(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2007501250.tif 000126［式中のあらゆる変数は本明細書で定義する通りである］で表されるペプチジル複素環式ケトンの新規な製造方法に関する。本発明は、更に、新規な薬学的塩およびそれらの製造方法にも関する。前記式（Ｉ）で表されるペプチジル複素環式ケトンはトリプターゼの効力のある選択的阻害剤であり、呼吸管に関連した炎症病、例えば喘息およびアレルギー性鼻炎などの治療および予防で用いるに有用である。
2007501250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007501250.tif 000089
｛式中、
Ａは、置換Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル［ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルナンカルボニル［ここで、前記ノルボルナン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルネンカルボニル［ここで、前記ノルボルネン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アダマンタンカルボニル［ここで、前記アダマンチン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アリールカルボニル［ここで、前記アリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニル［ここで、前記ヘテロアリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ピリジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル［ここで、前記ピリジン環上の置換
基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１から３個の置換基である］、アミドＣ１−５アルキルカルボニル、
【化２】
2007501250.tif 000090
ＤもしくはＬアミノ酸［これは、これのカルボキシ末端の所で式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてアラニン、グリシン、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸（ここで、前記ピペコリン酸基のピペリジン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、バリン、ノルロイシン、ロイシン、ｔ−ロイシン、イソロイシン、サルコシン、アスパラギン、
セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸から成る群から選択され、ここで、
前記アミノ酸のアミノ末端は、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、ホルミル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、カンファースルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）およびアリールカルボニルから成る群から選択される一員と連結している］、または２個のアミノ酸で構成されているポリペプチド［ここで、１番目のアミノ酸はＤもしくはＬアミノ酸であり、これのカルボキシ末端を通して式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてプロリンおよび置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アラルキルオキシ、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される）から成る群から選択され、そして２番目のＤもしくはＬアミノ酸は、前記１番目のアミノ酸のアミノ末端と結合しており、そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（ここで、前記フェニルの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、ここで、前記２番目のアミノ酸のアミノ末端はＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−８アルキルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルから成る群の一員で一置換されている］から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール、置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される］、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルカルボニルから成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよび置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルの中の１つ以上から選択される］から成る群から選択され、
Ｒ８は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒは、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
ｎは、２から５の整数であり、
Ｅは、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、イソキサゾール−３−イル、１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］チアジアゾール−２−イル、４−オキソキナゾリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルおよびチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで、前記複素環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールまたは置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１個以上である］から選択される｝
で表される化合物またはこれの薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
【化３】
2007501250.tif 000091
式（ＩＩＩ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基であり、そしてここで、Ｐｇ１およびＰｇ２はＰｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である］で表される適切に置換されている化合物を適切な活性化剤と反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｑ１は脱離基である］で表される化合物を生じさせ、
【化４】
2007501250.tif 000092
前記式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）［式中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される］で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒に入っている溶液もしくは懸濁液と反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化５】
2007501250.tif 000093
前記式（ＶＩ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物またはこれの相当する酸付加塩を生じさせ、
【化６】
2007501250.tif 000094
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ａ’はＡ置換基の活性形態を表す］で表される適切に置換されている化合物を第三級アミン塩基の存在下の非プロトン性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＸ）で表される化合物を生じさせ、
【化７】
2007501250.tif 000095
前記式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
式（ＩＩａ）
【化８】
2007501250.tif 000096
で表される化合物の製造方法であって、
【化９】
2007501250.tif 000097
式（ＩＩＩａ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基であり、そしてここで、Ｐｇ１およびＰｇ２は、Ｐｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である］で表される適切に置換されている化合物を適切な活性化剤と反応させることで相当する式（ＩＶａ）［式中、Ｑ１は脱離基である］で表される化合物を生じさせ、
【化１０】
2007501250.tif 000098
前記式（ＩＶａ）で表される化合物を式（Ｖａ）［式中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される］で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖａ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒に入っている溶液もしくは懸濁液と反応させることで相当する式（ＶＩａ）で表される化合物を生じさせ、
【化１１】
2007501250.tif 000099
前記式（ＶＩａ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物またはこれの相当する酸付加塩を生じさせ、
【化１２】
2007501250.tif 000100
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩａ）［式中、Ｐｇ３は酸素保護基でありそしてＱ２は脱離基である］で表される適切に置換されている化合物を第三級アミン塩基の存在下の非プロトン性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＸａ）で表される化合物を生じさせ、
【化１３】
2007501250.tif 000101
前記式（ＩＸａ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化１４】
2007501250.tif 000102
｛式中、
Ａは、置換Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル［ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−
Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルナンカルボニル［ここで、前記ノルボルナン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルネンカルボニル［ここで、前記ノルボルネン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アダマンタンカルボニル［ここで、前記アダマンチン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アリールカルボニル［ここで、前記アリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニル［ここで、前記ヘテロアリール上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ピリジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル［ここで、前記ピリジン環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１から３個の置換基である］、アミドＣ１−５アルキルカルボニル、
【化１５】
2007501250.tif 000103
ＤもしくはＬアミノ酸［これは、これのカルボキシ末端の所で式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてアラニン、グリシン、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸（ここで、前記ピペコリン酸基のピペリジン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、バリン、ノルロイシン、ロイシン、ｔ−ロイシン、イソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸から成る群から選択され、ここで、
前記アミノ酸のアミノ末端は、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、ホルミル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４
アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、カンファースルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）およびアリールカルボニルから成る群から選択される一員と連結している］、または２個のアミノ酸で構成されているポリペプチド［ここで、１番目のアミノ酸はＤもしくはＬアミノ酸であり、これのカルボキシ末端を通して式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてプロリンおよび置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アラルキルオキシ、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される）から成る群から選択され、そして２番目のＤもしくはＬアミノ酸は、前記１番目のアミノ酸のアミノ末端と結合しており、そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（ここで、前記フェニルの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、ここで、前記２番目のアミノ酸のアミノ末端はＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−８アルキルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルから成る群の一員で一置換されている］から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール、置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される］、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルカルボニルから成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよび置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカ
ルボニルアミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルの中の１つ以上から選択される］から成る群から選択され、
Ｒ８は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒは、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
ｎは、２から３の整数であり、
Ｅは、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、イソキサゾ−ル−３−イル、１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］チアジアゾール−２−イル、４−オキソキナゾリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルおよびチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで、前記複素環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールまたは置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１個以上である］から選択される｝
で表される化合物またはこれの薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
【化１６】
2007501250.tif 000104
式（ＩＩＩｂ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基であり、そしてここで、Ｐｇ１およびＰｇ２は、Ｐｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である］で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を環化させ得る活性化剤と反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化１７】
2007501250.tif 000105
前記式（ＸＩ）で表される化合物を式（Ｖ）［式中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される］で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒に入っている溶液もしくは懸濁液と反応させることで相当する式（ＶＩｂ）で表される化合物を生じさせ、
【化１８】
2007501250.tif 000106
前記式（ＶＩｂ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩｂ）で表される化合物またはこれの相当する酸付加塩を生じさせ、
【化１９】
2007501250.tif 000107
前記式（ＶＩＩｂ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ａ’はＡ置換基の活性形態を表す］で表される適切に置換されている化合物を第三級アミン塩基の存在下の非プロトン性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＸｂ）で表される化合物を生じさせ、
【化２０】
2007501250.tif 000108
前記式（ＩＸｂ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項４】
式（ＩＩａ）
【化２１】
2007501250.tif 000109
で表される化合物の製造方法であって、
【化２２】
2007501250.tif 000110
式（ＩＩＩａ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基であり、そしてここで、Ｐｇ１およびＰｇ２は、Ｐｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２はである］で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物を環化させ得る活性化剤と反応させることで相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせ、
【化２３】
2007501250.tif 000111
前記式（ＸＩａ）で表される化合物を式（Ｖａ）［式中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される］で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖａ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒に入っている溶液もしくは懸濁液と反応させることで相当する式（ＶＩａ）で表される化合物を生じさせ、
【化２４】
2007501250.tif 000112
前記式（ＶＩａ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物またはこれの相当する酸付加塩を生じさせ、
【化２５】
2007501250.tif 000113
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩｂ）［式中、Ｑ２は脱離基である］で表される化合物を第三級アミン塩基の存在下の非プロトン性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＸｃ）で表される化合物を生じさせ、
【化２６】
2007501250.tif 000114
前記式（ＩＸｃ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化２７】
2007501250.tif 000115
｛式中、
Ａは、置換Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル［ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルナンカルボニル［ここで、前記ノルボルナン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パ
ーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルネンカルボニル［ここで、前記ノルボルネン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アダマンタンカルボニル［ここで、前記アダマンチン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アリールカルボニル［ここで、前記アリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニル［ここで、前記ヘテロアリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ピリジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル［ここで、前記ピリジン環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１から３個の置換基である］、アミドＣ１−５アルキルカルボニル、
【化２８】
2007501250.tif 000116
ＤもしくはＬアミノ酸［これは、これのカルボキシ末端の所で式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてアラニン、グリシン、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸（ここで、前記ピペコリン酸基のピペリジン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、バリン、ノルロイシン、ロイシン、ｔ−ロイシン、イソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸から成る群から選択され、ここで、
前記アミノ酸のアミノ末端は、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、ホルミル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４
アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、カンファースルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）およびアリールカルボニルから成る群から選択される一員と連結している］、または２個のアミノ酸で構成されているポリペプチド［ここで、１番目のアミノ酸はＤもしくはＬアミノ酸であり、これのカルボキシ末端を通して式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてプロリンおよび置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アラルキルオキシ、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される）から成る群から選択され、そして２番目のＤもしくはＬアミノ酸は、前記１番目のアミノ酸のアミノ末端と結合しており、そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（ここで、前記フェニルの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、ここで、前記２番目のアミノ酸のアミノ末端はＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−８アルキルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルから成る群の一員で一置換されている］から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール、置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される］、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルカルボニルから成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよび置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカ
ルボニルアミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルの中の１つ以上から選択される］から成る群から選択され、
Ｒ８は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒは、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
ｎは、２から５の整数であり、
Ｅは、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、イソキサゾール−３−イル、１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］チアジアゾール−２−イル、４−オキソキナゾリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルおよびチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで、前記複素環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールまたは置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１個以上である］から選択される｝
で表される化合物またはこれの薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
【化２９】
2007501250.tif 000117
式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基である］で表される適切に置換されている化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化３０】
2007501250.tif 000118
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ａ’はＡ置換基の活性形態を表す］で表される適切に置換されている化合物を極性溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化３１】
2007501250.tif 000119
で表される化合物の硝酸塩。
【請求項７】
更に下記のＸＲＤピーク：
【表１】
2007501250.tif 000120
を包含する請求項６記載の式（ＩＩ）で表される化合物の硝酸塩。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化３２】
2007501250.tif 000121
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項９】
更に下記のＸＲＤピーク：
【表２】
2007501250.tif 000122
を包含する請求項８記載の式（ＩＩ）で表される化合物の硫酸塩。
【請求項１０】
（１Ｓ）ジアステレオマーが優位を占める式（ＩＩ）
【化３３】
2007501250.tif 000123
で表される化合物の硫酸塩を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
【化３４】
2007501250.tif 000124
で表される化合物の酸付加塩と水もしくは極性有機溶媒またはこれらの混合物を含んで成る溶液に弱塩基性イオン交換樹脂による処理を前記弱塩基性イオン交換樹脂を前記酸付加塩の酸を基準にして約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させて受けさせることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
（ｂ）前記式（ＩＩ）で表される化合物と硫酸を前記硫酸を前記式（ＩＩ）で表される化合物の量を基準にして約１モル当量に相当する量で存在させて反応させることで（１Ｓ）ジアステレオマーが優位を占める相当する式（ＩＩ）で表される化合物の硫酸塩を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項１１】
請求項２記載の方法に従って作られた化合物。
【請求項１２】
請求項４記載の方法に従って作られた化合物。
【請求項１３】
請求項１０記載の方法に従って作られた化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩａ）
【化３５】
2007501250.tif 000125
で表される化合物の硝酸塩もしくは硫酸塩の再結晶化方法であって、
（ａ）式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩もしくは硫酸塩を水に溶解させ、
（ｂ）前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩もしくは硫酸塩の水溶液にイソプロピルアルコールを添加することで結晶性の相当する式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩もしくは硫酸塩を得る、
ことを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００３年８月５日付けで出願した米国仮出願６０／４９２，６４６および２００４年４月２９日付けで出願した米国仮出願６０／５６６，３７４（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2007501250.tif 000003
【０００４】
［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｅおよびｎは、本明細書で定義する通りである］
で表されるペプチジル複素環式ケトン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００５】
本発明は、更に、前記式（ＩＩａ）
【０００６】
【化２】
2007501250.tif 000004
【０００７】
で表される化合物の薬学的に許容され得る塩にも向けたものである。
【０００８】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）で表される化合物およびこれの薬学的に許容され得る塩を製造する方法にも向けたものである。
【０００９】
前記式（Ｉ）で表されるペプチジル複素環式ケトン誘導体は、トリプターゼの効力のある選択的阻害剤であり、呼吸管に関係した炎症病、例えば喘息およびアレルギー性鼻炎などばかりでなく他の免疫介在炎症性疾患、例えば関節リウマチ、結膜炎、乾癬、炎症性大腸炎、いろいろな血管および皮膚病などの治療および予防で用いるに有用である。
【００１０】
式（Ｉ）で表される化合物のある製造方法が特許文献１に開示されている。しかしながら、特許文献１に開示されている方法は、クロマトグラフィーによる分離を３回（１回は
逆相）行う必要があり、爆発性および毒性のある反応体（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化段階およびＨＦ脱保護で）を用いる必要があり、低温（−７８℃）を用いる必要があり、中間体が非結晶性でありかつ生成物流れが分離を要するジアステレオマー混合物であることから、大規模製造には適さない。従って、式（Ｉ）で表される化合物の製造に適していて大規模生産／製造制限を満足させる方法が必要とされているままである。
【００１１】
塩基性アミノ酸のキラルケト複素環を製造する方法が特許文献２に開示されている。
【００１２】
我々は、ここに、大規模合成に適した式（Ｉ）で表される化合物の新規な製造方法を記述する。より詳細には、本発明の方法では、毒性および／または爆発性の材料を使用せず、低温を必要とせずそして／またはクロマトグラフィーによる分離を必要としない。本発明の方法は、また、一方の立体異性体が優位を占める最終的生成物を生じさせようとする時にも適用可能である。
【特許文献１】Ｃｏｓｔａｎｚｏ他、ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／４４７３３
【特許文献２】Ｂｅｒｒｙｍａｎ他、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／４８６８７
【発明の開示】
【００１３】
発明の簡単な要約
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化３】
2007501250.tif 000005
【００１５】
｛式中、
Ａは、置換Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル［ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルナンカルボニル［ここで、前記ノルボルナン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルネンカルボニル［ここで、前記ノルボルネン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アダマンタンカルボニル［ここで、前記アダマンチン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１
−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アリールカルボニル［ここで、前記アリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニル［ここで、前記ヘテロアリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ピリジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル［ここで、前記ピリジン環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１から３個の置換基である］、アミドＣ１−５アルキルカルボニル、
【００１６】
【化４】
2007501250.tif 000006
【００１７】
ＤもしくはＬアミノ酸［これは、これのカルボキシ末端の所で式（Ｉ）中に示されている
窒素と結合しており、そしてアラニン、グリシン、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸（ここで、前記ピペコリン酸基のピペリジン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、バリン、ノルロイシン、ロイシン、ｔ−ロイシン、イソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸から成る群から選択され、ここで、
前記アミノ酸のアミノ末端は、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、ホルミル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、カンファースルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）およびアリールカルボニルから成る群から選択される一員と連結している］、または２個のアミノ酸で構成されているポリペプチド［ここで、１番目のアミノ酸はＤもしくはＬアミノ酸であり、これのカルボキシ末端を通して式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてプロリンおよび置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アラルキルオキシ、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される）から成る群から選択され、そして２番目のＤもしくはＬアミノ酸は、前記１番目のアミノ酸のアミノ末端と結合しており、そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（ここで、前記フェニルの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、ここで、前記２番目のアミノ酸のアミノ末端はＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−８アルキルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルから成る群の
一員で一置換されている］から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール、置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される］、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルカルボニルから成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよび置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルの中の１つ以上から選択される］から成る群から選択され、
Ｒ８は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒは、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
ｎは、２から５の整数であり、
Ｅは、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、イソキサゾール−３−イル、１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］チアジアゾール−２−イル、４−オキソキナゾリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルおよびチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで、前記複素環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールまたは置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１個以上である］から選択される｝
で表される化合物またはこれの薬学的に許容され得る塩の新規な製造方法に向けたものであり、この方法は、
【００１８】
【化５】
2007501250.tif 000007
【００１９】
式（ＩＩＩ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基であり、そしてここで、Ｐｇ１およびＰｇ２は、Ｐｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である］で表される適切に置換されている化合物を適切な活性化剤と反応させることで相当する式（ＩＶ）［式中、Ｑ１は脱離基である］で表される化合物を生じさせ、
【００２０】
【化６】
2007501250.tif 000008
【００２１】
前記式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）［式中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される］で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒に入っている溶液もしくは懸濁液と反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００２２】
【化７】
2007501250.tif 000009
【００２３】
前記式（ＶＩ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物またはこれの相当する酸付加塩を生じさせ、
【００２４】
【化８】
2007501250.tif 000010
【００２５】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ａ’はＡ置換基の活性形態を表す］で表される適切に置換されている化合物を第三級アミン塩基の存在下の非プロトン性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＸ）で表される化合物を生じさせ、
【００２６】
【化９】
2007501250.tif 000011
【００２７】
前記式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００２８】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）
【００２９】
【化１０】
2007501250.tif 000012
【００３０】
で表される化合物の製造方法にも向けたものであり、この方法は、
【００３１】
【化１１】
2007501250.tif 000013
【００３２】
式（ＩＩＩａ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基であり、そしてここで、Ｐｇ１およびＰｇ２は、Ｐｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である］で表される適切に置換されている化合物を適切な活性化剤と反応させることで相当する式（ＩＶａ）［式中、Ｑ１は脱離基である］で表される化合物を生じさせ、
【００３３】
【化１２】
2007501250.tif 000014
【００３４】
前記式（ＩＶａ）で表される化合物を式（Ｖａ）［式中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される］で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖａ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒に入っている溶液もしくは懸濁液と反応させることで相当する式（ＶＩａ）で表される化合物を生じさせ、
【００３５】
【化１３】
2007501250.tif 000015
【００３６】
前記式（ＶＩａ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物またはこれの相当する酸付加塩を生じさせ、
【００３７】
【化１４】
2007501250.tif 000016
【００３８】
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩａ）［式中、Ｐｇ３は酸素保護基でありそしてＱ２は脱離基である］で表される適切に置換されている化合物を第三級アミン塩基の存在下の非プロトン性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＸａ）で表される化合物を生じさせ、
【００３９】
【化１５】
2007501250.tif 000017
【００４０】
前記式（ＩＸａ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００４１】
本発明は、更に、式（Ｉａ）
【００４２】
【化１６】
2007501250.tif 000018
【００４３】
｛式中、
Ａは、置換Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル［ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアル
キルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルナンカルボニル［ここで、前記ノルボルナン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルネンカルボニル［ここで、前記ノルボルネン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アダマンタンカルボニル［ここで、前記アダマンチン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アリールカルボニル［ここで、前記アリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニル［ここで、前記ヘテロアリール上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ピリジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル［ここで、前記ピリジン環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１から３個の置換基である］、アミドＣ１−５アルキルカルボニル、
【００４４】
【化１７】
2007501250.tif 000019
【００４５】
ＤもしくはＬアミノ酸［これは、これのカルボキシ末端の所で式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてアラニン、グリシン、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸（ここで、前記ピペコリン酸基のピペリジン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、バリン、ノルロイシン、ロイシン、ｔ−ロイシン、イソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸から成る群から選択され、ここで、
前記アミノ酸のアミノ末端は、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、ホルミル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４
アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、カンファースルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）およびアリールカルボニルから成る群から選択される一員と連結している］、または２個のアミノ酸で構成されているポリペプチド［ここで、１番目のアミノ酸はＤもしくはＬアミノ酸であり、これのカルボキシ末端を通して式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてプロリンおよび置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アラルキルオキシ、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される）から成る群から選択され、そして２番目のＤもしくはＬアミノ酸は、前記１番目のアミノ酸のアミノ末端と結合しており、そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（ここで、前記フェニルの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、ここで、前記２番目のアミノ酸のアミノ末端はＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−８アルキルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルから成る群の員で一置換されている］から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール、置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される］、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルカルボニルから成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよび置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカ
ルボニルアミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルの中の１つ以上から選択される］から成る群から選択され、
Ｒ８は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒは、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
ｎは、２から３の整数であり、
Ｅは、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、イソキサゾ−ル−３−イル、１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］チアジアゾール−２−イル、４−オキソキナゾリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルおよびチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで、前記複素環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールまたは置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１個以上である］から選択される｝
で表される化合物またはこれの薬学的に許容され得る塩の製造方法にも向けたものであり、この方法は、
【００４６】
【化１８】
2007501250.tif 000020
【００４７】
式（ＩＩＩｂ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基であり、そしてここで、Ｐｇ１およびＰｇ２は、Ｐｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である］で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を環化させ得る活性化剤と反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００４８】
【化１９】
2007501250.tif 000021
【００４９】
前記式（ＸＩ）で表される化合物を式（Ｖ）［式中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される］で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒に入っている溶液もしくは懸濁液と反応させることで相当する式（ＶＩｂ）で表される化合物を生じさせ、
【００５０】
【化２０】
2007501250.tif 000022
【００５１】
前記式（ＶＩｂ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩｂ）で表される化合物またはこれの相当する酸付加塩を生じさせ、
【００５２】
【化２１】
2007501250.tif 000023
【００５３】
前記式（ＶＩＩｂ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ａ’はＡ置換基の活性形態を表す］で表される適切に置換されている化合物を第三級アミン塩基の存在下の非プロトン性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＸｂ）で表される化合物を生じさせ、
【００５４】
【化２２】
2007501250.tif 000024
【００５５】
前記式（ＩＸｂ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００５６】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）
【００５７】
【化２３】
2007501250.tif 000025
【００５８】
で表される化合物の製造方法にも向けたものであり、この方法は、
【００５９】
【化２４】
2007501250.tif 000026
【００６０】
式（ＩＩＩａ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基であり、そしてここで、Ｐｇ１およびＰｇ２は、Ｐｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である］で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物を環化させ得る活性化剤と反応させることで相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせ、
【００６１】
【化２５】
2007501250.tif 000027
【００６２】
前記式（ＸＩａ）で表される化合物を式（Ｖａ）［式中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される］で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖａ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒に入っている溶液もしくは懸濁液と反応させることで相当する式（ＶＩａ）で表される化合物を生じさせ、
【００６３】
【化２６】
2007501250.tif 000028
【００６４】
前記式（ＶＩａ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物またはこれの相当する酸付加塩を生じさせ、
【００６５】
【化２７】
2007501250.tif 000029
【００６６】
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩｂ）［式中、Ｑ２は脱離基である］で表される化合物を第三級アミン塩基の存在下の非プロトン性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＸｃ）で表される化合物を生じさせ、
【００６７】
【化２８】
2007501250.tif 000030
【００６８】
前記式（ＩＸｃ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００６９】
本発明は、更に、式（Ｉ）
【００７０】
【化２９】
2007501250.tif 000031
【００７１】
｛式中、
Ａは、置換Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル［ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルナンカルボニル［ここで、前記ノルボルナン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４
アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換ノルボルネンカルボニル［ここで、前記ノルボルネン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アダマンタンカルボニル［ここで、前記アダマンチン基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、置換アリールカルボニル［ここで、前記アリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニル［ここで、前記ヘテロアリール基上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される］、ピリジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル［ここで、前記ピリジン環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１から３個の置換基である］、アミドＣ１−５アルキルカルボニル、
【００７２】
【化３０】
2007501250.tif 000032
【００７３】
ＤもしくはＬアミノ酸［これは、これのカルボキシ末端の所で式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてアラニン、グリシン、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸（ここで、前記ピペコリン酸基のピペリジン上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、バリン、ノルロイシン、ロイシン、ｔ−ロイシン、イソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸から成る群から選択され、ここで、
前記アミノ酸のアミノ末端は、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、ホルミル
、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、カンファースルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル（ここで、前記アリールの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）およびアリールカルボニルから成る群から選択される一員と連結している］、または２個のアミノ酸で構成されているポリペプチド［ここで、１番目のアミノ酸はＤもしくはＬアミノ酸であり、これのカルボキシ末端を通して式（Ｉ）中に示されている窒素と結合しており、そしてプロリンおよび置換プロリン（ここで、前記プロリン上の置換基は独立して１個以上のＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アラルキルオキシ、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される）から成る群から選択され、そして２番目のＤもしくはＬアミノ酸は、前記１番目のアミノ酸のアミノ末端と結合しており、そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（ここで、前記フェニルの置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される）、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、ここで、前記２番目のアミノ酸のアミノ末端はＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−８アルキルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルから成る群の員で一置換されている］から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール、置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの中の１つ以上から選択される］、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルカルボニルから成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよび置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１
−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルの中の１つ以上から選択される］から成る群から選択され、
Ｒ８は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒは、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択され、
ｎは、２から５の整数であり、
Ｅは、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、イソキサゾール−３−イル、１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］チアジアゾール−２−イル、４−オキソキナゾリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルおよびチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで、前記複素環上の置換基は独立してＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールまたは置換アリール［ここで、前記アリール基上の置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１個以上である］から選択される｝
で表される化合物またはこれの薬学的に許容され得る塩の製造方法にも向けたものであり、この方法は、
【００７４】
【化３１】
2007501250.tif 000033
【００７５】
式（ＩＶ）［式中、Ｐｇ１は１番目の窒素保護基でありそしてＰｇ２は２番目の窒素保護基である］で表される適切に置換されている化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００７６】
【化３２】
2007501250.tif 000034
【００７７】
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ａ’はＡ置換基の活性形態を表す］で表される適切に置換されている化合物を極性溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００７８】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩にも向けたものである。本発明は、更に、式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩にも向けたものである。
【００７９】
本発明は、更に、単結晶Ｘ線による構造で特徴づけた式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩にも向けたものである。本発明は、更に、Ｘ線回折パターンで特徴づけた式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩にも向けたものである。本発明は、更に、Ｘ線回折パターンで特徴づけた式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩にも向けたものである。
【００８０】
本発明は、更に、（１Ｓ）ジアステレオマーが優位を占める式（ＩＩ）
【００８１】
【化３３】
2007501250.tif 000035
【００８２】
で表される化合物の硫酸塩を製造する方法にも向けたものである。
【００８３】
本発明は、更に、本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物にも向けたものである。
【００８４】
本発明の具体例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００８５】
本発明の具体例は、炎症性疾患またはトリプシン介在疾患の治療を必要としている被験体を治療する方法であり、この方法は、前記被験体に本明細書に記述する方法のいずれか
に従って生じさせた化合物またはこの上に記述したときの薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００８６】
本発明のさらなる具体例は、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、一般的関節炎状態（即ち関節炎）、消化性潰瘍、結膜炎および春季カタル、炎症性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、蕁麻疹、水泡性類天疱瘡、強皮症、線維症、皮膚炎、乾癬、アンギオデマ（ａｎｇｉｏｄｅｍａ）、湿疹様皮膚炎、アナフィラキシー、過増殖性皮膚病、炎症性皮膚状態、肝硬変、糸球体腎炎、腎炎、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄の治療および色素沈着過度の治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する方法であり、この方法は、前記被験体に本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物またはこの上に記述したときの薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００８７】
本発明の別の例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物を（ａ）喘息、（ｂ）アレルギー性鼻炎、（ｃ）関節リウマチ、（ｄ）リウマチ様脊椎炎、（ｅ）変形性関節炎、（ｆ）痛風性関節炎、（ｇ）関節炎、（ｈ）消化性潰瘍、（ｉ）結膜炎、（ｊ）春季カタル、（ｋ）炎症性大腸炎、（ｌ）クローン病、（ｍ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、（ｎ）蕁麻疹、（ｏ）水泡性類天疱瘡、（ｐ）強皮症、（ｑ）線維症、（ｒ）皮膚炎、（ｓ）乾癬、（ｔ）アンギオデマ、（ｕ）湿疹様皮膚炎、（ｖ）アナフィラキシー、（ｗ）過増殖性皮膚病、（ｘ）炎症性皮膚状態、（ｙ）肝硬変、（ｚ）糸球体腎炎、（ａａ）腎炎、（ｂｂ）血管炎症、（ｃｃ）アテローム性動脈硬化症、（ｄｄ）再狭窄または（ｅｅ）色素沈着過度の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する時に用いる例である。
【００８８】
本発明の方法は、本明細書に記述するように、毒性および／または爆発性材料を使用せず、低温を必要とせずそして／またはクロマトグラフィーによる分離を必要としない点で以前に開示された方法に比べて有利である。本発明の方法は、また、一方の立体異性体が優位を占める最終的生成物を生じさせようとする時にも適用可能である。
発明の詳細な説明
本明細書で用いるときの「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００８９】
本明細書で用いるときの用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素原子数が１から８またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖および分枝鎖を包含する。アルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。
【００９０】
用語「アルケニル」および「アルキニル」も、同様に、炭素原子数がそれぞれ２から８またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖および分枝鎖アルケンおよびアルキン基を包含する。
【００９１】
本明細書で用いるときの「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどを表す。
【００９２】
本明細書で用いるときの用語「シクロアルキル」は、環の炭素原子を３から８個、好適には環の炭素原子を５から７個含有する基を表す。
【００９３】
本明細書で用いるときの「アリール」は、特に明記しない限り、フェニル、ナフチルなどのときの芳香基を表す。
【００９４】
本明細書で用いるときの「アラルキル」は、特に明記しない限り、アリール基で置換されているアルキル基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルなどが含まれる。
【００９５】
本明細書で用いるときの用語「アラルキルオキシ」は、特に明記しない限り、アリール基で置換されているアルコキシ基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、ナフチルメトキシなどが含まれる。
【００９６】
本明細書で用いるときの「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、炭素原子および
１から６個のヘテロ原子（好適には１から４個のヘテロ原子）（Ｎ、ＯまたはＳから選択）で構成されている安定な５員もしくは６員の単環状芳香環構造または９員または１０員のベンゾ縮合複素芳香環系のいずれかを表す。そのヘテロアリール基は結果として安定な構造が作り出されるようにヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。適切なヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルなどが含まれる。
【００９７】
本明細書で用いるときの用語「アミノアルキル」は、特に明記しない限り、アミノ基で置換されているアルキル基（即ち−アルキル−ＮＨ２）を意味する。用語「アルキルアミノ」は、アルキル基で置換されているアミノ基（即ち−ＮＨ−アルキル）を意味する。用語「ジアルキルアミノ」は、２個のアルキル基（これらのアルキル基は同じまたは異なってもよい）で置換されているアミノ基（即ち−Ｎ−（アルキル）２）を意味する。
【００９８】
本明細書で用いるときの用語「アミド」は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。同様に、用語「アルキルアミド」は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）を意味しそして用語「ジアルキルアミド」は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２を意味する。本明細書で用いるときの用語「スルホンアミド」は、特に明記しない限り、−ＳＯ２−ＮＨ２を意味する。同様に、用語「アルキルスルホンアミド」は−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）を意味しそして用語「ジアルキルスルホンアミド」は−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２を意味する。
【００９９】
本明細書で用いるときの記号「＊」は、立体中心の存在を表す。
【０１００】
本明細書で用いるときの用語「ジアステレオマー比」または「ｄ．ｒ．」は、特に明記しない限り、式（ＩＩ）
【０１０１】
【化３４】
2007501250.tif 000036
【０１０２】
［式中、（１Ｒ）および（１Ｓ）配置は「＊」（星付き）立体中心の所に存在する］
で表される化合物の（１Ｓ）ジアステレオマーに対する（１Ｒ）のモル比を意味する。
【０１０３】
本明細書で用いるときの用語「活性化剤」または「活性化用反応体」は、特に明記しない限り、化学種が化学反応をより速くか或は完全に起こすように化学種と反応する作用剤または反応体を意味する。活性化剤または反応体の適切な例には、これらに限定するものでないが、ＣＤＩ、クロロ蟻酸イソブチル、Ｐｈ２ＰＯＣｌ、Ｐｈ２ＰＯＣｌとＰｈＳＨの混合物、塩化チオニル（相当する酸クロライドを生じさせる）、酸存在下の低級アルキルアルコール（相当する低級アルキルエステルを生じさせる）などが含まれる。他の適切な活性化剤およびそれらの使用方法を教科書、例えばＢｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９３などに見ることができる。
【０１０４】
本明細書で用いるときの用語「非プロトン性有機溶媒」は、特に明記しない限り、プロ
トンをもたらさない溶媒のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどが含まれる。
【０１０５】
本明細書で用いるときの用語「脱離基」は、特に明記しない限り、活性化された化合物に存在していて置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）反応中に脱離する帯電もしくは非帯電置換基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソブチル、イミダゾリル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−（２−ピリジル）などが含まれる。
【０１０６】
本明細書で用いるときの用語「窒素保護基」は、特に明記しない限り、窒素原子が反応に参与しないように保護する目的で前記窒素原子と結合させることができかつ反応後に容易に除去することができる基を意味する。適切な窒素保護基には、これらに限定するものでないが、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’［式中、Ｒ’は例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである］で表されるカルバメート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”［式中、Ｒ”は例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである］で表されるアミド基、式−ＳＯ２−Ｒ”’［式中、Ｒ”’は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである］で表されるＮ−スルホニル誘導体基が含まれる。他の適切な窒素保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに見ることができる。
【０１０７】
本明細書で用いるときの用語「酸素保護基」は、特に明記しない限り、酸素原子が反応に参与しないように保護する目的で前記酸素原子と結合させることができかつ反応後に容易に除去することができる基を意味する。適切な酸素保護基には、これらに限定するものでないが、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰなどが含まれる。他の適切な酸素保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに見ることができる。
【０１０８】
本明細書で用いるときの用語「抗溶媒」は、特に明記しない限り、特定の物質を溶かさずかつそれを前記物質が入っている溶液に直接または蒸気拡散で添加すると前記物質の沈澱が促される溶媒を指す。
【０１０９】
置換基を言及する場合の用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な時にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【０１１０】
個々の基（例えばフェニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は、置換基のリストから独立して選択した１個以上の置換基、好適には１から５個、より好適には１から３個、最も好適には１から２個の置換基を持ち得る。
【０１１１】
記述をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による修飾を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた本技術分野の通常の技術を基にして妥当に推測されるであろう前記所定値の近似値（そのような所定値に関する実験および／または測定条件が理由の近似値を包含）も指すことを意味すると理解する。
【０１１２】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｒｇ＝アルギニン
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢｚまたはＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｆｍｏｃ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
ＨＰＬＣ＝高圧液クロ
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＯＭ＝メトキシメチル
ＭＴＢＥ＝メチル−ｔ−ブチルエーテル
Ｍｔｒ＝２，３，６−トリメチル−４−メトキシ−フェニル−スルホニル
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｈ＝フェニル
ＰｈＳＨ＝ベンゼンチオール
Ｐｈ２ＰＯＣｌ＝ジフェニルホスフィンクロライド
ＲＢＦ＝丸底フラスコ
ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＸＲＤ＝Ｘ線回折
本発明の好適な態様における炎症性疾患は免疫介在炎症性疾患、より好適にはマスト細胞介在炎症性疾患である。免疫介在炎症性疾患の例には、これらに限定するものでないが、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、一般的関節炎状態（即ち関節炎）、消化性潰瘍、結膜炎および春季カタル、炎症性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、蕁麻疹、水泡性類天疱瘡、強皮症、線維症、皮膚炎、乾癬、アンギオデマ、湿疹様皮膚炎、アナフィラキシー、過増殖性皮膚病、炎症性皮膚状態、肝硬変、糸球体腎炎、腎炎、血管炎症、アテローム性動脈硬化症および再狭窄が含まれる。
【０１１３】
本発明の別の態様における方法は色素沈着過度を治療または予防する方法である。
【０１１４】
本発明の１つの態様における方法は、ｎが３である式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
【０１１５】
本発明の１つの態様における方法は、Ｅがイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ベンズオキサゾール２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、４−オキソキナゾリン−２−イルおよびキナゾリン−２−イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環（ここで、前記複素環上の置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４ジアルキルアミド、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択される１から２個である）である式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。Ｅは好適にはベンゾチアゾール−２−イルである。
【０１１６】
本発明の１つの態様における方法は、Ｒ１が水素でありかつＲが水素である式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
【０１１７】
本発明の１つの態様における方法は、Ａが１−アセチル−４Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−２Ｓ−イル−カルボニルである式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
【０１１８】
本発明の１つの態様における方法は、式（ＩＩ）
【０１１９】
【化３５】
2007501250.tif 000037
【０１２０】
で表される化合物を製造する方法である。
【０１２１】
本発明の別の態様における方法は、式（ＩＩ）で表される化合物の（１Ｓ）ジアステレオマーを製造する方法である。
【０１２２】
本発明は、更に別の態様において、式（ＩＩａ）
【０１２３】
【化３６】
2007501250.tif 000038
【０１２４】
で表される化合物の製造方法に向けたものである。
【０１２５】
本発明は、更に、（１Ｓ）ジアステレオマーが優位を占める式（ＩＩ）で表される化合物の硫酸塩の製造方法にも向けたものである。
【０１２６】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性酸付加塩にも向けたものである。本発明の別の態様における塩は、式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸もしくは硫酸付加塩、好適には硫酸付加塩である。本発明の別の態様における塩は、式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性硝酸塩もしくは硫酸塩である。
【０１２７】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩もしくは硫酸塩を製造する方法にも向けたものである。本発明の１つの態様における方法は、式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性硝酸塩もしくは硫酸塩、好適には式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性硫酸塩の製造方法である。本発明の更に別の態様における方法は、式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩もしくは硫酸塩、好適には硫酸塩を精製する方法である。
【０１２８】
式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１２９】
【化３７】
2007501250.tif 000039
【０１３０】
従って、Ｐｇ１が１番目の適切な窒素保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）（Ｆｍｏｃ）など、好適にはＢＯＣでありそしてＰｇ２が２番目の適切な窒素保護基、例えば４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニルスルホニル（ＭＴｒ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｐ−トルエン−スルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）など、好適にはＭＴｒなどでありかつＰｇ１およびＰｇ２がＰｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切な活性化剤を好適には無水条件下で反応させる反応で前記式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボン酸部分を活性にすることで相当する式（ＩＶ）で表される化合物［Ｑ１が脱離基である式（ＩＩＩ）で表される化合物の活性形態］を生じさせる。次の段階を行う前に、場合により、前記式（ＩＶ）で表される化合物を単離してもよい。
【０１３１】
本分野の技術者は、次の段階を行う前に前記式（ＩＶ）で表される化合物を単離しない場合には前記式（ＩＩＩ）で表される化合物から相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせる活性化を無水条件下で完了させておくのが好適であることを認識するであろう。
【０１３２】
例えば、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物とＣＤＩを非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチルなど中で反応させることなどでＱ１がイミダゾリルである相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０１３３】
別法として、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物とクロロ蟻酸イソブチルを有機塩基の存在、好適には第三級アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下で約−２０から約１０℃の範囲内の温度の塩素置換溶媒、例えばＤＣＥ、ＤＣＭなど中で反応させた後にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ塩および第三級アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを添加することでＱ１がＮ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）である相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０１３４】
さらなる別法として、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物とＰｈ２ＰＯＣｌを有機塩基の存在、好適には第三級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で好適には約−２０から約１５℃の範囲内の温度の無水の非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＤＣＥなど中で反応させることでＱ１が−Ｏ−ＰＯＰｈ２である相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０１３５】
前記式（ＩＶ）で表される化合物をＥがこの上で定義した通りでありそしてＸがＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され、好適にはＣｌまたはＢｒ、より好適にはＣｌである式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒［即ち前記式（Ｖ）で表される化合物と反応しない無水の有機溶媒、この式（Ｖ）で表される化合物に不活性な無水の有機溶媒は、好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物の調製で用いた溶媒である］、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、グライム、ＭＴＢＥなどに入れることで生じさせた溶液もしくは懸濁液と反応させるが、好適には前記式（ＩＶ）で表される化合物を前記式（Ｖ）で表される化合物に添加し、好適には、反応温度を約−２０から約１５℃の範囲内に維持、より好適には反応温度を約−１０から約５℃の範囲内に維持することで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３６】
前記式（ＶＩ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３７】
例えば、Ｐｇ１が酸性条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＢＯＣなどの場合には、前記式（ＶＩ）で表される化合物と酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など、好適には塩酸を有機溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル、グライム、ＴＨＦなどまたはこれらの混合物、好適にはメタノールと酢酸エチルの混合物中で反応させることなどで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を酸付加塩として生じさせる。
【０１３８】
別法として、Ｐｇ１が接触水添条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＣＢｚなどの場合には、前記式（ＶＩ）で表される化合物と水素ガスを触媒量の触媒、例えば炭素に担持されているＰｄなどの存在下で酸、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などを存在させて反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、そのような水添を酸の存在下で完了させる場合には脱保護によって相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物が酸付加塩として生じることを理解するであろう。
【０１３９】
さらなる別法として、Ｐｇ１が塩基性条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＦｍｏｃなどの場合には、前記式（ＶＩ）で表される化合物と第二級アミン塩基、例えばピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミンなど、好適にはピペリジンを有機溶媒、例えば酢酸エチル、グライム、ＴＨＦなど中で反応させることなどで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４０】
好適には、Ｐｇ１は酸性条件下または接触水添条件下で除去可能な窒素保護基である。本分野の技術者は、遊離アミン形態の前記式（ＶＩＩ）で表される化合物は経時的に安定ではないことを理解するであろう。従って、前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を遊離アミンとして短時間以内、例えば有意な劣化が起こる前に次の段階で反応させるのが好適である。
【０１４１】
Ｐｇ１が塩基性条件下で除去可能な窒素保護基の場合、好適には、前記式（ＶＩＩ）で
表される化合物を公知方法（例えば適切な酸、例えばＨＣｌなどとの反応）に従って酸付加塩として単離する。
【０１４２】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物とＡ’がＡ置換基の活性形態を表す式（ＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を第三級アミン塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下の非プロトン性有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなど、好適にはアセトニトリルまたはＴＨＦなど中で好適には無水条件下で反応させるが、好適には前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に添加して、反応温度を好適には約−２０℃から約１５℃の範囲内に維持、より好適には反応温度を約−５から約５℃の範囲内に維持することすることで相当する式（ＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４３】
本分野の技術者は、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の場合、前記Ａ基の１つ以上の部分を公知方法に従って保護する必要があるか或は保護するのが望ましい可能性があることを理解するであろう。適切な保護基には、これらに限定するものでないが、シリル含有保護基、例えばｔ−ブチル−ジメチル−シリルなど、ベンジル基、ＭＯＭ基などが含まれる。そのようなＡ保護基は好適にはｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
【０１４４】
前記式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を公知方法に従って受けさせることでＰｇ２保護基（前記Ａ基に保護を受けさせた場合にはＡ保護基）を除去することで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４５】
本分野の技術者は、この上に示したスキーム１に概略を示したときの方法を別法としてグアニジン部分に二保護を受けさせた式（ＩＩＩ）で表される化合物、即ち式（Ｘ）
【０１４６】
【化３８】
2007501250.tif 000040
【０１４７】
［式中、Ｐｇ４は３番目の適切な窒素保護基であり、そしてＰｇ４はＰｇ２と同じである］
で表される化合物に適用してもよいことを認識するであろう。本分野の技術者は、更に、Ｐｇ４基の除去がＰｇ１基が除去される条件下で起こらないようにＰｇ４基を選択することも認識するであろう。より詳細には、Ｐｇ４基の除去を公知方法に従ってＰｇ２保護基を脱保護除去すると同時にか、直前にか或は直後に行う。
【０１４８】
別法として、式（Ｉａ）で表される化合物［即ちｎが２から３から選択される整数である式（Ｉ）で表される化合物］の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１４９】
【化３９】
2007501250.tif 000041
【０１５０】
従って、ｎが２から３の整数であり、Ｐｇ１が１番目の適切な窒素保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）（Ｆｍｏｃ）など、好適にはＢＯＣでありそしてＰｇ２が２番目の適切な窒素保護基、例えば４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニルスルホニル（ＭＴｒ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｐ−トルエン−スルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）など、好適にはＭＴｒなどでありかつＰｇ１およびＰｇ２がＰｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である式（ＩＩＩ）で表される化合物、即ち式（ＩＩＩｂ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を環化させ得る活性化剤、例えばクロロ蟻酸イソブチル、ＳＯＣｌ２、
【０１５１】
【化４０】
2007501250.tif 000042
【０１５２】
（２，４，６−トリフルオロ−［１，３，５］トリアジン）などを反応させる反応で相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５３】
例えば、前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物と公知化合物であるクロロ蟻酸イソブチルを有機アミン塩基、好適には第三級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で好適には約−１５から約１０℃の範囲内の温度、より好適には−５から５℃の範囲内の温度の有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、グライム、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、塩化メチレンなど、または有機溶媒と水の混合物、例えばＴＨＦ：水が１：１の混合物など中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５４】
別法として、前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物とＳＯＣｌ２を好適には約−２０から約１５℃の範囲内の温度、より好適には約−５から約５℃の範囲内の温度の非プロトン性有機溶媒［前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物に不活性な］、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエンなど中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５５】
さらなる別法として、前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物と２，４，６−トリフルオロ−［１，３，５］トリアジン（またシアヌル酸フルオライドとしても知られる）を好適には約−２０から約１５℃の範囲内の温度、より好適には約−５から約５℃の範囲内の温度の非プロトン性有機溶媒［前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物に不活性な］、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエンなど中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５６】
前記式（ＸＩ）で表される化合物とＥがこの上で定義した通りでありそしてＸがＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され、好適にはＣｌまたはＢｒ、より好適にはＣｌである式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）が前記式（Ｖ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒［即ち前記式（Ｖ）で表される化合物と反応しない無水の有機溶媒、この式（Ｖ）で表される化合物に不活性な無水の有機溶媒は、好適には、前記式（ＩＸ）で表される化合物の調製で用いた溶媒である］、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、グライム、ＭＴＢＥなどに入れることで生じさせた溶液もしくは懸濁液と反応させるが、好適には前記式（ＩＸ）で表される化合物を前記式（Ｖ）で表される化合物に添加し、好適には、反応温度を約−２０から約１５℃の範囲内に維持、より好適には反応温度を約−１０から約０℃の範囲内に維持、更により好適には反応温度を約−１０から約５℃の範囲内に維持することで相当する式（ＶＩｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５７】
前記式（ＶＩｂ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５８】
例えば、Ｐｇ１が酸性条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＢＯＣなどの場合には、前記式（ＶＩｂ）で表される化合物と酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など、好適には塩酸を有機溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル、グライム、ＴＨＦなどまたはこれらの混合物、好適にはメタノールと酢酸エチルの混合物中で反応させることなどで相当する式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を酸付加塩として生じさせる。
【０１５９】
別法として、Ｐｇ１が接触水添条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＣＢｚなどの場
合には、前記式（ＶＩｂ）で表される化合物と水素ガスを触媒量の触媒、例えば炭素に担持されているＰｄなどの存在下で酸、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などを存在させて反応させることで相当する式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、そのような水添を酸の存在下で完了させる場合には脱保護によって相当する式（ＶＩＩｂ）で表される化合物が酸付加塩として生じることを認識するであろう。
【０１６０】
さらなる別法として、Ｐｇ１が塩基性条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＦｍｏｃなどの場合には、前記式（ＶＩｂ）で表される化合物と第二級アミン塩基、例えばピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミンなど、好適にはピペリジンを有機溶媒、例えば酢酸エチル、グライム、ＴＨＦなど中で反応させることなどで相当する式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０１６１】
好適には、Ｐｇ１は酸性条件下または接触水添条件下で除去可能な窒素保護基である。
【０１６２】
本分野の技術者は、遊離アミン形態の前記式（ＶＩＩｂ）で表される化合物は経時的に安定ではないことを認識するであろう。従って、前記式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を遊離アミンとして短時間以内、例えば有意な劣化が起こる前に次の段階で反応させるのが好適である。
【０１６３】
Ｐｇ１が塩基性条件下で除去可能な窒素保護基の場合、好適には、前記式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を公知方法（例えば適切な酸、例えばＨＣｌなどとの反応）に従って酸付加塩として単離する。
【０１６４】
前記式（ＶＩＩｂ）で表される化合物とＡ’がＡ置換基の活性形態を表す式（ＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を第三級アミン塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下の非プロトン性有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなど、好適にはアセトニトリルまたはＴＨＦなど中で好適には無水条件下で反応させるが、好適には前記式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に添加して、反応温度を好適には約−２０℃から約１５℃の範囲内に維持、より好適には反応温度を約−５から約５℃の範囲内に維持することで相当する式（ＩＸｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０１６５】
本分野の技術者は、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の場合、前記Ａ基の１つ以上の部分を公知方法に従って保護する必要があるか或は保護するのが望ましい可能性があることを認識するであろう。適切な保護基には、これらに限定するものでないが、シリル含有保護基、例えばｔ−ブチル−ジメチル−シリルなど、ベンジル基、ＭＯＭ基などが含まれる。そのようなＡ保護基は好適にはｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
【０１６６】
前記式（ＩＸｂ）で表される化合物に脱保護を公知方法に従って受けさせることでＰｇ２保護基（前記Ａ基に保護を受けさせた場合にはＡ保護基）を除去することで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【０１６７】
式（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩ）（必要または望まれる場合）および（ＩＸｂ）で表される化合物が有する保護基を公知方法に従って脱保護条件下で除去することができる（例えば本明細書に記述するようにしてか或はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されているようにして）。
【０１６８】
本分野の技術者は、式（ＩＩＩ）
【０１６９】
【化４１】
2007501250.tif 000043
【０１７０】
で表される化合物をラセミ体としてか、鏡像異性体の混合物としてか、一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物としてか或は単一の鏡像異性体（即ち星印（＊）を付けた立体中心の所に特定の立体配向を伴う）として選択してもよいことを認識するであろう。前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を好適には高純度の鏡像異性体としてか或は一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物として選択する。そのような式（ＩＩＩ）で表される化合物を好適には一方の鏡像異性体が約５０パーセントより多い量、より好適には約８０パーセントより多い量、更により好適には約９５パーセントより多い量、最も好適には約９９パーセントより多い量で存在するように選択する。
【０１７１】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物の調製を、スキーム３に概略を示す方法に従って、相当する式（ＩＶ）で表される適切に置換されている化合物を用いることで実施することも可能である。
【０１７２】
【化４２】
2007501250.tif 000044
【０１７３】
従って、式（ＩＶ）で表される適切に置換されている化合物に脱保護を公知方法に従って受けさせて両方の保護基、即ちＰｇ１およびＰｇ２を除去することで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、保護基Ｐｇ１およびＰｇ２の除去を同時または逐次的に実施してもよいことを認識するであろう。
【０１７４】
例えば、保護基の一方または両方が酸性条件下で除去可能な保護基、例えばＢＯＣなどの場合には、前記式（ＶＩ）で表される化合物と酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などを極性溶媒、例えばアセトン、ＴＨＦ、ＤＣＭなど中で反応させる。
【０１７５】
別法として、保護基の一方または両方が水添条件下で除去可能な保護基、例えばＣＢｚなどの場合には、前記式（ＩＶ）で表される化合物に接触水添を受けさせる。より詳細には、前記式（ＩＶ）で表される化合物に還元剤、例えばＨ２ガス、好適には圧力が約１か
ら７０ｐｓｉ、好適には約５０ｐｓｉの水素ガスによる処理を触媒、例えば炭素に１０％担持されているＰｄ、炭素に担持されているＰｔなどの存在下で有機溶媒、例えばエタノール、メタノールなど中で受けさせる。
【０１７６】
さらなる別法として、保護基の一方または両方が塩基性条件下で除去可能な保護基、例えばＦｍｏｃなどの場合には、前記式（ＩＶ）で表される化合物に塩基性開裂を受けさせる。より詳細には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩基、例えばピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミンなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦなど中で反応させる。
【０１７７】
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物とＡ’がＡ置換基の活性形態を表す式（ＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を極性溶媒、例えば水、ＤＭＦ、スルホランなど中で反応させるが、好適には反応温度を約−２０℃から約１５℃の範囲内に維持、より好適には反応温度を約−５から約５℃の範囲内に維持することで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１７８】
本分野の技術者は、この上に示したスキーム３に概略を示した方法を別法としてグアニジン部分に二保護を受けさせた式（ＩＶ）で表される化合物、即ち式（ＸＩＩＩ）
【０１７９】
【化４３】
2007501250.tif 000045
【０１８０】
［式中、Ｐｇ４は適切な窒素保護基であり、そしてＰｇ４はＰｇ２と同じである］
で表される化合物に適用してもよいことを認識するであろう。この上のスキーム３に概略を示した方法では、前記式（ＩＶ）で表される化合物の代わりに式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を用い、脱保護によってＰｇ１、Ｐｇ２およびＰｇ４基を除去することで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせた後、それを反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１８１】
好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物の単離を公知方法、例えば再結晶化またはカラムクロマトグラフィーなどで行う。
【０１８２】
別法として、前記式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸と反応させることで相当する塩、好適には薬学的に許容され得る塩などを生じさせることも可能であり、次に、それに場合により公知方法、例えば再結晶化などによるさらなる精製を受けさせてもよい。
【０１８３】
あらゆる変数がこの上で定義した通りである前記式（ＩＩＩ）で表される化合物は公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である。例えば、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示すときの方法に従って実施可能である。
【０１８４】
【化４４】
2007501250.tif 000046
【０１８５】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物を１番目の適切な窒素保護用反応体と反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。例えば、前記式（ＸＩＶ）で表される化合物を無水ＢｏｃおよびＣＢｚ−Ｃｌから成る群から選択した１番目の窒素保護用反応体と反応させることなどでＰｇ１がそれぞれＢＯＣおよびＣＢｚである相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０１８６】
前記式（ＸＶ）で表される化合物を２番目の適切な窒素保護用反応体と反応させることで相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。例えば、前記式（ＸＶ）で表される化合物を無水Ｂｏｃ、ＣＢｚ−Ｃｌ、Ｍｔｒ−Ｃｌおよび塩化トシルから成る群から選択した２番目の窒素保護用反応体と反応させることなどでＰｇ２がそれぞれＢＯＣ、ＣＢｚ、ＭＴｒおよびｐ−トルエンスルホニルである相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０１８７】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる時の保護基Ｐｇ１およびＰｇ２（従って相当する窒素保護用反応体）の選択では、保護基Ｐｇ１の除去が保護基Ｐｇ２の除去が起こらない条件下で起こり得るように選択する。
【０１８８】
本分野の技術者は、更に、前記式（ＸＶ）で表される化合物を約２当量に等しいか或はそれ以上の量の２番目の窒素保護基と反応させることでＰｇ２とＰｇ４が同じである相当する式（Ｘ）で表される二保護化合物を生じさせることができることも認識するであろう。
【０１８９】
前記式（Ｖ）で表される化合物は公知化合物または公知方法、例えばスキーム５に概略を示す方法に従って調製可能な化合物である。
【０１９０】
【化４５】
2007501250.tif 000047
【０１９１】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＶＩ）で表される適切に置換されている化合物［Ｃ１−４アルキル基が好適にはｔ−ブチルである］と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＶＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＸＶＩ）で表される化合物に不活性でありかつ前記式（Ｖ）で表される化合物にも不活性である無水有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、グライム、ＭＴＢＥなど、好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（Ｖ）で表される化合物を生じさせる。
【０１９２】
ＥがベンゾチアゾールでありそしてＸがＣｌである式（Ｖ）で表される化合物の場合、
この式（Ｖ）で表される化合物は公知方法に従い、Ｙｕａｎ他、「Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ−Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｈｕａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ、４８（９）、（１９９０）、９３１−９３５頁に記述されている方法に従って調製可能である。
【０１９３】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である。例えば、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の調製は、置換基Ａのカルボン酸誘導体（例えば式Ａ−ＯＨで表される化合物）と適切な活性化剤を反応させることなどで実施可能である。
【０１９４】
例えば、置換基Ａのカルボン酸誘導体である式Ａ−ＯＨで表される化合物とＣＤＩ（即ち活性化剤）を無水の非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチルなど中で反応させることなどでＡ’が式Ａ−イミダゾリルで表される化合物である相当する化合物Ａ’を生じさせることができる。
【０１９５】
別法として、置換基Ａのカルボン酸誘導体である式Ａ−ＯＨで表される化合物とクロロ蟻酸イソブチルを有機塩基の存在、好適には第三級アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で好適には約−２０から約１５℃の範囲内の温度の無水の非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＭＴＢＥなど中で反応させることでＡ’が混合無水物である相当する化合物Ａ’、即ち式Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソブチルで表される化合物を生じさせることも可能である。
【０１９６】
他の適切な活性化剤および反応を教科書、例えばＢｏｄａｎｓｋｙ、Ｍｉｋｌｏｓ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９３に見ることができる。
【０１９７】
本発明の１つの態様における方法は、スキーム６に概略を示すように、式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法である。
【０１９８】
【化４６】
2007501250.tif 000048
【０１９９】
【化４７】
2007501250.tif 000049
【０２００】
従って、Ｐｇ１が１番目の適切な窒素保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）（Ｆｍｏｃ）など、好適にはＢＯＣでありそしてＰｇ２が２番目の適切な窒素保護基、例えば４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニルスルホニル（ＭＴｒ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｐ−トルエン−スルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）など、好適にはＭＴｒなどでありかつＰｇ１およびＰｇ２がＰｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である式（ＩＩＩａ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切な活性化剤を好適には無水条件下で反応させる反応で前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物のカルボン酸部分を活性にすることで相当する式（ＩＶａ）で表される化合物、即ちＱ１が脱離基、好適にはＱ１がイミダゾリルである前記式（Ｉ
ＩＩａ）で表される化合物の活性形態を生じさせる。
【０２０１】
本分野の技術者は、次の段階を行う前に前記式（ＩＶａ）で表される化合物を単離しない場合には前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物から相当する式（ＩＶａ）で表される化合物を生じさせる活性化を無水条件下で完了させておくのが好適であることを認識するであろう。
【０２０２】
例えば、前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物とＣＤＩを非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチルなど中で反応させることなどでＱ１がイミダゾリルである相当する式（ＩＶａ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０２０３】
別法として、前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物とクロロ蟻酸イソブチルを有機塩基の存在、好適には第三級アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下で約−２０から約１０℃の範囲内の温度の塩素置換溶媒、例えばＤＣＥ、ＤＣＭなど中で反応させた後にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ塩および第三級アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを添加することでＱ１が−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）である相当する式（ＩＶａ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０２０４】
さらなる別法として、前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物とＰｈ２ＰＯＣｌを有機塩基の存在、好適には第三級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で好適には約−２０から約１５℃の範囲内の温度の無水の非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＤＣＥなど中で反応させることでＱ１が−Ｏ−ＰＯＰｈ２である相当する式（ＩＶａ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０２０５】
前記式（ＩＶａ）で表される化合物とＸがＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され、好適にはＣｌまたはＢｒ、より好適にはＣｌである式（Ｖａ）で表される適切に置換されている化合物が前記式（Ｖａ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒［即ち前記式（Ｖａ）で表される化合物と反応しない無水の有機溶媒、この式（Ｖａ）で表される化合物に不活性な無水の有機溶媒は、好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物の調製で用いた溶媒である］、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、グライム、ＭＴＢＥなどに入れることで生じさせた溶液もしくは懸濁液と反応させるが、好適には前記式（ＩＶａ）で表される化合物を前記式（Ｖａ）で表される化合物に添加し、好適には、反応温度を約−２０から約１５℃の範囲内に維持、より好適には反応温度を約−１０から約５℃の範囲内に維持することで相当する式（ＶＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０６】
前記式（ＶＩａ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０７】
例えば、Ｐｇ１が酸性条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＢＯＣなどの場合には、前記式（ＶＩａ）で表される化合物と酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など、好適には塩酸を有機溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル、グライム、ＴＨＦなどまたはこれらの混合物、好適にはメタノールと酢酸エチルの混合物中で反応させることなどで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を酸付加塩として生じさせる。
【０２０８】
別法として、Ｐｇ１が接触水添条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＣＢｚなどの場合には、前記式（ＶＩａ）で表される化合物と水素ガスを触媒量の触媒、例えば炭素に担持されているＰｄなどの存在下で酸、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などを存在させて反応させることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、そのような水添を酸の存在下で完了させる場合には脱保護によって相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物が酸付加塩として生じることを認識するであろう。
【０２０９】
さらなる別法として、Ｐｇ１が塩基性条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＦｍｏｃなどの場合には、前記式（ＶＩａ）で表される化合物と第二級アミン塩基、例えばピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミンなど、好適にはピペリジンを有機溶媒、例えば酢酸エチル、グライム、ＴＨＦなど中で反応させることなどで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２１０】
好適には、Ｐｇ１は酸性条件下または接触水添条件下で除去可能な窒素保護基である。
【０２１１】
好適には、前記式（ＶＩａ）で表される化合物に脱保護を相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物が酸付加塩としてもたらされる条件下で受けさせる。好適には、前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を公知方法に従って単離し、より好適には、前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を酸付加塩として単離する。
【０２１２】
本分野の技術者は、遊離アミン形態の前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物は経時的に安定ではないことを認識するであろう。従って、前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を遊離アミンとして短時間以内、例えば有意な劣化が起こる前に次の段階で反応させるのが好適である。
【０２１３】
Ｐｇ１が塩基性条件下で除去可能な窒素保護基の場合、好適には、前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を公知方法（例えば適切な酸、例えばＨＣｌなどとの反応）に従って酸付加塩として単離する。
【０２１４】
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物とＰｇ３が適切な酸素保護基、例えばｔ−ブチル−ジメチルシリル、ベンジル、ＭＯＭなど、好適にはｔ−ブチル−ジメチルシリルでありそしてＱ２が脱離基、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソブチル、イミダゾリルなどであり、好適にはＱ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソブチルである式（ＶＩＩＩａ）で表される適切に置換されている化合物を第三級アミン塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下の非プロトン性有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなど、好適にはアセトニトリルまたはＴＨＦなど中で好適には無水条件下で反応させるが、好適には前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物に添加して、反応温度を好適には約−２０℃から約１５℃の範囲内に維持、より好適には反応温度を約−５から約５℃の範囲内に維持することで相当する式（ＩＸａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２１５】
前記式（ＩＸａ）で表される化合物に脱保護を公知方法に従って受けさせることでＰｇ２およびＰｇ３保護基を除去することで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２１６】
別法として、前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩｂ）
【０２１７】
【化４８】
2007501250.tif 000050
【０２１８】
［式中、Ｑ２は脱離基、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソブチル、イミダゾリルなどであり、好適にはＱ２は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソブチルである］
で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を非プロトン性有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなど、好適にはアセトニトリルまたは水中などで好適には無水条件下で反応させるが、好適には前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物に添加して、反応温度を約−２０℃から約１５℃の範囲内に維持することで相当する式（ＩＸｃ）
【０２１９】
【化４９】
2007501250.tif 000051
【０２２０】
で表される化合物を生じさせることができる。
【０２２１】
次に、前記式（ＩＸｃ）で表される化合物に脱保護を公知方法に従って受けさせてＰｇ２保護基を除去することで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２２】
本発明は、更に、スキーム７に概略を示すように、式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法にも向けたものである。
【０２２３】
【化５０】
2007501250.tif 000052
【０２２４】
【化５１】
2007501250.tif 000053
【０２２５】
従って、Ｐｇ１が１番目の適切な窒素保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）（Ｆｍｏｃ）など、好適にはＢＯＣでありそしてＰｇ２が２番目の適切な窒素保護基、例えば４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニルスルホニル（ＭＴｒ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｐ−トルエン−スルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）など、好適にはＣＢｚなどでありかつＰｇ１およびＰｇ２がＰｇ１保護基の除去がＰｇ２保護基が除去されない条件下で起こり得るように選択したＰｇ１およびＰｇ２である式（ＩＩＩａ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物を環化させ得る活性化剤、例えばクロロ蟻酸イソブチル、ＳＯＣｌ２、
【０２２６】
【化５２】
2007501250.tif 000054
【０２２７】
（２，４，６−トリフルオロ−［１，３，５］トリアジン）などを反応させることで相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２８】
例えば、前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物と公知化合物であるクロロ蟻酸イソブチルを有機アミン塩基、好適には第三級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で好適には約−１５から約１０℃の範囲内の温度、より好適には−５から５℃の範囲内の温度の有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、グライム、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、塩化メチレンなど、または有機溶媒と水の混合物、例えばＴＨＦ：水が１：１の混合物など中で反応させることで相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２９】
別法として、前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物とＳＯＣｌ２を好適には約−２０から約１５℃の範囲内の温度、より好適には約−５から約５℃の範囲内の温度の非プロトン性有機溶媒［前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物に不活性な］、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエンなど中で反応させることで相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３０】
さらなる別法として、前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物と２，４，６−トリフルオロ−［１，３，５］トリアジン（またシアヌル酸フルオライドとしても知られる）を好適には約−２０から約１５℃の範囲内の温度、より好適には約−５から約５℃の範囲内の温度の非プロトン性有機溶媒［前記式（ＩＩＩａ）で表される化合物に不活性な］、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエンなど中で反応させることで相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３１】
前記式（ＸＩａ）で表される化合物とＸがＣｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され、好適にはＣｌまたはＢｒ、より好適にはＣｌである式（Ｖａ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）が前記式（Ｖａ）で表される化合物に不活性な無水有機溶媒［即ち前記式（Ｖａ）で表される化合物と反応しない無水の有機溶媒、この式（Ｖａ）で表される化合物に不活性な無水の有機溶媒は、好適には、前記式（ＸＩａ）で表される化合物の調製で用いた溶媒である］、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、グライム、ＭＴＢＥなどに入れることで生じさせた溶液もしくは懸濁液と反応させるが、好適には前記式（ＸＩａ）で表される化合物を前記式（Ｖａ）で表される化合物に添加し、好適には、反応温度を約−２０から約１５℃の範囲内に維持、より好適には反応温度を約−１０から約５℃の範囲内に維持、更により好適には反応温度を約−１０から約−５℃の範囲内に維持することで相当する式（ＶＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３２】
前記式（ＶＩａ）で表される化合物に選択的脱保護を受けさせることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３３】
例えば、Ｐｇ１が酸性条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＢＯＣなどの場合には、前記式（ＶＩａ）で表される化合物と酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など、好適には塩酸を有機溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル、グライム、ＴＨＦなどまたはこれらの混合物、好適にはメタノールと酢酸エチルの混合物中で反応させることなどで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を酸付加塩として生じさせる。
【０２３４】
別法として、Ｐｇ１が接触水添条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＣＢｚなどの場合には、前記式（ＶＩａ）で表される化合物と水素ガスを触媒量の触媒、例えば炭素に担
持されているＰｄなどの存在下で酸、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などを存在させて反応させることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、そのような水添を酸の存在下で完了させる場合には脱保護によって相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物が酸付加塩として生じることを認識するであろう。
【０２３５】
さらなる別法として、Ｐｇ１が塩基性条件下で除去可能な窒素保護基、例えばＦｍｏｃなどの場合には、前記式（ＶＩａ）で表される化合物と第二級アミン塩基、例えばピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミンなど、好適にはピペリジンを有機溶媒、例えば酢酸エチル、グライム、ＴＨＦなど中で反応させることなどで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３６】
好適には、Ｐｇ１は酸性条件下または接触水添条件下で除去可能な窒素保護基である。
【０２３７】
好適には、前記式（ＶＩａ）で表される化合物に脱保護を相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物が酸付加塩としてもたらされる条件下で受けさせる。好適には、前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を公知方法に従って単離し、より好適には、前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を酸付加塩として単離する。
【０２３８】
本分野の技術者は、遊離アミン形態の前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物は経時的に安定ではないことを認識するであろう。従って、前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を遊離アミンとして短時間以内、例えば有意な劣化が起こる前に次の段階で反応させるのが好適である。
【０２３９】
Ｐｇ１が塩基性条件下で除去可能な窒素保護基の場合、好適には、前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物を公知方法（例えば適切な酸、例えばＨＣｌなどとの反応）に従って酸付加塩として単離する。
【０２４０】
前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物とＱ２が脱離基、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソブチル、イミダゾリルなどであり、好適にはＱ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソブチルである式（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を非プロトン性有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなど、好適にはアセトニトリルまたはＴＨＦなど中で好適には無水条件下で反応させるが、好適には前記式（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物を前記式（ＶＩＩａ）で表される化合物に添加して、反応温度を好適には約−２０℃から約１５℃の範囲内に維持、より好適には反応温度を約−１５から約０℃の範囲内に維持することで相当する式（ＩＸｃ）で表される化合物を生じさせる。
【０２４１】
本分野の技術者は、前記式（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物の場合、前記ヒドロキシ基を適切な酸素保護基で保護するのが望ましい可能性があることを認識するであろう。適切な保護基には、これらに限定するものでないが、シリル含有保護基、例えばｔ−ブチル−ジメチル−シリルなど、ベンジル基、ＭＯＭ基などが含まれる。そのような保護基は好適にはｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
【０２４２】
前記式（ＩＸｃ）で表される化合物に脱保護を公知方法に従って受けさせることでＰｇ２保護基［前記式（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物に保護を受けさせた場合、酸素保護基］を除去することで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２４３】
前記式（ＩＩａ）で表される化合物の単離を好適には公知方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、再結晶化などで行う。
【０２４４】
別法として、前記式（ＩＩａ）で表される化合物と適切な酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、硫酸などを有機溶媒もしくは有機溶媒混合物、例えばメタノール、アセトニトリル、エタノール、１−ブタノール、アセトン、ＩＰＡ、ＴＨＦ、メタノール／ＩＰＡ、メタノール／ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物の酸付加塩を生じさせることも可能である。
【０２４５】
本発明は、更に、前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩もしくは硫酸塩にも向けたものである。本発明の１つの態様における塩は、前記式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性硝酸塩もしくは硫酸塩である。
【０２４６】
単結晶Ｘ線による構造をＣｒｙｓｔａｌｙｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）に測定してもらった。前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩の黄色がかっ
たオレンジ色の単結晶をＨ２Ｏ／イソプロパノールから薄板（寸法：０．０９ｍｍｘ０．３３ｍｍｘ０．４６ｍｍ）として得たが、これは−８０±２℃で単斜晶であり、空間群Ｐ２１−Ｃ２２（Ｎｏ．４）であることに加えてａ＝１０．６５３（１）Å、ｂ＝１０．４２５（１）Å、ｃ＝１１．４４８（１）Å、β＝１０８．８９７（２）゜、Ｖ＝１２０２．８（２）Å３およびＺ＝２であった｛ｄｃａｌｃｄ＝１．５０４ｇ・ｃｍ−３；μａ（ＭｏＫα）＝０．２８１ｍｍ−１｝。Ｂｒｕｋｅｒ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｒｙｓｔａｌ  ＳＭＡＲＴ  ＣＣＤ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用い、グラファイト−モノクロム酸化ＭｏＫα放射線（通常焦点密封型Ｘ線管を５０ｋＶおよび４０ｍＡで操作することによる）を用いて、半球全体の回折強度（０．３０゜のωスキャン幅）を測定した。Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＡＩＮＴソフトウエアパッケージを用い、ピーク中心を用いて、３１３４個の反射に関して格子定数を測定した。ＢｒｕｋｅｒプログラムＳＡＩＮＴを用いて、２θ（ＭｏＫα）が＜５７．４７゜の全体で７８０５個の積分反射強度を得た。これらの中で５１０１個の反射が特殊であり、Ｒｉｎｔ＝０．０３６を示した。「直接方法」技術を用いて構造を解く目的で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＨＥＬＸＴＬ−ＰＣソフトウエアパッケージを用いた。ＳＨＥＬＸＴＬ−ＰＣソフトウエアパッケージを用い、Ｆ０２データを用いることで、あらゆる段階の加重フルマトリックス（ｆｕｌｌ−ｍａｔｒｉｘ）最小二乗微調整を実施した。合致における最終的一致係数（ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒｓ）は下記である：３６６１個の独立反射が示す２θ（ＭｏＫα）＜５７．４７゜およびＩ＞２σ（Ｉ）の場合のＲ１（Ｆが基になった非加重）＝０．０５１；５１０１個の独立反射の全部が示す２θ（ＭｏＫα）＜５７．４７゜の場合のＲ１（Ｆが基になった非加重）＝０．０８２およびｗＲ２（Ｆ２が基になった加重）＝０．１２０。
【０２４７】
構造モデルに水素以外のあらゆる原子に関する異方性熱パラメーターおよびあらゆる水素原子に関する等方性熱パラメーターを組み入れた。酸素と結合している水素原子および窒素と結合している水素原子の位置決めを差フーリエ合成（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）で行い、それらを構造モデルの中に独立した等方性原子として含めた。メチル基を最小二乗サイクルの中の３個の回転パラメーターを用いて堅い回転子として微調整した（理想化したｓｐ３混成幾何を用いかつ０．９６ÅのＣ−Ｈ結合長を用いて）。そのような３個の回転パラメーターの最終的な微調整値によってＣ−Ｃ−Ｈの角度の範囲は１０３゜から１１９゜であることが分かった。残りの水素原子を構造モデルの中に個々の炭素上に「存在する」固定原子として含めた（理想化したｓｐ２もしくはｓｐ３混成幾何を用いかつ０．９５−１．００ÅのＣ−Ｈ結合長を用いて）。水素原子に関する等方性熱パラメーターはこれらが共有結合している炭素原子の相当する等方性熱パラメーターの１．２倍（メチル以外）または１．５倍（メチル）であると決めた。
【０２４８】
本発明は、更に、前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩にも向けたものであり、これを、単結晶Ｘ線による構造で測定した時の原子の位置、結合の長さおよび結合の角度で特徴づけ、これらは以下の表１−４に挙げる通りである。原子に番号を図１に示すときの固体状態の構造に従って付ける。
【０２４９】
【表１】
2007501250.tif 000055
【０２５０】
ａ．  括弧の中の数値は最後の有効数字の推定標準偏差である。
ｂ．  図１に従って原子に標識を付ける。
ｃ．  これは直交Ｕｉｊテンソルの軌跡の１／３である。
【０２５１】
【表２】
2007501250.tif 000056
【０２５２】
ｄ．  酸素と結合している水素原子および窒素と結合している水素原子（Ｈ３０、Ｈ５０、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２およびＨ５Ｎ）の位置決めを差フーリエ合成で行い、それらを構造モデルの中に独立した等方性原子として含めた。メチル基（Ｃ２０およびこれの水素）を最小二乗サイクルの中の３個の回転パラメーターを用いて堅い回転子として微調整した（理想化したｓｐ３混成幾何を用いかつ０．９６ÅのＣ−Ｈ結合長を用いて）。そのような３個の回転パラメーターの最終的な微調整値によってＣ−Ｃ−Ｈの角度の範囲は１０３゜から１１９゜であることが分かった。残りの水素原子を構造モデルの中に個々の炭素上に「存在する」固定原子として含めた（理想化したｓｐ２もしくはｓｐ３混成幾何を用いかつ０．９５−１．００ÅのＣ−Ｈ結合長を用いて）。Ｈ３０、Ｈ５０、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２およびＨ５Ｎに関する等方性熱パラメーターをそれぞれ０．０２（１）、０．０８（２）、０．０５（１）、０．０５（１）、０．０３（１）、０．０６（１）、０．０５（１）および０．０２（１）Å２の最終的Ｕｉｓｏ値に微調整した。残りの水素原子の等方性熱パラメーターはそれらが共有結合している炭素原子の相当する等方性熱パラメーターの１．２倍（メチル以外）または１．５倍（メチル）の値であると決めた。
ｅ．  炭素と共有結合している水素原子にそれらの炭素原子と同じ数値の下付き文字で標
識を付け、必要ならば、同じ炭素原子と結合している水素原子の間の区別を行う目的で追加的下付き文字（ａ、ｂまたはｃ）を付けた。酸素と結合している水素原子および窒素と結合している水素原子にそれらの酸素または窒素、即ち下付き文字を付けたＯまたはＮと同じ数値の下付き文字で標識を付け、必要ならば、同じ窒素と結合している水素原子の間の区別を行う目的で追加的下付き文字（１または２）を付けた。
ｆ．  括弧の中の数値は最後の有効数字の推定標準偏差である。
【０２５３】
【表３】
2007501250.tif 000057
【０２５４】
ｇ．  括弧の中の数値は最後の有効数字の推定標準偏差である。
ｈ．  図１に従って原子に標識を付ける。
【０２５５】
【表４】
2007501250.tif 000058
【０２５６】
ｊ．  括弧の中の数値は最後の有効数字の推定標準偏差である。
ｋ．  図１に従って原子に標識を付ける。
【０２５７】
本発明は、更に、下記のＸ線回折ピークを包含する式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩にも向けたものである。
【０２５８】
【表５】
2007501250.tif 000059
【０２５９】
本発明の１つの態様における塩は、表５に挙げたときの測定ピーク強度が約１０％に等しいか或はそれ以上のＸＲＤピークを包含する式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性硫酸塩である。
【０２６０】
本発明は、更に、下記のＸ線回折ピークを包含する式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩にも向けたものである。
【０２６１】
【表６】
2007501250.tif 000060
【０２６２】
本発明の１つの態様における塩は、表６に挙げたときの測定ピーク強度が約１０％に等しいか或はそれ以上のＸＲＤピークを包含する式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性硝酸塩である。
【０２６３】
前記表５および６に挙げたときのピークを有するＸ線回折パターンを下記のようにして得た。サンプルを通常のＸ線回折（ＸＲＤ）ホルダーの中にバックロードした。サンプルに走査を０．０１６５゜２θのステップサイズで１ステップ当たりの時間を１０．１６秒にして３から３５゜２θに及んで受けさせた。有効走査速度は０．２０６７゜／秒であった。４５ｋＶおよび４０ｍＡの装置電圧および電流設定を用いた。
【０２６４】
本発明は、更に、（１Ｓ）ジアステレオマーが優位を占める式（ＩＩ）
【０２６５】
【化５３】
2007501250.tif 000061
【０２６６】
で表される化合物の硫酸塩を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
（ａ）前記式（ＩＩ）で表される化合物の酸付加塩、好適には薬学的に受け入れられる酸付加塩と水もしくは極性有機溶媒またはこれらの混合物を含んで成る溶液に弱塩基性イオン交換樹脂による処理を前記弱塩基性イオン交換樹脂を前記酸付加塩の酸を基準にして約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させて受けさせることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
（ｂ）前記式（ＩＩ）で表される化合物と硫酸を前記硫酸を前記式（ＩＩ）で表される化合物の量を基準にして約１モル当量に相当する量で存在させて反応させることで（１Ｓ）ジアステレオマーが優位を占める相当する式（ＩＩ）で表される化合物の硫酸塩を生じさせる、
ことを含んで成る。
【０２６７】
本発明は、更に、前記式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性硝酸塩もしくは硫酸塩を製造する方法にも向けたものである。
【０２６８】
前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩の調製は、前記式（ＩＩａ）で表される化合物または前記式（ＩＩａ）で表される化合物の酸付加塩、例えばトリフルオロ酢酸付加塩、臭化水素酸付加塩、塩酸付加塩など［前記式（ＩＩａ）で表される化合物の酸付加塩は前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩でも硫酸塩でもない］と硝酸を有機溶媒もしくは有機溶媒混合物、例えばメタノール、エタノール、ＩＰＡなど中で反応させた後に必要に応じて抗溶媒、例えばアセトニトリル、アセトン、ＴＨＦなどを加えることで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩を得ることで実施可能である。
【０２６９】
前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩の調製は、前記式（ＩＩａ）で表される化合物または前記式（ＩＩａ）で表される化合物の酸付加塩、例えばトリフルオロ酢酸付加塩、臭化水素酸付加塩、塩酸付加塩、硝酸付加塩など［前記式（ＩＩａ）で表される化合物の酸付加塩は前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩ではない］と硫酸を有機溶媒もしくは有機溶媒混合物、例えばメタノール、エタノール、ＩＰＡなど中で反応させた後に必要に応じて抗溶媒、例えばアセトニトリル、アセトン、ＴＨＦなどを加えることで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩を得ることで実施可能である。
【０２７０】
好適には、前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硝酸塩もしくは硫酸塩の再結晶化を公知方法に従って有機溶媒もしくは有機溶媒混合物、例えばＩＰＡ／水、エタノール／水、ブタノール／水、１−プロパノール／水など、好適にはＩＰＡ／水の混合物を用いて実施する。
【０２７１】
別法として、前記式（ＩＩａ）で表される化合物の塩、例えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トルエンスルホン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などと前記式（ＩＩａ）で表される化合物の前記塩を中和し得るイオン交換樹脂、例えば弱塩基性アニオン交換樹脂（この弱塩基性アニオン交換樹脂が有する活性基は弱塩基、例えばジメチルアミン、第三級アミン、トリメチルアンモニウムなどである）、例えばＤｏｗｅｘ  ＭＷＡ−１、Ｄｏｗｅｘ  ６６、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ  ２１、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−６７など、好適には高容
量の弱塩基性アニオン交換樹脂、より好適にはＤｏｗｅｘ  ６６を極性溶媒もしくは極性溶媒混合物、例えばアセトニトリル、エタノール、メタノール／アセトニトリル、メタノール／ＩＰＡ、メタノール／ＴＨＦ、メタノール／１−ブタノール、メタノール／アセトンなど、好適には前記式（ＩＩａ）で表される化合物の溶解度が最大である極性溶媒または極性溶媒混合物、より好適にはメタノール中で反応させることで前記式（ＩＩａ）で表される化合物の遊離塩基を生じさせる。
【０２７２】
この上に示した方法ではまた結果として前記式（ＩＩａ）で表される化合物のエピマー化も起こることで前記式（ＩＩ）で表される化合物の（１Ｓ）と（１Ｒ）ジアステレオマーの混合物がもたらされる可能性もある。
【０２７３】
前記式（ＩＩ）で表される化合物のエピマー化遊離塩基を酸、例えば硝酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸など、好適には硝酸または硫酸と反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物の酸付加塩を生じさせる。好適には、前記式（ＩＩ）で表される化合物を遊離塩基として酸と反応させ、より好適には、前記式（ＩＩ）で表される化合物を遊離塩基として硝酸または硫酸と反応させ、それによって、相当する式（ＩＩａ）で表される化合物の所望ジアステレオマーの塩を選択的に結晶化させる。
【０２７４】
好適には、前記式（ＩＩ）で表される化合物のエピマー化をもたらし得るイオン交換樹脂を選択することで、所望のジアステレオマーが約５０％に等しいか或はそれ以上で存在するジアステレオマー混合物を生じさせる。好適には、その所望のジアステレオマーが６０％に等しいか或はそれ以上の量で存在するようにする。
【０２７５】
本分野の技術者は、前記式（ＩＩ）で表される化合物の望まれないジアステレオマー、即ち式（ＩＩｂ）：
【０２７６】
【化５４】
2007501250.tif 000062
【０２７７】
［これは、好適には、所望のジアステレオマーである前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩もしくは硝酸塩を結晶化させた時に溶液中に残存する］
をこの上に記述した方法に従って更に反応させる（即ち適切なイオン交換樹脂と反応させた後に酸と反応させる）ことで、所望のジアステレオマーである前記式（ＩＩａ）で表される化合物の硫酸塩もしくは硝酸塩をより多い量で生じさせることができることを認識するであろう。
【０２７８】
本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施することができる場合に前記反応段階をまた適切な溶媒混合物もしくは溶媒系混合物中でも実施することができることを認識するであろう。
【０２７９】
本発明に従う化合物の製造工程で立体異性体の混合物がもたらされる場合、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体の分離を行うことができる。そのような化合物はラセミ形態として調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体を得ることも可能である。例えば、標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などとの塩を生じさせることでジアステレオマー対を
生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、そのような化合物をそれらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物を分割することも可能である。別法として、キラルまたは鏡像選択的ＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。
【０２８０】
本発明の化合物を製造する工程のいずれかの工程中に関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。その保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０２８１】
以下に示す実施例で本発明をより詳細に記述するが、これは本発明の説明を意図したものであり、本発明を限定することを意図するものでない。
【実施例１】
【０２８２】
［（３Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０２８３】
【化５５】
2007501250.tif 000063
【０２８４】
Ｌ−アルギニン（１５６ｇ）と水（８４０ｇ）とｔ−ブタノール（５００ｇ）の混合物にジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（２２５ｇ）を１５℃で加えた。この混合物を２５℃になるまで温めた後、この反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２３５ｇ、３０％重量／重量）を加えた。この混合物を一晩撹拌した後、−５℃になるまで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（８１０ｇ、３０％重量／重量）に続いてクロロ蟻酸ベンジル（４８３．３ｇ）を加えた。その水相を廃棄した後、その有機相に水酸化カリウム（２５ｇ）をメタノール（２７０ｇ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。この反応混合物に水（５００ｇ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｇ）を用いた加水分解を受けさせた。その水相を廃棄した。その有機相にテトラヒドロフランと水が１：１の混合物（９００ｇ）を加えた後、トリエチルアミン（１３５．５ｇ）を０℃で加えた。次に、この反応混合物にクロロ蟻酸イソブチル（１８２ｇ）を温度が１０℃を超えないような添加速度で添加した。環化反応が完了した後の混合物を周囲温度になるまで加熱した。その水相を廃棄した。その有機相に水（２００ｇ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｇ）を加えた。その水相を廃棄し、その有機相を１０℃になるまで冷却した後、この混合物にメタノール（４５０ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃になるまで冷却した。撹拌を０℃で行った後、生成物を濾過しそして減圧下で乾燥させることで表題の化合物を無色の結晶性固体として得た。この粗生成物の再結晶化をメタノールを用いて行った。
融点：１６０−１６３℃；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）＋
【実施例２】
【０２８５】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］メチル］アミノ］ブチル
］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【０２８６】
【化５６】
2007501250.tif 000064
【０２８７】
塩化ｔ−ブチルマグネシウムをテトラヒドロフランに入れることで生じさせた溶液（１．６Ｍ）（２２００ｇ）にベンゾチアゾール（１７．４ｇ）を滴下した。この混合物を４０分間撹拌した。［（３Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｇ）（実施例１と同様に調製）をテトラヒドロフラン（６０ｇ）に入れることで生じさせた懸濁液を−１０℃で約１５分間かけて加えた。この反応混合物を撹拌しながら−１０℃に２時間維持した。次に、この反応混合物に氷（１６０ｇ）と濃塩酸（７７ｇ）と酢酸エチル（１２０ｇ）の混合物を加えた。その有機層を濃塩化ナトリウム水溶液：２Ｍの塩酸が１：１の混合物で２回洗浄した。その後、その有機相を塩化水素ガスそして１，４−ジオキサン中３．５Ｍの塩化水素溶液で処理した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。脱ｂｏｃ段階（即ちＢｏｃ基の除去）が完了した後の混合物に蒸発を真空下で受けさせることで残留物を得て、それをアセトニトリル（５０ｇ）に入れて懸濁させた。
【０２８８】
別の反応槽の中でＮ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１０．１６ｇ）とＮ−メチルモルホリン（５．９３ｇ）とアセトニトリル（１１０ｇ）の混合物を−２０℃になるまで冷却した。クロロ蟻酸イソブチル（８．１５ｇ）を約５分かけて加えた後の反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。この混合物に−２０℃でこの上で生じさせたアセトニトリル懸濁液を添加すると同時にＮ−メチルモルホリン（１０ｇ）も添加した。この反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌した後、２Ｍの塩酸（２００ｇ）を用いて反応を消滅させた。有機溶媒を蒸発させた後、その水性残留物をメタノール（１００ｇ）で処理した。撹拌を３０分間行った後、生成物を濾過しそして真空下４０℃で乾燥させることで表題の化合物を無色の結晶性固体として得て、これの再結晶化をアセトニトリルと２Ｍの塩酸水溶液の混合物を用いて行った。
融点：１９７℃；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋１）＋
【実施例３】
【０２８９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］−アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【０２９０】
【化５７】
2007501250.tif 000065
【０２９１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（この上に示した実施例２と同様に調製）を濃臭化水素酸に入れることで生じさせた溶液を１０℃で３時間撹拌することで表題の化合物を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）＋
【実施例４】
【０２９２】
（４Ｒ）−１−アセチル−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｌ−プロリン］
【０２９３】
【化５８】
2007501250.tif 000066
【０２９４】
１Ｌの３つ口丸底フラスコを炎で乾燥させた後、窒素下で冷却した。このＲＢＦにＴＢＤＭＳＣｌ（９３．１ｇ）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に溶解させて加えた。この溶液を氷浴で約５−１０℃になるまで冷却すると懸濁液が生じた。次に、この反応物を約０−５℃で撹拌しながら、この反応物にＮ−アセチル−Ｌ−ヒドロキシプロリン（５０．０ｇ）に続いてＤＢＵ（９２ｍＬ）を滴下した。この反応物が淡黄色の透明な溶液に変わることを観察した。その溶液を氷浴から取り出して１時間撹拌した後、氷浴で０℃になるまで冷却した。次に、この反応物に水（５０ｍＬ）を加えた後の溶液を２５分間撹拌したが、この間に溶液が不透明な懸濁液に変わったことを観察した。この懸濁液を２Ｌのフラスコに移した。水（２０００ｍＬ）を加えると結果として濃密な懸濁液が生じ、その溶液を濾過した後、フラスコを追加的水（４００ｍＬ）で濯いだ。その濾過ケーキをＡｃＮ：Ｈ２Ｏ（１：７、２Ｘ  ５００ｍＬ）で洗浄することで固体を得て、それを空気で１０分間
乾燥させた後、真空下４０℃で一晩乾燥させることで表題の化合物を白色粉末として得た。
【実施例５】
【０２９５】
（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ］−５−［［イミノ［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］−アミノ］メチル］アミノ］ペンタンチオ酸Ｓ−フェニルエステル
【０２９６】
【化５９】
2007501250.tif 000067
【０２９７】
段階Ａ：
１Ｌの３つ口丸底フラスコにＢｏｃ−Ａｒｇ−Ｍｔｒ−ＯＨ・ＭｔＢＥ（５０ｇ）に続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。その結果として生じた懸濁液をアルゴン下で撹拌しながら氷浴で０℃になるまで冷却した。次に、この溶液にＥｔ３Ｎ（２６．７ｍＬ）をシリンジで加えると結果として透明な溶液が生じた。
段階Ｂ：
別の反応槽内でＰｈ２ＰＯＣｌ（２２ｇ）をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）に溶解させた後、１２５ｍＬの滴下漏斗に移した。次に、この溶液を段階Ａで生じさせた溶液に反応温度を０−５℃の範囲に維持しながら滴下した。次に、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物にシリンジでチオフェノール（９．８ｍＬ）を反応温度を０−５℃に維持しながら加えた。次に、この反応混合物を冷却しながら１５分間撹拌した後、セライトの詰め物の上に置いて濾過した。前記ＲＢＦをＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で濯ぎかつ前記セライトの詰め物もＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。このＥｔＯＡｃ洗浄液を一緒にして１Ｌの分液漏斗に移し、１ＮのＨＣｌ（３ｘ２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍＬ）そして水（２ｘ２００ｍＬ）で穏やかに洗浄しそして次に飽和ＮａＣｌ（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。その有機物を１Ｌの三角フラスコに移した後、ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥させた。その結果として生じた溶液をセライトの詰め物の上に置いて濾過した後、その乾燥させた溶液を１ＬのＲＢＦに移した。ＥｔＯＡｃ溶媒を真空下で除去することで油を得て、それを高真空下に一晩置くことで表題の化合物を白色の粗発泡体として得た。
段階Ｃ：再結晶化
前記粗発泡体をトルエン（２６０ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液を激しく撹拌しながらこれにメチルシクロヘキサン（７７１ｍＬ）を滴下した。生成物が白色粉末として沈澱することで濃密なスラリーが生じた。このスラリーを真空濾過した後、その濾過ケーキをメチルシクロヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。その濾過ケーキを真空下４０℃で一晩乾燥させることで表題の化合物を白色粉末として得た。
【実施例６】
【０２９８】
［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル
【０２９９】
【化６０】
2007501250.tif 000068
【０３００】
段階Ａ：
１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．４８ｇ、４０ミリモル）をＴＨＦ（２３ｍＬ）に入れることで生じさせた室温のスラリーにカニューレでＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ（２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５−［イミノ［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル）フェニル］スルホニル］アミノ］メチル］−Ｌ−オルニチン）（１８．００ｇ、３３．３ミリモル）をＴＨＦ（５４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２分間かけて加えた。ＣＯ２が穏やかに発生することを観察しかつ内部反応温度が２℃上昇することも観察した。その結果として生じた明黄色の透明な溶液を室温で５分間に続いて若干の真空下で３０分間撹拌した。
段階Ｂ：
別の反応槽内でＣＨ３ＣＨ２−ＭｇＣｌ（２００ｍＬ、４００ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に４℃（冷水浴、３−５℃）でベンゾチアゾール（５５．７０ｇ、４００ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２時間かけてゆっくり加えた。内部温度を約６−８℃に維持した。その結果として生じた暗褐色の溶液を８℃で１０分間撹拌した。
段階Ｃ：
段階Ａで得た溶液を滴下漏斗に移した後、段階Ｂで得た溶液に約２５分間かけてゆっくり加えた。内部反応温度が約８−１２℃であった。その結果として生じた暗赤色がかった溶液を１０℃で１５分間撹拌した。次に、この反応混合物を２ＭのＨＣｌ溶液（３００ｍＬ、６００ミリモル）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の冷（５−１０℃）混合物に激しい撹拌を伴わせて２分間かけて移した。このクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）中に内部温度が約２５℃に到達した。この添加後の褐色の混合物を冷水浴（７−１０℃）内で５分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その褐色がかった有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）そして食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）で２時間乾燥させた。濾過を行いそしてその溶液に濃縮を真空下で受けさせて約１４０ｍＬにした後、その粗混合物（固体がいくらか生じた）を滴下漏斗に移して、そのフラスコをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で濯ぐことで全体積が１８０ｍＬになった。この混合物をヘプタン（６００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の混合物に撹拌しながら安定した流れとして加えた。撹拌を１５−３０分間行った後、固体状生成物を真空濾過で集めて、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／４）（１００ｍＬｘ３）で洗浄した後、空気で一晩（約１６時間）乾燥させることで表題の化合物を黄褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例７】
【０３０１】
二塩酸Ｎ−［［［４−アミノ−５−（２−ベンゾチアゾリル）−５−オキソペンチル］アミノ］イミノメチル］−４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３０２】
【化６１】
2007501250.tif 000069
【０３０３】
１２Ｌの４つ口丸底フラスコに入れたＴＨＦ（８Ｌ）の冷（氷水浴）溶液（１５℃）にＨＣｌガスを２個のフリット先端ガラス管に通して吹き込むと内部温度が２５℃にまで上昇した。このＨＣｌガスの流速を内部温度が２５℃を超えないように制御した。４−５時間後に温度が約１１℃で安定になりかつ滴定でＨＣｌ溶液の濃度が９Ｍになったことが分かった。
【０３０４】
２２Ｌの４つ口丸底フラスコに［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（実施例６で調製）（１．８９７ｋｇ、１．３８モル）を仕込んだ後、ＴＨＦ（２Ｌ）を加えた。その濃密な懸濁液を冷却用浴（氷水浴）内で撹拌しそして内部温度を約２０℃にした。この懸濁液に冷ＨＣｌ／ＴＨＦ溶液（１１Ｌ）を３０分かけて移した。前記懸濁液が暗褐色の透明な溶液になりかつ内部温度が２５−２８℃になった。５分後、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析で反応が完了したことが分かった。この反応溶液に周囲温度でＮ２を２個のフリット先端ガラス管に通して吹き込むことによるパージ洗浄を３時間受けさせた。
【０３０５】
この反応溶液を１２０Ｌの反応槽に移した後、冷水で冷却した。内部温度が８℃未満に到達した後、その溶液を激しく撹拌しながらＭＴＢＥ（４８Ｌ）を安定した流れとして加えた。ＭＴＢＥ添加後に内部温度が１２℃に到達し、冷水を取り外した。その黄色の懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌した。撹拌を停止すると固体が沈降し、その上部の透明な層をサイフォンで取り出した（約２０Ｌ）。追加的ＭＴＢＥ（２４Ｌ）を加えた後の懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌した。撹拌を停止すると固体が沈降し、その上部の透明な層をサイフォンで取り出した（約２４Ｌ）。ＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）を加えた後のスラリーを５０℃で１５分間撹拌した。それを３０℃になるまで冷却した後、固体を真空濾過で集めて、ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）で洗浄した。結果として生じた表題の生成物を黄色の固体として得て、それを直ちに真空オーブンに入れて室温で２４時間そして４５℃で１６時間乾燥させることで表題の化合物を褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例８】
【０３０６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ピロリジンカルボキサミド
【０３０７】
【化６２】
2007501250.tif 000070
【０３０８】
実施例４と同様に調製した（４Ｒ）−１−アセチル−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｌ−プロリン］（８１．１５ｇ、２８２．３ミリモル）とＮＭＭ（５６．５ｍＬ、５１３．７ミリモル）をＴＨＦ（１０００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に０−５℃（氷水浴）でクロロ蟻酸イソブチル（３６．６ｍＬ、２８２．３ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１５分かけて滴下した。滴下後の白色懸濁液を０−５℃で３０分間撹拌した。追加的ＮＭＭ（５６．５ｍＬ、５１３．７ミリモル）を加えた後、実施例７と同様にして調製した固体状の二塩酸Ｎ−［［［４−アミノ−５−（２−ベンゾチアゾリル）−５−オキソペンチル］アミノ］イミノメチル］−４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４８．０ｇ、２５６．６ミリモル）を１０分かけて分割して加えた。その容器および漏斗に残存している固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）で濯いだ。滴下後に内部温度が１５℃に到達した。次に、その褐色がかった懸濁液を１０−１５℃で１５分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応が完了したことが分かった。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合物を用いたクエンチを受けさせた。層分離を起こさせた後、その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物で洗浄した。その水層（ｐＨ＝６．５）を一緒にしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。層分離を起こさせた後、その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、水（２ｘ１５０ｍＬ）そして次に食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。そのＨ２Ｏ洗浄液と食塩水洗浄液を一緒にして、それにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）による逆抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、その粗溶液に濃縮をほぼ乾固するまで受けさせた。その粗油をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に再溶解させた後、滴下漏斗に移した。前記フラスコをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濯いだ後、一緒にして前記滴下漏斗に入れた。このＥｔＯＡｃ溶液をヘプタン溶液（３５００ｍＬ）に激しく撹拌しながら３０分かけてゆっくり加えた。その結果として生じた明オレンジ色の懸濁液を室温で１５分間撹拌した。固体を真空濾過で集め、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄した後、空気で２４時間乾燥させることで表題の化合物を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７３（Ｍ＋１）＋
【実施例９】
【０３０９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【０３１０】
【化６３】
2007501250.tif 000071
【０３１１】
実施例８と同様に調製した化合物である（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ピロリジンカルボキサミド（２６．００ｇ）をｍ−クレゾール（３９ｍＬ）と水（１３ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液にＴＦＡ（２０８ｍＬ）をゆっくり添加した。添加後の褐色がかった溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＨＰＬＣで分析することで反応が完了したことが分かった。揮発物を減圧下で除去した後、その粗残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。この粗溶液を室温のＭＴＢＥ溶液（１５００ｍＬ）に撹拌しながらゆっくり加えた。その結果として生じたベージュ色の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固体が沈降した後、その上部の黄色の透明な溶液（約１０００ｍＬ）をサイフォンで取り出し、そして更にＭＴＢＥの新鮮な溶液（１０００ｍＬ）を加えた。その懸濁液を１５分間撹拌した。固体を真空濾過で集め、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて室温で１６時間乾燥させることで表題の生成物を褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１０】
【０３１２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドの硝酸塩
【０３１３】
【化６４】
2007501250.tif 000072
【０３１４】
単一のジアステレオマーである（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドのＴＦＡ塩（０．３０ｇ、０．４
９３ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、硝酸（４３．７ｍｇ、０．４９３ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。それを混合すると懸濁液が生じた。この懸濁液を加熱すると固体がある程度溶解し、そしてその後に冷却すると表題の化合物が固体として沈澱した。その固体状の硝酸塩を濾過した後、真空オーブンに入れて３０℃で乾燥させた。
融点：１７５−１７９℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ・１ＨＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ  ４６．７８、Ｈ  ６．０９、Ｎ  １９．１０、Ｓ  ６．２５、
ＫＦ＝０．７９％
測定値：Ｃ  ４６．９２、Ｈ  ５．４０、Ｎ  １９．１４、Ｓ  ６．２０、
Ｆ  ０．３５
ＫＦ＝０．８１％
【実施例１１】
【０３１５】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドの硫酸塩
【０３１６】
【化６５】
2007501250.tif 000073
【０３１７】
単一のジアステレオマーである（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドのＴＦＡ塩（０．３０ｇ、０．４９３ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、硫酸（４８．３ｍｇ、０．４９３ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。それを混合すると懸濁液が生じた。この懸濁液を加熱すると固体がある程度溶解し、そしてその後に冷却すると表題の化合物が固体として沈澱した。その固体を濾過した後、真空オーブンに入れて３０℃で乾燥させた。
融点：２１４−２１６℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ・１Ｈ２ＳＯ４・０．２９Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ  ４３．６９、Ｈ  ５．２４、Ｎ  １５．２９、Ｓ  １１．６７、
ＫＦ＝０．９６％
測定値：Ｃ  ４４．１８、Ｈ  ５．３２、Ｎ  １５．２２、Ｓ  １０．７３、
Ｆ  １．１５
ＫＦ＝０．９６％
【実施例１２】
【０３１８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドの硫酸塩
【０３１９】
【化６６】
2007501250.tif 000074
【０３２０】
１２Ｌの３つ口ガラス製反応用フラスコに機械的撹拌機、冷却器、熱電対、１０００ｍｌの滴下漏斗および窒素入り口を取り付けて、それに実施例８と同様に調製した化合物である（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ピロリジンカルボキサミド（７００ｇ、０．６３８モル）、ＴＨＦ（４０００ｍｌ）、ｍ−クレゾール（２０００ｍｌ）およびアニソール（３５ｍｌ）を仕込んだ。次に、この反応混合物に硫酸（７００ｍｌ、１２．６モル）を滴下漏斗から温度が６０℃未満に維持されるような添加速度で添加した（全添加時間は約１時間であった）。添加後の反応物を６０℃に加熱し、そしてＨＰＬＣで監視することで測定して６時間後に反応が完了した。この反応物にメタノール（３５０ｍｌ）を加えて、加熱を６０℃で１時間継続した。その反応混合物（ジアステレオマー比＝３０：７０）を室温に一晩放置した。
【０３２１】
この反応物に蒸留水（５５００ｍｌ）に続いて酢酸エチル（７５００ｍｌ）を加えた。層分離を３０分かけて起こさせた。その有機層を分離して蒸留水（２０００ｍｌ）で抽出した。その水層（ジアステレオマー比＝３２：６８）を一緒にして酢酸エチル（２０００ｍｌ）で１回洗浄した。
【０３２２】
Ｄｏｗｅｘ  ６６樹脂（９．８Ｋｇ）を蒸留水（９０００ｍｌ）で３回洗浄した。次に、その湿った状態の樹脂を前記水溶液に加えた。この反応混合物を４５分間撹拌するとｐＨがｐＨ１．６に到達した。この溶液を気体拡散管に減圧下で通すことで前記樹脂を除去した。その樹脂を蒸留水／ＭｅＯＨ（５：１）（４６００ｍｌ）で３回洗浄した。次に、その曇った溶液を一緒にして濾紙に通して濾過することで粒子を除去した。その結果として得た溶液（ジアステレオマー比＝３３：６７）に濃縮を減圧下約４５−５５℃で受けさせることでガラス状の油を得た。
１番目の収穫物の結晶化
その残存油（この上に示したようにして生じさせた）を温ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＨ２ＳＯ４を１当量（６１ｇ、０．６モル）加えた。ＭｅＯＨ溶媒を減圧下で除去（約９００ｍＬ）すると、最終的に約７５０ｇの溶液が残存した。次に、この溶液にアセトニトリル（７５０ｍＬ）を加えることで前記溶液の曇点を調整した。次に、この溶液に表題の化合物（実施例１１と同様にして調製）の種晶を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。４日後の濾液のジアステレオマー比は６８：３１であった。追加的アセトニトリル（１５０ｍＬ）を滴下した。撹拌を室温で更に２日間行った後の濾液のジアステレオマー比は８０：２０であった。固体を濾過し、ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１：１）（４００ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて６０℃で一晩乾燥させることで表題の生成物を明黄色の固体として得た。
融点２０５−２０７℃
単離した固体のジアステレオマー比：１．９：９８．１
１番目の収穫物の母液にエピマー化を受けさせることで２番目の収穫物を得ようとする元々の試みは不成功であった。しかしながら、次のバッチの１番目の収穫物の母液にクロマトグラフィーを用いる試みは２番目および３番目の収穫物を得る点で成功であることを確認した。別の合成で得た１番目の収穫物の母液に対して用いた手順を以下に記述する。
【実施例１３】
【０３２３】
硫酸塩のエピマー化および結晶化（２番目の収穫）
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドの硫酸塩の調製で得た１番目の収穫物の母液にＤｏｗｅｘ  ６６樹脂を溶液のｐＨがｐＨ約７．２から７．６に到達するまで加えた。その樹脂の懸濁液を一晩撹拌すると、ジアステレオマー比が約４４：５６の平衡状態に到達した。この溶液を気体拡散管に通すことで樹脂を除去した。次に、その樹脂をＭｅＯＨで４回洗浄した。その溶液を一緒にして濾過した後、減圧下２５℃で濃縮乾固させ、クロマトグラフィーにかけた。その材料を逆相クロマトグラフィーで精製することで（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｒ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドと（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドのジアステレオマー混合物を含有する画分を得た。
【０３２４】
そのクロマトグラフィーで得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｒ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドと（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドの混合物が遊離塩基として４４：５６のジアステレオマー比で入っている画分を一緒（２．９５Ｌ）にして濃縮乾固させることで油を得た。この油をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させた。
【０３２５】
別の反応槽内でＨ２ＳＯ４（３．４ｇ、０．３４４モル、約１．２モル当量）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に入れて溶解させた後、撹拌を行いながら前記ＭｅＯＨ溶液に添加した。この添加中に溶液が曇り始めた。追加的アセトニトリル（１５ｍＬ）を真の曇点になるまで加えた後、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドの硫酸塩の種晶を添加した。撹拌を行いながら固体の析出を観察しそして撹拌を４時間継続した。固体（２番目の収穫物）を濾過し、ＡｃＮ／ＭｅＯＨ（母液中の比率と同じ比率）（２５ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて６０℃で一晩乾燥させることで（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドの硫酸塩を明黄色の固体として得た。ジアステレオマー比：５：９５
【実施例１４】
【０３２６】
［（３Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３２７】
【化６７】
2007501250.tif 000075
【０３２８】
Ｌ−アルギニン（１５６ｇ）と水（８４０ｇ）とｔ−ブタノール（５００ｇ）の混合物にジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（２２５ｇ）を１５℃で加えた。この混合物を２５℃になるまで温めた後、この温度で水酸化ナトリウム水溶液（３０％重量／重量、２３５ｇ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した後、−５℃になるまで冷却した。次に、水酸化ナトリウム水溶液（３０％重量／重量、８１０ｇ）に続いてクロロ蟻酸ベンジル（４８３．３ｇ）を加えた。その水相を廃棄した後、その有機相に水酸化カリウム（２５ｇ）をメタノール（２７０ｇ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。次に、この反応混合物に水（５００ｇ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｇ）を用いた加水分解を受けさせた。その水相を廃棄した。その有機相にテトラヒドロフランと水が１：１の混合物（全体で９００ｇ）を加えた。その反応混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１３５．５ｇ）を加えた。クロロ蟻酸イソブチル（１８２ｇ）を温度が１０℃を超えないような添加速度で添加した。反応が完了した後の混合物を周囲温度になるまで加熱した。その水相を廃棄した。その有機相に水（２００ｇ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｇ）を加えた。その水相を廃棄し、その有機相を１０℃になるまで冷却した後、この混合物にメタノール（４５０ｇ）を加えた。撹拌を０℃で行った後、生成物を濾過しそして減圧下で乾燥させた。表題の化合物を無色の結晶性固体として得た。
融点：１６０−１６３℃；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）＋
【実施例１５】
【０３２９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【０３３０】
【化６８】
2007501250.tif 000076
【０３３１】
塩化ｔ−ブチルマグネシウムをテトラヒドロフランに入れることで生じさせた溶液（１．６Ｍ）（２００ｇ）にベンゾチアゾール（１７．４ｇ）を滴下した。この混合物を４０分間撹拌した。［（３Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｇ）に入れることで生じさせた懸濁液を−１０℃で１５分間かけて加えた。−１０℃で２時間後の反応混合物を氷（１６０ｇ）と濃塩酸（７７ｇ）と酢酸エチル（１２０ｇ）の混合物に加えた。その有機層を濃塩化ナトリウム水溶液と２Ｍの塩酸が１：１の混合物で２回洗浄した。その後、その有機相を塩化水素ガスそして１，４−ジオキサン中３．５Ｍの塩化水素溶液で処理した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応が完了した後の混合物に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物をアセトニトリル（５０ｇ）に入れて懸濁させた。
【０３３２】
Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１０．１６ｇ）とＮ−メチルモルホリン（５．９３ｇ）とアセトニトリル（１１０ｇ）の混合物を−２０℃になるまで冷却した。クロロ蟻酸イソブチル（８．１５ｇ）を５分かけて加えた後の反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。この混合物に−２０℃でこの上に示した段階Ａで生じさせた化合物をこの上で生じさせたアセトニトリル懸濁液の状態で添加すると同時にＮ−メチルモルホリン（１０ｇ）も添加した。この反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌した後、２Ｍの塩酸（２００ｇ）を用いて反応を消滅させた。有機溶媒を蒸発させた後、その水性残留物をメタノール（１００ｇ）で処理した。撹拌を３０分間行った後、生成物を濾過しそして真空下４０℃で乾燥させた。表題の化合物を無色の結晶性固体として得た。
融点：１９７℃；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋１）＋
【実施例１６】
【０３３３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］−アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【０３３４】
【化６９】
2007501250.tif 000077
【０３３５】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（６６ｇ）を濃臭化水素酸（水中６２％のＨＢｒ、３３ｇ）に入れることで生じさせた溶液を周囲温度で６時間撹拌することで表題の化合物を得た。次に、この溶液を周囲温度のＩＰＡ（３２３７ｇ）に加えた後、硫酸（５０ｇ）を周囲温度で滴下した。表題の化合物を周囲温度で２日間かけて無色の固体として結晶化させた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）＋
【実施例１７】
【０３３６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドの硝酸塩
【０３３７】
【化７０】
2007501250.tif 000078
【０３３８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドをジアステレオマー比が４０：６０の遊離塩基（５９１ｍｇ、１．２７ミリモル）としてアセトニトリル（６ｍＬ）とエタノール（８ｍＬ）の混合物に入れて溶解させた。この混合物に硝酸（１１３ｍｇ、１．２７ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、追加的アセトニトリルを曇点になるまで加えた。次に、この混合物に所望硝酸塩の種晶［実施例１０に記述するようにして相当するＴＦＡ塩をクロマトグラフィーにかけることで得た単一のジアステレオマーを硝酸と反応させることで種晶を生じさせた］を加えた。次に、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
ジアステレオマー比：２１：７９
【実施例１８】
【０３３９】
（４Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−ベンゾチアゾリル−５−オキソ−ペンチル）−グアニジン
【０３４０】
【化７１】
2007501250.tif 000079
【０３４１】
ＣＨ３ＳＯ３ＨをＴＦＡ／チオアニソール（９：１）の混合物に入れることで生じさせた０．３Ｍの溶液（１０ｍＬ）を氷浴に入れて、これに［４−｛［アミノ−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルイミノ）−メチル］−アミノ｝−１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、０．００８３モル）を加えた。この反応混合物を０℃で５０分間撹拌した後、周囲温度になるまで温めた。次に、この室温の反応混合物にＴＦＡ／チオアニソール
（９：１）中０．３ＭのＭｅＳＯ３Ｈ溶液を追加的量（５ｍＬ）で加えた。次に、この反応混合物を室温で撹拌した。４．５時間が経過した時点で室温の反応混合物にＴＦＡ／チオアニソール（９：１）中０．３ＭのＭｅＳＯ３Ｈ溶液を追加的量（５ｍＬ）で加えた後、この反応混合物を室温で撹拌した。
【０３４２】
全体で５．２時間後の反応混合物にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加えると結果として黄色固体が沈澱して来た。溶媒を傾斜法で除去した。その残留物に再びＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加えた後、溶媒を傾斜法で除去した。これをＭＴＢＥの添加が全体で５回になるように繰り返した。
【０３４３】
表題の生成物を黄色固体として集めた後、真空下の乾燥器に入れて貯蔵した。
ループＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２．２（１００％、ＭＨ＋）、２３３．１７（４０％）、１５７．２５（８０％）。
【実施例１９】
【０３４４】
（４Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−ベンゾチアゾリル−５−オキソ−ペンチル）−グアニジン
【０３４５】
【化７２】
2007501250.tif 000080
【０３４６】
ＴｓＯＨ・Ｈ２ＯをＴＦＡ／チオアニソール（９：１）の混合物に入れることで生じさせた０．３Ｍの溶液（４ｍＬ）に０℃で［４−｛［アミノ−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルイミノ）−メチル］−アミノ｝−１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．３３モル）を加えると赤−オレンジ色の溶液が生じ、それを次に室温になるまで３時間かけて温めた。
【０３４７】
この反応混合物にＭＴＢＥ（３０ｍＬ）をゆっくり加えると結果として明黄色の固体が沈澱して来た。溶媒を傾斜法で除去した。その残留物に再びＭＴＢＥ（２５ｍＬ）を加えた後、溶媒を傾斜法で除去した。これをＭＴＢＥを追加的量（２５ｍＬ）で用いて２回繰り返した。
【０３４８】
表題の生成物を黄色固体として集めた後、真空下の乾燥器に入れて乾燥させた。この生成物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【実施例２０】
【０３４９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］−アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【０３５０】
【化７３】
2007501250.tif 000081
【０３５１】
Ｎ−（４−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−５−オキソ−ペンチル）−グアニジン（１．０６ｇ、３．６ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物にヒドロキシアセチルプロリン（０．６３ｇ、３．６ミリモル）を加えるとｐＨが１．２の溶液が生じ、これを０℃になるまで冷却した。次に、この反応混合物に４％のＮａＨＣＯ３（３．５ｍＬ）を加えることで溶液のｐＨを６に調整した。次に、この反応混合物に塩酸１−エチル−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．８４ｇ、４．４ミリモル）を加えた後、この反応物を０℃に１時間保持した。この時間の間に溶液のｐＨが高くなることを観察した。ｐＨを約６に維持する目的で必要に応じて１ＮのＴｓＯＨを１滴または２滴加えた。この反応混合物を周囲温度で更に３．５時間撹拌した。
【０３５２】
この粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリルとＴＦＡ含有量が０．１％の水の混合物にアセトニトリルを入れることで３０分かけて５から２２％にする勾配を用いて溶離）で精製することで１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル］−アミドのＴＦＡ塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８５（２Ｈ）、１．８５（１Ｈ）、２．０４（１Ｈ）、２．０８（３Ｈ）、２．２３（１Ｈ）、２．２４（１Ｈ）、３．２９（２Ｈ）、３．５５（１Ｈ）、３．７５（１Ｈ）、４．４６（１Ｈ）、４．５７（１Ｈ）、５．７４（１Ｈ）、７．６１（１Ｈ）、７．６４（１Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２２．３８、２６．２１、２９．８９、３９．３１、４１．８９、５５．８２、５７．４７、６０．０４、７０．８７、１２３．７０、１２６．３５、１２８．４６、１２９．２９、１３８．２８、１５４．６４、１５８．４９、１６５．３６、１７２．２１、１７４．６６、１９３．３８。
【実施例２１】
【０３５３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］−アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【０３５４】
【化７４】
2007501250.tif 000082
【０３５５】
Ｎ−（４−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−５−オキソ−ペンチル）−グアニジン（０．２４ｇ、０．８３ミリモル）および１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．１４ｇ、０．８３ミリモル）の固体状混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを０℃で加えるとｐＨが１．８の反応混合物が生じた。８％のＮａＨＣＯ３を用いて前記反応混合物のｐＨを約５．５に調整した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。表題の化合物をＨＰＬＣで検出し（１８０ｍｇ）そして重量分析で検定した。
【実施例２２】
【０３５６】
｛１−［イミノ−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３５７】
【化７５】
2007501250.tif 000083
【０３５８】
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ（０．９７３ｇ、２ミリモル）とトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた０℃の溶液にＳＯＣｌ２（２．３８ｇ、２０ミリモル）を加えた。その結果として生じた暗褐色のスラリーを室温で２時間撹拌した。この反応混合物をサンプリングしてメタノールに入れそしてＨＰＬＣおよびＭＳ分析で分析した。主生成物は表題の化合物であるとして同定した。
【実施例２３】
【０３５９】
｛１−［イミノ−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３６０】
【化７６】
2007501250.tif 000084
【０３６１】
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ（６．８１ｇ、１４ミリモル）とピリジン（１．１１ｇ、１４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にシアヌル酸フルオライド（９．４５ｇ、７０ミリモル）を添加した。添加後の反応混合物を−１０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物に氷−Ｈ２Ｏ混合物およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせ、その結果として生じた懸濁液をセライトの詰め物に通して濾過すると、透明な２層が分離した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過そして濃縮後の粗油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、ヘキサンに入れて磨り潰した。表題の生成物を真空濾過で白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６９．２（ＭＨ）＋
【実施例２４】
【０３６２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドの硫酸塩
【０３６３】
【化７７】
2007501250.tif 000085
【０３６４】
粗（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（４３０ｇ）をイソプロパノール
（１０５０ｍＬ）に入れて懸濁させて還流になるまで加熱した。蒸留水（９００ｍＬ）を分割して固体全部が溶液中に溶解することが観察されるまで加えた。次に、ＩＰＡ：水（８８：１２、３００ｍＬ）の溶液を加えた。溶媒を蒸発させて除去することで、その溶液に濃縮を受けさせた。ＩＰＡ：水溶液の添加および濃縮を４回繰り返した（留出させて除去した溶媒の総体積は１４００ｍＬであった）。４回目の留出後に残存する溶液をＮ２下で撹拌しながら７５℃になるまで加熱した。次に、この溶液の温度を６０℃以上に維持し
ながらこの溶液にＩＰＡ（２４５０ｍＬ）を約１時間かけてゆっくり加えた。その結果として生じた黄褐色の溶液を撹拌し、種晶を加えた後、室温になるまで冷却した。次に、この混合物を室温で更に２４時間撹拌した。その結果として生じた淡黄色の固体を濾過で集めた後、ＩＰＡで１回洗浄した。その固体を空気で２時間乾燥させた後、真空オーブンに入れて６０℃で１６時間乾燥させることで表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
融点：２１８−２１９℃
計算値：Ｃ  ４４．０４％、Ｈ  ５．１９％、Ｎ  １５．４１％、
Ｓ  １１．７６％、
ＫＦ＝０．１６％
測定値：Ｃ  ４４．０８％、Ｈ  ５．１５％、Ｎ  １５．３９％、
Ｓ  １１．７７％、
ＫＦ＝０．２８％
ＥＳＩ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．２、４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４７９．２（ＭＨ＋ＣＨ３ＯＨ］＋
主回転異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６５（２Ｈ）、１．７６（１Ｈ）、１．８４（１Ｈ）、１．９４（３Ｈ）、１．９７（１Ｈ）、１．９９（１Ｈ）、３．１７（１Ｈ）、３．３４（１Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、４．３０（１Ｈ）、４．４２（１Ｈ）、５．１０（１Ｈ）、５．４４（１Ｈ）、６．８６  ａｂｄ  ７．２５（４Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．２７（１Ｈ）、８．６２（１Ｈ）
【実施例２５】
【０３６５】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミド
【０３６６】
【化７８】
2007501250.tif 000086
【０３６７】
塩酸Ｏ−ベンジル−Ｌ−４−トランス−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１２．５ｇ、４６ミリモル）とトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６ミリモル）をピリジン（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をアルゴン下０℃で撹拌しながらこれに塩化アセチル（３．３ｍＬ、４６ミリモル）を滴下した（スキーム１）。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温になるまで１６時間かけてゆっくり温めた。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３ｘ）、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨが４９：１）で精製することでＡｃ−Ｈｙｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＭｅを油として７．１２ｇ（５５％）得た。この油（５．３８ｇ、１９．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）に溶解させ、０℃になるまで冷却し、０．１５ＭのＬｉＯ
Ｈ（２６０ｍＬ、３９ミリモル）を滴下することで処理した後、３０分間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それを１ＮのＨＣｌで酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することでトランス−１−アセチル−４−ベンジルオキシ−Ｌ−プロリンを白色固体として３．７９ｇ（７３％）得た。
【０３６８】
Ｎ−［［［（４Ｓ）−４−アミノ−５−（２−ベンゾチアゾリル）−５−ヒドロキシペンチル］アミノ］イミノメチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１２．１２ｇ、０．０２７モル）とトランス−１−アセチル−４−ベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（７．１３ｇ、０．０２７モル）と水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ；９．１６ｇ、０．０６８モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２７０ｍＬ）に入れて一緒にした後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；１３．９９ｇ、０．０６８モル）で処理した。この反応物をアルゴン下室温で１８時間撹拌した後、濾過した。その濾液を水（約８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（３ｘ）し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨが１９：１）で精製することで（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルヒドロキシメチル）−４−［［イミノ［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−４−（フェニルメトキシ）−２−ピロリジンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０３６９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルヒドロキシメチル）−４−［［イミノ［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］メチル］アミノ］ブチル］−４−（フェニルメトキシ）−２−ピロリジンカルボキサミド（１４．９ｇ、０．０２２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にアルゴン下でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（またＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンとして知られる）（１８．７ｇ、０．０４４モル）を加えた後、１時間撹拌した。この反応混合物にＮａ２Ｓ２Ｏ３を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に２０％（重量／重量）入れることで生じさせた溶液によるクエンチを受けさせた後、撹拌を２３℃で２時間行うことで、前記混合物にエピマー化を受けさせた。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで白色の固体を得た。この固体をテフロン製反応槽内で無水アニソール（約１２ｍＬ）に溶解させ、それをＨＦ装置上に置くことで−７８℃になるまで冷却した。無水ＨＦ（約３８ｍＬ）を前記反応槽に入れて凝縮させた後、その反応物を０℃になるまで温めた。この反応物を０℃で６時間撹拌し、真空下で濃縮した後、酢酸エチル（３ｘ）と一緒に磨り潰すことで白色の固体を得た。この固体を６個のＰｒｅｐＰａｋカートリッジが直列に連結している逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｄａｐａｋ  Ｃ−１８；４０ｘ３００ｍｍ；１５−２０μｍ、１２５Å）にかけて水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸を９０：１０：０．２から７０：３０：０．２の勾配で用いた溶離を４０ｍＬ／分で６０分間行うことによる溶離で精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドの２種類のジアステレオマーが入っている画分を一緒にして凍結乾燥させることで（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドのジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比１Ｓ／１Ｒ＝１．１：１）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得た後、そのＴＦＡ塩を０．１ＮのＨＣｌに溶解させそして真空下の濃縮を連続的に３回行うことでＨＣｌ塩に変化させた。その結果として得たガラスを水に溶解させて凍結乾燥を行うことを２回行うことで表題の化合物のＨＣｌ塩をＨＰＬＣによる純度が９５％の明黄色固体として得たが、それのＬ／Ｄ−アルギニンエピマー比はＨＰＬＣで１．２：１であった。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．５０−２．４０（ｏｖ  ｍ、９Ｈ）、３．１０−３．９０（ｏｖ
ｍ、３Ｈ）、４．２２−４．９０（ｏｖ  ｍ、３Ｈ）、５．５２−５．６３（ｍ、０．
４Ｈ）、５．６３−５．７４（ｍ、０．６Ｈ）、７．５０−７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．２８（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ）＋
【実施例２６】
【０３７０】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｒ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドの硝酸塩
【０３７１】
【化７９】
2007501250.tif 000087
【０３７２】
実施例２５に記述したときの工程を繰り返し、そして生成物を逆相ＨＰＬＣにかけて水／ＭｅＣＮ／ＣＦ３ＣＯ２Ｈが９０：１０：０．２から７０：３０：０．２の勾配で６０分かけて溶離させることで精製した。早く溶離して来るジアステレオマーが入っている画分を一緒にして凍結乾燥させることで表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。この材料（１６０ｍｇ、０．２５８ミリモル）を３．８ｍＬの温ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（３．８：１）に入れて溶解させた後、ＨＮＯ３（２３ｍｇ、０．２５８ミリモル）をＭｅＣＮに入れることで生じさせた溶液で処理した。その透明な溶液に濃縮を窒素流下で受けさせることで油を得て、これを水に溶解させた後、凍結乾燥で表題の化合物を吸湿性のある白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．６０−２．００（ｏｖ  ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、１１．１Ｈｚ）、４．３５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７、９．２Ｈｚ）、７．５５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８）；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ）＋
【実施例２７】
【０３７３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミドの硝酸塩
【０３７４】
【化８０】
2007501250.tif 000088
【０３７５】
エピマー化を最小限にする目的で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中２０％（重量／重量）のＮａ２Ｓ２Ｏ３を用いたクエンチを行った直後にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化を進行させる以外は実施例２５に記述したときの工程を繰り返した。その生成物を逆相ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ／ＣＦ３ＣＯ２Ｈが９０：１０：０．２から７０：３０：０．２）にかけて６０分間かけて精製した後、遅く溶離して来るジアステレオマーが入っている画分を一緒にして凍結乾燥させることで表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。その精製した塩（１．５ｇ、２．４２ミリモル）をＭｅＯＨを少量入れておいた温ＭｅＣＮに入れて溶解させた後、ＨＮＯ３（０．２１ｇ、２．４２ミリモル）をＭｅＣＮに入れることで生じさせた溶液で処理した。冷却すると白色の結晶性固体が生じ、これをＭｅＣＮで洗浄した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を得た。
融点  １７４．５−１７６．５℃；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．５０−２．０８（ｏｖ  ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１、１１．１Ｈｚ）、４．４０−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．７０−５．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８）；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ）＋
この上の明細書に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０３７６】
下記の図は実物大で描写するものでなく、本発明のいろいろな態様を説明する目的で挙げたものである。
【図１】図１に、式（ＩＩａ）で表される化合物の結晶性硫酸塩［即ち、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）−４−［［イミノ（アミノ）メチル］アミノ］ブチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドの硫酸塩］の固体状態構造の透視図を示す。水素以外の原子を確率が５０％の熱振動楕円形で表しそして水素原子を任意に小型の球で表すが、それらは決してそれらの真の熱運動の代表例ではない。
【図１】
2007501250.tif 000127
【国際調査報告】
2007501250.tif 000128
2007501250.tif 000129
2007501250.tif 000130
2007501250.tif 000131