(57)【要約】  本発明は、骨減少症、又は男性の骨粗しょう症の治療方法であり、必要とする患者に２アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を投与することを含む当該方法に関する。特に、本発明は、骨減少症、又は男性の骨粗しょう症の治療方法であり、必要とする患者に２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１ａ，２５ジヒドロキシビタミンＤ３を投与することを含む当該方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療を必要とする患者に、治療有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を投与することを含む、当該症状の治療方法。
【請求項２】
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
骨減少症が治療される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
男性の骨粗しょう症が治療される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療方法に関し、当該方法は、必要とする患者に２アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を投与することを含む。特に、本発明は、骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療方法に関し、当該方法は、当該治療を必要とする患者に２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ３を投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ビタミンＤは、ステロイド分子群をいう一般用語である。いわゆる１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）といわれる、ビタミンＤの活性体は、ヒトにおいて、デヒドロコレステロールからビタミンＤ３（コレカルシフェロール）への転換によって生合成される。この転換は皮膚で起こり、及び紫外線を必要とする。そしてそれは、典型的には太陽の光からである。次いで、ビタミンＤ３は、肝臓で代謝され２５−ヒドロキシビタミンＤ３（２５−ヒドロキシコレカルシフェロール）となり、そして次いでさらに腎臓で代謝され、ビタミンＤの活性体，１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３となる。それから、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、体内に分散され、細胞内ビタミンＤ受容体と結合する。
【０００３】
当該ビタミンＤ活性体は、ホルモンであり、鉱質代謝及び骨成長に関係することが知られ、カルシウムの腸内吸収を促進する。
【０００４】
ビタミンＤ類似体は、１９９８年１２月１日に発行された米国特許第５，８４３，９２８号に開示される。開示された当該化合物は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体であり、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較したとき、低い腸カルシウム輸送活性、及び高い骨カルシウム代謝活性を特徴とする。
【０００５】
当該２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、及び特に当該化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（２ＭＤとしても知られる）は、骨減少症及び男性の骨粗しょう症の治療に使用され得ることがわかっている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の要約
本発明は、骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療方法を提供し、当該方法は、当該治療を必要とする患者に治療有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ３あるいは医薬として認容されるその塩、又はそのプロドラッグを投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を使用する骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療に関する。好ましい態様において、本発明は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を使用する骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療に関する。本発明において使用され得る２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体は、米国特許第５，８４３，９２８号に開示され、その誘導体は、以下の一般式Ｉ：
【化１】
2007505884.tif 000002
｛式中、Ｙ１及びＹ２は、同じか又は異なり得、水素及びヒドロキシ保護基からなる群より各々選択され、Ｒ６及びＲ８は、同じか又は異なり得、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びフルオロアルキルからなる群より各々選択され、又はまとめて考えるとき、Ｘが２〜５の整数である−（ＣＨ２）Ｘ−基を表し、及びＲは、ビタミンＤ型化合物として知られる典型的な側鎖のいずれかを表す。｝を特徴とする。
【０００８】
さらに特に、Ｒは、１〜３５炭素の飽和又は不飽和炭化水素基を表し得、当該炭化水素基は、直鎖、分鎖、又は環状であり、及び１の又は複数の追加の置換基を含み得、それはヒドロキシ−又は保護される−ヒドロキシ、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ、又は他のヘテロ原子基のようなものである。この型の好ましい側鎖は、以下の構造：
【化２】
2007505884.tif 000003
｛構造中、立体化学的中心（ステロイドの番号付けにおけるＣ−２０と対応する）がＲ又はＳの立体配置を有し得（すなわち、炭素２０についての天然の立体配置又は２０−エピの立体配置のどちらか）、及びＺは、Ｙ−、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、当該二重結合は幾何学的にシス又はトランスとなり得、及びＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５、及び以下の構造：
【化３】
2007505884.tif 000004
｛構造中、ｍとｎは、独立して０〜５の整数を表し、Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−５−アルキルであり、直鎖又は分鎖であり得、及び場合によっては、ヒドロキシ、又は保護される−ヒドロキシ置換基を有するものから選択され、及びＲ２、Ｒ３、そしてＲ４のそれぞれは、独立して、重水素、デューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−５−アルキルであり、直鎖又は分鎖であり得、及び場合によっては、ヒドロキシ、又は保護される−ヒドロキシ置換基を有するものから選択され、及びＲ１とＲ２は一緒になって、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、又はｐが２〜５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、及びＲ３とＲ４は一緒になって、オキソ基、又は、ｑが２〜５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、及びＲ５は、水素、ヒドロキシ、保護されるヒドロキシ、又はＣ１−５−アルキルであり、分鎖の２０、２２、又は２３の位置におけるＣＨ−基のいずれかを窒素原子によって置換し得る、又は、２０、２２、及び２３の位置における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｒ３）−、又は−ＣＨ（Ｒ２）−又は−ＣＨ（Ｒ２）−基のいずれかを酸素又は硫黄原子によって置換し得るものから選択される。｝のラジカルから選択される。｝によって表される。
【０００９】
Ｃ−２０における当該メチル置換基への波線は、炭素２０が当該Ｒ又はＳのどちらかの立体配置であり得ることを示唆している。
【００１０】
天然２０Ｒ−立体配置における側鎖の特に重要な例は、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）によって示される。すなわち、側鎖は、順番に、２５−ヒドロキシビタミンＤ３が（ａ）；ビタミンＤ３が（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ２が（ｃ）；ビタミンＤ２が（ｄ）；そして２５−ヒドロキシビタミンＤ２のＣ−２４エピマーが（ｅ）；
【化４】
2007505884.tif 000005
【化５】
2007505884.tif 000006
である。
【００１１】
本明細書中に使用するとき、用語“ヒドロキシ−保護基”は、ヒドロキシ機能の一時的な保護のために一般に使用される、いかなる基をも意味し、例えば、アルコキシカルボニル基、アシル基、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル基（以下、単純に“シリル”基として言及する）、及びアルコキシアルキル基のようなものである。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのような、アルキル−Ｏ−ＣＯ−系列である。用語“アシル”は、その異性体の全てにおける炭素１〜６のアルカノイル基、又は、オキサリル、マロニル、スクシニル、又はグルタリル基のような炭素１〜６のカルボキシアルカノイル基、又はベンゾイルのような芳香族アシル基、又はハロ、ニトロ又はアルキル置換ベンゾイル基を意味する。本明細書及び請求項において使用する用語“アルキル”は、その全ての異性体における、炭素１〜１０の直鎖又は分鎖のアルキルラジカルを意味する。
【００１２】
アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような系列である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似アルキル化シリルラジカルである。用語“アリール”は、フェニル−、又はいかなるアルキル−、ニトロ−又はハロ−置換フェニル基を意味する。
【００１３】
“保護されるヒドロキシ”基は、ヒドロキシ機能の一時的な又は恒久的な保護のために一般に使用される上記の基の内いずれかによって、誘導体化され又は保護されるヒドロキシ基であり、例えば、前記定義の通り、当該シリル、当該アルコキシアルキル、当該アシル又はアルコキシカルボニル基である。用語“ヒドロキシアルキル”、“デューテロアルキル”、及び“フルオロアルキル”は、いかなる１つの又は複数のヒドロキシ、デューテリウム又はフルオロそれぞれによって、置換されたアルキルラジカルをいう。
【００１４】
本明細書においては、用語“２４−ホモ”は、１つのメチレン基の付加を言い、用語“２４−ジホモ”は、側鎖の炭素２４の位置における２つのメチレン基の付加を言うことに留意すべきである。同様に、用語“トリホモ”は、３つのメチレン基の付加を言う。用語“２６，２７−ジメチル”も、炭素２６及び２７の位置におけるメチル基の付加を言い、つまり、例えば、Ｒ３及びＲ４は、エチル基である。同様に、用語“２６，２７−ジエチル”は、２６及び２７の位置におけるエチル基の付加を言い、つまり、Ｒ３及びＲ４は、プロピル基である。
【００１５】
以下の化合物リストにおいて、炭素２の位置において結合する特定のアルキリデン置換基は、上記命名法に追加されるべきである。例えば、もし、メチレン基が当該アルキリデン置換基ならば、用語“２−メチレン”は、当該名付けられた化合物の各々の前に置くべきである。もし、エチレン基が当該アルキリデン置換基ならば、用語“２−エチレン”は、当該名付けられた化合物の各々の前に置くべきなどである。さらに、もし、炭素２０の位置において結合するメチル基が、そのエピ体又は天然と違う立体配置であるならば、用語“２０（Ｓ）”又は“２０−ｅｐｉ”は、以下の名付けられた化合物の各々に含まれるべきである。当該名付けられた化合物は、所望するならば、当該ビタミンＤ２型からのものとなり得る。
【００１６】
側鎖が不飽和のとき、構造Ｉの２−アルキリデン−化合物の特定の及び好ましい例は：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；及び、
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３
である。
【００１７】
側鎖が飽和のとき、構造Ｉの２−アルキリデン−化合物の特定の及び好ましい例は：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２６−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；及び、
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
である。
【００１８】
骨減少症は、骨が薄くなることであるが、骨粗しょう症で見られる状態未満であり、真の骨粗しょう症の前段階である。ＷＨＯ（世界保健機関）は、骨量密度（ＢＭＤ）に基づいて診断区分を開発しており、その人が標準的な骨を有しているか、骨減少症の骨を有しているか又は骨粗しょう症の骨を有しているか示唆できる。標準的な骨密度は、若年成人の骨密度平均標準偏差（＋１又は−１）の範囲内である。骨減少症（低い骨量）は、若年成人平均より１〜２．５標準偏差低い骨密度（−１〜−２．５）として定義され、そして、骨粗しょう症は、若年成人平均より２．５標準偏差か、より低い骨密度（＞−２．５）として定義される。
【００１９】
本発明は、骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物、及び担体、溶剤、賦形剤などのような、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を投与することを含む、当該症状の治療のための医薬化合物にも関係する。
【００２０】
化合物が本明細書で議論されるとき、留意すべきことは、当該化合物が、医薬として認容される塩、プロドラッグ、又はプロドラッグの塩として患者に投与され得ることを企図していることである。そのような変化の全ては、本発明に含まれることを企図している。
【００２１】
用語“それを必要としている患者”は、骨減少症又は男性の骨粗しょう症となるリスクを有する又は既になっている人間及び他の動物を意味する。
【００２２】
本明細書における、用語“治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”、“治療する（ｔｒｅａｔ）”又は“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”は、予防的処置（例えば、予防薬）、緩和治療及び治癒的治療を含む。
【００２３】
“医薬として認容される”とは、当該担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩又はプロドラッグが、当該立体配置の他の成分と互換性がなければならず、患者にとって有害であってはならないことを意味する。
【００２４】
用語“プロドラッグ”は、生体内で変形し、本発明の化合物を生産する化合物を意味する。当該変形は、血液中における加水分解を通じてといったような、様々な機構によって生じ得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａの“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００２５】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含んでいるとき、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノルアクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルのような）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルフォリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルのような基での酸性基の水素原子の置換によって形成されたエステルを含み得る。
【００２６】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含んでいるとき、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリルアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型からのヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される、のような基でのアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。
【００２７】
本発明の化合物が、アミン官能基を含むとき、プロドラッグは、ＲＸ及びＲＸ’が各々独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、又は、ＲＸ−カルボニルが天然α−アミノアシル、又は、天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである、ＲＸ−カルボニル、ＲＸＯ−カルボニル、ＮＲＸＲＸ’−カルボニル、ＹＸがＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹＸ、ＹＸ０が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＹＸ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである、−Ｃ（ＯＹＸ０）ＹＸ１、ＹＸ２が水素又はメチルであり、そしてＹＸ３がモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである、−Ｃ（ＹＸ２）ＹＸ３のような基でのアミン基の水素原子の置換によって形成され得る。
【００２８】
用語“医薬として認容される塩”は、クロライド、ブロマイド、イオダイド、スルフェート、ビスルフェート（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、ホスフェート、アセテート、マレエート、フマレート、オキサレート、ラクテート、タートレート、シトレート、グルコネート、メタンスルホネート、及び４−トルエン−スルホネートのような（非制限的）、陰イオンを含む毒性のない陰イオン塩を言う。当該用語は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化したベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（ｍｅｇｌａｍｉｎｅ）（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェンエチルアミン）、ピペラジン又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）のような（非制限的）、陽イオンを含む毒性のない陽イオン塩を言う。
【００２９】
本発明の化合物はラジオラベルされた型で存在し得ること、すなわち、上述の化合物は、含有原子量又は質量数が天然に通常存在するものとは異なる、１つの又は複数の原子を含み得ることが、認識し得るだろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素のラジオアイソトープは、各々３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。これらのラジオアイソトープ及び／又は他の原子の他のラジオアイソトープを含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃのラジオアイソトープは、これらの製造及び検出能の容易さについて特に好ましい。本発明のラジオラベルされた化合物は、いわゆる当業者に良く知られた方法によって、一般的に製造され得る。都合の良いことには、そのようなラジオラベルされた化合物は、容易に入手できるラジオラベル試薬を非ラジオラベル試薬と置き換えることを除いて、本明細書において開示される手順を実施することによって製造され得る。
【００３０】
本発明の当該化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、そしてそれ故光学異性体又はジアステレオマーであることが、いわゆる当業者によって理解されるであろう。ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー、及び／又は分別結晶のような本質的に知られる方法によって、物理化学的差異を基本に、それぞれ個々のジアステレオマーに分離され得る。光学異性体は、適した光学活性化合物（例えばアルコール）を伴った反応によって光学異性体の混合物をジアステレオマーの混合物に変換すること、当該ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを純粋な光学異性体に転換すること（例えば、化学的加水分解法及び微生物リパーゼ加水分解法、例えば酵素触媒加水分解、の両方を含む加水分解）によって分離され得る。ジアステレオマー、光学異性体、及びその混合物を含む、そのような異性体の全ては、本発明の一部として企図する。本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）でもあり、本発明の一部として企図する。
【００３１】
さらに、本発明の化合物が、式Ｉの化合物を含み、水和物又は溶媒和物を形成するとき、それらもまた本発明の範囲内である。
【００３２】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身に、及び／又は局所的にデリバリーする、いかなる方法経由でも行われ得る。これらの方法は、経口、非経口（腸管外）、及び十二指腸内ルートなどを含む。概して、本発明の当該化合物は、経口投与されるが、例えば、経口投与が標的として適さない場合、又は患者が薬を口から摂取できない場合には、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、経皮、皮下、直腸、髄内）が利用され得る。
【００３３】
本発明の化合物は、適した担体又は希釈において、部位内又は患者上へ局所的にも適用され得る。
【００３４】
本発明における２ＭＤ及び他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体は、約０．０１μｇ／日〜約１０μｇ／日の範囲で、人間の患者に投与し得る。好ましい用量域は、約０．０５μｇ／日〜約１μｇ／日の範囲であり、より好ましい用量域は、約０．１μｇ／日〜約０．４μｇ／日の範囲である。当該投与の量及びタイミングは、当然、治療対象、苦痛の重大度、投与方法、処方する医師の判断に依存するであろう。このように、患者間の多様性を理由とし、本明細書における投与量はガイドラインであり、及び医師は当該薬品投与量を漸増し得、当該医師が患者に対し適当と考える治療の達成を導く。所望する治療度合いを考えるに、当該医師は、患者の年齢、他の疾病の存在に加えてさらに先在疾患のような多様な因子の均衡を保たなければならない。当該投与は、１日１回又は１日複数回行われ得、徐放製剤又は放出製剤で行われ得る。即効型製剤、及び放出制御製剤、及び／又は徐放製剤の組み合わせを使用して、当該化合物を投与することも可能である。
【００３５】
当該２ＭＤ又は他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の投与は、連続又は間欠投与スケジュールに従い得る。１日１回、１日複数回、１週間に１回、１週間に複数回、２週間に１回、２週間に複数回、１ヵ月に１回、１ヵ月に複数回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、６ヶ月に１回、及び１年に１回の投与は、当該２ＭＤ又は他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の投与スケジュールの非制限的な例である。
【００３６】
本発明の化合物は、一般的に、医薬として認容される媒体又は希釈剤と共に本発明の化合物の内の少なくとも１つを含む医薬組成の形で投与される。このように、本発明の化合物は、いかなる従来の経口、非経口、直腸の又は経皮の投薬形態で投与され得る。
【００３７】
経口投与に対して、医薬組成は、液剤、懸濁液、タブレット、錠剤、カプセル、粉剤などの形をとり得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含むタブレットは、でんぷん、及び好ましくはポテト又はタピオカでんぷん、及び一定のケイ酸塩複合体のような様々な錠剤分解物質とともに、ポリビニルピロリジン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような結合剤とともに、使用される。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び滑石のような平滑剤は、しばしばタブレットにするためにとても役立つ。同様の固体組成は、柔らかく及び硬く充填したゼラチンカプセルにおいて賦形剤としても使用され；これに関する好ましい材料は、ラクトース、又は高分子量ポリエチレングリコールに加えて乳糖も含む。水性懸濁液、及び／又はエリキシル剤が、経口投与に所望されるとき、本発明の化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び様々なその混合物のような賦形剤と同様、様々な甘味料、香料添加剤、着色料、乳化剤、及び／又は懸濁剤と混合され得る。２ＭＤ及び他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の認容される型の例の１つは、２ＭＤ又は他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の溶解したｎｅｏｂｅ油を含む、柔らかいゼラチンカプセルである。他の適した型は、いわゆる当業者にとって明らかであろう。
【００３８】
非経口投与の目的において、ごま油又はピーナッツ油、又は水性のプロピレングリコールにおける溶液は、対応する水溶性塩の滅菌水溶液と同様に、使用され得る。もし必要ならば、そのような水溶液は適切に中和され得、そして当該液体希釈剤は、十分な生理食塩水又はグルコースによって等浸透圧にされる。これらの水溶液は、特に、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に適している。これに関しては、当該使用された滅菌液体媒体は全て、いわゆる当業者に良く知られた標準的技術によって、容易に手に入れられ得る。
【００３９】
経皮投与（例えば、局所性投与）の目的において、希釈滅菌した、水溶性又は一部水溶性溶液（通常、約０．１％〜５％濃度）は、上記の非経口溶液と似ているにも係わらず、製造される。
【００４０】
ある程度の有効成分を有する様々な医薬組成物の製造方法は、いわゆる当業者に、知られ又は本開示を踏まえて明らかである。様々な医薬組成物の製造方法の例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１９版（１９９５）を参照。
【００４１】
有利に、本発明は、骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療のため、消費者による使用のためのキットの提供もする。当該キットは、ａ）２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、及び特に化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び医薬として認容される担体、媒体、又は賦形剤を含む医薬組成物；及びｂ）骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療のための当該医薬組成物の使用方法を記載した説明書を含む。
【００４２】
本明細書中に使用するとき、“キット”とは、当該医薬組成物を含む容器を含み、分割ボトル、又は分割ホイルパックのような分割容器をも含み得る。当該容器は、本分野において知られる慣用の形状又は形態であり得、医薬として認容される素材、例えば、紙又はボール紙の箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再シールできるバッグ（例えば、異なる容器に移し替えるためのタブレットの“再補充”に耐えるため）、又は投与スケジュールに従って包装から押し出すための個別投与でのブリスター包装で作られている。当該使用される容器は、必要とされる的確な投与形態に依存し得、例えば、慣用的なボール紙箱は、一般的に、液体懸濁液を保つために使用することはないだろう。単一パッケージにおいて複数の容器が共に使用され得、単一の投与形態で市販することが、適している。例えば、タブレットはボトルに収容し得、順番に箱の中へ収容できる。
【００４３】
そのようなキットの１つの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、医薬ユニット投薬形態（例えば、タブレット、カプセルなど）の包装として広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック素材のホイルで覆われた、比較的堅い素材のシートから構成される。当該包装過程の間、収納部は当該プラスチックホイルにおいて形成される。当該収納部は、個々のタブレット又はカプセルの大きさ及び形状を有し包装され、又は複数のタブレット及び／又はカプセルを収容するための大きさ及び形状を有し包装される。次いで、当該タブレット又はカプセルは収納部に合わせて置かれ、そして当該比較的堅い素材のシートで、当該収納部が形成された方向から反対側にあるホイルの表面における当該プラスチックホイルに対してシールする。結果として、当該タブレット又はカプセルは、所望通り、当該プラスチックホイルと当該シートの間の収納部に個々にシールされ、又は集合的にシールされる。好ましくは、当該シートの強度は、当該収納部を手で圧迫することによってブリスターパックから当該タブレット又はカプセルを取り出し得る程度であり、それ故、開口部は当該収納部の場所での当該シートに形成される。当該タブレット又はカプセルは、次いで、上述の開口部から取り出され得る。
【００４４】
記憶補助書面を供給することが望ましく、当該記憶補助書面は、医師、薬剤師、又は患者のための情報及び／又は指示を含むタイプのものであり、例えば、当該タブレット又はカプセルに隣接する番号形式で、それにより当該番号は、指示された当該タブレット又はカプセルを摂取すべき投薬計画の日にちと一致する、又は同様の情報形式を含むカードである。そのような記憶補助のさらなる例は、そのようなカードにおいて印刷されたカレンダー、例えば、以下の“第１週、月曜日、火曜日、”．．．など．．．．“第２週、月曜日、火曜日、．．．”などである。記憶補助のその他のバリエーションは、容易に明らかである。“１日量”は、与えられた日につき摂取するための、単一のタブレット又はカプセル、又は複数のタブレット又はカプセルである。
【００４５】
キットのさらに特異的な態様は、１つずつ当該１日量を投薬するためにデザインされた取り出し容器である。好ましくは、当該取り出し容器は、記憶補助を備え、当該投薬計画の順守をさらに容易にする。そのような記憶補助の例は、調剤された１日量を指示する機械的計測器である。そのような記憶補助のさらなる例は、例えば、最近の１日量の摂取時が来ており、及び／又は次の摂取時を思い出させるといった日にちを読み出す、液晶の読み出し又は可聴式のリマインダーシグナルと共の電池式のマイクロチップメモリーである。
【００４６】
基本構造Ｉを有する、１α−ヒドロキシ−２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に１α−ヒドロキシ−２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の製造は、共通の一般的方法によって達成し得、すなわち、アリルホスフィンオキシドＩＩＩを伴って２環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩを濃縮し対応する２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体ＩＶとし、その後、後者の化合物におけるＣ−１及びＣ−３で脱保護する： 
【化６】
2007505884.tif 000007
【化７】
2007505884.tif 000008
【００４７】
構造式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ群において、Ｙ１及びＹ２及びＲ表現基は、上記に定義され；Ｙ１及びＹ２は、好ましくはヒドロキシ−保護基であり、敏感に反応し得る、又は当該濃縮反応を妨げる、Ｒにおけるいかなる機能性も理解され、本分野においてよく知られるように適切に保護され得る。
【００４８】
上記記載の方法は、当該収束した合成概念の応用を表し、それは、効果的なビタミンＤ化合物の製造に適用される［例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ，．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５．０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａｅｔ  ａｌ．米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００４９】
一般構造体ＩＩのヒドリンダノンは知られており、又は知られた方法で製造できる。そのように知られた２環式ケトンの特に重要な例は、上記の側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）を伴った構造、すなわち、２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン（ｆ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトン（ｇ）［Ｉｎｈｏｆｆｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９０，６６４（１９５７）］；２５−ヒドロキシＷｉｎｄａｕｓケトン（ｈ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］及びＷｉｎｄａｕｓケトン（ｉ）［Ｗｉｎｄａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．，５２４，２９７（１９３６）］：
【化８】
2007505884.tif 000009
である。
【００５０】
一般構造体ＩＩＩの要求されるホスフィン・オキシドの製造として、新たな合成経路は、キナ酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｑｕｉｎｉｃａｔｅ）誘導体１から始まるよう開発され、当該キナ酸メチルは、Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号による商業用（１Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−（−）−キナ酸から容易に手に入る。出発メチルエステル１から所望する１員環（Ａ−ｒｉｎｇ）シントンに転換する全体方法は、スキーム１に要約される。このように、第２には、１の４−ヒドロキシ基をＲｕＯ４で酸化した（共同の酸化剤としてのＲｕＣｌ３及びＮａＩＯ４での触媒法）。そのような強酸化剤の使用が、このかなり邪魔なヒドロキシルの効果的な酸化方法のために必要だった。しかしながら、他のさらに一般に使用される酸化剤もまた適用され得る（例えば、ピリジニウム・ジクロマート）、けれども、当該反応は終了までに通常かなり長い時間を必要とする。
【００５１】
当該合成の第２ステップは、臭化メチルトリフェニルホスホニウムから製造したイリド及びｎ−ブチルリチウムと共に当該立体障害の４−ケト化合物２のＷｉｔｔｉｇ反応を含む。他の塩基は、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ２、ＮaＨ、Ｋ／ＨＭＰＴ、ＮａＮ（ＴＭＳ）２などのような反応の早いメチレンホスホランの産出に使用され得る。４−メチレン化合物３の製造について、いくつか記載されたＷｉｔｔｉｇ過程の修正が使用され得、例えば、活性化されたメチレントリフェニルホスホランと共の２の反応［Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６，５５５（１９８５）］がある。あるいは、非反応性のケトンのメチレン化に広範に使用される他の方法が適用され得る、例えば、ｎ−ブチルリチウムと共の脱プロトン化する上で、メチルジフェニルホスフィン・オキシドから手に入れたＰＯ−イリドと共のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応［Ｓｃｈｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｍｉａ３０，１９７（１９７６）］、又はメチルスルフィン酸ナトリウムと共のケトンの反応［Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，１１２８（１９６３）］、及びメチルスルフィン酸カリウム［Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７５５（１９７６）］の反応がある。
【００５２】
リチウム・アルミニウム・ハイドレート又は他の適した還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬＨ）と共の当該エステル３の還元は、その後、過ヨウ素酸ナトリウムによって酸化され、シクロヘキサノン誘導体５となる、ジオール４を供給する。当該方法の次のステップは、酢酸メチル（トリメチルシリル）と共のケトン５のＰｅｔｅｒｓｏｎ反応を含む。当該結果物アリルエステル６をジイソブチルアルミニウム水素化物で処理し、形成されたアリルアルコール７を順番に、所望する１員環のホスフィン・オキシド８へ転換した。７から８への転換は、３ステップを含み、すなわち、ｎ−ブチルリチウム及び塩化ｐ−トルエンスルホニルと共のｉｎ  ｓｉｔｕトシル化、その後、ジフェニルホスフィン・リチウム・塩と共の反応及び過酸化水素と共の酸化である。
【００５３】
一般構造体ＩＶのいくつかの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ組成化合物は、１員環シントン８及び所望の側鎖構造を有する適したＧｒｕｎｄｍａｎｎケトンＩＩを使用して合成され得る。このように、例えば、以前の刊行物［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］に従って産出された保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン９と共に、８から産出されたリチウム・ホスフィンオキシ・カルバニオン及びｎ−ブチルリチウムのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングにより、期待していた保護されたビタミン化合物１０を得た。ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ４陽イオン交換樹脂で脱保護した後、１α，２５−ジヒドロキシ−２−ミチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１１）を得た。
【００５４】
当該Ｃ−２０エピマー化を保護された（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン１３（スキームＩＩ）と共にホスフィン・オキシド８、及び（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１５）に与えられた保護基の加水分解後に提供された１９−ノル−ビタミン１４との類似カップリングにより達成した。上記のように、他の−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体は、本明細書に記載の方法によってによって合成され得る。たとえば、１α−ヒドロキシヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトン（ｇ）を供給することによって手に入れられ得る。
【００５５】
特許及び特許出願を含む、本明細書における前述の全書類は、参照することによって本書に組み込まれる。以下に記載の実施例は、本発明の特定の態様を説明することを目的とし、いかなる方法によっても、請求項を含む本発明の制限を目的とするものではない。
【実施例】
【００５６】
本明細書において、以下の略語を使用する。
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ｍｐ                      融点
Ｈ                        水素
ｈ                        時間
ｍｉｎ                    分
ｔ−Ｂｕ                  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ｎ−ＢｕＬｉ              ｎ−ブチル・リチウム
ＭＳ                      質量スペクトル
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
ＳＥＭ                    標準誤差測定
Ｐｈ                      フェニル基
Ｍｅ                      メチル基
Ｅｔ                      エチル基
ＤＩＢＡＬＨ              水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＤＡ                    リチウム・ジイソプロピルアミド
【００５７】
式Ｉの化合物の製造を以下の：
これらの実施例において、アラビア数字（例えば、１、２、３、など）によって認識される特定製造物は、前記説明において、及びスキームＩ及びスキームＩＩにおいて認識される特定構造をいう、
という米国特許第５，８４３，９２８号に従って記載した。
【００５８】
実施例１
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１１）の製造
まずスキームＩを参照して、当該出発キナ酸メチル誘導体１を前記商業的（−）−キナ酸から得た［Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６３３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号］。１：ｍｐ．８２℃〜８２．５℃（ヘキサンから）であり、
【化９】
2007505884.tif 000010
である。
【００５９】
（ａ）キナ酸メチル誘導体１における４−ヒドロキシ基の酸化
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２）。水中（４２ｍＬ）の攪拌された塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１０．８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ（１：１、６４ｍＬ）中のキナ酸１メチルの溶液（６．０９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。８ｈの間、強く攪拌を続けた。２−プロパノールのほんの僅かな数滴を加え、当該混合物を水に注ぎ、クロロホルムと共に抽出した。当該有機抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した黒い油性残留物（約５ｇ）を得た。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出し、純粋な、油性４−ケトン２（３．４ｇ、５６％）：
【化１０】
2007505884.tif 000011
を得た。
【００６０】
（ｂ）当該４−ケトン２のＷｉｔｔｉｇ反応
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３）。０℃の無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下、攪拌しながら滴定方式で加えた。次いで、ＭｅＰｈ３Ｐ＋Ｂｒ−（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のもう１つの部分を加え、そして当該溶液を０℃で１０分間、及び室温で４０分間攪拌した。当該橙赤色の混合物を再度０℃まで冷却し、及び無水ＴＨＦ（１６＋２ｍＬ）中の４−ケトン２（１．５５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２０分間反応フラスコに吸い上げた。当該反応混合物を０℃で１時間、及び室温で３時間攪拌した。
【００６１】
次いで、当該混合物を注意深く１％塩酸含有ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとベンゼンで抽出した。当該混合有機抽出液を希ＮａＨＣＯ３及びブラインと共に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製したオレンジ色の油性残留物（約２．６ｇ）を得た。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し、純粋な、無色の油のような４−メチレン化合物３（３４８ｍｇ、２４％）：
【化１１】
2007505884.tif 000012
を得た。
【００６２】
（ｃ）当該４−メチレン化合物３におけるエステル基の還元
［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシル］メタノール（４）。（ｉ）無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の当該エステル３（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウムをアルゴン下０℃で加えた。当該冷却槽を１時間後移動し、そして６℃で１２時間、及び室温で６時間攪拌し続けた。過度の試薬をＮａ２ＳＯ４飽和水溶液で分解し、そして当該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させる。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）と共に当該残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーによって未反応分子（１２ｍｇ）及び、純粋な、結晶ジオール４（３５ｍｇ、回収されたエステル３を基本として４８％）：
【化１２】
2007505884.tif 000013
を得た。
【００６３】
（ｉｉ）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、２．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で、無水エーテル（３ｍＬ）中の当該エステル３（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。当該混合物を−７８℃で３時間、及び−２４℃で１．５時間攪拌し、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ酒石酸カリウムナトリウムの緩添加によって、急冷した。当該溶液を室温まで温め、そして１５分間攪拌し、当該ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとエーテルで抽出した。当該有機抽出物を混合し、希塩酸（約１％）及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。結晶残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し結晶ジオール４（４３ｍｇ、２４％）を得た。
【００６４】
（ｄ）ビシナル（近接）のジオール４の開裂
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノン（５）。過ヨウ素酸ナトリウム飽和水（２．２ｍＬ）を０℃でメタノール（９ｍＬ）中の当該ジオール４（１４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。当該溶液を０℃で１時間攪拌し、ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとエーテルで抽出した。当該有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。油性残留物をヘキサン（１ｍＬ）に再溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に注いだ。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出し、無色の油のような、純粋４−メチレンシクロヘキサノン誘導体５（１１０ｍｇ、８２％）を：
【化１３】
2007505884.tif 000014
得た。
【００６５】
（ｅ）アリルエステル６の製造
［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（６）。無水ＴＨＦ（２００μＬ）中のジイソプロピルアミン（３７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で攪拌しながら加え、次いで、酢酸メチル（トリメチルシリル）（４６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、無水ＴＨＦ（２００＋８０μＬ）中の当該ケト化合物５（４９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を滴定方式で加えた。当該溶液を−７８℃で２時間攪拌し、そして当該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ブラインに注ぎ、及びエーテルとベンゼンで抽出した。当該混合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン（１ｍＬ）に再溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に注いだ。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出し、無色の油のような、純粋アリルエステル６（５０ｍｇ、８９％）：
【化１４】
2007505884.tif 000015
を得た。
【００６６】
（ｆ）当該アリルエステル６の還元
２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（７）。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、１．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃でトルエン／塩化メチレン（２：１、５．７ｍＬ）中におけるアリルエステル６（１４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ゆっくり加えた。当該混合物を酒石酸カリウムナトリウム（２Ｎ、３ｍＬ）、塩酸（２Ｎ、３ｍＬ）水溶液と水（１２ｍＬ）の緩添加によって、急冷し、次いで、塩化メチレン（１２ｍＬ）で希釈し、エーテルとベンゼンで抽出した。
当該有機抽出物を混合し、希塩酸（約１％）で洗浄し、ブラインで処理し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。結晶残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し結晶アリルアルコール７（１３０ｍｇ、９７％）：
【化１５】
2007505884.tif 000016
を得た。
【００６７】
（ｇ）アリルアルコール７のホスフィン・オキシド８への転換
［２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィン  オキシド（８）。無水ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の当該アリルアルコール７（１０５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０５μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で加えた。新たな再結晶塩化トシル（５０．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４８０μＬ）に再溶解し、当該アリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。当該混合物を０℃で５分間攪拌し、０℃にしておいた。空気がアルゴンに置換されたもう１つの乾燥フラスコにおいて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２１０μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７５０μＬ）におけるＰｈ２ＰＨ（９３μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）に、０℃で攪拌しながら加えた。
【００６８】
当該赤い溶液をアルゴン圧下でトシラート溶液に、オレンジ色が持続するまで（当該溶液の約１／２を加えた）吸い上げた。当該結果混合物を追加の３０分間、０℃で、攪拌し、そして水（３０μＬ）の添加によって急冷した。溶媒を減圧によって蒸発させ、当該残余物を塩化メチル（２．４ｍＬ）に再溶解し、０℃で１時間、１０％過酸化水素と共に攪拌した。当該有機層を分離し、硫酸ナトリウム及び水の冷水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。当該残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーにかけた。ベンゼン／酢酸エチル（６：４）で溶出し、半晶ホスフィン・オキシド８（１３４ｍｇ、８７％）：
【化１６】
2007505884.tif 000017
を得た。
【００６９】
（ｈ）当該ホスフィン・オキシドと共の、保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン９のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１１）。０℃で無水ＴＨＦ（４５０μＬ）中のホスフィン・オキシド８（３３．１ｍｇ、５６．８μｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、２３μＬ、５７．５μｍｏｌ）をアルゴン下、攪拌しながら加えた。当該溶液は、深いオレンジ色となった。当該混合物を−７８℃まで冷却し、そして、無水ＴＨＦ（２００＋１００μＬ）における、保護されたヒドロキシケトン９（９．０ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）の予冷溶液（−７８℃）、これは刊行された手順［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］に従って製造したものであるが、をゆっくりと加えた。当該混合物をアルゴン下、−７８℃で１時間、及び０℃で１８時間攪拌した。
【００７０】
酢酸エチルを加え、そして当該有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサンに再融解し、そしてシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に注ぎ、そして、ヘキサン／酢酸エチル（９９：１、２０ｍＬ）で洗浄し、１９−ノル−ビタミン誘導体１０（１３．５ｍｇ、７８％）を得た。次いで、当該Ｓｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄し、いくらかの不変のＣ、Ｄ−環ケトン（２ｍｇ）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、ジフェニルホスフィン・オキシド（２０ｍｇ）を回収した。分析の目的で、保護されたビタミン１０のサンプルをヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）によりさらに精製した。ＲＶ２６ｍＬで溶出し、無色の油のような純粋化合物１０：ＵＶ（ヘキサン中）λｍａｘ２２４、２５３、２６３ｎｍ；
【化１７】
2007505884.tif 000018
を得た。
【００７１】
保護されたビタミン１０（４．３ｍｇ）をベンゼン（１５０μＬ）に再溶解し、そしてメタノール（８００μＬ）中の当該残留物（ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ４、６０ｍｇ；メタノールで前洗いしたもの）を加えた。当該混合物を室温でアルゴン下、１７時間、攪拌し、酢酸エチル／エーテルで溶解し、デカントした。当該残留物をエーテルで洗浄し、そして当該結合された有機層をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（６２ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。分析的に、（同様のシステムにおいて、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３をＲＶ５２ｍＬで溶出した）ＲＶ２９ｍＬで、白色の固形物のような純粋２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１１（２．３ｍｇ、９７％）：ＵＶ（エタノール中）λｍａｘ２４３．５、２５２、２６２．５ｎｍ；
【化１８】
2007505884.tif 000019
を回収した。
【００７２】
実施例２
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１５）の製造
スキームＩＩは、保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトン１３の製造、及びその（実施例１に記載されたように入手された）ホスフィン・オキシド８とのカップリングを説明する。
【００７３】
（ａ）ヒドロキシケトン１２のシリル化
（２０Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８−オン（１３）。当該ケトン１２溶液（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ．；５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）におけるイミダゾール（６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をトリエチルクロライド（９５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、そして、当該混合物を室温で、アルゴン下、４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水層、及び有機層を分離した。酢酸エチル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン／酢酸エチル（９：１、）中で、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジを通し、そして、蒸発後、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（９．４ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。ＲＶ３５ｍＬで溶出し、無色の油のような、純粋な保護されたヒドロキシケトン１３：
【化１９】
2007505884.tif 000020
を溶出した。
【００７４】
（ｂ）保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン１３の当該ホスフィン・オキシドとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１５）。０℃で無水ＴＨＦ（２００μＬ）におけるホスフィン・オキシド８（１５．８ｍｇ、２７．１μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、攪拌しながらｎ−ＢｕＬｉをゆっくり加えた。当該溶液は深いオレンジ色に変わった。当該混合物を−７８℃に冷却し、そして予冷（−７８℃）した、無水ＴＨＦ（１００μＬ）における保護されたヒドロキシケトン１３（８．０ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。当該混合物をアルゴン下、−７８℃で１時間、０℃で１８時間攪拌した。酢酸エチルを加え、そして、当該有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。
【００７５】
当該残留物をヘキサンに再溶解し、そして、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に注ぎ、そして、ヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５、２０ｍＬ）で洗浄し、無色の油のような１９−ノル−ビタミン誘導体１４（７ｍｇ、４５％）を得た。次いで、当該Ｓｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄し、いくらかの不変のＣ、Ｄ−環ケトン１３（４ｍｇ）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、ジフェニルホスフィン・オキシド（９ｍｇ）を回収した。分析の目的で、保護されたビタミン１４のサンプルをヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）によりさらに精製した。
【００７６】
１４：ＵＶ（ヘキサン中）λｍａｘ２４４、２５３．５、２６３ｎｍ；
【化２０】
2007505884.tif 000021
を得た。
【００７７】
保護されたビタミン１４（５．０ｍｇ）をベンゼン（１６０μＬ）に再溶解し、そして、メタノール（９００μＬ）における当該残留物（ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ４、７０ｍｇ；メタノールで前洗いしたもの）を加えた。当該混合物を室温で、アルゴン下、１９時間、攪拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカンタした。当該残留物をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、そして当該結合した有機層をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。
【００７８】
分析的に、［同様のシステムにおいて（２０Ｒ）−類似体をＲＶ２９ｍＬで、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３をＲＶ５２ｍＬで溶出した］ＲＶ２８ｍＬで、白色の固形物のような純粋２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１５（２．６ｍｇ、９５％）：ＵＶ（エタノール中）λｍａｘ２４３．５、２５２．５、２６２．５ｎｍ；
【化２１】
2007505884.tif 000022
を回収した。
【００７９】
２−メチレン−置換１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３化合物、及びその２０Ｓ−異性体の生物活性
式Ｉの化合物の生物活性は、米国特許第５，８４３，９２８号で、以下のように説明された。１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３又はその２０Ｓ−異性体の２−位置へのメチレン基の導入は、ブタの腸のビタミンＤ受容体への結合に、効果がほとんど、又は全くなかった。当該標準１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３を含む、全化合物は、当該ブタ受容体に等しく良く結合した。これらの結果から、当該化合物の全ては同等の生物活性を有していることが、予想し得る。しかしながら、意外にも、２−メチレン置換が、骨でのそれらの１次作用と共に、高い選択的類似体を製造した。慢性モードにおいて７日間、与えたとき、分析した結果最も強力な化合物は、当該２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（表１）であった。１３０ｐｍｏｌ／日で与えたとき、骨カルシウム移動におけるその活性は、天然ホルモンより少なくとも１０倍、可能性としては１００〜１０００倍のオーダーであった。
【００８０】
同一条件下で、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の２倍投与量とすると、１３０ｐｍｏｌ投与における血清カルシウムは、１３．８ｍｇ／１００ｍｌの血清カルシウム値となった。２６０ｐｍｏｌ／日で与えたとき、骨の支出での血清カルシウムにおいて、１４ｍｇ／１００ｍｌの驚くべき値となった。その選択性から明らかなように、この化合物は、１３０又は２６０ｐｍｏｌの投与量のどちらにおいても、腸のカルシウム輸送において重要な変化を全く生じなかった、一方、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、分析した唯一の投与、すなわち、２６０ｐｍｏｌ／日において、期待された腸のカルシウム輸送の上昇を生じた。
【００８１】
当該２−メチレン−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３もまた、両投与量において、非常に強い骨カルシウム移動を有していたが、腸のカルシウム輸送活性は全く示さなかった。当該化合物の骨カルシウム移動活性は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の１０〜１００倍となりそうである。これらの結果は、１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の当該２−メチレン、及び当該２０Ｓ−２−メチレン誘導体は骨からのカルシウム移動について選択すること、を説明する。表２は、様々な化合物を単一で多量に投与することに対する、腸と血清双方のカルシウム応答を説明し；さらに、表１に由来する結果をサポートする。
【００８２】
当該結果は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３が、単球のＨＬ−６０細胞の分化を誘導することにおいて、非常に強力であることを説明する。当該２−メチレン−１９−ノル化合物は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と似たような活性を有していた。これらの結果は、抗がん剤、特に、白血病、結腸癌、乳癌、及び前立腺癌として、又は乾癬の治療としての当該２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３及び２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３化合物の潜在性を説明する。
【００８３】
ブタの腸の受容体に対する当該類似体の競合的結合を、Ｄａｍｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５，４５２３−４５３４，１９８６）に記載された方法で、実施した。
【００８４】
単球へのＨＬ−６０前骨髄球の分化をＯｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載されたように測定した。
【００８５】
【表１】
2007505884.tif 000023
【００８６】
オス離乳ラットをＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）から手に入れ、０．４７％カルシウム、０．３％リンのビタミンＤ欠乏食を１週間与え、次いで、０．０２％カルシウム、０．３％リンを含む同食を２週間与えた。最終週の間、ラットに、７日間各日９５％プロピレングリコール、５％エタノールの０．１ｍｌ中に、腹腔内投与で化合物の指示薬を与えた。コントロール動物は、９５％プロピレングリコール、５％エタノールの０．１ｍｌのみを与えた。最後の投与から２４時間後、当該ラットは犠牲となり、腸カルシウム輸送を前記のように反転腸管技術によって測定し、血清カルシウムをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．）のｍｏｄｅｌ３１１０上で、原子吸光分析法によって測定した。１グループにつき５匹のラットで、当該値は、平均値（＋）ＳＥＭで表した。
【００８７】
【表２】
2007505884.tif 000024
【００８８】
Ｍａｌｅ  Ｈｏｌｔｚｍａｎ  ストレイン離乳ラットをＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）から手に入れ、０．４７％カルシウム、０．３％リンのＳｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｎｕｔｒ．１００，１０４９−１０５２，１９７０）によって記載された食事を１週間与え、次いで、０．０２％カルシウム、及び０．３％リンを含む同様の食事をさらに２週間与えた。ここで、ラットに、９５％プロピレングリコール、５％エタノールの０．１ｍＬ中に溶解した指示薬を一回の腸腹腔内投与で実施した。２４時間後、ラットは犠牲となり、そして、腸カルシウム輸送及び血清カルシウムを表１に記載されたように決定した。当該化合物の投与は、６５０ｐｍｏｌであり、１グループにつき５匹実施した。当該データは、平均値（＋）ＳＥＭで表した。
【００８９】
従って、本発明は、式Ｉの化合物と同様に、以下の式Ｉａの化合物：
【化２２】
2007505884.tif 000025
をも含む。
【００９０】
上記式Ｉａにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ６、Ｒ８、及びＺの定義は、既に本明細書において説明した通りである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９に関して、これらの置換基は、同じか又は異なり得、そして、水素、又は、低アルキル、すなわち、メチル、エチル、及びｎ−プロピルのようなＣ１−５アルキルから選択される。さらに、対となる置換基Ｘ１及びＸ４、又はＸ５、Ｘ２又はＸ３及びＸ６又はＸ７、Ｘ４又はＸ５及びＸ８又はＸ９であり、当該化合物の中央部の３つの隣接する炭素原子をひとまとめにしたとき、位置８、１４、１３又は１４、１３、１７又は１３、１７、２０の各々が対応するものは、同じ又は異なり得、そして飽和又は不飽和、置換された又は置換されない、３，４，５，６，又は７員環を形成し得る。
【００９１】
本発明における好ましい化合物は、以下の式：
【化２３】
2007505884.tif 000026
【化２４】
2007505884.tif 000027
【化２５】
2007505884.tif 000028
【化２６】
2007505884.tif 000029
の内の１つによって表し得る。
【００９２】
上記式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の定義は、既に本明細書において説明した通りである。当該置換基Ｑは、飽和又は不飽和、置換され又は置換されない、０，１，２，３、又は４炭素原子を含む炭化水素鎖であるが、好ましくはｋが２又は３の整数となる、−（ＣＨ２）ｋ−基である。
【００９３】
式Ｉａ〜Ｉｈの化合物製造方法は知られている。特に、１９９４年７月７日出願、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９４／０２２９４、及び１９９５年１月１９日公開、国際特許公開番号ＷＯ９５／０１９６０号を参照。
【００９４】
【化２７】
2007505884.tif 000030
【００９５】
【化２８】
2007505884.tif 000031
【００９６】
【化２９】
2007505884.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月25日(2006.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を含む、骨減少症又は男性の骨粗しょう症治療用医薬組成物。
【請求項２】
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経口投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
骨減少症が治療される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
男性の骨粗しょう症が治療される、請求項１に記載の組成物。
【国際調査報告】
2007505884.tif 000033
2007505884.tif 000034
2007505884.tif 000035
2007505884.tif 000036