(57)【要約】  本発明は、チオール誘導化標的成分から成る化合物に関する。標的成分は、脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合するチオール誘導化標的成分から成る化合物。
【請求項２】
レセプタがインテグリンαｖβ３またはαｖβ５である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化１】
2007505155.tif 000031
［式中、Ｑは脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する標的成分；
ｄは１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；
Ｌnは結合基／薬物動力学的モディファイアー；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸；
Ｒ”はＨ、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル；
ｎは１、２、３、４および５から選ばれ；および
Ｙはアルキレン、アルキレンアリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリアルキレングリコールの残基、またはＣＲ’’’（ＮＨＦ）（ここで、Ｒ’’’はＨおよびＦはアミン保護基）である］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｄが１、２および３から選ばれる請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙがアルキレン、アリーレン、またはポリアルキレングリコールの残基である請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがアルキレンである請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが式（ＩＩ）：
【化２】
2007505155.tif 000032
［式中、Ｒ１ｅは
【化３】
2007505155.tif 000033
から選ばれ；
ＡｅはＣＨ２またはＮ（Ｒ１０ｅ）；
Ａ１ｅおよびＢｅはそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮ（Ｒ１０ｅ）；
ＤｅはＮ（Ｒ１０ｅ）またはＳ；
Ｅｅ−ＦｅはＣ（Ｒ２ｅ）＝Ｃ（Ｒ３ｅ）またはＣ（Ｒ２ｅ）２Ｃ（Ｒ３ｅ）２；
ＪｅはＣ（Ｒ２ｅ）またはＮ；
Ｋｅ，ＬｅおよびＭｅはそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ２ｅ）またはＣ（Ｒ３ｅ）；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されたアリールから選ばれ、別法として、Ｒ２ｅとＲ３ｅが隣接原子上の置換基であるとき、Ｒ２ｅとＲ３ｅはそれらが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式環基または５〜７員複素環式芳香族もしくは非芳香族環基を形成でき、かかる炭素環式または複素環式環基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選ばれる０〜２個の基で置換され；
Ｒ２ａｅはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ２−Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選ばれ；
Ｒ７ｅはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選ばれ；
Ｕｅは
(CH2)ne, (CH2)neO(CH2)me, (CH2)neN(R12e)(CH2)me, NH(CH2)ne, (CH2)neC(=O)(CH2)me, (CH2)neS(O)pe(CH2)me, (CH2)neNHNH(CH2)me, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)ne, C(=O)N(R10e), およびN(R10e)S(O)pe
から選ばれ；
ＧｅはＮまたはＣＲ１９ｅ；
ＷｅはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）、ここで、アルキレン基はＲ８ｅおよびＲ９ｅで置換され：
Ｒ８ｅおよびＲ９ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、０〜３個のＲ６ｅで置換されたフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されたナフチル、１〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式環（ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また０〜２個のＲ７ｅで置換され）、０〜２個のＲ７ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ３−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選ばれ、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、非置換または１〜２個のＲ７ｅで置換されてよく；
Ｒ６ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)peR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ＣＦ３，Ｓ（Ｏ）ｍｅＭeおよびＮＭe２から選ばれる０〜３個の基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（該アリールはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭeおよびＮＭe２から選ばれる０〜３個の基で置換され）、および１〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式環（ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また０〜２個のＲ７ｅで置換され）から選ばれ；
Ｒ１０ｅはＨ、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｒ１１ｅはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｒ４ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され、別法として、Ｒ１０ｅとＲ１１ｅが共に同一窒素原子上の置換基であるとき（ＮＲ１０ｅＲ１１ｅの如く）、Ｒ１０ｅとＲ１１ｅはそれらが結合する窒素原子と共に合して、３−アザビシクロノニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−キノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニルおよび１−ピペラジニルから選ばれる複素環を形成し、該複素環はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選ばれる０〜３個の基で置換され；
Ｒ１２ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選ばれ、ここで、上記アリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびニトロからなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１６ｅは
C(=O)OR18ae, C(=O)R18be, C(=O)N(R18be)2, C(=O)NHSO2R18ae, C(=O)NHC(=O)R18be, C(=O)NHC(=O)OR18ae, C(=O)NHSO2NHR18be, SO2R18ae, SO2N(R18be)2, およびSO2NHC(=O)OR18be
から選ばれ；
Ｒ１７ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれ；
Ｒ１８ａｅは、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるビアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換されかつＬnへの結合を持つ必要に応じて置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換されかつＬnへの結合を持つ必要に応じて置換されるナフチル、およびＬnへの結合から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて０〜４個のＲ１９ｅで置換され；
Ｒ１８ｂｅはＨまたはＲ１８ａｅ；
Ｒ１９ｅはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリールＯ、アリールＳＯ２、ヘテロアリール、およびヘテロアリールＳＯ２から選ばれ、ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる０〜４個の基で置換され；
Ｒ２０ｅはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールオキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−１,３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１,３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）から選ばれ；
Ｒ２１ｅはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ７ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｙｅは
COR20e, SO3H, PO3H, CONHNHSO2CF3, CONHSO2R18ae, CONHSO2NHR18be, NHCOCF3, NHCONHSO2R18ae, NHSO2R18ae, OPO3H2, OSO3H, PO3H2, SO2NHCOR18ae, SO2NHCO2R18ae
【化４】
2007505155.tif 000034
から選ばれ；
ｍｅは０〜２；
ｎｅは０〜４；
ｐｅは０〜２；および
ｒｅは０〜２
であって、但し、ｎｅおよびｍｅは、Ｒ１ｅとＹｅを連結する原子の数が８〜１４の範囲となるように選定する］
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、あるいは医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ体である請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが式（ＩＩＩ）：
【化５】
2007505155.tif 000035
［式中、Ｒ１ｅは
【化６】
2007505155.tif 000036
から選ばれ；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されたアリールから選ばれ、別法として、Ｒ２ｅとＲ３ｅが隣接原子上の置換基であるとき、Ｒ２ｅとＲ３ｅはそれらが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式環基または５〜７員複素環式芳香族もしくは非芳香族環基を形成でき、かかる炭素環式または複素環式環基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選ばれる０〜２個の基で置換され；
Ｒ２ａｅはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ２−Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選ばれ；
Ｒ７ｅはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選ばれ；
Ｕｅは
(CH2)ne, (CH2)neO(CH2)me, NH(CH2)ne, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)ne, およびC(=O)N(R10e)
から選ばれ；
ＧｅはＮまたはＣＲ１９ｅ；
Ｒ８ｅは、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、０〜３個のＲ６ｅで置換されたフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されたナフチル、１〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式環（ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また０〜２個のＲ７ｅで置換され）から選ばれ；
Ｒ９ｅは、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０〜２個のＲ７ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｈ、ニトロ、
N(R11e)R12e, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, ヒドロキシ, OR22e, N(R10e)R11e, N(R16e)R17e
、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選ばれ、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも非置換または１〜２個のＲ７ｅで置換されてよく；
Ｒ６ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)peR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ＣＦ３，Ｓ（Ｏ）ｍｅＭeおよびＮＭe２から選ばれる０〜３個の基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（該アリールはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭeおよびＮＭe２から選ばれる０〜３個の基で置換され）、および１〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式環（ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また０〜２個のＲ７ｅで置換され）から選ばれ；
Ｒ１０ｅはＨ、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｒ１１ｅはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｒ４ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１２ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選ばれ、ここで、上記アリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびニトロからなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１６ｅは
C(=O)OR18ae, C(=O)R18be, C(=O)N(R18be)2, SO2R18ae, およびSO2N(R18be)2
から選ばれ；
Ｒ１７ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれ；
Ｒ１８ａｅは、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるビアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換されかつＬnへの結合を持つ必要に応じて置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換されかつＬnへの結合を持つ必要に応じて置換されるナフチル、およびＬnへの結合から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて０〜４個のＲ１９ｅで置換され；
Ｒ１８ｂｅはＨまたはＲ１８ａｅ；
Ｒ１９ｅはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリールＯ、アリールＳＯ２、ヘテロアリール、およびヘテロアリールＳＯ２から選ばれ、ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる０〜４個の基で置換され；
Ｒ２０ｅはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールオキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−１,３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１,３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）から選ばれ；
Ｒ２１ｅはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ７ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｒ２２ｅは
C(=O)R18be, C(=O)N(R18be)2, C(=O)NHSO2R18ae, C(=O)NHC(=O)R18be, C(=O)NHC(=O)OR18ae, およびC(=O)NHSO2NHR18be
から選ばれ；
ｍｅは０〜２；
ｎｅは０〜４；および
ｐｅは０〜２
であって、但し、ｎｅおよびｍｅは、式（ＩＩＩ）のＲ１ｅとＣＯＲ２０ｅを連結する原子の数が８〜１４の範囲となるように選定する］
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、あるいは医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ体である請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
標的成分がベンゾジアゼピン化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
標的成分がキノロン・ノンペプチドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
標的成分がインダゾール化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
標的成分が環式ペンタペプチドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌnが式（ＩＶ）：
【化７】
2007505155.tif 000037
［式中、存在するときのＷは
O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR3C(=O), C(=O)N R3, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO2, SO2NH, (OCH2CH2)s, (CH2CH2O)s’, (OCH2CH2CH2)s”, (CH2CH2CH2O)t, および(aa)t’
からなる群から選ばれ；
ｓ，ｓ’およびｓ”はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；
ｔおよびｔ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；
存在するときのａａはアミノ酸；
ｈおよびｈ’はそれぞれ独立して、０、１および２から選ばれ；
存在するときのＲ１，Ｒ１ａ，Ｒ２，Ｒ２ａおよびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ４で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたアリール、０〜３個のＲ４で置換されたベンジル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２およびＨからなる群から選ばれ、またはＲ１とＲ２が共に合するとき、Ｒ１とＲ２は＝Ｏを形成し、あるいはＲ１ａとＲ２ａが共に合するときは、Ｒ１ａとＲ２ａは＝Ｏを形成し；
ｇおよびｇ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；
ｘおよびｘ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４および５から選ばれ；
Ｚは０〜３個のＲ４で置換されたアリーレン、０〜３個のＲ４で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、およびＮ，ＳおよびＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しかつ０〜３個のＲ４で置換された５〜１０員複素環式環基からなる群から選ばれ；
存在するときのＲ４は
COOH, C(=O)NH2, NHC(=O)H, OH, NH2, SO3H, PO3H, OPO3H2, OSO3H
、０〜３個のＨで置換されたアリール、置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、およびＮ，ＳおよびＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しかつ０〜３個のＨで置換された５〜１０員複素環式環基からなる群から選ばれ；および
ｋは０、１および２から選ばれる］
を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが
O, NR3C(=O), C(=O)NR3, (OCH2CH2)s, (CH2CH2O)s’, (OCH2CH2CH2)s”, または(CH2CH2CH2O)t
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＷがＯ、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ３である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｖ）：
【化８】
2007505155.tif 000038
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
請求項３に記載の化合物を製造する方法であって、式（ＶＩ）：
【化９】
2007505155.tif 000039
［式中、Ｑは脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する標的成分；
ｄは１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；
Ｌnは結合基／薬物動力学的モディファイアー；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホン酸、またはアリールスルホン酸；
Ｒ”はＨ、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキル；および
ｎは１、２、３、４および５から選ばれる］
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2007505155.tif 000040
［式中、Ｙはアルキレン、アルキレンアリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリアルキレングリコールの残基、またはＣＲ’’’（ＮＨＦ）（ここで、Ｒ’’’はＨおよびＦはアミン保護基）である］
の化合物と接触させることから成る製造法。
【請求項１９】
請求項３に記載の化合物を、マレイミド誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る造影剤の製造法。
【請求項２０】
請求項３に記載の化合物を、α−ハロアセチル誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る造影剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物並びに患者の一定疾患の診断や処置のために標的成分を影像化しうる（imageable）成分に結合させるときの上記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
望ましくない脈管形成に関係する疾患としては、腫瘍生長および転移、炎症、骨組織の分解、慢性関節リウマチ、再狭窄、アテローム硬化症、心虚血、および心筋再灌流損傷が挙げられる。脈管形成は、インテグリン（integrin）αｖβ３（または”ビトロネクチンレセプタ（vitronectin receptor）”）の作用に依存するので、治療および診断用医薬品のためのビトロネクチンレセプタ標的成分の開発が進められている（たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５４８６６３、６５２４５５３、６５１１６４９、６５１１６４８および６３２２７７０参照）。
【０００３】
かかる治療および診断用医薬品として造影剤が挙げられ、この場合、影像化しうる成分の１種以上が１種以上の標的成分に結合され、このようにして疾患を検出する特異性の高い手段が発現する。典型的な影像化しうる成分は、Ｘ線ＣＴイメージング（影像化）、ＭＲＩまたは超音波によって検出できるものである。たとえば、Ｘ線吸収原子または原子番号２０もしくはそれより大きな”重”原子の１種以上を包含する影像化しうる成分は、Ｘ線造影剤として有用である。常磁性金属イオンを包含する影像化しうる成分は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の造影剤として有用である。生物学的適合ガスの微小気泡、液体担体および界面活性剤微小球を包含する影像化しうる成分は、超音波造影剤として有用である。
【０００４】
小分子を用いて標的成分を影像化しうる成分に結合させれば、該小分子（”結合基”）は、得られる医薬品の薬物動力学的モディファイアー（pharmacokinetic modifier）として同時役割を果たすことができる。
標的成分と影像化しうる成分を有効に結合させる方法を見出すことは、重要なゴール（目的）である。すなわち、必要とされるものは、種々の標的成分または影像化しうる成分に容易に結合できる化合物と方法である。本発明は、これらの目的並びに他の重要な目的に指向される。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は一部、チオール誘導化標的成分から成る化合物に指向される。標的成分は、脈管形成中にアップレギュレーションされる（upregulated）レセプタに結合しうることが有利である。
【０００６】
本発明の１つの具体例において、下式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【化１】
2007505155.tif 000002
【０００７】
この具体例において、Ｑは脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する標的成分；
ｄは１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；
Ｌｎは結合基／薬物動力学的モディファイアー；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸；
Ｒ”はＨ、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル；
ｎは１、２、３、４および５から選ばれ；および
Ｙはアルキレン、アルキレンアリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリアルキレングリコールの残基、またはＣＲ”’（ＮＨＦ）（ここで、Ｒ”’はＨおよびＦはアミン保護基）である。
【０００８】
別の具体例において、本発明は以下に記載される、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
さらに別の具体例において、本発明は造影剤を製造する方法を提供し、この製造法は、式（Ｉ）の化合物をマレイミド（maleimide）誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る。
また別の具体例では、本発明は、式（Ｉ）の化合物をα−ハロアセチル誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る、造影剤の製造法を提供する。
これらの本発明側面および他の側面については、以下の詳細な説明および先の特許請求の範囲から明らかとなろう。
【０００９】
（実例となる具体例の詳細な説明）
本発明は、チオール誘導化標的成分から成る化合物に指向される。標的成分は好ましくは、脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する。かかるレセプタの１つは、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５１１６４８に開示のインテグリンαｖβ３レセプタである。
本発明の１つの具体例において、チオール誘導化標的成分は、式（Ｉ）：
【化２】
2007505155.tif 000003
の化合物である。
【００１０】
ここで、Ｑは脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する標的成分；ｄは１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；Ｌｎは結合基／薬物動力学的モディファイアー；Ｒ’はＨ、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸；Ｒ”はＨ、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル；ｎは１、２、３、４および５から選ばれ；およびＹはアルキレン、アルキレンアリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリアルキレングリコールの残基、またはＣＲ”’（ＮＨＦ）（ここで、Ｒ”’はＨおよびＦはアミン保護基）である。
【００１１】
化合物（Ｉ）の好ましい具体例において、ｄは１、２および３から選ばれる。
好ましい具体例において、ｎは１である。
好ましい具体例において、Ｙはアルキレン、アリーレン、またはポリアルキレングリコールの残基である。
最も好ましい具体例において、Ｙはアルキレンである。
【００１２】
標的成分
上記の如く、Ｑは標的成分である。Ｑはいずれかのたん白、たとえば患者の疾患と同時に発現しうる過発現（over-expressed）たん白に対する公知の標的成分の群から選ばれてよい。
１つの具体例において、Ｑは、血管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する標的成分である。
好ましい具体例において、Ｑは下式（ＩＩ）の化合物であり、その立体異性体もしくは立体異性体混合物、あるいは医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ体を包含する。
【化３】
2007505155.tif 000004
【００１３】
ここで、Ｒ１ｅは
【化４】
2007505155.tif 000005
から選ばれ；
ＡｅはＣＨ２またはＮ（Ｒ１０ｅ）；
Ａ１ｅおよびＢｅはそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮ（Ｒ１０ｅ）；
【００１４】
ＤｅはＮ（Ｒ１０ｅ）またはＳ；
Ｅｅ−ＦｅはＣ（Ｒ２ｅ）＝Ｃ（Ｒ３ｅ）またはＣ（Ｒ２ｅ）２Ｃ（Ｒ３ｅ）２；、
ＪｅはＣ（Ｒ２ｅ）またはＮ；
Ｋｅ，ＬｅおよびＭｅはそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ２ｅ）またはＣ（Ｒ３ｅ）；
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されたアリールから選ばれ、別法として、Ｒ２ｅとＲ３ｅが隣接原子上の置換基であるとき、Ｒ２ｅとＲ３ｅはそれらが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式環基または５〜７員複素環式芳香族もしくは非芳香族環基を形成でき、かかる炭素環式または複素環式環基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選ばれる０〜２個の基で置換され；
【００１５】
Ｒ２ａｅはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ２−Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選ばれ；
Ｒ７ｅはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選ばれ；
【００１６】
Ｕｅは
(CH2)ne, (CH2)neO(CH2)me, (CH2)neN(R12e)(CH2)me, NH(CH2)ne, (CH2)neC(=O)(CH2)me, (CH2)neS(O)pe(CH2)me, (CH2)neNHNH(CH2)me, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)ne, C(=O)N(R10e), およびN(R10e)S(O)pe
から選ばれ；
ＧｅはＮまたはＣＲ１９ｅ；
ＷｅはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）、ここで、アルキレン基はＲ８ｅおよびＲ９ｅで置換され；
【００１７】
Ｒ８ｅおよびＲ９ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、０〜３個のＲ６ｅで置換されたフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されたナフチル、１〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式環（ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また０〜２個のＲ７ｅで置換され）、０〜２個のＲ７ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１１ｅ、Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１７ｅ、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ３−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選ばれ、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、非置換または１〜２個のＲ７ｅで置換されてよく；
【００１８】
Ｒ６ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)peR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ＣＦ３，Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅおよびＮＭｅ２から選ばれる０〜３個の基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（該アリールはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅおよびＮＭｅ２から選ばれる０〜３個の基で置換され）、および１〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式環（ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また０〜２個のＲ７ｅで置換され）から選ばれ；
【００１９】
Ｒ１０ｅはＨ、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｒ１１ｅはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
【００２０】
Ｒ４ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され、別法として、Ｒ１０ｅとＲ１１ｅが共に同一窒素原子上の置換基であるとき（ＮＲ１０ｅＲ１１ｅの如く）、Ｒ１０ｅとＲ１１ｅはそれらが結合する窒素原子と共に合して、３−アザビシクロノニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニルおよび１−ピペラジニルから選ばれる複素環を形成し、該複素環はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選ばれる０〜３個の基で置換され；
【００２１】
Ｒ１２ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選ばれ、ここで、上記アリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびニトロからなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され；
【００２２】
Ｒ１６ｅは
C(=O)OR18ae, C(=O)R18be, C(=O)N(R18be)2, C(=O)NHSO2R18ae, C(=O)NHC(=O)R18be, C(=O)NHC(=O)OR18ae, C(=O)NHSO2NHR18be, SO2R18ae, SO2N(R18be)2, およびSO2NHC(=O)OR18be
から選ばれ；
Ｒ１７ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれ；
【００２３】
Ｒ１８ａｅは、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるビアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換されかつＬｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換されかつＬｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて０〜４個のＲ１９ｅで置換され；
Ｒ１８ｂｅはＨまたはＲ１８ａｅ；
【００２４】
Ｒ１９ｅはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ、アリール−ＳＯ２、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２から選ばれ、ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる０〜４個の基で置換され；
【００２５】
Ｒ２０ｅはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールオキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）から選ばれ；
【００２６】
Ｒ２１ｅはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ７ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｙｅは
COR20e, SO3H, PO3H, CONHNHSO2CF3, CONHSO2R18ae, CONHSO2NHR18be, NHCOCF3, NHCONHSO2R18ae, NHSO2R18ae, OPO3H2, OSO3H, PO3H2, SO2NHCOR18ae, SO2NHCO2R18ae
【化５】
2007505155.tif 000006
から選ばれ；
ｍｅは０〜２；
ｎｅは０〜４；
ｐｅは０〜２；および
ｒｅは０〜２
であって、但し、ｎｅおよびｍｅは、Ｒ１ｅとＹｅを連結する原子の数が８〜１４の範囲となるように選定する。
【００２７】
より好ましい具体例において、Ｑは下式（ＩＩＩ）の化合物であり、その立体異性体もしくは立体異性体混合物、あるいは医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ体を包含する。
【化６】
2007505155.tif 000007
【００２８】
ここで、Ｒ１ｅは
【化７】
2007505155.tif 000008
から選ばれ；
【００２９】
Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニル、および０〜４個のＲ７ｅで置換されたアリールから選ばれ、別法として、Ｒ２ｅとＲ３ｅが隣接原子上の置換基であるとき、Ｒ２ｅとＲ３ｅはそれらが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式環基または５〜７員複素環式芳香族もしくは非芳香族環基を形成でき、かかる炭素環式または複素環式環基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３およびＮＯ２から選ばれる０〜２個の基で置換され；
【００３０】
Ｒ２ａｅはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ２−Ｃ７アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ２−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルから選ばれ；
【００３１】
Ｒ７ｅはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル、ＣＯ２Ｒ１８ａｅ、ＳＯ２Ｒ１１ｅ、ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、ＯＲ１０ｅ、およびＮ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅから選ばれ；
Ｕｅは
(CH2)ne, (CH2)neO(CH2)me, NH(CH2)ne, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)ne, およびC(=O)N(R10e)
から選ばれ；
ＧｅはＮまたはＣＲ１９ｅ；
【００３２】
Ｒ８ｅは、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、ＣＯＮＲ１７ｅＲ１８ｂｅ、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルボニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、０〜３個のＲ６ｅで置換されたフェニル、０〜３個のＲ６ｅで置換されたナフチル、１〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式環（ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また０〜２個のＲ７ｅで置換され）から選ばれ；
【００３３】
Ｒ９ｅは、０〜１個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０〜２個のＲ７ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｈ、ニトロ、
N(R11e)R12e, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, ヒドロキシ, OR22e, N(R10e)R11e, N(R16e)R17e
、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）カルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１８ａｅＲ２０ｅ、ＳＯ２Ｒ１８ａｅ、およびＳＯ２ＮＲ１８ａｅＲ２０ｅから選ばれ、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、非置換または１〜２個のＲ７ｅで置換されてよく；
【００３４】
Ｒ６ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１１ｅ）Ｒ１２ｅ、シアノ、ハロ、
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)peR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ＣＦ３，Ｓ（Ｏ）ｍｅＭｅおよびＮＭｅ２から選ばれる０〜３個の基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（該アリールはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐｅＭｅおよびＮＭｅ２から選ばれる０〜３個の基で置換され）、および１〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式環（ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また０〜２個のＲ７ｅで置換され）から選ばれ；
【００３５】
Ｒ１０ｅはＨ、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ６ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｒ１１ｅはＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アダマンチルメチル、および０〜２個のＲ４ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
【００３６】
Ｒ４ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され；
【００３７】
Ｒ１２ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルから選ばれ、ここで、上記アリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびニトロからなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１６ｅはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、ＳＯ２Ｒ１８ａｅおよびＳＯ２Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２から選ばれ；
【００３８】
Ｒ１７ｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれ；
Ｒ１８ａｅは、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるビアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｌｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール、３〜４個のＲ１９ｅで置換されかつＬｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるフェニル、０〜４個のＲ１９ｅで置換されかつＬｎへの結合を持つ必要に応じて置換されるナフチル、およびＬｎへの結合から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて０〜４個のＲ１９ｅで置換され；
【００３９】
Ｒ１８ｂｅはＨまたはＲ１８ａｅ；
Ｒ１９ｅはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１ｅＲ１２ｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アリール、アリール−Ｏ、アリール−ＳＯ２、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−ＳＯ２から選ばれ、ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる０〜４個の基で置換され；
【００４０】
Ｒ２０ｅはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールオキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、（５−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、および（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１１ｅ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）から選ばれ；
【００４１】
Ｒ２１ｅはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル）メチル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および０〜２個のＲ７ｅで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれ；
Ｒ２２ｅはＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｂｅ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１８ａｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ｂｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａｅおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１８ｂｅから選ばれ；
ｍｅは０〜２；
ｎｅは０〜４；および
ｐｅは０〜２
であって、但し、ｎｅおよびｍｅは、式（ＩＩＩ）のＲ１とＣＯＲ２０ｅを連結する原子の数が８〜１４の範囲となるように選定する。
【００４２】
別の具体例において、標的成分はベンゾジアゼピン化合物であってよい。標的成分として用いるベンゾジアゼピン化合物の具体例は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５４８６６３に記載されている。
別の具体例において、標的成分はキノロン・ノンペプチドであってよい。標的成分として用いるキノロン・ノンペプチドの具体例は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５２４５５３、６５１１６４９および６５１１６４８に記載されている。
【００４３】
別の具体例において、標的成分はインダゾール化合物であってよい。標的成分として用いるインダゾール化合物の具体例は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６３３２７７０に記載されている。
別の具体例において、標的成分は環式ペンタペプチドであってよい。標的成分として用いる環式ペンタペプチドの具体例は、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／２８１４７４（１９９９年３月３０日出願、ＤＭ−６９５８）に記載されている。
【００４４】
上記の如く、レセプタはいずれかのたん白、たとえば患者の疾患と同時に発現しうる過発現たん白に関連するものである。好ましい具体例において、レセプタはインテグリンαｖβ３またはαｖβ５である。
【００４５】
結合基／薬物動力学的モディファイアー
式（Ｉ）に記載の如く、Ｌｎは標的成分Ｑを分子の残部に結合させるのに役立ち、また好ましくは薬物動力学的モディファイアーである。概して、薬物動力学的モディファイアーは、標的成分とレセプタの相互作用は別として、注射された医薬品の生体分布（biodistribution）を指示するのに役立つ化合物である。薬物動力学的モディファイアーはたとえば、親水性や血液クリアランスの速度を高めまたは低下させ、並びに医薬品の排出ルートを指示するのに使用できる。好ましい薬物動力学的モディファイアーは、中速〜急速の血液クリアランスおよび高い腎排泄をもたらすものである。薬物動力学的モディファイアーとして、種々広範囲の官能基が役に立つことができ、たとえばこれらに限定されないが、炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸、およびシクロデキストリンが挙げられる。
【００４６】
Ｌｎは好ましくは、下式（ＩＶ）を有する。
【化８】
2007505155.tif 000009
式中、存在するときのＷは、
O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR3C(=O), C(=O)NR3, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO2, SO2NH, (OCH2CH2)s, (CH2CH2O)s’, (OCH2CH2CH2)s”, (CH2CH2CH2O)t, および(aa)t’
の群から選ばれ；
【００４７】
ｓ，ｓ’およびｓ”はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；
ｔおよびｔ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；
存在するときのａａはアミノ酸；
ｈおよびｈ’はそれぞれ独立して、０、１および２から選ばれ；
【００４８】
存在するときのＲ１，Ｒ１ａ，Ｒ２，Ｒ２ａおよびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０〜３個のＲ４で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたアリール、０〜３個のＲ４で置換されたベンジル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２およびＨからなる群から選ばれ、またはＲ１とＲ２が共に合するとき、Ｒ１とＲ２は＝Ｏを形成し、あるいはＲ１ａとＲ２ａが共に合するときは、Ｒ１ａとＲ２ａは＝Ｏを形成し；
【００４９】
ｇおよびｇ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれ；
ｘおよびｘ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４および５から選ばれ；
ｚは０〜３個のＲ４で置換されたアリーレン、０〜３個のＲ４で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、およびＮ，ＳおよびＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しかつ０〜３個のＲ４で置換された５〜１０員複素環式環基からなる群から選ばれ；
【００５０】
存在するときのＲ４はＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、０〜３個のＣ１−Ｃ５アルキルで置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＮ，ＳおよびＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しかつ０〜３個のＨで置換された５〜１０員複素環式環基からなる群から選ばれ；および
ｋは０、１および２から選ばれる。
【００５１】
より好ましくは、ＷはＯ、ＮＲ３Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ３、（ＯＣＨ２ＣＨ２)ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)ｓ”、または（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｔである。
最も好ましくは、ＷはＯ、ＮＲ３Ｃ(＝Ｏ）またはＣ(＝Ｏ)ＮＲ３である。
別の具体例において、ＬｎはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５４８６６３に記載のものである。
別の具体例において、ＬｎはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５２４５５３に記載のものである。
【００５２】
別の具体例において、ＬｎはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５１１６４９に記載のものである。
別の具体例において、ＬｎはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５１１６４８に記載のものである。
別の具体例において、ＬｎはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６３３２７７０に記載のものである。
別の具体例において、ＬｎはＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／２８１４７４（１９９９年３月３０日出願、ＤＭ−６９５８）に記載のものである。
【００５３】
本発明の別の具体例において、チオール誘導化標的成分は、式（Ｖ）：
【化９】
2007505155.tif 000010
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５４】
本発明の別の具体例は、式（Ｉ）の化合物の製造法を包含する。好ましい態様において、該製造法は、式（ＶＩ）：
【化１０】
2007505155.tif 000011
［式中、Ｑ，ｄ，Ｌｎ，Ｒ’，Ｒ”およびｎは前記と同意義である］
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2007505155.tif 000012
［式中、Ｙは前記と同意義である］
の化合物と接触させることから成る。
【００５５】
アミド結合の形成法は、有機化学およびペプチド合成の当業者によく知られているだろう。好ましい方法としては、たとえばカルボン酸のウロニウムまたはホスホニウム塩試薬（ＨＢＴＵまたはＰｙＢＯＰなど）による活性化が挙げられる。別法として、活性化にカルボジイミド、混合無水物、対称無水物、およびＥＥＤＱが、並びに酸クロリドや酸フルオリドが使用できる。
【００５６】
好ましい反応溶媒としては、たとえばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭおよびクロロホルムが挙げられる。反応溶液に、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡなどのアミンを加えて中和もしくは塩基性に保持しうる。反応は周囲温度で実施されてよく、また窒素雰囲気を用いて酸素や水から保護されてもよい。反応は、溶液中でまたはペプチドを支持体に結合させて行ってもよい。
【００５７】
かかる反応に他の反応性官能基、たとえばアミン、チオール、アルコール、フェノールおよびカルボン酸が関与するのを防止するため、一時保護基を使用しうる。好ましいアミン保護基としては、たとえばｔ−ブトキシカルボニルおよびトリチル（緩酸性条件下で脱離）、Ｆｍｏｃ（ピペリジンなどの第二アミンの使用で脱離）、およびベンジルオキシカルボニル（強酸または接触水添分解で脱離）が挙げられる。またトリチル基は、チオール、フェノールおよびアルコールの保護にも使用しうる。
【００５８】
好ましいカルボン酸保護基としては、たとえばｔ−ブチルエステル（緩酸で脱離）、ベンジルエステル（通常、接触水添分解で脱離）、およびメチルまたはエチルなどのアルキルエステル（通常、緩塩基で脱離）が挙げられる。全ての保護基の脱離は、個々の保護基の場合に記載した条件を用いて合成の終りに行ってよく、また最終生成物は、いったん本明細書の開示を見れば、当業者にとって容易に自明と思われる技法によって精製することができる。
【００５９】
造影剤
本発明の別の具体例は、造影剤の製造法を包含する。この製造法は、式（Ｉ）の化合物をマレイミド誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る。
かかる製造法の一例として、下記反応式で示されるように、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）のマレイミド基からなる影像化しうる成分と反応させて、式（Ｘ）のチオエーテルを作ることができる。
【化１２】
2007505155.tif 000013
この具体例で、Ｑ，ｄ，ＬｎおよびＹは前記と同意義である。Ｒｐは、イメージング用の公知の影像化しうる成分の群から選ばれる。
【００６０】
マレイミド基は、ミカエル付加反応によりチオールと優先的に反応する。これは一般に、ペプチドやたん白の誘導化のために使用され、その使用方法は有機およびたん白化学の分野の当業者によく知られているだろう。全ての試薬が水溶性であるとき、反応は緩衝水溶液中、周囲温度〜０℃で都合よく実施しうる。
【００６１】
好ましい緩衝剤としては、たとえばリン酸塩、コハク酸塩、ホウ酸塩および酢酸塩緩衝剤が挙げられる。反応ｐＨは典型例として、約８．０以下に保持することにより、マレイミドとアミンの反応を最小にすることができる。１種以上の試薬が水溶性に限界があるとき、たとえばＭｅＯＨ、ＡＣＮあるいはジオキサンなどの有機補助溶剤を使用されてよい。無水条件下の有機溶剤の使用も可能である。
【００６２】
反応体の１つが、たん白と同じように多数のマレイミド基を有すると、結合反応の生成物は未反応のマレイミド基を含有しうる。これらの未反応基は、メタンチオールなどのチオールの付加でブロックしうる。精製法は、結合生成物の性質によって決定され、たとえば吸収クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、電気泳動、濾過または遠心分離が挙げられる。
【００６３】
影像化しうる成分としては、当業者に周知のもの、たとえばＸ線ＣＴイメージング、ＭＲＩまたは超音波によって検出されることが知られているものが挙げられる。
本発明のＸ線造影剤は、ビトロネクチンレセプタ標的成分の１種以上がＸ線吸収原子または原子番号２０もしくはそれより大きな”重”原子の１種以上に結合して成り、さらに標的成分とＸ線吸収原子間に任意の結合成分Ｌｎを含有してもよい。
【００６４】
最近では、金属キレートからなるＸ線造影剤（Wallace R.、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５４１７９５９）や、複数の金属イオンからなるポリキレート（Love D.、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６７９８１０）が知られている。さらに最近では、多核クラスター複合体がＸ線造影剤として知られている（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８０４１６１、ＰＣＴ  ＷＯ９１／１４４６０、およびＰＣＴ  ＷＯ９２／１７２１５）。
【００６５】
本発明のＭＲＩ造影剤は、ビトロネクチンレセプタ標的成分の１種以上が常磁性金属イオンの１種以上に結合して成り、さらに標的成分と常磁性金属イオン間に任意の結合成分Ｌｎを含有してもよい。常磁性金属イオンは、金属複合体または酸化金属粒子の形状で存在しうる。Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５４１２１４８および５７６０１９１に、ＭＲＩ造影剤の用いる常磁性金属イオンのキレート化剤の具体例が記載されている。
【００６６】
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８０１２２８、５５６７４１１および５２８１７０４に、ＭＲＩ造影剤に用いる２種以上の常磁性金属イオンをキレート化するのに有用なポリキレート化剤（polychelants）の具体例が記載されている。Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５２０９０４に、ＭＲＩ造影剤として用いる常磁性金属イオンからなる粒状組成物が記載されている。
【００６７】
本発明の超音波造影剤は、複数のビトロネクチンレセプタ標的成分が生物学的適合ガスの微小気泡に結合または組込んだもの、液体担体および界面活性剤微小球から成り、さらに標的成分と微小気泡間に任意の結合成分Ｌｎを含有してもよい。ここで、語句”液体担体”とは、水溶液を意味し、語句”界面活性剤”とは、溶液の界面張力の低下をもたらしうる両親媒性物質のいずれかを意味する。界面活性剤微小球を形成する適当な界面活性剤のリストは、たとえばＥＰ０７２７２２５Ａ２に開示されている。
【００６８】
語句”界面活性剤微小球”は、ミクロスフェア（微小球）、ナノスフェア、リポソーム、小胞（vesicles）等を包含する。生物学的適合ガスは、エコー源性の差異を付与して、超音波イメージングのコントラストを付与する、生理学的に許容しうるガスであればいずれであってもよく、たとえば空気、あるいはＣ３−Ｃ５のパーフルオロアルカンなどのフルオロカーボンが挙げられる。ガスはカプセル封入し、容器に収納し、あるいはそうではなく、必要に応じて結合基を介して生体指示基（biodirecting group）が結合した微小球にもしくは該微小球で拘束してもよい。結合は共有結合、イオン結合またはファンデルワールスカによる結合であってよい。
【００６９】
かかる造影剤の特定の具体例としては、たとえば腫瘍新生血管形成レセプタに結合する複数のペプチド、ポリペプチドまたはペプチド擬似体と共に脂質カプセル封入したパーフルオロカーボンが挙げられる。ガス充填の影像化しうる成分の具体例としては、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／９３１３１７（２００１年８月１６日出願）やＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０８８４９９、５５４７６５６、５２２８４４６、５５８５１１２および５８４６５１７に見られるものが挙げられる。
【００７０】
本発明の別の具体例は、造影剤の製造法を包含する。この製造法は、式（Ｉ）の化合物をα−ハロアセチル誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る。
【００７１】
本発明の造影剤は、注射、注入もしくは他の公知の方法で患者に造影剤を投与することからなる患者の脈管形成事態を影像化したり、患者の脈管形成事態が位置する領域を影像化する方法を含む、イメージング法に使用しうる。投与すべき有用な用量および個々の投与方式は、当業者にとって容易に自明であるように、年令、体重および個々の処置すべき部分、並びに使用される特定の造影剤、意図される診断用途、および配合物の剤形、たとえば懸濁液、エマルジョン、微小球、リポソーム等に応じて変化するだろう。
【００７２】
典型例として、投与は低量で行ない、次いで所望の診断効果が得られるまで投与量を増加させる。１つの具体例において、上記の造影剤を通常食塩水中、約０．１〜１００ｍＣｉ／７０ｋｇ体重の用量にて（用量範囲およびその中の特殊な用量の全ての組合せや半組合せを含む）、あるいは好ましくは約０．５〜５０ｍＣｉの用量にて静脈注射で投与されてよい。イメージングは、当業者にとって周知の技法で行なう。
【００７３】
Ｘ線造影剤として用いる場合、本発明の組成物は好ましくは、約１ｍＭ〜５Ｍ、好ましくは約０．１Ｍ〜２Ｍの重原子濃度を有する。静脈注射で投与される用量はたとえば、約０．５〜１．５ミリモル／ｋｇ（用量範囲およびその中の特殊な用量の全ての組合せや半組合せを含む）、好ましくは約０．８〜１．２ミリモル／ｋｇの範囲にある。
【００７４】
ＭＲＩ造影剤として用いる場合、本発明の組成物は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１５５２１５；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０８７４４０；Margerstadtら，Magn. Reson. Med., 1986, 3,808; Rungeら，Radiology, 1988, 166, 835; および Bousquetら，Radiology, 1988, 166, 693 に記載の他のＭＲＩ造影剤と同様にして使用されてよい。一般に、造影剤の滅菌水溶液を患者に対し、約０．０１〜１．０ミリモル／ｋｇ体重（用量範囲およびその中の特殊な用量の全ての組合せや半組合せを含む）範囲の用量で静脈内投与されてよい。
【００７５】
本発明の超音波造影剤の投与は、約１０〜３０μＬのエコー源性ガス／ｋｇ体重の量での（用量範囲およびその中の特殊な用量の全ての組合せや半組合せを含む）静脈注射により、または約３μＬ／ｋｇ／分の速度での注入によって行ってよい。
造影剤およびキットの調製で用いる緩衝剤としては、たとえばリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩、および酢酸塩緩衝剤が挙げられる。より完全なリストは、米国薬局方で見ることができる。
【００７６】
造影剤およびキットの調製で用いる凍結乾燥補助剤としては、たとえばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、ＦＩＣＯＬＬ（登録商標）ポリマー、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）が挙げられる。
造影剤およびキットの調製で用いる安定化補助剤としては、たとえばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトールが挙げられる。
造影剤およびキットの調製で用いる可溶化補助剤としては、たとえばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエート、ソルビタン・モノオレエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（”Pluronics”）およびレシチンが挙げられる。好ましい可溶化補助剤は、ポリエチレングリコールおよび Pluronicsである。
【００７７】
造影剤およびキットの調製で用いる静菌薬としては、たとえばベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、およびメチル，プロピルまたはブチルパラベンが挙げられる。
診断キット中のある成分は、２つ以上の機能を果すこともできる。たとえば、放射性核種の還元剤は、安定化補助剤としても役立つことができ、あるいは緩衝剤は転移配位子としても役立つことができ、あるいは凍結乾燥補助剤は転移，副もしくは補配位子としても役立つことができる。
【００７８】
本明細書記載の化合物は、不斉中心を有しうる。他に特別な指示のない限り、キラル、ジアステレオマーおよびラセミ体の全てが本発明に含まれる。また本明細書記載の化合物において、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体も存在することができ、かかる安定な異性体の全てが本発明で予期される。本発明の化合物は、不斉置換炭素原子を含有し、光学活性体またはラセミ体で単離しうることが認識されるであろう。
【００７９】
光学活性体をいかに製造するかについては当該分野で周知であり、たとえばラセミ体の分割あるいは光学活性出発物質による合成が挙げられる。ペプチド結合に関する２つの異なる異性体（シスおよびトランス）は、その存在が公知であり、これらは共に本明細書記載の化合物において存在することもでき、かかる安定な異性体の全てが本発明で予期される。本明細書で個々のアミノ酸のＤおよびＬ−異性体については、アミノ酸の通常の３文字略語を用い、たとえばＤ−ＬｅｕまたはＬ−Ｌｅｕで示されるように明示する。
【００８０】
いずれかの置換基またはいずれかの式において、いずれかの変記号（variable）が２度以上に存在するとき、各存在するときの定義は他の存在の定義から独立する。たとえば、１つの基または複数の基が０〜２個のＲ５２で置換されたと記載されていれば、かかる基は必要に応じて、２個までのＲ５２で置換されてよく、かつ各基中の存在するときのＲ５２は、存在可能なＲ５２の定義リストから独立して選択される。
【００８１】
また一例として、−Ｎ(Ｒ５３)２の場合、Ｎ上の２つのＲ５３置換基はそれぞれ独立して、存在可能なＲ５３の定義リストから選択される。それぞれ置換基および／または変記号の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許される。置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合をクロスして示されているとき、かかる置換基は環上のいずれかの原子に結合しうる。
【００８２】
定義
本明細書で用いる”アルキル”とは、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するもので、その具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル；モノ，ジまたはポリ環式環基を含む飽和および部分不飽和の環基を包含するシクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチル；飽和ジ環式環基を含むビシクロアルキル、たとえば［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタンなどが挙げられる。
【００８３】
語句”アルコキシ”とは、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキルは前記と同意義）を意味する。具体的な基としては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。
本明細書で用いる語句”アルケン”または”アルケニル”とは、特定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖形状を有し、分子鎖のいずれかの安定位置に存在しうる１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を包含するもので、たとえばエテニル、プロペニル等が挙げられる。
【００８４】
本明細書で用いる語句”アルキン”または”アルキニル”とは、特定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖形状を有し、分枝鎖のいずれかの安定位置に存在しうる１つ以上の不飽和炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を包含するもので、たとえばプロパルジル（propargyl）等が挙げられる。
本明細書で用いる”アリール”または”芳香族残基”とは、フェニルまたはナフチルを意味するもので、置換されているときの置換位置は、いずれであってもよい。
語句”アリールオキシ”とは、アリール−Ｏ−基（ここで、アリールは前記と同意義）を意味する。具体的な基としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００８５】
本明細書で用いる語句”アルカリール”とは、炭素数１〜１０のアルキル基を有するアリール基を意味し；語句”アラルキル”とは、アリール基を有する炭素数１〜１０のアルキル基を意味し；語句”アリールアルカリール”とは、アリール基を有する炭素数１〜１０のアルキル基を有するアリール基を意味し；および語句”ヘテロシクロアルキル”とは、複素環を有する炭素数１〜１０のアルキル基を意味する。
【００８６】
”副配位子”または”補配位子”は、放射性薬品の中にその合成中に組込むことができる配位子である。それらは、試薬のキレート化剤または放射性核種結合単位（bonding unit）と共に、放射性核種の配位球体を完成するのに役立ちうる。二成分配位子系からなる放射性薬品の場合、放射性核種配位球体は、１種以上の試薬による１種以上のキレート化剤または結合単位と１つ以上の副または補配位子とで構成されてよく、但し、あるのはトータル２種の配位子、キレート化剤または結合単位である。
【００８７】
たとえば、１種の試薬による１種のキレート化剤または結合単位と２つの同じ副または補配位子とで構成される放射性薬品、および１種または２種の試薬による２種のキレート化剤または結合単位と１つの副または補配位子とで構成される放射性薬品は共に、二成分配位子系からなると見なされる。三成分配位子系からなる放射性薬品の場合、放射性核種配位球体は、１種以上の試薬による１種以上のキレート化剤または結合単位と１つ以上の２種の副または補配位子とで構成されてよく、但し、あるのはトータル３種の配位子、キレート化剤または結合単位である。
【００８８】
たとえば、１種の試薬による１種のキレート化剤または結合単位と２種の副または補配位子とで構成される放射性薬品は、三成分配位子系からなると見なされる。放射性薬品の製造に用いるおよび該放射性薬品の製造に有用な診断キットに用いる副または補配位子は、酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、ヒ素、セレンおよびテルル供与体原子の１種以上で構成されてよい。
【００８９】
配位子は、放射性薬品の合成における転移配位であってよく、かつ別の放射性薬品の副または補配位子としても役立つ。配位子が転移または副もしくは補配位子と呼ばれるかどうかは、放射性薬品の放射性核種配位球体に該配位子が残っているかどうかに左右され、放射性核種および試薬のキレート化剤または結合単位の配位化学によって決定される。
【００９０】
”脈管形成”は、現存する脈管系からの新しい毛細血管の形成プロセスである。それは種々の生理学的プロセス、たとえば排卵、胎芽発達、創傷修復、および心筋層の副行血管発生の重大な要素（component）である。それはまた、幾つかの病的状態、たとえば腫瘍生長および転移、糖尿病性網膜症、および黄斑変性に対しても中心である。このプロセスは、種々のサイトカインや生長因子に応答する現存の血管内皮細胞の活性化によって開始する。
【００９１】
活性化した内皮細胞は、血管の基底膜を分解する酵素を分泌する。次いで内皮細胞は増殖し、細胞外マトリックス（基質）に移行して、最初に細管を形成し、次に新しい血管を形成する。正常な状態では、内皮細胞の増殖進行は非常に遅いが、胚形成、排卵および創傷治癒中に短時間で増殖が増加する。この細胞転換の一時増加は、幾つかの生長刺激因子と生長抑制因子の組合せによって制御される。
【００９２】
病的な脈管形成では、この正常なバランスが破壊され、内皮細胞増殖の継続的な増加が起こる。同定されているプロ−脈管形成因子の幾つかとして、基礎（basic）線維芽細胞生長因子（ｂＦＧＦ）、アンギオゼニン（angiogenin）、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、および血管内皮生長因子（ＶＥＧＦ）が挙げられるが、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータおよびトロンボスポンジン（thrombospondin）は、脈管形成抑制薬の具体例である。脈管形成因子は、内皮細胞面レセプタ、たとえばレセプタチロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニュウロピリン（neuropilin）−１、エンドグリン（endoglin）、エンドシアリン（endosialin）およびＡｘｌと相互作用する。
【００９３】
レセプタＦｌｋ−１／ＫＤＲ、ニュウロピリン−１およびＦｌｔ−１はＶＥＧＦを受け入れ、これらの相互作用は、ＶＥＧＦ−誘発脈管形成において重要な役割を演じる。またレセプタチロシンキナーゼのＴｉｅサブファミリーは、血管形成中に顕著に発現される。細胞外マトリックスにおける内皮細胞の増殖および移行は、種々の細胞癒着分子との相互作用によって仲介される。インテグリンは異節二層細胞面レセプタの多様ファミリーであって、これによって内皮細胞は、細胞外マトリックスと相互におよび他の細胞に結合する。
【００９４】
ｂＦＧＦまたはＴＮＦ−アルファによって誘発される脈管形成は、インテグリンａｖｂ３の作用に依存するが、ＶＥＧＦによって誘発される脈管形成は、インテグリンａｖｂ５に依存する（Chereshら，Science, 1995, 270, 1500-2）。内皮細胞面のインテグリンａ１ｂ１およびａ２ｂ１の発現誘発は、ＶＥＧＦが脈管形成を促進する別の重大なメカニズムである（Sengerら，Proc. Natl. Acad., Sci USA, 1997, 94, 13612-7）。
【００９５】
”静菌薬”とは、放射性薬品を合成するため、使用前の貯蔵中または診断キットの使用後の配合物の細菌の生長を抑制する成分である。
本明細書で用いる語句”結合”とは、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
本明細書で用いる語句”気泡”または”微小気泡”とは、ガスまたはその先駆物質が充填した内部気孔を取り巻く１つ以上の膜または壁の存在を一般に特徴とする小胞を指称する。気泡または微小気泡の具体例としては、リポソーム、ミセル等が挙げられる。
【００９６】
”炭水化物”とは、ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールもしくは酸、またはそれらの誘導体（アセタール型の重合結合を有するそのポリマーを包含）である。
”キレート化剤”または”結合単位”とは、１つ以上の供与体原子との化学結合の形成によって金属イオンに結合する、試薬の成分または基である。本発明の好ましいキレート化剤は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５１１６４８に記載されている。
【００９７】
”シクロデキストリン”とは、環式オリゴ糖である。シクロデキストリンの具体例としては、これらに限定されるものでないが、α−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、硫酸−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、および硫酸−γ−シクロデキストリンが挙げられる。
【００９８】
”診断キット”または”キット”とは、１つ以上のバイアルに入った、配合物と呼ばれる成分を集めたもので、診断用放射性薬品の合成のため、臨床または調剤設定で実践している最終使用者によって使用される。キットは好ましくは、診断用放射性薬品を合成し、使用するのに必要な成分の全てを提供し、但し、実践最終使用者にとって普通に入手しうるもの、たとえば注射用の水または食塩水、放射性核種の溶液、放射性薬品の合成中にキットを加熱する器具、要すれば、放射性薬品を患者に投与するのに必要な器具（注射器、放射線遮蔽具、イメージング具など）等を除く。
【００９９】
治療用放射性薬品、Ｘ線造影剤薬品、超音波造影剤薬品および磁気共鳴画像造影用の金属薬品が最終使用者に対し、たとえば１つのバイアルに収納される配合物の、凍結乾燥固体または水溶液の如き最終形状で提供される。最終使用者は概して、凍結乾燥物に水または食塩水を加えて元に戻し、次いで患者用量分を取出すか、あるいはまさに提供された水溶液配合物から用量分を取出す。
【０１００】
語句”供与体原子”とは、化学結合によって金属に直接結合する原子を指称する。
上記炭化水素の定義に用いる接尾辞”エン”とは、基が２つの結合点を有する（すなわち、ジラジカルである）ことを示す。たとえば、２つの他の成分（部分）間に配置される飽和脂肪族炭化水素基は、本明細書において”アルキレン”と称せられる。
【０１０１】
本明細書で用いる語句”複素環”または”複素環式環”とは、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）であり、かつ炭素とＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子とから成る安定な５〜７員モノ環式もしくはジ環式複素環式環または７〜１０員ジ環式複素環式環を意味するもので、上記複素環式環がベンゼン環に縮合したジ環式基も含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてよい。
【０１０２】
複素環式環は、安定な構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子にて、そのペンダント基に結合しうる。本明細書記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であれば、炭素原子または窒素原子にて置換されてよい。特記すれば、複素環の窒素は必要に応じて第４級化してもよい。複素環のＳおよびＯ原子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環のＳおよびＯ原子の総数は１より多くないことが好ましい。
【０１０３】
本明細書で用いる語句”芳香族複素環式基”とは、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子とから成る安定な５〜７員モノ環式もしくはジ環式複素環式芳香族環または７〜１０員ジ環式複素環式芳香族環を意味するものである。芳香族複素環のＳおよびＯ原子の総数は１より多くないことが好ましい。
【０１０４】
複素環の具体例としては、これらに限定されるものでないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルパーイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、
【０１０５】
フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアトレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサントエニルが挙げられる。好ましい複素環としては、これらに限定されるものでないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、またはイサチノイルが挙げられる。また、たとえば上記複素環を含有する縮合環やスピロ化合物も含まれる。
【０１０６】
本明細書で用いる語句”脂質”とは、親水性成分と疎水性成分とからなる合成または天然産生両親媒性化合物を指称する。脂質としては、たとえば脂肪酸、中性脂肪、ホスファチド、糖脂質、脂肪族アルコールおよびワックス、テルペンおよびステロイドが挙げられる。脂質化合物から成る組成物の具体例としては、懸濁液、エマルジョンおよび小胞組成物が挙げられる。
”リポソーム”とは、脂質化合物を含む両親媒性化合物の、典型的には１つ以上の同軸層、たとえば二層形状の、概して球状のクラスターまたは凝集体を指称する。これらは、本明細書で脂質小胞と呼んでもよい。
【０１０７】
”凍結乾燥補助剤”とは、凍結乾燥に好都合の物理的性質、たとえばガラス転移温度を有する化合物であって、凍結乾燥のため配合物の全成分を組合せたその物理的性質を改善するのに、該配合物に概して加えられる。
”金属薬品”とは、金属からなる薬品を意味する。金属は、診断適用では影像化可能シグナルの原因であり、また放射線療法適用では細胞毒放射の源である。放射性薬品は、金属が放射性同位体である金属薬品である。
【０１０８】
語句”ノンペプチド”とは、標的成分の主鎖核の好ましくは３未満のアミド結合または標的成分の好ましくは３未満のアミノ酸もしくはアミノ酸擬似体を意味する。
本明細書で語句”医薬的に許容しうる”とは、健全な医療判断の範囲内で、ヒトや動物の組織との接触使用に好適で、しかも、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、かつ妥当な受益性／危険性割合が釣り合った、化合物、物質、組成物および／または投与剤形を指称するのに用いる。
【０１０９】
本明細書で用いる”医薬的に許容しうる塩”とは、開示した化合物の、酸または塩基塩を作って変性した誘導体を指称する。医薬的に許容しうる塩の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。医薬的に許容しうる塩は、たとえば非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を包含する。たとえば、かかる通常の非毒性塩としては、塩酸、臭酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【０１１０】
本発明の医薬的に許容しうる塩は、塩基性または酸性成分を含有する親化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般にかかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形状を水中もしくは有機溶剤中、または両混合物中、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ；概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418 に見られる。
【０１１１】
”ポリアルキレングリコール”とは、分子量約５０００以下の末端にヒドロキシまたはアルキルエーテル成分を有する、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、または類似グリコールである。
本明細書で用いる語句”ポリカルボキシアルキル”とは、約２〜１００個の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味し；語句”ポリアザアルキル”とは、約２〜１００個の炭素原子を有し、複数のアミン基で中断または置換された、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【０１１２】
”試薬”とは、本発明の金属薬品に直接変換しうる本発明の化合物を意味する。試薬は、本発明の金属薬品の製造に直接利用するか、あるいは本発明のキットの成分であってよい。
【０１１３】
”還元剤”とは、典型例として相対的に非反応性で高酸化状態の化合物で得られる放射性核種と反応して、該放射性核種に電子を転移させることにより、その酸化状態を下げ、これによってその反応性を高める化合物である。放射性薬品の製造におよび該放射性薬品の製造用の診断キットに有用な還元剤としては、たとえば塩化第一錫、フッ化第一錫、ホルムアミジン・スルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィン、および銅または鉄塩が挙げられる。他の還元剤は、たとえばBrodackらのＰＣＴ出願９４／２２４９６に記載されている。
【０１１４】
本明細書で用いる語句”塩”は、the CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65 th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984の記載に準じ、水素またはヒドロキシルイオン以外のイオンをもたらす物質として使用される。
”安定化補助剤”とは、典型例として金属薬品または診断キットに対し、その使用しなければならない前に添加して、金属薬品を安定化しまたはキットの貯蔵寿命を長くする成分である。安定化補助剤は、酸化防止剤、還元剤またはラジカル掃去剤であってよく、かつ他の成分または金属薬品を分解する種と優先的に反応して、安定性の改善を付与することができる。
【０１１５】
本明細書で”安定な化合物”または”安定な構造”とは、反応混合物から有用な純度への単離や、効きめのある薬剤への配合に耐えるのに十分に強壮である化合物を意味する。
”可溶化補助剤”とは、配合に必要な媒体中の１種以上の他の成分の溶解性を改善する成分である。
本明細書で用いる語句”置換された（る）”とは、指定の原子または基上の１つ以上の水素が指示された群から選んだもので取り替えられることを意味し、但し、指定した原子または基の規定の原子価の限度を超えないこと、および置換によって安定な化合物が得られることが条件である。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）のとき、原子上の２つの水素が取り替えられる。
【０１１６】
”転移配位子”とは、不必要な副反応を防止するのに十分安定であるが、金属薬品への変換に十分化学変化を起こしやすい、金属イオンとの中間体複合体を形成する配位子である。中間複合体の形成は、動力学的に好都合であり、一方、金属薬品の形成は、熱力学的に好都合である。金属薬品の製造におよび診断用放射性薬品の製造に用いる診断キットに有用な転移配位子としては、たとえばグルコネート、グルコヘプトネート、マンニトール、グルカレート（glucarate）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミンテトラ酢酸、ピロホスフェートおよびメチレンジホスホネートが挙げられる。一般に転移配位子は、酸素または窒素供与体原子から成る。
【０１１７】
本明細書で用いる語句”小胞”とは、内部気孔の存在が特徴である球状物を指称する。好ましい小胞は、本明細書記載の種々の脂質を含む脂質から作られる。所定のいずれかの小胞において、脂質は単層または二層の形状にあってよく、該単層または二層脂質を用いて１つ以上の単層または二層を形成しうる。２つ以上の単層または二層の場合、該単層または二層は一般に同軸を有する。
【０１１８】
本明細書記載の脂質小胞は、一般にリポソーム、ミセル、気泡、微小気泡、微小球等と呼ばれるような物体を包含する。すなわち、脂質を用いて一層状小胞（１つの単層または二層からなる）、少数層状小胞（約２または３つの単層または二層からなる）または多層状小胞（約４つ以上の単層または二層からなる）を形成しうる。小胞の内部気孔に、たとえば水性液体を含む液体、ガス、ガス状先駆物質、および／またはたとえば所望の生活性物質を含む固体または溶質物質を充填されてよい。
【０１１９】
本明細書で用いる語句”小胞組成物”とは、脂質から作られかつ小胞を有する組成物を指称する。
本明細書で用いる語句”小胞配合物”とは、小胞および生活性物質を有する組成物を指称する。
【０１２０】
本明細書で用いる略語は、以下の通りである。
Ａｃｍ：アセトアミドメチル
ｂ−Ａｌａ、ベータ−ＡｌａまたはｂＡｌａ：３−アミノプロピオン酸
ＡＴＡ：２−アミノチアゾール−５−酢酸または２−アミノチアゾール−５−アセチル基
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ、ＣｂｚまたはＺ：カルボベンジルオキシ
Ｃｉｔ：シトルリン
Ｄａｐ：２，３−ジアミノプロピオン酸
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
【０１２１】
ＥＯＥ：エトキシエチル
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ｈｙｎｉｃ：ｂｏｃ−ヒドラジノニコチニル基または２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸
ＮＭｅＡｒｇまたはＭｅＡｒｇ：ａ−Ｎ−メチルアルギニン
ＮＭｅＡｓｐ：ａ−Ｎ−メチルアスパラギン酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＯｃＨｅｘ：Ｏ−シクロヘキシル
ＯＢｚｌ：Ｏ−ベンジル
【０１２２】
ｏＳｕ：Ｏ−スクシンイミジル
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラニル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
Ｔｏｓ：トシル
ＴｒまたはＴｒｔ：トリチル
【実施例】
【０１２３】
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１
４−（４−（（（２−（（ｔ−ブトキシ））カルボニルアミノ）−１−（メトキシカルボニル）エチル）アミノ）スルホニル）−３，５−（ジメチルフェノキシ）ブタン酸の合成
【化１３】
2007505155.tif 000014
【０１２４】
Ａ．エチル・４−（３，５−ジメチルフェノキシ）ブタノエート
【化１４】
2007505155.tif 000015
ナトリウム金属（１７．１２ｇ、０．７４４モル）を無水ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に加え、溶解するまで攪拌する。３，５−ジメチルフェノールを加え、溶液を周囲温度で１５分攪拌する。４−ブロモ酢酸エチル（５８．７ｍＬ、０．４１モル）を加え、溶液を窒素雰囲気下周囲温度で２８ｈ攪拌する。ＥｔＯＨを減圧除去し、油状固体を水（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）間に分配する。水性層を別途ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で連続して洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してコハク色液体を得る。
【０１２５】
この液体を、１５ｃｍ  Vigreux カラムに通して減圧分別蒸留する。主要画分を９１−１１７℃／６ｍｍＨｇより集めて、標記化合物を無色液体で得る（７７．７７ｇ、８９％）。
1H NMR (CDCl3): 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.16 (q, J - 7.16 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.16 Hz, 3H); C14H20O3の元素分析, 計算値: C,71.16; H, 8.53, 実測値: C,71.35; H, 8.59
【０１２６】
Ｂ．４−（３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸
【化１５】
2007505155.tif 000016
上記Ａの生成物（７５．５２ｇ、０．３２０モル）およびＫＯＨペレット（３８．５ｇ、０．５８４モル）を、無水ＥｔＯＨ（１．５０Ｌ）に溶解し、３ｈ加熱還流する。溶液を濃縮して無色固体とし、これを水（２．０Ｌ）に溶かし、エーテル（７５０ｍＬ×２）で洗う。水性層を濃ＨＣｌ（５５ｍＬ）でｐＨ１に調整し、得られる油状ｐｐｔをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）に抽出する。
【０１２７】
コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（３００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌで連続して洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して無色固体を得る（６４．１３ｇ）。ヘキサン（５００ｍＬ）より再結晶して、標記化合物を無色固体で得る（５９．５１ｇ、８９％）。ＭＰ：６６−６８．５℃。
1H NMR (CDCl3): 11.70 (bs, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.12-2.08 (m, 2H); C12H16O3の元素分析, 計算値:C, 69.21; H, 7.74, 実測値: C, 69.23; H, 7.40
【０１２８】
Ｃ．４−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸
【化１６】
2007505155.tif 000017
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の上記Ｂ生成物（２０．８ｇ、０．１００モル）の溶液を０℃に冷却し、急攪拌下クロロスルホン酸（３６ｍＬ、０．５４モル）で滴下処理し、その間反応温度を０℃に保持する。得られるゼラチン状混合物をさらに１０分攪拌し、氷／水混合物（６００ｍＬ）に注ぐ。得られる固体ｐｐｔを濾取し、水（７５ｍＬ×３）で洗い、減圧乾燥して無色固体を得る（１２．５２ｇ）。ＭＰ：１１４−１１５℃（分解）。
1H NMR (CDCl3): 13.84 (bs, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.32 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H); IR (KBr cm-1): 1705 (s), 1370 (s), 1175 (s); MS: m/e 305.1 [M-H]
【０１２９】
Ｄ．４−（４−（（（２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−１−（メトキシカルボニル）エチル）アミノ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−β−Ｂｏｃ−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（５６８ｍｇ、２．１０ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上記Ｃ生成物（６５６ｍｇ、２．１０ミリモル）の懸濁液で、少量づつ１５分にわたって処理する。反応液を窒素雰囲気下、周囲温度で１８ｈ攪拌する。反応液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ×３）で洗う。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得（６９８ｍｇ）、これを Vydac  Ｃ−１８カラム（５０×２５０ｍｍ）にて、０．１％ＴＦＡ含有の１８〜５８．５％ＡＣＮの０．９６％／分勾配を用いる流速８０ｍＬ／分の分取ＨＰＬＣで精製する。
【０１３０】
２３．８分で溶離する主要生成物画分を集め、ｐＨ３に調整し、部分濃縮してＡＣＮを除去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出する。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標記化合物を無色固体で得る（２９７ｍｇ、２９％）。
1H NMR (CDCl3): δ 6.61 (s, 2H), 5.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (bs, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS: m/e 489.4 [M+H]; 高分解能 MS: C21H33N2O9Sの計算値[M+Na]: 511.1726, 実測値: 511.1747; C21H32N2O9Sの元素分析, 計算値: C, 51.62; H, 6.61; N, 5.74, 実測値: C, 51.47; H, 6.27; N, 5.48
【０１３１】
実施例２
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−［４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタノイルアミノ］エチル｝カルバモイル）−２−スルホエチル］−２−アミノプロパンスルホン酸の合成
【化１７】
2007505155.tif 000018
【０１３２】
Ａ．メチル・（２Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−［（｛２，６−ジメチル−４−［３−（Ｎ−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝カルバモイル）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］プロパノエートの製造
【化１８】
2007505155.tif 000019
【０１３３】
無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の実施例１／Ｄ生成物（３６９ｍｇ、０．７５６ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ミリモル）およびＨＢＴＵ（３１５ｍｇ、０．８３２ミリモル）の溶液を、窒素下周囲温度で５分間攪拌し、ベンジル・Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート塩酸塩（１９２ｍｇ、０．８３２ミリモル）で処理し、さらに１ｈ攪拌する。ＤＭＦを減圧除去し、油状残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、０．１Ｎ−ＨＣｌ（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で連続して洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して無色粘稠油状物を得る。
【０１３４】
３×１６ｃｍシリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を行い、標記化合物を無色粘稠油状物で得る（４５０ｍｇ、８９．６％）。
1H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.27 (m, 5H), 6.58 (s, 2H), 6.31 (bs, 1H), 5.86 (bs, 1H), 5.36 (bs, 1H), 5.14-5.03 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47-3.25 (m, 6H), 2.59 (s, 6H), 2.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3): δ 172.9, 170.5, 160.6, 157.3, 155.9, 141.8, 136.3, 128.5, 128.2, 128.0, 116.6, 79.9, 66.9, 55.5, 52.8, 43.1, 40.9, 40.3, 32.4, 28.2, 24.9, 23.3; MS: m/e 665.4 [M+H]; 687.3 [M+Na]; 高分解能 MS: C31H45N4O10Sの計算値[M+H]: 665.2856, 実測値: 665.2883
【０１３５】
Ｂ．メチル・（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（｛２，６−ジメチル−４−［３−（Ｎ−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝カルバモイル）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］プロパノエート・トリフルオロアセテート塩の製造
【化１９】
2007505155.tif 000020
【０１３６】
上記Ａ生成物（４２０ｍｇ、０．６３２ミリモル）を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（２５／７５、２０ｍＬ）に溶解し、窒素下周囲温度で１０分間静置させる。溶液を濃縮し、得られる粘稠油状物を５０％ＡＣＮに溶解し、凍結乾燥して標記化合物を無色固体で得る（４３７ｍｇ、１０２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５６５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
Ｃ．メチル・（２Ｓ）−２−［（｛２，６−ジメチル−４−［３−（Ｎ−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝カルバモイル）プロポキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］−３−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝プロパノエートの製造
【化２０】
2007505155.tif 000021
【０１３８】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１−メチル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（７０２ｍｇ、１．３０ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．６７８ｍＬ、３．９０ミリモル）およびＨＢＴＵ（５４２ｍｇ、１．４３ミリモル）の溶液を、窒素下周囲温度で１０分間攪拌し、上記Ｂの生成物（８８１ｍｇ、１．３０ミリモル）で処理する。７５分後ＤＭＦを減圧除去し、得られる油状物を Vydac  Ｃ−１８カラム（５０×２５０ｍｍ）にて、０．１％ＴＦＡ含有の１８〜６７．５％ＡＣＮの１．２４％／分勾配を用いる流速８０ｍＬ／分のＨＰＬＣで精製する。１８．９分で溶離するピークを凍結乾燥して、未反応の１−メチル−４−オキソ−７−（（（１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（３０８ｍｇ）を得る。
【０１３９】
２３．７分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る（８９０ｍｇ、６３．０％）。
1H NMR (CDCl3/D2O): δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.25 (m, 15H), 7.25-7.12 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 7H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.61 (s, 6H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 2H); MS: m/e 1087.4 [M+H]; 845.3 [M+H-Tr]; 高分解能 MS: C60H63N8O10Sの計算値[M+H]: 1087.4388; 実測値: 1087.440
【０１４０】
Ｄ．メチル・（２Ｓ）−２−｛［（４−｛３−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル］プロポキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝プロパノエートの製造
【化２１】
2007505155.tif 000022
【０１４１】
上記Ｃ生成物（４６８ｍｇ、０．４３１ミリモル）の水添分解を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ）にて６５ｐｓｉで１ｈ行なう。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾去し、濾液を濃縮して標記化合物を淡コハク色油状物で得る（４０５ｍｇ、９８．７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ９５３．３［Ｍ＋Ｈ］，７１１．３［Ｍ＋Ｈ−トリチル］。
【０１４２】
Ｅ．（２Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタノイルアミノ］エチル｝−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパンスルホン酸の製造
【化２２】
2007505155.tif 000023
【０１４３】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の上記Ｄ生成物（４０５ｍｇ、０．４２５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−システイン酸のｐ−ニトロフェニルエステル（４２５ｍｇ、１．０３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５５ミリモル）の溶液を、窒素下周囲温度で３ｈ攪拌する。ＤＭＦを減圧除去し、得られる油状物を Vydac  Ｃ−１８カラム（５０×２５０ｍｍ）にて、０．１％ＴＦＡ含有の９〜５４％ＡＣＮの１．１２％／分勾配を用いる流速８０ｍＬ／分のＨＰＬＣで精製する。３７．３分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る（４１０ｍｇ、８０．２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  １２０４．４［Ｍ＋Ｈ］，９６２．３［Ｍ＋Ｈ−Ｔｒｔ］。
【０１４４】
Ｆ．（２Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタノイルアミノ］エチル｝−２−アミノプロパンスルホン酸の製造
【化２３】
2007505155.tif 000024
【０１４５】
上記Ｅ生成物（４１０ｍｇ、０．３４１ミリモル）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０、２０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１０分間反応させる。溶液を濃縮し、得られるコハク色油状物を５０％ＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して標記化合物を無色固体で得る（３７１ｍｇ、９８．６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  １１０４．４［Ｍ＋Ｈ］，８６２．３［Ｍ＋Ｈ−Ｔｒｔ］；高分解能ＭＳ：Ｃ５５Ｈ６２Ｎ９Ｏ１２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］：１１０４．３９５９；実測値：１１０４．３９３。
【０１４６】
Ｇ．（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−［４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタノイルアミノ］エチル｝カルバモイル）−２−スルホエチル］−２［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパンスルホン酸の製造
【化２４】
2007505155.tif 000025
【０１４７】
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の上記Ｆ生成物（１１０ｍｇ、０．１００ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−システイン酸のｐ−ニトロフェニルエステル（８２．４ｍｇ、０．２００ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．６００ミリモル）の溶液を、窒素下周囲温度で４８ｈ攪拌する。ＤＭＦを減圧除去し、得られるコハク色油状物を Vydac  Ｃ−１８カラム（５０×２５０ｍｍ）にて、０．１％ＴＦＡ含有の９〜５４％ＡＣＮの１．１２％／分勾配を用いる流速８０ｍＬ／分のＨＰＬＣで精製する。３７．０分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る（９６．０ｍｇ、７０．９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  １３５５．３［Ｍ＋Ｈ］，１１１３．３［Ｍ−Ｔｒｔ＋Ｈ］，１０１３．２［Ｍ−Ｔｒｔ−Ｂｏｃ＋Ｈ］。
【０１４８】
Ｈ．（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−［４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタノイルアミノ］エチル｝カルバモイル）−２−スルホエチル］−２−アミノプロパンスルホン酸の製造
上記Ｇ生成物（２１ｍｇ、０．０１５５ミリモル）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０、５．０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１０分間反応させる。溶液を濃縮し、残渣を５０％ＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して標記化合物を無色固体で得る（１８．７ｍｇ、９６．２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  １２５５．３［Ｍ＋Ｈ］，１０１３．２［Ｍ＋Ｈ−トリチル］；高分解能ＭＳ：Ｃ５８Ｈ６７Ｎ１０Ｏ１６Ｓ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］：１２５５．３８９９；実測値：１２５５．３９１。
【０１４９】
実施例３
２−［（｛４−［３−（Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２（（２Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロピル）−３−スルホプロピル］エチル｝カルバモイル）プロポキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝スルホニル）アミノ］（２Ｓ）−３−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝プロパン酸の合成
【化２５】
2007505155.tif 000026
【０１５０】
Ａ．２−（｛［４−（３−｛Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロピル）エチル］カルバモイル｝プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］スルホニル｝アミノ）（２Ｓ）−３−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝プロパン酸の製造
【化２６】
2007505155.tif 000027
【０１５１】
実施例２／Ｆの生成物（１２５ｍｇ、０．１１３ミリモル）、過酸化物のないＴＨＦ（３．８ｍＬ）、水（０．５７ｍＬ）および３Ｎ−ＬｉＯＨ（０．３８ｍＬ、１．１３ミリモル）の混合物を、窒素下周囲温度で１ｈ攪拌する。混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（０．７０ｍＬ）でｐＨ１に調整し、減圧下で濃縮乾固する。得られる固体を Vydac  Ｃ−１８カラム（５０×２５０ｍｍ）にて、０．１％ＴＦＡ含有の１８〜５４％ＡＣＮの０．９０％／分勾配を用いる流速８０ｍＬ／分のＨＰＬＣで精製する。２１．０分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る（９６．０ｍｇ、７７．９％）。ＭＳ:ｍ／ｅ  １０９０．３［Ｍ＋Ｈ］，８４８．２［Ｍ＋Ｈ−Ｔｒｔ］；高分解能ＭＳ：Ｃ５４Ｈ６０Ｎ９Ｏ１２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］：１０９０．３８０８；実測値：１０９０．３８１。
【０１５２】
Ｂ．２−（｛［４−（３−｛Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−スルホプロピル｝−３−スルホプロピル）エチル］カルバモイル｝プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝スルホニル｝アミノ）−（２Ｓ）−３−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝プロパン酸の製造
【化２７】
2007505155.tif 000028
【０１５３】
無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−システイン酸（３７．０ｍｇ、０．１２８ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２８ミリモル）およびＰｙ  ＢＯＰ（５３．０ｍｇ、０．１０２ミリモル）の溶液を、窒素下周囲温度で１５分間攪拌し、これを、無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の上記Ａ生成物（９３．０ｍｇ、０．０８５４ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５６ミリモル）の溶液に加える。得られる溶液を窒素下、周囲温度で１．５ｈ攪拌し、濃縮して粘稠コハク色油状物とする。Vydac  Ｃ−１８カラム（５０×２５０ｍｍ）にて、０．１％ＴＦＡ含有の１８〜４５％ＡＣＮの０．６８％／分勾配を用いる流速８０ｍＬ／分のＨＰＬＣで精製を行なう。３６．４分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る（９４．０ｍｇ、８２．１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  １３４１．２［Ｍ＋Ｈ］，１０９９．１［Ｍ＋Ｈ−Ｔｒｔ］，９９９．１［Ｍ＋Ｈ−Ｔｒｔ−Ｂｏｃ］。
【０１５４】
Ｃ．（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−［４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタノイルアミノ］エチル｝カルバモイル）−２−スルホエチル］−２−アミノプロパンスルホン酸の製造
ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０、１０．０ｍＬ）中の上記Ｂ生成物（９０．０ｍｇ、０．０６７２ミリモル）の溶液を、窒素下周囲温度で１０分間反応させ、減圧濃縮して中間体アミンを、コハク色油状物で得る。
MS: m/e 1241.3 [M+H], 999.3 [M+H-Trt]; 高分解能 MS: C57H65N10O16S3の計算値[M+H]:1241.3742; 実測値: 1241.375
【０１５５】
実施例４
２−｛［（４−｛３−［Ｎ−（２−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−（２−スルファニルアセチルアミノ）−３−スルホプロピル］−３−スルホプロピル｝エチル）カルバモイル］プロポキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］アミノ｝（２Ｓ）−３−（｛７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル｝カルボニルアミノ）プロパン酸の合成
【化２８】
2007505155.tif 000029
【０１５６】
Ａ．２−（｛［４−（３−｛Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−３−スルホ−２−［２−（トリフェニルメチルチオ）アセチルアミノ］プロピル｝−３−スルホプロピル）エチル］カルバモイル｝プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］スルホニル｝アミノ）（２Ｓ）−３−｛［１−メチル−４−オキソ−７−（｛［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）（３−ヒドロキノリル）］カルボニルアミノ｝プロパン酸の製造
【化２９】
2007505155.tif 000030
【０１５７】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−（（トリフェニルメチル）チオ）酢酸（Brener D.ら，Inorg. Chem. 1984, 23, 3793-3797）（４８．３ｍｇ、０．１４５ミリモル）およびＨＯＡｔ（５．２ｍｇ、０．０３８６ミリモル）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ）で塩基性とし、ＨＢＴＵ（４３．８ｍｇ、０．１１６ミリモル）で処理する。得られる溶液を窒素下周囲温度で１５分間攪拌して、淡黄色溶液を得る。分離フラスコにて、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の実施例３／Ｃの生成物（４０ｍｇ、０．０３２ミリモル）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．０２２ｍＬ）で塩基性とする。２溶液をコンバインし、得られる淡黄色溶液を窒素下で２２ｈ攪拌する。溶液を濃縮してコハク色油状物を得、これを Phenomenex Luna  Ｃ−１８カラム（４１．４×２５０ｍｍ）にて、０．１％ＴＦＡ含有の３１．５〜４９．５％ＡＣＮの０．４５％／分勾配を用いる流速８０ｍＬ／分のＨＰＬＣで精製する。
【０１５８】
３６分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る（２０．６ｍｇ、４１．１％）。
MS: m/e 1558.8 [M+H] (32%), 1315.7 [M+H-Trt] (27%); 高分解能 MS: C78H79N10O17S4の計算値[M-2H]: 777.2214; 実測値: 777.2224
【０１５９】
Ｂ．２−｛［（４−｛３−［Ｎ−（２−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−（２−スルファニルアセチルアミノ）−３−スルホプロピル］−３−スルホプロピル｝エチル）カルバモイル］プロポキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−（２Ｓ）−３−（｛７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル）｝カルボニルアミノ）プロパン酸の製造
ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の上記Ａ生成物（１９．０ｍｇ、０．０１２２ミリモル）の溶液を、トリエチルシラン（０．０５０ｍＬ）で処理し、窒素下７０℃で１ｈ加熱する。溶液を濃縮し、高減圧下で乾燥する。得られる残渣を、Phenomenex Luna  Ｃ−１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ）にて０．１％ＴＦＡ含有の０〜２７％ＡＣＮの０．６７５％／分勾配を用いる流速２０ｍＬ／分のＨＰＬＣで精製する。２９分で分離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る（６．６ｍｇ、５０．４％）。
MS: m/e 1073.6 [M+H] (100%), 537.3 [M+2H] (90%); 高分解能 MS: C40H50N10O17S4の計算値[M-2H]: 535.1119; 実測値: 535.1116.
【０１６０】
実施例５
レセプタ−標的の超音波造影剤の合成
Ａ．マレイミド−官能化微小気泡の製造
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［４−（ｐ−マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］を、他の３種の脂質：１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、およびＮ−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンと、相対量１ｗｔ．％：６ｗｔ．％：５４ｗｔ．％：４１ｗｔ．％で混合する。次いで２ｃｃガラスバイアルにて、上記脂質混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）、およびプロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）のｐＨ６−７の水溶液を調製する。バイアルの空気を抜き、パーフルオロプロパンと取り替え、バイアルを密封する。密封バイアルを歯科用混汞器で３０〜４５秒間かきまわして、微小気泡を生成せしめ、乳状白色溶液を形成する。
【０１６１】
Ｂ．２−｛［（４−｛３−［Ｎ−（２−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−（２−スルファニルアセチルアミノ）−３−スルホプロピル］−３−スルホプロピル｝エチル）カルバモイル］プロポキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−（２Ｓ）−３−（｛７−［（イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキノリル）｝カルボニルアミノ）プロパン酸のマレイミド−官能化の超音波造影剤への結合
上記Ａで製造した微小気泡懸濁液を、実施例４の生成物で処理し、次いでＨＰＬＣ分析により結合反応の完了が示されるまで、０℃にて穏やかに混合する。エタンチオールの水溶液を加え、未反応のマレイミド基をブロックする。穏やかな遠心分離で、微小気泡を精製する。気泡をリン酸塩緩衝剤に再懸濁して、超音波造影剤組成物を仕上げる。
【０１６２】
本明細書で引用または記載した各特許、特許出願および刊行物の開示内容については、参考までにそっくりそのままの状態で本明細書で援用する。
本明細書記載の事項に加えて、本発明の種々の改変は、上述の説明から当業者にとって自明と思われる。かかる改変も、特許請求の範囲の技術的範囲に属しうることが意図される。
【国際調査報告】
2007505155.tif 000041
2007505155.tif 000042
2007505155.tif 000043
2007505155.tif 000044