(57)【要約】  本発明はＭＴＰ阻害剤ミトラタピデ又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩を含んでなる経口用溶液、そのような溶液の調製方法ならびにＭＴＰ−関連障害、例えば高脂血症、肥満又はＩＩ型糖尿病の処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミトラタピデ（ｍｉｔｒａｔａｐｉｄｅ）又はその製薬学的に許容され得る塩、ミトラタピデが２２℃の温度で５ｍｇ／ｍｌもしくはそれより高い溶解度を有する製薬学的に許容され得る溶媒、味感矯正剤及び酸化防止剤を含んでなる経口用溶液。
【請求項２】
製薬学的に許容され得る溶媒がジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリロカプロイルマクロゴル−８グリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコール  ２００、ポリエチレングリコール  ３００及びポリエチレングリコール  ４００ならびにそれらの混合物あるいは４００より高い平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）と４００より低い平均分子量を有するＰＥＧｓの混合物であって、その混合物が室温で液体である混合物より成る群から選ばれる請求項１に記載の経口用溶液。
【請求項３】
製薬学的に許容され得る溶媒がポリエチレングリコール  ４００である請求項２に記載の経口用溶液。
【請求項４】
味感矯正剤が強力甘味料、バルク甘味料（ｂｕｌｋ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、風味料又は味感隠蔽剤である請求項１〜３のいずれかに記載の経口用溶液。
【請求項５】
味感矯正剤がサッカリン、アスパルテーム、アセスルフェーム、シクラミン酸塩、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ネオヘスペリジン、ネオテーム、ステビオシド又はスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩より成る群から選ばれる強力甘味料である請求項４に記載の経口用溶液。
【請求項６】
強力甘味料が０．１〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する請求項５に記載の経口用溶液。
【請求項７】
強力甘味料がスクラロースである請求項６に記載の経口用溶液。
【請求項８】
酸化防止剤がＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール及びクエン酸ならびにそれらの混合物より成る群から選ばれる請求項１〜７のいずれかに記載の経口用溶液。
【請求項９】
酸化防止剤が０．１〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する請求項８に記載の経口用溶液。
【請求項１０】
酸化防止剤がＢＨＡである請求項９に記載の経口用溶液。
【請求項１１】
ＰＥＧ  ４００中に溶解された５ｍｇ／ｍｌのミトラタピデ、０．５〜５ｍｇ／ｍｌの範囲の量のスクラロース及び１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの範囲の量のＢＨＡを含んでなる請求項１０に記載の経口用溶液。
【請求項１２】
ＰＥＧ  ４００中に溶解された５ｍｇ／ｍｌのミトラタピデ、２ｍｇ／ｍｌの量のスクラロース及び２ｍｇ／ｍｌの量のＢＨＡを含んでなる請求項１１に記載の経口用溶液。
【請求項１３】
ミトラタピデが２２℃の温度において５ｍｇ／ｍｌもしくはそれより高い溶解度を有する製薬学的に許容され得る溶媒中に、ミトラタピデ、味感矯正剤及び酸化防止剤を溶解し、均一な溶液が得られるまで攪拌する段階を含んでなることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の経口用溶液の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＴＰ阻害剤であるミトラタピデ（ｍｉｔｒａｔａｐｉｄｅ）又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩を含んでなる経口用溶液、そのような溶液の調製方法ならびに高脂血症、肥満又はＩＩ型糖尿病のようなＭＴＰ−関連障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミトラタピデは以下の構造を有する化合物（−）−［２Ｓ−［２α，４α（Ｓ＊）］］−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンに関する国際一般名称（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎ  Ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）（ＩＮＮ）名である。
【０００３】
【化１】
2007518774.tif 000002
【０００４】
ミトラタピデは特許文献１に、アポリポ−タンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）分泌性及びミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害性を有し、従って脂質低下剤として有用な化合物４０として記載されている。
【０００５】
特許文献２は、脂質低下剤としてのミトラタピデ及び水溶性ポリマーを含んでなる溶融押し出し粒子を開示している。特許文献３は、水溶性ポリマー及び脂質低下剤としてのミトラタピデのフィルムならびに密封コーティング層がコーティングされた糖球ペレットを開示している。
【０００６】
本発明の経口用溶液は肥満の温血動物、特に共生動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ）、特別にはイヌ及びネコの処置に特に有用である。理想的な体重より２０％多い点まで体脂肪が過剰に堆積した共生動物は肥満と考えられる。肥満は肝臓病、高血圧、便秘、熱不耐症（ｈｅａｔ  ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）及び麻酔下における危険の増加を引き起こすことが知られている。肥満の共生動物は呼吸が困難であるかも知れず、重大な不快及び体の機能障害に苦しみ得、通常のように長い寿命を期待できない。共生動物における肥満は通常少なすぎる運動及び多すぎるカロリーにより引き起こされるが、複数のペットが遺伝子的素質又はホルモン障害の故に肥満になる。
【０００７】
動物への経口的投与用の溶液の使用は、それが簡単であり、且つ投薬量を厳密に調節できるので好ましい。適切な計量システム、例えばキャリブーションされたシリンジ又はピペットと組み合わされ、経口用溶液は投薬量の調節における高い柔軟性を与える。これは、必要投薬量が異なる種々の大きさの動物種あるいは種々の動物種もしくは品種への投与を容易にする。さらに経口用溶液は、動物の受容性及びコンプライアンスを助長することができる風味料及び／又は嗜好向上剤（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）の使用を可能にし、それは動物に慢性的に投薬する場合に特に有利であり得る。
【０００８】
経口的投与に適したミトラタピデを含んでなる溶液は、非特許文献１、特許文献４及び特許文献５に、さらに可溶化剤としてシクロデキストリン誘導体を含んでなる水溶液として記載されている。
【０００９】
ミトラタピデは水中で０．５μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有し、１．２のｐＨでそれを０．４ｍｇ／ｍｌに向上させることができるので、水溶液の調製には可溶化剤の存在が必要である。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）は適した可溶化剤であり、ミトラタピデはそれとより高次の（ｈｉｇｈｅｒ  ｏｒｄｅｒ）水溶性錯体を形成する。５ｍｇ／ｍｌの濃度を有するミトラタピデを含んでなる水溶液を得るために、ＨＰ−β−ＣＤを２５０ｍｇ／ｍｌの量で用い、ｐＨを４に調整することが必要である。さらに、これらのＨＰ−β−ＣＤ水溶液を製造又は使用の間に微生物による損傷に対して保護するために、それらに抗微生物性防腐剤を加えることが必要である。しかしながら、ｐＨ≦４．５を有する酸性水溶液のために周知の抗微生物性防腐剤である安息香酸を加えることは、おそらくＨＰ−β−ＣＤ内腔中への包接に関するミトラタピデと安息香酸の間の競合の故に、ミトラタピデの沈殿を引き起こす。補償のために、ＨＰ−β−ＣＤ濃度を２５０ｍｇ／ｍｌから４００ｍｇ／ｍｌに増加させて５ｍｇ／ｍｌの濃度におけるミトラタピデを可溶化しなければならない。さらに、いくらかの安息香酸のＨＰ−β−ＣＤ中への包接により安息香酸の抗微生物活性が低下し、結果として５ｍｇ／ｍｌの合計安息香酸濃度においてさえ、抗微生物有効性試験に関する欧州薬局方の要求条件を満たすことができなかった。
【特許文献１】国際公開第９６／１３４９９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／２２７３８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／５５３１３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／２２７３８号パンフレット  ７頁，９〜１１行
【特許文献５】国際公開第９９／５５３１３号パンフレット  ７頁，１０〜１３行
【非特許文献１】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｖｏｌ．１４４（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １），１９９９年，ｐａｇｅ  ３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ミトラタピデ水溶液は多量の非常に高価なＨＰ−β−ＣＤを必要とし、且つ非常に高い安息香酸濃度の使用にもかかわらず、抗微生物有効性試験（ＡＥＴ）に関する欧州薬局方の要求条件を満たすことができないので、安定であり、使用が容易であり、且つＡＥＴの要求条件を満たす動物への経口的投与に適したミトラタピデ溶液を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
今回、ミトラタピデ又はその製薬学的に許容され得る塩、ミトラタピデが２２℃の温度で５ｍｇ／ｍｌもしくはそれより高い溶解度を有する製薬学的に許容され得る溶媒、味感矯正剤及び酸化防止剤を含んでなる経口用溶液がこれらの要求条件を満たすことが見出された。
【００１２】
ミトラタピデの製薬学的に許容され得る塩は、塩の形態におけるミトラタピデを適した無機もしくは有機酸で処理することにより得られるミトラタピデの酸付加塩の形態である。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含んでなる。
【００１３】
ミトラタピデが５ｍｇ／ｍｌもしくはそれより高い溶解度を有する製薬学的に許容され得る溶媒は、好ましくはジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリロカプロイルマクロゴル−８グリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコール  ２００、ポリエチレングリコール  ３００及びポリエチレングリコール  ４００又はそれらの混合物あるいは４００より高い平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）と４００より低い平均分子量を有するＰＥＧｓの混合物であって、それらの混合物が室温で液体である混合物より成る群から選ばれる。４００より高い平均分子量を有するＰＥＧｓ、例えばＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  ９００、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  １５００などは室温で固体である。これらのＰＥＧｓを例えばＰＥＧ  １００、ＰＥＧ  ２００又はＰＥＧ  ３００のようなＰＥＧと混合することにより、室温で流体である混合物を得ることができる。
【００１４】
種々の製薬学的溶媒中のミトラタピデの溶解度を約２２℃の室温で測定し、表１に挙げる。
【００１５】
【表１】
2007518774.tif 000003
【００１６】
Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）及びＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（Ｒ）はＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｓ．Ａ．，９２６３２  Ｇｅｎｎｅｖｉｌｌｉｅｒｓ  Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから商業的に入手可能である。Ｍｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）  ８１２、８２９及び８１８はＳａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨから入手可能である。
【００１７】
表１に示される通り、種々の製薬学的に許容され得る溶媒中でミトラタピデを５ｍｇ／ｍｌかもしくはそれより高い濃度において可溶化することができる。これらの溶媒、すなわちジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリロカプロイルマクロゴル−８グリセリド、プロピレングリコールモノラウレート及びＰＥＧ  ４００の中で、後者が医薬品において最も広く用いられる。
【００１８】
ＰＥＧ  ４００中の５ｍｇ／ｍｌミトラタピデ溶液は中度の苦い味感を有し、口に焼けるような感覚を引き起こす。この苦い味感及び焼けるような口の感覚は、味感矯正剤の添加により非常に減少する。
【００１９】
本発明の経口用溶液中で用いるのに適した味感矯正剤には：強力甘味料、バルク甘味料（ｂｕｌｋ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）、風味料及び味感隠蔽剤が含まれる。強力甘味料の例はサッカリン、アスパルテーム、アセスルフェーム、シクラミン酸塩、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ネオヘスペリジン、ネオテーム、ステビオシド又はスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩、例えばサッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アセスルフェームカリウム又はシクラミン酸ナトリウムである。好ましい強力甘味料はスクラロースである。バルク甘味料の例はソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツである。風味料の例はチェリー、ラズベリー、クロスグリ、ストロベリーフレーバー、カラメルチョコレートフレーバー、ミントクールフレーバー、ファンタジーフレーバー、ミートフレーバーなどである。
【００２０】
味感矯正剤は、好ましくは強力甘味料の甘味性に依存して０．１〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲の低濃度で簡便に用いられる強力甘味料である。例えばスクロースの６００倍の甘味を有するスクラロースの場合、濃度は０．５〜５ｍｇ／ｍｌの範囲であることができ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌである。
【００２１】
さらに２ｍｇ／ｍｌのスクラロースを含んでなるＰＥＧ  ４００中の５ｍｇ／ｍｌミトラタピデ溶液の抗微生物有効性を欧州薬局方指針に従って測定し、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン及び安息香酸から選ばれる抗微生物剤の１つをさらに含んでなる同一の溶液の抗微生物有効性と比較した。抗微生物有効性試験結果についての統計的分析は、３種のパラベンエステル又は安息香酸のいずれも効果を有していないことを示した。ビヒクル自身、すなわちＰＥＧ  ４００は微生物成長を一貫して減少させ、それは微生物による微生物汚染に対する抵抗性に関し、使用に安全な経口用溶液を生じた。
【００２２】
ポリエチレングリコールは、少量の過酸化物不純物の存在の故に、いくらかの酸化活性を示すことが既知である。従って、２ｍｇ／ｍｌのスクラロースをさらに含んでなるＰＥＧ  ４００中の５ｍｇ／ｍｌミトラタピデ溶液につき、０．５ｍｇ／ｍｌの酸化防止剤ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）の存在下又は不在下で１ヶ月安定性試験を行なった。２つの溶液を５℃、２５℃及び４０℃の温度で保存した。ミトラタピデの濃度及び不純物の合計量を開始時及び１ヶ月後に測定した。試験結果を表２にまとめる。
【００２３】
【表２】
2007518774.tif 000004
【００２４】
ＰＥＧ  ４００溶液中のミトラタピデの安定性は、０．５ｍｇ／ｍｌのＢＨＴの添加により明らかに向上した。他の酸化防止剤、例えばＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）、クエン酸ならびにそれらの混合物を用いてミトラタピデＰＥＧ  ４００溶液の安定性への影響を評価するために、さらなる試験を行なった。統計的分析に基づき、ＢＨＡが好ましい酸化防止剤と考えられた。
【００２５】
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、没食子酸プロピル、ＤＬ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）、クエン酸又はそれらの混合物のような酸化防止剤は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌの量で存在する。
【００２６】
本発明の好ましい経口用溶液は：
−ミトラタピデ                                  ５ｍｇ／ｍｌ
−ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）        ２ｍｇ／ｍｌ
−スクラロース                                  ２ｍｇ／ｍｌ
−ＰＥＧ  ４００                                １ｍｌ（適量）
を含有する。
【００２７】
ミトラタピデのアポＢ阻害活性及び付随するＭＴＰ阻害活性を見ると、本発明の経口用溶液は温血動物、特に共生動物、特別にはイヌ及びネコにおける高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症ならびにそれと関連する疾患、例えば心臓虚血を含む心臓血管病ならびに肥満、膵臓炎及び糖尿病の処置及び予防に適している。
【００２８】
従って本発明は、温血動物、特に共生動物、特別にはイヌ及びネコにおける高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症ならびにそれと関連する疾患、例えば心臓虚血を含む心臓血管病ならびに肥満、膵臓炎及び糖尿病の処置又は予防用の薬剤の製造のためのミトラタピデを含んでなる経口用溶液も提供する。
【００２９】
本発明はさらに、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、肥満、膵臓炎及び糖尿病から選ばれる状態の処置方法を提供し、それはそのような処置の必要な動物にミトラタピデの治療的に有効な量を含んでなる本発明の経口用溶液を投与することを含んでなる。糖尿病の処置方法は、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）及びインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型）の処置も含む。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「ミトラタピデの治療的に有効な量」という用語は、獣医学者が求めている動物における生物学的もしくは医学的反応を引き出すミトラタピデの量を意味し、反応には処置されている状態の症状の軽減が含まれる。治療的に有効な量は慣例的な最適化法を用いて決定され得、処置されるべき特定の状態、動物の状態、投与の経路、調剤及び実施者の判断ならびに当該技術分野における熟練者に明らかな他の因子に依存する。治療的に有効な量を複数の投薬により達成することができる。
【００３１】
生体内における投薬量は０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に０．３ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの範囲、さらに特定的に０．６３ｍｇ／ｋｇであることができる。
【００３２】
本発明の経口用溶液を口腔内に直接、あるいはより好ましくは食物と混ぜて投与することができる。適した計量システム、例えばキャリブレーションされたシリンジ、ピペット又はキャリブレーションされた量の流体を送達できる予備−充填ディスペンザーを用い、経口用溶液の投薬を行なうことができる。
【００３３】
ミトラタピデが２２℃の温度において５ｍｇ／ｍｌかもしくはそれより高い溶解度を有する製薬学的に許容され得る溶媒中に、ミトラタピデ、強力甘味料及び酸化防止剤を溶解し、均一な溶液が得られるまで攪拌することにより、本発明の経口用溶液を調製することができる。場合によりミトラタピデの溶解を助けるために、コロイド−ミル処理（ｃｏｌｌｏｉｄ−ｍｉｌｌｉｎｇ）を用いることができる。前記の溶液を濾過し、それを適した容器中に、例えば１００ｍｌガラスビン中に充填することにより、製薬学的投薬形態物が得られる。
【国際調査報告】
2007518774.tif 000005
2007518774.tif 000006
2007518774.tif 000007