(57)【要約】  本発明は、新規のピラノインドール誘導体、その類似物およびそれを含む組成物、ならびにＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染症および関連疾患の治療、予防または阻害のためのその使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007526320.tif 000042
［式中：
Ｒ１は水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり、
Ｒ２は、水素、１〜１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１〜８個の炭素原子のシアノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３〜Ｒ６は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、フラニルメチル、アリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している環炭素原子と一緒にカルボニル基を形成しており、
Ｒ７〜Ｒ８およびＲ１０は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のフェニルアルキニル、アルコキシ、７〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１〜６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１〜８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニルまたはチアゾリジニルであり、
Ｒ９は、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、アリールアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｒ１１〜Ｒ１２は独立に、Ｈ、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｍは結合手、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である；ただし、Ｍが結合手である場合、Ｒ９はヒドロキシル、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキルまたはアリールアルキル以外のものであり、
Ｙは、結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、またはＲ２およびＹは、それらが結合している環炭素原子と一緒に、追加的に３〜８個の炭素原子のスピロ環シクロアルキル環を形成することができる］
で示される化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり、
Ｒ２が水素、１〜１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１〜８個の炭素原子のシアノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３〜Ｒ６が独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、フラニルメチル、アリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している環炭素原子と一緒にカルボニル基を形成しており、
Ｒ７〜Ｒ８およびＲ１０が独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のフェニルアルキニル、アルコキシ、７〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１〜６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ）１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１〜８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニルまたはチアゾリジニルであり、
Ｒ９が水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、アリールアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｒ１１〜Ｒ１２が独立に、Ｈ、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
ＭがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｙが結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、またはＲ２およびＹは、それらが結合している環炭素原子と一緒に、追加的に３〜８個の炭素原子のスピロ環シクロアルキル環を形成することができるところの、請求項１記載の化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり、
Ｒ２が水素、１〜１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１〜８個の炭素原子のシアノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３〜Ｒ６が独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、フラニルメチル、アリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している環炭素原子と一緒にカルボニル基を形成しており、
Ｒ７〜Ｒ８およびＲ１０が独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のフェニルアルキニル、アルコキシ、７〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１〜６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ）１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１〜８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニルまたはチアゾリジニルであり、
Ｒ９が３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｒ１１〜Ｒ１２が独立に、Ｈ、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｍが結合手であり、
Ｙが結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、またはＲ２およびＹは、それらが結合している環炭素原子と一緒に、追加的に３〜８個の炭素原子のスピロ環シクロアルキル環を形成することができるところの、請求項１記載の化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩。
【請求項４】
（５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−メトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−エトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−８−メチル−７−プロポキシメチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−イソプロポキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロブトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロヘキシルオキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロブチルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロペンチルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（７−ブト−２−イニルオキシメチル−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（３’Ｓ，１Ｓ＊）［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（３’Ｒ，１Ｓ＊）［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（７−ベンジルオキシメチル−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
［７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシメチル）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−７−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（チオフェン−３−イルメトキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−７−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（５−シアノ−８−メチル−７−フェノキシメチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
［５−シアノ−７−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（３−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（１Ｒ，２’Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
５−シアノ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸；
５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸；
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−エトキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；および
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化２】
2007526320.tif 000043
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化３】
2007526320.tif 000044
［式中：
Ｒ１は水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり、
Ｒ２は、水素、１〜１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１〜８個の炭素原子のシアノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３〜Ｒ６は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、フラニルメチル、アリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している環炭素原子と一緒にカルボニル基を形成しており、
Ｒ７〜Ｒ８およびＲ１０は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のフェニルアルキニル、アルコキシ、７〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１〜６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ）１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１〜８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニルまたはチアゾリジニルであり、
Ｒ９は、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、アリールアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｒ１１〜Ｒ１２は独立に、Ｈ、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｍは結合手、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である：ただし、Ｍが結合手である場合、Ｒ９はヒドロキシル、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキルまたはアリールアルキル以外のものであり、
Ｙは、結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、またはＲ２およびＹは、それらが結合している環炭素原子と一緒に、追加的に３〜８個の炭素原子のスピロ環シクロアルキル環を形成することができる］
で示される化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
有効量の式：
【化４】
2007526320.tif 000045
［式中：
Ｒ１は水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり、
Ｒ２は、水素、１〜１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１〜８個の炭素原子のシアノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３〜Ｒ６は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、フラニルメチル、アリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している環炭素原子と一緒にカルボニル基を形成しており、
Ｒ７〜Ｒ８およびＲ１０は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のフェニルアルキニル、アルコキシ、７〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１〜６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ）１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１〜８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニルまたはチアゾリジニルであり、
Ｒ９は、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、アリールアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｒ１１〜Ｒ１２は独立に、Ｈ、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｍは結合手、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である：ただし、Ｍが結合手である場合、Ｒ９はヒドロキシル、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキルまたはアリールアルキル以外のものであり、
Ｙは、結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、またはＲ２およびＹは、それらが結合している環炭素原子と一緒に、追加的に３〜８個の炭素原子のスピロ環シクロアルキル環を形成することができる］
で示される化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩を哺乳動物に提供することを含む哺乳動物のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止する方法。
【請求項８】
前記化合物が
（５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−メトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−エトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−８−メチル−７−プロポキシメチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−イソプロポキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロブトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロヘキシルオキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロブチルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロペンチルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（７−ブト−２−イニルオキシメチル−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（３’Ｓ，１Ｓ＊）［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（３’Ｒ，１Ｓ＊）［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（７−ベンジルオキシメチル−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
［７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシメチル）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−７−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（チオフェン−３−イルメトキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−７−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（５−シアノ−８−メチル−７−フェノキシメチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
［５−シアノ−７−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（３−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（１Ｒ，２’Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
５−シアノ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸；
５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸；
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−エトキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；および
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸からなる群から選択される請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記式の化合物が１：１より大きい異性体Ａと異性体Ｂの比を有し、異性体Ａおよび異性体Ｂがそれぞれ式：
【化５】
2007526320.tif 000046
で示されるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記式の化合物が１００％異性体Ａである請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記式の化合物が少なくとも９：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する請求項７記載の方法。
【請求項１２】
前記式の化合物が少なくとも８：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する請求項７記載の方法。
【請求項１３】
前記式の化合物が少なくとも７：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する請求項７記載の方法。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、該Ｃ型肝炎ウイルスを、次：
【化６】
2007526320.tif 000047
［式中、Ｒ１は水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり、
Ｒ２は、水素、１〜１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１〜８個の炭素原子のシアノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３〜Ｒ６は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、フラニルメチル、アリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している環炭素原子と一緒にカルボニル基を形成しており、
Ｒ７〜Ｒ８およびＲ１０は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のフェニルアルキニル、アルコキシ、７〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１〜６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ）１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１〜８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニルまたはチアゾリジニルであり、
Ｒ９は、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、アリールアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｒ１１〜Ｒ１２は独立に、Ｈ、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｍは結合手、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である：ただし、Ｍが結合手である場合、Ｒ９はヒドロキシル、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキルまたはアリールアルキル以外のものであり、
Ｙは、結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、またはＲ２およびＹは、それらが結合している環炭素原子と一緒に、追加的に３〜８個の炭素原子のスピロ環シクロアルキル環を形成することができる］
で示される化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項１５】
前記式の化合物が１：１より大きい異性体Ａと異性体Ｂの比を有し、異性体Ａおよび異性体Ｂがそれぞれ式：
【化７】
2007526320.tif 000048
で示されるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記式の化合物が１：１より大きい、Ｒ鏡像異性体とＳ鏡像異性体の比を有する請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記式の化合物が１００％異性体Ａである請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
前記式の化合物が少なくとも９：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
前記式の化合物が少なくとも８：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
前記式の化合物が少なくとも７：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が
（５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−メトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−エトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−８−メチル−７−プロポキシメチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−イソプロポキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロブトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロヘキシルオキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロブチルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロペンチルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（７−ブト−２−イニルオキシメチル−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（３’Ｓ，１Ｓ＊）［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（３’Ｒ，１Ｓ＊）［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（７−ベンジルオキシメチル−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
［７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシメチル）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−７−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（チオフェン−３−イルメトキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−７−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（５−シアノ−８−メチル−７−フェノキシメチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
［５−シアノ−７−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂｌインドール−１−イル］−酢酸；
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（３−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（１Ｒ，２’Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
５−シアノ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸；
５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸；
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−エトキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸；および
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸から選択される請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎は慢性的な肝炎、肝硬変、肝不全および肝細胞癌に至る可能性のある一般的なウイルス感染症である。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染は、そのケースの少なくとも８５％において慢性的な肝炎をもたらし、肝移植の主たる理由であり、米国において年間少なくとも１０，０００件の死亡の原因となっている（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９７、２６（Ｓｕｐｐｌ．１）、２Ｓ〜１０Ｓ）。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスはフラビウイルス科ファミリーのメンバーであり、ＨＣＶのゲノムはプラスセンスの一本鎖線状ＲＮＡである（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９７、２６（Ｓｕｐｐｌ．１）、１１Ｓ〜１４Ｓ）。ＨＣＶは広範な遺伝子異質性を示し、少なくとも６つの遺伝子型と５０を超えるサブタイプが特定されている。
【０００３】
ＨＣＶ感染症を防止するための有効なワクチンは存在しない。現在利用できる唯一の治療法は、インターフェロン−αでの治療である（ＩＮＦ−α、またはＩＮＦ−αとヌクレオシド類似物リバビリンの併用療法（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９７、８、２８１〜３０１頁））。しかし、治療を受けた患者の約４０％だけしか、持続的な応答を示めさない。したがって、より効果的な抗ＨＣＶ治療薬が必要である。
【０００４】
ＨＣＶゲノムは複数の非構造タンパク質を含む：ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂである（Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２０００、８１、１６３１〜１６４８頁）。ＮＳ５Ｂはウイルス複製に必須のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであり、したがって、ＮＳ５Ｂの阻害は、治療薬の開発目標に適している。
【０００５】
以下の米国特許では、ピラノインドール誘導体が開示されており、それらの化合物は抗うつ活性と抗潰瘍活性を有すると記述されている：米国特許第３８８０８５３号（４／２９／７５）、同４１１８３９４（１０／３／７８）号。米国特許第４１７９５０３号（１２／１８／７８）では、ピラノインドールが開示されており、利尿活性を有すると記述されている。以下の米国特許では、ピラノインドール誘導体が開示されており、これらの化合物は抗炎症性活性、鎮痛活性、抗菌活性および抗真菌活性を有すると記述されている：３８４３６８１（１０／２２／７４）、３９３９１７８（２／１７／７６）、３９７４１７９（８／１０／７６）、４０７０３７１（１／２４／７８）、４０７６８３１（２／２８／７８）。以下の米国特許では、ピラノインドール誘導体が開示されており、これらの化合物は抗炎症性および鎮痛活性を有すると記述されている：４６７０４６２（６／２／８７）、４６８６２１３（８／１１／８７）、４７８５０１５（１１／１５／８８）、４８１０６９９（３／７／８９）、４８２２７８１（４／１８／８９）、４９６０９０２（１０／２／９０）。米国特許５７７６９６７（７／７／９８）および米国特許５８３０９１１（１１／３／９８）では、ピラノインドール誘導体が開示されており、この化合物はシクロオキシゲナーゼ−２を阻害し、関節障害、結腸直腸癌およびアルツハイマー病の治療に有用であると記述されている。
【０００６】
また、以下の米国特許では、ピラノインドール誘導体の調製方法が開示されている：４０１２４１７（３／１５／７７）、４０３６８４２（７／１９／７７）、４５８５８７７（４／２９／８６）、４８２２８９３（４／１８／８９）。ラセミ型ピラノインドール誘導体の分割方法は以下の米国特許に開示されている：４５０１８９９（２／２６／８５）、４５１５９６１（５／７／８５）、４５２０２０３（５／２８／８５）、４５４４７５７（１０／１／８５）。
【０００７】
米国仮出願番号第６０／３８２１４８号（２００２年５月２１日出願）は、ピラノインドール化合物を用いてＣ型肝炎による感染症を治療する方法を開示している。米国仮出願番号第６０／３８２１５４号（２００２年５月２１日出願）は、Ｃ型肝炎感染症および疾患を治療するのに有用なピラノインドール組成物を開示している。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ピラノインドール誘導体、その調製方法およびそれを含む医薬組成物、ならびにＣ型肝炎ウイルス感染症の治療におけるその使用に関する。
【０００９】
本発明によれば、式Ｉで表される化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩の群を提供する。
【化１】
2007526320.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり、
Ｒ２は、水素、１〜１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１〜８個の炭素原子のシアノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３〜Ｒ６は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、フラニルメチル、アリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している環炭素原子と一緒にカルボニル基を形成しており、
Ｒ７〜Ｒ８およびＲ１０は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のフェニルアルキニル、アルコキシ、７〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１〜６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ）１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１〜８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニルまたはチアゾリジニルであり、
Ｒ９は、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、アリールアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｒ１１〜Ｒ１２は独立に、Ｈ、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｍが結合手である場合、Ｒ９はヒドロキシル、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキルまたはアリールアルキル以外のものであるという条件で、Ｍは結合手、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｙは、結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、またはＲ２およびＹは、それらが結合している環炭素原子と一緒に、追加的に３〜８個の炭素原子のスピロ環シクロアルキル環を形成することができる）
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、次式を有する式Ｉの化合物を含む。
【化２】
2007526320.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は上記定義と同様である）
【００１１】
本発明の好ましい実施形態は式Ｉの化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩を含む。
ただし、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１０およびＹは、上記式Ｉの化合物での定義と同様であり、
Ｒ９は、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、アリールアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
ＭはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【００１２】
別の好ましい実施形態は式Ｉの化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩を含む。
ただし、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１０およびＹは、上記式Ｉの化合物での定義と同様であり、
Ｒ９は、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｍは結合手である。
【００１３】
本発明のためには、「アルキル」という用語は好ましくは１〜８個の炭素原子の直鎖と分岐の両方のアルキル部分を含む。「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含む基脂肪族炭化水素を指し、２〜７個の炭素原子の直鎖と分岐の両方のアルケニル部分を含む。そうしたアルケニル部分は、Ｅ配置またはＺ配置で存在することができ、本発明の化合物は両方の配置を含む。「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を有する２〜７個の炭素原子を含む直鎖と分岐の両方の部分を含む。
【００１４】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指し、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびアダマンチルを含む。
【００１５】
本発明のためには、「アリール」という用語は芳香族炭化水素部分と定義され、置換されていてもいなくてもよい。アリールは、これらに限定されないが、基：フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルまたはフェナントレニル基から選択することができる。一実施形態では、置換アリールは、これらに限定されないが、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミド、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨアルキルおよび−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２からなる群から独立に選択される置換基で所望によりモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていてよい。アリールに好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールが含まれる。
【００１６】
本発明のためには、「ヘテロアリール」という用語は芳香族複素環系（単環または二環）と定義され、これらは置換されていてもいなくてもよい。そのヘテロアリール部分は、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員環であり、これらに限定されないが、（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾールおよび１−メチルテトラゾールなどの単環式芳香族複素環、（２）フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環が、（ｉ）１個の窒素原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環と縮合しているか、（ｉｉ）２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香族（不飽和）複素環と縮合しているか、（ｉｉｉ）１個の酸素原子かまたは１個のイオウ原子と一緒に１個の窒素原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環と縮合しているか、あるいは、（ｉｖ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環と縮合している二環式芳香族複素環が含まれる。二環式芳香族複素環には、これらに限定されないが、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびピロリジンが含まれる。一実施形態では、置換ヘテロアリールは、これらに限定されないが、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨアルキルおよび−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される置換基で所望によりモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていてよい。ヘテロアリールに好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールが含まれる。
【００１７】
本発明のためには、「アルコキシ」という用語はＣ１〜Ｃ１２−アルキル−Ｏ−と定義され、「アリールオキシ」という用語はアリール−Ｏ−と定義され、「ヘテロアリールオキシ」という用語はヘテロアリール−Ｏ−と定義される。ただし、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは上記定義と同様である。
【００１８】
本発明のためには、「アリールアルキル」という用語はアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−と定義され、それらは置換されていてもいなくてもよい。アリールアルキル部分には、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等が含まれる。一実施形態では、置換アリールアルキルは、これらに限定されないが、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、アルキルスルホンアミド、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨアルキルおよび−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２からなる群から独立に選択される置換基で所望によりモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていてよい。アリールアルキルのための好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールが含まれる。
【００１９】
本発明のためには、「ヘテロアリールアルキル」という用語はヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−と定義され、それらは置換されていてもいなくてもよい。一実施形態では、置換ヘテロアリールアルキルは、これらに限定されないが、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、アルキルスルホンアミド、モルホリン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨアルキルおよび−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２からなる群から独立に選択される置換基で所望によりモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていてよい。ヘテロアリールアルキルに好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、モルホリン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールが含まれる。
【００２０】
本発明のためには、「アルキルアリール」という用語はＣ１〜Ｃ６−アルキル−アリール−と定義される。
【００２１】
本発明のためには、「アルキルチオ」という用語はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｓ−と定義される。
【００２２】
本発明のためには、「アルコキシアルキル」「シクロアルキルアルキル」「アルキルチオアルキル」「アリールオキシアルキル」および「ヘテロアリールオキシアルキル」は、上記定義のアルコキシ、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基でさらに置換された上記定義のアルキル基を表す。
【００２３】
本発明のためには、「アリールアルコキシ」「アルコキシアルコキシ」および「シクロアルキルアルコキシ」は、上記定義のアリール、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルまたはヘテロアリール基でさらに置換された上記定義のアルコキシ基を表す。
【００２４】
本発明のためには、「アリールチオアルキル」および「ヘテロアリールチオアルキル」は、上記定義のアリールチオまたはヘテロアリールチオ基でさらに置換された上記定義のアルキル基を表す。
【００２５】
本発明のためには、「アリールオキシアルキルチオ」は、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｓ−と定義され、「ヘテロアリールオキシアルキルチオ」はヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｓ−と定義される。ただし、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびアルキルは上記定義と同様である。
【００２６】
本発明のためには、「アルコキシイミノ」はアルコキシ−Ｎ＝Ｃ−と定義され、アルコキシイミノアルキルは、アルコキシイミノ基でさらに置換された上記定義のアルキル基を表す。
【００２７】
本発明のためには、「アリールアルコキシアルキル」「アルコキシアルコキシアルキル」および「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、上記定義のアリールアルコキシ、アルコキシアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシでさらに置換された上記定義のアルキル基を表す。
【００２８】
本発明のためには、「フェニルアルキニル」はフェニル基でさらに置換されたアルキニル基である。
【００２９】
本発明の最も好ましい実施形態では、置換メチルは、例えばフラニル基でさらに置換されたメチル置換基を含む。本発明の別の実施形態では、フラニル置換基はメチル基でさらに置換されている。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態では、トリフルオロメトキシはＣＦ３Ｏ−である。本発明の別の実施形態では、トリフルオロメチルチオはＣＦ３Ｓ−である。
【００３１】
本発明の一実施形態では、トリフルオロエトキシは、これに限定されないがＣＦ３ＣＨ２Ｏ−を含む。本発明の別の実施形態では、トリフルオロエチルチオは、これに限定されないがＣＦ３ＣＨ２Ｓ−を含む。
【００３２】
「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、アルキル鎖が１〜８個の炭素であり、その基が同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つのアルキル基を有する部分を指す。モノアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルという用語は、１〜８個の炭素原子のアルキル基と結合している窒素原子に結合している１つまたは２つのアルキル基（同じかまたは異なる）を有するモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ部分を指す。「置換モノアルキルアミノアルキル」および「置換ジアルキルアミノアルキル」という用語は、アリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基でさらに置換されているモノアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル部分を指す。
【００３３】
「アシル」は式−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−ペルフルオロアルキルの基である。ただし、アルキル基またはペルフルオロアルキル基は１〜７個の炭素原子である。好ましい例には、これらに限定されないが、アセチル、ピロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチルが含まれる。
【００３４】
「アミド」は式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）（Ｃ＝Ｏ）−アルキルの基である。ただし、アルキル基は独立に１〜７個の炭素原子である。
【００３５】
本発明のためには、「アルキルスルフィニル」という用語はＲ’ＳＯ−基と定義される。ただし、Ｒ’は１〜８個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホニルはＲ’ＳＯ２−基である。ただし、Ｒ’は１〜８個の炭素原子のアルキル基である。スルホニルアルキルはアルキルスルホニル基でさらに置換された１〜８個の炭素のアルキル基である。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはＲ’ＳＯ２ＮＲ’’−基である。ただし、Ｒ’は、それぞれ、１〜８個の炭素原子のアルキル基、２〜８個の炭素原子のアルケニル基または２〜８個の炭素原子のアルキニル基であり、Ｒ’’は水素であるかまたは１〜８個の炭素原子のアルキル基である。
【００３６】
本発明のためには、「複素環基」という用語は、置換されていてもいなくてもよい少なくとも１個の飽和または部分的に飽和の上記定義と同様のヘテロアリール基を含む複素環系（単環または二環）と定義される。複素環基には、これらに限定されないが、（１）Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環式の飽和または部分飽和テロアリール基、および（２）フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環が、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和ヘテロアリール基と縮合している二環式複素環が含まれる。複素環基の例には、これらに限定されないが、次の部分：アゼチジニル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンズオキサゾール、ジヒドロフラン、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロインドール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピラジン、ジヒドロピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピロール、ジヒドロキノリン、ジヒドロテトラゾール、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロチエン、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロアゼチジン、ジヒドロ−１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンが含まれる。一実施形態では、置換ヘテロアリールは、これらに限定されないが、カルボニルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される置換基で所望によりモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていてよい。
【００３７】
本発明のためには、「複素環アルキル」という用語は、上記定義の複素環基でさらに置換された上記定義のアルキル基を表す。
【００３８】
本発明のためには、「ＢＢ７」という用語は、ＨＣＶレプリコンから誘導されるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＣ型肝炎のウイルスタンパク質配列を表す。ＢＢ７とその関連技術の考察はＢｌｉｇｈｔ，Ｋ．等、（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９０：１９７２〜１９７４頁に見ることができる。ＢＢ７は、Ａｐａｔｈ、ＬＬＣ（８９３  Ｎｏｒｔｈ  Ｗａｒｓｏｎ  Ｒｏａｄ，Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  ６３１４１、ＵＳＡ）からライセンスを受けることができる。ＢＢ７はＣｏｎ１  ＨＣＶ配列とも称され、Ｃｏｎｌの考察は以下の文献：Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．等、（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０〜１１３頁；Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．等、（２００１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３：１２５２〜１２６４頁；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．等、（２００１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５：１４３７〜１４４９頁に見ることができる。
【００３９】
本発明の化合物は非対称の炭素原子を含み、本発明の化合物のいくつかは１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、鏡像異性体やジアステレオマーなどの立体異性体がもたらされる。本発明の立体異性体はＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｓｙｓｔｅｍによって命名する。式Ｉでは立体的配置とは関係なく示されているが、本発明は、すべての個々の可能性ある立体異性体；ならびにラセミ混合物、Ｒ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物（等しくない量の鏡像異性体の混合物であるホモキラル（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物）、および医薬上許容されるその塩を含む。不斉中心において同じ相対的配置を有する本発明の立体異性体は、それでも、指定された不斉中心での置換に応じて異なるＲおよびＳ表示を有することができることに注目されたい。
【００４０】
２つの不斉中心を含む本発明の化合物については、可能性のある４つの立体異性体が存在可能である。これら４つ立体異性体はジアステレオマーの２つのラセミ対として分類される。本発明のこれらの化合物は、１９９７  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＶ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）に記載の慣例に従って表記されるラセミジアステレオマーとして存在することができる。最初に参照した不斉原子はＲ＊と表示されるのに対して、次に参照する不斉原子は、最初に参照した立体中心と同じ対掌性をそれが有する場合にＲ＊と表示され、最初に参照した立体中心と反対の対掌性をそれが有する場合にＳ＊と表示される。あるいは、本発明のこれらの化合物は、定義済みの立体中心が存在するため、２種のジアステレオマーの非ラセミ混合物として存在することができる。この場合、定義済みの立体中心は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｓｙｓｔｅｍを基にして指定され、定義済みでない立体中心は、この中心でＲ立体異性体とＳ立体異性体の両方の混合物を示すためにＲ＊と表示される。２つの不斉中心を有するが単一の立体異性体として存在する本発明の化合物は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて記述される。
【００４１】
式ＩにおけるＣ１の炭素位置での不斉中心を基にすると、本発明の好ましい実施形態は以下に示す式Ｉ（ａ）の化合物である。
【化３】
2007526320.tif 000004
【００４２】
本発明のためには、式Ｉ（ａ）のＣ１での配置を「異性体Ａ」とも称し、Ｃ１での反対の配置を本明細書では「異性体Ｂ」と定義し、これは以下の式Ｉ（ｂ）を有する。
【化４】
2007526320.tif 000005
【００４３】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は１：１より大きい異性体Ａと異性体Ｂの比を有する。最も好ましい実施形態では、その化合物は１００％の異性体Ａを含む。別の実施形態では、化合物は少なくとも約９：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する。別の実施形態では、化合物は少なくとも約８：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する。さらにその化合物は少なくとも約７：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、式ＩのＲ２がｓｅｃ−ブチル基である。好ましい実施形態では、ｓｅｃ−ブチル基の不斉炭素は１：１のＳ配置とＲ配置の比を有する。他の実施形態では、ｓｅｃ−ブチル基の不斉炭素は、少なくとも７：１、少なくとも８：１、および少なくとも９：１からなる群から選択されるＳ配置とＲ配置の比を有する。本発明の最も好ましい実施形態では、ｓｅｃ−ブチル基の不斉炭素は１００％のＳ配置を有する。
【００４５】
本発明の好ましい態様は、式Ｉ（ｃ）の化合物を含む。
【化５】
2007526320.tif 000006
ただし、Ｒ２、Ｒ９、ＭおよびＹは上記式１の化合物で定義したのと同様である。
【００４６】
本発明の化合物の他の実施形態では、その化合物は上記化合物のいずれかから選択することができる。
【００４７】
本発明は、式Ｉの化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【化６】
2007526320.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり、
Ｒ２は、水素、１〜１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１〜８個の炭素原子のシアノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３〜Ｒ６は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、フラニルメチル、アリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している環炭素原子と一緒にカルボニル基を形成しており、
Ｒ７〜Ｒ８およびＲ１０は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のフェニルアルキニル、アルコキシ、７〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１〜６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１〜８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニルまたはチアゾリジニルであり、
Ｒ９は、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキルアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、１〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、アリールアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｒ１１〜Ｒ１２は独立に、Ｈ、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｍが結合手である場合、Ｒ９はヒドロキシル、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキルまたはアリールアルキル以外のものであるという条件で、Ｍは結合手、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｙは、結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、またはＲ２およびＹは、それらが結合している環炭素原子と一緒に、追加的に３〜８個の炭素原子のスピロ環シクロアルキル環を形成することができる）
【００４８】
本発明は、式Ｉ（ｃ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【化７】
2007526320.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ９、ＭおよびＹは式１の化合物で定義したものと同様である）
【００４９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０で酸性部分を有する式Ｉの化  合物の医薬上許容される塩は、有機および無機の塩基から形成することができる。例えば、アルカリ金属塩：ナトリウム、リチウムまたはカリウム、およびＮ−テトラブチルアンモニウム塩などのＮ−テトラアルキルアンモニウム塩である。同様に、本発明の化合物がＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０で塩基部分を含む場合、塩は有機および無機の酸から形成することができる。例えば、塩は、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸および同様の既知の許容される酸から形成することができる。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂを阻害する方法を提供する。その方法は、細胞を、ＮＳ５Ｂ機能を低下させるかまたはそれを防止するのに有効な量の化合物と接触させることを含む。細胞は哺乳動物の細胞、より具体的にはヒト細胞であってよい。細胞は大腸菌などの細菌細胞であってもよい。細胞には、これらに限定されないが、神経細胞、内皮細胞、グリア細胞、小グリア細胞、平滑筋細胞、体細胞、骨髄細胞、肝細胞、腸細胞、生殖細胞、筋細胞、単核の食細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、リンパ球、メサンギウム細胞、網膜上皮細胞、網膜血管細胞、神経節細胞または幹細胞が含まれる。細胞は、正常細胞、活性化細胞、新生物細胞、異常細胞または感染細胞であってよい。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物のＣ型肝炎感染症を治療または防止するための方法を提供する。したがって、本発明は、医薬上許容される担体と組み合わせるかまたは一緒に本発明の化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に提供する。本発明の化合物は、哺乳動物のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止するために、単独の治療薬としてまたは他の治療に効果的な化合物もしくは治療と組み合わせて投与することができる。
【００５２】
化合物は好ましくは経口または皮下で提供する。化合物は、病巣内、腹膜内、筋肉内または静脈内注射；輸液；リポソーム媒介デリバリー；局所、経鼻、経肛門、経膣、舌下、経尿道、経皮、クモ膜下腔内、目または耳からのデリバリーで提供することができる。本発明の化合物を提供するのに一貫性を得るために、本発明の化合物は単位用量の形態であることが好ましい。適切な単位用量形態には、錠剤、カプセル剤およびサシェイまたはバイアル中の粉剤が含まれる。そうした単位用量形態は、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含むことができる。さらに好ましい単位剤形は５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲、または好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で経口投与することができる。そうした化合物は１日に１〜６回、より一般的には１日に１〜４回投与することができる。有効量は当業者に周知であり、それは化合物の形態にも依存する。当業者は、定常的な仕方で経験的活性試験を実施して、バイオアッセイで化合物の生物活性を測定し、投与するのに妥当な投与量を決定することができる。
【００５３】
本発明の化合物は、充てん剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、芳香剤、着色添加剤または担体などの通常の賦形剤で処方することができる。担体は、例えば、希釈剤、エアロゾル、局所担体、水溶液、非水性溶液または固体担体であってよい。担体はポリマーまたは練り歯磨きであってよい。本発明での医薬上許容される担体は、リン酸塩バッファーの食塩水、酢酸塩バッファーの食塩水、水、油／水の乳剤またはトリグリセリド乳剤などの乳剤、様々なタイプの湿潤剤、錠剤、コーティング錠剤およびカプセル剤などの標準的な医薬上許容される担体のいずれかを包含する。
【００５４】
経口または局所で提供する場合、そうした化合物は、様々な担体でのデリバリーによって提供される。一般に、そうした担体は、でんぷん、乳液、糖、特定の種類のクレイ、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性脂肪もしくは植物油、ゴムまたはグリコールなどの賦形剤を含む。具体的な担体は、所望のデリバリー方法を基に選択する必要がある。例えば、静脈内または全身でのデリバリーにはリン酸塩バッファーの食塩水（ＰＢＳ）を用いることができ、局所デリバリーには、植物性脂肪、クリーム剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）、軟膏剤またはゲル剤を使用することができる。
【００５５】
本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止するのに有用な適切な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体と一緒にデリバリーすることができる。そうした組成物は液体あるいは凍結乾燥するかまたは別の方法で乾燥した処方であり、様々なバッファー内容物（例えば、トリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度の希釈剤、表面への吸収を防止するためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、洗浄剤（例えば、ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣＦ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、膨張性物質または張度調節剤（例えば、ラクトース、マンニト−ル）、ポリエチレングリコールなどのポリマーの共有結合体、金属イオンとの錯体、あるいはヒドロゲルまたはリポソームの微粒子調合物の上部もしくはその内部に化合物を取り込んだもの、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多層の小胞、赤血球ゴースト、あるいはスフェロプラストが含まれる。そうした組成物は、化合物または組成物の物理的状態、溶解性、安定性、インビボでの放出速度、インビボでのクリアランス速度に影響を及ぼす。組成物の選択は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療または阻止できる化合物の物理的および化学的特性の影響を受けることになる。
【００５６】
本発明の化合物は、ある期間にわたって化合物の放出を維持させるカプセル剤を介してデリバリーすることができる。制御放出または持続放出の組成物には親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）での処方が含まれる。
【００５７】
本発明は、Ｃ型肝炎感染症を防止するための活性治療物質として使用するための本発明の化合物をさらに提供する。式Ｉの化合物はＣ型肝炎ウイルスの感染症の治療に特に有用である。
【００５８】
本発明は、さらに、感染した個体に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含むヒトのＣ型肝炎感染症を治療する方法を提供する。
【００５９】
本発明は、さらに、デリバリー系に組成物が混ぜ込まれている医薬組成物のための制御放出型治療剤形を提供する。その剤形は、血液中の組成物の有効濃度を長期間にわたって保持できる形で医薬組成物の放出を制御するが、また、治療結果を改善し、かつ／または副作用を最少にするために、血液中の濃度が長期にわたって組成物の放出が比較的一定に保持されるようにもしなければならない。さらに、制御放出系は、医薬組成物の血漿濃度の最少のピークトラフ間変動に影響を及ぼすことになる。
【００６０】
本発明は、有効量の少なくとも１種の医薬組成物を哺乳動物に提供することを含む哺乳動物のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止する方法を提供する。上記少なくとも１種の医薬組成物は次式の化合物あるいはその結晶形態または医薬上許容される塩を含む。
【化８】
2007526320.tif 000009
（式中、Ｒ１は水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり、
Ｒ２は、水素、１〜１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１〜８個の炭素原子のシアノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３〜Ｒ６は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、フラニルメチル、アリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している環炭素原子と一緒にカルボニル基を形成しており、
Ｒ７〜Ｒ８およびＲ１０は独立に、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７〜１２個の炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のフェニルアルキニル、アルコキシ、７〜１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１〜６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ）１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１〜８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニルまたはチアゾリジニルであり、
Ｒ９は、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、２〜１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアルコキシアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールオキシアルキル、３〜１８個の炭素原子のアリールチオアルキル、３〜１８個の炭素原子のヘテロアリールチオアルキル、１〜１２個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルコキシイミノアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、２〜１６個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル基、２〜１６個の炭素原子のモノアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子のジアルキルアミノアルキル、３〜１６個の炭素原子の置換ジアルキルアミノアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換アリール、アリールアルキル、７〜１２個の炭素原子の置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基および複素環アルキルであり、
Ｒ１１〜Ｒ１２は独立に、Ｈ、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｍが結合手である場合、Ｒ９はヒドロキシル、１〜８個の炭素原子の直鎖アルキル、３〜１２個の炭素原子の分岐アルキルまたはアリールアルキル以外のものであるという条件で、Ｍは結合手、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｙは、結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、またはＲ２およびＹは、それらが結合している環炭素原子と一緒に、追加的に３〜８個の炭素原子のスピロ環シクロアルキル環を形成することができる）
【００６１】
本発明は、有効量の少なくとも１種の医薬組成物を哺乳動物に提供することを含む哺乳動物のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止する方法も提供する。上記少なくとも１種の医薬組成物は式１（ｃ）の化合物を含む。
【化９】
2007526320.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ９、ＭおよびＹは上記式１の化合物での定義と同様である）
【００６２】
本発明の方法はさらに、有効量の少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を哺乳動物に提供することを含む。
【００６３】
本発明の方法の一実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、少なくとも１種の医薬組成物に先行して提供されるか、少なくとも１種の医薬組成物と同時に提供されるか、あるいは、少なくとも１種の医薬組成物の後に提供される。本発明の方法の別の実施形態では、化合物はその結晶形態であるかまたは医薬上許容される塩である。
【００６４】
本発明の方法の別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似物、ヌクレオシド類似物、免疫グロブリン、免疫調節剤、肝保護剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染症化合物からなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤はペグ化インターフェロンである。さらに別の実施形態では、ペグ化インターフェロンはペグ化インターフェロン−αである。
【００６５】
本発明の化合物またはその前駆体ならびにその異性体および医薬上許容されるその塩は、互いに併用して使用した場合（すなわち、化合物を含む医薬組成物を、それぞれ同時か、またはどちらかの順番で逐次的に投与する）、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎感染症、および生宿主の疾患を治療および防止するのにも有用である。本明細書で提供される化合物の併用は、これらに限定されないが、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似物、ヌクレオシド類似物、免疫グロブリン、免疫調節剤、肝保護剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染症化合物からなる群を含む他の生物学的に活性な薬剤と同時かまたは逐次的に、それぞれの医薬組成物で、対象にさらに提供することができる。本発明はさらに、１つまたは複数のピラノインドール誘導体と合わせた併用療法を提供する。すなわち、それぞれが本発明の異なる化合物を含む少なくとも２つの医薬組成物を、それを必要とする対象に、互いに同時かまたは逐次的に提供する。そうした療法は、アシクロビル、ファミシクロビル、バルガンシクロビルおよび関連化合物、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、例えばインターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ等の種々のインターフェロン、ならびにペグ化インターフェロンなどのインターフェロンの別の形態などの他の薬剤または増強剤を、同時かまたは逐次的に提供することをさらに含むことができる。さらに、例えばリバビリンとインターフェロンの組合せを、本発明の化合物の少なくとも１つとの複数併用療法のための追加の組合せとして投与することができる。
【００６６】
上記の生物学的に活性な薬剤のいずれかとの併用療法は、逐次的であってもよい。すなわち、本発明の化合物を含む第１の医薬組成物で処置し、続いて本発明の第２の化合物を含む第２の医薬組成物（ただし、第２の化合物は第１の化合物とは異なる）で処置してもよく、あるいは、各医薬組成物が本発明の異なる化合物を含む２つ以上の医薬組成物の両方を同時に用いた処置であってもよい。逐次的療法は、その医薬組成物による第１の療法が完了した後の妥当な時間内に行うことができる。それぞれが本発明の異なる化合物を含むそれぞれの医薬組成物を同時に用いる処置は、同一の日用量かまたは別個の用量で提供することができる。また、少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物を、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤をさらに含む組成物、すなわち単一用量で投与する併用療法も提供することができる。同時併用療法と逐次併用療法の両方（少なくとも２つの本発明の化合物を含む組合せ医薬組成物、または少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む組成物）のための投与量は、医薬組成物の成分の吸収、分配、代謝および排せつ率、ならびに当業者に周知の他の要因によって変わることになる。医薬組成物の投与量の値も、治療しようとする状態の重篤度によって変わることになる。任意の個別の対象について、具体的な投与レジメンおよび予定は、個体の要求、および医薬組成物の投与の管理者または監督者の専門的判断によって時間と共に調整できることをさらに理解されたい。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤との併用療法様式でのヒトのＨＣＶの治療に使用することができる。
【００６８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、ＨＣＶ細胞付着もしくはウイルス侵入、ＨＣＶ翻訳、ＨＣＶＲＮＡ転写もしくは複製、ＨＣＶ成熟、アセンブリーまたはウイルスの放出の阻害剤、あるいは、ＨＣＶヌクレオチジルトランスフェラーゼ、ヘリカーゼ、プロテアーゼまたはポリメラーゼなどのＨＣＶ酵素活性の阻害剤などのＨＣＶ生活環の他の阻害剤との併用療法様式でのヒトのＨＣＶの治療に使用することができる。
【００６９】
その併用が、本発明群の化合物の抗ウイルス活性またはその医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限り、この医薬組成物の併用療法は、本発明群のある化合物と、本発明群の他の化合物または本発明群以外の他の化合物との化学的適合性のある任意の併用を含むものとする。
【００７０】
本明細書で用いる「インターフェロン−α」という用語は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し免疫反応を調節する高度に相同性の種特異性タンパク質のファミリーを意味する。一般に適したインターフェロン−αには、これらに限定されないが、組換え型インターフェロンα−２ｂ、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ．から入手可能なＩＮＴＲＯＮ−Ａ  インターフェロン、組換え型インターフェロンα−２ａ、例えばＨｏｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ．から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン、組換え型インターフェロンα−２Ｃ、例えばＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、Ｃｏｎｎ．から入手可能なＢＥＲＯＦＯＲ  ＡＬＰＨＡ２ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮ、インターフェロンα−ｎ１（天然αインターフェロンの精製配合物）、例えば、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｊａｐａｎから入手可能なＳＵＭＩＦＥＲＯＮもしくはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｌｔｄ．、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎ  インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）、または、米国特許第号４８９７４７１号および同４６９５６２３号（その開示全体、特にその実施例７、８または９を参照により本明細書に組み込む）に記載のものおよびＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．から入手可能な特定の製品などのコンセンサスαインターフェロン、あるいは、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって製造され、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．，Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｏｎｎ．からＡＬＦＥＲＯＮという商標で入手可能なインターフェロンα−ｎ３（天然インターフェロンの混合物）が含まれる。
インターフェロンα−２ａまたはα２ｂの使用が好ましい。インターフェロンα２ｂは慢性的なＣ型肝炎感染症を治療するのに世界中で最も広く承認されているので、すべてのインターフェロンの中で、これが最も好ましい。インターフェロンα２ｂの製造は米国特許第４５０３９０１号に記載されている。
【００７１】
本明細書で用いる「ペグ化インターフェロン」という用語は、インターフェロン、好ましくはインターフェロンα−２ａおよびα−２ｂのポリエチレングリコール修飾抱合体を意味する。好ましいポリエチレン−グリコール−インターフェロンα−２ｂ抱合体はＰＥＧ．ｓｕｂ．１２０００−インターフェロンα２ｂである。本明細書で用いる「ＰＥＧ．ｓｕｂ．１２０００−ＩＦＮα」という語句は、国際特許出願ＷＯ９５／１３０９０の方法によって調製され、インターフェロンα−２ａまたはα−２ｂのアミノ基と１２０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含むものなどの抱合体を意味する。
【００７２】
（発明の詳細な記載）
本発明の化合物は、以下の反応スキームまたはその改変スキーム、あるいは既知の合成手順によって容易に調製することができる。以下の反応スキームでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹは上記の群から選択される。
【００７３】
本発明の好ましい化合物は、以下のスキーム（スキーム１〜６）に記載するようにして合成することができる。
【００７４】
【化１０】
2007526320.tif 000011
【００７５】
【化１１】
2007526320.tif 000012
【００７６】
【化１２】
2007526320.tif 000013
【００７７】
【化１３】
2007526320.tif 000014
【００７８】
【化１４】
2007526320.tif 000015
【００７９】
【化１５】
2007526320.tif 000016
【００８０】
本発明の化合物のＣ型肝炎ポリメラーゼを阻害する能力は以下の実験手順によって実施した：
ＢＫ株からのＮＳ５Ｂ（遺伝子型１ｂ）を、２１Ｃ−末端アミノ酸がその中で短いリンカーとヘキサヒヅチジンタグ付（ＧＳＨＨＨＨＨＨ）で置き換えられるタンパク質として、大腸菌中で発現させる。精製したタンパク質を放射性ヌクレオチドと混合し、内生の短いヘアーピンで初回刺激を受けたヘテロポリマーＲＮＡ基質を複製させ、約７６０ｎｔの産生物を得る。放射性産生物をフィルター上に捕捉し、取り込まれていないヌクレオチドを除去した後、定量化する。
【００８１】
試薬：
１０ｍＭウリジン５’−三リン酸（ＵＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃ｐ１１６Ｂ）
１０ｍＭアデニン５’−三リン酸（ＡＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃ｐ１１３Ｂ）
１０ｍＭシチジン５’−三リン酸（ＣＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃ｐ１１４Ｂ）
１０ｍＭグアニン５’−三リン酸（ＧＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃ｐ１１５Ｂ）
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）  １０ｍｇ／ｍｌ  ＮＥＢ（１０ｍｇ／ｍｌで１００Ｘ）  ＃００７−ＢＳＡ
ＲＮａｓｅｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｎ２５１Ｘ）  ４０Ｕ／μｌ
Ａ−［３３Ｐ］−ＧＴＰ（ＮＥＮ−ｅａｓｙｔｉｄｅｓ  ＮＥＧ／６０６Ｈ  ３０００  Ｃｉ／ミリモル、３７０ＭＢｑ／ｍｌ、１０ｍＣｉ／ｍｌ）
Ｆａｌｃｏｎポリプロピレン９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＃３５１１９０）
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  アッセイシステム−９６ウェル−ろ過プレート＃ＭＡＤＥ  ＮＯＢ  ５０
Ｆｉｓｈｅｒによる処方のＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｗａｌｌａｃ）
ｍｉｃｒｏｂｅｔａ１４５０−１０６カセット［（Ｗａｌｌａｃ）Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃１４５０−４３３］で使用するためのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎライナー
１Ｍ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．３
Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃ（ＵＳ１６９２４−５００ｍｌ）
１Ｍ  ＭｇＣｌ２（ＳＩＧＭＡ  ＃Ｍ１０２８）
ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（固体）（ＳＩＧＭＡ  ＃Ｄ９７７９）
ＲＮａｓｅ自由水（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ  ＃１０９７７−０２３）
ジメチルスルホキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２７６８５−５）
Ｂａｓｉｌｅｎ  Ｂｌｕｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｂ５５２０）
０．５Ｍ  エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ８（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ  ＃１５５７５−０２０）
第２リン酸ナトリウム（７水和物）（Ｎａ２ＨＰＯ４．７Ｈ２Ｏ；Ｂａｋｅｒ＃３８２４−０７）
リン酸（Ｂａｋｅｒ、＃０２６２．０２）
【００８２】
他の試薬調製：
・０．５Ｍ  Ｎａリン酸塩バッファー。リットル当たり１３４ｇのＮａ２ＨＰＯ４．７Ｈ２Ｏを計量し、水を加えて９００ｍｌにする。リン酸でｐＨを７．０に調整する。水で１Ｌにする。
・ヌクレオチドをＲＮａｓｅ自由水に１：１０００で希釈して１０μＭ（ＧＴＰおよびＣＴＰ）、または１：１００で希釈して１００μＭ（ＡＴＰおよびＵＴＰ）にする。
【００８３】
手順：
（１）１５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０μｇ／ｍｌで化合物１０μｌ
１％ＤＭＳＯ中に１００μｇ／ｍｌの化合物ストックで出発する場合：
ウェル当たり５μｌの３０％ＤＭＳＯを分注し、
ウェル当たり５μｌ化合物（１００μｇ／ｍｌ）を分注する。
１５％ＤＭＳＯ中に５０μｇ／ｍｌの化合物ストックで出発する場合：
ウェル当たり１０μｌの化合物を加える。
（２）酵素ミックス：
【００８４】
【表１】
2007526320.tif 000017
２０μｌの酵素ミックスをアッセイプレートの各ウェルに加える。化合物と酵素を室温で１５分間インキュベートする。
（３）鋳型ミックス−予め調製
ＲＮＡのチューブ（７５％エタノールおよび０．３Ｍ酢酸ナトリウム中に保存した５μｇ／チューブ）を超小型遠心分離機中で、４℃で２０分間沈降させる。１つのチューブについて１〜１．５のプレートで十分である。チューブを転倒させてチューブからエタノールをできるだけ除去する。ペレットＲＮＡがチューブに付着しないように緩やかに行う。ＲＮＡを真空乾燥する。１ｍｌのＤＥＰＣ水を加えてＲＮＡを再懸濁させ、チューブのキャップを密に閉める。ＲＮＡを溶解させるために、氷上でＲＮＡ溶液を約６０分間インキュベートし、緩やかにボルテックスをかける。短時間回転させて、キャップを開ける前にＲＮＡ溶液がすべてチューブの底部へ確実に沈むようにする。ＲＮＡ溶液を５ｍｌまたはそれより大きいチューブの中に緩やかに移す。さらに３ｍｌのＤＥＰＣ水を加える（合計４ｍｌの容量）。
以下の体積の試薬を加える。
【００８５】
【表２】
2007526320.tif 000018
反応当たり２０μｌの鋳型ミックスを加える（すなわち、反応当たり２０ｎｇのｐＯＦまたは約３ｎＭ）
（４）室温で（２２〜２５℃）２時間のインキュベート反応
（５）５０μｌの１７０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて反応を停止させる。
ＥＤＴＡの最終濃度は８５ｍＭである。
（６）２００μｌの０．５Ｍナトリウムリン酸塩バッファー、ｐＨ７．０を各ウェルに加えて、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎアッセイプレートのフィルターを予め湿らす。室温で２〜３分間静置する。
（７）ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎフィルタープレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅマニホールド上に置き、真空をかけて、バッファーを通過させて流す。真空を解除する。８０μｌの反応生成物をフィルタープレートの各ウェルに移す。２〜３分間静置する。真空をかけて反応生成物をろ過する。
（８）真空を解除する。２００μｌの０．５Ｍナトリウムリン酸塩バッファー、ｐＨ７．０を各ウェルに加えてフィルターを洗浄する。真空をかける。
工程（８）を３回以上繰り返す。
（９）ポリプロピレンの底部を外す。ペーパータオルでフィルターの底部をスポットドライさせる。ベンチ上でフィルタープレートを１時間空気乾燥させる。４０μｌ  Ｓｕｐｅｒ  Ｍｉｘシンチラントを加える。プレートの頂部をテープでシールする。プレートをＰａｃｋａｒｄキャリアまたはｍｉｃｒｏ−ｂｅｔａキャリア中に置く。
（１０）Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔまたはｍｉｃｒｏ−ｂｅｔａカウンターを用いてプレートのカウンティングを行う。Ｔｏｐ  ｃｏｕｎｔで３３Ｐ、またはｍｉｃｒｏ−ｂｅｔａで３３Ｐ  ｐｒｏｇｒａｍをカウントする（例えばＰｒｏｇｒａｍ１０を用いて）。
【００８６】
Ｆｅｒｒａｒｉ等、１９９９．Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ７３：１６４９〜１６５４頁：「大腸菌中に発現した可溶性Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性のＲＮＡポリメラーゼの特徴（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｅ．ｃｏｌｉ）、およびＴａｋａｍｉｚａｗａ等、１９９１」、およびＪ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ６５：１１０５〜１１１３頁：「ヒトキャリアーから単離されたＣ型肝炎ウイルスゲノムの構造と特徴（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｏｍｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｒｉｅｒｓ）」を参照されたい。その両方を参照により本明細書に組み込む。
【００８７】
Ｃ型肝炎ポリメラーゼを阻害した本発明の化合物を表１にまとめて示す。
【表３】
2007526320.tif 000019
【００８８】
【表４】
2007526320.tif 000020
【００８９】
【表５】
2007526320.tif 000021
【００９０】
【表６】
2007526320.tif 000022
【００９１】
【表７】
2007526320.tif 000023
【００９２】
ヒト肝臓細胞株中で構成的に発現したＣ型肝炎ウイルスレプリコンを、本発明の化合物が阻害する能力を以下の実験手順で実施した：
クローンＡ細胞（Ａｐａｔｈ、ＬＬＣからのライセンス）をＨｕｈ−７細胞（ヒト肝臓癌細胞株）から誘導し、ＨＣＶレプリコン（１ｂ）ゲノムを同時増幅しながら、ＨＣＶ複製タンパク質を発現させる。細胞をＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ／１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１８１１−０２３からのジェネチシン；以下の「ｅｌｉｓａ培地」で説明する他の培地成分）中に保持し、継代させる。３〜４日毎に１：３または１：４の継代によって、細胞単層をサブコンフルエントの状態に保持するよう注意なければならない。レプリコンは細胞代謝／増殖状態に極めて敏感であり、レプリコンのコピー数はコンフルエントな単層で急速に減少する（静止細胞）。理想的な状態下では、各細胞は平均して、ＨＣＶレプリコンゲノムの１０００のコピーを有する。
【００９３】
試薬：
Ｅｌｉｓａ培地：
ダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ培地）（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ  ＃１２４３０−０４７）
２％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（Ｈｙクローン  ＃ＳＨ３００７０．０３）
１Ｘ  ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５１４０−１２２）
１Ｘ  非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１１４０−０５０）
Ｇ４１８なし
グルタルアルデヒド（Ｆｉｓｈｅｒ  ＃０２９５７−４）
ＴＷＥＥＮ−２０、１０％（Ｒｏｃｈｅ  ＃１３３２４６５）
ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ−８７８７）
リン酸塩バッファー化した生理食塩水（ＰＢＳ）中のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃３７５１５）
ＮＳ５ａモノクローナル抗体（Ｖｉｒｏｓｔａｔ  ＃１８７３）
ヤギの抗マウス−ＨＲＰモノクローナル抗体（ＢｉｏＲａｄ  ＃１７２−１０１１）
３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ−０４４０）
【００９４】
化合物希釈／細胞プレーティング：
薬物プレートの調製（マザープレート）
１０μｌの化合物（ＤＭＳＯ中）をマザープレートのカラム３に加える。５μｌのＤＭＳＯを残りのカラムに加える。連続希釈を行う準備ができるまでマザープレートを脇に置く。
【００９５】
コントロール薬物
薬物および細胞の添加：
各プレートについての工程は以下を含む：
５２μｌのＥｌｉｓａ培地を各ウェルに加えて細胞プレート（ドータープレート）を調製する。
マザープレートにおいて、５０μｌ／ウェルをカラム３からカラム１２まで逐次移す。
マザープレートから８μｌをドータープレート（９６ウェルすべて）に移す。
細胞が準備されるまでドータープレートをインキュベータ中に置く。
クローンＡ細胞を収集し、０．７×１０５細胞／ｍｌ、１００μｌ／ウェルでドータープレートに直接プレートする。
すべてのプレートを、５％のＣＯ２中で３７℃で３日間インキュベートする。
【００９６】
Ｅｌｉｓａアッセイ：
シンク中にサッと出して、９６−ウェルプレート（細胞は約８０％コンフルエントでなければならない）から培地を取り出す。
１３０μｌ／ウェル  １Ｘ  ＰＢＳ＋０．０５％グルタルアルデヒドを加える。
３７℃で１時間インキュベートする。
シンク中にサッと出して取り出す。
３００μｌ／ウェルのＰＢＳで３Ｘ洗浄する。各洗浄では５分間振とうさせる。シンク中にサッと出して取り出す。
１３０μｌ／ウェルのＰＢＳ＋０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０＋０．１％ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００を加える。
３７℃で１０分間インキュベートする。
シンク中にサッと出して取り出す。
３００μｌ／ウェルのＰＢＳ中のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋを加える。
３７℃で１時間インキュベートする。
シンク中にサッと出して取り出す。
３００μｌ／ウェルＰＢＳで３Ｘ洗浄する。各洗浄では５分間振とうさせる。シンク中にサッと出して取り出す。
最後の洗浄の際に、ＮＳ５ａモノクローナル抗体（Ｍａｂ）をＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ＋０．０２％ＴＷＥＥＮ−２０中に１：１００希釈する。
最後の洗浄の後、５０μｌ／ウェル希釈Ｍａｂを加える。
３７℃で１時間インキュベートする。
シンク中にサッと出して取り出す。
３００μｌ／ウェルＰＢＳ＋０．０２％ＴＷＥＥＮ−２０で３Ｘ洗浄する。各洗浄では５分間振とうさせる。
シンク中にサッと出して取り出す。
最後の洗浄の際に、ヤギの抗マウス−ＨＲＰ  ＭａｂをＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ  ＋０．０２％ＴＷＥＥＮ−２０中に１：５００希釈する。
最後の洗浄の後、５０μｌ／ウェル希釈Ｍａｂを加える。
３７℃で１時間インキュベートする。
シンク中にサッと出して取り出す。
３００μｌ／ウェルＰＢＳ＋０．０２％ＴＷＥＥＮ−２０で５Ｘ洗浄する。各洗浄では５分間振とうさせる。シンク中にサッと出して取り出す。
３００μｌ／ウェルＰＢＳで３Ｘ洗浄する。各洗浄では５分間振とうさせる。シンク中にサッと出して取り出す。
最後の洗浄の後、１３０μｌ／ウェルの室温ＴＭＢ基質を加える。
青色が出現するまでインキュベートする。
１３０μｌ／ウェルの１Ｎ  ＨＣｌを加えて反応を停止させる（色は青色から黄色へ変わる）。
プレートを、光学密度（Ｏ．Ｄ．）４５０のフィルターで読取る。
結果の分析：ＩＣ５０（μＭ）；ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）；阻害％
基準化合物：インターフェロン−ａ２；４−３０Ｕ／ｍｌ  ＩＣ５０
【００９７】
式Ｉの化合物の調製に用いる合成手順を説明するために以下の非限定的具体例を含める。これらの実施例では、すべての薬品および中間体は、市販されているか、あるいは文献に記載されているかまたは有機合成技術分野の技術者に知られている標準的な手順で調製することができる。
【００９８】
（実施例１）
５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸ベンジルエステル
１０００ｍＬの３ッ口フラスコ（ＲＢＦ）に、４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ベンジルエステル（１２．０３ｇ、０．０３１モル）、エチルブチリルアセテート（５．４５ｍＬ、０．０３４モル）および５００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）をチャージした。この混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。約５分間かけて三フッ化ホウ素エチルエ−テル（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）（９．８２ｍＬ、０．０７８モル）を、撹拌している混合物に加えた。反応物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルＥｔＯＡｃ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（２×）および飽和ＮａＣｌ水（１×）で洗浄し、脱水し（ｄｒｉｅｄ）、（ＭｇＳＯ４）濃縮した。得られた黄色油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出させて精製した。ヘキサン中で摩砕して１３．７１ｇ（８４．０％）の白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｍ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，４Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９９】
５−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸ベンジルエステル
５００ｍＬのＲＢＦに、５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸ベンジルエステル（１２．００ｇ、２３ミリモル）、１００ｍＬの１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびＣｕＣＮ（２０．３４ｇ、０．２２７モル）をチャージした。反応液を激しく撹拌しながら４５分間で１９０℃まで加熱した。次いで反応液を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水（３００ｍＬ）を混合物に加え、続いてセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）／シリカゲルの１：１混合物を加えた。この懸濁液を数分間撹拌し、次いで、セライト充てん物でろ過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液をＨ２Ｏ（５×）および飽和ＮａＣｌ水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ヘキサンで摩砕して、８．８２ｇ（８１．８％）の淡褐色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
５−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸
５００ｍＬのＰａｒｒフラスコに、５−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸ベンジルエステル（１４．２４ｇ、０．０３０モル）、１８０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃおよびＰｄ（ＯＨ）２（２０％担持Ｃ、３．０２ｇ）をチャージした。フラスコをＰａｒｒ振とう機で周囲圧力を５ｐｓｉ超える圧力で３０分間振とうさせた。反応混合物をセライト充てん物でろ過し、メタノールで洗浄し濃縮した。ヘキサンで摩砕して１１．１ｇ（９６．４％）の灰白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
（５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
前の工程によって調製できる５−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸（１１．１ｇ、２９．０ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、７２．２ｍＬ、７２．２ミリモル）を加えた。冷浴をとり外し、溶液を１．５時間撹拌した。反応物を３％ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。溶離液として２０％酢酸エチル／ジクロロメタン（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を用いて、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して８．２８ｇ（７７％）の淡緑色の泡状物を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３６９（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，５Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０２】
（実施例２）
２（５−シアノ−７−メトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（２，２，２−トリクロロ−アセトイミドイルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．７５ｇ、２．０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（９．７ｍｇ、４．０ミリモル）を加えた。１０分後、トリクロロアセトニトリル（６０８μｌ、６．０ミリモル）を加えた。反応物を４時間撹拌し、その時点で追加のトリクロロアセトニトリル（２００ｍＬ）を加えた。さらに４５分間撹拌した後、水素化ナトリウム（４ｍｇ）を加えた。反応物をフリーザー中に０℃で終夜置いた。翌朝までに室温に加温後、一定分量の追加の水素化ナトリウム（９．７ｍｇ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１．１４ｇ（１０９％）の灰白色固形物を得た。さらに精製することなくこれを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０９０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０３】
（５−シアノ−７−メトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
ＤＣＭ／シクロジヘキサノール（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の粗［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（２，２，２−トリクロロアセトイミドイルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（４５．７ｍｇ、０．０８９ミリモル）の０℃溶液にをメタノール（１４μＬ、０．３５ミリモル）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ、０．０２２ミリモル）を加えた。冷浴をとり外し、溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗製物をＤＣＭ中の０．５％ジエチルエーテルから４％ジエチルエーテル／ＤＣＭの勾配で、ＳｉＯ２でクロマトグラフにかけて１３．３ｍｇ（５３％）の無色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，５Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０４】
メタノール（２ｍＬ）中の１０％ＮａＯＨ（水溶液、１５０μＬ）を用いて終夜エチルエステルを鹸化して８．８ｍｇ（７１％）のカルボン酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５５（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０５】
実施例３〜１９は、中間体［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（２，２，２−トリクロロ−アセトイミドイルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステルを用いた実施例１の上記手順に従って合成し、それを以下のアルコール、すなわち、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、シクロブタノール、シクロジヘキサノール、シクロプロパンメタノール、シクロブタンメタノール、シクロペンタンメタノール、２−ブチン−１−オル、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オル、（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、ベンジルアルコール、ピペロイルアルコール、２，４−ジメチルベンジルアルコール、３−チオフェンメタノールおよび２，４−ジメチルチアゾール−５−メタノールとカップリングさせて合成を行った。得られたエステルを、エタノール（ＥｔＯＨ）中の１０％ＮａＯＨ（水溶液）を用いて加水分解した。
【０１０６】
（実施例２０）
（５−シアノ−８−メチル−７−フェノキシメチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の（５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（４２ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ミリモル）とフェノール（１５．３ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、２６μＬ、０．１６ミリモル）をシリンジで加え、反応物を１．５時間撹拌し、その時点でＤＥＡＤとトリフェニルホスフィンの追加分を加えた。反応物をさらに１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨを加え、層を分離させた。有機層を１０％ＮａＯＨ（２×）、３％ＨＣｌ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンから１５％ＥｔＯＡｄ／ヘキサンの勾配を用いて、粗生成物をＳｉＯ２でフラッシュクロマトグラフィーにかけて１６．３ｍｇ（３２％）の無色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｍ，５Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０７】
メタノール（１．５ｍＬ）中の１０％ＮａＯＨ（水溶液、１５０μＬ）を用いて終夜エチルエステルを鹸化して１５．７ｍｇ（９９％）のカルボン酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１７（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｍ，５Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０８】
実施例２１は、中間体（５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用した実施例２０の上記手順を用い、それを３−フルオロフェノールとカップリングさせて調製した。得られたエステルをＥｔＯＨ中の１０％ＮａＯＨ（水溶液）で加水分解した。
【０１０９】
（実施例２２）
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
５−ブロモ−２−メチル−１，３−ジニトロ−ベンゼン
２，６−ジニトロトルエン（１．０ｇ、５．５ミリモル）を４ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中に懸濁させた。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．８６ｇ、３ミリモル）を１０分間にわたって混合物に滴下した。若干の発熱の後、混合物はすぐに溶液になり、次いで沈殿物が形成された。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで固形物をろ別した。淡黄色固形物を真空ポンプで乾燥して１．３３ｇ（９２％）の生成物を得た。純度９４％（ＧＣ）；ＭＳ２６０、２６２ｍ／ｚ（Ｂｒパターン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−フェニルアミン
５−ブロモ−２−メチル−１，３−ジニトロ−ベンゼン（１．０ｇ、３．８ミリモル）をＥｔＯＨ（２３ｍＬ）およびピリジン（１．５６ｍＬ、１９．０ミリモル）と混合し、還流加熱した。硫化アンモニウム（３．８９ｇ）の２０％溶水液を４ｍＬの水でさらに希釈し、次いでこれを、添加漏斗で還流している混合物に１時間かけて加えた。添加が完了した後、還流を２時間続行した。反応物を室温に冷却し、水と氷（２００ｍＬ）の１：１の混合物に注加した。鮮明黄色の沈殿固形物をろ別し、真空ポンプで乾燥して０．７３ｇ（８３％）の生成物を得た。純度１００％（ＧＣ）；ＭＳ２３０、２３２ｍ／ｚ（Ｂｒパターン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。δ７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｂｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−フェノール
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−フェニルアミン（５．０ｇ、２１．５ミリモル）を、濃Ｈ２ＳＯ４（６．４ｍＬ）と水（２１．２ｍＬ）の溶液中に懸濁した。混合物を氷浴で約０℃に冷却し、次いで、添加漏斗で水（６．４ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６６ｇ、２４．０ミリモル）の溶液を、温度を１０℃未満に保持する速度で加えた。この混合物をその温度で１時間撹拌した。混合物をプラスチック製カニューレで１３０〜１５０℃に加熱された濃Ｈ２ＳＯ４（２１．２ｍＬ）と水（１４．９ｍＬ）の溶液に移した。添加している間に混合物の内温は約８０℃に低下した。内温が少なくとも１１０℃に戻るまで混合物を加熱した。混合物を少し冷却し、次いで氷（２００ｍＬ）上に注加し、続いてｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して３．６１ｇ（７２％）の生成物を暗橙赤色固形物として得た。純度９８．５％（ＧＣ）；ＭＳ２３１、２３３ｍ／ｚ（Ｂｒパターン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（７６７ｍｇ、３２ミリモル）のスラリーに、０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−フェノール（６．４ｇ、２７ミリモル）の溶液を加えた。１５分後、臭化ベンジル（３．４ｍＬ、２８ミリモル）を滴下して溶液を処理した。反応混合物を室温に加温した。１６時間後、溶液をブラインで注意深く希釈し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。一緒にした有機部をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して５．４ｇ（６２％）の褐橙色の固形物を得た。ＧＣＭＳ  Ｍ＋３２１ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
３−ベンジルオキシ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル
ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（１１ｇ、３４ミリモル）の溶液を室温でＣｕＣＮ（１８ｇ、２０２ミリモル）で処理した。この溶液を１８０℃１時間加熱した。次いで溶液を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈し、セライト／シリカゲル充てん物でろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで完全に濯いだ。ろ液をＥｔＯＡｃとブライン（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留油状物をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で残留油状物を精製し、続いてＥｔ２Ｏ／ヘキサンで摩砕して、淡褐色固形物としての３ｇ（３７％）のシアノ−アニリンに加えて、３．９ｇ（４３％）のベンゾニトリルを灰白色固形物として得た。ＧＣＭＳ  Ｍ＋２６８ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
３−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンゾニトリル
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（３．９ｇ、１４．５ミリモル）の溶液をＦｅ粉末（２．５ｇ）で処理し、続いて室温で酢酸（４．０ｍＬ）で処理した。次いで溶液を２時間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、セライト充てん物／シリカゲルでろ過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。ろ液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮して３．３ｇ（９６％）の淡褐色固形物を得た。ＧＣＭＳ  Ｍ＋２３８ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｂｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
３−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メチル−ベンゾニトリル
ジクロロエタン（４０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンゾニトリル（４．２ｇ、２２ミリモル）の溶液をＣａＣＯ３（９ｇ、９０ミリモル）で処理し、続いて室温でベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩（９．２ｇ、２６ミリモル）で処理した。この溶液を７時間還流加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、セライト／シリカゲル充てん物でろ過し、ＥｔＯＡｃで完全に濯いだ。ろ液を１０％ＮａＨＳＯ３、ブラインで（２×）抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、続いてジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕して５．９ｇ（８６％）の淡褐色固形物を得た。ＧＣＭＳ  Ｍ＋３６４ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｂｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
６−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
４−トリエチルシラニル−ブタ−３−イン−１−オル（９１３ｍｇ、４．９ミリモル）の溶液をＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メチル−ベンゾニトリル（４９７ｍｇ、１．４ミリモル）で処理し、続いて室温でテトラブチルアンモニウムクロリド（４０１ｍｇ、１．４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４３ミリモル）、酢酸パラジウム（９０ｍｇ、０．４０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ミリモル）で処理した。この溶液を８５℃で３．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をセライト／シリカゲル充てん物でろ過した。フィルター充てん物をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。ろ液をブライン（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４／１〜１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して４２２ｍｇ（７２％）の橙色油状物を得た。静置するとこれは固化した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）４１９ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０５〜０．９２（ｍ，１５Ｈ）。
【０１１７】
（±）−（７−ベンジルオキシ−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２４２ｍｇ、０．５８ミリモル）の溶液を、室温でＢＦ３−ＯＥｔ２（０．０８ｍＬ、０．６４ミリモル）で処理した。０．５時間後、追加のＢＦ３−ＯＥｔ２（０．１０ｍＬ）を加えた。０．５時間後、エチルブチリルアセテート（ｅｔｈｙｌ  ｂｕｔｙｒｌａｃｅｔａｔｅ）（０．１２ｍＬ、０．７５ミリモル）を加えた。３時間後、反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕して１３０ｍｇ（５０％）のピランを灰白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）４４５ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．２９〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｑ，ＪＡＢ＝１８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１８】
（±）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−（７−ベンジルオキシ−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１４３ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液をＰｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒ振とう機を用いてＨ２に曝した。１時間後、溶液をセライト充てん物でろ過した。フィルター充てん物をＥｔＯＡｃで完全に濯いだ。ろ液を濃縮し、次いで残留物をジエチルエーテル／ヘキサンをで摩砕してフェノールを灰白色固形物として得た（６９ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２６〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｑ，ＪＡＢ＝１７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１９】
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（３６．８ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ミリモル）とシクロプロパンメタノール（１６μＬ、０．２ミリモル）を加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、３９μＬ、０．２ミリモル）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１×）とブラインで洗浄して脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＳｉＯ２でフラッシュクロマトグラフィーにかけて２９．５ｍｇ（７０％）の生成物を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｍ，５Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中のエチルエステル（２９．４ｍｇ、０．０７２ミリモル）の溶液に１０％ＮａＯＨ（水溶液、０．２ｍＬ）を加えた。１７．２５時間撹拌した後、溶液を３％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して２６．９ｍｇ（９８％）の標記化合物を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８３（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２１】
（実施例２３）
（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ（２５０×２０ｍｍ）と、溶離液としてのヘプタン中の２０％２−プロパノールを用いた分取キラルＨＰＬＣによって、（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体を白色固形物として得た。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ、２５０×４．６ｍｍを用いた分析用キラルＨＰＬＣ  ＨＰ１００、２−プロパノール／ヘプタン（２０／８０）、１．０ｍＬ／分、２３５ｎｍ  ＵＶ検出；ｔＲ＝５．７０分（Ｒ鏡像異性体）、１２．７４分（Ｓ鏡像異性体）。
【０１２２】
（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、粉砕した炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５２ミリモル）を加えた。これを１５分間撹拌し、その時点で３−ブロモメチル−５−メチル−イソキサゾール（９１ｍｇ、０．５２ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで数回、ブラインで１回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ２でフラッシュクロマトグラフにかけて１８５ｍｇ（８８％収率）の生成物を油状物として得た。静置するとこれは結晶化した。
【０１２３】
エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１８５ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）を加えた。３６時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮した。残留物を水にとり、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を酸性化してＥｔＯＡｃで再抽出した。一緒にした有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１５０ｍｇ（９２％）の標記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２４（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．０（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
（実施例２４）
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１４０ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液に４−ピリジルカルビノール（８７ｍｇ、０．８０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２０７ｍｇ、０．８０ミリモル）を加えた。０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（１５７μＬ、０．８０ミリモル）を加えた。冷浴をとり外し、溶液を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、ジオキサン（約１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。沈殿した固形物ろ取し、エーテルで洗浄し、ＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して９５．９ｍｇ（５４％）の淡黄色固形物を得た。
【０１２５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチルエステル（９５ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に１０％ＮａＯＨ（水溶液、０．５ｍＬ）を加えた。１８時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを加え、３％ＨＣｌでｐＨをｐＨ６〜７にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して６７．３ｍｇ（７６％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２０（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，３Ｈ）。
【０１２６】
（実施例２５）
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
（±）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
エタノール（１２０ｍＬ）中の（±）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（３．０ｇ、８．４３ミリモル）の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を水にとった。水溶液を酸性化し、固形物をろ取し、水で洗浄した。湿潤固形物を真空オーブン中、４０℃で終夜乾燥して２．７ｇ（９６％収率）の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３２９（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ）、１０．７１（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２７】
（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル
メタノール（５０ｍＬ）中の（＋／−）（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸（２．７ｇ、８．２２ミリモル）の６０℃溶液に、メタノール（４０ｍＬ）中の（−）キニーネ（２．９ｇ、８．９４ミリモル）の溶液を加えた。６０℃で３０分間後、白色固形物が沈殿物した。溶液を６０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、固形物をろ過回収し、メタノールで洗浄して２．３ｇの（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸のキニーネ塩を得た。固形物を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸を白色固形物として得た。固形物をトルエン（３０ｍＬ）およびトリメチルオルトアセテート（６０ｍＬ）にとり、溶液を１００℃で２時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２でクロマトグラフにかけ、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出させて、１．２５ｇ（４６％）のメチルエステルを得た。そのキラル純度は９８．５％であった（９７％  ｅｅ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ、２５０×４．６ｍｍでのキラルＨＰＬＣＨＰ１００、２−プロパノール／ヘプタン（２０／８０）、１．０ｍＬ／分、２３５ｎｍＵＶ検出；ｔＲ＝６．３５分（Ｒ鏡像異性体）、８．５３分（Ｓ鏡像異性体））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
［５−シアノ−７−（１，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、（１，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール（２０ｍｇ、０．１７ミリモル）とトリフェニルホスフィン（９５ｍｇ、０．３７ミリモル）を加えた。これに１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、９２ｍｇ、０．３７ミリモル）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏとブラインで２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させてＳｉＯ２でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、５３ｍｇ（８０％）の黄色油状物を得た。静置すると結晶化した。
【０１２９】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメチルエステル（５３ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応物を４０℃で１時間撹拌し、冷却して真空で濃縮した。残留物をＨ２Ｏにとり、酸性化してＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。固形物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕して３６ｍｇ（７１％）の酸を灰白色固形物として得た。ＥＳＩ−ｍｓ  ｍ／ｚ４３７（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３０】
（実施例２６）
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
２−（２−ブロモエトキシ）プロパン
還流冷却器、磁気撹拌子および隔壁（ｓｅｐｔｕｍ）を備えた２ッ口フラスコに２−イソプロポキシエタノール（２ｍＬ、１７．３４ミリモル）を加えた。三臭化リン（０．５２ｍＬ、５．４５ミリモル）をシリンジで滴下した。反応温度を上昇させると、還流が若干起こった。反応物をアルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌し、水でクエンチしてヘキサンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して１ｇ（３４％）の生成物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｔ，２Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）；１．１８（ｄ，６Ｈ）。
【０１３１】
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．３６５ミリモル）と２−（２−ブロモエトキシ）プロパン（０．０７ｍＬ、０．５３９ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６７ミリモル）と触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮した。溶離液として３／１ヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲルでカラムクロマトグラフィー精製して５２ｍｇ（３３％）の生成物を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｓ，．１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；４．１４（ｔ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，３Ｈ）；２．９１（ｄ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，６Ｈ）；１．１７（ｍ，１Ｈ）；０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【０１３２】
エタノール（２ｍＬ）中のメチルエステル（４８ｍｇ、０．１１２ミリモル）の溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、過剰）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにかけて溶媒を除去した。残留物を水中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固形物沈殿物を吸引ろ過して集め、水で洗浄し、乾燥して４３ｍｇ（９３％）の生成物を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１３．２（ＭＨ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）；１０．９０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；４．１１（ｔ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；３．６９〜３．５８（ｍ，３Ｈ）；２．９０（ｄ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｄ，１Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｄ，６Ｈ）；０．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０１３３】
（実施例２７）
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（３−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１；３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２９２ミリモル）と３−メトキシプロピルブロミド（６７ｍｇ、０．４３８ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（１４３ｍｇ、０．４３８ミリモル）と触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。反応物を６０℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。溶離液として２／１ヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲルでカラムクロマトグラフィー精製して生成物を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
エタノール（２ｍＬ）中のメチルエステルの溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、過剰）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにかけて溶媒を除去した。残留物を水中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固形物沈殿物を吸引ろ過して集め、水で洗浄し、乾燥して３３ｍｇ（２つの工程で２８％）の生成物を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９９（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ）；１０．８７（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．４９（ｔ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｄ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｄ，１Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．９４（ｍ，４Ｈ）；０．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０１３５】
（実施例２８）
（１Ｒ，２’Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
（Ｒ）−２−メトキシプロパン−１−オル
還流冷却器、アルゴン入口および隔壁を備えた２ッ口フラスコに、水素化アルミニウムリチウム（４４２ｍｇ、１１．６４ミリモル）とジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えた。懸濁液をアルゴン雰囲気下に置き、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−（−）−２−メトキシプロピオナート（２ｇ、１５．１３ミリモル）の溶液をシリンジで滴下した。混合物を１時間還流加熱し、室温に冷却し、水（４ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．７ｇ、３０．３０ミリモル）の溶液を加えた。エーテル層をデカントし、水性混合物をエーテルで２回以上洗浄し、続いてデカントした。エーテル洗浄液を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、冷水浴中で減圧下で蒸発させた。混合液を蒸留して８１８ｍｇ（６０％）の生成物を無色油状物として得た。ｂ．ｐ＝１３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１．３９（ｄ，２Ｈ）；１．１１（ｄ，３Ｈ）。
【０１３６】
（１Ｒ，２’Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２９２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４３８ミリモル）および１，１’−（アゾカルボニル）ジピペリジン（１１０ｍｇ、０．４３８ミリモルの溶液に、２−メトキシプロパン−１−オル（３９ｍｇ、０．４３８ミリモル）の溶液を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下、室温で４８時間撹拌し、ロータリーエバポレーターにかけて溶媒を除去した。溶離液として２／１ヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲルでカラムクロマトグラフィー精製して生成物を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
エタノール（２ｍＬ）中のメチルエステルの溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、過剰）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにかけて溶媒を除去した。残留物を水中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固形物沈殿物を吸引ろ過して集め、水で洗浄し、乾燥して２７ｍｇ（２工程で２３％）の生成物を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９９（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；３．９９〜３．８８（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｄ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｄ，１Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｄ，３Ｈ）；０．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０１３８】
（実施例２９）
［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
クロロ−酢酸Ｎ１−アセチル−ヒドラジド。
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１．０７ｇ（１３．０ミリモル）の酢酸ヒドラジドをＮａ２ＣＯ３（０．８１４ｇ、７．６９ミリモル）と一緒に水（５ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物をまず氷浴中で冷却し、次いでクロロアセチルクロリド（１．１ｍＬ、１３．８ミリモル）を撹拌しながら１０分間かけて滴下した。クロロアセチルクロリドをすべて加え終わった後、反応物を室温に加温し、１．５時間撹拌を続行した。生成物をろ過し、真空下で乾燥して０．２０２ｇ（１０％）の透明なクロロ−酢酸Ｎ１−アセチルヒドラジドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
２−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、クロロ−酢酸Ｎ１−アセチル−ヒドラジド（０．４００ｇ、２．６６ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）および五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（１．８３ｇ、４．１２ミリモル）と混合した。得られた混合物を２時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。室温になったら、５％Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍＬ）と過剰のジエチルエーテルを加え、得られた懸濁液をろ過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮して０．１６０ｇ（４１％）の２−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］チアジアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ｛３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル
５０−ｍＬの丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．２９２ミリモル）を２−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール（０．１０８ｇ、０．７３０ミリモル）および無水ＮＭＰ（４ｍＬ）と混合した。撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（０．１０１ｇ、０．７３０ミリモル）とＫＩ（０．０１２ｇ、０．０７３ミリモル）を加えた。得られた混合物を、室温で２４時間撹拌を続行した。次いで、反応混合物を水に注加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を氷水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮して油状物を得た。次いでこれを、フラッシュクロマトグラフィーで精製して０．０８４ｇ（６３％）の（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ｛３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
２５−ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ｛３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．０８４ｇ、０．１８５ミリモル）を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ）と混合した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮して残留物を得た。次いでこれを水にとり、ジエチルエーテルで１回洗浄した。次いで水層を４Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、沈殿物した生成物をＥｔＯＡｃで抽出してＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して０．０６９ｇ（８５％）の（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸を得た。純度９８％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−４３９．１ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．９１８  ９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４２】
（実施例３０）
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（クロロメチル）−１，２，４−チアジアゾール
５−クロロ−３−（クロロメチル）−１，２，４−チアジアゾール（０．２ｇ、１．２ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、続いて、ジメチルアミンのＴＨＦ（１．１８ｍＬ、２．４ミリモル）中の２Ｍ溶液を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿した固形物をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテルにとり、水と飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して油状物（０．２１０ｇ）を定量的に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０１４３】
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル
（Ｒ）−（５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（０．１ｇ、０．２９ミリモル）を無水ＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解し、続いて５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（クロロメチル）−１，２，４−チアジアゾール（０．１２４ｇ、０．７０ミリモル）、粉砕炭酸カリウム（０．０９６ｇ、０．７０ミリモル）およびヨウ化カリウム（０．０１１ｇ、０．０７０ミリモル）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を反応物に加え、これを氷水で数回洗浄し、最後に飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して０．１０４ｇ（７４％収率）の生成物を白色固形物として得た。純度９９．３％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−４８２．２ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，６Ｈ）、３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４４】
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．２０７ミリモル）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、続いて１０％水酸化ナトリウム溶液（０．４１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を水中（５０ｍＬ）に溶解し、エーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して生成物（０．０９ｇ、９３％収率）を灰白色固形物として得た。純度９７．５％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７０．１ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，６Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０１４５】
（実施例３１）
５−シアノ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
オーバーヘッドスターラーを備えた５０００ｍＬの３ッ口ＲＢＦに、２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１５０．０ｇ、０．８２モル）と濃Ｈ２ＳＯ４（６００ｍＬ）をチャージした。激しく撹拌しながら、この溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１３０．７ｇ、０．４５５モル）を１０分間かけて加えた。反応物を周囲温度で５時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を、氷浴中で冷却したＨ２Ｏ（４０００ｍＬ）に３０分間かけて加えた。次いでこの混合物をろ過し、固形物をＨ２Ｏで２回洗浄し、さらに真空下で乾燥して２１７．７ｇ（９９．８％）の灰白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸ベンジルエステル
オーバーヘッドスターラーと温度計を備えた５０００ｍＬの３ッ口ＲＢＦに、５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１１６．２ｇ、０．４５モル）、ＴＨＦ（１Ｌ）および臭化ベンジル（８４．９０ｍＬ、０．７１５モル）をチャージした。撹拌されている溶液にジイソプロピルエチルアミン（７８ｍＬ、０．４５０モル）を加えた。次いで反応物を還流させた。還流下で５．５時間後、反応物を４０℃に冷却し、ピロリジン（８３ｍＬ、１．００モル）を加えた。反応物を４０℃で１０分間撹拌し、次いで約２０分間かけて周囲温度に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２×３％ＨＣｌ、１×Ｈ２Ｏ、１×飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。茶色の油状物をＤＣＭにとり、約３００ｇのシリカゲルでスラリー化した。そのスラリーをろ過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮して黄色油状物を得た。ヘキサン中で摩砕して２４４．９ｇ（８３．８％）の灰白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸ベンジルエステル
オーバーヘッドスターラーを備えた１０００ｍＬのＲＢＦに、５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸ベンジルエステル（７５．０ｇ、０．２１４モル）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）をチャージした。激しく撹拌しながら、Ｆｅ粉末（約３２５メッシュ、４７．８１ｇ、０．８５７モル）とＮＨ４Ｃｌ（１３．８８ｇ、０．２５７モル）を加えた。混合物を４．５時間還流加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト充てん物でろ過した。ろ液をＨ２Ｏ（２×）と飽和ＮａＣｌ水（１×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ヘキサン中で摩砕して６３．２ｇ（９２．１％）の灰白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
５−ブロモ−３−ヒドラジノ−２−メチル安息香酸ベンジルエステルヒドロクロリド
オーバーヘッドスターラーを備えた１０００ｍＬの３ッ口ＲＢＦに、３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸ベンジルエステル（２５．０ｇ、０．０７８モル）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）をチャージした。ＭｅＯＨ／氷浴中で激しく撹拌しながらこの混合物を−１０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（８．０８ｇ、０．１２０モル）の溶液を−１０℃に冷却し、次いで１５分間かけて反応混合物に滴下した。反応物を−１０℃で１．５時間激しく撹拌し、次いで濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中のＳｎＣ１２・２Ｈ２Ｏ（７３．９９ｇ、０．３３０モル）の−１０℃の溶液を２０分間かけて反応混合物に滴下した。これを、非常に激しく撹拌しながら、−１０℃で１．５時間反応させた。次いで反応混合物を６Ｎ  ＮａＯＨ（６００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。黄色固形物をＴＨＦ（１００ｍＬ）にとり、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで真空下で溶媒を除去した。ＤＣＭ／ヘキサンで摩砕して２７．１ｇ（９３．５％）の白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，７Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ベンジルエステル
１０００ｍＬのＲＢＦに、５−ブロモ−３−ヒドラジノ−２−メチル安息香酸ベンジルエステルヒドロクロリド（３０．０ｇ；０．０８１モル）、エチレングリコール（３５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）をチャージした。次いでこの混合物を４０℃に加熱し、ジヒドロフラン（７．６３ｍＬ、０．１０１モル）を加えた。次いで反応混合物を撹拌しながら２．２５時間で１００〜１０５℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水（２×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いで、得られた赤色油状物を、ＳｉＯ２でクロマトグラフにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出させた。生成物を純度の低い固形物として単離し、続いてＤＣＭとヘキサンで摩砕して８．４５ｇ（２７．０％）の淡黄色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，６Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
５−ブロモ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１，７−ジカルボン酸７−ベンジルエステル１−エチルエステル
ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ベンジルエステル（０．９６ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．５７ｇ、３．９ミリモル）を加えた。溶液を７０℃で加熱し、次いでＢＦ３−ＯＥｔ２（０．８０ｍＬ、６．３ミリモル）を加えた。溶液を室温に冷却し、２時間撹拌した。溶液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製してピラノインドール（７８１ｍｇ、６１％）を橙色油状物として得た。ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４６１ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．３４〜４．２１（ｍ，４Ｈ）、４．０８〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．３２（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５１】
５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１，７−ジカルボン酸７−ベンジルエステル１−エチルエステル
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１，７−ジカルボン酸７−ベンジルエステル１−エチルエステル（８６１ｍｇ、１．７ミリモル）の溶液を室温でＣｕＣＮ（１．５ｇ、１７ミリモル）で処理した。次いで溶液を２時間で１８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過した。フィルター充てん物をＥｔＯＡｃで完全に濯いだ。ろ液をブライン（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。残留油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製してベンゾニトリルを薄黄色固形物（６８０ｍｇ、８７％）として得た。ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４６１ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．３３〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、３．９９〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１〜１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５２】
５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１，７−ジカルボン酸１−エチルエステル
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／２／１）混合液中の５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１，７−ジカルボン酸７−ベンジルエステル１−エチルエステル（７１８ｍｇ、１．６ミリモル）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（２８０ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒ振とう機を用いてＨ２に曝した。１６時間後、溶液をセライトろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで完全に濯いだ。ろ液を濃縮して酸を薄黄色固形物（５５１ｍｇ、９３％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）３６９ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、４．１９〜４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．８７〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．０７（ｍ，５Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１，７−ジカルボン酸１−エチルエステル（５５１ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液を０℃でＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、４．５ｍＬ）で処理した。溶液を徐々に室温まで加温した。２時間後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機部を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して３５０ｍｇ（６６％）のアルコールを薄黄色泡状物として得た。ＧＣＭＳ  Ｍ＋３５６ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．３４〜４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．９９〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｂｓ，１Ｈ）、２．２１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．２３（ｍ，５Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５４】
５−シアノ−７−ホルミル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ、０．９８ミリモル）の溶液を、室温で活性化ＭｎＯ２（０．５８ｇ、６．７ミリモル）で処理した。次いで溶液を１時間還流加熱した。混合物をセライト／シリカゲル充てん物でろ過し、それをＥｔＯＡｃで完全に濯いだ。ろ液を濃縮して３４１ｍｇ（９８％）のアルデヒドを薄黄色固形物として得た。ＧＣＭＳ  Ｍ＋３５４ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．９８〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５５】
５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル
ｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中の５−シアノ−７−ホルミル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル（１４６ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液をＳｅＯ２（１３ｍｇ、０．１１ミリモル）で処理し、続いてＨ２Ｏ２（３０％、０．２ｍＬ）とＴＦＡ（２滴）で処理した。１．５時間後、追加のＳｅＯ２（１２ｍｇ）とＨ２Ｏ２（０．２ｍＬ）を加えた。４時間後、溶液をバッファー（ｐＨ６．９）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）４２３ｍ／ｚ。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で１０％Ｋ２ＣＯ３で処理した。１時間後、溶液を濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮して灰白色の固形物（４７ｍｇ、３３％−２工程）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）３４１ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．２３（ｍ，３Ｈ）、３．９９〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．２９（ｍ，５Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５６】
５−シアノ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を、室温でＣｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、６１ミリモル）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）中のブロモエチル−メチルエーテル（０．１ｍＬ、１．０ミリモル）の溶液に加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機部をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２／１〜１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製してエーテルを黄色油状物として得た。これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）３９９。
【０１５７】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチルエステル（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液を室温で１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。１６時間後、溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ−３％ＴＦＡ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、続いてＥｔ２Ｏ／ヘキサンで摩砕して７ｍｇ（６１％）のギ酸を灰白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）３７１ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．１７〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，７Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５８】
（実施例３２）
５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル（２５ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液を、室温でＣｓ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．１６ミリモル）で処理した。溶液をＤＭＦ（２ｍＬ）中のブロモメチルイソキサゾール（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）の混合物で処理し、次いで６０℃で１．５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製してエーテルを黄色油状物として得た。これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）４３６ｍ／ｚ。
【０１５９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチルエステル（３６ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液を室温で１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。溶液を６０℃で０．５時間加熱し、次いで濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機部をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。この物質を分取ＬＣＭＳで精製し、凍結乾燥してギ酸を灰白色のフワフワした固形物（１２ｍｇ、３６％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）４０８ｍ／ｚ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｂｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．２２〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
（実施例３３）
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−エトキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−５−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ベンジルエステル（２．００ｇ、５．１５ミリモル）と（Ｓ）−エチル４−メチル−３−オキソヘキサナート（０．８９ｇ、５．１５ミリモル）の溶液に、室温でＢＦ３・ＯＥｔ２（０．８０ｇ、５．６６ミリモル）を滴下した。溶液を４時間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．７７ｇ（２８％）のエステルを２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．７８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、９．７６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．４７（ｍ，５Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２７〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜２．９６（ｍ，４．５Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，０．５Ｈ）、１．３５（ｍ，０．５Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，０．５Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１６１】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，１０Ｓ）−５−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸ベンジルエステル（０．７７ｇ、１．４１ミリモル）とＣｕＣＮ（０．６３ｇ、７．０９ミリモル）の混合物を予熱した油浴（１９０℃）中に浸した。ＴＬＣ分析で２時間後に反応は完了していた。周囲温度まで冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト充てん物でろ過した。ろ液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層を水（５×）とブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮して粗エステルを２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。これを次の反応に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ１０．０５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、１０．０３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２８〜４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，０．５Ｈ）、３．１７〜２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，０．５Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，０．５Ｈ）、１．６６（ｍ，０．５Ｈ）、１．３６（ｍ，０．５Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｍ，０．５Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１６２】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に粗製の（１Ｒ＊，１０Ｓ）−１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸ベンジルエステル（０．８１ｇ）と１０％Ｐｄ担持カーボン（０．２ｇ）を含む溶液を水素ガスのバルーン下で、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）充てん物でろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮して粗製の酸を２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。これを次の反応に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ１０．１２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、１０．１０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．０８（ｍ，２．５Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９〜２．９８（ｍ，３．５Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．２０（ｍ，０．５Ｈ）、２．０３（ｍ，０．５Ｈ）、１．６８（ｍ，０．５Ｈ）、１．３６（ｍ，０．５Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｍ，０．５Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１６３】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粗製の（１Ｒ＊，１０Ｓ）−１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸（０．６ｇ）の０℃の溶液に、ＢＨ３・ＨＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３ｍＬ、３．００ミリモル）を加えた。冷浴をとり外し、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、ＢＨ３・ＨＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３ｍＬ、３．００ミリモル）の第２の部分を加えた。反応混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌し、次いで水で注意深くクエンチした。反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離させた。有機層を水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮して粗アルコールを２種のジアステレオマーの約１：１の混合物を得た。これを次の反応に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，インドールＮＨ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．２７〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，０．５Ｈ）、１．６３（ｍ，０．５Ｈ）、１．３４（ｍ，０．５Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｍ，０．５Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ．＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１６４】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ホルミル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−イル）−酢酸エチルエステル
無水ベンゼン（２０ｍＬ）中の粗製（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．５７ｇ）の溶液に、８５％の活性化ＭｎＯ２（＜５μの粒子径、０．３ｇ、２．９６ミリモル）とセライト（登録商標）（０．５ｇ）の均一混合物を加えた。混合物を予熱した油浴（６０℃）中に浸し、激しく撹拌した。１時間後、ＭｎＯ２（１．０ｇ）とセライト（登録商標）（１．０ｇ）の第２の部分を加え、１時間加熱を続行した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでセライト（登録商標）でろ過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、黄色のろ液を濃縮して粗アルデヒドを２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。これを次の反応に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，０．５Ｈ）、１．６７（ｍ，０．５Ｈ）、１．３６（ｍ，０．５Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，０．５Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１６５】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ホルミル−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．５３ｇ）の溶液にＳｅＯ２（４６ｍｇ、０．４１ミリモル）を加え、続いて３０％Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮して粗ギ酸エステルを２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。これを次の反応に直接使用した。
【０１６６】
粗残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、これに１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗フェノールをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．１９ｇの（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−イル）−酢酸エチルエステル（６工程で３６％）をジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．３８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、９．３６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２６〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，０．５Ｈ）、１．６８（ｍ，０．５Ｈ）、１．３５（ｍ，０．５Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｍ，０．５Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１６７】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−エトキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）を含む溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．２０ミリモル）と１−ブロモ−２−エトキシエタン（２３μＬ、０．２０ミリモル）を加えた。反応混合物を予熱した油浴（６０℃）中に浸した。２時間後、追加の１−ブロモ−２−エトキシエタン（２３μＬ、０．２０ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃で３時間保持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと水で希釈した。層を分離し、有機相を水（５×）とブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮して粗生成物を２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。これを次の反応に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．４０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、９．３８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２６〜４．０１（ｍ，５Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５〜２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，０．５Ｈ）、１．６６（ｍ，０．５Ｈ）、１．３５（ｍ，０．５Ｈ）、１．３２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．１４（ｍ，０．５Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６８】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−エトキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
エタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中に粗製の（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−エトキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（約５０ｍｇ）を含む溶液に、周囲温度で３Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。５時間後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を１Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、その精製した酸をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕した。生成物をＨｉｒｓｃｈ漏斗で集め、ヘキサンで洗浄し、次いで真空乾燥して３４ｍｇの（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−エトキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸（２工程で６２％）を２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．１３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、９．０９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．１８〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３〜３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．０６（ｍ，５Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１６９】
（実施例３４）
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）を含む溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．２０ミリモル）と１−ブロモ−２−イソプロポキシエタン（約４０μＬ、＞０．２０ミリモル）を加えた。反応混合物を予熱した油浴（６０℃）中に浸した。４時間後、追加の１−ブロモ−２−イソプロポキシエタン（約４０μＬ、＞０．２０ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃で３時間保持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと水で希釈した。層を分離し、有機相を水（５×）とブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗エステルをシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製してエステルを２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．４０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、９．３８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜３．９２（ｍ，５Ｈ）、３．７９〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，０．５Ｈ）、１．６６（ｍ，０．５Ｈ）、１．３９〜１．０９（ｍ，１２Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０１７０】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
エタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中に粗製の（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−イソプロポキシエトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（約５０ｍｇ）を含む溶液に、周囲温度で３Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。５時間後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を１Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、その精製した酸をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕した。生成物をＨｉｒｓｃｈ漏斗で集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して１６ｍｇの（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸（２工程で２９％）を２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ８．８８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、８．８３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．１９〜４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７７（ｍ，３Ｈ）。
【０１７１】
（実施例３５）
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中に（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（４３ｍｇ、０．１１ミリモル）を含む溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．１７ミリモル）、ＫＩ（１９ｍｇ、触媒（ｃａｔ．））および３−クロロメチル−５−ジメチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール（２７ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で保持した。１６時間後、反応混合物をジエチルエーテルと１０％ＨＣｌ水溶液で希釈した。層を分離し、有機相を水（５×）とブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗エステルをシリカゲルクロマトグラフィー（３０％から６０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して４６ｍｇのエステルを２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．４２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、９．３９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．３０〜４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，６Ｈ）、３．１３〜２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，０．５Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，０．５Ｈ）、１．１６（ｍ，０．５Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１７２】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
エタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中に（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（４６ｍｇ）を含む溶液に、周囲温度で３Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を１Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕した。生成物をＨｉｒｓｃｈ漏斗で集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して２９ｍｇの（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸（２工程で５４％）を２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．０４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、８．９８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，６Ｈ）、３．１３〜２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１７３】
（実施例３６）
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中に（１Ｒ＊，１０Ｓ）−（１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（４７ｍｇ、０．１２ミリモル）を含む溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．２５ミリモル）と３−ブロモメチル−１，５−ジメチルピラゾール（４８ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で保持した。１６時間後、反応混合物をジエチルエーテルと１０％ＨＣｌ水溶液で希釈した。層を分離し、有機相を水（５×）とブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗エステルをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％から６０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製してエステルを２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．３７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、９．３５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．２６〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，０．５Ｈ）、１．３５（ｍ，０．５Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｍ，０．５Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１７４】
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
エタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中に（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（１，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（約５０ｍｇ）を含む溶液に、周囲温度で３Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を１Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕した。生成物をＨｉｒｓｃｈ漏斗で集め、ヘキサンで洗浄し、次いで真空乾燥して２７ｍｇの（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（１，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸（２工程で５０％）を２種のジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。ＥＳＴ  ＭＳ  ｍ／ｚ４４９．２（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２種のジアステレオマーの約１：１の混合物、δ９．１６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー１のインドールＮＨ）、９．１３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ジアステレオマー２のインドールＮＨ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，０．５Ｈ）、１．３５（ｍ，０．５Ｈ）、１．１６（ｍ，０．５Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．６８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１７５】
適切な出発物質の妥当な選択によって、本発明の他の化合物を上記実施例で述べた手順により調製することができる。そのように調製される他のピラノインドール誘導体および類似物の代表例を以下の表２に示す。
【０１７６】
【表８】
2007526320.tif 000024
【０１７７】
【表９】
2007526320.tif 000025
【０１７８】
【表１０】
2007526320.tif 000026
【０１７９】
【表１１】
2007526320.tif 000027
【０１８０】
【表１２】
2007526320.tif 000028
【０１８１】
【表１３】
2007526320.tif 000029
【０１８２】
【表１４】
2007526320.tif 000030
【０１８３】
【表１５】
2007526320.tif 000031
【０１８４】
【表１６】
2007526320.tif 000032
【０１８５】
【表１７】
2007526320.tif 000033
【０１８６】
【表１８】
2007526320.tif 000034
【０１８７】
【表１９】
2007526320.tif 000035
【０１８８】
【表２０】
2007526320.tif 000036
【０１８９】
【表２１】
2007526320.tif 000037
【０１９０】
【表２２】
2007526320.tif 000038
【０１９１】
【表２３】
2007526320.tif 000039
【０１９２】
【表２４】
2007526320.tif 000040
【０１９３】
【表２５】
2007526320.tif 000041
【０１９４】
実施例１
（５−シアノ−７−ヒドロキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０１９５】
実施例２
（５−シアノ−７−メトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０１９６】
実施例３
（５−シアノ−７−エトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０１９７】
実施例４
（５−シアノ−８−メチル−７−プロポキシメチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０１９８】
実施例５
（５−シアノ−７−イソプロポキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０１９９】
実施例６
（５−シアノ−７−シクロブトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０２００】
実施例７
（５−シアノ−７−シクロヘキシルオキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０２０１】
実施例８
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０２０２】
実施例９
（５−シアノ−７−シクロブチルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０２０３】
実施例１０
（５−シアノ−７−シクロペンチルメトキシメチル−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０２０４】
実施例１１
（７−ブト−２−イニルオキシメチル−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０２０５】
実施例１２
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２０６】
実施例１３
（３’Ｓ，１Ｓ＊）［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２０７】
実施例１４
（３’Ｒ，１Ｓ＊）［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２０８】
実施例１５
（７−ベンジルオキシメチル−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０２０９】
実施例１６
［７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシメチル）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２１０】
実施例１７
［５−シアノ−７−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２１１】
実施例１８
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（チオフェン−３−イルメトキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２１２】
実施例１９
［５−シアノ−７−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２１３】
実施例２０
（５−シアノ−８−メチル−７−フェノキシメチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０２１４】
実施例２１
［５−シアノ−７−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２１５】
実施例２２
（５−シアノ−７−シクロプロピルメトキシ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−酢酸
【０２１６】
実施例２３
（Ｒ）−［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２１７】
実施例２４
［５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２１８】
実施例２５
［５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２１９】
実施例２６
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２２０】
実施例２７
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（３−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２２１】
実施例２８
（１Ｒ，２’Ｒ）−［５−シアノ−７−（２−メトキシ−プロポキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２２２】
実施例２９
［５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２２３】
実施例３０
（Ｒ）−［５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２２４】
実施例３１
５−シアノ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸
【０２２５】
実施例３２
５−シアノ−８−メチル−７−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４，−ｂ］インドール−１−カルボン酸
【０２２６】
実施例３３
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−エトキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２２７】
実施例３４
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２２８】
実施例３５
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【０２２９】
実施例３６
（１Ｒ＊，１０Ｓ）−［１−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−酢酸
【国際調査報告】
2007526320.tif 000049