(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2007513955.tif 000065〔式中、環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；Ｖ、Ｗ、ＹまたはＺの１個は窒素であり；そしてＶ、Ｗ、ＹまたはＺの残りは−Ｃ（Ｒ５）−である〕の化合物は、ムスカリン受容体を調節し、そしてムスカリン受容体介在性疾患の処置に有用である。
2007513955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007513955.tif 000063
〔式中、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｖ、Ｗ、ＹまたはＺの１個は窒素であり、そして他のＶ、Ｗ、ＹおよびＺは−Ｃ（Ｒ５）−であり；
各Ｒ１は独立してＨ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族およびヘテロ環から選択され、ここで、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族およびヘテロ環の各々は所望により１〜３個のＲａで置換されており；
各Ｒ２は独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、各脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族およびヘテロ環は所望により、１〜３個のＲａで置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは所望により、１〜３個のＲｂで置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になって、各々所望により１〜３個のＲａで置換されたヘテロ環式環またはヘテロアリール環を形成し得；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロ、ハロ脂肪族、脂肪族、−ＯＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄであり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族から選択され、そして環Ａ上の任意の２個の隣接するＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環式または炭素環式環を一緒に形成し得；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族から選択され、そして環Ａ上の任意の２個の隣接するＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環式または炭素環式環を一緒に形成し得；
各Ｒａは独立して、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＯＲｄ、＝Ｎ＝Ｎ（Ｒｄ）２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２および−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄから選択され；
各Ｒｂは独立して、ハロ、アリール、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）ｉＮ（Ｒｄ）２、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択され；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲｄおよび−Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、ここで、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、所望により１〜３個のＲａで置換されており；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリールの各々は、所望により１〜３個のハロ、アリール、−ＯＨ、−Ｏ脂肪族、−Ｏアリール、−Ｏアシル、−ＮＨ２、−Ｎ（脂肪族）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）ｉ脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）ｉアリールで置換され得；
ｎは０〜３であり；そして
ｉは０〜２である；ただし
（ｉ）Ａが２−トリフルオロメチルフェニルであり、ＺまたはＹの１個がＮであり、そして残りのＷ、Ｖ、ＹまたはＺが−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ３がＨであり、かつＲ１がＨであるとき、Ｒ２は各々所望により、脂肪族、フェニル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族で置換されたインダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＶがＮであり、かつＷ、ＹおよびＺが−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ３がＨであるとき、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により−Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたピペリジンを形成せず；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＶがＮであり、かつＷ、ＹおよびＺが−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ３がＨであり、かつＲ１がＨであるとき、Ｒ２は−ＣＨ２−ピペリジンではなく；
（ｉｖ）Ａが所望により１個のＲ４で置換されたフェニルであり、ＺがＮであり、ＶおよびＷが−Ｃ（Ｈ）−であり、かつＲ３がＨであるとき、Ｙは−Ｃ（脂肪族）−以外であり；
（ｖ）Ａが所望により１個のＲ４で置換されたフェニルであり、ＺがＮであり、ＹおよびＶが−Ｃ（Ｈ）−であり、かつＲ３がＨであるとき、Ｗは−Ｃ（脂肪族）−以外であり；そして
（ｖｉ）Ａがピリジニルであり、ＺがＮであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、かつＶ、Ｗ、およびＹが−Ｃ（Ｈ）−であるとき、Ｒ２は−（ＣＨ２）２−Ｎ（脂肪族）２ではない〕
の化合物。
【請求項２】
Ｗ、Ｙ、ＺおよびＶの１個がＮであり、そして他のＷ、Ｙ、ＺおよびＶがＣ−Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＮであり、そしてＹ、ＺおよびＶがＣ−Ｒ５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の１個がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の両方がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がハロゲン、−ＯＲｄ、および所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が−Ｏ脂肪族またはハロ脂肪族である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
２−フェニル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−クロロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ｍ−トリル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（４−クロロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ｐ−トリル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、および
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
ＹがＮであり、そしてＷ、ＺおよびＶがＣ−Ｒ５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がハロゲン、−ＯＲｄおよび所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が−Ｏ脂肪族またはハロ脂肪族である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
２−フェニル−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−クロロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン、および
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン
からなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
ＺがＮであり、そしてＹ、ＷおよびＶがＣ−Ｒ５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａがアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がハロゲン、−ＯＲｄ、および所望により１〜３個のＲａで置換されている脂肪族からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が−Ｏ脂肪族またはハロ脂肪族である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
２−フェニル−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン、および
２−（３−クロロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン
からなる群から選択される化合物。
【請求項２２】
Ａがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
２−ピリジン−２−イル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ピリジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン、および
２−ピリジン−２−イル−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン
からなる群から選択される化合物。
【請求項２４】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を式Ｉ
【化２】
2007513955.tif 000064
〔式中、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｖ、Ｗ、ＹまたはＺの１個は窒素であり、そして他のＶ、Ｗ、ＹおよびＺは−Ｃ（Ｒ５）−であり；
各Ｒ１は独立してＨ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族およびヘテロ環から選択され、ここで、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族およびヘテロ環の各々は所望により１〜３個のＲａで置換されており；
各Ｒ２は独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、各脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族およびヘテロ環は所望により、１〜３個のＲａで置換されており、そしてここで、各アリールおよびヘテロアリールは所望により、１〜３個のＲｂで置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になって、各々所望により１〜３個のＲａで置換されたヘテロ環式環またはヘテロアリール環を形成し得；
各Ｒ３は独立してＨ、ハロ、ハロ脂肪族、−ＣＮ、脂肪族、−ＯＲｄ、または−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄであり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族から選択され、そして環Ａ上の任意の２個の隣接するＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環式または炭素環式環を一緒に形成し得；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族から選択され、そして環Ａ上の任意の２個の隣接するＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環式または炭素環式環を一緒に形成し得；
各Ｒａは独立して、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＯＲｄ、＝Ｎ＝Ｎ（Ｒｄ）２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２および−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄから選択され；
各Ｒｂは独立して、ハロ、アリール、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）ｉＮ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択され；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲｄおよび−Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、ここで、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、所望により１〜３個のＲａで置換されており；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリールの各々は所望により１〜３個のハロ、アリール、−ＯＨ、−Ｏ脂肪族、−Ｏアリール、−Ｏアシル、−ＮＨ２、−Ｎ（脂肪族）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）ｉ脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）ｉアリールで置換され得；
ｎは０〜３であり；そして
ｉは０〜２である〕
の化合物と接触させる工程を含んでなる方法。
【請求項２５】
ＷがＮでありそしてＹ、ＺおよびＶがＣ−Ｒ５である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２の１個がＨである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ２の両方がＨである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ４がハロゲン、−ＯＲｄ、および所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ４が−Ｏ脂肪族またはハロ脂肪族である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
環Ａが所望により１〜４個のＲ４で置換されたアリールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
環Ａが所望により１〜４個のＲ４で置換されたヘテロアリールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が
２−フェニル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−クロロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ｍ−トリル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（４−クロロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ｐ−トリル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−フェニル−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−クロロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−フェニル−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−（３−クロロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ピリジン−２−イル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン、
２−ピリジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン、および
２−ピリジン−２−イル−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン
からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物および薬学的な担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
哺乳類におけるムスカリン受容体介在性疾患を処置または重症度を低下させる方法であって、該哺乳類に請求項１に記載の化合物または請求項３３に記載の組成物を投与する工程を含んでなる方法。
【請求項３５】
該受容体がＭ１である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
患者における疾患を処置または重症度を低下させる方法であって、ここで、該疾患は認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような様々な認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ギレス・デ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ誘導性病状、緑内障における眼圧低下のような末梢障害、ならびにシェーグレン症候群を含むドライアイおよび口渇の処置、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害ならびに創傷治癒から選択され、ここで、該方法は該患者を請求項１に記載の化合物または請求項３３に記載の組成物と接触させる工程を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害の処置において該組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリンは、２つのタイプのコリン作動性受容体：ニコチン性受容体のイオンチャネルファミリーおよびムスカリン受容体の代謝調節ファミリーと結合する。ムスカリン受容体は血漿膜結合Ｇタンパク共役型受容体（ＧＰＣＲ）の大スーパーファミリーに属する。今日では、ムスカリン受容体の５つのサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）がクローン化され、かつ様々な種から配列決定されており、そして種および受容体サブタイプ間で顕著に高度な相同性を示す。これらのＭ１〜Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢組織および末梢組織に対して興奮性および阻害性制御を示し、かつ、心拍、覚醒、認識、感覚処理および運動制御を含む生理学的機能の多くに関係する、副交感神経系内で主に発現される。
【０００３】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなムスカリンアンタゴニストは、１世紀を超えて知られているが、受容体サブタイプ選択性化合物の発見においてはほとんど進歩がなく、したがって、個々の受容体に個々の機能を割り当てることが困難となっている。たとえば、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43 (23), pp. 4333-4353(2000)；Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)；Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)；Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,“ Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)参照、これらの文献を参照により本明細書の一部とする。
【０００４】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー（ＡｃｈＥ阻害剤）、および疼痛に対するリーディング薬剤を含む、様々な疾患に対して使用される薬剤の多数の標的である。
【０００５】
疼痛は、おおよそ３つの異なるタイプ：急性、炎症性および神経因性に分けることができる。急性疼痛は、組織損傷を生じ得る刺激から、生物の安全を保つための重要な保護機能を果たす。ひどい熱、機械的、または化学的刺激は、見過ごされた場合、生物に重大な損傷を引き起こす可能性を有する。急性疼痛は、損傷環境から個体を迅速に遠ざけるために働く。急性疼痛は、その性質のため、一般的に短期持続かつ強力である。一方で炎症性疼痛は、より長期間持続し得、そしてその強さはより段階的である。炎症は組織損傷、自己免疫性応答、および病原体侵入を含む多くの理由のために起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰおよび神経伝達物質放出からなる“炎症性スープ”によって介在される。３番目の疼痛は、神経因性であり、数年にわたる慢性疼痛を生み出し得る、病的“感作”状態を得る神経性タンパク質の再組織化および循環をもたらす、神経損傷を含む。この疼痛のタイプは、適応利益を提供せず、そしてとりわけ現在の治療では処置が難しい。
【０００６】
疼痛、とりわけ神経因性および難治性疼痛は、医学的必要性が充たされていない。数百万人の個体が現在の治療によって十分に制御されない重篤な疼痛を有する。疼痛処置に使用される現在の薬剤には、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環式抗うつ剤および抗けいれん剤が含まれる。神経因性疼痛は、高用量に達するまでオピオイドに十分に応答しないため、とりわけ処置が困難である。ガバペンチンは現在、神経因性疼痛の処置用の治療に好まれるが、６０％の患者にしか有効ではなく、そこで中程度の有効性を示す。しかし、該薬剤は極めて安全であり、そして副作用は、高用量では鎮静作用が問題であるが、一般的に耐容性である。
【０００７】
このファミリーの大きな治療効果にもかかわらず、コリン作動性薬剤は、これらの薬剤の選択性の欠如によって制限され、副交感神経自律系の顕著な活性化および有害事象の上昇した発生率を有する。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用した特異的なアイソフォームの生理的な役割の同定は、最近、選択的ムスカリンリガンドについての新しい機会を示しており、そして効果の上昇および副作用の減少に必要な選択プロフィールを明示することを助けている。
【０００８】
ムスカリン受容体Ｍ１〜Ｍ５の調節剤に対する必要が存在する。また、ムスカリン受容体介在性疾患の処置法に対する必要が存在する。
【０００９】
また、サブタイプＭ１〜Ｍ５に対して選択的である、ムスカリン受容体の調節剤に対する必要が存在する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を式Ｉ：
【化１】
2007513955.tif 000003
〔式中、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｖ、Ｗ、ＹまたはＺの１個は窒素であり、そして他のＶ、Ｗ、ＹおよびＺは−Ｃ（Ｒ５）−であり；
各Ｒ１は独立してＨ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族およびヘテロ環から選択され、ここで、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族およびヘテロ環の各々は所望により１〜３個のＲａで置換されており；
各Ｒ２は独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、各脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族およびヘテロ環は所望により、１〜３個のＲａで置換されており、そしてここで、各アリールおよびヘテロアリールは所望により、１〜３個のＲｂで置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になって、各々所望により１〜３個のＲａで置換されたヘテロ環式環またはヘテロアリール環を形成し得；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロ、ハロ脂肪族、脂肪族、−ＯＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄであり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族から選択され、そして環Ａ上の任意の２個の隣接するＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環式または炭素環式環を一緒に形成し得；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族から選択され、そして環Ａ上の任意の２個の隣接するＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環式または炭素環式環を一緒に形成し得；
【００１１】
各Ｒａは独立して、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＯＲｄ、＝Ｎ＝Ｎ（Ｒｄ）２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２および−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄから選択され；
各Ｒｂは独立して、ハロ、アリール、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）ｉＮ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択され；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲｄおよび−Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、ここで、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、所望により１〜３個のＲａで置換されており；
各Ｒｄは独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、環状脂肪族、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、環状脂肪族、アリール、ヘテロアリールの各々は所望により、１〜３個のハロ、アリール、−ＯＨ、−Ｏ脂肪族、−Ｏアリール、−Ｏアシル、−ＮＨ２、−Ｎ（脂肪族）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）ｉ脂肪族または−Ｓ（Ｏ）ｉアリールで置換されており；
ｎは０〜３であり；そして
ｉは０〜２である〕
の化合物と接触させる工程を含んでなる方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、および式（Ｉ）の化合物を使用するムスカリン受容体介在性疾患の処置法を提供する。
【００１３】
有利には、本発明の化合物は、予期せぬことに、ムスカリン受容体を調節する。
【発明の詳細な記載】
【００１４】
Ｉ．定義
本明細書において使用するとき、他に指示がない限り、下記定義を適用するべきである。本発明の目的のために、化学元素は元素周期表（ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed）に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito：  1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.：  Smith, M. B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York：  2001に記載されており、その全内容を参照により本明細書の一部とする。
【００１５】
受容体サブタイプを特定する接頭語を有さない“ムスカリン受容体”なる用語は、５個の受容体サブタイプ、Ｍ１〜Ｍ５の１個またはそれ以上を意味する。
【００１６】
“調節”なる用語は、本明細書において使用するとき、測定可能な量で、たとえば活性を増加または減少させることを意味する。ムスカリン受容体の活性を増加させることによってムスカリン活性を調節する化合物は、アゴニストと呼ばれる。ムスカリン受容体の活性を減少させることによってムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して、内因性リガンド結合に対する応答において細胞内シグナルを変換するための受容体の能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、かつ内因性リガンドまたは受容体の結合部位に対する基質と競合して、内因性リガンド結合に対する応答において細胞内シグナルを変換するための受容体の能力を減少させる。
【００１７】
“ムスカリン受容体介在性疾患を処置または重症度を低下させる”なる句は、ムスカリン活性によって直接引き起こされる疾患の処置およびムスカリン活性によって直接は引き起こされない疾患の症状の軽減の両方を意味する。症状がムスカリン活性によって影響され得る疾患の例には、限定されないが、認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような様々な認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ギレス・デ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ誘導性病状、緑内障における眼圧の低下のような末梢障害、そしてシェーグレン症候群を含むドライアイおよび口渇の処置、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害ならびに創傷治癒が含まれる。
【００１８】
“所望により置換された”なる句は、“置換または非置換”と交換可能に使用される。本明細書に記載のとおり、本発明の化合物は所望により、１個以上の置換基、たとえば一般的に上記されているとおりに、または特定のクラス、サブクラス、および本発明の種によって例示されているとおり、置換され得る。“所望により置換された”なる句は、“置換または非置換”なる句と交換可能に使用されることが理解される。一般的に、“置換された”なる用語は、“所望により”なる用語が前にあろうとなかろうと、ある構造中の水素基の、特記した置換基のラジカルでの置換を意味する。特に記載が無い限り、所望により置換された基は、該基の各置換可能な位置で置換基を有し得、そして任意のある構造に中の１つ以上の位置が特定の群から選択される１個以上の置換基で置換されているとき、当該置換基は全ての位置で同じであるかまたは異なり得る。当業者に理解されるとおり、本発明によって予見される置換基の組合せは安定であるかまたは化学的に許容される化合物の形態をもたらす組合せである。
【００１９】
“安定または化学的に許容される”なる用語は、本明細書において使用するとき、それらの産生、検出および好ましくはそれらの回収、精製および本明細書に記載の１つ以上の目的のための使用が可能な状態にされたとき、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの態様において、安定な化合物または化学的に許容される化合物は、４０℃またはそれ以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件なしで、少なくとも１週間保存したとき、実質的に変化がないものである。
【００２０】
“脂肪族”または“脂肪族基”なる用語は、本明細書において使用するとき、直鎖（すなわち、分枝鎖なし）または分枝状、置換または非置換の、完全に飽和であるかもしくは１個以上の不飽和のユニットを含む炭化水素鎖、または分子の残りとの１個の結合点を有する、完全に飽和であるかもしくは１個以上の不飽和のユニットを含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（また、本明細書において“炭素環式”“環状脂肪族”または“環状脂肪族”とも呼ぶ）を意味する。特に記載がない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの態様において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の態様において脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてさらに他の態様において脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの態様において、“環状脂肪族”（または“炭素環”）は、完全に飽和であるかもしくは１個以上の不飽和のユニットを含む単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味するが、これは分子の残りとの１個の結合点を有する芳香族ではなく、ここで当該二環式環系における個々の環のいずれかは３〜７員を有する。好適な脂肪族基には、限定されないが、線形または分枝、置換または非置換脂肪族、アルケニル、アルキニル基および（環状脂肪族）脂肪族、（シクロアルケニル）脂肪族もしくは（環状脂肪族）アルケニルのようなそれらの組合せが含まれる。
【００２１】
“ヘテロ脂肪族”なる用語は、本明細書において使用するとき、１または２個の炭素原子は独立して、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１個以上によって置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は置換または非置換、分枝または非分枝、環状または非環状であり得、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロ環状脂肪族”、または“ヘテロ環式”基を含む。
【００２２】
“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロ環状脂肪族”、または“ヘテロ環式”なる用語は、本明細書において使用するとき、１個以上の環員が独立してヘテロ原子から選択される、非芳香族性、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。いくつかの態様において、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロ環状脂肪族”、または“ヘテロ環式”基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、そして系の各環が３〜７個の環員を含む。
【００２３】
“ヘテロ原子”なる用語は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態、または；ヘテロ環式環の置換可能な窒素、たとえばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
【００２４】
“不飽和”なる用語は、本明細書において使用するとき、１個以上の不飽和のユニットを有する基を意味する。
【００２５】
“アルコキシ”、または“チオ脂肪族”なる用語は、本明細書において使用するとき、酸素（“アルコキシ”）または硫黄（“チオ脂肪族”）原子を介して炭素主鎖と結合した、上記定義のとおりの、脂肪族基を意味する。
【００２６】
“ハロ脂肪族”、“ハロアルケニル”および“ハロアルコキシ”なる用語は、脂肪族、アルケニルまたはアルコキシを意味し、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されている。“ハロゲン”なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２７】
単独で、または“芳香脂肪族”、“アラルコキシ”、または“アリールオキシ脂肪族”のようなより大きな基の一部として使用される“アリール”なる用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を意味し、ここで該系における少なくとも１個の環は芳香族であり、ここで該系における各環は３〜７個の環員を含む。“アリール”なる用語は、“アリール環”なる用語と交換可能に使用され得る。
【００２８】
単独で、または“ヘテロ芳香脂肪族”または“ヘテロアリールアルコキシ”におけるのようなより大きな基の一部として使用される“ヘテロアリール”なる用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を意味し、ここで該系における少なくとも１個の環は芳香族であり、該系における少なくとも１個の環は１個以上のヘテロ原子を含み、ここで、該系における各環は３〜７個の環員を含む。“ヘテロアリール”なる用語は、“ヘテロアリール環”または“ヘテロ芳香族”なる用語と交換可能に使用され得る。
【００２９】
“アミノ保護基”なる用語は、窒素原子と結合することができる好適な化学基を意味する。“保護”なる用語は指定された官能基が好適な化学基（保護基）と結合しているときを意味する。好適なアミノ保護基および保護基の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されており、そして本発明において使用されるある特定の化合物において例示される。
【００３０】
特に記載が無い限り、本明細書において記載の構造はまた、該構造の全ての同位体（たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体異性体））；たとえば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合同位体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体異性体を含むことを意味する。したがって、本化合物の１つの立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体異性体）混合物は、本発明の技術的範囲内である。特に記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は、本発明の技術的範囲内である。さらに、特に記載がない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体に富む原子においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。たとえば、水素の重水素または三重水素による置換、または炭素の１３Ｃ−または１４Ｃ−に富む炭素による置換を除き、本構造を有する化合物は、本発明の技術的範囲内である。かかる化合物はたとえば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３１】
ＩＩ．化合物の記載
一般的に、ムスカリン受容体のムスカリン活性を調節するのに有用な化合物は、式Ｉ：
【化２】
2007513955.tif 000004
〔ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、およびｎは上記定義のとおりである〕
を有する。
【００３２】
いくつかの局面において、式Ｉにおける環Ａは、所望により１〜３個のＲ４で置換されたアリールである。この局面の態様は、１つ以上の下記特徴を含む。環Ａがフェニルである。環Ａが１または２個のＲ４で置換されている。Ｒ４が脂肪族である。Ｒ４がＣＨ３である。Ｒ４がハロゲンである。Ｒ４が−ＯＲｄである。Ｒ４が−Ｏ脂肪族である。Ｒ４が−ＯＣＨ３である。Ｒ４がハロ脂肪族である。環Ａの２個のＲ４置換基が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成する。環Ａの２個のＲ４置換基が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を形成する。ＺがＮである。ＹがＮである。ＷがＮである。ＶがＮである。ｎが０である。ｎが１である。ｎが２である。
【００３３】
他の局面において、式ＩにおけるＡは、所望により１〜３個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。この局面の態様は、１つ以上の下記特徴を含む。環Ａがピリジニルである。環Ａが１または２個のＲ４で置換されている。Ｒ４が脂肪族である。Ｒ４がＣＨ３である。Ｒ４がハロゲンである。Ｒ４が−ＯＲｄである。Ｒ４が−Ｏ脂肪族である。Ｒ４が−ＯＣＨ３である。Ｒ４がハロ脂肪族である。環Ａの２個のＲ４置換基が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成する。環Ａの２個のＲ４置換基が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を形成する。ＺがＮである。ＹがＮである。ＷがＮである。ＶがＮである。ｎが０である。ｎが１である。ｎが２である。
【００３４】
他の態様において、式Ｉの化合物は１つ以上の下記特徴を含む。
【００３５】
Ｒ３がＨ、ハロ、脂肪族、または−ＯＲｄである。Ｒ３がＨである。
【００３６】
Ｒ１がＨ、脂肪族、またはヘテロ脂肪族であり、ここで脂肪族およびヘテロ脂肪族の各々が、所望により１〜３個のＲａで置換されている。各Ｒ１が独立して、各々所望により１〜３個のＲａで置換された環状脂肪族およびヘテロ環から選択される。Ｒ１がＨである。Ｒ１が所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族である。
【００３７】
Ｒ２がＨ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、ここで各脂肪族およびヘテロ脂肪族は、所望により１〜３個のＲａで置換されている。Ｒ２がＨである。Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである。Ｒ２が所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族である。各Ｒ２が、各々所望により１〜３個のＲａで置換されたアリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、ここで各アリールおよびヘテロアリールは所望により１〜３個のＲｂで置換されている。各Ｒ２が、各々所望により１〜３個のＲａで置換された環状脂肪族およびヘテロ環から独立して選択される。
【００３８】
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１〜３個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し得る。
【００３９】
各Ｒ５はＨ、ハロゲン，−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族から独立して選択される。各Ｒ５はＨ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ、および−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄから独立して選択される。
【００４０】
各Ｒａは、ハロゲン、−ＣＮ，−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２および−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄから独立して選択される。各Ｒａは、ハロゲン、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および＝Ｏから独立して選択される。Ｒａは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、および＝Ｏから独立して選択される。
【００４１】
各Ｒｂは、ハロ、アリール、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）ｉＮ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立して選択される。各Ｒｂは、ハロ、アリール、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および−ＣＮから独立して選択される。各Ｒｂは、ハロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄ、Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮ（Ｒｄ）２、および−ＮＯ２から独立して選択される。各Ｒｂは、ハロ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｄ、および−Ｓ（Ｏ）ｉＮ（Ｒｄ）２から独立して選択される。各Ｒｂは、ハロおよび−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄから独立して選択される。
【００４２】
各ＲｃはＨ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、−ＯＲｄ、および−Ｎ（Ｒｄ）２から独立して選択され、ここで該脂肪族およびヘテロ脂肪族は所望により１〜３個のＲａで置換されている。各Ｒｃは、Ｈ、−ＯＲｄ、および−Ｎ（Ｒｄ）２から独立して選択される。各Ｒｃは、各々が所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族およびヘテロ脂肪族から独立して選択される。各Ｒｃは独立して、所望により１〜３個のＲａで置換された脂肪族である。
【００４３】
各Ｒｄは、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族から独立して選択され、ここで脂肪族およびヘテロ脂肪族の各々は所望により１〜３個のハロ、−ＯＨ、−Ｏ脂肪族、−Ｏアリール、−Ｏアシル、−ＮＨ２、−Ｎ（脂肪族）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）ｉ脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）ｉアリールで置換されている。各Ｒｄは、Ｈ、ヘテロ環、および環状脂肪族から独立して選択され、ここでヘテロ環および環状脂肪族の各々は所望により、１〜３個のハロ、アリール、−ＯＨ、−Ｏ脂肪族、−Ｏアリール、−Ｏアシル、−ＮＨ２、−Ｎ（脂肪族）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）ｉ脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）ｉアリールで置換されている。各Ｒｄは、Ｈ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールの各々は所望により、１〜３個のハロ、アリール、−ＯＨ、−Ｏ脂肪族、−Ｏアリール、−Ｏアシル、−ＮＨ２、−Ｎ（脂肪族）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）ｉ脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）ｉアリールで置換されている。各Ｒｄは、所望により１〜３個のハロ、アリール、−ＯＨ、−Ｏ脂肪族、Ｏアリール、−Ｏアシル、−ＮＨ２、−Ｎ（脂肪族）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）ｉ脂肪族、または−Ｓ（Ｏ）ｉアリールで置換されたＨおよび脂肪族から独立して選択される。
【００４４】
他の態様において、該化合物は式Ｉの構造を有するが、ただし、
（ｉ）Ａが２−トリフルオロメチルフェニルであり、ＺまたはＹの１個がＮであり、そして残りのＷ、Ｖ、ＹまたはＺが−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ１がＨであるとき、Ｒ２は各々所望により、脂肪族、フェニル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族で置換されたインダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＶがＮでありそしてＷ、ＹおよびＺが−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ３がＨであるとき、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により−Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたピペリジンを形成せず；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＶがＮであり、そしてＷ、ＹおよびＺが−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ１がＨであるとき、Ｒ２は−ＣＨ２−ピペリジンではなく；
（ｉｖ）Ａが所望により１個のＲ４で置換されたフェニルであり、ＺがＮであり、ＶおよびＷが−Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＲ３がＨであるとき、Ｙは−Ｃ（脂肪族）−以外であり；
（ｖ）Ａが所望により１個のＲ４で置換されたフェニルであり、ＺがＮであり、ＹおよびＶが−Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＲ３がＨであるとき、Ｗは−Ｃ（脂肪族）−以外であり；
（ｖｉ）Ａがピリジニルであり、ＺがＮであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＶ、Ｗ、およびＹが−Ｃ（Ｈ）−であるとき、Ｒ２は−（ＣＨ２）２−Ｎ（脂肪族）２ではない。
【００４５】
さらに他の局面において、本発明は上記異なる局面および態様の組合せを含む式Ｉの化合物を特徴とする。たとえば、環Ａがアリールである式Ｉの化合物の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄについて上記の態様の１つ以上を含み得る。
【００４６】
式Ｉの化合物の例を、下記表１に示す。
【表１】
2007513955.tif 000005
【表２】
2007513955.tif 000006
【００４７】
ＩＩＩ．一般的な合成方法
本発明の化合物を、類似化合物について当業者に既知の方法により、下記一般的なスキームに説明のとおり、そして下記製造例に記載のとおりに、一般的に製造することができる。出発物質は、典型的な化学試薬供給会社、たとえばAldrich Chemicals Co.、Sigma Chemical Company等から商業的に入手可能である。商業的に入手可能でない化合物は、当業者に既知の、“Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis”, Volumes 1-15, John Wiley and Sons, 1991；“Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds”, Volumes 1-5 and Supplementals, Elservier Science Publishers, 1989；および“Organic Reactions”, Volumes 1-40, John Wiley and Sons, 1991のような文献に記載の方法にしたがって、製造することができる。
【化３】
2007513955.tif 000007
【００４８】
所望により置換されたピリジンの選択的(directed)メタレーション、その後の好適な試薬、たとえばシュウ酸エチルによるクエンチにより、対応するα−ケトエステルを得た。保護基の除去、その後の好適なケトン、たとえばアセトフェノンでの縮合、そして酸触媒環化により、様々な［１，ｎ］ナフチリジンカルボキシレートを中程度〜良い収率で得た。これらの化合物をＣｕｒｔｉｕｓ転位に供して、対応するアミノナフチリジンを得た。本発明のある化合物の製造を実施例１〜４で教示する。
【００４９】
化合物を製造するための他の方法は当業者に既知である。たとえば、１，５−ナフチリジンを米国出願第２００３０２１２０８４号および第２００４０１５２７０４号、欧州出願第４８７２４２号、およびＰＣＴ公開公報第ＷＯ９９４３６８２号およびＷＯ００４７５８０号に記載の方法にしたがって製造することができる。これらの文献の各々を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００５０】
さらなる局面において、式ＩＩ
【化４】
2007513955.tif 000008
〔式中、環Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記定義のとおりである〕
の化合物は式Ｉの化合物の製造において有用である。
【００５１】
ＩＶ．使用、製剤、組成物および投与
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを、その技術的範囲に含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”とは、受容者へと投与したとき、本発明の化合物または活性代謝物もしくはその残留物を提供する（直接的または間接的に）ことができる、任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、かかる化合物を哺乳類に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるもの、または親種に対して生物学的区画への親化合物の送達を上昇させるものである。
【００５２】
“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークル”なる用語は、製剤された化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒担体、アジュバント、またはビークルを意味する。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルには、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれる。
【００５３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機または有機酸および塩基に由来するものが含まれる。好適な酸性塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。他の酸、たとえばシュウ酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物を得るための中間体として有用な塩またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用され得る。
【００５４】
好適な塩基由来の塩には、アルカリ金属（たとえば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（たとえば、カルシウムまたはマグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩またはリシンおよびアルギニンの塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化を想定する。水溶性または油溶性、または分散生成物は、かかる４級化により得られ得る。他の塩は“Practical Process, Research, ＆ Development,” Anderson, Neal G., Academic Press, 2000において見出され、その内容を参照により本明細書の一部とする。
【００５５】
本発明の組成物を、経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、筋肉内に、皮下に、経鼻的に、頬側的に、経膣的に、または埋め込み容器を介して、投与することができる。“非経腸的”なる用語は、本明細書において使用するとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内注射または輸液技術を意味する。好ましくは、該組成物は経口的に、腹腔内、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液を、当業者に既知の技術にしたがって、好適な分散または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して製剤することができる。滅菌注射可能製剤はまた、無毒な、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、たとえば１，３−ブタンジオール中の滅菌注射可能溶液または分散液であり得る。使用され得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁用媒体として通常使用される。
【００５６】
この目的のため、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無菌固定油を使用することができる。オリーブ油およびヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化されたもののような天然の薬学的に許容される油と同様、オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は注射液の製造に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、乳液および懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤のような、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、たとえばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または薬学的に許容される固体、液体または他の投与形態の製造において一般的に使用されるバイオアベイラビリティー上昇剤も、製剤の目的で使用することができる。
【００５７】
本発明の薬学的に許容される組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、および水性懸濁液または溶液を含む任意の経口的に許容される投与形態で、経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も、典型的には加えられる。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口的使用のために必要であるとき、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望により、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も加えることができる。
【００５８】
あるいは、本発明の医薬組成物を経直腸投与のために座薬の形態で投与することができる。これらは、薬剤を、室温では固体であり、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬剤を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合して製造することができる。かかる物質にはココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００５９】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所的に、とりわけ処置の標的が局所使用によって容易に到達可能である領域または臓器を含むとき、投与することができる。好適な局所製剤はこれらの領域または臓器の各々について、容易に製造される。
【００６０】
下部腸管についての局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）または好適なかん腸製剤において効果がある。局所−経皮パッチも使用することができる。
【００６１】
局所適用のため、薬学的に許容される組成物を、１つ以上の担体に懸濁または溶解させた有効成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与用担体には、限定されないが、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、薬学的に許容される組成物を１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた有効成分を含む好適なローションまたはクリームに製剤することができる。好適な担体には、限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。
【００６２】
眼への使用のために、薬学的に許容される組成物を、等張ｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉懸濁液として、または好ましくは塩化ベンザルコニウムのような保存剤添加または無添加の等張ｐＨ調節滅菌食塩水中の溶液として製剤することができる。あるいは、眼への使用のために、医薬組成物をワセリンのような軟膏中で製剤することができる。
【００６３】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。かかる組成物は医薬製剤の分野において既知の技術によって製造され、そしてベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティーを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当業者に既知の他の常套の溶解剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として製造することができる。
【００６４】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤される。
【００６５】
単剤形態の組成物を製造するために担体物質と組合せ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与形態に基づき変化する。好ましくは、組成物は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の調節剤の用量を、これらの組成物を投与される患者に投与することができるように製剤するべきである。
【００６６】
任意の特定の患者についての具体的な投与量および処置レジメンは、具体的な使用される化合物、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組合せ、および処置医師の判断ならびに処置される具体的な疾患の重症度を含む様々な要素に依存することが理解されるべきである。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【００６７】
処置または予防される特定の状態または疾患に依存して、その状態をを処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤はまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において使用するとき、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与されるさらなる治療剤は“処置される疾患または状態に好適である”として知られている。
【００６８】
好ましい態様において、式Ｉの化合物はＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的調節剤である。より好ましくは、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物は、Ｍ１およびＭ４の選択的調節剤である。あるいは、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物は、Ｍ２およびＭ４の選択的調節剤である。より好ましくは、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物はＭ１、Ｍ２、およびＭ４の１個の選択的調節剤である。式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物は、Ｍ４の選択的調節剤である。式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物は、Ｍ１の選択的調節剤である。
【００６９】
出願人は、本発明の化合物のムスカリン受容体活性を調節する能力がこれらの化合物のムスカリン受容体との親和性に由来すると考える。出願人は、かかる親和性はムスカリン受容体（すなわちアゴニスト）を活性化するかまたはムスカリン受容体活性を阻害すると考える。
【００７０】
他の態様において、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物はＭ１、Ｍ２、およびＭ４の全ての選択的活性剤である。他の態様において、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物はＭ１、Ｍ２、およびＭ４の１個の選択的活性剤であり、そしてＭ１、Ｍ２、およびＭ４の他の２個の選択的阻害剤である。他の態様において、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物はＭ１、Ｍ２、およびＭ４の２個までの選択的活性剤であり、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４のその他の選択的阻害剤である。さらに他の態様において、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物はＭ１、Ｍ２、およびＭ４全ての選択的阻害剤である。
【００７１】
他の態様において、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物はＭ１、Ｍ２、またはＭ４の１個以上の選択的阻害剤である。１つの態様において、好ましくは、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物はＭ４の選択的阻害剤である。他の態様において、式Ｉの化合物はＭ１の選択的阻害剤である。さらに他の態様において、式Ｉの化合物はＭ１およびＭ４の選択的阻害剤である。さらに他の態様において、式Ｉの化合物はＭ１およびＭ２、またはＭ４およびＭ２の選択的阻害剤である。
【００７２】
本明細書において使用するとき、“選択的”なる用語は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、１つのムスカリン受容体サブタイプを調節する検出可能な程高い能力を意味する。たとえば、“選択的Ｍ４アゴニスト”なる用語は、他のムスカリン受容体サブタイプと化合物のアゴニスト活性を比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用する検出可能な程高い能力を有する化合物を意味する。
【００７３】
別の態様において、本発明は哺乳類におけるムスカリン受容体介在性疾患の処置法であって、該哺乳類に式Ｉの化合物または上記その好ましい態様を含む組成物を投与する工程を含んでなる方法を提供する。
【００７４】
好ましい態様において、本発明は１個以上のＭ１、Ｍ２またはＭ４により介在される疾患の処置法をであって、該哺乳類に、式（Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物、または上記その好ましい態様を含む組成物を投与する工程を含んでなる方法を提供する。または他の態様において、疾患はＭ２により介在される。または、該疾患はＭ１により介在される。より好ましくは、該疾患はＭ４により介在される。さらなる態様において、疾患はＭ１、Ｍ２、およびＭ４の全てにより介在される。他の態様において、疾患はＭ１、Ｍ２、およびＭ４の２個により介在される。
【００７５】
好ましい態様において、本発明は患者における疾患を処置または重症度を低下させる方法であって、該疾患が認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような様々な認知症、統合失調症を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、躁病、両極性障害、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ギレス・デ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ誘導性病状、緑内障における眼圧低下のような末梢障害、ならびにシェーグレン症候群を含むドライアイおよび口渇の処置、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害ならびに創傷治癒から選択され、ここで該方法は該患者を本発明の化合物と接触させる工程を含んでなる方法を提供する。
【００７６】
１つの態様において、本発明は、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安症および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌系障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓疼痛、骨関節炎性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根疼痛、座骨神経痛、背疼痛、頭頸部疼痛、激痛または難治性疼痛、侵害疼痛、突出疼痛、外科手術後の疼痛、またはがん疼痛を処置または重症度を低下させるための方法であって、化合物または化合物を含む薬学的に許容される組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる方法を提供する。ある態様において、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置または重症度を低下させるための方法であって、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる方法を提供する。ある他の態様において、神経根疼痛、座骨神経痛、背疼痛、頭部疼痛、または頸部疼痛を処置または重症度を低下させるための方法であって、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる方法を提供する。さらに他の態様において、激痛または難治性疼痛、急性疼痛、外科手術後の疼痛、背疼痛、またはがん疼痛を処置または重症度を低下させるための方法であって、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は患者における疾患を処置または重症度を低下させるための方法を提供し、ここで該疾患は、疼痛、精神病（統合失調症、幻覚および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害または創傷治癒から選択される。
【００７８】
好ましい態様において、本発明は精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重症度の低下に有用である。
【００７９】
本明細書に記載の発明がより十分に理解されるために下記実施例を記す。これらの例は説明のみの目的であり、いかなる方法においても本発明の技術的範囲を制限するものではない。
【００８０】
上記すべての参考文献を、参照により本明細書の一部とする。
【００８１】
式Ｉの化合物の他の態様を下記に示す。下記実施例は式Ｉの化合物の例示であり、限定されることを意味しない。
【実施例】
【００８２】
実施例１：２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジニル−プロピオンアミドの製造
【化５】
2007513955.tif 000009
１Ａ：２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド
J. A. Turner, J. Org. Chem. 1983, 48, 3401-3408に一般的に教示の方法にしたがって、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩酸ピバロイル（１３．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりとＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の４−アミノピリジン（９．４１ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。添加の終了後、得られた混合物を室温へと温め、そして２時間撹拌した。溶液を水へと注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２層を希釈ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させて明褐色の固体を残した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化により、生成物を白色結晶として得、これを真空濾過により回収した（１３．０３ｇ、７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50  (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.44 (br s, 1 H), 1.33 (s, 9 H).  MS (LR-APCI) C10H15N2O (M+H)の計算値 179.1；実測値179.1.
【００８３】
１Ｂ：２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【化６】
2007513955.tif 000010
実施例１Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を製造した（白色粉末、１４．４ｇ  ８１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.24 (m, 2 H), 7.99 (br s, 1 H), 7.72-7.68 (m, 1 H), 7.05-7.02 (m, 1 H), 1.71 (s, 9 H).  MS (LR-APCI) C10H15N2O (M+H)の計算値179.1；実測値 179.1.
【００８４】
１Ｃ：２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
【化７】
2007513955.tif 000011
実施例１Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を製造した（白色固体、１３．９０ｇ、７８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.54 (m, 1 H), 8.36-8.34 (m, 1 H), 8.22-8.18 (m, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 1.34 (s, 9 H).  MS (LR-APCI) C10H15N2O (M+H)の計算値 179.1；実測値 179.2.
【００８５】
実施例２  （２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジニル−オキソ−酢酸エチルエステルの製造
２Ａ：［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル
【化８】
2007513955.tif 000012
J.A.Turner, J. Org. Chem. 1983, 48, 3401-8；およびC. Rivalle ＆ E. Bisagni, J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 441-4に一般的に教示の方法にしたがって、温度計と添加漏斗を備えた５００ｍＬの三首丸底フラスコをＮ２下で火力乾燥した。２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド（４．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃へと冷却し（発熱を制御するため）、そしてｎ−ＢｕＬｉ（３９ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、２．５当量）を添加漏斗を介して、スラリーを激しく撹拌しながら、添加の間内部温度を−５０℃以下に保ち、滴下した。ｎ−ＢｕＬｉの添加が完了すると（溶液は黄色かつ均一であった）、混合物を３時間、０℃へと温めた（白色沈殿が現れる）。溶液を−７８℃へと冷却してもどし、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のジエチルオキサレート（８．８４ｍＬ、２．６当量）をシリンジを介して滴下した（軽度の発熱が観察された）。添加が完了すると、反応液を１５分、−７８℃にて撹拌し、ついで１５分、室温へと温め、そしてさらに１５分撹拌した（溶液を室温で撹拌したため、赤暗色〜オレンジ色の溶液が現れる）。混合物を氷へと注ぎ、そしてＥｔ２Ｏで抽出し、抽出物を水で１回洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して暗オレンジ色の油状物を得た。biotage（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物をオレンジ色の油状物として得た（３．６１ｇ、５２％）。
Rf (prod) = 0.57 (50％ EtOAc/ヘキサン). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.21 (s, 9 H).  MS (LR-APCI) C14H19N2O4 (M+H)の計算値 279.1；実測値 279.1.
【００８６】
２Ｂ：［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル
【化９】
2007513955.tif 000013
実施例２Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（オフホワイト固体、１．９０ｇ、２７％）。
Rf (prod) = 0.36 (50％ EtOAc/ヘキサン).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1 H), 8.56-8.53 (m, 1 H), 7.99-7.95 (m, 1 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 4.21-4.14 (m, 2 H), 1.25-1.19 (m, 3 H), 1.14 (s, 9 H). (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.21 (s, 9 H).  MS (LR-APCI) C14H19N2O4 (M+H)の計算値 279.1；実測値 279.0.
【００８７】
２Ｃ：［３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル
【化１０】
2007513955.tif 000014
実施例２Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（黄色固体、１．５７ｇ、２３％）。
Rf (prod) = 0.22 (40％ EtOAc/ヘキサン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H).  MS (LR-APCI) C14H19N2O4 (M+H)の計算値 279.1；実測値 279.1.
【００８８】
実施例３
ナフチリジン−４−カルボン酸の製造：
３Ａ：２−フェニル−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１１】
2007513955.tif 000015
［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル（５３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（１．９ｍＬ）中に取り、そして４ＮのＫＯＨ（１．９ｍＬ、４当量）を加えた。溶液を２〜３時間、１００℃にて還流し、アセトフェノン（０．４４６ｍＬ、２．０当量）を原液で加え、そして反応物を一晩還流させた。室温へと冷却して、溶液を１ＮのＮａＯＨで希釈し、そしてエーテルで２回抽出した。氷酢酸（５〜１０ｍＬ）の添加により生成物を水層から沈殿させた。固体を真空濾過により回収し、冷水でそそぎ、そして高真空下で乾燥させた（白色固体、３７１ｍｇ、７８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.35-8.31 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.61-7.58 (m, 3 H).  MS (LR-APCI) C15H11N2O2 (M+H)の計算値 251.1；実測値 251.5.
【００８９】
３Ｂ：２−フェニル−［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１２】
2007513955.tif 000016
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（オフホワイト固体、３８０ｍｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16-9.14 (m, 1 H), 9.12-9.09 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.35-8.32 (m, 2 H), 7.71 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1 H), 7.62-7.56 (m, 1 H).  MS (LR-APCI) C15H11N2O2 (M+H)の計算値 251.1；実測値 251.5.
【００９０】
３Ｃ：２−フェニル−［１，７］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１３】
2007513955.tif 000017
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（白色固体、１６０ｍｇ、３５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.34-8.30 (m, 2 H), 7.62-7.54 (m, 3 H).  MS (LR-APCI) C15H11N2O2 (M+H)の計算値 251.1；実測値 251.5.
【００９１】
３Ｄ：２−ピリジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１４】
2007513955.tif 000018
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（７７ｍｇ、３４％）。
MS (LR-APCI) C14H10N3O2 (M+H)の計算値 252.1；実測値 252.3.
【００９２】
３Ｅ：２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１５】
2007513955.tif 000019
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（７０ｍｇ、２８％）。
MS (LR-APCI) C16H13N2O3 (M+H)の計算値 281.1；実測値 281.4.
【００９３】
３Ｆ：２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，７］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１６】
2007513955.tif 000020
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（８９ｍｇ、３４％）。
MS (LR-APCI) C16H11N2O4 (M+H)の計算値 295.1；実測値 295.5.
【００９４】
３Ｇ：２−（３−クロロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１７】
2007513955.tif 000021
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（黄褐色固体、７３ｍｇ、２９％）。
MS (LR-APCI) C15H10ClN2O2 (M+H)の計算値 285.0；実測値 285.6.
【００９５】
３Ｈ：２−ピリジン−２−イル−［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１８】
2007513955.tif 000022
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（灰色固体、１９９ｍｇ、６６％）。
MS (LR-APCI) C14H10N3O2 (M+H)の計算値 252.1；実測値 252.4.
【００９６】
３Ｉ：２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１９】
2007513955.tif 000023
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（黄色固体、２５２ｍｇ、７５％）。
MS (LR-APCI) C16H13N2O3 (M+H) の計算値 281.1；実測値 281.4.
【００９７】
３Ｊ：２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２０】
2007513955.tif 000024
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（金色固体、２９８ｍｇ、８４％）。
MS (LR-APCI)  C16H11N2O4 (M+H)の計算値 295.1；実測値 295.4.
【００９８】
３Ｋ：２−（３−クロロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２１】
2007513955.tif 000025
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（白色固体、２５１ｍｇ、７３％）。
MS (LR-APCI) C15H10ClN2O2 (M+H)の計算値 285.0；実測値 285.4.
【００９９】
３Ｌ：２−ピリジン−２−イル−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２２】
2007513955.tif 000026
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（灰色固体、４８２ｍｇ、７０％）。
MS (LR-APCI) C14H10N3O2 (M+H)の計算値 252.1；実測値 252.3.
【０１００】
３Ｍ：２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２３】
2007513955.tif 000027
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（黄色固体、５４８ｍｇ、７２％）。
MS (LR-APCI) C16H13N2O3 (M+H)の計算値 281.1；実測値 281.4.
【０１０１】
３Ｎ：２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２４】
2007513955.tif 000028
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（金色固体、５２７ｍｇ、６６％）。
MS (LR-APCI) C16H11N2O4 (M+H)の計算値 295.1；実測値 295.4.
【０１０２】
３Ｏ：２−（３−クロロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２５】
2007513955.tif 000029
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（白色固体、４９６ｍｇ、６４％）。
MS (LR-APCI) C15H10ClN2O2 (M+H)の計算値 285.0；実測値 285.6.
【０１０３】
３Ｐ：２−ｍ−トリル−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２６】
2007513955.tif 000030
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（白色固体、２７５ｍｇ、７０％）。
MS (LR-APCI) C16H13N2O2 (M+H)の計算値 265.1；実測値 265.5.
【０１０４】
３Ｑ：２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２７】
2007513955.tif 000031
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（白色固体、２４７ｍｇ、７１％）。
MS (LR-APCI) C16H10F3N2O2 (M+H)の計算値 319.1；実測値 319.5.
【０１０５】
３Ｒ：２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２８】
2007513955.tif 000032
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（黄色固体、２００ｍｇ、６８％）。
MS (LR-APCI) C15H10FN2O2 (M+H)の計算値 269.1；実測値 269.5.
【０１０６】
３Ｓ：２−（４−クロロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化２９】
2007513955.tif 000033
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（白色固体、８２ｍｇ、２６％）。
MS (LR-APCI) C15H10ClN2O2 (M+H)の計算値 285.0；実測値 285.5.
【０１０７】
３Ｔ：２−（４−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化３０】
2007513955.tif 000034
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（淡黄色固体、２４４ｍｇ、７９％）。
MS (LR-APCI) C16H13N2O3 (M+H)の計算値 281.1；実測値 281.4.
【０１０８】
３Ｕ：２−ｐ−トリル−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化３１】
2007513955.tif 000035
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（白色固体、１９４ｍｇ、６０％）。
MS (LR-APCI) C16H13N2O2 (M+H)の計算値 265.1；実測値 265.6.
【０１０９】
３Ｖ：２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化３２】
2007513955.tif 000036
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（オフホワイト固体、２７０ｍｇ、６９％）。
MS (LR-APCI) C16H10F3N2O2 (M+H)の計算値 319.1；実測値 319.6.
【０１１０】
３Ｗ：２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化３３】
2007513955.tif 000037
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（白色固体、２１４ｍｇ、６５％）。
MS (LR-APCI) C15H10FN2O2 (M+H)の計算値 269.1；実測値 269.5.
【０１１１】
３Ｘ：２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［１，６］ナフチリジン−４−カルボン酸
【化３４】
2007513955.tif 000038
実施例３Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を得た（明黄色固体、１７９ｍｇ、４７％）。
MS (LR-APCI) C17H12N2O4 (M+H)の計算値 309.1；実測値 309.5.
【０１１２】
実施例４
２−アリール−［１，ｎ］ナフチリジン−４−イルアミンの製造
４Ａ：２−フェニル−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン
【化３５】
2007513955.tif 000039
ＤＭＦ（約０．２Ｍ溶液とするために）中の２−フェニル−［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸（５４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１４ｍＬ、１．４当量）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．４８８ｍＬ、１．４当量）を一度に、環境温度で加え、そして反応物を３時間撹拌した（注：溶液が不均一となり得るが、これは反応に不都合な影響はない）。水（使用するＤＭＦの各１．０ｍＬに対して０．１５ｍＬを加える）を加え、そして反応物を一晩１００℃へと加熱した。反応物を室温へと冷却し、そして激しく撹拌しながら１％濃度のＮＨ４ＯＨを含む１ＮのＮａＯＨの混合物へと注いだ。１５分撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮し、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）中に取る。Ｅｔ２Ｏ中で２ＮのＨＣｌでの酸性化により、生成物をＨＣｌ塩として得、これを真空濾過により回収し、ＥｔＯＡｃですすぎ、そして高真空下で乾燥させた（明黄色固体、２１５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1 H), 9.10-9.07 (m, 1 H), 9.06-9.03 (m, 1 H), 7.90-7.87 (m, 2 H), 7.77 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1 H), 7.69-7.60 (m, 3 H), 7.08 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C14H12N3 (M+H)の計算値 222.1；実測値 222.5.
【０１１３】
４Ｂ：２−フェニル−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン
【化３６】
2007513955.tif 000040
実施例４ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（１６６ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1 H), 9.46 (br s, 1 H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.99-7.95 (m, 2 H), 7.72-7.65 (m, 3 H), 7.20 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C14H12N3 (M+H)の計算値 222.1；実測値 222.5.
【０１１４】
４Ｃ：２−フェニル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化３７】
2007513955.tif 000041
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、その後分取逆相ＨＰＬＣにより、表題化合物をそのＴＦＡ塩として製造した。得られた化合物は下記特徴を有する、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1 H), 9.36 (br s, 2 H), 8.86 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.93-7.89 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.72-7.66 (m, 3 H), 7.09 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C14H12N3 (M+H)の計算値 222.1；実測値 222.5.
【０１１５】
４Ｄ：２−（３−クロロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン
【化３８】
2007513955.tif 000042
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（オレンジ色固体、６１ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1 H), 9.46 (br s, 2 H), 8.85-8.79 (m, 1 H), 8.50-8.44 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.99-7.93 (m, 1 H), 7.85-7.73 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C14H11ClN3 (M+H)の計算値 256.1；実測値 256.3.
【０１１６】
４Ｅ：２−ピリジン−２−イル−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン
【化３９】
2007513955.tif 000043
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（黄色固体、５７ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (br s, 2 H), 9.16-9.13 (m, 1 H), 9.09-9.06 (m, 1 H), 8.90-8.87 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.18-8.13 (m, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C13H11N4 (M+H)の計算値 223.1；実測値 223.2.
【０１１７】
４Ｆ：２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４０】
2007513955.tif 000044
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（黄色固体、２１０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (br s, 2 H), 9.13-9.10 (m, 1 H), 9.07-9.03 (m, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H).  MS (LR-APCI) C15H14N3O (M+H)の計算値 252.1；実測値 252.4.
【０１１８】
４Ｇ：２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４１】
2007513955.tif 000045
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（暗オレンジ色固体、５６ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (br s, 2 H), 9.10-9.07 (m, 1 H), 9.05-9.02 (m, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 7.52-7.51 (m, 1 H), 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.20 (s, 2 H).  MS (LR-APCI) C15H12N3O2 (M+H)の計算値 266.1；実測値 266.5.
【０１１９】
４Ｈ：２−（３−クロロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４２】
2007513955.tif 000046
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（黄色固体、２０３ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (br s, 2 H), 9.14-9.12 (m, 1 H), 9.07-9.03 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C14H11ClN3 (M+H)の計算値 256.1；実測値 256.3.
【０１２０】
４Ｉ：２−ピリジン−２−イル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４３】
2007513955.tif 000047
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（黄色固体、６５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 9.72 (br s, 2 H), 8.93-8.91 (m, 1 H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.20 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.78-7.74 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C13H11N4 (M+H)の計算値 223.1；実測値 223.3.
【０１２１】
４Ｊ：２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４４】
2007513955.tif 000048
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（明オレンジ色固体、２１１ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1 H), 9.59 (br s, 2 H), 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H).  MS (LR-APCI) C15H14N3O (M+H)の計算値 252.1；実測値 252.4.
【０１２２】
４Ｋ：２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４５】
2007513955.tif 000049
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（暗オレンジ色固体、２３０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 9.62 (br s, 2 H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.22 (s, 2 H).  MS (LR-APCI) C15H12N3O2 (M+H)の計算値 266.1；実測値 266.4.
【０１２３】
４Ｌ：２−（３−クロロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４６】
2007513955.tif 000050
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（明オレンジ色固体、２５５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1 H), 9.57 (br s, 2 H), 8.91-8.85 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.08-8.02 (m, 1 H), 7.97-7.90 (1 H), 7.81-7.68 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C14H11ClN3 (M+H)の計算値 256.1；実測値 256.5.
【０１２４】
４Ｍ：２−ｍ−トリル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４７】
2007513955.tif 000051
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1 H), 9.62 (br s, 2 H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 2.46 (s, 3 H).  MS (LR-APCI) C15H14N3 (M+H)の計算値 236.1；実測値 236.6.
【０１２５】
４Ｎ：２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４８】
2007513955.tif 000052
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（２４５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 9.51 (br s, 2 H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.10-8.04 (m, 2 H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C15H11F3N3 (M+H) の計算値 290.1；実測値 290.6.
【０１２６】
４Ｏ：２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化４９】
2007513955.tif 000053
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（１６３ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1 H), 9.57 (br s, 2 H), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.08-8.03 (m, 3 H), 7.56 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C14H11FN3 (M+H)の計算値 240.1；実測値 240.2.
【０１２７】
４Ｐ：２−（４−クロロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化５０】
2007513955.tif 000054
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（２３ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1 H), 9.58 (br s, 2 H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C14H11ClN3 (M+H)の計算値 256.1；実測値 256.5.
【０１２８】
４Ｑ：２−（４−メトキシ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化５１】
2007513955.tif 000055
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（１５４ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1 H), 9.65 (br s, 2 H), 8.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H).  MS (LR-APCI) C15H14N3O (M+H)の計算値 252.1；実測値 252.4.
【０１２９】
４Ｒ：２−ｐ−トリル−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化５２】
2007513955.tif 000056
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（濁淡黄色固体、１３６ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1 H), 9.71 (br s, 2 H), 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H).  MS (LR-APCI) C15H14N3 (M+H)の計算値 236.1；実測値 236.6.
【０１３０】
４Ｓ：２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化５３】
2007513955.tif 000057
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（黄褐色固体、１５８ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H), 9.76 (br s, 2 H), 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.24-8.18 (m, 3 H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C15H11F3N3 (M+H)の計算値 290.1；実測値 290.6.
【０１３１】
４Ｔ：２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化５４】
2007513955.tif 000058
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、表題化合物をそのＨＣｌ塩として製造した。粗ＨＣｌ塩をさらにＣ１８クロマトグラフィーにより精製して、生成物を下記特徴を有するその遊離塩基として得た（明黄色固体、７１ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1 H), 9.62 (br s, 2 H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.74-7.68 (m, 1 H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H).  MS (LR-APCI) C14H11FN3 (M+H)の計算値 240.1；実測値 240.5.
【０１３２】
４Ｕ：２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［１，６］ナフチリジン−４−イルアミン
【化５５】
2007513955.tif 000059
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（黄色固体、１７０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 9.65 (br s, 2 H), 8.87 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 4 H).  MS (LR-APCI) C16H14N3O2 (M+H)の計算値 280.1；実測値 280.4.
【０１３３】
４Ｖ：２−ピリジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン
【化５６】
2007513955.tif 000060
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（６２ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1 H), 9.72 (br s, 2 H), 8.92 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.20 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H).  MS (LR-APCI) C13H11N4 (M+H)の計算値 223.1；実測値 223.4.
【０１３４】
４Ｗ：２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン
【化５７】
2007513955.tif 000061
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、下記特徴を有する表題化合物を、そのＨＣｌ塩として製造した（６５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1 H), 9.55 (br s, 2 H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29-7.25 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H).  MS (LR-APCI) C15H14N3O (M+H)の計算値 252.1；実測値 252.4.
【０１３５】
４Ｘ：２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン
【化５８】
2007513955.tif 000062
実施例４Ａに教示の方法にしたがって、表題化合物をそのＴＦＡ塩として製造した。ＴＦＡ塩をさらに分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、下記特徴を有する化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1 H), 9.01 (br s, 2 H), 8.74 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.53-7.50 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.21 (s, 2 H).  MS (LR-APCI) C15H12N3O2 (M+H)の計算値 266.1；実測値 266.5.
【０１３６】
実施例５：
ムスカリン受容体活性を測定するための細胞内カルシウムの機能的動員
ＣＨＯ細胞発現ムスカリン受容体（Ｍ１〜Ｍ５）を組織培養フラスコ中で、３７℃にて５％ＣＯ２含有湿潤環境で一層として増殖させ、そして３〜５日ごとに継代する。増殖培地は、２５ｍＭのＨｅｐｅｓを含み、そして胎児ウシ血清（Hyclone, cat＃ SH30071.03）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO, Cat＃ 11140-050）、１ｍＭのＭＥＭナトリウムピルビン酸（GIBCO Cat＃ 11360-070）および１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO Cat＃ 15140-122）を補ったダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibco Cat＃ 12430-054）である。組み換えムスカリン受容体細胞株を抗生物質負荷下で、２５μｇ／ｍｌのゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌのプロマイシン、５０μｇ／ｍｌのゼオシンおよび２．５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）または５０μｇ／ｍｌのゼオシンおよび４μｇ／ｍｌのピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で成長させる。
【０１３７】
細胞を８０〜９０％コンフルエンスで、Ｖｅｒｓｅｎｅ（GIBCO Cat＃ 15040-066）を使用して採取し、遠心分離により回収し、そして播種して１８〜２４時間後に５，０００〜１０，０００細胞／ウェルの密度で、背面が囲まれた底の透明な３８４ウェルプレート（BD Biocoat, poly-D-lysine, Cat＃ 356663）中でカルシウムアッセイを行う。実験開始日に、細胞をプレート洗浄機で（Bioteck Instruments, ELX 405）、１ｍＭのプロベネシドを含むバス１バッファー（１４０−ｍＭのＮａＣｌ、４．５−ｍＭのＫＣｌ、２−ｍＭのＣａＣｌ２、１−ｍＭのＭｇＣｌ２、１０−ｍＭのＨｅｐｅｓ−Ｎａ、１０−ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４、ＮａＯＨで調整）を使用して洗浄する。次に、カルシウム染色Ｆｌｕｏ−３（１ｍＭのプロベネシドを含むバス１バッファー中、４μＭでの２５μｌ／ウェルのＦｌｕｏ−３  ＡＭ、分子プローブＦ−１２４１）を、プレート洗浄後、各ウェルに残っている２５μｌのバス１へと加え、そして染料を３７℃で、組織培養インキュベーター中で、６０〜９０分間ロードする。蛍光染料を、プレート洗浄機を使用して、１ｍＭのプロベネシドを含むバス１で除去し、洗浄後、この溶液の２５μｌ／ウェルを残す。あるいは、細胞をカルシウムインジケーターで、１ｍＭのプロベネシドを含むバス１中の５μｌの５倍溶液染料（２０倍溶液を発生させるために染色フラスコ cat＃ R7182当たり１０ｍＬ）から２０μｌの同じバッファーを加えた分子デバイス（Calcium 3 Assay Reagents, Cat ＃ R7181）からロードすることができる。６０分のロード後、実験を、染料を除去することなしに行うことができる。
【０１３８】
化合物を、２倍濃度で、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning  cat＃ 3656）中で、予め染色された化合物を１ｍＭのプロベネシドを含むバス１中で再構成することにより製造する。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、そしてＤＭＳＯの量はアッセイプレートにわたって標準化される。化合物のムスカリン受容体に対するアゴニスト作用を測定するために、再構成された化合物を細胞アッセイプレート（２５μｌ／ウェルを含む）へと、ＦＬＩＰＲ３装置（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）のマルチチャンネルロボットシステムを使用して加える（２５μｌの化合物／ウェル）。化合物のムスカリン受容体に対する機能的阻害作用を測定するため、組み換え化合物をアッセイプレートへと加え（２５μｌ化合物／ウェル）、そして１５分プレインキュベートした後、２５μｌのＣａｒｂａｃｈｏｌを、各ムスカリンサブタイプに対するＥＣ８０の３倍量で加える。あるいは、化合物をアゴニストと同時に共投与することができる。両方のアッセイ形態において、蛍光を、６０秒間、ＦＬＩＰＲ３装置を使用して記録する（励起波長は４８８ｎＭであり、そして発光波長は５４０ｎｍ）。
【０１３９】
ムスカリン化合物の効力、有効性および選択性を、全ファミリー（Ｍ１からＭ５細胞）にわたって化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。
【０１４０】
本発明の化合物は、他の受容体タイプ以上に選択的にムスカリン受容体を調節することが見出された。
【０１４１】
実施例６：
ムスカリン受容体活性を測定するためのβ−ラクタマーゼアッセイ
ムスカリン受容体（Ｍ１〜Ｍ５）を発現し、そして転写制御を有する遺伝子レポーター系（β−ラクタマーゼ）を含むＣＨＯ細胞は、カルシウム放出によって調節される（ＮＦＡＴ活性化）。Zlokarnik, G；Negulescu, P.A.；Knapp, T.E.；Mere, L；Burres, N；Feng, L；Whitney, M；Roemer, K；Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347)：84-8参照。細胞を、組織培養フラスコ中で、３７℃にて５％ＣＯ２含有湿潤環境で一層として成長させ、そして３〜５日ごとに継代する。成長培地は、２５ｍＭのＨｅｐｅｓを含み、そして１０％胎児ウシ血清（Hyclone, cat＃ SH30071.03）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO, Cat＃ 11140-050）、１ｍＭのＭＥＭナトリウムピルビン酸（GIBCO Cat＃ 11360-070）および１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO Cat＃ 15140-122）を補ったダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibco Cat＃ 12430-054）である。組み換えムスカリン受容体細胞株を抗生物質圧力下で、２５μｇ／ｍｌのゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌのプロマイシン、５０μｇ／ｍｌのゼオシンおよび２．５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）または５０μｇ／ｍｌのゼオシンおよび４μｇ／ｍｌのプロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で成長させる。
【０１４２】
細胞を８０〜９０％コンフルエンスで、Ａｃｃｕｔａｓｅ（Innovative Cell Technologies, Inc. Cat＃ AT104）を使用して採取し、遠心分離により回収し、そして１５，０００〜２０，０００細胞／ウェルの密度で、背面が囲まれた底の透明な３８４ウェルプレート（BD Biocoat, poly-D-lysine, Cat＃ 356663）中に２〜６時間播種する。培地をＤＭＥＭ＋１％胎児ウシ血清と交換し、そしてさらに１２〜１８時間インキュベートした後、β−ラクタマーゼアッセイを行う。実験開始日に、化合物を１倍の濃度で、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning cat＃ 3656）中で、ＤＭＥＭ＋１％ＦＢＳ中で予めスポットされた化合物を再構成することにより製造する。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、そしてＤＭＳＯの量はアッセイプレートにわたって標準化される。化合物のムスカリン受容体に対するアゴニスト作用を測定するために、組み換え化合物を、細胞アッセイプレート（培地が除去された）へと、Ｍｕｌｔｉｍｅｋ９６（Beckman）を使用して加える（２５μｌ化合物／ウェル）化合物を細胞と３時間、３７℃にて、５％ＣＯ２でインキュベートして、受容体遺伝子β−ラクタマーゼを発現させる。
【０１４３】
３時間後、５μｌの６倍濃度ＣＣＦ２／ＡＭ染料をアッセイプレートへと加え、そして室温にて１時間インキュベートする。２つの波長での蛍光発光（４６０ｎｍおよび５３０ｎｍ）を、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｓｅｒｉｅｓ  ４０００（PerSeptive Biosystems）を使用して測定し、そして先行文献｛Zlokarnik, G；Negulescu, P.A.；Knapp, T.E.；Mere, L；Burres, N；Feng, L；Whitney, M；Roemer, K；Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347)：84-8.｝に記載のとおり決定した受容体遺伝子発現について計算する。
【０１４４】
本発明の化合物は、ムスカリン受容体活性を調節することが、β−ラクタマーゼアッセイを使用して見出された。
【国際調査報告】
2007513955.tif 000066
2007513955.tif 000067
2007513955.tif 000068
2007513955.tif 000069
2007513955.tif 000070
2007513955.tif 000071