(57)【要約】  ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤である、カルボニル−若しくはスルホニル結合ピロリジン−１−イル又は関連成分により２位で置換されている一連のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン誘導体は、医学で、例えば、免疫又は炎症障害の治療及び／又は予防で使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−酸化物：
【化１】
2007516161.tif 000162
［式中、
Ｙは、結合基−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０又は整数１であり；
ｍは、整数１、２、３又は４であり；
ｐは、整数１、２、３又は４であり；
Ｒｄは、−ＯＨ、−（Ａｌｋ２）ＯＨ（式中、Ａｌｋ２は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖である）、−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）、−（Ａｌｋ２）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）、−（Ａｌｋ２）ＮＲ２Ｒ３又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ａｌｋ１は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖であり；
Ｃｙ１は、置換されていてもよい脂環式、芳香族又は複素芳香族基であり；
Ａｒは、置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基である］。
【請求項２】
Ｒｄは、−ＯＨ、−（Ａｌｋ２）ＯＨ、−（Ａｌｋ２）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３又は−（Ａｌｋ２）ＮＲ２Ｒ３であり、Ａｌｋ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１においてと同様に定義される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｌｋ２は、−ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、水素又はメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃｙ１は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル又はシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒは、フェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、クロロフェニル、シアノフェニル又はメチルフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
実施例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１で定義された式（１）の化合物又はその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシドを医薬的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１１】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤が必要とされる障害を治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための、請求項１で定義された式（１）の化合物又はその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシドの使用。
【請求項１２】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤が必要とされる障害を治療及び／又は予防する方法において、そのような治療を必要とする患者に、請求項１で定義された式（１）の化合物又はその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のチエノピリドン誘導体、これらを含有する組成物、これらを調製する方法、及び医学におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫及び炎症応答には、様々な細胞型が、細胞間接触（例えば、その受容体とのインテグリン相互作用）と細胞間シグナル伝達分子との両方を介して生じる様々な相互作用を制御及び協調させるものとして関与している。数多くの様々なシグナル伝達分子が必要であり、サイトカイン、リンパ球、ケモカイン及び成長因子が含まれる。
【０００３】
タンパク質キナーゼ、ホスファターゼ及びホスホリパーゼを含む細胞間シグナル伝達メカニズムにより、細胞は、このような細胞間シグナル伝達分子に応答する。５つの群のプロテインキナーゼが存在し、そのうちの主なものは、チロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼである［Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，「酵素学における方法（タンパク質キナーゼの分類）」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ））］，ｐ．３，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．ａｎｄ  Ｓｅｆｔｏｎ，Ｂ．Ｍ．ｅｄｓ．，ｖｏｌ．２００，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９１］。
【０００４】
セリン／トレオニンキナーゼの１サブクラスは、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼであり、これには、活性化ループの配列及びサイズにおいて異なる少なくとも３種のファミリーが存在する［Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．１−６０，Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．ａｎｄ  Ｏｘｆｏｒｄ，Ａ．Ｗ．ｅｄｓ．，ｖｏｌ．３８，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１］：（ｉ）細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）；（ｉｉ）ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ又はストレス活性化キナーゼ（ＪＮＫ又はＳＡＰキナーゼ）；及び（ｉｉｉ）トレオニン−グリシン−チロシン（ＴＧＹ）活性化モチーフを有するｐ３８キナーゼ。ＪＮＫとｐ３８ＭＡＰキナーゼは両方とも、これらに限られないが、前炎症サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）、紫外線、内毒素並びに化学的又は浸透圧衝撃を含むストレス刺激により主に活性化される。
【０００５】
ｐ３８の４種のアイソホームが記載されている（ｐ３８α／β／γ／δ）。ヒトｐ３８α酵素は初め、サイトカイン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）のターゲットとして同定され、発見された２種のアイソザイムは当初、ＣＳＡＩＤ結合タンパク質−１（ＣＳＢＰ−１）及びＣＳＢＰ−２と称された［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９４，３７２，７３９−４６］。ＣＳＢＰ−２は現在では広く、ｐ３８αと称されており、マウスとヒトとの両方で保存されている２個のエキソンの異なるスプライシングの結果として、２５個のアミノ酸の内部配列において、ＣＳＢＰ−１とは異なる［ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｐ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１９９５，２９，３０１−２］。ＣＳＢＰ−１及びｐ３８αは広汎に発現され、組織分布、活性プロファイル、基質優先性又はＣＳＡＩＤ結合に関して、２種のアイソホーム間で違いはない。第２のアイソホームは、ｐ３８βであり、これは、ｐ３８αと７０％の同一性を有する。ｐ３８β２と称されるｐ３８βの第２の形態も知られており、この２種のうち、こちらが、主な形態であると考えられる。ｐ３８α及びｐ３８β２は、多くの様々な組織で発現される。しかしながら、単球及びマクロファージでは、ｐ３８αが優勢なキナーゼ活性である［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．，ｉｂｉｄ；Ｊｉｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２７１，１０５３１−３４；Ｈａｌｅ，Ｋ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１９９９，１６２，４２４６−５２］。ｐ３８γ及びｐ３８δ（それぞれＳＡＰキナーゼ−３及びＳＡＰキナーゼ−４とも称される）はそれぞれ、ｐ３８αに対して〜６３％及び−６１％の相同性を有する。ｐ３８γは、骨格筋で主に発現される一方で、ｐ３８δは、睾丸、膵臓、前立腺、小腸及び一定の内分泌組織で見いだされる。
【０００６】
ｐ３８の相同体及びスプライス変異体はすべて、Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフを含む１２個のアミノ酸活性ループを含有する。ｐ３８を活性化するためには、二重特異性アップストリームキナーゼにより、ＴＧＹモチーフ中のＴｈｒ−１８０及びＴｙｒ−１８２の両方が二重リン酸化されることが必要であり、それにより、これらの酵素の特異的活性の＞１０００倍の上昇が生じる［Ｄｏｚａ，Ｙ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６４，７０９５−８０１２］。ＭＫＫ６により、及び一定の条件下では関連酵素ＭＫＫ３により、この二重リン酸化は行われる［Ｅｎｓｌｅｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，１７４１−４８］。ＭＫＫ３及びＭＫＫ６は、ＭＡＰＫＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ）と称される酵素のファミリーに属し、これらは、ＭＡＰ３Ｋとしても知られているＭＡＰＫＫＫ（マイトジェン活性化キナーゼキナーゼキナーゼ）により活性化される。
【０００７】
数種のＭＡＰ３Ｋが同定されており、これらは、環境ストレス、炎症サイトカイン及び他の因子を含む幅広い様々な刺激により活性化される。ＭＡＰＫＫのアップストリームアクチベーターとして同定される酵素のうちの数種は、ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１（ＭＡＰ又はＥＲＫキナーゼキナーゼ／ＭＡＰ３キナーゼ−１）、ＡＳＫ１（アポトーシス刺激キナーゼ）及びＴＡＫ１（ＴＧＦ−β−活性化キナーゼ）である。ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１は、環境刺激に応答して誘発され、場合によって、ｐ３８活性化をもたらす数種のＧＡＤＤ−４５−様遺伝子により活性されると考えられている［Ｔａｋｅｋａｗａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓａｉｔｏ，Ｈ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９５，５２１−３０］。ＴＡＫ１は、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）に応答してＭＫＫ６を活性化することが判明している。ｐ３８のＴＮＦ刺激活性化は、ＴＲＡＦ２［ＴＮＦ受容体関連因子］及びＦａｓアダプタータンパク質、Ｄａｘｘの導入により仲介されると考えられ、これにより、ＡＳＫ１、続いてｐ３８の活性化が生じる。
【０００８】
ｐ３８のいくつかの基質が同定されており、他のキナーゼ［例えば、ＭＡＰＫ活性化プロテインキナーゼ２／３／５（ＭＡＰＫＡＰ２／３／５）、ｐ３８調節／活性化プロテインキナーゼ（ＰＲＡＫ）、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ１／２（ＭＮＫ１／２）、マイトジェン−及びストレス活性化プロテインキナーゼ１（ＭＳＫ１／ＲＬＰＫ）及びリボソームＳ６キナーゼＢ（ＲＳＫ−Ｂ）］；転写因子［例えば、活性化転写因子２／６（ＡＴＦ２／６）、単球エンハンサー因子−２Ａ／Ｃ（ＭＥＦ２Ａ／Ｃ）、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、Ｅｌｋ１及びＳａｐ−１ａ１］；及び他の基質［例えば、ｃＰＬＡ２、ｐ４７Ｐｈｏｘ］が含まれる。
【０００９】
環境ストレスに応じて、ｐ３８により、ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は活性化される。ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２を欠失しているように操作されたマウスは、リポ多糖類（ＬＰＳ）に応答してＴＮＦを産生することはない。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＦＮ−ｇ及びＩＬ−１０などの数種の他のサイトカインの産生も部分的に阻害される［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９９，１，９４−７］。さらに、ｐ３８αゼロマウスからの胚幹細胞からのＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は、ストレスに応答して活性化されず、これらの細胞は、ＩＬ−１に応答してＩＬ−６を産生しなかった［Ａｌｌｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０００，１９１，８５９−６９］。これらの結果は、ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は、ＴＮＦ及びＩＬ−１産生に必須なだけでなく、サイトカインにより誘発されるシグナル伝達にも必須であることを示している。加えて、ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２／３は、細胞骨格再編成に関与する熱ショックタンパク質ＨＳＰ２５及びＨＳＰ２７をリン酸化して、調節する。
【００１０】
低いμＭ範囲の濃度で、ヒト単球内でＩＬ−１及びＴＮＦ合成を阻害し［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．，１９８８，１０，８３５］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に治療抵抗性を示す動物モデルで活性を示す［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９３，６９６，１４９］ｐ３８のいくつかの小分子阻害剤が報告されている。加えて、これらの小分子阻害剤は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を含む幅広い前炎症タンパク質の合成を低下させることが知られている。サイトソルＰＬＡ２のＴＮＦ−誘発リン酸化及び活性化、内皮細胞でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発発現並びにコラゲナーゼ及びストロメライシンのＩＬ−１刺激合成も、ｐ３８の小分子阻害剤により阻害される［Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９７，７，３５３−６１］。
【００１１】
単球及びマクロファージを含む様々な細胞が、ＴＮＦ及びＩＬ−１を産生する。過剰か、無秩序なＴＮＦ産生は、クローン病、潰瘍性大腸炎、運動麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、毒素ショック症候群、内毒素ショック、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性セプシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶、成人型呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、大脳マラリア、瘢痕組織形成、ケロイド形成、インフルエンザなどの感染による熱及び筋肉痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の後の悪液質、感染又は悪性疾患による悪液質、ＡＩＤＳ又はＡＩＤＳ関連症候群を含む多くの疾患状態に関与している。
【００１２】
過剰か、無秩序なＩＬ−１産生は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、外傷性関節炎、風疹性関節症、急性滑膜炎、乾癬性関節炎、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、毒素ショック症候群、結核、アテローム硬化症、筋肉変性並びに内毒素又は炎症性腸疾患により誘発される炎症反応などの他の急性又は炎症性疾患に関与している。加えて、ＩＬ−１は、糖尿病及び膵臓Ｂ細胞破壊にリンクしている［Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９８５，５，２８７−９７］。
【００１３】
ＩＬ−８は、内皮細胞、単核細胞、線維芽細胞及びケラチノサイトを含む様々な細胞型により産生される白血球遊走因子である。ＩＬ−１、ＴＮＦ及びＬＰＳはすべて、内皮細胞によるＩＬ−８の産生を誘発する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＩＬ−８は、好中球、Ｔリンパ球及び好塩基球のための化学誘因物質であることを含む、多くの機能を有することが判明している。ＩＬ−８は、好中球でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させ、その際、好中球と血管内皮細胞との接着の増大に寄与しうる新規タンパク質合成を伴わないことも判明している。多くの疾患は、大量の好中球浸潤により特徴づけられる。好中球からのリソソーム酵素放出及びレスピラトリーバーストと同様に、好塩基球からのヒスタミン放出（アトピー性及び正常な個人の両方で）は、ＩＬ−８により誘発される。
【００１４】
他の白血球由来サイトカインと共に、重要かつ決定的な炎症性メディエーターとしてのＩＬ−１及びＴＮＦの重要な役割は、よく記録されている。これらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを制御、緩和又は低減する際に有用であると判明しているか、そのように期待されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
シグナル伝達分子が仲介する細胞外から細胞内へのシグナル伝達のカスケード及びＩＬ−１、ＴＮＦ及びＩＬ−８産生だけでなく、他の前炎症タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼ及びストロメライシン）の合成及び／又は作用へのその影響においてｐ３８が占める中心的な位置により、これは、小分子阻害剤により阻害するための魅力的なターゲットであり、このような阻害は、免疫系の過剰及び破壊的活性を調節するためのかなり有効なメカニズムであろうことが期待される。このような期待は、ｐ３８キナーゼ阻害剤に関して記載された強力かつ多様な抗炎症活性に裏付けられている［Ａｄａｍｓ，ｉｂｉｄ；Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７９，１４５３−６１；Ｇｒｉｓｗｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．，１９９６，７，３２３−２９］。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
こうして、我々は、ｐ３８キナーゼ（ｐ３８α、β、δ及びγ）並びにそのアイソホーム及びスプライス変異体、特に、ｐ３８α、ｐ３８β及びｐ３８β２の強力かつ選択的阻害剤である化合物群を発見した。従って、この化合物は、医学、例えば、前記のような免疫又は炎症障害を予防及び治療する際に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の一態様では、我々は、式（１）の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−酸化物を提供する。
【化１】
2007516161.tif 000002
［式中、
Ｙは、結合基−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０又は整数１であり；
ｍは、整数１、２、３又は４であり；
ｐは、整数１、２、３又は４であり；
Ｒｄは、−ＯＨ、−（Ａｌｋ２）ＯＨ（式中、Ａｌｋ２は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖である）、−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）、−（Ａｌｋ２）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）、−（Ａｌｋ２）ＮＲ２Ｒ３又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ａｌｋ１は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖であり；
Ｃｙ１は、置換されていてもよい脂環式、芳香族又は複素芳香族基であり；
Ａｒは、置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基である］。
【００１８】
式（１）の化合物は、１個又は複数のキラル中心を有し、鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在しうると理解されたい。本発明は、このような鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び、ラセミ体を含むあらゆる割合でのこれらの混合物のすべてに及ぶことを理解されたい。式（１）及び後記の式は、他に記載又は図示されていない限り、個々の異性体及びこれらの混合物のすべてを示しているものとする。加えて、式（１）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在しうる。式（１）及び後記の式は、他に記載のない限り、個々の互変異性体及びこれらの混合物のすべてを示しているものとする。
【００１９】
本発明の化合物及びその中間体に関して本発明で使用される次の一般用語は、他に特に定義されていない限り、下記に述べる意味を有する。
【００２０】
本願明細書で使用される場合、「アルキル」という用語には、基として又は基の一部として存在する場合にも、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ１〜Ｃ４アルキル基が含まれる。同様に、「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基などの直鎖又は分枝鎖Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基を意味することとする。これらの基に存在してもよい付加的な置換基は、１、２、３個又はそれ以上の置換基を含み、この際、各置換基は、同じでも異なってもよく、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子若しくは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４［式中、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、特に、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である］、例えば、−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨＲ４、例えば、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、例えば、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＲ４、例えば、−ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ、チオール（−ＳＨ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、例えば、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、例えば、メチルチオ又はエチルチオ、アミノ、−ＮＨＲ４、例えば、−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（Ｒ４）２、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２基から選択される。前記の置換基のいずれかに２個のＲ４基が存在する場合には、これらは、同じでも異なってもよい。
【００２１】
加えて、前記の付加的な置換基のいずれかに２個のＲ４アルキル基が存在する場合、これらの基は、それらが結合しているＮ原子と共に一緒になって、複素環を形成してもよい。このような複素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基から選択される他のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基により中断されていてもよい。このような複素環の具体的な例には、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニル環が含まれる。
【００２２】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を含むものとする。
【００２３】
「ハロアルキル」という用語は、前記の１、２又は３個の前記のハロゲン原子により置換されている前記のアルキル基を含むものとする。このような基の具体的な例には、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２４】
本発明で使用する場合、「アルコキシ」という用語には、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１〜Ｃ４アルコキシが含まれるものとする。本発明で使用する場合、「ハロアルコキシ」には、前記の１、２又は３個のハロゲン原子により置換されているアルコキシ基が含まれる。具体的な例には、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｆ及び−ＯＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２５】
本発明で使用する場合、「アルキルチオ」という用語には、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、例えば、メチルチオ又はエチルチオなどのＣ１〜Ｃ４アルキルチオが含まれるものとする。
【００２６】
本発明で使用する場合、「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」という用語には、基−ＮＨＲ１ａ及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）が含まれるものとし、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基であるか、一緒になって、それらが結合しているＮ原子と共に、さらに−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ１ａ）基などのヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含んでもよい場合によって置換されているヘテロシクロアルキル基を形成する。このような置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の具体的な例には、置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びＮ’−Ｃ１〜Ｃ６アルキルピペラジニル基が含まれる。このようなヘテロシクロアルキル基に存在しうる付加的な置換基には、用語「アルキル」に関して前記された付加的な置換基が含まれる。
【００２７】
Ａｌｋ１及び／又はＡｌｋ２により表されるアルキレン鎖の具体的な例には、それぞれ本発明の化合物中に存在する場合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−鎖が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物中の基Ｃｙ１により表される置換されていてもよい脂環式基には、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０脂環式基が含まれる。具体的な例には、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基が含まれる。
【００２９】
基Ｃｙ１により表される脂環式基の具体的な例には、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル及び３−シクロペンテン−１−イル基、特に、特にシクロプロピルが含まれる。
【００３０】
基Ｃｙ１により表される脂環式基に存在してもよい付加的な置換基には、ハロゲン原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル又はエチル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ヒドロキシルにより置換されていてもよいジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、例えば−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２などのハロメチル又はハロエチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシなどのハロメトキシ又はハロエトキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、例えば、メチルチオール又はエチルチオール、カルボニル（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲ４ａ）（式中、Ｒ４ａは、−ＯＨ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である）若しくは−（Ａｌｋ３）ｖＲ５基（式中、Ａｌｋ３は直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、ｖは０又は整数１であり、Ｒ５はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である）、
2007516161.tif 000003
（式中、Ｒ８はＲ６に関しての定義と同様である）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）又は置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基から選択される１、２、３個又はそれ以上の置換基が含まれる。
【００３１】
Ａｌｋ３鎖の具体例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖が含まれる。
【００３２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び／又はＲ８がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基として存在する場合、これは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であってよい。このような基に存在してもよい付加的な置換基には例えば、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子若しくはヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ基から選択される同じか異なってよい１，２又は３個の置換基が含まれる。
【００３３】
基Ｒ６及びＲ７若しくはＲ７及びＲ８が両方ともアルキル基である場合、これらの基は、それらが結合しているＮ原子と共に一緒になって、複素環を形成してもよい。このような複素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基から選択されるさらなるヘテロ原子又はヘテロ原子含有基により中断されていてもよい。このような複素環の具体的な例には、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニル環が含まれる。
【００３４】
Ｒ５が置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基である場合、これは、Ｃｙ１に関して後記で記載するような基であってよい。
【００３５】
通常、基Ｃｙ１で表される置換されていてもよい芳香族基には例えば、フェニル、１−又は２−ナフチルル、１−又は２−テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基などの単環式又は二環式縮合環Ｃ６〜Ｃ１２芳香族基、特に、フェニルが含まれる。
【００３６】
基Ｃｙ１で表される複素芳香族基には例えば、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ９ヘテロ芳香族基が含まれる。通常、ヘテロ芳香族基は例えば、単環式又は二環式縮合環ヘテロ芳香族基であってよい。単環式ヘテロ芳香族基には例えば、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロ芳香族基が含まれる。二環式ヘテロ芳香族基には例えば、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２個又はそれ以上のヘテロ原子を含有する８から１３員の縮合環ヘテロ芳香族基が含まれる。
【００３７】
これらのタイプのヘテロ芳香族基の具体的な例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、ベンゾチエニル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ナフタラジニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、イミジル、例えば、スクシンイミジル、フタルイミジル又は１，８−ナフタルイミジルなどのナフタルイミジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル及びジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基が含まれる。
【００３８】
基Ｃｙ１により表される芳香族又は複素芳香族基に存在してもよい付加的な置換基には、原子又は基Ｒ１０からそれぞれ選択される１、２、３個又はそれ以上の置換基が含まれ、この際、Ｒ１０は、Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒであり、ここで、Ｒ１０ａは、ハロゲン原子若しくはアミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は−Ｌ６Ａｌｋ３（Ｒ１０ａ）ｒ、アリール又はヘテロアリール基である）、−ＣＳＲ１１、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＣＳＮＨＲ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＣＳＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１２は、水素原子又は直鎖又は分枝鎖アルキル基である）、
2007516161.tif 000004
（式中、−ＮＨｅｔ１は、１個又は複数の他の−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基を含有してもよく置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７環状アミノ（ｃｙｃｌｉｃａｍｉｎｏ）基である）、−ＣＯＮＨｅｔ１、−ＣＳＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨｅｔ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ（式中、−Ｈｅｔは、１個又は複数の他の−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−基を含有してもよく置換されていてもよい単環式Ｃ３〜Ｃ７炭素環基である）、−Ｈｅｔ、−ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−ＣＳＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、アリール又はヘテロアリール基であり；Ｌ６は、共有結合又は結合原子又は基であり；Ａｌｋ５は、１、２又は３個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子又は−Ｓ（Ｏ）ｋ（式中、ｋは、整数１又は２である）又は−Ｎ（Ｒ１２）−、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）−基により中断されていてもよく、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレン鎖であり；ｒは、０又は整数１、２又は３である。前記の置換基のいずれかに、２個のＲ１１又はＲ１２基が存在する場合には、Ｒ１１及びＲ１２基は、同じでも異なってもよい。
【００３９】
基−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ中のＬ６がリンカー原子又は基である場合、これは例えば、二価結合原子又は基であってよい。具体的な例には、−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は水素原子又は直鎖又は分枝鎖アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＳＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳＮ（Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−基が含まれる。Ｌ６が２個のＲ３基を含む場合には、これらは、同じでも異なってもよい。
【００４０】
基−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ中、ｒが整数１、２又は３である場合、１個又は複数の置換基Ｒ１０ａは、−Ａｌｋ５中の適切な炭素原子に存在してよいことを理解されたい。１個を上回るＲ１０ａ置換基が存在する場合には、これらは同じでも異なってもよく、−Ａｌｋ５中の同じか異なる原子に存在してよい。明確には、ｒが０であり、置換基Ｒ１０ａが存在しない場合、Ａｌｋ５により表されるアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基になる。
【００４１】
Ｒ１０ａが置換アミノ基である場合、これは例えば、基−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同様に定義される）又は基−Ｎ（Ｒ１１）２（式中、Ｒ１１基はそれぞれ、同じか異なる）であってよい。
【００４２】
Ｒ１０ａがハロゲン原子である場合、これは例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であってよい。
【００４３】
Ｒ１０ａが置換ヒドロキシル又は置換チオール基である場合、これは例えばそれぞれ、基−ＯＲ１１又は−ＳＲ１２である。
【００４４】
基Ｒ１０ａにより表されるエステル化カルボキシル基には、式−ＣＯ２Ａｌｋ６の基が含まれ、ここで、Ａｌｋ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基などの直鎖又は分枝鎖の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基；置換されていてもよいベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル又は２−ナフチルメチル基などのＣ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ８アルキル基；置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル基などのＣ６〜Ｃ１２アリール基；置換されていてもよいフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル又は２−ナフチルオキシメチル基などのＣ６〜Ｃ１２アリールオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基；ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル又はプロピオニルオキシプロピル基などの置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基；又は置換されていてもよいベンゾイルオキシエチル又はベンゾイルオキシプロピル基などのＣ６〜Ｃ１２アロイルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基である。Ａｌｋ６基に存在する付加的な置換基には、前記のＲ１０ａ原子及び基が含まれる。
【００４５】
Ａｌｋ５が置換基中に、又は置換基として存在する場合、これは例えば、１、２又は３個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）基により中断されていてもよい
2007516161.tif 000005
鎖である。Ａｌｋ５により表される脂肪族鎖は、存在してもよいＲ１０ａに加えて、１、２又は３個のハロゲン原子により置換されていてもよい。
【００４６】
基Ｒ１０ａ又はＲ１１により表されるアリール又はヘテロアリール基には、基Ｃｙ１に関して前記したような単環式又は二環式の置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２芳香族又はＣ１〜Ｃ９複素芳香族基が含まれる。芳香族及び複素芳香族基は、炭素原子又はヘテロ原子、例えば、窒素原子により適切に、式（１）の化合物中の基Ｃｙ１に結合していてもよい。
【００４７】
−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔが置換基Ｒ１０の一部を形成している場合、環−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ内に存在してもよいヘテロ原子又はヘテロ原子含有基は、親炭素環内の炭素原子の代わりであることは、理解されるであろう。
【００４８】
例えば、−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔが置換基Ｒ１０の一部を形成している場合、Ｒ１０はそれぞれ例えば、置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はチアゾリジニル基であってよい。加えて、Ｈｅｔは、例えば、置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシル基を表すこともできる。Ｃｙ１が複素環脂肪族基である場合、−ＮＨｅｔ１に存在してもよい付加的な置換基には、前記の置換基が含まれる。
【００４９】
Ｒ１０により表される特に使用可能な原子又は基には、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル又はチエニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、例えば、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、カルボキシエチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、例えば、メチルチオ又はエチルチオ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、例えば、カルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ又は３−カルボキシプロピルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、２−ヒドロキシエトキシ、置換されていてもよいフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオ又はピリジルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、例えば、シクロブチル又はシクロペンチル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルコキシ、例えば、シクロペンチルオキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ又はエチルアミノ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は−Ｃ（ＣＦ３）２ＮＨ２、アミノ（−ＮＨ２）、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、アミノメチル又はアミノエチル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル、例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、エチルアミノエチル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ジエチルアミノエチル、アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、アミノエトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メチルアミノエトキシ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ又はジメチルアミノプロポキシ、フタルイミド又はナフタルイミドなどのイミド、例えば、１，８−ナフタルイミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ６（式中、Ａｌｋ６は、前記と同様に定義される）、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、例えば、アセチル、置換されていてもよいベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、チオメチル又はチオエチル、スルホニル（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、例えば、メチルアミノスルホニル又はエチルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノスルホニル、例えば、ジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、例えば、メチルアミノカルボニル又はエチルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、例えば、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、例えば、アミノエチルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルアミノ、例えば、メチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルアミノ、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノチオカルボニルアミノ、例えば、メチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノチオカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、例えば、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホニルアミノ、例えば、ジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ、置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルアミノ、例えば、メチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノスルホニルアミノ、例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノ、置換されていてもよいモルホリンスルホニルアミノ又はモルホリンスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、例えば、アミノアセチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、アセチルアミノメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、アセトアミドエチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ又は置換されていてもよいベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、ベンゾチオ、ピリジルメチルチオ又はチアゾリルメチルチオ基が含まれる。
【００５０】
Ｒ１０により表される置換基の更に特に有用な基には、芳香族又は複素芳香族基に存在する場合、式−Ｌ６Ａｌｋ５Ｒ１０ａの置換基が含まれ、ここで、Ｌ６は好ましくは、共有結合又は−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−基であり、Ａｌｋ５は、１又は２個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１２）−又は−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ−基により中断されていてもよく置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０ａは、本発明で定義された置換されていてもよいＨｅｔ基若しくはＣｙ１に関して前記した置換されていてもよい複素芳香族基である。
【００５１】
望ましい場合には、２個のＲ１０置換基は共に結合して、環式エーテルなどの環式基、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシなどのＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【００５２】
２個又はそれ以上のＲ１０置換基が存在する場合、これらは、必ずしも同じ原子及び／又は基である必要はないことは認められるであろう。通常、置換基は、基Ｃｙ１により表される芳香族又は複素芳香族基上の利用可能な環位に存在してよい。
【００５３】
本発明の化合物中でＡｒにより表される置換芳香族又は複素芳香族基は、Ｃｙ１に関して前記した芳香族又は複素芳香族基であってよい。存在してもよい付加的な置換基には、Ｃｙ１芳香族及び複素芳香族基に関して一般的又は具体的に記載されたＲ１０原子及び基が含まれる。
【００５４】
式（１）の化合物中の一定の置換基の存在により、化合物の塩を生じさせることができる。適切な塩には、医薬的に許容できる塩、例えば、無機又は有機酸に由来する酸付加塩並びに無機及び有機塩基に由来する塩が含まれる。
【００５５】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩又はイソチオン酸塩、アリールスルホン酸塩、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩又はナプシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫化水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩及び安息香酸塩が含まれる。
【００５６】
無機又は有機塩基に由来する塩には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム又はカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン又はジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００５７】
本発明による化合物の特に有用な塩には、医薬的に許容できる塩、特に、医薬的に許容できる酸付加塩が含まれる。
【００５８】
一実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００５９】
式（１）の化合物の１群では、ｎは、整数１である。式（１）の化合物において、ｎが整数１である場合、Ａｌｋ１は好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖であり、特には、−ＣＨ２−である。
【００６０】
式（１）の化合物の１群では、ｎは、０である。
【００６１】
特に好ましい置換されていてもよい脂環式基Ｃｙ１には、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が含まれる。Ｃｙ１は特には、シクロプロピル基である。
【００６２】
これらの好ましいＣｙ１シクロアルキル基はそれぞれ、非置換であってもよい。置換基が存在する場合には、これらには特に、ハロゲン原子、特に、フッ素、塩素又は臭素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、殊にはメチル基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、特にフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基、殊に−ＣＦ３基若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、殊に、−ＯＣＦ３基若しくはシアノ（−ＣＮ）、エステル化カルボキシル、特に、−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、特に、−ＮＨＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００６３】
特に好ましいＣｙ１芳香族基には、置換されていてもよいフェニル基が含まれる。特に好ましい複素芳香族基には、置換されていてもよい単環式複素芳香族基、特に、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５又は６員の複素芳香族基が含まれる。特に好ましい置換されていてもよい単環式複素芳香族基には、置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びトリアジニル基が含まれる。更に好ましくは、複素芳香族基は、１又は２個の酸素、硫黄又は窒素原子を含有する８から１３員の二環式縮合環であってもよい。このタイプの特に有用な基には、置換されていてもよいインドリル基が含まれる。
【００６４】
Ｃｙ１芳香族又は複素芳香族基に存在してもよい特に好ましい付加的な置換基には、前記のような１、２又は３個の原子又は基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒが含まれる。特に有用な付加的な置換基には、ハロゲン原子、特に、フッ素、塩素又は臭素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、殊にはメチル基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、特にフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基、殊に−ＣＦ３基若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、殊に、−ＯＣＦ３基若しくはシアノ（−ＣＮ）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化カルボキシル（−ＣＯ２Ａｌｋ６）、特に、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＲ１１、特に−ＣＯＣＨ３又は−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、特に、−ＮＨＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００６５】
Ｃｙ１芳香族又は複素芳香族基に存在してもよい更に好ましい付加的な置換基には、式−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒの基が含まれ、ここで、ｒは、整数１又は２であり、Ｌ６は、共有結合又は−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ３）−、特に、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、特に、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ３）−、特に−ＣＯＮＨ−基であり、Ａｌｋ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖、特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖であり、Ｒ１０ａは、ヒドロキシル又は置換ヒドロキシル基、特に、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＣＨ（ＣＨ３）２基若しくは−ＮＨ２又は置換アミノ基、特に−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２基若しくは−Ｈｅｔ基、特に、１、２又は３個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、特に、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）又は−Ｃ（Ｏ）−基を環構造内に含有する置換されていてもよい単環式Ｃ５〜Ｃ７炭素環基、殊には、置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、例えば、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニル基であるか、又はＲ１０ａは、置換されていてもよい複素芳香族、特に、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の単環式複素芳香族基、例えば、置換されていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル又はピラジニル基である。前記の−Ｈｅｔ基に存在する特に好ましい付加的な置換基には、ヒドロキシル（−ＯＨ）及びカルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）基又は、特にＣｙ１がシクロアルキル基である場合には、基Ｃｙ１に関して記載された好ましい付加的な置換基が含まれる。
【００６６】
式（１）の化合物の特に好ましい１群では、Ｃｙ１は、置換されていてもよいフェニル基、特に、１、２又は３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基であり、ここで、少なくとも１個、好ましくは２個の置換基は、Ｃｙ１を式（１）の化合物の残りの部分につなぐ結合に対してオルトで位置している。特に好ましいオルト置換基には、ハロゲン原子、特に、フッ素又は塩素原子、若しくはＣ１〜Ｃ３アルキル基、特にメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、特にメトキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル基、特に−ＣＦ３、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、特に−ＯＣＦ３若しくはシアノ（−ＣＮ）基が含まれる。この群の化合物では、第２又は第３の付加的な置換基は、環Ｃｙ１のオルト位以外の位置に存在する場合には、好ましくは、一般的に本発明に記載されているか、具体的に記載されている原子又は基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒであってよい。若しくは好ましくは、Ｃｙ１フェニル基は、Ｃｙ１を式（１）の化合物の残りの部分につなぐ結合に対してパラの置換基を有することもできる。具体的なパラ置換基には、前記の特に好ましいオルト置換基が含まれる。所望の場合には、パラ置換基は、前記の他のオルト又はメタ置換基と共に存在してもよい。
【００６７】
Ｃｙ１に存在する具体的な置換基の例には、ハロゲン（特にフッ素又はクロロ）及びＣ１〜Ｃ４アルキル（特にメチル）が含まれる。
【００６８】
具体的なＣｙ１基には、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル及びシクロプロピルが含まれる。
【００６９】
式（１）の化合物中の特に好ましいＡｒ芳香族基には、置換されていてもよいフェニル基が含まれる。特に好ましい複素芳香族基には、置換されていてもよい単環式複素芳香族基、特に、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５又は６員の複素芳香族基が含まれる。特に好ましい置換されていてもよい単環式複素芳香族基には、置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びトリアジニル基が含まれる。
【００７０】
Ａｒ芳香族又は複素芳香族基に存在してもよい特に好ましい付加的な置換基には、前記の原子又は基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒが含まれる。特に有用な付加的な置換基には、ハロゲン原子、特に、フッ素、塩素又は臭素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、殊にはメチル基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、特にフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基、殊に−ＣＦ３基若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、殊に、−ＯＣＦ３基若しくはシアノ（−ＣＮ）、エステル化カルボキシル、特に、−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＲ１１、特に−ＣＯＣＨ３又は−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、特に、−ＮＨＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００７１】
式（１）の化合物中の特に有用なＡｒ基には、フェニル及びモノ置換又はジ置換フェニル基が含まれ、ここで、各置換基は特に、前記の−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ原子又は基であり、特に、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又は−ＣＮ基である。
【００７２】
Ａｒに位置する具体的な置換基の例には、ハロゲン（特にフルオロ又はクロロ）、シアノ及びＣ１〜Ｃ４アルキル（特にメチル）が含まれる。
【００７３】
具体的なＡｒ基には、フェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、クロロフェニル、シアノフェニル及びメチルフェニルが含まれる。
【００７４】
本発明の化合物中に存在する場合、Ａｌｋ２の具体的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。一実施形態では、Ａｌｋ２は、−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ａｌｋ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００７５】
適切には、Ｒ１は、メチルである。
【００７６】
適切には、Ｒ２は、水素又はメチルである。適切には、Ｒ３は、水素又はメチルである。一実施形態では、Ｒ２及びＲ３は両方とも、水素である。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は両方とも、メチルである。
【００７７】
本発明の化合物では、ｍを選択することにより、窒素原子に加えて、最低３個の炭素原子を有する環から、６個の炭素原子を有する環まで、環サイズを変動させることができる。特に有利な環は、ｍが整数１又は２である環である。
【００７８】
好ましい実施形態では、ｍは、整数２である。他の実施形態では、ｍは、整数１である。他の実施形態では、ｍは、整数３である。
【００７９】
特別な実施形態では、ｐは、整数１である。他の実施形態では、ｐは、整数２である。
【００８０】
置換基Ｒｄはそれぞれ、環炭素原子のどこに存在してもよい。本発明の化合物の具体的な１群では、１又は２個のＲｄ置換基が存在する。
【００８１】
Ｒｄの適切なものには、−ＯＨ、−（Ａｌｋ２）ＯＨ、−（Ａｌｋ２）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３及び−（Ａｌｋ２）ＮＲ２Ｒ３が含まれる。
【００８２】
Ｒｄの詳細なものには、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
【００８３】
Ｒｄの代表的なものには、−ＯＨ、−（Ａｌｋ２）ＯＨ及び−（Ａｌｋ２）ＯＲ１が含まれる。
【００８４】
Ｒｄの実例には、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３が含まれる。
【００８５】
具体的なＲｄ置換基には、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ基が含まれる。
【００８６】
本発明の特に有用な化合物には、後記の実施例に記載されている各化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−酸化物が含まれる。
【００８７】
本発明による化合物は、そのすべてのアイソホーム及びスプライス変異体を含むｐ３８キナーゼの強力かつ選択的阻害剤である。より具体的には、本発明の化合物は、ｐ３８α、ｐ３８β及びｐ３８β２の阻害剤である。後記の実施例に記載されている試験などの試験を使用することにより、このように作用する化合物の能力を簡単に決定することができる。
【００８８】
式（１）の化合物は、ｐ３８キナーゼの活性を変調させる際に使用することができ、特に、ヒト又は他の哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ仲介疾患又は障害を予防及び治療する際に使用することができる。本発明は、このような使用に、更に、このような疾患又は障害を治療するための薬剤を製造するための化合物の使用に及ぶ。更に本発明は、このような疾患又は障害を治療するために、有効量のｐ３８阻害剤をヒトに投与することに及ぶ。
【００８９】
更に本発明は、ヒト又は他の哺乳動物における例えば過剰又は無調節ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８産生を含む過剰又は無調節前炎症サイトカイン産生により誘発される状態を含む、ｐ３８キナーゼが役割を有する疾患又は障害を予防又は治療することに及ぶ。本発明は、このような使用に、更に、このようなサイトカイン仲介疾患又は障害を治療するための薬剤を製造するための化合物の使用に及ぶ。更に、本発明は、このような疾患又は障害を治療するために、有効量のｐ３８阻害剤をヒトに投与することに及ぶ。
【００９０】
直接に、又はサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８を含む前炎症性サイトカインを介して、ｐ３８キナーゼが役割を果たす疾患又は障害には、これらに限らないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、アレルギー、感染性疾患、心臓発作、血管由来障害、発作における再灌流／虚血、血管過形成、臓器低酸素状態、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集及びプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンテターゼ−２に随伴する状態（ＣＯＸ−２）が含まれる。
【００９１】
予防又は治療することができる自己免疫疾患には、これらに限られないが、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身エリテマトーデス、強皮症、橋本病、グレーブ（Ｇｒａｖｅ）病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患及び乾癬が含まれる。
【００９２】
更に本発明は、特定の自己免疫疾患、慢性関節リウマチに及ぶ。
【００９３】
予防又は治療することができる炎症性疾患には、これらに限られないが、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群及び急性及び慢性膵炎が含まれる。
【００９４】
予防又は治療することができる破壊性骨障害には、これらに限られないが、骨粗鬆症、変形性関節症及び多発性骨髄腫関連骨疾患が含まれる。
【００９５】
予防又は治療することができる増殖性疾患には、これらに限られないが、急性又は慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫及び多発性骨髄腫が含まれる。
【００９６】
予防又は治療することができる神経変性疾患には、これらに限られないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳虚血及び外傷性障害により誘発される神経変性疾患が含まれる。
【００９７】
予防又は治療することができるウイルス性疾患には、これらに限られないが、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染及びＣＭＶ網膜炎が含まれる。
【００９８】
予防又は治療することができる感染疾患には、これらに限られないが、敗血症性ショック及び敗血症及び細菌性赤痢が含まれる。
【００９９】
加えて、本発明のｐ３８阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）としても知られているプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンテターゼ−２などの誘導前炎症性タンパク質の発現の阻害も示し、従って、治療で使用することができる。アラキドン酸に由来するシクロオキシゲナーゼ経路の前炎症性メディエーターは、誘導ＣＯＸ−２酵素により産生される。ＣＯＸ−２を調節することにより、プロスタグランジンなどのこれら前炎症性性メディエーターが調節されるはずであり、これらは、幅広い細胞に影響を及ぼし、幅広い疾患状態の重要かつ決定的な炎症性メディエーターである。特に、これらの炎症性メディエーターは、疼痛受容体の感作においてなど、疼痛又は水腫に関与している。従って、予防又は治療することができる付加的なｐ３８仲介状態には、水腫、痛覚脱失、熱並びに神経筋疼痛、頭痛、歯痛、関節炎疼痛及びがんにより誘発される疼痛などの疼痛が含まれる。
【０１００】
ｐ３８阻害活性の結果、本発明の化合物は、これらに限られないが、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８産生に随伴する疾患を含むサイトカイン産生を随伴する疾患を予防又は治療する際に効用を有する。
【０１０１】
例えば、ＴＮＦ仲介疾患又は状態には例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック症候群、成人型呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サイルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、感染による熱及び筋肉痛、感染後の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ又は悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、運動麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザ及びヘルペスなどのウイルス感染；並びに、これらに限られないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス又はマエディウイルスを含むレンチウイルス感染などの動物ウイルス感染；若しくはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス及びイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染が含まれる。
【０１０２】
更に本発明の化合物、ウイルス感染を治療する際に使用することもでき、この際、このようなウイルスは、ＴＮＦ産生をｉｎ  ｖｉｖｏで誘発し、ＴＮＦによるアップレギュレーションに過敏である。このようなウイルスには、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの及び本発明のＴＮＦ阻害化合物により直接又は間接に、例えば複製の低減の結果として、阻害に反応するものが含まれる。このようなウイルスには、これらに限られないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス及び帯状ヘルペス及び単純ヘルペスなどのウイルスのヘルペス群が含まれる。
【０１０３】
ＩＬ−１仲介疾患又は錠剤には、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、炎症性腸疾患、発作、内毒素血症及び／又は毒素ショック症候群、内毒素により誘発される炎症反応、糖尿病、膵臓β細胞疾患、アルツハイマー病、結核症、アテローム硬化症、筋肉変性及び悪液質が含まれる。
【０１０４】
ＩＬ−８仲介疾患及び状態には例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳及び腎臓再灌流障害、成人型呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎などの大規模な好中球浸潤を特徴とするものが含まれる。これらの疾患がそれぞれ伴う高いＩＬ−８産生が、炎症部位への好中球の走化性の原因である。これは、好中球走化性及び活性を促進するＩＬ−８に独特な特性（ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６に対して）による。従って、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤の直接的な低減をもたらすであろう。
【０１０５】
ＩＬ−６及びＩＬ−８は両方とも、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生され、ＨＲＶ感染に随伴する感冒の発病及び喘息の悪化に寄与することも、知られている［Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃ．Ｄｉｓ．，１９９７，２６，８４０；Ｇｒｕｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１９９７，１５５，１３６２；Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６，９７，４２１］。肺上皮細胞（ＨＲＶによる感染の初期部位である）がＨＲＶに感染すると、ＩＬ−６及びＩＬ−８が産生されることも、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで証明されている［Ｓａｂａｕｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５，９６，５４９］。従って、本発明のｐ３８阻害剤を、感冒若しくはヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス又はアデノウイルス感染により誘発される呼吸器ウイルス感染を治療又は予防するために使用することができる。
【０１０６】
ｐ３８又は前炎症サイトカイン仲介疾患を予防又は治療するために、本発明による化合物を、医薬組成物としてヒト又は哺乳動物に投与することができ、本発明の別の態様では、我々は、式（１）の化合物を１種又は複数の医薬的に許容できる担体、付形剤又は希釈剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
【０１０７】
本発明による医薬組成物は、経口、頬、非経口、鼻、局所、眼又は直腸投与に適した形態若しくは吸入又は通気による投与に適した形態を取ることができる。
【０１０８】
経口投与では、医薬組成物は、結合剤（例えば、α化コーンスターチ、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬的に許容できる付形剤を用いて慣用の手段により調製された、例えば、錠剤、ロゼンジ又はカプセルの形態を取ることができる。錠剤を、当技術分野でよく知られている方法によりコーティングすることもできる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取ってもよいし、使用する前に水又は他の適切なビヒクルで構成するための無水製品として提供することもできる。懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル及び防腐剤などの医薬的に許容できる添加剤を用いる慣用の手段により、このような液体製剤を調製することができる。この製剤は、適切な緩衝塩、香料、着色剤、甘味剤を含有することもできる。
【０１０９】
経口投与のための製剤を適切に処方して、活性化合物の制御放出を得ることもできる。
【０１１０】
頬投与では、組成物は、慣用の方法で処方された錠剤又はロゼンジの形態を取ることもできる。
【０１１１】
注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与のために、式（１）の化合物を処方することができる。注射のための処方物を、単位剤形、例えば、ガラスアンプル又は多人数用容器、例えば、ガラスバイアル中で提供することもできる。注射のための組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤、防腐剤及び／又は分散剤などの処方剤を含有することもできる。若しくは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０１１２】
前記の処方物に加えて、式（１）の化合物は、デポー製剤として処方することもできる。このような長期作用性処方物は、移植又は筋肉内注射により投与することができる。
【０１１３】
鼻投与又は吸入による投与では、本発明により使用するための化合物を簡便には、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス又はガスの混合物を使用する加圧パック又はネブライザーのためのエアロゾルスプレーの形態で輸送する。
【０１１４】
望ましい場合には、活性成分を含有する１個又は複数の単位剤形を含有してもよいパック又はディスペンサー装置中に、組成物を提供することができる。パック又は分取装置に、投与説明書を添付することもできる。
【０１１５】
局所投与では、本発明により使用するための化合物を、１種又は複数の医薬的に許容できる担体に懸濁又は溶解している活性成分を含有する適切な軟膏に処方することができる。具体的な担体には、例えば、鉱油、液化石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ろう及び水が含まれる。若しくは、本発明により使用するための化合物を、１種又は複数の医薬的に許容できる担体に懸濁又は溶解している活性成分を含有する適切なローションに処方することができる。具体的な担体には、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、ケテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０１１６】
眼投与では、本発明により使用するための化合物を簡便には、殺菌又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの防腐剤を用いるか、用いずに、ｐＨ調製されている等張性無菌生理食塩水中のマイクロイオン化懸濁液として処方することができる。若しくは、眼投与では、化合物を、ワセリンなどの軟膏中に処方することもできる。
【０１１７】
直腸投与では、本発明により使用するための化合物を簡便には、座薬として処方することができる。活性成分と、室温では固体だが、直腸温度では液体であるので、直腸で溶けて、活性成分を放出する適切な非刺激性付形剤とを混合することにより、これらを調製することができる。このような物質には例えば、カカオバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１８】
特定の状態を予防又は治療するために必要な本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療される患者の状態に応じて変動する。しかしながら通常、一日用量は、経口又は頬投与では約１００ｎｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから４０ｍｇ／体重ｋｇ、非経口投与では、約１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／体重ｋｇ、鼻投与又は吸入又は通気による投与では、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であってよい。
【０１１９】
下記で一般的に、更に後記の実施例でより明確に記載されるいくつかの方法により、本発明の化合物を調製することができる。次のプロセスの記載では、記号Ａｒ、Ｃｙ１、Ａｌｋ１、ｎ、Ｒｄ、ｐ、ｍ及びＹは、示されている式中で使用される場合、他に記載のない限り、式（１）に関して前記したこれらの基を表すと理解されたい。下記の反応では、最終生成物中に存在することが望ましい反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ基を保護して、それらが望ましくなく、反応に関与することを回避する必要が有ることがある。標準的な実施に従い、慣用の保護基を使用することができる［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９参照］。場合によっては、脱保護が、式（１）の化合物を合成する際の最終ステップであってよく、後記の本発明による方法は、このような保護基の脱離に及ぶことを理解されたい。
【０１２０】
例えば、本発明の他の態様では、式中のＹが−Ｃ（Ｏ）−基である式（１）の化合物を、当技術分野の専門家によく知られているアミド結合形成反応により、式（２）のカルボン酸又は式（５）のエステルから調製することができる。このような反応は、「Ｍａｒｃｈ  応用有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  １９９２）、「Ｌａｒｏｃｋ  総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９９２）及び「総合有機官能基変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ｅｄ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，１９８４及びｖｏｌｕｍｅｓ  １−１１，１９９４（Ｐｅｒｇａｍｏｎ））などの参照文献に記載されている。式（１ａ）の化合物を得るために使用することができるこのような方法の例を、これらの反応に限られないが、下記のスキーム１及び２に記載する。
【０１２１】
【化２】
2007516161.tif 000006
カルボジイミド、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下に、場合によって、アミン、例えば、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下に、式（２）のカルボン酸塩［式中、Ｍ＋は、ナトリウム又はリチウムイオンなどの金属対イオンであるか、若しくは、アンモニウム又はトリアルキルアンモニウム対イオンである］と、式（３）のアミンとを反応させることにより、式（１ａ）のアミドを生じさせることができる。アミド溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はエーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの環式エーテル若しくはジクロロメタンなどのハロゲン化溶剤などの溶剤中、６０℃までの周囲温度で、これらの反応を行うことができる。他の手順では、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下に、アミド溶剤、例えば、ＤＭＦなどの溶剤中、周囲温度で、式（２）のカルボン酸とペンタフルオロフェノールとを反応させることにより、式（４）のペンタフルオロフェニルエステルを調製することができる。次いで、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの有機溶剤中、周囲温度で、場合によって、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンの存在下に、ペンタフルオロフェニルエステルと式（３）のアミンとを反応させることにより、式（１ａ）のアミドを調製することができる。水及びテトラヒドロフランなどの溶剤又はエタノールなどのアルコール中、周囲温度から還流までの温度で、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基を使用して、式（５）のエステルを加水分解することにより、式（２）の中間体の酸を調製することができる。
【０１２２】
場合によって２−エトキシエタノールなどの溶剤の存在下に、大気圧で、又は密封管中での圧力下に、アミンの還流温度まで、式（３）のアミンと共に加熱することにより、式（５）のエステルから直接、式（１ａ）のアミドを調製することもできる（スキーム２）。
【化３】
2007516161.tif 000007
【０１２３】
下記のスキーム３に記載の方法により、式（５）の中間体エステルを調製することができる。このスキームでは、エチルエステルの調製を特に示しているが、エステル出発物質及び適切な場合には反応条件を単に変更することにより、他のエステルを得ることもできることは認められるであろう。
【化４】
2007516161.tif 000008
【０１２４】
スキーム３では、パラジウム触媒の存在下に、式（６）又は（７）の化合物とアミンＡｒＮＨ２とを反応させることにより、式（５ａ）又は（５ｂ）の化合物を調製することができる。トルエンなどの溶剤中、高温で、例えば、還流温度で、トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）などの触媒、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィンリガンド及び炭酸セシウムなどの塩基を使用して、この反応を慣用的に実施することができる。望ましい場合には、別の反応条件、例えば、文献［Ｌｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１，４１，７７３１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１４４；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９８，３７，２０４６］に記載されているような条件を使用することもできる。
【０１２５】
式（８）の化合物と、式Ｃｙ１（Ａｌｋ１）ｎＺ［式中、Ｚはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子、若しくはアルキルスルホニルオキシ、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基、若しくはアリールスルホニルオキシ、例えばフェニルスルホニルオキシ基などの脱離基である］のアルキル化剤とを反応させることにより、式（７）の中間体を調製することができる。
【０１２６】
溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミドの存在下に、場合によって、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、若しくは有機アミン、例えば、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどの環式アミンなどの有機塩基、若しくは樹脂結合２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ）などの樹脂結合有機アミンの存在下に、高温、例えば、８０から１００℃で、この反応を行うことができる。
【０１２７】
式（８）の化合物と、式Ｃｙ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸［式中、Ｃｙ１はアリール又はヘテロアリール基である］とを反応させることにより、式（６）の中間体を調製することができる。有機溶剤、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素中、銅試薬、例えば、ＣｕＩなどの銅（Ｉ）塩、若しくは例えば、酢酸銅（ＩＩ）などの銅（ＩＩ）試薬の存在下に、場合によって、酸化剤、例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド又はピリジン−Ｎ−オキシドの存在下に、場合によって、塩基、例えば、アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、若しくは芳香族アミン、例えば、ピリジンなどの有機アミンの存在下に、周囲温度から還流温度までの温度で、この反応を行うことができる［例えば、Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，２９３３；Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，３４１５参照］。
【０１２８】
適切に活性化されているアリール又はヘテロアリールハロゲン化物を、式（８）の化合物で求核性芳香族置換することにより、式中のＣｙ１がアリール又はヘテロアリール基である式（６）の中間体を調製することもできる。ＤＭＦなどのジアルキルアミド溶剤中、金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、周囲温度から１００℃の温度で、この反応を行うことができる。適切に活性化されているアリール又はヘテロアリールハロゲン化物は、ニトロ、シアノ又はエステル基、例えば、クロロ−又はフルオロ−ニトロベンゼン又は２−クロロ−５−ニトロピリジンなどの電子吸引置換基を伴うものである。若しくは、窒素含有ヘテロアリールハロゲン化物を、Ｎ−酸化により求核性置換まで、例えば、２−クロロピリジンＮ−酸化物に活性化することができる。
【０１２９】
望ましい場合には、逆の順序で前記の反応を実施して、ＡｒＮＨ２を使用するアミノ化を初めに式（８）の中間体で行い、続いて、アルキル化／アリール化して、式（５）の化合物を得るようにすることができることは、認められるであろう。これらの反応経過の間、式（８）の化合物の窒素官能基を保護することが必要であることもある。スキーム４に示されているように、アルキルハロゲン化物、例えば、臭化シクロプロピルメチル、若しくはアリールアルキル臭化物、例えば、臭化ベンジルでのＯ−アルキル化により、このような保護を達成することができる。
【化５】
2007516161.tif 000009
【０１３０】
ＤＭＦなどの有機溶剤中、塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基若しくはアミン、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどの環式アミンなどの有機塩基の存在下に、高温、例えば、８０から１００℃で、Ｏ−アルキル化反応を行い、式（１３）の化合物を得ることができる。次いで、パラジウム触媒下で、保護されている化合物（１３）とＡｒＮＨ２とを、前記のように反応させると、式（１４）の化合物を得ることができる。次いで、高温、例えば、還流温度で、この化合物のアルコール、例えば、ＭｅＯＨ溶液を、濃ＨＣｌなどの鉱酸で処理することにより、脱保護を達成すると、式（１５）の化合物を得ることができる。若しくは、ベンジル保護を使用する場合には、次いで、水素の高圧下に、周囲温度から６０℃の温度で、パラジウム又は白金触媒、例えば、炭素に担持されているパラジウム又はＰｔＯ２を使用して、化合物（１４）のＥｔＯＨなどの有機溶剤溶液を処理することにより、この基を還元的に脱離させることができる。次いで、式（１５）の化合物を、前記のようにアルキル化／アリール化反応に掛けると、式（５）の化合物が得られる。
【０１３１】
高温、例えば、還流温度で、無水物、例えば、無水酢酸との連続的な反応により、続いて、エーテル、例えば、環式エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの溶剤中、周囲温度で、無機塩基、例えば、炭酸カルシウム水溶液などの炭酸塩との反応により、式（９）のピリジンＮ−酸化物から、式（８）の中間体ピリジノンを調製することができる。若しくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から周囲温度条件で、無水トリフルオロ酢酸を使用して、反応を行うことができる［例えば、Ｋｏｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８６，２４，２１６９参照］。
【０１３２】
酢酸などの酸の存在下に、高温で、例えば、約７０℃から８０℃で、過酸化水素などの酸化剤を使用して、式（１０）のピリジンを酸化させることにより、若しくは、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、若しくはアルコール、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶剤中、周囲温度から還流温度までの温度で、過酢酸又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸と反応させることにより、式（９）のピリジンＮ−酸化物を生じさせることができる。
【０１３３】
例えば、ザントマイヤー反応などの標準的な方法により、スキーム３中の式（１０）の中間体ピリジンを得ることができる。例えば、溶剤、例えば、アセトニトリルなどのニトリルの存在下に、約０℃から約６５℃の温度で、式（１１）のアリールアミンを、アルキル亜硝酸エステル、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び銅塩、例えば、臭化銅（ＩＩ）で処理することにより、式（１０）の臭化物を調製することができる。
【０１３４】
２−メルカプト酢酸エチルなどの試薬と反応させることにより、式（１２）の２−ハロピリジン−３−カルボニトリルから、式（１１）のアミンを生じさせることができる。置換アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はエーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、又はエタノールなどのアルコールなどの溶剤の存在下に、塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水素化物、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、若しくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン又はトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンなどの有機塩基の存在下に、約０℃から１００℃の温度で、この反応を行うことができる。カルボニトリル出発物質は容易に入手することもできるし、標準的な手順を使用して、既知の化合物から得ることもできる。
【０１３５】
他のプロセスでは、スキーム５に記載の反応により、式（５ａ）の中間体エステルを調製することもできる。下記のスキームでは、Ｒ２０は、エステル又はニトリルを表し、ＬＧは、ハロゲン原子、例えば、塩素又は臭素若しくはアルキルスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基若しくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表す。
【化６】
2007516161.tif 000010
【０１３６】
例えば、反応スキームのステップ（Ａ）で、式中のＲｘが置換されていてもよいアルキル基、例えば、メチルであり、Ｗが水素原子、金属イオン又はアミン塩である式（１７）又は（１８）の化合物を、式（１９）のチオアミドと反応させることができる。塩基の存在下に、この反応を行うことができる。適切な塩基には、これらに限られないが、ｎ−ブチル−又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などのリチウム塩基、シラザン、例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）又はナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、アルコキシド、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化物、例えば、ＮａＯＨ、水素化物、例えば、水素化ナトリウム及び有機アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン又はピリジンなどの環式アミンが含まれる。アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミド、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの環式エーテル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール若しくはアセトニトリルなどの有機溶剤中、周囲温度から還流温度までの温度で、この反応を行うことができる。方法の具体的な一態様では、アルコール溶剤、特にエタノール中、還流温度で、アルコキシド塩基、特に、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドを使用して、反応を達成する。
【０１３７】
標準的な方法論を使用して、市販されていない式（１７）の中間体を調製することができる（例えば、Ｍｉｒ  Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８１，１８，３３９参照）。同様に、標準的な方法論を使用して、市販されていない式（１８）の中間体を調製することができる。例えば、酢酸エステル、例えば、酢酸エチルと、ナトリウムメトキシドなどの塩基とを反応させ、続いて、ギ酸エステル、例えば、ギ酸メチルを加えることによりその場で、これらを調製することができる。
【０１３８】
同様に、当技術分野の専門家に知られている方法を使用して、市販されていない式（１９）の中間体を調製することができる（例えば、Ａｄｈｉｋａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５２，６３−６７参照）。例えば、塩基、例えば、ＮａＨＭＤＳの存在下に、適切な溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中、場合によって低温、例えば、約−７８℃で、式Ｃｙ１ＮＣＳのイソチオシアン酸エステルをアセトニトリルと反応させることができる。基Ｃｙ１の性質に応じて、例えば、本発明に記載の方法を使用し、続いて、式（１７）又は（１８）の化合物を後で加えることにより、式（１９）の中間体をその場で調製することができる。
【０１３９】
この方法経過の間に、式（２０）の中間体が生じうる。望ましい場合には、中間体を、ステップ（Ａ）の最後に単離して、続いて、中間体（２１）と反応させると、所望のアミン（２２）を得ることができる。しかしながら場合によっては、式（２０）の中間体を単離しないことが有利であり、反応（Ｂ）を、ステップ（Ａ）の反応混合物で直接実施することができる。
【０１４０】
方法の第２ステージの間に、別の溶剤を使用する場合には、第２ステージで処理する前に、プロセスの第１ステージから、溶剤を真空蒸発させることが必要なことがある。蒸発させたら、ステップ（Ａ）からの粗製固体を、次のステージで使用することもできるし、これらを、例えば、結晶化により精製して、式（２０）の化合物などの単離された中間体を得ることもできる。
【０１４１】
方法のステップ（Ｂ）の間、式（２１）の中間体を、適切な溶剤中のステップ（Ａ）からの反応混合物に、又は粗製固体又は精製生成物に加えることができる。適切な溶剤には、これらに限られないが、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミド、アルコール、例えば、エタノール、メタノール又はイソプロピルアルコール、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの環式エーテル及びアセトニトリルが含まれる。周囲温度から還流温度の温度で、反応を行うことができる。
【０１４２】
ステップ（Ｂ）の経過の間に、式（２４）の中間体：
【化７】
2007516161.tif 000011
を、基Ｒ２０の性質に応じて、観察するか、単離することができる。前記の方法を使用して、式（２４）の中間体を式（２２）の化合物に変えることができる。この場合、反応を完了まで進めるために、塩基を加えることが必要であることがある。適切な塩基には、炭酸塩、例えば、炭酸セシウム又はカリウム、アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化物、例えば、水素化ナトリウム若しくは有機アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン又はピリジンなどの環式アミンが含まれる。
【０１４３】
例えば、式（１１）の化合物に関して前記したザントマイヤー反応などによる標準的な方法により、式（２２）のアミンを式（２３）の臭化物に変えることができる。次いで、すでに記載したパラジウム触媒によるアミノ化反応により、これらの臭化物から、式（５ａ）の化合物を調製することができる。
【０１４４】
当技術分野の専門家に知られている標準的な方法を使用して、市販されていない式（２１）の中間体を調製することができることは認められるであろう。例えば、熟練した技術者に知られている条件を使用して、アルコール基を、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基などの脱離基に変えることができる。例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン中でアルコールを塩化チオニルと反応させると、対応する塩化物を得ることができる。塩基、例えば、トリエチルアミンをこの反応で使用することもできる。
【０１４５】
スキーム５に示されている反応スキームから調製することができる式（２３ａ）のニトリルは、Ｒ２０が−ＣＮである場合、式（２５ａ）の中間体カルボン酸を合成する際の有用な中間体である。メタノール又はエタノールなどのアルコール溶剤中、還流で、アルカリ金属水酸化物、例えば、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で、ニトリル（２３ａ）を加水分解することにより、この反応を行うことができる。
【化８】
2007516161.tif 000012
【０１４６】
「Ｒｏｄｄ  炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」（ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５及び別冊、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、「有機合成のためのＦｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒ試薬（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、「総合複素環式化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（ｅｄ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，１９８４及びｖｏｌｕｍｅｓ  １−１１，１９９４，Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機官能基変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ｅｄ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−７，１９９５，Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−９，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９１）「有機合成のための試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（ｅｄ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５）、「Ｌａｒｏｃｋ総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）及び「Ｍａｒｃｈ応用有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９２）などの参照文献に記載されている手順に従い、当技術分野の専門家に知られている方法により、市販されていない中間体（１７）、（１８）、（１９）又は（２１）などの中間体を調製することもできることは理解されるであろう。
【０１４７】
他のプロセスでは、下記のスキーム６に記載されている反応により、式（１ａ）のアミドを調製することができる。
【化９】
2007516161.tif 000013
【０１４８】
例えば、化合物（２）を式（１ａ）のアミドに変えるために前記された方法と同様の方法で、カップリング試薬の存在下に、式（３）のアミンと反応させることにより、式（２５）又は（２５ａ）の酸を、式（２７）のアミドに変えることができる。或いは、場合によって触媒量のＤＭＦの存在下に、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、若しくはエーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテルなどの溶剤中、周囲温度で、オキサリル塩化物などの塩素化剤と；又は、通常はトルエンなどの溶剤中、還流温度で、塩化チオニルなどの塩素化剤と反応させることにより、カルボン酸を式（２６）の酸塩化物に変えることもできる。次いで、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶剤中、トリエチルアミンなどのアミンの存在下に、周囲温度で、生じた酸塩化物を式（３）のアミンと反応させることにより、式（２７）のアミドを得ることができる。次いで、スキーム１で前記したパラジウム触媒によるアリール化手順を使用して、式（２７）のアミドから、式（１ａ）のアミドを調製することができる。前記の反応経過の間に、存在しうるＲｄ置換基を保護することが有利であるか、必要であることがある。標準的な実施に従い、慣用の保護基を使用することができる［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９参照］。場合によっては、脱保護が、式（１ａ）の化合物を合成する際の最終ステップであってよく、後記の本発明による方法は、このような保護基の脱離に及ぶことを理解されたい。
【０１４９】
本発明の他の態様では、スキーム７に記載の経路により、式中のＹが−Ｓ（Ｏ）２−基である式（１）の化合物を調製することができる。
【化１０】
2007516161.tif 000014
【０１５０】
エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテルなどの溶剤中、約０℃の温度で、式（２８）の化合物とナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの金属アミド塩基とを反応させ、次いで、テトラヒドロフランなどの溶剤中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、周囲温度で攪拌することにより、式（２９）の化合物を得ることができる。次いで、次の反応シークエンスにより、式（１）の化合物を調製することができる。エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテルなどの溶剤中、約−７８℃の温度で、式（２９）の化合物をアルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理する。二酸化硫黄ガスを反応混合物に気泡導入し、その後、反応を放置して室温まで加温する。溶剤を真空除去し、組成物質を、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶剤に溶かし、この混合物をほぼ周囲温度で、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの塩素化試薬で処理する。次いで、式（３）のアミンを反応混合物に加えると、式中−Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（３０）の化合物が生じる。次いで、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶剤中で、式（３０）の化合物を、酸、例えば、ＨＣｌなどの無機酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより、式（１）のスルホンアミドを調製することができる。エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの環式エーテルなどの溶剤中、５０℃から還流温度までの温度で、式（２）の化合物を鉱酸、例えば、ＨＣｌなどの酸で脱カルボキシル化することにより、式（２８）の中間体を得ることができる。
【０１５１】
前記の一般的な方法で、式Ｃｙ１（Ａｌｋ１）ｎＺのアルキル化試薬などの中間体、式ＨＳＣＨ２ＣＯ２Ｅｔの試薬及び本発明の化合物を合成する際に必要な他の中間体が、市販されていないか、文献中で知られていない場合、これらは、置換、酸化、還元又は分解反応を使用する１つ又は複数の標準的な合成方法により、より単純な既知の化合物から容易に得ることができる。具体的な置換手法には、慣用のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手順が含まれる。これらの方法を使用して、他の中間体、特にその化合物中に適切な官能基が存在する式（１）の化合物を得るか、変えることができることは、認められるであろう。このような方法の具体的な例を、下記の実施例に示す。
【０１５２】
例えば、場合によって低温、例えば、約−７８℃で、テトラヒドロフランなどの溶剤中、塩基、例えば、ｎ−ブチル−又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基を用いて、化合物中の芳香族ハロゲン置換基をハロゲン−金属交換に掛け、次いで、求電子試薬を用いてクエンチすると、所望の置換基を導入することができる。例えば、求電子試薬としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することにより、ホルミル基を導入することができ、求電子試薬として二硫化ジメチルを使用することにより、チオメチル基を導入することができ、求電子試薬としてアルデヒドを使用することにより、アルコール基を導入することができ、求電子試薬として二酸化炭素を使用することにより、酸を導入することができる。二酸化炭素で式ＡｒＭｇＨａｌのグリニャール試薬をクエンチすることにより、式ＡｒＣＯ２Ｈの芳香族酸を生じさせることもできる。
【０１５３】
場合によって、芳香族炭化水素、例えば、トルエン、若しくは塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤中、約０℃から還流温度までの温度で、ハロゲン化チオニル、例えば、塩化チオニル、三塩化リンなどの三ハロゲン化リン又は五塩化リンなどの五ハロゲン化リンなどのハロゲン化試薬と反応させることにより、この方法により生じた式ＡｒＣＯ２Ｈの芳香族酸及び酸含有化合物を通常、活性化誘導体、例えば、酸ハロゲン化物に変えることができるか、又は、前記の酸ハロゲン化物に変え、続いて、場合によって有機アミン、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、芳香族炭化水素、例えば、トルエン若しくは塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤中、約０℃から周囲温度までの温度で、式ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅのアミン又はその塩と反応させることにより、式ＡｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）ＭｅのＷｅｉｎｒｅｂアミドに変えることができる。
【０１５４】
基Ａｌｋ６又はＲ４の性質に応じて、酸−又は塩基触媒による加水分解により、式（１）の化合物及びそのための中間体中の−ＣＯ２Ａｌｋ６及び−ＣＯ２Ｒ４などのエステル基を、対応する酸［−ＣＯ２Ｈ］に変えることができる。例えば、有機溶剤、例えば、ジクロロメタン中の有機又は無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸で、又は１，４−ジオキサンなどの溶剤中の塩酸などの鉱酸で、又は水性アルコール、例えば水性メタノール中のアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムで処理することにより、酸−又は塩基触媒による加水分解を達成することができる。
【０１５５】
他の例では、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶剤中、低温、例えば、約−７８℃で、三臭化ホウ素と反応させることにより、式（１）の化合物又はそのための中間体中の−ＯＲ６［式中、Ｒ６はメチルなどのアルキルを表す］を分解して、対応するアルコール−ＯＨにすることができる。
【０１５６】
エタノールなどの溶剤中、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン又は水素の存在下に、ほぼ周囲温度から還流温度で、炭素などの支持体に担持されている金属触媒、例えば、パラジウムを使用して、対応する−ＯＣＨ２Ｒ３１基（式中、Ｒ３１はアリール基である）を水素化することにより、アルコール［−ＯＨ］基を得ることもできる。他の実施例では、例えば、メタノールなどの溶剤中で水素化アルミニウムリチウム又はホウ水素化ナトリウムなどの錯体の金属水素化物を使用する還元により、対応するエステル［例えば、−ＣＯ２Ａｌｋ６］又はアルデヒド［−ＣＨＯ］から、−ＯＨ基を生じさせることもできる。
【０１５７】
他の例では、テトラヒドロフランなどの溶剤中、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン並びにアゾジカルボン酸ジエチル、ジイソプロピル又はジメチルなどの活性化剤の存在下に、試薬Ｒ６ＯＨとカップリングさせることにより、化合物中のアルコール［−ＯＨ］基を対応する−ＯＲ６基に変えることができる。
【０１５８】
他の例では、ピリジンなどの有機塩基の存在下に、高温、例えば、還流温度で、対応するアミン［−ＮＨ２］とスルファミドとを反応させることにより、化合物中のアミノスルホニルアミノ［−ＮＨＳＯ２ＮＨ２］基を得ることができる。
【０１５９】
他の例では、無水溶剤、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル中、還流温度などの高温で、−ＮＨＣＯＲ７又は−ＣＯＮＨＲ７基を含有する対応する化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ２Ｓ５などのチア化試薬で処理することにより、−ＮＨＣＳＲ７又は−ＣＳＮＨＲ７基を含有する化合物を調製することができる。
【０１６０】
他の例では、アルデヒド及び還元剤を使用する還元アルキル化法を使用して、アミン［−ＮＨ２］基をアルキル化することができる。適切な還元剤には、ホウ水素化物、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムが含まれる。必要な場合には、酢酸などの酸の存在下に、周囲温度で、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、アセトンなどのケトン、若しくはアルコール、例えばエタノールなどの溶剤中で、この還元を実施することができる。若しくは、アミン及びアルデヒドを初めに、芳香族炭化水素、例えばトルエンなどの溶剤中で反応させ、次いで、アルコール、例えばエタノールなどの溶剤中で、炭素などの支持体に担持されている金属触媒、例えば、パラジウムの存在下に、水素化に掛けることもできる。
【０１６１】
他の実施例では、アルコール、例えば、エタノールなどの溶剤中、周囲温度で、ヒドラジンと反応させることにより、対応するイミドから加水分解により、式（１）の化合物及びそのための中間体中のアミン［−ＮＨ２］基を得ることができる。
【０１６２】
他の実施例では、例えば、炭素などの支持体に担持されている金属触媒、例えばパラジウムの存在下に、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はアルコール、例えば、メタノールなどの溶剤中で、水素を使用する接触水素化により、又は、塩酸などの酸の存在下に、金属、例えば、スズ又は鉄を使用して、化学的に還元することにより、ニトロ［−ＮＯ２］基を還元して、アミン［−ＮＨ２］にすることができる。
【０１６３】
他の実施例では、ニトリル［−ＣＮ］を還元することにより、例えば、炭素などの支持体に担持されている金属触媒、例えば、パラジウム又はラネー（登録商標）ニッケルの存在下に、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、又はアルコール、例えば、メタノール又はエタノールなどの溶剤中で、場合によって、アンモニア溶液の存在下に、周囲温度から還流温度までの温度で、水素を使用して、接触水素化することにより、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテルなどの溶剤中、０℃から還流温度までの温度で、例えば、金属水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用して、化学的に還元することにより、式（１）の化合物及びそのための中間体中のアミン［−ＣＨ２ＮＨ２］基を得ることができる。
【０１６４】
他の例では、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤中、ほぼ周囲温度で、ペルオキシ酸、例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸などの酸化剤を使用して、化合物中の硫黄原子を、例えば、これらが基Ｌ１又はＬ２中に存在する場合には、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化することができる。
【０１６５】
他の例では、例えば、式（５）の中間体の調製に関して前記した対応する窒素塩基を酸化することにより、式（１）の化合物のＮ−酸化物を通常は、調製することができる。
【０１６６】
適切な溶剤又は溶剤混合物、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はアルコール、例えばエタノールなどの有機溶剤中で、慣用の手順を使用して、式（１）の化合物と適切な塩基とを反応させることにより、式（１）の化合物の塩を調製することができる。
【０１６７】
式（１）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合には、鏡像異性体を分離するために適した慣用の手順を使用して、対応する鏡像異性体混合物から、これを製造することができる。
【０１６８】
式（１）の鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基とを反応させることにより、例えば、ジアステレオ誘導体、例えば塩を製造することができる。次いで、慣用の手段、例えば、結晶化により、ジアステレオ異性体を分離し、例えば、ジアステレオ異性体が塩である場合には、酸で処理することにより、所望の鏡像異性体を回収する。
【０１６９】
他の分離方法では、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して、式（１）のラセミ化合物を分離することができる。若しくは、望ましい場合には、前記のプロセス方法のいずれかで、適切なキラル中間体を使用することにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。若しくは、鏡像異性体特異的酵素生体内変化、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次いで、鏡像異性的に純粋な加水分解された酸を未反応のエステル鏡像異性体から精製することにより、特定の鏡像異性体を得ることもできる。
【０１７０】
本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合には、中間体又は最終生成物で、クロマトグラフィー、再結晶及び他の慣用の分離手順を使用することもできる。
【実施例】
【０１７１】
次の実施例により、本発明を詳述する。温度はすべて、℃である。次の略語を使用する：
ＮＭＭ  −Ｎ−メチルモルホリン；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＡｃＯＨ  酢酸；
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＥｔＯＨ  エタノール；
Ｐｙｒ  ピリジン；
Ａｒ  アリール；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ｉＰｒ  イソプロピル；
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル；
Ｍｅ  メチル；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ｈ  時間；
ＭＣＰＢＡ  ３−クロロペルオキシ安息香酸；
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＦＭＯＣ  ９−フルオレニルメトキシカルボニル；
ｒ．ｔ．  室温；
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン；
ＥＤＣ  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物：
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン；
ＤＭＥ  エチレングリコールジメチルエーテル；
ｐ．ｓ．ｉ．  ポンド／平方インチ；
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；
ｍ．ｐ．  融点。
【０１７２】
ＮＭＲはすべて、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得た。
【０１７３】
ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈｅｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ  １０８，Ｄ−６０４８６  ドイツ  フランクフルト在）により提供されているＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍ又はＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（カナダ  トロント在）により供給されているＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ（ｖ．６．０）を用いて、化合物を名付けた。
【０１７４】
次の方法を使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＬＣ／ＭＳで、記載のＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）を生じさせた：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）５０×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％のギ酸；流速０．９ｍＬ分−１、カラム温度４０℃。
【表１】
2007516161.tif 000015
【０１７５】
規定の別のＬＣＭＳ条件（条件Ｂ）を使用する場合：
エレクトロスプレーイオン化及び次のＬＣ法を使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００／ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣ／ＭＳ系で、記載のＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）を生じさせた：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μ×１００ｍｍ×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝水中０．０８％のギ酸；移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．０８％のギ酸；流速３．０ｍＬ分−１、カラム温度３５℃。
【表２】
2007516161.tif 000016
【０１７６】
中間体１
エチル３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
２−クロロ−３−シアノピリジン（３３０ｇ、２．３ｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸エチル（３６１．２ｇ、３．０ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６５ｇ、２．５ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．２Ｌ）の混合物を４．５時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１５Ｌ）に加えた。得られた析出物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水で２回洗浄し（２×２．５Ｌ）、４５℃で一定の重量まで減圧乾燥して、標記化合物を褐色固体（４９３．１ｇ、９３．２％）として得た。
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【０１７７】
中間体２
エチル３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
臭化銅（ＩＩ）（４０３．３ｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０．６ｇ）及びアセトニトリル（３．６Ｌ）の混合物に中間体１（３６３．６ｇ）を２時間かけて数回に分けて加え、２０〜２５℃で撹拌した。２０℃で２時間撹拌した混合物に２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４．２Ｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物であるスラリーを濾過し、固体を水（５００ｍＬ）で洗浄した。混合濾液を酢酸エチル（８Ｌ）で抽出し、この酢酸エチル溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２．２Ｌ）で洗浄した。また、この固体を酢酸エチル（６Ｌ）に溶解して、溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４．４Ｌ及び２．２Ｌ）で２回洗浄した。次にこれら２種の酢酸エチル溶液を合わせて、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２．２Ｌ）で１回、水（２×２Ｌ）で２回洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過してから、４０ｍｂａｒ、６０℃で減圧濃縮して固体残渣を得た。これを粉砕して４５℃で一定の重量まで減圧乾燥して、標記化合物を褐色固体（４５８．５ｇ、９７．９％）として得た。
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【０１７８】
中間体３
エチル３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートＮ−オキシド
中間体２（２１４ｇ、０．７４７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２１４０ｍＬ）スラリーに、窒素下で７０％ｍＣＰＢＡ（２４０ｇ、０．９７ｍｏｌ）を０．５時間かけて数回に分けて加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）でクエンチし、１０％ｗ／ｖの炭酸ナトリウム溶液（１２５０ｍＬ）でｐＨを８．５に調製した。塩基性水層を除去し、ｐＨが７になるまで有機層を水で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、未精製の標記生産物を黄褐色固体として得た。粗生成物をＭＴＢＥ（６００ｍＬ）でスラリー化し、０〜５℃で１時間精製して標記化合物（１７４ｇ、７７％）を得た。
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【０１７９】
中間体４
エチル３−ブロモ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体３（９５ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（９５０ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌しながら、無水トリフルオロ酢酸（１９８ｇ、１３１ｍＬ、０．９４ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した（わずかな放熱が観察された）。全量を添加後、反応液を更に４５分間室温で撹拌した。過剰量の無水トリフルオロ酢酸を減圧除去し、反応混合物を元の体積の約半分まで濃縮した。得られた暗褐色溶液を、水（１Ｌ）とトルエン（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物を約１０分間静置し、析出物を濾取した。析出物をトルエン（３×５０ｍＬ）で洗浄してから５０〜６０℃の真空オーブンで乾燥して標記化合物を淡褐色固体（６８．５ｇ、７２．１％）として得た。
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【０１８０】
中間体５
エチル３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
方法Ａ
３Ｌのジャケット付き容器を中間体４（１００ｇ、０．３３２ｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１５．８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８０ｇ、０．６６４ｍｏｌ）、ピリジン（１０４ｇ、１．３２ｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．０Ｌ）で満たし、混合物を４０℃で撹拌した。反応混合物に圧縮空気を激しく吹き込んだ。６時間後に圧縮空気を停止し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。翌日に前記の工程を繰り返した。約３６時間後に、９７％を上回る出発原料が生成物に変換されたことがＨＰＬＣによって示された。得られた暗褐色反応混合物を、水（１．２Ｌ）と濃塩酸（３００ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物をジクロロメタン（２×１．５Ｌ）で抽出し、混合有機物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２×１．５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４のパッドを通してから減圧濃縮した。粗残渣をトルエン（６００ｍＬ）で再結晶して標記化合物を淡褐色固体（９３．８５ｇ、７５．０％）として得た。
2007516161.tif 000021
【０１８１】
方法Ｂ（代替法）
２頸丸底フラスコに中間体４（３０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４８８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を順番に加えた。これを除湿しながら室温で１８時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。次いで混合有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール（１２ｍＬ）でスラリー化して精製して標記化合物を淡褐色固体（２７０ｍｇ、７２％）として得た。
2007516161.tif 000022
【０１８２】
中間体６
エチル３−ブロモ−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
フラスコを中間体４（１５．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１３．６２ｇ、０．０７５ｍｏｌ）、４−トリルボロン酸（１４．０ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びピリジン（２５ｍＬ、０．３ｍｏｌ）で満たして、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、５％のＮａＯＨ（水溶液）（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧除去して、得られた固体をメタノールで粉砕して標記化合物を固体（１５．７ｇ）として得た。
2007516161.tif 000023
【０１８３】
中間体７
エチル３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体４及び４−フルオロフェニルボロン酸から中間体６の方法で白色固体を生成した。
2007516161.tif 000024
【０１８４】
中間体８
エチル３−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体４及び４−クロロフェニルボロン酸から中間体６の方法で生成した。
2007516161.tif 000025
【０１８５】
中間体９
エチル３−ブロモ−７−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体４及び３−メチルフェニルボロン酸から中間体６の方法で生成した。
2007516161.tif 000026
【０１８６】
中間体１１
エチル３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体４（２２．３ｇ、７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（鉱物油中に６０％）（３．２７ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌してからシクロプロピルメチルブロミド（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、一晩６０℃で加熱した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及びブラインに分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ０％〜１０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を黄色固体（１２．５ｇ、４７％）として得た。
2007516161.tif 000027
【０１８７】
中間体１２
エチル３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．１６４ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）に加えて５分間撹拌した。４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．３９７ｇ、３．１７２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２０５ｇ、３．７０１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をＮ２下で２４時間加熱還流し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解して水で洗浄した。混合有機物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕して標記化合物を白色固体（０．７５４ｇ）として得た。
2007516161.tif 000028
【０１８８】
中間体１３
エチル３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（１０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．０５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（４．１ｇ、３．２３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１．６５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物に無水トルエン（８０ｍＬ）中でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で４日間加熱還流した。反応液を冷却し、ＤＣＭ及び水に分配してから、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧留去した。粗残渣をメタノールで粉砕して標記化合物を白色固体（９．８７ｇ）として得た。
2007516161.tif 000029
【０１８９】
エチル３−アニリノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート中間体の一般的調製法
１４〜２６の中間体エステルは、前記中間体１３の調製法と類似の方法で調製した。従って、オーブン乾燥した反応フラスコに、マグネチックスターラー、適切な置換基を有するアニリン（１．２当量）、無水トルエン、中間体５（１．０当量）、炭酸セシウム（１．４当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｏｌ％）及びＢＩＮＡＰ（１０ｍｏｌ％）を加えた。これをマグネチックスターラーで撹拌しながら窒素下で２４〜４８時間加熱還流した。次いで、各反応液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカに充填しＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液で濃度勾配をかけて溶出して精製するか、或いは粗生成物をメタノールや酢酸エチルで粉砕して標記化合物を固体として得た。
【０１９０】
中間体１４
エチル３−アニリノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５及びアニリンから標記化合物を白色固体として得た。
2007516161.tif 000030
【０１９１】
中間体１５
エチル３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
２−クロロアニリン及び中間体５から標記化合物を固体として得た。
2007516161.tif 000031
【０１９２】
中間体１６
エチル３−［（３−シアノフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
３−シアノアニリン及び中間体５から標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
2007516161.tif 000032
【０１９３】
中間体１７
エチル３−［（２−シアノフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
２−シアノアニリン及び中間体５から標記化合物を得た。
2007516161.tif 000033
【０１９４】
中間体２０
エチル３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５及び３−クロロ−４−フルオロアニリンから標記化合物を固体として得た。
2007516161.tif 000034
【０１９５】
中間体２２
エチル３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体８及び４−フルオロ−３−メチルアニリンから標記化合物を固体として得た。
2007516161.tif 000035
【０１９６】
中間体２３
エチル３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体９及び４−フルオロ−３−メチルアニリンから標記化合物を固体として得た。
2007516161.tif 000036
【０１９７】
中間体２４
エチル３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体９及び３−メチルアニリンから標記化合物を固体として得た。
2007516161.tif 000037
【０１９８】
中間体２６
エチル３−アニリノ−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体１１及びアニリンから標記化合物を淡黄色固体として得た。
2007516161.tif 000038
【０１９９】
中間体２７
リチウム３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体１２（０．４９４ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）（２０ｍＬ）に溶解して８０℃に加熱し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０５４ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）で処理した。出発原料がなくなるまで反応を継続した（ＴＬＣで判定）。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンで共沸して標記化合物を淡褐色固体（０．２８４ｇ）として得た。
2007516161.tif 000039
【０２００】
中間体２８
リチウム３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体１３（６．３４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６８６ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）から中間体２７の方法に従って標記化合物を調製した。
2007516161.tif 000040
【０２０１】
中間体２９
アンモニウム６−オキソ−３−（フェニルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
水酸化ナトリウム（３３９ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の水（２０ｍＬ）溶液を中間体１４（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に加えて、混合物を２時間加熱還流した。エタノールの大部分を減圧除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム溶液（水溶液）（３０ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾取し、水（２×２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄後、室温で減圧乾燥して標記化合物を白色固体として定量可能な程度得た。
2007516161.tif 000041
【０２０２】
中間体３０
ナトリウム７−（４−クロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体２２（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）から中間体２９と類似の方法に従って標記化合物を調製した。飽和塩化アンモニウム溶液で処理するかわりに、揮発性物質を減圧除去して残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して標記化合物を固体（８００ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000042
【０２０３】
中間体３１
ナトリウム３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体２３（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１８３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）から中間体３０の方法に従って調製して標記化合物を固体（１．０ｇ）として得た。
2007516161.tif 000043
【０２０４】
中間体３２
ナトリウム３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体２４（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）から中間体３０の方法に従って調製して標記化合物を固体（８４２ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000044
【０２０５】
中間体３３
ナトリウム３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体２０（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から中間体３０の方法に従って調製して標記化合物を固体（６８０ｍｇ）として得た。
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【０２０６】
中間体３４
ペンタフルオロフェニル３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＥＤＣ（０．１６３ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を中間体２７（０．２８４ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（０．１９６ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭに溶解して、水で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を白色固体（０．２２６ｇ）として得た。
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【０２０７】
中間体３５
ペンタフルオロフェニル３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
標記化合物を中間体２８から中間体３４の方法に従って調製して、生成物が白色固体として得た。
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【０２０８】
中間体３６
３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
中間体５（１５．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（７８ｍＬ）及び水（７８ｍＬ）に懸濁した液に、水酸化ナトリウム（１．８３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加えた。反応混合物を加熱還流した。還流が行われると、固形物質は溶液中に消失し、ＨＰＬＣによる分析では酸に完全に変換されたことが示された。次いで反応混合物を約７０℃に冷却し、濃塩酸（４６ｍＬ）を１０分かけて加えた。反応液を室温まで冷却し、得られた固体を濾取し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄してから減圧乾燥して標記化合物を淡褐色固体（１３．８１ｇ、９７％）として得た。
2007516161.tif 000048
【０２０９】
中間体３７
３−ブロモ−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
標記化合物を中間体６（１６．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）から中間体３６の方法に従って調製して、生成物が固体（１３．８４ｇ）として得た。
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【０２１０】
中間体３８
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（０．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を中間体７（５．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に加えて、反応液を室温で４時間撹拌した。生成物が沈殿しきるまで濃塩酸を滴下した。得られた固体を濾取し、水（２×３０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄してから真空オーブンで乾燥して標記化合物を固体（４．６５ｇ、９１％）として得た。
2007516161.tif 000050
【０２１１】
中間体３９
３−ブロモ−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６（１０．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（３．２６ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）をスポイトで３０分かけて加えた。反応混合物を室温で更に３０分間撹拌してから溶媒と過剰量の反応液を減圧除去して、中間体の酸塩化物が淡褐色固体として得た。この酸塩化物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解して、１００ｍＬのジクロロメタン中の（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（２．８８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．３６ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物に４５分かけて加えた。全量を添加後、反応液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぐとＤＣＭ層が分離し、水層がＤＣＭ（１００ｍＬ）に再抽出された。次いで、複合有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、脱水して標記化合物を明褐色固体（１２．８３ｇ）として得た。
2007516161.tif 000051
【０２１２】
中間体４０
３−ブロモ−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３７（６．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）懸濁液にＥＤＣ（５．０４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で１時間撹拌した。（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（２．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＨ３０〜５０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を白色固体（３．４４ｇ、４３％）として得た。
2007516161.tif 000052
【０２１３】
中間体４１
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３８及び（Ｒ）−２−ピロリジンメタノールから中間体４０の方法に従って標記化合物を調製して、生成物が固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）室温２．８３分、４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
中間体４２
３−ブロモ−７−フェニル−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
１Ｌの丸底フラスコに中間体３９（１２．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（１２．１ｇ、１４４．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０００ｍＬ）を加えた。次いで反応化合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）、飽和ブライン（１００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注いだ。層が分離し、水層はジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出した。次いで複合有機層を前記の液体混合物で洗浄して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、完全に乾燥するまで脱水した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２７０ｇ）を用いて酢酸エチルで溶出して精製して標記化合物を明褐色固体／泡（１２．７３ｇ）として得た。
2007516161.tif 000053
【０２１５】
中間体４３
３−ブロモ−７−（４−メチルフェニル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４０（３．４４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から中間体４２の方法に従って標記化合物を調製した。これによって、標記化合物を明褐色固体（４．８５ｇ）として得た。
2007516161.tif 000054
【０２１６】
中間体４４
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４１（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）から中間体４２の方法に従って標記化合物を調製した。これによって、標記化合物を明褐色油状物（０．９５ｇ）として得た。
2007516161.tif 000055
【０２１７】
中間体４５
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニル−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
乾いた５００ｍｌの２頸丸底フラスコに窒素の注入流路／排出流路を接続し、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（１．５３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、中間体４２（１２．７３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．１２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に無水トルエン（２００ｍＬ）を加えて完全にガスを抜き、次いで２，４−ジフルオロアニリン（３．４９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を窒素下で４８時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却してから、１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）（３００ｍＬ）に注いだ。これをジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機物を１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）（２×３００ｍＬ）で洗浄後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチルとヘプタンを３：２で使用）で精製して標記化合物を明黄色固体（７．３２ｇ）として得た。
2007516161.tif 000056
【０２１８】
中間体４６
３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−フェニル−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４２（２．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びｍ−トルイジン（０．６２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）から中間体４５の方法に従って標記化合物を調製して、生成物が橙色固体（２．２７ｇ）として得た。
2007516161.tif 000057
【０２１９】
中間体４７
３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−７−フェニル−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４２（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び３−コロアニリン（０．４２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）から中間体４５の方法に従って標記化合物を調製して、生成物が褐色固体（９００ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000058
【０２２０】
中間体４８
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（４−メチルフェニル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４３（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロアニリン（０．３５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から中間体４５の方法に従って標記化合物を調製して、生成物が固体（１．１４ｇ、６９％）として得た。
2007516161.tif 000059
【０２２１】
中間体４９
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−（４−メチルフェニル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４３（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．４２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から中間体４５の方法に従って標記化合物を調製して、生成物が固体（８７９ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000060
【０２２２】
中間体５０
７−（４−メチルフェニル）−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４３（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びｍ−トルイジン（０．３７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から中間体４５の方法に従って標記化合物を調製して、生成物が固体（１．０ｇ、６３％）として得た。
2007516161.tif 000061
【０２２３】
中間体５１
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４４（０．４８ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロアニリン（０．１１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）から中間体４５の方法に従って標記化合物を調製して、生成物が黄色固体（２０６ｍｇ、３９％）として得た。ＬＣＭＳ  室温３．８７分、６０６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２４】
中間体５２
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４４（０．４８ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）及び３−メチル−４−フルオロアニリン（０．１３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から中間体４５の方法に従って標記化合物を調製して、生成物が固体（９０ｍｇ）として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）ＬＣＭＳ  室温３．９４分、５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
中間体５３
３−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）をナトリウムビストリメチルシリルアミド（１００ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ溶液、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えると、粘稠な白色析出物を得た。そこに２−クロロフェニルイソチオシアネート（７．７２ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を加えると、褐色溶液を得た。混合物を１時間かけて室温まで加温してからＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。Ｎ，Ｎ−ジメチルウラシル（６．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２４時間加熱還流した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。クロロアセトニトリル（２．８５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えて混合物を５０℃で１時間加熱し、２度目のクロロアセトニトリル（２．８５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えて、更に１．５時間加熱を継続した。アセトニトリルの一部（約５０ｍＬ）を減圧除去し、水を加えて生成物を沈殿させた。褐色固体を濾過して、水（５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して乾燥して標記化合物を褐色固体（１４．３ｇ、１当量）として得た。
2007516161.tif 000062
【０２２６】
中間体５４
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体５３（１．１７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁した。臭化銅（ＩＩ）（９５３ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えてから亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、２ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で洗浄してから乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ０〜５％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を淡褐色固体（９８０ｍｇ、６７％）として得た。
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【０２２７】
中間体５５
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
中間体５４（１．８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液と２ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）との混合物を１．５時間加熱還流した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を２ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌して、オフホワイトの細粒を析出物として得た。固体を濾過、乾燥して標記化合物をオフホワイトの固体（１．８０ｇ、９２％）として得た。
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【０２２８】
中間体５６
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
塩化チオニル（０．６６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を中間体５５（１．７５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を５０℃で１時間加熱した。２度目の塩化チオニル（０．６６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を５０℃で更に１時間加熱し、室温で一晩撹拌してから最後に更に１時間加熱還流して溶液を得た。揮発性物質を減圧除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．５４０ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて、混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）減圧濃縮して標記化合物を淡褐色泡として得られた（２．１５ｇ、定量）
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【０２２９】
中間体５７
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５ｍｇ、５ｍｏｌ％）を中間体５６（２．１０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈してから、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機相を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中７０％のヘキサン溶液）で精製して標記化合物を黄色固体（２．０８ｇ、８４％）として得た。
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【０２３０】
中間体５８
７−（２−クロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５７及び４−フルオロ−３−メチルアニリンから中間体４５の方法で黄色固体を得た。
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【０２３１】
中間体５９
７−（２−クロロフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（｛（２Ｒ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５７及び２，４−ジフルオロアニリンから中間体４５の方法で灰白色固体を得た。
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【０２３２】
中間体６０
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体２８（約４．２０ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を加えて、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカを用いたクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ０〜５％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を淡黄色固体（２．１３ｇ）として得た。
2007516161.tif 000069
【０２３３】
中間体６１
ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ジフルオロフェニル）（６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメート
ナトリウムビストリメチルシリルアミド（６．０ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ溶液、６ｍｍｏｌ）を中間体６０（２．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。３０分後にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ１０％のＤＣＭ溶液）で精製して、標記化合物（１．２ｇ、４７％）を得た。
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【０２３４】
中間体６２
ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ジフルオロフェニル）（２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメート
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液で０．５４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を中間体６１（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。２０分後、溶液に亜硫酸ガスを注入して５分間泡立てた。反応混合物を室温まで加温し、溶媒を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解して、Ｎ−クロロサクシンイミド（２１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後に室温で（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（１４６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えて、混合物を更に３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解して、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ５％〜１５％のＤＣＭ溶液）で精製して、標記化合物（３４０ｍｇ、４２％）を得た。
2007516161.tif 000071
【０２３５】
中間体６３
ナトリウム３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体１５（１．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ）から中間体３０の方法に従って調製して標記化合物を固体（１．４７ｇ）として得た。
2007516161.tif 000072
【０２３６】
中間体６４
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−カルボニル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
中間体３５（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル６０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を黄色樹脂（２７７ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000073
【０２３７】
中間体６５
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−カルボニル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
中間体３５（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（３６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製して標記化合物を白色固体（７００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）室温３．５６分、５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
中間体６６
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（｛３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−カルボニル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
中間体３４（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（３７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル２０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物をオフホワイトの固体（１．２ｇ）として得た。
2007516161.tif 000074
【０２３９】
中間体６７
ペンタフルオロフェニル３−［（２−シアノフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＬｉＯＨ一水和物（３９０ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を、中間体１７（３．５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁した液に加え、混合物を５時間加熱還流した。溶媒を減圧除去して残渣をトルエン（×３）と共に蒸発させると、中間体であるリチウム３−［（２−シアノフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートが褐色固体として得た。この固体をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解してＥＤＣ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌してからペンタフルオロフェノール（２．８９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えて、更に１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去して、残渣をＤＣＭ及び水に分配した。有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ３０〜１００％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を固体（１．３５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）室温４．０６分、５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
中間体６８
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニルクロライド
塩化チオニル（５．２ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を中間体３８（５．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液に滴下した。次いで、反応液を３時間加熱還流してから室温まで冷却した。溶媒及び残留塩化チオニルを減圧除去し、得られた固体をトルエン（×３）と共に蒸発させた。これによって標記化合物を橙色固体（４．９ｇ）として得、これを更に精製することはせずに使用した。
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【０２４１】
中間体６９
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６８（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（８５０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とブラインで洗浄し、ＤＣＭ層を分離してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して標記化合物を橙色固体（２．６５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  室温２．６７分、４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
中間体７０
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６８（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（８５０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とブラインで洗浄し、ＤＣＭ層を分離してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して標記化合物を橙色固体（２．８４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  室温２．６７分、４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
中間体７１
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６９（２．６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（×２）で洗浄し、次にブラインで洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ８０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を白色固体（２．４０ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  室温３．２８分、５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
中間体７２
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７０（２．６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（×２）で洗浄し、次にブラインで洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を白色固体（２．７４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  室温３．２８分、５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
中間体７３
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７１（１．２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（２９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を脱気し、２，４−ジフルオロアニリン（２８１μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下で２日間１１０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン（×２）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ５０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を褐色固体（８７６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  室温３．７６分、５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
中間体７４
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７２（１．３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を脱気し、２，４−ジフルオロアニリン（３２１μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下で１８時間１１０℃に加熱した。１当量のＰｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を更に２日間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン（×２）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ５０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を褐色固体（７６７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  室温３．７４分、５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
中間体７５
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７２（１．３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を脱気し、４−フルオロ−３−メチルアニリン（４００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下で１８時間１１０℃に加熱した。１当量のＰｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を更に２日間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン（×２）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ５０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を褐色固体（９８０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  室温３．８４分、５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
中間体７６
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５５及び（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンから中間体５６の方法に従って標記化合物を調製した。
【０２４９】
中間体７７
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７６及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランから中間体５７の方法に従って標記化合物を調製した。
2007516161.tif 000076
【０２５０】
中間体７８
７−（２−クロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７７（８８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メチルアニリン（２６７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から中間体７５の方法に従って標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ１０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を黄色固体（６２３ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000077
【０２５１】
中間体７９
７−（２−クロロフェニル）−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７７（８８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びｍ−トルイジン（０．２８ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）から中間体７５の方法に従って標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ１０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を淡黄色固体（５０９ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000078
【０２５２】
中間体８０
７−（２−クロロフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７７（８８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロアニリン（０．２８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）から中間体７５の方法に従って標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ１０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を褐色固体（７５０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000079
【０２５３】
中間体８１
３−ブロモ−７−（４−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３７及び（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンから中間体５６の方法に従って標記化合物を調製した。
2007516161.tif 000080
【０２５４】
中間体８２
３−ブロモ−７−（４−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３７（６．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）から中間体５６の方法に従って標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＴＨＦ２０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を白色固体（５．３６ｇ）として得た。
2007516161.tif 000081
【０２５５】
中間体８３
３−ブロモ−７−フェニル−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
中間体３６（１７．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁して、塩化チオニル（３０ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間加熱還流して、固体が溶解して暗褐色溶液を得た。周囲温度まで冷却してから、溶液を減圧留去乾燥した（３０℃／１５０ｍＢａｒ）。新しいＤＣＭ（２×１００ｍＬ）を用いてこの工程を２回繰り返すと、中間体の酸塩化物が褐色斑の入った固体として得た。
【０２５６】
別のフラスコで、３−塩酸ヒドロキシアゼチジン（１０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を１：１のＤＣＭ：ＤＭＦ（４００ｍＬ）中に加えて、２０〜２５℃で１時間撹拌してから０〜５℃に冷却した。酸塩化物（１９．９ｇ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を前記の調製物に１時間かけて加え、得られた橙／褐色溶液を更に１時間撹拌した。脱水乾燥後（５〜１００ｍＢａｒ／４０℃）、残渣を４０℃のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に分配した。有機相を水（２×１００ｍＬ）で２回洗浄してから再び脱水した。残渣を４０℃の新しいＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再懸濁し、次いで濾過した。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄して真空下５０℃で乾燥して標記化合物を淡黄褐色粉末（１６．５ｇ、収率８１．５％、沸点１９９．１℃）として得た。
2007516161.tif 000082
【０２５７】
中間体８４
３−ブロモ−７−フェニル−２−［（３−テトラヒドロピラン−２−イロキシ）−アゼチジン−１−カルボニル］−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を含有する中間体８３（１１．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液に加えた。出発原料がすべて溶解するまで混合物を撹拌して橙色溶液を得、それを２０〜２５℃で一晩静置した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）を加えて反応を停止し、続いて有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄した。乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧除去して、粗生成物が褐色ガラス質物質（２２．８ｇ）として得た。残渣を４０℃のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、２５℃まで冷却してから得られた溶液に種晶を入れた。結晶化が始まり次第、温度を更に０〜５℃まで下げ、スラリーを１時間撹拌した。淡黄褐色固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄してから真空下４０℃で乾燥して標記化合物（１４．１ｇ、収率７１．２％、沸点１６２℃）を得た。
2007516161.tif 000083
【０２５８】
中間体８５
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−７−フェニル−２−［（３−テトラヒドロピラン−２−イロキシ）アゼチジン−１−カルボニル］−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
中間体８４（２．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．５８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．２６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）をオーブン乾燥したフラスコに満たし、窒素下で２時間加熱還流した。室温まで冷却してから水（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。この時点で固体を濾過して分離し、トルエン（２×５ｍＬ）及び水（２×５ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（１．８９ｇ、８４％）を得た。
2007516161.tif 000084
【０２５９】
中間体８６
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
中間体３５（８００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（３５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合して室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してＥｔ２Ｏで粉砕した。クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ２％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物をオフホワイトの固体（２６７ｍｇ、３２％）として得た。
2007516161.tif 000085
【０２６０】
中間体８７
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］カルバメート
中間体３５（４８３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合して室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してＥｔ２Ｏで粉砕して標記化合物を黄色固体（３８６ｍｇ、８２％）として得た。
2007516161.tif 000086
【０２６１】
中間体８８
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５５（４．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１．１３ｇ、１３ｍｍｏｌ）から中間体５６の方法で標記化合物を黄色固体（５．７０ｇ、定量）として得た。
2007516161.tif 000087
【０２６２】
中間体８９
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８８（５．３５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．３ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）から中間体５７の方法で標記化合物を橙色固体（６．７０ｇ、定量）として得た。
2007516161.tif 000088
【０２６３】
中間体９０
７−（２−クロロフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８９（６．３５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロアニリン（１．４５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）から中間体７５の方法で標記化合物を淡褐色固体（３．０ｇ、４３％）として得た。
2007516161.tif 000089
【０２６４】
（実施例１）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４５（７．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）懸濁液に１０％のＨＣｌ（水溶液）（４０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮して、橙／褐色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）、次に第２のカラム（シリカ、ＴＨＦ１０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を明黄色固体（４．０５ｇ）として得た。
2007516161.tif 000090
【０２６５】
（実施例２）
２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４６（２．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）から実施例１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（７４７ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000091
【０２６６】
（実施例３）
３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４７（０．８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から実施例１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（５４５ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000092
【０２６７】
（実施例４）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４８（１．１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から実施例１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（４７０ｍｇ、４６％）として得た。
2007516161.tif 000093
【０２６８】
（実施例５）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４９（８７９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から実施例１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（４１０ｍｇ、５４％）として得た。
2007516161.tif 000094
【０２６９】
（実施例６）
２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（４−メチルフェニル）−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５０（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から実施例１の方法に従って調製して標記化合物を黄色固体（４９２ｍｇ、５６％）として得た。
2007516161.tif 000095
【０２７０】
（実施例７）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５１（２０６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から実施例１の方法に従って調製して標記化合物をオフホワイトの固体（１５５ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000096
【０２７１】
（実施例８）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５２（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から実施例１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（６３ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000097
【０２７２】
（実施例９）
７−（２−クロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
１ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を中間体５８（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、次に１０ｍＬ）で抽出した。混合有機物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）減圧濃縮した。残留樹脂をＤＣＭ（５ｍＬ）で処理し、次いで溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色固体（４００ｍｇ、９３％）として得た。
2007516161.tif 000098
【０２７３】
（実施例１０）
７−（２−クロロフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５９から実施例９の方法で褐色固体を得た。
2007516161.tif 000099
【０２７４】
（実施例１１）
３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６３（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）懸濁液にＥＤＣ（０．７３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＨＯＢＴ（０．３３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えて、混合物を室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．２５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ２０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物をオフホワイトの固体（４９２ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000100
【０２７５】
ＥＤＣカップリングによる実施例のアミドの一般的調製法
以下の実施例ではすべて、適切なカルボン酸中間体及び出発原料のアミンから実施例１１の方法に従って調製した。
【０２７６】
（実施例１２）
３−［（２−クロロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６３（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（０．１２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法に従って調製して標記化合物をオフホワイトの固体（４０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000101
【０２７７】
（実施例１３）
３−アニリノ−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体２９及び（Ｒ）−２−ピロリジンメタノールから実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体として得た。
2007516161.tif 000102
【０２７８】
（実施例１４）
３−アニリノ−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体２９及び（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールから実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体として得た。
2007516161.tif 000103
【０２７９】
（実施例１５）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体２８（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（３９０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（３００ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000104
【０２８０】
（実施例１８）
３−アニリノ−２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体２９及び（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体として得た。
2007516161.tif 000105
【０２８１】
（実施例１９）
３−アニリノ−２−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体２９及び（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体として得た。
2007516161.tif 000106
【０２８２】
（実施例２０）
７−（４−クロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３０（８００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．２８ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（２５１ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000107
【０２８３】
（実施例２１）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３１（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（０．３６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（２１２ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000108
【０２８４】
（実施例２２）
２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（３−メチルフェニル）−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３２（８４２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．３２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（１７９ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000109
【０２８５】
（実施例２３）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３１（６４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．２５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（１１２ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000110
【０２８６】
（実施例２４）
３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３３（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．１２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を黄色固体（７１ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000111
【０２８７】
（実施例２５）
３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３３（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（０．１２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法に従って調製して標記化合物を黄色固体（６５ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000112
【０２８８】
（実施例２６）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．３９８ｍＬ、４．０３７ｍｍｏｌ）を中間体３４（１．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加えて、混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＴＨＦ１〜１０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を橙色固体（０．７３７ｇ）として得た。
2007516161.tif 000113
ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ８０：２０  イソヘキサン／ＥｔＯＨ．室温１９．６２分．
【０２８９】
（実施例２７）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（０．１９８ｍＬ、２．００７ｍｍｏｌ）を中間体３４（０．７５０ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えて、混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＴＨＦ１〜１０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を橙色固体（０．３６９ｇ）として得た。
2007516161.tif 000114
ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ８０：２０  イソヘキサン／ＥｔＯＨ．室温１５．３７分．
【０２９０】
（実施例２８）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１０７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を中間体３５（４００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に加えて、反応液を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＴＨＦ５〜１５％のＤＣＭ溶液）及び（シリカ、ＥｔＯＡｃ２０〜８０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を淡黄色固体（１５６ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000115
【０２９１】
（実施例２９）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１０７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を中間体３５（２３２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えて、反応液を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＴＨＦ５〜１５％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を淡黄色固体（９１ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000116
【０２９２】
（実施例３０）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び中間体３４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から実施例２８の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（５５ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000117
【０２９３】
（実施例３１）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び中間体３４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から実施例２８の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（７３ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000118
【０２９４】
（実施例３２）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（１１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び中間体３５（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から実施例２８の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（１４４ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000119
【０２９５】
（実施例３３）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
塩酸３−ジヒドロキシアゼチジン（１１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び中間体３５（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えて実施例２８の方法に従って調製して標記化合物を白色固体（６４ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000120
【０２９６】
（実施例３４）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オル（１４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び中間体３５（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から実施例２８の方法に従って調製して標記化合物を淡黄色固体（１４０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000121
【０２９７】
（実施例３５）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オル塩酸塩（１６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び中間体３５（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えて実施例２８の方法に従って調製して標記化合物をオフホワイトの固体（８９ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000122
【０２９８】
（実施例３６）
３−［（２−シアノフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１７（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（５ｍＬ）懸濁液に（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（０．４８ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を７８℃で２日間加熱した。溶媒を減圧除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ３０〜８０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を固体（１２３ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000123
【０２９９】
（実施例３７）
３−［（２−シアノフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１７（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（５ｍＬ）懸濁液に（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．４８ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を７８℃で２日間加熱した。溶媒を減圧除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ３０〜８０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を白色固体（１０５ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000124
【０３００】
（実施例３８）
３−アニリノ−７−（シクロプロピルメチル）−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体２６（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物をシュレンク管に入れて密封し、１３０℃で６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄してから乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ２０〜５０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を黄色固体（４０５ｍｇ、７０％）として得た。
2007516161.tif 000125
【０３０１】
（実施例３９）
３−［（３−シアノフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１６（２２４ｍｇ）の２−エトキシエタノール（２ｍＬ）懸濁液に（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（１．０ｍＬ）を加えて、反応液を密封管に入れて１１０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ７０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を白色固体（１１２ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000126
【０３０２】
（実施例４０）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６２（３４０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンで共沸した（×３）。残渣をＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）で処理してから、混合物を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ２０％のＤＣＭ溶液）で精製して、標記化合物（１６０ｍｇ、２３％）を得た。
2007516161.tif 000127
【０３０３】
（実施例４１）
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３５（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び二塩酸（Ｒ）−３−アミノピロリジン（３０９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌してから反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離、乾燥して（硫酸ナトリウム）減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＴＨＦ０〜１００％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を白色固体（３００ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000128
【０３０４】
実施例のアミドをペンタフルオロフェニルエステル類から調製する一般的手法
後記４２〜５３の実施例ではすべて、適切なペンタフルオロフェニルエステル中間体及び出発原料のアミンから実施例４１の方法に従って調製した。必要な場合には、トリエチルアミンなどの３級アミン基の存在下で反応を起こして、出発原料の酸性塩を中和した。
【０３０５】
（実施例４２）
２−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３５（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン（１９２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製した。クロマトグラフィー（シリカ、ＴＨＦ０〜１００％のＤＣＭ溶液）によって、標記化合物を白色固体（２９６ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000129
【０３０６】
（実施例４３）
２−｛［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３５（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン（３５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製した。クロマトグラフィー（逆相シリカ、エタノール６０％：水４０％）によって、標記化合物を白色固体（３９０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000130
【０３０７】
（実施例４４）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３５（０．７５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１６６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製した。クロマトグラフィー（逆相シリカ、エタノール６０％：水４０％）によって、標記化合物を白色固体（４４０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000131
【０３０８】
（実施例４５）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３５（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシピペリジン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製して標記化合物を白色粉末（１００ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000132
【０３０９】
（実施例４６）
ｒａｃ−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３５（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製した。クロマトグラフィー（シリカ、ＴＨＦ１５％のＤＣＭ溶液）によって、標記化合物を白色固体（１３７ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000133
【０３１０】
（実施例４７）
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３４（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、二塩酸（Ｒ）−３−アミノピロリジン（３１１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製した。クロマトグラフィー（シリカ、イソプロパノール１０％のＤＣＭ溶液）によって、標記化合物を黄色固体（６２０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000134
【０３１１】
（実施例４８）
２−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３４（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン（２００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）から実施例４１の方法で調製した。クロマトグラフィー（逆相シリカ、ＭｅＣＮの６０％水溶液）によって、標記化合物を白色固体（２６０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000135
【０３１２】
（実施例４９）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３４（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（２４５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）から実施例４１の方法で調製した。クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＣＮ５０〜１００％のＤＣＭ溶液）によって、標記化合物を淡黄色固体（６１０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000136
【０３１３】
（実施例５０）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３５（１９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（１０７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ０〜８％のＤＣＭ溶液）によって、標記化合物を黄色固体（１１１ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000137
【０３１４】
（実施例５１）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３５（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、塩酸ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＴＨＦ５〜１５％のＤＣＭ溶液）によって、標記化合物を黄色固体（９８ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000138
【０３１５】
（実施例５２）
３−［（２−シアノフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６７（３４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（２２７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ３０〜１００％のイソヘキサン溶液）によって、標記化合物を白色固体（２１０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000139
【０３１６】
（実施例５３）
３−［（２−シアノフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６７（３４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２２７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）から実施例４１の方法で調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ３０〜１００％のイソヘキサン溶液）によって、標記化合物を白色固体（２２５ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000140
【０３１７】
（実施例５４）
ｒａｃ−２−｛［３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６４（２７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解して、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解して飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（×２）で洗浄した。有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ２〜６％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を白色固体（８９ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000141
【０３１８】
（実施例５５）
２−｛［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６５（０．７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解してトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留したトリフルオロ酢酸をヘプタンと共沸して除去した。得られた黄色油状物をジクロロメタンに再溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮した。クロマトグラフィー（逆相シリカ、エタノール６０％：水４０％）によって、標記化合物を白色固体（３３６ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000142
【０３１９】
（実施例５６）
２−｛［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６６（１．２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解して濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。水層を数回に分けてＤＣＭで抽出し、混合抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＣＮ５０〜１００％のＤＣＭ溶液、次いでイソプロパノール１５％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を淡黄色固体（５２０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000143
【０３２０】
（実施例５７）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７３（８７６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液に１０％のＨＣｌ（水溶液）（５ｍＬ）を加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（×２）、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ８０％のイソヘキサン溶液、生成物のＤＣＭ溶液を充填）で精製して標記化合物を黄色固体（２７０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000144
【０３２１】
（実施例５８）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７４（７６７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液に１０％のＨＣｌ（水溶液）（５ｍＬ）を加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（×２）、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ８０％のイソヘキサン溶液、生成物のＤＣＭ溶液を充填）で精製して標記化合物を黄色固体（３０４ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000145
【０３２２】
（実施例５９）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７５（９８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液に１０％のＨＣｌ（水溶液）（５ｍＬ）を加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（×２）及びブラインで洗浄した。有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃの５０〜１００％イソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を淡黄色固体（６５４ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000146
【０３２３】
（実施例６０）
７−（２−クロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７８（６２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から実施例５８の方法に従って調製して標記化合物を明黄色固体（２５３ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000147
【０３２４】
（実施例６１）
７−（２−クロロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７９（５０９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から実施例５８の方法に従って標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ２０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を明黄色固体（２５３ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000148
【０３２５】
（実施例６２）
７−（２−クロロフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８０（７５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から実施例５８の方法に従って調製して標記化合物を明黄色固体（３６７ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000149
【０３２６】
（実施例６３）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８１（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及び（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（２８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に窒素下で２，４−ジフルオロアニリン（３００μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応液を窒素下で４日間１００℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン（×２）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空化で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ２０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を白色固体（１２３ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000150
【０３２７】
（実施例６４）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８１（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メチルアニリン（３４７ｍｇ）から実施例６３の方法に従って標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ２０％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000151
【０３２８】
（実施例６５）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８２及び２，４−ジフルオロアニリンから実施例６３の方法に従って調製して標記化合物を白色固体として得た。
2007516161.tif 000152
【０３２９】
（実施例６６）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８２（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．３４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）から実施例６３の方法に従って標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ７０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物を白色固体（８０ｍｇ）として得た。
2007516161.tif 000153
【０３３０】
（実施例６７）
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８５（１．８９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７６ｍＬ）及び１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁して、４０℃で３６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに再溶解した。脱色炭（０．０９ｇ）を加えて、懸濁液を３０分間撹拌してから濾過して再濃縮して、粗生成物（１．５８ｇ、９９％）を得た。この未精製物質をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に懸濁して室温で４時間撹拌した。固体を濾過して単離し、ＥｔＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄してから真空化で乾燥して、純粋な標記化合物（１．４９ｇ、９４％）を得た。
2007516161.tif 000154
【０３３１】
（実施例６８）
２−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８６（３２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ）に溶解して、Ｎ２下室温で１８時間撹拌した。粗生成物を減圧濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕した。クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ５％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を明褐色固体（１７５ｍｇ、８０％）として得た。
2007516161.tif 000155
【０３３２】
（実施例６９）
２−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８７（３８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から実施例６８の方法で調製して標記化合物をオフホワイトの固体（３０３ｍｇ、９５％）として得た。
2007516161.tif 000156
【０３３３】
（実施例７０）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例６８（１１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化して２０分間撹拌した。酸性混合物を１０％のＮａＯＨ水溶液で中和して、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）真空化で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ２％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物をオフホワイトの固体（３０ｍｇ、２５％）として得た。
2007516161.tif 000157
【０３３４】
（実施例７１）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９（１６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１０３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から実施例７０の方法で調製して標記化合物をオフホワイトの固体（１３０ｍｇ、７０％）として得た。
2007516161.tif 000158
【０３３５】
（実施例７２）
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３５（１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（２２２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解して、室温で１８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥してから（Ｎａ２ＳＯ４）減圧濃縮した。クロマトグラフィー（逆相シリカ上で６０：４０のエタノール：水）によって標記化合物（３８７ｍｇ、４４％）を得た。
2007516161.tif 000159
【０３３６】
（実施例７３）
２−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３４（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（２２２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から実施例７２の方法で調製した。
2007516161.tif 000160
【０３３７】
（実施例７４）
７−（２−クロロフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体９０（３．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から実施例６２の方法で調製して標記化合物を淡黄色固体（１．６１ｇ、６３％）として得た。
2007516161.tif 000161
【０３３８】
阻害剤アッセイ用活性型ヒトｐ３８αの調製
ヒトｐ３８αの精製
Ｎ末端に（Ｈｉｓ）６タグが組み込まれたヒトｐ３８αを、製造者の使用説明書に従ってバキュロウイルスを感染させたＨｉｇｈ−Ｆｉｖｅ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に発現させた。細胞を感染７２時間後に採取して、１％（ｗ／ｖ）β−オクチルグルコシド及びコンプリート、ＥＤＴＡ−フリー（商標）プロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で溶解した。溶解産物を３５０００×ｇ、４℃で３０分間遠心して、上清をＮｉＮＴＡ（商標）カラム（Ｑｉａｇｅｎ）に充填した。結合した蛋白質を（１５ｍＭのＰＢＳ中イミダゾールで洗浄後に）１５０ｍＭのＰＢＳ中イミダゾールで溶出して、ＨｉＴｒａｐ  Ｑ（商標）カラム（ＡＰ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）に直接充填した。０から１Ｍまで濃度勾配をつけたＮａＣｌを２０カラム容積使用して、結合した蛋白質を溶出した。（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を含む分画を等分して、活性化まで−７０℃で保存した。
【０３３９】
ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥを含む溶解産物の調製
Ｎ末端にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼタグを融合させた活性型ヒトＭＫＫ６を構成性に発現する大腸菌（ＢＬ２１  ｐＬｙｓＳ）（ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥ）を遠心によって採取して、−７０℃で凍結した。コンプリート、ＥＤＴＡ−フリー（商標）プロテアーゼ阻害剤を含むＰＢＳを培養細胞の１０分の１量用いて、そこに細胞を再懸濁して溶解し、次いで細胞を氷上で４×１５秒間超音波破砕した。３５，０００×ｇで遠心して壊死細胞片を除去し、得られた上清を等分して−７０℃で保存した。
【０３４０】
（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の活性化
０．４５ｍＬの精製（Ｈｉｓ）６−ｐ３８をＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥを含む溶解産物５０μＬに加えて、１ｍＭのβ−グリセロリン酸、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び９ｍＭのＡＴＰの存在下、２３℃で３０分間反応させた。活性化の程度は、質量分析で二重リン酸化型の（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を検出することによって監視した。二重リン酸化型（Ｈｉｓ）６−ｐ３８は常に、最終調製した（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の９０％を上回っていた。次に活性（Ｈｉｓ）６−ｐ３８をＰＢＳで１０倍に希釈し、前記の方法で再精製した。精製された活性（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の濃度をＡ２８０、０．１％＝１．２を用いて２８０ｎｍのＵＶ吸収によって測定し、調製液は等分して阻害剤アッセイに使用するまで−７０℃で保存した。
【０３４１】
ｐ３８阻害アッセイ
ビオチン化ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）のリン酸化の阻害
ｐ３８が触媒するビオチン化ＭＢＰのリン酸化の阻害は、ＤＥＬＦＩＡ法を用いて測定した。２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び３ｍＭのＤＴＴから成る緩衝液の中でアッセイを行った。一般的なＩＣ５０の測定には、ストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレートにビオチン化ＭＢＰ（２．５μＭ）を活性ｇｓｔ−ｐ３８（１０ｎＭ）及びＡＴＰ（１μＭ）と共に入れて、様々な阻害剤濃度の下（ＤＭＳＯの最終濃度は２パーセント）、室温インキュベートした。１５分後にＥＤＴＡ（７５ｍＭ）を加えて反応を停止させた。次いでマイクロタイタープレートをトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で洗浄してから、抗リン酸ＭＢＰ抗体（マウス）１００μｌをユーロピウム標識抗マウスＩｇＧ抗体と共に加えた。室温で１時間おいてからプレートをＴＢＳで再度洗浄し、続いて増感溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ）を加えた。室温で更に１５分おいてから蛍光測定を実施した。
【０３４２】
阻害剤濃度のｌｏｇ１０値（ｘ軸）に対する阻害剤不在下で対照試料により生成された蛍光の阻害率（ｙ軸）をプロットしてＩＣ５０値を測定した。
【０３４３】
ヒト末梢血単核細胞の精製
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を健常ボランティアから分離した。ヘパリン化バキュテナー（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて静脈穿刺により全血を採取し、それをＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ、英国）で４倍に希釈し、フィコールパック勾配（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、英国）に重層して４００ｇで３５分間遠心した。界面の細胞を除去して１度洗浄してから、低速回転（２５０ｇ）で血小板を除去した。次に、１０％のＦＣＳ、１００単位・ｍｌ−１のペニシリン、５０μｇ・ｍｌ−１のストレプトマイシン及び２ｍＭのグルタミンを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、英国）に細胞を再懸濁した。
【０３４４】
阻害剤の希釈
阻害剤の原液（２０ｍＭ）をＤＭＳＯに溶解して凍結溶液（−２０℃）として保存した。阻害剤をＤＭＳＯで連続的に希釈して、２５０倍濃縮溶液を作成した。阻害剤を組織培養媒体で２５０倍に希釈し、予め３７℃に加温してからＰＢＭＣを入れたプレートに移した。ＰＢＭＣと阻害剤を合わせて３０分間インキュベートしてからＬＰＳを加えた。全血アッセイで使用された阻害剤は異なる方法で調製した。同じ原液を使用して、阻害剤をＤＭＳＯで連続的に希釈した。次に阻害剤１μＬを全血で直接５００倍に希釈した。阻害剤を全血と３０分間反応させてからＬＰＳを加えた。
【０３４５】
ＰＢＭＣのＬＰＳ刺激
ＰＢＭＣを２×１０５細胞／穴の密度で９６穴の組織培養用平底プレートに再懸濁した。阻害剤添加後に適量のＬＰＳで細胞を刺激し（Ｂ５：０５５系大腸菌、シグマ、最終濃度１μｇ・ｍｌ−１）、５％ＣＯ２／９５％大気下３７℃で１８時間インキュベートした。サンドイッチＥＬＩＳＡ法（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  ＣＨＣ１７５１）で細胞を含まない上清のＴＮＦ−α濃度を測定した。
【０３４６】
全血のＬＰＳ刺激
ヘパリン化バキュティナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ）（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて静脈穿刺により全血を採取し、それを５００μＬずつ等分して２４穴組織培養用プレートの各穴に入れた。阻害剤添加後に至適用量のＬＰＳで細胞を刺激し（Ｂ５：０５５大腸菌、シグマ、最終濃度１μｇ・ｍｌ−１）、ＣＯ２不在下３７℃で１８時間インキュベートした。サンドイッチＥＬＩＳＡ法（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  ＃ＣＨＣ１７５１）で細胞を含まない上清のＴＮＦ−α濃度を測定した。
【０３４７】
ラットのＬＰＳ誘発性ＴＮＦ放出
オスのルイスラット（１８０〜２００ｇ）をＩｓｏｆｌｕｏｒで麻酔し、０．５ｍＬの無菌生理食塩水に溶かしたＬＰＳ＊を静脈注射する。９０分後、ＥＤＴＡ管に血液を採取して、血漿試料を調製した。市販のＥＬＩＳＡキットによるＴＮＦ−αアッセイを行うまで、血漿は−７０℃で保存する。
【０３４８】
ラットＣＩＡ
メスのルイスラット（１８０〜２００ｇ）をＩｓｏｆｌｕｏｒで麻酔し、０．０１Ｍの酢酸中に４ｍｇ／ｍｌで溶かしたウシコラーゲンＩＩ及びフロイント不完全アジュバントを１：１の比率で含む乳濁液２×１００μｌを尾の基部に皮内注射して免疫する。感作から約１３日後に多発関節炎が生じる。関節炎は主に足関節に限局し、関節炎の定量化は体積変動測定法で行う。結果は足の体積の経時的変化で表す。
【０３４９】
前記のｐ３８阻害剤アッセイでは、本発明化合物のＩＣ５０値は約１μＭ又はそれ未満であった。本発明化合物がｐ３８キナーゼ、特にｐ３８αキナーゼの阻害効果を有することは明らかである。
【国際調査報告】
2007516161.tif 000163
2007516161.tif 000164