(57)【要約】  本発明は、糖尿病タイプII、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含むインスリン抵抗性又は高血糖により仲介される代謝性疾患の治療のための医薬の製造のための式(Ｉ)に係るベンゾチアゾール誘導体の使用に関する。Gは非置換又は置換されたピリミジニル基である。Lは、N、O、Sから選定される少なくとも１つのヘテロ原子を含む非置換又は置換されたC1-C6-アルコキシ、又はアミノ基、又は非置換又は置換された3-8員ヘテロシクロアルキルである(例えばピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン)。R1は水素、スルホニル、アミノ、非置換又は置換されたC1-C6-アルキル、非置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、非置換又は置換されたC2-C6-アルキニル又はC1-C6-アルコキシ、非置換又は置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、又はヒドロキシを含む、又はから成る群から選定される。
2007505083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病タイプII、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含むインスリン抵抗性又は高血糖により仲介される代謝性疾患の治療のための医薬の調製のための式Ｉに係るベンゾチアゾール誘導体、
【化１】
2007505083.tif 000009
並びにその互変異体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ体として光学的に活性な形態、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類の使用
（式中、Gはピリミジニル基であって、
Lは、C1-C6-アルコキシ、又はアミノ基、又は3-8員へテロシクロアルキルであって、少なくとも１つのN、O、Sから選定されるヘテロ原子を含み；
R1は、水素、スルホニル、アミノ、Cl-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又はCl-C6-アルコキシ、アリール、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシを含んで成る、又はから成る群から選定される）。
【請求項２】
前記疾患が糖尿病タイプIIである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記Rlが、H又はCl-C3アルキルである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、任意の式(Ｉa)、(la')又は(Ia")：
【化２】
2007505083.tif 000010
を有す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用
（式中、Rlは、水素、スルホニル、アミノ、Cl-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又はCl-C6-アルコキシ、アリール、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシを含んで成る群、又はから成る群から選定され、そして
Lは、式-NR3R4のアミノ基であり、式中R3及びR4はそれぞれ互いに独立してH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の3-8-員シクロアルキル、3-8-員のヘテロシクロアルキル、(ここでの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、1-2個の更なるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と融合されてよい)、Cl-C6-アルキルアリール、Cl-C6-アルキルヘテロアリール、Cl-C6-アルケニルアリール、C1-C6-アルケニルヘテロアリール、C1-C6-アルキニルアリール、C1-C6-アルキニルヘテロアリール、Cl-C6-アルキルシクロアルキル、Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルケニルシクロアルキル、Cl-C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキニルシクロアルキル、C1-C6-アルキニルヘテロシクロアルキル、或いは
R3及びR4は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成し得る）。
【請求項５】
前記R3が水素又はメチル又はエチル又はプロピル基であって、そしてR4が(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、及び4-8員の飽和又は不飽和のシクロアルキルから成る群から選定される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記R3及びR4が、それらが結合している窒素と一緒になることによって、任意に置換されたピペラジン又はピペリジン又はモルホリン又はピロリジン環を形成し、前記任意の置換基がCl-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Cl-C6-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の3-8-員シクロアルキル、3-8-員のヘテロシクロアルキル、(ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、1-2個の更なるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と融合されてよい)、C1-C6-アルキルアリール、Cl-C6-アルキルヘテロアリール、C1-C6-アルケニルアリール、Cl-C6-アルケニルヘテロアリール、Cl-C6-アルキニルアリール、Cl-C6-アルキニルヘテロアリール、Cl-C6-アルキルシクロアルキル、Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル、Cl-C6-アルケニルシクロアルキル、C1-C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、Cl-C6-アルキニルシクロアルキル、C1-C6-アルキニルヘテロシクロアルキル）から成る群から選定される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記Lが:
【化３】
2007505083.tif 000011
から選定される請求項５に記載の使用
（式中、nは1から10であり、好適には1から6であり、
R5及びR5'は互いに独立してH、Cl-C10アルキル、アリール、又はヘテロアリール、Cl-C6アルキルアリール及びCl-C6-アルキルヘテロアリールから成る群から選定される）。
【請求項８】
前記化合物が、以下の群から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用：
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2,6-ジメトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル) アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル｝-4-ピリミジニル)-アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(ベンジルオキシ)-1-ピペリジニル]-4-ピリミジニル｝ アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(プロピルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(lH-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(l-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(5-ブロモ-2-｛[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)-アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-｛3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ｝ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)-アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)-アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)アセテート
｛2-[(3-アミノプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
｛2-[(2-アミノエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル 
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(l-メチル-lH-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
イソプロピル3-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)プロパノエート
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
tert-ブチル4-[2-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)-エチル]フェニルカルバメート
(2-｛[2-(4-アミノフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝アミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-｛[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ｝エチル)アミノ]-ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(2-フェノキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-[1,1'-ビフェニル]-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-｛4-[ヒドロキシ(オキシド)アミノ]フェニル｝エチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
4-[2-(4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
｛2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(lH-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(4-ピリジン-3-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(3-ピリジン-2-イルプロポキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3,4,5-トリメトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(1-オキシドピリジン-3-イル)メトキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]オキシ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(4-ピリジン-2-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]オキシ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ブトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
｛2-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]ピリミジン-4-イル｝(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル][5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
N-[2-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)エチル]-4-クロロベンズアミド
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-メトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンジル]オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛4-[(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)メチル]-ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]オキシ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛4-[(4-ホルミルピペラジン-1-イル)メチル]ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
[2-(｛4-[(4-アセチルピペラジン-l-イル)メチル]ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル](1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-｛2-[4-(4-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-ピリミジン-4-イル｝-アセトニトリル
4-(4-｛4-[(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-シアノ-メチル]-ピリミジン-2-イルオキシメチル｝-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル
2-[4-(4-｛4-[(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-シアノ-メチル]-ピリミジン-2-イルオキシメチル｝-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド
(2-｛4-[4-(2-アミノ-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ｝-ピリミジン-4-イル)-(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-アセトニトリル
[4-(4-｛4-[(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-シアノ-メチル]-ピリミジン-2-イルメチル｝-ベンジル)-ピペラジン-l-イル]-酢酸メチルエステル
(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-(2-｛4-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ｝-ピリミジン-4-イル)-アセトニトリル
4-(4-｛4-[(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-シアノ-メチル]-ピリミジン-2-イルオキシメチル｝-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-｛2-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-ピリミジン-4-イル｝-アセトニトリル
(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-(2-｛4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ｝-ピリミジン-4-イル)-アセトニトリル。
【請求項９】
インスリン、アルドース還元酵素阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素剤、ビグアニド類、チアゾリジン類、PPARsアゴニスト、GSK-3阻害剤から成る群から選定される少なくとも１つの補助剤を更に含んで成る、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記補助剤が、短時間作用型インスリン、中時間作用型インスリン、長時間作用型インスリン、中時間作用型インスリン及び短時間作用型インスリンの組合せ、ミナルレスタット(minalrestat)、トルレスタット(Tolrestat)、ソルビニル(Sorbinil)、メトソルビニル(Methosorbinil)、ゾポルレスタット(Zopolrestat)、エパルレスタット(Epalrestat)、ゼナレスタット(Zenarestat)、イミレスタット(Imirestat)、ポナルレスタット(Ponalrestat)、ONO-2235、GP-1447、CT-112、BAL-ARI 8、AD-5467、ZD5522、M-16209、NZ-314、M-79175、SPR-210、ADN 138、又はSNK-860、ミグリトール、アカルボース、グリピザイド、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、又はグリメピリドから成る群から選定される、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病タイプII、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含むインスリン抵抗性又は高血糖により仲介される代謝性疾患の治療のためのベンゾチアゾール誘導体及びそれらの互変異体に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は重篤な代謝性疾患であり、化学的に上昇したレベルの血糖の存在によって定義される(高血糖症)。用語糖尿病とは、いくつかの異なる高血糖性症状を包含する。これらの症状は、タイプ1(インスリン依存性糖尿病又はIDDM)及びタイプ2(非-インスリン依存性糖尿病又はNIDDM)の糖尿病を含む。タイプ1糖尿病を有する個体中に存在する高血糖は、不十分な、減少した、又は不存在レベルのインスリン（生理学的範囲内の血糖レベルを維持するために十分であるレベル）に関連する。通常、タイプ1糖尿病は、一般的に非経口経路で、インスリンの代用投与により治療される。
【０００３】
タイプ2糖尿病は、高齢者に患者数が多い疾患である。それは最初に減少したインスリン感受性、及び循環インスリン濃度における代償性上昇により特徴づけられ、後者で要求すされるのは、正常な血糖レベルを維持することである。
【０００４】
グルコース不耐性対象におけるインスリン抵抗性の有病率は周知である。Reaven等(American Journal of Medicine, 60,80 (1976))はグルコース及びインスリン(インスリン/グルコースクランプ技術)の継続注入、並びに経口グルコール耐性試験を用いて、インスリン抵抗性が多様な群の非-肥満、非-ケトーシス対象に存在することを実証した。これらの対象はグルコース耐性寸前から明白な空腹時高血糖症に及ぶ。これらの試験における糖尿病群はインスリン依存性(IDDM)及び非-インスリン依存性(NIDDM)対象の両方を含む。
【０００５】
持続したインスリン抵抗性と同時に起こり、より容易に決定される高インスリン血症は、対象の血漿中の循環血漿インスリン濃度の精密な測定によって計測され得る。高インスリン血症は、例えば肥満及び／又は糖尿病（NIDDM）の対象及び／又はグルコース不耐性の対象、或いはIDDMの対象におけるインスリン抵抗性の結果として、内分泌腺の膵臓によるホルモンの正常な生理学的放出と比べて過剰に注入されたインスリンとして存在し得る。
【０００６】
高インスリン血症及びインスリン抵抗性の肥満との関連性は、多くの実験的、臨床的及び疫学的試験(Stout, Metabolism, 34,7 (1985))により良好に確立された。
【０００７】
また、高インスリン血症及びインスリン抵抗性の多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)との関連性は、よく認識されている(Diamanti-Kandarakis等；Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome；European Joumal of Endocrinology 138, 269-274 (1998), Andrea Dunaif；Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome：Mechanism and Implications for Pathogenesis；Endocrine Reviews 18 (6), 774-800 (1997))。
【０００８】
タイプII糖尿病は、現在、経口血糖降下剤としてのスルホニル尿素、ビグアニド、例えばメトホルミン、及びチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンにより治療される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の化合物はWO 01/47920中に開示され(Applied Research Systems ARS NV)、ここでは、ベンザゾール(benzazoles)誘導体の式(A)が、特に神経疾患、自己免疫性疾患、癌及び心血管疾患の治療のために発表された：
【化１】
2007505083.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は、糖尿病タイプII、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含むインスリン抵抗性又は高血糖により仲介される代謝性疾患の治療のための医薬を製造するための、式（Ｉ）のベンゾチアゾール誘導体の使用に関する。
【化２】
2007505083.tif 000004
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
以下の段落は、本発明に係る化合物を作り出す多様な化学的部分の定義を提供し、特により広い定義を明確に発表しない限り、明細書及び特許請求の範囲を通して統一的に適用することを意図したものである。
【００１２】
"Cl-C6-アルキル"とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を言う。この用語は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等の基により例示される。
【００１３】
"アリール"とは、単環（例えばフェニル）又は多数の縮合環（例えばナフチル）を有する6〜14個の炭素原子の不飽和芳香族炭環基を言う。好適なアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル(phenantrenyl）等を含む。
【００１４】
"Cl-C6-アルキルアリール"とは、ベンジル、フェネチル等を含むアリール置換基を有するCl-C6-アルキル基を言う。
【００１５】
"ヘテロアリール"とは、単環式ヘテロ芳香族、又は二環式もしくは三環式融合環へテロ芳香族基を言う。ヘテロ芳香族基の特定の例は、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル(cinnolinyl)、ナフチリジニル(napthyridinyl)、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルを含む。
【００１６】
"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"とは、ヘテロアリール置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-(lH-インドール-3-イル)エチル等を含む。
【００１７】
"C2-C6-アルケニル"とは、好適には2から6個の炭素原子を有し、且つ少なくとも1又は2個のアルケニル不飽和サイトを有するアルケニル基を言う。好適なアルケニル基はエテニル(-CH=CH2)、n-2-プロペニル(アリル、-CH2CH=CH2)等を含む。
【００１８】
"C2-C6-アルケニルアリール"とはアリール置換基を有するC2-C6-アルケニル基を言い、2-フェニルビニル等を含む。
【００１９】
"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"とはヘテロアリール置換基を有するC2-C6-アルケニル基を言い、2-(3-ピリジニル)ビニル等を含む。
【００２０】
"C2-C6-アルキニル"とは、好適には2から6個の炭素原子を有し、且つ少なくとも1-2個のアルキニル不飽和サイトを有するアルキニル基を言い、好適なアルキニル基はエチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)等を含む。
【００２１】
"C2-C6-アルキニルアリール"とは、アリール置換基を有するC2-C6-アルキニル基を言い、フェニルエチニル等を含む。
【００２２】
"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"とは、ヘテロアリール置換基を有する、C2-C6-アルキニル基を言い、2-チエニルエチニル等を含む。
【００２３】
"C3-C8-シクロアルキル"とは、単環(例えばシクロヘキシル)又は多縮合環(例えばノルボルニル)を有する3〜8個の炭素原子の飽和炭環基を言う。好適なシクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等を含む。
【００２４】
"Cl-C6-アルキルシクロアルキル”とは、シクロアルキル置換基を有する、Cl-C6-アルキル基を言い、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピル等を含む。
【００２５】
"ヘテロシクロアルキル"とは、上記定義に従うC3-C8-シクロアルキル基を言い、ここで1〜3個の炭素原子はO、S、NR（Rは水素又はCl-C6アルキルとして定義される）から成る群から選定されるヘテロ原子により置換される。好適なヘテロシクロアルキルはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルホリン等を含む。
【００２６】
"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"とは、ヘテロシクロアルキル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(l-ピロリジニル)エチル、4-モルホリニルメチル、(1-メチル-4-ピペリジニル)メチル等を含む。
【００２７】
"カルボキシ"とは、基-C(O)OHを言う。
【００２８】
"Cl-C6-アルキルカルボキシ"とは、カルボキシ置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-カルボキシエチル等を含む。
【００２９】
"アシル"とは基-C(O)Rを言い、ここでのRは、H、"C1-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"を含む。
【００３０】
"Cl-C6-アルキルアシル"とは、アシル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-アセチルエチル等を含む。
【００３１】
"アリールアシル"とはアシル置換基を有するアリール基を言い、2-アセチルフェニル等を含む。
【００３２】
"ヘテロアリールアシル"とはアシル置換基を有するヘテロアリール基を言い、2-アセチルピリジル等を含む。
【００３３】
"C3-C8-(ヘテロ)シクロアルキルアシル"とは、アシル置換基を有する3から8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を言う。
【００３４】
"アシルオキシ"とは基-OC(O)Rを言い、ここでRはH、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"を含む。
【００３５】
"Cl-C6-アルキルアシルオキシ"とは、アシルオキシ置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(アセチルオキシ)エチル等を含む。
【００３６】
"アルコキシ"とは基-0-Rを言い、ここでのRは、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルアリール"又は"C1-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"を含む。
【００３７】
"Cl-C6-アルキルアルコキシ"とは、アルコキシ置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-エトキシエチル等を含む。
【００３８】
"アルコキシカルボニル"とは、基-C(O)ORを言い、ここでのRは"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"を含む。
【００３９】
"Cl-C6-アルキルアルコキシカルボニル"とは、アルコキシカルボニル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(ベンジルオキシカルボニル)エチル等を含む。
【００４０】
"アミノカルボニル"とは、基-C(O)NRR'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、"C1-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6- アルキニルヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルシクロアルキル"、"C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"を含む。
【００４１】
"C1-C6-アルキルアミノカルボニル"とは、アミノカルボニル置換基を有するC1-C6-アルキル基を言い、2-(ジメチルアミノカルボニル)エチル等を含む。
【００４２】
"アシルアミノ"とは、基-NRC(O)R'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、"C1-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルアリール"又は"C1-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"である。
【００４３】
"Cl-C6-アルキルアシルアミノ"とは、アシルアミノ置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(プロピオニルアミノ)エチル等を含む。
【００４４】
"ウレイド"とは、基-NRC(O)NR'R"を言い、ここでそれぞれR、R'、R"は独立して水素、"C1-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"であり、且つここでのR'及びR"は、ここに結合している窒素原子と一緒に、任意に3-8-員へテロシクロアルキル環を形成できる。
【００４５】
"Cl-C6-アルキルウレイド"とは、ウレイド置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(N'-メチルウレイド)エチル等を含む。
【００４６】
"カルバメート"とは基-NRC(O)OR'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、"C1-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルアリール"又は"C1-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"である。
【００４７】
"アミノ"とは、基-NRR'を言い、ここでそれぞれR、R'は、独立して水素、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"であり、そしてここでのR及びR'は、ここに結合している窒素原子と一緒になって、任意に3-8-員へテロシクロアルキル環を形成できる。
【００４８】
"C1-C6-アルキルアミノ"とは、アミノ置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(l-ピロリジニル)エチル等を含む。
【００４９】
"アンモニウム"とは、正に帯電した基-N+RR'R"を言い、ここでそれぞれR、R'、R"は独立して"C1-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"C1-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"であり、そしてここでのR及びR'は、ここに結合している窒素原子と一緒になって、任意に3-8-員へテロシクロアルキル環を形成できる。
【００５０】
"Cl-C6-アルキルアンモニウム"とは、アンモニウム置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(1-ピロリジニル)エチル等を含む。
【００５１】
"ハロゲン"とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を言う。
【００５２】
"スルホニルオキシ"とは、基-OS02-Rを言い、ここでのRは、H、"C1-C6-アルキル"、ハロゲンで置換された"Cl-C6-アルキル"、例えば、-OS02-CF3基、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"C1-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選定される。
【００５３】
"Cl-C6-アルキルスルホニルオキシ"とは、スルホニルオキシ置換基を有するC1-C6-アルキル基を言い、2-(メチルスルホニルオキシ)エチル等を含む。
【００５４】
"スルホニル"とは基"-S02-R"を言い、ここでRはH、"アリール"、"ヘテロアリール"、"C1-C6-アルキル"、ハロゲンで置換された"C1-C6-アルキル"、例えば-SO2-CF3基、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルアリール"又は"C1-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選定される。
【００５５】
"Cl-C6-アルキルスルホニル"とは、スルホニル置換基を有するC1-C6-アルキル基を言い、2-(メチルスルホニル)エチル等を含む。
【００５６】
"スルフィニル"とは基"-S(O)-R"を言い、ここでRはH、"Cl-C6-アルキル"、ハロゲンで置換された"C1-C6-アルキル"、例えば、-SO-CF3基、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルアリール"又は"C1-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選定される。
【００５７】
"Cl-C6-アルキルスルフィニル"とは、スルフィニル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(メチルスルフィニル)エチル等を含む。
【００５８】
"スルファニル"とは、基-S-Rを言い、ここでRはH、"C1-C6-アルキル"、ハロゲンで置換された"C1-C6-アルキル"、例えば-S0-CF3基、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"を含む。好適なスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニル等を含む。
【００５９】
"Cl-C6-アルキルスルファニル"とはスルファニル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(エチルスルファニル)エチル等を含む。
【００６０】
"スルホニルアミノ"とは基-NRSO2-R'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、"C1-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"C1-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"C1-C6-アルキルシクロアルキル"、"C1-C6-アルキルへテロシクロアルキル"を含む。
【００６１】
"Cl-C6-アルキルスルホニルアミノ"とは、スルホニルアミノ置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(エチルスルホニルアミノ)エチル等を含む。
【００６２】
"アミノスルホニル"とは基-SO2-NRR'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"C1-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"を含む。
【００６３】
"Cl-C6-アルキルアミノスルホニル"とはアミノスルホニル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(シクロヘキシルアミノスルホニル)エチル等を含む。
【００６４】
"置換された又は非置換の"とは：特に制限がない限り、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルアリール"、"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"、"アミノ"、"アンモニウム"、"アシル"、"アシルオキシ"、"アシルアミノ"、"アミノカルボニル"、"アルコキシカルボニル"、"ウレイド"、"カルバメート"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"スルフィニル"、"スルホニル"、"アルコキシ"、"スルファニル"、"ハロゲン"、"カルボキシ"、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等から成る群から選定される１〜５個の置換基により任意に置換され得る上記提示した基、"アルキル"、"アルケニル"、"アルキニル"、"アリール"及び"ヘテロアリール"等の個々の置換基の定義による。或いは前記置換は、隣接する置換基が閉環した場合（特に近隣の官能的置換基が関与する場合）、例えばラクタム、ラクトン、環無水物を形成するだけでなく、閉環によって形成されるアセタール、チオアセタール、アミナール、例えば保護基を得るための働き（effort）における状況も含むことができる。
【００６５】
"医薬的に許容され得る塩又は錯体(complexes)"とは、所望される生物学的活性を保持する後述に特定した式(I)の化合物の塩又は錯体を言う。かかる塩の例は、制限されずに、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等)により形成される酸付加塩、及び有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及びポリガラクツロン酸）により形成される塩を含む。前記化合物は、当業者により公知である医薬的に許容され得る第４級塩としても投与され得る。それは特に式-NR,R',R"+Z-の第４アンモニウム塩を含み、式中R、R'、R"は、独立して水素、アルキル、又はベンジル、Cl-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Cl-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Zは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、-0-アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又は炭酸塩(例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ケイ皮酸塩(cinnamoate）、マンデル酸塩(mandeloate)、及びジフェニル酢酸塩)を含むカウンターイオンである。
【００６６】
"医薬的に活性な誘導体"とは、服用者へ投与される任意の化合物を言い、本明細書中で開示した活性を直接又は間接的に供給することができる。
【００６７】
"鏡像体過剰"(ee)とは、不斉合成により得られる産物、即ち非-ラセミ出発原料及び/又は試薬に関与する合成、或いは少なくとも１つのエナンチオ選択性工程を含む合成によって得られる産物を言い、それによって少なくとも約52％eeオーダーの過剰な１つのエナンチオマーが産する。
【００６８】
式Ｉに伴うベンゾチアゾール誘導体が糖尿病タイプIIの治療に適切であることがここに見出された。
【００６９】
本発明に伴う化合物は、式Ｉのものである。
【化３】
2007505083.tif 000005
【００７０】
式Ｉに係る化合物中、
Gは、非置換又は置換されたピリミジニル基である。
【００７１】
Lは、非置換又は置換されたCl-C6-アルコキシ、又はアミノ基であり、或いはN、O、Sから選定された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、非置換又は置換された3-8員ヘテロシクロアルキルである(例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン)。
【００７２】
R1は、水素、スルホニル、アミノ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキル、非置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、非置換又は置換されたC2-C6-アルキニルもしくはCl-C6-アルコキシ、非置換又は置換されたアリール(例えば、フェニル)、ハロゲン、シアノ、又はヒドロキシを含んで成る群、又はから成る群から選定される。
【００７３】
好適なR1は、H又はC1-C3アルキル(例えば、メチル又はエチル基)である。
【００７４】
更に式(Ｉ)は、その互変異体、その幾何異性体、そのエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ体として光学的に活性な形態、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類を含む。好適な医薬的に許容され得る式(Ｉ)の塩類は、医薬的に許容され得る酸により形成される酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びパラ-トルエンスルホン酸塩等）である。
【００７５】
より詳細には、式(Ｉ)のベンゾチアゾールアセトニトリルは、互変異体、例えば以下の一つを含む：
【化４】
2007505083.tif 000006
【００７６】
本発明の特異的な態様は、式(Ia)のベンゾチアゾールアセトニトリルの互変異体、例えば、以下の一つにある：
【化５】
2007505083.tif 000007
【００７７】
R1及びLは、式(I)の定義の通りである。
【００７８】
特異的な態様によれば、部分Lは式-NR3R4のアミノ基であり、式中R3及びR4はそれぞれ互いに独立してH、非置換又は置換されたCl-C6-アルキル、非置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、非置換又は置換されたC2-C6-アルキニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルコキシ、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール、非置換又は置換された飽和又は不飽和3-8-員シクロアルキル、非置換又は置換された3-8-員ヘテロシクロアルキル、(ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、1-2個の更なるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と融合してよい)、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルケニルヘテロアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルキニルアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルキニルヘテロアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルシクロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルシクロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、非置換又は置換されたC1-C6-アルキニルシクロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキニルヘテロシクロアルキルである。
【００７９】
或いは、R3及びR4は、そこに結合した窒素と一緒になって環を形成してもよい。
【００８０】
特定の態様では、R3は、水素又はメチル又はエチル又はプロピル基であり、そしてR4は非置換又は置換された(Cl-C6)-アルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアリール、非置換又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリール、非置換又は置換されたシクロアルキル、非置換又は置換されたヘテロシクロアルキル、非置換又は置換されたアリール又はヘテロアリール、及び非置換又は置換された4-8員飽和又は不飽和シクロアルキルから成る群から選定される。
【００８１】
更なる特定の態様では、R3及びR4は、そこに結合している窒素原子と一緒になって、置換された又は非置換のピペラジン又はピペリジン又はモルホリン又はピロリジン環を形成し、前記任意の置換基が非置換又は置換されたCl-C6-アルキル、非置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、非置換又は置換されたC2-C6-アルキニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルコキシ、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール、非置換又は置換された飽和又は不飽和の3-8-員シクロアルキル、非置換又は置換された3-8-員ヘテロシクロアルキル、(ここでの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、1-2個の更なるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と融合されてよく)、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アリルキルヘテロアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルケニルアリール、非置換又は置換されたC1-C6-アルケニルヘテロアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルキニルアリール、非置換又は置換されたC1-C6-アルキニルヘテロアリール、非置換又は置換されたC1-C6-アルキルシクロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルケニルシクロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキニルシクロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキニルヘテロシクロアルキルから成る群から選定される。
【００８２】
特定の態様では、Lは以下から選定され：
【化６】
2007505083.tif 000008
式中、nは1から3であり、好適には1又は2である。
【００８３】
R5及びR5'は、互いに独立してH、置換された又は非置換のCl-C6アルキル、置換された又は非置換のアリール、或いは置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のCl-C6アルキルアリール及び置換された又は非置換のCl-C6-アルキルヘテロアリールから成る群から選定される。
【００８４】
部分(d)であるLは、特に好適である。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物は、特に糖尿病タイプII、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含むインスリン抵抗性又は高血糖により仲介される代謝性疾患の治療及び／又は予防、特に糖尿病タイプのIIのための医薬として使用するために適する。
【００８６】
式Ｉの化合物の特定の例は以下を含む：
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2,6-ジメトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(lH-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル 
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル] アセトニトリル 
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル 
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル｝-4-ピリミジニル)-アセトニトリル 
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(ベンジルオキシ)-1-ピペリジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(プロピルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル] アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(1H)-1,2,3-ベンゾチアゾール-1-イル)-l-ピペリジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-([2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(5-ブロモ-2-｛[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-4-｛3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ｝ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(lH-インドール-3-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(｛4-[l,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)アセテート
｛2-[(3-アミノプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
｛2-[(2-アミノエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1-メチル-lH-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルアミノ) ピリミジン-4-イル]アセトニトリルイソプロピル3-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)プロパノエート
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
tert-ブチル4-[2-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)-エチル]フェニルカルバメート
(2-｛[2-(4-アミノフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝アミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-｛[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ｝エチル)アミノ]-ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(2-フェノキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-[1,1'-ビフェニル]-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-｛4-[ヒドロキシ(オキシド)アミノ]フェニル｝エチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(lH-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
4-[2-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
｛2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(lH-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(4-ピリジン-3-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(3-ピリジン-2-イルプロポキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3,4,5-トリメトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(1-オキシドピリジン-3-イル)メトキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]オキシ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(4-ピリジン-2-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]オキシ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ブトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
｛2-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]ピリミジン-4-イル｝(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル][5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
N-[2-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)エチル]-4-クロロベンズアミド
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-メトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛4-[(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)メチル]-ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]オキシ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛4-[(4-ホルミルピペラジン-1-イル)メチル]ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
[2-(｛4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル](1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-｛2-[4-(4-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-ピリミジン-4-イル｝-アセトニトリル
4-(4-｛4-[(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-シアノ-メチル]-ピリミジン-2-イルオキシメチル｝-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル
2-[4-(4-｛4-[(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-シアノ-メチル]-ピリミジン-2-イルオキシメチル｝-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド
(2-｛4-[4-(2-アミノアセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ｝-ピリミジン-4-イル)-(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-アセトニトリル
[4-(4-｛4-[(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-シアノメチル]ピリミジン-2-イルオキシメチル｝-ベンジル)-ピペラジン-l-イル]-酢酸メチルエステル
(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-(2-｛4-[4-(2-メトキシエチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ｝-ピリミジン-4-イル)-アセトニトリル
4-(4-｛4-[(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-シアノ-メチル]-ピリミジン-2-イルオキシメチル｝-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-｛2-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-ピリミジン-4-イル｝-アセトニトリル
(3H-ベンゾチアゾール-2-イリデン)-(2-｛4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ｝-ピリミジン-4-イル)-アセトニトリル
【００８７】
式(Ｉ)の化合物は、WO 01/47920中で発表された方法によって得ることもできる。
【００８８】
本発明の更なる観点は、式(Ｉ)に係るベンゾチアゾール誘導体、及び少なくとも一つの添加剤(特に抗糖尿病剤)を含む医薬組成物に関する。一つの態様では、更なる糖尿病剤は、インスリン(又はインスリン様)、アルドース還元酵素阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素剤、ビグアニド類(例えば、メトホルミン)、チアゾリジン類(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、WO 02/100396参照)、PTP1B阻害剤、PPARsアゴニスト又はGSK-3阻害剤を含んで成る群、又はから成る群から選定させる。
【００８９】
本発明の方法に有用であるインスリンは短時間作用型インスリン、中時間作用型インスリン、長時間作用型インスリン、並びに中時間作用型及び短時間作用型インスリンの組合せを含む。
【００９０】
本発明の方法に有用であるアルドース還元酵素阻害剤は当業界において公知であるものを含む。これらは制限されずに以下のリストを含む:
a)その内容が参照により本明細書に組み入れられた、ミナルレスタット(minalrestat)又はスピロ(spiro)-[イソキノリン-4(lH),3'-ピロリジン]-1,2',3,5'(2H)-テトロン(tetrone)としても公知であるARI-509、及びそれらのアナログを含む米国特許No.4,927,831(Malamas)に開示されたスピロイソキノリン-ピロリジンテトロン化合物、
b)2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-フルオロ-(9CI)；
c)その内容が参照により本明細書に組み入れられた、グリシン,N-[[6-メトキシ-5-トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]チオキソメチル]-N-メチル-(9CI)又はAY-27773及びそのアナログとしても公知であるトルレスタット(Tolrestat)を含む米国特許No.4,439,617の化合物；
d)スピロ[4H-l-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリン]-2',5'-ジオン、6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-,(4S)-(9CI)又はCP 45634としても公知であるソルビニル(Sorbinil)(登録No.68367-52-2)；
e)メトソルビニル(Methosorbinil)；
f)1-フタラジン酢酸、3,44-ジヒドロ-4-オキソ-3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリル]メチル]-(9CI)(登録No.110703-94-1)であるゾポルレスタット(Zopolrestat)；
g)3-チアゾリジン酢酸、5-[(2E)-2-メチル-3-フェニル-2-プロペニリデン]-4-オキソ-2-チオキソ-,(5Z)-(9CI)(登録No.82150-09-9)であるエパルレスタット(Epalrestat)；
h)ゼナレスタット(Zenarestat)(登録No.112733-40-6)又は3-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-メチル]-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-1(2H)-キナゾリン酢酸；
i)2,7-ジフルオロスピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオンとしても公知であるイミレスタット(Imirestat);
j)1-フタラジン酢酸、3-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]3,4-ジヒドロ-4-オキソ-(9CI)であり、且つスタリル(Stalil)又はスタチル(Statyl)としても公知であるポナルレスタット(Ponalrestat)(登録No.72702-95-5)；
k)3-チアゾリジン酢酸、5-[(2E)-2-メチル-3-フェニル-2-プロペニリデン-4-オキソ-2-チオキソ-,(5Z)-(9CI)であるONO-2235；
l)｛3-[(4,5,7-トリフルオロベンゾチアゾール-2-イル)メチル]-5-メチルフェニル酢酸｝であるGP-1447；
m)5-(3-エトキシ-4-ペンチルオキシフェニル)-2,4-チアゾリジンジオンであるCT-112；
n)グリシン,N[(7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-2-イル)スルホニル]-N-メチル-)9CI)、登録No.124066-40-6))であるBAL-ARI 8；
o)2,3-ジヒドロ-2,8-ビス(1-メチルエチル)-3-チオキソ(thioxox)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸の塩化物の形態(4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸、2,3-ジヒドロ-2,8-ビス(l-メチルエチル)-3-チオキソ-(9CI)であるAD-5467；
p)(3',5'-ジメチル-4'-ニトロメチルスルホニル-2-(2-トリル)アセトアニリド)であるZD5522；
q)3,4-ジヒドロ-2,8-ジイソプロピル-3-チオキソ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸；
r)1-[(3-ブロモ-2-ベンゾフラニル)スルホニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(M-16209)、
s)1-イミダゾリジン酢酸、3-[(3-ニトロフェニル)メチル]-2,4,5-トリオキソ-9(CI)(登録No.128043-99-2)であるNZ-314、
t)1-フタラジン酢酸、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-[(5-トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリル]-メチル];
u)スピロ[4H-l-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリジン]-2',5'-ジオン；6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-,(2R,4S)-(9CI)であるM-79175；
v)2H-1,4-ベンゾチアジン-2-酢酸、3,4-ジヒドロ-3-オキソ-4-[(4,5,7-トリフルオロ-2-ベンゾチアゾリル)メチル]-(9CI)であるSPR-210；
w)スピロ[ピロリジン-3,6'(5'H)-ピロロ[1,2,3-de][1,4]ベンゾオキサジン]-2,5,5'-トリオン、8'-クロロ-2'-3'-ジヒドロ-(9CI)(AND 138又は8-クロロ-2',3'-ジヒドロスピロ[ピロリジン-3,6'(5H)-ピロロ-[1,2,3-de]-[1,4]ベンゾオキサジン]2,5,5'-トリオンとしても公知である)；
x)6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-2',5'-ジオキソ-(2S-シス)-スピロ[4H-l-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリジン]-2-カルボキシアミド(SNK-860としても公知である)。
【００９１】
本発明の特により好適なアルドース還元酵素阻害剤は、ミナルレスタット(minalrestat)、トルレスタット(Tolrestat)、ソルビニル(Sorbinil)、メトソルビニル(Methosorbinil)、ゾポルレスタット(Zopolrestat)、エパルレスタット(Epalrestat)、ゼナレスタット(Zenarestat)、イミレスタット(Imirestat)及びポナルレスタット(Ponalrestat)又は医薬的に許容され得るそれらの塩形態である。
【００９２】
ミグリトール又はアルカボース、或いは医薬的に許容され得るそれらの塩形態を含むα-グルコシダーゼ阻害剤は、本発明の方法に有用である。
【００９３】
本発明の方法に有用であるスルホニル尿素剤は、グリピザイド、グリブリド(グリベンクラミド)、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド及びグリメピリド、又はそれらの医薬的に許容され得る塩形態を含む。
【００９４】
好適には、前記補助的な医薬的に活性な試薬は短時間作用型インスリン、中時間作用型インスリン、長時間作用型インスリン及び中時間作用型及び短時間作用型インスリンの組合せ、イナルレスタット(Inalrestat)、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、イミレスタット(Imirestat)、ポナルレスタット(Ponalrestat)、ONO-2235、GP-1447、CT-112、BAL-ARI 8、AD-5467、ZD5522、M-16209、NZ-314、M-79175、SPR-210、ADN 138、又はSNK-860、ミグリトール、アカルボース、グリピジド、グリブライド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、又はグリメプリリド(Glimepriride)から成る群から選定される。
【００９５】
慣用的に使用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒になる本発明の化合物は、医薬組成物及びそれらの単位投与形態に置くことができ、且つかかる形態は、固体として（例えば錠剤、又は充填カプセル等）、又は液体として（例えば溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、又は同一物を充填したカプセル）、全ての経口使用に、又は非経口(皮下使用を含む)使用のための殺菌注入溶液の形態において使用され得る。それらのかかる医薬組成物及び単位投与形態は、追加の活性化合物又は原理の有無を問わず、慣用的な比率の中で成分を含んでよく、そしてかかる単位投与形態は任意に適切な有効量（採用される意図された一日投与量の範囲と同量）の活性成分を含んでよい。
【００９６】
医薬として使用される場合、本発明のベンゾチアゾール誘導体は、典型的に医薬組成物の形態として投与される。かかる組成物は、医薬業界において周知な方法において調製することができ、そして少なくとも１つの活性化合物を含むことができる。一般的に本発明の化合物は、医薬有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的に関連のある環境（処理条件、選定される投与経路、現実に投与される化合物、年齢、体重、及び個々の患者の応答、患者の症状の重篤性等を含む）を考慮して医師により決定されるだろう。
【００９７】
これらの発明の医薬組成物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹膜内及び鼻腔内を含む多様な経路により投与され得る。意図された送達経路によって、当該化合物は、好適には注入物質、局所又は経口組成物のいずれかとして製剤化させる。経口投与のための組成物はバルク液体溶液又は懸濁物、又はバルクパウダーの形態を採用することができる。しかしながら、より一般的には、当該組成物は正確な投与を促進するための単位投与形態で存在する。用語"単位投与形態"とは、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単一投与（個々の単位は、適切な医薬賦型剤に関連する所望される治療効果を生み出すために計算された予め決められた活性原料の量を含む）として適切な物理的に別個の単位を言う。典型的な単位投与形態は、予め充填され、予め計量された液体組成物のアンプル又はシリンジ、或いは固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル等を含む。かかる組成物における、ベンゾチアゾール化合物は、一般的に残存している多様な媒体又は担体、及び所望される投与形態の形成を助ける処理補助剤と共にマイナー成分である(約0.1から約50重量％、又は好適には約1から約40重量％)。
【００９８】
経口投与に適する液体形態は、緩衝剤、懸濁及び分散試薬、着色剤、香味剤等と共に、適宜水性又は非水性媒体を含んでよい。固体形態は、例えば任意の以下の成分、又は同様の天然化合物：結合剤（例えば微小結晶セルロース、ガムトラガカント又はゼラチン）；賦型剤（例えばスターチ又はラクトース、崩壊剤（例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、又はコーンスターチ）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（例えばコロイド状の二酸化ケイ素；甘味剤（例えばスクロース又はサッカリン）；或いは香味剤（例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味剤）を含んでよい。
【００９９】
注入可能な組成物は、典型的に注入可能な殺菌生理食塩水又はリン酸塩緩衝生理食塩水又は他の当業界において公知の注入可能な担体に基づく。上記の通り、かかる組成物中の式Ｉのベンゾチアゾール誘導体は、典型的にマイナー成分であり、しばしば残存している注入可能担体等と共に0.05から10重量％の範囲にある。
【０１００】
上記発表した経口投与又は注入可能な組成物のための成分は、単に代表的なものにすぎない。更なる材料及び処理技術等は、Part 5, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに発表され、参照により本明細書中に組入れられる。
【０１０１】
本発明の化合物は、徐放形態又は徐放薬物送達システムにより投与することもできる。代表的な徐放材料の発表は、Remington's Pharmaceutical Sciencesに入れられた材料にも見出すこができる。
【実施例１】
【０１０２】
医薬製剤の調製
以下の製剤例は、これに制限されずに本発明に係る代表的な医薬組成物を説明する。
【０１０３】
製剤１-錠剤
式Ｉのベンゾチアゾール化合物を乾燥パウダーとして、乾燥ゼラチン結合剤と、およそ1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として付加する。当該混合物を、240-270 mgの錠剤に錠剤プレス中で形成する(錠剤当り、80-90 mgの活性ベンゾチアゾール化合物)。
【０１０４】
製剤２-カプセル剤
式Ｉのベンゾチアゾール化合物を乾燥パウダーとして、スターチ希釈剤と、およそ1：1の重量比で混合する。当該混合物を250 mgカプセル中に充填する(カプセル当り、125 mgの活性ベンゾチアゾール化合物)。
【０１０５】
製剤３-液剤
式Ｉのベンゾチアゾール化合物(1250 mg)、スクロース(1.75 g)及びキサンタンガム(4 mg)を混ぜ、No.10メッシュU.S.ふるいに通し、その後、前もって調製した水中の微晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11：89,50 mg)の溶液を混合した。安息香酸ナトリウム(10 mg)、香味及び色を水で希釈し、そして撹拌しながら付加する。その後、十分な水を付加し、総容量を5 mLにする。
【０１０６】
製剤４-錠剤
式Ｉのベンゾチアゾール化合物を乾燥パウダーとして、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として付加する。当該混合物を450-900 mg錠剤へ、錠剤プレス中で形成する(150-300 mgの活性ベンゾチアゾール化合物)。
【０１０７】
製剤５-注入剤
式Ｉのベンゾチアゾール化合物を、緩衝殺菌生理食塩水、注入可能水性媒体中に、およそ5mg/mlの濃度に溶解させる。
【実施例２】
【０１０８】
生物学的アッセイ
In vivoアッセイ：タイプII糖尿病の実験モデル(db/dbマウスにおける経口食後の血糖)
【０１０９】
以下のアッセイは、食後の血糖のモデルにあるdb/dbマウスのin vivoにおける式(Ｉ)の試験化合物の抗-糖尿病効果を決定することを目的とする。
【０１１０】
当該アッセイは、以下の通りに実施した：
計18匹のdb/dbマウス(約8-9週齢；IFFACREDO, l'Arbreste,仏から得た)を20時間絶食させた。
【０１１１】
それぞれ6匹の動物から成る３群を作った：
・群１：動物に10 mg/kgの量のビヒクルを投与（経口）した。
・群２：動物に式（Ｉ）に係る50 mg/kgの試験化合物を経口投与した。
・群３：動物に式（Ｉ）に係る100 mg/kgの試験化合物を経口投与した。
【０１１２】
式(I)の化合物を経口投与後、カルボキシメチルセルロース(0.5％)、Tween 20 (0.25％)及びビヒクルとしての水中で可溶化又は懸濁化し、動物を市販の餌に自由に近づけた(D04, UAR, Villemoisson/Orge,仏)。マウスの糖尿病状態は、薬物投与前の血糖レベルを測定することにより検証した。その後血糖及び血清インスリンレベルを薬物投与後、4時間測定した。
【０１１３】
血糖レベルの測定は、グルコメーター（Precision Q. I. D., Medisense, Abbot, ref. 212.62.31）を用いて実施した。
【０１１４】
インスリンレベルの測定は、ELISAキット(Crystal CHEM、Ref.INSK R020)を用いて実施した。
【０１１５】
薬物処理したマウスの血糖及び血清インスリンの変化は、コントロールのパーセンテージとして表した(群１：ビヒクル処理したマウス)。
【０１１６】
式(I)の試験化合物の50 mg/kgの用量での動物への処理(経口)は、ビヒクルにより処理した動物(群1)と比較して、食物摂取により導かれる血糖レベルを約20-40％減少させ、及び血中インスリンレベルを約20-65％減少させた。
【０１１７】
例えば、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]オキシ｝-ピリミジン-4-イル)アセトニトリルを試験化合物(100 mg/kg,経口)として用いると、血糖レベルの22％の減少、及びインスリンレベルの36％の減少が測定された(ビヒクルで処理した動物(群1)との比較)。
【０１１８】
例えば、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリルを試験化合物(100 mg/kg,経口)として用いると、血糖レベルの38％の減少、及びインスリンレベルの64％の減少が測定された(ビヒクルで処理した動物(群1)との比較)。
【０１１９】
参考文献リスト
1. Reaven 等(American Journal of Medicine, 60, 80 (1976); 
2. Stout, Metabolism, 34,7 (1985) 
3. Diamanti-Kandarakis 等.；European Joumal of Endocrinology 138,269-274(1998), 
4. Andrea Dunaif; Endocrine Reviews 18 (6), 774-800 (1997)).
5. WO 01/47920
【国際調査報告】
2007505083.tif 000012
2007505083.tif 000013
2007505083.tif 000014