２；Ｈ，  ５．８９；Ｎ，  １５．０６。実測値：Ｃ，  ５８．０７；Ｈ，  ５．８１；Ｎ，  １５．０３。
【０２７１】
実施例３Ｈ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（４−フルオロベンジル）カルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｂｚｌ−４−Ｆ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製してピンク色粉末を得た（収率８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１７−１．２６（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．３０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０２−４．０７（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２７−４．３５（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ  および  ＣＨ2ＰｈＦ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．８８−６．９２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．０６−７．３２（ｍ，  １１Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＮＨ  および  ２  ｘ  Ｐｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．５３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．９７（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７１［（Ｍ＋１）+］．Ｃ27Ｈ32Ｎ6Ｏ7ＦについてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５７１．２３２３。測定値  ｍ／ｚ  ５７１．２３１６５１。Ｃ27Ｈ31Ｎ6Ｏ7Ｆについての分析計算値：Ｃ，  ５６．８４；Ｈ，  ５．４８；Ｎ，  １４．７３。実測値：Ｃ，  ５６．７３；Ｈ，  ５．５８；Ｎ，  １４．６８。
【０２７２】
実施例３Ｉ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェネチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。この化合物は作業中に最小の洗浄を行うＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃを用いて洗浄して白色粉末を得た（収率１２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ２．７４（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ３．２０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ３．５２−３．５８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ４．０４−４．０８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．８６−６．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．４Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．０４−７．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１６−７．４１（ｍ，  １１Ｈ，  ２  ｘ  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．５３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６７［（Ｍ＋１）+］．Ｃ28Ｈ35Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５６７．２５９６。測定値  ｍ／ｚ  ５６７．２５６７２３。Ｃ28Ｈ34Ｎ6Ｏ7・０．３Ｈ2Ｏ・０．２ヘキサンについての分析計算値：Ｃ，  ５９．５２；Ｈ，  ６．４０；Ｎ，  １４．２６。実測値：Ｃ，  ５９．７１；Ｈ，  ６．１８；Ｎ，  １３．９９。
【０２７３】
実施例３Ｊ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（メチルフェニルカルバモイル）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｐｈ）。この化合物は、ＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手した。生成物は溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるクロマトグラフィーによって単離し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて白色粉末（収率３４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．２０−３．３２（ｍ，  ５Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ  および  Ｎ−ＣＨ3），  ４．０２−４．０７（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．５６（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．０６−７．１０（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２９−７．４６（ｍ，  １１Ｈ，  ２  ｘ  Ｐｈ，  ＮＨ），  ８．１４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．６５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５３［（Ｍ＋１）+］．Ｃ27Ｈ33Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５３．２３５６。測定値  ｍ／ｚ  ５５３．２４１１。Ｃ27Ｈ32Ｎ6Ｏ7についての分析計算値：Ｃ，  ５８．６９；Ｈ，  ５．８４；Ｎ，  １５．２１。実測値：Ｃ，  ５８．４３；Ｈ，  ５．９０；Ｎ，  １５．２０。
【０２７４】
実施例３Ｋ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−ベンジルメチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｂｚｌ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて合成し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて白色粉末を得た（収率５４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ２．８９（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ3），  ３．２０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０４−４．０８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．０５−７．４１（ｍ，  １３Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ２  ｘ  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．４９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６７［（Ｍ＋１）+］．Ｃ28Ｈ35Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５６７．２６０４。測定値  ｍ／ｚ  ５６７．２５６７２３。Ｃ28Ｈ34Ｎ6Ｏ7・０．９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５７．７０；Ｈ，  ６．１９；Ｎ，  １４．４２。実測値：Ｃ，  ５７．９１；Ｈ，  ６．２５；Ｎ，  １４．２７。
【０２７５】
実施例３Ｌ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（メチル−１−ナフチルメチルカルバモイル）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−１−Ｎａｐｔｈ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて黄色粉末を得た（収率３１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．１０（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ3），  ３．２０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０４−４．０８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ４Ｈ，  Ｃｂｚ  および  Ｎ−ＣＨ2−ナフチル），  ７．０７−７．６１（ｍ，  １２Ｈ，  ナフチル  および  Ｐｈ  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＮＨ），  ７．８５−８．１０（ｍ，  ３Ｈ，  ナフチル），  ８．１５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．４２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６１７［（Ｍ＋１）+］．Ｃ32Ｈ37Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６１７．２６５。測定値  ｍ／ｚ  ６１７．２７２４。Ｃ32Ｈ36Ｎ6Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ６１．４３；Ｈ，  ５．９６；Ｎ，  １３．４３。実測値：Ｃ，  ６１．４８；Ｈ，  ６．０３；Ｎ，  １３．２５。
【０２７６】
実施例３Ｍ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（メチルフェネチルカルバモイル）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて白色粉末を得た（収率２８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ２．７４−２．８２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ２．８６（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ3），  ３．２０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ３．５２−３．５８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ４．０４−４．０８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．８６−６．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．４Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．０４−７．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１６−７．４１（ｍ，  １１Ｈ，  ２  ｘ  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８１［（Ｍ＋１）+］．Ｃ29Ｈ37Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５８１．２７１７。測定値  ｍ／ｚ  ５８１．２７２３７３。Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ7・０．６Ｈ2Ｏ・０．１ヘキサンについての分析計算値：Ｃ，  ５９．２５；Ｈ，  ６．４８；Ｎ，  １４．０１。実測値：Ｃ，  ５９．２７；Ｈ，  ６．５０；Ｎ，  １３．８２。
【０２７７】
実施例３Ｎ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェニルベンジルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ）Ｐｈ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して白色粉末を得た（収率１４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２０−１．２１（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．２６（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．３１（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０４−４．０８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９６−４．９９（ｄ，  ４Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ  および  Ｃｂｚ），  ６．５７−６．６１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１４−７．４５（ｍ，  １８Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ３  ｘ  Ｐｈ  および  ２  ｘ  ＮＨ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６２９［（Ｍ＋１）+］．Ｃ33Ｈ37Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６２９．２６９１。測定値  ｍ／ｚ  ６２９．２７２３７３。Ｃ33Ｈ36Ｎ6Ｏ7・０．０９Ｈ2Ｏ・０．１７ヘキサンについての分析計算値：Ｃ，  ６２．１５；Ｈ，  ６．０５；Ｎ，  １２．８３。実測値：Ｃ，  ６２．１５；Ｈ，  ５．９６；Ｎ，  １２．６６。
【０２７８】
実施例３Ｏ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−ジベンジルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ）2）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して白色粉末を得た（収率３４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１９（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．２６（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．３１（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０４−４．０８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５６（ｓ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ４．６３（ｓ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ５．００（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１３−７．４１（ｍ，  １７Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ３  ｘ  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．４８（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６４３［（Ｍ＋１）+］．Ｃ34Ｈ39Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６４３．２８４３。測定値  ｍ／ｚ  ６４３．２８８０２３。Ｃ34Ｈ38Ｎ6Ｏ7についての分析計算値：Ｃ，  ６３．５４；Ｈ，  ５．９６；Ｎ，  １３．０８。実測値：Ｃ，  ６３．７５；Ｈ，  ６．０２；Ｎ，  １２．８１。
【０２７９】
実施例３Ｐ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−トランス−（３−ベンジル（４−メトキシベンジル）カルバモイル）プロペノイル−Ｎ1−カルバモイルメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ−４−ＯＭｅ）Ｂｚｌ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる再結晶化によって精製して黄色粉末を得た（収率９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１９−１．２０（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．２６−１．２８（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ3），  ４．０４−４．０９（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４８−４．５４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ４．５４−４．５９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ５．００（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．８４−６．９１（２  ｘ  ｄ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．０６−７．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１２−７．４２（ｍ，  １４Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ３  ｘ  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．５０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１６−８．１７（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６７３［（Ｍ＋１）+］．Ｃ35Ｈ41Ｎ6Ｏ8についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６７３．３００１。測定値  ｍ／ｚ  ６７３．２９８５８８。Ｃ35Ｈ40Ｎ6Ｏ8・０．５ＣＨ2Ｃｌ2についての分析計算値：Ｃ，  ５９．６１；Ｈ，  ５．７８；Ｎ，  １１．７５。実測値：Ｃ，  ５９．７６；Ｈ，  ５．７１；Ｎ，  １１．５４。
【０２８０】
実施例３Ｑ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−トランス−（３−ベンジル（４−フルオロベンジル）カルバモイルプロペノイル）−Ｎ1−カルバモイルメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ−４−Ｆ）Ｂｚｌ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いた再結晶化によって白色粉末を得た（収率１１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１９−１．２０（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．２６−１．２８（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０５−４．０９（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３５（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ４．６２−４．６４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ），  ５．００（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．０９−７．３４（ｍ，  １７Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ３  ｘ  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．４０−７．４２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．５０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１５−８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６６１［（Ｍ＋１）+］．Ｃ34Ｈ38Ｎ6Ｏ7ＦについてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６６１．２７８１。測定値  ｍ／ｚ  ６６１．２７８６０１。Ｃ34Ｈ37Ｎ6Ｏ7Ｆ・０．３５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ６１．２２；Ｈ，  ５．７０；Ｎ，  １２．６０。実測値：Ｃ，  ６１．１６；Ｈ，  ５．７１；Ｎ，  １２．６０。
【０２８１】
実施例３Ｒ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−ビス−（２−フリルメチル）カルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ2−２−フリル）2）。この化合物は、ＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手した。生成物は溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるクロマトグラフィーによって単離し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて白色粉末（収率３４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ２．９２（ｄ，  １Ｈ，  フリル），  ３．２８−３．３８（ｍ，  ４Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2  および  ＮＣＨ2ＣＯ  および  フリル），  ３．４７−３．５０（ｄ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ３．９９−４．０７（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｎ−ＣＨ2），  ４．３０−４．４９（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｎ−ＣＨ2），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．０２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．１１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．３９（ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ６．５５（ｔ，  １Ｈ，  フリル），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．３２（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４１−７．５９（ｍ，  ３Ｈ，  フリル），  ８．２１（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．５８（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６２３［（Ｍ＋１）+］．Ｃ30Ｈ35Ｎ6Ｏ9についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６２３．２４８６。測定値  ｍ／ｚ  ６２３．２４６６。Ｃ30Ｈ34Ｎ6Ｏ9・１Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５６．２４；Ｈ，  ５．６６；Ｎ，  １３．１２。実測値：Ｃ，  ５６．３８；Ｈ，  ５．５８；Ｎ，  １３．１５。
【０２８２】
実施例３Ｓ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−トランス−（３−ベンジル−２−ナフチルメチルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ1−カルバモイルメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ）−２−ＣＨ2−Ｎａｐｔｈ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて黄色粉末を得た（収率１１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２８（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．２９−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０４−４．０８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．６３−４．６９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ４．７３−４．８０（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１４−７．４８（ｍ，  １８Ｈ，  ナフチル  および  ２  ｘ  Ｐｈ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ２  ｘ  ＮＨ），  ７．８４−７．９０（ｍ，  ３Ｈ，  ナフチル），  ８．１５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６９３［（Ｍ＋１）+］．Ｃ38Ｈ4lＮ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６９３．２９９８。測定値  ｍ／ｚ  ６９３．３０３６７３。Ｃ38Ｈ40Ｎ6Ｏ7・０．６３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ６４．８２；Ｈ，  ５．９１；Ｎ，  １１．９４。実測値：Ｃ，  ６４．８３；Ｈ，  ６．０２；Ｎ，  １１．８３。
【０２８３】
実施例３Ｔ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−トランス−（３−ベンジル−１−ナフチルメチルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ1−カルバモイルメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｂｚｌ）−１−ＣＨ2−Ｎａｐｔｈ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて白色粉末を得た（収率１７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１９−１．２９（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．３０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０４−４．０８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２９−４．３３（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．６４−４．６７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．０６−５．１７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ７．１４−７．４８（ｍ，  １８Ｈ，  ナフチル  および  ２  ｘ  Ｐｈ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ２  ｘ  ＮＨ），  ７．８４−７．９０（ｍ，  ３Ｈ，  ナフチル），  ８．１５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ38Ｈ40Ｎ6Ｏ7・０．２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ６５．５４；Ｈ，  ５．８５；Ｎ，  １２．０７。実測値：Ｃ，  ６５．５４；Ｈ，  ５．９３；Ｎ，  １１．８１。
【０２８４】
実施例３Ｕ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルオキソ）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−テトラヒドロキノリン）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて黄色粉末を得た（収率２８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．８７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ２．７０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ３．２９−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ３．７３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2），  ４．０２−４．０６（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．０２−７．０７（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１５−７．４１（ｍ，  １１Ｈ，  キノリン  および  Ｐｈ  および  ＮＨ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．４９（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７９［（Ｍ＋１）+］．Ｃ29Ｈ35Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５７９．２５２５。測定値  ｍ／ｚ  ５７９．２５６７。Ｃ29Ｈ34Ｎ6Ｏ7・０．７Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５８．９１；Ｈ，  ６．０３；Ｎ，  １４．２１。実測値：Ｃ，  ５８．８７；Ｈ，  ６．００；Ｎ，  １４．２４。
【０２８５】
実施例３Ｖ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルオキソ）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−テトラヒドロイソキノリン）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて黄色粉末を得た（収率２８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．８７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ２．７０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2），  ３．２９−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ３．７３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2），  ４．０２−４．０６（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．０２−７．０７（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１５−７．４１（ｍ，  １１Ｈ，  キノリン  および  Ｐｈ  および  ＮＨ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．４９（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７９［（Ｍ＋１）+］．Ｃ29Ｈ35Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５７９．２５２５。測定値  ｍ／ｚ  ５７９．２５６７。Ｃ29Ｈ34Ｎ6Ｏ7・０．９Ｈ2Ｏ・０．１ヘキサンについての分析計算値：Ｃ，  ５８．９２；Ｈ，  ６．２１；Ｎ，  １３．９２。実測値：Ｃ，  ５８．８１；Ｈ，  ６．０４；Ｎ，  １３．７９。
【０２８６】
実施例３Ｗ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（２，３−ジヒドロインドール−１−イルオキソ）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−インドリン）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて淡黄色のフレーク状粉末を得た（収率１５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．１９（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．２７−１．２８（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．１５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2），  ３．２０−３．３１（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０２−４．０６（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2），  ４．３１（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．０２（ｔ，  １Ｈ，  インドリン−Ｈ），  ７．１３−７．４１（ｍ，  １０Ｈ，  インドリン  および  Ｐｈ  および  ＮＨ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．５２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１３（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１５−８．１６（ｄ，  １Ｈ，  インドリン−Ｈ），  １０．７６（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６５［（Ｍ＋１）+］．Ｃ28Ｈ33Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５６５．２４１６。測定値  ｍ／ｚ  ５６５．２４１０７３。Ｃ28Ｈ32Ｎ6Ｏ7・０．４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５８．８２；Ｈ，  ５．７８；Ｎ，  １４．７０。実測値：Ｃ，  ５８．８７；Ｈ，  ５．８２；Ｎ，  １４．６８。
【０２８７】
実施例３Ｘ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルオキソ）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−イソインドリン）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて淡黄色のフレーク状粉末を得た（収率１５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．１９（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．２７−１．２８（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．２０−３．３１（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０４−４．０７（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２９−４．３３（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．７２（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ  および  ＮＣＨ2），  ７．１１−７．３２（ｍ，  １１Ｈ，  インドリン  および  Ｐｈ  および  ＮＨ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．５２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７６（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６５［（Ｍ＋１）+］．Ｃ28Ｈ33Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５６５．２４１４。測定値  ｍ／ｚ  ５６５．２４１０７３。Ｃ28Ｈ32Ｎ6Ｏ7・０．３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５９．００；Ｈ，  ５．７６；Ｎ，  １４．７４。実測値：Ｃ，  ５９．０４；Ｈ，  ５．５４；Ｎ，  １４．５６。
【０２８８】
実施例３Ｙ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルオキソ）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−（４−Ｐｈ−Ｐｙ））。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して白色粉末を得た（収率１１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１５−１．２６（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ２．５６（ｓ，  ２Ｈ，  ピリジル−ＣＨ2），  ３．３０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ３．７４（ｔ，  ２Ｈ，  ピリジル−ＣＨ2），  ４．０２−４．０７（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１７（ｓ，  ２Ｈ，  ピリジル−ＣＨ2），  ４．２７−４．３５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．１６（ｓ，  １Ｈ，  ピリジル−ＣＨ＝），  ７．０２−７．０６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．１９（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２３−７．４２（ｍ，  １１Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ２  ｘ  Ｐｈ），  ７．５１（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１４−８．１５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６０５［（Ｍ＋１）+］．Ｃ31Ｈ37Ｎ6Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６０５．２７５７。測定値  ｍ／ｚ  ６０５．２７２３７３。Ｃ31Ｈ36Ｎ6Ｏ7・１Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５９．８０；Ｈ，  ６．１５；Ｎ，  １３．５０。実測値：Ｃ，  ５９．７１；Ｈ，  ６．０２；Ｎ，  １３．２７。
【０２８９】
実施例３Ｚ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（メチル−（１−メチルフェネチルカルバモイル）フェニルエチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｐｈｅ（Ｍｅ）−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ2）2Ｐｈ）。この化合物はＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いた再結晶化によって黄色粉末を得た（収率１１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１９−１．２０（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．２６−１．２８（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ２．６１−２．９５（ｍ，  １ＯＨ，  Ｐｈｅ−ＣＨ2  および  ＣＨ2Ｐｈ  および  ２  ｘ  Ｎ−Ｍｅ），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ３．６２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ2），  ４．０５−４．０９（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２８−４．３２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．５２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ６．９３−７．３２（ｍ，  １８Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ  および  ３  ｘ  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．４０−７．４２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．５０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１５−８．１６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６０７［（Ｍ−ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ  ＋  １，１００％）+］．Ｃ39Ｈ48Ｎ7Ｏ8についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：７４２．３５７５。測定値  ｍ／ｚ  ７４２．３５６４。Ｃ39Ｈ47Ｎ7Ｏ8・１．２３Ｈ2Ｏ・０．３ヘキサンについての分析計算値：Ｃ，  ６２．０９；Ｈ，  ６．７８；Ｎ，  １２．４２。実測値：Ｃ，  ６１．９９；Ｈ，  ６．６２；Ｎ，  １２．４９。
【０２９０】
実施例３ＡＡ
トランス−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイル−Ｎ1−トランス−（３−ベンゾイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＰｈ）。この化合物は、ペプチド前駆体であるＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2および市販で入手できるトランス−３−ベンゾイルアクリル酸から出発してＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手した。この作業ではＮａＨＣＯ3による洗浄を省略した。粗生成物は溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃを用いて洗浄して白色粉末（収率３９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２７（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  ３．２０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ３．９８−４．０５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２６−４．２９（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１４−７．２１（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ  および  ＮＨ），  ７．３２−７．３５（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．６９（ｔ，  １Ｈ，  Ｐｈ），  ７．７６−７．８０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ），  ７．９７−７．９９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ８．１４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７７（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２４［（Ｍ＋１）+］．Ｃ26Ｈ30Ｎ5Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５２４．２０５６。測定値  ｍ／ｚ  ５２４．２１４５。Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ7についての分析計算値：Ｃ，  ５９．６５；Ｈ，  ５．５８；Ｎ，  １３．３８。実測値：Ｃ，  ５９．４２；Ｈ，  ５．５０；Ｎ，  １３．１６。
【０２９１】
実施例３ＢＢ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−トランス−ヘキサ−２，４−ジエノイルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ3）。この化合物は、ＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いてペプチド前駆体Ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2および市販で入手できる２，４−ヘキサジエン酸をカップリングさせることにより合成し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶化させて白色粉末を得た（収率１４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８−１．２４（ｍ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．７９（ｄ，  ３Ｈ，  ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ−），  ３．３０−３．３２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．０６（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．１９（ｍ，  ３Ｈ，  ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ），  ７．２１（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ  および  ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ），  ７．３３（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．５３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６０［（Ｍ＋１）+］．Ｃ22Ｈ30Ｎ5Ｏ6についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６０．２１５７。測定値  ｍ／ｚ  ４６０．２１９６０９。Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ6・０．３ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，  ５７．３９；Ｈ，  ６．４４；Ｎ，  １４．４２。実測値：Ｃ，  ５７．１４；Ｈ，  ６．７２；Ｎ，  １４．４４。
【０２９２】
実施例３ＣＣ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（２−フリル）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−２−フリル）。この化合物は、ペプチド前駆体Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2および市販で入手できる２−フリルアクリル酸を使用して出発するＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって白色粉末を得た（収率２３％）。1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）ＣＯ）：１．３７（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．４４（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ２．８８（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．２４（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．１０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．４１（ｍ，  １Ｈ，  フリル−Ｈ），  ６．５５（ｍ，  １Ｈ，  フリル−Ｈ），  ６．６８（ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ），  ６．８８（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ2），  ７．３１−７．３６（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．３９−７．４３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．４８（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ，  フリル−Ｈ），  ７．８１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．８３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６［（Ｍ＋１）+］．Ｃ23Ｈ28Ｎ5Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８６．１９５７。測定値  ｍ／ｚ  ４８６．１９８８７４．Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ7・０．３Ｈ2Ｏ・０．１ヘキサンについての分析計算値：Ｃ，  ５６．１４；Ｈ，  ５．９１；Ｎ，  １３．８７。実測値：Ｃ，  ５６．０９；Ｈ，  ５．８５；Ｎ，  １３．７８。
【０２９３】
実施例３ＤＤ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル）−Ｎ1−カルバモイルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（３−ピリジル）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＡｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ−３−Ｐｙ）。この化合物は、ペプチド前駆体であるＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2および市販で入手できるトランス３−ピリジルアクリル酸から出発してＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリング法を用いて入手した。反応が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、揮発性物質を蒸発させた。それ以上の作業を実施せずに、粗生成物は溶離液として１０％〜２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて白色粉末（収率７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）ＣＯ）：１．３７（ｄ，  ３Ｈ,  Ａｌａ−ＣＨ3），  １．４４（ｄ，  ３Ｈ，  Ａｌａ−ＣＨ3），  ２．９１（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯ），  ４．２４（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．１０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．５３（ｍ，  １Ｈ，  ｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｈ），  ６．６８（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．３１−７．３６（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５９−７．６４（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ  および  ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ），  ７．９８（ｓ，  １Ｈ，  ｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．５３（ｓ，  １Ｈ，  ｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｈ），  ８．９０（ｓ，  １Ｈ，  ｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｈ），  １０．０８（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９７［（Ｍ＋１）+］．Ｃ24Ｈ29Ｎ6Ｏ6についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９７．２０７８。測定値  ｍ／ｚ  ４９７．２１４９．Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ6・１Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５６．０２；Ｈ，  ５．８８；Ｎ，  １６．３３。実測値：Ｃ，  ５６．２１；Ｈ，  ５．７７；Ｎ，  １６．９３。
【０２９４】
実施例４
アザ−Ａｓｐペプチド阻害剤中のｔ−ブチル保護基の脱ブロック化。アザ−ペプチド阻害剤は、１：１  ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いて０℃で１時間および室温で２時間にわたり処理した。ＴＦＡおよびＣＨ2Ｃｌ2を真空下で除去し、最終生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶化させると白色固体が得られた。
【０２９５】
実施例４Ａ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−エトキシカルボニルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８７（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．１５−１．２３（ｍ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．９８（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．８９（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１３（ｑ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ５．０３（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．６５（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２８−７．３４（ｍ，  ６Ｈ，  ｄｂ  および  Ｐｈ），  ７．５４（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １１．００（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ8についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：４４９．１７９８。測定値  ｍ／ｚ  ４４９．１８７６。Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ8・０．２９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５５．４７；Ｈ，  ６．１３；Ｎ，  ９．２６。実測値：Ｃ，  ５５．４７；Ｈ，  ６．１１；Ｎ，  ９．２４。
【０２９６】
実施例４Ｂ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−Ｎ1−トランス−（ブト−２−エノイル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3）。Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ6についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：３９１．１８２２。測定値  ｍ／ｚ  ３９１．１７９７。
【０２９７】
実施例４Ｃ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（ヘキサ−２，４−ジエノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ3）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９０（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７８（ｄ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  １．９７（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．８７（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０５（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．１４（ｍ，  ２Ｈ，  ｄｂ），  ６．３８（ｍ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．０９（ｄｄ，  ２Ｈ，  ｄｂ），  ７．３３（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．８１（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ6についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：４１７．１９７８。測定値  ｍ／ｚ  ４１７．１９７４。Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ6・１．４３Ｈ2Ｏ・０．０５ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，  ５６．４５；Ｈ，  ６．７２；Ｎ，  ９．３６。実測値：Ｃ，  ５６．３６；Ｈ，  ６．４３；Ｎ，  ９．６６。
【０２９８】
実施例４Ｄ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェネチルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ6についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８２．２２９１。測定値  ｍ／ｚ  ４８２．２３０１。Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ6・０．８４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ６２．８７；Ｈ，  ６．６３；Ｎ，  ８．４６。実測値：Ｃ，  ６２．８７；Ｈ，  ６．５１；Ｎ，  ８．２８。
【０２９９】
実施例４Ｅ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−シス−（３−クロロプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−シス−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｌ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８６（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．９３（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．８４（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．５７（ｓ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ６．７６（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２９−７．３４（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５３（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．８０（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ18Ｈ22Ｎ3Ｏ6Ｃｌ  についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１１．１２７５。測定値  ｍ／ｚ  ４１１．１１９５。Ｃ18Ｈ22Ｎ3Ｏ6Ｃｌ・０．０４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５２．４０；Ｈ，  ５．３９；Ｎ，  １０１９。実測値：Ｃ，  ５２．４０；Ｈ，  ５．４６；Ｎ，  １０．３０。
【０３００】
実施例４Ｆ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−（４−クロロフェニル）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ−４−Ｃｌ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８６−０．９５（ｄｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．９４（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．８４（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０３（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．２７−７．３２（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．７７（ｍ，  ４Ｈ，  Ｐｈ−Ｃｌ），  １０．９７（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ24Ｈ26Ｎ3Ｏ6ＣｌについてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８８．１５８８。測定値  ｍ／ｚ  ４８８．１５６３．Ｃ24Ｈ26Ｎ3Ｏ6Ｃｌ・０．２９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５８．４５；Ｈ，  ５．４３；Ｎ，  ８．５１。実測値：Ｃ，  ５８．４６；Ｈ，  ５．４３；Ｎ，  ８．５１。
【０３０１】
実施例４Ｇ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−Ｎ1−トランス−（３−ブチルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ｎＢｕ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８３−０．８７（ｍ，  ９Ｈ，  Ｖａｌ  および  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １．２７（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １．３７−１．４１（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １．９７（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．１２（ｄｄ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  ３．９３（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０３（ｑ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９１（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２８−７．３４（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４７（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．３７（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），  １０．９３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７７．２３４９。測定値  ｍ／ｚ  ４７７．２３５７。Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ7・０．４６Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５６．９８；Ｈ，  ６．８４；Ｎ，  １１．５６。実測値：Ｃ，  ５６．９９；Ｈ，  ６．８５；Ｎ，  １１．５６。
【０３０２】
実施例４Ｈ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．９７（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ３．９６（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３５（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９７（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１５（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１９−７．３２（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４７（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．９１（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ），  １０．９４（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ7についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１０．２１９３。測定値  ｍ／ｚ  ５１０．２２０８。Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ7・０．５６Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５９．９８；Ｈ，  ６．０２；Ｎ，  １０．７９。実測値：Ｃ，  ５９．９９；Ｈ，  ６．０８；Ｎ，  １０．７６。
【０３０３】
実施例４Ｉ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−エトキシカルボニルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８４（ｍ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．２０−１．２１（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．７０−２．１０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｖａｌ，  Ｇｌｕ），  ２．２１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４０（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）  ４．０５−４．２２（ｍ，  ４Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯＯＨ  および  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ４．５０−４．６０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１２（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）  ７．２０−７．４０（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．６０（１Ｈ，  ＮＨ），  ７．８５（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．００（ｍ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ26Ｈ35Ｎ4Ｏ11についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：５７９．２３０２。測定値  ｍ／ｚ  ５７９．２３４２。Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ11についての分析計算値：Ｃ，  ５３．９７；Ｈ，  ５．９２；Ｎ，  ９．６８。実測値：Ｃ，  ５４．３０；Ｈ，  ６．１２；Ｎ，  ９．４７。
【０３０４】
実施例４Ｊ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−エトキシカルボニルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８６（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ  ＣＨ3），  １．２１（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＥｔ），  １．７５  および  １．９８（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  １．８５（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ  ＣＨ），  ２．１８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４７  および  ２．６０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ａｓｐ  ＣＨ2），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．１５（ｑ，  ２Ｈ，  ＯＥｔ），  ４．３１（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ６．５８（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．２０−７．３５（ｍ，  ７Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９７（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １０．９５（ｂ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ30Ｈ40Ｎ5Ｏ14についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：６９４．２５７２。測定値  ｍ／ｚ  ６９４．２５９９。Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ14についての分析計算値：Ｃ，  ５１．９５；Ｈ，  ５．６７；Ｎ，  １０．１０。実測値：Ｃ，  ５１．６５；Ｈ，  ５．７１；Ｎ，  １０．０３。
【０３０５】
実施例４Ｋ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−シス−（３−エトキシカルボニルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−シス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．１８（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．７４（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８６（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９５（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．０９（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１６（ｑ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ４．３３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．６１（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２５（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３３（ｓ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．６２（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９３（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．０５（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ14についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６９３．２５６６。測定値  ｍ／ｚ  ６９３．２５１６。Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ14・１Ｈ2Ｏ  についての分析計算値：Ｃ，  ５０．６３；Ｈ，  ５．８１；Ｎ，  ９．６７。実測値：Ｃ，  ５０．６１；Ｈ，  ５．８２；Ｎ，  ９．６７。
【０３０６】
実施例４Ｌ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルオキシカルバモイルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８１（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７４（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８６（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９５（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１８（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４５（ｄｄ，  ｌＨ，  Ａｓｐ），  ２．６１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１３（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２９（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．９９（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．１８（ｓ，  ２Ｈ，  Ｂｚｌ），  ６．６９（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２５−７．３７（ｍ，  １１Ｈ，  Ｐｈ，  および  ｄｂ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９３（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．０２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ35Ｈ41Ｎ5Ｏ14についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：７５５．２７２８。測定値  ｍ／ｚ  ７５５．２６３１。Ｃ35Ｈ41Ｎ5Ｏ14・０．５９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５４．８６；Ｈ，  ５．５５；Ｎ，  ９．１４。実測値：Ｃ，  ５４．８６；Ｈ，  ５．６７；Ｎ，  ９．１１。
【０３０７】
実施例４Ｍ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８８（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．０１（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．１９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１７（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３５（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１２（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２１−７．３２（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．９２（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ），  １０．９７（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ35Ｈ42Ｎ6Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：７５４．２８８８。測定値  ｍ／ｚ  ７５４．２８５３。Ｃ35Ｈ42Ｎ6Ｏ13・１．６３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５３．６１；Ｈ，  ５．８２；Ｎ，  １０．７２。実測値：Ｃ，  ５３．８２；Ｈ，  ５．７４；Ｎ，  １０．４２。
【０３０８】
実施例４Ｑ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェネチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８７（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８９（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．０１（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４６（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６２（ｄｄ，  ｌＨ，  Ａｓｐ），  ２．７３（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ３．７３（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ４．１８（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３２（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．８９（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１６−７．３２（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．８９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９８（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．５２（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  １０．９７（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：７６８．３０４４。測定値  ｍ／ｚ  ７６８．２９４９。Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ13・１．２２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５４．６８；Ｈ，  ５．９２；Ｎ，  １０．６３。実測値：Ｃ，  ５４．８６；Ｈ，  ５．９１；Ｎ，  １０．３３。
【０３０９】
実施例４Ｒ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルメチルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７３（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８７（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９７（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．８８−２．９８（ｄ，  ３Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），  ４．１７（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３２（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４７−４．５８（ｑ，  １Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），  ４．６６（ｓ，  １Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２０（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２８−７．３６（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９１−７．９５（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １０．９９（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：７６８．３０４５。測定値  ｍ／ｚ  ７６８．３０３９。Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ13・ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，  ５５．４４；Ｈ，  ６．２０；Ｎ，  ９．９５。実測値：Ｃ，  ５５．３２；Ｈ，  ６．２０；Ｎ，  ９．９５。
【０３１０】
実施例４Ｓ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェネチルメチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８６（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８９（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．０１（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４６（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．８０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ２．８５−２．９８（ｄ，  ３Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ３．７３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ），  ４．１８（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３２（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９４（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．０５（ｄｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１５−７．３２（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９１（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９７（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．９３（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ37Ｈ46Ｎ6Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：７８３．３１９６。測定値  ｍ／ｚ  ７８３．３１８２。Ｃ37Ｈ46Ｎ6Ｏ13・１．０９Ｈ2Ｏ・０．２４ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，  ５４．３２；Ｈ，  ５．７７；Ｎ，  １０．１４。実測値：Ｃ，  ５４．３２；Ｈ，  ５．９１；Ｎ，  ９．９２。
【０３１１】
実施例４Ｔ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−ジベンジルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ2Ｐｈ）2）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８７（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７３（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８７（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．０２（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１９（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５５（ｄ，  ２Ｈ，  Ｎ（ＣＨ2Ｐｈ）2），  ４．６３（ｓ，  ２Ｈ，  Ｎ（ＣＨ2Ｐｈ）2），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２１−７．３４（ｍ，  １６Ｈ，  ｄｂ，  Ｃｂｚ−Ｐｈ，  および  Ｎ（ＣＨ2Ｐｈ）2），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９１−７．９８（ｄｄ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．００（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ42Ｈ48Ｎ6Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：８４４．３３５２。測定値  ｍ／ｚ  ８４４．３２１０。Ｃ42Ｈ48Ｎ6Ｏ13・０．５３Ｈ2Ｏ・０．４０ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，  ５７．１２；Ｈ，  ５．５４；Ｎ，  ９．３４。実測値：Ｃ，  ５７．１２；Ｈ，  ５．６４；Ｎ，  ９．１１。
【０３１２】
実施例４Ｕ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−（４−フルオロベンジル）カルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2−４−Ｆ−Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８６（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８８（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．０１（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１８（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３４（ｍ，  ４Ｈ，  α−Ｈ  および  ＮＨＣＨ2Ｐｈ−４−Ｆ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１２（ｄ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ−４−Ｆ），  ７．２５−７．３２（ｍ，  ８Ｈ，  Ｃｂｚ−Ｐｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ−４−Ｆ，  および  ｄｂ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９０−７．９９（ｄｄ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  ８．９４（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨ2Ｐｈ−４−Ｆ），  １０．９８（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ35Ｈ41Ｎ6Ｏ13ＦについてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：７７２．２７８８。測定値  ｍ／ｚ  ７７２．２７４７。Ｃ35Ｈ41Ｎ6Ｏ13Ｆ・２．０８Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５１．９２；Ｈ，  ５．６２；Ｎ，  １０．３８。実測値：Ｃ，  ５１．９２；Ｈ，  ５．４０；Ｎ，  １０．２１。
【０３１３】
実施例４Ｖ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−テトラヒドロキノリン）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８９（ｔ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８７（ｍ，  ３Ｈ，  Ｇｌｕ  および  ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），  ２．０２（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４８（ｄｄ，  １  Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．７０（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），  ３．７３（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），  ４．１９（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．９５（ｍ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．１４−７．３３（ｍ，  ９Ｈ，  Ｃｂｚ−Ｐｈ，  および  キノリン），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９６（ｄｄ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．０２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ37Ｈ44Ｎ6Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：７８０．３０３９。測定値  ｍ／ｚ  ７８０．２９５４。Ｃ37Ｈ44Ｎ6Ｏ13・０．４８Ｈ2Ｏ・０．４７ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，  ５４．０６；Ｈ，  ５．４３；Ｎ，  ９．９７。実測値：Ｃ，  ５４．１６；Ｈ，  ５．７２；Ｎ，  ９．６７。
【０３１４】
実施例４Ｗ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルチルグルタミルバリル）−Ｎ1−トランス−（３−ベンゾイルプロペノイル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＰｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８２（ｄ，  ６Ｈ，  Ｖａｌ），  １．７３（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９８（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ２．４８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ２．６２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｓｐ），  ４．１６（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ７．２４（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３２（ｓ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．５４（ｔ，  ３Ｈ，  Ｐｈ），  ７．６７（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７９（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９３（ｔ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  １１．０６（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ34Ｈ39Ｎ5Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：７２５．２６２３。測定値  ｍ／ｚ  ７２５．２５４３。Ｃ34Ｈ39Ｎ5Ｏ13・Ｈ2Ｏ・０．６１ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，  ５２．０２；Ｈ，  ５．１６；Ｎ，  ８．６１。実測値：Ｃ，  ５２．０１；Ｈ，  ５．１０；Ｎ，  ８．５４。
【０３１５】
実施例４Ｘ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−エトキシカルボニルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １−１．２（ｍ，  ４Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3  および  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １．２−１．３（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．４（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １．６−１．８（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ  Ｉｌｅ  および  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  １．８−２．０（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．１５−２．３５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．８５−４．０５（ｍ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯＯＨ  および  ＣＨ−ＯＨ），  ４．１−４．３（ｍ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3  および  α−Ｈ），  ４．４（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．６−６．６５（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  ６Ｈ，  Ｐｈ  および  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．８０（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ31Ｈ44Ｎ5Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：６９４．２９３５６。測定値  ｍ／ｚ  ６９４．２９９７９。Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏ13・Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５２．３２；Ｈ，  ６．３３；Ｎ，  ９．８４。実測値：Ｃ，  ５２．３８；Ｈ，  ６．３５；Ｎ，  ９．８３。
【０３１６】
実施例４Ｙ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルオキシカルボニルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８０（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．０２（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．１０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １．６５（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ），  １．７５  および  １．８５（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．３０（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ３．９０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３９（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ５．２０（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ６．７０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  １２Ｈ，  Ｐｈ  および  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．９０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．６０（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７０（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ36Ｈ46Ｎ5Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７５６．３０９２。測定値  ｍ／ｚ  ７５６．３０３７。Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ13・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５４．６１；Ｈ，  ６．２４；Ｎ，  ８．８４。実測値：Ｃ，  ５４．８２；Ｈ，  ６．６４；Ｎ，  ９．０８。
【０３１７】
実施例４Ｚ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェニルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＰｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８４（ｔ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．０６（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １．７０（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ），  １．８０  および  １．９０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．３３（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ３．８８（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．００（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３９（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ７．００−７．１０（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．３０（ｍ，  ７Ｈ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．６４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．８５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．３５（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．６０（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．４５（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ35Ｈ45Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７４１．３０９５。測定値  ｍ／ｚ  ７４１．３１０６。Ｃ35Ｈ44Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５４．１２；Ｈ，  ６．２３；Ｎ，  １０．８２。実測値：Ｃ，  ５３．０７；Ｈ，  ５．８８；Ｎ，  １０．９８。
【０３１８】
実施例４ＡＡ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７５−０．８７（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．０２（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １．６５（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ），  １．７４  および  １．８５（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．００（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ  および  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ７．００（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．４０−７．４０（ｍ，  １３Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．９０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．９０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．６０（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ36Ｈ47Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７５５．３２５２。測定値  ｍ／ｚ  ７５５．３２００。Ｃ36Ｈ46Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５４．６８；Ｈ，  ６．３７；Ｎ，  １０．６３。実測値：Ｃ，  ５５．０２；Ｈ，  ６．３２；Ｎ，  １０．７０。
【０３１９】
実施例４ＢＢ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェネチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８２（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．０４（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １  ６５（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ），  １．７５  および  １．９０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２４（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．７３（ｔ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ３．３２（ｍ，  ４Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2  および  ＮＣＨ2），  ３．９５（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ６．８８（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．１０−７．４５（ｍ，  １３Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．９０（ｂ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．５２（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７３（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ37Ｈ49Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７６９．３４０８。測定値  ｍ／ｚ  ７６９．３３３２。Ｃ37Ｈ48Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５５．２２；Ｈ，  ６．５１；Ｎ，  １０．４４。実測値：Ｃ，  ５５．３４；Ｈ，  ６．４６；Ｎ，  １０．５５。
【０３２０】
実施例４ＣＣ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルメチルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８０（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．０６（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １．６５（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ），  １．８０  および  １．９２（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２４（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８８  および  ２．９９（ｄ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ3），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．０２（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ４．５５（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ７．１０−７．４５（ｍ，  １４Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．８０（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．９０（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ37Ｈ49Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７６９．３４０８。測定値  ｍ／ｚ  ７６９．３３９４。Ｃ37Ｈ48Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５５．２２；Ｈ，  ６．５１；Ｎ，  １０．４４。実測値：Ｃ，  ５５．０２；Ｈ，  ６．０３；Ｎ，  １０．２６。
【０３２１】
実施例４ＤＤ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−メチルフェニルエチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．８８（ｍ，  ３Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  ０．９７（ｍ，  ３Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．２１（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．６０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ  および  ＣＨ2），  ２．００（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８８（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ  および  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ２．９８  および  ３．１０（ｄ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６７（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｎ），  ４．１３（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３２（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．０９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ６．６２（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１０−７．４０（ｍ，  １３Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  ＮＨ  および  Ｐｈ），  ７．６５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ38Ｈ51Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７８３．３５６５。測定値  ｍ／ｚ  ７８３．３５６９。Ｃ38Ｈ50Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５５．７４；Ｈ，  ６．６５；Ｎ，  １０．２６。実測値：Ｃ，  ５５．５９；Ｈ，  ６．２３；Ｎ，  １０．０７。
【０３２２】
実施例４ＥＥ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−ジベンジルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ2Ｐｈ）2）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８０（ｍ，  ６Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ3），  １．０６（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．５０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ2），  １．６５（ｍ，  １Ｈ，  Ｉｌｅ  ＣＨ），  １．７８  および  １．９０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．００（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ４．６０（ｄ，  ４Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ７．００−７．３５（ｍ，  １３Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．８５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．６０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７５（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ43Ｈ53Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：８４５．３７２１。測定値  ｍ／ｚ  ８４５．３７３１。Ｃ43Ｈ52Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５８．６３；Ｈ，  ６．４１；Ｎ，  ９．５４。実測値：Ｃ，  ５８．４０；Ｈ，  ６．１４；Ｎ，  ９．６８。
【０３２３】
実施例４ＦＦ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−エトキシカルボニルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．０５（ｄ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．２５（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．４（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．６（ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ  Ｌｅｕ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  １．９（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．９−４．１（ｍ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ2ＣＯＯＨ  および  α−Ｈ），  ４．１−４．３（ｍ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3  および  ＣＨ−ＯＨ），  ４．３−４．４（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．６−６．６５（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  ６Ｈ，  Ｐｈ  および  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７８（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ31Ｈ44Ｎ5Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：６９４．２９３５６。測定値  ｍ／ｚ  ６９４．２９９６３。Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏ13・Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５２．３２；Ｈ，  ６．３３；Ｎ，  ９．８４。実測値：Ｃ，  ５２．５４；Ｈ，  ６．２８；Ｎ，  ９．６９。
【０３２４】
実施例４ＧＧ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルオキシカルボニルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８４（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ），  １．０２（ｄ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ），  １．４０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ），  １．６０（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．７３（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９０（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ），  ２．２２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ３．９４（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．０３（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３７（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ），  ４．９９（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ５．１９（ｓ，  ２Ｈ，  Ｂｚｌ），  ６．６５（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３２−７．３６（ｍ，  １０Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．７６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０３（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．８４（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ13についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７５５．３０９２。測定値  ｍ／ｚ  ７５５．３１５０。Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ13・０．２７Ｈ2Ｏ・０．２８ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，  ５５．４１；Ｈ，  ５．８３；Ｎ，  ８．８４。実測値：Ｃ，  ５５．４１；Ｈ，  ５．７７；Ｎ，  ８．７７。
【０３２５】
実施例４ＨＨ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェニルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＰｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．０６（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．６１（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．８０  および  １．９５（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．０３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ７．００−７．１０（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．３０（ｍ，  ７Ｈ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．６４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．８５（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．２０（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．７５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．４５（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ35Ｈ45Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７４１．３０９５。測定値  ｍ／ｚ  ７４１．３０６４。Ｃ35Ｈ44Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５４．１２；Ｈ，  ６．２３；Ｎ，  １０．８２。実測値：Ｃ，  ５３．８６；Ｈ，  ５．８１；Ｎ，  １０．８５。
【０３２６】
実施例４ＩＩ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．０６（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．６１（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．８０  および  １．９０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．０３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４５（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ  および  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ７．００（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  １３Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．８０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．９０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．６５（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ36Ｈ47Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７５５．３２５２。測定値  ｍ／ｚ  ７５５．３１８４。Ｃ36Ｈ46Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５４．６８；Ｈ，  ６．３７；Ｎ，  １０．６３。実測値：Ｃ，  ５４．９６；Ｈ，  ６．７２；Ｎ，  １０．８５。
【０３２７】
実施例４ＪＪ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−フェニルエチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．０６（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．６０（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．７５  および  １．８８（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．７５（ｔ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ３．３０−３．３５（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ2Ｎ  および  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．００（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３８（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ６．９０−７．１５（ｄ  ｏｆ  ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．２０−７．４０（ｍ，  １２Ｈ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．８６（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０６（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．５０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．６０（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ37Ｈ49Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７６９．３４０８。測定値  ｍ／ｚ  ７６９．３２０１。Ｃ37Ｈ48Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５５．２２；Ｈ，  ６．５１；Ｎ，  １０．４４。実測値：Ｃ，  ５５．７８；Ｈ，  ６．１５；Ｎ，  １０．６１。
【０３２８】
実施例４ＫＫ
Ｎ1−トランス−（３−ベンジルメチルカルバモイルプロペノイル）−Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチルヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８３（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．０６（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．６５（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．８０  および  １．９２（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２４（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８８  および  ２．９９（ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ3），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．０２（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２０（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ４．５５（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ７．１０−７．４５（ｍ，  １４Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．８０（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．８５（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ37Ｈ49Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７６９．３４０８。測定値  ｍ／ｚ  ７６９．３３２０。Ｃ37Ｈ48Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５５．２２；Ｈ，  ６．５１；Ｎ，  １０．４４。実測値：Ｃ，  ５５．０２；Ｈ，  ６．０３；Ｎ，  １０．２６。
【０３２９】
実施例４ＬＬ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−メチルフェニルエチルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．９４（ｍ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．６５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  ２．００（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８８（ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ  および  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ２．９８  および  ３．１１（ｄ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ3），  ３．６８（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ４．３０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．０９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ５．６５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．７５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１０−７．４０（ｍ，  １２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．８５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ38Ｈ51Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７８３．３５６５。測定値  ｍ／ｚ  ７８３．３４９３。Ｃ38Ｈ50Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５５．７４；Ｈ，  ６．６５；Ｎ，  １０．２６。実測値：Ｃ，  ５５．６０；Ｈ，  ６．８４；Ｎ，  ９．９９。
【０３３０】
実施例４ＭＭ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−ジベンジルカルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ2Ｐｈ）2）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．０６（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．４５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．６０（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．８０  および  １．９０（ｄ  ｏｆ  ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．０３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ４．６０（ｄ，  ４Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ７．１０−７．３５（ｍ，  １２Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．４０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．８０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０７（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．６５（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．７５（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ43Ｈ53Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：８４５．３７２１。測定値  ｍ／ｚ  ８４５．３７７７。Ｃ43Ｈ52Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５８．６３；Ｈ，  ６．４１；Ｎ，  ９．５４。実測値：Ｃ，  ５８．５０；Ｈ，  ６．００；Ｎ，  ９．４５。
【０３３１】
実施例４ＮＮ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−（４−フルオロベンジル）カルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＣＨ2−４−Ｆ−Ｐｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８５（ｔ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．０４（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．６０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．９０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．２４（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2），  ４．０３（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．４０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ  および  ＣＨ2Ｐｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ７．１０−７．４０（ｍ，  １０Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．８５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．７０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．９４（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １０．６０（ｂ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ）．Ｃ36Ｈ46Ｎ6Ｏ12ＦについてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７７３．３１５３。測定値  ｍ／ｚ  ７７３．３０６１。Ｃ36Ｈ45Ｎ6Ｏ12Ｆ・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５３．４６；Ｈ，  ６．１１；Ｎ，  １０．３９。実測値：Ｃ，  ５３．６２；Ｈ，  ６．０５；Ｎ，  １０．１６。
【０３３２】
実施例４ＯＯ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルオキソ）プロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−テトラヒドロキノリン）。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．９４（ｍ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２２（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．６６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．７８（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  １．９８（ｍ，  ２Ｈ，  キノリン  ＣＨ2），  ２．００（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．８０（ｍ，  ４Ｈ，  キノリン  ＣＨ2  および  Ａｓｐ  ＣＨ2），  ３．８１（ｍ，  ２Ｈ，  ＮＣＨ2），  ４．２８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３８（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５０（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ  および  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．０９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ６．７５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１０−７．４０（ｍ，  １０Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．４８（ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９０（ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．００（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ38Ｈ49Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：７８１．３４０８。測定値  ｍ／ｚ  ７８１．３３６７。Ｃ38Ｈ48Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５５．８７；Ｈ，  ６．４２；Ｎ，  １０．２９。実測値：Ｃ，  ５５．９８；Ｈ，  ６．０２；Ｎ，  １０．３２。
【０３３３】
実施例４ＰＰ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルグルタミルトレオニル）−Ｎ1−カルボキシルメチル−Ｎ1−トランス−（３−（メチル−１−ナフチルメチル）カルバモイルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−１−Ｎａｐｔｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：０．９２（ｍ，  ６Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ3），  １．２２（ｍ，  ３Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ3），  １．６５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ2），  １．７５（ｍ，  １Ｈ，  Ｌｅｕ  ＣＨ），  ２．００（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ２．４７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ  ＣＨ2），  ３．０８（ｄ，  ４Ｈ，  ＡＡｓｐ  ＣＨ2  および  ＮＣＨ3），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．３５（ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ），  ４．５０（ｍ，  １Ｈ，  Ｔｈｒ  ＣＨ），  ５．０７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｚ），  ５．１５（ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2−ｎａｐｔｈ），  ６．７５（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．２０−７．３５（ｍ，  ６Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ  および  Ｐｈ），  ７．４０−７．６０（ｍ，  ７Ｈ，  Ｐｈ  および  ＮＨ），  ７．９０（ｍ，  ２Ｈ，  ｎａｐｔｈ），  ７．８０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．１０（ｂ，  １Ｈ，  ＮＨ）．Ｃ41Ｈ51Ｎ6Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：８１９．３５６５。測定値  ｍ／ｚ  ８１９．３５２１。Ｃ41Ｈ50Ｎ6Ｏ12・２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，  ５７．６０；Ｈ，  ６．３７；Ｎ，  ９．８３。実測値：Ｃ，  ５７．６３；Ｈ，  ６．０７；Ｎ，  ９．７８。
【０３３４】
実施例４ＱＱ
Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリルグルタミルバリル）−Ｎ1−カルボキシメチル−Ｎ1−トランス−（３−エトキシカルボニルプロペノイル）ヒドラジン（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８０−０．８７（ｄｄ，  １２Ｈ，  Ｖａｌ），  １．２１（ｔ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  １．７４（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．８９（ｍ，  １Ｈ，  Ｇｌｕ），  １．９４（ｍ，  １Ｈ，  Ｖａｌ），  ２．２０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｇｌｕ），  ３．８７（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ４．１６（ｍ，  ３Ｈ，  α−Ｈ  および  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ４．３３（ｔ，  １Ｈ，  α−Ｈ），  ５．０１（ｓ，  ２Ｈ，  Ｃｂｚ），  ６．６３（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．２０（ｄ，  １Ｈ，  ｄｂ），  ７．３３（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ７．９７（ｔ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  １１．０２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｎ）．Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏ12についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６７７．２９８６。測定値  ｍ／ｚ  ６７７．２９７８。Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏ12・１．４１Ｈ2Ｏ・０．５１ｈｅｘについての分析計算値：Ｃ，  ５４．８４；Ｈ，  ７．０２；Ｎ，  ９．３９。実測値：Ｃ，  ５４．８４；Ｈ，  ６．７３；Ｎ，  ９．１６。
【０３３５】
上記の明細書および実施例は、本開示の化合物の製造方法および使用方法を十分に開示している。しかし、本発明は、上述した特定の実施形態には限定されず、添付の特許請求の範囲内に含まれるすべての変更を含んでいる。本明細書において挙げた様々な雑誌、特許、およびその他の刊行物についての様々な言及は、当技術分野の最新状態を含んでおり、参照して本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０３３６】
【図１】２つの例示的なアザ−アミノ酸を示している。
【図１】
2007526254.tif 000050
【配列表】
2007526254000001.app
【国際調査報告】
2007526254.tif 000051