(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2007501782.tif 000017(式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｎおよびｍは明細書に記載した意味を有する)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物またはプロドラッグを提供する。それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用についても記載されている。
2007501782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007501782.tif 000012
[式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピリミジニル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル基を表し、それらは各々、所望によりハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、所望によりヒドロキシルまたはハロゲンから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または式
【化２】
2007501782.tif 000013
で示される基から選択される、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基により置換され得、
Ｙは酸素または硫黄原子または基−Ｎ(Ｒ３)−を表し、
ｐは０または１であり、
Ｒ１は、結合または所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい)、ベンジル、インドリル(所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、または基−ＮＲ４Ｒ５を表すが、ただし、Ｒ１が結合を表すとき、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る飽和または不飽和３−〜１０−員環系を表し、環系は、所望によりヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)４ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ベンジル、および
【化３】
2007501782.tif 000014
から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ３は、水素原子または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ７アルキル{所望によりカルボキシル、ヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る飽和または不飽和３−〜１０−員環系から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}を表し、環系は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｒ９および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいものとし、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される第２環ヘテロ原子を含み得る飽和４−〜８−員複素環を形成し得、環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいものとし、
ｒは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜８−員飽和複素環を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜８−員飽和複素環を形成し、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜８−員飽和複素環を形成し、
Ｂは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
各Ｘは、独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
ただし、ＢがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、ｎが１であり、ｍが０であるとき、Ａは非置換フェニル基ではないものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、フェニル、ピリジル、インドリルまたはキノリニル基から選択される、置換または非置換の基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、所望によりハロゲンまたはヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基により置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＢがＮＨＣ(Ｏ)を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１、２または３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１または２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
２−(２−アダマンチル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−４−イル)アセトアミド；および
２−(２−アダマンチル)−Ｎ−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−キノリン−５−イルアセトアミド；
から選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１０】
医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
１種またはそれ以上の追加的医薬活性成分と組合わせて、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合する工程を含む方法。
【請求項１３】
治療で使用される請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｐ２Ｘ７受容体が介在する疾患状態の処置に使用される医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
閉塞性気道疾患の処置で使用される医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
骨関節症の処置で使用される医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
慢性関節リウマチの処置で使用される医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
アテローム性動脈硬化症の処置で使用される医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む、慢性関節リウマチまたは骨関節症の処置方法。
【請求項２１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患の処置方法。
【請求項２２】
式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) ＢがＮＨＣ(Ｏ)を表すとき、式(III)
【化４】
2007501782.tif 000015
[式中、Ｌ１は脱離基を表し、ｎ、ｍおよびＸは式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(IV)：Ａ−ＮＨ２ [式中、Ａは式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]で示される化合物と反応させるか、または
(ｂ) ＢがＣ(Ｏ)ＮＨを表すとき、式
【化５】
2007501782.tif 000016
[式中、Ｘ、ｍおよびｎは式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(VI)：Ａ−Ｃ(Ｏ)−Ｌ２ [式中、Ｌ２は脱離基を表し、Ａは式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]で示される化合物と反応させ、
所望により、その後以下の工程：
・生成された化合物を本発明によるさらなる化合物に変換させる；および／または
・上記化合物の医薬上許容される塩またはプロドラッグまたは溶媒和物を形成する；
の一つまたはそれ以上を実施する
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のアダマンタン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関するものである。特に、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な２−アダマンチル誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた)は、リガンドゲートイオンチャンネルであり、様々な細胞型、主として炎症／免疫プロセスに関与することが知られているもの、具体的にはマクロファージ、マスト細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化により、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出および巨大細胞形成(マクロファージ／小グリア細胞)、脱顆粒(マスト細胞)および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシスおよびＬ−セレクチン発散(リンパ球)が誘導される。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞および血管間膜細胞にも存在する。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７受容体がある一定の役割を演じ得る病因において、炎症、免疫または心臓血管疾患の処置で使用されるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な化合物を製造することは望ましい。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性を有する１−アダマンチル誘導体は、当業界では公知であり、例えば国際公開第９９／２９６６０号、国際公開第００／６１５６９号および国際公開第０１／９４３３８号に報告されている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式
【化１】
2007501782.tif 000003
[式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピリミジニル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル基を表し、それらは各々、所望によりハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、所望によりヒドロキシルまたはハロゲンから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または式
【化２】
2007501782.tif 000004
で示される基から選択される、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基により置換され得、
Ｙは酸素または硫黄原子または基−Ｎ(Ｒ３)−を表し、
ｐは０または１であり、
Ｒ１は、結合または所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい)、ベンジル、インドリル(所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、または基−ＮＲ４Ｒ５を表すが、ただし、Ｒ１が結合を表すとき、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る飽和または不飽和３−〜１０−員環系を表し、上記環系は、所望によりヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)４ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ベンジル、および
【化３】
2007501782.tif 000005
から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ３は、水素原子または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ７アルキル{所望によりカルボキシル、ヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る飽和または不飽和３−〜１０−員環系から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}を表し、上記環系は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｒ９および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいものとし、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される第２環ヘテロ原子を含み得る飽和４−〜８−員複素環を形成し得、環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいものとし、
ｒは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜８−員飽和複素環を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜８−員飽和複素環を形成し、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜８−員飽和複素環を形成し、
Ｂは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
各Ｘは、独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
ただし、ＢがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、ｎが１であり、ｍが０であるとき、Ａは非置換フェニル基ではないものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
【０００６】
本明細書で使用されている「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、特にフッ素または塩素である。
【０００７】
特に指示しない場合、「アルキル」という語は、単独でもまたは組合わせて使用されているときでも、直鎖または分枝状鎖アルキル部分をいう。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。従って、「Ｃ１−Ｃ５アルキル基」および「Ｃ１−Ｃ７アルキル基」は、１〜５個または１〜７個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分枝状鎖アルキル部分を意味するものと理解すべきである。
【０００８】
「シクロアルキル」という語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和脂環式部分をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【０００９】
「複素環(の)」という表現は、３〜１０個の原子を有し、そのうち少なくとも１個が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子である、飽和および不飽和環を包含する。環は、単または二環式であり得、脂環式または芳香族特性を有し得る。二環式の環は、完全または部分的に芳香族特性を有し得る。不飽和環系は、完全または部分的に不飽和であり得る。窒素ヘテロ原子は、必要に応じて置換され、Ｎ−酸化物形態でもあり得る。硫黄原子は、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ２)形態であり得る。複素環が１０未満である最大数の環原子を有するものとした場合、これが特記される。環ヘテロ原子が特にＮ、ＳまたはＯのうちの一つであるか、または複素環が１個またはそれ以上のヘテロ原子を特定の組合わせで含むものとした場合、これが示される。
【００１０】
「所望により置換されていてもよい」は、適切な利用可能位置で特定された一基または複数基による所望による置換を示すのに本明細書では使用される。
【００１１】
「ヒドロキシアルキル」置換基は、１個またはそれ以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは１個のヒドロキシル基を含む。
【００１２】
ＢがＣ(Ｏ)ＮＨを表す場合、式(Ｉ)の化合物は、基Ａ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ２)ｎ−を含み、ＢがＮＨＣ(Ｏ)を表すとき、式(Ｉ)の化合物は基Ａ−ＮＨＣ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−を含むことがわかる。
【００１３】
本発明の一実施態様において、Ａは、所望により上記要領で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、インドリルまたはキノリル基を表す。好ましくは、Ａは、所望により上記要領で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはキノリル基を表す。
【００１４】
環Ａにとって好ましい置換基には、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、所望によりヒドロキシルおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ)または式−[Ｙ]ｐ−Ｒ１−Ｒ２(II)で示される基がある。
【００１５】
Ｙが−Ｎ(Ｒ３)−を表す場合、Ｒ３は、水素原子または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)およびＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えばメトキシまたはエトキシ)から選択される少なくとも１個の置換基(例えば、独立して１個、２個または３個の置換基)により置換され得るＣ１−Ｃ５アルキル基である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ３は、水素原子または所望により少なくとも１個のヒドロキシル基により置換され得るＣ１−Ｃ５アルキル基を表す。
【００１７】
Ｒ１は、結合またはヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ(例えば、メチル−またはエチル−チオ)、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル)、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい)、ベンジル、インドリル(所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個または３個の置換基)により置換された、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００１８】
本発明の一実施態様では、Ｒ１は、結合または所望により独立してヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、メチルチオ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルオキシ、メトキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびメチルスルホニルアミノから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい)、ベンジル、インドリル(所望により少なくとも１個のメトキシにより置換されていてもよい)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから選択される１個、２個または３個の置換基により置換され得るＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００１９】
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、または基−ＮＲ４Ｒ５を表すが、ただし、Ｒ１が結合を表すとき、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含み得る飽和または不飽和３−〜１０−員環系を表し、前記環系は、所望によりヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ベンジル、および
【化４】
2007501782.tif 000006
から選択される少なくとも１個の置換基(例えば、独立して１個、２個、３個または４個の置換基)により置換されていてもよいものとする。
【００２０】
Ｒ２が飽和または不飽和３〜１０員環系を表すとき、この環系は、好ましくはシクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
【００２１】
本発明の一実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ５−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ７アルキル{所望によりカルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例、独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含み得る飽和または不飽和３−〜１０−員環系から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい}を表し、前記環系は、所望によりフッ素、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｒ９および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基(例、独立して１個、２個、３個または４個の置換基)により置換されていてもよい。
【００２２】
前項で言及した飽和または不飽和３−〜１０−員環系は、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、ピリジニル、フリル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリルから選択される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和６員複素環を形成する場合、この環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えばメチルまたはエチル)、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル)から選択される少なくとも１個の置換基(例えば、独立して１個、２個、３個または４個の置換基)により置換されていてもよい。好ましくは、複素環は、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環である。
【００２４】
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチルまたはエチル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル基(例えば、ヒドロキシメチル)またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)を表すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員飽和複素環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００２５】
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチルまたはエチル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル基(例えば、ヒドロキシメチル)またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)を表すか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員飽和複素環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００２６】
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチルまたはエチル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル基(例えば、ヒドロキシメチル)またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)を表すか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員飽和複素環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００２７】
好ましくは、環Ａは、非置換であるかまたは所望によりハロゲンまたはヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基により置換されている。環Ａが置換されている場合、それは、好ましくは同一または異なり得る１個または２個の置換基により置換されている。
【００２８】
好ましくは、ｎは１または２であり、特に１である。
Ｘは、好ましくはハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシである。最も好ましくは、ＸはハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、特にメトキシである。
【００２９】
本発明の一実施態様では、ｍは１、２または３である。
別の実施態様では、ｍは０である。
【００３０】
本発明化合物の環における置換基の数および性質は、立体化学的に望ましくない組合わせを回避するように選択されるものとする。
【００３１】
本発明化合物の好ましい一群では、Ａは、所望によりハロゲンまたはヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基により所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはキノリニルであり、ＢはＮＨＣ(Ｏ)であり、ｍは０であり、ｎは１である。
【００３２】
好ましい本発明化合物には、２−(２−アダマンチル)−Ｎ−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド、２−(２−アダマンチル)−Ｎ−１Ｈ−インドール−４−イルアセトアミド、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−キノリン−５−イルアセトアミド、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物がある。
【００３３】
本発明化合物が１個またはそれ以上の不斉置換炭素原子を含む場合、本発明は、鏡像体およびジアステレオマーを含む、立体異性体、およびそのラセミ混合物を含む混合物を全て包含する。また互変異性体およびその混合物も含まれる。
【００３４】
ラセミ混合物は、公知手順を用いて個々の鏡像体に分離され得る(Advanced Organic Chemistry：第３版、著者 J. March、１０４−１０７頁参照)。適切な手順は、キラル助剤とラセミ物質の反応によるジアステレオマー誘導体の形成、次いで例えばクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離、次いで助剤(化学)種の開裂を含む。
【００３５】
本発明化合物は、医薬上許容される塩として提供され得る。適切な医薬上許容される塩類には、塩基塩類、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、例えばリシンが含まれる。別の局面では、化合物が充分に塩基性である場合、適切な塩には酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩およびリン酸および硫酸により形成される塩がある。
【００３６】
式(Ｉ)で示される化合物の適切なプロドラッグは、インビボで加水分解されて式(Ｉ)の化合物を形成する化合物である。これらは、慣用的方法により製造され得る。
【００３７】
さらに本発明は、上記式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) ＢがＮＨＣ(Ｏ)を表すとき、式(III)
【化５】
2007501782.tif 000007
[式中、Ｌ１は脱離基(例、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、ｎ、ｍおよびＸは式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(IV)：Ａ−ＮＨ２ [式中、Ａは式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]で示される化合物と反応させるか、または
(ｂ) ＢがＣ(Ｏ)ＮＨを表すとき、式
【化６】
2007501782.tif 000008
[式中、Ｘ、ｍおよびｎは式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(VI)：Ａ−Ｃ(Ｏ)−Ｌ２ [式中、Ｌ２は脱離基(例、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Ａは式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]で示される化合物と反応させ、
その後、必要ならば、
・生成された化合物を本発明によるさらなる化合物に変換する；および／または
・上記化合物の医薬上許容される塩またはプロドラッグまたは溶媒和物を形成する；
工程を含む方法を提供する。
【００３８】
工程(ａ)および(ｂ)において、カップリング反応は、好都合には有機溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中で実施される。Ｌ１またはＬ２がヒドロキシル基を表す場合、カップリング剤、例えばブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒｏＰ)を用いるのが必要または望ましいことであり得る。
【００３９】
式(III)および(Ｖ)で示される化合物は、既知化合物であるか、または当業界で知られている方法と類似した方法による公知技術を用いて製造され得る。ある種のこれらの化合物についての製造方法の例は、後の実施例で与えられている。
【００４０】
式(Ｉ)の化合物は、当業界で慣用的な標準手順を用いて式(Ｉ)のさらなる化合物に変換され得る。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物の製造は、様々な段階で、１個またはそれ以上の保護基の付加および除去を含み得るものとする。官能基の保護および脱保護は、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、T.W.GreeneおよびP.G.M. Wuts、ワイリー−インターサイエンス(１９９１)に記載されている。
【００４２】
本発明化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしての活性を有するため、慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性腫瘍細胞の増殖および転移、骨髄芽球性(myoblastic)白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、拡張蛇行静脈、サルコイドーシス、鼻炎、急性および慢性疼痛、多発性硬化症、骨髄腫、悪性腫瘍に随伴する骨喪失および目の炎症性および神経変性疾患、例えば強膜炎、上強膜炎、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群−角結膜炎、強膜角膜炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、色素性網膜炎、抗マラリア薬誘発網膜症の処置で使用される医薬として指示される。それらはまた、感染疾患、例えば炭疽、特に細菌毒素により誘発または増悪される炎症疾患の処置において有利である。
【００４３】
従って、さらなる局面によると、本発明は、ヒトまたは動物体の治療で使用される、前記の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
【００４４】
本発明はまた、治療で使用される医薬の製造における、前記の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用に関するものである。
【００４５】
「治療」はまた、特記しない場合「予防」を含むものとする。「治療の」および「治療的に」という語もそれに準ずるものと解釈すべきである。
【００４６】
さらなる局面において、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体介在疾患状態の処置方法であって、温血動物に式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
さらに本発明は、免疫抑制実施方法(例、慢性関節リウマチ、骨関節症、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症または乾癬の処置における)であって、前記の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例、喘息またはＣＯＰＤ)の処置方法であって、前記の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
投与用量は、使用化合物、投与方法、所望の処置および適応疾患により異なるものとする。典型的には、体重１ｋｇ当たり０.００１mg〜３０mgの範囲における有効成分の一日用量が容認される。この一日用量は、必要に応じて分割用量で与えられ得、容認される化合物の正確な量および投与経路は、当業界で公知の原則に従って処置されている患者の体重、年齢および性別並びに処置されている特定疾患の状態により異なり得る。
【００５０】
式(Ｉ)の化合物およびその医薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、それだけでも使用され得るが、一般的には医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に医薬組成物形態で投与される。投与方法により、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗの有効成分、および１〜９９.９５％ｗ、さらに好ましくは３０〜９９.９０％ｗの医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含み、重量パーセンテージは全て組成物全体に基くものとする。
【００５１】
従って、本発明はまた、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患の状態についての標準的方法で、例えば経口、局所、非経口、頬側、経鼻、経膣または直腸投与または吸入により投与され得る。これらの目的について、本発明化合物は、当業界で公知の手段により、例えば錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、鼻スプレー、坐剤、微細分割散剤または吸入用エーロゾルの形態、並びに非経口(静脈内、筋肉内または注入を含む)用に滅菌水性または油性溶液または懸濁液または滅菌エマルションの形態に製剤され得る。
【００５３】
本発明化合物に加えて、本発明医薬組成物はまた、上記で挙げた１種またはそれ以上の疾患状態の処置において貴重である１種またはそれ以上の薬理作用物質を含むか、またはそれと併用投与(同時または連続的)され得る。典型的には、単位用量形態は、約１mg〜５００mgの本発明化合物を含む。
【００５４】
すなわち、本発明はさらに、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎または癌または神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病または卒中のいずれか一つの処置を目的とする組合わせ療法に関するものである。
【００５５】
慢性関節リウマチの処置については、本発明化合物は、適切には「生物学的作用物質」、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばレミケード(Remicade)、ＣＤＰ−８７０およびヒューミラ(Humira))およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばエンブレル(登録))、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えばアナキンラ)およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗−ＩＬ６ Ａｂ、抗ＣＤ２０ Ａｂ、抗ＩＬ−１５ ＡｂおよびＣＴＬＡ４Ｉｇと組合わされ得る。
【００５６】
組合わせての使用に適切な薬剤には、標準的非ステロイド系抗炎症剤(以後、ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリンがある。また、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)およびシクロ−オキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)および「疾患修飾性薬剤」(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキセート、サルファサラジン、シクロスポリンＡ、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィンまたは非経口用または経口用の金も挙げられる。
【００５７】
本発明はまた、本発明化合物を、ジロートン(zileuton)、ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン(fenleuton)、テポキサリン、アボット−７９１７５、アボット−８５７６１、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えばゼネカＺＤ−２１３８、化合物ＳＢ−２１０６６１、ピリジニル置換２ｎシアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９０１０、２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６５３０、インドールおよびキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ×１００５から成る群から選択されるロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストと合わせた組合わせに関するものである。
【００５８】
さらに本発明は、本発明化合物を、フェノチアジン−３−オン、例えばＬ−６５１３９２、アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ、ベンゾオキサラミン、例えばオンタゾラスト(ontazolast)、ベンゼンカルボキシイミダミド、例えばＢＩＩＬ２８４／２６０、および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ×７１９５から成る群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４についての受容体アンタゴニストと合わせた組合わせに関するものである。
【００５９】
さらに本発明は、本発明化合物を、イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤と合わせた組合わせに関するものである。
【００６０】
さらに本発明は、本発明化合物を、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストと合わせた組合わせに関するものである。
【００６１】
さらに本発明は、本発明化合物を、胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)と合わせた組合わせに関するものである。
【００６２】
さらに本発明は、本発明化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用薬剤を合わせた組合わせに関するものである。
【００６３】
さらに本発明は、本発明化合物と、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含む抗コリン作用薬を合わせた組合わせに関するものである。
【００６４】
さらに本発明は、本発明化合物と、β１−〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロール、またはメチルキサンタニン、例えばテオフィリンおよびアミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを合わせた組合わせに関するものである。
【００６５】
さらに本発明は、本発明化合物と、ケモカイン受容体機能の他のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて)を合わせた組合わせに関するものである。
【００６６】
さらに本発明は、本発明化合物をインスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)ミメティックと合わせた組合わせに関するものである。
【００６７】
さらに本発明は、本発明化合物を、吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸と合わせた全身的副作用の低い組合わせに関するものである。
【００６８】
さらに本発明は、本発明化合物を、(ａ)トリプターゼ阻害剤、(ｂ)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト、(ｃ)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤、(ｄ)ＩＭＰＤＨ阻害剤、(ｅ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、(ｆ)カテプシン、(ｇ)ＭＡＰキナーゼ阻害剤、(ｈ)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、(ｉ)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、(ｊ)抗痛風剤、例、コルヒチン、(ｋ)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例、アロプリノール、(ｌ)尿酸排泄剤、例、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン、(ｍ)成長ホルモン分泌促進薬、(ｎ)トランスホーミング増殖因子(ＴＧＦβ)、(ｏ)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、(ｐ)線維芽細胞増殖因子、例、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)、(ｑ)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、(ｒ)カプサイシンクリーム、(ｓ)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)およびＤ−４４１８から成る群から選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、および(ｔ)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選択されるエラスターゼ阻害剤、(ｕ)誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤(ｉＮＯＳ)または(ｖ)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体−相同性分子、(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)と合わせた組合わせに関するものである。
【００６９】
さらに本発明は、本発明化合物を、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、並びにアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)と合わせた組合わせに関するものである。
【００７０】
本発明化合物はまた、変形性関節症処置用の既存治療剤との組合わせでも使用され得る。組合わせで使用されるのに適切な薬剤には、標準非ステロイド系抗炎症剤(以後、ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤(ｉＮＯＳ阻害剤)、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、およびシクロ−オキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)鎮痛薬(例えばパラセタモールおよびトラマドール)、軟骨修復剤、例えばジアセレイン、ドキシサイリン(doxycyline)およびグルコサミン、および関節内治療薬、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸類、例えばヒアルガンおよびシンビスクがある。
【００７１】
本発明化合物はまた、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)処置用の既存治療剤と組合わせて使用され得る。使用に適した薬剤には、サルファサラジン、５−アミノ−サリチレート、チオプリン、アザチオプリンおよび６−メカプトルリンおよびコルチコステロイド、例えばブデソニドがある。
【００７２】
本発明化合物はまた、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチンまたは細胞傷害性薬剤、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテールおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤および抗代謝薬、例えばメトトレキセート、抗新生物薬、特にビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチンを含む抗有糸分裂性薬剤と組合わせて使用され得る。
【００７３】
本発明化合物はまた、抗ウイルス剤、例えばビラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、および殺菌性化合物、例えばバラント(Valant)と組合わせて使用され得る。
【００７４】
本発明化合物はまた、心臓血管薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬、例えばスタチン、フィブラート、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組合わせて使用され得る。
【００７５】
本発明化合物はまた、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン薬(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマー(Tasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素シンターゼ阻害剤)、および抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組合わせて使用され得る。
【００７６】
本発明化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソホキシフェンまたはホソマックスおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートと組合わせて使用され得る。
【００７７】
本発明化合物の活性および選択性は、例えば国際公開第９９／２９６６０号に記載されている適切な検定法を用いて測定され得る。
【００７８】
以下、非限定的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。関連のある出発材料は市販されているか、または文献に記載されているかまたは当業者に熟知されているかまたは本明細書の実施例に記載されている いずれかの好都合な方法により製造され得る。
【実施例】
【００７９】
実施例１
２−(２−アダマンチル)−Ｎ−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド
【化７】
2007501782.tif 000009
塩化チオニル(３.０ml)および２−アダマンチル酢酸(９６mg)を、７９℃で５分間攪拌しながら一緒に加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残さをジクロロメタン(５ml)に再溶解し、ジクロロメタン(１０ml)中の５−メトキシ−２−メチルアニリン(１８０mg)およびトリエチルアミン(２.０ml)の溶液に加えた。１時間攪拌後、ジクロロメタン(６０ml)および塩酸水溶液(４０ml、２Ｍ)を加え、層を分離し、有機画分を乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製(ＳｉＯ２、ジクロロメタン)により、標記化合物(０.１２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.15 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.05 (1H, d) 6.65 (1H, dd), 3.69 (3H, s), 2.49 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.00-1.92 (2H, m), 1.89-1.67 (10H, m), 1.56-1.49 (2H, m).
MS: APCI (+ve) 314 (M+H+)
MP: 193-196℃
【００８０】
実施例２
２−(２−アダマンチル)−Ｎ−１Ｈ−インドール−４−イルアセトアミド
【化８】
2007501782.tif 000010
ジメチルホルムアミド(５ml)中の１Ｈ−インドール−４−アミン(２０mg)の溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(２９mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(１８.５mg)および２−アダマンチル酢酸(２９mg)を連続攪拌しながら加えた。混合物を窒素下で２時間６０℃に加熱した。それに続いて反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(２０ml)および水(２０ml)間に分配した。さらに水相を酢酸エチル(２×２０ml)で抽出し、有機相を合わせて硫酸水素カリウム水溶液(２×１０ml、２Ｍ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×１０ml)およびブライン(２０ml)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させることにより、白色固体(２３mg)として標記化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77-7.75 (1H, m), 7.22-7.14 (3H,m), 6.47 (1H, d), 2.60 (2H, d), 2.40 (1H, bt), 1.96-1.86 (4H,m), 1.76 (2H, s), 1.53 (6H,s).
MS: APCI (+ve) 309 (M+H+).
MP: 206-208℃
【００８１】
実施例３
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−キノリン−５−イルアセトアミド
【化９】
2007501782.tif 000011
５−キノリンアミンを用いて実施例２の方法に従って製造した。
MS: APCI (+ve) 321 (M+H+)。
【００８２】
薬理学的分析
ある種の化合物、例えばベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(ｂｂＡＴＰ)は、原形質膜における細孔の形成に影響を及ぼす、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが知られている(Drug Development Research(１９９６)、３７(３)、１２６頁)。従って、受容体が臭化エチジウム(蛍光性ＤＮＡプローブ)の存在下でｂｂＡＴＰを用いて活性化されると、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。蛍光の増加は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の尺度として、すなわちＰ２Ｘ７受容体に対する化合物の効果を定量するのに使用され得る。
【００８３】
この要領で、実施例の標記化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性について試験した。試験を９６ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて実施し、ウェルを、１０−４Ｍ臭化エチジウム含有ＴＨＰ−１細胞懸濁液(２.５×１０６細胞／ｍｌ)２００μｌ、１０−５Ｍ ｂｂＡＴＰ含有高カリウム緩衝液２５μｌ、および３×１０−５Ｍ試験化合物含有高カリウム緩衝液２５μｌを含む試験液２５０μｌで満たした。プレートを、プラスチックシートで覆い、１時間３７℃でインキュベーションした。次いで、プレートをパーキン−エルマー蛍光プレート読取装置で読取った、励起５２０nm、放射５９５nm、スリット幅：Ｅｘ１５nm、Ｅｍ２０nm。比較目的のため、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサル５−リン酸(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を対照として試験で別々に使用した。得られた読取結果から、ｐＩＣ５０値を各試験化合物について計算するが、この値はｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％低減化するのに必要とされる試験化合物濃度の負の対数である。実施例の化合物は各々、６より大きいｐＩＣ５０値を有するアンタゴニスト活性を示した。
【国際調査報告】
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