(57)【要約】  本発明は、非定型抗精神病薬とニコチン受容体アゴニストまたはアンタゴニストとの組合せ；このような組合せを含有するキット；このような組合せを含む医薬組成物；およびこのような組合せを用いて、認知障害または精神病性障害または状態に苦しむ患者を処置する方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の認知障害または精神病性障害を処置するための医薬組成物であって、（ａ）非定型抗精神病薬である一定量の第一治療薬および（ｂ）ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストである一定量の第二治療薬を含み、ここにおいて、（ａ）および（ｂ）の量が、あわせて、認知障害または精神病性障害を処置するのに有効である、医薬組成物。
【請求項２】
第一治療薬が、オランザピン、アリピプラゾール、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クェチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アセナピン、パリペリドン、ビフェプルノクス、および前述のものの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
第一治療薬が、ジプラシドンまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そして第二薬が、バレニクリンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
第一治療薬が、ジプラシドンまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そして第二薬が、式Ｉ
【化１】
2007516275.tif 000015
｛式中、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、未共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、ｑは、０、１または２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（式中、該アリールは、フェニルおよびナフチルより選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（式中、該ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環より選択される）；Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−より選択され、ここにおいて、Ｘ２は不存在であるか、またはＸ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−であり、そしてここにおいて、該Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し、そして該（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子で場合により置き換えられていてもよく、但し、いずれの二つのこのようなヘテロ原子も、少なくとも２個の炭素原子で隔てられていなければならないという条件付きであり、そして該（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基のアルキル部分はいずれも、２〜７個のフッ素原子で場合により置換されていてもよく、そして該アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および該ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−のアルキル部分各々の炭素原子の一つは、酸素、窒素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、そして前述のアリール基およびヘテロアリール基は各々、１〜７個のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２〜７個のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３より独立して選択される１個またはそれを超える置換基、好ましくは、０〜２個の置換基で場合により置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒に、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の飽和または不飽和でありうる炭素環を形成し、ここにおいて、該単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子および該二環式環の１〜５個の炭素原子であって、式Ｉに示されるベンゾ環の一部分ではない炭素原子は、場合により且つ独立して、窒素、酸素または硫黄で置き換えられていてよく、そして該単環式環および二環式環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、炭素原子の全数は６個以下であり、そしてアルキル部分はいずれも、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい）；ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３より独立して選択される１個またはそれを超える置換基で、好ましくは、単環式環については０〜２個の置換基で、および二環式環については０〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され、またはＲ５およびＲ６、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、アゼチジン環、ピペラジン環、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジン環またはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドまたはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして
Ｘは、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
但し、（ａ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つは、水素以外でなければならず、および（ｂ）Ｒ２およびＲ３が水素である場合、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは未共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルではあり得ないという条件付きである｝
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、
５，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），９−トリエン−６−オン；
６−オキソ−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル）−ベンズアミド；
６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４−メチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］アセトアミド；
４，５−ジニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド；
４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
４−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−クロロ−１０−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
６−クロロ−３−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，７−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５，７−ジメチル−６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５，７−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−メチル−５−チア−５−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−ジメチルアミノ−５−チア−５−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６，７−ジオキソ−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，９−トリエン；
５，８−ジメチル−６，７−ジオキソ−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，９−トリエン；
５−オキサ−７−メチル−６−オキソ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
５−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；および
４，５−ビストリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
第一治療薬が、ジプラシドンまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そして第二治療薬が、α７サブタイプ選択的ニコチン性受容体アゴニストである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
第一治療薬が、ジプラシドンまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そして第二治療薬が、式ＩＩ
【化２】
2007516275.tif 000016
［式中、ｎ＝１〜２；
ｍ＝１〜２；
ｏ＝１〜２；
Ａ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ１；
Ｂ＝ＮまたはＣＲ２；
Ｑ＝ＮまたはＣＲ３；
Ｄ＝ＮまたはＣＲ４；
Ｅ＝ＮまたはＣＲ５；
Ｒ１は、Ｈ、直鎖または分岐状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＣＨ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６またはＳＯ-２Ｒ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７およびＲ６より選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、直鎖または分岐状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ-２−Ｃ８）アルケニル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７-−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、５〜１１員ヘテロビシクロアルキル、５〜１１員ヘテロビシクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１１）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールより選択され；ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０およびＲ９より独立して選択される１〜６個の置換基で場合により置換されていてよく；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、直鎖または分岐状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７-−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、５〜１１員ヘテロビシクロアルキル、（５〜１１員）ヘテロビシクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１１）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＲ１２より独立して選択される１〜６個の置換基で場合により置換されていてよく；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、直鎖または分岐状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７-−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、５〜１１員ヘテロビシクロアルキル、５〜１１員ヘテロビシクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１１）アリールおよび（５〜１２員）ヘテロアリールより選択され；
またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、ＢおよびＱ、またはＱおよびＤ、またはＤおよびＥをそれぞれ共有する別の６員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成してよく、そして上のＲ６、Ｒ７およびＲ８の定義に挙げられた基の群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていてもよい］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式ＩＩの化合物が、
４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；および
４−（６−フェニルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
第一治療薬が、ジプラシドンまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そして第二治療薬が、式ＩＩＩ
【化３】
2007516275.tif 000017
［式中、Ｗは、
【化４】
2007516275.tif 000018
であり、但し、基−Ｃ（＝Ｘ）−と基Ｗとの間の結合は、Ｒ３、Ｒ６およびＲ１５において規定されているように、基Ｗ内のいずれかの利用可能な炭素原子において結合していてよいという条件付きであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｚ---Ｚ’---Ｚ”は、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ１５）２−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−ＳまたはＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｓより選択され；
Ｒ３は、各々独立して、コア分子への結合（但し、一つのＲ３だけが該結合であり、Ｒ６又はＲ１５もが該結合となることはないという条件付きである）、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、但し、Ｊ、Ｌ、ＭまたはＱの内一つだけがＮであり、その他はＣ（Ｒ６）であるという条件付きであり、更に、コア分子がピリジニル部分へとＭにおいて結合している場合、ＱはＣ（Ｈ）であるという条件付きであり、そして更に、コア分子への結合は一つだけ存在するという条件付きであり；
ＧおよびＹは、Ｃ（Ｒ６）であり、但し、当該分子がフェニル部分へとＹにおいて結合している場合、ＧはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５または−Ｎ（Ｒ５）２、またはコア分子への結合（但し、一つのＲ６だけが該結合であり、Ｒ３又はＲ１５は該結合でないという条件付きである）であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ４）より選択され；
Ｒ７は、５員ヘテロ芳香族単環式部分であって、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）−および−Ｓ−から成る群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含有し、Ｒ２０より選択される０〜１個の置換基を有し、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有する部分であり、またはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有する９員縮合環部分であって、式
【化５】
2007516275.tif 000019
（式中、Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１９である）、
【化６】
2007516275.tif 000020
（式中、ＥおよびＧは、独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９より選択され、そしてＡは、ＣＲ１８またはＮである）、または
【化７】
2007516275.tif 000021
（式中、ＥおよびＧは、独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９より選択され、そしてＡは、ＣＲ１８またはＮである）
を有する部分であり、９員縮合環部分は各々、Ｒ２０より選択される０〜１個の置換基を有し、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そして当該縮合環部分の６員環かまたは５員環中に、原子価が許される場合、コア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合を有し；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ９は、６員ヘテロ芳香族単環式部分であって、＝Ｎ−より選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含有し、そしてＲ２０より選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有する部分であり、またはＲ９は、１０員ヘテロ芳香族二環式部分であって、＝Ｎ−より選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または双方の環内に含有する部分であり、それには、キノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに制限されず、１０員縮合環部分は各々、Ｒ２０より選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そして原子価が許される場合、コア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合を有し；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル；ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２であり；
Ｒ１５は、各々独立して、コア分子への結合（但し、一つのＲ１５だけが該結合であり、Ｒ６又はＲ３もが該結合となることはないという条件付きである）、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり；
Ｒ１８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはコア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合であり、但し、コア分子への該結合は当該９員縮合環部分内に一つだけ存在するという条件付きであり、更に、当該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１より選択される０〜１個の置換基を有するという条件付きであり、そして更に、当該縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより選択される０〜３個の置換基を有するという条件付きであり；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２Ｒ８、またはフェニルであって、Ｒ２０より選択される１個の置換基を有し、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有するものであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２、アルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたもの、シクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたもの、またはヘテロシクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたものである］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
Ｎ−［（＋／−）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
第一治療薬が、ジプラシドンまたはその薬学的に許容しうる塩であり、そして第二治療薬が、式ＩＶ
【化８】
2007516275.tif 000022
｛式中、アザビシクロは、
【化９】
2007516275.tif 000023
であり；
Ｗは、
【化１０】
2007516275.tif 000024
であり、但し、基−Ｃ（＝Ｘ）−と基Ｗとの間の結合は、Ｒ３、Ｒ６およびＲ１５において規定されていれるように、基Ｗ内のいずれかの利用可能な炭素原子において結合していてよいという条件付きであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり；
Ｒ１は各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり；
Ｒ２は各々、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、またはＲ２は、ｋ２、ｋ５またはｋ６が０であるという条件ならば、不存在であり；
Ｒ２−３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
ｋ２は、０または１であり；
ｋ５およびｋ６は、独立して、０、１または２であり；
Ａ---Ａ’---Ａ”は、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ１５）２−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−ＳまたはＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｓであり；
Ｒ３は、各々独立して、コア分子への結合（但し、一つのＲ３だけが該結合であり、Ｒ６又はＲ１５が該結合となることはないという条件付きである）、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ１９、アリール、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、但し、Ｊ、Ｌ、ＭまたはＱの内一つだけがＮであり、その他はＣ（Ｒ６）であるという条件付きであり、更に、コア分子がピリジニル部分へとＭにおいて結合している場合、ＱはＣ（Ｈ）であるという条件付きであり、そして更に、コア分子への結合は一つだけ存在するという条件付きであり；
ＧおよびＹは、Ｃ（Ｒ６）であり、但し、当該分子がフェニル部分へとＹにおいて結合している場合、ＧはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはコア分子への結合（但し、一つのＲ６だけが該結合であり、Ｒ３又はＲ１５が該結合となることはないという条件付きである）であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ４）より選択され；
Ｒ７は、５員ヘテロ芳香族単環式部分であって、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含有し、Ｒ１８より選択される０〜１個の置換基を有し、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有する部分であり、またはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有する９員縮合環部分であって、式
【化１１】
2007516275.tif 000025
（式中、Ｇ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１７である）、
【化１２】
2007516275.tif 000026
［式中、Ｇは、Ｃ（Ｒ１６）またはＮであり、そしてＧ２およびＧ３は、各々独立して、Ｃ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｒ１６）、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ１８）より選択され、但し、Ｇ２およびＧ３が双方とも、同時にＯ、同時にＳ、または同時にＯおよびＳであることはないという条件付きである］、または
【化１３】
2007516275.tif 000027
［式中、Ｇは、Ｃ（Ｒ１６）またはＮであり、そしてＧ２およびＧ３は、各々独立して、Ｃ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｒ１６）、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ１７）より選択される］
を含む部分であり、９員縮合環部分は各々、Ｒ１８より選択される０〜１個の置換基を有し、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有し、ここにおいて、Ｒ７部分は、原子価が許される場合には、どちらかの環上のいずれかの位置において式Ｉに定義されている他の置換基に結合し；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ９は、６員ヘテロ芳香族単環式部分であって、＝Ｎ−より選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含有し、そしてＲ１８より選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有する部分であり、またはＲ９は、１０員ヘテロ芳香族二環式部分であって、＝Ｎ−より選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または双方の環内に含有する部分であり、それにはキノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに制限されず、１０員縮合環部分は各々、Ｒ１８より選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そして原子価が許される場合、コア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合を有し；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル；ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１３は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１４は各々、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ１９、アリール、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ１５は、各々独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１９、アリール、Ｒ７、Ｒ９、またはコア分子への結合（但し、一つのＲ１５だけが該結合であり、Ｒ６又はＲ３もが該結合となることはないという条件付きである）であり；
Ｒ１６は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、またはコア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合であり、但し、コア分子への該結合は当該９員縮合環部分内に一つだけ存在するという条件付きであり、更に、当該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１より選択される０〜１個の置換基を有するという条件付きであり、そして更に、当該縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより選択される０〜３個の置換基を有するという条件付きであり；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２Ｒ８、またはフェニルであって、Ｒ１８より選択される１個の置換基、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有するものであり；
Ｒ１８は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；アルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたもの；シクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたもの；またはヘテロシクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたものであり；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルである｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式ＩＶの化合物が、
エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
精神病性障害または状態を処置する必要がある対象の精神病性障害または状態を処置する方法であって、該対象に、
（ａ）ジプラシドン、アセナピンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される一定量の第一治療薬；および
（ｂ）バレニクリンまたはその薬学的に許容しうる塩である一定量の第二治療薬
を投与することを含み、ここにおいて、（ａ）および（ｂ）の量が、あわせて、該精神病性障害または状態を処置するのに有効である方法。
【請求項１４】
精神病性障害または状態を処置する必要がある対象の精神病性障害または状態を処置する方法であって、該対象に、
（ａ）ジプラシドン、オランザピン、アリピプラゾール、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クェチアピン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、ビフェプルノクスおよび前述のものの薬学的に許容しうる塩より選択される、一定量の第一治療薬；および
（ｂ）α７サブタイプ選択的ニコチン性受容体アゴニストである一定量の第二治療薬
を投与することを含み、ここにおいて、（ａ）および（ｂ）の量が、あわせて、該精神病性障害または状態を処置するのに有効である方法。
【請求項１５】
精神病性障害または状態を処置する必要がある対象の精神病性障害または状態を処置する方法であって、該対象に、
（ａ）ジプラシドン、アセナピンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される一定量の第一治療薬；および
（ｂ）一定量の第二治療薬であって、
４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（＋／−）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択されるもの
を投与することを含み、ここにおいて、（ａ）および（ｂ）の量が、あわせて、該精神病性障害または状態を処置するのに有効である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジプラシドン（ziprasidone）、そのプロドラッグ、その薬学的に許容しうる塩、またはこのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩と、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストとの組合せを含む医薬組成物；このような組合せを含むキット；およびこのような組合せを用いて、認知障害、または精神病性障害または状態に苦しむヒトを含めた患者を処置する方法に関する。本発明は、更に、ジプラシドン、そのプロドラッグ、その薬学的に許容しうる塩、またはこのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩と、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストとの相加的および相乗的組合せであって、認知障害、または精神病性障害または状態に苦しむヒトを含めた患者を処置するのに有用である相加的および相乗的組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
分裂病は、現実との接触喪失（精神病）、幻覚（妄覚）、妄想（偽確信）、異常思考、平坦な情動、減退した動機付け、および障害された作業および社会的機能性を特徴とする一般的な且つ重篤な精神障害である。
【０００３】
非定型抗精神病薬は、過去十年間まで医療の要であった慣用的な抗精神病薬にまさるいくつかの臨床的利点を与える。それら非定型薬の多数の臨床的利点の基礎となる主な機構は、抗精神病作用を錐体外路副作用（ＥＰＳ）から分離することである。伝統的な抗精神病投薬法にまさる明白な利点には、社会的引きこもりなどの陰性症状のより大きい改善、およびパーキンソン副作用および遅発性ジスキネジーのより低い危険が含まれる。
【０００４】
慣用的な抗精神病薬は、ドーパミン（Ｄ２）受容体のアンタゴニストである。非定型抗精神病薬は、同様に、Ｄ２拮抗性を有するが、これら受容体への異なった結合速度論および他の受容体、具体的には、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃおよび５−ＨＴ１Ｄにおける活性を有する（Schmidt B et al, Soc. Neurosci. Abstr., 24:2177; (1998)）。
【０００５】
非定型抗精神病薬の例には、クロザピン（Clozaril（登録商標））、リスペリドン（risperidone）（Risperdal（登録商標））、オランザピン（olanzapine）（Zyprexa（登録商標））、クェチアピン（quetiapine）（Seroquel（登録商標））、アリピプラゾール（aripiprazole）（Abilify（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））が含まれる。ジプラシドンは、短期および長期双方の研究を含めた広範囲の臨床試験プログラムにおいて、分裂病の処置における効力が調べられてきた非定型抗精神病薬である。ジプラシドンは、分裂病の処置に必要とされている。認知機能は、患者の分裂病転帰に強く関連している。分裂病患者の認知を改善する場合のジプラシドンの効力は、ＰＡＮＳＳ認知サブスケールなどの認知バッテリーテストで確かめられた（Harvey et al., Cognitive, affective, and prosocial improvement after switch to ziprasidone, American Psychiatric Association Annual Meeting, San Francisco CA, May 17-21, 2003）。次のサブスケールパラメーター、すなわち、抽象的思考困難、常同的思考、緊張、衒奇および姿勢、低注意力、および判断力および洞察力の欠如における認知機能の改善は、ジプラシドン処置で確かめられた。
【０００６】
アルツハイマーおよび非アルツハイマー双方の痴呆は、精神病を伴うことがありうる。痴呆関連精神病におけるジプラシドンの有益な作用は、高齢患者において示された（Berkowitz et al., Ziprasidone for elderly dementia: Case series, American Psychiatric Association Meeting, San Francisco, CA, May 17-21, 2003）。
【０００７】
米国特許第４，８３１，０３１号および同第４，８８３，７９５号は、本明細書中にそのまま援用されるが、各々、ジプラシドンは、精神病性障害の処置に有用であるということを開示している。米国特許第６，２４５，７６６号および同第６，１２６，３７３号は、本明細書中にそのまま援用されるが、各々、ジプラシドンは、認知障害および気分障害の処置に有用であるということを開示している。
【０００８】
認知の障害は、概して、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、または情動または感情の障害などの一つまたはそれを超える精神症状を特徴とする。これら症状は、自然の老化過程の結果として、または器質脳疾患、脳血管疾患、頭部損傷または発育欠陥または遺伝的欠損によって生じることがありうる。認知障害は、しばしば、全身老化過程に付随するが、初老期および老人性の一次変性痴呆は、高齢者の精神衰退の最も一般的に認められる原因である。
【０００９】
ヒトおよび実験動物双方での研究は、ニコチンが、認知増強性を有するということを示唆している。参考文献中の証拠は、ニコチンが、注意力を改善することがありうるということを示唆している（Levin, E.; 108 Psychopharm., 417-431, (1992)）。動物研究の場合、ニコチンは、脳損傷ラットの作業記憶欠陥を逆行させることができるし（Levin et al., 1 Cognitive Brain Research, 137-143, (1993)）、そして更に、注意欠陥過活動性障害（Attention Deficit Hyperactivity Disorder）の症状を部分的にモデルとすると考えられる連続的選択課題についての動作性を改善する（Muir, et al., 118 Psychopharm., 82-92; (1995)）。
【００１０】
ニコチン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の自律神経系、神経筋接合部および脳に見出される。ニコチン受容体は、脳内に有意数で存在することが知られていて、学習および記憶などの高機能へのそれらの関与が認められた。ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、アルツハイマー病などの認知障害を含めた、神経障害および精神障害に有用であると開示されている。ニコチン性アセチルコリン受容体は、ニコチンおよび他のニコチン性アゴニストを高親和性で結合するが、それらは、アルツハイマー病の進行中に激減する（Giacobini, 27 J. Neurosci. Res., 548, (1990); Baron, 36 Neurology, 1490; (1986); Nordberg et al., 72 J. Neurosci. Lett., 115-119; (1986)）。更に、オープンフィールド習慣学習（open field habituation learning）を用いた動物研究において、側坐核内へのニコチン投与は、行動習慣を増強して、記憶の促通を示した（Schildein, S. et al., 77 Neurobio. Learn. Memory, 277-90; (2002)）。
【００１１】
ニコチンアゴニストの役割に加えて、ニコチン拮抗作用が、神経精神医学的障害に重要な役割を果たすこともありうるという証拠も存在する。うつ病は、過度のニコチン性受容体活性化によって媒介されることがありうるが、抗うつ薬の治療的作用は、一部分は、ニコチン受容体によって媒介されることがありうる（Shyle, RD et al, 7 Mol. Psych., 525-35; (2002)）。例えば、ニコチン性受容体アンタゴニストであるメカミラミンは、うつ病および気分障害の症状を減少させることが判明した（Williams et al, 7 Drug News & Perspect., 205-223; (1994)）。
【００１２】
中枢性コリン作動性神経伝達は、二つの主要な受容体サブタイプ、すなわち、ムスカリン性およびニコチン性に関与する。コリン作動性仮説（Bartus, et al., 217 Science, 408; (1982)）は、コリンアセチルトランスフェラーゼ酵素が、アルツハイマー病において激減するということを述べている。この酵素の激減は、コリンのアセチルコリンへの変換を妨げる。大部分のシナプス後受容体は、未障害のままである。アセチルコリンに代わる化学置換、例えば、ニコチン性アゴニストまたはムスカリン性アゴニストは、受容体が無傷のままである場合にのみ有効であると考えられる。
【００１３】
ニコチンは、動物への急激な投与でニコチン性コリン作動性受容体を活性化する、および長期の投与でこのような受容体の数を増加させる能力を有すると示唆された（Rowell, 31 Adv. Behav. Biol., 191; (1987); Marks, J., 226 Pharmacol. Exp. Ther, 817; (1983)）。更に、ニコチンは、直接的に作用して、脳組織においてアセチルコリンを放出させる、認知機能を改善する、および注意力を増強することができるということが考えられた（Rowell, et al., 43 J. Neurochem., 1593; (1984); Sherwood, 8 Human Psychopharm., 155-184; (1993); Hodges, et al., Bio. of Nicotine., Lippiello, et al.(ed), 157; (1991); Sahakian, et al., 154; Br. J. Psych., 797; (1989)；および Leeson の米国特許第４，９６５，０７４号および Lippiello et al. の米国特許第５，２４２，９３５号）。アルツハイマー病を処置する方法は、Caldwell et al. の米国特許第５，２１２，１８８号および Caldwell et al. の米国特許第５，２２７，３９１号および欧州特許出願第５８８，９１７号の方法を含めたものが考えられた。
【００１４】
注意障害は、アルツハイマー病の特徴でもありうるが、アルツハイマーの患者は、典型的に、機敏なままであり（Coyle et al., Alzheimer's Disease: A Disorder of Cholinergic Innervation, Science 219:1184-90; (1983)）、基礎となる障害および既知の処置は、きわめて異なっている（Grady, C. L. et al. J. Clin. Exp. Neuropsychology, 10:576 ; (1988)）。アルツハイマー病は、コリン作動性シナプスに影響を与える脳皮質アセチルコリンの欠損を伴うと考えられる、進行性で且つ深刻な記憶喪失を伴う。この欠損は、アセチルコリン放出性ニューロンの選択的変性によって引き起こされると考えられる（Coyle, 上記）。
【００１５】
脳のある種のシナプスは、アセチルコリンを神経伝達物質として用いて、シナプスを越えてコリン作動性受容体へとメッセージを伝達する。正常な伝達の際に、アセチルコリンは、コリン作動性受容体を刺激することにより、シナプス間隙を越えてメッセージを運ぶ。記憶は、学習の際のアセチルコリン刺激のタイミングおよび強さの結果として生じるシナプス後変化に、少なくとも一部分は関係していると考えられるが、ある種の経験は、該当する神経経路をブロックするまたは促通する傾向がある、すなわち、将来の時点で同じシナプス受容体を刺激することを多少難しくする。（Deutsch, The Cholinergic Synapse and the Site of Memory, Science 174:788-94; (1971)）。アセチルコリンは、更に、コリンエステラーゼ酵素によって急速に破壊される。したがって、不十分なアセチルコリンまたは過剰のコリンエステラーゼは、アセチルコリンメッセージを過度に急速破壊することによってシナプス伝達を妨害して、記憶喪失として経験されることがありうる弱いコリン作動性刺激を生じることがありうる。この状態が長期にわたる、すなわち、アセチルコリン放出性ニューロンの変性による場合、アルツハイマー症候群を発症することがありうる。
【００１６】
米国特許第５，９７７，１３１号および同第６，０２０，３３５号は、本明細書中に援用されるが、各々、痴呆およびアルツハイマー病による認知障害の処置に有用性を有するニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストを開示している。更に、バレニクリン（varenicline）は、ニコチン離脱および喫煙に関連した満足の症状を減少させるための、および精神病および分裂病の処置のための部分ニコチン受容体アゴニストである。次の共通に譲渡された特許および出願、すなわち、ＷＯ９９／３５１３１号、米国特許第６，４１０，５５０号、特許出願第１９９７０７０２４５号、同第２００２０７２５２４号、同第２００２０７２５２５号、同第２００２１１１３５０号および同第２００２１３２８２４号は、バレニクリンに関し、本明細書中にそのまま援用される。ニューロンのニコチン性受容体部位に結合する他の化合物は、米国特許第６，０２０，３３５号に論じられている。前述の特許は、本出願と共通に所有され、本明細書中にそのまま援用される。
【００１７】
種々の心理学的状態を処置する場合のニコチンの有効性は、米国特許第５，１８７，１６９号および同第５，２９８，２５７号で認められた。ニコチンは、ハロペリドールなどの神経遮断薬の行動作用を強化すると同時に、副作用プロフィールを減少させることが判明した。臨床試験は、ニコチンガムおよびニコチンパッチ双方が、神経遮断薬で納得のいくように抑制されない青年のツレット症候群の症状を改善しうるということを示した（Decker, M. et al, Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors: Novel Targets for CNS Therapeutics, Amer. Coll. Neuropsychiat.; (1990)）。米国特許第５，８８９，０２９号に記載のように、ヒトおよび動物の組織を用いた試験は、ニコチンの代謝産物であるコチニンが、クロザピンと同じ多数の受容体部位に同じ高親和性を有するということを示している。結果として、分裂病におけるその作用および有効性は、同様の由来であると考えられる。
【００１８】
ニコチンは、分裂病の精神生理学的欠陥を規格化する場合に有効であることが判明した。分裂病患者が大量喫煙者であるということは周知である。精神医学的患者の中で、分裂病の患者は、他の精神医学的診断を有する患者よりも喫煙者であると考えられる。この知見は、自己投与療法としてのこれら患者によるニコチン消費についての説明を支持する。
【００１９】
コリン作動性ニューロンは、分裂病に関与することがありうる。ブンガロトキシンは、台湾ヘビのヘビ毒より単離された選択的ニコチンアンタゴニストであり、神経筋接合部におけるアセチルコリン放出の強力な抑制薬である。海馬にあるブンガロトキシン感受性コリン作動性受容体は、分裂病に特有の二次音反応を二重にすること（duplicating a second sonic response）に関与するということが分かった。ニコチンは、メカミラミン（ＭＥＣ）との組合せで用いられた場合、典型的な統合失調活性を抑制するのに有効であると考えられる。しかしながら、ニコチンの使用は、高用量の（毒性でありうる）ニコチンが必要とされ、しかもその作用が一時的であるという理由で、分裂病の療法として許容できない。例えば、タキフィラキシーがすぐに生じる（Freedman R., et al., 38 Biol. Psy., 22-33; (1995)）。
【００２０】
ニコチン受容体アンタゴニストであるメカミラミンは、気分障害および双極性障害などの一定範囲の神経精神医学的障害を処置する場合に効力を示した（Silver A, et al, 18 Today's Ther. Trends, 255-273; (2000)）。
【００２１】
下に挙げられるように、種々のニコチン化合物およびそれらの使用が知られている。例えば、Leeson による米国特許第４，９６５，０７４号は、老人性痴呆およびアルツハイマー型疾患の処置用のニコチン誘導体化合物を開示している。
【００２２】
Lin による米国特許第５，２７８，１７６号は、ニコチン受容体アゴニストに関する。これら化合物は、注意過活動性障害、および不安関連認知障害または物質乱用離脱症状に有用である。
【００２３】
Crooks による米国特許第５，７７６，９５７号は、アルツハイマー病および分裂病を処置するためのノルニコチンの単離された鏡像異性体の使用を開示している。ノルニコチンは、タバコより抽出され且つニコチンに関係しているが、より低い毒性を有するアルカロイドＣ９Ｈ１２Ｎ２である。
【００２４】
Lippiello et al. による米国特許第５，２７６，０４３号は、神経変性疾患の処置に有用なニコチン誘導体に関する。
Caldwell et al. による米国特許第５，２２７，３９１号は、Ｒ−（＋）ニコチン化合物に関する。Caldwell et al. による米国特許第５，２１４，０６０号は、神経変性疾患の処置用の化合物を開示している。
【００２５】
Lippiello et al. による米国特許第５，２４２，９３４号は、神経変性疾患の処置用のγニコチン化合物に関する。Gawin et al. による米国特許第５，２２３，４９７号は、性癖障害を処置するための化合物に関する。Tam による米国特許第５，２７８，０４５号は、ドーパミン作動性機能の増強用のニコチン化合物を開示している。
【００２６】
Lippiello et al. による米国特許第５，２３２，９３３号は、神経変性疾患の処置用のαニコチン化合物を開示している。Osdene et al. による米国特許第５，１３８，０６２号は、ニコチン化合物を開示している。Abood による米国特許第４，９６６，９１６号は、喫煙抑止薬としてのニコチンへのアゴニストおよびアンタゴニストを開示している。
【００２７】
ＤＳＭ−ＩＶによれば、痴呆は、記憶障害を含めた多発性認知欠陥を特徴とする。痴呆に関連した精神病性症状は、認知増強療法への追加療法（add-on therapy）としての抗精神病薬で処置される。したがって、組合せ製品は、この患者集団に有用であると考えられる。
【００２８】
当該技術分野において、認知障害および／または精神病性障害または状態の症状を特徴とする他の疾患、障害および症候群のための新しい且つ改善された処置が要求されている。
【００２９】
精神病は、全ての患者が同じ処置方式に同様に反応するわけではないという点で、処置するのが特に困難である。患者は、しばしば、多種薬物療法を必要とする。更に、有効な療法を必要とする未処置個体および処置耐性患者が多数存在する。
【００３０】
これを悪化させることは、患者ノンコンプライアンスの問題である。例えば、従来、かなりの数の精神病患者は、彼らの投薬法を遵守しないまたは部分的にしか遵守しないと考えられる。不十分な遵守は、まず第一に、処置によってどんな利点が得られようとも、再発を引き起こすことによって無効にすることがありうる。
【００３１】
いくつかの治療薬を組み合わせることによる治療方式の単純化は、一層厳格な計画で行われるので、患者ノンコンプライアンスの機会を減少させる。したがって、例えば、認知障害、または精神病性障害または状態の処置に効果的な非定型抗精神病薬を用いる医薬組合せおよび医薬キットが必要とされている。
【００３２】
本発明は、これら欠点を減少させるまたは克服する組成物に関する。より詳しくは、本発明は、認知障害および精神病性障害および症状の処置のための、非定型抗精神病薬およびニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの新規な医薬組合せを提供する。
【発明の開示】
【００３３】
本発明は、非定型抗精神病薬を、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストと一緒に用いる、医薬組成物、治療的処置方法およびキットに関する。
本発明によると、これら医薬組合せは、認知障害の疾患または状態を処置する場合に、または精神病性障害または状態を処置する場合に、相乗的または相加的作用を提供することができる。これら組合せは、次のいくつか又は全てのもの、すなわち、認知障害の症状軽減；より少ない副作用；抗うつ薬または鎮静薬とリチウムなどの気分安定薬などの共同的な向精神性薬剤の使用減少；および精神病または認知機能の将来の低下の予防を与えることができる。
【００３４】
したがって、一つの側面により、本発明は、非定型抗精神病薬と、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストとの組合せを提供する。本発明に用いることができる非定型抗精神病薬には、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール（sertindole）、クェチアピン、アリピプラゾール、アミスルプリド（amisulpride）およびジプラシドンが含まれる。概して、第一治療薬としてジプラシドンを用いた医薬組合せおよび処置方法が好適である。
【００３５】
本発明のさらなる特徴は、認知増強または抗精神病作用を生じるのに必要な非定型抗精神病薬の量を減少させる方法であって、治療的有効量の本発明による薬物組合せで患者を処置することを含む方法である。
【００３６】
更に、本発明の特徴は、このような薬物組合せの使用が、用いられる非定型抗精神病薬の作用を増強し、したがって、用いられる非定型抗精神病薬の量を減少させ、したがって、薬物に関係した毒性および副作用のより良い管理を可能にするであろうということでもある。
【００３７】
本発明は、神経精神医学的障害を処置するための以前の方法にまさる利点を与える。本発明の処置方法は、用いられたニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの作用を増強し、したがって、用いられるニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの量を減少させ、したがって、薬物に関係した毒性および副作用の改善された管理を可能にするであろう。本発明の他の特徴および利点は、次の詳細な説明および請求の範囲より明らかであろう。
【００３８】
発明の詳しい説明
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の認知障害または精神病性障害の処置用の医薬組成物であって、（ａ）一定量の非定型抗精神病薬、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩と；（ｂ）一定量のニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストと、薬学的に許容しうる担体とを含み、ここにおいて、（ａ）および（ｂ）の量が、あわせて、この認知障害または精神病性障害を処置するのに有効である、医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の認知障害または精神病性障害を処置する方法であって、（ａ）一定量の非定型抗精神病薬；および（ｂ）一定量のニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストをこの哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、（ａ）および（ｂ）の量が、あわせて、この認知障害または精神病性障害を処置するのに有効である方法に関する。
【００４０】
一つの態様において、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の認知障害または精神病性障害を処置する方法であって、（ａ）一定量のジプラシドン、そのプロドラッグ、またはジプラシドンまたはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；および（ｂ）一定量のニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストをこの哺乳動物に投与することを含み；ここにおいて、（ａ）および（ｂ）の量が、あわせて、この認知障害または精神病性障害を処置するのに有効である方法に関する。
【００４１】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物において治療的作用を達成するためのキットであって、第一単位剤形中の一定量のジプラシドン、そのプロドラッグ、またはジプラシドンまたはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩と、および薬学的に許容しうるビヒクル、担体または希釈剤と；および第二単位剤形中の一定量のニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、および薬学的に許容しうるビヒクル、担体または希釈剤と、容器とを含むキットに関する。
【００４２】
本発明の方法は、哺乳動物、好ましくは、ヒトの認知障害および／または精神病性障害の治療的処置を提供する。
「認知障害」は、記憶機能、問題解決、見当識および抽象作用の内の一つまたはそれを超えるものの後天性欠陥を意味する。認知障害を測定する標準的な試験の例には、Mini Mental State Examination、Global Deterioration Scale and Geriatric Depression Scale、Randt Memory Test および Alzheimer's Disease Assessment Scale が含まれる。
【００４３】
本発明の方法によって処置することができる「認知障害」には、特に、痴呆、外傷性脳損傷によって引き起こされる認知障害、アルツハイマー病、加齢性記憶障害、血管性痴呆、他の全身の医学的状態による痴呆（例えば、ヒト免疫不全ウイルス疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンティングトン病）、物質誘発性持続性痴呆（すなわち、薬物乱用、薬物療法または毒素暴露による）、多重病因による痴呆、またはそれ以外に特定されない痴呆、およびそれ以外に特定されない認知障害が含まれる。本発明の方法によって処置することができる関連した認知障害を有する他の状態は、ＤＳＭ−ＩＶの第４巻、１３５〜１８０頁で明らかである。
【００４４】
「痴呆」は、明確な自覚における知性機能の全体的衰退を意味し、失見当識、記憶障害、判断力障害および／または知力障害の内の一つまたはそれを超える症状を特徴とする。「痴呆」の症状は、概して、「認知障害」の症状より悪く、それらを包含することがありうる。
【００４５】
「外傷性脳損傷によって引き起こされる認知障害」は、本明細書中に定義されるように、外傷性脳損傷および他の頭部への外傷、例えば、事故および／またはスポーツ損傷によって引き起こされる外傷などによって引き起こされるまたはそれに関連する認知障害を意味する。
【００４６】
「外傷性脳損傷によって引き起こされる認知障害」には、拳闘家痴呆が含まれるが、それは、（例えば、ボクシングによる）頭部への反復殴打によって引き起こされる重症の脳損傷である。拳闘家痴呆は、関連精神病、痴呆、人格変化および社会的機能性障害を伴う錐体路系、錐体外路系および小脳系への損傷の神経学的形跡および／またはパーキンソン症候群の顕著な徴候／症状（例えば、振戦、構音障害、硬直、運動緩徐、他の錐体外路徴候）を特徴とする慢性且つ進行性の臨床症候群である。
【００４７】
本発明の方法は、精神病性障害または状態の治療的処置を包含する。本発明の方法によって処置することができる精神病性障害には、特に、分裂病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害および共有精神病性障害が含まれる。
【００４８】
本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットに用いるためのニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの例には、バレニクリン、Ｕ．Ｓ．５，９７７，１３１号に記載のアザインドールエチルアミン誘導体、および類似体、誘導体、プロドラッグ、およびニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストおよびプロドラッグの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００４９】
本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットに用いるための特に好ましいニコチン性受容体アゴニストは、バレニクリン；７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベナゼピン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエートまたはそのいずれか薬学的に許容しうる塩であり、それには、その多形またはプロドラッグ、またはこのようなプロドラッグの薬学的に許容しうる塩が含まれる。バレニクリンの好ましい塩は、バレニクリン酒石酸塩である。バレニクリンは、若干のニコチン受容体サブタイプに親和性を有するが他には親和性のない部分ニコチンアゴニストである。バレニクリン酒石酸塩の合成は、本明細書中にそのまま援用されるＷＯ９９／３５１３１号、米国特許第６，４１０，５５０号、特許出願第１９９７０７０２４５号、同第２００２０７２５２４号、同第２００２０７２５２５号、同第２００２１１１３５０号および同第２００２１３２８２４号に開示されている。
【００５０】
本発明の組合せは、少なくとも二つの活性成分、すなわち、非定型抗精神病薬、そのプロドラッグ、その薬学的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、およびニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、そのプロドラッグ、またはニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストまたはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を包含する。本発明の組合せは、更に、薬学的に許容しうるビヒクル、担体または希釈剤を包含する。
【００５１】
それら組合せは、より少ない用量の非定型抗精神病薬を投与させると同時に、標準的な用量の非定型抗精神病薬で達成されるのと少なくとも同様の向精神作用を達成する相乗的作用をもたらすことができる。非定型抗精神病薬の投与量は、約２５〜９０％、例えば、約４０〜８０％、典型的には、約５０〜７０％減少させることができる。必要な抗精神病薬の量の減少は、与えられる第二治療薬の量に依存するであろう。
【００５２】
その組合せの別の利点は、相乗的作用が、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの用量を減少させ、それによって、より少ない副作用しか生じないということである。
【００５３】
第一および第二治療薬の投与量の選択は、患者の障害または状態に関連した症状の減少または改善によって測定されるような患者への軽減を与えることができるものである。周知であるように、各々の成分の投与量は、選択される具体的な化合物の力価、投与方式、患者の年齢および体重、処置される状態の重症度等のようないくつかの因子に依存する。用量を決定することは、当業者の技術の範囲内である。完全さに必要な程度に、組成物の成分の合成および投与量は、上に挙げられた特許または本明細書中にそのまま援用される Physicians' Desk Reference, 57th ed., Thompson, 2003 に記載の通りである。望ましくは、ジプラシドンが活性剤として選択される場合、その１日用量は、約５ｍｇ〜約４６０ｍｇを含有する。より好ましくは、第一成分の各々の用量は、約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇのジプラシドンを含有し、なお一層好ましくは、各々の用量は、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇのジプラシドンを含有する。小児投与量は、より少なく、例えば、１日に約０．５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲内のようであってよい。この剤形は、全１日投与量を、例えば、１回または２回の経口用量で投与することを可能にする。
【００５４】
非定型抗精神病薬の投与量および若干の好ましい投与量の概略を、本明細書中に与える。このリストは、完全なものではなく、本発明のいずれか所望の組合せについての指針にすぎない。
【００５５】
オランザピン：約０．２５〜約１００ｍｇ、１回／日；好ましくは、約１〜約３０ｍｇ、１回／日；そして最も好ましくは、約１〜約２５ｍｇ、１回／日；
クロザピン：約１２．５〜約９００ｍｇを毎日；好ましくは、約１５０〜約４５０ｍｇを毎日；
リスペリドン：約０．２５〜約１６ｍｇを毎日；好ましくは、約２〜８ｍｇを毎日；
セルチンドール：約０．０００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇを毎日；
クェチアピン：約１．０〜約４０ｍｇ／ｋｇを１日１回または分割量で与える；
アセナピン（Asenapine）：約０．００５〜約６０ｍｇ全量／日を単回用量としてまたは分割量で与える；
パリペリドン（Paliperidone）：約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは、約０．０４〜約２ｍｇ／ｋｇ（体重）；
ビフェプルノクス（Bifeprunox）。
【００５６】
本発明によって用いられる現在好ましい非定型抗精神病薬は、ジプラシドンである。ジプラシドン（５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン）は、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとしておよびセロトニンおよびノルエピネフリンの再取込み抑制薬としての in vitro 活性を有するベンゾイソチアゾリルピペラジン非定型抗精神病薬である（米国特許第４，８３１，０３１号）。シナプス後５−ＨＴ１Ａ受容体は、抑うつ性障害および不安障害双方に関与していた（NM Barnes, T Sharp, 38 Neuropharmacology 1083-152,1999）。食物と一緒に摂取されるジプラシドンの経口バイオアベイラビリティーは、約６０％であり、半減期は約６〜７時間であり、タンパク質結合性は広範囲である。
【００５７】
ジプラシドンは、分裂病および統合失調気分障害、難治性分裂病、分裂病の認知障害、統合失調感情障害および双極性障害に関連した情動および不安の症状を有する患者の処置に有効である。その薬物は、安全且つ有効な非定型抗精神病薬であると考えられる（Charles Caley & Chandra Cooper, 36 Ann. Pharmacother., 839-51; (2002)）。
【００５８】
本発明は、精神障害および精神状態を処置する場合に有用であり、その処置は、ジプラシドンの投与によって促通される。したがって、本発明は、例えば、本明細書中にいずれも援用される米国特許第６，２４５，７６６号；同第６，２４５，７６５号；同第６，３８７，９０４号；同第５，３１２，９２５号；同第４，８３１，０３１号；および１９９９年３月１７日公開の欧州ＥＰ０９０１７８９号の場合のように、ジプラシドン使用が必要とされる場合に適用される。
【００５９】
用いることができる他の非定型抗精神病薬には、次が含まれるが、これに制限されるわけではない。
オランザピン、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン。オランザピン（Olanizapine）は、既知の化合物であり、米国特許第５，２２９，３８２号に、分裂病、分裂病様障害、急性躁病、軽症不安状態および精神病の処置に有用であると記載されている。米国特許第５，２２９，３８２号は、本明細書中にそのまま援用される；
クロザピン、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン。クロザピンは、本明細書中にそのまま援用される米国特許第３，５３９，５７３号に記載されている。分裂病の処置における臨床的効力は、記載されている（Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)）；
リスペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。リスペリドンおよび精神病性疾患の処置におけるその使用は、本明細書中にそのまま援用される米国特許第４，８０４，６６３号に記載されている；
セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン。セルチンドールは、米国特許第４，７１０，５００号に記載されている。分裂病の処置におけるその使用は、米国特許第５，１１２，８３８号および同第５，２３８，９４５号に記載されている。米国特許第４，７１０，５００号；同第５，１１２，８３８号；および同第５，２３８，９４５号は、本明細書中にそのまま援用される；
クェチアピン、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール。クェチアピンおよび分裂病の処置での有用性を示す検定におけるその活性は、本明細書中にそのまま援用される米国特許第４，８７９，２８８号に記載されている。クェチアピンは、典型的に、その（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）塩として投与される。
【００６０】
アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３−，４−ジヒドロカルボスチリルまたは７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン。アリピプラゾールは、分裂病の処置に用いられる非定型抗精神病薬であり、本明細書中にそのまま援用される米国特許第４，７３４，４１６号および米国特許第５，００６，５２８号に記載されている。
【００６１】
アミスルプリド、米国特許第４，４０１，８２２号に記載されているもの。米国特許第４，４０１，８２２号は、本明細書中にそのまま援用される。
アセナピン、trans−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール。アセナピンの製造および使用は、本明細書中にそれらの内容がそのまま援用される米国特許第４，１４５，４３４号および同第５，７６３，４７６号に記載されている。
【００６２】
パリペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。パリペリドン（paliparidone）の製造および使用は、例えば、本明細書中にそれらの内容がそのまま援用される米国特許第６，３２０，０４８号；同第５，１５８，９５２号；および同第５，２５４，５５６号に記載されている。
【００６３】
ビフェプルノクス、２−［４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン。ビフェプルノクスの製造および使用は、本明細書中にそのまま援用される米国特許第６，２２５，３１２号に記載されている。
【００６４】
好ましい組合せは、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストと一緒のジプラシドンである。
「ニコチン性受容体アゴニスト」という用語は、説明および請求の範囲に用いられる場合、「ニコチンアゴニスト」という用語と同意語である。これら用語は、説明および請求の範囲を通して同じ意味に用いられる。同様に、「ニコチン性受容体アンタゴニスト」および「ニコチンアンタゴニスト」という用語は、本明細書中において同意語であり、本明細書中において同じ意味に用いられる。「ニコチン性アゴニスト」という用語は、ニコチン性受容体部分アゴニストおよびニコチン性受容体完全アゴニストを包含し、そして「ニコチン性受容体アンタゴニスト」という用語は、ニコチン性受容体部分アンタゴニストおよびニコチン性受容体完全アンタゴニストを包含する。
【００６５】
「ニコチン性アゴニスト」および「ニコチン受容体アゴニスト」という用語は、ニコチン性コリン作動性活性化に関連した生理学的応答を生じる化合物を意味する。ニコチン性アゴニストは、ニコチン性受容体結合部位と相互作用する。
【００６６】
「ニコチン性アンタゴニスト」および「ニコチン受容体アンタゴニスト」という用語は、競合的ニコチン性受容体アンタゴニストおよび非競合的ニコチン性アンタゴニスト双方を意味する。
【００６７】
「競合的ニコチン性受容体アンタゴニスト」により、アゴニスト結合部位でまたはその近くでニコチン性受容体と可逆的に相互作用して、受容体を安定化させ、そしてアゴニストへの接近を妨げる化合物を意味する。ニコチン性アゴニストおよび競合的アンタゴニストは、ニコチン性結合部位について拮抗する。競合的ニコチンアンタゴニストによる阻害は、ニコチンアゴニスト濃度を増加させることによって克服できるので、よって「競合的」という用語を用いる。
【００６８】
「非競合的ニコチン性アンタゴニスト」により、アゴニスト結合部位とは異なった部位と相互作用し、したがって、結合についてアゴニストと拮抗しない化合物を意味する。非競合的ニコチン性アンタゴニストの作用は、ニコチン性アゴニストによって克服できない。メカミラミンは、非競合的ニコチン性アンタゴニストの一例である。
【００６９】
したがって、通して用いられる「ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト」という用語は、ニューロンニコチン性コリン作動性受容体をモジュレーションする化合物を意味し、それには、ニコチン性アセチルコリン受容体サブユニット組成物が含まれる。「ニコチン性受容体アゴニスト」は、ニコチン性薬理学を有するまたはニコチン性受容体チャンネルに作用する化合物である。「ニコチン性アンタゴニスト」は、ニコチンと同じ受容体をブロックしまたはそれについて拮抗し、そしてニコチンが刺激する神経節をブロックする、またはニコチン性結合部位とは異なった部位で作用することができる。この定義は、ニコチン受容体部分アゴニストまたはアゴニスト／アンタゴニストを包含するが、それには、若干の特異的ニコチン受容体サブユニットに親和性を有するが、他のニコチン受容体サブタイプにおいては親和性も拮抗作用もない化合物が含まれうる。例えば、本発明において特に有用なニコチン性受容体アゴニストの一つのカテゴリーは、ニコチン性受容体のα７サブタイプへの親和性および選択性を有するアゴニストおよび部分アゴニストである。関与するニコチン受容体サブユニットに依存して、部分アゴニストは、減少した副作用および増強された効力を有することができる。この定義には、更に、薬学的に許容しうる塩、プロドラッグおよびそれらプロドラッグの薬学的に許容しうる塩が含まれる（Sharples, C., Neuronal Nicotinic Receptors, 19 Tocris Reviews 1, (2001)）。
【００７０】
ニコチン受容体アンタゴニストまたはアゴニストは、大きい且つ増大するカテゴリーである。このような化合物の真に完全なリストは、本明細書中に与えられていない。次の考察は、完全なものではないが、これら用語によって包含される化合物を同定する方法を示すものであるということは理解されるはずである。本明細書中において有用な「ニコチン性受容体アンタゴニスト」には、メカミラミン、アマンタジン、ジヒドロ−β−エリトロイジン（Clark and Reuben, 117 Br. J. Pharmacol, 595-606; (1996) に記載）、ヘキサメトニウム、エリソジン（erysodine）、ペンピジン（Banerjee et al., 40 Biochemical Pharmacology, 2105-2110; (1990) に記載）、メチルリカコニチン（methyllycaconitine）、クロルイソンダミン、トリメタファン、ノルメカミラミン、Ｎ−（１，２，２）トリメチル−１−ビシクロ［２，２，１，］−ヘプチルベンゼンアミン、ジメチルアミノイソカンファン（dimethylaminoisocamphane）、エキソアミノノルボルナン（exoaminonorbornane）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンおよび２，２，６，６−テトラメチル４−アミノピペリジンが含まれるが、これに制限されるわけではない。これら参考文献およびそれらの試験方法は、本明細書中に援用される。「ニコチン受容体アンタゴニスト」の追加の例には、エリソジン（Decker, 280 European Journal of Pharmacology, 79-89; (1995)）；フェニルトロパンカルボン酸メチルエステル（Lerner-Marmarosh et al., Life Sciences, 56(3): PL 67-70; (1995)）；アリールペンピジン類似体（Wang et al., 60 Life Sciences, 1271-1277; (1997)）；およびイボガイン（Daly, 40 (9) Biochemical Pharmacology, 2105-10; (1990)）が含まれる。
【００７１】
本明細書中において有用な「ニコチン受容体アゴニスト」には、バレニクリン、米国特許第５，２４２，９３４号、同第５，２２３，４９７号および同第５，２７８，０４５号に記載のγニコチン化合物；米国特許第５，２３２，９３３号に記載のαニコチン化合物；米国特許第４，９６５，０７４号に記載のニコチンのフッ素含有誘導体；米国特許第５，２７８，１７６号に記載のニコチン自体またはＮ−低級アルキル類似体；米国特許第５，２２７，３９１号に記載の（Ｒ）−（＋）−形のニコチン化合物；および米国特許第５，２１４，０６０号に記載のピリジアルキルピペリジン（pyridyalkylpiperidine）またはピリジルアルキルピロリジン化合物が含まれるが、これに制限されるわけではない。この段落の先行米国特許は各々、本明細書中にそのまま援用される。
【００７２】
この開示に照らして、他のニコチン性受容体アゴニストおよびアンタゴニストも、本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットに有用であるということは、当業者によって理解されるであろう。
【００７３】
この使用において活性であると妥当に予想することができる他の化合物は、米国特許第４，８３７，２１８号（神経毒性損傷のためのアルキル化ビシクロアルカンアミン）、米国特許第２，８９４，９８７号（Ｎ−アリル−２−アミノイソカンファン）、米国特許第３，１４８，１１８号（中枢神経系興奮活性剤）および米国特許第３，１６４，６０１号（中枢神経系興奮活性なＮ−置換アミノノルカンファン誘導体）に開示されている。これら特許は、本明細書中にそのまま援用される。
【００７４】
本明細書中に開示されたニコチン性受容体アゴニストおよびアンタゴニストは、当業者に周知の方法によって製造される。具体的には、本明細書中に各々援用される前述の特許および特許出願は、本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットに用いることができるニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストを示しており、しかもそれらニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストを製造する方法に言及している。
【００７５】
本発明に用いることができる他のニコチン性受容体アゴニストは、米国特許第６，４１０，５５０号および米国特許第６，６０５，６１０号に記載の化合物であり、それら特許の内容はそのまま本明細書中に援用される。
【００７６】
このようなニコチン性受容体アゴニストには、式
【００７７】
【化１】
2007516275.tif 000002
【００７８】
｛式中、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、未共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、ｑは、０、１または２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（式中、このアリールは、フェニルおよびナフチルより選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（式中、このヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環より選択される）；Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−およびＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−より選択され、ここにおいて、Ｘ２は不存在であるか、またはＸ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−であり、そしてここにおいて、このＸ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−またはＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含有し、そしてこの（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子で場合により置き換えられていてもよく、但し、いずれの二つのこのようなヘテロ原子も、少なくとも２個の炭素原子で隔てられていなければならないという条件付きであり、そしてこの（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基のアルキル部分はいずれも、２〜７個のフッ素原子で場合により置換されていてもよく、そしてこのアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−およびこのヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−のアルキル部分各々の炭素原子の一つは、酸素、窒素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、そして前述のアリール基およびヘテロアリール基は各々、１〜７個のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜７個のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３より独立して選択される１個またはそれを超える置換基、好ましくは、０〜２個の置換基で場合により置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒に、４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の飽和または不飽和でありうる炭素環を形成し、ここにおいて、この単環式環の１〜３個の非縮合炭素原子およびこの二環式環の１〜５個の炭素原子であって、式Ｉに示されるベンゾ環の一部分ではない炭素原子は、場合により且つ独立して、窒素、酸素または硫黄で置き換えられていてよく、そしてこの単環式環および二環式環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、炭素原子の全数は６個以下であり、そしてアルキル部分はいずれも、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい）；ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３より独立して選択される１個またはそれを超える置換基で、好ましくは、単環式環については０〜２個の置換基で、および二環式環については０〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択されるか、またはＲ５およびＲ６、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、アゼチジン環、ピペラジン環、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジン環またはチオモルホリン環、または環硫黄がスルホキシドまたはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成し；そして
Ｘは、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
但し、（ａ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つは、水素以外でなければならず、および（ｂ）Ｒ２およびＲ３が水素である場合、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは未共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルではあり得ないという条件付きである｝
を有する化合物、およびこのような化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００７９】
式Ｉの具体的な化合物の例は、次の化合物であるが、それらは、分子内に一つまたは複数の不斉中心が存在する場合、ラセミ混合物または単一鏡像異性体を含んでよい。
５，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），９−トリエン−６−オン；
６−オキソ−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル）−ベンズアミド；
６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４−メチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］アセトアミド；
４，５−ジニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド；
４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
４−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−クロロ−１０−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
６−クロロ−３−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【００８０】
本発明において用いることができる式Ｉの化合物の他の態様は、
６−メチル−５，７−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５，７−ジメチル−６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５，７−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−メチル−５−チア−５−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−ジメチルアミノ−５−チア−５−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６，７−ジオキソ−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，９−トリエン；
５，８−ジメチル−６，７−ジオキソ−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，９−トリエン；
５−オキサ−７−メチル−６−オキソ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
５−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ビストリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００８１】
具体的には、本発明に用いるための式Ｉの化合物の好ましい鏡像異性体は、
（＋）−５，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），９−トリエン−６−オン；
（＋）−６−オキソ−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（＋）−２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル）−ベンズアミド；
（＋）−６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（＋）−６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−-７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−６−メチル−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（＋）−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（＋）−６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（＋）−７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
（＋）−４−メチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］アセトアミド；
（＋）−４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−３−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
（＋）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
（＋）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド；
（＋）−４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
（＋）−３−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−４−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−３−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
（＋）−４−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
（＋）−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
（＋）−６−メチル−５−チア−５−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（＋）−７−ジメチルアミノ−５−チア−５−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（＋）−５−オキサ−７−メチル−６−オキソ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
（＋）−５−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
（＋）−４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−５−エチニル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
（＋）−５−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
（＋）−４−エチニル−５−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
（＋）−４−エチニル−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（＋）−６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（＋）−７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（＋）−７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（＋）−８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（＋）−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
（＋）−６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（＋）−６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（＋）−６−クロロ−１０−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（＋）−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
（＋）−６−クロロ−３−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００８２】
更に、本発明で用いるのに好適である式Ｉの化合物の他の鏡像異性体は、
（−）−５，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），９−トリエン−６−オン；
（−）−６−オキソ−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル）−ベンズアミド；
（−）−６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（−）−６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−-７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−６−メチル−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
（−）−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（−）−６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（−）−７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
（−）−４−メチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］アセトアミド；
（−）−４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−３−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
（−）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
（−）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド；
（−）−４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
（−）−３−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−４−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−３−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
（−）−４−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
（−）−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
（−）−６−メチル−５−チア−５−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（−）−７−ジメチルアミノ−５−チア−５−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
（−）−５−オキサ−７−メチル−６−オキソ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
（−）−５−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
（−）−４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−５−エチニル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
（−）−５−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
（−）−４−エチニル−５−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
（−）−４−エチニル−５−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（−）−６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（−）−７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（−）−７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（−）−８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（−）−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
（−）−６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（−）−６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（−）−６−クロロ−１０−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
（−）−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
（−）−６−クロロ−３−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００８３】
式Ｉの化合物の合成は、例えば、本明細書中にそのまま援用される米国特許第６，４１０，５５０号に記載されている。
本発明において有用である他のニコチン性受容体アゴニストは、米国特許第６，８０９，０９４号；２００２年６月６日出願の米国出願第１０／１６３，５６４号（２００３年３月６日公開のＵ．Ｓ．２００３／００４５５４０Ａ１号）；および２００２年１０月１日出願の米国出願第１０／２６２，２５７号（２００３年８月１４日公開のＵ．Ｓ．２００３／０１５３５９５Ａ１号）に記載の化合物である。前述の米国特許および特許出願の内容はそのまま本明細書中に援用される。
【００８４】
例えば、米国特許第６，８０９，０９４号は、式ＩＩ
【００８５】
【化２】
2007516275.tif 000003
【００８６】
［式中、ｎ＝１〜２；
ｍ＝１〜２；
ｏ＝１〜２；
Ａ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ１；
Ｂ＝ＮまたはＣＲ２；
Ｑ＝ＮまたはＣＲ３；
Ｄ＝ＮまたはＣＲ４；
Ｅ＝ＮまたはＣＲ５；
Ｒ１は、Ｈ、直鎖または分岐状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＣＨ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６またはＳＯ-２Ｒ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７およびＲ６より選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、直鎖または分岐状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ-２−Ｃ８）アルケニル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７-−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、５〜１１員ヘテロビシクロアルキル、５〜１１員ヘテロビシクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１１）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールより選択され；ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０およびＲ９より独立して選択される１〜６個の置換基で場合により置換されていてよく；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、直鎖または分岐状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７-−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、５〜１１員ヘテロビシクロアルキル、（５〜１１員）ヘテロビシクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１１）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＲ１２より独立して選択される１〜６個の置換基で場合により置換されていてよく；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、直鎖または分岐状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖または分岐状の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７-−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、５〜１１員ヘテロビシクロアルキル、５〜１１員ヘテロビシクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１１）アリールおよび（５〜１２員）ヘテロアリールより選択され；
またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、ＢおよびＱ、またはＱおよびＤ、またはＤおよびＥをそれぞれ共有する別の６員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成してよく、そして上のＲ６、Ｒ７およびＲ８の定義に挙げられた基の群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていてもよい］
を有する化合物；
およびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および互変異性体および薬学的に許容しうる塩を全て記載しているが；それらは、本発明の組合せに有用である。式ＩＩは、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および互変異性体を全て包含する。
【００８７】
本発明において有用である式ＩＩの具体的な化合物の例は、次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−フェニルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−（６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；および
４−（６−フェニルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン。
【００８８】
式ＩＩの化合物の合成は、本明細書中にその内容がそのまま援用される米国特許第６，８０９，０９４号に記載されている。
本明細書中にその内容がそのまま援用される、２００２年６月６日出願の米国出願第１０／１６３，５６４号（２００３年３月６日公開のＵ．Ｓ．２００３／００４５５４０Ａ１号）は、本発明の組合せに有用であるニコチン性受容体アゴニストである次の式ＩＩＩの化合物およびそれらの合成を記載している。
【００８９】
【化３】
2007516275.tif 000004
【００９０】
［式中、Ｗは、
【００９１】
【化４】
2007516275.tif 000005
【００９２】
であり、但し、基−Ｃ（＝Ｘ）−と基Ｗとの間の結合は、Ｒ３、Ｒ６およびＲ１５において規定されているように、基Ｗ内のいずれの利用可能な炭素原子において結合していてもよいという条件付きであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｚ---Ｚ’---Ｚ”は、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ１５）２−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−ＳまたはＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｓより選択され；
Ｒ３は、各々独立して、コア分子への結合（但し、一つのＲ３だけがこの結合であり、Ｒ６又はＲ１５もがこの結合となることはないという条件付きである）、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、但し、Ｊ、Ｌ、ＭまたはＱの内一つだけがＮであり、その他はＣ（Ｒ６）であるという条件付きであり、更に、コア分子がピリジニル部分へとＭにおいて結合している場合、ＱはＣ（Ｈ）であるという条件付きであり、そして更に、コア分子への結合は一つだけ存在するという条件付きであり；
ＧおよびＹは、Ｃ（Ｒ６）であり、但し、当該分子がフェニル部分へとＹにおいて結合している場合、ＧはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５または−Ｎ（Ｒ５）２、またはコア分子への結合（但し、一つのＲ６だけがこの結合であり、Ｒ３又はＲ１５はこの結合でないという条件付きである）であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ４）より選択され；
Ｒ７は、５員ヘテロ芳香族単環式部分であって、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）−および−Ｓ−から成る群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含有し、Ｒ２０より選択される０〜１個の置換基を有し、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有する部分であるか、またはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有する９員縮合環部分であって、式
【００９３】
【化５】
2007516275.tif 000006
【００９４】
（式中、Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１９である）、
【００９５】
【化６】
2007516275.tif 000007
【００９６】
（式中、ＥおよびＧは、独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９より選択され、そしてＡは、ＣＲ１８またはＮである）、または
【００９７】
【化７】
2007516275.tif 000008
【００９８】
（式中、ＥおよびＧは、独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９より選択され、そしてＡは、ＣＲ１８またはＮである）
を有する部分であり、９員縮合環部分は各々、Ｒ２０より選択される０〜１個の置換基を有し、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そして当該縮合環部分の６員環かまたは５員環中に、原子価が許される場合、コア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合を有し；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ９は、６員ヘテロ芳香族単環式部分であって、＝Ｎ−より選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含有し、そしてＲ２０より選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有する部分であり、またはＲ９は、１０員ヘテロ芳香族二環式部分であって、＝Ｎ−より選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または双方の環内に含有する部分であり、それにはキノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに制限されず、１０員縮合環部分は各々、Ｒ２０より選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そして原子価が許される場合、コア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合を有し；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２であり；
Ｒ１５は、各々独立して、コア分子への結合（但し、一つのＲ１５だけがこの結合であり、Ｒ６又はＲ３もが当該結合となることはないという条件付きである）、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり；
Ｒ１８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはコア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合であり、但し、コア分子へのこの結合は当該９員縮合環部分内に一つだけ存在するという条件付きであり、更に、当該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１より選択される０〜１個の置換基を有するという条件付きであり、そして更に、当該縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより選択される０〜３個の置換基を有するという条件付きであり；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２Ｒ８、またはフェニルであって、Ｒ２０より選択される１個の置換基、そして更には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有するものであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；アルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたもの；シクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたもの；またはヘテロシクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたものである］
を有する化合物；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩。式ＩＩＩは、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体を包含する。
【００９９】
本発明の組合せに用いることができる式ＩＩＩの化合物の例は、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（＋／−）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０１００】
本明細書中にその内容がそのまま援用される、２００２年１０月１日出願の米国出願第１０／２６２，２５７号（２００３年８月１４日公開のＵ．Ｓ．２００３／０１５３５９５Ａ１号）は、本発明の組合せに有用であるニコチン性受容体アゴニストである次の式ＩＶの化合物およびそれらの合成を記載している。
【０１０１】
【化８】
2007516275.tif 000009
【０１０２】
｛式中、アザビシクロは、
【０１０３】
【化９】
2007516275.tif 000010
【０１０４】
であり；
Ｗは、
【０１０５】
【化１０】
2007516275.tif 000011
【０１０６】
であり、但し、基−Ｃ（＝Ｘ）−と基Ｗとの間の結合は、Ｒ３、Ｒ６およびＲ１５中に規定されているように、基Ｗ内のいずれかの利用可能な炭素原子において結合していてよいという条件付きであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり；
Ｒ１は各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり；
Ｒ２は各々、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、またはＲ２は、ｋ２、ｋ５またはｋ６が０であるという条件ならば、不存在であり；
Ｒ２−３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
ｋ２は、０または１であり；
ｋ５およびｋ６は、独立して、０、１または２であり；
Ａ---Ａ’---Ａ”は、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ１５）２−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−ＳまたはＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｓであり；
Ｒ３は、各々独立して、コア分子への結合（但し、一つのＲ３だけがこの結合であり、Ｒ６又はＲ１５もがこの結合となることはないという条件付きである）、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ１９、アリール、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、但し、Ｊ、Ｌ、ＭまたはＱの内一つだけがＮであり、その他はＣ（Ｒ６）であるという条件付きであり、更に、コア分子がピリジニル部分へとＭにおいて結合している場合、ＱはＣ（Ｈ）であるという条件付きであり、そして更に、コア分子への結合は一つだけ存在するという条件付きであり；
ＧおよびＹは、Ｃ（Ｒ６）であり、但し、当該分子がフェニル部分へとＹにおいて結合している場合、ＧはＣＨであるという条件付きであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはコア分子への結合（但し、一つのＲ６だけがこの結合であり、Ｒ３又はＲ１５はこの結合でないという条件付きである）であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ４）より選択され；
Ｒ７は、５員ヘテロ芳香族単環式部分であって、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含有し、Ｒ１８より選択される０〜１個の置換基を有し、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有する部分であり、またはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有する９員縮合環部分であって、式
【０１０７】
【化１１】
2007516275.tif 000012
【０１０８】
（式中、Ｇ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１７である）、
【０１０９】
【化１２】
2007516275.tif 000013
【０１１０】
［式中、Ｇは、Ｃ（Ｒ１６）またはＮであり、そしてＧ２およびＧ３は、各々独立して、Ｃ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｒ１６）、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ１８）より選択され、但し、Ｇ２およびＧ３が双方とも、同時にＯ、同時にＳ、または同時にＯおよびＳであることはないという条件付きである］、または
【０１１１】
【化１３】
2007516275.tif 000014
【０１１２】
［式中、Ｇは、Ｃ（Ｒ１６）またはＮであり、そしてＧ２およびＧ３は、各々独立して、Ｃ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｒ１６）、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ１７）より選択される］
を含む部分であり、９員縮合環部分は各々、Ｒ１８より選択される０〜１個の置換基を有し、そして更に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有し、ここにおいて、Ｒ７部分は、原子価が許される場合には、どちらかの環上のいずれかに位置において式Ｉに定義された他の置換基に結合し；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ９は、６員ヘテロ芳香族単環式部分であって、＝Ｎ−より選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含有し、そしてＲ１８より選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有する部分であり、またはＲ９は、１０員ヘテロ芳香族二環式部分であって、＝Ｎ−より選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または双方の環内に含有する部分であり、それにはキノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに制限されず、１０員縮合環部分は各々、Ｒ１８より選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そして原子価が許される場合、コア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合を有し；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル；Ｒ１３より選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル；ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１３は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１４は各々、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ１９、アリール、Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ１５は、各々独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１９、アリール、Ｒ７、Ｒ９、またはコア分子への結合（但し、一つのＲ１５だけがこの結合であり、Ｒ６又はＲ３はこの結合でないという条件付きである）であり；
Ｒ１６は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、またはコア分子へと直接的にまたは間接的に結合した結合であり、但し、コア分子へのこの結合は当該９員縮合環部分内に一つだけ存在するという条件付きであり、更に、当該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１より選択される０〜１個の置換基を有するという条件付きであり、そして更に、当該縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより選択される０〜３個の置換基を有するという条件付きであり；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２Ｒ８、またはフェニルであって、Ｒ１８より選択される１個の置換基、そして更には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩより独立して選択される０〜３個の置換基を有するものであり；
Ｒ１８は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；アルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたもの；シクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたもの；またはヘテロシクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたものであり；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルである｝
を有する化合物；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩。式ＩＶは、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体を全て包含する。
【０１１３】
本発明の組合せに用いることができる式ＩＶの化合物の例は、
エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０１１４】
薬剤での使用について、薬学的に許容しうる塩は、本発明による化合物の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩には、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容しうる酸の溶液とを混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。更に、それら化合物が酸性部分を有する場合、それらの適する薬学的に許容しうる塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適する有機リガンドで形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれうる。
【０１１５】
本発明のニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストが、少なくとも一つの不斉中心を有する場合、それらは、したがって、鏡像異性体として存在しうる。それら化合物が、二つまたはそれを超える不斉中心を有する場合、それらは、したがって、ジアステレオ異性体として存在しうる。このような異性体およびいずれかの比率でのそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に包含されるということは理解されるはずである。
【０１１６】
「薬学的に許容しうる塩」という表現は、薬学的に許容しうる酸付加塩および薬学的に許容しうる陽イオン塩双方を包含する。「薬学的に許容しうる陽イオン塩」という表現は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、およびベンザチン（benzathine）（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（benethamine）（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカインなどの有機アミンとの塩のような塩を定義するものであるが、これに制限されるわけではない。「薬学的に許容しうる酸付加塩」という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸（メシレート）塩およびｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）塩のような塩を定義するものであるが、これに制限されるわけではない。
【０１１７】
遊離カルボン酸を含有する、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストまたはジプラシドンの薬学的に許容しうる陽イオン塩は、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの遊離酸形と、通常は１当量の適当な塩基とを、共溶媒中で反応させることによって容易に製造することができる。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。その塩は、濃縮乾固によってまたは非溶媒の添加によって単離される。多くの場合、塩は、好ましくは、酸の溶液と、陽イオンの別の塩（例えば、エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液とを、所望の陽イオン塩が沈殿するまたはそれ以外に、非溶媒の濃縮および／または添加によって単離されうる溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて混合することによって製造される。
【０１１８】
遊離アミン基を含有する、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストまたはジプラシドンの薬学的に許容しうる酸付加塩は、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの遊離塩基形と、適当な酸とを反応させることによって容易に製造することができる。その塩が、一塩基酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）または三塩基酸の二水素形（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩）による場合、少なくとも１モル当量の、通常はモル過剰の酸を用いる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩のような塩が望まれる場合、概して、適当且つ正確な化学当量の酸が用いられるであろう。遊離塩基および酸は、通常は、所望の塩が沈殿するまたはそれ以外に、非溶媒の濃縮および／または添加によって単離されうる共溶媒中で一緒にされる。
【０１１９】
本明細書の目的について、アルツハイマー病は、ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）判定基準またはＤＳＭ−ＩＶ判定基準にしたがって定義される。
【０１２０】
明確なＡＤ診断は、死後の組織病理学的確認を必要とするが、概して、ＤＳＭ−ＩＶに開示されたような既知の許容された判定基準は、痴呆患者をスクリーニングし、確定し、そして類別するために設計された。普遍的に承認され且つ許容されたＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ判定基準（McKhann et al., 34 Neurology, 939-944; (1984)）は、臨床試験において、ＡＤを診断し且つ本発明の化合物の効力を評価するのに用いることができる。更に、処置前後の疾患の状態は、情報・集中・見当識検査（information-concentration-orientation test）（Blessed, 12 Br. J. Psychiatr. Res., 189-198; (1968)）、Mini Mental State Examination（ＭＭＳＥ）（Folstein et al., 12 J. Psychiatr. Res., 189-195; (1975)）および Global Deterioration Scale（Reisberg, 140 Am. J. Psychiatry, 734-739; (1983)）を含めた種々の一般的に許容された精神状態検査によって評価することができる。
【０１２１】
分裂病、統合失調感情障害、分裂病様障害および分裂病型障害などの精神病性障害または状態は、認知増強療法が有益であると考えられる状態である。本発明によって与えられるように、これら精神病性障害は、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト単独で処置することができる。これら薬剤は、分裂病の無欲無為の症状発現におよび分裂病の認知障害に特に有用である。精神病性状態は、更に、非定型抗精神病薬で処置される。本発明により、これら状態は、現在、例えば、部分ニコチン受容体アゴニストであるバレニクリン酒石酸塩と組み合わせた非定型抗精神病薬で処置することもできる。それら非定型抗精神病薬は、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストと同時に、キット製品中の別々の剤形としてかまたは、非定型抗精神病薬およびニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト双方を含有する一つの組合せ剤形として投与することができる。
【０１２２】
非定型抗精神病薬、例えば、ジプラシドンおよびニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む本発明の医薬組成物の作用は、当該技術分野において周知の一つまたはそれを超える公表された認知モデルを用いることによって調べることができる。
【０１２３】
非定型抗精神病薬、例えば、ジプラシドンおよびニコチン性受容体アゴニスト、または非定型抗精神病薬およびニコチン性受容体アンタゴニストを含有する本発明の医薬組成物は、認知障害の予防、その発症を減少させること、またはその逆転に特に有用であり、したがって、アルツハイマー病および他の痴呆の処置に特に有用である。この作用は、例えば、Reye Auditory Learning Test、Selective Reminding Test、Weschler Logical Memory Test のようなマーカーを測定することによって示すことができ、臨床研究において示された。
【０１２４】
非定型抗精神病薬、例えば、ジプラシドンおよびニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含有する本発明の医薬組成物は、精神病性障害、状態または症状の予防、その発症を減少させること、またはその逆転に特に有用であり、したがって、分裂病、分裂病様障害、統合失調感情障害または妄想性障害の処置に特に有用である。これは、例えば、Positive or Negative Syndrome Scale（ＰＡＮＳＳ）および Scales for the Assessment of Negative Symptoms（ＳＡＮＳ）またはＢＰＲＳスコア（Kay et al, 13 Schizophrenia Bulletin, 261-276; (1987)）のようなマーカーを測定することによって、またはＰＣＰまたはメタンフェタミン誘発運動試験または条件付き回避反応試験のような種々の動物モデルにおいて示すことができる。
【０１２５】
概して、本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットに用いられるジプラシドンは、約２０〜約４６０ｍｇ／日、好ましくは、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、最も好ましくは、４０ｍｇ〜１６０ｍｇの投与量で、治療的有効量の第二治療薬と一緒に、単回用量または分割量で投与されるであろう。
【０１２６】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、認知障害および精神病性障害または状態を、いずれかの医学的処置に応用可能な妥当な危険性／受益性比率で処置するのに十分な化合物の量を意味する。
【０１２７】
本明細書中で用いられる「処置すること」という用語は、このような用語が用いられている障害または状態、またはこのような障害または状態の内の一つまたはそれを超える症状を逆転させること、緩和すること、その進行を抑制すること、または予防することを意味する。本明細書中で用いられる「処置」という用語は、この上に定義の「処置すること」の行為を意味する。
【０１２８】
いずれか特定の患者について具体的な治療的有効量レベルは、処置されている障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢を含めた種々の因子に依存するであろう。しかしながら、投与量の若干の変更は、処置されている対象の状態に依存して処方することができる。投与責任者は、いずれにせよ、個々の対象に適当な用量を決定するであろう。
【０１２９】
次の投与量、および本明細書および請求の範囲の他のところに示された他の投与量は、約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象用である。熟練した医療者は、体重が６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲外にある対象に必要な投与量を、その対象の病歴に基づいて容易に決定することができるであろう。本明細書中および請求の範囲に示された用量は全て、１日用量である。
【０１３０】
好ましい態様において、本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットに用いられる上のニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、本明細書中に記載の状態を処置するために、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム／日の用量で投与されるであろう。しかしながら、投与量の若干の変更は、その状態、年齢、更には、処置されている対象の吸収、分布、代謝および排泄の薬物動態を変化させることができる因子に依存して処方することができる。投与責任者は、いずれにせよ、個々の対象に適当な用量を決定するであろう。
【０１３１】
当業者は、ニコチン受容体アゴニストまたはアンタゴニストを小児に投与する場合、その用量は、成人に投与される用量より少なくてよいということを理解するであろう。正確な製剤、投与経路および投与量は、個々の医師が、患者の状態を考慮して選択することができる。投与量および投与間隔は、治療的作用を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを与えるように個々に調整することができる。
【０１３２】
上のニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの遊離塩基形または他の塩形を、本発明において用いることができるということは、当業者に理解されるであろう。具体的なニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの遊離塩基形または他の塩形のこれら他の形についての投与量の計算は、包含される種の分子量に相対する単比を行うことによって容易に達成される。
【０１３３】
本発明の製品は、中枢神経系のいろいろな障害の処置および／または予防に用いられる。このような障害には、アルツハイマー病、加齢性記憶障害、血管性痴呆を含めた痴呆、外傷性脳損傷によって引き起こされる認知障害、他の全身の医学的状態による痴呆（例えば、ヒト免疫不全ウイルス疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンティングトン病）、物質誘発性持続性痴呆（すなわち、薬物乱用、投薬または毒素暴露による）、多重病因による痴呆、またはそれ以外に特定されない痴呆、およびそれ以外に特定されない認知障害のような認知障害が含まれる。
【０１３４】
本発明の製品は、それらが、驚くべきことに、どちらかの化合物単独の投与によって予想される認知障害からの軽減をより大きく且つより速く提供することができるという利点を有する。本発明の製品は、認知障害に関連した合併症を減少させる場合に有用である。
【０１３５】
認知障害の異なったタイプおよびサブタイプに帰属する意味は、本明細書中にそれらの内容が援用されるＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに述べられている通りである（“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, 4thed, American Psychiatric Assoc., Washington, DC, 135-181; (2002)）。
【０１３６】
本発明によって処置することができる精神病性障害の例には、分裂病、例えば、パラノイド型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型のもの；分裂病様障害；統合失調感情障害、例えば、妄想型または抑うつ型のもの；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；全身の医学的状態による精神病性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚誘発薬、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；パラノイド型の人格障害；分裂病型の人格障害；それ以外に特定されない精神病性障害が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１３７】
精神病性障害の異なったタイプおよびサブタイプに帰属する意味は、本明細書中にそれらの内容が援用されるＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに述べられている通りである（“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, 4thed, American Psychiatric Assoc., Washington, DC, 135-181; (2002)）。
【０１３８】
本明細書中で用いられる分裂病とは、少なくとも６ヶ月間持続し且つ少なくとも１ヶ月の活性期症状（すなわち、次の、妄想、幻覚、解体言語（disorganized speech）、肉眼的解体または緊張性行動、陰性症状の内の二つ［またはそれを超えるもの］）を包含する障害を意味する（“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, DSM-IV-TR, 4th ed, American Psychiatric Assoc., Washington, DC, (2002)）。
【０１３９】
統合失調感情障害は、分裂病の活性期症状と気分エピソードが一緒に起こる障害として定義され、顕著な気分症状を伴うことなく、少なくとも２週間の妄想または幻覚が先行するか又は続いて起こる（“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, DSM-IV-TR, 4th ed, American Psychiatric Assoc., Washington, DC, (2002)）。
【０１４０】
分裂病様障害は、その持続期間（すなわち、障害が１〜６ヶ月持続する）を除いて、および機能性が低下するという条件の不存在を除いて分裂病と等価である症候を特徴とする障害として定義される（“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, DSM-IV-TR, 4th ed, American Psychiatric Assoc., Washington, DC, (2002)）。
【０１４１】
分裂病型障害は、親しい対人関係を形成不能、偏奇性行動および軽症の知覚歪みを特徴とする社会的および対人的欠陥の生涯パターンとして定義される。
本発明における非定型抗精神病薬、例えば、ジプラシドンと、ニコチン受容体アゴニストまたはアンタゴニストとの組合せは、妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚誘発薬、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；全身の医学的状態による精神病性障害；パラノイド型の人格障害；分裂病型の人格障害；およびそれ以外に特定されない精神病性障害のような他の精神病性障害を処置するのに用いることができる。
【０１４２】
例えば、本明細書中で用いられる「分裂病、または分裂病様障害または統合失調感情障害を処置すること」は、これら障害の内の一つまたはそれを超える症状（陽性、陰性および他の関連した特徴）を処置すること、例えば、それに関連した妄想および／または幻覚を処置することも包含する。分裂病、および分裂病様障害または統合失調感情障害の症状の他の例には、解体言語、情動平坦化、アロギー、無快感、不適当な情動、不快気分（例えば、うつ病、不安または怒りの形の）、および認知機能障害の若干の適応症が含まれる。
【０１４３】
本明細書中で論じられる妄想性障害は、分裂病の他の活性期症状を伴わない、少なくとも１ヶ月の奇異でない妄想を特徴とする。（“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, DSM-IV-TR, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington, DC, (2002)）。
【０１４４】
短期精神病性障害は、１日を超えて持続し且つ１ヶ月で軽減する障害である。（“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, DSM-IV-TR, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington, DC, (2002)）。
【０１４５】
共有精神病性障害は、類似した内容の一層長期の妄想を有する他の誰かに影響されている個体における妄想の存在を特徴とする。（“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, DSM-IV-TR, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington, DC, (2002)）。
【０１４６】
全身の医学的状態による精神病性障害は、全身の医学的状態の直接的な生理学的結果であると判断される精神病性症状を特徴とする。（“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, DSM-IV-TR, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington, DC, (2002)）。
【０１４７】
それ以外に特定されない精神病性障害は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（American Psychiatric Assoc., Washington, DC, (2002)）に定義のいずれかの具体的な精神病性障害の判定基準を満たしていない精神病性症候である。
【０１４８】
別の態様において、本発明で用いられる化合物は、アルツハイマー型の痴呆；物質誘発性せん妄；および精神病性特徴を有する大うつ病性障害のような関連した特徴として精神病性症状を示すことがありうる他の障害を処置するのに有用である。
【０１４９】
好ましい態様において、本発明で用いられる化合物は、分裂病、統合失調感情障害、分裂病様障害または分裂病型障害を処置するのに有用である。
「プロドラッグ」という表現は、薬物前駆体である化合物を意味するが、それらは、投与後に、その薬物を化学的または生理学的過程によって in vivo で放出する（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされると、または酵素作用によって、所望の薬物形へと変換される）。
【０１５０】
本発明は、その範囲内に、ジプラシドンのプロドラッグおよびニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストのプロドラッグの使用を包含する。概して、このようなプロドラッグは、in vivo で容易に変換可能であるこれら化合物の機能性誘導体であろう。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造に慣用的な手順は、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 に記載されており、当業者に周知の方法を用いて行うことができる。このようなプロドラッグは全て、本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットの範囲内である。
【０１５１】
当該技術分野における熟練した化学者は、更に、本発明の範囲内のある種の化合物が、双性イオン形で存在しうるということ、すなわち、ある種の化合物は、アミン部分およびカルボン酸部分を含有するが、それらは、溶液のｐＨに依存して、遊離アミンおよび遊離カルボン酸として存在してよい、またはアミンがプロトン付加されてアンモニウムイオンを形成し且つカルボン酸が脱プロトンしてカルボキシレートイオンを形成している双性イオンとして存在してよいということを理解するであろう。このような双性イオンの使用は、本発明に包含される。
【０１５２】
当該技術分野における熟練した化学者は、更に、本発明によって考えられる医薬組合せの内の若干の化合物は、異なった立体異性体で存在しうるということを理解するであろう。具体的な立体異性体は、一層好都合な効力または安全性プロフィールで精神障害を処置する能力を示すことがありうる。本発明は、各々の医薬組合せの活性成分の可能性のある立体異性体および幾何異性体全ての使用を包含し、ラセミ化合物のみならず、光学異性体をも包含する。互変異性体、すなわち、互いに迅速平衡状態にある二つの異性体が可能である状況において、本発明は、全ての互変異性体の使用を包含するものである。
【０１５３】
本発明の組合せは、認知障害、精神病性障害または気分障害の処置について、経口、非経口、経粘膜（例えば、舌下または経口腔内投与）、局所、経皮、直腸内、経吸入（例えば、鼻腔または深肺吸入）のような標準的な方式で投与することができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鞘内および関節内、または PowderjectＴＭのような経高圧技術が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１５４】
口腔内投与用に、組成物は、慣用的な方式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形でありうる。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿剤またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはナトリウムデンプングリコラート）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用的な賦形剤を含有することができる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。
【０１５５】
このような製剤は、更に、直腸投与用の坐剤として、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有して製剤化することができる。吸入用組成物は、典型的に、液剤、懸濁剤、または乾燥粉末として投与することができる乳剤の形で、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの慣用的な噴射剤を用いたエアゾル剤の形で提供することができる。典型的な局所用および経皮用の製剤は、点眼剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤およびパスタ剤のような慣用的な水性または非水性ビヒクルを含む、または薬剤添加された硬膏剤、パッチまたはメンブランの形である。
【０１５６】
更に、本発明の組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、油状または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の形でありうるし、しかも懸濁化剤、安定化剤および／または分散助剤などの製剤化用物質を含有することができる。或いは、活性成分は、使用前の適するビヒクル（例えば、無菌の発熱物質不含水）での構成用の粉末の形でありうる。
【０１５７】
本発明による組成物は、更に、デポ製剤として製剤化することができる。このような長時間作用型製剤は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）によってまたは筋肉内注射によって投与することができる。したがって、本発明の化合物は、適するポリマー性または疎水性材料（例えば、許容しうる油中エマルジョン）、イオン交換樹脂または可溶性に乏しい誘導体（例えば、可溶性に乏しい塩）で製剤化することができる。
【０１５８】
ジプラシドン（zirpasidone）のようなアリール複素環式化合物の、即時放出に関連した（またはなお一層高レベルでも）可溶化された形、それらの薬学的に許容しうる塩またはそれらのプロドラッグ、またはそれらのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩は、二次加工してデポ製剤にすることができる。例えば、医薬キットは、可溶化されうるまたは可溶化されていないことがありうるジプラシドン、ジプラシドン塩またはそのプロドラッグ、またはジプラシドンプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；および粘性物質を含んで成る構成用液体ビヒクルを含み、但し、ジプラシドン化合物が可溶化されていない場合、その水性液体は、可溶化剤を更に含むという条件付きである。
【０１５９】
懸濁剤の形のジプラシドンデポ製剤は、本明細書中にそのまま援用される、２００２年１０月２５日出願の米国特許出願第６０／４２１，２９５号に記載されている。ジプラシドンの新規な注射可能デポ製剤は、本明細書中にそのまま援用される、２００２年１０月２５日出願の米国特許出願第６０／４２１，４７３号に記載されている。
【０１６０】
経口投与用の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤等の形をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどの種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくは、バレイショデンプンまたはタピオカデンプンおよびある種の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と一緒に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に用いられる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形目的にきわめて有用である。類似のタイプの固体組成物は、充填ゼラチン軟および硬カプセル剤中の充填剤としても用いられ；これに関して好ましい材料には、更に、ラクトースまたは乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。
【０１６１】
或いは、本発明の化合物は、例えば、水性または油状の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口液状製剤中に包含させることができる。更に、これら化合物を含有する製剤は、使用前の水または他の適するビヒクルでの構成のための乾燥製品として与えることができる。このような液状製剤は、ソルビトールシロップ、トラガカントなどの合成および天然のゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなどの懸濁化剤；レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムなどの乳化剤；扁桃油、分別化ヤシ油、油状エステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油が含まれうる）；およびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびソルビン酸などの保存剤のような慣用的な添加剤を含有することができる。本発明の組成物を、経口または注射による投与用に包含させることができる液状剤形には、水性液剤、好適には、着香シロップ剤、水性または油状の懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油での着香乳剤、更には、エリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが含まれる。
【０１６２】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が、経口投与用に望まれる場合、本発明の組成物は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、更には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の類似の組合せのような希釈剤と一緒にすることができる。水性懸濁剤に適する分散助剤または懸濁化剤には、トラガカントなどの合成および天然のゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【０１６３】
本発明の組合せは、更に、徐放または速放製剤のような制御放出製剤中で投与することができる。本発明の組合せのこのような制御放出製剤は、当業者に周知の方法を用いて製造することができる。投与方法は、担当医師または他の当業者が、患者の状態および必要条件の評価後に決定するであろう。
【０１６４】
「制御放出」という用語により、その剤形からの活性物質の放出が、慣用的な嚥下用錠剤またはカプセル剤のような即時放出製品からの放出より遅い速度で起こるように修飾されていることを意味する。
【０１６５】
「即時放出」という用語により、その中にある一つまたはそれを超える活性成分が、標準的な溶解試験によって決定したところ、少なくとも約８０〜１００％（ｗ／ｖ）の溶解、好ましくは、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）を約１５〜２０分以内に示す医薬組成物を意味する。適する標準的な溶解試験は、当該分野において知られている。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は、即時放出および制御放出の特性の組合せから成ることができる。このような組成物は、ナノ粒子〜マイクロ粒子のサイズである、または異なった放出速度を有する複数のペレットの形で活性成分の組合せの形をとることができる。本発明の錠剤またはカプセル剤組成物は、持続または制御放出形の非定型抗精神病薬および即時放出形の第二治療薬を含有することができる。或いは、非定型抗精神病薬は、即時放出形でありうるし、第二治療薬は、持続または制御放出形でありうる。
【０１６７】
本発明の組合せは、更に、非経口形で投与することができる。非経口投与用には、ゴマ油またはラッカセイ油または水性プロピレングリコール中の液剤、更には、該当する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることができる。このような水性液剤は、必要ならば適当に緩衝化することができるが、液状希釈剤は、最初に、十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これら水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に適している。これに関して、用いられる滅菌水性基剤は全て、当業者に周知の標準的な技法によって容易に入手可能である。
【０１６８】
ある一定量の活性成分を有する種々の医薬組成物を製造する方法は、当業者に知られている、またはこの開示に照らして明らかであろう。例えば、ペレットを製造する方法は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995) に記載されている。長時間放出ペレットは、即時放出ペレットをコーティングすることによってかまたはマトリックスシステムを経て製造される。コーティングは、例えば、コーティングパンまたは流動床コーター・ドライヤー中で行うことができる。押出およびその後の球状化（spheronization）は、医薬ペレットの製造について長い間知られている方法である（J. W. Conine et al., Drug & Cosmetic Ind. 106: 38-41; (1970)）。しかしながら、ペレット化などの他の方法を利用することができる。粒子は、高速ミキサーグラニュレーターまたはロータリー流動床アグロメレーター中で凝集させて、球状顆粒またはペレットを成形することができる。これら方法は、K. W. Olson and A. M. Mehta, Int. J. Pharm. Tech & Prod. Mfr., 6: 18-24; (1985) によって記載されている。ペレットは、例えば、C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int.J.Pharm., 116: 131-146; (1995) に記載のように、湿潤素材または溶融液の押出後、球状化することによって製造することもできる。用いられる賦形剤は、典型的に、微結晶性セルロースのようなプラスチック質を有するものであるが、マンニトールでもある。概して、少量のポリマー性結合剤を加える。ドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を包含して、一層容易な押出を与えることもできる。
【０１６９】
本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％の本発明の治療薬、好ましくは、１％〜７０％を含有することができる。いずれにせよ、投与される組成物または製剤は、処置されている対象の状態または疾患を処置するのに有効な量の一定量の本発明による１種類または複数の治療薬を含有するであろう。
【０１７０】
本発明の組成物の二つの異なった活性成分は、同時に、またはいずれかの順序で逐次的に、または例えば、上記のようなジプラシドンおよびニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む単一医薬組成物として共投与することができる。
【０１７１】
本発明は、別々に投与することができる活性成分の組合せでの、本明細書中に記載の疾患／状態の処置に関する側面を有するので、本発明は、更に、別々の医薬組成物をキットの形で組み合わせることに関する。そのキットは、二つの別々の医薬組成物、すなわち、ジプラシドンと、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、そのプロドラッグ、またはそのニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストまたはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。そのキットは、分割ボトルまたは分割ホイルパケットのような、別々の組成物を入れるための容器を包含する。典型的に、キットは、別々の成分の投与のための説明書を包含する。キット形は、別々の成分を、好ましくは、異なった剤形で（例えば、経口および非経口）投与する場合、異なった投与間隔で投与する場合、または処方する医師によって、その組合せの個々の成分の滴定が望まれる場合、特に好都合である。
【０１７２】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパック（blister pack）である。ブリスターパックは、包装工業において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された比較的剛性材料のシートから成る。包装工程中に、プラスチックホイルにくぼみを形成する。それらくぼみは、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、それら錠剤またはカプセル剤をくぼみに入れ、比較的剛性材料のシートを、くぼみが形成された方向とは反対側であるホイル面のところでプラスチックホイルに対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみの中に密封される。好ましくは、シートの強さは、くぼみの上に指圧を加え、それによって、くぼみの場所のシートに開口部を形成させることで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるようにある。次に、錠剤またはカプセル剤を、その開口部から取り出すことができる。
【０１７３】
キット上に記憶を助けるものを、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に数字の形で与えることは、それによって、それら数字が、そのように特定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべき治療計画の日付に対応することで、望まれることがありうる。このような記憶を助けるものの別の例は、例えば、「第一週、月曜、火曜・・・等・・・第二週、月曜、火曜・・・」等のように、カードに印刷されたなカレンダーである。記憶を助けるものの他の変型は、熟練した医療の実務者に容易に明らかであろう。「１日用量」は、ある１日に摂取される単回の錠剤またはカプセル剤、または数回の丸剤またはカプセル剤でありうる。更に、ジプラシドンの１日用量は、一つの錠剤またはカプセル剤から成りうるが、ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの１日用量は、数個の錠剤またはカプセル剤から成りうる、または逆の場合も同じである。記憶を助けるものは、これを反映すべきである。
【０１７４】
本発明の別の具体的な態様において、１日用量をそれらの予定使用の程度で一度に１回計量分配するように設計されたディスペンサーを提供する。好ましくは、そのディスペンサーは、治療計画でのコンプライアンスを更に促通するように、記憶を助けるものを装備している。このような記憶を助けるものの一例は、計量分配された１日用量の数を示す機械的計数装置である。このような記憶を助けるものの別の例は、液晶表示器と連結した電池式マイクロチップメモリー、または可聴合図信号であって、例えば、最後の１日用量を摂取した日を表示するおよび／または次の用量を摂取すべき日を気づかせるものである。
【０１７５】
第一成分化合物としての単一非定型抗精神病薬の使用は好適であるが、必要ならばまたは所望ならば、二つまたはそれを超える非定型抗精神病薬の組合せを第一成分として用いることができるということは理解されるであろう。同様に、第二成分化合物としての単一ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの使用は好適であるが、必要ならばまたは所望ならば、二つまたはそれを超えるこれら物質の組合せを第二成分として用いることができる。
【０１７６】
本発明の非定型抗精神病薬は、単独で、または第二抗精神病薬、例えば、ジプラシドンメシレートなどの非定型抗精神病薬、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬、またはアリピプラゾールなどのドーパミン系安定化剤抗精神病薬との組合せで有用である。第二抗精神病薬が用いられる場合、それら双方を、相乗的有効量で患者に投与することが好適である。その全量は、約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは、約０．１〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日であるのが好適である。
【０１７７】
本発明における使用の医薬組成物は、一方または双方の活性化合物を、薬学的に許容しうる担体と一緒に含有するであろう。好ましくは、これら組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口用液剤または懸濁剤、計量エアゾル剤または液状噴霧剤、滴剤、アンプル、オートインジェクターデバイスまたは坐剤のような単位剤形で；経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸投与用、または吸入または吹入による投与用である。錠剤などの固体組成物を製造するために、主な活性成分は、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの慣用的な錠剤成形用成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合されて、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の均一混合物を含有する固体予備製剤化組成物を形成する。
【０１７８】
これら予備製剤化組成物に「均一」と論じられている場合、それは、活性成分が組成物全体に一様に分散しているということを意味し、その結果、組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な単位剤形へと容易に細分することができる。次に、この固体予備製剤化組成物を、各々０．１〜約２０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形へと細分する。典型的な単位剤形は、１〜３００ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの活性成分を含有する。新規な組成物の錠剤または丸剤は、コーティングされ、またはそれ以外に配合されて、長期作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、その錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形である。それら二つの成分は、胃内での崩壊に耐えるのに役立ち且つ内部成分を十二指腸中へと無傷のまま通過させるまたは放出を遅延させる腸溶層によって隔てることができる。種々の材料を、このような腸溶層またはコーティングに用いることができるが、このような材料には、多数の高分子酸、および高分子酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【０１７９】
単独としてかまたは別々の医薬組成物として組合せで投与する場合、ジプラシドンおよびニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、所望の作用の発現と一致する比率で与えられる。具体的には、ジプラシドン対ニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストの重量比は、好適には、０．００１対１〜１０００対１、特に、０．０１対１〜１００対１であろう。
【０１８０】
それら医薬組合せは、１日６回まで、好ましくは、１日１〜４回、特に、１日２回、そして最も特に、１日１回の治療計画で投与することができる。
本明細書中で用いられる「哺乳動物」という用語は、ウシおよびブタ動物などの経済的に重要な動物、特に、食肉を生産する動物、更には、家畜動物（例えば、ネコおよびイヌ）、スポーツ動物（例えば、ウマ）、動物園動物およびヒトが含まれるが、後者が最も好適である。
【実施例】
【０１８１】
実施例１
医薬組成物を、ジプラシドンと、バレニクリン酒石酸塩であるニコチン性受容体アゴニストとを、薬学的に許容しうる担体中であわせるすることによって製造する。その組成物は、それぞれ１日基準で約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇのジプラシドンと治療的有効量のニコチン性受容体アゴニストまたはアンタゴニストとを送達するための量のジプラシドンおよびバレニクリン酒石酸塩を含有する。その組成物は、分裂病および／または認知障害の処置のために、患者に１日、１日２回、１日３回または１日４回の基準で投与する。
【０１８２】
本発明は、本明細書中に記載の具体的な態様および実施例に制限されないということ、しかしながら、請求の範囲に定義の新規な概念の精神および範囲から逸脱することなく、いろいろな変更および修正を行うことができるということは理解されるはずである。
【国際調査報告】
2007516275.tif 000028
2007516275.tif 000029
2007516275.tif 000030
2007516275.tif 000031
2007516275.tif 000032
2007516275.tif 000033
2007516275.tif 000034
2007516275.tif 000035
2007516275.tif 000036