(57)【要約】本発明は、ＰＥＧ化誘導体、薬物結合体、および特定のイオンチャネル調節化合物の同位体誘導体に関する。薬学的組成物および使用方法もまた、開示される。１つの局面において、本発明は、イオンチャネル調節化合物に結合された１つまたは複数のＰＥＧ部分を含むイオンチャネル調節化合物のＰＥＧ化誘導体に関する。別の局面において、本発明は、本発明のＰＥＧ化誘導体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物に関する。別の局面において、本発明は、不整脈の処置を必要とする被験体において不整脈を処置する方法に関し、ここで、上記方法は、治療有効量の本発明のＰＥＧ化誘導体、または本発明のＰＥＧ化誘導体を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオンチャネル調節化合物に結合された１以上のＰＥＧ部分を含む、イオンチャネル調節化合物のＰＥＧ化誘導体。
【請求項２】
前記ＰＥＧ部分が、リンカーを介して前記イオンチャネル調節化合物に結合される、請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体、ならびにその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であって、
【化１】
2007531731.tif 000144
式中、独立して、各出現において、
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され、但し、Ｘが直接的結合であって、Ａが式（ＩＩＩ）である場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）：
【化２】
2007531731.tif 000145
によって表される環を形成し、
ここで、式（ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得、そしていずれかの２つの隣接する更なる炭素環原子は、Ｃ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になった場合、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（Ｉ）に示されるシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そしてＲ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合した場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択され、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合した炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され；
【化３】
2007531731.tif 000146
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化４】
2007531731.tif 000147
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化５】
2007531731.tif 000148
ここで、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、ＺがＣＨまたはＮである場合、Ｚは式（Ｉ）に示される「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺがＮである場合、ＺはＲ１７に直接結合され得、そしてＲ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される；
【化６】
2007531731.tif 000149
請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、該式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価の、ＰＥＧ部分に対する結合での置換によって該ＰＥＧ部分に結合され、ここで、該ＰＥＧ部分に対する結合は、該ＰＥＧ部分に対する式（Ｉ）の化合物からの直接的結合であるか、あるいは該ＰＥＧ部分に結合されたリンカーに対する式（Ｉ）の化合物からの結合である、請求項３に記載の誘導体。
【請求項５】
前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（ＩＡ）の化合物またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラックであって、
【化７】
2007531731.tif 000150
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は全てが水素であり得ない、請求項１に記載の誘導体。
【請求項６】
前記式（ＩＡ）の化合物が、式（ＩＡ）の化合物のいずれかの原子価のＰＥＧ部分に対する結合での置換によって該ＰＥＧ部分に結合し、ここで、該ＰＥＧ部分に対する結合は、該ＰＥＧ部分に対する式（ＩＡ）の化合物からの直接的結合であるか、あるいは該ＰＥＧ部分に結合したリンカーに対する式（ＩＡ）の化合物からの結合である、請求項５に記載の誘導体。
【請求項７】
前記式（ＩＡ）の化合物が、以下の化合物Ａ：
【化８−１】
2007531731.tif 000151
またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶形態またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラックである、請求項５に記載の誘導体。
【請求項８】
化合物Ａが、化合物Ａのいずれかの原子価の、ＰＥＧ部分に対する結合での置換によって該ＰＥＧ部分に結合しており、ここで、ＰＥＧ部分に対する結合は、化合物Ａからの直接的結合であるか、あるいは該ＰＥＧ部分に結合されたリンカーからの結合である、請求項７に記載の誘導体。
【請求項９】
化合物Ａが、化合物Ａにおける
【化８−２】
2007531731.tif 000152
部分中の水素によって占められる原子価の、前記ＰＥＧ部分に対する結合での置換によって該ＰＥＧ部分に結合される、請求項８に記載の誘導体。
【請求項１０】
第二のＰＥＧ部分が、化合物Ａにおける−ＯＣＨ３基のメチル基の１つによって占められる原子価の、該第二のＰＥＧ部分に対する結合での置換によって化合物Ａに結合される、請求項９に記載の誘導体。
【請求項１１】
前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（ＩＸ）の化合物またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であって、
【化９】
2007531731.tif 000153
式中、独立して、各出現において、
ｎは、１、３および４から選択され；
Ｑは、Ｏ（酸素）または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）いずれかであり；
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になった場合、式（ＩＩ）：
【化１０】
2007531731.tif 000154
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、該さらなる炭素環原子のいずれか１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子は、Ｃ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子の任意の１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３―Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）においてそれらが直接的に結合した窒素原子と一緒になった場合、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（ＩＸ）に示されるシクロヘキサン環に結合しており、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合した炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され；
【化１１】
2007531731.tif 000155
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化１２】
2007531731.tif 000156
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化１３】
2007531731.tif 000157
ここで、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺがＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、ＺがＣＨまたはＮである場合、Ｚが式（ＩＸ）に示される「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺがＮである場合、ＺはＲ１７に直接結合され得、そしてＲ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される；
【化１４】
2007531731.tif 000158
請求項１に記載の誘導体。
【請求項１２】
前記式（ＩＸ）の化合物が、該式（ＩＸ）の化合物のいずれかの原子価の、ＰＥＧ部分に対する結合での置換によって該ＰＥＧ部分に結合しており、ここで、該ＰＥＧ部分に対する結合は、該ＰＥＧ部分に対する式（ＩＸ）の化合物からの直接的結合であるか、あるいは該ＰＥＧ部分に結合したリンカーに対する式（ＩＸ）の化合物からの結合である、請求項１１に記載の誘導体。
【請求項１３】
請求項１に記載の誘導体であって、該誘導体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（ＰＥＧＩ）、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を有し、
【化１５】
2007531731.tif 000159
式中、
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式（ＰＥＧ−Ｚ−ＩＩ）：
【化１６】
2007531731.tif 000160
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＰＥＧ−Ｚ−ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された３個〜９個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子は、Ｃ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、該二環の環は−Ｚ’−Ｚ’’−ＰＥＧで置換され得；
Ｚ’は連結基であり；
Ｚ’’は任意のリンカーであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（ＰＥＧＩ）に示されるシクロヘキサン環に結合され、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そしてＲ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され：
【化１７】
2007531731.tif 000161
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化１８】
2007531731.tif 000162
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化１９】
2007531731.tif 000163
ここで、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、ＺがＣＨまたはＮである場合、Ｚは式（Ｉ）に示された「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺがＮである場合、ＺはＲ１７に直接結合され得、そしてＲ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される、
【化２０】
2007531731.tif 000164
誘導体。
【請求項１４】
請求項１に記載の誘導体であって、該誘導体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体およびその混合物を含む、式（ＰＥＧＩＩ）またはその溶媒和物またはその薬学的に受容可能な塩を有し、
【化２１】
2007531731.tif 000165
式中、
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１１）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩＩ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）：
【化２２】
2007531731.tif 000166
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれかの１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれかの１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩＩ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得；
Ａは、式（ＰＥＧ−Ｚ−Ａ）：
【化２３】
2007531731.tif 000167
から選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、Ｒ８は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり；
Ｚａ’は連結基であり；
Ｚａ’’は任意のリンカーである、誘導体。
【請求項１５】
請求項１に記載の誘導体であって、該誘導体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体およびその混合物を含む、式（ＰＥＧＩＩＩ）またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を有し、
【化２４】
2007531731.tif 000168
式中、
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩＩＩ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式（ＰＥＧ−Ｚ−ＩＩ）：
【化２５】
2007531731.tif 000169
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＰＥＧ−Ｚ−ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩＩＩ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、該二環の環はＺ’−Ｚ’’−ＰＥＧで置換されており；
Ｚ’は連結基であり；
Ｚ’’は任意のリンカーであり；
Ｒ３およびＲ４は、３位、４位、５位または６位において式（ＰＥＧＩＩＩ）に示されるシクロヘキサン環に独立して結合しており、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そしてＲ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に結合し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ａは、式（ＰＥＧ−Ｚ−Ａ）：
【化２６】
2007531731.tif 000170
から選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルから選択され、そしてここで、Ｒ８はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり；
Ｚａ’は連結基であり；そして
Ｚａ’’は任意のリンカーである、誘導体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＰＥＧ化誘導体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
不整脈の処置または予防を必要とする被験体において不整脈を処置または予防する方法であって、該方法は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＰＥＧ化誘導体、または請求項１６に記載の薬学的組成物の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
被験体においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、該方法は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＰＥＧ化誘導体、または請求項１６に記載の薬学的組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
インビトロにてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、該方法は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＰＥＧ化誘導体を利用する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分を含む、薬物結合体。
【請求項２１】
リンカーをさらに含む、請求項２０に記載の結合体。
【請求項２２】
前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体、およびその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であり、
【化２７】
2007531731.tif 000171
式中、独立して、各出現において、
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され、但し、Ｘが直接的結合であって、Ａが式（ＩＩＩ）である場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）：
【化２８】
2007531731.tif 000172
によって表される環を形成し、
ここで、式（ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得、そしていずれかの２つの隣接する更なる炭素環原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になった場合、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（Ｉ）に示されるシクロヘキサン環に結合され、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そしてＲ３およびＲ４の両方が同一シクロヘキサン環原子に結合された場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合した炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され；
【化２９】
2007531731.tif 000173
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化３０】
2007531731.tif 000174
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化３１】
2007531731.tif 000175
ここで、Ｒ１２は臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺはＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、ＺがＣＨまたはＮである場合、Ｚは式（Ｉ）に示される「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺがＮである場合、ＺはＲ１７に直接結合され得、そして、Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジル；
【化３２】
2007531731.tif 000176
から選択される、請求項２０に記載の結合体。
【請求項２３】
前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（ＩＡ）の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶形態またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグであり、
【化３３】
2007531731.tif 000177
式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は全てが水素ではあり得ない、請求項２０に記載の結合体。
【請求項２４】
式（ＩＡ）の化合物が、化合物Ａ：
【化３４】
2007531731.tif 000178
またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグである、請求項２３に記載の結合体。
【請求項２５】
前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（ＩＸ）の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であり、
【化３５】
2007531731.tif 000179
式中、独立して、各出現において、
ｎは、１、３および４から選択され；
Ｑは、Ｏ（酸素）または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）のいずれかであり；
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になった場合、式（ＩＩ）：
【化３６】
2007531731.tif 000180
によって示される環を形成し、
式（ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になった場合、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（ＩＸ）に示されたシクロヘキサン環に結合され、これらは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そしてＲ３およびＲ４の両方が同一のシクロへキサン環原子に結合した場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され：
【化３７】
2007531731.tif 000181
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化３８】
2007531731.tif 000182
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化３９】
2007531731.tif 000183
ここで、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、ＺがＣＨまたはＮである場合、Ｚは式（ＩＸ）に示される「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺがＮである場合、ＺはＲ１７に直接結合され得、そしてＲ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される、
【化４０】
2007531731.tif 000184
請求項２０に記載の結合体。
【請求項２６】
請求項２０に記載の結合体であって、該結合体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（ＤＣ−Ｉ）、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を有し、
【化４１】
2007531731.tif 000185
式中、
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され、但し、Ｘが直接的結合であって、Ａが式（ＩＩＩ）である場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＤＣ−Ｉ）においてそれらが直接的に結合した窒素原子と一緒になって、式（ＤＣ−ＩＩ−Ｚ）：
【化４２】
2007531731.tif 000186
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＤＣ−ＩＩ−Ｚ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子は、Ｃ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＤＣ−Ｉ）においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、該二環の環は−ＬＢ−Ｌ−ＤＭで置換され得；
ＬＢは連結基であり；
Ｌは任意のリンカーであり；
ＤＭはさらなる薬物部分であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（ＤＣ−Ｉ）に示されるシクロヘキサン環に結合され、それらは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そしてＲ３およびＲ４の両方が、同一のシクロヘキサン環原子に結合している場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され：
【化４３】
2007531731.tif 000187
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化４４】
2007531731.tif 000188
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【化４５】
2007531731.tif 000189
ここで、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺはＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、ＺがＣＨまたはＮである場合、Ｚは式（Ｉ）に示される「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺがＮである場合、ＺはＲ１７に直接結合され得、そしてＲ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される、
【化４６】
2007531731.tif 000190
結合体。
【請求項２７】
請求項２０に記載の結合体であって、該結合体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（ＤＣ−ＩＩＩ）、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を有し、
【化４７】
2007531731.tif 000191
式中、
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１１）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＤＣ−ＩＩＩ）においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）：
【化４８】
2007531731.tif 000192
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子は、Ｃ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＤＣ−ＩＩＩ）においてそれらが直接結合される窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得；
Ａは、式（ＤＣ−Ａ−Ｚ）：
【化４９】
2007531731.tif 000193
から選択され；
Ｒ７およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルから選択され；
ここで、Ｒ８は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり；
ＬＢａは連結基であり；
Ｌａは任意のリンカーであり；そして
ＤＭａはさらなる薬物部分である、結合体。
【請求項２８】
請求項２０に記載の結合体であって、該結合体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（ＤＣ−ＩＶ）、またはその溶媒和物、または薬学的に受容可能な塩を有し、
【化５０】
2007531731.tif 000194
式中、
Ｘは、直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＤＣ−ＩＶ）においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になって、式（ＤＣ−ＩＩ−Ｚ）：
【化５１】
2007531731.tif 000195
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＤＣ−ＩＩ−Ｚ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか１以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか１以上は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル、およびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＤＣ−ＩＶ）においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、該二環の環は−ＬＢ−Ｌ−ＤＭで置換されており；
ＬＢは連結結合であり；
Ｌは任意のリンカーであり；
ＤＭはさらなる薬物部分であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（ＤＣ−ＩＶ）に示されるシクロヘキサン環に結合され、それらは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そしてＲ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合している場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ａは、式（ＤＣ−Ａ−Ｚ）：
【化５２】
2007531731.tif 000196
から選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、Ｒ８はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり；
ＬＢａは連結基であり；
Ｌａは任意のリンカーであり；そして
ＤＭａはさらなる薬物部分である、結合体。
【請求項２９】
前記さらなる薬物部分が、心血管剤、βブロッカー、ＡＣＥインヒビター、抗高血圧剤、利尿剤、抗精神病剤、抗凝固剤（抗血小板剤）、抗欝剤、イノトロープ、カルシウム増感剤、カルシウムチャネルブロッキング剤、アドレナリン作動性ブロッキング剤、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、キサンチンオキシダーゼインヒビター（ＸＯＩ）、ナトリウム排泄増加性ペプチド、代謝モジュレーター、脂質／コレステロール調節剤、抗炎症剤、血管拡張剤、抗痙攣剤、抗酸化剤、抗脂質剤、ジギタリスグリコシド、速度制御薬物、抗ヒスタミン剤、鎮痙剤、抗生物質、抗拒絶薬物、免疫モジュレーター、化学療法剤および抗不整脈剤からなる群より選択される、請求項２０〜２８のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項３０】
請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の結合体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項３１】
不整脈の処置または予防を必要とする被験体において不整脈を処置または予防する方法であって、該方法は、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の結合体、または請求項３０に記載の薬学的組成物の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
被験体においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、ここで、該方法は、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の薬物結合体、または請求項３０に記載の薬学的組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
インビトロにてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、ここで、該方法は、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の薬物結合体を利用する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
イオンチャネル調節化合物を含む同位体イオンチャネル調節化合物であって、ここで、該イオンチャネル調節化合物の少なくとも１つの原子が、その安定な同位体によって置換されている、化合物。
【請求項３５】
前記安定な同位体が、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＨの重い原子の同位体から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記同位体が２Ｈ（重水素）である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が過重水素化されている、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が−ＣＤ３部分を含む、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が−ＯＣＤ３部分を含む、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
前記安定な同位体が１３Ｃである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が−１３ＣＨ３部分を含む、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物がＯ１３ＣＨ３部分を含む、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、式（ＸＸ）：
【化５３】
2007531731.tif 000197
またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態またはアモルファス形態、またはその混合物であり、
式中、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および重い原子を含むＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は全てが水素ではあり得ず、ここで、該化合物における原子の少なくとも１つは重い原子の同位体である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が少なくとも１つの１３Ｃ原子を含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が少なくとも１つの１５Ｎ原子を含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が少なくとも１つの１８Ｏ原子を含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が少なくとも１つの２Ｈ（重水素）原子を含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が式（ＩＤ）：
【化５４】
2007531731.tif 000198
のものである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が式（ＩＩＤ）：
【化５５】
2007531731.tif 000199
のものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が式（ＩＩＩＤ）：
【化５６】
2007531731.tif 000200
のものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が式（ＩＶＤ）：
【化５７】
2007531731.tif 000201
のものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が式（ＶＤ）：
【化５８】
2007531731.tif 000202
のものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が式（ＶＩＤ）：
【化５９】
2007531731.tif 000203
のものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が式（ＶＩＩＤ）：
【化６０】
2007531731.tif 000204
のものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が式（ＶＩＩＩＤ）：
【化６１】
2007531731.tif 000205
のものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
不整脈の処置または予防を必要とする被験体において不整脈を処置または予防する方法であって、ここで、該方法は、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の化合物または請求項５６に記載の薬学的組成物の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
被験体においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、ここで、該方法は、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の化合物または請求項５６に記載の薬学的組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
インビトロにてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、ここで、該方法は請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の化合物を利用する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本特許出願に記載される化合物および方法の分野は、一般にイオンチャネル調節化合物およびそれらの使用であり、限定されるものではないが、イオンチャネル調節化合物、および特に心房細動（ＡＦ）の処置および／または予防のための、ならびに心房粗動の処置および／または予防のための抗不整脈剤としてのそれらの使用を含む。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
イオンチャネルは、哺乳動物のような温血動物の細胞において遍在する膜タンパク質である。それらの重要な生理学的役割としては、膜を横切っての電位の制御、イオンおよび流体バランスの媒介、神経筋およびニューロン伝達の促進、迅速な膜貫通シグナル伝達、および分泌および収縮の調節が挙げられる。
【０００３】
例えば、心臓イオンチャネルは、細胞膜に存在し、心臓組織の電気的活動を制御するタンパク質である。細胞膜を横切っての電位の変化のような外部刺激に応答して、これらのイオンチャネルは、細胞膜を通って孔を形成することができ、細胞内へ、または細胞外への特異的イオンの移動を可能とすることができる。単一細胞における何千ものイオンチャネルの統合された挙動の結果、イオン電流がもたらされ、これらのイオン電流の多くの統合された挙動は特徴的な心臓活動電位をなす。
【０００４】
不整脈は心拍の正常なリズムからの変動であって、一般には、異常なイオン−チャネルの構造、数または機能の最終産物を表す。心房不整脈および心室不整脈は共に公知である。心臓不整脈に由来する致死の主な原因は、心室細動（ＶＦ）として知られた心室不整脈のサブタイプである。保存的評価は、合衆国単独において、毎年、１００万を超える米国人が新規または再発の冠状動脈性発作（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｔｔａｃｋ）（心筋梗塞または致死的な冠状動脈性心臓疾患と定義される）を有することを示している。約６５０，０００のこれらの症例は、初めての心臓発作であり、これらの症例の４５０，０００は再発発作である。これらの発作を経験している約１／３の個体は、結果として死亡する。毎年少なくとも２５０，０００の人々が、症状の発症から１時間以内に、そして彼らが適切な医療的援助に達する前に冠状動脈性心臓疾患で死亡する。これらは、通常、心室細動に由来する心臓停止によって引き起こされる突然死である。
【０００５】
心房細動（ＡＦ）は臨床診療で観察される最も一般的な不整脈であって、多くの個体において罹患率の原因である（非特許文献１；非特許文献２）。ＡＦの有病率は集団が老化すると共に増大するようであり、６０歳の年齢を超える患者の３〜５％がＡＦを有すると見積もられている（非特許文献３；非特許文献４）。ＡＦは稀にしか致命的でないが、ＡＦは心臓機能を損ない得、発作（ｓｔｒｏｋｅ）の主な原因である（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献４；非特許文献７）。
【０００６】
抗不整脈剤は、心臓不整脈を予防し、または軽減するために開発されてきた。例えば、クラスＩ抗不整脈化合物は、上室性不整脈および心室不整脈を処置するのに用いられてきた。心室不整脈の処置は非常に重要である。なぜならば、不整脈は致命的となり得るからである。重篤な心室不整脈（心室頻脈および心室細動）は、心筋虚血および／または心筋梗塞の存在下で最もしばしば起こる。心室細動は、しばしば、梗塞が十分に発達する前に、急性心筋虚血の状況で起こる。現在、急性虚血の間に心室細動を処置および／または予防するための満足できる医薬療法はない。事実、多くのクラスＩ抗不整脈化合物は、現実には、心筋梗塞を有した患者において死亡率を増加し得る。
【０００７】
クラスＩａ、ＩｃおよびＩＩＩ抗不整脈薬物は、最近開始したＡＦを洞調律に変換し、不整脈の再発を予防するのに用いられてきた（ＦｕｃｈおよびＰｏｄｒｉｄ，１９９２；非特許文献８）。しかしながら、薬物療法は、しばしば、増大した死亡率、および不適切な効果の可能性を含めた副作用によって制限される（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。クラスＩ抗不整脈剤についての変換率は５０〜９０％の間の範囲である（非特許文献１５；非特許文献１６）。クラスＩＩＩ抗不整脈剤は、ＡＦについてよりも心房粗動を停止させるのにより効果的であって、一般には、ＡＦの終了のためのクラスＩ薬物よりも効果的ではないと見なされている（非特許文献１５；非特許文献１７）。そのような薬物の例としては、イブチリド、ドフェチリドおよびソタロールが挙げられる。これらの薬物についての変換率は、最近の発症ＡＦに対して３０〜５０％の間の範囲であり（非特許文献１７）、それらはトルサード・ド・ポワント心室頻脈不整脈の誘導のリスクにも関連付けられている。イブチリドについては、心室催不整脈（ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）のリスクは約４．４％と見積もられており、患者の約１．７％は難治性心室不整脈についてのカルジオバージョンを必要とする（非特許文献１８）。そのような事象は、ＡＦの場合には特に悲劇である。なぜならば、この不整脈は、本質的および自然に、稀には致死的であるからである。
【非特許文献１】Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ  Ｅ．Ｌ．，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」１９９２年１０月，第３２７巻（１４）：１０３１，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １０３１−２
【非特許文献２】ＫａｎｎｅｌおよびＷｏｌｆ，「Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．」１９９２年１月，第１２３巻（１）：２６４−７
【非特許文献３】Ｋａｎｎｅｌ  Ｗ．Ｂ．，Ａｂｂｏｔ  Ｒ．Ｄ．，Ｓａｖａｇｅ  Ｄ．Ｄ．，ＭｃＮａｍａｒａ  Ｐ．Ｍ．，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」１９８２年，第３０６巻（１７）：１０１８−２２
【非特許文献４】Ｗｏｌｆ  Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ  Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ  Ｗ．Ｂ．，「Ｓｔｒｏｋｅ」１９９１年，第２２巻（８）：９８３−８
【非特許文献５】Ｈｉｎｔｏｎ  Ｒ．Ｃ．，Ｋｉｓｔｌｅｒ  Ｊ．Ｐ．，Ｆａｌｌｏｎ  Ｊ．Ｔ．，Ｆｒｉｅｄｌｉｃｈ  Ａ．Ｌ．，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃ．Ｍ．，「Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．」１９７７年，第４０巻（４）：５０９−１３
【非特許文献６】Ｗｏｌｆ  Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ  Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ．Ｗ．Ｂ．，「Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．」１９８７年，第１４７巻（９）：１５６１−４
【非特許文献７】Ｃａｂｉｎ  Ｈ．Ｓ．，Ｃｌｕｂｂ  Ｋ．Ｓ．，Ｈａｌｌ  Ｃ．，Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ  Ｒ．Ａ．，Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ａ．Ｒ．，「Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．」１９９０年，第６５巻（１６）：１１１２−６
【非特許文献８】Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ  Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ  Ｍ．，「Ｄｒｕｇｓ」１９９４年，第４８巻（３）：３４５−７１
【非特許文献９】Ｆｅｌｄ  Ｇ．Ｋ．，「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」１９９０年，第８３巻（６）：２２４８−５０
【非特許文献１０】Ｃｏｐｌｅｎ  Ｓ．Ｅ．，Ａｎｔｍａｎ  Ｅ．Ｍ．，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｊ．Ａ．，Ｈｅｗｉｔｔ  Ｐ．，Ｃｈａｌｍｅｒｓ  Ｔ．Ｃ．，「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」１９９１年；第８３巻（２）：７１４
【非特許文献１１】Ｃｏｐｌｅｎ  Ｓ．Ｅ．，Ａｎｔｍａｎ  Ｅ．Ｍ．，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｊ．Ａ．，Ｈｅｗｉｔｔ  Ｐ．，Ｃｈａｌｍｅｒｓ  Ｔ．Ｃ．，「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」１９９０年，第８２巻（４）：１１０６−１６
【非特許文献１２】Ｆｌａｋｅｒ  Ｇ．Ｃ．，Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ  Ｊ．Ｌ．，ＭｃＢｒｉｄｅ  Ｒ．，Ｋｒｏｎｍａｌ  Ｒ．Ａ．，Ｈａｌｐｅｒｉｎ  Ｊ．Ｌ．，Ｈａｒｔ  Ｒ．Ｇ．，「Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．」１９９２年，第２０巻（３）：５２７−３２
【非特許文献１３】ＣＡＳＴ，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」１９８９年，第３２１巻：４０６
【非特許文献１４】Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．，「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．」１９９８年，第３７巻（３）：５６７−７７
【非特許文献１５】Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ  Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ  Ｍ．，「Ｄｒｕｇｓ」１９９４年，第４８巻（３）：３４５−７１
【非特許文献１６】Ｓｔｅｉｎｂｅｃｋ  Ｇ．，Ｒｅｍｐ  Ｔ．，Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｅ．，「Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．」１９９８年，第９巻（補遺８）：Ｓ１０４−８
【非特許文献１７】Ｃａｐｕｃｃｉ  Ａ．，Ａｓｃｈｉｅｒｉ  Ｄ．，Ｖｉｌｌａｎｉ  Ｇ．Ｑ．，「Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ」１９９８年，第１３巻（１）：５１−７０
【非特許文献１８】Ｋｏｗｅｙ  Ｐ．Ｒ．，ＶａｎｄｅｒＬｕｇｔ  Ｊ．Ｔ．，Ｌｕｄｅｒｅｒ  Ｊ．Ｒ．，「Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．」１９９６年，第７８巻（８Ａ）：４６−５２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
心室不整脈ならびに心房不整脈双方について、新しい抗不整脈処置を同定する要望が依然として当該分野で存在する。本発明はこの要望を満足させ、さらに、他の関連利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（関連文献）
本発明に対して興味深い、特定のイオンチャネル調節化合物は、以下において開示され、記載される：ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  １９９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２０００／０４７５４７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９８５２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００５／０１８６３５；および米国公開特許出願番号ＵＳ２００５００２６９３（これらの開示は、本明細書においてその全体が参考として援用される）。
【００１０】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、イオンチャネル調節化合物に結合された１つまたは複数のＰＥＧ部分を含むイオンチャネル調節化合物のＰＥＧ化誘導体に関する。
【００１１】
別の局面において、本発明は、本発明のＰＥＧ化誘導体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、不整脈の処置を必要とする被験体において不整脈を処置する方法に関し、ここで、上記方法は、治療有効量の本発明のＰＥＧ化誘導体、または本発明のＰＥＧ化誘導体を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
【００１３】
別の局面において、本発明は被験体においてイオンチャネル活性を調節するための方法に関し、ここで、上記方法は、治療有効量の本発明のＰＥＧ化誘導体、または本発明のＰＥＧ化誘導体を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
【００１４】
別の局面において、本発明はインビトロにてイオンチャネル活性を調節するための方法に関し、ここで、上記方法は、本発明のＰＥＧ化誘導体を利用する工程を包含する。
【００１５】
別の局面において、本発明は、イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分を含む薬物結合体に関する。
【００１６】
別の局面において、本発明は、本発明の薬物結合体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００１７】
別の局面において、本発明は、不整脈の処置を必要とする被験体において不整脈を処置する方法に関し、ここで、上記方法は、治療有効量の本発明の薬物結合体、または本発明の薬物結合体を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
【００１８】
別の局面において、本発明は、被験体においてイオンチャネル活性を調節するための方法に関し、ここで、上記方法は、有効量の本発明の薬物結合体、または本発明の薬物結合体を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
【００１９】
別の局面において、本発明は、インビトロにてイオンチャネル活性を調節するための方法に関し、ここで、上記方法は、本発明の薬物結合体を利用する工程を包含する。
【００２０】
別の局面において、本発明は、イオンチャネル調節化合物を含む同位体イオンチャネル調節化合物に関し、ここで、上記イオンチャネル調節化合物の少なくとも１つの原始はその安定な同位体で置換されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明内に開示されるように、種々の心臓病理学的状態は、単独でか、または１つまたは複数のさらなる治療剤と一緒に、心臓イオン電流のある種の組合せを選択的に阻害することができる本明細書中に開示された１つまたは複数の化合物の使用によって、処置および／または予防され得る。より詳細には、前記にて言及された心臓電流は、ナトリウム電流、および初期再分極電流（ｅａｒｌｙ  ｒｅｐｏｌａｒｉｓｉｎｇ  ｃｕｒｒｅｎｔ）である。
【００２２】
初期再分極電流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化され、細胞の再分極を行う心臓イオン電流に対応する。これらの電流の多くはカリウム電流であり、限定されるものではないが、Ｋｖ４．２およびＫｖ４．３のような一過性外向き電流Ｉｔｏ１、およびＫｖ１．５、Ｋｖ１．４およびＫｖ２．１のような超迅速遅延整流電流（ｕｌｔｒａｒａｐｉｄ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ  ｃｕｒｒｅｎｔ）（ＩＫｕｒ）を含み得る。超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）もまたＩＳＵＳと記載されてきた。第二のカルシウム依存性の一過性外向き電流（Ｉｔｏ２）もまた記載されてきた。
【００２３】
本発明の化合物によって処置および／または予防され得る心臓病理学的状態は、限定されるものではないが、種々のタイプの心房および心室の不整脈のような不整脈を含み得る。
【００２４】
本発明で特に興味深いのは、以下において開示されるイオンチャネル調節化合物である：ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  １９９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２０００／０４７５４７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９８５２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００５／０１８６３５；および米国公開特許出願番号ＵＳ２００５００２６９３（その開示は、本明細書においてその全体が参考として援用される）。
【００２５】
（Ａ．定義）
本発明に関連し、かつ本明細書中で使用される場合、以下の用語は、明示的に特記しない限り、以下の意味を有すると定義される。
【００２６】
「アシル」とは、特定の数の炭素原子を含有するカルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−基によって停止される分岐または非分岐の炭化水素フラグメントをいう。例としては、アセチル［ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ２アシル］およびプロピオニル［ＣＨ３ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ３アシル］が挙げられる。
【００２７】
「アルカノイルオキシ」とは、エーテル酸素が分子に対する結合点であるエステル置換基をいう。例としては、プロパノイルオキシ［（ＣＨ３ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３アルカノイルオキシ］およびエタノイルオキシ［ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ２アルカノイルオキシ］が挙げられる。
【００２８】
「アルコキシ」とは、アルキル基によって置換されたＯ−原子、例えば、メトキシ［−ＯＣＨ３、Ｃ１アルコキシ］をいう。
【００２９】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキレン基を言う。例えば、メトキシエチル［ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−］およびエトキシメチル［ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−］は共にＣ３アルコキシアルキル基である。
【００３０】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル炭素が分子に対する結合点であるエステル置換基をいう。例としては、エトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ３アルコキシカルボニル］およびメトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ２アルコキシカルボニル］が挙げられる。
【００３１】
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を含有し、そして１つの結合点を有する分岐または非分岐の炭化水素フラグメントをいう。例としては、ｎ―プロピル（Ｃ３アルキル）、イソ−プロピル（これもまた、Ｃ３アルキル）、およびｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）が挙げられる。
【００３２】
「アルキレン」とは、特定の数の炭素原子を含有し、そして２つの結合点を有する分岐または非分岐の炭化水素フラグメントである二価ラジカルをいう。例としては、プロピレン［−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ３アルキレン］が挙げられる。
【００３３】
「アルキルカルボキシ」とは、カルボン酸基［−ＣＯＯＨ］によって停止される分岐または非分岐の炭化水素フラグメントをいう。例としては、カルボキシメチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｃ２アルキルカルボキシ］およびカルボキシエチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ３アルキルカルボキシル］が挙げられる。
【００３４】
「アリール」とは、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基をいい、炭素環アリール、複素環アリール（ヘテロアリール基としても知られている）およびビアリール基を含み、その全ては、必要に応じて置換され得る。炭素環アリール基は、一般には、フェニルおよびナフチル基が好ましい炭素環アリール基である化合物において好ましい。
【００３５】
「アラルキル」とは、結合点の１つがアリール基であるアルキレン基をいう。アラルキル基の例は、ベンジル基［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、Ｃ７アラルキル基］である。
【００３６】
「シクロアルキル」とは、全部が炭素原子から形成された飽和または不飽和であって単環、二環または三環であり得る環をいう。シクロアルキル基の例は、シクロペンテニル基（Ｃ５Ｈ７−）であり、これは５炭素（Ｃ５）の不飽和シクロアルキル基である。
【００３７】
「炭素環」とは、共に前記で定義された、アリール環またはシクロアルキル環いずれかであり得る環をいう。
【００３８】
「炭素環アリール」とは、芳香族環を形成する原子が炭素原子である芳香族基をいう。炭素環アリール基は、フェニルのような単環炭素環アリール基、およびナフチルのような二環炭素環アリール基を含み、その全ては必要に応じて置換され得る。
【００３９】
「ヘテロ原子」とは非炭素原子をいい、ここで、ホウ素、窒素、酸素、硫黄およびリンは好ましいヘテロ原子であり、窒素、酸素および硫黄は特に好ましいヘテロ原子である。
【００４０】
「ヘテロアリール」とは、１〜９個の炭素原子を有し、残りの原子がヘテロ原子であるアリール基をいい、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」，第４９版，１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ（編）；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨに記載されている複素環系を含む。特に、セクションＣ，Ｒｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。適当なヘテロアリールとしては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ（−ＯＨ）基を有する分岐または非分岐の炭化水素フラグメントをいう。例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１ヒドロキシアルキル）および１−ヒドロキシエチル（−ＣＨＯＨＣＨ３、Ｃ２ヒドロキシアルキル）が挙げられる。
【００４２】
「チオアルキル」とは、アルキル基によって置換された硫黄原子、例えば、チオメチル（ＣＨ３Ｓ−、Ｃ１チオアルキル）をいう。
【００４３】
イオンチャネルの活性の関連で「調節する」とは、イオンチャネルの活性が、本明細書中に記載された化合物もしくは組成物の投与または方法の実行に応答して増加または減少し得ることを意味する。従って、より多くのイオンを輸送するようにイオンチャネルは活性化され得るか、あるいはチャネルによって輸送されるイオンがより少ないかまたは全くないようにブロックされ得る。
【００４４】
本特許出願で使用される場合、「被験体」は、一般には、本出願に記載された方法から利益を受ける任意のヒト動物または非ヒト動物であり得る。上記方法の１つのバージョンにおいて、被験体はヒト被験体である。上記方法のいくつかのバージョンにおいて、被験体は温血動物である。上記方法のいくつかのバージョンにおいて、被験体は哺乳動物である。いくつかのバージョンにおいて、被験体は、限定されるものではないが、イヌおよびネコを含む任意の家庭用（ｄｏｍｅｓｔｉｃ）動物である。いくつかのバージョンにおいて、被験体は、限定されるものではないが、ウマ、ブタおよびウシを含む任意の家畜動物である。いくつかのバージョンにおいて、被験体は、限定されるものではないが、ベンガルトラを含む任意の動物園の動物である。
【００４５】
本特許出願で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、「処置」、および「処置された」、「処置する」などのような同様な用語は、臨床的結果を含めた有益であるかまたは所望の結果を得るため、好ましくは、臨床的結果を得るためのアプローチである。処置は、必要に応じて、疾患または状態の症候の軽減、あるいは疾患または状態の進行の遅延いずれかに関連し得る。
【００４６】
本特許出願で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、「予防」、および「予防された」、「予防する」などのような同様な用語は、疾患もしくは状態の発症を予防するための、または疾患もしくは状態の症候の発生を予防するためのアプローチであり、あるいは疾患または状態の発症を遅延させるための、または疾患または状態の症候の発生を遅延させるための任意のアプローチである。本明細書中で使用される場合、「予防」および同様な用語は、疾患または状態の発症に先立って、疾患または状態の強さ、効果、症候および／または負荷を軽減させることも含む。
【００４７】
本特許出願で使用される場合、物質の「有効量」または「治療有効量」は、臨床結果を含む有益な結果のような所望の生物学的効果を達成するのに十分な量である。
【００４８】
本特許出願で使用される場合、文脈が他のことを明瞭に示さない限り、「阻害」およびいずれかのイオンチャネルを「阻害する」のような同様な用語は、そのチャネルを通っての電流の任意の減少を意味する。「阻害」が特定の濃度の関係で用いられる場合、それはＩＣ５０によって決定される。例えば、１μＭの濃度においてイオンチャネルを阻害するイオンチャネル調節化合物では、イオンチャネルは、そのイオンチャネル調節化合物につき１μＭのＩＣ５０を有するということができる。この例は説明目的のみであり、決して限定されることが意図されるものではない。
【００４９】
本特許出願で使用されるように、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、「ＩＣ５０」または「ＩＣ５０濃度」は、特定の電流振幅（ピークまたは定常状態、または統合された電流）が５０％だけ阻害される薬物濃度を意味する。
【００５０】
本特許出願で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、イオンチャネルの「ブロッキング」または「ブロック」は、そのイオンチャネルを通じての電流の任意のブロックまたは阻害を意味する。
【００５１】
本特許出願で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、「阻害の回復時間定数」とは、刺激速度が１０Ｈｚから１Ｈｚに減少する場合に、その結合部位、例えば、ナトリウムチャネルからの薬物の解離を反映すると推定される、電流振幅の回復が起こる時間定数をいう。
【００５２】
治療的使用のための「薬学的に受容可能なキャリア」は薬学的分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（現在の版）に記載されている。例えば、生理学的ｐＨでの滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水が使用され得る。保存剤、安定化剤、色素および着香剤でさえ、薬学的組成物中に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが、保存剤として添加され得る。加えて、抗酸化剤および懸濁剤が使用され得る。
【００５３】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物と、有機酸もしくは無機酸（酸付加塩）または有機塩基もしくは無機塩基（塩基付加塩）との組合せに由来する本発明の化合物の塩をいい、これは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を維持し、生物学的に望ましくないものでも、他の点で望ましくないものでもない。本明細書中に記載される本発明の化合物は、遊離塩基または塩形態いずれかで使用され得、双方の形態は本明細書において意図される範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシルアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロ−ベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミン塩；限定されるものではないが、リチウム、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属塩；限定されるものではないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；限定されるものではないが、亜鉛、アルミニウムのような遷移金属塩、および限定されるものではないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムのような他の金属塩を含み；また、限定されるものではないが、塩酸塩および硫酸塩のような鉱酸の塩；および限定されるものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、およびフマル酸塩のような有機酸の塩を含む。薬学的に受容可能な塩の他の例は、限定されるものではないが、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）（ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ）によって刊行，２００２）に記載されているものを含む。
【００５４】
「プロドラッグ」とは、インビボ投与に際して、１つまたは複数の工程またはプロセスによって代謝され、またはそうでなければ、上記化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に変換される化合物をいう。プロドラッグを生成するために、活性化合物が代謝プロセスによって再生されるように薬学的に活性な化合物が改変される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を変更し、副作用または毒性をマスクし、薬物の香味を改良し、または薬物の他の特徴または特性を変更するように設計され得る。インビボでの薬物動態学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、一旦薬学的に活性な化合物が公知になった場合、当業者はその化合物のプロドラッグを設計し得る（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３８８頁−３９２頁を参照のこと）。
【００５５】
本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何不斉の他の中心を含む場合、特別の定めのない限り、その化合物はＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態も含まれることが意図される。
【００５６】
また、本明細書中に記載される化合物はキラル中心を含み得ることが理解される。このようなキラル中心は、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置のいずれであってもよく、またはその混合物であってもよい。従って、本明細書中において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、または立体異性体またはジアステレオマーの混合物であり得る。アミノ酸残基の場合には、このような残基はＬ−形態またはＤ−形態いずれかであり得る。天然に存在するアミノ酸残基についての立体配置は一般にはＬである。特に示さない限り、残基はＬ形態である。本明細書中で使用される場合、用語「アミノ酸」とは、ラセミ体であるか、またはＤ−立体配置またはＬ−立体配置のいずれかであるα−アミノ酸をいう。アミノ酸表示に先立っての表示「ｄ」（例えば、ｄＡｌａ、ｄＳｅｒ、ｄＶａｌなど）とは、アミノ酸のＤ−異性体をいう。アミノ酸表示に先立っての表示「ｄｌ」（例えば、ｄｌＰｉｐ）とは、アミノ酸のＬ−異性体およびＤ−異性体の混合物をいう。本明細書中で提供される化合物のキラル中心はインビボにてエピマー化を受け得ることが理解されるべきである。それ自体、当業者であれば、その（Ｒ）形態である化合物の投与は、インビボでのエピマー化を受ける化合物については、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを認識する。
【００５７】
本発明の目的では、結合が、式（ＩＡ）の化合物における酸素原子とシクロペンチル部分との間の結合のような、波線としての式で示される場合、Ｒ立体化学またはＳ立体化学のいずれかを生じさせ得る結合を示すことが意味される。
【００５８】
標準的な化学文献の記載の実践に従って、本特許において使用される場合、完全なクサビ結合は環平面上方を意味し、破線のクサビ結合は環平面の下方を意味し；１つの完全な結合および１つの破線結合（すなわち、−−−−）は、トランス立体配置を意味し、他方、２つの完全な結合または２つの破線結合はシス立体配置を意味する。
【００５９】
本明細書中で示される式において、置換基に対する結合および／または化合物の残りに対して分子フラグメントを連結する結合は、環構造における１つまたは複数の結合を横切るものとして示され得る。これは、水素原子が他の状態でその原子に存在し得る限り、その結合は環構造を構成する原子のいずれかの１つに結合され得ることを示す。構造中の特定の位置に特定の置換基が同定されない場合、水素はその位置に存在する。
【００６０】
光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−異性体および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得るか、あるいは逆相ＨＰＬＣのような慣用的技術を用いて分離され得る。
【００６１】
従って、本明細書中に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物、ならびに化合物Ａの記載において、上記化合物の全てのエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態が意図される。純粋な立体異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、および異なるイオンチャネル調節化合物の混合物が記載される。従って、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして生じ得、全ての異性体形態は本発明に含まれる。ラセミ体またはラセミ混合物は、立体異性体の５０：５０混合物を意味しない。所定の構造式または化学名が式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物で提示される場合、上記化合物の全ての可能な溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、幾何異性体、結晶性形態またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグもまた、化学構造式または化学名称によって別々に記載されることが意図される。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「実質的に純粋な」とは、純度を評価するために当業者によって用いられる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のような分析の標準方法によって測定される場合に、容易に検出可能な不純物がないように見えるように十分に均質であるか、あるいは物質の酵素および生物学的活性のような物理的特性および化学的特性をさらなる精製が検出可能に変化させないように十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製の方法は当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。そのような場合、さらなる精製は、その化合物の比活性を増加させる。
【００６３】
本発明の化合物は、「アミノシクロアルキルエーテル部分」、すなわち、以下の部分：
【００６４】
【化６２】
2007531731.tif 000002
（ここで、ｎは０、１、２または３である）を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「アミノシクロアルキルエーテル部分」は、本明細書中に開示される式（Ｉ）、式（ＩＡ）および化合物Ａの化合物におけるように、シクロアルキル基がシクロヘキシル基である化合物を含み、本明細書中で開示される式（ＩＸ）の化合物におけるように、シクロアルキル基がシクロペンチル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基である化合物を含む。
【００６５】
本特許出願で使用される場合、「同等に阻害する」および「同等に阻害された」は、等しく阻害するか、または等しく阻害されることを意味する。１つのバージョンにおいて、同等に阻害するは、イオンチャネル調節化合物の適用に由来する電流の阻害において統計学的に有意な差がないことを意味する。例えば、初期ナトリウム電流および維持されたナトリウム電流に対するイオンチャネル調節化合物の効果に統計学的に有意な差がなければ、初期ナトリウム電流および維持されたナトリウム電流は同等に阻害される。
【００６６】
本特許出願で使用される場合、「迅速に会合および解離した」は、化合物が、ＣａｒｍｅｌｉｅｔおよびＭｕｂａｇｗａ（Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．７０，１−７２，１９９８）によって定義された「ファスト−オン、ファスト−オフ」速度論のような「ファスト−オン、ファスト−オフ」形態のブロッキング速度論および非ブロッキング速度論を有することを意味する。例えば、イオンチャネル調節化合物がＣａｒｍｅｌｉｅｔおよびＭｕｂａｇｗａによって定義される「ファスト−オン、ファスト−オフ」速度論を有する場合、そのイオンチャネル調節化合物はナトリウムチャネルから迅速に会合および解離する。
【００６７】
本特許出願で使用される場合、「速度−独立および使用−独立」阻害は、阻害に関して心拍または刺激速度の定常状態または一過的変化の統計学的に有意な効果がないような、主に心拍および／または刺激速度および使用−独立性である阻害を意味する。例えば、「速度−独立および使用−独立」様式でＫｖ１チャネルを阻害するイオンチャネル調節化合物は、Ｋｖ１チャネルに対して、イオンチャネル調節化合物によって生じた阻害の量についての心拍または刺激速度の影響がないことを意味する。
【００６８】
本特許出願で使用される場合、「心房再分極電流に影響する」は、「心房再分極電流振幅に対して統計学的に有意な効果を有する」を意味する。
【００６９】
本特許出願で使用される場合、「心房難治性（ａｔｒｉａｌ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｉｎｅｓｓ）を延長する」は、「心房難治性に対して統計学的に有意な延長効果を有する」を意味する。
【００７０】
本特許出願で使用される場合、「心室組織に対して実質的に効果を有しない」は、「正常なヒト心室作用電位の持続または難治性に対して統計学的に有意な効果を有しない」を意味する。従って、効果におけるいずれの見かけの差も、例えば、１つの局面において、１０％差未満の、固有の変動に帰される。
【００７１】
本特許出願で使用される場合、「実質的に伝導を遅らせない」は、「心室における伝導の遅延に対して統計学的に有意な効果を有しない」を意味する。従って、それ自体、効果におけるいずれの見かけの差も、固有の変動に帰される。１つの局面において、イオンチャネル調節化合物は、伝導の遅延に対して統計学的に有意な効果を有さず、ここで、上記化合物は生理学的心拍において心臓ＱＲＳ持続の１５％未満、好ましくは１０％未満の増加を生じる。
【００７２】
本特許出願で使用される場合、イオンチャネルの「速度依存性阻害」は、イオンチャネルの阻害のレベルが刺激の頻度で変化することを意味する。
【００７３】
用語「ＱＴ間隔」は当該分野で公知のように用いられる；例えば、心電図から測定されたＱＴ間隔。本明細書中で使用される場合、文脈が明らかに他のことを示さない限り、用語「遅延」または「遅延させる」は、一般には、持続期間の場合、延ばすことまたは延長することを意味する。
【００７４】
用語「抗不整脈」は当該分野で公知のように用いられる；例えば、心拍における不規則性を予防または軽減する化合物。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語「誘導する」は、文脈が他のことを示さない限り、一般には、発生を刺激することを意味する。
【００７６】
用語「化学的に誘導される」または「化学的に誘導する」は、当該分野で公知のように用いられる。本明細書中で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、用語「停止する」または「停止させる」は、一般には、終わりにする、または止めることを意味する。
【００７７】
（Ｂ．式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）の化合物および化合物Ａ）
本発明はイオンチャネル調節化合物を利用する。一般に、イオンチャネル活性を調節するいずれの化合物もイオンチャネル調節化合物であり得る。イオンチャネル活性を調節する化合物は、イオンチャネル活性を増加または減少させる化合物であり得る。イオンチャネル活性を減少させるイオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル活性を完全にまたは部分的にブロックする化合物であり得る。
【００７８】
別のバージョンにおいて、単独でか、または１つまたは複数のさらなる化合物と共に、心臓イオン電流の特定の組合せを選択的に阻害するいずれの化合物も、イオンチャネル調節化合物である。心臓電流は、ナトリウム電流および初期再分極電流であり得る。イオンチャネル調節化合物は、細胞外の箇所からの心臓電流をブロックし得る。そのような化合物は、細胞外表面から接近可能なイオンチャネルの外部箇所に作用する。これはイオンチャネルに対する接近性を促進し、迅速な開始速度論を提供し、電流の周波数依存性ブロックを呈する。そのような特性は不整脈を処置するのに用いられる化合物にとって全て有益である。イオンチャネル調節化合物は、心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に阻害し得る。イオンチャネル調節化合物を用いて、「不整脈惹起基質」が心臓に存在する条件下で、心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に阻害することができる。「不整脈惹起基質」は、心臓作用電位の持続の低下および／または作用電位形態の変化、未熟作用電位、高い心拍によって特徴付けられ、作用電位の間の時間の増大した変動、および虚血症または炎症に起因する心臓環境の酸性の増加も含み得る。これらのような変化は、心筋虚血または炎症の状態、および心房細動のような不整脈の発症に先行する状態の間に観察される。イオンチャネル調節化合物は心房選択剤であり得る。イオンチャネル調節化合物は、心室不整脈を処置または予防し得る。イオンチャネル調節化合物は、心臓ナトリウム電流または心臓初期再分極電流をブロックし得る。イオンチャネル調節化合物は、複数の心臓イオン電流を阻害し得る。イオンチャネル調節化合物を用いて、心室または心房の不整脈、特に、心房細動を含む不整脈を処置または予防し得る。
【００７９】
イオンチャネル調節化合物は、初期再分極電流およびナトリウム電流に帰せられる心臓イオンチャネルをブロックし得；そして／または不整脈惹起基質が心臓に存在する条件下で心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流をブロックし得；そして／または不整脈惹起基質が心臓に存在する条件下で初期再分極電流およびナトリウム電流に帰せられる心臓イオンチャネルをブロックし得；そして／または心臓細胞中の細胞外箇所からの心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流をブロックし得る。
【００８０】
１つの変形において、上記に言及された心臓初期再分極電流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極を達成するイオン電流を含む。初期再分極電流は、心臓一過性外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）を含み得る。心臓一過性外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）は、Ｋｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．４およびＫｖ１．５の電流のうちの少なくとも１つを含み得る。
【００８１】
イオンチャネル調節化合物は、一般には、いずれかのｐＫａを有することができるが、イオンチャネル調節化合物は、代表的には、４〜９の間のｐＫａ値を有し、５〜７．５の間のｐＫａ値を含む、８未満であるｐＫａ値を有し得る。ｐＫａ値を決定するための方法は当該分野で周知である（例えば、Ｐｅｒｒｉｎ，「Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｂａｓｅｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ」，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９７２を参照のこと）。上記したｐＫａの特定の範囲を持つイオンチャネル調節化合物では、荷電した（プロトン化）種の画分は、心臓不整脈のような病理学的状態、および心臓環境酸性の増加に起因する上記したような心臓中の不整脈惹起基質の存在下で増加する。化合物の荷電形態が活性である場合、その効力は、心臓環境酸性の増加に関連する条件下で増加する。
【００８２】
特定のイオンチャネル調節化合物は、単結晶Ｘ線結晶学のような種々の物理的方法によって決定され得る構造的特徴を有する。例えば、いくつかのイオンチャネル調節化合物は、構造Ｔにおいて以下に示されるシクロアルカン環および置換基ＪおよびＫを含み、ここで、ＪおよびＫの相対的位置は「Ｃ」形状の角度を提供し、ここで、ｎ＝１、２、３または４である。
【００８３】
【化６３】
2007531731.tif 000003
代表的には、ＪおよびＫの１つは、限定されるものではないが、アルキルおよび／またはアリール部分を含む部分のような疎水性部分を含む。１つの変形において、ＪおよびＫの一方は疎水性芳香族部分を含み、これは、エーテル結合を介して構造Ｔのシクロアルカン環に結合され得る。代表的には、ＪおよびＫの一方は、限定されるものではないが、第四級塩および／またはヒドロキシル部分を形成するために利用可能な窒素含有部分を含む、ヘテロ原子含有部分のような親水性部分を含む。１つの変形において、ＪおよびＫの一方は、ピロリジニル部分のような、ヒドロキシル部分などで置換された窒素含有部分を含む。構造Ｔ、ｎ＝２の特別な変形において、Ｊは芳香族部分を含み、Ｋはヒドロキシル部分などで置換された窒素含有部分を含む。シクロアルカン環は、必要に応じて、置換され得る。１つのバージョンにおいて、シクロアルカン環は、Ｊ基およびＫ基の相対的位置に対して剛性を付与する構造部分によって置換され得る。例えば、もしＪ基およびＫ基が相互に直接的に結合した原子Ｌおよび原子Ｍに結合される場合、原子Ｌと原子Ｍとの間の結合の周りの実質的回転を可能としないいずれの基も、Ｊ基およびＫ基の相対的位置に対して剛性を付与し得る。例えば、イオンチャネル調節化合物は、式：
【００８４】
【化６４】
2007531731.tif 000004
（式中、ＪおよびＫは上記した通りであり、基ＰおよびＲはＬ−Ｍ結合の周りに実質的な回転がないような部分である）の化合物であり得る。１つの例において、ＰおよびＲは一緒になって、Ｌ−Ｍ結合の周りの実質的回転を妨げる環状部分を形成する。
【００８５】
１つのバージョンにおいて、イオンチャネル調節化合物はアミノ置換された５員、６員、７員または８員の環を含み、これは、５員、６員、７員または８員の置換シクロアルキル環または非置換シクロアルキル環であり得る。アミノ置換シクロアルカン環は、アミノシクロヘキシル環であり得、さらに、１つまたは複数のさらなる部分で置換され得る。１つのバージョンにおいて、アミノ置換シクロアルカン環は、さらにエーテル部分で置換されている。いくつかの例において、イオンチャネル調節化合物は、さらにエーテル部分で置換されたアミノシクロヘキシル環を含む。
【００８６】
別の局面において、イオン調節化合物は、本明細書中に記載されたイオンチャネル調節化合物のいずれかのプロトン化バージョンである。すなわち、本明細書中に記載された各イオンチャネル調節化合物については、その化合物の第四級プロトン化アミン形態も、アミノイオンチャネル調節化合物と考えられ得る。上記化合物のこれらの第四級プロトン化アミン形態は、固相で存在し得、例えば、結晶形態またはアモルファス形態で存在し得、そして溶液中で存在し得る。上記化合物のこれらの第四級プロトン化アミン形態は、限定されるものではないが、例えば：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）（ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ）によって刊行，２００２）に記載されたものを含めた薬学的に受容可能なアニオン対イオンと会合することができる。
【００８７】
１つの局面において、本発明は、その単離されたそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含めた、式（Ｉ）のイオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を利用する：
【００８８】
【化６５】
2007531731.tif 000005
式中、各出現において独立して、
Ｘは直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され、但し、Ｘが直接的結合であって、Ａが式（ＩＩＩ）である場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｙは直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において直接的にそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、式（ＩＩ）によって示される環を形成し；
【００８９】
【化６６】
2007531731.tif 000006
ここで、式（ＩＩ）の環は示された窒素、ならびに独立して炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、さらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になった場合、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（Ｉ）に示されたシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そしてＲ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合する場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
ＡはＣ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され：
【００９０】
【化６７】
2007531731.tif 000007
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ９チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【００９１】
【化６８】
2007531731.tif 000008
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が、独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【００９２】
【化６９】
2007531731.tif 000009
ここで、Ｒ１２は臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺはＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、Ｚは、ＺがＣＨまたはＮである場合には式（Ｉ）に示される「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺは、ＺがＮである場合にはＲ１７に直接結合され得、そしてＲ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される。
【００９３】
【化７０】
2007531731.tif 000010
特に興味深いのは、以下からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物である：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（４−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−［２−（２−ナフトキシ）エトキシ］］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（１−ピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−［ビス（２−メトキシエチル）アミニル］−１−（２−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−アセチルピペラジニル）−１−（２−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル］−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２−トリフルオロメチル）フェネトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［３−（シクロヘキシル）プロポキシ］シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アセトキシピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；および
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩。
【００９４】
別の局面において、本発明は、式（ＩＡ）のイオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶形態またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグを利用する：
【００９５】
【化７１】
2007531731.tif 000011
式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含み、但し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は全てが水素ではあり得ない。
【００９６】
特に興味深いのは、以下からなる群より選択される式（ＩＡ）の化合物である：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロへキサン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；および
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン。
【００９７】
別の局面において、本発明は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（ＩＸ）のイオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を利用する：
【００９８】
【化７２】
2007531731.tif 000012
式中、各出現において独立して、
ｎは１、３および４から選択され；
ＱはＯ（酸素）または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）いずれかであり；
Ｘは直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは直接的結合、Ｏ、Ｓ、およびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になった場合、式（ＩＩ）によって示される環を形成し：
【００９９】
【化７３】
2007531731.tif 000013
ここで、式（ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、さらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素原子環はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル、およびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になった場合、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（ＩＸ）に示されるシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
ＡはＣ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され：
【０１００】
【化７４】
2007531731.tif 000014
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【０１０１】
【化７５】
2007531731.tif 000015
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
【０１０２】
【化７６】
2007531731.tif 000016
ここで、Ｒ１２は臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺはＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、Ｚは、ＺがＣＨまたはＮである場合、式（ＩＸ）に示される「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺは、ＺがＮである場合にはＲ１７に直接結合され得、そしてＲ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される。
【０１０３】
【化７７】
2007531731.tif 000017
特に興味深いのは、以下からなる群より選択される式（ＩＸ）の化合物である：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフタレンエトキシ）シクロプロパン一塩酸塩；および
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロプロパン一塩酸塩。
【０１０４】
本明細書中に記載される本発明の特に興味深いのは、以下の式：
【０１０５】
【化７８−１】
2007531731.tif 000018
を有する式（ＩＡ）の化合物である。
【０１０６】
この化合物は（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンの化学名を有し、本明細書中においては「化合物Ａ」という。本発明の目的では、用語「化合物Ａ」は、この化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶形態またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグを含むことが意図される。
【０１０７】
（Ｂ．式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）の化合物、および化合物Ａの調製）
本発明で用いられる式（Ｉ）、（ＩＡ）および／もしくは（ＩＸ）の化合物、ならびに／または化合物（Ａ）は、ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  １９９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２０００／０４７５４７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９８５２５；ＰＣＴ公開特許出願番号２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願番号２００５／０１８６３５；および米国公開特許出願番号２００５００２６９３に記載されたように調製され得るか；あるいは当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０１０８】
（Ｃ．イオンチャネル調節化合物のポリエチレングリコール誘導体の調製）
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のようなポリアルキレングリコールは、治療剤に結合させ得ることが当該分野で周知である。ポリアルキレングリコール化（ＰＡＧ化）治療剤、特に、ＰＥＧ化治療剤は、溶解度、循環寿命、安全性を増加させ、腎臓排出を減少させ、免疫原性を減少させ、かくして、潜在的に改良された薬物送達の方法を提供すると報告されている。ＰＥＧ化治療剤は（ａ）対応する非ＰＥＧ化化合物と比較して増大したインビボ血漿循環半減期、（ｂ）対応する非ＰＥＧ化化合物と比較して増強された治療指数、および（ｃ）対応する非ＰＥＧ化化合物と比較して増大した溶解度を呈し得、可能な改良された薬物送達を達成する。
【０１０９】
ＰＥＧ化を用いて薬物送達を達成する例は、例えば、以下に開示される：米国特許第６，６２３，７２９号；米国特許第６，５１７，８２４号；米国特許第６，５１５，０１７号；米国特許第６，２１７，８６９号；米国特許第６，１９１，１０５号；米国特許第５，６８１，８１１号；米国特許第５，４５５，０２７号；米国公開特許出願番号２００４００１８９６０；米国公開特許出願番号２００３０２２９０１０；米国公開特許出願番号２００３０２２９００６；米国公開特許出願番号２００３０１８６８６９；米国公開特許出願番号２００３００２６７６４；および米国公開特許出願番号２００３００１７１３１。米国特許第６，２１４，９６６号、米国公開特許出願番号２００３０００４４７、および米国公開特許出願番号２００１０２１７６３は、溶液への結合分子の制御された放出のための可溶性の分解可能なポリ（エチレングリコール）誘導体を記載する。
【０１１０】
ＰＥＧ化についての最近の概説は、例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  Ｒ．Ｂ．，Ｃｈｏｅ  Ｙ．Ｈ．，ＭｃＧｕｉｒｅ  Ｊ．，Ｃｏｎｏｖｅｒ  Ｃ．Ｄ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２００３，５５，２１７，Ｍｏｌｉｎｅｕｘ  Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００３，（８  Ｐｔ  ２），３Ｓ−８Ｓ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｍ．Ｊ．，Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｍ．Ｄ．，Ｈａｒｒｉｓ  Ｊ．Ｍ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００２，５４，４５９，Ｂｈａｄｒａ  Ｄ．，Ｂｈａｄｒａ  Ｓ．，Ｊａｉｎ  Ｐ．，Ｊａｉｎ  Ｎ．Ｋ．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ２００２，５７，５，Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００１，７４，１５９，Ｖｅｒｏｎｅｓｅ  Ｆ．Ｍ．，Ｍｏｒｐｕｒｇｏ  Ｍ．Ｆａｒｍａｃｏ．１９９９，５４，４９７およびＺａｌｉｐｓｋｙ  Ｓ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．１９９５，１６，１５７に提供される。
【０１１１】
イオンチャネル調節化合物、特に、上記した式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物および化合物Ａは、以下に記載するようにＰＥＧ化され得る。
【０１１２】
イオンチャネル調節化合物へのＰＥＧ部分の結合（「ＰＥＧ化」として知られている）は、以下により詳細に記載される公知の化学合成技術によって達成され得る。ＰＥＧを含むいずれかの部分をイオンチャネル調節化合物に結合させて、イオンチャネル調節化合物のＰＥＧ化誘導体を提供し得る。一般に、イオンチャネル調節化合物のＰＥＧ化誘導体は、それに対して反応する化合物上のいずれかの部位においてイオンチャネル調節化合物に結合されるＰＥＧ部分を含む。
【０１１３】
ＰＥＧ化誘導体は、１を超えるイオンチャネル調節化合物を含み得る。１を超えるイオンチャネル調節化合物を含むＰＥＧ化誘導体は、１または１を超えるタイプのイオンチャネル調節化合物を含み得る。イオンチャネル調節化合物のタイプは、異なる化学構造を持つイオンチャネル調節化合物が異なるタイプであるように、その化学的構造によって決定される。従って、ＰＥＧ化誘導体における単一イオンチャネル調節化合物の高負荷は、１を超える同一イオンチャネル調節化合物を単一ＰＥＧ部分に結合させることによって達成され得る。代替的に、単一ＰＥＧ化誘導体が異なるイオンチャネル調節化合物を含み得るように、異なるイオンチャネル調節化合物は単一ＰＥＧ部分に結合され得る。
【０１１４】
ＰＥＧ化誘導体は、ＰＥＧ部分の負荷能力によって許容されるいずれかの量でイオンチャネル調節化合物を含有し得る。ＰＥＧ部分の負荷能力とは、ＰＥＧ部分に結合され得るイオンチャネル調節化合物の数をいう。負荷能力はＰＥＧ部分上の利用可能な官能基（すなわち、「結合部位」）の数によって決定され得、これは当業者に容易に明らかである。例えば、ＰＥＧ部分の各末端の利用可能な官能基を持つ二官能性ＰＥＧ部分は２の負荷能力を有し、但し、ＰＥＧ部分上の他の部位は結合部位として利用できないものとする。通常ＰＥＧ部分の末端に存在するが、結合部位は、イオンチャネル調節化合物の結合を可能とするＰＥＧ部分上のいずれかの官能基であり得る。本明細書中に記載されたＰＥＧ化誘導体は、少なくとも１つのイオンチャネル調節化合物を含有し、ＰＥＧ部分の負荷能力によって決定される最大数を含めそれまでの、いずれかの数のさらなるイオンチャネル調節化合物を含有し得る。
【０１１５】
他の場合において、１を超えるＰＥＧ部分を単一イオンチャネル調節化合物に結合させることができる。例えば、ＰＥＧ化誘導体は、イオンチャネル調節化合物上の異なる部位に結合した２つのＰＥＧ部分を持つイオンチャネル調節化合物を含み得る。別の例において、ＰＥＧ化誘導体は、イオンチャネル調節化合物に結合される３以上のＰＥＧ部分を含む。ＰＥＧ部分は、以下の「結合部位」セクションに詳細に記載されるように、そのような結合に可能なイオンチャネル調節化合物上のいずれかの部位に結合され得る。
【０１１６】
いくつかの変形において、ＰＥＧ化誘導体は、イオンチャネル調節化合物：ＰＥＧ部分の１：１モル比にて、イオンチャネル調節化合物およびＰＥＧ部分を含む。他の変形において、ＰＥＧ化誘導体は、イオンチャネル調節化合物：ＰＥＧ部分の２：１モル比にてイオンチャネル調節化合物およびＰＥＧ部分を含む。さらに他の変形において、ＰＥＧ化誘導体は、約１：１，０００〜約１，０００：１のイオンチャネル調節化合物：ＰＥＧ部分のモル比にてイオンチャネル調節化合物およびＰＥＧ部分を含み、あるいは、なお別の変形において、約１：１００〜約１００：１のモル比、またはなおさらなる変形において、約１：１０〜約１０：１のモル比にてイオンチャネル調節化合物およびＰＥＧ部分を含む。
【０１１７】
２以上のタイプのイオンチャネル調節化合物を含むＰＥＧ化誘導体は、第二のイオンチャネル調節化合物に対する第一のイオンチャネル調節化合物の任意のモル比にてＰＥＧ化誘導体に存在するイオンチャネル調節化合物を有し得、ここで、第一および第二のイオンチャネル調節化合物は同一ではない。いくつかの例において、ＰＥＧ化誘導体は、第二のイオンチャネル調節化合物に対する第一のイオンチャネル調節化合物の１：１モル比にて２つの異なるイオンチャネル調節化合物を含む。他の例において、ＰＥＧ化誘導体は２つの異なるイオンチャネル調節化合物を含み得、ここで、第一のイオンチャネル調節化合物は、第二のイオンチャネル調節化合物よりもＰＥＧ化誘導体において約２倍豊富である。
【０１１８】
ＰＥＧ化誘導体のＰＥＧ部分は、任意のサイズまたは長さのものであってよい。本明細書中で使用される場合、ＰＥＧ部分のサイズとは、ＰＥＧ部分の全分子量をいう。本明細書中で使用される場合、ＰＥＧ部分の長さとは、そのＰＥＧ部分が由来するエチレングリコール単位の数をいう。ＰＥＧ部分は「ＰＥＧ部分」と題されたセクションにて後により詳細に記載される。
【０１１９】
イオンチャネル調節化合物のＰＥＧ化誘導体の例は、後のセクションに見出され得る。
【０１２０】
ＰＥＧ化誘導体のＰＥＧ部分は、少なくとも２つのエチレングリコール単位（すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基）を含む任意の基であり得る。ＰＥＧ部分はＰＥＧのみから構成されてもよいし、ポリオキシエチレン化グリセロール（「ＰＯＧ」）、およびポリオキシエチレン化ソルビトールまたはポリオキシエチレン化グルコースのような他のポリオキシエチレン化ポリオールのようなより大きな構造の一部であってもよい。
【０１２１】
ＰＥＧ部分は、限定されるものではないが、アルカン、アルケン、アルキン、アレン、ハライド、アルコール、エーテル、アミン、ニトリル、ニトロ、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオール、カルボニル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、カルボン酸塩化物、カルボン酸無水物など、あるいは前記のいずれかの組合せを含めた１つまたは複数のさらなる官能基でさらに置換され得る。
【０１２２】
ＰＥＧ部分は２以上のエチレングリコールモノマー単位のポリマーとして存在することができ、そのいずれかが直鎖もしくは分岐鎖の置換ポリマーまたは非置換ポリマーであり得るホモポリマーまたはヘテロポリマーであり得る。ＰＥＧ部分がヘテロポリマーの一部である場合、それはランダムコポリマーまたはブロックコポリマー中に存在し得る。
【０１２３】
上記ＰＥＧ部分は、任意の長さまたは分子量のものであってよく、これらの特徴はＰＥＧ化誘導体の生物学的特性に影響し得る。インビボでクリアランス速度を減少させるのに有用であり得るＰＥＧ部分平均分子量は、一般には、２，０００〜３５，０００ダルトンの範囲にある。加えて、２つのイオンチャネル調節化合物が二官能性ＰＥＧ部分、例えば、各末端に１つ連結した場合、そのＰＥＧ部分の長さは、２つのイオンチャネル調節化合物の間の効果的な距離、および他の空間的関係に影響し得る。従って、当業者であればＰＥＧ部分の長さを変化させて、所望の生物学的活性を最適化するか、またはそれを付与することができる。
【０１２４】
Ｚがモノマーエチレングリコール単位である（Ｚ）ｎによって表されるＰＥＧ部分の長さは、ｎが１を超えるいずれかの正の整数であるようにすることができる。これらの長さは変形を含み、ここで、ｎは約２〜約１０００の範囲から選択され；別の例において、ｎは約５０〜約５００の範囲から選択され；別の例において、ｎは約４００〜６００の範囲から選択され、別の例において、ｎは約５００〜約１，０００の範囲から選択され；なお別の例において、ｎは約５０〜約２５０の範囲から選択され；さらに別の例において、ｎは約２〜約５０の範囲から選択される。特定の例において、ｎは１０を超え、他の例において、ｎは１０よりも大きい。さらに別の例において、ｎは約１，０００〜約５，０００の整数である。
【０１２５】
イオンチャネル調節化合物へのＰＥＧ部分の結合は、限定されるものではないが、直接結合、または以下の「リンカー」セクションに詳細に記載されるようなリンカーを介するものを含めたいずれかの手段によることができる。ＰＥＧ部分は、直接的に、あるいはそのような結合に可能なＰＥＧ部分上のいずれかの部位からのリンカーを介してイオンチャネル調節化合物に結合され得る。
【０１２６】
代表的には、ＰＥＧ部分上の結合部位は、ＰＥＧポリマー鎖の末端における反応性部位である。反応性部位は、イオンチャネル調節化合物またはリンカーへのＰＥＧ部分の結合で利用され得る官能基である。反応性部位の例は、エステル、アルコールおよびイソシアネートを含む。二官能基内に埋められるＰＥＧ部分は、単一のＰＥＧ部分への２つのイオンチャネル調節化合物の結合で用いられ得る。
【０１２７】
上記したように、いずれかのイオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル調節化合物のＰＥＧ化誘導体を形成するように改変され得る。ＰＥＧ化誘導体に対して改変されるべきイオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル活性を増加させても、減少させてもよい。いくつかの例において、イオンチャネル調節化合物は、不整脈の処置で用いられ得る。なお他の例において、イオンチャネル調節化合物は、心房細動の処置で用いられ得る。ＰＥＧ化誘導体で用いる特異的イオンチャネル調節化合物は、上記した式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物および化合物Ａである。
【０１２８】
１つの変形において、上記した式（Ｉ）の化合物は、ＰＥＧ部分への結合での式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって、ＰＥＧ部分またはリンカーに、あるいはＰＥＧ部分に結合したリンカーに結合される。
【０１２９】
別の変形において、上記した式（ＩＡ）の化合物は、ＰＥＧ部分に対する結合での式（ＩＡ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって、ＰＥＧ部分またはリンカーに、あるいは次にＰＥＧ部分に結合したリンカーに結合される。１つの例において、ＰＥＧ化誘導体が提供され、ここで、式（ＩＡ）の化合物は、ＰＥＧ部分に結合した
【０１３０】
【化７８−２】
2007531731.tif 000019
基における水素によって占められる原子価の置換によってＰＥＧ部分に、あるいは次にＰＥＧ部分に結合したリンカーに結合される。
【０１３１】
別の変形において、上記に記載された式（ＩＸ）の化合物は、ＰＥＧ部分に対する結合での式（ＩＸ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって、ＰＥＧ部分またはリンカーに、あるいは次にＰＥＧ部分に結合したリンカーに結合される。
【０１３２】
なお別の変形において、上記した化合物Ａは、ＰＥＧ部分に対する結合での化合物のいずれかの原子価の置換によって、ＰＥＧ部分またはリンカーに、あるいは次にＰＥＧ部分に結合したリンカーに結合される。１つの例において、ＰＥＧ化誘導体が提供され、ここで、化合物Ａは、ＰＥＧ部分に対する結合での
【０１３３】
【化７８−３】
2007531731.tif 000020
における水素によって占められる原子価の置換によって、ＰＥＧ部分に、あるいは次にＰＥＧ部分に結合したリンカーに結合される。この変形に対するなお別の変形において、第二のＰＥＧ部分が、第二のＰＥＧ部分に対する結合での−ＯＭｅ基のメチル基の１つによって占められる原子価の置換によって化合物Ａに結合される。
【０１３４】
上記したように、イオンチャネル調節化合物は、ＰＥＧ部分、あるいはこのような結合に可能なイオンチャネル調節化合物上のいずれかの部位からＰＥＧ部分に結合したリンカーに結合され得る。すなわち、イオンチャネル調節化合物上のいずれかの原子は、ＰＥＧ部分またはリンカーに対する共有結合で置換され得る。例えば、イオンチャネル調節化合物上のヒドロキシル基またはアミノ基を改変して、イオンチャネル調節化合物をＰＥＧ部分またはリンカーに結合させ得る。別の変形において、イオンチャネル調節化合物の上のアルコキシ基は、酸素含有官能性がＰＥＧ部分へのイオンチャネル調節化合物の結合で用いられるように改変される。
【０１３５】
一般に、イオンチャネル調節化合物がＰＥＧ化誘導体を形成するように改変される場合、イオンチャネル調節化合物の少なくとも１つの原子価は、ＰＥＧ部分に対する結合で、あるいは次にＰＥＧ部分に結合したリンカーに対する結合で置換される。原子価が結合で置換されるといわれる場合、イオンチャネル調節化合物に存在するいずれかの原子、不対電子、孤立電子対、または空の電子軌道が、ＰＥＧ部分またはリンカーに対する結合で置換され得ることを意味する。例えば、ヒドロキシル官能基を含むイオンチャネル調節化合物は、Ｏ−Ｈ基の水素原子のＰＥＧ部分に対する結合での置換によってＰＥＧ化誘導体を形成し得る。従って、Ｏ−ＰＥＧ部分を持つＰＥＧ化誘導体が提供される。
【０１３６】
イオンチャネル調節化合物は、可能ないずれかの方法によってＰＥＧ部分に結合させることができる。ＰＥＧ部分に結合したとは、イオンチャネル調節化合物が、ＰＥＧ部分に対する直接的結合を介してか、あるいは次にＰＥＧ部分に結合したリンカーを介して結合されることを意味する。イオンチャネル調節化合物は、限定されるものではないが、共有結合、イオン結合、水素結合、供与結合、ファンデルワールス結合、または他の化学結合、あるいは化学結合の任意の組合せを含めたいずれかの手段によって、リンカーまたはＰＥＧ部分に結合され得る。特別なバージョンにおいて、イオンチャネル調節化合物は、共有結合を介してＰＥＧ部分に結合される。
【０１３７】
ＰＥＧ部分およびイオンチャネル調節化合物上の相互に反応性の基を用いて、その結合を達成し得る。相互に反応性の基は、当業者によって認識され、相互に反応性の基の例は、特に、以下の実施例セクションにおいて本明細書中において記載される。
【０１３８】
上記したように、イオンチャネル調節化合物は、直接的に（すなわち、直接的結合によって）またはリンカーを介してＰＥＧ部分に結合され得る。代表的には、イオンチャネル調節化合物は、限定されるものではないが、エステル、エーテル、アミド、カルバメート、尿素、Ｎ−ヒドロキシイミドまたはボロネート結合基を含む結合基を介して、ＰＥＧ部分またはリンカーに結合される。さらなる原子が結合基を形成するのに必要である場合、リンカーを用いることができ、ここで、上記リンカーは、結合基の形成を容易にするために使用され得る。
【０１３９】
リンカーは、連結結合の形成を容易とするために用いられるに過ぎない小さな部分から、コネクターおよび／またはスペーサー基として使用されるより大きな基までのいずれのサイズであってもよい。これらの基は集合的に「リンカー」といわれる。１つの変形において、リンカーはアルキル基、アリール基またはアルコキシ基から選択される基を含む。
【０１４０】
リンカーをスペーサー分子として用いて、イオンチャネル調節化合物とＰＥＧ部分との間の分離を生じさせ得、そして／または望まない立体相互作用を回避し得る。空間的分離は、ＰＥＧ化誘導体の改変された機能、増強された機能、または最適な機能で望ましくあり得る。リンカーはまた、ＰＥＧ化誘導体の調製または使用を容易にし得る。
【０１４１】
代替的に、ＰＥＧ部分がＰＥＧ化誘導体の末端基ではないように、ＰＥＧ部分をリンカーに埋もれさせることができる。埋もれたＰＥＧ部分の例は、限定されるものではないが、アルキル、置換アルキル、アルケン、置換アルケンを含めた末端官能基を含むリンカーであり得るか、またはここで、ＰＥＧ包埋リンカーは、ヒト血清アルブミンを含めた血清タンパク質のようなさらなる末端基を含む。
【０１４２】
リンカーは、天然では主として疎水性であっても、天然では主として親水性であってもよく、従って、結合体全体の疎水性または親水性に寄与し得る。
【０１４３】
リンカーは、切断可能であっても、切断可能でなくてもよい。切断可能なリンカーは、限定されるものではないが、酵素を介する切断、非酵素的切断または加水分解性切断を含めてインビボで切断され得る結合を含む。切断可能なリンカーの例としては、エステル結合を含むリンカーが挙げられる。
【０１４４】
リンカーを含むＰＥＧ化誘導体の合成において、少なくとも２つの官能基（１つはイオンチャネル調節化合物へのリンカーの結合のためのものであり、もう１つはＰＥＧ部分へリンカーを結合させるためのものである）を有するリンカーを使用することは有用であり得る。
【０１４５】
１つの変形において、リンカー分子は二官能的リンカー分子である。二官能性リンカー分子は、２つの反応性末端を含み、その１つはイオンチャネル調節化合物への結合のために利用可能であり、もう１つはＰＥＧ部分への結合で利用可能である。反応性末端上の官能基は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１４６】
特別な変形において、ＰＥＧ化誘導体が提供され、それにより、ＰＥＧ部分がそこに埋もれるリンカーを含む、リンカーの使用は、
【０１４７】
【化７９−１】
2007531731.tif 000021
からなる群より選択されるＰＥＧ化誘導体においてＰＥＧ部分を生じ、
式中、各ｎは１〜１０であり、記号
【０１４８】
【化７９−２】
2007531731.tif 000022
は、この記号が上記構造において唯一度のみ存在する場合イオンチャネル調節化合物への結合点を示し、記号
【０１４９】
【化７９−３】
2007531731.tif 000023
が上記構造で２回存在する場合、それはＰＥＧ部分への１つの結合点およびイオンチャネル調節化合物への別の結合点を示す。
【０１５０】
上記式の１つの変形において、ＰＥＧは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎであり、ここで、ｎは１〜１，０００，０００；１〜１００，０００；１〜１０，０００；１〜１０００；１〜１００；１〜１０；１００〜１，０００；１００〜１０，０００；２００〜５００；２００〜８００；５００〜８００；８００〜１，０００；５００〜１，０００；５００〜１０，０００；５，０００〜１０，０００；５，０００〜１００，０００；１００〜１００，０００；１〜８；１〜５；２〜１０および４〜１０の範囲のうちの任意の１つから選択される整数である。別の変形において、上記式のＰＥＧ部分は、分子量が約２０Ｋである。別の変形において、上記式のＰＥＧ部分は分子量が約１０Ｋである。別の変形において、上記式のＰＥＧ部分は分子量が約５Ｋである。
【０１５１】
いずれのイオンチャネル調節化合物も、そのＰＥＧ化誘導体に対して改変され得るが、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）のＰＥＧ化化合物、ならびにＰＥＧ化化合物Ａの例が以下に提供される。
【０１５２】
従って、１つの局面において、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物のＰＥＧ化誘導体（ＰＥＧＩ）、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩が提供され、
【０１５３】
【化８０】
2007531731.tif 000024
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩ）においてそれらが直接的に結合した窒素原子と一緒になって、式（ＰＥＧ−Ｚ−ＩＩ）：
【０１５４】
【化８１】
2007531731.tif 000025
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＰＥＧ−Ｚ−ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、さらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子は、Ｃ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの１つまたは複数は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩ）において直接的に結合した窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、上記二環の環は−Ｚ’−Ｚ’’−ＰＥＧで置換され；
Ｚ’は連結基であり；
Ｚ’’は任意のリンカーであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（ＰＥＧＩ）に示されるシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合する場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４およびＡは、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである。
【０１５５】
本発明の目的のために、−Ｚ’−Ｚ’’−ＰＥＧラジカルは、式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって式（Ｉ）の化合物に結合されて、式（ＰＥＧＩ）の化合物を調製し得、そして−Ｚ’−Ｚ’’−ＰＥＧラジカルにより本明細書中に示される具体的な式は、説明目的のためだけのものであり、本発明の範囲に対して限定を提供することは意図されない。
【０１５６】
別の局面において、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体およびその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の他のＰＥＧ化誘導体（ＰＥＧＩＩ）、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩が提供され、
【０１５７】
【化８２】
2007531731.tif 000026
式中、
Ｘは直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１１）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩＩ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）：
【０１５８】
【化８３】
2007531731.tif 000027
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてさらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子は、Ｃ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの１つまたは複数は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩＩ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得；
Ａは式（ＰＥＧ−Ｚ−Ａ）：
【０１５９】
【化８４】
2007531731.tif 000028
から選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、Ｒ８はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり；
Ｚａ’は連結基であり；
Ｚａ’’は任意のリンカーである。
【０１６０】
本発明の目的では、−Ｚａ’−Ｚａ’’−ＰＥＧラジカルは、式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって式（Ｉ）の化合物に結合されて、式（ＰＥＧＩＩ）の化合物を調製し得、−Ｚａ’−Ｚａ’’−ＰＥＧラジカルによって本明細書に示される特定の式は説明目的ためだけのものであり、本発明の範囲に対して制限を提供することは意図されないことが理解される。
【０１６１】
別の局面において、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体およびその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物のさらに他のＰＥＧ化誘導体（ＰＥＧＩＩＩ）、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩が提供され、
【０１６２】
【化８５】
2007531731.tif 000029
式中、
Ｘは直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は式（ＰＥＧＩＩＩ）においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＰＥＧ−Ｚ−ＩＩ）：
【０１６３】
【化８６】
2007531731.tif 000030
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＰＥＧ−Ｚ−ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、さらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のへテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子は、Ｃ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの１つまたは複数は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル、およびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＥＧＩＩＩ）においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、上記二環の環は−Ｚ’−Ｚ’’−ＰＥＧで置換され；
Ｚ’は連結基であり；
Ｚ’’は任意のリンカーであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（ＰＥＧＩＩＩ）に示されるシクロヘキサン環に結合され、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になって、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得、
Ａは、式（ＰＥＧ−Ｚ−Ａ）：
【０１６４】
【化８７】
2007531731.tif 000031
から選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルから選択され、そしてここで、Ｒ８はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり；
Ｚａ’は連結基であり；そして
Ｚａ’’は任意のリンカーである。
【０１６５】
本発明の目的では、−Ｚ’−Ｚ’’−ＰＥＧラジカルまたは−Ｚａ’−Ｚａ’’−ＰＥＧラジカルは、式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって式（Ｉ）の化合物に結合されて、式（ＰＥＧＩＩＩ）の化合物を形成し得、そして−Ｚ’−Ｚ’’−ＰＥＧラジカルおよび−Ｚａ’−Ｚａ’’−ＰＥＧラジカルの両方を含有する、本明細書に示される具体的な式は説明の目的ためだけのものであって、本発明の範囲に対して制限を提供することは意図されない。
【０１６６】
ＰＥＧ部分を化合物に結合させる種々の方法は当該分野で周知であり、当業者によって容易に認識される。そのような方法の例は、以下の実施例に見出され得る。
【０１６７】
ＰＥＧ部分はイオンチャネル調節化合物に直接結合され得、それにより、連結基または結合が形成される。リンカーを用いる場合、そのリンカーは、連結基を介してイオンチャネル調節化合物に結合され得、引き続いて、ＰＥＧ部分をリンカーに付加させ得る。この段階的様式は、公知の合成方法によって行われ得る。代替的に、ＰＥＧ部分をリンカーに結合させ、次いで、ＰＥＧ部分−リンカー化合物としてイオンチャネル調節化合物に結合させることができる。
【０１６８】
１つの変形において、アミノシクロヘキシルエーテル部分のようなアミノシクロアルキルエーテル部分を含むイオンチャネル調節化合物へのＰＥＧ部分の結合は、連結基（Ｚ’）および任意のリンカー（Ｚ’’）を介して提供される。上記され、かつ以下の一般的反応スキームＰＥＧ−１に記載されるように調製された化合物（ＰＥＧＩ）、（ＰＥＧＩＩ）または（ＰＥＧＩＩＩ）のようなＰＥＧ化誘導体が提供される。一般に、ＰＥＧ化誘導体は、イオンチャネル調節化合物の連結基を介しての、そして必要に応じてリンカーを使用しての、ＰＥＧ部分への結合体化によって提供され得る。以下のスキームは、一般には、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物および化合物Ａに記載されたアミノシクロアルキルエーテル基を含むイオンチャネル調節化合物に適用可能である。以下のスキームにおいて、Ｚ’およびＺａ’は、イオンチャネル調節化合物と、ＰＥＧ部分またはリンカー／ＰＥＧ部分複合体（すなわち、Ｚ’’−ＰＥＧおよびＺａ’’−ＰＥＧ）との反応の際に形成され得る連結基を表す。
【０１６９】
（ＰＥＧ化誘導体の一般的反応スキームＰＥＧ−１合成）
【０１７０】
【化８８】
2007531731.tif 000032
ＰＥＧ化誘導体を調製するためのさらなる方法は、以下の具体的実施例Ｐ１〜Ｐ８に従って見出され得る。
【０１７１】
以下の例は、本明細書中に記載されたＰＥＧ化誘導体を調製するための方法を記載する。以下に記載する反応工程は誘導体の調製で用いることができ、あるいは代替的な反応工程を用いることもできる。代替的な反応工程は、当業者によって容易に認識され、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  ＆  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ：２００１に記載された反応工程を包含する。
【０１７２】
多くの異なるタイプおよび分子量の市販のＰＥＧは、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＳｕｎＢｉｏ，Ｓｅｒｖａ（Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）およびＦｌｕｋａ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から得ることができ、それは、限定されるものではないが、活性化されたＰＥＧ−ＮＨＳエステル試薬およびＮＨＳ  ＰＥＧビニルスルホンのような例を含む。これらの活性化されたＰＥＧ試薬の例は、アミノシクロアルキルエーテル化合物との直接的に結合体化のために使用され得る。Ｐｏｌｙｐｕｒｅ  ＡＳ，Ｎｏｒｗａｙは、実質的に１つのオリゴマーのみからなる単分散ＰＥＧおよびＰＥＧ誘導体を供給する。適切であれば、これらの単分散ＰＥＧおよびＰＥＧ誘導体は、本発明のより良く定義されたＰＥＧ誘導体を形成するのに有利に利用され得る。
【０１７３】
本発明のＰＥＧ誘導体はまた、市販の出発物質から標準的な方法によって合成され得る。例えば、ＰＥＧ（４０ｋＤａ）ジカルボン酸は、市販のＰＥＧジオールから合成され得る。代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、トルエン）中のＰＥＧジオールの溶液を、所定量の蒸留物を除去しながら共沸させることができる。反応混合物は、３０℃まで冷却され得、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し得る。得られた混合物は、周囲温度にてほぼ１時間攪拌され得、続いてブロモ酢酸エチルを添加し得る。溶液を加熱して還流し得、周囲温度にて１８時間攪拌し得る。次いで、反応混合物は濾過され得、溶媒が除去され得る。得られた残渣は、精製／再結晶され得て、純粋なＰＥＧ（４０ｋＤａ）ジカルボン酸を得ることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  Ｒ．Ｂ．，Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｃ．Ｗ．，Ｐｅｎｄｒｉ  Ａ．，Ｃｏｎｏｖｅｒ  Ｃ．Ｄ．，Ｘｉａ  Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４２４を参照のこと）。
【０１７４】
以下の実施例は本発明のＰＥＧ化誘導体の説明であり、ここで、化合物Ａは反応スキームにおいて化合物（Ａ）として示される。
【実施例】
【０１７５】
（実施例Ｐ１）
（化合物Ａおよび（Ｐ２）からのＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（Ｐ３）の合成）
【０１７６】
【化８９】
2007531731.tif 000033
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中のＰＥＧリンカー（Ｐ２）の溶液に、化合物ＡおよびＤＭＡＰを加えることができ、その混合物を適当な温度にて約１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（Ｐ３）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間保存することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに形成して、（Ｐ３）を得ることができる。
【０１７７】
（実施例Ｐ２）
（化合物Ａおよび（Ｐ４）からのエステル−連結ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（Ｐ５）の合成）
（ＭＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート；ＭＷ  ２Ｋ，２０Ｋ）
【０１７８】
【化９０】
2007531731.tif 000034
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中のＰＥＧリンカー（Ｐ４）の溶液に化合物ＡおよびＤＭＡＰを加えることができ、その混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（Ｐ５）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間保存することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。その生成物を再結晶によってさらに精製して、（Ｐ５）を得ることができる。
【０１７９】
（実施例Ｐ３）
（化合物Ａおよび（Ｐ６）からのエステル連結ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（Ｐ７）の合成）（ＭＰＥＧ−コハク酸ＭＷ  ２Ｋ，２０Ｋ）（ＤＩＰＣ＝ジイソプロピルカルボジイミドおよびＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン）
【０１８０】
【化９１】
2007531731.tif 000035
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中のＰＥＧリンカー（Ｐ６）の溶液に化合物ＡおよびＤＭＡＰを加えることができ、その混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（Ｐ７）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。その生成物を再結晶によってさらに精製して、（Ｐ７）を得ることができる。
【０１８１】
（実施例Ｐ４）
（化合物Ａおよび（Ｐ８）からのカルバメート連結ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（Ｐ９）の合成）（ＭＰＥＧ−イソシアネート  ＭＷ  ２Ｋ，２０Ｋ）
【０１８２】
【化９２】
2007531731.tif 000036
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中のＰＥＧリンカー（Ｐ８）の溶液に化合物ＡおよびＤＭＡＰを加えることができ、その混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（Ｐ９）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。その生成物を再結晶によってさらに精製して、（Ｐ９）を得ることができる。
【０１８３】
（実施例Ｐ５）
（化合物Ａおよび（Ｐ１０）からのエステル連結ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（Ｐ１１）の合成）（ＰＥＧ−（コハク酸）２−ＭＷ  １０Ｋ）
【０１８４】
【化９３】
2007531731.tif 000037
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中のＰＥＧリンカー（Ｐ１０）の溶液に化合物ＡおよびＤＭＡＰを加えることができ、その混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（Ｐ１１）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。その生成物を再結晶によってさらに精製して、（Ｐ１１）を得ることができる。
【０１８５】
（実施例Ｐ６）
（化合物Ａおよび（Ｐ１２）からのカルバメート連結ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（Ｐ１３）の合成）（ＰＥＧ−（イソシアネート）２  ＭＷ  １０Ｋ）
【０１８６】
【化９４】
2007531731.tif 000038
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中のＰＥＧリンカー（Ｐ１２）の溶液に化合物ＡおよびＤＭＡＰを加えることができ、その混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（Ｐ１３）の沈殿を行う。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。その生成物を再結晶によってさらに精製して、（Ｐ１３）を得ることができる。
【０１８７】
（実施例Ｐ７）
（化合物Ａおよび（Ｐ１４）からのエステル連結ＰＥＧ−チオール−反応性誘導体（Ｐ１５）の合成）（ＮＨＳビニルスルホンＮＨＳ  ＰＥＧ  ＶＳ．）
【０１８８】
【化９５】
2007531731.tif 000039
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中のＰＥＧリンカー（Ｐ１４）の溶液に化合物ＡおよびＤＭＡＰを加えることができ、その混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（Ｐ１５）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（Ｐ１５）を得ることができる。
【０１８９】
（実施例Ｐ８）
（ＰＥＧ−化合物Ａ−アルブミン誘導体（Ｐ１６）を生じさせるためのＰＥＧ−チオール−反応性誘導体（Ｐ１５）とアルブミンのチオール機能との結合体化）
【０１９０】
【化９６】
2007531731.tif 000040
アルブミン誘導体（Ｐ１６）を生じさせるためのチオール反応性誘導体（Ｐ１５）とアルブミンのチオール官能性との結合体化。種の間で高度に保存されたアルブミンの単一遊離チオール基は、アミノ酸残基Ｃｙｓ３４に位置する。アルブミンのＣｙｓ３４は他の遊離チオール含有タンパク質上の遊離チオールに対して増大した反応性を有することが最近示されている。これは、部分的には、アルブミンのＣｙｓ３４に対する非常に低いｐＫａ値（５．５）に起因する。これは、一般には、システイン残基についての代表的なｐＫ値（代表的には、約８である）よりもかなり低い。この低いｐＫのため、正常な生理学的条件下で、アルブミンのＣｙｓ３４は、主にイオン化形態であり、これは、その反応性を劇的に増加させる。Ｃｙｓ３４の低いｐＫ値に加えて、Ｃｙｓ３４の反応性を増強する別の因子は、アルブミンの領域Ｖの１つのループの表面に近い裂け目の位置である（例えば、Ｓｕｇｉｏ  Ｓ．，Ｋａｓｈｉｍａ  Ａ．，Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  Ｓ．，Ｎｏｄａ  Ｍ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｋ．，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．１９９９，１２，４３９およびそこで引用される参考文献を参照のこと）。この位置は、Ｃｙｓ３４を全ての種類のリガンドに対して接近可能とし、これは、フリーラジカルトラップ（例えば、Ｄａｖｉｅｓ  Ｍ．Ｊ．，Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｂ．Ｃ．，Ｈａｙｗｏｏｄ  Ｒ．Ｍ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，１８，３５３）および遊離チオールスカベンジャー（例えば、Ｓｏｒｉａｎｉ  Ｍ．，Ｐｉｅｔｒａｆｏｒｔｅ  Ｄ．，Ｍｉｎｅｔｔｉ  Ｍ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９４，３１２，１８０）としてのＣｙｓ３４の生物学的役割において重要な因子である。結果として、反応速度の加速は、他の遊離チオール含有タンパク質との反応の速度に対して１０００倍と同じ程度であり得る。
【０１９１】
別の変形において、一般的反応スキームＰＥＧ２およびＰＥＧ３および実施例Ｐ９〜Ｐ１４に従う以下の反応工程を含むＰＥＧ−アミノシクロアルキルエーテル化合物を調製するための方法が、提供される。
【０１９２】
本発明に記載されるアミノエーテルを、以下に記載する一般的方法および具体的実験手法に従って、アミノアルコールおよびアルコールから調製することができる。
【０１９３】
（化合物２１（Ａ）および２１（Ｂ）の一般的反応スキームＰＥＧ−２調製）
【０１９４】
【化９７】
2007531731.tif 000041
ＤＭＥ（一般的反応スキームＰＥＧ２）のような極性溶媒中でのアミノアルコール（１８ａ）の活性化された塩化物形態（３７ａ）と適当なフェネチルアルコール（１９ａ）または（１９ｂ）のアルコキシドとの間のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成（例えば、Ｆｅｕｅｒ，Ｈ．；Ｈｏｏｚ，Ｊ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｎｋａｇｅ，Ｉｎ  Ｐａｔａｉ，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７；ｐｐ４４５−４９２を参照のこと）により、対応するアミノエーテルが高い収率で提供される。（２０ａ）または（２０ｂ）の引き続いての水素分解により（２１ａ）または（２１ｂ）が提供される。
【０１９５】
周囲温度におけるジクロロメタン中でのベンジルアルコールと２−ブロモメチルイソシアネートまたは４−ブロモブチルイソシアネートとの反応（Ｍｉｎｉｎ，Ｐａｔｒｉｃｉａ  Ｌ．およびＷａｌｔｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２９６０−２９６３を参照のこと）により、それぞれ、中間体（１７ａ）および（１７ｂ）が得られる（一般的反応スキームＰＥＧ−２）。ホモバニリルアルコールと中間体（１７ａ）および（１７ｂ）との、炭酸ナトリウムの存在下での、ＤＭＦのような極性溶媒中での引き続いての反応により、それぞれ、前駆体（１９ａ）および（１９ｂ）が得られる。
【０１９６】
以下の実施例は、化合物（３７ａ）の調製についての具体的な詳細を提供する。
【０１９７】
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−ベンジルオキシピロリジニル］−２−クロロシクロヘキサン（３７ａ））
最近の研究は、１８ａの塩化メタンスルホニルでの活性化が対応する塩化物３７ａを与えることを確立している。無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の１８ａ（１６．１５１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２５当量、１０．２ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、希釈しない（ｎｅａｔ）塩化メタンスルホニル（５．６５ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、周囲温度にて２０時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏ−２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液（１：１，ｖ／ｖ，１５０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５０ｍＬ）との混合物の間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で２回以上抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中での有機層の濃縮、および高真空下での残存する揮発性物質のさらなる除去により、粗製塩化物３７ａを粘性油状物（１５．２５ｇ）として得た。
【０１９８】
【化９８】
2007531731.tif 000042
（化合物１８（Ａ）の一般的反応スキームＰＥＧ−３調製）
【０１９９】
【化９９】
2007531731.tif 000043
一般的反応スキームＰＥＧ−２で用いるアミノアルコールを、シクロヘキサン環に対する抗関係（ａｎｔｉ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を持つアミノアルコールを提供する水の存在下で、選択された第二級アミンでの代表的なＳＮ２シクロヘキサンオキサイド開環によって調製した。より詳細には、アミノアルコール（１８ａ）（一般的反応スキームＰＥＧ−３）はアミン（２４ａ）の調製を必要とした。Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｒ）−ピロリジノール（２２ａ）を臭化ベンジルでベンジル化して、（２３ａ）を得、トリフルオロ酢酸の存在下でのカルバメート保護基の加水分解により（２４ａ）を得た。水中での（２４ａ）でのシクロヘキセンオキサイド環の開環によりアミノアルコール（１８ａ）を得た。
【０２００】
以下の実施例は、化合物（２３ａ）、（２４ａ）および（１８ａ）の調製についての具体的詳細を提供する。
【０２０１】
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−ベンジルオキシピロリジン（２３ａ））
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８．０８ｇ，２６９ｍｍｏｌ，８０％）の懸濁液を攪拌し、沈降させ、上清を捨てた。灰色の残渣をＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＴＨＦ（７００ｍＬ）に再懸濁させた。水素化ナトリウムの冷（０℃）攪拌懸濁液にＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２２ａ（４１．７ｇ，２２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を１時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、臭化ベンジル（２６．５ｍＬ，２２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．２０ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を周囲温度にて１８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣にブライン（３００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを１Ｍ塩酸で中性に調製した。この混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で抽出し、ヘキサン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４無水物）、減圧下で濃縮して、６４．３ｇ（＞９８％収率）の黄色の油状物を得、これは、ＧＣ分析によると、ほとんど専ら所望の生成物からなることが示された。この油状物の少量をヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、２３ａを無色の油状物として得、これを放置すると結晶化した。
【０２０２】
【化１００】
2007531731.tif 000044
（３Ｒ−ベンジルオキシピロリジン（２４ａ））
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）および２３ａ（２０ｇ，７２ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度にて１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）に取り、得られた酸性水溶液をＥｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。酸性水層に飽和するまで固体ＮａＨＣＯ３を何回かに分けて注意深く加えた。次いで、塩基性水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４無水物）。真空中での溶媒の蒸発により８．０ｇの２４ａ（６２％収率）を得た。Ｒｆ  ０．２４（ＣＨ３Ｃｌ３−ＭｅＯＨ，９：１，ｖ／ｖ），
【０２０３】
【化１０１】
2007531731.tif 000045
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−ベンジルオキシピロリジニル］シクロヘキサン−２−オール（１８ａ））
シクロヘキセンオキサイド（１２．５ｍＬ，１２０．９ｍｍｏｌ）、２４ａ（１４．３ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）および水（６ｍＬ）の混合物を８０℃にて９．５時間加熱し、その後、ＧＣ分析により２４ａの完全な消費が明らかになった。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（１４０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５５ｍＬ）の添加によって、ｐＨを４．６に調製し、混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水性層を４０％ＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨ１２．５に調製した後、（ＮａＣｌを加えて２つの明瞭な層に分けることができる）、それをＥｔ２Ｏ（１×４００ｍＬ，１×２００ｍＬ）で抽出した。（塩基性水層からの）合わせたＥｔ２Ｏ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４無水物）、減圧下で濃縮し、次いで、真空下で攪拌しながら５５℃にて濃縮して、１８ａを９６％純度（ＧＣ）のオレンジ色の油状物（１５．９ｇ，７２％）として得た。Ｒｆ０．２４（ＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＮＨ２，９８：２，ｖ／ｖ）；
【０２０４】
【化１０２】
2007531731.tif 000046
誘導した化合物Ａ（４６ａ，ｂ）は、化合物（２５ａ，ｂ〜３０ａ，ｂ）の調製のために望ましくあり得る。代替的な経路を一般的反応スキームＰＥＧ４およびＰＥＧ５で以下に例示する。
【０２０５】
以下の反応スキームＰＥＧ４およびＰＥＧ５において、ＤＭＥ（一般的反応スキームＰＥＧ４）のような極性溶媒中での上記塩化物（４４）と適当なフェネチルアルコール（１９ａ）または（１９ｂ）のアルコキシドとの間のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成により、対応するアミノエーテルを高い収率で得る。（４５ａ）または（４５ｂ）の引き続いての水素化分解により（４６ａ）または（４６ｂ）を得る。
【０２０６】
アミノアルコール（４３）（一般的反応スキームＰＥＧ５）は、アミン（４２）の調製を必要とする。Ｎ−ベンジル−３−（Ｒ）−ピロリジノール（４０）をＤＭＦ中で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールでシリル化し、（４１）を得、ベンジル保護基の水素化分解により（４２）を得る。水中での（４２）でのシクロヘキセンオキサイド開環により、アミノアルコール（４３）を得る。
【０２０７】
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中のＰＥＧリンカー（一般的反応スキームＰＥＧ−４）の溶液に、誘導した化合物Ａ（４６ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加え、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌する。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、シリル化保護中間体の沈殿を行う。上記シリル基のフッ化テトラ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）での引き続いての脱保護により、ＰＥＧ誘導体（２５ａ，ｂ）を得る。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵し、粗製固形物を濾過によって収集する。生成物を再結晶によってさらに精製して、純粋な（２５ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２０８】
（化合物（４６Ａ）および（４６Ｂ）の一般的反応スキームＰＥＧ−４調製）
【０２０９】
【化１０３】
2007531731.tif 000047
（化合物４３の一般的反応スキームＰＥＧ−５調製）
【０２１０】
【化１０４】
2007531731.tif 000048
以下の実施例は、本発明のＰＥＧ化誘導体の調製についての具体的詳細を提供する。
【０２１１】
（実施例Ｐ９）
誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および（Ｐ４）からのアミド連結ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（２５Ａ，Ｂ）の合成（ＭＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート  ＭＷ  ２Ｋ，２０Ｋ）
【０２１２】
【化１０５】
2007531731.tif 000049
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中のＰＥＧリンカー（Ｐ４）の溶液に誘導された化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、その混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（２５ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間保存することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（２５ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２１３】
（実施例Ｐ１０）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および（Ｐ６）からのアミド連結ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（２６Ａ，Ｂ）の合成）（ＭＰＥＧ−コハク酸  ＭＷ  ２Ｋ，２０Ｋ）（ＤＩＰＣ＝ジイソプロピルカルボジイミドおよびＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン）
【０２１４】
【化１０６】
2007531731.tif 000050
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中のＰＥＧリンカー（Ｐ６）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＤＩＰＣ／ＤＭＡＰを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（２６ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して（２６ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２１５】
（実施例Ｐ１１）
（誘導された化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および（Ｐ８）からの尿素連結ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（２７Ａ，Ｂ）の合成）（ＭＰＥＧ−イソシアネート  ＭＷ  ２Ｋ，２０Ｋ）
【０２１６】
【化１０７】
2007531731.tif 000051
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中のＰＥＧリンカー（Ｐ８）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（２７ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して（２７ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２１７】
（実施例Ｐ１２）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および（Ｐ１０）からのアミド連結ＰＥＧ−二化合物Ａ誘導体（２８Ａ，Ｂ）の合成）（ＰＥＧ−（コハク酸）２  ＭＷ  １０Ｋ）
【０２１８】
【化１０８】
2007531731.tif 000052
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中のＰＥＧリンカー（Ｐ１０）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（２８ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（２８ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２１９】
（実施例Ｐ１３）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および（Ｐ１２）からの尿素連結ＰＥＧ−二化合物Ａ誘導体（２９Ａ，Ｂ）の合成）（ＰＥＧ−（イソシアネート）２  ＭＷ  １０Ｋ）
【０２２０】
【化１０９】
2007531731.tif 000053
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中のＰＥＧリンカー（Ｐ１２）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（２９ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（２９ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２２１】
（実施例Ｐ１４）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および（Ｐ１４）からのアミド連結ＰＥＧ−チオール−反応性誘導体（３０Ａ，Ｂ）の合成）（ＮＨＳ  ビニルスルホン  ＮＨＳ  ＰＥＧ  ＶＳ．）
【０２２２】
【化１１０】
2007531731.tif 000054
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中のＰＥＧリンカー（Ｐ１４）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（３０ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（３０ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２２３】
別の変形において、本発明は実施例Ｐ１５〜Ｐ２０に従う以下の反応工程を包含する、ＰＥＧ−アミノシクロアルキルエーテル化合物を調製するための方法を提供する。
【０２２４】
（実施例Ｐ１５）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および過剰の（Ｐ４）からのジ−ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（３１Ａ，Ｂ）の合成）（ＭＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート  ＭＷ  ２Ｋ，２０Ｋ）
【０２２５】
【化１１１】
2007531731.tif 000055
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中の過剰のＰＥＧリンカー（Ｐ４）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（３１ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（３１ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２２６】
（実施例Ｐ１６）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および過剰の（Ｐ６）からのジ−ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（３２Ａ，Ｂ）の合成）（ＭＰＥＧ−コハク酸  ＭＷ  ２Ｋ，２０Ｋ）（ＤＩＰＣ＝ジイソプロピルカルボジイミドおよびＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン）
【０２２７】
【化１１２】
2007531731.tif 000056
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中の過剰のＰＥＧリンカー（Ｐ６）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＤＩＰＣ／ＤＭＡＰを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（３２ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（３２ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２２８】
（実施例Ｐ１７）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および過剰の（Ｐ８）からのジ−ＰＥＧ−化合物Ａ誘導体（３３Ａ，Ｂ）の合成）（ＭＰＥＧ−イソシアネート  ＭＷ  ２Ｋ，２０Ｋ）
【０２２９】
【化１１３】
2007531731.tif 000057
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中の過剰のＰＥＧリンカー（Ｐ８）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（３３ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（３３ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２３０】
（実施例Ｐ１８）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および過剰の（Ｐ１０）からのジ−ＰＥＧ−二化合物Ａ誘導体（３４Ａ，Ｂ）の合成）（ＰＥＧ−（コハク酸）２  ＭＷ  １０Ｋ）
【０２３１】
【化１１４】
2007531731.tif 000058
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中の過剰のＰＥＧリンカー（Ｐ１０）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（３４ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（３４ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２３２】
（実施例Ｐ１９）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および（Ｐ１２）からのジ−ＰＥＧ−二化合物Ａ誘導体（３５Ａ，Ｂ）の合成）（ＰＥＧ−（イソシアネート）２  ＭＷ  １０Ｋ）
【０２３３】
【化１１５】
2007531731.tif 000059
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中の過剰のＰＥＧリンカー（Ｐ１２）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（３５ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（３５ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２３４】
（実施例Ｐ２０）
（誘導した化合物Ａ（２１Ａ，Ｂ）および（Ｐ１４）からのジ−ＰＥＧ−チオール−反応性誘導体（３６Ａ，Ｂ）の合成）（ＮＨＳ  ビニルスルホネート  ＮＨＳ  ＰＥＧ  ＶＳ）
【０２３５】
【化１１６】
2007531731.tif 000060
代表的な反応において、適当な溶媒（例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２）中の過剰のＰＥＧリンカー（Ｐ１４）の溶液に誘導した化合物Ａ（２１ａ，ｂ）およびＥｔ３Ｎを加えることができ、混合物を周囲温度にて１２時間攪拌することができる。次いで、エチルエーテルを攪拌しながら反応溶液に加えて、ＰＥＧ誘導体（３６ａ，ｂ）の沈殿を行うことができる。混合物を約−２０℃にて約１２時間貯蔵することができ、粗製固形物を濾過によって収集することができる。生成物を再結晶によってさらに精製して、（３６ａ，ｂ）を得ることができる。
【０２３６】
（Ｄ．さらなる薬物部分に結合体化されたイオンチャネル調節化合物）
このセクションにおける記載は、一般には、イオンチャネル調節化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＸ）の化合物および化合物Ａ、ならびに（本明細書において「薬物結合体」として既知）さらなる薬物基の薬物結合体に関する。一般には、本明細書中に記載される薬物結合体は、イオンチャネル調節化合物および少なくとも１つのさらなる薬物部分を含み、ここで、さらなる薬物基は、直接的にか、またはリンカーを介してイオンチャネル調節化合物に結合され、ここで、イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分は、同一または異なる生物学的効果および／または治療的効果を示し得る。例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＸ）のイオンチャネル調節化合物および化合物Ａを、心血管剤、βブロッカー、ＡＣＥインヒビター、抗高血圧剤、利尿剤、抗精神病薬、抗凝固剤（抗血小板）、抗欝剤、イノトロープ（ｉｎｏｔｒｏｐｅ）、Ｃａ増感剤、Ｃａチャネルブロッキング剤、アドレナリン作動性ブロッキング剤、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、キサンチンオキシダーゼインヒビター（ＸＯＩ）、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）のようなナトリウム排泄増加性ペプチド、代謝モジュレーター、脂質／コレステロール調節剤、抗炎症剤、血管拡張剤、抗痙攣剤、抗酸化剤、抗脂質剤、ジギタリスグリコシド、速度制御薬物、抗ヒスタミン剤、鎮痙剤、抗生物質、抗拒絶薬物、免疫モジュレーター、化学療法剤、および抗不整脈剤のようなさらなる薬物部分に結合体化させることができる。さらなる薬物部分のイオンチャネル調節化合物への結合体化は、（さらなる薬物部分からイオンチャネル調節化合物への直接的結合を介して）直接的に、あるいは限定されるものではないが、以下の「リンカー」セクションにおいて記載されるリンカーを含むリンカーの使用によって行うことができる。薬物結合体は、少なくとも１つのさらなる薬物部分を含み、いくつかの変形においては、１を超えるさらなる薬物部分を含むことができる。１を超えるさらなる薬物部分が薬物結合体に存在する場合、さらなる薬物部分は、同一であっても異なっていてもよいか、あるいは同様または異なる生物学的活性を呈してもよい。１つの変形において、さらなる薬物部分：イオンチャネル調節化合物の２：１モル比にてイオンチャネル調節化合物および１を超えるさらなる薬物部分を含む薬物結合体が提供され；なお別の変形において、このモル比は約２：１〜約５：１であり；なおさらなる別の変形において、このモル比は約５：１〜約１０：１であり；なおさらなる変形において、このモル比は１０：１よりも大きい。
【０２３７】
また、本明細書中において、イオンチャネル調節化合物をさらなる薬物基に結合させるための方法が提供される。不整脈および／または高血圧のような他の状態の処置および／または予防でのそれらの使用のような、上記結合体の治療的使用のための方法も記載される。
【０２３８】
いずれのイオンチャネル調節化合物もさらなる薬物部分に結合させて、その薬物結合体を提供することができる。薬物結合体で用いられるイオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル活性を増加または減少させることができる。いくつかの例において、イオンチャネル調節化合物は、不整脈の処置で用いることができる。なお他の例において、イオンチャネル調節化合物は、心房細動の処置で用いることができる。薬物結合体で用いられる具体的なイオンチャネル調節化合物は、上記した、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）の化合物および化合物Ａのような本特許を通じて記載される。
【０２３９】
１つの変形において、上記した式（Ｉ）の化合物が、薬物結合体で用いられ、ここで、式（Ｉ）の化合物は、さらなる薬物部分に対する結合での式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって、さらなる薬物部分またはリンカーに、あるいはさらなる薬物部分に次に結合したリンカーに結合される。
【０２４０】
別の変形において、上記した式（ＩＡ）の化合物が薬物結合体で用いられ、ここで、式（ＩＡ）の化合物は、さらなる薬物部分に対する結合での式（ＩＡ）の化合物のいずれかの原子価の置換によってさらなる薬物部分またはリンカーに、あるいはさらなる薬物基に次に結合したリンカーに結合される。１つの例において、薬物結合体が提供され、ここで、式（ＩＡ）の化合物は、さらなる薬物基に対する結合での
【０２４１】
【化１１７】
2007531731.tif 000061
部分における水素によって占められる原子価の置換によってさらなる薬物部分に、あるいはさらなる薬物基に次に結合したリンカーに結合される。
【０２４２】
もう別の変形において、上記した式（ＩＸ）の化合物が薬物結合体で用いられ、ここで、式（ＩＸ）の化合物は、さらなる薬物部分に対する結合での式（ＩＸ）の化合物のいずれかの原子価の置換によってさらなる薬物基またはリンカーに、あるいは次にさらなる薬物基に結合したリンカーに結合される。
【０２４３】
別の変形において、上記した化合物Ａが薬物結合体で用いられ、ここで、化合物Ａは、さらなる薬物基に対する結合での化合物Ａのいずれかの原子価の置換によってさらなる薬物部分またはリンカーに、または次にさらなる薬物部分に結合したリンカーに結合される。１つの変形において、化合物Ａは、さらなる薬物部分に対する結合での
【０２４４】
【化１１８】
2007531731.tif 000062
部分における水素によって占められる原子価の置換によってさらなる薬物部分に結合される。
【０２４５】
さらなる薬物基の、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物、および化合物Ａへの結合体の本明細書での表示は、本発明の範囲を限定することは意図されない。さらなる薬物部分は、所定の化合物のいずれかの原子価の置換によって分子の残りに結合され得ることが理解される。
【０２４６】
（イオンチャネル調節化合物上のさらなる薬物部分結合部位）
もしイオンチャネル調節化合物が薬物結合体を形成するように修飾されれば、イオンチャネル調節化合物の少なくとも１つの原子価はさらなる薬物部分に対する結合で、あるいはさらなる薬物部分に結合したリンカーに対する結合で置換される。すなわち、原子、電子の孤立対、または空の軌道によって占められたイオンチャネル調節化合物のいずれの原子価も、さらなる薬物部分に対する結合、あるいはさらなる薬物部分に結合したリンカーに対する結合で置換することができる。
【０２４７】
さらなる薬物部分またはリンカーは、一般には、このような結合を可能とするイオンチャネル調節化合物上のいずれかの部位においてイオンチャネル調節化合物に結合させることができる。
【０２４８】
１つのバージョンにおいて、イオンチャネル調節化合物上の官能基を、さらなる薬物部分またはリンカーに対する結合部位として用いることができる。結合部位は分析可能な化学によって修飾して、さらなる薬物部分またはリンカーの結合を容易とすることができる。この修飾は、第一の官能基の第二のまたはさらなる官能基への変換であってよく、ここで、この第二のまたはさらなる官能基は、さらなる薬物部分またはリンカーに対する結合部位として用いられる。結合部位はリンカーまたはさらなる薬物部分上の官能基と反応して、イオンチャネル調節化合物をさらなる薬物部分またはリンカーに結合させる連結結合を形成することができる。イオンチャネル調節化合物上の結合部位は、典型的には、付加または置換反応を受けるのに十分に反応性である。さらなる薬物部分またはリンカーの結合を容易とするのに用いることができる官能基の例は、限定されるものではないが、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、アルケニル、ニトリル、アリル、ビニル、アミド、ハロ、尿素、オキシラニル、アジリジニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、スルホナト、ホスホネー、ビピリジンおよびイソシアネート基を含む。
【０２４９】
結合体を合成において、さらなる薬物部分のイオンチャネル調節化合物への結合は段階的様式で起こり得る。すなわち、結合は、インタクトなイオンチャネル調節化合物で出発して順次の反応工程で行うことができる。段階的合成は、イオンチャネル調節化合物のリンカーへの第一の結合、およびイオンチャネル調節化合物／リンカー複合体のさらなる薬物部分への第二の結合を含むことができる。これらの工程は、例えば、まずさらなる薬物部分をリンカーに結合させ、次いで、さらなる薬物部分／リンカー複合体をイオンチャネル調節化合物に結合させることによって変更することができる。段階的合成は、単一の反応、あるいはそれによりさらなる薬物部分が無傷イオンチャネル調節化合物に直接会合する一連の反応であり得る。さらなる薬物部分のイオンチャネル調節化合物への結合は、さらなる薬物部分の直接的結合によって、あるいはリンカーの使用によって、イオンチャネル調節化合物それ自体の合成の間に行うこともできる。合成は「ワンポット手法」であってよく、あるいは一連の異なる合成工程を行うことができ、ここで、中間体化合物が反応媒体から単離され、精製され、抽出され、結晶化され、またはそうでなければ取り出される。
【０２５０】
さらなる薬物部分をイオンチャネル調節化合物に結合させる合成プロトコルは、イオンチャネル調節化合物の性質、さらなる薬物部分の性質、およびリンカーの所望の使用に依存するであろう。具体的なプロトコルは、結合体化合物の選択に際して当業者によって容易に認識されるであろう。
【０２５１】
一般に、さらなる薬物部分またはリンカーは、２つの相補的官能基を反応させ、それにより、連結結合を形成することによってイオンチャネル調節化合物に結合され、ここで、第一の官能基はさらなる薬物部分またはリンカーに存在し、およびここで、第二の官能基はイオンチャネル調節化合物に存在する。イオンチャネル調節化合物およびさらなる基またはリンカー上の相補的反応性官能基は当業者によって容易に認識される。相補的反応性官能基の例は、限定されるものではないが、「相補的反応性官能基」と題された以下の表１に示されたものを含む。以下のこの表中の第一または第二の官能基は、上記の１つが第一の官能基を含み、もう１つが相補的第二の官能基を含む限り、イオンチャネル調節化合物に、またはさらなる薬物部分またはリンカーに存在させることができる。これらおよび他の官能基はイオンチャネル調節化合物、さらなる薬物部分またはリンカーに存在させることができ、あるいは公知の合成技術を用いて上記のいずれかに導入することができる。例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｏｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：１９９９または「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  ＆  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ：２００１参照。
【０２５２】
【化１１９】
2007531731.tif 000063
イオンチャネル調節化合物上の種々の官能基は、リンカーまたはさらなる薬物部分の結合を容易とするように修飾することができる。例えば、イオンチャネル調節化合物上のヒドロキシル基を結合を容易とするように修飾することができる。修飾されたヒドロキシル基は、ヒドロキシシクロアルキルまたはヒドロキシヘテロシクロアルキル環のような、イオンチャネル調節化合物のより大きな構造的特徴の一部とすることができる。いくつかの変形において、修飾されたヒドロキシル基は３−ヒドロキシル−ピロリジニル部分のヒドロキシル部分である。いくつかの変形において、アルコキシ基は結合を容易とするように修飾される。修飾されたアルキル基はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり得る。いくつかの変形において、修飾されたアルコキシ基はメトキシである。修飾されたアルコキシ基は、アルコキシアリール、アルコキシフェニルまたは上記の置換された誘導体のいずれか１つのアルコキシ基のような、イオンチャネル調節化合物のより大きな構造的特徴の一部であり得る。いくつかの変形において、修飾されたアルコキシ基は置換されたまたは置換されていないメトキシベンゼン基のメトキシ基である。修飾されたアルコキシ基はイオンチャネル調節化合物上の３，４−ジメトキシベンゼン基の４−メトキシ基であり得る。
【０２５３】
（薬物結合体のための連結結合）
イオンチャネル調節化合物上の官能基がリンカーまたはさらなる薬物部分上の相補的官能基と反応する場合、連結結合が形成される。イオンチャネル調節化合物およびリンカーまたはさらなる薬物部分の間で形成される結合は、イオンチャネル調節化合物上の結合部位として用いられる官能基、およびリンカーまたはさらなる基上の相補的官能基に依存する。いくつかの変形において、連結結合は切断可能な共有結合である。切断可能な共有結合は、通常、酵素的または加水分解的切断によって切断される。いくつかの変形において、イオンチャネル調節化合物上の官能基、およびリンカーまたはさらなる薬物部分上の相補的官能基の間の反応は、上記した表１にリストした連結結合を形成する。１つの変形において、連結結合はアミド、カーバメート、カーボネート、尿素、ジスルフィド、スルホンアミド、スルホネート、チオスルホネート、チオ−エーテル、チオ−エステル、エーテル、エステル、およびアミン結合から選択することができる。別の変形において、連結結合はエステル、エーテル、またはアミド結合から選択される。別の変形において、ウレタン結合が形成される。典型的には、イオンチャネル調節化合物およびリンカーまたはさらなる部分の間に形成させる結合は切断可能である。
【０２５４】
（薬物結合体についてのさらなる薬物部分）
イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分の薬物結合体は、さらなる薬物部分としていずれの薬物部分を含むこともできる。さらなる薬物部分は、イオンチャネル調節化合物と縦並びに処方することができる薬物であり得る。本明細書中で用いる「さらなる薬物部分」は全薬物であり得るか、あるいはさらなる薬物のいずれかの部分であり得、ここで、さらなる薬物の部分はそのファルマコフォアを含有する。さらなる薬物部分の例は心血管剤、βブロッカー、ＡＣＥインヒビター、抗高血圧剤、利尿剤、抗精神病剤、抗凝固剤（抗血小板）、抗欝剤、イノトロープ、Ｃａ増感剤、Ｃａチャネルブロッカー、アドレナリン作動性ブロッキング剤、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、キサンチンオキシダーゼインヒビター（ＸＯＩ）、心房ナトリウム利尿性ペプチド（ＡＮＰ）のようなナトリウム利尿性ペプチド、代謝モジュレーター、脂質／コレステロール調節剤、抗炎症剤、血管拡張剤、抗痙攣剤、抗酸化剤、抗脂質剤、ジギタリスグリコシド、速度制御薬物、抗ヒスタミン、抗鎮痙剤、抗生物質、抗拒絶薬物、免疫モジュレーター、化学療法剤、および抗不整脈剤のような薬物部分を含む。
【０２５５】
（薬物結合体のためのリンカー）
イオンチャネル調節化合物のさらなる薬物部分への結合は、１つまたは複数のリンカー、コネクターおよび／またはスペーサー基を使用することができる。これらの基は集合的に「リンカー」と言われる。リンカーをスペーサー分子として用いて、イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分の間の分離を作り出し、および／または望まない立体的相互作用を回避することができる。空間的分離は結合体の修飾された、増強されたまたは最適な機能で望ましいであろう。リンカーは結合体の調製または使用を容易とすることもできる。
【０２５６】
リンカーは天然において主として疎水性であってよく、あるいは主として天然で親水性であってよく、かくして、結合体の総じての疎水性または親水性に寄与することができる。単一のリンカーは疎水性領域および親水性領域を共に含むこともできる。
【０２５７】
リンカーは切断可能または切断不能であってよい。切断可能なリンカーは、限定されるものではないが、酵素的、非酵素的または加水分解的切断を介する切断を含めて、インビボまたはエキソビボで切断することができるイオンチャネル調節化合物に対する連結結合を含み、またはこの連結結合を形成するであろう。切断可能なリンカーの例は、イオンチャネル調節化合物への結合に際してエステル結合を含み、またはエステル結合を形成するであろう。１つのバージョンにおいて、薬物結合体は、イオンチャネル調節化合物およびリンカーの間のエステルまたはアミド連結結合を形成するリンカーを含む。
【０２５８】
リンカーを含む薬物結合体を合成するにおいて、少なくとも２つの官能基、１つはイオンチャネル調節化合物へのリンカーの結合用のもの、および１つはさらなる薬物部分へのリンカーの結合用のもの、を有するリンカーを使用するのが有用であろう。リンカーの官能基は、通常、イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分上の官能基を補充するように選択されるであろう。１つのバージョンにおいて、薬物結合体は二官能性リンカー分子を含む。二官能性リンカー分子は２つの反応性末端を有し、その１つはイオンチャネル調節化合物に対する連結で利用でき、その１つはさらなる薬物部分への連結で利用できる。反応性末端の官能基は同一または異なっても良い。適当な二官能性リンカーは、米国公開特許出願ＵＳ２００３／００４４８４５（Ｊｅｎｋｉｎｓら）によってのみならず広く報告されている。
【０２５９】
リンカーは、限定されるものではないが、二官能性リンカー、ヘテロ−二官能性リンカーおよび／または多官能性リンカーから選択することができる。本明細書中で用いるように、「ヘテロ−二官能性リンカー」は、イオンチャネル調節化合物のさらなる薬物部分へのより選択的結合体化で用いることができる２つの異なる官能基（例えば、ＳＩＡＰ、ＳＰＤＰ等）を持つリンカーである。本明細書中で用いるように、「多官能性リンカー」は、２を超える官能基（ホモ−またはヘテロ）を持つリンカーであって、これを用いて、イオンチャネル調節化合物を２以上のさらなる薬物部分に連結させることができる。リンカーの商業的および非商業的例は以下に、および実験セクションに記載される。
【０２６０】
商業的に入手可能なヘテロ−二官能性リンカーはＩｎｔｅｒｃｈｉｍまたはＮｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手することができ、限定されるものではないが、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネートおよびＮＨＳ  ＰＥＧビニルスルホンを含む。チオール反応性リンカーはＢｉｏｔｉｕｍ，Ｉｎｃ．から入手可能である。二官能性リンカーは、限定されるものではないが、アミン反応性リンカー、チオール反応性リンカー、あるいはアミンおよびチオール反応性リンカー双方を含む。アミン反応性とは、リンカーが、アミン基を含む化合物（イオンチャネル調節化合物またはさらなる薬物部分）とで連結結合を形成できる官能基を含むことを意味する。チオール反応性とは、リンカーが、チオール部分を含む化合物（イオンチャネル調節化合物またはさらなる薬物部分）とで連結結合を形成できる官能基を含むことを意味する。アミノおよびチオール両反応性とは、リンカーが、少なくとも１つのチオール反応性基および少なくとも１つのアミノ反応性基を含むことができる。チオール反応性である官能基はブロモアセチルおよびヨードアセチルのようなハロアセチルおよびマレイミドを含む。アミノおよびチオール両反応性であるリンカーの例はＮ−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）であり、これは、アミン反応性およびスルフヒドリル反応性末端を有する。ＳＩＡＢのＮＨＳエステルは、アミン含有分子にカップリングして、安定なアミド連結を形成することができる。ヨードアセチル基は安定なチオエーテル結合を作り出す。ＳＩＡＢは水不溶性であって、それは、水性反応媒体への付加に先立って、（ＤＭＳＯおよびＤＭＦのような）有機溶媒にまず溶解されなければならない。あるいは、ＳＩＡＢのような水不溶性リンカーの水溶性誘導体は、水不溶性リンカーのスルホネート塩誘導体によって提供されるように、水溶性官能基の水不溶性リンカーへの結合によって供することができる。１つの変形において、二官能性リンカーはアルキレン単位によって分離された２つのカルボン酸部分を含み、ここで、カルボン酸基のいずれか、または双方は、所望により、Ｎ−コハク酸エステル誘導体を含めたエステルに変換することができる。例示的な二官能性リンカーは、限定されるものではないが、コハク酸，セバチン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル、ピメリン酸、β−アラニンおよびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからの１，４−ジイソシアネートブタン、および以下の図面に示すリンカーを含む。
【０２６１】
【化１２０】
2007531731.tif 000064
【０２６２】
【化１２１】
2007531731.tif 000065
【０２６３】
【化１２２】
2007531731.tif 000066
イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分を含む具体的な薬物結合体を本明細書中で提供する。例えば、上記した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）のイオンチャネル調節化合物、および化合物Ａを含む薬物結合体が提供される。
【０２６４】
１つの変形において、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含めた、式（Ｉ）の薬物結合体化合物（ＤＣ−Ｉ）、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩が提供される：
【０２６５】
【化１２３】
2007531731.tif 000067
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は式（ＤＣ−Ｉ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式（ＤＣ−ＩＩ−Ｚ）：
【０２６６】
【化１２４】
2007531731.tif 000068
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＤＣ−ＩＩ−Ｚ）の環は、示された窒素ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３〜９のさらなる環原子で形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、およびここで、さらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２の置換基で置換されていてもよく、あるいは酸素および硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を含有するスピロ５−または６−員複素環を形成するように置換することができ；いずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合させることができ、およびさらなる窒素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル、およびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１およびＲ２は式（ＤＣ−Ｉ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成することができ、ここで、この二環の環は−ＬＢ−Ｌ−ＤＭで置換されており；
ＬＢは連結基であり；
Ｌは任意のリンカーであり；
ＤＭはさらなる薬物部分であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３−、４−、５−または６−位置において式（ＤＣ−Ｉ）に示すシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ３およびＲ４が共に同一のシクロヘキサン環原子に結合する場合、酸素および硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を一緒に形成してもよく；
Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４およびＡは式（Ｉ）の化合物について上記した通りである。
【０２６７】
本発明の目的では、−ＬＢ−Ｌ−ＤＭ基は、式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって、式（ＤＣ−Ｉ）の化合物を調製して式（Ｉ）の化合物に結合することができ、および−ＬＢ−Ｌ−ＤＭ基を持つここに示す具体的な式は説明目的ためだけのものであり、本発明の範囲に対して制限を設ける意図はないことが理解される。
【０２６８】
別の局面において、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含めた、式（Ｉ）の化合物の他の薬物結合体（ＤＣ−ＩＩＩ）、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩が提供される：
【０２６９】
【化１２５】
2007531731.tif 000069
ここで、
Ｘは直接的結合、−Ｃ（Ｒ６、Ｒ１１）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ６アルキレンから選択され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＤＣ−ＩＩＩ）においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）：
【０２７０】
【化１２６】
2007531731.tif 000070
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＩＩ）の環は、示された窒素ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３〜９のさらなる環原子で形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結でき、およびここで、さらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２の置換基で置換されていてもよく、あるいは酸素および硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を形成するように置換することができ；およびいずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合することができ、およびさらなる窒素還原子のいずれかの１つまたは複数は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル、およびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１およびＲ２は式（ＤＣ−ＩＩＩ）においてそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成することができ；
Ａは式（ＤＣ−Ａ−Ｚ）：
【０２７１】
【化１２７】
2007531731.tif 000071
から選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、Ｒ８はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり；
ＬＢａは連結基であり；
Ｌａは任意のリンカーで有り；および
ＤＭａはさらなる薬物部分である。
【０２７２】
本発明の目的では，−ＬＢａ−Ｌａ−ＤＭａ基は式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって式（Ｉ）の化合物に結合して、式（ＤＣ−ＩＩＩ）の化合物を調製することができ、および−ＬＢａ―Ｌａ−ＤＭａ基を持つここに示した具体的な式は説明目的ためだけであり、本発明の範囲に対して制限を設ける意図ではないと理解される。
【０２７３】
別の局面において、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含めた、式（Ｉ）の化合物の薬物結合体（ＤＣ−ＩＶ）またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩が提供される：
【０２７４】
【化１２８】
2007531731.tif 000072
ここで、
Ｘは直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は式（ＤＣ−ＩＶ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式（ＤＣ−ＩＩ−Ｚ）：
【０２７５】
【化１２９】
2007531731.tif 000073
によって示される環を形成し、
ここで、式（ＤＣ−ＩＩ−Ｚ）の環は、示された窒素並びに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択さえる３〜９のさらなる環原子で形成され；ここで、いずれかの２つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結でき、およびここで、さらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２の置換基で置換されていてよく、あるいは酸素および硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を含有するスピロ５−または６−員複素環を形成するように置換でき；およびいずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合でき、およびさらなる窒素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１およびＲ２は式（ＤＣ−ＩＶ）においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成でき、ここで、この二環の環は−ＬＢ−Ｌ−ＤＭで置換され；
ＬＢは連結結合であり；
Ｌは任意のリンカーであり；
ＤＭはさらなる薬物部分であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３−、４−、５−または６−位置において式（ＤＣ−ＩＶ）に示されたシクロヘキサン環に独立して結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ３およびＲ４が共に同一のシクロヘキサン環原子に結合する場合、酸素および硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を一緒に形成でき；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択され、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になって、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成でき；
Ａは式（ＤＣ−Ａ−Ｚ）：
【０２７６】
【化１３０】
2007531731.tif 000074
から選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、Ｒ８はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり；
ＬＢａは連結基であり；
Ｌａは任意のリンカーであり；および
ＤＭａはさらなる薬物部分である。
【０２７７】
本発明の目的では、−ＬＢ−Ｌ−ＤＭ基および−ＬＢａ−Ｌａ−ＤＭａ基は式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価の置換によって式（Ｉ）の化合物に結合して、式（ＤＣ−ＩＶ）の化合物を調製でき、および−ＬＢ−Ｌ−ＤＭおよび−ＬＢａ−Ｌａ−ＤＭａ基を持つここに示した具体的な式は説明目的のためだけであり、本発明の範囲に対して制限を設ける意図はないと理解される。
【０２７８】
別の局面において、式（ＤＣ−Ｉ）、（ＤＣ−ＩＩＩ）および（ＤＣ−ＩＶ）のそれのような薬物結合体を調製する方法は、反応スキームＤＣ−１および以下の実施例セクションに示されるように提供される。該方法はリンカーを介してイオンチャネル調節化合物をさらなる薬物部分に結合体化することを含むことができる。以下のスキームは、一般には、本明細書中に記載された、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）の化合物および化合物Ａのような、アミノシクロアルキルエーテル基を含むイオンチャネル調節化合物に適用できる。以下のスキームにおいて、ＬＢおよびＬＢａは、イオンチャネル調節化合物と二官能性リンカー／さらなる薬物部分複合体（すなわち、Ｌ−ＤＭおよびＬａ−ＤＭａ）との反応に際して形成できる連結結合を表す。
【０２７９】
（反応スキームＤＣ−１）
（アミノ−連結（ＤＣ−Ｉ）、芳香族−連結（ＤＣ−ＩＩＩ）またはアミノおよび芳香族連結（ＤＣ−ＩＶ）薬物結合体アミノシクロアルキルエーテルの合成）
【０２８０】
【化１３１】
2007531731.tif 000075
スキームＤＣ−１はアミノ−連結（ＤＣ−Ｉ）、芳香族−連結（ＤＣ−ＩＩＩ）またはアミノおよび芳香族連結（ＤＣ−ＩＶ）薬物結合体アミノシクロアルキルエーテルの合成を示す。
【０２８１】
式（ＤＣ−Ｉ）、（ＤＣ−ＩＩＩ）および（ＤＣ−ＩＶ）のアミノシクロアルキルエーテル化合物の薬物結合体の例、およびそれらの調製のための方法を以下の反応スキームＤＣ−２〜ＤＣ−３３においてさらに説明する。反応スキームは、一般に、アミノシクロアルキルエーテル部分を含むイオンチャネル調節化合物に適用できる。
【０２８２】
商業的に入手可能なヘテロ−二官能性リンカーはＩｎｔｅｒｃｈｉｍまたはＮｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手でき、限定されるものではないが、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネートおよびＮＨＳ  ＰＥＧビニルスルホンのような例を含む。チオール−反応性リンカーはＢｉｏｔｉｕｍ，Ｉｎｃ．から入手することもできる。セバチン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステルおよびピメリン酸はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得られる。
【０２８３】
代表的な反応において、２−（アミノエチル）メタンチオスルホネート臭化水素酸塩を適当な溶媒に溶解させ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドブロモアセテートまたは所望により水溶性であってよいスルホネート誘導体と反応させて、チオール反応性へテロ二官能性リンカーまたは水溶性誘導体を形成する。得られたチオール反応性へテロ二官能性リンカーを単離し、標準的な仕上げ処理手法を用いて精製する。
【０２８４】
ヘテロ−二官能性リンカーは、商業的に入手可能な出発物質から、当該分野で公知の標準的な方法によって合成することもできる。例えば、４−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−フェニル］−酪酸は商業的に入手可能な４−（４−アミノフェニル）酪酸および無水マレイン酸から縮合される（例えば、Ｂｏｏｔｈ  Ｃ．Ａ．およびＰｈｉｌｐ  Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，６９８７およびＲｉｃｈ  Ｄ．Ｈ．，Ｇｅｓｅｌｌｃｈｅｎ  Ｐ．Ｄ．，Ｔｏｎｇ  Ａ．，Ｃｈｅｕｎｇ  Ａ．，Ｂｕｃｋｎｅｒ  Ｃ．Ｋ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，１００４）。
【０２８５】
１−ブロモ−４−イソシアネート−ブタンは対応する４−イソシアネートブチルアミン臭化水素酸塩およびホスゲンまたはホスゲン等価物から合成することができる。
【０２８６】
以下の反応スキームおよび実施例で用いられるアミノシクロアルキルエーテル化合物は、本明細書中に記載される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）の化合物または化合物Ａである。
【０２８７】
ＡＣＥインヒビターの例はＰＣＴ公開特許出願ＷＯ−０３１０４２００に記載されており、抗高血圧剤はＰＣＴ公開特許出願ＷＯ−０９４０３４８１に記載されており、選択的水利尿剤はＰＣＴ公開特許出願ＷＯ−００２２８４１２に記載されており、精神病障害のためのグリシン切断系インヒビター（ＧＣＳ）化合物はＰＣＴ公開特許出願ＷＯ−０００６６１１０に記載されており、抗凝固剤化合物はＥＰ−００８８４３２５に記載されており、抗欝剤はＰＣＴ公開特許出願ＷＯ−０３０６４３７４に記載されており、イノトロピック剤は米国特許第４８５９６９８号に記載されており、カルシウムチャネル増感剤はＰＣＴ公開特許出願ＷＯ−０９８１９６８２に記載されており、キサンチンオキシダーゼインヒビターは日本国特許出願ＪＰ−２００２１０５０６７に記載されており、ＡＮＰモジュレーターはＰＣＴ公開特許出願ＷＯ−０９４２８９０１に記載されており、血管拡張剤はＥＰ−００５４４６２０に記載されている。
【０２８８】
（反応スキームＤＣ−２）
【０２８９】
【化１３２】
2007531731.tif 000076
反応スキームＤＣ−２は、トリメタジジン（ＤＣ−１）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）からの薬物結合体（ＤＣ−５）の合成を示す。
【０２９０】
代表的な反応において、トリメタジジン（ＴＭＺ）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させることができ、無水コハク酸、ＤＣＣ／ＮＨＳと反応させて、ＴＭＺのコハク酸誘導体を生じさせることができる。中間体（ＤＣ−３）を単離し、精製し、引き続いて適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させることができ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−５）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって、薬物結合体（ＤＣ−５）を単離し、精製することができる。
【０２９１】
（反応スキームＤＣ−３）
【０２９２】
【化１３３】
2007531731.tif 000077
反応スキームＤＣ−３は、チオール−反応性誘導体（ＤＣ−７）を形成するための、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）の、二官能性リンカー３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（またはＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート）（ＤＣ−６）（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）またはこの二官能性リンカーの水溶性スルホネート誘導体（ＤＣ−６ａ）での誘導体化を示す。
【０２９３】
代表的な反応において、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（１当量）（化合物Ａ）を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させ、標準的なカップリング反応において、３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（またはＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート）（１当量）（ＤＣ−６）または水溶性スルホネート誘導体（ＤＣ−６ａ）と反応させることができる。標準的な仕上げ処理手法を用い、得られたチオール−反応性アミノシクロアルキルエーテル（ＤＣ−７）を単離し、精製することができる。
【０２９４】
（反応スキームＤＣ−４）
【０２９５】
【化１３４】
2007531731.tif 000078
反応スキームＤＣ−４は、チオール−反応性誘導体（ＤＣ−７）およびＡＣＥインヒビター、Ｎ−（３−メルカプト−２−アルキルプロピオニル）−４−ヘテロアリール−Ｌ−フェニルアラニン（ＤＣ−８）の誘導体からの薬物結合体（ＤＣ−９）の合成を示す（ＷＯ−０３１０４２００  ２００３年１２月１８日，Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．を参照のこと）。
【０２９６】
代表的な反応において、チオール−反応性中間体（ＤＣ−７）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、Ｎ−（３−メルカプト−２−アルキルプロピオニル）−４−ヘテロアリール−Ｌ−フェニルアラニン（ＤＣ−８）の誘導体と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−９）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって、薬物結合体（ＤＣ−９）を単離し、精製することができる。
【０２９７】
（反応スキームＤＣ−５）
【０２９８】
【化１３５】
2007531731.tif 000079
反応スキームＤＣ−５は、セバチン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル（ＤＣ−１０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）からのアミン反応性誘導体（ＤＣ−１１）の合成を示す。
【０２９９】
代表的な反応において、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、セバチン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステルと反応させて、アミン反応性中間体（ＤＣ−１１）を得ることができる。公知の標準的な方法によって、中間体（ＤＣ−１１）を単離し、精製することができる。
【０３００】
（反応スキームＤＣ−６）
【０３０１】
【化１３６】
2007531731.tif 000080
反応スキームＤＣ−６は、アミン反応性誘導体（ＤＣ−１１）および抗高血圧剤（ＤＣ−１２）からの薬物結合体（ＤＣ−１３）の合成を示す（ＷＯ−０９４０３４８１  １９９４年２月１７日，ＳＣＨＥＲＩＮＧ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮを参照のこと）。
【０３０２】
代表的な反応において、アミン−反応性中間体（ＤＣ−１１）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、抗高血圧剤（ＤＣ−１２）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−１３）を得ることができる。公知の標準的な方法によって、次いで、薬物結合体（ＤＣ−１３）を単離し、精製することができる。
【０３０３】
（反応スキームＤＣ−７）
【０３０４】
【化１３７】
2007531731.tif 000081
反応スキームＤＣ−７は、アミン反応性誘導体（ＤＣ−１１）および選択的水利尿剤（ＤＣ−１４）からの薬物結合体（ＤＣ−１５）の合成を示す（ＷＯ−００２２８４１２  ２００２年４月１１日，Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓを参照のこと）。
【０３０５】
代表的な反応において、アミン−反応性中間体（ＤＣ−１１）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、選択的水利尿剤（ＤＣ−１４）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−１５）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって、薬物結合体（ＤＣ−１５）を単離し、精製することができる。
【０３０６】
（反応スキームＤＣ−８）
【０３０７】
【化１３８】
2007531731.tif 000082
反応スキームＤＣ−８は、チオール−反応性誘導体（ＤＣ−７）および精神病障害（ＤＣ−１６）のためのグリシン切断系インヒビター（ＧＣＳ）化合物からの薬物結合体（ＤＣ−１７）の合成を示す（ＷＯ−０００６６１１０  ２０００年１１月９日  ＭＥＲＣＫ  ＰＡＴＥＮＴ  ＧＭＢＨを参照のこと）。
【０３０８】
代表的な反応において、チオール−反応性中間体（ＤＣ−７）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、精神病障害のためのグリシン切断系インヒビター（ＧＣＳ）化合物（ＤＣ−１６）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−１７）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって、薬物結合体（ＤＣ−１７）を単離し、精製することができる。
【０３０９】
（反応スキームＤＣ−９）
【０３１０】
【化１３９】
2007531731.tif 000083
反応スキームＤＣ−９は、アミン反応性誘導体（ＤＣ−１１）および抗凝固剤化合物（ＤＣ−１８）からの薬物結合体（ＤＣ−１９）の合成を示す（ＥＰ−００８８４３２５  １９９８年１２月１６日，ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．を参照のこと）。
【０３１１】
代表的な反応において、アミン−反応性中間体（ＤＣ−１１）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、抗凝固剤化合物（ＤＣ−１８）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−１９）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって、薬物結合体（ＤＣ−１９）を単離し、精製することができる。
【０３１２】
（反応スキームＤＣ−１０）
【０３１３】
【化１４０】
2007531731.tif 000084
反応スキームＤＣ−１０は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）およびピメリン酸（ＤＣ−２０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からのアルコール反応性誘導体（ＤＣ−２１）の合成を示す。
【０３１４】
代表的な反応において、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（１当量）（化合物Ａ）を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させ、ピメリン酸（１当量）（ＤＣ−２０）と反応させることができる。得られたアルコール−反応性アミノシクロアルキルエーテル（ＤＣ−２１）は、標準的な仕上げ処理手法を用いて単離し、精製することができる。
【０３１５】
（反応スキームＤＣ−１１）
【０３１６】
【化１４１】
2007531731.tif 000085
反応スキームＤＣ−１１は、アルコール誘導体（ＤＣ−２１）および鬱病の処置のためのＮ−ヒドロキシアルキル−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド誘導体（ＤＣ−２２）からの薬物結合体（ＤＣ−２３）の合成を示す（ＷＯ−０３０６４３７４  ２００３年８月７日，Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｏｆ  Ｊｅｒｕｓａｌｅｍを参照のこと）。
【０３１７】
代表的な反応において、アルコール反応性中間体（ＤＣ−２１）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、抗凝固剤化合物（ＤＣ−２２）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−２３）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって、薬物結合体（ＤＣ−２３）を単離し、精製することができる。
【０３１８】
（反応スキームＤＣ−１２）
【０３１９】
【化１４２】
2007531731.tif 000086
反応スキームＤＣ−１２は、イノトロピック剤（ＤＣ−２４）、適当なリンカーおよび（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）からの薬物結合体（ＤＣ−２７）の合成を示す（ＵＳ−４８５９６９８  １９８９年８月２２日，ＳＩＧＭＡ−ＴＡＵ  ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ  ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＨＥ  ＲＩＵＮＩＴＥ  Ｓ．Ｐ．Ａ．を参照のこと）。
【０３２０】
代表的な反応において、イノトロピック剤をβ−アラニンおよびカップリング剤（例えば、テトラメチルウロニウム塩）と反応させて、アルコール反応性イノトロピック中間体（ＤＣ−２６）を得ることができる。この中間体を公知の標準的な方法によって単離し、精製し、引き続いて、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−２７）を得ることができる。
【０３２１】
（反応スキームＤＣ−１３）
【０３２２】
【化１４３】
2007531731.tif 000087
反応スキームＤＣ−１３は、アミン反応性誘導体（ＤＣ−１１）およびカルシウムチャネル増感剤（ＤＣ−２８）からの薬物結合体（ＤＣ−２９）の合成を示す（ＷＯ−０９８１９６８２  １９９８年５月１４日，ＭＡＧＡＩＮＩＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ  ＩＮＣ．を参照のこと）。
【０３２３】
代表的な反応において、アミン−反応性中間体（ＤＣ−１１）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、カルシウムチャネル増感剤（ＤＣ−２８）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−２９）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって薬物結合体（ＤＣ−２９）を単離し、精製することができる。
【０３２４】
（反応スキームＤＣ−１４）
【０３２５】
【化１４４】
2007531731.tif 000088
反応スキームＤＣ−１４は、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−２１）およびキサンチンオキシダーゼインヒビター（ＤＣ−３０）からの薬物結合体（ＤＣ−３１）の合成を示す（ＪＰ−２００２１０５０６７  ２００２年４月１０日，Ｉｊｉｎ  Ｌｔｄ．を参照のこと）。
【０３２６】
代表的な反応において、アルコール−反応性中間体（ＤＣ−２１）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、キサンチンオキシダーゼインヒビター（ＤＣ−３０）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−３１）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって、薬物結合体（ＤＣ−３１）を単離し、精製することができる。
【０３２７】
（反応スキームＤＣ−１５）
【０３２８】
【化１４５】
2007531731.tif 000089
反応スキームＤＣ−１５は、チオール反応性誘導体（ＤＣ−７）およびＡＮＰモジュレーター（ＤＣ−３２）からの薬物結合体（ＤＣ−３３）の合成を示す（ＷＯ−０９４２８９０１  １９９４年１２月２２日，ＥＩＳＡＩ  ＣＯ．，ＬＴＤ．を参照のこと）。
【０３２９】
代表的な反応において、チオール−反応性中間体（ＤＣ−７）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、ＡＮＰモジュレーター（ＤＣ−３２）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−３３）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって、薬物結合体（ＤＣ−３３）を単離し、精製することができる。
【０３３０】
（反応スキームＤＣ−１６）
【０３３１】
【化１４６】
2007531731.tif 000090
反応スキームＤＣ−１６は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）および１，４−ジイソシアネートブタン（ＤＣ−３４）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からのアルコール反応性誘導体（ＤＣ−３５）の合成を示す。
【０３３２】
代表的な反応において、周囲温度でのジクロロメタン中での過剰の（少なくとも２当量）の１，４−ジイソシアネートブタン（ＤＣ−３４）との（化合物Ａ）の反応により、当該分野で周知の標準的な仕上げ処理の後、アルコール−反応性中間体（ＤＣ−３５）を得ることができる。
【０３３３】
（反応スキームＤＣ−１７）
【０３３４】
【化１４７】
2007531731.tif 000091
反応スキームＤＣ−１７は、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−３５）およびキサンチンオキシダーゼインヒビター誘導体１−ヒドロキシメチルオキシプリノール（ＤＣ−３６）からの薬物結合体（ＤＣ−３７）の合成を示す。
【０３３５】
代表的な反応において、１−ヒドロキシメチルオキシプリノール（ＤＣ−３６）はＢａｎｓａｌ，Ｐ．Ｃ．；Ｐｉｔｍａｎ，Ｉ．Ｈ．；Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ＩＩ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ，Ｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ，  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８１，７０（８），８５５−８５７の適合した手法に従い、商業的に入手可能なオキシプリノール（４，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から調製することができる。より具体的には、オキシプリノールを緩衝液ｐＨ７中のホルムアルデヒドの０．２Ｍ溶液で処理して、所望のヒドロキシメチル化生成物（ＤＣ−３６）を得ることができる。次いで、アルコール−反応性中間体（ＤＣ−３５）を（ＤＣ−３６）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−３７）が得られ、これを、公知の標準的な方法によって単離し、精製することができる。
【０３３６】
（反応スキームＤＣ−１８）
【０３３７】
【化１４８】
2007531731.tif 000092
反応スキームＤＣ−１８は、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−３５）および抗高血圧剤２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−メタノール一カリウム塩（ＤＣ−３８）からの薬物結合体（ＤＣ−３９）の合成を示す。
【０３３８】
代表的な反応において、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−３５）および抗高血圧剤２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル］ベンジル］イミダゾール−５−メタノール一カリウム塩（ＤＣ−３８）の間の、適当な温度におけるジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中での反応により、当該分野で周知の標準的な仕上げ処理手法の後に、薬物結合体（ＤＣ−３９）を得ることができる。
【０３３９】
（反応スキームＤＣ−１９）
【０３４０】
【化１４９】
2007531731.tif 000093
反応スキームＤＣ−１９は、チオール反応性誘導体（ＤＣ−７）およびＡＣＥインヒビターカプトプリル、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（ＤＣ−４０）からの薬物結合体（ＤＣ−４１）の合成を示す。
【０３４１】
代表的な反応において、適当な温度でのジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中でのチオール反応性誘導体（ＤＣ−７）およびＡＣＥインヒビターカプトプリル、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（ＤＣ−４０）の反応により、当該分野で周知の標準的な仕上げ処理の後に、薬物結合体（ＤＣ−４１）を得ることができる。
【０３４２】
（反応スキームＤＣ−２０）
【０３４３】
【化１５０】
2007531731.tif 000094
反応スキームＤＣ−２０は、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−３５）および利尿剤フロセミド４−クロロＮ−フルフリル−５−スルファモイルアントラニル酸（ＤＣ−４２）からの薬物結合体（ＤＣ−４３）の合成を示す。
【０３４４】
代表的な反応において、適当な温度にてジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−３５）を利尿剤フロセミド４−クロロＮ−フルフリル−５−スルファモイルアントラニル酸（ＤＣ−４２）と反応させて、当該分野で周知の標準的な仕上げ処理手法の後に、薬物結合体（ＤＣ−４３）を得ることができる。
【０３４５】
（反応スキームＤＣ−２１）
【０３４６】
【化１５１】
2007531731.tif 000095
反応スキームＤＣ−２１は、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−３５）およびカルシウム増感剤、ＳＣＨ０００１３（４，５−ジヒドロ−６−［１−［２−ヒドロキシ−２−（４−シアノフェニル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）（ＤＣ−４４）からの薬物結合体（ＤＣ−４５）の合成を示す（Ｈｉｎｏ，Ｍ．ら，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（１９９９），４９（５），３９８−４０６を参照のこと）。
【０３４７】
代表的な反応において、適当な温度にてジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−３５）をカルシウム増感剤４，５−ジヒドロ−６−［１−［２−ヒドロキシ−２−（４−シアノフェニル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）（ＤＣ−４４）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−４５）を得ることができる。
【０３４８】
（反応スキームＤＣ−２２）
【０３４９】
【化１５２】
2007531731.tif 000096
反応スキームＤＣ−２２は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）および４−ブロモブチルイソシアネート（ＤＣ−４６）からのアミノ反応性誘導体（ＤＣ−４７）の合成を示す。
【０３５０】
代表的な反応において、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）を、適当な温度にてジクロロメタンのような適当な溶媒中、４−ブロモブチルイソシアネート（ＤＣ−４６）（Ｍｉｎｉｎ，Ｐ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３），Ｖｏｌ．６８，ｐｐ．２９６０−２９６３参照のこと）と反応させて、アミノ−反応性誘導体（ＤＣ−４７）を得ることができる。
【０３５１】
（反応スキームＤＣ−２３）
【０３５２】
【化１５３】
2007531731.tif 000097
反応スキームＤＣ−２３は、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−４７）およびカルシウム増感剤（ＭＣｌ−１５４  ６−［４−（４’−ピリジル）アミノフェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＤＣ−４８）からの薬物結合体（ＤＣ−４９）の合成を示す（ＪＰ  ２００３１１３０８４；Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｗｅｌｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．，日本）。
【０３５３】
代表的な反応において、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−４７）および６−［４−（４’−ピリジル）アミノフェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＤＣ−４８）を適当な温度にてジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で反応させて、標準的な仕上げ処理手法の後に、薬物結合体（ＤＣ−４９）を得ることができる。
【０３５４】
（反応スキームＤＣ−２４）
【０３５５】
【化１５４】
2007531731.tif 000098
反応スキームＤＣ−２４は、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−４７）および抗鬱剤フルオキセチン（±）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）オキシ］プロピルアミン（ＤＣ−５０）からの薬物結合体（ＤＣ−５１）の合成を示す。
【０３５６】
代表的な反応において、適当な温度でのジメチルホルムアミドのような溶媒中でのアミノ反応性誘導体（ＤＣ−４７）および（±）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）オキシ］プロピルアミン（ＤＣ−５０）の反応により、薬物結合体（ＤＣ−５１）を得ることができる。
【０３５７】
（反応スキームＤＣ−２５）
【０３５８】
【化１５５】
2007531731.tif 000099
反応スキームＤＣ−２５は、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−４７）および抗高血圧剤／抗狭心症剤アムロジピン３−エチル−５−メチル（±）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ―クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（ＤＣ−５２）からの薬物結合体（ＤＣ−５３）の合成を示す。
【０３５９】
代表的な反応において、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−４７）および３−エチル−５−メチル（±）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ―クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（ＤＣ−５２）をジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で反応させて、公知の方法による単離および精製の後に、薬物結合体（ＤＣ−５３）を得ることができる。
【０３６０】
（反応スキームＤＣ−２６）
【０３６１】
【化１５６】
2007531731.tif 000100
反応スキームＤＣ−２６は、チオール−反応性誘導体（ＤＣ−７）および血管拡張剤（ＤＣ−５４）からの薬物結合体（ＤＣ−５５）の合成を示す（ＥＰ−００５４４６２０  １９９３年６月２日，ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ  ＡＧを参照のこと）。
【０３６２】
代表的な反応において、チオール−反応性中間体（ＤＣ−７）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、血管拡張剤（ＤＣ−５４）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−５５）を得ることができる。次いで、公知の標準的な方法によって薬物結合体（ＤＣ−５５）を単離し、精製することができる。
【０３６３】
（β１−遮断用の薬物結合体の調製）
１つの局面において、上記したさらなる薬物部分はβブロッカーである。さらなる薬物部分は本特許出願に記載された薬物部分、例えば、ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００５／０１８６３５に記載されたさらなる薬物部分のいずれかから選択することができる。
【０３６４】
別の局面において、さらなる薬物部分はβ１−遮断活性を持つ薬物またはファルマコフォアであり得る。β１−遮断活性を持つ薬物またはファルマコフォアは「心臓選択性βブロッカー」といわれている。
【０３６５】
（さらなる薬物部分としてのメトプロロール）
心房細動（ＡＦ）はＡＦエピソードの持続時間および電気的除細動についての難治性に基づいて３つの群に分けることができる。３つの群は；処置に対する受容性のオーダーを減少させるにおける発作性、持続性および永続性である。永続性ＡＦは薬理学的処置および電気的除細動のいずれの形態に対しても抵抗性であり、従って、永続性ＡＦを持つ患者はＭＡＺＥ手法のような療法の候補と考えられることができ、カルシウムチャネルブロッカーまたはβ−ブロッカーいずれかで処置して、心室速度を制御することができる。
【０３６６】
発作性および持続性ＡＦの残りの２つのカテゴリーにおいては、処置は二重の目的を有する。第一には、患者がＡＦであった場合、医師は正常な洞調律を回復させたいであろう（ＡＦ変換）。第二には、患者が首尾よく洞調律を達成した後に、医師は洞調律を維持し、ＡＦの再発を予防しようと試みるであろう。
【０３６７】
もし患者がＡＦにある場合、医師は化合物Ａのような薬理学的リズム制御剤の使用によって洞調律を回復させ、あるいは代替的に、ＡＦを継続させ、心室速度を制御することを確実とするのを選択することができる（頻脈−誘導心筋障害の補正）。
【０３６８】
ＡＦＦＩＲＭ（Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｒｈｙｔｈｍ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，  ２００１）試験およびＲＡＣＥ（リズム制御と同等の速度制御）試験は、リズム制御または速度制御薬物を用いてＡＦ患者の群の間で比較効率および死亡率を調べた。これらの実験の結果は、速度およびリズム制御は、心房細動を持つ比較的無症状内症状患者において効率は同等であることを示した。ＡＦＦＩＲＭ試験は、心房リズムを回復させるか、または心室心拍を制御するかのいずれかの医療的治療に対して患者を無作為化して、他方、ＲＡＣＥは、リズムの電気的除細動と心拍を制御するための医学的療法とを比較した。ＡＦＦＩＲＭ試験の第一の実験の終点である、全死亡率は、速度−制御群においてわずかに低かったが、傾向は統計学的に有意ではなかった。結果は、第二の終点である、虚血症発作において２つの群でほぼ同一であった。ＲＡＣＥ研究においては、第一の終点の間の差もまた小さかった。高血圧を持つ患者は、特に、リズム制御につき電気除細動では良くなかったと報告された。死亡率、血栓塞栓症、または他の重篤な合併症は速度−制御療法ではほぼ１９％であり、それに対して、リズム制御ではほぼ３１％であった。
【０３６９】
リズム制御を通じて洞調律を回復し維持する２つのクラスの抗不整脈剤がある；クラスＩおよびクラスＩＩＩ抗不整脈剤。それらのイオンチャネルブロッキングプロフィールおよび作用メカニズムの要約は以下の通りである：
クラスＩＡ：キニジン、プロカインアミド、ジソピラミドを含む、心室再分極を延長するナトリウムチャネルブロッカー
クラスＩＢ：リドカイン、メキシレチン、トカイニド、フェニトインを含む、心室再分極を短縮するナトリウムチャネルブロッカー
クラスＩＣ：エンカイニド、フレカイニド、プロパフェノンを含む、心室再分極に対してほとんど効果を持たないナトリウムチャネルブロッカー
クラスＩＩＩ：アミオダロン、ブレチリウム、ｄ，ｌ−ソタロール、イブチリド、アジミリドを含めた、主として心室再分極を延長するカリウムチャネルブロッカー。
【０３７０】
ＳＷＯＲＤ研究（Ｗａｌｄｏ，ＡＬら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄ−ｓｏｔａｌｏｌ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｒｅｃｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．  Ｌａｎｃｅｔ  １９９６，３４８，７−１２を参照のこと）は、光学的に純粋なｄ−スタロールがプラセボと比較して６５％だけ死亡率を増加させたことを示した。それらの結果に照らして、Ｋ．Ｓｔｏｓｃｈｉｔｚｋｙら（Ｓｔｏｓｃｈｉｔｚｋｉ，  Ｋ．ら、Ｒａｃｅｍｉｃ  ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｅｒｓ−ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｄｒｕｇｓ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９８，１，１４−１８を参照のこと）は、現在使用されるラセミ混合物を光学的に純粋なｌ−エナンチオマーで置き換えることを示唆している。
【０３７１】
速度制御を通じて洞調律を回復し維持する抗不整脈剤の２つのクラスがある；クラスＩＩおよびＩＶ抗不整脈剤。それらのイオンチャネルプロフィールおよびメカニズムの要約は以下の通りである：  
クラスＩＩ：プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、エスモロール、チモロールを含む、ＳＡおよびＡＶ節においてＩＣａ−Ｌ電流を直接的に低下させるβ−アドレナリン作動性ブロッキング薬物
クラスＩＶ：ベラパミル、ジルチアゼムを含む、ＩＣａ−Ｌ電流をブロックし、かくして、ＳＡおよびＡＶ節において伝導を遅延させ、全ての心筋細胞において収縮を抑制するカルシウムチャネルブロッカー
ＶＥＲＤＩＣＴ（ベラパミル−対−ジゴキシン電気除細動試験）（Ｖａｎ  Ｎｏｏｒｄ，Ｔ．ら、ＶＥＲＤＩＣＴ：Ｔｈｅ  Ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ｖｅｒｓｕｓ  Ｄｉｇｏｘｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｉｎｕｓ  Ｒｈｙｔｈｍ  ａｆｔｅｒ  Ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，１２，７６６−７６９を参照のこと）は、カルシウム−降下薬物単独の使用はプレ−ＥＣＶ（電気除細動）を開始させ、亜急性再発を妨げるに不十分であるように見えるポスト−ＥＣＶを継続させたことを示した。
【０３７２】
ＡＦ患者は、一般的に、βブロッカーのような薬剤で処理して、心室速度を制御する（例えば、Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ，Ｉ．Ｃ．ら、Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｒａｔｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｒｈｙｔｈｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２，３４７（２３），１８３４−１８４０；Ｂａｓｌｅｒ，Ｊ．Ｒ．ら、β−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｕｐｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｔａｃｈｙａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １９９８．８９（５），１０５２−１０５９；およびＹａｈａｌｏｍ，Ｊ．Ｂｅｔａ−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ａｓ  Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  Ｏｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｃｈｅｓｔ，１９７７，７１（５），５９２−５９６を参照のこと）。β−アドレナリンレセプターブロッキング剤は洞節自動性を抑制し、難治性を延長し、伝導を遅延させることによって心房心室節機能を阻害する（Ｓｕｎｇ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｂｅｔａ−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ：Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１９８４，１０８，１１１５−１１２０；およびＫｏｗｅｙ，Ｐ．Ｒ．ら、Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂｅｔａ  Ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｕｐｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９８７，６０，３２Ｄ−３８Ｄを参照のこと）。複数の薬物を用いるよりはむしろ、抗不整脈活性およびβ１−遮断のためのファルマコフォアを単一薬物分子中に組み合わせることができる。よって、そのような薬剤は、メトプロロール、β１−選択的アンタゴニスト（心臓選択的を（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンまたは（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンに結合させることによって誘導することができる。
【０３７３】
１つの変形において、イオンチャネル調節化合物は（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物Ａ）であり、さらなる薬物部分は、Ｓ立体配置を有することができるβ１−ブロッカーである。
【０３７４】
メトプロロールはＡＦの処置で用いることができる（Ｐａｇｅ，Ｒ．Ｌ．Ｂｅｔａ−Ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｆｏｒ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：Ｍｕｓｔ  Ｗｅ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒ  Ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ？  Ｊ．Ａｍ  Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０００，３６（１），１４７−１５０を参照のこと）。しかしながら、他の心臓選択性β−アドレナリン作動性レセプター−ブロッキング剤は、薬物結合体で用いるために標的化された薬理学的プロフィールのタイプ（すなわち、短時間作用−対−長時間作用、効力−対−感受性）に従って薬局方から選択することができよう（例えば：エスモロール、アセブトロール、プラクトロール、アテノロール、セレプロロール、ベタキソロール、セタモロール、ビソプロロールおよびベバントロール）。
【０３７５】
イオンチャネル調節化合物およびメトプロロールの結合体の例は、限定されるものではないが、表２の薬物結合体（すなわち、化合物ＤＣ−６７、ＤＣ−６９、ＤＣ−７２およびＤＣ−７３）が提供されるように、イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分のための補充的機能を持つリンカーを介して（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンをメトプロロールに共有結合させることを含む。
【０３７６】
（表２：メトプロロール、化合物Ａおよび薬物結合体ＤＣ−６７、ＤＣ−６９、ＤＣ−７２、ＤＣ−７３の構造）
【０３７７】
【化１５７】
2007531731.tif 000101
化合物ＤＣ−６７、ＤＣ−６９、ＤＣ−７２およびＤＣ−７３は、反応スキームＤＣ−２７〜ＤＣ−３１にて以下により詳細に説明されるような化学反応を用いて調製される。化合物のジアステレオマー混合物または純粋なエナンチオマー形態は、当該分野で公知の方法によって調製することができる。
【０３７８】
適当な二価リンカーは、化合物のみを例示すると、表２に例示されるように、ジハライドおよびジイソシアネートまたはハライドおよびイソシアネートの混合物に由来するものを含む。そのような場合、二価リンカーをリガンド上の相補的官能性と反応させて、連結結合を形成させる。そのような相補的官能性は当該分野で周知であり、化合物ＤＣ−６７、ＤＣ−６９、ＤＣ−７２およびＤＣ−７３によって例示される。メトプロロール（ＬｏｇＤｐｈ７．４＝−０．６０（Ｐａｌｌａｓ  ２．１））は１，４−ジイソシアネートブタンを介して化合物Ａ（ＬｏｇＤｐＨ７．４＝１．８７（Ｐａｌｌａｓ  ２．１））（ＤＣ−６７，ＬｏｇＤｐＨ７．４＝１．８０，Ｐａｌｌａｓ  ２．１）のピロリジノール環に共有結合される。同一の二価リンカーを用いて、メトプロロールを、化合物Ａのフェニル環の４−位置に結合させる（ＤＣ−６９，ＬｏｇＤｐＨ７．４＝０．３７，Ｐａｌｌａｓ  ２．１）。あるいは、２−ブロモメチルイソシアネートまたは４−ブロモブチルイソシアネートのような混合二価リンカーの使用は、各々、化合物ＤＣ−７２（ＬｏｇＤｐＨ７．４＝０．３４，Ｐａｌｌａｓ  ２．１）およびＤＣ−７３（ＬｏｇＤｐＨ７．４＝１．１９，Ｐａｌｌａｓ  ２．１）を提供する。
【０３７９】
反応スキームＤＣ−２７〜ＤＣ−３１は、β１−ブロッキング剤メトプロロールを（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンと連結させる薬物結合体（ＤＣ−６７）、（ＤＣ−６９）、（ＤＣ−７２）および（ＤＣ−７３）の合成を示す。
【０３８０】
本特許出願に記載されたアミノシクロアルキルエーテルは、上記引用の文献に記載された一般的方法および特定の実験手法、および以下に示した反応スキームおよび実施例に従うことによってアミノアルコールおよびアルコールから調製することができよう。
【０３８１】
（反応スキームＤＣ−２７）
【０３８２】
【化１５８】
2007531731.tif 000102
エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような極性溶媒中でのアミノアルコール（１８ａ）の活性化された形態（３７ａ）と適当なフェネチルアルコール（ＤＣ−６１）のアルコキシド（ＤＣ−６１）との間のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成（Ｆｅｕｅｒ，Ｈ．；Ｈｏｏｚ，Ｊ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｎｋａｇｅ．Ｉｎ  Ｐａｔａｉ，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７；ｐｐ４４５−４９２）（反応スキームＤＣ−２７）は、高い収率で対応するアミノエーテルを与える。Ｐｄ−Ｃの存在下での（ＤＣ−６２）の引き続いての水素化分解により、各々、強酸性条件で化合物（ＤＣ−６３）を、および中性条件で化合物（ＤＣ−６４）を与える。
【０３８３】
化合物（ＤＣ−６１）は以下のように調製した：ホモバニリルアルコールを、ＥｔＯＨ中の水性ＮａＯＨの存在下で臭化ベンジルと反応させて、中間体（ＤＣ−６１）を得た。本明細書中にて先に記載したような、塩化物（３７ａ）を与えるメシル化を介する（１８ａ）の活性化に続いて、（ＤＣ−６１）のアルコキシドと反応させて、（ＤＣ−６２）を得た。濃塩酸の存在下での（ＤＣ−６２）の水素化分解により（ＤＣ−６３）が得られ、他方、中性条件での部分的水素化分解により（ＤＣ−６４）が得られる。
【０３８４】
以下の実施例は化合物（ＤＣ−６１、ＤＣ−６２、およびＤＣ−６３）の調製について具体的詳細を提供する。
【０３８５】
（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェネチルアルコール（ＤＣ−６１））
エタノール（２００ｍＬ）中のホモバニリルアルコール（１００ミリモル，１７．０ｇ）、臭化ベンジル（１０５ミリモル，１８．３３ｇ）および５Ｍ水性ＮａＯＨ（２４ｍＬ）の混合物を６時間還流した。有機溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をブライン（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）の間に分配した。水性層を有機層から分離し、エーテルで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサン（１：４，１：３，ｖ／ｖ）の混合物での乾燥−カラムクロマトグラフィーによる精製により、２０．６６ｇ（８０％収率）の（ＤＣ−６１）を淡黄色油として得た。Ｒｆ０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，１：１，ｖ／ｖ）；
【０３８６】
【化１５９】
2007531731.tif 000103
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェネトキシ）−２−［（３Ｒ）−ベンジルオキシピロリジニル］シクロヘキサン（ＤＣ−６２））
無水エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液（２．０７ｇ，鉱油中８０％分散液，６９ミリモル）に、エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェネチルアルコール（ＤＣ−６１）（１７．０５ｇ，６６ミリモル）の溶液を加えた。次いで、得られた混合物を、ナトリウムアルコキシドの完全な形成まで、室温にて３０分間攪拌した。
【０３８７】
無水エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）中の塩化物（３７ａ）（１９．４ｇ，６６ミリモル）を（ＤＣ−６１）のアルコキシ度を含有する混合物に素早く加え、得られた混合物をアルゴン下で１６時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、水（２５０ｍＬ）でクエンチし、続いて、減圧下で濃縮した。得られた水性溶液を、Ｈ２Ｏ（２８ｍＬ）で希釈した３７％ＨＣｌ水溶液（２２ｍＬ）を加えることによってｐＨ０．６に調製した。未反応の４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェネチルアルコール（ＤＣ−６１）を除去するために、酸性水性層をエーテル（３×３００ｍＬ，３５０ｍＬ）で抽出した。次いで、４０％水性ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を加えることによって水性溶液をｐＨ１３に調製し、エーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。ｐＨ１３におけるエーテル抽出物を合わせ、乾燥した（無水Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での溶媒の除去により、２５．７ｇ（８３％収率）の化合物（ＤＣ−６２）をオレンジ色油として得た。Ｒｆ０．４４（ＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＮＨ２，９８：２，ｖ／ｖ）；
【０３８８】
【化１６０】
2007531731.tif 000104
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネトキシ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］シクロヘキサン一塩酸塩（ＤＣ−６３））
（ａ）エタノール（１２ｍＬ）中の（ＤＣ−６２）（１．２５ｇ，２．４２ミリモル）の溶液を充填した１００ｍＬシュレンク−フラスコに、Ｐｄ−Ｃ触媒（４００ｍｇ）および６Ｍ塩酸（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物をＨ２の陽圧下で室温にて一晩（２０時間）激しく攪拌した。ＴＬＣおよびＧＣ分析は、基質の全消費および所望の生成物への明瞭な変換を示した。反応混合物をシリンジフィルター（ＰＴＦＥ，ポアサイズ：０．２μｍ；直径：２５ｍｍ．ＶＷＲ＃２８１９５−８６８）で濾過し、メタノールでリンスした。
【０３８９】
（ｂ）酸性アルコール性溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物を吸湿性固体（８４０ｍｇ，９３％収率）として得た。ジエチルエーテル中の０．３８ｇの化合物（ＤＣ−６３）のさらなる粉砕により、０．３４ｇの非吸湿性白色固体を得た。Ｒｆ０．１０（ＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＮＨ２，９８：２，ｖ／ｖ）
【０３９０】
【化１６１】
2007531731.tif 000105
以下の反応スキームＤＣ−２９およびＤＣ−３０においては、化合物（ＤＣ−６７）および（ＤＣ−６９）は同一のシアネート中間体（ＤＣ−６５）を必要とし、これは、室温でのジクロロメタン中の１，４−ジイソシアネートブタンおよび４−ベンジルオキシフェネチルアルコールの間の反応から得られる。
【０３９１】
（反応スキームＤＣ−２９）
【０３９２】
【化１６２】
2007531731.tif 000106
室温でのジクロロメタン中での反応スキームＤＣ−２９における中間体（ＤＣ−６５）と（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物Ａ）との反応により、（ＤＣ−６６）が得られる。ＥｔＯＨ中のパラジウム木炭の存在下でのベンジルオキシ基の水素化分解に続いて、オキシプロパノールアミン側鎖を付着させた（反応スキームＤＣ−２９）。本発明の１つの局面において、プロパノールアミン側鎖の合成は、ＥｔＯＨ中のＮａＯＨ水溶液の存在下でエピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を（ＤＣ−６６）からの水素化分解生成物と反応させることによって達成された。過剰なエピクロロヒドリンの除去の後、粗製物質をイソプロピルアミン中で１８時間還流させて、化合物（ＤＣ−６７）を得た。本発明の別の局面において、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２，３−エポキシプロピルアミンを用いてプロパノールアミン側鎖を付着させる。一旦反応がＴＬＣ分析によって完了したと判断されると、最終水素化分解工程を行って、化合物（ＤＣ−６７）を得る。Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２，３−エポキシプロピルアミンは、Ｓｔｅｃｋらによって記載されているようにエピクロロヒドリンと共にＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンを７０℃まで加熱することによって調製される（Ｓｔｅｃｋ  Ｅｄｇａｒ  Ａ．，Ｈａｌｌｏｃｋ  Ｌｏｕｉｓ  Ｌ．およびＳｕｔｅｒ  Ｃ．Ｍ．Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ＶＩ．  Ｓｏｍｅ  ４−Ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，７０，４０６３−４０６５）。あるいは、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２，３−エポキシプロピルアミンは、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンの臭化アリルでのアルキル化、続いての、Ｈｏｕらに従ったエポキシ化によって調製される（Ｘｕｅ−Ｌｏｎｇ  Ｈｏｕ，Ｂｉｎ−Ｆｅｎｇ  ＬｉおよびＬｉ−Ｘｉｎ  Ｄａｉ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ  ｅｐｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ：ａ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｃｈｉｒａｌ  β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９９，１０，２３１９−２３２６を参照のこと）。
【０３９３】
（反応スキームＤＣ−３０）
【０３９４】
【化１６３】
2007531731.tif 000107
化合物（ＤＣ−６９）の調製（反応スキームＤＣ−３０）は、化合物（ＤＣ−６７）に記載されたのと同様な条件で中間体（ＤＣ−６４）および（ＤＣ−６５）を反応させることによって達成される。（ＤＣ−６８）からのプロパノールアミン側鎖の工夫は、好ましくは、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２，３−エポキシプロピルアミンを用いることによって達成された。
【０３９５】
（反応スキームＤＣ−３１）
【０３９６】
【化１６４】
2007531731.tif 000108
化合物（ＤＣ−７２）および（ＤＣ−７３）は、各々、（ＤＣ−７０ａ）および（ＤＣ−７０ｂ）を形成するための、周囲温度でのジクロロメタン中での４−ベンジルオキシフェネチルアルコールと２−ブロモエチルイソシアネートまたは４−ブロモブチルイソシアネートとの反応を必要とする（Ｍｉｎｉｎ，Ｐａｔｒｉｃｉａ  Ｌ．およびＷａｌｔｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２９６０−２９６３を参照のこと）（反応スキームＤＣ−３１）。ＤＭＦのような極性溶媒中、炭酸ナトリウムの存在下で中間体（ＤＣ−７０ａ）および（ＤＣ−７０ｂ）を（ＤＣ−６３）と反応させて、各々、前駆体（ＤＣ−７１ａ）および（ＤＣ−７１ｂ）を得る。最後に、化合物（ＤＣ−７２）および（ＤＣ−７３）で報告されたように、プロパノールアミン側鎖は、好ましくは、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２，３−エポキシプロピルアミンを用いて合成した。
【０３９７】
本発明のこれまでの薬物結合体に加えて、以下の薬物結合体は反応スキームＤＣ−３２〜３８に記載したように調製することができる。
【０３９８】
（反応スキームＤＣ−３２）
【０３９９】
【化１６５】
2007531731.tif 000109
反応スキームＤＣ−３２は、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−４７）およびβブロッカーアテノロールからの薬物結合体（ＤＣ−７４）の合成を示す。
【０４００】
代表的な反応において、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−４７）を適当な温度にてジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中でアテノロールと反応させて、薬物結合体（ＤＣ−７４）を得ることができ、これは、当該分野で公知の一般的な標準方法によって単離し、精製することができる。
【０４０１】
（反応スキームＤＣ−３３）
【０４０２】
【化１６６】
2007531731.tif 000110
反応スキームＤＣ−３３は、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−４７）およびβブロッカーカルベジロールからの薬物結合体（ＤＣ−７５）の合成を示す。
【０４０３】
代表的な反応において、アルコール反応性誘導体（ＤＣ−４７）を適当な温度にてジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中でカルベジロールと反応させて、薬物結合体（ＤＣ−７５）を得ることができ、これは、当該分野で公知の一般的な標準方法によって単離し、精製することができる。
【０４０４】
（反応スキームＤＣ−３４）
【０４０５】
【化１６７】
2007531731.tif 000111
反応スキームＤＣ−３４は、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−１１）およびゾロフト（ＤＣ−７６）（抗欝剤）からの薬物結合体（ＤＣ−７７）の合成を示す。
【０４０６】
代表的な反応において、アミン−反応性中間体（ＤＣ−１１）を適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、ゾロフト（ＤＣ−７６）（抗欝剤）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−７７）を得る。次いで、薬物結合体（ＤＣ−７７）は公知の標準的な方法によって単離し、精製する。
【０４０７】
（反応スキームＤＣ−３５）
【０４０８】
【化１６８】
2007531731.tif 000112
反応スキームＤＣ−３５は、アセチルサリチル酸（ＤＣ−７９）、適当なリンカーおよび（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）からの薬物結合体（ＤＣ−７８）の合成を示す。
【０４０９】
代表的な反応において、アセチルサリチル酸をβ−アラニン（ＤＣ−２６）およびカップリング剤（例えば、テトラメチルウロニウム塩）と反応させて、アルコール反応性中間体（ＤＣ−８０）を得る。この中間体は、公知の標準的方法によって単離し、精製し、引き続いて、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−７８）を得る。
【０４１０】
（反応スキームＤＣ−３６）
【０４１１】
【化１６９】
2007531731.tif 000113
反応スキームＤＣ−３６は、ラミプリル（ＤＣ−８１）、適当なリンカーおよび（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）からの薬物結合体（ＤＣ−８３）の合成を示す。
【０４１２】
代表的な反応において、ラミプリル（ＤＣ−８１）をβ−アラニン（ＤＣ−２６）およびカップリング剤（例えば、テトラメチルブロニウム塩）と反応させて、アルコール反応性中間体（ＤＣ−８２）を得る。この中間体は公知の標準的方法によって単離し、精製し、引き続いて、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）と反応させて、薬物結合体（ＤＣ−８３）を得る。
【０４１３】
（反応スキームＤＣ−３７）
【０４１４】
【化１７０】
2007531731.tif 000114
反応スキームＤＣ−３７は化合物（ＤＣ−６３）および４−ブロモブチルイソシアネート（ＤＣ−４６）からのアミノ反応性誘導体（ＤＣ−８４）の合成を示す。
【０４１５】
代表的な反応において、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−８４）は、適当な温度でのジクロロメタンのような適当な溶媒中での化合物（６３）と４−ブロモブチルイソシアネート（ＤＣ−４６）との反応によって調製することができる。生成物は当業者に公知の標準的方法によって単離し、精製することができる。
【０４１６】
（反応スキームＤＣ−３８）
【０４１７】
【化１７１】
2007531731.tif 000115
反応スキームＤＣ−３８は、アミノ反応性誘導体（ＤＣ−８４）およびアテノロールからの薬物結合体（ＤＣ−８５）の合成を示す。
【０４１８】
代表的な反応において、薬物結合体（ＤＣ−８５）は、適当な温度でのジクロロメタンのような適当な溶媒中でのアミノ反応性誘導体（ＤＣ−８４）と過剰のアテノロールとの反応によって調製することができる。生成物は、当業者に公知の標準的方法によって単離し、精製することができる。
【０４１９】
（反応スキームＤＣ−３９）
【０４２０】
【化１７２】
2007531731.tif 000116
反応スキームＤＣ−３９は（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（化合物Ａ）および１，４−ジイソシアネートブタン（ＤＣ−３４）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からの薬物結合体（ＤＣ−８６）の合成を示す。
【０４２１】
代表的な反応において、薬物結合体（ＤＣ−８６）は、１，４−ジイソシアネートブタン（１００μＬ，０．７６ミリモル）を加えたジクロロメタン（５ｍＬ）中での、１−［（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジニル塩酸塩（０．５９ｇ，１．５３ミリモル）およびトリエチルアミン（２２３μＬ，１．６ミリモル）の反応によって調製することができる。次いで、得られた混合物を１８時間還流した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）水溶液およびジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）の間に分配した。次いで、水性層を収集し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を２Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製物質を遊離塩基として得た。ＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＮＨ２（９８：２，ｖ／ｖ）の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、０．５２ｇの精製された物質を得た。次いで、この物質を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を凍結乾燥して、化合物＃１を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ／２＋Ｈ］＋４２０．３。
【０４２２】
（Ｅ．同位体イオンチャネル調節化合物）
一般に、イオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル調節化合物中の１つまたは複数の原子のその適当な同位体での置換によって修飾することができ、ここで、安定な同位体は、化合物の合成、貯蔵および使用に必要なタイムスケールにわたって安定である。例えば、１つまたは複数の水素原子を１つまたは複数のジュートリウム原子によって置換して、イオンチャネル調節化合物のジュートリウム化アナログを得ることができる。イオンチャネル調節化合物の１つまたは複数の原子のその同位体での置換により、本明細書中においては、「同位体イオンチャネル調節化合物」というものが得られる。同位体イオンチャネル調節化合物は、置き換えられた原子または複数原子の標準同位体よりも重いまたは軽い同位体である原子を含むことができる（「同位体誘導体」）。
【０４２３】
（同位体イオンチャネル調節化合物の生物学的重要性）
イオンチャネル調節化合物の持続放出は、イオンチャネル調節化合物の１つまたは複数の原子のその安定な同位体での置換によって達成することができ、ここで、安定な同位体は問題とする原子の通常豊富な同位体よりも１つまたは複数のさらなる中性子を含有する（すなわち、「重い原子」）。また、イオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル調節化合物の１つまたは複数の原子のその安定な同位体での置換によって修飾することもでき、ここで、安定な同位体は問題とする原子の通常豊富な同位体よりも少ない中性子を含有する（すなわち、「軽い原子」）。重い原子の取り込み、特に、水素の代わりのジューテリウムの置換は、その物理化学的特性、代謝、薬物動態学応答および薬物動態を改変できるイオンチャネル調節化合物の同位体効果を生起させることができる。例えば、ジューテリウム化は、ジューテリウム化ラパマイシン（米国特許第６，５０３，９２１号を参照のこと）、シクロスポリン（米国特許第６，６１３，７３９号参照）またはニフェジピン（米国特許第５，８４６，５１４号を参照のこと）によって例示されるように、薬物の薬物動態を改変すると報告されている。Ｆｏｒｓｔｅｒら（Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｃａ，ＡＢ）は、ジューテリウム化が作用の持続を増強できることを示している。
【０４２４】
イオンチャネル調節化合物は、１つまたは複数の原子または原子の混合物のその安定な同位体での置換によって修飾することができる。本発明のイオンチャネル調節化合物におけるいずれの原子もその同位体誘導体で置換することができるが、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＨの通常の同位体置換は、これらの原子を、イオンチャネル調節化合物における同位体置換のための天然候補とする。かくして、一般的には、本発明の同位体イオンチャネル調節化合物は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＨの重い原子の同位体の１つまたは複数または混合物を含むことができる。原子のいずれの同位体を用いて、同位体イオンチャネル調節化合物を提供することもできる。重い原子の同位体アナログ、軽い原子の同位体アナログ、および重いおよび軽い原子の同位体誘導体の混合物を含むアナログが考えられる。同位体が豊富となったいずれのイオンチャネル調節化合物も、同位体イオンチャネル調節化合物と考えることができる。
【０４２５】
本発明のイオンチャネル調節化合物は、ジューテリウムに代えてのイオンチャネル調節化合物中のいずれかの水素の置換によってジューテリウム化することができる。モノ−ジューテリウム化（１つの水素原子に代えての１つのジューテリウム原子の置換）同位体アナログ、ポリジューテリウム化（１を超える水素に代えてのジューテリウムの置換）同位体アナログ、および過ジューテリウム化（全ての利用可能な水素原子に代えてのジューテリウムの置換）同位体アナログが考えられる。
【０４２６】
１つの変形において、イオンチャネル調節化合物における単一基は、そのモノジューテリウム化、ポリジューテリウム化、または過ジューテリウム化基で置き換えることができる。例えば、同位体イオンチャネル調節化合物は−ＣＨ２Ｄ、−ＣＤ２Ｈ、またはＣＤ３基を含むことができる。
【０４２７】
同位体イオンチャネル調節化合物において、イオンチャネル調節化合物の単一原子はその同位体誘導体で置換することができる。別の変形において、イオンチャネル調節化合物の１を超える同一または異なる原子をその同位体誘導体で置換することができる。例えば、１つの変形において、イオンチャネル調節化合物の単一水素原子をジューテリウムで置き換えて、モノジューテリウム化同位体イオンチャネル調節化合物を得ることができる。別の変形において、イオンチャネル調節化合物の水素および少なくとも１つの他の原子をその対応する安定な同位体で置き換えて、同位体イオンチャネル調節化合物を得る。なお別の変形において、イオンチャネル調節化合物における複数水素原子をジューテリウム原子で置き換えて、ポリジューテリウム化同位体イオンチャネル調節化合物を得る。なお別の変形において、水素同位体で置き換えることができるイオンチャネル調節化合物における全ての水素をジューテリウムで置き換えて、過ジューテリウム化同位体イオンチャネル調節化合物を得る。
【０４２８】
本明細書中に記載されたいずれのイオンチャネル調節化合物も、同位体イオンチャネル調節化合物を供するように修飾することができる。修飾すべきイオンチャネル調節化合物はイオンチャネルの活性を増加または減少させることができる。いくつかの例において、イオンチャネル調節化合物は不整脈の処置で用いることができる。なお他の例において、イオンチャネル調節化合物は心房細動の処置で用いることができる。同位体イオンチャネル調節アナログを供するように修飾することができる特別なイオンチャネル調節化合物は本明細書中を通じて記載されており、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＸ）の化合物、化合物Ａ、イオンチャネル調節化合物のポリエチレングリコール誘導体、およびさらなる薬物部分に結合体されたイオンチャネル調節化合物を含み、ここで、そのような化合物は「抗不整脈化合物」または「抗不整脈剤」ということもできる。本明細書中を通じて列挙され、または記載された、各イオンチャネル調節化合物またはその誘導体を修飾して、あたかも個々のイオンチャネル調節化合物または全てのイオンチャネル調節化合物あるいはその誘導体が、個々にかつ特異的に同位体イオンチャネル調節化合物としての使用が示されるのと同一の同位体イオンチャネル調節化合物を提供することができる。
【０４２９】
１つの変形において、同位体イオンチャネル調節化合物が提供され、ここで、この化合物は１つまたは複数の標準的原子置換を含み、ここで、単一同位体置換原子または複数同位体置換原子は非放射性である。別の変形において、同位体イオンチャネル調節化合物が提供され、ここで、この化合物は１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏおよび２Ｈ（またはＤ）よりなる群から選択される原子を含む。
【０４３０】
別の変形において、同位体イオンチャネル調節化合物が提供され、ここで、この化合物は本明細書中に記載されたイオンチャネル調節化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）の化合物または化合物Ａから誘導される。この化合物は１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏおよび２Ｈ（またはＤ）よりなる群から選択される１つまたは複数の原子を含むことができる。
【０４３１】
別の変形において、同位体イオンチャネル調節化合物が提供され、ここで、この化合物はアミノシクロアルキルエーテル部分を含む。特別な変形において、式（ＸＸ）の同位体イオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、およびその混合物が提供される：
【０４３２】
【化１７３】
2007531731.tif 000117
ここで、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、ジューテリウム、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＨ、ＣまたはＯ原子の同位体誘導体を含むＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は全てが水素になり得ず、およびここで、式（ＸＸ）における原子の少なくとも１つはその同位体誘導体で置き換えられるものとする。別の変形において、式（ＸＸ）の重いイオンチャネル調節化合物が提供され、ここで、この化合物は炭素−１３（１３Ｃ）の少なくとも１つの原子を含む。別の変形において、式（ＸＸ）の重いイオンチャネル調節化合物が提供され、ここで、この化合物は窒素−１５（１５Ｎ）の少なくとも１つの原子を含む。別の変形において、式（ＸＸ）の重いイオンチャネル調節化合物が提供され、ここで、この化合物は酸素−１８（１８Ｏ）の少なくとも１つの原子を含む。別の変形において、式（ＸＸ）の同位体イオンチャネル調節化合物が提供され、ここで、この化合物はジューテリウム（２ＨまたはＤ）の少なくとも１つの原子を含む。
【０４３３】
別の変形において、同位体化合物Ａまたは（式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物として以下に示される）その塩酸塩、またはその溶媒和物、他の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、およびその混合物が提供される：
【０４３４】
【化１７４】
2007531731.tif 000118
ここで、化合物Ａにおける、または式（ＸＸＶＩＩ）の化合物における原子の少なくとも１つはその同位体誘導体で置き換えられている。別の変形において、同位体化合物Ａまたは式（ＸＸＶＩＩ）の同位体化合物が提供され、ここで、この化合物は炭素−１３の少なくとも１つの原子を含む。別の変形において、同位体化合物Ａまたは式（ＸＸＶＩＩ）の同位体化合物が提供され、ここで、この化合物は窒素−１５の少なくとも１つの原子を含む。別の変形において、同位体化合物Ａまたは式（ＸＸＶＩＩ）の同位体化合物が提供され、ここで、この化合物は酸素−１８の少なくとも１つの原子を含む。別の変形において、同位体化合物Ａまたは式（ＸＸＶＩＩ）の同位体化合物が提供され、ここで、この化合物はジューテリウムの少なくとも１つの原子を含む。
【０４３５】
別の変形において、式（ＩＤ）の同位体イオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態が提供され、ここで、化合物Ａのフェニル環の４−位置のメトキシ基の水素原子は式（ＩＤ）：
【０４３６】
【化１７５】
2007531731.tif 000119
に示されるように、ジューテリウムによって置換されている。
【０４３７】
別の変形において、式（ＩＩＤ）の同位体イオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態が提供され、ここで、フェニル環の３−および４−位置の２つのメトキシ基の水素原子は、式（ＩＩＤ）：
【０４３８】
【化１７６】
2007531731.tif 000120
に示されるように、ジューテリウムによって置換されている。
【０４３９】
別の変形において、式（ＩＩＩＤ）の同位体イオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態が提供され、ここで、フェニル環の４−位置のメトキシ基の水素原子は、式（ＩＩＩＤ）：
【０４４０】
【化１７７】
2007531731.tif 000121
に示されるように、ジューテリウムによって置き換えられている。
【０４４１】
別の変形において、式（ＩＶＤ）の同位体イオンチャネル調節化合物、その溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態が提供され、ここで、フェニル環の３−および４−位置の２つのメトキシ基の水素原子は、式（ＩＶＤ）：
【０４４２】
【化１７８】
2007531731.tif 000122
に示されるように、ジューテリウムによって置き換えられている。
【０４４３】
別の変形において、式（ＶＤ）の同位体イオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態が提供され、ここで、フェニル環の４−位置のメトキシ基の炭素原子は、式（ＶＤ）：
【０４４４】
【化１７９】
2007531731.tif 000123
に示されるように、炭素−１３によって置き換えられている。
【０４４５】
別の変形において、式（ＶＩＤ）の同位体イオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態が提供され、ここで、フェニル環の３−および４−位置の２つのメトキシ基の炭素原子は、式（ＶＩＤ）：
【０４４６】
【化１８０】
2007531731.tif 000124
に示されるように、炭素−１３によって置き換えられている。
【０４４７】
別の局面において、式（ＶＩＩＤ）の同位体イオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態が提供され、ここで、フェニル環の４−位置のメトキシ基の炭素原子は、式（ＶＩＩＤ）：
【０４４８】
【化１８１】
2007531731.tif 000125
に示されるように、炭素−１３によって置き換えられている。
【０４４９】
別の変形において、式（ＶＩＩＩＤ）の同位体イオンチャネル調節化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態が提供され、ここで、フェニル環の３−および４−位置の２つのメトキシ基の炭素原子は、式（ＶＩＩＩＤ）：
【０４５０】
【化１８２】
2007531731.tif 000126
に示されるように、炭素−１３によって置き換えられている。
【０４５１】
（同位体イオンチャネル調節化合物代謝産物）
同位体イオンチャネル調節化合物代謝産物も本明細書中に記載される。すなわち、イオンチャネル調節化合物の代謝産物の１つまたは複数の原子はその同位体誘導体で置換することができる。イオンチャネル調節化合物のいずれの代謝産物も、いずれかの原子または複数の原子のその同位体での置換によって同位体誘導体に変換して、同位体イオンチャネル調節化合物代謝産物を得ることができる。いずれの同位体イオンチャネル調節化合物もインビボ、インビトロまたはエキソビボのいずれかにてその代謝産物まで分解して、同位体イオンチャネル調節化合物代謝産物を得ることができる。図Ｉ−１に示された代謝経路は、ヒトにおける、１つのイオンチャネル調節化合物、化合物Ａ、またはそのＨＣｌ塩（式（ＸＸＶＩＩ）の化合物）の主な代謝産物を示す。（ａ）代謝産物Ａを形成するためのフェニル環の４−位置におけるＯ−脱メチル化（相Ｉ生物変換）、続いて、代謝産物Ｉ−Ｃを形成するための速グルクロニド形成が続くことができる；ここで、グルクロニド基は代謝産物Ｂのフェノール基に結合している；および（ｂ）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物からの直接的な代謝産物Ｃのグルクロニド形成；ここで、グルクロニド基は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のピロリジニル環上のヒドロキシル基に結合している（ゆっくりとした）（相ＩＩ生物変換）から代謝産物は得られる。
【０４５２】
【化１８３】
2007531731.tif 000127
（同位体イオンチャネル調節化合物と他の変形との組合せ）
本明細書中に記載された同位体イオンチャネル調節化合物は、本明細書中に開示されたイオンチャネル調節化合物のいずれかの他の修飾を一緒に行うことができる。同位体イオンチャネル調節化合物の投与形態、投与の経路、および処方は、イオンチャネル調節化合物または抗不整脈化合物または剤のための、本明細書中のセクションのいずれかにおよび、特に、ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  １９９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２０００／０４７５４７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９８５２５；ＰＣＴ公開特許出願番号２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願番号２００５／０１８６３５；および米国公開特許出願番号２００５００２６９３に記載されたのと同一である。しかしながら、同位体イオンチャネル調節化合物のいずれの効果的な投与形態、投与経路、および処方も、一般には、本特許出願に記載されたいずれのおよび全ての他の局面で用いることもできる。用いることができる投与形態、投与の経路および処方の例は、限定されるものではないが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１９８５）に記載されたものを含む。同位体イオンチャネル調節化合物は、ＰＥＧ化イオンチャネル調節化合物の同位体化合物、またはイオンチャネル調節化合物を含む薬物結合体の同位体化合物などのような、本明細書中の他のセクションに記載された修飾されたイオンチャネル調節化合物の一部であっても良い。
【０４５３】
（同位体原子置換方法）
原子のその同位体誘導体での置換は、その全てをここに引用してその全体を援用する、米国特許第６，５０３，９２１号、米国特許第６，６１３，７３９号、米国特許第５，８４６，５１４号、およびそこに引用された特許および刊行物に記載されたもののような当該分野で公知の方法によって行うことができる。さらなる実験方法は直後のセクションに記載される。
【０４５４】
（同位体イオンチャネル調節化合物の調製）
本特許出願に記載されたアミノエーテルは、本明細書中に記載された一般的方法および特定の実験的手法に従うことによってアミノアルコールおよびアルコールから調製することができる。本発明の同位体イオンチャネル調節化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に記載されたように調製することができる。
【０４５５】
標準的な化学文献の記載プラクティスに従い、かつ本特許出願に用いられるように、完全なクサビ結合は環平面の上方を意味し、ダッシュ線のクサビ結合は環平面下方を意味し；１つの完全な結合および１つのダッシュ線の結合（すなわち、−−−−）はトランス立体配置を意味し、他方、２つの完全な結合または２つのダッシュ線結合はシス立体配置を意味する。
【０４５６】
式（ＩＤ）の化合物は以下に記載した方法に従って調製することができる。
【０４５７】
（反応スキームＩ−１  化合物（ＩＤ）の調製）
【０４５８】
【化１８４】
2007531731.tif 000128
上記反応スキームにおいて、ＤＭＥのような極性溶媒中での、アミノアルコール（１８ａ）の活性化された塩化物形態（３７ａ）と適当なフェネチルアルコールのアルコキシド（例えば、化合物（２ａ））との間のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成（Ｆｅｕｅｒ，Ｈ．；Ｈｏｏｚ，Ｊ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｎｋａｇｅ，Ｉｎ  Ｐａｔａｉ，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７；ｐｐ４４５−４９２を参照のこと）（反応スキームＩ−１）により、高い収率で、対応するアミノエーテル、例えば、化合物（３ａ）が得られた。後により詳細に記載するように、化合物（３ａ）の引き続いての水素化分解により化合物（ＩＤ）が得られた。
【０４５９】
より具体的には、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中、炭酸セシウムの存在下で、ホモバニリルアルコールをジューテリウム化ヨウ化メチルと反応させて、中間体（２ａ）を得ることができる。メシル化を介する（１８ａ）の活性化により、本明細書中において先に記載したように塩化物（３７ａ）が得られる。次いで、（３７ａ）を（２ａ）のアルコキシドと反応させて、（３ａ）を得ることができる。（３ａ）から（ＩＤ）への脱ベンジル化は、ＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中での木炭上のパラジウムおよび濃ＨＣｌの存在下での水素化分解によって行うことができる。
【０４６０】
（式（ＩＤ）の化合物の調製）
ホモバニリルアルコール（１．０ｇ，５．９５ミリモル）を無水ＤＭＥ（２５ｍＬ）に溶解させ、続いて、炭酸セシウム（３．８７ｇ，１１．８９ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下で１時間攪拌し、ジューテリウムヨードメタン（１．２９ｇ，８．９２ミリモル，５５５μＬ）を加えた。反応混合物を２．５時間還流し、濃縮した。酢酸エチルに溶解させた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色油（２ａ）（１．０３ｇ，９３％）を得た。
【０４６１】
【化１８５】
2007531731.tif 000129
アルゴンを充填したオーブン乾燥丸底フラスコ（１００ｍＬ）にＮａＨ（１９７ｍｇ，８．２ミリモル）を加えた。水性ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の（２ａ）（６９０ｍｇ，４．０９ミリモル）の溶液をゆっくりと反応混合物に加え、１時間攪拌し、次いで、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の（３７ａ）（１．０ｇ，３．４１ミリモル）の溶液を加え、得られた混合物を１８時間で８０〜８５℃まで加熱した。冷却した混合物に２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、（３ａ）（１．４ｇ，９３％収率）を得た。
【０４６２】
無水エタノール（４０ｍＬ）中の（３ａ）（１．３ｇ，２．９４ミリモル）の溶液にパラジウム、１０重量％活性炭（５２０ｍｇ）、６Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を正の水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応混合物をセライト５４５を通して濾過し、濃縮して、１．０６ｇの（ＩＤ）（９２．６％）を得た。
【０４６３】
【化１８６】
2007531731.tif 000130
式（ＩＩＤ）の化合物は以下に記載したように調製することができる。
【０４６４】
（反応スキームＩ−２    化合物（ＩＩＤ）の調製）
【０４６５】
【化１８７】
2007531731.tif 000131
反応スキームＩ−２にて上記したように、化合物（ＩＩＤ）は、３，４−ジヒドロキシフェネチルアルコールを出発物質として用いる以外は、反応スキームＩ−１における化合物（ＩＤ）と同一の合成方法に従う。化合物ＩＩＤ：
【０４６６】
【化１８８】
2007531731.tif 000132
同様に、式（ＶＤ）および（ＶＩＤ）の化合物は、各々、反応スキームＩ−３およびＩ−４に従って合成することができる。
【０４６７】
式（ＶＤ）の化合物は以下に記載するように調製することができる。
【０４６８】
（反応スキームＩ−３    化合物（ＶＤ）の調製）
【０４６９】
【化１８９】
2007531731.tif 000133
式（ＶＩＤ）の化合物は以下に記載するように調製することができる。
【０４７０】
（反応スキームＩ−４    化合物（ＶＩＤ）の調製）
【０４７１】
【化１９０】
2007531731.tif 000134
化合物（１８ａ）および（３７）は、本明細書中に記載するように、あるいは公開特許出願番号ＷＯ  １９９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２０００／０４７５４７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９８５２５；ＰＣＴ公開特許出願番号２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願番号２００５／０１８６３５；および米国特許出願番号２００５００２６９３に記載されたのと同様な方法によって調製することができる。
【０４７２】
化合物（ＩＩＩＤ）および（ＩＶＤ）は、各々、標準的な単離技術によって、当業者に公知の方法によって、またはＰＣＴ公開特許出願ＷＯ  ２００４／０９９１３７に開示された方法によって化合物（ＩＤ）および（ＩＩＤ）から単離することができる。同様に、化合物（ＶＩＩＤ）および（ＶＩＩＤ）は、各々、標準的な単離技術によって、当業者に公知の方法によって、あるいはＰＣＴ公開特許出願ＷＯ  ２００４／０９９１３７に開示された方法によって化合物（ＶＤ）および（ＶＩＤ）から単離することができる。
【０４７３】
式（ＶＩＩＩＤ）、（ＩＸＤ）、（ＸＤ）、（ＸＩＤ）および（ＸＩＩＤ）の化合物は以下に記載するように調製することができる。
【０４７４】
（反応スキームＩ−５    化合物（ＸＩＩＤ）の調製）
【０４７５】
【化１９１】
2007531731.tif 000135
（式（ＶＩＩＩＤ）および（ＩＸＤ）の化合物の調製）
１リットルの二頚丸底フラスコにジューテリウム化アルミニウムリチウム（２．８６ｇ，６８．１ミリモル）を充填し、これにゆっくりと無水エーテルを加えた。温度計を１つの首に入れて、温度が定常のままであることを確認した。これに滴下漏斗を介して無水エーテル（３００ｍＬ）中の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸−ｄ２（６．００ｇ，３０．３ミリモル，ＣＤＮ同位体，Ｃａｔ＃Ｄ−１９４１，Ｃａｓ＃１９０３１−５８−４）の溶液を加えた。反応混合物を室温にて６時間攪拌した。次いで、発泡が停止するまで水を加えることによってそれをクエンチした。次いで、５％ＨＣｌ（７５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解させ、順次水および炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をスルホン酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体（４．０１ｇ，７１．１％収率）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）：Ｒｆ＝０．２０における式（ＶＩＩＩＤ）の化合物；Ｒｆ＝０．３３における式（ＩＸＤ）の化合物；
【０４７６】
【化１９２】
2007531731.tif 000136
（２，２，３−トリクロロ−アセトイミド酸２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルエステル−ｄ４（ＸＤ）の調製）
温度計および滴下漏斗に連結された二頚５００ｍＬ丸底フラスコに３，４−ジメトキシフェネチルアルコール−ｄ４（ＩＸＤ）（１０．６３ｇ，５７．１ミリモル）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル［ＭＴＢＥ］（５０ｍＬ）を充填した。温度を１２℃に調製し、次いで、粉砕した固体水酸化カリウム（５．１ｇ，９１．０ミリモル）および塩化メチルトリブチルアンモニウム（水中７５％重量）（０．４５ｇ，１．２４ミリモル）をフラスコに導入した。ゆっくりと攪拌しつつ、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中のトリクロロアセトニトリル（１０．２５ｇ，７１．０ミリモル）の溶液を滴下漏斗を通じて加えた。反応が完了するまでそれを１２℃で攪拌した。一旦完了すれば、反応混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、氷浴中に冷却した。溶液を順次水（３×３０ｍＬ）および０．４Ｍ  ＫＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、３５℃の最大浴温度で濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、周囲温度にて１時間攪拌した。溶液を一晩フリーザー中に放置して、結晶化させた。水（５０ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。次いで、それをビュヒナー漏斗を通して濾過し、３０分間風乾した。得られた結晶を丸底フラスコに移し、真空下で乾燥して、灰色がかった白色結晶（１８．４３ｇ，９７．７％収率）を得た。ＮＭＲスペクトルデータは、この生成物がＥ−異性体であることを示唆した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）：Ｒｆ＝０．７６における式（ＸＤ）の化合物
【０４７７】
【化１９３】
2007531731.tif 000137
（（１Ｒ，２Ｓ）−ベンゼンスルホン酸２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ−シクロヘキシルエステル−ｄ４（ＸＩＤ）の調製）
滴下漏斗に連結された窒素下の５００ｍＬ丸底フラスコに、無水トルエン（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）ジオールモノスルホネート（ＸＤ）（１３．０ｇ、５１．０ミリモル）の溶液を充填した。この溶液に、フッ化ホウ素エーテレート（７．３ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて３０分間攪拌した。無水トルエン（２５ｍＬ）中のＤＭＰＥエステル−ｄ４（ＸＤ）（１８ｇ，５４．４ミリモル）の溶液を滴下漏斗を介して添加し、次いで、窒素下で、周囲温度にて２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩／氷浴中で−１０℃まで冷却した。冷却した溶液をビュヒナー漏斗を通して濾過し、冷（−１０℃）トルエンで洗浄した。次いで、ＮａＯＨ（４％，１００ｍＬ）をトルエン溶液に加え、周囲温度にて１時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、続いて、８％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、４０℃にて３時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、油をさらに真空下で乾燥して茶色油が得られ、次いで、これをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、４：１〜８：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。黄色の油が（１４．４グラム，６７％収率）で得られた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５において（ＸＩＤ）；
【０４７８】
【化１９４】
2007531731.tif 000138
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン−ｄ４、塩酸塩（ＸＩＩＤ）の調製）
（１Ｒ，２Ｓ）エーテルモノスルホネート（ＸＩ）（１３．５ｇ，３１．８ミリモル）のトルエンストック溶液を減圧下で４５℃の最大浴温度にて濃縮乾固した。３−（Ｒ）−ピロリジノール（１３．９ｇ，１５９ミリモル，５．０モル当量）をフラスコに加え、ポットの内容物を６２℃（６０〜６４℃）に調製した。反応がＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで、反応混合物を６２℃（６０〜６４℃）で攪拌した。フラスコを反応の最初の６時間で真空下に維持して、全ての痕跡量のトルエンを除去した。還流に際して、反応混合物を４０℃（３７〜４３℃）まで冷却し、次いで、３Ｍ  ＨＣｌ溶液（約３０ｍＬ，３．５モル当量）で希釈した。水溶液を２２℃（１９〜２５℃）まで冷却し、ｐＨペーパーによってｐＨ３〜４となるまで、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（約１容量，０．５モル当量）でさらに希釈した。水溶液を２２℃（１９〜２５℃）にて酢酸イソプロピル（３×３０ｍＬ）で３回洗浄した。温度を２２℃（１９〜２５℃）に維持しつつ、ｐＨ１２（１１．５〜１２．５）まで、酸性水性層を１２％ＮａＯＨ溶液（約４０ｍＬ，５．３モル当量）で中和した。水性層を２２℃（１９〜２５℃）にて酢酸イソプロピル（２×３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明るい茶色シロップ（５．８ｇ）を得た。残渣をアセトニトリル（無水物）に溶解させ、減圧下で濃縮して、アセトニトリルの容量を減少させた。温度を添加の間＜１５℃に維持しつつ、ｐＨ約２〜４（ｐＨペーパー）まで、内容物にＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ溶液（２０〜３０％）を充填した。アセトニトリルを除去し、高真空下で乾燥して、ベージュ色のガム状固体を得た。ガム状固体にＣＨ３ＣＮを充填し、溶液を４０℃まで過熱した。フラスコを冷却媒体を使わずに周囲温度まで冷却した。−１０℃にて２時間冷却した後、スラリーは観察されず、内容物を冷蔵庫（４〜６℃）中に２４時間放置した。これはいずれのスラリーも生じさせず、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、高真空下で乾燥して、吸湿性ベージュ色固体が得られた。この固体をアセトン（１５ｍＬ）で５０〜６０℃で洗浄した（すなわち、５０〜６０℃にてアセトン中で固体を２〜３時間攪拌した）。内容物を周囲温度まで冷却し、濾過して、非吸湿性の灰色がかった白色固体（３．９ｇ，３３％）を得た。純度：ＨＰＬＣにて９６％、９８．１ＣＥ；Ｒｆ＝０．５０（１：１，ｖ／ｖ，ＥｔＯＡｃ：５％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）：計算値＝３５３［Ｍ］＋；実測値＝３５４．１［Ｍ］＋。ＭＳおよびＮＭＲデータは１５〜２０％の非ジューテリウム化化合物を示唆した。元素分析：Ｃ２０Ｈ２９Ｄ４ＣｌＮＯ４についての計算値、Ｃ  ６１．０６，Ｎ  ３．５９，Ｃｌ  ９．０９，Ｈ  ８．２７；実測値、Ｃ  ６１．２５，Ｎ  ３．５７，Ｈ  ８．０２，Ｃｌ  ９．８２．
式（ＸＩＩＩＤ）の化合物は以下のように調製することができる。
【０４７９】
（反応スキームＩ−６  化合物（ＸＩＩＩＤ）の調製）
【０４８０】
【化１９５】
2007531731.tif 000139
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン−ｄ３塩酸塩（ＸＩＩＤ）の調製）
化合物（ＸＩＩＩＤ）は、Ｔｕｃｋら（Ｋ．Ｌ．Ｔｕｃｋ，Ｔａｎ，Ｈ−Ｗ，Ｈａｙｂａｌｌ，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａ．２０００，４３，８１７−８２３）の手法を用いて反応スキームＩ−６に従って合成した。Ｄ２Ｏ（２．０ｍＬ，９９％Ｄ豊富化，Ａｌｄｒｉｃｈ）中の出発化合物（０．６ｇ，１．６ミリモル）の溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン−交換樹脂（０．６ｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＣＡＳ＃３９３８９−２０−３）を加えた。混合物を密閉容器中で２４時間加熱した。完了に際して、容器を冷却し、溶液を濾過して樹脂を除去し、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾過した溶液にブライン溶液（１５ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、フォーム状固体（０．５ｇ）が得られ、これをさらにイソプロピルアルコールから再結晶して、白色固体（０．４ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．５１（１：１，ｖ／ｖ，ＥｔＯＡｃ：５％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）実測値＝３５１．１［Ｍ］＋、３５２．１［Ｍ］＋、３５３．１［Ｍ］＋（比率、ＭＳにより〜６６％：１００％：３３％）。
【０４８１】
式（ＸＩＶＤ）の化合物は以下のように調製することができる。
【０４８２】
（反応スキームＩ−７  化合物（ＸＩＶＤ）の調製）
【０４８３】
【化１９６】
2007531731.tif 000140
（３，４−ジメトキシフェニル）メタノールにＤＭＦ中のＮａ１４ＣＮまたはＫ１４ＣＮいずれかを加えて、２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトニトリルの１４Ｃアナログを得た。アセトニトリルのＬＡＨでの還元により、１４Ｃ標識２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールを得た。
【０４８４】
ＣＨ２Ｃｌ２中の１４Ｃ標識２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノールの溶液を室温にて４５分間攪拌し、次いで、トリクロロアセトニトリルの滴下前に０℃まで冷却した。反応がＴＬＣおよびＧＣによって完了したと判断されるまで、反応混合物を攪拌した。化合物（ＸＩＶＤ）を標準単離技術により、当業者に公知の方法により単離することができる。
【０４８５】
式（ＸＶＤ）の化合物は以下のように調製することができる。
【０４８６】
（反応スキームＩ−８  化合物（ＸＶＤ）の調製）
【０４８７】
【化１９７−１】
2007531731.tif 000141
ベンゼンスルホン酸（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルはルイス酸条件下で３，４−ジメトキシフェネチルアルコールの１４Ｃ標識トリクロロアセトイミデート（ＸＩＶＤ）誘導体と反応して、活性化されたスルホネートを与える。活性化されたスルホネートの３−（Ｒ）−ピロリジノールでの求核置換は１４Ｃ標識（ＸＶＤ）を与える。化合物（ＸＶＤ）は当業者に公知の方法により、標準的単離技術によって単離することができる。
【０４８８】
（Ｆ．本発明の好ましい実施形態）
上記したように、本発明の特定の実施形態は好ましい。
【０４８９】
本発明の１つの実施形態は、ＰＥＧ部分がリンカーを介してイオンチャネル調節化合物に結合した本明細書中に記載されたＰＥＧ化誘導体である。
【０４９０】
本発明の別の実施形態は、イオンチャネル調節化合物が、上記したような、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩である本明細書中に記載されたＰＥＧ化誘導体である。
【０４９１】
この実施形態のうち、さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物のいずれかの原子価のＰＥＧ部分に対する結合での置換によってＰＥＧ部分に結合し、ここで、ＰＥＧ部分に対する結合はＰＥＧ部分に対する式（Ｉ）の化合物からの直接的結合であるか、あるいはＰＥＧ部分に結合したリンカーに対する式（Ｉ）の化合物からの結合であるＰＥＧ化誘導体である。
【０４９２】
別の実施形態は、イオンチャネル調節化合物が、上記したような、式（ＩＡ）の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグであるＰＥＧ化誘導体である。
【０４９３】
この実施形態のうち、さらなる実施形態は、式（ＩＡ）の化合物が、式（ＩＡ）の化合物のいずれかの原子価のＰＥＧ部分に対する結合での置換によってＰＥＧ部分に結合し、ここで、ＰＥＧ部分に対する結合はＰＥＧ部分に対する化合物（ＩＡ）の化合物からの直接的結合であるか、あるいはＰＥＧ部分に結合したリンカーに対する式（ＩＡ）の化合物からの結合であるＰＥＧ化誘導体である。
【０４９４】
この実施形態のうち、別の実施形態は、式（ＩＡ）の化合物が、上記したような、化合物Ａ、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグであるＰＥＧ化誘導体である。
【０４９５】
この特別な実施形態のうち、さらなる実施形態は、化合物Ａが、化合物Ａのいずれかの原子価のＰＥＧ部分に対する結合での置換によってＰＥＧ部分に結合し、ここで、ＰＥＧ部分に対する結合が、化合物Ａからの直接的結合であるか、あるいはＰＥＧ部分に結合したリンカーからの結合であるものである。
【０４９６】
この特別な実施形態のうち、さらなる実施形態は、化合物Ａが、化合物Ａにおける
【０４９７】
【化１９７−２】
2007531731.tif 000142
部分中の水素によって占められた原子価の、ＰＥＧ部分に対する結合での置換によってＰＥＧ部分に結合しているものである。
【０４９８】
この特別な実施形態のうち、さらなる実施形態は、第二のＰＥＧ部分が、化合物Ａにおける−ＯＣＨ３基のメチル基の１つによって占められた原子価の、第二のＰＥＧ部分に対する結合での置換によって化合物Ａに結合しているものである。
【０４９９】
本発明の別の実施形態は、イオンチャネル調節化合物が、上記したような、式（ＩＸ）の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であるＰＥＧ化誘導体である。
【０５００】
この実施形態のうち、さらなる実施形態は、式（ＩＸ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物のいずれかの原子価のＰＥＧ部分に対する結合での置換によってＰＥＧ部分に結合し、ここで、ＰＥＧ部分に対する結合が、ＰＥＧ部分に対する式（ＩＸ）の化合物からの直接的結合であるか、あるいはＰＥＧ部分に結合したリンカーに対する式（ＩＸ）の化合物からの結合であるものである。
【０５０１】
本発明の別の実施形態は、上記したような、式（ＰＥＧＩ）のＰＥＧ化誘導体、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩である。
【０５０２】
本発明の別の実施形態は、上記したような、式（ＰＥＧＩＩ）を有するＰＥＧ化誘導体、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩である。
【０５０３】
本発明の別の実施形態は、上記したような、式（ＰＥＧＩＩＩ）を有するＰＥＧ化誘導体、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩である。
【０５０４】
本明細書中に記載された本発明の薬物結合体のうち、１つの実施形態はさらにリンカーを含む薬物結合体である。
【０５０５】
本明細書中に記載された本発明の薬物結合体のうち、１つの実施形態は、イオンチャネル調節化合物が、上記したような、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であるものである。
【０５０６】
本明細書中に記載された本発明の薬物結合体のうち、別の実施形態は、イオンチャネル調節化合物が、上記したような、式（ＩＡ）の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグであるものである。
【０５０７】
この実施形態のうち、さらなる実施形態は、式（ＩＡ）の化合物が、本明細書中に記載したような、化合物Ａ、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグであるものである。
【０５０８】
本明細書中に記載された本発明の薬物結合体のうち、別の実施形態は、イオンチャネル調節化合物が、上記したような、式（ＩＸ）の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であるものである。
【０５０９】
本発明の別の実施形態は、上記したような、式（ＤＣ−Ｉ）を有する薬物結合体、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩である。
【０５１０】
本発明の別の実施形態は、上記したような、式（ＤＣ−ＩＩＩ）を有する薬物結合体、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩である。
【０５１１】
本発明の別の実施形態は、上記したような、式（ＤＣ−ＩＶ）を有する薬物結合体、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩である。
【０５１２】
本発明の別の実施形態は、さらなる薬物部分が心血管剤、βブロッカー、ＡＣＥインヒビター、抗高血圧剤、利尿剤、抗精神病剤、抗凝固剤（抗血小板剤）、抗欝剤、イノトロープ、カルシウム増感剤、カルシウムチャネルブロッカー、アドレナリン作動性ブロッキング剤、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、キサンチンオキシダーゼインヒビター（ＸＯＩ）、ナトリウム利尿性ペプチド、代謝モジュレーター、脂質／コレステロール調節剤、抗炎症剤、血管拡張剤、抗痙攣剤、抗酸化剤、抗脂質剤、ジギタリスグリコシド、速度制御薬物、抗ヒスタミン剤、抗鎮痙薬、抗生物質、抗拒絶薬物、免疫モジュレーター、化学療法剤および抗不整脈剤よりなる群から選択される薬物結合体である。
【０５１３】
本明細書中に記載された同位体イオンチャネル調節化合物のうち、１つの実施形態は、安定な同位体がＣ、Ｎ、ＯまたはＨの重い原子の同位体から選択される化合物である。
【０５１４】
この実施形態のうち、１つの好ましい実施形態は、安定な同位体が２Ｈ（ジューテリウム）であるものである。
【０５１５】
別の好ましい実施形態は、同位体イオンチャネル調節化合物が過ジューテリウム化されているものである。
【０５１６】
別の好ましい実施形態は、同位体イオンチャネル調節化合物が−ＣＤ３基を含むものである。
【０５１７】
別の好ましい実施形態は、同位体イオンチャネル調節化合物が−ＯＣＤ３基を含むものである。
【０５１８】
本明細書中に記載された同位体イオンチャネル調節化合物のうち、別の実施形態は安定な同位体が１３Ｃである化合物である。
【０５１９】
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、化合物が−１３ＣＨ３基であるものである。
【０５２０】
別の好ましい実施形態は、化合物が−Ｏ１３ＣＨ３基であるものである。
【０５２１】
本明細書中に記載された同位体イオンチャネル調節化合物のうち、１つの実施形態は、上記したような、式（ＸＸ）の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、またはその混合物である。
【０５２２】
式（ＸＸ）のこれらの化合物のうち、１つの実施形態は少なくとも１つの１３Ｃ原子を含む化合物である。
【０５２３】
式（ＸＸ）のこれらの化合物のうち、別の実施形態は少なくとも１つの１５Ｎ原子を含む化合物である。
【０５２４】
式（ＸＸ）のこれらの化合物のうち、別の実施形態は少なくとも１つの１８Ｏ原子を含む化合物である。
【０５２５】
式（ＸＸ）のこれらの化合物のうち、別の実施形態は、少なくとも１つの２Ｈ（ジューテリウム）原子を含む化合物である。
【０５２６】
本明細書中に記載された同位体イオンチャネル調節化合物のうち、他の実施形態は、上記したような、式（ＩＤ）、式（ＩＩＤ）、式（ＩＩＩＤ）、式（ＩＶＤ）、式（ＶＤ）、式（ＶＩＤ）、式（ＶＩＩＤ）または式（ＶＩＩＩＤ）の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、またはその混合物である。
【０５２７】
（Ｇ．本発明の化合物の薬学的組成物、投与形態および投与）
イオンチャネル調節化合物のＰＥＧ化誘導体；イオンチャネル調節化合物を含む薬物結合体、およびイオンチャネル調節化合物の同位体誘導体を含めた、本明細書中に記載された本発明の化合物は薬学的組成物で用いることができる。そのような薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、本明細書中に記載された化合物のいずれか、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグから選択される本発明の１つまたは複数の化合物を含む。これらの薬学的組成物は、その関連する開示をここに引用して全体を援用する、公開された特許出願番号ＷＯ  １９９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２０００／０４７５４７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９８５２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００５／０１８６３５；および米国公開特許出願番号ＵＳ２００５００２６９３における式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物、および化合物Ａに記載されたのと同様な方法で調製することができる。
【０５２８】
本発明の薬学的組成物は、組成物を患者に投与するのを可能とするいずれかの形態にすることができる。例えば、組成物は固体、液体またはガス（エアロゾル）の形態とすることができる。代表的な投与経路は、限定されるものではないが、経口、局所、非経口、舌下、直腸、膣および鼻内を含む。本明細書中で用いる用語、非経口は皮下注射、静脈内、筋肉内、硬膜上、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の薬学的組成物は、その中に含まれる活性成分が患者への組成物の投与に際して生物学的に利用可能とするように処方される。患者に投与される組成物は１つまたは複数の投与単位の形態を取り、例えば、錠剤、カプセルまたはカシェ剤は単一投与単位とすることができ、エアロゾル形態における化合物の容器は複数の投与単位を保持することができる。
【０５２９】
薬学的組成物を調製するのに用いられる物質は、用いる量において医薬的に純粋かつ非毒性であるべきである。本発明の組成物は、特に望ましい効果について公知の１つまたは複数の化合物（活性成分）を含むことができる。薬学的組成物中の活性成分の最適な投与は、種々の因子に依存するであろうことは当業者に明らかであろう。関連する因子は、限定されるものではないが、被験体（例えば、ヒト）のタイプ、活性成分の特別な形態、投与の方法、および使用する組成物を含む。
【０５３０】
一般に、本発明の薬学的組成物は、１つまたは複数のキャリアと混合した、本明細書中に記載した本発明の化合物を含む。キャリアは、組成物が例えば錠剤または粉末形態であるように粒状であり得る。キャリアは液体であってよく、薬学的組成物は、例えば、経口シロップまたは注射液体である。加えて、キャリアは、例えば、吸入投与で有用なエアロゾル組成物を供するようにガス状であり得る。
【０５３１】
経口投与を意図した場合、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、固体または液体形態いずれかであり、ここで、半固体、半液体、懸濁液およびゲル形態は、固体または液体いずれかとしてここに考えられる形態内に含まれる。
【０５３２】
経口投与用の固体組成物として、本発明の薬学的組成物は粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、チューインガム、オブラート剤、トローチ剤などの形態に処方することができる。そのような固体組成物は、代表的には、１つまたは複数の不活性希釈剤または食用キャリアを含有するであろう。加えて、以下のアジュバントの１つまたは複数を存在させることができる：シロップ、アカシア、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン、およびその混合物のような結合剤；澱粉、ラクトースまたはデキストリンのような賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリムゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、トウモロコシ澱粉などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘのような滑沢剤；ラクトース、マンニトール、澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルロース、およびその混合物のような充填剤；ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールのような高分子量ポリマー、ステアリン酸のような高分子量脂肪酸、シリカのような潤滑剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤、コロイド状に酸化ケイ素のようなグライダント、スクロースまたはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーのような着香剤、および着色剤。
【０５３３】
本発明の薬学的組成物がカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態である場合、それは、上記タイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液体キャリアを含有することができる。
【０５３４】
薬学的組成物は液体形態（例えば、エリキシル、シロップ、溶液、水性または油性エマルジョンまたは懸濁液）あるいは使用に先立って水および／または他の液体媒体で再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。液体は、２つの例として、経口投与または注射による送達のためのものとすることができる。経口投与を意図した場合、好ましい薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、増粘剤、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキル）、色素／着色剤およびフレーバー増進剤（フラボラント）の１つまたは複数を含有する。注射によって投与されることが意図される薬学的組成物において、界面活性剤、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキル）、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、グルコース、または他の糖シロップ）、緩衝液、安定化剤および等張剤の１つまたは複数を含めることができる。乳化剤はレシチンまたはソルビトールモノオレエートから選択することができる。
【０５３５】
本発明の液体薬学的組成物は、それが溶液、懸濁液または他の形態であるか否かを問わず、以下のアジュバントの１つまたは複数を含むことができる：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒または懸濁化媒体として働くことができる合成モノまたはジグリセリドのような揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような等張性の調製用の剤のような緩衝液。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作成されたアンプル、ディスポーザブルシリンジまたは複数用量バイアルに包むことができる。生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射可能な薬学的組成物は好ましくは滅菌されている。
【０５３６】
非経口または経口投与いずれかが意図された本発明の液体薬学的組成物は、適当な用量が得られるような本発明の化合物の量を含有すべきである。代表的には、この量は組成物中の本発明の化合物の少なくとも０．０１％である。経口投与を意図する場合、この量は組成物の０．１および約７０重量％の間で変化させることができる。好ましい経口組成物は、約４％および約５０％の間の活性なアミノシクロアルキルエーテル化合物を含有する。本発明による好ましい組成物および調製物は、非経口投与形態が０．０１〜１０重量％の間の活性化合物を含有するように調製される。
【０５３７】
本発明の薬学的組成物は局所投与を意図することができ、その場合、キャリアは適切には溶液、エマルジョン、軟膏、クリームまたはゲル基剤を含むことができる。この基剤は、例えば、以下の：ペテロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコールのような希釈剤、および乳化剤および安定化剤の１つまたは複数を含むことができる。増粘剤は局所投与用の薬学的組成物に存在させることができる。もし経皮投与を意図する場合、本発明の薬学的組成物は経皮パッチまたはイオントフォレシスデバイスを含むことができる。局所処方は約０．１〜約２５％ｗ／ｖ（単位容量当たりの質量）の濃度の本発明の化合物を含有することができる。
【０５３８】
本発明の薬学的組成物は、例えば、直腸で融解し、薬物を放出するであろう坐薬の形態の直腸投与を意図することができる。直腸投与のための本発明の薬学的組成物は適当な非刺激性賦形剤としての油性基剤を含有することができる。そのような基剤は、限定されるものではないが、ラノリン、カカオバターおよびポリエチレングリコールを含む。低融解ワックスは坐薬の調製物で好ましく、ここで、脂肪酸グリセリドおよび／またはカカオバターの混合物が適当なワックスである。ワックスは融解させることができ、アミノシクロアルキルエーテル化合物は攪拌することによってその中に均質に分散する。次いで、融解した均質混合物を便宜なサイズの型に注入し、冷却し、それにより固化する。
【０５３９】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体投与単位の物理的形態を修飾する種々の物質を含むことができる。例えば、本発明の薬学的組成物は、コーティングシェルを活性成分の周りに形成する物質を含むことができる。コーティングシェルを形成する物質は、典型的には、不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶性コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成分はゼラチンカプセルまたはカシェ剤に包むことができる。
【０５４０】
固体または液体形態の本発明の薬学的組成物は、アミノシクロアルキルエーテル化合物に結合し、それにより、活性化合物の送達を助ける剤を含むことができる。この能力において作用できる適当な剤はモノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。
【０５４１】
本発明の薬学的組成物は、ガス状投与単位よりなることができ、例えば、それはエアロゾルの形態とすることができる。用語エアロゾルは、コロイド的性質のものから、圧縮パッケージよりなる系までの範囲の種々のシステムを示すのに用いられる。送達は、液化または圧縮ガスにより、または活性成分を分注する適当なポンプ系によることができる。本発明の化合物のエアロゾルは単一相、二相、または三相系で送達して、活性成分を送達することができる。エアロゾルの送達は、一緒になって、キットを形成することができる、必要な容器、アクチベータ、バルブ、サブ容器を含む。好ましいエアロゾルは、過度な実験をせずとも、当業者によって決定することができる。
【０５４２】
固体、液体またはガス状形態であるかを問わず、本発明の薬学的組成物は、温血動物においてイオンチャネル活性を調節するための、またはインビトロでイオンチャネル活性を調節するための方法で用いる、または心房／超心室不整脈および心室不整脈、心房細動、心室細動、心房粗動、心室粗動を含めた不整脈、中枢神経系の障害、痙攣、心疾患（例えば、上昇した血中コレステロールまたはトリグリセリドレベルによって引き起こされる障害）、脳または心筋虚血症、高血圧、長−ＱＴ症候群、発作、狭心症、眼病、真性糖尿病、筋肉障害、ミオトニン、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、悪性高熱、高カリウム血性周期性麻痺、トムセンミオトニン、自己免疫疾患、器官移植または骨髄移植における移植片拒絶、心不全、心房収縮機能障害、低血圧、アルツハイマー病、痴呆症および他の精神的障害、脱毛症、性的機能不全、性的不能、脱ミエリン化病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇性痙攣、鬱病、不安症、精神分裂症、パーキンソン病、呼吸器系障害、嚢胞性線維症、喘息、風邪、炎症、関節炎、アレルギー、失禁、刺激性腸症候群、および胃腸炎症および潰瘍のような胃腸障害、または他の障害の処置および／または予防で用いられる１つまたは複数の公知の薬理学的剤を含有することができる。リビド増強、痛覚脱失または局所的感覚脱失を引き起こすことが知られている他の剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。
【０５４３】
本発明の薬学的組成物は医薬分野で周知の方法によって調製することができる。本発明のアミノシクロアルキルエーテル化合物は、水または生理食塩水のような薬学的に受容可能な溶媒中の溶媒和物の形態とすることができる。あるいは、化合物は遊離塩基の形態、または塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩および当該分野で公知の他の塩のような薬学的に受容可能な塩の形態とすることができる。適当な塩は、使用する適当な局面（例えば、経口または非経口投与経路）のための化合物の生物学的利用性または安定性を増強するように選択されるであろう。
【０５４４】
注射によって投与されることが意図される本発明の薬学的組成物は、本発明のアミノシクロアルキルエーテル化合物を水、好ましくは、緩衝剤と組み合わせて、溶液を形成することによって調製することができる。水は好ましくは発熱物質を含まない滅菌水である。界面活性剤を加えて、均質な溶液または懸濁液の形成を容易とすることができる。界面活性剤は、アミノシクロアルキルエーテル化合物と非共有結合相互作用して、アミノシクロアルキルエーテル化合物の水性送達系の溶解または均質な懸濁を容易とする化合物である。界面活性剤は望ましくは本発明の水性組成物に存在させる。なぜならば、本発明によるアミノシクロアルキルエーテル化合物は疎水性であり得るためである。注射用の他のキャリアは、限定されるものではないが、滅菌過酸化物を含まないオレイン酸エチル、脱水されたアルコール、プロピレングリコール、ならびにその混合物を含む。
【０５４５】
注射溶液のための適当な医薬アジュバントは安定化剤、可溶化剤、緩衝液および粘度レギュレーターを含む。これらのアジュバントの例はエタノール、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、酒石酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および高分子量ポリエチレンオキサイド粘度レギュレーターを含む。これらの医薬処方は筋肉内、硬膜上、腹腔内または静脈内注射することができる。
【０５４６】
本明細書中で用いるように、「不整脈を処置する」とは不整脈に対する療法をいう。有効量の本発明の組成物を用いて、ヒトのような温血動物において不整脈を処置する。有効量の抗不整脈剤を投与するための方法は当該分野でよく知られており、経口または非経口投与形態の投与を含む。そのような投与形態は、限定されるものではないが、非経口投与形態を含む。そのような投与形態は、限定されるものではないが、非経口溶液、錠剤、カプセル、持続放出インプラント、および経皮送達系を含む。一般には、経口または静脈内投与がいくつかの処置で好ましい。投与量および頻度は、有害な効果を伴わずに薬剤の効果的なレベルを作り出すように選択される。それは、一般的には、抗不整脈効果または他の処置的適用のために経口または静脈内投与する場合に、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量の範囲であろう。
【０５４７】
本発明の組成物の投与は、他の剤の投与と組み合わせて行うことができる。例えば、もし化合物がそのような活性が望まれないであろう場合にオピオイド活性を呈する場合、ナロキソンのようなオピオイドアンタゴニストを投与するのが望ましいであろう。ナロキソンは、抗不整脈活性と有害に干渉することなく投与された化合物のオピオイド活性に拮抗することができる。別の例として、本発明のアミノシクロアルキルエーテル化合物はエピネフリンと共に投与して、局所的感覚脱失を誘導することができる。
【０５４８】
（Ｈ．本発明の化合物の用途およびテスト）
本発明は、単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の化合物、その溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；または温血動物においてイオンチャネル活性を調節する、またはインビトロでイオンチャネル活性を調節する方法で用いられる、この化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬を提供する。本発明の１つのバージョンにおいて、イオンチャネル活性が調節される温血動物は哺乳動物であり；１つのバージョンにおいて、温血動物はヒトであり；１つのバージョンにおいて、温血動物は農場動物である。この実施形態の１つのバージョンにおいて、インビトロでイオンチャネル活性を調節するための方法は、所望の活性を測定するために本発明の化合物を利用する。
【０５４９】
本発明内に開示されるものとして、種々の心臓病理学的疾患は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、本発明の１つまたは複数の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の使用によって処置および／または予防することができる。本発明の化合物は、単独で、または１つまたは複数のさらなる化合物と共にある種のイオン電流を選択的に調節することができるイオンチャネル調節化合物である。本明細書中で言及されるイオン電流は、一般には、心臓電流であり、より具体的には、ナトリウム電流および初期再分極電流である。
【０５５０】
初期再分極電流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極を行う心臓イオン電流に対応する。これらの電流の多くはカリウム電流であり、限定されるものではないが、Ｋｖ４．２およびＫｖ４．３のような一過性外向き電流Ｉｔｏ１、およびＫｖ１．５、Ｋｖ１．４およびＫｖ２．１のような超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）を含む。超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）はＩＳＵＳとしても記載されてきた。第二のカルシウム依存性一過性外向き電流（Ｉｔｏ２）もまた記載されてきた。
【０５５１】
本発明によって処置および／または予防することができる病理学的疾患は、限定されるものではないが、種々の心疾患を含むことができる。
【０５５２】
本発明によって処置および／または予防することができる心臓病理学的疾患は、限定されるものではないが、種々のタイプの心房および心室不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動のような不整脈を含むことができる。
【０５５３】
１つの実施形態において、本発明は、心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に阻害するのに用いることができるイオンチャネル調節化合物を提供する。
【０５５４】
別の実施形態において、本発明は、「不整脈形成基質」が心臓に存在する条件下で、心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に阻害するのに用いることができるイオンチャネル調節化合物を提供する。「不整脈形成基質」は、心臓作用電位持続の低下および／または作用電位形態の変化、未成熟な作用電位、高心拍によって特徴付けられ、また、作用電位の間の時間の増大した変動、および虚血症または炎症による心臓媒体酸性の増大も含むことができる。これらのような変化は心筋虚血症または炎症の疾患、および心房細動のような不整脈の開始に先立つ疾患の間に観察される。
【０５５５】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、本発明の１つまたは複数の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む温血動物においてイオンチャネル活性を調節する方法を提供する。
【０５５６】
他の実施形態において、本発明は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量をインビトロで投与することを含むインビトロ状況においてイオンチャネル活性を調節する方法を提供する。
【０５５７】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む温血動物においてイオンチャネルの活性／コンダクタンスをブロック／阻害する方法を提供する。
【０５５８】
他の実施形態において、本発明は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量をインビトロにて投与することを含むインビトロ状況においてイオンチャネルの活性／コンダクタンスをブロック／阻害する方法を提供する。
【０５５９】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む温血動物においてカリウムイオンチャネル活性を調節する方法を提供する。
【０５６０】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において電圧型カリウムイオンチャネル活性を調節する方法を提供する。
【０５６１】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含み、温血動物において心臓ナトリウム電流活性を調節する方法を提供する。
【０５６２】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含み、温血動物において心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネル活性を調節する方法を提供する。
【０５６３】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネル活性をブロック／阻害する方法を提供する。
【０５６４】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネル活性の原因となる心臓イオンチャネルをブロック／阻害する方法を提供する。
【０５６５】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、この温血動物の心臓に不整脈形成基質が存在する条件下で、温血動物において心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネルをブロック／阻害する方法を提供する。
【０５６６】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、この温血動物の心臓において不整脈形成基質が存在する条件下で、温血動物において心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネル活性の原因となる心臓イオンチャネルをブロック／阻害する方法を提供する。
【０５６７】
他の実施形態において、本発明で言及する心臓初期再分極電流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極を行うイオン電流を含む。
【０５６８】
他の実施形態において、本発明で言及する心臓初期再分極電流は、心臓一過性外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）を含む。
【０５６９】
他の実施形態において、本発明で言及する心臓一過性外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）はＫｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．４およびＫｖ１．５電流の少なくとも１つを含む。
【０５７０】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において不整脈を処置および／または予防する方法を提供する。
【０５７１】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において心房不整脈を処置および／または予防する方法を提供する。
【０５７２】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において心室不整脈を処置および／または予防する方法を提供する。
【０５７３】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において心房細動を処置および／または予防する方法を提供する。
【０５７４】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において心室細動を処置および／または予防する方法を提供する。
【０５７５】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において心房粗動を処置および／または予防する方法を提供する。
【０５７６】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする温血動物に、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物；またはこの化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬の有効量を投与することを含む、温血動物において心室粗動を処置および／または予防する方法を提供する。
【０５７７】
上記したように、本発明は、上記した化合物をインビトロおよびインビボ方法で利用することを提供する。１つの実施形態において、心臓カリウムチャネルのようなイオンチャネルはインビトロまたはインビボでブロックされる。
【０５７８】
イオンチャネルは哺乳動物のような温血動物の細胞で普遍的な膜タンパク質である。それらの臨界的な生理学的役割は膜を通っての電位の制御、イオンおよび流体バランスの媒介、神経筋肉およびニューロン伝達の促進、迅速な膜貫通シグナル変換、および分泌および収縮性の調節を含む。
【０５７９】
従って、適当なイオンチャネルの活性または機能を調節することができる化合物は、イオンチャネルの欠乏したまたは不適切な機能によって引き起こされた種々の障害または疾患を処置および／または予防するのに有用であろう。本発明の化合物は、インビボおよびインビトロ双方において種々のイオンチャネル活性を調節するにおいて重要な活性を有することが判明している。
【０５８０】
１つの実施形態において、本発明は、温血動物においてイオンチャネル活性を調節する、またはインビトロでイオンチャネル活性を調節する方法で用いられる、本発明の化合物またはこの化合物を含有する組成物を提供する。本発明の化合物、組成物および方法が調節効果を有するイオンチャネルのいくつかは種々のカリウムおよびナトリウムチャネルである。これらのカリウムおよびナトリウムイオンチャネルは（電圧型としても公知の）電圧−活性化または（リガンド型としても公知の）リガンド−活性化でき、心臓および／またはニューロン系に存在し得る。
【０５８１】
１つの実施形態において、本発明は、温血動物においてイオンチャネルの活性を調節するための方法、またはインビトロでイオンチャネルの活性を調節する方法のいずれかの方法で用いられる、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を提供し、ここで、このイオンチャネルは、膜再分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極を行うものを含めた１つまたは複数の初期再分極電流の原因である心臓および／またはニューロンイオンチャネルのいくつかに対応する。
【０５８２】
本発明の別の実施形態において、上記した初期再分極電流は一過性外向きカリウム電流（心臓についてのＩｔｏまたはニューロンについてのＩＡ）および／または超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）を含み；およびＫｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．４およびＫｖ１．５電流の少なくとも１つを含む。
【０５８３】
別の実施形態において、本発明は、温血動物においてイオンチャネルの活性を調節する方法、またはインビトロでイオンチャネルの活性を調節する方法のいずれかの方法で用いられる、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を提供し、ここで、このイオンチャネルは、Ｋｖ１．５電流の原因である心臓またはニューロンいずれかのイオンチャネルに対応する。
【０５８４】
なお別の実施形態において、本発明は、温血動物においてイオンチャネルの活性を調節する方法、またはインビトロでイオンチャネルの活性を調節する方法のいずれかの方法で用いられる、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を提供し、ここで、このイオンチャネルは、Ｋｖ４．２電流の原因であるカリウムチャネルに対応する。
【０５８５】
さらに、電圧−活性化ナトリウムイオンチャネルはＮａｖ１、Ｎａｖ２またはＮａｖ３シリーズを含み、心臓、ニューロン、骨格筋、中枢神経および／または末梢神経系に存在し得る（例えば、ｈＨ１Ｎａ）。
【０５８６】
心臓ナトリウムチャネルでは、単離されたヒト心房筋細胞におけるイオンチャネルについての研究において、本発明の化合物は、心臓ナトリウムチャネルの周波数−依存性遮断を生じることが示されている。これらの研究において、心臓ナトリウムチャネルの増強された遮断は、迅速な刺激速度の間に数倍増加するナトリウムブロックと共に刺激のより速い速度で観察された。これらのプロトコルは、細動の間に短い回復間隔を模倣するように設計されてきた。
【０５８７】
上記したように、上記で用いたイオンチャネルの活性の調節は、イオンチャネルを通じての電流のコンダクタンスをブロックまたは阻害することを意味し得るが、それらに限定されるものではない。
【０５８８】
かくして、本発明は、障害または疾患に罹った、またはそれを有する温血動物においてこの障害または疾患を処置し、および／または温血動物において生起する障害または疾患を予防する方法を提供し、ここで、本発明の化合物、または本発明の化合物を含有する組成物の治療有効量がそれを必要とする温血動物に投与される。本発明の化合物、組成物および方法が適用できる障害および疾患のいくつかは以下の通りである：心房／超心室不整脈および心室不整脈、心房細動、心室細動、動脈粗動、心室粗動を含めた不整脈、中枢神経系の障害、痙攣、心疾患（例えば、上昇した血中コレステロールまたはトリグリセリドレベルによって引き起こされる障害）、脳または心筋虚血症、高血圧、長−ＱＴ症候群、発作、狭心症、眼病、真性糖尿病、心筋障害、ベッカーミオトニン、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、悪性高熱、高カリウム血性周期性麻痺、トムセンミオトニン、自己免疫疾患、器官移植または骨髄移植における移植片拒絶、心不全、心房収縮機能障害、低血圧、アルツハイマー病、痴呆症および他の精神的障害、脱毛症、性的機能不全、性的不能、脱ミエリン化病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇性痙攣、鬱病、不安症、精神分裂症、パーキンソン病、呼吸器系障害、嚢胞性線維症、喘息、風邪、炎症、関節炎、アレルギー、失禁、刺激性腸症候群、および胃腸炎症および潰瘍のような胃腸障害。
【０５８９】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する薬学的組成物の有効量をそれを必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物において痛覚脱失または局所的感覚脱失を生じさせる方法を提供する。これらの方法を用いて、温血動物における疼痛の感覚を軽減または先んじて制することができる。
【０５９０】
本発明は、さらに、それを必要とする温血動物に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する薬学的組成物の有効量を投与することを含む、温血動物においてリビドを増強する方法を提供する。これらの組成物および方法は、例えば、男性において性的機能不全、例えば、性的不能を処置し、および／または性的機能不全がない患者の性的欲望を増強させることができる。別の例として、治療有効量を雄牛（または他の育種家畜）に投与して、精液射精を促進し、ここで、射精された精液は収集され、育種プログラムの促進において雌牛を妊娠させるのに必要な時に用いるために貯蔵する。
【０５９１】
さらに、本発明は、インビトロ状況における方法を提供し、ここで、イオンチャネルを含有する調製物を有効量の本発明のアミノシクロアルキルエーテル化合物と接触させる。心臓ナトリウムチャネルおよび／または心臓カリウムチャネルを含有する適当な調製物は心臓組織ならびに培養した細胞系から単離された細胞を含む。接触させる工程は、例えば、化合物によるチャネルの活性の調節を可能とする条件下で、かつ可能とするのに十分な時間の間のイオンチャネルと化合物とのインキュベーションを含む。
【０５９２】
本発明の組成物の投与は、他の剤の投与と組み合わせて行うことができる。例えば、もし化合物が活性が望まれないであろうオピオイド活性を呈するならば、ナロキソンのようなオピオイドアンタゴニストを投与するのが望まれるであろう。ナロキソンは、抗不整脈活性と有害に干渉することなく投与された化合物のオピオイド活性に拮抗し得る。別の例として、本発明のアミノシクロアルキルエーテル化合物はエピネフリンと共に投与して、局所的感覚脱失を誘導することができる。
【０５９３】
化合物が本発明での所望の薬理学的活性を有するか否かを評価するためには、それは一連のテストに付すことができる。使用する正確なテストは注目する生理学的応答に依存するであろう。公開された文献は潜在的治療剤の効力をテストするための多数のプロトコルを含み、これらのプロトコルは本発明の化合物および組成物で使用することができる。
【０５９４】
例えば、不整脈の処置または予防との関係では、一連の４つのテストを行うことができる。これらのテストの最初において、本発明の化合物は意識があるラットへ５分毎に増大する（各用量で２倍）静脈注入として与えられる。化合物の血圧、心拍およびＥＣＧに対する効果を継続的に測定する。用量の増加は、重篤な有害事象が起こるまで行われる。薬物が関連する有害事象は、呼吸器系、中枢神経系、または心血管系起源のものが同定される。このテストは、化合物がナトリウムチャネルおよび／またはカリウムチャネルの活性を調節するか否かに関する指標を与え、加えて、急性毒性についての情報を与える。ナトリウムチャネル遮断の指標はＰ−Ｒ間隔の増加、およびＥＣＧのＱＲＳの広がりである。カリウムチャネル遮断の結果、ＥＣＧのＱ−Ｔ間隔延長がもたらされる。
【０５９５】
第二のテストは、さらなる詳細は後に記載される予め設定されたプロトコルに従って行われる電気的方形波刺激に左心室が付されるペントバルビタール麻酔ラットへの注入としての化合物の投与を含む。このプロトコルは、期外収縮および心室細動の誘導のための閾値の決定を含む。加えて、電気的難治性に対する効果は単一の過剰拍動技術によって評価される。加えて、血圧、心拍およびＥＣＧに対する効果が記録される。このテストにおいて、ナトリウムチャネルブロッキング剤は第一のテストから予期されるＥＣＧ変化を生じる。加えて、ナトリウムチャネルブロッキング剤は期外収縮および心室細動の誘導についての閾値も生起する。カリウムチャネル遮断は、難治性の増加およびＥＣＧのＱ−Ｔ間隔の広がりによって明らかにされる。
【０５９６】
第三のテストは、単離されたラット心臓を増大させる濃度の化合物に暴露することを含む。心室圧力、心拍、伝導速度およびＥＣＧは、変化させる濃度の化合物の存在下で単離された心臓において記録される。このテストは心筋に対する直接的毒性効果についての証拠を提供する。加えて、化合物の作用の選択性、能力および効力は虚血症をシミュレートする条件下で確認することができる。このテストで効果的であることが判明した濃度は、出に生理学的実験において有効であると予測される。
【０５９７】
第四のテストは、麻酔ラットにおける冠動脈閉塞によって誘導された不整脈に対する化合物の抗不整脈活性の見積もりである。良好な抗不整脈化合物は、通常の条件下でＥＣＧ、血圧または心拍いずれかに対して最小の効果を有する用量において抗不整脈活性を有するであろうと予測される。
【０５９８】
上記したテストの全てはラット組織を用いて行うことができる。化合物がラット組織に対して特異的に過ぎない効果を有しないことを確認するために、さらなる実験をイヌおよび霊長類で行うことができる。イヌにおいてインビボにて可能なナトリウムチャネルおよびカリウムチャネル遮断作用を評価するために、化合物を、ＥＣＧ、心室心外膜伝導速度および電気的刺激に対する応答に対する効果につきテストする。麻酔したイヌを開胸手法に付して、左心室心外膜を露出させる。心臓周囲を心臓から摘出した後、記録／刺激電極を左心室の心外膜表面に縫合する。このアレイおよび適当な刺激プロトコルを用い、心外膜を横切る伝導速度ならびに電気的刺激に対する応答性を評価することができる。ＥＣＧの測定とカップリングさせたこの情報により、ナトリウムおよび／またはカリウムチャネル遮断が起こるか否かを評価するのが可能となる。ラットにおける第一のテストにおけるように、化合物は増大するボーラス用量のシリーズとして与える。同時に、イヌ心血管系に対する化合物の可能な毒性効果を評価する。
【０５９９】
ＥＣＧおよび電気的刺激に対する応答に対する化合物の効果もまた無傷の麻酔したサル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）で評価する。この調製において、血圧カニューレおよびＥＣＧ電極を麻酔したサルに適切に入れる。加えて、刺激電極を右心房および／または心室に単相作用電位電極と共に位置させる。上記したテストにおけるように、ＥＣＧおよび化合物に対する電気的刺激応答は、ナトリウムおよび／またはカリウムチャネル遮断の可能な存在を明らかとする。単相作用電位は、化合物が作用電位、カリウムチャネルブロッキング剤の予測される作用を広げるか否かも明らかとする。
【０６００】
別の例として、疼痛の感覚の緩和または予防との関係では、以下のテストを行うことができる。鋭い疼痛感覚に対する動物の応答に対する本発明の化合物の効果を測定するために、モルモット（Ｃａｖｉａ  ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ）の剃毛した背中に適用される２３Ｇ針を嵌合させた７．５ｇの重量のシリンジからのわずかな刺傷の効果を、皮膚上の目で見える泡を生起させる生理食塩水中の十分な（５０μＬ，１０ｍｇ／ｍＬ）溶液の皮下投与に続いて評価する。各テストは泡の中央面積について、また、投与点からのテスト溶液の拡散についてチェックするためにその周辺について行う。もしテスト動物が刺激に対する応答でたじろぎ生じるならば、これは、疼痛感覚の遮断の不存在を示す。テストは、投与後８時間以上までの間の間隔で行うことができる。泡形成の部位は２４時間後に調べて、テスト物質の、またはテスト溶液の調製で用いたビヒクルの局所的投与に引き続いて皮膚異常につきチェックする。
【０６０１】
（生物学的実施例１）
（抗不整脈効率の評価）
抗不整脈効率は、冠動脈閉塞に供した麻酔ラットにおいて、心臓不整脈の発生に対する本発明の化合物の効果を調べることによって評価することができる。２００〜３００ｇｍの体重のラットを調製外科的処置に供し、ランダムブロックデザインにて群に振り分ける。各場合において、動物を外科的調製の間にペントバルビタールで麻酔する。左頸動脈に、平均動脈血圧の測定および血液試料の取り出しのためにカニューレを入れる。左頸静脈もまた薬物の注入のためにカニューレを入れる。胸腔を開き、ポリエチレンオクルーダーを左前下行冠動脈の周りに緩く位置させる。次いで、胸腔を閉じる。心臓の解剖学的軸に沿って位置させた電極の挿入によってＥＣＧを記録する。ランダムかつ二重盲検様式にて、ビヒクルまたはテストすべき化合物の注入を外科的処置から約１５分後に与える。５分間の注入の後、オクルーダーを引っ張って、冠動脈閉塞を生じさせる。ＥＣＧ、不整脈、血圧、心拍および死亡率を閉塞後１５分間モニターする。不整脈は心室頻拍（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）として記録し、Ｃｕｒｔｉｓ，Ｍ．Ｊ．およびＷａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２２：６５６（１９８８）に従ってスコア取りする。
【０６０２】
ラットが２．９〜３．９ｍＭの範囲内で閉塞前の血清カリウム濃度を呈しない場合、ラットを実験から除く。閉塞はＲ−波高および「Ｓ−Ｔ」セグメントの上昇の増加；および全左心室重量の２５％〜５０％の範囲の（心臓緑色染料灌流（ｃａｒｄｉｏｇｒｅｅｎ  ｄｙｅ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）によって死亡後に測定された）閉塞された領域に関連付けられる。
【０６０３】
テスト化合物の結果は、テスト化合物を溶解したビヒクルのみで処置した動物によって示されたものの５０％まで、処置した動物で不整脈スコアを低下させるマイクロモル／ｋｇ／分で表した所定の注入速度の値（ＥＤ５０ＡＡ）として表すことができる。
【０６０４】
（生物学的実施例２）
（心血管および挙動効果の測定）
調製外科的処置は、体重が２００〜３００ｇｍで、６５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）ペントバルビタールで麻酔したＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットで行う。大腿動脈および静脈にポリエチレン（ＰＥ）−１０チューブを用いてカニューレを入れる。外科的処置に先立って、このＰＥ−１０チューブは外部化のためにより広いゲージ（ＰＥ−５０）チューブにアニールしてあった。カニューレ処理したＰＥ−１０／ＰＥ−５０チューブをトロカールに通し、３つの（リードＩＩ）四肢ＥＣＧリードと共に体外に出す（以下を参照のこと）。トロカールは背中の皮膚の下に、かつ中央−肩領域における小さな切開を通って外へ通す。接地したＥＣＧ電極を、それを通るリードワイヤーを備えた２０ゲージ針を用いて皮下に挿入する。他のＥＣＧ電極を設置するために、小さな切開を心臓上方の前胸領域で作製し、ＥＣＧリードを２０ゲージ針を用いて心臓の領域中の皮下筋肉層に挿入する。他のＥＣＧリードを、首および肩（右側）のベース近くの領域における皮下筋肉層に挿入する。動物を清潔な回復ケージに戻し、食物および水に自由に接近させる。各動物についての処置および観察期間は２４時間の回復期間の後に開始した。
【０６０５】
１５分の観察期間を記録し、続いて、２．０マイクロモル／ｋｇ／分の初期用量にて（１ｍｌ／時間にて）テスト化合物の静脈内注入レジメを行う。以下の効果のうちの１つが観察されるまで、この速度は５分毎に２倍とする：
ａ）部分的または完全な痙攣
ｂ）重篤な不整脈
ｃ）１２０拍／分未満の徐脈
ｄ）５０ｍｍＨｇ未満の低血圧
ｅ）初期出発用量（すなわち、６４マイクロモル／ｋｇ／分）の３２倍を用量が超える。
【０６０６】
血圧（ＢＰ）、心拍（ＨＲ）およびＥＣＧ変動を持続的に記録し、他方、挙動応答もモニターし、その応答（例えば、痙攣、立毛、運動失調、情動不安、強迫性の咀嚼、唇を鳴らすこと（ｌｉｐ−ｓｍａｃｋｉｎｇ）、禁断症状による激しい震え（ｗｅｔ  ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ））が起こった合計累積薬物用量および薬物注入速度を記録する。
【０６０７】
テスト化合物の血漿濃度の見積もりを、実験の最後に０．５ｍＬ血液試料を取り出すことによって決定する。血液試料は、４６００×ｇにて５分間遠心分離し、血漿を捨てる。脳組織試料もまた抽出し、化学的分析のために血漿試料と共に凍結して保存する（−２０℃）。
【０６０８】
心電計（ＥＣＧ）パラメーター：ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ１（Ｔ−波のピーク）、ＱＴ２（Ｔ−波偏向の中点）、および血行力学パラメーター：ＢＰおよびＨＲを、特注自動分析ソフトウェア（Ｎｏｒｔｒａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）と共にＬａｂＶｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）における自動分析機能を用いて分析する。全ての記録されたＥＣＧ変数について、対照（Ｄ２５）から２５％を生じる注入された用量を決定する。
【０６０９】
テストの結果は、測定したＥＣＧパラメーターの２５％増加を生じるのに必要な用量であるＤ２５（マイクロモル／ｋｇ）として表すことができる。Ｐ−Ｒ間隔およびＱＲＳ間隔の増加は、心臓ナトリウムチャネル遮断を示し、他方、Ｑ−Ｔ間隔の増加は心臓カリウムチャネル遮断を示す。
【０６１０】
（生物学的実施例３）
（電気生理学的テスト（インビボ））
体重が２５０〜３５０ｇの範囲の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いる。それらを単一の群からランダムに選択し、ペントバルビタール（６５ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ．）で麻酔する。必要であれば、更なる麻酔剤を与える。
【０６１１】
気管にカニューレを装着し、ラットを１０ｍＬ／ｋｇ、６０ストローク／分のストローク容量にて人工呼吸させる。右外側頸静脈および左頸動脈に、それぞれ、化合物の静脈注射および血圧（ＢＰ）記録のためにカニューレを入れる。
【０６１２】
針電極を、ＥＣＧ測定のために、心臓の疑われる解剖学的軸（先端に対する右心房）に沿って皮下挿入する。上電極は正中から約０．５ｃｍに右側鎖骨のレベルに入れ、他方、下電極は正中から０．５ｃｍにて、かつ第９番目の肋骨のレベルにて胸郭の左側に入れる。
【０６１３】
ガイドとして２７Ｇ針を用いて胸壁を通じて２つのテフロン（登録商標）被覆銀電極を挿入し、左心室の心外膜にインプラントする（４〜５ｍｍ離れて）。コンピュータによって制御されるシミュレーターによって、方形パルスシミュレーションを提供する。イン−ハウスプログラムソフトウエアを用いて、以下の：過剰収縮の誘導のための閾値電流（ｉＴ）、最大追随周波数（ｍａｘｉｍｕｍ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）（ＭＦＦ）、有効不応期（ＥＲＰ）および心室粗動閾値（ＶＴｔ）を決定する。簡単に述べると，ｉＴは、７．５Ｈｚの周波数および０．５ミリ秒のパルス幅において心臓を捕獲し、整調するのに必要な方形波刺激の最小電流（μＡ単位）として測定され；ＥＲＰは、７．５Ｈｚの周波数（１．５×ｉＴおよび０．２ミリ秒パルス幅）にて決められる心臓での過剰収縮を引き起こすのに必要な第二の刺激に対する最小遅延（ミリ秒単位）であり、ＭＦＦは、心臓が刺激（１．５×ｉＴおよび０．２ミリ秒パルス幅）に追随できない最大刺激周波数（Ｈｚ単位）であり；ＶＴｔはＶＴ（０．２ミリ秒パルス幅、および５０Ｈｚ）の保持されたエピソードを誘導するための最小パルス電流（μＡ単位）である（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｇ．およびＷａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｗｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｏｃ．３３：１２３−１２７（１９９０））。
【０６１４】
血圧（ＢＰ）および心電計（ＥＣＧ）パラメーターを記録し、特注自動分析ソフトウェア（Ｎｏｒｔｒａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）と共にＬａｂＶｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて分析して、平均ＢＰ（ｍｍＨｇ，２／３弛緩＋１／３収縮血圧）、ＨＲ（ｂｐｍ，６０／Ｒ−Ｒ間隔）；ＰＲ（ミリ秒、Ｐ−波の開始からＲ−波のピークまでの間隔）、ＱＲＳ（ミリ秒、ラットＥＣＧにおけるＱ波の欠如に起因するＲ−波の開始から、Ｓ−波のピークまでの間隔）、ＱＴ（ミリ秒、Ｒ−波の開始からＴ−波のピークまでの間隔）を計算する。
【０６１５】
初期注入用量を、意識のあるラットにおけるテスト化合物の以前の毒物学的研究に基づいて選択する。これは、血液動力学またはＥＣＧパラメーターにおけるプレ薬物レベルからの１０％変化を生じない注入用量である。
【０６１６】
動物を、所定のランダムな盲検表に従う注入処置に先立って安定化させる。初期注入処置は、０．５ｍＬ／時間／３００ｇの速度で開始する（すなわち、０．５マイクロモル／ｋｇ／分）。各注入用量は５分毎に（速度を）倍とする。全ての実験は３２ｍＬ／時間／３００ｇで停止させる（すなわち、３２マイクロモル／ｋｇ／分）。電気的刺激プロトコルは、各注入レベルの最後の２分間の間に開始する。
【０６１７】
テスト化合物に対する応答を、プレ注入値からのパーセント変化として計算し；この正規化を用いて、個々の変動を低下させる。電気的刺激期間（すなわち、注入後３分）の直前でのＢＰおよびＥＣＧパラメーターの平均値を用いて、累積用量−応答曲線を作成する。データ点を、最小の残差平方和との最良フィットの線を用いてフィットさせる（最小自乗；ＳｌｉｄｅＷｒｉｔｅプログラム；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。Ｄ２５（プレ注入値からの２５％変化を生じた注入用量）を個々の累積用量−応答曲線から内挿し、これを、本発明の化合物の効力を決定するためのインジケーターとして用いる。
【０６１８】
（生物学的実施例４）
（ラットへの［１４Ｃ］化合物Ａの経口投与または静脈内投与に続いての放射能の吸収、分布および排出）
１５０〜２７５ｇの間の体重のＳｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットおよびＬｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラットを用いる。体重に基づいての動物の数および群の割り当てのためのコンピュータによって生じさせたランダムな数を介してそれらをランダムに選択する。
【０６１９】
実験設計は以下の表１に示す：
（表１：群表示および用量レベルを示す実験設計）
【０６２０】
【化１９８】
2007531731.tif 000143
ＩＶ  静脈内
ＬＥ  Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓ
ＳＤ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ
ＷＢＡ  全身オートラジオグラフィー
注意：各動物はほぼ１００μＣｉ／ｋｇの標的用量を受ける。
【０６２１】
放射性標識テスト品の適当な量を適当なビヒクル中で組み合わせて、用量処方物を調整した。各放射性標識用量処方物のプレ用量試料およびポスト用量試料を用量投与の時点で採取して、放射能の濃度および均一性を決定した。プレ用量およびポスト用量の試料を、分析するまでほぼ−２０℃で貯蔵した。
【０６２２】
各動物に投与された放射性標識用量処方物の容量は、用量投与の日に測定した体重に基づいて計算した。投与した現実の量は、用量投与の前および後に用量シリンジの重量を測定することによって決定した。経口投与した動物を投与からほぼ４時間一晩絶食させた。静脈内投与した動物は絶食させなかった。経口用量は球状先端（ｂａｌｌ−ｔｉｐｐｅｄ）の栄養針を介して投与した。静脈内用量を、尾静脈を介してゆっくりとしたボーラス注射として投与した。投与装置は、ほぼ０．５ｍＬの投与ビヒクルをフラッシュした。用量およびフラッシュを、２分間にわたって投与した。用量およびフラッシュを投与した後であるが、針を動物から取り出す前に、ガーゼパッドを注射部位の上に置き、針が取り出されるときに、僅かな圧力を加えた。ガーゼパッドおよび投与装置を、放射能分析のために保存した。
【０６２３】
静脈内投与した動物では（群４および群５）、全ての投与後の収集は、静脈内投与の最後から時間を置いた。群１および群４については、投与後、０．２５時間、０．５時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、７２時間および１６８時間にて（群１）、そして投与後０．０８３時間、０．５時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、７２時間および１６８時間ポスト用量にて（群４）、過剰用量のハロタン麻酔を介して１匹の動物／性別／時点を犠牲にした。群２および群５については、投与後０．２５時間、０．５時間、２時間、２４時間、７２時間および１６８時間にて（群２）、そして投与後０．０８３時間、０．５時間、２時間、１２時間、７２時間および１６８時間にて（群５）、過剰用量のハロタン麻酔を介して１匹の動物／時点を犠牲にした。血液（ほぼ２ｍＬ）を、シリンジおよび針を介して右側頸静脈から収集し、犠牲に先立ってナトリウムＥＤＴＡ抗凝固剤を含有するチューブに移した。試料は冷却したＫｒｙｏｒａｃｋ中の湿った氷上で維持するか、あるいは等分するまでほぼ５℃で貯蔵し、遠心分離して、血漿を得た。血液収集の直後に、ＷＢＡのために動物を調製した。死体を直ちにヘキサン／ドライアイス浴中でほぼ５分間で直ちに凍結させた。死体を取り出し、乾燥ブロットし、ドライアイス上に置き、少なくとも２時間ほぼ−７０℃にて貯蔵した。次いで、各死体を適切な標識のバッグに入れ、ほぼ−２０℃にて貯蔵した。凍結した死体を冷却したカルボキシメチルセルロース中に包埋し、凍結してブロックとした。オートラジオグラフィー分析のための調製において、包埋した死体をほぼ−２０℃で貯蔵した。
【０６２４】
尿および糞を収集した（群３および群６）。以下の試料を、放射能の排出の分析のために収集した。投与後、１６８時間を通じて０〜８時間、８〜２４時間、および２４時間間隔で、ドライアイスによって囲んだプラスチック容器中に尿を収集した。各試料の重量を記録した。投与後、１６８時間を通じて２４時間間隔で、ドライアイスによって囲んだプラスチック容器中に糞を収集した。各試料の重量を記録した。最後の排出物を収集した後に、ケージを洗浄し、水中の１％リン酸三ナトリウムの溶液およびガーゼパッドで拭った。ケージ洗浄試料およびガーゼを、別々のプラスチック容器中に収集し、各ケージの洗浄試料の重量を記録した。過剰用量のハロタン麻酔を介して動物を犠牲にし、各動物からの残りの死体を、可能な放射能分析のために保持した。
【０６２５】
試料を、起源および収集時間を示すためにユニークに同定した。血液を除く全ての試料を、分析の前および後にほぼ−２０℃で貯蔵した。血液を等分にするまでほぼ５℃に貯蔵し、遠心分離した。血漿を収集し、等分にし、ほぼ−２０℃にて貯蔵した。血液の細胞画分を捨てた。
【０６２６】
試料を、液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）によって放射能の含有量について分析した。全試料を分析する予定がない限り、各試料を放射線分析の前に均質化させた。試料のサイズを考慮に入れて、少なくとも５分間または１００，０００カウントをカウントする場合、全ての試料を二連で分析した。
【０６２７】
１４Ｃ放射能で強化した質制御標準を、死体を含む凍結したブロックに入れ、切片の厚みの均一性をモニタリングするために用いた。Ｌｅｉｃａ  ＣＭ３６００クリオミクロトーム（ｃｒｙｏｍｉｃｒｏｔｏｍｅ）を用い、適当な切片を接着テープ上に収集した。主な組織、器官および生物学的流体の全てを提示した。乾燥の後、所定の各レベルから代表的な切片を標本にし、マイラーフィルムでしっかりと包んだ。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｒａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から購入したプラスチック包埋ＡＲＣオートラジオグラフィー標準を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓホスホルイメージングスクリーニング（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｉｎｇ  ｓｃｒｅｅｎ）に対して切片と共に暴露した。Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｔｏｒｍを用いて暴露されたスクリーンをスキャンした。Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．ＡＩＳソフトウェアを用いてオートラジオグラフィー標準をサンプリングして、校正された標準曲線を作成した。この標準曲線を用い、最も低い読み取り可能な濃度に基づいて検出の下限を計算した（これを、平均に基づいた定量の下限として報告した）。ＡＩＳソフトウェアを用い、組織濃度をナノキュリー／ｇとして各標準曲線から内挿し、次いで、テスト品特異的活性に基づいてｐｇ当量／ｇ（または、適切な場合、ｎｇ  当量／ｇ）に変換した。オートラジオグラフィーは、Ａｄｏｂｅ  Ｐａｇｅｍａｋｅｒソフトウェアを用いて注釈し、ＦＵＪＩＸ  Ｐｉｃｔｒｏｇｒａｐｈｙ  ３０００デジタルイメージプリンターで印刷した。
【０６２８】
前述のアッセイに加えて、本発明の化合物は、ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  １９９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２０００／０４７５４７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９８５２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ  ２００５／０１８６３５および米国公開特許出願番号ＵＳ  ２００５００２６９３に詳細に記載されたアッセイのいずれかでテストすることができる。
【０６２９】
本明細書中で言及される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、その全体が、本明細書において参考として援用される。
【０６３０】
上記したことより、本発明の特別な実施形態が、例示目的で本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の改変がなされ得ることが認識される。従って、本発明は、添付される特許請求の範囲を除いて限定されない。
【国際調査報告】
2007531731.tif 000206
2007531731.tif 000207
2007531731.tif 000208
2007531731.tif 000209
2007531731.tif 000210
2007531731.tif 000211
2007531731.tif 000212
2007531731.tif 000213
2007531731.tif 000214