(57)【要約】  神経成長因子および脳由来のニューロトロフィン因子と、ニューロトロフィン受容体との相互作用を調節する組成物を開示する。投与することを含む、本発明の組成物を用いた方法もまた開示する。
2007522204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式１で表される化合物の有効量に接触させることを含む。
【化１】
2007522204.tif 000069
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｃおよびｄのうちの少なくとも１つが１であり、ｅおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項２】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式２で表される化合物の有効量に接触させることを含む。
【化２】
2007522204.tif 000070
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；
ａ、ｂ、およびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｄおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項３】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式３で表される化合物の有効量に接触させることを含む。
【化３】
2007522204.tif 000071
式中、
ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、
ｄおよびｆはそれぞれ１である。
【請求項４】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式４で表される化合物の有効量に接触させることを含む。
【化４】
2007522204.tif 000072
式中、
点線は、二重結合または一重結合を表し；
各Ｄは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、およびｅは、それぞれ個別に０または１である。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され；
ａおよびｂは１であり、ｇおよびｈはそれぞれ０または１である、請求項４に記載の方法。  
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され；
ａおよびｂは１であり、ｅはそれぞれ０または１である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式５で表される化合物の有効量に接触させることを含む。
【化５】
2007522204.tif 000073
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。  
【請求項９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１はＯまたはＳであり；
Ｒ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式６で表される化合物の有効量に接触させることを含む。
【化６】
2007522204.tif 000074
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。  
【請求項１２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つは、電気陰性原子または電気陰性官能基である、請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも２つは、電気陰性原子または電気陰性官能基である、請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは、電気陰性原子または電気陰性官能基である、請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。、
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも２つは、電気陰性原子または電気陰性官能基である、請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。、
【請求項１７】
ニューロトロフィンは、神経成長因子、脳由来の神経栄養因子、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン−４／５、およびその先駆物質からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ニューロトロフィン受容体は、ｐ７５ＮＴＲ，、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ニューロトロフィンは、神経成長因子またはｐｒｏＮＧＦである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ニューロトロフィン受容体は、ｐ７５ＮＴＲである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ニューロトロフィン受容体は、ＴｒｋＡである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は、ＮＧＦおよび／またはｐｒｏＮＧＦとＴｒｋＡとの相互作用を調節する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ニューロトロフィンは、脳由来の成長因子（ＢＤＮＦ）および／またはｐｒｏＢＤＮＦである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
ニューロトロフィン受容体は、ｐ７５ＮＴＲである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ニューロトロフィン受容体は、ＴｒｋＢである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物は、ＢＤＮＦおよび／またはｐｒｏＢＤＮＦと、ＴｒｋＢとの相互作用をさらに調節する、請求項４４に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物は、第２のニューロトロフィンと、ニューロトロフィン受容体との相互作用をさらに調節する、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ニューロトロフィンは、神経成長因子、脳由来の神経栄養因子、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン−４／５、およびその先駆物質からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
第１のニューロトロフィンは、ＮＧＦおよび／またはｐｒｏＮＧＦであり、第２のニューロトロフィンは、ＢＤＮＦおよび／またはｐｒｏＢＤＮＦである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ニューロトロフィン受容体は、ｐ７５ＮＴＲである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物は、ＮＧＦおよび／またはｐｒｏＮＧＦと、ＴｒｋＡとの相互作用をさらに調節する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物は、ＢＤＮＦおよび／またはｐｒｏ  ＢＤＮＦと、ＴｒｋＢとの相互作用をさらに調節する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物は、ニューロトロフィンとＴｒｋＣとの相互作用をさらに調節する、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物は、ニューロトロフィンが媒介する活性を、それを必要とする患者において、調節するために使用される、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ニューロトロフィンが媒介する活性が疼痛に関連する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ニューロトロフィンが媒介する活性が炎症性の障害に関連する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
ニューロトロフィンが媒介する活性が神経疾患に関連する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記疼痛が、皮膚痛、体痛、内臓痛、および神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記疼痛が、急性の疼痛、または慢性の痛である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記皮膚痛が、損傷、外傷、切傷、裂傷、刺傷、火傷、外科的切開、感染、または急性炎症に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記体痛が、筋骨格および結合系の損傷、疾患、または障害に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記損傷、疾患、または障害は、挫傷、骨折、関節炎、乾癬、湿疹、および虚血性心疾患からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記内臓痛が、循環器系、呼吸器系、消化管系、、または泌尿生殖器系の損傷、疾患、または障害に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記循環器系の疾患または障害は、虚血性心疾患、狭心症、急性心筋梗塞、心不整脈、静脈炎、間欠性跛行、静脈瘤、および痔から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記呼吸器系の疾患または障害は、喘息、呼吸器系感染症、慢性気管支炎、および肺気腫からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記消化管系の疾患または障害は、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン病、胃小腸反射疾患、潰瘍、および憩室炎からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記泌尿生殖器系の疾患または障害は、膀胱炎、尿路感染、糸球体腎炎（glomuerulonephritis）、腎嚢胞、腎臓結石、および泌尿生殖器系の癌からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記体痛は、関節痛、筋肉痛、慢性低背痛、幻肢痛、癌性痛、歯痛、線維筋痛症、突発性痛障害、慢性不特定痛、慢性骨盤痛、術後痛、および関連痛からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
前記神経因性疼痛は、神経系の損傷、疾患、または損傷に関連する、請求項２６に記載の方法。
【請求項５０】
前記神経系の損傷、疾患、または損傷は、神経痛、ニューロパシー、頭痛、精神的疼痛、慢性頭部痛、および脊髄損傷からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ニューロトロフィンが媒介する活性は、筋骨格および結合系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖器系、消化管系、または神経系の炎症性の障害から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項５２】
前記筋骨格および結合系の炎症性の障害は、関節炎、乾癬、筋炎、,皮膚炎、および湿疹からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記呼吸器系の炎症性の障害は、喘息、気管支炎、副鼻腔炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、鼻炎、嚢胞性繊維症、呼吸器系の感染、および急性呼吸不全症候群からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記循環器系の炎症性の障害は、脈管炎、血尿症候群,関節硬化、動脈炎、静脈炎、心臓炎、および冠性心疾患からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記消化管系の炎症性の障害は、炎症性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、憩室炎、ウイルス感染、細菌感染、十二指腸潰瘍、慢性肝炎、歯肉炎、歯周炎、口内炎、胃炎、および胃小腸反射疾患からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記泌尿生殖器系の炎症性の障害は、膀胱炎、腎嚢胞、腎炎症候群、尿路 感染、シスチン蓄積症,前立腺炎、卵管炎、子宮内膜症、および泌尿生殖器の癌からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記神経疾患は、精神分裂症、双極性障害、抑鬱症、アルツハイマー病、癲癇、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中毒、脳虚血、ニューロパシー、網膜色素退化性、緑内障、心不整脈、帯状疱疹、ハンチントン舞踏病、およびパーキンソン病からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項５８】
それを必要としている患者において、疼痛を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式１で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化７】
2007522204.tif 000075
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｃおよびｄのうちの少なくとも１つが１であり、ｅおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項５９】
それを必要としている患者において、疼痛を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式２で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化８】
2007522204.tif 000076
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；
ａ、ｂ、およびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｄおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項６０】
それを必要としている患者において、疼痛を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式３で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化９】
2007522204.tif 000077
式中、
ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、
ｄおよびｆはそれぞれ１である。
【請求項６１】
それを必要としている患者において、疼痛を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式４で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化１０】
2007522204.tif 000078
式中、
点線は、二重結合または一重結合を表し；
各Ｄは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、およびｅは、それぞれ個別に０または１である。
【請求項６２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され
ａおよびｂは１であり、ｇおよびｈはそれぞれ０または１である、請求項６１に記載の方法。  
【請求項６３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され；
ａおよびｂは１であり、ｅはそれぞれ０または１である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
それを必要としている患者において、疼痛を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式５で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化１１】
2007522204.tif 000079
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項６５】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。  
【請求項６６】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１はＯまたはＳであり；
Ｒ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
それを必要としている患者において、疼痛を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式６で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化１２】
2007522204.tif 000080
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項６８】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。  
【請求項６９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記疼痛は、皮膚痛、体痛、内臓痛、および神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項５８乃至６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記疼痛は、急性の疼痛、または慢性の疼痛である、請求項５８乃至６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
それを必要とする患者において炎症性の障害を治療するための方法であって、該方法は、下記式１で表される化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【化１３】
2007522204.tif 000081
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｃおよびｄのうちの少なくとも１つが１であり、ｅおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項７３】
それを必要とする患者において炎症性の障害を治療するための方法であって、該方法は、下記式２で表される化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【化１４】
2007522204.tif 000082
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；
ａ、ｂ、およびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｄおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項７４】
それを必要とする患者において炎症性の障害を治療するための方法であって、該方法は、下記式３で表される化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【化１５】
2007522204.tif 000083
式中、
ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、
ｄおよびｆはそれぞれ１である。
【請求項７５】
それを必要とする患者において炎症性の障害を治療するための方法であって、該方法は、下記式４で表される化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【化１６】
2007522204.tif 000084
式中、
点線は、二重結合または一重結合を表し；
各Ｄは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、およびｅは、それぞれ個別に０または１である。
【請求項７６】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され
ａおよびｂは１であり、ｇおよびｈはそれぞれ０または１である、請求項７５に記載の方法。  
【請求項７７】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され；
ａおよびｂは１であり、ｅはそれぞれ０または１である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
それを必要とする患者において炎症性の障害を治療するための方法であって、該方法は、下記式５で表される化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【化１７】
2007522204.tif 000085
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項７９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。  
【請求項８０】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１はＯまたはＳであり；
Ｒ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
それを必要とする患者において炎症性の障害を治療するための方法であって、該方法は、下記式６で表される化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【化１８】
2007522204.tif 000086
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項８２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。  
【請求項８３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記炎症性の障害は、筋骨格および結合系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖器系、消化管系、または神経系の炎症性の障害から選択される、請求項７２乃至８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
それを必要としている患者において、神経疾患を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式１で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化１９】
2007522204.tif 000087
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｃおよびｄのうちの少なくとも１つが１であり、ｅおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項８６】
それを必要としている患者において、神経疾患を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式２で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化２０】
2007522204.tif 000088
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；
ａ、ｂ、およびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｄおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項８７】
それを必要としている患者において、神経疾患を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式３で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化２１】
2007522204.tif 000089
式中、
ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、
ｄおよびｆはそれぞれ１である。
【請求項８８】
それを必要としている患者において、神経疾患を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式４で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化２２】
2007522204.tif 000090
式中、
点線は、二重結合または一重結合を表し；
各Ｄは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、およびｅは、それぞれ個別に０または１である。
【請求項８９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され
ａおよびｂは１であり、ｇおよびｈはそれぞれ０または１である、請求項８８に記載の方法。  
【請求項９０】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され；
ａおよびｂは１であり、ｅはそれぞれ０または１である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
それを必要としている患者において、神経疾患を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式５で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化２３】
2007522204.tif 000091
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項９２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。  
【請求項９３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１はＯまたはＳであり；
Ｒ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９４】
それを必要としている患者において、神経疾患を治療する方法であって、該方法は、患者に下記式６で表される化合物の有効量を投与することを含む。
【化２４】
2007522204.tif 000092
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項９５】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。  
【請求項９６】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記神経疾患は、精神分裂症、双極性障害、抑鬱症、アルツハイマー病、癲癇、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中毒、脳虚血、ニューロパシー、網膜色素退化性、緑内障、心不整脈、ハンチントン舞踏病、およびパーキンソン病からなる群から選択される、請求項８５乃至９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記患者に更なる治療薬を投与することを含む、請求項５８乃至９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記更なる治療薬は、抗炎症薬、麻酔薬、コルチコステロイド、抗痙攣薬、抗抑鬱剤、制吐薬、抗精神病薬、心臓血管作用薬および癌治療薬からなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
下記式１で表される化合物を含む、医薬品組成物。
【化２５】
2007522204.tif 000093
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｃおよびｄのうちの少なくとも１つが１であり、ｅおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項１０１】
下記式２で表される化合物を含む、医薬品組成物。
【化２６】
2007522204.tif 000094
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；
ａ、ｂ、およびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｄおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項１０２】
下記式２で表される化合物を含む、医薬品組成物。
【化２７】
2007522204.tif 000095
式中、
Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；
ａ、ｂ、およびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｄおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【請求項１０３】
下記式３で表される化合物を含む、医薬品組成物。
【化２８】
2007522204.tif 000096
式中、
ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、
ｄおよびｆはそれぞれ１である。
【請求項１０４】
下記式４で表される化合物を含む、医薬品組成物。
【化２９】
2007522204.tif 000097
式中、
点線は、二重結合または一重結合を表し；
各Ｄは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；Ｐは炭水化物部分であり；
ａ、ｂ、およびｅは、それぞれ個別に０または１である。
【請求項１０５】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され
ａおよびｂは１であり、ｇおよびｈはそれぞれ０または１である、請求項１０２に記載の方法。  
【請求項１０６】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され；
ａおよびｂは１であり、ｅはそれぞれ０または１である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０７】
下記式５で表される化合物を含む、医薬品組成物。
【化３０】
2007522204.tif 000098
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項１０８】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法。  
【請求項１０９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１はＯまたはＳであり；
Ｒ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
下記式６で表される化合物を含む、医薬品組成物。
【化３１】
2007522204.tif 000099
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【請求項１１１】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１１０に記載の方法。  
【請求項１１２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、２００４年２月１１日に出願された、「ニューロトロフィンが媒介する活性を調節する方法」と題する米国仮特許出願第６０／５４４，２６７号（代理人整理番号：ＰＣＩ−００４−１）および２００４年４月２０日に出願された、「ニューロトロフィンが媒介する活性を調節する方法」と題する米国仮特許出願第６０／５６４，１０６（代理人整理番号：ＰＣＩ−００４−２）号の優先権を主張し、上記それぞれの出願の内容全体を本明細書において引用によって援用する。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、神経成長因子および脳由来の神経栄養因子と、それらのそれぞれの受容体ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢならびに共通のニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲとの相互作用を調節する組成物、およびその使用方法に関する。
【０００３】
発明の背景
ニューロトロフィンは、構造的および機能的に関連するタンパク質のファミリーであり、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳に由来する神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）、およびニューロトロフィン−６（ＮＴ−６）を含む。これらのタンパク質は、末端神経および中枢神経の双方において、種々の神経集団の生存および分化を促進し、そして、種々の神経疾患の病因に関与している（Hefti, J. Neurosci. 6:2155-2162 （1986）; Hefti and Weiner, Annals of Neurology 20:275-281 （1986）; Levi-Montalcini, EMBO J. 6:1145-1154 （1987）; Barde, Neuron 2:1525-1534 （1989）; Leibrock et al.,
Nature 341:149-152 （1989）;
Maisonpierre et al., Science
247:1446-1451 （1990）; Rosenthal et al., Neuron 4:767-773 （1990）; Hohn et al.,
Nature 344:339-341 （1990）; Gotz et al., Nature 372:266-269 （1994）; Maness et al.,
Neurosci. Biobehav. Rev. 18:143- 159 （1994）; Dechant et al., Nature
Neurosci. 5:1131-1136 （2002））。ニューロトロフィンが示すこの広範な生物学的活性は、２つの構造的に関連しない受容体、ｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５ＮＴＲ）およびチロシンキナーゼのＴｒｋ受容体ファミリーの３つのメンバーを結合させ、活性化ができることにより生じるものである（Kaplan et al., Curr. Opin. Cell Biol. 9:213-221
（1997）; Friedman et al., Exp. Cell Res. 253:131-142 （1999）; Patapoutian et al., Curr. Opin.
Neurobiol. 11:272-280 （2001）。
【０００４】
共通のニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲは、腫瘍壊死因子およびＣＤ−４０受容体に構造的に関連する膜貫通糖タンパク質である（Meakin and Shooter, Trends Neurosci.
15:323-331 （1992 Ryden
and Ibanez, J. Biol. Chem. 271:5623-5627 （1996））。全てのニューロトロフィンが、ｐ７５ＮＴＲと、同様のアフィニティーで結合するので（Rodrigues-Tebar
et al., Neuron 4:487-492 （1990）; Hallbook et al.,
Neuron 6:845-858 （1991）;
Rodrigues-Tebar et al., EMBO J.
11:917-922 （1992）; Ibanez, Trends Biotech. 13:217-227 （1995））、ニューロトロフィンの特異性は、異なる神経集団においては異なる発現をするＴｒｋ受容体に対する結合特異性によるものであると、これまで考えられてきている（Ibanez, Trends Biotech. 13:217-227 （1995））。しかしながら、ニューロトロフィン活性に関する実験結果が蓄積されてきて、ｐ７５ＮＴＲの重要な機能的な局面が明らかなった（Heldin et al., J. Biol. Chem. 264:8905-8912 （1989）;
Jing et al., Neuron 9:1067-1079 （1992）;
Herrmann et al., Mol. Biol.
4:1205-1216 （1993）; Barker and Shooter, Neuron
13:203-215 （1994）; Dobrowsky et al., Science 265:1596-1599 （1994）,
Matsumoto et al., Cancer Res.
55:1798-1806 （1995）;
Marchetti et al., Cancer Res.
56:2856-2863 （1996）;
Washiyama et al., Amer. J. Path.
148:929-940 （1996））。共通のニューロトロフィン受容体は、機能を向上させ、Ｔｒｋ受容体の結合特異性を高めるものである（Barker and Shooter, Neuron
13:203-215 （1994）; Mahadeo et al., J. Biol. Chem. 269:6884-6891 （1994）;
Chao and Hempstead, Trends Neurosci.
18:321-326 （1995）; Ryden and Ibanez, J. Biol.
Chem. 271:5623-5627 （1996））。さらに、ｐ７５ＮＴＲは、スフィンゴミエリンサイクルの活性化を介してのセラミド生成（Dobrowsky et al., Science 265:1596-1599 （1994））、アポトーシス（細胞死）（Cassacia-Bonnefil et
al., Nature 383:716-719 （1996））、および転写因子ＮＦＫＢの活性化（Carter et al.,
Science 272:542-545 （1996））に関与する、特有のニューロトロフィン依存性、Ｔｒｋ依存性のシグナル特性を有する。
【０００５】
さらに、最初に、主にニューロンにおいて研究されたときに、ｐ７５ＮＴＲは、血管生物学（von Schack et al., Nat. Neurosci. 4:977-978, 2001;
Wan et al., Am. J. Pathol.
157:1247-1258, 2001 ）、グリア生物学（Bentley et al., J. Neurosci. 20:7706-7715, 2000; Syroid et al., J. Neurosci. 20:5741-5747, 2000）、免疫系（Tokuoka
et al., Br. J. Pharmacol. 134:1580-1586,
2001）、および腫瘍生物学（Sakamoti et al., Oncol. Rep. 8:973-980, 2001; Descamps et al., J. Biol. Chem. 276:17864017870, 2001）において重要な役割を果たすことがわかった。例えば、ｐ７５ＮＴＲは、ヒトメラノーマの進行に関与することが証明されている（Herrmann et al., Mol. Biol. 4:1205-1216 （1993）;
Marchetti et al., Cancer Res. 56:2856-2863
（1996））。さらに、ＮＧＦおよびＮＴ−３は、７０Ｗメラノーマ細胞によるヘパリン生成を上昇させ、それは、転移能に関連するものである（Marchetti et al., Cancer Res. 56:2856-2863 （1996））。
【０００６】
ｐ７５ＮＴＲと異なり、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）は、特異的ニューロトロフィンに対する選択性を示す（Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991,1992; Soppet et al., 1991; Squinto et al., 1991; Berkemeier et al., 1991; Escandon et al., 1993; Lamballe et al., 1991）。例えば、ＴｒｋＡは主にＮＧＦと結合し（Kaplan et al., 1991; Klein
et al., 1991）、ＮＴ−３と結合することが報告されている（J. Biol. Chem.271（10）:5623-7, 1996）。ＴｒｋＢは、ＢＤＮＦとＮＴ−４／５と結合し（Soppet et al., 1991;
Squinto et al., 1991; Berkemeier et al., 1991; Escandon et al., 1993; Lamballe et al., 1991; Klein et al., 1992; Vale and Shooter, 1985; Barbacid, 1993）。また、ＴｒｋＣは専らＮＴ−３と結合する（Lamballe et al., 1991; Vale and Shooter, 1985）。これは特に、Ｔｒｋ受容体が共有のニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲによって共発現するときに明らかである（Meakin and Shooter, 1992; Barbacid, 1993; Chao, 1994; Bradshaw et al., 1994; Ibanez, 1995を参照されたい）。
【０００７】
生化学的実験によれば、ニューロトロフィン受容体は、Ｔｒｋ受容体のホモダイマー、ホモマーｐ７５ＮＴＲ受容体、およびＴｒｋとｐ７５ＮＴＲの混合複合体の、３つの異なるタイプの複合体を形成する。これらの複合体は、細胞に存在するかもしれないし、生化学的平衡によって結合しているかもしれない。機能的に、それらのシグナリングは、依存的であってもよいし、相乗的であってもよし、きっ抗していてもよい。したがって、細胞のニューロトロフィンに対する反応は、活性受容体と非活性受容体との間の生化学的平衡を保った組み合わせによる受容体補足物の量的および質的組成、ならびにニューロトロフィン受容体の下流の、他の細胞および生化学的要素、例えば、シグナルトランスクション（signal transcution）に関与するタンパク質、脂質および無機分子ののアベーラビリティなどによって決まる（Dechant, Cell Tissue Res. 305:229-238, 2001）。
【０００８】
種々の疾患状態において、ニューロトロフィンが、ホモマーやホモダイマーニューロトロフィン受容体複合体と結合していることが示唆されていることから、ニューロトロフィンや共通のニューロトロフィン受容体、例えば、ｐ７５ＮＴＲ、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）などとの相互作用を調節するのに使用するための製剤や方法が必要である。
【０００９】
発明の開示
ある局面において、本発明は、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式１で表される化合物の有効量に接触させることを含む方法を提供する。
【化３２】
2007522204.tif 000003
式中、Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｃおよびｄのうちの少なくとも１つが１であり、ｅおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【００１０】
別の局面において、本発明は、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式２で表される化合物の有効量に接触させることを含む方法を提供する。
【化３３】
2007522204.tif 000004
式中、Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；ａ、ｂ、およびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｄおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【００１１】
さらに別の局面において、本発明は、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式３で表される化合物の有効量に接触させることを含む方法を提供する。
【化３４】
2007522204.tif 000005
式中、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、ｄおよびｆはそれぞれ１である。
【００１２】
別の局面において、本発明は、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式４で表される化合物の有効量に接触させることを含む。
【化３５】
2007522204.tif 000006
式中、点線は、二重結合または一重結合を表し；各Ｄは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子もしくは電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され；Ｐは炭水化物部分であり；ａ、ｂ、およびｅは、それぞれ個別に０または１である。式４のある態様においては、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され、ａおよびｂは１であり、ｇおよびｈはそれぞれ０または１である。式４のさらに別の態様において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され；ａおよびｂは１であり、ｅはそれぞれ０または１である。
【００１３】
別の局面において、本発明は、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式５で表される化合物の有効量に接触させることを含む。
【化３６】
2007522204.tif 000007
式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である、方法を提供する。
【００１４】
式７の別の局面において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される。
【００１５】
式７の別の局面において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；Ｒ１はＯまたはＳであり；Ｒ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される。
【００１６】
別の局面において、本発明は、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、該方法は、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞を、下記式６で表される化合物の有効量に接触させることを含む。
【化３７】
2007522204.tif 000008
式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは炭水化物部分である。
【００１７】
式６の別の局面においては、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、電気陰性原子、および電気陰性官能基からなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される。
【００１８】
式６の別の局面においては、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈからなる群から選択され；Ｒ１は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルからなる群から選択され；Ｒ２は、ＯまたはＳであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルからなる群から選択される。本発明のある態様において、式１、２、３、４、５および６に記載のＸ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つは、電気陰性原子または電気陰性官能基である。別の態様において、式１、２、３、４、５および６に記載のＸ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも２つは、電気陰性原子または電気陰性官能基である。
【００１９】
本発明の関連する態様において、式１、２、３、４、５および６に記載のＲ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは、電気陰性原子または電気陰性官能基である。別の局面において、式１、２、３、４、５および６に記載のＲ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも２つは、電気陰性原子または電気陰性官能基である。本発明の別の局面において、ニューロトロフィンは、神経成長因子、脳由来の神経栄養因子、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン−４／５、およびその先駆物質からなる群から選択される。別の局面において、ニューロトロフィン受容体は、ｐ７５ＮＴＲ，、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣからなる群から選択される。
【００２０】
本発明のいくつかの局面において、ニューロトロフィンは、神経成長因子またはｐｒｏＮＧＦであり、ニューロトロフィン受容体は、ｐ７５ＮＴＲである。他の局面において、ニューロトロフィン受容体は、ＴｒｋＡである。さらに別の局面においては、式１、２、３、４、５および６で表される化合物は、ＮＧＦおよび／またはｐｒｏＮＧＦとＴｒｋＡとの相互作用を調節する。
【００２１】
別の態様において、ニューロトロフィンは、脳由来の成長因子（ＢＤＮＦ）および／またはｐｒｏＢＤＮＦであり、ニューロトロフィン受容体は、ｐ７５ＮＴＲである。別の態様において、ニューロトロフィンは、ＢＤＮＦおよび／またはｐｒｏＢＤＮであり、ニューロトロフィン受容体は、ＴｒｋＢである。さらに別の態様において、ＢＤＮＦおよび／またはｐｒｏＢＤＮＦと、ＴｒｋＢとの相互作用をさらに調節する。
【００２２】
別の態様において、式１、２、３、４、５および６で表される化合物は、第２のニューロトロフィンと、ニューロトロフィン受容体との相互作用をさらに調節する。いくつかの態様において、ニューロトロフィンは、神経成長因子、脳由来の神経栄養因子、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン−４／５、およびその先駆物質からなる群から選択される。さらに別の態様において、第１のニューロトロフィンは、ＮＧＦおよび／またはｐｒｏＮＧＦであり、第２のニューロトロフィンは、ＢＤＮＦおよび／またはｐｒｏＢＤＮＦである。さらに別の態様において、ニューロトロフィン受容体は、ｐ７５ＮＴＲである。別の態様において、式１、２、３、４、５および６で表される化合物は、ＮＧＦおよび／またはｐｒｏＮＧＦと、ＴｒｋＡとの相互作用をさらに調節する。別の態様において、式１、２、３、４、５および６で表される化合物は、ＢＤＮＦおよび／またはｐｒｏ  ＢＤＮＦと、ＴｒｋＢとの相互作用をさらに調節する。
【００２３】
別の態様において、式１、２、３、４、５および６で表される化合物は、ニューロトロフィンとＴｒｋＣとの相互作用をさらに調節する。
【００２４】
ある局面において、本発明は、ニューロトロフィンが媒介する活性を、それを必要とする患者において、調節するために使用される方法を提供する。いくつかの態様において、ニューロトロフィンが媒介する活性は、疼痛に関連する。別の態様において、ニューロトロフィンが媒介する活性は、炎症性の障害に関連する。別の態様において、ニューロトロフィンが媒介する活性は、神経疾患に関連する。  
【００２５】
いくつかの態様において、疼痛は、皮膚痛、体痛、内臓痛、および神経因性疼痛からなる群から選択される。さらに別の態様において、疼痛は、急性の疼痛、または慢性の痛である。別の態様において、皮膚痛は、損傷、外傷、切傷、裂傷、刺傷、火傷、外科的切開、感染、または急性炎症に関連する。さらに別の態様において、体痛が、筋骨格および結合系、ならびに循環器系の損傷、疾患、または障害に関連する。別の態様において、損傷、疾患、または障害は、挫傷、骨折、関節炎、乾癬、湿疹、および虚血性心疾患からなる群から選択される。
【００２６】
別の態様において、内臓痛は、循環器系、呼吸器系、消化管系、、または泌尿生殖器系の損傷、疾患、または障害に関連する。別の態様において、循環器系の疾患または障害は、虚血性心疾患、狭心症、急性心筋梗塞、心不整脈、静脈炎、間欠性跛行、静脈瘤、および痔から選択される。別の態様において、呼吸器系の疾患または障害は、喘息、呼吸器系感染症、慢性気管支炎、および肺気腫からなる群から選択される。別の態様において、消化管系の疾患または障害は、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン病、胃小腸反射疾患、潰瘍、および憩室炎からなる群から選択される。さらに別の態様において、泌尿生殖器系の疾患または障害は、膀胱炎、尿路感染、糸球体腎炎（glomuerulonephritis）、腎嚢胞、腎臓結石、および泌尿生殖器系の癌からなる群から選択される。別の態様において、体痛は、関節痛、筋肉痛、慢性低背痛、幻肢痛、癌性痛、歯痛、線維筋痛症、突発性痛障害、慢性不特定痛、慢性骨盤痛、術後痛、および関連痛からなる群から選択される。さらに別の態様において、神経因性疼痛は、神経系の損傷、疾患、または損傷に関連する。別の態様において、神経系の損傷、疾患、または損傷は、神経痛、ニューロパシー、頭痛、精神的疼痛、慢性頭部痛、および脊髄損傷からなる群から選択される。
【００２７】
さらに別の態様において、ニューロトロフィンが媒介する活性は、筋骨格および結合系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖器系、消化管系、または神経系の炎症性の障害から選択される。さらに別の態様において、筋骨格および結合系の炎症性の障害は、関節炎、乾癬、筋炎,皮膚炎、および湿疹からなる群から選択される。別の態様において、呼吸器系の炎症性の障害は、喘息、気管支炎、副鼻腔炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、鼻炎、嚢胞性繊維症、呼吸器系の感染、および急性呼吸不全症候群からなる群から選択される。さらに別の態様において、循環器系の炎症性の障害は、脈管炎、血尿症候群,関節硬化、動脈炎、静脈炎、心臓炎、および冠性心疾患からなる群から選択される。別の局面において、消化管系の炎症性の障害は、炎症性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、憩室炎、ウイルス感染、細菌感染、十二指腸潰瘍、慢性肝炎、歯肉炎、歯周炎、口内炎、胃炎、および胃小腸反射疾患からなる群から選択される。別の態様において、泌尿生殖器系の炎症性の障害は、膀胱炎、腎嚢胞、腎炎症候群、尿路
感染、シスチン蓄積症,前立腺炎、卵管炎、子宮内膜症、および泌尿生殖器の癌からなる群から選択される。
【００２８】
さらに別の態様において、神経疾患は、精神分裂症、双極性障害、抑鬱症、アルツハイマー病、癲癇、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中毒、脳虚血、ニューロパシー、網膜色素退化性、緑内障、心不整脈、ハンチントン舞踏病、およびパーキンソン病からなる群から選択される。
【００２９】
別の局面において、本発明は、患者に、式１、２、３、４、５、および６で表される化合物の有効量を投与することを含む、それを必要としている患者において、疼痛を治療する方法を提供する。
【００３０】
ある態様において、疼痛は、皮膚痛、体痛、内臓痛、および神経因性疼痛からなる群から選択される。別の態様において、疼痛は、急性の疼痛、または慢性の疼痛である。
【００３１】
別の局面において、本発明は、患者に、式１、２、３、４、５、および６で表される化合物の有効量を投与することを含む、それを必要としている患者において、炎症性の障害を治療する方法を提供する。ある態様において、炎症性の障害は、筋骨格および結合系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖器系、消化管系、または神経系の炎症性の障害から選択される。
【００３２】
別の局面において、本発明は、本発明は、患者に、式１、２、３、４、５、および６で表される化合物の有効量を投与することを含む、それを必要としている患者において、神経疾患を治療する方法を提供する。ある態様において、神経疾患は、精神分裂症、双極性障害、抑鬱症、アルツハイマー病、癲癇、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中毒、脳虚血、ニューロパシー、網膜色素退化性、緑内障、心不整脈、ハンチントン舞踏病、およびパーキンソン病からなる群から選択される。別の局面において、本発明は、さらなる治療薬を患者に投与することをさらに含む、あらゆる前述の方法を提供する。ある態様において、更なる治療薬は、抗炎症薬、麻酔薬、コルチコステロイド、抗痙攣薬、抗抑鬱剤、制吐薬、抗精神病薬、心臓血管作用薬および癌治療薬からなる群から選択される。
【００３３】
別の局面において、本発明は、式１、２、３、４、５、および６で表される化合物を含む医薬品組成物を提供する。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、  ニューロトロフィンとニューロトロフィン受容体との相互作用を調節する化合物、例えば、共有のニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋ受容体の発見に関する。そのような化合物は、例えば、ＮＧＦおよび／またはＢＤＮＦ、および／または、その先駆物質（例えば、ｐｒｏＮＧＦ、ｐｒｏＢＤＮＦ）とｐ７５ＮＴＲとの相互作用を調節するために使用される。本発明の化合物は、ＮＧＦおよび／もしくはｐｒｏＮＧＦとＴｒｋＡとの相互作用、ならびに／またはＢＤＮＦおよび／またはｐｒｏＢＤＮＦとＴｒｋＢとの相互作用を調節する能力も有している。例えば、ＮＧＦまたはｐｒｏＮＧＦのｐ７５ＮＴＲへの結合を調節する化合物は、ニューロトロフィンのＴｒｋＡへの結合をさらに調節する。そのような化合物はまた、ＮＧＦおよび／またはＢＤＮＦおよび／またはその先駆物質と、ｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡおよびＴｒｋＢのそれぞれの相互作用によって、少なくとも部分的に、直接的または間接的に媒介される少なくとも１つの症状をもつ患者を治療するために使用することもできる。
【００３５】
神経成長因子（以下、「ＮＧＦ」とも称する）は、原型ニューロトロフィンであり、抹消感覚神経および交感神経ニューロンの発達過程における必須の役割ゆえに最もよく知られている。ＮＧＦは、ニューロンのトランスゴルジネットワークにおいて、エンドプロテアーゼフリン（エンドプロテアーゼ furin）によって切断されるＮ末端に結合するプロドメインを含有する、高分子量先駆物質（ｐｒｏ−ＮＧＦ）として生成される（Mowla et al., J. Biol.Chem.
276:12660-12666, 2001; Mowla et al.,
J. Neurosci. 19:2069-2080, 1999）。Ｐｒｏ−ＮＧＦは、（例えば、ニューロン性細胞および乏突起神経膠細胞における）細胞アポトーシスを誘発することができる活性形態のＣＮＳに対する損傷の後、誘導され、分泌されることがわかっている。およびｐｒｏ−ＮＧＦとｐ７５ＮＴＲとの相互作用の破壊が、損傷成体ラット皮質脊髄を救うことが証明されている（例えば、Harrington et al., PNAS USA 101（16）:6226-6230,
2004）。成熟ＮＧＦは、末梢神経およびいくつかのＣＮＳ神経、特に、前脳基底部や線条体内コリン作動性ニューロン表現型（例えば、細胞体およびデンドライトサイズ、遺伝子発現、および神経伝達物質表現型）を動物の生存中、調整する（Miller et al., Neuron 32:767-770, 2001; Ruberti et al., J. Neurosci. 20（7）:2589, 2000; Chen et al, J. Neurosci. 17（19）:7288-96, 1997; Fagan et al., J. Neurosci. 17（20）:7644-54, 1997）。NGFは、アルツハイマー病、癲癇および疼痛の発生原因であることが示唆されている（Ben Ari and Represa, TINS 13:312-318 （1990）; McKee et al.,
Ann. Neurol. 30:156 （1991）; Leven
and Mendel, TINS 16:353-359 （1993）; Woolf and
Doubell, Current Opinions in Neurobiol. 4:525-534
（1994）; Rashid et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92:9495-9499 （1995）; McMahon et al., Nature Med. 1:774-780 （1995））。ＮＧＦとその受容体との相互作用は、一次アミノ酸構造中の特異な配列によって決定される。ＮＧＦのいくつかの領域は、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ相互作用に関与している。一方、突然変異の研究によって、比較的少ない重要な残基、ＮＧＦアミノおよびカルボキシル末端に位置する残基、ＴｒｋＡとの高いアフィニティー結合に必要である。  
【００３６】
ＮＧＦは、感覚および交感神経ニューロン、ならびにクロム親和性細胞腫ＰＣ１２細胞において、高アフィニティーおよび低アフィニティー結合部位を表示する（Sutter et al., J. Biol. Chem. 254:5972-5982 （1979）;
Landreth and Shooter, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.  77:4751-4755 （1980）;
Schechter and Bothwell, Cell 24:867-874 （1981））。高アフィニティーおよび低アフィニティー結合部位を作製するためには、共有のニューロトロフィンｐ７５ＮＴＲ受容体とＴｒｋＡとの共発現が必要である（Hempstead et al., Nature 350:678-683 （1991）;
Barker and Shooter, Neuron 13:203-215 （1994）;
Mahadeo et al., J. Biol. Chem.
269:6884-6891 （1994）;
Chao and Hempstead, Trends Neurosci.
18:321-326 （1995））。高アフィニティー結合ＮＧＦを説明するために、ＴｒｋＡ−ｐ７５ＮＴＲ相互作用のいくつかのモデルが提案されている（Bothwell, Cell 65:915-918 （1991）;
Chao, Neuron 9:583-593 （1992b）;
Chao and Hempstead, Trends Neurosci. 18:321-326 （1995）;
Wolf et al., J. Biol. Chem.
270:2133-2138 （1995）;
Ross et al., J. Cell Biol.
132:945-953 （1996）; Ross et al., Nature Med. 3:872-878 （1997））。これらのモデルは、ｐ７５ＮＴＲとＴｒｋＡとの直接（高次構造的モデル）、または間接（リガンド提示モデル）相互作用とは異なる。直接ＴｒｋＡ−ｐ７５ＮＴＲ相互作用は、存在する実験データの大半と一致している。
【００３７】
脳由来の神経栄養因子（以下、「ＢＤＮＦ」とも称する）は、ニューロンの生残と分化を支持し、それはまた、シナプス可塑性を容易にする。ＢＤＮＦは当初、脊髄感覚ニューロンの成長を促すことがわかっていたが、その後、感覚ニューロン、神経節ニューロン、ドーパミン作動性ニューロン、コリナージックニューロン、ＧＡＢＡ性ニューロン、および運動ニューロンの成長を促進することがわかってきた。
【００３８】
感覚系において、ＢＤＮＦは、組織の損傷に反応する主な感覚ニューロン（侵害受容器）のサブセットによって作製される。これらのバイオポーラー（biopolar）ニューロンの細胞体は、背根神経節（ＤＲＧ）に位置づけられる。それは、Ｎ末端に結合するプロドメインを含有する高分子量先駆物質（ｐｒｏ−ＢＤＮＦ）として作製される。Ｐｒｏ−ＢＤＮＦは、高密度核小胞（ＤＣＶｓ）に包まれており、そこでそれは、エンドプロテアーゼＰＣ１によって分解され、成熟ＢＤＮＦを算出する（Seidah et al. FEBS Lett.
379:247-250, 1996）。合成後、ＢＤＮＦは、背角の感覚ニューロンの中心的な末端に輸送され、そこで、放出されて、ニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＢと相互作用することが可能となる（Malcangio et al., Trends
in Pharm. Sci. 24:116-121, 2003）。ＢＤＮＦが侵害受容内で機能し、脊髄内の組織または神経損傷後の大げさな疼痛状態を発展させることに寄与するといういくつかの証拠がある。ＤＲＧに適用された外因性ＢＤＮＦは、動物において疼痛を作り出すものであり、（Zhou, XF et al. 2000. Eur
J Neurosci 12:100-105）、ＢＤＮＦは、炎症および神経因性疼痛の実験モデルにおいて、ＤＲＧおよび背角においてアップレギュレートされるものである（Cho, HJ et al. 1997. Brain
Res 764:269-272.; Mannion RJ et al.
1999. Proc Natl Acad Sci U S A 96:9385-9390.; Fukuoka, T, et al. 2001. J Neurosci 21:4891-4900）。
【００３９】
ＢＤＮＦの濃度は、ＮＧＦのアベーラビリティに依存する（Michael et al., J. Neurosci.
17:8476-8490, 1997）。したがって、組織の損傷（例えば、炎症侵害）後の抹消組織において、ＮＧＦ濃度の上昇によって、ＢＤＮＦの発散が高められる。したがって、ＮＧＦ同様、ＢＤＮＦは、疼痛、炎症、ならびに神経疾患（例えば、精神分裂症、双極性障害、癲癇および抑鬱症を含む）に関与してきた。例えば、慢性の疼痛のモデルにおける侵害受容器中のBDNF濃度は、区分された疼痛の背角メカニズムに関与することを示す（Malcangio et al.,上掲文献）。さらに、ＢＤＮＦはまた、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、抑鬱症、記憶欠乏、および精神分裂症などの種々の神経変性疾患に関連するということも示唆されている（Dawbarn D, Allen SJ. 2003. Neuropathol Appl Neurobiol 29:211-230）。
【００４０】
定義
本明細書において用いられているところの用語「電気陰性原子」は、生理条件下にある特定の化合物中に部分的または完全な負電荷を持つ原子を言う。電気陰性原子は、例えば、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子などのハロゲン原子であることができる。好ましくは、電気陰性原子は酸素原子である。本明細書において用いられているところの用語「電気陰性官能基」は、少なくとも１つの電気陰性原子を含む官能基を言う。電気陰性基は、酸性官能基および他の極性官能基である。例えば、好適な電気陰性官能基としては、限定されないが、カルボニル、チオカルボニル、エステル、イミノ、アミド、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、ホスホン酸、ボロン酸、硫酸塩エステル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カーボネート、硝酸塩およびニトロ基を含む。多に特に記載がなければ、本明細書における酸性官能基は、好適なカチオンとの組み合わせにおける官能基の塩も含む。
【００４１】
「アルキル」という用語は、直鎖状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分枝状アルキル基（イソプロピル、第三ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換型シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換型アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。
【００４２】
アルキルという用語には、炭水化物基本骨格の１つまたは複数の炭素に置き換わった酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子をさらに含むことができるアルキル基がさらに含まれる。好ましい態様において、直鎖状アルキルまたは分枝鎖状アルキルは、１０個以下の炭素原子の炭素原子を基本骨格（例えば、直鎖の場合Ｃ１〜Ｃ１０、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ１０）に有する。また、より好ましくは6個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に4個〜7個の炭素原子を有し、かつより好ましくは環構造に５個または６個の炭素原子を有する。
【００４３】
本明細書で用いられているところの用語「置換された」は、分子の少なくとも１つの原子、例えば、ＣまたはＮ上の水素原子を置き換える置換基を持つ部分を言う。そのような置換基としては、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン（piperizine）、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００４４】
「アリール」という用語は、０個〜４個のヘテロ原子を含みうる五員環および六員環の単環芳香族基、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等を含む基を含む。さらに、「アリール」という用語は、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン（napthridine）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジン等の、例えば、三環式、二環式の、多環アリール基を含む。環構造にヘテロ原子を有するこのようなアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族」と呼ばれることもある。芳香環は、１箇所または複数箇所の環の位置において、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分のような上述した置換基で置換され得る。アリール基は、多環（例えば、テトラリン）を形成するために、芳香族でない脂環またはヘテロ環と、融合または架橋されることもできる。
【００４５】
用語「炭水化物」は、例えば、フコシル、グルコシル、ガラクトシル、マンノシル、フルクトシル、グロシル（gulosyl）、ヨードシル（idosyl）、タロシル（talosyl）、アロシル（allosyl）、アルトロシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、またはリキソシル基などの単糖基の式Ｃｘ（Ｈ２Ｏ）ｙに分解することができる化合物を含む。炭水化物はまた、本明細書に記載のあらゆる基によって置換することもできる。
【００４６】
尚、本発明の化合物の構造は、不斉炭素原子を含む。したがって、特に記載がない限り、そのような不斉性から発生した異性体（例えば、全ての鏡像異性体やジアステレオマー）が本発明の範囲に含まれる。そのような異性体は、古典的な分離技法や立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形状で取得することができる。さらに、本願において述べる構造および他の化合物および部分はまた、全ての互変異性体を含む。本明細書に記載の化合物は、当該技術分野において認識されている合成方法によって取得することができる。
【００４７】
さらに、「その組み合わせ」というフレーズは、あらゆる数のリストされた官能基および分子が組み合わされて、大きな分子構造を作ることを言う。例えば、用語「フェニル」、「カルボニル」（または「＝Ｏ」）、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」、およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を結合して、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を作ることができる。官能基と分子を組み合わせて、大きな分子構造を作るとき、それぞれの原子の原子価を満たす必要に応じて、水素が除去されるか、または追加される。
【００４８】
本明細書において用いられるところの、「神経栄養因子」または「ニューロトロフィン」（本明細書において、「ＮＴ」とも称する）は、通常は、ＮＧＦに構造的に相同なダイマーの状態で存在するタンパク質のファミリーのメンバーを言う。この用語は、高分子量先駆物質（pro-ニューロトロフィン、例えば、pro-NGF、pro-BDNF）および、３つの表面3-ヘアピンループ、p-鎖、内部逆回転領域、N末端およびC末端を含む成熟タンパク質を含む。ニューロトロフィンは、例えば、米国特許第2002/0169182A1号、およびRiopelle et al., Can J. of Phys. and Pharm. 60:707 （1982）; Harrington et al. PNAS USA 101（16）:6226-6230, （2004））に記載されているアッセイを用いて測定された、ニューロンの生存、分化、および機能に関連する、少なくとも１つの生物学的活性を促進する。神経栄養因子は、例えば、脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ＮＧＦ、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）、およびニューロトロフィン６（ＮＴ−６）を含む（R. M. Lindsay et al.: TINS, vol. 17, p. 182 （1994）、およびR. M. Lindsay: Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. vol. 351, p.
365-373 （1996））。さらに、繊毛神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、グリア成長因子、グリア（ＧＧＦ２）、中枢神経成長因子（ＡＦ−１）、肝実質細胞成長因子（ＨＧＦ）（A. Ebens et al., ニューロン, vol. 17, p. 1157-1172 （1996））も神経栄養因子と考えられる。さらに、バイオテクノロジーの技術で作製された、従来の遺伝子工学技法による部分的置換、添加、欠失、または除去に由来する上記神経栄養因子の生成物も、それが、天然に存在する神経栄養因子の活性を示す限り、本発明の神経栄養因子の範囲に含まれる。 
【００４９】
本明細書において用いられているところの、用語「ニューロトロフィン受容体」（本明細書において、「ＮＴＲ」とも称する）は、ニューロトロフィンに結合する受容体を意味することが意図される。いくつかの態様において、ニューロトロフィン受容体は、受容体のチロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、通常、「Ｔｒｋ」受容体または「Ｔｒｋｓ」と記される。それは、細胞表面に発現される。Ｔｒｋファミリーは、限定されないが、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣを含む。他の態様において、ニューロトロフィン受容体は、ｐ７５または低アフィニティー神経成長因子受容体もしくは共有のニューロトロフィン受容体とも呼ばれるｐ７５ＮＴＲである。これらの受容体は、ニューロトロフィン受容体を発現するあらゆる動物種（例えば、ヒト、マウス、ウサギ、ブタ、ウマ、など）から得ることができ、全長受容体や、例えば、スプライシングおよび／または挿入を交互に行うことによる切り出された形態や、種々の形態、天然に存在するアロ異型、ならびにそのような受容体の機能誘導体を含む。
【００５０】
「ニューロトロフィンが媒介する活性」は、ニューロトロフィンの存在下で直接または間接的に、正常に調節される（例えば、促進される）生物学的活性である。ニューロトロフィンが媒介する活性は、例えば、ニューロトロフィンのｐ７５ＮＴＲ受容体への結合、またはニューロトロフィンのＴｒｋ受容体の１つとの結合、ニューロトロフィン受容体ダイマー化および／またはリン酸化、ニューロン生残、ニューロン分化、ニューロンプロセス形成および神経突起の成長、神経伝達、および酵素誘導などの生化学的変化を促進する能力がある。特定のニューロトロフィン、例えば、ＮＧＦまたはｐｒｏ−ＮＧＦにより媒介される生物学的活性について、本明細書において、ニューロトロフィン、例えば、ＮＧＦによって媒介される活性のそれについて言及する。化合物が、ニューロトロフィンが媒介する活性を阻害する能力を測定するために、従来のin vitro およびin vivo アッセイを用いることができる。例えば、米国特許第2002/0169182 A1号に記載のアッセイなどの受容体結合アッセイを用いて、化合物がニューロトロフィン受容体結合を阻害する程度を評価することができる。神経突起生残および成長は、Riopelle et al. in the Can. J. of Phys. および Pharm., 1982, 60: 707に記載のin vitroアッセイを用いて測定することができる。
【００５１】
本明細書において用いられる「神経伝達」は、神経伝達物質と呼ばれる小さなシグナリング分子が、規制された様式で、ニューロンから他の細胞に、高速に通過するプロセスである。典型的に、入力する活性ポテンシャルと関連する脱分極の後、神経伝達物質が前シナプス性ニューロン末端から分泌される。神経伝達物質はその後、シナプス間隙を横切って分散し、たいていはニューロンであるが、別の細胞タイプ（例えば、神経筋接合部上の筋線維）であることもある、シナプス後細胞上の特異的な受容体に作用する。神経伝達物質の活動は、興奮性であり、シナプス後細胞を脱分極するか、または、阻害性であり、過分極を起こす。神経伝達は、典型的には、シナプス前か、シナプス後に作用するニューロモジュレーターによって、高速に増減する。ニューロトロフィンファミリー（特に、ＮＧＦおよびＢＤＮＦ）は、多様なニューロンタイプに、著明なニューロモジュレーター効果を示すことがわかっている（Lohof et al, Nature. 363（6427）:350-3 （1993）; Li et
al. J Neurosci. 18（24）:10231-40. （1998））。ＢＤＮＦはまた、神経伝達物質のような挙動をし、標的細胞に直接作用して、高速で特定のチャネルから、イオンを出さないようにして、それらの興奮性を変えることがわかっている（Rose et al., Bioessays. 26（11）:1185-94. 2004）。 
【００５２】
いくつかの様式によって、神経伝達について研究することができる。ＨＰＬＣ、放射線標識ｓれた神経伝達物質、または他の方法によって、培養したニューロンからの神経伝達物質の放出を直接的に定量化することができる。神経伝達は、ＦＭ１−４３、蛍光マーカーなどで、シナプス小胞周期を染色することによって評価することができる。さらに、ニューロン間の神経伝達は、イオンチャンネル電流上のニューロトロフィンの、あらゆる神経伝達物質様効果同様、標準的な電気生理学的方法を用いてモニターすることができる。これらの種々の方法を用いて、ニューロトロフィン、例えば、ＢＤＮＦおよびＮＧＦが神経伝達物質放出および神経伝達に及ぼす効果について研究することができる（Lohof et al.; Li et al.; Rose et al.）。  
【００５３】
Examples of ニューロトロフィンが媒介する活性の例としては、限定されないが、疼痛（例えば、炎症性の疼痛、急性の疼痛、慢性の悪性の疼痛、慢性の非悪性の疼痛、神経因性疼痛、および片頭痛）、炎症性の障害、ならびに神経疾患（例えば、神経変性もしくは神経精神障害）が含まれる。
【００５４】
本明細書において用いられているところの、「疼痛」は、軽度の局所的な疼痛から、ニューロン（例えば、ニューロトロフィン活性を介して）の刺激による苦痛に至るまで、不快感を表すのに用いられる。疼痛は通常、組織の損傷または炎症と関連する。「侵害受容」は、生理学的な疼痛の感覚であり、通常、皮膚痛、体痛、内臓痛、および神経因性疼痛の４つのカテゴリーに分類される（特定の傷害は、１以上のカテゴリーの疼痛に関連すると認識されている）。
【００５５】
「皮膚痛」は、皮膚または表層組織の損傷によって引き起こされる。皮膚の侵害受容器が皮膚の直前で終わっており、高濃度の神経末端によって、輪郭のはっきりした、局所的な短期間の疼痛を作り出す。皮膚痛をきたす損傷の例としては、限定されないが、切傷、火傷、および裂傷、並びに外傷、術後もしくは外科的処置による疼痛（例えば、注射部位）が含まれる。
【００５６】
「体痛」は、靱帯、腱、骨、血管、および神経自身の損傷、炎症または疾患に起因し、体細胞の侵害受容器によって検出される。これらの領域の疼痛受容体の欠乏によって、鈍く、局所化されていない疼痛が、皮膚痛よりも長期間にわたって起こる。体痛の例としては、限定されないが、挫傷、骨折、関節痛、脈管炎、筋肉痛、および筋筋膜疼痛が含まれる。関節痛は、損傷していない間接によって引き起こされる疼痛（例えば、打撲傷、破砕、または脱臼）および／または炎症（例えば、関節炎）を言う。脈管炎は、痛みを伴う血管の炎症である。筋肉痛は、筋肉に由来する疼痛である。筋筋膜疼痛は、筋膜および/または筋肉の損傷または炎症から生じる疼痛である。体痛はまた、靱帯、腱、骨、血管、および神経の疾患または障害に関連することもあり、それには、限定されないが、筋骨格系および結合組織の障害、および循環器系の障害が含まれる。
【００５７】
「内臓の」疼痛は、人体器官および内部体腔の傷害、炎症または疾患に関連する。内臓痛に関連する障害としては、限定されないが、循環器系、呼吸器系、消化管系、尿生殖器系、免疫系、ならびに耳、鼻、咽喉の障害が挙げられる。内臓痛はまた、人体器官や組織に影響を及ぼす感染症や寄生虫病と関連することもある。人体器官や体腔内の侵害受容器のさらに多くの欠乏によって、通常の痛み以上、かつ、体痛よりも長期間にわたって、疼痛が生じる。内臓痛は局所化が極端に困難であり、内蔵組織に対する複数の損傷が「関連」痛をきたし、損傷とは全く関係のない部位において感覚が起こる。たとえば、心筋虚血（心臓筋肉組織の一部に流れる血流が損なわれる）は、関連通の最もよく知られた例であり、限定的な感覚として、胸部上部に感覚が生じたり、左肩、腕、さらには手の痛みとして生じたりする。幻肢痛は、最早持っていない、または最早生理的信号を得ることがない肢からの疼痛の感覚である。これは、切断患者や四肢麻痺患者から殆ど全般的に報告されている物である。
【００５８】
「神経因性疼痛」（「神経痛」）は、神経組織の傷害、炎症または疾患、または刺激を受けた、つかまれた（trapped）、つままれた、切断された、または炎症を起こした（神経炎）神経組織自体の疾患の結果、生じる可能性がある。これは、感覚神経が正しい情報を視床に伝達する可能性を中断させ得る、したがって、疼痛の明らかな、または実証された生理学的原因ないときでさえ、脳が疼痛の刺激を解釈する。神経組織の障害としては、限定されないが、神経系の障害がある。
【００５９】
疼痛はまた、急性または慢性として分類することもできる。「急性の疼痛」は、短期間の疼痛または、原因が容易に同定できる疼痛であると定義される。しばしば、急速かつ鋭い痛みであり、１箇所に集中しており、広がる可能性のあるうずく痛みが続く。「慢性の疼痛」は、例えば、少なくとも２〜３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月以上といった、予期した治癒期間より長く続く、連続的または断続的な疼痛であると定義される。
【００６０】
本明細書において用いられているところの「炎症性疾患または障害」は、炎症、例えば、血流の上昇、浮腫、免疫細胞の活性化（例えば、増殖、サイトカイン生成、もしくは食菌作用の上昇）によって、少なくとも部分的に引き起こされる、または、悪化する疾患または障害である。炎症性の障害は、通常、熱、発赤、腫れ、痛み、および機能損失を特徴とする。炎症の原因としては、身体損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌、その他の物質にが考えられる。炎症性の障害には、急性の炎症性の障害、慢性の炎症性の障害、および and 再発性の炎症性の障害が含まれる。急性の炎症性の障害は通常、比較的短期間であり、数週間続くものもあるが、約数分から１〜２日続く。急性の炎症性の障害の主な特徴は、血流の増加、体液や血漿タンパク質の滲出（浮腫）、および好中球などの白血球の遊出である。慢性の炎症性の障害は、通常、例えば、数ヶ月から数年以上と持続期間が長く、また、リンパ球やマクロファージの存在、および血管や結合組織の増殖と組織学的に関連している。再発性の炎症性の障害としては、一定期間後に再発する障害または、周期的に発症する障害が含まれる。いくつかの障害は、一以上のカテゴリーに属している。
【００６１】
本発明の方法で治療される炎症性の障害としては、限定されないが、神経系、循環器系、呼吸器系、筋骨格および結合系、消化管系、泌尿生殖器系、眼および付属器、耳、鼻および咽喉、ならびに内分泌系の炎症が含まれる。炎症性の障害の原因の例としては、限定されないが、微生物感染（例えば、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染）、身体作用物質（例えば、火傷、放射線、および外傷）、化学物質、（例えば、毒素や腐食剤）、組織壊死、ならびに種々の免疫反応が挙げられる。
【００６２】
用語「神経疾患」、「神経変性障害」および「神経精神障害」は、本明細書において互換可能に用いることができ、ニューロトロフィンが媒介する生物学的活性に関連する障害および状態（例えば、病状）を意味する。例えば、神経疾患は、不適切な交感神経または副交感神経機能に関連しうる。末梢神経系において発症するか、もしくはそこで生じる症状を有する神経疾患は、ＮＧＦの活性に、独占的ではないが、最も高い確率で発症し、一方、中枢神経系において発症するか、もしくはそこで生じる症状を有する神経疾患は、ＮＧＦおよびＢＤＮＦまたはその先駆物質に関与する可能性が高い。本発明の方法によって治療しうる神経学的状態の例としては、限定されないが、精神分裂症、双極性（biopolar）障害、抑鬱症、アルツハイマー病、癲癇、癌、筋骨格系疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中毒、脳虚血、心疾患（例えば、心不整脈）、ニューロパシー（例えば、抗癌剤中毒性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー）、網膜色素退化性、緑内障、ハンチントン舞踏病、およびパーキンソン病が含まれる。本明細書において用いられている、「ニューロパシー」は、情報を脳や脊髄へ、またはそこへ運ぶ神経が損失した結果、１以上の疼痛、感覚の損失、および筋肉の制御不能を引き起こすと定義される。いくつかの場合において、血管、腸、およびその他の臓器をコントロールする神経が損失すると、血圧の異常、消化の問題、および他の基本的な身体プロセスの損失が起こる。末梢ニューロパシーは、単一の神経または神経集団の損傷（モノニューロパシー）に関与しているかもしれず、または、多数の神経に影響を及ぼすかもしれない（ポリニューロパシー）。 
【００６３】
用語「治療された」、「治療する」、または「治療」は、ニューロトロフィンが媒介する活性（例えば、疼痛、炎症性の障害、または神経疾患）を治療することに関連する、またはそれによって生じる１以上の関連する症状の減少または軽減を含む。いくつかの態様において、治療は、ＮＴ／ＮＴＲ調節化合物、例えば、ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＮＴＲもしくはＢＤＮＦ／ＮＴＲ調節化合物による、ニューロトロフィン（例えば、モノマーもしくはダイマー）とその受容体との相互作用の調節を含む。例えば、治療は、障害の１もしくは複数の症状の軽減、または、障害の完全な根絶でありうる。
【００６４】
本明細書において用いられているところの、「治療的有効量」の化合物は、ニューロトロフィンが媒介する活性、例えば、疼痛、炎症性の障害、または神経疾患を治療または予防、例えば、ニューロトロフィンが媒介する活性の種々の形態学的および体細胞性症状の予防をするのに必要または十分な量である。ある例においては、有効量の化合物は、患者における障害、例えば、疼痛の少なくとも１つの症状を軽減するのに十分な量である。
【００６５】
用語「患者」は、ニューロトロフィンが媒介する状態、またはニューロトロフィンが媒介する障害、またはニューロトロフィンシグナリングに直接的または間接的に関与するあらゆる障害に苦しんだり、罹患したりする可能性のある動物を含むことが意図されている。患者の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物が含まれる。いくつかの態様において、患者はヒト、例えば、ニューロトロフィンが媒介する状態またはニューロトロフィン障害に罹患している、罹患する危険にある、または罹患する可能性があるヒトである。
【００６６】
用語「ＮＴ／ＮＴＲモジュレーター」は、ニューロトロフィンとニューロトロフィン受容体との相互作用を調節する、すなわち、阻害、促進、もしくは変更する化合物を意味する。例えば、「ＮＴ／ＮＴＲモジュレーター」は、ＮＧＦ（またはｐｒｏＮＧＦ）と、ｐ７５ＮＴＲ、Ｔｒｋ、もしくはｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡとの相互作用を調節する、すなわち、阻害、促進、もしくは変更する化合物を意味する。用語「ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター」はＢＤＮＦ（またはｐｒｏＢＤＮＦ）とｐ７５ＮＴＲ、ＴｒｋＢまたはｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＢとの相互作用をを調節する、すなわち、阻害、促進、もしくは変更する化合物を意味する。同様に、用語「ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター」は、ＮＧＦ（ｐｒｏＮＧＦ）と、ｐ７５ＮＴＲ、ＴｒｋＡまたはｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡとの相互作用、ならびにＴｒｋＡ、ＢＤＮＦ（ｐｒｏＢＤＮＦ）と、ｐ７５ＮＴＲ、ＴｒｋＢまたはｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＢとの相互作用を調節する、すなわち、阻害、促進、もしくは変更する化合物を意味する。ＮＴ／ＮＴＲモジュレーター（例えば、ＮＴ／ＮＴＲモジュレーター、ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター、およびＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター）は、それらの塩、例えば、薬学的許容される塩を含む、式１、２、３、４、５、および６で表される化合物を含む。ＮＴ／ＮＴＲモジュレーター（例えば、ＮＴ／ＮＴＲモジュレーター、ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター、およびＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター）の例としては、それらの塩、例えば、薬学的に許容される塩を含む、表１、表２、表３、および表４に記載の化合物、またはその誘導体および断片が含まれる。
【００６７】
本発明の好ましい態様において、ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーターの例を表１に示し、ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーターの例を表２に示し、そして、ＮＴ／ＮＴＲモジュレーターの例を表３に示している。
【００６８】
さらに別の好ましい態様において、本発明のＮＴ／ＮＴＲモジュレーターは、５−［５−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン、５−［５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、５−［５−（２，５−ジメチル３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン、５−［５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン、５−［５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、４−［５−（４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−ｙｌ］安息香酸、５−［５−（２−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、５−［５−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン、４−［５−（３，５−ジオキソ−１−ｍ−トリル−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−ｙｌ］ベンゼンスルホンアミド、３−｛５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−ｙｌ｝−プロピオン酸、５−［５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、４−［５−（３−カルボキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−ｙｌ］安息香酸ブチルエステル、４−クロロ−３−｛５−［１−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、｛５−［５−（４−メチル−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、｛５−［５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、３−［５−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］−４−メチル安息香酸、４−［５−（１−メチル−２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、５−［５−（２，５−ジメチル４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、４−［５−（４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸メチルエステル、５−［５−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、３−［５−（３−エトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］−４−メチル安息香酸、３−［５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］−４−メチル安息香酸、４−［５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−１−（３，４−ジメチルフェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン、２−クロロ−４−［５−（３−エトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、５−［５−（３，４−ジメチル５−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン、５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、２−クロロ−４−｛５−［１−（２−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、２−クロロ−５−｛５−［１−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、３−｛５−［３−（１−メトキシカルボニル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］フラン−２−イル｝−４−メチル安息香酸、２−クロロ−４−｛５−［３−（１−メトキシカルボニル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、５−［５−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６−トリオン、４−［５−（１−ベンジル−２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸メチルエステル、５−［５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、３−（２−メトキシ−エチル）−５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、４−［５−（３−メトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］−３−メチル安息香酸、２−クロロ−４−｛５−［１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、４−｛５−［３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］フラン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、｛５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、１−メチル−５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、｛５−［５−（２−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、４−［５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］−３−メチル安息香酸、２−クロロ−５−［５−（２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸ブチルエステル、２−クロロ−５−｛５−［１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、４−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−１−ｍ−トリル−ピラゾリジン−３，５−ジオン、４−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−１−ｍ−トリル−ピラゾリジン−３，５−ジオン、４−［５−（３−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−｛５−［１−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステル、５−［５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、３−［５−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］−２−メチル安息香酸、４−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、｛５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸メチルエステル、５−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２−｛５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−ペンタン酸、１−メチル−５−［５−（２−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、４−［５−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸エチルエステル、３−エチル−５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、４−［５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−３−フェニル−４Ｈ−イソオキサゾール−５−オン、３−エチル−５−［５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−３−ピリジン−３−イルメチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、５−［５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−３−メチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、｛５−［５−（２−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル、４−［５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−プロピルスルファニル−４Ｈ−チアゾール−５−オン、４−［５−（３，５−ジオキソ−１−ｍ−トリル−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸エチルエステル、２−｛５−［５−（４−メチル−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、２−クロロ−４−［５−（４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル］フラン−２−イル｝−３−メチル安息香酸、２−クロロ−４−［５−（３−メトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、４−［５−（３−カルボキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸エチルエステル、３−［５−（３−カルボキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸メチルエステル、１−（４−フルオロフェニル）−５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン、５−［５−（２，３−ジメチル４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン、４−クロロ−３−｛５−［１−（２−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、４−［５−（３−エチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、｛４−オキソ−５−［５−（３−スルファモイルフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、２−クロロ−５−［５−（２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、３−メチル−４−［５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、３−［５−（１−メチル−２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、１−メチル−５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、４−［５−（３−メトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、２−クロロ−４−［５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、５−［５−（２，３−ジメチル４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、｛５−［５−（４−クロロ−３−ニトロ
フェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、４−［５−（３，５−ジオキソ−１−ｍ−トリル−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、４−｛５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酪酸、２−クロロ−５−［５−（５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、４−［５−（２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、｛５−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、４−［５−（３，５−ジオキソ−１−ｍ−トリル−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、４−｛５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酪酸、２−クロロ−５−［５−（５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、４−［５−（２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、２−クロロ−５−［５−（５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸メチルエステル、５−［５−（２−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、５−［５−（２−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、５−［５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、５−［５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、５−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、４−｛５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酪酸、４−［５−（４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸エチルエステル、５−［５−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、５−［５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、４−［５−（３，５−ジオキソ−１−ｐ−トリル−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、５−［５−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−イミノ−チアゾリジン−４−オン、４−｛５−［１−（４−エチルフェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、５−［５−（４−メチル−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン、３−［５−（４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸メチルエステル、２−クロロ−４−［５−（５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、５−［５−（２−メチル−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、３−エチル−５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、２−メチルスルファニル−４−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４Ｈ−チアゾール−５−オン、４−［５−（４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、５−［５−（４−メチル−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン、３−［５−（４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸メチルエステル、２−クロロ−４−［５−（５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、５−［５−（２−メチル−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピリミジン−２，４，６−トリオン、３−エチル−５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、２−メチルスルファニル−４−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４Ｈ−チアゾール−５−オン、２−メチルスルファニル−４−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−４Ｈ−チアゾール−５−オン、｛５−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル、５−［５−（４−メチル−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、２−クロロ−５−［５−（３−エトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、｛５−［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル、｛５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル、｛５−［５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル、１−（４−フルオロフェニル）−４−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−ピラゾリジン−３，５−ジオン、３−（２−メトキシ−エチル）−５−［５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、４−［５−（３−エトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］−３−メチル安息香酸、３−［５−（１−ベンジル−２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、５−［５−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−３−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、４−｛５−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、｛５−［５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸メチルエステル、４−｛５−［１−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、５−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−３−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、４−｛５−［１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸メチルエステル、３−（２−フルオロベンジル）−５−［５−（４−メチル−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、３−｛５−［１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝−２−メチル安息香酸、３−（２−フルオロベンジル）−５−［５−（２−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、５−［５−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−３−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、４−｛５−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、｛５−［５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸メチルエステル、４−｛５−［１−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸、５−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−３−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、４−｛５−［１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝安息香酸メチルエステル、３−（２−フルオロベンジル）−５−［５−（４−メチル−３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、３−｛５−［１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル］フラン−２−イル｝−２−メチル安息香酸、３−（２−フルオロベンジル）−５−［５−（２−メチル−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、｛５−［５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル、３−（２−フルオロベンジル）−５−［５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、２−クロロ−５−［５−（３，５−ジオキソ−１−ｍ−トリル−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸、３−｛４−オキソ−５−［５−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル−プロピオン酸、および４−｛４−［５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸からなる群から選択される。
ニューロトロフィン/ニューロトロフィン受容体
相互作用のモジュレーター
【００６９】
ある局面において、本発明は、ニューロトロフィンとニューロトロフィン受容体との相互作用を調節する化合物を提供する。いくつかの態様において、化合物は、神経成長因子（ＮＧＦ）および／または脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および／またはその先駆物質と、ニューロトロフィン受容体との相互作用を調節する。別の態様において、化合物は、ＮＧＦおよび／またはＢＤＮＦおよび／またはその先駆物質と、ｐ７５ＮＴＲ受容体との相互作用を調節する。さらに別の態様において、化合物はまた、ＮＧＦ（またはｐｒｏＮＧＦ）とＴｒｋＡ受容体との相互作用を調節する。別の態様において、化合物はまた、ＢＤＮＦ（またはｐｒｏＢＤＮＦ）とＴｒｋＢ受容体との相互作用を調節する。さらに別の態様において、化合物ＮＧＦと、ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡ受容体双方との相互作用を調節し、また、ＢＤＮＦと、ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＢ受容体との相互作用を調節する。
【００７０】
本発明の化合物は、下記の構造的属性の少なくとも２つを有する：（１）第１の電気陰性原子または官能基；（２）第２の電気陰性原子または官能基；（３）第３の電気陰性原子または官能基；（４）第４の電気陰性原子または官能基；および（５）疎水性部分。これらの構造的属性の２つ以上を有する化合物を本明細書において、特定の化合物の特異的な生物学的活性にしたがって、ＮＴ／ＮＴＲ、「ＮＧＦ／ＮＴＲ」、「ＢＤＮＦ／ＮＴＲ」、または「ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター」と呼ぶ。ＮＴ／ＮＴＲモジュレーターは、前記属性のうち少なくとも３つ以上、さらに好ましくは、少なくとも４つ以上を有していることが好ましい。ＮＴ／ＮＴＲモジュレーターは、前記５つの各属性を有することが最も好ましい。
【００７１】
ＮＴ／ＮＴＲモジュレーターの電気陰性原子は、生理学条件で、完全もしくは部分的な負電荷を持っているので、したがって、ＮＧＦのリジン残基の正に帯電した側鎖と電気的に相互作用することができる。これは、例えば、水素結合、イオン／イオン相互作用、イオン／ダイポール相互作用、またはダイポール／ダイポール相互作用などの相互作用である。ＮＴ／ＮＴＲモジュレーターの疎水性領域または部分は、疎水性相互作用を介して、ＮＧＦの疎水性領域と相互作用することができる。理論に束縛されるわけではないが、開示された構造的特徴を有する化合物は、干渉するようにＮＧＦと相互作用をすることによって、ＮＧＦとｐ７５ＮＴＲとの相互作用を調節する。
【００７２】
本発明の好ましいＮＴ／ＮＴＲモジュレーターは、電気陰性原子もしくは官能基が、直接的もしくは介在部分を介して間接的に、付着する、分子の足場もしくは枠組みを有している。足場は、例えば、単環式、二環式、もしくは三環式といった、環式部分もしくは多環式部分であることができ、１以上のヒドロカルビルもしくは複素環式環を含む。好ましくは、足場は、２以上の結合された、五員環および六員環を含む。分子の足場は、ＮＧＦやＢＤＮＦの適切な残基との相互作用のための構成または配向性において、付着された電気陰性原子、電気陰性官能基またはその組み合わせを提示する。さらに、多環系もしくはその部分などの足場は、上記したように、ＮＧＦやＢＤＮＦの適切な残基と相互作用する疎水性基として働く。
【００７３】
ある態様において、ＮＴ／ＮＴＲモジュレーターは、一般式１で表される。
【化３８】
2007522204.tif 000009
式１中、Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは、フコシル、グルコシル、ガラクトシル、マンノシル、フルクトシル、グロシル（gulosyl）、ヨードシル（idosyl）、タロシル（talosyl）、アロシル（allosyl）、アルトロシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、またはリキソシル基などの単糖類などの炭水化物部分であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｃおよびｄのうちの少なくとも１つが１であり、ｅおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【００７４】
式１で表される化合物のある態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、置換されたフェニレン、ナフチレン、キノリレン（quinolylene）および他の置換された芳香族およびヘテロ芳香族基とすることもできる。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、置換されたエチルニル（ethylnyl）もしくはポリ（エチルニル）（poly（ethylnyl））基とすることもできる。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の好適な同一物は、限定されないが、下記の基を含む。
【化３９】
2007522204.tif 000010
【００７５】
これらの基のそれぞれにおいて、Jは、電気陰性原子または式１のＲ１の定義で示した基である。好ましくは、Ｊは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＣｌ２Ｈ、および−ＣＣｌ３からなる群から選択される。
【００７６】
式１で表される好ましい化合物は、下記式２のように表される。
【化４０】
2007522204.tif 000011
式２中、Ａ、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのあらゆる組み合わせであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは、フコシル、グルコシル、ガラクトシル、マンノシル、フルクトシル、グロシル（gulosyl）、ヨードシル（idosyl）、タロシル（talosyl）、アロシル（allosyl）、アルトロシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、またはリキソシル基などの単糖類などの炭水化物部分であり；ａ、ｂ、およびｇは、０または１であり、ａとｂのうちの少なくとも１つが１である場合、ｄおよびｆのうちの少なくとも１つが１である。
【００７７】
式１で表される別の好ましい化合物は、下記式３のように表される。
【化４１】
2007522204.tif 000012
式３中、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのあらゆる組み合わせであり；Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのあらゆる組み合わせであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは、フコシル、グルコシル、ガラクトシル、マンノシル、フルクトシル、グロシル（gulosyl）、ヨードシル（idosyl）、タロシル（talosyl）、アロシル（allosyl）、アルトロシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、またはリキソシル基などの単糖類などの炭水化物部分であり；ｄおよびｆはそれぞれ１である。
【００７８】
式１で表される好ましい化合物は、下記式３Ａのように表される。
【化４２】
2007522204.tif 000013
式３Ａ中、ＥおよびＤは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのあらゆる組み合わせであり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのあらゆる組み合わせであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは、フコシル、グルコシル、ガラクトシル、マンノシル、フルクトシル、グロシル（gulosyl）、ヨードシル（idosyl）、タロシル（talosyl）、アロシル（allosyl）、アルトロシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、またはリキソシル基などの単糖類などの炭水化物部分であり；ｄおよびｆはそれぞれ１である。
【００７９】
式１で表される好ましい化合物は、下記式４のように表される。
【化４３】
2007522204.tif 000014
式４中、点線は、二重結合または一重結合を表し；各Ｄは、それぞれ個別に、ｓｐ２−もしくはｓｐ３−ハイブリダイズされた炭素、窒素、酸素、または硫黄原子であり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのあらゆる組み合わせであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは、フコシル、グルコシル、ガラクトシル、マンノシル、フルクトシル、グロシル（gulosyl）、ヨードシル（idosyl）、タロシル（talosyl）、アロシル（allosyl）、アルトロシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、またはリキソシル基などの単糖類などの炭水化物部分であり；ａおよびｂは１であり、ｇおよびｈはそれぞれ０または１である。
【００８０】
式４の好ましい態様において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈであり、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、またはアリール、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３）、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基であり、Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され、ａおよびｂは１であり、ｅは０または１である。
【００８１】
式４の別の好ましい態様において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６（ｅ．ｇ．、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３）、ハロメチル、ジハロメチル、またはトリハロメチルであり、Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｓ、ＣＨ、またはＣ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択され、ａおよびｂは１であり、ｅは０または１である。
【００８２】
別の好ましい態様において、本発明は、下記式５を有する、式１で表される化合物に関する。
【化４４】
2007522204.tif 000015
式５中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのあらゆる組み合わせであり；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６，−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのあらゆる組み合わせであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは、フコシル、グルコシル、ガラクトシル、マンノシル、フルクトシル、グロシル（gulosyl）、ヨードシル（idosyl）、タロシル（talosyl）、アロシル（allosyl）、アルトロシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、またはリキソシル基などの単糖類などの炭水化物部分である。
【００８３】
式５の好ましい態様において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈであり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、またはアリール、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３）、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基であり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルから選択される。
【００８４】
式５の別の好ましい態様において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈであり；Ｒ１は、ＯまたはＳであり；Ｒ２はそれぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３）、ハロメチル、ジハロメチル、またはトリハロメチルであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｓ、ＣＨもしくはＣ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルからなる群から選択される。
【００８５】
別の好ましい態様において、本発明は、式６を有する、式１で表される化合物に関する。
【化４５】
2007522204.tif 000016
式６中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、または、アリール、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらの組み合わせであり；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、またはアリール、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３）、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、またはＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アリール、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、それらのエステル、それらの塩、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択され；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、Ｎ−シクロアルキルおよびＮ−Ｐからなる群から選択され、但し、Ｐは、フコシル、グルコシル、ガラクトシル、マンノシル、フルクトシル、グロシル（gulosyl）、ヨードシル（idosyl）、タロシル（talosyl）、アロシル（allosyl）、アルトロシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、またはリキソシル基などの単糖類などの炭水化物部分である。
【００８６】
式６の好ましい態様において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈであり；Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、酸素、イオウ、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などの電気陰性原子、またはアリール、アリール−ＣＯ２Ｈ、アリール−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３）、−Ｏ［（ＣＨ２）０−６］ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＣＮＯ、−ＳＨ、−ＣＮＳ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチルなどの電気陰性官能基、Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、またはＮ−シクロアルキルである。
【００８７】
式６の別の好ましい態様において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＯ２、Ｏ［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（ＣＨ２）１−６Ｈであり；Ｒ２は、ＯまたはＳであり；Ｒ１はそれぞれ個別に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２Ｈ、−［（ＣＨ２）１−６］ＣＯ２（ＣＨ２）０−６ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３）、ハロメチル、ジハロメチル、またはトリハロメチルであり；Ｚはそれぞれ個別に、Ｃ＝Ｓ、Ｓ、ＣＨもしくはＣ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｃ−アルキル、Ｎ−アルキル、Ｃ−アリール、Ｎ−アリール、およびＮ−シクロアルキルである。
【００８８】
上記式１、２、３、３Ａ、４、５および６で表された全ての化合物は、各原子の原子価を満足するために、隣接する原子間に二重結合を有していることがわかる。すなわち、以下のタイプの原子のそれぞれに、以下にしめす数の結合を付与するために、二重結合が加えらているものである。炭素：４つの結合、窒素：３つの結合、酸素：２つの結合、イオウ：２つの結合。
【００８９】
本発明の特定の態様において、式１のＮＴ／ＮＴＲモジュレーター（例えば、ＮＴ／ＮＴＲモジュレーター、ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター、およびＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター）は、表１、表２、表３および表４のいずれか１つの化合物、またはそれらの塩、例えば、薬学的許容できる塩を含むそれらの誘導体および断片である。
【００９０】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式１、２、３、３Ａ、４、５および６で表された、それらの塩、例えば、薬学的に許容された塩を含む、ＮＴ／ＮＴＲモジュレーター（例えば、ＮＴ／ＮＴＲモジュレーター、ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター、およびＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター）に関する。本発明の特定の態様は、表１、表２、表３および表４のいずれか１つの化合物、またはそれらの塩、例えば、薬学的許容できる塩を含むそれらの誘導体および断片を調節することに関する。本発明の好ましい態様において、ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーターの例を表１に示し、ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーターの例を表２に示し、そしてＮＴ／ＮＴＲモジュレーターの例を表３に示す。
【００９１】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物を調節するＮＴ／ＮＴＲおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬品組成物に関する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物を含有する、あらゆる新規な化合物または医薬品組成物に関する。例えば、本明細書（例えば、表１、表２、表３、および表４）に記載の化合物を含有する化合物ならびに医薬品組成物は本発明に属する。それは塩、例えば、薬学的に許容される塩を含む。
【００９３】
本発明の特定の化合物はまた、下記の化合物、番号１〜１４３を含み、そのそれぞれは、本発明の別個の態様であると考えられている。さらに、下記は、便宜的に化合物を表にまとめたものであり、必ずしも、基の特徴を付与することを意図していない。各表の下に、化合物の生物学的活性を表すキー（「ＸＸＸＸ」、「ＸＸＸ」、など）を示している。
【００９４】
【表１】
2007522204.tif 000017
2007522204.tif 000018
2007522204.tif 000019
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【００９５】
【表２】
2007522204.tif 000034
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【００９６】
【表３】
2007522204.tif 000041
【００９７】
【表４】
2007522204.tif 000042
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【００９８】
別の態様において、本発明は、式６で表される化合物：４−［５−（３−カルボキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸エチルエステルに関する。
【化４６】
2007522204.tif 000058
【００９９】
別の態様において、本発明は、式５で表される化合物：３−［５−（１−メチル−２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸に関する。
【化４７】
2007522204.tif 000059
【０１００】
さらに別の態様において、本発明は、式５で表される化合物：２−クロロ−４−［５−（４，６−ジオキソ−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸に関する。
【化４８】
2007522204.tif 000060
【０１０１】
さらに別の態様において、本発明は、式５で表される化合物：４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−２，４，６−トリオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イリデンメチル］フラン−２−イル｝−３−メチル安息香酸に関する。
【化４９】
2007522204.tif 000061
【０１０２】
さらに別の態様において、本発明は、式６で表される化合物：２−クロロ−４−［５−（３−メトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸に関する。
【化５０】
2007522204.tif 000062
【０１０３】
さらに別の態様において、本発明は、式６で表される化合物：３−［５−（３−カルボキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）フラン−２−イル］安息香酸メチルエステルに関する。
【化５１】
2007522204.tif 000063
【０１０４】
さらに好ましい態様において、ＮＧＦ／ＮＴＲモジュレーターまたはＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーターは、ｐ７５ＮＴＲを発現するがＴｒｋＡを発現しない細胞において、ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡ双方を発現する細胞においてよりも、調節の度合いが大きい。ＴｒｋＡを発現しない細胞におけるＮＧＦとｐ７５ＮＴＲとの相互作用は、特定の条件下で、アポトーシス細胞死を媒介する。ｐ７５ＮＴＲ受容体は、プロアポトーシス状態において、すなわちＴｒｋＡを発現しない細胞において、ＮＧＦに対するアフィニティーが大きい。ＴｒｋＡの不存在下で大きなＮＧＦ／ＮＴＲまたはＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲ調節を示す化合物は、アポトーシス細胞死などのプロセスを好都合に選択的に調節するか、またはそれを阻害するが、一方、ｐ７５ＮＴＲが媒介する他のプロセスに対してはあまり影響を及ぼさない。
【０１０５】
本発明のある態様において、本発明の化合物の調節は、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ｐ７５ＮＴＲ、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢと化学的に相互作用することが可能である。用語「化学的相互作用」は、限定されないが、疎水性/親水性、イオン性（例えば、クーロン吸引力/反発力、イオン−ダイポール、電荷移行）、共有結合、ファン・デル・ワールス、および水素結合などの可逆的な相互作用を含む。いくつかの態様において、化学的相互作用は、可逆的なMichael反応である。特別の態様において、Michael反応は、少なくとも部分的に、共有結合を形成する。
【０１０６】
本発明の化合物は、有機化学合成において公知の標準的な有機合成処置にしたがって、合成することができる。
【０１０７】
図１Ｄから、有機開始材料および有機化学合成において公知の合成処置を用いた化合物Ａのスキームを以下に示す。
【化５２】
2007522204.tif 000064
【０１０８】
図１Ｅから、有機開始材料および有機化学合成において公知の合成処置を用いた化合物Ｂのスキームを以下に示す。
【化５３】
2007522204.tif 000065
【０１０９】
式１、２、３、３Ａ、４、５、および６で表される化合物の酸添加塩、および表１、２、３、および４の化合物は、薬学的に許容される酸から最も好適に形成することができ、それは、無機酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、またはフマル酸を含む。他の薬学的に許容されない酸、例えば、シュウ酸塩などを、例えば、式１、２、３、３Ａ、４、５、および６で表される化合物の酸添加塩、および表１、２、３、および４の化合物を単離するために実験室において用いることもでき、また、薬学的に許容される酸添加塩に変換するために使用することもできる。本発明の溶媒和物および水和物も本発明の範囲に含まれる。
【０１１０】
所与の化合物塩を所望の化合物塩に変換することは、所与の塩の水溶液を塩基溶液、炭酸ナトリウムや水酸化カリウムで処理し、抽出される遊離塩基を適切な溶媒中に遊離させるするという標準的な技法によって達成される。次いで、その遊離塩基を水溶性部分から分離し、乾燥させ、必要な酸で処理し、所望の塩が得られる。
【０１１１】
式１、２、３、３Ａ、４、５、および６で表される特定の化合物、および表１、２、３、および４の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルまたはアミドを自由ヒドロキシまたはアミノ官能性を持つ化合物をメチレンクロライドまたはクロロホルムなどの不活性溶媒中の塩基の存在下で所望のエステルの酸塩化物で形成することができる。好適な塩基には、トリエチルアミンやピリジンが含まれる。逆に、自由カルボキシ基をもつ式１、２、３、３Ａ、４、５、および６で表される化合物、および表１、２、３、および４の化合物は、活性化し、次いで、好適な塩基の存在下で、所望のアルコールで処理するという標準的な条件を用いてエステル化することができる。
【０１１２】
アッセイ
本発明はまた、ＮＴ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＮＴＲ、ＢＤＮＦ／ＮＴＲまたはＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲ相互作用を調節する方法にも関する。いくつかの態様において、該方法は、ＮＧＦおよび／またはＢＤＮＦおよび／またはその先駆物質を、ｐ７５ＮＴＲの存在下で、ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲ調節量のＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター化合物と接触させ、ＮＧＦおよび／またはＢＤＮＦおよび／またはその先駆物質と、ｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの相互作用することを含む。
【０１１３】
本発明はまた、ＢＤＮＦ（またはｐｒｏＢＤＮＦ）とニューロトロフィン受容体、例えば、ｐ７５ＮＴとの相互作用を調節する方法に関する。該方法は、ｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの存在下で、ＢＤＮＦと、ＢＤＮＦ／ＮＴＲ調節量のＢＤＮＦ／ＮＴＲ調節化合物とを接触させ、それによって、ＢＤＮＦとｐ７５ＮＴＲとの相互作用を調節することを含む。
【０１１４】
本発明はまた、ＮＧＦ（またはｐｒｏＮＧＦ）とニューロトロフィン受容体、例えば、ｐ７５ＮＴＲとの相互作用を調節する方法に関する。該方法は、ｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの存在下で、ＮＧＦ（またはｐｒｏＮＧＦ）と、ＮＧＦ／ＮＴＲ調節量のＮＧＦ／ＮＴＲ調節化合物とを接触させ、それによって、ＮＧＦとｐ７５ＮＴＲとの相互作用を調節することを含む。
【０１１５】
本発明の方法は、in vitroで、例えば、細胞培養スクリーニングアッセイにおいて実施し、潜在的に受容体機能と結合し、活性化し、調節する化合物をスクリーニングすることができる。そのような方法において、調節化合物は、サンプルまたは培養物中での（例えば、受容体結合）ＢＤＮＦおよび／またはＮＧＦおよび／または、その先駆物質の、あらゆる競合的な機能と相互作用し、それを削除することによって機能し得る。調節化合物はまた、ニューロン細胞培養物中でのＢＤＮＦおよび／またはＮＧＦ活性を制御するために使用することもできる。そのような方法において、該化合物は、サンプルまたは培養物中で、ＮＧＦとＢＤＮＦのあらゆる競合的な機能（例えば、結合）と相互作用し、削除することによって機能することができる。調節化合物はまた、ニューロン細胞培養中でのＮＧＦおよびＢＤＮＦ活性を制御することができる。In vitro架橋アッセイにおいて、化合物の能力を測定するための架橋アッセイも、本発明の範囲であり、ＮＧＦとｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡと相互作用を調節し、および／またはＢＤＮＦとｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＢとの相互作用を調節することも、当該技術分野において耕地であり、実施例１に記載されている。化合物がそれらのそれぞれの受容体を用いて、ＮＧＦおよびＢＤＮＦの活性を調節する能力を測定するための他のアッセイも当該技術分野の当業者に利用可能である（Barker et al., ニューロン 13（1）: 203-215; （1994）, Dehant et al., Development
119: 545-558 （1993）; および米国特許第2002/016982号参照）。.
【０１１６】
ヒトを含む異なる種からの組換および未変性ニューロトロフィンポリペプチドは、いくつかの供給元から市販されている（例えば、Promega Corporation and
Regeneron Pharmaceuticals）。さらに、本明細書に記載のアッセイに用いられるニューロトロフィンポリペプチドは、標準的な生物学的アッセイ、または化学合成によって容易に作製することができる。例えば、所望のニューロトロフィンをコードする所望のヌクレオチド配列を含有する発現ベクターによってトランスフェクトされた宿主細胞を適切な条件下で培養し、ペプチドを発現させることができる。次いで、分泌されたペプチドは、標準的な技術によって単離することができる。 いくつかのニューロトロフィンのポリヌクレオチド、先駆物質およびプロモーターをコードすることは、公知であり、いくつかの哺乳動物種のニューロトロフィンの配列をコードすることを含む。例えば、GenBank M61176 は、ＢＤＮＦのコード配列を記載している（例えば、ＸＭ．００６０２７も参照されたい）；ＢＤＮＦ先駆物質は、ＢＦ４３９５８９に記載されている；また、ＢＤＮＦ特異的プロモーターは、Ｅｏ５９３３に記載されている。ｐｒｏ−ＮＧＦや成熟したＮＧＦ（例えば、ＮＣＢＩ ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ
ＮＯ Ｐ０１１３８およびＣＡＡ３７７０３）、ＮＴ−４／５およびＮＴ−３を含む他のニューロトロフィンの同様のコード配列範囲もまた、GenBankや他の公開されているヌクレオチド配列データベースやアミノ酸配列データベースから入手可能である。あるいは、ニューロトロフィン、例えば、ＢＤＮＦまたはＮＧＦは、一次細胞またはニューロトロフィンを作製可能な確立した細胞系列から培養することによって入手することもできる（例えば、培養上清、培養された細胞）。
【０１１７】
該方法は、 in vivoで行うこともできる。例えば、ＮＧＦ（および／またはｐｒｏＮＧＦ）とｐ７５ＮＴＲとの相互作用、ＢＤＮＦ（および／またはｐｒｏＢＤＮＦ）とｐ７５ＮＴＲまたは、双方との相互作用、および／または、ＮＧＦおよび／またはＢＤＮＦおよび／またはその先駆物質と、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢとの相互作用のそれぞれによって媒介される１以上のプロセスを調節することができる。本発明の化合物が、ニュートロフィンが媒介する生物学的活性を調節する能力を測定するための動物モデルは公知であり、当業者は容易に利用することができる。ニュートロフィンが媒介する生物学的活性のための有用な動物モデルは当該技術分野において公知である。例えば、神経因性疼痛の動物モデルについて、Zeltser et al., 2000, Pain 89:19-24; Bennett et al., 1988, Pain 33:87-107; Seltzer et al., 1990, Pain 43:205-218; Kim et al., 1992, Pain 50:355-363; and Decosterd et al., 2000, Pain 87:149-158に記載されている。完全フロイントアジュバントを用いる、炎症性の疼痛の動物モデルについてが、Jasmin et al., 1998, Pain 75: 367-382に記載されている。ストレスが誘発する痛覚過敏症モデルについて、Quintero et al., 2000, Pharmacology,
Biochemistry and Behavior 67:449-458に記載されている。疼痛のさらなる動物モデルが、Walker et al. 1999 Molecular Medicine Today 5:319-321の記事に説明されており、急性痛、慢性痛/炎症性疼痛、および慢性の/神経因性疼痛といった、他のタイプの痛みのモデルと、行動に見られる徴候をもとに比較している。抑鬱症の動物モデルについて、E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132（7）: 1423-1430 （2001） and P. J. M. Will et al., Trends in Pharmacological
Sciences 22（7）:331-37 （2001））に記載があり、心配性についてのモデルについて、D. Treit, "Animal Models for the
Study of Anti-anxiety Agents: A Review," Neuroscience & Biobehavioral
Reviews 9（2）:203-222 （1985）に記載がある。
【０１１８】
したがって、本明細書において同定された作用物質（例えば、NT/NTR、NGF/NTR、NGF/BDNF/NTRモジュレーター、またはBDNF/NTRモジュレーター）を動物モデルにおいて使用し、作用物質を用いた治療の効果、毒性、または副作用を測定することができる。あるいは、本明細書において同定された作用物質を動物モデルに用いて、そのような作用物質の作用機序を測定することができる。
【０１１９】
したがって、本発明は、本明細書に記載の、治療のためのスクリーニングアッセイにおいて同定された新規な作用物質の使用に関する。
【０１２０】
医薬品組成物
本発明はまた、医薬品組成物を提供する。そのような組成物は、ＮＴ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲおよびＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーターの１以上、好ましくは、上記式１、２、３、３Ａ、４、５、および６で表される化合物、および表１、２、３、および４の化合物の１以上、ならびに薬学的に許容される単体もしくは添加剤治療的（または予防的）有効量を含む。好適な、薬学的に許容される単体としては、限定されないが、塩水、緩衝塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの組み合わせを含む。単体および組成物は、無菌化することができる。製剤は、投与形態に適応させなければならない。
【０１２１】
「薬学的に許容される担体」というフレーズは、当該技術分野において認識されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに好適な、薬学的に許容される物質、組成物、または賦形剤を含む。担体は、液体もしくは固体の充填剤などの賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化剤を含み、対象となる組成物もしくはその成分を１つの臓器、または体の一部から、他の臓器または体の一部へ運ぶ、または輸送することに関与する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「許容可能」でなくてはならず、患者に対して有害であってはならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；粉末化されたトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂や坐剤用ワックスなどの添加剤；ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油および大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱因子を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ならびに、薬学的製剤に採用される他の非毒性相溶性物質が含まれる。
【０１２２】
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および香料、防腐剤、および抗酸化剤を組成物中に含むことができる。
【０１２３】
薬学的に許容される酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファトコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；およびクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などの金属キレート剤が含まれる。
【０１２４】
薬学的に許容される担体の好適な例としては、限定されないが、水、塩溶液（例えば、ＮａＣｌ）、アルコール、アラビアゴム、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、澱粉などの糖類、シクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、高粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含む。薬学的調製物は、無菌化することができ、かつ望ましいならば助剤、例えば、活性化合物と有害に反応しない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、香味料、および/または芳香性物質等と混合することができる。
【０１２５】
該組成物は、望ましければ、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。該組成物は、液体溶液、懸濁液、乳化剤、錠剤、丸薬、カプセル、徐放性製剤、または粉末とすることができる。該組成物は、伝統的な結合剤やトリグリセリドなどの担体を含む坐剤として製剤することができる。経口用製剤は、薬学的なグレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ナトリウム、サッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。
【０１２６】
該組成物は、ルーチンの処置によって、ヒトに対する静脈内投与用の医薬品組成物として製剤することができる。典型的に、静脈内投与用の組成物は、無菌等張緩衝液である。必要であれば、該組成物は、可溶化剤や、注射部位の痛みを和らげるための局所麻酔薬を含んでもよい。通常、成分は、別個に投与されるか、または、単位容量形態、例えば、凍結乾燥された粉末または無水濃縮物として、活性剤の料を示したアンプルや袋などの密閉容器内に混合される。該組成物が注入によって投与される場合、無菌の薬学的グレードの水、塩水、またはデキストロース／水を含有する注入瓶を用いて共有される。該組成物が注射によって投与される場合、注射用無菌水もしくは塩水のアンプルを用いて、成分を投与前に混合するようにしてもよい。
【０１２７】
本発明の医薬品組成物はまた、ＮＴ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲおよびＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーター化合物の放出を制御し、時間をかけた放出をする、すなわち、徐放性組成物を提供することができる物質を含む。
【０１２８】
本発明はまた、本明細書に記載のＮＴ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲおよびＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーターのプロドラッグ、ならびにそのようなプロドラッグを含む医薬品組成物に関する。例えば、酸官能基もしくはヒドロキシル基を含む本発明の化合物を調製し、好適なアルコールもしくは酸をもつ対応するエステルとして投与することもできる。該エステルはその後、活性物質を作製するための対象物内において、外因性酵素によって切断することができる。
【０１２９】
本発明の製剤は、経口、鼻腔内、局所、経皮、頬側、舌下投与、直腸内、膣内、および/または非経口用のものを含む。該製剤は、都合よく単一の剤型で存在してもよく、また、薬学の分野において公知の方法によって調製されてもよい。担体材料とともに組み合わされて単一の剤型を成す組成物の量は、治療効果を生み出す化合物の量となる。通常、活性成分の量は、１００％中、約１％乃至約９９％、好ましくは約５％乃至約７０％、最も好ましくは約１０％乃至約３０％の範囲となる。
【０１３０】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と担体、任意の１以上の副成分を結合させるステップを含む。通常、製剤は、均一かつ本質的に本発明の化合物と液体担体、もしくは細かく分割された固体担体、またはその双方を結合させ、その後必要に応じて、形を整えて調製される。
【０１３１】
経口投与に好適な本発明の製剤としては、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香料基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムもしくはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性溶液または懸濁液、または油中水または水中油液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、または香錠（ゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロースやアラビアゴムを用いる）、および/または含嗽液などがある。それぞれは、活性成分として所定量の当該組成物を含有している。本発明の組成物はまた、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。
【０１３２】
経口投与のための本発明の固体剤型（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣丸、粉末、顆粒など）においては、当該活性成分は、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および/または下記のうちのいずれかといった１以上の薬学的に許容される担体と混合されている。充填剤または拡張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモやタピオカのデンプン、特定のシリケイト、および炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、たとえば、４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、アセチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸；吸着剤、例えば、カオリンやベントナイト粘土など；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、医薬品組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物は、ラクトースや乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を用いた、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセルにおいて充填剤として用いることができる。
【０１３３】
錠剤は、任意に１以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、または架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤）を用いて調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０１３４】
錠剤および他の固体剤型、例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸薬、および顆粒は、任意に刻みをつけてもよいし、または例えば、腸溶コーティングや薬学的製剤の技術分野において公知の他のコーティングなどのコーティングやシェルによって調製してもよい。それらは、そこに含まれる活性成分を徐放もしくは制御された放出を提供するために製剤されてもよい。例えば、所望の放出プロファイルを提供するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合を変えて、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを用いて、製剤することもできる。それらは例えば、細菌捕獲フィルターを用いて濾過することによって、または無菌剤を、無菌水に溶かした無菌固体組成物の形状で組み込むことによって、または使用直前に注射可能な他のいくつかの無菌媒体を用いて、無菌とすることもできる。これらの組成物は、任意に、不透明化剤を含有してもよく、また、活性成分のみを、または活性成分を優先的に、消化管の特定の部分に、任意に徐放によって、放出する組成物で作製してもよい。使用できる包埋組成物としては、ポリマー性物質やワックスが挙げられる。その活性物質はまた、適切であれば、１以上の上記添加剤を含むマイクロカプセル化形状であってもよい。
【０１３５】
本発明の化合物の、経口投与用液体剤型は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。当該組成物に加えて、該液体剤型は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性の希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、落花生油、胚芽油、オリーブオイル、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびその混合物が含まれる。
【０１３６】
不活性希釈材の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤や懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色料、香料、および保存剤などの補助物を含むことができる。
【０１３７】
懸濁液は、当該活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびその混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０１３８】
本発明の直腸投与または膣投与用の医薬品組成物の製剤は、当該組成物を、１以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスもしくはサリチレートを含み、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸もしくは膣腔では液体となり活性化合物を放出させる、１以上の好適な非刺激性の添加剤もしくは担体と組み合わせた本発明の１以上の化合物と混合させることによって調製され得る坐剤とすることもできる。
【０１３９】
膣内投与に好適な本発明の製剤はまた、当該技術分野において適切であることが既知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡剤またはスプレー製剤が含まれる。
【０１４０】
本発明の経皮投与用の当該組成物の剤型は、粉末、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。当該活性化合物は、必要かもしれない、薬学的に許容される担体および防腐剤、緩衝剤、もしくは噴射剤と、無菌条件の下で混合することができる。
【０１４１】
軟膏、パスタ剤、クリームおよびゲルは、本発明の化合物に加えて、動物油および植物油、オイル類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの添加剤を含有することができる。
【０１４２】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロヒドロカーボネートなどの通常の噴射剤、およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換型炭化水素を含有することができる。
【０１４３】
経皮パッチは、本発明の化合物の体へのコントロールされた送達を提供するという更なる利点を有する。そのような剤型は、適切な媒体中に化合物を溶解させるか、または分散させることによって作製することができる。皮膚を介しての化合物の流動を増加させるために吸収増強剤を用いることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマー基質またはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１４４】
眼剤、眼軟膏、粉末剤、溶液なども本発明の範囲であると考えられる。
【０１４５】
非経口投与に好適な本発明の医薬品組成物は、本発明の化合物を、１以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または無菌の注射可能溶液もしくは分散剤に使用直前に再構成し得る無菌の粉末と組み合わせて含む。それは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を予定されているレシピエントの血液と等張にするための溶質、または懸濁化剤もしくは硬化剤を含有することができる。
【０１４６】
本発明の医薬品組成物に用いることができる好適な水溶性および非水溶性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物、オリーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いることによって、分散剤の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０１４７】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散などのアジュバントを含むこともできる。微生物の活動の阻害は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含むことによって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含むことも望ましいかもしれない。さらに、注入可能な剤型の持続性吸収は、アルミニウムモノステアリン酸やゼラチンなど、吸収を遅らせる物質を含むことによってもたらされる。
【０１４８】
いくつかのケースにおいて、薬物の効き目を持続させるために、皮下または筋内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性もしくは非結晶性の液体懸濁剤を用いることによって達成してもよい。薬物の吸収速度は、溶解の速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶の形状に依存する。別法として、非経口的に投与される薬物の吸収を遅らせることは、油性賦形剤中に薬物を溶解もしくは懸濁させることによって達成することができる。
【０１４９】
注射可能なデポー製剤は、対象となる化合物を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性のポリマー中でマイクロカプセル基質を作製することによって作製することができる。薬物とポリマーの比率、および用いられる特定のポリマーの性質に基づいて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生物分解性のポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤はまた、体組織に相溶性のリポソームまたはマクロエマルジョン中に薬物をエントラップすることによって調製することができる。
【０１５０】
投与方法
本発明の化合物を含む医薬品組成物は、経口的、非経口的、局所的、または直腸的に投与される。それらはもちろん、各投与経路のために好適な形状で付与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形状、注射、吸入剤、眼内ローション、軟膏、坐剤などの、注射、注入もしくは吸入による投与、および坐剤による直腸投与によって投与される。経口投与が好ましい。
【０１５１】
用語「非経口投与」および「非経口的に投与される」は当該技術分野において認識されており、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射による投与を意味し、それは、限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、ならびに組織内に注射および注入される。
【０１５２】
本明細書において用いられているところの用語「全身投与」、「全身に投与される」、「末端投与」および「末端に投与される」は、当該技術分野において認識されており、化合物、治療薬または他の物質の、中枢神経系に直接投与しない投与で、患者の系に入り、代謝などのプロセスを経るような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１５３】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、経口、経鼻（例えば、スプレーによる）、経直腸、経膣、非経口、嚢内および局所（粉末、軟膏または滴剤、頬側および舌下を含む）を含めたあらゆる好適な投与経路によって治療のために投与される。
【０１５４】
選択された投与経路にかかわらず、適切に水和された状態で用いられてよい本発明の化合物および／または本発明の医薬品組成物は、当業者に公知の従来の方法により薬学的に許容の投与剤形に調剤される。
【０１５５】
本発明の医薬品組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成、および投与法に対する望ましい治療応答を実現するのに効果的で患者に毒性でないような、活性成分の量を得るために変化させてもよい。
【０１５６】
投与レベルの選択は、本発明に使用された特定の化合物、またはエステル、塩、またはそのアミドの活性、投与経路、投与時期、使用された特定の化合物の排出速度、治療期間、用いられた特定の組成物と併用したその他の薬物、化合物および/または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、症状、一般的な健康状態、および既往歴、および医療分野で公知の同様の因子を含む、各種薬物動力学的因子に依存するであろう。
【０１５７】
当該技術分野の通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬品組成物の有効な量を、容易に決定し処方することができる。例えば、本発明の化合物の用量を、治療すべき病状のために動物モデルを用いた容量―反応曲線を導くことによって測定してもよい。例えば、医師または獣医師は、医薬品組成物中において用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで開始し、所望の効果を達成するため徐々に用量を増加させることができる。
【０１５８】
通常、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を達成するために有効な最低限の用量となる化合物の用量であろう。そのような有効用量は、通常上記のファクターに依存するであろう。通常、ある患者に対する本発明の化合物の静脈内および皮下の用量は、指示さた鎮痛剤効果に用いられる場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０００１〜約１００ｍｇであろう。より好ましくは、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜約１００ｍｇ、さらにより好ましくは、体重１ｋｇあたり、約１．０〜約５０ｍｇであろう。有効用量とは、ニューロトロフィン関連病態、またはニューロトロフィン障害を治療する量である。
【０１５９】
必要であれば、治療用組成物の効果的一日投与量を、一日に２、３、４、５、６回以上の小投与量に、場合によっては単位投与剤形に分け適切な時間間隔をあけて投与してもよい。
【０１６０】
本発明の化合物は、単体で投与することもできるが、化合物は薬学的製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【０１６１】
治療方法
上記化合物は、ニューロトロフィンが媒介する活性、限定されないが、ニューロトロフィンが媒介する活性に関連する疼痛、炎症性および神経疾患（障害や状態（病状）を含む）を調節するために、患者に投与するために使用することができる。ニューロトロフィンが媒介する活性としては、限定されないが、異常ニューロン成長、異常ニューロン増殖もしくは異常
ニューロン機能、異常神経伝達、および/または、少なくとも部分的にニューロトロフィンが媒介する活性によって調節される、細胞、臓器もしくは生理学的システムのあらゆる異常機能が含まれる。
【０１６２】
したがって、本発明の化合物は、疼痛を治療するために用いることができる。また、該化合物はまた、本明細書に記載の疾患や障害、例えば、炎症性および/または神経疾患の１以上の更なる症状を軽減もしくは治療することができる。
【０１６３】
本発明の方法によって治療することができる疼痛の例としては、限定されないが、傷害、外傷、皮膚痛、体痛、内臓痛、神経因性疼痛、急性痛み、慢性痛、悪性の疼痛、慢性の非悪性の疼痛、術後痛、癌性疼痛、および炎症性疼痛に関連する疼痛があげられる。
【０１６４】
皮膚痛の例としては、限定されないが、切傷、火傷、裂傷、刺傷、切開、外科処置による、口顔手術を含む術後の疼痛、および炎症や感染に関する疼痛があげられる。
【０１６５】
体痛の例としては、限定されないが、関節痛、筋肉痛、筋筋膜疼痛症候群、慢性低背痛、癌性痛、幻肢痛、中枢性疼痛、骨傷害による疼痛、歯痛、線維筋痛症、感覚異常性大腿神経痛、線維炎症（fibrocitis）、突発性痛障害、変則的歯痛、腰痛、非心臓胸痛、慢性不特定痛、筋骨格痛、慢性骨盤痛、陣痛および出産の痛み、術後痛、クラスター頭痛、外科的処置による痛み、重篤、例えば、３級火傷からくる疼痛、分娩後の疼痛、乳房切除術後の疼痛症、義足の痛み、関連痛、還流性交感神経のジストロフィー、および灼熱痛が含まれる。
【０１６６】
体痛の例としては、限定されないが、筋骨格系および結合系の損傷、疾患、または障害に関連する疼痛がさらに含まれる。筋骨格系および結合組織の損傷および障害の例としては、挫傷、骨折、関節症（例えば、種々の形態の関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎および痛風）、背後症（dorsopathies）（例えば、種々の形態の脊柱側弯症、脊柱後彎症、脊柱前弯症、骨軟骨症、脊椎分離症、亜脱臼および斜頚）、筋炎、および筋肉の疾患（例えば、感染性筋炎、, 間質性筋炎、カルシウム沈着、筋肉骨化、筋肉糖化、筋肉の虚血性梗塞、および筋肉の緊張）、骨傷害、および軟骨疾患（例えば、種々の形態の、病的骨折を伴ったまたは伴わない骨粗鬆症、限定されないが、閉経後の、薬物誘導性の、および特発性の骨粗鬆症）、骨軟化症、骨連続の障害（例えば、骨折の変形癒合または非癒合、ストレス性骨折、および病的骨折）、骨密度および構造の障害（例えば、線維性骨異形成症、骨格フッ素沈着、骨髄炎およびコンデンサン（condensans）、ならびに皮膚の障害（例えば、乾癬、湿疹および皮膚炎）が含まれる
【０１６７】
体痛の更なる例としては、限定されないが、循環器系の傷害、疾患、または障害に関連する痛みがある。循環器系の傷害および障害の例としては、限定されないが、急性および慢性リウマチ性心疾患；高血圧性疾患；狭心症、急性心筋梗塞、冠動脈血栓症、冠動脈不全症、僧帽弁（閉鎖）不全症、肥大型心筋症、心室性心不整脈（例えば、持続性心室性頻脈、非持続性心室性頻脈、心室性細動、心室性期外収縮および心室性粗動）、および心房性頻脈（例えば、心房性細動および心房性粗動）、およびドレスラー症候群を含む虚血性心疾患；動脈細動脈および毛細血管の疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、末梢血管疾患、レイノー症候群、ビュルガー病、間欠性跛行、肢端チアノーゼおよび皮膚紅色チアノーゼ）；静脈、リンパ性血管、およびリンパ結節の疾患（例えば、種々の形態の静脈炎、血栓性静脈炎、塞栓症または静脈血栓症、静脈瘤、痔、静脈瘤（食道、胃、陰嚢、骨盤を含む）、リンパ節炎、リンパ管炎およびリンパ性浮腫に関する疼痛がある。
【０１６８】
内臓痛を伴う呼吸器系の障害の例としては、限定されないが、急性および慢性の上部呼吸器系の感染（例えば、種々の形態もしくは発現の急性および慢性の鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、気管炎、喉頭気管炎、鼻炎）、インフルエンザ、種々の形態の肺炎（例えば、細菌性、ウイルス性、寄生虫性、もしくは真菌性）、急性または慢性の下部呼吸器系の感染（例えば、種々の形態もしくは発現の急性または慢性の気管支炎、細気管支炎、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、喘息状態、喘息や他の慢性の閉塞性肺臓炎、疾患  （ＣＯＰＤ）、成人性呼吸器症候群、気管、
肺浮腫、膿胸、他の肺疾患が挙げられる。
【０１６９】
内臓痛を伴う消化管系の障害の例としては、限定されないが、歯の障害（例えば、無歯症、余分な歯、生歯症候群、埋め込まれた歯および衝撃を受けた歯、齲蝕症、病理学的融食作用、歯の関節強直症、セメント質増殖症、歯髄炎、歯髄の壊死症もしくは退化、種々の形態の急性もしくは慢性の歯肉炎、歯周炎、もしくは歯周病、歯肉退縮）；歯牙顔面異常（例えば、マナジブラー過発育もしくは発育不全（manadibular hyper- or hypoplasia）、顎の非対称性、上顎後退症、交叉咬合、下顎関節障害）、もしくは歯嚢胞、顎の炎症状態、唾液腺の疾患（例えば、唾液腺炎、唾石症、膿瘍、唾液腺の瘻孔もしくは粘液嚢胞）；唇および口内粘膜の疾患（例えば、種々の形態の口内炎、再発性の口頭アフタ、および蜂窩織炎および口内膿瘍）；舌の疾患（例えば、種々の形態の舌炎、舌痛、舌乳頭腫の肥大症）食道、胃および十二指腸の疾患（例えば、食道炎、胃食道逆流症、噴門アカラシア、食道の潰瘍、食道のジスキネジー、食道憩室症、潰瘍（例えば、食道、胃、十二指腸、胃空腸）；種々の形態および発現の胃炎および十二指腸炎（例えば、消化不良、幽門狭窄、幽門痙攣症）、食道静脈瘤（esophageal varicies）および軟治性腹水および食道癌；虫垂の疾患（例えば、種々の形態および発現の虫垂炎）；ヘルニア（例えば、種々の形態および発現の鼠蹊ヘルニア、臍帯ヘルニア、腹部ヘルニア、もしくは横隔膜ヘルニア）、非感性性腸炎や結腸炎を含む腸の疾患（例えば、種々の形態および発現のクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性結腸炎、放射線による胃腸炎および結腸炎、毒性、アレルギー性、もしくは食事性胃腸炎および結腸炎、ならびに種々の形態の回腸炎、空腸炎もしくはS状結腸炎）、腸の急性または慢性の血管障害（例えば、劇症性虚血性結腸炎、腸梗塞、慢性の虚血性結腸炎、もしくは腸炎、腸間膜血管不全、結腸の血管形成異常）、麻痺性腸閉塞および腸閉塞（例えば、腸捻転、胆石性イレウス、腸管閉塞）、穿孔および/または膿瘍を伴うもしくは伴わない腸の憩室疾患（例えば、憩室炎、多発性憩室症、憩室症）、過敏性腸症候群、便秘、下痢、（例えば、機能性下痢、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫症、ウイルス感染、感染, サイトメガロウィルス感染もしくは病原菌感染に伴う下痢などの感染性下痢）、神経原性腸、巨大結腸症、肛門痙攣（一過性直腸神経痛）、肛門および直腸領域の裂こう、ろう孔もしくは膿瘍、肛門および直腸ポリープ、肛門および直腸下垂、肛門および直腸狭窄、肛門および直腸潰瘍、放射線性直腸炎）、腹膜の疾患（例えば、種々の形態および発現の急性または慢性腹膜炎、腹膜癒着、血友病）、などの肝臓の疾患、種々の形態および発現のアルコール性肝臓疾患（例えば、アルコール性の脂肪肝、アルコール性肝炎、アルコール性の肝臓繊維症および硬化症、アルコール性肝硬変、アルコール性肝不全）、種々の形態および発現の急性、亜急性、または慢性の肝不全、急性および慢性肝炎（例えば、非特異的反応性肝炎、自己免疫性肝炎、慢性の持続性肝炎、慢性の小葉肝炎、肉芽腫性の肝炎、感染性もしくは寄生性肝炎（例えば、サイトメガロウィルス、ヘルペスウイルス、トキソプラズマ）、肝臓の繊維症および肝硬変（例えば、肝臓繊維症、および/または硬化症、肝臓の噴門���化症、原発性もしくは２次胆路性肝硬変、大結節性肝硬変、特発性肝硬変）、肝臓壊死、肝臓の梗塞、肝臓静脈梗塞、バッド-キアリ症候群、門脈圧亢進、肝腎性症候群、肝限局性結節性過形成、肝下垂、種々の形態および発現の、毒性もしくは特異体質性の肝臓疾患；
胆嚢、胆管および膵臓の障害（例えば、胆石症、胆嚢結石、総胆管切石、胆石、もしくは胆嚢炎を伴う、もしくは伴わない胆嚢結石）、胆石もしくは胆管結石（胆嚢炎および/または胆道炎を伴うもしくは伴わない）、急もしくは慢性の胆嚢炎（例えば、肺気腫性、壊疽性もしくは化膿性胆嚢炎、蓄膿症、もしくは胆嚢の壊疽）、結石を伴わない胆嚢管の閉塞, 狭穿症もしくは狭窄、水症、胆嚢のろう孔穿刺、胆嚢炎、もしくは胆嚢十二指腸瘻、胆嚢のコレステロール沈着、胆管炎（例えば、上昇性、原発性、２次的、再発性の硬化性腺疾患、もしくは閉鎖性胆道炎）、胆管閉塞、オッディ括約筋の痙攣、ビアリール嚢胞（biary cyst）、種々の形態および発現の膵臓炎（例えば、急性、亜急性、または慢性の膵臓炎、膵臓炎、感染性の膵臓炎、出血性膵臓炎、化膿性膵臓炎）、膵臓の脂肪変性（pancreatic steatorrhoea）、膵臓嚢胞またはシュード嚢胞、小児脂肪便症、グルテン過敏性腸疾患、
特発性脂肪症、胃もしくは腸出血、機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、消化管運動性障害、失禁、および種々の形態の消化管系の癌および新生物（例えば、食道新生物、食道、象徴、結腸、肝臓および脾臓の新生物）が含まれる。  
【０１７０】
内臓痛を伴う泌尿生殖器系の障害の例としては、限定されないが、糸球体腎炎症候群（例えば、糸球体腎炎、腎炎、急性の、感染性もしくは慢性の細管−間質性間質性腎炎、拡散性硬化性糸球体腎炎、再発性かつ持続性の血尿症）、ネフローゼ症候群、リポイドネフローゼ、蛋白尿症（例えば、ベンス−ジョーンズの、妊娠性、起立性、持続性）、他の糸球体障害（例えば、感染性および寄生虫病、免疫メカニズムに関する血液疾患および障害、真性糖尿病、全身性結合組織障害、内分泌性、栄養性および代謝性疾患）、急性もしくは慢性の腎細管−間質性疾患（例えば、間質性
腎炎、感染性の間質性 腎炎、腎孟炎、腎孟腎炎）、慢性の閉塞性もしくは非閉塞性の腎孟腎炎、閉塞性および逆流性の尿路疾患、ネフロパシー（例えば、痛みを感じないネフロパシー、薬物、薬物療法、重金属および生物学的物質によって起こるネフロパシー、他の疾患中の腎細管−間質性障害（例えば、腫瘍性の疾患、免疫に関する血液疾患および障害、代謝性疾患、全身性結合組織障害、もしくは移植拒絶反応における感染および寄生虫性の疾患）、急性もしくは慢性の腎不全（管状、皮質性、もしくは髄質性の壊死を伴う）、尿毒症、尿路結石症（例えば、腎臓および/または尿管の結石、腎結石症、腎石灰化もしくは腎結石、スタグホーン（Staghorn）結石、尿管結石、石灰化腎孟腎炎）、尿路下部、膀胱もしくは尿道の結石、腎仙痛）、腎性骨形成異常症、窒素血性
骨形成異常症、腎原発性尿崩症、ライトウッド−アルブライト症候群、腎管のアシドーシス、腎臓の委縮もしくは肥大症、片側性もしくは両側性虚血および腎臓の梗塞、巨赤芽尿管、遊走腎、腎孟炎、腎孟尿管炎、尿管炎、尿管瘤、感染性および寄生虫性の疾患における腎臓および尿管の障害（例えば、住血吸虫症、結核、梅毒）、腎嚢胞、膀胱炎（例えば、急性膀胱炎、前立腺膀胱炎、間質性 膀胱炎、 放散性膀胱炎、膀胱三角炎、尿道膀胱三角炎） 無抑制性、逆流性、もしくは弛緩性の神経因性膀胱、膀胱の神経筋機能障害、神経因性膀胱 機能障害、過敏性膀胱、膀胱頚閉塞（例えば、膀胱頚部狭穿症、膀胱小腸瘻、膀胱フィステル、膀胱憩室症）、疾患における膀胱障害（例えば、結核性の膀胱炎、住血吸虫症における膀胱障害）、頻尿症、多尿症、乏尿症、無尿症、夜間頻尿症、遺尿症、排尿障害、尿失禁、気尿症、尿道の障害（例えば、尿道炎および尿道症候群、尿道の潰瘍、尿道肉炎（urethral meatitis）、尿道 狭穿症、尿道、尿道会陰もしくは尿道直腸フィステル、尿道
憩室症、尿道 小丘、脱出性 尿道粘膜、尿道炎、およびカンジダ尿道炎などの疾患の尿道障害）、尿路
感染、尿失禁（溢流、逆流、もしくは衝動）、緊張性失禁、男性生殖器官の疾患（例えば、腺線維筋腫性過形成、腺種、線維腺腫、線維腫、肥大症、筋腫を含む前立腺肥大）、前立腺の炎症性疾患（例えば、急性もしくは慢性の前立腺炎、前立腺の膿瘍、前立腺膀胱炎）、前立腺の結石、前立腺の鬱血および出血、前立腺の委縮、水腫（例えば、精索、精巣、もしくは精巣鞘膜の水腫、被嚢水腫、感染性水腫、精液溜）、膿瘍を伴う、または伴わない精巣捩転、睾丸炎、睾丸上体炎および睾丸副睾丸炎、持続的な包茎および軽度の包茎、陰茎のロイコプラキー（例えば、閉塞性乾燥性亀頭炎、陰茎萎縮症）、亀頭包皮炎、陰茎強直症、陰茎の潰瘍、形成性陰茎硬化（例えば、ペーロニー病）、陰茎海綿体および陰茎の委縮、肥大症、もしくは血栓症、精液小胞（例えば、精嚢炎）、精索、精巣鞘膜、輸精管、もしくは陰嚢の炎症性の障害、精巣の委縮、男性生殖器の血管の障害（例えば、血腫、出血、血栓症）、他の疾患における男性生殖器の障害（例えば、淋菌性、腋毛（trichonal）性、結核性の前立腺炎、クラミジア、淋菌性、もしくは結核性の精巣上体炎および/または精巣炎、フィラリアの乳糜性陰嚢水瘤、生殖器官のヘルペスウイルス感染、精液小胞の結核）、乳房の疾患［例えば、良性乳房腺異形成、線維性もしくは拡散性乳腺症、乳房の胞嚢、乳房の線維性もしくは線維硬化症、乳房の炎症性の障害（例えば、膿瘍、カルブンケル、急性、亜急性、もしくは非化膿性
乳房炎）、肥大症、乳房の瘤、乳頭の亀裂、ろう孔、乳房の脂肪組織壊死症および委縮、乳汁漏出症、乳房痛、乳房のしこり、乳腺嚢胞、女性骨盤の炎症性疾患（例えば、急性もしくは慢性の卵管炎および卵巣炎）、（卵管および/または卵巣の膿瘍、卵管留膿症、卵管-卵巣炎、卵管留水腫）、子宮および子宮頚部急性および慢性の炎症性疾患（例えば、筋内子宮筋層炎、子宮筋層炎、子宮実質炎、子宮留膿症、子宮膿瘍、子宮頚管炎、子宮頚内膜炎、子宮頚膣部）、
急性および慢性の、軽度子宮筋層炎および骨盤セルライト、急性および慢性の骨盤腹膜炎、他の疾患（例えば、子宮頚部結核性の感染、梅毒性、淋菌性およびクラミジア性骨盤炎症性の障害）に関する女性骨盤炎症性の障害、バルトリン腺の疾患、膣および外陰部の炎症（例えば、急性、亜急性および慢性の膣炎、急性、亜急性および慢性の外陰炎、陰門膣炎）、ならびに感染性および寄生虫性の疾患における膣炎、外陰炎および陰門膣炎（例えば、カンジダ症、ヘルペスウイルス感染および蟯虫感染）、膣および外陰部の潰瘍形成（例えば、ヘルペスウイルス（hepesviral）感染および結核における潰瘍形成）、子宮内膜症 （例えば、子宮、卵巣、ファロピウス管、骨盤腹膜、膣および腸の内膜症）、女性生殖器脱、女性生殖器官の瘻、ポリープ（例えば、子宮体部、子宮頚部、膣および外陰部のポリープ）、子宮頚部、膣および外陰部の形成異常症、月経
障害（例えば、原発性および二次性無月経症、過少月経、過多月経、排卵期出血、月経過多症）、女性生殖器および月経周期に伴う疼痛（例えば、ミッテルスキマー（Mittleschmerz）、性交疼痛、膣痙、原発性および二次性月経困難症および閉経後の障害）、泌尿生殖器系新生物の新生物（例えば、腎臓、尿道、尿道、膀胱、子宮頚部、子宮、膣、外陰部、卵巣、陰茎、前立腺および精巣の新生物）が含まれる。
【０１７１】
神経因性疼痛に関連する疾患または障害の例としては、限定されないが、神経痛（例えば、治療後神経痛、ヘルペス後神経痛および三叉神経の神経痛）、ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー）、神経因性疼痛、口顔神経因性疼痛、癌に関連する疼痛、精神的痛み、頭痛（例えば、心因性慢性の頭痛、引張型頭痛、クラスター（cluster）頭痛、および片頭痛）、慢性頭部痛に関連する状態、複雑な局所性疼痛症候群、神経幹痛、心身型疼痛害、周期的乳房痛、慢性疲労症候群、多発性身体化症候群、慢性の疼痛障害、脊髄癆、脊髄傷害、中枢性疼痛、非心臓性胸痛、帯状疱疹、およびモートン神経腫が挙げられる。
【０１７２】
本発明の治療方法によって治療され得る炎症性の障害としては、限定されないが、微生物感染（例えば、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染）、身体作用物質（例えば、火傷、放射線、および外傷）、化学物質、（例えば、毒素や腐食剤）、組織壊死、ならびに種々の免疫反応が挙げられるに関連する炎症が上げられる。炎症性の障害の例としてはさらに、限定されないが、筋骨格および結合系の障害、呼吸器系の障害、循環器系の障害、泌尿生殖器系の障害、および消化管系の障害が挙げられる。.これらの系の炎症性の障害は、限定されないが、上記したものを含む。炎症性の障害の例としては、限定されないが、関節炎（例えば、骨関節炎、リウマチ性関節炎）、急性および慢性の感染症（細菌、ウイルス、および真菌）；
急性および慢性の気管支炎、副鼻腔炎、および他の呼吸器系の感染（一般的な風邪を含む）；急性および慢性の喘息；急性および慢性の胃腸炎、および結腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性呼吸不全症候群；嚢胞性繊維症；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎（心外膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎、および腱炎）；尿毒症性の心外膜炎；急性および慢性の胆嚢炎；急性および慢性の膣炎；急性および慢性のブドウ膜炎；エリテマトーデス、湿疹、帯状疱疹、乾癬、痛覚過敏症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、薬物反応；ならびに火傷（熱による、化学物質による、および電気による）が含まれる。
【０１７３】
本発明の方法によって治療されうる神経疾患としては、限定されないが、精神分裂症、双極性障害、抑鬱症、アルツハイマー病などの退行性疾患、癲癇、筋骨格系疾患、神経筋疾患（例えば、筋ジストロフィー）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中毒、脳虚血、心室性心室性心不整脈（例えば、持続性心室性頻脈、非持続性心室性頻脈、心室性細動、心室性期外収縮および心室性粗動）、および心房性頻脈（例えば、心房性細動および心房性粗動）、ニューロパシー（例えば、抗癌剤中毒ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー）、網膜色素退化性、緑内障、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、および神経系（例えば、脳および脊髄）の癌が含まれる。
【０１７４】
ある態様において、本発明は、患者におけるＮＴ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲ、またはＢＤＮＦ／ＮＴＲ相互作用によって媒介される状態を治療する方法を提供する。該方法は、患者に治療的有効量のＮＴ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＮＴＲ、ＮＧＦ／ＢＤＮＦ／ＮＴＲ、またはＢＤＮＦ／ＮＴＲモジュレーターを投与することを含む。治療すべき状態は、ニューロトロフィン、例えば、ＮＧＦおよび／またはＢＤＮＦのニューロトロフィン受容体に対する相互作用によって、少なくとも部分的に媒介されている、あらゆる状態であることができる。
【０１７５】
投与されるべき所与の化合物の料は、個別に決定され、少なくとも部分的に、個体の大きさ、治療すべき症状の重篤度、および得られた結果を考慮して決定されるであろう。本明細書に記載のＮＴ／ＮＴＲモジュレーターは、単独で、または、該モジュレーター、許容される担体もしくは希釈剤、任意に１以上の追加的薬物を含んだ医薬品組成物として投与される。
【０１７６】
ＮＴ／ＮＴＲは、皮下、静脈内、非経口、腹腔内、皮内の、筋内、局所、経腸的（例えば、経口）、直腸、経鼻、頬側、舌下、膣内投与、スプレーによる吸入、薬物ポンプもしくは埋め込まれたレザバーを介して、従来の非毒性、生理学的に許容された担体もしくは添加剤を含有する製剤として投与される。好ましい投与方法は、経口送達である。それが投与される剤型（例えば、シロップ、エリキシル剤、カプセル、錠剤、溶液、泡剤、エマルジョン、ゲル、ゾル）は、、それが投与される投与経路にある程度依存する。例えば、粘膜（例えば、口内粘膜、直腸粘膜、腸粘膜、気管支粘膜）投与であれば、点鼻薬、噴霧剤、吸入剤、ネブライザー、点眼薬、または座薬を使用することができる。本発明の化合物および作用物質は、オピエート、抗炎症薬、例えば、ＮＳＡＩＤ、麻酔薬および、ＮＴＲが媒介する状態の原因となる１以上の症状を制御することができる他の生物学的に活性な物質とともに投与することができる。
【０１７７】
具体的な態様において、本発明の作用物質は、治療を必要とする限定された部位に局所的に投与することが好ましいかもしれない。これは、例えば、限定されないが、手術中の局所注入、局所投与、経皮パッチ、注射、カテーテル、座薬、インプラントによって行うことができる。前記インプラントは、唾液腺膜もしくは繊維を含む、多孔質、無孔性、もしくはゼラチン性の物質である。例えば、該作用物質は、関節または膀胱に注射することができる。
【０１７８】
本発明の化合物は、任意に、例えば、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ｐ７５ＮＴＲ、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢが媒介する症状や状態を治療および／または軽減することが既知の１以上の更なる薬物と組み合わせて投与することができる。更なる薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次投与することができる。例えば、本発明の化合物は、鎮痛剤、抗炎症薬、麻酔薬、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタソンジプロピオネート（ＢＤＰ）治療）、抗痙攣薬、抗抑鬱剤、制吐薬、抗精神病薬、心臓血管作用薬（例えば、ベータブロッカー）、または癌治療薬の少なくとも１つと組み合わせて投与することができる。いくつかの態様において、本発明の化合物は、ペインドラッグと組み合わせ投与される。本明細書において用いられるところの用語「ペインドラッグ」は、鎮痛薬、抗炎症薬、麻酔薬、コルチコステロイド、抗てんかん薬、バルビツール酸誘導体、抗抑鬱剤、およびマリファナを意味することが意図されている。
【０１７９】
本明細書において用いられるところの用語「鎮痛薬」は、著明な自覚もしくは知覚的な損傷を及ぼすことなく疼痛を緩和し、その結果、コルチコステロイド、例えば、抗炎症薬がが起こすような炎症を軽減する作用物質である。鎮痛薬は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）麻酔性鎮痛薬、および非麻酔性薬に細分することができる。ＮＳＡＩＤは、非選択的ＣＯＸ（シクロオキシダーゼ）インヒビター、および選択的ＣＯＸ２インヒビターにさらに細分することができる。オピオイド性鎮痛薬は、天然、合成もしくは半合成オピオイド（麻薬性）鎮痛薬であることができ、例えば、モルヒネ、コデイン、メペリジン、プロキシフェン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヘロイン、トラナドール（tranadol）、およびフェンタニルが挙げられる。非オピオイド性鎮痛薬（非麻薬性）鎮痛薬としては、例えば、アセトアミノフェン、パラセタモール、クロニジン、ＮＭＤＡアンタゴニスト、およびカンナビノイド類が挙げられる。非選択性ＣＯＸインヒビターとしては、限定されないが、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ピロキシカム、エトドラク、およびブロムフェナクが挙げられる。選択的ＣＯＸ２インヒビターとしては、限定されないが、セレコキシブ、ヴァルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトルコキシブが挙げられる。
【０１８０】
本明細書において用いられるところの用語「麻酔薬」は、投与部位近く、または局所麻酔部位の感覚知覚を妨げ、その結果、意識の変化または損失をももたらす物質である。例えば、全身性麻酔薬である。
局所麻酔薬は、限定されないが、リドカインやブヴィカイン（buvicaine）がある。
【０１８１】
抗てんかん薬のカルバマゼピン、フェニトインおよびガバペンチンがある。抗抑鬱剤の非限定的な例非限定的な例としては、としては、アミトリプチンおよびデスメチルイミプリミン（desmethylimiprimine）がある。
【０１８２】
抗炎症薬の非限定的な例としては、コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、フルプレドニソロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン）、サリチル酸塩、抗ヒスタミン薬およびＨ２受容体アンタゴニストが上げられる。.
【０１８３】
本発明は、本発明の組成物を投与することによって利益を受けるであろう患者を治療するための方法を提供する。ＮＴ／ＮＴＲモジュレーターから受けるであろうあらゆる治療的徴候を、本発明の方法によって治療することができる。本発明の方法は、疾患または傷害が治療されるように、本発明の組成物を患者に投与するステップを含む。
【０１８４】
上記方法は、他の治療なしで採用することもできるし、または、他の治療と組み合わせて用いることもできる。そのような治療は、本発明の組成物の投与開始前、投与と同時、または投与後に開始することができる。したがって、本発明の方法は、さらに、疾患および傷害のため、または他の治療の副作用を軽減するための第２の治療といった、第２の治療を適用するステップを含むことができる。そのような第２の治療としては、例えば、抗炎症治療、および疼痛を治療するためのあらゆる治療を含むことができる。さらに、または、別法として、更なる治療は、疾患を治療するための、または、疾患または他の治療（例えば、制吐薬、抗炎症薬、抗抑鬱剤、抗精神病薬、抗痙攣薬、ステロイド、心臓血管薬、および癌の化学療法薬）の副作用を治療するための薬物の投与を含むことができる。
【０１８５】
本発明はさらに、患者において、本発明の組成物の投与によって治療することができる疾患または傷害を予防する方法を提供する。「リスクのある」患者は、検出可能な疾患を有しているかもしれないし、有していないかもしれない。そして、本明細書に記載の治療方法に先立って、検出可能な疾患を提示していたかもしれないし、またはしていなかったかもしれない。「リスクのある」とは、個体が、従来のリスク評価方法に基づいて症状を発現する可能性があると決定されているか、または本発明の方法によって治療できる疾患もしくは障害の発現と関連する１以上のリスクファクターを有していることを言う。例えば、リスクファクターとしては、家族病歴、治療履歴、および疾患リスクを高めることがわかっている、もしくはそのように予期されている環境物質への曝露歴を含む。本明細書に記載の作用物質によって治療することができる疾患または状態のリスクのある患者は、例えば、当該技術分野の当業者に公知の診断もしくは予後アッセイの組み合わせによって同定することができる。予防薬は、該疾患または障害に特有の症状が発生する前に投与し、そのような疾患または障害を予防する、または、別法としてその進行を遅らせることができる。
本発明の実施例
【０１８６】
下記の実施例によって、本発明をさらに説明する。この実施例は、更なる限定をするものであると解釈すべきでない。実施例全体において用いられている動物モデルは、許容された動物モデルであり、これらの動物モデルでの効果の実証は、ヒトでの効果を予測するものである。
実施例１
【０１８７】
材料と方法
細胞培養
細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＰＣ１２およびＰＣ１２ｎｎｒ５細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持し、カルシウム−マグネシウムを含まないGey’s Balanced Salt溶液を添加した培地と取り換え、３７℃で１５分間インキュベートして、細胞を回収した。ＮＩＨ−３Ｔ３細胞をダルベッコ変性イーグル培地：５％ＦＣＳを含有するＦ１２中で発育させ、培地を０．２５％トリプシン−０．５３ｍメチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）溶液と取り換え、３７℃で１５分間インキュベートして、細胞を回収した。
【０１８８】
細胞トランスフェクション
全長ＴｒｋＢ ｃＤＮＡをＣＭＶプラスミドベクターにクローニングした。細胞をLipofectamine Plus試薬（Invitrogen Canada Inc; Burlington, ON）を用いたＴｒｋＢ発現ベクターでトランスフェクトすることによって、ＰＣ１２ｎｎｒ５細胞中に一時的にＴｒｋＢが発現した。ＰＣ１２ｎｎｒ５細胞を、凝集しないように２１ゲージ針を持つ注射器に数回通した。１００ｍｍ皿中に、１０ｘ１０６個の細胞を播き、翌日トランスフェクションに使用した。１２μｇのＤＮＡおよび３０μＬのＰｌｕｓ試薬の７５０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ培地（Invitrogen）中に入れた溶液を室温で１５分間インキュベートした。次いでその混合物を、７５０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ培地中の６０μＬのLipofectamine試薬に添加し、室温で１５分間インキュベートした。無血清ＲＰＭＩ−１６４０で細胞を１回すすぎ、次いで５．０ｍＬの培地中に入れた。培養細胞にＤＮＡ混合物を直接添加し、次いでそれを３７℃でインキュベートした。３時間後、２０％ＦＣＳを含有する６．５ｍＬのＲＰＭＩ−１６４０を皿に添加し、血清濃度を１０％に回復した。細胞をトランスフェクションの２４時間後細胞を用いた。
【０１８９】
免疫沈降反応
細胞サンプルを１ｍＬのリシス緩衝液（１０％グリセロール、１％Triton X-100、１ｍＭフェニル−メチル−スルホニルフロリド［ＰＭＳＦ］、１０μｇ／ｍＬアプロチニン、および１μｇ／ｍＬロイペプチンを含有するトリス緩衝塩水［ＴＢＳ；１０ｍＭ
トリス塩酸、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ］）中に固定化し、４℃で３０分間、インキュベートした。サンプルを遠心分離して、不溶物を除去し、１８μＬのウサギポリクローナル抗Ｔｒｋ細胞質ドメイン抗体５４５、または２μＬのウサギポリクローナル抗ｐ７５ＮＴＲ抗体９９９２を培養上清サンプルに添加した。サンプルを回転させながら、４℃で一晩インキュベートした。抗体複合体を単離するため、UltraLink Immobilized Protein G（Pierce Biotechnology Inc; Rockford, IL）をリシス緩衝液中に含む７０μＬの５０％スラリーを、該サンプルとともに、４℃で２時間回転させながら、インキュベートした。その固相を冷リシス緩衝液で２回、希釈水で１回洗浄した。そして単離したタンパク質をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）サンプル緩衝液（１０ｍＭ
トリス塩酸、ｐＨ６．８、５％グリセロール、５％ベータメルカプトエタノール、３％ＳＤＳ、および０．５％ブロモフェノールブルー含有）中に溶解させ、９５℃で１０分間加熱した。
【０１９０】
ニューロトロフィン受容体架橋
ＰＣ１２細胞またはＴｒｋＢ発現ＰＣ１２ｎｎｒ５細胞を、Ｇｅｙ’ｓ溶液を用いて回収し、遠心分離によってペレット化し、ＨＫＲ（ＨＥＰＥＳ−Ｋｒｅｂｓリンゲル溶液；［１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．３ｍＭ ＣａＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、１．２ｍＭ
ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍｇ／ｍＬのぐるクース、ｐＨ７．３５］）に懸濁させた。総容量１ｍＬ中、１ｘ１０６個の細胞を、０．１ｎＭの１２５Ｉ−ＢＤＮＦまたは１２５Ｉ−ＮＧＦおよび添加物（化合物Ａまたは化合物Ｂ、指示された最終濃度）を用いて、４℃で２時間回転させながら、インキュベートした。結合反応が終わると、２０μＬの容量のＢＳ３を添加し、最終濃度を０．４ｍＭとし、さらに室温で２０分間振とうさせながら、インキュベートした。細胞をＴＢＳで２回洗浄した。１２５Ｉ−ＮＧＦのＴｒｋＡへの架橋、１２５Ｉ−ＮＧＦのｐ７５ＮＴＲへの架橋、および１２５Ｉ−ＢＤＮＦのｐ７５ＮＴＲへの架橋を分析するために、ＳＤＳサンプル緩衝液中に直接溶解させ、９５℃で１０分間加熱した。１２５Ｉ−ＢＤＮＦのＴｒｋＢへの架橋を分析するために、ｐａｎ−Ｔｒｋ抗体を用いたサンプルを免疫沈降させた。すべてのサンプルを６％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、乾燥させ、オートラジオグラフに付した。乾燥させたゲルをオートラジオグラフに位置合わせし、各標識されたタンパク質バンドを、ガンマカウントによって定量化した。Ｐｒｉｓｍ３．０によって、非線形回帰分析を行い、濃度−効果曲線を得て、ＩＣ５０値を測定した。
【０１９１】
Ｔｒｋリン酸化アッセイ
ＰＣ１２細胞を用いて、ＴｒｋＡリン酸化を、ＴｒｋＢ発現ＰＣ１２ｎｎｒ５細胞を用いて評価し、ＴｒｋＢリン酸化を、トランスフェクトされていない対照としてのＰＣ１２ｎｎｒ５細胞を用いて評価した。細胞を、Ｇｅｙ’ｓ溶液を用いて回収し、遠心分離によってペレット化した。総容量１ｍＬ中、１ｘ１０６個の細胞を、ＨＫＲ中に懸濁させ、添加物（化合物Ａまたは化合物Ｂ、指示された最終濃度）を用いて、総容量１ｍＬで３７℃で１５分間、回転させながら、インキュベートした。サンプルを冷リン酸緩衝液（ＰＢＳ；１５０ｍＭ
ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、１．７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４および５．２ｍＭ
Ｎａ２ＨＰＯ４を含有）で１回洗浄し、冷却ＴＢＳで１回洗浄し、次いで、５００μＭのオルトバナデートを含有するリシル緩衝液を用いて、ｐａｎ−Ｔｒｋ抗体で免疫沈降させた。サンプルを６％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、ニトロセルロース膜上に移し、ウェスタンブロッティングを行った。膜をトリス−緩衝塩水／Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳ−Ｔ；１０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ
ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ）中に溶かした２％ＢＳＡを用いて、室温で３０分間ブロックし、その後、抗ホスホチロシン抗体４Ｇ１０（Upstate Biotechnology; Lake Placid, NY）をＴＢＳ−Ｔ中１：２０００希釈した溶液中で、４℃で一晩インキュベートした。その膜をＴＢＳ−Ｔで数回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合抗マウス抗体の１：３０００希釈ブロッキング溶液を用いて、室温で３０分間インキュベートし、数回以上洗浄した。化学ルミネッセンス（Pierce）を上昇させて、ＨＲＰ活性を視角化した。得られたバンドをデンシトメトリによって定量化した。Prism3.0を用いて、治療と行ったものと試験を行った対照との間で、１回単一の比較を行った。
【０１９２】
図１および２のデータは、化合物Ａが１２５Ｉ−ＮＧＦと受容体ｐ７５ＮＴＲ、１２５Ｉ−ＢＤＮＦとその受容体ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＢとの間の架橋を阻害することを示している。化合物Ｂは、１２５Ｉ−ＮＧＦとｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡ、ならびに１２５Ｉ−ＢＤＮＦとｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＢとの間の化学的架橋を阻害する。ｐ７５ＮＴＲ受容体については、化合物Ａは、ＩＣ５０（中間値±Ｓ．Ｅ．Ｍ）が５．８２μｍ±０．０３（ｎ＝ｌ １）であり；化合物Ｂは、ＩＣ５０が５．６８±０．０４（ｎ＝１０）である。ＴｒｋＡ受容体では、化合物Ｂは、ＩＣ５０が８．９±０．０７（ｎ＝３）である。ｐ７５ＮＴＲでは、化合物Ａは、ＩＣ５０が１５．６４±０．０５（ｎ＝５）であり；化合物Ｂは、ＩＣ５０が１０．５６±０．０５（ｎ＝７）である。ＴｒｋＢ受容体では、化合物Ａは、ＩＣ５０：９．６０±０．１１（ｎ＝３）；化合物Ｂは、ＩＣ５０：５．２８±０．０９（ｎ＝４）である。
実施例２
【０１９３】
化合物をスクリーニングし、１２５Ｉ−ＢＤＮＦまたは１２５Ｉ−ＮＧＦとＰＣ１２細胞（ｐ７５ＮＴＲ受容体）との間の結合に、化合物が及ぼす影響を調べた。結合を阻害するものをさらに試験して、この阻害をＥＣ５０として測定した。
【０１９４】
材料
実施例１に記載したように、結合アッセイを行うために、ＰＣ１２細胞を培養し、作製作製した。
【０１９５】
凍結乾燥したセロテックマウス（Lyophilized Serotec mouse）２．５Ｓ ＮＧＦ（Cedarlane Laboratories,Toronto, Canada, cat. # PMP 04Z）を無菌状態で、無菌０．２％酢酸中１ｍｇ／ｍＬ（３８μＭ）に再構成し、１００μＬまたは５０μＬのアリコートを−８０℃で保存した。
【０１９６】
凍結乾燥したプロテックヒト組換えＢＤＮＦ（Cedarlane Laboratories,Toronto, Canada,
cat. # PE 450-02-10）を無菌状態で、無菌ＨＫＲ／１％ＢＳＡ中３．５μＭに再構成し、直ぐに用いるか、または２０μＬのアリコートにして−８０℃で保存した。使用直前に、１２５Ｉ−ＢＤＮＦまたは１２５Ｉ−ＮＧＦの１５ｎＭ（３０Ｘ）溶液をＨＫＲ緩衝液中に作製し、最終濃度０．５ｎＭで使用した。
【０１９７】
ＨＫＲを調製し、アリコートにして−２０℃（通常、５０ｍＬの円錐状の管中に４５ｍＬ）で保存した。実験処置に使用するために、ＨＫＲ緩衝液は、解凍後冷却状態に保って、迅速に使用した。
【０１９８】
カルシウム−マグネシウムを含まない（ＣＭＦ） Gey’s Balanced Salt溶液を１リットル１０Ｘ保存液、ｐＨ７．４（８６．６ｇ、３．７ｇＫＣｌ、１．２ｇＮａ２ＨＰＯ４、２．２７ｇＮａＨＣＯ３、０．３ｇＫＨ２ＰＯ４、１０ｇグルコース）として調製し、フィルター滅菌し、冷蔵庫に保存した。実験処置として、１０Ｘ保存液を、使用前に、滅菌水で１：１０希釈した。
【０１９９】
試験化合物を10mMでDMSO中に溶解し、最初に溶けなかったものは、40〜50℃に加熱して、ボルテックスした。それでもなお溶けない化合物は、そのように記録した。次いで化合物をこの形状で−２０℃で使用するまで保存した。実験の直前に、100mM化合物をDMSO （1:10）中で10mMになるように希釈し、希釈された水を用いてさらに1mM（1:10）になるように希釈し、ＨＫＲでさらに500μＭ（1:1）になるように希釈した。  
【０２００】
基礎的スクリーニングアッセイ
最大結合（Ｂｍａｘ）、非特異性結合（ＮＳＢ）、および各試験化合物（例えば、ｘ、ｙ）の存在下での結合を求めるためのアッセイを少なくとも２回行った。総容量３００μＬ中、４  ｘ１０６  個のＰＣ１２細胞を、４℃で２時間、回転しながら、インキュベートした。下記の表のものを用いた。
【表５】
2007522204.tif 000066
【０２０１】
結合反応の結果、反応混合物の１００μＬアリコートを注意深く、０．４ｍＬチューブ中で２００μＬの１０％グリセロール溶液上に成膜し、微量遠心機を用いて、２分間、最大速度の半分の速度で、遠心分離にかけた。次いで、結合した１２５Ｉ−ＢＤＮＦまたは１２５Ｉ−ＮＧＦを含有する細胞ペレットを、ガンマカウンタを用いて測定した。反復して測定したものの中間値を計算し、最大結合値（Ｂｍａｘ）、非特異的結合（ＮＳＢ）、試験化合物の５０μＭでの存在下での結合（Ｂｘ）を求めた。特異的結合（ＳＢ）は、ＢｍａｘからＮＳＢを減算することによって測定した。試験化合物の存在下での特異的結合（ＳＢｘ）は、化合物ごとに、ＢｘからＮＳＢを減算することによって測定した。各ＳＢｘをＳＢで割り、１００を乗じて、化合物の存在下での特異的結合を、対照特異的結合のパーセントとして得た。
【０２０２】
用量反応結合アッセイ
試験化合物ｓ（ｘ）のＥＣ５０を、下に示したように、基礎的スクリーニングアッセイ中、連続希釈を測定することによって測定した。
【表６】
2007522204.tif 000067
【０２０３】
次いで、データを化合物の濃度ごとに、対照結合のパーセントとして分析し、グラフにまとめ、Graphpad Prismソフトウェア、バージョン３を用いて、ＥＣ５０を測定した。試験を行った化合物の結果は、表１〜４に示している。
実施例３
【０２０４】
実施例１で説明したニューロトロフィン受容体架橋アッセイを用いて、化合物６５、３、４３および９７と１２５Ｉ−ＮＧＦおよび１２５Ｉ−ＢＤＮＦとの結合を求めた。これらの実験の結果を下記表に示し、図３Ａおよび３Ｂにおいて証明している。  
【０２０５】
【表７】
2007522204.tif 000068
【０２０６】
１）ｐ７５バンドをゲルから切り出し、ガンマカウンタでｃｐｍを求めた。値は以下のように計算した。
（ｃｐｍバンド）−（ｃｐｍ冷ＮＧＦバンド）
／（ｃｐｍ総ｘリンク）−（ｃｐｍ冷ＮＧＦバンド）
２）SDS-サンプル緩衝液中のクロスリンクしたサンプルの総計のアリコートをガンマカウンタで計測した。値は以下のように計算した。
（ｃｐｍサンプル）−（ｃｐｍ冷ＮＧＦサンプル）
／（ｃｐｍ総ｘリンク）−（ｃｐｍ冷ＮＧＦ）
３）非アンタゴニストは、非結合化合物であり、対照として用いた。
【０２０７】
均等物 
当業者なら、ルーチンの実験法を用いるだけで、ここに記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識または確認することになろう。そのような均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。
【０２０８】
引用による援用
本明細書において引用した全ての特許および文献は、引用によりここに援用している。
【図面の簡単な説明】
【０２０９】
【図１】図１Ａは、化合物Ａまたは化合物Ｂの存在下で、ＰＣ１２細胞上のｐ７５ＮＴＲ５受容体に架橋結合している１２５Ｉ−ＮＧＦの阻害を示す線グラフである。図１Ｂは、化合物Ｂの存在下で、ＰＣ１２細胞上のＴｒｋＡ受容体に架橋結合している１２５Ｉ−ＮＧＦの阻害を示す線グラフである。図１Ｃは、化合物Ａの存在下で、ＰＣ１２細胞上のＴｒｋＡ受容体に架橋結合している１２５Ｉ−ＮＧＦの阻害を示す棒グラフである。図１Ｄおよび１Ｅは、化合物ＡおよびＢの構造をそれぞれ示す図である。
【図２】図２Ａは、化合物Ａまたは化合物Ｂの存在下で、ｐ７５ＮＴＲを発現するｎｎｒ５細胞上のｐ７５ＮＴＲ５受容体に架橋結合している１２５Ｉ−ＢＤＮＦの阻害を示す線グラフである。図２Ｂは、化合物Ａまたは化合物Ｂの存在下で、ＴｒｋＢを発現するｎｎｒ５細胞上のｐ７５ＮＴＲ５受容体に架橋結合している１２５Ｉ−ＢＤＮＦの阻害を示す線グラフである。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、実施例３に記載の実験の結果を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥである。
【図１】
2007522204.tif 000100
【図２】
2007522204.tif 000101
【図３】
2007522204.tif 000102
【国際調査報告】
2007522204.tif 000103
2007522204.tif 000104
2007522204.tif 000105