(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物だけでなく、このような化合物を調製する方法を開示している。他の実施態様では、本発明は、このような化合物を含有する医薬組成物だけでなく、それらを使用してＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する方法を開示している。本発明の化合物は、単独で、または本明細書中で開示された１種またはそれ以上の他の適当な追加試薬と併用して、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、すなわち、後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を治療するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節し、ＨＣＶを予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物は、式１で示される一般構造を有する：
【化１】
2007513971.tif 000136
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
ＥおよびＪは、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロおよびＳ（Ｏ２）Ｒからなる群から選択されるか、またはＥおよびＪは、互いに直接結合して、３員〜８員シクロアルキル部分または３員〜８員ヘテロシクリル部分のいずれかを形成できる；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであるが、但し、ＺがＯであるとき、Ｇは、存在しているか存在せず、もし、Ｇが存在しＺがＯであるなら、Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）である；
Ｇは、存在し得るか存在し得ず、もし、Ｇが存在するなら、Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、そしてＧが存在しないとき、Ｚは、Ｙに直接結合される；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【化２−１】
2007513971.tif 000137
【化２−２】
2007513971.tif 000138
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され、ここで、該ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、別個に、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を有する；ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カーバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から選択される１個またはそれ以上の部分で置換されている、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９が、Ｈであり、Ｒ１０が、ＨまたはＲ１４であり、ここで、Ｒ１４が、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール−、アルキル−ヘテロアリール−、アリール−アルキル−、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１４が、以下からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化３】
2007513971.tif 000139
【請求項４】
Ｒ２が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４−１】
2007513971.tif 000140
【化４−２】
2007513971.tif 000141
【請求項５】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５−１】
2007513971.tif 000142
【化５−２】
2007513971.tif 000143
【化５−３】
2007513971.tif 000144
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルである；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、
化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物：
【化６−１】
2007513971.tif 000145
【化６−２】
2007513971.tif 000146
【請求項７】
【化７】
2007513971.tif 000147
が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2007513971.tif 000148
ここで、
Ｙ３１は、ＯＲ、ＮＨＲおよびＮＲＲ７からなる群から選択され、そして
Ｙ３２は、以下からなる群から選択される：
【化９】
2007513971.tif 000149
【請求項８】
Ｚが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、Ｎ（Ｒ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、Ｏであり、Ｇが、存在しているか存在せず、もし、Ｇが存在しているなら、Ｇが、Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇが、存在しており、そしてＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１０−１】
2007513971.tif 000150
【化１０−２】
2007513971.tif 000151
【請求項１３】
【化１１】
2007513971.tif 000152
が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2007513971.tif 000153
【請求項１４】
Ｇが、存在していない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
活性成分として、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
ＨＣＶに関連した障害を治療する際に使用するのに適当な、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス薬を含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
さらに追加して、少なくとも１種のインターフェロンを含有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＨＣＶに関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記投与が、経口または皮下である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＨＣＶに関連した障害を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
ＨＣＶに関連した障害を治療する医薬組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを密接に接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２５】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物は、以下で列挙した構造の化合物から選択される：
【化１３−１】
2007513971.tif 000154
【化１３−２】
2007513971.tif 000155
【化１３−３】
2007513971.tif 000156
【化１３−４】
2007513971.tif 000157
【化１３−５】
2007513971.tif 000158
【化１３−６】
2007513971.tif 000159
【化１３−７】
2007513971.tif 000160
【請求項２６】
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物は、以下で列挙した構造の化合物から選択される：
【化１４−１】
2007513971.tif 000161
【化１４−２】
2007513971.tif 000162
【化１４−３】
2007513971.tif 000163
【請求項２７】
ＨＣＶに関連した障害を治療する医薬組成物であって、請求項２６に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
【請求項２８】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス薬を含有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
さらに、少なくとも１種のインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含有する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも１種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害を治療する方法であって、請求項２６に記載の１種またはそれ以上の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼを請求項２６に記載の１種またはそれ以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３３】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または軽減する方法であって、請求項２６に記載の１種またはそれ以上の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記ＨＣＶプロテアーゼが、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する方法であって、該ポリペプチドがプロセスされる条件下にて、該ＨＣＶポリペプチドを請求項２６に記載の１種またはそれ以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３７】
精製形状での請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）のプロテアーゼ阻害剤、１種またはそれ以上のこのような阻害剤を含有する医薬組成物、このような阻害剤を調製する方法、およびこのような阻害剤を使用してＣ型肝炎および関連障害を治療する方法に関する。本発明は、さらに、このＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規大環状化合物を開示している。本願は、２００３年１２月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／５２８８４５号から優先権を主張している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）における（特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における）主要な原因因子として関係している（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））ならびに他の形態の肝疾患（例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）と区別されるべきである。
【０００３】
最近、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必須なＨＣＶプロテアーゼが、同定、クローニングおよび発現されている；（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００個のアミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびに数個の非構造性タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３個のヌクレオチドによってコードされ、そして２つの異なるドメイン：
（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；および
（ｂ）このタンパク質のＣ末端におけるＲＮＡ依存性ＡＴＰアーゼドメイン
を有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の３次元構造および触媒作用の機構の類似性により、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。このＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ連結、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ連結およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担い、それゆえウイルスの複製の間に、４種のウイルス性タンパク質を生成することを担う。これが、上記ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを、抗ウイルス化学療法のための魅力的な標的にしている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
ＮＳ４ａタンパク質（約６ｋｄａのポリペプチド）は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが、決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによる上記ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結の自己開裂は、分子内（すなわち、シス）で起こり、一方、他の開裂部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼに対する天然の開裂部位の分析は、Ｐ１におけるシステインの存在およびＰ１’におけるセリンの存在を明らかにし、そしてこれらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ連結、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ連結およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結において厳密に保存されていることを明らかにした。上記ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結は、Ｐ１にスレオニンと、Ｐ１’にセリンとを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、この連結におけるトランスのプロセシングよりもむしろ、シスのプロセシングの要求を担っていると推定される。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。このＮＳ３／ＮＳ４ａ開裂部位はまた、他の部位よりも突然変異に対してより耐性である。例えば、非特許文献３を参照のこと。上記開裂部位の上流の領域における酸性残基が、効率的な開裂に必要とされることもまた、見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化剤（例えば、特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０個のアミノ酸ポリペプチドベースのインヒビターであるエグリン（ｅｇｌｉｎ）ｃ（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）からアフィニティ選択されたインヒビターおよびミニボディレパートリー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ）（ＭＢｉｐ）（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダ化」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）、およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスのＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが、最近開示されている（非特許文献１２（１９９８年１１月１０日）を参照のこと）。
【０００７】
１９９８年４月３０日に公開された特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）；ならびに１９９９年２月１８日に公開された特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）もまた、参照される。
【０００８】
ＨＣＶは、肝臓の肝硬変および肝細胞癌の誘導に関与している。ＨＣＶ感染を罹患している患者に関する予後は、現在、好ましくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連する免疫および寛解の欠乏に起因して、他の形態の肝炎よりも、治療がより困難である。現在のデータは、肝硬変の診断の４年後に、生存率が５０％未満であることを示す。局所的切除可能な肝細胞癌であると診断された患者は、１０％〜３０％の５年生存率を有する一方、局所的切除不可能な肝細胞癌であると診断された患者は、１％未満の５年生存率を有する。
【０００９】
特許文献８（特許文献９；譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ．；２０００年１０月１２日に公開された）が参照され、これは、次式のペプチド誘導体を開示している：
【００１０】
【化１５】
2007513971.tif 000002
非特許文献１３が参照され、これは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式類似物の合成を記載している。この文献で開示された化合物は、次式を有する：
【００１１】
【化１６】
2007513971.tif 000003
非特許文献１４もまた参照され、これは、アリルおよびエチル官能基を含有する特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載している。
【００１２】
特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；これは、２０００年２月２４日に公開された）もまた参照され、これは、次式のペプチド誘導体を開示している：
【００１３】
【化１７】
2007513971.tif 000004
ここで、種々の要素は、この文献で定義されている。その系列の例証的な化合物には、以下がある：
【００１４】
【化１８】
2007513971.tif 000005
特許文献１１（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；これは、２０００年２月２４日に公開された）もまた参照され、これは、次式のペプチド誘導体を開示している：
【００１５】
【化１９】
2007513971.tif 000006
ここで、種々の要素は、この文献で定義されている。その系列の例証的な化合物には、以下がある：
【００１６】
【化２０】
2007513971.tif 000007
特許文献１２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｃａｎａｄａ）もまた参照され、これは、次式のペプチド誘導体を開示している：
【００１７】
【化２１】
2007513971.tif 000008
ここで、種々の部分は、この文献で定義されている。
【００１８】
Ｃ型肝炎の現在の治療法には、インターフェロン−α（ＩＮＦα）、およびリバビリンとインターフェロンとを使う併用療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの療法は、持続的な応答割合が低く副作用が頻繁に起こるという欠点がある。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在、ＨＣＶの感染には、ワクチンは利用できない。
【００１９】
さらに、特許文献１３（譲渡人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）（これは、２００１年１０月１１日に公開された）が参照され、これは、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての以下の一般式（Ｒは、この文献で定義されている）を有する特定の化合物を開示している：
【００２０】
【化２２】
2007513971.tif 000009
前述の特許文献１３で開示された特定の化合物は、次式を有する：
【００２１】
【化２３】
2007513971.tif 000010
特許文献１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）もまた参照され、これは、プロテアーゼ阻害剤を開示している。この文献で開示された例証的な化合物は、以下の構造を有する：
【００２２】
【化２４】
2007513971.tif 000011
特許文献１５（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）もまた参照され、これは、架橋二環式阻害剤を開示している。この文献で開示された例証的な化合物は、以下の構造を有する：
【００２３】
【化２５】
2007513971.tif 000012
特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３；および係属中の米国特許出願第１０／０５２，３８６号（これは、２００２年１月１８日に出願された）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ阻害剤としての各種のペプチドおよび／または他の化合物を開示している。さらに、係属中の米国特許出願第６０／５０６，６３７号（これは、２００３年９月２６日に出願された）；第６０／４９７，７４９号（これは、２００３年８月２６日に出願され）；および第６０／−−−−−−号（弁護士事件番号第ＩＮ０６１２２号）（これは、２００３年１１月２０日に出願された）は、各種のプロテアーゼ阻害剤を開示している。これらの出願の開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【特許文献１】国際特許出願公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第ＥＰ  ３８１  ２１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／０７７３４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１０】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／０９５４３パンフレット
【特許文献１２】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１３】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０２／１８３６９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０３／００６４９０号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、１９９４年、第９１巻：８８８−８９２頁、米国
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら、Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ、１９９６年、第１巻：３５−４２頁
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、第６８巻：７５２５−７５３３頁
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、第６８巻：７３５１−７３５７頁
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９７年、第３６巻：９３４０−９３４８頁
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８年、第３７巻：８９０６−８９１４頁
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第８巻：１７１３−１７１８頁
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８年、第３７巻：１１４５９−１１４６８頁
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９７年、第７１巻：７４６１−７４６９頁
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．、１９９７年、第１０巻：６０７−６１４頁
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ．Ｈｅｐａｔ．１９９７年、第２７巻：４２−２８頁
【非特許文献１２】ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、第９巻、第２１７号：４頁
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９年、第Ｓ１巻：１０００−１００２頁
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，２０００年、第１０巻：７１１−７１３頁
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  １９９８年、第１１０巻、第２号：９８−１１２頁
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  １９９７年、第３３６巻：３４７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
ＨＣＶ感染の新しい治療および療法が必要とされている。Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を治療し予防しまたは改善する際に有用な化合物が必要されている。
【００２５】
Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を治療し予防しまたは改善する方法が必要されている。
【００２６】
本明細書中で提供した化合物を使用して、セリンプロテアーゼ（特に、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ）の活性を調節する方法が必要とされている。
【００２７】
本明細書中で提供された化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
（発明の要旨）
前述のＷＯ  ０２／０８２４４公報は、いくつかの方法を広く開示している。出願人は、特定の種類の化合物が、驚くべきことに、良好なＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ阻害活性を示すことを発見した。それゆえ、その多くの実施態様では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類の阻害剤、１種またはそれ以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方を調製する方法、および１種またはそれ以上のこのような化合物または１種またはそれ以上のこのような処方を使用してＨＣＶを治療または予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供されている。本明細書中で提供された化合物のうちでは、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、それゆえ、化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示し、該化合物は、式１で示される一般構造を有する：
【００２９】
【化２６】
2007513971.tif 000013
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
ＥおよびＪは、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロおよびＳ（Ｏ２）Ｒからなる群から選択されるか、またはＥおよびＪは、互いに直接結合して、３員〜８員シクロアルキル部分または３員〜８員ヘテロシクリル部分のいずれかを形成できる；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであるが、但し、ＺがＯであるとき、Ｇは、存在しているか存在せず、もし、Ｇが存在しＺがＯであるなら、Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）である；
Ｇは、存在し得るか存在し得ず、もし、Ｇが存在するなら、Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、そしてＧが存在しないとき、Ｚは、Ｙに直接結合される；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【００３０】
【化２７−１】
2007513971.tif 000014
【００３１】
【化２７−２】
2007513971.tif 000015
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり得、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され、ここで、該ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、別個に、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を有する；ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カーバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から選択される１個またはそれ以上の部分で置換されている。
【００３２】
式１で表わされる化合物は、単独で、または本明細書中で開示された１種またはそれ以上の他の適当な追加試薬と併用して、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、すなわち、後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を治療するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節し、ＨＣＶを予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。このような調節、治療、予防または改善は、本発明の化合物だけでなく、このような化合物を含有する医薬組成物または処方物を使って、行うことができる。理論に限定することなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ることが考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害できる。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリぺプチドのプロセシングを調節できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、構造式１で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は、上で定義したとおりである。
【００３４】
他の実施態様では、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、ＨまたはＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール−、アルキル−ヘテロアリール−、アリール−アルキル−、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキル−である。
【００３５】
他の実施態様では、Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：
【００３６】
【化２８−１】
2007513971.tif 000016
【００３７】
【化２８−２】
2007513971.tif 000017
他の実施態様では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
【００３８】
【化２９−１】
2007513971.tif 000018
【００３９】
【化２９−２】
2007513971.tif 000019
他の実施態様では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００４０】
【化３０−１】
2007513971.tif 000020
【００４１】
【化３０−２】
2007513971.tif 000021
【００４２】
【化３０−３】
2007513971.tif 000022
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルである；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである。
【００４３】
他の実施態様では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００４４】
【化３１】
2007513971.tif 000023
他の実施態様では、
【００４５】
【化３２】
2007513971.tif 000024
部分は、以下からなる群から選択される：
【００４６】
【化３３】
2007513971.tif 000025
ここで、
Ｙ３１は、ＯＲ、ＮＨＲおよびＮＲＲ７からなる群から選択され、そして
Ｙ３２は、以下からなる群から選択される：
【００４７】
【化３４】
2007513971.tif 000026
他の実施態様では、Ｚは、ＮＨである。
【００４８】
他の実施態様では、Ｚは、Ｎ（Ｒ）である。
【００４９】
他の実施態様では、Ｚは、Ｏである；ＺがＯであるとき、Ｇは、存在し得るか存在し得ず、もし、Ｇが存在しておりＺがＯであるなら、Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００５０】
他の実施態様では、Ｇは、存在しており、そしてＧは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）である。
【００５１】
他の実施態様では、Ｇは、存在していない。
【００５２】
他の実施態様では、Ｙは、以下からなる群から選択される：
【００５３】
【化３５−１】
2007513971.tif 000027
【００５４】
【化３５−２】
2007513971.tif 000028
他の実施態様では、
【００５５】
【化３６】
2007513971.tif 000029
部分は、以下からなる群から選択される：
【００５６】
【化３７】
2007513971.tif 000030
一般に、
【００５７】
【化３８】
2007513971.tif 000031
における矢印を含む記号表示は、親構造（例えば、式１）で示された各位置へのその部分の結合点を表わす。
【００５８】
本発明のさらに他の実施態様は、表１において式１の本発明の化合物のいくつかを開示している。表１ではまた、本発明の化合物のいくつかについて、ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ阻害活性（ナノモルでのＫｉ＊）も開示されている。
【００５９】
（表１）
【００６０】
【表１−１】
2007513971.tif 000032
【００６１】
【表１−２】
2007513971.tif 000033
【００６２】
【表１−３】
2007513971.tif 000034
【００６３】
【表１−４】
2007513971.tif 000035
【００６４】
【表１−５】
2007513971.tif 000036
【００６５】
【表１−６】
2007513971.tif 000037
【００６６】
【表１−７】
2007513971.tif 000038
【００６７】
【表１−８】
2007513971.tif 000039
【００６８】
【表１−９】
2007513971.tif 000040
【００６９】
【表１−１０】
2007513971.tif 000041
【００７０】
【表１−１１】
2007513971.tif 000042
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」としては、ヒトと動物との両方が挙げられる。
【００７１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７２】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００７３】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖アルケニル鎖に１個またはそれ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、アルケニル基が１個またはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一または異なり得、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００７４】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００７５】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７６】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【００７７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００７８】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００７９】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００８０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００８１】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【００８２】
【化３９】
2007513971.tif 000043
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロサイクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル根本名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクリル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロサイクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロサイクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００８３】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子にには、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【００８４】
【化４０】
2007513971.tif 000044
その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施態様において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【００８５】
【化４１】
2007513971.tif 000045
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００８６】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００８７】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００８８】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。
【００８９】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００９０】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【００９１】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００９２】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００９３】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介している。
【００９４】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介している。
【００９５】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介している。
【００９６】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００９７】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００９８】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００９９】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１００】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１０１】
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【０１０２】
「１個またはそれ以上」または「少なくとも１個」との用語は、置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの数を示すとき、少なくとも１個であって、状況に依存して存在または加えられる化学的および物理的に許容できる置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの最大数までを意味する。このような技術および知見は、当業者の技能の範囲内で、周知である。
【０１０３】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１０４】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【０１０５】
本明細書中の教本、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１０６】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から分かる。
【０１０７】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式１において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１０８】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１０９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１０】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１１】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫ（ｓ）を阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０１１２】
式１の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式１の化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式１の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１１３】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．編集、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．  そのウェブサイトにおいて）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１４】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン））を備えた塩、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１１５】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１１６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには、以下の群が挙げられる：（１）そのヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、ここで、このエステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、以下から選択される：直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されている）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。これらのリン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはそれらの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【０１１７】
式１の化合物、その塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１１８】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１１９】
式１の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの多形形状で存在し得る。式１の化合物、および式１の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【０１２０】
全てのこのような多形形状は、本発明の一部として、本明細書中で考慮される。
【０１２１】
本明細書中で述べた治療用途への式１の化合物の有用性は、例えば、すぐ次の段落で説明するように、各化合物単独に適用できるか、または式１の１種またはそれ以上の化合物の組み合わせに適用できることが理解できるはずである。同じ理解はまた、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物が関与する治療方法に当てはまる。
【０１２２】
本発明に従った化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤であり、各化合物単独、または式１の１種またはそれ以上の化合物は、式１内で選択された１種またはそれ以上の化合物と組み合わせることができる。これらの化合物は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を治療するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の活性を調節するか、ＨＣＶを予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。
【０１２３】
式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する医薬の製造に使用され得、例えば、この方法は、式１の化合物と薬学的に受容可能な担体とを密接に接触させる工程を包含する。
【０１２４】
他の実施態様では、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、一般に、さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体希釈剤、賦形剤または担体（これらは、本明細書中では、集合的に、担体物質と呼ぶ）を含有する。それらのＨＣＶ阻害活性のために、このような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害を治療する際に有用性がある。
【０１２５】
さらに他の実施態様では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法を開示している。本発明の医薬組成物および方法では、それらの活性成分は、典型的には、目的の投与形状（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、座剤など）に関して適当に選択され通常の薬務と矛盾しない適当な担体物質と混合して、投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形状での経口投与には、その活性薬剤成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形状）など）と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。粉剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。
【０１２６】
適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。これらの剤形で使用することが言及され得る潤滑剤のうちには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０１２７】
適当な場合、甘味料および香味料および防腐剤もまた含有され得る。上記用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に述べる。
【０１２８】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、これらの成分または活性成分の任意の１種またはそれ以上の割合を制御して放出する徐放形状で、処方され得る。徐放に適当な剤形には、層状錠剤（これは、崩壊速度を変えた層を含む）または徐放高分子マトリックス（これらは、活性成分と含浸され、そして錠剤形状に成形されている）またはカプセル（これらは、このような含浸またはカプセル化した多孔質高分子マトリクスを含む）が挙げられる。
【０１２９】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１３０】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１３１】
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０１３２】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、経口的、静脈内、鼻内または皮下的に投与され得る。
【０１３５】
本発明の化合物はまた、単位剤形である製剤を含有し得る。このような剤形では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１３６】
製剤の単位用量における本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１、０００ミリグラム、好ましくは、約１．０〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは、約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には、約１〜約２５０ミリグラムで、変えられるか調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０１３７】
一般に、これらの活性成分を含有するヒト経口剤形は、１日１回または２回投与できる。この投与の量および頻度は、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に一般に推奨される毎日投薬レジメンは、単一用量または分割用量で、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１３８】
いくつかの有用な用語は、以下で記述する：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するためにメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンまたはデンプンで作られた特別な容器または囲壁を意味する。硬質殻カプセルは、典型的には、比較的な高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【０１３９】
錠剤−適当な希釈剤と共に活性成分を含有する加圧または成形固形剤形を意味する。錠剤は、混合物の圧縮、または顆粒化（これは、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化により得られる）または緻密化により、調製できる。
【０１４０】
経口ゲル−親水性半固形マトリックスに分散または可溶化された活性成分を意味する。
【０１４１】
構成用の粉剤は、活性成分および適当な希釈剤（これは、水またはジュースに懸濁されていてもよい）を含有する粉末ブレンドを意味する。
【０１４２】
希釈液−通常、その組成物または剤形の主要部分を構成する物質を意味する。適当な希釈剤には、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。この組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０１４３】
崩壊剤−この組成物に加えられて分解（崩壊）および医薬の放出を助ける物質を意味する。適当な崩壊剤には、デンプン；「冷水溶解性」化工デンプン（カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよびアガー）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性セルロースおよび架橋した微結晶セルロース（ナトリウムクロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；および発泡性混合物が挙げられる。この組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０１４４】
結合剤−顆粒を形成することにより、粉末を結合または「接着」してそれらを凝集性にし、それにより、その処方中の「接着剤」として働く物質を意味する。結合剤は、この希釈剤または充填剤で既に利用できる凝集強度を加える。適当な結合剤には、糖（例えば、スクロース）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来している）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。この組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２〜約２０重量％、さらに好ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【０１４５】
潤滑剤−摩擦または摩耗を少なくすることにより錠剤、顆粒などを圧縮した後に鋳型またはダイスから離型できるようにするために剤形に加えられる物質を意味する。適当な潤滑剤には、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高溶融性ワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、通常、それらと錠剤プレス部品との間で、顆粒の表面に存在しなければならないので、圧縮前の一番最後の段階で、加えられる。この組成物中の潤滑剤の量は、その組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％、さらに好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１４６】
グライダント（Ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止して顆粒の流れ特性を向上させ、その結果、流れを滑らかで均一にする物質。適当なグライダントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。この組成物中のグライダントの量は、その全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【０１４７】
着色剤−この組成物または剤形に色を与える賦形剤。このような賦形剤には、食品等級染料、および適当な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級染料を挙げることができる。この着色剤の量は、この組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１％で変えることができる。
【０１４８】
バイオアベイラビリティー−活性薬剤成分または治療部分が、標準または対照と比較して、投与した剤形から全身循環に吸収される速度および程度を意味する。
【０１４９】
錠剤を調製する通常の方法は、公知である。このような方法には、乾燥方法（例えば、直接圧縮および緻密化により生じる顆粒の圧縮）また湿潤方法または他の特別な手順が挙げられる。他の投与形状（例えば、カプセル剤、座剤など）を製造する通常の方法もまた、周知である。
【０１５０】
本発明の他の実施態様は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患を治療するために上で開示された本発明の化合物または医薬組成物を使用することを開示する。この方法は、このような疾患を罹ってこのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１５１】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物は、ヒトにおいて、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス薬および／または免疫調節薬と組み合わせて）で、ＨＣＶを治療するのに使用され得る。このような抗ウイルス薬および／または免疫調節薬の例には、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）およびレボビリンＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製），ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例証的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体には、（例えば、ＰｅｇａｓｙｓＴＭの商品名で販売されているような）ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａの形状のインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、（例えば、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭの商品名で販売されているような）ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂの形状のインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）またはコンセンサスインターフェロン（これは、天然に生じるインターフェロンα類（ｉｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製のコンセンサス配列の決定により、規定される）が挙げられる。
【０１５２】
先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も包含する。それゆえ、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適当な異性体形状で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であると見なされる。
【０１５３】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で開示された化合物を製造する方法を開示している。これらの化合物は、当該技術分野で公知のいくつかの技術により、調製され得る。例証的な手順は、以下の反応スキームで概説する。これらの例示は、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈されない。代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１５４】
以下の例証的なスキームは、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記述しているものの、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方のいずれかを適当に置換すると、このような置換に基づいて、所望化合物が形成さるれることが理解できるはずである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であると見なされる。
【０１５５】
下記の手順について、以下の略語を使用する：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：第三級ブチル
Ｂｏｃ：第三級ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムビス（トリメチルシリルアミド）
１０％  Ｐｄ／Ｃ：１０％炭素担持パラジウム（重量基準）。
【実施例】
【０１５６】
（調製例１）
【０１５７】
【化４２−１】
2007513971.tif 000046
（工程Ａ）
【０１５８】
【化４２−２】
2007513971.tif 000047
ピラジンカルボン酸１ａ（３ｇ）の乾燥ジクロロメタン１５０ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、６．０３ｇ）で処理した。Ｌ−シクロヘキシルグリシン塩酸塩１ｂ（１．２当量、６．０３ｇ）を少しずつ加えた。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、１０ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を滴下した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、そして２０時間撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５００ｍＬに溶解した。有機層を、水（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３：７）にかけて、白色固形物として、生成物を得た。
【０１５９】
（工程Ｂ）
【０１６０】
【化４３】
2007513971.tif 000048
メチルエステル１ｃ（６．５ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物２７０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、そして水酸化リチウム一水和物（２．５当量、２．４５ｇ）で処理した。その混合物を撹拌し、そしてＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；２：８）でモニターした。全ての出発物質が消費された後、その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１００ｍＬで処理し、この混合物をロートバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、そして層分離した。水層をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物を得た。
【０１６１】
（工程Ｃ）
【０１６２】
【化４４】
2007513971.tif 000049
Ｂｏｃ−保護アミノ酸と含メタノールＨＣｌ（脱保護には、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌも使用した）との反応によりＢｏｃ基を開裂したこと以外は、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って、アミノエステル１ｅを調製した。
【０１６３】
（注記：報告された合成のバリエーションでは、スルホニウムイリドを対応するホスホニウムイリドで置き換えた）。
【０１６４】
（工程Ｄ）
【０１６５】
【化４５】
2007513971.tif 000050
Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ  １ｆ（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）溶液を０℃まで冷却し、そしてアミン塩酸塩１ｆ（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、室温で、２４時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）で精製して、無色固形物として、１ｇを得た。
【０１６６】
（工程Ｅ）
【０１６７】
【化４６】
2007513971.tif 000051
メチルエステル１ｇの溶液（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして室温で、３時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、そのアミン塩酸塩を得、これを、精製することなく、使用した。
【０１６８】
（工程Ｆ）
【０１６９】
【化４７】
2007513971.tif 000052
酸１ｄ（１００ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン５ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、２０２ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩１ｈ（１．２当量、１４６ｍｇ）を加えた。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．１７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）もまた加えた。その反応混合物を、０℃で、一晩撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル８０ｍＬに溶解した。有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、白色固形物として、生成物１ｉを得た。
【０１７０】
（工程Ｇ）
【０１７１】
【化４８】
2007513971.tif 000053
メチルエステル１ｉ（１８０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物９ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、そして水酸化リチウム一水和物（２．５当量、３５ｍｇ）で処理した。その混合物を撹拌し、そしてＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３：７）でモニターした。全ての出発物質が消費された後、その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液５０ｍＬで処理し、この混合物をロートバプで濃縮した。ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、そして層分離した。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１ｊを得た。
【０１７２】
（工程Ｈ）
【０１７３】
【化４９】
2007513971.tif 000054
酸１ｋ（２ｇ）の乾燥ジクロロメタン１００ｍＬおよびＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量、９８６ｍｇ）、ＢＯＰ試薬（１．１当量、４．４７ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（３．３当量、３．３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）をその順序で処理した。その混合物を、一晩にわたって、５０℃まで加熱した。この反応混合物をその容量の半分まで濃縮し、そして酢酸エチル４００ｍＬで希釈した。有機層を、水（８０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３：７）にかけて、透明油状物として、生成物１ｌを得た。
【０１７４】
（工程Ｉ）
【０１７５】
【化５０】
2007513971.tif 000055
アミド１ｌ（２．２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム溶液（１．３当量）を滴下した。５分後、冷却浴を取り除き、その混合物を室温に到達させた。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）により、全ての出発物質が消費されたことが明らかとなった。飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を滴下することにより、過剰のＬＡＨを慎重にクエンチした。この混合物をエーテル２００ｍＬで希釈し、そして白色固形物が沈殿するまで、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えた。この混合物をセライトで濾過し、その濾液をブライン５０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；５：９５〜４：６）にかけて、無色油状物として、アルデヒド生成物１ｍを得た。
【０１７６】
（工程Ｊ）
【０１７７】
【化５１】
2007513971.tif 000056
アルデヒド１ｍ（１．８ｇ）の乾燥ジクロロメタン１００ｍＬ溶液を、イソニトリル（１．１当量、６８０ｍｇ）および酢酸（２当量、１．０２ｍＬ、ｄ  １．０１４９）で処理した。その混合物を一晩撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；２：８〜６：４）にかけて、白色固形物として、生成物１ｎを得た。
【０１７８】
（工程Ｋ）
【０１７９】
【化５２】
2007513971.tif 000057
アセテート１ｏ（１．６ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物６０ｍＬ溶液を水酸化リチウム一水和物で処理し、そしてＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；１：１）で判定したとき、全ての出発物質が消費されるまで、およそ１時間撹拌した。ロートバプで揮発性物質を除去し、その残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。層分離し、水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３０ｍＬで希釈し、そしてジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１ｐを得た。
【０１８０】
（工程Ｌ）
【０１８１】
【化５３】
2007513971.tif 000058
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン１ｐ（１．５ｇ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、全ての出発物質が消費されるまで、約１時間撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去して、白色固形物として、生成物１ｑを得た。
【０１８２】
（工程Ｍ）
【０１８３】
【化５４】
2007513971.tif 000059
酸１ｊ（５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、５２ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩１ｑ（１．２当量、２６ｍｇ）を加えた。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０４２ｍＬ、ｄ  ０．９２０）もまた加えた。その反応混合物を、０℃で、一晩撹拌した。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル８０ｍＬに溶解した。有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。生成物１ｒを、さらに精製することなく、使用した。
【０１８４】
（工程Ｎ）
【０１８５】
【化５５】
2007513971.tif 000060
アルコール１ｒ（６５ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン５ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３当量、１２１ｍｇ）で処理した。反応混合物を、室温で、４５分間撹拌した。その混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５：５）にかけて、白色固形物として、生成物１を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３６Ｈ５４Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６８０．４１３６；実測値６８０．４１３１。
【０１８６】
（調製例２）
【０１８７】
【化５６−１】
2007513971.tif 000061
（工程Ａ）
【０１８８】
【化５６−２】
2007513971.tif 000062
４−ペンチン−１−オール２ａの溶液（４．１５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）にデス−マーチンペルヨージナン（３０．２５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、そして得られた混合物を４５分間撹拌した後、（第三級ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２６．７５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた黒色反応物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。減圧下にて揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１％酢酸エチルを使用する）で精製して、所望化合物２ｂ（３．９２ｇ）を得た。一部の不純な画分も得たが、この時点では、無視した。
【０１８９】
（工程Ｂ）
【０１９０】
【化５７】
2007513971.tif 000063
ｎ−プロパノール（２０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のアルケン２ｂ（１．９ｇ）、ｎ−プロパノール（４０ｍＬ）中のカルバミン酸ベンジル（４．９５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（７９ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．２９ｇ）、次亜塩素酸第三級ブチル（３．７ｍｌ）、ｎ−プロパノール（３７．５ｍｌ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．４２３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびオスミウム酸カリウム二水和物（０．１５４４ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用し、そしてＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９９８），３５，（２３／２４），ｐｐ．２８１３−７で述べられた手順を使用して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を使用する）で精製して、白色固形物として、所望のアミノアルコール２ｃ（１．３７ｇ、３７％）を得た。
【０１９１】
（工程Ｃ）
【０１９２】
【化５８】
2007513971.tif 000064
エステル２ｃ（０．７００ｇ）にジオキサン（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩放置した。減圧下にて揮発性物質を除去して、白色固形物として、酸２ｄ（０．６２１ｇ）を得た。
【０１９３】
（工程Ｄ）
【０１９４】
【化５９】
2007513971.tif 000065
カルボン酸２ｄ（２．００ｇ）およびアリルアミン（０．６１６ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温で、ＢＯＰ試薬（３．６５ｇ；Ｓｉｇｍａ）に続いてトリエチルアミン（３．４５ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。その粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）を使用する）で精製して、粘稠な黄色油状物として、所望のアミド２ｅ（１．７３ｇ）を得た。
【０１９５】
（工程Ｅ）
【０１９６】
【化６０】
2007513971.tif 000066
Ｎ−Ｃｂｚアミン２ｅ（８５．８ｍｇ）のトリフルオロ酢酸／硫化メチル４：１混合物５ｍＬ溶液を、室温で、約３時間撹拌した。減圧下にて揮発性物質を除去した。生成物２ｆを、高真空下にて、約３時間置き、そしてさらに精製することなく、使用した。
【０１９７】
（工程Ｆ）
【０１９８】
【化６１】
2007513971.tif 000067
酸１ｊ（５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、７２ｍｇ）で処理した。ジクロロメタン中にて、アミン塩２ｆ（１．３当量、７２ｍｇ）を加えた。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０４２ｍＬ、ｄ  ０．９２０）もまた加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル８０ｍＬに溶解した。有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。生成物２ｇを、さらに精製することなく、使用した。
【０１９９】
（工程Ｇ）
【０２００】
【化６２】
2007513971.tif 000068
ヒドロキシアミド２ｇ（６７ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン５ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３当量、１２３ｍｇ）で処理した。反応混合物を、室温で、４５分間撹拌した。その混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜４：６）にかけて、白色固形物として、生成物２を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３４Ｈ５２Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６９０．３９７９；実測値６９０．３９９５。
【０２０１】
（調製例３）
【０２０２】
【化６３−１】
2007513971.tif 000069
（工程Ａ）
【０２０３】
【化６３−２】
2007513971.tif 000070
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン３ａ（３ｇ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）溶液に溶解した。その混合物を、室温で、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン；６：４）で判定したとき、全ての出発物質が消費されるまで、撹拌した。２時間後、減圧下にて全ての揮発性物質を除去して、白色固形物として、生成物３ｂ（２．４ｇ、９８％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２０４】
（工程Ｂ）
【０２０５】
【化６４】
2007513971.tif 000071
酸１ｊ（１５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン３ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１５５ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩３ｂ（８８ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．１３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物３ｃ（２１０ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２０６】
（工程Ｃ）
【０２０７】
【化６５】
2007513971.tif 000072
ヒドロキシアミド３ｃ（２１４ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３当量、３７１ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜４５：５５）にかけて、半固形物として、生成物３を得、これを、ジクロロメタン２ｍＬおよびヘキサン１０ｍＬに溶解し、減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物（１５０ｍｇ、２段階で７０％）として、生成物３を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３６Ｈ５１Ｆ３Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］７３４．３８５３；実測値７３４．３８５０。
【０２０８】
（調製例４）
【０２０９】
【化６６−１】
2007513971.tif 000073
（工程Ａ）
【０２１０】
【化６６−２】
2007513971.tif 000074
酸１ｊ（１５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン３ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１５５ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩４ａ（７１ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．１３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物４ｂ（１９０ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２１１】
（工程Ｂ）
【０２１２】
【化６７】
2007513971.tif 000075
ヒドロキシアミド４ｂ（１９９ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３当量、３７１ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜４：６）にかけて、半固形物として、生成物４を得、これを、ジクロロメタン２ｍＬおよびヘキサン１０ｍＬに溶解し、減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物として、生成物４（１５０ｍｇ、２段階で７６％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３６Ｈ５４Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６８０．４１３６；実測値６８０．４１６５。
【０２１３】
（調製例５）
【０２１４】
【化６８−１】
2007513971.tif 000076
（工程Ａ）
【０２１５】
【化６８−２】
2007513971.tif 000077
酸１ｊ（１５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン３ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１５５ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩５ａ（７６ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．１３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物５ｂ（２００ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２１６】
（工程Ｂ）
【０２１７】
【化６９】
2007513971.tif 000078
ヒドロキシアミド５ｂ（２０２ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３当量、３７１ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜４５：５５）にかけて、半固形物として、生成物５を得、これを、ジクロロメタン２ｍＬおよびヘキサン１０ｍＬに溶解し、減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物として、生成物５（１７０ｍｇ、２段階で８４％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３７Ｈ５６Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６９４．４２９２；実測値６９４．４２９４。
【０２１８】
（調製例６）
【０２１９】
【化７０−１】
2007513971.tif 000079
（工程Ａ）
【０２２０】
【化７０−２】
2007513971.tif 000080
酸１ｊ（１５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン３ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１５５ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩６ａ（８０ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．１３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物６ｂ（２０５ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２２１】
（工程Ｂ）
【０２２２】
【化７１】
2007513971.tif 000081
ヒドロキシアミド６ｂ（２０６ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３当量、３７１ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜４５：５５）にかけて、半固形物として、生成物６を得、これを、ジクロロメタン２ｍＬおよびヘキサン１０ｍＬに溶解し、減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物として、生成物６（１６９ｍｇ、２段階で８２％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３８Ｈ５６Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］７０６．４２９２；実測値７０６．４２８０。
【０２２３】
（調製例７）
【０２２４】
【化７２−１】
2007513971.tif 000082
（工程Ａ）
【０２２５】
【化７２−２】
2007513971.tif 000083
酸１ｊ（８０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン３ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、８３ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩７ａ（１．１当量、４０ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物７ｂ（１０５ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２２６】
（工程Ｂ）
【０２２７】
【化７３】
2007513971.tif 000084
ヒドロキシアミド７ｂ（１０８ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３当量、１９８ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜４５：５５）にかけて、半固形物として、生成物７を得、これを、ジクロロメタン２ｍＬおよびヘキサン１０ｍＬに溶解し、減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物として、生成物７（８６ｍｇ、２段階で８０％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３７Ｈ５４Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６９２．４１３６；実測値６９２．４１４５。
【０２２８】
（調製例８）
【０２２９】
【化７４−１】
2007513971.tif 000085
（工程Ａ）
【０２３０】
【化７４−２】
2007513971.tif 000086
ピコリン酸８ａ（１．０ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）および乾燥ジクロロメタン５０ｍＬ溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、４．３ｇ）で処理した。シクロヘキシルグリシンメチルエステル塩酸塩（１．１当量、１．８５ｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、３．６ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をを酢酸エチル５００ｍＬに溶解した。有機層を、水（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３５：６５）にかけて、透明半固形物として、生成物８ｃ（１．９ｇ、８５％）を得た。
【０２３１】
（工程Ｂ）
【０２３２】
【化７５】
2007513971.tif 000087
メチルエステル８ｃ（１．９ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００：１００：５０）溶液を、０℃で、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、２．８２ｇ）で処理した。その反応混合物を、ＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン；１５：８５）で判定したとき、全ての出発物質が消費されるまで撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１００ｍＬで処理し（その混合物のｐＨは、ほぼ１になった）、そして減圧下にて全ての揮発性物質を除去した。その残渣をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物８ｄ（１．６ｇ、９０％）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２３３】
（工程Ｃ）
【０２３４】
【化７６】
2007513971.tif 000088
酸８ｄ（２３５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびジクロロメタン１０ｍＬ溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、４８０ｍｇ）で処理した。アミン塩１ｈ（１．１当量、３００ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．４ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜４：６）にかけて、生成物８ｅ（４４０ｍｇ、９３％）を得た。
【０２３５】
（工程Ｄ）
【０２３６】
【化７７】
2007513971.tif 000089
メチルエステル８ｅ（４４０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（１：１：１）３０ｍＬ溶液を、０℃で、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、８８ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３：７）で判定したとき、全ての出発物質が消費されるまで撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２０ｍＬで処理し（その混合物のｐＨは、ほぼ１になった）、そして減圧下にて全ての揮発性物質を除去した。その残渣をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物８ｆ（４１９ｍｇ、９８％）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２３７】
（工程Ｅ）
【０２３８】
【化７８】
2007513971.tif 000090
酸８ｆ（８０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、８３ｍｇ）で処理した。アミン塩１ｇ（１．１当量、３８ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物８ｇ（１０５ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２３９】
（工程Ｆ）
【０２４０】
【化７９】
2007513971.tif 000091
ヒドロキシアミド８ｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．３当量、１５２ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４５：５５）にかけて、白色固形物として、生成物８を得、これを、ジクロロメタン０．５ｍＬおよびヘキサン５ｍＬに溶解し、減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物として、生成物８（５９ｍｇ、２段階で５６％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３７Ｈ５５Ｎ６Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６７９．４１８３；実測値６７９．４１９１。
【０２４１】
（調製例９）
【０２４２】
【化８０−１】
2007513971.tif 000092
（工程Ａ）
【０２４３】
【化８０−２】
2007513971.tif 000093
酸８ｆ（８０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、８３ｍｇ）で処理した。アミン塩４ａ（１．１当量、３８ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物９ａ（１０５ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２４４】
（工程Ｂ）
【０２４５】
【化８１】
2007513971.tif 000094
ヒドロキシアミド９ａ（０．１５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．３当量、１５２ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、固形物として、生成物９を得、これを、ジクロロメタン０．５ｍＬおよびヘキサン５ｍＬに溶解し、減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物として、生成物９（６８ｍｇ、２段階で６４％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３７Ｈ５５Ｎ６Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６７９．４１８３；実測値６７９．４１８１。
【０２４６】
（調製例１０）
【０２４７】
【化８２−１】
2007513971.tif 000095
（工程Ａ）
【０２４８】
【化８２−２】
2007513971.tif 000096
酸８ｆ（８０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、８３ｍｇ）で処理した。アミン塩５ａ（１．１当量、４１ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物１０ａ（１０５ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２４９】
（工程Ｂ）
【０２５０】
【化８３】
2007513971.tif 000097
ヒドロキシアミド１０ａ（０．１５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．３当量、１５２ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、固形物として、生成物１０を得、これを、ジクロロメタン０．５ｍＬおよびヘキサン５ｍＬに溶解し、減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物として、生成物１０（６８ｍｇ、２段階で６３％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３８Ｈ５７Ｎ６Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６９３．４３４０；実測値６９３．４３１０。
【０２５１】
（調製例１１）
【０２５２】
【化８４−１】
2007513971.tif 000098
（工程Ａ）
【０２５３】
【化８４−２】
2007513971.tif 000099
Ｎ−Ｂｏｃ−ｃＨｅｘ−グリシン１１ａ（９１６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１．８９ｇ）で処理した。乾燥ジクロロメタン３０ｍＬ中にて、アミン塩１ｈ（１．１当量、１．２ｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、１．５５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣をを酢酸エチル２５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜２５：７５）にかけて、白色固形物として、生成物１１ｂ（１．６５ｇ、８９％）を得た。
【０２５４】
（工程Ｂ）
【０２５５】
【化８５】
2007513971.tif 000100
メチルエステル１１ｂ（１．６４ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（１：１：１）６０ｍＬ溶液を、０℃で、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、３３０ｍｇ）で処理した。冷却浴を取り除き、その反応混合物を、ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３：７）で判定したとき、全ての出発物質が消費されるまで撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液５０ｍＬで処理し（その混合物のｐＨは、ほぼ１になった）、そして減圧下にて全ての揮発性物質を除去した。その残渣をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物１１ｃを、白色固形物（１．６１ｇ、９８％）として得、さらに精製することなく、使用した。
【０２５６】
（工程Ｃ）
【０２５７】
【化８６】
2007513971.tif 000101
酸１１ｃ（２４８ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１２０ｍｇ）で処理した。アミン塩１ｇ（１．１当量、１２０ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．２２ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル１５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（４０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物１１ｄ（３３０ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２５８】
（工程Ｄ）
【０２５９】
【化８７】
2007513971.tif 000102
ヒドロキシアミド１１ｄ（０．４８９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．３当量、１５２ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、固形物として、生成物１１ｅを得、これを、ジクロロメタン１ｍＬおよびヘキサン８ｍＬに溶解し、減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物として、生成物１１ｅ（２８０ｍｇ、２段階で８５％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３６Ｈ６０Ｎ５Ｏ７についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６７４．４４９２；実測値６７４．４５０７。
【０２６０】
（調製例１２）
【０２６１】
【化８８−１】
2007513971.tif 000103
（工程Ａ）
【０２６２】
【化８８−２】
2007513971.tif 000104
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン１１（８０ｍｇ）をギ酸５ｍＬに溶解した。得られた溶液を、室温で、ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３：７）で判定したとき、全ての出発物質が消費されるまで、撹拌した。４時間後、減圧下にて揮発性物質を除去し、その残渣を高真空下に置いた。生成物１２ａ（７０ｍｇ、９８％）について、さらなる精製は行わなかった。
【０２６３】
（工程Ｂ）
【０２６４】
【化８９】
2007513971.tif 000105
アミン塩１２ａ（０．１１８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（２．５当量、０．０３２ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加え、続いて、乾燥ジクロロメタン２ｍＬ中の無水ピバリン酸（１．２当量、０．０２８ｍＬ、ｄ  ０．９１０）を加えた。その混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。この反応混合物をジクロロメタン５０ｍＬで希釈した。その溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物１２（２８ｍｇ、３６％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３６Ｈ６０Ｎ５Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６５８．４５４３；実測値６５８．４５５８。
【０２６５】
（調製例１３）
【０２６６】
【化９０−１】
2007513971.tif 000106
（工程Ａ）
【０２６７】
【化９０−２】
2007513971.tif 000107
酸１ｄ（９０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン５ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、１８０ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩１３ａ（１．０当量、１２８ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．１５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル８０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）にかけて、白色固形物として、生成物１３ｂ（１６０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２６８】
（工程Ｂ）
【０２６９】
【化９１】
2007513971.tif 000108
メチルエステル１３ｂ（１６０ｍｇ）をＴＨＦ／メタノール／水（１：１：１）混合物１５ｍＬに溶解し、そして０℃で、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、２８ｍｇ）で処理した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、そして全ての出発物質が消費されるまで、２時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、ロートバプで、全ての揮発性物質を除去した。その残渣をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物１３ｃ（１５０ｍｇ、９８％）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２７０】
（工程Ｃ）
【０２７１】
【化９２】
2007513971.tif 000109
酸１３ｃ（７５ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン４ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、６９ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩７ａ（１．２当量、３７ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０６ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物１３ｄを、さらに精製することなく、使用した。
【０２７２】
（工程Ｄ）
【０２７３】
【化９３】
2007513971.tif 000110
ヒドロキシアミド１３ｄ（０．１３０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、１１０ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５：５）にかけて、白色固形物として、生成物１３（６９ｍｇ、２段階で７０％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ４２Ｈ５４Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］７５２．４１３６；実測値７５２．４１２２。
【０２７４】
（調製例１４）
【０２７５】
【化９４−１】
2007513971.tif 000111
（工程Ａ）
【０２７６】
【化９４−２】
2007513971.tif 000112
酸１３ｃ（７５ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン４ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、６９ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩４ａ（１．２当量、３５ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０６ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物１４ａを、さらに精製することなく、使用した。
【０２７７】
（工程Ｂ）
【０２７８】
【化９５】
2007513971.tif 000113
ヒドロキシアミド１４ａ（０．１３０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、１１０ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）もまた加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５：５）にかけて、白色固形物として、生成物１４（６６ｍｇ、２段階で６９％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ４１Ｈ５４Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］７４０．４１３６；実測値７４０．４１４６。
【０２７９】
（調製例１５）
【０２８０】
【化９６−１】
2007513971.tif 000114
（工程Ａ）
【０２８１】
【化９６−２】
2007513971.tif 000115
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン１１を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液に溶解した。得られた溶液を、室温で、約４５分間撹拌した。減圧下に全ての揮発性物質を除去して、白色固形物として、生成物１５ａ（６０ｍｇ、９８％）を得た。この生成物について、さらなる精製は実行しなかった。
【０２８２】
（工程Ｂ）
【０２８３】
【化９７】
2007513971.tif 000116
ニコチン酸１５ｂ（１２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、５４ｍｇ）で処理した。乾燥ジクロロメタン３ｍＬ中にて、アミン塩酸塩１５ａ（１．０当量、６２ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜１：１）にかけて、白色固形物として、生成物１５（１６ｍｇ、２３％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３７Ｈ５５Ｎ６Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６７９．４１８３；実測値６７９．４１９３。
【０２８４】
（調製例１６）
【０２８５】
【化９８−１】
2007513971.tif 000117
（工程Ａ）
【０２８６】
【化９８−２】
2007513971.tif 000118
酸１ｊ（８０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬおよび乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４当量、８３ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩１６ａ（１．２当量、４０ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．０７ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。真空下にて全ての揮発性物質を除去し、その残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物１６ｂを、さらに精製することなく、使用した。
【０２８７】
（工程Ｂ）
【０２８８】
【化９９】
2007513971.tif 000119
ヒドロキシアミド１６ｂ（０．１５５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２．０当量、１３１ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、そして撹拌をさらに１０分間継続した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５：５）にかけて、白色固形物として、生成物１６（５５ｍｇ、５１％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３７Ｈ５６Ｎ７Ｏ６についての計算値［Ｍ＋Ｈ］６９４．４２９２；実測値６９４．４３１０。
【０２８９】
本発明は、新規ＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、それらがＨＣＶ  ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害する性能で明らかにできる。このような顕現化に使用される一般的な手順は、次のインビトロアッセイで詳述する。
【０２９０】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
（分光測光アッセイ）
ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光測光アッセイを、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従って、本発明の化合物について実施した。色素生産性エステル基質のタンパク質分解に基づいたこのアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニタリングに適している。この基質を、Ｃ末端カルボキシル基が、４種の異なる色素性アルコール（３−ニトロフェノールもしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種でエステル化された、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここで、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ部位から誘導した。以下に説明されるのは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターのハイスループットスクリーニングおよび詳細な反応速度評価のための、これら新規の分光測光エステル基質の合成、特徴付けおよび用途である。
【０２９１】
（材料および方法）
（材料）
アッセイ関連緩衝液用の化学試薬を、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手した。ペプチド合成用の試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から入手した。ペプチドを、手動で合成するか、または自動ＡＢＩ  ｍｏｄｅｌ  ４３１Ａシンセサイザー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）において合成した。ＵＶ／ＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ＬＡＭＢＤＡ  １２は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）製であり、９６ウェルＵＶプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロックは、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）製であり、そして９６ウェルプレートボルテックス器（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製であった。モノクロメータを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手した。
【０２９２】
（酵素調製）
組み換えヘテロ二量体ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公表された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を使用することにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析により予め定量された組み換えＨＣＶプロテアーゼ標準を使用して、Ｂｉｏｒａｄの染色法によって決定した。アッセイの開始に先立って、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６包装済みカラムを利用して、酵素保存緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド（ｌａｕｒｙｌ  ｍａｌｔｏｓｉｄｅ）および１０ｍＭ  ＤＴＴ）を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）に交換した。
【０２９３】
（基質の合成および精製）
基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（同書）によって報告されたように実施し、標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，３７（１９９１），５１３−５２０）を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリチルクロリド樹脂に固定することにより開始する。続いて、Ｆｍｏｃ化学を使用して、手動かまたは自動ＡＢＩ  ｍｏｄｅｌ  ４３１ペプチドシンセサイザーにおいてかのいずれかで、ペプチドを組み立てた。Ｎ−アセチル化され、かつ完全に保護されたペプチドフラグメントを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）で３０分間によってか、またはＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸ＴＦＡで１０分間かのいずれかによって、樹脂から切断した。合わせた濾液およびＤＣＭ洗浄液を、共沸させながらエバポレート（または、Ｎａ２ＣＯ３水溶液により繰り返し抽出）して、切断に使用された酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートした。
【０２９４】
上記エステル基質を、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して組み立てた。ペプチドフラグメントを、無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を加えて、カップリング反応を開始させた。生成物の生成をＨＰＬＣによりモニターし、室温における１２時間〜７２時間の反応後に完了することを見出すことができた。ピリジン溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてトルエンと共沸させながらエバポレートすることによって、さらに除去した。そのペプチドエステルを、ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡで２時間、脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除去した。脱保護された基質を、Ｃ３カラムまたはＣ８カラムでの、３０％〜６０％アセトニトリル勾配を用いた（カラム容量の６倍を使用した）逆相ＨＰＬＣにより、精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であった。分子量を、エレクトロスプレーイオン化質量分析法を使用して確認できる。この基質を、乾燥下で、乾燥粉末形態において保存した。
【０２９５】
（基質および生成物のスペクトル）
基質およびその対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液において得た。吸光係数を、複数の希釈度を使用して、１ｃｍキュベットにおいて、最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対して３４０ｎｍ、ＰＡＰに対して３７０ｎｍ、および４−Ｎｐに対して４００ｎｍ）にて決定した。この最適オフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において最大の分数の差異（（生成物のＯＤ−基質のＯＤ）／基質のＯＤ）をもたらす波長として定義された。
【０２９６】
（プロテアーゼアッセイ）
ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、２００μｌの反応混合物を使用して、３０℃にて実施した。アッセイ緩衝液条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体に対して最適化した（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌの混合物をウェルに入れ（ＤＭＳＯの最終濃度は、４％ｖ／ｖ以下）、３０℃で約３分間プレインキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中の５０μｌの予熱したプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を、反応を開始するために使用した（最終容量２００μｌ）。そのプレートをアッセイの間（６０分間）にわたって、モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して（受容可能な結果が、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて得られ得る）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対して３４０ｎｍ、ＰＡＰに対して３７０ｎｍ、４−Ｎｐに対して４００ｎｍ）における吸光度の変化についてモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解性の切断を、非酵素性加水分解についてのコントロールとしての酵素なしのブランクに対して、適切な波長にてモニターした。基質の反応速度パラメーターの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。初速度を、線形回帰を使用して決定し、反応速度定数を、非線形回帰分析（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１，Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用して、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式にデータを当てはめることにより得る。ターンオーバー数（ｋｃａｔ）を、酵素が完全に活性であると仮定して計算した。
【０２９７】
（インヒビターおよび失活剤の評価）
競合的インヒビターであるＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ＊）を、競合的阻害反応速度についての再変換したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式：ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））に従って、ｖ０／ｖｉ対インヒビター濃度（［Ｉ］０）をプロットすることにより、固定濃度の酵素および基質において、実験的に決定した。ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））において、ｖ０は、阻害されていない初速度、ｖｉは、任意の所与のインヒビター濃度（［Ｉ］０）のインヒビターの存在下における初速度、そして［Ｓ］０は、使用される基質濃度である。結果のデータを、線形回帰を使用して当てはめ、結果の勾配である１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ）を使用して、Ｋｉ＊値を計算した。本発明の化合物のいくつかについてそのように得たＫｉ＊は、表２および表３で示す。
【０２９８】
（表２）
【０２９９】
【表２−１】
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【０３００】
【表２−２】
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【０３０１】
【表２−３】
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【０３０２】
【表２−４】
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【０３０３】
【表２−５】
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【０３０４】
【表２−６】
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【０３０５】
【表２−７】
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【０３０６】
【表２−８】
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【０３０７】
【表２−９】
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【０３０８】
【表２−１０】
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（表３）
【０３０９】
【表３−１】
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【０３１０】
【表３−２】
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【０３１１】
【表３−３】
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【０３１２】
【表３−４】
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【０３１３】
【表３−５】
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【０３１４】
【表３−６】
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本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および他の変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
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