(57)【要約】  本発明は、アリル及びヘテロアリール化合物、それらの調製方法、該化合物を含む薬学的組成物、及びヒト又は動物の疾患の治療における用途を提供する。本発明の化合物は、第ＩＸ因子及び／又は第ＸＩ因子の拮抗薬、又は部分拮抗薬となることができ、従って、血液凝固の内因性経路の阻害に有用であり得る。該化合物は、内因性凝血経路により部分的を原因の一つとする疾患の管理、治療、及び／又は制御を含む多様な用途において有用であり得る。
2007501844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物。
【化１】
2007501844.tif 000196
式中、Ａｒ２は、任意に１〜７置換された、アリール基、ヘテロアリール基、縮合シクロアルキルアリール基、縮合シクロアルキルヘテロアリール基、縮合ヘテロシクリルアリール基又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含み、置換基は独立して、
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑ）−アリーレン−アルキル
ｒ）−アリーレン−アリール
ｓ）−アリーレン−ヘテロアリール
ｔ）−ヘテロアリーレン−アリール
ｕ）−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール
ｖ）−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル
ｗ）−アリーレン−ヘテロシクリル
ｘ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｙ）−Ｔ１−アルキル
ｚ）−Ｔ１−アリール
ａａ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｂｂ）−Ｔ１−アルケニレン−アリール
ｃｃ）−Ｔ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｄｄ）−Ｔ１−アルケニレン−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｔ１−シクロアルキレン−アリール
ｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキレン−ヘテロアリール
ｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−アリール
ｈｈ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール
ｉｉ）−Ｔ１−アリーレン−アルキル
ｊｊ）−Ｔ１−アリーレン−アルケニル
ｋｋ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｌｌ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アリール
ｍｍ）−Ｔ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｏｏ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｐｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑｑ）−アリーレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｒｒ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アリール
ｓｓ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロアリール
ｕｕ）−アルキレン−Ｔ１−シクロアルキル
ｖｖ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロシクリル
ｗｗ）−アルキレン−Ｔ−アリーレン−アルキル
ｘｘ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｙｙ）−アルキレン−Ｔ１−アルキル
ｚｚ）−アルキレン−Ｔ１−Ｒ２０
ａａａ）−アリーレン−Ｔ１−Ｒ２０
ｂｂｂ）−アルキレン−シクロアルキル
ｃｃｃ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アルキレン−アリール
ｄｄｄ）−Ｔ１−アリーレン−アリール
ｅｅｅ）−Ｔ１−アルキレン−シクロアルキル
ｆｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキル
ｇｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリル−Ｔ２−アリール
ｈｈｈ）−Ｔ１−アルキニル
ｉｉｉ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アルキル、又は
ｊｊｊ）−水素
を含み、
ここで、Ｒ２０は、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、又はアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールを含み、
Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−、
【化２】
2007501844.tif 000197
を含み、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は独立して、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、又はアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールを含み、かつ
Ｔ２は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−を含み、ここで、Ｒ２４及びＲ２５は独立して、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又はアルキレン−アリーレン−アルキルを含み、
Ｋは、
【化３】
2007501844.tif 000198
で表される置換基を含み、
ｃは０、１又は２であり、ここで、０、１及び２の値は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−ヒドロキシルを含む置換基で任意に１〜４置換された、直接結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−を含み、
Ｇは、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、酸アイソスター、又はエステルアイソスターを含み、ここで、
Ｒ１及びＲ２は独立して、−水素、−アルキル、−アルコキシ、−アルキルヒドロキシ、−アルキル−Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−アミノ、−アルキル−アミノ−アシル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキルを含むか、又は、
Ｒ１及びＲ２がＧ中の窒素基と結合している場合には、Ｒ１及びＲ２はひとまとめに、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｍ及びｎは独立して、１、２、３又は４であり、Ｚ２は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ２４）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２４）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４）−を含み、Ｒ２４は、水素、アリール、アルキル又はアルキレン−アリールを含む）を有する環を形成してもよく、
Ｒ３は、−水素、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アリール、又は−アルキレン−シクロアルキルを含み、一実施形態においては、Ｒ３は水素を含み、別の実施形態においては、Ｒ３は−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−シクロアルキルを含み、
Ｒ４は−水素、−アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクリル、又は−アルキレンを含み、
Ｒ５は−水素、−アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルコキシ、−アルキルヒドロキシ、−アルキル−Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−アミノ、又はアルキル−アミノ−アシルを含み、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５は独立して、−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）−又は直接結合を含み、ここで、Ｒ２５及びＲ２６は独立して、水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アルコキシ、−アルキルヒドロキシ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−酸アイソスター、又は−エステルアイソスターを含み、窒素及びＪ１からＪ５を含む環は、少なくとも４個の炭素原子を含み、かつＪ１からＪ５の少なくとも１つは−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−酸アイソスター、又は−エステルアイソスターで置換され、
Ｚ１は、−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ６）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−を含み、ここでＲ６は、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ａ−、又は直接結合を含み、ここで、ａは０、１又は２であり、ｂは１又は２であり、かつＲ７は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み、ここで、０、１及び２の値は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−ヒドロキシルを含む置換基で任意に１〜４置換された、直接結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−を含み、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−を含み、ここで、Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−アルキレン−Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、又は−アルキレン−シクロアルキルを含み、
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルキレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールを含み、かつＲ１１は、Ｈ、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール、又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールを含むか、あるいは、
Ｒ１０及びＲ１１はひとまとめに、Ｒ１０及びＲ１１が結合する窒素原子又は炭素原子に結合した、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｍ及びｎは独立して、１、２、３又は４であり、Ｚ２は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１２）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２）−を含み、ここで、Ｒ１２は、水素、アリール、アルキル又はアルキレン−アリールを含む）を有する環を形成してもよく、あるいは、
Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素原子又は炭素原子とひとまとめに、ヘテロアリール環を形成してもよく、
Ａｒ１は、任意に１〜７置換された、アリール基、ヘテロアリール基、縮合シクロアルキルアリール基、縮合シクロアルキルヘテロアリール基、縮合ヘテロシクリルアリール基、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含み、ここで、置換基は独立して、
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｄ１−Ｒ１４
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｑ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｒ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｓ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｔ）−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール
ｕ）−アルキレン−アリーレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｖ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｗ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｘ）−Ｄ１−シクロアルキル
ｙ）−アリーレン−シクロアルキル
ｚ）−ヘテロアリーレン−アルキル
ａａ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｂｂ）−Ｄ１−アルキル
ｃｃ）−Ｄ１−アリール
ｄｄ）−Ｄ１−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｆｆ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｇｇ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｈｈ）−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｉｉ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｊｊ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｋｋ）−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｌｌ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｍｍ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｏｏ）−Ｄ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｐｐ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑｑ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ
ｓｓ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｕｕ）−アリーレン−Ｄ１−アルキル
ｖｖ）−アリーレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｗｗ）−アリーレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｘｘ）−アルキレン−Ｄ１−アリール
ｙｙ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｚｚ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ａａａ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｂｂｂ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｃｃｃ）−アルキレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｄｄｄ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｅｅｅ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｆｆｆ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｇｇｇ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｈｈ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｉｉｉ）−アルキレン−Ｄ１−アルキル
ｊｊｊ）−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｋｋｋ）−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｌｌｌ）−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｍｍｍ）−Ｄ１−アルキニル
ｎｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−シクロアルキル
ｏｏｏ）−アリーレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４、又は
ｐｐｐ）−水素
を含み、ここで、
Ｒ１４は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルを含み、
Ｄ１は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、
【化４】
2007501844.tif 000199
を含み、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルを含み、かつ
Ｄ２は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−を含み、ここで、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み、かつ、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ２６中のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキレン基、及びアリーレン基は、任意に置換基
ａ）−水素
ｂ）−フルオロ
ｃ）−クロロ
ｄ）−ブロモ
ｅ）−ヨード
ｆ）−シアノ
ｇ）−ニトロ
ｈ）−ペルフルオロアルキル
ｉ）−Ｑ−ペルフルオロアルキル
ｊ）−Ｑ−Ｒ２７
ｋ）−Ｑ−アルキル
ｌ）−Ｑ−アリール
ｍ）−Ｑ−アルキレン−アリール
ｎ）−Ｑ−アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８
ｏ）−Ｑ−アルキル−Ｗ−Ｒ２８
（ここで、Ｑ及びＷは独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２９）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）−を含み、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む）、で１〜４置換されてもよい。
【請求項２】
Ａｒ２は、任意に１〜７置換された、アリール基、ヘテロアリール基又は縮合アリールヘテロシクリル基を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２は、任意に１〜７置換された、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、インドリル基、イソキノリル基、ピリミジル基、テトラヒドロイソキノリル基、キノキサゾリル基又はキナゾリル基を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２は、１〜５個の置換基を有する、フェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基、２−キナゾリル基又は３−テトラヒドロイソキノリル基を含み、該置換基は独立して、
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑ）−アリーレン−アルキル
ｒ）−アリーレン−アリール
ｓ）−アリーレン−ヘテロアリール
ｔ）−ヘテロアリーレン−アリール
ｕ）−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール
ｖ）−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル
ｗ）−アリーレン−ヘテロシクリル
ｘ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｙ）−Ｔ１−アルキル
ｚ）−Ｔ１−アリール
ａａ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｂｂ）−Ｔ１−アルケニレン−アリール
ｃｃ）−Ｔ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｄｄ）−Ｔ１−アルケニレン−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｔ１−シクロアルキレン−アリール
ｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキレン−ヘテロアリール
ｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−アリール
ｈｈ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール
ｉｉ）−Ｔ１−アリーレン−アルキル
ｊｊ）−Ｔ１−アリーレン−アルケニル
ｋｋ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｌｌ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アリール
ｍｍ）−Ｔ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｏｏ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｐｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑｑ）−アリーレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｒｒ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アリール
ｓｓ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロアリール
ｕｕ）−アルキレン−Ｔ１−シクロアルキル
ｖｖ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロシクリル
ｗｗ）−アルキレン−Ｔ−アリーレン−アルキル
ｘｘ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｙｙ）−アルキレン−Ｔ１−アルキル
ｚｚ）−アルキレン−Ｔ１−Ｒ２０
ａａａ）−アリーレン−Ｔ１−Ｒ２０
ｂｂｂ）−アルキレン−シクロアルキル
ｃｃｃ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アルキレン−アリール
ｄｄｄ）−Ｔ１−アリーレン−アリール
ｅｅｅ）−Ｔ１−アルキレン−シクロアルキル
ｆｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキル
ｇｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリル−Ｔ２−アリール
ｈｈｈ）−Ｔ１−アルキニル
ｉｉｉ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アルキル、又は
ｊｊｊ）−水素
を含み、ここで、
Ｒ２０は、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、又はアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールを含み、
Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−、
【化５】
2007501844.tif 000200
を含み、ここで、
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は独立して、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、又はアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールを含み、かつ
Ｔ２は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−を含み、ここで、Ｒ２４及びＲ２５は独立して、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又はアルキレン−アリーレン−アルキルを含む、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２は、１〜５個の置換基を有する、フェニル基、２−ナフチル基、３−イソキノリル基、２−キナゾリル基又は３−テトラヒドロイソキノリル基を含み、ここで、該置換基は独立して、
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−アリーレン−アルキル
ｌ）−Ｔ１−アルキル
ｍ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｏ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑ）−アルキレン−シクロアルキル、又は
ｒ）−Ｔ１−アリーレン−アルキル
を含み、
ここで、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２１−、又は−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−を含み、ここで、Ｒ２０及びＲ２１は独立して、−水素、−アルキル、又は−アリールを含む、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２は、１−（アルキレン−シクロアルキル）−（アルキル−フェノキシ）−２−イソキノリル基を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２は、５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンジル、５−ブロモ−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル、５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンジル、５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンジル、５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ベンジル、２−（シクロペンチル−アセチル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、又は２−（２−シクロペンチル−アセチル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２は、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステル、４−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、４−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン、又は６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリンを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２は、６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−イソキノリン、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−エチルスルファニル−キノキサリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロヘキシル−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロヘプチル−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−フェネチル−イソキノリン、又は６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリンを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ｃは０又は１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ｃは０である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｇは、−水素、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、酸アイソスター、又はエステルアイソスターを含み、Ｒ１及びＲ２は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｇは、−水素又は−ＣＯ２Ｒ１を含み、Ｒ１は−水素、−アルキル、及び−アリールを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｇは、−水素又は−ＣＯ２Ｈを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｇは、−ＣＯ２Ｒ１又はエステルアイソスターを含み、Ｒ１は−アルキル、−アルキレン−アリール又は−アリールを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｇは、３−アルキル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル基を含むエステルアイソスターを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｋは、式
【化６】
2007501844.tif 000201
で表される置換基を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｖは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ａ−、又は直接結合を含み、ここで、
ａは０、１又は２であり、ｂは１又は２であり、かつＲ７は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み、ここで、０、１及び２の値は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−ヒドロキシルから成る置換基で任意に１〜４置換される、直接結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−を含む、
請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｖは、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、又は直接結合を含み、ａは１又は２であり、かつｂは１である、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｖは−（ＣＨ２）ａ−又は直接結合を含み、ａは１である、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｘは−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−を含み、ここで、Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｘは−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−を含み、ここで、Ｒ８は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ８）−を含み、ここで、Ｒ８は、−アルキレン−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１０）（Ｒ１１）を含み、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１０及びＲ１１が結合する炭素原子に結合した、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｍ及びｎは独立して、２又は３であり、Ｚ２は−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１２）−又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２）−を含み、Ｒ１２は、水素、アリール、アルキル又はアルキレン−アリールを含む）を有する環を形成する、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｋは、式
【化７】
2007501844.tif 000202
で表される置換基を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ１は、任意に１〜７置換された、単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリール基を含む、請求項２４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ａｒ１は、任意に１〜５置換された、フェニル基、ピリジル基、インドリル基、ナフチル基、チオフェニル基、チアゾール基、又はベンゾチアゾール基を含む、請求項２４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
Ａｒ１は、１〜５個の置換基を有するフェニル基を含み、該置換基は独立して、
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｄ１−Ｒ１４
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｑ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｒ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｓ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｔ）−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール
ｕ）−アルキレン−アリーレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｖ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｗ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｘ）−Ｄ１−シクロアルキル
ｙ）−アリーレン−シクロアルキル
ｚ）−ヘテロアリーレン−アルキル
ａａ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｂｂ）−Ｄ１−アルキル
ｃｃ）−Ｄ１−アリール
ｄｄ）−Ｄ１−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｆｆ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｇｇ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｈｈ）−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｉｉ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｊｊ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｋｋ）−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｌｌ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｍｍ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｏｏ）−Ｄ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｐｐ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑｑ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ
ｓｓ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｕｕ）−アリーレン−Ｄ１−アルキル
ｖｖ）−アリーレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｗｗ）−アリーレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｘｘ）−アルキレン−Ｄ１−アリール
ｙｙ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｚｚ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ａａａ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｂｂｂ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｃｃｃ）−アルキレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｄｄｄ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｅｅｅ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｆｆｆ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｇｇｇ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｈｈ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｉｉｉ）−アルキレン−Ｄ１−アルキル
ｊｊｊ）−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｋｋｋ）−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｌｌｌ）−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｍｍｍ）−Ｄ１−アルキニル
ｎｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−シクロアルキル
ｏｏｏ）−アリーレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−−Ｄ１４、又は
ｐｐｐ）−水素
を含み、ここで、
Ｒ１４は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルを含み、
Ｄ１は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、
【化８】
2007501844.tif 000203
を含み、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルを含み、かつ
Ｄ２は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−を含み、ここで、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む、
請求項２４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
Ａｒ１は、一置換されたフェニル基を含み、該置換基は、−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｄ１−アリール、−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アリーレン−Ｄ１−アルキルを含み、ここで、Ｄ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、又は−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−を含み、Ｒ１５は、−水素、−アルキル、又は−アリールを含む、請求項２４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
Ａｒ１は、置換基
ａ）−Ｄ１−Ｒ１４
ｂ）−アルキル
ｃ）−アリール
ｄ）−ヘテロアリール
ｅ）−ヘテロシクリル
ｆ）−アリーレン−アルキル
ｇ）−Ｄ１−アルキル
ｈ）−Ｄ１−アリール
ｉ）−Ｄ１−ヘテロアリール
ｊ）−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｋ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｌ）−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｍ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｎ）−アリーレン−Ｄ１−アルキル
ｏ）−アルキレン−Ｄ１−アルキル
ｐ）−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｑ）−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｒ）−Ｄ１−アルキニル
ｓ）−Ｄ１−アルキレン−シクロアルキル、又は
ｔ）−アリーレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
のうちの少なくとも１つで置換されたフェニル基を含み、
Ｄ１及びＤ２は独立して、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ２）−を含み、かつ
Ｒ１４は、水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリールを含む、
請求項２４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
Ａｒ１は、フェニル、２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル、２’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、３−ビフェニル−４−イル、４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル、２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）、４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル、３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル又は４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルを含む、請求項２４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
Ａｒ１は、４−フェノキシ−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル、２−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル、４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル、４−シクロペンチルメトキシ−フェニル、４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル、２−シクロペンチル−エトキシ）−フェニル、４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル、３−チオフェン−３−イル、安息香酸メチルエステル又は３−トリフルオロメチル−フェニルを含む、請求項２４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３２】
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸、（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−３（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−べンゾイルアミノ］−プロピオン酸、（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−［３’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸、（２Ｓ）−［５−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸、（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸、（２Ｓ）−［（１−アセチル−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステル、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−（３Ｓ)−［（１Ｓ）−カルボキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステル、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−{［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸［２−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−（１Ｓ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド、（２Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−１−カルボキシ−エチルカルバモイル）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−ビフェニル−４−イル−２Ｓ−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］アミノ}−プロピオン酸、（２Ｓ��−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［４−（２−シクロペンチル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｓ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−{［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−エチルスルファニル−キノキサリン−２−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−{［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−エチルスルファニル−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、（２Ｒ）−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸、（２Ｓ）−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３，３−ジメチル−酪酸、（２Ｓ）−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、（２Ｓ）−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオン酸、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（２Ｓ）−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−プロピオン酸、（２Ｓ）−{［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３，３−ジメチル−酪酸、（２Ｓ）−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、（２Ｓ）−{［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３，３−ジメチル−酪酸、（２Ｓ）−{［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３，３−ジメチル−酪酸、（２Ｓ）−{［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５−フラン−３−イル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３，３−ジメチル−酪酸又は（２Ｓ）−{［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ}−３，３−ジメチル−酪酸を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項３４】
前記式（Ｉ）の化合物が、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性の拮抗薬である、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＸＩ因子及び第ＩＸ／ＸＩ因子の活性の部分拮抗薬であって、部分拮抗薬は、生理学的用量で、活性を完全には阻害しない化合物を含む、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性を最大９５％阻害する、請求項３５記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性を最大８０％阻害する、請求項３５記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記式（Ｉ）の化合物が、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の血液凝固に拮抗する、請求項３４記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、外因性凝固カスケードと比較して、内因性凝固カスケードを優先的に阻害することを特徴とする、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む請求項３４記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、内因性凝固カスケードを８０％を超えて阻害し、かつ外因性凝固カスケードを５０％未満阻害する、請求項３９記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性に少なくとも部分的に拮抗する持続した血中濃度の達成と維持に十分な量を含む、請求項４０記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記持続した血中濃度は、約０．０１μＭ〜２ｍＭの範囲の濃度を含む、請求項４１記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記持続した血中濃度は、約１μＭ〜３００μＭの範囲の濃度を含む、請求項４１記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記持続した血中濃度は、約２０μＭ〜約１００μＭの範囲の濃度を含む、請求項４１記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の拮抗薬である、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の部分拮抗薬であって、部分拮抗薬は、生理学的用量で、活性を完全には阻害しない化合物を含む、請求項４５記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子の活性を最大９５％阻害する、請求項４６記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子の活性を最大８０％阻害する、請求項４６記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子の活性を最大５０％阻害する、請求項４６記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子媒介性の血液凝固に拮抗する、請求項４５記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む請求項３３記載の薬学的組成物であって、該治療的に有効な量は、患者内の第ＩＸ因子の生物活性を少なくとも部分的に阻害するに十分な式（Ｉ）の化合物の量を含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む請求項３３記載の薬学的組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、患者内の内因性凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するに十分な式（Ｉ）の化合物の量を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
前記治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、外因性凝固カスケードと比較して、内因性凝固カスケードを優先的に阻害することを特徴とする、請求項５２記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、内因性凝固カスケードを８０％を超えて阻害し、かつ外因性凝固カスケードを５０％未満阻害する、請求項５２記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む請求項３３記載の薬学的組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、少なくとも１種の第ＩＸ因子媒介性疾患を少なくとも部分的に改善するに十分な式（Ｉ）の化合物の量を含む、薬学的組成物。
【請求項５６】
経口又は非経口用量単位の形態であることを特徴とする、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記式（Ｉ）の化合物が、一日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１，０００ｍｇの範囲の用量を含む、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記式（Ｉ）の化合物が、一日に体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇの範囲の用量を含む、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記式（Ｉ）の化合物が、一日に体重１ｋｇ当たり約０．５〜１０ｍｇの範囲の用量を含む、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が脳卒中を含む、請求項５５記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が深部静脈血栓症を含む、請求項５５記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
前記血栓症が、外科的処置、長期間の拘束、又は抗リン脂質抗体症候群、プロテインＣ欠乏症及びプロテインＳ欠乏症などの後天的若しくは遺伝性の凝血促進状態、又は再発性流産若しくは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの急性及び慢性炎症に関連する、請求項６１記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が、血液透析及び／又は静脈血液ろ過による腎臓病の治療に伴う過度の凝血を含む、請求項５５記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が心血管疾患を含む、請求項５５記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
前記心血管疾患が、心筋梗塞、不整脈、又は動脈瘤を含む、請求項６４記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
１以上の治療薬をさらに含む、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を患者へ投与することを含む、方法。
【請求項６８】
前記式（Ｉ）の化合物が、治療的に有効な量の前記式（Ｉ）の化合物、並びに１以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤で構成される薬学的組成物として前記患者に投与される、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記式（Ｉ）の化合物が、第ＩＸ因子活性の拮抗薬である、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
前記式（Ｉ）の化合物が、第ＩＸ因子の部分拮抗薬であって、部分拮抗薬は、生理学的用量で、活性を完全には阻害しない化合物を含む、請求項６７記載の方法。
【請求項７１】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子の活性を最大９５％阻害する、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子の活性を最大８０％阻害する、請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子の活性を最大５０％阻害する、請求項７０記載の方法。
【請求項７４】
前記式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子媒介性の血液凝固に拮抗する、請求項６７記載の方法。
【請求項７５】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記患者内の第ＩＸ因子の生物活性に部分的に拮抗するに十分な量で投与される、請求項６７記載の方法。
【請求項７６】
前記式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、前記患者内の内因性凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するに十分な式（Ｉ）の化合物の量を含む、請求項６８記載の方法。
【請求項７７】
前記治療的に有効な量の式（Ｉ）が、外因性凝固カスケードと比較して、内因性凝固カスケードを優先的に阻害することを特徴とする、請求項６８記載の方法。
【請求項７８】
前記治療的に有効な量の式（Ｉ）が、内因性凝固カスケードを８０％を超えて阻害し、かつ外因性凝固カスケードを５０％未満阻害する、請求項６８記載の方法。
【請求項７９】
前記式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、第ＩＸ因子媒介性疾患の治療又は予防に十分な式（Ｉ）の化合物の量を含む、請求項６８記載の方法。
【請求項８０】
前記薬学的組成物が、経口又は非経口用量単位の形態で投与される、請求項６７記載の方法。
【請求項８１】
前記式（Ｉ）の化合物が、一日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１，０００ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項６７記載の方法。
【請求項８２】
前記式（Ｉ）の化合物が、一日に体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項６７記載の方法。
【請求項８３】
前記式（Ｉ）の化合物が、一日に体重１ｋｇ当たり約０．５〜１０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項６７記載の方法。
【請求項８４】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が脳卒中である、請求項７９記載の方法。
【請求項８５】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が深部静脈血栓症である、請求項７９記載の方法。
【請求項８６】
前記血栓症が、外科的処置、長期間の拘束、又は抗リン脂質抗体症候群、プロテインＣ欠乏症及びプロテインＳ欠乏症などの後天的若しくは遺伝性の凝血促進状態、又は再発性流産若しくは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの急性及び慢性炎症に関連する、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が、血液透析及び／又は静脈血液ろ過による腎臓病の治療に伴う過度の凝血を含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８８】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が心血管疾患である、請求項７９記載の方法。
【請求項８９】
前記心血管疾患が、心筋梗塞、不整脈、又は動脈瘤である、請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
前記式（Ｉ）の化合物が、凝血を低減する化合物の代わりに、又はその補助として使用される、請求項６７記載の方法。
【請求項９１】
前記薬学的組成物がさらに１以上の治療薬を含む、請求項６８記載の方法。
【請求項９２】
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む請求項３３記載の薬学的組成物であって、該治療的に有効な量は、患者内の第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性を少なくとも部分的に阻害するに十分な式（Ｉ）の化合物の量を含む、薬学的組成物。
【請求項９３】
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む請求項３３記載の薬学的組成物であって、該治療的に有効な量は、患者内の内因性凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するに十分な式（Ｉ）の化合物の量を含む、薬学的組成物。
【請求項９４】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が脳卒中である、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項９５】
前記第ＩＸ因子媒介性疾患が深部静脈血栓症である、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項９６】
前記血栓症が、外科的処置、長期間の拘束、又は抗リン脂質抗体症候群、プロテインＣ欠乏症及びプロテインＳ欠乏症などの後天的若しくは遺伝性の凝血促進状態、又は再発性流産若しくは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの急性及び慢性炎症に関連する、請求項９５記載の薬学的組成物。
【請求項９７】
血液透析及び／又は静脈血液ろ過による腎臓病の治療に伴う過度の凝血を含む第ＸＩ因子媒介性疾患又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性疾患の少なくとも１つを、少なくとも部分的に改善するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を含む、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項９８】
心血管疾患を含む第ＸＩ因子媒介性疾患又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性疾患の少なくとも１つを、少なくとも部分的に改善するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を含む、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項９９】
前記心血管疾患が、心筋梗塞、不整脈、又は動脈瘤である、請求項９９記載の薬学的組成物。
【請求項１００】
第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の正常な生物学的機能を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０１】
前記式（Ｉ）の化合物が、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性の拮抗薬である、請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
前記式（Ｉ）の化合物が、第ＩＸ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の血液凝固に拮抗する、請求項１００記載の方法。
【請求項１０３】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記患者内の第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性に部分的に拮抗するに十分な量で投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１０４】
前記式（Ｉ）の化合物が、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性の拮抗薬である、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０５】
前記式（Ｉ）の化合物が、第ＩＸ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の血液凝固に拮抗する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０６】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記患者内の第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性に部分的に拮抗するに十分な量で投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１０７】
前記薬学的組成物が、経口用量又は非経口用量単位の形態で投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１０８】
前記式（Ｉ）の化合物が、一日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１，０００ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１０９】
前記式（Ｉ）の化合物が、一日に体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１１０】
前記式（Ｉ）の化合物が、一日に体重１ｋｇ当たり約０．５〜１０ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１０１記載の方法。
【請求項１１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、凝血を低減する化合物の代わりに、又はその補助として使用される、請求項１０１記載の方法。
【請求項１１２】
前記式（Ｉ）の化合物は、血液凝固に拮抗する、請求項３３記載の薬学的組成物。
【請求項１１３】
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む請求項３３記載の薬学的組成物であって、該治療的に有効な量は、患者内の血液凝固を少なくとも部分的に阻害するに十分な式（Ｉ）の化合物の量を含む、薬学的組成物。
【請求項１１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、血液凝固を阻害する方法。
【請求項１１５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、血液凝固を少なくとも部分的に阻害する方法。
【請求項１１６】
請求項３３記載の薬学的組成物を投与することを含む、血液凝固を阻害する方法。
【請求項１１７】
請求項３３記載の薬学的組成物を投与することを含む、血液凝固を少なくとも部分的に阻害する方法。
【請求項１１８】
請求項３３記載の方法であって、前記組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、かつ式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子の活性の部分的拮抗薬として作用し、部分的拮抗薬は、生理学的用量で、活性を完全には阻害しない化合物を含み、前記組成物は凝血を低減する化合物の代わりに、又はその補助として使用されることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第ＸＩ因子又は第ＸＩ因子及びＩＸ因子と結合すること、及びその機能を阻害することにより、内因性凝固（clotting）経路に拮抗（antagonize）し得る、アリール及びヘテロアリール化合物及び組成物、並びにこのような化合物及び組成物の使用方法に関する。
【０００２】
［関連出願の記載］
本出願は、米国法典３５編第１１９条に基づき、以下の、「抗ウイルス剤としてのアリール及びヘテロアリール化合物」と題される、２００３年８月８日付けで出願された米国仮出願第６０／４９３，８７９号、「アリール及びヘテロアリール化合物及び赤血球の生産を調節する方法」と題される、２００３年８月８日付けで出願された同第６０／４９３，８７８号、及び「アリール及びヘテロアリール化合物及び凝血（coagulation）を調節する方法」と題される、２００３年８月８日付けで出願された同第６０／４９３，９０３号（これらは全て、本明細書中に参照により援用される）に基づく優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
止血、すなわち損傷した血管からの出血の阻止には、最終的に止血性シール又は血餅を形成するために、血管、血小板、及び血漿因子の協奏的な制御が必要である。正常な止血では、これらの要因の全体的な活性は、損傷の部位における血小板やフィブリンの蓄積を制限するための調節機構により釣り合いが保たれている。
【０００４】
通常の止血において、血餅形成（血液凝固）及び血餅溶解（フィブリン溶解）の過程は、繊細に均衡を保っている。血餅の形成と溶解の過程の間のわずかな不均衡は、過剰な流血又は血栓症を生じる可能性があり、異常な止血と関連するいくつかの病状が存在する。例えば、固着したアテローム硬化性プラークの破裂による、冠動脈血管系内での異常な血栓形成は、急性心筋梗塞及び不安定狭心症の主要な原因である。さらに、血栓溶解療法又は経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のいずれかによる、冠動脈内血栓性閉塞の処置は、冒された血管の、急激な血栓による閉鎖をしばしば伴い、即座の再融解が必要とされる。また、下肢又は腹部領域の大手術を受けている患者は、高い割合で、静脈血管系の血栓形成を患い、患部の肢への血流の減少及び肺血栓症の素因をもたらす。さらに、播種性血管内凝固障害は、急速な凝固因子の消費、及び全身性の凝固により特徴付けられ、これにより血管系全体で生じる生死にかかわる血栓の形成が生じ、広範な臓器不全につながる。播種性血管内凝固障害は通常、敗血性ショック、ある特定のウイルス感染及び癌における血管系内のいずれでも生じる。
【０００５】
このように動脈性脈管系における病原性血栓症は、今日の医学において重大な臨床上の懸念の一つである。これは、急性心筋梗塞の主要原因であり、西洋における死亡の主要原因の一つである。また、依然として、再発性動脈血栓症も、閉塞した冠動脈の、血栓溶解剤あるいは経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）をそれぞれ用いた、酵素学的又は機械的な再疎通の後での不全の主要原因の一つである［Ross, A. M.,[Thrombosis in Cardiovascular disorder（心血管障害における血栓症）」、p.327, W. B. Saunders Co.(Fuster, V. and Verstraete, M. 編集、1991）； Califf,R.M.and Willerson, J. T.,同書ｐ．３８９］。静脈血管系での血栓形成とは対照的に、動脈血栓症は、血液凝固カスケードによるフィブリン形成と、細胞構成成分、特に血小板との間の複雑な相互作用の結果であり、これが動脈血栓の大半を占めている。静脈投与の臨床用抗凝血剤として最も広く使用されているヘパリンは、急性動脈血栓症や血栓症再発の治療や予防において普遍的な有効性があるとは示されていない［Prins, M.H. and Hirsh, J., J. Am. Coll. Cardiol., 67： 3A（1991）］。
【０００６】
一般にＰＴＣＡの後に起こる予測不可能な再発性の血栓再閉塞に加えて、再疎通した血管の深刻な再狭窄が、この処置の１〜６ヶ月後に患者の３０〜４０％で発生している［Califf, R. M. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 17： 2B (1991）］。これらの患者は、新しく形成された狭窄を緩和するために、再度のＰＴＣＡ又は冠動脈バイパス手術のいずれかの治療がさらに必要となる。機械的な損傷を受けた血管の再狭窄は、血栓性のプロセスではなく、周辺の平滑筋細胞の過剰増殖反応の結果であり、時間の経過とともに筋量が増大し、患部血管の管腔径が減少する。同書。動脈血栓症については、今のところ機械的再疎通の後の血管性再狭窄を予防する有効な薬物学的治療はない。
【０００７】
したがって、特異的な抗血栓剤が必要とされている。また、外因性経路又は内因性経路のいずれかにおける因子を選択的に阻害し、他の経路には影響を与えない抗血栓剤が必用とされている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の実施の形態は、アリール及びヘテロアリール化合物、組成物、並びにこのような化合物及び組成物を使用する方法を提供する。本発明は、さまざまな様式で実施され得る。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物を含む。別の実施の形態において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。
【００１０】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物も含む。別の実施の形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を調製する方法も提供する。本願の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤及び／又は希釈剤を含み得る。
【００１１】
別の実施の形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物の利用方法、及び式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、本発明の化合物及び薬学的組成物は、ヒト又は動物の疾患治療に用いられ得る。式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子及び／又は第ＩＸ因子と第ＸＩ因子の両方の生物活性を阻害することによる内因性凝固経路の修飾因子として有用である。例えば式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ／ＩＸ因子を使用する内因性凝固経路を部分的な原因とするヒト疾患の、管理、治療、及び／又は制御、及び／又は治療の補助剤として用いられ得る。これに該当する疾患や病状には、人工心肺、脳卒中、心筋梗塞、外科的処置や長期間の拘束に伴う深部静脈血栓症、急性・慢性炎症、並びに血液透析に伴う凝固などがある。
【００１２】
[詳細な説明]
血管への傷害では、血管因子が、局所的な血管収縮及び傷ついた血管の圧迫により、血管からの血流を減少し得る。同時に、血小板が血管壁傷害の部位に接着し、止血血栓と呼ばれる凝集体を形成し、止血シール（hemostatic seal）の第一の主要な要素となる。血小板はまた、血液凝固反応における酵素／補因子複合体の形成のための表面膜部位及び構成成分をもたらす因子を放出することができる。一連の相互作用し、かつ波及する（propagating）酵素原の活性化を通じて、ある血漿因子の活性型は、次の血漿因子の活性化を触媒し得る。この血液凝固反応のカスケードにより、最終的にフィブリン塊が形成する。フィブリン塊、すなわち止血血栓から放射状に伸び、且つこれを固定する不溶性のフィブリンマトリックスは、止血シールの第二の主要な要素である。
【００１３】
血液凝固反応のカスケードは、相互依存する２つの経路、すなわち内因性経路及び外因性経路を含む。しかし両経路はともに、最終的には、Ｘ因子をＸａ因子にするタンパク質分解活性を触媒する。
【００１４】
図１に示されるように、血管への損傷又は負に帯電した表面は、内因性経路により血液凝固を開始し得る。内因性経路の主要な構成成分には、非酵素的補因子である第ＶＩＩＩ因子、並びに第ＩＸ因子及び第ＸＩ因子（酵素原セリンプロテアーゼ）が含まれる。内因性経路の開始は、第ＸＩ因子の、第ＸＩａ因子への活性化をもたらす。次に、外因性経路に関与する第ＶＩＩａ因子／組織因子複合体の存在下で、第ＸＩａ因子は第ＩＸ因子の第ＩＸａ因子への活性化を触媒することができる。第ＩＸａ因子の存在は、適切なリン脂質表面上の第ＶＩＩＩ因子の活性型（ＶＩＩＩａ）と組み合わさって、テンアーゼ（tenase）複合体（１０）の形成をもたらす。次にこのテンアーゼ複合体は、第Ｘａ因子の酵素原である第Ｘ因子からの第Ｘａ因子の生成を触媒する。
【００１５】
内因性経路とは対照的に、血液凝固の外因性経路は、損傷した組織に血液をさらすことにより開始され得る。図１に示されるように、外因性経路の主要な構成成分は第ＶＩＩ因子（酵素原セリンプロテアーゼ）及び組織因子（膜結合タンパク質）である。組織因子は、第ＶＩＩ因子に対する必須の非酵素的補因子として働く。外因性経路の開始は、微量の活性化第ＶＩＩ因子（第ＶＩＩａ因子）による第ＶＩＩ因子の活性化に由来する自己触媒的事象であると考えられており、これらの両方とも、血管損傷（２０）部位の膜表面上に新たに曝露された組織因子と結合する。第ＶＩＩａ因子／組織因子複合体は、第Ｘ因子からの第Ｘａ因子の生成を直接的に触媒する。
【００１６】
一旦、初めの内因性又は外因性カスケードが第Ｘ因子の第Ｘａ因子への活性化をもたらすと、第Ｘａ因子は、血液凝固カスケードの最後から２番目の工程、すなわちセリンプロテアーゼであるトロンビンの生成を触媒する。図２に示されるように、トロンビン生成は、第Ｘａ因子、非酵素的補因子Ｖａ及び基質プロトロンビンを含むプロトロンビナーゼ複合体（３０）が、適切なリン脂質表面上に集まったときに起こる。トロンビンは一旦生成されると、フィードバック・ループの一部として機能し、第Ｖ因子及び第ＶＩＩＩ因子の活性化を制御する。さらに、トロンビンは、第ＶＩＩＩ因子の活性化及びフィブリノーゲンのフィブリンへの変換の両方を触媒し得る。第ＶＩＩＩａ因子は次に、フィブリンと相互作用して、血栓又は架橋フィブリン塊の形成を触媒する。
【００１７】
数々の戦略が、血栓疾患を治療するために開発されてきた。多くの抗血栓療法は、止血系への干渉に基づいている。このアプローチは、止血系はもはや起こり得る傷害に対して完全には対応しないため、流血の危険性を内在する。したがって、抗血栓性の利益は通常、抗止血の危険性を伴う。リスク対効果比を改善する試みにおいて、抗血栓剤が次々に開発されてきた。さまざまな抗血栓戦略には、ヘパリン又はビタミンＫ拮抗薬等の一般的なトロンビン形成阻害剤を投与すること、特異的なトロンビン阻害剤を投与すること、特異的な第Ｘａ因子阻害剤を投与すること、及び血小板の活性及び接着の阻害剤を投与することを含む。
【００１８】
抗血栓による利益対抗止血による危険性の観点による現在の抗血栓戦略の評価により、止血系のある特定の工程に干渉する戦略の方が、より一般的な相に干渉する戦略よりも、リスク対効果比はより好ましい傾向を有することが明らかにされている（L. A. Harker, Biomedical Progress vol 8, 1995, 17-26）。例えば、第Ｘａ因子に対して特異的な阻害剤の開発は、一般的な及び特異的なトロンビン阻害剤からの改良である。しかし、このアプローチは、トロンビン生成に共通する（内因性及び外因性）経路を遮断し（図１を参照）、その結果トロンビン依存性血小板活性化を遮断する。このように、ただ１つの止血経路を選択的に阻害し、他の経路に影響を与えない、より特異的な抗血栓剤に対する必要性が存在する。
【００１９】
内因性及び外因性の正常な止血に関連する前記二つの血液凝固経路は相互依存的である。それゆえ、内因性経路を完全に絶つと出血が制御できない状態になる。例えば、Ｂタイプの血友病者は、第ＩＸ因子又は第ＩＸ因子の機能が完全に不足し、重症の出血性障害で特徴付けられる表現型を有する。また、第ＶＩＩａ因子／組織因子により第Ｘ因子を直接活性化することにより、第ＶＩＩＩ因子と第ＩＸ因子の必要性はなくなるが、正常な止血には不十分である。第ＶＩＩＩａ因子／第ＩＸａ因子リン脂質の第Ｘ因子活性剤（テンアーゼ複合体）（２０）の形成もまた、正常な止血にとって不可欠である。
【００２０】
第ＩＸ因子の拮抗薬又は第ＸＩ／ＩＸ因子の二重拮抗薬を用いて凝固の内因性経路を選択的に抑制することで、一部の手術、脳卒中、心筋梗塞、及び血液透析に関連した凝固のカスケードを阻害し、その一方で外傷や膿瘍などの外部の病変に関連した凝固経路には影響を与えない方法を提供し得る。第ＸＩ因子及び第ＩＸ因子は、主に内因性凝固経路に関連するため、第ＸＩ因子に対する活性を有する、又は第ＸＩ／ＩＸ因子に対する二重の活性を有する拮抗薬は、血管内血栓症を阻害することにより、内因性経路による凝固に関連した疾患における治療上の利益を有し得る。さらに、第ＸＩ因子の拮抗薬又は第ＸＩ／ＩＸ因子の二重拮抗薬は、創傷治癒に関連する血管外止血を害することによる望ましくない出血や手に負えない出血といった副作用を有し得ない。
【００２１】
例えば、第ＩＸ因子における特定の点突然変異は、第ＩＸ因子の機能を部分的に阻害する可能性があり、生死にかかわらない出血性疾患として表れる軽度から中程度の表現型をもたらす（Bowen, D. J., J. Clin. Pathol: Mol. Pathol. 55: 1-18 (2002)）。これらの点突然変異は、第ＩＸ因子を、部分拮抗薬の影響下にあるかのようにふるまわせる。部分拮抗薬の存在下では、部分拮抗薬の飽和レベルであっても、第ＩＸ因子は多少の活性を維持し得る。第ＩＸ因子における点突然変異の結果、その活性は内因性経路に関連する凝固と共に減少する一方、多少の残りの活性は維持されるため、外因性経路は損なわれない。さらに、第ＸＩ因子のγ−カルボキシグルタミン酸ドメインを対象とする抗体は、流血時間を上昇させることなく、血栓症の動物モデルにおいて有効性を示した（Refino, C. J.他、Thromb Haemost. 82 (3) 1188-1195 (1999)）。
【００２２】
したがって、本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、薬学的組成物、及び第ＸＩ因子及び／又は第ＩＸ因子と第ＸＩ因子の両方の凝固活性を阻害する方法を提供する。第Ｘ因子活性化の内因性経路を選択的に阻害し得る薬剤（agent）を用いた止血の阻害は、外因性経路を損なわずに残し、且つ少量ではあるが止血において重要な量の第Ｘａ因子及びトロンビンの生成を可能にし得る。
【００２３】
１つの実施形態において、本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物を提供する。また、本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。
【００２４】
さらに、本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物、並びにこのような組成物を製造する方法を含み得る。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、ヒト又は動物の疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物を使用する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物は、第ＸＩ因子及び／又は第ＩＸ因子と第ＸＩ因子の両方の生物活性を阻害することにより、内因性凝固経路の調節剤として有用であり得る。したがって、本発明の化合物及び組成物は、第ＸＩ／ＩＸ因子を利用している内因性凝固経路を原因の一つとするヒトにおける疾患の、管理、治療及び／又は制御を含むさまざまな用途において有用であり得る。また、本発明の化合物及び組成物は、第ＸＩ／ＩＸ因子を利用する内因性凝固経路を原因の一つとするヒトにおける疾患の、管理、治療及び／又は制御における補助療法としても有用であり得る。このような疾患又は病状には、心肺バイパス、脳卒中、心筋梗塞、外科手術又は長期間の拘束に伴う深部静脈血栓症、急性的及び慢性的な炎症、並びに血液透析に伴う凝血が含まれる。
【００２６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2007501844.tif 000003
（式中、Ａｒ２は任意に１〜７置換された、アリール基、ヘテロアリール基、縮合シクロアルキルアリール基、縮合シクロアルキルヘテロアリール基、縮合ヘテロシクリルアリール基又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含む）によって示される化合物を提供する。一実施形態において、Ａｒ２は任意に１〜７置換された、アリール基、ヘテロアリール基又は縮合アリールヘテロシクリル基を含む。別の実施形態において、Ａｒ２は任意に１〜７置換された、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、インドリル基、イソキノリル基、ピリミジル基、テトラヒドロイソキノリル基、キノキサゾイル基又はキナゾリル基を含む。別の実施形態において、Ａｒ２は１〜５個の置換基を有する、フェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基、２−キナゾリル基又は３−テトラヒドロイソキノリル基を含む。さまざまな実施形態を通して、Ａｒ２の置換基は独立して、
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑ）−アリーレン−アルキル
ｒ）−アリーレン−アリール
ｓ）−アリーレン−ヘテロアリール
ｔ）−ヘテロアリーレン−アリール
ｕ）−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール
ｖ）−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル
ｗ）−アリーレン−ヘテロシクリル
ｘ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｙ）−Ｔ１−アルキル
ｚ）−Ｔ１−アリール
ａａ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｂｂ）−Ｔ１−アルケニレン−アリール
ｃｃ）−Ｔ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｄｄ）−Ｔ１−アルケニレン−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｔ１−シクロアルキレン−アリール
ｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキレン−ヘテロアリール
ｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−アリール
ｈｈ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール
ｉｉ）−Ｔ１−アリーレン−アルキル
ｊｊ）−Ｔ１−アリーレン−アルケニル
ｋｋ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｌｌ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アリール
ｍｍ）−Ｔ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｏｏ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｐｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑｑ）−アリーレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｒｒ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アリール
ｓｓ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロアリール
ｕｕ）−アルキレン−Ｔ１−シクロアルキル
ｖｖ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロシクリル
ｗｗ）−アルキレン−Ｔ−アリーレン−アルキル
ｘｘ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｙｙ）−アルキレン−Ｔ１−アルキル
ｚｚ）−アルキレン−Ｔ１−Ｒ２０
ａａａ）−アリーレン−Ｔ１−Ｒ２０
ｂｂｂ）−アルキレン−シクロアルキル
ｃｃｃ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アルキレン−アリール
ｄｄｄ）−Ｔ１−アリーレン−アリール
ｅｅｅ）−Ｔ１−アルキレン−シクロアルキル
ｆｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキル
ｇｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリル−Ｔ２−アリール
ｈｈｈ）−Ｔ１−アルキニル
ｉｉｉ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アルキル、又は
ｊｊｊ）−水素
を含み、
【００２７】
ここで、Ｒ２０は、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、又はアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールを含み、
Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−、
【化２】
2007501844.tif 000004
（ここで、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は独立して、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、又はアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールを含む）を含み、
Ｔ２は直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−を含む（ここで、Ｒ２４及びＲ２５は独立して、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又はアルキレン−アリーレン−アルキルを含む）。
【００２８】
別の実施の形態において、Ａｒ２は、１〜５個の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、３−イソキノリル基、２−キナゾリル基、又は３−テトラヒドロイソキノリル基を含み、ここで、置換基は独立して、
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−アリーレン−アルキル
ｌ）−Ｔ１−アルキル
ｍ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｏ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑ）−アルキレン−シクロアルキル、又は
ｒ）−Ｔ１−アリーレン−アルキル
を含み、ここで、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２１−、又は−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−を含む（ここで、Ｒ２０及びＲ２１は独立して、−水素、−アルキル、又は−アリールを含む）。
【００２９】
別の実施の形態において、Ａｒ２は、１−（アルキレン−シクロアルキル）−（アルキル−フェノキシ）−２−イソキノリル基を含む。
【００３０】
別の実施の形態において、Ａｒ２は、５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンジル、５−ブロモ−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル、５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンジル、５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンジル、５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ベンジル、２−（シクロペンチル−アセチル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−（２−シクロペンチル−アセチル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステル、４−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、４−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、４−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン、６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−イソキノリン、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−エチルスルファニル−キノキサリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロヘキシル−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロヘプチル−イソキノリン、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−フェネチル−イソキノリン、又は６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリンを含む。
【００３１】
Ｋは、−ＣＯ２Ｈ、酸アイソスター、又は式
【化３】
2007501844.tif 000005
で表される置換基を含み、
ここで、ｃは０、１又は２であり、ここで、０、１及び２の値は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−ヒドロキシルを含む置換基で任意に１〜４置換された、直接結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−を含む。一実施形態において、ｃは０又は１である。別の実施形態においては、ｃは０である。
【００３２】
Ｇは、水素、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、酸アイソスター、又はエステルアイソスターを含み、ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して、−水素、−アルキル、−アルコキシ、−アルキルヒドロキシ、−アルキル−Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−アミノ、−アルキル−アミノ−アシル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキルを含むか、又は、Ｒ１及びＲ２がＧ中の窒素基と結合しているときは、Ｒ１及びＲ２はひとまとめに、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｍ及びｎは独立して、１、２、３又は４であり、Ｚ２は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ２４）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２４）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４）−を含む（ここでＲ２４は、水素、アリール、アルキル又はアルキレン−アリールを含む））を有する環を形成してもよい。一実施形態において、Ｇは、水素、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、酸アイソスター、又はエステルアイソスターを含み、ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。別の実施形態において、Ｇは、−水素又は−ＣＯ２Ｒ１を含み、ここで、Ｒ１は−水素、−アルキル、又は−アリールを含む。別の実施形態において、Ｇは、−水素又はＣＯ２Ｈを含む。別の実施形態において、Ｇは、−ＣＯ２Ｒ１又はエステルアイソスターを含み、ここでＲ１は−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アリールを含む。別の実施形態において、Ｇは、３−アルキル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル基を含むエステルアイソスターを含む。
【００３３】
Ｒ３は、−水素、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アリール、又は−アルキレン−シクロアルキルを含む。一実施形態において、Ｒ３は水素を含む。別の実施形態において、Ｒ３は−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−シクロアルキルを含む。
【００３４】
Ｒ４は−水素、−アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレンを含む。Ｒ５は−水素、−アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルコキシ、−アルキルヒドロキシ、−アルキル−Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−アミノ、又は−アルキル−アミノ−アシルを含む。一実施形態において、Ｒ４は水素を含み、Ｒ５は−アルキル、−アルコキシ、−アルキルヒドロキシ、又は−アルキレン−シクロアルキルを含む。
【００３５】
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５は独立して、−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）−又は直接結合を含み、ここで、Ｒ２５及びＲ２６は独立して、水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アルコキシ、−アルキルヒドロキシ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−酸アイソスター、又は−エステルアイソスターを含み、且つ、窒素及びＪ１〜Ｊ５を含む環は、少なくとも４個の炭素原子を含み、Ｊ１〜Ｊ５のうちの少なくとも１つは−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−酸アイソスター、又は−エステルアイソスターで置換される。
【００３６】
Ｚ１は、−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ６）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−を含み、ここでＲ６は、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含む。一実施形態において、Ｚ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−を含み、ここでＲ６はアルキル又はアルキレン−アリールを含む。
【００３７】
Ｖは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ａ−、又は直接結合を含み、ここで、ａは０、１又は２であり、ｂは１又は２であり、Ｒ７は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む（ここで、０、１及び２の値は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−ヒドロキシルを含む置換基で任意に１〜４置換された、直接結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−を含む）。一実施形態において、Ｖは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ａ−、又は直接結合を含み、ここで、ａは０、１又は２であり、ｂは１又は２であり、Ｒ７は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む（ここで、０、１及び２の値は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−ヒドロキシルを含む置換基で任意に１〜４置換された、直接結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−を含む）。別の実施形態において、Ｖは、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、又は直接結合を含み、ここで、ａは１又は２であり、ｂは１である。別の実施形態において、Ｖは、−（ＣＨ２）ａ−又は直接結合を含み、ここで、ａは１である。
【００３８】
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−を含み、ここでＲ８及びＲ９は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−アルキレン−Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、又は−アルキレン−シクロアルキルを含み、
【００３９】
ここでＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルキレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールを含み、Ｒ１１は、Ｈ、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール、又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールを含み、
【００４０】
Ｒ１０及びＲ１１はひとまとめに、Ｒ１０及びＲ１１が結合する窒素原子又は炭素原子に結合した、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｍ及びｎは独立して、１、２、３又は４であり、Ｚ２は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１２）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２）−を含み、Ｒ１２は、水素、アリール、アルキル又はアルキレン−アリールを含む）を有する環を形成してもよく、又は、
【００４１】
Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素原子又は炭素原子とひとまとめに、ヘテロアリール環を形成してもよい。
【００４２】
一実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−を含み、ここでＲ８及びＲ９は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。別の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−を含み、ここでＲ８は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。別の実施形態において、Ｘは、−ＣＯＮ（Ｒ８）−を含み、ここでＲ８は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−シクロアルキルを含む。別の実施形態において、Ｘは、−ＣＯＮ（Ｒ８）−を含み、ここでＲ８は、−アルキレン−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１０）（Ｒ１１）を含み、ここでＲ１０及びＲ１１は、Ｒ１０及びＲ１１が結合する炭素原子に結合した、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｍ及びｎは独立して、２又は３であり、Ｚ２は−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１２）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２）−を含み、Ｒ１２は、水素、アリール、アルキル又はアルキレン−アリールを含む）を有する環を形成する。
【００４３】
Ａｒ１は、任意に１〜７置換された、アリール基、ヘテロアリール基、縮合シクロアルキルアリール基、縮合シクロアルキルヘテロアリール基、縮合ヘテロシクリルアリール基、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含む。一実施形態において、Ａｒ１は、任意に１〜７置換された、単環式又は二環式アリール基又はヘテロアリール基を含む。別の実施の形態において、Ａｒ１は任意に１〜５置換された、フェニル基、ピリジル基、インドリル基、ナフチル基、チオフェニル基、チアゾール基、又はベンゾチアゾール基からなる。様々な実施の形態において、Ａｒ１の置換基は独立して、
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｄ１−Ｒ１４
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｑ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｒ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｓ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｔ）−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール
ｕ）−アルキレン−アリーレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｖ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｗ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｘ）−Ｄ１−シクロアルキル
ｙ）−アリーレン−シクロアルキル
ｚ）−ヘテロアリーレン−アルキル
ａａ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｂｂ）−Ｄ１−アルキル
ｃｃ）−Ｄ１−アリール
ｄｄ）−Ｄ１−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｆｆ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｇｇ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｈｈ）−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｉｉ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｊｊ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｋｋ）−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｌｌ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｍｍ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｏｏ）−Ｄ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｐｐ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑｑ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ
ｓｓ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｕｕ）−アリーレン−Ｄ１−アルキル
ｖｖ）−アリーレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｗｗ）−アリーレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｘｘ）−アルキレン−Ｄ１−アリール
ｙｙ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｚｚ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ａａａ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｂｂｂ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｃｃｃ）−アルキレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｄｄｄ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｅｅｅ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｆｆｆ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｇｇｇ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｈｈ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｉｉｉ）−アルキレン−Ｄ１−アルキル
ｊｊｊ）−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｋｋｋ）−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｌｌｌ）−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｍｍｍ）−Ｄ１−アルキニル
ｎｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−シクロアルキル
ｏｏｏ）−アリーレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４、又は
ｐｐｐ）−水素
を含み、
【００４４】
ここで、Ｒ１４は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルを含み、
【００４５】
Ｄ１は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、
【化４】
2007501844.tif 000006
を含み、
【００４６】
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルを含み、
【００４７】
Ｄ２は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−を含み、ここで、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。
【００４８】
別の実施の形態において、Ａｒ１は一置換フェニル基を含み、ここで、該置換基は−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｄ１−アリール、−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アリーレン−Ｄ１−アルキルを含み、ここで、Ｄ１は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、又は−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−を含み、かつ、Ｒ１５は、−水素、−アルキル、又は−アリールを含む。
【００４９】
別の実施の形態において、Ａｒ１は、置換基
ａ）−Ｄ１−Ｒ１４
ｂ）−アルキル
ｃ）−アリール
ｄ）−ヘテロアリール
ｅ）−ヘテロシクリル
ｆ）−アリーレン−アルキル
ｇ）−Ｄ１−アルキル
ｈ）−Ｄ１−アリール
ｉ）−Ｄ１−ヘテロアリール
ｊ）−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｋ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｌ）−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｍ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｎ）−アリーレン−Ｄ１−アルキル
ｏ）−アルキレン−Ｄ１−アルキル
ｐ）−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｑ）−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４
ｒ）−Ｄ１−アルキニル
ｓ）−Ｄ１−アルキレン−シクロアルキル、又は
ｔ）−アリーレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
のうちの少なくとも１つにより置換されたフェニル基を含み、
ここで、Ｄ１及びＤ２は独立して、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ２）−を含み、且つ
Ｒ１４は、水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アリール、又は−アルキレン−アリールを含む。
【００５０】
別の実施形態において、Ｋは式
【化５】
2007501844.tif 000007
で表される置換基を含み、
ここで、Ａｒ１は、フェニル、２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル、２’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、３−ビフェニル−４−イル、４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル、２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）、４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル、３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル、４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル、２−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル、４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル、４−シクロペンチルメトキシ−フェニル、４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル、２−シクロペンチル−エトキシ）−フェニル、４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル、３−チオフェン−３−イル、安息香酸メチルエステル、又は３−トリフルオロメチル−フェニルを含む。
【００５１】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１からＲ２６におけるアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキレン基、及びアリーレン基は、任意に置換基
ａ）−水素
ｂ）−フルオロ
ｃ）−クロロ
ｄ）−ブロモ
ｅ）−ヨード
ｆ）−シアノ
ｇ）−ニトロ
ｈ）−ペルフルオロアルキル
ｉ）−Ｑ−ペルフルオロアルキル
ｊ）−Ｑ−Ｒ２７
ｋ）−Ｑ−アルキル
ｌ）−Ｑ−アリール
ｍ）−Ｑ−アルキレン−アリール
ｎ）−Ｑ−アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、又は
ｏ）−Ｑ−アルキル−Ｗ−Ｒ２８
により１〜４置換されてもよく、ここで、Ｑ及びＷは独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２９）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）−を含み、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。
【００５２】
本発明の化合物の例を、下記の表１に列挙する。
【００５３】
【表１−１】
2007501844.tif 000008
【表１−２】
2007501844.tif 000009
【表１−３】
2007501844.tif 000010
【表１−４】
2007501844.tif 000011
【表１−５】
2007501844.tif 000012
【表１−６】
2007501844.tif 000013
【表１−７】
2007501844.tif 000014
【表１−８】
2007501844.tif 000015
【表１−９】
2007501844.tif 000016
【表１−１０】
2007501844.tif 000017
【表１−１１】
2007501844.tif 000018
【表１−１２】
2007501844.tif 000019
【表１−１３】
2007501844.tif 000020
【表１−１４】
2007501844.tif 000021
【表１−１５】
2007501844.tif 000022
【表１−１６】
2007501844.tif 000023
【表１−１７】
2007501844.tif 000024
【表１−１８】
2007501844.tif 000025
【表１−１９】
2007501844.tif 000026
【表１−２０】
2007501844.tif 000027
【表１−２１】
2007501844.tif 000028
【表１−２２】
2007501844.tif 000029
【表１−２３】
2007501844.tif 000030
【表１−２４】
2007501844.tif 000031
【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【表１−７２】
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【表１−７３】
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【表１−７４】
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【表１−７５】
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【表１−７６】
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【表１−７７】
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【表１−７８】
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【表１−７９】
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【表１−８０】
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【表１−８１】
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【表１−８２】
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【表１−８３】
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【表１−８４】
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【表１−８５】
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【表１−８６】
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【表１−８７】
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【表１−８８】
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【表１−８９】
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【表１−９０】
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【表１−９１】
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【表１−９２】
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【表１−９３】
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【表１−９４】
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【表１−９５】
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【表１−９６】
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【表１−９７】
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【表１−９８】
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【００５４】
また本発明の範囲内には、上記の式（Ｉ）により示される化合物の個々のエナンチオマー、並びにそれらの完全な又は部分的なラセミ体混合物も含まれる。本発明はまた、上記の式により示される化合物の個々のエナンチオマーを、１以上の立体中心が反転されたそれらのジアステレオ異性体との混合物として、範囲に含む。
【００５５】
別の実施の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び１以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、又は希釈剤からなる薬学的組成物を含む。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「低級」という用語は１〜６個の炭素を有する置換基を指す。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、ハロ低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換され、かつ複数置換されていてもよい、炭化水素を指す。こうした「アルキル」基は、１以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本明細書中で使用される場合、「アルキル」の例としては、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、及びイソプロピル等があるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の２価炭化水素ラジカルであって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換され、かつ複数置換が許容される、２価炭化水素ラジカルを指す。こうした「アルキレン」基は、１以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本明細書中で使用される場合、「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン等があるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルであって、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルの中から選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、炭化水素ラジカルを指す。こうした「アルケニル」基は、１以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含みうる。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の２価炭化水素ラジカルであって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルの中から選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、２価炭化水素ラジカルを指す。こうした「アルケニレン」基は、１以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」の例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル、等があるが、これに限定されない。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルであって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、炭化水素ラジカルを指す。こうした「アルキニル」基は、１以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含みうる。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の２価炭化水素ラジカルであって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、２価炭化水素ラジカルを指す。こうした「アルキニレン」基は、１以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本明細書中で使用される場合、「アルキニレン」の例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、等があるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」とは、任意に不飽和度が１以上で３〜１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、脂環式炭化水素基を指す。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル、等がある。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有し、不飽和度が１以上の非芳香族脂環式２価炭化水素ラジカルであって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、非芳香族脂環式２価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で使用される場合、「シクロアルキレン」の例としては、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、又はシクロオクチル−１，５−ジイル、等があるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、任意に不飽和度が１以上で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮから選択される１以上のヘテロ原子置換を有する、３〜１２員環の複素環であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、複素環を指す。こうした環は、１以上の別の「複素環式」環又はシクロアルキル環と任意に縮合できる。「複素環式」の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、等があるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリレン」という用語は、任意に不飽和度が１以上で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮから選択される１以上のヘテロ原子置換を有する、３〜１２員環の複素環ジラジカルであって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、複素環ジラジカルを指す。こうした環は、１以上のベンゼン環又は１以上の別の「複素環式」環やシクロアルキル環と任意に縮合できる。「ヘテロシクリレン」の例としては、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、等があるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、ベンゼン環、又は１以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合した任意に置換されたベンゼン環系であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ（低級アルキル）アミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、ベンゼン環、又は１以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合した任意に置換されたベンゼン環系を指す。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニル、等があるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカル、又は１個以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルであって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ（低級アルキル）アミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、ベンゼン環ジラジカル、又は１以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを指す。「アリーレン」の例としては、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、等があるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜７員芳香環、又は１以上の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香環（ここで、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が、許容できる複素環式芳香族の置換である）であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数置換が許容される、芳香環を指す。多環式芳香環系については、１以上の環は、１以上のヘテロ原子を含みうる。本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、及びインダゾール、等がある。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリーレン」という用語は、５〜７員環の芳香環ジラジカル、又は１個以上の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香環ジラジカル（ここで、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が、許容できる複素環式芳香族の置換である）であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される、芳香環ジラジカルを指す。多環式芳香環系ジラジカルについては、１以上の環は、１以上のヘテロ原子を含みうる。本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、等がある。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル基を指し、これらの二つの基は２個の原子を共有し、ここで、アリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリール」の例としては、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【化６】
2007501844.tif 000106
等があげられる。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、アリール基が２価である縮合シクロアルキルアリールを指す。例としては、
【化７】
2007501844.tif 000107
等があげられる。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合したアリール基を指し、これらの二つの基は２個の原子を共有し、ここで、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキル」の例としては、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
【化８】
2007501844.tif 000108
等があげられる。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が２価である縮合アリールシクロアルキルを指す。例としては、
【化９】
2007501844.tif 000109
等があげられる。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基に縮合したヘテロシクリル基を指し、これらの二つの基は２個の原子を共有し、ここで、アリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロシクリルアリール」の例としては、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、
【化１０】
2007501844.tif 000110
等があげられる。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、アリール基が２価である縮合ヘテロシクリルアリールを指す。例としては、
【化１１】
2007501844.tif 000111
等があげられる。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したアリール基を指し、これらの二つの基は２個の原子を共有し、ここで、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、
【化１２】
2007501844.tif 000112
等があげられる。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロシクリル基が２価である縮合アリールヘテロシクリルを指す。例としては、
【化１３】
2007501844.tif 000113
等があげられる。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合したシクロアルキル基を指し、これらの二つの基は２個の原子を共有し、ここで、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、５−アザ−６−インダニル、
【化１４】
2007501844.tif 000114
等があげられる。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基が２価である縮合シクロアルキルヘテロアリールを指す。例としては、
【化１５】
2007501844.tif 000115
等があげられる。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合したヘテロアリール基を指し、これらの二つの基は２個の原子を共有し、またここで、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては、５−アザ−１−インダニル、
【化１６】
2007501844.tif 000116
等があげられる。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が２価である縮合ヘテロアリールシクロアルキルを指す。例としては、
【化１７】
2007501844.tif 000117
等があげられる。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合したヘテロシクリル基を指し、これらの二つの基は２個の原子を共有し、またここで、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−８−イル、
【化１８】
2007501844.tif 000118
等があげられる。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基が２価である縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを指す。例としては、
【化１９】
2007501844.tif 000119
等があげられる。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を指し、これらの二つの基は２個の原子を共有し、またここで、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、
【化２０】
2007501844.tif 000120
等があげられる。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロシクリル基が２価である縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを指す。例としては、
【化２１】
2007501844.tif 000121
等があげられる。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、「酸アイソスター(acid isostere)」という用語は、生理学的ｐＨでイオン化し、正味負電荷を保持し得る置換基を指す。このような「酸アイソスター」の例としては、イソキサゾール−３−オール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル等のヘテロアリール基が挙げられるが、これに限定されない。このような酸アイソスターとしては、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、又は５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イル、１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド−４−イル若しくは１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド−５−イル等のヘテロシクリル基が挙げられるが、これに限定されない。
【００８８】
本明細書中で使用される場合、「エステルアイソスター(ester isostere)」という用語は、代謝上安定であり、標的タンパク質に対応するエステルの選択性及び親和性を保持することができる置換基を指す。このような「エステルアイソスター」の例としては、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、５−アルキル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−アルキル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−アルキル−１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、３−アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−アルキル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、４−アルキル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、３−アルキル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−アルキル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−アルキル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル及び１−アルキル−テトラゾール−５−イル等のヘテロアリール基、３，５−ジフルオロ−４−アルコキシフェニル等のアリール基、並びに１−アルキル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、３−アルキル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル及び５−アルコキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イル等のヘテロシクリル基が挙げられるが、これらに限定されない。エステルアイソスターのヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基中のアルキル基は、フェニル基又はアルキルフェニル基に置換されてもよい。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、「直接結合」という用語は、「直接結合」とみなされる可変部（可変部の一部は列挙されている）に隣接（先行及び後続）する複数の置換基の、直接結合を意味する。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、ＲａＯ−基を指し、ここでＲａはアルキルである。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルオキシ」という用語は、ＲａＯ−基を指し、ここでＲａはアルケニルである。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルオキシ」という用語は、ＲａＯ−基を指し、ここでＲａはアルキニルである。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルファニル」という用語は、ＲａＳ−基を指し、ここでＲａはアルキルである。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルファニル」という用語は、ＲａＳ−基を指し、ここでＲａはアルケニルである。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルファニル」という用語は、ＲａＳ−基を指し、ここでＲａはアルキニルである。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルフェニル」という用語は、ＲａＳ（Ｏ）−基を指し、ここでＲａはアルキルである。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルフェニル」という用語は、ＲａＳ（Ｏ）−基を指し、ここでＲａはアルケニルである。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルフェニル」という用語は、ＲａＳ（Ｏ）−基を指し、ここでＲａはアルキニルである。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、ＲａＳＯ２−基を指し、ここでＲａはアルキルである。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルホニル」という用語は、ＲａＳＯ２−基を指し、ここでＲａはアルケニルである。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルホニル」という用語は、ＲａＳＯ２−基を指し、ここでＲａはアルキニルである。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、「アシル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基を指し、ここでＲａはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、「アロイル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基を指し、ここでＲａはアリールである。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアロイル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基を指し、ここでＲａはヘテロアリールである。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、ＲａＯＣ（Ｏ）−基を指し、ここでＲａはアルキルである。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲａはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「アロイルオキシ」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲａはアリールである。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲａはヘテロアリールである。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、「任意に」という用語は、続いて説明される事象が生じても生じなくてもよいことを意味し、生じた事象と生じなかった事象のどちらをも含む。
【０１１０】
本明細書中で使用される場合、「置換された（substituted）」という用語は、名称を挙げた置換基（複数可）による置換を意味し、別途明記のない限り複数置換が許容される。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、「含む（contain）」又は「含んでいる（containing）」という用語は、上記に定義したアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル置換基上の任意の位置での、１以上の任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、又はＮ−アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３などによる直列の置換を意味することがある。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物）と溶媒から形成された可変的な化学量論的組成（stoichiometry）の複合体（complex）である。本発明の目的に合ったこのような溶媒は、実質的には溶質の生物活性に干渉しないものである。溶媒は、一例として、水、エタノール又は酢酸であり得る。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、「生体加水分解型（biohydrolizable）エステル」という用語は、製剤原料（本発明においては、式（Ｉ）の化合物）のエステルであって、ａ）元の物質の生物活性を妨げることなく、その物質に、作用の持続期間、作用の開始等のｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な特性を付与するか、又は、ｂ）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで患者により、生物学的に活性な成分に容易に変換されるものを意味する。この利点は、例えば、該生体加水分解型エステルが経口的に内臓から吸収され、血漿中で式（Ｉ）の化合物に転換されるということである。このようなものの多くの例が当該技術分野で既知であり、一例として、低級アルキルエステル類（例えばＣ１〜Ｃ４）、低級アシルオキシアルキルエステル類、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル類、アルコキシアシルオキシエステル類、アルキルアシルアミノアルキルエステル類及びコリンエステル類が挙げられる。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、「生体加水分解型アミド」という用語は、製剤原料（本発明においては、式（Ｉ）の化合物）のアミドであって、ａ）元の物質の生物活性を妨げることなく、その物質に、作用の持続期間、作用の開始等のｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な特性を授与するか、又はｂ）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで患者により、生物学的に活性な成分に容易に変換されるものを意味する。この利点は、例えば、該生体加水分解型アミドが経口的に内臓から吸収され、血漿中で式（Ｉ）の化合物に転換されるということである。このようなものの多くの例が当該技術分野で既知であり、一例として、低級アルキルアミド類、α−アミノ酸アミド類、アルコキシアシルアミド類及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミド類が挙げられる。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生体加水分解型アミド類及び生体加水分解型エステル類を含み、また、ａ）かかるプロドラッグにおける生体加水分解性官能基が式（Ｉ）の化合物中に包含されている化合物、及びｂ）所定の官能基の箇所が生物学的に酸化又は還元されて式（Ｉ）の製剤原料を生成し得る化合物を包含する。これらの官能基の例として、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
「アルキル」もしくは「アリール」又はそれらの接頭語のいずれかが置換基の名称にある場合（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）には常に、それらは「アルキル」及び「アリール」について上記に定めた制限事項を含めるものとして解釈される。指定された数の炭素原子（Ｃ１−１０など）は独立して、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、若しくは環状アルキル部分にある炭素原子の数を、あるいは、「アルキル」という用語がその接頭語として表れる、規模のより大きい置換基のアルキル部分を指す。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、「オキソ」という用語は、置換基＝Ｏを意味する。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含む。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、「メルカプト」という用語は、置換基−ＳＨを意味する。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、置換基−ＣＯＯＨを意味する。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、「シアノ」という用語は、置換基−ＣＮを意味する。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、置換基−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、「カルバモイル」という用語は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、「スルファニル」という用語は、置換基−Ｓ−を意味する。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、「スルフェニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、「スルホニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【０１２７】
化合物は、以下の反応スキームに従い調製できる（ここで、可変部は既に定義済み又は以下のスキーム及び方法で定義される通りである）。これらの反応において、この技術分野の熟練者に知られている変異形を使用することも可能であるが、それについては詳しくは言及していない。
【０１２８】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に沿った式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法をも提供する。
【０１２９】
スキームＩは、構造（４）の中間体の合成について説明するものである。
【０１３０】
Ａｒ３及びＡｒ４は、独立して、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、又はアリール環系などの置換基であるが、これらに限定されない。
【０１３１】
スキームＩに示す通り、一実施形態において、ブロモ−又はヨード−で置換されたアリールアラニンメチルエステル（若しくは、Ｗａｎｇ樹脂への結合でエステル化されたアミノ酸）（１）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下、カルボン酸で処理するとアミド（２）が生成する。次に、生じたアミドを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸とカップリングさせると化合物（３）が生成する。メチルエステル（３）を、ＬｉＯＨ（これには限定されない）などの塩基を用いて加水分解すると、遊離カルボン酸（４）が得られる。ここでＡｒ２及びＡｒ２は式（Ｉ）に関して定義されている通りである。
【０１３２】
【化２２】
2007501844.tif 000122
【０１３３】
スキームＩＩは、構造（４）の化合物の製法を説明するものである。
【０１３４】
Ａｒ３及びＡｒ４は、独立して、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、又はアリール環系などの置換基であるが、これらに限定されない。
【０１３５】
スキームＩＩに示す通り、別の実施形態において、アリールヒドロキシアミノ酸メチルエステル（又は、Ｗａｎｇ樹脂への結合でエステル化されたアミノ酸）（５）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、カルボン酸Ａｒ２−ＣＯ２Ｈで処理するとアミド（６）が生成する。次に、生じたアミドを、１）炭酸カリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、任意に置換された電子不足のフルオロ芳香族若しくはフルオロヘテロ芳香族と求核置換反応させるか、又は２）炭酸セシウム（これには限定されない）などの塩基の存在下、臭化アリール若しくは臭化ヘテロアリール、及びヨウ化銅とカップリングさせると、化合物（７）が生成する。（７）のメチルエステルを、ＬｉＯＨなどの塩基を用いて加水分解すると、遊離カルボン酸（４）が得られる。ここでＡｒ１及びＡｒ２は式（Ｉ）に関して定義されている通りである。
【０１３６】
【化２３】
2007501844.tif 000123
【０１３７】
スキームＩＩＩは、式（４）の化合物の製法を説明するものである。
【０１３８】
Ａｒ５及びＡｒ６は、独立して、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、又はアリール環系などの置換基であるが、これに限定されない。
【０１３９】
スキームＩＩＩに示す通り、別の実施形態において、アミノ酸メチルエステル（又は、代わりにＷａｎｇ樹脂への結合でエステル化されたアミノ酸）（８）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ置換したアリールカルボン酸で処理するとアミド（９）が生成する。次に、生じたアミドを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせると、化合物（１０）が生成する。メチルエステル（１０）を、ＬｉＯＨ（これには限定されない）などの塩基を用いて加水分解すると、遊離カルボン酸（４）が得られる。ここでＡｒ１及びＡｒ２は式（Ｉ）に関して定義されている通りである。
【０１４０】
【化２４】
2007501844.tif 000124
【０１４１】
スキームＩＶは、構造（４）の化合物の合成について説明するものである。
【０１４２】
Ａｒ３、Ａｒ７、Ａｒ５及びＡｒ６は、独立して、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、又はアリール環系などの置換基であるが、これに限定されない。
【０１４３】
スキームＩＶに示す通り、別の実施形態において、ブロモ又はヨードアリールアラニンメチルエステル（又は、Ｗａｎｇ樹脂への結合でエステル化されたアミノ酸）（１１）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸とカップリングさせると、化合物（１２）が生成する。生じた化合物を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ置換された又はヨード置換されたアリールカルボン酸で処理し、アミド（１３）を生成させる。次に、生じたアミドを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせ、さらに生成物であるメチルエステルを、ＬｉＯＨ（これには限定されない）などの塩基を用いて加水分解すると、遊離カルボン酸（４）が得られる。ここでＡｒ１及びＡｒ２は式（Ｉ）に関して定義されている通りである。
【０１４４】
【化２５】
2007501844.tif 000125
【０１４５】
スキームＶは、式（１６）の化合物の製法を説明するものである。
【０１４６】
Ａｒ３及びＡｒ７は、独立して、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、又はアリール環系などの置換基であるが、これらに限定されない。
【０１４７】
Ｐｏｌは、Ｗａｎｇ樹脂（これには限定されない）などの官能性高分子支持剤である。
【０１４８】
スキームＶに示す通り、別の実施形態において、ヒドロキシアリールエステルを、ナトリウムメトキシドのＤＭＡ溶液（これには限定されない）などの塩基を使用してＷａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂又はＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂の上に載せ、加水分解して（１４）を得て、それをジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ置換又はヨード置換されたアリールアミノ酸メチルエステル（１１）とカップリングさせると、アミド（１５）が得られる。次に、生じたアミド（１５）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせた後、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：１）又は類似した適切な開裂混合物を用いて樹脂から切断すると、所望の生成物（１６）が得られる。ここでＡｒ１及びＡｒ２は式（Ｉ）に関して定義されている通りである。
【０１４９】
【化２６】
2007501844.tif 000126
【０１５０】
スキームＶＩは、式（１９）の化合物の製法を説明するものである。
【０１５１】
Ａｒ６及びＡｒ８は、独立して、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、又はアリール環系などの置換基であるが、これに限定されない。
【０１５２】
Ｐｏｌは、Ｗａｎｇ樹脂（これには限定されない）などの官能性高分子支持剤である。
【０１５３】
スキームＶＩに示す通り、別の実施形態において、ナトリウムメトキシドのＤＭＡ溶液（これには限定されない）などの塩基を使用して、Ｗａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｎｄ樹脂、又はその他の適切な担体に載せたヒドロキシアリールエステルを加水分解すると（１７）が得られるが、これを、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、アミノ酸メチルエステル（８）とカップリングさせるとアミド（１８）が得られる。次に、生じたアミド（１８）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせた後、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：１）又は類似した適切な開裂混合物を用いて樹脂から切断すると、所望の生成物（１９）が得られる。ここでＡｒ１及びＡｒ２は式（Ｉ）に関して定義されている通りである。
【０１５４】
【化２７】
2007501844.tif 000127
【０１５５】
スキームＶＩＩは、構造（２３）の化合物の合成について説明するものである。
【０１５６】
Ａｒ６、Ａｒ７、及びＡｒ８は、独立して、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、又はアリール環系などの置換基であるが、これらに限定されない。
【０１５７】
Ｐｏｌは、Ｗａｎｇ樹脂（これには限定されない）などの官能性高分子支持剤である。
【０１５８】
スキームＶＩＩに示す通り、別の実施形態において、ナトリウムメトキシドのＤＭＦ溶液（これには限定されない）などの塩基を使用して、Ｗａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、又はその他の適切な担体に載せたブロモヒドロキシアリールエステルを加水分解すると、（２０）が得られるが、これを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせた後、生成物のエステルを加水分解すると、酸（２１）が得られる。次に、結果として生じるカルボン酸（２１）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ置換又はヨード置換されたアリールアミノ酸メチルエステル（１１）とカップリングさせると、アミド（２２）が得られる。次に、生じたアミド（２２）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせた後、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：１）又は類似の開裂混合物を用いて樹脂から切断すると、所望の生成物（２３）が得られる。ここでＡｒ１及びＡｒ２は式（Ｉ）に関して定義されている通りである。
【０１５９】
【化２８】
2007501844.tif 000128
【０１６０】
スキームＶＩＩＩは、式（２９）の化合物の製法を説明するものである。
【０１６１】
Ａｒ７、Ａｒ９、Ａｒ１０、及びＡｒ１１は、独立して、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、又はアリール環系などの置換基であるが、これに限定されない。
【０１６２】
スキームＶＩＩＩに示す通り、別の実施形態において、ナトリウムメトキシドのＤＭＡ溶液（これには限定されない）などの塩基を使用して、Ｗａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂などのポリマー上に載せたフルオロニトロフェノール（２４）を加水分解すると（２４）が得られるが、これを、塩基の存在下でヒドロキシアリール化合物（２５）を用いて処理した後、ニトロ基を還元すると遊離アミン（２６）が得られる。次に、生じたアミン（２６）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ−又はヨード−で置換されたアリール酸（２７）とカップリングさせると、アミド（２８）が得られる。次に、生じたアミド（２８）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせた後、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：１）又は類似した適切な開裂混合物を用いて樹脂から切断すると、所望の生成物（２９）が得られる。ここでＡｒ１及びＡｒ２は式（Ｉ）に関して定義されている通りである。
【０１６３】
【化２９】
2007501844.tif 000129
【０１６４】
スキームＩＸは、式（３２）の化合物の製法を説明するものである。
【０１６５】
Ａｒ６、Ａｒ１２、及びＡｒ１３は、独立して、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、又はアリール環系などの置換基であるが、これらに限定されない。
【０１６６】
ＰＧ１は、アリルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基である。
【０１６７】
スキームＩＸに示す通り、別の実施形態において、アリールアミノ酸メチルエステル（８）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ヨード置換されたアリールアミノカルボン酸（この化合物のアミノ基は、アミノ保護基ＰＧ１で保護されてもよい）と反応させると、アミド（３０）が得られる。次にアミド（３０）のアミノ基を、必要であれば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの場合にはＴＦＡで処理して脱保護することもでき、次いで、ピリジン又はＴＥＡなどの塩基の存在下、塩化アロイルで処理するとヨードアミド（３１）が得られる。アミド（３１）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせる。ＬｉＯＨなどのアルカリ性試薬を用いて生成物のメチルエステルを加水分解すると、化合物（３２）が得られる。ここでＡｒ１及びＡｒ２は式（Ｉ）に関して定義されている通りである。
【０１６８】
【化３０】
2007501844.tif 000130
【０１６９】
別の実施形態においては、スキームＸにより、ベータケトエステル（３３）を、無水酢酸及び熱の存在下で、オルトギ酸トリエチル又はオルト酢酸トリエチルなどの試薬を用いて処理しても良く、エトキシオレフィン誘導体（３４）が得られる。Ｒ４１は、アリール基、ヘテロアリール基、又はアルキル基（これには限定されない）などの置換基である。誘導体（３４）は、ヒドラジン誘導体（３５）を用いて処理することができ、ピラゾール（３６）が得られる。（３６）のエステルをアルカリ性水溶液を用いて加水分解し、クエン酸水溶液などの弱酸を用いて弱酸性化すると（３７）が得られる。
【０１７０】
【化３１】
2007501844.tif 000131
【０１７１】
スキームＸＩは、アニリン及びアミンの窒素原子の誘導体化を示す別の実施形態を説明する。Ｌ１は、直接結合又はアルキレン基などの置換基のいずれかである。アミド誘導体（３８）は、実質的に（３０）と同じ方法で調製でき、脱保護して（３９）を生成できる。例えば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、（３８）をＴＦＡで処理した後、中和すると（３９）が生成する。（３９）を、ＨＢＴＵ又はＤＣＣなどのカップリング試薬の存在下で、Ｒ４４−Ｃ（Ｏ）ＯＨで処理すると（４０）が生成し得るが、トリエチルアミンなどの弱塩基の存在下で、Ｒ４４−ＣＯＣｌで処理すると（４０）が生成し得る。（３９）を、アルデヒド又はケトン、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理すると（４２）が生成し得る。（３９）を、トリエチルアミン又はピリジンなどの弱塩基の存在下で、塩化スルホニルＲ４４ＳＯ２Ｃｌで処理すると（４３）が生成し得る。また、（３９）を、ＤＩＥＡなどの弱塩基の存在下で、４−フルオロベンゾニトリルなどの活性化芳香族ハロゲン化物で、ＤＭＦなどの溶媒中、温度２５℃〜１２０℃で処理して、イプソハライド置換の生成物（４１）を生成することもできる。その他の活性化されているか又は電子不足のヘテロアリール基又はアリール基をこの反応に導入することもできる。あるいは、Ｌ１が直接結合の場合には、（３９）を、塩化第一銅及びＡｒ１４−Ｂ（ＯＨ）２、並びにトリエチルアミンなどの弱塩基により、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で処理することでアニリンをアリール化して（４１）を得ることもできる。
【０１７２】
誘導体（４２）は、上記の方法で、二度還元的にアミノ化することができる。また、（４２）は、上記説明の通り、アシル化又はスルフェニル化して、それぞれ（４５）及び（４６）を生成できる。
【０１７３】
【化３２】
2007501844.tif 000132
【０１７４】
スキームＸＩＩは、追加の実施例を説明する。スキームＸＩＩで、アミノエステル及び保護されたフェノール性アリールカルボン酸又は類似した種類のものを、スキーム１のようにカップリングさせる。保護基ＰＧ２が除去されるが、ここでＰＧ２は、ヒドロキシル保護基又はアルコール保護基である。例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、（４９）をＴＨＦに溶かしたフッ化テトラブチルアンモニウムで処理すると（５０）が生成する。（５０）を、炭酸カリウム（これには限定されない）などの試薬及びハロゲン化アルキルＲ４７−Ｘ（ここでＲ４７は、アルキル又は置換アルキルなどの置換基で、Ｘは、ブロモ又はヨードなどの置換基）で処理すると（５１）が生成し得る。あるいは、Ｒ４７が活性化されているか又は活性化されていない芳香族若しくは複素環式芳香族環系であり、Ｘがフルオロの場合、（５０）を、ＤＭＦ等の溶媒中で、炭酸カリウム（これには限定されない）等の塩基の存在下、温度２５℃〜１２０℃でＲ４７−Ｘで処理すると（５１）が生成する。上記説明の通りエステルを加水分解すると（５２）が生成する。
【０１７５】
【化３３】
2007501844.tif 000133
【０１７６】
スキームＸＩＩＩは、別の実施形態の説明である。Ｌ３は、−アルキレン−などの基である。アミノエステル（５３）を、スキームＩの説明の通り、カルボン酸とカップリングさせると（５４）が生成し得る。保護基ＰＧ３は除去され得る。ＪがＮＨで、ＰＧ３が例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の場合、（５４）をジオキサン溶媒中、ＴＦＡ又はＨＣｌで処理するとアミン塩（５５）が生成される。ＪがＯでＰＧ３が例えばベンジル基の場合、（５４）を、水素雰囲気下、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、炭素上のパラジウム等の試薬（これには限定されない）で処理すると（５５）が生成する。ＪがＳでＰＧ３が例えばトリチル基の場合、窒素雰囲気下、（５４）を、メタノール等の溶媒中、触媒ＨＣｌ又はその他の酸で処理すると（５５）が生成する。ＪがＯ又はＳの場合、（５５）は、試薬Ｒ４８−Ｘ（ここでＲ４８は（非）置換アルキルで、Ｘはブロモ若しくはヨード又はクロロである）でアルキル化でき、これは（５５）を、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基と反応させ、その反応混合物をＲ４８−Ｘで処理することによる。生じた化合物（５６）及び（５７）を処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。さらに、（５６）を、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、１当量又は２当量のｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理すると、酸化されてそれぞれスルホキシド又はスルホンが得ることができる。（５５）を、前述の条件下で、カルボン酸Ｒ４９−ＣＯＯＨ及びＤＣＣなどのカップリング試薬で処理すると（５９）が得られる。ここでＬ４は−Ｃ（Ｏ）−である。あるいは、（５５）を、ＴＥＡ又はピリジンなどの塩基の存在下で、塩化スルホニルＲ４９−ＳＯ２Ｃｌで処理しても（５９）を生成できるが、ここでＬ４は−ＳＯ２−である。アミン（５５）を、前述の条件下で、ケトン又はアルデヒドを導入して還元的にアミノ化すると（５８）を生成でき、また（５８）を、ケトン又はアルデヒドで還元的にアミノ化すると（６０）を生成できる。あるいは、アミン（５８）を、上記説明の通りスルフェニル化又はアシル化しても（６１）を生成できるが、ここでＬ４は−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７７】
【化３４】
2007501844.tif 000134
【０１７８】
スキームＸＩＶは、式（６６）の化合物の合成を説明する。Ｒ８５及びＲ８６は水素、アルキル、又は−アルキレン−アリール等の置換基であり得るが、これに限定されない。Ｒ８１は天然又は非天然のアミノ酸側鎖等の置換基であり得る。Ｒ８２はアリール、ヘテロアリール、アルキル、又はシクロアルキル等の置換基であり得る。Ｒ８４はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、又は−アルキレン−アリール等の置換基であり得るが、これらに限定されない。
【０１７９】
化合物（６２）は、含窒素縮合ヘテロシクリルアリール環系を示し、当該技術分野で既知の方法、例えば、対応するアミノ酸とカルボニル化合物Ｒ８５Ｃ（Ｏ）Ｒ８６との酸触媒縮合の後、ＢＯＣ（これに限定されない）等の保護基で窒素を保護することにより合成され得る。（６２）を、ＤＩＥＡ等の塩基の存在下又は非存在下、ＤＭＦのＤＣＭ等の溶媒中で、ＤＩＣ又はＨＢＴＵ等のペプチドカップリング試薬と（６３）のようなアミノエステルで処理すると、（６４）が生成し得る。（６３）と類似した構造のアミンも用いられ、メトキシカルボニル官能基を持たない（６４）が生成し得る。（６４）のフェノール官能基を、ＴＨＦ等の溶媒中、第一級又は第二級アルコールで、ジアルキルアゾジカルボン酸及びトリフェニルホスフィンを用いて−２０℃〜２５℃の温度で処理することにより官能基化すると（６５）が生成し得る（ここで、Ｒ８２はアルキル、置換アルキル、又はシクロアルキルである）。また（６４）を、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸及び酢酸銅（ＩＩ）で処理すると（６５）が生成し得る（ここで、Ｒ８２はアリール又はヘテロアリールである）。（６５）のＰＧ１基は適宜除去されてもよく、したがって遊離された窒素は、Ｒ８３で官能基化され得る（ここで、Ｒ８３は、アルキルスルフェニル基、アルコキシカルボニル基、又はアシル基若しくはアルカノイル基を示すがこれらに限定されない）。中間物質のメチルエステルは、例えば、ＴＨＦ−メタノール水溶液中、水酸化リチウムで、０℃〜２５℃の温度で処理することにより除去されて、（６６）が生成し得る。
【０１８０】
【化３５】
2007501844.tif 000135
【０１８１】
スキームＸＶは、式（７０）の化合物の合成を示す。Ｒ８５、Ｒ８２及びＲ８１は、スキームＸＩＶに関して記載された意味を持つ。（６７）のフェノール官能基は、スキームＸＩＶにおけると同様に官能基化でき、ＰＧ１保護基は、ＰＧ１がｔＢＯＣの場合、ＴＦＡ等の試薬を用いて除去され得る。（６８）を、トルエン等の溶媒中、ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）等の試薬で、２５℃〜１１０℃の温度で処理し、ＴＨＦ水溶液等の溶媒中で、水酸化リチウム等の試薬でエステルを加水分解した後、酸（６９）が生成し得る。スキームＸＩＶで記載されたと類似した方法で、酸（６９）は、アミノエステル又は他のアミンとカップリングされてもよく、エステルが存在する場合、エステルはアルカリ水溶液で加水分解されて（７０）をもたらしてもよい。
【０１８２】
【化３６】
2007501844.tif 000136
【０１８３】
スキームＸＶＩは、式Ｉの中間物質及びさらなる化合物の合成を説明する。酸（６９）を、官能基化ブロモアリールアラニンエステル、又は他の類似したブロモ芳香族置換アミンで、前述の条件下でカップリングすると、（７１）が生成し得る。（７１）は、スキームＩＩにおいて記載された条件を用いて、（７２）に転換され得る。同様に、（６９）を、ヒドロキシアリールアラニンエステル、又は他の類似したヒドロキシアリール若しくはヒドロキシヘテロアリール置換アミンでカップリングすると、（７３）が生成し得るが、（６９）は、スキームＩＩＩにおいて記載されたように官能基化されて、（７４）が生成し得る。
【０１８４】
【化３７】
2007501844.tif 000137
【０１８５】
スキームＸＶＩＩは、式（７９）の化合物の合成を説明する。Ｒ８５、Ｒ８２及びＲ８１は、スキームＸＩＶに関して記載された意味を有する。ＰＧ２はヒドロキシル保護基を示す。Ｎ−アシル化アミノ酸エステル（７５）を、ＤＣＭ等の溶媒中、塩化オキサリル等の試薬で、０℃〜２５℃の温度で処理すると、塩化イミドイル中間体が生成し得る。これをＤＣＭ中、ＦｅＣｌ３（これに限定されない）等の試薬で処理した後、メタノール中の硫酸で処理して環化産物が生成し、同時にＰＧ２の除去（ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルの場合）が起こり、（７６）が生成し得る。これら上記の工程中にＰＧ２が除去されない場合、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルの場合は、ジオキサン中で、ＴＦＡ又はＨＣｌにより処理することにより、除去され得る。（７６）は、キシレン中、Ｐｄ／Ｃで２５℃〜１３０℃の温度で処理することにより、又はＤＣＭ中で、酢酸銅（ＩＩ）で処理することにより、脱水されて（７７）が生成し得る。（７７）のフェノール性官能性は、スキームＸＩＶに示すように官能基化することができ、同様に、エステル加水分解後の生成物（７８）をアミン又はアミノ酸エステルでカップリングして、加水分解後に、酸（７９）が生成し得る。
【０１８６】
【化３８】
2007501844.tif 000138
【０１８７】
スキームＸＶＩＩＩは、式（８３）の化合物の合成を説明する。ＰＧ１はアミノ保護基であり、Ｒ８７はアルキル、アリール又は−アルキレン−アリール等の基（これに限定されない）であり得る。保護されたアミノ酸（８０）は、ＤＣＭ又はＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＤＣＣ及びペンタフルオロフェノール等のカップリング試薬で処理され得る。生じたペンタフルオロフェニルエステルは、ＴＨＦ又はジオキサン等の溶媒中、置換ヒドロキシアミジン試薬で、２５℃〜１００℃で処理されて、オキサジアゾールを生成する。生じたオキサジアゾールは、窒素を脱保護され、遊離アミンオキサジアゾール（８１）が生成する。ＰＧ１がＢＯＣである場合は、ジオキサン中でのＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸性試薬での処理が、ＰＧ１を除去する役割を果たす。次に、アミンが利用され得る。例えば、酸（８２）を、ＨＢＴＵ又はＤＣＣ又はＤＩＣ等のカップリング試薬の存在下、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＮＭＭ又はＴＥＡ等の塩基の存在下又は非存在下で、カップリングさせることにより、（８３）が得られる。したがってオキサジアゾール（８１）を合成する方法は、さまざまな状況においてカルボン酸官能基に適用可能であり、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１８８】
【化３９】
2007501844.tif 000139
【０１８９】
本明細書中で使用される場合、「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させる間に、アミノ官能基を遮断又は保護するために一般に利用されるアミノ基の置換基のことである。こうしたアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基のほか、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ−カルボニル、２−（４−キセニル）イソ−プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等のウレタン型封鎖基、さらにベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、及び類似したアミノ保護基などがある。利用されるアミノ保護基の種類は、誘導されたアミノ基が式（Ｉ）の化合物の他の位置でのその後の反応条件（単数又は複数）に対して安定である限り重要な意味はなく、分子の残りの部分に悪影響を及ぼすことなく、希望する段階で除去することができる。一般に用いられるアミノ保護基としては、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、及びトリチル基がある。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドの技術で使用される類似したアミノ保護基も、上記の用語に包含される。関連性のある「保護されたアミノ」又は「保護されたアミノ基」という用語は、上記に説明したアミノ保護基で置換されたアミノ基のことである。
【０１９０】
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシル保護基」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させる間に、アルコール官能基を遮断又は保護するために一般に利用されるアルコール基の置換基のことである。こうしたアルコール保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル基、２−エトキシエチル基、トリチル基、トリクロロアセチル基のほか、ベンジルオキシカルボニルなどのウレタン型封鎖基、並びにトリアルキルシリル基（この例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイオスプロピルシリル及びテキシルジメチルシリル）などがある。利用されるアルコール保護基の選択は、誘導されたアルコール基が、式の化合物の他の位置でのその後の条件（単数又は複数）に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分に対する悪影響なく、希望する段階で除去することができる。関連性のある「保護されたヒドロキシル」又は「保護されたアルコール」とは、上記に説明したヒドロキシル保護基で置換されたヒドロキシル基のことである。
【０１９１】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシル保護基」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させる間に、−ＯＨ官能基を遮断又は保護するために一般に利用されるカルボキシル基の置換基のことである。こうしたアルコール保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル基、２−エトキシエチル基、トリチル基、アリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、及びトリアルキルシリル基（この例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイオスプロピルシリル及びテキシルジメチルシリル）などがある。利用されるカルボキシル保護基の選択は、誘導されたアルコール基が、式の化合物の他の位置でのその後の条件（単数又は複数）に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分に対する悪影響なく、希望する段階で除去することができる。これに関連した「保護されたカルボキシル」という用語は、上記に説明した通りカルボキシル保護基で置換されたカルボキシル基のことである。
【０１９２】
上記の用語により参照される保護基（progroups）のさらなる例は、J. W. Barton, 「Protective Groups In Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New   York, N. Y., 1973及びT. W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New   York, N. Y., 1981に記載される。
【０１９３】
本発明はさらに、本発明の第ＸＩ因子調節化合物又は第ＩＸ／ＸＩ因子の二重調節化合物を含む薬学的組成物を提供する。「薬学的組成物」という用語は、本明細書中で使用される場合、哺乳類ホストに、例えば、経口的に、局所的に、経皮的に、吸入スプレーにより、又は直腸に、従来の非毒性の担体、希釈剤、アジュバント、ベヒクル等を含有する単位用量処方として、投与され得る組成物を意味する。「経皮的」という用語は、本明細書中で使用される場合、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、嚢内注射、又は輸液法によることを含む。
【０１９４】
「第ＩＸ因子」という用語は、本明細書中で使用される場合、血液凝固第ＩＸ因子を示し、これの活性型及び非活性型の両方を含む。
【０１９５】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書中で使用される場合、動物又はヒトの、求められていた治療反応を誘発する、薬剤又は薬学的作用物質の量を意味する。
【０１９６】
本明細書中で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類の患者、例えばヒト、ウシ、ウマ及び他の農業用家畜、並びに鳥類を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、患者は、前述の疾患又は血液凝固病態を１又は複数患うものを含み得る。したがって、治療方法には、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物を、予防的に、又はかかる疾患又は血液凝固病態の発症若しくは診断に先駆けて、患者に投与することが含まれる。
【０１９７】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳液、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシルであり得る。経口使用を意図された組成物は、任意の既知の方法に従って調製されてよく、このような組成物は、薬学的に優れており且つ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香料剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される１つ又は複数の作用物質を含有してもよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適な、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物として含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア等の結合剤；及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の平滑剤を含み得る。錠剤はコーティングされてなくてよいか、又は錠剤は既知の技法によりコーティングされて、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させて、それにより長期間にわたる持続作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質が利用され得る。錠剤はまた、米国特許第４，３５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載される技法によりコーティングされ、放出を制御する浸透性治療用錠剤を形成し得る。
【０１９８】
また、経口使用用の処方は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される場合は硬質ゼラチンカプセル剤として、有効成分が水又は油性媒質、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合される場合は軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【０１９９】
水性懸濁液は、活性化合物を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物として含有し得る。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤；レシチン等の天然に生じるホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチル−エンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）などの分散剤又は湿潤剤であり得る。また、この水性懸濁液は、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香料剤、及び１つ又は複数の甘味剤（スクロース又はサッカリン等）を含有してもよい。
【０２００】
油性懸濁液は、有効成分を植物油中（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油）又は液体パラフィン等の鉱物油中に懸濁することにより調製され得る。この油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。上記で説明されたような甘味剤、及び香料剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するのに添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することにより保存され得る。
【０２０１】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又は複数の保存料との混合物として、活性化合物を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記ですでに言及されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香料剤及び着色剤もあり得る。
【０２０２】
また、本発明の薬学的組成物は、水中油型乳液の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又は落花生油）又は鉱物油（例えば、液体パラフィン）、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に生じるゴム類（例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム）又は天然に生じるホスファチド類（例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン））、及び上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳液は、甘味剤及び香料剤も含有してもよい。
【０２０３】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）と共に調製され得る。このような処方は、粘滑剤、保存料並びに香料及び着色剤も含有し得る。薬学的組成物は、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、既知の方法に従って、上記で説明された分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて配合され得る。また滅菌注射用調製物は、非毒性の経皮的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用の溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）でもあり得る。許容可能なベヒクル及び溶媒の中で利用され得るものは、水、リンガー液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒質として従来から利用される。この目的で、合成モノ−又はジグリセリド類を使用した任意の無刺激の不揮発性油が利用できる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射液の調製において使用される。
【０２０４】
また本願組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で溶けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料には、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０２０５】
局所的使用としては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液等が包含される。この投与の目的として、局所投与は、マウスウォッシュ及びうがい薬を含むであろう。
【０２０６】
また本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態として投与されてもよい。リポソームは、さまざまなリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類から形成され得る。
【０２０７】
また、本発明のプロドラッグも、本発明により提供される。
【０２０８】
また、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、その構造中に塩基性基又は酸性基が存在する場合には、本発明の範囲内に包含される。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の無毒性の塩類を指す。その塩類は、一般に遊離の塩基を適当な有機酸若しくは無機酸と反応させることにより、又は酸を適当な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることにより調製される。代表的な塩類としては、以下の塩類が挙げられる。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシラート、カーボネート、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩。ＣＯＯＨ等の酸性置換基が存在する場合、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩等が投与形態としての使用のために形成され得る。アミノ、又はピリジル等の塩基性ヘテロアリールラジカル等の塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等の酸性塩はJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p.1-19に記載の薬学的に許容可能な塩類に関連した酸を含む。
【０２０９】
薬学的に許容可能ではない他の塩類が、本発明の化合物の調製において有用であり得、これらはさらに、本発明の態様を形成する。
【０２１０】
さらに、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含される。
【０２１１】
したがって、本発明の別の態様において、治療的に有効な量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び１又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む、薬学的組成物が提供される。本願薬学的組成物の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子に対する拮抗薬又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性に対する拮抗薬である。本薬学的組成物の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子の活性又は第ＸＩ／ＩＸの両方の因子の活性に対する部分的拮抗薬であって、ここで部分的拮抗薬は、生理学的投与量では完全には活性を阻害しない化合物を含む。本願薬学的組成物の別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子活性又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性の部分的拮抗薬であって、ここで式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性を最大９５％阻害する。本願薬学的組成物の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子活性又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性の部分的拮抗薬であって、ここで式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性を最大８０％阻害する。本薬学的組成物の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子活性又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性の部分的拮抗薬であって、ここで式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性を最大５０％阻害する。本願薬学的組成物の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子によって媒介される血液凝固に拮抗する。
【０２１２】
本発明の別の態様においては、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び１以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む薬学的組成物であって、上記治療的に有効な量の式（Ｉ）は、外因性凝固カスケードと比較して、内因性凝固カスケードを優先的に阻害する、薬学的組成物が提供される。本願薬学的組成物の一実施形態において、上記治療的に有効な量の式（Ｉ）は、内因性凝固カスケードを８０％を超えて阻害し、且つ外因性凝固カスケードの５０％未満を阻害する。本願薬学的組成物の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性に少なくとも部分的に拮抗する持続的な血中濃度を達成、且つ維持するのに十分な量を含む。別の実施形態において、上記持続的な血中濃度は、約０．０１μＭ〜２ｍＭの範囲の濃度を含む。別の実施形態において、上記持続的な血中濃度は、約１μＭ〜３００μＭの範囲の濃度を含む。別の実施形態において、上記持続的な血中濃度は、約２０μＭ〜約１００μＭの範囲の濃度を含む。別の実施形態において、上記持続的な血中濃度は、約１μＭ〜１０μＭの範囲の濃度を含む。
【０２１３】
本発明の別の態様において、治療的に有効な量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び１又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む、薬学的に許容可能な組成物が提供され、ここで、上記治療的に有効な量は、患者内の第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性を少なくとも部分的に阻害するに十分な式（Ｉ）の化合物の量、第ＸＩ因子媒介性疾患又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性疾患の少なくとも１つを少なくとも部分的に改善するに十分な式（Ｉ）の化合物の量、又は患者内の内因性凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するに十分な式（Ｉ）の化合物の量を含む。本願薬学的組成物の一実施形態において、上記第ＸＩ因子媒介性の疾患又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の疾患は、脳梗塞を含む。本願薬学的組成物の別の実施形態において、上記第ＸＩ因子媒介性の疾患又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の疾患は、深部静脈血栓症を含む。本願薬学的組成物の別の実施形態において、上記第ＸＩ因子媒介性の疾患又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の疾患は、深部静脈血栓症を含み、該血栓症は、外科手術、長期間の拘束、抗リン脂質抗体症候群を含む後天性若しくは先天性の凝血促進状態、プロテインＣ欠乏症及びプロテインＳ欠乏症、又は再発性流産若しくは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む急性及び慢性炎症に関連する。別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の疾患は、腎臓病の血液透析及び／又は静脈血液ろ過による治療に伴う過剰な凝血を含む。別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性疾患は、循環器疾患を含む。別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性疾患は、循環器疾患を含み、該循環器疾患は心筋梗塞、不整脈又は動脈瘤を含む。
【０２１４】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、及び１以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む、薬学的に許容可能な組成物であって、凝血を減少させる化合物に取って代わるか、又はそれを補うのに使用される、薬学的組成物を提供する。
【０２１５】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、及び１以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含み、さらに１以上の治療薬を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１６】
別の態様において、本発明は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の通常の生物学的機能を阻害する方法であって、それを必要としている患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。本方法の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性の拮抗薬である。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子により媒介される血液凝固に拮抗する。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、上記患者における第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性に部分的に拮抗するに十分な量で投与される。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性の部分的拮抗薬である。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子により媒介される血液凝固に拮抗する。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、上記患者における第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性に部分的に拮抗するに十分な量で投与される。本方法の別の実施形態において、上記薬学的組成物は、経口又は非経口用量単位の形態で投与される。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１，０００ｍｇの範囲の用量で投与される。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇの範囲の用量で投与される。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、凝血を減少させる化合物に取って代わるか、又はそれを補うのに使用される。
【０２１７】
別の態様において、本発明は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の通常の生物学的機能を阻害する方法であって、それを必要としている患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、前記式（Ｉ）の化合物は、患者に、治療的に有効な量の前記式（Ｉ）の化合物及び１以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む薬学的組成物として投与される、方法を提供する。本方法の一実施形態において、上記治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物は、上記患者における内因性凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を含む。本方法の別の実施形態において、上記治療的に有効な量の式（Ｉ）は、外因性凝固カスケードと比較して、内因性凝固カスケードを優先的に阻害する。本方法の別の実施形態において、上記治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物は、内因性凝固カスケードを８０％を越えて阻害し、且つ外因性凝固カスケードを５０％未満阻害する。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性に少なくとも部分的に拮抗する持続した血中濃度を、達成且つ維持するに十分な量である。別の実施形態において、上記持続した血中濃度は、約０．０１μＭ〜２ｍＭの範囲の濃度である。別の実施形態において、上記持続した血中濃度は、約１μＭ〜３００ｍＭの範囲の濃度である。別の実施形態において、上記持続した血中濃度は、約１μＭ〜１０μＭの範囲の濃度である。別の実施形態において、上記持続した血中濃度は、約２０μＭ〜１００μＭの範囲の濃度である。本方法の別の実施形態において、上記薬学的組成物は、１以上の治療薬をさらに含む。
【０２１８】
別の態様において、本発明は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の通常の生物学的機能を阻害する方法であって、それを必要としている患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、前記式（Ｉ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の部分的拮抗薬であって、ここで、部分的拮抗薬は、生理学的投与量では完全には活性を阻害しない化合物を含むことを特徴とする、方法を提供する。本発明の一実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性を最大で９５％阻害する。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性を最大で８０％阻害する。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性を最大で５０％阻害する。
【０２１９】
別の態様において、本発明は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の通常の生物学的機能を阻害する方法であって、それを必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、前記式（Ｉ）の化合物は、上記患者に、治療的に有効な量の前記式（Ｉ）の化合物及び１以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む薬学的組成物として投与され、ここで上記治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性疾患を治療又は予防するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を含む、方法を提供する。本方法の一実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の疾患は脳梗塞を含む。本方法の別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の疾患は深部静脈血栓症を含む。血栓症は、外科手術、長期間の拘束、抗リン脂質抗体症候群を含む後天性若しくは先天性の凝血促進状態、プロテインＣ欠乏症及びプロテインＳ欠乏症、又は再発性流産若しくは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む急性及び慢性炎症に関連し得る。本方法の別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の疾患は、腎臓病の血液透析及び／又は静脈血液ろ過による治療に伴う過剰な凝血を含む。本方法の別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子媒介性の疾患は、循環器疾患を含む。循環器疾患は心筋梗塞、不整脈又は動脈瘤を含み得る。
【０２２０】
本発明のさらなる態様において、本発明の第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ二重因子調節化合物は、アジュバント療法、又は他の既知の治療薬を用いる併用療法処置において利用される。
【０２２１】
「治療」という用語は、本明細書中で使用される場合、患者がわずらっている既定の疾患に対する広範な処置を示し、その特定の疾患の完全な治癒又は該疾患の発症を予防することを目的とした、疾患の緩和、即ちその疾患に由来するあらゆる症状の大部分の緩和を包含する。
【０２２２】
以下は、本発明の第ＩＸａ因子拮抗薬と組み合わせて利用され得るアジュバント及び付加的な治療薬の、非包括的な列挙である。
１．鎮痛薬：アスピリン
２．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
３．ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）：メトトレキセート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
４．生物学的応答調節物質、ＤＭＡＲＤ：エタネルセプト、インフリキシマブ、糖質コルチコイド
【０２２３】
別の実施形態において、本発明は、第ＩＸａ因子媒介性疾患を治療又は予防する方法を提供する。本方法は、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は抗生物質、ホルモン、生物学的応答調節物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、血栓溶解剤、抗うつ薬及び抗痙攣薬から成る群より選択される治療薬と組み合わせて投与することを含む。
【０２２４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、治療される患者の体重あたり、約０．０１〜１，０００ｍｇの用量レベルで投与され得る。別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の用量範囲で投与され得る。別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．５〜１０ｍｇの用量範囲で投与され得る。担体材料と組み合わされて単回用量を提供する有効成分の量は、治療されるホスト及び特定の投与形態に応じて変わるであろう。例えば、ヒトに対する経口投与が意図される処方は、１ｍｇ〜２ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、適切且つ都合の良い量（組成物全体の約５〜９５％まで変化する）の担体材料と共に含有し得る。用量単位の形態は、一般的に、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有するであろう。この投与量は、臨床医により、治療される患者の特異的な臨床症状に基づいて個別化され得る。したがって、任意の特定の患者に対して特異的な投与量レベルは、使用される特定の化合物、齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ及び療法を受ける特定の疾患の重特性を含む、さまざまな要因に応じるであろうことが、理解されるであろう。
【０２２５】
本発明の方法において使用される一般的手順を以下に記載する。
【実施例】
【０２２６】
実験概要
ＬＣ−ＭＳデータは、２４８７二波長検出器及びＬｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  ＰＡＬ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを搭載したＷａｔｅｒｓ  ６００コントローラで、ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ  ５０ｘ４．６ｍｍカラムを用い、勾配溶離を利用して得られた。２５％Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）及び７５％Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）から１００％Ｂまでの、３分間のグラジエントを実施した。使用した質量分析計は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ機器である。全てのデータは、特に注記のない限りポジティブモードで得られた。１Ｈ  ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光計で得られた。
【０２２７】
本開示で使用した樹脂試薬の慣用名及び定義は以下の通りである。
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ  ｐ−クロロメチルポリスチレン
ヒドロキシ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ  ｐ−ヒドロキシメチルポリスチレン
Ｗａｎｇ  （４−ヒドロキシメチル）フェノキシメチルポリスチレン
Ｗａｎｇ炭酸塩  ４−（ｐ−炭酸ニトロフェニル）フェノキシメチルポリスチレン
Ｒｉｎｋ樹脂  ４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｃｏ−アミノメチル）−フェノキシポリスチレン樹脂
Ｗａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂  （４−ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン
ＴＨＰ樹脂  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシメチルポリスチレン
【０２２８】
アルデヒド樹脂は、以下のいずれかを示し得る。
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン
３−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン
４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリル−アミノメチルポリスチレン
２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポリスチレン
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシ−メチルポリスチレン
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシポリスチレン
（３−ホルミルインドリル）アセトアミドメチルポリスチレン
（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）グラフト済み（ポリエチレングリコール）−ポリスチレン、又は、
（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチルポリスチレン
【０２２９】
実施例中で使用した略語は以下の通りである。
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
ｄ＝日
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチプロピレン尿素
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着検査法
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
エーテル＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ＝ヘルツ
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｋＤ＝キロダルトン
Ｌ＝リットル
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖
Ｍ＝モーラー
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ｍｂａｒ＝ミリバール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモーラー
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＭＳ＝質量分析法
Ｎ＝規定濃度
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｐ．ｏ．＝経口
ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水
ＰＭＡ＝ミリスチン酸ホルボール  アセタート
ｐｐｍ＝１００万分の１（ｐｐｍ）
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
Ｒｆ＝相対ＴＬＣ移動度
ｒｔ＝室温
ｓ．ｃ．＝皮下
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＢｒ＝ブロモトリメチルシラン、臭化トリメチルシリル
Ｔｒ＝保持時間
【０２３０】
こうして、一実施形態において、下記の化合物が、本明細書に説明したスキームに従い合成された。
【０２３１】
一般的手順Ａ
カルボン酸（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、アミノ酸メチルエステル（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．０〜３．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩攪拌した。反応の完了後、十分な量の水を加え、その混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機質層を水と塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空中で除去しアミドが得られたが、これを、その後で精製せずにさらに変換に利用し、又はフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２３２】
一般的手順Ｂ
フェノール及びアリール又はフッ化へテロアリール（２等量）をＤＭＦに入れた混合物に、固体炭酸カリウム（１０等量）を加え、混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、十分な量の水を加え、酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。混合有機質層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望のエーテルが得られた。
【０２３３】
一般的手順Ｃ
エステルをＴＨＦ−ＣＨ３ＯＨ（４：１）に溶かした溶液に、２Ｎ水酸化リチウム溶液（５等量）を加え、結果として生じる反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温まで暖めた。反応の完了後、２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、この生成物が得られた。
【０２３４】
一般的手順Ｄ
臭化アリール又は臭化へテロアリールをＤＭＥ又はトルエンに溶かした溶液に、対応するボロン酸（５等量）、Ｐｄ  （ＰＰｈ３）４（０．５％相当）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（５等量）を加えた。混合物を７５℃で１２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を真空内で蒸発させた。反応中、大半のエステルは加水分解して対応する酸となった。そのようにして得られた粗製物は、１％のＨＣｌを含むＣＨ３ＯＨに溶解することにより再エステル化した。混合物を６時間還流し、反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望のエステルが得られた。結果として生じたエステルを手順Ｃで説明した通り加水分解して、酸が生成された。
【０２３５】
一般的手順Ｅ
アニリン又はアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、アルデヒド（２．０−２．２ｍｍｏｌ）、酢酸（３．０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、その混合物を一晩攪拌した。反応の完了後、５０ｍＬのＤＣＭを加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、産物が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２３６】
一般的手順Ｆ
アニリン又はアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化スルホニル（１．０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩攪拌した。反応の完了後、５０ｍＬのＤＣＭを加え、有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、スルホンアミドが得られた。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２３７】
一般的手順Ｇ
フラスコに、フェノール又はアニリン（１．０等量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０等量）、アリールボロン酸（１．０〜３．０）、及び４Åの粉末モレキュラーシーブを入れる。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、フェノール又はアニリンが約０．１Ｍの溶液となるようにし、Ｅｔ３Ｎ（５．０等量）を加える。この有色の不均一反応混合物を、大気圧下、２５℃で２４時間攪拌した後、生じたスラリーをろ過し、フラッシュクロマトグラフィーにより有機ろ液からジアリールエーテル又はジアリールアミンを単離する。
【０２３８】
一般的手順Ｈ
フェノール（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ハロゲン化アルキル（１．２ｍｍｏｌ）（塩化アルキルに触媒作用の起こる量のＮａＩを加える）及び炭酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩加熱した。反応の完了後、５ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬの水を加えた。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、エーテルが得られた。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２３９】
一般的手順Ｉ
エステルをＴＨＦに溶かした溶液に、水酸化リチウム（３〜４等量）、水、及びメタノールを加えた。ＴＨＦ／水／メタノールの比率は４：１：１である。反応混合物を室温で１〜１．５時間攪拌した。クエン酸の１０％溶液を加えて、ｐＨを６〜７に調節した。酢酸エチルを加えて、有機層を分離した。酢酸エチルを用いて二度にわたり水層を抽出した。混合有機質層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、この生成物が得られた。
【０２４０】
一般的手順Ｊ
アニリン（２ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭに溶かした攪拌中の溶液に、０℃で酸塩化物（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＤＣＭを用いて抽出し、１Ｍ  ＨＣｌと塩水で洗浄し、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製によりアミドが得られた。
【０２４１】
一般的手順Ｋ
アミン又はアニリン（１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ中に溶解した攪拌中の溶液に、クロロギ酸（１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１〜１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィにより精製して、カルバメートを得た。
【０２４２】
一般的手順Ｌ
アミン又はアニリン（１ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ中に溶解した攪拌中の溶液に、イソシアネート（１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１〜１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィにより精製して、尿素を得た。
【０２４３】
上記の一般的方法は、説明のみを目的とするものである。任意に使用できる他の条件としては、他の溶媒類、試薬類の別の化学量論的組成（stoichiometry）、他の反応温度及び他の精製方法などの使用が挙げられる。
【０２４４】
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸の合成
表題の化合物は、一般的手順Ｄで説明した通り、４−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１４．１７ｇ、７４．６１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（５．７ｇ、４．９７４ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ、１４９．２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのトルエンに加えたものを使用して生成した。反応の完了後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、ろ過した。生じた固体を酢酸エチルに溶解した後、シリカゲルの短カラムを通過させ、白色固体として化合物９．７ｇ（７５％）が得られた。
【０２４５】
（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
表題の化合物は、手順Ｄに従い、（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（８．５５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、２−フェノキシフェニルボロン酸（１０．００ｇ、４６．７３ｍｍｏｌ）、及びパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１０％ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬのＤＭＥに加えたものを用いて調製した。溶媒を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、ＨＣｌ塩として表題の化合物（１０．０ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）が得られた。
【０２４６】
（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
表題の化合物は、手順Ｄに従い、（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（８．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（１０．１ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２．０Ｎ、８０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３００ｍＬ）に加えたものを用いて調製した。溶媒を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、ＨＣｌ塩として表題の化合物（１０．８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）が得られた。
【０２４７】
（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
表題の化合物は、手順Ｄに厳密に従い、（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（９．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１０．４８ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（４．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（３００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｎ、９０．０ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。溶媒を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、ＨＣｌ塩として表題の化合物（１０．５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）が得られた。
【０２４８】
＜実施例１＞
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゾイルアミン］−３−（２’−フェノキシビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
５−ブロモ−サリチル酸（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、まず塩化アセチル（２．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を用い、ＤＣＭ中で、２−アセチル−５−ブロモ−サリチル酸（２５２ｇ）に変えた。上記の酸（１．２９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び触媒作用の起こる量のＤＭＦを用い、ＤＣＭ中で酸塩化物にした後、２−フェノキシ−ビフェニルアラニン（１．４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、その酸塩化物に加え、（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイルアミン］−３−（２’−フェノキシビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．９２ｇ）を生成した。上記のメチルエステル（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｈで説明した通り４−臭化ベンジルトリフルオロメチル（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させて、（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゾイルアミン］−３−（２’−フェノキシビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５５ｍｇ）が得られた。そのエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解し表題の化合物（５２ｍｇ）が得られた。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０３，３．２２（ＡＢＸ，２Ｈ）、４，９２（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．０７〜７．２４（ｍ，７Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：６９０（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
＜実施例２＞
（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−［２’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸
５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−安息香酸を、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｈに従いヨードヘプタン（１．４６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）と反応させ、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えて調製した。こうして得られたエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解して、５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−安息香酸（０．９５０ｇ）を得た。
【０２５１】
（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸を、手順Ｄに従い、４−ブロモフェニルアラニン（５．０ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）、２ヒドロキシフェニルボロン酸（４．２３ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３６ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）から調製し、対応するアミノ酸を得たが、これをさらに２〜３ｍＬのＨＣｌを含有する無水ＭｅＯＨでエステル化し、対応する（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルのＨＣｌ塩（５．０ｇ）を得た。
【０２５２】
次に、５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−安息香酸（０．２３１ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａに従い、ＨＢＴＵ（０．３３５ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と混合し、（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．２００ｇ）が得られた。
【０２５３】
表題の化合物は、一般的手順Ｇに従い、（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０８０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）から調製された。（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−［２’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これをさらに一般的手順Ｃに従い加水分解し、表題の化合物（０．０２０ｇ）を得た。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，６Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：６９９（Ｍ＋１）＋。
【０２５５】
＜実施例３＞
２Ｓ−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
５−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸（２．５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａに従い、ＨＢＴＵ（６．５９ｇ、３４．７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を用いて、２−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４．２６ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）と結合させ、対応する３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルが得られた。
【０２５６】
次に、上記のヒドロキシ化合物（０．５００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｈに従い、ヘプチルヨウ化物（０．４１０ｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５０ｇ、３．０２５ｍｍｏｌ）でアルキル化して、３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．５００ｇ）が得られた。
【０２５７】
表題の化合物は、その後、３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０９０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルボロン酸（０．０６７ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）から、一般的手順Ｄに従い、Ｐｄ（ＰＰｈ３）（０．０２０ｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５２８ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これをさらに一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．０５０ｇ）が得られた。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｍ，８Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄｄｄ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．６８−７．８５（ｍ，４Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：５７７（Ｍ＋１）＋。
【０２５９】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物が合成された。
【０２６０】
【表２】
2007501844.tif 000140
【０２６１】
＜実施例１３＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明した通り、４−ブロモ−安息香酸（１．０７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１．４８ｇ）が得られた。
【０２６２】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体として表題の化合物（９８ｍｇ）が得られた。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．１−７．８４（ｍ，４Ｈ）、７．８１−７．８４（ｍ，４Ｈ）、７．９２−７．９５（ｍ，４Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：４９０（Ｍ＋１）＋。
【０２６４】
＜実施例１４＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．１２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体として表題の化合物（８９ｍｇ）が得られた。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ４．０５（ｄｄ，２Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４７４（Ｍ＋１）＋。
【０２６６】
＜実施例１５＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体として表題の化合物（１０１ｍｇ）が得られた。
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：５２４（Ｍ＋１）＋。
【０２６８】
＜実施例１６＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−エチルビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−エチルフェニルボロン酸（０．１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体として表題の化合物（１０１ｍｇ）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ：４５０（Ｍ＋１）＋。
【０２６９】
＜実施例１７＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３’−エチルビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明した通り、３−ブロモ−安息香酸（１．０７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（１．４８ｇ）が得られた。
【０２７０】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−エチルフェニルボロン酸（０．１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体として表題の化合物（１０１ｍｇ）が得られた。
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、５．０６−５．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｔ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：４５０（Ｍ＋１）＋。
【０２７２】
＜実施例１８＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体として表題の化合物（９５ｍｇ）が得られた。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｓ，９Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．４６（ｍ，１Ｈ）、５．１０−５．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：４７８（Ｍ＋１）＋。
【０２７４】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物が合成された。
【０２７５】
【表３】
2007501844.tif 000141
【０２７６】
＜実施例２３＞
（２Ｓ）−[５−ブロモ−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−ベンゾイルアミノ]−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．５３ｇ）を、（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ塩（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−アミノ−安息香酸（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から、一般的手順Ａで記載されたように調製した。
【０２７７】
（Ｓ）−（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．０４ｍｍｌｏ）を５ｍＬのＤＣＭに溶かしたものを、シクロペンチルアセチルクロリド（８２．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びピリジン（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、一般的手順Ｋで記載されたように反応させた。得られたエステルを、一般的手順Ｃに従って加水分解し、表題の化合物（０．２ｇ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：６４２（Ｍ＋１）＋。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１−１．２６［ｍ，３Ｈ］、１．５−１．７５［ｍ，３Ｈ］、１．８−１．９０［ｍ，２Ｈ］、２．２−２．４１［ｍ，２Ｈ］、２．４８［ｄ，１Ｈ］、３．１−３．４［ｍ，２Ｈ］、５．０−５．１［ｍ，１Ｈ］、６．６［ｄ，１Ｈ］、６．８９−６．９７［ｍ，４Ｈ］、７．１８−７．２６［ｍ，６Ｈ］、７．４３−７．５２［ｍ，５Ｈ］、８．４８（ｄ，１）、１０．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
＜実施例２４＞
（２Ｓ）−[５−ブロモ−２−（３，３，５−トリメチル−ヘキサノイルアミノ）−ベンゾイルアミノ]−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
実施例２９４からの（２Ｓ）−（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５４．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液を、３，５，５−トリメチルヘキサノイルクロリド（１．２当量、２３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５当量、１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で順次処理し、乾燥Ｎ２雰囲気下で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望のアミド、すなわち（２Ｓ）−[５−ブロモ−２−（３，３，５−トリメチル−ヘキサノイルアミノ）−ベンゾイルアミノ]−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６８ｇ）を得た。このメチルエステル（２０ｍｇ、２９μｍｏｌ）を、一般的手順Ｃに記載されたように、２．０ｍＬのＴＨＦ及び０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）でけん化して、表題の化合物である（２Ｓ）−[５−ブロモ−２−（３，３，５−トリメチル−ヘキサノイルアミノ）−ベンゾイルアミノ]−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（２０ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０２８０】
ＬＣＭＳ  ６７３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１０．７４［ｓ，１Ｈ］、８．５１［ｄ，１Ｈ］、７．５１［ｍ，３Ｈ］、７．４３［ｍ，２Ｈ］、７．２７−７．３０［ｍ，２Ｈ］、７．１６−７．２６［ｍ，５Ｈ］、６．９８［ｄ，２Ｈ］、６．８８［ｄ，２Ｈ］、６．５９［ｄ，１Ｈ］、５．０３［ｄｄ，１Ｈ］、３．２８［ｄｑ，２Ｈ］、２．３６［ｍ，１Ｈ］、２．１４［ｍ，１Ｈ］、１．１１−１．２５［ｍ，３Ｈ］、１．００［ｓ，３Ｈ］、０．９２［ｓ，３Ｈ］、０．９１［ｄ，６Ｈ］。
【０２８１】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０２８２】
【表４−１】
2007501844.tif 000142
【表４−２】
2007501844.tif 000143
【０２８３】
＜実施例３６＞
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
２−（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）［（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩及び２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を、一般的手順Ａに従い反応させて調製］をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液を、一般的手順Ｆに従い、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン塩化スルホニル（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチルヘキサンを用いて精製して、白色固体として生成物（０．０６５ｇ）が得られた。
【０２８４】
２−［５−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（０．０４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｃに従い、ＬｉＯＨ（２等量、１Ｎ水溶液）で処理し、０．０３４ｇの２−［５−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸が得られた。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２（ｓ，９Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，１Ｈ）、４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、９．２９（ｄ，１Ｈ）、１１．３８（ｓ，１Ｈ）、１３．０６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：７２７．１（Ｍ＋１）＋。
【０２８６】
＜実施例３７＞
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（８．５５、３５．０ｍｍｏｌ）、２−フェノキシフェニルボロン酸（１０．００ｇ、４６．７３ｍｍｏｌ）、及びパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１０％ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（１４０ｍＬ）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２下、９０℃で２０時間加熱した。反応溶液が高温の間に、水層を除去し、最上部の有機層を濃縮した。残留物を、ＨＣｌで中和し、ジエチルエーテルで洗浄した後、メタノールに溶解させ、不溶性固体をろ過により除去した。メタノールろ過液を、ＨＣｌ／エーテルで６時間還流させた。溶媒を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１１．０ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ塩の形態で得た。
【０２８７】
（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明した通り、５−ブロモアントラニル酸（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で反応させた。生じた粗製化合物を、一般的手順Ｆで説明した通り、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン塩化スルホニル（１７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）によりスルホニル化した。生じた化合物を、一般的手順Ｃに従い加水分解し、白色固体として表題の生成物（２１９ｍｇ）が得られた。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｓ，９Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：７２７（Ｍ＋１）＋。
【０２８９】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０２９０】
【表５】
2007501844.tif 000144
【０２９１】
＜実施例４２＞
２−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（０．５８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ａにより、（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．２０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで１：１のＤＣＭ／ヘキサン、ＤＣＭの順に用いて精製し、０．８９０ｇの２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルが白色固体として得られた。
【０２９２】
２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｄにより、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．５５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２．０Ｎ，３．５０ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）と反応させ、褐色の油状物として０．８５０ｇの２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが生成された。
【０２９３】
２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８３０ｇ、１．７４ｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｅにより、１−ナフトアルデヒド（０．２４４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、及び酢酸／ＤＣＭ（１．０Ｍ，２．０ｍＬ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルでＤＣＭ／ヘキサン（６５：３５）を用いて精製して、無色の油状物として０．５８０ｇの２−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが生成された。このエステルを、一般的手順ＪによりＬｉＯＨ（０．１２３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）で処理し、０．４０５ｇの表題の化合物２−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸が、白色固体として生成された。
【０２９４】
ＬＣＭＳ６０３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２［ｄ，１Ｈ］、８．１０［ｍ，１Ｈ］、８．０３［ｍ，１Ｈ］、７．９２［ｍ，１Ｈ］、７．８１［ｍ，２Ｈ］、７．７２［ｍ，２Ｈ］、７．５９［ｍ，３Ｈ］、７．５０［ｍ，２Ｈ］、７．３８［ｍ，３Ｈ］、７．２３［ｄｄ，１Ｈ］、６．６７［ｄ，１Ｈ］、４．４７［ｍ，１Ｈ］、３．２５［ｄｄ，１Ｈ］、３．１６［ｓ，２Ｈ］、３．０７［ｍ，１Ｈ］。
【０２９５】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０２９６】
【表６】
2007501844.tif 000145
【０２９７】
＜実施例４７＞
（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−［３’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸
（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（７．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｄにより、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（５．１４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（３．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２．０  Ｎ、４３．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）と反応させた。溶媒を除去した後、その固体をエーテルとＤＣＭで洗浄し、（２Ｓ）−アミノ−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（８．２０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）が、ＨＣｌ塩の形態で得られた。
【０２９８】
２−アミノ−５−クロロ−安息香酸（１．９５ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ａにより、（２Ｓ）−アミノ−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３．５０ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．９８ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６．０８ｍＬ、３４．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製したが、この際、８５：１５のＤＣＭ／ヘキサンを用い、ＤＣＭへの勾配を増やし、最終的に０．２５％メタノールを含有するＤＣＭとした。これにより、１．７５ｇの（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステルが、白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋１）＋。
【０２９９】
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（０．８５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、一般的手順Ｅに従い、アセトアルデヒド（０．３５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８５０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、及び酢酸／ＤＣＭ（１．０Ｍ，３．００ｍＬ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製したが、この際、１５％ヘキサンを含有するＤＣＭを用い、ＤＣＭへの勾配を増やし、最終的に０．２５％メタノールを含有するＤＣＭとした。これにより、０．５４０ｇのフェノール酸エステルが得られた。
【０３００】
このフェノール酸エステル（０．２４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｇにより、酢酸銅（０．１００ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．２３６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで、５％ヘキサンを含有するＤＣＭを用いて精製し、０．１３３ｇの（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−［３’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステル（０．１１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｊにより、ＬｉＯＨ（０．０３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と反応させ、０．０９５ｇの（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−［３’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸が白色固体として得られた。
【０３０１】
ＬＣＭＳ：６１２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．５６［ｓ，１Ｈ］、８．２８［ｄ，１Ｈ］、７．５９［ｄ，２Ｈ］、７．４２［ｄｄ，１Ｈ］、７．３５［ｄｄ，１Ｈ］、７．２８［ｍ，４Ｈ］、７．１９［ｔ，１Ｈ］、７．１５［ｄ，１Ｈ］、７．０９［ｄ，１Ｈ］、７．０２［ｄｄ，１Ｈ］、７．００［ｄｄ，１Ｈ］、５．０５［ｍ，１Ｈ］、３．３２［ｍ，２Ｈ］、２．７９［ｑ，４Ｈ］、０．６９［ｔ，６Ｈ］。
【０３０２】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０３０３】
【表７】
2007501844.tif 000146
【０３０４】
＜実施例５３＞
（２Ｓ）−［５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．１５４ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）溶液（一般的手順Ａにより、（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル及び２−アミノ−５−クロロ安息香酸を反応させて調製したもの）を、一般的手順Ｇにより、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（０．１３０ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．０８４ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５３５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで２５％ヘキサンを含有するＤＣＭを用いて精製し、油状物として０．０７５ｇの２−［５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステルを、一般的手順Ｉにより、ＬｉＯＨ（０．０１９ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）で処理し、０．０４９ｇの２−［５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸が得られた。
【０３０５】
ＬＣＭＳ：６１０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４［ｂｓ，１Ｈ］、７．４９［ｄ，２Ｈ］、７．４７［ｄ，１Ｈ］、７．２２［ｍ，１０Ｈ］、７．０６［ｄ，２Ｈ］、６．９９［ｄ，２Ｈ］、６．８８［ｄ，２Ｈ］、６．５０［ｄ，１Ｈ］、４．９９［ｍ，１Ｈ］、３．３０［ｍ，２Ｈ］、２．４５［ｓ，３Ｈ］。
【０３０６】
＜実施例５４＞
２Ｓ−［５−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
上記で調製した（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．１５４ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｇに記載されたように、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．０８４ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５３５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製品を、カラムクロマトグラフィーでＤＣＭを溶出剤として用いて精製した後、一般的手順Ｉに記載されたように加水分解して、淡黄色の固体として表題の化合物（２０ｍｇ）が得られた。
【０３０７】
ＬＣＭＳ：６１５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１２［ｍ，１Ｈ］、３．３９［ｍ，１Ｈ］、４．８４［ｍ，１Ｈ］、６．６１［ｍ，１Ｈ］、６．７９−７．５８［ｍ，１９Ｈ］、８．８８［ｓ，１Ｈ］。
【０３０８】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０３０９】
【表８】
2007501844.tif 000147
【０３１０】
＜実施例６４＞
（２Ｓ）−[（１−アセチル−ピロリジン−（２Ｒ）−イルメチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ]−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸
２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−（メトキシカルボニル）エチルアンモニウムクロリド（１．４６４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量、１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）とを２５ｍＬのメタノールと２５ｍＬのＴＨＦとの混合物に溶かした溶液に、氷酢酸（１．５当量、０．４３ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。ここに、ＮａＣＮＢＨ３をＴＨＦに溶かした１．０Ｎ溶液（１．５当量、７．５３ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、水及びＤＣＭ中に溶解して分画した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（２：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ）−[（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４０ｇ）が透明な粘性油状物として得られた。続いて、１０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解したこの生成物の一部（４５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニルクロリド（１．２当量、３５１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸を、塩化チオニルの純溶液中で熱還流させ、続いて過剰な試薬及び揮発成分を減圧下で除去することにより合成される）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かしたものと共に、トリエチルアミン（３．０当量、０．４３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の存在下、０℃で縮合させた。反応物をこの温度で攪拌し、ＴＬＣによって反応が完了したように見えるまで、徐々に周囲温度に暖めていった。溶媒を除去し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｒ）−｛[（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ]−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９６ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０３１１】
乾燥したフラスコ内に、（２Ｒ）−｛[（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ]−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１８ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコに蓋をし、無水Ｎ２でパージした。次にこのフラスコに、５ｍＬのＨＣｌ／ジオキサンを充填し、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をエーテルですすぎ、真空で乾燥して、２２８ｍｇの所望の産物、すなわち（２Ｒ）−｛[（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ]−メチル｝−ピロリジニウムクロリドが得られた。これはさらなる精製無しで使用された。このアミン塩酸塩（１５ｍｇ、２４μｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、ここに塩化アセチル（３．０当量、５．１μＬ、７２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．０当量、１７μＬ、１２０μｍｏｌ）を加えて、一般的手順Ｊに記載されたように反応を行った。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、（２Ｓ）−[（１−アセチル−ピロリジン−（２Ｒ）−イルメチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ]−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１６ｍｇ）を得た。このメチルエステル（１５ｍｇ、２４μｍｏｌ）を一般的手順Ｃに従ってけん化して、１５ｍｇの表題の化合物、すなわち（２Ｓ）−[（１−アセチル−ピロリジン−（２Ｒ）−イルメチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ]−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸を得た。ＬＬＣＭＳ：６１５（Ｍ＋１）＋。
【０３１２】
＜実施例６５＞
（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（３Ｓ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．０５ｍｍｏｌ、５．０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かした溶液を、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼン（３７．５ｍｍｏｌ、９．０ｇ）及び炭酸カリウム（８５．０ｍｍｏｌ、１１．８ｇ）と、一般的手順Ｈに従い反応させた。反応物を冷却し、水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒の除去により、７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（３Ｓ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）エステルを得た。これは、さらなる精製無しで使用された。
【０３１３】
得られたエステル、すなわち７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（３Ｓ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）エステルを、水（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（２８．６ｍｍｏｌ、１．２ｇ）で、一般的手順Ｉに従い処理した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）で精製して、３．５ｇの７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（３Ｓ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ：３５２（Ｍ＋１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）。
【０３１４】
７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（３Ｓ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７００ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ、上述のように調製された）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶かした溶液を、（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．４５３ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５９０ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．００ｍＬ、５．４３２ｍｍｏｌ）と、一般的手順Ａで記載されたように反応させた。この粗化合物を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を移動相として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲルで精製して、０．８１０ｇの（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。このエステル（０．７５０ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬｉＯＨ（０．１８２ｇ、４．３５８ｍｍｏｌ）で、一般的手順Ｉに従い処理して、０．７２０ｇの表題の化合物、すなわち（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０３１５】
ＬＣＭＳ：６７５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８［ｍ，１０Ｈ］、７．４２［ｄ，１Ｈ］、７．１１［ｍ，２Ｈ］、７．０６［ｍ，１Ｈ］、６．９７［ｍ，１Ｈ］、６．８５［ｍ，１Ｈ］、５．２８［ｓ，２Ｈ］、５．１０［ｍ，２Ｈ］、４．６９［ｍ，２Ｈ］、３．７０［ｂｓ，１Ｈ］、３．５３［ｍ，１Ｈ］、３．３２［ｍ，３Ｈ］、１．７１［ｓ，９Ｈ］。
【０３１６】
＜実施例６６＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[２−（シクロペンチル−アセチル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸：
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．０６０ｇ、０．０．０９５ｍｍｏｌ、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンで脱保護することにより調製された）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かしたものを、シクロペンチルアセチルクロリド（０．０２８ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）と、一般的手順Ｊで記載されたように反応させた。この粗化合物を、３０％ヘキサンを含有するＣＨＣｌ３を移動相として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲルで精製して、０．０６３ｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[２−（シクロペンチル−アセチル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステル（０．０５２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬｉＯＨ（０．０１３ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）で、一般的手順Ｉに従い処理して、（０．０４６ｇ）の表題の化合物、すなわち３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[２−（シクロペンチル−アセチル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得た。
【０３１７】
ＬＣＭＳ：６８５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２［ｓ，１Ｈ］、８．０３［ｄ，３Ｈ］、７．８９［ｍ，４Ｈ］、７．６１［ｍ，４Ｈ］、７．４０［ｔ，１Ｈ］、７．１９［ｍ，３Ｈ］、５．４２［ｄ，２Ｈ］、４．９６［ｍ，１Ｈ］、４．５７［ｍ，２Ｈ］、３．４３［ｍ，４Ｈ］、２．８０［ｍ，４Ｈ］、２．５１［ｍ，２Ｈ］、２．０３［ｍ，２Ｈ］、１．７８［ｍ，４Ｈ］、１．３８［ｍ，２Ｈ］。
【０３１８】
＜実施例６７＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．１００ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンで脱保護することにより調製された）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かしたものを、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．０２８ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）と、一般的手順Ｊで記載されたように反応させた。この粗化合物を、３０％ヘキサンを含有するＣＨＣｌ３を移動相として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲルで精製して、０．０８０ｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[２−（３，３−ジメチル−ブチル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステル（０．０４７ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬｉＯＨ（０．０１２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）で、一般的手順Ｉに従い処理して、（０．０３９ｇ）の表題の化合物、すなわち３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得た。
【０３１９】
ＬＣＭＳ：６７３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８［ｍ，８Ｈ］、７．１０［ｄ，２Ｈ］、７．００［ｄ，２Ｈ］、６．７８［ｍ，３Ｈ］、６．６５［ｓ，１Ｈ］、５．１７［ｍ，１Ｈ］、４．９７［ｓ，２Ｈ］、４．６８［ｍ，２Ｈ］、４．４５［ｍ，１Ｈ］、４．１０［ｄ，１Ｈ］、３．２６［ｄｄ，１Ｈ］、３．１０［ｄｄ，１Ｈ］、３．０１［ｍ，１Ｈ］、２．８５［ｄｄ，１Ｈ］、１．０２［ｓ，２Ｈ］、０．９６［ｓ，９Ｈ］。
【０３２０】
＜実施例６８＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．１２０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンで脱保護することにより調製された）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かしたものを、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．０２８５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）と、一般的手順Ｌで記載されたように反応させた。この粗化合物を、ＣＨＣｌ３を移動相として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲルで精製して、０．０９５ｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステル（０．０６５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬｉＯＨ（０．０１６ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）で、一般的手順Ｉに従い処理して、０．０５１ｇの表題の化合物、すなわち３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得た。
【０３２１】
ＬＣＭＳ：６７４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４［ｄ，２Ｈ］、７．４４［ｄ，２Ｈ］、７．３６［ｄ，２Ｈ］、７．３３−７．２５［ｍ，３Ｈ］、６．９９［ｄ，１Ｈ］、６．９３−６．８５［ｍ，３Ｈ］、６．６９［ｄ，２Ｈ］、６．５８［ｓ，１Ｈ］、５．０１［ｂｓ，２Ｈ］、４．８３［ｓ，２Ｈ］、４．７６［ｍ，１Ｈ］、４．５３［ｍ，１Ｈ］、４．１４［ｑ，２Ｈ］、３．１９［ｄ，１Ｈ］、３．０３［ｍ，１Ｈ］、２．８７［ｑ，２Ｈ］、１．２７［ｓ，９Ｈ]。
【０３２２】
＜実施例６９＞
（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステル
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛[７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩化水素（０．０６０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンで脱保護することにより調製された）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かしたものを、イソブチルクロロギ酸（０．０２８ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）と、一般的手順Ｋで記載されたように反応させた。この粗化合物を、ＣＨＣｌ３／ヘキサン  １：１を移動相として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲルで精製して、０．０６０ｇの（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステルメチルエステルを得た。このエステル（０．０６０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬｉＯＨ（０．０１５ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）で、一般的手順Ｉに従い処理して、０．０５１ｇの表題の化合物、すなわち（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステルを白色固体として得た。
【０３２３】
ＬＣＭＳ：６７４（Ｍ＋１）＋。
【０３２４】
＜実施例７０＞
（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順Ａに従って、（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）、２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル−アンモニウムクロリド（１．０当量、４．９７ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１．２当量、７．７６ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１７０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２．５当量、７．４２ｍＬ、４２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−７０％のＥｔＯＡｃ）により、７．５５ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５３１（Ｍ＋１）＋。
【０３２５】
＜実施例７１＞
（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸
一般的手順Ｇに記載されるように、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．８当量、０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．０２当量、７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１ｇの粉末４Åモレキュラーシーブの無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．８当量、０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を一緒に加えた。粗生成物を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシ−カルボニル−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。一般的手順Ｃに従って、このエステルを続けてけん化して表題の化合物、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：６６１．（Ｍ＋１）＋。
【０３２６】
＜実施例７２＞
（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステル
一般的手順Ｇに記載されるように、実施例７０の化合物（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（３．０当量、０．２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．０２当量、７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１ｇの粉末４Åモレキュラーシーブの無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．８当量、０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。粗生成物を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを一般的手順Ｎに従って脱保護して、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．１ｇ）を得た。
【０３２７】
一般的手順Ｋに記載されるように、上記化合物（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸イソブチル（０．０７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗化合物を、移動相としてヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０６０ｇの（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステルを得た。一般的手順Ｉにより、このエステル（０．０６０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（０．０１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理して、０．０５１ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０３２８】
ＬＣＭＳ：６５０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７［ｓ，１Ｈ］、７．６１［ｄ，２Ｈ］、７．５３［ｄ，２Ｈ］、７．４３［ｄ，２Ｈ］、７．３７−７．３４［ｍ，３Ｈ］、７．２０［ｄ，２Ｈ］、７．１５−７．１２［ｍ，１Ｈ］、６．８８［ｄ，２Ｈ］、６．７８［ｄ，２Ｈ］、４．８０［ｍ，１Ｈ］、４．５５［ｍ，２Ｈ］、４．３６［ｍ，２Ｈ］、３．８２［ｍ，１Ｈ］、３．６５［ｍ，１Ｈ］、３．３４［ｓ，３Ｈ］、３．０６−３．０２［ｍ，２Ｈ］、１．２６［ｓ，９Ｈ］、０．８８［ｄ，２Ｈ］、０．７０［ｄ，３Ｈ］。
【０３２９】
＜実施例７３＞
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−（３Ｓ）−［（１Ｓ）−カルボキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステル
一般的手順Ｇにより、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，（３Ｓ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２．６８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、酢酸銅（３．１７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（４．６５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７．３２ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得、これを一般的手順Ｎを用いて脱保護して、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．９９ｇ）を得た。
【０３３０】
一般的手順Ｋに記載されるように、０．９９ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の上記塩酸塩を０．４ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルと反応させた。溶媒のエバポレーションに続いて７：３のヘキサンおよび酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、１．１ｇのメチルエステルを得、これを一般的手順Ｉに記載されるように加水分解して、１．１７ｇの７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３Ｓ−ジカルボン酸２−イソブチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：４２６（Ｍ＋１）＋
【０３３１】
一般的手順Ａに記載されるように、上記酸（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０．２７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の２Ｓ−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルと反応させた。粗生成物を、溶出剤として３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１．１７ｇの７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−（３Ｓ）−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステルを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６０３（Ｍ＋１）＋
【０３３２】
手順Ｇに記載されるように、５０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）の上記化合物を３０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸と反応させた。溶出剤としてＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーによりエステルを得、これを一般的手順Ｉに記載されるように加水分解して、２０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６６５（Ｍ＋１）＋
【０３３３】
＜実施例７４＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｊに記載されるように、１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（実施例７２に記載されるようにして調製）を、２８．５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアセチルクロリドと反応させた。溶媒のエバポレーションに続いて７：３のヘキサン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、１１０ｍｇのメチルエステルを得、これを一般的手順Ｉに記載されるように加水分解して、１０７ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６５９（Ｍ＋１）＋
【０３３４】
＜実施例７５＞
（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順Ａにより、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（３Ｓ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液を、（２Ｓ）−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２．２０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．５４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４．２５ｍＬ、２３．８０ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、移動相としてＣＨＣｌ３を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２．２０ｇの（３Ｓ）−［（２Ｓ）−（４−ブロモ−フェニル）−１−メトキシカルボニル］−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３３５】
一般的手順Ｇにより、（３Ｓ）−［（２Ｓ）−（４−ブロモ−フェニル）−１−メトキシカルボニル］−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を、酢酸銅（０．８１７ｇ、４．４９９ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１．３３ｇ、７．４９７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．０９ｍＬ、１４．９９５ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２５０ｇの３（Ｓ）−［（２Ｓ）−（４−ブロモ−フェニル）−１−メトキシカルボニル］−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３３６】
（３Ｓ）−［（２Ｓ）−（４−ブロモ−フェニル）−１−メトキシカルボニル］−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５０ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して、対応するアミンを白色固体として得た。これに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびシクロペンチルアセチルクロリド（５２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３０分間撹拌して減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．１５０ｇの３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０３３７】
一般的手順Ｄにより、３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（０．１６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（６２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．５００ｍＬ）で処理した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．１２０ｇの（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得、これを一般的手順Ｉに従って加水分解して、０．１０５ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０３３８】
ＬＣＭＳ  ７１１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ）δ７．５４［ｄ，１Ｈ］、７．４７［ｄ，１Ｈ］、７．３０８［ｍ，５Ｈ］、７．１６−７．０４［ｍ，３Ｈ］、６．８５［ｍ，４Ｈ］、６．６７［ｓ，１Ｈ］、５．２２［ｍ，１Ｈ］、４．８２−４．６６［ｍ，２Ｈ］、４．５５−４．４２［ｍ，２Ｈ］、４．０８［ｄ，１Ｈ］、３．４０−３．２９［ｍ，１Ｈ］、３．１２−２．８７［ｍ，２Ｈ］、２．４２−２．１６［ｍ，２Ｈ］、１．７７［ｍ，２Ｈ］、１．５９−１．４８［ｍ，４Ｈ］、１．２６［ｓ，９Ｈ］、１．０７［ｍ，２Ｈ］。
【０３３９】
＜実施例７６＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｅに従って、ＤＣＥ中の０．１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１、２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（実施例７２で調製）を、イソブチルアルデヒド（０．０２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗化合物を、移動相としてヘキサン中７５％の酢酸エチルを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．０７０ｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０３４０】
一般的手順Ｉに従って、このエステルの溶液を加水分解して、０．０６５ｇの表題の化合物、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６０６（Ｍ＋１）＋
【０３４１】
＜実施例７７＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（プロパン−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｆに従って、ＤＣＭ中の０．１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（実施例７２で調製した通り）を、イソプロピルスルホニルクロリド（０．０２４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と反応させた。粗化合物を、移動相としてヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．０６０ｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（プロパン−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得、これを一般的手順Ｉに従って加水分解して、０．０６５ｇの表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６５６（Ｍ＋１）＋。
【０３４２】
＜実施例７８＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［２−ジメチルカルバモイルメチル−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）の３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩（実施例６６で調製した通り）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これにＮ−イソプロピル−α−ブロモアセトアミド（１．２当量、０．０８８ｍｍｏｌ、１５．９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（３．０当量、０．２２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を４−８時間加熱還流させ、次いで冷却して濃縮した。粗残渣を直接シリカゲルカラムの上部にのせ、そして酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて２５ｍｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛（イソプロピルカルバモイル−メチル）−［７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：６７４（Ｍ＋１）＋。
【０３４３】
一般的手順Ｃに従って、このエステルをけん化して２４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６６０（Ｍ＋１）＋。
【０３４４】
＜実施例７９＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｇにより、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸銅（０．５９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（０．８７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．３５ｇの６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得、これを一般的手順Ｎを用いて脱保護して、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．２７ｇ）を得た。
【０３４５】
一般的手順Ｊに記載されるように、２７０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の上記塩酸塩を、１２８ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアセチルクロリドと反応させた。溶媒のエバポレーションに続いて７：３のヘキサンおよび酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、２９６ｍｇのメチルエステルを得、これを一般的手順Ｉに記載されるようにして加水分解して、２２１ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋１）＋
【０３４６】
一般的手順Ａに記載されるように、１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の上記酸を、（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（５９．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗材料を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーでエステルを得、これを一般的手順Ｃに記載されるようにして加水分解して、１１３ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６５９（Ｍ＋１）＋
【０３４７】
＜実施例８０＞
３−ビフェニル−４−イル−２−｛［７−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エトキシ］−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｍに従って、−２０℃で、ＤＣＭ中の０．１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７０）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチルアルコール（０．０４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン（０．２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＡＤ（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。粗化合物を、移動相としてヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４４ｇ）を得、これを一般的手順Ｎに従って脱保護して、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−（｛７−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３７ｍｇ）を得た。
【０３４８】
一般的手順Ｊに従って、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記化合物（３７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアセチルクロリド（１０．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（３１．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエステルを得、これを一般的手順Ｉに従って加水分解して、０．０３０ｇの表題の化合物を得た。
【０３４９】
ＬＣＭＳ：  ６８８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．６１［ｍ，２Ｈ］、７．５１−７．４１［ｍ，４Ｈ］、７．３５−７．２９［ｍ，３Ｈ］、７．１９−７．１１［ｍ，４Ｈ］、７．０１［ｍ，１Ｈ］、６．７５−６．６６［ｍ，２Ｈ］、５．１０［ｍ，１Ｈ］、４．６９−４．５７［ｍ，２Ｈ］、４．３６［Ｂｒ  ｓ，１Ｈ］、４．２６−４．１９［ｍ，１Ｈ］、４．０９−３．９７［ｍ，２Ｈ］、３．３４［ｄ，４Ｈ］、３．０６−２．８１［ｍ，４Ｈ］、２．４４［ｄ，１Ｈ］、２．１８−２．０１［ｍ，２Ｈ］、１．７３−０．９３［ｍ，１５Ｈ］。
【０３５０】
＜実施例８１＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル−（３Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
２ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−ビフェニル−４−イル−２−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（実施例７２より）にブロモ酢酸無水物（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で２０分間撹拌した。この反応混合物に、ピロリジン（０．０６０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。粗化合物を、移動相としてヘキサン中７０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して０．０４０ｇのメチルエステルを得、これを一般的手順Ｉにより加水分解して０．０３０ｇの表題の化合物を固体として得た。
【０３５１】
ＬＣＭＳ：  ６６１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．６３−７−６１［ｍ，２Ｈ］、７．５５−７．５０［ｍ，２Ｈ］、７．３８−７．３３［ｍ，２Ｈ］、７．１８−７．１０［ｍ，６Ｈ］、６．９１−６．８５［ｍ，３Ｈ］、６．７５［ｍ，１Ｈ］、５．００［ｍ，１Ｈ］、４．５０−４．４４［ｍ，４Ｈ］、３．３４［Ｂｒ  ｓ，６Ｈ］、３．１２−３．０３［ｍ，４Ｈ］、２．０５−１．９１［ｍ，４Ｈ］、１．２６［ｓ，９Ｈ］。
【０３５２】
＜実施例８２＞
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−（３Ｓ）−{（１Ｓ）−カルボキシ−２−［４−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソブチルエステル
一般的手順Ｍに従って、−２０℃で、ＤＣＭ中５１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−（３Ｓ）−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−（２Ｓ）−カルボン酸イソブチルエステル（実施例７３、工程３で調製）、３，３−ジメチルブチルアルコール（０．０５１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＡＤ（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。粗化合物を、移動相としてヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．０５３ｇのメチルエステルを得た。一般的手順Ｉにより、このエステル（０．０５３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（０．００９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理して、０．０４０ｇの表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６７４（Ｍ＋１）＋。
【０３５３】
＜実施例８３＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
０．５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７０）の溶液を撹拌しながら、これを一般的手順Ｎに従って脱保護して、４３８ｍｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
【０３５４】
上記化合物（４３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３（１：１）の混合物の溶液を撹拌しながら、これに０℃で１５１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアセチルクロリドを加えた。反応混合物を室温まで昇温して、さらに２時間撹拌した。有機層を分離して、水および塩水で洗い、続いて溶媒のエバポレーションにより、５００ｍｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［２−（２−シクロペンチル−アセチル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０３５５】
上記フェノール（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに０℃でトリフルオロメチルスルホン酸無水物を加えた。さらに３０分間撹拌を続け、次いで１０ｍＬのＤＣＭを加えた。反応混合物を、飽和クエン酸、水、および塩水で洗い、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過に続いて溶媒の減圧下エバポレーションにより５２８ｍｇのトリフレートを得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０３５６】
上記トリフレート（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、および０．７５ｍＬの２ＮのＮａ２ＣＯ３を１０ｍＬのトルエンに入れ、窒素で１５分間脱気した。手順Ｄに記載されるようにして反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで通常の後処理を行い、そして精製して、エステルを得、一般的手順Ｃに記載されるようにしてこれを加水分解して１００ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６４３（Ｍ＋１）＋。
【０３５７】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０３５８】
【表９−１】
2007501844.tif 000148
【表９−２】
2007501844.tif 000149
【表９−３】
2007501844.tif 000150
【表９−４】
2007501844.tif 000151
【表９−５】
2007501844.tif 000152
【表９−６】
2007501844.tif 000153
【表９−７】
2007501844.tif 000154
【表９−８】
2007501844.tif 000155
【表９−９】
2007501844.tif 000156
【表９−１０】
2007501844.tif 000157
【表９−１１】
2007501844.tif 000158
【表９−１２】
2007501844.tif 000159
【表９−１３】
2007501844.tif 000160
【表９−１４】
2007501844.tif 000161
【表９−１５】
2007501844.tif 000162
【表９−１６】
2007501844.tif 000163
【表９−１７】
2007501844.tif 000164
【０３５９】
＜実施例２３６＞
３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［（４−ヒドロキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
一般的手順Ｄに記載されるように、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（６．５６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と反応させた。次いで、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：８０−６０：４０の酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、４．５ｇの４−ヒドロキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸を白色固体として得た。
【０３６０】
上記フェノール（４．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに−１０℃でアセチルクロリド（２．４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温まで昇温させてさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷した水に注いで、ＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧濃縮して５．１ｇの４−アセトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸を得た。
【０３６１】
上記４−アセトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（５．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、−１０℃で塩化オキサリル（２５．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温まで昇温させて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮して、所望の酸クロリド（５．３ｇ）を得た。
【０３６２】
一般的手順Ｊに記載されるように、１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の上記酸クロリドを、（２Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（１４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られたエステルを加水分解して、１８０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ：５７２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３４（ｑ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｑ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，ｌＨ）、７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，３Ｈ）、及び１２．０５（ｂｒ．１Ｈ）。
【０３６４】
＜実施例２３７＞
４−ヒドロキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−（２Ｓ）−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド
一般的手順Ａに記載されるように、５５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［（４−ヒドロキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（実施例２３６）を、ピペリジン（１６．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。溶出剤としてヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで、表題の化合物（４６ｍｇ）を単離した。
【０３６５】
ＬＣ−ＭＳ：６２５（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｑ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，３Ｈ）、７．５４−７．７４（ｍ，６Ｈ）、７．９４（ｂｒ．１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、及び１２．３６（ｂｒ．１Ｈ）。
【０３６６】
＜実施例２３８＞
４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（１Ｒ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
一般的手順Ｏに記載されるように、２．５ｇの（２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（１Ｒ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミンを、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルから合成した。一般的手順Ｊに記載されるように、３１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニルクロリド（実施例２３６に記載されるようにして５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸から調製）を、４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（１Ｒ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミンとカップリングさせて、溶出剤としてヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで、５５ｍｇの表題の化合物を得た。
【０３６７】
ＬＣ−ＭＳ：６１０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、５．８７（ｑ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，３Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、及び１２．１６（ｂｒ，１Ｈ）。
【０３６８】
＜実施例２３９＞
４−ヒドロキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（１Ｒ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
１２２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の実施例２３８の化合物の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに−７８℃で三臭化ボロン（０．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ溶液）を加え、そして反応混合物を−７８℃で３時間撹拌してから周辺温度まで昇温させた。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチして、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を得た。次いで、この粗生成物を、溶出剤系としてヘキサン：酢酸エチル（９５：５−８０：２０）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、９４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０３６９】
＜実施例２４０＞
４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（１Ｒ）−メトキシメチル−エチル］−アミド
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（２．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、０℃でＢＨ３：ＴＨＦ（１１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を滴下して加え、そして室温で１０時間撹拌した。０℃でメタノール（約１ｍＬ）を加えて過剰なＢＨ３：ＴＨＦをクエンチした。溶媒を減圧除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水、塩水で洗ってＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により（Ｒ）−［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（１．６ｇ）として得た。
【０３７０】
［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０重量％の懸濁液）を加えて、０℃で２０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、室温で６時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、水、塩水で洗ってＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により（Ｒ）−［［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ）を得た。化合物をジオキサン（５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中で３０分間撹拌してＢｏｃ保護基を外した。溶媒を減圧下エバポレーションして（Ｒ）−２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシメチル−エチルアミン塩酸塩を得た。
【０３７１】
一般的手順Ｊに記載されるように、３２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニルクロリド（実施例２３６に記載されるようにして５−ロモ−２−メトキシ−安息香酸から調製）を、３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシメチル−エチルアミン塩酸塩とカップリングさせて、溶出剤としてヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで４５ｍｇの表題の化合物を得た。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．３７−３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．５０−４．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．３４−７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４−７．７６（ｍ，５Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：５７２（Ｍ＋１）＋．
【０３７３】
＜実施例２４１＞
４−ヒドロキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（１Ｒ）−ヒドロキシメチル−エチル］−アミド
実施例２３９に記載されるように、実施例２４０の化合物（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を脱アルキル化して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．３２−７．５２（ｍ，５Ｈ）  ７．５４−７．６８（ｍ，８Ｈ）、１２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：５４４（Ｍ＋１）＋。
【０３７５】
＜実施例２４２＞
４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（１Ｒ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチル］−アミド
［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ジクロロメタン中、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．２３５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温させて４時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈して、水、塩水で洗い、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によりメタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピルエステル（０．７１ｇ）を得た。
【０３７６】
メタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピルエステル（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にナトリウム（１，２，４）トリアゾール（０．１２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして９０℃で８時間加熱した。反応混合物を水（２ｍＬ）に注いでＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で抽出し、水、塩水で洗い、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、生成物の［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ）を、精製せずにさらに用いた。この化合物の一部（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを用いて脱保護し、そして精製することなく次の工程に用いた。
【０３７７】
一般的手順Ｊに従って、６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の上記２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（１Ｓ）１，２，，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチルアミン塩酸塩を５１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニルクロリド（実施例２３６に記載されるようにして５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸から調製）とカップリングさせて、６６ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：６０９（Ｍ＋１）＋
【０３７８】
＜実施例２４３＞
４−ヒドロキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（１Ｒ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチル］−アミド
実施例２３９に記載されるように、２０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の実施例２４２の化合物を脱メチル化して、１２ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．５９−７．７４（ｍ，７Ｈ）、８．０８（ｍ，３Ｈ）、１２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：５９５（Ｍ＋１）＋。
【０３８０】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０３８１】
【表１０−１】
2007501844.tif 000165
【表１０−２】
2007501844.tif 000166
【表１０−３】
2007501844.tif 000167
【表１０−４】
2007501844.tif 000168
【表１０−５】
2007501844.tif 000169
【表１０−６】
2007501844.tif 000170
【０３８２】
＜実施例２８８＞
３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｒ）−［（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｄに従って、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルエステル（４．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４．７５ｇ、２５ｍｍｏｌ）から、４−アミノ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）を調製し、そして一般的手順Ｃに従って加水分解した。一般的手順Ａに記載されるように、この酸（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を（２Ｒ）−アミノ−３−（３'クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させて、（２Ｒ）−［（４−アミノ−４'トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３００ｍｇ）を得た。
【０３８３】
一般的手順Ｆに従って、−７８℃で、２−［（４−アミノ−４'トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３（Ｒ）−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、トリフルオメチルスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を得た。（３５ｍｇ）。
【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ７０３：（Ｍ＋１）＋。
【０３８５】
＜実施例２８９＞
（２Ｒ）−［（４−ベンゼンスルホニルアミノ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−（３Ｒ）−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｆに従って、２−［（４−アミノ−４'トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−（３Ｒ）−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、フェニルスルホニルクロリド（１２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物（１５ｍｇ）を得た。
【０３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，  ３Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ：７１１（Ｍ＋１）＋。
【０３８７】
＜実施例２９０＞
（２Ｒ）−［（４−ベンゾイルアミノ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−（３Ｒ）−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｍに従って、１ｍＬのＤＣＭ中、２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の２−［（４−アミノ−４'トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−（３Ｒ）−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルに１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを加えて、表題の化合物（１８ｍｇ）を得た。
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，２Ｈ）、８．８９（ｄｄ，１Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ：６７５（Ｍ＋１）＋。
【０３８９】
＜実施例２９１＞
３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｒ）−［（４−イソブチリルアミノ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｍに従って、１ｍＬのＤＣＭ中、２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の２（Ｒ）−［（４−アミノ−４'トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルに、１２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の塩化イソブチリルを加えて、表題の化合物（１９ｍｇ）を得た。
【０３９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｍ，５Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：６４１（Ｍ＋１）＋。
【０３９１】
＜実施例２９２＞
２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル［（４−ヒドロキシメチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボキサミド
一般的手順Ｄに従って、６−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）から、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを調製した。１ｍＬのトルエン中、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（ＴＦＡ塩、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃で４時間加熱した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製して、表題の化合物を得た。（２１ｍｇ）。
【０３９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０２（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ：５２８（Ｍ＋１）＋。
【０３９３】
＜実施例２９３＞
３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｒ）−［４−オキソ−２−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｍに従って、２ｍＬのＤＣＭ中、５７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の２−［（４−アミノ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−（３Ｒ）−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルに、２１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチル酢酸無水物および３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えて、表題の化合物（３１ｍｇ）を得た。
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ：６４９（Ｍ＋１）＋。
【０３９５】
＜実施例２９４＞
３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｒ）−［４−オキソ−２−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｃに記載されるように、２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の実施例２９３の化合物を加水分解して、１９．５ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ６３５（Ｍ＋１）＋。
【０３９６】
＜実施例２９５＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸
ｍ−チロシン（２０．０ｇ、１１０．３８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（０．０５Ｎ、８５．０ｍＬ）懸濁液に、ホルムアルデヒド（３７％、１５．８ｍＬ）を加えた。反応系を９０℃で１時間加熱した。沈殿した生成物をろ過し、冷水およびエーテルで洗い、そして減圧下乾燥させて、６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩を淡黄色固体（１８．０ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：１９４（Ｍ＋１）＋。
【０３９７】
メタノール（２００．０ｍＬ）中、上記酸（１４ｇ、６２ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。反応系を、４時間還流させた。室温に冷却した上で、反応混合物を減圧濃縮して、６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩をオフホワイト固体（１６．０ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：２０８（Ｍ＋１）＋
【０３９８】
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中、上記化合物（１０．０ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ）に、ＢＯＣ無水物（１０．７５ｇ、４９．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２５ｍＬ）を加えた。反応系を２．５時間撹拌した。有機層を分離して、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて飽和Ｎａ２ＣＯ３、塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧濃縮して、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを淡黄色油状物（１３．５ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：３０８（Ｍ＋１）＋。
【０３９９】
上記フェノール（１３．５ｇ、４３．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１５．６ｇ、８７．８６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１１．９６ｇ、６５．８９ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブを加えた。これにトリエチルアミン（３０ｍＬ）を加え、そして反応系を、空気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、大量のＤＣＭで洗った。ろ液を減圧濃縮して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７％）を用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを無色油状物（４．２２ｇ）として溶出させた。ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋１）＋。
【０４００】
３．３０ｇの上記化合物にＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、６０ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して減圧下で１時間乾燥させ、白色固体を得た。これに２５ｍＬの無水トルエンおよびＤＤＱ（４．５１ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を１００℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した上で、反応混合物をろ過してＤＣＭで数回洗った。ろ液を減圧濃縮して暗褐色残渣を得た。残渣をＤＣＭに溶解して重亜硫酸ナトリウム飽和溶液で洗った。水層を廃棄して、有機層を塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧濃縮して６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを褐色固体（１．８５ｇ）として得た。
【０４０１】
一般的手順Ｃに記載されるように、上記エステル（１．８５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加水分解して、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸を明褐色固体（１．８０ｇ）として得た。
【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  MHｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：  ３２２（Ｍ＋１）＋。
【０４０３】
＜実施例２９６＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ａに記載されるように、３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例２９５）を２２５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−ビフェニルアラニンメチルエステルと反応させた。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中２０−３０％の酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４２０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５６０（Ｍ＋１）＋。
【０４０４】
＜実施例２９７＞
３−ビフェニル−４−イル−２Ｓ−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるように、４２０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の上記エステル（実施例）を加水分解して、表題の化合物（４０８ｍｇ）を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２［ｓ，１Ｈ］、８．６９［ｄ，１Ｈ］、８．３８［ｓ，１Ｈ］、７．９６［ｄ，１Ｈ］、７．５３−７．４７［ｍ，４Ｈ］、７．４５−７．４３［ｍ，３Ｈ］、７．４０−７．３６［ｍ，２Ｈ］、７．３２−７．３０［ｍ，３Ｈ］、７．２２［ｄｄ，１Ｈ］、７．０３［ｍ，２Ｈ］、５．１４［ＡＢＸパターンのＸ，１Ｈ］、３．４７−３．２７［ＡＢＸパターンのＡＢ，２Ｈ］、１．３７［ｓ，９Ｈ｝。ＬＣＭＳ  ５４６（Ｍ＋ｌ）＋。
【０４０６】
＜実施例２９８＞
２Ｓ−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ａに記載されるように、８７０ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）の６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例２９５）を、８７１ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルと反応させた。粗生成物を、溶出剤として３：２ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２０５ｇの３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチル−エステルを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５９０（Ｍ＋１）＋。
【０４０７】
メタノールと酢酸エチルそれぞれ１０ｍＬの混合物中、上記に記載される材料の一部（１．１９０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に１２０ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、そして得られる懸濁液を４−５ａｔｍのＨ２下、１６時間、水素化した。反応混合物を珪藻土のプラグでろ過し、そして減圧濃縮して、８８９ｍｇの表題の化合物を得た。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４［ｓ，１Ｈ，  ８．６７［ｄ，１Ｈ］、８．３７［ｓ，１Ｈ］、７．９８［ｄ，１Ｈ］、７．４５［ｍ，３Ｈ］、７．２３［ｄ，１Ｈ］、７．０４［ｍ，４Ｈ］、６．７２［ｍ，２Ｈ］、５．３２［ｂｒ  ｓ，１Ｈ］、５．０８［ＡＢＸパターンのＸ，１Ｈ］、３．７４，［ｓ，３Ｈ］、３．２５−３．１２［ＡＢＸパターンのＡＢ，２Ｈ］、１．３６［ｓ，９Ｈ］。ＬＣＭＳ  ５００（Ｍ＋１）＋。
【０４０９】
＜実施例２９９＞
２Ｓ−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
手順Ｇに記載されるように、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２Ｓ−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９８）を、４２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸と反応させた。溶出剤としてヘキサン中２０−３０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、２０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５９４（Ｍ＋１）＋。
【０４１０】
＜実施例３００＞
（２Ｓ）−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるように、２０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の上記エステル（実施例２９９）を加水分解して表題の化合物（１９ｍｇ）を得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．００［ｓ，１Ｈ］、８．６４［ｄ，１Ｈ］、８．３５［ｓ，１Ｈ］、７．９５［ｄ，２Ｈ］、７．４４［ａｐｐ  ｄ，２Ｈ］、７．１９［ｍ  ３Ｈ］、７．０６−７．０２［ｍ，２Ｈ］、６．９９−６．８５［ｍ，４Ｈ］、６．８４［ｄ，２Ｈ］、４．９９［ＡＢＸパターンのＸ，１Ｈ］、３．３６−３．２３［ＡＢＸパターンのＡＢ，２Ｈ］、１．３６［ｓ，９Ｈ］。  ＬＣＭＳ  ５８０  （Ｍ＋１）＋。
【０４１２】
＜実施例３０１＞
（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
手順Ｍに従って、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９８）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、シクロペンタンメタノール（１．５当量、０．１５ｍｍｏｌ、０．０１６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．５当量、０．１５ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）、およびＤＩＡＤ（１．５当量、０．１５ｍｍｏｌ、０．０３０ｍＬ）を加えた。ヘキサン中２０−３０％の酢酸エチルを用いたシリカのクロマトグラフィーにより、２７ｍｇの表題の化合物を得た。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０５［ｓ，１Ｈ］、８．６５［ｄ，１Ｈ］、８．３８［ｓ，１Ｈ］、７．９８［ｄ，１Ｈ］、７．４４［ｍ，３Ｈ］、７．２４［ｄ，１Ｈ］、７．０９−７．０４［ｍ，４Ｈ］、６．８０［ｍ，２Ｈ］、５．０７［ＡＢＸパターンのＸ，１Ｈ］、３．７８［ｄ，２Ｈ］、３．７３［ｓ，３Ｈ］、３．２０［ＡＢＸパターンのＡＢ，２Ｈ］、２．３３［七重線，１Ｈ］、１．８６−１．７８［ｍ，２Ｈ］、１．６６−１．５２［ｍ，６Ｈ］、１．３７［ｓ，９Ｈ］。  ＬＣＭＳ  ５８２（Ｍ＋１）＋。
【０４１４】
＜実施例３０２＞
（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるように、２０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の上記エステル（実施例３０１）を加水分解して表題の化合物（１９．５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：５８０（Ｍ＋１）＋。
【０４１５】
＜実施例３０３＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸［２−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−１Ｓ−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
一般的手順Ｍに従って、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（７．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５当量、４０．１ｍｍｏｌ、１０．５２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、シクロペンチルメタノール（１．５当量、４０．１ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１．５当量、４０．１ｍｍｏｌ、７．９０ｍＬ）をシリンジで加えた。粗生成物を、シリカのクロマトグラフィーでヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出させて精製して８．８ｇの所望のエステルを得、これを一般的手順Ｃに従って加水分解して（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（８．４８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ３６５（Ｍ＋１）＋
【０４１６】
一般的手順Ｏに従って、上記のカルボン酸（８．４８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ＭＬ）溶液に、ＤＩＣ（１．０５当量、２４．５ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ）およびペンタフルオロフェノール（１．１当量、２５．６ｍｍｏｌ、４．７２ｇ）を加えた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製でヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出させて、６．０２ｇの［２−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−（１Ｓ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ４０３（Ｍ＋１）＋。
【０４１７】
一般的手順Ｎに従って、先の反応の生成物（６．０２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を脱保護して、２−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−（１Ｓ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミン（５．１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ３０３（Ｍ＋１）＋。
【０４１８】
一般的手順Ａに従って、４４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の上記に記載されるアミンおよび４４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例２９５）を用いて表題の化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により６３ｍｇの表題の化合物を得た。
【０４１９】
ＬＣＭＳ  ６０５（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０６［ｓ，１Ｈ］、８．７８［ｄ，１Ｈ］、８．３８［ｓ，ｌＨ］、７．９９［ｄ，１Ｈ］、７．４６［ｍ，１Ｈ］、７．４５［ｄ，２Ｈ］、７．２３［ｄ，１Ｈ］、７．０５，［ａｐｐ  ｔ，４Ｈ］、６．７７［ｄ，２Ｈ］、５．７８［ｄｔ，１Ｈ］、３．９１［ｔ，２Ｈ］、３．３３［ｄ，２Ｈ］、２．３８［ｓ，３Ｈ］、１．９３［ｍ，ｌＨ］、１．８６−１．７３、［ｍ，４Ｈ］、１．６８−１．４６［ｍ，４Ｈ］、１．３７［ｓ，９Ｈ］、１．２０−１．０８［ｍ，２Ｈ］
【０４２０】
＜実施例３０４＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｓ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−プロピル−アミド
一般的手順ＯおよびＮに従って、Ｎ−ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルチロシンから（２Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩（１．２７ｇ）を合成した。
ＬＣＭＳ３１１（Ｍ＋１）＋。
【０４２１】
一般的手順Ｅに従って、２ｍＬの乾燥ＤＣＭ中、上記材料の一部（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、プロパナール（１．１当量、０．４８ｍｍｏｌ、０．０３５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、０．６５ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）で処理して、１１６ｍｇの［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−プロピル−アミンを得た。
ＬＣＭＳ３５３（Ｍ＋１）＋。
【０４２２】
一般的手順Ｊに従って、上記材料（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解して、８ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニルクロリド（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例２９５の化合物を塩化オキサリルと反応させて調製）、続いてトリエチルアミン３．０当量、１．０ｍｍｏｌ、０．１３８ｍＬ）を加え、そして反応を進めた。シリカのクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、１６５ｍｇの表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ６５６（Ｍ＋１）＋。
【０４２３】
＜実施例３０５＞
３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−｛［６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｇにより、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（実施例２９５より）（０．７００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液を、４−トリフルオロフェニルボロン酸（０．８６０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．６１９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブおよびトリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７％）を用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを無色油状物（０．４２７ｇ）として溶出させた。
ＬＣＭＳ４５２（Ｍ＋１）＋。
【０４２４】
０．４２０ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の上記化合物にＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、６０ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して減圧下１時間乾燥させ、白色固体を得た。これに２５ｍＬの無水トルエンおよびＤＤＱ（０．４９３ｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を１００℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した上で、反応混合物をろ過してＤＣＭで数回洗った。ろ液を減圧濃縮して暗褐色残渣を得た。残渣をＤＣＭに溶解させて重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗った。水層を廃棄し、そして有機層を、塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧濃縮して６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを褐色固体（０．３６８ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：３４８（Ｍ＋１）＋
【０４２５】
一般的手順Ｉに記載されるように、上記エステル（０．３６８ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を加水分解して、６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸を明褐色固体（０．３２０ｇ）として得た。
【０４２６】
一般的手順Ａにより、６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を、２（Ｓ）−アミノ−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．０５１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０６２ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１１２ｍＬ）で処理した。粗生成物を、８８：１２のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．０２５ｇの３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−｛［６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１１［ｓ，１Ｈ］、８．７０［ｄ，１Ｈ］、８．４５［ｓ，１Ｈ］、８．０６［ｄ，１Ｈ］、７．６９［ｄ，２Ｈ］、７．５８［ｄｄ，１Ｈ］、７．４２［ｍ，４Ｈ］、７．２７−７．１５［ｍ，６Ｈ］、５．１７［ｍ，１Ｈ］、３．７７［ｓ，３Ｈ］、３．２８［ｍ，２Ｈ］。ＬＣＭＳ  ６２３（Ｍ＋１）＋
【０４２８】
＜実施例３０６＞
３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−｛［６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順により、３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−｛［６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理して、１５ｍｇの３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−｛［６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０９［ｓ，１Ｈ］、８．７０［ｄ，１Ｈ］、８．４５［ｓ，１Ｈ］、８．０６［ｄ，１Ｈ］、７．６９［ｄ，２Ｈ］、７．５５−７．１２［ｍ，１Ｈ］、５．１３［Ｘ，１Ｈ］、３．３５［ＡＢＸ，２Ｈ］。ＬＣＭＳ  ６０９（Ｍ＋１）＋
【０４３０】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０４３１】
【表１１−１】
2007501844.tif 000171
【表１１−２】
2007501844.tif 000172
【表１１−３】
2007501844.tif 000173
【表１１−４】
2007501844.tif 000174
【表１１−５】
2007501844.tif 000175
【表１１−６】
2007501844.tif 000176
【０４３２】
＜実施例３６６＞
２−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順Ａに記載されるように、４５０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＯＣで保護することにより５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製）を、４７０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステルと反応させた。粗生成物を、溶出剤として７：３のヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５１４（Ｍ＋１）＋
【０４３３】
＜実施例３６７＞
２−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順Ｇに記載されるように、４００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の上記実施例３６６の化合物を、２８０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸と反応させた。粗生成物を、溶出剤として９：１のヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６４７（Ｍ＋１）＋
【０４３４】
＜実施例３６８＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｎに記載されるように、２０ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の実施例３６７の化合物をジオキサン中４．０ＭのＨＣｌで処理して、１９．５ｍｇの表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５４７（Ｍ＋１）＋
【０４３５】
＜実施例３６９＞
２−（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−カルボキシ−エチルカルバモイル）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順Ｃに記載されるようにして、２０ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の上記実施例３６７化合物を加水分解して、表題の化合物（１９．５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：６３３（Ｍ＋１）＋
【０４３６】
＜実施例３７０＞
（２Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−１−カルボキシ−エチルカルバモイル）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の上記実施例３６９の化合物をジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）に溶解して室温で４５分間撹拌した。減圧下での溶媒のエバポレーションにより表題の化合物（１２．６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：５３３（Ｍ＋１）＋
【０４３７】
＜実施例３７１＞
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、周辺温度で、ヨードメタン（１．２当量、６．０ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５当量７．５ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ）を続けて加え、そして反応混合物を室温で３−４時間撹拌した。この時点で、ＬＣ／ＭＳ分析は、生成物の存在を示した。反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を水（３×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧濃縮した。粗生成物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−３０％の酢酸エチル）で精製して（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１．１３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：３０８（Ｍ＋１）＋。
【０４３８】
一般的手順Ｇに記載されるように、上記フェノール（１．２０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルボロン酸（１．６当量、６．２６ｍｍｏｌ、１．１１ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０当量、３．９１ｍｍｏｌ、７１０ｍｇ）と反応させた。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により、７５０ｍｇの所望の生成物、（３Ｓ）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋１）＋
【０４３９】
上記に記載される材料の一部（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、乾燥した４ドラムのバイアル（磁気撹拌子入り）に入れ、１，４−ジオキサン中の無水ＨＣｌ４Ｎ溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４．４当量）で処理した。反応系を周辺温度で１時間撹拌し、この時点で反応はＴＬＣで完了しているように思われた。溶媒および残留ＨＣｌを減圧除去して、粗生成物である、（３Ｓ）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ：３４０（Ｍ＋１）＋
【０４４０】
上記粗生成物を、１８ｍＬの乾燥トルエンに溶解し、ＤＤＱ（３．０当量、２．７３ｍｍｏｌ、６２０ｍｇ）を１回で加えた。混合物を２時間加熱還流させ、ついで冷却してロータリーエバポレーターで濃縮した。粗残渣を直接シリカゲルカラムの上部にのせ、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物で溶出させて、２２９ｍｇの生成物、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。一般的手順Ｃに記載されるように、エステルの一部（２０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加水分解して、１９９ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２２（Ｍ＋１）＋。
【０４４２】
＜実施例３７２＞
３−ビフェニル−４−イル−２Ｓ−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ａに記載されるように、３２１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例３７１）を、２２５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−ビフェニルアラニンメチルエステルと反応させた。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中２０−３０％の酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４２０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ５６０（Ｍ＋１）＋
【０４４３】
＜実施例３７３＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−{［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］アミノ}−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるようにして、４２０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の上記エステル（実施例３７２）化合物を加水分解して、表題の化合物（４０８ｍｇ）を得た。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．９３［ｓ，１Ｈ］、８．６６［ｄ，１Ｈ］、８．５４［ｓ，１Ｈ］、７．９２［ｄ，１Ｈ］、７．５３−７．４３［ｍ，７Ｈ］、７．３７［ａｐｐ  ｔ，２Ｈ］、７．３０［ｍ，４Ｈ］、７．０３［ｄｄ，２Ｈ］、５．１５［ＡＢＸパターンのＸ，１Ｈ］、３．３７［ＡＢＸパターンのＡＢ，２Ｈ］、１．３６［ｓ，９Ｈ］。ＬＣＭＳ  ５４６（Ｍ＋１）＋
【０４４５】
＜実施例３７４＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ａに記載されるように、５００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸を、４３０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルと反応させた。粗生成物を、溶出剤として３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６００ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ４９９（Ｍ＋１）＋
【０４４６】
＜実施例３７５＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０４４７】
＜実施例３７６＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノフェニル｝−３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
手順Ｇに記載されるように、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３７４）を、２４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸と反応させた。溶出剤としてＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーにより、１０ｍｇの実施例３７５の化合物［ＬＣＭＳ５７５（Ｍ＋１）＋］および１５．０ｍｇの実施例３７６の化合物［ＬＣＭＳ：６５１（Ｍ＋１）＋］を白色固体として得た。
【０４４８】
＜実施例３７７＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるように、８．０ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）の上記エステル（実施例３７５）を加水分解して、７．０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，７Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ５６１（Ｍ＋１）＋
【０４５０】
＜実施例３７８＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−フェニル−アミノ｝−３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるように、６．０ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）の上記エステル（実施例３７６）を加水分解して、５．０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ  ６３７（Ｍ＋１）＋
【０４５１】
＜実施例３７９＞
３−（４−ブロモーフェニル）−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ａに記載されるように、５００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例３７１）を、４４１ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルと反応させた。粗生成物を、溶出剤として８：２のヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、８３０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５６２（Ｍ＋１）＋
【０４５２】
＜実施例３８０＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
手順Ｄに記載されるように、５０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を、トルエン中３１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸と反応させた。溶出剤として８：２のヘキサンおよび酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより４６ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６１１（Ｍ＋１）＋
【０４５３】
＜実施例３８１＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（３'−クロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるように、４０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）の上記実施例３８０のエステル化合物を加水分解して、３８．５ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５９７（Ｍ＋１）＋
【０４５４】
＜実施例３８２＞
（２Ｓ）−［（７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｈに記載されるようにして、２．０ｇ、（６．８ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２．５６ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドと反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られる粗生成物を加水分解した。粗生成物を、溶出剤として１：１の酢酸エチルおよびヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、０．５ｇの７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：３８４（Ｍ＋１）＋
【０４５５】
一般的手順Ｎに従って、０．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の上記化合物を脱保護し、そして実施例３７１の化合物の合成について記載されるように、ＤＤＱで酸化して、０．２５ｇの７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２８０（Ｍ＋１）＋
【０４５６】
一般的手順Ａに記載されるように、２５０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の上記７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を、２２８ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−ビフェニルアラニンメチルエステルと反応させた。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いてシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、４１６ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５１７（Ｍ＋１）＋
【０４５７】
＜実施例３８３＞
（２０１３４４）
（２Ｓ）−［（７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるように、１６ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）の実施例３８２の化合物を加水分解して、１５．５ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５０３（Ｍ＋１）＋
【０４５８】
＜実施例３８４＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
４００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の実施例３８２の化合物を４：１のＭｅＯＨ／酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、反応混合物に５０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２を加えて６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、反応混合物を減圧ろ過およびエバポレートして、３００ｍｇの表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：４２７（Ｍ＋１）＋
【０４５９】
＜実施例３８５＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（７−シクロペンチルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｎに記載されるように、実施例３８４の化合物（５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、２−シクロペンチル−エタノール（２６．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と反応させた。得られる粗生成物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにかけて、５７ｍｇの表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｉ）＋
【０４６０】
＜実施例３８６＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（７−シクロペンチルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるように、２０ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）の実施例３８５の化合物を加水分解して、１９．４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０８（Ｍ＋１）＋
【０４６２】
＜実施例３８７＞
（２００７３５）
３−ビフェニル−４−イル−２−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］プロピルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
Ｎ−プロピル−（Ｌ）−ビフェニルアラニンメチルエステル（１．０当量、０．１ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、乾燥ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニルクロリド（実施例３７１の化合物から塩化オキサリルとの反応により調製）（１．４当量、０．１４ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を加え、続いてトリエチルアミン（５．０当量、０．５ｍｍｏｌ、７０μＬ）を加えた。反応系を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、そして粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６０ｍｇの表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６０１（Ｍ＋１）＋
【０４６３】
＜実施例３８８＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］プロピルアミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｃに従って、実施例３８７の化合物（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のけん化により表題の化合物（１９．５ｍｇ）を調製した。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９５［ｓ，１Ｈ］、８．１１［ｓ，１Ｈ］、７．９１［ｄ，１Ｈ］、７．６３［ｄｄ，１Ｈ］、７．５３［ｍ，２Ｈ］、７．４７−７．４０［ｍ，６Ｈ］、７．３６−７．３２［ｍ，２Ｈ］、７．０７−７．０２［ｍ，４Ｈ］、４．７８［ＡＢＸパターンのＸ，１Ｈ］、３．８２［ｍ，１Ｈ］、３．３４−３．１２［ＡＢＸパターンのＡＢ，２Ｈ］、３．２４［ｍ，１Ｈ］、１．７８［ｄｔ，２Ｈ］、１．３６［ｓ，９Ｈ］、０．９８［ｔ，３Ｈ］。  ＬＣＭＳ：５８７（Ｍ＋１）＋
【０４６５】
＜実施例３８９＞
（２００７３３）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−（２，２−ジメチル（imethyl）プロピル）−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
アミンとしてのＮ−ネオペンチル−（Ｌ）−ビフェニルアラニンメチルエステルの使用を除いては化合物３８７の調製と同様にして、表題の化合物（３４ｍｇ）の調製を行う。
【０４６６】
＜実施例３９０＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｃに従って、実施例３８７の化合物（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のけん化により表題の化合物（１９．５ｍｇ）を調製した。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３［ｓ，１Ｈ］、７．９５［ｄ，１Ｈ］、７．５１［ｄ，１Ｈ］、７．４６［ａｐｐ  ｄ，２Ｈ］、７．０５［ａｐｐ  ｄ，２Ｈ］、４．０４［ｂｒ  ｓ，２Ｈ］、３．６３［ｍ，２Ｈ］、３．１５［ｄ，２Ｈ］、２．１３［七重線，１Ｈ］、１．６４［ｍ，２Ｈ］、１．６０−１．５１［ｍ，２Ｈ］、１．５０−１．４４［ｍ，２Ｈ］、１．３７［ｓ，９Ｈ］、１．３１−１．１８［ｍ，４Ｈ］、０．９９［ｓ，９Ｈ］。ＬＣＭＳ：  ５８７（Ｍ＋１）＋
【０４６８】
＜実施例３９１＞
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［４−（２−シクロペンチル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｓ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
一般的手順Ａに従って、乾燥ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中、４４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２−［４−（２−シクロ（yclo）ペンチル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｓ）−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミン（実施例３０３で２−（４−シクロペンチルエトキシ−フェニル）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミンについて記載されたように合成）、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例３７１）（１．０当量、４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．２当量、０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、ＤＩＥＡ、（４．０当量、０．５０ｍｍｏｌ、０．０８８ｍＬ）を用いて、表題の化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−３０％のＥｔＯＡｃ）により６３ｍｇの表題の化合物を得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８［ｓ，１Ｈ］、８．７３［ｄ，１Ｈ］、８．５４［ｓ，１Ｈ］、７．９５［ｄ，１Ｈ］、７．５５［ｄｄ，１Ｈ］、７．４５［ｍ，２Ｈ］、７．３４［ｄ，１Ｈ］、７．０８−７．０２［ｍ，４Ｈ］、６．７７［ｍ，２Ｈ］、５．８０［ｄｔ，１Ｈ］、３．９０［ｔ，２Ｈ］、３．３５［ｄ，２Ｈ］、２．３９［ｓ，３Ｈ］、１．９３［七重線，１Ｈ］、１．８５−１．７５［ｍ，１Ｈ］、１．７６［ｑ，２Ｈ］、１．６４−１．５７［ｍ，２Ｈ］、１．５６［ｍ，１Ｈ］、１．５５−１．５０［ｍ，２Ｈ］、１．３７［ｓ，９Ｈ］、１．１３［ｍ，２Ｈ］。ＬＣＭＳ  ６２０（Ｍ＋１）。
【０４７０】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０４７１】
【表１２−１】
2007501844.tif 000177
【表１２−２】
2007501844.tif 000178
【表１２−３】
2007501844.tif 000179
【０４７２】
＜実施例４１３＞
３−ビフェニル−４−イル−２Ｓ−［（３−エチルスルファニル−６−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
２−アミノ−４−メトキシアニリン（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶解してトリエチルアミン（５．０８ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、８ｍＬのエタノール中のブロモマロン酸ジエチル（８．０２ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。混合物を０℃で３０分間、そして室温で１６時間撹拌した。得られる固体を単離して、２００ｍＬの水および５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ中１時間撹拌した。固体をろ過し、トルエンに懸濁させ、そして乾固するまでエバポレートして、６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルを固体（５．２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：２４９（Ｍ＋１）＋。
【０４７３】
６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル（５．２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのＰＯＣｌ３に懸濁させ、そして得られる混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を５００ｍＬの氷水に注ぎ、そして溶液のｐＨを濃ＮＨ４ＯＨで３に調整した。混合物を、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、３−クロロ−６−メトキシ−キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル（４．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ２６７（Ｍ＋１）＋。
【０４７４】
３−クロロ−６−メトキシ−キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にナトリウムエタンチオレート（５．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を１１５℃で３時間加熱した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３００ｍＬの１ＮのＨＣｌに注いだ。有機層を１Ｎで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、スルフィド（１．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：２５１（Ｍ＋１）＋。
【０４７５】
一般的手順Ａに記載されるように、３−エチルスルファニル−６−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。溶離液として８：２および７：３のヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカのカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物（１．２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ４８８（Ｍ＋１）＋。
【０４７６】
＜実施例４１４＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−エチルスルファニル−キノキサリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｇに記載されるように、６００ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の実施例４１３の化合物を、４−ｔ−ブチルフェニルボロン酸（３２９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）と反応させた。溶離液として８：２および６：４のＤＣＭ−ヘキサンを用いたシリカのカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ６２０（Ｍ＋１）＋。
【０４７７】
＜実施例４１５＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−エチルスルファニル−キノキサリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｃに記載されるようにして、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−エチルスルファニル−キノキサリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加水分解した。溶離液としてＤＣＭおよび９５：５のＤＣＭ−メタノールを用いたシリカのカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ６０６（Ｍ＋１）＋。
【０４７８】
＜実施例４１６＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−キノキサリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
５０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の実施例３７２の化合物のＭｅＯＨ溶液を撹拌しながら、これに、０．２ｍＬのラネーニッケル水（懸濁液）を室温で加え、そしてさらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、そして溶媒をエバポレートして３０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ５６０（Ｍ＋１）
【０４７９】
＜実施例４１７＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−エチルスルファニル−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸（８．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、ホスゲン（２０％、５０．０ｍＬ）のトルエン溶液およびトリエチルアミン（１３．４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。沈殿した生成物をろ過し、ヘキサンおよびトルエンで洗い、そして乾燥させて９．００ｇの６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−２，４−ジオンを明褐色固体として得た。これを直接次の工程に用いた。
【０４８０】
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−２，４−ジオン（７．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加え、そして反応系を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、乾燥させて、５．０ｇの２−アミノ−５−メトキシ−ベンズアミドを暗褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：１６９（Ｍ＋１）＋
【０４８１】
２−アミノ−５−メトキシ−ベンズアミド（４．４２ｇ、２６．５９７ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に塩化エチルオキサリル（４．０２ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を室温で４時間撹拌した。反応系を減圧濃縮してピリジンを除去した。残渣を酢酸（７０ｍＬ）および酢酸無水物（１２ｍＬ）に溶解させ、そして溶液を一晩還流させた。反応混合物を濃縮してＥｔＯＡｃに溶解させ、そして水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、１．７４ｇの６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：２４９（Ｍ＋１）＋
【０４８２】
６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３８ｇ、５．４３８ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）を加え、そして溶液を１００℃で１．５時間加熱した。溶液を減圧濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解させて、水、塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、１．２２ｇの４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：２６８（Ｍ＋１）＋
【０４８３】
４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２２ｇ、４．５７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液にナトリウムエタンチオレート（３．０７ｇ、３６．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１４０℃で３時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。クエン酸で水層のｐＨを６に調整した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、０．７７０ｇの４−エチルスルファニル−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸を得た。
ＬＣＭＳ：２５２（Ｍ＋１）＋
【０４８４】
一般的手順Ａにより、４−エチルスルファニル−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（０．７７０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を、（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．９００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．１６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．２０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、０．２５％メタノール含有ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．７２５ｇの３−ビフェニル−４−イル−２−［（４−エチルスルファニル−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２（Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：４８９（Ｍ＋１）＋
【０４８５】
一般的手順Ｇにより、３−ビフェニル−４−イル−２−［（４−エチルスルファニル−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２（Ｓ）−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．３５０ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（０．３２０ｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．１９５ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．５００ｍＬ、３．５８９ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、３：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３４ｍｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−エチルスルファニル−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：６２０（Ｍ＋１）＋
【０４８６】
＜実施例４１８＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−エチルスルファニル−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｉにより、３−ビフェニル−４−イル−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−エチルスルファニル−キナゾリン−（２Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ水溶液（８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）で処理して、２３ｍｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−エチルスルファニル−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得た。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ．：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５［ｄ，１Ｈ］、８．１３［ｄ，１Ｈ｝、７．５８−７．２５［ｍ，１２Ｈ］、７．０２［ｄ，２Ｈ］、５．２３［ｍ，２Ｈ］、４．０９［ｓ，１Ｈ］、３．４２［ｂｓ，２Ｈ］、３．１６［ｍ，２Ｈ］、３．０３［ｂｓ，１Ｈ］、１．３４［ｓ，９Ｈ］、１．２２［ｔ，３Ｈ］。ＬＣＭＳ：６０６（Ｍ＋１）＋
【０４８８】
＜実施例４１９＞
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸
Ｈ−Ｔｙｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＭｅＨＣｌ（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１３．１ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに０℃で、シクロペンチルアセチルクロリド（８．４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、そして撹拌を４５分間続けた。次いで、有機層を水、１．０ＮのＨＣｌ、および塩水で洗い、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより１９ｇのアミドを得、これを精製することなくさらなる工程に用いた。
ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋１）＋
【０４８９】
上記アミド（１９ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに０℃で、塩化オキサリル（７．９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、撹拌をさらに１時間続けた。次いで、反応混合物を−１０℃に冷やして、これに無水ＦｅＣｌ３（１０．１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。撹拌を室温で１２時間続け、そして反応混合物を２００ｍＬの２．０ＭのＨＣｌで２時間処理した。有機層を分離して、水および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧濃縮した。泡状残渣にメタノール（４００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加え、そして反応系を１２時間加熱還流させ、メタノールをエバポレートし、そして粗生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層をＮＨ４ＯＨで塩基性（ｐＨ＞９）にして、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒のエバポレーションにより７．０ｇの１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：２８８（Ｍ＋１）＋
【０４９０】
上記化合物（７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭに溶解させ、そして８．８ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）の酢酸銅および１２．３ｇ（１２１ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３を加えた。得られる混合物を室温で２．０時間撹拌してろ過し、ろ液を濃縮し、続いて１：１の酢酸エチルおよびヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより、６．６ｇの１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：２８６（Ｍ＋１）＋
【０４９１】
３．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の上記フェノール、２．７ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸、１．９ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の酢酸銅、および１ｇの砕いた４Ａモレキュラーシーブを取って１１５ｍＬのＤＣＭに入れた。この溶液を撹拌しながら、これに５．３ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３を加えて、撹拌を１２時間続けた。ろ過および溶媒のエバポレーションに続いて溶離液として４：１のヘキサンおよび酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより１．５ｇの７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。１：１の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出させて１．０ｇの最初のフェノールを単離した。
ＬＣＭＳ：４１８（Ｍ＋１）＋
【０４９２】
１．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のエステルのＴＨＦ（９．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．１６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに室温で、２．１６ｍＬの２ＮのＬｉＯＨ（４：１：１）を加えた。撹拌を３０分間続け、そして混合物を１．０ＮのＨＣｌで酸性（ｐＨ＝約３）にして２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して１．３７ｇの表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ＋１）＋
【０４９４】
＜実施例４２０＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸を、（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸メチルエステル（３４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを加水分解して、７０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６２７（Ｍ＋１）＋
【０４９５】
＜実施例４２１＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４１９）を、（２Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（２４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを加水分解して、５９．２ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５５１（Ｍ＋１）＋
【０４９６】
＜実施例４２２＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル−酢酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４１９）を、Ｌ−フェニルグリシン酸メチルエステル塩酸塩（２３．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを加水分解して、５９．１ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５３７（Ｍ＋１）＋
【０４９７】
＜実施例４２３＞
（２Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４１９）を、（２Ｒ）−アミノ−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（２８．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを加水分解して、６３．４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，３Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５７（Ｍ＋１）＋
【０４９９】
＜実施例４２４＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４１９）を、（２Ｓ）−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタノン酸メチルエステルＨＣｌ（２６．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを加水分解して、５６．５ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５３１（Ｍ＋１）＋
【０５００】
＜実施例４２５＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４１９）を、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルＨＣｌ（２４．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを室温で３時間超音波処理して加水分解し、次いで通常の後処理により５４．３ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０５０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１７（Ｍ＋１）＋
【０５０２】
＜実施例４２６＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４１９）を、（２Ｓ）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（３６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを加水分解して、７１．４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０５０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７６（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６０７（Ｍ＋１）＋
【０５０４】
＜実施例４２７＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロピオン酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４１９）を、（２Ｓ）−アミノ−３−４−（トリフルオロメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（３８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを加水分解して、７０．４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０５０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７６（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，８Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６１９（Ｍ＋１）＋
【０５０６】
＜実施例４２８＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−イソプロピルフェニル）−プロピオン酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４１９）を、（２Ｓ）−アミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（３４．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを加水分解して、６６．２ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０５０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９３（Ｍ＋１）＋
【０５０８】
＜実施例４２９＞
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４１９）を、（２Ｓ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（４０．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを加水分解して、６６．９ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０５０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ８．９６（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６３６（Ｍ＋１）＋
【０５１０】
＜実施例４３０＞
７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸
０．７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４１９、工程３）、３．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン樹脂、および０．４２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のアルコールを２５ｍＬのＤＣＭに入れた。室温で、この溶液に０．６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを加えた。反応混合物を２時間震盪させた。ろ過および溶媒のエバポレーションに続いて４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより０．７５ｇ（７０％）の生成物を得、これを一般的手順Ｃに記載されるように加水分解して６６９ｍｇの表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４１０（Ｍ＋１）＋
【０５１１】
＜実施例４３１＞
（２Ｒ）−｛［７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
一般的手順Ａに記載されるように、５０ｍｇ（０．１２）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例４３０）を、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルＨＣＬ（２４．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。一般的手順Ｃに記載されるように、得られるエステルを室温で３時間超音波処理して加水分解し、次いで通常の後処理により５４．３ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５２３（Ｍ＋１）＋
【０５１２】
＜実施例４３２＞
［［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−酢酸
一般的手順Ｅに従って、グリシンメチルエステル塩酸塩（３．ｍｍｏｌ、３７７ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を３，３−ジメチルブチルアルデヒド（１．１当量、３．３ｍｍｏｌ、０．４１４ｍＬ）と合わせ、そしてこれにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、４．５ｍｍｏｌ、９５４ｍｇ）を加えた。得られる粗アミンの一部（１７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解させ、そして一般的手順Ｊに従って、これに４６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニルクロリド（実施例４１８化合物から塩化オキサリルとの反応により調製）およびトリエチルアミン（３．０当量、０．３ｍｍｏｌ、０．０４２ｍＬ）を加えて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して４０ｍｇのエステル［ＬＣＭＳ５６０（Ｍ＋１）＋］を得た。一般的手順Ｃに従って、上記材料（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をけん化して表題の化合物（３９ｍｇ）を得た。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３［ｓ，１Ｈ］、７．９５［ｄ，１Ｈ］、７．５１［ｄ，１Ｈ］、７．４６［ａｐｐ  ｄ，２Ｈ］、７．０５［ａｐｐ  ｄ，２Ｈ］、４．０４［ｂｒ  ｓ，２Ｈ］、３．６３［ｍ，２Ｈ］、３．１５［ｄ，２Ｈ］、２．１３［七重線，１Ｈ］、１．６４［ｍ，２Ｈ］、１．６０−１．５１［ｍ，２Ｈ］、１．５０−１．４４［ｍ，２Ｈ］、１．３７［ｓ，９Ｈ］、１．３１−１．１８［ｍ，４Ｈ］、０．９９［ｓ，９Ｈ］。ＬＣＭＳ  ５４６（Ｍ＋１）＋。
【０５１４】
＜実施例４３３＞
２−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４３２について記載されたのと同じ手順に従って、メチル−２−アミノベンゾエート（０．１ｍｍｏｌ、１５．１ｍｇ）および７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニルクロリド（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物（３０ｍｇ）を調製した。
ＬＣＭＳ：５２３（Ｍ＋１）＋
【０５１５】
＜実施例４３４＞
{ベンジル−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例４３２について記載されたと同じ手順に従って、ベンジルグリシンメチルエステル（１７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニルクロリド（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物（３９ｍｇ）を調製した。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ８．３１［ｓ，１Ｈ］、７．９６［ｄ，１Ｈ］、７．６０［ｄｄ，１Ｈ］、７．５１［ｄ，１Ｈ］、７．４９−７．４５［ｍ，４Ｈ］、７．４０−７．３５［ｍ，２Ｈ］、７．３４−７．２９［ｍ，１Ｈ］、７．０６［ｄ，２Ｈ］、４．８１［ｂｒ，２Ｈ］、３．９８［ｂｒ  ｓ，２Ｈ］、３．１６［ｄ，２Ｈ］、２．１２［七重線，１Ｈ］、１．６９−１．６０［ｍ，２Ｈ］、１．５９−１．５１［ｍ，２Ｈ］、１．５０−１．４１［ｍ，２Ｈ］、１．３６［ｓ，９Ｈ］、１．２８−１．１８［ｍ，２Ｈ］。ＬＣＭＳ：５５１（Ｍ＋１）＋
【０５１７】
＜実施例４３５＞
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸
実施例４１９について記載されたと同じ手順に従って、２−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２．００ｇ、８．６３２ｍｍｏｌ）およびシクロペンチル酢酸（１．２１７ｇ、９．４９６ｍｍｏｌ）から出発して６工程で表題の化合物（３５０ｍｇ）を調製した。
ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ＋１）＋
【０５１８】
＜実施例４３６＞
（２Ｓ）−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
一般的手順Ａにより、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（２７ｍｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、（２Ｓ）−ミノ（mino）−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルＨＣｌ（１８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２８ｍｇの（２Ｓ）−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルを無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：５３１（Ｍ＋１）＋
【０５１９】
一般的手順Ｉにより、（２Ｓ）−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ溶液（２．０Ｍ、０．４００ｍＬ）で処理して、２４ｍｇの（２Ｓ）−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸を白色固体として得た。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９３［ｓ，１Ｈ］、８．６９［ｄ，１Ｈ］、７．８９［ｄ，１Ｈ］、７．５３［ｔ，１Ｈ］、７．４０［ｍ，２Ｈ］、７．０１［ｍ，２Ｈ］、４．７４［ｍ，１Ｈ］、３．３９−３．２３［ｍ，２Ｈ］、２．４９［ｍ，２Ｈ］、２．１５［ｄｄ，１Ｈ］、１．８４−１．５４［ｍ，６Ｈ］、１．３０［ｍ，１２Ｈ］、１．０３［ｓ，９Ｈ］。ＬＣＭＳ：５１７（Ｍ＋１）＋
【０５２１】
＜実施例４３７＞
（２Ｓ）−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸
一般的手順Ａにより、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（２７ｍｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、（２Ｓ）−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステルＨＣｌ（１８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、一般的手順Ｉに従って得られる２８ｍｇのエステルを加水分解し、２４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５１７（Ｍ＋１）＋
【０５２２】
＜実施例４３８＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
一般的手順Ｃに記載されるように、１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（実施例４１９、工程３）を加水分解して１．０８ｇの酸を得た。一般的手順Ａに記載されるように、得られる酸（１．０８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルＨＣｌ（０．７６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と反応させた。７：３のヘキサンおよび酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより０．９ｇのエステルを単離した。
ＬＣＭＳ：３９９（Ｍ＋１）＋
【０５２３】
上記フェノール（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながら、これに０℃で、ＮＥｔ３（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ中（５ｍＬ）ＤＭＡＰ（触媒量）、続いて過剰のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。撹拌をさらに３０分間続け、そして１０ｍＬのＤＣＭを加えた。反応混合物を飽和クエン酸、水、および塩水で洗い、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過に続いて溶媒の減圧下エバポレーションにより１６８ｍｇのトリフレートを得、これを精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ：５３１（Ｍ＋１）＋
【０５２４】
上記トリフレート（１６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および０．７５ｍＬの２ＮのＮａ２ＣＯ３を取って１０ｍＬのトルエンに入れ、そして窒素で１５分間脱気した。手順Ｄに記載されるように、反応混合物を、９０℃で一晩撹拌し、次いで通常の後処理および精製を行ってエステルを得、これを一般的手順Ｃに記載されるように、室温で３時間超音波処理して加水分解し、次いで通常の後処理により１２１ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０５２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ９０７（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄｄ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０１（Ｍ＋１）＋
【０５２６】
＜実施例４３９＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
還流冷却器、セプタム注入口（septum inlet）および磁気撹拌子を備えたフラスコに、１３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリフレート（実施例４３８、工程２）、６５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸、２０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、１００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の粉末Ｋ２ＣＯ３、および１００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の砕いたＮａＩを入れた。フラスコをＣＯでフラッシュし、次いでアニソール（６ｍＬ）を投入した。大気圧のＣＯ下、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレーションに続いて９：１のヘキサン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより４０ｍｇのエステルを得、これを室温で３時間超音波処理して加水分解した。一般的手順Ｃに記載されるように、通常の後処理により３５ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０５２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０４（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄｄ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２９（Ｍ＋１）＋
【０５２８】
＜実施例４４０＞
（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝３，３−ジメチル酪酸
１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（０．５００ｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフリック酸無水物（０．５５７ｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を０℃で１０分間撹拌して、室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３、塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧濃縮して０．５１０ｇの１−シクロペンチルメチル−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ：４１８（Ｍ＋１）＋
【０５２９】
１−シクロペンチルメチル−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１５０ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．３１７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．１４０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（５０ｍｇ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）を加えた。減圧下、反応混合物を５分間脱気し、次いでＣＯガスで１０分間反応混合物をパージした。次いで、大気圧のＣＯガス下、反応混合物を７５℃で一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈して１０％クエン酸溶液で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）て、減圧濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３８ｍｇの１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３，７−ジカルボン酸３−メチルエステルを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１４（Ｍ＋１）＋
【０５３０】
一般的手順Ａにより、１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３，７−ジカルボン酸３−メチルエステル（３８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（０．０２８ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）で処理して、５７ｍｇの所望の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを無色油状物として得た。これを精製することなく直接次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋１）＋
【０５３１】
一般的手順Ｉにより、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液を、ＬｉＯＨ（２６ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の水溶液で処理して、６５ｍｇの７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。これを直接次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋１）＋
【０５３２】
一般的手順Ａにより、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルＨＣＬ（３５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７３ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ）で処理した。粗生成物を、８８：１２のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１８ｍｇの２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝３，３−ジメチル酪酸メチルエステルを無色油状物として得た。これを次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ：５６５（Ｍ＋１）＋
【０５３３】
一般的手順Ｉにより、（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝３，３−ジメチル酪酸メチルエステル（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、２．０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ（２．０Ｍ、０．２４０ｍＬ）の溶液で処理して、１５ｍｇの２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝３，３−ジメチル酪酸を白色固体として得た。
【０５３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ９．０１［ｄ，１Ｈ］、８．６８［ｓ，１Ｈ］、８．４１［ｓ，１Ｈ］、７．９５［ｍ，１Ｈ］、６．１５［ｍ，１Ｈ］、３．９２［ｍ，１Ｈ］、３．３７［ｍ，２Ｈ］、２．９３［ｓ，１Ｈ］、２．６１［ｍ，１Ｈ］、２．２１［ｍ，３Ｈ］、１．８８［ｍ，４Ｈ］、１．７０［ｍ，４Ｈ］、１．５８［ｍ，３Ｈ］、１．４３−０．８３［ｍ，１８Ｈ］。ＬＣＭＳ：５５０（Ｍ＋１）＋
【０５３５】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０５３６】
【表１３−１】
2007501844.tif 000180
【表１３−２】
2007501844.tif 000181
【表１３−３】
2007501844.tif 000182
【表１３−４】
2007501844.tif 000183
【表１３−５】
2007501844.tif 000184
【表１３−６】
2007501844.tif 000185
【表１３−７】
2007501844.tif 000186
【表１３−８】
2007501844.tif 000187
【表１３−９】
2007501844.tif 000188
【表１３−１０】
2007501844.tif 000189
【表１３−１１】
2007501844.tif 000190
【表１３−１２】
2007501844.tif 000191
【表１３−１３】
2007501844.tif 000192
【表１３−１４】
2007501844.tif 000193
【０５３７】
＜実施例５９９＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
４００ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４１９、工程２）を、触媒量のＰｄ／Ｃとともに２０ｍＬのメタノールに溶解させ、そしてＨ２雰囲気下（６０ｐｓｉ）で一晩撹拌した。ろ過に続いて溶媒の減圧下エバポレーションにより０．４ｇの１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを粘稠性の液体として得た。
【０５３８】
４００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の上記化合物の溶液を撹拌しながら、室温でこれに、７９０ｍｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液及び３００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＢＯＣ無水物を室温で加えて撹拌をさらに２時間続けた。溶媒のエバポレーションに続いて３：２ヘキサンおよび酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより４１０ｍｇの１−シクロペンチルメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステルを粘稠性の液体として得た。
ＬＣＭＳ；３７４（Ｍ＋１）＋
【０５３９】
一般的手順Ｇに記載されるように、４００ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の上記フェノールを、３７０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸と反応させた。エステルを溶離液として９：１のヘキサンおよび酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、そして一般的手順Ｃに記載されるようにして加水分解して、１８０ｍｇの７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４９２（Ｍ＋１）＋。
【０５４０】
一般的手順Ａに記載されるように、２４０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の上記酸を、（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させた。溶離液として９：１のヘキサン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによりエステル（２９０ｍｇ）を単離した。
ＬＣＭＳ：７２９（Ｍ＋１）＋。
【０５４１】
＜実施例６００＞
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｃに示されるように、２０ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のエステル（実施例５９９）を加水分解して、１９．６ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：７１５（Ｍ＋１）＋。
【０５４２】
＜実施例６０１＞
（２Ｓ）−｛［２−アセチル−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（３Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸
２０ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の実施例５９９の化合物を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させて、室温で４５分間撹拌した。溶媒の減圧下エバポレーションにより、１８．２ｍｇの３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌを得た。
【０５４３】
上記化合物（１８．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（８１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに０℃で、アセチルクロリド（１０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、そして撹拌を４５分間続けた。次いで、有機層を水、１．０ＮのＨＣｌおよび塩水で洗い、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレーションによりアミドを得、一般的手順Ｃに記載されるように、これを加水分解して、１５ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６７３（Ｍ＋１）＋。
【０５４４】
＜実施例６０２＞
（２Ｓ）−［３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−４，４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
一般的手順Ａに記載されるように、１２．５ｇ（５４．３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、シクロペンチル酢酸（６．９７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）と反応させた。ヘキサン中１０％から１００％の酢酸エチルを用いた勾配溶出により化合物を精製して、９．１ｇの２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：３０７（Ｍ＋１）＋。
【０５４５】
先の工程からの材料の一部（４．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、そしてこれに４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（２．０当量、２６．２ｍｍｏｌ、４．６６ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１当量、１４．４ｍｍｏｌ、２．６２ｇ）、および２０ｇの粉末４Ａモレキュラーシーブを加えた。一般的手順Ｇに従って、混合物を撹拌しながら、これにトリエチルアミン（３．０当量、３９．３ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ）を加え、そして反応を行った。酢酸エチルを加えたヘキサンを用いて溶出させるシリカのクロマトグラフィー精製により、２．５０ｇの３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋１）＋。
【０５４６】
一般的手順Ｃに従って、先の工程で得られた生成物の一部（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をけん化して、１０２ｍｇの２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸を得た。
ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋１）＋。
【０５４７】
一般的手順Ａに従って、１．０ｍＬの無水ＤＭＦ中、ＨＢＴＵ（３．０当量、０．２３ｍｍｏｌ、８９ｍｇ）およびＤＩＥＡ（５．０当量、０．３９ｍｍｏｌ、０．０６８ｍＬ）を用いて、先の工程に記載されるカルボン酸の一部（３３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をネオペンチルグリシンメチルエステル（２．０当量、０．１６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）とカップリングさせて、４１ｍｇの表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５６５（Ｍ＋ｌ）＋。
【０５４８】
＜実施例６０３＞
２−［３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−４，４−ジメチル−ペンタン酸。
一般的手順Ｃに従って、実施例６０２からの材料の一部（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をけん化して、表題の化合物を定量的（１４．６ｍｇ）に得た。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．３２［ｍ，２Ｈ］、７．１８［ｔ，１Ｈ］、７．１６［ｂｒ  ｄ，１Ｈ］、６．９３［ｄ，１Ｈ］、６．８９［ｍ，１Ｈ］、６．８８［ｍ，２Ｈ］，６．８０［ｄｄｄ，１Ｈ］、６．６６［ｂｒ  ｄ，１Ｈ］、４．９２［ＡＢＸパターンのＸ，１Ｈ］、４．４８［ｄｔ，１Ｈ］、３．１２−２．８８［ＡＢのＡＢＸパターン，２Ｈ］、２．１８−２．０３［ｍ，３Ｈ］、１．７９［ｄｄ，１Ｈ］、１．７３−１．５９［ｍ，２Ｈ］、１．５９−１．３６［ｍ，５Ｈ］、１．３２［ｓ，９Ｈ］、１．０８−０．９６［ｍ，２Ｈ］、０．９１［ｓ，９Ｈ］。
ＬＣＭＳ：５５１（Ｍ＋１）＋。
【０５５０】
＜実施例６０４＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸
１．７７ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）の３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（実施例６０２、工程２で合成）を４０ｍＬの無水トルエンに溶解してホスホリルクロリドを加え、そして混合物を数時間９０℃で加熱して、そして冷却した。溶媒および過剰の試薬を除去し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーでヘキサン中２０〜３０％の酢酸エチルで溶出させて精製し、３８０ｍｇの環化生成物、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ４２１（Ｍ＋１）＋。
【０５５１】
先の反応の生成物（３８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を９ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解させてトリエチルアミン（５．０当量、４．５３ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ）および酢酸銅（ＩＩ）（２．２当量、１．９９ｍｍｏｌ、３６２ｍｇ）を加え、そして混合物を数時間室温で撹拌した。混合物を冷却して濃縮し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーでヘキサン中２０〜３０％の酢酸エチルで溶出させて精製し、３７８ｍｇの６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＬＣＭＳ４１９（Ｍ＋１）＋。
【０５５２】
上記材料を全て（３７８ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）取り、一般的手順Ｃに従ってけん化して、表題の化合物（３６５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ４０５（Ｍ＋１）＋。
【０５５３】
＜実施例６０５＞
（２Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル
一般的手順Ａに従って、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（１．５当量、０．１９ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（１．１当量、０．１４ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（３．０当量、０．３７ｍｍｏｌ、０．０６５ｍＬ）を加えた。シリカのクロマトグラフィーでの精製により２３ｍｇの表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ５３２（Ｍ＋１）＋。
【０５５４】
＜実施例６０６＞
（２Ｓ）−{［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
一般的手順Ｃに従って、先の実施例の生成物をけん化して、表題の化合物（２２ｍｇ）を得た。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ９．０４［ｄ，１Ｈ］、８．２３［ｓ，１Ｈ］、８．１７［ｄ，１Ｈ］、７．４３［ｍ，２Ｈ］、７．４１［ｄｄ，１Ｈ］、７．２３［ｄ，１Ｈ］、７．０４［ｍ，２Ｈ］、４．６６［ｄ，１Ｈ］、３．３４−３．２２［ＡＢｑのｄ，２Ｈ］、２．５３［七重線，１Ｈ］、１．９１，１．７８［ｍ，２Ｈ］、１．７５−１．６４［ｍ，２Ｈ］、１．６３−１．５１［ｍ，２Ｈ］、１．３６［ｓ，９Ｈ］、１．３９−１．２８［ｍ，２Ｈ］、１．１４［ｓ，９Ｈ］。ＬＣＭＳ５１８（Ｍ＋１）＋。
【０５５６】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０５５７】
【表１４】
2007501844.tif 000194
【０５５８】
＜実施例６１０＞
８−ブロモ−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．７８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに０℃で、シクロペンチルアセチルクロリド（８．４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。後処理して１．２ｇのアミドを得、これを精製することなくさらなる工程に用いた。
【０５５９】
上記アミド（１．１４、２．８６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに０℃で、塩化オキサリル（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、さらに１時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を−１０℃に冷やし、これに無水ＦｅＣｌ３（０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１２時間、撹拌を続け、そして反応混合物を、５．０ｍＬの２．０ＭのＨＣｌで２時間、処理した。有機層を分離して、水および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧濃縮した。メタノール（２０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）を泡状残渣に加え、そして反応系を１２時間加熱還流させ、実施例４１８に記載されるような通常の後処理により、０．５ｇの８−ブロモ−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０５６０】
上記化合物（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解して０．６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の酢酸銅および０．６６ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３を加えた。通常の後処理により、０．４ｇの８−ブロモ−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０５６１】
０．４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の上記エステルのＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに室温で、０．６ｍＬの２ＮのＬｉＯＨと一緒に０．６ｍＬのＭｅＯＨを加えた。一般的手順Ｃに記載されるような通常の後処理により、０．３８ｇの表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
【０５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。
【０５６３】
＜実施例６１１＞
（２Ｓ）−［（８−ブロモ−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸
一般的手順Ａに記載されるように、０．３ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（実施例６１０）を、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルＨＣＬ（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させた。溶離液として４：１のヘキサン酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで０．３５ｇのエステルを単離した。一般的手順Ｃに記載されるように、室温で３時間の超音波処理により２０ｍｇのエステルを加水分解し、そして通常の後処理により、１９．０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４７８（Ｍ＋１）。
【０５６４】
＜実施例６１２＞
（２Ｓ）−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
上記実施例からの（２Ｓ）−［（８−ブロモ−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（６２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（４４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．６ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）、および０．６ｍＬの２ＮのＮａ２ＣＯ３を１０ｍＬのトルエンに入れ、窒素で１５分間脱気した。一般的手順Ｄに記載されるように、反応混合物を、９０℃で一晩撹拌し、次いで通常の後処理および精製によりエステルを得、一般的手順Ｃに記載されるように、これを室温で３時間の超音波処理により加水分解し、そして通常の後処理により３８ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｄ，２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１（Ｍ＋１）。
【０５６６】
＜実施例６１３＞
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
０．２ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例６１０、工程３より）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１３９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および０．２６ｍＬの２ＮのＮａ２ＣＯ３を１０ｍＬのトルエンに入れ、窒素で１５分間脱気した。手順Ｄに記載されるように、反応混合物を、９０℃で一晩撹拌し、次いで通常の後処理および精製によりエステルを得、一般的手順Ｃに記載されるように、これを加水分解して、０．１９ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４１８（Ｍ＋１）。
【０５６７】
＜実施例６１４＞
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これにナトリウムエタンチオレート（３８３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物に酢酸エチルを加え（１０ｍＬ）、そして１ＮのＨＣｌ、水、および塩水で洗ってＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の減圧下エバポレーションにより１６０ｍｇの表題の化合物を粘稠性液体として得た。
ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ＋１）。
【０５６８】
＜実施例６１５＞
（２Ｓ）−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
一般的手順Ａに記載されるように、０．１５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の上記酸（実施例６１４）を、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルＨＣｌ（０．１３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と反応させた。溶出剤として７：１のヘキサンおよび酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで０．１７ｇのエステルを単離した。一般的手順Ｃに記載されるように、室温で３時間の超音波処理により２０ｍｇのエステルを加水分解し、そして通常の後処理により、１９．０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５１７（Ｍ＋１）。
【０５６９】
＜実施例６１６＞
（２０４３７３）
（２Ｓ）−{［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
（２Ｓ）−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例６１５より）、ＮＥｔ３（４２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（触媒量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９５．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間撹拌を続け、そして１０ｍＬのＤＣＭを加えた。反応混合物を飽和クエン酸、水、および塩水で洗い、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過に続いて溶媒の減圧下エバポレーションにより１６８ｍｇのトリフレートを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０５７０】
上記トリフレート（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．０ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１８．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および８．６μＬのギ酸を２ｍＬのＤＭＦに入れ、９０℃で２時間加熱した。ＤＭＦの減圧下エバポレーション、続いて溶離液として９：１のヘキサンおよび酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、エステルを得、一般的手順Ｃに記載されるように、室温で３時間の超音波処理によりこれを加水分解し、そして通常の後処理により、１０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５０１（Ｍ＋１）。
【０５７１】
＜実施例６１７＞
（２Ｓ）−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５−フラン−３−イル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
３０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のトリフレート（実施例６１６、工程１より）、チオフェン−３−ボロン酸（１０．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、および０．１５ｍＬの２ＮのＮａ２ＣＯ３を取って３ｍＬのトルエンに入れ、そして窒素で１５分間脱気した。手順Ｄに記載されるように、反応混合物を、９０℃で一晩撹拌し、次いで通常の後処理および精製によりエステルを得、一般的手順Ｃに記載されるように、これを加水分解して、１８ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５６７（Ｍ＋１）。
【０５７２】
＜実施例６１８＞
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例６１０、工程３）、５９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、１７０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、４．９ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、および８．１ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これを１０分間脱気し、そして９０℃で４８時間加熱した。ジオキサンのエバポレーションに続いて、溶離液として９：１のヘキサンおよび酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによりエステルを得、一般的手順Ｃに記載されるように、これを加水分解して、３５ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４３４（Ｍ＋１）＋
【０５７３】
＜実施例６１９＞
（２Ｓ）−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−５−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸
一般的手順Ａに記載されるように、２５ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の上記酸（実施例６１８）を、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルＨＣｌ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と反応させた。溶離液として７：１のヘキサンおよび酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーでエステルを単離し、一般的手順Ｃに記載されるように、室温で３時間の超音波処理により加水分解し、そして通常の後処理により、１５．０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５４７（Ｍ＋１）＋。
【０５７４】
上記に記載される方法と類似の方法により、以下の実施例化合物を合成した。
【０５７５】
【表１５】
2007501844.tif 000195
【０５７６】
生物学的アッセイ
以下のアッセイ法は、第ＩＸ因子の機能に拮抗するに効果のある式（Ｉ）の化合物の特定に用いることができる。式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子の機能に拮抗するに効果があり、内因性凝血経路の阻害剤となる可能性がある。
【０５７７】
アッセイの一般的手順
第ＩＸａ因子の蛍光に基づく分子アッセイ
第ＩＸａ因子に対する式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０を決定するために、様々な濃度での式（Ｉ）の化合物の溶液（２％の最終ＤＭＳＯ濃度）１２μＬを、緩衝液（８０％のエチレングリコール、１０ｍＭのＣａＣｌ２、２００ｍＭのＮａＣｌ、および１００ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含有、ここでＦＩＸａの溶液２４μＬは３．９ユニット／ｍＬの活性を有した）中のＦＩＸａ（ＨＣＩＸＡ−００５０Haemotologic Technologies Inc. (Essex Junction, VT)、３．９ユニット／ｍＬ）溶液２４μＬとともに、室温で１０分間インキュベートした。１２μＬの０．５ｍＭのＦＩＸａ基質（Ｐｅｆａ−１０１４８、Pentapharm Basel(Switzerland)製、メチルスルホニル−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−グリシル−アルギニン−７−アミノ−４−メチルクマリド（coumarid）モノアセテート、Centerchem, Inc.から入手可能）を加えて反応を開始させた。反応系を室温で１０分間インキュベートした後、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ蛍光プレート読み取り器で、励起波長を３４０ｎｍ、放射波長を４４０ｎｍにして、プレートを読み取った。試験化合物の濃度を変えることで、ＩＣ５０を計算した。
【０５７８】
第ＸＩａ因子の色素生成に基づく分子アッセイ
第ＸＩａ因子に対する式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０を決定するために、様々な濃度での式（Ｉ）の化合物の溶液（２％の最終ＤＭＳＯ濃度）２０μＬを、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）および１５０ｍＭのＮａＣｌを含有、ここでＦＸＩａの溶液１０μＬは、２ユニット／ｍＬの活性を有する）中のＦＸＩａ（ＨＣＸＩＡ−０１６０、Haemotologic Technologies Inc. (Essex Junction, ＶＴ)製）溶液１０μＬ、および１５０μＬの緩衝液を用いて、室温で１０分間インキュベートした。２０μＬの１０ｍＭのＦＸＩａ基質（Ｐｅｆａ−３３７１、Pentapharm BaseＬ(Switzerland)製；Ｐｙｒ−Ｐｈｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡモノアセテート、Centerchem, Inc.から入手可能）を加えて反応を開始させた。反応系を室温で１０分間インキュベートした後、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ紫外／可視プレート読み取り器で、４０５ｎｍで読み取った。
【０５７９】
表１の実施例化合物は、第ＩＸａ因子の蛍光アッセイにおける第ＩＸ因子と第ＸＩａ因子の色素生産性アッセイにおける第ＸＩ因子とを、３０マイクロモーラー未満のＩＣ５０で阻害する、あるいは、表１の実施例化合物は、第ＸＩａ因子の色素生産性アッセイにおいて、第ＸＩ因子を３０マイクロモーラー未満のＩＣ５０で阻害する。
【０５８０】
ＦＩＸａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝固アッセイ
本発明の式（Ｉ）の化合物の外来性第ＩＸａ因子が加えられた血漿における凝固の阻害について評価した。２％のＤＭＳＯを含有する様々な濃度での式（Ｉ）の化合物の溶液２０μＬを、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１５０ｍＭのＮａＣＩを含有）中３．２ユニット／ｍＬのＦＩＸａ（ＨＣＸＩＡ−０１６０、Haemotologic Technologies Inc. (Essex Junction, VT)製）３０μＬ、アッセイ緩衝液中１：６４に希釈されたＡＬＥＸＩＮ(trinity biosciences)５０μＬ、および５０μＬの再構成ヒトクエン酸添加血漿（Sigma）とともに、３７℃で１０分間インキュベートした。４０ｍＭのＣａＣｌ２含有アッセイ緩衝液を５０μＬ加えて反応を開始させた。カルシウムを加えた直後から、プレートを、カイネティックモード（kinetic mode）で、４０５ｎｍおよび３７℃で読み取った。プレートを、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ紫外／可視プレート読み取り器で、１０秒間隔で５−１０分間（凝固時間に依存）読み取った。
【０５８１】
ＦＸＩａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝固アッセイ
本発明の式（Ｉ）の化合物の外来性第ＸＩ因子が加えられた血漿での凝固の阻害について評価した。２％のＤＭＳＯを含有する様々な濃度での式（Ｉ）の化合物の溶液２０μＬを、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１５０ｍＭのＮａＣＩを含有）中０．４ユニット／ｍＬのＦＸＩａ（ＨＣＸＩＡ−０１６０、Haemotologic Technologies Inc. (Essex Junction, VT)製）３０μＬ、アッセイ緩衝液中１：６４に希釈されたＡＬＥＸＩＮ(trinity biosciences)５０μＬ、および５０μＬの再構成ヒトクエン酸添加血漿（Sigma）とともに、３７℃で１０分間インキュベートした。４０ｍＭのＣａＣｌ２含有アッセイ緩衝液を５０μＬ加えて反応を開始させた。カルシウムを加えた直後から、プレートを、カイネティックモードで、４０５ｎｍ、３７℃で読み取った。プレートを、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ紫外／可視プレート読み取り器で、１０秒間隔で５−１０分間（凝固時間に依存）読み取った。
【０５８２】
表１の実施例化合物は、第ＩＸａ因子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝固アッセイにおける第ＩＸ因子とｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝固アッセイにおける第ＸＩ因子とを３０マイクロモーラー未満のＩＣ５０で阻害する、或いは、表１の実施例化合物は、第ＸＩａ因子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝固アッセイにおいて第ＸＩ因子を３０マイクロモーラー未満のＩＣ５０で阻害する。
【０５８３】
本発明について、その一定の望ましい実施例を参照しながら説明・例証したが、当該技術分野の熟練者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の変更、修正、及び置き換えが可能であることは理解できる。例えば、第ＩＸａ因子を媒介とする疾病を治療中である哺乳動物の応答性の違いの結果として、本明細書に記載した望ましい用量以外の有効な用量を適用することができる。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択した特定の有効な化合物、薬学的担体が存在するかどうか、また利用する製剤の種類や投与の様式に従い、且つそれに依存して変化し、また、結果におけるそうした予測される変化や差異は、本発明の対象及び実施方法に従って考慮されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０５８４】
【図１】内因性及び外因性の血液凝固カスケードに関連する、外傷の時点から第Ｘ因子の活性化までの段階を示した図表である。
【図２】初期的な内因性及び外因性の血液凝固カスケードの後の、第Ｘａ因子の形成から血栓が形成されるまでの段階を示した図表である。
【図１】
2007501844.tif 000204
【図２】
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【国際調査報告】
2007501844.tif 000206
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