(57)【要約】  本発明は、活性成分を含む複数の相を有する製剤に関する。前記製剤は、活性成分または活性成分溶液から成り、その相粒子の中にはバリア被覆物Ｍによって囲まれているものもあるのが好ましい第一の最も内部の微細に分散した相（Ｉ）と、第一の内部の相（Ｉ）にとって分散剤としての役目を果たし、活性成分に溶解させることもできる第二の中間相（ＩＩ）と、第二の中間相にとって分散剤としての役目を果たし、順に、活性成分に溶解させることができ、および／または、バリア被覆物によって、順に、囲まれることができる固体粒子の形態であることもできる第三の外側の相（ＩＩＩ）とを含むことを特徴としている。このようにして、単一製剤の中に、異なる濃度、異なる相で、それぞれの制御された放出速度で、複数の生物学的活性成分を生成することができる。本発明によると、機械的な安定は中間相（ＩＩ）を固化させることにより達成され、一旦表面に塗布されても、その製剤を長期間にわたり安定にすることができる。その上、外側の相のために適当な溶剤を選択することによって、その製剤は、最も内部の相からの活性成分の放出を制限し、カプセルを空にせず、したがって、長期間貯蔵することができる。
2007514686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一部の相粒子がバリア被覆（Ｍ）で囲まれているのが好ましい活性成分または活性成分溶液から成る第一の最も内部の微細に分割された相（Ｉ）と、第一の内部の相（Ｉ）にとって分散剤としての役目を果たし、同様に活性成分を溶解することもできる第二の中間相（ＩＩ）と、第二の中間相にとって分散剤としての役目を果たし、ここに活性成分が溶解した形態および／または固体粒子の形態で存在していてもよく、再度バリア被覆で囲まれていてもよい、第三の外側の相（ＩＩＩ）とを有することを特徴とする、複数の活性成分含有相を備えた活性成分含有製剤。
【請求項２】
製剤が表面に適用された時、中間相（ＩＩ）が最も内部の相（Ｉ）の機械的な安定化機能を果たし、したがって、最も内部の相（Ｉ）により長い分散期間をもたらすことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
様々な相において複数の生物学的に有効な活性成分が様々な濃度で合わされており、それぞれが単一製剤において制御された放出速度を持つことを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
外側の相に適当な溶剤を選ぶことによって、活性成分の最も内部の相からの放出を制限することを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の製剤。
【請求項５】
様々な相におけるバリア被覆がマイクロカプセルであることを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の製剤。
【請求項６】
バリア被覆のマイクロカプセルがポリマーに基づいていることを特徴とする、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
外側の第三の相が油相、好ましくはシリコーン油またはヒマシ油であることを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の製剤。
【請求項８】
内部の第二の相がゼラチンに基づいていることを特徴とする、請求項１から７の一項に記載の製剤。
【請求項９】
活性成分の制御された遅延放出のための請求項１から８の一項に記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の活性成分含有相を有する活性成分含有製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの活性成分は、液体または液体に溶けた物質の形態である。それを気体空間と接触している表面に塗った後、目標にした方法で、そのような活性成分の長期にわたる放出を制御する方法が追求された。特に、この場合、活性成分の放出を遅らせる、活性成分の放出速度を制御する、化学的にまたは生物学的に相いれない活性成分を１つの製剤で与える、および／または貯蔵に安定な形態のカプセル製剤を調製する方法が追求された。これらの特性を有する製剤は、例えば、皮膚、または葉の表面において使用することが可能になるだろう。
【０００３】
溶液、エマルジョン、またはダブルエマルジョンなどの液体の従来の製剤は、一般に、表面に薄膜が塗布された後、直ぐに活性成分を放出する。エマルジョンおよびダブルエマルジョンは、分散媒体の蒸発および次に起こる毛管力によって破壊され、簡単な溶液の場合のような放出動力学は、活性成分溶液の蒸気圧によってのみ決まる。機械的に安定したカプセルに基づき、従来の方法、例えば、界面重合または噴霧乾燥によって調製された製剤は、一般に、非常に安定しているので、乾燥状態でもそのままで残り、カプセル壁を通して非常にゆっくり拡散して、またはカプセルが機械的に破壊されている場合に限って、活性成分を放出することができる。さらに、活性成分含有カプセルは、使用の前に液相に分散されていることが多い（例えば、作物保護の分野において）、すなわち、調製の間にかなり過剰の液相に懸濁されている。それらが使用されるまでには、その後数カ月、ときには数年経過することがしばしばある。薬学の分野では、３年から５年の貯蔵寿命がしばしば必要である。カプセル壁に一般に所望される半透膜性のため、結果として活性成分は分散剤が外側の相中で飽和状態になるまで拡散する。そのことは、ある状況では、少量の活性成分だけがカプセル内に残り、および／または、反面、その外側の相の濃度が望ましくない副次的効果（例えば、毒性）をもたらす濃度に達するか、その初期効果としての最適な効果濃度を超えるということを意味する。さらに、ある場合には、例えば毒物学的に許容できる溶媒において溶解性が異なるため、または、例えば化学的に相いれないことにより、プレゼンテーションにおける必要な濃度では通常は調合できない製剤において、生物学上の害虫／寄生生物に対する広範な活性スペクトルを達成するために、２つ以上の活性成分を与える必要がある。
【０００４】
遅延または制御された放出挙動を有する製剤を開発するのにしばしば使用される方法は、マイクロカプセルの使用である。これらの製剤は、様々な方法で慣例的に調製することができ、液体内容物または固体内容物のいずれかを有するカプセルから成る。これらのプロセスは、界面重合、界面沈降反応、複合した簡単なコアセルベーション、および複雑な乳化（ダブルおよびマイクロエマルジョン）である。これらのプロセスは、一般に知られており、多数の刊行物に記載されている（例えば、Ｔ．Ｋｏｎｄｏ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｌｅｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ５０、１（２００１）；Ｔ．Ｋｏｎｄｏ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｌｅｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ５０、８１（２００１）、またはＣ．Ｔｈｉｅｓ、Ｅｎｃｙｃｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．、９、７２４（１９８７）を参照）。
【０００５】
固体または液体の分散粒子をカプセル化する比較的新しい方法は、適切な場合は荷電したナノ粒子を取り込んで、陽イオンおよび陰イオンの多価電解質の交互析出によって生成される被覆膜の層ごとの成長である（Ｇ．Ｂ．Ｓｕｋｈｏｒｕｋｏｖ他、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ａ、１３７、２５３−２６６（１９９８）、特許ＷＯ９９４７２５２、ＷＯ９９４７２５３を参照）。記述されているプロセスの変形では、コアセルベーションのプロセスにおいて、予備乳化した液滴のまたは固体粒子の界面に、１ステップのプロセスによっても多価電解質の沈降を行うことができる。これに関しては、溶液中に一緒に存在する多価陰イオンおよび多価陽イオンが、ｐＨおよび／または塩含有量を変えることにより、表面に直接析出する（ＷＯ２００２００９８６４の、両親媒性の多価電解質を使用して液体テンプレート粒子をカプセル化、ＤＥ１００５０３８２、ＷＯ２００２０３１０９２の、洗浄剤および清浄剤、または化粧品に香油を封入する方法を参照）。記載されているプロセスの欠点は、分散剤の除去に続いて、例えば、表面への適用に続いて、被覆された乳滴が安定しないことが多く、急速に潮解するということである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、上記の望ましい特性を有する製剤を提供できるようにする新規な方法を開発することである。すなわち、表面へのその製剤の塗布に続いて、所望の初期の効果を達成するために外側の相（分散剤）に規定の濃度の活性成分を供給し、カプセルからの放出速度を制御して遅延した長期安定性の効果を確立し、そのようなカプセル懸濁物の貯蔵安定性を確実にすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的は、活性成分を各相に異なる濃度で存在できるようにする複数の相から成る製剤によって達成された。様々な相からの放出が異なる速度で進行する。そのことは、各場合に使用される活性成分の量および使用される溶媒／分散剤のタイプを変えることによって、全体として放出される活性成分の動力学および量を変えることが可能であることを意味する。
【０００８】
本発明は、一部の相粒子がバリア被覆（Ｍ）で囲まれているのが好ましい活性成分または活性成分溶液から成る第一の最も内部の微細に分割された相（Ｉ）と、第一の内部の相（Ｉ）にとっては分散剤としての役目を果たし、同様に活性成分を溶解することもできる第二の中間相（ＩＩ）と、第二の中間相にとって分散剤としての役目を果たし、活性成分が、溶解した形態および／または固体粒子の形態で存在していてもよく、再度バリア被覆で囲まれていてもよい第三の外側の相（ＩＩＩ）とを有することを特徴とする、複数の活性成分含有相を有する活性成分含有製剤を提供する。この原則を、図１において図式的に示す。
【０００９】
本発明の特別な場合においては、相（Ｉ）および（ＩＩ）は、記述されているように、互いの内部、したがって外側の相（ＩＩＩ）には分散しておらず、中間相（ＩＩ）が内部の相（Ｉ）をカバーし、相（ＩＩ）自体は相（ＩＩＩ）によってカバーされているという意味では３相層系を形成している。最も内部の相からの活性成分の拡散が急速に行われ、放出をゆっくりするには、相の界面を最小にすることによってしか達成できない時、本発明のこの変形は特に有利である可能性がある。
【００１０】
また、説明されているのは、表面への塗布に続く内部の相（Ｉ）からの分散を機械的に安定させるため、したがって内部の相（Ｉ）および／または中間相（ＩＩ）における活性成分の遅延放出を得るために中間相（ＩＩ）を固化することである。さらに、本発明は、濃度が変化する異なる相において、しかも単一製剤の各場合において、制御されている放出速度を有する複数の生物学的に有効な活性成分を調製することが、説明された方法において、可能であることを説明している。
【００１１】
様々な相におけるバリア被覆がマイクロカプセルであることを特徴とする製剤が好ましい。下記の本文では、マイクロカプセルとは、固体のポリマー壁があるカプセルか、壁を、例えば、コアセルベーションによって生成させることができる比較的薄いポリマー層または膜から成るカプセルのどちらかを意味するものとして理解される。
【００１２】
バリア被覆のマイクロカプセルは、ポリマーに基づくのが特に好ましい。
【００１３】
好ましい製剤においては、第三の外側の相（ＩＩＩ）は、その活性成分または複数の活性成分にとっての限られた溶解度を有する油相であり、好ましくは、シリコーン油または天然油（例えば、ヒマシ油）、または過フッ素化有機化合物である。この外側の相は、さらに、分散補助物（界面活性剤）または増粘剤（例えば、エーロジル、ポリマー）を含むことができる。
【００１４】
さらに好ましい製剤においては、第二の中間相（ＩＩ）は、ポリマーまたは固体粒子、例えば、ゼラチン溶液を含む厚くなった相に基づいている。
【００１５】
さらに特に好ましい製剤においては、第二の中間相（ＩＩ）は、熱可逆的にゲル化が可能である、すなわち、分離および／または塗布の温度では液体であり、貯蔵および／または使用中の温度では半固体または固体であるポリマー溶液または粒子分散物から成っている。加えて、活性成分／複数の活性成分は、この中間相においては、より低い溶解度を示すのが好ましい。
【００１６】
最も内部の相（Ｉ）は、純粋な活性成分または活性成分の溶液から成る。この相は、界面活性剤で安定化したエマルジョンの小滴、または固体または半固体の分散粒子として存在している。この内部の相は、同様に、液体、固体、または半固体の活性成分を含むマイクロカプセルから成ることもできる。マイクロカプセル（Ｍ）のカプセル壁は、例えば、複雑なコアセルベーションによって調製されることができて、活性成分にとって第１のバリアを表している。相（Ｉ）のこれらの小滴、分散粒子またはマイクロカプセルは、次いで、第２の液体、粘稠または半固体のマトリクス相（ＩＩ）に導入され、それが第２のバリアを表す。粘稠半固体のマトリクス相は、同時に、必要な機械的な安定性を生じ、それにより、マトリクス相がすぐに破壊することなく、製剤をフィルムの形態に塗布することが可能になる。
【００１７】
最終的に、これらのマルチカプセルは、活性成分および／または複数の活性成分の規定の溶液から成る、または活性成分／複数の活性成分にとって非常に低い飽和溶解度しか有しない、または溶解度の全く無い相から成る可能性のある外側の相（ＩＩＩ）中に、再び分散される。活性成分で飽和されたこの外側の相においては、さらに、活性成分／複数の活性成分が滴の形に分散された形態で存在することもできる。
【００１８】
使用される物質の量と分散のタイプにより、最も内部の相（Ｉ）の粒径を変えることができる。粒径は、通常、ほぼ１〜１０μｍの程度の大きさである。乳化した中間相（ＩＩ）および内部の相（Ｉ）からの粒径は、通常、ほぼ１０〜５００μｍの程度の大きさである。
【００１９】
そのような多相系においては、活性成分／複数の活性成分は、したがって、異なる相に存在しており、その活性成分／複数の活性成分の放出は、相への拡散の動力学、および相の界面、および相中の活性成分／複数の活性成分の物理的な界面溶解度によって決まる。様々な相で使用される活性成分の量が可変なので、意図した方法で望ましい放出プロフィールを調整することができる。これにより、通例のカプセル製剤の欠点である、貯蔵中に外側の相への連続的な放出によりカプセルが空になることは、同様に克服される。
【００２０】
本発明は、さらに、活性成分の段階的な遅延放出のために、本発明による製剤の使用を提供する。
【００２１】
多相系の放出挙動
要約すると、活性成分／複数の活性成分を、以下の相から放出することができる：
ａ）即座の効果（圧倒的な効果）を確実にする急速な放出：純粋な活性成分、活性成分の溶液またはマルジョンから成る外側の相（ＩＩＩ）からの。
【００２２】
ｂ）遅延放出：すなわち、活性成分は分子溶液として、または、小滴として固体または半固体マトリクス（ＩＩ）の中に存在しており、そのことが、フィルムの形態に適用されると、さらに機械的な安定性を確実にし、マトリクスの飽和溶解度が活性成分の拡散プロフィールを決定する。
【００２３】
ｃ）緩徐放出：活性成分は、固体または半固体マトリクス（ＩＩ）の中でマイクロカプセル（Ｉ）の形態であり、したがって、また、さらなるバリア被覆を貫通しなければならない。
【００２４】
マルチカプセル系のさらなる利点は、また、次にその必要な放出プロフィールを各場合に別々に調整できる様々な相の中に様々な活性成分を導入することによって２つ以上の活性物質を含む製剤を調製するという可能性である。したがって、個々の相における溶解挙動が非常に異なる場合には、化学的にまたは物理的に両立しない活性成分を一緒に製剤化することもできる。
【００２５】
多重カプセル系のさらなる利点は、外側の相において、適切な飽和溶解度が確立するという意味において適当な溶剤および溶剤混合物を選ぶことによって外側の相（ＩＩＩ）の自由な活性成分の濃度を確立することである。
【００２６】
原理上、多重カプセル系は活性成分を液体環境に放出する場合にも使用することができる。
【００２７】
（供給材料）
人間および動物における皮膚製剤の分野、および作物保護の分野でも、説明した発明に基づく製剤を好ましくは使用することができる。その結果、毒物学的に安全であり、所管官庁により許可できるとして認可された／または原理上分類された補助物および溶剤を使用することが好ましい。
【００２８】
Ｉ）溶剤
内部の相（Ｉ）：
薬学的に、および環境面で許容できる、極性（誘電率）が低い無毒の油、または固体マトリクス相の溶液の中の液体または固体の活性成分またはこれらの活性成分の溶液。これらの溶剤は、例えば、非排他的に、
中鎖トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０、８１２）；天然油（例えば、ヒマシ油、胡麻油、ピーナッツ油）、部分的に加水分解された脂肪、またはそのような部分的に加水分解された脂肪の低度エトキシル化による反応生成物（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）；天然脂肪酸の疎水性エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）；より高い極性の疎水性溶剤（例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン）；活性成分が分子的に分散形態で導入されており、調製中は液体で、貯蔵および／または塗布中は固体である半固体または固体のマトリクス生成系（例えば、脂肪、セラック、ポリエチレングリコールＰＥＧ１０００、１５００、３０００）。
【００２９】
マトリクス相（ＩＩ）：
内部の相および外側の相の活性成分／複数の活性成分および溶剤が不溶解であるか、または非常に限られた程度だけ溶解する、および増粘添加物（ポリマー、ハイドロタルサイト）に溶媒として作用し得る薬学的にまたは環境面で許容できる、無毒の、比較的親水性の系。そのような溶剤は、例えば、非排他的に、
水、他の親水性の溶剤と水の混合物、適当な極性（誘電率）の親水性溶剤（例えば、プロピレングリコール、エタノール、エタンジオール、グリセロール、鎖長の短いポリエチレングリコールＰＥＧ２００、３００、４００）。
【００３０】
中間相は、調製中に内部の相を初期安定化させるための界面活性剤、例えば、非排他的に、イオン界面活性剤（硫酸ドデシルＮａ塩（ＳＤＳ））、陽イオン界面活性剤（塩化セチルトリメチルアンモニウム）、または天然の、または合成によって生成した多価電解質（ゼラチン、ポリスチレンスルホン酸）または高分子の非イオン性分散剤（ポリビニールアルコール−ポリ酢酸ビニル共重合体、例えば、Ｍｏｖｉｏｌｓ）を含むこともできる。
【００３１】
外側の分散相（ＩＩＩ）：
薬学的に、および環境面で許容できる、極性（誘電率）が低い無毒の油中の、液体または固体の活性成分またはこれらの活性成分の溶液。そのような溶剤は、例えば、非排他的に、
中鎖トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０、８１２）；天然油（例えば、ヒマシ油、胡麻油、ピーナッツ油）、部分的に加水分解された脂肪、またはそのように部分的に加水分解された脂肪の低い程度のエトキシル化による反応生成物（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）；天然脂肪酸の疎水性エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）；より高い極性の疎水性溶剤（例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン）；
親水性の中間相に対する低い溶解能を有する、そして内部の相の油に対して、および活性成分、例えば、異なる鎖長のジメチルポリシロキサンに対して同様に低溶解能を有するシリコーン油または過フッ素化溶剤（例えば、ダウコーニングのＱ７−９１２０シリコン流体シリーズ２０、１００、３５０、１０００）、ｃＳｔ、より高い環状ジメチルオリゴシロキサン（例えば、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン）、パーフルオロアルカン、またはパーフルオロポリエチレンオキシド；
皮膚または植物に使用する際に、マトリクス相の粒子の急速な分配を確実にし、次いで、例えば、脂っこい残滓、例えば、環状ポリシロキサンであるオクタメチルシクロテトラシロキサンＤ４、デカメチルシクロペンタシロキサンＤ５、短鎖の線状オリゴジメチルシロキサン（例えば、ダウコーニングのＱ７−９１８０シリコン流体シリーズの０．６５ｃＳｔのヘキサメチルジシロキサン、１ｃＳｔのオクタメチルトリシロキサン、５ｃＳｔ）を避けるために、残滓を残すことなく蒸発するように、低い粘度、高い蒸気圧および良好な拡散挙動を有するこれらのシリコーン油または有機油が好ましい。外側の相は、さらに、マトリクス相を安定させるために、界面活性剤および分散剤、例えば非排他的に、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシド共重合体（例えば、プルロニック、ポロキサマー）、エトキシル化したカルボキシルエステルまたはアルキルエーテル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｓ）、ポリエチレンの酸化物で修飾されたポリジメチルシロキサン（例えば、ダウコーニングのＤＣ５２２５Ｃ、ＤＣ３２２５Ｃ、乳化剤１０）を含むこともできる。
【００３２】
ＩＩ）ポリマー性供給材料および増粘剤：
中間マトリクス相における内部の相の初期安定化のため、および最初の拡散制御膜壁（Ｍ）を作り出すために、例えば、非排他的に、陽イオンおよび陰イオンの多価電解質、すなわち、ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳ）、ポリアリルアミン塩酸塩（ＰＡＨ）、ポリジアリルジメチルアンモニウム塩化物、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、キサンタンが好ましくは使用できる。
【００３３】
相を安定させ、相および相界面を通る活性成分の拡散速度を調整するために、適当な誘電率を有する相に分散させ得るまたは溶解できるこれらの高分子および無機粒子を使用するのが好ましい。高分子の溶解度は、特定の相の、特に中間マトリクス相（ＩＩ）の溶剤が、ポリマーについてのＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ理論（χ＜０．５）の意味において熱力学的に良好な溶剤を表し、したがって、これがゲル形成効果を有するということを意味するものと本明細書では理解する。本明細書では特定の溶剤において熱可逆的に増粘特性を有するこれらの高分子が特に好ましい。あるいは、調製条件および貯蔵条件の間の熱で誘発された液−液結晶の／半固体相の転移を示すこれらの高分子または表面活性助剤を使用することができる。
【００３４】
したがって、より親水性の相（ＩＩ）については、例えば、非排他的に、天然の物質に由来するポリマーおよび多価電解質（例えば、親水コロイド：すなわち、ゼラチン、キサンタン、ペクチン、カラゲーナン、カルボキシメチルセルロース）、ＬＣ相を形成する表面活性の供給物質（例えば、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシド共重合体のプルロニック／ポロキサマー、ポリラクチド−コ−グリコリドのポリエチレングリコールとのブロックコポリマー）、合成して調製したポリマー（例えば、適当な程度の加水分解の部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル：すなわち、Ｍｏｗｉｏｌ３−８３、１０−７４、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドのＮＩＰＡＡＭ、および単にポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、およびそれのポリアクリル酸エステル共重合体などの濃厚化ポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、無機の鉱物（例えば、ヘクトライト、珪石）を挙げることができる。
【００３５】
内部の相（Ｉ）については、適当な誘電率を有する使用される溶剤に可溶性または分散可能であるこれらのポリマーおよび供給材料、例えば非排他的に、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸エステル、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、ポリ酢酸ビニル、および低加水分解の酢酸ビニル−ビニルアルコールのコポリマー（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｏｌ  ４５／４５０）、エチルセルロース、メチルセルロース、無機増粘剤（珪石、エーロジル）、または、それ自体が活性成分にとっての固体マトリクス相としての役目をすることができるこれらの供給材料、例えば、天然産物から得られる供給材料（セラック、蜜蝋）、または高分子量のポリエチレンオキシド（例えば、ＰＥＧ１０００、１５００、３０００）を使用することができる。
【００３６】
外側の相（ＩＩＩ）については、原則として内部の相（Ｉ）についての基準に従って選ばれるものと同じ供給材料を、安定化のために使用できるが、塗布に続く表面におけるこれらの製剤の拡散性が決定的な基準である時に省くことも可能である。
【００３７】
ＩＩＩ）活性成分
本発明に従った多相系においては、互いに、異なる特性と放出プロフィールを有する複数のカプセル化した活性成分を導入することが可能である。非排他的な例は以下の通りである。
【００３８】
皮膚刺激の高い可能性のある活性成分（例えば、ピレスロイドフルメトリン、ペルメトリン、シフルトリン）、殺虫剤系の活性成分（例えば、イミダクロプリド）、容易に蒸発する薬剤、すなわち、例えば、駆虫剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドＤＥＥＴ、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルプロピル−１−ピペリジンカルボキシレートすなわちＫＢＲ３０２３）または誘引剤／フェロモン、（例えば、８，１０−Ｅ，Ｅ−ドデカジエノール、コドレモン（ｃｏｄｌｅｍｏｎｅ））、ケア活性成分（例えば、ビタミン）、消炎性の活性成分（コーチゾン）または殺菌性の活性成分（例えば、クロトリマゾール）。
【００３９】
（多相系の生成）
ここで説明する多相系の調製は、一般に、次のステップで説明することができる。
【００４０】
１．）連続相における、最も内部の相（Ｉ）の乳化または分散
知られている標準的な分散および乳化工程を、最も内部の相（Ｉ）を乳化するか、または分散するのに使用することができる（例えば、撹拌器、超音波源、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ、膜エマルジョン）。イオン性または非イオン性界面活性剤または高分子を、最も内部の相（Ｉ）を安定させるのに使用する。連続相は、中間相またはマトリクス相（ＩＩ）を表し、単に後のステップの中間相（ＩＩ）の最終の組成物を、例えば、可溶性ポリマーを添加することによって実現する。
【００４１】
２．）乳化または分散している最も内部の相（Ｉ）のカプセル化
最も内部の相（Ｉ）の全てまたは一部を、界面重合、界面沈降反応、複雑または簡単なコアセルベーションまたは多価電解質沈降などの知られているカプセル化方法の１つによってカプセル化する。代替方法は、ステップ１の前に連続相を除いて、例えば、スプレー乾燥などの知られている方法による、最も内部の相（Ｉ）のカプセル化である。
【００４２】
３．）外側の相（ＩＩＩ）における結果として生じるエマルジョン、分散またはマイクロカプセル分散の乳化
次に、結果として生じるエマルジョンまたは懸濁液が、外側の相（ＩＩＩ）のさらなる分散ステップにおいて乳化される。通例の分散または乳化方法、および非イオン性またはイオン性界面活性剤または重合安定剤が、これに再び使用される。
【００４３】
４．）第２乳化ステップ（ステップ３）の間または後の中間相（ＩＩ）の固化
最後のステップで、ステップ３の間または後に、中間相を固化させる。例えば、中間相（ＩＩ）および外側の相（ＩＩＩ）の温度、ｐＨまたはイオン強度を変えることによって、固化を引き起こすことができる。
【００４４】
この調製プロセスを簡単に変更することにより、複雑なエマルジョンの形態ではなく、複数の相の単層系の形態にある多相製剤を調製することができる。
【００４５】
本明細書で説明されている本発明の利点は以下の通りまとめられる。
【００４６】
ａ）第２の乳化ステップの直後または間に、ダブルエマルジョンの中間相の固化。この結果として、ダブルエマルジョンの粒子は、より高い機械的な安定性を達成して、例えば、乾燥操作中または後、固化されないダブルエマルジョンより長い間損なわれないで残る。
【００４７】
ｂ）さらに、初期効果を守るために活性成分／複数の活性成分についての規定の限られた溶解度を有する外側の相のための、表面（例えば、植物の外皮、人間または動物の皮膚）に良好に広がる溶剤を選択することによって、相（Ｉ）および（ＩＩ）から成る多重カプセルを急速に分配させることができる。さらに、この外側のキャリア相は塗布後急速に揮発することが望ましいことが多い。（ａ）で説明された特性は、表面の多重カプセルも、次いで、安定して残り、活性成分／複数の活性成分を遅延型および制御型で放出するのを確実にする。
【００４８】
ｃ）ダブルエマルジョンおよびマイクロカプセルの組合せ、それは活性成分にとって複数のバリアを有するシステムをもたらす。これは様々なバリア特性を有する異なる相に活性成分物質の分配を、したがってその放出の制御を可能にする。
【００４９】
ｄ）適当な材料の選択による内部、中間、および外側の相への活性成分の溶解度の目標とされた調整、その結果としての、様々な相を通る活性成分の拡散、したがって放出プロフィールを制御することができる。
【００５０】
ｅ）貯蔵問題の克服：すなわち、活性成分は外側の相に有限な溶解度しか持っていないか、または全く可溶性でないので、活性成分が原則として貫通することができるカプセルは、１年間の貯蔵の後でも空にならない。
【００５１】
本発明を、例えば、図を参照することにより、以下により詳細に例示する。
【実施例１】
【００５２】
例として、この原則を、ＫＢＲ３０２３の調合に適用した。この実施例を、図２に図式的に示す。ＫＢＲ３０２３は、水にわずかに可溶性で、またシリコーン油にも限られた程度だけ可溶性である液体活性成分である。実施例の調合では、外側の相はＫＢＲ／シリコーン油の混合物（ＩＩＩ）から成っている。操作温度がゲル温度よりも高かったので、この中間マトリクス相は、調製中は液体であるゼラチン水溶液（ＩＩ）から成っている。室温まで冷却した後は、このマトリクスは半固体または固体である。ＫＢＲ３０２３小滴は、内部の相（Ｉ）を形成し、ゼラチンマトリクスの中ではＰＳＳおよびＰＡＨ（Ｍ）の複雑なコアセルベーションによって調製されたポリマー被覆を有するマイクロカプセルの形態である。
【００５３】
以下の調製手順は、そのような製剤に関する１例である：
ステップ１：
０．０３８ｇのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を、５ｇの水（ＫＢＲ３０２３で飽和されている）に溶かす。
【００５４】
２．５ｇのＫＢＲ３０２３を添加。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（ＵＴ）を使用しての分散。
【００５５】
ステップ２：
ＫＢＲ（濃度は２．０６ｇ／１００ｇ）で飽和した５ｇのＰＳＳ水溶液を添加。動いているＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ使って、ＫＢＲ（濃度は０．９６ｇ／１００ｇ）で飽和した５ｇのＰＡＨ水溶液を滴状で添加。
【００５６】
ステップ３：
０．５ｇの暖かい２５％強度ゼラチン溶液を、０．５ｇの一次エマルジョンと注意深く混合。この混合物を、２ｇの暖かいシリコーン油の相に添加する。シリコーン油の相は、線状シリコーン油ＤＣ５（ダウコーニング、０．３ｇの液体ＫＢＲ＋０．２ｇの乳化剤５２２５Ｃ＋１．５ｇの油）から成っている。ＵＴによる分散、その後の氷浴による急冷。後撹拌およそ１５分間。
【００５７】
図３ａは、ステップ２によって生成した一次カプセルを示す。図３ｂは、固化した中間相があるマルチカプセルを示す。
【００５８】
図３ａからの乳剤を表面に塗布すると、次いで一次粒子は数分後に破壊され、そしてＫＢＲ３０２３が遊離フィルムの形態にある（図３ｃ）。しかしながら、図３ｂからのマルジョンがフィルムとして塗布されるならば、マルチカプセルは、２４時間後も依然として安定している（図３ｄ）。これは、ここで説明された本発明の決定的な利点の１つを実証している。
【００５９】
そのうえ、外側の相（ＩＩＩ）および中間相（ＩＩ）がＫＢＲ３０２３により飽和するので、製剤の貯蔵中に内部の相（Ｉ）からＫＢＲ３０２３が拡散するのを防止する。
【００６０】
上記の製剤を簡易に変更することによって、被覆のないＫＢＲ小滴を、ゼラチンのマトリクス（ＩＩ）および外側の相（ＩＩＩ）の両方で、代替として、または追加として、分散させることができる。同様に、外側の相において、被覆のないＫＢＲ小滴を、代替として、または追加として、乳化することができる。
【実施例２】
【００６１】
さらなる実施例として、この製剤原則を、動物薬でマダニおよびノミを制御するために皮膚の活性成分製剤の調合に適用した。その調合を、図４に図式的に示す。ここで、活性成分（フルメトリン）を、脂の相（Ｉ）に溶解し、それをゲル温度より高いゼラチン水溶液（ＩＩ）中に乳化させ、このエマルジョンそれ自体を外側のシリコーン油の相（ＩＩＩ）に分散させる。ゲル化点の下まで冷却した後に、ゼラチンのマトリクスは固化する。活性成分が塗布直後に有効であるのに好ましい濃度に、外側の相中における物理的な制限溶解度が正確に対応するように、シリコーン油の相を選択する。調製後の貯蔵中に、このようにして、この最適の濃度に達するまで、活性成分フルメトリンは外側の相に蓄積する。時間の経過につれ、皮膚温度はゼラチンゲルの軟化点より下にあるので、最も内部の相からの放出はゼラチンのマトリクスによって遅延される。そのうえ、徹底的な殺虫作用を確実にするために、外側の相もさらに分散した活性成分（イミダクロプリント）を含んでいる。その拡散性能の結果として、シリコーン油の相が、マトリクス相の分散粒子および第二の活性成分の皮膚への急速な分配を助ける。そのうえ、蒸気圧が低いシリコーン油を使用すると、この相が拡散した後に急速に気化し、したがって脂でよごれた痕跡を後に残さないことが確実になる。
【００６２】
以下の調製手順は、そのような製剤に関する１つの実施例である。
【００６３】
様々な相の調製：
内側の相（Ｉ）：
１．８９ｇのフルメトリンおよび０．１０８ｇのＬｉｐｏｉｄＳ１００を、０．７０２ｇのＭｉｇｌｙｏｌの中へ計り入れ、高温で溶解する。
【００６４】
中間相（ＩＩ）：
０．０６３ｇのタウロコール酸（ＴＣＡ）、０．０９４５ｇのパラヒドロキシ安息香酸メチル（ＰＨＢ）、および０．７２４５ｇのゼラチンを、次々と０．７２５ｇの水の中へと計り入れる。その混合物を、ゲル温度より高い温度でゼラチンが溶けるまで、電磁撹拌機を使って撹拌する。
【００６５】
外側の油相（ＩＩＩ）：
０．８９２５ｇのステアリン酸ナトリウムおよび６ｇのＮＴＮ（イミダクロプリント）を、４４．１０８ｇのシリコーン油（Ｆｌｕｋａ  ＤＣ２００，２０ｍＰａｓ）に加える。ＵＴ（２０，５００ｒｐｍ）を用いて、その懸濁液を均質化して、同時に約４０〜６０℃に加熱する。
【００６６】
製剤の調製：
約６０〜８０℃内部の油相（Ｉ）を、暖かいゼラチン相（ＩＩ）に滴状で加える。ここで、最大の分散が常に行われるように、ＵＴの速度を段階的に上げなければならない。同時に、温度を制御する。温度は、水浴を用いて、約５０〜６０℃に保つ。約４分の添加時間、約６分の後撹拌。
【００６７】
次いで、ＵＴを使用して撹拌しながら、暖かい一次エマルジョンを、約５０℃の熱い外側の油相に加える。水浴を使って、温度を約４５〜５０℃に保つ。約４分の添加時間、約２分の後撹拌。次いで、水浴を氷／ＮａＣｌに取り替える。室温までのこの冷却の間、混合物をさらに撹拌する。
【００６８】
図５ａは、フルメトリンの外側の相（ＩＩＩ）への放出を時間の関数として示している。中間相（ＩＩ）におけるゼラチン濃度を変えることによって、放出の速度および量をかなり変えることが可能であることを理解することができる。同様に、温度を変えることによって、放出の速度および量を変えることができる。
【００６９】
図５ｂは、製剤の顕微鏡写真を示す。粒子は、中間相（ＩＩ）およびそこで乳化されたフルメトリンの小滴（Ｉ）から成っていることが明らかである。図５ｃは、４０℃で３０日間貯蔵された製剤を蛍光灯の下に示す。青白い領域はフルメトリン（Ｉ）から成る、そして、活性成分が、貯蔵後でさえ、内部の相（Ｉ）および中間の相（ＩＩ）から外側の相（ＩＩＩ）に拡散していなかったと理解することができる。さもなければ、外側の連続相（ＩＩＩ）もこの写真で明るく見えるだろう。
【００７０】
マルチカプセルをより見えるようにするために、これらの写真では、ＮＴＮのない製剤を外側の相（ＩＩＩ）に使用した。
【実施例３】
【００７１】
最後に、第３の実施例として、果物の栽培のための、特に誘引剤を持続的に一定に放出するＡｔｔｒａｃｔ＆Ｋｉｌｌ（誘引殺害）製剤の開発を明記することができる。この実施例を、図６に図式的に示す。ここで、誘引剤（フェロモンであるコドレモン、Ｉａ）を、適当な濃度で、非常に粘着性の固体マトリクス（蜜蝋、比較的高分子量のポリエチレングリコール、セラック）（Ｉ）に溶解した。この製剤は、相（ＩＩ）（シリコーン油相）および（ＩＩＩ）（ヒマシ油相）を一緒に２相系として非常に粘着性の固体貯蔵相（Ｉ）の上に積みこんであるという意味で、説明された特別なケースの１つを表している。ここで、シリコーン油相（ＩＩ）は、次に、迅速な放出のために、さらに誘引剤（Ｉａ）を含んでいる。３番目の相（ＩＩＩ）としてのヒマシ油は、放出速度を制御するのに役立つ、と同時に、２番目の活性成分（シフルスリン、ＩＩＩａ）のために溶剤として機能する。拡散を制御することにより、相（Ｉ）および（ＩＩ／ＩＩＩ）間の界面の大きさにより、さらに制御することができる。放出速度をさらに低下させるために、完全に相ＩＩなしで済ますことも可能である。その製剤を、適当なアプリケーターを使用して滴として、または成型した容器の中に注ぐかのいずれかで植物に利用することができる。この場合、製剤がすぐに流出するのを防ぐために、外側の相も、増粘剤（エーロジル）によって濃厚にされる。誘引剤の内部の相からの拡散動力学により、製剤が一定の濃度プロフィールを確保する。そのことは、必要な濃度で外側の相から空気中への放出を１００日間以上にわたって維持することができることを意味する。
【００７２】
以下に、その中で、相（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の容積比が変えられている３例を示す。貯蔵相の調製（ステップ１）は、製剤の調製のように、すべての場合で同じである。
【００７３】
様々な相の調製：
ステップ１（貯蔵相）：
０．２８５ｇの蜜蝋を液化し、１５ｍｇのコドレモンを添加する。電磁撹拌機による分散。この暖かい混合物を、例えば、波形のキャップＮ２０に滴状で添加し、固化させる。
【００７４】
ステップ２（相２）：
ａ）１．２７ｇのシリコーン油（Ｆｌｕｋａ  ＤＣ２００，１０２０ｍＰａｓ）に１．２２ｍｇのフェロモンコドレモンを加える。電磁撹拌機による分散。
ｂ）０．７７ｇのシリコーン油（Ｆｌｕｋａ  ＤＣ２００，１０２０ｍＰａｓ）に１．２２ｍｇのフェロモンコドレモンを加える。電磁撹拌機による分散。
ｃ）シリコーン油の相がない。
【００７５】
ステップ３（相３）：
ａ）０．５４８ｇのヒマシ油（２７％）を加熱し、そして撹拌しながら、８０ｍｇのシフルスリンを加える。高い温度で、透明な溶液が形成されるまで、撹拌する。
ｂ）１．０４ｇのヒマシ油（５２％）を加熱し、そして撹拌しながら、８０ｍｇのシフルスリンを加える。高い温度で、透明な溶液が形成されるまで、撹拌する。
ｃ）１．８２ｇのヒマシ油（９１％）を加熱し、そして撹拌しながら、８０ｍｇのシフルスリンを加える。高い温度で、透明な溶液が形成されるまで、撹拌する。１．２２ｍｇのコドレモンを、その溶液に加える。
【００７６】
製剤の調製：
暖かい相３を、相２の中に分散させた。均質化後、９８ｍｇのエーロジル１５０を加える。撹拌しながら、その固体を少しずつ加える。次いで、貯蔵相で満たされた波形のキャップを、糊のような相で、均質的にしかも閉じ込められた空気なしに、いっぱいに満たす。
【００７７】
気相で達成される放出速度は、シリコーン相（ＩＩ）およびヒマシ油相（ＩＩＩ）の混合比によって決まる。その変化を通して、動力学を望ましい状態および／または必要条件に適合させることができる。図６ａは、ヒマシ油およびシリコーン油の間の混合比を変化させた一連の測定を示す。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】本発明に従って活性成分製剤を形成するための略図を示す図である。
【図２】活性成分製剤についての代替形成用の略図を示す図である。
【図３ａ】一次カプセルを示す顕微鏡写真である。
【図３ｂ】マルチカプセルを示す顕微鏡写真である。
【図３ｃ】表面への塗布後の図３ａに従った製剤を示す顕微鏡写真である。
【図３ｄ】表面への塗布後の図３ｂに従った製剤を示す顕微鏡写真である。
【図４】活性成分製剤の変形の形成略図を示す図である。
【図５ａ】時間の関数としてのフルメトリンの放出を示す線図である。
【図５ｂ】フルメトリン製剤を示す顕微鏡写真である。
【図５ｃ】経時後の図５ｂに従ったフルメトリン製剤を示す顕微鏡写真である。
【図６】実施例３による製剤模式図。
【図６ａ】実施例３による各製剤からの放出速度。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６】
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【図６ａ】
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【国際調査報告】
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2007514686.tif 000016
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