(57)【要約】  フルバスタチンナトリウムの多形形態及びそれらを調製するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＸＩＶ型）。
【請求項２】
４０℃の温度で３ヶ月間以上保管した後でも変色しない、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
約０．５％未満のフルバスタチンエピマーを含有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
化学的に約９９．５％純粋である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
約２５〜約５５℃の温度で３ヶ月間以上保管した時点で約５％以下だけＢ型に変態する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
さらに、９．２、１４．８、１５．７、１８．３、２０．３、２５．５及び２６．９±０．２度２シータにピークがあることを特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
さらに１２．４±０．２度２シータにピークがあることを特徴とする、請求項６に記載の結晶形。
【請求項８】
さらに、実質的に図１に記載のとおりのＰＸＲＤパターンを特徴とする、請求項６に記載の結晶形。
【請求項９】
結晶形が約７〜約１７重量パーセントの含水量を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のフルバスタチンナトリウムの結晶形を調製するための方法であって：
ａ）トルエンとＣ5〜Ｃ7の飽和炭化水素の混合物中にフルバスタチンナトリウムを懸濁させてスラリーを形成させる段階、
ｂ）スラリーを維持してフルバスタチンナトリウムのＸＩＶ型を得る段階、及び
ｃ）フルバスタチンナトリウムのＸＩＶ型を分離する段階、
を含んで成る、方法。
【請求項１１】
炭化水素がヘプタンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）エタノール、水とエタノールの混合物、プロパン−２−オ−ル及びプロパン−２−オ−ルと水の混合物、プロパン−１−オ−ルと水の混合物並びにＴＨＦと水の混合物から成る群から選択される溶媒系中に約１モル当量の水酸化ナトリウムを含む溶液中にフルバスタチンの低級アルキルエステルエステルを溶解させる段階、
ｂ）ｉ．前記溶液をアセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから成る群から選択される貧溶媒と組み合わせる技術、
ｉｉ．前記溶液を冷却する技術、及び
ｉｉｉ．アセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから成る群から選択される貧溶媒を前記溶液に添加し、且つ当該溶液を冷却する技術、
から成る群から選択される技術により結晶性フルバスタチンナトリウム型の沈殿を誘発する段階；及び
ｃ）結晶性フルバスタチンナトリウムから前記溶媒系及び前記貧溶媒を分離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１３】
誘発が貧溶媒の使用により実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
誘発が冷却により実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒系がプロパン−２−オ−ルと水の混合物であり、沈殿の誘発段階が高温でＭＴＢＥを溶液へ滴下により添加し冷却することにより実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒系がＴＨＦと水の混合物であり、沈殿の誘発段階がＭＴＢＥ、ジクロロメタン及びヘキサンから成る群から選択される貧溶媒を滴下により添加し冷却することにより実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒系がエタノール、プロパン−２−オ−ル及びプロパン−２−オ−ルと水の混合物から成る群から選択され、沈殿の誘発段階がＭＴＢＥ及びアセトニトリルから成る群から選択される貧溶媒の滴下による添加及び冷却により行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒としてのエタノール中のフルバスタチンナトリウムの溶液に対してＭＴＢＥを一部ずつ(portion wise)添加する段階、尚、当該溶液はＭＴＢＥの添加前、添加中又は添加後に加熱される、及び結晶形を回収する段階を含んで成る、請求項１に記載の結晶形を調製するための方法。
【請求項１９】
溶媒としてのプロパン−２−オ−ル中のフルバスタチンナトリウムの溶液に対してアセトニトリル又はＭＴＢＥを一部ずつ添加する段階、尚、当該溶液はＭＴＢＥ又はアセトニトリルの添加前、添加中又は添加後に加熱される、及び結晶形を回収する段階を含んで成る、請求項１に記載の結晶形を調製するための方法。
【請求項２０】
溶媒としてのテトラヒドロフラン中のフルバスタチンナトリウムの溶液に対してＭＴＢＥ、ヘキサン又はジクロロメタンを滴下により添加する段階、尚、当該溶液は添加前、添加中又は添加後に加熱される、及び結晶形を回収する段階を含んで成る、請求項１に記載の結晶形を調製するための方法。
【請求項２１】
溶媒が水との混合物中にある、請求項１７、１８又は１９に記載の方法。
【請求項２２】
フルバスタチンナトリウムの水溶液をイソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル又はアセトンと組み合わせる段階及び結晶形を回収する段階を含んで成る、請求項１に記載の結晶形を調製するための方法。
【請求項２３】
結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水と有機溶媒の混合物中に約１モル当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液中でフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）混合物から有機溶媒を蒸発させる段階、
ｃ）水を蒸発させて残渣を得る段階、
ｄ）アセトニトリル、アセトン及びイソプロピルアルコールから成る群から選択される溶媒中に残渣を溶解させる段階、
ｅ）結晶性フルバスタチンナトリウムを沈殿させる段階、
ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
を含んで成る、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
段階ａ）中の有機溶媒がメタノール、エタノール及びＴＨＦから成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒がメタノールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
段階ｂ）で残った水を水非混和性有機溶媒で洗浄する段階をさらに含んで成る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
３．９、１１．５、１７．９、１８．４及び２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＩＩＩ）。
【請求項２８】
さらに、９．５、１３．４、１９．２及び２５．６±０．２度２シータのピークを特徴とする請求項２７に記載の結晶形。
【請求項２９】
実質的に図５に記載のとおりのＰＸＲＤパターンを特徴とする、請求項２８に記載の結晶形。
【請求項３０】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水中において高温でフルバスタチンナトリウムを溶解させる段階、
ｂ）体積当たり過剰な量のアセトニトリルを添加する段階、及び
ｃ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
を含んで成る方法。
【請求項３１】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）メタノール、エタノール及びテトラヒドロフランから成る群から選択される有機溶媒と水の混合物及び水からなる群から選択される溶媒系中のナトリウム塩基を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）有機溶媒の少なくとも一部分を任意に蒸発させた後に、溶媒系と水非混和性抽出溶媒を接触させる段階、
ｃ）該溶媒系を蒸発させて残渣を得る段階、
ｄ）残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び
ｅ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
を含んで成る方法。
【請求項３２】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とプロパン−２−オ−ルの混合物中において高温でフルバスタチンナトリウムを溶解させる段階、
ｂ）混合物の温度を低下させる段階、及び
ｃ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
含んで成る方法。
【請求項３３】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって、４．０、１２．８、１９．０、１９．９及び２５．８±０．２度２シータにピークを持つＰＸＲＤパターンを有する結晶形をプロパン−２−オ−ルと水の混合物中に保管する段階を含んで成る、方法。
【請求項３４】
ａ）プロパン−２−オ−ルと水の混合物中でフルバスタチンナトリウムＢ型のスラリーを加熱する段階、
ｂ）スラリーを冷却する段階、
ｃ）スラリーを約１週間以上保管する段階、及び
ｄ）結晶を回収する段階、
を含んで成る、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
３．９、１１．７、１５．８、１７．８、２１．８±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＩＸ型）。
【請求項３６】
さらに、３．４、１３．０、１８．３，１９．５、２２．６±０．２度２シータにピークがあることを特徴とする、請求項３５に記載の結晶形。
【請求項３７】
実質的に図６に記載のとおりのＰＸＲＤパターンを特徴とする、請求項３６に記載の結晶形。
【請求項３８】
約０〜約１００％の相対湿度に対する８日間以上の曝露下で約５％以下がＢ型に変態する、請求項３５に記載の結晶形。
【請求項３９】
約３〜約１９％の含水量を有する、請求項３５に記載の結晶形。
【請求項４０】
請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とエタノールの混合物中においてナトリウム塩基を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）エタノールと水の混合物の一部分を蒸発させる段階、
ｃ）前記混合物の残留部分を水非混和性抽出溶媒と接触させる段階、
ｄ）前記混合物の前記残留部分を蒸発させて残渣を残す段階、
ｅ）前記残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び
ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウム型を回収する段階、
含んで成る方法。
【請求項４１】
３．９、１１．８、１７．８、１８．４、２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＸ型）。
【請求項４２】
さらに、１０．８、１２．５、１９．３、２５．５±０．２度２シータにピークを有することを特徴とする請求項４１に記載の結晶形。
【請求項４３】
実質的に図７に記載のとおりのＰＸＲＤパターンを特徴とする、請求項４２に記載の結晶形。
【請求項４４】
請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とエタノールの混合物中でナトリウム塩基を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）エタノールと水の混合物の一部を蒸発させる段階、
ｃ）前記混合物の残留部分と水非混和性抽出溶媒を接触させる段階、
ｄ）前記混合物の残留部分を蒸発させて残渣を残す段階、
ｅ）前記残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び
ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
含んで成る方法。
【請求項４５】
ＰＸＲＤパターンが３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータにピークを有することを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＸＶＩＩ型）。
【請求項４６】
ピークが７．１、１０．７、１８．３、１９．１、２５．５±０．２度２シータにあることをさらなる特徴とする、請求項４５に記載の結晶形。
【請求項４７】
結晶形が実質的に図８に描かれるとおりのＰＸＲＤパターンを特徴とする、請求項４６に記載の結晶形。
【請求項４８】
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とメタノールの混合物中でナトリウム塩基を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）前記混合物からタノールを蒸発させる段階、
ｃ）水と水非混和性抽出溶媒を接触させる段階、
ｄ）水を蒸発させて残渣を残す段階、
ｅ）前記残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び
ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
含んで成る、方法。
【請求項４９】
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とメタノールの混合物中でナトリウム塩基を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）前記混合物からメタノールを蒸発させる段階、
ｃ）前記混合物とアセトニトリルとを接触させる段階、及び
ｄ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
含んで成る方法。
【請求項５０】
ＰＸＲＤパターンが、３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータのピーク及び７．１、１０．７、１８．３、１９．１、２５．５±０．２度２シータのその他のピークを有することを特徴とする結晶性フルバスタチン（ＬＸＸＸＶＩＩ型）を調製するための方法であって、フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル、メタノール、ＮａＯＨ及び水の混合物を加熱して溶液を得る段階、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１グラムあたり約１ｍＬ以上の水を維持しながら溶液からメタノールを蒸発させる段階、アセトニトリル及び任意には水を添加する段階（なお、かかる添加の後も溶液は存在する）及びフルバスタチンＬＸＸＸＶＩＩ型を沈殿物として回収する段階、含んで成る方法。
【請求項５１】
ＰＸＲＤパターンが３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有することを特徴とするフルバスタチンナトリウム（ＸＩＶ型）を調製するための方法であって、請求項５０に記載のフルバスタチンを乾燥させる段階を含んで成る方法。
【請求項５２】
乾燥が、約１００ｍｍＨｇ以下の圧力及び約３０℃〜約６０℃の温度で実施される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
温度が約４０℃である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
温度が約５０℃である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
請求項５２に記載の方法によって調製されるフルバスタチンナトリウム。
【請求項５６】
ａＰＸＲＤパターンが、３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有することを特徴とする結晶性フルバスタチンナトリウム（ＸＩＶ型）を調製するための方法であって、フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル、メタノール、ＮａＯＨ及び水の混合物を加熱して溶液を得る段階、前記溶液からメタノールを蒸発させる段階に続きアセトニトリル及び任意には水を添加する段階、尚、当該溶液はかかる添加の後も存在する、沈殿物としてフルバスタチンナトリウムを回収する段階及び前記沈殿物を乾燥させる段階、を含んで成る方法。
【請求項５７】
加熱が約３０℃〜約４０℃の温度で実施される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
請求項５６に記載の方法により調製されたフルバスタチンナトリウム。
【請求項５９】
ＰＸＲＤパターンが、３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有することを特徴とする、結晶性フルバスタチンナトリウム（ＸＩＶ型）を調製するための方法であって、水とメタノールの混合物中でフルバスタチンナトリウムの溶液を調製する段階、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１グラムあたり約１ｍＬ以上の水を維持しながら溶液からメタノールを蒸発させる段階、アセトニトリル及び任意には水を添加する段階、尚、該溶液はかかる添加の後も存在する、沈殿物としてフルバスタチンナトリウムを回収する段階及び該沈殿物を乾燥させる段階を含んで成る方法。
【請求項６０】
ＰＸＲＤパターン（ＸＩＶ型）３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータ、（ＬＸＸＩＩＩ）３．９、１１．５、１７．９、１８．４及び２１．７±０．２度２シータ（ＬＸＸＩＸ）３．９、１１．７、１５．８、１７．８、２１．８±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターン、（ＬＸＸＸ）３．９、１１．８、１７．８、１８．４、２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターン、（ＬＸＸＸＶＩＩ）３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを有する結晶形及びそれらの混合物から成る群から選択される有効量のフルバスタチンナトリウム型、及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項６１】
請求項６０に記載の医薬組成物から調製された医薬剤形。
【請求項６２】
有効量の請求項６０に記載の医薬組成物を患者に投与する段階を含んで成る、高コレステロール血症又は高脂血症を患う患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年６月１８日付けの米国仮出願第６０／４７９，１８２号；２００３年６月３０日付けの第６０／４８３、０９９号；２００３年７月１０日付けの第６０／４８５、７４８号；２００３年８月１１日付けの第６０／４９３，７９３号；２００３年１０月３日付けの第６０／５０７，９５４号及び２００４年２月１９日付けの第６０／５４５、４６６号の利益を主張するものであり、これらは引用により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、抗高コレステロール血症及び抗脂血症作用物質であるフルバスタチン及び、より具体的にはその一ナトリウム塩の特性に関する。
【背景技術】
【０００３】
筋梗塞、卒中、及び末梢血管疾患といった心臓血管疾患の合併症は、米合衆国における死因の半分を占めている。血流中の高レベル低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、血液の流れを妨害し、破断しかつ血栓症を誘発する可能性のある冠動脈病変の形成と密接に関係することが指摘されてきている。Goodman及びGilman、治療に関する薬理学的基礎８７９（第９版、１９９６年）。血漿ＬＤＬレベルを低下させると、心臓血管疾患を患う患者及び心臓血管疾患は無いが高コレステロール血症を患う患者における臨床兆候のリスクが低下することが示されてきた。スカンジナビア・シンバスタチン生存率調査グループ、１９９４年；脂質研究臨床プログラム、１９８４ａ、１９８４ｂ。
【０００４】
スタチン系薬剤は、心臓血管疾患を発症するリスクのある患者の血流中でＬＤＬレベルを低下させるために利用できる治療的有効性が現在最も高い薬剤である。この種類の薬剤として、特に、コンパクチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン及びフルバスタチンが挙げられる。スタチン系薬剤の作用機序は、幾分か詳細に解明されてきた。該薬剤は、コレステロール及びその他のステロールの肝臓中での合成を３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Ａレダクターゼ酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」）を競合的に阻害することによって中断させる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、コレステロールの生合成中における律速段階であるＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸塩への変換を触媒する。その結果、この阻害が肝臓中のコレステロールの形成速度の低下を導く。
【０００５】
［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸はスタチン系薬剤である。これは、フルバスタチンという慣用名で知られており、遊離酸の形で描かれている下記の分子構造式（Ｉ）を有する：
【０００６】
【化１】
2007525469.tif 000002
【０００７】
フルバスタチンはＬｅｓｃｏｌ（登録商標）の商品名で市販されている。フルバスタチンは、２０及び４０ｍｇのフルバスタチン当量を含有するカプセルの形及び８０ｍｇのフルバスタチン当量を含有する徐放性錠剤の形で一ナトリウム塩として提供されている。フルバスタチン及びそのナトリウム塩は、米国特許第４，７３９，０７３号明細書中に記述されている。’０７３号特許の実施例６（ａ）では、（±）フルバスタチンのメチルエステル前駆体がメタノール中の水酸化ナトリウムで加水分解され、メタノールの蒸発の後に粗製フルバスタチンナトリウムが産生された。実施例６（ｂ）では、フルバスタチンメチルエステルはエタノール中の水酸化ナトリウムで加水分解された。エタノールの蒸発の後に、残渣は水中に取り込まれ凍結乾燥された。凍結乾燥された生成物は、１９４℃〜１９７℃の融点範囲を有していた。実施例８では、ナトリウム塩は実施例６（ｂ）に記述されているとおり、エタノール中の水酸化ナトリウムを用いたフルバスタチンラクトンの開環により調製された。実施例８の生成物は、３４１３、２９７８、２９３６、１５７２及び１２１６ｃｍ-1に吸収帯を有するＫＢｒペレット中で赤外線スペクトルを生成した。
【０００８】
米国特許第６，１２４，３４０号明細書によると、前記’０７３特許の実施例６（ｂ）及び８で実施されたとおりのフルバスタチンナトリウムの凍結乾燥は、固体フルバスタチンナトリウムを、Ａ型と呼称されている結晶形と無定形物質との混合物として生成する。該’３４０特許は、低い吸湿性及び光安定性を持つといわれているフルバスタチンナトリウムのもう一つの結晶形の分光学的特性を示している。このもう一つの型は、該’３４０特許中ではＢ型と呼ばれている。これは、３３４３、２９９５、１５８７、１５３６、１３８６、１３３７、１０４２及び１０１４ｃｍ-1に吸収帯を有する赤外線スペクトル及び下記の粉末Ｘ線回折のピーク位置及び強度を特徴とする。
【０００９】
【表１】
2007525469.tif 000003
【００１０】
フルバスタチンナトリウムＡ型は、下記の粉末Ｘ線回折のピーク位置及び強度を持つといわれている。
【００１１】
【表２】
2007525469.tif 000004
【００１２】
米国特許出願公開公報第２００３／００３２６６６号は、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ型と呼ばれているフルバスタチン一ナトリウムの４つの結晶形の存在を報告している。前記の型の含水量は、３〜３２％の範囲内にある。フルバスタチンナトリウムの新規結晶形は、２０〜９０％の相対湿度範囲の雰囲気下で試料を保管することによって得られた。
【００１３】
該’６６６号公開公報によると、フルバスタチンナトリウム型Cの該ＰＸＲＤパターンは、下記のｄ−値及び定性的強度に特徴的なピークを有している。
【００１４】
【表３】
2007525469.tif 000005
表中、（ｖｓ）＝非常に高い強度；（ｓ）＝高い強度；（ｍ）＝中庸な強度；（ｗ）＝低い強度；及び（ｖｗ）＝非常に低い強度。
【００１５】
該’６６６公開公報によると、フルバスタチンナトリウムＤ型のＰＸＲＤパターンは、下記のｄ−値及び定性的強度に特徴的なピークを有している。
【００１６】
【表４】
2007525469.tif 000006
【００１７】
該’６６６公開公報によると、フルバスタチンナトリウムE型のＰＸＲＤパターンは、下記のｄ−値及び定性的強度に特徴的なピークを有している。
【００１８】
【表５】
2007525469.tif 000007
【００１９】
該’６６６公開公報によると、フルバスタチンナトリウムF型のＰＸＲＤパターンは、下記のｄ−値及び定性的強度に特徴的なピークを有している。
【００２０】
【表６】
2007525469.tif 000008
【００２１】
国際公開第ＷＯ０２／３６５６３号パンフレットが、鏡像異性体的に純粋な［３Ｒ，５Ｓ］及び［３Ｓ，５Ｒ］フルバスタチンナトリウム結晶形を開示していることも指摘しておくべきであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、同様に、フルバスタチンナトリウム及びそれが凝縮相中で呈する可能性のある特性にも関する。異なる結晶形（多形）の発生は、一部の分子及び分子複合体の特性である。構造式（Ｉ）のフルバスタチンのような単一分子、又はフルバスタチンナトリウムのような塩複合体は、融点、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収指紋及びＮＭＲスペクトルなどのような全く異なる物理特性を有する多様な固体を生じさせ得る。結晶形は、無定形材料又はもう一つの結晶形のものとは異なる熱挙動を生じさせる可能性がある。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（「ＴＧＡ」）及び示差走査熱力測定（「ＤＳＣ」）といった技術により実験室内において測定され、一部の多形を他のものから区別するために使用することができる。異なる結晶形の物理特性における該差異は、分子バルク固体中の近隣分子（複合体）の配向及び分子間相互作用の結果である。従って、多形体は、同一の分子構造式を共用するが同時に多形体ファミリー中の他の形態に比較して全く異なる有利及び／又は不利な物理特性を有する、全く異なる固体である。これらの特性は、塩が固体の形で得られる条件を制御することによって影響される可能性がある。
【００２３】
典型的な固体の物性には、粉砕固体の流動性が含まれる。流動性は、医薬品に加工する間の材料の取り扱い易さに影響を及ぼす。該粉末状化合物の粒子が相互に通過しながら容易に流動しない場合、製剤学者は、錠剤又はカプセル製剤の開発にあたりかかる事実を考慮に入れなければならず、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は第三リン酸カルシウムといった流動促進剤を利用する必要があるかもしれない。
【００２４】
医薬多形体の最も重要な物理特性の一つは、水溶液中でのその溶解度であり、特に患者の胃液中でのその溶解度である。例えば、消化管を通しての吸収が緩慢である場合、患者の胃腸内条件に対して不安定な薬剤は、有害な環境内に蓄積しないよう、緩慢に溶解することが望ましい場合が多い。一方、スタチン系薬剤の場合がそうであるように、薬剤の有効性が薬剤のピーク血流レベルと相関関係を有する場合、該方法は有利ではない。スタチン系薬剤では、薬剤がＧＩ（胃腸）系により急速に吸収されることを条件として、より急速に溶解する形態の方が、より緩慢に溶解する形態の匹敵する量に比べてより高い有効性を呈する確率が高い。 
【００２５】
往々にして１つの化合物の最も急速に溶解する固体状態は、無定形である。無定形形態は、結晶形には存在する分子間安定化相互作用の多くを有していないために、結晶形よりも安定性が低いことが多い。従って無定形形態では、化合物を溶液にする場合に分子間安定化相互作用を壊してはならず、溶解速度が遅れることはない。結晶形より急速に溶解するものの、化合物の無定形形態は不利には点を有する可能性がある。化合物は、それが無定形状態の場合に、同一化合物の結晶形より吸湿性が高いことが多い(但し、結晶の外部の水分密度変化に応答して結晶に水を出入りさせる広いチャネルを結晶が有している場合など、例外は数多くある)。水は、薬剤の安定性問題に関与してきた。例えば、アスピリンの古い瓶を開けたときの特徴的な酸臭に導くアスピリンの分解は、水により触媒される加水分解反応である。かくして、薬剤としての使用を目的とし、かつ梱包から使用まで長時間にわたる保管の可能性がある化合物の固体形態を選択する場合は、水に対して低い浸透性を有する形態を選択することが賢明である。フルバスタチン−ナトリウムのケースでは、米国特許第 4，739，073号明細書中の下記の手順により得られた塩の部分的に結晶性で部分的に無定形である形態よりも吸湿性が.低いといわれているＢ型と呼称されている結晶形がすでに発見されている。
【００２６】
今までのところ、ラセミ型フルバスタチンナトリウムの全く異なる結晶形が６つの報告されており、それらのうちの１つ以上は該化合物の発見者が当初報告した固体形態よりも吸湿性が低いといわれているものの、フルバスタチンナトリウムのさらに別の結晶形の発見が望まれる。医薬として有用な化合物の新しい結晶形及び溶媒和物の発見は、製剤学者が創薬のために利用できる材料のレパートリーを拡大することによって医薬品の性能特性を改善する新たな機会を提供する。例えば、低い吸湿性、標的の放出プロファイル、一貫性のある投与（タブレット用ダイ内への錠剤化組成物の良好な流れによって可能になる）、又はその他の所望の特性を備えた薬剤の医薬剤形を設計するために新しい結晶形利用することが可能である。フルバスタチンの新しい多形形態及び溶媒和物が現在発見されている。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
一つの態様において、本発明は、３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＸＩＶ型）を提供している。一つの実施形態において、結晶形は１２．４±０．２度２シータにピークを有している。
【００２８】
別の態様において、本発明は、（ａ）トルエンとＣ5〜Ｃ7の飽和炭化水素の混合物中にフルバスタチンナトリウムを懸濁させてスラリーを形成させる段階、（ｂ）スラリーを維持してフルバスタチンナトリウムのＸＩＶ型を得る段階、及び（ｃ）フルバスタチンナトリウムのＸＩＶ型を分離する段階を含んで成る、フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型の結晶形を調製するための方法を提供している。
【００２９】
別の態様において、本発明は、（ａ）エタノール、水とエタノールの混合物、プロパン−２−オ−ル及びプロパン−２−オ−ルと水の混合物、プロパン−１−オ−ルと水の混合物並びにＴＨＦと水の混合物から成る群から選択される溶媒系中に約１モル当量の水酸化ナトリウムを含む溶液中にフルバスタチンの低級アルキルエステルエステルを溶解させる段階、（ｂ）（ｉ）溶液をアセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから成る群から選択される貧溶媒と混合する技術、（ｉｉ）溶液を冷却する技術、及び（ｉｉｉ）アセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから成る群から選択される貧溶媒を溶液に添加し、且つ当該溶液を冷却する技術、から成る群から選択される技術により結晶性フルバスタチンナトリウム型の沈殿を誘発する段階、及び（ｃ）結晶性フルバスタチンナトリウムから該溶媒系及び貧溶媒を分離する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型を調製するための方法を提供している。
【００３０】
別の態様において、本発明は、溶媒としてのエタノール中のフルバスタチンナトリウムの溶液に対してＭＴＢＥを一部ずつ(portion wise)添加する段階（なお、溶液はＭＴＢＥの添加前、添加中又は添加後に加熱される）及び結晶形を回収する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型を調製するための方法を提供している。
【００３１】
別の態様において、本発明は、（ａ）水と有機溶媒の混合物中に約１モル当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液中でフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、（ｂ）混合物から有機溶媒を蒸発させる段階、（ｃ）水を蒸発させて残渣を得る段階、（ｄ）アセトニトリル、アセトン及びイソプロピルアルコールから成る群から選択される溶媒中に残渣を溶解させる段階、（ｅ）結晶性フルバスタチンナトリウムを沈殿させる段階、及び（ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型を調製するための方法を提供している。
【００３２】
別の態様において、本発明は、３．９、１１．５、１７．９、１８．４及び２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＩＩＩ型）を提供している。
【００３３】
別の態様において、本発明は、（ａ）水中において高温でフルバスタチンナトリウムを溶解させる段階、（ｂ）体積当たり過剰な量のアセトニトリルを添加する段階、及び（ｃ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＩＩ型を調製するための方法を提供している。
【００３４】
別の態様において、本発明は、（ａ）メタノール、エタノール及びテトラヒドロフランから成る群から選択される有機溶媒と水の混合物及び水からなる群から選択される溶媒系中でのナトリウム塩基触媒を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステル加水分解する段階、（ｂ）任意には有機溶媒の少なくとも一部分を蒸発させた後に、溶媒系と水非混和性抽出溶媒を接触させる段階、（ｃ）溶媒系を蒸発させて残渣を得る段階、（ｄ）残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び（ｅ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＩＩ型を調製するための方法を提供している。
【００３５】
別の態様において、本発明は、（ａ）水とプロパン−２−オ−ルの混合物中において高温でフルバスタチンナトリウムを溶解させる段階、（ｂ）混合物の温度を降下させる段階、及び（ｃ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＩＩ型を調製するための方法を提供している。
【００３６】
別の態様において、本発明は、４．０、１２．８、１９．０、１９．９及び２５．８±０．２度２シータにピークを持つＰＸＲＤパターンを有する結晶形をプロパン−２−オ−ルと水の混合物中に保管する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＩＩ型を調製するための方法を提供している。
【００３７】
別の態様において、本発明は、（ａ）プロパン−２−オ−ルと水の混合物中でフルバスタチンナトリウムＢ型のスラリーを加熱する段階、（ｂ）該スラリーを冷却する段階、（ｃ）該スラリーを約１週間以上保管する段階、及び（ｄ）結晶を回収する段階を含んで成る結晶性フルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＩＩ型を調製するための方法を提供している。
【００３８】
別の態様において、本発明は、３．９、１１．７、１５．８、１７．８、２１．８±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＩＸ型）を提供している。
【００３９】
別の態様において、本発明は、（ａ）水及びエタノールの混合物中においてナトリウム塩基触媒を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、（ｂ）エタノールと水の混合物の一部分を蒸発させる段階、（ｃ）混合物の残留部分を水非混和性抽出溶媒と接触させる段階、（ｄ）混合物の残留部分を蒸発させて残渣を残す段階、（ｅ）該残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び（ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウム型を回収する段階含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＩＩ型を調製するための方法を提供している。
【００４０】
別の態様において、本発明は、３．９、１１．８、１７．８、１８．４、２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＸ型）を提供している。
【００４１】
別の態様において、本発明は、（ａ）水及びエタノールの混合物中でナトリウム塩基触媒を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、（ｂ）エタノールと水の混合物の一部を蒸発させる段階、（ｃ）混合物の残留部分と水非混和性抽出溶媒を接触させる段階、（ｄ）混合物の残留部分を蒸発させて残渣を残す段階、（ｅ）残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び（ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＬＸＸＸ型を調製するための方法を提供している。
【００４２】
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンが３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータにピークを有することを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＸＶＩＩ型）を提供している。
【００４３】
別の態様において、本発明は、（ａ）水とメタノールの混合物中でナトリウム塩基触媒を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、（ｂ）混合物からタノールを蒸発させる段階、（ｃ）水と水非混和性抽出溶媒を接触させる段階、（ｄ）水を蒸発させて残渣を残す段階、（ｅ）該残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び（ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウム（ＬＸＸＶＩＩ型）を調製するための方法を提供している。
【００４４】
別の態様において、本発明は、（ａ）水とメタノールの混合物中でナトリウム塩基触媒を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、（ｂ）混合物からメタノールを蒸発させる段階、（ｃ）混合物とアセトニトリルとを接触させる段階、及び（ｄ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階を含んで成る、結晶性フルバスタチンナトリウムＬＸＸＸＶＩＩ型を調製するための方法を提供している。
【００４５】
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンが、３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータのピークを有する結晶性フルバスタチンナトリウム（ＬＸＸＸＶＩＩ型）を調製するための方法であって、フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル、メタノール、ＮａＯＨ及び水の混合物を加熱して溶液を得る段階、溶液からメタノールを蒸発させ、ひき続きアセトニトリル及び任意には水を添加する段階（なお、かかる添加の後も溶液は存在する）及びフルバスタチンＬＸＸＸＶＩＩ型を沈殿物として回収する段階を含んで成ることを特徴とする方法を提供している。
【００４６】
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンが３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有することを特徴とするフルバスタチンナトリウム（ＸＩＶ型）を調製するための方法であって、フルバスタチンナトリウムＬＸＸＸＶＩＩ型を乾燥させる段階を含んで成る方法を提供している。
【００４７】
別の態様において、本発明は、ａＰＸＲＤパターンが、３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有することを特徴とする結晶性フルバスタチンナトリウム（ＸＩＶ型）を調製するための方法であって、フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル、メタノール、ＮａＯＨ及び水の混合物を加熱して溶液を得る段階、溶液からメタノールを蒸発させる段階に続きアセトニトリル及び任意には水を添加する段階（なお、溶液はかかる添加の後も存在する）、沈殿物としてフルバスタチンナトリウムを回収する段階及び沈殿物を乾燥させる段階を含んで成る方法を提供している。
【００４８】
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンが、３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有することを特徴とする結晶性フルバスタチンナトリウム（ＸＩＶ型）を調製するための方法であって、水及びメタノールの混合物中でフルバスタチンナトリウムの溶液を調製する段階、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１グラムあたり約１ｍＬ以上の水を維持しながら溶液からメタノール蒸発させる段階、アセトニトリル及び任意には水を添加する段階（なお、溶液はかかる添加の後も存在する）、沈殿物としてフルバスタチンナトリウムを回収する段階及び沈殿物を乾燥させる段階を含んで成る方法を提供している。
【００４９】
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターン（ＸＩＶ型）３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータ、（ＬＸＸＩＩＩ）３．９、１１．５、１７．９、１８．４及び２１．７±０．２度２シータ、（ＬＸＸＩＸ）３．９、１１．７、１５．８、１７．８、２１．８±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターン、（ＬＸＸＸ）３．９、１１．８、１７．８、１８．４、２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターン、（ＬＸＸＸＶＩＩ）３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを有する結晶形及びそれらの混合物から成る群から選択される有効量のフルバスタチンナトリウム型及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供している。同様に、錠剤などといったかかる組成物からの医薬剤形も提供されている。同じく提供されているのは、有効量のこの医薬組成物を患者に投与する段階を含んで成る、高コレステロール血症又は高脂血症を患う患者の治療方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明は、［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−ｌＨ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム（フルバスタチンナトリウム）の新規の結晶形を提供する。フルバスタチンナトリウムの新規の結晶形は、ＸＩＶ、ＬＸＸＩＩＩ、ＬＸＸＩＸ、ＬＸＸＸ及びＬＸＸＸＶＩＩ型と命名した。その際に我々は、フルバスタチンナトリウムのその他の結晶形を標識するために該分野のその他の研究者によって使用されているローマ文字標識の代わり、結晶用の標識としてローマ数字を使用することを選択した。
【００５１】
［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（±）フルバスタチンナトリウムの２つの鏡像異性体が１つの単位格子で共結晶化するのか、或は互いの鏡像である別々の単位格子で結晶化するのかは、新しい形態の結晶の全てについて今後決定すべき点である。従って、本発明の結晶形は、純粋の又は濃縮された［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（＋）及び［Ｒ*，Ｓ*−（Ｅ）］−（−）フルバスタチンナトリウム又はラセミ型フルバスタチンナトリウムのいずれから出発して調製されたにかかわらず、図中に描かれているものと実質的に同一のＰＸＲＤパターンを呈する結晶を含むものとみなされる。
【００５２】
新規の形態の多くは、結晶化方法により得ることができ、通常の湿度条件下において安定している。当業者であれば、本開示を読んだ後に、新しい形態の製造を可能にする結晶化方法のいくつかが、一部の特徴を共有していることを認識することだろう。一般的に言って、これらの方法中では、フルバスタチンナトリウムは溶媒中に溶解しており、溶媒の選択については、後続するこの開示内の節中において各々特定の結晶形に関連して教示されている。溶媒中のフルバスタチンナトリウムの溶液が還流している間、選択される貧溶媒（その選択は以下で教示されている）が溶液に添加されて、所望の結晶形でのフルバスタチンナトリウムの沈殿を誘発する。貧溶媒の添加及び沈殿は高温で実施されることができ、かつ好ましくはそのように実施される。当然のことながら、混合物の後続する冷却の間に付加的な沈殿が多くのケースにおいて発生することになる。その他の方法では、該溶媒の加熱が好ましくないことも同様に分かるだろう。
【００５３】
本発明の結晶化方法により、フルバスタチンナトリウムの新規の結晶形の各々は、その他の結晶形を実質的に含まない状態で得られ、これは、Ｘ線粉末回折によって測定された場合に他のいずれの結晶形も５％未満であることを意味している。Ｂ型のＸＲＤパターンは、新規の結晶形のＸＲＤパターンと有意に異なっている。Ｂ型のいくつかのＸＲＤピークは、新規の形態のＸＲＤピークと重複していない。Ｂ型は、１２．２、１６．４及び２２．６±０．２度２シータで検出することができる。これらの方法は、新規の結晶形を生成し、かつそれらを高い純度で産生することが分かっているが、本発明の結晶形をより高い又は低い純度のいずれかで生成するその他の方法も、今後発見される可能性がある。
【００５４】
新しいフルバスタチンナトリウム結晶形を調製するための様々な方法の収量は、所望の形態に応じて大きく変動する。当業者であればわかるように、所望の結晶形の収量が低いことは必ずしも、貴重な未変換の出発物質が失われることを意味しない。該方法中で使用されている個別の希釈剤又は溶媒を蒸発させて含有フルバスタチン残渣を残すことなどによって、それ、又はフルバスタチンナトリウム又はフルバスタチン遊離酸又はラクトンのもう１つの結晶性或は無定形形態を分離した溶媒又は希釈剤から回収することができる。
【００５５】
フルバスタチンナトリウムの新しい形態のいくつかは水和されている。フルバスタチンナトリウム中の水分レベルは、当該技術分野において既知の方法を用いてカールフィッシャーにより測定されている。フルバスタチンナトリウムの新しい結晶形のいくつかは、水に加えて残留溶媒を含有しており、これは、ＴＧＡ減量値がカールフィッシャー値よりも有意に大きいという事実によりわかる。一部の溶媒和結晶形は、少量の残留溶媒のみを含有している。この後者のグループにおいては、フルバスタチンナトリウムを以下の水和状態で見出すことができる。すなわち、半水和物（含水量約２％）；一水和物（含水量約３−４％）；セスキ水和物（含水量約５−６％）；二水和物（含水量約７−８％）；半五水和物（含水量約９−１０％）；三水和物（含水量約１１−１３％）；四水和物（含水量約１４−１６％）；五水和物（含水量１７−１８％）；六水和物（含水量約１９−２０％）；８−水和物（含水量約２５％）；９−水和物（含水量約２７−２８％）。
【００５６】
フルバスタチンは、商業的供給源から購入するか或は米国特許第４，７３９，０７３号に開示されている方法のような既知の方法によって合成することのできる既知の化合物である。米国特許第４，７３９，０７３号は引用によりその全体が本明細書に組み入れられる。特に、米国特許第４，７３９，０７３号明細書は、フルバスタチン及びフルバスタチンナトリウムをいかに調製するかに関するその開示内容が本明細書に組み入れられる。出発物質としてフルバスタチンナトリウムを使用する本発明の方法においては、特に指示がない限り、フルバスタチンナトリウムＢ型が好適な出発物質である。
【００５７】
本開示中において使用されている「高温」という用語は、周囲温度を超える又は約２５℃を超える温度を意味する。好適な高温は５０℃及びそれ以上、そして、特に好適な高温は、特定の液体との接触に関連して用いられる場合、かかる液体の沸点である。
【００５８】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を意味する。
【００５９】
「懸濁する」又は「スラリー」なる用語は、完全な溶解が起こっていない不均質混合物を意味する。
【００６０】
「貧溶媒」なる用語は、溶媒中のフルバスタチンナトリウムの溶液に対して添加された場合に、フルバスタチンナトリウムの沈殿を誘発する液体を意味する。貧溶媒の添加によって、貧溶媒を添加せずに同一時間同一条件下に溶液を維持した場合の同一の溶媒中で等しい濃度のフルバスタチンを含有する溶液からのフルバスタチンナトリウム沈殿物に比べてより急速又は大規模に溶液からフルバスタチンナトリウムが沈殿することになる場合に、貧溶媒の添加によってフルバスタチンナトリウムの沈殿が誘発されるということになる。沈殿は、溶液の混濁又は溶液中又はその表面上に懸濁する又は溶液が入った容器の壁又は底に収集された、フルバスタチンナトリウムの明確な粒子の形成として、目視により認識可能である。
【００６１】
該形態の粒度分布（ＰＳＤ）はいくつかの技術によって研究することができる。最も一般的なＰＳＤ技術としては、篩別、沈降、エレクトロゾーン検知（コールターカウンター）、顕微鏡及び低角度レーザー光散乱（ＬＬＡＬＬＳ）が含まれる。新規の結晶形は、約４００μｍ未満の最大粒度、より好ましくは約３００μｍ未満、より好ましくは約２００μｍ未満、より好ましくは１００μｍ、さらに好ましくは５０μｍ未満の粒度を有する。最大寸法は、光学顕微鏡下で観察することができる。
【００６２】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶ型
フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型は、３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータに特徴的なピークを有しかつ、９．２、１４．８、１５．７、１８．３、２０．３、２５．５及び２６．９±０．２度２シータにその他のピークを有するＰＸＲＤ回折図を生成する（図１）。一部の結晶は、ＸＩＶ型に付随する全てのピークを有し、ＸＩＶ型の多くの特性を呈するが、１２．４±０．２度２シータに付加的なピークを有している（図４）。フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型は、９０℃未満及び約１１０℃に２つの主な吸熱ピークが見られる、図２に示すＤＳＣサーモグラムを生成した。試料の含水量は、約７．１ｗｔ％である。ＴＧＡによる乾燥減量は７．５ｗｔ％である。フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型は０〜１００％ＲＨの相対湿度へ８日間曝露した後安定しており、６〜１７％の含水量で平衡化された。フルバスタチンＸＩＶ型は、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物の形態をしている。フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型のＩＲスペクトルを、図３、３ａ及び３ｂに示す。
【００６３】
ＸＩＶ型は、白色から黄白色の粉末の外観を有している。安定性研究は、その外観が４０℃で３ヶ月間保管した後も変化しないことを示している。
【００６４】
本発明は、さらに、２５、４０及び５５℃の温度で３ヶ月間以上保管した場合に、そのうちの約５％以下しかＢ型に変態しないフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型を提供する（表１参照）。
【００６５】
【表７】
2007525469.tif 000009
【００６６】
フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型は、変態を起こさせるために必要な時間スラリー、すなわち不均質混合物を得るべくヘキサンなどのＣ5〜Ｃ7直鎖又は分枝飽和炭化水素とトルエンの混合物中にフルバスタチンナトリウムを懸濁させ、次に混合物からＸＩＶ型を分離することにより調製することができる。ＸＩＶ型は同様にＶＩＩ型を１００％ＲＨの下に１１日間保管することによっても調製することができる。
【００６７】
フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型は同様に、フルバスタチンの直鎖又は分枝低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質を、エタノール、水とエタノールの混合物、プロパン−２−オ−ル及び水とプロパン−２−オ−ルの混合物、ＴＨＦと水の混合物及びプロパン−１−オ−ルと水の混合物から成る群から選択される溶媒系中に約１モル当量の水酸化ナトリウムを含む溶液中に溶解させる。好適な混合物は、約８〜９％の水及び９１〜９２％有機溶媒を含むが、混合物が好ましくは約５％の水を含有するＴＨＦ：水の混合物は例外である。出発物質は好ましくは高温、例えば該溶媒系の還流温度で溶解させる。高温で、アセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン及びＭＴＢＥから成る群から選択される貧溶媒を高温で溶液に添加してＸＩＶ型の沈殿を誘発する。あるいは、貧溶媒を省略し、プロパン−２−オ−ル：水混合物などの一部の溶媒系から冷却によって沈殿を誘発することもできる。結果として得られた混合物を冷却させた後、濾過、デカンテーション、遠心分離などといった従来技術、好ましくは窒素などの不活性雰囲気下での濾過により、ＸＩＶ型を該溶媒系及び貧溶媒から分離することができる。分離されたＸＩＶ型は乾燥させて良い。適当な乾燥条件は真空下で５０℃である。
【００６８】
別の方法によると、ＸＩＶ型は、メタノール、エタノール及びＴＨＦから成る群から選択される有機溶媒と水を含有する溶媒系中に約１モル当量の水酸化ナトリウムを含む溶液中で出発物質を加水分解することによって、フルバスタチンの直鎖又は分岐鎖低級アルキルエステルから調製される。加水分解の後、有機溶媒を蒸発させ、任意には、さらに水を添加して、水溶液を酢酸エチル、アセトン又はイソプロピルアルコールなどの水非混和性溶媒を用いて抽出することができる。次に、水を蒸発させ、該残渣をアセトニトリル中に取り込み、アセトニトリルから再結晶化させてＬＸＸＩＸ型を生成する。蒸発段階後に残留した水の量が少なすぎる場合には、Ｂ型が得られる。好ましくは、蒸発後の残留水の量は、フルバスタチンナトリウム１グラムあたり約１ｍＬ以上である。ＬＸＸＩＸ型は、濾過、デカンテーション、遠心分離などといった従来技術、好ましくは窒素などの不活性雰囲気下での濾過によりアセトニトリルから分離することができる。分離されたＬＸＸＩＸ型を次に乾燥させてＸＩＶ型を得ることができる。適当な乾燥条件は約３０℃〜約６０℃、例えば約４０℃〜約５０℃、より好ましくは真空下である。好適な真空圧は、約１００ｍｍＨｇ未満、より好ましくは約５０ｍｍＨｇ未満である。
【００６９】
ＸＩＶ型は、溶媒としてのエタノール、プロパン−２−オ−ル又はテトラヒドロフラン中のフルバスタチンナトリウムの溶液に対してＭＴＢＥ、ヘキサン、アセトニトリル又はジクロロメタンを一部ずつ添加し（なお、溶液はＭＴＢＥの添加前、添加中又は添加後に加熱される）、結晶形を回収することによっても調製し得る。一部ずつ添加する一例として滴下がある。一つの実施形態において、貧溶媒は、滴下により添加され、その後加熱され、さらににその後に冷却及び撹拌されて結晶形が回収される。溶媒は、好ましくは約１０体積％未満の水を含有し得る。もう一つの実施形態において、ＸＶＩ型は、水中のフルバスタチンナトリウム溶液をイソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル又はアセトンと組み合わせることによって調製される。添加の後、反応混合物を撹拌し、常用の方法で結晶を回収することができる。
【００７０】
前述の方法によってＸＩＶ型を高い純度で調製することが可能である。多形体的に純粋であることに加えて、フルバスタチンナトリウムのＸＩＶ型への結晶化は、不純物を除去する上で特に効果的である。例えば、ＸＩＶ型の試料のＨＰＬＣは、それが標準的に、フルバスタチンのヒドロキシエピマーを０．５％未満、かつ合計不純物を１％未満しか含有しないことを示している。ＨＰＬＣは、Pharmacopeial Previews、１９９９年、２４、８４２０の方法により実施された。
【００７１】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩ
フルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＩＩ型は、３．９、１１．５、１７．９、１８．４及び２１．７±０．２度２シータに特徴的なピーク並びに９．５、１３．４、１９．２及び２５．６±０．２度２シータにその他のピークを有するＰＸＲＤパターン（図５）を生成する。試料の含水量は、約６ｗｔ．％である。ＴＧＡによる乾燥減量は約６ｗｔ．％である。
【００７２】
ＶＩ形を還流する水の中に溶解させ、次に水に対して１０倍余剰（好ましくは、約５倍超余剰）のアセトニトリルを添加してＬＸＸＩＩＩ型中のフルバスタチンナトリウムの沈殿を誘発することによって、ＬＸＸＩＩＩ型を、３．７、４．７、５．７、１０．９、１２．２及び１９．９±０．２度２シータの粉末ＸＲＤパターンを特徴とするフルバスタチンナトリウム型（ＶＩ型と命名される）から調製することができる。周囲温度まで冷却した後、ＬＸＸＩＩＩ型を、濾過、デカンテーション、遠心分離などの従来の手段によりアセトニトリル及び水から分離することができる。好ましくは、アセトニトリル及び水を、窒素といった不活性気体下での真空濾過によって分離する。例えばアセトニトリルでの任意の洗浄の後、結晶を乾燥させることができる。分離した生成物を乾燥させるための適切な条件は、真空下で５０℃である。
【００７３】
ＬＸＸＩＩＩ型は、同様に、以下の実施例中でさらに記述されるとおり、フルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することもできる。
【００７４】
さらに、ＬＸＸＩＩＩ型は、還流するプロパン−２−オ−ル及び水の１０：１混合物中にフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型を溶解させることによっても調製することができる。溶解が完了した後、溶液を冷却するか、又は冷却するまで放置し、フルバスタチンナトリウムがＬＸＸＩＩＩ型として沈殿するのに充分な時間周囲温度に維持する。該溶解は、結晶構造の損失という結果をもたらす。その後、ＬＸＸＩＩＩ型を、濾過、デカンテーション、遠心分離などといった従来の手段によりプロパン−２−オ−ル及び水から分離することができる。好ましくは、該プロパン−２−オ−ル及び水を、窒素といった不活性気体下での真空濾過により分離する。例えばプロパン−２−オ−ルでの任意の洗浄の後、結晶を乾燥させることができる。分離した生成物を乾燥させるための適切な条件は、真空下で５０℃である。
【００７５】
ＬＸＸＩＩＩ型は、同様に、ＬＸＸＩＶ型をプロパン−２−オ−ルと水の混合物中に保管することを含む方法により調製することができる。かかる保管は、好ましくは約１週間以上、好ましくは約１ヶ月間以上及び最も好ましくは約２ヶ月間以上実施される。ＬＸＸＩＩＩ型は、ＬＸＸＩＶ型の単離のないこのような方法により調製し得る。例えば、フルバスタチンナトリウムＢ型を完全に溶解することなくプロパン−２−オ−ルと水の混合物中で加熱し、次に冷却しその後母液中に約１週間以上保管することになる。その後、該母液からＬＸＸＩＩＩ型を回収することができる。
【００７６】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＸ
フルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＸ型は、３．９、１１．７、１５．８、１７．８、２１．８±０．２度２シータに特徴的なピークを、１３．０、１８．３、１９．５、２２．６±０．２度２シータにその他のピークを有するＰＸＲＤパターンを生成する（図６）。ＬＸＸＩＸ型は、約０〜約１００％の相対湿度への曝露下で８日間以上保管した場合でも約５％以下しかＢ型に変態せず、約３〜約１９％の含水量を有する。ＴＧＡによる乾燥減量は約６ｗｔ．％である。ＬＸＸＩＸ型は、一水和物、セスキ水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物又は六水和物の形態であり得る。
【００７７】
ＬＸＸＩＸ型は、フルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステルなどといったフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質は、エタノール、メタノール及びＴＨＦから成る群から選択される有機溶媒と水の混合物中でナトリウム塩基で加水分解される。混合物を、部分的に濃縮し、次に追加の水を、濃縮された混合物中に添加する。その後、反応混合物を酢酸エチル又はＭＴＢＥで抽出する。水相は濃縮される。残渣を次にアセトニトリルと数時間にわたり接触させる。従来のとおりアセトニトリルを分離した後、フルバスタチンナトリウムはＬＸＸＩＸ型となる。例えばアセトニトリルでの任意の洗浄の後、結晶を乾燥させることができる。分離された生成物を乾燥させるための適切な条件は、真空下で５０℃である。
【００７８】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＸ
フルバスタチンナトリウムＬＸＸＸ型は、３．９、１１．８、１７．８、１８．４、２１．７±０．２度２シータに特徴的なピーク及び１０．８、１２．５、１９．３、２５．５±０．２度２シータにその他のピークを有するＰＸＲＤパターンを生成する（図７）。
【００７９】
ＬＸＸＸ型は、フルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステルといったフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質は、エタノールと水の混合物中でナトリウム塩基により加水分解される。混合物を、部分的に濃縮し、次に追加の水を、濃縮混合物中に添加する。その後、反応混合物を酢酸エチル又はＭＴＢＥで抽出する。水相は濃縮される。残渣を次にアセトニトリルと数時間にわたり接触させる。従来のとおりアセトニトリルを分離した後、フルバスタチンナトリウムはＬＸＸＩＸ型となる。例えばアセトニトリルでの任意の洗浄の後、結晶を乾燥させることができる。分離された生成物を乾燥させるための適切な条件は、真空下で５０℃である。
【００８０】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＸＶＩＩ
フルバスタチンナトリウムＬＸＸＸＶＩＩ型は、３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータに特徴的なピーク、及び７．１、１０．７、１８．３、１９．１、２５．５±０．２度２シータにその他のピークを有するＰＸＲＤパターンを生成する（図８）。
【００８１】
ＬＸＸＸＶＩＩ型は、フルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステルといったフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質は、メタノールと水の混合物中において高温でナトリウム塩基により加水分解される。反応後、蒸発などによってメタノールを除去する。次に、次に反応混合物を、任意にはＭＴＢＥで抽出する。一つの実施形態では、水相を濃縮し、残渣をアセトニトリルと数時間接触させる。別の実施形態では、メタノールの除去後にアセトニトリルを添加する。従来のとおりアセトニトリルを分離した後、フルバスタチンナトリウムはＬＸＸＸ型ＶＶＩＩになっている。例えばアセトニトリルでの任意の洗浄の後、結晶を乾燥させることができる。分離された生成物を乾燥させるための適切な条件は、真空下で５０℃である。
【００８２】
本発明により提供されるフルバスタチンナトリウムの結晶形は、高い吸湿性又は低い吸湿性を有する可能性がある。
【００８３】
新規のフルバスタチンナトリウム形態を含有する医薬組成物及び剤形及びそれらを用いた医療方法
フルバスタチンは、哺乳動物、特にヒトにおいて抗高コレステロール血症及び抗高脂血症効果を発揮する。従って、フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型、ＬＸＸＩＩＩ、ＬＸＸＩＸ、ＬＸＸＸ、ＬＸＸＸＶＩＩ及びそれら相互の並びに他のフルバスタチンナトリウムの結晶形との混合物は、アテローム性動脈硬化症を患う又はその危険性にさらされているヒト及びその他の哺乳動物の消化管、血流及び肝臓にフルバスタチンを送達するうえで有用である。特に、それらは、医薬組成物及び剤形中の活性成分として有用である。この目的のためにそれらを、ヒト及び動物への投与を目的とした多様な組成物及び剤形の形で処方することができる。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型、ＬＸＸＩＩＩ、ＬＸＸＩＸ、ＬＸＸＸ、ＬＸＸＸＶＩＩ又はそれら相互の混合物或はフルバスタチンナトリウムのその他の結晶形との混合物を、任意には１又は複数のその他の活性成分との混合物の形で含有する。活性成分（１又は複数）に加えて、本発明の該医薬組成物は、１又は複数の賦形剤を含有し得る。賦形剤は、多様な目的のために組成物に添加される。
【００８５】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を増大させ、かつ該組成物を含有する医薬剤形を患者及び介護士が取り扱い易いものにする。固体組成物用の希釈剤には、例えば、微晶性セルロース(例えばAvicel（登録商標）)、超微粒セルロース、乳糖、デンプン、アルファー化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit（登録商標）)、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが含まれる。
【００８６】
錠剤といった剤形に圧密された固体の医薬組成物は、圧縮後に活性成分及びその他の賦形剤相互の結合を助けることを含めた機能をもつ賦形剤を内含し得る。固体医薬組成物用の結合剤には、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポル）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールゴム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが含まれる。
【００８７】
圧密された固体医薬組成物の患者の胃内での溶解速度は、該組成物に対する崩壊剤の添加によって増大させることができる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標）;)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標）)、グアールゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末状セルロース、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばExplotab（登録商標）)及びデンプンが含まれる。
【００８８】
非圧縮固体組成物の流動特性を改善するため及び投与の精度を改善するために流動促進剤を添加することができる。流動促進剤として機能する賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム三ケイ酸、粉末状セルロース、デンプン、タルク及び第三リン酸カルシウムが含まれる。
【００８９】
錠剤といった剤形が、粉末状組成物の圧縮により作られる場合、該組成物はパンチ及びダイからの圧力に付される。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向を有し、こうして製品に圧痕及びその他の表面凹凸を発生させる可能性がある。付着を削減しダイから製品を容易に放出させるために潤滑剤を組成物に添加することができる。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が含まれる。
【００９０】
着香剤及び調味料によって、剤形は患者にとって飲みやすいものになる。本発明の組成物中に内含され得る医薬品用の一般的な着香剤及び調味料には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸がある。
【００９１】
固体及び液体組成物は同様に、その外観を改善するため及び／又は患者が生成物及び単位用量レベルを容易に識別できるようにするために任意の医薬として許容される着色料を用いて着色することもできる。
【００９２】
本発明の液体医薬組成物中において、フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型、ＬＸＸＩＩＩ、ＬＸＸＩＸ、ＬＸＸＸ、ＬＸＸＸＶＩＩ及び任意のその他の固体賦形剤は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンといった液体担体中に溶解又は懸濁させられている。
【００９３】
液体医薬組成物は、液体担体中に可溶でない活性成分又はその他の賦形剤を組成物全体の中に均質に分散させるための乳化剤を含有し得る。本発明の液体組成物中において有用であり得る乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドルス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが含まれる。
【００９４】
本発明の液体医薬組成物は同様に、生成物の口当たりを改善しかつ／又は消化管の内面を被覆するための粘性強化剤を含有し得る。かかる粘性強化剤には、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント及びキサンタンガムが含まれる。
【００９５】
風味を改善することを目的として、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルターム、フルクトース、マンニトール及び転化糖といった甘味剤を添加し得る。
【００９６】
保存性を改善することを目的として、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニゾール及びエチレンジアミン三酢酸といった保存料及びキレート剤を、摂取にとって安全なレベルで添加し得る。
【００９７】
本発明に従った液体組成物は、同様に、グルコン(guconic)酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン(guconic)酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムといった緩衝剤を含有し得る。
【００９８】
賦形剤の選択及び使用量は、経験に基づいて及び当該分野の標準的手順及び参考資料の検討に基づき製剤学者が容易に決定し得る。
【００９９】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体及び圧密組成物が含まれる。剤形には、経口、口腔内、直腸内、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、吸入及び点眼投与に適した剤形が含まれる。与えられたいずれかのケースにおいて最も適した経路は、治療すべき身体条件の性質及び重度に左右されることになるが、本発明の最も好適な経路は経口である。投薬量は、単位剤形の体裁をとっているのが都合良く、医薬技術において周知の方法のいずれかにより調製し得る。
【０１００】
剤形には、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サシェ、トローチ及びロゼンジなどを含む固体剤形並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシル剤が含まれる。
【０１０１】
本発明の特に好適な剤形は、該組成物、好ましくは該発明の粉末状又は顆粒状固体組成物を硬質又は軟質いずれかのシェル内に含有するカプセルである。該シェルはゼラチン製であって良く、任意にはグリセリン及びソルビトールといった可塑剤、及び不透明化剤又は着色料を含有し得る。特に好適なカプセル充填物は、本発明のフルバスタチンナトリウム結晶形のうちの１又は複数ものに加えて、賦形剤ステアリン酸マグネシウム、微晶性セルロース、アルファー化デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク含有する。
【０１０２】
本発明のその他の特に好適な剤形は、本発明のフルバスタチンナトリウム結晶形のうちの１又は複数のものに加えて、賦形剤微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、重炭酸カリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、鉄黄、二酸化チタン及びポリエチレングリコール８０００を含有する圧縮錠剤である。
【０１０３】
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野において既知の方法に従って組成物及び剤形へと処方し得る。
【０１０４】
錠剤化用又はカプセル充填用の組成物を、湿式造粒により調製することができる。湿式造粒では、粉末形態の活性成分及び賦形剤の一部又は全部を配合し、次に液体、標準的には水の存在下でさらに混合して、粉末を顆粒状に凝集させる。顆粒を篩い分け及び／又は粉砕し、乾燥させかつその後さらに、所望の粒度になるまで篩い分け及び／又は粉砕する。次に顆粒は、錠剤化するかそうでなければ錠剤化に先立ち流動促進剤及び又は潤滑剤といったその他の賦形剤を添加することができる。
【０１０５】
錠剤化組成物は、従来の通り乾式配合により調製され得る。例えば、活性成分及び賦形剤の配合された組成物を、小塊又はシート状に圧縮し、次に圧密して顆粒に砕くことができる。圧密された顆粒を、引き続き錠剤に圧縮することができる。
【０１０６】
乾式造粒に代わるものとして、直接圧縮技術を用いて、配合された組成物を直接圧密剤形に圧縮することができる。直接圧縮は、顆粒無しでより均質な錠剤を生成する。直接圧縮打錠に特に良好に適合した賦形剤としては、微晶性セルロース、噴霧乾燥乳糖、リン酸カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが含まれる。これらの及びその他の賦形剤の直接圧縮打錠における適正な使用は、直接圧縮打錠に関する特定の処方上の課題について技能と経験を有する当業者にとっては既知のことである。
【０１０７】
本発明のカプセル充填物は、最終的な錠剤化段階に付されることがない点を除き、錠剤化に関連して記述された前述の配合物及び顆粒のうちのいずれかを含み得る。
【０１０８】
カプセル、錠剤及びロゼンジ及びその他の単位剤形は、好ましくは、フルバスタチン約１０〜約１００ｍｇに相当する用量を含有する。好ましくは、該用量は、フルバスタチン約２０〜約８０ｍｇに相当する。より特定的には、即時又は非制御放出剤形は、好ましくは、フルバスタチン当量約２０〜約４０ｍｇを含有し、徐放性剤形は、好ましくはフルバスタチン約６０〜約１００ｍｇ、より好ましくはフルバスタチン当量約８０ｍｇを含有する。
【０１０９】
かくして、一部の好適な実施形態を参照しながら本発明を記述してきたが、本発明のフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型、ＬＸＸＩＩＩ、ＬＸＸＩＸ、ＬＸＸＸ及びＬＸＸＸＶＩＩを生成するための方法及びそれらを同定するために適切な技術を、以下の実施例によってさらに例示する。これらの実施例は、例示のみを目的として提供されており、いかなる形であれ該発明を制限するように意図されていない。
【実施例】
【０１１０】
概論
当該技術分野において既知の方法を用い、固相検出器を備えたＸＴＲＡ型のＳＣＩＮＴＡＧ粉末Ｘ線回折計上において粉末Ｘ線回折データを得た。１．５４１８Åの銅放射を使用した。ゼロバックグラウンドを伴う円形のアルミニウム試料ホルダーを用いた。検出限界：Ｂ型約５％。
【０１１１】
ＤＳＣ分析を、メトラー（Mettler）８２１  ＳＴＡＲｅ上で行なった。試料の重量は約５ｍｇであった。試料を、毎分１０℃の速度で３０℃から２００℃までスキャンした。該オーブンを毎分４０ｍｌの流量で窒素ガスを用いて常時パージした。３つの孔を備えた蓋で覆われた標準４０μｌ入りアルミニウム坩堝を使用した。
【０１１２】
ＴＧＡ分析は、メトラーＭ３計測器を用いて行なった。試料の重量は約１０ｍｇであった。試料を、毎分１０℃の速度で２５℃から２００℃までスキャンした。オーブンを毎分４０ｍｌの流量で窒素ガスで常時パージした。１つの孔を備えた蓋で覆われた標準の７０μｌ入りのアルミニウム坩堝を使用した。
【０１１３】
ＩＲ分析はPerkin Elmerの「Spectrum  One」ＦＴ−ＩＲ分光計を用いＤＲＩＦＴｔモードで行なった。試料を、４０００〜４００ｃｍ-1の間隔で４．０ｃｍ-1の解像度で１６回スキャンした。
【０１１４】
フルバスタチンナトリウムの含水量は、カールフィッシャー又は熱重量分析などの当該技術分野において既知の方法によって測定した。
【０１１５】
該開示中で用いられている略号は、医薬品及び有機化学の分野で広く用いられているものであることから、当業者であればそれを認識することであろう。該略号には以下のものが含まれる：
【０１１６】
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ      エタノール
Ｅｔ2O       ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＥＫ        メチルエチルケトン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０１１７】
調製段階
以下に記述される全ての調製は、特に指示のなり限りフルバスタチンナトリウムＢ型について実施した。
【０１１８】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶの調製
（実施例１）
フルバスタチンナトリウム（３．０ｇ）をトルエン（６０ｍｌ）とヘキサン（６０ｍｌ）の混合物中に還流温度で１９時間懸濁させた。次に、混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において２２時間５０℃で乾燥させ、１．２ｇ（３９％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶを得た。 
【０１１９】
（実施例２）
フルバスタチンメチルエステル（３．０ｇ）を、水（０．７５ｍｌ）とエタノール（７．５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１当量）の溶液中に添加した。混合物を還流まで加熱し、出発物質がＨＰＬＣによりもはや検出不能となるまで撹拌した。次に、５８ｍｌのＭＴＢＥを溶液中に１．５時間にわたり滴下した。溶液中に濁りが発生した。混合物を室温までゆっくりと冷却して一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させて２．２１ｇ（７２．３％）のフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型を得た。
【０１２０】
（実施例３）
エタノール（１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１当量）の溶液に対してフルバスタチンメチルエステル（２．０ｇ）を添加した。混合物を約７０℃で１．７５時間撹拌した後、出発物質はもはやＨＰＬＣによっては検出不能であった。次に、４０ｍｌのＭＴＢＥを溶液中に滴下した。混合物を室温までゆっくりと冷却し、一晩撹拌した。生成物が濾過不能であったため、さらに１００ｍｌのＭＴＢＥを添加し、混合物を週末の間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させ、１．４５ｇ（７１．２％）のフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型を得た。
【０１２１】
（実施例４）
フルバスタチンメチルエステル（２．０ｇ）を、プロパン−２−オ−ル（１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１当量）の溶液に添加した。混合物を約７０℃で２時間撹拌した後、出発物質はもはやＨＰＬＣによっては検出不能であった。次に、アセトニトリル（４０ｍｌ）を混合物中に滴下した。混合物を室温までゆっくりと冷却し、一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、アセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させて１．５４ｇ（７５．５％）のフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型を得た。
【０１２２】
（実施例５）
フルバスタチンメチルエステル（３．０ｇ）を、水（０．７５ｍｌ）とプロパン−２−オ−ル（７．５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１当量）の溶液に対して添加した。混合物を還流まで加熱し、１ｍｌのプロパン−２−オ−ルを添加した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、２時間撹拌した。ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）を２０分間にわたり溶液中に滴下し、結果として得られた混合物をさらに１．５時間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄し真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させ、１．９ｇ（６２％）のフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型を得た。
【０１２３】
（実施例６）
フルバスタチンナトリウム（３．０ｇ）を、プロパン−２−オ−ル（５０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を滴下により添加し、混合物を還流温度で１／２時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、この温度で１６時間撹拌した。さらに１分量のＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を添加し、さらなる沈殿を得た。５時間後、生成物を窒素下での濾過により単離し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させてフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型（１．４ｇ、４８％）を得た。
【０１２４】
（実施例７）
フルバスタチンナトリウム（３０．０ｇ）を、プロパン−２−オ−ル（５００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。該得られた溶液を還流温度で１．５時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、この温度で１６時間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、プロパン−２−オ−ル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２３時間乾燥させてフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型（１４．８ｇ、４９％）を得た。
【０１２５】
（実施例８）
フルバスタチンナトリウム（３．０ｇ）を、プロパン−１−オ−ル（３０ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）を滴下により添加し、混合物を還流温度で１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、この温度で３時間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＭＴＢＥ（２×１５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２０時間乾燥させて、フルバスタチンナトリウムＸＩＶ型（２．２ｇ、７４％）を得た。
【０１２６】
（実施例９）
フルバスタチンナトリウム（４．０ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）を滴下により添加し、混合物を還流温度で１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、この温度で４．５時間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＭＴＢＥ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させてフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型（１．９ｇ、４７％）を得た。
【０１２７】
（実施例１０）
フルバスタチンナトリウム（４．０ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ジクロロメタン（４０ｍｌ）を滴下により添加し、混合物を還流温度で４０間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、この温度で２４時間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させてフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型（３．８ｇ、９４％）を得た。
【０１２８】
（実施例１１）
フルバスタチンナトリウム（４．０ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中に還流温度で溶解させた。ヘキサン（４０ｍｌ）を滴下により添加し、混合物を還流温度で４０分間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、この温度で４時間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させてフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型（２．６ｇ、６６％）を得た。
【０１２９】
（実施例１２）
２５０ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチン（２０．０ｇ、４７ｍｍｏｌｅ）、水（６０ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）及びＮａＯＨ（１．９４ｇ）を投入した。混合物は透明になり、ＨＰＬＣにより原料物質が観察されなくなるまで撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＨを蒸留した。スラリー混合物に水（１５７ｍｌ）を添加し、これをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。透明な溶液を６部分に分割した。
【０１３０】
（実施例１３）
実施例１２に記述されるとおりに調製されたフルバスタチンナトリウムの溶液（４２ｍｌ）を、水の量がおよそ１．５ｍｌになるまで濃縮し、次にＩＰＡ（６８ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＩＰＡ（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、１．１２ｇ（約３３％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶを得た。
【０１３１】
（実施例１４）
実施例１２に記述されるとおりに調製されたフルバスタチンナトリウムの溶液（４２ｍｌ）を、水の量がおよそ１．８ｍｌになるまで濃縮し、次にアセトニトリル（６８ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１７．５時間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、アセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、２．１８ｇ（約６４％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶ（Ｂ型：検出不能）を得た。
【０１３２】
（実施例１５）
実施例１２に記述されるとおりに調製されたフルバスタチンナトリウムの溶液（４２ｍｌ）を、水の量がおよそ０．８ｍｌになるまで濃縮し、次にアセトン（６８ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２４．５ｈ時間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２２時間乾燥させて、２．６５ｇ（約７８％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶを得た。
【０１３３】
（実施例１６）
実施例１２に記述されるとおりに調製されたフルバスタチンナトリウムの溶液（３０ｍｌ）に、アセトニトリル（３０ｍｌ）及び塩水（１５ｍｌ）を添加した。相を分離させ、有機相を塩水（１５ｍｌ）で抽出し、次にアセトニトリル（３０ｍｌ）を有機相に添加し、これを室温で一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、アセトニトリル（３０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、１．９９ｇ（約８０％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶ（＋ＮａＣｌ残渣）を得た。 
【０１３４】
（実施例１７）
実施例１２に記述されるとおりに調製されたフルバスタチンナトリウムの溶液（３２ｍｌで約３ｇのフルバスタチンを含有する）に、ＥｔＯＡｃ（３２ｍｌ）及び塩水（１６ｍｌ）を添加した。相を分離させ、有機相を塩水（１０ｍｌ）で抽出し、次にＥｔＯＡｃ（３２ｍｌ）を有機相に添加し、これを室温で一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｏｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、２．４３ｇ（約８０％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶ（＋ＮａＣｌ残渣）を得た。
【０１３５】
（実施例１８）
２５０ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、６．４ｍｍｏｌｅ）、水（２７ｍｌ）、ＴＨＦ（７．５ｍｌ）及びＮａＯＨ（０．２９ｇ）を投入した。混合物を１．５時間撹拌し、次にＴＨＦ（２．５ｍｌ）を添加した。さらに０．５時間の後、再度ＴＨＦ（２．５ｍｌ）を添加すると、溶液は透明になった。溶液をさらに５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。透明な溶液を２部分に分割した。
【０１３６】
（実施例１９）
実施例１８に記述されるとおりに調製されたフルバスタチンナトリウムの溶液を、重量が１．５１ｇになるまで濃縮し、次にアセトニトリル（３０ｍｌ）を添加して混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素流下での濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、０．５６ｇ（約４０％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶを得た。
【０１３７】
（実施例２０）
実施例１８に記述されるとおりに調製されたフルバスタチンナトリウムの溶液を、重量が１．５ｇになるまで濃縮し、次にアセトン（３０ｍｌ）を添加して混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素流下での濾過により単離し、アセトンで洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、１ｇ（約７２％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶを得た。
【０１３８】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩ型の調製
（実施例２１）
５０ｍｌ入りのフラスコ中にフルバスタチンナトリウム結晶形ＶＩ（１．３３ｇ）及び水（２．３ｍｌ）を入れた。混合物を溶解させるため還流まで加熱し、アセトニトリル（２３ｍｌ）を添加した。２時間後、混合物を室温まで冷却してから一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、アセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させて、１．０９ｇ（８２％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩ（Ｂ型：検出不能）を得た。
【０１３９】
（実施例２２）
１００ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチンメチルエステル（５．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌｅ）、水（１５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）及びＮａＯＨ（０．４９ｇ）を投入した。混合物は透明になり、それを４．５時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させて水（１０倍量になるまで）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。水相を蒸発させてから、アセトニトリル（７０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素流下での濾過により単離し、アセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、３．３１ｇ（６５％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩを得た。
【０１４０】
（実施例２３）
１００ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチンナトリウム（ＮａＣｌ残渣１．５ｇを含有する結晶形ＸＩＶ、１．５ｇ）、プロパン−２−オ−ル（２５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を投入した。混合物を還流まで３．３時間加熱し（透明になる）、次に室温まで冷却して、２２時間撹拌した。生成物を窒素流下での濾過により単離し、プロパン−２−オ−ル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２２時間乾燥させて、０．７５ｇ（約５０％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩを得た。
【０１４１】
（実施例２４）
１リットル入りの反応装置中にフルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｇ、０．１５ｍｏｌｅ）、水（５７６ｍｌ）、ＴＨＦ（２８０ｍｌ）及びＮａＯＨ（６ｇ）を投入した。２時間後にＴＨＦ（３５ｍｌ）を添加し、混合物をさらに９．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。水相を蒸留し、アセトニトリル（１０５０ｍｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素流下での濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、５０．４ｇ（７７．６％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩを得た。（ＫＦによる含水量：５．９重量％、ＴＧＡによるＬＯＤ６．０重量％）
【０１４２】
（実施例２５）
１００ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチンメチルエステル（５ｇ、１１．７ｍｍｏｌｅ）、水（４５ｍｌ）、ＴＨＦ（１２．５ｍｌ）及びＮａＯＨ（０．４８ｇ）を投入した。溶液を１．５時間撹拌し、次に酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、濾過した。水相を蒸留し、アセトニトリル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素流下での濾過により単離し、アセトニトリル（１５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させて、４．１６ｇ（８２％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩを得た。
【０１４３】
（実施例２６）
プロパン−２−オ−ル（５０１ｍｌ）と水（５１ｍｌ）の混合物中のフルバスタチンナトリウム結晶形Ｂ（３０．０ｇ）の懸濁液を還流温度まで１６時間加熱した。次に懸濁液を室温まで冷却した。少量の固体を濾過により単離し、真空オーブン内において５０℃で２１．５時間乾燥させた後にフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＶ（４．０、１２．８、１９．０、１９．９及び２５．８±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターン）（４．７ｇ）を得た。母液を室温に２ヶ月間放置した。次に、沈殿物を窒素流下にて濾過し、プロパン−２−オ−ル（２×２５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させて、１６．２ｇのフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩを得た。
【０１４４】
（実施例２７）
１００ｍｌ入りの丸底フラスコにフルバスタチンメチルエステル（５．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌｅ）、水（１５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）及びＮａＯＨ（０．４９ｇ）を投入した。混合物は透明になり、これを４．５時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させて、水（１０倍量になるまで）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。水相を蒸発させ、次にアセトニトリル（７０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素流下での濾過により単離し、アセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において、４０℃で２４時間乾燥させて、３．３１ｇ（６５％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩを得た。
【０１４５】
（実施例２８）
１００ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチンｔ−ブチルエステル（４ｇ、８．５７ｍｍｏｌｅ）及びＭｅＯＨ（２４ｍｌ）を投入した。水（２ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．３５ｇ）を添加し、混合物を３５℃で１時間撹拌し、次に水（１０ｍｌ）を添加した。２４時間後、ＭｅＯＨを蒸発させ、水（３２ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水相を約４ｍｌの水を含有する状態になるまで蒸発させた。次にアセトニトリル（６０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素流下での濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２０時間乾燥させて、３．０ｇ（８１％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＩＩを得た。
【０１４６】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＸ型の調製
（実施例２９）
２５０ｍｌ入りの丸底フラスコにフルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、１７ｍｍｏｌｅ）、水（６４ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）及びＮａＯＨ（０．７ｇ）を投入した。混合物を４３時間撹拌し、次にＥｔＯＨを蒸発させた。水（５３ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出した。１８ｇを得るべく水溶液を蒸発させて、ＡＣＮ（１２０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＡＣＮ（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、４．４３ｇ（６０％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＸを得た。
【０１４７】
（実施例３０）
１００ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌｅ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及びＮａＯＨ（０．１８ｇ）を投入した。混合物を５０℃まで加熱し、２．２５時間撹拌し、次に室温まで冷却してＥｔＯＨを蒸発させた。水の量を８倍量になるまで補足して、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。４．２２ｇを得るべく水溶液を蒸発させ、ＡＣＮ（３０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で週末の間撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＡＣＮ（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させ、１．１５ｇ（６２％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＩＸ型を得た。 
【０１４８】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＸ型の調製
（実施例３１）
２５０ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌｅ）、ＮａＯＨ（０．３５ｇ）、水（４８ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）を透明な溶液が得られるまで徐々に添加し投入した。混合物を２．５時間撹拌し、次にＥｔＯＨを蒸発させた。水の量を８倍量になるまで補足して、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。６．０７ｇを得るべく水溶液を蒸発させ、ＡＣＮ（６０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＡＣＮ（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、２．８６ｇ（７７．１％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＸ型を得た。
【０１４９】
ＸＲＤパターン中で１２．４±０．２度２シータにピークを有するフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶ型の調製
（実施例３２）
１００ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌｅ）、ＭｅＯＨ（２４ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．３５ｇ）を投入した。混合物を３５℃まで加熱した。２時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をさらに４．５時間撹拌して、次にＭｅＯＨを蒸発させた。水の量を８倍量まで補足し、混合物をＥｔＯＡｃ（２４ｍｌ）で抽出した。水溶液を、約１倍量の水を含有するまで蒸発させ、ＡＣＮ（６０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＡＣＮ（１５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、ＸＲＤパターン中で１２．４±０．２度２シータにピークを有する３．１８ｇ（８５．７％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶ型を得た。
【０１５０】
（実施例３３）
１００ｍｌ入りの丸底フラスコに、フルバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌｅ）、ＭｅＯＨ（２４ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．３１ｇ）を投入した。混合物を３５℃まで加熱し、４．５時間撹拌した。次に水（１０ｍｌ）を添加し、ＭｅＯＨを蒸発させた。水の量を８倍量まで補足し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。水溶液を、約１倍量の水を含有するまで蒸発させ、ＡＣＮ（６０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＡＣＮで洗浄し、真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させて、ＸＲＤパターン中で１２．４±０．２度２シータにピークを有する１．０６ｇ（２８．６％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶを得た。
【０１５１】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＬＸＸＸＶＩＩの調製
（実施例３４）
機械式攪拌装置及び温度計の備わった１Ｌ入りの反応装置中に、４０ｇのフルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２４０ｍｌのＭｅＯＨを装填した。２０ｍｌの水中に溶解させた３．５４ｇのＮａＯＨを添加し、混合物を３５℃まで加熱した。１時間後、溶液は透明になり、そこに１００ｍｌの水を添加した。反応溶液を混合状態で３５℃に４時間維持した。ＭｅＯＨを真空により４０℃で蒸留し、水（２３０ｍｌ）を添加して、フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇｒに対して８倍量となるまで倍量を補足した。水性混合物を２４０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。真空濾過の後、水を真空により６０℃で蒸留した。最大限溶解するように強く攪拌しながらＡＣＮ（１２０ｍｌ）を室温で添加した。透明な溶液中の水の量をカールフィッシャー法により決定し、１．６倍量となるように計算し、次に６８０ｍｌのＡＣＮを添加した。反応溶液を混合しながら２５℃に一晩維持した。生成物を、Ｎ2流下での真空濾過により単離し、ＡＣＮ（１００ｍｌ）で洗浄し（結晶形ＬＸＸＸＶＩＩ）、真空オーブン内において４０℃で２５時間乾燥させて、２９．２ｇ（７８．８％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＸＩＶを得た。
【０１５２】
（実施例３５）
フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｇ）、メタノール（４８０ｍｌ）、４７％ＮａＯＨ溶液（１４．８７ｇ）及び水（３２．１ｍｌ）を撹拌反応装置に添加し、３５℃まで加熱した。溶液が透明になった時点（最長ｌ時間）で、追加の水（８０ｍｌ）を添加した。溶液を３５℃でさらに２時間撹拌した。メタノールを、６０ｍｍＨｇ、ジャケット温度４０℃で真空蒸留により蒸留した。蒸留が終了した時点で、溶解が発生するまでＡＣＮ（２４０ｍｌ）及び水（５４ｍｌ）を添加した。溶液の半分（１９３ｇ）に２５℃でＡＣＮ（６８０ｍｌ）を添加した。生成物は、ＡＣＮを添加している間に沈殿した。混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌し、次に真空を用いて濾過し、湿潤生成物をＡＣＮ（１２０ｍｌ）で洗浄した。湿潤生成物についてのＸＲＤ検出はＬＸＸＸＶＩＩ型であった（Ｂ型：検出不能）。湿潤生成物を、真空オーブン内において４０℃で１２〜１５時間乾燥させた。乾燥生成物についてのＸＲＤ検出はＸＩＶ型であった。
【０１５３】
（実施例３６）
フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇｒ）、メタノール（２４０ｍｌ）、４７％ＮａＯＨ溶液（７．４４ｇｒ）及び水（１６．１ｍｌ）を撹拌反応装置に添加し、３５℃まで加熱した。溶液が透明になった時点（最長１時間）で、追加の水（４０ｍｌ）を添加した。溶液を３５℃でさらに２時間撹拌した。メタノールを６０ｍｍＨｇ、ジャケット温度４０℃で真空蒸留により蒸留した。蒸留が終了した時点で、溶解が発生するまでＡＣＮ（１２０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を添加した。２５℃で溶液に対して再度ＡＣＮ（６８０ｍｌ）を添加した。生成物は、ＣＡＮを添加している間に沈殿した。混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌し、次に真空により濾過し、湿潤生成物をＡＣＮ（１２０ｍｌ）で洗浄した。湿潤生成物についてのＸＲＤ検出はＬＸＸＸＶＩＩ型であった。湿潤生成物を真空オーブン内において４０℃で１２〜１５時間乾燥させた。乾燥生成物についてのＸＲＤ検出はＸＩＶ型であった。
【０１５４】
（実施例３７）
５００ｇのフルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３０００ｍｌのメタノールを１０リットル入りの反応装置に添加し、室温で撹拌した。４５．５ｇの１００％ＮａＯＨ及び２５０ｍｌの水の溶液を添加した。ジャケット温度を４０℃に設定することにより、混合物を３５〜３６度まで加熱した。混合物が透明な溶液になった時点（最長６０分）で。ＫＦの結果によれば、溶液は、（フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル１グラムあたり）２．７倍量の水を含有していた。１２５０ｍｌの水を添加した。ＨＰＬＣにより９０分後に反応の終了を決定した。メタノールを、６０ｍｍＨｇ未満の真空とジャケット内温度４０℃で蒸留した。２６８０ｍｌの水を添加し、混合物を５℃に冷却して一晩撹拌した。翌朝、３０００ｍｌのＭＴＢＥを添加した。混合物を２５℃まで加熱し、２０分間撹拌した。相分離のために攪拌を停止した。６０ｍｍＨｇ未満の真空及び６０℃で水を除去するべく水相を蒸留した。１５００ｍｌのＡＣＮを２５℃で添加すると、混合物は透明な溶液になった。１５００ｍｌのＡＣＮを溶液に添加し、混合物を２５℃で一晩（最長１６時間）撹拌した。ＡＣＮ添加の間に沈殿が発生した。生成物を吸引により濾過し、１５００ｍｌのＡＣＮで洗浄した。６１０ｇの湿潤生成物を得た（ＸＲＤにより８７型であることが検出された、ＲＬ−４１９７／３試料）。湿潤生成物を真空オーブン内において４０℃で２４時間乾燥させた。３８０ｇの乾燥生成物を得た（ＸＲＤによりＸＩＶ型であることが検出された、ＲＬ−４１９７／４試料）。
【０１５５】
フルバスタチンナトリウム結晶形Ｂの調製
（実施例３８）
フルバスタチンメチルエステル（３．０ｇ）を水（０．７５ｍｌ）とメタノール（７．５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１当量）の溶液に対して添加した。混合物を還流温度で２時間撹拌した。この時間の後、ＨＰＬＣにより原料は観察されなかった。ＭＴＢＥ（５８ｍｌ）を溶液中に２時間にわたり滴下した。溶液をゆっくりと室温まで冷却し、一晩撹拌した。生成物を窒素下での濾過により単離し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で２４時間乾燥させて、２．７８ｇ（９１．３％）のフルバスタチンナトリウムＢ型を得た。
【０１５６】
フルバスタチンナトリウム結晶形ＩＶの調製
（実施例３９）
フルバスタチンナトリウム（３．０ｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中に還流温度で溶解させた。クロロホルム（５０ｍｌ）を還流温度で滴下により添加し、結果として得られた混合物をこの温度で４０分間撹拌した。還流中に沈殿物を獲得した。次に、混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下での濾過により単離した、クロロホルム（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内において５０℃で１９時間乾燥させ、２．７ｇ（８９％）のフルバスタチンナトリウム結晶形ＩＶを得た。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】図１はフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型の粉末Ｘ線回折図を表している。
【図２】図２はフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型のＤＳＣサーモグラムを表している。
【図３】図３は４０００〜４００ｃｍ-1まで走査したフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型のＩＲスペクトルを表している。
【図３ａ】図３ａはスペクトルの４０００−１５００ｃｍ-1領域を拡大している。
【図３ｂ】図３ｂはスペクトルの１５００〜４００ｃｍ-1領域を拡大している。
【図４】図４は１２．４±０．２度２シータに付加的なピークを有するフルバスタチンナトリウムＸＩＶ型の粉末Ｘ線回折図を表している。
【図５】図５はフルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折図を表している。
【図６】図６はフルバスタチンナトリウムＬＸＸＩＸ型の粉末Ｘ線回折図を表している。
【図７】図７はフルバスタチンナトリウムＬＸＸＸ型の粉末Ｘ線回折図を表している。
【図８】図８はフルバスタチンナトリウムＬＸＸＸＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折図を表している。
【図１】
2007525469.tif 000010
【図２】
2007525469.tif 000011
【図３】
2007525469.tif 000012
【図３ａ】
2007525469.tif 000013
【図３ｂ】
2007525469.tif 000014
【図４】
2007525469.tif 000015
【図５】
2007525469.tif 000016
【図６】
2007525469.tif 000017
【図７】
2007525469.tif 000018
【図８】
2007525469.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月2日(2006.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５２】
乾燥が、約１００ｍｍＨｇ以下の圧力及び約３０℃〜約６０℃の温度で実施される、請求項５１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月25日(2007.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＸＩＶ型）。
【請求項２】
４０℃の温度で３ヶ月間以上保管した後でも変色しない、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
０．５％未満のフルバスタチンエピマーを含有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
化学的に９９．５％純粋である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
２５〜５５℃の温度で３ヶ月間以上保管した時点で５％以下だけＢ型に変態する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
さらに、９．２、１４．８、１５．７、１８．３、２０．３、２５．５及び２６．９±０．２度２シータにピークがあることを特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
さらに１２．４±０．２度２シータにピークがあることを特徴とする、請求項６に記載の結晶形。
【請求項８】
さらに、以下に記載のとおりのＰＸＲＤパターンを有する、請求項６に記載の結晶形。
【表１】
2007525469.tif 000020
【請求項９】
結晶形が７〜１７重量パーセントの含水量を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のフルバスタチンナトリウムの結晶形を調製するための方法であって：
ａ）トルエンとＣ5〜Ｃ7の飽和炭化水素の混合物中にフルバスタチンナトリウムを懸濁させてスラリーを形成させる段階、
ｂ）スラリーを維持してフルバスタチンナトリウムのＸＩＶ型を得る段階、及び
ｃ）フルバスタチンナトリウムのＸＩＶ型を分離する段階、
を含んで成る、方法。
【請求項１１】
炭化水素がヘプタンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）エタノール、水とエタノールの混合物、プロパン−２−オ−ル及びプロパン−２−オ−ルと水の混合物、プロパン−１−オ−ルと水の混合物並びにＴＨＦと水の混合物から成る群から選択される溶媒系中に１モル当量の水酸化ナトリウムを含む溶液中にフルバスタチンの低級アルキルエステルを溶解させる段階、
ｂ）ｉ．前記溶液をアセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから成る群から選択される貧溶媒と組み合わせる段階、
ｉｉ．前記溶液を冷却する段階、及び
ｉｉｉ．アセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから成る群から選択される貧溶媒を前記溶液に添加し、且つ当該溶液を冷却する段階、
から成る群から選択される段階により結晶性フルバスタチンナトリウム型の沈殿を誘発する段階；及び
ｃ）結晶性フルバスタチンナトリウムから前記溶媒系及び前記貧溶媒を分離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１３】
誘発が貧溶媒の使用により実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
誘発が冷却により実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒系がプロパン−２−オ−ルと水の混合物であり、沈殿の誘発段階が高温でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを溶液へ滴下により添加し冷却することにより実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒系がＴＨＦと水の混合物であり、沈殿の誘発段階がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン及びヘキサンから成る群から選択される貧溶媒を滴下により添加し冷却することにより実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒系がエタノール、プロパン−２−オ−ル及びプロパン−２−オ−ルと水の混合物から成る群から選択され、沈殿の誘発段階がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びアセトニトリルから成る群から選択される貧溶媒の滴下による添加及び冷却により行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒としてのエタノール中のフルバスタチンナトリウムの溶液に対してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを一部ずつ(portion wise)添加する段階、尚、当該溶液はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの添加前、添加中又は添加後に加熱される、及び結晶形を回収する段階を含んで成る、請求項１に記載の結晶形を調製するための方法。
【請求項１９】
溶媒としてのプロパン−２−オ−ル中のフルバスタチンナトリウムの溶液に対してアセトニトリル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを一部ずつ添加する段階、尚、当該溶液はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はアセトニトリルの添加前、添加中又は添加後に加熱される、及び結晶形を回収する段階を含んで成る、請求項１に記載の結晶形を調製するための方法。
【請求項２０】
溶媒としてのテトラヒドロフラン中のフルバスタチンナトリウムの溶液に対してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン又はジクロロメタンを滴下により添加する段階、尚、当該溶液は添加前、添加中又は添加後に加熱される、及び結晶形を回収する段階を含んで成る、請求項１に記載の結晶形を調製するための方法。
【請求項２１】
溶媒が水との混合物中にある、請求項１７、１８又は１９に記載の方法。
【請求項２２】
フルバスタチンナトリウムの水溶液をイソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル又はアセトンと組み合わせる段階及び結晶形を回収する段階を含んで成る、請求項１に記載の結晶形を調製するための方法。
【請求項２３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水と有機溶媒の混合物中に１モル当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液中でフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）混合物から有機溶媒を蒸発させる段階、
ｃ）水を蒸発させて残渣を得る段階、
ｄ）アセトニトリル、アセトン及びイソプロピルアルコールから成る群から選択される溶媒中に残渣を溶解させる段階、
ｅ）結晶性フルバスタチンナトリウムを沈殿させる段階、
ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
を含んで成る方法。
【請求項２４】
段階ａ）中の有機溶媒がメタノール、エタノール及びＴＨＦから成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒がメタノールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
段階ｂ）で残った水を水非混和性有機溶媒で洗浄する段階をさらに含んで成る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
３．９、１１．５、１７．９、１８．４及び２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＩＩＩ）。
【請求項２８】
さらに、９．５、１３．４、１９．２及び２５．６±０．２度２シータのピークを特徴とする請求項２７に記載の結晶形。
【請求項２９】
以下に記載のとおりのＰＸＲＤパターンを有する、請求項２８に記載の結晶形。
【表２】
2007525469.tif 000021
【請求項３０】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水中において高温でフルバスタチンナトリウムを溶解させる段階、
ｂ）体積当たり過剰な量のアセトニトリルを添加する段階、及び
ｃ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
を含んで成る方法。
【請求項３１】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）メタノール、エタノール及びテトラヒドロフランから成る群から選択される有機溶媒と水の混合物及び水からなる群から選択される溶媒系中のナトリウム塩基を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）有機溶媒の少なくとも一部分を任意に蒸発させた後に、溶媒系と水非混和性抽出溶媒を接触させる段階、
ｃ）該溶媒系を蒸発させて残渣を得る段階、
ｄ）残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び
ｅ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
を含んで成る方法。
【請求項３２】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とプロパン−２−オ−ルの混合物中において高温でフルバスタチンナトリウムを溶解させる段階、
ｂ）混合物の温度を低下させる段階、及び
ｃ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
含んで成る方法。
【請求項３３】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって、４．０、１２．８、１９．０、１９．９及び２５．８±０．２度２シータにピークを持つＰＸＲＤパターンを有する結晶形をプロパン−２−オ−ルと水の混合物中に保管する段階を含んで成る、方法。
【請求項３４】
ａ）プロパン−２−オ−ルと水の混合物中でフルバスタチンナトリウムＢ型のスラリーを加熱する段階、
ｂ）スラリーを冷却する段階、
ｃ）スラリーを１週間以上保管する段階、及び
ｄ）結晶を回収する段階、
を含んで成る、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
３．９、１１．７、１５．８、１７．８、２１．８±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＩＸ型）。
【請求項３６】
さらに、３．４、１３．０、１８．３，１９．５、２２．６±０．２度２シータにピークがあることを特徴とする、請求項３５に記載の結晶形。
【請求項３７】
以下に記載のとおりのＰＸＲＤパターンを有する、請求項３６に記載の結晶形。
【表３】
2007525469.tif 000022
【請求項３８】
０〜１００％の相対湿度に対する８日間以上の曝露下で５％以下がＢ型に変態する、請求項３５に記載の結晶形。
【請求項３９】
３〜１９％の含水量を有する、請求項３５に記載の結晶形。
【請求項４０】
請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とエタノールの混合物中においてナトリウム塩基を用いてフルバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解する段階、
ｂ）エタノールと水の混合物の一部分を蒸発させる段階、
ｃ）前記混合物の残留部分を水非混和性抽出溶媒と接触させる段階、
ｄ）前記混合物の前記残留部分を蒸発させて残渣を残す段階、
ｅ）前記残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び
ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウム型を回収する段階、
含んで成り、
ここで、段階ａ）のｔｅｒｔ−ブチルエステルと段階ｄ）の残渣の重量比が８．０ｇ：１８ｇ又は２．０ｇ：４．２２ｇである、
方法。
【請求項４１】
３．９、１１．８、１７．８、１８．４、２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＸ型）。
【請求項４２】
さらに、１０．８、１２．５、１９．３、２５．５±０．２度２シータにピークを有することを特徴とする請求項４１に記載の結晶形。
【請求項４３】
以下に記載のとおりのＰＸＲＤパターンを有する、請求項４２に記載の結晶形。
【表４】
2007525469.tif 000023
【請求項４４】
請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とエタノールの混合物中でナトリウム塩基を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）エタノールと水の混合物の一部を蒸発させる段階、
ｃ）前記混合物の残留部分と水非混和性抽出溶媒を接触させる段階、
ｄ）前記混合物の残留部分を蒸発させて残渣を残す段階、
ｅ）前記残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び
ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
含んで成り、
ここで、段階ａ）のｔｅｒｔ−ブチルエステルと段階ｄ）の残渣の重量比が４．０ｇ：６．０７ｇである、方法。
【請求項４５】
ＰＸＲＤパターンが３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータにピークを有することを特徴とするフルバスタチンナトリウムの結晶形（ＬＸＸＸＶＩＩ型）。
【請求項４６】
ピークが７．１、１０．７、１８．３、１９．１、２５．５±０．２度２シータにあることをさらなる特徴とする、請求項４５に記載の結晶形。
【請求項４７】
結晶形が以下に描かれるとおりのＰＸＲＤパターンを有する、請求項４６に記載の結晶形。
【表５】
2007525469.tif 000024
【請求項４８】
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とメタノールの混合物中でナトリウム塩基を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）前記混合物からメタノールを蒸発させる段階、
ｃ）水と水非混和性抽出溶媒を接触させる段階、
ｄ）水を蒸発させて残渣を残す段階、
ｅ）前記残渣とアセトニトリルを接触させる段階、及び
ｆ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
含んで成る、方法。
【請求項４９】
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の結晶性フルバスタチンナトリウム型を調製するための方法であって：
ａ）水とメタノールの混合物中でナトリウム塩基を用いてフルバスタチンの低級アルキルエステルを加水分解する段階、
ｂ）前記混合物からメタノールを蒸発させる段階、
ｃ）前記混合物とアセトニトリルとを接触させる段階、及び
ｄ）結晶性フルバスタチンナトリウムを回収する段階、
含んで成る方法。
【請求項５０】
ＰＸＲＤパターンが、３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータのピーク及び７．１、１０．７、１８．３、１９．１、２５．５±０．２度２シータのその他のピークを有することを特徴とする結晶性フルバスタチン（ＬＸＸＸＶＩＩ型）を調製するための方法であって、フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル、メタノール、ＮａＯＨ及び水の混合物を加熱して溶液を得る段階、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１グラムあたり１ｍＬ以上の水を維持しながら溶液からメタノールを蒸発させる段階、アセトニトリル及び任意には水を添加する段階（なお、かかる添加の後も溶液は存在する）及びフルバスタチンＬＸＸＸＶＩＩ型を沈殿物として回収する段階、含んで成る方法。
【請求項５１】
ＰＸＲＤパターンが３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有することを特徴とするフルバスタチンナトリウム（ＸＩＶ型）を調製するための方法であって、請求項５０に記載のフルバスタチンを乾燥させる段階を含んで成る方法。
【請求項５２】
乾燥が、１００ｍｍＨｇ以下の圧力及び３０℃〜６０℃の温度で実施される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
温度が４０℃である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
温度が５０℃である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
請求項５２に記載の方法によって調製されるフルバスタチンナトリウム。
【請求項５６】
ＰＸＲＤパターンが、３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有することを特徴とする結晶性フルバスタチンナトリウム（ＸＩＶ型）を調製するための方法であって、フルバスタチンジオールｔｅｒｔ−ブチルエステル、メタノール、ＮａＯＨ及び水の混合物を加熱して溶液を得る段階、前記溶液からメタノールを蒸発させる段階に続きアセトニトリル及び任意には水を添加する段階、尚、当該溶液はかかる添加の後も存在する、沈殿物としてフルバスタチンナトリウムを回収する段階及び前記沈殿物を乾燥させる段階、を含んで成る方法。
【請求項５７】
加熱が３０℃〜４０℃の温度で実施される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
請求項５６に記載の方法により調製されたフルバスタチンナトリウム。
【請求項５９】
ＰＸＲＤパターンが、３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータにピークを有することを特徴とする、結晶性フルバスタチンナトリウム（ＸＩＶ型）を調製するための方法であって、水とメタノールの混合物中でフルバスタチンナトリウムの溶液を調製する段階、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１グラムあたり１ｍＬ以上の水を維持しながら溶液からメタノールを蒸発させる段階、アセトニトリル及び任意には水を添加する段階、尚、該溶液はかかる添加の後も存在する、沈殿物としてフルバスタチンナトリウムを回収する段階及び該沈殿物を乾燥させる段階を含んで成る方法。
【請求項６０】
ＰＸＲＤパターン（ＸＩＶ型）３．８、１１．１、１２．９、１７．８及び２１．７±０．２度２シータ、（ＬＸＸＩＩＩ）３．９、１１．５、１７．９、１８．４及び２１．７±０．２度２シータ（ＬＸＸＩＸ）３．９、１１．７、１５．８、１７．８、２１．８±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターン、（ＬＸＸＸ）３．９、１１．８、１７．８、１８．４、２１．７±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターン、（ＬＸＸＸＶＩＩ）３．５、１２．５、１７．７、１９．７、２１．４±０．２度２シータにピークを有するＰＸＲＤパターンを有する結晶形及びそれらの混合物から成る群から選択される有効量のフルバスタチンナトリウム型、及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項６１】
請求項６０に記載の医薬組成物から調製された固体の医薬剤形。
【請求項６２】
医薬組成物の製造のための請求項１，２７，３５又は４５のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、当該医薬組成物が有効量の前記化合物を投与することにより患者の高コレステロール血症又は高脂血症を治療するためのものである、使用。
【国際調査報告】
2007525469.tif 000025
2007525469.tif 000026
2007525469.tif 000027
2007525469.tif 000028
2007525469.tif 000029