(57)【要約】  本発明は、ミクロスフェアなどの複数の製薬的に許容できるコアを含む着香味遮蔽製薬組成物を包含し、前記製薬的に許容できるコアはエトリコキシブを含み、前記製薬的に許容できるコアは便利な一段階法により着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の製薬的に許容できるコアを含む着香および味遮蔽製薬組成物であって、前記製薬的に許容できるコアは、エトリコキシブを含み、前記製薬的に許容できるコアは、一段階被覆法により着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆され、前記着香味遮蔽被覆溶液は、以下の成分：
（ａ）少なくとも１種の味遮蔽剤および
（ｂ）少なくとも１種の甘味剤または少なくとも１種の着香剤または双方のうちの少なくとも１種
を含む、製薬組成物。
【請求項２】
前記着香味遮蔽被覆溶液が、
（ａ）少なくとも１種の増量剤、および
（ｂ）少なくとも１種の滑剤
をさらに含む請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項３】
前記製薬的に許容できるコアが、ミクロスフェアである請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項４】
前記着香味遮蔽被覆溶液が、以下の成分：
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｂ）ポリメタクリレート、
（ｃ）マンニトール、
（ｄ）アスパルテーム、
（ｅ）人工サクランボ着香剤、
（ｆ）モノグリセリド、および
（ｇ）水
を含む請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項５】
複数のミクロスフェアを含む請求項１に記載の着香味遮蔽製薬組成物であって、前記ミクロスフェアが、エトリコキシブを含み、前記ミクロスフェアが、一段階被覆法により着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆され、前記着香味遮蔽被覆溶液が、以下の成分：
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｂ）ポリメタクリレート、
（ｃ）マンニトール、
（ｄ）アスパルテーム、
（ｅ）人工サクランボ着香剤、
（ｆ）モノグリセリド、および
（ｇ）水
を含む製薬組成物。
【請求項６】
前記着香味遮蔽溶液中の成分が、以下の量で存在する請求項５に記載の製薬組成物。
【表１】
2007501810.tif 000006
【請求項７】
（１）以下の成分：
（ａ）少なくとも１種の味遮蔽剤、および
（ｂ）少なくとも１種の甘味剤または少なくとも１種の着香剤または双方のうちの少なくとも１種
を組み合わせることにより着香味遮蔽被覆溶液を調製すること、
（２）前記製薬用コアを、一段階被覆法により着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆すること
を含む方法により調製した請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項８】
前記着香味遮蔽被覆溶液を調製するためのステップ１）が、以下の成分：
（ａ）少なくとも１種の増量剤、および
（ｂ）少なくとも１種の滑剤
の添加をさらに含む請求項７に記載の製薬組成物。
【請求項９】
前記製薬用コアが、ミクロスフェアである請求項７に記載の製薬組成物。
【請求項１０】
前記着香味遮蔽被覆溶液が、以下の成分：
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｂ）ポリメタクリレート、
（ｃ）マンニトール、
（ｄ）アスパルテーム、
（ｅ）人工サクランボ着香剤、
（ｆ）モノグリセリド、および
（ｇ）水
を組み合わせることにより調製される請求項７に記載の製薬組成物。
【請求項１１】
前記着香味遮蔽被覆溶液が、
（ａ）ヒドロプロピルメチルセルロースを脱イオン水に溶解すること、
（ｂ）ポリメタクリレートを添加し、均質化すること；および
（ｃ）マンニトール、アスパルテーム、人工サクランボ着香剤およびモノグリセリドを添加し、均質化すること
により調製される請求項１０に記載の製薬組成物。
【請求項１２】
前記着香味遮蔽溶液中の成分が、以下の量を有する溶液を生成するように組み合わされている請求項１１に記載の製薬組成物。
【表２】
2007501810.tif 000007
【請求項１３】
前記製薬用コアが、流動床システムを用いて被覆されている請求項７に記載の製薬組成物。
【請求項１４】
前記製薬用コアが、ミクロスフェアである請求項１３に記載の製薬組成物。
【請求項１５】
（１）前記着香味遮蔽被覆溶液を、
（ａ）ヒドロプロピルメチルセルロースを脱イオン水に溶解すること、
（ｂ）ポリメタクリレートを添加し、均質化すること、および
（ｃ）マンニトール、アスパルテーム、人工サクランボ着香剤およびモノグリセリドを添加し、均質化すること
により調製すること；および
（２）前記ミクロスフェアを、一段階被覆法により前記着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆すること
を含む方法により調製された請求項５に記載の製薬組成物。
【請求項１６】
前記着香味遮蔽溶液中の成分が、以下の量を有する溶液を生成するように組み合わされている請求項１５に記載の製薬組成物。
【表３】
2007501810.tif 000008
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、便利な一段階法によって作製できる新規な着香味遮蔽製薬製剤を提供する。錠剤を嚥下できない小児患者および老齢患者のために、液体懸濁剤または経口用顆粒製剤などの代替製剤が、薬物を投与するために利用できる。しかしながら、有効成分が不快な味を有する場合、重大な欠点が存在し得る。この問題を処理するための味遮蔽製剤は、当業界によく知られているが、それら自体が快適な味を有さないことが多い。一般に、味の改善は、結合剤の助けと共に、増量剤、着香剤および甘味剤と共に味遮蔽有効製薬成分（ＡＰＩ）またはＡＰＩ含有粒子を凝集させる顆粒化法により提供される。この方法の不利な点は、１）工程ステップの追加；および２）特に工程のスケールアップの際に用量均質性問題の危険性を増大させる顆粒化における増量剤の使用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明は、これらの欠点を、１）味遮蔽被覆法を拡大し（方法のステップ数を減じる）；２）増量剤の量を減じ；および３）賦形剤を、ＡＰＩまたはＡＰＩ含有コアにスプレーする、利点を有する着香味および味遮蔽のための一段階法の使用により処理する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、ミクロスフェアなどの複数の製薬的に許容できるコアを含む着香味遮蔽製薬組成物を包含し、前記製薬的に許容できるコアは、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）を有する有効製薬成分を含み、前記製薬的に許容できるコアは、便利な一段階法で着香味遮蔽被覆溶液により被覆される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明は、複数の製薬的に許容できるコアを含む着香味遮蔽製薬組成物を包含し、前記製薬的に許容できるコアはエトリコキシブを含み、前記製薬的に許容できるコアは一段階被覆法により着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆され、前記着香味遮蔽被覆溶液は、以下の成分：
（ａ）少なくとも１種の味遮蔽剤および
（ｂ）少なくとも１種の甘味剤または少なくとも１種の着香剤または双方のうちの少なくとも１種
を含む。
【０００５】
本発明の実施形態では、前記着香味遮蔽被覆溶液は、
（ａ）少なくとも１種の増量剤、および
（ｂ）少なくとも１種の滑剤
をさらに含む製薬組成物を包含する。
【０００６】
本発明の他の実施形態では、前記前記製薬的に許容できるコアがミクロスフェアである製薬組成物を包含する。
【０００７】
本発明の他の実施形態では、前記着香味遮蔽被覆溶液は、以下の成分：
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｂ）ポリメタクリレート、
（ｃ）マンニトール、
（ｄ）アスパルテーム、
（ｅ）人工サクランボ着香剤、
（ｆ）モノグリセリド、および
（ｇ）水
を含む製薬組成物を包含する。
【０００８】
本発明の他の実施形態は、複数のミクロスフェアを含む着香味遮蔽製薬組成物を包含し、前記ミクロスフェアはエトリコキシブを含み、前記ミクロスフェアは一段階被覆法により着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆され、前記着香味遮蔽被覆溶液は、以下の成分：
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｂ）ポリメタクリレート、
（ｃ）マンニトール、
（ｄ）アスパルテーム、
（ｅ）人工サクランボ着香剤、
（ｆ）モノグリセリド、および
（ｇ）水
を含む。
【０００９】
この実施形態では、前記着香味遮蔽溶液中の成分は、以下の量で存在する製薬組成物を包含する。
【００１０】
【表４】
2007501810.tif 000002
【００１１】
本発明の他の実施形態は、
（１）以下の成分：
（ａ）少なくとも１種の味遮蔽剤、および
（ｂ）少なくとも１種の甘味剤または少なくとも１種の着香剤または双方のうちの少なくとも１種
を組み合わせることにより着香味遮蔽被覆溶液を調製すること、
（２）前記製薬的に許容できるコアを、一段階被覆法により着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆すること
を含む方法により調製される製薬組成物を包含する。この実施形態では、前記着香味遮蔽被覆溶液を調製するためのステップ１）は、以下の成分：
（ａ）少なくとも１種の増量剤、および
（ｂ）少なくとも１種の滑剤
をさらに含む製薬組成物を包含する。
【００１２】
この実施形態では、前記製薬的に許容できるコアは、ミクロスフェアである製薬組成物を包含する。また、この実施形態では、前記着香味遮蔽被覆溶液は、以下の成分：
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｂ）ポリメタクリレート、
（ｃ）マンニトール、
（ｄ）アスパルテーム、
（ｅ）人工サクランボ着香剤、
（ｆ）モノグリセリド、および
（ｇ）水
を組み合わせることにより調製される上記製薬組成物を包含する。
【００１３】
また、この実施形態では、前記着香味遮蔽被覆溶液は、
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを脱イオン水に溶解させること、
（ｂ）ポリメタクリレートを添加し、均質化させること、および
（ｃ）マンニトール、アスパルテーム、人工サクランボ香料およびモノグリセリドを添加し、均質化させること
により調製される上記製薬組成物を包含する。また、この実施形態では、前記着香味遮蔽溶液中の成分は、以下の量を有する溶液を生成するために組み合わされる上記製薬組成物を包含する。
【００１４】
【表５】
2007501810.tif 000003
【００１５】
また、この実施形態では、前記製薬用コアは、流動床システムを用いて被覆される製薬組成物を包含する。この実施形態では、前記製薬用コアは、ミクロスフェアである。
【００１６】
本発明の他の実施形態は、複数のミクロスフェアを含む着香味遮蔽製薬組成物を包含し、前記ミクロスフェアはエトリコキシブを含み、前記ミクロスフェアは一段階被覆法により着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆され、前記着香味遮蔽被覆溶液は、以下の成分：
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｂ）ポリメタクリレート、
（ｃ）マンニトール、
（ｄ）アスパルテーム、
（ｅ）人工サクランボ着香剤、
（ｆ）モノグリセリド、および
（ｇ）水
を含む。
【００１７】
前記製薬組成物は、
（１）前記着香味遮蔽被覆溶液を、
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを脱イオン水に溶解させること；
（ｂ）ポリメタクリレートを添加し、均質化させること、および
（ｃ）マンニトール、アスパルテーム、人工サクランボ香料およびモノグリセリドを添加し、均質化させること
により調製すること；および
（２）前記ミクロスフェアを、一段階被覆法により前記着香味遮蔽被覆溶液を用いて被覆すること
を含む方法により調製される。
【００１８】
前記着香味遮蔽溶液中の成分は、以下の量を有する溶液を生成するために組み合わされる。
【００１９】
【表６】
2007501810.tif 000004
【００２０】
用語の「製薬的に許容できるコア」とは、結晶、粒子、顆粒およびミクロスフェアなどの被覆に適切な任意の製薬的に許容できるコアを意味する。製薬的に許容できるコアを作製する方法は、当業界によく知られている。例えば、ミクロスフェアは、１９９８年１２月１５日に付与された米国特許第５，８４９，２２３号に教示された方法に従って作製できる。
【００２１】
用語の「複数の製薬的に許容できるコア」とは、上記に定義された１つ以上の製薬的に許容できるコアを意味する。
【００２２】
エトリコキシブは、種々の病態における感染症および疼痛を治療するために有用なシクロオキゲナーゼ−２の選択的阻害剤である。エトリコキシブは、１９９９年１月１９日に付与された米国特許第５，８６１，４１９号に教示されている。エトリコキシブを作製する方法は、２０００年３月２１日に付与された米国特許第６，０４０，３１９号に教示されている。
【００２３】
用語の「味遮蔽剤」とは、例えば、ポリメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、（ＨＰＣ）およびビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（ＰＬＡＳＤＯＮＥ）を意味する。
【００２４】
用語の「甘味剤」とは、例えば、糖およびアスパルテームを意味する。
【００２５】
用語の「着香剤」とは、例えば、人工サクランボ着香剤などの人工着香剤を意味する。
【００２６】
用語の「増量剤」とは、例えば、マンニトール、乳糖、澱粉およびリン酸カルシウムを意味する。
【００２７】
用語の「滑剤」とは、潤滑剤、例えば、モノグリセリド類、タルク、二酸化シリコンおよびステアリン酸マグネシウムを意味する。
【００２８】
本発明の被覆された製薬的に許容できるコアは、経口用顆粒製剤、迅速溶解錠剤、および咀嚼錠などの種々の最終剤形で投与できる。
【００２９】
本明細書中の教示から考えて、当業者は、記載された「着香味遮蔽被覆溶液」を容易に作製することができる。この溶液は、流動床システムなどの種々の応用を用いて製薬的に許容できるコア上に被覆できる。製薬的に許容できるコアを被覆するための流動床システムは、例えば、下記の実施例に記載されるように、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングインサートおよび適切なエア拡散プレートを具備したＧｌａｔｔ  ＧＣＰＧ１流動床（Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ社、ニュージャージー州ラムセイ所在）が当業界でよく知られている。
【００３０】
本明細書の目的のために、着香味遮蔽被覆溶液の組成物を記載するために用いられた用語の「約」とは、±５％、好ましくは±２％およびより好ましくは±１％を意味する。
【００３１】
本発明の例証としては、以下の非限定的実施例がある。
【実施例１】
【００３２】
エトリコキシブの経口用顆粒製剤化
【００３３】
【表７】
2007501810.tif 000005
【００３４】
着香味遮蔽被覆溶液の調製
好適な容器中、一定の攪拌下でＨＰＭＣを脱イオン水に溶解する。次にＥＵＤＲＡＧＩＴ（３０％ポリメタクリレート分散液）分散液を、ＨＰＭＣ溶液に加え、一定の攪拌下で均質化する。次いでこの混合物に、マンニトール、アスパルテーム、人工サクランボ着香剤およびモノグリセリド類を連続して加え、均質分散液が得られるまで連続攪拌する。被覆懸濁液は、ポリメタクリレート対ＨＰＭＣが５：１比で３５％の固体を含有する。
【００３５】
味遮蔽被覆法
被覆法を評価するために、被覆に好適な５００ｇのＡＰＩ含有コアを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングインサートおよび適切なエア拡散プレートを具備したＧｌａｔｔ  ＧＣＰＧ１流動床（Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ社、ニュージャージー州ラムセイ所在）に装填する。Ｗｕｒｓｔｅｒの中心仕切りを、７．５ｍｍの高さに設定する。スプレーランスに、＃１２液体インサート（１．２ｍｍ）および＃３位置に２ｍｍエアキャップ（フラッシュ設定）により組み立てられた二進ノズル（Ｓｃｈｌｉｃｋ＃９４０）を取り付ける。流動化エア温度を３０℃に設定し、３ｍ／ｓの初発速度で予備加熱被覆ユニットに導入する。エア速度を、被覆法の進行中に４．５ｍ／ｓまで徐々に増加させる。被覆溶液を、２バールの噴霧圧および２．５ｇ／分に設定されたスプレー速度で流動床上にスプレーする。終末時に、初発のＡＰＩ含有コアの２０重量％増加に相当する、２８８ｇの被覆溶液を前記床に塗布する。次いでこの生成物を、流動化運転で３分間乾燥させる。
【国際調査報告】
2007501810.tif 000009
2007501810.tif 000010
2007501810.tif 000011