(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、脳内へのβアミロイドの沈着を伴う疾病の治療において有用である。2007501778.tif 000067
2007501778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内β−アミロイドの沈着を伴う疾病の治療又は予防用医薬を製造するための、式Ｉの化合物：
【化１】
2007501778.tif 000062
又は、薬学的に許容されるその塩の使用。
（式中、
Ｖは、結合、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｘは、ＳＯ２又はＣＨＲ３を表し（Ｒ３は、Ｈであり、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ若しくはＣ１−４アルキルチオで必要に応じて置換された最大１０個の炭素原子を含有する炭化水素基である。）；
Ｙは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾールを表し；
Ａｒは、最大６個の炭素原子の炭化水素基及び（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ｍは、０、１又は２であり、Ｚは、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（ｔは、０、１又は２である。）、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾール、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５又はＯＣＯＲ５を表す。）から独立に選択される置換基を必要に応じて最大３個有するフェニルを表し；
ｎは、０，１、２又は３であり；
各Ｒ１は、最大６個の炭素原子の非芳香族炭化水素基及び（ＣＨ２）ｑ−Ｗ（ｑは、０、１又は２であり、Ｗは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（ｔは、０、１又は２である。）、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＲ５、ＯＣＯＲ５又はフェニル若しくはヘテロアリール（何れも、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ又はＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される最大３個の置換基を必要に応じて有する。）を表す。）から独立に選択され；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ若しくはＣ１−４アルキルであり；又は、一つのＲ２基は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｙ部分と同じ環の位置に結合したＲ６基とともに、３から６員のスピロ結合炭化水素環を完結し；
Ｒ４は、Ｈを表し、又はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで必要に応じて置換された最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；又は同一窒素原子に結合した２個のＲ４基が、５若しくは６員の複素環を完結することができ；
Ｒ５は、Ｈ以外であるＲ４を表し；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はフェニル、ベンジル若しくはヘテロアリールを表し（該フェニル、ベンジル若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＯＣＯＲ５及びＣ１−４アルキルから選択される最大３個の置換基を必要に応じて有する。）；又は、Ｒ６基は、Ｒ２基とともに、先に定義したとおりのスピロ結合炭化水素環を完結することができる。）
【請求項２】
脳内へのＡβの沈着を伴う疾病の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１に記載の、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、脳内へのＡβの沈着を伴う疾病を治療又は予防する方法。
【請求項３】
前記疾病が、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ｐが１又は２であり、少なくとも一つのＲ６が、Ｃ２−６アルケニルを表し、又は必要に応じて置換された、フェニル、ヘテロアリール若しくはベンジルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化２】
2007501778.tif 000063
に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩（Ｖ、Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、請求項１に記載されているとおりである（但し、ＶがＣＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、ｐがゼロであり、各Ｒ２がＨであれば、（Ｒ１）ｎは６，８−ジフルオロを表さない。）。）。
【請求項６】
ＸがＣＨＲ３である、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2007501778.tif 000064
又は薬学的に許容されるその塩。
（式中、Ｒ３ａは、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキルチオで必要に応じて置換された、２から１０個の炭素原子を含有する炭化水素基を表し；残りの変数は請求項１で定義されているとおりである（但し、Ｒ１は、ＳＯＲ４又はＳＯ２Ｒ４を表さない。）。
【請求項８】
ＹがＣＯ２Ｈを表し、Ａｒが４−トリフルオロメチルフェニルを表し、Ｒ２基がともにＨを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１又は２であり、各Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、モルホリン−１−イル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−メチルチオフェニル、２，５−ジメチルフェニル及び３−トリフルオロメトキシフェニルから独立に選択される、請求項４から８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
ヒトの身体の治療に使用するための、請求項４から９の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
請求項４から９の何れかに記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１２】
キラルＲｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２触媒上で、式（１１ａ）又は（１１ｂ）の化合物：
【化４】
2007501778.tif 000065
を水素化する工程を含む、請求項７に記載の式ＩＩＩの化合物を調製する方法（ＢＩＮＡＰは、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ以外のＲ３である。）。
【請求項１３】
式（１１ａ）又は（１１ｂ）の化合物が、式（５ａ）又は（５ｂ）の化合物の、式（１０）の化合物：
【化５】
2007501778.tif 000066
との反応によって得られる、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの身体の治療的処置に使用するための方法及び物質に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病などの、脳内へのβアミロイドペプチドの沈着を伴う疾病を治療する方法、又はこのような疾病に伴う認知症の発症を予防若しくは遅延する方法を提供する。
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。その診断については、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）より出版）において述べられている。この疾患は、神経変性疾患であり、臨床的には、記憶及び全般的な認知機能の進行性の喪失を特徴とし、病理学的には、患者の脳の皮質及び連合野領域における細胞外タンパク質様斑の沈着を特徴とする。これらの斑は、主に、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の繊維状凝集を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼが関与する独立した細胞内タンパク質分解を介してアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼが介在するタンパク質分解部位が多様であるために、例えば、Ａβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）及びＡβ（１−４２）など、Ａβの鎖長が多様になる。Ａβ（４−４２）などのＮ−末端短縮型もまた、おそらくβ−セクレターゼが介在するタンパク質分解部位が多様であることの結果として、脳内で見られる。便宜上、本明細書中で使用される、「Ａβ（１−４０）」及び「Ａβ（１−４２）」などの表現には、Ｎ−末端短縮型変異体などが含まれる。細胞外液に分泌された後、最初は可溶性であるＡβは凝集体を形成し、それらは最終的に、ＡＤの病理学的特徴である不溶性の沈着物及び密度の高い神経斑となる。
【０００３】
脳内のＡβの沈着を伴う他の認知症の状態には、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｄｕｔｃｈタイプ（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群が含まれる。
【０００４】
ＡＤに対する治療処置として、斑形成過程における様々な介入方法が提案されてきた（例えば、Ｈａｒｄｙ及びＳｅｌｋｏｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６を参照。）。提案された治療法の中のある方法は、例えば、β又はγ−セクレターゼの阻害により、Ａβの産生をブロックするか、又は低下させるというものである。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、とりわけ、ＧＳＫ−３αの阻害により、Ａβの産生がブロックされることも報告されている（Ｐｈｉｅｌ  ｅｔａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９を参照。）。
【０００５】
提案された別の治療法には、Ａβの凝集を遮断する化合物を投与すること、及びＡβに選択的に結合する抗体を投与することが含まれる。
【０００６】
別の治療法は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に低下させるように、γ−セクレターゼの作用を調整するということである。これにより、Ａβの短鎖アイソフォームが優先的に分泌されるが、これは、自己凝集及び斑形成傾向が低く、従って、脳から容易に除去され、及び／又は神経毒性が低いと考えられている。この効果を示す化合物には、ある種の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）及びそれらの類似体（ＷＯ０１／７８７２１、及びＵＳ２００２／０１２８３１９、及びＷｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７８（２００３），  １８６４４−７０を参照。）が含まれる。ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδの活性を調整する化合物は、Ａβ（１−４２）を減少させる効果を有することも報告されている（ＷＯ０２／１００８３６）。酸化窒素を放出可能なＮＳＡＩＤ誘導体は、抗神経炎症効果を向上させ、及び／又は動物モデルにおいて大脳内のＡβ沈着を低下させることが報告されている（ＷＯ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。
【０００７】
ＥＰ  ０２３４７０８、ＥＰ  ０３０７０７７及びＥＰ  ０３００６７６は、プロスタグランジン及びトロンボキサンアンタゴニストとして作用するテトラヒドロカルバゾール１−アルカン酸を開示しており、喘息、下痢、高血圧、狭心症、血小板凝集、脳けいれん、早期分娩、自然流産及び月経困難症の治療において、細胞保護剤として有用であり、シクロスポリンによって誘導される腎毒性を限定する上で有用であると述べられている。Ａβの分泌に対する何らかの効果又はＡＤ若しくは脳内へのＡβの沈着を伴う任意の他の疾患の治療若しくは予防における何らかの有用性についての開示又は示唆は存在しない。
【０００８】
ＷＯ  ０１／７９１６９、ＷＯ  ０２／０８１８６及びＷＯ  ０３／０６２２００は、プロスタグランジン受容体アンタゴニストとして、様々なシクロアルカノインドールを開示するが、これらの文献も、ＡＤ又は関連疾患の治療における有用性を開示していない。
【０００９】
ある種のテトラヒドロカルバゾール１−アルカン酸及び関連化合物が、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する望ましい特性を有することが、本発明によって明らかとなった。
【００１０】
本発明によれば、脳内へのβ−アミロイドの沈着を伴う疾病の治療又は予防用医薬を製造するための、式Ｉの化合物：
【００１１】
【化６】
2007501778.tif 000003
又は、薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００１２】
（式中、
Ｖは、結合、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｘは、ＳＯ２又はＣＨＲ３を表し（Ｒ３は、Ｈであり、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ若しくはＣ１−４アルキルチオで必要に応じて置換された最大１０個の炭素原子を含有する炭化水素基である。）；
Ｙは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾールを表し；
Ａｒは、最大６個の炭素原子の炭化水素基及び（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ｍは、０、１又は２であり、Ｚは、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（ｔは、０、１又は２である。）、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾール、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５又はＯＣＯＲ５を表す。）から独立に選択される置換基を必要に応じて最大３個有するフェニルを表し；
ｎは、０，１、２又は３であり；
各Ｒ１は、最大６個の炭素原子の非芳香族炭化水素基及び（ＣＨ２）ｑ−Ｗ（ｑは、０、１又は２であり、Ｗは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（ｔは、０、１又は２である。）、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＲ５、ＯＣＯＲ５又はフェニル若しくはヘテロアリール（何れも、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ又はＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される最大３個の置換基を必要に応じて有する。）を表す。）から独立に選択され；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ若しくはＣ１−４アルキルであり；又は、一つのＲ２基は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｙ部分と同じ環の位置に結合したＲ６基とともに、３から６員のスピロ結合炭化水素環を完結し；
Ｒ４は、Ｈを表し、又はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで必要に応じて置換された最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；又は同一窒素原子に結合した２個のＲ４基が、５若しくは６員の複素環を完結することができ；
Ｒ５は、Ｈ以外のＲ４を表し；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はフェニル、ベンジル若しくはヘテロアリールを表し（該フェニル、ベンジル若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＯＣＯＲ５及びＣ１−４アルキルから選択される最大３個の置換基を必要に応じて有する。）；又は、Ｒ６基は、Ｒ２基とともに、先に定義したとおりのスピロ結合炭化水素環を完結することができる。）
本発明のある実施形態によれば、各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−４アルキルである。
【００１３】
下位実施形態において、ＶはＣＨ２を表し；
Ｘは、ＣＯ２又はＣＨＲ３を表し（Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）；
Ａｒは、最大６個の炭素原子の非芳香族炭化水素基及び（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ｍは、０、１又は２であり、Ｚは、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（ｔは、０、１又は２である。）、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾール、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５又はＯＣＯＲ５を表す。）から独立に選択される置換基を必要に応じて最大３個有するフェニルを表し；
各Ｒ１は、最大６個の炭素原子の非芳香族炭化水素基及び（ＣＨ２）ｑ−Ｗ（ｑは、０、１又は２であり、Ｗは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（ｔは、０、１又は２である。）、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＲ５、ＯＣＯＲ５、又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで必要に応じて置換されたフェニルを表す。）から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈを表し、又はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ若しくはＣ１−４アルコキシカルボニルで必要に応じて置換された最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はフェニル若しくはベンジルを表し（該フェニル若しくはベンジルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＯＣＯＲ５及びＣ１−４アルキルから選択される最大３個の置換基を必要に応じて有する。）；
Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ５及びｐは、先述の定義のとおりである。
【００１４】
脳内へのＡβの沈着に伴う疾病は、典型的には、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群であり、好ましくはＡＤである。
【００１５】
第二の側面において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群に伴う認知症の発症を治療し、予防し又は遅延させるための医薬の製造における、上記定義の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１６】
本発明は、脳内へのＡβの沈着を伴う疾病を治療又は予防を必要とする患者に、上記定義の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、脳内へのＡβの沈着を伴う疾病を治療又は予防する方法も提供する。
【００１７】
さらなる側面において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群に伴う認知症の発症の治療、予防又は遅延を必要とする患者に、上記定義の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群に伴う認知症の発症を治療し、予防し又は遅延させる方法を提供する。
【００１８】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼの作用を調節して、Ａβ（１−４０）などの、より短い鎖のイソフォームの産生を著しく低下させることなく、Ａβの（１−４２）イソフォームの産生を選択的に弱める。これは、自己凝集し、不溶性沈着物を形成する傾向が少なく、より容易に脳から排出され、及び／又は神経毒性がより低いＡβの分泌をもたらす。従って、本発明のさらなる側面は、脳内へのＡβの蓄積の遅延、停止又は予防を必要とする患者に、上記定義の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、脳内へのＡβの蓄積を遅延し、停止し、又は予防する方法を提供する。
【００１９】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼの活性を抑圧するのではなく、γ−セクレターゼの活性を調節するので、副作用（Ｎｏｔｃｈ  シグナル伝達プロセスなど、例えば、γ−セクレターゼによって媒介される他の活性の破壊から生じ得る副作用）のリスクを低減しながら、上記された治療的利点が得られる考えられる。
【００２０】
本発明のある実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群、好ましくはＡＤに罹患している患者に投与される。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、軽度認識障害又は加齢関連認知低下に罹患している患者に投与される。このような治療の好ましい成果とは、ＡＤの発症を予防又は遅延させることである。加齢関連認知低下及び軽度認識障害（ＭＣＩ）とは、記憶障害が存在するが、認知症に対する他の診断基準がない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（“Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照のこと。）。本明細書中で使用される場合、「加齢関連認知低下」とは、記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語；及び視空間機能のうち少なくとも１つが、少なくとも６ヶ月間低下し、及び、ＭＭＥＳなどの標準化された神経心理学テストにおいて、複数の標準偏差のスコアが基準以下となることを意味する。とりわけ、記憶において進行性の低下があり得る。さらに重度のＭＣＩにおいては、記憶障害の程度は、患者の年齢に対して正常とみなされる範囲外となるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩ及び軽度ＡＤの鑑別診断については、「Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８」により述べられている。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、「Ｋｎｏｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、７８（２００３），１２９０−１３０８」により与えられている。高齢者の対象の研究において、「Ｔｕｏｋｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３）５７７−８２）」は、発症時にＭＣＩを示す患者は、５年以内に認知症を発症するリスクが３倍上昇することを見出した。
【００２２】
「Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者におけるベースライン海馬体積の低下は、その後のＡＤに対する予後指標であることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、総タウのＣＳＦレベルが高い、ホスホ−タウのＣＳＦレベルが高い、及びＡβ４２のＣＳＦレベルが低い場合、全て、ＭＣＩからＡＤへの進行のリスクが高くなることを報告している。
【００２３】
この実施形態内において、式Ｉの化合物は、記憶機能障害はあるが、認知症の症状を示さない患者に、有利に投与される。このような記憶機能障害は、典型的には、発作又は下垂体機能不全により生じる代謝疾患など、全身的もしくは大脳疾患に起因するものではない。このような患者は、とりわけ、５５歳以上の人であり得、特に、６０歳以上の人、好ましくは、６５歳以上の人であり得る。このような患者は、その年齢において正常な、成長ホルモン分泌のパターン及びレベルを有し得る。しかし、このような患者は、アルツハイマー病発症の１つ又は複数のさらなる危険因子を保持し得る。このような因子には、該疾患の家族歴；該疾患に対する遺伝性素因；血清コレステロールの上昇；及び成人発症性糖尿病が含まれる。
【００２４】
本発明の特定の実施形態において、ＡＤの家族歴；ＡＤに対する遺伝性素因；血清コレステロールの上昇；成人発症性糖尿病；ベースライン海馬体積の上昇；総タウのＣＳＦレベル上昇；ホスホ−タウのＣＳＦレベルの上昇；及びＡβ（１−４２）のＣＳＦレベルの低下から選択される、１又は複数のＡＤ発症の危険因子をさらに保持する、加齢関連認知低下又はＭＣＩに罹患している患者に、式Ｉの化合物が投与される。
【００２５】
遺伝性素因（特に、早期発症ＡＤに対して）は、ＡＰＰ、プレセニリン−１及びプレセニリン−２遺伝子を含む、多数の遺伝子のうち１又は複数における点突然変異から生じ得る。また、アポリポプロテインＥ遺伝子のε４イソフォームに対してホモ接合型である患者は、ＡＤ発症のリスクがより大きい。
【００２６】
治療過程における変化（例えば、認知低下の遅延又は停止）が検出され得るように、患者の認知低下又は障害の程度は、本発明による治療過程の前、最中及び／又は後に、定期的に評価することが有利である。この目的に対する分野において年齢及び教育に対して調整された基準を使用するミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）など、様々な神経心理学的テストが知られている（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８，Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．  １８（１９９３），２３８６−２３９１）。ＭＭＳＥは、簡潔に述べると、成人における認知状態の定量的測定である。これは、認知低下又は障害をスクリーニングするために、ある時点での認知低下又は障害の重症度を評価するために、長期にわたる個人の認知の変化の過程を追跡するために、及び治療に対する個人の反応を証明するために、使用することができる。別の適切なテストは、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ（アルツハイマー病評価スケール）（ＡＤＡＳ）、とりわけ、その認知機能検査（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４を参照。）。
【００２７】
式Ｉ又はその置換基中に、変数が２回以上出現する場合、別段の記載がなければ、変数の各出現は互いに独立している。
【００２８】
本明細書において使用される「炭化水素基」という表現は、炭素及び水素原子のみからなる基を表す。このような基は、単独で、又は炭素原子の指定された最大数と合致する任意の組み合わせで、直鎖、分枝又は環状構造を含むことができ、飽和又は不飽和であり得る（炭素原子の指定された最大数が許容する場合には、別段の記載がなければ芳香族を含む。）。
【００２９】
本明細書で使用される「Ｃ１−ｘアルキル」（ｘは、２以上の整数である。）という表現は、構成要素の炭素原子数が１からｘの範囲である直鎖及び分枝アルキル基を表す。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生的表現も、同様に解釈される。最も適切には、このような基の炭素原子の数は６を超えない。
【００３０】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、これらのうち、フッ素及び塩素が好ましい。
【００３１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大１０個の環原子を有し、構成要素の環の少なくとも一つが芳香族であり、芳香環の少なくとも一つの原子が炭素以外である、単環系又は多環系を意味する。好ましくは、３個を超えない環原子が炭素以外である。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリル基並びにこれらのベンゾ縮合類縁体が含まれる。適切なヘテロアリール環系のさらなる例には、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが含まれる。５又は６員の単環系、特にピリジン又はチオフェンが好ましい。
【００３２】
医薬において使用する場合、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態とすることができる。しかしながら、式Ｉの化合物の調製又は薬学的に許容されるそれらの塩の調製において、その他の塩が有用である場合があり得る。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩としては、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、該酸性部分を適切な塩基で中和することによって、薬学的に許容される塩が形成され得る。このようにして形成された薬学的に許容される塩の例には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；並びに、アミン塩（ピリジニウム塩を含む。）及び四級アンモニウム塩などの適切な有機塩基とともに形成された塩が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物が少なくとも一つの不斉中心を有する場合、本発明の化合物は、鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が二以上の不斉中心を有する場合、本発明の化合物は、さらにジアステレオ異性体として存在し得る。このような全ての異性体及び任意の割合のそれらの混合物は、本発明の範囲に包含されることが理解される。
【００３４】
式Ｉにおいて、Ｖは、結合、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態において、ＶはＣＨ２を表し、式Ｉの化合物は、９−置換された−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸誘導体である。
【００３５】
Ｘは、ＳＯ２又はＣＨＲ３を表す（Ｒ３は、Ｈを表し、又は前記定義のとおり必要に応じて置換された最大１０個の炭素原子の炭化水素基を表す。）。Ｘは、好ましくは、ＣＨＲ３を表す。Ｒ３に対して適切なアイデンティティーには、Ｈ、アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル及び４−メチルペンチルなどのＣ１−６アルキル）；置換されたアルキル（メトキシメチル、メチルチオメチル及び３，３，３−トリフルオロプロピルなど）；アルケニル（アリルなど）；シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル）；シクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルエチルなど）；アリール（フェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルなど）及びアリールアルキル（ベンジルなど）が含まれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨＲ３を表し、Ｒ３は、２から１０個の炭素原子、好ましくは２から６個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された炭化水素基、特に２から６個の炭素原子のアルキル基である。Ｘに対して好ましいアイデンティティーには、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３及びＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００３６】
Ｙは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール（特に、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）を表すが、好ましくは、ＣＯＳＨを表す。
【００３７】
Ａｒは、前記定義のとおり必要に応じて置換されるフェニルを表す。Ａｒによって表されるフェニル基は、必要に応じて、前記定義の置換基を最大３個有する。前記置換基が、（ＣＨ２）ｍ−Ｚによって表される基を含むときには、ｍは好ましくは０又は１であり、最も好ましくは０である。Ａｒが一置換されたフェニルを表す場合には、置換基は４位を占めるのが適切である。適切な置換基の例には、ハロゲン、（特に、Ｃｌ及びＦ）、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＮＨＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、Ｃ１−４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルなど）、ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＮＨＭｅが含まれる。好ましい置換基には、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３及びＯＭｅが含まれる。
【００３８】
Ａｒによって表される基の具体例には、フェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−アジドフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ）、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル及び４−ヨードフェニルが含まれ、これらのうち、４−クロロフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルが特に好ましい。
【００３９】
式Ｉにおいて、ｎは０、１，２又は３であるが、好ましくは０、１又は２であり、最も好ましくは１又は２である。各Ｒ１基は、最大６個の炭素原子の非芳香族炭化水素及び（ＣＨ２）ｑ−Ｗ（ｑは、０、１又は２であり、Ｗは前記定義のとおりである。）から独立に選択される。好ましくは、ｑは０又は１であり、最も好ましくは、ｑは０である。Ｒ１によって表される非芳香族炭化水素基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝Ｃ１−６アルキル基（これらのうち、メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルが特に好ましい。）、又はシクロプロピル及びシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキルであることが極めて適切である。
【００４０】
Ｗによって表される基の例には、ハロゲン（特に、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｒ４）２（特に、Ｒ４基は、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンなどの複素環を完結する。）、及び必要に応じて置換された、フェニル又はヘテロアリールが含まれる。Ｗによって表されるヘテロアリール基の好ましい例には、ピリジル（特に、３−ピリジル）及びチオフェン（例えば、３−チエニル）が含まれる。Ｗによって表される、置換されたフェニル基の好ましい例には、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−メチルチオフェンニル、２，５−ジメチルフェニル及び３−トリフルオロメトキシフェニルが含まれる。Ｒ１対して好ましいアイデンティティーには、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、モルホリン−１−イル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−メチルチオフェニル、２．５，５−ジメチルフェニル及び３−トリフルオロメトキシフェニルが含まれる。
【００４１】
各Ｒ２は、独立に、Ｈであり、又はメチル、エチル若しくはプロピルなどのＣ１−４アルキルである。好ましくは、一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２はＨ又はアルキルである。最も好ましくは、両方のＲ２基がＨである。あるいは、ｐがゼロでない場合には、一つのＲ２基は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｙ部分と同じ環の位置に結合したＲ６基とともに、スピロ結合された３から６員の炭化水素環（例えば、シクロプロピル）を完結する。
【００４２】
Ｒ６が存在するときには、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル若しくはｔ−ブチルなどの直鎖若しくは分枝Ｃ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル）、ビニル若しくはアリルなどのＣ２−６アルケニル、又は、前記定義のとおりに必要に応じて置換された、フェニル、ヘテロアリール若しくはベンジルを表す。好ましい置換基には、ハロゲン（特に、Ｃｌ又はＦ）、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３及びＣ１−４アルキル（メチルなど）が含まれる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、特に３−ピリジルである。Ｒ６によって表される基の例には、メチル、イソプロピル、ビニル、３−ピリジル、フェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル及び２，５−ジメチルフェニルが含まれる。Ｒ６基は、使用可能な、環の任意の位置（−Ｃ（Ｒ２）２−Ｙ部分及びＶに含まれる任意の炭素原子を有する炭素原子を含む。）に結合することができる。２つのＲ６基が存在する場合、それらは同一又は異別であることができ、環の同一又は異別の位置に結合することができる。ｐが２であるときには、Ｒ６基のうち最大一つが、必要に応じて置換された、フェニル、ヘテロアリール又はベンジルであることが好ましい。あるいは、Ｒ６基は、Ｒ２と結合して、前記定義のスピロ結合された環を完結し得る。
【００４３】
本発明での使用に適した化合物の具体例には、式Ｉの、９−置換された１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸誘導体（ＶはＣＨ２であり、ＹはＣＯ２Ｈであり、残りの変数は、以下の表に記されているとおりである。）が含まれる。
【００４４】
【表１】
2007501778.tif 000004
2007501778.tif 000005
【００４５】
式Ｉの化合物のサブセットは、式ＩＩ：
【００４６】
【化７】
2007501778.tif 000006
によって定義される（Ｖ、Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、前記と同じ定義及び好ましいアイデンティティーを有する。）。
【００４７】
ＶがＣＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、ｐが０であり、各Ｒ２がＨであり、（Ｒ１）ｎが６，８−ジフルオロを表す化合物を除き、ＶがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である式ＩＩの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる側面を構成する。本発明は、さらに、ＶがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である式ＩＩの化合物（ＶがＣＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、ｐが０であり、各Ｒ２がＨであり、（Ｒ１）ｎが６，８−ジフルオロを表す化合物を除く。）又は薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体中に含む薬学的組成物に及ぶ。
【００４８】
式ＩＩにおいて、Ｘは、好ましくはＣＨＲ３、特にＣＨ２、ＣＨ（Ｍｅ）、ＣＨ（Ｅｔ）又はＣＨ（Ｐｒ）である。特に好ましい例には、化合物：
｛６−イソプロピル−９−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル｝−酢酸；及び
｛６−イソプロピル−９−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル｝−酢酸；及び
｛６−イソプロピル−９−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル｝−酢酸
が含まれる。
【００４９】
ｐが１又は２であり、少なくとも１つのＲ６がＣ２−６アルケニルを表し、又は前述のように必要に応じて置換された、フェニル、へテロアリール若しくはベンジルを表す、式Ｉの化合物も新規であり、該化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、及びそれらを含む薬学的組成物も本発明のさらなる側面を構成する。この文脈において、Ｖは好ましくはＣＨ２であり、ｐは好ましくは１であり、好ましくは、Ｒ６は、テトラヒドロカルバゾール環の３位又は４位に結合した、必要に応じて置換されたフェニル（フェニル又は４−フルオロフェニルなど）である。
【００５０】
式Ｉの化合物のさらなる新規サブセットは、式ＩＩＩ：
【００５１】
【化８】
2007501778.tif 000007
によって定義される。
【００５２】
（Ｒ３ａは、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキルチオで必要に応じて置換された、２から１０個の炭素原子を含有する炭化水素基を表し；
Ｖ、Ｙ、Ａｒ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、前記と同じ定義及び好ましいアイデンティティーを有する（但し、Ｒ１はＳＯＲ４又はＳＯ２Ｒ４を表さない。）。）。
【００５３】
式ＩＩＩの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、本発明のさらなる側面を構成する。本発明は、さらに、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に及ぶ。
【００５４】
式ＩＩＩの化合物では、Ｒ３ａは、Ｃ３−６アルキル、特にｎ−プロピルを表すのが極めて適切である。Ｖは、極めて適切には、ＣＨ２である。Ａｒは、極めて適切には、４−トリフルオロメチルフェニルである。Ｙは、好ましくは、ＣＯ２Ｈである。好ましくは、少なくとも一つのＲ２はＨであり、最も好ましくは、両方のＲ２基がＨを表す。
【００５５】
式ＩＩＩの化合物の具体例には、ＶがＣＨ２を表し、ＹがＣＯ２Ｈを表し、Ａｒは４−トリフルオロメチルフェニルを表し、各Ｒ２がＨである（別段の記載がなければ）、他の変数は、表２に示されているとおりである。）、９−置換された１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸誘導体が含まれる。
【００５６】
【表２】
2007501778.tif 000008
2007501778.tif 000009
2007501778.tif 000010
【００５７】
式ＩＩＩの具体的化合物のさらなる例には、変数が表３に示されている、以下の式のものが含まれる。
【００５８】
【表３】
2007501778.tif 000011
【００５９】
式ＩＩＩにおいては、Ｒ３ａが結合する炭素原子及びＣ（Ｒ２）２−Ｙが結合する炭素原子は何れもキラル中心であること、従って、該当する化合物は、少なくとも２つのジアステレオマー及び少なくとも４つの鏡像異性体の形態で存在することが、当業者には自明であろう。
【００６０】
【化９】
2007501778.tif 000012
（式中、Ｖ、Ｙ、Ａｒ、ｎ、ｐ、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ６は、前と同じ意味を有する。）
【００６１】
純粋な化合物として、又は任意の割合の異性体の混合物として、このような全ての異性体が本発明の範囲に含まれることを理解すべきである。
【００６２】
ＸがＳＯ２である式Ｉの化合物は、化合物（１）をＡｒＳＯ２Ｃｌと反応させることによって調製することができる。
【００６３】
【化１０】
2007501778.tif 000013
（式中、Ｖ、Ａｒ、Ｙ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、前と同じ意味を有する。）。本反応は、非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で起こる。
【００６４】
ＸがＣＨＲ３である、式Ｉの化合物は、式（１）の化合物をＡｒＣＨ（Ｒ３）−Ｌ（Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート又はトリフレートなどの脱離基であり、Ａｒ及びＲ３は、前と同じ意味を有する。）でＮ−アルキル化することによって調製することができる。Ｎ−アルキル化は、式Ｉの化合物を、ＤＭＦ中、約０℃で、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基で処理し、次いで、ＡｒＣＨ（Ｒ３）−Ｌを添加し、周温まで加温することによって行うことができる。
【００６５】
式（１）の化合物は、ヒドラジン（２）をケトン（３）と縮合させることを含む、周知のＦｉｓｃｈｅｒインドール合成経路によって調製され得る。
【００６６】
【化１１】
2007501778.tif 000014
（式中、Ｖ、Ｙ、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ６は、前と同じ意味を有する。）。本反応は、低級アルカノール中での還流によって実施され得る。
【００６７】
式（１）の化合物への別の経路としては、ケトン（３）のヨードアニリン（４）との反応がある。
【００６８】
【化１２】
2007501778.tif 000015
（式中、ｎ及びＲ１は、前と同じ意味を有する。）。この反応は、Ｓｉ（ＯＥｔ）４及びトルエンスルホン酸などの酸の存在下でのＤＭＦ溶液中、続いて、酢酸パラジウム及びＨｕｎｉｇ塩基での処理で起こる。
【００６９】
ＸがＣＨＲ３である、式Ｉの化合物は、式（２）のヒドラジンの代わりに、式（５）のヒドラジンを用いるＦｉｓｃｈｅｒインドール経路によって、直接調製することもできる。
【００７０】
【化１３】
2007501778.tif 000016
（式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ１及びＲ３は、前と同じ意味を有する。）。ＥＰ０２３４７０８は、ＶがＣＨ２であるケトン（３）に適用されるＦｉｓｃｈｅｒインドール経路に対する詳細な手順を開示している。これらの手順は、Ｖが結合又はＣＨ２ＣＨ２である、ケトン（３）に対しても等しく適用することができる。
【００７１】
ｐが１であり、下記化合物（９）に示されているように、Ｒ６が結合されている、式Ｉの好ましいルート化合物は、ｐが０である化合物（１）を酸化して、ケトン（６ａ）を形成した後、ＡｒＳＯ２Ｃｌで処理して、スルホンアミド（６ｂ）を与え、
【００７２】
【化１４】
2007501778.tif 000017
【００７３】
続いて、対応するエノールトリフレート（７）に変換し、
【００７４】
【化１５】
2007501778.tif 000018
【００７５】
続いて、Ｒ６−Ｂ（ＯＨ）２で処理して、式（８）の化合物を与え、
【００７６】
【化１６】
2007501778.tif 000019
【００７７】
続いて、水素化により、式（９ａ）の化合物を与えることが含まれる。
【００７８】
【化１７】
2007501778.tif 000020
（式中、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）を表し、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｖ、Ｙ及びＡｒは、前と同じ意味を有する。）
上記スキームにおいて、Ｒ６は、極めて適切には、フェニル又は置換されたフェニル（４−フルオロフェニルなど）を表す。
【００７９】
ケトン（６ａ）を形成するための酸化は、ＴＨＦ水溶液中のＤＤＱを用いて、約０℃で実施することができるが、ＡｒＳＯ２Ｃｌでの処理は、先述のように実施することができる。トリフレート（７）の形成は、強塩基（リチウムヘキサメチルジシラジドなど）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の存在下、低温（例えば、−７８℃）で、ＴＨＦ中において起こる。Ｒ６−Ｂ（ＯＨ）２での処理は、リン酸カリウム及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、約８０℃で、ジオキサン中において実施することができる。水素化は、酢酸エチル中のＰｄ／Ｃ触媒上で実施し得る。
【００８０】
対応する化合物（９ｂ）（Ｘは、ＣＨＲ３を表す。）は、Ａｒが４−メチルフェニルである化合物（８）をナトリウムアマルガム及びＮａＨ２ＰＯ４で処理した後、脱トシル化された生成物をＡｒＣＨ（Ｒ３）−Ｌ（Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート又はトリフレートなどの脱離基であり、Ｒ３は、前記と同じ意味を有する。）でＮ−アルキル化し、次いで、前記のように水素化することによって調製され得る。ナトリウムアマルガム及びＮａＨ２ＰＯ４での処理は、ＴＨＦ−メタノール混合物中において、周温で実施され得る。Ｎ−アルキル化は、脱トシル化された生成物を、ＤＭＦ中、約０℃で、水素化ナトリウムで処理し、次いで、ＡｒＣＨ（Ｒ３）−Ｌを添加し、周温まで加温することによって実施することができる。
【００８１】
上記全化学プロセスの間、Ｙによって表されるカルボン酸基は、好ましくは、メチルエステル又はエチルエステルとして保護され、遊離酸は、最終工程での（例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨを使用した）加水分解によって再生される。
【００８２】
式Ｉの化合物は少なくとも一つの不斉中心を有するので、式Ｉの化合物は鏡像異性体形態で存在し得る。所望であれば、各鏡像異性体は、慣用手段によって、純粋な形態で単離することができる。例えば、ラセミ混合物は、調製用キラルＨＰＬＣによってその成分鏡像異性体に分割することができ、又は、分別再結晶によって分割可能であり、光学的に純粋な酸をそこから再生することができるジアステレオマー塩の対を形成するために光学的に純粋なアミンで処理することによってその成分鏡像異性体に分割することができる。同様に、クロマトグラフィー又は分別再結晶によって分割し、鏡像異性体として純粋な酸を与えるために加水分解することができるジアステレオマーエステル又はアミドの対を形成させるため、ラセミ酸を光学的に純粋なアルコール又はアミンと反応させ得る。これらの分割技術は、式Ｉの化合物の合成前駆体に対しても十分等しく実施することができ、得られた光学的に純粋な中間体は、式Ｉの化合物を光学的に純粋な形態で調製するために使用される。
【００８３】
ＹがＣＯ２Ｈであり、両方のＲ２基がＨである式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩＤのような単一の鏡像異性体を与えることができる好ましい合成経路では、ヒドラジン（５ａ）又は５（ｂ）をアクリル酸誘導体（１０）と縮合させて、それぞれ（１１ａ）又は（１１ｂ）を形成させた後、環外二重結合の不斉水素化を行う。
【００８４】
【化１８】
2007501778.tif 000021
（Ｖ、Ａｒ、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ６は、前記と同じ意味を有し、Ｒ３ｂは、Ｈ以外のＲ３である。）。好ましくは、縮合は、トルエンスルホン酸と分子篩の存在下、還流するイソプロパノール中で、過剰の（１０）を用いて実施される。水素化は、好ましくは、キラルＲｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２触媒上（ＢＩＮＡＰは、ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル）である。）、メタノールなどの低級アルカノール中で行われる。Ｒｕ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２上での（１１ａ）の水素化が好ましい。
【００８５】
キラルヒドラジン（５ａ）及び（５ｂ）は、それぞれ、キラル臭化物（１２ａ）及び（１２ｂ）でヒドラジン（２）のアルキル化によって得ることができ、キラル臭化物（１２ａ）及び（１２ｂ）は、それぞれ四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンでキラルアルコール（１３ａ）及び（１３ｂ）で処理することによって得ることができる。
【００８６】
【化１９】
2007501778.tif 000022
【００８７】
アルキル化は、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基の存在下、ＴＨＦ中で実施することができる。臭素化は、典型的には、ジクロロメタン溶液中で実施される。
【００８８】
キラルアルコール（１３ａ）及び（１３ｂ）は、ケトンＡｒ−ＣＯ−Ｒ３ｂ（Ａｒ及びＲ３ｂは、前記と同じ意味を有する。）の不斉還元によって得ることができる。任意の適切なキラル還元剤を使用し得るが、好ましい方法では、キラルオキサザボロリジン（ＯＡＢ）触媒の存在下でボランを使用して、還元が行われる（Ｃｏｒｅｙ，  Ａｎｇｅｗ，  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，  ３７（１９９８），１９８６を参照されたい。）。本反応は、ジクロロメタン／トルエン混合物中、−３０℃で実施することができる。（Ｒ）−ＯＡＢの使用は、アルコール（１３ａ）及び（最終的に）ヒドラジン（５ａ）を与える。（Ｓ）−ＯＡＢの使用は、アルコール（１３ｂ）及び（最終的に）ヒドラジン（５ｂ）を与える。
【００８９】
式Ｉの化合物は、典型的には、一又は複数の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の形態で使用される。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下若しくは直腸投与用、又は吸入若しくはガス注入による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は坐薬のような単位投与形態である。典型的には、医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム又はゴムのような従来の錠剤形成成分、分散剤、懸濁剤又はソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコールのような界面活性剤、並びに、例えば水などの他の医薬希釈剤と、主要活性成分を混合して、本発明の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含有する、均一なプレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物を均一と称するときには、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセルのような等しく有効な単位投与形態へと容易にさらに分割され得るように、その活性化合物が組成物全体に均等に分散されていることを意味する。次に、このプレ製剤組成物は、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上述した種類の単位投与形態にさらに分割される。典型的な単位投与形態には、１ｍｇから１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分が含有される。本組成物の錠剤又は丸剤は、持続作用の利点を与える投与形態を提供するように被覆又はその他の方法で調合することができる。例えば、前記錠剤又は丸剤は、内側投与成分と外側投与成分を含有することができ、後者は前者を覆う膜の形態をとる。胃での崩壊に抗する働きをし、内側成分を完全なまま十二指腸内へと通過させる、又は内側成分の放出を遅延させることができる、腸溶層によって、これら２つの成分を分けることができる。様々な材料がそのような腸溶層又は被覆のために使用でき、そのような材料には、多くのポリマー性の酸、並びにポリマー性の酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００９０】
本発明において有用な医薬組成物を経口投与又は注射による投与のために組み込み得る液状形態には、水溶液、液体又はジェルを充填したカプセル、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油又はピーナツ油のような食用油による着香乳剤、並びにエリキシル及び同様の薬学的ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンのような合成及び天然ゴムが含まれる。
【００９１】
アルツハイマー病を治療又は予防する場合、適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、の活性な化合物である。該化合物は、１から４回／日の投与計画で投与することができる。しかしながら、幾つかの事例では、これらの限界外の投薬量を使用し得る。
【００９２】
式Ｉの化合物は、必要に応じて、ＡＤ又はその症候の治療又は予防において有用であることが知られた一又は複数の追加の化合物とともに投与し得る。このような追加の化合物には、このように、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル及びガランタミン）などの認知増強薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチン）又はＰＤＥ４阻害剤（例えば、ＡｒｉｆｌｏＴＭ及びＷＯ  ０３／０１８５７９、ＷＯ０１／４６１５１、ＷＯ  ０２／０７４７２６及びＷＯ  ０２／０９８８７８に開示された化合物のクラス）が含まれる。このような追加の化合物には、スタチン（例えば、シンバスタチン）などのコレステロール降下薬も含まれる。同様に、このような追加の化合物には、Ａβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤及びＧＳＫ−３α阻害剤を含む。）、Ａβの凝集を阻害する化合物及びＡβに選択的に結合する抗体など、脳内でのＡβの産生又は加工を修飾することが知られた化合物（「アミロイド修飾物質」）が含まれる。
【００９３】
本発明のこの実施形態において、アミロイド調節物質は、Ａβの分泌を阻害する化合物であり、例えば、γ−セクレターゼの阻害剤（ＷＯ０１／５３２５５、ＷＯ０１／６６５６４、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０１／７７１４４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０３／０１３５２７、ＷＯ０３／０１４０７５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ２００４／０３９８００及びＷＯ２００４／０３９３７０で開示されているものなど）、又はβ−セクレターゼ阻害剤（ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９及びＷＯ０２／１００８２０で開示されているものなど）、又はＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９１、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５及びＵＳ第２００２／００２２６２１で開示されているもの及びＧＳＫ−３阻害剤、特に、「Ｐｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９」で開示されているような、リチウムなど、ＧＳＫ−３ａ阻害剤も含む、Ａβの形成もしくは放出を阻害するあらゆる他の化合物であり得る。
【００９４】
この実施形態内で、アミロイド調節物質は、有利に、γ−セクレターゼ阻害剤であり、その好ましい例には、式ＸＩの化合物：
【００９５】
【化２０】
2007501778.tif 000023
（ｍ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｚ、Ａｒ１及びＡｒ２は、ＷＯ  ０３／０１８５４３に定義されているとおりである。）
又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００９６】
このような化合物は、ＷＯ  ０３／０１８５４３に記載されているように調製し得る。好ましい例には、式ＸＩａによって定義される化合物：
【００９７】
【化２１】
2007501778.tif 000024
（ｍは０又は１であり、ＸはＣｌ又はＣＦ３であり、ＹはＯＨであり、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ２又はＮＨＣ１−６アルキルである。）
及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。具体的な例には、ｍが１であり、ＹがＯＨであるもの（又はそのナトリウム塩）、及びｍが０であり、ＹがＮＨ２又はＮＨＣ１−６アルキルであるものが含まれる。
【００９８】
本発明の本実施形態で使用するための、γ−セクレターゼ阻害剤の別の好ましいクラスは、式ＸＩＩ：
【００９９】
【化２２】
2007501778.tif 000025
によって定義されるもの（Ｘ及びＲは、ＷＯ  ０３／０９３２５２に定義されているとおりである。）、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１００】
Ｘは、非常に適切には、５−置換−チアゾール−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾール−２−イル、５−置換−１−メチルピラゾール−３−イル、１−置換−イミダゾール−４−イル又は１−置換−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。好ましくは、Ｒは、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジル（ここで、「ハロ」は、フルオロ又はクロロを意味する。）などの、必要に応じて置換された、フェニル又はヘテロアリールを表す。特に好ましいＲ−Ｘ−には、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル及び１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イルが含まれる。このような化合物は、ＷＯ０３／０９３２５２で開示されている方法により調製し得る。
【０１０１】
あるいは、アミロイド修飾物質は、Ａβの凝集を阻害する化合物であり得る。適切な例には、クリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ３０（２００１），６４１−２）及びＷＯ９９／１６７４１に開示された化合物、特にＤＰ−１０９として知られている化合物（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ａｎａｌ．，  ２４（２００１），  ９６７−７５）などのキレート剤が含まれる。本発明での使用に適切なＡβ凝集の他の阻害剤には、ＷＯ  ９６／２８４７１、ＷＯ  ９８／０８８６８及びＷＯ  ００／０５２０４８に開示されている化合物（ＡｐａｎＴＭ（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られた化合物を含む。）；ＷＯ  ００／０６４４２０、ＷＯ  ０３／０１７９９４、ＷＯ  ９９／５９５７１に開示されている化合物及びＡｌｚｈｅｍｅｄＴＭ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）として知られた化合物；ＷＯ  ００／１４９２８１に開示されている化合物並びにＰＴＩ−７７７及びＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として知られた組成物；ＷＯ  ９６／３９８３４、ＷＯ  ０１／８３４２５、ＷＯ  ０１／５５０９３、ＷＯ  ００／７６９８８、ＷＯ  ００／７６９８７、ＷＯ  ００／７６９６９、ＷＯ  ００／７６４８９、ＷＯ  ９７／２６９１９、ＷＯ  ９７／１６１９４及びＷＯ  ９７／１６１９１に開示されている化合物が含まれる。
【０１０２】
あるいは、アミロイド修飾物質は、Ａβに選択的に結合する抗体であり得る。該抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルであり得るが、モノクローナルであることが好ましく、ヒト又はヒト化抗体であることが好ましい。好ましくは、前記抗体は、ＷＯ  ０３／０１６４６６、ＷＯ  ０３／０１６４６７、ＷＯ  ０３／０１５６９１及びＷＯ０１／６２８０１に記載されているように、可溶性Ａβを生体液から隔離することができる。適切な抗体には、ヒト化抗体２６６（ＷＯ０１／６２８０１に記載されている。）及びＷＯ  ０３／０１６４６６に記載されているその修飾形が含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用される「組み合わせて」という表現は、式Ｉの化合物と追加の化合物の両方の治療的有効量が対象に投与されることを必要とするが、これを達成する様式に制限はない。このため、対象への同時投与のために、２つの種を単一の剤形中に組み合わせてもよく、又は、対象への同時若しくは順次投与のために、別の剤形中に与えることができる。順次投与は、時間的に近接又は離れていてもよい。例えば、１つの種が朝に投与され、他方の種が晩に投与される。別の種は、同じ頻度又は異なる頻度（例えば、一つの種を一日一回、他方の種を一日二回以上）で投与することができる。別の種は、同じ経路又は異なる経路（例えば、一つの種を経口的に、他方の種を非経口的に、但し、可能であれば、両種の経口投与が好ましい。）で投与することができる。追加の化合物が抗体であるときには、典型的には、非経口的に且つ式Ｉの化合物とは別に投与されるであろう。
【０１０４】
さらなる側面において、本発明は、脳内でのβ−アミロイドの沈着に伴う疾病の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と式ＸＩ（ａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の組み合わせを提供する。前記使用は、このような治療又は予防を必要としている患者にそれぞれの化合物を同時又は別個に投与することを含み得る。
【０１０５】
さらなる側面において、本発明は、薬学的に許容される担体中に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と式ＸＩ（ａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物を提供する。好ましくは、前記薬学的組成物は、経口投与に適した単位投薬形態（錠剤又はカプセルなど）である。
【０１０６】
（実施例）
式Ｉの化合物がＡβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する能力は、以下のアッセイを用いて決定した。
【０１０７】
細胞に基づいたγ−セクレターゼアッセイ
直接のγ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞を、播種の前に、酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）を用いて、４時間誘導した。無フェノールレッドＭＥＭ／１０％  ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン中の９６ウェルプレートの中に、３５，０００細胞／ウェル／１００μＬで、細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で、２時間インキュベートした。
【０１０８】
１０点の用量応答曲線を得るために、Ｍｅ２ＳＯ中に検査用化合物を希釈した。典型的には、Ｍｅ２ＳＯ中に希釈されたこれらの化合物１０μＬを、１８２μＬの希釈緩衝液（無フェノールレッドＭＥＭ／１０％  ＭＥＭ／１０％  ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）中にさらに希釈し、１０μＬの各希釈物を、９６ウェルプレート中の細胞に添加した（０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度が得られた。）。アッセイのウィンドウを決定するために、適切なビヒクル及び阻害剤対照を使用した。
【０１０９】
３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベーションを行った後、それぞれ、Ａβ（４０）及びＡβ（４２）ペプチドを検出するために、１０μＬ及び５０μＬの培養液を新しいＣｏｓｔａｒ丸底９６ウェルプレート中に移した。４０μＬ  Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液（ＰＢＳ、２％  ＢＳＡ、０．２％  Ｔｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）のウェルに添加した後、２５μＬの各抗体プレミックスをウェルに添加した。
【０１１０】
Ａβ（４０）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液中に希釈された、１μｇ／ｍＬのルテニル化（ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｅｄ）Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍＬのビオチン化４Ｇ８抗体
Ａβ（４２）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液中に希釈された、０．５μｇ／ｍＬのルテニル化Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍＬのビオチン化４Ｇ８抗体
（ビオチン化された４Ｇ８抗体はＳｉｇｎｅｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄによって供給され、Ｇ２−１０及びＧ２−１１抗体はＣｈｅｍｉｃｏｎによって供給された。）
アッセイプレートを、振盪機上、４℃で一晩インキュベートした後、Ｏｒｉｇｅｎ  Ｍ８  Ａｎａｌｙｓｅｒ（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．）、製造業者の指示書に従って、較正した。２５μＬのストレプトアビジン磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ）プレミックス（４００μｇ／ｍＬ  ストレプトアビジンビーズ／ｍＬ  Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液中）をアッセイプレートに添加し、振盪機上で１５分間インキュベートした。１５０μＬのＯｒｉｇｅｎ緩衝液を各ウェルに添加し、製造業者の指示書に従って、Ｏｒｉｇｅｎ  Ｍ８  Ａｎａｌｙｓｅｒ上でプレートを読み取った。
【０１１１】
製造業者の指示書に従い、ＭＴＳ（Ｏｗｅｎの試薬）のホルマザンへの生物還元を使用した比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６ＴＭ  ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）によるＡβアッセイのために培養液を除去した後、対応する細胞において細胞の生存性を測定した。要約すると、インキュベータに戻す前に、残りの５０μＬの培養液に５μＬの１０ｘＭＴＳ／ＰＥＳを添加した。約４時間後に、４９５ｎｍで光学密度を読み取った。
【０１１２】
適切なソフトウェア（例えば、Ｅｘｃｅｌ  ｆｉｔ）を用いた非線形回帰フィッティング解析によって、Ａβ（４０）及びＡβ（４２）の阻害に対するＬＤ５０及びＩＣ５０値を計算した。総シグナルとバックグラウンドは、対応するＭｅ２ＳＯ及び阻害剤対照によって定義した。
【０１１３】
上の表１−３に列記されている化合物は全て、対応するＡβ（１−４０）阻害に対するＩＣ５０値より少なくとも２倍低い、Ａβ（１−４２）阻害に対するＩＣ５０値を与え、典型的には少なくとも５倍低く、好ましいケースでは、少なくとも５０倍低かった。
【実施例１】
【０１１４】
｛６−イソプロピル−９−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル｝−酢酸
【０１１５】
【化２３】
2007501778.tif 000026
【０１１６】
工程１
４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（８．３５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の、攪拌されたエタノール溶液（３００ｍＬ）に、２−シクロヘキサノン酢酸エチル（８．２３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を加熱して、１６時間還流した。冷却した時点で、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に回収し、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥状態になるまで蒸発させた。エーテル：ヘキサン（１：３）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望のテトラヒドロカルバゾール（５．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７１−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ｍ／ｚ＝３００［ＭＨ］＋
【０１１７】
工程２
前工程から得られたテトラヒドロカルバゾール（４４８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の、脱気されたＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤／茶色の溶液を周温で１０分間攪拌した後、１−（１−ブロモエチル）−４−トリフルオロメチルベンゼン（４１７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。さらに２．７５時間攪拌すると、色が淡黄色に退色し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加して、この反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥状態になるまで蒸発させた。エーテル：ヘキサン（１：６）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ジアステレオマーの３：２混合物として（それぞれ、異性体Ａ及び異性体Ｂと表記される。）、所望のＮ−ベンジル化テトラヒドロカルバゾール（３７６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，異性体Ｂ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，異性体Ａ），７．３３（３Ｈ［異性体Ｂ］＋１Ｈ［異性体Ａ］，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，異性体Ａ），６．８７−６−８１（２Ｈ［異性体Ａ］＋１Ｈ［異性体Ｂ］，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，異性体Ｂ），５．６３（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，異性体Ａ＋Ｂ），４．２４−４．０２（２Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，異性体Ａ＋Ｂ），３．００−２．８３（２Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ），２．７３−２．３７（４Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ），２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，異性体Ａ），２．０１−１．８０（３Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ），１．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，異性体Ｂ），１．３２−１．１８（９Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ）。ｍ／ｚ＝４７２［ＭＨ］＋。
【０１１８】
工程３
前工程で得られたエステル（３７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、水酸化リチウム（２００ｍｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃で４時間、激しく攪拌した。冷却した時点で、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間に分配した。この水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物を、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥状態になるまで蒸発させた。酢酸：酢酸エチル：ヘキサン（０：３３：１００から１：３３：１００へ）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ジアステレオマーの３：２混合物として（それぞれ、異性体Ａ及び異性体Ｂと表記される。）、所望の生成物（３４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．５−９．５（１Ｈ，ｖ  ｂｒｓ，異性体Ａ＋Ｂ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，異性体Ｂ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，異性体Ａ），７．３３（３Ｈ［異性体Ｂ］＋１Ｈ［異性体Ａ］，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，異性体Ａ），６．８６−６−８２（２Ｈ［異性体Ａ］＋１Ｈ［異性体Ｂ］，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，異性体Ｂ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，異性体Ａ＋Ｂ），３．４９（１Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ），３．０１−２．８１（２Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ），２．７５−２．４３（４Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ），２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，異性体Ａ），２．０１−１．８０（３Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ），１．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，異性体Ｂ），１．２６（６Ｈ，ｍ，異性体Ａ＋Ｂ）。ｍ／ｚ＝４４４［ＭＨ］＋。
【０１１９】
このジアステレオマーのラセミ混合物は、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣを用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって、４つの個別の立体異性体へと効率的に分割することができた。カラム：オーブン温度３５℃のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｘ１０ｍｍ（５μ）［Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］、１００バールのＣＯ２排出圧、１０ｍＬ／分で流された溶出剤ＣＯ２＋８％［ＭｅＯＨ＋０．１％ジエチルアミン］修飾剤；２２０ｎｍで検出。
【０１２０】
異性体  Ｂ，  ｅｎｔ．  １、５．６８分；異性体  Ｂ，  ｅｎｔ．  ２、６．２１分；異性体  Ａ，  ｅｎｔ．１、７．１９分；異性体  Ａ，  ｅｎｔ．  ２、９．４９分。
【０１２１】
１−（１−ブロモエチル）−４−トリフルオロメチルベンゼンの調製
窒素下にある、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エタノール（４．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の攪拌されたジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）に、三臭化リン（２．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応物を周温で１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。さらに、水（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）でこの有機層をさらに洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて生成物（３．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【実施例２】
【０１２２】
｛４−４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル｝酢酸
【０１２３】
【化２４】
2007501778.tif 000027
【０１２４】
工程１
【０１２５】
【化２５】
2007501778.tif 000028
【０１２６】
４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて、ＥＰ０２３４７０８、実施例３４  工程１に記載されている手順によって取得できる。
【０１２７】
工程２
【０１２８】
【化２６】
2007501778.tif 000029
【０１２９】
窒素下にある、脱気されたＴＨＦ（１７０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の、工程１の生成物（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、脱気されたＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＤＤＱ（９．３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を、１５分にわたり滴下して添加した。０℃で３時間後、この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に回収し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５×５０ｍＬ）、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄褐色の固体（４．８ｇ）を得た。
【０１３０】
ｍ／ｚ＝３１４［ＭＨ］＋。
【０１３１】
工程３
【０１３２】
【化２７】
2007501778.tif 000030
【０１３３】
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の工程２の生成物（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃まで冷やした。水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、４５０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、１５分にわたり滴下しながら添加した。０℃で２０分間攪拌した後、無水トルエン（２５ｍＬ）中の塩化トシル（２．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で停止し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、９：１のｉヘキサン／酢酸エチルを４：１のｉヘキサン／酢酸エチルとして溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の気泡（１．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（３Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０５−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ｍ／ｚ＝４６８［ＭＨ］＋。
【０１３４】
工程４
【０１３５】
【化２８】
2007501778.tif 000031
【０１３６】
窒素下にあり、−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、工程３の生成物（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を、１５分にわたり滴下して添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を１０分にわたり添加した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、０℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、水（３００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。５：１のｉヘキサン／エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、無色の気泡（１．４ｇ）を得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．３０−７．２３（３Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６８−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１３８】
工程５
【０１３９】
【化２９】
2007501778.tif 000032
【０１４０】
ジオキサン（２５ｍＬ）中の工程４（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の生成物に、４−フルオロベンゼンボロン酸（１２８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。９：１のｉヘキサン／酢酸エチルを５：１のｉヘキサン／酢酸エチルとして溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、この生成物を精製して、無色の固体（３９５ｍｇ）を得た。
【０１４１】
ｍ／ｚ＝５４６［ＭＨ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．１２−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１３−４．０６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１４２】
工程６
【０１４３】
【化３０】
2007501778.tif 000033
【０１４４】
ＴＨＦ／メタノール（１０ｍＬ）の１：１混合物中の、工程５の生成物（３９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、リン酸二水素ナトリウム（３６５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び水銀ナトリウムアマルガム（５％ナトリウム、７００ｍｇ、過剰）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応物を別の容器に静かに注ぎ、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、黄色の油（２９０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ＝３７８［ＭＨ］＋
【０１４５】
工程７
【０１４６】
【化３１】
2007501778.tif 000034
【０１４７】
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の工程６の生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％  分散液、２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を０℃で２０分間攪拌した後、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで加熱し、１８時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。９：１のｉヘキサン／酢酸エチルを４：１のｉヘキサン／酢酸エチルとして溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、この生成物を精製して、薄緑色の油（１８０ｍｇ）を得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．０７（５Ｈ，ｍ），７．００−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．３４（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．０Ｈｚ），１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ｍ／ｚ＝５３６［ＭＨ］＋。
【０１４９】
工程８
【０１５０】
【化３２】
2007501778.tif 000035
【０１５１】
酢酸エチル（２５ｍＬ）中の工程７の生成物（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、１０％  パラジウム炭素（２５ｍｇ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下、５０ｐｓｉで３６時間振盪した。ろ過によって触媒を除去し、ろ液を蒸発させ、残留物を、９：１のｉヘキサン／酢酸エチルを４：１のｉヘキサン／酢酸エチルとして溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油（１５５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ＝５３８［ＭＨ］＋。
【０１５２】
工程９
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の工程８の生成物（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１８時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。この粗生成物を、１：１のｉヘキサン／酢酸エチルを酢酸エチルとして溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の固体（８５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０−７．０２（４Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０９−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．６３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７２−２．００（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．２９（６Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝５２４［ＭＨ］＋。
【０１５３】
同じ手順に従い、工程５における適切なボロン酸と工程７における適切なハロゲン化ベンジルを使用して、以下の化合物を調製した。
【０１５４】
【表４】
2007501778.tif 000036
【実施例３】
【０１５５】
実施例１の手順に従い、工程１における適切なフェニルヒドラジンと工程２における適切な１−（１−ブロモアルキル）−４−トリフルオロメチルベンゼンを使用して、以下の化合物を調製した。
【０１５６】
【表５】
2007501778.tif 000037
2007501778.tif 000038
＊［ＭＨ］＋、別段の記載がない場合
【実施例４】
【０１５７】
（６−ブチル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０１５８】
【化３３】
2007501778.tif 000039
【０１５９】
トルエン（２ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）中の実施例３ａ、工程２（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の生成物に、ブチルボロン酸（１５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、窒素下に置き、１００℃で５時間加熱した。冷却した後、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通過させ、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）でろ液を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ｉヘキサンを２０：１のｉヘキサン／エーテルとして溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、無色の油（２５ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物として得た。窒素下にあるＴＨＦ（５ｍＬ）中のこのエステル（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を添加した。この反応物を１８時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、塩酸（水溶液、２Ｍ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４上）し、ろ過し、蒸発させた。４：１のｉヘキサン／酢酸エチルを１：１のｉヘキサン／酢酸エチルとして溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗生成物を精製して、（６−ブチル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸を、白色の固体（１８ｍｇ）として、ジアステオ異性体の１：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５４（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（４Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５０（０．５Ｈ，ｍ，ジアステレオマーＡ），３．４４（０．５Ｈ，ｍ，ジアステレオマーＢ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１−１．１８（５Ｈ，ｍ），０．９９−０．７１（６Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４８６［ＭＨ］＋。
【０１６０】
同じ手順に従い、適切なアルキルボロン酸を使用し、実施例３ａ、３ｂ又は３ｃの工程２から得た中間体を適宜使用して、以下の化合物を調製した。
【０１６１】
【表６】
2007501778.tif 000040
【実施例５】
【０１６２】
（６−シアノ−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０１６３】
【化３４】
2007501778.tif 000041
【０１６４】
窒素下の無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の、実施例３ａ、工程２から得た中間体（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、シアン化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１８０℃で３時間加熱した。冷却した後、この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。このエーテル抽出物をアンモニア水溶液（３×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４上）し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、９：１のｉヘキサン／エーテルを４：１のｉヘキサン／エーテルとして溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（６８ｍｇ）を得た。実施例１、工程３のように、このエステルを加水分解して、ジアステレオ異性体の約１：１混合物として、白色の固体（５５ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），７．５９−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．１６（３．５Ｈ，ｍ），６．８６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５９−３．４９（０．５Ｈ，ｍ，ジアステレオマーＡ），３．４７−３．３９（０．５Ｈ，ｍ，ジアステレオマーＢ），２．９１−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．０１−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．１８（２Ｈ，ｍ），０．９７（２Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ＝４５５［ＭＨ］＋。
【実施例６】
【０１６５】
（５−（モルホリン−１−イル）−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０１６６】
【化３５】
2007501778.tif 000042
【０１６７】
水酸化カリウム（２０ｍｇ）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（４ｍｇ）及びビス（トリ  ｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０）（２ｍｇ）を混合し、フラスコに窒素パージを行った。実施例３ｃ、工程２から得た生成物（１４４ｍｇ）をトルエン（１．５ｍＬ）中に溶かし、続いてモルホリン（１７μＬ）及び水（５μＬ）を添加し、この混合物を９０℃で１５時間加熱した。この反応物を周温まで冷却し、水を添加し、この混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、真空中で蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル及び２０：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、所望の（５−（モルホリン−１−イル）−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル（１０ｍｇ）を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＨ＋５４３。
実施例１、工程３の手順を用いて、このエステルを加水分解して、所望の（５−（モルホリン−１−イル）−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（８ｍｇ）を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（０．５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．０１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ），６．８５−６．９７（１．５Ｈ，ｍ），６．７４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５），５．４０−５．５５（１Ｈ，ｍ），４．０９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１５−３．６（５．５Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（ｌＨ，ｍ），２．３３−２．７５（４Ｈ，ｍ），１．７０−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．６０（０．５Ｈ，ｍ），１．１５−１．４０（１．５Ｈ，ｍ），０．９９（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８８（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．７−０．８３（０．５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ５１３［ＭＨ＋］。
【実施例７】
【０１６８】
（５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０１６９】
【化３６】
2007501778.tif 000043
【０１７０】
窒素パージを行ったフラスコ中の、酢酸パラジウム（２．６ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２ｍｇ）及びナトリウム  ｔ−ブトキシド（２７ｍｇ）の混合物に、トルエン（０．５ｍＬ）及び実施例３ｃ、工程２からの生成物（９９ｍｇ）をトルエン中の溶液（１ｍＬ）として添加した。この反応物を１００℃で３時間加熱し、冷却し、水を添加し、この混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲル／２０：１のヘキサン：酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって精製して、所望の（５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル（７０ｍｇ）を得た。実施例１、工程３の手順を用いて、このエステルを加水分解して、所望の（５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（５０ｍｇ）を得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），６．９５−７．１（２Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．４１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝ｌ０Ｈｚ），２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．７５（７Ｈ，ｍ），１．８０−２．０３（４Ｈ，ｍ），１．１５−１．６０（９Ｈ，ｍ），０．９９（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８０−０．９０（１．５Ｈ，ｍ）。
【実施例８】
【０１７２】
（５−シアノ−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０１７３】
【化３７】
2007501778.tif 000044
【０１７４】
実施例５の方法を用いて、実施例３ｃ、工程２から得られた中間体（１００ｍｇ）から調製されて、ジアステレオ異性体（３５ｍｇ）の混合物として所望の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ  ｓ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．１７（０．５Ｈ，ｓ），１．８０−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．６０（０．５Ｈ，ｍ），１．４３（０．５Ｈ，ｓ），１．１５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．００（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８８（２．０Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ−Ｈ］。
【実施例９】
【０１７５】
（５−（３−｛トリフルオロメトキシ｝フェニル）−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０１７６】
【化３８】
2007501778.tif 000045
【０１７７】
実施例３ｃ、工程２から得た中間体（７３３ｍｇ）を、窒素下で、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶かし、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（３８３ｍｇ）を添加した後、水溶液（１８ｍＬ）として炭酸カリウム（２９０ｍｇ）を添加した。最後に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７８ｍｇ）を添加し、この反応物を８５℃で１５時間加熱した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル／２０：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製されて、所望のエステル（７００ｍｇ）を得て、これを実施例１、工程３の手順を用いて加水分解して、所望の（５−（３−｛トリフルオロメトキシ｝フェニル）−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸を与え、超臨界流体クロマトグラフィーによって、単一の異性体へ分割した。
【０１７８】
ジアステレオ異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．５０−２．６０（１３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ジアステレオ異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）７．４２−７．６５（５Ｈ，ｍ），７．１５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２５−２．８０（１３Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１７９】
同様の手順に従い、適切なボロン酸を使用し、実施例３ａ、３ｂ又は３ｃのステップ２から得た中間体を適宜使用して、以下の化合物を調製した。
【０１８０】
【表７】
2007501778.tif 000046
【実施例１０】
【０１８１】
（６−トリフルオロメチル−９−｛４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０１８２】
【化３９】
2007501778.tif 000047
【０１８３】
エタノール（１５０ｍＬ）中の、ヨウ素（３．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び硫酸銀（４．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、４−トリフルオロメチルアニリン（２．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、ろ過し、この固体をＥｔＯＡｃでよく洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。この残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に回収し、５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させた。４：１のｉヘキサン／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって未精製の２−ヨード−４−トリフルオロメチルアニリンを精製して、橙色の固体（３．１ｇ）を得た。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、前工程から得られた２−ヨード−４−トリフルオロメチルアニリン（９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）に、２−シクロヘキサノン酢酸エチル（０．６２ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）及びテトラエトキシシラン（０．９ｍｌ，４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で５時間加熱し、１１０℃まで冷却させ、さらにＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した後、Ｈｕｎｉｇの塩基（２ｍＬ）と酢酸パラジウム（３０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。この反応物を１１０℃で１５時間加熱した。冷却した後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。未精製の（｛６−トリフルオロメチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１−カルバゾール−１−イル）酢酸エチルを、ｉヘキサンを１０：１のｉヘキサン／エーテルとして溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油（２６０ｍｇ）を得、これを実施例１、工程２の条件下でベンジル化した。得られた（６−トリフルオロメチル−９−｛４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチルを、実施例１、工程３の手順を用いて加水分解し、所望の（６−トリフルオロメチル−９−｛４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸を白色固体（４０ｍｇ）として得た。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）７．７６（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８１（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４５６［ＭＨ］＋。
【実施例１１】
【０１８５】
（６−イソプロピル−９−｛２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０１８６】
【化４０】
2007501778.tif 000048
【０１８７】
工程１
２−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン（９８０ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ）（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００２，４５（１８），３８９１」に従って調製された。）ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中に溶かし、ＨＢｒ（４８％水溶液、１５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１．２ｇ（８６％）の表題化合物を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．４Ｈｚ），４．１２−３．９６（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
工程２
２−［１−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジノ］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
【０１８９】
【化４１】
2007501778.tif 000049
【０１９０】
（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間還流した後、室温まで冷却した。トルエン（２ｍＬ）中の、前工程から得た２−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を８０℃まで５時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応中に形成された白色固体をろ過し、溶液を濃縮した。グラジエント  １０−５０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、３３０ｍｇの表題化合物（４０％）が得られた。δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，７．８Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．５Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），２．８５−２．７７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３９（ＭＨ＋），３２２（Ｍ−ＮＨ２＋）。
【０１９１】
工程３
（９−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
【０１９２】
【化４２】
2007501778.tif 000050
【０１９３】
前工程から得られた２−［１−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶かし、（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（０．５３ｍＬ，２．９６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１２ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素下で一晩還流した。次いで、この溶媒を真空中で濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、ジアステレオ異性体の１：１混合物として、９７０ｍｇの表題化合物（６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８（ＭＨ＋）。
【０１９４】
工程４
（６−イソプロピル−９−｛２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
【０１９５】
【化４３】
2007501778.tif 000051
【０１９６】
前工程で得た（９−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ；ジアステレオ異性体の１：１混合物）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却した。ＮａＨ（６０％の油中分散液、９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで，ＭｅＩ（３８μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温までゆっくり加温した。３０分間室温で攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、層を分離し、ＭｇＳＯ４上でこの有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。５０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、ジアステレオ異性体の３：２混合物として、４７ｍｇの表題化合物（４７％）を得た。
【０１９７】
工程５
（６−イソプロピル−９−｛２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０１９８】
【化４４】
2007501778.tif 000052
【０１９９】
前工程から得た（６−イソプロピル−９−｛２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル（４６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ；ジアステレオ異性体の３：２混合物）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶かし、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃まで１２時間、攪拌しながら加熱した。次いで、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。５０％  酢酸エチル／ヘキサン、次いで５０％  酢酸エチル／ヘキサン＋０．１％酢酸で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製を行い、続いて、調製用ＨＰＬＣ（グラジエント３０−８５％  ＣＨ３ＣＮ−０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）によるさらなる精製を行って、２７ｍｇの所望の（６−イソプロピル−９−｛２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（６７％）をジアステレオ異性体の１：１混合物として得た。（ａ＋ｂ）：δ（３６０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ａ／ｂ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａ／ｂ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ａ／ｂ），７．３２（１Ｈ，ｍ，ａ＋ｂ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ａ／ｂ），６．８６（１．５Ｈ，ｍ，ａ＋ｂ），６．７７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａ／ｂ），５．６６−５．６１（１Ｈ，ｍ，ａ＋ｂ），４．４４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．７Ｈｚ，ａ／ｂ），４．３３−４．２５（１Ｈ，ｍ，ａ／ｂ），３．９７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．８Ｈｚ，ａ／ｂ），３．５５（０．５Ｈ，ｂｒｄ，ａ／ｂ），３．４５（０．５Ｈ，ｂｒｄ，ａ／ｂ），３．３７（１．５Ｈ，ｓ，ａ／ｂ），３．３１（１．５Ｈ，ｓ，ａ／ｂ），３．０５−２．８４（２．５Ｈ，ｍ，ａ＋ｂ），２．７２−２．３９（２．５Ｈ，ｍ，ａ＋ｂ），１．９９−１．８５（４Ｈ，ｍ，ａ＋ｂ）１．２７（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，６．８Ｈｚ，ａ＋ｂ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４（ＭＨ＋）。
【実施例１２】
【０２００】
（６−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０２０１】
【化４５】
2007501778.tif 000053
【０２０２】
工程１（４−メチル−２−オキソシクロヘキシ−３−エン−１−イル）酢酸エチル
３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（３．０ｇ，２７．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃のＬＤＡ（ＴＨＦ中１．５Ｍ，１９．９７ｍｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）中に、滴下しながら添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（３．３４ｍＬ，２９．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加した。添加後、周温で２時間、攪拌を継続した。この反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ，１００ｍＬ）で反応停止させ、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、黄色の油として、（４−メチル−２−オキソシクロヘキシ−３−エン−１−イル）酢酸（３．７６ｇ，７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．８８（１Ｈ，ｓ），４．１９−４．１１（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１６．２Ｈｚ），２．７９−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．２４（３Ｈ，ｍ）。
【０２０３】
工程２
（４，４−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル
ヨウ化銅（２２５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、ヨウ化メチルマグネシウム（３．３９ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ，１０．１９ｍｍｏｌ）の、−５℃のエーテル溶液（１０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで、エーテル（１０ｍＬ）中の、前工程から得たエノン（２．０ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。この反応混合物を−５℃で２時間攪拌した後、周温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で、この反応混合物を反応停止させ、エーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１％から２％へのヘキサン中酢酸エチルで溶出するグラジエントフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、油として、（４，４−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（６９５ｍｇ，３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１６−４．０９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ｌ３Ｈｚ），２．１８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｓ）。
【０２０４】
工程３
（６−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
前工程から得られた（４，４−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、１−（４−イソプロピルフェニル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ヒドラジン（実施例１３、工程１の手順を用いた後、実施例１３、工程４の手順を用いて四臭化炭素／トリフェニルホスフィンで処理し、最後に、実施例１３、工程５の手順を用いて４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩で処理して、塩化エチルマグネシウム及び４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから調製）（３１７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（３６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）混合液を１８時間還流させた。この反応混合物を周温まで冷却し、真空中で濃縮した。この残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）、塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘキサン中の２％  酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２つのジアステレオ異性体Ａ＆Ｂ（２：１）（１１２ｍｇ、２３％）の混合物として、所望の生成物（６−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４−７．４２（８Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），７．２０−７．１８（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ），７．１２−７．０８（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＢ），７．０２−６．８８（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ），６．９０−６．８８（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＢ）６．８２−６．７８（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ），６．７０−６．６７（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＢ），５．４２−５．３４（２Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），４．１９−４．０８（４Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），３．５２−３．４４（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＢ），３．３８−３．３２（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ）３．０６−２．９２（２Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），２．７１−２．４２（８Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．８８−１．７２（４Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．６４−１．５２（８Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．４０−１．０２（２０Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），０．９０−０．８０（１２Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ）ｐｐｍ。
【０２０５】
工程４
（６−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
水酸化リチウム（５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を、前工程から得た（６−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液中に添加し、６０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を塩酸（２Ｎ、２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２つのジアステレオ異性体Ａ＆Ｂ（２：１）（１０ｍｇ、１０％）の混合物として、（６−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７−７．５０（４Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ｄｉａｓｔＡ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ｄｉａｓｔＡ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ｄｉａｓｔＢ），６．９１（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ，ｄｉａｓｔＡ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ｄｉａｓｔＢ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｄｉａｓｔＢ），５．３６−５．３０（２Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），３．４９−３．４２（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＢ），３．４０−３．３１（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ），３．０１−２．９４（２Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），２．７２−２．４１（８Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．８６−１．８０（４Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．５４−１．５８（２Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．５４−１．５２（６Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．３６−１．４１（６Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ）１．２２−１．２９（１２Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．０１−１．０８（４Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），０．８２−０．９１（６Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ）ｐｐｍ。
【実施例１３】
【０２０６】
【化４６】
2007501778.tif 000054
【０２０７】
工程１
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（９．７ｇ、５６ｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、５分にわたって、塩化ｎ−プロピルマグネシウム（３１ｍＬの２Ｍエーテル溶液、６１ｍｍｏｌ）を添加した。添加が終了したら、この溶液を０℃で１０分間攪拌した後、室温まで１時間加温し、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の飽和水溶液の添加によって反応を停止させた。これをエーテル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ；溶出液  ５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタン−１−オールを淡黄色の油（４．７ｇ）として得た。
【０２０８】
工程２
窒素下で０℃まで冷却された、アセトン（１００ｍＬ）中の前工程から得られたアルコール（４．７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＪｏｎｅｓ試薬（７．５ｍＬ）（水［８０ｍＬ］／濃Ｈ２ＳＯ４［２０ｍＬ］中のＣｒＯ３［４０ｇ］の原液から得る。）で、１０分にわたって少しずつ処理し、得られた緑の混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した。この反応物を水で希釈し、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。シリカのプラグを通過させるろ過（溶出液ヘキサン）によって、残留物を精製して、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタン−１−オンを無色の液体（４．１ｇ）として得た。
【０２０９】
工程３
予め冷却した（−３０℃）ボラン．ジメチルスルフィド複合体（３．１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に、（Ｒ）−メチルＣＢＳオキサザボロリジン（トルエン中の１Ｍ溶液、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を−３０℃で１５分攪拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物中の溶液として、前工程から得たケトン（７．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって滴下しながら添加し、この反応物を−３０℃でさらに６時間攪拌した。メタノール（７ｍＬ）を注意深く添加することによって、この反応を停止させ、混合物をエーテル及び１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留液を、クロマトグラフィー（シリカ；溶出液  ５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタン−１−オールを無色の油（５．２２ｇ）として得、静置して固化した。試料をそのＭｏｓｈｅｒ’ｓエステル（ＭＴＰＡＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ｒｔ、３０分）として誘導化することにより、ｅｅが９１％であることが示された。
【０２１０】
工程４
前工程で得られ、０℃まで冷却された、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタン−１−オール（４．６５ｇ、２１ｍｍｏｌ、９１％ｅｅ）の無水ジクロロメタン攪拌溶液（１００ｍＬ）に、ＭｇＳｏ４で乾燥された、四臭化炭素（９．９１ｇ、１．４ｅｑ．）の無水ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を添加した。次いで、内部温度を６℃未満に保ちながら、トリフェニルホスフィン（８．３８ｇ，１．５ｅｑ．）を２０分にわたって、少しずつ添加した。添加が終了した時点で、冷却槽を取り除き、反応物を３０分間攪拌し、真空中で約半分の容量に減量させ、残りの溶液をシリカゲルのパッドに適用し、エーテルで溶出した。合わせた生成物含有エーテル画分を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；溶出液ヘキサン）によって、残留物を精製して、５．１ｇの（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブロモブタンを得た。
【０２１１】
工程５
【０２１２】
【化４７】
2007501778.tif 000055
【０２１３】
０℃に冷却された４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（５４５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌懸濁液（２０ｍＬ）に、ＮａＨＭＤＳ（５．９ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．１ｅｑ．）の溶液を添加した。冷却槽を取り除き、黄色の懸濁液を１時間攪拌し、次いで、０℃に再冷却した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液としての、前工程から得た臭化物（８２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、冷却槽を取り除き、この混合物を周温で１７時間攪拌した。この反応物をエーテル（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。この水溶液をエーテル（１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせたエーテル層を、水（２×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、１．３ｇの濃赤色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ：溶出液１０％の酢酸エチル；ヘキサン）による精製によって、生成物（５３０ｍｇ）を赤い油として得た。（キラルＨＰＬＣにより、８６％ｅｅ）。
【０２１４】
工程６
【０２１５】
【化４８】
2007501778.tif 000056
【０２１６】
５℃のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５％、１１７ｍＬ、０．５１ｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（５０ｇ、１ｅｑ．）とシュウ酸ジエチル（７０ｍＬ、１ｅｑ．）の混合物を添加し、この混合物を室温で６時間攪拌した。水（１５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を添加して、この反応を停止し、水層を分離し、濃ＨＣｌで酸性にし、さらなるＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、９０ｇの未精製中間体を得、これを次の工程で直接使用した。前工程から得た未精製ケトエステルを、リン酸二水素カリウム水溶液（７７０ｍＬの１Ｍ溶液）、リン酸水素ナトリウム水溶液（１７００ｍＬの０．５Ｍ溶液）及び５０％のグリオキシル酸水溶液（１８８ｍＬ）の、５℃の混合物に添加した。この混合物を濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ６−７に調整し、５℃で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（２×７００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を得、この残留物をヘプタンで倍散して、淡黄色の粘着性固体（３７ｇ）として、所望の生成物を得た。
【０２１７】
工程７（Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成）
工程５で得られたヒドラジン（５５６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の無水イソプロパノール攪拌溶液（２０ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７１ｍｇ、０．９ｅｑ．）、工程６で得られた生成物（４８９ｍｇ、２ｅｑ．）及び粉末化された３Ａ分子篩（６００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して、穏やかに３時間還流した。この反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、残留物が残り、これをクロマトグラフィー（シリカ：溶出液  １：２酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると、黄色の気泡として生成物（４６０ｍｇ）が得られた。
【０２１８】
工程８
不斉水素化
厚肉フラスコ中に入れた、前工程で得られた生成物（４６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液（２５ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｅｑ．）を添加し、１０分間窒素を通気して、この溶液を脱気した。（Ｓ）−Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）にこの混合物を置き、４０℃に加温し、１４時間窒素下で振盪した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。この水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。得られた黄色の溶液に、活性炭（１ｇ）を添加し、懸濁液を１０分攪拌した後、ＣｅｌｉｔｅＴＭのパッドを通過させてろ過し、さらにＥｔＯＡｃでよく洗浄する。ろ液を蒸発させて残留物を得、クロマトグラフィーによって精製して（シリカ；溶出液  １：２酢酸エチル：ヘキサン）、生成物（３２０ｍｇ）を薄茶色の気泡（ジアステレオマーの８７：１３混合物）として得た。このジアステレオマー混合物は、そのジシクロヘキシルアミン塩を介して精製するために結晶化することができた。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離酸）δ（ｐｐｍ）（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．３３−７．３１（３Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，１．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５，４．０Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ７．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．０Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），１．２１（１Ｈ，ｍ）及び０．８７（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋）。
【実施例１４】
【０２２０】
【化４９】
2007501778.tif 000057
【０２２１】
工程１のシクロヘキシルエチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例１３に記載されているとおりに調製した。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．３Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．００−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．９Ｈｚ），２．７２−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５１（６Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１７−１．０９（５Ｈ，ｍ），０．８０−０．７７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４０（ＭＨ＋）。
【実施例１５】
【０２２３】
【化５０】
2007501778.tif 000058
【０２２４】
工程１の４−メチルペンチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例１３に記載されているとおりに調製した。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３−７．３１（３Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６  ａｎｄ  ３．７Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−２．９４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．０），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．５Ｈｚ），２．７１−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．８９−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２３−１．１０（４Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）５１２（ＭＨ−）。
【実施例１６】
【０２２６】
（６−イソプロピル−１−プロピル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
【０２２７】
【化５１】
2007501778.tif 000059
【０２２８】
工程１（２−オキソ−１−プロピルシクロヘキシル）酢酸メチル
−７８℃のＬＤＡ（ＴＨＦ中１．５Ｍ、１３３ｍＬ）のＴＨＦ攪拌溶液（１００ｍＬ）に、シクロヘキサノン（２１ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を滴下して添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ヨードプロパン（１９．５ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、周温で１４時間、攪拌を続けた。この反応物をＨＣｌ（２Ｎ，１００ｍＬ）で反応停止させ、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残った油を真空蒸留（３４−３６℃／１０ｍｍｂａｒ）によって精製して、２−プロピルシクロヘキサノンを無色の油（２．３ｇ、８％）として得た。
【０２２９】
−７８℃のＬＤＡ（ＴＨＦ中１．５Ｍ、１１ｍＬ）のＴＨＦ攪拌溶液（４０ｍＬ）に、２−プロピルシクロヘキサノン（２．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下して添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ＴＭＳＣｌ（２．１ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、周温で３時間、攪拌を続けた。反応を水／ヘキサン（２００ｍＬ／２００ｍＬ）で停止させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残った油を真空蒸留（３８−４５℃／１０ｍｍｂａｒ）によって精製して、トリメチル［（６−プロピルシクロヘクス−１−エン−１−イル］オキシ］シランを無色の油（１．９ｇ、５６％）として得た。−１５℃のこのシラン（１．９０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（２０ｍＬ）に、カリウム  ｔ−ブトキシド（８．９ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を−１５℃で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。ブロモ酢酸メチル（０．８４ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、−７８℃で１時間攪拌した後、周温で１０時間攪拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルを２％から８％にして溶出するグラジエントフラッシュクロマトグラフィーによって残留油を精製し、無色の油として、（２−オキソ−１−シクロヘキシル）酢酸メチル（８２１ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６４（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．１２（１２Ｈ，ｍ），０．９１−０．２７（３Ｈ，ｍ）。
【０２３０】
工程２
（６−イソプロピル−１−プロピル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸メチル
（２−オキソ−１−プロピルシクロヘキシル）アセテート（８２１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、１−（４−イソプロピルフェニル）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝ヒドラジン（実施例１３  工程５）（９０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２Ｎ、１滴）の、エタノール（３０ｍＬ）中混合物を１８時間還流した。この反応混合物を周温まで冷却し、濃縮した。この残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）、塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残留油を精製し、２つのジアステレオマーＡ＆Ｂ（１：１）の無色の油として、目標の分子を得た（１１２ｍｇ、２３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２（ＭＨ＋）。
【０２３１】
工程３
工程２で得たメチルエステルを、実施例１２の工程４に記載されているように加水分解した。調製用ＨＰＬＣによる精製によって、２つのジアステレオマーＡ＆Ｂの混合物（１：１）として、目標の化合物を得た（９７ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（１Ｈ，ｄＪ＝８Ｈｚ，ｄｉａｓｔＡ又はＢ），７．４７（１Ｈ，ｄＪ＝８Ｈｚ，ｄｉａｓｔＡ又はＢ），７．４０（１Ｈ，ｄＪ＝８Ｈｚ，ｄｉａｓｔＡ又はＢ），７．３３（１Ｈ，ｄｄＪ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ｄｉａｓｔＡ又はＢ），７．１６−７．０９（１．５Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），６．９７−６．８７（１．５Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），５．７２−５．６４（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），５．３４−５．３０（１Ｈ，ｂｒ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），２．９２−３．０２（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．０９−２．８８（２１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），１．０２−０．８３（４．５Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ＋Ｂ），０．６７−０．５５（１Ｈ，ｍ，ｄｉａｓｔＡ又はＢ）０．１１（１．５Ｈ，ｔＪ＝８Ｈｚ，ｄｉａｓｔＡ又はＢ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１２（ＭＨ＋）。
【実施例１７】
【０２３２】
（６−イソプロピル−９−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロプロパン）−２’−カルボン酸
【０２３３】
【化５２】
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【０２３４】
工程１
４−オキソスピロ［２，５］オクタン−１−カルボン酸
【０２３５】
【化５３】
2007501778.tif 000061
【０２３６】
１−ビニルスピロ［２，５］オクタン−４−オン（０．１６ｇ、１０６ｍＭ）（Ｒｏｂｅｒｔｏｎ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．  ２０００，  ５４，  ８９５９−６５）をジクロロロメタン：メタノール（２０ｍＬ、１：１）中に溶かし、−７８℃まで冷却し、この溶液に５分間オゾンを通気した。次いで、反応物をさらに１０分攪拌した後、ジメチルスルフィド（１ｍＬ）で反応を停止させ、放置して室温まで加温させ、一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、未精製のアルデヒドをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶かし、亜塩素酸ナトリウム（０．６２ｇ、６．８ｍＭ）及びスルファミン酸（０．２５ｇ、２．５ｍＭ）で処理し、室温で３時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ｉヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲル上で精製して、異性体の混合物（０．０７８ｇ）として表題化合物を得た。ｍｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１６８［ＭＨ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５（１Ｈ，ｂｒ），２．５０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．１０（１Ｈ，ｍ）及び１．０４−１．０１（１Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
工程２
１−（４−イソプロピルフェニル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ヒドラジン（０．１５８ｇ、０．４５ｍＭ）及び４−オキソスピロ［２，５］オクタン−１−カルボン酸（０．０７６ｇ、０．４５ｍＭ）をエタノール（３ｍＬ）中に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１５４ｇ、０．８１ｍＭ）で処理し、８０℃まで３時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、ｉヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲル上で精製して、異性体の混合物として生成物、０．０２１ｇを得た。ｍｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４８３［ＭＨ］＋。
【国際調査報告】
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