(57)【要約】  本願発明は、性機能不全、特に併発の低活動性的欲求障害（HSDD）を伴う女性の性的興奮障害（FSAD）の治療のための、5HT1a作動薬と組み合わせた環状グアノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
性機能不全を治療するための薬剤の製造における5HT1a作動薬と組み合わせたPDE5阻害剤の使用。
【請求項２】
前記機能不全が、FSD、FSAD、HSDD、FOD、及びMEDから選ばれる、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
FSAD及び併発の深刻なHSDDを患う対象のFSAD及びHSDDを治療するための薬剤の製造における5HT1a作動薬と組み合わせたPDE5阻害剤の使用。
【請求項４】
併発の深刻なHSDDを患う対象のFSADを治療するための薬剤の製造における5HT1a作動薬と組み合わせたPDE5阻害剤の使用。
【請求項５】
前記PDE5阻害剤が、以下の群：
5-[2-エトキシ-5-（4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル）フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2',1'：6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオール（IC-351）；
2-[2-エトキシ-5-（4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル）-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル）；及び
5-[2-エトキシ-5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、又は5-（5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル）-3-エチル-2-（1-エチル-3-アゼチジニル）-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、並びに医薬として許容されるその塩、
から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６】
前記PDE5阻害剤が、5-[2-エトキシ-5-（4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル）フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）（別名1-[[3-（6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル）-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジン）、及び医薬として許容されるその塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７】
前記PDE5阻害剤がクエン酸シルデナフィルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項８】
前記5HT1a作動薬が、アルファ−アドレナリン・レセプター及びドーパミン以上に5HT1aレセプターに対して選択的である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項９】
前記5HT1a作動薬が、以下の：
ザプラシドン、ブスピロンHCl、ウラピジル、タンドスポリン、スネピトロン、エバルゾタン、イプサピロン、ザロスピロン、ゲピロン、レピノタン、アルネスピロン、MKC242、エプタピロン、SR57746A、AP-521、SUN-N4057、レソピトロン、DU-125530、VML-670、フレシノキサン、E6265、フリバンセリン、ブスパル、AP-521、SUN-N4057、LY293284、LY301317、及び8-OH-DPAT、
から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１０】
前記5HT1a作動薬がフリバンセリンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１１】
PDE5阻害剤、5HT1a作動薬、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
以下の：
a）PDE5阻害剤と、医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第1の医薬組成物；
b）5HT1a作動薬と、医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第2の医薬組成物；及び
上記2つの組成物のための容器、
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、性機能不全、特に低活動性的欲求低下障害（HSDD）を伴う女性の性的興奮障害（FSAD）、の治療のための、5HT1a作動薬と組み合わせた環状グアノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
男性の性機能不全は、男性の勃起不全、射精障害、例えば早漏（PE）、無オーガズム症（オーガズムに達することができないこと）、及び欲求障害、例えば低活動性的欲求障害（セックスに対する興味のなさ）を含んでいる。
【０００３】
女性の性機能不全（FSD）のカテゴリーは、正常な女性の性的応答の様相：欲求、興奮、及びオーガズムとそれらを比較することによって最もうまく規定される（S R Leiblum, （1998）, Definition and Classification of Female Sexual Disorder, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106）。欲求又は性的衝動は性的表現のための原動力である。興味のあるパートナーと一緒にいる時に、又は他の性的刺激にさらされた時に、その発現は性的考えをたいてい含んでいる。興奮は、性的刺激に対する血管応答、性器の充血と膣潤の増加に重要な成分、膣及び高い性器の感覚/感度の延長、並びに自覚的な興奮応答を含んでいる。オーガズムは、興奮の間に最高潮に達した性的緊張の開放である。ゆえに、女性がこれらの段階、通常欲求、興奮、又はオーガズム、のいずれか1つ以上の不在、不足、又は不十分な応答を有する時、FSDが生じる。
【０００４】
米国精神医学会は、女性の性機能不全（FSD）を4つのクラス：FSAD、低活動性的欲求障害（HSDD）、女性のオーガズムス障害（FOD）、及び性的疼痛障害（例えば、性交疼痛及び膣痙）に分類する[the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV)を参照のこと]。
【０００５】
DSM-IVは、以下の通り4つのクラスを規定する：
・HSDD−顕著な苦痛又は個人間の困難を引き起こす、性的空想及び性的活動に関する欲求の持続的又は再発性不足（又は不在）。不足又は不在の判断は、機能に影響する要因、例えば年齢及び生活の情況を考慮して、臨床医により行われる。
【０００６】
・FSAD−適当な膣潤−性的興奮の隆起応答に達すること、又は性的活動の完成までそれを維持することの持続的又は再発性の不能。
【０００７】
・FOD−正常な性的興奮期後のオーガズムの、持続的又は再発性の遅れ又は不在。女性はオーガズムの引き金を引く刺激のタイプ又は強度に広いバラツキを示す。FODの診断は、女性のオーガズムス能力が、年齢、性的経験、及び彼女が受ける性的刺激の適切さに関して妥当であるよりも低いことについての臨床医の判断に基づくべきである。
【０００８】
・性交疼痛及び膣痙といった性的疼痛障害。性交疼痛は、性交に関係する再発性又は持続的な性器の痛みである。膣痙は、性交を妨げる膣の外側3分の1の筋肉組織の再発性又は持続的な不随意性痙攣である。
【０００９】
最近になって、米国泌尿器疾病基金は同じ4つのクラスを使って定義を作成した（The Journal of Urology, 2000, Vol 163, page 888-893を参照のこと）。前記定義は、以下の通りDSM-IVと同じような路線である：
・HSDDは、個人的な苦痛を引き起こす、性的空想/考え、及び/又は性的活動への欲求又は感受性の持続的又は再発性の欠陥（又は不在）である。
【００１０】
・FSADは、個人的な苦痛を引き起こす十分な性的興奮に達するか又はそれを維持する、持続又は再発不能であり、それは主観的な興奮、又は性器（膣潤/隆起）又は他の身体応答の欠如として表れる。
【００１１】
・FODは、個人的な苦痛を引き起こす、十分な性的刺激および興奮に続いてオーガズムに達することの、持続的又は再発性の困難、その遅れ、またはその不在である。
【００１２】
・性的疼痛障害：性交疼痛は、性交に関係する再発性又は持続的な性器の疼痛である。膣痙は、個人的な苦痛を引き起こす、膣挿入を妨げる外側3分の1の筋肉組織の再発性又は持続的な不随意性痙攣である。
【００１３】
女性が性的なものでありたいという欲求を持たないか又はわずかしか持たず、かつ、性的考えまたは空想を持たないか又はわずかしか持たない場合、HSDDが存在している。このタイプのFSDは、自然な閉経又は外科的な閉経のいずれかによる低いテストステロン・レベルによって引き起こされる可能性がある。両方の閉経前の女性（すなわち、閉経前であり、かつ、子宮摘出を受けていない女性）、並びに閉経後の女性の両者における他の原因は、病気、薬剤、疲労、うつ病、及び/又は不安を含んでいる。潜在的な（意識的な又は潜在意識的な）心理学的な影響、例えば関係困難又は宗教的要因を有する要因は、女性のHSDDの存在/進行と関係があるかもしれない。
【００１４】
FSADは、閉経前、閉経前後、及び閉経後の女性に影響を与える高度に蔓延している性的障害である。それは、うつ病、心血管疾患、糖尿病、及びUG障害といった併発の障害に関係する。FSADは、性的刺激に対する不足な性器反応を特徴とする。性器は、正常な性的興奮の特徴である充血には至らない。膣壁はわずかしか滑らかにならず、それで性交が痛みを伴う。オーガズムは妨げられるであろう。FSADは、閉経又は出産後、および乳汁分泌中、並びに糖尿病及びアテローム硬化症といった血管要素による病気における減少したエストロゲンによって引き起こされる可能性がある。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ剤、例えば選択的セロトニン再摂取阻害剤または抗高血圧薬による治療に起因する。
【００１５】
（性交疼痛及び膣痙を含む）性的疼痛障害は、挿入および性的活動に起因する疼痛を特徴とし、そして膣潤、子宮内膜症、骨盤内炎症性障害、炎症性腸感染症、又は尿管の問題を軽減する薬剤によって引き起こされる。
【発明の開示】
【００１６】
我々は、5HT1a作動薬との組み合わせでPDE5阻害剤が性機能不全で苦しむ対象を治療するのに良好に働くことがここで分かった。前記組み合わせは相乗的なものであると思われうる。
【００１７】
好適な性機能不全は、FSAD、HSDD、及び女性のFOD、及び男性のMEDを含んでいる。
我々は、5HT1a作動薬との組み合わせでPDE5阻害剤が深刻なHSDDの併発に苦しむFSAD対象において特に良好に働くことが分かった。前記組み合わせは相乗的なものであると思われうる。
【００１８】
第1の側面により、本発明は性機能不全の治療のための薬剤の製造における5HT1a作動薬と組み合わせたPDE5阻害剤の使用を提供する。
好ましい側面により、本発明はFSAD及び深刻なHSDDの併発に苦しむ対象のFSAD及びHSDDの治療のための薬剤の製造における5HT1a作動薬と組み合わせたPDE5阻害剤の使用を提供する。
【００１９】
本願明細書中に規定される用語「深刻なHSDD」は、女性の対象にある程度の個人的な苦痛を引き起こすHSDDのレベルを意味する。好ましくは、深刻なHSDDは、ある程度の苦痛を引き起こし、そして計測可能であるHSDDレベルを意味する。
好ましくは、HSDDは、半構造的アンケートを使った臨床医による評価によって計測可能である。
【００２０】
より好ましくは、深刻なHSDDは、ある程度の苦痛を引き起こし、そして以下の性的機能アンケート（SFQ）の欲求ドメインの16に相当するか又はそれより少ない得点として計測可能であるHSDDレベルを意味する。
【００２１】
FSAD及び深刻なHSDDの女性対象は、例えば心理学的な要因の結果として欲求のわずかな増加を時々経験することもある。そのような対象は、通常そして一般に深刻なHSDDであり、従って本発明の範囲内に含まれることは理解される。
【００２２】
本願明細書中に使用される用語「併発」、深刻なHSDDに悩むと同時にFSADに悩む対象を意味する。本願明細書中に規定される用語「併発」は、情況性HSDDの女性対象、すなわち、欲求の満足いくレベルを通常経験し、そして興奮した状態になることが通常できるが、時々外的要因に起因して欲求および興奮のどんな満足いくレベルも経験できない対象、例えばパートナー特異的なHSDD、を含まない。
【００２３】
本発明の態様において、女性対象はエストロゲンおよびアンドロゲンを十分に備えている。十分なレベルのエストロゲン及びアンドロゲンがすでに対象に存在するか、又はそれらは人為的に達成されうる。エストロゲンの十分なレベルは、エストラジオール、エストロン、エストリオール、合成エストロゲン（例えば、安息香酸エストロゲン）、体にエストロゲン及び/又はエストロゲン・レセプター・モジュレーター/作動薬を産生させる作用物質（例えば、ラロキシフェン又はラソフォキシフェン）の投与によって人為的に達成されうる。アンドロゲンの十分なレベルは、（例えば、アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、又は合成アンドロゲンを含む）アンドロゲン、体にアンドロゲン及び/又はアンドロゲン・レセプター・モジュレーター/作動薬を産生させる作用物質（例えばチボロン）投与によって達成されうる。
【００２４】
本願明細書中に使用される用語「十分に備える」は、正常な対象で見られる最小限の生理学的な濃度以上のエストロゲン及びアンドロゲン濃度を意味する。
エストロゲンは、エストラジオールの生理活性を有する全ての物質に対する一般的な用語である。それは天然及び合成のエストロゲンを含んでいる。天然のエストロゲンは、エストラジオール、エストロン、エストリオール、及びその抱合体、主にタンパク質を結合したものを含む。合成エストロゲンの例は、安息香酸エストラジオールである。好ましい態様において、対象は血液1ミリリットルにつき40ピコグラム以上のエストロゲン濃度を有する。
【００２５】
エストラジオール濃度は、体内の全エストロゲン・レベルの信頼性が高い計測を提供する。エストラジオールの生理学的な濃度は排卵期に依存して変化する。正常な女性のエストラジオール（タンパク質結合及び遊離）の最低濃度は、血液1ミリリットルにつき約40ピコグラムのである。そのため、好ましい態様において、対象は血液1ミリリットルにつき40ピコグラム以上のエストラジオール（タンパク質結合及び遊離）濃度を有する。エストラジオール血中濃度を測定するための方法及びキットは当業者に周知であり、例えばCoat-a-Count（登録商標）Esradiol[DPC（登録商標）（Diagnostic Products Corporation, 5700 West 96th Street, Los Angeles, CA900456-5597）を通して入手可能である]はタンパク質結合及び遊離エストラジオールの濃度を計測するためのキットを提供する。
【００２６】
アンドロゲンは、天然及び合成の両方のステロイドの群に対する総称である。女性では、アンドロゲンは卵巣及び副腎皮質によって産生される。天然のアンドロゲンは、アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、及びアンドロスタンジオンを含む。テストステロンは、圧倒的に最も強力な天然ホルモンである。体内を循環するテストステロンは、ほとんど全てがタンパク質に結合した。通常、1パーセント未満が遊離である。遊離テストステロンは、アンドロゲン濃度の正確な計測を提供する。正常な閉経前の女性における遊離テストステロン濃度は、血液1ミリリットルにつき約0.9ピコグラムである。そのため、好ましい態様において、対象は血液1ミリリットルにつき0.9ピコグラム以上の遊離テストステロン濃度を有する。遊離テストステロンの血中濃度を測定するための方法及びキットは、当業者に周知であり、例えばCoat-a-Count（登録商標）Esradiol[DPC（登録商標）(Diagnostic Products Corporation, 5700 West 96th Street, Los Angeles, CA900456-5597を通して入手可能である]である。
【００２７】
女性の対象は、閉経前、閉経前後、閉経後、又は外科的閉経、すなわち子宮摘出後であるかもしれない。好ましい態様において、対象は閉経後である。
【００２８】
当業者は、対象がFSADに苦しんでいるのに加えて、FOD又は性的疼痛障害がFSADに伴って生じるのであれば、それらでも苦しんでいるかもしれないことを認識する。
以下、用語「PDE5阻害剤」は、本発明での使用のためのPDE5阻害剤を意味する。前記用語は、本発明での使用のためのPDE5阻害剤の医薬として許容される塩、溶媒和化合物、及び多形体を含む。
【００２９】
PDE5阻害剤の適合性を、文献法を使ったその能力及び選択性の評価、そして続く標準的な薬務に沿ったその毒性、吸収、代謝、薬物動態学などの評価によって容易に測定することができる。
【００３０】
好ましくは、PDE5阻害剤は、100ナノモル未満、より好ましくは50ナノモル未満のPDE5酵素に対するIC50有する。
PDE5阻害剤のIC50値は、以下の試験方法の項のPDE5アッセイを使って測定されうる。
好ましくは、PDE5阻害剤はPDE5酵素に対して選択性がある。好ましくは、それらは、100を超える、より好ましくは300を超える、PDE3を上回るPDE5の選択性を有する。より好ましくは、PDE5は、100を超える、より好ましくは300を超える、PDE3及びPDE4の両方を上回る選択性を有する。
【００３１】
選択率は、関係する特定の酵素に対する対応のIC50値の比により当業者によって容易に測定されうる。PDE3及びPDE4酵素に対するIC50値は、確立された文献法を使って測定されうる、S A Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171を参照のこと。
【００３２】
好ましくは、PDE5阻害剤は100 nM未満のPDE5に対するIC50、及び100倍を超えるPDE3を上回る選択性を有する。
本発明での使用のためのPDE5阻害剤の例は以下のとおりである：
EP-A-0463756で開示されたピラゾロ[4,3d]ピリミジン-7-オン；EP-A-0526004で開示されたピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；公開された国際特許出願WO93/06104で開示されたピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；公開された国際特許出願WO93/07149で開示された異性体のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン；公開された国際特許出願WO93/12095で開示されたキナゾリン-4-オン；公開された国際特許出願WO94/05661で開示されたピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン；公開された国際特許出願WO94/00453で開示されたプリン-6-オン；公開された国際特許出願WO98/49166で開示されたピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；公開された国際特許出願WO99/54333で開示されたピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；EP-A-0995751で開示されたピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-4-オン；公開された国際特許出願WO00/24745で開示されたピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；EP-A-0995750で開示されたピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-4-オン；公開された国際出願WO95/19978で開示された化合物；公開された国際出願WO99/24433で開示された化合物、並びに公開された国際出願WO93/07124で開示された化合物。
【００３３】
公開された国際出願WO01/27112で開示されたピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；公開された国際出願WO01/27113で開示されたピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；EP-A-1092718で開示された化合物、及びEP-A-1092719で開示された化合物。
【００３４】
本発明での使用のための好ましいPDE5阻害剤は以下のとおりである：
5-[2-エトキシ-5-（4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル）フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）、別名1-[[3-（6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル）-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジン（EP-A-0463756を参照のこと）；
5-（2-エトキシ-5-モルフォリノアセチルフェニル）-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（EP-A-0526004を参照のこと）；
3-エチル-5-[5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）-2-n-プロポキシフェニル]-2-（ピリジン-2-イル）-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（W098/49166を参照のこと）；
3-エチル-5-[5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）-2-（2-メトキシエトキシ）-ピリジン-3-イル]-2-（ピリジン-2-イル）メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（WO99/54333を参照のこと）；
（＋）-3-エチル-5-[5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）-2-（2-メトキシ-1（R）-メチルエトキシ）ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、別名3-エチル-5-｛5-[4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル]-2-（[（1R）-2-メトキシ-1-メチルエチル]オキシ）ピリジン-3-イル｝-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（WO99/54333を参照のこと）；
【００３５】
5-[2-エトキシ-5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、別名1-｛6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-（2-メトキシエチル）-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル｝-4-エチルピペラジン（WO01/27113、実施例8を参照のこと）；
5-[2-イソ-ブトキシ-5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-（1-メチルピペリジン-4-イル）-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（WO01/27113、実施例15を参照のこと）；
5-[2-エトキシ-5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（WO01/27113、実施例66を参照のこと）；
5-（5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル）-3-エチル-2-（1-イソプロピル-3-アゼチジニル）-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（WO01/27112、実施例124を参照のこと）；
5-（5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル）-3-エチル-2-（1-エチル-3-アゼチジニル）-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（WO01/27112、実施例132を参照のこと）；
（6R.12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-d]インドール-1,4-ジオン（IC-351）、すなわち公開された国際出願WO95/19978の実施例78及び95の化合物、並びに実施例1、3、7、及び8の化合物；
【００３６】
2-[2-エトキシ-5-（4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル）-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル）、別名1-[[3-（3,4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-as-トリアジン-2-イル）-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-エチルピペラジン、すなわち公開された国際出願WO99/24433の実施例20、19、337、及び336の化合物；並びに
公開された国際出願WO93/07124の実施例11の化合物（EISAI）；そして
Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257の化合物3及び14。
【００３７】
本発明での使用のためのさらに追加的なPDE5阻害剤は以下のものを含む：4-ブロモ-5-（ピリジルメチルアミノ）-6-[3-（4-クロロフェニル）-プロポキシ]-3（2H）ピリダジノン；1-[4-[（1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル）アミノ]-6-クロロ-2-キノゾリニル]-4-ピペリジン-カルボン酸一ナトリウム塩；（＋）-シス-5,6a,7,9,9,9a-ヘキサヒドロ-2-[4-（トリフルオロメチル）-フェニルメチル-5-メチル-シクロペンタ-4,5]イミダゾ[2,1-b]プリン-4（3H）オン；フラズロシリン（furazlocillin）；シス-2-ヘキシル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロペンタ[4,5]-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン； 3-アセチル-1-（2-クロロベンジル）-2-プロピルインドール-6-カルボキシラート；3-アセチル-1-（2-クロロベンジル）-2-プロピルインドール-6-カルボキシラート；4-ブロモ-5-（3-ピリジルメチルアミノ）-6-（3-（4-クロロフェニル）プロポキシ）-3-（2H）-ピリダジノン；l-メチル-5（5-モルフォリノアセチル-2-n-プロポキシフェニル）-3-nプロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ（4,3-d）ピリミジン-7-オン；1-[4-[（1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル）アミノ]-6-クロロ-2-キナゾリニル]-4-ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩；Pharmaprojects No.4516（Glaxo Wellcome）；Pharmaprojects No.5051（Bayer）；Pharmaprojects No.5064（Kyowa Hakko）；WO96/26940を参照のこと）；Pharmaprojects No.5069（Schering Plough）；GF-196960（Glaxo Wellcome）；E-8010及びE-4010（Eisai）；Bay-38-3045及び38-9456（Bayer）、並びにSch-51866。
【００３８】
公開された特許出願書及び学術論文の内容、特に請求項に記載の治療効果のある化合物、及び上記内容の中に例示された化合物の一般式を、そこを参照することによってその全体を本明細書中に援用する。
【００３９】
本発明での使用のためのより好ましいPDE5阻害剤は、以下の群から選ばれる：
5-[2-エトキ-5-（4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル）フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2',1’：6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（IC-351）；
2-[2-エトキシ-5-（4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル）-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル）；及び
5-[2-エトキシ-5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、又は5-（5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル）-3-エチル-2-（1-エチル-3-アゼチジニル）-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、並びに医薬として許容されるその塩。
【００４０】
特に好ましいPDE5阻害剤は、5-[2-エトキシ-5-（4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル）フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）（別名1-[[3-（6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル）-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジン）、及び医薬として許容されるその塩である。クエン酸シルデナフィルは好ましい塩である。
【００４１】
以下、用語「5HT1a作動薬」は、本発明での使用のための5HT1a作動薬を意味する。前記用語は、本発明での使用のための5HT1a作動薬の医薬として許容される塩、溶媒和物、及び多形体を含む。
【００４２】
5HT1a作動薬の適合性を、文献法を使ったその効力及び選択性の評価、そして続く標準的な薬務に沿ったその毒性、吸収、代謝、薬物動態学などの評価によって測定することができる。
【００４３】
好ましくは、5HT1a作動薬は、組み換えヒト5HT1aレセプターに対して300nM未満のKi、好ましくは100nM未満のKi、より好ましくは30nM未満のKi、さらにより好ましくは10nM未満のKi、最も好ましくは1nM未満のKiの親和性をもつ。
【００４４】
5HT1a作動薬のEC50値は、以下の試験方法の項の5HT1aアッセイを使って測定されうる。好ましくは、前記作動薬は、300nM未満のEC50、好ましくは100nM未満のEC50、より好ましくは30nM 未満のEC50、さらにより好ましくは10nM未満のEC50、最も好ましくは1nM未満のEC50をもつ。
好ましくは、5HT1a作動薬は、アルファ・アドレナリン作動薬及びドーパミンを上回る5HT1aレセプターに対する選択性がある。
【００４５】
本発明での使用のための5HT1a作動薬の例は以下のとおりである：
ザプラシドン（Zaprasidone）、ブスピロンHCl（buspironeHCl）、ウラピジル（Urapidil）、タンドスポリン（Tandosporine）、スネピトロン（Sunepitron）、エバルゾタン（Ebalzotan）、イプサピロン（Ipsapirone）、ザロスピロン（Zalospirone）、ゲピロン（Gepirone）、レピノタン（Repinotan）、アルネスピロン（Alnespirone）、MKC242、エプタピロン（Eptapirone）、SR57746A、AP-521、SUN-N4057、レソピトロン（Lesopitron）、DU-125530、VML-670、フレシノキサン（Flesinoxan）、E6265、フリバンセリン（Flibanserin）、ブスパル（buspar）、AP-521、SUN-N4057、LY293284、LY301317、及び8-OH-DPAT。
【００４６】
特に好ましいものは、フリバンセリンである。
特に好ましい組み合わせは、シルデナフィル又は2-（メトキシエチル）-5-[2-エトキシ-5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）ピリジン-3-イル]-3-エチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンと、フリバンセリンである。
【００４７】
経口生物学的利用能は、体循環に到達する経口投与された薬物の割合を示す。薬物の経口生物学的利用能を決定する要因は、溶解、膜透過性、及び代謝安定性である。一般に、まずインビトロの技術そしてインビボの技術から成るスクリーニング・カスケードは、経口生物学的利用能を決定するために使用される。
【００４８】
溶解、消化管（GIT）の水性内容物による薬物の可溶化は、模擬GITに適当なpHにて行われるインビトロでの溶解度実験から予測される。好ましくは、PDE5阻害剤は50mcg/mlの最低溶解度を有する。溶解度は、例えばAdv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997に記載の手順のような、当該技術分野で知られている標準的な手順によって測定することができる。
【００４９】
膜透過性は、GIT細胞を通り抜ける化合物の通過を示す。親油性がこれを予測するための主要な特性であり、有機溶剤と緩衝液を使ったインビトロでのLog D7.4測定によって規定される。好ましくは、PDE5阻害剤は、−2〜＋4、より好ましくは−1〜＋3のLog D7.4を有する。Log Dは、例えばJ. Pharm. Pharmacol. 1990, 42:144に記載の手順のような、当該技術分野で知られている標準的な手順によって測定することができる。
【００５０】
細胞単層アッセイ、例えばCaCo2は、例えばp−糖タンパク質といった流出伝達物質の存在下の好ましい膜透過性、いわゆるcaco-2流出（caco-2 flux）の予測を実質的に助長する。好ましくは、PDE5阻害剤は、2×10-6cms-1を超える、より好ましくは5×10-6cms-1を超えるcaco-2流出を有する。caco流出値は、例えばJ. Pharm. Sci, 1990, 79, 595-600に記載の手順のような当該技術分野で知られている標準的な手順によって測定することができる。
【００５１】
代謝安定性は、吸収過程中の化合物を代謝するGIT又は肝臓の能力：初回通過効果を検討する。ミクロソーム、肝細胞などのアッセイ系は、代謝傾向の予測となる。好ましくは、PDE5阻害剤は、0.5未満の肝臓抽出物に応じたアッセイ系における代謝安定性を示す。アッセイ系及びデータの扱いの例は、Curr. Opin. Drug Disc. Devel., 201, 4, 36-44, Drug Met. Disp., 2000, 28, 1518-1523に記載されている。
【００５２】
前記方法の相互関係のために、薬物がヒトにおいて経口投与で生物的に利用可能であろうことのさらなる支持を動物のインビボ実験によって得ることができる。絶対生物学的利用能は、経口経路によって化合物を別々に又は混ぜて投与することによってこれらの研究で測定される。絶対生物学的利用能（%吸収）に関して、静脈内経路も使用した。動物における経口生物学的利用能の評価の例は、Drug Met. Disp. 2001, 29, 82-87; J. Med Chem., 1997, 40, 827-829, Drug Met. Disp., 1999, 27, 221-226中に見ることができる。
【００５３】
PDE5阻害剤と5HT1a作動薬を、性機能不全、特に併発の深刻なHSDDを患う対象のFSADを治療するための1種類以上の追加の活性物質と組み合わせることもできる。前記の追加の活性物質は以下の一覧から選ばれるかもしれない：
1）天然又は合成のプロスタグランジン、あるいはそのエステルの1つ以上（本願明細書中での使用のために好適なプロスタグランジンは、例えばアルプロスタジル、プロスタグランジンE1、プロスタグランジンE0、13,14-ジヒドロプロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、エプロスチノール（eprostinol）、並びに全体を本明細書中に援用されるWO-00033825及び/又は2000年3月14日に特許されたUS6,037,346に記載のものを含む天然、合成、及び半合成プロスタグランジン及びその誘導体、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-ヒドロキシ-PGA1、19-ヒドロキシ-PGB1、PGE2、PGB2、19-ヒドロキシ-PGA2、19-ヒドロキシ-PGB2、PGE3α、カルボプロスト、トロメタミン、ジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（lipoprost）、ゲメプロスト、メテノプロスト（metenoprost）、スルプロスツン（sulprostune）、チアプロスト（tiaprost）、及びモキシシラート（moxisylate））；
【００５４】
2）α−アドレナリン・レセプター拮抗薬（別名α−アドレナリン・レセプター遮断薬、α−レセプター遮断薬、又はα−遮断薬）の1つ以上；好適なアドレナリン・レセプター拮抗薬は以下のものを含む：フェントールアミン、プラゾシン、フェントールアミン・メシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンズアミン、ラウウォルファ・アルカロイド（rauwolfa alkaloids）、Recordati15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS 17053、SL 89.0591、ドキサゾシン、テラゾシン、及びアバノキル（abanoquil）を含む；好適なα−アドレナリン・レセプター拮抗薬は、ジベナルニン（dibenarnine）、トラゾリン、トリマゾシン（trimazosin）、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン（idazoxan）、クロニジン、及びジベナルニン（dibenarnine）を含む；好適な非選択的α−アドレナリン・レセプター拮抗薬は、ダピプラゾール（dapiprazole）を含む；さらなるα−アドレナリン・レセプター拮抗薬は、1998年6月14日に公開されたPCT出願WO99/30697、並びに以下の米国特許：第4,188,390号；第4,026,894号；第3,511,836号；第4,315,007号；第3,527,761号；第3,997,666号；第2,503,059号；第4,703,063号；第3,381,009号；第4,252,721号及び第2,599,000号中に記載されており、それらを本明細書中に援用する；
【００５５】
3）一酸化窒素ドナー（一酸化窒素作動薬）化合物の1つ以上（本願明細書中での使用に好適な一酸化窒素ドナー化合物は、有機硝酸塩、例えばモノ−、ジ−、若しくはトリ硝酸塩、又は硝酸グリセリン（別名ニトログリセリン）、イソソルビド5-モノニトラート、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシド・ナトリウム（SNP）、3-モルフォリノ・シドノンイミン、モルシドミン、S-ニトロソ-N-アセチル・ペニシリアミン（penicilliamine）（SNAP）、S-ニトロソ-N-グルタチオン（SNO-GLU）、N-ヒドロキシ-L-アルギニン、アミルナイトラート、リンシドミン（linsidomine）、リンシドミン・クロロハイドラート、（SIN-1）S-ニトロソ-N-システイン、ジアゼニウムジオラート（diazeniumdiolates）、（NONOアート）、1,5-ペンタンジニトラート、L-アルギニン、朝鮮人参、ジズフィ・フルクツス（zizphi fructus）、モルシドミン、Re-2047、例えば公開されたPCT出願WO0012075中に記載のNMI-678-11及びNMI-937といったニトロシル化マキシシルイット（nitrosylated maxisylyte）誘導体を含む有機硝酸塩エステルを含む）；
【００５６】
4）カリウム・チャンネル開口薬又はモジュレーターの1つ以上（本願明細書中での使用のために好適なカリウム・チャンネル開口薬/モジュレーターは、ニコランジル、クロモカリム（cromokalim）、レブクロマカリム（levcromakalim）、レマカリム（lemakalim）、ピナシジル（pinacidil）、クリアゾキシド（cliazoxide）、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、4-アミノピリジン、BaCl2を含む）；
【００５７】
5）ドーパミン作動薬の1つ以上、好ましくは、アポモルフィン又は選択的D2、D3、又はD2/D3作動薬、例えばプラミペキソール及び（WO-0023056で請求項に記載の）ロピリノール、（WO-0040226で請求項に記載の）PNU95666；
【００５８】
6）血管拡張薬の1つ以上（本願明細書中での使用のための好適な血管拡張薬は、ニモデピン（nimodepine）、ピナシジル、シクランデラート、イソクスプリン、クロロプルマジン（chloroprumazine）、ハロペリドール、Rec15/2739、トラゾドンを含む）；
【００５９】
7）トロンボキサンA2作動薬の1つ以上；
【００６０】
8）麦角アルカロイドの1つ以上（好適な麦角アルカロイドは、2000年3月14日に特許された米国特許第6,037,346号に記載され、そしてアセテルガミン（acetergamine）、ブラゼルゴリン（brazergoline）、ブロメルグリド（bromerguride）、シアネルゴリン（cianergoline）、デロルゴトリル（delorgotrile）、ジスレルギン（disulergine）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン（etisulergine）、レルゴトリル（lergotrile）、リゼルギド、メスレルギン（mesulergine）、メテルゴリン、メテルゴタミン（metergotamine）、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド（propisergide）、プロテルグリド（proterguride）、テルグリドを含む）；
【００６１】
9）ナトリウム利尿因子の作用を調節する化合物の1つ以上、特に心房性ナトリウム利尿因子（別名、心房性ナトリウム利尿ペプチド）、例えば阻害剤又は中性エンドペプチダーゼといったB型及びC型のナトリウム利尿因子ナトリウム利尿因子（以下を参照のこと）；
【００６２】
10）アンギオテンシン・レセプター拮抗薬の1つ以上、例えばロサルタン；
11）一酸化窒素シンターゼのための基質の1つ以上、例えばL−アルギニン；
12）カルシウム・チャンネル遮断薬の1つ以上、例えばアムロジピン；
13）エンドセリン・レセプターの拮抗薬、及び阻害剤又はエンドセリン変換酵素の1つ以上；
【００６３】
14）コレステロール降下薬の1つ以上、例えばスタチン（例えば、アトルバスタチン（商標リピトール）及びフィブラテス（fibrates）；
15）抗血小板薬及び抗血栓薬の1つ以上、例えばtPA、uPA、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；
16）インシュリン感作物質の1つ以上、例えばリズリン、及び血糖降下薬、例えばグリピザイド；
【００６４】
17）アセチルコリン・エステラーゼ阻害剤の1つ以上、例えばドネジピル（donezipil）；
【００６５】
18）エストロゲン・レセプター・モジュレーター及び/又はエストロゲン作動薬及び/又はエストロゲン拮抗薬の1つ以上、好ましくはラロキシフェン、チボロン、又はラソフォキシフェン、その調製がWO96/21656中に詳述されている（−）-シス-6-フェニル-5-[4-（2-ピロリジン-1-イル-エトキシ）-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール、及び医薬として許容されるその塩；
【００６６】
19）追加のPDE阻害剤の1つ以上、特にPDE2、7、又は8阻害剤、好ましくはPDE2阻害剤、上記阻害剤は、好ましくはそれぞれの酵素に対して100nM未満のIC50を有する；
【００６７】
20）NPY（神経ペプチドY）阻害剤の1つ以上、より特にNPY1又はNPY5阻害剤、好ましくはNPY1阻害剤、（NPY Y1及びNPY Y5を含む）上記NPY阻害剤は、好ましくは100nM未満、より好ましくは50nMのIC50を有する（NPY阻害剤を同定するためのアッセイはWO-A-98/52890に示される（96ページ、2〜28行を参照のこと）；
【００６８】
21）血管作用性小腸タンパク質（VIP）、VIP模倣薬、又はVIP類似体の1つ以上、より特に、VIPレセプター・サブタイプVPAC1、VPAC、又はPACAP（脳下垂体アデニレート・シクラーゼ活性化ペプチド）の1つ以上によって介在されるもの、VIPレセプター作動薬、若しくはVIP類似体（例えば、Ro-125-1553）、又はVIPフラグメントの1つ以上、VIP結合によるα−アドレナリン・レセプター拮抗薬の1つ以上、例えばインビコルプ（Invicorp）、アビプタジル（Aviptadil）；
【００６９】
22）メラノコルチン・レセプター作動薬、若しくはモジュレーター、又はメラノコルチン・エンハンサーの1つ以上、例えばメラノタンII、PT-14、PT-141、又はWO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358の請求項に記載の化合物；
【００７０】
23）セロトニン・レセプター作動薬、拮抗薬、又はモジュレーターの1つ以上、より特に、例えばWO-09902159、WO-00002550及び/又はWO-00028993に記載のものを含む5HT2A、5HT2C、5HT3、5HT6、及び/又は5HT7レセプター作動薬、拮抗薬、又はモジュレーター；
【００７１】
24）アンドロゲンの1つ以上、例えばアンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲン；
【００７２】
25）アンドロゲン・レセプター・モジュレーターの1つ以上、例えばチボロン；
26）エストロゲンの1つ以上、例えばエストラジオール、エストロン、エストリオール、及び合成エストロゲン、例えば安息香酸エストロゲン；
【００７３】
27）ノルアドレナリン、ドーパミン、及び/又はセロトニンの輸送体のモジュレーターの1つ以上、例えばブプロピオン（GW-320659）；
28）プリン・レセプター作動薬及び/又はモジュレーターの1つ以上；
【００７４】
29）WO-09964008に記載のものを含むニューロキニン（NK）レセプター拮抗薬の1つ以上；
30）オピオイド・レセプタ作動薬、拮抗薬、又はモジュレーターの1つ以上、好ましくはORL-1レセプターの作動薬；
【００７５】
31）オキシトシン/バソプレシン・レセプターの作動薬又はモジュレーターの1つ以上、好ましくは選択的オキシトシン作動薬又はモジュレーター；
32）カンナビノイド・レセプターのモジュレーターの1つ以上；
【００７６】
33）NEP阻害剤の1つ以上、好ましくは上記NEPがEC3.4.24.11であり、そしてより好ましくは上記NEP阻害剤がEC3.4.24.11に対する選択的阻害剤であり、より好ましくは選択的NEP阻害剤が100nM未満のIC50を有するEC3.4.24.11に対する選択的阻害剤である（例えば、オンパトリラト（ompatrilat）、サムパトリラト（sampatrilat））、好適なNEP阻害剤化合物は、EP-A-1097719中に記載されている；NEP及びACEに対するIC50値は、公開された特許出願EP1097719-A1の段落[0368]〜[0376]に記載された方法を使って測定することができる；
【００７７】
34）アンギオテンシン変換酵素阻害剤である化合物の1つ以上、例えばエナラプリル、及びアンギオテンシン変換酵素と中性エンドペプチダーゼの複合阻害剤の1つ以上、例えばオマパトリラート；
35）L-DOPA及びカルビドパの1つ以上；
36）COX2阻害剤の1つ以上；
【００７８】
37）プレガバレン（pregabalene）又はガバペンテン（gabapentene）；
38）非ステロイド系抗炎症剤の1つ以上；
39）アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤の1つ以上（例えばキナプリル）；
【００７９】
40）好ましくはBB1レセプターに対して選択的であるボンベシン・レセプター・モジュレーターの1つ以上；
41）抗うつ剤の1つ以上、例えばブプリオン；
活性物質の組み合わせ物が投与される場合、そのときそれらは同時に、別々に、又は連続して投与されうる。
【００８０】
好ましくは、PDE5阻害剤（特にシルデナフィル）及び5HT1a作動薬は、以下の一覧から選ばれる1つ以上の活性物質と組み合わされるかもしれない：
i）アンドロゲンの1つ以上、例えばアンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲン；
ii）エストロゲンの1つ以上、例えばエストラジオール、エストロン、エストリオール、及び合成エストロゲン、例えば安息香酸エストロゲン；
iii）NEP阻害剤の1つ以上、好ましくは上記NEPがEC3.4.24.11であり、そしてより好ましくは上記NEP阻害剤がEC3.4.24.11に対する選択的阻害剤であり、より好ましくは選択的NEP阻害剤が100nM未満のIC50を有するEC3.4.24.11に対する選択的阻害剤である（例えば、オンパトリラト（ompatrilat）、サムパトリラト（sampatrilat））、好適なNEP阻害剤化合物は、EP-A-1097719中に記載されている；
v）100nM未満の、より好ましくは50nM未満のIC50を有するNPY1の1つ以上、例えば公開された欧州特許出願EP1097718A1を参照のこと；
vi）エストロゲン・レセプター・モジュレーター及び/又はエストロゲン作動薬及び/又はエストロゲン拮抗薬の1つ以上、好ましくはラロキシフェン、チボロン、又はラソフォキシフェン、その調製がWO96/21656中に詳述されている（−）-シス-6-フェニル-5-[4-（2-ピロリジン-1-イル-エトキシ）-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール、及び医薬として許容されるその塩；
vii）メラノコルチン・レセプター作動薬、若しくはモジュレーター、又はメラノコルチン・エンハンサーの1つ以上、例えばメラノタンII、PT-14、PT-141、又はWO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358の請求項に記載の化合物（好ましくはPT-141）；
viii）ドーパミン作動薬の1つ以上、好ましくは、アポモルフィン又は選択的D2、D3、又はD2/D3作動薬、例えばプラミペキソール及び（WO-0023056で請求項に記載の）ロピリノール、（WO-0040226で請求項に記載の）PNU95666；
ix）ボンベシン・レセプター・モジュレーターの1つ以上；
x）抗うつ剤の1つ以上、例えばブプリオン；そして
xi）5HT1aモジュレーターの1つ以上（例えばVML670）。
【００８１】
特に併発の深刻なHSDDを患う対象のFSADを治療するための好ましい組み合わせは、以下の：
シルデナフィル、フリバンセリン、及びアンドロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、及びエストロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、アンドロゲン、及びエストロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、及びラソフォキシフェン；
シルデナフィル、フリバンセリン、ラソフォキシフェン、及びアンドロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、ラソフォキシフェン、及びエストロゲン；又は
シルデナフィル、フリバンセリン、ラソフォキシフェン、アンドロゲン、及びエストロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、及びNEP阻害剤；
シルデナフィル、フリバンセリン、NEP阻害剤、及びアンドロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、NEP阻害剤、及びエストロゲン；又は
シルデナフィル、フリバンセリン、NEP阻害剤、アンドロゲン、及びエストロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、及びドーパミン作動薬（好ましくはアポモルフィン）；
シルデナフィル、フリバンセリン、ドーパミン作動薬（好ましくはアポモルフィン）、及びアンドロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、ドーパミン作動薬（好ましくはアポモルフィン）、及びエストロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、ドーパミン作動薬（好ましくはアポモルフィン）、アンドロゲン、及びエストロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、及びメラノコルチン・エンハンサー（好ましくはPT-141）；
シルデナフィル、フリバンセリン、メラノコルチン・エンハンサー（好ましくはPT-141）、及びアンドロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、メラノコルチン・エンハンサー（好ましくはPT-141）、及びエストロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、メラノコルチン・エンハンサー（好ましくはPT-141）、アンドロゲン、及びエストロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、及びブプリオン；
シルデナフィル、フリバンセリン、ブプリオン、及びアンドロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、ブプリオン、及びエストロゲン；
シルデナフィル、フリバンセリン、ブプリオン、アンドロゲン、及びエストロゲン；
である。
【００８２】
5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤は単独で投与されることができるが、一般的に、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選ばれる好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与される。
【００８３】
例えば、5HT1aの作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤は、錠剤、カプセル、多粒子、ゲル、フィルム、オビュール（ovules）、エリキシル剤、液剤、又は懸濁剤の形態で、経口で、頬側に、又は舌下に投与されることができ、それらは、即時放出、遅延放出、徐放、持続放出、パルス放出、又は制御放出適用のための着香料又は着色料を含むことができる。同様に、5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤は、速分散性若しくは速溶性剤形として、又は高エネルギー分散液の形態で、あるいは被覆粒子として投与されうる。好適な製剤は、要望どおり、被覆したか、又は被覆していない形態であるかもしれない。
【００８４】
そのような固形の医薬組成物、例えば錠剤は、賦形剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、グリシン、及びデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ・デンプン）、崩壊剤、例えばデンプン・グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース・ナトリウム、及び一部のケイ酸塩錯体、並びに造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴム、を含むことができる。加えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及び滑石を含むことができる。
【００８５】
以下の製剤の例は、一例に過ぎず、本発明の範囲を制限することを目的とするものではない。有効成分は、5HT1a作動薬又はその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤を意味する。
【００８６】
製剤1：
錠剤を、以下の成分を使って調製する：
有効成分（50mg）を、セルロース（微結晶性）、二酸化ケイ素、ステアリン酸（ヒュームド）と混ぜ合わせ、そして上記混合物を圧縮して錠剤を成形する。
【００８７】
製剤2：
静脈内投与製剤は、有効成分（100mg）と等張生理食塩液（1000ml）を組み合わせることによって調製できる。
【００８８】
錠剤は、標準的な方法、例えば直接打錠法、あるいは湿式又は乾式造粒法、によって製造される。錠剤の核は、適切な上塗りに（overcoats）よってコートされうる。
【００８９】
類似したタイプの固形組成物が、ゼラチン又はHPMCカプセル中に充填剤として同様に利用される。この件に点において好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤に関して、5HT1a作動薬を伴うPDE5阻害剤を、様々な甘味料又は着香料、色素又は染料と、乳化剤及び/又は懸濁化剤と、そして希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、並びにその組み合わせ物と組み合わせることができる。
【００９０】
徐放及びパルス放出剤形は、放出速度調整剤として働く追加の賦形剤と一緒に、即時放出剤形に関して詳述された賦形剤を含み、これらはデバイス上にコートされるか、及び/又はその中に含まれる。放出速度調節剤は、これだけに制限されることなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチルセルロース、セルロース・アセテート、ポリエチレンオキシド、キサンタンゴム、カルボマー、アンモニオ・メタクリレート・コポリマー、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィン、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、及びその混合物を含む。徐放及びパルス放出剤形は、放出速度を調整する賦形剤を1つ又はその組み合わせ物を含む。放出速度を調整する賦形剤は、剤形内、すなわちマトリックス内、及び/又は剤形上、すなわち表面又はコーティング上に存在するかもしれない。
【００９１】
速分散性又は速溶性投与製剤（FDDFs）は、以下の成分：アスパルテーム、アセサルフェーム・カリウム、クエン酸、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント着香料、ポリエチレングリコール、ヒュームド・シリカ、二酸化ケイ素、グリセリン・デンプン・ナトリウム、フマル酸ステアリル・ナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含むかもしれない。FDDFsを説明するために本願明細書中に使用される分散又は溶解は、使用した製剤原料の溶解度に依存している、すなわち製剤原料が不溶性である場合に、速分散性剤形を調製でき、製剤原料が溶解性である場合に、速溶性剤形を調製できる。
【００９２】
5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤は、を持つが非経口で、例えば海綿内に、静脈内へ、動脈内に、腹腔内に、くも膜下腔内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉内に、又は皮下に同様に投与されることができるか、あるいはそれらは注入又は無針注射技術によって投与されうる。そのような非経口投与に関して、それらは、他の材料、例えば溶液を血液と等張にするために十分な塩若しくはグルコース、を含む無菌水溶液の形態で使用されるのに最も適している。必要ならば、水性溶液は、適当に、好ましくは3〜9のpHに緩衝化されるべきである。無菌条件下での好適非経口製剤の準備は、当業者に周知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
【００９３】
以下の投薬量レベル及び本願明細書中の他の投薬量は、約65〜70kgの体重範囲の平均的なヒト対象のためのものである。当業者は、体重がこの範囲から外れる対象、例えば子供及び高齢者、に必要とされる投薬量レベルを容易に決定できる。
【００９４】
そのような製剤による5HT1a作動薬を伴うPDE5阻害剤の投薬量は、その効能に依存するが、1日につき3回まで投与について1〜500mgの範囲内にあることが予測できる。シルデナフィルの場合に、好ましい用量は、10〜100mgの範囲内、（例えば10、25、50、及び100mg）であり、1日に1回、2回、又は3回（好ましくは1回）投与される可能性がある。しかし、正確な用量は、処方する内科医によって決定され、そして、対象の年齢及び体重、並びに症状の重さに依存する。
【００９５】
ヒト患者への経口及び非経口投与について、PDE5阻害剤の1日投薬量レベルは、（単回又は分割用量において）通常5〜500mg/kgである。
【００９６】
よって、錠剤又はカプセルは、必要に応じて、単独又は1度に2以上の投与について5mg〜250mg（例えば、10〜100mg）のPDE5阻害剤を含む。とにかく、内科医が全ての個々の患者に最も好適な実際の投薬量を決定し、それは、特定の患者の年齢、体重、及び応答によって変化する。前述の投薬量は平均的なケースの例示である。当然、より高いか又はより低い投薬量範囲がふさわしい個々の例が存在する可能性があり、そのような例は本願発明の範囲内にある。当業者は、PDE5阻害剤が必要に応じて、又は要望どおり（すなわち、prn）、単回用量として摂取されることを認識する。本願明細書中の治療に対する言及の全てが、（必要に応じて摂取される）急性的治療、及び慢性的治療（より長期間の連続的な治療）を含むことが理解されるべきである。
【００９７】
5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤は、同様に鼻腔内に又は吸入によって投与されることもでき、そしてそれらは、好都合なことにドライ・パウダー吸入器、又は好適な噴射剤、例えばジクロルジフルオルメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA 134A[商標]）又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（HFA 227EA[商標]）、炭酸ガス、あるいは他の好適なガスの使用にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、又はネブライザからのエアゾール・スプレーの提供の形態である。加圧エアゾール剤の場合に、単位投薬量は定量をデリバリーするための弁を備えることによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、又はネブライザは、滑沢剤、例えば三オレイン酸ソルビタン、をさらに含みうる、例えば溶剤としてエタノールと噴射剤の混合物を使用した活性のある化合物の溶液又は懸濁液を含むかもしれない。吸入器又は通気器での使用のための（ゼラチンから作られた）カプセル及びカートリッジは、PDE5阻害剤と好適な粉末基剤、例えばラクトース又はデンプン、の粉末混合物を含むように処方されうる。
【００９８】
好ましくは、エアゾール剤又はドライパウダー製剤は、各々の一定用量又は「一吹き」が、患者へのデリバリーのための1μg〜50mgのPDE5阻害剤を含むように準備される。エアゾール剤による全体的な1日投薬量は、1μg〜50mgの範囲の中にあり、単回用量か、より一般的には1日を通して分割用量で投与されうる。
【００９９】
あるいは、5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤は、坐剤又はペッサリーの形態で投与されることができるか、又はそれらはゲル、ハイドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で局所的に適用されうる。同様に、5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤は、例えば皮膚パッチ、デポー剤、又は皮下注射の使用によって皮膚に又は経皮的に投与されることもできる。同様に、それらは、肺又は直腸経路によって投与されることもできる。
【０１００】
皮膚への局所的な適用のために、5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤は、例えば以下の：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水、の1つ以上を含む混合物中に懸濁された又は溶解された活性のある化合物を含む好適な軟膏として処方されることができる。あるいは、それらは、例えば以下の：鉱油、ソルビタン・モノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチル・エステル・ワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水、の1つ以上の混合物中に懸濁されたか又は溶解された好適なローション剤又はクリームとして処方されることができる。
【０１０１】
同様に、5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤は、シクロデキストリンとの組み合わせで使用されうる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接及び非包接化合物を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成が、薬物分子の可溶性、溶解速度、生物学的利用能、及び/又は安定性特性を変更する可能性がある。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形及び投与経路に有用である。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンは補助添加剤、例えば担体、希釈剤、又は可溶化剤として使われうる。アルファ−、ベータ−、及びガンマ−シクロデキストリンが最も一般に使われて、好適な例がWO-A91/11172、WO-A-94/02518、及びWO-A-98/55148中に記載されている。
【０１０２】
5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤の経口投与は、最も好都合なものである好ましい経路である。受容者が嚥下障害又は経口投与後の薬物吸収不全を患っている情況で、薬物は非経口で、舌下に、又は頬側に投与されうる。
【０１０３】
5HT1a作動薬とその組み合わせ物を伴うPDE5阻害剤の経皮投与は、特に女性器への局所に、好ましくは膣内に、より好ましい経路である。エストロゲン及びテストステロンの経皮投与の好ましい方法は、皮膚パッチ、デポー剤、又は移植片を使っている。
【０１０４】
PDE5阻害剤及び5HT1a作動薬との組み合わせのためのエストロゲンの好ましい用量は、1日につき0〜5mgの範囲内である。
PDE5阻害剤及び5HT1a作動薬との組み合わせのためのアンドロゲンの好ましい用量は、1日につき0〜25mgの範囲内である。
【０１０５】
本発明は別々の同時投与される化合物の組み合わせ物による性機能不全の治療に関する態様を有するので、同様に、本発明はキットの形態の別々の医薬組成物を組み合わせることにも関連する。従ってさらなる側面により、本発明は、以下の：a）PDE5阻害剤及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第1の医薬組成物；b）5HT1a作動薬及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第2の医薬組成物；並びに上記の2つの組成物のための容器、を含むキットを提供する。
【０１０６】
さらなる側面により、本発明は別々の同時投与される化合物の組み合わせ物による併発のHSDDを伴うFSADの治療に関する態様を有するので、同様に、本発明はキットの形態の別々の医薬組成物を組み合わせることにも関連する。従って、本発明は、以下の：a）PDE5阻害剤及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第1の医薬組成物；b）5HT1a作動薬及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第2の医薬組成物；c）アンドロゲン及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第3の医薬組成物；d）エストロゲン及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第4の医薬組成物、並びに上記4つの組成物のための容器、を含むキットを提供する。
【０１０７】
前記4つの組成物は、FSADを患う女性対象への同時投与を目的とした別々の成分であり、ここで、上記患者は正常な閉経前の女性に見られる生理学的レベルより低いホルモン濃度を有する。「同時投与」は、前記4つの成分が、キットから摂取されること、並びに組成物として若しくは単位剤形、例えば非経口又は経口で投与される溶液、の一部として一緒の投与のために組み合わされうることを意味する。「同時投与」は、別々の成分を（例えば、錠剤又はカプセルとして）投与するが、しかし同じ治療処置プログラム又は投薬計画の一部として投与することも含む。「別々の」投与は、投与の好ましい方式である。4つの成分が原則的に同時に投与される必要はないが、望まれればそのように投与することができる。よって、「同時投与」は、例えば、別々の投薬量又は剤形として、そして原則的に同時に4つの成分の全てを投与することを含んでいる。同様に、「同時投与」は、あらゆる順序の、そして好ましい場合には異なる投与経路による、異なる時点での別々の投与を含んでいる。別々に投与される場合、4つの成分が原則的に同時に投与されることが好ましい。別々にそして異なる時点で投与される場合、4つの成分が互いに24時間以内に投与されることが好ましい。別々に投与される場合、4つの成分が同じ経路によって投与されることが好ましい。キットの例は、特に医薬剤形を包装するための梱包業界で周知の、いわゆるブリスター・パックである。
【０１０８】
本発明が、以下のさらなる側面、及びこれらの側面まで拡大される第1の側面について先に規定した態様に及ぶことは理解されるであろう：
i）性機能不全を治療するための5HT1a作動薬を伴うPDE5阻害剤；
ii）併発の深刻なHSDDを患う対象のFSADを治療するための5HT1a作動薬を伴うPDE5阻害剤；
iii）PDE5阻害剤及び5HT1a作動薬、エストロゲン、アンドロゲン、並びに場合により先に規定した追加の活性物質を含む、性機能不全を治療するための（同時、別々の、又は連続投与のための）医薬組成物；
iv）PDE5阻害剤、5HT1a作動薬、エストロゲン、アンドロゲン、並びに場合により先に規定した追加の活性物質を含む、併発の深刻なHSDDを患う対象のFSADを治療するための（同時、別々の、又は連続投与のための）医薬組成物；
iv）PDE5阻害剤、5HT1a作動薬、エストロゲン、アンドロゲン、並びに場合により先に規定した追加の活性物質を含む、併発の深刻なHSDDを患う対象のFSADを治療するための薬剤の製造のための医薬組み合わせ物の使用；
【０１０９】
v）併発の深刻なHSDDを患っていない対象のFSADを治療するためのキットであって、以下の：a）PDE5阻害剤を含む第1の医薬組成物；b）5HT1a作動薬を含む第2の医薬組成物；c）アンドロゲンを含む第3の医薬組成物；d）エストロゲンを含む第4の医薬組成物；e）場合により、先に規定した追加の活性物質を含む医薬組成物；及びf）上記組成物のための容器、を含む上記キット；
vi）併発の深刻なHSDD患う対象のFSADの治療方法であって、有効量のPDE5阻害剤と5HT1a作動薬による上記患者の治療を含む上記治療方法；
vii）併発の深刻なHSDDを患う対象のFSADの治療方法であって、PDE5阻害剤、5HT1a作動薬、エストロゲン、アンドロゲン、及び場合により先に規定した追加の活性物質を含む医薬組成物による上記患者の治療を含む上記治療方法；並びに
viii）以下のステップ：
a）対象のエストロゲン及びアンドロゲンの生理学的レベルを計測し；
b）十分でない場合、十分なレベルに達するまで対象にエストロゲン及び/又はアンドロゲンを投与し；そして
c）PDE5阻害剤と5HT1a作動薬を投与する、
を含む併発の深刻なHSDDを患う対象のFSADの治療方法。
【０１１０】
アッセイ
本願明細書中で言及されるPDE作用効力値は、以下のアッセイによって測定される。
当該発明による使用に好適な好ましいPDE化合物は、強力で、かつ、選択的なPDE5阻害剤である。環状グアノシン3',5'-モノホスフェート（cGMP）と環状アデノシン3',5'-モノホスフェート（cAMP）ホスホジエステラーゼに対するインビトロでのPDE阻害活性は、それらのIC50値（酵素活性の50%の阻害のために要求される化合物の濃度）の測定法によって測定されることができる。
【０１１１】
必要とされるPDE酵素を、原則的にW.J. Thompson及びM.M. Applemanの方法（Biochem. 1971, 10, 311）によってヒト海綿体、ヒト及びウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋、及びウシ網膜を含む種々の起源から分離することができる。特に、cGMP特異的PDE（PDE5）及びcGMPで阻害されたcAMP PDE（PDE3）は、ヒト海綿体組織、ヒト血小板、又はウサギ血小板から得ることができ；cGMPで刺激されたPDE（PDE2）は、ヒト海綿体から得られ；カルシウム/カルモジュリン（Ca/CAM）に依存したPDE（PDE1）はヒト心室から；cAMP特異的PDE（PDE4）はヒト骨格筋から；そして光受容体PDE（PDE6）はウシ網膜から得ることができる。ホスホジエステラーゼ7-11は、SF9細胞内にトランスフェクトされた完全長のヒト組み換えクローンから産み出すことができる。
【０１１２】
アッセイは、W.J. Thompsonほか（Biochem. 1979, 18, 5228）の「バッチ」法の変法を使うか、又は製品コードTRKQ7090/7100のAmersham plcによって記載されたプロトコールの変法を使ったAMP/GMPの直接的な検出のためのシンチレーション近接アッセイを使うか、のいずれによっても実施できる。要約すると、PDE阻害剤の効果を、変化する阻害剤濃度、及びIC50≒Kiのような低基質（conc〜1/3Kmにおいて3:1の比の非標識：[3H]標識であるcGMP又はcAMP）の存在下で固定された量の酵素をアッセイすることによって調査した。最終アッセイ容量は、アッセイ・バッファー[20mMのTris-HCl pH7.4、5mM MgCl2、1mg/mlのウシ血清アルブミン]によって100μlに合わせた。反応を、30℃で30〜60分間インキュベートして＜30%の基質ターンオーバーを得た酵素で開始し、そして（PDEs9及び11に対するそれぞれの非標識環状ヌクレオチドを3mM含む）50μlのケイ酸イットリウム塩SPAビーズで終了させた。プレートを再び封じ直して、20分間振とうし、その後前記ビーズを30分間暗所で定着させ、そしてTopCountプレート・リーダー（Packard, Meriden, CT）によってカウントした。放射能単位を非阻害対照の活性（100%）に対する%活性に変換し、阻害剤濃度に対してプロットし、そして阻害剤IC50値を「近似曲線（Fit Curve）」Microsoft Excel拡張機能を使って得た。
【０１１３】
5HT1a作動薬を確認するために好適なアッセイは、J. Pharmacol Exp. Ther. 1998 284（3）, 1082-1094、及びJ. Pharmacol Toxicol Method 1998, 40（1）, 47-55中に開示されている。他の好適なアッセイは当業者に周知である。
【０１１４】
併発のHSDD伴うFSADの診断は、潜在的な対象のFSD診断のために性の健康の専門家によって行われる性遍歴の面接を利用することで達成されうる。SHIは、Pfizerの社内臨床要因と社外の性の健康専門家から成るチームによって開発された。SHIは、対象の組み入れ／除外；FSDと精神性的資格の下位要素の同定に関連した2つの主な側面に対応する。これらの2つの側面は、ターゲット集団の適切な識別を確保する手がかりであり、そして精神性的資格に関連した主な組み入れ及び除外基準が満たされる。SHIを付録2として以下に詳述する。
【０１１５】
さらなる道具は、「性的機能の臨床試験のための性的機能アンケートの開発」；Heiman, International Journal of Fertility and Women's Health; 2000, 45; 200（その全体を本明細書中に援用する）中で言及され、そして以下の付録Iにて詳述される、において公表される出願人らによって開発された女性の性的機能アンケート（SFQ）の使用である。
【０１１６】
付録1
女性の性的機能アンケート（SFQ）
背景及び得点
女性の性的機能アンケート（SFQ）は、多次元、かつ、対象中心であるように開発された女性の性的機能の自己報告結果判定法である。
【０１１７】
SFQは、性的応答サイクルの全ての側面（欲求、興奮、オーガズム）、並びにDSM-IV診断上の基準及び新しく作成されたAFUD定義1に沿った疼痛に対応する。
【０１１８】
SFQの項目内容は、半構造的面接に対する82人の女性の合計した応答から作成した。面接の内容は、何よりも、性的応答（例えば、欲求および興奮）のフェーズを表現するために一般に使用される用語、並びにこれらの変化を表現するために彼女らが彼女ら自身で使用した言語に対する女性の理解に取り組んだ。同様に、これらのインタビューは、女性、彼女のパートナー、及び彼女らの関係についての女性の性機能不全（FSD）の因果関係のいくつに取り組み、そしてこれらの核となる問題のいくつかが同様にSFQ項目内容の中に示される。
【０１１９】
女性の面接サンプルにおいて、陽性及び陰性共に、FSDの影響と機能の変化の両方に関して、これら2つの要素が重要であると強く確認されたので、性的応答の肉体的及び認識的側面の両方をSFQ項目中で評価する。SFQの項目内容は、同様に心理学、生理学、婦人科、物理療法医学、及びFSD治療の専門的知識をもつ臨床医から成る社外委員会によって臨床的に関連していると判断された。
【０１２０】
女性の大標本（約900人）の臨床試験におけるSFQのその後の使用は、それが優れた精神測定特性を有することを証明し、そして差別的及び構成概念上の妥当性、試験−再試験信頼性、内部整合性、及び変化に対する感受性を証明した。これは、項目レベルでもドメイン・レベル（7つのドメイン：欲求、興奮（感覚）、興奮（膣潤）、オーガズム、疼痛、享楽、及びパートナーを要因分析によって同定した）でもそうである。
【０１２１】
項目レベルでもドメイン・レベルでもSFQの妥当性が、主要な評価項目（例えば、興奮又はオーガズム）としての個々のSFQドメインの使用を支持する。残りのドメイン又は個々の項目は、二次的な評価項目として利用される。このアプローチは、性的機能の全ての側面が機能不全と診療行為の効果が現在全く理解されていない治療分野において評価されることも裏付ける。
【０１２２】
多くの言語（18）における、並びに米国とオーストラリアでの使用のために、SFQが開発され、そして妥当性が確認された。
SFQの開発は、ワシントン・コンセンサス会議（ベセズダ、1998年）、コッド岬FSD会議（1998年）、及び女性の健康における医学研究のための国際会議（サンフランシスコ、1999年）において公開された。SFQ開発について簡単に説明した原稿を、女性の健康及び性別に起因する医学の雑誌に投稿した（「Development of a Sexual Function Questionnaire for Clinical Trials of Female Sexual Dysfunction」、F.H Quirkほか）。
【０１２３】
要約が、受胎及び女性の健康の国際的な雑誌において公開された2。
参考文献：
1.「Report of the International Consensus Development Conference on Female Sexual Dysfunction: Definitions and Classifications」、R. Bassonほか、Journal of Urology, Vol163, p888-893, 2000.
2.「Development of a Sexual Function Questionnaire for Clinical Trials of Female Sexual Dysfunction」、J. Heiman、International Journal of Fertility and Women's Medicine, vol 45, 2, p200, 2000.
【０１２４】
SFQ採点システム（項目、合計、ドメイン）
個々の項目
SFQは34項目を含んでいて、各項目には5〜7個の見込まれる応答選択がある。
項目1〜5、27〜28、及び33〜34は、（昇順で）1〜5点で採点される。
例えば、
1．ここ4週間、あなたが性的活動について気持ちのよい考え及び感じを持った頻度は？
全くない              （1）
めったにない          （2）
たまにある            （3）
頻繁にある            （4）
非常に頻繁にある      （5）
【０１２５】
項目6〜14、16、20〜21、23〜26は、「欠落」を設定する「該当しない」カテゴリー（例えば「私は性的活動に参加せず、オーガズムがなかった」）を有し、（昇順で）1〜5点で採点される。
例えば、
6．ここ4週間、あなたのパートナーに官能的に触れられること、及び愛撫されることをどの程度楽しめたか？
私は触れられなかった、又は愛撫されなかった      （欠落）
楽しくない                                      （1）
わずかに楽しい                                  （2）
ほどほどに楽しい                                （3）
非常に楽しい                                    （4）
この上なく楽しい                                （5）
【０１２６】
項目15及び19は、（昇順で）0〜6点で採点される。
例えば、
15．ここ4週間、あなたが挿入を伴う性的活動（例えば、膣挿入及び性交）に参加する頻度は？
私は性的活動に参加しなかった      （0）
1回／2回                          （1）
3〜4回                            （2）
5〜8回                            （3）
9〜12回                           （4）
13〜16回                          （5）
＞16回                            （6）
【０１２７】
項目17*〜18*、29*、30、及び31は、（降順で）1〜5点で採点される。
[*項目17、18、及び29に関して、「私は性的活動に参加しなかった」のカテゴリーを「欠落」に設定する。]
例えば
30．ここ4週間について考えて、あなたは、性生活の問題のせいであなたのパートナーが他の性的関係を求めるかもしれないとどの程度心配したか？
全くない        （5）
わずかに        （4）
ほどほどに      （3）
非常に          （2）
極度に          （1）
【０１２８】
項目22は、「欠落」と採点される「私は性的活動に参加しなかった」、及び0点で採点される「疼痛を心配する又は苦にするせいで、私は性的活動に参加しなかった」を伴って5〜1で採点される。
すなわち
22．ここ4週間、あなたは、性的活動中の疼痛についてどの程度心配したか又は苦にしたか？
私は性的活動に参加しなかった                                  （欠落）
私は、疼痛を心配又は苦にするせいで、性的活動に参加しなかった  （0）
全くない                                                      （5）
たまに                                                        （4）
頻繁に                                                        （3）
非常に頻繁に                                                  （2）
常に                                                          （1）
備考：項目32は全体的な採点に含まれないが、所望であれば表にされる。
【０１２９】
合計等級
合計等級を、項目32を除く各項目について個々の項目等級を加算することで算出することができる。合計等級の範囲は30〜167である。より高い等級がより良好な性的機能を示す。
【０１３０】
【表１】
2007516949.tif 000002
【０１３１】
*正常機能の高い可能性を示すこれらの等級は、現在のデータベースからの判別分析を使って得られ、そしてただ指針として使われるべきである。（パートナー・ドメインを除く）機能的特徴が他の臨床的指数に依存したボーダーラインと考えられるので、これらの下に等級の集団が存在する。表1を参照のこと。
【０１３２】
【表２】
2007516949.tif 000003
【０１３３】
臨床的性遍歴面接と一緒に使われる場合、SFQ等級は対象から得られた情報を支持するべきである（すなわち、対象が、オーガズムが彼女の最も大きな性的病訴であることを示した場合、3〜11の範囲内の等級が期待されるであろう。12より高い等級は再検討とさらなる考察を促すであろう）。
【０１３４】
SFQ等級と性遍歴面接から得られた性機能障害の間に食い違いが生じる場合、この件を対象とさらに議論するために、そしてあらゆる食い違いの原因を割り出すために、機会を設けるべきである。
【０１３５】
対象によって完成された実際のSFQは以下の通りである：
性的機能アンケート
これらの質問は、ここ4週間のあなたの性的活動について質問する。ボックスの1つにバツ印を付けることで全ての質問に答えること。どのように答えるべきか迷ったときには、できるだけ適切な回答をすること。これらの質問に答える上で、以下の定義を用いる：
性的活動は、性的刺激又は性的喜びをもたらす可能性がある全ての活動、例えば性交、愛撫、前戯、自慰（すなわち、自己自慰又はあなたのパートナーがあなたに自慰をすること）、及びオーラル・セックス（すなわち、あなたのパートナーがあなたにオーラル・セックスを行うこと）を含む。
【０１３６】
性生活は、肉体的な性的活動、及びあなたがパートナーと持っている感情的な性的関係の両方を含む。
1．ここ4週間、あなたは、性的活動について気持ちのよい考え及び感覚をもった頻度は？回答選択：全くない；まれに；たまに；頻繁に；非常に頻繁に
2．ここ4週間、あなたがパートナーに官能的に触れられること、及び愛撫されることを望んだ頻度は？回答選択：全くない；まれに；たまに；頻繁に；非常に頻繁に
3．ここ4週間、あなたが性的活動に参加することを望んだ頻度は？回答選択：全くない；まれに；たまに；頻繁に；非常に頻繁に
4．ここ4週間、あなたはパートナーとの性的活動を始めた頻度は？回答選択：全くない；まれに；たまに；頻繁に；非常に頻繁に
5．ここ4週間、あなたがパートナーに官能的に触れられた、及び愛撫された頻度は？回答選択：全くない；まれに；たまに；頻繁に；非常に頻繁に
6．ここ4週間、全般的に、あなたのパートナーに官能的に触れられること、及び愛撫されることをどの程度楽しめたか？回答選択：私は触れられなかった又は愛撫されなかった；楽しくない；わずかに楽しい；ほどほどに楽しい；非常に楽しい；この上なく楽しい
7．ここ4週間、性的活動に参加した時に、あなたが膣／陰部に「暖かさ」を感じた頻度は？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；全くない；たまに；頻繁に；非常に頻繁に；常に
【０１３７】
8．ここ4週間、全般的に、あなたが性的活動に参加した時に、あなたが膣／陰部に感じた「暖かさ」はどの程度か？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；感じない；わずかに「暖かい」こと；ほどほどに「暖かい」；非常に「暖かい」；この上なく「暖かい」
9．ここ4週間、あなたが性的活動に参加した時に、あなたが膣／陰部で「脈動（「うずき」）」の感覚があった頻度は？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；全くない；たまに；頻繁に；非常に頻繁に；常に
10．ここ4週間、全般的に、あなたが性的活動に参加したときにあなたが気付いた膣／陰部での「脈動（「うずき」）」はどの程度か？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；感覚はない；穏やかな感覚；ほどほどの感覚；強い感覚；非常に強い感覚
11．ここ4週間、性的活動に参加した時に、あなたが膣の濡れ／膣潤に気づいた頻度は？/回答選択：私は性的活動に参加しなかった；全くない；たまに；頻繁に；非常に頻繁に；常に
12．ここ4週間、全般的に、あなたが性的活動に参加した時に、あなたが気づいた膣の濡れ／膣潤はどの程度か？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；濡れ／膣潤はない；わずかに濡れた／膣潤した；ほどほどに濡れた／膣潤した；非常に濡れた／膣潤した；極度に濡れた／膣潤した
13．ここ4週間、性的活動に参加した時に、あなたが感情的な性的興奮を感じた頻度は？（例えば、興奮したと感じること、「性的に興奮した」と感じること、性的活動が続くことを望むこと）回答選択：私は性的活動に参加しなかった；全くない；たまに；頻繁に；非常に頻繁に；常に
14．ここ4週間、性的活動に参加した時に、あなたが気づいた感情的な性的興奮はどの程度か？（例えば、興奮したと感じること、「性的に興奮した」と感じること、性的活動が続くことを望むこと）回答選択：私は性的活動に参加しなかった；何もない；わずかに高まった；ほどほどに高まった；非常に高まった；極度に高まった
【０１３８】
15．ここ4週間、あなたが挿入（例えば、膣挿入及び性交）を伴う性的活動に参加したか頻度は？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；1回／2回；3〜4回；5〜8回；9〜12回；13〜16回；＞16回
16．ここ4週間、全般的に、あなたが挿入及び性交をどの程度楽しめたか？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；楽しくない；わずかに楽しめた；ほどほどに楽しめた；非常に楽しめた；この上なく楽しめた
17．ここ4週間、あなたが性的活動（例えば挿入、性交）中、又はその後に膣／陰部の疼痛を経験した頻度は？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；全くない；たまに；頻繁に；非常に頻繁に；常に
18．ここ4週間、全般的に、性的活動（例えば挿入、性交）中、又はその後にあなたが膣／陰部に経験したのはどの程度の疼痛か？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；疼痛はない；わずかに痛い；ほどほどに痛い；非常に痛い；極度に痛い
19．ここ4週間、あなたが挿入を伴わない性的活動（例えば、自慰及びオーラルセックス）に参加した頻度は？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；1回／2回；3〜4回；5〜8回；9〜12回；13〜16回；＞16回
20．ここ4週間、全般的に、あなたが挿入を伴わない性的活動（例えば、自慰、オーラルセックス）をどの程度楽しめたか？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；享楽はない；わずかに楽しめた；ほどほどに楽しめた；非常に楽しめた；この上なく楽しめた
21．ここ4週間、性的活動に参加した時に、あなたがパートナーと感情的に親密だと感じた頻度は？／回答選択：私は性的活動に参加しなかった；全くない；たまに；頻繁に；非常に頻繁に；常に
【０１３９】
22．ここ4週間、あなたが性的活動中に疼痛を心配した又は苦にした頻度は？回答選択：疼痛を心配した又は苦にしたので、私は性的活動に参加しなかった；全くない；たまに；頻繁に；非常に頻繁に；常に
23．ここ4週間、性的に活動的だった時に、あなたは自分自身に満足したか？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；全くない；わずかに；ほどほどに；非常に；この上なく
24．ここ4週間、性的活動（パートナーはいてもいなくてもよい）に参加した時に、あなたがオーガズムを経験した頻度は？回答選択：私は性的活動に参加しなかった；全くない；たまに；頻繁に；非常に頻繁に；常に
25．ここ4週間、全般的に、あなたが経験したオーガズムはどの程度気持ちよかったか？回答選択：私はオーガズムを全く経験しなかった；気持ちよくない；わずかに気持ちよい；ほどほどに気持ちよい；非常に気持ちよい；この上なく気持ちよい
26．ここ4週間、全般的に、あなたがオーガズムに達することはどの程度容易だったか？回答選択：私は全くオーガズムを経験しなかった；非常に困難だった、かなり困難だった、容易でも困難でもなかった、かなり容易だった、非常に容易だった
27．ここ4週間、あなたが性的パートナーとして自分自身にどの程度自信があると感じたか？／回答選択：全くない；わずかに；ほどほどに；非常に；この上なく
28．ここ4週間のあなたの性生活について考えて、あなたが性的活動を楽しみにしていた頻度は？回答選択：全くない；まれに；たまに；頻繁に；非常に頻繁に
【０１４０】
29．ここ4週間のあなたの性生活について考えて、あなたは自らの性的応答（例えば、性的に興奮する能力、膣潤）に失望したか？／回答選択：私は性的活動に参加しなかった；全くない；わずかに；ほどほどに；非常に；極度に
30．ここ4週間について考えて、あなたの性生活の問題のせいでパートナーが他の性的関係を求めるかもしれないとどの程度心配したか？回答選択：全くない；わずかに；ほどほどに；非常に；極度に
31．ここ4週間について考えて、あなたの性生活に対するパートナーの負の感情（例えば、パートナーが怒る、傷つく、拒絶されたと感じる）をどの程度心配したか？回答選択：全くない；わずかに；ほどほどに；非常に；極度に
32．ここ4週間の性生活について考えて、あなたは性的活動の頻度についてどう感じたか？回答選択：あなたが望んだよりかなり少ない；あなたが望んだよりわずかに少ない；あなたにとって妥当であった；あなたが望んだよりわずかに多い；あなたが望んだよりかなり多い
33．全般的に、楽しい性生活を送ることができることはあなたにとってどの程度重要か？回答選択：全くない；わずかに；ほどほどに；非常に；この上なく
34．ここ4週間、あなたの性生活全体を考慮して考えると、あなたはどの程度満足したか？回答選択：満足していない；わずかに満足した；ほどほどに満足した；非常に満足した；この上なく満足した
【０１４１】
付録2
ファイザーの性の健康面接（SHI）
A  性遍歴を審査する半構造的面接
管理指針
時間：この方法を完了するために少なくとも90分を予定すること：面接のために60〜90分；理由を書き込むために15〜30分。
面接担当者：ファイザーによって認められたFSD専門家だけが面接を行う権限を与えられる：上記職務を委任することはできない。FSD専門家が、心理学的及び性遍歴に関係があるプロトコールの組み入れ／除外基準についての許可権限を授かる：全ての対象について研究に参加するために、FSD専門家と主要な調査員の共同サインが要求される。
個室の中で受験者と二人だけで実施すること（パートナーなし）。
あなたの裁量で質問の順序を変えることができ、そしてあなたの見解で、十分な情報が獲得されて、その問題に適用する組み入れ／除外基準を満足することが先の質問から得られた及び注釈を付かられた場合、質問が抜かされうる。追加の質問が許されるが、質問と回答の両方にはっきりと注釈を付けること。
注釈は読みやすくなくてはならない。文章は分かりやすくなくてはならないが、文構造及び文法が完璧である必要はない。電信用文体が許容される。
【０１４２】
これらの説明を面接開始前の対象に読んで聞かせること：「私はあなたに一連の質問をします。その質問にはできる限り正直にそして率直に答えてください。できれば、ここ6ヶ月の期間を使ってください、けれども他の時期を取り込むことを認めます。いずれかの質問に答えることについて自信がないか又は不愉快な場合、そのように言うことは全く問題ない」。
【０１４３】
これらの質問に答えるために、以下の定義を用いる：
性的活動：性的刺激又は性的喜びをもたらす全ての活動、例えば性交、愛撫、前戯、自慰（すなわち、自己自慰又はあなたのパートナーがあなたに自慰をすること）、及びオーラル・セックス（すなわち、あなたのパートナーがあなたにオーラル・セックスを行うこと）を含む。
性交：パートナーによってあなたの膣への挿入をもたらす性的活動。
性的刺激：愛撫、前戯。
自己刺激（例えば、自慰）：あなた自身の性器を愛撫すること又は撫で回すこと、あなたのパートナーがそれらを愛撫すること、又はデバイスを使ってすること。
【０１４４】
最初の質問のために、あなたは、以下の：心拍数及び呼吸の増加；パートナーとの緊密感及び親密感；より敏感になった及び勃起した乳首；接触に対する感度の上昇；性器の感度の上昇；クリトリスの気持ちよい感じ（脈動／うずき）；性器の暖かさ及び膣潤／濡れの感覚；性的刺激が続くことを望んでいて「ワクワクした」／興奮したと感じること、を含む性的に刺激された又は性的に興奮した時に女性が経験する典型的な肉体的及び認識的な変化の範囲を検討することを望むかもしれない。
【０１４５】
質問1は、あなたが全ての選択肢が自発的に提供されていることを確認し、そして言及されていない項目について催促することを伴った、自由回答式で処理されるか、あるいは対象が直接埋めることができて、その後あなたが一緒に検討するかのいずれかであることができる。
【０１４６】
1  あなたが患っている性的病訴はどの種類ですか？
定義：「現在」は過去6ヶ月間を表す；「以前」は、あなたの性的機能が正常であったと思った時を表す。
評価等級：
決してない＝0；ほとんどない＝1；たまに＝2；たいてい＝3；ほぼ常に＝4；
該当しない＝NA
【０１４７】
【表３】
2007516949.tif 000004
【０１４８】
【表４】
2007516949.tif 000005
【０１４９】
【表５】
2007516949.tif 000006
【０１５０】
【表６】
2007516949.tif 000007
【０１５１】
【表７】
2007516949.tif 000008
【０１５２】
1f  これら2ページであなたが指摘した性的機能病訴を検討して、あなたの最も大きい病訴の隣に星印（*）をつけて下さい。
2  あなたの性的応答にこれらの変化をもたらしたものは何だと思いますか？
あなたが特定可能なできるだけ多くの理由を列挙して下さい（例えば、手術、閉経、関係の問題、年齢、疼痛、薬物）
大まかな発症日＝
【０１５３】
3  あなたが性的応答又はオーガズムに問題がない時に、ここ6ヶ月間で1〜2週間の休憩時間（intervals）がありましたか？（例えば、子供と離れての週末、異なるパートナーなど）。
4  現在、あなたにはパートナーがいますか、又は現在、性的関係がありますか？
はい      いいえ      はいの場合、期間はどのくらいか？_______
セックスのパートナー：男性      女性
【０１５４】
5a  現在、あなたとあなたのパートナーが性交又は他の性的活動をおこなう頻度は？
1ヶ月に_______回
5b  あなたの現在の性的活動の頻度は以前（例えば、性的機能が正常だった時）に比べてどの程度ですか？
丸で囲む：多く      同じ      少ない
6  性的病訴を患っていない場合に、理想として、あなたが性交又は他の性的活動をおこなうことを望む頻度は？
1ヶ月に_______回
【０１５５】
7a  通常、性交又は他の性的活動を始めるのは誰ですか？
____私が常にそうする                  ____私のパートナーが通常そうする
____私が通常そうする                  ____私のパートナーが常にそうする
____私のパートナーと私が同じくらい    ____その他＜特記して下さい＞
_____________________
7b  性交又は活動を始めることは心地良いですか？
はい      いいえ
【０１５６】
8  あなたのパートナーが性的な誘いをかけてきた時に、通常、あなたはどのように応答しますか？
該当する全てにチェックマークを付けて下さい。
【０１５７】
【表８】
2007516949.tif 000009
【０１５８】
9a  あなたはパートナーとの現在の全般的な関係を1〜10の等級でどの程度に評価しますか？
（1＝全て不満、5＝平均的；10＝全て満足）_______
9b  これは以前から変わらないですか？
はい      いいえ      はいの場合、どの程度、そしていつ変わったか？
【０１５９】
10a  あなたはパートナーとの性的関係を1〜10の等級でどの程度に評価しますか？
（1＝全て不満、5＝平均的；10＝全て満足）_______
10b  性的関係に何らかの不満がある場合、問題の原因になっていると思うのはどのパートナー要因ですか？質問10bは、あなたが全ての選択肢が自発的に提供されていることを確認し、そして言及されていない項目について催促することを伴った、自由回答式で処理されるか、あるいは患者が直接埋めることができて、その後あなたが回答を検討し、そして現在の性機能障害への関係性を調査するかのいずれかであることができる。
【０１６０】
【表９】
2007516949.tif 000010
【０１６１】
10b  面接担当者は不満に対するパートナーの寄与を検討する：どの程度及びいつこれらの要因のいずれかが変わったかどうかをさぐること。重点は、それらが対象の現在の性的病訴に関係するかどうかにあるべきである。
【０１６２】
10c  面接担当者は不満に対する対象の寄与を検討する：どの程度及びいつこれらの要因のいずれかが変わったかどうかをさぐること。それらが対象の現在の性的病訴に関係するかどうかに注目すること。質問10cは、あなたが全ての選択肢が自発的に提供されていることを確認し、そして言及されていない項目について催促することを伴った、自由回答式で処理されるか、あるいは患者が直接埋めることができて、その後あなたが回答を検討し、そして現在の性機能障害への関係性を調査するかのいずれかであることができる。
【０１６３】
11  あなたは、持ち帰り用日記に性的活動の詳細を記録することに対してパートナーがどのように感じると思いますか？（例えば「あなたは肉体的に性的に興奮したと感じたか？性交をおこなった場合に、あなたにとってそれはうまくいったのか？」[日記を記入することへの彼女の遠慮が深刻な関係の問題と相互に関係する場合には、対象を除外すること]
11a  あなたは、次のいずれかがあなたの性機能不全に寄与していると思いますか？
【０１６４】
【表１０】
2007516949.tif 000011
【０１６５】
面接担当者：以下の4つの質問について、虐待又は感情的な問題が未解決であるか、及び／又は対象の現在の性的病訴に関係しているかどうか突き止めることに注目すること。はいの場合には除外すること。広範囲に及ぶ遍歴上の詳細は、研究組み入れの適合性を評価するのに不要である。
【０１６６】
12  これまでに、誰かに肉体的に虐待された（例えば、強要された又は殴られた）と思ったことがありますか？      はい      いいえ
【０１６７】
【表１１】
2007516949.tif 000012
【０１６８】
13  これまで、感情的に虐待された（例えば、けなされた、いじめられた）と思ったことがありますか？      はい      いいえ
【０１６９】
【表１２】
2007516949.tif 000013
【０１７０】
14  あなたは、これまでに、あなたが触れられたいと思わない形で触れられたか、あるいは意志に反して性的活動をおこなうように強制された又は圧力をかけられたことがありますか？[研究組み入れ可能性に注目すること]      はい      いいえ
【０１７１】
【表１３】
2007516949.tif 000014
【０１７２】
15  あなたの人生における深刻な感情的な問題、例えば夫婦の問題、うつ病、不安、／パニック、悲しみ、摂食障害、又は何か他の困難、はありますか？[研究組み入れ可能性に注目すること]      はい      いいえ
【０１７３】
【表１４】
2007516949.tif 000015
【０１７４】
16  [面接担当者の原稿]：「この面接の開始時に、あなたの最大の性的機能病訴が＜#1で星印を付けた回答＞であると言っていました。あなたはその回答にまだ満足していますか、又は何かに変更したいと思いますか？」
17  [面接担当者の原稿]：「あなたが補足したいと思うこと、あるいは我々が終える前に私が知ることが重要であると思うことはありますか？」
ありがとうございます！
面接時間：_______
【０１７５】
B  候補者の組み入れ／除外に関する面接担当者の評価及び正当化する理由
指示：適切な長さの十分に注釈を付けた一覧が、以下の3つの質問のために必要である。あなたは提供された記入欄に制限されない。全ての文章が、特定の質問、及び必要に応じて、面接担当者の注釈に対する対象の回答を首尾一貫して参照しなければならない。文章は、ファイザー又は国の監督調査官によって読みやすく／監査できなければならない。対象が研究組み入れに推薦される場合には、なぜどの潜在的に除外情報も関係がないとみなされたのかを文章が正当化しなければならない。対象の問題が、（例えば、状況的なものである）何らかのパートナーに対する感情的又は関係の問題に主に起因するか、あるいは性的熱意に関する問題であると思った場合には、彼女は、治験薬処置から利益を得る可能性は低いので、プロトコールによって除外されるはずであり、それを覚えておくこと。
1  FSAD診断を正当化する理由：面接情報をまとめ、そして対象の組み入れ又は研究からの除外を十分に正当化する診断の概要中のあなたの結果を支持する以下の適当な回答を丸で囲むこと。
【０１７６】
使用するDSM-IV定義（以下を参照のこと）：
・  対象がFSADを患っており、かつ、彼女の性機能不全の最も目立った側面であるか      はい      いいえ
・  少なくとも6ヶ月間FSADが出ているか      はい      いいえ
・  彼女の機能不全が情況に応じたものであるか      はい      いいえ
・  以下のどれがFSADに付随するか？なぜこれらがFSADに続発すると思うのか主張すること
・  オーガズムス障害      はい      いいえ
・  低活動性的欲求障害      はい      いいえ
・  膣潤障害に続発する表面的／膣口（introital）性交疼痛    はい      いいえ
【０１７７】
【表１５】
2007516949.tif 000016
【０１７８】
【表１６】
2007516949.tif 000017
【０１７９】
2  その他の診断上の印象をこの記入欄にまとめること：
3  対象が、潜在的に除外情報の発覚にもかかわらず研究参加に推薦される場合、情報を記載し、及びなぜそれが関係していないと思われるのか正当化すること。
【０１８０】
4  項目分けしたチェックリスト：FSD専門家は、以下のプロトコール組み入れ／除外基準についての許可権威を与えられる：
【０１８１】
【表１７】
2007516949.tif 000018
【０１８２】
受け入れる  対象が前述の基準の全てを満たす
謝絶する  1つ以上の基準が満たされない
面接担当者の署名_____________________      日付：_______
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月28日(2006.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
5HT1a作動薬とともにPDE5阻害を含む、性機能不全を治療するための医薬。
【請求項２】
前記機能不全が、FSD、FSAD、HSDD、FOD、及びMEDから選ばれる、請求項1に記載の医薬。
【請求項３】
5HT1a作動薬とともにPDE5阻害剤を含む、FSAD及び併発の深刻なHSDDを患う対象のFSAD及びHSDDを治療するための医薬。
【請求項４】
5HT1a作動薬とともにPDE5阻害剤を含む、併発の深刻なHSDDを患う対象のFSADを治療するための医薬。
【請求項５】
前記PDE5阻害剤が、以下の群：
5-[2-エトキシ-5-（4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル）フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2',1'：6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（IC-351）；
2-[2-エトキシ-5-（4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル）-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル）；及び
5-[2-エトキシ-5-（4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル）ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、又は
5-（5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル）-3-エチル-2-（1-エチル-3-アゼチジニル）-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、並びに医薬として許容されるその塩、
から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
【請求項６】
前記PDE5阻害剤が、5-[2-エトキシ-5-（4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル）フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）（別名1-[[3-（6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル）-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジン）、及び医薬として許容されるその塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
【請求項７】
前記PDE5阻害剤がクエン酸シルデナフィルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
【請求項８】
前記5HT1a作動薬が、アルファ−アドレナリン・レセプター及びドーパミンよりも5HT1aレセプターに対して選択的である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
【請求項９】
前記5HT1a作動薬が、以下の：
ザプラシドン、ブスピロンHCl、ウラピジル、タンドスポリン、スネピトロン、エバルゾタン、イプサピロン、ザロスピロン、ゲピロン、レピノタン、アルネスピロン、MKC242、エプタピロン、SR57746A、AP-521、SUN-N4057、レソピトロン、DU-125530、VML-670、フレシノキサン、E6265、フリバンセリン、ブスパル、AP-521、SUN-N4057、LY293284、LY301317、及び8-OH-DPAT、
から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記5HT1a作動薬がフリバンセリンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
【請求項１１】
PDE5阻害剤、5HT1a作動薬、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
以下の：
a）PDE5阻害剤と、医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第1の医薬組成物；
b）5HT1a作動薬と、医薬として許容される担体又は希釈剤を含む第2の医薬組成物；及び
上記2つの組成物のための容器、
を含むキット。
【国際調査報告】
2007516949.tif 000019
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