(57)【要約】本発明は、概して有用な治療用および予防用分子である、炭化水素鎖部分を含む化合物、さらに詳細には炭化水素鎖の化学誘導体化を含む化合物に関する。本発明は、炭化水素鎖部分が官能基、一部分または薬剤に対する担体分子である化合物をさらに提供する。本発明の化合物は、癌、プロテインキナーゼ c(PKC) にもしくはNFkBに関係または関連する状態、心血管状態、疼痛、炎症状態、糖尿病のような血管状態また免疫状態、神経状態および一連のウイルスまたは原核生物もしくは真核生物による感染を含めた一連の状態の治療および予防に特に有用である。本発明は、薬学的組成物および医療処置の方法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者におけるNFκBに関係または関連する状態、PKCβに関係または関連する状態、糖尿病のような血管状態または免疫状態、炎症、神経状態、心血管疾患および疼痛より選択される状態の治療または予防のための方法であって、
式中、
R1が、約9〜約26個の炭素原子の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、かつ一つまたは複数のオキサ、チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシおよびペルオキシ置換を有してもよく；
R2、R4およびR6が、同じでもよく、かつそれぞれが、02、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C=O、OH、
2007522118.tif 000038
、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノ-酸ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、S(O)x-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロ、オキソ、アミジノおよびグアニジノ、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、アリール、ヘテロアリールならびにシアノから選択され、ここで、xおよびzが、0、1または2であり、かつyが、0、1、2または3であり、かつXが、O、SまたはNR8であり、Yが、OR9、SR10またはNR11Rl2であり、かつR8、R9、R10、R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、δが、0または1であり；
R3、R5およびR7のそれぞれが、それぞれ[(CH2)j (COOH)k]l、[(CH2)m (COOH)n]o および[(CH2)p (COOH)q]rであり、ここで、j、mおよびpのそれぞれが、0、1、2、3、4、5または6であり、k、nおよびqのそれぞれが、0、1または2であり、かつl、oおよびrのそれぞれが、0または1であり、
c  iおよびfのそれぞれが、0または1または2であり；
a、dおよびgのそれぞれが、0または1または2であり；
b、eおよびhのそれぞれが、0または1または2である
式（I）：
2007522118.tif 000039
で示される構造を有する化合物の有効量を該被験者に投与することを含み、
該投与が時間および条件において状態を予防または状態の一つもしくは複数の症状を改善するに十分である、方法。
【請求項２】
被験者が哺乳動物である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
哺乳動物がヒトである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
式（I）中、i、cおよびfのそれぞれが0（ゼロ）、i、cおよびfのうち二つが0（ゼロ）、もしくはi、cおよびfのうち一つが0（ゼロ）であるか；またはi、cおよびfのそれぞれが1であり；i、cおよびfのうち二つが1であり、もしくはi、cおよびfのうち一つが1であるか；またはi、cおよびfのそれぞれが2であり、i、cおよびfのうち二つが2であり、もしくはi、cおよびfのうち一つが2である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
式（I）中、g、aおよびdのそれぞれが0（ゼロ）、g、aおよびdのうち二つが0（ゼロ）、もしくはg、aおよびdのうち一つが0（ゼロ）であるか；またはg、aおよびdのそれぞれが1であり；g、aおよびdのうち二つが1であり、もしくはg、aおよびdのうち一つが1であるか；またはg、aおよびdのそれぞれが2であり、g、aおよびdのうち二つが2であり、もしくはg、aおよびdのうち一つが2である、請求項1または4記載の方法。
【請求項６】
式（I）中、h、bおよびeのそれぞれが0（ゼロ）、h、bおよびeのうち二つが0（ゼロ）、もしくはh、bおよびeのうち一つが0（ゼロ）であるか；またはh、bおよびeのそれぞれが1であり；h、bおよびeのうち二つが1であり、もしくはh、bおよびeのうち一つが1であるか；またはh、bおよびeのそれぞれが2であり、h、bおよびeのうち二つが2であり、もしくはh、bおよびeのうち一つが2である、請求項1または4または5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
L-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンより選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
アミノ酸の化学アナログが、α-アミノ酪酸、α-アミノ-α-メチルブチレート、アミノシクロプロパンカルボキシレート、アミノイソ酪酸、アミノノルボニルカルボキシレート、シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、D-アラニン、D-アルギニン、D-アスパラギン酸、メチルメチオニン、D-システイン、N-メチルノルロイシン、D-グルタミン、D-グルタミン酸、メチルオルニチン、D-ヒスチジン、N-メチルフェニルアラニン、D-イソロイシン、D-ロイシン、D-リジン、D-メチオニン、D-オルニチン、D-フェニルアラニン、D-プロリン、D-セリン、D-トレオニン、D-トリプトファン、D-チロシン、D-バリン、D-α-メチルアラニン、D-α-メチルアルギニン、D-α-メチルアスパラギン、D-α-メチルアスパルテート、D-α-メチルシステイン、D-α-メチルグルタミン、D-α-メチルヒスチジン、D-α-メチルイソロイシン、D-α-メチルロイシン、D-α-メチルリジン、D-α-メチルメチオニン、D-α-メチルオルニチン、D-α-メチルフェニルアラニン、D-α-メチルプロリン、D-α-メチルセリン、D-α-メチルトレオニン、D-α-メチルトリプトファン、D-α-メチルチロシン、D-α-メチルバリン、D-N-メチルアラニン、D-N-メチルアルギニン、D-N-メチルアスパラギン、D-N-メチルアスパルテート、D-N-メチルシステイン、D-N-メチルグルタミン、D-N-メチルグルタメート、D-N-メチルヒスチジン、D-N-メチルイソロイシン、D-N-メチルロイシン、D-N-メチルリジン、N-メチルシクロヘキシルアラニン、D-N-メチルオルニチン、N-メチルグリシン、N-メチルアミノイソブチレート、N-(1-メチルプロピル)グリシン、N-(2-メチルプロピル)グリシン、D-N-メチルトリプトファン、D-N-メチルチロシン、D-N-メチルバリン、γ-アミノ酪酸、L-t-ブチルグリシン、L-エチルグリシン、L-ホモフェニルアラニン、L-α-メチルアルギニン、L-α-メチルアスルテート、L-α-メチルシステイン、L-α-メチルグルタミン、L-α-メチルヒスチジン、L-α-メチルイソロイシン、L-α-メチルロイシン、L-α-メチルメチオニン、L-α-メチルノルバリン、L-α-メチルフェニルアラニン、L-α-メチルセリン、L-α-メチルトリプトファン、L-α-メチルバリン、N-(N-(2,2-ジフェニルエチル)カルバミルメチル）グリシンおよび1-カルボキシ-1-(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)シクロプロパンより選択される、請求項1または4または5または6記載の方法。
【請求項９】
サイトカインが、
2007522118.tif 000040
より選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
アポトーシスタンパク質が
2007522118.tif 000041
2007522118.tif 000042
2007522118.tif 000043
2007522118.tif 000044
2007522118.tif 000045
より選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
生存促進タンパク質が、Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1およびA1より選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
化合物が、
2007522118.tif 000046
2007522118.tif 000047
2007522118.tif 000048
2007522118.tif 000049
より選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
処置が、とりわけ神経障害性または神経性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、術後疼痛、多発性硬化症による疼痛、パーキンソン病または他の神経学的障害または自己免疫障害または不安の時期の後もしくはその間、遅発性筋肉痛、熱傷または感染の間もしくはその後または痙攣、ポリオ後疼痛、双極性障害、パニック発作または癲癇を含む疼痛のためのものである、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
処置が、大鬱病（単一エピソード、再発性、メランコリー型）；非定型鬱病；気分変調症；亜症候群性鬱病；激越性鬱病；抑鬱期；癌、糖尿病、または心筋梗塞後と共存する鬱病；退行期鬱病；双極性障害；心因性鬱病；内因性および反応性鬱病；強迫性障害；または過食症を含めた鬱病のためのものであり、さらにNAALADアーゼ阻害剤を疼痛（単独またはモルヒネ、コデインもしくはデキストロプロポキシフェンと組み合わせて与える）；強迫性人格障害；外傷後ストレス障害；高血圧症；アテローム性動脈硬化症；不安；神経性無食欲症；パニック；社会恐怖症；吃音症；睡眠障害；慢性疲労；アルツハイマー病に関連する認知障害；アルコール乱用；食欲障害；体重減少；広場恐怖症；記憶改善；健忘症；禁煙；ニコチン離脱症候群の症状；月経前症候群に関連する気分および/または食欲の異常；月経前症候群に関連する抑鬱気分および/または炭水化物欲求；ニコチン離脱に関連する気分異常、食欲異常または常習性に寄与する異常；概日リズム障害；境界人格障害；ヒポコンドリー；月経前症候群（PMS）；黄体後期不快気分障害；月経前不快気分障害；抜毛癖；他の抗鬱剤中止後の症状；攻撃的/間欠性爆発性障害；強迫性賭博；強迫性消費；強迫性性行為；精神活性物質使用障害；性障害；精神分裂病；早漏；またはストレス、苦悩、怒り、拒否感受性および精神的もしくは身体的エネルギーの欠如より選択される精神症状を患う患者を処置するために使用できる、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
処置が、中程度精神遅滞；重症精神遅滞；深度精神遅滞；詳細不明の精神遅滞；自閉性障害；広汎性発達障害NOS；注意欠陥多動性障害；行為障害、集団型；行為障害、単独攻撃型；行為障害、分離不能型；トゥレット障害；慢性運動性または発声性チック障害；一過性チック障害；チック障害NOS；アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、合併症なし；アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、せん妄を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、妄想を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、鬱病を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、合併症なし；アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、せん妄を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、妄想を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、鬱病を伴う；多発梗塞性痴呆、合併症なし；多発梗塞性痴呆、せん妄を伴う；多発梗塞性痴呆、妄想を伴う；多発梗塞性痴呆、鬱病を伴う；老人性痴呆NOS；初老性痴呆NOS；アルコール離脱せん妄；アルコール幻覚症；アルコール中毒に関連するアルコール性痴呆；アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経作用薬による中毒；アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経作用薬による妄想性障害；大麻妄想性障害；コカイン中毒；コカインせん妄；コカイン妄想性障害；幻覚薬性幻覚症；幻覚薬妄想性障害；幻覚薬気分障害；幻覚薬性幻覚薬後知覚障害；フェンシクリジン（PCP）または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる中毒；フェンシクリジン（PCP）または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによるせん妄；フェンシクリジン（PCP）または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる妄想性障害；フェンシクリジン（PCP）または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる気分障害；フェンシクリジン（PCP）または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる器質性精神障害NOS；その他または詳細不明の精神活性物質による中毒；その他または詳細不明の精神活性物質によるせん妄；その他または詳細不明の精神活性物質による痴呆；その他または詳細不明の精神活性物質による妄想性障害；その他または詳細不明の精神活性物質による幻覚症；その他または詳細不明の精神活性物質による気分障害；その他または詳細不明の精神活性物質による不安障害；その他または詳細不明の精神活性物質による人格障害；その他または詳細不明の精神活性物質による器質性精神障害NOS；せん妄；痴呆；器質性妄想症障害；器質性幻覚症；器質性気分障害；器質性不安障害；器質的人格障害；器質性精神障害；強迫性障害；外傷後ストレス障害；全般性不安障害；不安障害NOS；身体醜形障害；心気症（または心気的神経症）；身体化障害；鑑別不能型身体表現性障害；身体表現性障害NOS；間欠性爆発性障害；盗癖；病的賭博；放火癖；抜毛癖および衝動制御障害NOSのためのものである、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
処置が、緊張型精神分裂病、亜慢性期；緊張型精神分裂病、慢性期；緊張型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期；緊張型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；緊張型精神分裂病、寛解期；緊張型精神分裂病、詳細不明；解体型精神分裂病、慢性期；解体型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期；解体型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；解体型精神分裂病、寛解期；解体型精神分裂病、詳細不明；妄想型精神分裂病、亜慢性期；妄想型精神分裂病、慢性期；妄想型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期；妄想型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；妄想型精神分裂病、寛解期；妄想型精神分裂病、詳細不明；鑑別不能型精神分裂病、亜慢性期；鑑別不能型精神分裂病、慢性期；鑑別不能型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期；鑑別不能型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；鑑別不能型精神分裂病、寛解期；鑑別不能型精神分裂病、詳細不明；残遺型精神分裂病、亜慢性期；残遺型精神分裂病、慢性期；残遺型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期；残遺型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；残遺型精神分裂病、寛解期；残遺型精神分裂病、詳細不明；妄想性（パラノイド）障害；短期反応精神病；分裂病様障害；分裂感情障害；誘発性精神病障害；精神病NOS（非定型精神病）；双極性障害、混合型、重症、精神症状を伴わない；双極性障害、そう病型、重症、精神症状を伴わない；双極性障害、鬱病型、重症、精神症状を伴わない；双極性障害、混合型、精神症状を伴う；双極性障害、そう病型、精神症状を伴う；双極性障害、鬱病型、精神症状を伴う；双極性障害NOS；大鬱病、単一エピソード、精神症状を伴う；大鬱病、再発性、精神症状を伴う；妄想性人格障害；分裂病質人格障害；分裂病型人格障害；反社会的人格障害；および境界性人格障害のためのものである、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
処置が、不安障害、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、パニック障害の既往がない広場恐怖症、社会恐怖、単純恐怖、器質性不安障害、精神活性物質不安障害、分離不安障害、小児期または青年期の回避性障害、および過剰不安障害のためのものである、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
処置が、心血管疾患のためのものであり、該心血管疾患が脳卒中および全身血管系の任意の状態を含み、かつアテローム性動脈硬化症、慢性心不全および全身心疾患を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
式中、
R1が、約9〜約26個の炭素原子の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、かつ一つまたは複数のオキサ、チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシおよびペルオキシ置換を有してもよく;
R2、R4およびR6が、同じでもまたは異なっていてもよく、かつそれぞれが、02、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C=O、OH、
2007522118.tif 000050
、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノ-酸ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、S(O)x-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロ、オキソ、アミジノおよびグアニジノ、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、アリール、ヘテロアリールならびにシアノから選択され、ここで、xおよびzが、0、1または2であり、かつyが、0、1、2または3であり、かつXが、O、SまたはNR8であり、Yが、OR9、SR10またはNR11Rl2であり、かつR8、R9、R10、R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、δが、0または1であり；
R3、R5およびR7のそれぞれが、それぞれ[(CH2)j (COOH)k]l、 [(CH2)m (COOH)n]o および[(CH2)p (COOH)q] rであり、ここで、j、mおよびpのそれぞれが、0、1、2、3、4、5または6であり、k、nおよびqのそれぞれが、0、1または2であり、かつl、oおよびrのそれぞれが、0または1であり、
c、iおよびfのそれぞれが、0または1または2であり；
a、dおよびgのそれぞれが、0または1または2であり；ならびに
b、eおよびhのそれぞれが、0または1または2である
一般式（I）：
2007522118.tif 000051
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、炭化水素鎖部分を有する化合物に一般に関し、さらに詳細には炭化水素鎖の化学的誘導体化を有する化合物に関し、それらの化合物は有用な治療用分子および予防用分子である。本発明は、炭化水素鎖部分が官能基、一部分または薬剤に対する担体分子である化合物をさらに提供する。本発明の化合物は、癌、プロテインキナーゼc（PKC）もしくはNFκBに関係または関連する状態、心血管の状態、疼痛、炎症状態、糖尿病のような血管状態または免疫状態、神経状態および一連のウイルスまたは原核生物もしくは真核生物による感染を含めた一連の状態の治療および予防に特に有用である。本発明は、薬学的組成物および医学的処置の方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術の説明
対象明細書における参照の文献的詳細を本明細書の末尾にも挙げる。
【０００３】
本明細書における任意の従来技術に対する参照は、その従来技術が任意の国での共通の一般的な知識の部分を形成するという承認も、いかなる形態の示唆でもなく、そうとしてとらえられてもならない。
【０００４】
脂肪酸は、生体系に果たすその重要な役割に起因する最も独占的に研究されているクラスの化合物の一つである（Ferrante et al., The Neutrophils: New outlook for the old cells [Ed Garbilovich] Imperial College Press（1999）4:79-150（非特許文献1）; Sinclair and Gibson (Eds) Invited papers from the Third International Congress, American Oil Chemists' Society, Champaign, Illinois（1992） 1-482（非特許文献2））。脂肪酸は、4〜30個の炭素原子の鎖長を有する飽和脂肪酸、モノ飽和脂肪酸およびポリ不飽和脂肪酸からなる。ポリ不飽和脂肪酸（PUFA）は、メチレンに割込まれた二つ以上のシス二重結合を有する16〜30個の炭素原子を含む。
【０００５】
PUFAの命名は、炭化水素鎖中の炭素原子数、二重結合数および末端メチル基（ω炭素原子）からの最初の二重結合の位置の詳述を含む。例えば、PUFAであるアラキドン酸は、20個の炭素原子と、ω-炭素から6番目の炭素から始まる、メチレンに割込まれた四つのシス二重結合とを含む。すなわち、このPUFAは「アラキドン酸（20：6 n-6）」と称される。
【０００６】
由来する脂肪酸に基づいてPUFAを四つのファミリー（リノレイン酸（18：2 n-6）、α-リノレン酸（18：3 n-3）、オレイン酸（18：1 n-9）およびパルミトレイン酸（16：1 n-7））に類別できる。n-6およびn-3 PUFAは哺乳動物によって合成されることができず、それらは必須脂肪酸（EFA）として知られている。食物に入った状態で補給しなければならないリノレイン酸およびα-リノレン酸の脱飽和または伸長により、それらは哺乳動物の体に間接的に獲得される。
【０００７】
ω-3脂肪酸が一連の疾患に対してある防御を付与することは、今や十分に認識されている。多様な状態の処置に有用な合成脂肪が合成されてきた。
【０００８】
国際公開公報第96/11908号（特許文献1）、国際公開公報第96/13507号（特許文献2）、国際公開公報第97/38688号（特許文献3）、国際公開公報第01/21172号（特許文献4）および国際公開公報第01/21575号（特許文献5）は、MPシリーズ、PTシリーズ、LxシリーズおよびMP-PTハイブリッドシリーズと称される一連のPUFAを記載している。MPシリーズのPUFAのようなこれらのPUFAのいくつかは、崩壊に対する感受性が減少しており、よって天然ω-3脂肪酸の代謝の結果である酸素ラジカルの産生をはるかに起こしにくい。PTシリーズのPUFAも崩壊に抵抗するこの特性を有するが、追加的に、より可溶性である。MP-PTハイブリッドは、特に有用な抗炎症剤である。
【０００９】
前述の通り、天然ω-3脂肪酸は、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患および全身性狼瘡を含めた一連の状態の処置に有用であることが分かった。MP、PT、LxおよびMPPTハイブリッドシリーズのPUFAは、マラリアの処置、好中球活性の刺激または阻害、T細胞疾患の処置および癌の処置のためにも提案された。
【００１０】
PUFAのあらゆる活性を決定して、治療潜在性を有する天然構成員を同定するか、または合成誘導体を生成させる必要性が存在する。
【００１１】
【特許文献１】国際公開公報第96/11908号
【特許文献２】国際公開公報第96/13507号
【特許文献３】国際公開公報第97/38688号
【特許文献４】国際公開公報第01/21172号
【特許文献５】国際公開公報第01/21575号
【非特許文献１】Ferrante et al., The Neutrophils: New outlook for the old cells [Ed Garbilovich] Imperial College Press（1999）4:79-150
【非特許文献２】Sinclair and Gibson (Eds) Invited papers from the Third International Congress, American Oil Chemists' Society, Champaign, Illinois（1992） 1-482
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
本明細書にわたり、状況が別様を必要としない限り、「含む（comprise）」、または「含む（comprises）」もしくは「含んでいる（comprising）」という用語のような変形は、述べられた要素もしくは完全体または要素もしくは完全体の群の包含を意味するが、他の任意の要素もしくは完全体または要素もしくは完全体の群の除外を意味するわけではないものとする。
【００１３】
本発明によると、PUFAがとりわけプロテインキナーゼCβ（PKCβ）および/もしくはNFκBに関連または伴う状態の処置に、ならびに疼痛、炎症、糖尿病のような血管状態または免疫状態、心血管状態、アテローム性動脈硬化症、神経状態および一連のウイルス、原核生物または真核生物による感染の処置に有用であることが提案される。
【００１４】
特に、本発明は、被験者におけるNFκBに関係または関連する状態、PKCβに関係または関連する状態、糖尿病のような血管状態または免疫状態、炎症、神経状態、心血管疾患および疼痛からなるリストより選択される状態の治療または予防のための方法を考えており、該方法は、
式中、
R1は、約9〜約26個の炭素原子の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、一つまたは複数のオキサ、チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシおよびペルオキシ置換を有してもよく；
R2、R4およびR6は、同じでもまたは異なっていてもよく、かつそれぞれは、02、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C=O、OH、
2007522118.tif 000002
、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノ-酸ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、S(O)x-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロ、オキソ、アミジノおよびグアニジノ、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、アリール、ヘテロアリールならびにシアノから選択され、ここで、xおよびzは、0、1または2であり、yは、0、1、2または3であり、Xが、O、SまたはNR8であり、Yは、OR9、SR10またはNR11Rl2であり、かつR8、R9、R10、R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、δは、0または1であり；
R3、R5およびR7のそれぞれは、それぞれ[(CH2)j (COOH)k]l、 [(CH2)m (COOH)n]o および[(CH2)p (COOH)q]rであり、ここで、j、mおよびpのそれぞれは、0、1、2、3、4、5または6であり、k、nおよびqのそれぞれは、0、1または2であり、l、oおよびrのそれぞれは、0または1であり、
c、iおよびfのそれぞれは、0または1または2であり；
a、dおよびgのそれぞれは、0または1または2であり；
b、eおよびhのそれぞれは、0または1または2である
式（I）：
2007522118.tif 000003
で示される構造を有する化合物の有効量を該被験者に投与することを含み、
該投与は、状態を予防するか、またはその状態の一つまたは複数の症状を改善するに十分な時間および条件である。
【００１５】
本発明は、単離された天然PUFAと、合成分子または修飾分子とに及ぶ。対象分子は、PUFAがL-もしくはD-アミノ酸またはアミノ酸の化学アナログと複合している一連のハイブリッドも含む。
【００１６】
本発明は、単離された形態の、または薬学的組成物または処方物のような組成物中の上に定義したような一般式（I）の化合物にさらに及ぶ。
【００１７】
本発明は、NFκBもしくはPKCβに関連または伴う状態、疼痛、糖尿病および心血管疾患のような血管状態または免疫状態、アテローム性動脈硬化症、神経状態、炎症ならびに一連のウイルス、原核生物および真核生物による感染からなるリストより選択される状態の治療のための医薬の製造における、上に定義したような一般式（I）の化合物の使用をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、
式中、
R1は、約9〜約26個の炭素原子の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、一つまたは複数のオキサ、チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシおよびペルオキシ置換を有してもよく；
R2、R4およびR6は、同じでもまたは異なっていてもよく、かつそれぞれは、02、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C=O、OH、
2007522118.tif 000004
、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノ-酸ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、S(O)x-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロ、オキソ、アミジノおよびグアニジノ、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、アリール、ヘテロアリールならびにシアノから選択され、ここで、xおよびzは、0、1または2であり、yは、0、1、2または3であり、Xが、O、SまたはNR8であり、Yは、OR9、SR10またはNR11Rl2であり、かつR8、R9、R10、R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、δは、0または1であり；
R3、R5およびR7のそれぞれは、それぞれ[(CH2)j (COOH)k]l、[(CH2)m (COOH)n]o および[(CH2)p (COOH)q]rであり、ここで、j、mおよびpのそれぞれは、0、1、2、3、4、5または6であり、k、nおよびqのそれぞれは、0、1または2であり、l、oおよびrのそれぞれは、0または1であり、
c、iおよびfのそれぞれは、0または1または2であり；ならびに
a、dおよびgのそれぞれは、0または1または2であり；
b、eおよびhのそれぞれは、0または1または2である
式（I）：
2007522118.tif 000005
で示される化合物も提供する。
【００１９】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、
式中、
R1は、約9〜約26個の炭素原子の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、一つまたは複数のオキサ、チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシおよびペルオキシ置換を有してもよく；
R2、R4およびR6は、同じでもまたは異なっていてもよく、かつそれぞれは、02、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C=O、OH、
2007522118.tif 000006
、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノ-酸ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、S(O)x-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロ、オキソ、アミジノおよびグアニジノ、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、アリール、ヘテロアリールならびにシアノから選択され、ここで、xおよびzは、0、1または2であり、yは、0、1、2または3であり、Xが、O、SまたはNR8であり、Yは、OR9、SR10またはNR11Rl2であり、かつR8、R9、R10、R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、δは、0または1であり；
R3、R5およびR7のそれぞれは、それぞれ[(CH2)j (COOH)k]l、 [(CH2)m (COOH)n]o および[(CH2)p (COOH)q] rであり、ここで、j、mおよびpのそれぞれは、0、1、2、3、4、5または6であり、k、nおよびqのそれぞれは、0、1または2であり、l、oおよびrのそれぞれは、0または1であり、
c、iおよびfのそれぞれは、0または1または2であり；ならびに
a、dおよびgのそれぞれは、0または1または2であり；
b、eおよびhのそれぞれは、0または1または2である
一般式（I）：
2007522118.tif 000007
で示される化合物を提供する。
【００２０】
さらに詳細には、本発明は、被験者におけるNFκBに関係または関連する状態、PKCβに関係または関連する状態、糖尿病のような血管状態または免疫状態、炎症、神経状態、心血管疾患および疼痛からなるリストより選択される状態の治療または予防のための方法を考えており、該方法は、
式中、
R1は、約9〜約26個の炭素原子の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、一つまたは複数のオキサ、チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシおよびペルオキシ置換を有してもよく；
R2、R4およびR6は、同じでもまたは異なっていてもよく、かつそれぞれは、02、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C=O、OH、
2007522118.tif 000008
、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノ-酸ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、S(O)x-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロ、オキソ、アミジノおよびグアニジノ、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、アリール、ヘテロアリールならびにシアノから選択され、ここで、xおよびzは、0、1または2であり、yは、0、1、2または3であり、Xが、O、SまたはNR8であり、Yは、OR9、SR10またはNR11Rl2であり、かつR8、R9、R10、R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、δは、0または1であり；
R3、R5およびR7のそれぞれは、それぞれ[(CH2)j (COOH)k]l、[(CH2)m (COOH)n]o および[(CH2)p (COOH)q] rであり、ここで、j、mおよびpのそれぞれは、0、1、2、3、4、5または6であり、k、nおよびqのそれぞれは、0、1または2であり、l、oおよびrのそれぞれは、0または1であり、
c  iおよびfのそれぞれは、0または1または2であり；
a、dおよびgのそれぞれは、0または1または2であり；
b、eおよびhのそれぞれは、0または1または2である
式（I）：
2007522118.tif 000009
で示される構造を有する化合物の有効量を該被験者に投与することを含み、
該投与は状態を予防するか、または状態の一つもしくは複数の症状を改善するに十分な時間および条件である。
【００２１】
i、cおよびfが0である場合、式（I）の化合物は、
式中、約9から約26個の炭素原子長のa"個の炭素の炭化水素鎖を表し、その炭化水素鎖は飽和または不飽和であり、一つまたは複数のオキサ、チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシおよび/またはペルオキシ置換を有し、a'は0、1、2または3でありうる
式（II）： 
[C(H)a']a"          （II）
で示されるような直鎖炭化水素鎖を含みうる。
【００２２】
式Iの化合物は、l、cまたはfのうち二つが0であること、および残りのi、cまたはfのうち一つが1であることも含みうる。例えば、iおよびfがそれぞれ0であるならば、結果として生じる化合物は、
式中、R1、R2、R3、aおよびbは、上に定義されたとおりである
式（III）：
R1-[R2]a-[R3]b        （III）
で示される構造を有する。
【００２３】
式（III）の化合物が、a、oおよびbがそれぞれ1であることを含むならば、結果として生じる化合物は、
式中、R1およびR3は上に定義されたとおりである
式（IV）：
R1-R3                （IV）
で示される構造を有する。
【００２４】
R3が[(CH2)j(COOH)k]lならば、式（IV）は、
式中、R1、j、kおよびlは、上に表すとおりである
式（V）： 
R1-[(CH2)j(COOH)k]l    （V）
で示される化合物として表すことができる。
【００２５】
好ましい態様では、lは、飽和または不飽和脂肪酸である。別の好ましい態様では、飽和または不飽和脂肪酸は、一つまたは複数のβ-オキサ、α-オキサ、γ-オキサ、β-チア、α-チア、γ-チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシ、ペルオキシ、パーアセチルまたは他の保護されたヒドロペルオキシ置換を有する。置換は炭素原子または水素原子のレベルでありうる。
【００２６】
式（V）の化合物の例は以下を含む。
2007522118.tif 000010
【００２７】
R1が一置換を含む化合物の例は以下を含む。
2007522118.tif 000011
2007522118.tif 000012
【００２８】
[[R6]g-[R7]h]i、[R2]a-[R3]b]cおよび／または[[R4]d-[R5]e]f のそれぞれが多様な形態で提示される場合、それらの多様な形態は直鎖状に提示されうる。例えば、もしもiおよびfがそれぞれ0であり、aが3であり、bが1であり、cが1であるならば、化合物は、式（VI）： 
R1-R2-R2-R2-R3      （VI）
で示されるように表すことができる。
【００２９】
他方でもしもcが2ならば、化合物は、式（VII）：
2007522118.tif 000013
で示されるように表される。
【００３０】
化合物がカルボキシメチル誘導体である場合の非限定的な一例では、式（I）における値は以下のとおりである。
iは0、cおよびfはそれぞれ1であり、aおよびdは0、かつR3およびR5はそれぞれ[(CH2)j(COOH)k]lおよび[(CH2)m(COOH)n]oであり、ここで一例では、
jおよびmは、それぞれ0、
lおよびoは、それぞれ1であり、かつ
kおよびnは、それぞれ1であり、
結果として、式（VIII）： 
2007522118.tif 000014
で示される化合物を生じる。
【００３１】
しかしさらに一般的には、jは1であることができ、mは2であることができ、結果として、式（IX）： 
2007522118.tif 000015
で示される化合物を生じる。
【００３２】
本明細書における「約9〜約26の炭素原子」についての言及には、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25および26個の炭素原子を含む。
【００３３】
式（I）の化合物は、i、cおよびfのそれぞれを0（ゼロ）として、i、cおよびfのうち二つを0（ゼロ）として、もしくはi、cおよびfのうち一つを0（ゼロ）として；またはi、cおよびfのそれぞれを1として、i、cおよびfのうち二つを1として、もしくはi、cおよびfのうち一つを1として；またはi、cおよびfのそれぞれを2として、i、cおよびfのうち二つを2として、もしくはi、cおよびfのうち一つを2として、有しうる。
【００３４】
式（I）の化合物は、g、aおよびdのそれぞれを0（ゼロ）として、g、aおよびdのうち二つを0（ゼロ）として、もしくはg、aおよびdのうち一つを0（ゼロ）として；またはg、aおよびdのそれぞれを1として、g、aおよびdのうち二つを1として、もしくはg、aおよびdのうち一つを1として；またはg、aおよびdのそれぞれを2として、g、aおよびdのうち二つを2として、もしくはg、aおよびdのうち一つを2として、有しうる。
【００３５】
式（I）の化合物は、h、bおよびeのそれぞれを0（ゼロ）として、h、bおよびeのうち二つを0（ゼロ）として、もしくはh、bおよびeのうち一つを0（ゼロ）として；またはh、bおよびeのそれぞれを1として、h、bおよびeのうち二つを1として、もしくはh、bおよびeのうち一つを1として；またはh、bおよびeのそれぞれを2として、h、bおよびeのうち二つを2として、もしくはh、bおよびeのうち一つを2として、有しうる。
【００３６】
本発明のこれらの局面は、天然PUFAと合成、修飾または誘導体化PUFAとにわたる。さらに、式（I）から（VIII）にわたり包含される修飾PUFAには、L-アミノ酸、D-アミノ酸もしくはアミノ酸アナログまたはペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質中に存在するようなアミノ酸の配列に複合した天然または合成、誘導体化もしくは修飾PUFAが含まれる。後者の局面には、サイトカイン、増殖因子、プロテアーゼ、酵素、アポトーシスタンパク質および生存促進タンパク質の形態のタンパク質が含まれる。
【００３７】
L-アミノ酸の例には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが含まれる。
【００３８】
アミノ酸の化学アナログの例には、α-アミノ酪酸、α-アミノ-α-メチルブチレート、アミノシクロプロパンカルボキシレート、アミノイソ酪酸、アミノノルボルニルカルボキシレート、シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、D-アラニン、D-アルギニン、D-アスパラギン酸、メチルメチオニン、D-システイン、N-メチルノルロイシン、D-グルタミン、D-グルタミン酸、メチルオルニチン、D-ヒスチジン、N-メチルフェニルアラニン、D-イソロイシン、D-ロイシン、D-リジン、D-メチオニン,D-オルニチン、D-フェニルアラニン、D-プロリン、D-セリン、D-トレオニン、D-トリプトファン、D-チロシン、D-バリン、D-α-メチルアラニン、D-α-メチルアルギニン、D-α-メチルアスパラギン、D-α-メチルアスパルテート、D-α-メチルシステイン、D-α-メチルグルタミン、D-α-メチルヒスチジン、D-α-メチルイソロイシン、D-α-メチルロイシン、D-α-メチルリジン、D-α-メチルメチオニン、D-α-メチルオルニチン、D-α-メチルフェニルアラニン、D-α-メチルプロリン、D-α-メチルセリン、D-α-メチルトレオニン、D-α-メチルトリプトファン、D-α-メチルチロシン、D-α-メチルバリン、D-N-メチルアラニン、D-N-メチルアルギニン、D-N-メチルアスパラギン、D-N-メチルアスパルテート、D-N-メチルシステイン、D-N-メチルグルタミン、D-N-メチルグルタメート、D-N-メチルヒスチジン、D-N-メチルイソロイシン、D-N-メチルロイシン、D-N-メチルリジン、N-メチルシクロヘキシルアラニン、D-N-メチルオルニチン、N-メチルグリシン、N-メチルアミノイソブチレート、N-(1-メチルプロピル)グリシン、N-(2-メチルプロピル)グリシン、D-N-メチルトリプトファン、D-N-メチルチロシン、D-N-メチルバリン、γ-アミノ酪酸、L-t-ブチルグリシン、L-エチルグリシン、L-ホモフェニルアラニン、L-α-メチルアルギニン、L-α-メチルアスパルテート、L-α-メチルシステイン、L-α-メチルグルタミン、L-α-メチルヒスチジン、L-α-メチルイソロイシン、L-α-メチルロイシン、L-α-メチルメチオニン、L-α-メチルノルバリン、L-α-メチルフェニルアラニン、L-α-メチルセリン、L-α-メチルトリプトファン、L-α-メチルバリン、N-（N-(2,2-ジフェニルエチル)カルバミルメチル)グリシンおよび1-カルボキシ-1-(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)シクロプロパンが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００３９】
サイトカインの例には、
2007522118.tif 000016
が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００４０】
アポトーシスタンパク質の例には、
2007522118.tif 000017
2007522118.tif 000018
2007522118.tif 000019
2007522118.tif 000020
2007522118.tif 000021
2007522118.tif 000022
が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００４１】
生存促進タンパク質の例には、Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1およびA1が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００４２】
本発明により考えられているPUFAの例には、以下が含まれる。
2007522118.tif 000023
2007522118.tif 000024
2007522118.tif 000025
2007522118.tif 000026
2007522118.tif 000027
2007522118.tif 000028
2007522118.tif 000029
【００４３】
本発明は、とりわけ疼痛、癌、PKCおよび/またはNFκBに関連または関係する状態、血管状態および/または免疫状態、炎症状態、神経状態ならびに感染の処置を狙いとする。
【００４４】
本発明により考えられている他の化合物には、下記を含む；β-オキサ 23:0、β-チア 23:0、β-オキサ 23:4 (n-6)、β-オキサ 21:3 (n-6);β-オキサ 21:3 (n-3)、β-オキサ 25:6 (n-3)、β-オキサ 21:4 (n-3)、β-チア 23:4 (n-6)、β-チア 21:3 (n-6)、β-チア 21:3 (n-3)、γ-チア 24:4 (n-6)、γ-チア 22:3 (n-6)、γ-チア 22:3 (n-3)、β-チア 25:6 (n-3)、α-CH2CO2H-β-チア 23:4 (n-6)、15-OOCMe2OMe 20:4 (n-6)、15-OOCMe2OMe β-オキサ 23:4 (n-6)、13-OH-β-オキサ 21:3 (n-6)、13-OH-β-オキサ 21:3 (n-3)、20:4 (n-6)-gly、20:4 (n-6)-asp、20:5 (n-3)-gly、20:5 (n-3)-asp、22:6 (n-3)-gly、22:6 (n-3)-asp、18:3 (n-6)-gly、18:3 (n-6)-asp、18:3 (n-3)-gly、18:3 (n-3)-asp、19:0-NO2、19:3 (n-3)-NO2、19:3 (n-6)-NO2、21:4 (n-6)-NO2、23:6 (n-3)-NO2、γ-NO2 21:0、γ-N02 23:4 (n-6)およびγ,γ(COOH)、21:4 (n-6)NO2。
【００４５】
本発明は、とりわけ神経障害性または神経性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、術後疼痛、多発性硬化症による疼痛、パーキンソン病または他の神経学的障害または自己免疫障害または不安の時期の後もしくはその間、遅発性筋肉痛、熱傷または感染の間もしくはその後または痙攣、ポリオ後疼痛、双極性障害、パニック発作または癲癇を含む疼痛のための処置を特に狙いとする。
【００４６】
本発明に従って処置できる神経疾患には、大鬱病（単一エピソード、再発性、メランコリー型）：非定型鬱病;気分変調症;亜症候群性鬱病；激越性鬱病；抑鬱期；癌、糖尿病、または心筋梗塞後と共存する鬱病；退行期鬱病：双極性障害：心因性鬱病：内因性および反応性鬱病;強迫性障害；または過食症を含めた鬱病を含め、さらにNAALADアーゼ阻害剤を疼痛（単独またはモルヒネ、コデインもしくはデキストロプロポキシフェンと組み合わせて与える）；強迫性人格障害；外傷後ストレス障害；高血圧症；アテローム性動脈硬化症；不安；神経性無食欲症；パニック；社会恐怖症;吃音症；睡眠障害；慢性疲労；アルツハイマー病に関連する認知障害；アルコール乱用；食欲障害；体重減少；広場恐怖症；記憶改善；健忘症；禁煙；ニコチン離脱症候群の症状；月経前症候群に関連する気分および/または食欲の異常;月経前症候群に関連する抑鬱気分および/または炭水化物欲求；ニコチン離脱に関連する気分異常、食欲異常または常習性に寄与する異常；概日リズム障害；境界人格障害；ヒポコンドリー；月経前症候群（PMS）；黄体後期不快気分障害；月経前不快気分障害；抜毛癖；他の抗鬱剤中止後の症状；攻撃的/間欠性爆発性障害；強迫性賭博；強迫性消費;強迫性性行為；精神活性物質使用障害；性障害；精神分裂病；早漏；またはストレス、苦悩、怒り、拒否感受性および精神的もしくは身体的エネルギーの欠如より選択される精神症状を患う患者を処置するために使用できる。
【００４７】
本発明に従って処置できる病理学的および精神的状態の他の例は、以下であるが、これらに限定されるわけではない：中程度精神遅滞;重度精神遅滞;最重度精神遅滞；詳細不明の精神遅滞；自閉性障害；広汎性発達障害NOS；注意欠陥多動性障害；行為障害、集団型；行為障害、単独攻撃型；行為障害、分離不能型；トゥレット障害;慢性運動性または発声性チック障害；一過性チック障害；チック障害NOS；アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、合併症なし；アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、せん妄を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、妄想を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、鬱病を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、合併症なし；アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、せん妄を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、妄想を伴う；アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、鬱病を伴う；多発梗塞性痴呆、合併症なし；多発梗塞性痴呆、せん妄を伴う；多発梗塞性痴呆、妄想を伴う；多発梗塞性痴呆、鬱病を伴う；老人性痴呆NOS；初老性痴呆NOS；アルコール離脱せん妄；アルコール幻覚症；アルコール中毒に関連するアルコール性痴呆；アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経作用薬による中毒；アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経作用薬による妄想性障害；大麻妄想性障害；コカイン中毒；コカインせん妄；コカイン妄想性障害；幻覚薬性幻覚症；幻覚薬妄想性障害；幻覚薬気分障害；幻覚薬性幻覚薬後知覚障害；フェンシクリジン(PCP）または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる中毒；フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによるせん妄；フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる妄想性障害；フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる気分障害；フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる器質性精神障害NOS；その他または詳細不明の精神活性物質による中毒；その他または詳細不明の精神活性物質によるせん妄；その他または詳細不明の精神活性物質による痴呆；その他または詳細不明の精神活性物質による妄想性障害；その他または詳細不明の精神活性物質による幻覚症；その他または詳細不明の精神活性物質による気分障害；その他または詳細不明の精神活性物質による不安障害；その他または詳細不明の精神活性物質による人格障害；その他または詳細不明の精神活性物質による器質性精神障害NOS；せん妄;痴呆；器質性妄想症障害;器質性幻覚症；器質性気分障害；器質性不安障害；器質的人格障害；器質性精神障害；強迫性障害；外傷後ストレス障害；全般性不安障害；不安障害NOS；身体醜形障害；心気症(または心気的神経症)；身体化障害；鑑別不能型身体表現性障害；身体表現性障害NOS；間欠性爆発性障害；盗癖；病的賭博；放火癖；抜毛癖および衝動制御障害NOS。
【００４８】
本発明に記載のように処置できる病理学的および精神的状態の追加の例は、以下である：緊張型精神分裂病、亜慢性期；緊張型精神分裂病、慢性期；緊張型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期;緊張型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；緊張型精神分裂病、寛解期；緊張型精神分裂病、詳細不明;解体型精神分裂病、慢性期；解体型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期；解体型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；解体型精神分裂病、寛解期；解体型精神分裂病、詳細不明；妄想型精神分裂病、亜慢性期;妄想型精神分裂病、慢性期；妄想型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期；妄想型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；妄想型精神分裂病、寛解期；妄想型精神分裂病、詳細不明；鑑別不能型精神分裂病、亜慢性期；鑑別不能型精神分裂病、慢性期;鑑別不能型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期；鑑別不能型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；鑑別不能型精神分裂病、寛解期；鑑別不能型精神分裂病、詳細不明；残遺型精神分裂病、亜慢性期;残遺型精神分裂病、慢性期；残遺型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期;残遺型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期；残遺型精神分裂病、寛解期；残遺型精神分裂病、詳細不明;妄想性（パラノイド）障害;短期反応精神病；分裂病様障害；分裂感情障害;誘発性精神病障害;精神病NOS（非定型精神病）；双極性障害、混合型、重症、精神症状を伴わない；双極性障害、そう病型、重症、精神症状を伴わない；双極性障害、鬱病型、重症、精神症状を伴わない；双極性障害、混合型、精神症状を伴う；双極性障害、そう病型、精神症状を伴う；双極性障害、鬱病型、精神症状を伴う；双極性障害NOS；大鬱病、単一エピソード、精神症状を伴う；大鬱病、再発性、精神症状を伴う；妄想性人格障害；分裂病質人格障害；分裂病型人格障害；反社会的人格障害；および境界性人格障害。
【００４９】
本発明に従って処置できる不安障害は、以下であるが、これらに限定されるわけではない：不安障害、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、パニック障害の既往がない広場恐怖症、社会恐怖、単純恐怖、器質性不安障害、精神活性物質不安障害、分離不安障害、小児期または青年期の回避性障害、および過剰不安障害。
【００５０】
心臓血管病についての言及には、脳卒中および全身血管系の任意の状態を含み、かつアテローム性動脈硬化症、慢性心不全および全身心疾患を含む。
【００５１】
本明細書で考察される他の状態は、下記を含むが、これらに限定されない：成人呼吸窮迫症候群、A-β-リポ蛋白血症、A-V、A β-2-ミクログロブリンアミロイドーシス、A-T、A1AD、A1AT、エーゲナーズ（Aagenaes）、アースコグ（Aarskog）症候群、アースコグ・スコット）（Aarskog-Scott）症候群、エース・スミス（Aase-smith）症候群、エース（Aase）症候群、AAT、アブデルハルデン・コフマン・リグナック（Abderhalden-Kaufmann-Lignac）症候群、腹筋欠損症候群、腹壁異常、腹部てんかん、腹性片頭痛、外転筋痙攣性発声障害、アバークロンビー（Abercrombie）症候群、眼瞼巨口症（blepharon Macrostomia）症候群、ABS、HPRTの欠損症、脳梁シンゲル型（Corpus Callosum Schinzel Type）の欠損症、手足頭皮および頭蓋骨（Limbs Scalp and Skull）の欠損異常、月経プライマー（Menstruation Primar）の欠損症、HGPRTの欠損症、吸収高シュウ酸尿腸内Aアブト・レッテレル・シヴェ病（Absorptive Hyperoxaluriaor Enteric, Abt-Letterer-Siwe）疾患、ACADL、ACADM欠損症、ACADM、ACADS、有棘赤血球増加症神経障害、有棘赤血球増加症、棘融解水疱症、黒色表皮症、アカントーシス水疱症、インスリン抵抗A型を伴った黒色表皮症、インスリン抵抗B型を伴った黒色表皮症、表皮肥厚母斑、無カタラーゼ血症、無カタラーゼ症、ACC、付属の房室伝導路、付属の房室伝導路、無頭症、心臓障害を伴ったACF、アカラシア、アシャール・ティエール症候群、アシャール（ACHARD ）(マリファン異型)、アシャール症候群、無胆汁尿性黄疸、軟骨無形成、軟骨無形成IV型、 軟骨無形成III型、軟骨形成不全症、遅発性軟骨形成不全症、軟骨発育不全小人症、ハクション症候群、全色盲（Achromat）、色覚異常（Achromatope）、色盲症（Achromatopic）、色盲、無色母斑（Achromic Nevi）、酸性セラミダーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、酸性βグルコシダーゼ欠損症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、一過性運動失調および衰弱を伴った血症、アシドーシス、足根骨骨端（Tarsoepiphyseal）病的組織結合、ACM、聴神経鞘腫、聴神経腫、脚形成不全を伴ったACPS、ACPSII、ACPS IV、ACPS III、痙攣性疾患を伴った後天性失語症、後天性ブラウン症候群、後天性てんかん失語症、後天性因子XIII欠損症、後天性ACCの形状（胎内に居る間の感染による）、後天性高シュウ酸尿症、後天性低ガンマグロブリン血症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、後天性鉄過剰、後天性部分的リポジストロフィ、後天性遊走脾、ACR、顔面および性器異常を伴った末端骨形成不全症、尖端腎（Acro Renal）、先端脳梁症候群シンゲル型、尖頭合指症、尖頭合指症I型、尖頭合指症I型亜類I型、尖頭合指症II型、尖頭合指症III型、尖頭合指症IV型、尖頭合指症V型(ACS5 またはACS V)亜類I型、尖頭（蓋）症頭蓋骨非対象および軽度合指症、尖頭（蓋）症、先端軟骨過形成症、腸性先端皮膚炎、先端骨形成不全症、先端ジストロフィ神経障害、四肢顔面骨形成不全症ナーゲル（Nager）型、四肢顔面骨形成不全症軸後型、四肢顔面骨形成不全症ジーニー・ウィーデップ（Genee-Wiedep）型、家族性肢端早老症、先端巨大症、遺伝性肢端疼痛症、遠位中間肢形成異常症、遠位中間肢小人症、先端短肢骨格異形成症、先端短肢異形成症、骨格および下顎骨における骨粗鬆症および変化を伴った先端骨溶解症、先端骨溶解症、先端異常感覚、ACS I、ACS II型、ACS III型、ACS、ACS3、ACTH欠損症、動作性ミオクローヌス、急��上腕神経炎症候群、急性上腕神経根炎症候群、急性大脳ゴーシェ疾患、急性胆管炎、急性播種性脳脊髄神経根障害、急性播種性組織球増殖症-X、急性出血性灰白脳炎、急性特発性多発性神経炎、急性免疫媒介多発性神経炎、急性幼児型ペリツェウス・メルツバッハー（Pelizaeus-Merzbacher）脳硬化症、急性間欠性ポルフィリン症、急性ポルフィリン症、急性サルコイドーシス、急性肩神経炎、急性中毒性表皮剥離、長鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症、短鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症、アシル-CoAジヒドロキシアセトンアシル基転移酵素、アシル-コエンザイムA酸化酵素欠損症、ADA、ADA欠損症、アダムコンプレックス（Adam Complex）、アダマンチアデス・ベーチェット（Adamantiades-Behcet）症候群、エナメル上皮腫、アダムズ・オリバー（Adams Oliver）症候群、適応性結腸炎、ADD複合型、ADD、脳硬化症を伴ったアジソン病、アジソン貧血、アジソン病、アジソン・ビールメル貧血、アジソン−シルダー（Addison-Schilder）病、アジソン悪性貧血、内転性親指（Adducted Thumbs）知能低下症、内転筋痙攣性（Spasmodic）発生障害、内転筋痙攣性（Spastic）発生障害、老婦人の腺腫関連男性化、結腸直腸の腺腫症、結腸腺腫様ポリポーシス、家族性腺腫性ポリポーシス、アデノシン・デアミナーゼ欠損症、アデニロスクシナーゼ欠損症、ADHD多動性−衝動性優位型、ADHD注意力障害優位型、ADHD（注意欠陥多動性障害）、癒着性くも膜炎、アディー（Adie）症候群、アディー（Adie's）症候群、アディー緊張性瞳孔、アディー瞳孔、脂肪形成（Adipogenital）網膜色素変性症（Retinitis Pigmentosa）多指症、脂肪形成-網膜色素変性症（Retinitis Pigmentosa）症候群、疼痛性肥胖症（Adiposa Dolorosa）、有痛脂肪症、脂肪性器性ジストロフィー、早発性シスチン蓄積症、ADPKD、副腎皮質腺腫（Adrenal Cortex Adenoma）、副腎疾患、下垂体ACTH(副腎皮質刺激ホルモン欠損症）過剰に起因する副腎機能亢進、副腎形質不全、副腎機能障害、副腎腫瘍、副腎性男性化、副腎-網膜色素変性症-多指症症候群、副腎皮質不全、副腎皮質機能不全、副腎皮質刺激ホルモン孤立欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロトフィ、副腎脊髄神経障害、副腎-網膜色素変性症-多指症（Polydactyly）症候群、成人シスチン蓄積症、成人皮膚筋炎、成人低フォスファターゼ症、成人黄斑網膜変性症、成人発症ALD（アルコール性肝障害）、成人発症セロイド症（Ceroidosis）、成人発症随質嚢胞疾患、成人発症悪性貧血、成人発症シンドラー（Schindler）疾患、成人発症亜急性壊死性脳脊髄症、成人多発性嚢胞腎、成人発症随質嚢胞疾患、アデニロスクシネートリアーゼナーゼ 欠損症、AE、AEC症候群、AFD、無フィブリノゲン血症、アフリカ鉄沈着症、AGA、先天性巨大結腸、加齢関連黄斑変性症、大大脳静脈交連の形成不全、脳梁無発生、脳梁無発生-幼児痙攣発症異常、脳梁無発生および脈絡網膜異常、脳梁無発生-脈絡網膜異常、極度の肥満細胞症、原発性失認（Agnosis Primary)、AGR 3主徴、AGU、脳回欠損、異所性灰白質（Agyria-pachygria-band spectrum）、AHC、AHD、AHDS、AHF欠損症、AHG欠損症、AHO、アウマダ・デル・カスティーヨ、エカルディ症候群、AIED、AIMP、AIP、AIS、無動発作、ALA-Dポルフィリン症、乳糖分解酵素欠損症、アラギル（Alagille）症候群、アランド島（Island）眼疾患(X関連)、アラニン尿（Alaninuria）、アルベルス・シェーンベルク病、色素欠乏症、白子症、アルビノ症状（Albinoidism）、オルブライト遺伝性骨ジストロフィー、アルカプトン尿症、アルコール関連先天性欠損症、アルコール胎芽病、Ald、ALD、ALD、アルドステロン、正常血圧でのアルドステロン、アルドリッチ（Aldrich）症候群、アレキサンダー（Alexander's）病、アレキサンダー（Alexanders）病、疼痛ジストロフィー、疼痛神経ジストロフィー、アルカプトン尿症、アルカプトン尿症オクロノーシス、アルキルDHAPシンターゼ欠損、アラン-ハーンドン-ダドリー（Allan-Herndon-Dudley）症候群、アラン-ハーンドン（Allan-Herndon）症候群、アラン-ハーンドン-ダドリー（Allan-Herndon-Dudley）知能低下症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、クロンカイト・カナダ-アレルギー性肉芽腫性血管炎、無葉型全前脳症、円形脱毛症、Celsi脱毛症、瘢痕性脱毛症、円形脱毛症（Alopecia Circumscripta）、脱毛症-白毛症-ブドウ膜炎-白斑-難聴-ブドウ膜皮膚-O、半全身性脱毛症、完全脱毛症、全身性脱毛症、アルパース（Alpers）病、肝硬変を伴った大脳灰白質のアルパースびまん性変性、アルパース進行性幼児ポリオジストロフィー、アルファ-1-抗トリプシン欠損症、α-1 4 グルコシダーゼ欠損症、α-ガラクトシダーゼA欠損症、αガラクトシダーゼB欠損症、α高密度リポ蛋白質、α-L-フコシダーゼ欠損症フコシダーゼ3型、α-GaINAc欠損症シンドラー型、アルファリポ蛋白血症、アルファマンノシドーシス、α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ欠損症シンドラー型、α-NAGA欠損症シンドラー型、α-ノイラミニダーゼ欠損症、α-サラセミア/知能低下症症候群非削除型、α-リポ蛋白血症、アルポート症候群、ALS、アルストレーム症候群、アルストレーム（Alstroem）、アルストレム（Alstrom）症候群、交代性片麻痺症候群、幼児期交代性片麻痺、アルツハイマー病、黒内障（性）家族性白痴、黒内障（性）家族性白痴成人、黒内障（性）家族性白痴幼児、外性器異常、AMC、AMD、エナメル上皮腫、エナメル質形成不全症、無月経-非産褥性乳汁漏出症、無月経-乳汁漏出症FSH減少症候群、無月経、アミノ酸障害、アミノ酸尿症-骨軟化症-過リン酸塩尿症症候群、AMN、羊水穿刺、羊膜帯、羊膜帯症候群、羊膜帯破砕複合、羊膜帯シーケンス、羊膜破裂シーケンス、先天性切断（Amputation Congenital）、AMS、デ・ラングのアムステルダム矮小体症候群、アミロ-1 6-グルコシダーゼ欠損症、慢性血液透析のアミロイド関節症、アミロイド角膜ジストロフィー、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイド（沈着）症、家族性地中海熱のアミロイド（沈着）症、アミロペクチン症、先天性筋形成不全症、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症-ポリグルコサン体、AN、AN 1、AN 2、肛門閉鎖症、肛門膜、肛門の直腸、外表奇形、肛門狭窄症、上線（Analine ）60アミロイド沈着症、無アルファリポタンパク血症、アナルレクタル(（Analrectal）、悪性星状細胞腫、アンデルセン（Andersen）病、アンデルセン-ファブリ（Anderson-Fabry）病、アンデルセン糖原病、アンダーソン-ワールブルク（Anderson-Warburg）症候群、アンドレ（Andre）症候群、アンドレ（Andre）症候群II型、アンドロゲン不感受性、不完全アンドロゲン不感受性症候群、不完全アンドロゲン不感受性症候症候群、アンドロゲンステロイド、自己免疫性溶血性貧血症、ブラックファンダイアモンド（Blackfan Diamond）貧血症��貧血症、先天的、母指3指節症候群、溶血冷抗体貧血症、PGK欠損症を伴った溶血性貧血症、悪性貧血、無脳症、アンジェルマン症候群、血管・骨肥厚症候群、血管小胞性リンパ節（Angiofollicular Lymph Node）過形成症、管血友病、体幹角化血管腫、びまん性体部被角血管腫、びまん性角化血管腫、網膜血管腫症、血管腫リンパ液、遺伝性血管（運動）神経性浮腫、無汗症外胚葉性形成異常、無汗症X関連外胚葉性形成異常、無虹彩、無虹彩-外性器異常-知能低下症、知能低下症関連無虹彩、無虹彩-小脳性運動失調症-知能欠損症、不完全無虹彩-小脳性運動失調症-知能低下症、不完全無虹彩-小脳性運動失調症-精神薄弱、無虹彩I型、無虹彩II型、無虹彩-ウィルムス（Wilms）腫瘍関連、無虹彩-ウィルムス腫瘍-性腺芽細胞腫、瞼縁癒着症-外胚葉欠陥-口唇口蓋裂、強直性脊椎炎、環状溝、無歯症、ベラ（Vera）無歯症、異常3色型色覚、象牙質形成異常、冠状象牙質形成異常、健忘失語症、無眼球症、肛門直腸、肛門直腸奇形、無臭覚症、小人症の脚の前方湾曲、前膜（Anterior Membrane）角膜ジストロフィー、抗痙攣症候群、抗エプスタイン・バー・ウイルス核抗原(EBNA)抗体欠損症、抗体欠損症、正常に近い免疫グロブリンを有する抗体欠損症、抗血友病因子欠損症、抗血友病グロブリン欠損症、抗リン脂質症候群、抗リン脂質抗体症候群、抗トロンビンIII欠損症、抗トロンビンIII欠損症規範(I型)、抗トリプシン欠損症、アントリー-ビクスラー（Antley-Bixler）症候群、アントニ（Antoni）の麻痺、不安脛骨筋、大動脈弓症候群、左心低形成症候群による大動脈弁閉鎖および僧帽弁閉鎖症、大動脈弁狭窄症、アパロシシス（Aparoschisis）、APC、APECED症候群、アペール（Apert）症候群、アペール、失語症、先天性皮質外軸性形成不全（Aplasia Axialis Extracorticales）、先天性皮膚形成不全症、末端横肢欠損を伴った先天性皮膚形成不全症、再生不良性貧血、先天性心疾患によ
る再生不良性貧血、APLS、無呼吸、アパラチア（Appalachian）型アミロイド（沈着）症、リンゴの皮症候群、行動不能症、口腔顔面失行、構成失行症、観念失行症、観念失行、観念運動失行、運動失行症、眼球運動失行症、APS、くも膜炎、クモ指症拘縮ビール（Beals）型、クモ指症、くも膜嚢胞、骨化性くも膜炎、くも膜炎、アラン-デュシェンヌ、アラン-デュシェンヌ型筋ジストロフィー、再生不能性貧血、アルギナーゼ欠損症、アルギニン血症、アルギニノ・スクシナーゼ欠損症、アルギニノスクシナーゼ欠損症、アルギニノコハク酸分解酵素欠損症、アルギニノコハク酸リアーゼ-ASL、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症、アルギニノコハク酸（Argininosuccinic ）酸性尿症、アルゴンツ・デルカスティロ（Argonz-Del Castillo）症候群、無嗅脳症、アルメニア（Armenian）症候群、アーノルド・キアリ（Amold-Chiari）奇形、アーノルド・キアリ症候群、ARPKD、不整脈ミオクローヌス、催不整脈性右室異形成、動脈肝形成異常症、動静脈外表奇形、脳の動静脈奇形、動脈炎巨細胞、関節炎、関節炎ウレトリチカ（Urethritica）、関節-歯-骨形成異常症、関節眼症、先天性多発性関節弛緩症、先天性多発性関節拘縮症、先天性多発性関節拘縮症、末梢、IIA型、ARVD、アリルスルファターゼB欠損症、AS、ASA欠損症、上行性麻痺、ASD、房中隔欠損症、ASH、アッシャーマン症候群、アシュケナージ型アミロイド沈着症、ASL欠損症、アスパルチルグルコサミン尿症、アスパルチルグリコサミン尿症、アスペルガーの症候群、アスペルガー型自閉症、窒息性胸郭形成不全、無脾症症候群、ASS欠損症、喘息、神経膠星状細胞腫等級I（良性の）、神経膠星状細胞腫等級II（良性の）、心臓欠陥を有する非対称のはなはだしい顔貌、心臓欠陥を有する非対称のはなはだしい顔貌、無症候性脳梁無発育、AT、AT III欠損症、 AT III異型IA、AT III異型Ib、AT 3、失調、毛細血管拡張性運動失調、乳酸性アシドーシスII型を有する失調、失調脳性麻痺、運動失調（筋）無力症、失調性失発語症、ATD、アテトーゼの脳性麻痺、アトピー性湿疹、気管食道瘻の有無にかかわらない食道の閉塞症、心房中隔欠損症、心房一次中隔欠損症、心房で中隔で小さい心室中隔欠損症、心房粗動、心房性細動、房デジタル形成異常症、房中隔欠損症、房室ブロック、房室管欠陥、房室の中隔欠損症、遺伝性眼球萎縮、萎縮性の脚気、オリーブ橋小脳萎縮症、多動症候群、注意欠如多動性障害、希釈腺腫様のポリポーシス大腸菌、典型的ではないアミロイド沈着症、典型的ではない高フェニルアラニン血症、耳道閉塞症、心耳側頭症候群、自閉症、自閉症アスペルガー型、自閉症痴呆失調および意図的な手使用の損失、自閉症幼児自閉症、自己免疫のアジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫肝炎、自己免疫の多腺性内分泌障害-カンジダ症、自己免疫の多腺性疾患I型、常染色体の優位な白化症、常染色体の優位な強制的なヘリオ眼の爆発症候群、遅い開始を有する常染色体の優位なデスミン末梢性ミオパシ、常染色体の優位なEDS、常染色体の優性金剛砂-ドライフス筋ジストロフィー、常染色体の優位な円錐角膜、常染色体の優性遺伝ペリツェウス・メルツバッハー（Pelizaeus-Merzbacher）脳硬化症、常染色体の優性多発性嚢胞腎、常染色体の優位な脊髄小脳変性症、常染色体劣性無ガンマグロブリン血症、常染���体劣性中心核ミオパシ、常染色体劣性コンラーディ-ハナーマン（Hunermann）症候群、常染色体劣性EDS、常染色体劣性金剛砂-ドライフス筋ジストロフィー、眼白子症の常染色体劣性型、常染色体性劣性遺伝脳梁欠損症、常染色体劣性円錐角膜、常染色体劣性多発性嚢胞腎、常染色体劣性重症複合型免疫不全、AV、AVM、AVSD、AWTA、腋窩膿瘍、軸索神経障害最大手、アゾレス諸島民神経疾患、B-Kモグラ症候群、バビンスキー-フレーリッヒ（Babinski-Froelich）症候群、BADS、バイヤルジェ（Baillarger）の症候群、バルカンの疾患、バラー-ゲーロルト（Baller-Gerold）症候群、空気注入法僧帽弁（Ballooning Mitral Valve）、バロー（Balo）同心円性硬化症、バルト海のミオクローヌスらい癇、バナヤン-ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群(BZS)、バナヤン-ライリー-ラバルカバ（Bannayan-Riley-Ruvalcaba）症候群、バンティ（Banti）の疾患、バルデー-ビードル症候群、裸のリンパ球症候群、バーロウ（Barlow）の症候群、進行性脂肪異栄養症、バレット（Barrett）食道、バレット潰、バース（Barth）症候群、バーター（Bartter）の症候群、基底細胞母斑症候群、バセドウ病、バッセン-コーンツバイク症候群、バッテン病、バッテン-メーオー症候群、バッテン-スピールマイヤー-ボート（Batten-Spielmeyer-Vogt）疾患、バッテン−ターナー（Batten Turner）症候群、バッテン−ターナー型先天性筋障害、バッテン-ボート症候群、BBB症候群、BBB症候群(Opitz)、BBB症候群、BBBG症候群、BCKD欠損症、BD、BDLS、BE、ビールス（Beals）症候群、ベアル（Beals）症候群、ビールス-ヘクト（Beals-Hecht）症候群、ビーン（Bean）症候群、BEB、ベヒテレフ症候群、ベッカー（Becker）病、ベッカー筋ジストロフィー、ベッカー母斑、ベックウィス・ウィーデマン（Beckwith Wiedemann）症候群、ベックウィス（Beckwith）症候群、ベグネズ-シーザー（Begnez-Cesar）症候群、ベーチェット（Behcet）の症候群、ベーチェット（Behcet）病、ベア（Behr）1、ベア（Behr）2、ベルの麻痺、良性黒色表皮腫、良性神経膠星状細胞腫、良性脳神経腫瘍、良性シスチン蓄積症、良性基本的眼瞼痙攣、良性本態性振戦、良性家族性血尿、良性焦点筋萎縮症、アール（ALS）の良性焦点筋萎縮症、良性水頭症、良性過剰運動性症候群、良性黒色角化上皮症（Benign Keratosis Nigricans）、良性発作の腹膜炎、良性再発性血尿、良性再発性肝内胆汁うっ滞、ふくらはぎの肥大を伴った良性脊髄筋肉萎縮症、良性対称形の脂肪腫症、中枢神経系の良性腫瘍、ベラールディネリ-シープ（Berardinelli-Seip）症候群、ベルガー（Berger）の疾患、脚気、バーマン（Berman）症候群、ベルナール-ホルネル症候群、ベルナール-ホルネル症候群、ベニエ（Besnier）痒疹、最高の疾患（Best Disease）、β-アラニン-ピルビン酸アミノトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ欠損症モルキオ症候群、β-グルクロニダーゼ欠損症、β酸化異常、β重症型地中海貧血、β軽症型地中海貧血、β-リポ蛋白質欠損症、ベスレム（Bethlem）筋障害、ビューレン（Beuren）症候群、BH4欠損症、ビーバー-ハーブ-調光器角膜ジストロフィー症(Biber-Haab-Dimmer Corneal Dystrophy)、二尖の大動脈弁、ビードル-バーデット（Biedl-Bardet）、二分の頭蓋（Bifid Cranium）、二官能性酵素欠損症、両側音響神経線維腫症、両側聴神経腫、両側右側位シーケンス、両側腎欠損、両側性側頭葉障害、胆汁攻撃、ビリルビン・グルクロノシルトランスフェラーゼ欠損症I型、バインダ（Binder）症候群、ビンスワンガー（Binswanger）の病、ビンスワンガーの脳症、ビオチニダーゼ欠損、鳥の頭（Bird-Headed）の小人症セカル型、先天性異常、母斑、両耳側フォーセップ・スマークス（Forceps Marks）症候群、双心室の線維症、ブヨルンスタッド症候群、B-Kモグラ症候群、黒いロック(Black Locks)-白化症-感音難聴型（BADS)、ブラックファン（Blackfan）-ダイヤモンド貧血症、膿漏性（Blennorrheal）特発の関節炎、瞼裂狭小、下垂症、倒位内眼角贅皮症候群、眼瞼痙攣、眼瞼痙攣良性本質的事項、眼瞼痙攣口下顎軟骨ジストニ、ブレッシヒ嚢胞、BLFS、盲目、ブロッホ-シーメンス（Bloch-Siemens）色素失調症黒色芽細胞症皮膚線アリス、ブロッホ-シーメンス-サルズバーガー（Bloch-Siemens-Sulzberger）症候群、ブロッホ-サルズバーガー（Bloch-Sulzberger）症候群、血液型、血液型A、血液型B、血液型AB、血液型O、開花症候群、ブルーム-トレ-マカセック（Bloom-Torre-Mackacek）症候群、青いゴム・ブレブ母斑、青色児（Blue Baby）、青いおむつ（Blue Diaper）症候群、BMD、BOD、BOFS、骨腫瘍-類表皮嚢胞-ポリポーシス、ボネー-デカウム-ブラン（Bonnet-Dechaume-Blanc）症候群、ボンネヴィー-ウルリッヒ症候群、ブック症候群、BOR症候群、BORJ、ベルエソン症候群、ベルエソン-フォルスマン-レーマン症候群、ボーエン（Bowen）症候群、ボーエン-コンラディ（Bowen-Conradi）症候群、ボーエン-コンラディ-ハッターライト（Bowen-Conradi Hutterite）、ボーエン-コンラディ型ハッターライト症候群、ボウマンの層（Bowman's Layer）、BPEI、BPES、上腕の神経炎、上腕の神経炎症候群、腕神経叢神経炎、上腕-叢-神経障害、腕頭虚血、ブラッハマン・デ・ランゲ（Brachmann-de Lange）症候群、短頭蓋症、先天的な短形態の型、徐脈、脳腫瘍、良性脳腫瘍、悪性脳腫瘍、分枝鎖αケト酸脱水素酵素欠損症、側鎖ケト酸尿症I、分岐（Brancher）欠損症、鰓‐目‐顔面（Branchio-Oculo-Facial）症候群、鰓‐耳‐腎（Branchio-Oto-Renal）異形成、鰓‐耳‐腎症候群、鰓・眼・顔面症候群（Branchiooculofacial）症候群、ブランチオーチック（Branchiootic）症候群、ブラント（Brandt）症候群、ブランデーワイン（Brandywine）型遺伝性象牙質形成不全症、ブランデーワイン型遺伝性象牙質形成不全症、乳癌、BRIC症候群、もろい骨（Brittle Bone）疾患、幅広いβ疾患（Broad β Disease）、広い親指（Broad Thumb）症候群、幅広い親指および大きな足指特徴顔貌および精神薄弱、広い親指-足の母指、ブロカ（Broca）の失語症、ブロック-デューリング（Brocq-Duhring）病、青銅色糖尿病、ブロンズ製のシルダー（Bronze Schilder）病、茶色の白化症、遺伝茶色のエナメル、ブラウン‐セカール（Brown-Sequard）症候群、ブラウン（Brown）症候群、BRRS、ブリューゲル（Brueghel）症候群、ブラットン（Bruton）のA γ-グロブリン血症コモン、BS、BSS、ブキャナン（Buchanan）症候群、バッド（Budd）症候群、バッド-キアリ（Budd-Chiari）症候群、バージャー-グルーツ（Buerger-Gruetz）症候群、延髄脊髄筋肉萎縮症-X関連、ブルドッグ（Bulldog）症候群、先天性水疱（Bullosa）、水疱性のCIE、水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症、水疱性の魚鱗癬、水疱性類天疱瘡、バーキット（Burkitt）リンパ腫、バーキット（Burkitt）リンパ腫アフリカ型、バーキット（Burkitt）リンパ腫非アフリカ型、BWS、バイラー疾患、C症候群、C1エステラーゼインヒビター機能不全II型���管性浮腫、C1-INH、Clエステラーゼ阻害剤欠損症I型血管性浮腫、C1NH、カッチ−リッチ（Cacchi-Ricci）病、CAD、CADASIL、CAH、踵外反足、踵外反足、カルシウム・ピロリン酸塩ジ水和物沈澱物、脳梁無発育および眼異常、脊髄筋肉萎縮症のふくらはぎ-肥大、屈曲肢異形成症、屈曲肢小人症、屈曲肢症候群、屈指症-口蓋披裂-内反足、屈指症‐限られた顎の可動域、湾曲肢小人症、湾曲肢症候群、湾曲肢症候群長い肢型、カムラチ・エンゲルマン（Camurati-Engelmann）病、カナダ・クロンカイト（Canada-Cronkhite）病、カナバン病、カナバンの疾患関連、カナバンの白質萎縮症、癌、癌系統症候群リンチ（Lynch）型、キャントレル（Cantrell）症候群、キャントレル-ハラー-ラヴィッチ（Cantrell-Haller-Ravich）症候群、キャントレル五徴、カルバミルリン酸シンセターゼ欠損症、糖タンパク質糖鎖不全症候群、糖タンパク質糖鎖不全症候群Ia型、炭水化物誘発高脂肪血症、ブドウ糖ガラクトースの炭水化物不耐性、二酸化炭素アシドーシス、多発性カルボキシラーゼ欠損症、心臓肢症候群、心臓聴覚性症候群、ジェルヴェル・ランゲ・ニールセン（Jervell and and Lange-Nielsen）の心臓聴覚性症候群、心臓皮膚症候群、心臓‐顔‐皮膚（Cardio-facial-cutaneous）症候群、心臓顔症候群のカイラー（Cayler）型、カルディオムガリア-グリコゲニカ-ディフーザ（Cardiomegalia Glycogenica Diffusa）、心臓ミオパシー性の黒子症、心筋症、デスミン記憶筋障害に伴う心筋症、デスミン欠陥による心筋症、心筋症-好中球減少症症候群、幼児の心筋症-好中球減少症症候群致死遺伝子症心筋障害、心臓病のアミロイド沈着症、噴門痙攣症、カルドカルディアック（Cardocardiac）症候群、カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ欠損症、カルニチン欠損症および障害、第一カルニチン欠損症、第二カルニチン欠損症、MCAD欠損症に対して二次的なカルニチン
欠損症、カルニチン欠損症症候群、カルニチン・パルミトイル・トランスフェラーゼI及びII（CPT I及びII）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症1型、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症2型良性従来筋肉型(benign classical muscular form)は乳児型重症型を含む、カルニチン輸送欠陥（主要なカルニチン欠損症）、カルノシナーゼ欠損症、カルノシン血症、カローリ病、カーペンター症候群、カーペンターの（Carpenter's）、軟骨毛髪形成不全症、キャスルマンの疾患、キャッスルマン病ヒアリン血管型、キャスルマン病プラズマ細胞型、キャスルマン腫瘍、キャットアイ症候群、ネコの泣き声症候群、カタラーゼ欠損、白内障歯の症候群、ハッチンソン歯によってXに関連する白内障、カテコールアミン・ホルモン類、カテル-マンズケ（Catel-Manzke）症候群、カテル-マンズケ型口蓋デジタル症候群、尾方形成異常症(Caudal Dysplasia)、尾方形成異常症シーケンス、尾方後退症候群、大カウザルギー症候群、海綿腫、海綿状血管腫（Cavernous Angioma）、海綿状血管腫（Cavernous Hemangioma）、洞穴状のリンパ管腫、洞穴状の外表奇形、カイラー（Cayler）症候群、カズナーヴの白斑（Cazenave's Vitiligo）、CBGD、CBPS、CCA、CCD、CCHS、CCM症候群、CCMS、CCO、CD、CDGla、CDG1A、CDGSIa型、CDGS、CDI、CdLS、小児脂肪便症、脂肪便症、脂肪便症-皮膚炎、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症を有する細胞性免疫不全、ケルススの白斑（Celsus' Vitiligo）、中央無呼吸、中心コア病、中央尿崩症、中央形神経線維腫症、中央低換気、中枢睡眠時無呼吸、遠心性の脂肪栄養障害、中心核ミオパシ、CEP、頭瘤、頭胸の脂肪栄養障害、セラミド・トリエキソシダーゼ欠損症、小脳無発育、小脳の無形成症、小脳のヘミ無発生、小脳の形成不全体質、小脳の虫部無形成症、小脳の虫部無形成-過呼吸-一時的な目移動-失調-遅滞、小脳の症候群、小脳実質障害IV、小脳延髄の外表奇形症候群、小脳眼皮膚の末梢血管拡張症、家族性小脳実質障害IV、小脳橋角部腫瘍、脳クモ膜炎、皮質下の梗塞および白質萎縮症を有する脳常染色体の優位な動脈症、脳脚気、脳性両側麻痺、脳性巨人症、脳血管の奇形、脳性麻痺、脳眼腎臓ジストロフィー、脳‐眼‐顔面（Cerebro-Oculo-Facio）骨格症候群、脳肋骨下顎の症候群、脳肝腎臓症候群、脳黄斑部変性、脳筋ジストロフィー福山型、脳眼性発育不全、脳眼形成異常症-筋ジストロフィー症候群、脳眼顔面骸骨のような症候群、脳網膜動静脈瘤、セレブロシド・リピドーシス（Cerebroside Lipidosis）、セレブロシッド蓄積症、脳腱黄色腫症、脳血管フェロ石灰沈着症、セロイドリポフスチン沈着症成体形、頸部ジストニ、頸部ジストニ、頸眼聴覚症候群（Cervico-Oculo-Acoustic）症候群、頸部脊髄狭窄症、頸部脊椎骨の融合、CES、CF、CFC、症候群、CFIDS、CFND、CGD、CGF、全身性弛緩性皮膚、キャナリン・ドルフマン（Chanarin Dorfman）病、キャナリン・ドルフマン症候群、キャナリン・ドルフマン魚鱗癬症候群、チャンドラー（Chandler）の症候群、シャルコー（Charcot）の疾患、シャルコー-マリー-歯（Charcot-Marie-Tooth）、シャルコー-マリー-歯（Charcot-Marie-Tooth）疾患、シャルコー-マリー-歯（Charcot-Marie-Tooth）疾患異型、シャルコー-マリー-歯‐Roussy‐Levy病（Charcot-Marie-Tooth- Roussy-Levy Disease）、チャージ連合���CHARGE Association)、チャージ症候群、チャージ症候群、チョーンド（Chaund）の外胚葉性異形成症、チェディアック-東症候群、チェディアック-シュタインブリンク-東症候群、肉芽腫性口唇炎、口唇裂、ケンク（Chemke）症候群、チェイニー（Cheney）症候群、桜実紅斑およびミオクローヌス症候群、CHF、CHH、キアリ（Chiari）の疾患、キアリ外表奇形I、キアリ外表奇形、キアリI型（キアリ外表奇形I）、キアリII型（キアリ外表奇形II）、キアリI症候群、キアリ-バッド（Chiari-Budd）症候群、キアリ-フロンメル（Chiari-Frommel）症候群、キアリ外表奇形II、チャイルド（CHILD）症候群、チャイルド魚鱗癬症候群、チャイルド症候群魚鱗癬、小児期副腎白質ジストロトフィ、小児期皮膚筋炎、小児期発症ジストニ、小児期アセトン血性嘔吐症、小児期巨大軸索神経病、小児期低フォスファターゼ症、小児期筋ジストロフィー、CHN、胆汁うっ滞、胆汁うっ滞遺伝ノルウェー型、肝内胆汁うっ滞、胆汁うっ滞新生児、経口避妊薬ユーザの胆汁うっ滞、周辺肺動脈弁狭窄症を有する胆汁うっ滞、妊娠の胆汁うっ滞、コレステロール側鎖切断酵素欠損症、点状軟骨異形成症、先天性カルシフィカンス（Calcificans）軟骨異栄養症、胎児軟骨形成異常症、軟骨形成異常ミオトニ、軟骨異栄養症、内反足を有する軟骨異栄養症、骨端の軟骨異栄養症、軟骨異栄養症過形成形、軟骨外胚葉性形成異常、不完全軟骨形成、軟骨発育不全症、骨軟骨形成異常症、舞踏有棘赤血球増加、絨毛膜絨毛サンプリング、脈絡網膜性例外、ACCを有する脈絡網膜性例外、コリレンニアル（Chorireninal）欠損症-ジュベール（Joubert）症候群、脈絡膜硬化症、コロイデレミア、チャトゼン（Chotzen）症候群、クリスト-シーメンス-トウレン症候群、クリスマス（Christmas）病、クリスマス・ツリー症候群、第3染色体遠位3pの削除、第3染色体遠位3pモノソミー、第3染色体遠位3q2重複、第3染色体遠位3q2トリソミー、第3染色体モノソミー3p2、染色体3q部分重複症候群、染色体3q、部分的トリソミー症候群、第3染色体-トリソミー3q2、第4染色体削除4q31-qter症候群、第4染色体削除4q32-qter症候群、第4染色体削除4q33-qter症候群、第4染色体長腕削除、第4染色体長腕削除、第4染色体モノソミー4q、第4染色体モノソミー4q、第4染色体モノソミー遠位4q、第4染色体部分音削除4p、第4染色体、短腕の部分的削除、第4染色体遠位4qの部分的モノソミー、第4染色体部分的モノソミー4p、第4染色体部分的トリソミー4（q25-qter）、第4染色体部分的トリソミー4（q26またはq27-qter）、第4染色体部分的トリソミー4（q31または32-qter）、第4染色体部分的トリソミー4p、第4染色体部分的トリソミー4q2および4q3、第4染色体部分的トリソミー遠位4、第4染色体リング、第4染色体4q末端欠失症候群、染色体4q-症候群、染色体4q-症候群、第4染色体トリソミー4、第4染色体トリソミー4p、第4染色体XY/47XXY（モザイク）、第5染色体モノソミー5p、第5染色体、短腕症候群の部分的削除、第5染色体トリソミー5p、第5染色体トリソミー5p完全（5pll-pter)、第5染色体トリソミー5p部分的（5pl3または14-pter）、染色体5p-症候群、第6染色体部分的トリソミー6q、第6染色体リング、第6染色体トリソミー6q2、第7染色体モノソミー7p2、第7染色体短腕（7p2-）の部分的削除、第7染色体端末7p削除、第8染色体モノソミー8p2、第8染色体モノソミー8p21-pter、第8染色体部分的削除（短腕）、第8染色体部分的モノソミー8p2、第9染色体完全トリソミー9P、第9染色体短腕の部分的削除、第9染色体部分的モノソミー9p、第9染色体部分的モノソミー9p22、第9染色体部分的モノソミー9p22-pter、第9染色体部分的トリソミー9P含有、第9染色体リング、第9染色体テトラソミー9p、第9染色体テトラソミー9pモザイク現象、第9染色体トリソミー9p（多数の異型）、第9染色体トリソミー9(pter-p21〜q32)、第9染色体トリソミー・モザイク、第9染色体トリソミー・モザイク、第10染色体遠位のトリソミー10q、第10染色体モノソミー、第10染色体モノソミー10p、第10染色体、部分的削除（短腕）、第10染色体、lOp-部分的、第10染色体部分的トリソミー10q24-qter、第10染色体トリソミー10q2、第11染色体長腕部分的モノソミー、第11染色体部分的モノソミーllq、第11染色体部分的トリソミー、第11染色体部分的トリソミーllql3-qter、第11染色体部分的トリソミー11q21-qter、第11染色体部分的トリソミーllq23-qter、染色体llq、部分的トリソミー、第12染色体同腕染色体12p・モザイク、第13染色体部分的モノソミー13q、第13染色体、長腕部分的モノソミー、第14染色体リング、第14染色体トリソミー、第15染色体遠位トリソミー15q、染色体r15、第15染色体リング、第15染色体トリソミー15q2、染色体15q、部分的重複症候群、第17染色体中間部欠失17p、第18染色体長腕削除症候群、第18染色体モノソミー18p、第18染色体モノソミー18Q、第18染色体リング、第18染色体テトラソミー18p、染色体18q症候群、第21染色体・モザイク21症候群、第21染色体リング、第21染色体転座21症候群、第22染色体逆位重複(22pter-22q11）、第22染色体部分的トリソミー(22pter-22q11)、第22染色体リング、第22染色体トリソミー・モザイク、第48染色体XXYY、第48染色体XXXY、染色体r15、染色体三重化、染色体三重化、染色体三倍体性症候群、染色体X、染色体XXY、慢性無胆汁尿性黄疸、慢性粘着性のクモ膜炎、慢性副腎皮質不全、慢性海綿状(様)血管腫、慢性先天性無再生貧血、慢性食菌作用異常、慢性家族性肉芽腫症、慢性家族性黄疸、慢性疲労免疫性機能不全症候群（CFIDS）、慢性肉芽腫症、慢性ギラン-バー（Guillain-Barre）症候群、慢性特発の黄疸、慢性特発の多発性神経炎（CIP）、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、慢性運動チック、慢性皮膚粘膜カンジダ症、慢性多数のチック、慢性非特異性の潰瘍性大腸炎、慢性閉塞の胆管炎、慢性消化性潰瘍および食道炎症候群、慢性進行性舞踏病、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、慢性進行性外眼筋麻痺および筋障害、荒れた赤色筋線維を有する慢性進行性外眼筋麻痺、慢性回帰多発性神経炎、慢性サルコイドーシス（Sarcoidosis）、慢性痙攣性発声障害、幼児期の慢性おう吐物、CHS、チャーグ-ストラウス症候群、良性粘膜類天疱瘡、CIP、先天性肝硬変色素性、肝硬変、シスチヌリア（Cistinuria）、シトルリン血症、CJD、古典的なシンドラー病、古典的な型・ファイファー（Pfeiffer)症候群、古典的メープルシロップ尿症、古典的血友病、古典的形歓楽境症候群I型（A型行動型式）、古典的リー（Leigh）の疾患、古典的フェニルケトン尿症、古典的X関連・ペリツェウス・メルツバッハー（Pelizaeus-Merzbacher）脳硬化症、CLE、デジタルの兔唇/口蓋粘液嚢胞下唇PPおよび生殖異常兔唇-口蓋瞼裂狭小兎眼および隔離症、異常な親指および小頭蓋症を有する兔唇/口蓋、裂けた口蓋-ジョイント拘縮-ダンディ歩行者(dandy walker)外表奇形、口蓋披裂および兔唇、小顎症付鎖骨頭蓋骨異形成症、親指欠如、及び末梢無指骨症、鎖骨頭蓋骨異骨症、鎖骨頭蓋骨異形成症、クリック雑音症候群、CLN1、間代性痙攣、クロウストン（Cloustons）症候群、内反足、CMDI、CMM、CMT、CMTC、CMTX、COA症候群、大動脈縮窄、コーツ（Coats）病、玉石形成異常症、コーチン・ユダヤ人（Cochin Jewish）の障害、歓楽境症候群、COD-MD症候群、COD、コフィン-ローリー症候群、コフィン症候群、コフィン-サイリズ症候群、COFS症候群、コーガン角膜ジストロフィー症、コーガン・リース（Cogan Reese）症候群、コーエン（Cohen）症候群、寒冷凝集素症、寒冷抗体疾患、寒冷抗体溶血性貧血、潰瘍性の大腸炎、重症大腸炎、大腸炎潰瘍性の慢性病患者非特性潰瘍性大腸炎、コロジオン児（Collodion Baby）、心臓欠損閉塞症・後鼻孔閉鎖・成長および発現生殖器障害ならびに尿異常および耳異常、欠損症、結腸神経症、色盲（Color blindness）、色盲（Colour blindness）、脳梁欠損症（Colpocephaly）、円柱様食道、混合性円錐-ロッド退化、免疫グロブリンを有する複合型免疫欠損、混合性メソ外胚葉性異形成症、一般の可変低ガンマグロブリン血症、一般変異型免疫不全症、単心室、交通性水頭症、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼの完全な欠如、完全な房室の中隔欠損症、補体成分1阻害剤欠損症、補体成分Cl調節成分欠損症、完全心ブロック、複合糖質不耐性、複合性局所疼痛症候群、複合V ATPシンターゼ欠損症、複合I、複合I NADHデヒドロゲナーゼ欠損症、複合II、複合IIコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症、複合III、複合IIIユビキノンチトクロームcオキシドレダクターゼ欠損症、複合IV、複合IVシトクロムCオキシダーゼ欠損症、複合IV欠損症、複合V、円錐-ロッド退化、円錐-ロッド退化進行形、円錐ジストロフィー、円錐-ロッド・ジストロフィー、集簇性網状
乳頭腫症、先天性低PK動態（Congenital with low PK Kinetics）、腹筋の先天的欠如、胸腺および副甲状腺の先天的欠如、先天性色素欠乏、先天性アジソン病、先天性副腎皮質過形成、先天性副腎皮質（Adreneal）過形成、先天性無フィブリノーゲン血症、先天性肺胞低換気、新生児先天性貧血症、先天性両側シルビウス（Persylvian）裂症候群、先天性ブラウン症候群、先天性心血管欠陥、先天性中央低換気症候群、先天性脳性麻痺、先天性頸部骨結合、精神薄弱を有する先天性握り母指、先天性拘縮クモ指症、クモ指症を有する先天性拘縮並列（Congenital Contractures Multiple with Arachnodactyly）、先天性チアノーゼ、頭蓋骨および頭皮の先天性欠損、肝内胆管の先天性拡大、先天性異常ミエリン形成神経障害、先天性食菌作用異常、先天性形成異常脈管拡張症、先天性造血性ポルフィリン症、先天性第XIII因子欠損症、呼吸の自発的なコントロールの先天性機能不全、先天的な家族性非溶血性黄疸I型、先天的な家族性長引く下痢、先天性形歓楽境症候群II型（B型）、先天性全身性線維腫症、先天性風疹、先天性巨大軸索神経病、先天性心臓ブロック、先天性心臓の欠陥、魚鱗癬紅皮症および肢欠損を有する先天性ヘミ形成異常症、先天性溶血性黄疸、先天性溶血性貧血、先天性肝線維症、先天性遺伝角膜ジストロフィー症、先天性遺伝リンパ浮腫、先天性軟骨過形成、先天性低ミエリン形成多発性神経炎、先天性低髄鞘形成神経障害、先天性低髄鞘形成、先天性低髄鞘形成（Onion Bulbタマネギの球根‐神経線維をタマネギ状に取り囲んでいる）多発性神経炎、先天性魚鱗癬状紅皮症、先天性円錐角膜、先天性乳酸性アシドーシス、先天性乳糖不耐症、先天性脂肪栄養障害、先天性肝硬変、先天性大葉性肺気腫、先天性局所化気腫、先天性大舌症、先天性延髄の狭窄症、先天性巨大結腸症、先天性色素細胞性母斑、先天性中胚葉異形態発生（Dysmorphodystrophy）、先天性中胚葉性ジストロフィー、先天的な微小絨毛萎縮、先天性多発性関節拘縮、先天性筋緊張性異栄養症、低髄鞘形成によって生じる先天性神経障害、先天性汎血球減少症、先天性悪性貧血、内性因子の欠陥による先天性悪性貧血、内性因子の欠陥による先天性悪性貧血、先天性色素沈着性硬変、先天的ポルフィリン症、デスミン記憶筋障害に伴う先天性基の筋障害、先天性肺気腫症、先天性真正赤血球性貧血、先天性赤芽球癆、先天性網膜盲目、先天的な網膜嚢胞、先天性色素性網膜炎、先天性網膜分離症、先天性ロッド病、先天性風疹症候群、末梢四肢減形成を有する先天性頭皮欠損（Congenital Scalp Defects with Distal Limb Reduction Anomalies）、先天性感覚神経障害、関節拘縮症を有する先天的なSMA、先天性球状赤血球性貧血、先天性脊椎骨異形成症、頸髄係留症候群、先天性チロシン症、先天性水痘症候群、先天性脈管洞穴状の外表奇形、網膜の先天的な脈管ベール、先天性言語盲、先天性遊走脾（小児科）、うっ血性の心筋症、円錐角膜、抱合型ビリルビン過剰血症、結膜炎、木質性結膜炎、結膜炎‐尿道‐滑液（Conjunctivo-Urethro-Synovial）症候群、コーン（Conn）の症候群、結合組織病、コンラーディ（Conradi）病、コンラーディーヒウネルマン（Conradi Hunermann）症候群、体質的な再生不良性貧血、体質的な赤血球低形成、体質的な湿疹、体質的な肝機能不全、体質的な血小板障害、先天的狭窄帯、小人症��有する収縮性心膜炎、連続筋肉線維活性症候群、拘縮クモ指症、足筋萎縮および眼球運動の失行症の拘縮、痙攣、クーリー（Cooley）の貧血症、銅の輸送病（Copper Transport Disease）、肝性コプロポルフィリンポルフィリン症（Coproporphyria Porphyria Hepatica）、三房心、三房心／左（Cor Triatriatum Sinistrum）、二房三腔心、二腔心、コリ（Cori）病、角膜ジストロフィー、角膜アミロイド沈着症、角膜混濁-弛緩性皮膚-精神薄弱、角膜ジストロフィー症、コーネリア・デ・ラング（Cornelia de Lange）症候群、冠状面の象牙質形成異常症、冠状動脈疾患、虚血性心疾患、脳梁無発生、皮質の基礎神経節の退化、変形性皮質性骨化、皮質基礎神経節の退化（CBGD）、皮質基礎退化、コルチコステロン・メトロキシダーゼ（Corticosterone Methloxidase）欠損症I型、コルチコステロン・メトロキシダーゼ欠損症II型、コルチゾル、コステロ症候群、乳児突然死、COVESDEM症候群、コックス（COX）、コックス欠損症、コックス欠損症フランス系カナダ人（French-Canadian）型、幼児のミトコンドリアミオパチ・デ・トニ-ファンコーニ-ドゥブレ（Mitochondrial myopathy de Toni-Fanconi-Debre）を含んだコックス欠損症、コックス欠損症型良性幼児ミトコンドリア性筋障害、CP、CPEO、筋障害を有するCPEO、赤色ぼろ線維を有するCPEO、CPPD家族性の形（CPPD Familial Form）、CPT欠損症、CPTD、頭蓋動脈炎、頭蓋髄膜脳瘤、頭蓋口デジタル症候群、頭蓋手根骨足根骨ジストロフィー、頭蓋瘤、頭蓋デジタル症候群-精神薄弱スコット（Scott）型、頭蓋顔面骨形成不全症、陰唇の頭蓋顔面骨形成不全症-動脈管開存症-多毛症-形成不全体質、頭蓋前頭鼻の形成異常症、頭蓋骨幹端異形成症、頭蓋口デジタル症候群、頭蓋口デジタル症候群II型、狭頭症クルゾン（Crouzon)頭蓋顔面骨化骨異常型、狭頭症、頭蓋骨癒合症-後鼻孔閉鎖症放射上腕骨骨結合、頭蓋骨癒合症-多毛症-美顔術および他の異常、頭蓋骨癒合症顔面中央形成不全体質および足異常、頭蓋骨癒合症第一、頭蓋骨癒合症放射無形成症症候群、放射欠陥を有する頭蓋骨癒合症、頭蓋披裂、クレスト（CREST）症候群、クロイツフェルト・ジェイコブ（Creutzfeldt Jakob）病、ネコなき（Cri du Chat）症候群、乳児突然死、クリーグラー・ナジャー（Crigler Najjar）症候群I型、クローン（Crohn）病、クロンカイト・カナダ（Cronkhite-Canada）症候群、（クロス）Cross症候群、クロス（Cross）の症候群、クロス‐マキュージック-ブリーン（Cross-McKusick-Breen）症候群、クルゾン頭蓋顔面骨化骨異常（Crouzon）、クルゾン（Crouzon）症候群、クルゾン（Crouzon）頭蓋顔面骨形成不全症、混合型本態性クリオグロブリン血症、潜在眼球-合指症症候群、停留睾丸-小人症‐精神的に正常以下、シュナイダーの結晶角膜ジストロフィー症、CS、CSD、CSID、CSO、CST症候群、縮毛‐眼瞼縁癒着‐爪形成異常症（Curly Hair-Ankyloblephanon-Nail Dysplasia）、クルシュマン-バッテン-シュタイナート（Curschmann-Batten-Steinert）症候群、カース-マックリン（Curth Macklin）型豪猪皮状魚鱗癬、カース-マックリン型、クッシング（Cushing）病、クッシング（Cushing）症候群、CushingのIII、遺伝皮膚の悪性黒色腫、皮膚のポルフィリン症、弛緩性皮膚、弛緩性皮膚-成長欠損症症候群、先天性血管拡張性大理石様皮斑（Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita）、CVI、CVID、CVS、周期性嘔吐症症候群、腎髄質嚢胞病、水嚢胞、嚢胞性線維症、嚢胞性���ンパ管腫、シスチン-リシン-アルギニン-オルニチン尿、シスチン蓄積症（Cystine Storage Disease）、シスチン蓄積症（Cystinosis）、シスチン尿症、二塩基のアミノ酸尿症を有するシスチン尿症、シスチン尿症I型、シスチン尿症II型、シスチン尿症III型、先天性腎髄質の嚢胞、シトクロムCオキシダーゼ欠損症、涙シアロ腺症、涙唾液腺症、ダルプロ（Dalpro）、ダルトン（Dalton）、先天性色盲、腸性肢端皮膚炎、ダンス目-ダンス足症候群、ダンディ・ウォーカー（Dandy-Walker）症候群、ダンディ・ウォーカー嚢胞、ダンディ・ウォーカー奇形、ダンディ・ウォーカー外表奇形、デンマークの心臓型（Danish Cardiac Type)アミロイド沈着症(III型)、ダリエ病、デーヴィッドソン(Davidson）病、ダビィ（Davie）疾患、DBA、DBS、DC、DD、デバーシー（De Barsy）症候群、デバーシー・メーン・ディークス（De Barsy-Moens-Diercks）症候群、デランゲ（de Lange）症候群、デモーシア（De Morsier）症候群、デサンティスカッシオン（De Santis Cacchione）症候群、デトニ・ファンコニ（de Toni-Fanconi）症候群、先天性難聴および機能的心疾患、難聴-小人症網膜萎縮、難聴-機能的心疾患、難聴爪異栄養症骨形成異常症および精神薄弱、難聴および捻転毛ブヨルンスタッド型、鎖肛および再生不良性の親指によって感覚神経的難聴、脱分枝酵素欠損症、脱落性の皮膚、腸細胞内性因子レセプタの欠陥、天然のキラーリンパ球の欠陥、カルニチンの腎臓再吸収の欠陥、糖蛋白質ノイラミニダーゼの欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの欠損症、血小板糖蛋白Ibの欠損症、フォン・ウィルブラント（Von Willebrand）因子レセプターの欠損症、短鎖アシル‐CoAデヒドロゲナーゼの欠損症(ACADS)、肢中部性小人症を有する奇形、変性舞踏病、変性腰部の脊髄狭窄症、ドゴー（Degos）病、ドゴー-ケールマイアー病（悪性萎縮性丘疹症）、ドゴー症候群、DEH、デジェリーヌ-ルッシー症候群、進行性肥厚性間質性神経炎病、部分的9p欠失症候群（Deletion 9p Syndrome Partial）、部分的11p欠失症候群（Deletion 11p Syndrome Partial）、部分的13q欠失症候群（Deletion 13q Syndrome Partial）、デリマン-オーサイス（Delleman-Oorthuys）症候群、デレマン（Delleman）症候群、脳葉萎縮およびニューロンの細胞質の包含を有する痴呆、脱髄疾患、ディマイヤー（DeMyer）症候群、歯冠象牙質形成異常症、歯根象牙質形成異常症、象牙質形成異常症I型、象牙質形成異常症II型、ブランデーワイン型象牙質形成不全、象牙質形成不全症シールド型、象牙質形成不全症III型、歯眼骨（Dento-Oculo-Osseous）の形成異常症、歯眼皮膚（Dentooculocutaneous）症候群、ドニー-ドラッシュ（Denys-Drash）症候群、デパケン（Depakene）、デパケン（商標）曝露、デバコート（Depakote）、デパコートシュプリンクル（Depakote Sprinkle）、脱色素‐歯肉、線維腫症-小眼球、有痛脂肪症（Dercum Disease）、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、マルチフォルミス（Multiformis）皮膚炎、全身性皮膚噴門弛緩症、全身性皮膚弛緩症、皮膚巨大症、皮膚筋炎サイン筋炎、皮膚筋炎、デルマトスパラキシス（Dermatosparaxis）、皮膚口内炎スティーヴンズ・ジョンソン（Stevens Johnson）型、デビュクオア（Desbuquois）症候群、デスミン（Desmin）記憶筋障害、新生児のの鱗屑状剥離、第二色弱、発達上の読出障害、発達上のゲルストマン症候群、デバージー（Devergie）病、デビック病、デビッ���症候群、右胸心症-気管支拡張症および副鼻腔炎、内臓逆位症を有する右胸心症、DGS、DGSXゴラビ-ローゼン（Golabi-Rosen）症候群関連、DH、DHAPアルキルトランスフェラーゼ欠損症、DHBS欠損症、DHOF、DHPR欠損症、尿崩症、尿崩症真性糖尿病視神経萎縮症および難聴、神経下垂体尿崩症、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、真性糖尿病アジソン病粘液水腫、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ひげ女（Diabetic Bearded Woman）症候群、ダイヤモンド-ブラックファン貧血症、横隔膜無呼吸、骨幹病的組織結合、変形性小人症、変形性形成異常症、変形性わい小症候群、ジカルボキシルアミノ酸尿症、脂肪酸のβ-酸化の欠陥によって生じるジカルボキシルアミノ酸酸性尿症（Dicarboxylicaciduria）、脂肪酸のβ-酸化の欠陥によるジカルボキシルアミノ酸酸性尿症、MCADH欠損症によるジカルボキシルアミノ酸酸性尿症、ジクロマシー（Dichromasy）、ディッカー-オピッツ（Dicker-Opitz）、デッドモード（DIDMOAD）、間脳症候群、幼児期の間脳症候群、羸痩の間脳症候群、ジエノイル（Dienoyl）CoAレダクターゼ欠損症、幼児期の拡散変性脳疾患、拡散特発の骨格の骨化過剰症、びまん性糖ペプチド尿（Glycopeptiduria）、ディジョージ（DiGeorge）症候群、デジタル‐口腔‐頭蓋（Digital-Oro-Cranio）症候群、指-耳口蓋骨（Digito-Oto-Palatal）症候群、指-耳口蓋骨症候群I型、指-耳口蓋骨症候群II型、ジヒドロビオプテリン・シンセターゼ（Dihydrobiopterin Synthetase）欠損症、ジヒドロプテリジン・レダクターゼ（Dihydrobiopteridine Reductase）欠損症、ジヒドロキシアセトンリン酸シンターゼ、拡張（うっ血性の）心筋症、ディミトリ（Dimitri）病、脳性麻痺の両側麻痺、二重Y症候群、二糖類分解酵素欠損症、二糖不耐性I、円板状の狼瘡、円板状エリテマトーデス、DISH、角化の障害I型、角化の障害4、角化の障害6、角化の障害8、角
化の障害9ネザートン（Netherton）型、角化の障害11フィタン酸型、角化の障害12（中性脂質記憶型）、角化の障害13、角化の障害14、角化の障害14トリコチオジストロフィ型、角化の障害15（角膜炎難聴型）、角化の障害16、角化の障害18、変異性紅斑角皮症、角化の障害19、角化の障害20、角化の障害24、変異脾臓、播種性紅斑性狼瘡、播種性神経皮膚炎、多発性硬化症、末梢部の11qモノソミー、末梢部の11q症候群、末梢部先天性多発性関節拘縮症IIA型、末梢部先天性多発性関節拘縮症IIA型、末梢部関節拘縮症IIA型、末梢部関節拘縮症2A型、末梢部の重複6q、末梢部の重複10q、Dup(10q)症候群、末梢部の重複15q、末梢部モノソミー9p、末梢部トリソミー6q、末梢部トリソミー10q症候群、末梢部トリソミー11q、ジバルプロックス（Divalproex）、DJS、DKC、DLE、DLPIII、DM、DMC症候群、DMC疾病、DMD、先天性DNS、DOC I、DOC 2、DOC 4、DOC 6 (ハーレクイン型)、DOC 8 Curth-Macklin型、DOC 11フィタン酸型、DOC 12 (中性脂肪貯蔵型)、DOC 13、DOC 14、DOC 14硫黄欠乏性毛髪発育異常症型、DOC 15（角膜炎難聴型）、DOC 16、DOC 16片側性形成異常型、DOC 18、DOC 19、DOC 20、DOC 24、デーレ小体-ミエロパシー、長椎骨の形成異常症、クモ肢症、クモ肢症症候群、優性型ケニー-キャフェ（Caffe）症候群、優性型先天性筋緊張症、ドナヒュー（Donahue）症候群、ドナ−ランドシュタイナー（Donath-Landsteiner）溶血性貧血、ドナ−ランドシュタイナー（Donath-Landsteiner）症候群、DOOR症候群、DOORS症候群、ジオキシフェニルアラニンに反応するジストニ（DRD）、ドルフマン・キャナリン（Dorfman Chanarin）症候群、ドーリング−ミーラ（Dowling-Meara）症候群、ダウン症、DR症候群、ドラッシュ（Drash）症候群、DRD、拘縮を有する筋ジストロフィーのドレイファス-エミリ（Dreifuss-Emery）型、ドレスラー症候群、変動脾臓、薬物性黒色表皮腫、薬物性紅斑性狼瘡、薬物関連副腎機能不全、ドラモンド（Drummond）の症候群、乾性脚気、ドライアイ、DTD、ドゥエーン（Duane）の収縮症候群、ドゥエーン（Duane）症候群、ドゥエーン（Duane）症候群IA型 1B型および1C型、ドゥエーン（Duane）症候群2A型 2B型および2C型、ドゥエーン（Duane）症候群3A型 3Bおよび3C型、デュービン・ジョンソン（Dubin Johnson）症候群、デュボウィッツ症候群、デュシェンヌ（Duchenne）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュシェンヌの麻痺、デューリング（Duhring）の疾患、ダンカン病（Duncan Disease）、ダンカンの疾患、十二指腸閉塞症、十二指腸狭窄、十二指腸炎、重複4p症候群、不完全な重複6q、ヂュピュイ（Dupuy）症候群、デュピュイトラン（Dupuytren）拘縮、ダッチ-ケネディ（Dutch-Kennedy）症候群、小人症、屈曲肢小人症（Dwarfism Campomelic）、管状骨及び一時的な低カルシウム血症の小人症皮質の肥厚、小人症リーバイス（Levi）型、小人症メタ回帰線、小人症爪形成異常症小人症心膜炎、腎臓萎縮および難聴を有する小人症、くる病を有する小人症、DWM、ディグヴー・メキオー・クローセン症候群、家族性自律神経障害、家族性異常βリポタンパク質血症、血管腫を有する異常軟骨形成不全症、軟骨異骨症、遺伝性汎発性色素異常症、内臓嚢胞脳奇形、先天性角化異常症、先天性角化異常症常染色体劣性、先天性角化異常症スコッギン（Scoggins）型、先天性角化異常症症候群、増殖性胞状異角化症、失読症、異常骨髄性白質萎縮症、異常骨髄性白質萎縮症-メ���ロバレ（Megalobare）、痙性発声障害、形成異常症点状骨端部（Epiphysialis Punctata）、形成異常症骨端半肢症、歯数不足症を有する爪の形成異常症、鎖骨頭蓋骨異形成症、線維性形成異常症、X関連形成異常巨人症症候群、骨歯の形成異常症、形成異常母斑症候群、形成異常母斑型、ミオクローヌス性小脳性共同運動障害、共同運動障害食道、ジストニ、異所症眼角ラム、脂肪性器性異栄養症、角膜内皮ジストロフィー、中胚葉異栄養症（Dystrophia Mesodermalis）、ジストロフィーの表皮水疱症、ジストロフィー、窒息性胸郭、ジストロフィー筋トニック、E-D症候群、イーグル-バレット（Eagle-Barrett）症候群、イールズ（Eales）網膜症、イールズ病、脊柱後側彎症を有する骨の耳例外-拘縮-形成異常症、耳膝蓋骨低身長症候群、初期の制約障害（Early Constraint Defects）、小妖精顔貌を有する初期の高カルシウム血症症候群、初期の発症ジストニ、イートン・ランバート（Eaton Lambert）症候群、EB、エプスタイン奇形（Ebstein's anomaly）、EBV感染性(EBVS)、EBVS、ECD、ECPSG、外胚葉性異形成症、兔唇および口蓋披裂を有する外胚葉性異形成症発汗抑制物質、外胚葉性異形成症-外分泌膵機能不全症外胚葉性異形成症ラップ-ホジキン（Rapp-Hodgkin）型、先天性外胚葉および中胚葉形成異常症、骨の関係外胚葉および中胚葉形成異常症、開口部びらん性外皮症、水晶体偏位、膀胱外反、異所性ACTH症候群、異所性の副腎皮質刺激ホルモン症候群、異所性肛門、手の欠指症、欠趾症、欠指・外胚葉異形成・裂隙症候群、欠指・外胚葉異形成・裂隙症候群、欠趾症外胚葉性異形成症兔唇/口蓋披裂、湿疹、湿疹-血小板減少症-免疫欠損症候群、EDA、EDMD、EDS、EDS動脈-斑状出血型、EDS関節噴門弛緩症、EDSクラッシック重症型（Classic Severe Form）、EDSディスフィブロネクチネミック（Dysfibronectinemic）、EDS重症型、EDS過剰運動性、EDS後側彎性（Kyphoscoliotic）、EDS脊柱後側彎症、EDS可鍛鋳鉄（Mitis）型、EDS眼脊柱側弯症、EDS早老性、EDS歯周症、EDS脈管、EEC症候群、EFE、EHBA、EHK、エーラース・ダンロー（Ehlers Danlos）症候群、エーラース・ダンロー症候群、エーラース・ダンローIX、アイゼンメンゲル（Eisenmenger）複合体、アイゼンメンゲルの複合体、アイゼンメンゲル疾患、、アイゼンメンゲル反応、、アイゼンメンゲル症候群、エクボム症候群、エークマン-ロブスタイン（Ekman-Lobstein）病、手のエクトロダクチリ（Ektrodactyly）、EKV、エラスチン繊維障害、全身性弾性線維破裂、栄養障害弾性線維症（Elastosis Dystrophica)症候群、選択的無言症（旧）、選択的無言症、心電図(ECGまたはEKG)、電子伝達フラボ蛋白質（ETF）脱水素酵素欠損症：(GAII & MADD)、電子生理学的研究（EPS）、先天性象爪（Elephant Nails From Birth）、先天性血管腫症（Congenita Angiomatosa）、血管拡張性肥大症、高カルシウム血症を有する小妖精顔貌、エリス-バン・クレベルト（Ellis-van Creveld）症候群、エリス-バン・クレベルト症候群、胎芽腫腎臓、胎生期腺筋肉腫腎臓、胎生期癌肉腫腎臓、胎生期混合腫瘍腎臓、EMC、エメリー・ドレフュス（Emery Dreyfus）筋ジストロフィー、エメリー-ドライフス筋ジストロフィー、エメリー-ドライフス症候群、EMF、EMG症候群、トルコ鞍空虚症候群、広汎性軸周囲脳炎、同心円性軸索周囲性脳炎、脳ヘルニア、脳顔面血管腫症、脳症、脳三叉神経領域血管腫、多数の海綿状血管腫を有する内軟骨腫症、風土性の多発性神経炎、心内膜床欠損症、心内膜床欠損症（Endocardial Cushion Defect）、心内膜床欠損症（Endocardial Cushion Defects）、心内膜の形成異常症、心内膜線維弾性症(EFE)、内因性の過トリグリセリド血症、内リンパ水腫症、子宮内膜成長、子宮内膜症、心内膜心筋線維症、先天性内皮の角膜ジストロフィー症、内皮の上皮の角膜ジストロフィー症、内皮、エンゲルマン（Engelmann）病、舌肥大、全腸炎、腸細胞コバラミン吸収不良、好酸球増加（Eosinophia）多症候群、好酸球性蜂巣炎好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性症候群、表皮母斑症候群、表皮水疱症、後天性表皮水疱症、先天性表皮水疱症、レタリアス（Letalias）表皮水疱症、遺伝性表皮剥離、表皮剥離性角化症、表皮剥離性角化症（水疱性のCIE）、前走性癲癇（Epilepsia Procursiva）、癲癇、エピネフリン、骨端の変化および高度近視、良性骨端の骨軟骨腫、一片肢性骨端異形成症、偶発性異常な眼球運動、上皮の基底膜角膜ジストロフィー症、メースマン青少年（Meesmann Juvenile）の上皮の角膜ジストロフィー症、母斑を有する上皮症マルチプレックス、上皮、エピバル（Epival）、EPS、男性のEBウイルスによって誘発されたリンパ増殖性疾患、エルプ-ゴールドフラム症候群、エルドハイムチェスター（Erdheim Chester）病、多形浸出性紅斑、多形成紅斑（Erythema Polymorphe）スティーヴンズ・ジョンソン（Stevens Johnson）型、エリスロ芽癆、胎児赤芽球症、新生児赤芽球症、幼児期のエリスロ芽チック貧血症、赤血球ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、赤血球生成不全症、進行性対称紅斑角皮症（Erythrokeratodermia Progressiva Symmetrica）、進行性対称魚鱗癬紅斑角皮症（Erythrokeratodermia Progressiva Symmetrica Ichthyosis）、変異性紅斑角皮症、変異性紅斑角皮症型、冬季紅斑角皮破壊（Erythrokeratolysis Hiemalis）、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性ポルフィリン症、エスコバール症候群、食道閉鎖症、食道の無蠕動、食道炎-消化性潰瘍、食道閉塞症および／または気管食道瘻、本態性家族性高脂血症、本態性フルクトース尿症、本態性血尿、本態性出血性血小板血症、本態性混合クリオグロブリン血症、本態性モスコビッチ疾患、本態性血小板血症、本態性血小板血症、本態性血小板減少症、本態性振戦、エステラーゼ阻害剤欠損症、ファンコニ（Fanconi）貧血のエストレン-ダーメシュック（Estren-Dameshek）変異型、エストロゲン関連の胆汁うっ滞、ET、ETF、エチルマロン酸アジピン酸尿（Ethylmalonic Adipicaciduria）、オイレンブルグ病、pc、EVCS、誇張された驚愕反応、脳ヘルニア、外因の過トリグリセリド血症、出臍-巨大舌-巨人症症候群、眼球突出性甲状腺腫、拡大風疹症候群、膀胱外反症、EXT、外部の軟骨腫症症候群、肝外の胆道閉鎖症、延髄外の形質細胞腫、滲出性網膜炎、目収縮症候群、FA1、FAA、ファブリー（Fabry）病、FAC、FACB、FACD、FACE、FACF、FACG、FACH、顔面神経麻痺、顔面神経麻痺、顔の外胚葉性異形成症、顔の外胚葉性異形成症、顔面-肩甲−上腕部ジストロフィー、顔面心耳脊椎骨のスペクトル、顔面心臓皮膚の症候群、顔面前頭鼻の形成異常症、顔面皮膚骨格（Faciocutaneoskeletal）症候群、顔面指趾生殖器（Faciodigitogenital）症候群、顔面生殖形成異常症、顔面性器膝窩症候群、顔面口蓋骨の症候群、顔面口蓋骨の症候群II型、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、人為的低血糖症、第VIII因子���損症、第IX因子欠損症、第XI因子欠損症、第XII因子欠損症、第XIII因子欠損症、ファール病、ファール疾患、分泌胃内因子の障害（Failure）、フェアバンク（Fairbank）病、ファロー（Fallot）の四徴症、ファローの肢端早老症、家族性小先端症、家族性腺腫様のコロン・ポリポーシス、腸管外兆候を有する家族性大腸ポリープ症、家族性Alobar全前脳症、家族性αリポタンパク質欠損症、有棘赤血球増加を有する家族性筋萎縮性舞踏病、家族性不整脈ミオクローヌス、家族性関節軟骨石灰化症、家族性非定型モグラ-悪性黒色腫症候群、家族性浮上β病、家族性カルシウム痛風、ファミリア・ピロリン酸カルシウム関節症、家族性慢性閉塞性肺疾患、家族性連続表皮剥脱、家族性皮膚のアミロイド沈着症、家族性異常蛋白血症、家族性気腫、家族性腸疾患微小絨毛、家族性網膜中心部分離症（Familial Foveal Retinoschisis）、家族性冬眠症候群、家族性高コレステロール、家族性ヘモクロマトーシス、家族性高い血中コレステロール値、家族性高密度リポタンパク質欠損症、家族性高い血清コレステロール、家族性高脂血症、リンパ管状態の腸疾患を有する家族性低蛋白血症、家族性黄疸、家族性若年性ネフロン癆−関連眼球異常、家族性地衣アミロイド沈着症（IX型）、家族性腰部の狭窄症、早発家族性リンパ浮腫、家族性地中海熱、家族性多数のポリポーシス、家族性うなじのブレブ（Familial Nuchal Bleb）、家族性発作性多漿膜炎、家族性大腸ポリポージス、家族性原発性肺高血圧症、家族性腎性糖尿、家族性脾性貧血、家族性驚愕病、家族性内臓アミロイド沈着症（VIII型)、FAMMM、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD、FANCE、ファンコニ汎ミエロパシ、（Fanconi Panmyelopathy）、ファンコニ汎血球減少症、ファンコニII、ファンコニ貧血、ファンコニ貧血I型、ファンコニ貧血相補群、ファンコニ貧血相補グループA
、ファンコニ貧血相補グル−プB、ファンコニ貧血相補グループC、ファンコニ貧血相補グループD、ファンコニ貧血相補グループE、ファンコニ貧血相補グループG、ファンコニ貧血相補グループH、ファンコニ貧血エストレン-ダーメシェック（Estren-Dameshek）異型、FANF、FANG、FANH、FAP、FAPG、ファーバー（Farber）病、ファーバーの脂肪肉芽腫症、FAS、絶食の低血糖症、脂肪によって誘発された高脂肪血症、幼児期の致命的な肉芽腫性疾患、脂肪酸化障害、脳症を有する脂肪肝、FAV、FCH、FCMD、FCS症候群、FD、FDH、発熱の皮膚粘膜症候群スティーヴンズ・ジョンソン（Stevens Johnson）型、急性発熱性好中球性皮膚症、熱性発作、ファインバーク（Feinberg）症候群、フェイシンガー-レロイ-ライター（Feissinger-Leroy-Reiter）症候群、女性偽ターナー（Female Pseudo-Turner）症候群、大腿骨左右相称発育不全-ロビン異常、大腿骨左右相称発育不全（Femoral Dysgenesis Bilateral）、大腿骨顔面（Femoral Facial）症候群、大腿骨発育不全-異常顔貌症候群、胎児のアルコール症候群、胎児の抗痙攣性の症候群、胎児の水嚢胞、胎児へのアルコールの影響、水痘の胎児への影響、サリドマイドの胎児への影響、水痘帯状ヘルペスウィルスの胎児への影響、胎児の心内膜心筋線維症、胎児顔面症候群、胎児性虹彩炎症候群、胎児性輸血症候群、胎児性バルプロエート症候群、胎児性バルプロン酸露出症候群、胎児の水痘感染、水痘帯状ヘルペス症候群、FFDD II型、FG症候群、FGDY、FHS、フィブリン安定化因子欠損症、フィブリナーゼ欠損症、神経膠星状細胞のフィブリノイド変性、類線維素白質萎縮症、フィブリノリガーゼ欠損症、神経周囲の線維芽細胞腫、膵線維嚢胞症、進行性骨化性線維異形成症、線維性弾性組織心内膜炎、線維症、線維症-線維筋炎、線維筋炎、線維化性胆管炎、結合組織炎、多数のジョイントの線維性強直、繊維の海綿状(様)血管腫、線維性骨異形成症、陰茎の繊維の斑、陰茎の繊維の硬化症、フィッカー−ウィンクラー（Fickler-Winkler）型、フィードラー（Fiedler）病、第5の桁（Fifth Digit）症候群、フィリッピ（Filippi）症候群、フィンランド型アミロイド沈着症（V型）、第1度先天性心臓ブロック、第1および第2の鰓弓症候群、フィッシャー（Fischer）症候群、魚臭症候群、溝状舌、平坦な腺腫症候群、フラタウ-シルダー（Flatau-Schilder）病、フラビンを含んでいるモノオキシゲナーゼ2、浮上β病、フローティング−ハーバー（Floating-Harbor）症候群、遊走脾、フロッピーインファント（Floppy Infant）症候群、フロッピーバルブ（Floppy Valve）症候群、流暢な失語症、FMD、FMF、FMO成体肝臓の形態、FM02、FND、焦点真皮、形成異常症症候群、焦点真皮形成不全体質、巣状皮膚ファランクスの形成異常症（Focal Dermato-Phalangeal Dysplasia)、限局性筋失調症、焦点てんかん、焦点顔の真皮形成異常症II型、焦点神経ミオトニ、FODH、フェリング症候群、フォング（Fong）病、FOP、フォーブズ（Forbes）病、フォーブズ-オールブライト症候群、フォレスティエ（Forestier）の疾患、フォルシゥス-エリクソン症候群(X関連)、フォザギル（Fothergill)病、ファウンテン（Fountain）症候群、進行性中心窩ストロフィー、FPO症候群II型、FPO、フラカロ（Fraccaro）型軟骨無形成症(IB型)、脆弱性X症候群、フランスシェッティ-ツワレン-クレーン（Franceschetti-Zwalen-Klein）症候群、フランコイス・ディスファリ（Francois Dyscephaly）症候群、フランコイス-ニーテンス斑点（Francois-Neetens Speckled）ジストロフィー、斑点角膜ジストロフィー症、フレーザー（Fraser）症候群、FRAXA、FRDA、フレドリクソンI型リポ蛋白過剰血症、フリーマン-シェルドン症候群、フレイル-マイア（Freire-Maia）症候群、フライ症候群、フリードライヒ失調症、フリードライヒの疾患、フリードライヒの癆、FRNS、フレーリッヒ症候群、フロンメル-キアリ（Frommel-Chiari）症候群、フロンメル-キアリ症候群乳汁分泌子宮萎縮、前頭デジタル症候群、前頭顔面鼻の骨形成不全症、前頭顔面鼻の形成異常症、前頭鼻の形成異常症、冠状面の頭蓋骨癒合症を有する前頭鼻の形成異常症、果糖−1リン酸アルドラーゼ欠損症、果糖血症、フルクトース尿症（Fructosuria）、フライン（Fryns）症候群、FSH、FSHD、FSS、フックス（Fuchs）ジストロフィー、フコース蓄積症（Fucosidosis）1型、フコース蓄積症2型、フコース蓄積症3型、フクハラ（Fukuhara）症候群、フクヤマ（Fukuyama）病、フクヤマ型筋ジストロフィー、フマリルアセトアセターゼ欠損症、溝状舌、G症候群、G6PD欠損症、G6PD、GA I、GA IIB、GA IIA、GA II、GAII & MADD、乳汁漏出-非産褥性の無月経症候群、乳汁漏出-妊娠のない無月経、ガラクトサミン-6-スルファターゼ欠損症、ガラクトース-1-リン酸塩ウリジル転移酵素欠損症、ガラクトース血症、GALB欠損症、ギャロウェー-モウワット（Galloway-Mowat）症候群、ギャロウェー症候群、ゴールト（GALT）欠損症、ガンマグロブリン欠損症、GAN、ガングリオシド・ノイラミニダーゼ欠損症、ガングリオシド・シアリダーゼ欠損症、ガングリオシド蓄積症GM1の1型、ガングリオシド蓄積症GM2の2型、ガングリオシド蓄積症βヘキソサミニダーゼB欠損症、ガードナー症候群、ガルゴイリズム、ガーリーズ-メイソン（Garies-Mason）症候群、ガッサー（Gasser）症候群、胃内因子分泌障害、腸細胞コバラミン、ガストリノーマ、胃炎、胃食道裂傷-出血、胃腸ポリープ症および外胚葉変化、胃壁裂、ゴーシェ（Gaucher）病、ゴーシェ-シュランゲハウファー（Gaucher-Schlagenhaufer）、ゲイエット-ウェリニック（Gayet-Wernicke）症候群、GBS、GCA、GCM、症候群、GCPS、ジー-ハーター（Gee-Herter）病、ギー-タイセン（Gee-Thaysen）病、ゲーリッグ（Gehrig）の疾患、ジェリノー（Gelineau）症候群、ジェニー-ウィーデマン（Genee-Wiedemann）症候群、全身性失調症、全身性家族性神経筋緊張症、全身性線維腫症、全身性屈曲癲癇、全身性糖原症、全身性多汗症、全身性リポフスチン沈着症、全身性重症筋無力症、全身性筋緊張症、全身性散発的な神経筋緊張症（Neuromyotonia）、遺伝的疾患、生殖欠陥、生殖器および尿路欠損、ゲルストマン症候群、ゲルストマンテトラド（Gerstmann Tetrad）、GHBP、GHD、GHR、巨大軸索病、巨大軸索神経障害、巨大良性リンパ腫、巨細胞神経膠芽腫星状細胞腫、巨細胞動脈炎、肝臓の巨細胞病気、巨細胞肝炎、新生児肝硬変の巨細胞、網膜の巨大な嚢胞、巨大なリンパ節過形成、遺伝性巨大血小板症候群、巨大舌、黄斑ジストロフィー、ギルバート（Gilbert）病、ギルバート症候群、ギルバート-ドレフュス（Gilbert-Dreyfus）症候群、ギルバート-レーボウレット（Gilbert-Lereboullet）症候群、ギルフォード（Gilford）症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット（Gilles de la Tourette）の症候群、ギレスピー（Gillespie）症候群、歯茎の線維腫症異常な指釘突出部耳脾腫、GLA欠損症、GLA、GLB1、神経膠腫網膜、全失語症、球様細胞白質萎縮症、舌下垂小顎症および口蓋裂、グルコセレブロシダーゼ欠損症、グルコセレブロシドーシス（Glucocerebrosidosis）、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、グルコース-6-リン酸塩輸送障害、グルコース-6-リン酸転位酵素欠損症、グルコース-G-ホスファターゼ欠損症、グルコース-ガラクトース吸収不良、グルコシルセラミドリピドーシス、グルタル酸尿症I、グルタル酸血症I、グルタル酸血症II、グルタル酸尿症II、グルタル酸尿症II型、グルタル酸尿症III型、グルタル酸血症I、グルタル酸血症II、グルタル酸尿症I、グルタル酸性尿症II、グルタル酸尿症IIA型、グルタル酸尿症IIB型、グルタリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタウレート（Glutaurate）-アスパラギン酸塩輸送障害、グルテン過敏性腸症、筋肉グリコーゲン病VII型、グリコーゲン記憶疾患I、グリコーゲン蓄積症III、グリコーゲン蓄積症IV、グリコーゲン蓄積症V型、グリコーゲン蓄積症VI、グリコーゲン蓄積症VII、グリコーゲン蓄積症VIII、グリコーゲン蓄積症II型、グリコーゲン蓄積症−II型、糖原症、糖原症I型、糖原症IA型、糖原症IB型、糖原症II型、糖原症II型、糖原症III型、糖原症IV型、糖原症V型、糖原症VI型、糖原症VII型、糖原症VIII型、グリコール酸性尿症、糖脂質リピドーシス、GM2ガングリオシド蓄積症1型、GM2ガングリオシド蓄積症1型、GNPTA、甲状腺腫の自己免疫甲状腺炎、ゴルドナール（Goldenhar）症候群、ゴルドナール-ゴーリン（Gorlin）症候群、ゴールドシャイダーの疾患、ゴルツ（Goltz）症候群、ゴルツ-イェルリン（Goltz-Gorlin）症候群、生殖腺の発育不全45 X、生殖腺の発育不全XO、隅角発生不全-歯数不足症、グッドマン（Goodman）症候群、グッドマン、グッドパスチャー（Goodpasture）症候群、ゴードン（Gordon）症候群、ゴーリン（Gorlin）症候群、ゴーリン-ショードリー-モス症候群、先天性進行性対象ゴトロン紅斑角皮症（Gottron Erythrokeratodermia Congenitalis Progressiva Symmetrica）、ゴトロン症候群、グージュロー-カルティーウド（Gougerot-Carteaud）症候群、移植片対宿主病、大発作癲癇、顆粒性型角膜ジストロフィー、肉芽腫動脈炎、肉芽腫大腸炎、好酸球増加を有する肉芽腫皮膚炎、肉芽腫回腸炎、グラーブ（Graves）病、グラーブの甲状腺機能亢進症、グラーブの病、グレッグ（Greig）頭多合指症症候群、頭多合指（Cephalopolysyndactyly）症候群、グレーノーI型角膜ジストロフィー、グレーノーII型角膜ジストロフィー、グレンブラッド-ストランドベリー症候群、グロットン（Grotton）症候群、成長ホルモン・レセプタ欠損症、成長ホルモン結合タンパク質欠損症、成長ホルモン欠損症、ミール（Myhre）成長精神的欠損症症候群、発展遅滞リーガー（Rieger）異常、GRS、グルーベル（Gruber）症候群、GS、GSD6、GSD8、GTS、グアノシン三リン酸-シクロヒドロラーゼ欠損症、グアノシン三リン酸-シクロヒドロラーゼ欠損症、ガンサー（Guenther）ポルフィリン症、ゲーリン-スターン症候群、ギラン-バー（Guillain-Barre）、ギラン-バー症候群、ガンサー（Gunther）病、H病（H Disease）、H. ゴットロン（H. Gottron）の症候群、習慣痙攣（Habit Spasms）、HAE、ハーゲマン（Hageman）因子欠損症、ハーゲマン因子、ハイム−マンク（Haim-Munk）症候群、ハージュ-チャニー症候群、ハージュ-チャニー、HAL欠損症、ホール−パリスター��Hall-Pallister）症候群、ハーラーマン-ストライフフランコイス（Hallermann-Streiff Francois）症候群、ハーラーマン-ストライフ症候群、ハレルフォルデン-スパッツ病、ハレルフォルデン-スパッツ症候群、アロポー-シーメンス（Hallopeau-Siemens）病、軸後母指重複多指症および脳梁欠損、ハールシ−ベーチェット（Halushi-Behcet）症候群、リンパ管の過誤腫、ハンド-シュラー-クリスチャン症候群、HANE、ハンハルト（Hanhart）症候群、幸福な人形症候群、ハラダ（Harada）症候群、ハード（HARD） +/-E症候群、ハード症候群、ウサギ唇、ハーレクイン（Harlequin）胎児、ハーレクインDOC 6型、ハーレクイン型魚鱗癬、ハーレー（Harley）症候群、ハリントン（Harrington）症候群、ハート（Hart）症候群、ハートナップ（Hartnup）病、ハートナップ障害、ハートナップ症候群、ハシモト（Hashimoto）病、ハシモト-プリッツカー（Hashimoto-Pritzker）症候群、ハシモト症候群、橋本甲状腺炎、ハシモト-プリッツカー症候群、ヘイ・ウェル（Hay Well）症候群、外胚葉性形成異常ヘイ・ウェル症候群、HCMM、HCP、HCTD、HD、心臓-手（Heart-Hand）症候群(ホールト-オーラム型（Holt-Oram型)、心臓病、ヘクト（Hecht）症候群、HED、ヘールフェルト-ワルデンストローム（Heerferdt-Waldenstrom）およびロフグレンの症候群、ヘグリン病、ヘンリヒシュバウアー（Heinrichsbauer）症候群、血管腫、家族性血管腫、血管腫-血小板減少症候群、血管腫性軟骨異栄養症（Chondrodystrophica）、血管腫性鰓裂-唇疑似分裂化症候群、半側顔面小人症、片側巨脳症、脳性麻痺の半身麻痺、脳性麻痺の半身不随、脊髄の半側切断、血色素沈着症、血色素沈着症症候群、血液透析関連のアミロイド症、ヘモグロビン・ルポア症候群、新生児のの溶血性貧血、溶血性寒冷抗体貧血症、新生児の溶血性疾患、溶血性尿毒症症候群、血友病、血
友病A、血友病B、血友病B第IX因子、血友病C、出血ジストロフィ血小板減少、出血性無白症、ヘモシデリン沈着症、肝臓フルクトキナーゼ欠損症、肝臓ホスホリラーゼ・キナーゼ欠損症、肝臓ポルフィリン症、肝臓ポルフィリン症、肝臓静脈閉鎖疾病、肝腎臓症候群、肝レンズ核変性症、肝ホスホリラーゼ欠損症、肝腎臓糖原病、肝腎臓症候群、肝腎臓チロシン血症、遺伝性肢端疼痛症、遺伝性アルカプトン尿症、遺伝アミロイド沈着症、遺伝性血管浮腫、遺伝性無反射性運動失調、遺伝性多発神経炎性失調、遺伝性運動失調、遺伝運動失調フリードリヒ（Friedrich）の型、遺伝性良性の黒色表皮肥厚症、遺伝性小脳性運動失調、遺伝性舞踏病、遺伝性慢性進行性の舞踏病、遺伝性結合組織疾患、遺伝性コプロポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症ポルフィリン症、遺伝性皮膚悪性黒色腫、遺伝性難聴-色素性網膜炎、亜鉛欠損症の遺伝性の障害、遺伝DNS、遺伝性異所リピドーシス（Hereditary Dystopic Lipidosis）、遺伝性気腫、遺伝性フルクトース不耐性、遺伝性出血性毛細管拡張症、遺伝性出血毛細管拡張症I型、遺伝性出血毛細管拡張症III型、遺伝性高尿酸血症および舞踏アテトーシス症候群、遺伝性標的赤血球症メジャー、遺伝性標的赤血球症マイナー、遺伝性リンパ水腫、遅発遺伝性リンパ水腫、遺伝性リンパ水腫I型、遺伝性リンパ水腫II型、遺伝性感覚の運動神経障害、遺伝性感覚の運動神経障害I型、遺伝性感覚の運動神経障害III型、遺伝性腎炎、遺伝性腎炎および神経難聴、遺伝性腎症のアミロイド症、遺伝性神経障害および難聴、遺伝性非ポリープ症結腸直腸癌、遺伝非ポリープ症結腸直腸癌、遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血、遺伝性爪骨形成異常、遺伝性視覚神経網膜症、遺伝性結腸ポリポーシス、遺伝性感覚性自律神経障害I型、遺伝性感覚性自律神経障害II型、遺伝性感覚性自律神経障害III型、遺伝性感覚性運動神経障害、遺伝性感覚性神経障害I型、遺伝性感覚性神経障害I型、遺伝性感覚性神経障害II型、遺伝性感覚性神経障害III型、遺伝性感覚性根性神経障害I型、遺伝性感覚性根性神経障害I型、遺伝性感覚性根性神経障害II型、遺伝性部位特異的癌、遺伝性球状赤血球性溶血性貧血、遺伝性球状赤血球症、遺伝性チロシン血症I型、遺伝性結合組織病 、ヘルリッツ（Herlitz）症候群、ヘルマンズ-ハーズベルグ-ファコマトーシス（Hermans-Herzberg Phakomatosis）、ヘルマンスキー-プドゥラック症候群、半陰陽、帯状ヘルペス（Herpes Zoster）、虹彩状紅斑スティーベンズ-ジョンソン型、ヘルス（Hers）病、異型βサラセミア、ヘキソサミニダーゼα-サブユニット欠損症（異型B)、ヘキソサミニダーゼα-サブユニット欠損症（異型B)、HFA、HFM、HGPS、HH、HHHO、HHRH、HHT、裂孔ヘルニア−小頭症-ネフローゼ・ギャロウェー型、汗腺膿瘍、汗腺腋窩、汗腺膿瘍、発汗剤外胚葉性形成異常、HIE症候群、高鎖肛（High Imperforate Anus）、高カリウム、高肩甲骨、HIM、ヒルシュスプリング（Hirschsprung）病、後天性ヒルシュスプリング病、ヒルシュスプリング病・尺骨および親指の多指（趾）症およびVSD、D型の短指症を有するヒルシュスプリング（Hirschsprung）、多毛、HIS欠損症、ヒスチジン・アンモニア・リアーゼ(HAL)欠損症、ヒスチジン欠損症、ヒスチジン血症、組織球増殖症、組織球増殖症X、HLHS、HLP II型、HMG、HMI、HMSN I、HNHA、HOCM（閉塞性肥大��心筋症）、ホジキン病、ホジキン病、ホジキンのリンパ腫、ホランダー-シモンズ（Hollaender-Simons）病、ホルムズ-アーディー症候群、ホロカルボキシラーゼ・シンテターゼ欠損症、全前脳症、全前脳症外表奇形複合体、全前脳症シーケンス、ホールト-オーラム（Holt-Oram）症候群、ホールト-オーラム型心臓-手症候群、ホモシスチン血症、ホモシスチン尿症、ホモゲンチジン酸オキシダーゼ欠損症、ホモゲンチジン酸尿症、同型接合型（Homozygousa）α-1-反トリプシン欠損症、HOOD、ホルネル症候群、ホートン（Horton）疾患、HOS、HOS 1、ヒューストン-ハリス（Houston-Harris）型アクロンドロゲネシス（Achrondrogenesis）(IA型）、HPS、HRS、HS、HSAN I型、HSAN II型、HSAN-III、HSMN、HSMN III型、HSN I、HSN-III、ヒューバー-ハーター病、ハナー斑（Hunner's Patch）、ハナー潰瘍、ハンター症候群、ハンター-トンプソン（Hunter-Thompson）型遠位中間肢異形成症、ハンチントン舞踏病、ハンチントン舞踏病、フルラー（Hurler）病、フルラー症候群、ハーラー-シャイエ症候群、HUS、ハッチンソン-ギルフォード早老症症候群、ハッチンソン-ギルフォード症候群、ハッチンソン--ウェーバー-ポイツ（Hutchinson-Weber-Peutz）症候群、フッター（Hutterite）症候群ボーエン-コンラーディ（Bowen-Conradi）型、ヒアリン全神経障害（Hyaline Panneuropathy）、水無脳症、水頭症、水頭症脳回欠損および網膜形成異常、内部水頭症ダンディーウォーカー型、非交通性水頭症ダンディーウォーカー型、水頭症、特有の表情を有する水腎症、ヒドロキシラーゼ欠損症、ハイグローマコリ（Colli）、ハイパー-IgE症候群、ハイパー-IgM症候群、高アルドステロン症、低カリウム性アルカローシスを有する高アルドステロン症、高血圧ではない高アルドステロン症、高アンモニア血症、炭素アミル・リン酸塩合成酵素欠損症による高アンモニア血症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症による高アンモニア血症、高アンモニア血症II型、ハイパー-βカルノシン血症、高ビリルビン血症I、高ビリルビン血症II、腎石灰化症およびインジカン尿症による家族性高カルシウム血症、高カルシウム血症-大動脈弁上部狭窄症、カルシウム過剰尿くる病（Hypercalciuric Rickets）、過炭酸症アシドーシス、ハイパー異化作用の蛋白漏出性腸疾患、高塩素血症のアシドーシス、高コレステロール血症、高コレステロール血症IV型、ハイパー乳糜血症、ハイパー・シスチン尿症、過剰驚愕症、過伸展性関節（Hyperextensible joints）、高グロブリン血症性紫斑病、ケトアシドーシスおよび乳酸アシドーシス・プロピオン酸の型を有する高血糖症、非ケトン性高血糖症、ハイパー性腺刺激性機能低下、ハイパー免疫グロブリンE症候群、ハイパー免疫グロブリンE再発性感染症症候群、グロブリン過剰血症E-ブドウ球菌、高カリウム血症、多動症候群、高脂肪血網膜炎、高脂血症I、高脂血症IV、高リポタンパク血症I型、高リポタンパク血症III型、高リポタンパク血症IV型、高シュウ酸尿症、ピエール・ロビン（Pierre Robin）症候群を有する人さし指の節骨過剰（Hyperphalangy）-斜趾症、高フェニルアラニン血症過形成性表皮水泡症、過呼吸、カリウム過剰血症、高プレβリポタンパク血（症）、高プロリン血症I型、高プロリン血症II型、脾機能亢進症、食道異常および尿道下裂を有する両眼隔離症、両眼隔離症-尿道下裂症候群、肥大型性心筋症、肥厚性間質性ニューロパシー、肥大性間質性神経炎、肥大性間質性神経根神経症、レフサム（Refsum）の肥大性ニューロパシー、閉塞性肥大型心筋症、高尿酸血症舞踏アテトーシス自己切断（Self-multilation）症候群、高尿酸血症-精神薄弱、高バリン血（症）、低石灰化(Hypomineralized)型、低軟骨形成、低γグロブリン血症、乳児の一過性低γグロブリン血症、糖尿病の傾向を有する低生殖ジストロフィー、ガマ腫・指趾欠損症症候群、低血糖症、外因性低血糖症、巨大舌を有する低血糖症、低グリコシル化症候群1a型、低グリコシル化症候群1a型、無嗅覚症を有する性機能低下、低性腺刺激性機能低下および無嗅覚症、低発汗剤外胚葉性形成異常、常染色体低発汗剤外胚葉形成異常優位な型、自動劣性低発汗剤外胚葉性形成異常、低カリウム血症、高カルシウム尿症を有する低カリウム性アルカローシス、低カリウム性症候群、ハイポラクタシア（Hypolactasia）、低成熟型(Snow-Capped Teeth)、イトウ（Ito）の低メラニン沈着、肢形成不全症・貧毛症・顔面血管腫症候群、低髄鞘形成神経障害、副甲状腺機能低下症、低ホスファターゼ血（症）、高カルシウム血症を有する低リン酸血症のくる病、色素脱失症、低色素性黄斑病変、心臓欠陥を有する口角下制筋の形成異常、再生不良性貧血、再生不良性先天性貧血症、再生不良性エナメル-爪甲離床症-発汗減少、再生不良性の（再生不良性の前プラスチック（Hypoplastic-Explastic））型、左心低形成症候群、再生不良性母指3指節、低カリウム血症症候群、尿道下裂-嚥下障害症候群、嗅覚障害、視床下部・過誤芽腫・下垂体機能不全・鎖肛・多指症（Hypothalamic Hamartoblastoma Hypopituitarism Imperforate Anus Polydactyly）、視床下部幼稚症-肥満、甲状腺機能低下、低血圧-ハイポメンティア（Hypomentia）-性機能低下-肥満症候群、ヒポキサンチン・グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Phosphoribosyltranferase）欠損(完全欠損の)、I細胞病、医原性（iatrogenic）低血糖症、IBGC、IBIDS症候群、IBM、IBS、IC、I-細胞疾患、ICD、ICE症候群コーガン-リース（Cogan-Reese）型、アイスランド型・アミロイド症（VI型）、I細胞病、魚鱗癬様紅皮症・角膜障害難聴（Ichthyosiform Erythroderma Corneal Involvement and Deafness）、魚鱗癬様紅皮ヘア・アブノーマリティ・グロース・アンド・マン（Hair Abnormality Growth and Men）、白血球空胞形成を有する魚鱗癬様紅皮症、魚鱗癬、先天性魚鱗癬、硫黄欠乏性毛髪発育異常症による先天性魚鱗癬、豪猪皮状魚鱗癬、豪猪皮状魚鱗癬グラビア（Gravior）、回旋性線状魚鱗癬、単純魚鱗癬、魚鱗癬テイ症候群、尋常性魚鱗癬、魚鱗癬中性脂肪蓄積症、黄疸レプトスピラ病、黄疸出血性レプトスピラ病、黄疸（家族性の慢性病患者）、新生児重症黄疸、黄疸間欠ユウェナリス（Juvenalis）、肺胞低換気、特発性アミロイドーシス、高安特発性関節炎、特発性大脳基底核石灰化症(IBGC)、特発性腕神経叢神経障害、特発性頸部失調症、肺動脈の特発性拡張、特発性顔面神経麻痺、特発性家族性高脂血症、特発性肥大した下位大動脈弁狭窄、特発性低タンパク血症、特発性免疫グロブリン欠損症、特発性新生児肝炎、特発性非特異性の潰瘍性大腸炎、特発性末梢性周囲静脈炎、特発性肺線維症、特発性抵抗性鉄芽球性貧血、特発性腎臓血尿症、特発性脂肪便症、特発性血小板血症、特発性血小板減少紫斑病、特発性血小板減少紫斑病（ITP）���IDPA、IgAネフロパシ、IHSS、回腸炎、回腸大腸炎、イリノイ型アミロイド症、ILS、IM、IMD2、IMD5、胸腺の欠如による免疫性障害、免疫性溶血性貧血発作性風邪、毛細血管拡張性運動失調を有する免疫不全、免疫グロブリン生成不全も共存する細胞性免疫不全、一般変異型／分類不能型免疫不全、ハイパーIgMを有する免疫不全、白血球減少症を有する免疫不全、免疫不全-2、免疫不全-5(IMD5)、免疫グロブリン欠損症、鎖肛、手足および耳異常を伴った鎖肛、無孔鼻涙管および早老症候群、不能好中性症候群、完全に口を開くことができないことおよび短い指-屈筋、INAD、尿素合成アルギナーゼ型先天異常、アルギニノコハク酸合成尿症の先天異常、カルバミル・リン酸合成尿症の先天異常、シトルリン血症型合成尿症の先天異常、グルタミン酸塩合成酵素型の合成尿症の先天異常、INCL、封入体筋炎、不完全房室中隔欠損、不完全精巣性女性化症、色素失調症、色素欠乏性色素失調症、ピエール・ロビン（Pierre Robin）症候群を有する人さし指異常、インディアナ型アミロイド症（II型）、無痛全身肥満細胞症、幼児の後天性失語症、幼児の常染色体劣性多発性嚢胞腎、乳児脚気、幼児の脳ガングリオシド、幼児の脳麻痺、幼児のシスチン蓄積症、幼児の癲癇患者、シスチン蓄積症を有する幼児のファンコニ（Fanconi）症候群、幼児のフィンランド型ニューロンのセロイドリポフスチン沈着症、幼児のゴーシェ病（Gaucher）病、幼児の低血糖症、幼児のハイポファスファタシア（Hypophasphatasia）、幼児の大葉性肺気腫、幼児のミオクローヌス性脳症、幼児のミオクローヌス性脳症およびポリミオクロニア（Polymyoclonia）、幼児の筋線維腫症、幼児の壊死性脳症、幼児のニューロンのセロイドリポフスチン沈着症、乳児神経軸索性ジストロフィー、小児発症シンドラー病、幼児のフィタン酸蓄積症、小児レフサム病（IRD）、幼児シポイドーシシ（Sipoidosis）GM-2 ガングリオシドーシス（Gangliosideosis）（S型）、幼児の睡眠時無呼吸、乳児痙攣、乳児脊髄筋萎縮（全ての型）
、乳児脊髄筋萎縮アールALS、乳児脊髄筋萎縮I型、幼児型・ニューロンのセロイドリポフスチン沈着症、伝染性黄疸、炎症性乳癌、炎症性線形母斑脂腺の症候群、後頭孔脳脱出症、インスリン抵抗性黒色表皮腫、インスリン脂肪栄養障害、インシュリン依存性糖尿病、運動性ミオクローヌス（随意運動で引き起こされる）（Intention Myoclonus）、中間シスチン蓄積症、中間メープルシロップ尿症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症を有する断続的運動失調、断続的なメープルシロップ尿症、内水頭症、間質性膀胱炎、4qを含むの中間部欠失、腸性脂肪異栄養症、腸のリポ食の肉芽腫症、腸リンパ管拡張症、腸ポリープ症I、腸ポリープ症II、腸ポリープ症III、腸ポリポーシス-皮膚の色素沈着症候群、外眼筋麻痺を有する腸の偽妨害、頭蓋内の新生物、頭蓋内腫瘍、頭蓋内血管奇形、子宮内−小人症、子宮内の癒着（Synechiae）、転倒（Inverted）および潜在性神経障害膀胱、アイオワ型アミロイド沈着症（IV型)、IP、IPA、虹彩角膜内皮の症候群、虹彩角膜内皮の（ICE）症候群コーガン-リース型、身体の異常を有する虹彩角異発生、角膜浮腫および緑内障を有するアイリス萎縮、虹彩母斑症候群、鉄過剰負荷貧血症、鉄過剰負荷疾患、過敏性腸症候群症候群、過敏性結腸症候群、アイザクス（Isaacs）症候群、アイザック-メルテン（Isaacs-Merten）症候群、虚血性心筋症、単離された脳回欠損シーケンス、イソロイシン33アミロイド沈着症、イソ吉草酸CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、イソ吉草酸血症、イソバレリルCoAカルボキシラーゼ欠損症、イトウ（ITOH）低メラノーシス、ITO、ITP、IVA、アイブマーク症候群、イワノフ（Iwanoff）嚢胞、ジャックナイフ（Jackknife）痙攣、ジャクソン-ワイス（Jackson-Weiss）頭蓋骨癒合症、ジャクソン-ワイス症候群、ジャクソン型癲癇、ヤコブセン（Jacobsen）症候群、ヤダッソーン-レワンドウスキー症候群、ヤッフェ-リヒテンシュタイン疾患、ヤコブ（Jakob）病、クロイツフェルト（Creutzfeldt）ヤコブ病、ジェーンウェー（Janeway）I、ジェーンウェー異常ガンマグロブリン血症、ヤンセン（Jansen）骨幹端性異骨症、ヤンセン型骨幹端軟骨異形成症、ジャーコー-レビン（Jarcho-Levin）症候群、下顎眼瞼異常運動症、JBS、JDMS、Jeherの症候群、空腸の閉塞症、空腸炎、空腸回腸炎、ジャーベルおよび ランゲ-ニールセン症候群、ジューン症候群、JMS、ヨブ症候群、ヨブ-バックレー（Job-Buckley）症候群、ヨハンソン-ブリザード症候群、ジョン・ドルトン（John Dalton）、ジョンソン-スティーヴンズ（Johnson-Stevens）病、ジョンストン（Jonston）の脱毛症、ジョセフ（Joseph）の疾患、ジョセフの疾患I型、ジョセフの疾患II型、ジョセフの疾患III型、ジュベール（Joubert）症候群、ジョーベルト-ボルサイザー（Joubert-Bolthauser）症候群、JRA、ジュバーグ・ハイワード（Juberg Hayward）症候群、ジュバーグ-マルシド（Juberg-Marsidi）症候群、ジュバーグ-マルシド精神薄弱症候群、ジャンピングフレンチマン（Jumping Frenchmen）、手のジャンピングフレンチマン（Jumping Frenchmen of Maine）、若年性関節炎、若年性常染色体劣性多発性嚢胞腎、若年性シスチン蓄積症、若年性（児童）皮膚筋炎（JDMS）、若年型糖尿病、若年性ゴーシェ（Gaucher）病、若年性痛風舞踏病アテトーシスおよび精神薄弱症候群、Vit B12の若年性腸の吸収不良、ビタミンB12の若年性腸の吸収不良、��年性黄斑部変性、若年性悪性貧血、若年性網膜分離症、若年性関節リウマチ、若年性脊髄筋肉萎縮症関連、若年性脊髄筋肉萎縮症ALS関連、若年性脊髄筋肉萎縮症III型、関節近接有痛脂肪症、糸球体近接過形成症、歌舞伎構造（Kabuki Make-Up）症候群、カーレル病、カルマン症候群、カンナー症候群、神崎（Kanzaki）病、カポジ（Kaposi）病、κ-L鎖欠損症、カルシュ-ノイゲバウア（Karsch-Neugebauer）症候群、カルタゲナー（Kartagener）症候群-慢性副鼻腔気管支疾患および右胸心症、カルタゲナー三徴候 、カサバッハ-メリット症候群、カスト（Kast）症候群、川崎（Kawasaki）病、川崎症候群、KBG症候群、KD、カーンズ-セイヤ病、カーンズ-セイヤ症候群、ケネディ（Kennedy）病、ケネディ症候群、ケネディ型脊髄麻酔および延髄の筋肉萎縮症、ケネｄィ-ステファニス（Kennedy-Stefanis）病、ケニー（Kenny）病、ケニー症候群、ケニー型管状狭窄症、ケニー−キャフェ（Kenny-Caffe）症候群、角膜炎魚鱗癬難聴症候群、円錐角膜、円錐角膜後輪状披裂角質溶解、先天性角質溶解剥脱性、角膜溶解性の冬の紅斑、角膜軟化症、毛包性角化症、脱毛性毛包性角化症、脱毛性毛包性角化症魚鱗癬（Keratosis Follicularis Spinulosa Decalvans Ichthyosis）、黒色表皮角化上皮症、歯周症（Periodontopathia）および爪甲鉤湾症を有する角化上皮症パルモプランタシス（Keratosis Palmoplantaris with Periodontopathia and Onychogryposis）、角化上皮症パルモプランタシス先天性扁平足爪甲鉤湾症歯周症クモ指症(Keratosis Palmoplantaris Congenital Pes Planus Onychogryposis Periodontosis Arachnodactyly）、先天性角化上皮症（Keratosis Palmoplantaris Congenital）、扁平足、爪甲鉤彎症、歯周症、クモ指症、先端骨溶解症、角化上皮症ルブラ・フィグラータ（Rubra Figurata）、脂漏性角化症、ケトン酸脱炭酸酵素欠損症、ケト酸性尿、ケトン性グリシン血症、KFS、KID症候群、腎臓無発生、腎臓嚢状のレチナール（Retinal）無形成症ジュベール（Joubert）症候群、キリアーン（Killian）症候群、キリアーン/テシュラー-ニコラ（Killian/Teschler-Nicola）症候群、キロー-ネヴィン（Kiloh-Nevin）症候群III、縮れ毛病、キンスボーン（Kinsbourne）症候群、クレーブラットシャゲル（Kleeblattschadel）奇形、クライネ-レヴィン（Kleine-Levin）症候群、クライネ-レヴィン（Kleine-Levin）冬眠症候群、クラインフェルター（Klinefelter）、クリッペル-フィル症候群、クリッペル-フィル症候群I型、クリッペル-フィル症候群II型、クリッペル-フィル症候群III型、クリッペル-トレノーネイ（Klippel Trenaunay）症候群、クリッペル-トレノーネイ-ウェーバー症候群、クリューヴァー-ビューシー症候群、KMS、クニースト（Kniest）形成異常症、ニースト（Kniest）症候群、コブナー（Kobner）の疾患、ケーベリング−ダニガン（Koebberling-Dunnigan）症候群、ケーベリング−ダニガン病、コック病、コルサコフ精神病、コルサコフ症候群、クラッベ（Krabbe）関連、クラッベの白質萎縮症、クレイマー（Kramer）症候群、KSS、KTS、KTW症候群、クーフス病、クーゲルバーグ-ヴェランダー病、クーゲルバーグ-ヴェランダー症候群、クスマウル-ランドリー（Kussmaul-Landry）麻痺、KWS、L-3-ヒドロキシ-アシル-CoA脱水素酵素(LCHAD)欠損症、ラーバント（Laband）症候群、ラブハルト-ウィリ（Labhart-Willi）症候群、メニエル症候群、内リンパ水腫、涙腺-耳-歯-指（Lacrimo-Auriculo-Dento-Digital）症候群、ラクターゼ単離不耐性、ラ��ターゼ欠損症、乳汁分泌子宮萎縮、遺伝性乳酸性アシドーシス・レーバー（Acidosis Leber）視覚の神経障害、炭水化物感受性を有する乳およびピルビン酸酸血症、偶発性失調および虚弱を有する乳およびピルビン酸酸血症、乳およびピルビン酸（Lactic and Pyruvate）、乳酸性アシドーシス、成人期の乳糖不耐症、乳糖不耐症、幼児期の乳糖不耐症、ラッド（LADD）症候群、ラッド、ラフォラ（Lafora）疾患関連、ラフォラ小体疾患、ラキ-ローランド因子欠損症、LAM、ランバート（Lambert）型魚鱗癬、ランバート-イートン（Lambert-Eaton）症候群、ランバート-イートン筋無力性症候群、薄板状劣性魚鱗癬、ラメラ（Lamella）魚鱗癬、ランセレックス-マチュウ-ヴァイル（Lancereaux-Mathieu-Weil）スピロヘータ症、ランドウ-クレフナー（Landau-Kleffner）症候群、ランドゥジー・デジュリン（Landouzy Dejerine）筋ジストロフィー、ランドリー上行性麻痺、ランガー-サリジノ（Langer-Salidino）型軟骨無形成（II型）、ランガー・ギーディオン（Langer Giedion）症候群、ランゲルハンス（Langerhans）細胞肉芽腫症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症(LCH)、大きい心房性および心室の欠陥、ラロン（Laron）小人症、ラロン型下垂体性小人症、ラルセン症候群、喉頭ジストニ、ラーター(Latah)（マレーシアで観察）、遅発型乳児神経軸索性ジストロフィー、遅発型乳児神経軸索性ジストロフィー、遅発性コケーン症候群 III型（C型）、遅発性ジストニ、遅発性免疫グロブリン欠損症、遅発性ペリツェウス-メルツバッハー脳硬化症、格子状角膜ジストロフィー、格子状ジストロフィー、ローノア-ベンソード、ローノア-クララ症候群、ローレンス（Laurence）症候群、ローレンス・ムーン（Laurence-Moon）症候群、ローレンス・ムーン/バルデー・ビードル（Bardet-Biedl）、ローレンス-シープ（Seip）症候群、LCA、LCAD欠損症、LCAD、LCAD、LCADH欠損症、LCH、LCHAD、LCPD、ル・ジュヌ（Le Jeune）症候群、レバンド（Leband）症候群、レーバー（Leber）黒内障、レーバー先天性黒内障、杆錐状体の先天性欠損（Congenital Absence of the Rods and Cones）、レーバー先天性色素上皮網膜変性症、レーバー先天性色素上皮網膜形成異常症、レーバー病、レーバー視神経萎縮症、レーバー視覚神経障害、左室線維症、下腿潰瘍、レッグカルペペルテス（Legg-Calve-Perthes）病、リー病、リー症候群、リー症候群（亜急性壊死性脳脊髄症）、リー壊死性脳症（Leigh Necrotizing Encephalopathy）、レノックス-ゲシュタウト症候群、ほくろポリープ消化性（Lentigio-Polypose-Digestive）症候群、レンシ異形態発生（Lenz Dysmorphogenetic）症候群、レンズ形成異常、レンズ小眼球症症候群、レンズ症候群、LEOPARD症候群、レプレコーニズム、小髄膜血管腫症、レプトスピラ性黄疸、レリー-ヴェル病、レリー-ヴェル軟骨異骨症、レリー-ヴェル症候群、レルモワイエ症候群、レロイ（Leroy）病、レッシュ-ナイハン症候群、致死性幼児心筋症、致死性新生児小人症、致死性骨軟骨形成異常、レテラー・ジーベ（Letterer-Siwe）病、白血球性異常白化症、血小板異常を有する白血球性内包物、白質萎縮症、ローゼンタール繊維を有する白質萎縮症、同心円性軸索周囲性白質脳炎、レバイン-クリッチェリー（Levine-Critchley）症候群、果糖尿症、レビー-ホリスター（Levy-Hollister）症候群、LGMD、LGS、LHON、LIC、尖圭紅色苔癬、苔癬アカミナタス（Acuminatus）、苔癬アミロイド沈着症、扁平苔癬、苔癬乾癬、リグナック-デブレ-ファンコニー（Lignac-Debre-Fanconi）症候群、リグナック-ファンコニー症候群、木質性結膜炎、肢帯筋ジストロフィー、肢外表奇形-歯-デジタル群（Limb Malformations-Dento-Digital）症候群、限界デキストリン症、線状母斑性多毛症（Linear Nevoid Hypermelanosis）、線状脂腺母斑（Linear Nevus Sebacous）症候群、線状の強皮症、線状の皮脂性母斑シーケンス、線状の皮脂性母斑症候群、舌裂、ひだ舌、溝状舌、舌顔面運動障害、唇疑似分裂化-血管腫性鰓嚢胞症候群、脂質肉芽腫症、脂質性組織球増殖症、脂質ケラシン型、脂質貯蔵病、SCAD欠損症に伴う脂肪代謝異常によるミオパシ、乳児期のリピドーシスガングリオシド、脂肪萎縮性糖尿病、脂肪栄養障害、リポイド角膜ジストロフィー症、リポイド過形成症-男性偽-半陰陽（Lipoid Hyperplasia-Male Pseudo-hermaphroditism）、先天性膵の脂肪腫症、リポムコ多糖体沈着症I型、リポ脊髄髄膜瘤、リポ蛋白質リパーゼ家族性欠損症、LIS、LIS1、脳回欠損1、脳回欠損I型、脳梁小脳系形成不全体質または他の奇形の非形成を有する脳回欠損変種、小さい疾患（Little Disease）、肝臓ホスホリラーゼ欠損症、LKS、LM症候群、脳葉萎縮、脳の脳葉萎縮、大葉の全前脳症、乳児期における大葉の緊張気腫、ロブスタイン病（I型）、エビはさみ奇形、限局性表皮水疱症、限局性脂肪栄養障害、肩帯の限局性神経炎、レフラー（Loeffler）病、好酸球増加症を有するレフラー心内膜心筋線維症、レフラー線維形成の体壁心内膜炎、ローケン（Loken）症候群、ローケン-シニア（Loken-Senior）症候群、長鎖3-ヒドロキシアシル-CoA脱水素酵素（LCHAD）、長鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症、長鎖アシル-CoA脱水素酵素（ACADL）、長鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症、難聴を伴わないQ
T延長症候群症候群、ロー−ゲーリッグ（Lou Gehrig）病、筋萎縮性側索硬化症関連、ルイス-バー症候群、低血糖、低比重βリポ蛋白質欠損症、低鎖肛、低カリウム症候群、ロー症候群、ロー症候群、ロー−ビッケル（Lowe-Bickel）症候群、ロー−テリー-マクラックラン（Lowe-Terry-MacLachlan）症候群、LS、LTD、ルブス症候群、ルフト病、腰部の管狭窄症、腰部の脊髄狭窄症、腰仙の脊髄狭窄症、ランドボルグ-ウンフェルリヒト（Lundborg-Unverricht）病、ランドボルグ-ウンフェルリヒト病関連、狼瘡、紅斑性狼瘡、ルシュカ-マジャンディ（Luschka-Magendie）孔閉塞症、ライエル（Lyell）症候群、ライエル（Lyelles）症候群、リンパ節様結節性甲状腺腫、リンパ管拡張性蛋白漏出性腸疾患、リンパ管平滑筋腫症、リンファンジオレイミオマトーシス（Lymphangioleimyomatosis）、リンパ管腫、リンパの外表奇形、リンチ（Lynch）症候群、リンチ症候群I、リンチ症候群II、リソソームα-N-アセチル・ガラクトサミニダーゼ欠損症シンドラー型、リソソームグリコアミノ酸蓄積症-びまん性体部被角血管腫、リソソームグルコシダーゼ欠損症、MAA、マチャド（Machado）病、マチャドー-ヨーゼフ（Machado-Joseph）病、巨大頭蓋症、大頭蓋症、巨大頭蓋片側肥大症、多発性脂肪腫および血管腫を有する巨大頭蓋症、偽性乳頭水腫および多発性血管腫を有する巨大頭蓋症、マクログロブリン血症、大舌症、大舌症-臍ヘルニア-内臓巨大症候群、大口無眼瞼症候群、マクロ血小板減少症家族性ベルナール-スリエ型、黄斑退化、黄斑のアミロイド沈着症、黄斑部変性、円盤状黄斑変性、老人性黄斑部変性、黄斑部ジストロフィー、黄斑型角膜ジストロフィー症、MAD、マーデルング（Madelung）病、マフッチ（Maffucci）症候群、大発作、吸収不良、吸収不良-外胚葉性異形成症-鼻翼形成不全体質、ロジャー病（Maladie de Roger）、チック病（Maladie de Tics）、肢および腎の男性の外表奇形、男性ターナー症候群、悪性アカントーシス、悪性黒色表皮腫、悪性神経膠星状細胞腫、悪性萎縮性丘疹症、悪性熱、悪性高フェニルアラニン血症、悪性高熱症、悪性高熱、悪性黒色腫、中枢神経系の悪性腫瘍、マロリー-ワイス（Mallory-Weiss）裂傷、マロリー-ワイス裂症、マロリー-ワイス症候群、乳房ページェット病、下顎のエナメル上皮腫、下顎顔面骨形成不全症、躁病低下疾患病、マンノシドーシス、地図状斑点状指紋萎縮症（Map-Dot-Fingerprint Type Corneal Dystrophy)、メープルシロップ尿症、大理石骨病、マルキャファーバ-ミッケリー(Marchiafava-Micheli)症候群、マーカス・ガン（Marcus Gunn）下顎眼瞼異常運動症候群、マーカス・ガン現象、下顎眼瞼を有するマーカス・ガン下垂症、マーカス・ガン症候群、マーカス・ガン（下顎眼瞼）症候群、マーカス・ガン下垂症（下顎眼瞼を有する）、マーデン-ウォーカー（Marden-Walker）症候群、マーデン-ウォーカー型結合組織異常、マルファン（Marfan）栄養障害、マルファン-アシャール（Marfan-Achard）症候群、マルファン症候群、マルファン症候群群I、マルファン変異型、マルファン様過剰運動性症候群、角膜辺縁ジストロフィー症、マリー失調、マリー病、マリー-サントン（Sainton）病、マリー-ストリュムペル（Marie Strumpell）病、マリー-ストリュムペル脊椎炎、マリネスコ-シェーグレン（Marinesco-Sjogren）症候群、マリネスコ-シェーグレン-ゴーランド（Gorland）症候群、マーカーX症候群、マロトー・ラミー（Maroteaux Lamy）症候群、マロトー型遠位中間肢異形成症、視覚障害および難聴を伴ったマーシャル（Marshall）の外胚葉性異形成症、マーシャル・スミス（Marshall-Smith）症候群、マーシャル症候群、マーシャル型難聴-近視-白内障-鞍鼻、マーティン-オールブライト（Martin-Albright）症候群、マーティン-ベル（Bell）症候群、マルトレル（Martorell）症候群、MASA症候群、大ミオクロニー（Massive Myoclonia）、肥満細胞白血病、肥満細胞症、連合血液学的障害を有する肥満細胞症、マウメニー（Maumenee）角膜ジストロフィー症、顎骨骨折のエナメル上皮腫、顎顔面の骨形成不全症、顎鼻の形成異常症、顎鼻の形成異常症バインダ型、顎眼瞼の連合運動、メイ-ヘグリン奇形、MCAD欠損症、MCAD、マックアードル病、マックーン-オルブライト、MCD、マクジック型骨幹端軟骨異形成症、MCR、MCTD、メッケル（Meckel)症候群、メッケル-グルーバー（Meckel-Gruber）症候群、顔面中央裂症候群、地中海貧血症、中等度鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（ACADM）、中位鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（MCAD）欠損症、中位鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、延髄の嚢胞性疾患、海綿腎、MEF、巨大食道症、巨脳、ヒアリンの内包物を有する巨脳、ヒアリンの汎神経障害を有する巨脳、巨赤芽球性貧血、巨赤芽球性妊娠貧血、巨大角膜-精神発達遅滞症候群、マイヤー-イェルリン（Meier-Gorlin）症候群、メージュリンパ浮腫、メージュ症候群、メラノ皮膚の白質萎縮症、黒斑症-腸ポリープ症、黒斑症-腸ポリープ症、メラス（MELAS）症候群、メラス、メルカーソン症候群、メルニック-フレーザー（Melnick-Fraser）症候群、メルニック-ニードル（Needles）骨発育異常、メルニック-ニードル症候群、膜の脂肪栄養障害、メンデス・デ・コスタ（Mendes Da Costa）症候群、メニエール病、メニエール病、髄膜の毛管の血管腫症、メンケス病、メンケス症候群I、知的障害ひきずり歩行内転性親指失語症（Aphasia Shuffling Gait Adducted Thumbs）（MASA）、知的障害-難聴-骨格異常-厚ぼったい唇をした顔、形成不全第5指の爪および足の爪を有した知的障害、骨軟骨性異常を有する知的障害、成長遅れ-難聴-小性器症を伴ったX-連鎖知的障害、メンゼル（Menzel）型OPCA、人魚症候群、MERRF、MERRF症候群、マーテン-シングルトン（Merten-Singleton）症候群、MES、メサンギウムIGA腎症、腸間膜の脂肪栄養障害、正中歯-白内障症候群、中胚葉性異常形態ジストロフィー、肢中部性小人症-マーデルング（Madelung）変形、代謝性アシドーシス、異染性ロイコジストロフィー、内反中足症、メタトロピック小人症症候群、メタトロピック形成異常症、メタトロピック形成異常症I、メタトロピック形成異常症II、メチルマロン酸血症、メチルマロン酸性尿症、モイレングラハト（Meulengracht）病、MFD1、MG、MH、MHA、小脳髄、小頭症原発性小人症（Microcephalic Primordial Dwarfism）I、小頭蓋症、小頭蓋症-食道裂孔ヘルニア-ネフローゼ・ギャロウェー型、小頭蓋症-食道裂孔ヘルニア-ネフローゼ症候群、マイクロ嚢状の角膜ジストロフィー症、小赤血球症、マイクロ脳回欠損、小眼球、小眼球または連合奇形を有する無眼球症、筋ジストロフィーを有する小多脳回、小耳症欠損の膝蓋骨小顎症（Microtia Absent Patellae Micrognathia）症候群、微小絨毛封入病、MID、収縮中期クリック音-収縮後期雑音症候群、ミーシェルI型症候���、ミクリッツ症候群、ミクリッツ-ラディッキ（Radecki）症候群、ミクリッツ--シェーグレン（Sjogren）症候群、軽度の常染色体劣性、軽度の中間体メープルシロップ尿症、軽度のメープルシロップ尿症、ミラー(Miller)症候群、ミラー・フィッシャー（Miller-Fisher）症候群、ミルロイ（Milroy）病、ミンコフスキーショーファー症候群、小発作、マイノット-フォン−ウィルブランド（Minot-Von Willebrand）病、鏡像右胸心症、ミトコンドリアβ-酸化障害、ミトコンドリアおよび細胞質性（Mitrochondrial and Cytosolic）、ミトコンドリア細胞変性、ミトコンドリア細胞変性、カーンズ-セイヤ型、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア脳筋障害乳酸性アシドーシスおよび脳卒中様エピソード、ミトコンドリアミオパチ、ミトコンドリアミオパチ脳症乳酸性アシドーシス脳卒中様エピソード、ミトコンドリアPEPCK欠損症、僧帽弁脱出、混合性無呼吸、混合性結合組織病、混合肝性ポルフィリン症、混合非流暢性失語症、混合睡眠無呼吸、混合トニックおよびクローヌスの斜頸、MJD、MKS、ML I、ML II、ML III、ML IV、ML障害I型、ML障害II型、ML障害III型、ML障害IV型、MLNS、MMR症候群、MND、MNGIE、MNS、モービッツI、モービッツII、メービィウス症候群、メービィウス症候群、マーシュ-ウォルトマン（Moersch-Woltmann）症候群、モーア（Mohr）症候群、連珠毛、単峰性視覚健忘症、単神経炎マルチプレックス、末梢単神経炎、末梢モノニューロパシ、モノソミー3p2、不完全モノソミー9p、不完全モノソミー11q、不完全モノソミー13q、モノソミー18q症候群、モノソミーX、単発性線維性異形成、モルガーニ-ターナー-オルブライト（Morgagni-Turner-Albright）症候群、限局性強皮症、モルキオ（Morquio）疾患、モルキオ症候群、モルキオ症候群A、モルキオ症候群B、モルキオ-ブレイルスフォード症候群、モルヴァン（Morvan）病、モザイクのテトラソミ9p、運動ニューロン疾患、運動ニューロン症候群、運動ニューロン疾患、運動ニューロン疾患、運動ニューロン疾患、運動系疾患（Focal and Slow）、モヤモヤ病、MPS、MPS I、MPS I H、MPS 1 H/S フルラー（Hurler）/シャイエ（Scheie）症候群、MPS I S シャイエ症候群、MPS II、MPS IIA、MPS IIB、MPS II-AR常染色体劣性ハンター症候群、MPSII-XR、MPSII-XR高度の常染色体劣性、MPS III、MPS III A、B、CおよびD、サンフィリポ A、MPS IV、MPS IV AおよびBモルキオ（Morquio）A、MPS V、MPS VI 重度・中程度・軽度マロトー-ラミー、MPS VII Sly症候群、MPS VIII、MPS障害、MPS障害VI、MRS、MS、MSA、MSD、MSL、MSS、MSUD、MSUD、MSUD Ib型、MSUD II型、粘膜皮膚リンパ節症候群、ムコリピドーシスI、ムコリピドーシスII、ムコリピドーシスIII、ムコリピドーシスIV、ムコ多糖体沈着症、ムコ多糖体沈着症I-H、ムコ多糖体沈着症I-S、ムコ多糖体沈着症II、ムコ多糖体沈着症III、ムコ多糖体沈着症IV、ムコ多糖体沈着症VI、ムコ多糖体沈着症VII、ムコ多糖体沈着症I型、ムコ多糖体沈着症II型、ムコ多糖体沈着症III型、ムコ多糖体沈着症VII型、ムコーシス（Mucosis）、ムコスルファチドーシス、粘液性大腸炎、膵臓線維症、マリブレイ（Mulibrey）小人症、マリブレイ小人症症候群、ミュラー(Mullerian）管無形成症-腎無形成頸胸体節形成異常症、ミュラー管-腎臓-頸胸上縁欠陥、上縁およびリブ異常を有するミュラー管および腎欠損、ミュラー-腎臓-頸胸体節異常、多重梗塞性痴呆症ビンスワンガー（Binswanger）型、多中心性��ースルマン（Castleman)の疾患、多病巣性好酸性肉芽腫、多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症/グルタル性酸性尿II型、多発性血管腫およびエンド軟骨腫、多発性カルボキシラーゼ欠損症、多発性軟骨性の軟骨新生、多発性軟骨性外骨腫、多発性内軟骨腫症、多発性エンドクリン欠損症症候群II型、多発性骨端形成異常、多発性外骨症、多発性外骨症症候群、多発性家族性ポリポーシス、多発性黒子症候群、多発性骨髄腫、肩帯の多発性神経炎、多発性骨軟骨腫症、多発性末梢性神経炎、結腸の多発性ポリポーシス、多発性翼状片症候群、多発性硬化症、多発性スルファターゼ欠損症、多発性対称脂肪腫症、並列式萎縮、マルチ骨癒合骨異発生(Multi-synostotic Osteodysgenesis)、長い骨折を有するマルチ骨癒合骨異発生(Multi-synostotic Osteodysgenesis with Long Bone Fractures)、ミュルビヒル-スミス(Mulvihill-Smith)症候群、マークス（MURCS）連合、ムルク・ヤンセン(Murk Jansen)型骨幹端軟骨異形成症、筋肉カルニチン欠損症、筋肉核病、筋ホスフォフクトキナーゼ欠損症、筋肉の中心コア病(Muscular Central Core Disease)、筋ジストロフィー、筋ジストロフィー典型的X染色体連鎖劣性、中枢神経系併発による先天性筋ジストロフィー、精神発達遅滞を有する筋ジストロフィー先天性進行形、顔面肩甲上腕部筋ジストロフィー、筋肉リウマチ、筋肉の硬直-進行性彎縮、筋骨格の疼痛症候群、断節性肢端部疾患、無言症、mvp、MVP、MWS、重症筋無力症、ランバート-イートン筋無力症候群、ミエリン破砕の広汎性硬化症（Myelinoclastic Diffuse Sclerosis）、骨髄腫症、ミーレ（Myhre）症候群、ミオクローヌス性不安定な小発作癲癇（Myoclonic Astatic Petit Mal Epilepsy）、ミオクローヌス性ジストニ、乳児のミオクローヌス性脳症、間代性筋痙攣、間代性筋痙攣アルトゥング（Hartung)
型、荒れた赤色筋線維に伴うミオクローヌスらい癇（Myoclonus Epilepsy Associated with Ragged Red Fibers）、間代性筋痙攣および荒れた赤色筋線維疾患（Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber Disease）、ミオクローヌス性進行性の家族性癲癇、ミオクローヌス性発作、ミオクローヌス、ミオクローヌスらい癇、筋脳症荒れた赤色筋線維疾患（Myoencephalopathy Ragged-Red Fiber Disease）、筋線維腫症、先天性筋線維腫症、筋原の顔面肩甲骨腓骨筋症候群、筋神経胃腸管（Myoneurogastointestinal）障害および脳症、ミオパシー性先天性多発性関節拘縮症、ミオパシー性カルニチン欠損症、中心繊維筋障害、先天性非進行性筋障害、中心軸を有する先天性非進行性筋障害、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症を伴った筋障害、筋障害-マリネスコ-シェーグレン症候群、筋障害代謝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（Palmitoyltransferase）欠損症、筋障害ミトコンドリア脳症-乳酸性アシドーシス-脳卒中（Myopathy Mitochondrial-Encephalopathy-Lactic Acidosis-Stroke）、筋肉プラズマ体および中間フィラメントを伴った筋障害、筋ホスホリラーゼ欠損症、進行性骨化性筋炎、萎縮性ミオトニ、先天性ミオト、間欠性先天性ミオト、筋強直性ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー小人症-軟骨形成異常-眼球および顔の異常、ミオチューブ様ミオパチ、X連鎖ミオチューブ様ミオパチ、ミオプロ酸（Myproic Acid）、ミリーアチット（シベリアで観察）、粘液水腫、N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼ欠損症、N-アセチルグルタミン酸塩シンセターゼ欠損症、NADH-CoQ系還元酵素欠損症、ネーゲリ外胚葉性異形成症、ナイガー（Nager）症候群、ナイガー四肢顔面骨形成不全症症候群、ナイガー症候群、NAGS欠損症、爪形成異常-難聴症候群、爪発育不全および歯数不足症、爪-膝蓋骨症候群、ナンス-ホーラン（Nance-Horan）症候群、小頭性小人症、小頭症、小眼球症、発作性睡眠、発作性睡眠症候群、NARP、鼻-前頭-顔面形成異常症（Nasal-fronto-faciodysplasia）、鼻の翼状の形成不全体質甲状腺機能低下症膵液分泌欠乏症先天性難聴、鼻骨上顎の形成不全体質、ナス（Nasu）脂肪栄養障害、NBIA1、ND、NDI、NDP、Leigh壊死性エンセファロミエロパシ、壊死性呼吸器肉芽腫症、ニール-ディングウォール（Neill-Dingwall）症候群、ネルソン症候群、ネマリンミオパチー（Nemaline myopathy）、新生児の副腎白質ジストロトフィ、新生児の副腎白質ジストロトフィ（NALD）、新生児の副腎白質ジストロトフィ（ALD）、新生児の常染色体劣性多発性嚢胞腎、新生児の小人症、新生児肝炎、新生児低血糖、新生児の乳糖不耐症、滲出性胃腸症による新生児のリンパ浮腫、新生児の早老性症候群、ヴィーデマン-ラウテンストラッハ（Wiedemann-Rautenstrauch）の新生児の偽水頭症の早老性症候群、腫瘍性のクモ膜炎、腎芽腫、腎原発性尿崩症、家族性若年性ネフロン癆、腎症のシスチン蓄積症、腎症-偽半陰陽-腎芽細胞腫、ネフローゼ-小頭蓋症症候群、ネフローゼ-ニューロンの異常移動（Nephrosis-Neuronal Dysmigration）症候群、ネフローゼ-糖尿-小人症-くる病-低リン酸血症の症候群、ネザートン（Netherton）病、ネザートン症候群、ネザートン症候群魚鱗癬、ネットルシップ・フォール（Nettleship Falls）症候群（X-連鎖）、ニュー・ラキソーバ（Neu-Laxova）症候群、ノイハウゼル症候群、神経管奇形、神経痛性筋萎縮症、ノイラミニダーゼ欠損症、ニューラオクタニアス（Neuraocutaneous）メラノーシス、内耳神経の神経鞘腫、神経鞘腫、神経有棘赤血球増加、ニューロアキソーナル（Neuroaxonal）ジストロフィー・シンドラー（Schindler）型、脳鉄蓄積1型（NBIA1）を伴った神経変性、内耳神経の神経線維腫、神経形成の先天性多発性関節拘縮症、視神経脊髄炎、神経ミオトニ、神経ミオトニ、病巣、神経ミオトニ、全身性（Generalized）、家族性（Familial）、神経ミオトニ、全身性、散発性、ニューロンの軸索ジストロフィーシンドラー型、ニューロンのセロイドリポフスチン沈着症成人型、ニューロンのセロイドリポフスチン沈着症若年性型、ニューロンのセロイドリポフスチン沈着症1型、神経障害急性ゴーシェ病、神経障害アミロイド沈着症、神経障害脚気、神経障害失調および色素性網膜炎、ブランキアルペルクス（Brachialpelxus）症候群の神経障害、神経障害遺伝性の知覚I型、神経障害遺伝性の知覚II型、中性の脂質沈着症、ネビイ（Nevii）、母斑性基底細胞癌症候群、母斑、カベルノサス（Cavernosus）母斑、コメド母斑（Nevus Comedonicus）、脱色素性母斑、ヤーダスゾーン（Jadassohn）の皮脂性母斑、ネゼロフ（Nezelof）症候群、ネゼロフ胸腺形成不全、ネゼロフ型重症複合型免疫不全、NF、NF1、NF2、NF-1、NF-2、NHS、ニーマン・ピック（Niemann Pick）病、ニーマン・ピック病A型（急性neuronopathic form）、ニーマン・ピック病B型、ニーマン・ピック病C型（慢性neuronopathic form）、ニーマン・ピック病D型（Nova Scotia変種）、ニーマン・ピック病E型、ニーマン・ピック病F型（海青組織球病）、夜盲症、ニグロスピノデンタタル（Nigrospinodentatal）変性、ニーカワクロキ（Niikawakuroki）症候群、NLS、NM、ノーク（Noack）症候群I型、夜間ミオクローヌス遺伝性エッセンシャルミオクローヌス（Nocturnal Myoclonus Hereditary Essential Myoclonus）、小結節性の角膜変性、非水疱性CIE、非水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症、非交通性水頭症、非欠損型α-サラセミア/精神発達遅滞症候群、非ケトン高グリシン血症I型（NKHI）、非ケトーシス型高グリシン血症、非脂質細網内皮症、非神経障害（Non-Neuronopathic）慢性成人ゴーシェ（Gaucher）病、非瘢痕性表皮水疱症、非動脈硬化脳石灰化、関節外リウマチ、非大脳（Non-cerebral）若年性ゴーシェ病、糖尿病にかかっていない糖尿、非虚血性の心筋症、MCAD欠損症による非ケトン性低血糖症およびカルニチン欠損症、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症によって生じる非ケトン性低血糖症、非ケトン性グリシン血症、ノンネ症候群、ノンネ-ミルロイ-メイグ症候群、非乳白色の乳白色の象牙質、非産床の乳汁漏出症-無月経、非分泌性骨髄腫、非球形性溶血性貧血、非熱帯性スプルー、ヌーナン（Noonan）症候群、ノルエピネフリン、正常圧水頭症、ノーマン-ロバート（Norman-Roberts）症候群、ノルボットニアン・ガウサー（Norrbottnian Gaucher）病、ノリエ（Norrie）病、ノルウェー型遺伝性胆汁うっ滞、NPD、NPS、NS、NSA、うなじのジストニ痴呆症候群、栄養の神経障害、ナイハン（Nyhan）症候群、OAVスペクトル、閉塞性無呼吸、閉塞性水頭症、閉塞性睡眠無呼吸、OCC症候群、閉鎖性の血栓大動脈疾患、OCCS、潜在性の頭蓋内血管奇形、潜在性の脊髄神経管閉鎖異常シーケンス、オチョア（Ochoa）症候群、オクロノーシス、アルカプトン尿性関節炎、OCR、OCRL、八頭蓋（Octocephaly）、眼白子症、��性ヘルペス、眼重症筋無力症、眼耳脊椎形成異常症、眼耳脊椎スペクトル、眼頬性器症候群、色素沈着低下を伴った眼大脳の症候群、眼脳皮膚の症候群、眼-脳-腎臓、眼-脳腎臓ジストロフィー、眼-脳腎臓症候群、眼-頭蓋体性症候群（現在では使用されていない）、眼皮膚性白子症、眼皮膚性白子症チェディアック-東型、眼-歯-指形成異常症、眼-歯指形成異常症候群, 眼-歯-骨形成異常症、眼胃腸性筋ジストロフィー、眼胃腸性筋ジストロフィー、先天性貧毛症を伴った眼-下顎骨頭蓋顔面奇形症（Oculo-mandibulodyscephaly）、眼下顎顔面症候群、先天性拘縮および筋萎縮を伴った眼球運動、眼交感神経系麻痺、ODD症候群、ODOD、歯性腫瘍、歯毛メル性（Odontotrichomelic）症候群、OFD、OFD症候群、オハイオ型アミロイド沈着症（VII型）、OI、先天性OI、遅発性OI、オールドフィールド（Oldfield）症候群、オリゴ羊水過多症シーケンス、精神遅滞小眼球症、精神遅滞のポリジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、痴呆および錐体外路徴候を伴ったオリーブ橋小脳萎縮症、網膜変性を伴ったオリーブ橋小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症I、オリーブ橋小脳萎縮症II、オリーブ橋小脳萎縮症III、オリーブ橋小脳萎縮症IV、オリーブ橋小脳萎縮症V、オリエ(Ollier)病、オリエ骨軟骨腫症、臍ヘルニア-内臓巨大症-大舌症症候群、オンディーヌの呪い（Ondine's Curse）、タマネギの鱗茎神経障害（Onion-Bulb Neuropathy）、タマネギの鱗茎多発性神経炎、爪骨形成異常症、好中球減少症を伴った爪毛形成異常症、OPCA、OPCA I、OPCA II、OPCA III、OPCA IV、OPCA V、OPD症候群、OPD症候群I型、OPD症候群II型、OPD I症候群、OPD II症候群、眼関節症、眼筋麻痺-腸偽閉塞、偽性の閉塞、眼筋麻痺、網膜色素変性症および心筋症、眼筋麻痺プラス（Ophthalmoplegia Plus）症候群、眼筋麻痺症候群、オピッツ（Opitz）BBB症候群、オピッツBBB/G化合物症候群、オピッツBBBG症候群、オピッツ-フライアス症候群、オピッツG症候群、オピッツG/BBB症候群、オピッツ隔離症-尿道下裂症候群、オピッツ-カベジア（Kaveggia）症候群、オピッツ眼性器喉頭部（Oculo-genito-laryngeal）症候、オピッツ三角頭蓋症候群、オピッツ症候群、オプソクロ−ヌス、オプソクロ−ヌス-ミオクローヌス、オプサルモニューロミエリティス（Opthalmoneuromyelitis）、視神経萎縮症多発性神経炎および難聴、視覚神経エンセファロミエロパシー、視神経脊髄炎、視覚脊髄炎、視交叉クモ膜炎、口-顔面裂、口-顔面の運動障害、口顔面のジストニ、口-顔面-指の症候群、口-顔面-指の症候群I型、口-顔面-指の症候群I、口-顔面-指症候群II、口-顔面-指症候群III、口-顔面-指症候群IV、大脳および局所の真皮外表奇形を伴った軌道嚢胞、オルニチンカルバミルトランスフェラーゼ欠損症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、口頭蓋指の症候群、口顔面指（Orofaciodigital）症候群、口下顎のジストニ、起立性低血圧症、オスラー-ウェーバー-ランジュ病、骨-眼-歯形成異常症、骨-眼-歯形成異常症、奇形性骨炎、変形性骨軟骨形成異常症、メルニック（Melnick）およびニードル（Needle）の骨発育異常、不完全な骨形成、骨形成不全症、先天性骨形成不全症、遅発性骨形成不全症、骨肥厚性の火炎状母斑（Osteohypertrophic Nevus Flammeus）、乳児多発性強膜過骨性骨症、骨化石症（Osteopathyrosis）、骨化石症常染色体の優性成人型（Osteopetrosis Autosomal Dominant Adult Type）��悪性の骨化石症常染色体劣性乳児期型（Osteopetrosis Autosomal Recessive Malignant Infantile Type）、骨化石症-軽度の常染色体劣性中間型（Osteopetrosis-Mild Autosomal Recessive Intermediate Type）、大理石骨病、骨硬化性骨髄腫、一次孔欠損（心内膜床欠損症を含む）、二次孔欠損、OTC欠損症、耳-口蓋-指の症候群、耳-口蓋-指の症候群I型、耳-口蓋-指の症候群II型、耳歯の形成異常症、耳口蓋指の症候群、耳口蓋指の症候群II型、オウツフールン（Oudtshoorn）皮膚、卵巣の小人症ターナー型、卵巣無形成症ターナー型、OWR、シュウ酸症、オキシダーゼ欠損症、塔状頭蓋、塔状頭蓋-尖頭症、P-V、PA、PAC、爪肥厚症（Pachyonychia）イヒトヨシフォルム（Ichtyosiforme）、出産歯を伴った先天性爪肥厚症（Pachyonychia Congenita with Natal Teeth）、先天性爪肥厚症、先天性爪肥厚症角化上皮症Disseminata Circumscripta （フォリキュラリス）、先天性爪肥厚症ヤダッソーン-レワンドウスキー型、MSAを伴ったPAF、ページェット病、骨のページェット病、胸部のページェット病、乳頭のページェット病、乳頭および乳輪のページェット病、ペイゴン（Pagon）症候群、疼痛性眼筋麻痺、PAIS、口蓋ミオクローヌス、口蓋-耳-指(Palato-Oto-Digital)の症候群、口蓋-耳-指群（Palatal-Oto-Digital）の症候群I型、口蓋-耳-指の症候群II型、パリスター（Pallister）症候群、パリスター-ホール（Hall）症候群、パリスター-キリアン（Killian）モザイク症候群、パリスターモザイク異数性、パリスターモザイク症候群、パリスターモザイク症候群テトラソミー12p、パリスター-W症候群、掌蹠過角化症（Palmoplantar Hyperkeratosis）および脱毛症、麻痺、膵臓線維症、膵機能不全症および骨髄機能不全、膵臓潰瘍誘発腫瘍症候群、汎骨髄癆、汎骨髄症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（PKAN）、パピヨン-ルフェーブル症候群
、パピロトニック・シュードターブス（Papillotonic Psuedotabes）、パラリシス・ペリオディカ・パラミオトニカ（Paralysis Periodica Paramyotonica）、麻痺性脚気、麻痺性上腕の神経炎、正中傍の下唇ピット-膝後面(Paramedian Lower Lip Pits-Popliteal)Pyerygium症候群、正中傍の間脳症候群、パラミエロイドーシス（Paramyeloidosis）、多発性パラミオクロヌス、先天性異常筋強直症、フォンオイレンベルク先天性異常筋強直症、パーキンソン病、発作性心房性頻拍症、発作性寒冷血色素尿症、発作のジストニ、発作性ジストニー舞踏病アテトーゼ（Paroxysmal Dystonia Choreathetosis）、運動開始時の不随意運動（Paroxysmal Kinesigenic）失調症、発作性夜間血色素尿症、発作性の正常なヘモグロビン尿症、発作性睡眠、パロー症候群、ペイリー病、ペイリー-ロンベルグ症候群、パーソナージュ-ターナー症候群、不完全な男性ホルモン非感受性症候群、染色体4の短腕の不完全な欠失、染色体5の短腕の不完全な欠失、染色体9の短腕の不完全な欠失、不完全な二重3q症候群、不完全な二重15q症候群、尿異常を伴った不完全な顔面神経麻痺、手の部分的巨人症および足母斑（Feet Nevi）-片側肥大症（Hemihypertrophy）-大頭（Macrocephaly）、部分的脂肪栄養障害、第11染色体の長腕の部分的一染色体性、第13染色体の長腕の部分的一染色体性、部分的脊髄知覚の症候群、部分的三染色体性llq、パーティントン（Partington）症候群、PAT、動脈管開存症、病理学的ミオクローヌス、パウシアーティキュラー（Pauciarticular）-開始若年性関節炎、パウリティス（Paulitis）、PBC、PBS、PC欠損症、PC欠損症A群、PC欠損症B群、PC、ユーレンバーグ（Eulenburg）病、PCC欠損症、PCH、PCLD、PCT、PD、PDA、PDH欠損症、ピアソン（Pearson）症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、小児科閉塞性睡眠無呼吸、皮膚剥離症候群、ペリツェウス-メルツバッハー病、ペリツェウス-メルツバッハー脳硬化症、ペラグラ-小脳性運動失調症-腎性アミノ酸尿症候群、骨盤痛症候群、尋常性天疱瘡、ピーナ・ショキア（Pena Shokeir）II症候群、ピーナ・ショキア症候群II型、形成性陰茎硬化症、陰茎線維症、陰茎硬結、ペンタ（Penta）X症候群、カントレル（Cantrell）五徴症、五徴症候群、ペンタソミー（Pentasomy）X、PEPCK欠損症、ペッパー（Pepper）症候群、パーヘンチューパ（Perheentupa）症候群、関節周囲の結合組織炎、成長障害を伴った心臓周囲の収縮、周囲コラーゲンアミロイド沈着症（Pericollagen Amyloidosis）、出産期の多発性嚢胞腎、会陰の肛門、周期性アミロイド症候群、周期性腹膜炎症候群、周期性の傾眠および病的な空腹感、周期性の症候群、網膜の末梢性嚢様変性、末梢異骨症鼻の形成不全体質-精神発達遅滞、末梢性神経炎、末梢神経疾患、腹膜心臓周囲の横隔膜ヘルニア、悪性貧血、小顎症を伴った奇肢症、腓骨筋萎縮、ひ骨神経麻痺、ペロウトカ（Peroutka）くしゃみ、ペルオキソーマルアシル-CoAオキシダーゼ、ペルオキソーマルβ-酸化障害、ペルオキソーマル二機能性エンザイム（Peroxisomal Bifunctional Enzyme）、ペルオキソーマルチオラーゼ（Peroxisomal Thiolase）、ペルオキソーマルチオラーゼ欠損症、動脈管遺残、ペルテス病、小発作癲癇、小発作変種、ポイツ-ジェガース症候群、ポイツ-タウライン（Touraine）症候群、ペーロニー病、パイファー、パイファー症候群I型、PGA I、PGAII、PGA III、PGK、PH I型、PH I型、咽頭嚢症候群、PHD短���アシル-CoA脱水素酵素欠損症、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損症、フェニルアラニネミア（Phenylalaninemia）、フェニルケトン尿症、フェニルケトン尿症、フォコメリア、フォコメリア症候群、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセロキナーゼ、ホスホリラーゼ6キナーゼ欠損症、ホスホリラーゼ欠損症糖原病、肝臓のホスホリラーゼキナーゼ欠損症、光のくしゃみ反射作用（Photic Sneeze Reflex）、光によるくしゃみ（Photic Sneezing）、光線療法角膜切除術、PHS、物理学者ジョン・ダルトン（John Dalton）、フィタン酸蓄積症、PiフェノタイプZZ、PI、脳のピック病、ピック病、ピックウィック症候群、ピエール・ロビン奇形症候群、ピエール・ロビン複雑型(complex）、ピエール・ロビンシーケンス、ピエール・ロビン症候群、指節骨過剰（Hyperphalangy）および彎指症を伴ったピエール・ロビン症候群、ピエール-マリー病、淡蒼球黒質赤核の色素変性、毛髪捻転症および神経性難聴、毛髪捻転症-感覚神経性聴力損失、下垂体性小人症II、副腎摘出術後の下垂体腫瘍、毛孔性粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、PJS、PKAN、PKD、PKD1、PKD2、PKD3、PKU、PKU1、斜頭蓋症、プラズマ細胞骨髄腫、形質細胞性白血病、血漿トロンボプラスチン成分欠損症、血漿トランスグルタミナーゼ欠損症、陰茎海綿体の可塑性硬化（Plastic Induration Corpora Cavernosa）、陰茎の可塑性硬化（Plastic Induration of the Penis）、PLD、溝状舌、PLS、PMD、肺腎臓症候群、PNH、PNM、PNP欠損症、POD、POH、多形皮膚萎縮症および白内障、先天性多形皮膚萎縮症、ポーランド異常、ポーランドシーケンス、ポーランド合指症、ポーランド症候群、進行形脳ポリオジストロフィ（Poliodystrophia Cerebri Progressiva）、経腸的多発性関節炎（Polyarthritis Enterica）、結節性多発動脈炎、多関節性-発症若年性関節炎I型、多関節性-発症若年性関節炎II型、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎、多発性嚢胞腎延髄型、多嚢胞肝病、多嚢胞性卵巣病、多嚢胞腎臟病、多指症-ヨーベルト（Joubert）症候群、ポリ形成異常表皮水疱症、ポリ異栄養症精神遅滞、ポリジストロフィの小人症、多腺性自己免疫症候群III型、多腺性自己免疫症候群II型、多腺性自己免疫症候群I型、多腺性自己免疫症候群II型、多腺性の症候群、多形性黄斑変性、多形性黄斑部変性、血小板糖蛋白Ibの多型現象、遺伝性の多形角膜ジストロフィー症（Polymorphous Corneal Dystrophy Hereditary）、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性A γ-グロブリン血症、末梢性の多発性神経炎（Polyneuritis Peripheral）、多発性神経炎-難聴-視神経萎縮（Polyneuropathy-Deafness-Optic Atrophy）、末梢性の多発性神経炎、多発性神経炎および多発神経根筋障害、多骨性線維骨異形成症、多骨性硬化組織球増殖症（Polyostotic Sclerosing Histiocytosis）、家族性ポリポーシス、ポリポーシスガードナー型、過誤腫性腸管ポリープ症（Polyposis Hamartomatous Intestinal）、ポリポーシス-オステオマトーシス（Osteomatosis）-類表皮嚢胞症候群、ポリポーシス皮膚色素沈着脱毛症および指の爪変化、ポリープおよび斑点症候群、再発性の多発性漿膜炎、多染色体性Y、特異な頭部形態を伴った多指合指症、多指合指症-異常形態の頭蓋面グレイグ（Greig）型、ポンペ病、膝窩の翼状片症候群、ポルキュパイン・マン（Porcupine Man）、孔脳症、孔脳症、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ（PBG-D）、ポルフィリン症、間欠性の急性ポルフィリン症、ポルフィリン症ALA-D、晩発性皮膚ポルフィリン症、遺伝性の晩発性皮膚ポルフィリン症、症候性晩発性皮膚ポルフィリン症、肝性異型ポルフィリン症（Porphyria Hepatica Variegate）、ポルフィリン症スウェーデン型、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ、急性間欠性ポルフィリアム（（Porphyriam Acute Intermittent）、ポルフィリン、ポリゴデカルバンス（Porrigo Decalvans）、ポートワインステイン（Port Wine Stains）、ポルトガル型アミロイド沈着症、ポスト感染性多発性神経炎、ポスト無酸素性腹ミオクローヌス、軸後四肢顔面骨形成不全症、軸後多指症、脳炎後腹ミオクローヌス、遺伝性の後部角膜ジストロフィー症、後部視床症候群、ポスト脊髄造影クモ膜炎、出産後の脳性麻痺、術後の胆汁うっ滞、産後の乳汁漏出-無月経症候群、産後の下垂体機能低下症、産後の汎下垂体性小人症候群、産後の汎下垂体機能低下症、産後の下垂体壊死、起立性低血圧、カリウム喪失性腎炎、カリウム喪失症候群、ポッターI型乳児期の多発性嚢胞腎、ポッターIII型多発性嚢胞腎、PPH、PPS、プラダー-ウィリ症候群、プラダー-ラブハート-ウィリ-フランコーネ（Prader-Labhart-Willi Fancone）症候群、プレアルブミンTyr-77アミロイド沈着症、早発興奮症候群、プレグネノロン欠損症、心房性期外収縮、早老症候群、早発の上室性収縮、早発の心室棘波群、前臀部（Pre-natal）または両臀部（Con-natal）神経軸索ジストロフィー、初老期痴呆、初老の黄斑網膜変性、原発性副腎機能不全、原発性A γ-グロブリン血症、原発性アルドステロン症、原発性肺胞低換気、原発性アミロイド沈着症、本態性貧血、原発性脚気、原発性胆汁、原発性胆汁性肝硬変症、原発性ブラウン（Brown）症候群、原発性カルニチン欠損症、原発性の先天性中枢性低換気症候群、原発性の毛様体運動障害Kartagener型、原発性の皮膚性アミロイド沈着症、原発性ジストニ、原発性障害副腎皮質機能低下症、下顎の原発性の家族性形成不全体質、原発性ヘモクロマトーシス、原発性多汗症、原発性シュウ酸尿症［I型］、原発性シュウ酸尿症I型（PH1）、原発性シュウ酸尿症I型、原発性シュウ酸尿症II型、原発性シュウ酸尿症III型、原発性性腺機能低下症、原発性腸リンパ管拡張症、原発性側索硬化症、原発性の非遺伝性アミロイド沈着症、原発性の閉塞性肺血管疾患、原発性の進行性多発性硬化症、原発性肺高血圧症、原発性読書不能、原発性腎性糖尿、原発性硬化性胆管炎、原発性血小板血症、中枢神経系の原発性腫瘍、原発性視覚失認症、特発性直腸大腸炎、特発性直腸大腸炎、成人期早老症、幼児期早老症、早老性小人症、色素性母斑を伴った早老性低身長、デ・バーシィ（De Barsy）の早老性症候群、多系統萎縮症を伴った進行性の自律神経性障害、進行性球麻痺、進行性球麻痺関連、進行性の心筋症性黒子症、家族性の進行性小脳性運動失調症、進行性大脳ポリオジストロフィー、進行性脈絡膜萎縮症、進行性骨幹部異形成症、進行性顔面片側萎縮症、進行性の家族性間代性筋痙攣、進行性顔面半側の萎縮症、進行性ハイポエリスミア（Progressive Hypoerythemia）、進行性乳児期ポリオジストロフィー、進行性レンズ核変性、進行性脂肪異栄養症、幼児期の進行性筋ジストロフィー症、進行性���代性筋痙攣、進行性の骨性異形成、進行性淡蒼変性（Progressive Pallid Degeneration）症候群、進行性球脊髄性筋萎縮症、進行性核上性麻痺、全身性進行性硬化症、進行性壁板絨毛膜ジストロフィー、プロリンオキシダーゼ欠損症、プロピオン酸血症、プロピオン酸血症I型（PCCA欠損症）、プロピオン酸血症II型（PCCB欠損症）、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ欠損症、第一色弱、第一色盲、続発性蛋白漏出性腸疾患からうっ血性心不全、プロテウス（Proteus）症候群、4qの基部欠損関連、PRP、PRS、プルーンベリー症候群、PS、偽性ハーラー病ポリジストロフィー、偽性ポリジストロフィー、黒色偽性表皮肥厚症、偽軟骨異形成症、偽コリンエステラーゼ欠損症、家族性偽性痛風、偽性血友病、偽半陰陽、偽半陰陽-ネフロン疾患-ウイルム腫瘍、偽肥大性筋異栄養症、偽性副甲状腺機能低下症、偽低フォスファターゼ症、偽ポリジストロフィー、偽サリドマイド症候群、弾性線維性偽性黄色腫、乾癬、プソロスペルマ性毛嚢（Psorospermosis Follicularis）、PSP、PSS、精神運動の痙攣、精神運動てんかん、精神運動てんかん等価症、PTC欠損症、翼状片、頸膜症候群、広汎性翼状片、翼状リンパ管拡張症、肺動脈閉鎖、肺リンパ管筋腫症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁狭窄症-心室中隔欠損症、歯髄結石、歯髄形成異常症、脈なし病、純性無リンパ球症、純性皮膚性組織球増殖症、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症、出血性紫斑病、パーチロ（Purtilo）症候群、PXE、PXE優性型、PXE劣性型、ピクノジソスターシス（Pycnodysostosis）、ピクノジソスターシス、ピクノエピレプシー（Pyknoepilepsy）、ピログルタミン酸尿症、ピログルタミン酸尿症、ピロリンカルボン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症A群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症B群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ピルビン酸キナーゼ欠損症、q25-qt
er、q26またはq27-qter、q31または32-qter、細胞外ハイポヒポカルシネミアを伴うQT延長 （Prolongation with Extracellular Hypohypocalcinemia）、先天性難聴を伴わないQT後期新生、先天性難聴による延長QT、脳性麻痺の四肢不全麻痺、脳性麻痺の四肢麻痺、クオンタルスカンダー（Quantal Squander）、クオンタルスカンダーr、r4、r6、rl4、r 18、r21、r22、後部脊椎披裂、橈骨神経無形成症-無巨核球性血小板減少症、橈骨神経無形成症-血小板減少症候群、橈骨神経麻痺、感覚性根性神経障害、劣性の感覚性根性神経障害、根性象牙質形成異常症、急激な発生ジストニ-パーキンソン症候群、ラップ-ホジキン症候群、ラップ-ホジキン（発汗低下）外胚葉性異形成症症候群、ラップ-ホジキン発汗低下性外胚葉異形成、エンザイムフィタン酸水酸化酵素中の欠損によって生じる多発神経炎性変化および難聴を有するまれな遺伝性運動失調（Rare Hereditary Ataxia With Polyneuritic Changes and Deafness Caused by a Defect in the Enzyme Phytanic Acid Hydroxylase）、ラウテンストラッハ-ヴィーデマン（Rautenstrauch-Wiedemann）症候群、ラウテンストラッハ-ヴィーデマン型新生児早老症、レイノー現象、RDP、反応性の機能性低血糖症、続発性の反応性低血糖症から軽度の糖尿病、劣性型ケニー-キャフェ（Kenny-Caffe）症候群、レックリン（Recklin）劣性型先天性ミオト、レックリングハウゼン病、直腸会陰フィステル、反復性嘔吐、反射神経血管ジストロフィー、反射自律神経性異栄養症候群、屈折異常、不応性貧血、冷凍麻痺、レフサム病、レフサム病、限局性腸炎、リード-バロウ（Reid-Barlow）症候群、イフェンスタイン症候群、リーガー（Reiger）異常-成長遅延、リーガー症候群、ライマン周期性疾患、ライマン症候群、レイス-ブックラー（Reis-Bucklers）角膜ジストロフィー症、ライター（Reiter）症候群、再発性ギラン-バレー症候群、再発寛解型多発性硬化症、腎欠損、遺伝性腎異形成-視覚消失症、腎異形成-レチナール無形成症型、腎性糖尿、腎性糖尿A型、腎性糖尿B型、腎性糖尿O型、腎臓眼脳ジストロフィー、延髄の嚢胞性疾患を伴った腎臓網膜異形成症、家族性腎臓レチナールジストロフィー、腎臓レチナール症候群、ランデュ-オースラ-ウェバー症候群、呼吸性アシドーシス、呼吸酵素系障害、呼吸ミオクローヌス、脚不穏症候群、収縮性心筋症、保持高脂肪血症、ルトール（Rethore）症候群（痕跡のみ）、細網異形成症、網膜形成不全-嚢胞腎-ヨーベルト症候群、網膜錐状体変性、網膜錐状体ジストロフィー、網膜錐状体-杆状ジストロフィー、色素性網膜炎、色素性網膜炎および先天性難聴、網膜芽細胞腫、レチノール欠損症、網膜分離症、若年性網膜分離症、収縮症候群、延髄後の神経障害、水晶体後の症候群、レット（Rett）症候群、逆縮窄症、ライ症候群、RGS、Rh血液因子、Rh病、不適合性Rh因子、不適合性Rh、不適合性Rh、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、リウマチ様筋炎、リノシヌソジェニック・セレブラル・アラキノイディティス（Rhinosinusogenic Cerebral Arachnoiditis）、肢根型点状軟骨異形成症（RCDP）、無カタラーゼ血症、クラシック・レフサム病、RHS、周期的ミオクローヌス、小顎症を伴った肋骨間隙（Rib Gap）欠損、肋骨病（痕跡のみ）、肋骨病、リッチナー・ハンハルト（Richner-Hanhart）症候群、リーガー症候群、リーター（Rieter）症候群、右室線維症、ライリー-デイ症候群、ライリー-スミ���症候群、環状染色体14、環状染色体18、環状(Ring)4、環状4染色体（Ring 4 Chromosome）、環状6、環状6染色体、環状9、環状9染色体R9、環状14、環状15、環状15染色体（モザイク様）、環状18、環状染色体18、環状21、環状21染色体、環状22、環状22染色体、リッター病、リッター-ライエル（Lyell）症候群、RLS、RMSS、ロバーツ（Roberts）SC-フォコメリー症候群、症候群、ロバーツ四肢アザラシ肢症症候群、ロバートソンの外胚葉性異形成症、ロバン奇形症候群、ロバンシーケンス、ロバン症候群、ロビノウ小人症、ロビノウ症候群、優性型ロビノウ症候群、劣性型ロビノウ症候群、杆状筋障害、ロジャー病、ロキタンスキー病、ロマノ-ウォード症候群、ロンベルク症候群、根のない歯（Rootless Teeth）、ローゼンベルグ-チャトリアン（Rosenberg-Chutorian）症候群、ローズウォーター症候群、ロゼリ-グリナッティ（Rosselli-Gulienatti）症候群、ロートムンド-トムソン症候群、ルシー-レヴィ症候群、RP、RS X関連、RS、RSDS、RSH症候群、RSS、RSTS、RTS、先天性風疹、ルービンスタイン症候群、ルービンスタイン-テービ症候群、ルービンスタイン-テービ広幅指-母趾（Broad Thumb-Hallux）症候群、赤みがかった白子症（Rufous Albinism）、ルーア（Ruhr）症候群、ラッセル（Russell）間脳悪液質、ラッセル症候群、ラッセル-シルバー小人症、ラッセル-シルバー症候群、ラッセル-シルバー症候群X関連、ルバルカバ-マイヤ-スミス（Ruvalcaba-Myhre-Smith）症候群（RMSS）、ルバルカバ（Ruvalcaba）症候群、精神発達遅滞を伴った骨性のルバルカバ型形成異常症（Ruvalcaba Type Osseous Dysplasia with Mental Retardation）、仙骨の退化、先天性仙骨の非形成、SAE、ゼーツレ-コッツェン症候群、サカチ（Sakati）、サカチ症候群、サカチ-ナイハン（Nyhan）症候群、サラーム（Salaam）攣縮、サリボスドリパラス（Salivosudoriparous）症候群、ザルツマン結節状角膜ジストロフィー症、サンドホフ病、サンフィリポ症候群、サンフィリポA型、サンフィリポB型、サンタビューリ（Santavuori）病、サンタビューリ-ハルティア（Santavuori-Haltia）病、ベック 類肉腫、サルコイドーシス、サトレ-チョツゼン（Sathre-chotzen）、土曜日の夜の麻痺（Saturday Night Palsy）、SBMA、SC フォコメリー症候群、SC症候群、SCA 3、SCAD欠損症、SCAD欠損症限局性の成人-発症、先天性全身性SCAD欠損症、SCAD、SCADH欠損症、熱傷様皮膚症候群、先天性頭皮欠損、舟状頭症、高位肩甲症、肩甲骨腓骨の筋障害、肩甲骨腓骨の筋ジストロフィー、筋障害性型肩甲骨腓骨の症候群、瘢痕性気胞（Scarring Bullosa）、SCHAD、シャウマン病、シャイエ症候群、シュレンスブキ-ターナー（Schereshevkii-Turner）症候群、シルダー病、シルダー脳炎、シルダーの病、シンドラー（Schindler）病I型（乳児期の発症）、乳児期の発症シンドラー病、シンドラー病、シンドラー病II型（成人発症）、シンゼル（Schinzel）症候群、シンゼル-ギーディオン（Schinzel-Giedion）症候群、シンゼル・アクロカローサル（Schinzel Acrocallosal）症候群、シンゼル-ギーディオン中央顔面退縮（Schinzel-Giedion Midface-Retraction）症候群、脳裂、シュミット型骨幹端軟骨異形成症、シュミット骨幹端性異骨症、シュミット-フラカーロ（Schmid-Fraccaro）症候群、シュミット症候群、スコープ-シュルツ-パサージ（Schopf-Schultz-Passarge）症候群、シューラー-クリスチャン（Schueller-Christian）病、シュット-ハイメーカー（Schut-Haymaker）型、シュヴァルツ-ジャニペル-アーバーフェルト（Schwartz-Jampel-Aberfeld）症候群、シュヴァルツ-ジャニペル症候群1Aおよび1B型、シュヴァルツ-ジャニペル症候群2型、SCID、強皮症、全身性の進行性家族性硬化症、びまん性家族性脳硬化症（Sclerosis Diffuse Familial Brain）、精神発達遅滞を伴ったスコット・カルニオ（Scott Cranio）-指症候群、陰嚢舌、SCS、SD、SDS、SDYS、季節性結膜炎、皮脂性母斑症候群、皮脂性母斑、脂漏性角化症、脂漏性いぼ、ゼッケル症候群、ゼッケル型小人症、第二級先天性心臓ブロック、続発性アミロイド沈着症、続発性眼瞼痙攣、続発性非熱帯性スプルー、続発性ブラウン症候群、続発性脚気、続発性の全身性アミロイド沈着症、続発性ジストニ、分泌片欠損症、続発性IgA欠損症、遅発性SED、先天性SED、SEDC、分節性の線状の無色の母斑（Segmental Linear Achromic Nevus）、分節性ジストニ、分節性ミオクローヌス、シープ（Seip）症候群、ザイテルバーガー病、発作、IgG亜綱の選択的な欠損症（Selective dificiency of IgG Sub-classes）、選択的な唖、IgG亜綱の選択的な欠損症、選択的なIgM欠損症、選択的な唖、選択的なIgA欠損症、自然治癒組織球増殖症、半肺葉の全前脳症（Semi-lobar Holoprosencephaly）、精細管異発生、老人性網膜分離症、老人性いぼ、シニア-ローケン（Senior-Loken）症候群、遺伝性の感覚性神経障害I型、遺伝性の感覚性神経障害II型、感覚性根性神経障害、感覚性根性神経障害劣性敗血症（Sensory Radicular Neuropathy Recessive Sepsis）、敗血性の進行性肉芽腫症、Septo-Optic形成異常症、漿液性の限局性髄膜炎、血清プロテアーゼインヒビター欠損症、血清カルノシナーゼ欠損症、セットレイス（Setleis）症候群、重症複合型免疫不全、アデノシンデアミナーゼ欠損症を伴った重症複合型免疫不全、重症複合型免疫不全（SCID）、性転換、性的幼稚症、SGB症候群、シーハン症候群、シールド（Shields）型遺伝性象牙質形成不全症、帯状疱疹、水痘−帯状疱疹ウイルス、水夫脚気、SHORT症候群、短腕18欠失症候群、短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）欠損症、低身長および顔面末梢血管拡張症、低身長顔面の/骨格の異常-遅延-大歯症、低身長-過伸展性-リーガー異常-生歯遅延、低身長-爪形成異常症、顔面の低身長毛細管拡張症紅斑（Short Stature Telangiectatic Erythema of the Face）、SHORT症候群、ショーシン（Shoshin）脚気、肩甲帯症候群、シュプリンゼン-ゴールドバーグ（Shprintzen-Goldberg）症候群、シュルマン症候群、シュワヒマン-ボディアン（Shwachman-Bodian）症候群、シュワヒマン-ダイアモンド症候群、シュワヒマン症候群、シュワヒマン-ダイアモンド-オスキ（Oski）症候群、シャイ-ドレーガー症候群、シャイ−マギー（Shy-Magee）症候群、SI欠損症、シアリダーゼ欠損症、若年性シアリドーシスI型、乳児性シアリドーシスII型、シアリドーシス、シアロリピドーシス、洞機能不全症候群、鎌状赤血球性貧血、鎌状赤血球症、鎌状赤血球-ヘモグロビンC病、鎌状赤血球-ヘモグロビンD病、鎌状赤血球-地中海貧血病、鎌状赤血球体質、担鉄赤芽球性貧血、担鉄赤芽球性貧血、シデロブラストーシス（Sideroblastosis）、SIDS、シーゲル−カッタン−マモウ（Siegel-Cattan-Mamou）症候群、シーメンス−ブロッハ（Siemens-Bloch）型色素性皮膚病、シーメンス（Siemens）症候群、シーウェリングークレッツフェルト（Siewerling-Creutzfeldt��病、シーウェルト（Siewert）症候群、シルバー（Silver）症候群、シルバー−ラッセル（Silver-Russell）小人症、シルバー−ラッセル症候群、シモンズ病、シモンズ症候群、単性表皮水疱症、シンプソン（Simpson）異形症症候群、シンプソン-ゴロビ-ビーメル（Simpson-Golabi-Behmel）症候群、シンディング-ラルセン-ヨハンソン病、シングルトン-メルテン（Singleton-Merten）症候群、洞性不整脈、静脈性洞、洞性頻脈、人魚体奇形シーケンス、人魚体、内臓逆位症気管支拡張症および副鼻腔炎、SJA症候群、シェーグレン-ラルソン症候群魚鱗癬、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群、SJS、骨格形成異常、骨格形成異常ワイズマン・ネッター・スタール（Weismann Netter Stuhl）型、表皮剥脱症候群、皮膚腫瘍、非対称性頭蓋骨および軽度の遅延、非対称性頭蓋骨および軽度の合指症、SLE、睡眠癲癇、睡眠無呼吸、SLO、Sly症候群、SMA、乳児期の急性型SMA、SMA I、SMA III、SMA I型、SMA II型、SMA III型、SMA3、SMAX1、SMCR、スミス-レムリ-オピッツ症候群、スミス・マゲニス（Smith Magenis）症候群、スミス・マゲニス染色体部位、スミス-マコート（Smith-McCort）小人症、スミス-オピッツ-先天性症候群、スミス病、くすぶり型骨髄腫、SMS、SNE、光露光からのくしゃみ（Sneezing From Light Exposure）、バルプロ酸ナトリウム、骨の孤立性形質細胞腫、Sorsby病、ソトス症候群、ソウキューズ-シャルコット（Souques-Charcot）症候群、南アフリカの遺伝的ポルフィリン症、痙攣性発声障害、痙性斜頸、痙攣性斜頸、痙攣性脳性麻痺、直腸痙攣、痙攣性発声障害、痙性対麻痺、SPD石灰沈着症、正常な免疫グロブリンを伴った特異抗体欠損症、特異性読書不能、SPH2、球状赤血球性貧血、球状赤血球症、球状水晶体-短モルヒネ症候群、スフ
ィンゴミエリンリピドーシス、スフィンゴミエリナーゼ欠損症、クモ指、シュピールマイアー-フォークト病、シュピールマイアー-フォークト-バッテン（Spielmeyer-Vogt-Batten）症候群、脊椎披裂、開放性脊椎披裂、脊髄クモ膜炎、脊髄動静脈奇形、脊髄性運動失調ヘレディトファミリアル（Hereditofamilial）（Spinal Ataxia Hereditofamilial）、脊髄および延髄の筋肉萎縮症、汎発性特発性骨増殖症、脊髄DISH、脊髄筋肉萎縮症、脊髄の筋肉萎縮症全型、脊髄の筋肉萎縮症ALS型、ふくらはぎの脊髄筋肉萎縮症-肥大、脊髄の筋肉萎縮症I型、脊髄の筋肉萎縮症III型、ふくらはぎの脊髄筋肉萎縮症-肥大、脊髄の骨化性クモ膜炎、脊髄の狭窄症、脊髄小脳失調、脊柱小脳萎縮I型、脊髄小脳失調I型（SCA1）、脊髄小脳失調II型（SCAII）、脊髄小脳失調III型（SCAIII）、脊髄小脳失調IV型（SCAIV）、脊髄小脳失調V型（SCAV）、脊髄小脳失調VI型（SCAVI）、脊髄小脳失調VII型（SCAVII）、スピロヘータ黄疸、脾臓非形成症候群、脾臓下垂症、脾下垂症、裂手症奇形-下顎顔面骨形成不全症、裂手症奇形、椎骨関節炎、椎骨肋骨の形成異常症-I型、遅発性脊椎骨端骨異形成症、椎骨胸の形成異常症、脊椎性尾側の神経根障害（Spondylotic Caudal Radiculopathy）、海綿腎、多形性神経海綿芽細胞腫、特発性低血糖症、スプレンゲル奇形、春季眼結膜炎、SRS、ST、腐敗魚症候群、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、シュタルガルト病、スタートル（Startle）病、てんかん重積状態、スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー症候群、堅い毛髪病、スタイン-レベンタール症候群、スタイナート病、ステンゲル（Stengel）症候群、ステンゲル-バッテン-マヤウ-シュピールマイヤー-フォークト-ストック（Stengel-Batten-Mayou-Spielmeyer-Vogt-Stock）病、狭窄性胆管炎、腰部脊柱管の狭窄症、狭窄症、ステロイドスルファターゼ欠損症、ステバノビック（Stevanovic）の外胚葉性異形成症、スティーヴェンズ-ジョンソン症候群、STGD、スティックラー症候群、スティッフ-マン症候群、スティッフ-パーソン（Stiff Person）症候群、スティル病、シュティリング-ターク-デューネ（Stilling-Turk-Duane）症候群、シュティリス（Stillis）病、刺激-感受性ミオクローヌス、ストーン・マン（Stone Man）症候群、ストーン・マン、ストリーター異常、線条体黒質変性症常染色体優性型、ストリオパリドデンテート（Striopallidodentate）石灰沈着症（Calcinosis）、基質、デスメ膜、基質の角膜ジストロフィー症、リンパ腫性甲状腺腫、スタージ-カリシュアー-ウェーバー（Sturge-Kalischer-Weber）症候群、スタージ-ウェーバー症候群、スタージ-ウェーバー母斑症、亜急性壊死性脳脊髄症、亜急性海綿状脳症、亜急性壊死性脳症、亜急性サルコイドーシス、亜急性ニューロノパチック（Sub-acute Neuronopathic）、大動脈弁下部狭窄症、皮質下動脈硬化脳症、心内膜下硬化症、サクシニールコリン感受性、先天性スクラーゼ-イソマルターゼ欠損症、先天性スクロース-イソマルトース吸収不良、先天性ショ糖不耐症、スダン好性白質ジストロフィーADL、スダン好性白質ジストロフィーペリツェウス-メルツバッハー型、スダン好性白質ジストロフィー関連（Sudanophilic Leukodystrophy Included）、乳児突然死症候群、ズーデック萎縮症、スジオーカジイ（Sugio-Kajii）症候群、サマースキル（Summerskill）症候群、サミット（Summit）尖頭合指症、サミット尖頭合指症、サミット症候群、上斜筋腱鞘症候群、副腎、大動脈弁上部狭窄症、上室性頻拍症、サーデカルディアック（Surdicardiac）症候群、サーデカルディアック症候群、SVT、汗腺膿瘍、味覚性発汗症候群、スイート（Sweet）症候群、スイスチーズ様軟骨（Swiss Cheese Cartilage）症候群、短頭合指症、小頭蓋症および精神発達遅滞を伴った合指症I型、肝ボタロー管形成不全症候群（Syndromatic Hepatic Ductular Hypoplasia）、脊髄空洞症、全身性の非白血性細網内皮症、全身性アミロイド沈着症、全身性カルニチン欠損症、全身性の弾性線維破裂、全身性エリテマートーデス、全身性肥満細胞病、全身性肥満細胞症、全身性発症若年性関節炎、全身性硬化症、シストピック脾臓（Systopic Spleen）、Tリンパ球欠損症、急速栄養摂取低血糖症（Tachyalimentation Hypoglycemia）、頻脈、高原症候群、高原病、高安動脈炎、踵足、内反尖足、尖足、内転足、外反足、タンデム型脊髄狭窄症、タンジアー病、色素上皮網膜変性症、TAR症候群、晩発性ジストニ、晩発性筋ジストロフィー、錐体外路性終末欠陥症状群、向遅発性口唇ジスキネジ、晩発性ジストニ、遅発性尺骨麻痺、標的赤血球貧血、足根骨肥大症、垂井病、TAS正中線欠損関連、TAS正中線欠損、テイサックスフィンゴリピドーシス、テイサックス病、テイ症候群魚鱗癬、テイ-サックススフィンゴリピドーシス、テイ症候群魚鱗癬、テービ症候群I型、テービ症候群、TCD、TCOF1、TCS、TD、TDO症候群、TDO-I、TDO-II、TDO-III、末梢血管拡張症、関連した異常を伴った眼角隔離症、眼角隔離症-尿道下裂症候群、側頭葉てんかん、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、側頭動脈炎、TEN、腱鞘付着上斜筋、緊張筋肉痛、4qの末端欠失を含む（Terminal Deletion of 4q Included）、テリエン角膜ジストロフィー症、テシュラー-ニコラ/キリアン（Teschler-Nicola/Killian）症候群、繋留脊髄症候群、繋留脊髄外表奇形シーケンス、繋留脊髄症候群、繋留頸髄症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ファロー四徴症、四肢アザラシ肢症-血小板減少症症候群、染色体9のテトラソミ短腕、テトラソミ9p、染色体18のテトラソミ短腕、視床症候群、視床痛症候群、視床の知覚過敏の麻酔、地中海貧血症インターメディア（Thalassemia Intermedia）、軽症型地中海貧血、重症型地中海貧血、チアミン欠損症、チアミン-反応メープルシロップ尿症、基底膜菲薄化腎症、チオラーゼ欠損症、RCDP、アシル-CoAジヒドロキシアセトンホスフェートアシルトランスフェラーゼ、第3および第4の咽頭嚢症候群、第三級先天性（完全な）心臓ブロック、トムゼン病、胸部-骨盤-指節骨ジストロフィー、胸部の脊椎管、胸腹部症候群、胸腹部の心臓転位症候群、スリーM症候群、スリーM細-骨小人症、グランツマンおよびネーゲリの血小板無力症、本態性血小板血症、血小板減少症-喪失半径（Thrombocytopenia-Absent Radius）症候群、血小板減少症-血管腫症候群、血小板減少症-喪失半径（Absent Radii）症候群、AT IIIに起因する遺伝性血栓性素因、血栓性血小板減少性紫斑病、血栓潰瘍性大腸炎、正常な免疫グロブリンを伴った胸腺形成異常症、胸腺無発育、胸腺形成不全ジジョージ（DiGeorge）型、原発性胸腺形成不全症A γ-グロブリン血症を含む（Thymic HypoplasiaA γ-globulinemias Primary Included）、胸腺形成不全症ジジョージ型、胸腺先天性無形成症、疼痛性チック、チック、ティネル症候��、トローザハント症候群、緊張性痙性斜頸、緊張性瞳孔症候群、歯および爪症候群、トーチ（Torch）感染、トーチ（TORCH）症候群、捻転ジストニ、斜頸、全身型脂肪異栄養症、全肺静脈還流異常症、トゥレーヌ（Touraine）アフタ症、トゥーレット症候群、トゥーレット疾患、タウンズ-ブロックズ（Townes-Brocks）症候群、タウン（Townes）症候群、中毒性麻痺性貧血症、中毒性表皮壊死症、トキソパキオステオース・アフィサイア・チビオ-ペロニア（Toxopachyosteose Diaphysaire Tibio-Peroniere）、トキソパキオステオース（Toxopachyosteose）、トキソプラズマ症他の薬剤風疹細胞拡大ウイルス単純ヘルぺス（Toxoplasmosis Other Agents RubellaCytomegalovirus Herpes Simplex）、食道閉鎖症の有無にかかわらない気管食道瘻、気管食道瘻、一過性の新生児重症筋無力症、移行性の房室性中隔欠損症、大動脈転位、電話伝送モニタリング（Transtelephonic Monitoring）、トランスチレチンメチオニン-30アミロイド沈着症（I型）、小菱形骨頭蓋（Trapezoidocephaly）-多発性骨結合（Multiple Synostosis）症候群、トリーチャーコリンズ症候群、トリーチャー-コリンズ-フランスシェッティ症候群1、トレバー（Trevor）病、三房心、毛-歯-骨症候群、白髪ジストロフィー、毛鼻指節骨（Trichorhinophalangeal）症候群、三尖弁閉鎖症、三官能基のタンパク質欠損症、三叉神経痛、長鎖脂肪酸酸化障害トリグリセリド蓄積症（Triglyceride Storage Disease Impaired Long-Chain Fatty Acid Oxidation）、膀胱三角炎、三角頭蓋症、三角頭蓋症症候群、三角頭蓋症「C」症候群、トリメチルアミン尿、三指節母指−再生不良性末指骨-爪異栄養症、三指節母指症候群、ベーチェットのトリプル症候群(Triple Symptom Complex of Behcet)、トリプルX症候群、トリプロX症候群、三倍体症候群(Triploid Syndrome)、三倍体性、三倍体性症候群、開口障害-偽屈指症症候群、三染色体、三染色体G症候群、三染色体X、部分的な三染色体6q、部分的な三染色体6q症候群、モザイクの三染色体9、三染色体9P症候群（部分的）関連（Trisomy 9P Syndrome (Partial) Included）、部分的な三染色体11q、モザイクの三染色体14、三染色体14モザイク型症候群、三染色体21症候群、モザイクの三染色体22、三染色体22モザイク型症候群、TRPS、TRPS1、TRPS2、TRPS3、真性半陰陽、動脈幹、トリプトファン吸収不良、トリプトファンピロラーゼ欠損症、TS、TTP、TTTS、結節硬化症、管状拡張症、ターコット症候群、ターナー症候群、ターナー-キーサー（Kieser）症候群、正常な染色体（核型）を有するターナー表現型、ターナー-バーニー（Varny）症候群、塔状頭蓋症、双胎児間輸血症候群、双胎児間輸血症候群、A型、B型、AB型、O型、I型糖尿病、I型家族性の不完全な男性（Type I Familial Incomplete Male）、I型家族性の不完全な男性偽半陰陽、I型ゴーシェ病、I型（PCCA 欠損症）、I型チロシン血症、II型ゴーシェ病、II型組織球増殖症、II型（PCCB欠損症）、II型チロシン血症、IIA型末梢の先天性多発性関節拘縮症（Type IIA Distal Arthrogryposis Multiplex Congenita）、III型ゴーシェ病、III型チロシン血症、III型遺伝性象牙質形成不全症、典型的な網膜分離症、チロシナーゼ陰性の白子症（I型）、チロシナーゼ陽性の白子症（II型）、急性型チロシン血症I型、慢性型チロシン血症I型、チロシン症、UCE、潰瘍性大腸炎、慢性非特異性潰瘍性大腸炎、尺骨-乳房症候群、パリスター（Pallister）尺骨-乳房症候群、尺骨神経麻痺、UMS、��分類FOD（Unclassified FODs）、非抱合良性ビリルビン血症v（Unconjugated Benign Bilirubinemiav）、副甲状腺の活動低下、同側の奇形肢を有する片側の魚鱗癬様紅皮症、片側の軟骨腫症、胸筋の片側の欠損および手の合指症、片側の片側性形成異常型（Unilateral Hemidysplasia Type）、片側の巨脳症、片側の部分的な脂肪栄養障害、片側の腎欠損、不安定な結腸、ウンフェルリヒト病、ウンフェルリヒト-ルントボルク病、ウンフェルリヒト-ルントボルク-ラフ（Laf）病、ウンフェルリヒト症候群、上縁心血管症候群（Holt-Oram）、上位運動ニューロン疾患、上気道無呼吸、尿素回路欠損または障害、尿素回路障害アルギナーゼ型、尿素回路障害アルギニノスクシナーゼ型、尿素回路障害カルバミルリン酸シンセターゼ型、尿素回路障害シトルリン血症型、尿素回路障害N-アクリチル（Acrtyl）グルタミン酸塩シンセターゼ型、尿素回路障害OTC型、尿道症候群、尿道-眼-関節症候群、重症欠損I型ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ（Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase Severe Def. Type I）、尿路欠損、ウロフェイシャル（Urofacial）症候群、ウロポルフィリノーゲンIIIコシンターゼ（Uroporphyrinogen III cosynthase）、色素性じんましん、アッシャー症候群、アッシャーI型、アッシャーII型、アッシャーIII型、アッシャーIV型、子宮癒着（Uterine Synechiae）、ウオポルフィリノーゲンIシンターゼ（Uoporphyrinogen I-synthase）、ブドウ膜炎、ユベオメニンギティス（Uveomeningitis）症候群、V-CJD、VACTEL関連（Association）、VACTERL 関連、VACTERL症候群、外反性踵骨、バリントランスアミナーゼ欠損症、バリンミア（Valinemia）、バルプロン酸、バルプロエート酸曝露、バルプロン酸曝露、バルプロン酸、ファン・ビューレン（Van Buren）病、ファン-デル-ヘー
ヴェ-ハーベルツマ-ワールデンブルグ-ガウリディ（Van der Hoeve-Habertsma-Waardenburg-Gauldi）症候群、変異性の発症免疫グロブリン欠損症Dys γ-グロブリン血症、変異型クロイツフェルトヤコブ病（V-CJD）、水痘胎芽病、多彩性ポルフィリン症、脈管母斑、血管痴呆ビンスワンゲル型、血管の拡張性腫瘍、血管性血友病、血管奇形、脳の血管奇形、脈管炎、脈管運動失調、バソプレッシン耐性尿崩症、バソプレッシン感受性尿崩症、VATER関連、Vcf症候群、Vcfs、軟口蓋心臓顔貌症候群、軟口蓋心臓顔貌症候群、性病による関節炎、静脈性血管腫、心室細動、心室中隔欠損症、先天性心室性欠損、心室中隔欠損症、心室性頻拍症、ベニュアル奇形（Venual Malformations）、VEOHD、虫部無形成症、虫部小脳無発育、春季角結膜炎、疣贅、脊椎肛門気管食道橈骨（Vertebral Anal Tracheoesophageal Esophageal Radial）、脊椎骨の強直性骨増殖症、極めて初期ハンチントンの病の発症、極めて長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損症、前庭性神経鞘腫、前庭性神経鞘腫神経線維腫症、前庭小脳系、フィルヒョー尖頭症、内臓の黄色肉芽腫症、内臓の黄色肉芽腫症、内臓の筋障害-外眼筋麻痺、内臓巨大症-臍ヘルニア-大舌症症候群、視覚記憶喪失、ビタミンA欠損症、ビタミンB-1欠損症、卵黄の黄斑部ジストロフィー、白斑、頭部白斑、硝子体網膜ジストロフィー、VKC、VKH症候群、VLCAD、フォークト症候群、フォークト-セファロシンダクチリ（Vogt Cephalosyndactyly）、フォークト-小柳-原田症候群、フォンベヒテレフ-シュトリュンペル（Von Bechterew-Strumpell）症候群、ファン・オイレンブルグ（Von Eulenburg）先天性異常筋強直症、フォン・フライ（Von Frey）症候群、フォンギールケ病、フォンヒッペル-リンダウ症候群、フォン・ミクリッツ（Von Mikulicz）症候群、フォン・レックリングハウゼン（Von Recklinghausen）病、フォン・ウィルブランドト（Von Willebrandt）病、VP、フロリク病（II型）、VSD、角質化の尋常性型障害（Vulgaris Type Disorder of Cornification）、尋常性型魚鱗癬、W症候群、ワールデンブルグ症候群、ワールデンブルグ-クライン（Waardenburg-Klein）症候群、ワールデンブルグ症候群I型（WS1）、ワールデンブルグ症候群II型（WS2）、ワールデンブルグ症候群IIA型（WS2A）ワールデンブルグ症候群IIB型（WS2B）、ワールデンブルグ症候群III型（WS3）、ワールデンブルグ症候群IV型（WS4）、ウェルシュ（Waelsch）の症候群、WAGR複雑型、WAGR症候群、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルデンストレーム紫斑病、ワルデンストレーム症候群、ワルドマン（Waldmann）病、ウォーカー-ワールブルク（Walker-Warburg）症候群、遊走脾、ワールブルク症候群、温式抗体溶血性貧血、温式反応抗体病（Warm Reacting Antibody Disease）、ワルテンベルグ症候群、WAS、水頭症、ワトソン症候群、ワトソン-アラギール（Watson-Alagille）症候群、ウォーターハウス-フリデリクセン症候群、ろう状変性（Waxy）病、WBS、ウィーバー症候群、ウィーバー-スミス（Smith）症候群、ウェーバー-コケーン病、ヴェグナー肉芽腫症、ヴァイル病、ヴァイル症候群、ヴァイル-マルケサーニ、ヴァイル-マルケサーニ症候群、ヴァイル-ライ（Weill-Reyes）症候群、ワイスマン-ニッター-スタール（Weismann-Netter-Stuhl）症候群、ワイセンバッハー-ツバイミュラー（Weissenbacher-Zweymuller）症候群、ウェル（Wells）症候群、ヴェンケバッハ、ウェルトニッヒ-ホフマン病、ウェルトニッヒ-ホフマン麻痺症、ウェルホーフ病、ウェルナー症候群、ウェルニッケ(C) I症候群、ウェルニッケ失語症、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウェスト（West）症候群、湿性脚気(Wet Beriberi)、WHCR、ウィップル病、口笛顔貎症候群、口笛顔貎-ウィンドミル・バイン・ハンド（Windmill Vane Hand）症候群、ホワイト-ダリア（White-Darier）病、ウィントナール-ノーマン（Whitnall-Norman）症候群、らせん状母斑様黒皮症（Whorled Nevoid Hypermelanosis）、WHS、ウィーカー（Wieacker）症候群、ウィーチャー（Wieacher）症候群、ウィーチャー-ボルフ（Wolff）症候群、ヴィーデマン-ベックウィズ症候群、ヴィーデマン-ランテンストランチ（Wiedemann-Rautenstrauch）症候群、ウィルデルヴァンク症候群、ウィルブランド-ユーゲン（Willebrand-Juergens）病、ウィリ-プラダー（Willi-Prader）症候群、ウィリアムズ症候群、ウィリアムズ-ビューレン（Beuren）症候群、ウィルムス腫瘍（Wilms' Tumor）、ウィルムス腫瘍-無虹彩症-性腺芽細胞腫-精神発達遅滞（Wilms' Tumor-Aniridia-Gonadoblastoma-Mental Retardation）症候群、腎芽細胞腫無虹彩症性腺芽細胞腫精神発達遅滞（Wilms Tumor Aniridia Gonadoblastoma Mental Retardation）、ウィルムス腫瘍-無虹彩症尿生殖器の異常-精神発達遅滞（Wilms' Tumor-Aniridia-Genitourinary Anomalies-Mental Retardation）症候群、腎芽細胞腫-偽半陰陽-腎症（Wilms Tumor-Pseudohermaphroditism-Nephropathy）、腎芽細胞腫および偽半陰陽（Wilms Tumor and Pseudohermaphroditism）、ウィルムス腫瘍-偽性半陰陽（Pseuodohermaphroditism）-糸球体症g、ウィルソン病、ウィンチェスター（Winchester）症候群、ウィンチェスター-グロスマン（Grossman）症候群、ウィスコット-アルドリッチ症候群、ウィスコット-アルドリッチ型免疫不全、白頭症外胚葉性異形成症、白頭症歯-爪症候群、ウィットマーク-エクボム（Wittmaack-Ekbom）症候群、WM症候群、WMS、WNS、ウォルファルト（Wohlfart）病、ウォルファルト-クーゲルベルク-ウェランダー病、ウォルフ（Wolf）症候群、ウォルフ-ハーシュホルム（Hirschhorm）染色体部位（WHCR）、ウォルフ-ハーシュホルム症候群、ウォルフ-パーキンソン-ホワイト症候群、ウルフラム症候群、ウォルマン病（Lysomal Acid Lypase 欠損症）、ウッディ・ガスリー（Woody Guthrie）病、WPW症候群、書痙、WS、WSS、WWS、ワイバーン-メゾン症候群、X関連アジソン病、X関連副腎白質ジストロトフィ（X-ALD）、X関連成人発症球脊髄性筋萎縮症、X関連成人脊髄性筋萎縮症、成長ホルモン欠損症を伴ったX関連A γ-グロブリン血症、X関連A γ-グロブリン血症、リンパ滲出（Lymphoproliferate）X関連症候群、X関連心筋症および好中球減少症、X関連中心核ミオパシ、X関連銅欠損症、X関連銅吸収不良、X関連優性コンラーディ-ヒューナーマン症候群、X関連優性遺伝脳梁欠損症、X関連ジストニ-パーキンソン症候群、X関連魚鱗癬、X関連乳児期のA γ-グロブリン血症、X関連乳児期のネクトロタイジング（Nectrotizing）脳症、X関連若年性網膜分離症、X関連脳回欠損、X関連リンパ組織増殖性症候群、X関連精神発達遅滞-屈曲母指症候群、X関連低血圧症を伴った精神発達遅滞、X関連精神発達遅滞およびマクロオーチディズム（Macroorchidism）、X関連進行性複合型変異型免疫不全症、X関連劣性コンラーディ-ヒューナーマン症候群、X関連劣性重症複合型免疫不全、X関連網膜分離症、X関連脊椎骨異形成症、キサンチンオキシダーゼ欠損症（キサンチン尿症欠損症、遺伝性）、キサンチン尿症欠損症、遺伝性（キサンチンオキシダーゼ欠損症）、全身性黄色肉芽腫症、結節性黄色腫、色素性乾皮症、色素性乾皮症優性型、色素性乾皮症A I XPA型古典型（Classical Form）、色素性乾皮症B II XPB型、色素性乾皮症E VXPE型、色素性乾皮症C III XPC型、色素性乾皮症D IV XPD型、色素性乾皮症F VI XPF型、色素性乾皮症G VII XPG型、色素性乾皮症変種XP-V型、乾皮症彎足およびエナメル欠損、乾皮症性白痴、眼球乾燥症、乾性角膜炎、XLP、XO症候群、XP、XX男性症候群、性転換、XXXXX症候群、XXY症候群、XYY症候群、XYY染色体パターン、黄色の突然変異型白子症、黄色の爪症候群、YKL、若い女性の動脈炎、ユニス-バーロン（Yunis-Varon）症候群、YY症候群、Z-E症候群、Zおよびプロテアーゼインヒビター欠損症、ツェルヴェーガー症候群、ツェルヴェーガー脳-肝-腎臓症候群、ZES、チーヘン-オッペンハイム病（捻転ジストニ）、チンメルマン-レーバンド（Zimmermann-Laband）症候群、先天性亜鉛欠損症、ジンサー-コール-イングマン（Zinsser-Cole-Engman）症候群、ZLSおよび/またはゾリンジャー-エリソン症候群。
【００５２】
特記のない限り、主題発明は、構成要素の特定の処方物、製造方法、投薬方式などに限定されないことは当然である。それは、そのようなものが変動しうるからである。本明細書に使用される用語は、特定の態様のみを記載する目的のためであり、限定を意図しないことも当然である。
【００５３】
状況が明らかに別様を指令しない限り、単数形「a」、「an」および「the」には複数形の局面が含まれる。このように、例えばPUFAについての言及には、単一のPUFAと同様に、二つ以上のPUFAまたはPUFAのファミリーが含まれ、薬剤には、単一の薬剤と同様に二つ以上の薬剤が含まれる。
【００５４】
本発明の記載および主張にあたり、下記の定義の通り以下の用語が使用される
【００５５】
「化合物」、「活性薬剤」、「化学薬剤」、「薬理学的活性薬剤」、「薬」、「活性物」および「薬物」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用されて、所望の薬理学的および/または生理学的効果を誘導する化学化合物を指す。そのような全ての用語は、天然PUFAと、その誘導体または修飾形態も包含する。これらの用語は、本明細書に具体的に言及した活性薬剤の薬学的に許容可能な成分および薬理学的に活性な成分も包含し、それらには、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、アナログなどが含まれるがそれに限定されるわけではない。「化合物」、「活性薬剤」、「化学薬剤」、「薬理学的活性薬剤」、「薬」、「活性物」および「薬物」という用語が使用される場合、これには本質的に活性薬剤および薬学的に許容可能な、薬理学的に活性な、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、アナログなどが含まれることは当然である。
【００５６】
「化合物」、「活性薬剤」、「化学薬剤」、「薬理学的活性薬剤」、「薬」、「活性物」および「薬物」についての言及には、二つ以上のPUFAまたはPUFAのファミリーのような二つ以上の活性物の組み合わせが含まれる。「組み合わせ」には、薬剤が別々に提供され、別々に与えられるか、もしくは分与されるか、または分与の前に一緒に混和される2パート型組成物のような多パート型も含まれる。例えば多パート型薬学的パックには、別々に維持された二つ以上の薬剤を有しうる。
【００５７】
追加的に、「組み合わせ」という用語は、化学結合の形成を介して連結した二つ以上のPUFAのような多価PUFAを包含する。
【００５８】
追加的に、PUFAは、アヘン剤、好ましくは、モルヒネ、ブプレノルフィン、レボメタドン、コデイン、トラマドールまたはチリジンのような鎮痛剤；非ステロイド系鎮痛薬、例えばアセチルサリチル酸、パラセタモール、ジクロフェナク、メロキシカム、イブプロフェン、イブプロフェンリシネート、押出成形形態のイブプロフェン（国際公開公報第99/06038号に記載）、ガバペンチン；または抗鬱薬、好ましくはイミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、フルオキセチン、ビロキサジン、トラニルシプロミンおよび/もしくはモクロベミドを含めた一連の他の治療剤と共に同時投与されうる。
【００５９】
本明細書で使用するような薬剤の「有効量」および「治療学的有効量」という用語は、所望の治療学的または生理学的効果または転帰を提供するに十分な量の薬剤（例えばPUFAまたはその誘導体のような薬剤）を意味する。望ましくない効果、例えば副作用は、ときに望ましい治療学的効果と共に出現し、よって、開業医は適切な「有効量」が何かを決定するにあたり潜在的有益性を潜在的リスクに対して比較する。必要である正確な量は、種、齢およびその被験者の全身状態、投与様式などに応じて被験者毎に変動するであろう。このように、正確な「有効量」を特定するのは不可能でありうる。しかし、当業者は日常的な実験を使用して任意の個別の場合における適切な「有効量」を決定できる。
【００６０】
「薬学的に許容可能な」担体、賦形剤または希釈剤により、生物学的にも別様にも望ましくないわけではない材料、すなわち有害反応を全くまたは実質的に引き起こすことなしに選択された活性薬剤と共に被験者に投与できる材料から構成される薬学的ビヒクルを意味する。担体には、賦形剤と、希釈剤、界面活性剤、着色料、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、保存料などのような他の添加剤とが含まれうる。
【００６１】
同様に、本明細書に提供されるような化合物の「薬理学的に許容可能な」塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体は、生物学的にも別様にも望ましくないわけではない塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体である。
【００６２】
被験者を「処置すること」は、感受性の個体におけるある状態または他の有害な生理学的事象の予防と、その状態の症状を改善することによる臨床的に症候性の個体の処置とを伴いうる。
【００６３】
本明細書で使用する「被験者」は、本発明の薬学的処方物および方法から利益を受けうる動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトを指す。ここに記載した薬学的処方物および方法から利益を受けうるであろう動物の種類に限定はない。ヒトであろうと非ヒト動物であろうとに関わらず、被験者は、個体、患者、動物、ホストまたはレシピエントと称されうる。本発明の化合物および方法は、人体医学、獣医学、および一般動物、家畜または野獣の畜産学に適用を有する。本明細書に考えられている非ヒト動物には牧畜動物（例えばヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ロバ）、研究室実験動物（例えばマウス、ウサギ、ラット、モルモット）、伴侶動物（例えばイヌ、ネコ）および捕獲性の野生動物が含まれる。
【００６４】
「動物」という用語には、家禽（例えばニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ）ならびに野生および狩猟鳥（例えば野ガモ、キジ、エミュー）および鳥類飼育場の鳥のような鳥類が含まれる。
【００６５】
本発明は以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【００６６】
実施例1
脂肪の化学工学処理
化合物を、国際公開公報第96/11908号、第96/13507号、第97/38688号、第01/21172号および第01/21575号に記載された方法により生成させて、MPシリーズ、PTシリーズおよびMP-PTハイブリッドと呼ぶ。MPシリーズの分子は、酸化的崩壊に対する安定性が増加しているという性質を有する。この崩壊に対する感受性の減少は、それらの分子が、天然オメガ-3脂肪酸の代謝の結果である酸素ラジカルの産生をはるかに起こしそうにないことを意味する。PTシリーズの分子も、この性質を有するが、追加的にさらに可溶性である。ハイブリッドMP-PTシリーズは、上記の性質を有し、さらに高い抗炎症活性という予想された結果を明示する。
【００６７】
天然魚油脂肪酸であるエイコサペンタエン酸の構造を構造（a）に示す。これらの種類の脂肪酸の特性は、長鎖炭素鎖、不飽和（二重結合）および鎖の一端でのカルボキシル基（酸性基）である。
【００６８】
2007522118.tif 000030
【００６９】
化学工学処理は、とりわけカルボキシル基末端から二番目の炭素を酸素原子（または硫黄）に置換する形態を採用する（b）。これはβ位と呼ばれる。脂肪の代謝に関与する酵素が結合するのは、分子上のこの領域である。この変化が原因で、その酵素は未置換の分子のように効率的にこの基に作用できない。このように、その脂肪は生体組織により異なって取り扱われる。
2007522118.tif 000031
【００７０】
実施例2
炎症性疾患の処置
天然ω-3ポリ不飽和物（魚油のような）は、炎症性疾患の処置に用途を見出した。これらには、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患および全身性狼瘡赤血球増加症のような高度消耗性の慢性形態が含まれる。これらは、管理されるが治癒できない一生の疾患である。主要なメカニズムは、Tリンパ球およびマクロファージならびに免疫系の他の白血球を伴う（図1参照）。これらは、関節組織（関節炎の場合）、血管（狼瘡の場合）、脳（多発性硬化症）および腸組織（炎症性腸疾患）のいずれかに不適切に付着してからその組織を損傷する。
【００７１】
本発明のPUFAはTリンパ球を標的にする。Tリンパ球に例えばMP5を曝露すると、細胞は、その脂肪を他の任意の脂肪のように栄養所要物として取り込むが、この場合MP5はその構造にわずかであるが極めて重要な変化を有する。MP5はこの細胞内部のシグナルの流れを停止させ、Tリンパ球の活性化を阻止する。
【００７２】
実施例3
移植
移植片を有する患者の管理は、免疫抑制薬物療法、例えばTリンパ球の活性化を停止するシクロスポリンの使用を伴う。移植された組織の拒絶は、遅延型過敏（DTH）反応と同様にTリンパ球およびマクロファージを伴う。このように、MP5は、現在使用されている免疫抑制剤に比べて安全性に関してそれが付与する利点が特に理由となって、移植での適切な免疫抑制剤として使用される可能性を有する。
【００７３】
実施例4
喘息およびアレルギーの処置
組織を刺激して、ロイコトリエンのような「エイコサノイド」と呼ばれる脂肪酸由来ホルモン様分子を生成させることができる。制御されていない形でのこれらの生成は、重い疾患の出現に至ることが知られている。これらには、喘息およびアレルギー状態が含まれる。例えば、一部のロイコトリエンは気道の気管支平滑筋に作用して、その弛緩を阻止し、喘息の場合のような呼吸困難に至らせる。本発明によると、エイコサノイド産生の阻害剤として、よって喘息およびアレルギー状態を処置する潜在的薬物療法として、新しい形態のポリ不飽和物が提供される。
【００７４】
実施例5
疼痛の処置
いくつかの事実が、これら新規な脂肪が疼痛の生成に関与する経路に作用しうることを示唆している。その結果、疼痛の二つの動物モデルでいくつかがスクリーニングされた。本発明の操作されたポリ不飽和物は、アスピリンと同様であるが、異なる経路によって作用して、アスピリンの長期使用に関連する毒性問題をしのぐ大きな利点を提供することが分かった。特に有用な一化合物はPT2である（c）。これは、カルボキシル基に共有結合したアミノ酸を含むポリ不飽和脂肪酸である。
2007522118.tif 000032
【００７５】
これらの新規な分子の化学的性質は、それらの分子が皮膚適用または経口投与により容易に送達されることを示唆している。研究は、摂取後にそれらの分子は標的器官（脳、腎臓、肺または皮膚）にすぐに出現することを実証している。ラットでの予備研究では、活性な抗炎症濃度のこれら分子は、毒性副作用を全く示さない。これらの分子の重大な抗炎症性と同様に、鎮痛薬としての価値および無害無毒性のおかげで、これらの化合物は理想的な医薬となる。
【００７６】
実施例6
PT2の鎮痛性
インビトロ好中球活性化に関するPT2のスクリーニング
PT2の構造を上記（c）に示す。本スクリーニングアッセイでは、健康な志願者の血液から 好中球を調製した。新鮮採取した血液を、密度1.114のHypaque-Ficoll媒質に重層し、室温で400gにて30分間遠心分離した。遠心分離後に、白血球は二つの別個のバンドに分かれ、好中球は二番目のバンドに存在した（Ferrante and Thong, J. Immun. Methods 48:81-85, 1982）。
【００７７】
PT2（20μM、終濃度）を、種々のドナーからの好中球1×106個と共に10分間インキュベートした後で、好中球NADPHオキシダーゼの活性化をルシゲニン依存性化学ルミネセンスにより測定した（Power et al, J. Immunol.159:2952-2959, 1997）。アラキドン酸（20：4、n-6）をオキシダーゼの正の刺激因子として使用した。
【００７８】
PT2は好中球の呼吸バーストを刺激する能力を欠如していると見ることができる。対照的に、アラキドン酸（および他の天然PUFA）は強い呼吸バーストを誘発できる（図2）。
【００７９】
PT2の鎮痛性
フェニルキノリン酸（PQライジング）およびホルマリンとにより誘導される疼痛に及ぼすPT2の効果の検討を行った。PQライジング検査（図3）およびホルマリン痛覚過敏検査（図4）の両方において、腹腔内接種により投与したPT2は疼痛を減少させ、アスピリン（経口、100mg/kg）による疼痛減少に好都合に匹敵した。これらの検査では、疼痛刺激の30分前にEPUFAを投与し、その後20分間効果を記録した。
【００８０】
二相性応答を特異的に観察するホルマリン誘導性痛覚過敏モデルでのPT2の検討も行い、表1に示す。本モデルでは、アスピリンが炎症過程（ホルマリンの投与の15〜20分後）に関係する疼痛のみを抑制するが、一方でモルヒネは応答の両相（0〜5分および15〜20分）で疼痛を抑制することが十分に立証されている。表1から、PT2は、疼痛応答の後期に主効果を有することで、アスピリンに類似して作用することを見ることができる。MP5は本モデルの疼痛の阻害にかなり低い有効性であった。
【００８１】
（表１）ホルマリンにより誘導された疼痛に及ぼすPT2の効果
2007522118.tif 000033
【００８２】
右後足の足底下注射によりホルマリン（0.02ml、1%溶液）を投与する30分前に、化合物を腹腔内（ip）投与した。その後0〜5分の期間（第I期応答）または15〜20分の期間（第II期応答）の間に記録された、誘導性の後足をなめる時間の減少を決定した。表1のデータは、各群5匹の動物の平均応答である。
【００８３】
実施例7
PKC活性化に及ぼすPUFAニトロアナログ（Lx）の効果
PKC活性化に及ぼすPUFAニトロアナログの効果を決定した。濃度20μMのLx化合物をHL-60細胞系と共に60分間インキュベートした（最終的に細胞106個/mlの条件）。次に、PMAによりPKCの活性化を誘導しようと試みた。PKC酵素の移行をウエスタンブロットにより定量した。結果を表2に示す。
【００８４】
（表２）PKC活性化の阻害
2007522118.tif 000034
+++ = PKC活性化の強い阻害、- = PKC活性化の阻害なし、ND = 決定せず
【００８５】
異なるLx化合物により5個のPKCアイソザイムのスペクトルを阻害する能力に実質的な差異があることが明らかである。抗癌効果に関してδおよびεが関心対象である。これらは細胞の生存（ε）および細胞死（δ）に明らかに関連してきた。Lx7およびLx8の例では、Lx7は癌細胞を非常に効率的に殺滅するが、しかしLx8はほとんど細胞を殺滅しない。表2のデータは、アポトーシス防御性のアイソザイムεの活性化がLx7により顕著に阻害されるが、アポトーシスを促進するδの活性化の大きな阻害を有さないことを示す。よって、細胞は死滅する。対照的に、Lx8では両アイソザイムが阻害される。正味の効果は生存である。
【００８６】
Lx9では、化合物は癌細胞の殺滅にも強力であり、δおよびεの両方の均衡した（+）阻害が存在する。
【００８７】
実施例8
全身脈管系の処置
本実験の目標は、インビボで内皮上に接着分子が発現することの上方制御の阻害に関係してβ-オキサ 23：4n-6（MP3）の最適な活性のための条件を確立すること、および実験モデルでMP3が抗アテローム性動脈硬化性を有するか否かを決定することであった。
【００８８】
β-オキサ 23：4n-6（MP3）は、IκBキナーゼ-NFκBシグナル伝達経路を選択的に阻害する能力により動脈内皮上の細胞接着分子の発現およびその内皮への単球の接着を阻害することによって、インビボでのアテローム性動脈硬化症の発生を阻止すると提案されている。
【００８９】
アテローム性動脈硬化症は、脂質の蓄積および循環する単球およびTリンパ球の浸潤が原因の血管壁の肥厚（アテローム）を特徴とする慢性炎症性血管疾患である。易病変部位の内膜への単球の動員は、アテローム発生初期での主要なイベントである。これが起こるには、酸化したLDL、カイロミクロンの残余および/または最終糖化反応物（AGE）のような因子が引き起こす内皮の損傷部位または機能不全の部位で、内皮にまず単球が接着しなければならない（Koya et al, Diabetes 47:859-866, 1998）。内皮への白血球の接着およびその後の内皮への遊走は白血球内皮細胞接着分子（CAM）により仲介される。これらのCAMには、白血球L-セレクチンおよび内皮E-セレクチン、P-セレクチン、好中球と結合する細胞内接着分子（ICAM）-1ならびに単球およびT細胞と結合する血管細胞接着分子（VCAM）-1が含まれる。 その過程は、内皮表面に沿って白血球が、E-、L-およびP-セレクチン介在性ローリングを行うことにより開始する。これに、β1およびβ2インテグリンならびにICAM-1およびVCAM-1のような免疫グロブリン接着スーパーファミリーの構成員を伴う強固な接着が続く。次に、走化性因子（上記 Koya et al, 1998）および下にある血管平滑筋細胞により産生される他の活性化分子（Chou et al, Curr Biol. 8:1069-77, 1998）の高コレステロール血症誘導性生成に応答して、白血球は内膜に遊走する。単球はマクロファージに分化し、修飾された形態のLDLを摂食して、脂肪線条を生じる泡沫細胞になる。活性化マクロファージは、発生中の病変に追加の血中単球を動員しうる炎症性サイトカインおよび増殖因子を放出し、平滑筋細胞の遊走および増殖を刺激する。これらの過程は、結合組織、平滑筋および泡沫細胞の線維脂肪マトリックスを含むより進行した病変の発生に続く密な線維性プラークの形成のための舞台を設定する（上記Koya et al, 1998）。
【００９０】
CAMがアテローム形成に主要な役割を果たすという圧倒的な事実が存在する。多くのアテローム形成因子、例えば高コレステロール血症、リゾホスファチジルコリンおよびAGEが内皮細胞でのICAM-1およびVCAM-1の発現を増加させることが報告されている（Jaken et al, Bioessays 22:245-254, 2000）。酸化したLDLはVCAM-1の発現を増強するが、それは、炎症部位で生成する腫瘍壊死因子α（TNF）およびインターロイキン1βのようなサイトカインで刺激された内皮細胞にのみあてはまる（上記Jaken et al, 2000）。インビボではCAMの発現増加は、アテローム性動脈硬化病変を有するヒトの動脈と、マウスおよびウサギ動脈上の易病変部位とに局在する（上記 Koya et al, 1998; Xia et al., J. Clin. Invest. 98:2018-2026, 1996）。動物モデルでの研究は、相同組換えによって起こる不活性化突然変異を介したCAM発現の阻止（上記Jaken et al, 2000; Koya et al, J. Clin. Invest. 100:115-126, 1997; Scivittaro et al, Am. J. Physiol. 278:F676-F683, 2000; Way et al, Diabetic Medicine 18:945-959, 2001）と、抗体によるCAMの中和とが、アテローム性動脈硬化プラークへの単球の動員を減少させ、病変のサイズを減少させることも実証した（上記Jaken et al, 2000; Ferrante et al, J. Clin. Invest. 99:1445-1452,1997）。その結果、CAMの発現を減少させる戦略は、アテローム性動脈硬化症の発生を減少または妨げるための魅力的な取り組みであり、この戦略が本出願の中心を形成している。
【００９１】
内皮上でのCAM発現を上方制御するのに必要な、不可欠な因子の一つは、転写因子NFκBである。NFκBの活性は、サイトカインおよび他の刺激により緊密に調節されている。休止細胞では、NFκB二量体は、IκBタンパク質により細胞質に隔離される。活性化に応答して、IκBはIκBキナーゼのシグナロソーム複合体によりによりリン酸化される。リン酸化されたIκBは、NFκBから解離して、プロテオソーム介在性分解を受け、核へのNFκBの移行が可能になる。NFκBの活性化の阻害の結果、CAMの発現抑制が生じる。。このように、NFκBシグナル伝達経路は、アテローム性動脈硬化症を含めた炎症性疾患を抑制する薬物の開発のための魅力的な標的である（Huang et al, Circ. Res. 80:149-158, 1997）。
【００９２】
n-3脂肪酸および魚油は、心保護作用を有すると現在考えられており、十分研究された一作用はCAM発現の抑制である（Pitt et al, Chem. Phys. Lipids. 92:63-39, 1998）。本発明により、新規に加工されたポリ不飽和脂肪酸であるβ-オキサ-23：4n-6（MP3）（図5）が同定され、その脂肪酸はポリ不飽和脂肪酸に基づいた新しいクラスの医薬の特質を有し、心血管疾患の予防および/または治療に使用できる。MP3はCAMの発現、よって白血球-内皮相互作用を抑制する（図6）。炭素主鎖のβ位に酸素原子を含むこの分子は、インビトロで、腫瘍壊死因子（TNF）、リポ多糖（LPS）またはホルボール12-ミリステート13-アセテート（PMA）が誘導する、E-セレクチン、ICAM-1およびVCAM-1の発現抑制に、ドコサヘキサエン酸（22：6n-3）よりも良好である。しかし、食細胞の呼吸バースト（AF30）の強力な刺激因子である故に好中球介在性組織損傷の促進因子である22：6n-3とは異なり、MP3はこの応答の刺激に比較的乏しい。予備研究は、マウス大動脈でのE-セレクチン発現のLPS刺激性上方制御を抑制するのにMP3がインビボで有効であり、単球を含めた白血球が炎症部位に浸潤するのを阻止することを見出した（図7）。静脈内（i.v.）に50mg/kgで与えた場合、MP3は実験持続期間（4日間）の間、動物に観察可能な窮迫の徴候を全く招かなかった。予備データは、MP3がTNFがIκBキナーゼ-NFκBシグナル伝達経路を活性化する能力を阻害することも実証した（図5）。ドコサヘキサエン酸（22：6 n-3）は、この経路に及ぼすTNFの作用との拮抗にMP3よりも低い有効性であった。これは、CAM発現の抑制にMP3よりも弱い能力であることと一致する。よって、主題発明の本態様の焦点は、インビボでの接着分子の発現およびアテローム性動脈硬化症の発生を抑制するにあたってのMP3の有効性である。
【００９３】
実施例9
動物モデルおよびMP3
使用した動物モデルは、C57BL/6Jのバックグラウンドのアポリポタンパク質E欠損（ApoE-/-）マウスを含んだ。別のモデルはNZ白ウサギの使用を含んだ。それぞれ異なる程度のアテローム性動脈硬化症の発生を示す二つの異なるモデルでMP3がアテローム発生を防御する能力は、アテローム形成の防御に果たすMP3の有効性をよりよく指示するものであろう。
【００９４】
肝臓で専ら合成される34kDa糖タンパク質であるApoEは、LDL以外の全てのリポタンパク質の構造の構成要素である。その最も重要な機能の一つは、LDL受容体を介した超低比重リポタンパク質（VLDL）および中間比重リポタンパク質（IDL）ならびにLDL受容体およびカイロミクロンレムナント受容体の両方を介したカイロミクロンレムナントの、肝臓による浄化を仲介することである（上記 Pitt et al, 1997）。ApoEの欠損を有するヒトは、トリグリセリドレベルが正常に近いものの、血漿コレステロールの上昇を伴うIII型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症の早期発生および黄色脂質を蓄積した黄色腫皮膚結節を有する（上記Pitt et al, 1997）。ApoE-/-マウスは顕著な高コレステロール血症を有し、ヒトのアテローム性動脈硬化症に特徴的な病変パターンを自然発生する。30〜40週齢のApoE-/-マウスの動脈樹の多くの領域、例えば大動脈起始部、大動脈弓部の屈曲、大動脈の主分枝で、ならびに肺動脈および頚動脈で、大規模な脂肪線条の形成および進行したプラークが観察される(Costabile et al, J. Immunol. 167:2980-2987, 2001; Jirousek et al, J Med. Chem. 39:2664-2671, 1996)。しかし、アテローム性動脈硬化症の初期発生の徴候は、易病変部位、例えば大動脈弓、腕頭動脈口、および腹大動脈分岐部に明らかであり、早くも5〜6週齢で検出できる（Dekker et al, Biochem J. 347:285-289, 2000）。欧米型食を給餌したならば、病変の発生は加速し、正常な固形飼料を給餌したマウスよりも進行する（Costabile et al, J. Immunol. 167:2980-2987; 上記Dekker et al, 2000; Couper et al, Diabetologia 37:533-535, 1994）。このマウスは、組織学的研究の優れたモデルとみなされている。本研究に特に関連するのは、ApoE-/-マウスにおいて大動脈内皮の易アテローム性動脈硬化部位でのCAMの発現増加が観察されているという実証である（上記 Dekker et al, 2000; 上記 Couper et al, 1994）。さらに重要なことには、CAMの発現を遮断することが大動脈の関連する易病変部位で内皮への白血球の接着を遮断し、その結果アテロームの形成を減少させるという考え方が、遺伝的取り組みと様々なCAMの遮断抗体との両方を使用して、ApoE-/-モデルで立証されている（上記 Koya et al, 1998; 上記Scivittaro et al, 2000, 上記 Way et al, 2001, 上記 Ferrante et al, 1997）。さらに、ApoE-/-マウスを使用した実験の実施が提案された。
【００９５】
NZ白ウサギは高脂肪高コレステロールの欧米型食を与えられるとアテローム性動脈硬化病変を発生する。16週目までに、それらの動物は明らかに高コレステロール血症であり、この時点での組織学的研究は、大動脈内膜の50〜80%が脂肪線条およびプラークを含めたアテローム性動脈硬化病変で覆われていることを明らかにする（Kikawa et al, Diabetologia 37:838-841, 1994）。細胞の増殖、泡沫細胞およびT細胞の蓄積ならびに脂質の沈着はこれらの動物の内膜では正常である（上記 Kikawa et al, 1994）。
【００９６】
ApoE-/-マウス（Animal Resource Centre, Perth）のコロニーは、the Women's and Children's Hospital, Adelaide, South Australiaで樹立され、予備研究では標準固形飼料を給餌した16週齢のマウスの大動脈弓にアテローム性動脈硬化病変の存在を確認した。実験に供した全てのApoE-/-動物を、標準固形飼料（4.5%w/w脂肪、0.02%w/wコレステロール）で最初維持する。適切な場合、それらの動物の食餌を欧米型高脂肪/高コレステロール食（w/w）（21%脂肪、ポリ不飽和：飽和=0.07、0.15%コレステロール）に変更する。
【００９７】
実施例10
マウスにおける内皮の接着性に及ぼすMP3投与の効果
接着分子の発現
MP3がインビトロでIκB-NFκB経路の活性化および内皮CAMの発現の上方制御ならびにインビボでE-セレクチンのLPS刺激性発現を阻害することは、データから明らかである）。本出願の目標は、MP3がVCAM-1およびICAM-1の発現も阻害するかどうかを決定することであった。このために、C57BL/6Jマウス（一群6〜8匹、その数はBalb/cの実験で統計的有意差を得るのに十分であった）を1日間（単回）または1週間（1日1回）、40mg/kgまたは80mg/kgのいずれかのMP3で静脈内前処置した。これらの濃度および投与経路は、Balb/cマウスの大動脈でのMP3によるLPSに刺激されたE-セレクチンの発現の抑制を実証するために以前に使用されたものであった。超音波処理により調製したDPC（ジパルミトイルコリン）ミセル（1：4、MP3：DPC、w/w）に入った状態で脂肪酸を提示した。対照マウスには等量のDPCを与えた。前処置期の後に、マウスにLPS（50μg）を腹腔内注射した。LPSはE-セレクチン、ICAM-1およびVCAM-1の発現を誘導する薬剤である。LPS投与の24時間後に、動物をCO2窒息により屠殺し、大動脈弓河口部から分岐を経由して総腸骨動脈までを包含する大動脈を単離した。次に各大動脈を等しい長さの二片に分離して細かく刻んだ。その組織を0.25v/v%グルタルアルデヒド中で固定し、エンザイムイムノアッセイ用に処理した。大動脈の2分の1を、マウスVCAM-1に対するモノクローナル抗体で染色し、残りの2分の1をアイソタイプが一致する対照IgGで染色した。追加的に、接着分子の発現を金複合試薬を使用した免疫組織化学法で評価した（上記 Dekker et al, 2000）。前処理時間および使用するMP3の用量に関していったん条件を最適化したならば、実験を繰り返してICAM-1の発現に及ぼすMP3の効果を調べた。陰性対照として、インビトロアッセイで生物学的に不活性である新規な脂肪酸MP1（β-オキサ-23：0）も検査した。
【００９８】
次に、ApoE-/-マウスにおいてMP3がCAM、例えばVCAM-1の発現を減少させる能力を検討した。E-セレクチンおよびICAM-1の発現を検討した。以前の研究は、早くも5週齢で対照マウスに比べてApoE-/-マウスでは易病変部位でのVCAM-1の発現がやや増加していることを見出した（上記 Dekker et al, 2000）。8週齢までに、VCAM-1の染色はさらに強く、欧米型食を給餌したマウスではこの染色はさらに増加した。実験のためにマウスを4週齢で離乳させた（上記 Dekker et al, 2000）。12匹/群のApoE-/-マウス（α=0.5、β=0.1）を使用することが提案され、これらのマウスをケージ1個あたり6〜7匹の群で収容した。重症の非黄色腫性皮膚病変またはマウス泌尿器症候群の存在が原因で、一部の動物を除外した（Lallena et al, Mol. Cell. Biol. 19:2180-2188, 1999）。5週目に1群のマウスに欧米型食を給餌したが、一方残りの群は標準固形飼料で維持した。対照群とMP3処置群との間の差を最大にするために、処置の開始に5週目を選択した。MP3処置の二つの方式を検査した。最初の方式では、食餌を変更する1日前に腹腔内注射によりマウスを、MP3、DPCまたはMP1で処置した。他の研究は、腹腔内投与した場合に、加工した脂肪酸が足底の炎症抑制に有効であることを実証した（AF45）。処置を1日1回5または15週間継続した。マウスを屠殺して接着分子の発現を上記のように決定した。MP3による接着分子の発現抑制の程度を測定するために、その結果を、通常の固形飼料を給餌してDPCで処置した、齢が一致するApoE-/-マウスおよびC57BL/6Jマウスで得た結果と比較した。固形飼料を給餌したC57BL/6Jマウスが非常に低レベルのCAM発現を有するであろうこと、固形飼料を給餌したApoE-/-マウスが中間レベルの発現を有するであろうこと、および欧米型食のApoE-/-マウスが最高レベルの発現を有するであろうことを期待した。MP3が有効性であるならば、CAMの発現レベルは欧米型食を行い、DPCまたはMP1で処置したApoE-/-マウスの場合よりも低いであろう。第二の方式では、食餌の変更の8週間後に開始してMP3またはMP1を用いてマウスを処置し、CAMの発現をMP3処置の10週間後に決定する予定であった。これによって、本発明者らはMP3がアテローム形成を中止または逆転するかどうかを決定できた。
【００９９】
内皮へのマクロファージの接着
MP3がインビボ白血球に関する内皮との接着性を減少することを確認するために、Ferranteら（J. Clin. Invest. 99:1445-1452, 1997）により記載されたものに基づくアッセイを採用する。蛍光マイクロスフェア（Molecular Probes）を負荷した腹腔マクロファージ（C57BL/6Jマウス由来）をApoE-/-マウスに静脈内注射して、その48時間後にヴァルサルヴァ洞レベルで大動脈起始部に接着している数を計数する。プライミングを受けていない血中単球も同条件で内皮に接着するであろうが、接着レベルは単球よりも腹腔内マクロファージで高いことが分かったため、腹腔内マクロファージを選択した（上記 Ferrante et al, 1997）。ApoE-/-マウスでは、ヴァルサルヴァ洞レベルで大動脈弁尖上に最も進行した病変が見出された（Couper et al, Diabetologia 37:533-535, 1994）。通常の固形飼料を給餌した場合、内皮への単球の接着増加が6週齢までに観察可能であった（上記 Couper et al, 1994）。もう一度5週齢のApoE-/-マウスに1群12匹で欧米型食を給餌した（この食餌を行う最適期間は上記に得られた結果に基づくであろう）。マウスを、MP3、MP1またはDPCで処置した。処置の最終日にマウスにマイクロスフェアを負荷したマクロファージを静脈内注射した（0.2ml中に1×107個）。48h後に、マウスを屠殺し、左心室心尖部を介した注射によりヘパリン添加生理食塩水を潅流し、心底および下行大動脈を単離し、Tissue Tex凍結媒液に封入し、液体N2中で凍結した。大動脈起始部から1mm近辺にわたるヘマトキシリン染色切片（連続する5μm切片200枚）を光学蛍光顕微鏡で分析し、接着している発蛍光性単球の数を盲験的に計数した。陽性対照として、脂肪酸処置を受けていないマウスにマイクロスフェアを負荷したマクロファージを注射する前に、抗α4インテグリン抗体または抗ICAM-1抗体（陽性対照）を投与した（上記 Ferrante et al, 1997）。
【０１００】
MP3によるマクロファージ-内皮相互作用の抑制度に関する別の比較を提供するために、固形飼料を給餌し、DPC処置した、齢が一致するC57BL/6Jマウスでのマクロファージの接着も決定した。これらのマウスの内皮にマクロファージはほとんどまたは全く接着しないであろうと予想された。
【０１０１】
実施例11
アテローム性動脈硬化症の発生に及ぼすMP3の効果
MP3の抗アテローム性動脈硬化効果を、欧米型食を給餌したApoE-/-マウスで最初に調べた。通常の固形飼料食を給餌したこれらのマウスでは、早くも8週齢で泡沫細胞病変が明らかであり、15週までに進行した病変が観察可能であった（上記 Couper et al, 1994）。欧米型食を給餌したマウスは通常の固形飼料を与えられたマウスよりも進行した病変を有する（上記 Couper et al, 1994）。
【０１０２】
4週齢で離乳させたマウス（1群12匹）を、5週齢で固形飼料食から欧米型食に変更し、この食餌で20週まで維持した。MP3（40mg/kg）、MP1またはDPCを用いた毎日の処置をこの変更の時点で開始した。陽性対照として別の群のマウスを、アテローム形成を抑制するプロブコールで処置した（Suzuma et al, J. Biol. Chem. 277:1047-1057, 2002）。様々な時点、例えばその変更の5および20週間後に、マウスを屠殺してアテローム性動脈硬化症の程度を、以前に記載されたもの（上記 Costabile et al, 2001、上記 Jirousek et al, 1996）を修正して評価した。簡潔には、心臓を介して血管樹にパラホルムアルデヒド（4%w/v）を潅流し、心臓および総腸骨動脈の分岐までの大動脈を無傷状態で単離した。心臓および長さ約5mmの下行大動脈を大動脈の残りから取り出し、ホルマリン中で固定した。パラフィンに包埋した後で、下行大動脈から始めて、大動脈洞全体を経由して進行し、心室腔に達するまで、間隔25μmで厚さ4μmの切片を作製した。切片をヘマトキシリン-エオシンで染色し、泡沫細胞の浸潤、細胞の増殖および潰瘍形成または血栓症を併発した線維プラークまたはアテローム病変の存在に関してOlympus BX51顕微鏡を使用して評価した。画像をOlympus DP12デジタルカメラを使用して記録した。コンピュータ支援画像測定プログラム（Measure Master, Leading Edge, Australia）を使用して病変のサイズ（平均断面積）および管腔面積に病変が占める割合を決定した。適切な場合は、切片をエラスチカワンギーソン（elastic Van Gieson）およびマッソン（Masson）トリクロームで染色してコラーゲンを検出した。抗マウスマクロファージ抗体であるMAC3（Sigma Aldrich）を使用して、一部の切片ではマクロファージに関しても免疫染色した。Staryおよび共同研究者らが記載した分類により、これらの病変をグレーディングすることも可能であった（Lallena et al, Mol. Cell. Biol. 19:2180-2188, 1999）。大動脈の残りの切片をボードに留め、縦切片を作製し、2分の1をホルマリンで固定し、オイル赤O/ズダンIVで染色し、ヘマトキシリン-エオシンで対比染色して脂質蓄積細胞を検出した。残りの半分を固定し、腎動脈周辺の腹部大動脈の12μmの凍結切片を染色して脂質蓄積細胞を検出した。上記のように病変サイズを決定し、結果を総内表面積に対する病変面積の百分率として表現した。進行した病変を有することが知られている高齢マウス（30週齢）もMP3で15週間処置して、アテローム性動脈硬化症を停止または逆転できるかどうかを決定した。
【０１０３】
次に、MP3または対照薬剤を経口的に与えて上記実験を繰り返した。脂肪酸であることから、MP3は腸壁を通過して吸収されて血流に入ると期待された。実際、別の加工脂肪酸であるMP5を用いた以前の研究は、この脂肪酸が経口投与後に血液および様々な器官に存在することを実証した。イヌでの研究は、経口的に与えられた場合に飽和β-オキサ脂肪酸が容易に吸収されることを示した（Hii et al, J Biol. Chem. 266:20238-20243, 1991）。このように、経口的に与えられた場合にMP3がアテローム性動脈硬化症の抑制に有効であるかどうかを検討した。この実験は、上記に概説したスケジュールに本質的に従って、MP3がアテローム性動脈硬化症の発生を予防するかどうかを決定した。マウスにMP3または対照化合物を強制給餌で毎日、適切な期間（上記参照）投与し、アテローム性動脈硬化症の程度を評定した。最後に、MP3の抗アテローム性動脈硬化効果をNZ白ウサギを使用して検査した。高コレステロール食を16週間行った後で、これらの動物は明らかに高コレステロール血症であることが示され、この時点での組織学的研究は、大動脈内膜の50〜80%が脂肪線条およびプラークを含めたアテローム硬化性病変で覆われていたことを示す。実験のために標準固形飼料を給餌し、体重1.8〜2.2kgで100mg/dl未満の血清コレステロールを有するウサギを選択した。それらを各群8匹の5群（標準固形飼料+DPC、標準固形飼料+MP3、高コレステロール（2%w/w）食+DPC、高コレステロール食+MP3、高コレステロール食+プロブコール（0.25%））に類別した。MP3（40mg/kg）を用いた処置は、高コレステロール食への変更と同時とする。動物の食餌を維持し、MP3で16週間処置した。この期間の終わりに、ケタミン下での心穿刺により動物を屠殺した。胸大動脈を取り出し、縦方向の切片を作製し、その半分をボードに留め、固定してオイル赤Oで染色した。上記のようにその切片の写真を撮影し、オイル赤O陽性面積の程度を第1肋間と第5肋間大動脈枝との間で盲験的に決定し、総内表面積に対する百分率として表現した。残りの半分を光学顕微鏡観察用に加工し、4μmの切片を第1肋間枝周囲の5mmのセグメントから採取した。スライドに封入後に、病変面積を上記のように評定した。これらの切片もウサギマクロファージ抗体であるRAM 11（Dako, CA）を使用してマクロファージについて免疫染色した。
【０１０４】
一元配置ANOVAの後に適切な事後検定、例えば多重比較のためのボンフェローニ検定またはマンホイットニーのU検定により、結果の統計解析を行った。P<0.05の場合に結果を統計的に有意とみなした。
【０１０５】
実施例12
糖尿病に及ぼすPUFAの効果
本実施例の全般的な目標は、化学的に加工したポリ不飽和脂肪酸であるMP5（β-オキサ-21：3n-3）が、プロテインキナーゼC（PKC）系を標的化することにより、糖尿病に関連した病因を処置する能力を評価することであった。特定の目的は：
（1）グルコースまたは最終糖化反応物が刺激するPKC活性化に及ぼすMP5の効果、例えばメサンギウム細胞でアゴニストが刺激するPKCβと粒子状画分との関連を阻止することをキャラクタリゼーションすること；
（2）ジアシルグリセロールへのMP5のエステル化がMP5の作用に不可欠であったかどうかを決定すること；
（3）MP5がインビトロで、例えばメサンギウム細胞におけるグルコース刺激性TGFβ生成、およびストレプトゾトシン糖尿病ラットでインビボで、グルコースが誘導する応答の阻止に有効であるかどうかを検討すること
であった。
【０１０６】
MP5は、膜のリン脂質およびジアシルグリセロールに組み込まれることから、PKCの移行を阻止することによってメサンギウム細胞でのプロテインキナーゼCβアイソフォームを選択的に標的化する。これは、グルコースおよび最終糖化反応物が培養メサンギウム細胞およびストレプトゾトシン糖尿病ラットの腎臓で機能的変化を引き起こすのを阻止する。
【０１０７】
糖尿病患者の大多数は正常に近い血糖に達することができなかった。このことは、患者に微小血管および大血管の糖尿病性合併症を発生の素因を与えていた。よって、高血糖の作用を予防するための新規な取り組みは、糖尿病の将来的な管理に不可欠であった。血管および神経機能不全を起こすのに重大な高血糖誘導性生化学変化を同定することに近年の焦点は集中した。一貫した一つの観察結果は、グルコースが糖尿病性合併症を発生するリスクのある組織でプロテインキナーゼC（PKC）の活性および発現を刺激することであった（上記 Koya et al, 1998）。これは、PKCがこれらの組織でグルコースの作用の重大な仲介因子でありうるという見込みを提起している。
【０１０８】
PKCは遍在性のリン脂質活性化Ser/Thrキナーゼである。少なくとも11個のアイソザイムからなり、PKCは古典的（α、βI βIIおよびγ）、新規（δ、ε、θ、ηおよびμPKD）および非定型（ζおよびι/λ）アイソザイムに類別される（上記 Chou et al, 1998）。ジアシルグリセロール（DAG）およびCa2+が適切に刺激された細胞に蓄積すると、古典的PKCアイソザイムの活性は刺激されるが、一方で新規PKCアイソザイムの活性化はDAGのみを必要とする。古典的および新規PKCの両方を、ホルボール12-ミリステート13-アセテート（PMA）のようなホルボールエステルによっても直接活性化できる。非定型アイソザイムの活性化は、他の手段、例えばセラミドおよびリン酸化（上記 Chou et al, 1998）によって調節される。未刺激の細胞では、PKCは細胞質に一般に見られ、刺激に応答して粒子状画分に移行し、そこでそれはRACK（活性化Cキナーゼに対する受容体）のような結合パートナーと会合する（上記 Jaken et al, 2000）。
【０１０９】
PKCは多様な細胞過程をアイソザイム特異的に調節する。PKC、特にPKCβが糖尿病でのグルコースの作用を仲介することに関係していると見なす非常に強力な事実が存在する。これには、糖尿病動物の腎糸球体、網膜、大動脈および心臓ならびにグルコースで刺激した細胞におけるPKCβの活性化が含まれる（上記 Koya et al., 1998）。さらに重要には、PKCβ特異的阻害剤LY333531を用いたPKCβの阻害がこれらの組織でのグルコースの作用を逆転/遮断する。例えば、糖尿病の短い病歴を有する糖尿病患者および動物の網膜では、網膜の血流はグルコースが誘導する血管収縮が原因で減少している（上記 Koya et al., 1998）。糖尿病のイヌではホスボールエステルを用いたPKCの直接の刺激は網膜の血管収縮を引き起こすが、一方でPKC活性の阻害は網膜血流を正常化する（上記 Koya et al., 1998）。高血糖が誘導する内皮細胞の高分子透過性の増加は、糖尿病における別の特徴的な全身血管異常であるが、PMAの添加によりそれを再現できるため、PKCβは透過性にこの変化を引き起こすことに関係すると見なされた（上記 Koya et al., 1998）。微小血管および大血管では、高血糖が誘導する血管拡張および収縮性の増加をそれぞれPKCの阻害剤により逆転できる（上記 Koya et al., 1998）。腎組織にこれらの変化を引き起こす要因の一つは、グルコースが誘導するレニン-アンギオテンシン系の活性増加であり、PKCはアンギオテンシンの作用に関係するとみなされた（上記 Koya et al., 1998）。増加した血管形成、血管新生および細胞外マトリックスタンパク質の過剰発現も糖尿病の特質であり、これらはグルコースが誘導する血管内皮細胞増殖因子（VEGF）およびTGFβの生成が原因と考えられている。PKCの阻害は内皮細胞の増殖に及ぼすVEGFの作用を阻害するが（Xia et al., J. Clin. Invest. 98:2018-2026, 1996）、PKCβの阻害はメサンギウム細胞および腎糸球体で高血糖が誘導するTGFβの生成（上記 Koya et al, 1997）ならびにそれに関連した細胞外マトリックスの増大を効果的に遮断する。さらに、血管およびニューロン組織におけるNa+-K+-ATPアーゼ活性の減少が糖尿病患者で広く報告されており、メサンギウム細胞および大動脈平滑筋細胞でのグルコースが誘導するNa+-K+ATPアーゼ活性の減少がPKCβに依存することが分かった。現在の事実は、PKCおよびサイトゾルホスホリパーゼA2の連続活性化により生成するアラキドン酸がナトリウムポンプに及ぼすグルコースの作用を担うことも示唆している。
【０１１０】
ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）および他の種類の細胞での生物学的活性について加工されたポリ不飽和物を調べた場合、いくつかがその天然対応物よりもより選択的な作用範囲を示すことが分かった。これらの一つであるMP5（β-オキサ-21：3n-3）は、これらの種類の細胞で粒子状画分へのPKCβIおよびβIIのPMA刺激性移行を阻害した。Jurkat細胞ではMP5はPKCεの移行には最小の効果（<15%）を有し、他のPKCアイソザイムの移行には効果を有さなかった。グルコースで刺激したメサンギウム細胞（図9a）および糖尿病ラットの糸球体（図9b）からの予備データは、MP5がメサンギウム細胞での主要βアイソフォームであるPKCβIが粒子状画分へ移行するのを阻止する能力を確認した。インビボ長期実験（3か月まで）は、MP5（100mg/kgまで）を用いた処置が動物のよい生活状態、例えば毛並みおよび活動性/運動性に認識可能な有害作用を有さず、肝臓および腎臓の機能ならびに電解質レベルに有害作用を発揮しなかったことを示した。これらのデータは、MP5がグルコースの作用を遮断するための先導化合物の特質を有することを示す。
【０１１１】
LY33531はPKCβのATP結合部位に結合することによってこのキナーゼを阻害する（上記 Jirousek et al, 1996）が、MP5はPKCβと粒子状画分との会合を減少させることにより作用する。この独特の作用モード、すなわちMP5がキナーゼ阻害剤ではないことが原因で、MP5が任意のキナーゼの活性に直接影響する見込みは極端にわずかである。LY333531のようなキナーゼ阻害剤および誘導体が他のキナーゼの活性に影響する潜在性が近年表明された（上記 Jirousek et al, 1996）。使用する濃度に応じて、HUVECでの予備データはMP5がPKCβIとPKCβIIとを識別できることを実証した。
【０１１２】
本実施例の目的は、モデルとして腎臓を使用して、MP5のようなEPUFAから、糖尿病に関連する重症で生命に関わる病態を予防するための新規な治療法へと発展できるかどうかを決定することであった。これは、MP5がグルコースまたはAGEに刺激されるPKCβの活性化を遮断する能力およびこれにMP5がエステル化して膜リン脂質になる必要があるかどうかを検査することにより実現される。最後に、インビトロのメサンギウム細胞でのグルコース刺激性応答および糖尿病の実験動物モデルでの高血糖誘導性腎損傷の阻害での有効性に関してMP5を検査する。
【０１１３】
実施例13
種々のPKCアイソザイムの活性化/移行に及ぼすMP5（β-オキサ21：3n-3）の効果
グルコースはメサンギウム細胞においてPKCαおよびβIの移行を刺激することが実証されたことから（上記 Koya et al, 1997）、グルコースで刺激したメサンギウム細胞におけるPKCαおよびβIと粒子状画分との関連に及ぼすMP5の効果を決定する。グルコースで刺激したメサンギウム細胞での予備研究は、MP5がPKCβIが粒子状画分に移行するのを阻止できることを示した（図9）。メサンギウム細胞を以前に記載されたように調製する（上記 Couper et al, 1994）。
【０１１４】
4群の細胞（5.5mMグルコース+エタノール（0.1%w/vまたは%v/v）、5.5mMグルコース+MP5（本研究で有効である20μM）、25mMグルコース+エタノール、25mMグルコース+MP5）を設定した。いくつかの実験では、追加の群の細胞を不活性脂肪酸であるMP1（β-オキサ23：0）（20μM）で処置する。グルコースで4日間攻撃する前にMP5で細胞を予備インキュベートした（30分〜24時間）。動態研究から、メサンギウム細胞においてグルコースで刺激されたPKCの移行が処置の4日目に最大に達することが分かり、これは以前の報告からの結果と一致する（上記 Koya et al 1997）。次に細胞を洗浄し、超音波処理して粒子状画分中のPKCの各アイソザイムの量をウェスタンブロット分析で決定する。可溶性画分を可溶性PKC（粒子状画分関連でない）の推定のために保存した。本発明者らの研究は、MP5を用いた30分間の前処置期間がPKCと粒子状画分との関連のアゴニスト刺激性増加を阻害してアゴニストが刺激する機能的応答を遮断するのに十分であったが、IC50は前処置時間の増加に伴い減少したことを実証した。トリパンブルー排除検査により判定したように、細胞は研究期間にわたり生存を維持した。AGE-ヒト血清アルブミン（HSA）がPKCαの移行に影響せずにPKCβIIの移行を刺激することが実証されたことから、AGE-HSAで刺激した細胞を用いて研究を繰り返した（上記 Scivittaro et al, 2000）。本質的に以前に記載されたようにグルコースの存在下でタンパク質をインキュベートすることによりAGE-HSA（無発熱物質）を調製した（上記 Scivittaro et al, 2000）。グルコースの不在下で対照HSAをインキュベートした。AGE-HSAの形成およびAGE-HASの精製の程度の分析を、記載されたように実施した（上記 Scivittaro et al, 2000）。残りのグルコースを除去した後で（centricon、10kDaのカットオフ）、0.1〜10μMでAGE-HSAを検査した。
【０１１５】
グルコースがメサンギウム細胞でのPKCβの発現を増加させたことから、グルコースで刺激したPKCの発現に及ぼすMP5の効果を検討した（上記 Koya et al, 1997）。これをスロットブロット分析によりPKCβのmRNAのレベルを決定することにより実現した（上記 Ferrante et al, 1997）。古典的および新規PKCアイソザイムの全てを探査した。同試料でのグリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼmRNAのレベルと比較することによりPKCのmRNAのレベルを標準化する。
【０１１６】
メサンギウム細胞は、PKCα、βI、ε、δおよびζ（上記 Koya et al, 1997、上記 Kikkawa et al, 1994）、ならびにβIIを低レベルで発現する（上記 Koya et al, 1997）。メサンギウム細胞で他のPKCアイソザイムが粒子状画分に移行する能力に及ぼすMP5の効果を調べるために、細胞をMP5で前処置してからPMA（1〜100nM）で刺激した。この薬剤は、古典的および新規アイソザイムの全ての移行を刺激した。HUVECでの研究は、MP5がPKCβIおよびβIIと粒子状画分とのPMA刺激性関連を抑制したことを実証した。その研究を他のアイソザイムに拡大した。PKCγに関して（主にニューロン細胞により発現される）、PMAで刺激したPC12ラットクロム親和細胞腫細胞を使用してMP5の効果を検査する。PKCζのような非定型PKCアイソザイムの活性化に及ぼすMP5の効果を評定するために、NIH3T3細胞をMP5で前処置してから、これらの細胞でのPKCζ活性を刺激する腫瘍壊死因子α（1000U/ml）で刺激した（上記 Lallena et al, 1999）。アイソザイムを免疫沈降させ（Santa Cruzからの抗体）、基質としてPKCε偽基質ペプチドまたはミエリン塩基性タンパク質を使用してキナーゼ活性を決定した（上記 Suzuma et al, 2002）。
【０１１７】
実施例14
ジアシルグリセロールへのMP5の組み込み
MP5処置したHUVECでは、非エステル化MP5対非エステル化アラキドン酸の比は、5：1の高さである。このように、メサンギウム細胞とグルコースおよびMP5とのインキュベーションはMP5を含むDAGの形成を生じる見込みがある。より極性が高くコンホメーションが異なるMP5含有DAGの形成は、天然DAGがPKCの移行を刺激する能力をおそらく妨害しうる。MP5はグルコースで刺激したDAGの蓄積を阻害しないが、MP5含有DAGの形成に至るという仮説を最初に検定した。メサンギウム細胞をMP5とインキュベート（30μM、1時間）してから、グルコース濃度を25mMまで増加させた。4日後に脂質を抽出し（CHCl3:CH3OH=2:1）、薄層クロマトグラフィー（TLC）でDAGを単離し、シリカから溶出させ、DAGからのエステル化脂肪酸を加水分解して（上記 Hii et al, 1991）、遊離したMP5からそのメチルエステル誘導体に変換した後に、DAG中のMP5の存在をGC/GCMSで決定および定量した。19：0メチルエステルを標準として使用した（Robinson et al, Biochem J. 336:611-617, 1998）。この方法をうまく使用してDAGおよびリン脂質中のEPUFAの含量を決定する。DAGを定量するためにメサンギウム細胞で開発および検証したアッセイを使用した（Musial et al, J. Biol. Chem. 270:21632-21638, 1995）。TLC平板から抽出したDAGを14C無水酢酸およびピリジンでアセチル化した。TLCによる再クロマトグラフィーの後に、DAG-アセテートをオートラジオグラフィーの後に液体シンチレーション計数に供した。一部の培養物を不活性MP1と共にインキュベートした。MP1も取り込まれたならば、EPUFAの生物学的活性がその構造エレメントにより左右されたことを意味するであろう。EPUFAの合成のための原理はこの概念に基づいた。グルコースに刺激されたPKCβI-粒子状画分の関連の阻害にこれが必要であったかどうかについて、MP5からDAGへのエステル化を次に決定した。DAGへのエステル化を含めて、脂肪酸は代謝のためにそのコエンザイムA誘導体に変換されることが必須である。DMSO（対照）または一般的に使用される長鎖アシルコエンザイムAシンテターゼの阻害剤であるtriacin Cと共に細胞を10分間予備インキュベートしてから（Korchak et al, J. Biol. Chem. 269:30281-30287, 1994）、MP5（20μM）と共に1時間インキュベートした。それは、この前処置時間がグルコースで刺激したHUVECおよびメサンギウム細胞においてPMAで刺激されたPKCβの移行を遮断するのに十分であったからである。次に細胞をグルコースの代わりにPMA（100nM、0.5〜3分間）またはビヒクル（DMSO）で刺激して、PKCの活性化に必要な時間を短縮して、正常な脂肪酸代謝に及ぼすtriacin Cの効果を最小にした。粒子状画分中のPKCβIおよびβIIの量を決定した。Triacin Cが仲介する、DAGおよびホスファチジルコリン（PC）への3Hパルミチン酸の取り込み阻害（上記 Hii et al, 1991）は、triacin Cが活性であることを確認するように働く。
【０１１８】
実施例15
病因に関連するグルコースまたは糖尿病が誘導する機能的変化に及ぼすMP5の効果
MP5がメサンギウム細胞でのPKCβと粒子状画分との関連を阻害することがいったん確認されたならば、グルコースが誘導する機能的変化のインビトロパラメータを阻害する能力についてMP5を調べた。細胞タンパク質含量についてデータを標準化した。これらの検討の後に、糖尿病ラットの腎臓での高血糖誘導性機能的変化から防御することに果たすMP5の有効性の調査が続いた。
【０１１９】
インビトロ研究
グルコースが刺激するTGFβ生成の抑制
メサンギウム細胞によるTGFβ生成を介した細胞外マトリックスのグルコース誘導性増大は、糖尿病性ネフロパシーの主な一因であり、このグルコースの作用をPKCβの阻害剤により遮断できた（上記 Koya et al, 1998、上記 Koya et al, 1997）。このように、MP5がグルコース刺激性のTGFβ産生を阻害する能力を検討した。細胞をDMEM（5.5mMグルコース）中でMP5（上記）で予備処置してからグルコース（25mM）で4日間刺激した。インキュベーション培地に存在するTGFβの量を市販入手可能なELISAキット（Biosource, USA）を使用して決定した。MP1を陰性対照として使用した。LY333531を陽性対照として検査した。
【０１２０】
ホスホリパーゼA2活性の抑制
高血糖が誘導するプロスタグランジンE2およびI2の産生は糖尿病での糸球体の超濾過の要因と関係しているとされた（上記 Koya et al, 1998）。これらの血管拡張性プロスタノイドは、サイトソル性ホスホリパーゼA2（cPLA2）の作用を介してアラキドン酸から得られて、グルコースはメサンギウム細胞でPKC依存的にcPLA2の活性を刺激する（上記 Koya et al, 1997）。細胞をMP5で前処置してからグルコースで刺激した。インキュベーション時間の最後に細胞を収集し、溶解させ、市販のキット（Cayman Chemical, USA）を使用してcPLA2の活性を決定した（上記 Robinson et al, 1998）。MP5がイオノマイシン（0.1μM、15分間）によるcPLA2のPKC依存性活性化を阻害する能力も決定した。もしも、脂肪酸がPKCβの移行を特異的に阻害することにより作用するならば、イオノマイシンで刺激されたcPLA2活性はその脂肪酸により影響されないであろう。
【０１２１】
Na+K+ATPアーゼ：
神経機能に果たすその中心的な役割に加えて、Na+-K+ATPアーゼは糸球体における障壁の透過性および細胞の完全性も調節しうる。グルコースおよび糖尿病は糸球体/メサンギウム細胞および大動脈平滑筋細胞でのNa+-K+-ATPアーゼの活性を阻害することが広く報告されている（上記 Koya et al, 1998、上記 Koya et al, 1997）。この効果は、グルコースが刺激するアラキドン酸の蓄積が原因であると考えられ、PKCβの阻害は大動脈平滑筋細胞およびメサンギウム細胞においてグルコースによるNa+-K+-ATPアーゼの阻害を阻止した（上記 Koya et al, 1998、上記 Koya et al, 1997）。MP5がNa+-K+ATPアーゼの活性に及ぼすグルコースの作用を遮断したかどうかを決定するために、細胞をMP5と共に予備インキュベート（上記参照）してから、25mMグルコース存在下で4日間インキュベートした。Na+-K+ATPアーゼの標準的なアッセイである86Rb+の取り込みを、記載されたように決定した（上記 Koya et al, 1997）。
【０１２２】
インビボ研究
MP5がストレプトゾトシン誘導性糖尿病Sprague-Dawleyラットにおける腎TGFβ産生およびタンパク尿を阻害する能力を検討した。肝臓および腎臓の生化学マーカーおよび電解質マーカーにより決定されたように、100mg/kgまでで長期間与えたMP5はラットに無毒性である。MP5は経口投与後に腎臓を含む組織に取り込まれ、リン脂質に組み込まれる。動物（130〜150g）をランダムに5群（対照、MP5処置、糖尿病、糖尿病+MP5、および糖尿病+MP1）の一つに配置した。検出力分析（α=0.5、β=0.1）（平均値の少なくとも50%減少および30%のSDを期待）は、7〜8匹/群が必要であったことを示す。ストレプトゾトシン（65mg/kg、I.P）を使用してラットを糖尿病にして、血中グルコースレベルをその48時間後に測定して糖尿病の開始を確認した（グルコース>15mM）。対照群および糖尿病群にビヒクル（エタノール）またはEPUFAを強制投与した。二つの用量（20mg/kgおよび50mg/kg）を検査した。インビボでEPUFAの作用に関する研究は経口的に与えた場合に脂肪酸が有効であることを実証した。処置は、1日1回、12週間であった（上記 Koya et al, 1997）。血中グルコースを毎週測定した。動物を長期作用型インスリン2Uで毎日処置して体重を維持してケトアシドーシスを予防したが、高血糖は正常化されなかった。MP5の処置期間の最後にラットを屠殺し、糸球体でのTGFβのmRNAレベル（上記 Kikkawa et al 1994）をスロットブロット分析（上記 Ferrante et al, 1997）により決定し、同試料中のGAPDH（グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ）のmRNAレベルと比較することにより標準化した（上記 Ferrante et al, 1997）。市販のキット（EXOCELL Inc. Philadelphia, PA）を使用して尿中アルブミン量を測定した。MP5がさらに進行した（例えば15週目）糖尿病を有する動物での合併症を停止/逆転できるかどうかを決定した。糖尿病の動物をMP5（上記結果に応じて20または50mg/kg）でインスリン（上記の通り）と共に1日1回12週間処置した。糸球体による肝細胞増殖因子の生成のような他のパラメータ（上記 Couper et al, 1994）も時間が許せば調べることができる。
【０１２３】
実施例16
ポリ不飽和脂肪酸（PUFA）によるIκB経路の活性化の調節
本実施例の目的は、経口投与後の吸収および膜リン脂質への取り込みのようなPUFAの性質の多くを有するが、抗炎症効果に偏ったより選択性の高い生物学的活性を有する、PUFAに基づく薬剤を作製することである。
【０１２４】
材料と方法
脂肪酸
脂肪酸、アラキドン酸（20：4n-6）、エイコサペンタエン酸20：5n-3（EPA）およびドコサヘキサエン酸22：6n-3（DHA）をSigma Chemical Co, St Louis. Mo.から購入した。β-オキサおよびβ-チア化合物を公表された技法を使用して合成した。β-オキサ-23：4n-6メチルエステルを、ジエチルエーテル中でβ-オキサ-23：4n-6をジアゾメタンと共に処理することにより形成させ、β-オキサ-23：0を酸化白金存在下でβ-オキサ-23：4n-6を水素化することにより調製し（上記 Huang et al, 1997）、18-モノヒドロペルオキシ-β-オキサ-23：4n-6をβ-オキサ-23：4n-6をダイズリポキシダーゼと共にインキュベートすることにより調製した（上記 Huang et al, 1997）。18-モノヒドロペルオキシ生成物を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、18-モノヒドロキシ-β-オキサ-23：4n-6を得た（上記 Huang et al, 1997）。
【０１２５】
生成物を個別に精製せず、1D TLC（Et2O/ヘキサン/酢酸；60：40：1）により分離した。適切な脂質ゾーンを、ジクロロフルオロセインのエタノール溶液（0.2%v/v）を用いてUV光下で視覚化し、RFを類似構造のアナログのRFと比べることにより同定した。他のモノヒドロキシル化物は明らかでなかったが、クロマトグラム（ベースラインで）の極性画分には、より極性の高いポリヒドロキシル化化合物が存在したであろう。
【０１２６】
脂肪酸および誘導体をエタノール（終濃度0.1%v/v）（インビトロ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPC）（上記 Ferrante et al, 1997）またはDSMO（7%v/v）（インビボ）に溶かした。これらの濃度でこれらの希釈液は細胞の機能に影響しなかった。薄層クロマトグラフィーおよびガス-液体クロマトグラフィー-質量分析は、それらの脂質が少なくとも純度98%であったことを示した。
【０１２７】
好中球の呼吸バースト
以前に記載されたように好中球の呼吸バーストを決定した（Li et al, J. Clin. Invest. 97:1605-1609, 1996）。
【０１２８】
ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）への好中球の接着
臍帯から単離したHUVECに対する、迅速一段階法（Ferrante et al, J. Immun. Methods 36:109-117, 1980）で調製した好中球の接着を、本質的に記載されたように実施した（上記 Huang et al, 1997）。
【０１２９】
内皮細胞接着分子の測定
HUVECをTNF、細菌リポ多糖（LPS）またはPMAで24時間刺激した。E-セレクチン、ICAM-1およびVCAM-1の発現を酵素結合イムノソルベントアッセイ（ELISA）により、またはスロットブロット法を使用したmRNAとして決定した（上記 Huang et al 1997）。
【０１３０】
BALB/cマウスの大動脈内皮においてLPSが誘導したE-セレクチンの発現を、腹腔内にLPS50μgを注射した後に決定し、大動脈弓の下行部から分岐を経由して総腸骨動脈までを包含する大動脈を5時間後に単離した。それぞれを等しい長さの2片に切断し、細かく切り、0.25%v/vグルタルアルデヒド中で固定し、マウスE-セレクチンに対するモノクローナル抗体（2分の1）またはアイソタイプが一致する対照（残りの2分の1）（Becton Dickinson, Ca）、その後にHRP複合二次抗体、次に基質ABTSと共にインキュベートした（ELISA法）。
【０１３１】
リポキシゲナーゼ生成物の測定
HUVEC用培地から脂質を抽出し、酸化した脂肪酸誘導体を薄層クロマトグラフィーにより単離した。回収したβ-オキサ-23：4n-6酸化誘導体を、Pittら（上記 Pitt et al, 1998）によるエレクトロスプレー質量分析でキャラクタリゼーションした。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS）を、スプレー電圧5.20kV、キャピラリー温度200℃およびキャピラリー電圧35Vで運転したFinnigan LCQスペクトロメーターで記録した。メタノール溶液として分析を行い、M+H+、M+Na+、またはM+K+イオンとしてイオンを報告した。
【０１３２】
細胞溶解物の調製
IκBキナーゼ（IKK）活性（Lee et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998）、IκBαの分解、MAPキナーゼ活性（上記 Hii et al, 1998）およびNFκB（p65rel）の核への移行（Jersmann et al, Infect. Immun. 69:1273-1279, 2001）に関して以前に記載されたように細胞溶解物を調製した。
【０１３３】
NFκBおよびIκBαを検出するためのウエスタンブロット分析
タンパク質（50μg）をSDS PAGE（12% w/vゲル）により分離し、ニトロセルロースに移動させ、抗NFκB p65または抗IκBα抗体（Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, Ca）で探査した。免疫複合体を強化化学ルミネセンスで検出した（上記 Hii et al, 1998）。
【０１３４】
IκBキナーゼキナーゼ（IKK）のアッセイ
IKKを抗IKKa（M-280）抗体（sc-7182, Santa Cruz, Biotech）で免疫沈降し、以前に記載されたようにキナーゼ活性をGST-IκBα（残基5〜55）を使用して決定した（上記 Lee et al, 1998）。タンパク質をSDS PAGEで分画し、GST-IκBα（残基5〜55）に関連する放射能をインスタントイメージャーを使用して決定した。
【０１３５】
p38、ERKおよびJNKの活性測定
ERKおよびp38をそれぞれ抗ERK2（C-14、sc-154）抗体および抗p38（C-20、sc-535）抗体（Santa Cruz Biotech）で沈降させ、基質としてミエリン塩基性タンパク質を使用して活性を決定した（上記 Hii et al, 1995、上記 Hii et al, 1998）。基質としてGST c-Jun（残基1〜79）を使用した固相アッセイでJNK活性を決定した（上記 Hii et al, 1995、上記 Hii et al, 1998）。
【０１３６】
炎症反応
インビボ炎症応答に及ぼすMP3（β-オキサ-23：4n-6）の効果を遅延型過敏（DTH）反応ならびにBALB/cマウスの腹腔中の好中球および単核細胞のLPS誘導性流入として測定した。DTH実験に関して、マウスにヘマトクリット10%のヒツジ赤血球100μlを皮下注射し、6日後に後足底を抗原（40%濃度を25μl）で攻撃し、足底浮腫の程度を48時間後に測定した（Ferrante et al, Clin. & Exp. Immunol. 38:70-76, 1979）。マウスの攻撃の1時間前に10mg/kg体重の脂肪酸を腹腔内に与えた。腹膜炎に関して、静脈内脂肪酸処置の6時間後に、マウスにLPS 50μgを腹腔内注射した。24時間および72時間目に腹腔浸出液を採取して好中球およびマクロファージの数および比率をギムザ染色塗抹標本から顕微鏡的に決定した。
【０１３７】
結果
好中球の呼吸バーストに及ぼす効果
天然PUFAとは異なり、β-オキサおよびβ-チア化合物は容易にはβ-酸化されず、よって高度の細胞内安定性を示す（上記 Pitt et al, 1998）。20：4n-6および22：6n-3に比べβ置換されたPUFAはヒト好中球での酸素ラジカル生成の刺激が弱いことが分かった。MP3（β-オキサ23：4n-6）の場合、30μmol/lまでの濃度は全く重大な呼吸バースト（化学ルミネセンス応答）を起こさなかったが、同濃度の22：6n-3は強力な好中球活性化因子であるPMAに類似した顕著な応答を生成した（図10）。
【０１３８】
HUVECに対する好中球の接着のTNF誘導性上方制御に及ぼす効果
図11のデータは、β-オキサ-PUFA（β-オキサ-23:4n-6、β-オキサ-21:3n-6、β-オキサ-21:3n-3）またはβ-チア-PUFA（β-チア-23：4n-6、β-チア-21：3n-6、β-チア-21：3n-3）でHUVECを1時間前処置することで、強化した好中球の接着のために腫瘍壊死因子α（TNF-α）によりHUVECが刺激される能力が阻害されたことを示す。対照的に、天然PUFA、20：4n-6、オクタデカジエン酸（リノレイン酸、18：2n-6）および22：6n-3を用いた前処置は、HUVECに対する白血球のサイトカイン誘導性接着に重大な効果を有さなかった。これらの脂肪酸は希釈剤としてエタノールを用いて細胞に提示された（終濃度0.1%v/v）が、混合した脂肪酸-DPCミセルを使用して類似した結果が得られた。トリパンブルーの排除および標識細胞からの[51Cr]クロム酸塩放出の欠如は、細胞がこれらの実験条件で生存を続けていたことを示した。さらに、加工された脂肪酸は、HUVECでのDNA合成、グルコース代謝およびG3PDH mRNAの発現に影響しなかった。MP3はHUVECに対するTNF-α誘導性好中球接着の最大の抑制を起こし（図11）、よってさらなる研究に採用された。MP3の抑制効果の規模は、前処置時間および濃度に依存し、1時間の前処置時間および≧5μmol/lの濃度で有意な効果が観察された。さらに、β-オキサ23：4n-6は、細菌リポ多糖（LPS）またはPMAにより誘導された、HUVECに対する好中球の接着増加を阻害した。
【０１３９】
MP3（β-オキサ-23：4n-6）誘導体の効果
MP3からメチル化、飽和ならびに18-モノヒドロキシおよびヒドロペルオキシ形態への誘導体化は、HUVECに対する好中球のTNF-α刺激性接着に及ぼすMP3の阻害効果を打ち消した（図12）が、これは親分子の特異性だけではなく親分子の構造も活性に決定的であることを実証している。
【０１４０】
EC上の接着分子のTNF誘導性発現に及ぼす効果
接着に及ぼすβ-オキサ-23：4n-6の阻害効果は、β-オキサ-PUFAがHUVEC上でのE-セレクチン（CD62E）、細胞内接着分子1（ICAM-1；CD54）および血管細胞接着分子1（VCAM-1；CD106）という接着分子のTNF-α誘導性発現を抑制する能力と一致した。図13に示すように、サイトカイン処置の4、6および12時間後に、TNF-αが刺激するそれぞれE-セレクチン、ICAM-1およびVCAM-1の発現の最大阻害が観察され、その後、24時間まで回復した（特にE-セレクチンおよびICAM-1の場合）。細胞が接着分子を発現する性能を再び獲得する能力から、合成脂肪酸がそれらの生存率に影響しなかったことが確認される。β-オキサ-23：4n-6は濃度依存的にE-セレクチン、ICAM-1およびVCAM-1分子の発現を阻害し、それは好中球の接着を減少させるのに必要なレベルに対応した。20：4n-6は、β-オキサ-23：4n-6に比べてHUVECの接着分子発現に重大な効果を有さなかった。TNF-αが誘導するE-セレクチンmRNAの発現増加はβ-オキサ-23：4n-6処置により実質的に低下することが分かった（図13）。β-オキサ-23：4n-6は、これらのアゴニストにより誘導されたE-セレクチン、ICAM-1およびVCAM-1のLPSおよびPMA誘導性の上方制御も阻害した。
【０１４１】
β-オキサ-23：4n-6（MP3）のインビボ活性
β-オキサ脂肪酸もインビボで活性であることが分かった。ヒツジ赤血球で感作したマウスは、抗原攻撃の1日前にβ-オキサ-23：4n-6の注射を受けたならば、この抗原に対する遅延型過敏反応を現す能力が阻害された（図14A）。これは、内皮へのT細胞および単球の結合阻害をおそらく介して慢性炎症に及ぼす効果を例証した。LPSの腹腔内注射により急性炎症反応（24時間）がマウスに誘導された場合、β-オキサ23：4n-6を用いた処置は好中球の流入を阻害した（図11A）。慢性炎症の同様の阻害が、72時間後の単核細胞の浸潤の阻害に関して見られた（図14A）。
【０１４２】
内皮細胞上の接着分子の発現に及ぼすβ-オキサ-23：4n-6のインビトロ効果が、LPSで処置したマウスで確認された（図14B）。β-オキサ-23：4n-6で処置したマウスは大動脈内皮でLPS誘導性E-セレクチン発現の有意な減少を示した。
【０１４３】
HUVECにおけるβ-オキサ-23：4n-6の代謝
HUVECをβ-オキサ-23：4n-6と共に60分間インキュベートした後で、三つの酸化脂肪酸生成物少量を観察した。エレクトロスプレーMSにより産生した、合計生成物の総イオンクロマトグラムは、m/z 365（M++1）に分子イオン（β-オキサ23：4n-6のモノヒドロキシ化アナログと予想）を示した。三つの娘イオンがm/z 264、224および132にみられ、それらはC17-C18、C14-C15およびC7-C8結合の開裂に起因するC6H13O、C9H17OおよびC16H25Oフラグメントの喪失にそれぞれ対応する。これらのフラグメントは、炭素18、15および8にモノヒドロキシル基を有する三つの酸化生成物を同定したことを明白に確認している（図15）。15-ヒドロキシル化誘導体が主成分（>90%）であった。ノルジヒドログアイアレチン酸（NDGA；非選択的リポキシゲナーゼ阻害剤）を用いたHUVECの前処置は、β-オキサ23：4n-6の酸化脂肪酸生成物の形成を顕著に抑制したが、一方インドメタシン（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）は効果を有さなかった。総合すると、これらの結果は、HUVECがリポキシゲナーゼ酵素経路、すなわち自己酸化よりもむしろ酵素過程により、β-オキサ-23：4n-6を18-、15-および8-モノ-ヒドロキシル化誘導体に変換した事実を提供している（図15）。モノヒドロキシル化20：4n-6のアイソマー形態は、立体特異性リポキシゲナーゼ酵素の作用を介して細胞により20：4n-6から合成される（Spector et al, Prog. Lipid. Res. 27:271-323, 1988）。HUVECでは、リポキシゲナーゼ活性は15-リポキシゲナーゼに主な原因があるとされる（Buchanan et al, Haemostasis 18:360-375, 1988）。リポキシゲナーゼの位置異性体の特異性は、脂肪酸基質のメチル末端からの炭素鎖長によって決定される。β-オキサ-23：4n-6は20：4n-6よりも3個多い炭素原子を鎖に有することから、HUVECでは、β-オキサ-23：4n-6の18-、15-および8-モノヒドロキシル化誘導体は、それぞれ15-、12-および5-リポキシゲナーゼによりそれぞれ形成されるようである。
【０１４４】
β-オキサ23：4n-6の作用に果たす12-LOの重要性
96ウェル組織培養平板での継代2回目の集密なHUVECを、10μmol/l NDGA（非選択的リポキシゲナーゼ阻害剤）；10μmol/lバイカレイン（特異的12-リポキシゲナーゼ阻害剤）；500nM MK886（5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤）；10μmol/lインドメタシン（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）；10μmol/lビタミンE（抗酸化剤）；または希釈剤（対照）と共に15分間前処置した。次に細胞を20μmol/l β-オキサ-23：4n-6または希釈剤（対照）と共に60分間さらにインキュベートしてから、TNF-α（125U）と共に4時間インキュベートした。E-セレクチン接着分子の発現をELISAで決定した。細胞を、インドメタシン、ビタミンEまたはMK886ではなく、NDGAまたはバイカレインのいずれかと共に前処置した場合、阻害剤/抗酸化剤のどれもTNFがHUVEC上のE-セレクチンの発現を増加させる能力に影響しなかったが、β-オキサ23：4n-6がTNFの作用を抑制する能力は減少した（図16）。これは、β-オキサ-23：4n-6から12-リポキシゲナーゼ経路を介した酸化生成物への変換がその脂肪酸の阻害活性に重要であったことを示した。15-リポキシゲナーゼにより形成された酸化生成物がβ-オキサ-23：4n-6の阻害作用に関与しているとは思われない。なぜなら、18-モノヒドロキシ/ヒドロペルオキシ誘導体が不活性だからである（図12）。
【０１４５】
細胞内シグナル伝達分子のTNF誘導性活性化に及ぼすβ-オキサ23：4n-6（MP3）の効果
これらの接着分子のTNF誘導性発現に関与する細胞内シグナル伝達分子に及ぼすβ-オキサ23：4n-6の効果の調査により、脂肪酸を用いたHUVECの前処置が、p38、ERKおよびJNKを刺激するTNFの能力に影響しなかったことを示した。
【０１４６】
内皮細胞上の接着分子の発現を刺激するのに重要であるIKK-NFκB経路に及ぼすβ-オキサPUFAの効果も調べた（Read et al, J. Biol. Chem. 272:2753-61, 1997）。この経路では、NFκBを細胞質に普通隔離するIκBはIKKによりリン酸化される。このリン酸化は、分解に向けてIκBを標的化することによってNFκBの核への移行を可能にする。β-オキサ23：4n-6で前処置したHUVECは、TNFにより誘導されるIκBα分解の顕著な阻害（>92%）を示した（図17A）。比較として、同濃度のDHAはTNFが刺激したIκBの分解を50%未満阻害した（図17A）。
【０１４７】
NFκBのTNF誘導性活性化に及ぼすβ-オキサ23：4n-6の効果を、核へのNFκBの移行を調べることにより確認した。データは核へのNFκBの移行阻害を示した（図17B）。
【０１４８】
IκBα分解に及ぼすβ-オキサ23：4n-6の効果はIKK活性化の阻害が原因でありうるかどうかを知るために、細胞をβ-オキサ23：4n-6で前処置してから、TNFで刺激してIKK活性化に関してアッセイした。結果は、β-オキサ23：4n-6がIKKの活性化を有意に阻害したことを示した（図17C）。
【０１４９】
データは、PUFAのβ位に酸素または硫黄原子を配置することにより、天然n-3 PUFAから生物学的活性が変動した分子を発生できることを実証している。β-オキサ/β-チア化合物の重要な特徴は、好中球の呼吸バーストを刺激する能力が大きく減少していることであったが、それらは、n-3 PUFAによって表される抗炎症性を維持または増加させていた。β-オキサおよびβ-チアPUFAは、内皮への好中球接着のアゴニスト誘導性増加を有意に減少させたが、一方20：4n-6および22：6n-3はこれらの条件下でこの応答の阻害を示さなかった。しかし、22：6n-3へのHUVECの長期曝露がこれらの細胞の接着性の上方制御を減少させることが以前に示された（De Caterina et al, Arterioscler Thromb. 14:1929-1936, 1994, Weber et al, Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 15:622-628, 1995）。これらの新たに合成された化合物のうち最も活性の高いものは、β-オキサ23：4n-6であった。対応するβ-チア23：4n-6はこのβ-オキサ化合物よりも低い活性であった。これは、同じ構造エレメントを保持する脂肪酸がβ-位に酸素または硫黄原子を含むかどうかに応じて、活性がどの程度劇的に変動しうるかを例証している。よって、新規なPUFAおよび特にβ-オキサ23：4n-6は、好中球で酸素ラジカルを刺激する能力を欠如していることが示されたが、内皮細胞への白血球の接着（上記 Huang et al, 1997, Sethi et al, J. Lab. Clin. Med. 128:27-38, 1996）およびマクロファージによるTNF産生（上記 Ferrante et al, 1997）を阻害した15-HPETEと生物学的性質が類似している。
【０１５０】
当業者は、本明細書に記載した発明が具体的に記載されたもの以外の変形および変更を受け入れることができることを認識しているであろう。本発明がそのような変形および変更の全てを含むことは当然である。本発明は、本明細書に参照または表示した全ての段階、特徴、組成物および化合物を、個別にまたは集合的に含み、かつ該段階または特徴の任意の二つ以上の任意の組み合わせおよび全ての組み合わせをも含む。
【０１５１】
参考文献
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2007522118.tif 000036
2007522118.tif 000037
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１】Tリンパ球、白血球、マクロファージおよび免疫系の他の細胞を伴う主要メカニズムを示す図表示である。
【図２】ルシゲニン依存生化学ルミネセンスにより決定された20μM脂肪酸の存在下での好中球NADPHオキシダーゼの活性化のグラフ表示である。
【図３】PQライジング検査でのPT2の鎮痛効果を示すグラフ表示である。
【図４】ホルマリン検査でPT2の鎮痛効果を示すグラフ表示である。
【図５】MP3（β-オキサ-23：4n-6）の構造の図表示である。
【図６】表示した時間TNFで刺激する前にMP3（1時間）で前処置した細胞による、TNF刺激された内皮細胞の接着分子の発現抑制を示す図表示である。接着分子の発現をELISAにより決定した。
【図７】MP3による、腹腔への白血球のLPS刺激性浸潤の抑制（a）および大動脈内皮によるE-セレクチン発現の抑制（b）を示す図表示である。
【図８】HUVECでのMP3または22：6n-3によるIκBαのTNF刺激性喪失の阻止を示す図表示である。細胞をMP3または22：6n-3で前処置し（1時間）、TNFで刺激し（15分間）、溶解させて、得られた溶解物を抗IκBα抗体を使用したウエスタンブロット分析に供した。
【図９】グルコースで刺激したメサンギウム細胞（a）および糖尿病ラットの糸球体（b）における、PKCβ1の移行抑制を示す図表示である。メサンギウム細胞をMP5またはビヒクル（エタノール）で1時間前処置してから25mMグルコースと共に5日間インキュベートした。雄性ラットをストレプトゾトシンで糖尿病にして、MP5またはビヒクル（エタノール）を糖尿病の確認後7日間投与した。細胞および糸球体を超音波処理して粒子状画分に関連するPKCβ1をウエスタンブロット分析で決定した。高グルコースおよび糖尿病は粒子状画分中のPKCβ1を増加させた。MP5はこの効果を阻害した。
【図１０】MP3（β-オキサ-23：4n-6）、PMA （100mnol/1）および22：6n-3が好中球の呼吸バーストを刺激する能力の比較を示す表示である。好中球をDPC（対照）、23：4n-6、PMAまたは22：6n-3で処置してから化学ルミネセンス活性について検査した。脂肪酸を濃度20μmol/lで使用した。結果は4回の繰り返しの平均±SEMであり、二つの他の実験実行を代表するものである。
【図１１】TNFが強化するHUVECへの好中球の接着に及ぼすβ-オキサ、β-チアおよび天然PUFAの効果を示す表示である。HUVECを脂肪酸（20μmol/l）で37℃で60分間前処置してから、TNF（125U/200μl培地）で37℃で4時間刺激した。次に細胞を好中球（5×105個/ウェル）と共に37℃で30分間同時インキュベートして、好中球の接着度を定量した。結果を対照に対する%で表現し、それぞれ3回の繰り返しで実施した三つの別々の実験の平均±SEMで表示する。脂肪酸を用いた前処置と対照との間の有意差に関して、*p<0.05、***p<0.001（一元配置分散分析の後に多重比較のためのDunnett検定）。
【図１２】TNFにより強化された、HUVECに対する好中球の接着に及ぼすMP3誘導体の効果を示す表示である。HUVECをMP3（20μmol/l）、β-オキサ-23：4n-6誘導体（20μmol/l）または希釈剤（対照）で60分間前処置してから、次にTNF（125U/200μl培地）でさらに4時間攻撃した。HUVECが好中球に接着する能力を次に評定した。結果を対照に対する%として表現し、それぞれ3回の繰り返しで実施した三つの別々の実験の平均±SEMを表示する。MP3（β-オキサ-23：4n-6）または誘導体を用いた前処置と対照との間の有意差に関して、***p<0.001（一元配置分散分析の後に多重比較のためのDunnett検定）。使用した略語：β-オキサ-23：4n-6ME=β-オキサ-23：4n-6メチルエステル、β-オキサ-23：0=飽和型β-オキサ-23：4n-6、β-オキサ-23：4n-6OH、18-モノヒドロキシ-β-オキサ-23：4n-6、β-オキサ-23：4n-6OHOH、18-モノヒドロペルオキシ-β-オキサ-23：4n-6。
【図１３】HUVEC上のE-セレクチン、ICAM-1およびVCAM-1のTNF-α誘導性発現における時間関連変化に及ぼすMP3（β-オキサ-23：4n-6）および20：4n-6の効果を示す表示である。HUVECを20μmol/l β-オキサ-23：4n-6（黒三角）、20μmol/l 20：4n-6（白四角）、またはDPC（対照）で60分間前処置してからTNF-α（125U/200μl培地）と共に24時間までさらにインキュベートした。E-セレクチン、ICAM-1およびVCAM-1接着分子の発現をELISAで決定した。結果を対照に対する%として表現し、それぞれ3回の繰り返しで実施した三つの別々の実験の平均±SEMを表示する。特定の時点での脂肪酸を用いた前処置と対応する対照との間の有意差に関して、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001（一元配置分散分析の後に多重比較のためのDunnett検定）。差し込み図：HUVECにおけるE-セレクチンmRNAのTNF-α誘導性発現に及ぼすβ-オキサ-23：4n-6の効果。HUVECを、培地1mlに入れたβ-オキサ-23：4n-6（20μmol/l）またはDPC（対照）と共に37℃で60分間予備インキュベートした。TNF-αを添加後に、細胞を37℃で2時間さらにインキュベートした。次に、E-セレクチンmRNAの発現を決定して、結果を相対%として表現した。結果は、それぞれ4回の繰り返しで実施した三つの別々の実験の平均±SEMである。β-オキサ-23：4n-6を用いた前処置と対照との間の有意差に関して、*p<0.0001（対応のないデータに対するStudentの両側t検定）。
【図１４】ヒツジ赤血球に対する遅延型過敏（DTH）ならびにBALB/cマウスの腹腔への好中球および単核細胞のLPS誘導性流入として測定したインビボ炎症応答に及ぼすMP3の効果（A）の表示である。DTH実験では、マウスにヒツジ赤血球を皮下注射し、6日後に後足足底を抗原で攻撃して、その48時間後に足底の浮腫の量を測定した。攻撃の1時間前にマウスに10mg/kg体重のβ-オキサ脂肪酸（DMSOをビヒクルとする7%w/v溶液）を腹腔内に与えた。腹腔の炎症に関して、マウスに40mg/kg MP3を静脈内に与え、その6時間後にLPSを腹腔内注射した。24および72時間後に細胞浸潤物を調べた。対照に対する%として表現したデータをDTHおよび腹膜炎に関してそれぞれマウス10匹および5匹の平均±SEMとして提示する。Studentの両側t検定によるデータの解析：**p<0.01、***p<0.001。（B）は、BALB/Cマウスの大動脈内皮でのE-セレクチンのLPS誘導性発現に及ぼすβ-オキサ-23：4n-6の効果を示す。マウスを脂肪酸で静脈内処置し、2時間後にLPSを腹腔内注射した。5時間後に大動脈を単離し、切り刻んで細片にして、マウスE-セレクチンに対するモノクローナル抗体（またはアイソタイプが一致する対照）（Becton Dickinson, California）と共にインキュベートしてから、HRP複合二次抗体の次に基質ABTSと共にインキュベートした（ELISA法）。対照に対する%として表現したデータを1群あたりマウス10匹の平均±SEMとして提示する。データは二つの実験実行を代表するものである。Studentの両側t検定によるデータの解析：**p<0.01。
【図１５】MP3（β-オキサ-23：4n-6）の化学構造および、HUVECにおけるリポキシゲナーゼ経路を介して形成したβ-オキサ-23：4n-6のモノヒドロキシル化誘導体との化学構造を示す表示である（15-モノヒドロペルオキシ-β-オキサ-23：4n-6が主生成物であった）。
【図１６】β-オキサ-23：4n-6によるHUVEC上のE-セレクチンの発現の調整に及ぼすリポキシゲナーゼ/シクロオキシゲナーゼ阻害剤および抗酸化剤の効果を示す表示である。HUVECをNDGA、バイカレイン、MK886、インドメタシン、ビタミンE、または希釈剤（対照）で15分間前処置した。次に、細胞を20μmol/l β-オキサ-23：4n-6または希釈剤（対照）と共に60分間さらにインキュベートしてから、TNF-α（125U/200μl培地）と共に4時間インキュベートして、E-セレクチン接着分子の発現を決定した。結果をβ-オキサ-23：4n-6の抑制効果の阻害率（%）として表現して、4回の繰り返しでそれぞれ実施した三つの別々の実験の平均±SEMとして表示する。阻害剤を用いた前処置と対応する対照との間の有意差に関して、*p<0.01（一元配置分散分析の後に多重比較のためのDunnett検定）。
【図１７】（A）HUVECにおけるIκBαのTNF誘導生分解に及ぼすMP3（β-オキサ23：4n-6）およびDHAの効果を示す表示である。細胞を脂肪酸（20μmol/l）で30分間前処置してからTNF（125U/ml）で10分間刺激した。細胞を溶解させた後で、抗IκBα抗体を使用してタンパク質をウエスタンブロット分析した。（B）HUVECにおける転写因子NFκBのTNF誘導性活性化に及ぼすβ-オキサ-23：4n-6の効果。細胞をβ-オキサ-23：4n-6 （20μmol/l）で30分間前処置してから、TNFで2時間刺激した。細胞を溶解させた後で、核画分を調製して核タンパク質をSDS PAGE（12%w/vゲル）で分離して、ニトロセルロースに移動させて、抗NFκB p65抗体（Santa Cruz）で探査した。三つの実験からのデータのデンシトメトリー分析は、β-オキサ-23：4n-6が核へのNFκBのTNF刺激核蓄積を66±2%（平均±SEM）だけ減少させたことを示した（p<0.001、student両側t検定）。（C）IKKのTNF刺激性活性化に及ぼすβ-オキサ-23：4n-6の効果。細胞をβ-オキサ-23：4n-6（20μmol/l）で30分間前処置し、次にTNFで5分間刺激した。細胞を溶解させた後で、IKKを抗IKKα抗体で免疫沈降させ、キナーゼ活性を決定した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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