(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、優れた安定性及び薬物の溶出速度が一定であり、均質な顆粒粒子形態を有する塩酸タムスロシン経口投与用組成物、及びそれを含む徐放性顆粒製剤を提供することである。【解決手段】  本発明の塩酸タムスロシン徐放性顆粒製剤は、薬物の安定性が高いと共に、優れた一定溶出率の徐放性溶出を示し、均一の大きさと均質の顆粒剤の形態で再現性ある生産ができる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸タムスロシン、ポリビニールアセテート及び水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む塩酸タムスロシンの経口投与用組成物。
【請求項２】
前記ポリビニールアセテートがポリビニールアセテート及び薬学的に許容可能な添加剤を含む粉末または懸濁液であることを特徴とする請求項１に記載の塩酸タムスロシンの経口投与用組成物。
【請求項３】
前記塩酸タムスロシン１重量部に対して前記ポリビニールアセテートが２０ないし１，０００重量部で含まれることを特徴とする請求項１に記載の塩酸タムスロシンの経口投与用組成物。
【請求項４】
前記水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１０，０００ないし１００，０００ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする請求項１に記載の塩酸タムスロシンの経口投与用組成物。
【請求項５】
前記塩酸タムスロシン１重量部に対して前記水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．１ないし５００重量部で含まれることを特徴とする請求項１に記載の塩酸タムスロシンの経口投与用組成物。
【請求項６】
塩酸タムスロシン、ポリビニールアセテート、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び顆粒形成物質を含む塩酸タムスロシン徐放性顆粒。
【請求項７】
前記顆粒形成物質がラクトース、微細結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム （ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、第二リン酸カルシウム二水和物 （ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、第３リン酸カルシウム（ｔｒｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項６に記載の塩酸タムスロシン徐放性顆粒。
【請求項８】
前記塩酸タムスロシン１重量部に対して前記顆粒形成物質が１ないし２，０００重量部で含まれることを特徴とする請求項６に記載の塩酸タムスロシン徐放性顆粒。
【請求項９】
被覆物質で被覆されることを特徴とする請求項６に記載の塩酸タムスロシン徐放性顆粒。
【請求項１０】
前記被覆物質が高分子被覆物質または腸溶性被覆物質であることを特徴とする請求項９に記載の塩酸タムスロシン徐放性顆粒。
【請求項１１】
前記塩酸タムスロシン１重量部に対して前記被覆物質が０．２ないし１００重量部で含まれることを特徴とする請求項９に記載の塩酸タムスロシン徐放性顆粒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた安定性及び塩酸タムスロシンの持続的溶出を示す塩酸タムスロシンの経口投与用組成物、及びそれを含む徐放性顆粒製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸タムスロシン（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、陽性前立腺肥大症を治療するために用いられ、優れた安定性及び拡張された溶出速度を有する塩酸タムスロシンの徐放性製剤を開発するために数多くの研究が行われている。例えば、ヨーロッパ特許公報第８０３４１Ａ号には、複数薬物製剤を含むタムスロシンの経口投与用徐放性製剤が開示されており、韓国特許公告第１９９３−７２４５号には、薬物；セルロース、キチン及びキトサンのような単位形成物質；及び水不溶性高分子物質を含む経口投与用徐放性製剤が開示されている。しかし、前記製剤の安定性及び溶出特性は、胃腸管内の残存物またはｐＨの変化に応じて変化するという問題点があった。
【０００３】
そこで、本発明者はどのような消化条件下においても優れた安定性及び塩酸タムスロシンの持続的溶出特性を有する組成物を開発するために研究した結果、塩酸タムスロシン、ポリビニールアセテート及び水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む製剤が経口投与に特に適していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【特許文献１】ヨーロッパ特許公報第８０３４１Ａ号
【特許文献１】韓国特許公告第１９９３−７２４５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、高い安定性及び塩酸タムスロシンの満足できる持続的溶出特性を示す新規の経口投与用塩酸タムスロシン組成物を提供することである。
【０００５】
本発明の他の目的は、前記組成物を含む徐放性顆粒製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的により、本発明は塩酸タムスロシン、ポリビニールアセテート及び水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む塩酸タムスロシンの経口投与用組成物を提供する。
【０００７】
前記他の目的により、本発明は塩酸タムスロシン、ポリビニールアセテート、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び顆粒形成物質を含む塩酸タムスロシンの徐放性顆粒を提供する。
【発明の效果】
【０００８】
本発明の塩酸タムスロシン徐放性顆粒製剤は、薬物の安定性が高いと共に、優れた一定溶出率の徐放性溶出を示し、均一の大きさと均質の顆粒剤状態で再現性ある生産ができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の組成物は、塩酸タムスロシン、ポリビニールアセテート及び水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００１０】
また、本発明の組成物は様々な顆粒形成物質、被覆物質及び薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができる。
【００１１】
以下、本発明の組成物及び顆粒製剤の各構成成分を説明する。
【００１２】
［塩酸タムスロシン］
本発明における組成物の活性成分である塩酸タムスロシンは水溶解度が低い。陽性前立腺肥大症による排尿障害を治療する場合、塩酸タムスロシンの一日服用量は０．２ないし０．８ｍｇであり、一日１回、食前３０分に服用する。しかし、塩酸タムスロシンの服用量は治療条件、患者症状の重症度、投与ルート、または抗癌剤の生理学的形態などのような様々な関連因子によって決められるべきであり、前記の服用量が本発明の範囲を限定するのではない。
【００１３】
［ポリビニールアセテート］
ポリビニールアセテートは、顆粒を形成する過程で顆粒形成物質を補助するだけでなく、前記顆粒製剤が水溶性媒質に溶解された後で一定時間顆粒内の細孔を維持するのに重要な役割をする。その結果、ポリビニールアセテートは水溶性媒質のｐＨに関係なく、時間が経っても本発明の組成物の活性成分の持続的な溶出を可能にする。
【００１４】
本発明の組成物で、ポリビニールアセテートは単独或いは薬学的に許容可能な物質と混合して使うことができ、３０重量％以上のポリビニールアセテートを含む粉末または希釈された水溶液状態で使うことが好ましい。
【００１５】
例えば、ポリビニールアセテートとポリビニールピロリドンとを８：２（ｗ／ｗ）の割合で混ぜ、噴霧乾燥して製造された粉末であるコルリドンエスアール(登録商標) （Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ(登録商標)、ＢＡＳＦ)，及びポリビニールアセテート、ポリビニールピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムを混合して水に懸濁させて製造された懸濁液（または希釈水溶液）であるコリーコートエスアール３０デー(登録商標) （Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ３０Ｄ(登録商標) ，ＢＡＳＦ）を本発明のポリビニールアセテートの供給源として使うことができる。その他にも、３０重量％以上のポリビニールアセテートを含む薬学的に許容可能な物質もポリビニールアセテートの供給源として使うことができる。
【００１６】
本発明の組成物において、ポリビニールアセテートは塩酸タムスロシン１重量部に対して２０ないし１，０００重量部、好ましくは４０ないし６００重量部、より好ましくは５０ないし３００重量部の量で使用することができる。
【００１７】
[水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース]
水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、活性成分が溶出される細孔を形成することにより活性成分の初期段階溶出を調節する。所望の持続的溶出パターンを得るためには、高粘度を有する水溶性ＨＰＭＣを使用することが好ましく、粘度の低いＨＰＭＣを使用する場合には所望の効果を得ることが困難である。よって、本発明は、１０,０００ｃｐｓ以上、好ましくは１５,０００ないし１００,０００ｃｐｓの高粘度の水溶性ＨＰＭＣを使用することができると共に、その代表的な例は、メトロス（ＭＥＴＯＬＯＳＥ）６０ＳＨ、６５ＳＨ、９０ＳＨ（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社）などがある。
【００１８】
水溶性ＨＰＭＣは、塩酸タムスロシン１重量部に対して０．１ないし５００重量部、好ましくは１ないし１００重量部、より好ましくは２ないし５０重量部の量を使用することができる。
【００１９】
また、本発明の組成物を用いて製造された徐放性顆粒製剤は以下成分をさらに含む。
【００２０】
[顆粒形成物質]
本発明の顆粒製剤は、顆粒形成物質を含むことができ、その例としては微細結晶性セルロース、ラクトース、及び 第二リン酸カルシウム （ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、第二リン酸カルシウム二水和物 （ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）及び第３リン酸カルシウム（ｔｒｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）のような無機性担体などがあり、微細結晶性セルロース及び第二リン酸カルシウム（例：エ−タブ(登録商標) （Ａ−Ｔａｂ(登録商標) ）、Ｒｈｏｄｉａ社）が好ましい。
【００２１】
顆粒形成物質は、塩酸タムスロシン１重量部に対して１ないし２,０００重量部、好ましくは１０ないし１,０００重量部の量を使用することができる。
【００２２】
[被覆物質]
本発明の塩酸タムスロシン顆粒製剤は、胃腸管における活性物質が吸収の精密調節のため、通常の腸溶性被覆物質または高分子被覆物質で被覆することができる。
【００２３】
腸溶性被覆物質の代表的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタルレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート琥珀酸エステール、ポリビニールアセテートフタルレート、セルロースアセテートフタルレート、セルラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、メタクリル酸−メチルメタクリルレート共重合体及びメタクリル酸−エチルアクリレイト共重合体などを挙げることができる。高分子被覆物質の代表的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニールアセテート及びそれらの混合物などを挙げることができる。
【００２４】
被覆物質は、塩酸タムスロシン１重量部に対して０．２ないし１００重量部、好ましくは１ないし５０重量部の量を使用することができる。
【００２５】
[薬学的に許容可能な添加剤]
本発明の顆粒製剤は、様々な製剤の形態で製造するために薬学的に許容可能な一般的な添加剤を追加して含むことができ、薬学的に許容可能な添加剤の代表的な例としては通常の可塑剤、潤滑剤及びその他の補助剤などが挙げられる。
【００２６】
薬学的に許容可能な添加剤は、塩酸タムスロシン１重量部に対して０．１ないし５００重量部、好ましくは１ないし２００重量部、より好ましくは２ないし５０重量部の量を使用することができる。 
本発明の塩酸タムスロシンの組成物は、ｉ）顆粒形成物質と混合する段階；及びｉｉ）前記混合物を湿式粉砕、圧縮成形及び球形化により顆粒化させる段階を含む通常の方法により顆粒製剤で製剤化される。その場合、前記顆粒は、被覆された顆粒を得るために被覆物質の水溶液でさらに被覆される。また、カプセル製剤を得るために被覆された前記顆粒は、必要に応じて、薬学的に許容可能な添加剤と混合され硬質のゼラチンカプセルに充填することができる。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。この実施例は本発明を例示するものであり、本発明の内容がこの実施例に限定されるのではない。
【００２８】
Ｉ．塩酸タムスロシンの徐放性顆粒の製造
［実施例１］
塩酸タムスロシン０．２重量部、ポリビニールアセテートとしてコリーコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ社）２１．０重量部、水溶性ＨＰＭＣとしてメトロス（ＭＥＴＯＬＯＳＥ）９０ＳＨ（粘度：１００、０００ｃｐｓ）５．５重量部及び顆粒形成物質として微細結晶性セルロース１２３．５重量部を高速混合機に入れ、適量の水を加えた後、１０〜１５分混合して湿式粉砕した。その粉砕物を、大きさが０．８ｍｍのメッシュを装着した圧出成形機に通した後、球形化機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）を用いて顆粒を製造した。
【００２９】
［実施例２］
顆粒形成物質として第二リン酸カルシウム１３３．５重量部を使用したことを除いては実施例１と同一な方法で塩酸タムスロシンの徐放性顆粒を製造した。
【００３０】
［実施例３］
顆粒形成物質として第二リン酸カルシウム二水和物９５．５重量部を使用したことを除いては実施例１と同一な方法で塩酸タムスロシンの徐放性顆粒を製造した。
【００３１】
［実施例４］
顆粒形成物質としてラクトース１２８．５重量部を使用したことを除いては実施例１と同一な方法で塩酸タムスロシンの徐放性顆粒を製造した。
【００３２】
［実施例５］
顆粒形成物質としてラクトース６０重量部及び微細結晶性セルロース６８．５重量部の混合物を使用したことを除いては実施例１と同一な方法で塩酸タムスロシンの徐放性顆粒を製造した。
【００３３】
［実施例６］
メトルロス９０ＳＨの代わりにメトルロス６０ＳＨ（粘度：４,０００ｃｐｓ）３．８重量部を使用したことを除いては実施例１と同一な方法で塩酸タムスロシンの徐放性顆粒を製造した。
【００３４】
［実施例７］
メトルロス９０ＳＨの代わりにメトルロス６５ＳＨ４．５重量部を使用したことを除いては実施例１と同一な方法で塩酸タムスロシンの徐放性顆粒を製造した。
【００３５】
［実施例８］
コリーコートＳＲ３０Ｄの代わりにコルリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＳＲ７０．０重量部、及びメトルロス９０ＳＨの代わりにメトルロス６５ＳＨ３４．５重量部を使用したことを除いては実施例１と同一な方法で塩酸タムスロシンの徐放性顆粒を製造した。
【００３６】
［実施例９］
コリーコートＳＲ３０Ｄの代わりにコルリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＳＲ７８．０重量部、及び微細結晶性セルロース１２３．５重量部の代わりに５５．５重量部を使用したことを除いては実施例１と同一な方法で塩酸タムスロシンの徐放性顆粒を製造した。
【００３７】
ＩＩ．塩酸タムスロシン徐放性顆粒の被覆製造
［実施例１０］
前記実施例１で製造された塩酸タムスロシン徐放性顆粒１５０．０重量部；及び被覆物質としてコリーコートＳＲ３０Ｄ（固形成分含有量 ：２．９重量部）９．７重量部、ポリビニールピロリドン０．５６重量部及び可塑剤プロピレングリコール０．４３重量部の混合物、及び蒸溜水１８．０重量部で構成された被覆液をＮＱ−１６０流動ベッド（ｂｅｄ）（ＤＡＬＴＯＮ社）に注入し、下層噴霧（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）して顆粒被覆体を得た。この時の注入口温度は３６〜３９℃、排出口温度は２６〜２８℃、被覆液注入速度は０．７〜０．８ｍｌ／分、及び噴霧空気圧（ｓｐｒａｙｉｎｇ ａｉｒ）は４５〜５５ｐｓｉであった。
【００３８】
［実施例１１］
被覆物質としてエチルセルロース（ＩＰＩ社）３．４重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社）７．６重量部を使用したことを除いては実施例１０と同一な方法で顆粒被覆体を得た。
【００３９】
［実施例１２］
実施例１０の被覆液の代わりに被覆物質としてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５(登録商標) （メタクリル酸−エチルアクリレイト共重合体、固形成分含有量：３．６重量部、Ｒｏｅｈｍ社）１２．０重量部、可塑剤トリアセチン０．５４重量部及び蒸溜水２１．８重量部を含む被覆液を使用したことを除いては実施例１０と同一な方法で顆粒被覆体を得た。
【００４０】
［実施例１３］
被覆物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタルレート（固形成分含有量：３．６重量部、Ｒｏｅｈｍ社）４．０重量部を使用したことを除いては実施例１０と同一な方法で顆粒被覆体を得た。
【００４１】
［実施例１４］
被覆物質としてオイドラギットＥ−１００(登録商標) （メタクリル酸−メチルメタクリルレート共重合体、固形成分含有量：３．６重量部、Ｒｏｅｈｍ社）９．０重量部を使用したことを除いては実施例１０と同一な方法で顆粒被覆体を得た。
【００４２】
［実施例１５］
前記実施例１で製造された顆粒の代わりに実施例１０で製造された顆粒被覆体１５３．９重量部を使用し、実施例１０の被覆液の代わりに被覆物質としてオイドラギットＬ３０Ｄ−５５(登録商標) （メタクリル酸−エチルアクリレイト共重合体、固形成分含有量３．６重量部、Ｒｏｅｈｍ社）１２．０重量部、可塑剤トリアセチン０．５４重量部及び蒸溜水２１．８重量部を含む被覆液を使用したことを除いては実施例１０と同一な条件下で顆粒被覆体を得た。 
ＩＩＩ．塩酸タムスロシン徐放性顆粒を含む硬質カプセルの製造
［実施例１６］
前記実施例１３で製造された塩酸タムスロシン徐放性顆粒被覆体１５８．１４重量部、タルク０．５重量部及びステアリン酸カルシウム０．５重量部を混合した後で硬質カプセルに充填して硬質カプセルを製造した。
【００４３】
［実施例１７］
前記実施例１５で製造された塩酸タムスロシン徐放性顆粒被覆体１５８．１４重量部、タルク０．５重量部及びステアリン酸マグネシウム０．５重量部を混合した後、硬質カプセルに充填して塩酸タムスロシン徐放性顆粒を含む硬質カプセルを製造した。
【００４４】
［試験例１］溶出試験
実施例１７で製造された塩酸タムスロシン徐放性顆粒硬質カプセル及び比較製剤としてハルナル(登録商標) （Ｈａｒｎａｌ(登録商標) 、第一薬品社）カプセルを使用して塩酸タムスロシンの溶出試験を次のように行った。
【００４５】
試験溶液（１）はツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０溶液１ｍｌを含む人工胃液（ｐＨ１．２）５００ｍｌを使用した。各カプセルを試験溶液（１）に添加した後、この混合物を３７±０．５℃で１００ｒｐｍに２時間撹拌し、サンプル１０ｍｌを試験溶液（１）から採取した。次いで、前記試験溶液（１）を試験溶液（２）として用いたリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）５００ｍｌに替え、前記と同一な条件に撹拌した後、１時間及び３時間後にサンプル１０ｍｌずつを各試験溶液（２）から採取した。前記試験溶液（１）から採取されたサンプルは、内部標準液（パラオキシ安息香酸プロピルが水とアセトニトリル（７：３）の混合液中に溶解された溶液）２．０ｍｌと混合し、試験溶液（２）から採取されたサンプルは０．５Ｎ塩酸及び内部標準液２．０ｍｌの混合物と混合した。前記各混合液を０．５μｍのメンブレインフィルターで濾過した後、液体クロマトグラフィー（カラム：コスモシル（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ）（ＯＤＳ）（４．６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）Ｃ１８；温度：４０℃；移動相：ＨＣｌＯ４（ＮａＯＨを使用してｐＨ２．０に調整）：アセトニトリル（７：３）；流速：１．０ｍｌ／分；注入量：５００μｌ；及び波長：２２５ｎｍ）を用いて経時的な塩酸タムスロシンの溶出量を分析した。その結果を図１に示す。
【００４６】
図１に示すように、本発明によるカプセル製剤とハルナルカプセル製剤は、ｐＨに関係なく、同様な塩酸タムスロシンの溶出パターンを示した。
【００４７】
［試験例２］安定性試験
前記実施例１７で製造された硬質カプセル１２個及びハルナル(登録商標) （Ｈａｒｎａｌ(登録商標) 、第一薬品社）カプセル１２個をそれぞれＨＤＰＥ瓶に入れ、密封後６０℃、または４０℃及び７５％相対湿度（応力条件）で保存した。
【００４８】
０，１０または３０日目に本発明のカプセルまたはハルナルカプセルにおける塩酸タムスロシンの残留率をそれぞれ液体クロマトグラフィーにより分析し、その結果を表１に示す。 
【表１】
2007522258.tif 000003
【００４９】
なお、前記応力条件で１０日間保存された本発明のカプセル及びハルナルカプセルを用いて試験例１と同一な方法で溶出試験を行い、その結果を図２Ａ（本発明カプセル）及び２Ｂ（ハルナルカプセル）に示す。
【００５０】
その結果、本発明の塩酸タムスロシンカプセルは、ハルナルカプセルと同様な程度の高安定性及び塩酸タムスロシンの優れた持続的溶出特性を示した。
【００５１】
［試験例３］球形度試験
前記実施例１５で製造された顆粒被覆体及びハルナルカプセルの各１０個顆粒粒子を顕微鏡（Ｎｉｋｋｏｎ  ＳＭＺ８００）で観察した。各顕微鏡の写真において、粒子の最小外接円を表示した後、外心から顆粒表面までの距離を測定して最小距離（Ａ）及び最大距離（Ｂ）を得た。各顆粒の球形度をＡ／Ｂに評価し、その結果を表２に示す。
【表２】
2007522258.tif 000004
【００５２】
前記表 ２に示したように、本発明顆粒の平均Ａ／Ｂは比較製剤より１に近いため、本発明の顆粒がハルナルの顆粒に比べてより球形であることが分かる。従って、本発明の組成物は均質の顆粒を形成することができる。
【００５３】
これらの結果より、本発明の塩酸タムスロシンの経口投与用組成物は、高安定性、活性成分の優れた持続的溶出速度及び均質の顆粒形成能力を有し、医学及び薬化学などの様々な分野で有用に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】実施例１７で製造された硬質カプセル及びハルナルカプセル（第一薬品社、韓国）に対する塩酸タムスロシンの溶出試験結果である。
【図２Ａ】実施例１７で製造された硬質カプセル（Ａ）及びハルナルカプセル（Ｂ）を試験例２の条件下で１０日間保存した後の塩酸タムスロシンの溶出試験結果である。
【図２Ｂ】実施例１７で製造された硬質カプセル（Ａ）及びハルナルカプセル（Ｂ）を試験例２の条件下で１０日間保存した後の塩酸タムスロシンの溶出試験結果である。
【図３Ａ】実施例１５で製造された顆粒被覆体（Ａ）及びハルナルカプセルの顆粒（Ｂ）の顕微鏡写真である。
【図３Ｂ】実施例１５で製造された顆粒被覆体（Ａ）及びハルナルカプセルの顆粒（Ｂ）の顕微鏡写真である。
【図１】
2007522258.tif 000005
【図２Ａ】
2007522258.tif 000006
【図２Ｂ】
2007522258.tif 000007
【図３Ａ】
2007522258.tif 000008
【図３Ｂ】
2007522258.tif 000009
【国際調査報告】
2007522258.tif 000010
2007522258.tif 000011