(57)【要約】  式（１）｛式中、例えば、Ｚは、ＣＨまたは窒素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−かまたは−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシおよびカルバモイルより選択され；Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；ｎは、０、１または２であり；ｒは、１または２であり；Ｒ１は、ハロ、シアノまたはカルボキシであり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［置換されていてよい］−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３および−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［置換されていてよい］より選択される｝を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがって、増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に関連した疾患状態の処置に価値がある。化合物およびそれらを含有する医薬組成物の製造方法を記載する。2007501779.tif 000132
2007501779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2007501779.tif 000128
｛式中、Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−かまたは−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルより選択され；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
ｎが２である場合、二つのＲ１基は、それらが結合しているＡの炭素原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してよい且つ１個または２個のメチル基で置換されていてよい４〜７員の飽和環を形成してよく；
ｒは、１または２であり；そしてｒが１である場合、基
【化２】
2007501779.tif 000129
は、炭素（２）上の置換基であり、そしてｒが２である（これによって６員環を形成する）場合、同基は、炭素（２）または炭素（３）上の置換基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のＲ８で置換されていてよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはここにおいて、
ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成してよく（但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、アミノ（（１−４Ｃ））アルキル［（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（（１−４Ｃ））アルキルより選択される１個または２個の基で窒素上に置換されていてよい］、ハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ジハロ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよい）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（３−６Ｃ）シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９’（式中、ｗは、１、２または３である）および−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ（ＮＲ９’Ｒ１０’）（式中、ｗは、１、２または３である）より選択され；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてよい）、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒に、および／またはＲ９’およびＲ１０’は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜６員環を形成するが、この環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で炭素上に置換されていてよく；またはこの環は、二つの隣接した炭素上に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されて、環状アセタールを形成していてもよく、ここにおいて、この−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方または両方は、メチルで置き換えられていてよく；
Ｒ１１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａがフェニレンである、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１または請求項２に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項４】
ｒが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項５】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素またはハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項６】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３より選択される置換基で置換されていてよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−ＳＯｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項８】
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５員および６員の環状アセタールおよびそのモノ−およびジメチル誘導体より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項９】
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物の療法による処置方法で用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に薬剤として用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（１）の化合物の製造方法であって、
式（２）
【化３】
2007501779.tif 000130
を有する酸またはその活性型誘導体と、式（３）
【化４】
2007501779.tif 000131
を有するアミンとを反応させ、そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（１）の化合物を、式（１）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを形成すること、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環式アミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩およびｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルに関する。これら複素環式アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがって、増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に関連した疾患状態の処置に価値があるので、ヒトなどの温血動物の処置方法に潜在的に有用である。本発明は、更に、これら複素環式アミド誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物でグリコーゲンホスホリラーゼ活性を阻害する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
肝臓は、吸収後状態で血糖を調節している主要器官である。更に、食後血中グルコースレベルへの寄与に僅かな役割を有するが、外因性の血漿グルコース源への肝臓の応答は、正常血糖を維持する能力に不可欠である。増加した肝グルコース生産量（ＨＧＯ）は、２型糖尿病で認められる高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル、具体的には、ＦＰＧ＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍＭ）のレベルを維持するのに重要な役割を果たしていると考えられる。（Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R. A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13）。
【０００３】
現行の経口抗糖尿病療法は、ＦＰＧレベルを正常な非糖尿病範囲内にさせることができないので、しかも上昇したＦＰＧ（およびｇｌｙｃＨｂＡ１ｃ）レベルは、大血管疾患（Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39）および微小血管疾患（DCCT Research Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986）双方の危険因子であるので、高ＦＰＧレベルの低減および正常化は、依然として２型ＤＭの処置目標のままである。
【０００４】
一晩絶食後の７４％のＨＧＯは、糖新生前駆物質に由来する残余でのグリコーゲン分解に由来したと考えられている（Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163）。グリコーゲンホスホリラーゼは、グルコース−１−リン酸のグリコーゲン分解による生成に不可欠な酵素であるので、肝中の、そして更には、筋肉およびニューロン組織などの他の組織中のグルコースのグリコーゲン分解による生成に不可欠な酵素である。
【０００５】
肝グリコーゲンホスホリラーゼａ活性は、ｄｂ／ｄｂマウスおよびｆａ／ｆａラットを含めた糖尿病動物モデルにおいて高い（Aiston S et al (2000). Diabetalogia 43, 589-597）。
【０００６】
クロロインドール阻害剤（ＣＰ９１１４９およびＣＰ３２０６２６）での肝グリコーゲンホスホリラーゼの阻害は、グルカゴンに刺激されたグリコーゲン分解および肝細胞中のグルコース生産量の双方を減少させることが分かった（Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81）。更に、血漿グルコース濃度は、これら化合物で処置後のｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスにおいて用量関連態様で減少する。
【０００７】
意識のあるイヌにおける別のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤ＢａｙＫ３４０１の存在下および非存在下のグルカゴンチャレンジでの研究は、更に、１型および２型双方の糖尿病の場合のように高い循環性グルカゴンレベルが存在する場合、このような薬剤の潜在的有用性を示している。ＢａｙＲ３４０１の存在下では、グルカゴンチャレンジ後の肝グルコース生産量および動脈血漿グルコースが、有意に減少した（Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868）。
【０００８】
本発明の複素環式アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがって、２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血および肥満症、特に、２型糖尿病の処置に有用であると考えられる。
【０００９】
本発明の一つの側面により、式（１）
【００１０】
【化１】
2007501779.tif 000003
【００１１】
｛式中、Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−かまたは−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルより選択され；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
ｎが２である場合、二つのＲ１基は、それらが結合しているＡの炭素原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してよい且つ１個または２個のメチル基で置換されていてよい４〜７員の飽和環を形成してよく；
ｒは、１または２であり；そしてｒが１である場合、基
【００１２】
【化２】
2007501779.tif 000004
【００１３】
は、炭素（２）上の置換基であり、そしてｒが２である（これによって６員環を形成する）場合、同基は、炭素（２）または炭素（３）上の置換基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のＲ８で置換されていてよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはここにおいて、
ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成してよく（但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、アミノ（（１−４Ｃ））アルキル［（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（（１−４Ｃ））アルキルより選択される１個または２個の基で窒素上に置換されていてよい］、ハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ジハロ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよい）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（３−６Ｃ）シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９’（式中、ｗは、１、２または３である）および−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ（ＮＲ９’Ｒ１０’）（式中、ｗは、１、２または３である）より選択され；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてよい）、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒に、および／またはＲ９’およびＲ１０’は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜６員環を形成するが、この環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で炭素上に置換されていてよく；またはこの環は、二つの隣接した炭素上に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されて、環状アセタールを形成していてもよく、ここにおいて、この−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方または両方は、メチルで置き換えられていてよく；
Ｒ１１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００１４】
本発明のもう一つの側面において、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のＲ８で置換されていてよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）および−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択される、前記で定義した式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを提供する。
【００１５】
Ａがヘテロアリーレンである場合、環Ａをその環に連結している橋頭原子は、ヘテロ原子であってよいということは理解されるはずである。したがって、例えば、Ａがヘテロアリーレンである場合の
【００１６】
【化３】
2007501779.tif 000005
【００１７】
の定義は、次の構造を包含する。
【００１８】
【化４】
2007501779.tif 000006
【００１９】
Ｙ、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０（本明細書中の前または以下に定義の通りである）中のアルキル基またはシクロアルキル基上の任意の置換基が、そのアルキル基またはシクロアルキル基上の２個のヒドロキシ置換基、または１個のヒドロキシ置換基とヘテロ原子によって連結したもう１個の置換基（例えば、アルコキシ）、を可能にする場合、これら二つの置換基は、そのアルキル基またはシクロアルキル基の同じ炭素原子上の置換基ではないということは理解されるはずである。
【００２０】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（１）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（１）の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式（１）の化合物のプロドラッグの適する例は、式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルである。したがって、もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（１）の化合物またはそれらのｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルに関する。
【００２１】
本明細書中の上に定義のある一定の式（１）の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するこのような光学活性体またはラセミ体を全て包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論じられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００２２】
本発明中において、式（１）の化合物またはその塩が、互変異性の現象を示してよいということ、および本明細書中の化学式が、可能性のある互変異性体の一つだけを示すことがありうるということは理解されるはずである。本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する互変異性体を全て包含し、化学式中に利用されたいずれか一つの互変異性体にだけ制限されるわけではないということは理解されるはずである。本明細書中の化学式は、可能性のある互変異性体の一つだけを示すことがありうるので、本明細書が、本明細書中に図示することが可能であった適切な形に描かれなかった化合物の可能性のある互変異性体を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２３】
ある一定の式（１）の化合物またはそれらの塩が、溶媒和の形で、更には、例えば、水和した形などの非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２４】
ある一定の式（１）の化合物が、多形を示してよいということ、および本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するこのような形を全て包含するということも理解されるはずである。
【００２５】
本発明は、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、その他の塩は、式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。本発明の薬学的に許容しうる塩には、例えば、そのような塩を形成するのに充分に塩基性である、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物の酸付加塩が含まれうる。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素（具体的には、塩酸または臭化水素酸、特に、塩酸が好適である）または硫酸若しくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸のような、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。適する塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩が含まれる。更に、式（１）の化合物が充分に酸性である場合、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明の化合物を生じるプロドラッグの形で投与されてよい。プロドラッグは、親化合物の物理的および／または薬物動態学的プロフィールを変化させるまたは改善するのに用いられてよいが、その親化合物が、プロドラッグを形成するように誘導体化されうる適する基または置換基を含有する場合に形成されうる。プロドラッグの例には、本発明の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルまたはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００２７】
いろいろな形のプロドラッグが当該技術分野において知られており、例えば、次を参照されたい。
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００２８】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。
【００２９】
カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基において形成されてよい。
【００３０】
ヒドロキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（ホスホルアミド環状エステルを含めた）リン酸エステルのような無機エステル、およびエステル分解のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じるα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについてのｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル形成性基の選択肢には、（１−１０Ｃ）アルカノイル、例えば、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル；（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、例えば、エトキシカルボニル；ジ−（（１−４Ｃ））アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（（１−４Ｃ））アルキルアミノエチル）−Ｎ−（（１−４Ｃ））アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）；ジ−（（１−４Ｃ））アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、（（１−４Ｃ））アルキルアミノメチルおよびジ−（（（１−４Ｃ））アルキル）アミノメチル、および環窒素原子からメチレン結合基によってベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の興味深いｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（（１−６Ｃ））アルキル−ＣＯ−が含まれるが、ここにおいて、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−（（１−４Ｃ））アルキルまたはフェニルである。このようなエステル中のフェニル基上の適する置換基には、例えば、４−（（１−４Ｃ））ピペラジノ−（（１−４Ｃ））アルキル、ピペラジノ−（（１−４Ｃ））アルキルおよびモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。
【００３１】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語には、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そしてｔ−ブチルのような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定している。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれ、「（１−６Ｃ）アルキル」の例には、「（１−４Ｃ）アルキル」の例、そして更に、ペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルが含まれる。同様の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、「（２−４Ｃ）アルケニル」には、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが含まれ、「（２−６Ｃ）アルケニル」の例には、「（２−４Ｃ）アルケニル」の例、そして更に、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ヘキセニルが含まれる。「（２−４Ｃ）アルキニル」の例には、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれ、「（２−６Ｃ）アルキニル」の例には、「（２−４Ｃ）アルキニル」の例、そして更に、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチルペンタ−２−イニルが含まれる。
【００３２】
「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」という用語には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれる。「ヒドロキシエチル」という用語には、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。「ヒドロキシプロピル」という用語には、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれ、同様の慣例が、ヒドロキシブチルなどの用語に当てはまる。「ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」という用語には、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルが含まれる。「ジヒドロキシプロピル」という用語には、１，２−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシプロピルが含まれる。同様の慣例が、ジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルなどの用語に当てはまる。
【００３３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。「ジハロ（１−４Ｃ）アルキル」という用語には、ジフルオロメチルおよびジクロロメチルが含まれる。「トリハロ（１−４Ｃ）アルキル」という用語には、トリフルオロメチルが含まれる。
【００３４】
「５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体」の例は、１，３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル；１，３−ジオキサン−２−イルである。
【００３５】
「（１−４Ｃ）アルコキシ」および「−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル」の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。「（１−６Ｃ）アルコキシ」の例には、「（１−４Ｃ）アルコキシ」の例、そして更に、ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペントキシおよび１，２−（メチル）２プロポキシが含まれる。「（１−４Ｃ）アルカノイル」の例には、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが含まれる。「（１−６Ｃ）アルカノイル」の例には、「（１−４Ｃ）アルカノイル」の例、そして更に、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよび１，２−（メチル）２プロピオニルが含まれる。「（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ」および−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルの例には、ホルミルオキシ、アセトキシおよびプロピオノキシが含まれる。「（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ」の例には、「（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ」の例、そして更に、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシおよび１，２−（メチル）２プロピオニルオキシが含まれる。「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）アミノ」の例には、「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ」の例、そして更に、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノおよび３−メチルブチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノ」の例には、Ｎ−Ｎ−（メチル）２アミノ、Ｎ−Ｎ−（エチル）２アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）２アミノ」の例には、「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノ」の例、そして更に、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノおよびＮ，Ｎ−（ペンチル）２アミノが含まれる。「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイル」の例は、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。「Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）カルバモイル」の例は、「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイル」の例、そして更に、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルおよび１，２−（メチル）２プロピルカルバモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２カルバモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）２カルバモイル」の例は、「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル」の例、そして更に、Ｎ，Ｎ−（ペンチル）２カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイルおよびＮ−エチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルである。「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）スルファモイル」の例は、「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）スルファモイル」の例、そして更に、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイルおよび１，２−（メチル）２プロピルスルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）２スルファモイル」の例は、「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル」の例、そして更に、Ｎ，Ｎ−（ペンチル）２スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルスルファモイルおよびＮ−エチル−Ｎ−ヘキシルスルファモイルである。−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよび tert−ブチルスルホニルアミノである。
【００３６】
「シアノ（（１−４Ｃ））アルキル」の例は、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピルである。
「（５−７Ｃ）シクロアルキル」の例は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。「（３−８Ｃ）シクロアルキル」および「（３−７Ｃ）シクロアルキル」の例には、「（５−７Ｃ）シクロアルキル」、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロオクチルが含まれる。「（３−６Ｃ）シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３７】
「アミノ（１−４Ｃ）アルキル」という用語には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピルおよびアミノブチルが含まれる。「アミノエチル」という用語には、１−アミノエチルおよび２−アミノエチルが含まれる。「アミノプロピル」という用語には、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルおよび３−アミノプロピルが含まれ、同様の慣例が、アミノエチルおよびアミノブチルなどの用語に当てはまる。
【００３８】
「（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ」の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシおよびメトキシエトキシである。「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ」の例は、ヒドロキシエトキシおよびヒドロキシプロポキシである。「ヒドロキシプロポキシ」の例は、１−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシプロポキシである。「（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル」の例には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチルおよび tert−ブトキシメチルが含まれる。
【００３９】
「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは、０、１または２である）」、「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（式中、ｃは、０〜２である）」および「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｄ（式中、ｄは、０〜２である）」の例には、独立して、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルが含まれる。「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｂは、０、１または２である）」の例には、メチルスルホニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルチオメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルフィニルメチルおよびエチルチオメチルが含まれる。
【００４０】
「−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル」の例には、ビニルスルホニルメチル、ビニルスルホニルエチルおよびアリルスルホニルメチルが含まれる。
「（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは、０、１または２である）」の例には、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルチオ、シクロブチルスルフィニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルチオ、シクロペンチルスルフィニルおよびシクロペンチルスルホニルが含まれる。
【００４１】
「アリールＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは、０、１または２である）」の例には、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホニルが含まれる。「ベンジルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは、０、１または２である）」の例には、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニルおよびベンジルスルホニルが含まれる。「ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは、０、１または２である）」の例には、ピリジルチオ、ピリジルスルフィニル、ピリジルスルホニル、イミダゾリルチオ、イミダゾリルスルフィニル、イミダゾリルスルホニル、ピリミジニルチオ、ピリミジニルスルフィニル、ピリミジニルスルホニル、ピペリジルチオ、ピペリジルスルフィニルおよびピペリジルスルホニルが含まれる。
【００４２】
「（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。「（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）アミノ」の例には、メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノおよびプロピルスルホニル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。「（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびプロピルスルホニルアミノが含まれる。「（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。
【００４３】
不確かさを免れるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義の」または「以下に定義の」によって規定されている場合、この基は、最初に見出される且つ最も広範な定義、更には、その基について具体的な定義の各々および全てを包含するということは理解されるはずである。
【００４４】
置換基が、アルキル鎖上に二つの置換基を含有していて、その双方が、ヘテロ原子によって連結している場合（例えば、２個のアルコキシ置換基）、これら二つの置換基は、そのアルキル鎖の同じ炭素原子上の置換基ではないということは理解されるはずである。
【００４５】
いずれかの基上の任意の置換基は、特に断らない限り、それによって第四級化されないという条件ならば、適宜、ヘテロ原子を含めたいずれか利用可能な原子に結合していてよいということは理解されるはずである。
【００４６】
本明細書中、複合体という用語は、−（１−６Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルのような、２個以上の官能基を含む基を記載するのに用いられている。このような用語は、各々の成分部分について、当業者に理解される意味にしたがって解釈されるべきである。例えば、−（１−６）アルキルＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルには、−メチルアミノスルホニルメチル、−メチルアミノスルホニルエチル、−エチルアミノスルホニルメチルおよび−プロピルアミノスルホニルブチルが含まれる。
【００４７】
任意の置換基が、「０、１個、２個または３個」の基より選択される場合、この定義には、規定の基の一つより選択される全ての置換基、または二つまたはそれを超える規定の基より選択される置換基が含まれるということは理解されるはずである。同様の慣例が、「０、１個または２個」の基および「１個または２個」の基より選択される置換基に当てはまる。
【００４８】
置換基は、例えば、アルキル基上のいずれか適する位置に存在してよい。したがって、ヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルには、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、５〜７個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の置換されていてよい単環式環であって、その１個、２個、３個または４個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択され、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、環硫黄原子は、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、２−オキサゾリジノニル、５−イソオキサゾロニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、３−オキソピラゾリン−５−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルである。
【００５０】
好適には、「ヘテロシクリル」は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルである。
【００５１】
好都合には、「ヘテロシクリル」は、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル（thizoyl）、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニルおよびピペラジニルである。
【００５２】
飽和環または部分飽和環としての「ヘテロシクリル」に適する任意の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。飽和環または部分飽和環としての「ヘテロシクリル」に更に適する置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。
【００５３】
不飽和環としての「ヘテロシクリル」に適する任意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。不飽和環としての「ヘテロシクリル」に更に適する任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。
【００５４】
「ヘテロシクリル（１−４Ｃ）アルキル」の例は、モルホリノメチル、モルホリンエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、１，３，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチルおよびピペラジニルエチルである。
【００５５】
「アリール」の例は、置換されていてよいフェニルおよびナフチルである。
「アリール（１−４Ｃ）アルキル」の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
【００５６】
「アリール」基に適する任意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは、０、１または２である）、Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。「アリール」基に更に適する任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。
【００５７】
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基のジラジカルである。ヘテロアリール基は、５〜７個の原子を含有するアリール単環式環であって、その１個、２個、３個または４個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される環である。ヘテロアリーレンの例は、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、チエニレンおよびフリレンである。
【００５８】
ヘテロアリール基に適する任意の置換基は、特に断らない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは、０、１または２である）、Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。ヘテロアリール基に更に適する任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。
【００５９】
Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ１１、ｒおよびｎの好適な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義される定義、クレイム、側面または態様のいずれかについて、適所で用いることができる。
【００６０】
本発明の一つの態様において、式（１）の化合物を提供し、別の態様において、式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、もう一つ別の態様において、式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを提供し、そしてもう一つ別の態様において、式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。もう一つ別の態様において、式（１）の化合物のプロドラッグを提供し、そして更にもう一つ別の態様において、式（１）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６１】
式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの具体的な例は、Ｙが、カルボキシ基を含有する基を含む式（１）の化合物のこのようなエステルである。適するエステルは、カルボキシ基について本明細書中の前に記載のものである。
【００６２】
本発明の一つの側面において、ＺがＣＨである上述の式（１）の化合物を提供する。
本発明の別の側面において、Ｚは窒素である。
本発明の一つの側面において、Ｒ４およびＲ５が一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−である上述の式（１）の化合物を提供する。
【００６３】
本発明の別の側面において、Ｒ４およびＲ５は一緒に、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−である。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロまたは（１−６Ｃ）アルキルより選択される。
【００６４】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、クロロ、ブロモまたはメチルより選択される。
具体的には、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはクロロより選択される。
【００６５】
より具体的には、Ｒ６およびＲ７の一方はクロロである。
一つの態様において、Ｒ６およびＲ７の一方はクロロであり、そしてもう一方は水素である。
【００６６】
別の態様において、Ｒ６およびＲ７は両方ともクロロである。
本発明の一つの側面において、Ａはフェニレンである。
本発明の別の側面において、Ａはヘテロアリーレンである。
【００６７】
好ましくは、Ａは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チエニレンおよびフリレンより選択される。
【００６８】
一つの態様において、Ａがヘテロアリーレンである場合、橋頭位置に窒素が存在する。別の態様において、Ａがヘテロアリーレンである場合、ヘテロ原子は、橋頭位置にはない。好ましい（より安定な）橋頭位置は、下に示される通りであるということは理解されるであろう。
【００６９】
【化５】
2007501779.tif 000007
【００７０】
本発明の一つの側面において、ｎは、０または１である。
一つの側面において、好ましくは、ｎは１である。
別の側面において、好ましくは、ｎは０である。
【００７１】
ｎが２であり、そして二つのＲ１基が、それらが結合しているＡの炭素原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してよい４〜７員の飽和環を形成する場合、好都合には、このような環は、５員環または６員環である。一つの態様において、このような５員環または６員環は、２個のＯ原子を含有する（すなわち、環状アセタール）。二つのＲ１基が一緒に、このような環状アセタールを形成する場合、好ましくは、それは置換されていてない。最も好ましくは、二つのＲ１基は一緒に、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００７２】
本発明の別の側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される。
【００７３】
もう一つの側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される。
【００７４】
もう一つの側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｂＭｅ（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｍｅ、メチルおよびメトキシより選択される。
【００７５】
もう一つの側面において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルである。
好ましくは、Ｒ１は、ハロおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される。
別の態様において、好ましくは、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−より選択される。
【００７６】
本発明の一つの側面において、ｒは１であり、そしてｒが１である場合、基
【００７７】
【化６】
2007501779.tif 000008
【００７８】
は、炭素（２）上の置換基であり、ｒが１である場合の例が、
【００７９】
【化７】
2007501779.tif 000009
【００８０】
であるようにある。
本発明の別の側面において、ｒは２であり、そしてｒが２である場合、基
【００８１】
【化８】
2007501779.tif 000010
【００８２】
は、炭素（２）上の置換基であり、ｒが２である場合の例が、
【００８３】
【化９】
2007501779.tif 000011
【００８４】
であるようにある。
本発明の別の側面において、ｒは２であり、そしてｒが２である場合、基
【００８５】
【化１０】
2007501779.tif 000012
【００８６】
は、炭素（３）上の置換基であり、ｒが２である場合の例が、
【００８７】
【化１１】
2007501779.tif 000013
【００８８】
であるようにある。
一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２  、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｎ）ＳＨより選択される。
【００８９】
別の側面において、Ｙは、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のＲ８で置換されていてよい）、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択される。
【００９０】
もう一つの側面において、Ｙは、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３および−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択される。
【００９１】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）、アリール、ヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）および−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルより選択される。
【００９２】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択される。
【００９３】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）、アリール、ヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）および−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルより選択される。
【００９４】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択される。
【００９５】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）および−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルより選択される。
【００９６】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択される。
【００９７】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）および−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルより選択される。
【００９８】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨおよび−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］より選択される。
【００９９】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨおよび−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２および−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２より選択される置換基で置換されていてよい］より選択される。
【０１００】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨおよび−（１−４Ｃ）アルキル［−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２で置換されていてよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３および−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３より選択される。
【０１０１】
もう一つの側面において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨおよび−（１−４Ｃ）アルキル［−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２で置換されていてよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３より選択される。
【０１０２】
一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｎ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｎ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１０３】
別の側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択される。
【０１０４】
もう一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択される。
別の側面において、ＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成するが、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【０１０５】
別の側面において、ＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成するが、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。好適には、このような環は、モルホリン、チオモルホリン（およびその酸化型）、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、ピペリジンより選択される。
【０１０６】
ＮＲ２Ｒ３を含む環に適する任意の置換基は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の置換基である。一つの側面において、その環は、２個の置換基を有するが、それらは両方ともヒドロキシである。一つの側面において、その環は、２個の置換基を有するが、それらは両方ともハロであり、具体的には、両方ともフルオロである。
【０１０７】
別の側面において、ＮＲ２Ｒ３を含む環は、Ｏ、ＮおよびＳより選択される追加の環原子を含有する。別の側面において、追加の硫黄原子は、Ｓ＝Ｏ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されている。
【０１０８】
もう一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成するが、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【０１０９】
もう一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含有してよい５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成するが、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【０１１０】
もう一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【０１１１】
もう一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基は、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【０１１２】
一つの側面において、Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル［（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個または２個の基で窒素上に置換されていてよい］、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９’（式中、ｗは、１、２または３である）および−（ＣＨ２）ｗＣＨ（ＮＲ９Ｒ１０）ＣＯ（ＮＲ９’Ｒ１０’）（式中、ｗは、１、２または３である）より選択される。
【０１１３】
別の側面において、Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択される。
【０１１４】
別の側面において、Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択される。
【０１１５】
別の側面において、Ｒ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択される。
【０１１６】
一つの側面において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択される。
好適には、Ｒ１１は（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１１７】
本発明の一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｚが窒素であり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、クロロ、ブロモまたはメチルより選択され；
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−より選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３および−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成するが、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１１８】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−より選択され；
Ｚが窒素であり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、クロロ、ブロモまたはメチルより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３および−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１１９】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが０であり；
Ｚが窒素であり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびクロロより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３および−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２０】
本発明の一つの側面において、
Ａがヘテロアリーレンであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−より選択され；
Ｚが窒素であり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、クロロ、ブロモまたはメチルより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３および−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成するが、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがヘテロアリーレンであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−より選択され；
Ｚが窒素であり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、クロロ、ブロモまたはメチルより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３および−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２２】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがヘテロアリーレンであり；
ｎが０であり；
Ｚが窒素であり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびクロロより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３および−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２３】
本発明の一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが、０、１または２であり；
ＺがＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、クロロ、ブロモまたはメチルより選択され；
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−より選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成するが、ここにおいて、−ＣＨ２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２４】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−より選択され；
ＺがＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、クロロ、ブロモまたはメチルより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２５】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが０であり；
ＺがＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびクロロより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが０であり；
ＺがＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびクロロより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択され；または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒に、本明細書中の前に定義の４〜６員環を形成し；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２７】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが０であり；
ＺがＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびクロロより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３より選択される置換基で置換されていてよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され；またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒に、本明細書中の前に定義の４〜６員環を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２８】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが０であり；
ＺがＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびクロロより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３より選択される置換基で置換されていてよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＣＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され；またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２９】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがフェニレンであり；
ｎが０であり；
ＺがＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびクロロより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３より選択される置換基で置換されていてよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−ＳＯｃＲ２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ヘテロシクリルおよび（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、アリール、ヘテロシクリル、および５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され；またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリン環を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３０】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがヘテロアリーレンであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−より選択され；
ＺがＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、クロロ、ブロモまたはメチルより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、ハロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａがヘテロアリーレンであり；
ｎが０であり；
ＺがＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびクロロより選択され；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｂＲ２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、アリールおよびヘテロシクリルより選択される置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（２−４Ｃ）アルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）より選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ２Ｒ３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＯＯＲ９および−ＣＨ２ＯＣＯＲ９より選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ１１で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ１１が（１−４Ｃ）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３２】
本発明の具体的な化合物は、各々の実施例またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグであり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。本発明のもう一つの側面において、いずれか二つまたはそれを超える実施例またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３３】
本発明の好ましい化合物は、式（１Ａ）
【０１３４】
【化１２】
2007501779.tif 000014
【０１３５】
（式中、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ７およびｎは、本明細書中の前にまたは以下に記載のいずれかの側面または態様に定義の通りである）
を有するものである。
【０１３６】
本発明の別の側面は、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを製造する方法であって、
（ａ）式（２）
【０１３７】
【化１３】
2007501779.tif 000015
【０１３８】
を有する酸またはその活性型誘導体と、式（３）
【０１３９】
【化１４】
2007501779.tif 000016
【０１４０】
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｒおよびｎは、特に断らない限り、式（１）に定義の通りである）
を有するアミンとを反応させ、そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（１）の化合物を、式（１）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを形成すること、
を含む方法を提供する。
【０１４１】
上の反応に具体的な反応条件は、次の通りである。
方法（ａ）  式（２）の酸および式（３）のアミンは、適するカップリング試薬の存在下で互いにカップリングさせることができる。適するカップリング試薬としては、当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬を用いることができるし、または例えば、カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下で、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下で用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【０１４２】
適する活性型酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【０１４３】
ＺがＣＨである場合の式（２）の化合物は、スキーム１：
【０１４４】
【化１５】
2007501779.tif 000017
【０１４５】
によって製造することができる。
式（２ａ）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは、既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【０１４６】
Ｘが窒素である式（２）の化合物は、式（４）：
【０１４７】
【化１６】
2007501779.tif 000018
【０１４８】
を有する化合物から、最初に、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３などのハロゲン化剤で、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、周囲温度〜還流温度の温度範囲において、オキソ基を塩素または臭素に変換し（例えば、Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6 を参照されたい）、次に、その塩素基または臭素基を、シアン化カリウムなどのシアニド塩を用いて、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの不活性有機溶媒中、場合により、１８−クラウン−６などの触媒の存在下において、シアニドで置き換え（例えば、J. Heterocycl. Chem 2000, 37(1), 119-126 を参照されたい）、そして最後に、例えば、水性塩化水素などの水性酸で、シアノ基をカルボキシ基へと加水分解すること（例えば、Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(9), 3635-43 を参照されたい）によって製造することができる。
【０１４９】
或いは、Ｘが窒素である式（２）の化合物は、式（４）の化合物と、（Ｃｌ３ＣＣＯ）２ＯおよびＣｌ３ＣＣＯ２Ｈとを、塩化マグネシウムの存在下においてＣｌ３ＣＣＯ２Ｈを溶媒として用いて反応させて、式（５）：
【０１５０】
【化１７】
2007501779.tif 000019
【０１５１】
を有する化合物を形成後、その式（５）の化合物を、例えば、水性水酸化ナトリウムを用いて、周囲温度〜還流温度の温度範囲で加水分解することによって形成することができる（例えば、J Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381-2 を参照されたい）。
【０１５２】
式（４）の化合物は、式（６）および式（７）
【０１５３】
【化１８】
2007501779.tif 000020
【０１５４】
を有する化合物から、クルチウス転位について知られている条件を用いて製造することができる（Tetrahedron 1999, 55, 6167）。式（８）および式（９）：
【０１５５】
【化１９】
2007501779.tif 000021
【０１５６】
を有する化合物は、それぞれ、式（６）および式（７）の化合物へと変換する。この変換は、自発的に起こるかまたは、酸または塩基で誘導することができる。
式（８）および式（９）の化合物は、式（１０）または式（１１）：
【０１５７】
【化２０】
2007501779.tif 000022
【０１５８】
（式中、Ｐ’は、ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基である）
を有する化合物中にカルボキシ基を導入することによって製造することができる。
カルボキシ基は、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬を、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒中において低温で、例えば、−１０℃〜−７８℃の範囲内で反応させた後、適宜、
（ａ）得られた化合物と二酸化炭素とを反応させる；かまたは
（ｂ）−１０℃〜周囲温度の温度範囲でＤＭＦと反応させて、該当するアルデヒドを形成し、そのアルデヒドを、標準的な試薬でカルボキシへと酸化して、式（８）または式（９）の化合物を生じること
によって式（８）または式（９）の化合物を形成することにより、式（１０）または式（１１）の化合物中に導入される。
【０１５９】
式（１０）および式（１１）の化合物は、式（１２）および式（１３）：
【０１６０】
【化２１】
2007501779.tif 000023
【０１６１】
を有する化合物から、クルチウス反応について知られている条件を用いて製造することができる。
式（１２）および式（１３）の化合物は、該当するアルデヒドを、マンガン酸カリウムまたは過ヨウ素酸ナトリウムなどの標準的な酸化試薬を用いて酸化することによって製造することができる。
【０１６２】
式（１２）または式（１３）の化合物のアルデヒド前駆体は、当該技術分野において知られている標準的な技法を用いて製造することができる。例えば、式（１２）または式（１３）を有する多数の化合物は、適当なＲ６およびＲ７を、適宜、式（１４）または式（１５）
【０１６３】
【化２２】
2007501779.tif 000024
【０１６４】
を有する化合物中に導入することによって製造することができる。例えば、Ｒ６およびＲ７が両方ともクロロである場合、式（１４）または式（１５）の化合物は、塩化アルミニウムまたは塩化鉄（III）の存在下の塩素のような塩素化剤で、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの不活性有機塩素化溶媒中において塩素化後、水性水酸化ナトリウムなどの水性塩基での処理を行うことができる。一塩素化化合物は、同様に形成することができる。
【０１６５】
式（２ｂ）の化合物は、スキーム２：
【０１６６】
【化２３】
2007501779.tif 000025
【０１６７】
に示されるように製造することもできる。式（１０）の化合物の式（１６）の化合物への変換は、指向性オルトリチオ化反応（directed ortho lithiation reactions）（J. Org. Chem, 2001, volume 66, 3662-3670）によって、例えば、ｎ−ブチルリチウムおよび（ＣＨＯ）Ｎ（アルキル）２で行うことができる。式（１０）の化合物中の保護基Ｐ’は、この反応に適する指向性基（directing group）であるべきであり、例えば、−ＣＯ２ｔＢｕであってよい。式（１６）の化合物と、Ｌが脱離基であるＬＣＨ２ＣＯ２Ｒとの反応、そして標準法による保護基Ｐ’の別のＰ”（例えば、−ＣＯアルキル）での置換は、式（１７）の化合物を生じる。これは、塩基、例えば、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドを用いて環化することができる。
【０１６８】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ-２である場合の式（３）の化合物は、既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ-２である場合、式（３）のアミンは、スキーム３：
【０１６９】
【化２４】
2007501779.tif 000026
【０１７０】
によって製造することができる。
式（３ａ）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは、既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。例えば、Ｒが、Ｈまたは適する保護基である式（１８）の第一級アミンから出発して、Ｒ１および／またはＲ２の一方または双方を、アシル化（例えば、アセトキシ酢酸および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）と反応させること）、アルキル化、還元的アルキル化、スルホン化または関連方法の後、適当な時点でＯ−脱保護を行うことによって導入することができる。或いは、Ｒ１およびＲ２の一方または双方は、予めこのように導入された基中の官能基の修飾、還元、酸化、加水分解（例えば、アセトキシ基のヒドロキシ基への変換）、求核置換、アミド化または関連方法、またはこれら方法の組合せの後、適当な時点でＯ−脱保護を行うことによって得ることができる。このような修飾には、式（１）の一つの化合物を式（１）の別の化合物へと変換する修飾が含まれうるということは理解されるであろう。
【０１７１】
【化２５】
2007501779.tif 000027
【０１７２】
或いは、式（３）のアミンは、式（３ａ）の化合物の製造について記載された方法を、式（１９）
【０１７３】
【化２６】
2007501779.tif 000028
【０１７４】
（式中、Ｗは、ＮＨ２、または１個または２個の適する保護基を含む窒素である）
を有する化合物に適用することによって得ることができる。
式（３）の化合物は、式（Ｃ）の化合物の脱保護によって製造することができるが、それらは、商業的に入手可能であり、既知の化合物であり、当該技術分野において知られている方法によって製造されるし、またはスキーム３Ａ
【０１７５】
【化２７】
2007501779.tif 000029
【０１７６】
［式中、Ｙは、−ＳＲまたは−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）２である（ここにおいて、Ｒは、本明細書中の前に定義のＲ２、または標準的な化学を用いて基Ｒ２に変換することができる基であり；そしてＲ’は（１−６Ｃ）アルキルである）］
に示される新規な経路によって製造することができる。
【０１７７】
化合物Ａ（式中、ｒ＝１；Ａ＝フェニル；Ｒ--１＝Ｈ）は、商業的に入手可能である［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−trans−１−アミノ−２−インダノール，Cas. Reg. No.:163061-73-2 または（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−trans−１−アミノ−２−インダノール，Cas. Reg. No.:13286-59-4］。Ｂタイプの化合物は、上のスキーム３Ａに示された方法のような、文献で知られている方法によって製造することができる。ＢタイプからＣタイプへの化合物の変換は、新規であり、本発明のもう一つの独立した側面を形成する。スキーム３Ａに示された方法は、化合物Ａ、ＢおよびＣの示されたものと反対の鏡像異性体に等しく当てはまるということは理解されるであろう。化合物（Ｃ）（式中、Ｙ＝−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）２）の場合、マロン酸エステルは、当該技術分野において知られている標準法によって種々の官能基へと変換することができる。当該技術分野において知られているいずれか適する方法によるＢｏｃ基の除去による式（Ｃ）の化合物の脱保護は、式（３）の化合物を生じる。
【０１７８】
上の方法に適する条件は、中間体２４および２５（式（Ｂ）の化合物）および中間体２６、２７および３１（式（Ｃ）の化合物）に例示される。中間体３２は、Ｙが−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）２である式（Ｃ）の化合物を、式（３）の化合物のＮ−保護された誘導体へと変換する一例である。
【０１７９】
式（Ｂ）の化合物は、新規であり、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。式（Ｂ）の具体的な化合物は、ｒ＝１であるものである。式（Ｂ）の更に具体的な化合物は、Ａがフェニレンであるものである。式（Ｂ）のまた更に具体的な化合物は、ｎ＝０であるものである。
【０１８０】
式（３）（式中、ｒ＝１であり、Ａはヘテロアリーレンである）を有する化合物は、好適に官能化されたシクロアルキル縮合複素環から製造することができる。例えば、Ａがピリジンである場合、式（３ｂ）および式（３ｃ）
【０１８１】
【化２８】
2007501779.tif 000030
【０１８２】
を有する化合物は、該当するピリンジノン（pyrindinone）レギオ異性体から、スキーム４：
【０１８３】
【化２９】
2007501779.tif 000031
【０１８４】
にしたがって製造することができる。
工程１は、文献（Ger. Offen. 1997, 78）で知られている化合物で行われる。工程２、工程３、工程４および工程５は、当該技術分野において知られている標準法を用いて行われる。
【０１８５】
β−ケトエステルのレギオ異性体（スキーム５）は、β−アミノエステルの４種類の可能なピリジルレギオ異性体の製造をもたらすであろうと理解されるであろう。
同様に、Ａが、橋頭窒素を含有するヘテロアリーレンである式（３）の化合物は、適当な好適に官能化されたシクロアルキル縮合複素環から製造することができるということは理解されるであろう。
【０１８６】
【化３０】
2007501779.tif 000032
【０１８７】
ＣＨ--２ＮＲ１Ｒ２としてのＹの形成および修飾について上に記載された方法は、式（２）の酸へのカップリング前に式（３）の化合物を製造するのに同様に適用することができるということは理解されるであろうし、、またはこのようなカップリングの生成物に同様に適用することができるということは理解されるであろう。
【０１８８】
本発明の化合物中の種々の環置換基のあるもの、例えば、Ｒ１は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができるということは理解されるであろうし、そしてそれ自体、本発明の方法の側面に包含される。このような反応は、式（１）の一つの化合物を式（１）の別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下で、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でアルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加、または塩酸の存在下における加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１８９】
本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例によって用いることができる（詳しい説明については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に述べられた若干の反応において、その基を保護することは望まれることがありうる。
【０１９０】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物のような適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１９１】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
【０１９２】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル生成性基、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１９３】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
式（１）の化合物の製造におけるある種の中間体は、新規であり、本発明の別の側面を形成する。
【０１９４】
本明細書中の前に述べられたように、本発明に定義された化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する。この性質は、例えば、下記の手順を用いて評価することができる。
【０１９５】
検定
それら化合物の活性を、グリコーゲン分解への化合物の阻害作用を測定することによって決定し、グリコーゲンからのグルコース−１−リン酸の生成は、Pesce et al（Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicholson, J F (1977) Clinical Chemistry 23, 1171 - 1717）の一般的な方法である、ＥＰ０８４６４６４Ａ２号に記載の多酵素カップリング検定によって監視する。それら反応は、３８４ウェルマイクロプレートフォーマットにおいて５０μｌ容量中であった。補因子ＮＡＤのＮＡＤＨへの変換による蛍光の変化を、Tecan Ultra Multifunctional Microplate Reader において、３４０ｎＭ励起、４６５ｎｍ発光で測定する。その反応は、検定緩衝溶液である、０．５ｍＭジチオトレイトールを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３．５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭエチレングリコールビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１００ｍＭ ＫＣｌ、８ｍＭ Ｄ−（＋）−グルコースｐＨ７．２中である。ヒトリコンビナント肝グリコーゲンホスホリラーゼａ（ｈｒｌ ＧＰａ）２０ｎＭを、検定緩衝溶液中において、６．２５ｍＭ ＮＡＤ、１．２５ｍｇのIII型グリコーゲンと一緒に１．２５ｍｇ ｍｌ−１試薬緩衝液で３０分間プレインキュベートする。カップリング酵素であるホスホグルコムターゼおよびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Sigma）を、試薬緩衝液中において、０．２５単位／ウェルの最終濃度に調製する。２０μｌのｈｒｌ ＧＰａ溶液を、１０μｌの化合物溶液に加え、そして２０μｌのカップリング用酵素溶液の添加で反応を開始する。試験される化合物を、１０μｌの検定緩衝溶液中５％ＤＭＳＯ中において、１％ＤＭＳＯの検定の最終濃度で調製する。ＧＰａの非阻害活性を、１０μｌの検定緩衝溶液中５％ＤＭＳＯの存在下で測定し、そして最大阻害を、５ｍｇ ｍｌ−１のＮ−エチルマレイミドの存在下で測定する。３０℃で６時間後、相対蛍光単位（Relative Fluoresence Units）（ＲＦＵ）を、３４０ｎＭ励起、４６５ｎｍ発光で測定する。
【０１９６】
検定は、１０μＭまたは１００μＭの試験濃度の阻害剤で行う。これら濃度の一方または双方で有意の阻害を示す化合物を、一定範囲の試験濃度の阻害剤を用いて更に評価して、酵素反応を５０％阻害すると予測される濃度であるＩＣ５０を決定することができる。
【０１９７】
活性は、次のように計算する。
阻害％＝（１−（化合物ＲＦＵ−完全阻害ＲＦＵ）／（非阻害率ＲＦＵ−完全阻害ＲＦＵ））＊１００
上の検定で試験された場合の本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、１００μＭ〜１ｎＭの範囲内である。例えば、実施例５は、４９３ｎｍのＩＣ５０を有することが判明した。
【０１９８】
化合物の阻害活性を、ラット一次肝細胞中で更に調べた。ラット肝細胞を、Seglen（P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83）の一般的な方法であるコラゲナーゼ灌流技術によって単離した。細胞を、Nunclon ６ウェル培養プレート上において、１０％ウシ胎児血清、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（（１００単位／１００ｕｇ）／ｍｌ）を含有する、高レベルのグルコースを含むＤＭＥＭ（Dulbeco's Modified Eagle's Medium）中で４〜６時間培養した。次に、それら肝細胞を、ウシ胎児血清不含で且つ１０ｎＭインスリンおよび１０ｎＭデキサメタゾンを含むＤＭＥＭ溶液中で培養した。実験は、１８〜２０時間培養後に、細胞を洗浄し、そして２．５ｍＭ ＣａＣｌ２および１％ゼラチンを含有するKrebs-Henseleit重炭酸緩衝液を加えることによって開始した。試験化合物を加え、５分後に、それら細胞に、２５ｎＭグルカゴンを投与した。３７℃、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、Krebs-Henseleit溶液を取り出し、そのKrebs-Henseleit溶液のグルコース濃度を測定した。
【０１９９】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０２００】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液状エアロゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形態であってよい。
【０２０１】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用の予定の組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。一つの側面において、本発明の組成物は、経口に適する剤形である。
【０２０２】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、コーティングされていなくてよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０２０３】
経口使用の組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０２０４】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤；レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの分散助剤または湿潤剤と一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）も含有してよい。
【０２０５】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤も含有してよい。上記のものなどの甘味剤、および着香剤を加えて、風味のよい経口製剤を与えることができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０２０６】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはこれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既に述べられたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０２０７】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、それら部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０２０８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０２０９】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に述べられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０２１０】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアロゾルかまたは液体粒子として活性成分を分配するように用意された慣用的な加圧エアロゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアロゾル噴射剤を用いることができ、エアロゾル装置は、一定計量の活性成分を分配するように好都合に用意される。
【０２１１】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０２１２】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与が予定される製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。投薬単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０２１３】
式（１）の化合物は、通常は、温血動物に、その動物の平方メートル体表面積につき５〜５０００ｍｇ、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、通常、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定してよい。
【０２１４】
本明細書中に記載のグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害は、単独療法として適用することができるし、または本発明の主題に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴うことができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的または個別の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤であってよいしまたは個別の錠剤であってよい。例えば、２型糖尿病を予防する、遅延させるまたは処置するために、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、次の一つまたはそれを超える薬剤との組合せで投与することができる。
【０２１５】
（１）インスリンおよびインスリン類似体；
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））およびグルコキナーゼアクチベーターを含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの；および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する薬剤；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする薬剤（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された薬剤（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗肥満薬（例えば、シブトラミン（sibutramine）およびオルリスタト（orlistat））；
（１０）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えば、プラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸抑制剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）のようなもの；
（１１）抗高血圧薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）のようなもの；
（１２）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンのようなもの；
（１３）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；および
（１４）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）のようなもの。
【０２１６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の療法による処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを提供する。
【０２１７】
本発明のもう一つの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを提供する。
【０２１８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを提供する。
【０２１９】
本発明のこの別の側面により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用を提供する。
【０２２０】
本発明のこの別の側面により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用を提供する。
【０２２１】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２２】
本発明のこの側面のこの更に別の特徴により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症を処置する方法であって、このような処置を必要としている動物に、有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２３】
本発明のこの側面のこの更に別の特徴により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている動物に、有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２４】
上述のように、特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依って異なるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
【０２２５】
治療薬でのそれらの使用に加えて、式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物で細胞周期活性の阻害剤の作用を評価するためのｉｎ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏ試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０２２６】
上の他の医薬組成物、処理、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別のおよび好ましい態様も当てはまる。
【０２２７】
実施例
本発明を、ここで、次の実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下において行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；Bond Elut カラムが論じられている場合、これは、１０ｇまたは２０ｇまたは５０ｇの４０ミクロン粒度のシリカが入っているカラムを意味し、このシリカは、６０ｍｌ使い捨てシリンジ中に入っていて且つ多孔性ディスクで支持されていて、「Mega Bond Elut SI」という名称で、Varian, Harbor City, California, USA より入手される；「Mega Bond Elut」は商標である；Biotage カートリッジが論じられている場合、これは、Biotage, a division of Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA によって供給される、ＫＰ-ＳＩＬＴＭシリカ、６０μ、３２〜６３ｍＭ粒度が入っているカートリッジを意味する；
（iv）概して、反応経過はＴＬＣによって追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、高度な処理開発によって得ることができるものでは必ずしもない；より多くの材料が必要な場合、製造を繰り返した；
（vi）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−δ６）を用いて３００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主な診断用プロトンのδ値の形であり、他の溶媒（本文中に示された場合）には、重水素化クロロホルムＣＤＣｌ３が含まれる；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が用いられている；
（viii）減圧は、絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で与えられている；高圧は、ゲージ圧としてバールで与えられている；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、化学イオン化（ＣＩ）法において７０電子ボルトの電子エネルギーで直接暴露プローブを用いて実験した；指示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚの値が与えられている；概して、親質量を示すイオンだけが報告されていて、特に断らない限り、引用された値は（Ｍ−Ｈ）−である；
（xi）次の略語が用いられている。
【０２２８】
ＳＭ  出発物質；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ＥｔＯＨ  エタノール；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＥＤＡＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＤＭＴＭＭ  ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド；
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム；
ｍＣＰＢＡ  メタクロロ過安息香酸；
ＲＴ  保持時間。
【０２２９】
本発明の範囲内にある、以下に記載のある種の中間体も、有用な活性を有することがありうるので、本発明のもう一つの特徴として提供する。このような中間体の具体的な例は、中間体５２および５３であり、それらを各々、本発明のもう一つ独立した側面として提供する。
【０２３０】
実施例１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−１−カルボン酸メチル
【０２３１】
【化３１】
2007501779.tif 000033
【０２３２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノインダン−１−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（中間体５；１．８ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体３；１．４ｇ，５．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢＴ（７９６ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１，イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１．７ｇ，７１％）を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ:  2.98 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 10.02 (s, 1H); MS m/z 407/409 (M-H)
【０２３３】
実施例２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−１−カルボン酸
【０２３４】
【化３２】
2007501779.tif 000034
【０２３５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−１−カルボン酸メチル（実施例１；１．０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩酸（２．０ｍＬ，６Ｍ水溶液）を加え、その混合物を６０℃で３０時間撹拌した。減圧下での揮発物の蒸発は、標題化合物（１．１ｇ，８８％）を淡褐色泡状物として生じた。
1H NMR δ: 2.95 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 8.57 (d, 1H), 12.35 (s, 1H), 12.56 (s, 1H); MS m/z 395, 397, 399
【０２３６】
実施例３：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２３７】
【化３３】
2007501779.tif 000035
【０２３８】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（中間体１５；７５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌し、揮発物を減圧下での蒸発によって除去し、粗製残留物をＣＨＣｌ３（２ｘ２ｍＬ）と共蒸発させた。その残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体３；６３．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９４μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２：１，酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ，４７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR δ: 2.95 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 8.5 (d, 1H); MS m/z 394, 396, 398
【０２３９】
実施例４：２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２４０】
【化３４】
2007501779.tif 000036
【０２４１】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体１６；２８６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を結晶化させ（酢酸エチル）、標題化合物（１２０ｍｇ，５７％）を無色固体として得た。
1H NMR δ: 2.9 (dd, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.75 (t, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 12.35 (s, 1H); MS m/z 381, 383, 385
【０２４２】
実施例５：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２４３】
【化３５】
2007501779.tif 000037
【０２４４】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体１７；３２０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を結晶化させ（酢酸エチル：イソヘキサン，１：１）、標題化合物（１６０ｍｇ，６６％）を無色固体として得た。
1H NMR δ: 2.93 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 11.9 (s, 1H); MS m/z 345, 347
【０２４５】
実施例６：２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２４６】
【化３６】
2007501779.tif 000038
【０２４７】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−１−カルボン酸（実施例２；９９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（３ａＲ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（３６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢＴ（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６０ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、塩酸（０．２ｍＬ，２Ｍ水溶液）を加え、その溶液を周囲温度で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、標題化合物（７０ｍｇ，５８％）を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR δ:  2.95 (dd, 1H), 3.4 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 7.17 (m, 5H), 8.6 (m, 1H), 12.4 (m, 1H); MS m/z 480, 482
【０２４８】
次の実施例を、実施例６と同様の方法により、（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−１−カルボン酸（実施例２）および適当な商業的に入手可能なアミンを用いて製造した。
【０２４９】
実施例７：２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例８：２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例９：２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（グリシンアミド］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２５０】
【化３７】
2007501779.tif 000039
【０２５１】
【表１】
2007501779.tif 000040
【０２５２】
実施例１０：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート
【０２５３】
【化３８】
2007501779.tif 000041
【０２５４】
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例４；１．２ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５８μｌ，４．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（３９７ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１．４５ｇ，１００％）を淡褐色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ:  2.95 (dd, 1H), 3.5 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 9.8 (s, 1H); MS m/z 481, 483 (M+Na)
【０２５５】
実施例１１：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２５６】
【化３９】
2007501779.tif 000042
【０２５７】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体１８；１１５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、酢酸（３６μｌ，０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＯＢＴ（４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７２ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２：１，酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．４５ｇ，１００％）を淡褐色泡状物として得た。
1H NMR δ:  1.8 (s, 3H), 2.9 (dd, 1H), 3.3 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.94 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 12.31 (s, 1H); MS m/z 422, 424, 426
【０２５８】
実施例１２：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ホルミルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２５９】
【化４０】
2007501779.tif 000043
【０２６０】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体１８；１１５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ギ酸（１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢＴ（４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７２ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１，酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（９５ｍｇ，７７％）を無色泡状物として得た。
1H NMR δ: 2.9 (dd, 1H), 3.4 (m, 4H), 4.5 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 12.35 (s, 1H); MS m/z 408, 410, 412
【０２６１】
実施例１３：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（グリコロイルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２６２】
【化４１】
2007501779.tif 000044
【０２６３】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体１８；１．２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、アセトキシ酢酸（３７３ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４３２ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＣＩ（７６７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（３ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１．０５ｇ，７５％）をクリーム色粉末として得た。
1H NMR δ: 2.9 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 5.4 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.8 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 12.32 (s, 1H); MS m/z 438, 440, 442
【０２６４】
実施例１４：２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［（メチルチオ）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２６５】
【化４２】
2007501779.tif 000045
【０２６６】
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート（中間体１９；８００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムメタンチオラート（１４７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。クエン酸（１０ｍＬ，２Ｍ水溶液）を加え、その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４：１，イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（５６０ｍｇ，７８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.18 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 10.79 (s, 1H); MS m/z 375, 377 (M-H)
【０２６７】
実施例１５：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２６８】
【化４３】
2007501779.tif 000046
【０２６９】
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［（メチルチオ）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例１４；１．０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール：ＴＨＦ（１：１，１０ｍＬ）中に溶解させ、オキソン（２０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１９：１，酢酸エチル：メタノール）によって精製して、標題化合物（２５０ｍｇ，２４％）を無色固体として得た。
1H NMR δ: 2.58 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 3.1 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 11.83 (s, 1H); MS m/z 391, 393
【０２７０】
実施例１６：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（メチルスルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２７１】
【化４４】
2007501779.tif 000047
【０２７２】
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［（メチルチオ）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例１４；２５０ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）を、メタノール：ＴＨＦ（１：１，１０ｍＬ）中に溶解させ、オキソン（４１０ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１，酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（２００ｍｇ，７４％）を無色固体として得た。
1H NMR δ: 2.94 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 11.84 (s, 1H); MS m/z 407/409
【０２７３】
実施例１７：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（チオモルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２７４】
【化４５】
2007501779.tif 000048
【０２７５】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート（中間体１９；８００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（１．９８ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中において１５０℃で５分間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２：１，イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（４４０ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR δ: 2.57 (m, 4H), 2.7 (m, 4H), 2.83 (dd, 1H), 3.22 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 11.81 (s, 1H); MS m/z 432, 434
【０２７６】
実施例１８：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２７７】
【化４６】
2007501779.tif 000049
【０２７８】
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（チオモルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例１７；１８０ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を、１：１のメタノール：ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、オキソン（１２７．５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１９：１，酢酸エチル：メタノール）によって精製して、標題化合物（８５ｍｇ，４６％）を無色固体として得た。
1H NMR δ: 2.56 (m, 1H), 2.7 (m, 5H), 2.9 (m, 5H), 3.25 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 8.3 (d, 1H), 11.82 (s, 1H); MS m/z 448, 450
【０２７９】
実施例１９：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２８０】
【化４７】
2007501779.tif 000050
【０２８１】
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（チオモルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例１７；２８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（３７３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９：１，ＤＣＭ：メタノール）によって精製して、標題化合物（１９０ｍｇ，６３％）を無色固体として得た。
1H NMR δ: 2.95 (m, 9H), 3.17 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.87 (s, 1H); MS m/z 464, 466
【０２８２】
実施例２０：（＋／−）−trans−２−クロロ−Ｎ−［１−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２８３】
【化４８】
2007501779.tif 000051
【０２８４】
エチレングリコール（４ｍＬ）、水（３ｍＬ）および８Ｍ水酸化カリウム（１ｍＬ）を、（＋／−）−trans−［１−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸エチル（中間体２０，２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）に加え、その反応を、１００℃に１時間、次に１１０℃で１６時間加熱した。残留物を、エーテル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に入れ、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、それを、更に精製することなく、その後のカップリングに用いた。２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体４，１１３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＨＯＢｔ（８６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、最初の工程より得られた残留物に加え、反応を周囲温度で１６時間撹拌した。その反応を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１５ｍＬ）で、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：１：４〜１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、標題化合物（１２０ｍｇ，２工程にわたり５９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO) δ: 2.95 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.88 (s, 1H); MS m/z 361, 363 [M-H]-
【０２８５】
次の実施例を、実施例２０と同じ２工程法により、２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体４）および該当するアミン（中間体２１または中間体２２）を用いて製造した。
【０２８６】
実施例２１：（＋／−）−trans−２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例２２：（＋／−）−trans−２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２８７】
【化４９】
2007501779.tif 000052
【０２８８】
【表２】
2007501779.tif 000053
【０２８９】
実施例２３：［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］酢酸
【０２９０】
【化５０】
2007501779.tif 000054
【０２９１】
水酸化リチウム（３００ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：水（４：１，５０ｍＬ）中の［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］酢酸メチル（中間体２９，１．６３ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）に加え、周囲温度で２．５時間撹拌した。その反応を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で酸性にし（ｐＨ＝１）、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１．６０ｇ，１００％）を泡状固体として与えた。
1H NMR (DMSO) δ: 2.93 (dd, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 8.58 (d, 1H), 12.35 (s, 1H). MS m/z 463, 465 [M + Na]+
【０２９２】
実施例２４：２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２９３】
【化５１】
2007501779.tif 000055
【０２９４】
ジメチルアミン（０．６８ｍＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３７８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］酢酸（実施例２３；４００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応を周囲温度で２時間撹拌した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題化合物（３４９ｍｇ，８２％）を白色泡状物として与えた。
1H NMR (DMSO) δ: 2.78 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 12.36 (s, 1H); MS m/z 490, 492 [M + Na]+
【０２９５】
実施例２５：２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２９６】
【化５２】
2007501779.tif 000056
【０２９７】
ｍ−ＣＰＢＡ（７０〜７５％，１５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２４；２８５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を周囲温度で３０分間撹拌した。追加部分のｍ−ＣＰＢＡ（７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で更に１時間撹拌した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題化合物（１５０ｍｇ，４９％）を白色泡状物として与えた。
1H NMR (DMSO) δ: 2.77 (s, 3H), 3.05 (m, 4 H), 3.31 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 12.40 (s, 1H), MS m/z 522, 524 [M+Na]+
【０２９８】
次の実施例を、実施例２３の方法により、（＋／−）−trans−［（２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］酢酸メチル（中間体３０）をメチルエステルとして用いて製造した。
【０２９９】
実施例２６：（＋／−）−trans−（２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］酢酸
【０３００】
【化５３】
2007501779.tif 000057
【０３０１】
1H NMR δ: 3.00 (dd, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.59 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 8.57 (d, 1H), 11.95 (s, 1H); MS m/z 429, 431 [M+Na]+
【０３０２】
実施例２７：（＋／−）−trans−２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３０３】
【化５４】
2007501779.tif 000058
【０３０４】
ＥＤＣＩ（３２ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．１３５ｍＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．２７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（＋／−）−trans−（２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］酢酸（実施例２６；７５５ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１５ｍＬ）で、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題化合物（２５ｍｇ，４３％）を白色固体として与えた。
1H NMR δ: 2.80 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.67 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.87 (s, 1H); MS m/z 456, 458 [M+Na]+
次の実施例を、中間体２９の方法により、｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル（中間体２８）かまたは（＋／−）−trans−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸メチル（中間体３２）をカルバメートとして、そして２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体４）または５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（中間体３）をカルボン酸として用いて製造した。
【０３０５】
実施例２８：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３０６】
【化５５】
2007501779.tif 000059
【０３０７】
1H NMR δ: 2.85 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 9.52 (s, 1H); MS m/z 425, 427 [M + Na]+
【０３０８】
実施例２９：（＋／−）−trans−（２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸メチル
【０３０９】
【化５６】
2007501779.tif 000060
【０３１０】
1H NMR (DMSO) δ: 2.70 (d, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.42 (quin, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 8.39 (d, 1H), 11.81 (s, 1H); MS m/z 389, 391 [M]+
【０３１１】
次の実施例を、実施例２３の方法により、（＋／−）−trans−（２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸メチル（実施例２９）をエステルとして用いて製造した。
【０３１２】
実施例３０：（＋／−）−trans−（２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０３１３】
【化５７】
2007501779.tif 000061
【０３１４】
1H NMR (DMSO) δ: 2.60 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 4.41 (quin, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.18 (m, 4H), 8.40 (d, 1H), 11.81 (s, 1H); MS m/z 375, 377 [M]+
【０３１５】
実施例３１：（＋／−）−trans−２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３１６】
【化５８】
2007501779.tif 000062
【０３１７】
ＥＤＣＩ（６４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（＋／−）−trans−（２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（実施例３０；１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その反応を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１５ｍＬ）で、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：１：１，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、標題化合物（６９ｍｇ，６４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO) δ: 2.71 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.46 (quin, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18 (m, 5H), 8.45 (d, 1H), 11.81 (s, 1H); MS m/z 424, 426 [M + Na]+
【０３１８】
次の実施例を、実施例３１の方法により、カルボン酸としての（＋／−）−trans−（２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（実施例３０）と、適当な商業的に入手可能なアミンを用いて製造した。
【０３１９】
実施例３２：（＋／−）−trans−２−クロロ−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例３３：（＋／−）−trans−２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３２０】
【化５９】
2007501779.tif 000063
【０３２１】
【表３】
2007501779.tif 000064
【０３２２】
実施例３４：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３２３】
【化６０】
2007501779.tif 000065
【０３２４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート（中間体１９；４２４．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、６０℃で１０分間加熱したＤＭＦ（４ｍＬ）中のメルカプトエタノール（０．４２ｍＬ，６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３８ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、加熱を６０℃で５時間続け、その反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、そして沈殿を濾過によって単離した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中に入れ、有機層を分離し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１７０ｍｇ，４２％）を得た。
1H NMR δ: 2.6 (t, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (dd, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 11.8 (s, 1H); MS m/z 407
【０３２５】
次の実施例を、実施例３４の方法により、メシラートとしての（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート（中間体１９）と、適当な商業的に知られているチオールを用いて製造した。
【０３２６】
実施例３５：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例３６：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）チオ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例３７：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］チオ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例３８：｛［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］チオ｝酢酸メチル
実施例３９：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝チオ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３２７】
【化６１】
2007501779.tif 000066
【０３２８】
【表４】
2007501779.tif 000067
【０３２９】
実施例４０：Ｓ−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］エタンチオエート
【０３３０】
【化６２】
2007501779.tif 000068
【０３３１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート（中間体１９；４２４．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のチオ酢酸（９１．２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を周囲温度で１６時間撹拌後、濾過した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２，０〜１％）によって精製して、標題化合物（２００ｍｇ，５０％）を与えた。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 2.3 (s, 3H), 2.9 (dd, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.5(dd, 1H), 4.5(m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 10.2(s, 1H); MS m/z 404
【０３３２】
実施例４１：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３３３】
【化６３】
2007501779.tif 000069
【０３３４】
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例３４；５７４ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を、ｍ−ＣＰＢＡ（６９４ｍｇ，７０〜７５％，２．８２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌後、蒸発乾固させた。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物（４７３ｍｇ，７６％）を固体として与えた。
1H NMR δ: 2.9 (dd, 1H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.6 (d, 2H), 3.8 (m, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 11.8 (s, 1H); MS m/z 439 (M+H)
【０３３５】
次の実施例を、実施例４１の方法により、適当なチオエーテル（実施例３５、実施例３６または実施例３７）を用いて製造した。
【０３３６】
実施例４２：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例４３：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例４４：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３３７】
【化６４】
2007501779.tif 000070
【０３３８】
【表５】
2007501779.tif 000071
【０３３９】
実施例４５：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝スルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドおよび実施例４６：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝スルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３４０】
【化６５】
2007501779.tif 000072
【０３４１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝チオ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例３９；５１７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（４９６ｍｇ，７０〜７５％，１．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＤＣＭ中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝スルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（２７１ｍｇ）；
1H NMR (CDCl3) δ: 1.3 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 2.9 (dd, 1H), 3.0 (dd, 1H), 3.4-3.7 (m, 3H), 3.75 (dd, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 6.7 (s,1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 10.1 (s, 1H); MS m/z: 509 (M+H)
および２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝スルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（１３１ｍｇ）；ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３１分（ＨＰＬＣ規格：Waters 2790 Separations モジュール，カラム：Phenomenex Synergi ４ｕ ＭＡＸ−ＲＰ ８Ａ（５０ｘ２ｍｍ），移動相：４９．５：４９．５：１のアセトニトリル：水：ギ酸，流速／作業圧：２００ｐｓｉで１．１ｍｌ／分）；ＭＳ ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）、を与えた。
【０３４２】
実施例４７：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３４３】
【化６６】
2007501779.tif 000073
【０３４４】
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝スルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例４６；２７１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物と一緒に６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体（２２２ｍｇ，８９％）として与えた。
1H NMR δ: 2.9 (dd, 1H), 3.1-3.4 (m, 5H), 3.6 (d, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.5(m, 1H), 8.4(d, 1H), 11.8 (s, 1H); MS m/z 469
【０３４５】
実施例４８：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］スルフィニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３４６】
【化６７】
2007501779.tif 000074
【０３４７】
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝スルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例４５；１３１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物と一緒に６０で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体（８０ｍｇ，６７％）として与えた。
1H NMR δ: 3.0 (m, 5H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.4(m, 1H), 8.5(m, 1H), 11.8 (s, 1H); MS m/z 453
【０３４８】
実施例４９：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（エテニルスルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３４９】
【化６８】
2007501779.tif 000075
【０３５０】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例４１；３８５ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を、最初にトリエチルアミン（０．２５７ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）で、次に、メシルクロリド（０．０７１ｍＬ，０．９２３ｍｍｏｌ）の０℃での滴下によって処理し、得られた溶液を、周囲温度に暖め且つ１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：トルエン，１：９）によって精製して、標題化合物（１７５ｍｇ，４５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.0 (dd, 1H), 3.4(dd, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6(d, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.2 (1H, d), 6.5 (d, 1H), 6.7-6.9 (m, 4H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 10.2 (s, 1H); MS m/z 421
【０３５１】
実施例５０：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３５２】
【化６９】
2007501779.tif 000076
【０３５３】
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（エテニルスルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例４９；８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、イミダゾール（１２９ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）と一緒に周囲温度で２４時間撹拌した。得られた白色固体を、濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃと一緒に１５分間撹拌し、濾過によって単離し、そして五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）上において真空下で乾燥させて、標題化合物（７０ｍｇ，７５％）を固体として得た。
1H NMR δ: 2.9 (dd, 1H), 3.3(dd, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.8(m, 3H), 4.4(m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (m, 4H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.7(s, 1H), 8.4 (d, 1H), 11.8 (s, 1H); MS m/z 489
【０３５４】
実施例５１：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３５５】
【化７０】
2007501779.tif 000077
【０３５６】
トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（中間体３３，６１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体４；３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その反応を、周囲温度で約１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、水（２ｘ１０ｍＬ）、１Ｍクエン酸（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、標題化合物（３８ｍｇ，４２％）をクリーム色固体として得た。
1H NMR δ: 2.96 (m, 3H), 3.33 (m, 5H), 3.63 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.71 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 11.86 (s, 1H); MS m/z 454.1
【０３５７】
次の実施例を、実施例５１に用いられた方法により、２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体４）をカルボン酸として、およびＮ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝スルホニル）グリシン酸メチル（中間体３４）をアミンとして用いて製造した。
【０３５８】
実施例５２：Ｎ−｛［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）ビニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］スルホニル｝グリシン酸メチル
【０３５９】
【化７１】
2007501779.tif 000078
【０３６０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.9 (dd, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (dd, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3(m, 1H), 9.0-10.0 (br, 1H); MS m/z 482
【０３６１】
実施例５３：Ｎ−｛［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）ビニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］スルホニル｝グリシン
【０３６２】
【化７２】
2007501779.tif 000079
【０３６３】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：１，０．４ｍＬ）中のＮ−｛［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［１−（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）ビニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］スルホニル｝グリシン酸メチル（実施例５２；１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化リチウム（０．０４ｍＬ，０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を周囲温度で２時間撹拌後、蒸発乾固させ、１Ｎ塩酸で酸性にした。得られた固体を、濾過によって単離し、水で洗浄し、五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）上で乾燥させて、標題化合物（８．３ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。
1H NMR δ: 2.9 (dd, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.7(m, 2H), 8.7 (m, 2H), 11.5-13.0 (br, 1H); MS m/z 468 (M+H)
【０３６４】
次の実施例を、実施例５２について用いられた方法により、酸としての２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体３）、および適当なアミン（中間体３５〜３８）を用いて製造した。
【０３６５】
実施例５４：２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例５５：２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（プロピルアミノ）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例５６：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例５７：２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３６６】
【化７３】
2007501779.tif 000080
【０３６７】
【表６】
2007501779.tif 000081
【０３６８】
実施例５８：（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］プロパン酸
【０３６９】
【化７４】
2007501779.tif 000082
【０３７０】
この実施例を、中間体５２から、実施例２３について用いられたのと同様の方法によって製造した。
1H NMR δ: 1.39 (dd, 3H), 2.94 (dt, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 8.57 (dd, 1H), 12.38 (s, 1H), 12.52 (s, 1H); MS m/z 455.1
【０３７１】
実施例５９：（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］プロパン酸
【０３７２】
【化７５】
2007501779.tif 000083
【０３７３】
この実施例を、中間体５３から、実施例２３について用いられたのと同様の方法によって製造した。
1H NMR δ: 1.39 (dd, 3H), 2.94 (dt, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 8.51 (dd, 1H), 11.90 (s, 1H), 12.53 (s, 1H); MS m/z 421.2
【０３７４】
中間体１：２，３−ジクロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０３７５】
【化７６】
2007501779.tif 000084
【０３７６】
メタノール性ナトリウムメトキシド溶液（５ｍＬ，２８％ｗ／ｖ溶液，２５．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、窒素下において−２５℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−５−カルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２，ｂ］ピロール（ＤＥ２８１４７９８号；１．２ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（３．０ｇ，２６．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、−２５℃で温度を維持しながら滴下した。添加完了時に、溶液を、約１６時間にわたって５℃に暖めた。その溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）に加え、混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機層を周囲温度で濃縮した。残留物をキシレン（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、キシレン（１２０ｍＬ）に還流下で滴下した。溶液を還流下で３０分間加熱後、冷却し、濃縮した。標題化合物を、結晶化（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．０８ｇ，６５％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.2 (1H, br), 7.0 (1H, s), 3.9 (3H, s); m/z 248.2
【０３７７】
中間体２：２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３７８】
【化７７】
2007501779.tif 000085
【０３７９】
これは、中間体１と同様の手順を用いて、該当するアルデヒドから出発して製造した（Gronowitz et al. Tetrahedron, Vol.32, 1976, p.1403）。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.4-9.2 (1H, br), 7.0 (1H, s), 6.9(1H, s), 3.9 (3H, s); m/z 214
【０３８０】
中間体３：５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０３８１】
【化７８】
2007501779.tif 000086
【０３８２】
２，３−ジクロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（中間体１；１．２２ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れ、還流下で加熱した。水酸化リチウム水溶液（３．０ｍＬ，２．０Ｍ，６．０ｍｍｏｌ）を、４５分間にわたって少量ずつ加えた。その混合物を、還流下で１時間加熱後、冷却し、濃縮した。水（１５ｍＬ）を加え、その溶液を、水性塩酸（５．６６ｍＬ，２．０Ｍ，３．０ｍＬ）を用いて中和した。ＥｔＯＡｃを用いて溶液を抽出し、合わせた有機層を濃縮して、標題化合物（１．１８ｇ，１００％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.0 (1H, s); m/z 234.2
【０３８３】
中間体４：５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３８４】
【化７９】
2007501779.tif 000087
【０３８５】
これは、中間体３と同様の方法を用い、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（中間体２）を出発物質として用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δ: 12.6-12.7 (1H, b), 12.0-12.1 (1H, b), 7.15 (1H, s), 6.9 (1H, s); m/z 183
【０３８６】
中間体５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノインダン−１−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
【０３８７】
【化８０】
2007501779.tif 000088
【０３８８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−１−カルボン酸メチル（中間体６；１．３ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、その混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、標題化合物（１．３５ｇ，１００％）を泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.1(dd, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.74(s, 3H), 4.27(d, 1H), 4.4(m, 1H), 7.3(m, 1H)
【０３８９】
中間体６：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−１−カルボン酸メチル
【０３９０】
【化８１】
2007501779.tif 000089
【０３９１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−１−カルボン酸（中間体７；１．８５ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）およびイソ-ヘキサン（２５ｍＬ）中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（７．０ｍＬ，ヘキサン中２．０Ｍ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、そして粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（８：１，イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１．３ｇ，６８％）を泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42(s, 9H), 2.81(dd, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.75(s, 3H), 3.97(d, 1H), 4.75(m, 2H), 7.25(m, 4H)
【０３９２】
中間体７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−１−カルボン酸
【０３９３】
【化８２】
2007501779.tif 000090
【０３９４】
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（中間体８；１．７５ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５．７ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）と、三塩化ルテニウム水和物（１３８ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を減圧下で除去して、標題化合物（１．９ｇ，１００％）を褐色泡状物として得た。
1H NMR δ: 1.39 (s, 9H), 2.78 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 3.85 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.2 (m, 4H)
【０３９５】
中間体８：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
【０３９６】
【化８３】
2007501779.tif 000091
【０３９７】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．０ｍＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，２０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（中間体９；４．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を摩砕し（４：１，イソヘキサン：酢酸エチル）、濾過し、乾燥させて、標題化合物（１．５ｇ，５４％）を白色固体として得た。
1H NMR δ: 1.44 (s, 9H), 2.78 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.37 (m, 1H)
【０３９８】
中間体９：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
【０３９９】
【化８４】
2007501779.tif 000092
【０４００】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン（中間体１０；３．１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の二炭酸ジ−tert−ブチル（２．９ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１６：１，イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（４．２ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1H NMR δ: 0.3 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 2.75 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.3 (m, 1H)
【０４０１】
中間体１０：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン
【０４０２】
【化８５】
2007501779.tif 000093
【０４０３】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート（中間体１１；７．２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５０ｍＬ）中に溶解させ、アジ化ナトリウム（３．９４ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で７時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、水（６ｘ７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。炭素上パラジウム（５００ｍｇ，１０％ｗ／ｗ）を加え、その混合物を、水素雰囲気下で６時間撹拌し、セライトを介して濾過し、そして揮発物を減圧下で除去して、標題化合物（５．２ｇ，９３％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR δ: 0.07 (d, 6H), 0.9 (s, 9H), 2.58 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.3 (broad s, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 7.2 (m, 4H)
【０４０４】
中間体１１：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート
【０４０５】
【化８６】
2007501779.tif 000094
【０４０６】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）インダン−２−オール（中間体１２；６．３ｇ，２２．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ，３４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９０ｍＬ）中に５℃で溶解させた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．８６ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（６：１，イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（７．２ｇ，８９％）を無色油状物として得た。
1H NMR δ: 0.03 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 3.19 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 7.22 (m, 4H)
【０４０７】
中間体１２：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）インダン−２−オール
【０４０８】
【化８７】
2007501779.tif 000095
【０４０９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（中間体１３；９．０ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．５ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中に１０℃で溶解させた。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の tert−ブチルジメチルクロロシラン（９．１ｇ，６０．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度に暖めそして２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１６：１，イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（９．５ｇ，６２％）を無色油状物として得た。
1H NMR δ: 0.03(d, 6H), 0.9(s, 9H), 2.78(dd, 1H), 3.0(dd, 1H), 3.1(m, 1H), 3.9(m, 2H), 4.54(m, 1H), 4.68(d, 1H), 7.2(m, 4H)
【０４１０】
中間体１３：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン
【０４１１】
【化８８】
2007501779.tif 000096
【０４１２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−カルボン酸メチル（中間体１４；１０．５６ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に窒素雰囲気下において０℃で溶解させた。ＬｉＢＨ４（５５．０ｍＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，１１０．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、０〜５℃で０．５時間撹拌し、周囲温度に暖め、更に２時間撹拌した。その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、そして有機相を、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物を、減圧下での蒸発によって除去して、標題化合物（９．１ｇ，９３％）を無色油状物として得た。
1H NMR δ: 2.7 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 7.2 (m, 4H)
【０４１３】
中間体１４：（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−カルボン酸メチル
【０４１４】
【化８９】
2007501779.tif 000097
【０４１５】
（参考文献：Didier, E et al Tetrahedron 47(27), 4941-4958, 1991）
脱イオン水（２０Ｌ）を３４℃に加温し、パン酵母（３Ｋｇ）を加え、その混合物を０．５時間撹拌した。２−オキソインダン−１−カルボン酸メチル（４０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を３日間撹拌し、セライトを介して濾過した。水性濾液を、酢酸エチル（４ｘ２．５Ｌ）で抽出し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を減圧下での蒸発によって除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４：１のイソヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、溶媒を蒸発させ、得られた固体をイソヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物（１０．８ｇ，２７％）を無色針状結晶として得た。
【０４１６】
Ｍｐ＝７２．５〜７３．５℃（文献値＝７３．２℃）
［α］Ｄ＝＋４８．７°（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）（文献値＝＋４８．３°）
1H NMR δ: 2.85 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.1 (d, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 7.2 (m, 4H)
【０４１７】
中間体１５：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
【０４１８】
【化９０】
2007501779.tif 000098
【０４１９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−１−カルボン酸（中間体７，１．３５ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（１．３２ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（１．１６ｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中に溶解させ、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。その反応を濾過し、揮発物を減圧下で除去した。粗製残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、０．５Ｍ塩酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を減圧下での蒸発によって除去した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のイソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（７５０ｍｇ，５６％）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 9H), 2.78(dd, 1H), 3.46(dd, 1H), 3.9(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.95(m, 1H), 7.22(m, 4H), 7.38(m, 1H); MS m/z 299 (M+Na)
【０４２０】
中間体１６：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４２１】
【化９１】
2007501779.tif 000099
【０４２２】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン（中間体１０；２７７．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体３；２３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７４μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６：１，イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（２８６ｍｇ，５６％）を橙色泡状物として得た。
1H NMR δ: 0.03 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.9 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 12.37 (s, 1H)
【０４２３】
中間体１７：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４２４】
【化９２】
2007501779.tif 000100
【０４２５】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン（中間体１０；２７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７４μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６：１のイソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（３２０ｍｇ，７０％）を黄色泡状物として得た。
1H NMR δ: 0.03(d, 6H), 0.85(s, 9H), 2.9(dd, 1H), 3.35(m, 1H), 3.9(m, 2H), 4.58(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.2(m, 4H), 7.38(m, 1H), 8.4(d, 1H), 11.87(s, 1H)
【０４２６】
中間体１８：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４２７】
【化９３】
2007501779.tif 000101
【０４２８】
ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート（実施例１０；９２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、６０℃に１０時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に注ぎ、水（６ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして粗製残留物を、イオン交換クロマトグラフィー（Dowex ５０Ｗ Ｘ２，Ｈ＋型；６：１のＴＨＦ：水の後、６：１のＴＨＦ：水中２％アンモニア）によって精製して、標題化合物（６００ｍｇ，７９％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR δ: 2.9 (d, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.8 (s, 1H); MS m/z 378, 380, 382
【０４２９】
中間体１９：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート
【０４３０】
【化９４】
2007501779.tif 000102
【０４３１】
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例５；３４７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５０μｌ，２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１２６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（３７０ｇ，８７％）を淡褐色泡状物として得た。
1H NMR δ: 2.95 (dd, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.3 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.86 (s, 1H); MS m/z 425.1/427.1
【０４３２】
中間体２０：（＋／−）−trans−［１−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸エチル
【０４３３】
【化９５】
2007501779.tif 000103
【０４３４】
水素化ナトリウム（９２ｍｇ，油中６０％，２．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の trans−（１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバミン酸エチル（Bioorg.Med.Chem.Lett. 1657-1662, 1999；５００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。その反応を４０℃に２時間加熱後、周囲温度に冷却した。ナトリウムチオメトキシド（１６１ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。その反応を、エーテル（５０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：１：４〜１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、標題化合物（２００ｍｇ，３８％）を与え、それは、放置すると凝固した。
1H NMR δ: 1.24 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 4.10 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.89 (br. s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.38 (m, 1H); MS m/z 204 [M - SMe]+
【０４３５】
中間体２１：（＋／−）−trans−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸エチル
【０４３６】
【化９６】
2007501779.tif 000104
【０４３７】
水素化ナトリウム（油中６０％，８４ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の trans−（１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバミン酸エチル（Bioorg.Med.Chem.Lett. 1657-1662, 1999；２５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加え、更に１時間撹拌した。次に、２−チオイミダゾール（１０４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で更に１時間撹拌した。その反応を、エーテル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：１：２〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、標題化合物（１７０ｍｇ，５４％）を無色油状物として与えた。
1H NMR δ: 1.17 (t, 3H), 2.78 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 12.35 (s, 1H); MS m/z 304 [M]+
【０４３８】
次の中間体を、中間体２１の方法により、trans−（１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバミン酸エチル（Bioorg.Med.Chem.Lett. 1657-1662, 1999）および１，２，４−トリアゾール−３−チオールを用いて製造した。
【０４３９】
中間体２２：（＋／−）−trans−｛１−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝カルバミン酸エチル
【０４４０】
【化９７】
2007501779.tif 000105
【０４４１】
1H NMR δ: 1.23 (t, 3H), 2.82 (dd, 1H), 3.59 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.97 (br. s, 1H), 7.25 (m, 4H), 8.17 (s, 1H); MS m/z 319 [M]+
【０４４２】
中間体２３：［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
【０４４３】
【化９８】
2007501779.tif 000106
【０４４４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）の後、１Ｍ水酸化ナトリウムを、（１Ｓ，２Ｓ）（＋）−trans−１−アミノ−２−インダノール（CAS Reg. No. 163061-74-3，５．００ｇ，３３．５５ｍｍｏｌ）に加えた。次に、二炭酸ジ−tert−ブチル（７．３０ｇ，３３．５５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残りの水性層を、クエン酸（５％ｗ／ｖ水溶液）でｐＨ２へと酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。粗製物を、熱エーテル：ヘキサン（１：１，４０ｍＬ）で摩砕し、懸濁液を冷却し、濾過して、標題化合物（６．８０ｇ，８１％）を白色固体として得た。
1H NMR δ: 1.54 (s, 9H), 2.92 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 5.03 (s, 1H), 7.22 (m, 4 H); MS m/z 313 [M+Na+MeCN]+
【０４４５】
中間体２４：（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート
【０４４６】
【化９９】
2007501779.tif 000107
【０４４７】
メシルクロリド（２．２４ｍＬ，３０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（中間体２３，６．８０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０１ｍＬ，３０．０３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加え、０℃で１時間撹拌した。その反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。粗生成物を、熱エーテル（４０ｍＬ）で摩砕し、冷却し、濾過して、標題化合物（８．１１ｇ，９１％）を白色固体として得た。
1H NMR δ: 1.45 (s, 9H), 3.18 (m, 4H), 3.47 (dd, 1H), 4.78 (s, 1H) 5.19 (m, 2H), 7.28 (m, 4H); MS m/z 350 [M + Na]+
次の中間体を、中間体２３および２４について用いられた方法により、（＋／−）−trans−１−アミノ−２−インダノールをアミノアルコールとして用いて製造した。
【０４４８】
中間体２５：（＋／−）−trans−１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート
【０４４９】
【化１００】
2007501779.tif 000108
【０４５０】
1H NMR δ: 1.45 (s, 9H), 3.18 (m, 4H), 3.47 (dd, 1H), 4.78 (s, 1H) 5.19 (m, 2H), 7.28 (m, 4 H); MS m/z 350 [M + Na]+
【０４５１】
中間体２６：（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝チオ）酢酸メチル
【０４５２】
【化１０１】
2007501779.tif 000109
【０４５３】
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ，１０ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート（中間体２４，３．００ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に内部温度を＜２０℃に保ちながら徐々に加えた。３０分後、メチルチオグリコラート（０．９０ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ）、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、反応を周囲温度で３時間撹拌した。その反応を、水（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：１：４〜１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、標題化合物（１．７３ｇ，５５％）を褐色油状物として与えた。
1H NMR δ: 1.43 (s, 9H), 2.75 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.39 (m, 1H); MS m/z 360 [M + Na]+
【０４５４】
次の中間体を、（中間体２６）の方法により、（＋／−）−trans−１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート（中間体２５）をカルバメートとして用いて製造した。
【０４５５】
中間体２７：（＋／−）−trans−（｛（２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ｝酢酸メチル
【０４５６】
【化１０２】
2007501779.tif 000110
【０４５７】
1H NMR δ: 1.43 (s, 9H), 2.75 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.39 (m, 1H)
【０４５８】
中間体２８：｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０４５９】
【化１０３】
2007501779.tif 000111
【０４６０】
水素化ホウ素リチウム（２８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝チオ）酢酸メチル（中間体２６，２１６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を、アルゴン雰囲気下において周囲温度で５時間撹拌した。追加部分のＬｉＢＨ４（２８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１６時間撹拌した。その反応を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）およびエーテル（４０ｍＬ）でクエンチシ、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去して、標題化合物（１９６ｍｇ，９９％）を無色油状物として与えた。
1H NMR δ: 1.43 (s, 9H), 2.75 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.38 (m, 1H); MS m/z 332 [M + Na]+
【０４６１】
中間体２９：［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］酢酸メチル
【０４６２】
【化１０４】
2007501779.tif 000112
【０４６３】
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、ＤＣＭ中の｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル（中間体２６，１．５０ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、周囲温度で３０分間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去後、トルエン（２ｘ１５ｍＬ）からの再蒸発の後、高真空下において２時間の蒸発を行った。５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（中間体３；１．０５ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）、ＨＯＢＴ（６８１ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３２ｍＬ，１３．３５ｍｍｏｌ）、そして最後にＥＤＣＩ（１．０７ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を、最初の工程より得られた残留物に加え、反応を周囲温度で１６時間撹拌した。その反応を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で、次に１Ｍ ＨＣｌで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：１：４〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、標題化合物（１．６３ｇ，２工程にわたり８０％）を白色固体として与えた。
1H NMR δ: 2.84 (dd, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.70 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 9.78 (s, 1H); MS m/z 477, 479 [M + Na]+
【０４６４】
次の中間体を、中間体２９の方法により、（＋／−）−trans−１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート（中間体２７）をカルバメートとして、そして２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体４）を酸として用いて製造した。
【０４６５】
中間体３０：（＋／−）−trans−［（２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］酢酸メチル
【０４６６】
【化１０５】
2007501779.tif 000113
【０４６７】
1H NMR δ: 2.93 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 8.50 (d, 1H), 11.88 (s, 1H); MS m/z 443, 445 [M + Na]+
【０４６８】
中間体３１：（＋／−）−trans−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝マロン酸ジメチル
【０４６９】
【化１０６】
2007501779.tif 000114
【０４７０】
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の（＋／−）−trans−１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート（中間体２５，１．７９ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、内部温度を＜２０℃に保持しながら加えた。３０分後、マロン酸ジメチル（０．６９ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で１６時間加熱した。その反応を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）でクエンチし、水性層をエーテル（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして揮発物を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：１：３〜１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、放置後に、標題化合物（１．００ｇ，５０％）を白色固体として与えた。
1H NMR δ: 1.45 (s, 9H), 2.78 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.72 (m, 8H), 4.40 (m, 1H), 4.78 (br. s, 1H), 7.20 (m, 4H); MS m/z 386 [M + Na]
【０４７１】
中間体３２：（＋／−）−trans−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸メチル
【０４７２】
【化１０７】
2007501779.tif 000115
【０４７３】
塩化ナトリウム（５３５ｍｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を、４滴の水を含有するＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の（＋／−）−trans−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝マロン酸ジメチル（中間体３１；８３０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を１６０℃に５時間加熱した。溶媒を、Genevac ＥＺ−２遠心エバポレーターで除去し、そして残留物を、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に入れた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物（５００ｍｇ，７２％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO) δ: 1.45 (s, 9H), 2.78 (m, “H), 3.38 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.87 (br. s, 1H), 7.17 (m, 4H); MS m/z 386 [M + Na + MeCN]+
【０４７４】
中間体３３：１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【０４７５】
【化１０８】
2007501779.tif 000116
【０４７６】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（中間体４４，１．２５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，２０ｍＬ）を加え、その溶液を１時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、粗製固体をエーテル（４０ｍＬ）中で摩砕し、濾過して、標題化合物（３１４ｍｇ，８９％）を白色固体として与えた。
1H NMR δ: 2.94 (d, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.47 (m, 5H), 3.75 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 8.30 (bs, 3H); MS m/z 271.3
次の中間体（３４〜３８）を、中間体３３の方法により、中間体３９〜４３をカルバメートとして用いて製造した。
【０４７７】
中間体３４：Ｎ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝スルホニル）グリシンメチルエステル
中間体３５：１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
中間体３６：１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
中間体３７：｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝アミン
中間体３８：１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド
【０４７８】
【化１０９】
2007501779.tif 000117
【０４７９】
【表７】
2007501779.tif 000118
【０４８０】
中間体４４：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
【０４８１】
【化１１０】
2007501779.tif 000119
【０４８２】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルフィニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（中間体５０，７２９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、これに、ｍ−ＣＰＢＡ（５５８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間撹拌した。その溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、白色固体を得た。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（４３６ｍｇ，５７％）を白色固体として生じた。
1H NMR δ: 1.40 (s, 9H), 2.78 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 3.35 (m, 5H), 4.05 (m, 1H), 4.72 (t, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.48 (m, 1H); MS m/z 369.1
【０４８３】
中間体３９〜４３を、中間体４４について用いられた方法により、中間体４５〜４９をスルフィンアミド出発物質として用いて製造した。
【０４８４】
中間体３９：Ｎ−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル）スルホニル］グリシンメチルエステル
中間体４０：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
中間体４１：（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（プロピルアミノ）スルホニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチル
中間体４２：｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
中間体４３：｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０４８５】
【化１１１】
2007501779.tif 000120
【０４８６】
【表８】
2007501779.tif 000121
【０４８７】
中間体５０：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−（Ｒ／Ｓ）−スルフィニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
【０４８８】
【化１１２】
2007501779.tif 000122
【０４８９】
Ｓ−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル）エタンチオエート（中間体５１，１．１９ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、−１０℃に冷却後、無水酢酸（０．３５ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（ＳＯ２Ｃｌ２）（０．６０ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１時間撹拌し、溶媒を蒸発によって除去後、得られた固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた後、エタノールアミン（０．４５ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１６時間撹拌後、その上澄みを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（７３９ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
1H NMR δ: 1.40 (s, 9H), 2.75 (m, 1H), 3.05 (m, 5H), 3.48 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 7.22 (m, 6H); MS m/z 355.1
【０４９０】
中間体４５〜４９を、中間体５０の方法により、チオエステルとしての中間体５１と、適当な商業的に入手可能なアミンを用いて製造した。
【０４９１】
中間体４５：Ｎ−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル）スルフィニル］グリシンメチルエステル
中間体４６：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルフィニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
中間体４７：（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（プロピルアミノ）スルフィニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチル
中間体４８：｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（モルホリン−４−イルスルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
中間体４９：｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝スルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０４９２】
【化１１３】
2007501779.tif 000123
【０４９３】
【表９】
2007501779.tif 000124
【０４９４】
中間体５１：Ｓ−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル）エタンチオエート
【０４９５】
【化１１４】
2007501779.tif 000125
【０４９６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチルメタンスルホネート（１．３１４ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のチオ酢酸（３５１ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を、周囲温度で１６時間撹拌後、濾過した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：トルエン，１：１９）によって精製して、標題化合物（９１９ｍｇ，７５％）を油状物として生じ、それは、放置すると結晶化した。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.4 (s, 9H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (dd, 1H), 3.2 (m, 3H), 3.3 (dd, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 1H)
【０４９７】
中間体５２：（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］プロパン酸エチル
【０４９８】
【化１１５】
2007501779.tif 000126
【０４９９】
この中間体は、中間体２９について用いられたのと同様の方法によって製造した。
1H NMR δ: 1.12 (t, 3H), 1.39 (dd, 3H), 2.94 (dt, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 4.52 (dd, 1H), 4.69 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 8.59 (dd, 1H); MS m/z 483.1
【０５００】
中間体５３：（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ］プロパン酸エチル
【０５０１】
【化１１６】
2007501779.tif 000127
【０５０２】
この中間体は、中間体２９について用いられたのと同様の方法によって製造した。
1H NMR δ: 1.12 (t, 3H), 1.39 (dd, 3H), 2.94 (dt, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 4.52 (dd, 1H), 4.66 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 8.50(dd, 1H); MS m/z 449.2
【国際調査報告】
2007501779.tif 000133
2007501779.tif 000134
2007501779.tif 000135