(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｗ、ｍ及びｎは、明細書及び請求の範囲と同義である］の化合物に関する。本化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害のような、２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防、並びに耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。
2007525539.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007525539.tif 000020
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、又はカルバモイル−低級アルキル（場合により低級アルキルで置換されている）であるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ1−Ｒ2−は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイルで置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ4は、アリールであり；
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ5、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ5、ＳＯ2、又はＳＯ2ＮＲ5であり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
ｍは、０、１、２、３又は４（ここで、ＸがＯであるならば、ｍは０ではない）であり；
ｎは、０、１、２又は３（ここで、ｍ＋ｎは、５以下である）である］で示される化合物。
【請求項２】
Ｘが、単結合又はＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、０、１又は２である、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
ｍが、０又は２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、０、１又は２である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０又は２である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、ＣＯＯ又はＳＯ2である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、メチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイル−低級アルキル（場合により低級アルキルで置換されている）である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、３−ヒドロキシ−プロピル、２−カルバモイル−エチル又は２−メチルカルバモイル−エチルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、３−ヒドロキシ−プロピルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1及びＲ2が、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ1−Ｒ2−が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイルで置換されている低級アルキレンである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｒ1−Ｒ2−が、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、低級アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が、メチルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4が、ハロゲン又はＣＦ3で置換されているフェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4が、４−クロロ−フェニル又は４−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−メチル−（２−｛４−［メチル−（２−メチルカルバモイル−エチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、及び
ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（２−カルバモイル−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル
よりなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）  式（II）：
【化２】
2007525539.tif 000021
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｗ、ｍ及びｎは、請求項１〜１９のいずれか１項と同義であり、そしてＹは、ＯＨ、Ｃｌ又はＢｒである］で示される化合物を、化合物：ＮＨＲ1Ｒ2［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１〜１９のいずれか１項と同義である］と反応させること、あるいは
（ｂ）  式（III）：
【化３】
2007525539.tif 000022
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ、及びｎは、請求項１〜１９のいずれか１項と同義であり、そしてＸ＝Ｏである］で示される化合物を、化合物：Ｒ1Ｒ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｍ［式中、Ｍは、ヒドロキシ、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＲ1、Ｒ2及びｍは、請求項１〜１９のいずれか１項と同義である］と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む薬剤組成物。
【請求項２３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防、並びに／あるいは神経変性疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項２６】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害の治療及び／又は予防、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防、並びに／あるいは神経変性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害の治療及び／又は予防用、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防用、並びに／あるいは神経変性疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
本明細書に実質的に前述の新規な化合物、製造法及び方法並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヒドロキシアルキルアミド誘導体、その製造法及び医薬としてのその使用に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
2007525539.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、又はカルバモイル−低級アルキル（場合により低級アルキルで置換されている）であるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ1−Ｒ2−は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイルで置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ4は、アリールであり；
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ5、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ5、ＳＯ2、又はＳＯ2ＮＲ5であり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
ｍは、０、１、２、３又は４（ここで、ＸがＯであるならば、ｍは０ではない）であり；
ｎは、０、１、２又は３（ここで、ｍ＋ｎは、５以下である）である］で示される化合物に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成に必要な、２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＥＣ５．４．９９．）を阻害する。冠状及び末梢アテローム動脈硬化の発生を直接促進する原因の危険因子は、高い低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高血圧、喫煙及び糖尿病を含む。他の相乗作用性の危険因子は、高濃度の高トリグリセリド（ＴＧ）リポタンパク質、小型高比重の低密度リポタンパク質粒子、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））、及びホモシステインを含む。素因の危険因子は、原因及び条件の危険因子を修飾するため、アテローム発生に間接的に影響する。素因の危険因子は、肥満、運動不足、早発ＣＶＤの家族歴、及び男性である。冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）と血漿中の高いＬＤＬ−Ｃレベルとの間の強い関連性、及び高いＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることが治療上優位であることは、今や充分に確立している［Gottoら, Circulation 81:1721-1733 (1990)；Steinら, Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2:113-156 (1992)；Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84:23-42 (2000)］。高コレステロールで、時に不安定なアテローム斑は、血管の閉塞を引き起こし、それによって虚血又は梗塞が生じる。一次予防に関する研究は、血漿中の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させると、ＣＨＤの全体的な罹患率に変化はないが、ＣＨＤの致命的でない発生の頻度が下がることを証明している。予め確立したＣＨＤの患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させると（二次的介入）、ＣＨＤの死亡率及び罹患率が減少する；種々の研究のメタ分析により、この低下が、ＬＤＬ−Ｃの減少に比例することが証明されている［Rossら, Arch. Intern. Med. 159:1793-1802 (1999)］。
【０００５】
コレステロール低下の臨床的優位性は、予め確立したＣＨＤの患者で、高コレステロール血症の無症候者よりも大きい。現行のガイドラインでは、コレステロール低下処置は、心筋梗塞から生き延びた患者、又は狭心症若しくは別のアテローム動脈硬化疾患を罹患している患者に対して、１００mg/dlの目標ＬＤＬ−Ｃレベルで推奨されている。
【０００６】
胆汁酸抑制剤、フィブラート剤、ニコチン酸、プロブコール並びにスタチン剤、即ち、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（シンバスタチン及びアトルバスタチンなど）のような製剤は、通常の標準療法に使用される。最も良好なスタチン剤は、血漿ＬＤＬ−Ｃを少なくとも４０％有効に減少させ、また相乗作用性の危険因子である血漿トリグリセリドも減少させるが、こちらはさほど有効ではない。対照的に、フィブラート剤は、血漿トリグリセリドを有効に減少させるが、ＬＤＬ−Ｃは減少させない。スタチンとフィブラートの組合せは、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドを低下させるのに非常に効力があることが証明された［EllenとMcPherson, J. Cardiol. 81:60B-65B (1998)］が、このような組合せの安全性は問題を残している［Shepherd, Eur. Heart J. 16:5-13 (1995)］。ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリド両方の有効な低下作用を併せ持つ混合プロフィールをもつ単一の薬物は、無症候性及び症候性の患者に更なる臨床上の有用性を提供するだろう。
【０００７】
ヒトにおいて、スタチン剤は、標準用量で良好な耐性を示すが、イソプレノイド類やコエンザイムＱのような、コレステロール合成経路における非ステロール中間体の減少は、高用量での有害な臨床徴候に関連するかもしれない［Davignonら, Can. J. Cardiol. 8:843-864 (1992)；PedersonとTobert, Drug Safety 14:11-24 (1996)］。
【０００８】
このことは、コレステロール生合成を阻害するが、これらの重要な非ステロール中間体の合成には遠位に作用する化合物の探索及び開発を促進してきた。
【０００９】
ミクロソーム酵素である２，３−オキシドスクアレン：ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）は、コレステロール低下剤の唯一の標的である［Morandら, J. Lipid Res. 38:373-390 (1997)；Markら, J. Lipid Res. 37:148-158 (1996)］。ＯＳＣは、イソプレノイド類及びコエンザイムＱの合成を超えて、ファルネシル−ピロリン酸の下流である。ハムスターでは、ＯＳＣ阻害剤の薬理活性用量は有害な副作用を示さなかったが、これと対照的にスタチンでは、食物摂取及び体重が減少し、そして血漿ビリルビン、肝重量及び肝トリグリセリド含量が上昇した。ＯＳＣを阻害し、そして血漿中の総コレステロールを低下させる、EP 636,367に記載された化合物は、このような物質に属する。
【００１０】
ＯＳＣ阻害は、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの産生に関わる間接的な負のフィードバック調節機序のため、ＨＭＧＲの過剰発現を誘発しない［Peffleyら, Biochem. Pharmacol. 56:439-449 (1998)；Nelsonら, J. Biol. Chem. 256:1067-1068 (1981)；Spencerら, J. Biol. Chem. 260:13391-13394 (1985)；Paniniら, J. Lipid Res. 27:1190-1204 (1986)；Nessら, Arch. Biochem. Biophys. 308:420-425 (1994)］。この負のフィードバック調節機序は、（ｉ）これが、ＨＭＧＲの間接的なダウンレギュレーションと相乗的に主要な阻害作用を強化するため、そして（ii）これが、肝臓での前駆体のモノオキシドスクアレンの大量の蓄積を妨げるため、ＯＳＣ阻害の概念の基礎となる。更に、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、核内受容体ＬＸＲの最も強力な作動物質の１つであることが見い出された［Janowskiら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:266-271 (1999)］。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールが、ＯＳＣの阻害の副産物であると考えると、本発明のＯＳＣ阻害剤はまた、（ｉ）コレステロール−７α−ヒドロキシラーゼ（胆汁酸経路を介してのコレステロールの消費を上昇させるため）、（ii）逆コレステロール輸送を促進して、血漿ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させる［Venkateswaranら, J. Biol. Chem. 275:14700-14707 (2000)；Wangら, J. Biol. Chem. 275:33053-33058 (2000)；Ordovas, Nutr Rev 58:76-79 2000)；SchmitzとKaminsky, Front Biosci 6:D505-D514 (2001)］か、かつ／又はコレステロール腸管吸収を阻害する［Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000］可能性を持つＡＢＣタンパク質の発現のような、ＬＸＲ依存性経路を間接的に活性化できるという仮説が立てられる。更に、脂肪酸と肝ＬＸＲが介在するコレステロール代謝の間のクロストークの可能性が仮説として立てられている［Tobinら, Mol. Endocrinol. 14:741-752 (2000)］。
【００１１】
式（Ｉ）の本化合物は、ＯＳＣを阻害するため、またコレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成を阻害して、血漿コレステロールレベルを減少させる。よってこれらは、一般に高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症及び血管疾患の治療及び予防において使用することができる。更に、これらは、神経変性疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、胆汁うっ滞性肝疾患、腫瘍及び過剰増殖障害、例えば、過剰増殖性皮膚及び血管障害の治療及び／又は予防において使用することができる。更に、予期しないことに、本発明の化合物はまた、糖尿病のような関連疾患を治療及び／又は予防するため、耐糖能を改善するのに治療的に有用でありうる。本発明の化合物は更に、既知化合物に比較して薬理学的性質の改善を示す。
【００１２】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書の発明を記述するために使用される種々の用語の意味と範囲を説明及び定義するために述べられる。
【００１３】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。後述される低級アルキル基はまた、好ましいアルキル基である。
【００１６】
「低級アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価のアルキル基のことをいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基が更に典型的な具体例となる。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の１価の炭素環基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなど）のことをいう。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基［ここで、Ｒ’はアルキルである］のことをいう。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基［ここで、Ｒ’は低級アルキルである］のことをいう。「チオ−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基［ここで、Ｒ’はアルキルである］のことをいう。「チオ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基［ここで、Ｒ’は低級アルキルである］のことをいう。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、オレフィン結合及び２〜２０個、好ましくは２〜１６個の炭素原子、更に好ましくは２〜１０個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。後述の低級アルケニル基はまた、好ましいアルケニル基である。「低級アルケニル」という用語は、オレフィン結合及び２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基（例えば、２−プロペニルなど）のことをいう。
【００２０】
「アルキニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、三重結合及び２〜２０個、好ましくは２〜１６個の炭素原子、更に好ましくは２〜１０個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。後述の低級アルキニル基はまた、好ましいアルキニル基である。「低級アルキニル」という用語は、三重結合及び２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基（例えば、２−プロピニルなど）のことをいう。
【００２１】
「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１０個以下の炭素原子の、直鎖又は分岐の２価の飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。後述の低級アルキレン基はまた、好ましいアルキレン基である。「低級アルキレン」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の、直鎖又は分岐の２価の飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。直鎖アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。
【００２２】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基であって、場合により、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい基に合致する。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。
【００２３】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化５】
2007525539.tif 000004
【００２５】
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、又はカルバモイル−低級アルキル（場合により低級アルキルで置換されている）であるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ1−Ｒ2−は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイルで置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ4は、アリールであり；
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ5、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ5、ＳＯ2、又はＳＯ2ＮＲ5であり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
ｍは、０、１、２、３又は４（ここで、ＸがＯであるならば、ｍは０ではない）であり；
ｎは、０、１、２又は３（ここで、ｍ＋ｎは、５以下である）である］で示される化合物に関する。
【００２６】
Ｘが単結合又はＯである上述の式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様に合致する。単結合及びＯはまた、個々に好ましい。
【００２７】
本発明の更に別の好ましい実施態様において、ｍは０、１又は２であり、更に好ましくは、ｍは０又は２である。０又は２はまた、個々に好ましい。ｎが０、１又は２である式（Ｉ）の化合物もまた好ましく、ｎが０又は２である化合物は、更に好ましい。０又は２はまた、個々に好ましい。ＷがＣＯＯ又はＳＯ2である上述の化合物もまた好ましく、ＣＯＯ及びＳＯ2は、個々に特に好ましい。
【００２８】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ1が低級アルキルを表すもの、好ましくはＲ1がメチルであるものである。本発明の別の好ましい群の化合物は、Ｒ2がヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイル−低級アルキル（場合により低級アルキルで置換されている）を表すものであり、Ｒ2が３−ヒドロキシ−プロピル、２−カルバモイル−エチル又は２−メチルカルバモイル−エチルを表す化合物は、特に好ましい。最も好ましくは、Ｒ2は３−ヒドロキシ−プロピルを表す。別の群の化合物は、Ｒ2がヒドロキシ−低級アルキル（場合により低級アルキルで置換されている）であるものである。別の群の化合物は、Ｒ2がヒドロキシ−シクロアルキル（場合により低級アルキルで置換されている）であるものである。
【００２９】
Ｒ1及びＲ2が、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ1−Ｒ2−が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイルで置換されている低級アルキレンである、式（Ｉ）の化合物もまた好ましく、−Ｒ1−Ｒ2−が−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物は、特に好ましい。
【００３０】
本発明の更に別の好ましい実施態様は、Ｒ3が低級アルキル、特にメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
Ｒ4が、ハロゲン又はＣＦ3で置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の好ましい実施態様に合致し、Ｒ4が４−クロロ−フェニル又は４−トリフルオロメチル−フェニルである化合物は、特に好ましい実施態様に合致する。
【００３２】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記よりなる群から選択されるものである：
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｔｒａｎｓ、−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−２−｛４−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−２−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−アセトアミド、
ｔｒａｎｓ−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−［２−（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−メチル−（２−｛４−［メチル−（２−メチルカルバモイル−エチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（２−カルバモイル−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−｛２−［４−（カルバモイルメチル−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、及び
ｔｒａｎｓ−｛２−［４−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル。
【００３３】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記よりなる群から選択されるものである：
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−メチル−（２−｛４−［メチル−（２−メチルカルバモイル−エチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、及び
ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（２−カルバモイル−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子があってもよく、そして光学的に純粋なエナンチオマーの形で、又はラセミ体として存在することができる。これらは、ｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−異性体として存在することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。ｔｒａｎｓ−異性体（シクロヘキシル環に対して）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３５】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで変換して親化合物に戻すことができる誘導体を提供することができる。
【００３６】
本発明はまた、上述の化合物の製造方法であって、
（ａ）  式（II）：
【００３７】
【化６】
2007525539.tif 000005
【００３８】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｗ、ｍ及びｎは、上記と同義であり、そしてＹは、ＯＨ、Ｃｌ又はＢｒである］で示される化合物を、化合物：ＮＨＲ1Ｒ2［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である］と反応させること、あるいは
（ｂ）  式（III）：
【００３９】
【化７】
2007525539.tif 000006
【００４０】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ、及びｎは、上記と同義であり、そしてＸ＝Ｏである］で示される化合物を、化合物：Ｒ1Ｒ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｍ［式中、Ｍは、ヒドロキシ、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＲ1、Ｒ2及びｍは、上記と同義である］と反応させることを特徴とする方法に関する。
【００４１】
式（II）の化合物の化合物：ＮＨＲ1Ｒ2との反応は、実施例に記載されるように、そしてスキーム３（工程ｆ）に記載されるように、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ又はＢＯＰ及び塩基（ヒューニッヒ（Huenig's）塩基、ＮＥｔ3又はＮＭＭなど）により、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン中で、当該分野において既知の手順により行うことができる。式（III）の化合物の化合物：Ｒ1Ｒ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｍとの反応は、実施例に記載されるように、そしてスキーム２（工程ｄ）に記載されるように、Ｍ＝メシラート、トシラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩでは、ＮａＯＨ、ｎＢｕ4ＮＨＳＯ4により、好ましくはトルエン又はＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中で、あるいはＭ＝ＯＨである化合物では、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2又はニトロメタンのような溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンとトリフラートのその場での調製を介して、当該分野において既知の手順により行うことができる。
【００４２】
本発明は更に、上記と同義の製造法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病及び胆石のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防、並びに／あるいは耐糖能障害、糖尿病、腫瘍及び／又は過剰増殖障害の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のために使用することができる。過剰増殖性皮膚及び血管障害は、過剰増殖性障害として特に考慮に入れられる。
【００４４】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含むことを特徴とする薬剤組成物に関する。
【００４５】
更に本発明は、治療活性物質として、特に高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００４７】
本発明は更に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
【００４８】
加えて本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防用、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記と同義の化合物を含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述されているか、若しくは実施例にある方法と類似の方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００５０】
【化８】
2007525539.tif 000007
2007525539.tif 000008
2007525539.tif 000009
2007525539.tif 000010
2007525539.tif 000011
2007525539.tif 000012
2007525539.tif 000013
2007525539.tif 000014
【００５１】
スキーム１
ＸがＯである、式（Ｉ）のアミノシクロヘキシル誘導体の出発物質の調製は、スキーム１に描かれている。ｎ＝０の化合物について、合成は、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１）から出発して、これをＺ誘導体又はＢＯＣ誘導体（２）に変換する（例えば、それぞれＺＣｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ又は（ＢＯＣ）2Ｏ、ｉＰｒＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2）（工程ａ）。水素化アルミニウムリチウム還元により、ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノシクロヘキサノール（３）を得て、これをＢＯＣ保護することにより化合物（４）（工程ｃ）を得るか、又は化合物（４）についてスキーム２に後述される方法の１つを用いて所望のＲ4Ｗ誘導体（５）に直接変化させる（工程ｄ）。必要であれば、このアミノシクロヘキサノール誘導体は、還流させながらヘキサメチルジシラザンで処理し、次にＲ4Ｗ基を導入することができる。あるいは、Ｒ3基はアルキル化を介して導入することができる。したがって化合物（２）は、最初にＯ保護し、次いで室温（以降：ＲＴ）と８０℃の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ又はアセトニトリルのような溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、アルキル誘導体により保護アミノ官能基でＮアルキル化することができる；Ｏ脱保護後、化合物（３）が得られる（工程ｅ）。ＢＯＣ脱保護（ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2）又はＺ脱保護（水素化）に続いてＲ4Ｗ誘導体で処理すると、式（５）の化合物が得られる（工程ｆ）。
【００５２】
ｎ＞０については（スキーム１ｂ）、アミノシクロヘキサノール誘導体は、対応するアミノフェノール、４−ヒドロキシベンジルアミン、チラミン又は３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミンから水素化により誘導することができる。これらの誘導体は、（５）について記載されるように式（１０）の化合物に変換することができる。
【００５３】
スキーム２
式（Ｉ）のエーテル誘導体の合成は、スキーム２に描かれている。アミノ−シクロヘキサノール（１）は、相間移動条件下で、例えば、ω−ハロ−アルキル炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル類、ＮａＯＨ、ｎＢｕ4ＮＨＳＯ4で処理することにより、エステル（２）を得ることができる。あるいは、その場で生成したトリフラートを介する調製が可能である。対応するω−ヒドロキシ−アルキル炭酸アルキルエステル類から、トリフラートは、０℃でＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンにより生成することができる。次にこれらは、６０℃でニトロメタン中で２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを塩基としてアルコール（１）と反応させることにより、エステル（２）が得られる［BelostotskiiとHassner, Tetrahedron Lett. 35:5075-5076 (1994)の手順による］。（工程ａ）
【００５４】
標準条件（例えば、アルキルエステルについては、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨ、あるいはｔｅｒｔ−ブチルエステルについてはＴＨＦ、エーテル又はＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ又はＨＣｌ）を用いるエステル（２）の鹸化により、酸（３）が得られる（工程ｂ）。この酸（３）を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン中で、ＮＨＲ1Ｒ2、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、又はＮＨＲ1Ｒ2、ＢＯＰ及び塩基（ヒューニッヒ塩基、ＮＥｔ3又はＮＭＭなど）で処理すると、アミド（４）が得られる（工程ｃ）。あるいは２段階の手順を使用してもよい：ＣＨ2Ｃｌ2中でＤＭＦの存在下で塩化オキサリルにより酸（２）を処理し、続いて対応するアミン：ＮＨＲ1Ｒ2との反応を行う。
【００５５】
アミノ−シクロヘキサノール誘導体（１）は、相間移動条件下で、適切なω−ハロ−アルキル炭酸アミド、ＮａＯＨ、ｎＢｕ4ＮＨＳＯ4で処理することにより、エステル（４）を直接得ることができる（工程ｄ）。あるいは、その場で生成したトリフラートを介する調製が可能である。対応するω−ヒドロキシアルキル炭酸アミドから、トリフラートは、０℃でＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンにより生成することができる。次にこれらは、６０℃でニトロメタン中で２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを塩基としてアルコール（１）と反応させることにより、エステル（２）が得られる［BelostotskiiとHassner, Tetrahedron Lett. 35:5075-5076 (1994)の手順による］。（工程ｄ）
【００５６】
反応がアミン：ＮＨＲ1Ｒ2'（ここで、Ｒ2'は、エステル部分を含む）と行われる場合には、これは、例えば、ＴＨＦ又はＭｅＯＨのような溶媒中でＮａＢＨ4により、対応するヒドロキシアルキル誘導体に還元することができる。更に、エステル部分は、上述のように鹸化することができ、そしてこの酸は、ＤＭＦの存在下ＣＨ2Ｃｌ2中での塩化オキサリルによる酸の処理と、これに続くアルキルアミン又はアンモニアとの反応によって、カルバモイル低級アルキル誘導体に変化させることができる。
【００５７】
（４）中のＲ4Ｗが保護基であるならば、これは、ＢＯＣ基についてはＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡを用いて、あるいはＺ基についてはＰｄ／Ｃによるメタノール／ＨＣｌ中での水素化によって開裂することができる。生じるアンモニウム塩は、適切なＲ4Ｗ誘導体（４）を誘導するために記述される手順の１つにより処理することができる。必要であれば、このアミノシクロヘキサン誘導体は、Ｒ4Ｗ基の導入に先立って、還流させながらヘキサメチルジシラザンで処理することができる。
【００５８】
スルホンアミド類：アミン類のスルホニル化は、ジオキサン又はＣＨ2Ｃｌ2中でヒューニッヒ塩基及び塩化スルホニルによりＲＴで一晩行って、スルホンアミド（４）が得られる。
【００５９】
カルバマート類：アミン類は、Ｒ4ＯＣＯＣｌ／ヒューニッヒ塩基とジオキサン又はＣＨ2Ｃｌ2中で反応させることができる。あるいは、クロロホルマート類は、Ｒ4ＯＨをキノリンの存在下でＣｌ3ＣＯＣｌで処理し、続いてヒューニッヒ塩基の存在下でアミン類と反応させることにより、その場で調製することができる。
【００６０】
チオカルバマート類：アミン類は、ジオキサン中でＲ4ＯＣＳＣｌと反応させることができる。
【００６１】
尿素類：アミン類は、ジオキサン中でＲＴでイソシアナートと反応させることができる。
【００６２】
チオ尿素類：アミン類は、ジオキサン中でＲＴでイソチオシアナートと反応させることができる。
【００６３】
アミド類：アミン類は、ＣＨ2Ｃｌ2中のＲ4ＣＯＣｌ／ヒューニッヒ塩基と、Ｒ4ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ（対称無水物の形成、及びこれに続く−１０℃〜ＲＴでの出発アミンの付加を介する）と、あるいはＲＴでＤＭＦ、ジオキサン若しくはＣＨ2Ｃｌ2中で、Ｒ4ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰと、又はＲ4ＣＯＯＨ／ヒューニッヒ塩基若しくはＮＭＭ／ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴと反応させることができる。
【００６４】
スルファミド類：アミン類は、過剰のトリエチルアミンの存在下でジオキサン中で塩化スルファモイル類と反応させることにより、スルファミド（３）又は（５）が得られる。この塩化スルファモイル類は、Ｒ4ＮＨ2及びクロロスルホン酸から、０℃〜ＲＴでＣＨ2Ｃｌ2中で、続いてトルエン中で７５℃でＰＣｌ5と反応させることにより、調製することができる。あるいは、塩化スルファモイル類は、アセトニトリル中でＲ4ＮＨ2及び塩化スルフリルにより０℃〜６５℃で合成することができる。
【００６５】
スキーム３
スキーム３では、炭素類似体の合成が描かれている。ｎ＝０、ｍ＝０かつＸ＝単結合である化合物について、合成は、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサン−カルボン酸（１）から出発する。これを、エステル形成（例えば、カルボニル−ジイミダゾール、ＴＨＦ中のメタノール、工程ａ）により誘導体（２）に変換し、続いて水素化ナトリウム及び反応性アルキル誘導体を用いて直接アルキル化を行う（工程ｂ）。このエステル（３）をＢＯＣ脱保護（ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、工程ｃ）し、スキーム２で化合物（４）について前述される方法の１つを用いて所望のＲ4Ｗ誘導体に変化させ（工程ｄ）、そして標準条件（例えば、アルキルエステル類にはＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨ、あるいはｔｅｒｔ−ブチルエステル類にはＴＨＦ、エーテル又はＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ又はＨＣｌ）を用いて鹸化することにより、酸（４）が得られる（工程ｅ）。
【００６６】
この酸（４）を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン中で、ＮＨＲ1Ｒ2、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、又はＮＨＲ1Ｒ2、ＢＯＰ及び塩基（ヒューニッヒ塩基、ＮＥｔ3又はＮＭＭなど）で処理することにより、アミド（５）が得られる。あるいは２段階の手順を使用してもよい：ＣＨ2Ｃｌ2中でＤＭＦの存在下で塩化オキサリルにより酸（４）を処理し、続いて対応するアミン：ＮＨＲ1Ｒ2との反応を行う。
【００６７】
反応がアミン：ＮＨＲ1Ｒ2'（ここで、Ｒ2'は、エステル部分を含む）と行われる場合には、これは、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨのような溶媒中でＮａＢＨ4により対応するヒドロキシアルキル誘導体に還元することができる。更に、このエステル部分は、上述のように鹸化することができ、そしてこの酸は、ＤＭＦの存在下ＣＨ2Ｃｌ2中での塩化オキサリルによる酸の処理と、これに続くアルキルアミン又はアンモニアとの反応によって、カルバモイル低級アルキル誘導体に変化させることができる。
【００６８】
あるいは、ＢＯＣ保護エステル（３）は、適切な基Ｒ4Ｗを導入する前に、所望のアミドに変化させることができる。
【００６９】
ｎ＝０、ｍ＝１、Ｘ＝単結合について、水素化アルミニウムリチウムでのエステル（３）の還元により、保護アルコール（６）が得られる（工程ｇ）。例えば、ジクロロメタン及びトリエチルアミン中のメタンスルホニルクロリドとの（６）の反応により、対応するメタンスルホナートが得られ、これは、８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムで処理することにより、シアノ化合物（７）が得られる（工程ｈ）。ＤＩＢＡＨでのシアノ化合物（７）の還元（ＴＨＦ中−７８℃〜ＲＴ）により、Ｃ１伸長アルデヒドが得られ、これは、ＣＣｌ4、水及びアセトニトリルの混合物中で、塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸（８）に酸化することができる（工程ｉ）。
【００７０】
酸（８）の最終生成物（５）への変換は、化合物（４）について前述されるように達成することができる（工程ｆ）。適切なＷＲ4基の導入は、ニトリル段階（化合物（７））又はアミド形成後のいずれかでｃ及びｄに記載される手順を介して果たすことができる。
【００７１】
Ｃ2伸長について：アルコール（６）のスワーン（Swern）酸化により、対応するアルデヒド（９）が得られる。あるいは、アルデヒド（９）は、エステル（３）から出発してワインレブ（Weinreb）アミドを介して調製することができる（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨを用いるエステルの鹸化と、これに続くＲＴでＣＨ2Ｃｌ2中ＥＤＣＩ及びＨＯＢＴとのＮ，Ｏ−ジクロロメタン−ヒドロキシル−アミン塩酸塩による処理、並びに水素化アルミニウムリチウムによる還元、工程ｌ）。エタノール中での、ホスホノ酢酸トリエチル、ナトリウムメタノラート又はナトリウムエタノラートとのホーナー・エモンズ（Horner-Emmons）反応により、不飽和エステル（１０）が得られる（工程ｍ）。このエステルは、標準条件（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨ）を利用して鹸化することにより、酸（８）が得られる（工程ｏ、Ｘ＝二重結合）か、又はエステルの鹸化に先立ってメタノール中の１０％パラジウム担持炭素の存在下で水素化することにより、酸（８）が得られる（工程ｎ、ｏ、Ｘ＝単結合）。次に酸（８）は、上述のように最終生成物（５）に変換することができる（工程ｆ）。適切なＷＲ4基の導入は、エステル段階（化合物（１０））又はアミド形成後のいずれかでｃ及びｄに記載される手順を介して果たすことができる。
【００７２】
Ｃ2からＣm伸長について、コーリー・フックス（Corey-Fuchs）の方法論を利用することができる：したがって、アルデヒド（９）は、０℃〜ＲＴでＣＨ2Ｃｌ2中トリフェニルホスフィン、テトラブロモメタン及びトリエチルアミンで処理することにより、２，２−ジブロモ−ビニル誘導体（１１）が得られる（工程ｐ）。−７８℃でＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）による転位と、これに続くホルムアルデヒドとの反応（−７８℃〜ＲＴ）によって、プロパルギルアルコール（１２）（ｍ＝０）が得られる［工程ｑ、Marshallら, J. Org. Chem. 61:5729-5735 (1996)；及びBakerら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:1415-1421 (1990)に記載される条件による］。酸（８）は次に、上述のように最終生成物（５）に変換することができる（工程ｆ）。
【００７３】
もっと長い側鎖について、転位は、−７８℃でＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）で行われる。これに続いて、ＤＭＰＵのような共溶媒が添加され、Ｏ保護１−ブロモ−アルコール類（工程ｑ；例えば、１−ブロモ−ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアルカン）とのこの中間体の反応によって、Ｏ保護化合物が得られ、酸加水分解後に、所望の化合物（１２）（ｍ＝１〜３）が得られる。例えば、ジョーンズ（Jones'）試薬を用いる第１級アルコールの酸化により、酸（１３）が得られる。酸（１３）は、上述の手順を用いて、対応する最終生成物（５）に直接変換することができる（工程ｆ）。あるいは、これは、Ｘが単結合である場合はＰｔ／Ｃの存在下での水素化により、又はＸがＣＨ＝ＣＨである場合は他の既知の方法での水素化により、アミド形成に先立って化合物（８）に変換できるかもしれない（工程ｆ）。
【００７４】
適切なＷＲ4基の導入は、ニトリル段階（化合物（７））又はアミド形成後のいずれかでｃ及びｄに記載される手順を介して果たすことができる。
【００７５】
スキーム４〜スキーム７は、ｎ＞０かつＸ＝単結合、ＣＨ＝ＣＨ又は三重結合である化合物の中間体の合成を記述している。
【００７６】
スキーム４
スキーム４では、ｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）［US 5,843,973又はUS 6,022,969］から、ＲＴとテトラヒドロフランの還流温度の間でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムで処理することによる、ｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−メタノール（Ｒ3＝Ｍｅ）の調製が記述されている（工程ａ）。−１０℃とＲＴの間でメタノール／トリエチルアミン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理による、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の導入によって、化合物（３）（Ａ5＝Ｍｅ）が得られる（工程ｂ）。化合物（１）はまた、最初にＯ保護し、次にＲＴと８０℃の間の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ又はアセトニトリルのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下でハロゲン化アルキルにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ基でＮアルキル化することにより、置換基Ｒ3を導入することができる；Ｏ脱保護後、化合物（３）が得られる（工程ｃ）。化合物（３）は次に、例えば、スワーン条件（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃〜ＲＴ）を用いることにより、対応するアルデヒド（４）に酸化される（工程ｄ）。このアルデヒド（４）は、例えば、ＣＣｌ4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸（５）に酸化することができる。あるいは、化合物（３）の酸化は、ＣＣｌ4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて１段階で果たすことにより、酸（５）を得ることができる（工程ｅ）。
【００７７】
スキーム５
スキーム５では、対応するビス−ヒドロキシメチルシクロヘキサン誘導体（１）から、−７８℃でテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウム１当量で、続いて−６５℃〜ＲＴでのｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−クロロシラン１当量での処理による、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル］−メタノール（２）の調製が記述されている（工程ａ）。［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル］−メタノール（２）のメシル化（０〜１０℃でジクロロメタン及びトリエチルアミン中のメタンスルホニルクロリド）により、対応するメタンスルホナートが得られ、これを８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムで処理することにより、シアノ化合物（３）が得られる（工程ｂ）。例えば、酸性メタノール（例えば、ＭｅＯＨ中のＣＨＣｌ3からその場で生成）中で白金触媒での水素化による、シアノ化合物（３）の直接還元により、第１級Ｏ脱保護アミン（４）が得られる（工程ｃ）。アミノ−アルコール（４）を最初にトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで、続いてジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンで処理することにより、ジ保護化合物（５）が得られる（工程ｄ）。化合物（５）は、ＲＴと８０℃の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の存在下でハロゲン化アルキルにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ基でＮアルキル化することにより、置換基Ｒ3を導入することができ、そして酢酸官能基の塩基性開裂後に第１級ヒドロキシ化合物（６）が得られる（工程ｅ）。この第１級ヒドロキシ化合物（６）は次に、例えば、スワーン条件（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃〜ＲＴ）を用いることにより、対応するアルデヒド（７）に酸化することができる（工程ｆ）。このアルデヒド（７）は、例えば、ＣＣｌ4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸（８）に酸化することができる（工程ｇ）。あるいは、化合物（６）の酸化は、ＣＣｌ4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて１段階で果たすことにより、酸（８）を得ることができる（工程ｇ）。
【００７８】
スキーム６
スキーム６は、アミノシクロヘキサン誘導体（６）及び（７）への代替経路を描いている。化合物（２）は、対応する４−（アミノメチル）ベンジルアルコール、４−（２−アミノエチル）ベンジルアルコール、４−（３−アミノプロピル）ベンジルアルコールから水素化により誘導することができる（工程ａ）。アミノ−アルコール（２）を最初にトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで（工程ｂ）、続いてジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンで処理することにより、ジ保護化合物（４）が得られる（工程ｃ）。化合物（４）は、ＲＴと８０℃の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の存在下でハロゲン化アルキルにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ基でＮアルキル化することにより、置換基Ｒ3を導入することができ、そして酢酸官能基の塩基性開裂後に第１級ヒドロキシ化合物（５）が得られる（工程ｄ）。この第１級ヒドロキシ化合物（５）は次に、例えば、スワーン条件（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃〜ＲＴ）を用いることにより、対応するアルデヒド（６）に酸化することができる（工程ｅ）。このアルデヒド（６）は、例えば、ＣＣｌ4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸（７）に酸化することができる（工程ｆ）。あるいは、化合物（５）の酸化は、ＣＣｌ4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて１段階で果たすことにより、酸（７）を得ることができる（工程ｆ）。
【００７９】
スキーム７
スキーム７は、純粋なｔｒａｎｓ−アルデヒド構成単位（８）の合成を記述している。場合によりＲ3置換されているシクロヘキサノール（１）は、対応する４−アミノ−フェノール、４−ヒドロキシベンジルアミン、チラミン又は３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミンの水素化により合成される（スキーム１も参照のこと）。アミン（１）は、Ｎ保護誘導体（２）に変換される（例えば、ＺＣｌ、Ｎａ2ＣＯ3／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ）（工程ａ）。ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル、ラジカル）及び次亜塩素酸ナトリウムでの酸化により、ケトン（３）が得られる（工程ｂ）。ＴＨＦ中の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（４）との、及びカリウムｔ−ブトキシドを塩基としてのウィッティッヒ（Wittig）反応により、エノールエーテル（５）が得られる（工程ｃ）。Ｒ3＝Ｈであれば、この基の修飾がこの段階で可能である（ＤＭＦ又はＤＭＡ中のＲ3ハロゲン化物／ＮａＨによる）。還流させながらのＴＨＦ中の１Ｎ  ＨＣｌでのエノールエーテル（５）の加水分解（工程ｄ）により、アルデヒド（６）が得られる。この粗アルデヒド（６）（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として）は、重亜硫酸付加物（７）を介して異性体化することができる（水／ＴＢＭＥ中のピロ亜硫酸二ナトリウムによる、工程ｅ）。重亜硫酸付加物（７）は次に、水／ＴＢＭＥ中のＮａ2ＣＯ3水溶液により、純粋なｔｒａｎｓ−アルデヒド（８）に変換することができる（工程ｆ）。
【００８０】
スキーム８
スキーム８では、炭素類似体の合成が描かれている。ｎ＞０、ｍ＝０かつＸ＝単結合である化合物について、合成は、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアルキル−シクロヘキサン−カルボン酸（１）（調製についてはスキーム４〜６を参照のこと）から出発する。これを、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン中で、ＮＨＲ1Ｒ2、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、又はＮＨＲ1Ｒ2、ＢＯＰ及び塩基（ヒューニッヒ塩基、ＮＥｔ3、ＮＭＭなど）で処理することによりアミド（２）に変換する。あるいは２段階の手順を使用してもよい：ＣＨ2Ｃｌ2中でＤＭＦの存在下で塩化オキサリルにより酸（１）を処理し、続いて対応するアミン：ＮＨＲ1Ｒ2との反応を行う。反応がアミン：ＮＨＲ1Ｒ2'（ここで、Ｒ2'は、エステル部分を含む）と行われる場合には、これは、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨのような溶媒中でＮａＢＨ4により、対応するヒドロキシアルキル誘導体に還元することができる。更にこのエステル部分は、上述のように鹸化することができ、そしてこの酸は、ＤＭＦの存在下ＣＨ2Ｃｌ2中での塩化オキサリルによる酸の処理と、これに続くアルキルアミン又はアンモニアとの反応によって、カルバモイル低級アルキル誘導体に変化させることができる（工程ａ）。アミド（２）のアミン残基を脱保護（ＢＯＣには：ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｚには：水素化）して、アミンは、スキーム２において化合物（４）について前述される方法の１つを用いて所望のＲ4Ｗ誘導体に変化させる（工程ｂ、ｃ）。
【００８１】
あるいは工程の順序は、アミド形成に先立って所望のＲ4Ｗ基の導入と、逆転させることができる。この場合には、Ｒ4Ｗ基の導入に先立って、還流させながら酸残基をヘキサメチルジシラザンで処理することができる。
【００８２】
ｎ＞０、ｍ＝１、Ｘ＝単結合について、合成は、アルコール（４）（調製についてはスキーム４〜６を参照のこと）から出発する。例えば、ジクロロメタン及びトリエチルアミン中のメタンスルホニルクロリドとの（４）の反応により、対応するメタンスルホナートが得られ、これは、８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムで処理することにより、シアノ化合物（５）が得られる（工程ｄ）。ＤＩＢＡＨでのシアノ化合物（５）の還元（ＴＨＦ中−７８℃〜ＲＴ）により、Ｃ１伸長アルデヒドが得られ、これは、ＣＣｌ4、水及びアセトニトリルの混合物中で、塩化ルテニウム（III）水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸（６）に酸化することができる（工程ｅ）。酸（６）の最終生成物（３）への変換は、前述されるように達成することができる（工程ａ、ｂ、ｃ）。
【００８３】
Ｃ2伸長について、アルデヒド（７）（調製についてはスキーム４〜６を参照のこと）は、エタノール中での、ホスホノ酢酸トリエチル、ナトリウムメタノラートとのホーナー・エモンズ反応に付すことより、不飽和エステル（８）が得られる（工程ｆ）。このエステルは、標準条件（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨという条件）を利用して鹸化することにより、酸（６）を得ることができる（工程ｇ、Ｘ＝二重結合）か、又はエステルの鹸化に先立ってメタノール中の１０％パラジウム担持炭素の存在下で水素化することにより、酸（６）を得ることができる（工程ｇ、ｈ、Ｘ＝単結合）。酸（６）は、上述のように化合物（３）に変換することができる（工程ａ、ｂ、ｃ）。
【００８４】
Ｃ2からＣm伸長について、コーリー・フックスの方法論を利用することができる：したがって、アルデヒド（７）は、０℃〜ＲＴでＣＨ2Ｃｌ2中トリフェニルホスフィン、テトラブロモメタン及びトリエチルアミンで処理することにより、２，２−ジブロモ−ビニル誘導体（９）を得ることができる（工程ｉ）。−７８℃でＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）による転位と、これに続くホルムアルデヒドとの反応（−７８℃〜ＲＴ）によって、プロパルギルアルコール（１０）（ｍ＝０）が得られる［工程ｋ、Marshallら, J. Org. Chem. 61:5729-5735 (1996)；及びBakerら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:1415-1421 (1990)に記載される条件による］。
【００８５】
もっと長い側鎖について、転位は、上述されるように−７８℃でＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）で行われる。これに続いて、ＤＭＰＵのような共溶媒が添加され、Ｏ保護１−ブロモ−アルコール類（工程ｑ；例えば、１−ブロモ−ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアルカン）とのこの中間体の反応によって、Ｏ保護化合物が得られ、酸加水分解後に、所望の化合物（１０）（ｍ＝１〜３）が得られる。例えば、ジョーンズ試薬を用いる第１級アルコールの酸化により、酸（１１）が得られる。酸（１１）は、上述される手順を用いて、対応する最終生成物（３）に直接変換することができる（工程ａ、ｂ、ｃ）。あるいは、これは、Ｘが単結合である場合はＰｔ／Ｃの存在下での水素化により、又はＸがＣＨ＝ＣＨである場合は他の既知の方法での水素化により、アミド形成に先立って化合物（６）に変換できるかもしれない。酸（６）の最終生成物（３）への変換は、前述されるように達成することができる（工程ａ、ｂ、ｃ）。
【００８６】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の活性を測定するために行われた。
【００８７】
ヒト肝ミクロソーム２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健常ボランティアからの肝ミクロソームは、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に調製した。ＯＳＣ活性は、１mM  ＥＤＴＡ及び１mMジチオトレイトールも含む、同一緩衝液中で測定した。ミクロソームは、冷リン酸緩衝液に０．８mg/mlタンパク質まで希釈した。無水［14Ｃ］Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ、１２．８mCi/mmol）をエタノールで２０nCi/μlまで希釈して、リン酸緩衝液−１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。ＤＭＳＯ中の１mM試験物質のストック溶液を、リン酸緩衝液−１％  ＢＳＡで所望の濃度まで希釈した。ミクロソーム４０μlをこの試験物質の溶液２０μlと混合して、次に［14Ｃ］Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μlにより反応を開始した。最終条件は、総容量８０μl中に、０．５％アルブミン、ＤＭＳＯ＜０．１％及びエタノール＜２％を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の、０．４mg/mlミクロソームタンパク質及び［14Ｃ］Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ  ３０μlとした。
【００８８】
３７℃で１時間後、１０％  ＫＯＨ−メタノール０．６ml、水０．７ml及びヘキサン：エーテル（１：１、v/v）０．１mlの添加により反応を停止させた（担体として非放射活性ＭＯＳ  ２５μg及びラノステロール２５μgを含んでいた）。振盪後、ヘキサン：エーテル（１：１、v/v）１mlを各試験管に加え、これらを再度振盪して、次に遠心分離した。上相をガラス試験管に移し、下相をヘキサン：エーテルで再度抽出して、最初の抽出液と合わせた。全部の抽出液を窒素により蒸発乾固して、残渣をヘキサン：エーテル５０μlに懸濁して、シリカゲルプレートに適用した。溶離液としてヘキサン：エーテル（１：１、v/v）中でクロマトグラフィー分離を行った。ＭＯＳ基質及びラノステロール生成物のＲｆ値は、それぞれ０．９１及び０．５４であった。乾燥後、放射活性ＭＯＳ及びラノステロールをシリカゲルプレート上で観測した。反応の収率及びＯＳＣ阻害を測定するために、ＭＯＳ対ラノステロールの比を、放射活性バンドから求めた。
【００８９】
試験は、一方では１００nMの一定試験物質濃度で行い、対照に対するＯＳＣ阻害の百分率を算出した。本発明の更に好ましい化合物は、５０％を超える阻害を示す。更に、試験は種々の試験物質濃度で行い、続いてＩＣ50値（即ち、対照値の５０％までＭＯＳからラノステロールへの変換を減少させるのに必要な濃度）を算出した。本発明の好ましい化合物は、１nM〜１０μM、好ましくは１〜５００nMのＩＣ50値を示す。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル財、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は輸液の剤形で非経口的に、あるいは、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
【００９１】
この製剤の製造は、式（Ｉ）の前述の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質（及び必要ならば通常の製剤補助剤）と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、当業者ならば精通しているやり方で達成することができる。
【００９２】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオール類である（しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオール類である。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド類、半合成及び合成グリセリド類、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール類、ステロール類、ポリエチレングリコール類及びセルロース誘導体である。
【００９３】
通常の安定剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体的な症例における個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日に１〜数回の用量単位として、例えば、１〜３回の用量単位にして投与することができよう。
【００９５】
本製剤は、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【００９６】
以下の実施例により本発明を更に詳細に説明する。しかしこれらは、本発明の範囲をどのような形であれ限定するものではない。
【００９７】
実施例
使用した略語：ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＰ＝ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン、ＣＨ3Ｉ＝ヨウ化メチル、ＣＣｌ4＝テトラクロロメタン、ＤＩＢＡＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ2ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、ＰｔＯ2＝二酸化白金、ＲＴ＝室温、ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００９８】
全ての反応は、アルゴン下で実施した。
【００９９】
実施例１
１．１
ＴＨＦ  ６５０mL及び水１５０mL中のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩５０ｇ（０．３３mol）及びＮａ2ＣＯ3  ７７ｇ（０．７２６mol、２．２eq）の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル５１．２mL（０．３６３mol、１．１eq）を５℃で２０分間かけて加えた。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。ｎ−ヘキサンから粉砕することにより、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１６２．４ｇ（９８％）を白色の結晶として得た、ＭＳ：２４９（Ｍ）［Venutiら, J. Med. Chem. 30:303-318 (1987)と同様］。
【０１００】
１．２
ＴＨＦ  １．３Ｌ中のＬＡＨ  ３７．９ｇ（０．９４mol、２．０eq）の懸濁液に、ＴＨＦ  １Ｌ中のｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１１７ｇ（０．４７mol）の懸濁液を、温度を５〜１０℃に保持しながら６時間かけてカニューレを介して加えた。この反応混合物を一晩還流して、Ｎａ2ＳＯ4、シリカゲル及び水の混合物（１６０ｇ、５０ｇ、８０mL）を加えた。この懸濁液を更に３０分間撹拌し、濾過して濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサンで粉砕することにより、ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール２７．９ｇ（４６％）を得た。母液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール更に１７．１ｇ（２８％）を白色の固体として得た、ＭＳ：１２９（ＭＨ+）［Venutiら, J. Med. Chem. 30:303-318 (1987)と同様］。
【０１０１】
１．３
ＣＨ2Ｃｌ2  １２０mL中のｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール３ｇ（２３．２mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２mL（２４．４mmol、１．０５eq）を、続いてＣＨ2Ｃｌ2  ５０mL中の４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド５．９６ｇ（２４．４mmol、１．０５eq）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌して、有機相を１Ｍ  ＫＨＳＯ4で、続いて５％  ＮａＨＣＯ3で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド６．０ｇ（７７％）をオフホワイト色の固体として得た、ＭＳ：３３８（ＭＨ+）。
【０１０２】
１．４
０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2  ４．５mL中のβ−ヒドロキシプロピオン酸メチル０．６２ｇ（５．９mmol）の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン１．４mL（６．４mmol、２．４eq）を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．０３mL（６．２mmol、２．４eq）を加えた。この溶液をこの温度で２．５時間撹拌し、濃縮して、残渣をニトロメタン５mLに溶解した。この溶液に、ニトロメタン１０mL中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１ｇ（２．９６mmol）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン１．３mL（５．９mmol、２．０eq）を加えた。この溶液を６０℃で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  ＫＨＳＯ4で希釈した。無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：３）によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸メチルエステル１．２ｇ（９５％）を明黄色の油状物として得た、ＭＳ：４２４（ＭＨ+）。
【０１０３】
１．５
ＴＨＦ  ２７mL中のｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸メチルエステル１．１４ｇ（２．７mmol）を、１Ｍ  ＬｉＯＨ  ２７mLでＲＴで１時間処理した。１Ｍ  ＫＨＳＯ4を加えることにより、この溶液を酸性にして、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去することにより、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸１．１ｇ（定量的）を無色の油状物として得た、ＭＳ：４０８（Ｍ−Ｈ）-。
【０１０４】
１．６
ＣＨ2Ｃｌ2  ３mL中のｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸１００mg（０．２４mmol）を、４−ヒドロキシピペリジン２１．３mg（０．３６mmol、１．５eq）及びＮＭＭ  ０．４０mL（０．３６mmol、１．５eq）で処理した。この溶液を０℃に冷却して、ＥＤＣＩ  ６０．９mg（０．３１mmol、１．３eq）及びＨＯＢＴ  ７．５mg（０．０５mmol、０．２eq）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2とＮａ2ＣＯ3の飽和水溶液とに分液した。有機相をＫＨＳＯ4と食塩水の溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９８：２）によるカラムクロマトグラフィーによって、ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド９７．１mg（８１％）を白色の粉末として得た、ＭＳ：４９３（ＭＨ+）。
【０１０５】
１．７
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸と４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジンから、ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを白色の粘性油状物として調製した、ＭＳ：５０７（ＭＨ+）。
【０１０６】
１．８
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸とｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールから、ｔｒａｎｓ，−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミドを白色の粉末として調製した、ＭＳ：５２１（ＭＨ+）。
【０１０７】
１．９
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸と２−メチルアミノエタノールから、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミドを白色の油状物として調製した、ＭＳ：４６７（ＭＨ+）。
【０１０８】
１．１０
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸とエタノールアミンから、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミドをオフホワイト色の油状物として調製した、ＭＳ：４５３（ＭＨ+）。
【０１０９】
１．１１
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸と２−（エチルアミノ）−エタノールから、ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミドを白色の油状物として調製した、ＭＳ：４８１（ＭＨ+）。
【０１１０】
１．１２
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸と２−アミノ−１−プロパノールから、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミドをオフホワイト色の泡状物として調製した、ＭＳ：４６７（ＭＨ+）。
【０１１１】
実施例２
２．１
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸と３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸エチルから、ｔｒａｎｓ−３−［メチル−（３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルを緑黄色の油状物として調製した、ＭＳ：５２３（ＭＨ+）。
【０１１２】
２．２
ＮａＢＨ4  １８１mg（４．７８mmol、１０eq）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）の混合物６mL中のｔｒａｎｓ−３−［メチル−（３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル２５０mg（０．４８mmol）の溶液に０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。水を加えて、反応液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。粗生成物は、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨの９８：２〜９５：５の勾配でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド５５mg（２４％）を無色の油状物として得た、ＭＳ：４８１（ＭＨ+）。
【０１１３】
２．３
実施例２．１及び２．２と同様に、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸とβ−アラニンメチルエステル塩酸塩から、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミドを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４６７（ＭＨ+）。
【０１１４】
実施例３
３．１
ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール１３．３２ｇ（１０３mmol）をイソプロパノールに溶解して、ＣＨ2Ｃｌ2中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２４．７５ｇ（１１３．４mmol）で処理した。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３．３ｇ（９８％）を白色の固体として得た、ＭＳ：２２９（Ｍ+）。
【０１１５】
３．２
ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７ｇ（１１７．７mmol）をＴＨＦ  ５００mLに溶解して、トリ−ｎ−ブチルホスフィン６．８mL及びプロピオル酸メチル１０．５mL（１１７．７mmol）で０℃で２日間処理した。プロピオル酸メチル更に２．１mL（２３mmol、０．２eq）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン３．４mL（１１．８mmol、０．１eq）を加えた。ＲＴで１時間撹拌後、この溶液から溶媒を留去して、粗生成物をｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３：１）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｎ−ヘプタンでの粉砕によって、ｔｒａｎｓ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アクリル酸メチルエステル２６．７ｇ（７３％）を白色の固体として得た、ＭＳ：３１４（ＭＨ+）。
【０１１６】
３．３
ＥｔＯＡｃ  ４００mL中のｔｒａｎｓ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アクリル酸メチルエステル１５．０ｇ（４７．８mmol）を、１０％  Ｐｄ／Ｃ  ２．０ｇの存在下で３時間水素化した。触媒の除去及び溶媒の留去後、ｔｒａｎｓ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸メチルエステル１５．３ｇ（定量的）を無色の液体として単離した、ＭＳ：３１６（ＭＨ+）。
【０１１７】
３．４
ＴＨＦ  ４８５mL中のｔｒａｎｓ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸メチルエステル１５．３ｇ（４８．５mmol）を、１Ｍ  ＬｉＯＨ  ４８５mLでＲＴで１時間処理した。１Ｍ  ＫＨＳＯ4を加えることによりこの溶液を酸性にして、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。粗生成物をｎ−ヘプタンで粉砕することにより、ｔｒａｎｓ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸を白色の固体として得た、ＭＳ：３００（Ｍ−Ｈ）-。
【０１１８】
３．５
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸と３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸エチルから、ｔｒａｎｓ−３−（｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として調製した、ＭＳ：４１５（ＭＨ+）。
【０１１９】
３．６
実施例２．２と同様に、ｔｒａｎｓ−３−（｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルから、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の液体として調製した、ＭＳ：３７３（ＭＨ+）。
【０１２０】
３．７
ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ（２．７１mmol）をＴＢＭＥ  ５mLに溶解して、０℃でＴＢＭＥ中の５Ｍ  ＨＣｌ  ５．４mLを加えた。この溶液をＲＴで撹拌し、ＴＢＭＥ中の５Ｍ  ＨＣｌ更に１．５mLを加えて、撹拌を続けた。溶媒の留去により、粗ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−プロピオンアミド塩酸塩を得た、ＭＳ：２７３（ＭＨ+）。
【０１２１】
３．８
ＣＨ2Ｃｌ2  ３mL中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−プロピオンアミド塩酸塩１５８mg（０．５mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４４mL（２．６mmol、５eq）を、続いて４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド０．１４mg（０．５６mmol、１．１eq）を加えた。この混合物をＲＴで１時間撹拌して、有機相を１Ｍ  ＫＨＳＯ4で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨの９８：２〜９５：５の勾配によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド１０１mg（４０％）を無色の油状物として得た、ＭＳ：４９１（ＭＨ+、１Ｂｒ）。
【０１２２】
３．９
実施例３．８と同様に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−プロピオンアミド塩酸塩と４−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４４７（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１２３】
３．１０
ＣＨ2Ｃｌ2  ３mL中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−プロピオンアミド塩酸塩１５８mg（０．５mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４３mL（２．６mmol、５eq）を、続いてクロロギ酸４−クロロフェニル０．０８mL（０．５６mmol、１．１eq）を加えた。この混合物をＲＴで１時間撹拌して、この溶液をＮａＨＣＯ3溶液とＣＨ2Ｃｌ2の混合物に加えた。相を分離して、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を１Ｍ  ＫＨＳＯ4で洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨの９８：２〜９５：５の勾配によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル１０５mg（４８％）を無色の油状物として得た、ＭＳ：４２７（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１２４】
３．１１
実施例３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−プロピオンアミド塩酸塩とクロロギ酸４−ブロモフェニルから、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４７１（ＭＨ+、１Ｂｒ）。
【０１２５】
３．１２
実施例３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−プロピオンアミド塩酸塩とクロロギ酸４−トリフルオロメチルフェニル［Papageorgiouら, Organic Letters 2:1049-1051 (2000)］から、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４６１（ＭＨ+）。
【０１２６】
実施例４
４．１
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸と２−（メチルアミノ）エタノールから、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として調製した、ＭＳ：３５９（ＭＨ+）。
【０１２７】
４．２
実施例３．７及び３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとクロロギ酸４−ブロモフェニルから、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４５７（ＭＨ+、１Ｂｒ）。
【０１２８】
４．３
実施例３．７及び３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとクロロギ酸４−フルオロフェニルから、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、ＭＳ：３９７（ＭＨ+）。
【０１２９】
４．４
実施例３．７及び３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとクロロギ酸４−クロロフェニルから、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４１３（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１３０】
４．５
実施例３．７及び３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとクロロギ酸４−トリフルオロメチル−フェニル［Papageorgiouら, Organic Letters 2:1049-1051 (2000)］から、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４４７（ＭＨ+）。
【０１３１】
４．６
実施例３．７及び３．８と同様に、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドから、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４７７（ＭＨ+、１Ｂｒ）。
【０１３２】
４．７
実施例３．７及び３．８と同様に、ｔｒａｎｓ−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４３３（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１３３】
実施例５
５．１
実施例１．１と同様に、ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールとクロロギ酸ベンジルから、ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体として調製した、ＭＳ：２６３（Ｍ）。
【０１３４】
５．２
トルエン２３０mL中のｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１５．０ｇ（５７mmol）の懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．８mL（１１４mmol、２eq）及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．９３ｇ（５．７mmol、０．１eq）及び５０％  ＮａＯＨ水溶液４００mLを加えた。この混合物をＲＴで４時間撹拌し、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム更に１．９３ｇ（５．７mmol、０．１eq）及びブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．２mLを加えて、撹拌を一晩続けた。この溶液を濃縮して、３７％  ＨＣｌ  ４００mLの添加により酸性にした。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去することにより、ｔｒａｎｓ−［４−（ベンジルオキシ−カルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−酢酸１８．２ｇ（定量的）を白色の固体として得た、ＭＳ：３２０（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３５】
５．３
実施例１．６と同様に、ｔｒａｎｓ−［４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−酢酸と３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸エチルから、ｔｒａｎｓ−３−（｛［４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アセチル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルを白色の油状物として調製した、ＭＳ：４３５（ＭＨ+）。
【０１３６】
５．４
実施例２．２と同様に、ｔｒａｎｓ−３−（｛［４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アセチル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルから、ｔｒａｎｓ−（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを黄色の油状物として調製した、ＭＳ：３９３（ＭＨ+）。
【０１３７】
５．５
ＥｔＯＡｃ  ４００mL中のｔｒａｎｓ−（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１５．０ｇ（４７．８mmol）を、１０％  Ｐｄ／Ｃ  ２．０ｇの存在下で３時間水素化した。触媒の除去及び溶媒の留去後、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトアミド１５．３ｇ（定量的）を白色の油状物として単離した、ＭＳ：２５９（ＭＨ+）。
【０１３８】
５．６
実施例３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトアミドとクロロギ酸４−クロロフェニルから、ｔｒａｎｓ−（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを白色の油状物として調製した、ＭＳ：４１３（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１３９】
５．７
実施例３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトアミドとクロロギ酸４−トリフルオロメチルフェニルから、ｔｒａｎｓ−（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、ＭＳ：４４７（ＭＨ+）。
【０１４０】
５．８
実施例１．３と同様に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトアミドと４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドから、ｔｒａｎｓ−２−｛４−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色の油状物として調製した、ＭＳ：４７７（ＭＨ+、１Ｂｒ）。
【０１４１】
５．９
実施例１．３と同様に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトアミドと４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−２−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−アセトアミドを白色の油状物として調製した、ＭＳ：４６７（ＭＨ+）。
【０１４２】
実施例６
６．１
ＤＭＡ  １６２mL及びＴＨＦ  ３２０mL中のＢＯＣ−トラネキサム酸２０ｇ（７７．７mmol）の溶液を０℃に冷却して、ＮａＨ（油中５５％）７．４６ｇ（１７０．９９mmol、２．２eq）で３０分間にわたり処理した。この混合物をＲＴに温め、再度０℃に冷却して、ＣＨ3Ｉ  ７７．４２mL（１２４３mmol、１６eq）で処理して、ＲＴまで一晩温めた。３２％  ＮａＯＨ水溶液２３０mL（２３８７．１mmol、３２eq）を０℃で加え、この溶液をＲＴで１時間撹拌して、Ｅｔ2Ｏ（×３）／Ｈ2Ｏに分液した。有機相を蒸発させることによりＤＭＡを除去した。残渣をジオキサン１００mLに溶解して、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２３３mL（２３３mmol）でＲＴで処理して、この溶液を一晩撹拌した。反応液をＥｔ2Ｏ（×３）／Ｈ2Ｏに分液して、水相を１０％  ＫＨＳＯ4水溶液で酸性にして、Ｅｔ2Ｏ（×３）に分液し、１０％  ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去することにより、ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−シクロヘキサン−カルボン酸１９．２ｇ（８７％）を得た、ＭＳ：２７０（Ｍ−Ｈ-）。
【０１４３】
６．２
ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸３．８６ｇ（１４．２３mmol）の溶液をジオキサン３６mLに溶解し、１０℃に冷却して、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ  ３５．５mL（１４２．２５mmol、１０eq）で処理し、次にＲＴまで温めた。この溶液から溶媒を留去して２時間後に約１５mLにし、０℃に冷却して、Ｅｔ2Ｏ  〜１００mLにより沈殿させた。この固体沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（×３）で洗浄して、減圧下で乾燥することにより、ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌ  ２．６６ｇ（９０％）を得た、ＭＳ：１７２（ＭＨ+）、ＭＰ：２６１℃。
【０１４４】
６．３
ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌ  ０．６０ｇ（２．８９mmol）をヘキサメチルジシラザン７．５７mL（３６．２８mmol、１２．５eq）と混合して、１４０℃まで２．５時間加熱還流した。この溶液から溶媒を留去し、ＴＨＦ  ６mLに溶解し、クロロギ酸４−クロロフェニル０．４５mL（３．１８mmol、１．１eq）で０℃で処理して、ＲＴで一晩撹拌した。次に水３mLをＲＴで加え、続いて１Ｍ  ＮａＯＨ  １０mLを加えた。ＲＴで１時間撹拌後、１Ｍ  ＨＣｌ  １５mLを加えた。次にこの溶液をＥｔＯＡｃ（×３）／Ｈ2Ｏに分液し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去することにより、ｔｒａｎｓ−４−｛［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸０．９２ｇ（９８％）を得た、ＭＳ：３２４（Ｍ−Ｈ-、１Ｃｌ）。
【０１４５】
６．４
ＣＨ2Ｃｌ2  ２．５mL中のｔｒａｎｓ−４−｛［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸０．０９ｇ（０．２７６mmol）の溶液をＲＴでＤＭＦ  １滴で処理した。塩化オキサリル０．０２６mL（０．３０４mmol、１．１eq）を５分以内に加えて、撹拌を９０分間続けた。この溶液から溶媒を留去し、ＣＨ2Ｃｌ2  ２．５mLに再溶解して、０℃で３−（メチルアミノ）−１−プロパノール［Powellら, Synthesis (1986), (4), 338-40］０．１９７mL（２．２１mmol、７．２eq）の溶液に加えた。この反応液を一晩ＲＴで保持し、次にＥｔ2Ｏ（×３）／ＮａＨＣＯ3飽和水溶液に分液した。有機相を１０％  ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。シリカゲル５ｇのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2、１：９〜９：１）により精製して、純粋なｔｒａｎｓ−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル０．０６４ｇ（５８％）を得た、ＭＳ：３９７（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１４６】
実施例７
７．１
テトラヒドロフラン４５０mL中のｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メタノール３０．０ｇ（２０８mmol）のドライアイス冷却溶液に、−６０℃〜−６７℃で３０分以内に、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ）１３０mL（２０８mmol、１eq）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−クロロシラン３２．３ｇ（２０８mmol、１eq）を１０分以内に加えた。反応混合物を−６５℃で１５分間撹拌後、ＲＴで一晩撹拌し、次にエーテル、１Ｍ  ＨＣｌ及び水に分液した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、次に残渣をｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの３：１（v/v）混合物を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なｔｒａｎｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル］−メタノール２７．７ｇ（５１％）を無色の粘性油状物として得た、ＭＳ：２５９（ＭＨ+）。
【０１４７】
７．２
ＣＨ2Ｃｌ2  ３５０mL中のｔｒａｎｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル］−メタノール２７．６ｇ（１０７mmol）及びメタンスルホニルクロリド９．９９mL（１２８mmol、１．２eq）の氷冷溶液に、温度を０〜１０℃に保持しながら２０分以内に撹拌下、Ｅｔ3Ｎ  ２９．６mL（２１３mmol、２eq）を加えた。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。次にＣＨ2Ｃｌ2、１Ｍ  ＨＣｌ及び水に分液した。ＣＨ2Ｃｌ2相をＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮することにより、粗ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチルエステル３８．２ｇを無色の粘性油状物として得た、ＭＳ：３５４（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１４８】
７．３
ＤＭＦ  ３８０mLに溶解した、粗ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチルエステル３８．２ｇ及びシアン化ナトリウム１６．７ｇ（３４０mmol、３．２eq）を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却後、エーテルと水とに分液した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、次に残渣をｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの９：１（v/v）混合物を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なｔｒａｎｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル］−アセトニトリル２４．２ｇ（２工程を通して８０％）を無色の粘性油状物として得た、ＭＳ：２９０（ＭＮａ+）。
【０１４９】
７．４
エタノール２５０mL中のｔｒａｎｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル］−アセトニトリル２４．２ｇ（９０．５mmol）、ＣＨＣｌ3  ２２mL（２７０mmol、３eq）及びＰｔＯ2（デグッサ（Degussa）２２３）２．４ｇの溶液を、ＲＴで水素雰囲気下２０時間撹拌した。次に濾過により触媒を除去して、減圧下で溶媒を留去することにより、純粋なｔｒａｎｓ−［４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル］−メタノール・ＨＣｌ塩１７．１ｇ（９７％）を無色の固体として得た、ＭＳ：１５８（ＭＨ+）。
【０１５０】
７．５
ＲＴで、ＣＨ2Ｃｌ2  １２０mL中のｔｒａｎｓ−［４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル］−メタノール・ＨＣｌ塩１７．６ｇ（９０．９mmol）及びＥｔ3Ｎ  １３．９mL（１００mmol、１．１eq）の溶液に、撹拌下１０分以内に、ＣＨ2Ｃｌ2  ７０mL中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２１．８ｇ（１００mmol、１．１eq）の溶液を加えた。ＲＴで３時間撹拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2、１Ｍ  ＨＣｌ及び水に分液した。次に、ＣＨ2Ｃｌ2相をＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮することにより、粗ｔｒａｎｓ−［２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７．９ｇを無色の粘性油状物として得た、ＭＳ：２７５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１５１】
７．６
ＣＨ2Ｃｌ2  １４０mL中のｔｒａｎｓ−［２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７．９ｇ（８６．７mmol）、無水酢酸４１mL（４３４mmol、５eq）及びピリジン３５mL（４３４mmol、５eq）の溶液をＲＴで１６時間撹拌した。この反応混合物を次にエーテルにとって、１Ｍ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。次に、このエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮することにより、粗ｔｒａｎｓ−酢酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル２６．０ｇを無色の粘性油状物として得た、ＭＳ：２００［（Ｍ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））Ｈ+］。
【０１５２】
７．７
ＤＭＦ  ３００mL中の粗ｔｒａｎｓ−酢酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル２６．０ｇ及びＣＨ3Ｉ  ５．７７mL（９２．６mmol、１．１eq）の氷冷撹拌溶液に、１５分以内にＮａＨ（油中５５％）４．０４ｇ（９２．５８mmol、１．１eq）を加えた。ＲＴで一晩撹拌後、ＣＨ3Ｉ  更に１．６５mL（２６．５mmol、０．３eq）及びＮａＨ  １．１６ｇ（２６．５mmol、０．３eq）を加えて、次にこの反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いでこの化合物をエーテル、１Ｍ  ＨＣｌ溶液及び水に分液した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。次に残渣を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの４：１（v/v）混合物を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なｔｒａｎｓ−酢酸４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−シクロヘキシルメチルエステル１８．７ｇ（３工程を通して６８％）を無色の粘性油状物として得た、ＭＳ：２１４［（Ｍ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））Ｈ+］。
【０１５３】
７．８
ジオキサン１３５mL中のｔｒａｎｓ−酢酸４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−シクロヘキシルメチルエステル１８ｇ（５７．４mmol）の冷却（〜１５℃）撹拌溶液に、５分以内に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液６３．２mL（６３．２mmol、１．１eq）を加えた。この反応物を、３時間後にＭｅＯＨ  １３mL及び１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２８．７mL（２８．７mmol、０．５eq）と一緒にホモジェナイズして、次いで更に１．５時間撹拌した。反応液を蒸発させることによりジオキサンを除去して、Ｅｔ2Ｏ（×３）／Ｈ2Ｏに分液し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、ｔｒａｎｓ−［２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．１３ｇ（定量的）を得た、ＭＳ：２７２（ＭＨ+）。
【０１５４】
７．９
ＣＣｌ4  ６０mL、水６０mL及びアセトニトリル９０mL中のｔｒａｎｓ−［２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．１ｇ（６３．１mmol）の溶液を、塩化ルテニウム（III）水和物０．０７５ｇ（０．３３mmol、０．０５eq）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム５５．４ｇ（２５９mmol、４．１eq）で３０分以内に処理した。６時間後、反応液をデカントして、ＣＨ2Ｃｌ2（×３）で洗浄した。デカント相をＣＨ2Ｃｌ2（×３）／Ｈ2Ｏに分液し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、ｔｒａｎｓ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−シクロヘキサンカルボン酸１７．２４ｇ（９６％）を得た、ＭＳ：２８４（Ｍ−Ｈ-）。
【０１５５】
７．１０
ｔｒａｎｓ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−シクロヘキサンカルボン酸１７．２４ｇ（６０．４mmol）の溶液をジオキサン１５０mLに溶解し、１０℃に冷却して、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ  １５１mL（６０４．１mmol、１０eq）で処理し、次にＲＴまで温めて３時間撹拌した。この溶液を約１５mLまで蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ  〜１００mLにより沈殿させて０℃に冷却した。この固体沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（×３）で洗浄して、減圧下で乾燥することにより、ｔｒａｎｓ−４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌ  １３．５５ｇ（定量的）を得た、ＭＳ：１８６（ＭＨ+）、ＭＰ：２１２〜２１４℃。
【０１５６】
７．１１
ｔｒａｎｓ−４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸・ＨＣｌ  １．５５ｇ（７．００mmol）をヘキサメチルジシラザン１８．４mL（１２．５６mmol、１．８eq）と混合して、１４５℃まで２．５時間加熱還流した。この溶液から溶媒を留去し、残渣をＴＨＦに懸濁して、０℃でクロロギ酸４−クロロフェニル１．０７ｇ（７．７０mmol、１．１eq）で処理し、そしてこの溶液をＲＴで一晩撹拌した。水１０mLをＲＴで加え、続いて１Ｍ  ＮａＯＨ  １０mLを加えた。ＲＴで１時間撹拌を続けた。有機溶媒を蒸発させて、残渣をｎ−ヘキサン（×３）／Ｈ2Ｏに分液した。水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去することにより、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸１．９２ｇ（８１％）を得た、ＭＳ：３３８（Ｍ−Ｈ-、１Ｃｌ）。
【０１５７】
７．１２
ＣＨ2Ｃｌ2  ３０mL中のｔｒａｎｓ−４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸１．０２ｇ（３．００mmol）の溶液をＲＴでＤＭＦ  ２滴で処理し、続いて５分以内に塩化オキサリル０．２８mL（３．３０mmol、１．１eq）で処理して、９０分間撹拌を続けた。この溶液から溶媒を留去し、ＣＨ2Ｃｌ2  １５mLに再溶解して、０℃でＣＨ2Ｃｌ2  １２mL中の３−（メチルアミノ）−１−プロパノール［Powellら, Synthesis (4) 338-340 (1986)］０．８０ｇ（９．００mmol、３eq）及びＥｔ3Ｎ  ２．０９mL（１５．００mmol、５eq）の溶液に加えた。反応液をＲＴで１時間保持し、次にＥｔ2Ｏ（×３）／ＮａＨＣＯ3飽和水溶液に分液した。有機相を１０％  ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。シリカゲル９０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2、１：１〜４：１）により精製して、純粋なｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロフェニルエステル０．９５ｇ（７７％）を得た、ＭＳ：４１１（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１５８】
７．１３
実施例６．４と同様に、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸と２−（メチルアミノ）エタノールをｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した、ＭＳ：３９７（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１５９】
７．１４
実施例７．１２と同様に、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸と４−ヒドロキシピペリジンをｔｒａｎｓ−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した、ＭＳ：４２３（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１６０】
実施例８
８．１
ＣＨ2Ｃｌ2  １００mL中のｔｒａｎｓ−［２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０ｇ（３６．８mmol）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド３．１５mL（４０．５mmol、１．３eq）を、続いてトリエチルアミン６．６８mL（４７．９mmol、１．３eq）を加えた。次にこの反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを加え、相を分離して、無機相をエーテルで洗浄した。合わせた有機相を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−シクロヘキシルメチルエステル１２．６４ｇ（９８％）を無色の油状物として得た、ＭＳ：３６７（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１６１】
８．２
ＤＭＦ  １００mL中のｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−シクロヘキシルメチルエステル１２．６４ｇ（３６．１７mmol）に、シアン化ナトリウム４．５１ｇ（９２mmol、２．６eq）を加え、そしてこの溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却後、エーテルと水とに分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮することにより、粗ｔｒａｎｓ−［２−（４−シアノメチル−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．１４ｇ（定量的）を無色の油状物として得た、ＭＳ：２９８（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１６２】
８．３
ＣＨ2Ｃｌ2  ９０mL中のｔｒａｎｓ−［２−（４−シアノメチル−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．１４ｇ（３６．１７mmol）に、−７０〜−７８℃で１．２Ｍ  ＤＩＢＡＨ  ９０mL（１０８．５mmol、３eq）を加えた。この溶液をこの温度で４時間撹拌し、４Ｍ  ＨＣｌ  ４０mLを注意深く加え、そしてこの溶液をＲＴまでゆっくり温めた。ＲＴで１０分間撹拌を続けて、この物質をエーテルと１Ｍ  ＨＣｌとに分液した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：３）によるカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、ｔｒａｎｓ−メチル−｛２−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．５ｇ（７３％）を得た。
【０１６３】
ｔｒａｎｓ−メチル−｛２−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６６ｇ（２．３mmol）をＣＣｌ4  ２mL、アセトニトリル２mL及び水３mLに溶解した。この混合物に、無水塩化ルテニウム（III）２．４mg（０．０１２mmol、０．０１eq）を、続いてメタ過ヨウ素酸ナトリウム２．０４ｇ（９．５mmol、４．１eq）を少量ずつ加えた。ＲＴで２時間撹拌を続け、この混合物を濾過してＣＨ2Ｃｌ2と水とに分液した。有機相を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をｈ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配（１：４〜１：１）によりカラムクロマトグラフィーに付して、ｔｒａｎｓ−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−シクロヘキシル｝−酢酸４３０mg（６２％）を無色の油状物として得た、ＭＳ：３１７（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１６４】
８．４
ｔｒａｎｓ−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−シクロヘキシル｝−酢酸２００mg（０．６７mmol）と２−（メチルアミノ）−エタノール０．０６５mL（０．８mmol、１．２eq）の溶液に、ＲＴで４−エチルモルホリン０．４mL（３．３mmol、５eq）及びＢＯＰ  ０．３１ｇ（０．７mmol、１．０５eq）を加えた。この溶液をＲＴで３時間撹拌し、エーテルで希釈して、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。相を分離して、有機相を水及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により、粗ｔｒａｎｓ−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３４mg（定量的）を無色の油状物として得た、ＭＳ：３５７（ＭＨ+）。
【０１６５】
８．５
ＣＨ2Ｃｌ2  ２mL中のｔｒａｎｓ−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２０mg（０．６mmol）を、ＲＴでジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ  ２mLで処理した。この温度で３０分後、エーテルを加えることにより、濾過後にｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−２−［４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド２１０mg（定量的）をスミレ色のゴム状物として得た、ＭＳ：２５７（ＭＨ+）。
【０１６６】
８．６
実施例３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−２−［４−（２−メチル−アミノ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミドとクロロギ酸４−クロロフェニルから、ｔｒａｎｓ−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色のゴム状物として調製した、ＭＳ：４１１（ＭＨ+）。
【０１６７】
８．７
実施例８．４と同様に、ｔｒａｎｓ−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−シクロヘキシル｝−酢酸と３−（メチルアミノ）−１−プロパノール［Powellら, Synthesis (4) 338-340 (1986)］から、ｔｒａｎｓ−［２−（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色の油状物として調製した、ＭＳ：３７１（ＭＨ+）。
【０１６８】
８．８
実施例８．５と同様に、ｔｒａｎｓ−［２−（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−２−［４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミドを明赤色の油状物として調製した、ＭＳ：２７１（ＭＨ+）。
【０１６９】
８．９
実施例３．１０と同様に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−２−［４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミドとクロロギ酸４−クロロフェニルから、ｔｒａｎｓ−［２−（４−｛［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル］−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色のゴム状物として調製した、ＭＳ：４２５（ＭＨ+）。
【０１７０】
実施例９
９．１
ＣＨ2Ｃｌ2  １２mL中のｔｒａｎｓ−４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸０．４１ｇ（１．２０mmol）の溶液をＲＴでＤＭＦ  １滴で処理し、続いて５分以内に塩化オキサリル０．１１mL（１．３２mmol、１．１eq）で処理して、９０分間撹拌を続けた。この溶液から溶媒を留去して、残渣をＣＨ2Ｃｌ2  １２mLに再溶解した。０℃でこの溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2  ４mL中の３−メチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル０．２０ｇ（１．５６mmol、１．３eq）及びＥｔ3Ｎ  ０．８４mL（６．００mmol、５eq）の溶液に加えた。この反応混合物をＲＴで１．５時間保持し、次にこの物質をＥｔ2Ｏ（×３）／１０％  ＫＨＳＯ4水溶液に分液した。有機相を１０％  ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去することにより、ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル０．５１ｇ（９４％）を得た、ＭＳ：４５３（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１７１】
９．２
ＴＨＦ  ２．６mL中のｔｒａｎｓ−３−［（４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル０．３９ｇ（０．８７mmol）の冷却（０℃）撹拌溶液に、５分以内に１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液２．６mL（２．６mmol、３eq）を加えて、この溶液をＲＴで２．５時間撹拌した。反応液をＥｔ2Ｏ（×３）／１０％  ＫＨＳＯ4水溶液に分液した。有機相を１０％  ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去することにより、ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸０．３８ｇ（定量的）を得た、ＭＳ：４２５（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１７２】
９．３
ＣＨ2Ｃｌ2  ２mL中のｔｒａｎｓ−３−［（４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸０．０８８ｇ（０．２０mmol）の溶液を、ＲＴでＤＭＦ  １滴で処理し、続いて塩化オキサリル０．０１９mL（０．２２mmol、１．１eq）で処理して、９０分間撹拌を続けた。溶媒を留去して、残渣をＣＨ2Ｃｌ2  ２．５mLに再溶解し、そして０℃でＣＨ2Ｃｌ2  ２mL中のメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％溶液）０．２５mL（２．００mmol、１０eq）の溶液に加えた。この反応混合物を０℃で３／４時間撹拌し、次にＥｔ2Ｏ（×３）／１０％  ＫＨＳＯ4水溶液に分液した。有機相を１０％  ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。シリカゲル２０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、９８：２〜９５：５）により精製して、純粋なｔｒａｎｓ−メチル−（２−｛４−［メチル−（２−メチルカルバモイル−エチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル０．０４２ｇ（４８％）を得た、ＭＳ：４３８（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１７３】
９．４
実施例９．３と同様に、ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸とアンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｍ）により、ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（２−カルバモイル−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た、ＭＳ：４２４（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１７４】
実施例１０
１０．１
実施例９．１と同様に、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸とサルコシンアミド・ＨＣｌ  ３eq／Ｅｔ3Ｎ  １６eqにより、ｔｒａｎｓ−｛２−［４−（カルバモイルメチル−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た、ＭＳ：４０９（ＭＨ+、１Ｃｌ）。
【０１７５】
１０．２
実施例９．１と同様に、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸とイソニペコタミド（isonipecotamide）３eq／Ｅｔ3Ｎ  ５eqにより、ｔｒａｎｓ−｛２−［４−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た、ＭＳ：４５０（ＭＨ+、１Ｃｌ）、ＭＰ：１６２〜１６５℃、分解。
【０１７６】
実施例Ａ
以下の成分を含むフィルムコーティング錠は、従来法で製造することができる：
【０１７７】
【表１】
2007525539.tif 000015
【０１７８】
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合し、そしてこの混合物をポリビニルピロリドンの水溶液により造粒した。この顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合して、打錠することによりそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得た。この核に、上述のフィルムコートの水溶液／水性懸濁液を塗った。
【０１７９】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる：
【０１８０】
【表２】
2007525539.tif 000016
【０１８１】
成分を篩にかけ、混合して、サイズ２のカプセルに充填した。
【０１８２】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を持つことができる：
【０１８３】
【表３】
2007525539.tif 000017
【０１８４】
活性成分は、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解した。酢酸によりｐＨを５．０に調整した。残量の水を加えることにより容量を１．０mlに調整した。この溶液を濾過して、適切な過剰量を利用してバイアルに充填して滅菌した。
【０１８５】
実施例Ｄ
以下の成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、従来法で製造することができる：
【０１８６】
【表４】
2007525539.tif 000018
【０１８７】
活性成分は、他の成分の温かい融解物に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填した。充填した軟ゼラチンカプセルは、通常の手順により処理した。
【０１８８】
実施例Ｅ
以下の成分を含むサシェ剤は、従来法で製造することができる：
【０１８９】
【表５】
2007525539.tif 000019
【０１９０】
活性成分は、乳糖、微結晶性セルロース及び及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒した。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香料添加剤と混合して、サシェに充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月6日(2006.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007525539.tif 000023
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、又はカルバモイル−低級アルキル（場合により低級アルキルで置換されている）であるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ1−Ｒ2−は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイルで置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ4は、アリールであり；
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ5、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ5、ＳＯ2、又はＳＯ2ＮＲ5であり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
ｍは、０、１、２、３又は４（ここで、ＸがＯであるならば、ｍは０ではない）であり；
ｎは、０、１、２又は３（ここで、ｍ＋ｎは、５以下である）である］で示される化合物。
【請求項２】
Ｘが、単結合又はＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、０、１又は２である、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
ｍが、０又は２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、０、１又は２である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０又は２である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、ＣＯＯ又はＳＯ2である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、メチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイル−低級アルキル（場合により低級アルキルで置換されている）である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、３−ヒドロキシ−プロピル、２−カルバモイル−エチル又は２−メチルカルバモイル−エチルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、３−ヒドロキシ−プロピルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1及びＲ2が、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ1−Ｒ2−が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイルで置換されている低級アルキレンである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｒ1−Ｒ2−が、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、低級アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が、メチルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4が、ハロゲン又はＣＦ3で置換されているフェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4が、４−クロロ−フェニル又は４−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド、
ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｔｒａｎｓ−メチル−（２−｛４−［メチル−（２−メチルカルバモイル−エチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、及び
ｔｒａｎｓ−（２−｛４−［（２−カルバモイル−エチル）−メチル−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル
よりなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）  式（II）：
【化２】
2007525539.tif 000024
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｗ、ｍ及びｎは、請求項１〜１９のいずれか１項と同義であり、そしてＹは、ＯＨ、Ｃｌ又はＢｒである］で示される化合物を、化合物：ＮＨＲ1Ｒ2［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１〜１９のいずれか１項と同義である］と反応させること、あるいは
（ｂ）  式（III）：
【化３】
2007525539.tif 000025
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ、及びｎは、請求項１〜１９のいずれか１項と同義であり、そしてＸ＝Ｏである］で示される化合物を、化合物：Ｒ1Ｒ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｍ［式中、Ｍは、ヒドロキシ、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＲ1、Ｒ2及びｍは、請求項１〜１９のいずれか１項と同義である］と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む薬剤組成物。
【請求項２３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害の治療及び／又は予防、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防、並びに／あるいは神経変性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍及び／又は過剰増殖障害の治療及び／又は予防用、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防用、並びに／あるいは神経変性疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2007525539.tif 000026
2007525539.tif 000027