(57)【要約】  本発明は一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有する化合物から出発して一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法を記載する。生成物は生体活性物質を製造するための中間生成物である。
2007505843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007505843.tif 000010
（式中、
ＸはＨまたは電子求引作用を有する基であり、
Ｒ１またはＲ２は互いに独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）１〜３、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）１〜３である）を有する化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2007505843.tif 000011
（式中、
Ｙは核逃散性脱離基を表わす）
を有する化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2007505843.tif 000012
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記の意味を有することができる）を有する化合物と、塩基条件下で反応させることにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項２】
Ｒ１および／またはＲ２がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
ＹがＯＨ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｓ、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＯＭｓを有する群から選択される基であり、
ＸがＨ、ＣＣｌ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＣＯＯＲ１を有する群から選択される基である請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応を（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコール、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＨ３ＣＮを有する群から選択される溶剤中で実施する請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
塩基として（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコキシド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＭＧ、ペンタメチルグアニジン、ジイソプロピルエチルアミン、ホスファゼンを有する群から選択される化合物を使用する請求項１から３までのいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はα−アルコキシ／ヒドロキシ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸誘導体を製造する方法に関する。本発明は詳しくは一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2007505843.tif 000003
を有する化合物を製造する方法に関する。
【０００３】
一般式（Ｉ）を有する化合物、特にＸがＨである一般式（Ｉ）を有する化合物は生物活性化合物を製造するための重要な中間生成物である。例えばいわゆるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（ラガグリタザール）は相当する部分的構造を有する（Ｊ）Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００３、４６、１３０６−１７、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２００３、７，８２−８８）。
【０００４】
化合物の製造に関して多くの方法が考慮され、公知となっている。例えばＷＯ０１４０１５９号は特に相当するメトキシベンズアルデヒドおよびエトキシ酢酸エステルから塩基性条件下で相当する縮合生成物を製造し、こうして得られた生成物を脱離して共役系を生じる、多工程の合成法を提案する。水素化に続いて相当する酸に変換し、ラセミ化合物の典型的な分離、メチル保護基の脱離、および最後に他のエステル化を行う。全収率はあまりよくない。
Ｓ.Ｅｂｄｒｕｐ等は４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドおよびエチル−２−（ジエチルホスフィニル）−２−エトキシアセテートから出発するウィッティッヒホルナー反応法を提案する。
【０００５】
ラセミ化合物の製造はすべての場合にエナンチオマーに分離する前に多くの工程および費用のかかる反応試薬を有する複雑な合成を必要とする。合成中に後で生じるラセミ化合物の分離による費用および環境の負荷が少なくとも２倍の量のラセミ化合物の製造を必要とするので、簡単で環境に優しい一般式（Ｉ）を有する化合物の合成が重要である。
【０００６】
本発明の課題は従って一般式（Ｉ）を有する化合物の他の製造法を提供することであった。前記方法は工業的規模で、経済的および生態的観点からきわめて成功して使用できるべきであり、すなわち強靱であり、できるだけ好ましい出発物質から出発し、少ない工程を含むべきである。
【０００７】
前記課題および詳しく記載されていないが、技術水準から明らかに生じる他の課題は、本発明の請求項１の特徴を有する方法により解決される。本発明の方法の有利な構成は請求項１に従属する従属請求項に記載される。
【０００８】
前記課題は全く意想外なことに、首尾よく、本発明により特に有利に、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2007505843.tif 000004
（式中、
ＸはＨまたは電子求引作用を有する基であり、
Ｒ１またはＲ２は互いに独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）１〜３、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）１〜３である）を有する化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）：
【００１０】
【化３】
2007505843.tif 000005
（式中、
Ｙは核逃散性脱離基を表わす）
を有する化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化４】
2007505843.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記の意味を有することができる）を有する化合物と、塩基条件下で反応させることにより解決される。
【００１２】
前記反応条件下で、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、（ＩＩＩ）から得られる求核物質と、所望の中間生成物、例えばα−アルコキシ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸が９０％までの収率で得られるように十分に反応させる。付加的な方法の最適化により収率を更に増加できると思われる。本発明によりこの方法は市販される化合物から出発する。合成により一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を得るために、以下の文献が言及される。Ｍｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ１９６５、１６７７−１６８９、Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ.１：Ｏｒｇ.Ｂｉｏｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９７６、２３，２４８３−４、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９７５、４、２６９−７０、Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９３３、１６２８、Ｃｈｅｍ.Ｂｅｒ.１９９１，８，１８５３−１８６３、ＪＡＣＳ１９８８、１１０、２０９−２１３。
【００１３】
基ＸおよびＹの選択において、当業者はこれらが反応と両立するという条件で、原則的に自由に選択する。Ｘとして水素および電子求引性基が適している。電子求引性基の導入は（ＩＩＩ）の酸性度を更に高め、温和な塩基の使用を可能にする。基Ｘとして当業者は後でできるだけ早くα−炭素原子に水素基を導入できる例を有利に選択できる。これは置換反応または還元反応によりまたは脱カルボキシル化反応および／または脱カルボニル化反応によりうまく行うことができる。後者に関して相当する１，３−ジカルボキシルまたは１，３−ジカルボニル誘導体の使用が特に記載する価値がある。従ってＸがＣＣｌ３，ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＣＯＯＲ１を有する群から選択される基である場合が特に有利である。基Ｙは核逃散性脱離基である。この種の基は当業者に知られている（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，ＶＥＢ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、１９８６，第１６版、１７０頁以降）。機械的分析はｐ−キノンメチドにより反応を進行することを提案する。しかしもちろんＳＮ１の方法でベンジルカチオンの置換によりまたはＳＮ２の方法で脱離基Ｙの直接的置換により反応が進行することも考えられる。反応の機械的進行は脱離基Ｙおよび使用される反応条件により支配される。ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｓ、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＯＭｓを有する群から選択される基Ｙの使用が考えられる。
【００１４】
基Ｒ１およびＲ２に関して、当業者は限定的境界条件を守る必要がない。前記基は記載されるように、反応に関して不活性であり、できるだけ安価であるべきである。従ってこの関係で、両方の基に関してＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルが有利である。Ｒ１および／またはＲ２に関してメチル基またはエチル基の使用が強調されるべきである。
【００１５】
当業者は使用される溶剤を自由に選択できる。溶剤はできるだけ安価であり、再び反応条件下で不活性であり、更に可能な最もよい方法で反応を進行すべきである。非プロトン性二極性を有する有機溶剤、例えばＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルホランが有利である。しかし（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコール、例えばｔ−アミルアルコール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｓ−ブタノールを反応に使用できる。ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮのような極性非プロトン性溶剤または前記溶剤の混合物の使用も考えられる。
【００１６】
塩基の使用は使用される脱プロトン化基材（ＩＩＩ）の特性に支配される。例えばＸがＨである化合物（ＩＩＩ）に関して強塩基、例えばＬＤＡ、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳまたはＮａＨＭＤＳを使用しなければならない。基Ｘの電子求引作用が高まるとともに、使用される塩基の濃度をますます低下することができ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコキシド（有利に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールに溶解または懸濁した）、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔＢｕ等、または強いＮ塩基、例えばＥｔ３Ｎ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＭＧ、ペンタメチルグアニジン、ジイソプロピルエチルアミン、ホスファゼン（Ｒ.Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ、Ｈ.Ｓｃｈｌｅｍｐｅｒ、Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.９９、１２１２（１９８７）、Ｒ.Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ、Ｎａｃｈｒ.Ｃｈｅｍ.Ｔｅｃｈ.Ｌａｂ.３８、１２１４（１９９０）、Ｈ.Ｓｃｈｌｅｍｐｅｒ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ  ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、１９９０、Ｒ.Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ、Ｃｈｉｍｉａ３９、２６９（１９８５）、Ｔ．Ｐｉｅｔｚｏｎｋａ、Ｄ.Ｓｅｅｂａｃｈ、Ｃｈｅｍ.Ｂｅｒ.１２４，１８３７（１９９０）、Ｈ.Ｊ.Ｇａｉｓ、Ｊ.Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ、Ｋｒｕｅｇｅｒ、Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.１００、１１０８（１９８８）、Ｍ.Ｆｌｅｔｓｃｈｉｎｇｅｒ、Ｂ.Ｚｉｐｐｅｒｅｒ、Ｈ.Ｆｒｉｔｚ、Ｈ.Ｐｒｉｎｚｂａｃｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ.２８、２５１７（１９８７））をより多いＣＨ酸化合物（ＩＩＩ）に使用することができる。
【００１７】
反応は有利にそれぞれの溶剤に塩基を導入し、化合物（ＩＩＩ）を添加することにより実施する。引き続き基材（ＩＩ）を混合物に添加し、−３０℃〜１２０℃、有利に−２０℃〜１００℃、特に有利に−２０℃〜８０℃の温度で反応させる。しかし添加の選択される順序は他の方式であってもよい。生成物を当業者に知られた方法により、例えば塩を分離した後に、真空中で濾液の蒸発により（→エステル）またはけん化、酸性化の後に、有利に相当する酸の結晶化により単離する。
【００１８】
引き続き当業者に知られた方法により更に処理を行うことができる（１頁、１３行目参照）。
【００１９】
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルはすべての結合する異性体と一緒に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルとみなされる。
【００２０】
（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルは少なくとも１個の二重結合を有する、（メチルを除いて）すでに記載した（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基であると理解される。
【００２１】
（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは少なくとも１個の三重結合を有する、（メチルを除いて）すでに記載した（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基であると理解される。
【００２２】
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基等であると理解される。これらは環にＮまたはＯ原子を有する基を表すことができ、例えば１−、２−、３−、４−ピペリジル、１−、２−、３−ピロリジニル、２−、３−テトラヒドロフリル、２−、３−、４−モルホリニルである。
【００２３】
（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール基は６〜１８個のＣ原子を有する芳香族基であると理解される。これらには特にフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびビフェニル基のような化合物が含まれる。
【００２４】
（Ｃ７〜Ｃ１８）アラルキル基は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して分子に結合した（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール基である。
【００２５】
本発明の意味でエナンチオマー濃縮の語は５０％より多く１００％より少ない範囲の、光学的鏡像異性体との混合物中のエナンチオマーの割合を示すものと理解される。
【００２６】
示されるキラル構造体はすべての可能なジアステレオマーおよびエナンチオマー（Ｒ−，Ｓ−）およびその混合物およびラセミ化合物に関する。
【００２７】
引用された文献は本発明の開示内容に含まれるとみなされる。
【００２８】
実施例
例１
【００２９】
【化５】
2007505843.tif 000007
【００３０】
４−ヒドロキシベンジルアルコール（１ｇ、０.００８１モル、Ａ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中で懸濁させ、これに２−メトキシジメチルマロネート（０.０１６１モル、２.６１ｇ、２.２ｍｌ、Ｂ）およびＤＢＵ（０.００４１モル、０.６２ｇ、０.６１ｍｌ、Ｃ）を添加した。懸濁液を３時間還流した。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発した。水２０ｍｌを残留物に添加し、得られたエマルジョンを酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。蒸留により溶剤を除去後、黄色い油状物（１.９２ｇ、８８％）が得られ、放置した後に結晶化した。
【００３１】
例２
【００３２】
【化６】
2007505843.tif 000008
【００３３】
２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−メトキシジメチルマロネート（１ｇ、０.００３７モル）を水（４ｍｌ）中のＮａＯＨ（０.０１１２モル、０.４５ｇ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。引き続き濃縮ＨＣｌ１３ｍｌを得られた溶液に徐々に添加し、エマルジョンを酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。水相を蒸発乾燥した。得られた白い固形物を希釈ＨＣｌ（水５ｍｌおよび濃縮ＨＣｌ１ｍｌ）に溶解し、１６時間還流した。冷却後、溶液をメチルイソブチルケトン１０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。蒸留により溶剤を除去後、オレンジ色の油状物（０.５ｇ、６９％）が得られ、放置した後に徐々に結晶化した。
【００３４】
例３
【００３５】
【化７】
2007505843.tif 000009
【００３６】
カリウムｔ−ブチラート（５.３８７ｇ、０.０４８０モル）を２−メチル−２−ブタノール（３０ｍｌ）中で懸濁させた。引き続きメトキシメチルアセテート（０.０４８０モル、５.０００ｇ、４.８ｍｌ）および蓚酸ジメチル（０.０４８０モル、５.６６８ｇ）を添加した。懸濁液をＮ２雰囲気下、室温で１時間攪拌した。４−ヒドロキシベンジルアルコール（０.０４０８モル、５.０６５ｇ）を１回で添加し、反応混合物を３０分還流した（油浴１２０℃）。濃い懸濁液を氷浴中で５℃に冷却した。ＭＴＢＥ１００ｍｌを添加した。溶解しない固形物を濾過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ３０ｍｌで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥し、残留物をオイルポンプ真空で一定の質量に乾燥した。蒸発および乾燥後、オレンジ色の油状物（８.０ｇ、７９％）としてα−メトキシ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）メチルプロピオネートが得られた。例２と同じ条件下でメチルエステル基を加水分解した。
【国際調査報告】
2007505843.tif 000013
2007505843.tif 000014
2007505843.tif 000015