(57)【要約】【課題】治療用物質の局部的供給及び組織への取り込みを向上させる。【解決手段】音波泳動を用いて治療用物質の局部的供給及び組織への取り込みを向上させるための埋込可能型超音波システム及びその方法を提供する。トランスデューサは標的組織のすぐ近く又はその内部に埋め込むように選択され、治療用物質も標的組織に供給される。【選択図】  図３
2007525237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類体内において標的組織へ局所的に供給された治療用物質の取り込みを改善するための超音波装置であって、前記超音波装置は、
トランスデューサのすぐ近くの組織内での音波泳動を促進するために実質的な組織壊死が発生しないレベルで約２０ｋＨｚから約２ＭＨｚの周波数範囲で超音波エネルギーを放射するように構成された外科的に埋め込み可能な超音波トランスデューサを含み、
前記トランスデューサは、前記トランスデューサの外側表面全体を完全に封鎖する生体親和性層により封入されており、
前記トランスデューサを動作させるための制御手段と、
前記トランスデューサを励起して超音波エネルギーを発生させるために前記トランスデューサと動作的に接続された電源と、
前記トランスデューサと関連付けられた外科的に埋め込み可能な治療用物質供給源であって、前記標的組織の近傍領域へ、かつ、前記超音波トランスデューサの超音波場内へ直接前記物質の供給が行なえるように構成され、これによって超音波トランスデューサを動作させて前記標的組織による前記治療用物質の取り込みを改善させることができることを特徴とする外科的に埋め込み可能な治療用物質供給源とを更に含み、
前記治療用物質供給源は、前記物質を含む微小球を含み、超音波エネルギーに応答して前記微小球から物質を放出する
ことを特徴とする超音波装置。
【請求項２】
哺乳類体内において標的組織へ局所的に供給された治療用物質の取り込みを改善するための超音波装置であって、前記超音波装置は、
外科的に埋め込み可能な超音波トランスデューサであって、前記トランスデューサのすぐ近くの組織内での音波泳動を促進するために実質的な組織壊死が発生しないレベルで約２０ｋＨｚから約２ＭＨｚの周波数範囲で超音波エネルギーを放射するように構成された外科的に埋め込み可能な超音波トランスデューサを含み、
前記トランスデューサは前記トランスデューサの外側表面全体を完全に封鎖する生体親和性層により封入されており、
前記トランスデューサを動作させるための制御手段と、
前記トランスデューサを励起して超音波エネルギーを発生させるために前記トランスデューサと動作的に接続された電源と、
前記トランスデューサと関連付けられた外科的に埋め込み可能な治療用物質供給源であって、前記標的組織の近傍領域へ、かつ、前記超音波トランスデューサの超音波場内へ直接前記物質の供給が行なえるように構成され、これによって超音波トランスデューサを動作させて前記標的組織による前記治療用物質の取り込みを改善させることができることを特徴とする外科的に埋め込み可能な治療用物質供給源とを更に含み、
前記供給源は生分解性ポリマー・マトリクスに含まれた治療用物質を含む
ことを特徴とする超音波装置。
【請求項３】
哺乳類体内において標的組織へ局所的に供給された治療用物質の取り込みを改善するための超音波装置であって、前記超音波装置は、
外科的に埋め込み可能な超音波トランスデューサであって、前記トランスデューサのすぐ近くの組織内での音波泳動を促進するために実質的な組織壊死が発生しないレベルで約２０ｋＨｚから約２ＭＨｚの周波数範囲で超音波エネルギーを放射するように構成された外科的に埋め込み可能な超音波トランスデューサを含み、、
前記トランスデューサは前記トランスデューサの外側表面全体を完全に封鎖する生体親和性層により封入されており、
前記トランスデューサを動作させるための制御手段と、
前記トランスデューサを励起して超音波エネルギーを発生させるために前記トランスデューサと動作的に接続された電源と、
前記トランスデューサと関連付けられた外科的に埋め込み可能な治療用物質供給源であって、前記標的組織の近傍領域へ、かつ、前記超音波トランスデューサの超音波場内へ直接前記物質の供給が行なえるように構成され、これによって超音波トランスデューサを動作させて前記標的組織による前記治療用物質の取り込みを改善させることができることを特徴とする外科的に埋め込み可能な治療用物質供給源とを更に含み、
前記物質は体温で流動可能になることと、前記供給源は前記流動可能物質を収容するのに適したタンクを含む
ことを特徴とする超音波装置。
【請求項４】
前記タンクと連通する入口と前記装置の外面にある出口とを有する圧力応答弁を更に含み、前記弁は前記タンクへ印加された圧力増加に応答して動作して弁を開放し前記装置から前記物質を流出できるようにする
ことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記タンクを加圧するために前記タンクと動作的に連結された圧力供給源を更に含む
ことを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記圧力供給源は埋込可能型であり、臍帯管によって前記タンクと動作的に接続される、
ことを特徴とする請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記圧力供給源は患者体内に埋込可能である
ことを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記圧力供給源は体外に配置するように構成され臍帯管によって前記トランスデューサと電気的に接続される、
ことを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項９】
哺乳類体内において標的組織へ局所的に供給された治療用物質の取り込みを改善するための超音波装置であって、前記超音波装置は、
外科的に埋め込み可能な超音波トランスデューサであって、前記トランスデューサのすぐ近くの組織内での音波泳動を促進するために実質的な組織壊死が発生しないレベルで約２０ｋＨｚから約２ＭＨｚの周波数範囲で超音波エネルギーを放射するように構成された外科的に埋め込み可能な超音波トランスデューサを含み、
前記トランスデューサは前記トランスデューサの外側表面全体を完全に封鎖する生体親和性層により封入されており、
前記トランスデューサを動作させるための制御手段と、
前記トランスデューサを励起して超音波エネルギーを発生させるために前記トランスデューサと動作的に接続された電源と、
前記トランスデューサと関連付けられた外科的に埋め込み可能な治療用物質供給源であって、前記標的組織の近傍領域へ、かつ、前記超音波トランスデューサの超音波場内へ直接前記物質の供給が行なえるように構成され、これによって超音波トランスデューサを動作させて前記標的組織による前記治療用物質の取り込みを改善させることができることを特徴とする外科的に埋め込み可能な治療用物質供給源とを更に含み、
前記治療用物質供給源は、前記物質を含む微小球であって、超音波エネルギーに応答して前記微小球から前記物質を放出する微小球を含み、
前記トランスデューサと前記電源は個別に埋め込み可能な装置と一体的に連結されかつ該装置内に収容される
ことを特徴とする超音波装置。
【請求項１０】
請求項１に記載の装置であって、
前記トランスデューサは画定された指向性パターンで超音波を放出するのに適するように構成されることを特徴とし、
前記トランスデューサに対して前記放出された超音波のパターンの実質的に外側に配置されるようにした流動可能治療用物質のタンクと、
前記トランスデューサを貫通する流路であって、前記治療用物質が前記タンクから排出ポートへ流れるようにする通路とを更に含み、
前記排出ポートは前記指向性超音波の場の中に治療用物質を配置できるように位置する、
ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記排出ポート内部に具備された圧力応答弁を更に含む
ことを特徴とする請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
請求項３に記載の装置であって、前記装置は複数の略球形の層を有する多層球形外殻の形状をなし、前記装置は、
内部に圧力チャンバを画成し前記タンクの境界を画成する外側表面を有する第１の内側の拡張自在な層と、
前記第１の層の外側にあって前記タンクの別の境界を画成する第２の層であって、前記第１の層から間隔をあけた位置にあって前記タンクを画成するようにしてある第２の層と、
前記第２の層の外側にあって超音波トランスデューサを含む第３の層と、
前記第３の層の外側にあって電気的絶縁材料から形成された第４の層と、
前記多層外殻を貫通して形成された複数の孔であって、前記タンク層と連通する入口端と最外層へ貫通して延在する出口端とを含みタンクから通路を通って組織へ暴露される装置外部の場所まで治療用物質が流れることができるようにしてある複数の孔と、
を含むことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項１３】
前記タンクから前記通路を通って治療用物質を押し出すために前記圧力チャンバを加圧する手段を更に含む
ことを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記圧力チャンバ内部に具備された電子制御モジュールを更に含む
ことを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１５】
前記制御モジュールは前記超音波トランスデューサを励起するための信号を発生するように構成された関数ジェネレータと、
前記生成された信号の振幅の変更を可能にするために前記関数ジェネレータと前記トランスデューサと接続された信号増幅器と、
前記装置の電気的及び物質供給機能の動作を制御するための装置論理制御器とを含む
ことを特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記装置の外側の場所から、前記圧力チャンバと前記外殻層の少なくとも一方と連通することができるようにするために前記外殻を貫通して延在する第１のコネクタと、
前記第１のコネクタと対合可能な第２のコネクタを備え、前記圧力チャンバへ流体圧力を印加するための内腔と、前記装置の内部電気部品との電気的接続を確立する導体線路とのうちの少なくとも一方を備える臍帯管と
を更に含むことを特徴とする請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
治療用物質を前記タンクに補充するための内腔を更に含むことを特徴とする請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
非球形の形状を有し、
正面と裏面を備え密閉された内部を画成する非球形の筐体を含み、
前記タンクは前記筐体の内部にあり、
前記超音波トランスデューサは前記タンクと前記筐体の前記正面との間に配置され、
前記タンクから前記筐体の前記正面の外側へ流動可能治療用物質が流れるようにするために前記タンクから前記トランスデューサを貫通して前記筐体の正面へと延在している少なくとも１本の通路を更に含む
ことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項１９】
実質的に前方方向にだけ流れるようにするために前記通路の内部に配置された弁を更に含む
ことを特徴とする請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記ピエゾ圧電セラミックの裏面は後方方向への超音波エネルギーの伝搬を減少させるために非透過層を含むことを更に含む
ことを特徴とする請求項１８に記載の装置。
【請求項２１】
前記制御手段の少なくとも一部は前記タンクと前記裏層との間の空間に具備される
ことを特徴とする請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記電源は前記タンクと前記裏層との間の空間に具備される
ことを特徴とする請求項２０に記載の装置。
【請求項２３】
前記正面には超音波マッチング層を含むことを更に含む
ことを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記超音波トランスデューサは、
間隔をあけてポリマー性マトリクス内に収納され超音波放射表面のアレイを画成する複数の超音波トランスデューサ要素であって、各トランスデューサ要素は端面で終止する厚み寸法と前記厚み寸法に直交する横断寸法とを有する複数の超音波トランスデューサ要素を含み、
前記厚み方向は超音波の伝搬の主方向に沿って向けられており、
一方の端面にある第１の電極とこれに対向する端面にある第２の電極を更に含み、
前記複数のトランスデューサ要素の前記第１の電極は互いに電気的に接続されており、
前記複数のトランスデューサ要素の前記第２の電極は互いに電気的に接続されていることを特徴とし、
これによって前記複数のトランスデューサ要素が一斉に励起されるようにしてある
ことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項２５】
前記厚み寸法に対する前記横断寸法の比率は実質的に約２対３以下である
ことを特徴とする請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記複数のトランスデューサ要素の各々の前記厚み寸法は前記横断寸法より大きい
ことを特徴とする請求項２４に記載の装置。
【請求項２７】
哺乳類体内において標的組織へ局所的に供給された治療用物質の取り込みを改善するための超音波装置であって、前記超音波装置は、
超音波トランスデューサであって、前記トランスデューサのすぐ近くの組織内での音波泳動を促進するために実質的な組織壊死が発生しないレベルで約２０ｋＨｚから約２ＭＨｚの周波数範囲で超音波エネルギーを放出するように構成された超音波トランスデューサと、
前記トランスデューサを動作させるための制御手段と、
前記トランスデューサを励起して超音波エネルギーを発生させるために前記トランスデューサと動作的に接続された電源と、
前記トランスデューサの周囲に具備されてこれを内包するタンクであって、体温で流動可能になる治療用物質を内蔵するのに適するように構成され、外壁によって画成されたタンクと、
前記外壁を貫通して形成された少なくとも１個の排出口であって、前記排出口を通って前記治療用物質が流れて直接組織と接触できるようにする少なくとも１個の排出口とを含む
ことを特徴とする超音波装置。
【請求項２８】
圧力供給源と前記タンクの内部とを連通する手段を更に含む
ことを特徴とする請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
前記圧力供給源は臍帯管の内腔を介して前記タンクと連結される
ことを特徴とする請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
体外の場所から治療用物質を前記タンクに補充するための手段を更に含む
ことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項３１】
皮下注入ポートと前記注入ポートから前記タンクまで延在する臍帯管とを更に含む
ことを特徴とする請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
前記装置を軟組織又は骨へ取り付けるための手段を更に含む
ことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項３３】
前記超音波トランスデューサの前記主放射表面と前記装置の最外面との間に配置された音響マッチング層を更に含む
ことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項３４】
前記装置の最外層表面は前記マッチング層の最外層表面を含む
ことを特徴とする請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
前記超音波トランスデューサは実質的に全方向的に超音波エネルギーを放射するように構成される
ことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項３６】
前記電源は誘導コイルを含む
ことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項３７】
前記供給源は、化学療法剤、遺伝子材料、薬剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、核酸、ＤＮＡ又はＲＮＡ、抗真菌剤、抗生物質、ホルモン、ビタミン、抗凝固剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、局所麻酔薬、放射性薬剤、有機及び無機化合物、造影剤、半減期の短い治療薬、泡核、微小球（物質を内包する）、上記の組み合わせ等々からなるグループから選択された治療用物質を含む
ことを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項３８】
治療用物質の供給源は、生食水、アルコール加生食水、蛋白緩衝生食水、ハイドロゲルからなるグループから選択された担体物質を含む
ことを特徴とする請求項５に記載の装置。
【請求項３９】
患者に治療用物質を局所的に供給するための方法であって、
標的組織のすぐ近くに超音波トランスデューサを外科的に埋め込むステップと、
この場合、前記トランスデューサは、音波泳動を促進するために実質的な組織壊死が発生しないレベルで約２０ｋＨｚから約２ＭＨｚの周波数範囲で超音波エネルギーを放射するように構成され、前記標的組織に向けて配向されており、
前記標的組織のすぐ近くに大型又は中型サイズの分子を含む治療用物質を直接提供するステップと、
前記治療用物質の前記標的組織による取り込みを音波泳動的に促進するために前記トランスデューサを作動させて超音波を発生させるステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】
前記分子は遺伝子治療薬を含む
ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記物質はＲＮＡｉ、ｓＲＮＡ、二重鎖ＲＮＡのうちの少なくとも一つを含む
ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記物質を提供するステップは、
組織のすぐ近くに前記物質を前記トランスデューサと一緒に外科的に配置して前記組織と前記超音波放射表面の間に配置された前記物質と前記トランスデューサとが並置するように前記物質を前記トランスデューサと一緒に外科的に移植するステップ
を含むことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
タンク内に前記治療用物質を収納し、前記タンクを埋め込むステップを更に含む
ことを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記トランスデューサと前記タンクは互いに独立しており、別個に埋め込まれる
ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記トランスデューサと前記タンクは同一の一体型装置内に具備される
ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
標的組織のすぐ近くに一緒に埋め込み可能な小型のトランスデューサと治療用物質の排出口とを提供するステップと、
離れた供給源から前記トランスデューサへ電力を供給するステップと、
離れた供給源から前記排出口へ治療用物質を供給するステップとを含む
ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記物質供給源と前記電源の少なくとも一方は前記患者体内の離れた場所に埋め込まれ臍帯管によって前記トランスデューサ及び排出口へ接続される
ことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記電源と治療用物質供給源の少なくとも一方は前記患者の体外に具備される
ことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記タンクは圧力で動作する嚢を含む
ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記タンクに治療用物質を定期的に補充することを更に含む
ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００３年４月１６日付け米国特許予備出願第６０／４６３，６２３号及び２００３年５月１５日付け米国特許予備出願第６０／４７０，５８５号の利益を請求するものである
【０００２】
本発明は音波泳動により治療用物質の組織への供給を改善する埋込可能型超音波トランスデューサ装置とその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
大半の医療用、薬理学的、その他の治療用物質は経口、吸入、注射、又は経静脈的供給により全身に供給される。このような物質は最終的に血管系に到達して全身の組織及び器官へと運ばれる。しかし、標的とする臨床的疾患が局所的である場合、全身への投与法は幾つかの欠点を呈することがある。標的部位でこのような物質の充分な高濃度を作り出すためには、全身への投与では標的組織で実際に必要とされる量と比較して多量の投与が必要になる。標的としない器官又は組織にこのような物質を浴びせることは望ましくない副作用を惹起することがある。更に、神経系の関与する疾病等、一部の疾病では、生物学的関門例えば血液脳関門等を越えてこのような物質を充分な量供給することができないため全身への投与では効果がないことがある。
【０００４】
患者に対する全身的又は副次的リスクを制限又は回避しつつ、一定期間にわたって治療的に有効な投与量で所望の標的へこのような物質を供給することが重要である。経口投与物質の場合、供給の障害としては消化器系の退化作用の克服、肝臓による高レベルの瀘過、このような物質が全身に与える作用による副作用、意図した標的へ到達する投与物質の量が少ないことが挙げられる。経皮的、経管的、経静脈的、経粘膜的供給は、過剰投与や感染、また全身への投与の副作用の危険性を呈する。全身への物質供給に内在するリスクと困難は古くから認識されており、これらは、局部塗布物質の使用などの局所的物質供給システムや、特定の臓器へ治療物質を供給する埋込可能型輸液ポンプによるなど体内から治療用物質を局所的に供給する、また特定の標的部位での崩壊と物質の放出が起こるように構成されたカプセル型治療材料等、数多くの例で明示されている。
【０００５】
しかし、物質が治療部位で局所的に放出されたとしても、標的組織及び細胞で取り込まれる速度が治療の有効性を制限することがある。物質取り込みの速度は重要な役割を演じることがある。そのような例のひとつが、脳の癌腫の特に進行性の強い形態であり、一般的に腫瘍の体積がほぼ１１日毎に２倍に増加する、膠芽細胞腫の治療にみることができる。膠芽細胞腫の治療には脳から腫瘍を除去する即時手術が関与する。しかし、腫瘍の辺縁付近の余剰組織の除去は健全な脳細胞を損傷することがあることから、外科医は周辺組織の切除は躊躇する。その代わり、腫瘍の除去時にできた空洞を、細胞と細胞外マトリクスを含む周辺組織へ拡散するような化学療法物質で充填し、切除した容積を越えて拡散しているかも知れない癌細胞の治療を行なう。このような化学療法物質の一つはギルフォード薬品工業（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から商標名グリアデル・ウエハ（Ｇｌｉａｄｅｌ  ｗａｆｅｒ）として市販されている。グリアデル・ウエハは小さな硬貨ぐらいの大きさの生分解性バイオポリマーの形で提供され、腫瘍の切除後に残留している腫瘍細胞へ化学療法剤（カルムスチンを伴うポリフェプロサン２０）を直接供給する。腫瘍切除後に残った空洞の壁面と床面に沿って８個までのグリアデル・ウエハを移植することが可能である。このウエハは緩徐に溶解して、薬剤を放出し周辺細胞を侵潤させる。化学療法剤の輸送は人体に備わる自然の拡散メカニズムである受動的プロセスに依存する。
【０００６】
局所的に配置された物質の受動的な自然の拡散プロセスに依存することが全身的治療より効果的であったとしても、多くの問題点が存在しており、（ｉ）サイズの小さい分子だけが細胞と細胞内器官に侵入する、（ｉｉ）細胞による物質の取り込み速度は自然の拡散速度に制限される、（ｉｉｉ）薬剤が細胞外マトリクスを越えて遠い位置にある細胞へ到達するのは困難である。
【０００７】
その他の最近の臨床的治療法には治療用超音波の使用が含まれる。治療用超音波は約２０ｋＨｚから約１０ＭＨｚの範囲で動作する。この周波数帯は物理的生物学的に得られる作用にあわせて更に細分化されている。周波数帯の高い方の端では、フォーカスされた高密度超音波ビームにより加熱が起こり組織及び細胞の壊死に到る。このような高密度のフォーカスされた超音波は治療用超音波のもっとも一般的な使用法である。もっと低い周波数で（例えば約２０ｋＨｚから約２ＭＨｚ）の治療用超音波は、音波泳動の作用を用いて組織を経由しまた組織内への治療用物質の取り込みを改善することで物質供給を改善するために用いられてきた。このような超音波の音波泳動的な使用方法は一般に体外にある音源から超音波を印加し、外皮に置かれている治療用物質例えば皮膚パッチの適用等とともに超音波の波を経皮的に配向して、皮膚を透過し内部組織へと侵入する。治療用超音波の低い方の周波数範囲のある程度の部分を用いることで、キャビテーション現象を利用できるが、これは、「超音波で発生する細胞膜の透過性の実験的かつ治療的分析（Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）」Ｊ．  Ｓｕｎｄａｒａｍ，  ＢＲ．  Ｍｅｌｌｅｉｎ，  Ｓ．  Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ，  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｖｏｌ．  ８４，  ｐｐ．  ３０８７−３１０１，  ２００３（非特許文献１）及びＭｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，による「機械的側面からの慣性超音波の体外生理作用の考察（Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｂｉｏｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｅｒｔｉａｌ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）」、Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  １９９６  ２２：  １１３１−１１５４（非特許文献２）に説明されている。器官への浸透性は、Ｌｅｉｇｈｔｏｎの「音響バブル（Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｂｕｂｂｌｅ）」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  １９９７（非特許文献３）またはＬｏｋｈａｎｄｗａｌｌａ  ａｎｄ  Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔの「衝撃波砕石術における機械的溶血（Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｈａｅｍｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｓｈｏｃｋ  Ｗａｖｅ  Ｌｉｔｈｏｔｒｉｐｓｙ）」Ｐｈｙｓ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  ２００１  ４６：４１３−４３７（非特許文献４）に記載されているようなキャビテーションと一般に呼ばれるプロセスであるガス空洞の振動とガス空洞が潰れることにより調節されるものと説明されてきた。
【０００８】
音波泳動が細胞内取り込みを改善する正確なメカニズムは未だ充分に解明されていないが、細胞構造の幾つかのレベルに影響を与えていることは理論化されている。取り込みの増加を説明しようとする理論の中には、ガス泡が振動により潰れることが隣接する細胞及び細胞外マトリクスの透過性を一時的に増加させ細胞内器官に作用して治療用物質の分子に対していっそう透過性を高めるとするものがある。結果として、治療用物質の分子は細胞及びその細胞内小器官により迅速により効率的に侵入することができる。音波泳動は「経皮薬剤供給のエンハンサーの相乗作用（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」Ｓ．  Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．  １７，  Ｎｏ．  １１，  ２０００（非特許文献５）に記載されているように薬剤の経皮的供給用途で臨床的に使用されている。
【０００９】
「錠剤の届かない場所（Ｗｈｅｒｅ  ａ  Ｐｉｌｌ  Ｗｏｎ’ｔ  Ｒｅａｃｈ）」Ｒｏｂｅｒｔ  Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，  Ａｐｒｉｌ  ２００３，  ｐｐ．  ３３−３９（非特許文献６）で提案されている別のアプローチでは、薬剤のわずかな量をポリマー基剤の、超音波に感受性のある微小球に封入する。微小球を血管内に注入し血流によって輸送する。微小球が標的臓器の領域に到達したら、体外で発生され体外から標的臓器に向けて配向される超音波によってカプセルのポリマーを破裂させる。こうして薬剤が放出され、うまくいけば、血管から標的臓器へ、特定組織での自然の拡散速度で拡散する。この代替法は標的とする臓器への物質の受動的拡散に依存している。音波泳動の現象を説明しようとする別の理論は、放射音圧が組織媒体中での分子の移動を促進するかも知れないと言う示唆に基づいている。その他の理論では、異なる音響インピーダンスを有する構造付近に流体物質を循環させるメカニズムとして音響ストリーミグを示唆している。更に別の理論では、単に音場が存在することで、急速かつ比較的大きな振幅での細胞構造の伸縮により膜透過性が得られると示唆している。本明細書で用いている用語「音波泳動」は、この現象を説明しようとするいずれかの特定の理論に制限されることを意図したものではない。
【非特許文献１】「超音波で発生する細胞膜の透過性の実験的かつ治療的分析（Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）」Ｊ．  Ｓｕｎｄａｒａｍ，  ＢＲ．  Ｍｅｌｌｅｉｎ，  Ｓ．  Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ，  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｖｏｌ．  ８４，  ｐｐ．  ３０８７−３１０１，  ２００３
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，による「機械的側面からの慣性超音波の体外生理作用の考察（Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｂｉｏｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｅｒｔｉａｌ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）」、Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  １９９６  ２２：  １１３１−１１５４
【非特許文献３】Ｌｅｉｇｈｔｏｎの「音響バブル（Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｂｕｂｂｌｅ）」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  １９９７
【非特許文献４】Ｌｏｋｈａｎｄｗａｌｌａ  ａｎｄ  Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔの「衝撃波砕石術における機械的溶血（Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｈａｅｍｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｓｈｏｃｋ  Ｗａｖｅ  Ｌｉｔｈｏｔｒｉｐｓｙ）」Ｐｈｙｓ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  ２００１  ４６：４１３−４３７
【非特許文献５】「経皮薬剤供給のエンハンサーの相乗作用（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」Ｓ．  Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．  １７，  Ｎｏ．  １１，  ２０００
【非特許文献６】「錠剤の届かない場所（Ｗｈｅｒｅ  ａ  Ｐｉｌｌ  Ｗｏｎ’ｔ  Ｒｅａｃｈ）」Ｒｏｂｅｒｔ  Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，  Ａｐｒｉｌ  ２００３，  ｐｐ．  ３３−３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
標的臓器が体内の奥深くに埋もれている場合、物質の取り込みを促進するために、標的部位で音波泳動効果を発生させる能力は非常に制限される。物理的制約により音波泳動プロセスの有効性は組織深度につれて減退する。脳の場合だと、超音波を適用する際の更に別の物理的制約としては、ヒト頭蓋骨による超音波ビームの減衰が大きいことが挙げられる。
【００１１】
また既存の局所的物質供給装置で遭遇する困難さのうちでも、比較的分子の小さい薬剤だけの供給が関与することが問題である。「スマート分子」と呼ばれることの多いある種の分子（ＲＮＡｉ、ｓＲＮＡ、二重鎖ＲＮＡ）は現在各種疾患の治療で候補と目されている。これらのスマート分子は中程度の大きさと考えられているものの、細胞外マトリクスを通って受動的に拡散するとか、細胞内や細胞内器官に侵入するにはまだ大きすぎる。このような分子を細胞内へ輸送するためにウィルスを使用できるとしても、ウィルスを輸送媒体として使用するのは潜在的な危険を伴う。これに代わる遺伝子の生体内供給の方法は微小球による方法で、微小球はきわめて小さく、ガスを充填又は薬剤を充填してあり、超音波に感受性がある合成ポリマーの球体で、特定部位例えば腫瘍へ薬剤を供給するために使用される物である。超音波を使用してこのような微小球を破裂させ、微小球から内容物を放出させて受動的に拡散させる方法が提案されており、米国特許第５，５８０，５７５号に記載されている。しかしこの種の治療法は現時点では臨床的に利用できるようになっているとは思われない。
【００１２】
遺伝子治療の新しい分野では、遺伝子治療薬は通常分子量が大きく全身的にではなく局所的に供給する必要がある。遺伝子治療薬供給方法には、特に、外部から印加された超音波によって物質を放出するように活性化した微小球及びリポゾームの使用が関与する。遺伝子治療薬の局所的供給と充分な受動的取り込みが困難なことは、遺伝子治療の臨床的発展に関する厳しい制約となっている。
【００１３】
以上のように最近の進歩にもかかわらず、持続的かつ局所的な物質供給方法の改良には継続的な必要が存在しており、このような改良された方法では治療物質をより精密に誘導する供給、ならびに標的組織による物質の取り込みの改善及び制御を提供し、かつ副作用の発生又は重篤度を低減することができる。中程度のサイズ及び大きなサイズを有する分子の物質の供給及び取り込みを向上させる必要も又存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の態様の一つにおいて、本発明は供給しようとする物質と当該物質によって治療することを意図している標的組織又は臓器の双方のすぐ近くで患者体内において超音波周波数の低い側で超音波エネルギーを発生させるように構成された超音波トランスデューサの埋め込みに関する。このトランスデューサは低い周波数の超音波を標的に向けるように構成され方向付けられる。治療用物質は埋め込まれた装置と一体化されているか又はこれとは別に設けられたタンク（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に入れられる。別に設けられている場合にはタンクを埋め込むか又は患者の身体の外側に配置することができる。
【００１５】
本発明の別の態様において治療物質は標的組織又は臓器の内部又は隣接している出口から供給される。これは比較的半減期が短い治療用物質に関連して特に重要であり、この場合、標的組織又は細胞内へ治療用物質を可能な限り迅速に侵入させることが重要になる。
【００１６】
超音波装置は治療用物質と同時に埋め込んだり、又は標的部位へ治療用物質を別個に供給できるような位置に戦略的に埋め込んだりすることができるが、この場合は、治療用物質の取り込みを促進するように標的組織へ超音波エネルギーを印加できる。例えば、標的領域が標的に充分に近くて到達可能な血管の近傍である場合、超音波トランスデューサは標的領域のすぐ近くに埋め込むことができる。超音波に感受性があって物質を内包した微小球を標的領域より上流側で、微小球が標的領域を通って又はその近傍を流れるような位置で、血流に注入することができる。微小球が標的領域に流下してきたら、埋め込まれた超音波トランスデューサを作動させ、超音波の場を通過する際にカプセル化した物質の局所的放出を活性化させると同時に血管壁及び周辺の又は隣接する標的組織による放出物質の取り込みを促進するように操作することができる。
【００１７】
更に別の治療用構成では、超音波装置を治療用物質と一緒に埋め込むことができる。例えば、脳腫瘍切除の場合では、埋め込まれた生体吸収性の治療用ウエハのすぐそばの脳内にトランスデューサを埋め込むことができる。埋め込まれた超音波システムを起動させて脳組織内に音波泳動を惹起し、治療用ウエハから放出される薬剤の局所的な取り込みを一層高速かつ効率的に行なわせることができる。治療用ウエハは放出時に組織に適用しようとする治療用物質の貯蔵部となると考えることができる。
【００１８】
本発明の原理のその他の応用例では、埋込可能型超音波トランスデューサは流動可能な形態の治療用物質を保持するように構成された埋込可能型物質用タンクとの組み合わせで使用することができる。埋込可能型超音波トランスデューサは標的臓器、組織、又は細胞の内部又はすぐ近くに配置する。治療用物質を収容するタンクは、一体型装置としてトランスデューサとともにカプセル内に入れて内蔵するようにしたり、又は別々に提供して体内で標的臓器、組織、又は細胞の内部又は近傍にトランスデューサとともに配置することが可能である。流動可能な治療用物質はタンクと直接連通するように配置した排出ポートを経由して放出される。タンクは離れた位置に別個に埋め込み標的組織の領域へ治療用物質を供給するために、１つ以上の排出口を有する臍帯管（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｃｏｒｄ）で連結することもできる。治療用物質は標的部位又はそのすぐ近くで排出口から供給されなければならない。
【００１９】
本発明の別の態様では、標的組織へ物質を直接供給するように配置された排出口へ流動可能な治療用物質を供給するためのポンプメカニズムとともにタンクを提供する。本発明の各種態様ではポンプは一体型埋め込み装置を構成するように超音波装置に組み込まれたり体内の離れた場所に埋め込んで臍帯管を介して排出口へ接続することができる。本発明の別の態様ではポンプを患者の体外に配置し排出口と臍帯管で連結することができる。
【００２０】
埋込可能型超音波装置は臨床的に望まれる形状をとることができる。例えば、ある用途では超音波装置は略球形、全方向性、無焦点パターンの超音波を発生するように構成することができる。球形以外の形状を有するトランスデューサを用いることもできる。
【００２１】
本発明の別の態様では、本装置及び方法は超音波に曝される組織及び細胞の生存に望ましくない副作用を与えない程度のレベルで超音波エネルギーを使用する。特に、本発明の実施において使用される超音波エネルギーのレベルは、実質的な組織壊死が発生しないようなレベルである。組織壊死は、治療用物質の組織内取り込みを改善することによりこれらの物質が生体組織に対する望ましい生物学的効果を得られるようにしようとする本発明の目的と衝突する。
【００２２】
本装置は単一の一体型埋め込み装置に内蔵されるか又は独立して埋め込まれ臍帯管によって接続される電子制御部品により制御される。電子制御要素は患者の体外に配置して臍帯管部材により埋め込み部品と連結することもできる。治療用物質が流動可能な形態の場合、システムはタンクから排出口へ又ここを通って組織と接触するように流動可能治療用物質を排出するための圧力源を含むこともできる。各種実施例において圧力源は埋込可能型トランスデューサと一体化したり、体外に配置したり、又はトランスデューサから離れた位置に埋め込んでタンクへ臍帯管で連結することができる。
【００２３】
電子制御要素は物質供給及び超音波プロトコルの変化を可能にする。電子制御要素は供給速度ならびに流動可能治療用物質の供給用ポンプ・システムに関連したその他可変パラメータの変化を可能にする。超音波を制御して、トランスデューサのオン・オフの切り換えを行うことで、励起信号の振幅を変化させることによりトランスデューサにより発生する超音波の場の強度を変化させ、超音波トランスデューサが作動するデューティ・サイクルを変化させ、超音波装置を動作させる１日当りの動作回数を変化させることができる。
【００２４】
前述の制御はコンピュータを介して実施しパラメータ制御における広範な変化を可能にする。特に、患者をモニタしたときに治療の変更が指示された場合に患者の治療計画を変更することができるようになる。
【００２５】
本発明は各種方法も企図しており、これには標的組織のすぐそばに超音波トランスデューサを外科的に埋め込み標的組織に向けて低い周波数の超音波を配向するように位置付けて患者体内の場所からの音波泳動を惹起することが含まれている。本発明の方法の別の態様は、標的組織の近傍領域へ治療用物質を直接適用して音波泳動を行ない実質的に即時的に治療用物質の組織内取り込みを改善させることに関係する。本発明の更に別の態様では、実質的な組織壊死が発生しないような、また超音波エネルギーが標的組織のすぐ近くの場所から適用されるような周波数及びエネルギーレベルで、超音波エネルギーを適用することにより、小型、大型、又は中型の分子を音波泳動で組織内および細胞膜を介して拡散させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
図１は本発明の音波泳動の態様を実施する際に使用することができる埋込可能型超音波トランスデューサ・アセンブリ１０を示す。トランスデューサ・アセンブリ１０は圧電素子層１２、圧電素子層１２の対抗する表面に重ね合せてトランスデューサの極を形成する一対の導電性電極層１４と１６、電極１４、１６に接続される一対の導体１８と２０、音響マッチング層２２、構成部品を包む生体親和性材料の層２３を含む。導体１８，２０は、埋込可能型装置技術の当業者には周知のように、電気的絶縁を提供し生体親和性を保証する材料から形成された臍帯管２５に収容される。臍帯管２５の端部は制御可能な電源へ直接接続するか、又はコネクタ２７を備え、これにより導体１８，２０を電気信号の発生源に接続してトランスデューサを起動させることができる。図１に図示した装置は矢印１１で示唆されるようにトランスデューサの厚み方向に沿って対抗する方向へ超音波エネルギーを放射する。埋込可能型超音波トランスデューサ・アセンブリ１０は図１において平たい構造で図示してあるが、例えば特に球形など、特定用途の必要に応じて、その他各種の形状に形成することができる。トランスデューサのビーム形状は放射表面の形状を変化させることにより変更できる。コネクタ２７は皮膚の直下に埋め込むか、体外に配置することができる。コネクタは結線済みコネクタ等により、制御可能な信号発生源へ接続できる。コネクタ２７を動作信号の発生源と動作的に接続させるためのその他の手段を提供しても良い。さらに、誘導回路をコネクタの代わりに用いることで、患者体外の場所から信号を誘導してトランスデューサを励起することができる。図１に図示したような装置は標的組織へ治療用物質を供給する形態の如何にかかわらず配置することが可能な超音波用のみの装置である。
【００２７】
セラミック製ピエゾ圧電素子層１２の厚みは通常波長の半分程度でマッチング層は波長の４分の１程度とし、当業者には馴染み深いように、正しい音響インピーダンスを有する材料から選択する。生体親和性材料の層２３は人体組織の音響インピーダンスに近い音響インピーダンスを有するようにし、特にシリコーンゴム、ポリエチレン、ポリプロピレン等の材料を含むことができる。音響インピーダンスがもっと高い生体親和性材料を使用することも可能であるが、この場合には、層を薄く作る等によって、生体親和性材料の層の厚みを適宜変更することで補償するべきである。
【００２８】
図２は脳腫瘍治療の状況で本発明を実施する一つの方法を模式的に示している。適切と思われる量の腫瘍を外科的に除去し、空洞２４を脳組織に形成する。機能している脳細胞の損失を最小限に止めることが望ましいため、神経外科医はある程度の腫瘍残留物２６を残しておくと予想される。本発明を実施する一つの形態において、本図において球状に図示してある埋込可能型超音波トランスデューサ装置１０Ａは腫瘍残留物２６と周辺組織のすぐ近くに来るように空洞２４内に埋め込まれる。本装置は腫瘍又はその他の種類の治療可能な組織の特定の解剖学的構造とこれにより得られる外科的形状に適合するように選択した形状と超音波特性とを備えるべきである。埋込可能型装置及びトランスデューサの構造及び特性を選択して、組織内に侵入するのに充分な強度で標的組織に向けて超音波を発生して配向して組織内の希望の深度で音波泳動を発生させるようにする。図２に略図で示した実施例では、装置１０Ａが脳腫瘍の切除後に残った空洞内に埋め込まれるが、装置を球形にして、全方向性パターンでかつ希望の半径にわたり音波泳動効果を発生するのに充分な強度で、超音波を発生して配向するようにする。この場合の半径は医師が決定した通り全ての腫瘍残留物２６及びある程度の周辺組織を充分に含むようにして、転移し始めたかも知れない細胞を含める。治療しようとする組織の厚みはミクロン単位からセンチメートル単位の範囲にある。
【００２９】
埋込可能型装置１０は臍帯管２８を含み、これにより電気信号を発生源から内部のピエゾ圧電素子トランスデューサへ伝送して装置の動作を発生させ制御することができる。臍帯管２８は臍帯管２８への電気的アクセスを提供するためにポータル３０に終止する。このポータルは図示したように患者の皮下で頭蓋骨３２上に配置するか、又は体外に配置して臍帯管２８が頭蓋骨及び頭皮３４から突出するようにする。脳組織内に外科的に形成した空洞は埋め込まれた装置の周囲で閉じようとすることに注意する。更に、脳組織と装置の間で空洞２４内に最初に存在している空隙は脳脊髄液で充填され超音波伝送に空隙のない媒体を提供する。
【００３０】
適用される治療用物質は様々な手段で空洞２４内部に配置することができる。一つのアプローチでは、治療用物質を超音波アセンブリ１０と一緒に空洞２４内に外科的かつ直接的に配置する。他の動作形態では物質を収納するタンクを空洞内に配置しておき制御された状態で治療用物質を供給するように構成することができる。装置は、細胞外マトリクス、標的臓器、組織、又は細胞へ所望の量の物質を制御下に供給することが可能な少なくとも１個の埋込可能型タンクと標的領域で組織内に所望レベルの音波泳動効果を発生するのに充分な超音波エネルギーを発生することができる埋込可能型トランスデューサとを含む。例えば臍帯管２８にポータル３０からタンクまで治療用物質を供給するのに適した内腔を含めることにより、治療用物質を再充填できるようにタンクを構成することができる。タンクは、また、一体型構成要素として埋込可能型アセンブリに組み込むこともできる。他の実施例では、標的領域が非常に小さい場合等、タンクを供給排出口及びトランスデューサとは離れた位置に埋め込み、タンクと供給排出口とを臍帯管で連結する。後述するように制御電子回路と電源は本システムの他の構成要素とは別個に埋め込むことができる。
【００３１】
本明細書で用いている用語「物質」は局所的供給を用いることができる化合物の全ての様式を含むことを意味している。このような化合物には、化学療法剤、遺伝子材料、薬剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチドやタンパク質、核酸、ＤＮＡ又はＲＮＡ、抗真菌剤、抗生物質、ホルモン、ビタミン、抗凝固剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、局所麻酔薬、放射性物質、有機及び無機化合物、造影剤、ライフサイクルの短い治療薬、泡核、微小球（物質をカプセル化する）、これらの組み合わせその他を含み、これらに限定されるものではない。物質は、特定用途の流出及び供給条件に適した粘度を有するように選択された液体又は流動体の形を取る、又は治療用物質を含む外科的に埋め込み可能な生分解性バイオポリマー又は同様なものの形態を取ることができる。
【００３２】
本明細書で用いているように、用語「タンク」は物質を内包する又は保持するための何らかの装置を含むことを想定している。例えば、タンクは治療用物質を保持する生食水、アルコール含有生食水、又はタンパク質緩衝生食水等の液体又は流動可能物質を保持するのに適した壁で画成した容器を含む。タンクはハイドロゲルに含ませた物質を収容することができ、ハイドロゲルとしては、シメチコン、シリカ・ゲル、シリカ・ゴム、ポリビニル・アルコール、ポリエチレン・グリコール、ポリメタクリレート、ポリプロピレン・グリコールや、架橋結合及びその他のポリマーを含む又は含まないコポリマーとその誘導体例えばアルギン酸、ペクチン、アルブミン、コラーゲン、及びその他、希望の物質を含むゲルを形成するのに適した物質等を含みこれに限定されない合成ポリマー類等の当該技術で周知の材料から作製される。同様に、タンクは治療用物質を含むＰＣｌ、（２０：８０）ＰＬＣｌ、ＰＧＬＣｌ、ＰＬＡ、又はこれらの組み合わせ等の合成、生分解性、固体ポリマーの形を取ることもできる。
【００３３】
本発明の多くの用途では、治療部位へ治療用物質を埋め込むことによるか又は治療部位へ直接供給システムを介して供給することによるかのいずれかによって、標的部位のすぐ近くの領域へ直接治療物質を供給するのが望まれる。比較的半減期が短く、数分程度である場合のような、また組織へ非常に迅速に取り込まれる必要がある物質ではこれは特に重要である。
【００３４】
図３は一般にブロック図の態様で本発明の実施において使用することができる一体型埋込可能型装置の構成要素を示す。本装置は治療用物質のためのタンク３６、超音波トランスデューサ３８アセンブリ、電力モジュール４０、制御モジュール４２を含む幾つかのモジュールを含むと考えられる。本装置は又タンク３６と流体的に連結されタンク３６に含まれる治療用物質を標的組織へ供給する排出口を有する排出口表面４４も含む。装置の構成によっては、組織又は骨に縫合又は同様な方法によって装置を所定位置に固定するアタッチメント・モジュール４６も含むことがある。
【００３５】
タンク３６は治療用物質をタンクから除去したりタンク内に供給したりできる充填兼排出ポート４８を含む。充填ポート４８の寸法と構造は物質の種類と埋込可能型装置の解剖学的位置に基づくものとする。図４に図示してある装置のように深い部分に埋め込まれた装置の場合では、臍帯管２８Ａを一端８０でポート４８に連結し皮膚の近くの場所例えば頭皮１４まで延出し、臍帯管の他端へアクセス・ポータル３０を取り付ける。ポータル３０は皮膚１４の直下に配置するか皮膚を貫通して延出させ物質補充容器、圧力発生源、又は電力、データ、信号伝送のための電気接続の直接接続を提供する。
【００３６】
制御モジュール４２は電気通信ポート５０を含みエネルギー・モジュール４０は例えば電池エネルギー・モジュールの充電を行なえるようにするポート５２を含む。タンク３６からの物質の放出は幾つかの実施例ではタンク３６に含まれる物質を選択的に加圧することにより制御調節される。排出口４４からの流れを選択的に変更することによりタンク３６から供給される物質の投与量又は速度を制御することができる。
【００３７】
前述したハイドロゲル等の好適な物質用担体の粘度を選択して調節することによっても、排出口表面を通って流れる物質の流量に影響を与えることができる。これらの特性又はパラメータの精密な決定は、選択した物質、標的部位の特性、及び物質の臨床的有効投与量などの変数によって決定される。
【００３８】
制御手段はタンク内容物に圧力を印加するためのシステム、例えばタンク３６と連通した流体用ポート４８と動作的に結合した注入ポンプ等を含む。図４と図１２に図示した実施例との関連で後述するように、弾性嚢５０を設けておき制御可能なようにタンクを加圧しまた部分的にはタンクを画成する。圧力源は患者に埋め込んだり、別の埋め込み装置に背負わせたり、患者の体外に配置したりできる。いずれの場合でも、圧力源は臍帯管の内腔を経由して嚢に連結されるのが望ましい。例を挙げれば、本発明での使用に適した各種のシリンジ・ポンプが利用可能である。メーカーとしてはハーバード社（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）やインステック機器社（Ｉｎｓｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）が挙げられる。各メーカーは標準の５ｃｃから５０ｃｃシリンジに制御された方法で圧力を印加するポンプを製造しており、これによりシリンジから装置へ秤量された物質の流動が可能になる。システムの各種機能はコンピュータ制御されるのが望ましい。本装置の制御システムは指示されたデューティ・サイクルでタンクに印加される圧力を維持しつつ変化させるような構造を含むべきである。
【００３９】
いずれか１つまたは組み合わせの制御を用いて物質供給の「オン」のモードと供給停止の「オフ」のモードとの間で装置を切り換えることができる。これは他のオン／オフ制御オプションと組み合わせて又は独立して使用することができる望ましい安全機能である。例えば、超音波トランスデューサ３８をオフに切り換えると超音波の発生を即時停止する又は圧力をオフに切り換えると物質の放出が即時中止される。
【００４０】
制御システムは治療プロファイルの可変制御及び調節を可能にするはずである。物質の種類や物質の投与量プロファイル、また超音波パラメータ例えば動作デューティ・サイクルや超音波強度等は、治療の途中で制御することができるパラメータの例である。このような制御により患者の状態又は治療の進渉に対する反応に合わせて治療方針を可変制御することが可能になる。
【００４１】
超音波トランスデューサ３８は何らかの適当なピエゾ圧電材料例えば、Ｖａｎ  Ｌｉｎｔｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．がＳｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  （１９８８）  １５（２）：１５３−１６７に記述しているように、ポリマー、セラミックス、微小加工シリコンウエハなどに基づく材料から形成される。ＰＺＴは現在のところ好適なセラミックであり音波泳動を発生させる周波数で超音波を生成するように製造されるべきである。現在のところ好適な周波数範囲は約２０ｋＨｚから２ＭＨｚの間である。ポリマー系材料の中には、Ｃｈａｎ，  Ｈ．  Ｌ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．が（２０００）  ＩＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｓ：  Ｏｎ  Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｉｎｓｕｌａｔｉｏｎ，  ｖｏｌ．  ７（２）  ｐｐ．  ２０４−２０７に記述しているように、ＰＶＤＦ（フッ化ポリビニリデン）やＰＶＤＦ−ＴＲＦＥ（フッ化ビニリデン・トリフルオロエチレン）が含まれる。適当なセラミックスとしては、ドーパントあり又はなしのジルコン酸チタン酸鉛（ＰＺＴ）、チタン酸鉛（ＰＴ）、メタニオブ酸鉛（ＰＭＮ）が挙げられる。また、平坦な構造を用いるトランスデューサの場合、好適材料にはニオブ酸リチウム、鉛ベースのピエゾ圧電単結晶、又はテルフェノールなどの磁歪材料が挙げられる。
【００４２】
トランスデューサ３８は一体構造として又は装置とは別個に埋め込まれたり、別の埋込可能型装置に背負わせたり、又は体外に配置したりできるエネルギー・モジュール４０から給電される。制御モジュール４２は、体内又は体外又は装置内外に配置され、電力モジュール４０、超音波トランスデューサ３８の動作と物質圧送のためのシステムの動作を制御する。電力モジュール４０は電池を内蔵するか、又は何らかの動作的に連結されるエネルギー源とする。幾つかの用途では、電力モジュール４０を外部の動力源例えば誘導による電力伝達システムと連係させるのが望ましく、これによって誘導場を患者体外から印加して誘導電流を埋め込み回路に発生させピエゾ圧電トランスデューサの励起を行なわせることができる。誘導による電力伝達はエネルギー伝達効率の低下を招くが皮膚切開を必要とせず、そのため感染の危険性が減少する。
【００４３】
制御モジュール４２はトランスデューサ３８へまたここからの信号を制御し、さらにトランスデューサ３８を駆動するための電気信号を発生させて増幅する。つまり、制御モジュール４２には、関数ジェネレータ（ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）４３、信号増幅器４５、装置論理コントローラ４７を含めるのが望ましい。関数ジェネレータ４３は例えばプログラム可能な０〜１５ＭＨｚ波形ジェネレータを含む。関数ジェネレータ４３からの信号例えば方形波又は正弦波が例えばクラスＤ増幅器である信号増幅器４５で増幅され、トランスデューサ３８へ印加されてここで電気信号が超音波エネルギーに変換される。
【００４４】
装置論理コントローラ４７は関数ジェネレータ４３からの信号と全ての関連する増幅段４５からの信号の調節を可能にする。装置論理コントローラ４７は更に、連続動作又はバースト・モードのいずれかで、トランスデューサ３８のデューティ・サイクルの調節も可能にし、バースト・モードではデューティ・サイクルは１％未満から５０％超の範囲を取ることができる。同様に、装置論理コントローラ４７はバースト回数を調節でき、１から１，０００超まで変化させることができる。装置論理コントローラ４７は装置の動作を有効又は無効にする機能及び装置動作に関連したパラメータのリアルタイムで変更する機能を提供するのが望ましい。ピエゾ圧電素子層材料に供給される電圧の振幅はピーク間で６００から３，０００ボルトの範囲とする。電力を調節して所望の物質取り込み率を実現する。望ましくは電力を時間の経過とともに変調して生理的に受け入れ可能な物質濃度を供給できるようにする。
【００４５】
制御モジュール４２は装置論理コントローラ４７経由で他の装置構成要素の機能も制御し、また体外との信号通信を提供する。例えば、制御モジュール４２は遠隔制御オプションを更に含むことができ、医師が装置の状態や動作をモニタしたり、装置動作に関連するパラメータを治療中に調節したりすることが可能になる。制御モジュール４２の要素は１個以上の好適な市販集積回路チップに含まれる。制御モジュール４２は例えばＢｌｕｅ−Ｔｏｏｔｈ通信プロトコルによる有線又は無線遠隔測定手段として患者体外の遠隔装置との通信を可能にする手段も含むことができる。専用ポート５０（図３）を埋込可能型装置と体外との間の有線通信に使用するか、又は臍帯管に担持された電気導体を介して伝送しポート４８と皮下ポータル３０を経由して結合することができる。
【００４６】
装置から放射される超音波エネルギーは標的組織や細胞要素の生存に対して実質的に望ましくない悪影響を与えないようなエネルギーレベルである。したがって、放射される超音波エネルギーの特性は、実質的な組織壊死又はその他の不可逆的作用が発生しないようなものである。好ましくない熱的超音波生理作用は超音波強度を制御することで一般に回避される。制御モジュールを動作させデューティ・サイクル及びその他の制御パラメータを適宜変化させることでエネルギーレベルを制御することもできる。本発明は従来の超音波技術とは対照的で、従来技術では超音波はフォーカスされ又は熱レベル上昇を発生させるように構成され本発明の周波数範囲外の周波数範囲にある。
【００４７】
本発明は各種構成で実施することができる。幾つかの実施例においては、構成要素の大半又は全部を単一の一体型ユニットとして埋め込むのが好適であるが、他の場合には幾つかの構成要素を埋め込むがそれ以外の要素は患者の他の部位に埋め込むか、又は患者の体外に配置されて埋め込まれた要素と臍帯管によって連結する必要がある場合がある。臍帯管には、埋め込まれた装置の１つ以上のアクセスポートと皮下ポータル３０との間で１つ以上の動作チャネルを設けて、体外に配置された関連要素との接続を行なえるようにする。臍帯管は流体的連通を提供し埋め込まれた物質タンク３６を再充填する。同様に、１本以上の電気導体を設けて埋め込まれた電池４０を充電し、トランスデューサ３８のオン／オフを装置論理コントローラ４７経由で切り換え、トランスデューサ３８への励起信号を伝送し、又は装置と体外の遠隔装置との間でデータを伝送する。
【００４８】
図４は治療用物質の供給ができ全方向性パターンで治療用超音波エネルギーの送信を行なって周辺標的領域での物質取り込みを促進することが可能な一体型音波泳動物質供給装置の球形実施例を幾らか模式的に図示している。球形実施例は図２において示唆されるような脳腫瘍の治療で、またポケット又は空洞が外科的に形成され標的が空洞を包囲し画成する組織であるようなその他の臨床的状況で特に有効である。
【００４９】
球形装置は２個の独立した半球部分で形成されこれらを結合して図８で示唆されるようにまた更に詳細には以下で説明するように球体を形成する。図４の実施例を組み立てた場合、多層球状外殻と考えることができ、これの最内層には圧力チャンバ５２を画成する弾性嚢５０を含み、物質用タンク３６Ａへ圧力を印加して物質供給を調節するように構成される。弾性嚢５０の外表面は治療用物質及び治療用物質が担持される何らかの流体的担体又は流動物担体に対して不活性なものとする。図４の球形実施例では、弾性嚢５０の外表面は球形の空洞の内側境界を画成し、この空洞が流動可能治療用物質５４を内包するのに適したタンク３６Ａとして機能する。球形タンク３６Ａの外側境界は、これもタンク３６Ａの内容物に対して不活性で電気的に絶縁性の別の層５６によって画成される。本実施例では、次に外側の層に超音波トランスデューサのピエゾ圧電材料５８を含み、ピエゾ圧電材料５８の内側表面に導電性に接続された内側球形電極６０とピエゾ圧電材料５８の外側表面に導電性に接続された外側球形電極６２とを有する球形外殻の形を取る。装置の次に外側の層は音響マッチング層６４である。最外層６６は物質放出表面を画成し生体親和性とすべきである。本装置の生体親和性最外層６６は体液から構成部品全部を遮蔽して装置と患者を保護する。層６６は例えばシリコーン、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、又はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）から形成することができる。本実施例では、内部に超音波吸収部材、例えば図９との関連で更に完全に説明するように、超音波吸収球を組み込むのが望ましい。
【００５０】
治療用物質はタンク３６Ａから標的組織へ、タンク３６Ａと装置外部との間に流体的連通を提供する複数の逆止弁付孔６８を介して供給される。孔６８は複合球形外殻を貫通してタンク３６と物質放出表面４４とを連通させるように形成される。孔はその両端で座刳りしておくことができる。孔６８は様々なパターンで配置できるが、図４の実施例では球体の周囲で円周方向に均一な間隔に配置されるように孔を図示してある。装置周囲の孔６８の個数と配置は治療用物質の分布の希望どおりのパターンと量を提供するように選択すべきである。
【００５１】
図５及び図６は孔６８に配置して治療用物質の放出を制御するための逆止弁７０を幾分模式的に図示してある。各弁は弾性材料例えば硬化性シリコーン・ポリマー等から形成され、入端７２と出端７４とを含む。逆止弁７０には保持フランジ７６，７８を設けてあり孔６８内部への逆止弁７０の確実な取り付けを容易に行なえるようにしている。弁の入端７２は出端７４側よりも広い流路を画成し剛性チューブ７５で補強される。図示してあるように出口側は弁の入端側に印加される所定の閾値圧力がかかっていない時に流体的又は流動性治療用材料が装置から流出するのを防止するのに充分なだけ狭い狭窄まで先細になるように形成される。弁は弾性材料から形成し閾値圧力に達した時に弁出口７４がその圧力の影響で開大し、弁７０を通り標的組織の周辺空洞又はポケットへと治療用材料がタンクから流出できるようにしてある。
【００５２】
逆止弁７０は例えば外殻の孔６８を硬化性シリコーン材料で充填してから、シリコーンが未だ流動可能を持ち形成可能な間に、細いワイヤ状のマンドリルをシリコーンへ刺入してマンドリルを所定位置に入れたままシリコーンを硬化させることにより形成できる。孔６８の端部は座刳りしておき流動可能シリコーンを受け入れて、フランジ７６，７８を形成するようにする。硬化したら、マンドリルを抜去すると、逆止弁７０を貫通する所望どおりの内部輪郭の通路が残る。例を挙げると、ワイヤで形成された多チャンネル寸法が直径約０．０２５乃至約０．２５４ミリメートル（約０．００１乃至約０．０１０インチ）程度の場合、孔は１ミリメートル程度の直径を有する。
【００５３】
本装置は球状外殻を貫通して半径方向に延在し装置の内部構成要素との通信を提供することで装置を動作させ制御することができるようにするコネクタ８０も含む。コネクタ８０は別のコネクタ８２と接続可能で、コネクタ８２は更に臍帯管２８Ａに接続される。
【００５４】
図４の実施例に図示してあるように、制御モジュール４２と電力モジュール４０は加圧チャンバ５２内部に収容され取り付けられる。電力モジュールは制御モジュール４２と動作的に接続された電池４０を含む。前述したように、制御モジュール４２は装置の動作を制御するために関数ジェネレータ４３、信号増幅器４５、装置論理コントローラ４７を含む。制御モジュール４２は絶縁された電気導体９０，９２によって内側と外側の電極層６０，６２へ電気的に接続されており、この電気導体は制御モジュールを介して電池電源４０を充電するためにも使用される。電池４０と制御モジュール４２は嚢内部に収容され、密閉されて流体又は体液の加圧による汚染から電気回路を遮蔽すべきである。理解されるようにコネクタ８０は導体９０，９２への配線も提供して内外の電極層６０，６２と制御モジュール４２との間の電気的接続ができるようにし、同時に弾性嚢５０をコネクタ８０へ接合して密封できる。もう一つの配線構成１０４では制御モジュール４２のデータ通信を提供する。配線構成１０４はコネクタ８０の接点（図示していない）に接続され、コネクタ８０は配線９８に関連して対応する電気接点と接続することができ、配線９８は臍帯管２８Ａを経由してコネクタ８２まで延在する。臍帯管（図７）は電力線９０，９２へ接続可能な電力導体９０Ａ、９２Ａ、ならびに信号伝送用配線９８も含む。導体９０Ａ、９２Ａはコネクタ８２の接点９１に連結され、コネクタ８２はコネクタ８０を経由して導体９０，９２へ接続可能である。
【００５５】
図４の実施例において、例えばポンプ等の手段を提供してチャンバ５２を加圧しタンク３６Ａに含まれる治療用物質の供給を調節する。ポンプは臍帯管２８Ａによりチャンバへ接続することができる。図７に図示してあるように、臍帯管２８Ａはコネクタ８０，８２を組み合わせることにより球形装置へ着脱可能に接続できる。臍帯管２８Ａの他端はポータル３０へ接続され、ポータルは皮下に埋め込むか又は体外に保持する。コネクタ８０は前述した機能を実行するのに適した電気導体を含む。
【００５６】
臍帯管２８Ａはコネクタ８０にあるチャネル（図示していない）を介して弾性嚢５０の膨張チャンバ５２に圧力下の流体を連通させるための内腔９４を含む。ポンプは患者の体内に埋め込まれるか又は体外に配置される。加圧された流体は生物学的に親和性のある溶液、例えば通常の生食水、アルコール添加生食水、又は乳酸リンゲル液等である。加圧時に、嚢５０が拡張し、これによってタンク３６Ａ内部の治療用物質に圧力をかけて弁７０から押し出す。臍帯管は治療用物質でタンク３６Ａを充填する又は補充するための供給チャンネル９６も含む。供給チャンネル９６はコネクタ８２に形成された半径方向の通路１００と連通する。コネクタ８０，８２を連結した場合、コネクタ８２の通路１００は、コネクタ８０に設けてありタンク３６Ａに開口するもう一つの半径方向の通路１０２と位置が整列する。コネクタ８０はリード線１０４も含み、これによって臍帯管２８Ａによって担持される導体９８をコネクタ８０内部で制御モジュール４２へ電気的に接続することができる。
【００５７】
図８及び図９は図４の球状装置を作製する方法を模式的に示す。図８で理解されるように、本装置は２個の半球状外殻１０６，１０８からなる。各々の半球部分は層構造で形成されている。装置を２つの半球部分で形成することにより、装置を組み立てる前に内外の表面にアクセスすることが可能になり、電極を配置したり、孔６８や弁を形成したり、またその他の内部アセンブリの操作を行ない易くなる。半球部分１０６，１０８の各々の構成要素が完成し外殻の内部に固定された時点で、二つの半球部分を互いに結合する。図４及び図８に図示した実施例では、半球状ピエゾ圧電トランスデューサが半球状外殻として形成される。例えば好適実施例の場合のように、ピエゾ圧電材料がセラミックを含む場合には、外殻５８は選択した固体セラミック・ブロックから、想定している装置に適当な仕様寸法になるように削り出すことができる。半球状外殻の内外表面は、スパッタリングによるか、無電解メッキによるか、又は導電性インクによる下のいずれかで、ピエゾ圧電素子製造技術の当業者には周知の技術を用いて、各々内部電極及び外部電極６０，６２を作製する。トランスデューサ半球は加熱油槽につけて高電圧をかけ分極を行なう。内部電極６０の内部表面は電気的に絶縁性の材料の層で被覆し、この層は球形外殻の形状をしたタンク３６Ａの外側表面も画成する。タンクの一番内側の層は、半球を組み立てる時に別個に製造しておいて外殻の内部へ配置することができる柔軟な弾性嚢５０の外側表面によって画成される。外側球状外殻電極６２の外側表面は音響マッチング材料の層６４で被覆する。音響マッチング層６４は生体親和性をもたせるか又は生体親和性材料のある別の最外層６６で被覆する。
【００５８】
半球状外殻の製造中に、電極をセラミック上に形成した後、半径方向に向いた複数の孔６８を、ダイヤモンド・ツールによる穿孔等によって半球状外殻を貫通して形成する。孔は装置の球体表面の周囲で実質的に均一な間隔になるように配置して治療物質の均一な分布を容易にする。例を挙げると、直径２センチメートル程度の大きさの球状装置では、およそ８個から１２個の孔を赤道面に沿って配置することができ、隣接する孔６８どうしの間の間隔は約５ミリメートル程度である。各々の孔は直径が１から１．５ミリメートル程度である。孔は半径方向に延在してタンク３６Ａと装置の外側表面４４の間の流体的連通を提供する。加圧応答性の逆止弁は孔６８内部に装着されて、タンクを加圧した時に治療液がタンクから表面４４へ流れるようにする。逆止弁は図５及び図６との関連で前述したように形成できる。
【００５９】
図９は組み立てた場合に半球部分にシリコン球体１１０等の内部の超音波吸収部材を含める方法を模式的に示している。球体１１０は装置の最終組み立て前に形成しておいたシリコン隔離碍子１１２などで支持される。
【００６０】
本発明は球形以外の構成を有する装置でも実現できる。装置の形状はある部分で特定の埋め込み部位の必要条件及び特性によって指定される。図１０はこのような別の構造の一つを幾らか模式的に断面図で示したもので、非球形の超音波場がより適するような寸法形状を標的組織１２０が有しているか、又はそのように配置される。本実施例において装置１２１はピエゾ圧電素子層１２４を有する平坦なトランスデューサ１２２を有し、導電性電極層１２６，１２８がピエゾ圧電素子層１２４の対抗する側面に形成してある。本装置は円環状のフレーム１２９を備え、これが装置の周辺を画成しその他の内部に含まれる構成部品の支持を提供する。超音波マッチング層１３０はトランスデューサ１２２の超音波放射表面上に設ける。マッチング層は標的組織１２０の特性に基づいて選択される。一般に、軟組織の場合例えば参照番号１２０又は１２３で示唆されるように、１種類のマッチング層で充分である。硬組織（骨部）の場合には別の種類のマッチング層が適している。最も内側の電極層１２６は選択した治療用物質に対して不活性な材料の層１３１で被覆すべきである。不活性層１３１はタンク３６Ｂの一方の表面も画成する。例えば治療用物質の分子が超音波エネルギーに長時間暴露されないようにするため後方への放射を防止するのが望ましい場合がある。このような場合層１３１を製造してこのような暴露を防止する伝送防止層を形成することができる。タンクはタンク壁１３２によって封入される。ピエゾ圧電素子セラミックの裏面にも放射防止層（図示していない）を含めることで後向きの方向に放射された超音波エネルギーの大半を前方方向へ反射させ、セラミック後方に配置した構成要素からの潜在的に破壊性のある音響反射の干渉を回避することができる。本装置は図４に図示した実施例に関連して前述したような電源４０と制御モジュール４２を収容するのに適したチャンバ１３３を含むことができる。模式的に参照番号１２５と１２７で図示してある通路は、電気配線の通路としてフレーム１２９を貫通して形成し、また埋め込まれた又は体外の供給源からタンクの補充ができるようにする。リング１２９を貫通するように適切な電気導体が筐体を貫通して装置とコンピュータ制御とを連結する。
【００６１】
ポンプ（図示していない）を埋め込み又は体外配置のいずれかで設けて流体的又は流動性治療用物質の圧力を上昇させ、タンクから、タンク３６Ｂと本装置の物質放出表面１３７の間に延在する逆止弁付き孔１３５を通って流出させる。本装置にはまた装置辺縁の周囲に延在するアタッチメント・リング１３４を設けておき、これにより縫合糸１３６，ステープル又はその他の手段による等で、本装置を組織へ固定することができる。これ以外に、本装置は生体親和性接着剤をつかって所定位置に固定することができる。装置全体を例えばシリコーン又は高密度ポリエチレン等の適切な生体親和性材料の層の内部に封入することができる。本装置はまたワイヤ１４３等により制御モジュール４２へ接続する温度センサー１４２を含むこともできる。センサー１４２は、例えば温度が所定の値を越えた場合に電源をシャットオフする等、選択した機能をトリガする。装置論理コントローラは冷却期間の後で装置を再起動する。
【００６２】
図１１は図１０の構成と同様の構成の装置を示しているが、タンクを含まない超音波だけの装置として機能し矢印１４９で示した装置の一側面からだけ超音波を放射するように構成されている点で異なっている。本装置はリング状のフレーム１２９Ａ等、ピエゾ圧電セラミック素子１２４Ａと導電性電極１２６Ａ、１２８Ａとを含む超音波トランスデューサを収容するフレームを含む。背面カバー１４５はフレーム１２９Ａの裏面に固定され、トランスデューサの後面とは間隔をあけて空気間隙１４７を形成する。超音波の後方伝搬はセラミックと空気１４７の間のインピーダンス不整合により効果的に阻止され、−７０ｄＢ未満の透過係数になる。装置正面はマッチング層１３０Ａを含み、これは希望どおりの音響カプリングを提供する材料及び厚みから形成される。電極に配線を接続する。装置全体は突出する配線を含めて適切に選択した生体親和性材料の層に封入する。
【００６３】
図１１Ａは例えば別個に埋め込まれた超音波トランスデューサ例えば図１と図１１に図示したもの等と一緒に使用することができる分離式埋込可能型タンクを示している。一般に参照番号３６Ｃで示されるタンクはタンク・チャンバ１５１に流動可能治療用物質を受け入れて供給するのに適したものである。チャンバ１５１はチャンバ１５１と連通する臍帯管１５３を介して供給される治療用物質を充填し制御可能な圧力供給源に接続される。タンクを画成する壁はチャンバ１５１に内包される物質に対して不活性の物質から形成された内層を有する構造壁１５３と外側の生体親和性層１５７とを含む。流動可能材料はタンク壁を貫通して形成されている排出ポート１５９によりタンク３６Ｃから放出される。排出ポート１５９は図５及び図６に図示した実施例との関連において前述した構造を有する。
【００６４】
図１１Ｂから図１１Ｅは超音波トランスデューサ１０Ｂがタンク３６Ｄ内部に収容される実施例を模式的に示す。球形の構造で示してある本実施例では、トランスデューサ１０Ｂはタンク３６Ｄの内容積１５１Ａの表面を画成する外側の生体親和性層１６１、次に内側のマッチング層１６３、外側導体層１６５、ＰＺＴ層１６７、内側導体層１６９を有する外殻を含むと考えることができる。導体層１６５，１６９は装置の電気部品（本実施例では図示していない）へ電気的に接続されている。電子部品はトランスデューサ１０Ｂの内部に配置されるか、又は装置の外部に配置され臍帯管２８Ｃによって接続される。図１１Ｄはタンク３６Ｄの壁の断面部分を示す。壁は可撓性又は剛性の生体親和性材料から形成される。これ以外に、それ自体は生体親和性ではない材料から形成して内側と外側に生体親和性層を設けることができる。孔はタンク３６Ｄの壁を貫通して形成され逆止弁１５９Ａを設けてある。弁１５９Ａは先行実施例との関連で前述したのと同じ構造を有する。図１１Ｅはタンク壁３６Ｅについての別の構造を示しており、壁は壁の両面での圧力差の影響によりタンク壁を通して流動性治療用薬剤の進出ができるような寸法の多数の微孔を有する薄いポリマー膜を含む。微孔性表面は各種の技術例えば例としてポリマー膜の照射などで形成することができる。
【００６５】
臍帯管２８Ｃはタンク・チャンバ１５１Ａと連通する内腔を含む。１個以上のポートＰ１，Ｐ２を設けて臍帯管２８Ｃの対応する内腔とタンク・チャンバ１５１Ａとを連通させる。ポートのうちの一つは制御可能な圧力供給源に接続された臍帯管内腔に関連する。他のポートはタンク・チャンバ１５１Ａへの流体の導入又は排出ができるように設けてある。本実施例では超音波を外向きにタンク・チャンバ１５１とタンク壁３６Ｄを貫通して放射し、制御可能な状態で排出ポート１５９Ａから周辺組織へ供給された治療用物質へ超音波を印加する。
【００６６】
図１２は標的周囲の領域が非常に小さい小型装置を受け入れることしかできないような閉じ込め設定で使用可能な別の実施例を示す。本実施例において小型超音波トランスデューサ１５０と小型タンク１６８は標的の領域に埋め込むのに適した比較的小さなモジュール１５４に提供される。システムの他の構成要素例えば関数ジェネレータ、信号増幅器、論理コントローラ、ならびに電源４０と加圧手段例えばポンプ１５６とを含む制御モジュール１５５は、別の筐体１５８に収容しておき、これを解剖学的に離れた場所に埋め込んだり、又は患者体外に配置したりすることができる。筐体１５８の内部要素と先端モジュール１５４とはモジュール１５４の超音波トランスデューサ１５０の電極を筐体１５８に収容された構成要素と接続する導電性ワイヤ１６２，１６４を担持する臍帯管１６０によって接続される。筐体は補充タンク１６５も含み、先端モジュール１５４の比較的小型のタンク１６８に充分な治療用物質を提供する。アクセスポート１６６は筐体に形成され別の臍帯管（図示していない）を介してアクセス・ポータル（ｐｏｒｔａｌ）（図示していない）へ接続され、ポータルを介してタンクを再充填したり、電池を充電したり、又は制御モジュールを外部制御したりすることができる。
【００６７】
図１２Ａは先端モジュール１５４の構造を拡大して模式的に図示してある。モジュールは内側の弾性嚢１６７と、流動性治療用物質を内蔵するタンク１６８と、スムースに前端が湾曲している細長い外殻とを含む。モジュール１５４は一般に円筒状である。シェルはタンク１６８に収容される物質に対しても不活性な材料から形成された内側生体親和性層１６９を含む。次に最外側の層はピエゾ圧電トランスデューサの内側電極１７０、次に成形されたピエゾ圧電素子層１７１、さらに外側電極層１７２を含む。音響マッチング層１７３は外側電極層を被覆し、外側生体親和性層１７４は装置の外側表面を画成する。複数の孔１７５は逆止弁を有し外殻を貫通して形成され、タンク１６８とモジュール１５４を包囲する組織とを連通する。
【００６８】
本発明の各種態様を実現する装置はまた、ピエゾ圧電セグメントがポリマー・マトリクス内部に埋め込まれたピエゾ複合材料から製造することもできる。ピエゾ圧電セラミックスは一般にセラミックの厚みに対応する主方向に沿った振動モード、ならびに強い横方向振動を示す。厚み方向に沿って向けられる振動の比率を最大にするのが望ましい。幅方向の寸法が実質的に厚み方向の寸法のおよそ３分の２を超えないようにセラミック素子を切断することで、側方への超音波振動の広がりを充分に遮断することができ、厚み方向への一層大きなエネルギー伝送、ならびに電気信号からトランスデューサを介して対象組織への総体的に一層大きなエネルギー伝送効率が得られる。図１３はセラミック製ピエゾ圧電材料からなる複数の独立した「ポスト」１８０が形成され各ポスト１８０は厚み方向寸法１８４に対する横方向寸法１８２の比が比較的小さく、望ましくは３分の２未満であるようなトランスデューサを模式的に示している。ポスト１８０はポリマー性マトリクス１８６に埋め込まれる。ポストは円形、正方形、又はその他の断面形状を有することができる。接地及び信号電極１８８，１９０は図１４から示唆されるように複合材料の正面と後面表面に配置される。ポリマーは各種材料のいずれか、例えばポリウレタン、エポキシ、その他のなかから選択される。全体として質量が減少したためと、その結果としてこのような複合構成の音響インピーダンスのため、装置の放射表面にインピーダンス・マッチング層を配置する必要性を回避することが可能である。しかしポリマー・マトリクスは注意深く選択して、複合材料で最小限の熱発生に対する充分な機械的強度、軽い重量、脆性を提供するようにすべきである。
【００６９】
図１５Ａから図１５Ｅは、ピエゾ複合構成で球形トランスデューサを作製するための一連のステップを模式的に示す。図１５Ａはピエゾ圧電セラミックのブロック２００を示す。図１５Ｂはダイヤモンド切削ツール等を用いて凸面半球表面を形成するように機械加工又は切断された後のブロックを示す。半球状セラミックは高さ調節のできる回転テーブルに取り付け、薄壁ダイヤモンド・コアドリルを用いて、半球状表面にセラミック・ポスト２０２を最終製品の実際に希望の厚みより深く切り込む。図１５Ｃはポリマー・マトリクス材料２０４で充填される破断容積を示す。これは流動体のポリマー材料で充填された凹面半球状ボウル（図示していない）に向かって半球状要素を裏返すことで実現される。捕捉された空気は排気しておく。ポリマー・マトリクス材料が完全に硬化したら、ポリマー・マトリクス材料のわずかなオーバーフローのため、外側の凸面半球表面をもう一度アセンブリに切り出す必要がある。図１５Ｄは内側凹面表面２０６を複合構造に研削した後の装置を示す。こうして得られた半球状外殻はポリマー・マトリクスに埋め込まれた複数のセラミック・ポストを含む。スパッタリングによるか、又は導電性インクによるかのどちらかで電極２０８，２１０を形成して半球状外殻の内外の表面を金属化する。金属化の後、装置を分極する。
【００７０】
図１６Ａから図１６Ｅでは、半球状外殻ピエゾ複合材料の製造の第２のアプローチを示す。図１６Ａは材料の固形ブロックを切削する又は適当な一体成形表面の間で形状に鋳造することにより製造することができるポリマー性半球外殻２１２の形をした開始材料を示す。外殻を高さ制御のある回転テーブルに装着し、図１６Ｂに図示してあるように、図１６Ｃに図示してあるピエゾ圧電ポストを受け入れるのに適した直径で、一群の穴２１４を穿孔し、後でポストが穴に装入される。ポスト２１６はポストの内側と外側の表面を金属化し分極してあるピエゾ圧電セラミックの板からダイヤモンド・コアドリルを用いて切り出される。図１６Ｄに図示してあるように、ポストを半球外殻の穴に滑り込ませ微量のエポキシ又はシアノアクリレート系接着剤で所定位置に保持する。内側の負の凸面を半球の凹面側に配置してセラミック・インサート全部の適切な深さを保証する。内側と外側表面の適当な清掃の後で、ピエゾ圧電ポストの全部を接続する共通電極を図１６Ｅに図示してあるように適用することができる。これ以外に、１／４波長インピーダンス・マッチング層を複合構造の上に適用する場合には、個別のポスト電極を最初に直径の細いリード線の溶接によって接続してからマッチング層で装置を被覆する。
【００７１】
本装置はある程度限られた範囲の放射された超音波周波数を提供するように製造し制御される。１つまたはそれ以上の前方表面インピーダンス・マッチング層の適切な実装により、装置のバンド幅を実質的に広げることができる。１つ以上のインピーダンス・マッチング層を作製する技術は当業者には周知である。組み合わせを選択して中心周波数の周囲に５０から１００％のバンド幅までを許容出来る。つまり、信号ジェネレータを調節して実現されたバンド幅内のいずれの周波数でも装置動作を行なわせることができる。
【００７２】
図１７は超音波のキーボードによるリアルタイム制御と輸液供給操作を医師に提供するように構成してある制御要素の関係のブロック図を示す。この構成は物質タンクと超音波トランスデューサとを含む。物質タンクは図１７においてトランスデューサとは別個であるように図示してあるが、例えば図４で説明したように一体構成に組み合わせても良い。超音波トランスデューサとタンクは超音波ドライバとポンプに動作的に結合されて電気及び流体輸送チャンネルを備えるのに適した多チャンネル臍帯管を介してタンクからトランスデューサへと治療用物質を効率的に供給する。制御電子回路は超音波ドライバを動作させ、強度、デューティ・サイクル、オン／オフ・プロトコル、ならびにその他の超音波トランスデューサ動作に関連するパラメータを制御するのに適したものである。超音波制御パラメータはコンピュータ及びキーボードに接続することで変更が可能である。ポンプを制御する電子回路もコンピュータへ接続され医師による動作の制御が可能になっている。リアルタイムで超音波及びポンプ動作の制御を行なえるようにすることにより、医師は治療プロファイルを見直してプログラムすることができる。例えば、現在放出している薬剤を別のものに変更するのが望ましい場合には、物質タンクを別の薬剤で充填すれば良い。新しい薬剤放出プロファイルを輸液ポンプ・プロファイルに送り新しい超音波治療プロファイルを超音波制御パラメータに適用することができる。
【００７３】
本発明の以上の説明とその各種態様は単に説明を目的としたものであって本発明の原理を実現しつつ変更ならびに等価物を工夫し得ることは理解されるべきである。
【００７４】
以下の請求の範囲は本出願の提出日に請求を希望する内容を表わしたものであるが、追加の請求範囲が追加され得ることと、請求の範囲が本出願又は本出願の優先権に関連する何らかの出願の審査過程に伴い拡大され得ることは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】本発明の実施において使用される埋込可能型超音波トランスデューサの略断面図である。
【図２】腫瘍を切除した残りの部分の近くにある周辺組織の治療のために患者の脳内に外科的に形成された空洞内に埋め込まれた状態の本発明の実施例の略図である。
【図３】一体型埋込可能型物質供給装置の実施例の要素の略図である。
【図４】本発明の原理を実現する装置の球形実施例の略断面図である。
【図５】治療用物質を埋込可能型タンクから標的部位へ供給することができる１方向弁ポートの拡大図である。
【図６】図５の弁ポートの断面図である。
【図７】電気信号と液体を埋込可能型装置へ供給することができる臍帯管のコネクタ端の略断面図である。
【図８】球形外殻に組み込むのに適した一対の半球形トランスデューサの略図である。
【図９】内部に超音波吸収部材を有する組み立て済み球形装置の略図である。
【図１０】本発明の原理を実現する超音波物質供給装置の実施例の略断面図である。
【図１１】図１１は空気裏層を有し治療用物質供給源がトランスデューサとは別個になっている埋込可能型超音波装置の別の実施例の略断面図である。図１１Ａは流動可能治療用物質の分離式埋込可能型タンクの略図である。図１１Ｂはタンクがトランスデューサの周囲に配置される組み合わせ式のトランスデューサとタンクの別の実施例の略断面図である。図１１Ｃは図１１Ｂのトランスデューサの一部の略断面図で、層構造を示す。図１１Ｄは図１１Ｂのタンクの一部の略断面図で、弁ポートで画成される排出口を示す。図１１Ｅは図１１Ｂに図示したタンクの別の構造の略断面図で、タンクが孔を有する薄膜として形成される。
【図１２】図１２は本発明の原理を組み込んだ装置の別の実施例の略断面図である。図１２Ａは図１２に図示したモジュールの略拡大図である。
【図１３】ピエゾ圧電素子複合装置の部分切欠図で多数のピエゾ圧電素子が間隔をあけたアレイ状にポリマー内に含まれる。
【図１４】図１３のピエゾ圧電素子複合装置の一部の断面図でコモン接地及び信号電極がピエゾ圧電素子に接続されている。
【図１５】図１５Ａから図１５Ｅは球状ピエゾ圧電複合装置の組み立て図を示す。
【図１６】図１６Ａから図１６Ｅは球状ピエゾ圧電複合トランスデューサの製造にかかる別の技術を示す。
【図１７】電極制御の相互関係を示すブロック図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１７】
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