(57)【要約】  改善されたポリマー内部人工器官および内部人工器官を製造する方法が本明細書に開示されている。内部人工器官は、ポリマー鎖が実質的に周囲に配列され、半径方向の強度および柔軟性が増強された１つ以上のポリマーを含むことができる。本発明による内部人工器官は滑らかな表面を含むことができる。本明細書に開示されている内部人工器官は生体内腔の狭窄を治療する際に使用することができる。または、本明細書に開示されている内部人工器官は生体内腔内の医療用具を固定するアンカーとして使用することができる。本明細書に開示されている内部人工器官は１つ以上の侵食性ポリマーを含むことができる。
2007522909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に円周方向の配向のポリマー鎖を含む一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項２】
前記ポリマー鎖の２５％超が実質的に円周方向の配向にある請求項１に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項３】
ガラス転移温度が３７℃を超え、降伏ひずみ率が５％以下であり、破損ひずみ率が約３０％〜３５％である１つ以上のポリマーを含む一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項４】
１つ以上のポリマーが、約５％〜３００％の伸び率をさらに含む請求項３に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項５】
内径および外径を含む壁をさらに含み、前記壁は前記外径の異なる種々の厚さを含む請求項１に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項６】
内径および外径を含む壁をさらに含み、前記壁は前記内径の異なる種々の厚さを含む請求項１に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項７】
内径および外径を含む壁をさらに含み、前記壁は前記内径および前記外径の異なる種々の厚さを含む、請求項１に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項８】
フィラー材料をさらに含む請求項１に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項９】
前記フィラー材料が無機材料を含む請求項８に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項１０】
前記フィラー材料が放射線不透過性を与えるか、または磁気共鳴画像法下での可視化を増強する請求項９に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項１１】
前記フィラー材料が放射線不透過性を与えるか、または磁気共鳴画像法下での可視化を増強し、およびポリマーの弾性係数を改善する請求項９に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項１２】
前記フィラー材料が、ガドリニウム、三酸化ビスマス、白金合金、イリジウム合金および硫酸バリウムからなる群から選択される請求項９に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項１３】
Ｒt／Ｒaの比が６以下である一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項１４】
平均粗さが０．８マイクロ以下である一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項１５】
ＩＳＯスケールで測定するとき、平均粗さが６以下である一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項１６】
ＲＭＳスケールで測定するとき、平均粗さが３５マイクロインチ以下である一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項１７】
ポリマーを選択して加熱するステップと；
前記ポリマーを押し出してチューブを形成するステップと；
ポリマー鎖を実質的に周辺に配列するために前記チューブを膨張させるステップと
を含む、一般に管状のポリマー内部人工器官を製造する方法。
【請求項１８】
所望のパターンによりチューブを切断するステップをさらに含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記チューブを膨張させるステップが金型の中でチューブを膨張させるステップを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記チューブを膨張させるステップが、一般に管状のポリマー内部人工器官の一方の末端付近にバッフルを配置するステップと、一般に管状のポリマー内部人工器官に圧縮空気またはガスを注入するステップを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記チューブを膨張させるステップが、一般に管状のポリマー内部人工器官を減圧にさらすステップを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記チューブをアニーリングするステップをさらに含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
好適な方法により一般に管状のポリマー内部人工器官の表面粗さを低下させるステップをさらに含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記一般に管状のポリマー内部人工器官の表面を滑らかにするステップがＲt／Ｒa比を６以下に低下させるステップを含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
３７℃より大きいＴgおよび所望の結晶化度を示すポリマーを選択するステップと；
融解温度より高い温度に所定の時間、前記ポリマーを加熱するステップと；
前記ポリマーを速やかに冷却するステップと
を含む一般に管状のポリマー内部人工器官を製造する方法。
【請求項２６】
低温結晶化温度内の温度に所望の時間、前記材料を加熱するステップ
をさらに含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリマーから一般に管状の内部人工器官を形成するステップ；
好適な方法を使用して前記一般に管状の内部人工器官の表面粗さを低下させるステップ
をさらに含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記好適な方法が、熱研磨、溶剤研磨およびレーザー研磨からなる群から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記金型が１つ以上の金型ブロックおよび１つ以上の金型ブロックインサートを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
内径および外径を含む壁をさらに含み、該外径が１つ以上の輪郭を含む請求項１に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項３１】
内径および外径を含む壁をさらに含み、該内径が１つ以上の輪郭を含む請求項１に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項３２】
前記フィラー材料が有機材料を含む請求項８に記載の一般に管状のポリマー内部人工器官。
【請求項３３】
熱研磨、溶剤研磨およびレーザー研磨からなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ．  Ｗｉｌｌｉａｍｓらによる２００５年２月１８日提出の発明の名称「強度および柔軟性が増強されたポリマー内部人工器官および製造方法（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ａｎｄ  Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）」の米国特許出願；およびＭｉｃｈａｅｌ  Ｓ．  Ｗｉｌｌｉａｍｓらによる２００４年２月２３日提出の発明の名称「強度および柔軟性が増強されたポリマー内部人工器官および製造方法（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ａｎｄ  Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）」の米国仮特許出願第６０／５４６，９０５号の優先日の利益に関し、それを主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、本明細書において一般に、医療用具およびそれらの製造方法ならびに改良された内部人工器官を製造する方法に関する。本明細書に開示する内部人工器官は、生体内腔の狭窄を治療する際の使用のためであってもよい。本明細書に開示する他の実施態様は、他の医療用具を固定するための生体内腔内のアンカーとして働くことができる。さらに特に、本発明はポリマー内部人工器官に関し、従来技術の欠点、特に半径方向の強度および柔軟性などの材料の限界に対処するが、これに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
虚血性心疾患は先進工業国の主要な死因である。心筋梗塞を生じることが多い虚血性心疾患は、冠動脈アテローム性動脈硬化の結果である。アテローム性動脈硬化は複雑な慢性炎症性疾患であり、脂質および炎症細胞の局所的な蓄積、平滑筋細胞の増殖および遊走ならびに細胞外基質の合成を伴う。Ｎａｔｕｒｅ  １９９３；  ３６２：  ８０１−８０９。これらの複雑な細胞過程により、コラーゲンを多く含む線維性被膜で覆われ、厚さがかなり異なる脂質を多く含むコアからなるアテロームプラークが形成される。さらに、脂質コアおよび露出しているコラーゲンは血栓形成性であるので、プラークの崩壊は種々の程度の内出血および血管血栓に関連する。Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  １９９４；  ２３：  １５６２−１５６９。急性冠症候群は、通常、いわゆる「不安定プラーク」のこのような崩壊または潰瘍形成の結果として生じる。Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．  ２２巻、６号、２００２年６月、１００２ページ。
【０００４】
血管閉塞を軽減する現在の治療法には、冠動脈バイパス術以外に、冠動脈内腔をバルーンで拡張する経皮経管的冠動脈形成術が挙げられる。約８００，０００例の血管形成手技が毎年米国内で実施されている（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２２巻、６号、２００２年６月、８８４ページ）。しかし、血管形成患者の３０％〜５０％は、平滑筋細胞の遊走および増殖による動脈の狭窄化である著しい再狭窄をすぐに発症する。
【０００５】
血管形成後の著しい再狭窄率に応答して、血管壁を支持し、冠動脈患部の流体流動を維持するために経皮的に留置される内部人工器官が広範に開発された。従来金属合金を使用して製造されているこのような内部人工器官すなわちステントには、血管系を通過して、１箇所以上の病変部に隣接して配置される自己−拡張型またはバルーン−拡張型用具が挙げられる。ステントは血管形成の長期利点を著しく増強するが、ステントを留置された患者の１０％〜５０％は再狭窄を発症する。（Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００２；３９：１８３−１９３。結果として、関連する患者集団はかなりの数が継続的なモニタリングを受け、多くの例では、追加の治療を受けている。
【０００６】
ステント技術の絶え間ない改善は、ヒト血管患部を通過する小さい送達プロファイルおよび十分な柔軟性を犠牲にしないで、必要な半径方向の強度を示す、通過、可視化および配置が容易なステントを製造することを目標としている。さらに、炎症細胞の蓄積、平滑筋細胞の増殖および遊走の細胞機序に対する数多くの療法が、虚血性心疾患の長期治療の成功のための驚異的な有望性を示している。結果として、罹患部位の隣接部位に送達される血管内部人工器官の機械的な支持にこのような療法の送達を組み合わせて得られる進歩は、心疾患に罹患している数多くの患者に大きな希望を提供する。
【０００７】
虚血性心疾患を複雑な慢性炎症性過程として理解する上での進歩が生じると同時に、冠動脈造影などの従来の診断技術は次世代の画像診断法に道を譲っている。実際、冠動脈造影は、臨床事象を生じやすい炎症を起こしたアテロームプラークを同定する際には全く有用でないことがある。例えば、温度差に基づいた画像法は冠動脈疾患を検出する際の用途について調査を受けている。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、動脈画像形成、不安定プラークの形成の検出、診断およびモニタリングを増強するための最先端の診断法として現在出現している。ＭＲＩによって誘導される経管的介入が続くと予想される。しかし、金属はＭＲＩ画像においてひずみおよびアーチファクトを生じ、冠動脈、胆管、食道、尿管および他の生体内腔内での従来の金属ステントをＭＲＩに使用することを不適合にしている。結果として、新規画像診断法に適合性で、相補的なインターベンションデバイスの新たな臨床的必要性が明らかである。
【０００８】
当技術分野において上記の必要性に対処するために、侵食性となりうるポリマー内部人工器官を開発するために多大な研究が実施されている。しかし、ステントおよび／またはアンカーに必要な機械的特性および性能特性を示す侵食性ポリマーの必要性が当技術分野において存在する。さらに特に、臨床的に許容される弾性収縮力および半径方向の強度を有する塑性的に変形可能なステントデザインまたはアンカーデザインに必要な弾性係数および破断伸びを保持する侵食性ポリマーの必要性がある。
【発明の開示】
【０００９】
例えば、ポリマー鎖の２５％超が実質的に円周方向の配向であるような実質的に円周方向の配向のポリマー鎖を含む一般に管状のポリマー内部人工器官を開示する。一般に管状のポリマー内部人工器官は、ガラス転移温度が３７℃を超え、降伏ひずみ率が５％以下であり、破損ひずみ率が約３０％〜３５％であるポリマーを含んでもよい。さらに、ポリマーは約５％〜３００％の伸び率をさらに含む。
【００１０】
本明細書に開示する一般に管状のポリマー内部人工器官は、内径および外径を含む壁をさらに含んでもよく、壁は輪郭（ｃｏｎｔｕｒｓ）または外径の異なる種々の厚さを含んでもよい。同様に、壁は輪郭を含んでもよく、もしくは内径の異なる、または内径および外径の異なる種々の厚さを含んでもよい。
【００１１】
本明細書に開示するポリマー内部人工器官は、放射線不透過性を与えるまたは磁気共鳴画像法下での可視化を増強することができる無機または有機であってもよいフィラー材料をさらに含んでもよい。フィラー材料はポリマーの弾性係数をさらに改善することができる。フィラー材料の例には、ガドリニウム、三酸化ビスマス、白金合金、イリジウム合金（ｐｌａｔｉｎｕｍ  ａｎｄ  ｉｒｉｄｉｕｍ  ａｌｌｏｙｓ）および硫酸バリウムが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００１２】
Ｒt／Ｒaの比が６以下である、または平均粗さが０．８マイクロ以下である、またはＩＳＯスケールで測定するとき、平均粗さが６以下である、またはＲＭＳスケールで測定するとき、平均粗さが３５マイクロインチ以下である一般に管状のポリマー内部人工器官を本明細書に開示する。
【００１３】
一般に管状のポリマー内部人工器官を製造する方法は、ポリマーを選択して加熱するステップと；ポリマーを押し出してチューブを形成するステップと；ポリマー鎖を実質的に周辺に配列するためにチューブを膨張するステップとを含む。追加のステップは、所望のパターンによりチューブを切断するステップおよび金型（ｍｏｌｄ）の中でチューブを膨張させるステップを含んでもよい。チューブを膨張させる段階は、一般に管状のポリマー内部人工器官の一方の末端付近にバッフルを配置するステップおよび一般に管状のポリマー内部人工器官に圧縮空気またはガスを注入するステップまたは一般に管状のポリマー内部人工器官を減圧に接触させるステップを含んでもよい。
【００１４】
本発明の方法はまた、チューブをアニーリングするステップまたは好適な方法により一般に管状のポリマー内部人工器官の表面粗さを低下するステップをさらに含んでもよい。
【００１５】
一般に管状のポリマー内部人工器官を製造する別の方法は、３７℃より大きいＴgおよび所望の結晶化度を示すポリマーを選択するステップと；融解温度より高い温度に所定の時間ポリマーを加熱するステップと；ポリマーを速やかに冷却するステップと；低温結晶化温度内の温度に材料を所望の時間加熱するステップと；ポリマーから一般に管状の内部人工器官を形成するステップと；好適な方法を使用して一般に管状の内部人工器官の表面粗さを低下するステップとを含んでもよい。好適な方法は、熱研磨、溶剤研磨およびレーザー研磨からなる群から選択することができる。金型は１つ以上の金型ブロックおよび１つ以上の金型ブロックインサートを含んでもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は限定されるものではないが、本発明の一部の態様は、生体分解性である材料を含む。「侵食性」は、所望の期間にわたって構造的完全性を維持し、その後徐々に数多くの過程のいずれかを受け、それによって材料が抗張力および質量を実質的に損失する材料の能力をいう。このような過程の例は、加水分解、酵素的および非−酵素的分解、酸化、酵素支援型酸化等を含み、従って生理環境との相互作用の結果による生体吸収、溶解および患者の組織が吸収、代謝、呼吸および／または排泄することができる成分への機械的分解を含む。ポリマー鎖は加水分解によって切断され、クレブス回路によって生体から主に二酸化炭素として尿中に排泄される。「侵食性」および「分解性」は本明細書において同様に使用されることが意図されている。
【００１７】
「自己−拡張型」内部人工器官は、縮小されたプロファイル構成にデバイスを維持するデバイスへの抑制の非存在下において縮小されたプロファイル構成から大きいプロファイル構成に容易に戻る能力を有する。
【００１８】
「バルーン拡張型」は、縮小されたプロファイル構成および拡張されたプロファイル構成を含み、任意の好適な膨張媒体によって拡張されるバルーンの外側方向の半径方向力によって縮小された構成から拡張された構成への移行を受けるデバイスをいう。
【００１９】
「バルーン支援型」という用語は、最終的な配置が、拡張されたバルーンによって促進される自己−拡張型用具をいう。
【００２０】
「繊維」という用語は、ポリマー、金属または金属合金、天然または合成にかかわらず、任意の好適な材料から製造される一般に細長い任意の部材をいう。
【００２１】
繊維に関連して使用される場合の「交点」というフレーズは、繊維の一部または２つ以上の繊維が交差する、重複する、巻く、接線方向に通過する、互いに通過するまたは互いに隣接するまたは実際に接触する任意の点をいう。
【００２２】
本明細書において使用するように、デバイスを生体内に留置する手技の完結後、生体内に留置されて任意の期間の間残存する場合、デバイスは「インプラントされる」。
【００２３】
「拡散係数」という用語は、物質が溶出する、または基板から受動的もしくは能動的に放出される速度をいう。
【００２４】
本明細書において使用する「編組物」は、所望の全体の幾何学および寸法に応じて任意の方法によって、０〜１８０度の角度で、通常４５〜１０５度の角度で織られた、組まれた、編まれた、らせんに巻かれたまたは絡み合わされた１〜数百の長手方向および／または横方向の細長い要素から製造される任意の編組またはメッシュまたは同様の織物構造をいう。
【００２５】
特に明記しない限り、好適な結合手段には、熱融解、化学結合、接着、焼結、溶接または当技術分野において公知の任意の手段を挙げることができる。
【００２６】
「形状記憶」は、材料が特定の物理的および／または化学的条件下において第１の構成を規定することができるように構造相変化を受け、そのような条件が変化すると別の構成に戻る材料の能力をいう。形状記憶材料は、ニッケルチタンを含むが、これらに限定されない金属合金であってもまたはポリマーであってもよい。ポリマーの元の成形された形状が形状回復温度より低い温度において機械的に破壊されてもポリマーを形状回復温度（ソフトセグメントの転移温度と規定される）以上に加熱することによってポリマーの元の形状が回復される場合、または記憶された形状が別の刺激の適用によって回復可能である場合、ポリマーは形状記憶ポリマーである。このような他の刺激には、ｐＨ、塩分、水和等を挙げることができるが、それに限定されるわけではない。
【００２７】
本明細書において使用する「セグメント」という用語は、形状記憶ポリマーのポリマー形成部分のブロックまたは配列をいう。ハードセグメントおよびソフトセグメントという用語は、セグメントの転移温度に関連して相対的な用語である。一般的に言って、ハードセグメントはソフトセグメントよりガラス転移温度が高いが、例外もある。天然のポリマーセグメントまたはポリマーには、カゼイン、ゼラチン、グルテン、ゼイン、修飾ゼイン、血清アルブミンおよびコラーゲンなどのタンパク質、ならびにアルギネート、キチン、セルロース、デキストラン、プルランなどの多糖、ならびにポリヒアルロン酸；ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、特にポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）およびポリ（３−ヒドロキシ脂肪酸）が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００２８】
代表的な天然型侵食性ポリマーセグメントまたはポリマーには、アルギネート、デキストラン、セルロース、コラーゲンおよびそれらの化学的誘導体（化学基、例えば、アルキル、アルキレンの置換、付加、水酸化、酸化および当業者が通常実施する他の修飾）などの多糖ならびにアルブミン、ゼインなどのタンパク質ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドの単独または合成ポリマーと組み合わせたものが挙げられる。
【００２９】
好適な合成ポリマーブロックには、ポリホスファゼン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリ（アミノ酸）、合成ポリ（アミノ酸）、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリオルトエステル、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマーが挙げられる。
【００３０】
好適なポリアクリレートの例には、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）およびポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。
【００３１】
合成により修飾した天然ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロースおよびキトサンなどのセルロース誘導体が挙げられる。好適なセルロース誘導体の例には、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、アルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテートおよび硫酸セルロースナトリウム塩が挙げられる。これらは本明細書において集合的に「セルロース」と呼ばれる。
【００３２】
合成分解性ポリマーセグメントまたはポリマーの例には、ポリヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびそれらのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリ［ラクチド−コ−（ε−カプロラクトン）］、ポリ［グリコリド−コ−（ε−カプロラクトン）］、ポリカーボネート、ポリ−（ε−カプロラクトン）ポリ（シュードアミノ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ無水物、ポリオルトエステルならびにそれらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。
【００３３】
ポリマーまたはポリマーブロックの結晶化の程度は３〜８０％であり、さらにしばしば３〜６５％である。転移温度以下のポリマーの引張係数は、典型的には、５０ＭＰａ〜２ＧＰａ（ギガパスカル）であるが、転移温度以上のポリマーの引張係数は、典型的には、１〜５００  ＭＰａである。
【００３４】
ハードセグメントの融点およびガラス転移温度（Ｔg）は、一般に、少なくとも１０℃であり、好ましくは、２０℃であり、ソフトセグメントの転移温度より高い。ハードセグメントの転移温度は、好ましくは、−６０〜２７０℃であり、さらにしばしば３０〜１５０℃である。ソフトセグメントに対するハードセグメントの重量比は約５：９５〜９５：５であり、最も多くは２０：８０〜８０：２０である。ポリマーは少なくとも１つの物理的架橋（ハードセグメントの物理的相互作用）を含むまたはハードセグメントの代わりの共有結合による架橋を含む。ポリマーは相互貫入ネットワークまたは半−相互貫入ネットワークであってもよい。
【００３５】
ポリマーの滑らかな面が侵食されるとカルボキシル基が外部表面に露出されるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物およびポリオルトエステルなどの急速侵食性ポリマーも使用することができる。また、ポリ無水物およびポリエステルなどの、不安定な結合を含むポリマーはそれらの加水分解反応性が周知である。それらの加水分解速度は、一般に、ポリマー骨格のわずかな変化およびそれらの配列構造によって変化しうる。
【００３６】
好適な親水性ポリマーの例には、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリアクリルアミドポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、親水性ポリウレタン、ＨＹＰＡＮ、配向性ＨＹＰＡＮ、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メトキシル化ペクシンゲル、寒天、デンプン、加工デンプン、アルギネート、ヒドロキシエチルカーボハイドレートならびにそれらの混合物およびコポリマーが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００３７】
ヒドロゲルは、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酢酸ビニル）ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドから製造することができる。いくつかのポリマーセグメント、例えば、アクリル酸は、ポリマーが水和されて、ヒドロゲルが形成されたときだけエラストマーである。他のポリマーセグメント、例えば、メタクリル酸は結晶性で、ポリマーが水和されない場合でも融解することができる。所望の用途および使用条件に応じて、どちらの種類のポリマーブロックでも使用することができる。
【００３８】
内部人工器官を製造する際のポリマー材料の使用は、改善された柔軟性、伸展性および適合性（ｃｏｎｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ）という利点を提供し、従来の内部人工器官が接近できない生体内腔の治療を可能にする。
【００３９】
本発明による内部人工器官の製造は、人工器官の異なる領域に異なる材料を使用して、選択された領域に所望の異なる物理的特性を達成することを可能にする。管腔の曲がりの外半径の長手方向の接続部材の伸長および血管の曲線の内半径への圧迫を可能にする能力のために選択される材料により、罹患管腔を通過するデバイスの改善された輸送が可能になる。支持要素が十分な半径方向の強度を示すように支持要素に別個の材料を選択することができる。さらに、ポリマー材料の使用は、人工器官の残りの部分より伸展性が大きい移行性末端部分を含む内部人工器官の製造を容易に可能にし、内部人工器官と罹患管腔の任意の伸展性の不一致を最小にする。さらに、ポリマー材料は、特に罹患状態である場合に、典型的には不規則で堅いことが多い形態を有する拍動中の血管との良好な全体的な伸展性を示すデバイスを製造するように均一に加工することができる。例えば、血管系への損傷がそれによって最小になり、通常血管損傷によって生じる再狭窄の発現頻度を低下する。
【００４０】
ポリマーの追加の利点には、種々の技法を使用することによりポリマーの特性を制御し、改良することができることが挙げられる。本発明によると、併用ポリマーの最適な比および最適な加工により、ポリマーには典型的には見られない高度に所望の特性が達成されることが見出されている。柔軟性が高く、フープ強度変化が少ない領域を本発明により選択的に製造することができる。例えば、血管系への損傷はそれによって最小になり、通常血管損傷によって生じる再狭窄の発現頻度を低下する。
【００４１】
本発明により製造される内部人工器官は、ポリマー材料の所望の特性の全てを有し、さらに他のポリマー内部人工器官と比較したとき、高い柔軟性および強度を有する。内部人工器官を製造する際に使用する材料は、体温より高いガラス転移温度（Ｔg）を示さなければならない。さらに、降伏ひずみの割合は＜５％であるべきであろう。および破損ひずみ率は３０〜３５％であるべきであろう。本発明により加工される材料は上記の要件を達成している（図１参照）。
【００４２】
一例として、１００％高分子量ＰＬＬＡは、ポリマー侵食性ステントに必要な弾性係数を保持する結晶性の高い材料である。しかし、天然状態の材料は、脆弱すぎて血管を進む径から血管内の径に拡張することができない。本発明によると、材料は融点以上の温度（２００℃〜２１０℃）に２０〜４５秒加熱して（時間の長さおよび正確な温度はデザイン依存的である）、急速に温度を下げて材料を急冷することができる。上記の過程は結晶率を低下するが、材料の弾性係数にはごくわずかしか影響を与えない。さらに、伸長率は６０倍も増加する場合がある（約５％から３００％まで）。（図２および３参照）。
【００４３】
さらに、アニーリング過程（時間および温度を含む選択したパラメーターにより材料を加熱するステップを含む）はポリマー鎖の結晶化を増加し、それによって材料の強度を増加する。破断伸び率を増加するために弾力性が大きい材料をＰＬＬＡに添加すると、得られる材料は弾性係数が小さくなることがある。材料のアニーリングは結晶率を増加し、弾性係数を増加する。低温結晶化温度（約１００℃〜１１０℃、図５参照）範囲内の温度に、デザインおよび過程依存的な時間にわたって（例えば、１０〜１５分）材料を加熱することによって、材料は許容されうるインビトロ結果を生じる特性を有する。弾性係数を増加するための追加の過程は、有機または無機であってもよく、金属を含んでもよい生体適合性フィラーを添加するステップを含む。無機フィラーの例には、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００４４】
ポリマー材料を含む内部人工器官は、おそらく長期にわたる臨床的利点である磁気共鳴画像法との適合性という追加の利点を有する。さらに、血管造影法を使用する従来の診断ツールが送達およびモニタリングの最適な技法として継続する場合には、放射線不透過性を容易にポリマー材料に与えることができる。フィラーは、放磁気共鳴画像下で放射線不透過性を増強するおよび／または可視化を増強する上記の目的を達成するために添加することができる。この目的を達成するのに好適となりうるフィラーのさらに別の例には、ガドリニウム、三酸化ビスマス、白金合金、イリジウム合金、硫酸バリウム等が挙げられる。上記のフィラーは、弾性係数を増加するならびにＭＲＩ下で放射線不透過性および／または可視化を増強する目的の両方を果たすことができる。
【００４５】
アニーリング過程以外に、ポリマー内部人工器官は材料の強度を増加するように加工することができる。ポリマー鎖は、一般に、押出後に長手方向に配向される。本発明によると、これらの鎖は、管状デバイスに大きなフープ強度を与えるために、実質的に半径方向または円周方向に再配向することができる。以下にさらに詳細に記載するように、本発明によるステントまたはアンカーなどの内部人工器官は、押出過程により上記のように加工した選択したポリマーからチューブを製造するステップおよびチューブを金型内でガスおよび圧力に付するステップを含むステップにより製造することができる。チューブをガスおよび圧力に付するステップは、チューブの径を選択した径に拡大し、同時にポリマー鎖を円周方向に配列する。得られたポリマー鎖の円周方向の配向は、完成したデバイスに大きな半径方向の強度を与える。（図４参照）。また、得られた円周方向の配列は追加の軸方向の柔軟性を与える。
【００４６】
所望の長さに切り取った後、デザインによりチューブをレーザー切断することができる。次いで、内部人工器官は、表面欠陥を減少するために気相（ｖａｐｏｒ）研磨、レーザー研磨、熱研磨またはコーティングすることができる。
【００４７】
気相（ｖａｐｏｒ）研磨は、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ（登録商標）およびポリスルホンを処理するために当技術分野において周知の表面−平滑化過程であり、ＰＬＬＡファミリーのポリマーにも有効である。この過程は、所望の表面仕上げが達成されるまで、制御された期間にわたってパーツを溶剤の過飽和環境に置くステップに関係する。ほとんどの場合、溶剤は室温においてまたは室温以下において留去するが、気相（ｖａｐｏｒ）研磨の有効性を促進するためにわずかに加熱してもよい。パーツ自体の侵食を防ぐように注意を払う必要がある。パーツが溶剤に接触している時間の長さはデザイン、材料および溶剤特異的である。気相（ｖａｐｏｒ）研磨過程後、加熱するステップを使用して、ポリマーマトリックス内に残存する可能性のある任意の残存溶剤を除去することができ、残存溶剤が許容されうる範囲内であることを立証するために試験を実施するべきである。ＨＰＬＣは、ポリマー内の溶剤レベルを測定するために使用することができる１つの試験である。
【００４８】
本発明によると、上記の加熱するステップに必要な温度がポリマーの低温結晶化範囲内である場合には、上記のポリマーを加熱するステップおよびアニーリングステップを同時に実施することが可能になる場合がある。または、アニーリングステップを研磨するステップの前、後または前後に実施してもよい。さらに、コーティングが基板と一体化して、表面欠陥を少なくする場合には、他の目的の目的のためにデバイスに配置された追加のコーティングが追加の平滑性を若干提供することがある。
【００４９】
蒸気圧が最も高い溶剤候補は、抽出が容易であるので好ましい。以下の溶剤はＰＬＬＡと適合性であり、以下の蒸気圧を有する：ジクロロメタン−３５０ｍｍＨｇ＠２０℃；クロロホルム−１６０ｍｍＨｇ＠２０℃；ヘキサフルオロイソプルピレン−２００ｍｍＨｇ＠３０℃。薬剤またはフィラーなどのポリマーデバイスへの添加物も選択した溶剤と適合性でなければならない。例えば、薬剤などの治療薬の場合には、不適合性の溶剤は化合物を変性させ、効果をなくすことがある。
【００５０】
または、熱研磨過程は、熱可塑性材料に使用するのに好適な選択である。表面が流動して、欠陥が平滑化されるまで、材料を融点（ＰＬＬＡの場合には約１８０℃）まで短時間加熱する。この過程は有効であるが、デバイス形状の所望の寸法を維持するために注意深く制御しなければならない。完成したステントを、１８０ｒｐｍで回転するステンレス鋼マンドレルにロードすることができ、１８０℃に加熱したチューブに３．５秒挿入し、ついで取り出す。これらのパラメーターは、許容されうる表面仕上げを有するパーツを生ずる。
【００５１】
内部人工器官の表面を平滑化する追加の別の過程として、材料の融点を超えてに材料を短時間加熱し、レーザー切断通路に続き集束通路の外側を進むステップを含む過程がある。これにより、材料は上記の過程と同様の滑らかな面として瞬時に流動し、固化することができる。この過程はまた、表面の欠陥を少なくするだけでなく、非外傷性のデバイス輸送に所望のステント支柱の丸みをつけた外側端を作製するために使用することができる。また、熱影響部はレーザー通路に隣接し、構造的な支持体として作用することができるリブ−様輪郭を端部に残し、デバイスに追加の強度を与えることができる。
【００５２】
上記の過程は、平均粗さ（Ｒa）０．２〜０．８マイクロを達成することができる。さらに、上記の過程は、Ｒaと試験長さにおける総粗さ（Ｒt）の５より大きい比を達成することができる。１〜１２（１が最も緻密である）の別のＩＳＯスケールを使用すると、上記の過程は６以下を達成することができる。最後に、ＲＭＳスケールを使用すると、３５マイクロインチ以下を達成することができる。
【００５３】
また、ポリマーの特性は、材料がひずみ−誘導性の結晶化により結晶化する程度を制御することによって増強され、差別化することができる。ひずみ−誘導性の結晶化を与える手段は、本発明による内部人工器官の配置中に増強される。本発明による内部人工器官を拡張すると、塑性変形の焦点領域はひずみ−誘導性の結晶化を受け、半径方向の強度のさらなる増加などのデバイスの所望の機械的特性をさらに増強する。内部人工器官が主に所望の地点において曲がるように誘導されるとき強度は最適になり、内部人工器官部材の開角は４０〜７０度である。
【００５４】
本明細書の実施態様の一部を製造する際に使用する硬化性材料には、架橋、重合または他の好適な方法によって流動性またはやわらかい材料から硬い材料に変形することができる任意の材料が挙げられる。材料は、熱的、化学的または放射線に暴露することによって経時的に硬化することができる。放射線に暴露することによって硬化されるような材料のためには、材料に応じて多くの種類の放射線を使用することができる。約１００〜１３００ｎｍのスペクトル範囲の波長を使用することができる。材料は、組織、血液成分、生体液または水には容易に吸収されない波長範囲内の光線を吸収するべきである。約１００〜４００ｎｍの範囲の波長を有する紫外線ならびに可視光線、赤外線および熱放射を使用することができる。硬化性材料の例として：ウレタン、ポリウレタンオリゴマー混合物、アクリレートモノマー、脂肪族ウレタンアクリレートオリゴマー、アクリルアミド、ＵＶポリ無水物、ＵＶ硬化性エポキシドおよび他のＵＶ硬化性モノマーが挙げられる。または、硬化性材料は、室温加硫を受けるシリコーン系化合物などの、化学的に硬化することができる材料であってもよい。
【００５５】
本発明による一部の実施態様は、所望のパターンに硬化する材料を含む。このような材料は上記の手段のいずれかによって硬化することができる。さらに、光硬化性であるような材料では、このようなパターンは、標準的なフォトレジスト技術を使用して、所望のパターンのネガティブイメージの材料をマスキング材料と共にコーティングすることによって作製することができる。直接放射線および入射光の吸収はマスクした領域において妨害され、デバイスを所望のパターンに硬化する。金、マグネシウム、アルミニウム、銀、銅、白金、インコネル、クロム、チタンインジウム、インジウムスズ酸化物を含むが、これらに限定されない種々の生体適合的に侵食性のコーティング材料を使用することができる。２４０ｎｍ以下の波長の真空紫外線を使用する光投影方式リソグラフィーは、小型形状寸法を達成するという点において利点を提供する。１９３ｎｍの波長領域または１５７ｎｍの波長領域の紫外線を使用するこのようなシステムは、小型形状サイズを有するデバイスをマスキングする精度を改善する可能性を有する。
【００５６】
限定するわけではないが、本発明による一部の実施態様は、表面または構造物または人工器官から独立に、または人工器官が侵食すると溶出する１つ以上の治療物質を含む。内部人工器官部材の断面は、デバイスの血管面からの治療薬の送達に利用可能な表面積を最大にするために、本発明により改良することができる。台形構造は、同じ断面積の矩形構造より表面積の２０％増加を生じる。また、内部人工器官の種々の領域の、表面の拡散係数および／または拡散方向は、特定の表面の所望の拡散係数により変わってもよい。例えば内腔面の透過性を最小にし、かつ、例えばそれぞれの表面の結晶化の程度を変更することによって、血管面の拡散を最大にすることができる。
【００５７】
本発明によると、このような表面処理および／または治療物質の組み込みは、二酸化炭素流体、例えば、液体または超臨界状態の二酸化炭素を使用する数多くの方法の１つ以上を使用して実施することができる。超臨界流体は臨界温度および臨界圧（または「臨界点」）を超えた物質である。気体を圧縮すると通常相分離を生じ、分離した液相が出現する。しかし、全ての気体は、気体が圧力の増加によって液化できない臨界温度および臨界圧すなわち臨界温度で気体を液化するのに必要な圧力を有する。例えば、超臨界状態の二酸化炭素は、液体状態および気体状態を互いに識別できない物質形態として存在する。二酸化炭素は、臨界温度は約３１℃（８８°Ｄ）であり、臨界圧は約７３気圧または約１０７０ｐｓｉである。
【００５８】
本明細書において使用する「超臨界二酸化炭素」という用語は、約３１℃より高い温度および約１０７０ｐｓｉより高い圧力の二酸化炭素をいう。液体二酸化炭素は、約−１５℃〜約−５５℃の温度および約７７ｐｓｉ〜約３３５ｐｓｉの圧力において得ることができる。１つ以上の溶剤およびブレンドが任意に二酸化炭素に含まれてもよい。例示的な溶剤には、テトラフルオロイソプロパノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、クロロヘキサンおよび塩化メチレンが挙げられるが、それに限定されるわけではない。このような溶剤は、典型的には、最高約２０重量％の量が含まれる。
【００５９】
一般に、二酸化炭素は、ポリマー材料への薬剤の注入を容易にするためにポリマー材料のガラス転移温度を効果的に低下するために使用することができる。このような薬剤には、疎水性薬剤、親水性薬剤および特定の形態の薬剤が挙げられるが、それに限定されるわけではない。例えば、製造後、内部人工器官および疎水性薬剤を超臨界二酸化炭素に浸漬することができる。超臨界二酸化炭素はポリマー材料を「可塑化する」、すなわち、超臨界二酸化炭素は、ポリマー材料が低い温度において軟化することを可能にし、薬剤を変化させるおよび／または損傷する可能性の低い温度においてポリマー内部人工器官またはステントのコーティングへの薬剤の注入を促進する。
【００６０】
追加の例として、内部人工器官および親水性薬剤を、二酸化炭素「ブランケット」を積層した水に浸漬することができる。親水性薬剤は水溶液に流入し、二酸化炭素は上記のようにポリマー材料を「可塑化し」、それによって薬剤のポリマー内部人工器官または内部人工器官のポリマーコーティングへの注入を促進する。
【００６１】
さらに別の例として、二酸化炭素は、ポリマー内部人工器官または内部人工器官のポリマーコーティングを「粘稠にする」またはより流動性で粘着性にして、乾燥して微粉化した形態の薬剤の適用を促進するために使用することができる。次いで、薬剤の拡散を可能にする能力のために選択した膜−形成ポリマーを内部人工器官に層状に適用することができる。好適な手段による硬化後、所定の期間にわたる薬剤の拡散を可能にする膜を形成する。
【００６２】
本発明による内部人工器官を形成する材料またはコーティングする材料に組み込まれる治療薬の目的には、動脈損傷部位における血小板の接着性および凝集性を低下する、増殖因子およびそれらの受容体の発現を遮断する；増殖因子の競合的アンタゴニストを形成する、反応性細胞における受容体シグナリングを妨害する、平滑筋増殖の阻害因子を促進することが挙げられる。抗血小板剤、抗凝固剤、抗悪性腫瘍剤、抗線維素溶解剤、酵素および酵素阻害剤、有糸分裂阻害剤、代謝拮抗剤、抗炎症剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、抗生物質、抗血管形成因子等が好適となりうる。
【００６３】
本発明の詳細は、本発明による具体的な実施態様の以下の説明からより良好に理解することができる。一例として、図６および図７においてポリマーは、上記のもの、または、米国特許出願番号第１０／３４２，７４８号および同第１０／３４２，７７１号に記載されているもの等の所望の材料を使用して所望のパラメーターにより合成することができる。そして、米国特許出願番号第１０／３４２，７４８号および同第１０／３４２，７７１号の明細書の内容は、引用することにより本明細書に全体が記載されているかのように組み込まれて本願明細書の一部をなす。押出装置１０から押し出された、上記または他の好適なポリマー材料を含む融解されたチューブは図７のガスマンドレル１２もしくはバッフルアセンブリに進行する、または図６の畝形成器（ｃｏｒｒｕｇａｔｏｒ）／ブロー成形器２０に直接進行し、圧力または真空によって形状が連続的に形成される。連続ループ畝形成器（ｃｏｒｒｕｇａｔｏｒ）ツーリングトラックがマッチする金型ペア２５を保持する。典型的な機械は６０〜１２０ペアの金型を保持することができる。（典型的な機械は、例えば、硬化鋼、アルミニウムの２つの同一で、正確な対向する列を保持するまたは高温ポリマーモールドブロックを成型することができる）。
【００６４】
畝形成器（ｃｏｒｒｕｇａｔｏｒ）は垂直方向の動作（または上方／下方）または水平に構成することができ、モールドトラックは並列構成で構成される。金型は２つの同一の半円に形成／加工され、互いに向かい合って位置決めされると、ポリマー材料を膨張させた管系寸法に成型する。管系は、例えば、約５０％〜８０％膨張させることができる。さらにしばしば、例示的なチューブは約７０％〜７５％膨張させることができる。
【００６５】
３種類の成型システムがある：内部ブロー成形、真空成形または２つの組み合わせ。内部ブロー成形は、連続押出される高温の融解ポリマーチューブ（特定のポリマーに応じた温度においてであるが、この例では約１３０°〜１８０°Ｆの範囲内）の中心にダイ−ヘッドスパイダー３５を介して低圧（０．１〜１．５Ｂａｒ）で吹き込むステップからなる。空気は、金属またはシリコーンワッシャー付きプラグまたはバッフル１７によってチューブ内に維持される。ほぼ上記の範囲内の温度条件下で、高温の融解物は、加工されたモールドブロックのモールドキャビティによって規定される形状に内部空気圧によって膨張される。冷却プレート４０によってブロックを冷却し、材料（押出成形物３２）を冷却する。押出成形物は畝形成器（ｃｏｒｒｕｇａｔｏｒ）／ブロー成形器を離れて、カッター４５またはスプーラ（図示していない）およびパーツコレクションビン１８に進む。管系は、ここで、二次的なアニーリングまたはステントもしくはアンカーパターンを切断するレーザーなどの加工の用意ができている。
【００６６】
最も通常には水平の機械において実施される真空形成または成形は、モールドブロックの穴から適用される真空吸引を用いてまたはそれによってモールドキャビティの内径方向に高温の融解管系を吸引するステップからなる。真空成形される管系の利点は、種々の輪郭の内径壁厚さまたは寸法を有することができるということである。（内部ブロー成形および真空成形方法は共に押出成形物の外径に輪郭を与えることができる。輪郭のある表面は、内部人工器官のあるセグメントではさらなる強度および堅さを与える助けにあり、内部人工器官の他のあるセグメントにはさらなる柔軟性を与える助けになることができる。）
【００６７】
これらの方法のどちらも半径方向または円周方向のバイアスの結晶配向を形成する。そうすることによって、ステントなどの血管担体デバイス（ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅｓ）または血管内医療機器を支持、保持もしくは安定化するために使用される血管内デバイスもしくはアンカーのインビボにおける半径方向の強度の増加に直接関係しうる。管系の半径方向の強度が増加される。この方法の別の利点は、管系の厚さを変えることができるということである。言い換えると、表面に変化のあるモールドブロックキャビティを加工することができ、真空成形では、内径面も変えることができる。表面または壁厚さの変更を使用して、デバイスの重要な領域の強度の増加または柔軟性の増加を可能にすることによってステントまたはアンカーデザインを増強することができる。例えば、壁厚さまたは畝型、波型もしくはディンプル（凸または凹）などの表面仕上げの変化性は、それぞれ、増加された重要な薬剤ロードゾーンおよび分布／拡散ポイントを可能にすることができる。種々の内径面を使用して、例えば、ガイドワイヤーなどのはめ合わせデバイスの表面摩擦を低下することができる。内径面および外径面の変更の併用は上記の利点の全てを提供する。
【００６８】
ここで、図８および図９に戻ると、別のモールドブロック５０はアルミニウムまたはスチールを含んでもよく、フェノールまたは他の高摩耗、高温ポリマーから製造されるキャビティインサート５５をさらに含んでもよい。キャビティインサート５５は、結果として、安価で、交換が容易なツールパーツである。キャビティインサート５５は、埋め込みソケットヘッドキャップスクリューまたはフラットヘッドキャップスクリューによってブロックに保持することができる。他の好適な材料を上記に記載したものと交換することができる。
【００６９】
または、シングルステーションブロー成形を実施することができる。例えば、事前成形した材料の短いセグメント（または管状パリソン）を円筒形金型に挿入し、次いで加熱し、加圧下で膨張することができる。得られた管状構造物のポリマーは、半径方向の強度の改善のための半径方向の結晶配向を含む。
【００７０】
本発明の特定の形態を上記に例示し、記載したが、上記の説明は例として意図されており、本発明の精神および範囲から逸脱しないで種々の改良を加えることができることが当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本発明により処理したポリマーと比較した自然状態のポリマーの応力−ひずみ曲線を例示するグラフである。
【図２】自然状態のポリマーの応力−ひずみ曲線のグラフである。
【図３】本発明の１つのパラメーターにより処理したポリマー試料の応力−ひずみ曲線のグラフである。
【図４】本発明の別のパラメーターにより処理したポリマー試料の応力−ひずみ曲線のグラフである。
【図５】ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）の示差走査熱量測定を例示し、本発明によるアニーリングウィンドウを例示するグラフである。
【図６】本発明の１つのパラメーターによるシングルスチーム処理の略図による例示である。
【図７】本発明の１つのパラメーターによるシングルスチーム処理の略図による例示である。
【図８】本発明による別のダイブロックの端面図を例示する。
【図９】嵌合位置にある図８のダイブロックの端面図を例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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