(57)【要約】  投薬形態は、溶解性改良型コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有し、ここで、該投薬形態はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出し、そしてコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤を制御放出する。【選択図】図１
2007501217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）溶解性改良型コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、及び
（ｂ）HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、
を含む投薬形態であって、該HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出し、そして該コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤を制御放出する投薬形態。
【請求項２】
投薬形態が、インビボ又はインビトロで投薬形態の水性使用環境への投与後２時間又はそれ以上かけてコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤の70質量％を放出する持続放出性投薬形態である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
投薬形態が、インビボ使用環境への投与後に、
(ｉ)  少なくとも12時間にわたって血漿コレステリルエステル転送タンパク質の阻害率が少なくとも50％であること；
(ii)  血中最大薬剤濃度が、等量の溶解性改良型のコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤の即時放出を可能にする投薬形態によって提供される血中最大薬剤濃度の80％以下であること；
(iii)  ８週間にわたる投与後の平均HDLコレステロールレベルが、投与前に得られたレベルの少なくとも約1.２倍であること；及び
(iv)  ８週間にわたる投与後の平均LDLコレステロールレベルが、投与前に得られたレベルの90％以下であること、
のうちの少なくとも１つを可能にする、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４】
投薬形態が、インビボ使用環境への投与後に、
(ｉ)  少なくとも12時間にわたって血漿コレステリルエステル転送タンパク質の阻害率が少なくとも50％であること；
(ii)  血中最大薬剤濃度が、等量の溶解性改良型のコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤の即時放出を可能にする投薬形態によって提供される血中最大薬剤濃度の80％以下であること；
(iii)  ８週間にわたる投与後の平均HDLコレステロールレベルが、投与前に得られたレベルの少なくとも約1.2倍であること；及び
(iv)  ８週間にわたる投与後の平均LDLコレステロールレベルが、投与前に得られたレベルの90%以下であること、
のうちの少なくとも２つを可能にする、請求項３に記載の投薬形態。
【請求項５】
投薬形態が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有する即時放出性組成物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の投薬形態。
【請求項６】
投薬形態がキットを含む、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項７】
コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤が、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIII、式IX、式Ｘ、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII及び式XIXの化合物から成る群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の投薬形態。
【請求項８】
コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤がトルセトラピブである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の投薬形態。
【請求項９】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン、シムバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチン及びこれらの医薬として許容し得る形態から成る群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の投薬形態。
【請求項１０】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤がアトロバスタチン、アトロバスタチンの環状ラクトン形態、これらの化合物の2-ヒドロキシ、3-ヒドロキシ又は4-ヒドロキシ誘導体、及びこれらの医薬として許容し得る塩から成る群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の投薬形態。
【請求項１１】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤がアトロバスタチンヘミカルシウム三水和物である、請求項１０に記載の投薬形態。
【請求項１２】
トルセトラピブ及びアトロバスタチン、又はこれらの医薬として許容し得る形態を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の投薬形態。
【請求項１３】
インビボ使用環境への投与後約12時間又はそれ以上にわたって、トルセトラピブの血漿濃度を約70ng/mL又はそれ以上にする、請求項１２に記載の投薬形態。
【請求項１４】
溶解性改良形態がコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びポリマーを含む固形非晶質分散体である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の投薬形態。
【請求項１５】
溶解性改良形態が、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤を含む脂質ビヒクル、支持体上に吸着された低溶解性薬剤を含む固形吸着物、ナノ粒子、架橋ポリマー中の薬剤の吸着物、ナノ懸濁液、過冷却形態、薬剤/シクロデキストリン薬剤形態、ソフトゲル形態、自己乳化性形態、三相薬剤形態、結晶性高溶解性形態、高エネルギー結晶形態、水和又は溶媒和結晶形態、非晶質形態、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤と可溶化剤との混合物、及び液体中に溶解したコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤の溶液、から成る群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(1) 溶解性改良型CETP阻害剤、及び(2) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、を含む投薬形態に関し、ここで該投薬形態は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出し、そしてCETP阻害剤を制御放出する。
【背景技術】
【０００２】
3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素Ａレダクターゼ（HMG-CoAレダクターゼ）はコレステロールの細胞内合成を触媒する重要な酵素であり、この酵素の阻害剤は、血中コレステロール、特にコレステロールの低密度リポタンパク質形態（LDL-C）に対して、その血中レベルを低下させることがよく知られている。従って、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、コレステロール低下剤又は抗高脂血症剤として有用である可能性を有すると考えられている。
【０００３】
CETP阻害剤は、例えば、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールレベルを上昇させ、そして低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールレベルを低下させることによって、血中コレステロールレベルを調節することができる化合物のもう１つのクラスである。CETP阻害剤を用いて、特定の血漿脂質（例えばLDL-コレステロール及びトリグリセリド）のレベルを低下させ、そして他の特定の血漿脂質（例えばHDLコレステロール）のレベルを上昇させ、これにより、低レベルのHDLコレステロール及び/又は高レベルのLDLコレステロール及びトリグリセリドによる影響を受ける疾患、例えばヒトを含む特定の哺乳動物（即ち、血漿中にCETPを有する動物）におけるアテローム性動脈硬化症及び心血管疾患を治療することが望ましい。
【０００４】
CETP阻害剤とHMG-CoAレダクターゼ阻害剤との併用療法は、高レベルLDLコレステロール及び低レベルHDLコレステロールを治療するために使用できることが周知である。例えば、WO02/13797 A2は、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤とアトロバスタチンとの組み合わせ医薬に関する。該出願は、一般的に、これらの化合物を医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は希釈剤と共に、別個に又は一緒に投与できることを開示している。これらの化合物は、慣用の経口、非経口又は経皮的投薬形態のいずれかで、個々に、又は一緒に投与することができる。該組み合わせは、制御放出性投薬製剤、例えば緩効性製剤又は迅速放出性製剤において投与することができる。経口投与のためには、投薬形態は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤等の形態をとることができる。
【０００５】
DeNinnoらの米国特許第6,310,075 B1号は、CETP阻害剤、該阻害剤を含む医薬組成物及び該阻害剤の使用に関する。DeNinnoらは、CETP阻害剤とHMG-CoAレダクターゼ阻害剤とを含む組み合わせ医薬組成物を開示している。DeNinnoは、該発明の化合物を、医薬として許容し得るビヒクル、希釈剤又は担体と共に少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物の形態で投与できることを開示している。経口投与のためには、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤等の形態をとることができる。同様に、DeNinnoらの米国特許第6,197,786 B1号は、CETP阻害剤とHMG-CoAレダクターゼ阻害剤とを含む組み合わせ医薬を開示している。
【０００６】
米国特許第6,462,091 B1号は、心血管疾患のためのCETP阻害剤とHMG-CoAレダクターゼ阻害剤との組み合わせを開示している。医薬組成物としては、経口投与、直腸投与、局所投与、舌下投与及び非経口投与に適当な医薬組成物が挙げられる。該出願は、経口投与用の固体投薬形態、例えばカプセル、錠剤、丸剤、粉剤、ゲルキャップ剤及び顆粒剤を開示している。
【０００７】
Schmeckらの米国特許第5,932,587号は、CETP阻害剤のもう１つのクラスを開示している。Schmeckらは、CETP阻害剤を、ある種のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えばスタチン類、例えばアトロバスタチンと組み合わせて使用できることを開示している。
【０００８】
CETP阻害剤、特に高結合活性を有するものは一般に疎水性であり、水溶解度が非常に低く、そして従来どおりに経口投与した場合は生物学的利用能が低い。このような化合物は一般に、経口投与用に処方して高い生物学的利用能を達成することは困難であることが分かっている。従って、CETP阻害剤は、良好な生物学的利用能を与えるように製剤化されなければならない。このような製剤は、一般に「溶解性改良」形態と呼ばれる。CETP阻害剤の生物学的利用能を高める１つの方法は、薬剤と濃度向上性ポリマーとの固形非晶質分散体を形成することである。例えば、同一出願人による同時係属の米国特許出願第2002/010325 A1号及び米国特許出願第10/066,091号を参照されたい。これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。CETP阻害剤の生物学的利用能を高めるもう１つの方法は、脂質ビヒクル中に化合物を製剤化することである。同一出願人による同時係属の米国特許出願第10/175,643号を参照されたい。この開示は参照により本明細書に組み込まれる。CETP阻害剤の生物学的利用能を高める更なる方法としては、多孔性支持体上にCETP阻害剤を吸着させること（同一出願人によるPCT出願WO 03/00238A1を参照）、及びCETP阻害剤と濃度向上性ポリマーとの安定な非晶質形態を得ること（同一出願人によるPCT出願WO 03/00294A1を参照）、が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
溶解性改良型CETP阻害剤を有する投薬形態の設計は、更なる目標を提供する。一般に、CETP阻害剤の溶解性改良形態の使用は、投薬形態、例えば錠剤又はカプセルのサイズを増大させる。この経口投薬形態が容易に嚥下されるサイズであることは、特に年配の患者にとって重要である。また、多くの患者は複数の薬剤を服用しているため、１回の服用で摂取される投薬形態の数が少ないこと、好ましくは１単位であることが好ましい。更に、複数の薬剤を服用する患者は１日のうちの薬剤服用時間を把握しておくのが難しい場合があるため、投与が便宜的であること、即ち１日１回又は１日２回であることが重要である。更に、幾つかの薬剤、例えばCETP阻害剤は食事と一緒に服用されるのが有利であり、そして１日当たりの薬剤服用回数を最小にし、薬剤を食事と共に服用する要求を単純化することが好ましい。
【００１０】
上記の参考文献は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤とCETP阻害剤との組み合わせを送達する安全で効果的な方法を見出すことが引き続き求められていることを示す。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、(1) 溶解性改良型CETP阻害剤、及び(2) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、を含む投薬形態を提供し、ここで該投薬形態は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出し、
そしてCETP阻害剤を制御放出する。
【００１２】
即時放出とは広義に、最初に投薬形態中に存在した薬剤の少なくとも70質量％が使用環境への導入後１時間以内に放出されるように、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤が放出されることを意味する。HMG-CoAレダクターゼの即時放出は、製薬業界において既知の手段のいずれかによって、例えば即時放出コーティング、即時放出層、及び即時放出多粒子(multiparticulate)又は即時放出顆粒によって達成することができる。
【００１３】
制御放出とは広義に、即時放出よりも遅い速度でCETP阻害剤が放出されることを意味する。制御放出は、持続放出及びCETP阻害剤の遅延時間後の持続放出を包含することが意図される。CETP阻害剤の制御放出は、製薬業界において既知の手段のいずれかによって、例えばマトリクス制御放出デバイス、浸透性制御放出デバイス及び多粒子制御放出デバイスの使用によって達成することができる。CETP阻害剤の制御放出用デバイスは、2003年1月23日に出願された同一出願人による同時係属の米国特許出願第10/349,600号、表題「Controlled Release Pharmaceutical Dosage Forms of a Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor」において更に詳細に開示され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
好ましい実施態様において、投薬形態は、本明細書に記載された好ましい速度でHMG-CoAレダクターゼ阻害剤及びCETP阻害剤を放出する。
【００１５】
１つの実施態様において、CETP阻害剤はマトリクス制御放出デバイスの形態である。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はマトリクス制御放出デバイスを覆う即時放出コーティングの
形態であるか、又はマトリクス制御放出デバイスと一体になった即時放出層の形態である。
【００１６】
もう１つの実施態様において、CETP阻害剤は、浸透性制御放出デバイスの形態である。浸透性制御放出デバイスは、(1)溶解性改良型CETP阻害剤と浸透物質とを含むコア、及び(2)該コアを取り囲む非溶解性非侵食性コーティング、を含む。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、浸透性制御放出デバイスを覆う即時放出コーティングの形態である。
【００１７】
更に別の実施態様において、投薬形態は、(1) CETP阻害剤を含む組成物；(2) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む組成物；(3) (1)と(2)の間にサンドイッチされた膨潤層組成物；及び(4) (1)、(2)及び(3)を取り囲む透水性コーティング、を含有する三層錠剤を含み、ここで、(1)はCETP阻害剤を制御放出するように設計されており、そして（2）はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出するように設計されている。
【００１８】
更に別の実施態様において、投薬形態は、溶解性改良型CETP阻害剤を含む複数の制御放出多粒子又は制御放出顆粒、及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む複数の即時放出多粒子又は即時放出顆粒、を含む。
【００１９】
更に別の実施態様において、投薬形態はカプセルを含み、該カプセルはCETP阻害剤を含む制御放出デバイスを含み、該デバイスはマトリクス制御放出デバイス、浸透性制御放出デバイス及び制御放出多粒子から成る群より選択される。該カプセルは更に、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む即時放出性組成物を含む。
【００２０】
更に別の実施態様において、投薬形態は、少なくとも２種の別個の組成物：(1) 溶解性改良型CETP阻害剤を含む制御放出デバイスを含有する組成物、及び(2) 即時放出形態のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有する組成物、を含有するキットを含む。該キットは、別個の組成物を含有するための手段を含む。
【００２１】
別の態様において、本発明の投薬形態は、同一出願人による同時係属の米国特許出願第2002/0035125A1号(この開示は参照により本明細書に組み込まれる)において開示されるような、CETP阻害剤及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の投与による治療に付されるいずれかの状態を治療するために使用できる。
【００２２】
本発明についての上述の及びその他の目的、特徴及び利点は、添付の図面と併せて以下の本発明の詳細な説明を検討することによって容易に理解されよう。
【００２３】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、(1) 溶解性改良型CETP阻害剤、及び(2) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、を含む投薬形態を提供し、ここで該投薬形態は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出し、そしてCETP阻害剤を制御放出する。本明細書において用いられる場合、「即時放出」とは、最初に投薬形態中に存在したHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の少なくとも70質量％が使用環境への導入後１時間以内に放出されることを意味する。「制御放出」とは、即時放出よりも遅い速度でCETP阻害剤が放出されることを意味する。特定の実施態様は、持続放出性経口投薬形態、又は遅延放出性投薬形態、又は持続放出性と遅延放出性とを組み合わせた性質を示す経口投薬形態である。「制御」は、「持続」及び「遅延」を包括する用語である。従って、「制御放出」は、持続放出及びCETP阻害剤の遅延時間後の持続放出を包含することが意図される。持続放出性は、ゼロ次、一次、混合次又はその他の動態特性に基づいてCETP阻害剤を放出する投薬形態を包含する。
【００２４】
「使用環境」についての言及は、インビボ流体、例えば哺乳動物及び特にヒトのような動物の胃腸管内、皮下、鼻腔内、舌下、髄膜内、眼内、耳内、皮下領域、膣管内、動脈及び静脈血管内、肺管内若しくは筋組織内の流体、又は、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、酵素非含有模擬腸液緩衝液(SIN)若しくはモデル絶食十二指腸(MFD)溶液のような試験溶液のインビトロ環境のいずれかを意味する。適切なPBS溶液は、20mMリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、47mMリン酸カリウム(KH2PO4)、87mM NaCl及び0.2mM KClを含む、NaOHでpH6.5に調節された水溶液である。適切なSIN溶液は、pH 7.4に調節された50mM KH2PO4溶液である。適切なMFD溶液は同じPBS溶液であって、付加的に7.3mMタウロコール酸ナトリウム及び1.4mMの1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンを含有するものである。
【００２５】
使用環境への「投与」は、インビボ使用環境が胃腸管である場合、消化又は嚥下、又はその他の薬物送達手段による送達を意味する。当業者には当然理解されるであろうが、その他のインビボ使用環境への「投与」は、当業者に既知の方法を用いて使用環境と本発明の組成物とを接触させることを意味する。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版 (2000)を参照されたい。使用環境がインビトロの場合、「投与」は、インビトロ試験媒体に投薬形態を配置又は送達することを意味する。
【００２６】
放出速度、好適な投薬形態、CETP阻害剤、溶解性改良形態及びHMG-CoAレダクターゼ阻
害剤については、以下でより詳細に説明する。
放出速度
本発明の投薬形態は、(1) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の即時放出、及び(2) 溶解性改良型CETP阻害剤の制御放出を可能にする。上述のとおり、即時放出とは、最初に投薬形態中に存在したHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の少なくとも70質量％が使用環境への導入後１時間以内に放出されることを意味する。本明細書において用いられる場合、投薬形態からのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の放出速度は、最初に投薬形態中に存在したHMG-CoAレダクターゼ阻害剤のうち、投薬形態の使用環境への投与後1時間までに放出された分の百分率により特徴付けられる。投薬形態の使用環境への投与後1時間までに、投薬形態が最初に投薬形態中に存在したHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の少なくとも70質量％を放出した場合、該投薬形態は本発明の範囲内である。好ましくは、投薬形態の使用環境への投与後１時間までに、投薬形態は少なくとも80質量％、より好ましくは少なくとも90質量％を放出する。
【００２７】
本発明の投薬形態はCETP阻害剤を制御放出する。即ち、投薬形態は即時放出よりも遅い速度でCETP阻害剤を放出する。本発明の投薬形態からのCETP阻害剤の放出は、使用環境への投薬形態の導入とCETP阻害剤の70％が投薬形態から離れる時点との間の時間という観点から特徴付けることができる。CETP阻害剤放出速度についての記載は、このような投薬形態がほとんど又は全く放出を行わない開始遅延期間を有し得、そしてゼロ次、一次、混合次又は他の動態特性に基づいてCETP阻害剤を放出し得るために複雑化される。混乱を避けるために、本発明者らは、使用環境への投薬形態の導入とCETP阻害剤の70％が投薬形態から離れる時点との間の時間という観点から放出速度について記載する。この記載は、放出百分率対時間曲線の形状に関係なく、CETP阻害剤を放出する全ての投薬形態に当てはまり、そして、持続放出性投薬形態、及び開始遅延時間後の持続放出を示す投薬形態を包含することが意図される。従って、CETP阻害剤の「制御放出」とは、使用環境への導入後１時間で最初に投薬形態中に存在したCETP阻害剤の70質量％未満を放出する投薬形態を意味する。「持続放出」とは、CETP阻害剤が、使用環境への投与後ゆっくりと時間をかけて放出される投薬形態を意味する。使用環境への導入後１時間かけて、最初に投薬形態中に存在したCETP阻害剤の70質量％を放出する投薬形態は、持続放出性投薬形態であるとはみなされない。
【００２８】
従って、最初に投薬形態中に存在したCETP阻害剤の70質量％を放出するのに要する時間は、約１時間より長い。１つの実施態様において、最初に投薬形態中に存在したCETP阻害剤の70％を放出する時間は、少なくとも約２時間、好ましくは少なくとも約３時間、より好ましくは少なくとも約４時間である。
【００２９】
しかしながら、投薬形態からのCETP阻害剤の放出は、遅すぎてはならない。従って、好ましくは、最初に投薬形態中に存在したCETP阻害剤の70％を放出するのに要する時間は約24時間以内、より好ましくは約20時間以内、そして更に好ましくは約18時間以内である。
【００３０】
投薬形態からのCETP阻害剤の放出はまた、所定の時間について1時間当たりのCETP阻害剤放出平均速度により特徴付けることができ、これはその時間の経過期間(時間で表す)で割った、投薬形態中に存在するCETP阻害剤のうちその時間中に放出される分の質量％として定義される。例えば、投薬形態が最初に投薬形態中に存在したCETP阻害剤の70質量％を16時間で放出するならば、CETP阻害剤の放出平均速度は4.4質量％/時(70質量％/16時間)
である。放出平均速度は使用環境への導入後の任意の時間において計算できるが、通常は、最初に投薬形態中に存在したCETP阻害剤の70質量％を放出するのに要する時間を使用する。
【００３１】
従って、本発明の投薬形態において、CETP阻害剤の放出平均速度は約70質量％/時より小さい。好ましくは、本発明の投薬形態は、約35質量％／時以下、より好ましくは約23質量％/時以下、そして更に好ましくは約17.5質量％／時以下の平均速度でCETP阻害剤を放出する。また好ましくは、本発明の投薬形態は、約2.9質量％/時以上、好ましくは約3.5質量％/時以上、より好ましくは約3.9質量％／時以上の平均速度でCETP阻害剤を放出する。
【００３２】
本発明の投薬形態は、構成用経口粉剤として投与される同じ溶解性改良形態の等量のCETP阻害剤から成る即時放出性対照投薬形態と比較して、CETP阻害剤の制御放出を可能にする。１つの実施態様において、使用環境が哺乳動物の胃腸管である場合、本発明の投薬形態の投与後に哺乳動物血中の最大薬剤濃度に達する時間(Tmax)は、即時放出性対照投薬形態の場合よりも長い。好ましくは、血中Tmaxは、即時放出性対照投薬形態の少なくとも約1.25倍以上、好ましくは少なくとも約1.5倍以上、そしてより好ましくは少なくとも約２倍以上長い。加えて、血中の最大薬剤濃度(Cmax)は、即時放出性対照投薬形態によって得られるCmaxの80％以下であり、65％以下であり得、又は50％以下であり得る。Tmax及びCmaxは共に摂食状態又は絶食状態で比較することができ、本発明の投薬形態は、摂食状態及び絶食状態の少なくとも一方、そして好ましくは両方において上記基準に合致する。
【００３３】
別の態様において、本発明の投薬形態は、経口投与後、以下の効果：(a) 約12時間以上、好ましくは約16時間以上、より好ましくは約24時間以上にわたって、約50％以上、好ましくは約70％以上、より好ましくは約80％以上、更に好ましくは90％以上の血漿CETP阻害；(b) 等量の溶解性改良型CETP阻害剤の即時放出を提供する投薬形態と比較して、20％以上の平均血漿Cmaxの減少；(c) 8週間にわたる投与後、平均して約20％以上のHDLコレステロールレベルの上昇；(d) 8週間にわたる投与後、平均して約10％以上のLDLコレステロールレベルの減少、のうちの１つ又はそれ以上を引き出すCETP阻害剤の制御放出を可能にする。換言すれば、投薬形態は、インビボ使用環境への投与後に、(i) 少なくとも12時間にわたって血漿コレステリルエステル転送タンパク質の阻害率が少なくとも50％であること；(ii)血中最大薬剤濃度が、等量の前記溶解性改良型CETP阻害剤の即時放出を提供する投薬形態によって提供される血中最大薬剤濃度の80％以下であること；(iii)8週間にわたる投与後の平均HDLコレステロールレベルが、投与前に得られたレベルの少なくとも約1.2倍であること；及び(iv)8週間にわたる投与後の平均LDLコレステロールレベルが、投与前に得られたレベルの約90％以下であること、のうちの少なくとも１つを提供する。
【００３４】
好ましい実施態様は上記効果の２つを示す。より好ましい実施態様は上記効果の３つ又は４つを示す。
【００３５】
本発明の投薬形態は、ヒト被験体に、絶食状態又は摂食状態で投与することができる。好ましくはこれらは摂食状態で投与される。
【００３６】
好ましいCETP阻害剤投与量、及び本発明の投薬形態からのCETP阻害剤放出速度は、個々のCETP阻害剤に対する薬物動態(PK)モデリングによって、又は当業者によく知られた臨床試験(即ちヒト被験体又は患者における試験)によって決定することができる。また、PKモデリングを用いることにより、種々のCETP阻害剤投与量及び放出速度に対するCmaxを予測し、同じ投与量の即時放出性投薬形態と比べてCmaxを20％以上減少させる投与量及び放出速度を同定することもできる。
【００３７】
１つの態様において、CETP阻害剤が[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル(トルセトラピブとしても知られている)である場合、本発明の投薬形態は、経口投与後、下記効果：(a) 約12時間以上、好ましくは16時間以上、より好ましくは約24時間以上にわたって、約70ng/ml、好ましくは約110 ng/ml、より好ましくは約160 ng/ml、更に好ましくは約325ng/mlを超えるトルセトラピブ血漿濃度；(b) 約12時間以上、好ましくは約16時間以上、より好ましくは24時間以上にわたって、約50％以上、好ましくは約70％以上、より好ましくは約80％以上、更に好ましくは90％以上の血漿CETP阻害；(c) 等量の溶解性改良型トルセトラピブの即時放出を提供する投薬形態と比較して、20％以上の平均血漿Cmaxの減少；(d) 8週間にわたる投与後、平均して約20％以上のHDLコレステロールレベルの上昇；(e) 8週間にわたる投与後、平均して約10％以上のLDLコレステロールレベルの減少、のうちの１つ又はそれ以上を引き出す。
【００３８】
好ましい実施態様は上記効果の２つを示す。より好ましい実施態様は上記効果の３つ又はそれ以上を示す。
【００３９】
トルセトラピブを含む本発明の投薬形態は、ヒト被験体に、絶食状態又は摂食状態で投与することができる。好ましくはこれらは摂食状態で投与される。
【００４０】
本発明の投薬形態は、多くとも１日２回(「BID」)、好ましくは１日２回(「QD」)で投与される。この態様の達成は、CETP阻害剤投与量及び投薬形態からのCETP阻害剤放出速度に依存する。
【００４１】
CETP阻害剤についての好ましい放出プロフィールの詳細は、2003年1月23日に出願された、同一出願人による同時係属の米国特許出願第10/349,600号、表題「Controlled Release Pharmaceutical Dosage Forms of a Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor」において更に詳細に開示されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
インビトロ試験を使用して、投薬形態が本発明の範囲内の放出プロフィールを提供するかどうかを決定することができる。インビトロ試験は当業者に周知である。インビトロ試験は、インビボでの投薬形態の挙動を模倣すように設計される。一例はいわゆる「直接」試験であり、ここで、投薬形態を、37℃に維持された溶出溶媒、例えば胃内環境を模擬した緩衝液 (10mM HCl, 100mM NaCl, pH2.0, 261mOsm/kg)、又は前述のPBS若しくはMFD溶液、900mLを入れた撹拌USPタイプ2ディソエットフラスコ中に置く。当業者には当然理解されるであろうが、このような試験において、溶出溶媒は投薬形態中の薬剤に対するシンク(sink)として作用する必要はない。これは特に、浸透性投薬形態について真であり、ここで、浸透性投薬形態から非溶解性薬剤が押し出される速度は実質的に溶出溶媒中の薬剤の溶解度による影響を受けない。しかしながら、溶解された状態の薬剤を送達する投薬形態について、好ましくは、溶出溶媒が選択され、ここで溶媒中の薬剤の溶解度と溶媒体積との積は、投与される薬剤の総質量を超える；即ち、溶媒は薬剤に対するシンクとして作用すべきである。「シンク」とは、組成物及び溶出溶媒体積が、投薬形態中の量と等量の薬剤単独が溶出溶媒中に溶解するのに十分なものであることを意味する。好ましくは、組成物及び溶出溶媒体積は、投薬形態中の量の少なくとも約2倍と等量の薬剤が溶出溶媒中に溶解するのに十分なものである。多くの場合において、CETP阻害剤は水性媒体中に十分に不溶性であり、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム又はその他の賦形剤を溶出溶媒に加えて、薬剤の溶解性を高め、そして溶出溶媒が薬剤のシンクとして確実に作用するようにすることができる。投薬形態を溶出溶媒中に置き、そしてこの溶媒を50rpmの速度で回転するパドルを用いて撹拌する。投薬形態が錠剤、カプセル又はその他の固体投薬形態である場合、投薬形態をワイヤ支持体中に置いて、表面全体が溶出溶媒に暴露されるようにフラスコの底部から投薬形態を離しておくことができる。溶出溶媒のサンプルを、自動レセプター溶液交換基を有するVanKel VK8000自動サンプリングディソエットを用いて定期的な間隔で採取する。次いで、溶出溶媒中に溶解した薬剤の濃度を、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により、サンプルのUV吸光度を薬剤標準の吸光度と比較することにより、決定する。次いで、溶出溶媒中に溶解した薬剤の質量を溶媒中の薬剤濃度及び溶媒体積から計算し、この値を使用して、投薬形態中に元から存在した薬剤の質量を考慮に入れて、投薬形態から放出された薬剤の実際の量を計算する。
【００４３】
本発明の投薬形態はまた「残留試験」を用いて評価してもよく、これは以下のように実施される。複数の投薬形態をそれぞれ別個の、胃又は腸環境を模擬した37℃の緩衝液900mLを入れた撹拌USPタイプ2ディソエットフラスコ中に置く。所定の時間間隔後、投薬形態をフラスコから取り出し、放出された物質を投薬形態の表面から除去し、そして投薬形態を半分にカットし、次のように再生溶液100mL中に置く。最初の2時間、投薬形態を、アセトン又は投薬形態上の任意のコーティングを溶解するのに好適なその他の溶媒25mL中で撹拌する。次に、メタノール125mLを加え、そして周囲温度で一晩撹拌を続けて、投薬形態中に残留した薬剤を溶解する。約2mLの再生溶液を取り出し、そして遠心分離し、そして上清250mLをHPLCバイアルに加え、そしてメタノール750mLで希釈する。次いで、残留薬剤をHPLCにより分析する。投薬形態中に残留した薬剤の量を、最初に投薬形態中に存在した薬剤の総量から差し引いて、それぞれの時間間隔で放出された量を得る。
【００４４】
別法として、インビボ試験を用いて、投薬形態が本発明の範囲内の薬剤放出プロフィールを提供するかどうかを決定することもできる。しかしながら、インビボ方法は本来難しく複雑なので、最終的な使用環境がしばしばヒト胃腸管であるとしても、投薬形態を評価するためにはインビトロ方法を用いるのが好ましい。上述のインビトロ試験によってインビボでの挙動をほぼ予測でき、そして本明細書に記載されたインビトロ放出速度を満たす投薬形態は、本発明の範囲内である。投薬形態を、被検体群、例えばヒトに投与し、そして (1) 定期的に採血し、薬剤の血清中又は血漿中濃度を測定するか、又は(2) 肛門から
排出された投薬形態中に残留する薬剤量（残留薬剤）を測定するか、又は(3) (1)及び(2)の両方を行うことにより、薬剤放出及び薬剤吸収をモニタリングする。第２の方法において、被験体の肛門からの排出時に投薬形態を回収し、そしてインビトロ残留試験に関して上述したものと同じ手順を用いて投薬形態中に残留した薬剤量を測定することにより、残留薬剤を測定する。元の投薬形態中の薬剤の量と残留薬剤の量との差が、口から肛門への輸送時間中に放出された薬剤量の目安である。この試験は唯１つの薬剤放出時点しか提供しないのでその有用性は制限されるが、インビトロ放出とインビボ放出との相関関係を示すのに有用である。
【００４５】
薬剤放出及び薬剤吸収をモニタリングする１つのインビボ方法において、横軸(ｘ軸)上の血液サンプル時間に対して、血清又は血漿中薬剤濃度を縦軸(ｙ軸)に沿ってプロットする。次いで慣用の分析のいずれか、例えば、Wagner-Nelson又はLoo-Riegelman分析を用いて、データを分析して薬剤放出速度を測定することができる。Welling,“Pharmacokinetics: Processes and Mathematics”(ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc. Washington, D.C. 1986)を参照する。このやり方でデータを処理することによって、明白なインビボ薬剤放出プロフィールが得られる。
【００４６】
投薬形態
本発明の投薬形態は、溶解性改良型CETP阻害剤を制御放出し、そしてHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出する。CETP阻害剤の制御放出は、いくつかの理由により好ましい。投与後の血漿中の最大CETP阻害剤濃度(Cmax)を減少させる一方で良好な生物学的利用能をなおも提供する方法を有し、これにより、等量のCETP阻害剤を含有する即時放出性投薬形態と比較して望ましくない副作用を低減することがしばしば望まれる。更に、複数の薬剤を服用する患者は１日のうちの薬剤服用時間を把握しておくのが難しい場合があるため、CETP阻害剤の投与が便宜的であること、即ち１日１回(QD)又は１日２回(BID)であることが重要である。更に、幾つかの薬剤、例えばCETP阻害剤は食事と一緒に服用されるのが有利であり、そして１日当たりの薬剤服用回数を最小にし、薬剤を食事と共に服用する要求を単純化することが好ましい。
【００４７】
溶解性改良型CETP阻害剤の制御放出を提供する手段は、製薬業界において既知の、制御的な薬剤送達を提供するデバイス又はデバイスコレクションのいずれかであってよい。該制御放出手段は、溶解性改良型CETP阻害剤を使用環境へゆっくりと放出する。溶解性改良型CETP阻害剤は、懸濁液として、即ち複数の小粒子として使用環境に送達することができ、制御放出手段を含む小粒子は、薬剤が制御された速度で使用環境中に溶解することを可能にする。典型的な制御放出手段としては、マトリクス制御放出デバイス、浸透性制御放出デバイス及び 多粒子制御放出デバイスが挙げられる。制御放出デバイスそれ自体は、溶解してもしなくてもよい。
【００４８】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の即時放出もまた好ましい。多くのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の半減期は、およそ20時間又はそれ以上である。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の即時放出は、製薬業界において既知の手段のいずれかにより達成できる。典型的な方法としては、即時放出コーティング、即時放出層、即時放出多粒子又は即時放出顆粒、及び即時放出錠剤、カプセル又は丸剤が挙げられる。即時放出性組成物は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を単独で含んでも、又は賦形剤又はその他の投薬形態の形成に役立つ物質と混合して含んでもよい。
【００４９】
本発明は、CETP阻害剤のための制御放出手段と、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤のための即時放出手段とを組み合わせた任意の投薬形態を包含する。前記手段は、必要に応じて、本明細書において開示される好ましい放出プロフィールを達成するように組み合わせることができる。本発明の制御放出手段、即時放出手段及び典型的な投薬形態については以下で論じる。
【００５０】
制御放出手段
溶解性改良型CETP阻害剤の制御放出を提供する手段は、製薬業界において既知の、制御的な薬剤送達を提供するデバイス又はデバイスコレクションのいずれかであってよい。典型的なデバイスとしては、侵食性及び非侵食性マトリクス制御放出デバイス、浸透性制御放出デバイス及び多粒子制御放出デバイスが挙げられる。
【００５１】
マトリクス制御放出デバイス
１つの実施態様において、溶解性改良型CETP阻害剤は、侵食性又は非侵食性ポリマー・マトリクス制御放出デバイス中に組み込まれる。侵食性マトリクスは、純水中で又はポリマー・マトリクスを十分にイオン化して侵食若しくは溶解を引き起こすような酸若しくは塩基の存在を必要として、侵食性又は膨潤性又は溶解性のいずれかであるという意味において、水侵食性又は水膨潤性又は水溶性を意味する。水性使用環境と接触させると、侵食性ポリマー・マトリクスは水を吸収し、溶解性改良型CETP阻害剤を取り込む水膨潤ゲル又は「マトリクス」を形成する。水膨潤マトリクスは使用環境中で徐々に侵食、膨潤、分解又は溶解し、これにより、使用環境へのCETP阻害剤の放出を制御する。このようなデバイスの例は、2000年1月31日に出願された同一出願人による同時係属の米国特許出願第09/495,059号においてより詳細に開示されており、この出願は、1999年2月10日に出願された仮出願第60/119,400号の優先権を主張する。この関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
溶解性改良型CETP阻害剤が組み込まれる侵食性ポリマー・マトリクスは、一般には、一連の賦形剤として説明することができ、これは水性使用環境と接触させると水を吸収し、そして薬剤形態を取り込む水膨潤ゲル又は「マトリクス」を形成し、その形成後に溶解性改良形態と混合される。薬剤放出は、様々な機構によって起こり得る：マトリクスは溶解性改良型薬剤の粒子又は顆粒の周りから分解又は溶解することができ；又は、薬剤は吸収された水溶液中で溶解し、デバイスの錠剤、ビーズ又は顆粒から拡散することができる。この水膨潤マトリクスの主要成分は、水膨潤性、侵食性又は溶解性のポリマーであり、これは一般に、オスモポリマー(osmopolymer)、ヒドロゲル又は水膨潤性ポリマーと記載することができる。このようなポリマーは、線状、分枝状又は架橋型であってよい。これらのポリマーは、ホモポリマー又はコポリマーであってよい。これらのポリマーは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステル及びオキシドモノマーから誘導される合成ポリマーであってよいが、最も好ましくは天然由来のポリマー、例えば多糖又はタンパク質の誘導体である。
【００５３】
このような物質としては、天然由来多糖、例えばキチン、キトサン、デキストラン及びプルラン；寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、イナゴマメ・ガム、トラガカント・ガム、カラゲナン、ガッティ・ガム、グアール・ガム、キサンタン・ガム及びスクレログルカン；澱粉、例えばデキストリン及びマルトデキストリン；親水性コロイド、例えばペクチン；ホスファチド、例えばレシチン；アルギネート、例えばアンモニウムアルギネート、ナトリウム、カリウム又はカルシウムアルギネート、プロピレングリコールアルギネート；ゼラチン；コラーゲン；及びセルロース誘導体、が挙げられる。「セルロース誘導体」とは、糖類繰り返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部が化合物と反応して、エステル結合又はエーテル結合した置換基を形成することによって修飾されたセルロースポリマーを意味する。例えば、セルロース誘導体エチルセルロースは、糖類繰り返し単位に結合したエーテル結合エチル置換基を有し、一方、セルロース誘導体セルロースアセテートは、エステル結合アセテート置換基を有する。
【００５４】
侵食性マトリクスのためのセルロース誘導体の好ましいクラスは、水溶性及び水侵食性セルロース誘導体、例えばエチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、セルロースアセテート(CA)、セルロースプロピオネート(CP)、セルロースブチレート(CB)、セルロースアセテートブチレート(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)を含む。このようなセルロース誘導体の特に好ましいクラスは、種々の等級の低粘度(MW50,000ダルトン以下)及び高粘度(MW50,000ダルトン超)のHPMCを含む。商業的に入手可能な低粘度HPMCポリマーとしてはDow METHOCELシリーズE5、E15LV、E50LV及びK100LYが挙げられ、一方、高粘度HPMCポリマーとしてはE4MCR、E10MCR、K4M、K15M及びK100Mが挙げられ；この群において特に好ましいのはMETHOCEL(登録商標)Kシリーズである。商業的に入手可能な他のタイプのHPMCとしては、Shin Etsu METOLOSE 90SHシリーズが挙げられる。
【００５５】
侵食性マトリクス材の主要な役割は使用環境への溶解性改良型CETP阻害剤の放出速度を制御することであるが、本発明者らは、マトリクス材を選択することによって、デバイス及び高薬剤濃度の維持により達成される最大薬剤濃度に対して大きな影響を与え得ることを見出した。１つの実施態様において、マトリクス材は、本明細書において以下に定義する濃度向上性ポリマーである。
【００５６】
侵食性マトリクス材として有用なその他の物質としては、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー(EUDRAGIT(R)、Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey)、並びに他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
侵食性マトリクスポリマーは、製薬業界において既知の多種多様な同じタイプの添加剤及び賦形剤、例えばオスモポリマー、オスマゲン(osmagen)、溶解度向上性又は低減性物質、及びデバイスの安定性を向上させるか又は加工を助ける賦形剤を含有してよい。
【００５８】
別法として、本発明の組成物は非侵食性マトリクスデバイスによって投与するか又は該デバイス中に組み込むことができる。このようなデバイスにおいて、溶解性改良型CETP阻害剤は不活性マトリクス中に分配される。薬剤は、不活性マトリクスを経て拡散することにより放出される。不活性マトリクスに好適な物質の例としては、不溶性プラスチック、例えばメチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルクロリド及びポリエチレン；親水性ポリマー、例えばエチルセルロース、セルロースアセテート及び架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドンとしても知られている)；及び脂肪族化合物、例えばカルナウバワックス、マイクロクリスタリンワックス及びトリグリセリドが挙げられる。このようなデバイスは、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第20
版 (2000)において更に説明されている。
【００５９】
マトリクス制御放出デバイスは、溶解性改良型CETP阻害剤と他の賦形剤とを一緒にブレンドし、次いでこのブレンドを錠剤、カプレット(caplet)、丸剤又は圧縮力により形成されるその他のデバイスを形成することによって製造することができる。このような圧縮デバイスは、医薬デバイスの製造において使用される多種多様なプレスのいずれかを使用して形成することができる。例えば、シングルパンチプレス、ロータリー錠剤プレス及び多層ロータリー錠剤プレスが挙げられるが、これらは全て技術的に周知である。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000を参照されたい。圧縮デバイスは、例えば丸形、楕円形、長楕円形、円筒形又は三角形のいずれの形状であってもよい。圧縮デバイスの上面及び下面は、平面、丸面、凹面又は凸面であってよい。
【００６０】
圧縮により形成される場合、該デバイスは好ましくは、少なくとも５キロポンド(Kp)/cm2、及びより好ましくは少なくとも7Kp/cm2の「強度」を有する。本明細書において、「強度」とは、力に対する錠剤法線の切断面最大面積で割った、物質から形成した錠剤を破壊するのに要する破壊力(fracture force)であり、これはまた錠剤「硬度」としても知られている。破壊力は、Schleuniger Tablet Hardness Tester, Model 6Dを用いて測定することができる。この強度を達成するのに要する圧縮力は錠剤のサイズに依存するが、一般に約5kP/cm2より大きい。摩損度は、表面磨耗に対するデバイスの抵抗性のよく知られた尺度であり、これはデバイスを標準化された撹拌手順に付した後の質量損失百分率を測定する。摩損度の値が0.8〜1.0％であると、アクセプタビリティの上限を構成するとみなされる。5kP/cm2より大きい強度を有するデバイスは一般的に非常に強固であり、0.5％より小さい摩損度を有する。
【００６１】
マトリクス制御放出デバイスを形成するその他の方法は、製薬業界においてよく知られている。例えばRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000を参照されたい。
【００６２】
浸透性制御放出デバイス
別法として、溶解性改良型CETP阻害剤を浸透性制御放出デバイス中に組み込むことができる。このようなデバイスは少なくとも２種類の成分：(a) 浸透物質と溶解性改良型CETP阻害剤とを含有するコア、及び(b) 該コアを取り囲む透水性、非溶解性かつ非侵食性コーティング、を有しており、該コーティングは水性使用環境からコアへの水の流入を制御して、該使用環境にコアのいくらか又は全てを押し出すことにより、薬剤を放出させる。このデバイスのコア中に含有された浸透物質は、水膨潤性親水性ポリマーであってよく、又はオスモゲン(osmogen)(オスマゲント(osmagent)としても知られている)であってよい。
コーティングは好ましくは、高分子であり、透水性であり、そして少なくとも１つの送達ポートを有する。このようなデバイスの例は、2000年1月31日に出願された同一出願人による同時係属の米国特許出願第09/495,061号においてより詳しく開示されており、該出願は、1999年2月10日に出願された仮特許出願第60/119,406号の優先権を主張し、この関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６３】
溶解性改良型CETP阻害剤に加えて、浸透性デバイスのコアは場合により「浸透物質」を含む。「浸透物質」とは、使用環境から該デバイスのコア中に水を輸送するための推進力を生み出す任意の物質を意味する。典型的な浸透物質は、水膨潤性親水性ポリマー、及びオスモゲン(又はオスマゲン)である。従って、コアは、イオン性及び非イオン性の水膨潤性親水性ポリマーを含み得、これはしばしば「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」と呼ばれる。コア中に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約5〜約80質量％、好ましくは10〜50質量％の範囲である。典型的な物質としては、親水性のビニル及びアクリルポリマー、多糖、例えばカルシウムアルギネート、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)及び架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA／PVPコポリマー、並びに、疎水性モノマー、例えばメチルメタクリレート、ビニルアセテートなどを有するPVA／PVPコポリマー、大型PEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、ナトリウムアルギネート、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム及び澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げられる。その他の物質としては、付加又は縮重合によって形成することができるポリマーの互いに浸透し合う網状構造を含むヒドロゲルが挙げられ、この成分は、今述べたような親水性モノマー及び疎水性モノマーを含むことができる。水膨潤性親水性ポリマーとして使用するための好ましいポリマーとしては、PEO、PEG、PVP、ナトリウムクロスカルメロース、HPMC、澱粉グリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、及びこれらの架橋形又は混合物が挙げられる。
【００６４】
コアはオスモゲン(又はオスマゲント)を含んでもよい。コア中に存在するオスモゲンの量は、約2〜約70質量％、好ましくは10〜50質量％の範囲にあってよい。好適なオスモゲンの典型的なクラスは、水溶性有機酸、塩及び糖であり、これらは水を吸収することにより、周囲のコーティングのバリヤをはさんで浸透圧勾配を生じさせることができる。典型的な有用なオスモゲンとしては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、琥珀酸、酒石酸、及びこれらの混合物が挙げられる。特に好ましいオスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール及び塩化ナトリウムである。
【００６５】
コアは、多種多様な添加剤及び賦形剤を含んでいてよく、これらは投薬形態の性能を高めるか、又は安定性を向上させるか又は錠剤成形若しくは加工を助ける。このような添加剤及び賦形剤としては、錠剤成形助剤、界面活性剤、水溶性ポリマー、pH調整剤、充填剤、結合剤、ピグメント、崩壊剤、抗酸化剤、滑沢剤及び矯味矯臭剤が挙げられる。このような成分の例は、マイクロクリスタリンセルロース；酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、及びステアリン酸亜鉛；pH調整剤、例えば緩衝液、有機酸及び有機酸塩、及び、有機及び無機塩基；脂肪酸、炭化水素及び脂肪アルコール、例えばステアリン酸、パルミチン酸、流動パラフィン、ステアリルアルコール及びパルミトール；脂肪酸エステル、例えば(モノ及びジ)ステアリン酸グリセリル、トリグリセリド、グリセリル(パルミチン酸ステアリン酸)エステル、ソルビタンエステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸サッカロース、モノパルミチン酸サッカロース、及びステアリルフマル酸ナトリウム；ポリオキシエチレンソルビタンエステル；界面活性剤、例えば硫酸アルキル、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウム；ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンエーテル、及びそれらのコポリマー、及びポリテトラフルオロエチレン；及び無機物質、例えばタルク及びリン酸二カルシウム；シクロデキストリン；糖、例えばラクトース及びキシリトール；及び澱粉グリコール酸ナトリウムである。崩壊剤の例は、澱粉グリコール酸ナトリウム(例えばExplotabTM)、マイクロクリスタリンセルロース(例えばAvicelTM)、マイクロクリスタリンケイ化セルロース(例えばProSolvTM)及びクロスカルメロースナトリウム(例えばAc-Di-SolTM)である。
【００６６】
溶解性改良形態が溶媒法によって形成された固形非晶質分散体である場合、このような添加剤を、CETP阻害剤／濃度向上性ポリマー分散体の形成時に噴霧乾燥溶液に直接添加して、添加剤がスラリーとして溶液中に溶解又は懸濁されるようにすることができる。別法として、このような添加剤は、噴霧乾燥プロセスの後に添加して、最終的な制御放出デバイスの形成を助けることができる。このような溶解性を向上させる添加剤及びその他の添加剤はまた、他の溶解性改良型CETP阻害剤とブレンドすることもできる。
【００６７】
浸透性デバイスの１つの実施態様は、溶解性改良型CETP阻害剤、例えば固形非晶質薬剤／ポリマー分散体を含有する１又はそれ以上の薬剤層と、水膨潤性ポリマーを含む膨潤層と、薬剤層及び膨潤層を取り囲むコーティングとから成る。各層はその他の賦形剤、例えば錠剤成形助剤、オスマゲント、界面活性剤、水溶性ポリマー及び水膨潤性ポリマーを含有してよい。
【００６８】
このような浸透性送達デバイスは、二層(ここで、コアは、薬剤層と膨潤層とを互いに隣接する状態で含む)、三層(ここで、コアは、２つの薬剤層間に「サンドイッチ」された膨潤層を含む)、及び同心状(ここで、コアは、薬剤層によって取り囲まれた中心の膨潤組成物を含む)を含む種々の形状に製造することができる。
【００６９】
このような錠剤のコーティングは、水を通すが薬剤を実質的に通さない膜と、膜内に含有される賦形剤とを含む。コーティングは、薬剤組成物を送達するために、薬剤含有層と連通する１つ又はそれ以上の出口通路又はポートを有する。コアの薬剤含有層は薬剤組成物(任意のオスマゲント及び親水性水溶性ポリマーを含む)を含有するのに対して、膨潤層は、付加的な浸透物質と共に又はこれを含まずに、膨張可能なヒドロゲルから成る。
【００７０】
水性媒体中に置かれると、錠剤は膜を通して水を吸収し、これにより、組成物は分配可能な水性組成物を形成し、そしてヒドロゲル層は膨張して薬剤含有組成物を押し、組成物を出口通路から外に押し出す。組成物は膨潤することができ、薬剤を通路から外に押し出すのを助ける。薬剤は、出口通路から押し出された組成物中に溶解又は分散されたこのタイプの送達系から送達することができる。
【００７１】
薬剤送達速度は、コーティングの透過性及び厚さ、薬剤含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の程度、及び該デバイスの表面積のような因子により制御される。当業者には明らかなように、コーティングの厚さが増大すると放出速度は低下するのに対して、下記のいずれもが放出速度を上昇させる：コーティングの透過性の増大；ヒドロゲル層の親水性の増大；薬剤含有層の浸透圧の増大；又はデバイスの表面積の増大。
【００７２】
溶解性改良型CETP阻害剤それ自体に加えて、薬剤含有組成物を形成するのに有用な物質の一例としては、HPMC、PEO及びPVP、及びその他の医薬として許容し得る担体が挙げられる。加えて、オスマゲント、例えば糖又は塩、特にスクロース、ラクトース、キシリトール、マンニトール又は塩化ナトリウムを添加することができる。ヒドロゲル層を形成するのに有用な物質としては、ナトリウムCMC、PEO、ポリ(アクリル酸)、ナトリウム(ポリアクリレート)、ナトリウムクロスカルメロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、PVP、架橋PVP、及びその他の高分子量親水性物質が挙げられる。特に有用なのは、平均分子量が約5,000,000〜約7,500,000ダルトンのPEOポリマーである。
【００７３】
二層形状の場合、送達ポート又は出口通路を、薬剤組成物を含有する錠剤の側に配置するか、又は、錠剤の両側又は錠剤の端部に配置し、これにより薬剤層及び膨潤層の両方をデバイス外部と連通させることができる。出口通路は、機械的手段又はレーザー穿孔によって、又は錠剤圧縮中に特殊な道具を使用してコーティングしにくい領域を錠剤上に形成することによって、又はその他の手段によって作成することができる。
【００７４】
米国特許第3,845,770号に記載されるように、半透膜コーティングによって取り囲まれた均質なコアを用いて浸透性デバイスを製造することもできる。溶解性改良型CETP阻害剤を錠剤コア中に組み込むことができ、そして半透膜コーティングは慣用の錠剤コーティング技術、例えばパン・コーターを用いて塗布することができる。次いで、レーザー又は機械的手段を用いてコーティングを穿孔することにより、このコーティング中に薬剤送達通路を形成することができる。別法として、通路は、上述のようにコーティングの一部を破
裂させることにより、又はコーティングしにくい領域を錠剤上につくることにより形成することもできる。
【００７５】
浸透性デバイスの特に有用な実施態様は、(a) 単層圧縮型コア；(b) 該コアを取り囲む透水性層；及び、(c) 錠剤を取り囲む流体環境に薬剤を送達するための前記層(b)中に設けられた少なくとも１つの通路；を含み、ここで該(a)単層圧縮型コアは：(i)溶解性改良型CETP阻害剤、(ii)ヒドロキシエチルセルロース、及び(iii)オスマゲント、を含み、ここで該ヒドロキシエチルセルロースはコア内に約2.0〜約35質量％で存在し、オスマゲントは約15〜約70質量％で存在する。好ましい実施態様において、該デバイスは、(水膨潤性錠剤の)体積に対する表面積の比が0.6mm-1より大きく；より好ましくは1.0mm-1より大きくなるように成形される。好ましくは、コアを流体環境と連通する通路は錠剤の帯領域に沿って位置する。特に好ましい形状は長楕円形であり、ここで錠剤のツーリング軸(tooling axes)の比率、即ち錠剤の形状を定義する主軸及び副軸の比率は、1.3〜3；より好ましくは1.5〜2.5である。１つの実施態様において、溶解性改良型薬剤とオスマゲントとの組み合わせの平均延性は、約100〜約200Mpaであり、平均引張り強度は約0.8〜約2.0Mpaであり、そして平均脆性破壊指数は約0.2未満である。単層コアは場合により、崩壊剤、生物学的利用能向上性添加剤、及び／又は医薬として許容し得る賦形剤、担体若しくは希釈剤を含むことができる。このようなデバイスは、同一出願人による同時係属の米国仮特許出願第60/353,151号、表題「Osmotic Delivery System」においてより詳細に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７６】
このような浸透性デバイスの作動中に、溶解性改良型CETP阻害剤の粒子を押出流体中に取り込ませることが非常に好ましい。粒子が良好に取り込まれるためには、薬剤形態は、粒子が錠剤コア内に沈澱する機会を得る前に流体中に良好に分散されるのが好ましい。これを達成する１つの手段は、圧縮型コアを破壊してその粒子状成分にするのに役立つ崩壊剤を添加することによる。標準的な崩壊剤の例としては、澱粉グリコール酸ナトリウム(例えばExplotabTM CLV)、マイクロクリスタリンセルロース（例えばAvicelTM）、マイクロクリスタリンケイ化セルロース(例えばProSolvTM)及びクロスカルメロースナトリウム(例えばAc-Di-SolTM) のような物質、並びに当業者に既知のその他の崩壊剤が挙げられる。特定の処方に応じて、他に比べて良好に作用する崩壊剤がある。幾つかの崩壊剤は、水で膨潤するにつれてゲルを形成し、デバイスからの薬剤送達を妨げる傾向がある。非ゲル化性で非膨潤性の崩壊剤は、水がコアに入るにつれて、コア内の薬剤粒子の分散をより迅速にすることができる。非ゲル化性で非膨潤性の好ましい崩壊剤は、樹脂、好ましくはイオン交換樹脂である。好ましい樹脂は、AmberlitTMIRP 88(Rhom and Hass(Philadelphia, PA)から入手可能)である。崩壊剤を使用する場合、これはコア組成物の約1〜25％の範囲の量で存在する。
【００７７】
粒子が通路(例えばオリフィス)を通して送達可能になる前にデバイス内部に懸濁された溶解性改良型薬剤の粒子を保つために、水溶性ポリマーが添加される。高粘度ポリマーは、沈澱を防ぐのに有用である。しかしながら、薬剤と組み合わせたポリマーは、比較的低い圧力下で通路を通して押し出される。所与の押し出し圧力において、典型的には、押し出し速度は粘度が増大するにつれて遅くなる。溶解性改良型薬剤の粒子と組み合わせたある種のポリマーは水と高粘度の溶液を形成するが、それでもなお、比較的小さな力で錠剤から押し出され得る。対照的に、量平均分子量の低い(＜約300,000)ポリマーは、十分な粘度を有する溶液を錠剤コア内部に形成せず、粒子が沈澱するために完全な送達が行われない。ポリマーを添加せずにこのようなデバイスを製造した場合は粒子の沈澱が問題になり、これは、コア内部に粒子が沈澱しないように錠剤を常に撹拌していなければ、不良な薬剤送達をもたらす。粒子が大きくそして／又は高密度であり、その結果沈澱速度が増大する場合も、沈澱が問題になる。
【００７８】
このような浸透性デバイスのための好ましい水溶性ポリマーは、薬剤と相互作用しない。非イオン性ポリマーが好ましい。粘度が高く、低圧でもなお押し出し可能な溶液を形成する非イオン性ポリマーの例は、NatrosolTM 250H(高分子量ヒドロキシエチルセルロース、Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DEから入手可能；MWは約100万ダルトンに等しく、そして重合度は約3,700に等しい)である。NatrosolTM 250Hは、オスマゲントと組み合わせた場合、コアの約3質量％もの低濃度で効果的な薬剤送達を可能にする。NatrosolTM 250H NFは、熱水又は冷水中で可溶性の高粘度等級の非イオン性セルロースエーテルである。25℃でBrookfield LVT(30 rmp)を用いるNatrosolTM 250Hの１％溶液の粘度は、約1,500〜約2,500cpsである。
【００７９】
これらの単層浸透性錠剤において使用するための好ましいヒドロキシエチルセルロースポリマーの量平均分子量は、約300,000〜約1,500,000である。ヒドロキシエチルセルロースポリマーは典型的には、コア内に、約2.0％〜約35質量％の量で存在する。
【００８０】
浸透性デバイスのもう１つの例は、浸透性カプセルである。カプセル・シェル又はカプセル・シェルの一部は半透性であってよい。カプセルは、溶解性改良型CETP阻害剤、水を吸収して浸透ポテンシャルを提供する賦形剤、及び／又は水膨潤性ポリマー、又は場合により可溶化賦形剤から成る粉末又は液体を充填することができる。カプセル・コアは、上述の二層、三層又は同心状の形状と類似する二層又は多層組成物を有するようにつくることもできる。
【００８１】
本発明において有用な浸透性デバイスのもう１つのクラスは、EP378,404(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような、コーティングされた膨潤性錠剤を含む。コーティングされた膨潤性錠剤は、溶解性改良型薬剤及び膨潤性物質、好ましくは親水性ポリマーを含む錠剤コアを含み、この錠剤コアは膜でコーティングされており、膜は穴又は孔を有しており、水性使用環境において、親水性ポリマーはこの穴又は孔を通して薬剤組成物を押し出し、そして運び出すことができる。或いは、膜は高分子又は低分子量の水溶性「ポロシゲン(porosigen)」を含有してよい。ポロシゲンは、水性使用環境中に溶解し、親水性ポリマー及び薬剤が押し出される孔を提供する。ポロシゲンの例は、水溶性ポリマー、例えばHPMC、PEG、及び低分子量化合物、例えばグリセロール、スクロース、グルコース及び塩化ナトリウムである。更に、孔は、レーザー又はその他の機械的手段を使用してコーティングを穿孔することによって、コーティング中に形成することができる。このクラスの浸透性デバイスにおいて、膜物質は、透水性又は不透水性のポリマーを包含する任意のフィルム形成ポリマーを含んでよく、これにより錠剤コア上に付着した膜は、有孔性であるか、又は水溶性ポリシゲンを含有するか、又は水進入及び薬剤放出のための巨視的な穴を有することになる。このクラスの持続放出性デバイスの実施態様は、EP 378,404 A2に記載されるように、多層形成することもできる。
【００８２】
溶解性改良型CETP阻害剤が液状又は油状、例えば本明細書に記載される脂質ビヒクル処方物である場合、浸透性制御放出デバイスは、複合壁(composite wall)により形成され且つ該液状処方物を含むソフトゲル又はゼラチンカプセルを含んでよく、ここで該壁は、カプセルの外側表面上に形成されたバリヤ層、バリヤ層上に形成された膨張性層及び膨張性層上に形成された半透性層を含む。送達ポートは、液状処方物を水性使用環境に連通させる。このようなデバイスは米国特許第6,419,952号、同第6,342,249号、同第5,324,280号、同第4,672,850号、同第4,627,850号、同第4,203,440号及び同第3,995,631号においてより詳細に記載されており、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。
【００８３】
本発明の浸透性制御放出デバイスはまた、コーティングを含有する。浸透性デバイスのためのコーティングについての重要な制約は、これが透水性であり、少なくとも１つの薬剤送達ポートを有し、そして薬剤処方物の放出中には非溶解性及び非侵食性であり、これにより、薬剤は、主としてコーティング物質自体を通した透過によって送達されるのではなく、実質的に完全に送達ポート又は孔を通って送達されることである。「送達ポート」とは、機械的に形成されたか、レーザー穿孔によるか、コーティング・プロセス中若しくは使用中in situでの孔形成によるか、又は使用中の破裂によるかのいずれにより形成さ
れたにせよ、任意の通路、開口又は孔を意味する。コーティングは、コア質量に対して約5〜30質量％、好ましくは10〜20質量％の範囲の量で存在するべきである。
【００８４】
コーティングの好ましい形態は、使用前又は使用中にポートが形成される半透性高分子膜である。このような高分子膜の厚さは約20〜800μmで変動することができ、好ましくは100〜500μmの範囲である。送達ポートのサイズは一般に、直径0.1〜3000μm以上、好ましくは50〜3000μmのオーダーである。このようなポートは、機械的に又はレーザー穿孔によってコーティング後に形成することができ、又はコーティングの破裂によってin situで形成することができる。このような破裂は、比較的小さな脆弱部分をコーティング中に意図的に組み込むことによって制御することができる。送達ポートは、水溶性物質の栓を侵食することにより、又はコアの凹部上のコーティングの比較的薄い部分を破裂させることにより、in situで形成することもできる。更に、米国特許第5,612,059号及び同第5,698,220号(これらの開示は参照により組み込まれる)に開示されたタイプの非対称膜コーティングの事例におけるように、送達ポートをコーティング中に形成することができる。
【００８５】
送達ポートが、コーティングの破裂によってin situで形成される場合、特に好ましい実施態様は、本質的に同一か又は可変の組成物であってよいビードのコレクションである。薬剤は主に、コーティングの破裂後にこのようなビードから放出され、そして破裂後、このような放出は徐々に又は比較的突然に行われてよい。ビードのコレクションが可変組成物を有する場合、投与後の種々の時点でビードが破裂し、その結果薬剤の全体的放出が所望の時間にわたって持続するように、該組成物を選択することができる。
【００８６】
コーティングは稠密であるか、微小孔性であるか又は「非対称的」であり、米国特許第5,612,059号及び同第5,698,220号に開示されたような厚い有孔性領域によって支持された稠密領域を有する。コーティングが稠密である場合、コーティングは透水性物質から成る。コーティングが有孔性の場合、コーティングは透水性から成っても、不透水性物質から成ってもよい。コーティングが有孔性の不透水性物質から成る場合、水はコーティングの孔を通って、液体又は蒸気として透過する。
【００８７】
稠密コーティングを利用する浸透性デバイスの例としては、米国特許第3,995,631号及び同第3,845,770号が挙げられ、稠密コーティングに関連するこれらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。このような稠密コーティングは外部流体、例えば水を通すことができ、そして上記特許において記載された物質、及び当業者に既知のその他の透水性ポリマーのうちのいずれかから成ってよい。
【００８８】
膜は米国特許第5,654,005号及び同第5,458,887号に開示されるように有孔性であってもよく、又は耐水性ポリマーから形成されていてもよい。米国特許第5,120,548号は、水不溶性ポリマーと浸出可能な水溶性添加剤との混合物からコーティングを形成するのに好適な別の方法を記載しており、その関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる。有孔性膜は、米国特許第4,612,008号に記載されているような孔形成体を添加することにより形成することもでき、その関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８９】
更に、極めて疎水性の物質、例えばポリエチレン又はポリビニリデンジフルオリドから蒸気透過性コーティングを形成することもでき、この物質は、稠密である場合、このようなコーティングが有孔性である限り、本質的に不透水性である。
【００９０】
コーティングの形成に有用な物質としては、種々の等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル及びセルロース系誘導体が挙げられ、これらは、生理学的に適切なpHにおいて透水性であり且つ水不溶性であるか、又は架橋のような化学変化によって水不溶性になり易い。
【００９１】
コーティングの形成に有用な好適なポリマー(又は架橋形ポリマー)の具体例としては、可塑化型、未可塑化型及び強化型のセルロースアセテート(CA)、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、CAプロピオネート、セルロースニトレート、セルロースアセテートブチレート(CAB)、CAエチルカルバメート、CAP、CAメチルカルバメート、CAスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CAエチルカルボネート、CAクロロアセテート、CAエチルオキサレート、CAメチルスルホネート、CAブチルスルホネート、CAp-トルエンスルホネート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、イナゴマメガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレンビニルアセテート、EC、PEG、PPG、PEG／PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル並びにポリ(メタクリル)酸及びエステル並びにそれらのコポリマー、澱粉、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスが挙げられる。
【００９２】
好ましいコーティング組成物は、セルロースポリマー、特にセルロースエーテル、セルロースエステル及びセルロースエステル-エーテル、即ちエステル置換基及びエーテル置換基の混合物を有するセルロース系誘導体を含む。
【００９３】
コーティング物質の別の好ましいクラスは、ポリ(アクリル)酸及びエステル、ポリ(メタクリル)酸及びエステル、及びこれらのコポリマーである。
より好ましいコーティング組成物は、セルロースアセテートを含む。更に好ましいコーティングは、セルロースポリマー及びPEGを含む。最も好ましいコーティングは、セルロースアセテート及びPEGを含む。
【００９４】
慣用の様式で、典型的には、コーティング物質を溶媒中に溶解又は懸濁し、次いでディッピング、噴霧コーティング又は好ましくはパン・コーティングによりコーティングすることによって、コーティングを行う。好ましいコーティング溶液は、5〜15質量％のポリマーを含有する。上述のセルロースポリマーと共に使用するのに有用な典型的な溶媒としては、アセトン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、n-ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリマーが噴霧温度で可溶性であることが維持される限り、孔形成体及び非溶媒(例えば水、グリセロール及びエタノール)又は可塑剤(例えばジエチルフタレート)を任意の量で添加することもできる。孔形成体及びコーティングを製造する際のこれらの使用については、米国特許第5,612,059号に記載されており、この関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９５】
コーティングは、米国特許第5,798,119号(この関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる)に開示されるように、疎水性微小孔性の層であってもよく、ここで孔は実質的にガスを充填され、そして水性媒体によっては湿潤されないが、水蒸気に対して透過性である。このような、疎水性であるが水蒸気透過性であるコーティングは、典型的には、疎水性ポリマー、例えばポリアルケン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスから成る。特に好ましい疎水性微小孔性コーティング物質としては、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンフルオリド及びポリテトラフルオロエチレンが挙げられる。このような疎水性コーティングは、蒸気急冷、液体急冷、熱加工、コーティングからの可溶性物質の浸出のいずれかを用いた既知の位相反転法によって、又はコーティング粒子の焼結によって形成することができる。熱加工において、潜在溶媒中のポリマー溶液が、冷却工程において液−液相分離される。溶媒の蒸発が妨げられない場合、結果として生じる膜は典型的には有孔性になる。このようなコーティング・プロセスは、米国特許第4,247,498号；同第4,490,431号；及び同第4,744,906号に開示される方法によって実施することができ、該特許の開示もまた参照により本明細書に組み込まれる。
【００９６】
浸透性制御放出デバイスは、製薬業界において既知の方法を用いて製造することができる。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000を参照されたい。
【００９７】
多粒子制御放出デバイス
本発明の投薬形態はまた、多粒子制御放出デバイスの使用による溶解性改良型CETP阻害剤の制御放出を提供する。多粒子とは一般に、サイズが直径約10μm〜約2mm、より典型的には約100μm〜約1mmの範囲である多数の粒子又は顆粒を含むデバイスを指す。このような多粒子は、カプセル、例えばゼラチンカプセル、又はHPMCAS、HPMC若しくは澱粉のような水溶性ポリマーから形成されたカプセル中にパッケージングしてよく；液中の懸濁液又はスラリーとして投与してもよく；又はこれらは、圧縮若しくはその他の当業者に既知の方法によって錠剤、カプレット若しくは丸剤に成形してよい。
【００９８】
このような多粒子は、既知の方法、例えば湿式及び乾式造粒法、押し出し／球状化、ローラー圧密、メルト凝固、又は種コアの噴霧コーティングによって製造することができる。例えば湿式及び乾式造粒法において、溶解性改良型CETP阻害剤と任意の賦形剤とを含む組成物を粒状にして、所望のサイズの多粒子を形成することができる。その他の賦形剤、例えば結合剤(例えばマイクロクリスタリンセルロース)を組成物とブレンドして、多粒子の加工及び形成を助けることができる。湿式造粒の場合、結合剤、例えばマイクロクリスタリンセルロースを造粒液に含ませることにより、好適な多粒子の形成を助けることができる。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000を参照されたい。
【００９９】
いずれの場合においても、結果として生じる粒子はそれ自体で多粒子デバイスを構成してよく、又はこれらを種々のフィルム形成物質、例えば腸溶性ポリマー又は水膨潤性若しくは水溶性ポリマーによってコーティングしてよく、又はこれらを、患者への投与を助けるその他の賦形剤若しくはビヒクルと組み合わせてよい。
【０１００】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の即時放出
本発明の投薬形態はまた、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の即時放出を可能にする。これは、最初に投薬形態中に存在したHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の少なくとも70質量％を使用環境への導入後1時間以内に放出する投薬形態を意味する。好ましくは、投薬形態は、1時間で少なくとも80質量％、そして更に好ましくは投薬形態の使用環境への投与後1時間で少なくとも90質量％を放出する。
【０１０１】
実質的には、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の即時放出を提供する製薬業界において既知のあらゆる方法を、本発明の投薬形態で使用することができる。１つの実施態様において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、溶解性改良型CETP阻害剤を含有する組成物を取り囲む即時放出コーティングの形態である。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、水溶性又は水分散性ポリマー、例えばHPC、HPMC、HEC等と組み合わせることができる。コーティングは、溶媒に基づくコーティング・プロセス、粉末コーティング・プロセス及びホットメルトコーティング・プロセスを用いて形成することができ、これらのプロセスは全て技術的に周知である。溶媒に基づくプロセスにおいて、コーティングは、最初に、溶媒、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、コーティングポリマー及び任意のコーティング添加剤を含む溶液又は懸濁液を形成することにより形成される。好ましくは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、コーティング溶媒中に懸濁される。コーティング物質は、コーティング溶媒中に完全に溶解されても、又は、エマルジョン若しくは懸濁液として又はあらゆる形態で該溶媒中に分散されるだけでもよい。ラテックス分散液、例えば水性ラテックス分散液は、コーティング溶液として有用なエマルジョン又は懸濁液の具体的な例である。該コーティング溶液に使用される溶媒は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤と反応しないか、又はこれを分解しないという意味において不活性であるべきであり、そして医薬として許容され得るものであるべきである。１つの態様において、溶媒は室温で液体である。好ましくは、溶媒は揮発性溶媒である。「揮発性溶媒」とは、物質の沸点が周囲圧力で約150℃より低いことを意味するが、高沸点を有する少量の溶媒を使用することもでき、そしてこのような場合にも許容し得る結果が得られる。
【０１０２】
CETP阻害剤含有コアにコーティングを付すのに用いられる好適な溶媒の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールの各種異性体及びブタノールの各種異性体；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン；炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン及び鉱油；エーテル、例えばメチルtert-ブチルエーテル、エチルエーテル及び
エチレングリコールモノエチルエーテル；クロロカーボン、例えばクロロホルム、メチレンジクロリド及びエチレンジクロリド；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド；N-メチルピロリジノン；アセトニトリル；水；及びこれらの混合物を含む。
【０１０３】
コーティング処方物はまた、好ましい即時放出特性を促進するか又はコーティングの適用を容易にするか又はコーティングの耐久性若しくは安定性を改良する添加剤を含んでもよい。添加剤のタイプとしては、可塑剤、孔形成体及び滑剤が挙げられる。本発明の組成物において使用するのに好適なコーティング添加剤の例としては、可塑剤、例えば鉱油、ペトロラタム、ラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリエチルシトレート、ソルビトール、トリエタノールアミン、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ヒマシ油、トリアセチン及び当業者に既知のその他の物質；乳化剤、例えばポリソルベート-80；孔形成体、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク及びコーンスターチが挙げられる。１つの実施態様において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、商業的に入手できるコーティング処方物、例えばOpadry(R)クリア(Colorcon, Inc., WestPoint, PAから入手可能)中に懸濁される。コーティングは慣用の様式で、典型的にはディッピング、流動床コーティング、噴霧コーティング又はパン・コーティングにより行われる。
【０１０４】
即時放出コーティングはまた、技術的に周知の粉末コーティング技術を用いて適用してもよい。これらの技術において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は任意のコーティング賦形剤及び添加剤とブレンドされて、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物を形成する。次いで、この組成物は圧縮力を用いて、例えば錠剤プレスにおいて適用されてよい。
【０１０５】
また、コーティングは、ホットメルトコーティング技術を用いて適用してもよい。この方法において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、並びに場合によりコーティング賦形剤及び添加剤を含む溶融混合物を形成し、そして次いで溶解性改良型CETP阻害剤を含む組成物上に噴霧する。典型的には、ホットメルトコーティングを、トップスプレー配置(top-spray arrangement)を備えた流動床において適用する。
【０１０６】
ホットメルトコーティングをコアに適用する別の方法は、改変型溶融凝固法を使用することである。この方法において、溶解性改良型CETP阻害剤を含む組成物を溶融混合物中に懸濁し、ここで、CETP阻害剤組成物の融点は溶融混合物の融点より高い。次いで、この懸濁液を、溶融混合物に取り囲まれたCETP阻害剤組成物を含む液滴とする。該液滴は典型的には、噴霧器、例えばロータリー又は回転ディスク噴霧器を使用して形成される。次いで、該液滴を冷却して溶融混合物を凝固させ、CETP阻害剤組成物上にHMG-CoAレダクターゼ阻害剤含有コーティングを形成する。
【０１０７】
別の実施態様において、最初に、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤及び任意の賦形剤を含むHMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物とする。次いで、この組成物を、制御放出CETP阻害剤デバイスと組み合わせて本発明の投薬形態を形成する即時放出層、多粒子又は顆粒とする。１つの態様において、即時放出HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物は、本質的にHMG-CoAレダクターゼ阻害剤のみから成り、例えば結晶性薬剤(crystalline drug)である。別の態様において、即時放出HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物は、任意の賦形剤、例えば安定化剤、希釈剤、崩壊剤及び界面活性剤を含む。塩基性賦形剤である炭酸カルシウムは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えばアトロバスタチンカルシウム及び医薬として許容し得るその誘導体を化学的に安定させることが分かっている。マイクロクリスタリンセルロース及び含水ラクトースは、好適な希釈剤として適用される。クロスカルメロースナトリウムは崩壊剤として存在する。非イオン性洗浄剤であるTween 80は、界面活性剤として使用される。組成物はまた、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含んでよく、結合剤は様々な適切な物質、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。抗酸化剤として、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸等のような試薬を、場合により組成物中に組み込むことができる。他の物質、例えばステアリン酸、パルミチン酸、タルク又は同様の滑沢性化合物を含む群より、ステアリン酸マグネシウムを選択することができる。
【０１０８】
このような即時放出HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤と賦形剤とを組み合わせる慣用の方法のいずれかにより形成することができる。典型的な方法としては、湿式及び乾式造粒が挙げられる。湿式造粒を用いる場合、好ましくは、安定化剤、例えば炭酸カルシウムを含有させて、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の化学分解を許容し得るレベルに保つ。
【０１０９】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物を形成する１つの典型的な方法は、以下の工程を含む：(a)薬剤をミリングし；(b)少なくとも１つの結合剤添加物を水性界面活性剤溶液中に溶解し；(c)ミリングした薬剤を、少なくとも１つの薬剤-安定化剤添加物、及び該薬剤-安定化剤添加物と共に少なくとも１つの希釈剤添加物、及び半量の崩壊剤添加物と、チョップ・デバイスを備えたロータリー混合容器中でブレンドし；(d)チョッパーを備えた混合容器中で、ブレンドした工程(c)の薬剤成分混合物を、漸増分の工程(b)の界面活性剤／結合剤溶液を用いて粒状化し；(e)粒状化された薬剤混合物を約50℃で一晩乾燥させ；(f)乾燥した粒状化薬剤混合物を篩い分け；(g)篩い分けた薬剤混合物を残りの崩壊剤添加物と共にタンブルブレンドし；(h)工程(g)の薬剤混合物のアリコートを別々にステアリン酸マグネシウムと混合し、これを篩い分け、そしてこれを工程(g)の薬剤混合物に戻し、そして薬剤混合物全体をタンブルブレンドする。
【０１１０】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤に加えて、即時放出層は、組成物を錠剤、カプセル、懸濁剤、懸濁剤用粉末等に製剤化するのに役立つ他の賦形剤を含んでよい。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版 2000)を参照されたい。他の賦形剤の例としては、崩壊剤、ポロシゲン、マトリクス材、充填剤、希釈剤、滑沢剤、滑剤等、例えば前述の賦形剤が挙げられる。
【０１１１】
１つの実施態様において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物はまた、塩基を含む。塩基を含むことによって、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の化学安定性を改良することができる。用語「塩基」は広義で使用され、強塩基、例えば水酸化ナトリウムだけでなく、化学安定性を好ましく高めることができる弱塩基及び緩衝液も含む。塩基の例としては、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム及び水酸化コリン；重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸アンモニウム；炭酸塩、例えば炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム及び炭酸ナトリウム；アミン、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、N-メチルグルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジル-2-フェネチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ドデシルアミン及びトリエチルアミン；タンパク質、例えばゼラチン；アミノ酸、例えばリシン、アルギニン、グアニン、グリシン及びアデニン；ポリマーアミン、例えばポリアミノメタクリレート、例えばEudragitE；様々な酸の共役塩基、例えば酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ナトリウムフェノレート、硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム及び硫酸アンモニウム；EDTAの塩、例えばテトラナトリウムEDTA；及び種々の酸性ポリマーの塩、例えば澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。
【０１１２】
典型的な実施態様
本発明の投薬形態は、溶解性改良型CETP阻害剤、及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む。投薬形態中に存在するCETP阻害剤及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の量は、各化合物にとって好ましい投与量に応じて、即ち、化合物の効力及び治療される状態に応じて変化する。例えば、CETP阻害剤であるトルセトラピブ、即ち[2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステルにとって好ましい投与量は、1mg/日〜1000 mg/日、好ましくは5 mg/日〜500 mg/日の範囲である。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤であるアトロバスタチンカルシウムの投与量は、1〜160 mg/日の範囲である。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤であるロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、シムバスタチン、ロスバスタチンカルシウム及びフルバスタチンナトリウムの投与量は、2〜160 mg/日の範囲である。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤であるセリバスタチンナトリウムの投与量は、0.05〜1.2 mg/日の範囲である。当業者には明らかなように、上記投与量の範囲は、列挙した薬剤についての典型的な例である。他のCETP阻害剤及び他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、上記の医薬として許容し得る形態を含めて本発明の範囲内であり、そしてこのような化合物の投与量は薬剤の効力及び生物学的利用能に基づいて調整されるべきであることが意図される。
【０１１３】
特定の好ましい実施態様において、CETP阻害剤はトルセトラピブであり、そしてHMG-CoAレダクターゼ阻害剤はアトロバスタチンカルシウム、又はその医薬として許容し得る形態である。これらの化合物について、好ましくは、投薬形態中のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤に対するCETP阻害剤の質量比は、約0.0.1〜約36、好ましくは約0.3〜約20、より好ましくは約0.5〜約18の範囲である。
【０１１４】
本発明の投薬形態は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出し、そして溶解性改良型CETP阻害剤を制御放出する。１つの態様において、  投薬形態は単一投薬形態である。「単一投薬形態」とは、単一投薬形態を使用環境へ投与した後に、CETP阻害剤及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の両方が使用環境へ送達され、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は即時放出により送達され、そしてCETP阻害剤は制御放出により送達されるように、溶解性改良型CETP阻害剤及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の両方を含有する単一の投薬形態を意味する。用語「単一投薬形態」は、単一の錠剤、カプレット、丸剤、カプセル、サッシェ、粉剤、液剤、及び一緒に摂取するための1又はそれ以上の錠剤、カプレット、丸剤、カプセル、サッシェ、粉剤又は液剤を含むキット、を包含する。
【０１１５】
１つの実施態様において、単一投薬形態は、CETP阻害剤組成物及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物を含み、ここでCETP阻害剤組成物はマトリクス制御放出デバイスの形態であり、そしてHMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物は即時放出コーティングの形態である。CETP阻害剤組成物は、溶解性改良型CETP阻害剤、マトリクスポリマー、及びマトリクス制御放出デバイスに関して上述したような任意の賦形剤を含む。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤及び任意の賦形剤を含む。図１に関して、１つの態様において、単一投薬形態10は、上述のように、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤と任意の賦形剤とを含む即時放出コーティング14でコーティングされた溶解性改良型CETP阻害剤を含むマトリクス錠剤12の形態である。即時放出コーティング14は場合により慣用のコーティング(図１では示さない)でコーティングされていてよい。
【０１１６】
或いは、単一投薬形態はCETP阻害剤組成物及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物を含み、これは投薬形態20として図２に概略的に示される。CETP阻害剤組成物22はマトリクス制御放出デバイスの形態であり、そしてHMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物はマトリクスデバイスを伴った即時放出層24の形態である。伴うとは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤24を含む層が、マトリクス制御放出デバイス22に隣接しているか又は実質的にこれと接触していることを意味する。また、即時放出層24は、技術的に知られるように、結合剤又は希釈剤を含む中間層(図２では示さない)によりマトリクス制御放出デバイスから離れていてもよい。単一投薬形態20は、場合により慣用のコーティング26でコーティングされていてよい。
【０１１７】
別の実施態様において、単一投薬形態はCETP阻害剤組成物及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物を含み、これは投薬形態30として図３に概略的に示される。CETP阻害剤組成物は浸透性制御放出デバイス37の形態であり、そしてHMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物は即時放出コーティング34の形態である。浸透性制御放出デバイス37は、コア33、コーティング38及び送達ポート39を含む。コアは、単一の組成物であっても、又は例えば溶解性改良型CETP阻害剤を含む層及び使用環境へCETP阻害剤を押し出すための高度に膨潤する層を含む数層から成っていてもよい。即時放出コーティング34は、場合により慣用のコーティング(図３では示さない)でコーティングされていてよい。
【０１１８】
別の実施態様において、単一投薬形態は、投薬形態40として図４に概略的に示される三層錠剤の形態である。三層錠剤は、(1) CETP阻害剤組成物42、(2) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物44、(3) 層(1)と(2)との間にサンドイッチされた膨潤層組成物45、(4) 層(1)、(2)及び(3)を取り囲む透水性コーティング48、並びに(5) 層(1)と使用環境49aとの間及び層(2)と使用環境49bとの間を流体連通させる少なくとも2種の送達ポート、を含む。投薬形態は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物44が使用環境への投与後すぐに放出され、一方CETP阻害剤組成物42がゆっくりと時間をかけて放出されるように設計される。
【０１１９】
別の実施態様において、単一投薬形態は、(1) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の即時放出性組成物、及び(2) CETP阻害剤の制御放出性組成物、を含む三層錠剤(図示せず)の形態である。低透過性コーティングは、制御放出CETP阻害剤組成物上に設けられる。このような投薬形態は、米国特許第4,839,177号、同第5,422,123号、同第5,464,633号、同第5,650,169号、同第5,738,874号及び同第6,183,778号において開示されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２０】
別の実施態様において、単一投薬形態はカプセルの形態であり、該カプセルは投薬形態50として図５に概略的に示される。カプセルは、(1) 溶解性改良型CETP阻害剤を含む少なくとも１つの制御放出デバイス52、例えばマトリクス制御放出デバイス又は浸透性制御放出デバイス、及び(2)即時放出HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物54、を含む。この実施態様において、まず当業者に既知の方法を用いてCETP阻害剤を含む制御放出デバイス52及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物54を製造し、次いでこれらを、例えば技術的に周知の好適なカプセル、例えばハードゼラチンカプセル又はソフトゼラチンカプセル中に入れることによって組み合わせることができる(例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, (第20版, 2000)を参照されたい)。１つの実施態様において、CETP阻害剤は上述のマトリクス制御放出デバイスの形態である。別の実施態様において、CETP阻害剤は上述の浸透性制御放出デバイスの形態である。即時放出HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物54は、単純に活性薬剤単独の粒子であってよく、又は任意の賦形剤と組み合わせて、粉末、顆粒又は前述の多粒子の形態としてもよい。
【０１２１】
別の実施態様において、単一投薬形態は、投薬形態60として図６に概略的に示されるカプセルの形態である。カプセルは、(1)溶解性改良型CETP阻害剤を含む複数の制御放出デバイス、例えば制御放出多粒子又は制御放出顆粒62、及び(2)即時放出 HMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物64、を含む。まず、上記で概説した方法を用いて、制御放出CETP阻害剤多粒子又は顆粒62及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤組成物64を製造し、次いでこれらを、例えば技術的に周知の好適なカプセル、例えばハードゼラチンカプセル又はソフトゼラチンカプセル中に入れることによって組み合わせることができる(例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, (第20版, 2000)を参照されたい)。
【０１２２】
更に別の実施態様において、単一投薬形態は、投薬形態70として図７に概略的に示される圧縮錠剤、カプレット又は丸剤の形態である。投薬形態は、(1) 溶解性改良型CETP阻害剤を含む複数の制御放出多粒子又は制御放出顆粒72、及び(2) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出する複数の粒子、例えば活性薬剤のみから成る粒子、又はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む多粒子若しくは顆粒74、を含む。単一投薬形態は、場合により慣用のコーティング76でコーティングされていてよい。
【０１２３】
単一投薬形態の更に別の実施態様は、当業界でしばしばサッシェ又は構造用経口粉末(oral powder for constitution (OPC))と呼ばれる粉末である。溶解性改良型CETP阻害剤の制御放出顆粒又は多粒子と、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を即時放出する粒子、例えば活性薬剤のみから成る粒子、又はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む顆粒若しくは多粒子とを、任意の賦形剤と混合し、そして好適な容器、例えばポーチ、ボトル、ボックス、バッグ又はその他の当業者に既知の容器に入れる。次いで、粉末投薬形態を乾燥状態で摂取することができ、又は投与前に液体と混合してペースト、懸濁液若しくはスラリーを形成することもできる。
【０１２４】
単一投薬形態の更に別の実施態様は、少なくとも2種の別個の組成物：(1)溶解性改良型CETP阻害剤を含む制御放出デバイスを含有する組成物、及び(2) 即時放出形態のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有する組成物、を含むキットである。キットは、別個の組成物を含有するための手段、例えば分割された容器、例えばボトル、ポーチ、ボックス、バッグ若しくはその他の当業者に既知の容器、又は分割されたホイルパケットを含んでよく；しかしながら、別個の組成物はまた、単一の分割されていない容器内に含ませてもよい。典型的には、キットは別個の成分を投与するための指示書を含む。
【０１２５】
別の実施態様において、溶解性改良型CETP阻害剤及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、使用環境へ共投与される別個の投薬形態中に存在する。溶解性改良型CETP阻害剤は制御放出性投薬形態中に存在し、一方、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は即時放出性投薬形態中に存在する。「共投与」とは、２種の投薬形態をそれぞれ別個に投与することを意味する。１つの実施態様において、２種の投薬形態は、互いに同じ時間枠内に、例えば60分以内、好ましくは30分以内、より好ましくは15分以内に共投与される。別の実施態様において、2種の投薬形態は別々の時間に摂取される。例えば、溶解性改良型CETP阻害剤を含む制御放出性投薬形態は、食事時に、例えば朝食時、昼食時又は夕食時に摂取され、一方、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む即時放出性投薬形態は晩に摂取される。これらのシナリオ又はその変異形は、本発明の範囲内であるものとみなされる。
【０１２６】
本発明はまた、CETP阻害剤及び／又はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤による治療を必要とする被験体の治療方法を包含し、該方法は、このような治療を必要とする被験体に本発明の投薬形態を投与することを含む。投薬形態は、(i) 少なくとも12時間にわたって血漿コレステリルエステル転送タンパク質の阻害率が少なくとも50％であること；(ii) 血中最大薬剤濃度が、等量の前記溶解性改良型CETP阻害剤の即時放出を可能にする投薬形態によって提供される血中最大薬剤濃度の80％以下であること；(iii) ８週間にわたる投与後の平均HDLコレステロールレベルが、投与前に得られたレベルの少なくとも約1.2倍であること；及び(iv) ８週間にわたる投与後の平均LDLコレステロールレベルが、投与前に得られたレベルの約90％以下であること、のうちの少なくとも１つを提供する。
【０１２７】
本発明の投薬形態は、場合により技術的に周知の慣用のコーティングでコーティングされていてよい。コーティングは、味をマスキングするために、外観を改良するために、投薬形態を嚥下し易くするために、又は投薬形態からの薬剤の放出を遅延させるか、持続させるか若しくは制御するために、使用することができる。このようなコーティングは、慣用の手段のいずれかにより、例えば流動床コーティング、噴霧コーティング、パン・コーティング又は水性若しくは有機溶媒を使用する粉末コーティングにより製造することができる。好適なコーティング物質の例としては、スクロース、マルチトール、セルロースアセテート、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セチルアルコール、ゼラチン、マルトデキストリン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス及びカルナウバワックスが挙げられる。ポリマーの混合物を使用することもできる。好ましいコーティングとしては、Colorcon Inc. (West Point, Pennsylvania)から商業的に入手可能である水性コーティング製剤、Surelease(R)及びOpadry(R)が挙げられる。
【０１２８】
コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤
CETP阻害剤は、コレステリルエステル転送タンパク質を阻害することができる任意の化合物であってよい。CETP阻害剤は典型的には「水にやや難溶性」であり、これはCETP阻害剤が、任意の生理的に適切なpH (例えばpH 1〜8)で、そして約22℃で、約1未満〜2 mg/mLという最小限の水溶解度を有することを意味する。多くのCETP阻害剤は「実質的に水不溶性」であり、これはCETP阻害剤が、任意の生理的に適切なpH (例えばpH 1〜8)で、そして約22℃で、約0.01mg/mL (又は10μg/ml)未満という最小限の水溶解度を有することを意味する。(特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において、水溶解度についての言及は、約22℃で決定されるものである。)本発明の組成物は、CETP阻害剤の溶解度が低下するほど、より有用となる。従って、本発明の組成物は、溶解度が約10μg/mL未満のCETP阻害剤にとって好ましく、そして、溶解度が約1μg/mL未満のCETP阻害剤にとって更に好ましい。多くのCETP阻害剤は更に低い溶解度を有し(幾つかのものは0.1μg/mL未満である)、そして、実用的な投与量で有効血漿濃度を達成するために、経口投与されたときに十分に生物学的に利用可能であるように劇的な濃度向上を必要とする。
【０１２９】
一般に、CETP阻害剤では、投与量／水溶解度の比は約100mLより大きく、ここで溶解度(mg/mL)は、USP模擬胃液緩衝液及び腸液緩衝液を含む任意の生理的に適切な水性溶液(例えばpH値が1〜8のもの)中で観察される最小値であり、そして投与量はmgで表される。上述のように、CETP阻害剤の溶解度が低下し、そして投与量が増加するほど、本発明の組成物はより有用となる。従って、組成物は、投与量／溶解度の比が大きくなるほど好ましく、そして即ち、投与量／溶解度の比が1000mLより大きい場合に好ましく、そして投与量／溶解度の比が約5000mLより大きい場合に更に好ましい。投与量／溶解度の比は、投与量(mg)を水溶解度(mg/ml)で割ることによって決定することができる。
【０１３０】
多くのCETP阻害剤の経口送達は、通常それらの水溶解度が著しく低く、典型的には2μg/ml未満、しばしば0.1μg/ml未満であるために、特に困難である。このような低い溶解度は、CETPに結合しそして従ってCETP阻害剤として作用する種の特定の構造特性に直接起因する。この低い溶解度は、主に、CETP阻害剤の疎水性に起因する。ClogPは、水中の薬剤溶解度に対するオクタノール中の薬剤溶解度の比の10を底とする対数として定義され、これは疎水性の尺度として広く許容されている。一般に、CETP阻害剤のClogP値は４より大きく、そしてしばしば５より大きい。従って、１つのクラスとしてのCETP阻害剤の疎水性及び不溶性は、経口送達にとって特別な目標を提供する。薬剤の実用的量を経口投与することによって治療的な血中薬剤濃度を達成するには、一般に、胃腸液中の薬剤濃度を大幅に向上して、生物学的利用能を大幅に向上させる必要がある。このような胃腸液中の薬剤濃度の向上は、典型的には、好ましい血中濃度を達成するために、少なくとも約10倍、そしてしばしば少なくとも約50倍、又は更には、少なくとも約200倍である必要がある。
【０１３１】
本発明者らは、本質的に水不溶性、高疎水性であり、そして一連の物理特性によって特徴付けられるCETP阻害剤のサブクラスを認識した。この本質的に不溶性、疎水性であるCETP阻害剤のサブクラスの第一の特性は、水溶解度が著しく低いことである。水溶解度が著しく低いとは、最小限の水溶解度が、生理的に適切なpH (pH1〜8)で、約10μg/ml未満、そして好ましくは約1μg/ml未満であることを意味する。
【０１３２】
第二の特性は、投与量／溶解度の比が非常に高いことである。薬剤が慣用の方法で経口投与される場合、水溶解度が著しく低いことにより、胃腸管液からの薬剤の吸収が弱くなるか又は遅くなる。溶解度が著しく低い薬剤にとって、弱い吸収は、一般に、投与量(経口的に摂取される薬剤の質量)が増加するほどより困難になる。従って、この本質的に不溶性、疎水性であるCETP阻害剤のサブクラスの第二の特性は、溶解度 (mg/ml)に対する投与量 (mg)の比 (ml)が非常に高いことである。「投与量／溶解度の比が非常に高い」とは、投与量／溶解度の比が少なくとも1000ml、そして好ましくは少なくとも5,000ml、そしてより好ましくは少なくとも10,000mlの値であることを意味する。
【０１３３】
この本質的に不溶性、疎水性であるCETP阻害剤のサブクラスの第三の特性は、これらが著しく疎水性であることである。著しい疎水性とは、薬剤のClogP値が、少なくとも4.0、好ましくは少なくとも5.0、そしてより好ましくは少なくとも5.5であることを意味する。
【０１３４】
この本質的に不溶性、疎水性であるCETP阻害剤のサブクラスの第四の特性は、これらが低い融点を有することである。一般に、このサブクラスの薬剤は、約150℃以下、そして好ましくは約140℃以下の融点を有する。
【０１３５】
主に、これらの４つの特性のいくつかまたはその全ての結果として、このサブクラスのCETP阻害剤は典型的には、絶対生物学的利用能が非常に低い。具体的には、このサブクラスの薬剤の絶対生物学的利用能は、それらが非分散状態で経口投与される場合、約10％未満、そして多くの場合約5％未満である。
【０１３６】
以下で、その「医薬として許容し得る形態」とは、任意の医薬として許容し得る誘導体又は変異体、例えば立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体、仮像、多形体、塩形態及びプロドラッグを意味する。
【０１３７】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤の１つのクラスは、式Ｉ
【化１】
2007501217.tif 000003
で表されるオキシ置換4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその医薬として許容し得る形態から成り；
【０１３８】
式中、
RI-1は水素、YI、WI-XI、WI-YIであり；
ここで、WIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIは-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI又は-N-(YI)2であり；
ここで、各YIは独立してZIであるか、又は完全飽和型、部分不飽和型若しくは完全不飽和型の1〜10員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、該炭素鎖において、連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりZIで一置換されており；
ここで、ZIは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環２個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記ZI置換基は場合により独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１３９】
RI-3は水素又はQIであり；
ここで、QIは完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVIで一置換されており；
ここで、VIは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環２個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記VI置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１４０】
RI-4はQI-1又はVI-1であり：
ここで、QI-1は完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVI-1で一置換されており；
ここで、VI-1は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であり；
ここで、前記VI-1置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合によりオキソで一置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
ここで、RI-3はVIを有しなければならないか、又はRI-4はVI1を有しなければならず；
そして
RI-5、RI-6、RI-7及びRI-8はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はオキシであり、ここで前記オキシはTI又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の1〜12員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖で置換されており、該炭素鎖において連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりTIで一置換されており；
ここで、TIは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記TI置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されている。
【０１４１】
式Ｉの化合物は同一出願人による米国特許第6,140,342号において開示されており、該特許の開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４２】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式Ｉの化合物の1つから選択される：
[2R,4S] 4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ジニトロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-エトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロ-エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 プロピルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチリル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸 メチルエステル；
[2R,4S] (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸 メチルエステル；
[2R,4S] (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[1-(2-エチル-ブチル)-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル]-カルバミン酸 メチルエステル,
ヒドロクロリド。
【０１４３】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式II
【化２】
2007501217.tif 000004
で表される4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０１４４】
式中、
RII-1は水素、YII、WII-XII、WII-YIIであり；
ここで、WIIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIIは-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII又は-N-(YII)2であり；
ここで、各YIIは独立してZIIであるか、又は完全飽和型、部分不飽和型若しくは完全不飽和型の1〜10員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、該炭素鎖において、連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりZIIで一置換されており；
ZIIは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜12員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記ZII置換基は場合により独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、
モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキルは場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１４５】
RII-3は水素又はQIIであり；
ここで、QIIは完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVIIで一置換されており；
ここで、VIIは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜12員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記VII置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、
カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されているか、又は前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１４６】
RII-4はQII-1又はVII-1であり；
ここで、QII-1は完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVII-1で一置換されており；
ここで、VII-1は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であり；
ここで、前記VII-1置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合によりオキソで一置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１４７】
ここで、RII-3はVIIを有しなければならないか又はRII-4はVII-1を有しなければならず；そして、
RII-5、RII-6、RII-7及びRII-8はそれぞれ独立して水素、結合、ニトロ又はハロであり、ここで前記結合はTII又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の(C1-C12)直鎖状若しくは分枝鎖状炭素鎖で置換されており、ここで、炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここで前記炭素原子は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素は場合によりTIIで一
置換されており；
ここで、TIIは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜12員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記TII置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；ただし、置換基RII-5、RII-6、RII-7及びRII-8の少なくとも、１つは水素ではなく、そしてオキシを介してキノリン部分に連結していない。
【０１４８】
式IIの化合物は同一出願人による米国特許第6,147,090号において開示されており、該特許の開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４９】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式IIの化合物の１つから選択される：
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2,6,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジエチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル。
【０１５０】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式III
【化３】
2007501217.tif 000005
で表される環状4カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０１５１】
式中、
RIII-1は水素、YIII、WIII-XIII、WIII-YIIIであり；
ここで、WIIIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIIIは-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII又は-N-(YIII)2であり；
各YIIIは独立してZIII又は完全飽和型、部分不飽和型若しくは完全不飽和型の1〜10員の直鎖状若しくは分枝鎖状炭素鎖であり、該炭素鎖において、連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりZIIIで一置換されており；
ここで、ZIIIは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜12員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記ZIII置換基は場合により独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキルは場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１５２】
RIII-3は水素又はQIIIであり；
ここで、QIIIは完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVIIIで一置換されており；
ここで、VIIIは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜12員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記VIII置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されているか、又は前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニルは場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１５３】
RIII-4はQIII-1又はVIII-1であり；
ここで、QIII-1は完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVIII-1で一置換されており；
ここで、VIII-1は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であり；
ここで、前記VIII-1置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合によりオキソで一置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素を有し；
ここで、RIII-3はVIIIを有しなければならないか又はRIII-4はVIII-1を有しなければならず；そして、
【０１５４】
RIII-5とRIII-6、又はRIII-6とRIII-7、及び／又はRIII-7とRIII-8は一緒になり、そして少なくとも1個の4〜8員環を形成し、該環は部分飽和型又は完全不飽和型であり、場合により独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し；
ここで、RIII-5とRIII-6、又はRIII-6とRIII-7、及び／又はRIII-7とRIII-8により形成される前記環は、場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)
アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素を有し；
ただし、RIII-5、RIII-6、RIII-7 及び／又はRIII-8は、場合によっては環を１つも形成せず、それぞれ独立して水素、ハロ、(C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルであり、前記(C1-C6)アルキルは場合により1〜9個のフッ素を有する。
【０１５５】
式IIIの化合物は同一出願人による米国特許第6,147,089号において開示されており、該特許の開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式IIIの化合物の１つから選択される：
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[6R,8S] 8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-2-チア-5-アザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-カルボン酸 エチルエステル；
[6R,8S] 8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-g]キノリン-5-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,8-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-g]キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[g]キノリン-1-カルボン酸 プロピルエステル；
[7R,9S] 9-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メチル-1,2,3,7,8,9-ヘキサヒドロ-6-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-カルボン酸エチルエステル；及び、
[6S,8R] 6-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-8-メチル-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロ-9-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-9-カルボン酸エチルエステル。
【０１５７】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式IV
【化４】
2007501217.tif 000006
で表される4-カルボキシアミノ-2-置換-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０１５８】
式中、
RIV-1は水素、YIV、WIV-XIV又はWIV-YIVであり；
ここで、WIVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIVは-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV又は-N-(YIV)2であり；
ここで、各YIVは独立してZIVであるか又は完全飽和型、部分不飽和型若しくは完全不飽和型の1〜10員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、該炭素鎖において、連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりZIVで一置換されており；
ここで、ZIVは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記ZIV置換基は場合により独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１５９】
RIV-2は部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここで前記炭素原子は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており；又は前記RIV-2は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜7員環であり、ここで前記RIV-2環は場合により(C1-C4)アルキルを介して結合しており；
ここで、前記RIV-2環は場合により独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ又は(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで一置換、二置換又は三置換されており；
ただし、RIV-2はメチルではなく；
【０１６０】
RIV-3は水素又はQIVであり；
ここで、QIVは完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVIVで一置換されており；
ここで、VIVは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記VIV置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１６１】
RIV-4はQIV-1又はVIV-1であり；
ここで、QIV-1は完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVIV-1で一置換されており；
ここで、VIV-1は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であり；
ここで、前記VIV-1置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合によりオキソで一置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
ここで、RIV-3はVIVを有しなければならないか又はRIV-4はVIV-1を有しなければならず；
【０１６２】
RIV-5、RIV-6、RIV-7及びRIV-8はそれぞれ独立して水素、結合、ニトロ又はハロであり、ここで前記結合はTIV又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の(C1-C12)直鎖状若しくは分枝鎖状炭素鎖で置換されており、該炭素鎖において、炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここで前記炭素原子は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素は場合によりTIVで一置換されており；
ここで、TIVは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記TIV置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；そして、
【０１６３】
ここで、RIV-5とRIV-6、又はRIV-6とRIV-7、及び／又はRIV-7とRIV-8は一緒になってもよく、そして少なくとも1個の4〜8員環を形成することができ、該環は部分飽和型又は完全不飽和型であり、場合により独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し；
ここで、RIV-5とRIV-6、又はRIV6とRIV-7、及び／又はRIV-7とRIV-8により形成される前記環は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；ただし、RIV-2がカルボキシル又は(C1-C4)アルキルカルボキシルである場合、RIV-1は水素ではない。
【０１６４】
式IVの化合物は同一出願人による米国特許第6,197,786号において開示されており、該特許の開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式IVの化合物の１つから選択される：
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2S,4S] 2-シクロプロピル-4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
[2R,4R] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン（quinaline）-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロブチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 2-ヒドロキシ-エチルエステル；
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 プロピルエステル；及び
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 プロピルエステル。
【０１６６】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式Ｖ
【化５】
2007501217.tif 000007
で表される4-アミノ置換-2-置換-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０１６７】
式中、
RV-1はYV、WV-XV又はWV-YVであり；
ここで、WVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XVは-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV又は-N-(YV)2であり；
ここで、各YVは独立してZVであるか又は完全飽和型、部分不飽和型若しくは完全不飽和型の1〜10員の直鎖状若しくは分枝鎖状炭素鎖であり、該炭素鎖において、連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりZVで一置換されており；
ここで、ZVは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記ZV置換基は場合により独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで、前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１６８】
RV-2は部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここで前記炭素原子は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており；又は前記RV2は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜7員環であり、ここで前記RV-2環は場合により(C1-C4)アルキルを介して結合しており；
ここで、前記RV-2環は場合により独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ又は(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで一置換、二置換又は三置換されており；
RV-3は水素又はQVであり；
【０１６９】
ここで、QVは完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで連結に関与している炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVVで一置換されており；
ここで、VVは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記VV置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
【０１７０】
RV-4はシアノ、ホルミル、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)アルキレンVV-1又はVV-2であり；
ここで、WV-1はカルボニル、チオカルボニル、SO又はSO2であり；
ここで、QV-1は完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員の直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であり、ここで炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして前記炭素は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりVV-1で一置換されており；
ここで、VV-1は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
【０１７１】
ここで、前記VV-1置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換、三置換又は四置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合によりオキソで一置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素で置換されており；
ここで、VV-2は独立して酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜7員環であり；
ここで、前記VV-2置換基は場合により独立してハロ、(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記 (C1-C2)アルキルは場合により1〜5個のフッ素を有し；そして、
ここで、RV-4はC4 窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず；
ここで、RV-3はVVを有しなければならないか又はRV-4はVV1を有しなければならず；
【０１７２】
RV-5、RV-6、RV-7及びRV-8は独立して水素、結合、ニトロ又はハロであり、ここで前記結合はTV又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の(C1-C12)直鎖状若しくは分枝鎖状炭素鎖で置換されており、該炭素鎖において、炭素は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここで前記炭素原子は場合により独立してハロで一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、前記炭素は場合によりオキソで一置換されており、前記硫黄は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、前記窒素は場合によりオキソで一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりTVで一置換されており；
ここで、TVは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜12員環であるか、又は部分飽和型、完全飽和型若しくは完全不飽和型の3〜6員環2個が縮合した二環式環(ここで各環は独立して場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり；
ここで、前記TV置換基は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素を有し；
【０１７３】
ここでRV-5とRV-6、又はRV-6とRV-7、及び／又はRV-7とRV-8は一緒になってもよく、そして少なくとも１個の環を形成することができ、該環は場合により独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する部分飽和型又は完全不飽和型の4〜8員環であり；
ここで、RV-5とRV-6、又はRV-6とRV-7、及び／又はRV-7とRV-8により形成される前記環は場合により独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、ここで前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一置換、二置換又は三置換されており、また前記(C1-C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素を有する。
【０１７４】
式Ｖの化合物は同一出願人による米国特許第6,140,343号において開示されており、該特許の開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式Ｖの化合物の１つから選択される：
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 プロピルエステル；
[2S,4S] 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
[2R,4S] 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2R,4S] 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2S,4S] 4-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ウレイド]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2R,4S] 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2S,4S] 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2S,4S] 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 プロピルエステル；
[2S,4S] 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2S,4S] 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2S,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル；
[2R,4S] 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル；
及び
[2R,4S] 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル。
【０１７６】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式VI
【化６】
2007501217.tif 000008
で表されるシクロアルカノ-ピリジン、及びその医薬として許容し得る形態、並びにその塩及びNオキシドから成り：
【０１７７】
式中、
AVIは6〜10個の炭素原子を含むアリールを意味し、これは場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はそれぞれ最大７個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル若しくはアルコキシの形、又は式-NRVI-3RVI-4の基の形の最大５個の同一か又は異なる置換基で置換されており、ここで、
RVI-3及びRVI-4は同一か又は異なり、そして水素、フェニル、又は最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し、
【０１７８】
DVIは6〜10個の炭素原子を含むアリール(これは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されている)、又は、式RVI-5-LVI-、
【化７】
2007501217.tif 000009
又はRVI-9-TVI-VVI-XVIの基を意味し、ここで、
RVI-5、RVI-6及びRVI-9は互いに独立して、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、
又は6〜10個の炭素原子を含むアリール、又はS、N及び／又はOから成る系列より選択される最大４個のヘテロ原子を含む5〜7員の、場合によりベンゾ縮合型の、飽和型又は不飽和型の単環式、二環式又は三環式複素環を意味し、該環は、N官能基を介して結合している窒素含有環の場合、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニル、それぞれ6〜10個の炭素原子を含むアリール若しくはトリフルオロメチル置換アリール、又はS、N及び／又はOから成る系列より選択される最大３個のヘテロ原子を含む場合によりベンゾ縮合型の芳香族5〜7員複素環の形、及び／又は式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12又は-NRVI-13RVI-14の基の形の、最大５個の同一か又
は異なる置換基で置換されており、ここで、
RVI-10、RVI-11及びRVI-12は互いに独立して、6〜10個の炭素原子を含むアリールを意味し、これはフェニル、ハロゲン又は最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルの形の最大２個の同一か又は異なる置換基で置換されており、
RVI-13及びRVI-14は同一か又は異なり、そして上記のRVI-3及びRVI-4の意味を有し、又は  
【０１７９】
RVI-5及び／又はRVI-6は式
【化８】
2007501217.tif 000010
の基を意味し、
RVI-7は水素又はハロゲンを意味し、そして、
RVI-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ又はアルキル、又は式
-NRVI-15RVI-16
の基を意味し、
ここで、
RVI-15及びRVI-16は同一か又は異なり、そして上記のRVI-3及びRVI-4の意味を有し、又は、
【０１８０】
RVI-7及びRVI-8は一緒になって式=O又は=NRVI-17の基を形成し、ここで、
RVI-17は水素又はそれぞれ最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ若しくはアシルを意味し、
LVIはそれぞれ最大８個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を意味し、これらは場合により最大２個のヒドロキシル基で置換されており、
TVI及びXVIは同一か又は異なり、そして最大８個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を意味するか、又は、
TVI又はXVIは結合を意味し、
VVIは酸素原子若しくは硫黄原子又は-NRVI-18基を意味し、ここで、
RVI-18は水素、又は最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、又はフェニルを意味し、
EVIは3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル、又は最大８個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル(これは場合により3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル又はヒドロキシルで置換されている)、又はフェニル(これは場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されている)を意味し、
【０１８１】
RVI-1及びRVI-2は一緒になって最大７個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基及び／又は式
【化９】
2007501217.tif 000011
の基で置換されていなければならず、
ここで、
a及びbは同一か又は異なり、そして1、2又は3と等しい数を意味し、
RVI-19は水素原子、3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル、最大８個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状シリルアルキル、又は最大８個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル(これは場合によりヒドロキシルで置換されている)、最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ、又はフェニル(これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はフェニル若しくはテトラゾール置換フェニルで置換されていてよい)を意味し、そしてアルキルは場合により式ORVI-22の基で置換されており、ここで、
RVI-22は最大４個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、又はベンジルを意味し、又は、
RVI-19は最大20個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、又はベンゾイル(これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はトリフルオロメトキシで置換されている)、又は最大８個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状フルオロアシルを意味し、
【０１８２】
RVI-20及びRVI-21は同一か又は異なり、そして水素、フェニル、又は最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し、又は、
RVI-20及びRVI-21は一緒になって3〜6員炭素環式環を形成し、そして形成された該炭素環式環は場合によりそしてまた一対に（geminally）、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル若しくはシクロアルキルオキシ、それぞれ最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ若しくはアルキルチオ、又は最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル(これはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大４個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ、オキシアシル若しくはカルボキシルの形の最大２個の同一か又は異なる置換基で置換されている)、及び／又はフェニル(これはハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてよい)の形の最大６個の同一か又は異なる置換基で置換されており、そして／又は、形成された該炭素環式環は場合によりそしてまた一対に、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジル(これらは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロで置換されている)の形及び／又は場合により式
【化１０】
2007501217.tif 000012
-SO2-C6H5、-(CO)dNRVI-23RVI-24又は=Oの基の形の最大５個の同一か又は異なる置換基で置換されており、
ここで、
cは1、2、3又は4と等しい数であり、
dは0又は1と等しい数であり、
【０１８３】
RVI-23及びRVI-24は同一か又は異なり、そして水素、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニル(これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル又はニトロの形の最大２個の同一か又は異なる置換基で置換されている)を意味し、そして／又は、形成された該炭素環式環は場合により式
【化１１】
2007501217.tif 000013
のスピロ結合基で置換されており、
ここで、
WVIは酸素原子又は硫黄原子のいずれかを意味し、
YVI及びY'VIは一緒になって2〜6員の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
eは1、2、3、4、5、6又は7と等しい数であり、
fは1又は2と等しい数であり、
RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30及びRVI-31は同一か又は異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル若しくはアルコキシを意味するか、又は、
RVI-25とRVI-26又はRVI-27とRVI-28はそれぞれ一緒になって、最大６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状アルキル鎖を意味するか、又は、
【０１８４】
RVI-25とRVI-26又はRVI-27とRVI-28はそれぞれ一緒になって式
【化１２】
2007501217.tif 000014
の基を形成し、
ここで、
WVIは上記の意味を有し、
gは1、2、3、4、5、6又は7と等しい数であり、
RVI-32とRVI-33は一緒になって3〜7員の複素環を形成し、これは酸素原子若しくは硫黄原子又は式SO、SO2若しくは-NRVI-34の基を含み、ここで、
RVI-34は水素原子、フェニル、ベンジル、又は最大４個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味するが、
ただし5(6H)-キノロン, 3ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-2,7,7-トリメチル-4-フェニルは除く。
【０１８５】
式VIの化合物は欧州特許出願EP 818448 A1において開示されており、この開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８６】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式VIの化合物の１つから選択される：
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-5-オン；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン；
[2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノール；
5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェ
ニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール。
【０１８７】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式VII
【化１３】
2007501217.tif 000015
で表される置換-ピリジン、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０１８８】
式中、
RVII-2及びRVII-6は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化アルキル、フッ素化アラルキル、クロロフッ素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル及びアルコキシカルボニルから成る群より選択され；ただし、RVII-2及びRVII-6の少なくとも１つはフッ素化アルキル、クロロフッ素化アルキル又はアルコキシアルキルであり；
RVII-3はヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル -CHO、-CO2RVII-7(ここでRVII-7は水素、アルキル及びシアノアルキルから成る群より選択される)；及び
【化１４】
2007501217.tif 000016
から成る群より選択され、
ここで、RVII-15aはヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロシクリルオキシから成る群より選択され、そして、
RVII-16aはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシから成る群より選択され；
【０１８９】
RVII-4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリールオイルオキシ(aryloiloxy)、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルキンオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)（ここで、RVII-8a及びRVII-8bは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される）、-SO2RVII-9（ここで、RVII-9はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される）、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)（ここで、RVII-10a及びRVII-10bは独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される）、及び-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)（ここで、RVII-11a及びRVII-11bは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される）から成る群より選択され；
【０１９０】
RVII-5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケンオキシアルキル、アルキンオキシlアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルケニル、アルキンオキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、-CO2RVII-14（ここで、RVII-14はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【０１９１】
【化１５】
2007501217.tif 000017
[ここで、RVII-15bはヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシ及びアルキルスルホニルオキシから成る群より選択され、そして、
RVII-16bはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ及びトリアルキルシリルオキシから成る群より選択される]；
【化１６】
2007501217.tif 000018
[ここで、RVII-17及びRVII-18は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される]；
【化１７】
2007501217.tif 000019
[ここで、RVII-19はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-SRVII-20、-ORVII-21及び-RVII-22CO2RVII-23から成る群より選択され、ここで、
RVII-20はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロシクリル、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノから成る群より選択され、
RVII-21はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから成る群より選択され、
RVII-22はアルキレン又はアリーレンから成る群より選択され、そして、
RVII-23はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される]；
【０１９２】
【化１８】
2007501217.tif 000020
[ここで、RVII-24は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、及びアラルキニルから成る群より選択される]；
【化１９】
2007501217.tif 000021
[ここで、RVII-25はヘテロシクリリデニル(heterocyclylidenyl)である]；
【化２０】
2007501217.tif 000022
[ここで、RVII-26及びRVII-27は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される]；
【化２１】
2007501217.tif 000023
[ここで、RVII-28及びRVII-29は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される]；
【０１９３】
【化２２】
2007501217.tif 000024
[ここで、RVII-30及びRVII-31は独立してアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロシクリルオキシである]；及び、
【化２３】
2007501217.tif 000025
[ここで、RVII-32及びRVII-33は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される]；
【化２４】
2007501217.tif 000026
[ここで、RVII-36はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される]；
【化２５】
2007501217.tif 000027
[ここで、RVII-37及びRVII-38は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される]；
【化２６】
2007501217.tif 000028
[ここで、RVII-39は水素、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ及びヘテロシクリルチオから成る群より選択され、そして、
RVII-40はハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケンオキシ、ヘテロシクリルアルキンオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ及びヘテロシクリルチオから成る群より選択される]；
【０１９４】
-N=RVII-41
[ここで、RVII-41はヘテロシクリリデニルである]；
【化２７】
2007501217.tif 000029
[ここで、RVII-42は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択され、そして、
RVII-43は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール及びハロヘテロシクリルから成る群より選択される]；
【化２８】
2007501217.tif 000030
[ここで、RVII-44は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される]；
-N=S=O；
-N=C= S；
-N=C= O；
-N3；
-SRVII-45
[ここで、RVII-45は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル,ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリール及びアミノカルボニルヘテロシクリルから成る群より選択される]；
-SRVII-46 及び -CH2RVII-47
[ここで、RVII-46はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択され、そして、
RVII-47は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び
ヘテロシクリルから成る群より選択される]；及び
【０１９５】
【化２９】
2007501217.tif 000031
[ここで、RVII-48は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択され、そして、
RVII-49はアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール及びハロヘテロシクリルから成る群より選択される]；
【化３０】
2007501217.tif 000032
[ここで、RVII-50は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロシクリルオキシから成る群より選択される]；
【化３１】
2007501217.tif 000033
[ここで、RVII-51はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール及びハロヘテロシクリルから成る群より選択される]；及び
【０１９６】
【化３２】
2007501217.tif 000034
[ここで、RVII-53はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群より選択される]；
から成る群より選択されるが、ただし、RVII-5がヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルアルケニルから成る群より選択される場合、相当するヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル基はδ-ラクトン以外のものであり；そして、
ただしRVII-4がアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、RVII-2及びRVII-6のうちの一方がトリフルオロメチルである場合、RVII-2及びRVII-6のうちの他方はジフルオロメチルである。
【０１９７】
式VIIの化合物はWO 9941237-A1において開示されており、この開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式VIIの化合物から選択される：
ジメチル 5,5'-ジチオビス[2-ジフルオロメチル-4-(2-メチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジン-カルボキシレート]。
【０１９９】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式VIII
【化３３】
2007501217.tif 000035
で表される置換ピリジン及びビフェニル、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０２００】
式中、
AVIIIは6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味し、これは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ最大７個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル若しくはアルコキシにより、又は式
-NRVIII-1RVIII-2
の基により同じように又はそれぞれ異なって最大３回置換されており、ここで、
RVIII-1及びRVIII-2は同一か又は異なり、そして水素、フェニル又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し、
DVIIIは最大８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキルを意味し、これはヒドロキシで置換されており、
【０２０１】
EVIII及びLVIIIは同一か又は異なり、そして最大８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル(これは場合により3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで置換されている)を意味するか、又は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味し、又は、
EVIIIは上述の意味を有し、そして、
この場合LVIIIは6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味し、これは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ最大７個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル若しくはアルコキ
シにより、又は式
-NRVIII-3RVIII-4
の基により同じように又はそれぞれ異なって最大３回置換されており、ここで、
RVIII-3及びRVIII-4は同一か又は異なり、そして上述のRVIII-1及びRVIII-2の意味を有し、又は、
EVIIIは最大８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキルを意味するか、又は6〜10個の炭素原子を有するアリール(これは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ最大７個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル若しくはアルコキシにより、又は式
-NRVIII-5RVIII-6
の基により同じように又はそれぞれ異なって最大３回置換されている)を意味し、ここで、
RVIII-5及びRVIII-6は同一か又は異なり、そして上述のRVIII-1及びRVIII-2の意味を有し、そして、
この場合LVIIIは最大８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシを意味するか、又は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシを意味し、
【０２０２】
TVIIIは式
【化３４】
2007501217.tif 000036
の基を意味し、ここで、
RVIII-7及びRVIII-8は同一か又は異なり、そして3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味するか、又はS、N及び／又はOから成る系列より選択される最大３個のヘテロ原子を有する5〜7員の芳香族の、場合によりベンゾ縮合型の複素環式化合物を意味し、該複素環式化合物は場合により、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルにより、それぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニルにより、又はフェニル、フェノキシ若しくはチオフェニル(これらはハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてよい)で同じように又はそれぞれ異なって最大３回置換されており、そして／又は該環は式
-NRVIII-11RVIII-12
の基により置換されており、ここで、
RVIII-11及びRVIII-12は同一か又は異なり、そして上述のRVIII1及びRVIII-2の意味を有し、
XVIIIはそれぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル鎖又はアルケニル鎖を意味し、これらは場合によりヒドロキシで最大２回置換されており、
RVIII-9は水素を意味し、そして、
RVIII-10は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、最大５個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ、又は式
-NRVIII-13RVIII-14
の基を意味し、ここで、
RVIII-13及びRVIII-14は同一か又は異なり、そして上述のRVIII1及びRVIII-2の意味を有し、又は、
RVIII-9及びRVIII-10は炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。
【０２０３】
式VIIIの化合物はWO 9804528において開示されており、この開示全体は参照により組み込まれる。
【０２０４】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式IX
【化３５】
2007501217.tif 000037
で表される置換1,2,4-トリアゾール、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０２０５】
式中、
RIX-1は高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され；
RIX-2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択され、ここで、
RIX-2は場合により置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選択される1又はそれ以上のラジカルで置換されており；
そして、
ここで、RIX-3はヒドリド、-SH及びハロから選択され；
ただし、RIX-1が高級アルキルである場合及びRIX-3がSHである場合は、RIX-2はフェニル又は4メチルフェニルであることはできない。
【０２０６】
式IXの化合物はWO 9914204において開示されており、この開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０７】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式IXの化合物から選択される：
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-フルオロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-シクロヘキシル-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-ピリジル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-エトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-フェノキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(2-クロロフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-フルオロフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2.4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(1-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-アミノスルホニルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-ドデシル-4-(3-メトキシフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-テトラデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-ウンデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；及び
2,4-ジヒドロ-(4-メトキシフェニル)-5-ペンタデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン。
【０２０８】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式Ｘ
【化３６】
2007501217.tif 000038
で表されるヘテロ-テトラヒドロキノリン、該化合物のN-オキシド及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０２０９】
式中、
AXは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、又はS、N及び／又はOから成る系列より選択される最大３個のヘテロ原子を含む5〜7員の、飽和型、部分飽和型若しくは不飽和型の場合によりベンゾ縮合型の複素環式環(ここで、飽和型複素環式環が窒素官能基に結合している場合は、場合によりその上で架橋されており、そしてここで上述の芳香族系は場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの形、又はそれぞれ最大７個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル若しくはアルコキシの形、又は式NRX-3RX-4の基の形の同一か又は異なる置換基で最大５回置換されている)を表し、
ここで、
RX-3及びRX-4は同一か又は異なり、そして水素、フェニル又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し、
又は、
【０２１０】
AXは式
【化３７】
2007501217.tif 000039
の基を表し、
DXは6〜10個の炭素原子を有するアリール(これは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されている)を表すか、又は式
【化３８】
2007501217.tif 000040
の基を表し、
ここで、
RX-5、RX-6及びRX-9は互いに独立して3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は6〜10個の炭素原子を有するアリール、又は5〜7員の芳香族の、場合によりベンゾ縮合型の飽和型又は不飽和型の、S、N及び／又はOから成る系列より選択される単環式、二環式又は三環式複素環式環(ここで、該環は、N官能基を介して結合している窒素含有環の場合、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニルの形の最大５個の同一か又は異なる置換基により、又はそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリール若しくはトリフルオロメチル置換アリールにより、又は場合によりベンゾ縮合型の、S、N及び／又はOから成る系列より選択される最大３個のヘテロ原子を有する芳香族5〜7員複素環式環により置換されており、そして／又は式-ORX-10、-SRX-11、SO2RX-12若しくは-NRX-13RX-14の基で置換されている)を意味し、
ここで、
RX-10、RX-11及びRX-12は互いに独立して6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味し、これはフェニル、ハロゲン又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルの形の最大２個の同一か又は異なる置換基で置換されており、
RX-13及びRX-14は同一か又は異なり、そして上記のRX-3及びRX-4の意味を有し、
又は、
【０２１１】
RX-5及び／又はRX-6は式
【化３９】
2007501217.tif 000041
の基を意味し、
RX-7は水素又はハロゲンを意味し、そして、
RX-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ若しくはアルキル、又は式NRX-15RX-16の基を意味し、ここで、
RX-15及びRX-16は同一か又は異なり、そして上記のRX-3及びRX-4の意味を有し、
又は、
RX-7及びRX-8は一緒になって式=O又は=NRX-17の基を形成し、
ここで、
RX-17は水素又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ若しくはアシルを意味し、
【０２１２】
LXは最大８個の炭素原子を有する直鎖状鎖又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を意味し、これは場合により最大２個のヒドロキシ基で置換されており、
TX及びXXは同一か又は異なって、最大８個の炭素原子を有する直鎖状鎖又は分枝鎖状アルキレン鎖を意味するか、
又は、
TX又はXXは結合を意味し、
VXは酸素原子若しくは硫黄原子又はNRX-18基を表し、ここで、
RX-18は水素又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを意味し、
EXは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は最大８個の炭素原子を有する直鎖状鎖若しくは分枝鎖状アルキル(これは場合により3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル又はヒドロキシで置換されている)を表すか、又はフェニル(これは場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されている)を表し、
【０２１３】
RX-1及びRX-2は一緒になって最大７個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基及び／又は式
【化４０】
2007501217.tif 000042
の基で置換されていなければならず、
ここで、a及びbは同一か又は異なり、そして1、2又は3と等しい数を意味し、
RX-19は水素、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、最大８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状シリルアルキル、又は最大８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し、これらは場合によりヒドロキシル、最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシにより、又はフェニルにより置換されており、該フェニルはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はフェニルにより、又はテトラゾール置換フェニルにより置換されていてよく、そしてアルキルは場合により式-ORX-22の基で置換されており、
ここで、
RX-22は最大４個の炭素原子を有する直鎖状鎖若しくは分枝鎖状アシル又はベンジルを意味し、
又は、
【０２１４】
RX-19は最大20個の炭素原子を有する直鎖状鎖若しくは分枝鎖状アシル、又はベンゾイル(これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はトリフルオロメトキシで置換されている) を意味するか、又は最大８個の炭素原子及び９個のフッ素原子を有する直鎖状鎖若しくは分枝鎖状フルオロアシルを意味し、
RX-20及びRX-21は同一か又は異なり、そして水素、フェニル又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味するか、
又は、
【０２１５】
RX-20及びRX-21は一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し、そして形成された該炭素環式環は場合によりそしてまた一対に、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル若しくはシクロアルキルオキシの形の最大６個の同一か又は異なる置換基で置換されているか、それぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状鎖若しくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ若しくはアルキルチオで置換されているか、又は、最大６個の炭素原子を有する直鎖状鎖若しくは分枝鎖状アルキル(これは同一か又は異なって最大２個の、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大４個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ、オキシアシル若しくはカルボニル、及び／又はフェニルで置換されており、該フェニルはハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてよい)で置換されており、及び／又は、形成された該炭素環式環は場合によりそしてまた一対に、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルの形の最大５個の同一か又は異なる置換基で置換されており、これらの置換基は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロで置換されており、及び／又は場合により式
【化４１】
2007501217.tif 000043
の基で置換されており、
ここで、
cは1、2、3又は4と等しい数を意味し、
dは0又は1と等しい数を意味し、
【０２１６】
RX-23及びRX-24は同一か又は異なり、そして水素、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニル(これは場合により同一か又は異なって最大２個の、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル又はニトロで置換されている)を意味し、及び／又は、形成された該炭素環式環は場合により、式
【化４２】
2007501217.tif 000044
のスピロ結合基で置換されており、
ここで、
WXは酸素原子又は硫黄原子を意味し、
YX及びY'Xは一緒になって2〜6員の直鎖状鎖又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
eは1、2、3、4、5、6又は7と等しい数を意味し、
fは1又は2と等しい数を意味し、
RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30及びRX-31は同一か又は異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル若しくはアルコキシを意味するか、
又は、
RX-25とRX-26又はRX-27とRX-28はそれぞれ一緒になって最大６個の炭素原子を有する直鎖状鎖又は分枝鎖状アルキル鎖を形成するか、
又は、
【０２１７】
RX-25とRX-26又はRX-27とRX-28はそれぞれ一緒になって式
【化４３】
2007501217.tif 000045
の基を形成し、
ここで、
WXは上記の意味を有し、
gは1、2、3、4、5、6又は7と等しい数を意味し、
RX-32及びRX-33は一緒になって3〜7員の複素環(これは酸素原子若しくは硫黄原子又は式SO、SO2若しくはπ-NRX-34の基を含む)を形成し、ここで、
RX-34は水素、フェニル、ベンジル又は最大４個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味する。
【０２１８】
式Ｘの化合物はWO 9914215において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０２１９】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式Ｘの化合物から選択される：
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；及び
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(トリフルオロメチルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン。
【０２２０】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式XI
【化４４】
2007501217.tif 000046
で表される置換テトラヒドロナフタリン及び類似化合物、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０２２１】
式中、
AXIは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味するか、又は6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味するか、又はS、N及び／又はOから成る系列より選択される最大４個のヘテロ原子を有する5〜7員の、飽和型、部分不飽和型又は不飽和型の、場合によりベンゾ縮合型の複素環を意味し、ここで上述のアリール及び複素環式環系は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ最大７個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル若しくはアルコキシにより、又は式  
-NRXI-3RXI-4
の基により同一か又は異なって最大５回置換されており、
ここで、
RXI-3及びRXI-4は同一か又は異なり、そして水素、フェニル、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し、
【０２２２】
DXIは式
【化４５】
2007501217.tif 000047
の基を意味し、
ここで、
RXI-5、RXI-6及びRXI-9は互いに独立して、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味するか、又は6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味するか、又はS、N及び／又はOから成る系列より選択される最大４個のヘテロ原子を有する5〜7員の、場合によりベンゾ縮合型の、飽和型又は不飽和型の、単環式、二環式又は三環式複素環を意味し、ここで、該環は、N官能基を介して結合している窒素含有環の場合、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニルにより、又はそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリール又はトリフルオロメチル置換アリールにより、又はS、N及び／又はOから成る系列より選択される最大３個のヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合型の芳香族5〜7員複素環により、同一か又は異なって最大５回置換されており、そして／又は式
-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12又は-NRXI-13RXI-14、
の基により置換されており、
ここで、
RXI-10、RXI-11及びRXI-12は互いに独立して、6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味し、これは、フェニル、ハロゲンにより又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルにより同一か又は異なって最大２回置換されており、
RXI-13及びRXI-14は同一か又は異なり、そして上述のRXI-3及びRXI-4の意味を有し、又は、
【０２２３】
RXI-5及び／又はRXI-6は式
【化４６】
2007501217.tif 000048
の基を意味し、
RXI-7は水素、ハロゲン又はメチルを意味し、
そして、
RXI-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ若しくはアルキル、又は式-NRXI-15RXI-16の基を意味し、
ここで、
RXI-15及びRXI-16は同一か又は異なり、そして上述のRXI-3及びRXI-4の意味を有し、
又は、
RXI-7とRXI-8は一緒になって式=O又は=NRXI-17の基を形成し、ここで、
RXI-17は水素又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ若しくはアシルを意味し、
【０２２４】
LXIはそれぞれ最大８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を意味し、これは場合によりヒドロキシで最大２回置換されており、
TXI及びXXIは同一か又は異なり、そして最大８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を意味するか、
又は、
TXI及びXXIは結合を意味し、
VXIは酸素原子若しくは硫黄原子又は-NRXI-18基を意味し、
ここで、
RXI-18は水素、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、又はフェニルを意味し、
EXIは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味するか、又は最大８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル(これは場合により3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル又はヒドロキシで置換されている)を意味するか、又はフェニル(これは場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されている)を意味し、
【０２２５】
RXI-1とRXI-2は一緒になって最大７個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基及び／又は式
【化４７】
2007501217.tif 000049
の基で置換されていなければならず、
ここで、
a及びbは同一か又は異なり、そして1、2又は3の数を意味し、
RXI-19は水素、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、最大８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状シリルアルキル、又は最大８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し、該アルキルは場合によりヒドロキシ、最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシにより、又はフェニルにより置換されており、該フェニルはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はフェニル若しくはテトラゾールで置換されたフェニルにより置換されていてよく、そしてアルキルは場合により式-ORXI-22の基で置換されており、
ここで、
RXI-22は最大４個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、又はベンジルを意味し、
又は、
【０２２６】
RXI-19は最大20個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、又はベンゾイル(これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はトリフルオロメトキシで置換されている)を意味するか、又は最大８個の炭素原子及び９個のフッ素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状フルオロアシルを意味し、
RXI-20及びRXI-21は同一か又は異なり、水素、フェニル又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味するか、
又は、
【０２２７】
RXI-20とRXI-21は一緒になって3〜6員炭素環を形成し、そして、場合によりそしてまた一対に、RXI-1とRXI-2により形成されたアルキレン鎖は場合により、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル若しくはシクロアルキルオキシにより、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ若しくはアルコキシチオにより、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキルにより、同一か又は異なって最大６回置換されており、該アルキルは、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大４個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ、オキシアシル若しくはカルボキシル、及び／又はフェニルにより同一か又は異なって最大２回置換されており、該フェニルはそれ自体、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてよく、そして／又は、RXI-1とRXI-2により形成されたアルキレン鎖は、また一対に、場合により、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホベンジル(これら自体は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロで置換されている)で同一か又は異なって最大５回置換されており、そして／又はRXI-1とRXI-2により形成されたアルキレン鎖は場合により式
【化４８】
2007501217.tif 000050
の基で置換されており、
ここで、
cは1、2、3又は4の数を意味し、
dは0又は1の数を意味し、
【０２２８】
RXI-23及びRXI-24は同一か又は異なり、そして水素、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニル(これは場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル又はニトロで同一か又は異なって最大２回置換されている)を意味し、そして／又はRXI-1とRXI-2により形成されたアルキレン鎖は場合により式
【化４９】
2007501217.tif 000051
のスピロ結合基で置換されており、
ここで、
WXIは酸素原子又は硫黄原子を意味し、
YXIとY'XIは一緒になって2〜6員の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
eは1、2、3、4、5、6又は7の数であり、
fは1又は2の数を意味し、
RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30及びRXI-31は同一か又は異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル若しくはアルコキシを意味するか、
又は、
RXI-25とRXI-26又はRXI-27とRXI-28は一緒になって最大６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル鎖を形成するか、
又は、
【０２２９】
RXI-25とRXI-26又はRXI-27とRXI-28は一緒になって式
【化５０】
2007501217.tif 000052
の基を形成し、
ここで、
WXIは上記の意味を有し、
gは1、2、3、4、5、6又は7の数であり、
RXI-32とRXI-33は一緒になって3〜7員複素環を形成し、これは酸素原子若しくは硫黄原子又は式SO、SO2又は-NRXI-34の基を含み、
ここで、RXI-34は水素、フェニル、ベンジル又は最大４個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味する。
【０２３０】
式XIの化合物はWO 9914174において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０２３１】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式XII
【化５１】
2007501217.tif 000053
で表される2-アリール置換ピリジン及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０２３２】
式中、
AXII及びEXIIは同一か又は異なり、そして6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味し、これは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、又はそれぞれ最大７個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル若しくはアルコキシにより、又は式-NRXII-1RXII-2の基により同一か又は異なって最大５回置換されており、
ここで、
RXII-1及びRXII-2は同一か又は異なり、そして水素、フェニル又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し、
【０２３３】
DXIIは最大８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキルを意味し、これはヒドロキシで置換されており、
LXIIは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味するか、又は最大８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル(これは場合により3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、又はヒドロキシで置換されている)を意味し、
【０２３４】
TXIIは式RXII-3-XXII-又は
【化５２】
2007501217.tif 000054
の基を意味し、
ここで、
RXII-3及びRXII-4は同一か又は異なり、そして3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は6〜10個の炭素原子を有するアリール、又はS、N及び／又はOから成る系列より選択される最大３個のヘテロ原子を有する5〜7員芳香族の、場合によりベンゾ縮合型の複素環を意味し、これらは場合により、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロにより、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニルにより、又はフェニル、フェノキシ若しくはフェニルチオ(これはハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてよい)により、同一か又は異なって最大３回置換されており、そして／又は、該環は場合により式-NRXII-7RXII-8の基で置換されており、
ここで、
RXII-7及びRXII-8は同一か又は異なり、そして上記のRXII-1及びRXII-2の意味を有し、
XXIIはそれぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであり、これは場合によりヒドロキシ又はハロゲンで最大２回置換されており、
【０２３５】
RXII-5は水素を意味し、
そして、
RXII-6は水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大５個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ、又は式-NRXII-9RXII-10の基を意味し、
ここで、
RXII-9及びRXII-10は同一か又は異なり、そして上記のRXII-1及びRXII-2の意味を有し、
又は、
RXII-5とRXII-6は炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。
【０２３６】
式XIIの化合物はEP 796846-A1において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０２３７】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式XIIの化合物から選択される：
4,6-ビス-(p-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-3-[(p-トリフルオロメチルフェニル)-(フルオロ)-メチル]-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン；
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[4-(トリフルオロメチルフェニル)-フルオロメチル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン；及び
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[2-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)ビニル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン。
【０２３８】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式XIII
【化５３】
2007501217.tif 000055
で表される化合物、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０２３９】
式中、
RXIIIは直鎖状鎖又は分枝鎖状C1-10アルキル；直鎖状鎖又は分枝鎖状C2-10アルケニル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；置換されていてよいC3-10 シクロアルキル；置換されていてよいC5-8 シクロアルケニル；置換されていてよいC3-10 シクロアルキルC1-10アルキル；置換されていてよいアリール；置換されていてよいアラルキル；又は1〜3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有する置換されていてよい5-又は6-員の複素環式基であり、
XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は同じでも異なっていてもよく、そしてそれぞれ、水素原子；ハロゲン原子；C1-4低級アルキル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；C1-4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；又はアリールであり；
YXIIIは-CO-；又は-SO2-であり；そして、
ZXIIIは水素原子；又はメルカプト保護基である。
【０２４０】
式XIIIの化合物はWO 98/35937において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０２４１】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式XIIIの化合物から選択される：
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[2,2-ジメチル-プロパンアミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロペンタンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(2-エチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-カルボキサミド；
プロパンチオ酸2メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；
プロパンチオ酸2,2-ジメチル-,S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；及び
エタンチオ酸S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル。
【０２４２】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式XIV
【化５４】
2007501217.tif 000056
で表される多環式アリール及びヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０２４３】
式中、
nXIVは0〜5から選択される整数であり；
RXIV-lはハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル及びハロアルケニルオキシアルキルから成る群より選択され；
XXIVはO、H、F、S、S(O)、NH、N(OH)、N(アルキル)及びN(アルコキシ) から成る群より選択され；
RXIV-l6はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、及びスペーサ(これは、共有単結合と、5〜10個の連続するメンバーを有するヘテロシクリル環を形成するようにRXIV-4、RXIV-8、RXIV-9、及びRXIV-13から成る群より選択される芳香族置換基の結合点に連結した1〜4個の連続する原子を有する鎖状スペーサ部分とから成る群より選択される)、から成る群より選択されるが、ただしR XIV-2がアルキルである場合、前記スペーサ部分は共有単結合以外のものであり、XがH又はFである場合はRXIV16は存在せず；
【０２４４】
DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1は独立してC、N、O、S及び共有結合から成る群より選択されるが、ただしDXIV1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1のうち１個以下が共有結合であり、DXIV1、DXIV2、JXIV1、JXIV-2及びKXIV-1のうち１個以下がOであり、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1のうち１個以下がSであり、DXIV-1、DXIV2、JXIV1、JXIV-2及びKXIV-1のうち２個がO及びSである場合はDXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1のうち１個は必ず共有結合であり、そしてDXIV1、DXIV-2、JXIV1、JXIV-2及びKXIV1のうち４個以下がNであり；
DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2は独立してC、N、O、S及び共有結合から成る群より選択されるが、ただしDXIV3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2のうち１個以下が共有結合であり、DXIV3、DXIV-4、JXIV3、JXIV-4及びKXIV-2のうち１個以下がOであり、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2のうち１個以下がSであり、DXIV-3、DXIV-4、JXIV3、JXIV-4及びKXIV-2のうち２個がO及びSである場合はDXIV3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2のうち１個は必ず共有結合であり、そしてDXIV-3、DXIV-4、JXIV3、JXIV-4及びKXIV2及びKXIV-2のうち４個以下がNであり；
【０２４５】
RXIV-2は独立してヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され；
【０２４６】
RXIV-2とRXIV-3は一緒になって、共有単結合と、1〜6個の連続する原子を有する部分(これは3〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルキル、5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル、及び4〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成する)とから成る群より選択される鎖状スペーサ部分を形成し；
【０２４７】
RXIV-3はヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され；
【０２４８】
YXIVは共有単結合、(C(RXIV-14)2)qXIV[ここで、qXIVは1及び2より選択される整数である]、及び(CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV［ここで、gXIV及びpXIVは独立して0及び1より選択される整数である］から成る群より選択され；
【０２４９】
RXIV-14は独立してヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル；5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル環及び5〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリル環から成る群より選択される環を形成するようにRXIV-9及びRXIV-13から成る群より選択される結合点に接合した3〜6個の原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサ；並びに、5〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリルを形成するようにRXIV-4及びRXIV-8から成る群より選択される結合点に接合した2〜5個の原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサ；から成る群より選択されるが、ただし、YXIVが共有結合である場合、RXIV-14置換基はYXIVに結合しておらず；
RXIV-14及びRXIV-14は、異なる原子に結合している場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、及びスペーサ(これは、5〜8個の連続するメンバーを有する飽和型シクロアルキル、5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル及び5〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリルの群より選択される環を形成するように接合した2〜5個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択される)、から成る群より選択される基を形成し；
【０２５０】
RXIV-14及びRXIV-14は、同じ原子に結合している場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、及びスペーサ(これは、4〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルキル、4〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル、及び4〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するように接合した3〜7個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択される)、から成る群より選択される基を形成し；
【０２５１】
WXIVはO、C(O)、C(S)、C(O)N(RXIV-14)、C(S)N(RXIV-14)、(RXIV-14)NC(O)、(RXIV-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXIV-14)、(RXIV-14)NS(O)2及びN(RXIV-14)から成る群より選択されるが、ただしRXIV-14はハロ及びシアノ以外のものから選択され；
ZXIVは独立して共有単結合、(C(RXIV-15)2)qXIV-2［ここで、qXIV-2は1及び2より選択される整数である]、(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV［ここで、jXIV及びkXIVは独立して0及び1より選択される整数である］から成る群より選択されるが、ただしZXIVが共有単結合である場合、RXIV-15置換基はZXIVに結合しておらず；
【０２５２】
RXIV-15は、ZXIVが(C(RXIV15)2)qXIV[ここで、qXIVは1及び2より選択される整数である]である場合、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル；5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル環及び5〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリル環から成る群より選択される環を形成するようにRXIV-4及びRXIV-8から成る群より選択される結合点に接合した3〜6個の原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサ；並びに、5〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリルを形成するようにRXIV-9及びRXIV-13から成る群より選択される結合点に接合した2〜5個の原
子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサ、から成る群より選択され；
【０２５３】
RXIV-15及びRXIV-15は、異なる原子に結合している場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、及びスペーサ(これは、5〜8個の連続するメンバーを有する
飽和型シクロアルキル、5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル及び5〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するように接合した2〜5個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択される)から成る群より選択される基を形成し；
【０２５４】
RXIV-15及びRXIV-15は、同じ原子に結合している場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、及びスペーサ(これは、4〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルキル、4〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル及び4〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するように接合した3〜7個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択される)、から成る群より選択される基を形成し；
【０２５５】
RXIV-15は、ZXIVが(CH(RXIV15))jXIV-W-(CH(RXIV-15)) kXIV[ここで、jXIV及びkXIVは独立して0及び1より選択される整数である]である場合、独立して、ヒドリド、ハロ、シアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル；5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル環及び5〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリル環から成る群より選択される環を形成するようにRXIV-4及びRXIV-8から成る群より選択される結合点に接合した3〜6個の原子の鎖長を有する鎖状部分から選択されるスペーサ；並びに、5〜8個の連続するメンバーを有するヘテロシクリル環を形成するようにRXIV-9及びRXIV-13から成る群より選択される結合点に接合した2〜5個の原子の鎖長を有する鎖状部分から選択されるスペーサ、から成る群より選択され；
【０２５６】
RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12及びRXIV-13は独立して、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、N-アリール-N-アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Nアルキルカルボキサミド、Nハロアルキルカルボキサミド、Nシクロアルキルカルボキサミド、Nアリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、N-ヘテロアリールアミノ-N-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル、アミドスルホニル、ジアルキル アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル モノアリール アミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル；ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和型ヘテロシクリル、部分飽和型ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択されるが、ただし1〜5個の非ヒドリド環置換基RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7及びRXIV-8が存在し、1〜5個の非ヒドリド環置換基RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12及びRXIV-13が存在し、そしてRXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12及びRXIV-13はそれぞれ独立して、炭素の四価性、窒素の三価性、硫黄の二価性及び酸素の二価性を維持するように選択され；
【０２５７】
RXIV-4及びRXIV-5、RXIV-5及びRXIV-6、RXIV-6及びRXIV-7、RXIV-7及びRXIV-8、RXIV-8及びRXIV-9、RXIV-9及びRXIV-10、RXIV-10及びRXIV-11、RXIV-11及びRXIV-12、並びにRXIV-12及びRXIV-13は独立して、スペーサ対を形成するように選択され、ここで、スペーサ対は一緒になって、5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル環、5〜8個の連続するメンバーを有する部分飽和型ヘテロシクリル環、5〜6個の連続するメンバーを有するヘテロアリール環、及びアリールから成る群より選択される環を形成するように前記スペーサ対メンバーの結合点に接合した3〜6個の連続する原子を有する鎖状部分を形成するが、ただし、スペーサ対RXIV-4及びRXIV-5、RXIV-5及びRXIV-6、RXIV-6及びRXIV-7、並びにRXIV-7及びRXIV-8から成る群のうち同時に用いられるのは１つ以下であり、そしてスペーサ対RXIV-9及びRXIV-10、RXIV-10及びRXIV-11、RXIV-11及びRXIV-12、並びにRXIV-12及びRXIV-13から成る群のうち同時に用いられるのは１つ以下であり；
【０２５８】
RXIV-4及びRXIV-9、RXIV-4及びRXIV-13、RXIV-8及びRXIV-9、並びにRXIV-8及びRXIV-13は独立して、スペーサ対(ここで、スペーサ対は一緒になって鎖状部分を形成し、該鎖状部分は5〜8個の連続するメンバーを有する部分飽和型ヘテロシクリル環及び5〜6個の連続するメンバーを有するヘテロアリール環から成る群より選択される環を形成する)を形成するように選択されるが、ただしスペーサ対RXIV-4及びRXIV-9、RXIV-4及びRXIV-13、RXIV-8及びRXIV-9、並びにRXIV-8及びRXIV-13から成る群のうち同時に用いられるのは１つ以下である。
【０２５９】
式XIVの化合物はWO 00/18721において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０２６０】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式XIVの化合物から選択される：
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２６１】
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1,-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]
アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)
フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２６２】
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]
アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２６３】
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２６４】
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２６５】
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２６６】
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；及び
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[ 2-フルオロ-4-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。
【０２６７】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式XV
【化５５】
2007501217.tif 000057
で表される置換N-脂肪族-N-芳香族第三級ヘテロアルキルアミン、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０２６８】
式中、
nXVは1〜2より選択される整数であり；
AXV及びQXVは独立してCH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXVH、
【化５６】
2007501217.tif 000058
から成る群より選択されるが、ただし、AXV及びQXVのうち１つは必ずAQ-1であり、そしてAXV及びQXVのうち１つは必ずAQ-2及びCH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-Hから成る群より選択され；
TXVは共有単結合、O、S、S(O)、S(O)2、C(RXV-33)=C(RXV-35)及びC≡Cから成る群より選択され；
vXVは0〜1より選択される整数であるが、ただしRXV-33、RXV-34、RXV-35及びRXV-36のいずれか１つがアリール又はヘテロアリールである場合、vXVは1であり；
uXV及びwXVは独立して0〜6より選択される整数であり；
AXV-lはC(RXV-30)であり；
【０２６９】
DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1は独立して、C、N、O、S及び共有結合から成る群より選択されるが、ただしDXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のうち１個以下が共有結合であり、DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のうち１個以下がOであり、DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のうち１個以下がSであり、DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のうち２つがO及びSである場合、DXV1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のうち１つは必ず共有結合であり、そしてDXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のうち４個以
下がNであり；
BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4及びKXV-2は独立して、C、C(RXV-30)、N、O、S及び共有結合から成る群より選択されるが、ただしBXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4及びKXV-2のうち５個以下が共有結合であり、BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4及びKXV-2のうち２個以下がOであり、BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4及びKXV-2のうち２個以下がSであり、BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4及びKXV-2のうち同時にO及びSであるのは２個以下であり、そしてBXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4及びKXV-2のうち２個以下がNであり；
【０２７０】
BXV-1及びDXV-3、DXV-3及びJXV-3、JXV-3及びKXV-2、KXV-2及びJXV-4、JXV-4及びDXV-4並びにDXV-4及びBXV-2は独立して、環内スペーサ対[ここで、スペーサ対はC(RXV-33)=C(RXV-35)及びN=Nから成る群より選択される]を形成するように選択されるが、ただしAQ-2は必ず少なくとも5個の連続するメンバーを有する環であり、前記スペーサ対の群のうち同時にC(RXV-33)=C(RXV-35)であるのは２つ以下であり、そして他のスペーサ対がC(RXV-33)=C(RXV-35)、O、N及びS以外のものである場合を除いて、前記スペーサ対の群のうち１つ以下がN=Nであってよく；
RXV-1はハロアルキル及びハロアルコキシメチルから成る群より選択され；
RXV-2はヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル及びヘテロアリールから成る群より選択され；
RXV-3はヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル及びハロアルコキシアルキルから成る群より選択され；
【０２７１】
YXVは共有単結合、(CH2)q[ここで、qは1〜2より選択される整数である]、及び(CH2)j-O-(CH2)k[ここで、j及びkは独立して0〜1より選択される整数である]から成る群より選択
され；
ZXVは共有単結合、(CH2)q[ここで、qは1〜2より選択される整数である]、及び(CH2)j-O-(CH2)k[ここで、j及びkは独立して0〜1より選択される整数である]から成る群より選択され；
Rxv-4、Rxv-8、Rxv-9及びRxv-13は独立してヒドリド、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから成る群より選択され；
RXV-30はヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ及びハロアルコキシアルキルから成る群より選択されるが、ただしRxv-30は炭素の四価性、窒素の三価性、硫黄の二価性、及び酸素の二価性を維持するように選択され；
RXV-30は、AXV-lに結合している場合、一緒になって、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-31及びRXV-32から成る群より選択される基の結合点へのRXV-30の結合点において、AXV-l-炭素に接合している環内鎖状スペーサを形成し、ここで、前記環内鎖状スペーサは、共有単結合と、3〜10個の連続するメンバーを有するシクロアルキル、5〜10個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル及び5〜10個の連続するメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するように1〜6個の連続する原子を有するスペーサ部分とから成る群より選択され；
【０２７２】
RXV-30は、AXV-lに結合している場合、一緒になって、置換基対RXV-10及びRXV-11、RXV-10及びRXV-31、RXV-10及びRXV-32、RXV-10及びRXV-12、RXV-11及びRXV-31、RXV-11及ヒ゛RXV-32、RXV-11及びRXV-12、RXV-31及びRXV-32、RXV-31及びRXV-12並びにRXV-32及びRXV-12から成る群より選択される置換基対のいずれか１つの各メンバーの結合点へのRXV-30の結合点において、AXV-l-炭素に接合している環内分枝鎖状スペーサを形成し、そしてここで、前記環内分枝鎖状スペーサは3〜10個の連続するメンバーを有するシクロアルキル、5〜10個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル及び5〜10個の連続するメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される２個の環を形成するように選択され；
【０２７３】
RXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35及びRXV-36は独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、N-ヘテロアリールアミノ-N-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和型ヘテロシクリル、部分飽和型ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ア���ールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択されるが、ただしRXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35及びRXV-36はそれぞれ独立して、炭素の四価性、窒素の三価性、硫黄の二価性及び酸素の二価性を維持するように選択され、RXV-33及びRXV-34置換基のうち同時にヒドリド及びハロから成る群以外のものから選択されるのは３個以下であり、そしてRXV-35及びRXV-36置換基のうち同時にヒドリド及びハロから成る群以外の
ものから選択されるのは３個以下であり；
【０２７４】
RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31及びRXV-32は独立して、オキソから選択されるが、ただしBXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4及びKXV-2は独立して、C及びSから成る群より選択され、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31及びRXV-32のうち同時にオキソであるのは２つ以下であり、そしてRXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31及びRXV-32はそれぞれ独立して、炭素の四価性、窒素の三価性、硫黄の二価性及び酸素の二価性を維持するように選択され；
【０２７５】
RXV-4及びRXV-5、RXV-5及びRXV-6、RXV-6及びRXV-7、RXV-7及びRXV-8、RXV-9及びRXV-10、RXV10及びRXV-11、RXV-11及びRXV-31、RXV-31及びRXV-32、RXV-32及びRXV-12、並びにRXV-12及びRXV-13は独立して、スペーサ対を形成するように選択され、ここで、スペーサ対は一緒になって、5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル環、5〜8個の連続するメンバーを有する部分飽和型ヘテロシクリル環、5〜6個の連続するメンバーを有するヘテロアリール環、及びアリールから成る群より選択される環を形成するように前記スペーサ対メンバーの結合点に接合した3〜6個の連続する原子を有する鎖状部分を形成するが、ただしスペーサ対RXV-4及びRXV-5、RXV-5及びRXV-6、RXV-6及びRXV-7、RXV-7及びRXV-8から成る群のうち同時に用いられるのは１つ以下であり、そして、スペーサ対RXV-9及びRXV-10、RXV-10及びRXV-11、RXV-11及びRXV-31、RXV-31及びRXV-32、RXV-32及びRXV-12並びにRXV-12及びRXV-13から成る群のうち同時に用いられるのは１つ以下であり；
【０２７６】
RXV-9及びRXV-11、RXV-9及びRXV-12、RXV-9及びRXV-13 RXV-9及びRXV-31、RXV-9及びRXV-32、RXV-10及びRXV-12、RXV-10及びRXV-13、RXV-10及びRXV-31、RXV-10及びRXV-32、RXV-11及びRXV-12、RXV-11及びRXV-13、RXV-11及びRXV-32、RXV-12及びRXV-31、RXV-13及びRXV-31並びにRXV-13及びRXV-32は独立して、スペーサ対を形成するように選択され、ここで、前記スペーサ対は一緒になって、共有単結合と、3〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルキル、5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル、5〜8個の連続するメンバーを有する飽和型ヘテロシクリル及び5〜8個の連続するメンバーを有する部分飽和型ヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するように1〜3個の連続する原子を有する部分と、から成る群より選択される鎖状スペーサ部分を形成するが、ただし前記スペーサ対のうち同時に用いられるのは１つ以下であり；
【０２７７】
RXV-37及びRXV-38は独立して、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ及びハロアルコキシアルキルから成る群より選択される。
【０２７８】
式XVの化合物はWO 00/18723において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０２７９】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式XVの化合物から選択される：
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロ-ヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1 -トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル]](3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール：
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２８０】
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル )アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロ-ヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1 -トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ]フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２８１】
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ]フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-シクロヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル]フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２８２】
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シ
クロ-ヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)
シクロ-ヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)
シクロ-ヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-シクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル]フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル]フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２８３】
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シクロ-ヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロ-ヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-ペンタフルオロエチルシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-トリフルオロメトキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)プロピル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)プロピル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)プロピル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2,-ジ-フルオロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2-ジ-フルオロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2,-ジ-フルオロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2,-diフルオロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]]3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；及び
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(フェノキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。
【０２８４】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式XVI
【化５７】
2007501217.tif 000059
で表される(R)-キラル ハロゲン化1-置換アミノ-(n+l)-アルカノール、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０２８５】
式中、
nXVIは1〜4より選択される整数であり；
XXVIはオキシであり；
RXVI-1はハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチル及びハロアルケニルオキシメチルから成る群より選択されるが、ただしRXVI-1は、Cahn-Ingold-Prelog立体化学系順位則に基づいて、RXVI-2及び(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI[ここで、AXVIは式XVI-(II)であり、そしてQは式XVI-(III)である]のいずれよりも上位であり；
【化５８】
2007501217.tif 000060
RXVI-16はヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、及びスペーサ(これは、共有単結合と、5〜10個の連続するメンバーを有するヘテロシクリル環を形成するようにRXVI-4、RXVI-8、RXVI-9及びRXVI-13から成る群より選択される芳香族置換基のいずれかの結合点に連結した1〜4個の原子の鎖長を有する鎖状スペーサ部分と、から成る群より選択される)、から成る群より選択され；
【０２８６】
DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1は独立して、C、N、O、S及び共有結合から成る群より選択されるが、ただしDXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のうち１個以下が共有結合であり、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のうち１個以下がOであり、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のうち１個以下がSであり、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のうち２個がO及びSである場合、DXVI1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のうち１個は必ず共有結合であり、そして、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のうち４個以下がNであり；
【０２８７】
DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2は独立して、C、N、O、S及び共有結合から成る群より選択されるが、ただしそのうち１個以下が共有結合であり、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2 のうち１個以下がOであり、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のうち１個以下がSであり、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のうち２個以下が0及びSであり、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のうち２個がO及びSである場合、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のうち1個は必ず共有結合であり、そして、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のうち４個以下がNであり
；
【０２８８】
RXVI-2はヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキル、及びカルボアルコキシシアノアルキルから成る群より選択されるが、ただしRXVI2は、Cahn-Ingold-Prelog系順位則に基づいて、RXVI-1及び(CHRXVI-3)nN(AXVI)QXVIのいずれよりも下位であり；
【０２８９】
RXVI-3はヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群より選択されるが、ただし(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVIは、Cahn-Ingold-Prelog立体化学系順位則に基づいてRXVI-1よりも下位であり、そしてCahn-Ingold-Prelog立体化学系順位則に基づいてRXVI-2よりも上位であり；
【０２９０】
YXVIは共有単結合、(C(RXVI-14)2)q[ここで、qは1及び2より選択される整数である]、
及び(CH(RXVI-14))g-WXVI-(CH(RXVI-14))p［ここで、g及びpは独立して0及び1より選択される整数である］から成る群より選択され；
RXVI-14はヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群より選択され；
【０２９１】
ZXVIは共有単結合、(C(RXVI-15)2)q[ここで、qは1及び2より選択される整数である]、及び(CH(RXVI-15))j-WXVI-(CH(RXVI-15))k[ここで、j及びkは独立して0及び1より選択される整数である]から成る群より選択され；
WXVIはO、C(O)、C(S)、C(O)N(RXVI-14)、C(S)N(RXVI-14)、(RXVI-14)NC(O)、(RXVI-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXVI-14)、(RXVI-14)NS(O)2及びN(RXVI-14)から成る群より選択されるが、ただしRXVI-14はシアノ以外のものであり；
【０２９２】
RXVI-15はヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群より選択され；
【０２９３】
RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12及びRXVI-13は独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、N-ヘテロアリールアミノ-Nアルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル アミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル モノアリール アミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和型ヘテロシクリル、部分飽和型ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールア���ケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択されるが、ただし RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12及びRXVI-13はそれぞれ独立して、炭素の四価性、窒素の三価性、硫黄の二価性及び酸素の二価性を維持するように選択され；
【０２９４】
RXVI-4及びRXVI-5、RXVI-5及びRXVI-6、RXVI-6及びRXVI-7、RXVI-7及びRXVI-8、RXVI-9及びRXVI-10、RXVI-10及びRXVI-11、RXVI-11及びRXVI-12並びにRXVI-12及びRXIV-13は独立して、スペーサ対を形成するように選択され、ここで、スペーサ対は一緒になって、5〜8個の連続するメンバーを有するシクロアルケニル環、5〜8個の連続するメンバーを有する部分飽和型ヘテロシクリル環、5〜6個の連続するメンバーを有するヘテロアリール環、及びアリールから成る群より選択される環を形成するように前記スペーサ対メンバーの結合点に接合した3〜6個の連続する原子を有する鎖状部分を形成するが、ただしスペーサ対RXVI-4及びRXVI-5、RXVI-5及びRXVI-6、RXVI-6及びRXVI-7並びにRXVI-7及びRXVI-8から成る群のうち同時に用いられるのは１つ以下であり、そしてスペーサ対RXIV-9及びRXVI-10、RXVI-10及びRXVI-11、RXVI-11及びRXVI-12並びにRXVI-12及びRXVI-13から成る群のうち同時に用いることができるのは１つ以下であり；
【０２９５】
RXVI-4及びRXVI-9、RXVI-4及びRXVI-13、RXVI-8及びRXVI-9並びにRXVI-8及びRXVI-13は独立して、スペーサ対を形成するように選択され、ここで前記スペーサ対は一緒になって鎖状部分を形成し、ここで前記鎖状部分は5〜8個の連続するメンバーを有する部分飽和型ヘテロシクリル環及び5〜6個の連続する原子を有するヘテロアリール環から成る群より選択される環を形成するが、ただしスペーサ対RXVI-4及びRXVI-9、RXVI4及びRXVI-13、RXVI-8及びRXVI-9並びにRXVI-8及びRXVI-13から成る群のうち同時に用いられるのは１つ以下である。
【０２９６】
式XVIの化合物はWO 00/18724において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０２９７】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式XVIの化合物から選択される：
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1 -トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール：
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]
メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2,-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1 -トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２９８】
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-( 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０２９９】
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチ
ル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]
フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３００】
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]
メチル]アミノ]-1,1,1,-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)
フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]
メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]
メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３０１】
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1 -トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル )フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)
フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-3-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３０２】
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)
フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ,フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-3-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシl-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３０３】
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)
フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)
フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(3R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３０４】
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；及び
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。
【０３０５】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式XVII
【化５９】
2007501217.tif 000061
のキノリン、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０３０６】
式中、
AXVIIは6〜10個の炭素原子を含むアリールを意味し、これは場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はそれぞれ最大７個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル若しくはアルコキシの形の、又は式NRXVII-4RXVII-5の基の形の最大５個の同一か又は異なる置換基で置換されており、ここで、
RXVII-4及びRXVII-5は同一か又は異なり、そして水素、フェニル又は最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し、
【０３０７】
DXVIIは6〜10個の炭素原子を含むアリールを意味し、これは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ、又は式
【化６０】
2007501217.tif 000062
の基で置換されており、
ここで、
RXVII-6、RXVII-7、RXVII-10は互いに独立して、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、又は6〜10個の炭素原子を含むアリール、又は、S、N及び／又はOから成る系列より選択される最大４個のヘテロ原子を含む5〜7員の、場合によりベンゾ縮合型の、飽和型又は不飽和型の、単環式、二環式又は三環式複素環を意味し、ここで、該環は、場合により、窒素含有環の場合にはN官能基を介してでもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニル、それぞれ6〜10個の炭素原子を含むアリール若しくはトリフルオロメチル-置換アリール、又は、S、N及び／又はOから成る系列より選択される最大３個のヘテロ原子を含む場合によりベンゾ縮合型の、芳香族5〜7員複素環の形、及び／又は式ORXVII-11、SRXVII-12、SO2RXVII-13又はNRXVII-14RXVII-15の基の形の最大５個の同一か又は異なる置換基で置換されており；
【０３０８】
RXVII-11、RXVII-12及びRXVII-13は互いに独立して、6〜10個の炭素原子を含むアリールを意味し、これはフェニル、ハロゲン又は最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルの形の最大２個の同一か又は異なる置換基で置換されており、
RXVII-14及びRXVII-15は同一か又は異なり、そして上記のRXVII-4及びRXVII-5の意味を有し、又は、
RXVII-6及び／又はRXVII-7は式
【化６１】
2007501217.tif 000063
の基を意味し、
RXVII-8は水素又はハロゲンを意味し、そして、
RXVII-9は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ若しくはアルキル、又は式NRXVII-16RXVII-17のラジカルを意味し；
RXVII-16及びRXVII-17は同一か又は異なり、そして上記のRXVII-4及びRXVII-5の意味を有し；又は
RXVII-8とRXVII-9は一緒になって式=O又は=NRXVII-18の基を形成し；
RXVII-18は水素、又はそれぞれ最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ若しくはアシルを意味し；
【０３０９】
LXVIIはそれぞれ最大８個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を意味し、これらは場合により最大２個のヒドロキシル基で置換されており；
TXVII及びXXVIIは同一か又は異なり、そして最大８個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を意味するか；又は
TXVII及びXXVIIは結合を意味し；
VXVIIは酸素原子若しくは硫黄原子又はNRXVII-19を意味し；
RXVII-19は水素、又は最大６個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、又はフェニルを意味し；
EXVIIは3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル、又は最大８個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル[これは場合により3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル又はヒドロキシルで置換されている]、又はフェニル[これは場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されている]を意味し；
【０３１０】
RXVII-1及びRXVII-2は同一か又は異なり、そして3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、アルコキシカルボニル若しくはアルコキシ、又はNRXVII-20RXVII-21を意味し；
RXVII-20及びRXVII-21は同一か又は異なり、そして水素、フェニル、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し；及び／又は
RXVII-1及び／又はRXVII-2は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルであり、これは場合によりハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、又は最大４個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシ、6〜10個の炭素原子を含む
アリール[これは場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、ニトロ、最大７個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシ、及びNRXVII-22RXVII-23から選択される最大５個の同一か又は異なる置換基で置換されている]で置換されており；
RXVII-22及びRXVII-23は同一か又は異なり、そして水素、フェニル、又は最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し；及び／又は
【０３１１】
RXVII-1とRXVII-2は一緒になって、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又は最大５個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシで置換されている最大６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルケン又はアルカンを形成し；
RXVII-3は水素、最大20個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アシル、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はトリフルオロメトキシで置換されているベンゾイル、最大８個の炭素原子及び７個のフッ素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状フルオロアシル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、場合によりヒドロキシルで置換されている最大８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、場合によりフェニルで置換されている最大６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルコキシを意味し、該フェニルはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はフェニル若しくはテトラゾール置換フェニルで置換されていてよく、そして／又はアルキルは場合により式-ORXVII-24の基で置換されており；
RXVII-24は最大４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アシル、又はベンジルである。
【０３１２】
式XVIIの化合物はWO 98/39299において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０３１３】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式XVIII
【化６２】
2007501217.tif 000064
の4-フェニルテトラヒドロキノリン、そのNオキシド、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
【０３１４】
式中、
AXVIIIは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル又は最大３個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル又はアルコキシの形の最大２個の同一か又は異なる置換基で置換されているフェニルを意味し；
DXVIIIは式
【化６３】
2007501217.tif 000065
を意味し、
RXVIII-5とRXVIII-6は一緒になって=Oを形成するか；又は、
RXVIII-5は水素を意味し、そしてRXVIII-6はハロゲン又は水素を意味するか；又は、
RXVIII-5及びRXVIII-6は水素を意味し；
RXVIII-7及びRXVIII-8は同一か又は異なり、そしてフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジル又はピリジルを意味し、これはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、-SO2-CH3又はNRXVIII-9RXVIII-10の形の最大４個の同一か又は異なる置換基を有し；
RXVIII-9及びRXVIII-10は同一か又は異なり、そして水素、又は最大３個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し；
【０３１５】
EXVIIIは3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル又は最大８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルを意味し；
RXVIII-1はヒドロキシを意味し；
RXVIII-2は水素又はメチルを意味し；
RXVIII-3及びRXVIII-4は同一か又は異なり、そして最大３個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキルを意味するか；又は、
RXVIII-3とRXVIII-4は一緒になって2〜4個の炭素原子から成るアルケニレンを形成する。
【０３１６】
式XVIIIの化合物はWO 99/15504において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０３１７】
本発明と共に使用するのに有用なCETP阻害剤のもう１つのクラスは、式XIX
【化６４】
2007501217.tif 000066
のアミノエタノール誘導体、及びその医薬として許容し得る形態から成り：
式中、
ArXIX-1は置換基を有していてよい芳香環基を意味し；
ArXIX-2は置換基を有していてよい芳香環基を意味し；
RXIXはアシル基を意味し；
R'XIXは水素原子又は置換基を有していてよい炭化水素基を意味し；そして、
OR"XIXは保護されていてよいヒドロキシル基を意味する。
【０３１８】
式XIXの化合物はWO 2002/059077において開示されており、その開示全体は参照により組み込まれる。
【０３１９】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は以下の式XIXの化合物又はその塩から選択される：
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]エチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロペンテン-1-カルボキサミド；
4-フルオロ-N-((1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-((4-(トリフルオロ
メチル)フェニル)メチル)エチル)-1-ナフタレンカルボキサミド；
N-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロペンテン-1-カルボキサミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]-5,6-ジヒドロナフタレン-1-カルボキサミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキサミド；
4-フルオロ-N-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]ナフタレン-1-カルボキサミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[a]シクロオクテン-1-カルボキサミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(4-イソプロピルベンジル)エチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキサミド；
N-((1RS,2SR)-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキサミド；
N-((1RS,2SR)-2-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシフェニル)-1-((4-(トリフルオロメチル)
フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキサミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキサミド；
N-((1RS,2SR)-2-ヒドロキシ-2-(4-フェニルオキシ)フェニル)-1-((3-((1,1,2,2-テトラフルオロエチル)オキシ)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキサミド；
N-((1RS,2SR)-2-(4-((4-クロロ-3-エチルフェニル)オキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-1-((3-((1,1,2,2-テトラフルオロエチル)オキシ)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキサミド；
N-((1RS,2SR)-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-1-((3-((1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキサミド；
N-((1RS,2RS)-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-((3-((1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキサミド；
N-[(1RS,2SR)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-5-クロロ-1-ナフトアミド；
4-フルオロ-N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メチル]エチル]-1-ナフトアミド。
【０３２０】
好ましい実施態様において、CETP阻害剤は、トルセトラピブとしても知られる[2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステルである。
トルセトラピブは下式
【化６５】
2007501217.tif 000067
で表される。
【０３２１】
CETP阻害剤、特にトルセトラピブ、及びこのような化合物の製造方法は、米国特許第6,197,786号及び同第6,313,142号、PCT出願WO 01/40190A1、WO 02/088085A2及びWO 02/088069A2において詳細に開示されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。トルセトラピブは、水性環境、例えばヒト胃腸管の管腔液中で溶解度が著しく低い。トルセトラピブの水溶解度は、約0.04μg/ml未満である。トルセトラピブは、血液中に十分に吸収されて好ましい治療効果を引き出すために、胃腸管中で十分な薬剤濃度を達成するために、溶解性改良形態で胃腸管に存在しなければならない。
【０３２２】
溶解性改良形態
CETP阻害剤の溶解性改良形態は、水性使用環境中で少なくとも一時的に、結晶性CETP阻害剤の溶解度と比較して約1.25倍又はそれ以上過飽和となることができる任意の形態である。即ち、溶解性改良形態は使用環境中で、CETP阻害剤の、溶解した薬剤の最大濃度(MDC)を提供し、これは結晶形態のCETP阻害剤単独により提供される平衡薬剤濃度の少なくとも1.25倍である。好ましくは、溶解性改良形態は、対照組成物に比べて少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍、そして更に好ましくは少なくとも５倍、水溶液中のCETP阻害剤のMDCを高める。驚くべきことに、溶解性改良形態は、水溶液濃度を著しく大幅に向上させることができる。時として、溶解性改良形態により提供されるCETP阻害剤のMDCは、対照により提供される平衡濃度の少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍から1000倍以上である。
【０３２３】
或いは、溶解性改良形態により提供される使用環境中の薬剤濃度対時間曲線下面積(「AUC」)は、対照組成物により提供されるものの少なくとも1.25倍であることができる。AUCは、時間に対する薬剤濃度のプロットの積分である。使用環境がインビトロである場合、AUCは、試験溶液中の薬剤濃度を時間に対してプロットすることにより決定することができ、又はインビボ試験については、インビボ使用環境 (例えば動物の胃腸管)中の薬剤濃度を時間に対してプロットすることにより決定することができる。AUCの計算は、製薬業界において周知の手法であり、そして例えばWelling, 「Pharmacokinetics Processes and Mathematics」 ACS Monograph 185 (1986)に記載されている。より詳細には、使用環境中で溶解性改良型CETP阻害剤によって提供される、使用環境への導入後約0〜約270分の期間の任意の90分間についてのAUCは、対照組成物による場合の少なくとも1.25倍である。対照組成物は、慣習的に、最小エネルギー結晶形態のCETP阻害剤単独から成り、可溶化剤を含まない。当然ながら、対照組成物は、可溶化剤又はCETP阻害剤の溶解度に実質的に影響を与えるその他の成分を含まず、そしてCETP阻害剤は対照組成物中で固体形態である。対照組成物は、慣習的に、最小エネルギー結晶形態又は最も安定な結晶形態のCETP阻害剤単独から成り、以下の記載及び特許請求の範囲において「バルク結晶形態」CETP阻害剤と呼ぶ。好ましくは、溶解性改良形態により提供されるAUCは、対照組成物の場合の少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも3倍である。幾つかのCETP阻害剤に関して、溶解性改良形態は、上記の対照の場合の少なくとも5倍、少なくとも25倍、少なくとも100倍及び更には250倍超のAUC値を提供することができる。
【０３２４】
溶解性改良形態は、濃度向上性ポリマー又は低分子量水溶性物質中のCETP阻害剤の固形非晶質分散体を含んでよい。CETP阻害剤の固形非晶質分散体及び濃度向上性ポリマーは、2001年7月30日に出願された同一出願人による米国特許出願第09/918,127号、及び2002年2月1日に出願された米国特許出願第10/066,091号においてより詳細に開示されており、これらは共に参照により本明細書に組み込まれる。或いは、溶解性改良形態は非晶質CETP阻害剤を含んでよい。溶解性改良形態は、米国特許5,145,684に記載されるように場合により少量の界面活性剤又はポリマーにより安定化されているナノ粒子、即ち直径約900 nm未満の固体CETP阻害剤粒子を含んでよい。溶解性改良形態は、米国特許5,225,192に記載されているような、架橋ポリマー中のCETP阻害剤の吸着物を含んでよい。溶解性改良形態は米国特許5,858,410に記載されるようにナノ懸濁液を含んでよく、ナノ懸濁液は、液体中固体又は半固体中固体の分散系であり、分散相は、純粋なCETP阻害剤又はCETP阻害剤混合物を含む。溶解性改良形態は、米国特許6,197,349に記載されるような過冷却形態のCETP阻害剤を含んでよい。溶解性改良形態は、CETP阻害剤／シクロデキストリン形態、例えば米国特許第5,134,125号、同第6,046,177号、同第5,874,418号及び同第5,376,645号に記載されるものを含んでよい。溶解性改良形態は、米国特許第5,851,275号、同第5,834,022号及び同第5,686,133号に記載されているものを含め、ソフトゲル形態、例えば脂質又はコロイド状タンパク質(例えばゼラチン)と混合されたCETP阻害剤を含んでよい。溶解性改良形態は、米国特許第6,054,136号及び同第5,993,858号に記載されるものを含め、自己乳化形態を含んでよい。溶解性改良形態は、米国特許第6,042,847号に記載されたものを含め、三相薬剤形態を含んでよい。上記溶解性改良形態は、2002年6月20日に出願された同一出願人による同時係属の米国特許出願第10/176,462号(この全体は参照により本明細書に組み込まれる)に開示されるように、濃度向上性ポリマーと混合することにより溶解度向上性を改善することもできる。溶解性改良形態は、(1) CETP阻害剤の結晶性高溶解性形態、例えば塩；(2) CETP阻害剤の高エネルギー結晶形態；(3) CETP阻害剤の水和又は溶媒和結晶形態；(4) (非晶質又は結晶質のいずれかで存在し得るCETP阻害剤については)CETP阻害剤の非晶質形態;(5) CETP阻害剤(非晶質又は結晶質)と可溶化剤との混合物；又は(6) 水性液体又は有機性液体中に溶解されたCETP阻害剤の溶液、を含んでもよい。上記溶解性改良形態は、2000年12月20日に出願された同一出願人による同時係属の米国特許出願第09/742,785号(この全体は参照により本明細書に組み込まれる)に開示されるように、濃度向上性ポリマーと混合することにより溶解度向上性を改善することもできる。溶解性改良形態は、2001年6月22日に出願された同一出願人による同時係属の米国特許出願第60/300,261号(この全体は参照により本明細書に組み込まれる)に開示されるように、(a)CETP阻害剤及びマトリクスを含む固形分散体であって、分散体中の少なくとも大部分のCETP阻害剤が非晶質である固形分散体；及び(b)濃度向上性ポリマー、を含むこともできる。溶解性改良形態は、表面積が少なくとも20m2/gの支持体上に吸着された低溶解性CETP阻害剤を含む固形吸着物を含んでもよく、ここで固形吸着物中の少なくとも大��分のCETP阻害剤は非晶質である。固形吸着物は場合により、濃度向上性ポリマーを含んでよい。固形吸着物は濃度向上性ポリマーと混合することもできる。このような固形吸着物は、2002年6月17日に出願された同一出願人による同時係属の米国特許出願第10/173,987号に開示されており、この全体は参照により組み込まれる。溶解性改良形態はまた、2002年6月19日に出願された同一出願人による同時係属の米国特許出願第10/175,643号(これも参照によりその全体を組み込まれる)に開示されるタイプの脂質ビヒクル中に製剤化されたCETP阻害剤を含んでよい。
【０３２５】
水性使用環境は、インビボ環境、例えば動物、特にヒトの胃腸管であっても、又は試験溶液、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液若しくはモデル絶食十二指腸(MFD)溶液のインビトロ環境であってもよい。
【０３２６】
本発明の投薬形態に使用される溶解性改良型CETP阻害剤は、インビトロ溶解試験において溶解されるCETP阻害剤の濃度を高める。インビトロ溶解試験においてMFD溶液又はPBS溶液中の薬剤濃度が高められることは、インビボ性能及び生物学的利用能の良好な指標である。適切なPBS溶液は、20mM Na2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl及び0.2mM KClを含む、NaOHでpH6.5に調節された水溶液である。適切なMFD溶液は同じPBS溶液であるが、7.3mMタウロコール酸ナトリウム、及び1.4mMの1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンが存在するものである。具体的には、MFD又はPBS溶液に溶解性改良型CETP阻害剤を添加し、そして溶解を促進するために撹拌することにより、溶解性改良型CETP阻害剤を溶解試験することができる。
【０３２７】
水溶液中の高められたCETP阻害剤濃度を評価するためのインビトロ試験は、(1) 十分な量の対照組成物、即ちバルク結晶形態のCETP阻害剤単独を、インビトロ試験媒体、例えばMFD又はPBS溶液に撹拌しながら添加して、CETP阻害剤の平衡濃度に到達させ；(2) 別の試験において、十分な量の試験組成物(例えば溶解性改良型CETP阻害剤)を同じ試験媒体中に撹拌しながら添加し、これによって、CETP阻害剤が全て溶解した場合に、CETP阻害剤の理論上の濃度がCETP阻害剤の平衡濃度を少なくとも2倍、そして好ましくは少なくとも10倍上回るようにし、そして；(3) 平衡濃度にある試験媒体中の試験組成物の測定されたMDC及び／又は水性AUCを、対照組成物の測定されたMDC及び／又は水性AUCと比較することにより、実施することができる。このような溶解試験の実施において、使用される試験組成物又は対照組成物の量は、CETP阻害剤が全て溶解した場合に、CETP阻害剤濃度が平衡濃度の少なくとも2倍、そして好ましくは少なくとも100倍となるような量である。実際には、幾つかの著しく不溶性のCETP阻害剤について、達成されるMDCを同定するために、CETP阻害剤が全て溶解した場合に、CETP阻害剤濃度がCETP阻害剤の平衡濃度の1000倍またはそれ以上となるような試験組成物の量を使用する必要があり得る。
【０３２８】
溶解したCETP阻害剤の濃度は典型的には、試験媒体をサンプリングし、そして時間に対する試験媒体中のCETP阻害剤濃度をプロットすることにより、時間の関数として測定され、これによりMDCを確認することができる。MDCは、試験時間全体にわたって測定された溶解したCETP阻害剤の最大値とみなされる。水性AUCは、水性使用環境中への組成物の導入時点(時間=ゼロ)と、使用環境への導入に続く270分間(時間=270分)との間の任意の90分間にわたる、時間に対する濃度曲線を積分することにより、計算される。典型的には、組成物がそのMDCに迅速に、約30分未満で達する場合には、AUCを計算するのに用いられる時間間隔は、時間=ゼロ〜時間=90分である。しかしながら、組成物の上述の任意の90分間にわたるAUCが本発明の基準に合致する場合には、その形成された組成物は本発明の範囲内であるとみなされる。
【０３２９】
誤測定をもたらす大きなCETP阻害剤粒子を避けるために、試験溶液は濾過又は遠心分離される。「溶解したCETP阻害剤」は典型的には、0.45μmシリンジ・フィルターを通過する物質、又は、遠心分離後に上清中に残った物質と解釈される。濾過は、TITAN(登録商標)の名称でScientific Resources によって販売されている13mm、0.45μmのポリビニリデンジフルオリド製シリンジ・フィルターを使用して、行うことができる。遠心分離は典型的には、ポリプロピレン製マイクロ遠心分離管中で60秒間13,000Gで遠心分離することにより行うことができる。その他の類似の濾過法又は遠心分離法を用いることができ、有用な結果を得ることができる。例えば、他のタイプのマイクロフィルターを使用すると、上記フィルターで得られるよりも多少高いか又は低い(±10〜40％)値が得られることがあるが、それでもなお、好ましい分散体の同定を可能にする。
【０３３０】
或いは、溶解性改良型CETP阻害剤は、ヒト又はその他の動物に経口投与した場合に、血液(血清又は血漿)中のCETP阻害剤濃度のAUCを、等量のバルク結晶形態のCETP阻害剤から成る対照組成物を投与した場合に観察されるものの少なくとも約1.25倍、好ましくは少なくとも約2倍、好ましくは少なくとも約3倍、好ましくは少なくとも約4倍、好ましくは少なくとも約6倍、好ましくは少なくとも約10倍、及び更に好ましくは少なくとも約20倍にする。このような組成物は、対照組成物の約1.25倍〜約20倍の相対生物学的利用能を有すると言うこともできる。
【０３３１】
溶解性改良型CETP阻害剤の相対生物学的利用能は、このような測定を行うための慣用の方法を用いて、動物又はヒトにおいてインビボで試験することができる。インビボ試験、例えばクロスオーバー試験を用いて、溶解性改良型CETP阻害剤の組成物が、上述のように対照組成物と比較して相対生物学的利用能を高めるかどうかを決定することができる。インビボクロスオーバー試験において、溶解性改良型CETP阻害剤の試験組成物を被験体群の半数に投与し、そして適切な洗い流し時間(例えば1週間)後、同じ被験体に試験組成物と
等量の結晶性CETP阻害剤から成る対照組成物を投与する。群の他方の半数に、先ず対照組成物を、次いで試験組成物を投与する。相対生物学的利用能は、試験群について測定された血液(血清又は血漿)中濃度対時間の曲線下面積(AUC)を、対照組成物によって提供された血液におけるAUCで割ったものとして測定される。好ましくは、この試験／対照比を各被験体ごとに決定し、次いでこの比を試験における全ての被験体にわたって平均化する。横軸(ｘ軸)に沿った時間に対して薬剤単独の血清又は血漿中濃度を縦軸(ｙ軸)に沿ってプロットすることにより、インビボでAUCを決定することができる。投与を容易にするために、投与用ビヒクルを使用して用量を投与してよい。投与用ビヒクルは好ましくは水であるが、試験組成物又は対照組成物を懸濁するための物質を含んでもよい。但し、これらの物質は組成物を溶解したり、インビボでの薬剤溶解度を変えたりすることはないものとする。
【０３３２】
CETP阻害剤の固形非晶質分散体
１つの実施態様において、溶解性改良型CETP阻害剤はCETP阻害剤の固形非晶質分散体及び濃度向上性ポリマーを含む。固形非晶質分散体とは、少なくとも一部のCETP阻害剤が非晶質形態であり、そしてポリマー中に分散されている固形物質を意味する。好ましくは、固形非晶質分散体中のCETP阻害剤の少なくとも大部分が非晶質である。「非晶質」とは、単にCETP阻害剤が非結晶性状態であることを意味する。本明細書中で使用される、CETP阻害剤の「大部分」という用語は、固形非晶質分散体中の薬剤の少なくとも60質量％が、結晶形態ではなく非晶質形態であることを意味する。好ましくは、固形非晶質分散体中のCETP阻害剤は実質的に非晶質である。本明細書中で使用される「実質的に非晶質」とは、結晶形態のCETP阻害剤量が約25質量％を超えないことを意味する。より好ましくは、固形非晶質分散体中のCETP阻害剤は、「ほとんど完全に非晶質」であり、これは、結晶形態のCETP阻害剤量が約10質量％を超えないことを意味する。結晶性CETP阻害剤の量は、粉末X線回折(PXRD)、走査型電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量測定(DSC)、又はその他の任意の標準的定量測定によって測定することができる。
【０３３３】
固形非晶質分散体は、CETP阻害剤の投与量及び濃度向上性ポリマーの効力に応じて、約1〜約80質量％のCETP阻害剤を含有してよい。水性CETP阻害剤濃度及び相対生物学的利用能は、典型的には低CETP阻害剤レベル、典型的には約25〜40質量％未満で最良に高められる。しかしながら、投薬形態のサイズには実際の限界があるので、より高いCETP阻害剤レベルが好ましいこともあり、そして多くの場合に良好に作用する。
【０３３４】
非晶質CETP阻害剤は、ポリマー全体に均質に分布された薬剤の固溶体として、又はこれらの状態の任意の組み合わせ若しくはこれらの状態の中間の状態として、比較的純粋な非晶質薬剤ドメイン又は領域における固形非晶質分散体内に存在することができる。好ましくは、固形非晶質分散体は実質的に均質であり、その結果、非晶質CETP阻害剤はポリマー全体にできる限り均質に分散される。本明細書中に使用される「実質的に均質」とは、固形非晶質分散体内の比較的純粋な非晶質薬剤ドメイン又は領域中に存在するCETP阻害剤の割合が比較的小さく、薬剤総量の20質量％未満、そして好ましくは10質量％未満のオーダーであることを意味する。実質的に均質である固形非晶質分散体は一般に、非均質の分散体と比べて物理的により安定であり、そして改良された濃度向上特性を有し、従って改良された生物学的利用能を有する。
【０３３５】
CETP阻害剤及びポリマーが十分に離れた(約20℃より大きく離れた)ガラス転移温度を有する場合、固形非晶質分散体内の比較的純粋な非晶質薬剤ドメイン又は領域中に存在する薬剤の割合は、固形非晶質分散体のガラス転移温度(Tg)を調べることにより決定することができる。本明細書中で使用される場合、Tgは、ガラス性物質が徐々に加熱されると、ガラス状態からゴム状態への比較的急速な(例えば10〜100秒)物理変化を受ける特徴的な温度である。非晶質物質、例えばポリマー、薬剤又は分散体のTgは、いくつかの技術により、例えば動的機械分析器(DMA)、膨張計、誘電分析器により、及びDSCにより測定することができる。各技術により測定された正確な値はいくらか変動し得るが、通常はそれぞれ10℃〜30℃の範囲である。固形非晶質分散体が単一のTgを示す場合、固形非晶質分散体内の純粋な非晶質薬剤ドメイン又は領域中のCETP阻害剤の量は、一般に約10質量％未満であり、これは固形非晶質分散体が実質的に均質であることを示す。これは、純粋な非晶質薬剤粒子と純粋な非晶質ポリマー粒子との単純な物理的混合物とは大きく異なり、この単純な物理的混合物は通常２つの別個のTgを示し、１つは薬剤のTgであり、１つはポリマーのTgである。２つの別個のTg(１つは薬剤Tg付近にあり、そして１つは残留薬剤／ポリマー分散体のものである)を示す固形非晶質分散体について、薬剤の少なくとも一部は、比較的純粋な非晶質ドメインに存在する。比較的純粋な非晶質薬剤ドメイン又は領域中に存在するCETP阻害剤の量は、まず、分散体中に添加された薬剤に対する固形非晶質分散体のTgを決定するための、実質的に均質な分散体の校正標準を作成することによって決定することができる。これらの校正データ及び薬剤／ポリマー分散体のTgから、比較的に純粋な非晶質薬剤ドメイン又は領域中のCETP阻害剤の割合を決定することができる。別法として、比較的純粋な非晶質薬剤ドメイン又は領域中のCETP阻害剤の量は、本質的に非晶質薬剤とポリマーとの物理的混合物から成る校正標準と、薬剤Tg付近における転移に対する熱容量の大きさとを比較することにより決定することができる。いずれの場合においても、固形非晶質分散体内の比較的純粋な非晶質薬剤ドメイン又は領域中に存在するCETP阻害剤の割合がCETP阻害剤総量の20質量％未満、そして好ましくは10質量％未満である場合、固形非晶質分散体は実質的に均質であるとみなされる。
【０３３６】
濃度向上性ポリマー
本発明の組成物に使用するのに好適な濃度向上性ポリマーは、これらがCETP阻害剤と不都合に化学反応しないという意味で不活性であるべきであり、医薬として許容し得るものであり、そして、生理学的に適切なpH(例えば1〜8)の水溶液中で少なくとも幾らかの溶解度を有している。ポリマーは中性又はイオン性であってよく、そしてpH1〜8の範囲の少なくとも一部において、少なくとも0.1mg/mLの水溶解度を有しているべきである。
【０３３７】
本発明と共に使用するのに好適な濃度向上性ポリマーは、セルロース系又は非セルロース系であってよい。ポリマーは水溶液中で中性又はイオン性であってよい。これらのうち、イオン性ポリマー及びセルロースポリマーが好ましく、イオン性セルロースポリマーがより好ましい。
【０３３８】
ポリマーの好ましいクラスは、性質上「両親媒性」であるポリマー、即ち、疎水性部分と親水性部分とを有するポリマーを含む。疎水性部分は、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基のような基を含んでよい。親水性部分は、水素結合可能なイオン性基又は非イオン性基、例えば、ヒドロキシル、カルボン酸、エステル、アミン又はアミドを含むことができる。
【０３３９】
両親媒性ポリマー及び／又はイオン性ポリマーが好ましいのは、このようなポリマーが、CETP阻害剤との比較的強い相互作用を有する傾向があり、そして上述のような使用環境中で種々のタイプのポリマー／薬剤集合の形成を促進することができると考えられているためである。加えて、このようなポリマーのイオン化された基の同様の電荷の斥力は、ポリマー／薬剤集合体のサイズを制限してナノメーター又はサブミクロン規模にするのに役立ち得る。例えば、特定の理論に縛られたくはないが、このようなポリマー／薬剤集合体は、ポリマーによって取り囲まれた疎水性CETP阻害剤クラスターを含むことができ、該ポリマーの疎水性領域はCETP阻害剤に向かって内側に曲がっており、そしてポリマーの親水性領域は水性環境に向かって外側に曲がっている。或いは、CETP阻害剤の特定の化学的性質に応じて、ポリマーのイオン化された官能基は、例えばイオン対又は水素結合を介して、CETP阻害剤のイオン基又は極性基と会合することもできる。イオン性ポリマーの場合、ポリマーの親水性領域は、イオン化された官能基を含む。溶液中のこのようなポリマー／薬剤集合体は、帯電された高分子ミセル様構造によく似ていることがある。いずれの場合にも、作用機構とは関係なしに、このような両親媒性ポリマー、特にイオン性セルロースポリマーは、このようなポリマーを含まない対照組成物と比べて、水溶液中のCETP阻害剤のMDC及び／又はAUCを改善することが判っている(2001年7月31日に出願された、同一出願人による米国特許出願第09/918,127号において記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる)。
【０３４０】
驚くべきことに、このような両親媒性ポリマーは、CETP阻害剤が使用環境に投与された場合に得られるCETP阻害剤の最大濃度を大幅に高めることができる。加えて、このような両親媒性ポリマーは、CETP阻害剤濃度がその平衡濃度を実質的に上回っても、CETP阻害剤と相互作用して、CETP阻害剤が溶液から析出又は結晶化するのを防ぐ。特に、好ましい組成物がCETP阻害剤の固形非晶質分散体及び濃度向上性ポリマーである場合、特に分散体が実質的に均質である場合に、組成物は薬剤濃度を大幅に高める。最大薬剤濃度は、結晶性CETP阻害剤の平衡濃度の10倍、そしてしばしば50倍を上回る。このように高められたCETP阻害剤濃度は、次いで、CETP阻害剤の相対生物学的利用能を実質的に高める。
【０３４１】
本発明と共に使用するのに好適なポリマーの１つのクラスは、中性非セルロースポリマーを含む。典型的なポリマーとしては、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ又は環状アミドの置換基を有するビニルポリマー及びコポリマー；加水分解されていない(ビニルアセテート)形態で反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコール-ポリビニルアセテートコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポロキサマーとしても知られているポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー；及びポリエチレン-ポリビニルアルコールコポリマーが挙げられる。
【０３４２】
本発明と共に使用するのに好適な別のクラスのポリマーは、イオン性非セルロースポリマーを含む。典型的なポリマーとしては、カルボン酸官能化型ビニルポリマー、例えばカルボン酸官能化型ポリメタクリレート、及びカルボン酸官能化型ポリアクリレート、例えばMassachusetts, Malden在、Rohm Tech Inc.製のEUDRAGITS(登録商標)；アミン官能化型ポリアクリレート及びポリメタクリレート；タンパク質；及びカルボン酸官能化型澱粉、例えばグリコール酸澱粉が挙げられる。
【０３４３】
両親媒性の非セルロースポリマーは、比較的親水性のモノマーと比較的疎水性のモノマーとのコポリマーである。例としては、アクリレートとメタクリレートとのコポリマー、及びポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。このようなコポリマーの典型的な商業的等級としては、メタクリレートとアクリレートとのコポリマーであるEUDRAGITS、及びポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーであるBASF社製PLURONICSが挙げられる。
【０３４４】
ポリマーの好ましいクラスは、少なくとも１つのエステル結合及び／又はエーテル結合置換基を有するイオン性中性セルロースポリマーを含み、ここで、ポリマーは、各置換基について少なくとも0.1の置換度を有する。
【０３４５】
本明細書中に使用されるポリマー命名法において、エーテル結合置換基は、エーテル基に結合した部分として「セルロース」の前に記載される；例えば、「エチル安息香酸セルロース」はエトキシ安息香酸置換基を有する。同様に、エステル結合置換基は、カルボキシレートとして「セルロース」の後に記載される；例えば、「セルロースフタレート」はポリマーにエステル結合した各フタレート部分の一方のカルボン酸と、未反応の他方のカルボン酸とを有する。
【０３４６】
「セルロースアセテートフタレート」(CAP)のようなポリマー名は、セルロースポリマーのヒドロキシル基の有意な部分にエステル結合を介して結合したアセテート基及びフタレート基を有するセルロースポリマーのファミリーのいずれかを指す。一般に、各置換基の置換度は、そのポリマーの他の基準を満たす限りは、0.1〜2.9の範囲である。「置換度」とは、セルロース鎖上の糖反復単位当たり3個のヒドロキシルのうち置換されているものの平均数を意味する。例えば、セルロース鎖上のヒドロキシルの全てがフタレート置換されている場合は、フタレート置換度は3である。また、各ポリマーファミリーのタイプには、ポリマーの性能を実質的に変化させない程度の比較的僅かな量で付加された更なる置換基を有するセルロースポリマーも含まれる。
【０３４７】
両親媒性セルロースは、親セルロースポリマーが各糖反復単位上に存在する３個のヒドロキシル基のいずれか又は全てにおいて、少なくとも１つの比較的疎水性の置換基で置換されているポリマーを含む。疎水性置換基は本質的に、十分に高いレベル又は置換度まで置換した場合に、セルロースポリマーを本質的に水不溶性にすることができる任意の置換基であってよい。疎水性置換基の例としては、エーテル結合アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等；又はエステル結合アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレート等；並びに、エーテル結合及び／又はエステル結合アリール基、例えばフェニル、ベンゾエート又はフェニレートが挙げられる。ポリマーの親水性領域は、比較的置換されていない部分(置換されていないヒドロキシルはそれ自体が比較的親水性であるため)、又は親水性置換基で置換された領域、のいずれであってもよい。親水性置換基としては、エーテル結合又はエステル結合非イオン性基、例えばヒドロキシアルキル置換基、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシ又はメトキシエトキシが挙げられる。特に好ましい親水性置換基は、エーテル結合又はエステル結合イオン性基、例えばカルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェート又はスルホネート置換基である。
【０３４８】
セルロースポリマーの１つのクラスは中性ポリマーを含み、中性ポリマーとは、ポリマーが水溶液中で実質的に非イオン性であることを意味する。このようなポリマーは、エーテル結合しているか又はエステル結合している非イオン性置換基を含有する。典型的なエーテル結合非イオン性置換基としては、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等；ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等；及びアリール基、例えばフェニルが挙げられる。典型的なエステル結合非イオン性置換基としては、アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレート等；及びアリール基、例えばフェニレートが挙げられる。しかしながら、アリール基が含まれる場合、ポリマーは、十分な量の親水性置換基を含む必要があり得、これによってポリマーは任意の生理学的に適切なpH1〜8で少なくとも幾らかの水溶解度を有する。
【０３４９】
ポリマーとして使用され得る典型的な非イオン性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、及びヒドロキシエチルエチルセルロースが挙げられる。
【０３５０】
好ましい一連の中性セルロースポリマーは、両親媒性のものである。典型的なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースアセテートが挙げられ、ここで、置換されていないヒドロキシル又はヒドロキシルプロピル置換基と比べて比較的多数のメチル又はアセテート置換基を有するセルロース反復単位は、そのポリマー上の他の反復単位と比べて疎水性の領域を構成する。本発明の固形非晶質分散体において使用するのに好適な中性ポリマーは、2002年6月18日に出願された同一出願人による係属中の米国特許出願第10/175,132号においてより詳細に開示されており、該特許出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３５１】
セルロースポリマーの好ましいクラスは、生理学的に適切なpHにおいて少なくとも部分的にイオン性であり、そしてエーテル結合又はエステル結合した少なくとも１個のイオン性置換基を有するポリマーを含む。典型的なエーテル結合イオン性置換基としては、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えばエトキシ安息香酸又はプロポキシ安息香酸、アルコキシフタル酸の種々の異性体、例えばエトキシフタル酸及びエトキシイソフタル酸、アルコキシニコチン酸の種々の異性体、例えばエトキシニコチン酸、及びピコリン酸の種々の異性体、例えばエトキシピコリン酸等；チオカルボン酸、例えばチオ酢酸；置換フェノキシ基、例えばヒドロキシフェノキシ等；アミン、例えばアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシ等；ホスフェート、例えばホスフェートエトキシ；及びスルホネート、例えばスルホネートエトキシが挙げられる。典型的なエステル結合イオン性置換基としては、カルボン酸、例えばスクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、及びピリジンジカルボン酸の種々の異性体等；チオカルボン酸、例えばチオスクシネート；置換フェノキシ基、例えばアミノサリチル酸；アミン、例えば天然又は合成アミノ酸、例えばアラニン又はフェニルアラニン；ホスフェート、例えばアセチルホスフェート、及びスルホネート、例えばアセチルスルホネートが挙げられる。芳香族置換ポリマーがまた必要な水溶解度を有するためには、十分に親水性の基、例えばヒドロキシプロピル官能基又はカルボン酸官能基がポリマーに結合することによって、少なくとも、あらゆるイオン性基がイオン化されるpH値において、ポリマーが水溶性になることも望ましい。いくつかの場合において、芳香族基自体がイオン性であってよく、例えばフタレート又はトリメリテート置換基である。
【０３５２】
生理学的に適切なpHにおいて少なくとも部分的にイオン化される典型的なセルロースポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートが挙げられる。
【０３５３】
両親媒性の定義を満たし、親水性領域及び疎水性領域を有するセルロースポリマーの例としては、１つ又はそれ以上のアセテート置換基を有するセルロース反復単位が、アセテート置換基を有しないか又は１つ若しくはそれ以上のイオン化されたフタレート若しくはトリメリテート置換基を有するセルロース反復単位と比較して疎水性である、セルロースアセテートフタレート及びセルロースアセテートトリメリテートのようなポリマーが挙げられる。
【０３５４】
セルロース系イオン性ポリマーの特に望ましい部分集合は、カルボン酸官能性芳香族置換基及びアルキレート置換基の両方を有し、そして従って両親媒性であるポリマーである。典型的なポリマーとしては、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートが挙げられる。
【０３５５】
セルロース系イオン性ポリマーの別の特に好ましい部分集合は、非芳香族カルボキシレート置換基を有するポリマーである。典型的なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、及びカルボキシメチルエチルセルロースが挙げられる。
【０３５６】
上述のように、広範囲のポリマーを用いてCETP阻害剤の分散体を形成することができるが、発明者らは、比較的疎水性のポリマーが高いMDC値及びAUC値によって実証されるように、最良の性能を示すことを見出した。詳細には、非イオン化状態では水不溶性であるがイオン化状態では水溶性であるセルロースポリマーは、特に良好な性能を示す。このようなポリマーの特定の部分集合はいわゆる「腸溶性」ポリマーであり、例えば特定の等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びセルロースアセテートトリメリテートを含む。このようなポリマーから形成された分散体は一般に、溶解試験で達成された最大薬剤濃度について、結晶性薬剤対照のものと比べて50倍〜1000倍超のオーダーの極めて大幅な向上を示す。加えて、非腸溶性等級のこのようなポリマー及び近縁のセルロースポリマーは、CETP阻害剤クラス内の物理的特性の類似によって良好な性能を示すと予想される。
【０３５７】
従って、特に好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、及びカルボキシメチルエチルセルロースである。最も好ましいイオン性セルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、及びカルボキシメチルエチルセルロースである。
【０３５８】
本発明の分散体を形成するための特に効果的なポリマーの１つは、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)である。CETP阻害剤及びCMECから形成される分散体は典型的には、CMECのガラス転移温度が高いために、高い相対湿度において高いガラス転移温度を有する。下記のように、このように高いTgは、優れた物理的安定性を有する固形非晶質分散体をもたらす。加えて、CMEC上の置換基の全てがエーテル結合を介してセルロース主鎖に結合しているため、CMECは優れた化学的安定性を有する。更に、商業的等級のCMEC、例えばFreund Industrial Company, Limited (日本国東京)により提供されるものは両親媒性であり、これにより高度の濃度向上をもたらす。最後に、疎水性CETP阻害剤はしばしばCMEC中で高い溶解度を有し、高い薬剤装荷率を有する物理的に安定な分散体の形成を可能にする。
【０３５９】
CETP阻害剤と共に使用するのに特に効果的な濃度向上性ポリマーはHPMCASである。
本発明の組成物において使用するのに好適なものとして特定のポリマーについて論議してきたが、このようなポリマーのブレンドもまた好適であり得る。従って用語「ポリマー」は、ポリマーの単一種に加えてポリマーのブレンドをも包含することが意図される。
【０３６０】
最良の性能を得るためには、特に使用前に長期間保存する際に、CETP阻害剤は、可能な範囲で非晶質状態であり続けることが好ましい。このことは、非晶質CETP阻害剤物質のガラス転移温度Tgが組成物の保存温度を実質的に上回る場合に、最良に達成される。詳細には、CETP阻害剤の非晶質状態のTgが少なくとも40℃であり、好ましくは少なくとも60℃であることが好ましい。しかしながら、このことが常に当てはまるとは限らない。例えば非晶質トルセトラピブのTgは約30℃である。組成物が濃度向上性ポリマー中のCETP阻害剤の固形の、実質的に非晶質の分散体である、これらの本発明の態様において、濃度向上性ポリマーのTgは少なくとも40℃、好ましくは少なくとも70℃、より好ましくは100℃超である。高Tgポリマーの例としては、HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、CMEC、並びにアルキレート置換基若しくは芳香族置換基、又はアルキレート置換基及び芳香族置換基の両方を有するその他のセルロースが挙げられる。
【０３６１】
ポリマーの別の好ましいクラスは、中和された酸性ポリマーを含む。「中和された酸性ポリマー」とは、「酸性部分」又は「酸性置換基」の有意な部分が「中和」されている；即ち、脱プロトン化形態で存在する任意の酸性ポリマーを意味する。「酸性ポリマー」とは、有意な数の酸性部分を有する任意のポリマーを意味する。一般に、有意な数の酸性部分とは、ポリマー1gあたり約0.1 ミリグラム当量より大きいか又はそれに等しい酸性部分である。「酸性部分」は十分に酸性である任意の官能基を含み、これは水と接触しているか又は水中に溶解して、少なくとも部分的に水素カチオンを水へと提供し、従って水素イオン濃度を増加させることができる。この定義は任意の官能基又は「置換基」(官能基がpKa約10未満のポリマーに共有結合する場合にこのように称される)を含む。上記説明に包含される官能基の典型的なクラスとしては、カルボン酸、チオカルボン酸、ホスフェート、フェノール基及びスルホネートが挙げられる。このような官能基は、ポリマー例えばポリアクリル酸の一次構造を構成することができるが、より一般的には、親ポリマーの主鎖に共有結合し、従って「置換基」と称される。中和された酸性ポリマーは、2002年6月17日に出願された同一出願人による同時係属の米国特許出願第10/175,566号、表題「Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers」においてより詳細に記載されており、この関連する開示は参照により組み込まれる。
【０３６２】
加えて、両親媒性セルロースポリマーである上述の好ましいポリマーは、本発明のその他のポリマーと比較して、大きな濃度向上特性を有する傾向がある。一般に、イオン性置換基を有するこれらの濃度向上性ポリマーは、最良の性能を示す傾向がある。このようなポリマーを有する組成物のインビトロ試験は、本発明の他のポリマーを有する組成物よりも高いMDC及びAUC値を示す傾向がある。
【０３６３】
分散体の調製
CETP阻害剤及び濃度向上性ポリマーの固形非晶質分散体は、CETP阻害剤の少なくとも大部分(少なくとも60％)が非晶質状態となるような、固形非晶質分散体を形成するための慣用の方法のいずれかによって形成することができる。このような方法としては、機械的方法、熱的方法及び溶媒法が挙げられる。典型的な機械的方法としては、ミリング及び押し出しが挙げられ；溶融法としては高温融解法、溶媒変性融解法及び溶融-凝固法が挙げられ；そして、溶媒法としては、非溶媒析出、噴霧コーティング及び噴霧乾燥が挙げられる。例えば、以下の米国特許を参照されたい：押し出し法による分散体の形成を記載した米国特許第5,456,923号及び同第5,939,099号；ミリング法による分散体の形成を記載した米国特許第5,340,591号及び同第4,673,564号；並びに、溶融-凝固法による分散体の形成を記載した米国特許第5,707,646号及び同第4,894,235号。これらの関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３６４】
CETP阻害剤の融点が比較的低く、典型的には約200℃未満、好ましくは約150℃未満である場合、溶融−凝固法又は溶融−押し出し法の使用が有利である。このような方法において、CETP阻害剤及び濃度向上性ポリマーを含む溶融混合物を急速に冷却して凝固させ、固形非晶質分散体を形成する。「溶融混合物」とは、CETP阻害剤が1又はそれ以上の濃度向上性ポリマー及びその他の賦形剤中に実質的に分散するのに十分に流動性となるように、CETP阻害剤及び濃度向上性ポリマーを含む混合物が十分に加熱されることを意味する。一般的に、このためには、組成物中最も低い融点を有する賦形剤又はCETP阻害剤の融点を約10℃又はそれ以上上回るまで、混合物を加熱する必要がある。CETP阻害剤は、溶融混合物中に、純粋な相として、又は溶融混合物全体に均質に分布したCETP阻害剤の溶液として、又はこれらの状態の任意の組み合わせ若しくはこれらの状態の中間の状態として存在することができる。溶融混合物は好ましくは実質的に均質であり、これによってCETP阻害剤は溶融混合物全体にできる限り均質に分散される。溶融混合物の温度がCETP阻害剤及び濃度向上性ポリマーのどちらの融点よりも低い場合、溶融した賦形剤、濃度向上性ポリマー及びCETP阻害剤は好ましくは、かなりの部分のCETP阻害剤が濃度向上性ポリマー又は賦形剤中に分散され得るように互いに十分に溶解性である。濃度向上性ポリマー及びCETP阻害剤の融点のうちより低い方を上回るまで、混合物を加熱することがしばしば好ましい。なお、多くの濃度向上性ポリマーは非晶質である。このような場合、融点とは、ポリマーの軟化点を指す。従って、用語「融点」とは一般には特に結晶性物質が結晶性状態から液体状態に移行する温度を指すが、本明細書において用いられる場合、この用語は、より広義に、任意の物質又は物質混合物が、流動的状態の結晶性物質と同様に流動性となるように十分に加熱されることを指す。
【０３６５】
一般に、処理温度は、CETP阻害剤の融点、及び選択されたポリマー等級の関数であるポリマーの融点に応じて、50℃〜最大200℃又はそれ以上であってよい。しかしながら、処理温度は、CETP阻害剤又はポリマーの分解が発生するほどの許容し得ないレベルまで高くあるべきではない。幾つかの場合において、溶融混合物は、処理温度でのCETP阻害剤及び／又はポリマーの分解を防ぐために、不活性雰囲気下で形成されるべきである。比較的高い温度を使用する場合、混合物が高温で存在する時間を最小にして、分解を最小にすることがしばしば好ましい。
【０３６６】
溶融混合物はまた、溶融混合物の溶融温度を低下させる賦形剤を含み、これによってより低い温度での処理を可能にすることもできる。このような賦形剤が低揮発性であり、そして凝固する際に実質的に混合物のままである場合、これらは通常、溶融混合物の最大30質量％を構成してよい。例えば、ポリマーの溶融温度を低下させるために、可塑剤を混合物に添加することができる。典型的な可塑剤としては、水、トリエチルシトレート、トリアセチン及びセバシン酸ジブチルが挙げられる。ポリマーを溶解するか又は膨潤させる揮発性物質、例えばアセトン、水、メタノール及びエチルアセテートを添加して、溶融混合物の融点を低下させることもできる。このような揮発性賦形剤を添加する場合、このような賦形剤の少なくとも一部、最大では実質的に全てを、溶融混合物の固体混合物への変換工程中又は工程後に、蒸発させることができる。このような場合、処理は、溶媒処理と溶融-凝固又は溶融-押し出しとの組み合わせであると考えられる。このような揮発性賦形剤の溶融混合物からの除去は、溶融混合物を分割するか又は噴霧して小滴とし、そして該液滴を流体と接触させて、冷却し、揮発性賦形剤の全て又は一部を除去することによって達成できる。処理温度を低下させるために混合物に添加することができるその他の賦形剤の例としては、低分子量のポリマー又はオリゴマー、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、及びポロキサマー；モノ-、ジ-及びトリグリセリドを含む脂肪及び油；天然及び合成ワックス、例えばカルナウバワックス、蜜蝋、マイクロクリスタリンワックス、ヒマシワックス、及びパラフィンワックス；長鎖アルコール、例えばセチルアルコール及びステアリルアルコール；及び長鎖脂肪酸、例えばステアリン酸が挙げられる。上述のように、添加される賦形剤が揮発性の場合、この賦形剤は混合物がまだ溶融状態であるときから又は凝固後に除去し、固形非晶質分散体を形成することができる。
【０３６７】
実質的には任意の方法を用いて溶融混合物を形成することができる。１つの方法は、容器中で濃度向上性ポリマーを溶融し、次いでCETP阻害剤を溶融ポリマーに添加することを含む。別の方法は、容器中でCETP阻害剤を溶融し、次いで濃度向上性ポリマーを添加することを含む。更に別の方法では、CETP阻害剤と濃度向上性ポリマーとの固形ブレンドを容器に加え、そしてブレンドを加熱して溶融混合物を形成することができる。
【０３６８】
溶融混合物が形成されたら、これを混合して、確実にCETP阻害剤が溶融混合物全体に均質に分布されるようにすることができる。このような混合は、機械的手段、例えばオーバーヘッド・ミキサー、磁気駆動式ミキサー及び撹拌バー、プラネタリーミキサー及びホモジナイザーを使用して行うことができる。場合により、溶融混合物を容器中で形成する場合、容器の内容物を容器からポンプアウトし、インライン・ミキサー又はスタティック・ミキサーを通して次いで容器に戻すことができる。溶融混合物を混合するために用いられる剪断量は、溶融混合物中にCETP阻害剤を確実に均一に分布させるのに十分に高くあるべきである。溶融混合物は数分〜数時間混合することができ、混合時間は、混合物の粘度並びに濃度向上性ポリマー中のCETP阻害剤の溶解度及び任意の賦形剤の存在に応じて決まる。
【０３６９】
溶融混合物を調製する別の方法は、２つの容器を使用し、CETP阻害剤を第1の容器中で、そして濃度向上性ポリマーを第2の容器中で溶融することである。次いで２つの溶融物をインライン・スタティック・ミキサー又は押し出し機を通してポンピングし、これにより溶融混合物をつくり、次いでこれを急速に凝固させる。
【０３７０】
溶融混合物を調製する更に別の方法は、押し出し機、例えば一軸スクリュー又は二軸スクリュー押し出し機(これらは共に技術的によく知られている)の使用によるものである。このようなデバイスにおいて、組成物の固形フィードが押し出し機に供給され、これによって熱及び剪断力の組み合わせにより均一に混合された溶融混合物が形成される。次いでこれを急速に凝固させて、固形非晶質分散体を形成することができる。固形フィードは、高い内容物均一性を有する固形混合物を得るための当業者によく知られた方法を用いて調製することができる。別法として、押し出し機に２つのフィーダーを設け、CETP阻害剤が一方のフィーダーを通して、そしてポリマーが他方のフィーダーを通して押し出し機に供給されるようにすることができる。上述の処理温度を低下させるための他の賦形剤を固形フィード中に含ませてよく、又は、液状賦形剤例えば水の場合、これを当業者によく知られた方法を用いて押し出し機中に注入してもよい。
【０３７１】
押し出し機は、CETP阻害剤が組成物全体に均一に分布している溶融混合物を生成するように設計されるべきである。所望の押し出し温度、並びに所望の混合度又は剪断度を得るために、当業者によく知られた手順を用いて、押し出し機内の種々のゾーンを適切な温度まで加熱するべきである。
【０３７２】
CETP阻害剤が濃度向上性ポリマー中で高い溶解度を有する場合、固形非晶質分散体を形成するために必要な機械エネルギー量は減少する。分散されていないCETP阻害剤の融点が分散されていない濃度向上性ポリマーの融点よりも高い場合、処理温度は、分散されていないCETP阻害剤の溶融温度を下回るが、ポリマーの融点を上回る温度であってよく、なぜならばCETP阻害剤は溶融ポリマー中に溶解することになるからである。分散されていないCETP阻害剤の融点が分散されていない濃度向上性ポリマーの融点よりも低い場合、処理温度は、分散されていないCETP阻害剤の融点を上回るが、分散されていない濃度向上性ポリマーの融点を下回る温度であってよく、なぜならば溶融したCETP阻害剤は溶融ポリマー中に溶解するか又は吸収されることになるからである。
【０３７３】
CETP阻害剤がポリマー中で低い溶解度を有する場合、固形非晶質分散体を形成するのに必要な機械エネルギー量は増加し得る。ここで、処理温度は、CETP阻害剤及びポリマーの融点を上回る必要があり得る。上述のように、別法として、液状又は低融点賦形剤を添加して、濃度向上性ポリマー及びCETP阻害剤の溶融又は相互溶解性を促進することができる。また、CETP阻害剤及びポリマーを混合して分散体を形成するために、多量の機械エネルギーが必要となる場合がある。典型的には、過酷な条件に対するCETP阻害剤の暴露を最小限するために、最低の処理温度、及び十分な分散体(これは実質的に非晶質でありそして実質的に均質である)を生成する最低量の機械エネルギー、即ち剪断力を付与する押し出し機の設計が選択される。
【０３７４】
CETP阻害剤と濃度向上性ポリマーとの溶融混合物が形成されたら、混合物を急速に凝固させて、固形非晶質分散体を形成するべきである。「急速に凝固させる」とは、CETP阻害剤とポリマーとの実質的な相分離が起こらないように、溶融混合物を十分に速く凝固させることを意味する。典型的には、これは、混合物を約10分未満、好ましくは約5分未満、
より好ましくは約1分未満で凝固させることを意味する。混合物が急速に凝固されない場合、相分離が起こり、CETP阻害剤が豊富な相とポリマーが豊富な相とが形成される。
【０３７５】
しばしば凝固は、主に溶融混合物をその融点より少なくとも約10℃及び好ましくは少なくとも約30℃下回るまで冷却することによって起こる。上述のように、１又はそれ以上の揮発性賦形剤又は溶媒の全て又は一部を蒸発させることにより、凝固を更に促すことができる。急速な冷却及び揮発性賦形剤の蒸発を促すために、しばしば、溶融混合物を表面積の大きな形状、例えばロッド又はファイバー又は液滴にする。例えば、溶融混合物を1又はそれ以上の小孔に通して長細いファイバー又はロッドを形成させることができ、又は溶融混合物をデバイス、例えば噴霧器、例えば回転ディスクに供給し、溶融混合物を直径1
μm〜1cmの液滴に分割することができる。次いで、液滴を相対的に冷たい流体、例えば空気又は窒素と接触させて、冷却及び蒸発を促す。
【０３７６】
溶融-凝固法又は溶融-押し出し法により実質的に均質であり実質的に非晶質である分散体を形成するための条件を評価及び選択するための有用なツールは、示差走査熱量測定(DSC)である。DSC中でサンプルを加熱及び冷却することができる速度は限定されるが、DSCはサンプルの熱履歴の厳密な制御を可能にする。例えば、 CETP阻害剤及び濃度向上性ポリマーを乾燥-ブレンドしてよく、これを次いでDSCサンプル・パン中に置く。次いで、DSCを、サンプルを好ましい速度で加熱し、サンプルを好ましい温度で好ましい時間保持し、そして次いでサンプルを周囲温度又はより低い温度に急速冷却するようにプログラムすることができる。次いで、サンプルをDSCで再分析し、これが実質的に均質であり実質的に非晶質である分散体(即ちサンプルは単一のTgを有する)に変換されたことを確認することができる。この方法を用いて、所与のCETP阻害剤及び濃度向上性ポリマーについて実質的に均質であり実質的に非晶質である分散体を得るために必要な温度及び時間を決定することができる。
【０３７７】
固形非晶質分散体を形成するための別の方法は、「溶媒処理」によるものであり、これは、共通の溶媒中にCETP阻害剤及び1又はそれ以上のポリマーを溶解することから成る。
ここで「共通の」とは、化合物の混合物であってよい溶媒が、CETP阻害剤及びポリマーの両方を溶解することを意味する。CETP阻害剤及びポリマーの両方が溶解された後、溶媒を蒸発によって、又は非溶媒と混合することによって、迅速に除去する。典型的な方法としては、噴霧乾燥、噴霧コーティング(パン・コーティング、流動床コーティング等)、並びにポリマー及びCETP阻害剤をCO2、水又は何らかの他の非溶媒と共に急速に混合することによる析出が挙げられる。好ましくは、溶媒の除去によって、実質的に均質な固形非晶質分散体を形成させる。このような分散体において、CETP阻害剤はポリマー全体に可能な限り均質に分散され、そしてポリマー中に分散されたCETP阻害剤の固溶体と考えることができ、ここで、固形非晶質分散体は熱力学的に安定であって、即ちポリマー中のCETP阻害剤濃度はその平衡値であるか又はそれ以下であるか又は、この分散体は、濃度向上性ポリマー中のCETP阻害剤濃度がその平衡値を上回る過飽和固溶体であるとみなすことができる。
【０３７８】
溶媒は、噴霧乾燥プロセスにより除去することができる。用語「噴霧乾燥」とは従来から使用されており、液状混合物を分割して小滴にし(噴霧)、そして小滴から溶媒を蒸発させるための強い駆動力を有する噴霧乾燥装置中で混合物から溶媒を迅速に除去することを含むプロセスを広義に指す。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥装置は、Perry's Chemical Engineers' Handbook, 20-54から2057頁 (第6版 1984)において概ね記載されている。噴霧乾燥プロセス及び装置については、Marshall,「Atomization and Spray-Drying」50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series2 (1954),及びMasters, Spray Drying Handbook (第4版 1985)により詳細に概説されている。溶媒蒸発のための強い駆動力は一般に、液滴を乾燥する温度において溶媒の蒸気圧未満の圧力で、噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧を良好に維持することによって提供される。このことは、(1)噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空(例えば0.01〜0.50atm)に維持すること；又は(2)液滴を高温乾燥ガスと混合すること；又は(3)(1)と(2)との両方；によって達成される。加えて、溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部を、噴霧溶液を加熱することにより提供することができる。
【０３７９】
噴霧乾燥に適した溶媒は、その中でCETP阻害剤及びポリマーが互いに可溶性である任意の有機化合物であってよい。好ましくは、溶媒はまた沸点150℃以下で揮発性である。加えて、溶媒の毒性は比較的低くあるべきであり、そして溶媒は、International Commitee on Harmonization (ICH)の指針により許容し得るレベルまで固形非晶質分散体から除去されるべきである。このレベルまで溶媒を除去するためには、その後の処理工程、例えばトレイ乾燥が必要となる場合がある。好ましい溶媒としては、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及びブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトン；エステル、例えばエチルアセテート及びプロピルアセテート；及び種々のその他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン及び1,1,1-トリクロロエタンが挙げられる。低揮発性溶媒、例えばジメチルアセトアミド又はジメチルスルホオキシドを使用することもできる。溶媒の混合物、例えば50％メタノールと50％アセトンを使用することもでき、同様に、ポリマー及びCETP阻害剤が十分に可溶性であって噴霧乾燥プロセスが実施可能である限り、水との混合物を使用することもできる。低溶解性CETP阻害剤は疎水性であるため、一般に非水性溶媒が好ましく、即ち溶媒は約10質量％未満の水を含む。
【０３８０】
CETP阻害剤及び濃度向上性ポリマーを含む溶媒-ベアリング・フィードは、多種多様な条件下で噴霧乾燥することができ、そしてなお許容し得る特性を有する分散体を提供することができる。例えば、種々のタイプのノズルを用いて噴霧溶液を霧化し、これによって噴霧溶液を噴霧乾燥チャンバー内に小滴のコレクションとして導入することができる。本質的に、形成される液滴が十分に小さく、これにより液滴が噴霧乾燥チャンバー壁にくっ付いたり又はこれをコーティングしたりしない程度に(溶媒の蒸発によって)十分に乾燥される限りは、溶液を噴霧するためにあらゆるタイプのノズルを使用することができる。
【０３８１】
液滴の最大サイズは、噴霧乾燥機内のサイズ、形状及びフローパターンの関数として幅広く変化するが、一般に液滴は、それらがノズルから出たときに直径約500μm未満であるべきである。固形非晶質分散体を形成するために用いることができるノズル・タイプの例としては、2液ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズル及びロータリー噴霧器が挙げられる。好ましい実施態様において、同一出願人による同時係属の米国仮出願第60/353,986号において詳細に開示されるように、圧力ノズルが使用される。該出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８２】
噴霧溶液は、噴霧ノズル又は複数のノズルに幅広い温度範囲及び流速で送達することができる。一般に噴霧溶液の温度は、溶媒の凝固点のすぐ上から、その周囲圧力下での沸点の約20℃上(溶液を加圧することにより) まで、そして場合によっては更に高温までの間のいかなる温度であってもよい。噴霧溶液が噴霧ノズルに至るまでの流速は、ノズルのタイプ、噴霧乾燥機のサイズ及び噴霧乾燥条件、例えば入口温度及び乾燥ガスの流速に応じて幅広い範囲で変動し得る。一般に、噴霧乾燥プロセスにおいて噴霧溶液から溶媒を蒸発させるためのエネルギーは、主に乾燥ガスからもたらされる。
【０３８３】
原則として、乾燥ガスは本質的に任意のガスであってよいが、安全的理由により、そしてCETP阻害剤又は固形非晶質分散体中のその他の物質の望まれない酸化を最小限に抑えるためには、不活性ガス、例えば窒素、高窒素富化空気又はアルゴンが使用される。乾燥ガスは典型的には、約60℃〜約300℃、好ましくは約80℃〜約240℃で、乾燥チャンバーに導入される。
【０３８４】
液滴の体積に対する表面積の比が大きいこと、及び溶媒の蒸発のための駆動力が大きいことは、液滴の急速な凝固をもたらす。凝固時間は約20秒未満、好ましくは約10秒未満、そしてより好ましくは１秒未満であるべきである。粒子がCETP阻害剤の豊富な相とポリマーの豊富な相とに分離せずに、均一で均質な分散を維持するためには、しばしばこの急速な凝固が重要となる。好ましい実施態様において、噴霧乾燥機の高さ及び体積は、液滴が噴霧乾燥機の内部表面上に衝突する前に乾燥するのに十分な時間を提供するように調節され、これは同一出願人による同時係属の米国仮特許出願第60/354,080号においてより詳細に記載されており、該出願は参照により本明細書に組み込まれる。上述のように、濃度及び生物学的利用能を大幅に向上させるために、可能な限り均質な分散体を得ることがしばしば必要となる。
【０３８５】
凝固後、典型的には、固体粉末は約5〜60秒間、噴霧乾燥チャンバー内に留まり、更に溶媒が固体粉末から蒸発する。固形分散体が乾燥機から出る時のその最終溶媒含量は低くあるべきである。なぜならば、該含量が低いことによって、固形非晶質分散体中のCETP阻害剤分子の流動性が減少し、これによりその安定性が向上するためである。一般に、固形非晶質分散体が噴霧乾燥チャンバーを離れる時のその溶媒含量は、10質量％未満、そして好ましくは２質量％未満であるべきである。固形非晶質分散体の形成後、好適な乾燥プロセス、例えばトレイ乾燥、流動床乾燥、マイクロウェーブ乾燥、ベルト乾燥、ロータリー乾燥及び当業者に既知のその他の乾燥プロセスを用いて固形非晶質分散体を乾燥し、残留溶媒を除去することができる。
【０３８６】
固形非晶質分散体は通常、小粒子の形態である。粒子の平均サイズは、直径500μm未満、又は直径100μm未満、直径50μm未満、又は直径25μm未満であってよい。噴霧乾燥により固形非晶質分散体が形成される場合、得られる分散体はこのような小粒子の形態である。他の方法、例えば溶融-凝固又は押し出しプロセスにより固形非晶質分散体が形成され
る場合、得られる分散体を篩いにかけるか、粉砕するか、又はその他の処理に付して複数の小粒子を得ることができる。
【０３８７】
CETP阻害剤及び濃度向上性ポリマーを含む固形非晶質分散体を形成してすぐに、幾つかの処理操作を行って、該分散体を投薬形態に組み込むことを容易にすることができる。これらの処理操作としては、乾燥、造粒及びミリングが挙げられる。
【０３８８】
固形非晶質分散体を粒状化して粒子サイズを大きくし、好適な投薬形態を形成する一方で分散体の取り扱いを改良することができる。好ましくは、顆粒の平均サイズは50〜1000μmである。このような造粒プロセスは、上述のように組成物を乾燥する前に行っても、
後に行ってもよい。乾式又は湿式造粒プロセスを、この目的のために使用することができる。乾燥造粒プロセスの一例としては、ローラー圧縮が挙げられる。湿式造粒プロセスは、いわゆる低剪断造粒及び高剪断造粒、並びに流動床造粒を含むことができる。これらのプロセスにおいて、粒状化組成物の形成を補助するために乾燥成分をブレンドした後で、造粒液を組成物と混合する。造粒液の例としては、水、エタノール、イソプロピルアルコール、nプロパノール、ブタノールの各種異性体及びこれらの混合物が挙げられる。
【０３８９】
湿式造粒プロセスを用いる場合、たいていは、粒状化組成物を更なる処理に付す前に乾燥する。湿式造粒と共に使用するのに好適な乾燥プロセスは、上述のものと同じである。固形非晶質分散体を溶媒法により製造する場合、残留溶媒を除去する前に組成物を粒状化することができる。乾燥プロセス中に、残留溶媒及び造粒液を同時に組成物から除去する。
【０３９０】
組成物を粒状化し、次いでミリングして好ましい粒子サイズを達成することができる。組成物をミリングするのに好適なプロセスとしては、ハンマー・ミリング、ボール・ミリング、流体エネルギー・ミリング、ローラー・ミリング、カッティング・ミリング、及び当業者に既知のその他のミリングプロセスが挙げられる。
【０３９１】
CETP阻害剤及び濃度向上性ポリマーの固形非晶質分散体を形成するためのプロセスは、同一出願人による同時係属の米国特許出願第09/918,127号及び同第10/066,091号において詳細に記載されており、これらの出願は参照により本明細書に組み込まれる。
CETP阻害剤の固形非晶質分散体は、上記に略述した方法を用いて制御放出デバイスに製剤化してよい。
【０３９２】
脂質ビヒクル処方物
本発明の別の態様において、溶解性改良型CETP阻害剤は、CETP阻害剤と、可消化油、親油性溶媒（本明細書において、他の溶媒が実際に存在するかどうかにかかわらず「共溶媒」とも呼ぶ）、親油性界面活性剤、及びこれらの任意の２つ又はそれ以上の組合せから選択される親油性ビヒクルとを含む。実施態様は、CETP阻害剤と、(1) 医薬として許容し得る可消化油と界面活性剤との組合せ；(2) 医薬として許容し得る可消化油とこれに混和性の親油性溶媒との組合せ；及び(3) 医薬として許容し得る可消化油、親油性溶媒、及び界面活性剤の組合せ、とを含む。
【０３９３】
１つの実施態様において、本発明は、CETP阻害剤の経口生物学的利用能を高めるための物質の組成物を提供する。この組成物は以下を含む：
1. CETP阻害剤；
2. 共溶媒；
3. HLBが1から8以下の界面活性剤；
4. HLBが8より大きく最大で20である界面活性剤；及び
5. 場合により可消化油。
【０３９４】
このような製剤において、全ての賦形剤は医薬として許容し得るものである。上記組成物は時に本明細書において、水または他の水性媒体、通常は胃腸液と静かに混合すると安定なエマルジョンを形成する機能を参照して、「プレ濃縮物」と呼ぶ。また、本明細書において、ソフトゲルカプセルのための充填物としての有用性を参照して、「充填物」とも呼ぶ。
【０３９５】
本明細書においてしばしば、本発明の共に使用するのに好ましい投薬形態としてソフトゲルを参照するが、「ソフトゲル」とは、ソフトゼラチンカプセルの略語である。当然ながら、用語「ソフトゲル」のみを参照する場合、本発明は、硬さ、柔らかさ等に無関係に、全てのタイプのゼラチン及び非ゼラチンカプセルに等しく適用される。
共溶媒とは、当該CETP阻害剤がその中で非常に可溶性であり、任意の所与のCETP阻害剤について少なくとも150mg/mLの溶解度を有する溶媒を意味する。
【０３９６】
上述のように、そして更に後述するように、可消化油はプレ濃縮物の一部を形成することができる。プレ濃縮物の他の成分が乳化可能な油相として機能できない場合は、CETP阻害剤の溶媒として作用し、かつプレ濃縮物が水に添加されると分散して（乳化可能な）油滴相を形成する油として、可消化油を含有することができる。しかしながら、いくつかの界面活性剤は両方の機能を果たし得、即ち水中油エマルジョンを形成するための界面活性剤として、そしてまた溶媒及び油ビヒクルとして作用することができる。このような界面活性剤が使用される場合、使用される量に応じて、可消化油の必要量はより少なくなるか、又は全く必要なくなる。
プレ濃縮物は、自己乳化性であるか又は自己微小乳化性(self-microemulsifying)であ
る。
【０３９７】
用語「自己乳化性」とは、水又は他の水性媒体で少なくとも100倍希釈し、そして静か
に混合した場合に、液滴の平均直径が約5ミクロン未満であるが100nmよりは大きく、そして一般に多分散系である、不透明の安定な油／水エマルジョンを与える処方物を指す。このようなエマルジョンは少なくとも数時間（即ち少なくとも6時間）安定であり、即ち、
視覚的に検出可能な相分離が起こらず、そしてCETP阻害剤の視覚的に検出可能な結晶化が起こらない。
【０３９８】
用語「自己微小乳化性」とは、水性媒体で少なくとも100倍希釈し、そして静かに混合すると、液滴の平均サイズが約1ミクロン又はそれ以下である（該平均粒子サイズは好ましくは100nm未満である）不透明ではない安定な油／水エマルジョンを与えるプレ濃縮物を指す。粒子サイズは主に単峰である。最も好ましくはエマルジョンは透明であり、そして例えば動的光散乱により測定すると平均直径が50nm未満の単峰の粒子サイズ分布を有する。マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、そしてCETP阻害剤の結晶化のいかなる兆候も無い。
【０３９９】
上記で使用した「静かな混合」とは当該分野において、静かに手（又は機械）で混合することにより、例えば、標準的な実験室の混合機械で繰り返し反転することにより、エマルジョンを形成させることを意味すると理解される。エマルジョンを形成させるのに高剪断混合は必要ない。このようなプレ濃縮物は一般に、ヒト（又は他の動物）の消化管に導入されると、ほとんど自発的に乳化する。
【０４００】
２種の界面活性剤（１つは、HLBが1〜8の低HLB界面活性剤であり、もう１つはHLBが8超〜20、好ましくは9〜20の高HLB界面活性剤である）の組合せを用いて、効率的な乳化に適した条件を設定することができる。「疎水性-親油性バランス(hydrophobic-lipophilic balance)」の頭字語であるHLBは、非イオン性界面活性剤について1〜20の範囲の評価スケールである。HLBが高いほど、界面活性剤は親水性が大きい。親水性界面活性剤（HLBが約8〜20）は、単独で使用した場合に微細なエマルジョンを与え、これは有利には、胃から均一に出て吸収のための表面積を大きくする傾向が強い。しかしながら、不都合なことに、このような高HLB界面活性剤と油との混和性が限定されているためにその効力が限定され、従って低HLBの親油性界面活性剤（HLB 約1〜8）も含まれる。界面活性剤のこの組合せはまた、優れた乳化を提供する。中鎖トリグリセリド（例えばMiglyol(R)812）、ポリソルベート80（HLB 15）及び中鎖モノ／ジグリセリド（Capmul(R)MCM、HLB=6）の組合せは、Miglyol(R)812及びHLBが10の界面活性剤（Labrafac(R)CM）と同様に効果的であることが分かった。N.H. Shahら、Int. J. Pharm. 第106巻, 15 (1994)。高HLB界面活性剤と低HLB界面活性剤との組合せを使用することは、自己乳化系にとって有利であり、例えば脂質分解が促進される。このことは、Lacy, US6,096,338によって証明されている。
【０４０１】
ビヒクルとして単独で使用できるか又は混合物の一部として可消化油を含むビヒクル中で使用できる好適な可消化油としては、中鎖トリグリセリド（MCT、C6-C12）及び長鎖トリグリセリド（LCT、C14-C20）、並びにモノ-、ジ-、及びトリグリセリドの混合物、又は脂肪酸の親油性誘導体、例えばアルキルアルコールとのエステルが挙げられる。好ましいMCTの例としては、精留ココナツ油、例えばMiglyol(R)812（これは、56％カプリル酸（C8）及び36％カプリン酸（C10）のトリグリセリドである）、Miglyol(R)810（68％C8及び28％C10）、Neobee(R)M5、Captex(R)300、Captex(R)355、及びCrodamol(R)GTCCが挙げられる。MiglyolはCondea Vista Inc. (Huls)から、Neobee(R)はStepan Europe, Voreppe, フランス,から、Captex(R)はAbitec Corp.から、そしてCrodamol(R)はCroda Corp.から、供給されている。LCTの例としては、植物油、例えばダイズ油、ベニバナ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、ラッカセイ油、ヒマワリ油、ヤシ油又はナタネ油が挙げられる。アルキルアルコールの脂肪酸エステルの例としては、オレイン酸エチル及びモノオレイン酸グリセリルが挙げられる。可消化油の中ではMCTが好ましく、Miglyol(R)812が最も好ましい。
【０４０２】
ビヒクルはまた、医薬として許容し得る溶媒であってもよく、単独で又は混合物中の共溶媒として使用される。好適な溶媒としては、投薬単位当たりの所望の用量の送達を可能にするために製剤中のCETP阻害剤の溶解度を高めるのに使用される任意の溶媒が挙げられる。個々の溶媒中のCETP阻害剤の溶解度を予測することは一般的には可能ではないが、「試し実験」により容易に決定することができる。好適な溶媒としては、トリアセチン（Eastman Chemical Corp.から入手できる1,2,3-プロパントリイルトリアセテート又はグリセリルトリアセテート）、又はその他の脂肪酸のポリオールエステル、トリアルキルシトレートエステル、炭酸プロピレン、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、N-メチルピロリドン、トランスクトール、グリコフロール、ハッカ油、1,2-プロピレングリコール、エタノール、及びポリエチレングリコールが挙げられる。溶媒として好適なものは、トリアセチン、炭酸プロピレン（Huntsman Corp.）、トランスクトール（Gattefosse）、乳酸エチル（Purac, Lincolnshire, NE）、及びジメチルイソソルビド（登録商標ARLASOLVE DMIとしてICI Americasから販売されている）である。親水性溶媒はカプセル・シェルへ移動し、該シェルを軟化させる傾向が強く、そして揮発性である場合はその組成物中の濃度は低下し得るが、活性成分（CETP阻害剤）の溶解度に負の影響を与える可能性がある。より好適なものは、親油性溶媒であるトリアセチン、乳酸エチル、及び炭酸プロピレンである。
【０４０３】
HLBが8〜20、好ましくはHLBが10より大きい親水性界面活性剤は、エマルジョン液滴の粒子サイズを低下させるのに特に有効である。好適なものとしては、非イオン性界面活性剤、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、ポリソルベート80（登録商標TWEEN80としてICIから市販されている）；モノラウリン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン（Polysorbate20、TWEEN20）；ポリエチレン（40又は60）硬化ヒマシ油（登録商標CREMOPHOR(R)RH40及びRH60としてBASFから市販されている）；ポリオキシエチレン（35）ヒマシ油（CREMOPHOR(R)EL）；ポリエチレン（60）硬化ヒマシ油（Nikkol(R)HCO-60）；アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート（ビタミンE TPGS）；グリセリルPEG8カプリレート／カプレート（登録商標LABRASOL(R)としてGattefosseから市販されている）；PEG32グリセリルラウレート（登録商標GELUCIRE(R)44/14としてGattefosseから市販されている）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（登録商標MYRJとしてICIから市販されている）；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル（登録商標BRIJとしてICIから市販されている）が挙げられる。好ましくは、Polysorbate80、CREMOPHOR(R)RH40（BASF）、及びビタミンE TPGS（Eastman）である。
【０４０４】
HLBが8未満の親油性界面活性剤は、安定なエマルジョンを得るために極性のバランスを取るのに有用であり、親水性界面活性剤の脂質分解阻害作用を逆転するのにも使用されている。好適な親油性界面活性剤としては、以下の登録商標のカプリン酸及びカプリル酸のモノ及びジグリセリドが挙げられる：Capmul(R)MCM、MCM8及びMCM10（Abitecから商業的に入手可能）；及びImwitor(R)988、742又は308（Condea Vistaから商業的に入手可能）；ポリオキシエチレン6杏仁油（登録商標Labrafil(R)M1944CSとしてGattefosseから市販されている）；ポリオキシエチレントウモロコシ油（Labrafil(R)M2125として市販されている）；モノラウリン酸プロピレングリコール（LauroglycolとしてGattefosseから市販されている）；ジカプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール（Captex(R)200としてAbitecから市販されているか又はMiglyol(R)840としてCondea Vistaから市販されている）、オレイン酸ポリグリセリル（Plurol oleiqueとしてGattefosseから市販されている）、脂肪酸のソルビタンエステル（例えば、Span(R)20、Crill(R)1、Crill(R)4、ICI及びCrodaから商業的に入手可能）、及びモノオレイン酸グリセリル（Maisine、Peceol）。このクラスの中で好ましいものは、Capmul(R)MCM（Abitec Corp.）及びLabrafil(R)M1944CS（Gattefosse）である。
【０４０５】
前述の主な液体製剤成分に加えて、ソフトゲル製剤の分野で従来から知られている他の安定化添加剤を、普通は比較的少量で、必要に応じて充填物中に導入することができ、例えば抗酸化剤（BHA、BHT、トコフェロール、没食子酸プロピル等）及び他の保存剤、例えば、ベンジルアルコール又はパラベンが挙げられる。
【０４０６】
組成物は、ソフトゼラチンカプセル、適当な密封を有するハードゼラチンカプセル、非ゼラチンカプセル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル中にカプセル封入された充填物として、又は経口液剤若しくはエマルジョンとして、当該分野で一般に用いられる方法により製剤化することができる。充填物は、賦形剤及びCETP阻害剤を、必要であれば加熱しながら、混合することにより調製する。
【０４０７】
CETP阻害剤、可消化油、共溶媒及び界面活性剤の比は、乳化の効率及び溶解度に依存し、溶解度は、所望されるカプセル当たりの用量に依存する。主要な目的が、一般に油剤単独の場合よりはるかに小さい食物効果で、ソフトゲル当たり高用量（少なくとも60mg）を送達することであるならば、一般に自己乳化性製剤が有用である。一般に、プレ濃縮物中で少なくとも140mg/mLの溶解度のCETP阻害剤を有し、従ってより多量の共溶媒、並びにより低レベルの界面活性剤及び油を必要とするソフトゲルプレ濃縮物が好ましい。
【０４０８】
CETP阻害剤の自己乳化性製剤の成分は、一般に以下の範囲（質量百分率）である：
1〜50％ CETP阻害剤
5〜60％ 共溶媒
5〜75％ 高HLB界面活性剤
5〜75％ 低HLB界面活性剤。
【０４０９】
有利に低い食物効果を有する好適な範囲は、以下に記載されるものである：
1〜33％ CETP阻害剤
0〜30％ 可消化油
15〜55％ 共溶媒
5〜40％ 高HLB界面活性剤
10〜50％ 低HLB界面活性剤。
【０４１０】
CETP阻害剤の自己乳化性製剤の成分の一般的範囲（質量百分率）は、以下のとおりである：
1〜40％ CETP阻害剤
5〜65％ 可消化油
5〜60％ 共溶媒
10〜75％ 高HLB界面活性剤
5〜75％ 低HLB界面活性剤。
【０４１１】
このような脂質ビヒクル処方物は、2002年6月19日に出願された、同一出願人による同
時係属の米国特許出願第10/175,643号においてより詳細に開示されており、この出願全体は参照により本明細書に組み込まれる。
このような脂質ビヒクル処方物は、上述のような制御放出デバイスに製剤化することができる。
【０４１２】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、低密度リポタンパク質、総コレステロール、又はその両方の血漿濃度を低下させることができる任意のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤であってよい。１つの態様において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、普通スタチン類と呼ばれる治療剤のクラスに属する。使用できるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の例としては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：ロバスタチン(MEVACOR(R)；米国特許第4,231,938号；同第4,294,926号；同第4,319,039号を参照)、シンバスタチン(ZOCOR(R)；米国特許第4,444,784号；同第4,450,171号；同第4,820,850号；同第4,916,239号を参照)、プラバスタチン(PRAVACHOL(R)；米国特許第4,346,227号；同第4,537,859号；同第4,410,629号；同第5,030,447号及び同第5,180,589号を参照)、プラバスタチンのラクトン(米国特許第4,448,979号を参照)、フルバスタチン(LESCOL(R)；米国特許第5,354,772号；同第4,911,165号；同第4,739,073号；同第4,929,437号；同第5,189,164号；同第5,118,853号；同第5,290,946号；同第5,356,896号を参照)、フルバスタチンのラクトン、アトロバスタチン(LIPITOR(R)；米国特許第5,273,995号；同第4,681,893号；同第5,489,691号；同第5,342,952号を参照)、アトロバスタチンのラクトン、セリバスタチン(リバスタチン及び BAYCHOL(R)と
しても知られている；米国特許第5,177,080号及び欧州特許出願EP-491226Aを参照)、セリバスタチンのラクトン、ロスバスタチン(Crestor(R)；米国特許第5,260,440号及びRE37314、及び欧州特許EP521471を参照)、ロスバスタチンのラクトン、イタバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン(visastatin)、アタバスタチン(atavastatin)、ベルバスタチン(bervastatin)、コンパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、フルインドスタチン(fluindostatin)、ピチバスタチン(pitivastatin)、メバスタチン(mevastatin)(米国特許第3,983,140号を参照)、及び ベロスタチン(velostatin)(シンビノリン(synvinolin)とも呼ばれている)。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤のその他の例は、米国特許第5,217,992号；同第5,196,440号；同第5,189,180号；同第5,166,364号；同第5,157,134号；同第5,110,940号；同第5,106,992号；同第5,099,035号；同第5,081,136号；同第5,049,696号；同第5,049,577号；同第5,025,017号；同第5,011,947号；同第5,010,105号；同第4,970,221号；同第4,940,800号；同第4,866,058号；同第4,686,237号；同第4,647,576
号；欧州特許出願0142146A2号及び同第0221025A1号；及びPCT特許出願WO 86/03488及びWO
86/07054において開示されている。また、上記のものの医薬として許容し得る形態も含まれる。上述の参考文献は全て、参照により本明細書に組み込まれる。好ましくは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチン及びこれらの医薬として許容し得る形態である。「医薬として許容し得る形態」とは、任意の医薬として許容し得る誘導体又は変化体、例えば立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体、仮像、多形体、塩形態及びプロドラッグを意味する。
【０４１３】
１つの実施態様において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、トランス-6-[2-(3又は4-カルボキサミド-置換 ピロール-1-イル)アルキル]-4-ヒドロキシピラン-2-オン、及びこれより誘導される、対応するピラン環が開環したヒドロキシ酸から成る群より選択される。これらの化合物は、米国特許第4,681,893号において開示されており、該特許は参照により本明細書に組み込まれる。ピラン環が開環したヒドロキシ酸はラクトン化合物の合成における中間体であり、これは遊離酸として又は医薬として許容し得る金属塩若しくはアミン塩として用いることができる。特に、これらの化合物は下記構造式：
【化６６】
2007501217.tif 000068
で表すことができ、式中、
【０４１４】
Xは-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-又は-CH2CH(CH3)-であり；
R1は1-ナフチル；2-ナフチル；シクロヘキシル、ノルボルネニル；2-、3-又は4-ピリジニル；フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ、又は2〜8個の炭素原子を有するアルカノイルアルコキシで置換されているフェニルであり；
R2又はR3の一方は、-CONR5R6(ここでR5及びR6は独立して水素である)；1〜6個の炭素原子を有するアルキル；2-、3-又は4-ピリジニル；フェニル；フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル又は3〜8個の炭素原子を有するカルボアルコキシで置換されているフェニルであり；R2又はR3のもう一方は、水素；1〜6個の炭素原子を有するアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ若しくは2〜8個の炭素原子を有するアルカノイルオキシで置換されているフェニルであり；
R4は1〜6個の炭素原子を有するアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；又はトリフルオロメチルであり；そして、
Mは医薬として許容し得る塩(例えば対イオン)、例えば医薬として許容し得る金属塩又は医薬として許容し得るアミン塩である。
【０４１５】
立体特異的な異性体のうち、１つの好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害剤はアトロバスタチン三水和物ヘミ-カルシウム塩である。この好ましい化合物は、(2R-トランス)-5-(4-フルオロフェニル)-2-(1 メチルエチル)-N,4-ジフェニル-1-[2-(テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドの開環形態、即ち、鏡像異性体 [R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル)]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩である。この化学構造は、下記構造式：
【化６７】
2007501217.tif 000069
により表すことができる。
【０４１６】
具体的な異性体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,273,995号において開示されている。好ましい実施態様において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、アトロバスタチン、アトロバスタチンの環状ラクトン形態、これらの化合物の2-ヒドロキシ、3-ヒドロキシ又は4-ヒドロキシ誘導体、及びこれらの医薬として許容し得る塩から成る群より選択される。
【０４１７】
実際は、塩形態の使用とは、酸又はラクトン形態の使用を意味する。本発明の範囲における適切な医薬として許容し得る塩は、塩基から誘導されたもの、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、1-デオキシ-2-(メチルアミノ)-D-グルシトール、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化第１鉄又は水酸化第2鉄、水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えばN-メチルグルカミン、コリン、アルギニン等から誘導されたものである。好ましくは、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び第１鉄又は第２鉄の塩は、ナトリウム又はカリウム塩から、適切な試薬をナトリウム又はカリウム塩の溶液に加えることにより製造される。即ち、塩化カルシウムを式Aの化合物のナトリウム又はカリウム塩の溶液に加えることにより、該化合物のカルシウム塩が得られる。
【０４１８】
治療方法
本発明の投薬形態は、同一出願人による同時係属の米国特許出願第2002/0035125A1号において開示されるような、CETP阻害剤及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の投与による治療に付される任意の状態を治療するために使用でき、該特許出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０４１９】
１つの態様において、本発明の投薬形態は、抗アテローム性動脈硬化症治療に使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、アテローム斑の進行を遅らせる、及び/又は
止めるために使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、冠動脈中のアテローム斑の進行を遅らせるために使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、頚動脈中のアテローム斑の進行を遅らせるために使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、末梢動脈系中のアテローム斑の進行を遅らせるために使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、アテローム性動脈硬化症の治療に使用される場合、アテローム斑の退縮を引き起こす。
【０４２０】
別の態様において、本発明の投薬形態は、冠動脈中のアテローム斑を退縮させるために使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、頚動脈中のアテローム斑を退縮させるために使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、末梢動脈系中のアテローム斑を退縮させるために使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、HDLを上昇させる治療及び抗高脂血症治療(LDLの低下を含む)に使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、抗アンギナ治療に使用される。
別の態様において、本発明の投薬形態は、心臓病のリスク管理に使用される。
【０４２１】
本発明のその他の特徴及び実施態様は以下の実施例から明らかとなるが、これらの実施例は本発明の意図する範囲を限定するためのものではなく、本発明を説明するためのものである。
【実施例】
【０４２２】
実施例１
この実施例は、溶解性改良型CETP阻害剤である[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル(トルセトラピブ)の制御放出性送達、及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤であるアトロバスタチンヘミカルシウム三水和物(以下「アトロバスタチン」と呼ぶ)の即時放出性送達を提供する本発明の投薬形態について説明する
。
【０４２３】
溶解性改良型CETP阻害剤の製剤化
溶解性改良型トルセトラピブを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)中でトルセトラピブの固形非晶質分散体を形成することにより製造した。該分散体は、4.0質量％トルセトラピブ、12.0質量％ HPMCAS-MG (信越化学(東京、日本国)製AQUOT-MG)、及び84質量％アセトンを含む溶液を噴霧乾燥することにより製造した。該溶液は、噴霧圧力48atm (700psig)で、Niro PSD-4 噴霧乾燥機のステンレス製チャンバー内への液体供給量は約100kg/時で、入口温度は約110℃に、及び出口温度は約45℃に維持して、圧力噴霧ノズル (Delavan SDX III)を用いて噴霧乾燥した。2次乾燥は、Aeromatic MP-6 流動床乾燥機を用いて、乾燥床温度40℃及び乾燥時間360分で行った。
【０４２４】
制御放出CETP阻害剤組成物
２層浸透性制御放出デバイスを、以下のように溶解性改良型トルセトラピブから製造した。薬剤含有組成物は、48質量％トルセトラピブ固形非晶質分散体(25質量％トルセトラピブ:HPMCAS-MG)、23質量％PEO(平均分子量600,000)、23質量％キシリトール(商標名XYLITAB200)、5質量％澱粉グリコール酸ナトリウム(商標名EXPLOTAB)、及び1質量％ステアリン酸マグネシウムをブレンドすることにより製造した。最初に、ステアリン酸マグネシウム以外の薬剤含有組成物成分を混合し、TURBULAミキサー中で20分間ブレンドした。このブレンドを篩(篩サイズ0.165cm [0.065インチ])に通して押し出し、次いで前記ミキサー中で再び20分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、そして薬剤含有組成物を前記ミキサー中で再び4分間ブレンドした。
【０４２５】
水膨潤性組成物は、以下の物質：75質量％ナトリウムクロスカルメロース(商標名AcDiSol)、24.4質量％錠剤化補助ケイ化マイクロクリスタリンセルロース (商標名PROSOLV 90)、0.5質量％ステアリン酸マグネシウム、及び0.1質量％Red Lake #40、をブレンドすることにより製造した。AcDiSol、PROSOLV及びRed Lake色素を混合し、TURBULAミキサー中で20分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加した。全成分を篩(篩サイズ0.084cm [0.033インチ])に通して押し出し、次いで前記ミキサー中で再び20分間ブレンドした。
【０４２６】
錠剤コアは、薬剤含有組成物375mgを標準的な13/32インチ標準丸形凹面(SRC)金型に入れ、そして静かにプレスでレベリングすることによって製造した。次いで、水膨潤性組成物125mgを前記金型中の薬剤含有組成物の上に入れた。次いで、錠剤コアを約16Kpの硬度に圧縮した。得られた二層錠剤コアの総質量は500mgであり、そして全体の9.0質量％のトルセトラピブ (45mg)、27.0質量％のHPMCAS-MG、17.25質量％のXYLITAB200、17.25質量％のPEO600,000、3.75質量％のEXPLOTAB、18.75質量％のAcDiSol、6.1質量％のPROSOLV 90、0.875質量％のステアリン酸マグネシウム及び0.025質量％のRed Lake色素を含有していた。
【０４２７】
透水性コーティングを、Vector LDCS-20パン・コーターを使用してコアに付した。コーティング溶液は、セルロースアセテート (CA398-10、Eastman Fine Chemical(Kingsport、Tennessee)製)、ポリエチレングリコール(PEG3350、Union Carbide)、水及びアセトンを、質量比3.5/1.5/3/92 (質量％)で含有していた。パン・コーターの空気を乾燥する加熱された入口の流速は40ft3/分に設定し、出口温度は25℃に設定した。窒素を2.4atm(20 psig)で用いてコーティング溶液を噴霧ノズルから噴霧し、ここでノズルから床までの距離は2インチであった。パンの回転を20rpmに設定した。このようにしてコーティングされた錠剤を、本質的に全てのアセトン及び水を除去する対流式オーブン中で50℃で乾燥した。最終乾燥コーティング重量(75mg)は錠剤コアの15質量％となり、そしてこれはCA約52.5mg及びPEG3350 22.5mgから成る。次いで、錠剤の薬剤含有組成物側上のコーティング中に、レーザードリルで直径900μmの穴を１つ開けて、錠剤あたり１個の送達ポートを提供した。
【０４２８】
即時放出アトロバスタチンコーティング
各錠剤を次の溶液：92.5質量％水、1.5質量％Opadry(R)クリア(Colorcon, Inc.(WestPoint, PA) から入手可能)、2.0質量％ラクトース一水和物、及び4.0質量％アトロバスタチン、に浸漬することによって、上記の浸透性制御放出デバイスをアトロバスタチンの即時放出層でコーティングした。該コーティング溶液は、急速撹拌している水にOpadry(R)クリアポリマーを添加し、そして37℃温度制御チャンバー中で約1時間撹拌することによって製造した。次いで、ラクトース一水和物をポリマー溶液に添加し、そして混合物を約30分撹拌した。次いで、アトロバスタチンをコーティング溶液に添加して懸濁液を形成した。各錠剤を37℃の温度制御チャンバー中で該懸濁液中に浸漬し、そして37℃で約1時間乾燥させ、錠剤を再びコーティングした。各錠剤を数回コーティングし、そして錠剤を37℃で一晩乾燥させ、重さを量って付された即時放出コーティングの総重量を決定した。平均して36mgのコーティング物質 (22mgのアトロバスタチン)を各錠剤に付した。
【０４２９】
インビトロ溶解試験
実施例1の投薬形態からのトルセトラピブ及びアトロバスタチンの放出を測定するために、インビトロ試験を行った。インビトロ溶解試験を行うために、最初に、腸の内容物を模擬した緩衝液(50mM KH2PO4、pH7.4)500mLを含む、撹拌されているUSPタイプ2ディソエットフラスコ中に、各投薬形態を入れた。溶液を、速度50rpmで回転するパドルを用いて撹拌した。レセプター溶液のサンプルを定期的に取り出すようにプログラムされた自動サンプリングディソエットデバイスを用いて、サンプルを定期的な間隔で採取した。薬剤濃度を、Hypersil BDS CNカラムを用いて、そして移動相として50/50(体積％)アセトニトリル/50mM クエン酸アンモニウム緩衝液、pH4を用いて、HPLCにより分析した。UV吸収を244nmで測定した。結果を表１に示す。
【０４３０】
【表１】
2007501217.tif 000070
【０４３１】
このデータは、実施例１の投薬形態がアトロバスタチンを即時放出(１時間で93％放出)することを示している。更に、実施例１の投薬形態はトルセトラピブを制御放出し、ここで、投薬形態から薬剤の70質量％を放出するのに要する時間は約15時間である。投薬形態は、試験媒体への投与後最初の15時間中にトルセトラピブを平均速度4.7質量％／時で放
出した。
【０４３２】
実施例２
この実施例は、トルセトラピブの制御放出性送達及びアトロバスタチンカルシウムの即時放出性送達を提供する本発明の第二の投薬形態について説明する。トルセトラピブは、実施例1で記載したように製造した固形非晶質分散体の形態であった。
【０４３３】
制御放出デバイス
トルセトラピブのHPMCAS-MG中の固形非晶質分散体を含む浸透性制御放出デバイスは、以下のように製造した。29.0質量％実施例1のトルセトラピブ:HPMCAS-MG分散体、55.0質量％ソルビトール (NEOSORB30/60 DC、Roquetteから入手可能)、5.0質量％ヒドロキシプロピルセルロース (KLUCEL EXF、Herculesから入手可能)、10質量％ヒドロキシエチルセルロース (NATROSOL250H、Herculesから入手可能)、及び1質量％ステアリン酸マグネシウムを含む混合物を調製した。ステアリン酸マグネシウム以外の全成分をTURBULAミキサー中で20分間ブレンドし、20-メッシュ篩に通して押し出し、次いで前記ミキサー中で再び20分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、そして組成物を前記ミキサー中で再び4分間ブレンドした。カプレット金型(0.8cm x 1.6cm [0.315 x 0.630インチ])中に錠剤混合物629mgを入れ、そしてF-プレスを使用して圧縮することによって、
錠剤コアが形成された。透水性コーティングを、Vector LDCS-20パン・コーターを用いて実施例1に記載したように適用した。コーティング溶液は、CA398-10、PEG3350、水及びアセトンを質量比4/2/5/89で含む。最終乾燥コーティング重量は、錠剤コアの8質量％に相当し(50mg、CA約33mg及びPEG3350約17mgを含む)、そしてコーティング中に直径900μmの穴を１つ機械的に開けて、送達ポートを提供した。該送達ポートは、カプレットの長軸がカプレット表面を貫く点付近において、カプレットの一端で穿孔された。最終的な単層浸透性制御放出デバイスは、トルセトラピブ45mgを含んでいた。
【０４３４】
即時放出アトロバスタチンの顆粒化
アトロバスタチンの即時放出性顆粒は、顆粒化成分をブレンドし、ローラー-圧縮し、そしてミリングすることにより製造した。顆粒は、13.9質量％アトロバスタチン三水和物ヘミカルシウム塩、42.3質量％炭酸カルシウム、17.7質量％マイクロクリスタリンセルロース、3.8質量％クロスカルメロースナトリウム、0.5質量％ポリソルベート 80、2.6質量％ヒドロキシプロピルセルロース及び19.2質量％アルファ化澱粉を含んでいた。
【０４３５】
本発明の投薬形態
実施例2の各投薬形態を製造するために、Quali-V HPMC カプセル(シオノギから入手可能、サイズ 00)を、上述の１つの単層浸透性制御放出デバイス及びアトロバスタチンの即時放出顆粒432mgで充填した。最終投薬形態は、トルセトラピブ45mg及びアトロバスタチン60mgを含んでいた。
【０４３６】
インビトロ溶解試験
インビトロ試験を実施例1に記載したように行った。結果を表2に示す。
【表２】
2007501217.tif 000071
【０４３７】
このデータは、実施例２の投薬形態がアトロバスタチンを即時放出(１時間で80％放出)することを示している。更に、実施例２の投薬形態はトルセトラピブを制御放出し、ここで、投薬形態から薬剤の70質量％を放出するのに要する時間は約14時間である。投薬形態は、試験媒体への投与後最初の14時間中にトルセトラピブを平均速度5.0質量％／時で放出した。
【０４３８】
本明細書で用いた用語及び表現は説明するための用語として本明細書中で使用されるが、限定するためのものではなく、そしてこのような用語及び表現の使用において、示された特徴及び記載された特徴又はその一部と等価であるものを排除する意図は一切なく、当然ながら、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義され、そして限定される。
【図面の簡単な説明】
【０４３９】
【図１】本発明の投薬形態の例示的な実施形態の横断面の概略図である。
【図２】本発明の投薬形態の例示的な実施形態の横断面の概略図である。
【図３】本発明の投薬形態の例示的な実施形態の横断面の概略図である。
【図４】本発明の投薬形態の例示的な実施形態の横断面の概略図である。
【図５】本発明の投薬形態の例示的な実施形態の横断面の概略図である。
【図６】本発明の投薬形態の例示的な実施形態の横断面の概略図である。
【図７】本発明の投薬形態の例示的な実施形態の横断面の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2007501217.tif 000080
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