(57)【要約】  本発明は、一般式（I）（式中、変数は本明細書において定義された通りである）で表されるCCR-5受容体アンタゴニストである一連の化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。2007505951.tif 000017
2007505951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2007505951.tif 000013
［式中、Yは、それぞれR5又はR6である、１〜3個の独立して選択された成分により任意に置換されていてもよい、７〜10員の二環式複素環であり；
Aは、-CO-, 又は-SO2-であり；
Wは、N又はCHであり、但し
WがCHである場合、Xは、-C (R8)2-, -C(R8)(R9)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N(C1-6アルキル)-, -C(R8)(OR10)-, -C(R8)(CH2-C1-5アルキル-R10)-, -C(=CHR11)-, -C(=NOR12)-, -C(R8)(O-C1-6-アルキル)-, -C(=CH-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(O-C(O)-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(O-C(O)-O-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(O-C(O)-NH-C1-6アルキル)-, -C(R8)(O-C(O)-N(C1-6アルキル)2)- , -C(R8)(NR13-C(O)-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(NR13-C(O)-O-C1-6アルキル)-, -C(R8)(NR13-C(O)-NH-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(NR13-C(O)-N-(C1-6 アルキル)2)-, -N (C (O)-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(OH)-,  -C(R8)(OTMS)-, -CHR8-, -CHR11-, -CHR14-であり；そして
WがNである場合、Xは、-C(R8)(R15)-, 又は-C(O)-であり；
Zは、R7−フェニル、R7−ピリジル、R7−チオフェニル又はR7−ナフチルであり；
R1は、水素、C1-6アルキル又はC2-6アルケニルであり；
R2, R3, R4及びR8はそれぞれ独立して、水素、C2-6アルケニル、CF3又はC1-6アルキルであり；
R5及びR6は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、ニトロ、シアノ、NR13R11、ヒドロキシ、アリール、エステル、カルボキシ、-CO2R11, OC1-6アルキルから独立して選択され；
R7は、１〜３個の独立して選択された成分であり、その個々は、水素、ハロゲン、ニトロ、-NR13R11, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2-, R19-フェニル、-NHCOCF3, C1-6アルキル、-CO2C1-6アルコキシ、5-員のヘテロアリール、CH3SO2-, 又は下記式：
【化２】
2007505951.tif 000014
であり、ここでQは-O-, -NH-又は-N(CH3)-であり；
R9は、R7-フェニル、R7-ヘテロアリール、R7-ナフチル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシ-C1-6アルキルであり；
R10は、R17-フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチアゾリルであり；
R11は、H又はC1-6アルキルであり；
R12は、水素、-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルにより置換された-C1-6アルキル、-C1-6アルキル、フルオロ-C1-6アルキル、シクロプロピルメチル‐、-CH2CH2OH, -CH2CH2-O-C1-6 アルキル, -CH2C(O)-O-C1-6 アルキル, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)-NHC1-6アルキル, -CH2CH2 C1-6 アルキル, -CH2C(O)-C1-6 アルキル又は -CH2C(O)-N(C1-6 アルキル) 2であり；
R13は、水素又はC1-6アルキルであり；
R14は、-OH, -CF3又はO‐ピリジニルであり；
R15は、水素、C1-6 アルキル, C1-C6 アルコキシ-C1-6 アルキル, C3-10シクロアルキル, C3-10 シクロアルキル-C1-6アルキル, R16-フェニル, R16-フェニル-C1-6アルキル, R16-ナフチル, R16-ナフチル-C1-6 アルキル, R16-ヘテロアリール又はR16-ヘテロアリール-C1-6 アルキルであり；
R16は、１〜３個の独立して選択された成分であり、その個々は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル, Cl-6-アルコキシ, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R18 -フェニル, R18- ベンジル, CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-, -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH-(C1-6 アルキル), -NHCO(C1-6 アルキル), -NHSO2(C1-6 アルキル)、５員のヘテロアリール、下記式：
【化３】
2007505951.tif 000015
であり、ここでQは-NH-又は-N(CH3)であり；
R17は、C1-6アルキル、-NH2又はR19-フェニル−であり；
R18は、１〜３個の独立して選択された成分であり、その個々は、水素、C1-6アルキル、-CF3, -CO2H, -CO2C1-6アルコキシ、-CN, C1-6アルコキシ又はハロゲンであり；
R19は、１〜３個の独立して選択された成分であり、その個々は、水素、C1-6アルキル、-CF3-, CO2R11, -CN, C1-6アルコキシ又はハロゲンである］
で表わされる化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー又は医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Yが、下記式：
【化４】
2007505951.tif 000016
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Zが、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はフルオロフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Zが、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はフルオロフェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Xが、
-C(=NHOエチル)-
-CH(Oピリジニル)-
-CH(メチル)-
-C(=CH2)-又は
-CH(OH)-である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Xが、
-C(=NHOエチル)-
-CH(Oピリジニル)-
-CH(メチル)-
-C(=CH2)-又は
-CH(OH)-である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Xが、
-C(=NHOエチル)-
-CH(Oピリジニル)-
-CH(メチル)-
-C(=CH2)-又は
-CH(OH)-である請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Xが、
-C(=NHOエチル)-
-CH(Oピリジニル)-
-CH(メチル)-
-C(=CH2)-又は
-CH(OH)-である請求項４記載の化合物。
【請求項９】
R1が水素又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R1が水素又はメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
R1が水素又はメチルである請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
R1が水素又はメチルである請求項４記載の化合物。
【請求項１３】
R1が水素又はメチルである請求項５記載の化合物。
【請求項１４】
R1が水素又はメチルである請求項６記載の化合物。
【請求項１５】
R1が水素又はメチルである請求項７記載の化合物。
【請求項１６】
R1が水素又はメチルである請求項８記載の化合物。
【請求項１７】
4-[[4-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-7-クロロキノリン;
1-ヒドロキシ-4-[[4-メチル-4-[(3S)-3-メチル-4-[(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジニル]-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリニウム;
1-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル] イソキノリン ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル] イソキノリン ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル] キノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-2-メチル-3-キノリノール ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-8-メチルキノリン ;
4-[[4-[4-[ (4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6-メチルキノリン ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-4-キノリノール ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 4,8-キノリンジオール ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メトキシキノリン ;
4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-6-メチル-5-キノリノール ;
4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロ-6-メチルキノリン ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6- (トリフルオロメチル)-7-キノリノール ;
3-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6- (トリフルオロメチル)- 7-キノリノール ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-8- (トリフルオロメチル)-4-キノリノール ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6-エチル-4-キノリノール ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7- (トリフルオロメチル)-4-キノリノール ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-8-メチル-4-キノリノール ;
4- [ [4- [4- [(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-2- フェニルキノリン ;
6-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
2- ( [4- [4- [(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7- エチル-4-キノリノール ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7- (トリフルオロメチル)キノリン ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウム ;
7-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
8-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 7-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 7-メチルキノリン ;
4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル]-7-クロロ-1-ヒドロキシキノリニウム ;
8-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 4-クロロキノリン ;
7- [ [4- [4- [ (Z)- (4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 4-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 2-メチルキノリン ;
5-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウム ;
4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-メトキシキノリン ;
5-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル] キノリン ;
2-[[4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-キノリニル] オキシ] エタノール；
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 3-メチルキノリン ;
8-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] スルホニル] キノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]シンノリン;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル] キノキサリン ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-3- キノキサリノール;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1,6-ナフチリジン ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-1,8-ナフチリジン ;
3-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-2-メチル-1, 8-ナフチリジン ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-2- (トリフルオロメチル)-1, 8-ナフチリジン;
3-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-2-メチル-1,6-ナフチリジン ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル-1H-インドール ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1- メチル-1 H-インドール ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1 H-インドール ;
5-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-1 H- インドール ;
5-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドール ;
5-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1-エチル-1 H-インドール ;
2-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドール ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-エチル-1 H-インドール ;
3-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-1-エチル-1H-インドール ;
4-[[4-[4-[(Z)-4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1-メチル-1 H-インドール ;
6-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドール ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-エチル-1 H-インドール ;
6-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-エチル-1 H-インドール ;
6-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1 H-インドール ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドール ;
1- [1- (ベンゾ [b]チエン-3-イルカルボニル)-4-メチル-4-ピペリジニル]-4- [ (4- ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル] ピペリジン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシ-メチル]-4-(4-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジニル-キノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 7-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル] キノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウム ;
5-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
5-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウム ;
4- [ (4- [4- [1- (4-ブロモフェニル)-2, 2,2-トリフルオロ-1-[(トリメチルシリル) オキシ]エチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[1-(4-ブロモフェニル)-(2, 2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ) エチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[1-(4-ブロモフェニル)エテニル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]キノリン ; 及び
1-メチル-4-[[4-メチル-4-[(3S)-3-メチル-4-[(1R)-1-[4-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジニル]-1-ピペリジニル] カルボニル]-1H-インドール；
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、炎症又は免疫調節障害を処理するための方法。
【請求項１９】
前記炎症又は免疫調節障害が、多発性硬化症、関節炎又は乾癬から選択される請求項18記載の方法。
【請求項２０】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、視神経炎、ぶどう膜炎、卒中、子宮内膜症、皮膚炎、炎症性腸疾患、クローン病、脱髄性疾患、HIV、エイズ痴呆症候群、移植拒絶反応、糖尿病、アルツハイマー病、癌腫、及びGrave病から選択された障害の処理方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物及びそのための医薬的に許容できるビークル又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
発明の背景：
化学誘引性サイトカイン又はケモカインは、白血球（例えば、単球、リンパ球及び顆粒球）の増強及び活性化を促進する前炎症性メディエーターのファミリーである。それらは、活性化の後、多くの種類の組成細胞により開放され得る。炎症の部位でのケモカインの連続的開放は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の前進性移動を仲介する。今日までに特徴づけられたケモカインは、一次構造に関連している。それらは、ジスルフィド結合を形成する、４個の保存されたシステインを共有する。この保存されたシステインモチーフに基づいて、そのファミリーは、C-X-Cケモカイン（α−ケモカイン）及びC-Cケモカイン（β−ケモカイン）として命名されている２種の主要ブランチに分けられ、ここで最初の２個の保存されたシステインは介在性残基により分離されるか、又はそれぞれ隣接する（Baggiolini, M. and Dahinden, C. A. , Immunology Today, 15: 127-133 (1994)）。
【０００２】
C-Cケモカインは、単球又はリンパ球の化学誘因剤及び活性化因子として特徴づけられて来た、RANTES（Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted）、マクロファージ炎症タンパク質１α及び１β（MIP−１α、及びMIP−１β）、及びヒト単球化学走性タンパク質１−３（MCP-1, MCP-2, MCP-2）を包含する。ケモカイン、例えばRANTES及びMIP−１αは、広範囲のヒト急性及び慢性疾患、例えばリウマチ様関節炎、及び呼吸疾患、例えば喘息及びアレルギー性障害に包含される。特に、多くの実験室は、RA（リウマチ様関節炎）の病理生理学におけるケモカインに関与して来た。ヒト関節炎患者を包含するいくつかの研究は、疾病滑膜におけるCCR-5リガンドRANTES, MIP-1β及びMIP-1αの発現レベルの上昇及び疾病滑膜液におけるCCR-5+リンパ球の高められた選択的蓄積を示した（Rathanaswami P. など., Journal of Biological Chemistry 268: 5834-9 (1993) 及び Rot A. など. Journal of Experimental Medicine 176: 1489-95 (1992)）。
【０００３】
ケモカイン受容体は、シグナルトランスダクションの作用の通常の機構に影響を及ぼす構造特徴を共有するGタンパク質−結合された受容体（GPCR）のスーパーファミリーのメンバーである（Gerard, C. and Gerard, N. P. , Annu Rev. Immunol., 12 : 775-808 (1994); Gerard, C. and Gerard, N. P., Curr. Opin, Immunol. 6: 140-145 (1994)）。クローン化され、そして発現されたC-Cケモカインに対する第１の受容体は、ケモカインMIP-1α及びRANTESを結合する。従って、このMIP−１α/RANTES受容体は、C-Cケモカイン受容体１（また、CCR-1としても言及される：Neote, K. , など., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R.など., WO 94/11504, May 26, 1994; Gao, J.-l. など., J. Exp. Med. , 177: 1421-1427 (1993)として命名されている。
【０００４】
RANTESに応答に結合し、そして/又はシグナル化する次の３種の他の受容体は特徴づけられている：CCR-3はケモカイン、例えばエオタキシン、RANTES及びMCP-3の結合及びシグナル化を仲介し（Ponath など., J. Exp. Med. , 183: 2437 (1996)）、CCR-4はRANTES、MIP-1α、及びMCP-1を包含するケモカインを結合し（Power, etal., J.Biol. Chem. , 270: 19495 (1995) )、そしてCCR-5はケモカイン、例えばMIP-1α、RANTES、及びMIP-1βを結合する（Samson,など., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)）。
【０００５】
RANTESは、種々の細胞型、例えば単球、好酸球、及び種々のT-細胞に対して化学誘引性ケモカインである。単球の指図された移動及び循環T−細胞の記憶集団を誘発するRANTESの能力（Schall, T. など., Nature, 347: 669-71 (1990)）は、慢性炎症疾患がT細胞及び単球の破壊的な湿潤物により特徴づけられるので、このケモカイン及びその受容体がそれらの疾患において重要な役割を演じることを示唆する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約：
本発明は、下記式（I）：
【化１】
2007505951.tif 000003
【０００７】
［式中、Yは、それぞれR5又はR6である、１〜3個の独立して選択された成分により任意に置換されていてもよい、７〜10員の二環式複素環であり；
Aは、-CO-, 又は-SO2-であり；
Wは、N又はCHであり、
Zは、R7−フェニル、R7−ピリジル、R7−チオフェニル又はR7−ナフチルであり；但し
WがCHである場合、Xは、-C (R8)2-, -C(R8)(R9)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N(C1-6アルキル)-, -C(R8)(OR10)-, -C(R8)(CH2-C1-5アルキル-R10)-, -C(=CHR11)-, -C(=NOR12)-, -C(R8)(O-C1-6-アルキル)-, -C(=CH-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(O-C(O)-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(O-C(O)-O-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(O-C(O)-NH-C1-6アルキル)-, -C(R8)(O-C(O)-N(C1-6アルキル)2)- , -C(R8)(NR13-C(O)-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(NR13-C(O)-O-C1-6アルキル)-, -C(R8)(NR13-C(O)-NH-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(NR13-C(O)-N-(C1-6 アルキル)2)-, -N (C (O)-C1-6 アルキル)-, -C(R8)(OH)-, -C(R8)(OTMS)-, -CHR8-, -CHR11-, -CHR14-であり；あるいは
【０００８】
WがNである場合、Xは、-C(R8)(R15)-, 又は-C(O)-であり；
R1は、水素、C1-6アルキル又はC2-6アルケニルであり；
R2, R3, R4及びR8はそれぞれ独立して、水素、C2-6アルケニル、CF3又はC1-6アルキルであり；
R5及びR6は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、ニトロ、シアノ、NR13R11、ヒドロキシ、アリール、エステル、カルボキシ、-CO2R11, OC1-6アルキルから独立して選択され；
R7は、１〜３個の独立して選択された成分であり、その個々は、水素、ハロゲン、ニトロ、-NR13R11, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2-, R19-フェニル、-NHCOCF3, C1-6アルキル、-CO2C1-6アルコキシ、5-員のヘテロアリール、CH3SO2-, 又は下記式：
【０００９】
【化２】
2007505951.tif 000004
であり、ここでQは-O-, -NH-又は-N(CH3)-であり；
【００１０】
R9は、R7-フェニル、R7-ヘテロアリール、R7-ナフチル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシ-C1-6アルキルであり；
R10は、R17-フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチアゾリルであり；
R11は、H又はC1-6アルキルであり；
R12は、水素、-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルにより置換された-C1-6アルキル、-C1-6アルキル、フルオロ-C1-6アルキル、シクロプロピルメチル‐、-CH2CH2OH, -CH2CH2-O-C1-6 アルキル, -CH2C(O)-O-C1-6 アルキル, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)-NHC1-6アルキル, -CH2CH2 C1-6 アルキル, -CH2C(O)-C1-6 アルキル又は -CH2C(O)-N(C1-6 アルキル) 2であり；
R13は、水素又はC1-6アルキルであり；
【００１１】
R14は、-OH, -CF3又はO‐ピリジニルであり；
R15は、水素、C1-6 アルキル, C1-C6 アルコキシ-C1-6 アルキル, C3-10シクロアルキル, C3-10 シクロアルキル-C1-6アルキル, R16-フェニル, R16-フェニル-C1-6アルキル, R16-ナフチル, R16-ナフチル-C1-6 アルキル, R16-ヘテロアリール又はR16-ヘテロアリール-C1-6 アルキルであり；
R16は、１〜３個の独立して選択された成分であり、その個々は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル, Cl-6-アルコキシ, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R18 -フェニル, R18- ベンジル, CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-, -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH-(C1-6 アルキル), -NHCO(C1-6 アルキル), -NHSO2(C1-6 アルキル)、５員のヘテロアリール、下記式：
【００１２】
【化３】
2007505951.tif 000005
【００１３】
であり、ここでQは-NH-又は-N(CH3)であり；
R17は、C1-6アルキル、-NH2又はR19-フェニル−であり；
R18は、１〜３個の独立して選択された成分であり、その個々は、水素、C1-6アルキル、-CF3, -CO2H, -CO2C1-6アルコキシ、-CN, C1-6アルコキシ又はハロゲンであり；
R19は、１〜３個の独立して選択された成分であり、その個々は、水素、C1-6アルキル、-CF3-, CO2R11, -CN, C1-6アルコキシ又はハロゲンである］
で表わされる、CCR-5受容体アンタゴニストである一連の化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
【００１４】
上記式は、分離されたキラル種、例えばジアステレオマー及び鏡像異性体、並びにすべてのその混合物、例えばラセミ体、等を包含する。
上記に言及される独立して選択された成分に関しては、すべての置換基パターンが想定される。
本発明の化合物は、広範囲の種類の炎症及び免疫調節障害及び疾患、アレルギー状態、アトピー状態、及び自己免疫及び免疫欠損病理学の予防及び処理において有用である。
CCR-5介在性疾病状態の処理のための、特に炎症性疾患又は状態、自己免疫疾患、及び免疫欠損障害、例えばHIV感染の処理のための剤として化合物を用いる方法が抗包含される。
【００１５】
もう１つの観点においては、本発明は、CCR-5受容体の特定のアンタゴニストを評価するために使用され得る。従って、本発明は、CCR-5受容体の活性を調節する化合物についてのスクリーニングアッセイの調製及び実施へのそれらの化合物の使用に向けられる。例えば、本発明の化合物は、より有能な化合物についての卓越したスクリーニング手段である受容体変異体の単離のために有用である。例えば、本発明の化合物は、例えば競争阻害によりCCR-5受容体への他の化合物の結合部位を確立するか又は決定することにおいて有用である。
【００１６】
本発明の化合物は、有効量の式（I）の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を、任意には、５％、２％又はそれ以下の他のキラル体の分離されたジアステレオマー又は鏡像異性体の形で、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類、好ましくはヒトの処理に使用され得る。
好ましい観点においては、本発明は、Yが、個々の場合、任意に置換される次の基から選択される化合物にも関する：
【００１７】
【化４】
2007505951.tif 000006
【００１８】
Zがブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はフルオロフェニルである式Iの化合物がまた好ましい。
Xが、C(=NHOエチル)-、-CH(Oピリジニル)-、-CH(メチル)-、-C(=CH2)-、又は-CH(OH)-である、式Iの化合物がまた、好ましい。
R1が水素又はメチルである、式Iの化合物がまた、好ましい。
Yが、独立して塩素、OH, C1-6アルキル、OMe, CF3、フェニルである、１又は複数（例えば１〜３個）の置換により置換され得るか、又はYがN−複素環である場合、置換基は窒素の酸化物である、式Iの化合物がまた好ましい。
【００１９】
ａ）式Ｉの化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物；
ｂ）有効量の式Ｉの化合物の投与を含んで成る、哺乳類におけるケモカイン受容体活性の調節方法；
ｃ）有効量の式Ｉの化合物を患者（例えば、哺乳類、例えばヒト）に投与することを含んで成る、炎症性及び免疫調節障害又は患者の予防又は処理方法；
ｄ）有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、喘息、アレルギー性関節炎、皮膚炎、結膜炎又はアテローム硬化症の予防又は処理方法；
ｅ）有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、リウマチ様関節炎の予防又は処理方法；
【００２０】
ｆ）有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、HIVによる感染を予防し、HIVによる感染を処理し、AIDSの開始を遅延し、又はAIDSを処理するための方法；
ｇ）有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、多発性硬化症又は乾癬の予防又は処理方法；
ｈ）治療的有効量の式Iの化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、受容体へのMIP−１α又はMIP−１βの結合を阻害する方法；
ｉ）治療的有効量の式Iの化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、受容体へのRANTESの結合を阻害する方法；
ｊ）式Ｉの化合物に対するスクリーニングを含んで成る、CCR-5受容体の活性を調節する化合物のアッセイ方法。
【００２１】
式Iの好ましい化合物は、次のものである：
4-[[4-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-7-クロロキノリン;
1-ヒドロキシ-4-[[4-メチル-4-[(3S)-3-メチル-4-[(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジニル]-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリニウム;
1-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4メチル-1- ピペリジニル]カルボニル] イソキノリン ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル] イソキノリン ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
【００２２】
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル] キノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-2-メチル-3-キノリノール ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-8-メチルキノリン ;
4-[[4-[4-[ (4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6-メチルキノリン ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-4-キノリノール ;
【００２３】
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 4,8-キノリンジオール ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メトキシキノリン ;
4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-6-メチル-5-キノリノール ;
4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロ-6-メチルキノリン ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6- (トリフルオロメチル)-7-キノリノール ;
【００２４】
3-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6- (トリフルオロメチル)- 7-キノリノール ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-8- (トリフルオロメチル)-4-キノリノール ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6-エチル-4-キノリノール ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7- (トリフルオロメチル)-4-キノリノール ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-8-メチル-4-キノリノール ;
【００２５】
4- [ [4- [4- [(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-2- フェニルキノリン ;
6-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
2- ( [4- [4- [(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7- エチル-4-キノリノール ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7- (トリフルオロメチル)キノリン ;
【００２６】
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウム ;
7-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
8-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 7-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 7-メチルキノリン ;
【００２７】
4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル]-7-クロロ-1-ヒドロキシキノリニウム ;
8-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 4-クロロキノリン ;
7- [ [4- [4- [ (Z)- (4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 4-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 2-メチルキノリン ;
5-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウム ;
【００２８】
4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-メトキシキノリン ;
5-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル] キノリン ;
2-[[4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-キノリニル] オキシ] エタノール；
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 3-メチルキノリン ;
8-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] スルホニル] キノリン ;
【００２９】
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]シンノリン;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル] キノキサリン ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-3- キノキサリノール;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1,6-ナフチリジン ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-1,8-ナフチリジン ;
【００３０】
3-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-2-メチル-1, 8-ナフチリジン ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-2- (トリフルオロメチル)-1, 8-ナフチリジン;
3-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-2-メチル-1,6-ナフチリジン ;
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル-1H-インドール ;
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1- メチル-1 H-インドール ;
【００３１】
3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1 H-インドール ;
5-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-1 H- インドール ;
5-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドール ;
5-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1-エチル-1 H-インドール ;
2-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドール ;
【００３２】
2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-エチル-1 H-インドール ;
3-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-1-エチル-1H-インドール ;
4-[[4-[4-[(Z)-4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1-メチル-1 H-インドール ;
6-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドール ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-エチル-1 H-インドール ;
【００３３】
6-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-エチル-1 H-インドール ;
6-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1 H-インドール ;
4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドール ;
1- [1- (ベンゾ [b]チエン-3-イルカルボニル)-4-メチル-4-ピペリジニル]-4- [ (4- ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル] ピペリジン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシ-メチル]-4-(4-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジニル-キノリン ;
【００３４】
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 7-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル] キノリン ;
4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウム ;
5-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリン ;
5-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウム ;
【００３５】
4- [ (4- [4- [1- (4-ブロモフェニル)-2, 2,2-トリフルオロ-1-[(トリメチルシリル) オキシ]エチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[1-(4-ブロモフェニル)-(2, 2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ) エチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロキノリン ;
4-[[4-[4-[1-(4-ブロモフェニル)エテニル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]キノリン ;
1-メチル-4-[[4-メチル-4-[(3S)-3-メチル-4-[(1R)-1-[4-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジニル]-1-ピペリジニル] カルボニル]-1H-インドール；又は
医薬的に許容できるそれらの塩類、ここでそれらの化合物は、個々の光学的異性体又はその混合物、例えばジアステレオマー混合物又はラセミ混合物の形で存在することができる。
【００３６】
本発明の他の好ましい態様は、下記のものを包含する：
Yにおける用語“二環式へテロアリール”とは、飽和又は不飽和のいずれかであり、そして１〜３個のN, O及び/又はSヘテロ原子を含んで成る安定した７〜10員の融合された二環式環を包含する。そのような二環式へテロアリールの例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：二環式環、例えばナフチリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、1H−インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、ピリド[２，３b]ピラジン、ピリド[３，４]ピラジン、ピリド[３，２c]ピリダジン、ピリド[３，４−b]ピリジン、プテリジン、キノロン、イソキノロン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン−N−オキシド、イソキノリン−N−オキシド、キノキサリン−N−オキシド、キナゾリン−N−オキシド、ベンゾキサジン、フタラジン及びジノリン。
【００３７】
本明細書に記載される二環式複素環式環は、得られる化合物が安定している場合、炭素又は窒素原子上で置換され得る。窒素及び硫黄へテロ原子は任意には酸化され得る。窒素へテロ原子のための適切な置換基は、C1-C6アルキルを包含する。二環式へテロアリール環はまた、C1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、アリール、エステル（例えば、アルキルエステル）、アルコキシ、CF3、シアノ、カルボキシ及び/又はニトロにより、いずれかの利用できる炭素原子で、さらに置換され得る。Y置換基は、同じか又は異なっており、そしてその環上のいずれかの開放位置で存在できることが理解されるであろう。
【００３８】
用語“アルキル”とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）を意味するよう、すべての存在で（又は基自体又は基の一部で）本明細書において使用される。アルキル基は、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、置換されたアミノ、ニトロ、カルボニル、又はシアノにより、１又は複数回、置換され得る。
【００３９】
アルコキシ基は、アルキル部分（置換されているか又は置換されていない）が前述の論議に従って存在するアルキル−O−基を意味する。適切なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシである。
TMSは、トリメチルシリルを意味する。
アルケニルは、１又は２個の不飽和結合を有するC2-C6炭素鎖を表わすが、但し前記２個の不飽和結合は、お互い隣接していない。
【００４０】
ヘテロアリールは、５又は６個の原子の単環式芳香族基、又は１〜３個のO, S又はNへテロ原子を有する８〜12個の原子の二環式芳香族基を表わし、前記へテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして芳香族特性を提供するのに十分な数の特定位置から離れたπ電子を有し、ところが環は隣接する酸素及び/又は硫黄原子を含まない。窒素原子は、N−オキシドの形で存在することができる。すべての位置異性体が考慮される。適切な６−員のヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びそれらのN−オキシドである。
【００４１】
適切な５−員のヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びイソキサゾリルである。１つのヘテロ原子を有する５−員環は、２−又は３−位置を通して連結され；２つのヘテロ原子を有する５−員環は好ましくは、４−位置を通して連結される（すべての場合、IUPAC命名法を用いる）。二環式基は典型的には、上記へテロアリール基に由来するベンゾ−融合された環システム、例えばキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びインドリルである。
【００４２】
アミノ基上の適切な置換基は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてアルキル（任意には、置換される）、及びシクロアルキル（任意には、置換される）を包含する。典型的な置換基は、OH及びC1-6アルコキシを包含する。
【００４３】
用語“シクロアルキル”とは、好ましくは３〜８個の炭素の環状脂肪族基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）を意味するよう、すべての存在で本明細書において使用される。それらの基はまた、“シクロアルケニル”基、例えばシクロヘキセネルを形成するために、１〜３個（適切な場合）の二重結合を含むことができる。適切な置換基は、ハロゲン、C1-6アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、ニトロ、カルボキシ又はシアノである。
【００４４】
用語“ハロ”又は“ハロゲン”とは、元素の塩素、弗素、ヨウ素及び臭素に由来する基を意味するよう、すべての存在下で本明細書において交換可能的に使用される。“ハロゲン化された”とは、類似し、そして単一〜十分な置換までの程度のハロゲン置換を言及する。フルオロ-(C1-C6)-アルキルは、同じか又は異なった炭素原子に結合され得る、１〜５個のフルオロ原子により置換される直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル鎖、例えば-CH2F, -CHF2, -CF3, F3CCH2-及び-CF2CF3を表わす。
【００４５】
用語“アリール”とは、二又は三環式システムを包含する５〜10員の（融合された又は結合された）芳香族環を意味するよう、すべての存在下で本明細書において使用される。アリールはまた、本明細書において定義されるようなヘテロアリールを包含する。代表的な例は、フェニル及びナフチルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。置換されたアリール基は、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、アミノ、置換されたアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アシル又はシアノにより１又は複数回、置換され得る。
【００４６】
アリールアルキルは、アリール−アルキル基であり、ここでアリール及びアルキル部分は、上記の記載に従う。
任意の置換基はお互いから独立して選択されることが十分に理解されるであろう。
式Iの化合物及び関連化合物のいくつかは、医薬的に許容できる酸付加塩及び/又は塩基付加塩の両者を形成できる。それらの形のすべては、分離されたジアステレオマー及び鏡像異性体であるので、本発明の範囲内にある。
【００４７】
光学異性体は、従来の方法に従って、例えば光学的活性の酸又は塩基を用いてのジアステレオ異性体の塩の形成により、又は共有ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物の分解により得られる。適切な光学的活性の酸の例は、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトイロイル酒石酸及び樟脳スルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は分析結晶化により、それらの物理的及び/又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。
【００４８】
次に、光学的活性塩基又は酸が、その分離されたジアステレオマー塩から生成される。光学異性体の分離のための異なった方法は、鏡像異性体の分離を最大化するために、任意には選択される、従来の誘導体化を伴って又はそれを伴わないで、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を包含する。適切なキラルHPLCカラムは、中でもジacel, 例えばChiracel OD and Chiracel OJにより製造される。誘導体化を伴って又はそれを伴わないでの酵素分離がまた有用である。式１の光学的活性化合物は、光学的活性出発材料を用いることにより得られる。
【００４９】
式Iの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、非毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭酸、ヨウ酸、弗化水素酸、亜リン酸、及び同様のものから誘導される塩、及び非毒性有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、２−フェニル−置換されたアルカノン酸、ヒドロキシアルカノン酸、アルカンジオール酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、等から誘導される塩を包含する。
【００５０】
従って、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩及び同様のものを包含する。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩及び同様のもの、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、もまた企画される（例えば、Berge S. M. など.,"Pharmaceutical Salts,"J. Pharma. Sci. , 1977; 66: 1を参照のこと）。
【００５１】
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は、従来の態様で塩を生成するために十分な量の所望する酸と遊離塩基形とを接触することにより調製され得る。遊離塩基形は、従来の態様で、塩形と塩基とを接触し、そして遊離塩基を単離することにより再生され得る。遊離塩基形は、一定の物性、例えば極性溶媒における溶解性において、それらのそれぞれの塩形とは幾分、異なる。
【００５２】
式Iの化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンにより形成され得る。カチオンとして使用されるそのような金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及び同様のものである。適切なアミンの例は、N, N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン及びプロカインである（Berge、前記、1977を参照のこと）。
【００５３】
式Iの前記酸性化合物の塩基付加塩は、従来の態様で塩を生成するのに十分な量の所望する塩基と遊離酸とを接触することによって調製され得る。遊離酸形は、従来の態様で、塩と酸とを接種し、そして遊離酸を単離することにより再生され得る。遊離酸形は、一定の物性、例えば極性溶媒における溶解性において、それらのそれぞれの塩形とは幾分、異なる。
【００５４】
本発明の一定の化合物は、溶媒化されていない形、及び溶媒化された形、例えば水和化された形で存在することができる。溶媒化された及び溶媒化されていない形は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の一定の化合物は、１又は複数のキラル中心を有し、そして個々の中心は、R(D)又はS(L)形状で存在することができる。本発明は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形、並びにそれらの混合物を包含する。
【００５５】
本発明の化合物の活性は、適切なアッセイ、例えば受容体結合アッセイ及び化学走性アッセイを用いて評価され得る。例えば、例セクションに記載されるように、本発明のアンタゴニスト化合物は、CCR-5受容体MIPIα SPA結合アッセイを用いて同定され、そして0.05μM〜38μMの範囲のIC50値を示すことが見出された。そのような値は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての使用において化合物の固有の活性の表示である。本発明の化合物のCCR-5受容体アンタゴニスト活性を決定するために使用され得る、当業者に知られている多くの他のそのようなスクリーニングアッセイが存在する。
【００５６】
１つのそのようなスクリーニング技法は、PCT WO92/01810号に記載される。もう１つのアッセイは、CCR-5受容体をコードする色素胞細胞と、RANTES及びスクリーンされるべき化合物の両者とを接触せしめることによって、受容体アンタゴニストをスクリーニングするために使用され得る。リガンドにより生成されるシグナルの阻害は、化合物が受容体のアンタゴニストであり、すなわち受容体の活性化を阻害することを示す。
【００５７】
他のスクリーニング技法は、引用により本明細書に組み込まれる、Science, Volume 246, Pages 181-296 (October, 1989) に記載されるように、受容体活性化により引き起こされる細胞外pH変化を測定するシステムにおいてCCR-5受容体を発現する細胞（例えば、CHO細胞、RBL-2細胞又は他の哺乳類細胞）の使用を包含する。例えば、有能なアンタゴニストは、CCR-5受容体を発現する細胞と接触せしめられ、そして第２メセンジャー応答、例えばシグナルトランスダクション又はpH変化、又はレポーター遺伝子システム、例えばルシフェラーゼの使用が、有能なアンタゴニストが効果的であるかどうかを決定するために測定され得る。
【００５８】
もう１つのそのようなスクリーニング技法は、受容体を一時的に発現するために、アフリカツメガエル卵母細胞、RBL-2又は他の哺乳類細胞中に、CCR-5受容体をコードするmRNAを導入することを包含する。次に、発現された受容体を有する細胞を、アンタゴニストスクリーニングの場合、RANTES及びスクリーニングされるべき化合物と接触せしめ、続いてカルシウム又はcAMPシグナルの阻害を検出することができる。
【００５９】
もう１つのスクリーニング技法は、ホスホリパーゼC又はDに結合されるCCR-5受容体を発現することを包含する。そのような細胞の代表的な例として、内皮細胞、平滑筋細胞、胚腎細胞、等が存在する。アンタゴニストについてのスクリーニングは、ホスホリパーゼ第２シグナルからの受容体の活性化の阻害を検出することにより、上記のようにして達成され得る。
【００６０】
もう１つの方法は、その表面上に受容体を有する細胞又は膜へのラベルされたRANTESの結合の阻害を決定することによるCCR-5受容体インヒビターについてのスクリーニングを包含する。そのような方法は、細胞がその表面上で受容体を発現するよう、CCR-5受容体をコードするDNAにより、真核細胞、例えばCHO又はRBL-2細胞をトランスフェクトし、そして前記細胞と、有能なアンタゴニストを、ラベルされた形のRANTESの存在下で接触せしめることを包含する。RANTESは、例えば放射能によりラベルされ得る。受容体に結合される、ラベルされたリガンドの量は、例えばトランスフェクトされた細胞又はそれらの細胞からの膜に関連する放射能を測定することにより測定される。有能なアンタゴニストが受容体に結合する場合、受容体に結合する、ラベルされたリガンドの低下により決定されるので、受容体へのラベルされたリガンドの結合が阻害される。
【００６１】
もう１つの方法は、CCR-5−介在性cAMP及び/又はアデニル酸シクラーゼ蓄積の阻害又は刺激を決定することによる、CCR-5インヒビターについてのスクリーニングを包含する。そのような方法は、真核細胞、例えばCHO又はRBL-2細胞を、その細胞表面上で受容体を発現するために、CCR-5受容体によりトランスフェクトすることを包含する。次に、細胞を、RANTESの存在下で有能なアンタゴニストに暴露する。次に、cAMP蓄積の量を測定する。その有能なアンタゴニストが受容体に結合し、そして従って、CCR-5結合を阻害する場合、CCR-5−介在性cAMP、又はアデニル酸シクラーゼ活性のレベルは低められるか又は高められるであろう。
【００６２】
もう１つのそのようなスクリーニング技法は、CCR-5受容体を発現する哺乳類細胞と、RANTESとを、CCR-5受容体へのリガンドの結合を可能にする条件下で接触せしめ、受容体に結合するリガンドの存在を検出し、そしてそれにより、リガンドがCCR-5受容体に結合するかどうかを決定することを含んで成る、CCR-5受容体に結合できることが知られていないリガンドがそのようなリガンドに結合できるかどうかを決定するための方法を提供するUSP第5,928,881号に記載される。
【００６３】
アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の再考が、Kita, H. , など., J. Exp. Med. 183,2421-2426 (1996)により提供され、これは、ケモカイン受容体を調節する剤がアレルギー性炎症障害及び疾患において有用であることを示す。ケモカイン受容体を調節する化合物は、アトピー性状態、例えばアレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び特に気管支喘息の処理及び予防において特に有用である。
【００６４】
血管からの疾病組織への白血球の移動は、通常の疾病−攻撃性炎症応答の開始に重要である。しかし、白血球レクルートメントとして知られているこの工程はまた、消耗性及び生命−脅威の慢性炎症、アレルギー性鼻炎症及び自己免疫疾患の開始及び進行に包含される。従って、炎症性及び自己免疫疾患における標的組織への白血球レクルートメントを阻止する化合物は、非常に効果的な治療介在であろう。
【００６５】
標的細胞中への効果的な侵入に関しては、ヒト免疫欠損ウィルスは、ケモカイン受容体、たぶんCCR−5及びCXCR4、及び一次受容体CD4を必要とすることが最近認識されている（Levy, N. Engl. J. Med. , 335 (20), 1528-1530 (Nov. 14,1996)）。HIV−１の一定の株のエンベロープ糖タンパク質により介在される侵入のための主要補因子は、CCR−５、すなわちケモカインRANTES, MIP−1α及びMIP−10のための受容体である（Deng,など., Nature, 381,661666 (1996)）。従って、通常のケモカイン受容体を有するヒトにおけるケモカイン受容体を阻止する剤は、健康な個人における感染を妨げ、そして感染された患者におけるウィルス進行を遅めるか又は停止する。ケモカイン受容体の阻害は、HIVによる感染の予防又は処理、及びAIDSの予防又は処理のための実施可能な方法を提供する。
【００６６】
C−Cケモカイン受容体と、それらのリガンド、例えばRANTES及びMIP−１αとの間の相互作用の小分子化アンタゴニストは、ケモカイン受容体の阻止、及び受容体リガンド相互作用により“誘発される”有害な炎症工程の阻害のために有用な化合物、及び受容体−リガンド相互作用の調査のための価値ある手段を提供する。
本発明の受容体アンタゴニストによる処理によるCCR−５受容体の選択的阻害は、広範囲の炎症及び自己免疫疾患又は状態の処理、特に炎症性疾患又は状態、アテローム硬化症、再狭窄及び自己免疫障害、例えば関節炎及び移植拒絶の処理のための新規治療及び/又は予防アプローチを提供する。
【００６７】
好ましい態様においては、疾病又は病状は、組織へのリンパ球及び/又は単球浸潤（組織における増強及び/又は蓄積を包含する）に関連するもの、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、特発性肺線維症、及び移植片拒絶（例えば、移植における）、例えば同種移植片拒絶又は対宿主性移植片病である。さらに、好塩基球活性及び/又は好酸球増強により特徴づけられる疾病、例えばアレルギー性過敏性障害、例えば乾癬、喘息及びアレルギー鼻炎が、本発明に従って処理され得る。
【００６８】
式１の化合物により処理され得る他の疾病及び病状は次のものを包含する：慢性接触性皮膚炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、皮膚フェムフィゴイド（phemphigoid）、及び関連疾病(例えば、尋常性天疱瘡、落葉状店疱瘡、紅斑性狼瘡)、糸球体腎炎、脈管炎(例えば、壊死性、癌性及び過敏性血管炎)、肝炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、及び重症筋無力症。
【００６９】
乾癬の他に、他の炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触性皮膚炎、蕁麻疹、および再潅流損傷がまた処理され得る。
本発明のアンタゴニストは、CCR-5受容体に結合し、正常な生物学的活性が妨げられるようにリガンドへの接近を可能にする。それらは、CCR-5介在性疾病状態の処理の必要な哺乳類に投与され得る。従って、活性成分は、処理決定試験の従来の経路を用いて、哺乳類に投与され得る。
【００７０】
用語“CCR-５介在性疾病状態”とは、CCR-5により影響されるか又は調節されるいずれかの疾病状態を意味するために、すべての発生で本明細書において使用される。
上記方法において処理される対象は、哺乳類、好ましくはヒト（男性又は女性）であり、ここでケモカイン受容体活性の調節が所望される。“調節”とは、本明細書において使用される場合、拮抗性、作用性、部分的拮抗性、逆作用性及び/又は部分的作用性を包含することが意図される。本発明の好ましい観点においては、本発明の化合物はアンタゴニストであるので、調節はケモカイン受容体活性の拮抗性を言及する。
【００７１】
ケモカイン受容体活性を調節し、そしてそれにより、上記に示されるそれらの病理学を予防し、そして処理するための組合された治療は、本発明の化合物、及びそのような効果が知られている他の化合物の組合せにより例示される。例えば、炎症の処理又は予防においては、本発明の化合物は、抗炎症剤又は鎮痛剤、例えばアヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター、例えば５−リポキシゲナーゼのインヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、例えばシクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキンインヒビター、例えばインターロイキン−１インヒビター、NMDAのアンタゴニスト、酸化窒素のインヒビター又は酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば１つの化合物、例えばアセタミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スルフェンタニル、サンリンダック、テニダップ及び同様のものと共に使用され得る。
【００７２】
同様に、本発明の化合物は、苦痛軽減剤；増強剤、例えばカフェイン、H2−アンタゴニスト；シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；うっ血除去剤、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、偽フェトリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ−デソキシ−エフェドリン；鎮咳剤、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮痛又は非鎮痛抗ヒスタミンと共に投与され得る。
【００７３】
同様に、本発明の化合物は、その化合物が有用である疾病又は病状の処理/予防/抑制又は改善に使用される他の薬剤と組合して使用され得る。そのような他の薬剤は、そのために通常使用される経路により及び量で、本発明の化合物と同時に又は連続的に投与され得る。本発明の化合物が１又は複数の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物の他に、そのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。
【００７４】
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に、１又は複数の他の活性成分を含むそれらの組成物を包含する。別々に又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物と組み合わされ得る他の活性成分の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
（ａ）VLA-4アンタゴニスト、例えばアメリカ特許第5,510,332号に記載されるそれら；
（ｂ）ステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；
（ｃ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリウマス、ラパマイシン及び他のFK-506型免疫抑制剤；
【００７５】
（ｄ）抗ヒスタミン（HI−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミンジフェニルピラリン、トリペレンナミン、メタジラジン、プロイタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン及び同様のもの；
【００７６】
（ｅ）非ステロイド喘息鎮痛剤、例えばβ2−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、ストロピン、臭化イプラトルピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィリウカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106,203）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジレウトン、BAY-1005）；
【００７７】
（ｆ）非ステロイド抗炎症剤（NASID）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロン酸（bucluxic acid）、カイプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロン酸（fenclozic acid）、フェンチアサック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシパナック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸及びトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、プロシカム、サドキシカム及びテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；
【００７８】
（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（COX−２）インヒビター；
（ｈ）ホスホジエステラーゼ型IVのインヒビター（PDE-IV）；
（ｉ）ケモカイン受容体、特にCXCRA, CCR-1, CCR-2, CCR-3 及び CCR-5の他のアンタゴニスト；
（ｊ）コレステロール低減剤、例えばHMG-CoAレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シルンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレステラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィプロジル、クロフィフレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、及びブロブコール；
【００７９】
（ｋ）抗糖尿病剤、例えばインスリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトルホルミン）、α−グルコンダーゼインヒビター（アカルボース）及びグリタゾーン（トログリタゾン及びピオグルタゾン）；
（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロン-β-lac, インターフェロン-β-1. β.）の調製物；
（ｍ）他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、抗代謝物、例えばアガチオプリン及び６−メルカプトプリン、及び細胞毒性癌化学療法剤。
【００８０】
本発明の化合物：第２活性成分の重量比は、変化し、そして個々の成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、個々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば本発明の化合物がNSAIDと共に組み合わされる場合、本発明の化合物：NSAIDの重量比は一般的に、約1000：１〜約１：1000、好ましくは約200：１〜約１：200の範囲内であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組合せはまた一般的に、前述の範囲内であるが、しかし個々の場合、個々の活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【００８１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射又は注入、皮下注射又は移植）、吸入（例えば、噴霧）、鼻腔内、膣内、直腸、舌下又は局部経路により投与され得、そして個々の投与経路のために適切な従来の非毒性の医薬的に許容できるキャリヤー、アジュバント、及びビークルを含む適切な用量単位製剤において、単独で又は一緒に配合され得る。本発明の化合物は、霊長類、例えばヒトへの使用のために、及び温血動物、例えばマウス、ラット、馬、牛、羊、犬、ネコ、モンキー、テンジュクネズミ、齧歯動物又はネズミ種の処理のために効果的である。しかしながら、本発明の化合物はまた、他の種、例えば鳥類種（例えば、ニワトリ）への使用のためにも効果的である。
【００８２】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便利には、用量単位形で提供され得、そして薬学の分野において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。すべての方法は、１又は複数のアクセサリー成分を構成するキャリヤーと活性成分を結合する段階を包含する。一般的に、医薬組成物は、液体キャリヤー又は微粉砕された固体キャリヤー又は両者と活性成分とを、均等且つ完全に結合し、そして次に、必要なら、生成物を所望する配合物に形状化することにより調製される。医薬組成物においては、目的の活性化合物は、疾病の工程又は状態に対して所望する効果を生成するのに十分な量で包含される。
【００８３】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用のために適切な形、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散できる粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、又はシロップ又はエリキシルの形で存在することができる。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造について当業界において知られているいずれかの方法に従って調製され得、そしてその組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤から成る群から選択された１又は複数の剤を、医薬的に精密で且つ味のより製剤を提供するために含むことができる。
【００８４】
錠剤は、活性成分、及び錠剤の製造のために適切である、非毒性の医薬的に許容できる賦形剤を含む。それらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び分解剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。
【００８５】
錠剤は被覆されないままであり得るか、又はそれらは胃腸管において分解及び吸収を遅延するために、既知技法により被覆され得、そしてそれにより、長期間にわたっての持効性作用を提供する。例えば、遅延性材料、例えば一ステアリン酸グリセリル、又は二ステアリン酸グリセリルが使用され得る。それらはまた、開放の調節のための浸透治療錠剤を形成するために、アメリカ特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874号に記載される技法により被覆され得る。
【００８６】
経口使用のための配合物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと共に混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油状媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【００８７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と共に活性成分を含む。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタール、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビトールモノオレエートである。水性懸濁液はまた、１又は複数の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は複数の着色剤、１又は複数の風味剤、及び１又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含むことができる。
【００８８】
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油、又は鉱油、例えば液体パラフィン油に活性成分を懸濁することによって配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に示されるそれら、及び風味剤が風味の良い経口製剤を提供するために添加され得る。それらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
【００８９】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１又は複数の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び沈殿防止剤は、すでに上記で言及されているそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤もまた存在できる。
【００９０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形でも存在することができる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はピーナツ油、又は鉱油、例えばパラフィン又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及び無水へキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及びを含むことができる。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースにより配合され得る。そのような配合はまた、粘滑剤、及び風味及び着色剤も含むことができる。
【００９１】
医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記で言及されたそれらの適切な分散又は湿潤剤及び沈殿防止剤を用いて、既知の技術に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中、溶液でもあり得る。使用され得る許容できるビークル及び溶媒中で、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液が存在する。さらに、無菌固定油が便利には、溶媒又は沈殿防止媒体として使用され得る。このためには、いずれかのブランドの固定油、例えば合成モノ−又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射用製剤に使用される。
【００９２】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のために坐剤の形で投与され得る。それらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固形であるが、しかし直腸温度で液体であり、そして従って、薬剤を放出するために直腸において溶融するであろう適切な非賦形剤とを混合することにより調製され得る。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
局部使用のためは、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液、等が使用される。（この適用のためには、局部適用は、マウスウォッシュ及びうがい薬を包含する）。本発明の医薬組成物及び方法はさらに、上記に言及された病理学的状態の処理に通常適用される、本明細書において示されるような他の治療的活性化合物をさらに含んで成ることができる。
【００９３】
本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、次の種々の要因に依存して変化するであろう治療的有効量で投与される：使用される特定化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的健康性、性別及び食事；投与の態様及び時間；排泄の速度；薬剤の組み合わせ；特定の疾病状態の重症度；及び治療を受ける宿主。一般的には、治療的に有効な毎日の用量は、約0.14mg〜約14.3mg/kg体重/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩；好ましくは約0.7mg〜約10mg/kg体重/日；及び最も好ましくは、約1.4mg〜約7.2mg/kg体重/日である。例えば、70kgの患者への投与のためには、その投与量範囲は、約10mg〜約1.0g/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩、好ましくは約50mg〜約700mg/日、及び最も好ましくは約100mg〜500mg/日である。本発明の化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１又は２度投与され得る。
【００９４】
前述及び次の例において、すべての温度は℃で示され；そして特にことわらない限り、すべての部及び％は重量によってである。
本発明の化合物は、当業界において知られている方法、例えばWO00/66559号 ;WO00/66558号 ; WO 02/079157号; 及び WO 02/079194号に開示されるそれらの方法により製造され得る。同定される亜属及び製造方法に関しては、本明細書において十分に示されるように、WO00/66559号 ;WO00/66558号 ; WO 02/079157号; 及び WO 02/079194号の全開示を引用により組込む。さらに、上記又は下記に引用されるすべての出願、特許及び出版物の全開示は、引用により本明細書に組込まれる。
本発明の化合物はまた、次の反応スキームに記載のようにして、及び下記例に記載される方法により調製され得る。
【００９５】
一般的調製方法：
特に、本発明の化合物は、次の一般方法及びスキームに従って調製される：
１．置換された−キノリル酸の調製のための一般方法：
【化５】
2007505951.tif 000007
【００９６】
スキーム１においては、置換された４−クロロキノリン２が、既知方法（J. Heterocyclic Chemistry, 34,315-320, 1997）に従って、アニリン１から合成された。Zn(CN)2のシアノによる塩化物の置換は、Pd(PPh3)4の触媒下で達成される。エチレングリコール中、KOHを用いての４−シアノキノリン３の加水分解が、４−キノリル酸を付与した。４−キノリル−酸４のN−オキシド５への転換は、次の３−段階反応を通して達成された：ａ）HClによるメタノール溶液におけるメチルエステル形成；ｂ）mCPBAによる酸化；ｃ）N−オキシドメチルエステルの加水分解。
【００９７】
２．オキシム−含有アミドの調製のための一般方法：
【化６】
2007505951.tif 000008
【００９８】
スキーム２において、中間体７は、既知方法（J. Med. Chem. , 44,3339-3342, 2001）に従って、イソニペコチン酸６から合成された。還流エタノール中、NH2Oet・HClとの７の反応は、オキシム８を付与した。Z及びE異性体が、カラムクロマトグラフィーにより分離され得る。TFAによる８の保護解除は、アミン９を付与し、これが、酸とのカップリングのための活性化因子としてHATUを用いて、最終生成物に転換された。
【００９９】
３．ピリジル−含有アミドの調製のための一般方法：
【化７】
2007505951.tif 000009
【０１００】
スキーム３においては、メタノール中、NaBH4による７の還元が11を付与し、これがさらに、塩基としてNaHを用いて２−フルオロピリジンと反応せしめられ、12が得られる。TFAによる12の保護解除は、遊離アミン13を付与した。活性化因子としてHATUを用いての酸による13のカップリングは、最終生成物14を付与した。
【０１０１】
４．トリフルオロメチル基の導入のための一般方法：
【化８】
2007505951.tif 000010
【０１０２】
スキーム４においては、TFAによる７の保護解除、続いて、活性化因子としてHATUを用いての酸によるカップリングは15を付与した。TFAの存在下でのTMSCF3との15の反応により、16を得た。
【０１０３】
５．オレフィン基の導入のための一般方法：
【化９】
2007505951.tif 000011
【０１０４】
スキーム５においては、Wittig試薬との７の反応により、17が得られた。TFAによる17の保護解除、続いて、活性化因子としてHATUを用いての酸によるカップリングにより、18が得られた。
【０１０５】
６．ピペラジン−ピペリジンアミドの調製のための一般方法：
【化１０】
2007505951.tif 000012
【０１０６】
スキーム６においては、中間体20が、既知方法（J. Med. Chem., 44,3343, 2001）に従って、19から調製された。TFAによる20の保護解除、続いて、活性化因子としてHATUを用いての酸によるカップリングにより、21が得られた。
【実施例】
【０１０７】
例１：８−メチル−４−キノリンカルボン酸の調製：
４−クロロ−８−メチルキノリンを、既知の方法（J. Heter. Chem. , 34,315, 1997）に従ってのジエチルエトキシメチレンマロネートと２−メチルアニリンとの反応から調製した。乾燥されたフラスコにおいて、DMF（5ml）中、４−クロロ−８−メチルキノリン（3g、17mモル）、Zn(CN)2 (2.4g,20mモル), 及び Pd(PPh3)4 (2.7g, 2.6mモル)の混合物を、N2下で４時間、110〜120℃で攪拌した。室温への冷却の後、反応混合物を、NaHCO3（10％、40ml）の急冷された水溶液中に注いだ。
【０１０８】
固形物を濾過し、そしてEtOAにより洗浄した。水性相を、EtOAc（３×50ml）により抽出し、そして組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−EtOAc、95：5〜85：15）により精製し、８−メチル−４−キノリンカルボニトリル（2.0g、70％）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 2. 82 (s, 3H), 7.65 (dd,1 H), 7.71 (m,1 H), 7.73 (d,1 H), 8.05 (m,1 H), 9.05 (d,1 H)。
【０１０９】
８−メチル−４−キノリンカルボニトリル（1g）を、50％KOH（5m）及びエチレングルコール（15ml）に懸濁した。その混合物を160℃で24時間、維持した。室温に冷却した後、その反応混合物を、10％HCl溶液20ml中に注いだ。固形物を濾過により集め、水により洗浄し、そして乾燥し、標記化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6/TFA) :δ2.70 (s, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.65 (m,1 H), 7.95 (d,1H), 8.42 (m,1 H), 9.01 (d, 1H)。
【０１１０】
次のキノリンカルボン酸を、類似する態様で調製した：
6-メチル-4-キノリンカルボン酸；
7-クロロ-4-キノリンカルボン酸；
7-メチル-4-キノリンカルボン酸；
2-メチル-4-キノリンカルボン酸 ；
7-メトキシ-4-キノリンカルボン酸 ；
7- (2-ヒドロキエトキシ)-4-キノリンカルボン酸；
5-キノリンカルボン酸；
7-クロロ-6-メチル-4-キノリンカルボン酸；
7-トリフルオロメチル-4-キノリンカルボン酸；
8-トリフルオロメチル-4-キノリンカルボン酸；
7-クロロ-2-メチル-4-キノリンカルボン酸。
【０１１１】
例２：４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピリジニル）−ピペリジンの調製：
エタノール（150ml）中、４−[４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペリジニル]−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（10g、21.3mモル）、EtONH2・HCl（8.3g、85mモル）及び酢酸ナトリウム（7g、85mモル）の混合物を、還流下で６時間、加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を、４Nの水酸化ナトリウムの添加により、pH12−13にすることにより急冷した。溶媒を真空下で除去し、そして固形物を沈殿せしめた。固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2（400ml）に再溶解した。
【０１１２】
有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣（11g）を、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2−ヘキサン−EtOAc、12：3：１）により精製し、8Z（純粋なZ−異性体、3.9g）、8E（3.7g、E−異性体）及びZ/E混合物（2.1g）を得た。CH2Cl2（15ml）中、8Z（2.7g、5.3mモル）の攪拌溶液に、TFA（10ml）を室温で添加した。２時間の後、反応を濃縮し、そして残渣を、CH2Cl2（150ml）に再溶解した。有機相を、10％NaOH（２×25ml）及びブライン（２×20ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
【０１１３】
例３：４−[（４−ブロモフェニル）（２−ピリジニルオキシ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピリジニル）ピペリジンの調製：
DMF（4ml、水性）中、４−[（４−ブロモフェニル）ヒドロキシメチル]−１−ピペリジニル]−４−メチルピペリジンカルボン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（460mg、1mモル）の攪拌溶液に、NaH（鉱油中、60％、81mg、2.0mモル）を室温で添加した。0.5時間後、２−フルオロピリジン（262mg、2.7mモル）を添加し、そしてその反応を75℃で15時間、維持した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（20ml）中に注いだ。反応混合物を、EtOAc（３×30ml）により抽出し、ブライン（２×10ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を淡黄色のシロップとして得た。
【０１１４】
この残渣を、精製しないで、次の段階に使用した。TFA（5ml）及びCH2Cl2（5ml）中、カルバメートの溶液を室温で2時間、攪拌し、そして真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2（80ml）に溶解し、そして10％NaOH（30ml）により中和した。反応混合物を、CH2Cl2（３×35ml）により抽出した。有機層を組合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2−MeOH−Et3N、100：5：0.1〜70：30：0.1）により精製し、白色非晶性固形物として標記化合物を得た（280mg、64％）。
【０１１５】
例４：4-[[4-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-7-クロロキノリンの調製：
CH2Cl2（6ml）中、４−[４−（４−ブロモペンゾイル）−１−ピペリジニル]−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（400mg、0.86mモル）の攪拌溶液に、TFA（2ml）を室温で添加した。２時間後、反応を真空下で濃縮し、そして真空下で２時間、乾燥した。残渣をDMF（5ml）に溶解し、そして７−クロロ−４−キノリンカルボン酸（214mg、1.03mモル）、HATU（490.5mg、1.29mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（222mg、1.72mモル）を連続的に添加した。
【０１１６】
16時間後、反応物を氷水(15ml)中に注ぎ、そしてEtOAc（３×30ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その得られる残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR(CDCI3) : δ 0.96 (s, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.66-1. 96 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 2.18-2. 32 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.92-3. 14 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.28-3. 54 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.61 and 7.80 (それぞれ m, 4H), 7.75 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.95 (br. d, 1H)。
【０１１７】
例５：４−[１−（４−ブロモフェニル）エテニル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）−ピペリジンの調製：
THF（20ml）中、CH3PPh3Br（1.7g、4.8mモル）の溶液に、n−BuLi（2ml、ヘキサン中、2.5N、5.0mモル）を-40℃で添加した。反応を０℃に暖め、そして温度で30分間、攪拌した。THF（15ml）中、４−[４−（４−ブロモペンゾイル）−１−ピペリジニル]−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（2g、4.3mモル）の溶液を添加し、そして3日間、攪拌した。その混合物を、氷水中に注ぎ、そしてEtOAc（３×10ml）により抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮及びクラマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た。
【０１１８】
例６：1-ヒドロキシ-4-[[4-メチル-4-[(3S)-3-メチル-4-[(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジニル]-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリニウムの調製：
CH2Cl2（5ml）中、4-[4-メチル-4-[(3S)-3-メチル-4-[(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジニル]-1-ピペリジンカルボン酸ジメチルエチルエステル（234.4mg、0.5mモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（2ml）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして真空下で乾燥した。残渣をDMF（6ml）に溶解し、そして４−カルボキシ−１−ヒドロキシキノリウム（113.4mg、0.6mモル）、ジイソプロピルエチルアミン（322mg、2.5mモル）及びHATU（285mg、0.75mモル）を、室温で連続的に添加した。
【０１１９】
16時間後、反応混合物を氷水（15ml）中に注ぎ、そしてその混合物をEtOAc（３×40ml）により抽出した。有機相を、炭酸水素ナトリウム（15ml、飽和）及びブライン（10ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮及びカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2：メタノール、９：１）による精製により、白色粉末として標記化合物を得た。MS: 539(M+-1).1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0.97 (s, 3H), 1.16(br. d, 3H), 1.3 (dd, 3H), 1.52 (m, 1), 1.72 (m, 1H), 2.0 (t, 1H), 2.2 (m, 4H), 2.6 (dd, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.6 (t,1H), 4.0 (br. s, 1H), 4.3 (br. d,1H), 7.22 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.76 (m,1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.53 (d,1H), 8.8 (d, 1H)。
【０１２０】
例７：1-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4メチル-1- ピペリジニル]カルボニル] イソキノリンの調製：
DMF（3ml、無水）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−イソキノリンカルボン酸（25mg、0.14mモル）及びEt, N（44mg、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水中に注いだ。固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2に再溶解した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）により精製し、白色固形物として標記化合物を得た。MS：564（M+＋１）。
【０１２１】
例８：3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル] イソキノリンの調製：
DMF（3ml、無水）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、３−イソキノリンカルボン酸（25mg、0.14mモル）及びEt3N（44mg、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水中に注いだ。固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2に再溶解した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）により精製し、淡黄色の粉末として標記化合物を得た。MS：564（M+＋１）。
【０１２２】
例９：3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、３−キノリンカルボン酸（21mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS：563（M+）。
【０１２３】
例10：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル] キノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、２−キノリンカルボン酸（21mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。
【０１２４】
例11：4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-2-メチル-3-キノリノールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、３−ヒドロキシ−２−メチル−４−キノリンカルボン酸（27mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS：593（M+）。
【０１２５】
例12：4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-8-メチルキノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、８−メチル−４−キノリンカルボン酸（25mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS：577（M+）。
【０１２６】
例13：4-[[4-[4-[ (4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6-メチルキノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、６−メチル−４−キノリンカルボン酸（25mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS：577（M+）。
【０１２７】
例14：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-4-キノリノールの調製：
DMF（6ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（100mg、0.24mモル）、４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸（56mg、0.29mモル）及びEt3N（87mg、0.86mモル）の溶液に、HATU（119mg、0.31mモル）を、室温で添加し、そして反応を24時間、攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そして第１固形収穫物を濾過により集めた。水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして有機層を炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、そして濃縮し、第２固形物収穫物を得た。それらの２種の粗収穫物を組合し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２％：10％、メタノール/CH2Cl2）により精製し、標記化合物をオフホワイト色の固形物として得た。MS578（M+）。
【０１２８】
例15：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 4,8-キノリンジオールの調製：
DMF（6ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（100mg、0.24mモル）、４,８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（62mg、0.30mモル）及びEt3N（87mg、0.86mモル）の溶液に、HATU（119mg、0.31mモル）を、室温で添加し、そして反応を24時間、攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そして第１固形収穫物を濾過により集めた。水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして有機層を炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、そして濃縮し、第２固形物収穫物を得た。それらの２種の粗収穫物を組合し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２％：10％、メタノール/CH2Cl2）により精製し、標記化合物を黄色の固形物として得た。MS594（M+）。
【０１２９】
例16：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メトキシキノリンの調製：
DMF（6ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（100mg、0.24mモル）、４−メトキシ−２−キノリンカルボン酸（60mg、0.29mモル）及びEt3N（87mg、0.86mモル）の溶液に、HATU（119mg、0.31mモル）を、室温で添加し、そして反応を24時間、攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そして第１固形収穫物を濾過により集めた。水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして有機層を炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、そして濃縮し、第２固形物収穫物を得た。それらの２種の粗収穫物を組合し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２％：10％、メタノール/CH2Cl2）により精製し、標記化合物を黄色の固形物として得た。MS592（M+）。
【０１３０】
例17：4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-6-メチル-5-キノリノールの調製：
DMF（2ml）中、オキシム−アミン４−[（E）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、５−ヒドロキシ−６−メチル−４−キノリンカルボン酸（28mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。分離用TLCによる精製により、標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ 0.9 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.36-2. 04 (m, 6H), 2.06-2. 34 (m, 4H), 2.9-3. 1 (m, 2H), 3.1-3. 36 (m, 2H), 3.38-3. 65 (m, 2H), 3.90-4. 14 (m, 1H), 4.15-4. 30 (q, 2H),7. 02-7.16 (m, 2H), 7.2-7. 36 (m, 2H), 7.44-7. 56 (m, 2H), 7.64-7. 76 (s, 1H), 8.10-8. 20 (d, 1H)。
【０１３１】
例18：4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロ-6-メチルキノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、７−クロロ−６−メチル−４−キノリンカルボン酸（30mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。固形物をCH2Cl2に再溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ 0. 9 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.36-1. 77 (m, 7H), 1.77-1. 88 (m,1H), 1.94-2. 3 (m, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.7-2. 86 (m, 1H), 2. 88- 3.08 (m, 2H), 3.1-3. 4 (m, 2H), 3.44-3. 7 (m,1H) 4.15-4. 30 (q, 2H), 7.02-7. 3 (m, 3H), 7.38-7. 58 (m, 2H), 7.59-7. 8 (d, 1H), 8.1-8. 3 (s, 1H), 8.70-9. 0 (m,1H)。
【０１３２】
例19：3-[[4-[4-[(E) −(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6- (トリフルオロメチル)-7-キノリノール及び
3-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6- (トリフルオロメチル)- 7-キノリノールの調製：
DMF（2ml）中、オキシム−アミン４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、７−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（34mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。固形物をCH2Cl2に溶解し、そして分離用TLCによる精製により、E−異性体及びZ−異性体を得た。
【０１３３】
E−異性体：1H NMR (CDCl3,400MHz)δ0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-2. 7 (m, 10H), 2.8-3. 36 (m, 4H), 3.38-4. 16 (m, 3H), 3.18-4. 24 (q, 2H), 7.08-7. 18 (m, 2H), 7.4-7. 58 (m, 3H), 7.59-7. 7 (m,1H), 7.78-7. 9 (m,1H), 8.5-8. 62 (s,1H)、及び
Z−異性体：1H NMR (CDCl3,400MHz)δ0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-2. 7 (m, 12H), 2.8-3. 4 (m, 3H), 3.5-3. 9 (m, 2H), 3.96-4. 14 (q, 2H), 7.08-7. 18 (m, 2H), 7.48-7. 55 (m, 2H), 7.55-7. 64 (m, 1 H), 7.68-7. 78 (m, 1 H), 7.89-7. 98 (s, 1 H), 8.52-8. 62 (s,1 H)。
【０１３４】
例20：3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-8- (トリフルオロメチル)-4-キノリノールの調製：
DMF（2ml）中、オキシム−アミン４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、４−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸（28mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。
【０１３５】
例21：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-6-エチル-4-キノリノールの調製：
DMF（2ml）中、オキシム−アミン４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、６−エチル−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸（28mg、0.13mモル）及びEt3N（24mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。
【０１３６】
例22：3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7- (トリフルオロメチル)-4-キノリノールの調製：
DMF（6ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（100mg、0.24mモル）、４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸（87mg、0.34mモル）及びEt3N（87mg、0.86mモル）の溶液に、HATU（119mg、0.31mモル）を、室温で添加し、そして反応を24時間、攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そして第１固形収穫物を濾過により集めた。水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして有機層を炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、そして濃縮し、第２固形物収穫物を得た。それらの２種の粗収穫物を組合し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２％：10％、メタノール/CH2Cl2）により精製し、標記化合物をオフホワイト色の固形物として得た。MS646（M+）。
【０１３７】
例23：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-8-メチル-4-キノリノールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、４−ヒドロキシ−８−メチル−２−キノリンカルボン酸（28mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。
【０１３８】
例24：4- [ [4- [4- [(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-2- フェニルキノリンの調製：
DMF（6ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（100mg、0.24mモル）、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（73mg、0.29mモル）及びEt3N（87mg、0.86mモル）の溶液に、HATU（119mg、0.31mモル）を、室温で添加し、そして反応を24時間、攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そして第１固形収穫物を濾過により集めた。水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして有機層を炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、そして濃縮し、第２固形物収穫物を得た。それらの２種の粗収穫物を組合し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２％：10％、メタノール/CH2Cl2）により精製し、標記化合物を薄いオレンジ色の固形物として得た。MS638（M+）。
【０１３９】
例25：6-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1ピペリジニル] カルボニル] キノリンの調製：
DMF（3ml、無水）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、キノリン−６−カルボン酸（25mg、0.14mモル）及びEt3N（44mg、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。その固形物をCH2Cl2に溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で濃縮、及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、白色の粉末として標記化合物を得た。MS：564（M+＋１）。
【０１４０】
例26：2- ( [4- [4- [(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7- エチル-4-キノリノールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、７−エチル−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸（28mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS：606（M+）。
【０１４１】
例27：4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（240mg、0.59mモル）、キノリン−４−カルボン酸（112mg、0.64mモル）及びEt3N（119mg、1.18mモル）の溶液に、HATU（290mg、0.76mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製により、標記化合物を得た。1H NMR (DMSO-ｄ6)δ 0.9 (s, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.22-1.85 (m, 7H), 1.98-2.18 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.31 (q, 1H), 3.50 (q, 1H),4.04(q, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.09(m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.5 (m, 2H),7.58(q, 1H),7.71-7.85(m, 2H),8.13(d, 1H), 8.92(d, 1H)。
【０１４２】
例28：4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7- (トリフルオロメチル)キノリンの調製：
DMF（3ml、無水）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、７−トリフルオロメチル−４−キノリンカルボン酸（25mg、0.14mモル）及びEt3N（0.06ml、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。その固形物をCH2Cl2に溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で濃縮、及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、淡黄色の粉末として標記化合物を得た。MS：630（M+−１）。
【０１４３】
例29：4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウムの調製：
DMF（2ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（120mg、0.29mモル）、４−カルボン酸−１−ヒドロキシキノリニウム（61mg、0.32mモル）及びEt3N（59mg、0.58mモル）の溶液に、HATU（145mg、0.38mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。MS: 579(M+). 1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.9 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.21-1. 84 (m, 7H), 1.95-2. 2 (m, 3H), 2.38-2. 5 (m,1H), 2.75-2. 82(m, 1H), 2.9-3. 08 (m, 1H), 3.3-3. 6 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.25-4. 40 (m,1H), 7.08-7. 14 (m, 2H), 7.18-7. 25 (m,1H), 7.5 (m, 2H), 7.65-7. 75 (m,1H), 7.78-7. 96 (m, 2H)。
【０１４４】
例30：7-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリンの調製：
DMF（3ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、キノリン−７−カルボン酸（25mg、0.142mモル）及びEt3N（44mg、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注いだ。固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2（2ml）に再溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、褐色の粉末として標記化合物を得た。
【０１４５】
MS: 562.1(M+-1). 1H NMR(CDCl3)δ0.93 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.31-1. 84 (m, 7H), 1.98(広いd, 1H), 2.068-2.18 (m,2H), 2.42(tt, 1H), 2.84(広いd, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.3-3.42(m, 1H), 3.52 (広いd,2H), 4.06 (q, 2H),4.12(m,1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.45 (dd,1H), 7.51-7. 54 (m, 2H), 7.59(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.96(dd, 1H)。
【０１４６】
例31：8-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル] キノリンの調製：
DMF（5ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（150mg、0.37mモル）、８−キノリンカルボン酸（70mg、0.41mモル）及びEt3N（75mg、0.73mモル）の攪拌溶液に、HATU（138mg、0.48mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として標記化合物を得た。MS: 563(M+). 1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.9 4(d, 3H), 1.2 (m, 3H), 1.24-2.0 (m, 7H), 2.0-2. 2 (m, 3H), 2.3-2. 5 (m,1H), 2.7-2. 82(m, 1H), 2.9-3. 08 (m, 2H), 3.2-3. 8 (m, 2H), 4.04(m, 2H), 4.1-4. 40 (m,1H), 7.08-7. 14 (d, 2H), 7.39-7. 45 (m,1H), 7.48-7. 58 (m, 3H), 7.62-7. 68(m, 1H), 7.8-7. 86 (m,1H), 8.13-8. 18 (m, 1H), 8.9-9. 0 (m,1H)。
【０１４７】
例32：4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 7-クロロキノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、7−クロロ−４−キノリンカルボン酸（280mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に再溶解し、そして分離用TLCにより精製し、黄色の油状物として標記化合物を得た。
【０１４８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-1. 96 (m, 7H), 1.98-2. 2 (m, 3H), 2.36-2. 5 (m, 1 H), 2.72-2.84 (m,1H), 2.86-3. 06 (m, 2H), 3.24-3. 6 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.15-4.34 (m, 1H), 7.08-7.14 (m,2H),7.28-7.33 (m, 1H), 7.40-7. 62 (m, 3H), 7.71-7. 82 (m, 1H), 8.1-8. 18 (d, 1H), 8.9-8. 98 (d, 1H)。
【０１４９】
例33：4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 7-メチルキノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、7−メチル−４−キノリンカルボン酸（25mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そして分離用TLCにより精製し、黄色の油状物として標記化合物を得た。
【０１５０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.94 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-1. 88 (m, 7H), 1.96-2. 18 (m, 3H), 2.36-2. 46 (m, 1H), 2.54-2. 61 (d, 3H), 2.72-2. 81 (m, 1H), 2.9-3. 3 (m, 2H), 3.24-3. 38 (m, 1H), 3.46-3. 58 (m, 1H), 4.06 (q,2H), 4.16-4. 32 (m, 1H), 7.08-7. 14 (dd, 2H), 7.20-7. 25 (m, 1H), 7.40-7. 46 (m, 1H), 7.49-7. 54 (m, 2H), 7.66-7. 76 (m, 1H), 7.9-7. 93 (s, 1H), 8.90 (m, 1H)。
【０１５１】
例34：4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル]-7-クロロ-1-ヒドロキシキノリニウムの調製：
DMF（2ml）中、４−[（E）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、４−カルボキシ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−キノリニウム（30mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そして分離用TLCにより精製し、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。
【０１５２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24- 1.96 (m, 7H), 1.98-2. 2 (m, 3H), 2.36-2. 5 (m, 1 H), 2.74-2. 84 (m, 1H), 2.93-3. 08 (m, 2H), 3.2-3. 7 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.15-4. 30 (m,1H), 7.08-7. 14 (m, 2H), 7.18-7. 26 (m,1H), 7.48-7. 56 (m, 2H), 7.61-7. 68 (m, 1H), 7.76-7. 9 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.8 (d, 1H)。
【０１５３】
例35：8-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 4-クロロキノリンの調製：
DMF（3ml）中、４−[（Z）-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、４−クロロ−８−キノリンカルボン酸（30mg、0.14mモル）及びEt3N（44mg、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を、激しく攪拌しながら氷水中に注いだ。固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2に再溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、白色の粉末として標記化合物を得た。LC-MS: 596 (M+-1) ;1H NMR(CDCl3)δ 0.91 (d, 3H), 1.16-1. 22 (m, 3H), 1.25-2. 14 (m,10H), 2.39 (m,1H), 2.78 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.50-3. 65 (m,1 H), 4.05 (m, 2H), 4.18-4. 35 (m,1 H), 7.09-7. 11 (m, 2H), 7.49-7. 54 (m, 3H), 7.64-7. 72 (m, 2H), 8.24-8. 27 (m,1H), 8.79-8. 82 (m, 1H)。
【０１５４】
例36：7- [ [4- [4- [ (Z)- (4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 4-クロロキノリンの調製：
DMF（3ml）中、４−[（Z）-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、４−クロロ−７−キノリンカルボン酸（50mg、0.24mモル）及びEt3N（0.12ml、0.86mモル）の溶液に、HATU（120mg、0.32mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を、激しく攪拌しながら氷水中に注いだ。
【０１５５】
固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2に再溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、淡黄色の粉末として標記化合物を得た。LC-MS: 596 (M+-1) ;1H NMR(CDCl3)δ 0.93 (d, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.26-1. 80 (m, 7H), 1.98-2. 17 (m, 3H), 2.42(tt, 1H), 2.83 (br. d, 1H), 2.99 (br. d,1H), 3.33 (m,1H), 3.51 (br. t, 2H), 4.06(q, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.51-7. 54 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 8.11 (d,1H), 8.28 (d,1 H), 8.82 (d,1 H)。
【０１５６】
例37：4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 2-メチルキノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（150mg、0.37mモル）、２−メチル−４−キノリンカルボン酸（25mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の固形物として標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.94 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-1. 88 (m, 7H), 1.96- 2.18 (m, 3H), 2.36-2. 46 (m,1H), 2.72-2. 82 (m, 4H), 2.92-3. 03 (m, 2H), 3.24-3. 6 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.16-4. 3 (m,1H), 7.08-7. 14 (dd, 2H),7. 18-7. 24 (m,1H), 7.48-7. 58 (m, 3H), 7.68-7. 8 (m, 2H), 8.02-8. 06 (d,1H)。
【０１５７】
例38：5-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウムの調製：
DMF（2ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（100mg、0.25mモル）、５−カルボキシ−１−ヒドロキシ−キノリニウム（51mg、0.28mモル）及びEt3N（51mg、0.5mモル）の攪拌溶液に、HATU（124mg、0.33mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。
【０１５８】
MS: 580(M+-1).1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 0.94 (d, 3H), 1.2 (m, 3H), 1.24- 1.94 (m, 7H), 1.96-2. 2 (m,3H), 2.36-2. 5 (m, 1 H), 2.7-2. 84 (m, 1 H), 2.9-3. 08 (m, 2H), 3.2-3. 6 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.1-4. 38 (m,1H), 7.08-7. 14 (dd, 2H), 7.30-7. 38 (m, 1H), 7.48-7. 6 (m, 3H), 7.72-7. 82 (m, 2H), 8.52-8. 58 (d,1H),8. 78-8. 82 (d, 1H)。
【０１５９】
例39：4-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-メトキシキノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（E）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、７−メトキシ−４−キノリンカルボン酸（27mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そしてHPLCにより精製し、白色の固形物として標記化合物、トリフルオロ酢酸塩を得た。MS: 593(M+).1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 1.2 (m, 3H), 1.38-1. 52 (m, 3H), 1.66-3.04 (m, 12H), 3.04-3. 80 (m, 6H), 3.9-4. 15 (m,5H), 4.80-5. 1 (m,1H), 7.1-7. 22 (m, 2H), 7.4-7. 6 (m, 4H), 7.7-8. 0 (m, 3H)。
【０１６０】
例40：5-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル]カルボニル] キノリンの調製：
DMF（10ml）中、４−[（E）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（150mg、0.37mモル）、５−キノリンカルボン酸（70mg、0.4mモル）及びEt3N（74mg、0.73mモル）の攪拌溶液に、HATU（183mg、0.48mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固形物として標記化合物を得た。MS: 563(M+).1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 0.9 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.2-1. 84 (m, 7H), 1.95-2. 2 (m, 3H), 2.3-2. 5 (m, 1 H), 2.7-2. 82 (m, 1 H), 2.9-3. 08 (m, 2H), 3.2-3. 6 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.25-4. 40 (m,1H), 7.08-7. 14 (d, 2H), 7.4-7. 5 (m, 4H), 7.7 (m,1H), 8.1-8. 3 (m, 2H), 8.9- 9.0 (m,1 H)。
【０１６１】
例41：2-[[4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-キノリニル] オキシ] エタノールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−キノリンカルボン酸（30mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そしてHPLCにより精製し、白色の固形物として標記化合物、トリフルオロ酢酸塩を得た。MS: 622(M+-1).1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 1.18-1.3 (m, 3H), 1.4-1. 55 (m, 3H), 1.7-1. 82 (m,1H), 2.0-2. 6 (m, 6H), 2.6-3. 4 (m, 7H), 3.4-3. 8 (m, 2H), 3.9-5. 0 (m, 4H), 6.80-7. 2 (m, 4H), 7.4-7. 6 (m, 3H), 7.7-8. 0 (m, 2H), 8.8-9. 1 (m,1H)。
【０１６２】
例42：4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 3-メチルキノリンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（100mg、0.25mモル）、３−メチル−４−キノリンカルボン酸（51mg、0.28mモル）及びEt3N（51mg、0.5mモル）の攪拌溶液に、HATU（123.5mg、0.38mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。固形物をCH2Cl2に再溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として標記化合物を得た。MS:577(M+).1H NMR (CDCl3)δ 0. 9 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.4-1. 84 (m, 7H), 2.0-2. 2 (m, 3H), 2.38-2. 5 (m, 4H), 2.73-3. 05 (m, 3H), 3.2-3. 4 (m,1H), 3.45-3. 65 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 4.25-4. 40 (m, 1H), 7.08-7. 14 (m, 2H), 7.48-7. 6 (m, 3H), 7.64-7. 74 (m, 2H), 8.06- 8.12 (d,1H), 8.78-8. 81 (d, 1H)。
【０１６３】
例43：8-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] スルホニル] キノリンの調製：
CH2Cl2（3ml）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）及びEt3N（44mg、0.43mモル）の溶液に、８−キノリンスルホニルクロリド（40mg、0.18mモル）を室温で添加した。２時間後、溶媒を真空下で除去し、そして得られる残渣を分離用TLC（CH2Cl2−MeOH、９：１）により精製し、標記化合物を淡黄色の粉末として得た。1H NMR(CDCl3) δ 0.82 (s, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.23-1. 46 (m, 4H), 1.68 (br. d, 2H), 1.8-1. 9 (m, 2H), 2.20 (br. d, 2H), 2.34(tt,1H), 2.83 (br. d, 2H), 3.34-3. 44 (m, 2H), 3.50-3. 58 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.46-7. 52 (m, 3H), 7.59 (t, 1 H), 8.02 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1 H), 9.04 (dd, 1H)。
【０１６４】
例44：4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]シンノリンの調製：
DMF（3ml、無水）中、４−[（Z）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、シンノリン−４−カルボン酸（25mg、0.142mモル）及びEt3N（0.06ml、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。その固形物をCH2Cl2に溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、淡黄色の粉末として標記化合物を得た。MS: 564(M+)。
【０１６５】
例45：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル] キノキサリンの調製：
DMF（3ml、無水）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、２−キノキサリンカルボン酸（25mg、0.14mモル）及びEt3N（0.06ml、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。その固形物をCH2Cl2に溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、黄色の粉末として標記化合物を得た。MS: 563(M+-1)。
【０１６６】
例46：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-3- キノキサリノールの調製：
DMF（6ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（100mg、0.24mモル）、３−ヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸（56mg、0.29mモル）及びEt3N（87mg、0.86mモル）の溶液に、HATU（119mg、0.31mモル）を、室温で添加し、そして反応を24時間、攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そして第１固形収穫物を濾過により集めた。水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして有機層を炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、第２固形物収穫物を得た。それらの２種の粗収穫物を組合し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２％：10％、メタノール/CH2Cl2）により精製し、標記化合物をオレンジ色の固形物として得た。MS579（M+）。
【０１６７】
例47：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1,6-ナフチリジンの調製：
DMF（3ml、無水）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、1,6−ナフチリジン−２−カルボン酸（25mg、0.14mモル）及びEt3N（44mg、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。その固形物をCH2Cl2に溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、淡黄色の粉末として標記化合物を得た。MS: 564(M+-1)。
【０１６８】
例48：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-1,8-ナフチリジンの調製：
DMF（3ml、無水）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、1,8−ナフチリジン−２−カルボン酸（25mg、0.14mモル）及びEt3N（44mg、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。その固形物をCH2Cl2に溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、淡褐色の粉末として標記化合物を得た。MS: 564(M+)。
【０１６９】
例49：3-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-2-メチル-1, 8-ナフチリジンの調製：
DMF（3ml）中、４−[(E)−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、２−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸（25mg、0.13mモル）及びEt3N（44mg、0.43mモル）の溶液に、HATU（60mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注いだ。その固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2に再溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮及び分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）による精製により、淡褐色の粉末として標記化合物を得た。MS: 564(M+)。1H NMR (CDCl3)δ 0. 94 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.24-1.88 (m, 7H), 2.00-2.17 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 4H),2.94-3.10(m,2H), 3.35-3.54 (m,2H), 4.06 (q, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.11(d, 2H), 7.47(dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.99(s,1H), 8.16(d, 1H), 9.11(m, 1H)。
【０１７０】
例50：3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-2- (トリフルオロメチル)-1, 8-ナフチリジンの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、２−トリフルオロメチル−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸（32mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。
【０１７１】
例51：3-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-2-メチル-1,6-ナフチリジンの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、２−メチル−１,６−ナフチリジン−３−カルボン酸（25mg、0.14mモル）及びEt3N（0.06ml、0.43mモル）の溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。その固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そして分離用TLCにより精製し、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ 0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-1. 96 (m, 7H), 1.98-2. 2 (m, 3H), 2.36-2. 5 (m, 1H), 2.72-2. 9 (m, 4H), 2.92-3. 14 (m, 2H), 3.38-3. 58 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.15-4. 3 (m, 1H), 7.08-7. 14 (m, 2H), 7.48-7. 56 (m, 2H), 7.8-7. 88 (m,1H), 8.07 (s,1H), 8.72-8. 78 (d, 1 H), 9.18-9. 24 (s, 1H)。
【０１７２】
例52：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル-1H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１H−インドール−２−カルボン酸（21mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、HPLCにより精製し、標記化合物を得た。MS: 552(M++1)。
【０１７３】
例53：3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1- メチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−メチル−１H−インドール−３−カルボン酸（27mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS: 565(M+)。
【０１７４】
例54：3-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１H−インドール−３−カルボン酸（21mg、0.13mモル）及びEt3N（24mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。
【０１７５】
例55：5-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-1 H- インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１H−インドール−５−カルボン酸（21mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS: 550(M+-1)。
【０１７６】
例56：5-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−メチル−1H−インドール−５−カルボン酸（23mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてその固形物を濾過により集めた。その固形物をCH2Cl2に溶解し、そして分離用TLCによる精製し、標記化合物を得た。1H NMR(CDCI3,400MHz)δ 0.93 (s, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.34-2. 0 (m, 8H), 2.08-2. 3 (m, 2H), 2.7-3. 1 (m, 2H), 3.1-3. 4 (m, 2H), 3.4-3. 68 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.86-4. 1 (m, 1H), 4.12-4. 24 (q, 2H), 6.48-6. 54 (m,1H), 7. 08-7.14 (d,1H), 7.2-7. 34 (m, 4H), 7.44-7. 54 (m, 2H), 7.66-7. 74 (m,1 H)。
【０１７７】
例57：5-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1-エチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−エチル−１H−インドール−５−カルボン酸（25mg、0.13mモル）及びEt3N（22.3mg、0.22mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0.93 (s, 3H), 1.3 (t, 3H), 1. 3-2.26 (m, 14H), 2.28-2. 5 (m,1H), 2.6-3. 2 (m, 2H), 3.22- 4.0 (m, 3H), 4.0-4. 1 (q, 2H), 4.12-4. 24 (q, 2H), 6.48-6. 58 (m, 1H), 7.08-7. 14 (m, 2H), 7.14-7. 18 (m, 1H), 7.23-7. 3 (m, 1H), 7.3-7. 38 (m, 1H), 7.48-7. 56 (m, 2H), 7.66-7. 72 (m, 1H)。
【０１７８】
例58：2-[[4-[4-[(E)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸（22mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてその固形物を濾過により集めた。その固形物をCH2Cl2に溶解し、そして分離用TLCによる精製し、標記化合物を得た。1H NMR(CDCI3,400MHz)δ 0.93 (s, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.34-2. 08 (m, 8H), 2.1-2. 3 (m, 2H), 2.7-3. 1 (m, 2H), 3.1-3. 3 (m, 1H), 3.44-3. 68 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.89-4. 1 (m, 1H), 4.14-4. 24 (q, 2H), 6.58-6. 64 (s, 1H) 7.08-7. 18 (m, 1H), 7.2-7. 32 (m, 4H), 7.46-7. 54 (d, 2H), 7.56-7. 66 (m,1 H)。
【０１７９】
例59：2-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-エチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−エチル−１H−インドール−２−カルボン酸（25mg、0.13mモル）及びEt3N（22.3mg、0.22mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。
【０１８０】
例60：3-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]-1-エチル-1H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−エチル−１H−インドール−３−カルボン酸（25mg、0.16mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注ぎ、そして濾過した。その固形物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、そしてHPLCにより精製し、白色の固形物として標記化合物トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ 1.16-1. 36 (m, 4H), 1.42-1. 56 (m, 6H), 1.8-1. 92 (m, 2H), 1.96-2. 5 (m, 6H), 2.54-2. 84 (m, 1 H), 2.96-2. 3.3 (m, 3H), 3.44-3. 56 (m, 1H), 3.68-3. 80 (m, 1 H), 4.0-4. 26 (m, 4H), 4.4-4. 6 (m, 2H), 7.08-7. 3 (m, 5H), 7.32-7. 4 (m, 1 H), 7.42- 7.66 (m, 3H)。
【０１８１】
例61：4-[[4-[4-[(Z)-4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1-メチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−メチル−１H−インドール−４−カルボン酸（23mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。分離用TLCにより精製し、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-2. 2 (m,11 H), 2.34-2. 46 (m,1H), 2.76-2. 9 (m,1 H), 2.9- 3.1 (m,1H), 3.1-3. 3 (m, 1 H), 3.3-3. 7 (m, 2H), 3.78-3. 84 (s, 3H), 4.02-4. 18 (q, 2H), 6.4-6. 6 (m, 1H), 7.08-7. 14 (m, 4H), 7.19-7. 25 (m,1H), 7.32-7. 36 (m, 1H), 7.48-7. 56 (m, 2H)。
【０１８２】
例62：6-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−メチル−１H−インドール−６−カルボン酸（23mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。分離用TLCにより精製し、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-2. 0 (m, 9H), 2.0-2. 3 (m, 2H), 2.3-2. 5 (m, 1 H), 2.7-3. 2 (m, 2H),3.3-3. 7 (m, 3H), 3.78-3. 84 (s, 3H), 4.02-4. 2 (q, 2H), 6.4-6. 6 (m,1H), 7.08-7. 14 (m, 4H), 7.44-7. 48 (s,1H), 7.48-7. 54 (m, 2H), 7.56-7. 62 (m, 1H)。
【０１８３】
例63：4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-エチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−エチル−１H−インドール−４−カルボン酸（25mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、反応混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。分離用TLCにより精製し、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-1. 86 (m,11 H), 1.86-2. 3 (m, 3H), 2.3-2. 5 (m, 1 H), 2.78- 2.9 (m, 1H), 2.92-3. 1 (m, 1H), 3.1-3. 3 (m, 1H), 3.3-3. 7 (m, 2H), 4.02-4. 14 (q, 2H), 4.14-4. 24 (q, 2H), 6.4-6. 6 (m, 1H), 7.08-7. 14 (m, 3H), 7.15-7. 25 (m, 2H), 7.34-7. 4 (m, 1H), 7.48-7. 58 (m, 2H)。
【０１８４】
例64：6-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-エチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−メチル−１H−インドール−６−カルボン酸（25mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。分離用TLCにより精製し、標記化合物を褐色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-2.0 (m, 12H), 2.04-2. 24 (m, 2H), 2.34-2. 5 (m,1H), 2.78-3. 3 (m, 2H), 3.3-4. 02 (m, 3H), 4.02-4. 14 (q, 2H), 4.14-4. 26 (q, 2H), 6.4-6. 6 (m,1H), 7.08- 7.16 (m, 3H), 7.16-7. 23 (m,1H), 7.46-7. 49 (s,1H), 7.49-7. 56 (m, 2H), 7.57-7. 62 (m, 1H)。
【０１８５】
例65：6-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]- 1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１H−インドール−６−カルボン酸（21mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。HPLCにより精製し、標記化合物、トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ1. 2 (m, 3H), 1.4 (dd, 3H), 1.7-1. 9 (m, 2H), 1.9-2. 5 (m, 5H), 2.5- 3.0 (m, 3H), 3.0-3. 3 (m,1H), 3.3-3. 95 (m, 5H),4. 0-4.16 (m, 2H), 4.18-4. 6 (m,1H), 6.4-6. 6 (m, 1H), 7.09-7. 22 (m, 3H), 7.29-7. 34 (m, 1H), 7.48-7. 58 (m, 3H), 7.59-7. 68 (m,1H), 9.3 (m, 1H)。
【０１８６】
例66：4-[[4-[4-[(Z)-(4-ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-1-メチル-1 H-インドールの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、１−メチル−１H−インドール−４−カルボン酸（21mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（60.8mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。分離用TLCにより精製し、標記化合物を緑色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.93 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.24-2. 3 (m,11 H), 2.3-2. 5 (m, 1H), 2. 7-3. 3 (m, 3H), 3.32-3. 7 (m, 2H), 4.02-4. 18 (q, 2H), 6.4-6. 6 (m, 1H), 7.08-7. 24 (m, 4H), 7.36-7. 42 (m,1H), 7.48- 7.56 (s, 2H), 8.3-8. 6 (m, 1H)。
【０１８７】
例67：1- [1- (ベンゾ [b]チエン-3-イルカルボニル)-4-メチル-4-ピペリジニル]-4- [ (4- ブロモフェニル) (エトキシイミノ) メチル] ピペリジンの調製：
DMF（2ml）中、４−[(Z)-（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、ベンゾ [b]チオフェン−３−カルボン酸（22mg、0.13mモル）及びEt3N（24.3mg、0.24mモル）の攪拌溶液に、HATU（61mg、0.16mモル）を室温で添加した。16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。分離用TLCにより精製し、標記化合物を白色の固形物として得た。MS: 564(M++１)。
【０１８８】
例68：4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)ヒドロキシメチル]-4-(ピペリジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル]カルボニル-キノリンの調製
CH2Cl2（10ml）中、４−[４-（４−ブロモフェニル）ヒドロキシメチル]−１−ピペリジン]−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，1−ジメチルエチルエステル（1.03g、2.2mモル）の攪拌溶液に、室温でTFAを添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして真空下で乾燥した。生成物をDMF（10ml）に溶解し、そしてキノリン−４−カルボン酸（450mg、2.6mモル）、Et3N（1.0ml、7.2mモル）及びHATU（1.1g、2.9mモル）を室温で添加した。
【０１８９】
16時間後、反応混合物を氷水中に、激しく攪拌しながら注いだ。固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2に再溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2：メタノール、100：１〜100：２〜100：４）による精製により、標記化合物を、褐色粉末として得た：MS: 523.1(M++1).1H NMR(CDCl3)δ0.92 (s, 3H), 1.27-2. 14 (m, 10H), 2.72-3. 00 (m, 3H), 3.33 (m,1H), 3.60 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.38 (m,1H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m,1H), 7. 48 (m, 2H), 7.62 (m,1H), 7.77-7. 86 (m, 2H), 8.15 (br. d,1 H), 8.94 (m,1 H)。
【０１９０】
例69：4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 7-クロロキノリンの調製：
DMF（5ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（２−ピリジニルオキシ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（80mg、0.18mモル）、７−クロロ−キノリン−４−カルボン酸（45mg、0.22mモル）及びEt3N（31mg、0.3mモル）の溶液に、HATU（104mg、0.27mモル）を、室温で添加した。16時間後、その混合物を氷水中に注いだ。固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2に再溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2−メタノール、95：5〜9：1）による精製により、淡黄色の粉末として標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.91 (s, 3H), 1.10-2. 15 (m,11H), 2.74 (m,1H), 2.95 (m, 2H), 3.32 (m,1 H), 3.52 (m,1 H), 4.24 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.49-7. 60 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.95 (d, 1H)。
【０１９１】
例70：4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル] キノリンの調製：
DMF（5ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（２−ピリジニルオキシ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（220mg、0.5mモル）、キノリン−４−カルボン酸（110mg、0.64mモル）及びEt3N（192mg、1.9mモル）の溶液に、HATU（260mg、0.68mモル）を、室温で添加した。16時間後、その反応混合物を氷水中に注いだ。固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2に溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2−メタノール、95：5〜9：1）による精製により、淡黄色の粉末として標記化合物を得た。
【０１９２】
1H NMR(CDCI3, 400MHz) : LC-MS. 598(M+).1H NMR(CDCl3) δ 0.91 (s, 3H), 1.16-2. 14 (m,11H), 2.74 (m,1 H), 2.96 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.56 (m,1 H), 4.06 (q, 2H), 4.24 (m,1H), 5.80 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.30 (d,1H), 7.42 (m, 2H), 7.50-7. 65 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m,1H), 8. 05 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.95 (d, 1H)。
【０１９３】
例71：4-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウムの調製
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（２−ピリジニルオキシ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、４−カルボキシ−１−ヒドロキシキノリニウム（23mg、0.12mモル）及びEt3N（22.4mg、0.22mモル）の攪拌溶液に、HATU（55mg、0.14mモル）を室温で添加した。16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS: 616(M+-１)。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ0.93 (s, 3H),1.. 0-1.58 (m, 5H), 1.58-2. 2 (m, 7H), 2.6-3. 1 (m, 3H), 3.1- 3.65 (m, 2H), 4.1-4. 3 (m,1H), 5.7-5. 95 (m,1H), 6.5-6. 86 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.34-7. 6 (m, 3H), 7.6-7. 94 (m, 3H), 7.95-8. 1 (m,1H), 8.42-8. 55 (d, 1H), 8.66-8. 84 (d, 1H)。
【０１９４】
例72：5-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル] キノリンの調製
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（２−ピリジニルオキシ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、５−キノリンカルボン酸（21mg、0.12mモル）及びEt3N（22mg、0.22mモル）の攪拌溶液に、HATU（55mg、0.14mモル）を室温で添加した。16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS: 599(M+)。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ0.93 (d, 3H), 1.0-1. 58 (m, 5H), 1.58-2. 2 (m, 7H), 2.5-3. 1 (m, 3H), 3.1- 3.65 (m, 2H), 4.1-4. 4 (m,1H), 5.7-5. 95 (m,1H), 6.5-6. 9 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.3-7. 6 (m, 4H), 7.6-7. 8 (m,1H), 7.95-8. 3 (m, 3H), 8.7-8. 95 (m, 1H)。
【０１９５】
例73：5-[[4-[4-[(4-ブロモフェニル)(2-ピリジニルオキシ)メチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]- 1-ヒドロキシキノリニウムの調製
DMF（2ml）中、４−[（４−ブロモフェニル）（２−ピリジニルオキシ）メチル]−１−（４−メチル−４−ピペリジニル）ピペリジン（50mg、0.12mモル）、５−カルボキシ−１−ヒドロキシ−キノリニウム（23mg、0.13mモル）及びEt3N（22mg、0.22mモル）の攪拌溶液に、HATU（55mg、0.14mモル）を室温で添加した。16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た。MS: 616(M+-1)。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ0.93 (d, 3H), 1.0-1. 6 (m, 5H), 1.6-2. 4 (m, 7H), 2.5-3. 1 (m, 3H), 3.1- 3.65 (m, 2H), 4.0-4. 4 (m,1 H), 5.78 (m,1 H), 6.5-6. 9 (m,1H), 7.22 (m, 2H), 7.24-7. 44 (m, 2H), 7.45-7. 64 (m, 2H), 7.66-7. 84 (m, 2H), 7.96-8. 1 (m,1H), 8.44-8. 64 (m, 1H), 8.7-8. 84 (d, 1H)。
【０１９６】
例74：4- [ (4- [4- [1- (4-ブロモフェニル)-2, 2,2-トリフルオロ-1-[(トリメチルシリル) オキシ]エチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロキノリン、及び
4-[[4-[4-[1-(4-ブロモフェニル)-(2, 2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ) エチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロキノリンの調製：
CH2Cl2（2ml）中、４−[[４−[４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペリジニル]−４−メチル−１−ピペリジニル]カルボニル]−７−クロロキノリン（40mg、0.07mモル）の溶液に、N2下で室温でTMSCF3（0.1ml、0.68mモル）及びTMAF・4H2O（触媒）を添加した。２時間後、TFA−水（１：１）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を、さらに２時間、攪拌した。溶媒の除去の後、残渣を分離用TLC（CH2Cl2：メタノール、９：１）により精製し、淡褐色のシロップを得た。
【０１９７】
4- [ (4- [4- [1- (4-ブロモフェニル)-2, 2,2-トリフルオロ-1-[(トリメチルシリル) オキシ]エチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロキノリン：1H NMR(CDCI3)δ 0.23 (s, 9H), 0.91 (s, 3H), 1.08-2. 12 (m,11H), 2.60-3. 40 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 7.28-7. 36 (m, 3H), 7.46- 7.58 (m, 3H), 7.76 (br. dd, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.94 (m, 1H)。
【０１９８】
4-[[4-[4-[1-(4-ブロモフェニル)-(2, 2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ) エチル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1- ピペリジニル] カルボニル]-7-クロロキノリン：1HNMR(CDCI3) :δ0.94 (br. s, 3H), 1.10-2. 26 (m,11H), 2.56-3. 10 (m, 3H), 3.30 (m,1H), 3.60 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.30 (m,1 H), 7. 42 (m, 2H), 7.47- 7.62 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (m,1H), 8.70 (m, 1H)。
【０１９９】
例75：4-[[4-[4-[1-(4-ブロモフェニル)エテニル]-1-ピペリジニル]-4-メチル-1-ピペリジニル]カルボニル]キノリンの調製
CH2Cl2（2ml）中、４−[４-[１−（４−ブロモフェニル）エテニル]−４−ピペリジニル]−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸、ジメチルエチルエステル（51mg、0.11mモル）の攪拌溶液に、室温でTFA（1ml）を添加した。２時間後、反応を真空下で濃縮し、そして真空下で乾燥した。粗生成物をDMF（２ml）に溶解し、次に４−キノリンカルボン酸（21mg、0.12mモル）、Et3N（22ml、0.22mモル）及びHATU（55mg、0.14mモル）を室温で添加した。16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を分離用TLCにより精製し、標記化合物を得た：
【０２００】
MS: 518(M+).1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 0.93 (d, 3H), 1.1-1. 62 (m, 4H), 1.62-1. 9 (m, 3H), 1.98-2. 22 (m, 3H), 2.24-2. 42 (m,1H), 2.7-2. 88 (m,1H), 2.9-3. 1 (m,1H), 3.24-3. 42 (m,1H), 3.5-3. 7 (m,1H), 4.17- 4.4 (m,1H), 5.0-5. 1 (s,1H), 5.1-5. 22 (s,1H), 7.14-7. 23 (m, 2H), 7.28-7. 36 (m,1H), 7.4-7. 48 (m, 2H), 7.54-7. 66 (m,1H), 7.72-7. 9 (m, 2H), 8.1-8. 2 (d,1H), 8.9-9. 0 (m, 1H)。
【０２０１】
例76：1-メチル-4-[[4-メチル-4-[(3S)-3-メチル-4-[(1R)-1-[4-（トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジニル] カルボニル]-1H-インドールの調製
CH2Cl2（3ml）中、4-メチル-4-[(3S)-3-メチル-4-[(1R)-1-[4-（トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジン−１−イル]-1−ピペリジンカルボン酸−ジメチルエチルエステル（127mg、0.27mモル）の溶液に、室温でトリフルオロメチル酢酸（1.5ml）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして真空下で３時間乾燥した。生成物をDMF（５ml）に溶解し、次に１−メチル−１H −インドール−４−カルボン酸（52mg、0.30mモル）、Et3N（55ml、0.54mモル）及びHATU（134mg、0.35mモル）を室温で添加した。
【０２０２】
16時間後、混合物を氷水（10ml）中に注ぎ、そしてEtOAc（３×20ml）により抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム（10ml、飽和）及びブライン（10ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で濃縮及びカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2：メタノール、9：1）により精製し、標記化合物を黄色の固形物として得た：MS: 526(M+).1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 0.9 (s, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.3 (d, 4H), 1.4-1. 8 (m, 2H), 1.82-2. 05 (m,1H), 2.18-2. 8 (m, 6H), 2.9-3. 1 (m,1H), 3.1-3. 3 (m, 1H), 3.3-3. 7 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.9-4. 3 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 7.05-7. 16 (m, 2H), 7.18-7. 28(m, 1 H), 7.3-7. 38 (m,1 H), 7.46-7. 6 (m, 4H)。
【０２０３】
例77：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す。
A.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                20.0％
ラクトース                    79.5％
ステアリン酸マグネシウム       0.5％
上記成分を混合し、そしてそれぞれ100mgを含むようハードシェルゼラチンカプセルに分散し、ここで１つのカプセルは合計の毎日の投与量を近い。
【０２０４】
B.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                20.0％
ステアリン酸マグネシウム       0.9％
澱粉                            8.6％
ラクトース                     69.6%
PVP(ポリビニルピロリジン)       0.9%
上記成分（但し、ステアリン酸マグネシウムを除く）を組合し、そして粒質化液体として水を用いて、粒質化する。次に、配合物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合し、そして適切な錠剤化機械により錠剤を形成した。
【０２０５】
C.   成分
本発明の化合物                 0.1g
プロピレングリコール          20.0g
ポリエチレングリコール400     20.0g
ポリソルベート80               1.0g
水                           100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の水を、攪拌しながら添加し、100mlの溶液を得、これを濾過し、そしてビンに詰める。
【０２０６】
D.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                20.0％
ピーナツ油                    78.0％
Span60                         2.0％
上記成分を溶融し、混合し、そしてソフト弾性カプセル中に充填する。
【０２０７】
E.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                               1.0％
メチル又はカルボキシメチルセルロース         2.0％
0.9％塩溶液                                100ml（十分）
本発明の化合物を、使用の前、セルロース/塩溶液に溶解し、濾過し、そしてビン詰めする。
【０２０８】
例78：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、非経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分
本発明の化合物                     0.02g
プロピレングリコール400           20.0g
ポリエチレングリコール400         20.0g
ポリソルベート80                   1.0g
0.9％塩溶液                      100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の0.9％塩溶液を、攪拌しながら添加し、100mlのI.V.溶液を得、これを0.2μmの膜フィルターを通して濾過し、そして減菌条件下で包装する。
【０２０９】
例79：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、坐剤形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分                              ％wt/wt
本発明の化合物                     1.0％
ポリエチレングリコール1000        74.5％
ポリエチレングリコール4000        24.5％
成分を一緒に融解し、そして蒸気槽上で混合し、そして鋳型中に注ぎ、2.5gの合計重量にする。
【０２１０】
例80：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、吸入剤のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
超部粉砕された本発明の化合物       1.0％
超微粉砕されたラクトース          99.0％
成分を微粉砕し、混合し、そして用量ポンプを備えた吸入器にパッケージする。
【０２１１】
例81：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、噴霧化形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                     0.005％
水                                89.995％
エタノール                        10.000％
本発明の化合物を、エタノールに溶解し、そして水と共にブレンドする。次に、製剤を、用量ポンプを備えたネブライザーにパッケージする。
【０２１２】
例82：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、エアロゾルのための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                     0.10％
噴射剤11/12                       98.90％
オレイン酸                         1.00％
本発明の化合物を、オレイン酸及び噴射剤に分散する。次に、得られる混合物を計量弁を備えたエアロゾル容器中に注ぐ。
【０２１３】
例83：
CCR-5受容体MIP-1aシンチレーション近位結合圧制：
A)アッセイ緩衝液：50mMのHepes, 5mMのMgCl2、1mMのCaCl2、30μg/mlのバシトラシン、0.1％BSA、pH7.4。
B)リガンド：20,00-25,000cpm/ウェルでI−125によりラベルされたMIP-1a。非特異的結合（nsb）は、100nMのラベルされていないMIP−1bの存在下で結合されるcpmとして定義される。
【０２１４】
C)細胞：5mMの酪酸ナトリウムにより一晩、前処理された、ヒトCCR-5及びCD4を発現するヒト胚腎臓（HEK−293）。カルシウム及びマグネシウムフリーのリン酸緩衝溶液により細胞を収穫する。細胞類は、血球計により計数される。アッセイ点当たりの細胞数を選択し、その結果、結合される合計の計数/分（cpm）は、アッセイ点当たり添加される合計のcpm I-125-MIP-1aの約10％であった。
D）ビーズ：使用の少なくとも１時間前、アッセイ緩衝液により水和化される、小麦麦芽アグルチニン被覆のシンチレーション近位アッセイビーズを使用する。最終ビーズ濃度は、ウェル当たり0.2mgのビーズであった。
【０２１５】
E)シンチレーション近位アッセイ：100μlのアッセイ体積：60μlの細胞/ビーズミックス（少なくとも30分間、予備混合される）、20μlのI−125−MIP−1a、合計結合値に関して20μlのアッセイ緩衝液、又はnsbに関して20μlの0.5μMのMIP-1b、又は20μlの試験化合物。オービタルシェーカー上で30分間、96ウェルプレートを振盪し、次にシンチレーションカウンターによる読み取りの前、30分間それらを沈降せしめる。
【０２１６】
前述の例は、本発明の一般的に又は特異的に記載された試薬及び/又は操作条件を、前述の例に使用されるそれらの代わりに置換することにより、類似する好結果を伴って反復され得る。
前述の記載から、当業者は、本発明の実質的な特徴を容易に確めることができ、そして本発明の範囲内で、種々の変更及び修飾を行うことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月23日(2006.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含んで成る、炎症又は免疫調節障害を治療するための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
前記炎症又は免疫調節障害が、多発性硬化症、関節炎又は乾癬から選択される請求項18記載の医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２０】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物を成る、視神経炎、ぶどう膜炎、卒中、子宮内膜症、皮膚炎、炎症性腸疾患、クローン病、脱髄性疾患、HIV、エイズ痴呆症候群、移植拒絶反応、糖尿病、アルツハイマー病、癌腫、及びGrave病から選択された障害の治療のための医薬組成物。
【国際調査報告】
2007505951.tif 000018
2007505951.tif 000019
2007505951.tif 000020
2007505951.tif 000021