(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法に関する。これらの化合物は、好ましくは、生物活性剤を製造するために使用することができる。本発明の反応は、酸化された相当するヒドロキシ化合物から出発して、Ｒｕ触媒を用いて、単相の水系中で実施する。
2007526265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒的に活性のルテニウム化合物の存在下で、相当する４−ヒドロキシプロリン化合物を酸化剤で酸化させることによって、一般式（Ｉ）
【化１】
2007526265.tif 000009
［式中、Ｘは酸、エステルまたはアミド官能基であり、
ＰＧがカルボニル官能基を有するＮ−保護基であり、かつこの官能基を介して窒素と結合している］のＮ−保護４−ケトプロリン誘導体を製造するための方法において、酸化を、水性の単相系中で実施し、かつ、酸化剤の添加の間に酸化生成物（Ｉ）を晶出させることを特徴とする、一般式（Ｉ）のＮ−保護４−ケトプロリン誘導体を製造するための方法。
【請求項２】
酸化の間の温度を、≦３０℃、好ましくは≦２０℃、特に好ましくは≦１５℃に維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次亜ハロゲン酸塩、ハロゲン酸塩および過ハロゲン酸塩を、酸化剤として使用する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
５０％の酸化剤の添加後に、種晶を反応混合物に添加する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2007526265.tif 000003
のケトプロリン誘導体を製造するための方法に関する。
【０００３】
一般式（Ｉ）のＮ−保護４−ケトプロリン誘導体は、特に、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）インヒビターである、式（ＩＩ）
【０００４】
【化２】
2007526265.tif 000004
のスピラプリル［７−（Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−（Ｓ）−アラニル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−（Ｓ）−カルボン酸］を製造するための重要な出発化合物であり、この場合、この式ＩＩの化合物は、高血圧および心臓血管障害を治療するために使用されるものである（ＵＳ−Ａ−４４７０９７２）。
【０００５】
４−ケトプロリン誘導体は、不安定な化合物である。これらは極めて特定の条件下でのみ得られ、かつ貯蔵することができる。塩基に対する不安定性は、特にこの時点で顕著である（Patchett, Arthur A.; Witkop, Bernhard, Journal of the American Chemical Society 1957, 79, 185-92）。
【０００６】
ＤＤ−Ａ５２８３６２６では、三酸化硫黄−ピリジン錯体を酸化剤として使用する、（２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ケトプロリンを製造するための重金属不含の方法が記載されている。この方法の欠点は、使用されるピリジンが、ヒトに対して高い毒性を有する、高環境汚染物であることである。
【０００７】
重金属不含の他の製造方法は、ＤＥ１９５２４３３９に記載されている。この方法において、保護されたヒドロキシプロリンエステルはｔｅｍｐｏ／ＮａＯＣｌ系を用いて、二相混合物中で酸化される。この記載された変法の欠点は、遊離ヒドロキシプロリンが、この系中で酸として反応できないことである。４−ケトプロリンエステルの引き続いての加水分解は不可能であり、それというのも、塩基に対する不安定性の理由からである。したがって、ここで記載された方法は、４−ケトプロピンの遊離酸を製造するためには不適切である。
【０００８】
一般式Ｉの４−ケトプロリン誘導体合成のための方法は、特に、重金属含有酸化剤、たとえば、種々のクロム含有酸化系（ＵＳ−Ａ−４２９６１１３；さらにＪＯＣ２００１、６６、３５９３；ＪＯＣ２００２、６７、７１６２）を使用することに基づく。これらの方法は、反応を実施すると同時に付加的な安全性の尺度を必要とするといった欠点、および反応完了後の精製および重金属の廃棄コストに関する欠点を有する。
【０００９】
Ｎａｒｕｋａｗａら（Tetrahendron, Vol.53, No.2, 1997, pp.539-556）は、酢酸エチルおよび水の二相混合物中での、ＲｕＯ２／ＮａＩＯ４を用いての、Ｎ−保護４−ヒドロキシプロリンの酸化を記載している。この収率は、白色の粉末で６７％であると報告されている。
【００１０】
ここでおさえておくべきは、ＲｕＯ４は極めて強力な酸化剤であることである。これは極めて安定な化合物、たとえばＰＣＢｓ（Beattie, J.K. et al., Pure and Applied Chem. 1990, 62, 1145-6; Creaser C.S. et al., Chemistry & Industry 1988, 15, 499-500）の酸化分解にも使用することができる。
【００１１】
したがって、本発明の課題は、相当するケト化合物を生じる、Ｎ−保護４−ヒドロキシプロリン誘導体の酸化のための方法を提供することである。特にこの方法は、工業的規模で、従来技術よりも経済的および環境的側面において優れた方法で、簡単に実施することができる。特に強調すべきは、使用者の安全性の点において何ら問題のない、簡単な方法であるという事実である。
【００１２】
これらの課題およびここで詳細については明記しないが、従来技術から明らかな課題は、本願請求項１に記載の特徴を含む方法によって達成される。請求項１に従属する下位請求項は、本発明の好ましい実施態様に関する。
【００１３】
本発明は、驚くべきことに、にもかかわらず有利に、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化３】
2007526265.tif 000005
［式中、Ｘは酸、エステルまたはアミド官能基であり、
ＰＧはカルボニル官能基を含有するＮ−保護基であり、かつこの官能基を介して窒素と結合している］のＮ−保護４−ケトプロリン誘導体を製造するための方法において達成され、この場合、この方法は、相当する４−ヒドロキシプロリン化合物を、酸化剤を用いて、触媒的に活性のルテニウム化合物の存在下で、酸化することにより製造され、この場合、酸化を水性の単相系中で実施し、かつ酸化生成物（Ｉ）が酸化剤の添加の間に晶出しうる。すでに記載したように、一般式（Ｉ）の化合物は、特にアルカリ条件下でさらに形質転換しうる（アルドール反応、開環反応）不安定な化合物である。さらに本発明による方法は、生じた酸化生成物（Ｉ）が、その製造後可能な限りすぐに晶出する場合にのみ優れて作用することを約束する。したがって、この系においてのさらなる酸化を回避することができる。この結果は、簡単な方法で、複雑な抽出工程なしに、酸化系から除去することができる極めて純粋な反応生成物の存在である。
【００１５】
好ましい実施態様において、本発明による方法は、可能な限り低い温度で実施する。酸化中で≦３０℃、好ましくは≦２０℃、特に好ましくは≦１５℃の温度に維持することが有利であることが明らかになった。
【００１６】
使用すべき酸化剤は、さらにいわゆる当業者が使用可能な酸化剤を使用することができ、かつ有利には本発明の系中で使用可能である。このように適しているのは、特に電気化学的または化学的酸化剤である。有利に使用される化学的酸化剤は、有利には過酸化水素またはハロゲン誘導体である。次亜ハロゲン酸塩（hypohalite）、ハロゲン酸塩（halate）および過ハロゲン酸塩（perhalate）は酸化剤として特に好ましい。過ハロゲン酸塩は特に好ましく、いわゆる過よう素酸ナトリウムが特に好ましい。
【００１７】
本発明による方法において本質的であるのは、得られる酸化生成物（Ｉ）を、その生成後に系から取り出し、かつ、さらなる酸化から保護することである。これは、Narukawa et al.らの方法で、二相系を実施することにより達成され、その際、酸化すべき化合物および生成物は有機相中に存在し、かつ酸化物系（ＲｕＯ２／ＮａＩＯ４）は水相中に存在する。酸化は、引き続いて界面でのみ生じる。本発明の場合において、酸化は、単相の水性溶剤系中で生じる。酸化生成物（Ｉ）の晶出は、これをさらなる酸化から保護する。したがって、製造後可能な限りすぐ晶出を開始することは、酸化生成物のために有利である。（Ｉ）の晶出開始が早ければ早いほど、さらに酸化される種が生じるのは少なくなる。これらは（Ｉ）の副生成物スペクトル上に逆効果を有しうる。したがって、工業的規模での方法のための手段は、酸化剤の添加中であっても、生成物が晶出するのを可能にする。いわゆる当業者は、これを達成しうる尺度をよく知っている。特定の温度への調整、晶出上での有利な影響を有する無機性または有機性物質の添加ならびに種晶の添加は、いくつかの可能性にすぎない。現行の方法の好ましい実施態様において、種晶は酸化剤の３０〜７０％、好ましくは４０〜６０％、特に好ましくは５０％を反応混合物に添加した後に添加する。これは、第一に、晶出を開始するために十分な酸化化合物（Ｉ）が存在し、かつ第二に、さらなる酸化のためには十分でない酸化剤がなおも存在することを導く。
【００１８】
現行の方法は、有利には、純粋な水性溶液中で実施する。特に反応させるべき化合物（酸、エステル、アミド）のための、一定の溶剤特性を調整するために、さらに、系に溶剤として水溶性有機溶剤を添加することが可能である。この型の適した溶剤は、特に、酸化条件中で不活性であるものである。これらは、特にＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、スルホランおよび酢酸、ジメチルカーボネートである。
【００１９】
本発明による方法のための手段は、酸化剤、たとえば（メタ）過ヨウ素酸ナトリウムを、適した量の水中に溶解させることが好ましい。同時に、酸化すべき化合物、たとえばＮ−保護ヒドロキシプロリンを、同様に水中に溶解させる。この溶液を冷却させた後に、Ｒｕ−含有化合物（たとえばＲｕＯ２またはＲｕＣｌ３）を添加し、かつ最終的に、温度を制御しながら、過ヨウ素酸塩溶液をヒドロキシプロリン溶液に計量供給した。適したＲｕ−含有化合物は、調製した条件下で、触媒的に活性のＲｕ種をさらに反応するものである。これらは特にＲｕ塩および錯体、ＲｕＯ２およびＲｕＣｌ３またはＲｕ水酸化物またはルテニウムの混合オキシ塩化物である。有利には、酸化剤５０％を添加した後に、たとえば種晶を系に添加し、晶出を開始させる。酸化剤の全量を調製された混合物中に計量供給した後に、かつ反応が完了した後に、固体を濾別することができ、かつ、水で洗浄した後におよび／または乾燥した後に、引き続いての反応または他の精製中で使用することができる。酸化生成物（Ｉ）は、当業者に公知の方法により精製することができる。たとえば有機溶剤からの再晶出による精製は実施可能であってもよい。酢酸イソプロピルは、これに関して、適していることが証明された。
【００２０】
極めて純粋な酸化生成物（Ｉ）は、このように簡単な方法で、かつ複雑な抽出工程なしで得られ、かつ特に他の酸化物種での汚染が少ない。特に顕著であるのは、分子中に存在する立体中心が、反応条件下で明らかに影響しないことである。この方法は、高く立体選択的に進行する。この方法は、回分操作および連続操作の双方で実施することができる。連続的酸化に関しては、ＤＥ１０３７８７５を参考にすることができる。本発明による方法は、ここで記載されたループ型反応器と同様の利点を生じる。したがって、驚くべきことに、酸化生成物（Ｉ）の不安定性にもかかわらず、水性溶液中での専ら単相で実施可能である。これは、従来技術から明らかなものではなく、特に有利であって、それというのも付加的な抽出工程を、この場合には省略することができるためである。
【００２１】
出発化合物は、当業者に公知の方法によって製造することができる（Houben-Weyl, volume relating to amino acids）。好ましい出発化合物は、一般式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化４】
2007526265.tif 000006
［式中、Ｒ１はＣＯ−Ｒ３またはフルオレニルメトキシカルボニルであり、
Ｒ２はＮＨ２、ＯＲ４であり、
Ｒ３は（Ｈ）、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨ２、ＮＯ２−フェニルオキシ、ＮＯ２−ベンジルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシまたはフェニルオキシであり、
Ｒ４はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、ベンジル、フェニル、ＮＯ２−ベンジル、ＮＯ２−フェニルである］の化合物である。
【００２３】
（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルが挙げられてもよく、この場合、これらはすべての結合異性体を含む。これらは、ハロゲンによって１個または複数個置換されていてもよい。
【００２４】
（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシは、酸化原子を介して、考えられる分子と結合した（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルである。
【００２５】
適したハロゲン（Ｈａｌ、ハロゲン原子）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。塩素および臭素が好ましい。
【００２６】
ＰＧはＮ−保護基を意味する。これは、カルボニル官能基を含有する限りにおいて好ましくは選択されてもよく、かつカルボニル官能基を介して窒素と結合する。このような基は当業者に公知である（Greene, T. W., Protective Groups in OrganicSynthesis, J. Wiley & Sons, 1981）。本発明の目的のためには、以下の群から選択された基であると理解される：ホルミル、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｚ、Ｆｍｏｃ。
【００２７】
示された化学構造は、個々のキラル中心、軸または平面の配置を変更することによって得ることができる、すべての可能な立体異性体に関し、この場合、これらはいわゆるすべての可能なジアステレオマー、およびそれによって変換されるすべての光学異性体（エナンチオマー−Ｒ；Ｓ化合物）またはこれらの混合物である。
【００２８】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンの製造
【００２９】
【化５】
2007526265.tif 000007
バッチ：
１３２ｇ（１．００モル）のＬ−ヒドロキシプロリン、
７００ｍｌの脱イオン水、
２３０ｇ（１．０５モル）のＢｏｃ２Ｏ
３００ｍｌのアセトン。
【００３０】
Ｌ−ヒドロキシプロリンを７００ｍｌの水中に２０〜２５℃で溶解した。ヒドロキシプロリンの溶解時に、ｐＨを約５．５〜１０．５（１０〜１１）に、ＮａＯＨ（５０％）で調整した。その後に２５〜２８℃（最大３０℃）の温度で、アセトン中のＢｏｃ２Ｏ溶液および水酸化ナトリウム溶液（５０％）を同時に計量供給し、温度を２５〜２８℃（最大３０℃）およびｐＨを１０．５（制限１０〜１１）に維持した。添加時間は約１〜２時間であった。
【００３１】
計量供給を完了した後に、ｐＨをさらに一定になるまで１０．５に維持した。容易に撹拌可能な懸濁液が、反応の完了時に生じた。ＮａＯＨ（５０％）の全消費量は１７４ｇ（２．１８モル）であった。
【００３２】
引き続いてｐＨを、ＨＣｌ（３７％）でｐＨ２．６に調整した。温度は通常２５℃に維持し、わずかに上昇する場合には冷却により２５℃を維持した。ＣＯ２を酸性化中に放出した。ガスの発生は約７．５のｐＨで開始した（ＣＯ２）。ＨＣｌのさらなる添加（３７％）は、生じるＣＯ２を同程度に放出させるために十分にゆっくりとおこなうべきである。時間は実験室において約３０分であった。使用されたＨＣｌ（３７％）の全量は、２０６ｇ（２．１モル）であった。
【００３３】
ｐＨ２．６（２．５〜２．８）の達成時に、撹拌を１５分に亘っておこない、溶解したＣＯ２の残留物を完全に撹拌した。
【００３４】
引き続いて、ＭＩＢＫ６００ｍｌを添加し、かつ混合物を撹拌しながら（１５〜２０分）３５〜４０℃に加熱した。その後に静置させ、かつ相を分離した。
第１有機相：９２０ｇ
水相（約１ｌ）を、再度ＭＩＢＫ４００ｍｌで３５〜４０℃で抽出した。
第２有機相：３６０ｇ
第１有機相（反応からのほとんどのアセトンを含有する）を、その後に２００ｍバールの減圧下で、塔底温度が５０℃を超えないように、さらなる蒸留物がほぼ生じなくなるまで蒸留した。第２有機相を、蒸留塔底に添加し、かつ蒸留を２００ｍバールで続けた。
【００３５】
その後にバキュームをゆっくりとさらに低くし、かつ蒸留物を回収した。
【００３６】
約６００ｍｌを留去した時点で、溶液を濾別し、連行した塩を除去した（数ｇ）。約５０％濃度の溶液が生じるまで蒸留した（約４００〜４５０ｇ）。引き続いて、ＭＩＢＫ２００ｍｌを添加し、塔底中の水含量が＜０．５に達するまで留去した（好ましくは０．３％）（必要に応じて、新たにＭＩＢＫを添加し、かつ蒸留した）。
【００３７】
含水量０．５の達成時に、ＭＩＢＫ１００〜２００ｍｌを添加し、かつ混合物を４０℃に冷却した。ヘキサン４００ｍｌをゆっくりと溶液に４０℃で添加した。添加中または添加後に、種晶を混合物に添加し、かつ晶出が開始された後に、ヘキサン２００ｍｌをさらに添加した。
【００３８】
その後に懸濁液を、２時間に亘って１５〜２０℃に冷却し、その後に氷／塩を用いてさらに０〜５℃にした。引き続いて１〜２時間に亘って撹拌した。懸濁液を濾別し、かつ固体を、ヘキサンで洗浄した（２×）１ｌ／ｋｇ。
【００３９】
湿性の生成物２５８ｇが得られた（重結晶 heavy crystals）。その後に固体を真空下で、５０℃で１５ｍバール下で乾燥させた。１８６ｇ（８０％の収率）が得られた。
【００４０】
最終的な生成物をＨＰＬＣ純度（実験室用＞９８面積％）およびＮＭＲ（一致）により確認し、かつ乾燥損失量（＜０．２％）を測定した。生成物は、もはやＭＩＢＫのにおいを有するものではなかった（乾燥器前の試料）。
【００４１】
Ｎ−Ｂｏｃ−ケト−Ｌ−プロリンへのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンの酸化
【００４２】
【化６】
2007526265.tif 000008
バッチ：
５０ｇ（０．２２モル）のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリン
５．５ｍｇのＲｕＯ２＊Ｈ２Ｏ（Aldrich）
６９ｇ（０．３２２モル）のＮａＩＯ４（Fluka）
（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム６９ｇを、脱イオン水中に溶解した。
【００４３】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリン５０ｇを水中に溶解した。溶液を冷却した。反応直前に、ＲｕＯ２＊Ｈ２Ｏ５．５ｍｇを含む懸濁液を、この溶液に添加した。引き続いて、ＮａＩＯ４溶液を１〜１．５時間に亘って計量供給した。５０％の計量供給後に、種晶を添加した。生成物は、添加中または添加後に沈澱を開始した。その後に反応混合物を、後反応中でさらに冷却しながら撹拌した。得られた固体を濾別し、かつ１ｋｇの湿性生成物当たり１〜２ｋｇの水で洗浄した。
【００４４】
湿性の生成物３８ｇが得られた。これらは水浴中で、４０℃（１５ｍバール）で３時間に亘って乾燥させた。乾燥生成物２１ｇが得られた（粗生成物は、パイロットプラント中で乾燥させるべきではない）。
【００４５】
湿性の生成物は再加工前に、冷所で貯蔵すべきである。
（２０．８ｍｇからの全量を推定した）：
乾燥粗生成物２１ｇを、酢酸イソプロピル（２５０ｍｌ）および水（５５ｍｌ）中で懸濁した。生成物を撹拌および加熱により溶解した。その後に、活性炭素（ＰＷＡ）１ｇを２相混合物に添加し、かつ混合物を３５℃で３０分に亘って撹拌した。その後に、セライトを介して濾別し、かつ水相を除去した。有機相を真空下で１５０〜１７０ｍバール下で、浴温度４０〜４５℃で蒸留した。生成物は、蒸留中であっても沈澱し始めた。塔底中の量が８０ｇ（約２５ｇ％）になるまで蒸留した。得られた懸濁液（重結晶）を、その後に約２時間に亘って０℃に冷却し、濾過し、かつそれぞれ冷酢酸イソプロピル２０ｍｌで２回に亘って洗浄した。湿性の生成物２８ｇが得られ、かつ水浴中で、４５℃／１５ｍバールで乾燥させた。乾燥生成物１７．０ｇが得られた。
最終生成物の分析：
同定：１Ｈ−ＮＭＲ
純度：ＨＰＬＣ（＞９９．５面積％）
旋光性：Ｃ＝１、アセトン中２０℃
硫酸灰分：＜０．２％
【国際調査報告】
2007526265.tif 000010
2007526265.tif 000011
2007526265.tif 000012