(57)【要約】アデホビルの活性代謝産物およびテノホビルの活性代謝産物（ＰＭＥＡｐｐおよびＰＭＰＡｐｐ）は、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）逆転写酵素（ＲＴ）に対して活性である。これらのアデホビルの活性代謝産物およびテノホビルの活性代謝産物は、３ＴＣｐｐｐよりも２５倍強力である。このことは、テノホビルおよびアデホビルが、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様レトロウイルスを阻害することにおいて有効であり得ることを示唆する。マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様レトロウイルスは、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および乳癌に関与する病因因子であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マウス乳癌ウイルス様レトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための方法であって、該方法は、
該レトロウイルスを、有効量のアデホビルまたはテノホビルと接触させる工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
マウス乳癌ウイルス様レトロウイルスの複製を阻害するための方法であって、該方法は、
該レトロウイルスを、有効量のアデホビルまたはテノホビルと接触させる工程、
を包含する、方法。
【請求項３】
哺乳動物乳癌を処置するための方法であって、該方法は、
有効量のアデホビルまたはテノホビルを投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４】
ヒト原発性胆汁性肝硬変を処置するための方法であって、該方法は、
有効量のアデホビルまたはテノホビルを投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項５】
哺乳動物乳癌を処置するための方法であって、該方法は、
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのアデホビルジピボキシルを投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項６】
ヒト原発性胆汁性肝硬変を処置するための方法であって、該方法は、
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのアデホビルピボキシルを投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項７】
哺乳動物乳癌を処置するための方法であって、該方法は、
約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシルを投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項８】
ヒト原発性胆汁性肝硬変を処置するための方法であって、該方法は、
約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシルを投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項９】
請求項４〜８に記載の方法であって、
第二の治療剤を投与する工程、
をさらに包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の援用）
本願は、２００４年１月２１日に出願した米国仮特許出願第６０／５３８，０６６号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒト原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）は、小肝臓内胆管の進行性破壊によって特徴付けられる自己免疫障害であり、最終的には、肝不全および肝臓移植の必要性をもたらす（非特許文献１）。この疾患の特徴は、ミトコンドリアピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＣ−Ｅ２）に対する自己抗体が存在することである（非特許文献２）。この複合体は、通常はミトコンドリア内膜中にて発現されるが、ほとんどの原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者において、胆管上皮細胞の細胞表面および非肝臓リンパ節中のマクロファージへと異常に局在化する（非特許文献３）。この異常なＰＤＣ−Ｅ２発現は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の病因において一定の役割を果たし得る。現在、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）について認可された唯一の処置は、胆汁酸であるウルソデオキシコール酸（ＵＲＳＯ）である。いくらかの患者に関して、ＵＲＳＯは、肝臓の生化学的マーカーを改善し、疾患の進行を遅くするが、患者のうちの６５％よりも多くは、依然として、進行性疾患を発症し、肝臓移植を必要とする（非特許文献４）。ただこの疾患の影響だけを阻害するのではなく原因を阻害する処置は、ＵＲＳＯ単独よりもかなり有益である可能性を有する。感染因子または環境的誘発因子が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の発症の原因であり得ると仮定されている。現在、新規な外因性β−レトロウイルスが、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者からクローン化された。このレトロウイルスは、ＲＴ−ＰＣＲによって原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者のうちの約７５％において検出され得る（非特許文献５）。この新規なウイルス配列は、乳癌組織由来のヒトプロウイルス配列および複数のマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）株に対して９１％〜９９％相同である。新たに同定されたヒトレトロウイルスとマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）との間の高い相同性が原因で、このウイルスは、種が交差したマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）改変体であり、実際には新規なヒトウイルスではない可能性がある。電子顕微鏡研究によって、β−レトロウイルス様粒子が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者由来の肝細胞サンプルにおいてインビボおよびインビトロにて明らかになった。さらに、ＰＤＣ−Ｅ２の異常な局在化によって測定される原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）表現型が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者のリンパ節からの馴化培地とのインキュベーションによって、正常初代胆管上皮細胞（ＢＥＣ）において誘導され得る。これらの結果は、上記の新規なヒトβ−レトロウイルスが原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の病因因子であり得ることを示唆した。従って、いくつかの試験的臨床研究が行われて、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者の処置における２種の標準的ＨＩＶ抗レトロウイルス治療の効力が決定された。逆転写酵素（ＲＴ）インヒビターであるラミブジン（３ＴＣ、１５０ｍｇ）（１日１回）およびＣｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（３ＴＣ／ＡＺＴ、１５０ｍｇ／３００ｍｇ）（１日２回）が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者に対して１年間投与された。６ヵ月後、ラミブジン集団（ａｒｍ）の患者は、いくつかの肝臓機能パラメーターにおいて顕著な改善は示さなかった。しかし、これらの肝臓機能マーカーにおける顕著な改善が、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ処置集団において明らかであった。肝臓生検の分析によってもまた、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ処置患者においてのみ改善された肝臓組織学が明らかになった（非特許文献６）。興味深いことに、両方の薬物レジメンで処置された患者における抗ミトコンドリア抗体のレベルは、有意に減少した（非特許文献７）。ＡＺＴ三リン酸は、ＨＩＶ逆転写（ＲＴ）酵素と同じ程度に効率的にマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）逆転写（ＲＴ）酵素を直接阻害することが示されている（非特許文献８）。このことは、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者におけるＣｏｍｂｉｖｉｒの明らかな臨床的有益性は、ＡＺＴの直接的抗ウイルス効果の結果であり得ることを示唆する。原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）に加えて、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）の対応配列に対して高い相同性を有するウイルスエンベロープ配列もまた、サンプリングされたヒト乳癌のうちの３８％において同定された（非特許文献９）。そのプロウイルス配列全体がクローン化されている。これは、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）に対して約９５％相同である（非特許文献１０）。乳癌の発症または進行に対する抗レトロウイルスの効果は、評価されていない。
【０００３】
これらのデータは、新たに同定されたβ−レトロウイルスが原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および／または乳癌についての原因因子であることの直接的証拠ではないが、これは、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および乳癌の両方の処置のためのＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）インヒビターの潜在的治療有益性についてのさらなる研究を保証する。ラミブジンが原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）研究においてＣｏｍｂｉｖｉｒよりも有効ではないようであったという知見はまた、種々の逆転写酵素（ＲＴ）インヒビターが、最も有効な逆転写酵素（ＲＴ）インヒビターを同定するために評価されるべきであることを示唆する。
【０００４】
Ｍａｓｏｎらは、２００２年１０月２２日発行の特許文献１において、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）に関係する新規な核酸分子の発見、同定、および特徴付けを報告した。これらのヌクレオチド配列は、レトロウイルス起源である。これらのヌクレオチド配列は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）と強い相関性を有する原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）レトロウイルスの指標である。これは、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者の組織が伝達性因子を保有し得ることを示唆する最初の証拠であると考えられる。Ｍａｓｏｎらは、１日当たり１５０ｍｇのラミブジンを１年間使用して、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者において逆転写酵素インヒビターの効力および生物学的応答を評価した。処置した１０人の患者のうち、誰も、処置に対して完全な化学的応答は有さなかったが、８人の患者が、その血清ＡＭＡレベルが減少し、２人は何の変化も有さなかった。Ｍａｓｏｎらの研究は、逆転写酵素阻害に対する原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）レトロウイルスの感受性が予測不能であることを示唆する。
【０００５】
非環式ヌクレオシドホスフェートである２−Ｒ−（ホスホノメトキシ）プロピルアデニン（ＰＭＰＡ、テノホビル）および２−（ホスホノメトキシ）エチルアデニン（ＰＭＥＡ、アデホビル）は、それぞれ、ＨＩＶ感染およびＨＢＶ感染の処置のためにＦＤＡによって認可されている、強力な抗ウイルス活性を有する逆転写酵素（ＲＴ）インヒビターである。これらの薬物の認可されたバージョンであるＨｅｐｓｅｒａ（登録商標）（アデホビル）およびＶｉｒｅａｄ（登録商標）（テノホビル）は、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．およびその商業的パートナーから世界中で入手可能である。標的細胞内において、細胞キナーゼがこれらのホスフェートをジホスフェートアナログ（ＰＭＰＡｐｐおよびＰＭＥＡｐｐ）へと変換する。これらのジホスフェートアナログは、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）を直接阻害する（非特許文献１１）。
【特許文献１】米国特許第６，４６８，７３７号明細書
【非特許文献１】Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３５０：８７５〜８７９
【非特許文献２】Ｎｉｓｈｉｏ，Ａ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９７）２５：１０８５〜１０８９
【非特許文献３】Ｊｏｐｌｉｎ，Ｒ．およびＧｅｒｓｈｗｉｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ（１９９７）９７〜１０３
【非特許文献４】Ｌｅｅ，Ｙ．およびＫａｐｌａｎ，Ｍ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９９９）１：３８〜４１
【非特許文献５】Ｘｕ，Ｌ．ら、ＰＮＡＳ（２００３）１００：８４５４〜８４５９
【非特許文献６】Ｍａｓｏｎ，Ａ．ら、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ５４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＡＡＳＬＤ（２００３）
【非特許文献７】Ｍａｓｏｎ，Ａ．およびＮａｉｒ，Ｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ（２００２）４：４５〜５１
【非特許文献８】Ｗｕ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）２６８：９９８０〜９９８５
【非特許文献９】Ｗａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５）５５：５１７３〜５１７９
【非特許文献１０】Ｌｉｕ，Ｂ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１）６１，１７５４〜１７５９
【非特許文献１１】Ｈｏｌｙ，Ａ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕ編（２００２）１６７〜２３８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
アデホビルの活性代謝産物およびテノホビルの活性代謝産物（ＰＭＥＡｐｐおよびＰＭＰＡｐｐ）は、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）逆転写酵素（ＲＴ）に対して活性である。これらのアデホビルの活性代謝産物およびテノホビルの活性代謝産物は、３ＴＣｐｐｐよりも２５倍強力である。このことは、テノホビルおよびアデホビルが、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様レトロウイルスを阻害することにおいて有効であり得ることを示唆する。マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様レトロウイルスは、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および乳癌に関与する病因因子であり得る。
【０００７】
本発明の一局面は、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様レトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための方法に関する。この方法は、
そのレトロウイルスを、有効量のアデホビルまたはテノホビルと接触させる工程、
を包含する。
【０００８】
別の局面において、本発明は、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様レトロウイルスの複製を阻害するための方法を提供する。この方法は、
そのレトロウイルスを、有効量のアデホビルまたはテノホビルと接触させる工程、
を包含する。
【０００９】
また、哺乳動物乳癌またはヒト原発性胆汁性肝硬変を処置するための方法が、提供される。この方法は、
有効量のアデホビルまたはテノホビルを投与する工程、
を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
テノホビルおよびアデホビルが、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および乳癌に関与するマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様ウイルスに対して有効であり得るか否かを決定するために、テノホビルの活性代謝産物およびアデホビルの活性代謝産物であるＰＭＰＡｐｐおよびＰＭＥＡｐｐがマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）逆転写酵素（ＲＴ）活性を直接阻害する能力が、他の３種のＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）インヒビター（３ＴＣｐｐｐ、ＦＴＣｐｐｐおよびＡＺＴｐｐｐ）とともに直接評価された。マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）粒子が、以前に記載された（Ｆｉｎｅ，Ｄ．ら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １２：６９３〜７０１、１９７６）ようにデキサンタゾンおよびインスリンを用いて誘導した後に、ＭＭ５ＭＴ細胞（ＡＴＣＣ）から単離および濃縮された。溶解された粒子が、標準的なフィルターベースの［３３Ｐ］ｄＮＴＰ取込みアッセイ（Ｗｕ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：９９８０〜９９８５，１９９３から改変した）を使用して、逆転写酵素（ＲＴ）活性についてアッセイされた。その逆転写酵素（ＲＴ）活性の阻害が、試験化合物である非環式ヌクレオシドジホスホホスホネートおよび環式ヌクレオシドトリホスフェートを種々の濃度で添加することによって測定された。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が、各化合物について算出された。試験されたすべての化合物は、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）逆転写酵素（ＲＴ）に対して活性であった。上記の２種の非環式アナログであるＰＭＰＡｐｐおよびＰＭＥＡｐｐは、約４μＭという同様のＩＣ５０値を有したが、３ＴＣｐｐｐおよびＦＴＣｐｐｐは、それぞれ、１０８μＭおよび４４μＭというＩＣ５０値を有した。以前に観察されたようなマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）逆転写酵素（ＲＴ）に対するＡＺＴｐｐｐの活性が、ＩＣ５０値０．４μＭとして確認された。
【００１１】
本発明の文脈において、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様レトロウイルス逆転写酵素を含むと疑われるサンプルは、天然物質または人工物質を包含し、これは、例えば、生存生物；組織培養物もしくは細胞培養物；生物学的サンプル（例えば、生物学的物質サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど））；実験室サンプル；食物サンプル、水サンプル、もしくは空気サンプル；バイオプロダクトサンプル（例えば、細胞抽出物（特に、望ましい糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物））などである。代表的には、上記サンプルは、マウス乳癌ウイルス様逆転写酵素を生成する生物（頻繁には、病原性生物（例えば、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様レトロウイルス））を含むと疑われる。サンプルは、任意の媒体（水および有機溶媒／水混合物が挙げられる）中に含まれ得る。サンプルは、生存生物（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）を包含する。
【００１２】
本発明の処置工程は、ＰＭＥＡｐｐもしくはＰＭＰＡｐｐを上記サンプルに添加する工程、またはＰＭＥＡｐｐ前駆体もしくはＰＭＰＡｐｐ前駆体を上記サンプルに添加する工程を包含する。その添加工程は、本明細書中に記載されるような任意の投与方法を包含する。
【００１３】
望ましい場合、上記組成物適用後のマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）様逆転写酵素の活性は、逆転写酵素活性を検出する任意の方法（直接的方法および間接的方法を包含する）によって観察され得る。逆転写酵素活性を決定するための定量的方法、定性的方法、および半定量的方法が、すべて企図される。代表的には、上記のスクリーニング方法のうちの１つが、適用されるが、他の任意の方法（例えば、生存生物の生理学的特性の観察）もまた、適用可能である。
【００１４】
（薬学的処方物）
本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤を用いて処方される。これらのキャリアおよび賦形剤は、慣用的実務に従って選択される。錠剤は、賦形剤、潤滑剤、充填剤、結合剤などを含む。水性処方物が、滅菌形態で調製される。水性処方物は、経口投与以外によって送達されることが意図される場合、一般的には、等張性である。すべての処方物は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に示される賦形剤）を含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、糖質（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。この処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は、約７〜約１０である。
【００１５】
上記活性成分を単独で投与することは可能であるが、その活性成分を薬学的処方物として提示することが好ましいものであり得る。本発明の処方物（獣医学的用途またはヒト用途の両方のため）は、上記に規定されるような少なくとも１種の活性成分を、１種以上の受容可能なキャリアと一緒に、従ってそして必要に応じて他の治療成分と一緒に、含む。上記キャリアは、上記処方物の他の成分と適合性でありかつそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければならない。
【００１６】
上記処方物は、上記の投与経路のために適切な処方物を包含する。上記処方物は、単位投与形態にて簡便に提示され得、そして薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および処方物は、一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において見出される。そのような方法は、上記活性成分を、１種以上の補助成分を構成するキャリアと一緒にする工程を包含する。一般的には、上記処方物は、上記活性成分を、液体キャリアもしくは微細に分割された固体キャリアまたはその両方と均一かつ密接に一緒にし、必要に応じて製品を成形する工程によって、調製される。
【００１７】
経口投与のために適切な本発明の処方物は、各々が所定量の上記活性成分を含む別個の単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤）として；粉末または顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液または懸濁物として；あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水エマルジョンとして；提示され得る。上記活性成分はまた、ボーラスとして、舐剤として、またはペーストとして、投与され得る。
【００１８】
錠剤は、圧縮または成形によって、必要に応じて１種以上の補助成分を用いて、作製される。圧縮錠剤は、適切な機器において、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）にて上記活性成分を（必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤を混合して）圧縮することによって、調製され得る。成形錠剤は、適切な機器において、不活性液体希釈剤を用いて湿らされた粉末化活性成分の混合物を成形することによって、作製され得る。この錠剤は、必要に応じてコーティングされるかまたは切れ目をつけ（ｓｃｏｒｅ）られ得、そして必要に応じて、その錠剤からの上記活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方される。
【００１９】
本発明の薬学的処方物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明に従う組み合わせを含む。上記活性成分を含む薬学的処方物は、意図される投与方法に適切な任意の形態であり得る。例えば、経口用途のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁物または油性懸濁物、分散可能な粉末または分散可能な顆粒、エマルジョン、硬カプセル剤または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が、調製され得る。経口用途のために意図される組成物は、薬学的組成物の製造についての分野で公知の任意の方法に従って調製され得る。そのような組成物は、１種以上の薬剤（甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤が挙げられる）を、口当たりが良い調製物を提供するために含み得る。上記活性成分を、錠剤の製造のために適切な薬学的に受容可能な非毒性賦形剤と混合した混合物で含む錠剤が、許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）；ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくても、または胃腸管における崩壊および吸収を遅くすることによって長期間にわたる作用保持を提供するために、微量封入（ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）を含む公知技術によって、コーティングされ得る。例えば、時間遅延物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でかまたはロウと一緒に、使用され得る。
【００２０】
経口用途のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセル（上記活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合されている）として、または軟ゼラチンカプセル剤（上記活性成分が、水または油状媒体（例えば、落花生油、パラフィン油、もしくはオリーブ油）と混合されている）として、提示され得る。
【００２１】
本発明の水性懸濁物は、上記活性物質を、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤と混合した状態で含む。そのような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。この水性懸濁物はまた、１種以上の保存剤（例えば、エチルベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含み得る。
【００２２】
油状懸濁物は、上記活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナツ油）中または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁することによって処方され得る。上記経口懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記の甘味剤）および矯味矯臭剤が、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保存され得る。
【００２３】
水の添加による水性懸濁物の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存剤と混合した状態で、上記活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とは、上記に開示されるものによって例証される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤、および着色剤）もまた、存在し得る。
【００２４】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来するエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。上記エマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤が、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロース）を用いて処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤を含み得る。
【００２５】
本発明の薬学的組成物は、注射用滅菌調製物（例えば、注射用滅菌水性懸濁物または注射用滅菌油性懸濁物）の形態であり得る。この懸濁物は、上記で言及された適切な分散剤もしくは湿潤剤と、懸濁剤とを使用して、公知技術に従って処方され得る。上記注射用滅菌調製物はまた、非経口的に受容可能な非毒性希釈剤または非経口的に受容可能な非毒性溶媒中での、注射用滅菌溶液または注射用滅菌懸濁物（例えば、１，３−ブタン−ジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として簡便に使用され得る。この目的のために、任意の無刺激不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、同様に、注射用物質調製物において使用され得る。
【００２６】
単一投与形態を生成するために上記キャリア物質と合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して、変化する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される徐放性処方物は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性物質を、適切かつ簡便な量のキャリア物質（これは、組成物全体のうちの約５重量％〜約９５重量％で変化し得る）と配合されて含み得る。上記薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、溶液１ｍｌ当たり約３μｇ〜約５００μｇの上記活性成分を、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容積の注入を行い得るために含み得る。
【００２７】
非経口投与のために適切な処方物は、水性滅菌注射溶液および非水性滅菌注射溶液（これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液とその処方物を等張性にする溶質を含み得る）；ならびに水性滅菌懸濁物および非水性滅菌懸濁物（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を包含する。
【００２８】
上記処方物は、単位用量溶液または多用量容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）にて提示され、使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）を添加することしか必要がない凍結乾燥状態で保存され得る。即時使用用注射溶液および即時使用用注射懸濁物は、上記の種類の滅菌した粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好ましい単位投与処方物は、本明細書中で上記されたような１日量もしくは単位一日部分用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）またはその適切な部分の上記活性成分を含む処方物である。
【００２９】
上記で特に言及された成分に加えて、本発明の処方物は、問題となる処方物の型に関して当該分野で従来どおりの他の薬剤を含み得ることが、理解されるべきである。例えば、経口投与のために適切な他の薬剤としては、矯味矯臭剤が挙げられ得る。
【００３０】
本発明は、上記で規定された少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学的キャリアとともに含む、獣医学的組成物をさらに提供する。
【００３１】
獣医学的キャリアは、上記組成物を投与するために有用な物質であり、かつ固体物質、液体物質、または気体物質であり得る。獣医学的キャリアは、他の点では、獣医学分野において不活性であるかもしくは受容可能であり、かつ上記成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口投与されても、非経口投与されても、または他の望ましい任意の経路により投与されてもよい。
【００３２】
本発明の化合物は、活性成分として本発明の１種以上の化合物を含む徐放性薬学的処方物（「徐放性処方物」）を提供するために使用され、この処方物において、上記活性成分の放出は、頻度の少ない投与を可能にするため、または所定の活性成分の薬物動態プロフィールもしくは毒性プロフィールを改善するために、制御および調節される。
【００３３】
活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に（低用量で）使用されるのかまたは活発なウイルス感染に対抗して使用されるのか、送達方法、およびその薬学的処方物に少なくとも依存し、そして従来の用量増大研究を使用して臨床医によって決定される。この有効用量は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇであることが予期され得る。代表的には、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。より代表的には、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇである。より代表的には、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇである。例えば、体重約７０ｋｇのヒト成人についての候補１日量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、これは、単回投与形態を採っても、複数回投与形態を採ってもよい。
【００３４】
（投与経路）
本発明の１種以上の化合物（本明細書中で活性成分と呼ばれる）は、処置されるべき状態にとって適切な任意の経路によって投与される。適切な経路としては、経口経路、直腸経路、経鼻経路、局所経路（口腔内経路および舌下経路が挙げられる）、経膣経路および非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、皮内経路、髄腔内経路および硬膜経路が挙げられる）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態とともに変化し得ることが、認識される。本発明の化合物の利点は、本発明の化合物が、経口的に生物が利用可能であり、かつ経口投与され得ることである。
【００３５】
（併用療法）
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。そのような組み合わせは、処置されるべき状態、複数の成分の交差反応性、およびその組み合わせの薬理学的特性に基づいて、選択される。例えば、本発明の組成物は、他の抗ウイルス剤（例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、インテグラーゼインヒビター、または他の免疫調節剤（例えば、インターフェロン））と合わされ得る。
【００３６】
本発明の任意の化合物を、１種以上の他の活性成分と、感染患者への同時投与または連続投与のための単位投与形態にて合わせることが、可能である。この併用療法は、同時レジメンまたは連続レジメンとして投与され得る。連続投与される場合、この組み合わせは、２回投与以上にて投与され得る。この組み合わせにおける第二活性成分および第三活性成分は、抗マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）活性を有し得る。本発明の化合物と組み合わせて投与されるべき例示的活性成分は、プロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、インテグラーゼインヒビター、およびサイトカイン（例えば、インターフェロン）である。
【００３７】
この併用療法は、「共同作用」および「相乗作用」を提供し得る。すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に達成される効果が、それらの化合物を別個に使用した場合に生じる効果の合計よりも大きい。相乗作用的効果は、上記活性成分が、（１）組み合わせ処方物中に共同処方されて同時に投与または送達されるか；（２）別個の処方物として交互または並列に送達されるか；あるいは（３）他の何らかのレジメンによる場合に、達成され得る。交互治療において送達される場合、相乗作用的効果は、上記化合物が、例えば、別個の錠剤、ピル、もしくはカプセル中にて、または別個のシリンジにおける別個の注射により連続投与または連続送達される場合に、達成され得る。一般的には、交互治療の間に、有効投与量の各活性成分が、逐次的に（すなわち、連続的に）投与され、一方、併用療法においては、有効投与量の２種以上の活性成分が、一緒に投与される。相乗作用的抗ウイルス効果とは、その組み合わせの個々の化合物の予測される純粋に付加的な効果よりも大きい抗ウイルス効果を指す。
【００３８】
本発明の方法および組成物は、種々の実施形態（そのほんの一部が、上記で例示され記載された）の形態で組み込まれ得ることが、認識される。具体的な例が提供されているが、上記の説明は、例示的なものであり、限定的なものではない。本発明は、本発明の精神からも本質的特徴からも逸脱することなく、他の具体的形態にて実施され得る。記載された実施形態は、すべての面において、単なる例示と見なされるべきであり、限定的なものであるとは見なされるべきではない。従って、本発明の範囲は、上記の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の意味および特許請求の範囲と等価な範囲内にあるすべての変更が、本発明の範囲内に包含されるべきである。
【００３９】
本出願において引用されるすべての刊行物および特許文献は、個々の刊行物または特許文献の各々がその全体として参考として援用されると個別に示されたのと同じ程度に、すべての目的のためにその全体として参考として援用される。
【国際調査報告】
2007518815.tif 000002
2007518815.tif 000003
2007518815.tif 000004
2007518815.tif 000005
2007518815.tif 000006
2007518815.tif 000007