(57)【要約】  本発明は新規な１，４−ジアゼピン、その製薬学的組成物及びＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤としてのその使用を目的とする。化合物は、Ｒ１〜Ｒ８及びＸが本明細書に定義される通りである本明細書に定義される式Ｉあるいはその溶媒和物、水和物又は製薬学的に許容され得る塩を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2007525457.tif 000123
［式中：
各場合のＲａは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アルキルチオ、アミノ又はニトロであり；
ｎは０であるか；又はｎは１であり且つＲａは７−もしくは８−位に存在するか；あるいはｎは２であり且つＲａは７−及び８−位に存在し；
ＸはＣ１−６アルカン、場合により置換されていることができるＣ６−１０アレン、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である場合により置換されていることができる５−〜７−員ヘテロアレン、場合により置換されていることができる（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルカン又はヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されていることができるヘテロアリール（Ｃ１−６）アルカンの２価の基であり；
Ｒ３は−ＣＯ２Ｒｄ又は−ＣＯ２Ｍであり、ここでＲｄは水素、Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されていることができるＣ３−８シクロアルキルであり、Ｍはカチオンであり；
Ｒ５はＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ６はＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又は（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり；そして
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物あるいはその溶媒和物、水和物又は製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒａがハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル又はカルバモイルである請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ｒａがヨード、ブロモ、プロピニル、クロロ、エチニル、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシ又はカルバモイルである請求項１に従う化合物。
【請求項４】
Ｒａがヨードである請求項１に従う化合物。
【請求項５】
ｎが１である請求項１に従う化合物。
【請求項６】
ＸがＣ１−６アルカン、場合により置換されていることができるベンゼン、場合により置換されていることができるフラン、場合により置換されていることができるチオフェン又は場合により置換されていることができるピロールの２価の基である請求項１に従う化合物。
【請求項７】
Ｘがメタン、エタン、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン又はフランの２価の基である請求項１に従う化合物。
【請求項８】
Ｘがｎ−ブタンの２価の基である請求項１に従う化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒｄ又は−ＣＯ２Ｍであり、ここでＲｄは水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｍはカチオンである請求項１に従う化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒｄであり、ここでＲｄは水素又はＣ１−４アルキルである請求項１に従う化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−ＣＯＯＨである請求項１に従う化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が場合により置換されていることができるフェニルである請求項１に従う化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が４−位において１回又は３−及び４−位において２回置換されているフェニルであり、ここで置換の各存在はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びアミノより成る群から独立して選ばれる請求項１に従う化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル又は３−ブロモフェニルである請求項１に従う化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が４−クロロフェニルである請求項１に従う化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるベンジル、場合により置換されていることができるピリジル又は場合により置換されていることができるナフチルである請求項１に従う化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が場合により置換されていることができるフェニルである請求項１に従う化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が場合によりｐ−位において１回又はｍ−及びｐ−位において２回又はｏ−及びｐ−位において２回置換されていることができるフェニルであり、ここで置換の各存在はハロ、ニトロ及びアミノより成る群から独立して選ばれる請求項１に従う化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル又は４−クロロ−３−ニトロフェニルである請求項１に従う化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が２−アミノ−４−クロロフェニルである請求項１に従う化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルである請求項１に従う化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が水素、メチル及びシクロプロピルである請求項１に従う化合物。
【請求項２３】
Ｒ７がメチルである請求項１に従う化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が水素、メチル又はエチルである請求項１に従う化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が水素である請求項１に従う化合物。
【請求項２６】
各場合のＲａが独立してハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル又はカルバモイルであり；
ｎが１であり且つＲａが７−位に存在するか；あるいはｎが２であり且つＲａが７−及び８−位に存在し；
ＸがＣ１−６アルカン、場合により置換されていることができるベンゼン、場合により置換されていることができるフラン、場合により置換されていることができるチオフェン、場合により置換されていることができるピロール又は場合により置換されていることができるピリジンの２価の基であり；
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒｄ又は−ＣＯ２Ｍであり、ここでＲｄは水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｍはカチオンであり；
Ｒ５が場合により置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ６が場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるベンジル、場合により置換されていることができるピリジル又は場合により置換されていることができるナフチルであり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ８が水素である
請求項１に従う化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＩ：
【化２】
2007525457.tif 000124
［式中：
各場合のＲａは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、アルキルチオ又はニトロであり；
ｎは０であるか；又はｎは１であり且つＲａは７−もしくは８−位に存在するか；あるいはｎは２であり且つＲａは７−及び８−位に存在し；
Ｒ５はＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ６はＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又は（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル又は（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキルであり；そして
Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物あるいはその溶媒和物、水和物又は製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２８】
Ｒａがハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル又はカルバモイルである請求項２７に従う化合物。
【請求項２９】
Ｒａがヨード、ブロモ、クロロ、エチニル、プロピニル、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシ又はカルバモイルである請求項２７に従う化合物。
【請求項３０】
Ｒａがヨードである請求項２７に従う化合物。
【請求項３１】
ｎが１である請求項２７に従う化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が場合により置換されていることができるフェニルである請求項２７に従う化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が４−位において１回又は３−及び４−位において２回置換されているフェニルであり、ここで置換の各存在はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びアミノより成る群から独立して選ばれる請求項２７に従う化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル又は３−ブロモフェニルである請求項２７に従う化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が４−クロロフェニルである請求項２７に従う化合物。
【請求項３６】
Ｒ６が場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるベンジル、場合により置換されていることができるピリジル又は場合により置換されていることができるナフチルである請求項２７に従う化合物。
【請求項３７】
Ｒ６が場合により置換されていることができるフェニルである請求項２７に従う化合物。
【請求項３８】
Ｒ６が場合によりｐ−位において１回又はｍ−及びｐ−位において２回又はｏ−及びｐ−位において２回置換されていることができるフェニルであり、ここで置換の各存在はハロ、ニトロ及びアミノより成る群から独立して選ばれる請求項２７に従う化合物。
【請求項３９】
Ｒ６がフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル又は４−クロロ−３−ニトロフェニルである請求項２７に従う化合物。
【請求項４０】
Ｒ６が２−アミノ−４−クロロフェニルである請求項２７に従う化合物。
【請求項４１】
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルである請求項２７に従う化合物。
【請求項４２】
Ｒ７が水素、メチル及びシクロプロピルである請求項２７に従う化合物。
【請求項４３】
Ｒ７がメチルである請求項２７に従う化合物。
【請求項４４】
Ｒ８が水素、メチル又はエチルである請求項２７に従う化合物。
【請求項４５】
Ｒ８が水素である請求項２７に従う化合物。
【請求項４６】
Ｒ９が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル又はカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルである請求項２７に従う化合物。
【請求項４７】
Ｒ９が水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、カルバモイルメチル又はカルバモイルエチルである請求項２７に従う化合物。
【請求項４８】
Ｒ１０が水素又はＣ１−６アルキルである請求項２７に従う化合物。
【請求項４９】
Ｒ１０が水素、メチル又はエチルである請求項２７に従う化合物。
【請求項５０】
Ｒ１０が水素である請求項２７に従う化合物。
【請求項５１】
各場合のＲａが独立してハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル又はカルバモイルであり；
ｎが１であり且つＲａが７−位に存在するか；あるいはｎが２であり且つＲａが７−及び８−位に存在し；
Ｒ５が場合により置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ６が場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるベンジル、場合により置換されていることができるピリジル又は場合により置換されていることができるナフチルであり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル又はカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルであり；そして
Ｒ１０が水素である
請求項２７に従う化合物。
【請求項５２】
ａ．  ４−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；
ｂ．  １，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；
ｃ．  ４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；
ｄ．  （３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド；
ｅ．  （３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド；
ｆ．  ４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
ｇ．  ４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；
ｈ．  （３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；
ｉ．  ４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；及び
ｊ．  ５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；
ならびに製薬学的に許容され得るそれらの塩より成る群から選ばれる請求項１に従う化合物。
【請求項５３】
ｅ．  （３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド；
ｇ．  ４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；
ｈ．  （３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；
ｉ．  ４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；及び
ｊ．  ５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；
ならびに製薬学的に許容され得るそれらの塩より成る群から選ばれる請求項５２に従う化合物。
【請求項５４】
ヒドロクロリド、アセテート、トリフルオロアセテート又はフマレート塩の形態における請求項１に従う化合物。
【請求項５５】
（ａ）請求項１の化合物あるいはその塩、水和物又はプロドラッグ；ならびに
（ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤
を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５６】
組成物が無菌である請求項５５の組成物。
【請求項５７】
さらに：
（ｃ）相乗剤、安定化物質、抗悪性腫瘍薬、抗ガン剤及び細胞増殖抑制剤より成る群から選ばれる少なくとも１種の追加の物質を含んでなる請求項５５の組成物。
【請求項５８】
該化合物が約０．５〜約１００ミリグラムの量で存在する請求項５５の組成物。
【請求項５９】
皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、頬的又は眼的経路により、直腸的、非経口的、全身内、膣内、局所的、経口的に、あるいは経口的もしくは鼻スプレーとして投与するのに適した請求項５５の組成物。
【請求項６０】
非経口的投与に適しており、ここで該化合物が約０．５〜約１００ミリグラムの量で存在する請求項５５の組成物。
【請求項６１】
非経口的投与に適しており、ここで該化合物が約０．５〜約１０ミリグラムの量で存在する請求項５５の組成物。
【請求項６２】
経口的投与に適しており、ここで該化合物が約０．５〜約１００ミリグラムの量で存在する請求項５５の組成物。
【請求項６３】
経口的投与に適しており、ここで該化合物が約２５〜約１００ミリグラムの量で存在する請求項５５の組成物。
【請求項６４】
ｈｄｍ２によりコードされるタンパク質へのｐ５３の結合を阻害する方法であって、
ｐ５３又はｈｄｍ２によりコードされる１種もしくはそれより多いタンパク質を１種もしくはそれより多い請求項１の化合物、又はその塩、水和物もしくはプロドラッグと接触させる
ことを含んでなる方法。
【請求項６５】
アポトーシスを誘導するか、細胞死を誘導するか、又は細胞周期を調節する細胞タンパク質の１つもしくはそれより多い機能のＨＤＭ２タンパク質による阻害から生ずる状態の処置方法であって、そのような処置の必要な患者に、請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を投与することを含んでなる方法。
【請求項６６】
動物を少なくとも１種の請求項１の化合物又はその塩、水和物もしくはプロドラッグの製薬学的に有効な量を含んでなる組成物と接触させる
ことを含んでなるアポトーシスの誘導方法。
【請求項６７】
該組成物がさらに少なくとも１種の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる請求項６６に従う方法。
【請求項６８】
（ａ）動物を抗悪性腫瘍薬の製薬学的に有効な量を含んでなる組成物及び（ｂ）請求項１の化合物と接触させる
ことを含んでなるガン又は制御されない細胞の増殖から生ずる状態の予防もしくは処置方法。
【請求項６９】
該ガン又は状態が乳ガン、卵巣ガン、頸ガン、子宮内膜ガン、絨毛ガン、軟組織肉腫、骨肉種、横紋筋肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、頭及び首のガン、肺及び気管支原生ガン、脳腫瘍、神経芽腫、食道ガン、結腸直腸腺ガン、膀胱ガン、尿路上皮ガン（ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ）、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、口内扁平上皮ガン（ｏｒａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胚芽腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、ユーイング肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、悪性線維芽細胞組織腫、悪性神経線維腫、精巣ガン、甲状腺ガン、ウィルムス腫瘍、すい臓ガン、結腸直腸腺ガン、舌ガン、胃ガン及び鼻咽頭ガンより成る群から選ばれる請求項６８の方法。
【請求項７０】
該ガン又は状態が乳ガン、絨毛ガン、軟組織肉腫、骨肉種、横紋筋肉腫、脂肪腫及び脂肪肉腫より成る群から選ばれる請求項６８の方法。
【請求項７１】
炎症状態の処置の必要な患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を投与することを含んでなる炎症状態の処置方法。
【請求項７２】
自己免疫疾患又は状態の処置の必要な患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を投与することを含んでなる自己免疫疾患又は状態の処置方法。
【請求項７３】
該自己免疫疾患又は状態が橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、多発性硬化症、悪性貧血、アジソン病、インスリン−依存性糖尿病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ又は狼瘡）、及び皮膚筋炎、クローン病、ヴェーゲナー肉芽腫症、抗−糸球体基底膜疾患（Ａｎｔｉ−Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、抗リン脂質症候群（Ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、疱疹状皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ランバート−イートン（Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ）、筋無力症候群、重症筋無力症、水疱性類天疱瘡、多発内分泌傷害（ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、ライター病及びスティッフマン症候群より成る群から選ばれる請求項７２の方法。
【請求項７４】
該自己免疫疾患又は状態が慢性関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスである請求項７２の方法。
【請求項７５】
該有効な量が１日につきキログラム当たり約１．０〜約１００ミリグラムである請求項６４に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
この出願は、２００３年４月２５日に申請された米国暫定出願第６０／４６５，２６４号明細書への優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は新規な１，４−ジアゼピン及びその塩、それらの合成ならびにＭＤＭ２及びＨＤＭ２ガンタンパク質（ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）の阻害剤としてのそれらの使用の分野にある。
【背景技術】
【０００３】
関連技術
本発明は、ヒトタンパク質ＨＤＭ２に結合し、他のタンパク質、特に腫瘍サプレッサータンパク質ｐ５３とのその相互作用を妨げる化合物に関する。ＨＤＭ２はｈｄｍ２の発現産物であり、ｈｄｍ２は多様なガン、特に軟組織肉腫において過剰発現されるガン遺伝子である（非特許文献１）。
【０００４】
ｐ５３は、細胞増殖と細胞成長休止／アポトーシスの間の均衡の調節において中枢の役割を果たす転写因子である。正常な条件下でｐ５３の半減期は非常に短く、結局細胞中のｐ５３のレベルは低い。しかしながら、細胞ＤＮＡ損傷、細胞ストレス又は他の因子に反応して、ｐ５３のレベルは上昇する。ｐ５３のレベルにおけるこの上昇は、今度は細胞に成長を休止させるか又はアポトーシス（すなわち制御された細胞死）を経させる複数の遺伝子の転写を増加させる。ｐ５３の機能は、細胞の制御されない増殖を妨げ、かくして生物をガンの発現から保護することである（精査のために、非特許文献２を参照されたい）。
【０００５】
ｐ５３は潜在性且つ短−寿命の転写因子であり、それはＤＮＡ損傷、ＵＶ損傷、紡錘体損傷、低酸素、炎症性サイトカイン、ウイルス感染、活性化ガン遺伝子及びリボヌクレオチド枯渇を含むある範囲の細胞ストレスにより誘導され、それらに関する統合点（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ）である。ｐ５３の活性化は、増殖に含まれる多くの遺伝子の発現が抑制されるが、成長休止（例えばｐ２１ＷＡＦ１及びＧＡＤＤ４５）、修復（例えばｐ５３ＲＥ）及びアポトーシス（例えばＢａｘ、Ｋｉｌｌｅｒ／ＤＲ５及びＰＩＧｓ）に含まれるある範囲の遺伝子が活性化されるように、遺伝子発現の均衡における変化を媒介する。ｐ５３活性化の生物学的結果は、（永久的成長休止又はアポトーシスであっても過渡的成長休止又はアポトーシスであっても）、誘導ストレスの型及び強さならびに細胞もしくは組織の型を含むいくつかの因子に依存する。
【０００６】
ｐ５３及びＭＤＭ２は負の調節のフィードバックループ内に存在し、そのループ内ではｐ５３がｍｄｍ２遺伝子の転写を刺激するが、ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、２６Ｓプロテアソームによる分解のためにそれを標的とする。ｐ５３誘導プロセスにおける重要要素はｐ５３−ＭＤＭ２複合体の分裂であり、それはｐ５３が核内に蓄積するのを許す。この機構は、ｐ５３が活性化される経路のすべてに共通であると思われるが、最近の証拠は、実際にこれが達成される分子的出来事には有意な変動があることを示した。
【０００７】
ｐ５３腫瘍サプレッサーの不活性化は、ヒト新形成においてよくある出来事である。不活性化は、ｐ５３遺伝子の突然変異により、又はウイルスもしくは細胞ガン遺伝子タンパク質、例えばＳＶ４０の大Ｔ抗原（ｌａｒｇｅ  Ｔ  ａｎｔｉｇｅｎ）及びＭＤＭ２への結合を介して起こり得る。野生型ｐ５３が腫瘍細胞成長を抑制する機構は今までのところあまり限定されていないが、成長抑制の１つの重要な特徴は、転写因子として作用するｐ５３の性質であることが明らかである（非特許文献３，非特許文献４，非特許文献５）。現在、成長制御遺伝子の同定のためにかなりの努力が成されており、それはその遺伝子の近くもしくはそれ内の配列要素へのｐ５３結合により調節される。複数のそのような遺伝子が同定された。筋肉クレアチンキナーゼ遺伝子（非特許文献６，非特許文献７）及びＧＬＮレトロウイルス要素（非特許文献８）のような場合、これらの遺伝子が成長制御の抑制において果たしているかも知れない役割は明確でない。しかし細胞成長の調節に含まれていることがより理解されている他の例、すなわちｍｄｍ２（非特許文献９，非特許文献１０）、ＧＡＤＤ  ４５（非特許文献１１）ならびにＷＡＦ１又はＣＩＰ１（非特許文献１２，非特許文献１３）がある。
【０００８】
既知のガン遺伝子であるｍｄｍ２は、最初にマウス二重微小染色体（ｍｏｕｓｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ）上で見出された（非特許文献１４）。続いてそのタンパク質産物はｐ５３と複合体を形成することが見出され、それは、前に温度感受性マウスｐ５３遺伝子を用いてトランスフェクションされたラット繊維芽細胞系（クローン６）において最初に観察された（非特許文献１５）。ラット細胞系は３７℃で十分に成長したが、３２℃に下げるとＧ１休止を示し、それは観察されたｐ５３コンホメーション及び活性における温度依存性スイッチと完全に一致した。しかしながら、ｐ５３−ＭＤＭ２複合体は３２℃においてのみ豊富に観察され、その温度でｐ５３は主に機能性又は「野生型」の形態にあった（非特許文献１６，非特許文献１７）。ラット細胞系を３２℃に下げ、新規タンパク質合成を遮断することにより、「野生型」ｐ５３のみがｍｄｍ２遺伝子の発現を誘導することが示され、それによって複合体の区別的な豊富さをｐ５３転写活性により説明した（非特許文献９）。ｍｄｍ２遺伝子の第１イントロン内に野生型ｐ５３のためのＤＮＡ結合部位を同定することにより、説明がさらに展開された（非特許文献１０）。このｐ５３ＤＮＡ結合部位を用いるリポーター構築物は、野生型ｐ５３がＭＤＭ２と共−発現されるとそれらが不活性化されることを明らかにした。
【０００９】
このｐ５３の転写活性の阻害は、ｐ５３及び／又はＤＮＡ結合部位の活性化ドメインを遮断するＭＤＭ２により引き起こされ得る。結局、ｍｄｍ２発現は野生型ｐ５３の転写活性へのＭＤＭ２タンパク質の阻害効果を介して自動制御されることが提案された。このｐ５３−ｍｄｍ２自動制御フィードバックループは、いかにして細胞成長がｐ５３により調節され得るかについて新規な洞察を与えた。ヒト肉腫の最高で３分の１が、ｈｄｍ２遺伝子（ｍｄｍ２のヒト相同体）の増幅によりｐ５３−調節される成長制御を克服すると思われる（非特許文献１８）。従ってｐ５３とＨＤＭ２の間の相互作用は重要な治療標的を与える可能性がある。ＭＤＭ２が腫瘍発生を促進することができる１つの機構は、ｐ５３へのその阻害作用による。ｐ５３の腫瘍サプレッサー機能は、細胞周期（ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｉｎｇ）の制御において中枢的なチェックポイント（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ）を制御する（非特許文献２において総説されている）。ｐ５３は、細胞周期休止又はアポトーシスによる細胞死を引き起こす複数のタンパク質に関する転写因子である。ｐ５３のレベル及び転写活性は細胞ＤＮＡへの損傷により上昇する。ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３の両親媒性Ｎ−末端らせんに結合し、他のタンパク質とのｐ５３の相互作用及びそのトランスアクチベーション活性（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を妨げることによりｐ５３機能を阻害する。ＭＤＭ２との相互作用は、ユビキチン依存性タンパク質分解に関してｐ５３を標的ともする。ＭＤＭ２は、おそらくｐＲＢ及びＥＦ２のような下流エフェクターのいくつかとの直接の相互作用により、細胞周期へのｐ５３非依存性効果も示す（非特許文献１９において総説されている）。
【００１０】
ｐ５３への結合からＨＤＭ２を遮断することは、ＨＤＭ２を過剰発現する細胞に細胞周期制御を戻すことにおいて、最前線の（ｆｒｏｎｔ  ｌｉｎｅ）ガン処置として治療的に有用であろう。より一般的に、ＨＤＭ２の阻害は、アポトーシス及び成長休止シグナリング経路を強化することにより、ｐ５３が正常なガンにおける化学療法及び放射線の有効性を増すことができる。
【００１１】
ＨＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を阻害する有力な小分子に対する必要性が存在し続けている。
【非特許文献１】Ｍｏｍａｎｄ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２６：１９９８年，３４５３−３４５９
【非特許文献２】Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｊ．著，Ｃｅｌｌ  ８８：１９９７年，３２３−３３１
【非特許文献３】Ｆａｒｍｅｒ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ  ３５８：１９９２年，８３−８６
【非特許文献４】Ｆｕｎｋ，Ｗ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２：１９９２年，２８６６−２８７１
【非特許文献５】Ｋｅｒｎ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６：１９９２年，８２７−８３０
【非特許文献６】Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｃｏ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：１９９１年，４５７０−４５７１
【非特許文献７】Ｚａｍｂｅｔｔｏ．Ｇ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．６：１９９２年，１１４３−１１５２
【非特許文献８】Ｚａｕｂｅｒｍａｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．著，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：１９９３年，２７９９−２８０８
【非特許文献９】Ｂａｒａｋ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．著，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：１９９３年，４６１−４６８
【非特許文献１０】Ｗｕ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．７：１９９３年，１１２６−１１３２
【非特許文献１１】Ｋａｓｔａｎ，Ｍ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｅｌｌ  ７１：１９９２年，５８７−５９７
【非特許文献１２】Ｅｌ−Ｂｅｉｒｙ，Ｗ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｅｌｌ  ７５：１９９３年，８１７−８２５
【非特許文献１３】Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｅｌｌ  ７５：１９９３年，８０５−８１６
【非特許文献１４】Ｃａｈｉｌｌｙ−Ｓｎｙｄｅｒ．，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１３：１９８７年，２３５−２４４
【非特許文献１５】Ｍｉｃｈａｌｏｖｉｔｚ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｅｌｌ  ６２：１９９０年，６７１−６８０
【非特許文献１６】Ｂａｒａｋ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．著，ＥＭＢＯ  Ｊ．１１：１９９２年，２１１５−２１２１
【非特許文献１７】Ｍｏｍａｎｄ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｅｌｌ  ６９：１９９２年，１２３７−１２４５
【非特許文献１８】Ｏｌｉｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ  ３５８：１９９２年，８０−８３
【非特許文献１９】Ｚｈａｎｇ，Ｒ．ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｈ．著，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．６：２０００年，３９３−４１６
【発明の開示】
【００１２】
発明の概略
本発明の第１の側面は、新規な式Ｉの化合物を目的とする。
【００１３】
本発明の第２の側面は、少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその塩及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を目的とする。
【００１４】
本発明の第３の側面は、ｐ５３又はｍｄｍ２によりコードされる１種もしくはそれより多いタンパク質を１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物と接触させることを含んでなる、ｈｄｍ２によりコードされるタンパク質のｐ５３タンパク質への結合を阻害する方法を目的とする。
【００１５】
本発明の第４の側面は、少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその塩の製薬学的に有効な量及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる組成物と動物を接触させることを含んでなる、アポトーシスを誘導する方法を目的とする。
【００１６】
本発明の第５の側面は、ガンの処置方法を目的とする。方法は動物を（ａ）抗悪性腫瘍薬の製薬学的に有効な量及び（ｂ）少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその塩の製薬学的に有効な量及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤と接触させることを含んでなる。
【００１７】
本発明の第６の側面は、（ａ）少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその塩の製薬学的に有効な量、（ｂ）ＤＮＡ損傷を誘導するかもしくは引き起こす１種もしくはそれより多い薬剤及び（ｃ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる組成物と動物を接触させることを含んでなる、ガンの処置方法を目的とする。
【００１８】
本発明の第７の側面は、式Ｉの化合物の合成方法を目的とする。
【００１９】
好ましい態様の詳細な記述
今回、ＨＤＭ２及び／又はＭＤＭ２に結合する新規な種類の小分子が見出された。ＨＤＭ２−ｐ５３又はＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を妨げることにより、これらの化合物はｐ５３の細胞内濃度を増加させる。従ってこれらの小分子は、化学療法に対する腫瘍細胞の増感において治療的有用性を有する。特に機能性ｐ５３における増加に敏感な腫瘍の型において、この型の化合物はアポトーシスの誘導に十分であろう。本発明の化合物は、ＨＤＭ２又はＭＤＭ２が過剰発現される型の腫瘍の処置においても有用である。
【００２０】
本発明の化合物は式Ｉ：
【００２１】
【化１】
2007525457.tif 000002
【００２２】
［式中：
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されていることができるシクロアルキル、場合により置換されていることができるシクロアルキルアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール、場合により置換されていることができるヘテロアラルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールオキシ、場合により置換されていることができるヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルであるか；あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、５−〜１０−員非−芳香族もしくは６−〜１０−員芳香族炭素環式環又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜１０−員芳香族もしくは非−芳香族環を形成し、ここで環のそれぞれは場合によりＲａで１〜４回置換されていることができ、ここでＲａの各存在は独立して水素、ハロ、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル、場合により置換されていることができるアルキニル、場合により置換されていることができるシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール、場合により置換されていることができるヘテロアラルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールオキシ、場合により置換されていることができるヘテロアリールオキシ、シアノ、場合により置換されていることができるアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はアシル、場合により置換されていることができるアルキルチオール、場合により置換されていることができるトリフルオロチオ、場合により置換されていることができるヒドロキシイミンアルキルであり；
Ｘは場合により置換されていることができるアルカン、場合により置換されていることができるシクロアルカン、場合により置換されていることができるアレン、場合により置換されていることができるヘテロアレン、場合により置換されていることができるアリールアルカン又は場合により置換されていることができるヘテロアリールアルカン、場合により置換されていることができるアミンの２価の基であり；そして
Ｒ３は−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２Ｍ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＨＲｄ、−ＮＨＣＯＮＲｄＮｄ、−ＣＨ２Ｒｄ、場合により置換されていることができるアミジノ又は場合により置換されていることができるグアニジノであり、ここでＲｄは水素、アルキル、場合により置換されていることができるアルコキシ、場合により置換されていることができるシクロアルキル又は場合により置換されていることができる飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、Ｍはカチオン又はＨであるか；
あるいはＲ３−Ｘ−は水素又は電子対であり；
Ｒ４は酸素、２個の水素基又は−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９及びＲ１０は独立して水素、場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるヘテロアリール、場合により置換されていることができるアラルキル、場合により置換されていることができるヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシであるか；
あるいはＲ３及びＲ４はそれらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、５−〜１０−員非−芳香族もしくは６−〜１０−員芳香族炭素環式環又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜１０−員芳香族もしくは非−芳香族環を形成し、ここで環のそれぞれは場合によりＲａで１〜４回置換されていることができ、ここでＲａは上記の通りに定義され；
Ｒ５はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又は飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、それらのそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的不飽和複素環、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり、それらのそれぞれは場合により置換されていることができるか；あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりＲａで１〜３回置換されていることができる３−〜７−員炭素環式環を形成し、ここでＲａは上記の通りに定義され；
Ｒ１１はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的不飽和複素環、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり、それらのそれぞれは場合により置換されていることができる］
の化合物又はその溶媒和物、水和物もしくは製薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２３】
Ｒ１及びＲ２の有用な意味には、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、場合により置換されていることができるＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていることができるＣ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるナフチル、場合により置換されていることができるフェニル（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていることができるナフチル（Ｃ１−６）アルキル、５〜７個の環原子を有し且つその１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されていることができるヘテロアリール、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を有し且つその１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されていることができるヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されていることができるフェノキシ、場合により置換されていることができるベンジルオキシ、場合により置換されていることができるナフトキシ、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を有し且つその１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されていることができるヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ又は（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルが含まれる。Ｒ１及びＲ２の特に有用な意味には、水素、場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるベンジル、場合により置換されていることができるシクロペンチル、場合により置換されていることができるシクロヘキシル、場合により置換されていることができるＣ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル及びＣ１−６アルキルが含まれる。
【００２４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、芳香族もしくは非−芳香族の、場合により置換されていることができる５−〜７−員環を形成し、ここで環原子の０、１又は２個がヘテロ原子であるのも有用である。この様式で形成される特に有用な環には、場合により置換されていることができるベンゼン及び場合により置換されていることができるピリジンが含まれる。
【００２５】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって環を形成する場合、環は場合によりＲａで１回かもしくはそれより多く、好ましくは１もしくは２回置換されていることができる。
【００２６】
Ｒａの有用な意味には、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、場合により置換されていることができるＣ６−１０アリール、場合により置換されていることができる（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていることができるチオ、場合により置換されていることができる５−〜７−員ヘテロアリール、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を有し且つその１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されていることができるヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されていることができる（Ｃ６−１０アリール）オキシ、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を有し且つその１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されていることができるヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル及びＣ１−６アシルが含まれる。
【００２７】
Ｘの特に有用な意味には：Ｃ１−６アルカン、場合により置換されていることができるＣ６−１０アレン、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である場合により置換されていることができる５−〜１０−員ヘテロアレン、場合により置換されていることができる（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルカン及びヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し、ここで環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されていることができるヘテロアリール（Ｃ１−６）アルカンの２価の基が含まれる。Ｘの好ましい意味には：Ｃ１−６アルカン、場合により置換されていることができるベンゼン、場合により置換されていることができるフラン、場合により置換されていることができるチオフェン、場合により置換されていることができるピロール及び場合により置換されていることができるピリジンの２価の基が含まれる。より好ましいＸには：メタン、エタン、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン及びフランの２価の基が含まれる。Ｘがアルカンの２価の基である場合：好ましくはアルカンは少なくとも３個の炭素原子を有し；好ましくはアルカンは非分枝鎖状であり；そして好ましくはＸはα，ω−２価の基である。
【００２８】
Ｒ３の特に有用な意味には、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯ２Ｍが含まれ、ここでＲｄは水素、Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されていることができるＣ３−８シクロアルキルであり、Ｍはカチオンである。Ｒ３の好ましい意味には、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯ２Ｍが含まれ、ここでＲｄは水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｍはカチオンである。より好ましいＲ３には、−ＣＯ２Ｒｄが含まれ、ここでＲｄは水素又はＣ１−４アルキルである。最も好ましいのは−ＣＯＯＨである。
【００２９】
Ｒ５の特に有用な意味には、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つここで環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル及び環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環が含まれ、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができる。Ｒ５の好ましい意味は場合により置換されていることができるフェニルである。Ｒ５がフェニルである場合、それは好ましくは４−位において１回又は３−及び４−位において２回、且つ好ましくはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ及び／又はアミノで置換されている。より好ましいＲ５には、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル及び３−ブロモフェニルが含まれる。
【００３０】
Ｒ６の特に有用な意味には、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し、ここで環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル及び環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環が含まれ、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができる。Ｒ６の好ましい意味には、場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるベンジル、場合により置換されていることができるピリジル及び場合により置換されていることができるナフチルが含まれる。より好ましいのは、場合により置換されていることができるフェニルである。Ｒ６が置換されたフェニル又は置換されたベンジルである場合、それは好ましくはｐ−位において１回又はｍ−及びｐ−位において２回、又はｏ−及びｐ−位において２回、且つ好ましくはハロ、ニトロ及び／又はアミノで置換されている。より好ましいＲ６にはフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル及び４−クロロ−３−ニトロフェニルが含まれる。好ましいＲ６にはｐ−クロロベンジル及び４−メチル−１−ナフチルも含まれる。
【００３１】
Ｒ７の特に有用な意味には、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルが含まれる。Ｒ７の好ましい意味には、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルが含まれる。より好ましいＲ７には水素、メチル及びシクロプロピルが含まれる。
【００３２】
Ｒ８の特に有用な意味には、水素及びＣ１−６アルキルが含まれる。Ｒ８の好ましい意味には水素、メチル及びエチルが含まれる。より好ましいのは水素である。
【００３３】
Ｒ９の特に有用な意味には、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル及び（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキルが含まれる。Ｒ９の好ましい意味には、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル及びカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルが含まれる。Ｒ９のより好ましい意味には、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、カルバモイルメチル及びカルバモイルエチルが含まれる。
【００３４】
Ｒ１０の特に有用な意味には、水素及びＣ１−６アルキルが含まれる。Ｒ１０の好ましい意味には、水素、メチル及びエチルが含まれる。より好ましいのは水素である。
【００３５】
１つの好ましい態様において、本発明の化合物は式ＩＩ：
【００３６】
【化２】
2007525457.tif 000003
【００３７】
［式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式Ｉの化合物に関する通りに定義され、ｎは０、１、２、３又は４である］
の化合物又はその溶媒和物、水和物もしくは製薬学的に許容され得る塩である。
【００３８】
この態様において、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の特に有用な及び好ましい意味は、式Ｉの化合物に関して記載された通りである。
【００３９】
この態様において、Ｒａの特に有用な意味には、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ及びニトロが含まれる。Ｒａの好ましい意味には、ハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル及びカルバモイルが含まれる。Ｒａのより好ましい意味には、ヨード、ブロモ、クロロ、エチニル、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシ及びカルバモイルが含まれる。
【００４０】
この態様において、ｎの特に有用な意味には０、１及び２が含まれる。ｎの好ましい意味には１及び２が含まれる。より好ましいのは１である。ｎが１の場合、Ｒａは好ましくは７−又は８−位に、より好ましくは７−位に存在する。ｎが２の場合、Ｒａは好ましくは７−及び８−位に存在する。
【００４１】
好ましい群の化合物は：
各場合のＲａが独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ又はニトロ、アルキルチオであり；
ｎが０、１又は２であり；ｎが１の場合、Ｒａは７−もしくは８−位に存在し；ｎが２の場合、Ｒａは７−及び８−位に存在し；
ＸがＣ１−６アルカン、場合により置換されていることができるＣ６−１０アレン、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である場合により置換されていることができる５−〜７−員ヘテロアレン、場合により置換されていることができる（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルカン又はヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されていることができるヘテロアリール（Ｃ１−６）アルカンの２価の基であり；
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒｄ又は−ＣＯ２Ｍであり、ここでＲｄは水素、Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されていることができるＣ３−８シクロアルキルであり、Ｍはカチオンであり；
Ｒ５がＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ６がＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又は（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり；そして
Ｒ８が水素又はＣ１−６アルキルである
式ＩＩの化合物である。
【００４２】
より好ましい群の化合物は：
各場合のＲａが独立してハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル又はカルバモイルであり；
ｎが１又は２であり；ｎが１の場合、Ｒａは７−位に存在し；ｎが２の場合、Ｒａは７−及び８−位に存在し；
ＸがＣ１−６アルカン、場合により置換されていることができるベンゼン、場合により置換されていることができるフラン、場合により置換されていることができるチオフェン、場合により置換されていることができるピロール又は場合により置換されていることができるピリジンの２価の基であり；
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒｄ又は−ＣＯ２Ｍであり、ここでＲｄは水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｍはカチオンであり；
Ｒ５が場合により置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ６が場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるベンジル、場合により置換されていることができるピリジル又は場合により置換されていることができるナフチルであり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ８が水素である
式ＩＩの化合物である。
【００４３】
１つの好ましい態様において、本発明の化合物は式ＩＩＩ：
【００４４】
【化３】
2007525457.tif 000004
【００４５】
［式中、Ｒａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は式Ｉの化合物に関する通りに定義され、ｎは０、１、２、３又は４である］
の化合物又はその溶媒和物、水和物もしくは製薬学的に許容され得る塩である。
【００４６】
当該技術分野における熟練者は、Ｒ４が−ＮＲ９Ｒ１０である場合の式Ｉの化合物がアミジンであり、それはＲ９及びＲ１０の少なくとも１つが水素の場合、互変異性体の間の平衡において存在することを認識するであろう。式ＩＩＩは１つの形態のみを例示しているが、本発明は両方の互変異性体を包含することが意図されている。
【００４７】
この態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の特に有用な及び好ましい意味は、式Ｉの化合物に関して記載した通りである。
【００４８】
この態様において、Ｒａの特に有用な意味には、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、アルキルチオ及びニトロが含まれる。Ｒａの好ましい意味には、ハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル及びカルバモイルが含まれる。Ｒａのより好ましい意味には、ヨード、クロロ、エチニル、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシ及びカルバモイルが含まれる。
【００４９】
この態様において、ｎの特に有用な意味には、０、１及び２が含まれる。ｎの好ましい意味には、１及び２が含まれる。より好ましいのは１である。ｎが１の場合、Ｒａは好ましくは７−又は８−位に、より好ましくは７−位に存在する。ｎが２の場合、Ｒａは好ましくは７−及び８−位に存在する。
【００５０】
好ましい群の化合物は：
各場合のＲａが独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、アルキルチオ又はニトロであり；
ｎが０、１又は２であり；ｎが１の場合、Ｒａは７−もしくは８−位に存在し；ｎが２の場合、Ｒａは７−及び８−位に存在し；
Ｒ５がＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ６がＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、ヘテロアリール部分が５〜７個の環原子を含有し且つ環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である（ヘテロアリール）アルキル又は環原子の１もしくは２個がヘテロ原子である５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和複素環であり、ここで前記の基のそれぞれは場合により置換されていることができ；
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又は（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ８が水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル又は（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキルであり；そして
Ｒ１０が水素又はＣ１−６アルキルである
式ＩＩＩの化合物である。
【００５１】
より好ましい群の化合物は：
各場合のＲａが独立してハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル又はカルバモイルであり；
ｎが１又は２であり；ｎが１の場合、Ｒａは７−位に存在し；ｎが２の場合、Ｒａは７−及び８−位に存在し；
Ｒ５が場合により置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ６が場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるピリジル、場合により置換されていることができるベンジル又は場合により置換されていることができるナフチルであり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル又はカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルであり；そして
Ｒ１０が水素である
式ＩＩＩの化合物である。
【００５２】
本発明の第２の側面は、
ａ）少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容され得る塩；及び
ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤
を含んでなる製薬学的組成物を目的とする。
【００５３】
好ましくは、製薬学的組成物は無菌である。
【００５４】
本発明の第３の側面は、ｐ５３又はｍｄｍ２によりコードされる１種もしくはそれより多いタンパク質を、Ｒ１〜Ｒ８及びＸが上記の通りに定義される１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物と接触させることを含んでなる、ｍｄｍ２によりコードされるタンパク質のｐ５３タンパク質への結合を阻害する方法を目的とする。
【００５５】
本発明の第４の側面は、Ｒ１〜Ｒ８及びＸが上記の通りに定義される少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその塩の製薬学的に有効な量ならびに場合により１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる組成物と動物を接触させることを含んでなる、アポトーシスを誘導する方法を目的とする。
【００５６】
本発明の第５の側面はガンの処置方法を目的とし、それは動物を（ａ）抗悪性腫瘍薬の製薬学的に有効な量及び（ｂ）Ｒ１〜Ｒ１１及びＸが上記の通りに定義される少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその塩の製薬学的に有効な量ならびに場合により（ａ）、（ｂ）又は（ａ）及び（ｂ）と組み合わされた１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤と接触させることを含んでなる。
【００５７】
本発明の第６の側面は、（ａ）Ｒ１〜Ｒ１１及びＸが上記の通りに定義される少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその塩の製薬学的に有効な量、（ｂ）ＤＮＡ損傷を誘導するかもしくは引き起こす１種もしくはそれより多い薬剤ならびに場合により（ｃ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる組成物と動物を接触させることを含んでなるガンの処置方法を目的とする。
【００５８】
本発明の第７の側面は、式Ｉの化合物の製造方法を目的とする。
【００５９】
本発明の範囲内の化合物は、実施例に記載される。好ましい化合物の例には：５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−［４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−［４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；６−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ヘキサン酸；７−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ヘプタン酸；４−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸；４−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酪酸；３−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−プロピオン酸；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル｝−フラン−２−カルボン酸；５−｛（３Ｓ）−８−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）−シクロプロピル−メチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−［４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；５−［４−［１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；５−｛３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−４−［１−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−［４−（４−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛（３Ｓ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；［４−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酢酸；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛（３Ｓ）−７−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；（３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；２−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ｝−アセトアミド；（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；Ｎ−（２−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド；（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；２−（２−アミノ−エチルアミノ）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；２−［Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−メトキシカルボニル−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（３Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸；７−アミノカルボニル−５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；ナトリウム；５−｛（３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；５−［（Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；５−［（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；ナトリウム；５−｛（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸；ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−［（３Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；ナトリウム；５−｛（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；５−［（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；５−［（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；ナトリウム；５−
｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−４−クロロフェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸；ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩；５−［（３Ｓ）−７−（２−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩；５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩；５−［４−［（２−アミノ−４−クロロベンジル］−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩；４−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（Ｒ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−３（Ｓ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３（Ｓ）−（４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−４（Ｒ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；５−（２−アリルオキシ−４−クロロベンジルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン；４−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンジル−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（１−フェネチル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；（３Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；（３Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アジド−３−ピリジル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド；（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド；（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；４−［１−（２−アミノ−６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド；４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンメタンスルホネート；（３Ｓ）−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［（Ｒ）−２−（１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド；４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｓ）−（４−クロロ−フ
ェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；７−ヨード−４−ナフタレン−１−イルメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−７−ヨード−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；７−ヨード−４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−４−フェネチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンジル−７−ヨード−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；７−ヨード−４−フェネチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
が含まれる。
【００６０】
本明細書に開示される発明は、開示される化合物の生体内代謝産物も包含するものとする。そのような産物は、例えば投与される化合物の主に酵素的プロセスによる酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生ずるのに十分な時間、哺乳類と接触させることを含んでなる方法により生産される化合物を含む。そのような産物は典型的には、放射標識された本発明の化合物を製造し、それをラット、マウス、モルモット、サル又は人間のような動物に検出可能な投薬量で非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間を許し、その転換産物を尿、血液又は他の生物学的試料から単離することにより同定される。
【００６１】
本明細書で開示される化合物のいくつかは１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し、かくしてエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じ得る。本発明はすべてのそのような可能な形態ならびにそれらのラセミ体及び分割された形態及びそれらの混合物も包含するものとする。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何学的不斉の中心を含有する場合、且つ他のように規定されなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体は同様に本発明により包含されることが意図されている。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、「立体異性体」という用語は、空間における原子の配向においてのみ異なる個々の分子のすべての異性体に関する一般的用語である。それはエナンチオマー及び互いの鏡像ではない１個より多いキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００６３】
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子又は３個の異なる基が結合している硫黄原子を指し、ここで硫黄原子及びそれに結合している基はスルホキシド、スルフィン酸エステル、スルホニウム塩又はサルファイトを形成する。
【００６４】
「エナンチオマー」又は「エナンチオマー的」という用語は、その鏡像に重ねることができず、従って光学的に活性である分子を指し、ここでエナンチオマーは偏光面を１つの方向で回転させ、その鏡像は偏光面を反対の方向で回転させる。
【００６５】
「ラセミ」という用語は、エナンチオマーの等量部（ｅｑｕａｌ  ｐａｒｔｓ）の混合物を指し、それは光学的に不活性である。
【００６６】
「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態の１つの分離又は濃縮又は枯渇を指す。「エナンチオマー過剰」という句は、１つのエナンチオマーがその鏡像分子より高い濃度で存在する混合物を指す。
【００６７】
式Ｉの化合物は溶媒和、特に水和されていることもできる。水和は化合物又は化合物を含んでなる組成物の製造の間に起こり得るか、あるいは水和は化合物の吸湿性のために時間を経て起こり得る。
【００６８】
式Ｉの範囲内のある化合物は、「プロドラッグ」と呼ばれる誘導体である。「プロドラッグ」という表現は、既知の直接作用する薬剤の誘導体を示し、この誘導体は薬剤と比較して強化され送達特性及び治療的価値を有し、酵素的又は化学的プロセスにより活性な薬剤に変換される。プロドラッグは、代謝により開裂可能な基を有し、加溶媒分解によるか又は生理学的条件下において生体内で製薬学的に活性な本発明の化合物となる本発明の化合物の誘導体である。例えば本発明の化合物のエステル誘導体は多くの場合に生体内で活性であるが、試験管内で活性でない。本発明の化合物の他の誘導体はそれらの酸及び酸誘導体の形態の両方で活性を有するが、酸誘導体の形態は多くの場合に溶解性、組織適合性又は哺乳類生物における遅延放出の利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．著，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５年，ｐｐ．７−９，２１−２４を参照されたい）。プロドラッグは当該技術分野の実施者に周知の酸の誘導体、例えば親酸の適したアルコールとの反応により製造されるエステルあるいは親酸化合物のアミンとの反応により製造されるアミドを含む。本発明の化合物上の酸性側鎖から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。いくつかの場合、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造するのが望ましい。有用なプロドラッグは、Ｒｂがアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールアルキルであるものである。
【００６９】
いずれかの可変項がいずれかの構成成分又は式Ｉにおいて１回より多く存在する場合、それぞれの存在についてのその定義は、すべての他の存在におけるその定義から独立している。置換基及び／又は可変項の組み合わせも、そのような組み合わせが安定な化合物を生ずる場合のみに許され得る。
定義
「アルキル」という用語は、本明細書において単独で又は他の基の一部として用いられる場合、鎖長が他に制限されていなければ、最高で１０個の炭素の直鎖状及び分枝鎖状の両方の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル又はデシルを指す。
【００７０】
「アルケニル」という用語は本明細書で、鎖長が他に制限されていなければ、２〜１０個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を意味するために用いられ、ここで鎖中の２個の炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合があり、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むがこれらに限られない。好ましくは、アルケニル鎖は長さが２〜８個の炭素原子であり、より好ましくは長さが２〜４個の炭素原子である。
【００７１】
「アルキニル」という用語は本明細書で、鎖長が他に制限されていなければ、２〜１０個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を意味するために用いられ、ここで鎖中の２個の炭素原子の間に少なくとも１個の三重結合があり、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどを含むがこれらに限られない。好ましくは、アルキニル鎖は長さが２〜８個の炭素原子であり、最も好ましくは長さが２〜４個の炭素原子である。
【００７２】
本明細書において置換基としてアルケニル又はアルキニル部分があるすべての場合、不飽和結合、すなわちビニル又はエテニル結合は、好ましくは窒素、酸素又は硫黄部分に直接結合していない。
【００７３】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、酸素原子に結合している上記のアルキル基のいずれかを指す。典型的な例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ及びｔ−ブチルオキシである。
【００７４】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いられる場合、「アリール」という用語は、環部分中に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分中に６〜１０個の炭素を含有する単環式もしくは二環式芳香族基を指す。典型的な例にはフェニル、ビフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００７５】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いられる場合、「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を有する上記で議論されたＣ１−６アルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルを指す。
【００７６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子；環の列中に共有される６、１０又は１４個のパイ電子を有し；且つ炭素原子及び１、２、３又は４個の酸素、窒素もしくは硫黄へテロ原子を含有する基を指す（ここでヘテロアリール基の例は：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル及びテトラゾリル基である）。
【００７７】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いられる場合、「飽和もしくは部分的不飽和複素環」という句は、炭素原子及び１、２、３又は４個の酸素、窒素もしくは硫黄へテロ原子から選ばれる５〜１４個の環原子を有する飽和もしくは部分的不飽和環系を指す。飽和している典型的な例にはピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニル及びジオキサシクロヘキシルが含まれる。部分的に不飽和の典型的な例にはピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル及びジヒドロピラニルが含まれる。これらの系のいずれも場合によりベンゼン環に縮合していることができる。
【００７８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」という用語は、両方ともアルキル基に結合したヘテロアリール基を指す。典型的な例には２−（３−ピリジル）エチル、３−（２−フリル）−ｎ−プロピル、３−（３−チエニル）−ｎ−プロピル及び４−（１−イソキノリニル）−ｎ−ブチルが含まれる。
【００７９】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜９個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。典型的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルである。
【００８０】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いられる場合、「シクロアルキルアルキル」又は「シクロアルキル（アルキル）」という用語は、アルキル基に結合したシクロアルキル基を指す。典型的な例は２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、３−シクロヘキシル−ｎ−プロピル及び５−シクロブチル−ｎ−ペンチルである。
【００８１】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、３〜９個の炭素原子及び１〜３個の炭素−炭素二重結合を含有するシクロアルケニル基を指す。典型的な例にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロノネニル及びシクロノナジエニルが含まれる。
【００８２】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いられる場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。
【００８３】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いられる場合、「モノアルキルアミン」又は「モノアルキルアミノ」という用語は、１個の水素が上記で定義されたアルキル基により置き換えられた基ＮＨ２を指す。
【００８４】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いられる場合、「ジアルキルアミン」又は「ジアルキルアミノ」という用語は、両方の水素が上記で定義されたアルキル基により置き換えられた基ＮＨ２を指す。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の１個もしくはそれより多い水素が１個もしくはそれより多いヒドロキシル部分で置き換えられた上記のアルキル基のいずれかを指す。
【００８６】
本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の１個もしくはそれより多い水素が１個もしくはそれより多いハロ部分により置き換えられた上記のアルキル基のいずれかを指す。典型的な例にはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル及びブロモブチルが含まれる。
【００８７】
本明細書で用いられる場合、「カルボキシアルキル」という用語は、アルキル基の１個もしくはそれより多い水素が１個もしくはそれより多いカルボン酸部分により置き換えられた上記のアルキル基のいずれかを指す。
【００８８】
本明細書で「ヘテロ原子」という用語は、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）又は窒素原子（「Ｎ」）を意味するために用いられる。ヘテロ原子が窒素である場合、それはＮＲａＲｂ部分を形成することができ、ここでＲａ及びＲｂは互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和もしくは不飽和５−、６−もしくは７−員環を形成することがわかるであろう。
【００８９】
「場合により置換されていることができる」という句は、明確に定義されていない場合、場合によりヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、５−１０員ヘテロアリール、Ｃ１−６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシ、Ｃ２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２−１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ２−６カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、グアニジノアルキル、ヒドロキシグアニジノアルキル、シアノ、トリフルオロメトキシ又はペルフルオロエトキシより成る群から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる単数もしくは複数の基を指す。
【００９０】
好ましい場合による置換基にはニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、チオ、アミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４）アルキルアミノより成る群から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基が含まれる。
【００９１】
本明細書で「ｍｄｍ２」は、マウス二重微小２遺伝子（ｍｕｒｉｎｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ２  ｇｅｎｅ）及び他の動物中で見出される相同遺伝子を意味するために用いられる。
【００９２】
本明細書で「ＭＤＭ２」は、ｍｄｍ２ガン遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するために用いられる。この用語の意味の範囲内で、ＭＤＭ２はｍｄｍ２によりコードされるすべてのタンパク質、その突然変異体、その交互スプライスタンパク質（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）及びそのリン酸化タンパク質を包含することが理解されるであろう。さらに本明細書で用いられる場合、「ＭＤＭ２」という用語は、他の動物のＭＤＭ２同族体（例えばＨＤＭ２）を含むことが理解されるであろう。
【００９３】
本明細書で「ｈｄｍ２」は、マウスｍｄｍ２に相同であるヒト遺伝子を意味するために用いられる。
【００９４】
本明細書で「ＨＤＭ２」は、ｈｄｍ２ガン遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するために用いられる。この用語の意味の範囲内で、ＨＤＭ２はｈｄｍ２によりコードされるすべてのタンパク質、その突然変異体、その交互スプライスタンパク質及びそのリン酸化タンパク質を包含することが理解されるであろう。
【００９５】
本明細書で「抗悪性腫瘍薬」という句は、ガン又は制御されない細胞の増殖及び成長を含んでなる他の状態の処置又は予防に用いられる薬剤を意味するために用いられる。抗悪性腫瘍薬には抗ガン剤が含まれる。
【００９６】
本明細書で「１種もしくはそれより多いタンパク質を接触させる」という句は、溶液中の本発明の化合物を問題の１種もしくはそれより多いタンパク質と一緒に置くことを意味するために用いられる。式Ｉの化合物及び問題の１種もしくはそれより多いタンパク質は、一緒に水溶液、非−水性溶液又は水溶液と非−水性溶液の組み合わせにおいて溶液中にあることができる。式Ｉの化合物及び問題のタンパク質と一緒に他のタンパク質が溶液中に存在することができる。溶液中に他の無機もしくは有機分子が存在することができる。そのような無機及び有機分子にはＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳ及びオクチルグルコシドが含まれるが、これらに限られない。溶液は動物細胞内又は動物細胞の外部にあることができる。
【００９７】
本明細書で「結合の阻害」という句は、１種もしくはそれより多い分子、ペプチド、タンパク質、酵素又は受容体の直接的もしくは間接的な会合を妨げるかもしくは減少させるか；あるいは１種もしくはそれより多い分子、ペプチド、タンパク質、酵素又は受容体の正常な活性を妨げるかもしくは低下させることを意味するために用いられる。
【００９８】
本明細書で「アポトーシスの誘導」という句は、動物起源の細胞にアポトーシス、制御されたかもしくはプログラムされた細胞死のプロセスを直接的もしくは間接的に経させることを意味するために用いられる。
【００９９】
本明細書で「ＨＤＭ２阻害剤」という句は、実施例３５に記載されるアッセイにおいてＨＤＭ２の機能を阻害する薬剤を記載するために用いられる。
【０１００】
式Ｉの化合物（水−もしくは油−溶解性もしくは分散性生成物の形態における）の製薬学的に許容され得る塩には、例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される通常の無毒性塩又は第４級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルム酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンならびにアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。また、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような長鎖ハライド；ならびにベンジル及びフェネチルブロミドのようなアラルキルハライド及び他のような薬剤を用い、塩基性窒素−含有基を第４級化することができる。酸付加塩の形成のために好ましい酸にはＨＣｌ、酢酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸が含まれる。
組成物及び使用方法
本発明の組成物には、Ｒ１〜Ｒ１１及びＸが上記で定義されている式Ｉの化合物ならびに１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物が含まれる。本発明の好ましい組成物は、上記で定義される式Ｉの化合物の好ましい群から選ばれる化合物ならびに１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物である。
【０１０１】
本発明の化合物の有益な効果を経験できるいずれの動物にも、本発明の製薬学的組成物を投与することができる。そのような動物の中で第１番の動物は人間であるが、本発明はそのように制限されることを意図していない。
【０１０２】
本発明の製薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成するいずれの手段によっても投与され得る。例えば投与は皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、頬的もしくは眼的経路によるか、直腸的、非経口的、全身内、膣内、局所的（粉剤、軟膏、ドロップ又は経皮パッチによるような）かあるいは口もしくは鼻スプレーとしてであることができる。代わりに又は同時に、投与は経口的経路によることができる。投与される投薬量は、受容者の年令、健康及び体重、もしあるなら同時の処置の種類、処置の頻度及び望まれる効果の性質に依存するであろう。
【０１０３】
新規な製薬学的調製物は、薬理学的に活性な化合物の他に、賦形剤及び調製物への活性化合物の加工を容易にする製薬学的に使用され得る助剤を含んで成る適した製薬学的に許容され得る担体を含有することができる。
【０１０４】
本発明の製薬学的調製物は、例えば通常の混合、顆粒化、糖衣丸−形成、溶解又は凍結乾燥法により、それ自身既知の方法で製造される。かくして活性化合物を固体賦形剤と合わせ、得られる混合物を場合により粉砕し、望ましいか又は必要なら適した助剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤又は糖衣丸の芯を得ることにより、経口的使用のための製薬学的調製物を得ることができる。
【０１０５】
適した賦形剤は特に充填剤、例えば糖類、例えばラクトースもしくはスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムならびに結合剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンである。必要なら崩壊剤、例えば上記のデンプンならびに又カルボキシメチル−デンプン、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができる。助剤は中でも流動性−調整剤及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣丸の芯に適したコーティングを設けることができ、それは望ましければ胃液に抵抗性である。この目的のために、濃厚糖溶液を用いることができ、それはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適した有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有することができる。胃液に抵抗性のコーティングを調製するために、適したセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液が用いられる。例えば同定のため、又は活性化合物投薬量の組み合わせの特性化のために、錠剤もしくは糖衣丸コーティングに染料又は顔料を加えることができる。
【０１０６】
経口的に用いることができる他の製薬学的調製物には、ゼラチンから作られるプッシュ−フィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）ならびにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから作られる軟質密封カプセルが含まれる。プッシュ−フィットカプセルは顆粒の形態で活性成分を含有することができ、それは充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン及び／又は滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム及び場合により安定剤と混合されることができる。軟質カプセルの場合、活性化合物を好ましくは適した液体、例えば脂肪油又は液体パラフィン中に溶解するか、もしくは懸濁させる。さらに、安定剤を加えることができる。
【０１０７】
非経口的投与に適した調製物には水溶性形態、例えば水溶性塩、アルカリ性溶液及びシクロデキストリン包接錯体における活性化合物の水溶液が含まれる。特に好ましいアルカリ性塩は、例えばＴｒｉｓ、コリンヒドロキシド、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン、Ｎ−メチルグルカミン又はアルギニンを用いて調製されるアンモニウム塩である。本発明の化合物の水溶性を安定化し、且つ向上させるために、１種もしくはそれより多い修飾もしくは非修飾シクロデキストリンを用いることができる。この目的に有用なシクロデキストリンは米国特許第４，７２７，０６４、４，７６４，６０４及び５，０２４，９９８号明細書に開示されている。
【０１０８】
さらに、活性化合物の懸濁剤、適宜油性の注射用懸濁剤を投与することができる。適した親油性溶媒もしくはビヒクルには脂肪油、例えばごま油又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレングリコール−４００（化合物はＰＥＧ−４００中に可溶性である）が含まれる。水性の注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を向上させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストランを含有することができる。場合により、懸濁剤は安定剤も含有することができる。
【０１０９】
経口的投与のための液体投薬形態物には、製薬学的に許容され得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ及びエリキサーが含まれる。液体投薬形態物は、活性化合物の他に、当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽（ｇｅｒｍ）油、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有することができる。
【０１１０】
懸濁剤は、活性化合物の他に懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントならびにそれらの混合物を含有することができる。
【０１１１】
局所的投与は皮膚又は肺及び眼の表面を含む粘膜への投与を含む。吸入用のものを含む局所的投与のための組成物を、加圧されているか、もしくは加圧されていないことができる乾燥粉末として調製することができる。加圧されない粉末組成物の場合、微粉砕された形態における活性成分を、例えば直径が最高で１００マイクロメーターの寸法を有する粒子を含んでなる比較的大きな寸法の製薬学的に許容され得る不活性担体と混合して用いることができる。適した不活性担体にはラクトースのような糖が含まれる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％が０．０１〜１０マイクロメーターの範囲内の有効粒度を有する。
【０１１２】
あるいはまた、組成物は加圧され、且つ圧縮ガス、例えば窒素又は液化ガスプロペラントを含有することができる。液化プロペラント媒体及び実際には全組成物は、好ましくは活性成分がその中にいずれの実質的程度にも溶解しないようなものである。加圧組成物は界面活性剤も含有することができる。界面活性剤は液体もしくは固体の非−イオン性界面活性剤であることができるか、あるいは固体のアニオン性界面活性剤であることができる。ナトリウム塩の形態における固体のアニオン性界面活性剤を用いるのが好ましい。
【０１１３】
局所的投与のさらに別の形態は、眼への投与である。本発明の化合物及び組成物は製薬学的に許容され得る眼用ビヒクル中で送達され、化合物は、化合物が眼の角膜及び内部領域、例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜及び強膜に浸透するのを可能にするのに十分な時間、眼の表面と接触して保持される。製薬学的に許容され得る眼用ビヒクルは、例えば軟膏、植物油又は封入材料であることができる。
【０１１４】
直腸的又は膣的投与のための組成物は、好ましくは座薬であり、それは本発明の化合物を、室温で固体であるが体温で液体であり、従って直腸又は膣腔内で融解して薬剤を放出する適した非−刺激性の賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬ワックスと混合することにより調製することができる。
【０１１５】
本発明の組成物をリポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において既知の通り、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性媒体中に分散される単−もしくは多−重層水和液晶により形成される。リポソームを形成することができるいずれの無毒性の生理学的に許容され得、且つ代謝可能な液体を用いることもできる。リポソームの形態における本組成物は、本発明の化合物の他に安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は当該技術分野において既知である（例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４：３３，１９７６年を参照されたい）。
【０１１６】
本発明の化合物を単独で、又は１種もしくはそれより多い追加の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物を１種もしくはそれより多い追加の抗悪性腫瘍薬と一緒に用いる場合、本発明の化合物を単数種しもくは複数種の他の抗悪性腫瘍薬と一緒に調製し、式Ｉの化合物及び１種もしくはそれより多い追加の抗悪性腫瘍薬を含んでなる製薬学的組成物を動物に投与することができる。あるいはまた、１種もしくはそれより多い追加の抗悪性腫瘍薬を含んでなる組成物と別の製薬学的組成物として式Ｉの化合物を投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる抗悪性腫瘍薬には、以下の化合物及び抗悪性腫瘍薬の種類から選ばれる化合物が含まれる：
１．フルオロピリミジン類、例えば５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フルオロデオキシウリジン、フトラフル（Ｆｔｏｒａｆｕｒ）、５’−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ及びＳ−１  カペシタビン（Ｓ−１  Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；
２．ピリミジンヌクレオシド、例えばデオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲンシタビン（Ｇｅｎｃｉｔａｂｉｎｅ）及び５−アザシトシン−アラビノシド；
３．プリン類、例えば６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アロプリノル（Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）及び２−クロロアデノシン；
４．白金類似体、例えばシスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テトラプラチン（Ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン（Ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）及びＣＩ−９７３，ＪＭ−２１６；
５．アントラサイクリン類／アントラセンジオン類、例えばドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）及びミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；
６．エピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）及びテニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；
７．カンプトテシン類、例えばイリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン及びＴＡＳ  １０３；
８．ホルモン類及びホルモン類似体、例えばジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレメフィン（Ｔｏｒｅｍｅｆｉｎｅ）、トルムデクス（Ｔｏｌｍｕｄｅｘ）、チミタク（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、エストラジオール、トリオキシフェン（Ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ロイプロエリンアセテート（ｌｅｕｐｒｏｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、ドロロキシフェン（Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、メゲステロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、ジエチルスチルベストロール及びヒドロキシプロゲステロン；
９．酵素、タンパク質及び抗体、例えばアスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）及びペガスパルガーゼ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）；
１０．ビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）及びビンデシン（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）；
１１．タキサン類、例えばパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、タキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）及びドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる抗悪性腫瘍薬は、以下の機構に基づく種類から選ばれる化合物も含む：
１．抗ホルモン薬−上記のホルモン類及びホルモン類似体に関する分類を参照されたい、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）及びアミノグルテチミド；
２．抗葉酸薬、例えばメトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトプリム（Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）、ピリトレキシム（ｐｙｒｉｔｒｅｘｉｍ）、ピリメタミン（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、エダトレキセート（Ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）及びＭＤＡＭ；
３．抗微小管薬（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  Ａｇｅｎｔｓ）、例えばタキサン類、ビンカアルカロイド類及びビノレルビン；
４．アルキル化剤（古典的及び非−古典的）、例えばナイトロジェンマスタード（メクロレタミン（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ））、オキシアザホスホリン（イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ペルフォスファミド（Ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、トロフォスファミド（Ｔｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ））、アルキルスルホネート（ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ））、ニトロソウレア（カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ））、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）及びダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）；
５．代謝拮抗物質、例えば上記で挙げたプリン類、ピリミジン類及びヌクレオシド類似体；
６．抗生物質、例えばアントラサイクリン類／アントラセンジオン類、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ミトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、プリカマイシン（Ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）及びストレプトゾシン；
７．トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシン類（Ｔｏｐｏ  Ｉ）、エピポドフィロトキシン類、ＡＭＳＡ、ＶＰ−１６及びエリプチシン類（Ｔｏｐｏ  ＩＩ）；
８．抗ウイルス薬、例えばＡＺＴ、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ジデヒドロジデオキシチミジン、ジデオキシシチジン、−ＳｄｄＣ、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジデオキシイノシン及びウイルス−特異的プロテアーゼ阻害剤；
９．多面的な細胞毒性物質（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ）、例えばヒドロキシウレア、ミトタン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、融合毒素（Ｆｕｓｉｏｎ  Ｔｏｘｉｎｓ）、ＰＺＡ、ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）、レチノイド類、酪酸及び誘導体、ペントサン（Ｐｅｎｔｏｓａｎ）、フマギリン（Ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、骨髄成長因子及びプロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）。
【０１１８】
本発明の化合物は、制御されない細胞の増殖及び／又はガンの処置のために有用である。本発明の化合物は有益な細胞増殖抑制及び／又は細胞毒性効果を生ずることができる。細胞増殖抑制効果には、さらなる細胞成長及び／又は細胞分裂の阻害が含まれる。細胞毒性効果には、アポトーシス及び細胞壊死を含む機構による細胞死の誘導が含まれる。特定的に、本発明の化合物は以下のガンの処置のおいて有用である：乳ガン、卵巣ガン、頸ガン、子宮内膜ガン、絨毛ガン、軟組織肉腫、骨肉種、横紋筋肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、頭及び首のガン、肺及び気管支原生ガン、脳腫瘍、神経芽腫、食道ガン、結腸直腸腺ガン、膀胱ガン、尿路上皮ガン（ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ）、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、口内扁平上皮ガン（ｏｒａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胚芽腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、ユーイング肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、悪性線維芽細胞組織腫、悪性神経線維腫、精巣ガン、甲状腺ガン、ウィルムス腫瘍、すい臓ガン、結腸直腸腺ガン、舌ガン、胃ガン及び鼻咽頭ガン。好ましくは、本発明は乳ガン、絨毛ガン、軟組織肉腫、骨肉種、横紋筋肉腫、脂肪腫及び脂肪肉腫より成る群から選ばれるガンの処置に用いられる。上記のガン及び疾患は単に例示であるものとし、制限的もしくは徹底的なリストであることを全く意味していない。
【０１１９】
さらに、本明細書に記載される化合物及び組成物は、ｐ５３又はアポトーシスを誘導するか、細胞死を誘導するか、もしくは細胞周期を調節する他の細胞タンパク質の機能を阻害するＨＤＭ２タンパク質又はＭＤＭ２タンパク質から生ずるいずれかの望ましくないか、又は有害な状態の処置に有用である。
【０１２０】
本発明の化合物は、ｐ５３とＨＤＭＸ及び／又はＭＤＭＸの間の相互作用の阻害においても有用である。ＭＤＭ４としても既知のＭＤＭＸは、細胞周期の調節に含まれる細胞タンパク質である。例えばＲｉｅｍｅｎｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９（２４）：１９９９年，６０９１−６を参照されたい。
【０１２１】
ＨＤＭ２及び／又はＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害剤は、ＤＮＡ損傷を引き起こすか又は誘導する作因（ａｇｅｎｔｓ）と一緒に投与されると、ガンの処置、細胞成長／複製の阻害及び細胞アポトーシス及び壊死の誘導のためにも有用である（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１９９８年，１９５−２００を参照されたい）。ＤＮＡ損傷を引き起こすか、又は誘導する作因と一緒に本発明の化合物を投与することにより、本発明の化合物をガンの処置、細胞成長／複製の阻害及び細胞アポトーシス及び壊死の誘導のために用いることができる。ＤＮＡ損傷を誘導する作因には放射線及び化学的薬剤が含まれる。放射線は内部的又は外部的に与えることができる。化学的薬剤には、ＤＮＡに損傷を引き起こすか、又は誘導するいずれかの化合物又は元素が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物は、体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり１．０ｍｇ〜１００ｍｇの投薬量範囲内の有効な量で投与することができる。本発明の化合物は１日１回の投薬量において投与することができるか、あるいは１日の合計投薬量を１日２回、３回又は４回の分割された投薬量で投与することができる。
化合物の製造
本発明の化合物は、スキーム１に示される合成経路に従い、且つＫｅａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８：１９９６年，２５７４−２５８３に詳述されている通り、Ｕｇｉ縮合反応の修正法を用いて製造することができる。適切に置換された、もしくは非置換のアミノカルボン酸１、アミン３及びアルデヒド２を用い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が上記で定義された通りである本発明の化合物を製造することができる。Ｒ３Ｘが水素又は電子対以外の基として選ばれる場合、塩基、例えばＮａＨ及び溶媒、例えばＴＨＦ及び／又は触媒、例えばテトラブチルアンモニウムヨーダイドの存在下でＲ３Ｘ−ハロゲンを用いることにより、Ｒ３Ｘを導入することができる。Ｒ３Ｘが水素の場合、オキシ塩化リン及び適切に置換されたアミンの使用を介し、化合物７をアミジン８に転換することができる。
【０１２３】
【化４】
2007525457.tif 000005
【０１２４】
あるいはまた、イサト酸無水物の化学を用いて本発明の化合物を製造することができる。場合により置換されていることができるフラン−２，５−ジオン（９）をトリメチルシリルアジドで処理し、イサト酸無水物１０を与える。次いで化合物１０を、ピリジンのような溶媒中において場合により置換されていることができるアミノエステルで処理し、密封管中で１２５℃に１．５時間加熱し、続いてｔＢｕＯＫのような塩基で処理し、化合物１１を与える。次いで化合物１１を水素化ナトリウムのような塩基で処理し、続いて適切に置換されたアルキルハライドで処理する。生成する生成物を次いで無水ＤＭＦのような溶媒中で０℃において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理する。１０分後、適切に置換されたアルキルハライドを加え、最終的なジアゼピン構造１２を与える。あるいはまた、化合物１０をＤＭＦのような溶媒中でＮａＨのような塩基で処理し、続いて適切に置換されたアルキルハライドを加える。生成する生成物１３を次いでピリジンのような溶媒中において場合により置換されていることができるアミノエステルで処理し、密封管中で１２５℃に１．５時間加熱し、続いてｔＢｕＯＫのような塩基で処理し、化合物１２及び１４を与える。
【０１２５】
【化５】
2007525457.tif 000006
【０１２６】
あるいはまた、場合により置換されていることができるα−ハロエステルを用いて出発し、本発明の化合物を製造することができる。化合物１５をＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下に、アセトニトリルのような溶媒中で、場合により置換されていることができるアミンで処理し、化合物１６を与える。これをジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような溶媒中で、場合により置換されていることができるα，β−不飽和酸クロリドで処理し、化合物１７を与えることができる。これをメタノール中において水酸化ナトリウムで処理し、続いてＰｙＢｒＯＰ及びＨＯＢｔのようなカップリング試薬の存在下に、ＤＭＦのような溶媒及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基中で場合により置換されていることができるアミンとカップリングさせ、化合物１８を与えることができる。これを続いてアセトニトリル中において銀トリフレートで処理し、続いてベンゼンセレニルブロミド及びＤＭＦを加える。次いでＴＨＦのような溶媒の存在下で過酸化水素を加え、化合物１９を与える。Ｒ３Ｘが水素の場合、ＮａＨのような塩基及びＤＭＦのような溶媒の存在下でＲ３Ｘ−ハロゲンを用い、可溶化基を導入することができる。
【０１２７】
【化６】
2007525457.tif 000007
【０１２８】
以下の実施例は、本発明の化合物、方法及び組成物を例示するが、制限はしない。通常臨床的治療において遭遇し、且つ当該技術分野における熟練者に明らかな多様な条件及びパラメーターの他の適した修正及び応用は、本発明の精神及び範囲の内である。
【０１２９】
実施例
下記の実施例中の化合物は、以下の一般的方法により合成された。
ジアゼピン化合物の通常の合成のための一般的方法
メタノール（２．０ｍＬ）中のアルデヒド（０．２０ミリモル）及びアミン（０．２０ミリモル）の溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。この溶液にヘキサン中のシクロヘキセン−１−イソニトリル（０．２１ミリモル）の溶液を加え、続いてアリールもしくはヘテロアリールアミノ酸（０．２０ミリモル）を加えた。次いで溶液を周囲温度で３日間攪拌した。塩化アセチル（０．２０ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで溶液をさらに３時間振盪させ、真空中で濃縮した。予備−充填シリカカートリッジを用いて残留物を精製した（塩化メチレンから塩化メチレン中の１０％酢酸エチル）。予備−充填シリカカートリッジを用いて残留物を精製し（塩化メチレン中の８％酢酸エチルから塩化メチレン中の１０％メタノール）、表題化合物を与えた。
ジアゼピンの１位におけるアルキル化のための一般的方法
攪拌棒が備えられたオーブン乾燥された２−ドラムバイアルに、窒素下でアルキル化剤（１．５当量）を加えた。アルキル化されるべきジアゼピン（１．０当量）を加え、得られる混合物をＤＭＦのような溶媒中に溶解した。炭酸カリウム（２．０当量）を加え、続いてテトラブチルアンモニウムヨーダイド（触媒量）を加えた。反応混合物にきつくキャップをし、８０℃に終夜加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、１０００μｍのＴＬＣプレート上に負荷した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる２回の溶離の後、低い方のバンドを単離し、１−アルキル化化合物を与えた。
アミジンの合成のための一般的方法
ジクロロエタン（４ｍＬ）中の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（０．１８１ミリモル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１２２ｍｇ，１．０ミリモル）及びオキシ塩化リン（３５０μＬ，１．４ミリモル）の溶液を密封管中で１３５℃において２時間攪拌した。溶液を室温に冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去した。次いで残留物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に溶解し、アミン（２〜１０当量）をアルゴン下に、０℃で攪拌しながら滴下した。１０分後、反応混合物が室温に温まるのを許した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）、表題化合物を無色の固体として与えた。
別のジアゼピン合成のための一般的方法＃１
ピリジン（３ｍＬ）中のイサト酸無水物（１ミリモル）及びアミノ酸エステル（１．３ミリモル）の溶液を密封管中で１２５℃において１．５時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。シリカ上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）は適切に置換されたＮ−（２−アミノベンゾイル）−２−（アリール）グリシンメチルエステルを与え、それをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ，１．１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下に、−７８℃においてゆっくり加えた。反応混合物が室温まで温まるのを許した。１４時間後、酢酸（１５０μＬ）を用いて反応をクエンチングし、次いで溶媒を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾固した。シリカ上のクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：１）はジアゼピン化合物を無色の柱状結晶（ｐｒｉｓｍｓ）として与えた。あるいはまた、イサト酸無水物（１０）を、０℃から室温においてＤＭＦのような溶媒中でＮａＨのような塩基を用いて処理し、続いて置換ハロゲン誘導体を加え、（１３）を与えた。これを８０〜１２０℃においてアミノエステル（１．５当量）で処理し、続いて−２０℃から室温においてｔ−ＢｕＯＫを添加し、表題化合物を与えた。
別のジアゼピン合成のための一般的方法＃２
α−ハロエステル（１０ミリモル）、場合により置換されていることができるアミン（１０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２０ミリモル）及びＴＢＡＩ（１．３５ミリモル）の溶液をアセトニトリル中で４５℃において１２時間攪拌した。酢酸エチルを用いて粗混合物を水から抽出し、続いてシリカ上のクロマトグラフィーにかけた（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ５：９５）。生成物（３．０ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１１．５ミリモル）で処理し、続いて場合により置換されていることができるα，β−不飽和アミン（３．２５ミリモル）を０℃で加えた。ＥｔＯＡｃを用いて粗反応物を水から抽出し、続いてシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：１）、対応する生成物を与えた。この生成物（１．０ミリモル）をＴＨＦ及びメタノール中のＮａＯＨ（１５．０ミリモル）を用いて室温においてけん化し、続いてＥｔＯＡｃを用いて１Ｎ  ＨＣｌから抽出した。次いで酸（０．８８ミリモル）を室温においてＤＭＦ（３ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１．７６ミリモル）、ＰｙＢｒＯＰ（１．３２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．３２ミリモル）及びＤＩＥＡ（３．５２ミリモル）で処理し、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを用いて粗混合物を水から抽出し、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製した（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：３）。得られるアミド（３．３ミリモル）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）中の銀トリフレート（６．６ミリモル）と一緒に室温で攪拌した。ＤＭＦ（５．２ｍＬ）中のベンゼンセレニルブロミド（６．５３ミリモル）を加え、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを用いて粗残留物を水から抽出し、クロマトグラフィーにより精製した（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：３）。対応する生成物（０．４９ミリモル）を室温においてＴＨＦ中の過酸化水素（５００μＬ，水中の３０％）で処理し、２０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃを用いて粗混合物を１Ｎ  炭酸水素ナトリウムから抽出し、続いてシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン：ＤＣＭ  １：２：２）、表題化合物を与えた。
ジアゼピンのジアルキル化のための一般的方法
炭酸カリウムのような塩基（０．８８ミリモル）を２０℃において、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のジアゼピン（１１）（０．８２ミリモル）の攪拌溶液に加えた。１０分後、場合により置換されていることができるアルキルハライド（０．９６ミリモル）を加え、攪拌を２５〜７０℃において１〜１２時間続けた。次いで氷−冷水（３０ｍＬ）で反応物を希釈し、残留物を濾過し、水で洗浄し、次いで真空中で乾燥した。次にＤＭＦのような無水溶媒（２ｍＬ）中のこの生成物に、Ｋ２ＣＯ３のような塩基（１．１当量）を０℃において加えた。１０分後、場合により置換されていることができるアルキルハライド（０．３２ミリモル）を加え、攪拌を２５〜８０℃で５〜２４時間続けた。次いで酢酸（５０μＬ）を用いて反応をクエンチングした。粗材料をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１．１）。エタノール／エーテルからの再結晶は、化合物１２を無色の結晶として与えた。
【実施例１】
【０１３０】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１３１】
【化７】
2007525457.tif 000008
【０１３２】
ａ）５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジアゼピン化合物の通常の合成のための一般的方法に従い、続いてジアゼピンの１位におけるアルキル化のための一般的方法に従って表題化合物を合成した：
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：７０６．０９；実測値  ７０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，１．４ミリモル）をジクロロメタン中の２０％ＴＦＡの溶液［１０ｍＬ］中に、室温で２時間溶解した。反応物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）、表題化合物を与えた（０．８８ｇ，９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２１−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．２１（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６５０．０２；実測値６５０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０１３３】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１３４】
【化８】
2007525457.tif 000009
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２３−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４についての計算値：５４８．１３；実測値５４８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１３６】
５−［４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１３７】
【化９】
2007525457.tif 000010
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４６−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６８４．０５；実測値６８４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０１３９】
５−［４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１４０】
【化１０】
2007525457.tif 000011
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９−６．５３（ｍ，３Ｈ），６．４２−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ５についての計算値：７００．０４；実測値７００．８６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【０１４２】
６−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ヘキサン酸
【０１４３】
【化１１】
2007525457.tif 000012
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈ），６．５８（ｄ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２８−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５０−０．９６（ｍ，６Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６６４．０４；実測値６６４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【０１４５】
７−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ヘプタン酸
【０１４６】
【化１２】
2007525457.tif 000013
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４−０．９７（ｍ，８Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６７８．０５；実測値６７８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【０１４８】
４−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸
【０１４９】
【化１３】
2007525457.tif 000014
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．４５−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３１Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６８４．０１；実測値６８４．７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０１５１】
４−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酪酸
【０１５２】
【化１４】
2007525457.tif 000015
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２９−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２１，３Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６３６．０１；実測値６３６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０１５４】
３−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−プロピオン酸
【０１５５】
【化１５】
2007525457.tif 000016
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．４９（ｍ，３Ｈ），６．２８−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６２１．９９；実測値６２２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【０１５７】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル｝−フラン−２−カルボン酸
【０１５８】
【化１６】
2007525457.tif 000017
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．２７−４．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２１Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５についての計算値：６７３．９９；実測値６７４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０１６０】
５−｛（３Ｓ）−８−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１６１】
【化１７】
2007525457.tif 000018
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４０−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ３ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６８３．９８；実測値６８４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【０１６３】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）−シクロプロピル−メチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１６４】
【化１８】
2007525457.tif 000019
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．９３Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．８１−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３４（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６７６．０４；実測値６７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３】
【０１６６】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１６７】
【化１９】
2007525457.tif 000020
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，３．０Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．２８（ｍ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ３ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６８３．９８；実測値６８４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【０１６９】
５−［４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸
【０１７０】
【化２０】
2007525457.tif 000021
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４についての計算値：６６５．０３；実測値６６５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１５】
【０１７２】
５−［４−［１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸
【０１７３】
【化２１】
2007525457.tif 000022
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ６についての計算値：６９５．０１；実測値６９５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０１７５】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−４−［１−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１７６】
【化２２】
2007525457.tif 000023
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１８−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．３０（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３３Ｈ３０ＣｌＩＮ２Ｏ４についての計算値：６８０．０９；実測値６８０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０１７８】
５−［４−（４−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸
【０１７９】
【化２３】
2007525457.tif 000024
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６３６．０１；実測値６３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１８】
【０１８１】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１８２】
【化２４】
2007525457.tif 000025
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．７１（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．３４−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．１３（ｍ，７Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：
６６４．０４；実測値６６４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１９】
【０１８４】
５−｛（３Ｓ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１８５】
【化２５】
2007525457.tif 000026
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２５ＢｒＣｌＩＮ２Ｏ４についての計算値：６９５．７８；実測値６９６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２０】
【０１８７】
［４−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酢酸
【０１８８】
【化２６】
2007525457.tif 000027
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＩＮ２Ｏ４についての計算値：５６０．００；実測値５６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２１】
【０１９０】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１９１】
【化２７】
2007525457.tif 000028
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ６についての計算値：６９５．０１；実測値６９５．７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２２】
【０１９３】
５−｛（３Ｓ）−７−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１９４】
【化２８】
2007525457.tif 000029
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：５６６．１４；実測値５６６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２３】
【０１９６】
５−｛（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１９７】
【化２９】
2007525457.tif 000030
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０１−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６６−５．６３（ｍ，５Ｈ），５．３８−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．４１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．２７（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．３２（ｍ，６Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４についての計算値：６６５．０３；実測値６６５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２４】
【０１９９】
（３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２００】
【化３０】
2007525457.tif 000031
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．４６（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏについての計算値：５４８．９９；実測値５５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２５】
【０２０２】
２−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ｝−アセトアミド
【０２０３】
【化３１】
2007525457.tif 000032
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），４．２６−４．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ），５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．４４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５３−６．５８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），７．３１−７．４０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ２についての計算値：６０６．０１；実測値６０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２６】
【０２０５】
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２０６】
【化３２】
2007525457.tif 000033
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７６−３．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９５−３．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．４３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５４−６．５６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２についての計算値：５９３．０１；実測値５９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２７】
【０２０８】
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２０９】
【化３３】
2007525457.tif 000034
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７８−３．８６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），４．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．４５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２についての計算値：６０７．０３；実測値６０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２８】
【０２１１】
Ｎ−（２−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド
【０２１２】
【化３４】
2007525457.tif 000035
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４７−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），６．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．５４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ３），７．１５−７．１８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），７．５３−７．５５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２についての計算値：６３４．０４；実測値６３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２９】
【０２１４】
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２１５】
【化３５】
2007525457.tif 000036
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．４２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２ＩＮ３Ｏについての計算値：５６３．００；実測値５６３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３０】
【０２１７】
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２１８】
【化３６】
2007525457.tif 000037
【０２１９】
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ４Ｏについての計算値：５９２．０３；実測値５９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３１】
【０２２０】
２−［Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
【０２２１】
【化３７】
2007525457.tif 000038
【０２２２】
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ２についての計算値：６２０．０２；実測値６２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３２】
【０２２３】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−メトキシカルボニル−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２４】
【化３８】
2007525457.tif 000039
【０２２５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中の５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．４２ミリモル）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）（２１ｍｇ，０．０３０ミリモル）及びトリエチルアミン（２００μＬ，１．４３ミリモル）の溶液を一酸化炭素雰囲気下に、８０℃において２４時間攪拌した。溶液を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗反応生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：２）、表題化合物を与えた（２２６ｍｇ，８３％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３），１．５８−１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６２−３．９０（ｍ，３Ｈ，３ＣＨ），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．４５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【実施例３３】
【０２２６】
（３Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸
【０２２７】
【化３９】
2007525457.tif 000040
【０２２８】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／４００μＬ／１００μＬ）中の５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−メトキシカルボニル−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３２）（２００ｍｇ，０．３１ミリモル）及びＮａＯＨ（水中の１Ｎ，３８０μＬ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。混合物を蒸発乾固した。次いで残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを４に調整した。溶液をエーテルで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、次いで有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾固した。シリカゲル上における濾過は、表題化合物を与えた（１５０ｍｇ，７７％）：
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ６についての計算値：６２４．１８；実測値５６８．９（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ｂｕ）。
【実施例３４】
【０２２９】
７−アミノカルボニル−５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
【０２３０】
【化４０】
2007525457.tif 000041
【０２３１】
ＤＭＦ（４００μＬ）中の（３Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（実施例３３）（６３ｍｇ，０．１０ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（５７ｍｇ，０．１５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ，０．１５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４ミリモル）、塩化アンモニウム（１１ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で１時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮乾固した。シリカ上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）は油（５８ｍｇ）を与え、それをジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に溶解した。この溶液を室温で１０時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を氷−冷水（１０ｍＬ）中に溶解し、ＡｃＯＮａ（１００ｍｇ）／ＡｃＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶液をエーテルで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、次いで有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ，５：４：１）による精製は無色の油を与え、それをＥｔＯＨ中のＮａＯＨ  １Ｎを用いてそのナトリウム塩に転換した。ＥｔＯＨ／エーテルからの再結晶は、表題化合物（３７ｍｇ，６２％）を白色の粉末として与えた：
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ５についての計算値：５６７．１３；実測値５６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３５】
【０２３２】
５−［４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸
【０２３３】
【化４１】
2007525457.tif 000042
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．１６−２．２０（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６５０．０２；実測値６５０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３６】
【０２３５】
ナトリウム；５−｛（３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩
【０２３６】
【化４２】
2007525457.tif 000043
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ２ＮａＯ４についての計算値：６７２．１；実測値６７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３７】
【０２３８】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸
【０２３９】
【化４３】
2007525457.tif 000044
【０２４０】
ａ）５−［（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−１−イル］−吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−｛（３Ｒ，Ｓ）−７−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．０９６ミリモル）の溶液をＮａＢＨ４（５．０ｍｇ，０．１３ミリモル）で処理した。溶液を室温で１８時間攪拌した。溶液のすべてを調製的ｔｌｃプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ＧＦ，２０Ｘ２０ｃｍ，２０００ミクロン）に適用した。所望のバンドをこすり落とし、ＭｅＯＨで１０分間抽出し、濾過し、濃縮して表題化合物を与えた（５５ｍｇ，９２％）。
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３４Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：６２４．２２；実測値６２５．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−［１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸
実施例１，段階ｂに関する方法に従い、５−［（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−１−イル］−吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３５−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：５６８．１；実測値５６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３８】
【０２４１】
５−［（Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸
【０２４２】
【化４４】
2007525457.tif 000045
【０２４３】
実施例３７に関して記載した方法に連続的に従い、表題化合物を製造した：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．００−７．６１（ｍ，９Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３６−６．５６（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．７０（ｍ，７Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：５６８．１；実測値５６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３９】
【０２４４】
５−［（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸
【０２４５】
【化４５】
2007525457.tif 000046
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６−７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６８４．０５；実測値６８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４０】
【０２４７】
ナトリウム；５−｛（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩
【０２４８】
【化４６】
2007525457.tif 000047
【０２４９】
ａ）５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（２００ｍＬ）中の５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ，４．５ミリモル）、トリメチルシリルアセチリド（１．９ｍＬ，１３．５ミリモル）、ＣｕＩ（１８９ｍｇ，０．９９ミリモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３１８ｍｇ，０．４５ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下に、５５℃に加熱した。１時間後、溶液を熱時に濾過し、濾液を濃縮した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−トリメチルシラニルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｇ，９．９ミリモル）の溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍの１０ｍＬ，１０ミリモル）で処理した。１時間後、反応溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３：７）は表題化合物を与えた（５．３ｇ，２段階を経て８９％）。
ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩
【０２５０】
【化４７】
2007525457.tif 000048
【０２５１】
実施例１，段階ｂに従って、５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．５３−６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．３２−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２ＮａＯ４についての計算値：５７０．１１；実測値５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４１】
【０２５２】
５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸
【０２５３】
【化４８】
2007525457.tif 000049
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），６．２０−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｓ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７６（ｍ，６Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５についての計算値：６６６．０２；実測値６６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４２】
【０２５５】
ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩
【０２５６】
【化４９】
2007525457.tif 000050
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５−７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ２ＮａＯ４についての計算値：６７２．０１；実測値６５１．２（Ｍ−Ｎａ）＋。
【実施例４３】
【０２５８】
５−［（３Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸
【０２５９】
【化５０】
2007525457.tif 000051
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．１６−２．２０（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６５０．０２；実測値６５０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４４】
【０２６１】
ナトリウム；５−｛（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩
【０２６２】
【化５１】
2007525457.tif 000052
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ２ＮａＯ４についての計算値：６７２．１；実測値６７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４５】
【０２６４】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸
【０２６５】
【化５２】
2007525457.tif 000053
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３５−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：５６８．１；実測値５６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４６】
【０２６７】
５−［（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸
【０２６８】
【化５３】
2007525457.tif 000054
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．００−７．６１（ｍ，９Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３６−６．５６（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．７０（ｍ，７Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：５６８．１；実測値５６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４７】
【０２７０】
５−［（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸
【０２７１】
【化５４】
2007525457.tif 000055
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６−７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６８４．０５；実測値６８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４８】
【０２７３】
ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−４−クロロフェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩
【０２７４】
【化５５】
2007525457.tif 000056
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．３２−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２ＮａＯ４についての計算値：５７０．１；５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４９】
【０２７６】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸
【０２７７】
【化５６】
2007525457.tif 000057
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），６．２０−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｓ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７６（ｍ，６Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５についての計算値：６６６．０２；実測値６６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５０】
【０２７９】
ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩
【０２８０】
【化５７】
2007525457.tif 000058
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ２ＮａＯ４についての計算値：６７２．０１；実測値６５１．２（Ｍ−Ｎａ）＋。
【実施例５１】
【０２８２】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
【０２８３】
【化５８】
2007525457.tif 000059
【０２８４】
ａ）（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（２２１ｍｇ，０．４００ミリモル）、ナトリウムトリメトキシド（３８ｍｇ，０．５２１ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０４ミリモル）を、窒素雰囲気下でｎ−ブタノール（５ｍＬ）中に懸濁させた。反応物を１１０℃に１６時間温めた。次いで反応物が室温に冷めるのを許し、酢酸エチルと水酸化ナトリウム（１Ｎ）に分配し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：１）、「低い方のジアステレオマー」と同定される（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：１を用いて行なわれるＴＬＣにおいて）表題化合物（９１ｍｇ，４８％）を：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）；
「高い方のジアステレオマー」と同定される（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：１を用いて行なわれるＴＬＣにおいて）（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（４５ｍｇ，２４％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
と一緒に与えた。
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
実施例１，段階ｂに関して記載した方法に従い、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから表題化合物を製造した：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ，Ａｃｉｄ−ＯＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値：５７０．１；実測値５７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５２】
【０２８５】
５−［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
【０２８６】
【化５９】
2007525457.tif 000060
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値：５７０．１；実測値５７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５３】
【０２８８】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
【０２８９】
【化６０】
2007525457.tif 000061
【０２９０】
ａ）（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（２４８ｍｇ，０．４４９ミリモル）、銅トリフルオロメタンチオール（７９．５ｍｇ，０．４８３ミリモル）、ヨウ化銅（４ｍｇ，０．０２１ミリモル）、エチレングリコール（５４．５ｍｇ，０．８７８ミリモル）及び炭酸カリウム（１２１ｍｇ，０．８７８ミリモル）を、窒素雰囲気下でイソプロパノール（５ｍＬ）中に懸濁させた。反応物を１１０℃に２４時間加熱した。次いで反応物が室温に冷めるのを許し、酢酸エチルと水酸化ナトリウム（１Ｎ）に分配し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーによる精製は（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，３：７）、「低い方のジアステレオマー」と同定される（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：１を用いて行なわれるＴＬＣにおいて）表題化合物（２０３ｍｇ，８６％）を：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
「高い方のジアステレオマー」と同定される（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：１を用いて行なわれるＴＬＣにおいて）（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（２４ｍｇ，１０％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
と一緒に与えた。
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
１−位におけるアルキル化のための一般的方法に従い、続いて実施例１，段階ｂに関する方法に従う脱保護を行い、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから表題化合物を製造した：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ，Ａｃｉｄ−ＯＨ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【実施例５４】
【０２９１】
５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
【０２９２】
【化６１】
2007525457.tif 000062
【０２９３】
ａ）５−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェノール
４−クロロサリチル酸（２５ｇ，１４５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下に、氷−水浴を用いて０℃に冷却した。ボランメチルスルフィド錯体（１０１ｍＬ，ＴＨＦ中の２Ｍ）を注意深く３０分かけて滴下し、得られる溶液を１６時間還流させた。反応物が室温に達するのを許し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を与えた（８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝０．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．９５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ）。
ｂ）４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１−４−ベンゾキノン（ＤＤＱ，９．９２ｇ，４３．７ミリモル）をジクロロメタン（６５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェノールの溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで真空下で溶媒を蒸発させ、粗材料をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を与えた（７２％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ）。
ｃ）２−アリルオキシ−４−クロロベンズアルデヒド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５４ｍｇ，１．６２ミリモル）及び炭酸セシウム（７９３ｍｇ，２．４３ミリモル）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温で冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）に分配した。有機層を集め、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：９）により精製し、表題生成物を与えた（９７％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝０．７８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ）。
ｄ）（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
ジアゼピンの合成のための一般的方法に従って表題化合物を製造し、「低い方のジアステレオマー」として同定した（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン．１：１を用いて行なわれるＴＬＣにおいて）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ  ＮＭＲ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
この反応において、（３Ｒ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンが得られ、「高い方のジアステレオマー」として同定された（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン．１：１を用いて行なわれるＴＬＣにおいて）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ｅ）５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
１−位におけるアルキル化のための一般的方法に従い、続いて実施例１，段階ｂに関して記載した方法に従う脱保護を行ない、（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから表題化合物を製造した：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５についての計算値：７０６．０５；実測値７０６．７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５５】
【０２９４】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
【０２９５】
【化６２】
2007525457.tif 000063
【０２９６】
ａ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２４ｍｇ，０．２９ミリモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０１５ミリモル）を室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ホウ水素化ナトリウム（１１ｍｇ，０．２９ミリモル）を加え、反応物をアルゴン下で３０分間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、反応物をさらに１５分間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：２）により精製し、５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで汚染された２００ｍｇの表題化合物を与えた。この混合物をさらなる精製なしで次の段階に持ち越した。
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸
実施例１，段階ｂに関する方法に従い、５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，７Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５についての計算値：６６６．０２；実測値６６６．６（Ｍ＋Ｈ）；
２１ｍｇの５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，７Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：５４０．１；実測値５４０．８（Ｍ＋Ｈ）；
と一緒に合成した。
【実施例５６】
【０２９７】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
【０２９８】
【化６３】
2007525457.tif 000064
【０２９９】
ａ）α−ブロモ−α−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステル
四塩化炭素（１００ｍＬ）中の４−クロロフェニル酢酸メチルエステル（１４．６ｇ，７９．１ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．４ｇ，８０．７ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（１．９１ｇ，７．８９ミリモル）の溶液を３時間加熱還流した。混合物を室温で冷却した後、ヘキサン（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。粗材料をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１５：８５）により精製し、表題化合物を無色の油として与えた（１６．９ｇ，６３％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．３４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ，ＡｒＨ）。
ｂ）α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］酢酸メチルエステルヒドロクロリド
乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中のα−ブロモ−α−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステル（２．６３ｇ，１０ミリモル）、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（１．５５ｇ，１０ミリモル）、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド（５００ｍｇ，１．３５ミリモル）の混合物を４５℃で１２時間加熱した。混合物を室温で冷却した後、真空中で溶媒を蒸発させた。次いで残留物を氷−冷水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）に分配した。水層をさらなる酢酸エチルで２回抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発後、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，５：９５から１５：８５）、次いでＨＣｌ塩に転換し、表題化合物を無色の粉末として与えた（２．５ｇ，７４％，２つのジアステレオマーの混合物）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６９（ｓ，１．５Ｈ，０．５ＣＨ３），３．８２（ｓ，１．５Ｈ，０．５ＣＨ３），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ，０．５ＣＨ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ，０．５ＣＨ），４．９９（ｓ，０．５Ｈ，０．５ＣＨ），５．１２（ｓ，０．５Ｈ，０．５ＣＨ），７．４２−７．５６（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ），Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ２についての計算値：３３７．０；実測値：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］酢酸メチルエステル（１．０ｇ，２．９６ミリモル）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１００ｍｇ，０．８２ミリモル）の攪拌された溶液に、０℃でシンナモイルクロリド（５４２ｍｇ，３．２５ミリモル）を加えた。次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ，１１．５ミリモル）をゆっくり加えた。０℃で２０分攪拌した後、反応混合物を２５℃に１時間温め、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾固した。シリカ上のクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：８）は、表題化合物（１．０ｇ，７４％）をわずかに黄色い固体として与えた：
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３についての計算値：４６７．０；実測値：４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］酢酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］酢酸メチルエステル（４５３ｍｇ，１．０ミリモル）及び水酸化ナトリウム（６００ｍｇ，１５．０ミリモル）の溶液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを４に調整した。得られる溶液をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で２回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題化合物を無色の粉末として与えた（４２０ｍｇ，９２％，２つのジアステレオマーの混合物）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ，０．５ＣＨ３），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ，０．５ＣＨ３），４．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），４．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），５．４５−５．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．９３−７．９１（ｍ，１５Ｈ，１３ＡｒＨ＋２ＣＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３についての計算値：４５３．０；実測値：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）（Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］アセトアミド
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］酢酸（４００ｍｇ，０．８８ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５０２ｍｇ，１．３２ミリモル）、塩化アンモニウム（９４ｍｇ，１．７６ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７８ｍｇ，１．３２ミリモル）の攪拌された溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１３μＬ，３．５２ミリモル）をゆっくり加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，２：８）による精製は、表題化合物（１５０ｍｇ，３８％，「ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：３を用いて行なわれるＴＬＣにおいて低い方のジアステレオマー」）を無色の固体として与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），４．７６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），５．４０−５．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．９０−７．８６（ｍ，１５Ｈ，１３ＡｒＨ＋２ＣＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についての計算値：４５２．０；実測値：４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）（３Ｓ）−１，３，６，７−テトラヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フェニル−６−（フェニルセレノ）−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］アセトアミド（１．５ｇ，３．３ミリモル）の攪拌された溶液に銀トリフレート（１．６９ｇ，６．６ミリモル）を加えた。得られる溶液に、ベンゼンセレニルブロミド（１．５４ｇ，６．５３ミリモル）及びジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）を連続的に加えた。６時間後、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ炭酸水素ナトリウム（７０ｍＬ）に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：３）による精製は表題化合物を与え、それをＥｔ２Ｏから再結晶して無色の柱状結晶（８５５ｍｇ，４３％）を与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．２１−６．２５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７１−６．７６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．９３−７．１１（ｍ，６Ｈ，ＮＨ＋５ＡｒＨ），７．３４−７．４０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓｅについての計算値：６０８．０；実測値：６０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｇ）（３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（３Ｓ）−１，３，６，７−テトラヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フェニル−６−（フェニルセレノ）−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン（３００ｍｇ，０．４９ミリモル）の溶液に、過酸化水素（５００μＬ，水中の３０％）をゆっくり加えた。２０分後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ  炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２，１：２：２）による精製は、表題化合物（２００ｍｇ，８５％）を無色の粉末として与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），５．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．４２（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についての計算値：４５０．０；実測値：４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｈ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
１−位におけるアルキル化のための一般的方法に従い、続いて実施例１，段階ｂに関する方法に従う脱保護を行い、（３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオンから表題化合物を合成した：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５−１．５３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），５．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０２−７．０８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４についての計算値：５５０．０；実測値：５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５７】
【０３００】
５−［（３Ｓ）−７−（２−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
【０３０１】
【化６４】
2007525457.tif 000065
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６−１．５３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），５．６６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１０−７．６０（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２７ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ４についての計算値：６２８．０；実測値：６２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５８】
【０３０３】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩；
【０３０４】
【化６５】
2007525457.tif 000066
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３−１．６３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），５．７５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８０−７．６５（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４についての計算値：５７８．０；実測値：５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５９】
【０３０６】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
【０３０７】
【化６６】
2007525457.tif 000067
【０３０８】
ａ）（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
エタノール（３００μＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（１２０ｍｇ，０．２２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０２２ミリモル）、２−メチルベンゼンボロン酸（３５ｍｇ，０．２６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２２０μＬ，Ｈ２Ｏ中の２Ｍ）の溶液をアルゴン下に、９０℃で１０時間加熱した。混合物を室温で冷却した後、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２，１：６：３）は、表題化合物（９２ｍｇ，６８％）を無色の粉末として与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６４−６．６７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についての計算値：５１４．０；実測値：５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
連続的に１−位におけるアルキル化のための一般的方法に従い、続いて実施例１，段階ｂに関して記載された脱保護法を行い、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから表題化合物を製造した：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３＋２ＣＨ２），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３９−４．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５０−６．５３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０−７．５２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３５Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４についての計算値：６１４．０；実測値：６１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６０】
【０３０９】
５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
【０３１０】
【化６７】
2007525457.tif 000068
【０３１１】
ａ）１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノール
メチルリチウムの溶液（４６ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中の１．４Ｍ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ，５３．９ミリモル）の攪拌された溶液に、アルゴン下に−７８℃でゆっくり加えた。−７８℃において２０分の後、水（４００ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチングし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾固した。シリカ上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ，１：６：１）は、表題化合物（７．２ｇ，６６％）を黄色の油として与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＡｒＨ），２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．４２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
ｂ）［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］（１Ｓ）−カンファノエート及び［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］（１Ｓ）−カンファノエート
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノール（１０．２ｇ，５０．８ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ，２．０ミリモル）及び（１Ｓ）−カンファニルクロリド（１１．０ｇ，５０．８ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．３ｍＬ，５３．３ミリモル）をアルゴン下に、０℃においてゆっくり加えた。次いで反応混合物が室温に温まるのを許した。８時間後、真空中で溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＨＣＯ３に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルを介して濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解し、次いでヘキサン（３００ｍＬ）をゆっくり加えた。１０分後、表題化合物が結晶化し始めた。２０分後、柱状結晶を濾過し、少量（ｓｍａｌｌ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）のジクロロメタン／ヘキサン（１：５）で洗浄した。この化合物（４．８ｇ，２５％）は、表題化合物として特性化された：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０３１２】
濾液を蒸発させ、残留物をエーテル中で再結晶して他のジアステレオマー［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］（１Ｓ）−カンファノエートを与えた。
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］フタルイミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノール（１．０ｇ，４．９６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（７３０ｍｇ，４．９６ミリモル）及びフタルイミド（７３０ｍｇ，４．９６ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４６ｍＬ，７．４４ミリモル）をアルゴン下に、−７８℃において加えた。次いで反応混合物を２５℃に温めた。２時間後、減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：１）は、表題化合物（１．４ｇ，８５％）を無色の固体として与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１−７．８４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ，ＡｒＨ）。
ｄ）（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチルアミン
エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］フタルイミド（１．２ｇ，３．６３ミリモル）及びヒドラジン（１．２ｍＬ，３８．２ミリモル）の混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温で冷却した後、沈殿を濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。粗材料をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，４：１：５）、表題化合物（６００ｍｇ，８２％）を無色の油として与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．６０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
ｅ）５−［３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジアゼピンの合成のための一般的方法に従い、（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチルアミンから表題化合物を製造した：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３），１．６０−１．６９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．３８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６２−６．７０（ｍ，３Ｈ，２ＡｒＨ＋ＣＨ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
ｆ）５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（２．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２２０ｍｇ，４．３ミリモル）の溶液を、エタノール（５ｍＬ）中の５−［３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ，０．３０６ミリモル）の溶液に加えた。得られる溶液を８０℃に加熱し、鉄（２００ｍｇ，３．５８ミリモル）を加えた。８０℃で２時間の後、反応混合物を室温で冷却し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）は、表題化合物（２１０ｍｇ，９５％）を無色の固体として与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３），１．５７−１．６３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６３−３．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６０−６．６９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４についての計算値：７２１．０；実測値：７２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｇ）５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
実施例１，段階ｂに関して記載した方法に従い、５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を製造した（７６％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６３−１．６８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３７−２．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６１−６．６８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４についての計算値：６６５．０；実測値：６６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６１】
【０３１３】
５−［４−［（２−アミノ−４−クロロベンジル］−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
【０３１４】
【化６８】
2007525457.tif 000069
【０３１５】
ａ）５−［７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（４−クロロ−２−ニトロベンジル］−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンゾジアゼピンのジアルキル化のための一般的方法に関して記載した方法に従い、５−［７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−クロロ−２−ニトロベンジルクロリドから、表題化合物を製造した（６３％）：Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３１Ｈ３０ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ６についての計算値：６８９．０；実測値：６９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−［４−［（２−アミノ−４−クロロベンジル］−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
実施例６０，段階ｅ，ｆに関して記載した方法に連続的に従い、５−［７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）メチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を製造した（４６％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．７８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．３９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６８−６．７１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２７Ｈ２４ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ４についての計算値：６０３．０；実測値：６０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６２】
【０３１６】
４−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３１７】
【化６９】
2007525457.tif 000070
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．９１（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ２についての計算値：５３５．９；実測値５３７．０３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６３】
【０３１９】
４−（Ｒ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３２０】
【化７０】
2007525457.tif 000071
【０３２１】
ａ）１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール
４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（５．１４ｇ，３２．４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃において窒素雰囲気下に置いた。同温度を保持しながら３分間の間に、メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ，２２．３ｍＬ）を反応に加えた。添加の後、反応物を室温で１時間攪拌した。次いで反応物を氷水上に注ぎ、酢酸エチル及び塩酸１Ｎで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗材料を製造し、それを溶媒として５０％ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、５．１ｇの１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノールを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８６，１０．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．８６，８．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５１，３Ｈ）。
ｂ）２−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール（５．１ｇ，２９．２ミリモル）、フタルイミド（４．３ｇ，２９．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１１．４９ｇ，４３．８ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃において窒素雰囲気下に置いた。次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．８６ｇ，４３．８ミリモル）を一度に加えた。反応物を室温に置き、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、７０％ヘキサン−酢酸エチルを溶媒として用い、粗材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、４．０８ｇの２−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．９３，８．１４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．２９，３Ｈ）。
ｃ）１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン
２−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４．０８ｇ，１３．４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン（４ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃で１時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを溶媒として用いて粗材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、２．０ｇの１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９０，１０．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．９０，７．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６４，３Ｈ）。
ｄ）Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（２．０ｇ，１１．５ミリモル）をピリジン（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃において窒素雰囲気下に置いた。次いでトリフルオロ酢酸無水物（３．６３ｇ，１７．２ミリモル）を一度に加えた。反応物が室温に達するのを許し、１６時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、粗材料を酢酸エチル−水酸化ナトリウム１Ｎで抽出した。有機層を集め、塩酸（１Ｎ）及びブラインを用いて再度抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗材料を与え、５０％ヘキサン−酢酸エチルを溶媒として用いてそれをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１．３７４ｇのＮ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．９３，９．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９３，７．２９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）。
ｅ）Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．３７４ｇ，５．０９ミリモル）を室温で濃硫酸（２５ｍＬ）中に溶解した。氷水浴を用いて溶液を０℃に置き、硝酸カリウム（０．５６７ｇ，５．６０ミリモル）を加えた。反応物を同温度で１５分間攪拌し、次いで室温に達するのを許し、１６時間攪拌した。次いで反応物を氷水上に注ぎ、酢酸エチル−水で抽出した。有機層を集め、水酸化ナトリウム（１Ｎ）及びブラインを用いて再度抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗材料を与え、８０％ヘキサン−酢酸エチルを溶媒として用いてそれをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１．１３ｇのＮ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）。
ｆ）１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチルアミン
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２８６ｍｇ，０．９０９ミリモル）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ，１．０９ミリモル）の溶液を加えた。溶媒として酢酸エチルを用い、ＴＬＣにより反応を追跡した。２時間後、さらなる水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ，１．０９ミリモル）を加えた。反応物を室温で３日間攪拌した。次いで反応物を酢酸エチル−水酸化ナトリウム（１Ｎ）及びブラインを用いて抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗材料を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１４８ｍｇの１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチルアミンを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４３，３Ｈ）。
ｇ）４（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−３（Ｓ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
ジアゼピンの合成のための一般的方法に従って表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．９３，６．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＦＩＮ４Ｏ３についての計算値：６９６．０６；実測値６９６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６４】
【０３２２】
４（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−３（Ｓ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３２３】
【化７１】
2007525457.tif 000072
【０３２４】
この化合物は、実施例６３（段階ｇ）から副生成物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．９３，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ４についての計算値：６９４．０６；実測値６９４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６５】
【０３２５】
３（Ｓ）−（４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−４（Ｒ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３２６】
【化７２】
2007525457.tif 000073
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ３ＣＤ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．９３，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ３についての計算値：５６５．９；実測値５６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６６】
【０３２８】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３２９】
【化７３】
2007525457.tif 000074
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．５６（ｂｍ，１０Ｈ），３．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．１８（ｂｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３１Ｈ３４Ｃｌ２ＩＮ５Ｏ２についての計算値：７０５．１；実測値７０５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６７】
【０３３１】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３３２】
【化７４】
2007525457.tif 000075
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．７１−１．５２（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ２についての計算値：６５０．０７；実測値６５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６８】
【０３３４】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３３５】
【化７５】
2007525457.tif 000076
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ３１Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３についての計算値：６９２．０８；実測値６９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６９】
【０３３７】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３３８】
【化７６】
2007525457.tif 000077
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３１Ｈ３４Ｃｌ２ＩＮ５Ｏ２についての計算値：７０５．１；実測値７０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７０】
【０３４０】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３４１】
【化７７】
2007525457.tif 000078
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．０４−１．９０（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ２についての計算値：６３６．０６；実測値６３６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７１】
【０３４３】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３４４】
【化７８】
2007525457.tif 000079
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３についての計算値：６７８．０７；実測値６７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７２】
【０３４６】
４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３４７】
【化７９】
2007525457.tif 000080
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５についての計算値：６５４．０２；実測値６５４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７３】
【０３４９】
４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３５０】
【化８０】
2007525457.tif 000081
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３についての計算値：６７８．０７；実測値６７８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７４】
【０３５２】
４−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３５３】
【化８１】
2007525457.tif 000082
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．１０−２．７２（ｍ，１１Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ３２Ｃｌ２ＩＮ５Ｏ２についての計算値：６９１．１；実測値６９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７５】
【０３５５】
５−（２−アリルオキシ−４−クロロベンジルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【０３５６】
【化８２】
2007525457.tif 000083
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３３０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．３１（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５についての計算値：６９４．０５；実測値６９４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７６】
【０３５８】
４−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３５９】
【化８３】
2007525457.tif 000084
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．６９（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例７７】
【０３６１】
４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３６２】
【化８４】
2007525457.tif 000085
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），１．７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２についての計算値：５６４．９８；実測値５６５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７８】
【０３６４】
４−ベンジル−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３６５】
【化８５】
2007525457.tif 000086
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４３（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：４６８；実測値：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７９】
【０３６７】
７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（１−フェネチル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３６８】
【化８６】
2007525457.tif 000087
【０３６９】
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２４Ｈ２０ＢｒＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：４８２；実測値：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８０】
【０３７０】
１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３７１】
【化８７】
2007525457.tif 000088
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２についての計算値：５６５；実測値：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８１】
【０３７３】
３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３７４】
【化８８】
2007525457.tif 000089
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，５Ｈ），４．４４−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．７０（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ５についての計算値：７０８；実測値：７０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８２】
【０３７６】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
【０３７７】
【化８９】
2007525457.tif 000090
【０３７８】
ａ）（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
プロピン（２ｍＬ）を密封管中で−７８℃において凝縮させた。次いで（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（２００ｍｇ，０．３６２ミリモル）、ヨウ化銅（１５ｍｇ，０．０７８８ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ，０．０５５６ミリモル）、トリエチルアミン（２ｍＬ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）を加えた。密封管を閉じ、反応混合物が室温に温まるのを許した。１２時間後、反応混合物を−７８℃に冷却し、密封管を開け、激しい攪拌下で室温に温まるのを許した。次いで溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により精製し、表題化合物を無色の固体として与えた（１５０ｍｇ，８９％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についての計算値：４６３；実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ナトリウム塩
連続的に１位におけるジアゼピンのアルキル化のための一般的方法に従い、続いて実施例１，段階ｂを行い、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから表題化合物を製造した（５８％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．７４（ｍ，７Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４についての計算値：５６２；実測値：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８３】
【０３７９】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３８０】
【化９０】
2007525457.tif 000091
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４についての計算値：６６７；実測値：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８４】
【０３８２】
４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３８３】
【化９１】
2007525457.tif 000092
【０３８４】
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４についての計算値：６６７；測定値６６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８５】
【０３８５】
（３Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３８６】
【化９２】
2007525457.tif 000093
【０３８７】
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４についての計算値：６６７；測定値６６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８６】
【０３８８】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３８９】
【化９３】
2007525457.tif 000094
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７０（ｍ，５Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３についての計算値：６７８；実測値：６７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８７】
【０３９１】
（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３９２】
【化９４】
2007525457.tif 000095
【０３９３】
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３についての計算値：６７８；実測値：６７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８８】
【０３９４】
（３Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３９５】
【化９５】
2007525457.tif 000096
【０３９６】
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３についての計算値：６７８；実測値：６７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８９】
【０３９７】
３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３９８】
【化９６】
2007525457.tif 000097
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３ＩＮ３Ｏ２についての計算値：５８５；実測値：５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９０】
【０４００】
１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４０１】
【化９７】
2007525457.tif 000098
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２についての計算値：５７９；実測値：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９１】
【０４０３】
１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４０４】
【化９８】
2007525457.tif 000099
【０４０５】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びクロロホルム（５ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（１００ｍｇ，０．１７７ミリモル）の溶液に、アルゴン下に０℃において塩化アセチル（１５μＬ，０．２１２ミリモル）を加えた。次いでトリエチルアミン（３０μＬ，０．２１ミリモル）を滴下し、反応混合物が室温に温まるのを許した。３０分後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと１Ｎ重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４９ｍｇ，４５％）を無色の粉末として与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３についての計算値：６０７；実測値６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９２】
【０４０６】
１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アジド−３−ピリジル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４０７】
【化９９】
2007525457.tif 000100
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＩＮ６Ｏ２についての計算値：５５９；実測値：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９３】
【０４０９】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド
【０４１０】
【化１００】
2007525457.tif 000101
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４についての計算値：５７９；実測値：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９４】
【０４１２】
（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド
【０４１３】
【化１０１】
2007525457.tif 000102
【０４１４】
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４についての計算値：５７９；実測値：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９５】
【０４１５】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド
【０４１６】
【化１０２】
2007525457.tif 000103
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７１（ｍ，５Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３についての計算値：５９０；実測値：５９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９６】
【０４１８】
（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド
【０４１９】
【化１０３】
2007525457.tif 000104
【０４２０】
Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３についての計算値：５９０．１９；実測値：５９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９７】
【０４２１】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
【０４２２】
【化１０４】
2007525457.tif 000105
【０４２３】
ａ）４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
ボランメチルスルフィド錯体の溶液（１．６８ｍＬ，ＴＨＦ中の２Ｍ）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（５００ｍｇ，０．８３９ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。得られる溶液を６５℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を０℃で冷却し、ＮａＯＨ（１０ｍＬ，３Ｎ）をゆっくり加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を氷−冷水と酢酸エチルに分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２，１：２：１）による精製は粉末を与え、それをエーテル中で磨砕して表題化合物（３７０ｍｇ，７６％）を黄色の固体として与えた：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３についての計算値：５８０．９；実測値：５８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２ＩＮ３Ｏについての計算値：５５１．０；実測値：５５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９８】
【０４２４】
４−［１−（２−アミノ−６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド
【０４２５】
【化１０５】
2007525457.tif 000106
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝３３．６，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ４についての計算値：６５４．０；実測値：６５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９９】
【０４２７】
４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンメタンスルホネート
【０４２８】
【化１０６】
2007525457.tif 000107
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．６５−４．１１（ｍ，７Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３についての計算値：６９０．０；実測値：６９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１００】
【０４３０】
（３Ｓ）−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［（Ｒ）−２−（１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロクロリド
【０４３１】
【化１０７】
2007525457.tif 000108
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ５Ｏ３についての計算値：６９１．０；実測値：６９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０１】
【０４３３】
４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４３４】
【化１０８】
2007525457.tif 000109
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５−７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．３４−５．４０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６３（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．５４（ｍ，５Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３についての計算値：６６３．０；実測値６６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０２】
【０４３６】
３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４３７】
【化１０９】
2007525457.tif 000110
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３６（ｓ，１Ｈ），５．００−５．０４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．８８（ｍ，９Ｈ），１．７１−１．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４についての計算値：６７７．０；実測値６７７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０３】
【０４３９】
３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４４０】
【化１１０】
2007525457.tif 000111
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４−７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３についての計算値：６６３．０；実測値６６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０４】
【０４４２】
３−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４４３】
【化１１１】
2007525457.tif 000112
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９−８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３４−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３４（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３についての計算値：６６３．０；実測値６６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０５】
【０４４５】
３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４４６】
【化１１２】
2007525457.tif 000113
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．４６−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．３６−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４についての計算値：６５２．０；実測値６５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０６】
【０４４８】
３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４４９】
【化１１３】
2007525457.tif 000114
【０４５０】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の７−アセチル−３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド塩（２２ｍｇ，０．３３ミリモル）、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ，０．５５ミリモル）の溶液を８０℃に加熱した。２時間後、反応溶液を調製的ｔｌｃプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ＧＦ，２−Ｘ２０ｃｍ，２０００ミクロン）に適用し、塩化メチレン／ＭｅＯＨ  １０：１を用いて展開した。所望のバンドをこすり落とし、ＭｅＯＨで抽出し、濾過し、濃縮して表題化合物を与えた（２．４ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，３Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２−６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），１．６７−１．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３についての計算値：４８１．１；実測値４８２．１（（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０７】
【０４５１】
７−ヨード−４−ナフタレン−１−イルメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４５２】
【化１１４】
2007525457.tif 000115
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７６−１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．６０−６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６−６．００（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．１６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２７Ｈ１８Ｆ３ＩＮ２Ｏ３についての計算値：６０２．０；実測値６０３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０８】
【０４５４】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４５５】
【化１１５】
2007525457.tif 000116
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４５（ｓ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ４についての計算値：５４５．９；実測値５４７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０９】
【０４５７】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−７−ヨード−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４５８】
【化１１６】
2007525457.tif 000117
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５９−６．６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３２−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．４９（ｓ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２４Ｈ１６Ｆ３ＩＮ２Ｏ５についての計算値：５９６．０１；実測値５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１０】
【０４６０】
７−ヨード−４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４６１】
【化１１７】
2007525457.tif 000118
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５−８．４７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．５８−６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３ＩＮ３Ｏ３についての計算値：５６７．０；実測値５６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１１】
【０４６３】
４−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４６４】
【化１１８】
2007525457.tif 000119
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，７Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．３０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２についての計算値：５０１．９；実測値５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１２】
【０４６６】
３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−４−フェネチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４６７】
【化１１９】
2007525457.tif 000120
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８−１０．９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．７６（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．１０（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＩＮ２Ｏ２についての計算値：５１６．０；実測値５１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１３】
【０４６９】
４−ベンジル−７−ヨード−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４７０】
【化１２０】
2007525457.tif 000121
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２−７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．３４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３ＩＮ２Ｏ３についての計算値：５５２．０；実測値５５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１４】
【０４７２】
７−ヨード−４−フェネチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４７３】
【化１２１】
2007525457.tif 000122
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８−１１．０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．４０（ｍ，８Ｈ），６．５７−７．０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓスペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３ＩＮ２Ｏ３についての計算値：５６６．０；実測値５６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１５】
【０４７５】
蛍光ペプチドアッセイ
ＭＤＭ２残基１７−１２５に結合するｐ５３ペプチド類似体を用い、ｐ５３へのＭＤＭ２結合の阻害を測定した。この複合体の公開されている結晶構造（Ｋｕｓｓｉｅ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１９９６年，９４８−９５３）は、このフラグメントがｐ５３結合部位を含有することを確認しており、且つ我々はＭＤＭ２  ｐ５３相互作用のペプチド阻害剤であると記載されているｐ５３ペプチド類似体ＭＰＲＦＭＤＹＷＥＧＬＮのｘ−線構造を解析した（ｓｏｌｖｅｄ）（Ｂｏｔｔｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６９：１９９７年，７４４−７５６）。アッセイはＮ末端フルオレセインＲＦＭＤＹＷＥＧＬペプチド（Ｆ１  ９ｍｅｒ）を使用する。
【０４７６】
ｍｄｍ２  １７−１２５は、グルタチオンＳトランスフェラーゼ融合として以下の通りに作られた：残基１７−１２５をコードするｃＤＮＡを以下の通りにｐＧＥＸ４ｔ−３（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）中にクローニングした。鋳型として部分的ヒトｍｄｍ２配列を含有するＡＴＣＣアイテム番号３８４９８８及び以下のプライマー：前方（Ｆｏｒｗａｒｄ）：５’−ＣＴＣ  ＴＣＴ  ＣＧＧ  ＡＴＣ  ＣＣＡ  ＧＡＴ  ＴＣＣ  ＡＧＣ  ＴＴＣ  ＧＧＡ  ＡＣＡ  ＡＧＡ  Ｇ；逆方向（Ｒｅｖｅｒｓｅ）：５’−ＴＡＴ  ＡＴＡ  ＴＣＴ  ＣＧＡ  ＧＴＣ  ＡＧＴ  ＴＣＴ  ＣＡＣ  ＴＣＡ  ＣＡＧ  ＡＴＧ  ＴＡＣ  ＣＴＧ  ＡＧを用い、ＰＣＲを行なった。次いでＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩ（配列認識部位にプライマー中で下線を引いた）を用いてＰＣＲ産物を消化し、ゲル精製し、やはりＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩで消化されたｐＧＥＸ４ｔ−３中に連結した。プラスミドをＥ．コリ  Ｘ９０株中にトランスフェクションし、ＴＢ  ０．２％  グルコース  １００μｇ／ｍＬ  アンピシリン中で１．０のＯＤまで成長させ、１ｍＭ  ＩＰＴＧを用いて誘導した。誘導から５時間後に細胞を収穫し、遠心し、細胞ペーストのｇ当たり１０ｍＬのＰＢＳ中に再懸濁させた。Ａｖｅｓｔｉｎミクロフルーダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）中で細胞をライシスし、遠心し、上澄み液をグルタチオンセファロース４Ｂ樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に結合させた。樹脂をＰＢＳで洗浄し、２μｇ／ｍＬのトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）の添加によりＭＤＭ２  １７−１２５をＧＳＴから切断した。切断されたＭＤＭ２をＳｅｐｈａｒｏｓｅ  ＳＰ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上でさらに精製し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５  １５０ｍＭ  ＮａＣｌを用いて溶離させた。グルタチオンを５ｍＭまで加え、タンパク質を−７０℃で保存した。
【０４７７】
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，３ｍＭオクチルグルコシド中で３０ｎＭ  フルオレセインペプチド  Ｆ１  ９ｍｅｒ及び１２０ｎＭ  ＭＤＭ２  １７−１２５と一緒に試験化合物を１５分間インキュベーションした。その後、４８５ｎｍにおける励起及び５３０ｎｍにおける発光により、フルオレセイン標識の分極（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を測定した。バックグラウンドとしてＦ１  ９ｍｅｒを含むがＭＤＭ２を含まない緩衝液を用い、化合物を含まない標準のパーセントとして分極を表した。
【０４７８】
本発明の化合物はＭＤＭ２へのｐ５３の結合を阻害した。ＭＤＭ２とｐ５３の間の結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度の尺度であるＩＣ５０として、化合物の力価を測定した。本発明の化合物に関するＩＣ５０値は０．０５μＭ〜＞１００μＭの範囲であった。下記の例を参照されたい。
【０４７９】
化合物                                              範囲（μＭ）
４−［（Ｒ）−１（２−アミノ−４−クロロフェニル）エ
チル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨ
ード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン                        ０．１〜１．０
４−［（Ｒ）−１（２−アミノ−４−クロロフェニル）−
エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−７
−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン                        ０．１〜１．０
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）
−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，
５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］
［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸                ０．１〜１．０
（３Ｓ）−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）
エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１
−［（Ｒ）−２−（１−ピペラジニル）−２−オキソエチ
ル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンヒドロ
クロリド                                                    １．０〜２．０
４−（Ｒ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−フル
オロ−フェニル）−エチル］−３（Ｓ）−（４−クロロ−
フェニル）−７−ヨード−１−［２−モルホリン−４−イ
ル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン                        １．０〜３．０
【実施例１１６】
【０４８０】
錠剤調製物
それぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇの実施例１の化合物（「活性化合物」）を含有する錠剤を下記に示す通りに調製する：
２５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する投薬量のための錠剤
量−ｍｇ
活性化合物                    ２５．０      ５０．０      １００．００
微結晶性セルロース            ３７．２５    １００．０    ２００．０
改質食用コーンスターチ        ３７．２５    ４．２５      ８．５
ステアリン酸マグネシウム      ０．５０      ０．７５      １．５
活性化合物、セルロースのすべて及びコーンスターチの一部を混合し、顆粒化して１０％コーンスターチペーストとする。得られる顆粒を篩別し、乾燥し、コーンスターチの残り及びステアリン酸マグネシウムと配合する。得られる顆粒を次いで錠剤当たりにそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤に圧縮する。
【実施例１１７】
【０４８１】
静脈内用溶液調製物
実施例１の化合物（「活性化合物」）の静脈内用投薬形態物を以下の通りに調製する：
活性化合物                                        ０．５〜１０．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム                                ５〜５０ｍｇ
クエン酸                                          １〜１５ｍｇ
塩化ナトリウム                                    １〜８ｍｇ
注入用水（ＵＳＰ）                                １ｍｌに十分な量
上記の量を用い、注入用水（ＵＳＰ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄにより出版されたＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｆｏｒ  １９９５，１９９４年の１６３６頁を参照されたい）中の塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムのあらかじめ調製された溶液中に、活性化合物を室温で溶解する。
【０４８２】
さて本発明を十分に記載してきたが、本発明の範囲又はその態様に影響することなく、条件、配合及び他のパラメーターの広く且つ同等の範囲内で本発明を実施し得ることが当該技術分野における通常の熟練者により理解されるであろう。本明細書において引用されるすべての特許及び公開文献は、引用することによりその記載事項全体が完全に本明細書の内容となる。
【国際調査報告】
2007525457.tif 000125