(57)【要約】  本発明は樹状トリメシン酸トリアミドの新規製法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007513986.tif 000024
［式中、ＲはＺまたはＢｏｃ−保護基を表す］の化合物を製造する方法において、一般式ＩＩ
【化２】
2007513986.tif 000025
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ−原子または基４−ニトロフェノール、Ｎ−スクシンイミド、イミダゾール、ペンタフルオロフェノールを表し、有利には塩素原子を表す］の化合物と一般式ＩＩＩ
【化３】
2007513986.tif 000026
［式中、ＲはＺまたはＢｏｃ−基を表す］の化合物とを非プロトン溶媒中で酸捕獲剤の使用下に温度０〜１００℃で３０分間〜５時間以内に反応させることを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製法。
【請求項２】
非プロトン溶媒として、ＴＨＦ、１−メチル−ＴＨＦ、テトラヒドロピラン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはクロロホルムを使用する、請求項１記載の製法。
【請求項３】
酸捕獲剤として有機塩基を使用する、請求項１記載の製法。
【請求項４】
酸捕獲剤として無機塩基を使用する、請求項１記載の製法。
【請求項５】
酸捕獲剤としてトリエチルアミン、ヒューニック塩基、トリブチルアミン、ピリジンまたはルチジンを使用する、請求項３記載の製法。
【請求項６】
酸捕獲剤として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸リチウムを使用する、請求項４記載の製法。
【請求項７】
温度５０〜８０℃で作業する、請求項１記載の製法。
【請求項８】
反応を０．５〜２．５時間以内に実施する、請求項１記載の製法。
【請求項９】
一般式ＩＩＩ
【化４】
2007513986.tif 000027
［式中、ＲはＺ−またはＢｏｃ−基を表す］の化合物。
【請求項１０】
ガドマーを製造するための、請求項１記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特許請求項中に特徴を示している対象に関する、すなわち特に樹状トリメシン酸トリアミドを製造するための新規製法に関する。
【０００２】
血管内空間（血液プール画像）を可視化するためにカスケードポリマー（樹状金属錯体）を使用することは、ＭＲＩ−血管造影法における重要な使用の１つである。この種の樹状金属錯体の合成は、例えばＥＰ０４３０８６３およびＷＯ９７／０２０５１中に記載されている。そこに記載されている多くの例の内、例１（ＷＯ９７／０２０５１から）は特に重要である。当業界においてはガドマー（またはガドマー（Gadomer）１７）として公知となっているこの分子は、心臓造影表示のための臨床検査の第ＩＩ期にある。心臓の冠血管の可視化は早期診断のために重要な方法である。残念なことに、この種の検査を実施するために、従来強く侵襲性のＸ線法（カテーテル挿入法／Ｘ線照射）を使用しなければならなかった。従って、この表示においてＭＲ断層撮影において使用することができる化合物に対する、高い“医学上の必要性”があり、この際この造影剤を単に静脈内注射することが必要である。ＭＲＩのための造影剤としてのガドマーの使用は多くの文献および講演記録に記載されている。例としては以下のものを挙げることができる：
【０００３】
【表１】
2007513986.tif 000002
【０００４】
【表２】
2007513986.tif 000003
【０００５】
この化合物の開発の範囲において、常に物質量の増加に対する要求があった。この物質は人に適用するので、最終生成物の純度並びに中間生成物に対して、厳密な要求を設定する必要がある。期待される大きな適用範囲のために、この種の価値の高い生成物が対応する（価格における）費用で製造可能であるべきであった。従って、できる限り経済的な合成を提供するということが望まれている。
【０００６】
ガドマーの合成の非常に重要な中間生成物はいわゆるＺ−２４−アミン（ＷＯ９７／０２０５１からの１ｄ）である。それというのもこのＺ−２４−アミンがデンドリマーの完全な骨格を含有するためである：
【０００７】
【化１】
2007513986.tif 000004
【０００８】
Ｚ−保護基（−ＣＯ−ＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）の切断後、このアミンを錯化剤の活性エステルとの反応により目的化合物のガドマーに変換する。このガドマーはＷＯ９７／０２０５１およびＷＯ９８／２４７７５に記載されている。
【０００９】
この中間生成物の合成は、ＷＯ９７／０２０５１の例１に例示されている：
【００１０】
【化２】
2007513986.tif 000005
【００１１】
この合成の大きな欠点は、高い毒性でかつ非常に高価なベンジルオキシカルボニルニトリルの使用である。更に、トリリシル構成部の結合（最終工程）の際に、リシンのα−Ｃ−原子での著しいラセミ化（約１０〜２０％）が観察される。このことは分離困難なジアステレオマー混合物に導き、これにより全収率を急激に低下させる。従って、多くのｋｇ範囲でのアップスケール（upscaling）のために、そのような合成経路は環境の観点からも経済的な理由からも認容することはできない。（ジエチレントリアミンから出発し）全ての工程全体に関する全収率は約９５％の純度で僅かに１４％である（９８％の純度を努力して達成するためには、クロマトグラフィーにおける非常に高い損失を記録しなければならない）。
【００１２】
外側のリシン被覆の導入においてラセミ化を回避する簡単な改善は、American Chemical Society convention, international meeting, New Yor 2003(J. Platzekの講演)で示された、以下の工程順序であった：
【００１３】
【化３】
2007513986.tif 000006
【００１４】
これは、なおベンジルオキシカルボニルニトリルを使用するが、規格に沿った材料Ｚ−２４−アミン（HPLCにより純度９８％）を得るためには（多くの類似の副生成物のために）損失の大きいクロマトグラフィーが必要である。しかしながら、全収率はアップスケールのためにはなお不十分である。収率は全工程で（ジエチレントリアミンから出発して）２１％であった。
【００１５】
更に、その他の選択がAmerican Chemical Society convention, international meeting, New Yor 2003(J. Platzekの講演)で提案された：
【００１６】
【化４】
2007513986.tif 000007
【００１７】
この方法は、ベンジルオキシカルボニルニトリルの使用を回避しているが、更にいくつかの構造的に非常に類似の副生成物を分離するための２回の比較的煩雑なクロマトグラフィー精製を必要とする。この合成は、ガドマーの最初の１〜２ｋｇの製造のためのガラス規模技術（Glastechnikum）において成功裏に使用することができた。しかしながら、この方法も２回の費用のかかるクロマトグラフィー工程のために不経済であることが、更なるアップスケールにおいて非常に迅速に明になった。（ジエチレントリアミンから出発して）全ての工程にわたっての全収率は僅かに３１％である。
【００１８】
ガドマー計画を成功裏に更に実施するためには（すなわち、市場導入後に１０００ｋｇ／年より多量の製造を可能にするためには）、Ｚ−２４−アミンのための経費の安い合成が開発されなければならない。
【００１９】
本発明方法は新規の中間生成物であるＺ−８−アミン（化合物ＩＩＩ）の使用下に、設定された要求を高い程度まで満たす。
【００２０】
一般式Ｉ
【００２１】
【化５】
2007513986.tif 000008
［式中、ＲはＺまたはＢｏｃ−保護基を表す］の化合物は、一般式ＩＩ
【００２２】
【化６】
2007513986.tif 000009
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ−原子または基４−ニトロフェノール、Ｎ−スクシンイミド、イミダゾール、ペンタフルオロフェノールを表し、有利には塩素原子を表す］の化合物と一般式ＩＩＩ
【００２３】
【化７】
2007513986.tif 000010
の化合物とを反応させることにより得られる。この反応は活性化芳香族酸と第２アミン類との当業者に公知の反応方法で実施され、例えば以下の文献を参照のために挙げる：
【００２４】
【表３】
2007513986.tif 000011
【００２５】
溶剤としては非プロトン溶媒、例えばＴＨＦ、１−メチル−ＴＨＦ、テトラヒドロピラン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはクロロホルムを使用する。ＴＨＦが有利である。
【００２６】
酸捕獲剤としては有機塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニック塩基（Huenigbase）、トリブチルアミン、ピリジン、ルチジンまたは無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムを、反応溶液に固体の形で添加して使用する。この反応を０〜１００℃、有利に５０〜８０℃の温度で実施する。反応時間は３０分間〜５時間、有利には３０分間〜２．５時間である。このように得られた粗生成物の精製は、有利に標準または逆相の相でのクロマトグラフィーにより実施するのが有利である。水混和性の溶離剤、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、アセトンおよびこれらの水との混和物を用いる逆相クロマトグラフィーが有利である。水／メタノールからなる混合物が有利である。この生成物を噴霧乾燥によりまたは溶液中で（その後の工程の溶剤での再蒸留により）単離することができる。
【００２７】
この新規方法はキー化合物Ｚ−２４−アミンを並びに類似のＢｏｃ−２４−アミンを工業的な規模で製造することを可能にする。達せられた全収率は非常に優れており、こうして経済的でかつ生態学的に有利な実施を可能にする。一般式ＩＩＩの新規の保護された８−アミンを中間体として使用することは非常に純粋な粗生成物の製造を可能にし、この際、最終工程のクロマトグラフィーは非常に簡単化される。従って、非常に高い収率で９８％より高い純度を問題なく容易に達成することができる。
【００２８】
（ジエチレントリアミンから出発し）全ての工程を通して全収率は７２．３％である。
【００２９】
一般式ＩＩＩの化合物は一般式ＩＶ
【００３０】
【化８】
2007513986.tif 000012
［式中、いくつかのまたは全てのアミノ基は有機または無機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、酢酸、安息香酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４との塩で存在してよい］の化合物と一般式Ｖ
【００３１】
【化９】
2007513986.tif 000013
［式中、ＲはＺまたはＢｏｃを表し、Ｙは基
【００３２】
【化１０】
2007513986.tif 000014
を表す］の化合物とを反応させることにより得られる。この反応は、溶剤、例えばＴＨＦ、１−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたはこれらの混合物；有利にはイソプロパノールおよび２−ブタノール、並びにジクロロメタンとの混合物中で実施される。温度１０〜１２０℃で、有利には３０〜９０℃で、イソプロパノールがジクロロメタンとの混合物であるのが特に有利である。
【００３３】
場合により反応において使用すべき塩基として、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニック塩基、トリブチルアミン、ピリジン、ルチジンを、または無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムを、反応溶液に固体の形で添加することができる。トリエチルアミンを使用するのが有利である。反応時間は１〜１５時間、有利には３〜１０時間である。化合物ＩＩＩの結晶化は、有利にアセトンから実施する（場合によりトリエチルアミンの添加下に）。
【００３４】
更なる反応は次の文献中に記載されている：
【００３５】
【表４】
2007513986.tif 000015
【００３６】
式ＩＶの化合物は一般式ＶＩ
【００３７】
【化１１】
2007513986.tif 000016
の化合物から、Ｒ＝Ｚの場合にはＨＢｒとの反応により、または接触水素化により得られ、この際接触水素化が有利である。溶剤としては、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦを挙げることができる。エタノールが特に有利である。水素化は、１０〜７０℃、有利には２０℃で実施する。圧力は５〜２０バールであり、有利には８〜１０バールで水素化する。反応時間は水素圧の監視により決定される（静止状態においてＤＣを実施し、次いで更に水素化を続行するかまたは中断するかを決定する）。Ｚ−基切断の方法は、当業者に公知であり、例えばTheodora W. Greene, Peter G. W. Wuts, "Protective Groups in organic Chemistry" 3rd. ed, John Wiley & Sons, Inc. New York/Weinheimに記載されている。
【００３８】
Ｒ＝Ｂｏｃの場合、酸、例えばトリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸との反応を実施する。Ｂｏｃ−基切断の方法は当業者には公知であり、例えばTheodora W. Greene, Peter G. W. Wuts, "Protective Groups in organic Chemistry" 3rd. ed, John Wiley & Sons, Inc. New York/Weinheimに記載されている。
【００３９】
一般式ＶＩの化合物は一般式Ｖの化合物からジエチレントリアミンとの反応により得られる。
【００４０】
【化１２】
2007513986.tif 000017
【００４１】
この反応は、溶剤、例えばＴＨＦ、１−メチル−ＴＨＦ、テトラヒドロピラン、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、イソプロパノール（有利にはＴＨＦ）中で、温度１０〜１２０℃、有利には３０〜９０℃で実施される。場合により使用すべき塩基としては有機塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニック塩基、トリブチルアミン、ピリジン、ルチジンまたは無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、これらは反応溶液に固体の形で添加することができる、を使用することができる。反応時間は１〜５時間であり、有利には１〜２時間である。得られた化合物の結晶化はアセトンから（場合によりトリエチルアミンの添加下に）実施するのが有利である。
【００４２】
更なる反応は以下の文献中に記載されている：
【００４３】
【表５】
2007513986.tif 000018
【００４４】
一般式Ｖの化合物は、市販のジ−Ｂｏｃもしくはジ−Ｚ−（Ｌ）−リシンから当業者に公知の酸活性化の方法により製造することができる。ここに記載した方法は高価な（Ｄ）−リシンを用いて実施することもできる。
【００４５】
相応する活性エステルへの活性化は以下の文献位置に記載されている：
【００４６】
【表６】
2007513986.tif 000019
【００４７】
一般にはＺ−基の使用が有利である。
【００４８】
次に実施例につき本発明の対象を明らかにする。
【００４９】
実施例
Ｚ−２４−アミンの製造
１ａ）
Ｎ，Ｎ′−（イミノジエタン−２，１−ジイル）−ビス｛Ｎ２，Ｎ６−ビス［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシンアミド｝
ジエチレントリアミン９９２ｇ（９．６１５モル）を２０℃で予め装入し、ＴＨＦ３０ ｌと混合する。透明無色の溶液を加熱し還流させる。加熱下に、この溶液にＴＨＦ３０ ｌ中に溶かしたリソニップ（Lysonip）１０ｋｇ（１８．６７２モル）からなる溶液を１時間以内に滴下する。還流下に１時間撹拌する。溶剤３５ ｌを標準圧で外套温度９０℃で留去する。引き続き、アセトンの複数回の添加により、アセトンで再蒸留した（蒸留物の屈折率が＜１．３６１の値に達するまで／反応溶液の体積約４０ ｌ）。アセトン８０ ｌおよびトリエチルアミン１．８９６ｋｇ（２８．１モル）を添加し、還流下に１時間煮沸させる。１０℃に冷却し、沈殿した結晶ペーストを濾別する。アセトン１０ ｌで後洗浄する。なおアセトンで湿った生成物をもう一回アセトン１００ ｌ中に添加し、還流下に１時間加熱する。１０℃に冷却後、濾過し、アセトン１０ ｌで後洗浄する。引き続き、生成物を４０℃で（１６時間）窒素循環下に乾燥する。
【００５０】
収量：無色固体物質８．２ｋｇ（理論値の９５％）。
【００５１】
【表７】
2007513986.tif 000020
【００５２】
１ｂ）
Ｎ，Ｎ′−（イミノジエタン−２，１−ジイル）−ビス（Ｌ−リシンジアミド）、ペンタトシレート
例１ａからの表題化合物２０．００ｋｇ（２２．３２モル）をエタノール１００ ｌ中に予め装入し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（水分含量９〜１３％）２３．５ｋｇ（１２２．７６モル）およびパラジウム−触媒（Ｐｄ／Ｃ  １０％  Ｅ  １０１Ｎ／Ｗ）０．８ｋｇを添加する。撹拌下に、８バールで水素吸収が停止状態になるまで水素化する。
【００５３】
触媒を濾別し、エタノール約２０ ｌで２回後洗浄する。この溶液を更に後処理することなく、次の工程に使用する。その際、イソプロパノールで再蒸留する。
【００５４】
収量：２７．２ｋｇ（理論値の１００％）。
【００５５】
分析による特徴付けのために、試料を蒸発させて乾燥し、元素分析を実施する：
【００５６】
【表８】
2007513986.tif 000021
【００５７】
１ｃ）
Ｎ，Ｎ′−（イミノジエタン−２，１−ジイル）−ビス（Ｎ２−｛Ｎ２，Ｎ６−ビス［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル｝−Ｎ６−｛Ｎ２，Ｎ６−ビス［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル｝−Ｌ−リシンアミド）
イソプロパノール５２０ ｌに溶かした例１ｂ）からの表題化合物５２．１ｋｇ（４２．７１モル）（再蒸留したイソプロパノール溶液）を室温で予め装入し、外套温度８０℃に加熱する。この温度で１５分間後撹拌し、トリエチルアミン２３．８ｋｇ（２３４．９モル）を添加する。これに、ジクロロメタン２００ ｌに溶かしたリソニップ１００．７ｋｇ（１８７．９モル）からなる溶液を２時間以内に滴下し、外套温度８０℃で６時間後撹拌する（内部温度約６５〜７０℃）。溶剤を可能な限り（撹拌可能なペーストまで）留去する。引き続き、アセトンを複数回添加し、アセトンで再蒸留する。良好に撹拌可能な黄色懸濁液をアセトン１０５０ ｌと、引き続きトリエチルアミン３８．０ｋｇ（３７６．０モル）と混合する。この懸濁液を還流下に１時間攪拌し、次いで室温に冷却し、１時間後撹拌する。この生成物を濾別し、アセトン２５０ ｌで後洗浄する。湿った結晶をアセトン１０５０ ｌ中に予め装入し、引き続きトリエチルアミン１９．０ｋｇ（１８８．０モル）と混合する。この懸濁液を１時間還流下に撹拌し（外套温度８０℃）、次いで室温に冷却する。固体を濾別し、アセトン２５０ ｌで後洗浄する。この生成物を５０℃で真空乾燥箱（１００ミリバール）中で約２０時間乾燥する。
【００５８】
収量：無色固体物質７８．１ｋｇ（理論値の９４％）。
【００５９】
【表９】
2007513986.tif 000022
【００６０】
１ｄ）
Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’”，Ｎ””，Ｎ””’［ベンゼン−１，３，５−トリイル−トリス（カルボニルニトリロジ−２，１−エタンジイル）］−ヘキサキス｛Ｎ２−［Ｎ２，Ｎ６−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシル］−Ｎ６−［Ｎ２，Ｎ６−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシル］−Ｌ−リシンアミド｝
例１ｃ）からの表題化合物１０．１１ｋｇ（５．１９６モル）をＴＨＦ（水分含量：＜０．００７％）２００ ｌと共に予め装入し、トリエチルアミン（水分含量：＜０．０４８％）５２６ｇ（５．１９８モル）を添加し、外套温度８５℃に加熱する。その間、ＴＨＦ１０ ｌ中に溶かしたトリメシン酸トリクロリド４００．００ｇ（１．５０７モル）の溶液を、窒素雰囲気下に製造する。この溶液を、３０分間以内に、外套温度８５℃で（内部温度約６５℃）滴下する。添加の終了後、外套温度８５℃で後撹拌する。僅かに混濁した溶液が存在する。更に、３０分間撹拌する。内部温度を４０℃に冷却し、活性炭Carbopal p3 ４．６７ｇを添加し、１時間後撹拌する。その際、内部温度を２５℃に冷却する。活性炭をシリカゲル（Matrex 35-70μ）５ｋｇを介して濾別し、それぞれＴＨＦ２０ ｌで２回後洗浄し、かつこの濾液を真空中で可能な限り濃縮する（撹拌可能な溶液まで）。
【００６１】
引き続き、クロマトグラフィーによる精製を実施する。このためには最初に担持溶液を製造する：
十分に濃縮した溶液にメタノールを複数回添加することにより、メタノールで再蒸留し（体積約３０ ｌまで）、引き続きＴＨＦ２ ｌを添加する。そのようにして得られた溶液をクロマトグラフィーに使用する。
【００６２】
ＹＭＣ−ＯＤＳ／１０ｕｍ １００Ａでクロマトグラフィーを実施する／溶離剤＝メタノール／水４：１（複数の貫流）。
【００６３】
生成物含有溶液を合して、真空下に十分に濃縮する。この生成物を噴霧乾燥により固体として単離するか、または後続の工程のための溶剤で再蒸留する。
【００６４】
収量：２５．２ｋｇ（理論値の８１％）。
【００６５】
分析による特徴付けのために、試料を蒸発乾固し、元素分析を実施する。
【００６６】
【表１０】
2007513986.tif 000023
【００６７】
このＺ−２４−アミンの製造法の全収量：
全収量（ジエチレントリアミンから出発し４工程を介しての）：理論値の７２．３％。
【国際調査報告】
2007513986.tif 000028
2007513986.tif 000029
2007513986.tif 000030
2007513986.tif 000031