(57)【要約】  本発明は式(Ｉ)(式中、Ｑａはヘテロアリールであり、ハロゲノで置換されている；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素である；またＱｂはフェニルまたはヘテロアリールであり、Ｑｂはヒドロキシ、ハロゲノおよび(１−６Ｃ)アルキルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る)で示される化合物、医薬的に許容し得るその塩；その製造法；それらを含有する医薬組成物；およびサイトカインが介在する疾患または医学的症状の処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2007516979.tif 000015
[式中、
Ｑａはフェニルまたはヘテロアリールであり、またＱａはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノおよび(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルおよび(２−６Ｃ)アルキニルから選択される；また
Ｑｂはフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイルおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
上記定義のＱａまたはＱｂ上の置換基が、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含んでなる場合、該置換基はそれぞれの当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１つ以上の置換基を所望により担持し得る]
で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項２】
Ｑａがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａがハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、水素、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルおよび(２−６Ｃ)アルキニルから選択される；また
Ｑｂがフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイルおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
上記定義のＱａまたはＱｂ上の置換基が２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含んでなる場合、該置換基はそれぞれの当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１つ以上の置換基を所望により担持し得る；
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項３】
Ｑａがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａがヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；
請求項１または請求項２記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項４】
Ｑｂがフェニルまたはヘテロアリールであり、またＱｂがヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイルおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
Ｑｂ上の置換基が２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含んでなる場合、該置換基はそれぞれの当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１つ以上の置換基を所望により担持し得る；
請求項１または請求項２記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項５】
Ｑｂがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリルまたはピリド[１,２−ａ]イミダゾリルであり、またＱｂがヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイルおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
Ｑｂ上の置換基が２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含んでなる場合、該置換基はそれぞれの当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１つ以上の置換基を所望により担持し得る；
請求項１または請求項２記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、水素、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルおよび(２−６Ｃ)アルキニルから選択される請求項１または請求項２記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、水素および(１−６Ｃ)アルキルから選択される請求項１または請求項２記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項８】
Ｑａがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａがハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素および(１−６Ｃ)アルキルから選択される；また
Ｑｂがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリルまたはピリド[１,２−ａ]イミダゾリルであり、またＱｂがヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイルおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
Ｑｂ上の置換基が２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含んでなる場合、該置換基はそれぞれの当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１つ以上の置換基を所望により担持し得る；
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項９】
該化合物が、
３−{[４−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
３−{[３−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メチルベンズアミド；
４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；
４−(ベンジルオキシ)−３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
３−({４−[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
５−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)−２−フランカルボン酸メチル；
３−({４−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メトキシ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メトキシ−４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−メチル−４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メトキシ]−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({３−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({３−メチル−４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メトキシ]−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−メチル−４−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
５−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−２−メチルフェノキシ}メチル)−２−フランカルボン酸メチル；
３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({３−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
３−({３−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(４−メトキシピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(１−ピリジン−２−イルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({３−[(４−メトキシピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({５−[(イソプロピルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
６−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ニコチン酸メチル；
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
６−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ピリジン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[６−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(６−{[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(６−{[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(１−オキシドピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(１,３−チアゾール−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(ピリミジン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(３−メチルピリジン−２−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(イソキノリン−１−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(キノリン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(１−ピリジン−２−イルエトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(５−シクロプロピル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−６−(ピリジン−２−イルメトキシ)ニコチンアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−({４−[(６−ブロモピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３,５−ジフルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(６−メチルピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(３−メチルピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリミジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリダジン−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({６−[(２−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
５−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[(４−{[４−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}ベンゾイル)アミノ]ベンズアミド；
から選択される請求項１または請求項２に記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項１０】
式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の製造法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007516979.tif 000016
で示される安息香酸またはその活性化誘導体と、式(III)：
【化３】
2007516979.tif 000017
で示されるアミンとを標準的なアミド結合形成条件下に反応させること(式中、Ｑａ、Ｑｂ、Ｒ１およびＲ２は請求項１または請求項２に定義のとおりであり、いずれの官能基も所望により保護されている)、および
(i) 保護基を除去すること；および
(ii) 所望により医薬的に許容し得る塩を形成すること；
(ｂ) 式(IV)：
【化４】
2007516979.tif 000018
で示される酸またはその活性化誘導体と、式(VI)：
【化５】
2007516979.tif 000019
で示されるアニリンとを標準的なアミド結合形成条件下に反応させること(式中、Ｑａ、Ｑｂ、Ｒ１およびＲ２は請求項１または請求項２に定義のとおりであり、いずれの官能基も所望により保護されている)、および
(i) 保護基を除去すること；および
(ii) 所望により医薬的に許容し得る塩を形成すること；
(ｃ) ＱａまたはＱｂ上の置換基が(１−６Ｃ)アルコキシもしくは置換基(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノまたは置換(１−６Ｃ)アルキルアミノである式(Ｉ)の化合物の製造のために、ＱａまたはＱｂ上の置換基がヒドロキシまたはアミノである式(Ｉ)のアミド誘導体をアルキル化すること；
を含む方法。
【請求項１１】
サイトカインが介在する疾患の処置に使用する医薬組成物であって、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩を、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
ヒトまたは動物の身体を治療により処置する方法に使用する請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項１３】
医薬の製造における請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項１４】
サイトカインが介在する医学的症状の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
【請求項１５】
関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はサイトカインが介在する疾患のインヒビターとして有用なアミド誘導体または医薬的に許容し得るその塩に関する。本発明はまた当該アミド誘導体の製造法、当該アミド誘導体を含有する医薬組成物、および例えば、サイトカインが介在する疾患を阻止することによる治療法でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明にて開示するアミド誘導体は、腫瘍壊死因子(以下ＴＮＦという)、例えば、ＴＮＦα、およびインターロイキン(以下ＩＬと言う)ファミリーの種々メンバー、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８、などのサイトカインの産生インヒビターである。従って、本発明のアミド誘導体は、サイトカインの過剰産生が起こる疾患または医学的症状、例えば、ＴＮＦαまたはＩＬ−１の過剰産生の処置に有用である。サイトカインは単球およびマクロファージなどの多様な細胞が産生し、また炎症および免疫調節などの疾患または医学的症状において重要であると信じられる様々な生理的作用を生じることが知られている。例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１は炎症性およびアレルギー性疾患などの病的状態およびサイトカイン誘発毒性の病理に寄与すると信じられる細胞のシグナル伝達カスケードに関係している。また、ある種の細胞系においては、ＴＮＦαの産生がＩＬ−１などの他のサイトカインの産生を進行させ、媒介することが知られている。
【０００３】
サイトカインの異常レベルは、例えば、プロスタグランジン類およびロイコトリエン類などの生理活性エイコサノイドの産生、コラゲナーゼなどのタンパク分解酵素の放出刺激、免疫系の活性化、例えば、Ｔ−ヘルパー細胞の刺激による活性化、カルシウム再吸収に導く破骨細胞活性の活性化、例えば、軟骨からのプロテオグリカン放出の刺激、細胞増殖の刺激、および血管新生に関わるとされる。
【０００４】
サイトカインはまた、例えば、関節の炎症(とりわけ、関節リウマチ、変形性関節症および痛風)、胃腸管の炎症(とりわけ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃炎)、皮膚病(とりわけ、乾癬、湿疹および皮膚炎)および呼吸器疾患(とりわけ、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患および成人呼吸促迫症候群)などの炎症およびアレルギー疾患などの病態の発生および進行、およびうっ血性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化プラーク、高血圧、血小板凝集、アンギナ、発作、再灌流傷害(再狭窄および末梢血管疾患を含む)などの心臓血管および脳血管障害、および、例えば、骨粗しょう症(老人性および閉経後の骨粗しょう症を含む)、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、上皮小体機能亢進症、骨硬化症、骨化石症および歯周炎などの種々の骨代謝障害、および関節リウマチおよび変形性関節症を伴い得る骨代謝の異常変化などの発生および進行に関わっていると信じられている。過剰なサイトカイン産生はまた、細菌、真菌および／またはウイルス感染のある種の合併症、例えば、内毒素ショック、敗血症ショックおよび毒性ショック症候群などの媒介に、また神経損傷および虚血性発作などのＣＮＳ外科手術または傷害のある種の合併症などの媒介に関わっている。過剰なサイトカイン産生はまた、軟骨もしくは筋肉再吸収、肺線維症、硬変、腎線維症、例えば、悪性疾患および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)などのある種の慢性疾患に認められる悪液質、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍侵襲と腫瘍転移、および多発性硬化症を含む疾患の発生を媒介または悪化させることに関わっている。過剰なサイトカイン産生はまた、疼痛にも関わっている。
【０００５】
関節リウマチを惹き起こす細胞シグナル伝達カスケードにおいて、ＴＮＦαが果たす中心的役割の証拠は、ＴＮＦα抗体の臨床研究におけるその有効性により提供される(The Lancet, 1994, 344, 1125; British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334)。
このように、ＴＮＦαおよびＩＬ−１などのサイトカインは、相当な範囲の疾患と医学的症状の重要なメディエーターであると信じられる。従って、これらサイトカインの産生および／または作用を阻害すると、かかる疾患および医学的症状の予防、制御または処置に有益となることが期待される。
【０００６】
本発明に開示されたアミド誘導体が唯一つの生物学的過程に基づく作用によってのみ薬理活性を示すものであると、暗に示すつもりはないが、信じ得ることは、該アミド誘導体が酵素ｐ３８キナーゼを阻害することによって、サイトカインの作用を阻害するということである。ｐ３８キナーゼは、別名サイトカイン抑制結合タンパク質(以下ＣＳＢＰという)および再活性化キナーゼ(以下ＲＫという)としても知られ、生理的ストレスにより活性化されることの知られた酵素の分裂促進因子活性化タンパク質(以下ＭＡＰという)キナーゼ群の１員である；生理的ストレスとはイオン化放射、細胞毒性剤、および毒素、例えば、リポ多糖類などの内毒素などにより誘発されるストレス、およびサイトカイン、例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１などの種々の作用因子により誘発されるストレスである。ｐ３８キナーゼは、ＴＮＦαおよびＩＬ−１などサイトカインの生合成と排泄に導く酵素ステップのカスケードに関わるある種の細胞内タンパク質をリン酸化することが知られている。既知のｐ３８キナーゼインヒビターについては、文献(Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1), 25-37)に概説がある。ｐ３８キナーゼはｐ３８αとｐ３８βとして同定されるアイソフォームで存在することが知られている。
【０００７】
本発明に開示されたアミド誘導体は、ＴＮＦ、とりわけＴＮＦα、および種々のインターロイキン、とりわけＩＬ−１、などのサイトカイン、の産生の阻害剤である。
国際特許出願ＷＯ００／０７９８０から、ある種のアミド誘導体がＴＮＦおよび種々のインターロイキンなどのサイトカインの産生の阻害剤であることが知られている。開示された化合物の１つはＮ−シクロブチル−３−(３,４−ジメトキシベンズアミド)−４−メチルベンズアミド(比較化合物Ｘ)である。
【０００８】
中心の６−メチルフェニル・コアの３−位に、シクロプロピルアミノカルボニル置換基を担持するアミド誘導体については、この文書に開示がない。我々は現在、かかる化合物が強力なサイトカイン阻害活性を有し、また所望の活性プロフィールを有することを見出した。
【０００９】
その後に、国際特許出願ＷＯ２００４／０７１４４０が、中心の６−メチルフェニル・コアの３−位に、シクロアルキルアミノカルボニル置換基を担持するアミド誘導体を開示した。しかし、この出願はチアゾリルに基づく化合物を開示しているが、その場合のチアゾール環には主として置換基を有するアミノ基で置換されている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明によると、式(Ｉ)：
【化１】
2007516979.tif 000002
[式中、
Ｑａはフェニルまたはヘテロアリールであり、またＱａはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノおよび(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルおよび(２−６Ｃ)アルキニルから選択される；また
【００１１】
Ｑｂはフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイルおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
【００１２】
上記定義のＱａまたはＱｂ上の置換基が２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含んでなる場合、該置換基はそれぞれの当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１つ以上の置換基を所望により担持し得る]
で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩が提供される。
【００１３】
本発明のさらなる側面によると、式(Ｉ)において、Ｑａがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａがハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、水素、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルおよび(２−６Ｃ)アルキニルから選択される；また
【００１４】
Ｑｂがフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイルおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
【００１５】
上記定義のＱａまたはＱｂ上の置換基が２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含んでなる場合、該置換基はそれぞれの当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１つ以上の置換基を所望により担持し得る；
化合物または医薬的に許容し得るその塩が提供される。
【００１６】
本明細書において、用語(１−６Ｃ)アルキルは、直鎖および分枝鎖のアルキル基、例えば、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルなどを含む。個々のアルキル基、例えば「プロピル」という記載は、直鎖のもののみに特定され；個々の分枝鎖アルキル基、例えば「イソプロピル」という記載は、分枝鎖のもののみに特定される。本明細書において、用語(３−６Ｃ)シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシを含む。個々のシクロアルキル、例えば「シクロペンチル」という記載は、その５員環のみに特定される。
【００１７】
理解すべきことは、上記定義の式(Ｉ)で示される化合物のあるものが、１個以上の不斉炭素原子により光学活性体またはラセミ体の形態で存在し得る限り、サイトカイン、特にＴＮＦを阻害する性質を有するかかる光学活性体またはラセミ体の形態も、本発明はその定義に含めることである。光学活性体の合成は当業者周知の標準的技法、例えば、光学活性の出発原料から合成するか、またはラセミ体の分割により実施し得る。同様に、ＴＮＦに対する阻害作用は後で述べる標準的な実験室技法を用いて評価し得る。
【００１８】
上記に言及した一般的な基などの適切な意義は以下に示すものである。
ＱａまたはＱｂの適切な意義は、それがヘテロアリールである場合、例えば、芳香族の５員もしくは６員の単環式環、９員もしくは１０員の二環式環または１３員もしくは１４員の三環式環であり、それぞれは酸素、窒素および硫黄から選択される５個までの環へテロ原子を有し、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソジベンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ−１,４−ジオキシニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾチイニル、フェノチアジニル、チアントレニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、アクリジニルまたはフェナントリジニルであり、好ましくはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリド[１,２−ａ]イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、より好ましくは、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリド[１,２−ａ]イミダゾリル、チアジアゾリルまたはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。
【００１９】
Ｑｂの適切な意義は、それがヘテロシクリルである場合、例えば、非芳香族の飽和もしくは部分的飽和の３員ないし１０員の単環式もしくは二環式環または５員ないし７員の単環式環であり、それぞれは酸素、窒素および硫黄から選択される５個までのへテロ原子を有し、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリジニル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニルまたはそのベンゾ誘導体、例えば、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニルおよびイソクロマニルであり、好ましくは、アゼチジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、モルホリノ、１,１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルまたはホモピペラジン−１−イルである。１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持するかかる基の適切な意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２,５−ジオキソピロリジニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２,６−ジオキソピペリジニルである。
【００２０】
ＱａまたはＱｂ上の、またはＲ１またはＲ２の様々な置換基の適切な意義は以下のとおりである：
ハロゲノ ： フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
(１−６Ｃ)アルキル ： メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチル；
(２−６Ｃ)アルケニル ： ビニルおよびアリル；
(２−６Ｃ)アルキニル ： エチニルおよび２−プロピニル；
(１−６Ｃ)アルコキシ ： メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル ： メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル；
Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル ： Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
【００２１】
Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル ： Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジエチルカルバモイル；
(２−６Ｃ)アルカノイル ： アセチルおよびプロピオニル；
(１−６Ｃ)アルキルアミノ ： メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノ；
ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ ： ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ；
ハロゲノ(１−６Ｃ)アルキル ： フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチルおよび２−ブロモエチル；
ヒドロキシ(１−６Ｃ)アルキル ： ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
(１−６Ｃ)アルコキシ(１−６Ｃ)アルキル ： メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
シアノ(１−６Ｃ)アルキル ： シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
アミノ(１−６Ｃ)アルキル ： アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルおよび３−アミノプロピル；
【００２２】
(１−６Ｃ)アルキルアミノ(１−６Ｃ)アルキル ： メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ(１−６Ｃ)アルキル ： ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ ： アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ ： ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミド；
カルボキシ(１−６Ｃ)アルキル ： カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピルおよび４−カルボキシブチル；
(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル(１−６Ｃ)アルキル ： メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピルおよび３−エトキシカルボニルプロピル；
(１−６Ｃ)アルキルチオ ： メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル ： メチルスルフィニル、エチルスルフィニルおよびプロピルスルフィニル；
(１−６Ｃ)アルキルスルホニル ： メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル；
Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル ： Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイル ： Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル。
【００２３】
Ｑｂ上の置換基が(３−６Ｃ)シクロアルキルである場合の適切な意義は、例えば、飽和の単環式３員ないし６員の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、より好ましくは、シクロプロピルである。
【００２４】
Ｑｂ上の置換基が(３−６Ｃ)シクロアルキル(１−６Ｃ)アルキルである場合の適切な意義は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチルであり、好ましくは、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり、より好ましくは、シクロプロピルメチルである。
【００２５】
式(Ｉ)で示される化合物の適切な医薬的に許容し得る塩は、例えば、十分に塩基性である式(Ｉ)で示される化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、ヘミフマル酸、コハク酸、ヘミコハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ジメタンスルホン酸、エタン−１,２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸または４−トルエンスルホン酸などの無機もしくは有機酸との酸付加塩である。
【００２６】
Ｑａ、Ｑｂ、Ｒ１およびＲ２のさらなる意義は以下のとおりである。かかる意義は適切な場合、本明細書においてこれまでにまたはこの先に定義する定義、請求項または態様のいずれについても使用し得る。
Ｑａはフェニルまたはヘテロアリールであり、またＱａはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノおよび(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
【００２７】
Ｑａはヘテロアリールであり、またＱａはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノおよび(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
Ｑａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノおよび(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
【００２８】
Ｑａはフェニルまたはヘテロアリールであり、またＱａはハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
Ｑａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
Ｑａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａはハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
【００２９】
Ｑａはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、またＱａはハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
Ｑａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａはヒドロキシおよびハロゲノから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
Ｑａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａはヒドロキシ、クロロおよびフルオロから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
Ｑａはフェニルであり、またＱａはヒドロキシ、クロロおよびフルオロから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
【００３０】
Ｑａはフェニルであり、またＱａは１個または２個のフルオロ置換基を所望により担持し得る。
Ｑａはハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持するフェニルである。
Ｑａはヘテロアリールであり、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持する。
Ｑａはフェニルまたはヘテロアリールであり、またＱａはフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
【００３１】
Ｑａはフェニルであり、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持する。
Ｑａはヘテロアリールであり、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持する。
Ｑａはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基を担持する。
Ｑａはフェニルまたはヘテロアリールであり、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基を担持する。
【００３２】
Ｑｂはフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
【００３３】
Ｑｂはフェニルまたはヘテロアリールであり、またＱｂは、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイルおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
【００３４】
Ｑｂ上の置換基が２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含んでなる場合、該置換基はそれぞれの当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１つ以上の置換基を所望により担持し得る。
【００３５】
Ｑｂはフェニルまたはヘテロアリールであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
【００３６】
Ｑｂはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリルまたはピリド[１,２−ａ]イミダゾリルであり、またＱｂがヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイルおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
【００３７】
Ｑｂ上の置換基が２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含んでなる場合、該置換基はそれぞれの当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１つ以上の置換基を所望により担持し得る。
【００３８】
Ｑｂはフェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、ピリド[１,２−ａ]イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
【００３９】
Ｑｂはフェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、ピリド[１,２−ａ]イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
【００４０】
Ｑｂはフェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、ピリド[１,２−ａ]イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、またＱｂはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルおよび(２−６Ｃ)アルキニルから選択される；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素および(１−６Ｃ)アルキルから選択される。
Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００４１】
本発明の特に新規の化合物は、例えば、以下のとおりである式(Ｉ)で示されるアミド誘導体、または医薬的に許容し得るその塩である：
(ａ) Ｑａはフェニルまたはヘテロアリールであり、またＱａはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノおよび(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；
【００４２】
Ｑｂはフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００４３】
(ｂ) Ｑａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またＱａはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノおよび(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；
【００４４】
Ｑｂはフェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、ピリド[１,２−ａ]イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００４５】
(ｃ) Ｑａはハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持するフェニルである；
Ｑｂはフェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、ピリド[１,２−ａ]イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、またＱｂはヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００４６】
(ｄ) Ｑａはフェニルであり、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持する；
Ｑｂはフェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、ピリド[１,２−ａ]イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、またＱｂはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を所望により担持し得る；また
Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００４７】
本発明の特に好適な化合物は、例えば、以下のとおりである：
３−{[４−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
３−{[３−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メチルベンズアミド；
４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；
４−(ベンジルオキシ)−３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
３−({４−[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
【００４８】
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
５−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)−２−フランカルボン酸メチル；
３−({４−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メトキシ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メトキシ−４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
【００４９】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−メチル−４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メトキシ]−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({３−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({３−メチル−４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
【００５０】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メトキシ]−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−メチル−４−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
５−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−２−メチルフェノキシ}メチル)−２−フランカルボン酸メチル；
３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({３−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[３−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
３−({３−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(４−メトキシピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
【００５１】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(１−ピリジン−２−イルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({３−[(４−メトキシピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({５−[(イソプロピルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
６−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ニコチン酸メチル；
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
【００５２】
６−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ピリジン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[６−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(６−{[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(６−{[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(１−オキシドピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(１,３−チアゾール−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(ピリミジン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
【００５３】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(３−メチルピリジン−２−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)メトキシ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(イソキノリン−１−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(キノリン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(１−ピリジン−２−イルエトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
【００５４】
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(５−シクロプロピル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−６−(ピリジン−２−イルメトキシ)ニコチンアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−({４−[(６−ブロモピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３,５−ジフルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(６−メチルピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(３−メチルピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリミジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリダジン−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({６−[(２−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド；
【００５５】
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド；
５−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[(４−{[４−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}ベンゾイル)アミノ]ベンズアミド；
または医薬的に許容し得るその塩。
【００５６】
式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用し得る既知の方法により製造され得る。適切な方法は、例えば、ＷＯ００／０７９８０に説明されている。式(Ｉ)で示される新規化合物の製造に使用する場合、かかる方法は本発明のさらなる特徴として提供されるものであり、以下の代表的な変法により説明される；この方法では特に断りのない限り、Ｑａ、Ｑｂ、Ｒ１およびＲ２は上記に定義した意味を有する。必要な出発原料は標準的な有機化学の手法により入手し得る。かかる出発原料の製造は以下の代表的な変法と関連して、また添付の実施例内に記載する。あるいは、必要な出発原料は、有機化学者の通常の技能内で説明される手法と同様の手法で入手し得る。
【００５７】
(ａ) 式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩は、式(II)：
【化２】
2007516979.tif 000003
で示される安息香酸またはその活性化誘導体と、式(III)：
【化３】
2007516979.tif 000004
で示されるアミンとを標準的なアミド結合形成条件下に反応させること(式中、Ｑａ、Ｑｂ、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、いずれの官能基も所望により保護されている)、および
(i) 保護基を除去すること；および
(ii) 所望により医薬的に許容し得る塩を形成すること；
により製造され得る。
【００５８】
式(II)で示される酸の適切な活性化誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル(例えば、酸と無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルとの反応により形成される塩化アシル)、混合酸無水物(例えば、酸と、クロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステルとの反応により形成される無水物)、活性化エステル(例えば、酸とペンタフルオロフェノールなどのフェノールとの反応により形成されるエステル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステルまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコール)、アシルアジド(例えば、酸とジフェニルホスホリルアジドなどのアジドとの反応により形成されるアジド)、シアン化アシル(例えば、酸とシアン化ジエチルホスホリルなどのシアニドとの反応により形成されるシアニド)、または酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応の生成物である。
【００５９】
反応は、好ましくは、適切な塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物または水素化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど、またはアルキルリチウムなどの有機金属塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウム、またはジアルキルアミノ−リチウム、例えば、リチウム・ジイソプロピルアミド、または、例えば、有機アミン塩基、例えばピリジン、２,６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまたはジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンなどの存在下で実施する。また、反応は、好ましくは、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、例えば、−７８℃ないし１５０℃の範囲の温度、常套的には環境温度近辺で実施する。
【００６０】
典型的には、有機溶媒(好ましくは、無水極性非プロトン性有機溶媒)中にて、極端ではない温度、例えば、−１０℃ないし４０℃の範囲、典型的には約２０℃の環境温度で、カルボジイミドカップリング試薬を使用する。
保護基は一般に問題の基を保護する方が適切である場合、文献記載の、または熟練した化学者既知の基から選択し得るし、また常套的な方法で導入することができる。保護基は問題の保護基を除去することが適切である場合、文献記載の、または熟練した化学者既知の常套的方法により除去することができる；かかる方法は当該分子内の他の基に与える障害を最少としつつ保護基を除去し得るように選択される。
【００６１】
保護基の具体例を便宜上以下に示すが、ここで「低級」、例えば、低級アルキルとはそれに当てはまる基が１個ないし４個の炭素原子を有することを意味する。理解されるであろうが、これらの例がすべてではないということである。保護基の除去方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様にそのすべてではない。保護基の使用およびその脱保護方法は、それを具体的に述べていなくとも、勿論、本発明の範囲内である。
【００６２】
カルボキシ保護基はエステル形成脂肪族もしくはアリール脂肪族アルコール基でもよく、またはエステル形成シラノール基でもよい(当該アルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む)。カルボキシ保護基の例は、直鎖もしくは分枝鎖(１−１２Ｃ)アルキル基(例えば、イソプロピル、tert−ブチル)；低級アルコキシ低級アルキル基(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基(例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール低級アルキル基(例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリルおよびtert−ブチルジメチルシリル；トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル)；および(２−６Ｃ)アルケニル基(例えば、アリルおよびビニルエチル)を含む。カルボキシ保護基の除去に特に適切な方法は、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素−触媒の加水分解を含む。
【００６３】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基(例えば、tert−ブチル)、低級アルケニル基(例えば、アリル)；低級アルカノイル基(例えば、アセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えば、tert−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えば、アリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ低級アルキルシリル(例えば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル)およびアリール低級アルキル(例えば、ベンジル)基を含む。
【００６４】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アラルキル基(例えば、ベンジルと置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルと２,４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル)；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(例えば、tert−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(例えば、アリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリルおよびtert−ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(例えば、メチリデン)；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基を含む。
【００６５】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適当な方法は、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については、酸−、塩基−、金属−または酵素−触媒の加水分解、ベンジルなどの基については水素化、またｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については光分解反応である。
読者には反応条件と試薬に関する一般的な指針として、上級有機化学(Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992)を引用する。また、読者には保護基に関する一般的な指針として有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Green and Wuts, published by John Wiley & Sons)を引用する。
【００６６】
式(II)に示される安息香酸は、対応するそのエステルを切断することにより製造され得る；該エステルは、前記定義の式(IV)：
【化４】
2007516979.tif 000005
(式中、Ｑａ、Ｑｂ、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである)
で示される酸またはその活性化誘導体と、式(Ｖ)：
【化５】
2007516979.tif 000006
(式中、Ｒは、例えば、低級アルキルまたはベンジルである)
で示されるアニリンとを上記定義の適切なアミド結合形成条件下に反応させることにより製造され得る。
【００６７】
典型的な条件は、式(IV)で示される化合物のカルボキシ基を活性化すること、例えば、有機溶媒中、環境温度でハロ試薬(例えば、塩化オキサリル)で処理して、ハロゲン化アシルを形成し、次いでこの活性化した化合物を式(Ｖ)のアニリンと反応させることを含む。官能基はいずれも保護し、必要により脱保護する。
【００６８】
(ｂ) 式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容されるその塩は、上記定義の式(IV)：
【化６】
2007516979.tif 000007
で示される酸またはその活性化誘導体と、式(VI):
【化７】
2007516979.tif 000008
で示されるアニリンとを標準的なアミド結合形成条件下に反応させること(式中、Ｑａ、Ｑｂ、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、いずれの官能基も所望により保護されている)、および
(i) 保護基を除去すること；および
(ii) 所望により医薬的に許容し得る塩を形成すること；
により製造され得る。
【００６９】
式(VI)で示されるアニリンは、実施例に説明する常套の手法を用いて対応するニトロ化合物を還元することにより製造され得る。典型的な反応条件は、触媒(例えば、パラジウム／炭素)の存在下、有機溶媒(好ましくは、極性プロトン性溶媒)の存在下に、好ましくは、例えば、約６０℃に加熱しながら、ギ酸アンモニウムまたは水素ガスを使用することを含む。官能基はいずれも保護し、必要により脱保護する。
【００７０】
(ｃ) 式(Ｉ)で示される化合物(式中、ＱａおよびＱｂ上の置換基は(１−６Ｃ)アルコキシもしくは置換(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノまたは置換(１−６Ｃ)アルキルアミノである)は、簡便には、上記定義の適切な塩基の存在下に、式(Ｉ)のアミド誘導体(式中、ＱａまたはＱｂ上の置換基はヒドロキシまたは適切な場合にはアミノである)をアルキル化することにより製造され得る。
【００７１】
反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下に実施する。反応は、簡便には、例えば、１０℃ないし１５０℃の範囲の温度、好ましくは２０℃ないし８０℃の範囲の温度で実施する。
【００７２】
適切なアルキル化剤は、例えば、技術上既知のヒドロキシをアルコキシもしくは置換アルコキシにアルキル化する試薬、またはメルカプトをアルキルチオにアルキル化する試薬、またはアミノをアルキルアミノもしくは置換アルキルアミノにアルキル化する試薬、またはヒドロキシをヘテロシクリルオキシにアルキル化する試薬、例えば、上記定義の適切な塩基の存在下でのハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化置換アルキル、例えば、塩化、臭化もしくはヨウ化(１−６Ｃ)アルキル、または塩化、臭化もしくはヨウ化置換(１−６Ｃ)アルキル、または塩化、臭化もしくはヨウ化へテロシクリルなどである。
【００７３】
(ｄ) ＱａまたはＱｂ上の置換基が(１−６Ｃ)アルカノイルアミノまたは置換(２−６Ｃ)アルカノイルアミノである式(Ｉ)の化合物は、ＱａまたはＱｂ上の置換基がアミノである式(Ｉ)の化合物をアシル化することにより製造され得る。
適切なアシル化剤は、例えば、技術上既知のアミノをアシルアミノにアシル化する試薬、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、塩化もしくは臭化(１−６Ｃ)アルカノイル、簡便には、上記定義の適切な塩基の存在下に、アルカン酸無水物もしくは混合無水物、例えば、無水酢酸などの(１−６Ｃ)アルカン酸無水物、または上記定義の適当な塩基の存在下にアルカン酸とハロゲン化(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、例えば、塩化(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルとの反応により形成される混合無水物である。一般に、アシル化は前記定義の適当な不活性溶媒または希釈剤の存在下に、例えば、−３０℃ないし１２０℃の範囲の温度、簡便には環境温度近辺で実施する。
【００７４】
(ｅ) Ｑｂ上の置換基が(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノである式(Ｉ)の化合物は、Ｑｂ上の置換基がアミノである式(Ｉ)の化合物と(１−６Ｃ)アルカンスルホン酸またはその活性化誘導体との反応により製造され得る。
(１−６Ｃ)アルカンスルホン酸の適切な活性化誘導体は、例えば、ハロゲン化アルカンスルホニル、例えば、該スルホン酸と無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルとの反応により形成される塩化アルカンスルホニルである。反応は好ましくは、上記定義の適切な塩基、特にピリジンの存在下に、上記定義の適切な不活性溶媒または希釈剤、特に塩化メチレン中で実施する。
【００７５】
(ｆ) ＱａまたはＱｂ上の置換基がアミノ(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ(１−６Ｃ)アルキルである式(Ｉ)の化合物は、Ｑｂ上の置換基が式−(１−６Ｃ)アルキレン−Ｚ(式中、Ｚは置換可能な基である)である式(Ｉ)の化合物と、適切なアミンとの反応により製造され得る。
適切な置換可能基Ｚは、例えば、フルオロ、クロロもしくはブロモなどのハロゲノ基、メタンスルホニルオキシなどの(１−６Ｃ)アルカンスルホニルオキシ基または４−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基などである。
反応は、簡便には、上記定義の適切な塩基の存在下に、また上記定義の適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下に実施する。反応は、簡便には、１０℃ないし１５０℃の範囲の温度、好ましくは５０℃近辺で実施する。
【００７６】
(ｇ) ＱａまたはＱｂ上の置換基がアミノ基である式(Ｉ)の化合物は、ＱａまたはＱｂ上の置換基がニトロ基である式(Ｉ)の化合物を還元することにより製造され得る。
典型的な反応条件は、触媒、例えば、パラジウム／炭素などの金属触媒の存在下に、ギ酸アンモニウムまたは水素ガスを使用することを含む。あるいは、例えば、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸または酢酸などの無機もしくは有機酸の存在下の鉄を使用する溶解金属還元を実施しうる。反応は、簡便には、有機溶媒(好ましくは、極性プロトン性溶媒)の存在下に、また好ましくは、加熱しながら、例えば、約６０℃に加熱して実施する。官能基はいずれも保護し、必要に応じて脱保護する。
以下の生物学的アッセイおよび実施例により、本発明を説明する。
【００７７】
[生物学的アッセイ]
以下のアッセイ法は、式(Ｉ)で示される化合物のｐ３８キナーゼ阻害作用、ＴＮＦ−阻害作用、および抗関節炎作用を測定するために使用することができる。
【００７８】
[インビトロ酵素アッセイ]
酵素ｐ３８キナーゼを阻害する試験化合物の能力を評価した。該酵素のｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームそれぞれに対する試験化合物の活性を定量した。
ヒト組換えＭＫＫ６(ジェンバンク受託番号Ｇ１２０９６７２)はイメージクローン４５５７８(Genomics, 1996, 33, 151)から単離され、文献(J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891)記載の手法と同様の手法を用いて、ｐＧＥＸベクター中、ＧＳＴ融合タンパク質の形態でタンパク質を製造するために利用された。ｐ３８α(ジェンバンク受託番号Ｇ５２９０３９)およびｐ３８β(ジェンバンク受託番号Ｇ１４６９３０５)は、ヒトリンパ芽球ｃＤＮＡ(ジェンバンク受託番号ＧＭ１４１６)およびヒト胎児脳ｃＤＮＡ[ギブコ・スーパースクリプトｃＤＮＡ合成キットを用い、ｍＲＮＡ(クロンテック、カタログ番号６５２５−１)から合成]から、それぞれ文献(J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227; Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926)記載の手法と同じ手法を用いて、ヒトｐ３８αおよびｐ３８β遺伝子の５'および３'末端用に設計したオリゴヌクレオチドを用い、ＰＣＲ増幅により単離した。
【００７９】
ｐ３８タンパク質アイソフォームは両方共大腸菌ＰＥＴベクター中で発現した。ヒト組換えｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームは、５'c-myc、６Ｈisタグ標識タンパク質として産生した。ＭＫＫ６およびｐ３８タンパク質は共に標準のプロトコールを用いて精製した；ＧＳＴ ＭＫＫ６はグルタチオン・セファロースカラムを用いて精製し、ｐ３８タンパク質はニッケル・キレートカラムを用いて精製した。
【００８０】
ｐ３８酵素は使用に先立ち、ＭＫＫ６と３０℃で３時間インキュベーションすることにより活性化した。不活性化大腸菌発現ＭＫＫ６は十分な活性を保持しており、ｐ３８アイソフォーム両方を完全に活性化した。ｐ３８αの場合、活性化培養物はｐ−３８α(１０mg／ml、５０μｌ)、ＭＫＫ６(１２mg／ml、５μｌ)、‘キナーゼ・バッファー'[５５０μｌ；トリスＨＣｌ(５０ｍＭ)、ＥＧＴＡ(０.１ｍＭ)、オルトバナジン酸ナトリウム(０.１ｍＭ)およびβ−メルカプトエタノール(０.１％)を含有するバッファー、ｐＨ７.４]、Ｍg[７５μｌ；１００ｍＭ−Ｍg(ＯＣＯＣＨ３)２]およびＡＴＰ(１ｍＭ、７５μｌ)を含有していた。ｐ３８βの場合の活性化培養物は、上記と同様であり、例外としてｐ３８β酵素(３.０５mg／ml、８２μｌ)および５１８μｌの‘キナーゼ・バッファー'を含有していた。ｐ３８αおよびｐ３８β活性化培養物は新鮮なものとして、または分割して使用し、−８０℃で保存した。
【００８１】
試験化合物はＤＭＳＯに可溶化(１００ｍＭ)し、ＤＭＳＯでの１：３段階希釈はポリプロピレンプレート(コースター(Costar)３３６５)中で実施した。次いで、化合物の希釈液は‘キナーゼ・バッファー'中に１：１０で希釈し、１０μｌをマイクロタイター・アッセイプレート(コースター３５９６)に移した。対照のウエルには１０μｌ(キナーゼ・バッファー中１：１０希釈液)ＤＭＳＯを容れた。‘キナーゼ・アッセイ・ミックス'[３０μｌ；ミエリン塩基性タンパク質(シグマＭ−１８９１；‘キナーゼ・バッファー'中の６.６６mg／ml溶液０.５ml)、活性化ｐ３８α酵素(３.８μｌ)および‘キナーゼ・バッファー'(２.５５ml)]を次いで加えた。各プレートの対照ウエルには、上記の‘キナーゼ・アッセイ・ミックス'(ｎ＝６、複製)を容れるか、または活性化ｐ３８酵素をキナーゼバッファーに置き換えた‘キナーゼ・アッセイ・ミックス'(ｎ＝６、複製)を容れた。次いで、‘標識したＡＴＰ'をすべてのウエルに加えた[１０μｌ；５０μＭ−ＡＴＰ、５μＣi３３ＰＡＴＰ(アマシャム・インターナショナル、カタログ番号ＡＨ９９６８)および５０ｍＭ−Ｍg(ＯＣＯＣＨ３)２]。ｐ３８βの場合、２３μｌの活性化ｐ３８酵素および‘キナーゼ・バッファー'(２.５３ml)を‘キナーゼ・アッセイ・ミックス'に加えた。試験化合物の最終濃度は２.４μＭ〜０.００１μＭであった(ｎ＝２、複製)。マイクロタイタープレートは環境温度で(ゆるやかに攪拌しながら)６０分間インキュベートし、反応は２０％トリクロロ酢酸(ＴＡＣ)(５０μｌ)の添加により停止した。沈殿タンパク質はパッカード・フィルターメート収集装置によりフィルタープレート(パーキンエルマー６００５１７４)上に捕捉し(２％ＴＣＡ洗浄)、次いでこれを一夜乾燥し、２５μｌのマイクロシンチ(MICROSCINT)Ｏ(パッカードＯ６０１３６１１)を各ウエルに加えた。プレートはトップ・カウント・シンチレーション・カウンターにて計測した。用量応答曲線は自家用自動データ解析パッケージおよびオリジン曲線適合パッケージにより作成した。
【００８２】
[インビトロ細胞に基づくアッセイ]
(i) ＰＢＭＣ
ＴＮＦα産生を阻害する試験化合物の能力は、ヒト末梢血単核細胞を用いて評価した；該単核細胞はリポ多糖(ＬＰＳ)で刺激したとき、ＴＮＦαを合成し、分泌する。
【００８３】
末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)は、ヘパリン添加(１０単位／mlヘパリン)ヒト血液から、密度遠心分離(リンホプレップ(LymphoprepTM)(ニコメッド(Nucomed))により単離した。単核細胞は１％熱不活性化ヒトＡＢ血清(シグマＨ−１５１３)添加「培地」[ＲＰＭＩ１６４０培地(シグマＲ０８８３)；５０単位／mlペニシリン、５０μｇ／mlストレプトマイシンおよび２ｍＭグルタミン含有]に再懸濁した。化合物は２０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに可溶化し、これを「培地」に１：１００で希釈し、段階希釈は１％ＤＭＳＯを含有する「培地」にて実施した。ＰＢＭＣ(２.２×１０５細胞／１６０μｌ培地)を種々濃度の試験化合物(二重培養)または１％ＤＭＳＯを含有する２０μｌの培地(対照ウエル)と共に、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター(コーニング３５９５；９６穴平底組織培養プレート)にて３７℃で３０分間培養した。「培地」に可溶化した２０μｌのリポ多糖[ＬＰＳ大腸菌０１１１：Ｂ４(シグマＬ−４１３０)、最終濃度０.１μｇ／ml]を複数の適切なウエルに加えた。２０μｌの培地を「培地のみ」の対照ウエルに加えた。６つの「ＬＰＳのみ」対照と６つの「培地のみ」対照を各９６穴プレートに含めた。
【００８４】
試験化合物はＴＮＦα阻害活性について、最終濃度用量範囲２０μＭ〜０.０００１μＭとして試験した。各試験には既知ＴＮＦαインヒビター、すなわち、ｐ３８ＭＡＰＫインヒビター、ＳＢ２０３５８０(Lee, J.C., et al (1994) Nature 372 p739-746)を含めた。プレートを３７℃で２４時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、その後、各ウエルから上清１００μｌを取り出し、−８０℃で保存した(９６穴丸底プレート；コーニング３７９９)。ＴＮＦαのレベルはヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ(Ｒ＆Ｄシステム対合抗体、ＭＡＢ６１０およびＢＡＦ２１０を使用)を使用し、各サンプルにて決定した。
【数１】
2007516979.tif 000009
【００８５】
(ii) ヒト全血
ＴＮＦα産生を阻害する試験化合物の能力は、ヒト全血アッセイでも評価した。ヒト全血はＬＰＳで刺激したとき、ＴＮＦαを分泌する。
ヘパリン添加(１０単位／mlヘパリン)ヒト血液はボランティアから得た。全血１６０μｌを９６穴丸底プレート(コーニング３７９９)に加えた。化合物は１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに可溶化し、これを「培地」[ＲＰＭＩ１６４０培地(シグマ)；５０単位／mlペニシリン、５０μｇ／mlストレプトマイシンおよび２ｍＭグルタミン含有]に１：１００で希釈し、引き続く段階希釈は１％ＤＭＳＯを含有する「培地」にて実施した。各試験濃度のもの２０μｌを適切なウエルに加えた(三重培養)(最終濃度用量範囲１０μＭ〜０.０００１μＭ)。１％ＤＭＳＯ含有ＲＰＭＩ培地２０μｌを対照ウエルに加えた。
【００８６】
２０μｌのＬＰＳ(最終濃度１０μｇ／ml)を添加する前に、プレートを３７℃(加湿インキュベーター)で３０分間インキュベートした。培地を対照ウエルに加えた。６つの「ＬＰＳのみ」対照と６つの「培地のみ」対照を各９６穴プレートに含めた。既知ＴＮＦα合成／分泌インヒビターを各試験に含めた。プレートを３７℃(加湿インキュベーター)で６時間インキュベートした。プレートを遠心分離(２０００ｒｐｍ、１０分間)し、血漿８０μｌを取り出し、−８０℃で保存した(コーニング３７９９プレート)。ＴＮＦαレベルは、Ｒ＆Ｄシステムズ社の対合抗体(カタログ番号ＭＡＢ６１０およびＢＡＦ２１０)を用いて、ＥＬＩＳＡにより測定した。
【００８７】
[インビボ評価]
試験化合物がインビボでＴＮＦα合成を阻害する能力を、ラットのリポ多糖(ＬＰＳ)負荷モデルにて評価した。簡単に説明すると、化合物はＬＰＳ負荷に先立つ適切な時点で、メスのウイスター・アルダリー・パーク(Alderley Park)(ＡＰ)ラット(８０〜１００ｇ)に経口投与した(１００〜０.３mg／ｋｇ／２０％ＤＭＳＯ(シグマＤ−２６５０)／６０％ＰＧ４００(フイッシャー・サイエンティフィックＰ／３６７６／０８)／２０％無菌脱イオン水；１群あたり６匹)。対照群(１群あたり１０匹)には媒体のみを投与した。ＬＰＳ(ＬＰＳ大腸菌０１１１：Ｂ４；シグマＬ−４１３０)は静脈内投与した(３０μｇ／０.２ml無菌生理食塩水(フェニックス・ファルマ(Phoenix Pharma Ltd))。対照群には０.２mlの無菌生理食塩水を負荷した。血液は６０分後に麻酔動物から採取し、血清は環境温度での２時間のインキュベーションと遠心分離の後に単離した(サーステット(Sarstedt)血清分離器１mlミクロチューブ、ref４１.１５００.００５)。血清サンプルはＴＮＦα含量をＥＬＩＳＡ(Ｒ＆Ｄシステムズ・ラットＴＮＦαクアンティカイン(Quantikine)キット；カタログ番号ＳＲＴＡ００)により定量するまで−８０℃に保存した。％阻害ＴＮＦαは以下のように計算した：
１００−[(化合物処理−食塩水対照)/(ＬＰＳ対照−食塩水対照)×１００]
【００８８】
[抗関節炎剤としての試験]
化合物はラットのストレプトコッカス細胞壁誘発関節炎モデル(ＳＣＷ)において活性を試験した[さらなる情報については文献(Carlson, R.P. and Jacobsen, P.B. (1999) ラットにおけるアジュバントとストレプトコッカス細胞壁誘発関節炎、炎症のインビトロモデル。eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland)参照]。
【００８９】
簡単に説明すると、メスのルイス・ラット(１６０−１８０ｇ)に対し、無菌生理食塩水２０μｌ中のストレプトコッカス細胞壁(リー・ラボ(Lee Labs)、ＰＧ−ＰＳ１００Ｐ)を左踵に関節内投与することで感作した。応答性は３日後に評価し、動物を無作為に分けた。関節炎は１００μｇのｓｃｗ(無菌生理食塩水５００μｌ中)を静脈内注射することにより感作した２１日後(０日とする)に誘発された。化合物は疾患発症前(−１日)または発症後(＋１日)に経口投与した(１日１回５０−１mg／ｋｇ)(４ml／ｋｇ)(１試験群あたり動物１０匹；媒体０.５％(w/v)ＨＰＭＣおよび０.１％(w/v)ポリソルベート８０)。対照動物(ｎ＝１０)には媒体のみを投与した。媒体を投与した“非誘発”対照動物も含めた(１群５匹)。動物は−１日から毎日体重測定し、また踵についても−１日から毎日、ベルニエール(Vernier)カリパーによりその径を測った。６日目の終了時点で、左後肢を取り除き、１０％ホルマリンに固定して組織学的評価を行った。
【００９０】
式(Ｉ)で示される化合物の薬理学的性質は、予測されるように構造の変化と共に変わるが、一般に、式(ａ)の化合物は１μＭ未満の濃度で、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βを５０％以上阻害する。本発明で試験した化合物の場合、有効投与量では生理学的に許容できない毒性は観察されなかった。
以下の表は、本発明による代表的な選択化合物について、ならびにＷＯ００／０７９８０に開示されている比較化合物ＸについてのＩＣ５０の数値を示す：
【００９１】
【表１】
2007516979.tif 000010
【００９２】
本発明のさらなる側面によると、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩を、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面によると、サイトカインが介在する疾患の処置に使用する医薬組成物であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩を、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物が提供される。
【００９３】
本発明の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬もしくは軟カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシル)、局所使用(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液)、噴射吸入による投与(例えば、微細化粉末または液状エーロゾル)、吸気吸入による投与(例えば、微細化粉末として)または非経腸投与(例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内投与用の無菌水性もしくは油性溶液または直腸投与用の坐剤として)に適する形態であり得る。
【００９４】
本発明組成物は技術上周知の常套の医薬成分を用いる常套の手法により入手し得る。従って、経口使用を企図する組成物は、例えば、１種以上の着色剤、芳香剤および／または保存剤を含有し得る。
単回投与形態を製造するための１種以上の成分と組合わせる有効成分の量は、処置すべき主体および特定の投与経路により、必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与を企図する剤形は、一般に、例えば、０.５mgないし０.５ｇの活性剤を適切な常套の量の成分(全組成物の約５ないし約９８重量パーセントと変わり得る)を含有する。
【００９５】
本発明の式(Ｉ)で示される化合物について、治療または予防を目的とする場合の投与量は、動物または患者の症状の性質と重篤度、年齢と性別、および投与経路により、周知の医薬の原理に従って、当然に変わるであろう。
【００９６】
治療または予防の目的で式(Ｉ)で示される化合物を使用する場合、一般には、例えば、体重１kgあたり０.５mgないし７５mgの範囲の１日用量となるように、要すれば分割投与として投与する。非経腸ルートを採用する場合、一般に、より低用量で投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、体重１ｋｇあたり０.５mgないし３０mgの範囲の用量を一般に用いる。同様に、吸入による投与の場合、例えば、体重１kgあたり０.５mgないし２５mgの範囲の用量を一般に用いる。しかし、経口投与では錠剤の形態が好ましい。典型的に、単位投与形態は本発明化合物を約１mgないし５００mg含有する。
【００９７】
本発明のさらなる側面によると、ヒトまたは動物の身体を治療により処置する方法に使用する化合物または医薬的に許容し得るその塩が提供される。
本発明のさらなる側面によると、医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用が提供される。
本発明のさらなる側面によると、サイトカインが介在する医学的症状の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【００９８】
本発明のさらなる側面によると、サイトカインが介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を温血動物に投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる側面によると、サイトカインが介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩のサイトカイン阻害量を、その治療の必要な温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【００９９】
さらなる側面において、本発明はサイトカインの産生または作用が介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩のサイトカイン阻害量を、その治療の必要な温血動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる側面においては、温血動物におけるサイトカインの産生または作用を阻害する方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩のｐ３８キナーゼ阻害量を、その治療の必要な温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１００】
さらなる側面において、本発明はＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が介在する疾患または医学的症状の処置に使用する医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用を提供する。
さらなる側面において、本発明はＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
さらなる側面において、本発明はＴＮＦが介在する疾患または医学的症状の処置に使用する医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用を提供する。
さらなる側面において、本発明はＴＮＦが介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
さらなる側面において、本発明はＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の阻害に使用する医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用を提供する。
さらなる側面において、本発明はＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の阻害方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
さらなる側面において、本発明はＴＮＦの阻害に使用する医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用を提供する。
さらなる側面において、本発明はＴＮＦを阻害する方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
さらなる側面において、本発明はｐ３８キナーゼが介在する疾患または医学的症状の処置に使用する医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩を提供する。
さらなる側面において、本発明はｐ３８キナーゼが介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
さらなる側面において、本発明はｐ３８キナーゼ阻害作用を生じさせるために使用する医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用を提供する。
さらなる側面において、本発明はｐ３８キナーゼ阻害作用を提供する方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
さらなる側面において、本発明は関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置に使用するための医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用を提供する。
さらなる側面において、本発明は関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
式(Ｉ)で示される化合物は、サイトカイン、とりわけＴＮＦおよびＩＬ−１の阻害が有益である病状の処置に使用する他の薬物および治療法と組合わせて使用することができる。例えば、式(Ｉ)で示される化合物は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置に使用する薬物および治療法と組合わせて使用することができる。
【０１０８】
例えば、式(Ｉ)で示される化合物はサイトカインを阻害するその能力により、ある種の炎症性および非炎症性疾患の処置に有用である；該疾患は現在シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)、例えば、インドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムなどで処置されている。本発明の式(Ｉ)の化合物をＮＳＡＩＤと同時に投与すると、治療効果を生じるために必要な後者の薬物の量を低減させることができる。これによって、胃腸管作用などのＮＳＡＩＤによる好ましくない副作用の可能性が低下する。従って、本発明のさらなる特徴によると、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩と、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド抗炎症薬および医薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に、または混合してなる医薬組成物が提供される。
【０１０９】
式(Ｉ)で示される化合物はまた酵素５−リポキシゲナーゼのインヒビターなど、抗炎症剤と共に使用し得る。
式(Ｉ)で示される化合物は、関節リウマチなどの処置において、抗関節炎剤、例えば、金、メトトレキセート、ステロイド類およびペニシラミンなどと組合わせて、また変形性関節症などの症状においてステロイド類と組合わせて、使用し得る。
【０１１０】
式(Ｉ)で示される化合物はまた分解性疾患、例えば、変形性関節症において、軟骨保護剤、抗分解剤および／または修復剤(ジアセルヘイン(Diacerhein)など)、ヒアルロン酸製剤(ハイアラン(Hyalan)、ルマロン(Rumalon)、アルテパロン(Arteparon)など)、グルコサミン塩(アントリル(Antril)など)と共に投与する。
式(Ｉ)で示される化合物は喘息の処置において、抗喘息剤、例えば、ステロイド剤、気管支拡張剤およびロイコトリエンアンタゴニストなどと組合わせて使用し得る。
【０１１１】
特に、炎症性疾患である関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息およびアレルギー性鼻炎の場合には、本発明化合物を、抗ＴＮＦモノクローナル抗体(レミケード(Remicade)、ＣＤＰ−８７０など)およびＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子(エンブレル(Enbrel.reg))などのＴＮＦ−αインヒビター、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２インヒビター(ピロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸類：メフェナム酸などのフェナメート類；インドメタシン、スリンダク、アパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン類、アスピリンなどのサリチレート類など)、ＣＯＸ−２インヒビター(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど)、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸もしくは経口金剤などと組合わせ得る。
【０１１２】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、ロイコトリエン生合成インヒビター、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)インヒビターまたは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト(例えば、ジロートン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−tert−ブチルフェノール・ヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０などのピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０などの２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹｘ１００５などのインドールおよびキノリン化合物；などとの組合せに関する。
【０１１３】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、ロイコトリエンＬＴＢ.sub４.、ＬＴＣ.sub４.、ＬＴＤ.sub４.およびＬＴＥ.sub４.に対するレセプターアンタゴニストとの組合せに関する；該アンタゴニストは、Ｌ−６５１,３９２などのフェノチアジン−３−オン；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラスト(ontazolast)などのベンゾキサラミン類；ＢＩＩＬ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシイミドアミド類；およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukst)、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(iralukast)(ＣＧＰ−４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５などの化合物からなる群より選択される。
【０１１４】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、アイソフォームＰＤＥ４Ｄのインヒビターを含むＰＤＥ４インヒビターとの組合せに関する。
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、セチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン(azelastine)およびクロルフェニラミンなどの抗ヒスタミンＨ.sub１.レセプターアンタゴニストとの組合せに関する。
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、胃保護Ｈ.sub２.レセプターアンタゴニストとの組合せに関する。
【０１１５】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、α.sub１.−およびα.sub２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮因子交感神経興奮剤、例えば、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン(phenylephrine)、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン(naphazoline)、塩酸オキシメタゾリン(oxymetazoline)、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、および塩酸エチルエピネフリンなどとの組合せに関する。
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、抗コリン作動薬、例えば、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化オキシトロピウム(oxitropium bromide)、ピレンゼピン(pirenzepine)およびテレンゼピン(telenzepine)などとの組合せに関する。
【０１１６】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、β.sub１.−ないしβ.sub４.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタイン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールなどとの組合せ、またはテオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンタニン、クロモグリカン酸ナトリウム、またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１１７】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)類似体との組合せに関する。
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフランカルボン酸モメタゾンなどとの、全身性副作用を低減した組合せに関する。
【０１１８】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、マトリックス・メタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)のインヒビター、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゲラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ、とりわけ、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１２)およびＭＭＰ−１２との組合せに関する。
【０１１９】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、ケモカイン・レセプター機能の他のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)、およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてのＣＸ３ＣＲ１との組合せに関する。
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、ビラセプト、ＡＺＴおよびファムシクロビルなどの抗ウイルス剤、およびバラント(Valant)などの抗敗血症化合物との組合せに関する。
【０１２０】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、心臓血管用剤、例えば、カルシウムチャンネルブロッカー、スタチンなどの脂質低下剤、フィブレート、β−ブロッカー、Ａceインヒビター、アンギオテンシン−２レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤などとの組合せに関する。
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、抗うつ剤などのＣＮＳ剤(セルトラリン(sertraline)など)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢインヒビター(セレギン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)など)、タスマールなどのcomＰインヒビター、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再吸収インヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経細胞一酸化窒素シンターゼのインヒビター)、および抗アルツハイマー用薬、例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリフォネート(metryfonate)などとの組合せに関する。
【０１２１】
本発明はなおさらに式(Ｉ)で示される化合物と、(i)トリプシンインヒビター；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)インヒビター；(iv)ＩＭＰＤＨインヒビター；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子インヒビター；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼインヒビター；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター；(ix)キニン−Ｂ.sub１.−およびＢ.sub２.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼインヒビター、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント(talnetant))、およびＤ−４４１８からなる群より選択されるタキキニンＮＫ.sub１.およびＮＫ.sub３.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択されるエラスターゼインヒビター；(xxi)ＴＮＦ？変換酵素インヒビター(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発型一酸化窒素シンターゼインヒビター(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞に発現される走化性誘起作用物質受容体−相同性分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組合せに関する。
【０１２２】
式(Ｉ)で示される化合物は、骨粗しょう症用剤、例えば、ロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはホソマックス(fosomax)など、および免疫抑制剤、例えば、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートなどと組合わせても使用し得る。
式(Ｉ)で示される化合物はまた、変形性関節症の処置用の既存の治療薬と組合わせても使用し得る。組合せに使用する適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピクロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸類；メフェナム酸などのフェナメート類；インドメタシン、スリンダク、アパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン類；アスピリンなどのサリチレート類；セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなどのＣＯＸ−２インヒビター；コルチコステロイドおよびヒアルガンなどのヒアルロン酸、シンバイス(synvise)およびＰ２Ｘ７レセプターアンタゴニストなどの鎮痛剤および関節内治療剤と組合わせて使用し得る。
【０１２３】
式(Ｉ)で示される化合物はまた、癌処置用の既存の治療剤と組合わせて使用することもできる。組合せに使用する適切な薬剤は以下のとおりである：
(i) 医療腫瘍学に使用される抗増殖／抗新生物薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、フルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキシド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシン・アラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン(gemcitabine)およびパクリタキセル(タキソール；登録商標))；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンなどのアントラサイクリン)；抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン(vinorelbine)などのビンカ・アルカロイド、およびタキソールおよびタキソテレなどのタキソイド)；およびトポイソメラーゼ・インヒビター(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類、アマサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
【０１２４】
(ii) 細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン(goserelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)およびエクゼメスタン(exemestane))および５α−リダクターゼ、例えば、フィナステリド(Finasteride)；
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットなどのメタロプロティナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能のインヒビター)；
【０１２５】
(iv) 成長因子機能のインヒビター、例えば、かかるインヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば、抗−erbb２抗体トラスツズマブ(trastuzumab)[ハーセプチン(Herceptin(商標))]および抗−erbb１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／スレオニンキナーゼインヒビター、例えば、表皮増殖因子ファミリーのインヒビター(例えば、ＥＧＦＲファミリー・チロシンキナーゼインヒビター、例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib)、ＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)、例えば、血小板由来成長因子ファミリーのインヒビター、および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーのインヒビターを包含する；
【０１２６】
(v) 血管内皮増殖因子の作用を阻害するなどの抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)[アバスチン(Avastin(商標))]、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されたような化合物)、および他のメカニズムにより作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ３機能のインヒビターおよびアンギオスタチン)；
【０１２７】
(vi) 血管傷害剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
(vii) アンチセンス治療剤、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗rasアンチセンスなどの上記掲載の標的を目標とする治療剤；
【０１２８】
(viii) 遺伝子治療法は、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロリダクターゼ酵素を用いるなどのＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線治療に対する患者の寛容性を増大させる方法などを包含する；および
(ix) 免疫学的治療方法は、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエキソビボおよびインビボ方法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを形質移入する方法、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用する方法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を使用する方法、および抗イディオタイプ抗体を使用する方法などを包含する。
【０１２９】
投与量を固定して製剤化する場合、かかる組合せ製品は本明細書に記載の投与量範囲内の式(Ｉ)で示される化合物と、承認された投与範囲内の他の医薬的に活性な薬剤とを採用する。組合せ製剤が不適切な場合、連続的に使用することも考慮される。
式(Ｉ)で示される化合物は(ヒトを含む)温血動物で使用する治療薬としての価値を第一義とするが、サイトカインの作用を阻害することの必要な場合にも有用である。従って、新しい生物試験の開発に使用するための、また新しい医薬品探索に使用するための薬理学的標準としても有用である。
【０１３０】
ここで以下の非制限的実施例により本発明を説明するが、特に断りのない限り以下のとおりとする：
(i) 操作は特に断りのない限り、環境温度、すなわち、１７℃ないし２５℃の範囲の温度で、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下に実施した；
(ii) 蒸発はロータリーエバポレーションにより減圧下に実施し、後処理は濾過による残留固形物除去後に実施した；
(iii) カラム・クロマトグラフィー(フラッシュ手法による)および中圧液体クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)は、Ｅ.メルク(ダルムシュタット、ドイツ)から入手したメルク・キーゼルゲルシリカ(製品番号９３８５)またはメルク・リクロプレップＲＰ−１８(製品番号９３０３)逆相シリカで実施するか、または高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)はＣ１８逆相シリカで、例えば、ダイナマックス(Dynamax)Ｃ−１８ ６０Å分取逆相カラムで実施した；
【０１３１】
(iv) 収量は説明のためにのみ示すが、必ずしも最大取得量ではない；
(v) 本発明の式(Ｉ)で示される化合物の構造は、核磁気共鳴(ＮＭＲ)およびマススペクトル技法により確認した；高速原子衝撃(ＦＡＢ)質量スペクトルデータは、プラットホーム分光光度計により取得し、適切な場合、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを収集した；ＮＭＲ化学シフト値はデルタスケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルはバリアン・ジェミニ２０００分光光度計を用いて３００ＭＨｚの場の強さで操作するか、またはブルーカーＡＭ２５０分光光度計を用いて２５０ＭＨｚの場の強さで操作し、決定した]；以下の略号を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；br、幅広；
【０１３２】
(vi) 融点は未補正であるが、メトラーＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装置により決定した；また
(vii) 以下の略号を使用した：
ＤＭＡ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸・Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルアミン
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＥＤＡＣ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド
【実施例１】
【０１３３】
３−{[４−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
４−ベンジルオキシ安息香酸(１１.０ｇ、４８mmol)とＤＣＭ(１００ml)との溶液に、０℃で塩化オキサリル(８.４ml、９６mmol)を加え、次いで、ＤＭＦ(２滴)を加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、白色固体を得た；これをＤＣＭ(５０ml)に溶かした。得られる溶液を、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(７.６１ｇ、４０mmol)、ピリジン(７.７６ml、９６mmol)およびＤＣＭ(１００ml)からなる攪拌溶液に０℃で少しずつ添加した。得られる混合物を室温で２時間攪拌した。固形物を濾取し、ＤＣＭで３回洗浄し、標題化合物(１３.９ｇ、８７％)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.60 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.39 (m, 6H), 7.63 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)；マススペクトル: M+H+ 399。
【０１３４】
出発原料として使用した３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは以下のように調製した：
Ａ) 塩化４−メチル−３−ニトロベンゾイル(２０ｇ)と塩化メチレン(２００ml)との攪拌溶液に、０℃で、シクロプロピルアミン(７.６２ml)とトリエチルアミン(２８ml)との混合物を加えた。混合物を室温に至らしめ、さらに１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。沈殿した固体を濾取し、イソヘキサンで洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)してＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−ニトロベンズアミド(２２.９ｇ)を無色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.67 (d, 1H); マススペクトル：M+H+ 221。
【０１３５】
Ｂ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ニトロベンズアミド(２２.９２ｇ)、１０％パラジウム／炭素(２ｇ)および無水アルコール(５００ml)からなる懸濁液を水素雰囲気下に１６時間激しく攪拌した。反応混合物を珪藻土(セライト；登録商標)で濾過し、濾液を蒸発乾固させて、標題化合物(１７.１ｇ)を無色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.09 (d, 1H); マススペクトル： M+H+ 191。
【実施例２】
【０１３６】
実施例１に記載した手法と同様の手法に従い、適切な出発原料を塩化オキサリル、次いで、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドと反応させて、表１に記載の化合物を得た。
【表２】
2007516979.tif 000011
【０１３７】
注  記
ａ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 7H), 7.62 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)；マススペクトル：M-H- 399.
ｂ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.63 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 429。
【０１３８】
出発原料として用いた４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ安息香酸は以下のように調製した：
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸(５ｇ、３０mmol)とＴＨＦ(１５ml)との攪拌溶液に、水酸化ナトリウム(３ｇ)と水(３７.５ml)との溶液を加えた。得られる混合物を０℃に冷却し、塩化ベンジル(４.１ml、３４.８mmol)とＴＨＦ(１５ml)の溶液を加えた。得られる混合物を室温に至らしめ、次いで、７０℃に１８時間、さらに９０℃に４時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させた。残留する水性混合物をイソヘキサンで洗浄し、次いで、２Ｍ塩酸溶液で酸性とした。得られる沈殿を濾取し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥して標題化合物(５.７６ｇ、７４％)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.83 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.55 (dd, 1H), 12.69 (m, 1H); マススペクトル：M-H- 257。
【０１３９】
ｃ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.84 (s, 1H); マススペクトル：M+H+ 415。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.42 (m, 7H), 7.65 (dd, 1H), 7.83 (m, 3H), 8.41 (d, 1H), 9.97 (s, 1H) ); マススペクトル： M+H+ 419。
【０１４０】
出発原料として用いた４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ安息香酸は、４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ安息香酸の調製に使用した手法と同様の手法を用いて、４−ヒドロキシ−３−フルオロ安息香酸から調製した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 5.24 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.71 (m, 2H); マススペクトル： M-H- 245。
【実施例３】
【０１４１】
４−(ベンジルオキシ)−３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ベンズアミド
４−(ベンジルオキシ)−３−クロロ安息香酸(１.５ｇ、５.７３mmol)とＤＭＦ(１１.５ml)との溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(２.２ｇ、１１.５mmol)、ヒドロキシベンズトリアゾール(１.５５ｇ、１１.５mmol)およびＮ−メチル−モルホリン(２.２８ml)を加え、次いで、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.０９ｇ、５.７３mmol)を加えた。得られる混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を蒸発させた。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、得られる沈殿を濾取し、希塩酸、次いで、飽和炭酸カリウム水溶液で洗い、次いで、ジエチルエーテル中で摩砕し、標題化合物(２.０ｇ、８１％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.01 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 435。
【０１４２】
出発原料として用いた４−(ベンジルオキシ)−３−クロロ安息香酸は、４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ安息香酸の調製に使用した手法と同様の手法を用いて、４−ヒドロキシ−３−クロロ安息香酸から調製した(実施例２の注記ｂ)項)。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 5.21 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H); マススペクトル： M-H- 261。
【実施例４】
【０１４３】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド(５００mg、１.６１mmol)とＤＭＦ(２.５ml)との攪拌溶液に、炭酸カリウム(４４６mg、３.２２mmol)を加えた。得られる混合物を室温で１５分間攪拌した。２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩(２９１mg、１.７８mmol)を加え、得られる混合物を５０℃で１８時間、攪拌加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液(１５ml)と酢酸エチル(５ml)を加えた。得られる混合物を２０分間攪拌した。固体を濾取し、飽和炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルおよびイソヘキサンで洗い、乾燥して標題化合物(４２５mg、６０％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.00 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 401。
【０１４４】
出発原料として用いたＮ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドは以下のように調製した：
３−{[４−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１１.５ｇ、２８.８mmol)とメタノール(２５０ml)との攪拌溶液に１０％パラジウム／炭素(１.１ｇ)をアルゴン下に加えた。アルゴン雰囲気を水素(風船)と置き換え、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を珪藻土(セライト；登録商標)で濾過し、濾液を蒸発乾固させて標題化合物(８.２６ｇ、９２％)を無色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 309。
【実施例５】
【０１４５】
実施例１に記載した手法と同様の手法を用い、適切な出発原料を反応させて、表２に記載の化合物を得た。
【表３】
2007516979.tif 000012
【０１４６】
【表４】
2007516979.tif 000013
【０１４７】
注  記
ａ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.39 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 406。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 402。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 404。
【０１４８】
ｄ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.95 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 441。
ｅ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 8.38 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 9.94 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 441。
ｆ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.88 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 422。
【０１４９】
ｇ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.26 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 420。
ｈ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 407。
ｉ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.88 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 447。
【０１５０】
ｊ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.87 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 440。
ｋ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.99 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 408。
【０１５１】
出発原料として使用するＮ−シクロプロピル−３−[(３−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドは、Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドの調製に用いた手法と同様の手法により、３−{[３−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドから調製した(実施例４の方法の部)。生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.37 (dd, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.80 (d, 2H); マススペクトル： M-H- 309。
【０１５２】
ｌ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.67 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.99 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 422。
ｍ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.98 (m, 1H); マススペクトル： M+H+ 402。
ｎ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 442。
【０１５３】
ｏ) 生成物は以下のデータを示した：マススペクトル：M-H- 407。
ｐ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 409。
ｑ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.98 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 432。
【０１５４】
出発原料として使用するＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミドは、Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドの調製に用いた手法と同様の手法により、４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メトキシベンズアミドから調製した(実施例４の方法の部)。生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 341。
【０１５５】
ｒ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 8.42 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 10.04 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 438。
ｓ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (m, 4H), 8.36 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.81 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 416。
出発原料として使用するＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミドは、Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドの調製に用いた手法と同様の手法により、４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−メチルベンズアミドから調製した(実施例４の方法の部)。生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.02 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 325。
【０１５６】
ｔ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 2.86 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.83 (m, 4H), 8.37 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.84 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 422。
ｕ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 2.68 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 436。
ｖ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.43 (m, 1H), 9.84 (m, 1H); マススペクトル： M+H+ 434。
【０１５７】
ｗ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 423。
ｘ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.87 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 463。
ｙ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.84 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 10.04 (m, 1H); マススペクトル： M+H+ 420。
【０１５８】
出発原料として使用するＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミドは、Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドの調製に用いた手法と同様の手法により、４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ベンズアミドから調製した(実施例４の方法の部)。生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.60 (m, 1H); マススペクトル： M-H- 327。
ｚ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 9.99 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 440。
【０１５９】
aa) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.95 (m, 1H); マススペクトル： M+H+ 438。
ab) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 425。ac) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 8.37 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 9.94 (m, 1H); マススペクトル： M-H- 424。
【０１６０】
ad) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.91 (td, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.91 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 459。
ae) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.98 (m, 1H); マススペクトル： M+H+ 436。
出発原料として使用する３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−ヒドロキシベンズアミドは、Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドの調製に用いた手法と同様の手法により、４−(ベンジルオキシ)−３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ベンズアミドから調製した(実施例４の方法の部)；ただし、溶媒としてメタノールの代わりに酢酸エチルを使用した。生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.79 (m, 1H); マススペクトル： M-H- 343。
【０１６１】
af) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 424。
ag) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 449。
ah) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 482。
【０１６２】
ai) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.83 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 416。
aj) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.40 (s, 1H); マススペクトル： M+Na+ 501。
ak) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.35 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); マススペクトル： M+H+  460。
出発原料として使用する２−クロロメチルニコチン酸メチルは文献(Chem. Ber. (1987) 120, 649)に従い、調製した。
【実施例６】
【０１６３】
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(４−メトキシピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド(２００mg、０.６４mmol)、４−メトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン(５００mg、３.６mmol)および乾燥ＴＨＦ(２５ml)からなる攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリブチルホスフィン(５００mg、２.５mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(５００mg、２.５mmol)を順次加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をシリカカラム・クロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出して、標題化合物(１００mg)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.40 (broad s, 1H), 9.80 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 432。
出発原料として使用する４−メトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンは、文献(J. Med. Chem. (1995) 38, 4910)に従い調製した。
【実施例７】
【０１６４】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３,５−ジフルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３,４,５−トリフルオロベンズアミド(１００mg、０.２９mmol)、２−ピリジニルメタノール(４００μｌ)、カリウムｔ−ブトキシド(３２mg、０.２９mmol)およびＮＭＰ(６００μｌ)からなる混合物を電子レンジ中、１８０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を希クエン酸水溶液で洗った。酢酸エチルを蒸発させ、不純物を含む生成物を得た。これをシリカカラム・クロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出した。溶媒を蒸発させ、得られる残渣を酢酸エチルに溶かし、希塩酸で抽出した。水性抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、次いで酢酸エチルで抽出して、標題化合物(２９mg、２３％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.84 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 10.14 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 436。
【０１６５】
出発原料として使用するＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３,４,５−トリフルオロベンズアミドは以下のように調製した：
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.０６ｇ、５.５８mmol)とＤＭＦ(１１ml)との溶液に、トリフルオロ安息香酸(０.９８３mg、５.５８mmol)、ＨＯＢＴ(１.５１ｇ、１１.２mmol)およびＥＤＡＣ塩酸塩(２.１４ｇ、１１.２mmol)を加え、得られる混合物を１６時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、標題化合物(１.７０ｇ、８８％)を濾取した。
【実施例８】
【０１６６】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(３−メチルピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド
ＤＣＭ(５ml)中、(３−メチルピリジン−２−イル)メタノール(１５７mg、１.２７２mmol)に、塩化チオニル(２００μｌ)を加え、その混合物を４時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固させた。残渣に、アセトニトリル(５ml)中のＮ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド(１９７mg、０.６３６mmol)および炭酸カリウム(１７６mg、１.２７mmol)を加え、得られる化合物を１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を減圧下に濃縮した。ジエチルエーテル中、ＤＣＭで沈殿させ、標題化合物(２７０mg)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.39 (m, 2H), 9.81 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 416。
【実施例９】
【０１６７】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリミジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
標題化合物は実施例８の調製法に従い、２−ピリミジンメタノールとＮ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドから調製し、固体(１４９mg、５８％)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.83 (m, 2H), 9.80 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 403。
【実施例１０】
【０１６８】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリダジン−３−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
３−ピリダジニルメタノール(１４０mg、１.２７mmol)とＤＣＭ(５ml)との溶液に、塩化チオニル(１０３μｌ、１.４２mmol)を加え、得られる混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで、残渣にＤＭＳＯ(４ml)中、Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド(１９７mg、０.６３６mmol)、炭酸セシウム(６２１mg、１.９１mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(２３５mg、０.６３６mmol)を加え、得られる混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸ２０ｇのカラムに加え、生成物をメタノールで溶出した。減圧下に濃縮し、粗製の生成物を得て、これをさらにシリカカラム・クロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％メタノール／１％水酸化アンモニウムＳＧ０.８８／酢酸エチルで溶出した。蒸発させ、ＤＣＭとジエチルエーテルでトリチュレートし、濾取し、標題化合物(１５mg、５.９％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.24 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 401。
【実施例１１】
【０１６９】
Ｎ−シクロプロピル−３−({３−[(４−メトキシピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[(３−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド(２００mg、０.６mmol)とアセトニトリル(５０ml)との攪拌溶液に、無水炭酸カリウム(２２０mg、１.５９mmol)および４−メトキシ−２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩(１５０mg、０.７５mmol)を加えた。混合物を１６時間攪拌還流し、次いで、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、ゴム状物質を得た。これを酢酸エチル／メタノール(１９：１、２０ml)に溶かし、シリカのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／メタノール(９：１)で溶出して、標題化合物(２５０mg、９０％)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (d, 1H); マススペクトル： M+H+ 432。
出発原料として使用する４−メトキシ−２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩は、文献(J. Med. Chem. (1995)38, 4913)に従い調製した。
【実施例１２】
【０１７０】
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(５−ベンジルオキシピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド(１.０ｇ、１.９７mmol)および氷酢酸(１０ml)の攪拌溶液に、ＨＢr溶液(酢酸中４８％；３０ml)を加えた。２５℃で６時間後、溶液をエーテル(１００ml)で希釈し、得られる沈殿を濾取、乾燥して標題化合物(６１０mg、６２％)を淡黄色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.787.84 (m, 3H), 8.00 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 9.86 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 418。
出発原料として使用するＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(５−ベンジルオキシピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミドは、Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド(実施例１４)の調製に使用した手法に従い、５−ベンジルオキシピリジン−２−イルメタノール(J. Med. Chem. (1977), 20, 1261 に従って調製)およびＮ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドから調製した。
【実施例１３】
【０１７１】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(１−オキシドピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド(２００mg、０.５mmol)をジクロロメタン(５０ml)に溶かし、３−クロロ過安息香酸(８５％、２００mg)を加えながら攪拌した。この溶液を２５℃で１時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、標題化合物(１２０mg)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6 ) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 9.84 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 418。
【実施例１４】
【０１７２】
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド(３.１ｇ、１０mmol)と乾燥ＴＨＦ(２００ml)の攪拌溶液に、２５℃で[５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−イル]メタノール(２.４ｇ、１１mmol)、トリフェニルホスフィン(２.９ｇ、１１mmol)およびアザジカルボン酸ジ−tert−ブチル(２.６ｇ、１１mmol)を加えた。この溶液を１６時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル／メタノール(１９：１、５０ml)に溶かし、シリカのクロマトグラフィーにより精製して、５〜２０％メタノール／酢酸エチル勾配により溶出して、標題化合物(３.８ｇ、７６％)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.20 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 504。
【０１７３】
出発原料として使用する[５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−イル]メタノールは以下のように調製した：
酢酸[５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−イル]メチル(６.５ｇ、２５.７mmol)とエタノール(１００ml)の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム(１.２ｇ、３０mmol)を加え、その混合物を１時間還流した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を水(１００ml)と酢酸エチル(１００ml)に分配した。有機層を分離し、乾燥、蒸発させて、標題化合物(５.４ｇ、９９％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.84 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 5.19 (t, 1H), 5.28 (broad t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.18 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 212。
【０１７４】
出発原料として使用する酢酸[５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−イル]メチルは、以下のように調製した：
５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)−２−メチルピリジン・１−オキシド(１０ｇ、４７.４mmol)と無水酢酸(１００ml)との溶液を２時間、還流下に攪拌した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、５０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出して油状物(６.８ｇ、５７％)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 2.12 (s, 3H), 3.94-4.10 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 8.32 (d, 1H); マススペクトル： M+H+ 254。
【０１７５】
出発原料として使用する５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)−２−メチルピリジン・１−オキシドは、以下のように調製した：
５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)−２−メチルピリジン(２０ｇ、０.１mol)とジクロロメタン(２００ml)との攪拌溶液に、３−クロロ過安息香酸(〜８０％過酸、２４ｇ、０.１１mol)を１０分間で少しずつ添加した。混合物を１時間攪拌し、２Ｎの水酸化ナトリウム(１００ml)で２回洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、標題化合物(１５.４ｇ、７３％)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.24 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.16 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H); マススペクトル： M+H+ 212。
【０１７６】
出発原料として使用する５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)−２−メチルピリジンは以下のように調製した：
２−メチル−５−ヒドロキシピリジン(１６.０ｇ、０.１４７mol)と乾燥ＤＭＦ(１００ml)との攪拌溶液に、２５℃で、水素化ナトリウム(６０％油中懸濁液、６.０ｇ、０.１５mol)を１０分間で少しずつ添加した。この混合物に、２−ブロモメチル−１,３−ジオキソラン(１６.０ml、０.１５４mol)を加え、得られる混合物を１００℃に１２時間加熱し、２５℃に冷却し、氷水(４００ｇ)で希釈した。生成物をジエチルエーテル(４００ml)に抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて標題化合物(２５ｇ、８７％)を油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 2.50 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 6H), 5.27 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H); マススペクトル： M+H+ 196。
【実施例１５】
【０１７７】
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(１,３−ジオキソラン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド(１.０ｇ、２mmol)とメタノール(２０ml)との攪拌溶液に、塩酸(３６％水溶液)を加えた。２時間後、この溶液を２Ｎの水酸化ナトリウム(５５ml)を加えて塩基性とした。沈殿を濾取し、ＴＨＦ(１００ml)に溶かし、次いで、ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、２ml、４mmol)、チタニウムイソプロポキシド(３ml、１０mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２.２ｇ、１０mmol)を加えながら攪拌した。１６時間後、混合物を２Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性とし、１０分間攪拌した後、上層を傾斜により除去した。下層はＴＨＦ(５０ml)と攪拌し、再度傾斜した；上層を併合して硫酸マグネシウムで乾燥した。標題化合物はシリカで、０〜３０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより単離し、ゴム状物質(１２０mg)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.60 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.82 (t, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 489。
【実施例１６】
【０１７８】
５−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリジン−２−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１で記載した方法に従い、５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドから調製した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); マススペクトル： M+Na+ 424。
【実施例１７】
【０１７９】
標題化合物は、実施例４で記載した方法に従い、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドおよび２−クロロメチルピリジン塩酸塩から調製した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 10.14 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 403。
出発原料として使用するＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドは、３−{[４−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドからＮ−シクロプロピル−３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドを調製するために使用した方法(実施例４の方法の部)に従い、５−(ベンジルオキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。
【実施例１８】
【０１８０】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピラジン−２−カルボキサミド
２−ピリジニルメタノール(３００μＬ)に６０％水素化ナトリウム油中分散液(２０mg、１.３９mmol)を不活性雰囲気下に加え、その混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、ＮＭＰ(６００μＬ)を、さらに５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ピラジンカルボキサミド(１００mg、０.３０３mmol)を加え、得られる混合物を４８時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭに分配した。ＤＣＭを蒸発させ、ジエチルエーテルとイソヘキサンで沈殿させ、濾取して標題化合物(２５mg、２０％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 404。
【０１８１】
出発原料として使用する５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ピラジンカルボキサミドは以下のように調製した：
５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸(１ｇ、１.１４mmol)に、オキシ塩化リン(１０ml)と五塩化リン(４.９１ｇ)を加えた。最初の反応が終息した後、混合物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。この混合物を冷却し、ギ酸(３４７ml、９.１９mmol)を加えて、過剰の五塩化リンをすべてオキシ塩化リンに変換し、次いで過剰のオキシ塩化リンを注意深く蒸発させた。残渣をＤＣＭ(５０ml)に溶かした。トリエチルアミン(１０ml)と３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.３０７ｇ)を加え、得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を２０ｇのシリカ・クロマトグラフィー・カラムで、２０％メタノール／１％水酸化アンモニウムＳＧ０.８８／酢酸エチルで溶出して精製した。粗製の生成物をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、蒸発乾固させて標題化合物(１.２４ｇ、５２.６％)を、固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.18 (m, 1H), 10.44 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 329。
【実施例１９】
【０１８２】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−６−(ピリジン−２−イルメトキシ)ニコチンアミド
２−ピリジニルメタノール(１ml)に６０％水素化ナトリウム油中分散液(１２２mg、３.０５mmol)を不活性雰囲気下に加え、得られる混合物を室温で１０分間攪拌した；次いで、これを６−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ニコチンアミド(３３４mg、１.０２mmol)、ヨウ化銅(I)およびコリジン(３ml)からなる混合物に加えた。得られる混合物を室温で３０分間、次いで１００℃で４時間攪拌した。この混合物を室温に冷やし、酢酸エチルを加え、混合物を濾過した。減圧下に濾液を濃縮し、シリカカラム・クロマトグラフィーにより、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して、精製した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物(１０５.６mg、２６％)を無色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.29 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.99 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 403。
【０１８３】
出発原料として使用する６−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ニコチンアミドは以下のように調製した：
塩化６−クロロニコチニル(７.５ｇ、４２.６１mmol)とＤＣＭ(１２５ml)との氷冷した溶液に、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(５ｇ、２６.３１mmol)、トリエチルアミン(１１.３０ml、８１.０７mmol)およびＤＣＭ(１２５ml)からなる混合物を加えた。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。減圧下に有機相を濃縮し、残渣をジエチルエーテルとイソヘキサンでトリチュレートし、濾取して標題化合物(１０.５６ｇ)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 328。
【実施例２０】
【０１８４】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド
２−ピリジニルメタノール(２５８μｌ、２.６７mmol)とＴＨＦ(５０ml)との溶液を氷浴で０℃に冷やし、これにリチウム・ヘキサメチルジシラジド(１Ｍ／ＴＨＦ溶液、２.６７ml、２.６７mmol)を滴下し、得られる混合物を０℃で３０分間攪拌した。Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミド(１ｇ、２.６７mmol)を加え、得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水とＤＣＭに分配した。有機相を減圧下に濃縮し、アセトニトリルから結晶化して、標題化合物(１３２mg、１２％)を無色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.16 (s, 2H), 10.16 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 404。
【０１８５】
出発原料として使用するＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミドは以下のように調製した：
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキサミド(３.０４ｇ、８.８２mmol)とメタノール(１６０ml)との混合物を氷浴にて０℃に冷却し、これにオクソン(登録商標)(１１.９３ｇ、１９.４０mmol)と水(５７ml)との溶液を１０℃以下の温度に維持しながらゆっくりと加え、得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を塩水で洗い、減圧下に濃縮して標題化合物(２.３８５ｇ、７２％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.54 (s, 2H), 10.56 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 373。
【０１８６】
出発原料として使用するＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキサミドは、以下のように調製した。
２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボン酸(１.５０ｇ、８.８２mmol)、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.６８ｇ、８.８２mmol)およびＤＭＦ(７.５ml)からなる溶液に、ＨＡＴＵ(３.６９ｇ、９.７０mmol)とＤＩＰＥＡ(４.３０ml、２６.４６mmol)を加え、得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、減圧濃縮して標題化合物(３.０４ｇ、１００％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 9.12 (s, 2H), 10.18 (m, 1H); マススペクトル： M-H- 341。
【０１８７】
出発原料として使用する２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボン酸は以下のように調製した：
２−(メチルチオ) −５−ピリミジンカルボン酸エチル(２.６８ｇ、１３.５３mmol)とエタノール(１８.６ml)との溶液に、水酸化カリウム(１.３０４ｇ、２３.２８mmol)を加え、得られる混合物を室温で２０分間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。次いで、水相を希塩酸水溶液で酸性とし、得られる固体を濾取し、標題化合物(１.９６ｇ、８５.２％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.58 (m, 3H), 9.01 (s, 2H), 13.54 (m, 1H)。
【０１８８】
出発原料として使用する２−(メチルチオ) −５−ピリミジンカルボン酸エチルは以下のように調製した。
４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル(５ｇ、２１.４９mmol)とＴＨＦ(２５ml)との溶液に、亜鉛粉末(４.２１３ｇ、６４.４６mmol)を注意深く加え、得られる混合物を加熱還流した。氷酢酸(１.２３ml、２１.４９mmol)を加え、反応混合物を攪拌し、６時間加熱した。混合物を冷却し、珪藻土(セライト；登録商標)にて濾過し、濾液を蒸発乾固して固体残渣を得、これをＤＣＭとイソヘキサンでトリチュレートした。濾液を蒸発乾固して標題化合物(２.６８ｇ、６３％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 9.03 (s, 2H)。
【実施例２１】
【０１８９】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(イミダゾ [１,２−ａ]ピリジン−２−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミド(１２０mg、０.３２mmol)、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−メタノール(４８mg、０.３２mmol)、炭酸カリウム(４４mg、０.３２mmol)およびＴＨＦ(５ml)からなる混合物を６７℃に３.５時間加熱した。この混合物を室温に冷やし、ＤＣＭと水に分配し、層分離した。水層をＤＣＭで抽出し、併合した有機抽出液を乾燥(ＭgＳＯ４)し、濾過、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。この物質をシリカカラム・クロマトグラフィーにより、０〜８％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出して精製し、標題化合物(３３mg、２３％)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.17 (s, 2H), 10.16 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 441, M+H+ 443。
【０１９０】
出発原料として使用するイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−メタノールは以下のように調製した；
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル(５００mg、２.６３mmol)とＴＨＦ(１０ml)との混合物に、５℃で、１ＭのＬiＡlＨ４／ＴＨＦ(２.６３ml、２.６３mmol)をアルゴン下に滴下した。混合物を５℃で１時間攪拌し、次いで酢酸エチル(５ml)を加えて反応をクエンチし、さらに１５分間攪拌した。この混合物をＤＣＭと水に分配し、層分離した。有機層を塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ４)し、濾過、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。この物質をシリカカラム・クロマトグラフィーにより、０〜１０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出して精製し、標題化合物(１３０mg、３３％)を無色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3); 3.30 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.77 (t, 1H), 7.16 (1H, dt), 7.54 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.08 (d, 1H)。
【実施例２２】
【０１９１】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド
チアゾール−４−メタノール(７９mg)とＴＨＦ(１ml)との溶液に、アルゴン下０℃で、１Ｍのリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド／ＴＨＦ(０.３５ml)を加えた。３０分後に、ＴＨＦ(３ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミド(１２７mg、０.３４mmol)を加え、反応液を室温として５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を塩水で洗い、乾燥(Ｎa２ＳＯ４)して濃縮した。残渣は１２ｇのシリカカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーにより、０〜５％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出して精製し、標題化合物(３１mg、２３％)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 7.36, (d, 1H) 7.67 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.14 (m, 2H), 10.14 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 410。
【０１９２】
出発原料として使用するチアゾール−４−メタノールは以下のように調製した：
チアゾール−４−カルボン酸エチル(２２４mg)とＴＨＦ(４ml)との溶液を０℃に冷却し、これに水素化リチウムアルミニウム(１ＭのＴＨＦ溶液、１.５ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を攪拌し、１時間で室温とした。酢酸エチル(２０ml)を反応混合物に加え、次いで、水(１ml)、２ＭのＮaＯＨ溶液(２ml)、さらに水(３ml)を加えた。形成された沈殿をセライト(登録商標)で濾去した。濾液を濃縮し、標題化合物(１５０mg、９２％)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 4.12 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。
【実施例２３】
【０１９３】
実施例２２に記載の手法と同様の手法により、適切な出発原料をＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミドと反応させ、表３に記載した化合物を得た。
【０１９４】
【表５】
2007516979.tif 000014
【０１９５】
注  記
ａ) 生成物は以下のデータを示した：マススペクトル：M+H+ 410。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.50 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.71 (d, 2H), 9.05 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 405。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した：マススペクトル：M+H+ 407。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した：マススペクトル：M+H+ 421。
ｅ) 生成物は以下のデータを示した：マススペクトル：M+H+ 421。
ｆ) 生成物は以下のデータを示した：マススペクトル：M+H+ 418。
ｇ) 生成物は以下のデータを示した：マススペクトル：M+H+ 457。
ｈ) 生成物は以下のデータを示した：マススペクトル：M+H+ 454。
ｉ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.15 (s, 2H), 10.12 (s, 1H); マススペクトル：M+H+ 421。
ｊ) 生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.18 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 458。
ｋ) 生成物は以下のデータを示した：マススペクトル：M+H+ 418。
【実施例２４】
【０１９６】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(１−ピリジン−２−イルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
ＤＣＭ(２０ml)中、３−{[４−(ヒドロキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１５０mg、０.４８４mmol)に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(９３７mg、１.４５mmol)および１−ピリジン−２−イルエタノール(４５mg、０.３６３mmol)を加えた。アゾジカルボン酸ジエチル(１２６mg、０.７２６mmol)を次いで滴下した。反応液を室温で１７時間攪拌し、次いで濾過し、その濾液を蒸発させた。粗製残渣は溶出液として酢酸エチル／イソヘキサン(５〜１００％)を用いるフラッシュシリカ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(２２mg、１１％)を無色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.64 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 5.60 (q, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.75 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 416。
【０１９７】
出発原料として使用する１−ピリジン−２−イルエタノールは以下のように調製した。
１−ピリジン−２−イルエタノン(６００mg、３.１８mmol)とメタノール(１０ml)に、ポリマーに担持した水素化ホウ素ナトリウム(３.０ｇ、９.９２mmol)を加え、反応液を室温で７２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させて、１−ピリジン−２−イルエタノール(６３０mg、定量的)を無色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.38 (d, 3H), 4.71 (q, 1H), 5.30 (br, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.47 (1H, d); マススペクトル： M+H+ 192。
【実施例２５】
【０１９８】
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド
６−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ニコチン酸メチル(２００mg、０.４３６)とＴＨＦ(１０ml)との溶液に、ＬiＡlＨ４(３３mg、０.８７１mmol)を加えた。追加のＴＨＦ(７ml)を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。グロウバー塩(Ｎa２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ)(１.０ｇ、３.１１mmol)を加え、反応液をさらに１６時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をメタノール(４０ml)で洗った。濾液を蒸発させ、得られる粗製物質をＳＣＸカートリッジにより精製して、標題化合物(１５０mg、８０％)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.59 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 432。
【実施例２６】
【０１９９】
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド
６−({４−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ニコチン酸メチル(３００mg、０.６５４)とＴＨＦ(１０ml)との溶液に、３Ｍの臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液(０.５４ml、１.６２mmol)を０℃で滴下し、得られる混合物を環境温度に至らしめながら攪拌した。３時間後、反応液は室温となり、これに３Ｍの臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液(０.５４ml、１.６２mmol)を滴下した。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(１５ml)を注意しながら加えた。混合物をＤＣＭ(３×２０ml)で抽出し、有機層を併合して、濾過し、濾液を蒸発させた。得られる粗製の生成物を、酢酸エチルを溶出液とするシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、生成物と相当するメチルケトンとの混合物を得た。これをＤＣＭ(５ml)に溶かし、ポリマーに担持したトシルヒドラジン(４００mg、１.０７mmol)と酢酸(１滴)とを加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応液にＭＰカーボネート(２７５mg、０.７５１mmol)を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗った。濾液と洗液とを併合し、蒸発させて標題化合物(６５mg、２２％)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.88 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 460。
【実施例２７】
【０２００】
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド
ＤＣＭ(１０ml)中、Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド(１００mg、０.２３２mmol)に、デス−マーチン ペルヨージナン(１９７mg、０.４６４mmol)を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液をＤＣＭ(４０ml)で希釈し、２ＮのＮaＯＨ(３×１５ml)、次いで飽和塩水(２０ml)で洗った。アルデヒドのＤＣＭ溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下に濃縮して、約１０mlとした。この溶液にジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、０.１３ml、０.２６０mmol)、酢酸(２滴)、およびチタニウム・イソプロポキシド(１３２mg、０.４６４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１２３mg、０.５８０mmol)を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。水(４滴)を加え、反応液を蒸発乾固した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物(３０mg、２８％)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.88 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 459。
【実施例２８】
【０２０１】
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({５−[(イソプロピルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド
実施例２７に記載した手法と同様の手法により、Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミドを酸化し、得られるアルデヒドをイソプロピルアミンと反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.00 (d, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 473。
【実施例２９】
【０２０２】
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド
３−{[４−(ヒドロキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１００mg、０.３２３mmol)、[６−(ブロモメチル)ピリジン−２−イル]メタノール(７１mg、０.３５５mmol)および炭酸カリウム(４９mg、０.３５５mmol)をアセトニトリル(３ml)中で混合し、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液を電子レンジ中１００℃に１０分間加熱した。水(１０ml)を加え、混合物をＤＣＭ(３×１５ml)で抽出した。有機層を併合し、蒸発させて白色固体を得た。これをＤＣＭでトリチュレートし、標題化合物(８０mg、５８％)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 9.82 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 432。
【実施例３０】
【０２０３】
６−([４−[([５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ピリジン−２−カルボン酸メチル
３−{[４−(ヒドロキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(２００mg、０.６２６mmol)、ピリジン(１６４mg、０.７１０mmol)および炭酸カリウム(９８mg、０.７１０mmol)をアセトニトリル(６ml)中で混合し、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液を電子レンジ中１００℃に２０分間加熱した。水(１０ml)を加え、混合物をＤＣＭ(３×２０ml)で抽出した。有機層を併合し、蒸発させて白色固体を得た。これをＤＣＭでトリチュレートし、標題化合物(２２０mg、７４％)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.05 (m, 4H), 8.38 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 460。
【実施例３１】
【０２０４】
Ｎ−シクロプロピル−３−[(４−{[６−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンズアミド
ＴＨＦ(５ml)中、６−([４−[([５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ピリジン−２−カルボン酸メチル(１３９mg、０.３０３mmol)に、０℃で、３Ｍの臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液(０.４４ml、１.３２mmol)を滴下した。混合物は融解氷浴中で攪拌した。３時間後、反応液を室温とし、３Ｍの臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液(０.５０ml、１.５０mmol)を滴下した。反応液を室温で７２時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(１５ml)を注意しながら加えた。混合物をＤＣＭ(３×２０ml)で抽出し、有機層を併合し、濾過して濾液を蒸発させた。粗製の固体をＤＣＭ(５ml)に溶かし、ポリマーに支持したトシルヒドラジド(１００mg、０.２６８mmol)と酢酸(２滴)を加え、混合物を１時間攪拌した。反応液を濾過し、固体をメタノール(１０ml)で洗浄し、濾液と洗液とを併合し、蒸発乾固した。得られる粗製の生成物は、酢酸エチル／イソヘキサン(５０〜１００％)を溶出液とするシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(４７mg、３４％)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.81 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 460。
【実施例３２】
【０２０５】
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(６−{[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド
ＤＭＡ(４ml)中、６０％ＮaＨ／鉱油懸濁液(２５mg、０.６２５mmol)に、Ｎ,Ｎ−ジエチルエタノールアミン(２４mg、０.２０５mmol)を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した。３−[(４−{[６−(ブロモメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(７７mg、０.１５５mmol)とＤＭＡ(２ml)との溶液を反応液に滴下し、これを室温で１時間攪拌した。水(１ml)を加えて反応をクエンチし、分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物(２９mg、３５％)を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 0.96 (t, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); マススペクトル：M+H+ 531。
【０２０６】
出発原料として使用する３−[(４−{[６−(ブロモメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、以下のように調製した：
還流下のアセトニトリル(２０ml)中、３−{[４−(ヒドロキシ)ベンゾイル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.５０mg、４.８４mmol)および炭酸カリウム(３.３４ｇ、２４.２mmol)に、２,６−ビス(ブロモメチル)ピリジン(５.１３ｇ、１９.４mmol)とアセトニトリル(１０ml)との溶液を２５分間で添加した。反応液を室温に冷やし、水(２０ml)を加えた。混合物をＤＣＭ(３×３０ml)で抽出し、有機層を併合し、蒸発させて固体を得た。これを酢酸エチルでトリチュレートして、３−[(４−{[６−(ブロモメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.４４９ｇ、６１％)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル：M+H+ 494, 496 Br パターン。
【実施例３３】
【０２０７】
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(６−{[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド
実施例３２に記載した手法と同様の手法により、２−ジメチルアミノエタノールを３−[(４−{[６−(ブロモメチル)ピリジン−２−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドと反応させて、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 503。
【実施例３４】
【０２０８】
Ｎ−シクロプロピル−３−{[４−({６−[(２−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−２−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド(１００mg、０.２１mmol)、２−メトキシエチルアミン(５００μＬ)およびＮＭＰ(５００μＬ)からなる混合物を電子レンジ中、１９０℃に９０分間加熱した。冷却した反応混合物をシリカカートリッジに通し、イソヘキサン、次いで酢酸エチルで溶出して粗製の生成物を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物(３６mg)を固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.61 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.84 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 475。
【実施例３５】
【０２０９】
Ｎ−シクロプロピル−３−({４−[(６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−２−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−４−メチルベンズアミド
実施例３４に記載した手法と同様の手法により、２−ジメチルアミノエチルアミンを、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミドと反応させて、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.38 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.83 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 488。
【実施例３６】
【０２１０】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド塩酸塩
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド(２０mg、０.０５mmol)とＤＣＭ／メタノール(１：１)(２.０ml)との溶液に、塩酸(０.０５mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 404, M+Na+ 428。
【実施例３７】
【０２１１】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド臭化水素酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミドを臭化水素酸と反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 404, M+Na+ 428。
【実施例３８】
【０２１２】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド・メタンスルホン酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−({４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミドをメタンスルホン酸と反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H); マススペクトル： M-H- 404, M+Na+ 428。
【実施例３９】
【０２１３】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド塩酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミドを塩酸と反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 401。
【実施例４０】
【０２１４】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド硫酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミドを硫酸と反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.80 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 401。
【実施例４１】
【０２１５】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを塩酸と反応させて、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.84 (m, 5H), 8.40 (m, 2H), 8.83 (m, 1H), 10.07 (br s, 1H); マススペクトル： M+H+ 420。
【実施例４２】
【０２１６】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド臭化水素酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを臭化水素酸と反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 4H), 8.17 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 9.92 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 420。
【実施例４３】
【０２１７】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド・メタンスルホン酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドをメタンスルホン酸と反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 8.25 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 9.95 (s, 1H); マススペクトル： M+H+ 420。
【実施例４４】
【０２１８】
２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリミジン−５−カルボキサミド臭化水素酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリミジン−５−カルボキサミドを臭化水素酸と反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); マススペクトル： M-H- 458。
【実施例４５】
【０２１９】
２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリミジン−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}ピリミジン−５−カルボキサミドをメタンスルホン酸と反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H); マススペクトル： M-H- 458。
【実施例４６】
【０２２０】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−カルボキサミド臭化水素酸塩
実施例３６に記載した手法と同様の手法により、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピリジン−２−カルボキサミドを臭化水素酸と反応させ、標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.34 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.82 (m, 1H), 10.13 (s, 1H); M+H+ 403。
【国際調査報告】
2007516979.tif 000020
2007516979.tif 000021
2007516979.tif 000022