(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2007526894.tif 000169  ［式中、  環Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニルを表し；Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルを表し；Ｘ１は直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−もしくは−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−を表し；Ｒ２は場合により置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）【化２】2007526894.tif 000170  の基を表し；Ｘ２は直接結合；−ＮＲ１−；−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−；−（ＣＨ２）ｎ３−；−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−；−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−（ＣＨ２）ｎ４−；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−ＮＲ５−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−を表し；Ｒ３はＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する場合により置換されていてもよい５もしくは６員の単環式複素環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式複素環を表し；Ｒ４は水素；ハロ；ヒドロキシ；場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルもしくはＣ２〜４アルキニル；ポリハロＣ１〜３アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ；Ｃ１〜４アルキルチオ；ポリハロＣ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜４アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜４アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮを表す］の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体；それらの使用、それらを含んでなる製薬学的組成物ならびにそれらの製造方法に関する。
2007526894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007526894.tif 000149
［式中、
環Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニルを表し；
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；もしくは場合によりＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルを表し；
Ｘ１は直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−もしくは−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−を表し；ここで
ｎ３は値１、２、３もしくは４を有する整数を表し；
ｎ４は値１もしくは２を有する整数を表し；
Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）もしくはＮＲ５を表し；そして
Ｘ１ｂは直接結合もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ２はＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式
【化２】
2007526894.tif 000150
の基を表し、ここで、−Ｂ−Ｃ−は式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ｂ−２）；
−Ｘ３−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−    （ｂ−３）；
−Ｘ３−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ３−      （ｂ−４）；
−Ｘ３−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ３−                        （ｂ−６）
の２価の基を表し；
Ｘ３はＯもしくはＮＲ５を表し；
ｎは値０、１、２もしくは３を有する整数を表し；
ｎ’は値０もしくは１を有する整数を表し；
ここで、該Ｒ２置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；ポリハロＣ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１〜４アルキル；アリールＣ１〜４アルキルオキシ；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル；場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル；または
【化３】
2007526894.tif 000151
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；ここで
ｎ２は値０、１、２、３もしくは４を有する整数を表し；
Ｘ４はＯ、ＮＲ５もしくは直接結合を表し；
Ｘ５はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５もしくはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｘ２は直接結合；−ＮＲ１−；−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−；−（ＣＨ２）ｎ３−；−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−；−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−（ＣＨ２）ｎ４−；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−ＮＲ５−；もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−を表し；
Ｒ３はＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；ポリハロＣ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；または
【化４】
2007526894.tif 000152
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和したもしくは部分的に飽和した５もしくは６員の単環式複素環を表す場合には、該Ｒ３はまた少なくとも１個のオキソで置換されることもでき；
Ｒ４は水素；ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜４アルケニルもしくはＣ２〜４アルキニル；ポリハロＣ１〜３アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ；Ｃ１〜４アルキルチオ；ポリハロＣ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜４アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜４アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素；シアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシもしくはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５−で置換されたＣ１〜４アルキル；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａもしくは
【化５】
2007526894.tif 000153
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；ここで、Ｘ６はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５もしくはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルカルボニルを表し；
Ｒ８は場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；Ｃ１〜６アルキル；シアノ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ５−で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１はＣ１〜４アルキルもしくはＮＲ９Ｒ１０を表し；
ｎ１は値１もしくは２を有する整数を表し；
アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキル；フェニルまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；あるいは式
【化６】
2007526894.tif 000154
の基を表し、ここで、−Ｂ−Ｃ−は式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｂ−２）；
−Ｘ３−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−    （ｂ−３）；
−Ｘ３−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ３−      （ｂ−４）；
−Ｘ３−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｂ−５）
の２価の基を表し；
Ｘ３はＯもしくはＮＲ５を表し；
ｎは値０、１、２もしくは３を有する整数を表し；
ｎ’は値０もしくは１を有する整数を表し；
ここで、該Ｒ２置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；ポリハロＣ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；または
【化７】
2007526894.tif 000155
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；ここで
ｎ２は値０、１、２、３もしくは４を有する整数を表し；
Ｘ４はＯ、ＮＲ５もしくは直接結合を表し；
Ｘ５はＯもしくはＮＲ５を表し；
Ｘ２が直接結合；−ＮＲ１−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−；−（ＣＨ２）ｎ３−；もしくは−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−を表し；
Ｒ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；ポリハロＣ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；または
【化８】
2007526894.tif 000156
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和した５もしくは６員の単環式複素環を表す場合には、該Ｒ３はまた少なくとも１個のオキソで置換されることもでき；
Ｒ５が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素；シアノ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５−で置換されたＣ１〜４アルキル；場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａもしくは
【化９】
2007526894.tif 000157
で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ８がＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７を表す
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがフェニルを表し；Ｒ１が水素もしくはＣ１〜６アルキルを表し；Ｘ１が直接結合もしくは−（ＣＨ２）ｎ３−を表し；Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員の単環式複素環；ベンゾキサゾリル；または式
【化１０】
2007526894.tif 000158
の基を表し、ここで、−Ｂ−Ｃ−は式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ｂ−１）；
−Ｘ３−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ３−      （ｂ−４）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ３−                        （ｂ−６）
の２価の基を表し；
Ｘ３はＯもしくはＮＲ５を表し；
ｎは値１を有する整数を表し；
ここで、該Ｒ２置換基は、可能であれば、場合によりハロ；場合によりヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、ＮＲ６Ｒ７もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アリールチオ；アリールオキシ；アリールカルボニル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；または場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルから選択される少なくとも１個の置換基で、特に１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ２が直接結合；−ＮＲ１−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−；−（ＣＨ２）ｎ３−；もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−ＮＲ５−を表し；Ｒ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；もしくはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和したもしくは部分的に飽和した５もしくは６員の単環式複素環を表す場合には、該Ｒ３はまた少なくとも１個のオキソで置換されることもでき；Ｒ４が水素；ニトロもしくはカルボキシルを表し；Ｒ５が水素を表し；Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素；シアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；もしくはＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ８がＮＲ６Ｒ７を表し；ｎ１が値２を有する整数を表し；アリールがフェニルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがフェニルであり；Ｒ１が水素であり；Ｘ１が直接結合もしくは−（ＣＨ２）ｎ３−であり；Ｒ２がインダニル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサニル；場合により、場合によりヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、ＮＲ６Ｒ７もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；ハロ；場合によりヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、ＮＲ６Ｒ７もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよいポリハロＣ１〜６アルキル；シアノ；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｘ２が直接結合；−ＮＲ１−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−；もしくは−（ＣＨ２）ｎ３−であり；Ｒ３がテトラゾリル；ピペラジニル；イミダゾリル；オキサゾリル；ピリミジニル；チアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピペリジニル；ピラジニル；ピラゾリルもしくはモルホリニルであり；Ｒ３を表す該環が場合によりＣ１〜６アルキル；ＮＲ６Ｒ７；ヒドロキシ；ハロから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３が飽和したもしくは部分的に飽和した環系を表す場合には、該Ｒ３がまた少なくとも１個のオキソで置換されることもでき；Ｒ４が水素であり；Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素；シアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル；もしくはＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ８がＮＲ６Ｒ７を表す請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３置換基がＮＲ１リンカーと比較してメタ位で環Ａに連結される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３置換基がＮＲ１リンカーに対してパラ位で環Ａに連結される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３置換基がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する場合により置換されていてもよい飽和した６員の単環式複素環である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が直接結合を表す請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）の基を表し、ここで、該Ｒ２置換基はＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキル；各々ＮＲ６Ｒ７で置換された、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７で置換されたポリハロＣ１〜６アルキル；ＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；ＮＲ６Ｒ７で置換されたポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；またはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換される請求項１、５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基はＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキル；各々ＮＲ６Ｒ７で置換された、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；またはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換される請求項１、５、６、８もしくは９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）の基を表し、ここで、該Ｒ２置換基はハロ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１〜６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換される請求項１、５、６、７、８もしくは１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が
【表１】
2007526894.tif 000159
【表２】
2007526894.tif 000160
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が
【表３】
2007526894.tif 000161
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
薬剤として使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＧＳＫ３を通して媒介される疾患の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病と関連する前頭側頭型認知症）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ型、拳闘家認知症、変化のみを伴う認知症、変化および石灰化を伴う認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症複合、エイズ関連認知症、脳炎後のパーキンソニズム、変化を伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、嗜銀顆粒性疾患、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、鬱病、癌、皮膚疾患、神経保護、統合失調症、疼痛の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病；糖尿病；癌；炎症性疾患；双極性障害；鬱病；疼痛の予防もしくは処置のための請求項１６に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容しうる担体と緊密に混合することを特徴とする請求項１８に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項２０】
ａ）亜硝酸塩、適当な溶媒および適当な酸の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を環化し；
【化１１】
2007526894.tif 000162
［式中、環Ａ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義されているとおりである］
ｂ）亜硝酸塩、適当な溶媒および適当な酸の存在下で、式（ＩＩ−ａ）の中間体を環化し；
【化１２】
2007526894.tif 000163
［式中、環Ａ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義されているとおりである］
ｃ）亜硝酸塩、適当な溶媒および適当な酸の存在下で、式（ＩＩ−ｂ）の中間体を環化し；
【化１３】
2007526894.tif 000164
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義されているとおりである］
ｄ）適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させ；
【化１４】
2007526894.tif 000165
［式中、環Ａ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義されているとおりである］
ｅ）適当な溶媒および適当な塩の存在下で、式（ＸＶ）の中間体を、Ｒｂが水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはシアノを表し、そしてＲｃは水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す式（ＸＶＩ）の中間体と反応させ；
【化１５】
2007526894.tif 000166
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ１は請求項１に定義されているとおりである］
ｆ）適当な溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の中間体をヒドラジンと反応させ；
【化１６】
2007526894.tif 000167
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ１は請求項１に定義されているとおりである］
ｇ）適当な溶媒の存在下で、そして場合により適当な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ’）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させ；
【化１７】
2007526894.tif 000168
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義されているとおりである］
または、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の変換に従って相互に転化し、そしてさらに、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸での処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、酸付加塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基に転化し、もしくは塩基付加塩を酸での処理により遊離酸に転化し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体、第四級アミンもしくはＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な化合物群、薬剤としてのそれらの使用、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）、特にグリコーゲンシンターゼキナーゼ３αおよび３βを通して媒介される疾患の処置用の薬剤の製造のためのそれらの使用；それらの製造方法ならびにそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、環式プロテインチロシンキナーゼインヒビターを記述する。特に、それは二環式環系を含んでなるチアゾリル誘導体を開示する。
【０００３】
特許文献２は、ＧＳＫ３阻害活性を有する二環式のピリミジンおよびピリジンに基づく化合物を記述する。
【０００４】
特許文献３は、ＧＳＫ３阻害活性を有するピリミジンおよびピリジンに基づく化合物を記述する。
【０００５】
特許文献４は、アミロイドベータの形成を阻害するかもしくはベータ（ｓｂｅｔａ）−アミロイド前駆体タンパク質の形成を刺激するいずれかの活性を有するプリン誘導体を記述する。
【０００６】
特許文献５は、ＧＳＫ−３インヒビターとしてピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを記述する。
【０００７】
特許文献６は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのジおよびトリ置換された８−アザプリン誘導体に関する。
【０００８】
特許文献７は、３，５−ジ置換されたトリアゾロピリミジン化合物を記述する。
【特許文献１】国際公開ＷＯ  ００／６２７７８号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ  ０１／４４２４６号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ  ９９／６５８９７号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ  ０２／０４４５０号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ  ０２／５００７３号パンフレット
【特許文献６】国際公開ＷＯ  ２００４／０１８４７３号パンフレット
【特許文献７】特開昭５９−０６２５９４号公報
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、構造、薬理学的活性、効能、選択性、溶解性、透過性、代謝的安定性において先行技術と区別できる化合物に関する。
【００１０】
本発明は式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2007526894.tif 000003
【００１２】
［式中、
環Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニルを表し；
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；もしくは場合によりＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルを表し；
Ｘ１は直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−もしくは−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−を表し；ここで
ｎ３は値１、２、３もしくは４を有する整数を表し；
ｎ４は値１もしくは２を有する整数を表し；
Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）もしくはＮＲ５を表し；そして
Ｘ１ｂは直接結合もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ２はＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式
【００１３】
【化２】
2007526894.tif 000004
【００１４】
の基を表し、ここで、−Ｂ−Ｃ−は式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ｂ−２）；
−Ｘ３−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−    （ｂ−３）；
−Ｘ３−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ３−      （ｂ−４）；
−Ｘ３−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ３−                        （ｂ−６）
の２価の基を表し；
Ｘ３はＯもしくはＮＲ５を表し；
ｎは値０、１、２もしくは３を有する整数を表し；
ｎ’は値０もしくは１を有する整数を表し；
ここで、該Ｒ２置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；ポリハロＣ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１〜４アルキル；アリールＣ１〜４アルキルオキシ；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル；場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル；または
【００１５】
【化３】
2007526894.tif 000005
【００１６】
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；ここで
ｎ２は値０、１、２、３もしくは４を有する整数を表し；
Ｘ４はＯ、ＮＲ５もしくは直接結合を表し；
Ｘ５はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５もしくはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｘ２は直接結合；−ＮＲ１−；−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−；−（ＣＨ２）ｎ３−；−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−；−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−（ＣＨ２）ｎ４−；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−ＮＲ５−；もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−を表し；
Ｒ３はＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；ポリハロＣ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；または
【００１７】
【化４】
2007526894.tif 000006
【００１８】
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和したもしくは部分的に飽和した５もしくは６員の単環式複素環を表す場合には、該Ｒ３はまた少なくとも１個のオキソで置換されることもでき；
Ｒ４は水素；ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜４アルケニルもしくはＣ２〜４アルキニル；ポリハロＣ１〜３アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ；Ｃ１〜４アルキルチオ；ポリハロＣ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜４アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜４アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素；シアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシもしくはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５−で置換されたＣ１〜４アルキル；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａもしくは
【００１９】
【化５】
2007526894.tif 000007
【００２０】
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；ここで、Ｘ６はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５もしくはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルカルボニルを表し；
Ｒ８は場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；Ｃ１〜６アルキル；シアノ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ５−で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１はＣ１〜４アルキルもしくはＮＲ９Ｒ１０を表し；
ｎ１は値１もしくは２を有する整数を表し；
アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
【００２１】
本発明はまた、ＧＳＫ３を通して媒介される疾患の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００２２】
本明細書において用いる場合に基もしくは基の一部としてのＣ１〜３アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルのような１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、Ｃ１〜３アルキルについて定義する基およびブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて定義する基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２〜４アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニルなどのような二重結合を含有する２〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２〜６アルケニルは、Ｃ２〜４アルケニルについて定義する基およびペンテニル、ヘキセニルなどのような二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２〜４アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニルなどのような三重結合を含有する２〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２〜６アルキニルは、Ｃ２〜４アルキニルについて定義する基およびペンチニル、ヘキシニルなどのような三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を定義し；Ｃ３〜７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５．６もしくは７員の単環式複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の４、５．６もしくは７員の単環式複素環を含んでなり；飽和した複素環は、単結合のみを含有する複素環であり；部分的に飽和した複素環は、少なくとも１個の二重結合を含有する複素環であり、ただし、該環系は芳香族環系ではなく；芳香族という用語は当業者に周知であり、そして４ｎ’＋２個の電子の、すなわち、６、１０、１４個などのπ電子を有する（ヒュッケル則；ｎ’は１、２、３などである）環状共役系を表す。
【００２３】
４、５、６もしくは７員の飽和した単環式複素環の特定の例は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、［１，３］ジアゼパニル、ホモピペラジニル（［１，４］ジアゼパニル）、［１，２］ジアゼパニル、オキセパニル、ジオキセパニルである。
【００２４】
５もしくは６員の部分的に飽和した複素環の特定の例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニルなどである。
【００２５】
４、５、６もしくは７員の芳香族の単環式複素環の特定の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。
【００２６】
上記に本明細書において用いる場合に、（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして該用語の２つが硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
【００２７】
Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和した５もしくは６員の単環式複素環を表すＲ３（ここで、該Ｒ３は少なくとも１個のオキソで置換される）の例は、例えば、シクロヘキサノンもしくはテトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピランである。
【００２８】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。上記および下記に用いる場合に、基もしくは基の一部としてのポリハロＣ１〜４アルキルおよびポリハロＣ１〜６アルキルは、モノもしくはポリハロ置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜６アルキル、例えば、１個もしくはそれ以上のフルオロ原子で置換されたメチル、例えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどと定義される。ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルの定義内で１個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じもしくは異なることができる。
【００２９】
例えばＲ２もしくはＲ３の定義におけるような複素環という用語には、該複素環の可能な異性体の全てが包含されるものとし、例えば、ピロリルには２Ｈ−ピロリルも包含される。
【００３０】
上記の複素環は、他に特定されない場合、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合されることができる。従って、例えば、５もしくは６員の複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができる。
【００３１】
任意の変記号（例えば、Ｒ６、Ｒ７など）が任意の成分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００３２】
置換基から環系に引いた線は、該結合が環系の適当な環原子のいずれかに結合され得ることを表す。例えば、式（ａ−１）の基について、該基はフェニル部分の炭素原子を介してまたは−Ｂ−Ｃ−部分の炭素原子もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りに結合されることができる。
【００３３】
治療的使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容しうるものではない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。後者は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；もしくは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適切な酸で塩基形態を処理することにより都合よく得ることができる。逆に、該塩形態は、アルカリでの処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００３５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えば、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態は、酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００３６】
付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００３７】
「第四級アミン」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが包含される。選択の対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００３８】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３９】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有することのできる可能な立体異性体の全てを定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満伴う式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第四級アミンの各々を含有する。特に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在することもできる（例えば、ケト−エノール互変異性）。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４１】
下記に用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語には、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体もまた包含されるものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
本発明の第１の態様は、
環Ａがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニルを表し；
Ｒ１が水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；もしくは場合によりＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルを表し；
Ｘ１が直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−もしくは−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−を表し；ここで
ｎ３は値１、２、３もしくは４を有する整数を表し；
ｎ４は値１もしくは２を有する整数を表し；
Ｘ１ａはＯもしくはＮＲ５を表し；そして
Ｘ１ｂは直接結合もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキル；フェニルまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；あるいは式
【００４３】
【化６】
2007526894.tif 000008
【００４４】
の基を表し、ここで、−Ｂ−Ｃ−は式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ｂ−２）；
−Ｘ３−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−    （ｂ−３）；
−Ｘ３−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ３−      （ｂ−４）；
−Ｘ３−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｂ−５）
の２価の基を表し；
Ｘ３はＯもしくはＮＲ５を表し；
ｎは値０、１、２もしくは３を有する整数を表し；
ｎ’は値０もしくは１を有する整数を表し；
ここで、該Ｒ２置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；ポリハロＣ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；または
【００４５】
【化７】
2007526894.tif 000009
【００４６】
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；ここで
ｎ２は値０、１、２、３もしくは４を有する整数を表し；
Ｘ４はＯ、ＮＲ５もしくは直接結合を表し；
Ｘ５はＯもしくはＮＲ５を表し；
Ｘ２が直接結合；−ＮＲ１−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−；−（ＣＨ２）ｎ３−；もしくは−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−を表し；
Ｒ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；ポリハロＣ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；または
【００４７】
【化８】
2007526894.tif 000010
【００４８】
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和した５もしくは６員の単環式複素環を表す場合には、該Ｒ３はまた少なくとも１個のオキソで置換されることもでき；
Ｒ４が水素；ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜４アルケニルもしくはＣ２〜４アルキニル；ポリハロＣ１〜３アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ；Ｃ１〜４アルキルチオ；ポリハロＣ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜４アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜４アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１１；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し；
Ｒ５が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素；シアノ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５−で置換されたＣ１〜４アルキル；場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａもしくは
【００４９】
【化９】
2007526894.tif 000011
【００５０】
で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルカルボニルを表し；
Ｒ８がＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素；Ｃ１〜６アルキル；シアノ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ５−で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１がＣ１〜４アルキルもしくはＮＲ９Ｒ１０を表し；
ｎ１が値１もしくは２を有する整数を表し；
アリールがフェニルまたはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルを表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明の第２の興味深い態様は、
環Ａがフェニルを表し；
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｘ１が直接結合もしくは−（ＣＨ２）ｎ３−を表し；
Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員の単環式複素環；ベンゾキサゾリル；または式
【００５２】
【化１０】
2007526894.tif 000012
【００５３】
の基を表し、ここで、−Ｂ−Ｃ−は式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ｂ−１）；
−Ｘ３−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ３−      （ｂ−４）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ３−                        （ｂ−６）
の２価の基を表し；
Ｘ３はＯもしくはＮＲ５を表し；
ｎは値１を有する整数を表し；
ここで、該Ｒ２置換基は、可能であれば、場合によりハロ；場合によりヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、ＮＲ６Ｒ７もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アリールチオ；アリールオキシ；アリールカルボニル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；または場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルから選択される少なくとも１個の置換基で、特に１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ２が直接結合；−ＮＲ１−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−；−（ＣＨ２）ｎ３−；もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−ＮＲ５−を表し；
Ｒ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；ＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和したもしくは部分的に飽和した５もしくは６員の単環式複素環を表す場合には、該Ｒ３はまた少なくとも１個のオキソで置換されることもでき；特にＲ３がイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｒ３置換基が、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和したもしくは部分的に飽和した５もしくは６員の単環式複素環を表す場合には、該Ｒ３はまた少なくとも１個のオキソで置換されることもでき；
Ｒ４が水素；ニトロもしくはカルボキシルを表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素；シアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；もしくはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ８がＮＲ６Ｒ７を表し；
ｎ１が値２を有する整数を表し；
アリールがフェニルを表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明の第３の興味深い態様は、Ｘ２−Ｒ３置換基がＮＲ１リンカーに対してメタ位で環Ａに連結される式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の第４の興味深い態様は、Ｘ２−Ｒ３置換基がＮＲ１リンカーに対してパラ位で環Ａに連結される式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明の第５の興味深い態様は、Ｒ４置換基がＮＲ１リンカーに対してパラ位で環Ａに連結される式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明の第６の興味深い態様は、−Ｘ１−Ｒ２置換基が非置換であるかまたは１、２もしくは３個の置換基で置換され、特にＲ２置換基が非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基で置換され、さらに特に−Ｘ１−Ｒ２置換基が１個の置換基で置換され、そして好ましくは該置換基がトリアゾールピリミジン環のトリアゾール部分の窒素と−Ｘ１−Ｒ２置換基との結合と比較してメタもしくはパラ位に位置する式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明の第７の興味深い態様は、Ｒ３置換基が非置換であるかまたは１、２もしくは３個の置換基で置換され、特にＲ３置換基が非置換であるかまたは１個の置換基で置換される式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本発明の第８の興味深い態様は、Ｒ３置換基がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する場合により置換されていてもよい飽和した５もしくは６員の単環式複素環であり；より好ましくはＲ３置換基がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する場合により置換されていてもよい飽和した６員の単環式複素環であり；最も好ましくはＲ３置換基がピペラジニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本発明の第９の興味深い態様は、Ｒ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基は、可能であれば、場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；各々場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ポリハロＣ１〜６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシ；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；ポリハロＣ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和したもしくは部分的に飽和した５もしくは６員の単環式複素環を表す場合には、該Ｒ３はまた少なくとも１個のオキソで置換されることもできる式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の第１０の興味深い態様は、
環Ａがフェニルであり；
Ｒ１が水素であり；
Ｘ１が直接結合もしくは−（ＣＨ２）ｎ３−であり；
Ｒ２がインダニル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサニル；場合により、場合によりヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、ＮＲ６Ｒ７もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル（ここで、該Ｃ１〜６アルキルが好ましくはメチルである）；Ｃ１〜６アルキルオキシ、特にメトキシ；ハロ、特にフルオロ；ポリハロＣ１〜６アルキル、特にトリフルオロメチル；シアノ；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘ２が直接結合；−ＮＲ１−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−；もしくは−（ＣＨ２）ｎ３−であり；
Ｒ３がテトラゾリル；ピペラジニル；イミダゾリル；オキサゾリル；ピリミジニル；チアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピペリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；モルホリニルであり；Ｒ３を表す該環は、場合によりＣ１〜６アルキル、特にメチル；ＮＲ６Ｒ７；ヒドロキシ；ハロから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ３が飽和したもしくは部分的に飽和した環系を表す場合には、該Ｒ３はまた少なくとも１個のオキソで置換されることもでき；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素；シアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル；もしくはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ８がＮＲ６Ｒ７を表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明の第１１の興味深い態様は、
環Ａがフェニルであり；
Ｒ１が水素であり；
Ｘ１が直接結合もしくは−（ＣＨ２）ｎ３−であり；
Ｒ２が場合によりヒドロキシもしくはシアノで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル（ここで、該Ｃ１〜６アルキルが好ましくはメチルである）；ハロ、特にフルオロ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘ２が直接結合であり；
Ｒ３がテトラゾリル；イミダゾリル；オキサゾリル；ピリミジニル；モルホリニルであり；Ｒ３を表す該環は、場合によりＣ１〜６アルキル、特にメチル；もしくはＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルカルボニルを表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明の第１２の興味深い態様は、
環Ａがフェニルであり；
Ｒ１が水素であり；
Ｘ１が直接結合であり；
Ｒ２が２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサニル、あるいはハロ、特にフルオロ；またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシもしくはＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキルから選択される１個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｘ２が直接結合；−ＮＲ１−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−；もしくは−（ＣＨ２）ｎ３−であり；
Ｒ３がテトラゾリル；ピペラジニル；イミダゾリル；オキサゾリル；ピリミジニル；モルホリニルもしくはピペリジニルであり；Ｒ３を表す該環は、場合によりＣ１〜６アルキル、特にメチル；ＮＲ６Ｒ７；もしくはヒドロキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルカルボニルを表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
本発明の第１３の興味深い態様は、Ｘ１が直接結合を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明の第１４の興味深い態様は、Ｒ２がフェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式
【００６６】
【化１１】
2007526894.tif 000013
【００６７】
の基を表し、ここで、該Ｒ２は場合により上記に定義するように置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
本発明の第１５の興味深い態様は、Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）の基を表し、ここで、該Ｒ２置換基はＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキル；各々ＮＲ６Ｒ７で置換された、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７で置換されたポリハロＣ１〜６アルキル；ＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；ＮＲ６Ｒ７で置換されたポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；またはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換される式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明の第１６の興味深い態様は、Ｒ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基はＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキル；各々ＮＲ６Ｒ７で置換された、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；またはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換される式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明の第１７の興味深い態様は、Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）の基を表し、ここで、該Ｒ２置換基がＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキル；各々ＮＲ６Ｒ７で置換された、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７で置換されたポリハロＣ１〜６アルキル；ＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；ＮＲ６Ｒ７で置換されたポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；またはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そしてＲ３がＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式複素環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式複素環を表し、ここで、該Ｒ３置換基はＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキル；各々ＮＲ６Ｒ７で置換された、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；またはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換される式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本発明の第１８の興味深い態様は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
本発明の第１９の興味深い態様は、Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）の基を表し、ここで、該Ｒ２置換基がハロ、特に少なくとも１個のフルオロ原子；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１〜６アルキル、特に１〜３個のフルオロ原子で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８もしくは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、特に１〜３個のフルオロ原子で置換されたＣ１〜６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換される式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
本発明の第２０の興味深い態様は、Ｘ１−Ｒ２が３−フルオロフェニルもしくは４−フルオロフェニルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、後記表１〜５に記載する、化合物１７、３、２４、１４、６５、３３、２２、３５、９、２３、１、３２、５２、３０、２１、２、２９、２６、１２８、１５１、７３、１４５、１１７、１１５、１３８、７６、１２５、８４、１５２、８６、１０８、１１２、８０、９４、７、３１、２０、２７、２８、９６、９７、８７、８５、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体である。
【００７５】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、後記表１〜５に記載する、化合物７、３１、２０、２７、２８、９６、９７、８７、８５、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体である。
【００７６】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、後記表１〜５に記載する、化合物３６、６６、２８、９６、１１５、１３８、１１４、８４、８７、８８、１１２、７８、７９、８０、１０４、１０６、１４３、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、例えばＮａＮＯ２のような亜硝酸塩、例えば水のような適当な溶媒ならびに例えば塩酸および／もしくは酢酸などのような適当な酸の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を環化することにより製造することができる。
【００７８】
【化１２】
2007526894.tif 000014
【００７９】
上記の反応はまた、Ｒ４が水素を表す式（ＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＩＩ−ａ）により表される）からＲ４が水素もしくはニトロのいずれかを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）により表される）を製造するために用いることもできる。
【００８０】
【化１３】
2007526894.tif 000015
【００８１】
上記の反応はまた、Ｒ２がイミダゾール部分で置換されたフェニル環を表す式（ＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＩＩ−ｂ）により表される）からＲ２がアミノカルボニルで置換されたフェニル環を表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｃ）により表される）を製造するために用いることもできる。
【００８２】
【化１４】
2007526894.tif 000016
【００８３】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、アルコール、例えば２−プロパノールなどのような適当な溶媒の存在下で、場合により例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、ＮａＨもしくは２，６−ジメチルピリジンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させることにより製造することもできる。
【００８４】
【化１５】
2007526894.tif 000017
【００８５】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、アルコール、例えば２−プロパノールなどのような適当な溶媒の存在下で、場合により例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、ＮａＨもしくは２，６−ジメチルピリジンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ’）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させることにより製造することもできる。
【００８６】
【化１６】
2007526894.tif 000018
【００８７】
２つの上記の反応において、得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、そして必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、蒸留、研和およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従って精製することができる。式（Ｉ）の化合物が結晶化して出てくる場合には、それを濾過により単離することができる。そうでなければ、例えば水；アセトニトリル；例えばメタノールのようなアルコールのような適切な溶媒；および該溶媒の組み合わせの添加により結晶化をもたらすことができる。あるいはまた、反応混合物を蒸発乾固させ、続いて残留物をクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）により精製することもできる。反応混合物はまた、溶媒を前もって蒸発させることなしにクロマトグラフィーにより精製することもできる。式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒の蒸発、続いて例えば水；アセトニトリル；例えばメタノールのようなアルコールのような適切な溶媒；および該溶媒の組み合わせにおける再結晶化により単離することもできる。当業者は、どの方法が使用されるべきであるか、どの溶媒が使用するのに最も適切であるかを認識し、もしくは最も適当な単離方法を見出すことは日常的実験に属する。
【００８８】
Ｘ２−Ｒ３が
【化１７】
2007526894.tif 000019
【００８９】
を表し、ここで、Ｒｂが水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはシアノを表し、そしてＲｃが水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｄ）により表される）は、例えばＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨのような適当な溶媒および例えばナトリウムメタノラートのような適当な塩の存在下で、式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００９０】
【化１８】
2007526894.tif 000020
【００９１】
Ｘ２−Ｒ３が
【００９２】
【化１９】
2007526894.tif 000021
【００９３】
を表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｅ）により表される）は、例えばＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の中間体をヒドラジンと反応させることにより製造することができる。
【００９４】
【化２０】
2007526894.tif 000022
【００９５】
このおよび下記の製造において、反応生成物を反応媒質から単離し、そして必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、蒸留、研和およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製することができる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野で既知の基転化反応に従って式（Ｉ）の化合物を相互に転化することにより製造することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００９８】
Ｒ２がハロ、例えばブロモで置換された環系である式（Ｉ）の化合物は、Ｈ２の存在下で、そして例えば木炭上パラジウムのような適当な触媒、例えばチオフェン溶液のような適当な触媒毒、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適当な塩基および例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、該Ｒ２置換基が非置換である式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００９９】
Ｒ２がハロで置換される式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドのような適当な溶媒の存在下で式アルカリ金属＋−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、例えばＮａ＋−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルの試薬との反応により、Ｒ２がＣ１〜６アルキルチオで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することもできる。後者の化合物はさらに、アルコール、例えばエタノールのような適当な溶媒の存在下で、過酸化物、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のような適当な酸化剤との反応により、Ｒ２がＣ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−で置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１００】
Ｒ３および／もしくはＲ２がハロで置換される式（Ｉ）の化合物は、アルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒の存在下で、例えばＬｉＯＣ１〜６アルキルのようなアルコラート塩との反応により、Ｒ３および／もしくはＲ２がＣ１〜６アルキルオキシで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１０１】
Ｒ３および／もしくはＲ２がハロで置換される式（Ｉ）の化合物はまた、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドのような適当な反応不活性溶媒における適当なカルボン酸塩、例えば酢酸ナトリウムとの反応、続いて得られる反応生成物をピリジンのような適当な塩基で処理することにより、Ｒ３および／もしくはＲ２がヒドロキシで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することもできる。
【０１０２】
Ｒ３および／もしくはＲ２がクロロで置換される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばスルホランの存在下で、例えばフッ化カリウムのような適当なフッ化塩との反応により、Ｒ３および／もしくはＲ２がフルオロで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１０３】
Ｒ３および／もしくはＲ２がＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキルで置換される式（Ｉ）の化合物は、例えばトリブロモボランのような適当な脱アルキル化剤および塩化メチレンのような適当な溶媒の存在下でエーテルを脱アルキル化することにより、Ｒ３および／もしくはＲ２がヒドロキシＣ１〜６アルキルで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１０４】
Ｒ３および／もしくはＲ２がＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換される式（Ｉ）の化合物は、場合により例えば塩酸のような適当な酸の存在下で、そしてアルコール、例えばメタノール；テトラヒドロフラン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンのような適当な溶媒の存在下で、アンモニア、ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＡｌＣＨ３［Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２］Ｃｌのような適当な薬剤との反応により、Ｒ３および／もしくはＲ２がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１０５】
Ｒ３および／もしくはＲ２がＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換される式（Ｉ）の化合物はまた、例えばジオキサンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドのような適当な溶媒の存在下で、例えば水酸化ナトリウムのような適当な塩基との反応により、Ｒ３および／もしくはＲ２がカルボキシルで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することもできる。
【０１０６】
Ｒ２が非置換である式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、クロロホルムのような適当な溶媒の存在下で、そして場合によりＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、例えばＢｒ２もしくは１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス［テトラフルオロホウ酸塩］のような適当なハロゲン化剤との反応により、Ｒ２がハロで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１０７】
Ｒ３および／もしくはＲ２がＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換される式（Ｉ）の化合物は、例えばＬｉＡｌＨ４のような適当な還元剤との反応により、Ｒ３および／もしくはＲ２がヒドロキシメチルで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１０８】
Ｒ３および／もしくはＲ２がＮＨ２で置換される式（Ｉ）の化合物は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような適当な溶媒および例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、Ｗ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｗ１は例えばハロ原子、例えばクロロのような適当な脱離基を表す）との反応により、Ｒ３および／もしくはＲ２がＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７で置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１０９】
Ｒ３および／もしくはＲ２がＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルでもしくはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキルで置換される式（Ｉ）の化合物は、例えばジオキサンもしくはアルコール、例えばエタノール、メトキシエタノール、２−プロパノールのような適当な溶媒の存在下で、例えばＨＣｌのような適当な酸との反応により、Ｒ３および／もしくはＲ２がＮＨ２もしくはＮＨ２で置換されたＣ１〜６アルキルで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１１０】
Ｒ３および／もしくはＲ２がＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８で置換される式（Ｉ）の化合物は、ＮａＨおよび例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、Ｃ２〜４アルケニル−Ｗ１（ここで、Ｗ１は例えばハロ、例えばブロモなどのような適当な脱離基を表す）との反応により、Ｒ３および／もしくはＲ２がＮ（Ｃ２〜４アルケニル）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８で置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１１１】
Ｒ３および／もしくはＲ２がＮＨ２もしくはＮＨ２で置換されたＣ１〜６アルキルで置換される式（Ｉ）の化合物は、Ｈ２、例えば木炭上パラジウムのような適当な触媒、例えばチオフェン溶液のような適当な触媒毒および例えばアルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒の存在下で、［−Ｏ−ＣＨ２−］ｎでの還元的アルキル化により、Ｒ３および／もしくはＲ２がＮ（ＣＨ３）２もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１〜６アルキルで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１１２】
Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンとの反応により、Ｒ１がエチルである式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１１３】
Ｒ２および／もしくはＲ３がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルで置換される式（Ｉ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応により、Ｒ２および／もしくはＲ３がＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２で置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１１４】
本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、立体化学的異性体の混合物からなり得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、ただし、介在する反応は立体特異的に起こる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【０１１６】
中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるかもしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。
【０１１７】
式（ＩＩ）の中間体は、例えば木炭上白金もしくは木炭上パラジウムのような適当な触媒の存在下で、場合により例えばチオフェン溶液のような適当な触媒毒の存在下で、場合によりＮＨ２−ＮＨ２の存在下で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは例えばメタノール、エタノールなどのような適当なアルコールのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、例えばＨ２のような適当な還元剤で式（Ｖ）の中間体を還元することにより製造することができる。
【０１１８】
【化２１】
2007526894.tif 000023
【０１１９】
式（Ｖ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはアルコール、例えばエタノールなどのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＶＩ）（式中、Ｗ１は例えばハロゲン、例えばクロロなどのような適当な脱離基を表す）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１２０】
【化２２】
2007526894.tif 000024
【０１２１】
式（Ｖ）の中間体はまた、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミンもしくはＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、そして場合により例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｗ２は例えばハロゲン、例えばクロロなどのような適当な脱離基を表す）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させることにより製造することもできる。
【０１２２】
【化２３】
2007526894.tif 000025
【０１２３】
Ｒ２−Ｘ１−ＮＨおよび
【０１２４】
【化２４】
2007526894.tif 000026
【０１２５】
部分がＲａ−ＮＨ−により表される同じ置換基を表す式（Ｖ）の中間体（該中間体は式（Ｖ−ａ）により表される）は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミンのような適当な塩基および例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＣＨ２Ｃｌ２のような適当な溶媒の存在下で、式（ＩＸ）（式中、Ｗ２は上記のように定義される）の中間体をＲａ−ＮＨ２と反応させることにより製造することができる。
【０１２６】
【化２５】
2007526894.tif 000027
【０１２７】
式（Ｖ）の中間体はまた、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体および式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造することもできる。
【０１２８】
【化２６】
2007526894.tif 000028
【０１２９】
Ｗ１がクロロを表す式（ＶＩ）の中間体（該中間体は式（ＶＩ−ａ）により表される）は、式（Ｘ）の中間体をＰＯＣｌ３と反応させることにより製造することができる。
【０１３０】
【化２７】
2007526894.tif 000029
【０１３１】
式（Ｘ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランおよび水、もしくはＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＶ）の中間体を式（ＸＩ）（式中、Ｗ３は例えばハロゲン、例えばクロロのような適当な脱離基を表す）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１３２】
【化２８】
2007526894.tif 000030
【０１３３】
Ｒ１が水素を表す式（ＩＶ）の中間体（該中間体は式（ＩＶ−ａ）により表される）は、例えば木炭上白金もしくは木炭上パラジウムのような適当な触媒、場合により例えばチオフェン溶液のような適当な触媒毒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは例えばメタノールのような適当なアルコールのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＶ−ｂ）の中間体を例えばＨ２のような適当な還元剤と反応させることにより製造することができる。
【０１３４】
【化２９】
2007526894.tif 000031
【０１３５】
Ｘ２が直接結合であり、そしてＲ３が
【０１３６】
【化３０】
2007526894.tif 000032
【０１３７】
である式（ＩＶ−ｂ）の中間体（該中間体は式（ＩＶ−ｂ−１）により表される）は、アルコール、例えばエタノールなどのような適当な溶媒および例えばナトリウムエタノラートなどのような適当なアルコラートの存在下で、式（ＩＶ−ｃ）の中間体をＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２と反応させることにより製造することができる。
【０１３８】
【化３１】
2007526894.tif 000033
【０１３９】
Ｘ２が−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ３−である式（ＩＶ−ｂ）の中間体（該中間体は式（ＩＶ−ｂ−２）により表される）は、例えばＮａＨＣＯ３のような適当な塩基ならびに例えば水およびアルコール、例えば２−プロパノールなどのような適当な溶媒の存在下で、式（ＩＶ−ｄ）（式中、Ｗ３は上記に定義するとおりである）の中間体を式（ＸＩＸ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１４０】
【化３２】
2007526894.tif 000034
【０１４１】
Ｘ２がＮＲ１を表す式（ＩＶ）の中間体（該中間体は式（ＩＶ−ｅ）により表される）は、ＣａＯおよび例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸ）の中間体を式（ＸＸＩ）（式中、Ｗ４は例えばハロ、例えばクロロのような適当な脱離基を表す）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１４２】
【化３３】
2007526894.tif 000035
【０１４３】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２もしくは１，４−ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１４４】
【化３４】
2007526894.tif 000036
【０１４５】
式（ＶＩＩ）の中間体は、Ｆｅおよび塩化アンモニウム溶液の存在下で、式（ＶＩＩ−ａ）の中間体を還元することにより製造することができる。
【０１４６】
【化３５】
2007526894.tif 000037
【０１４７】
式（ＩＩＩ）の中間体は、例えば水のような適当な溶媒および例えば酢酸のような適当な酸の存在下で、式（ＸＩＩ）の中間体を例えばＫＭｎＯ４のような適当な酸化剤と反応させることにより製造することができる。代わりの適当な酸化剤は、場合によりモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂および重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム樹脂の存在下における、例えばＣＨ２Ｃｌ２およびアルコール、例えばメタノールなどのような適当な溶媒中の、メタ−クロロ過安息香酸である。
【０１４８】
【化３６】
2007526894.tif 000038
【０１４９】
Ｒ２がＮＲ６Ｈで置換されたＣ１〜６アルキルで置換される式（ＩＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＩＩＩ−ａ）により表される）は、例えばメタ−クロロ過安息香酸のような適当な酸化剤、例えばＣＨ２Ｃｌ２およびアルコール、例えばメタノールなどのような適当な溶媒の存在下で、場合によりモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂および重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム樹脂の存在下で、Ｒ２がＮＨ２で置換されたＣ１〜６アルキルで置換される式（ＸＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＸＩＩ−ａ）により表される）を式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｗ５は例えばハロ、例えばクロロのような適当な脱離基を表す）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１５０】
【化３７】
2007526894.tif 000039
【０１５１】
式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を例えばＮａＮＯ２のような亜硝酸塩、例えば水のような適当な溶媒ならびに例えば塩酸６Ｎもしくは１Ｎおよび／または酢酸などのような適当な酸と反応させることにより製造することができる。
【０１５２】
【化３８】
2007526894.tif 000040
【０１５３】
式（ＸＩＩ−ａ）の中間体は、例えば水のような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体を例えばＨＣｌなどのような適当な酸と反応させることにより製造することができる。
【０１５４】
【化３９】
2007526894.tif 000041
【０１５５】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、例えば木炭上白金もしくは木炭上パラジウムのような適当な触媒、場合により例えばチオフェン溶液のような適当な触媒毒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは例えばメタノールのような適当なアルコールのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＸＩＶ）の中間体を例えばＨ２のような適当な還元剤と反応させることにより製造することができる。
【０１５６】
【化４０】
2007526894.tif 000042
【０１５７】
式（ＸＩＶ）の中間体は、水におけるＮａＳ−ＣＨ３の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の中間体を反応させることにより製造することができる。
【０１５８】
【化４１】
2007526894.tif 000043
【０１５９】
式（ＸＩＶ）の中間体はまた、ＮａＣＨ２ＳＨおよび例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、式（ＩＸ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することもできる。
【０１６０】
【化４２】
2007526894.tif 000044
【０１６１】
式（ＸＶ）の中間体は、例えばジエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させることにより製造することができる。
【０１６２】
【化４３】
2007526894.tif 000045
【０１６３】
Ｒ１がエチルを表す式（ＸＶ）の中間体（該中間体は式（ＸＶ−ａ）により表される）は、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよび例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、Ｒ１が水素である式（ＸＶ）の中間体（該中間体は式（ＸＶ−ｂ）により表される）を反応させることにより製造することができる。
【０１６４】
【化４４】
2007526894.tif 000046
【０１６５】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、ＮａＨの存在下で例えばジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨもしくは（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈのような適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１６６】
【化４５】
2007526894.tif 000047
【０１６７】
式（ＩＩＩ’）の中間体は、例えばＮａＮＯ２のような亜硝酸塩、例えば塩酸、例えばＨＣｌ  ６ＮもしくはＨＣｌ  １Ｎおよび／または酢酸などのような適当な酸の存在下で、そして場合により例えば水のような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を環化することにより製造することができる。
【０１６８】
【化４６】
2007526894.tif 000048
【０１６９】
式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、例えば木炭上白金のような適当な触媒の存在下で、例えばチオフェン溶液のような適当な触媒毒の存在下で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは例えばメタノール、エタノールなどのような適当なアルコールのような適当な溶媒の存在下で、そして例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の中間体を例えばＨ２のような適当な還元剤で還元することにより製造することができる。
【０１７０】
【化４７】
2007526894.tif 000049
【０１７１】
式（ＸＸＩＶ）の中間体は、例えば塩化メチレンのような適当な溶媒および例えばＮ，Ｎ−ジメチルベンゼナミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＩＸ）（式中、Ｗ２はハロを表す）の中間体（該中間体は式（ＩＸ−ａ）により表される）と反応させることにより製造することができる。
【０１７２】
【化４８】
2007526894.tif 000050
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）、特にグリコーゲンシンターゼキナーゼ３アルファ（ＧＳＫ３α）および／もしくはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）を阻害する。それらは選択的グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビターである。特異的阻害化合物は、それらの特異性に基づいてより大きい効能およびより低い毒性を特徴とするので優れた治療薬である。
【０１７４】
ＧＳＫ３の同義語は、タウタンパク質キナーゼＩ（ＴＰＫ  Ｉ）、ＦＡ（因子Ａ）キナーゼ、キナーゼＦＡおよびＡＴＰ−クエン酸リアーゼキナーゼ（ＡＣＬＫ）である。
【０１７５】
上記のような２つのアイソフォーム、すなわち、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βで存在するグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、グリコーゲンシンターゼをリン酸化する酵素として最初に同定されたプロリン指向性（ｐｒｏｌｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）セリン／トレオニンキナーゼである。しかしながら、ＧＳＫ３はグリコーゲンシンターゼ、ホスファターゼインヒビターＩ−２、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼのタイプ−ＩＩサブユニット、ホスファターゼ−１のＧサブユニット、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ、アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ、ミエリン塩基性タンパク質、微小管結合タンパク質、ニューロフィラメントタンパク質、Ｎ−ＣＡＭ細胞接着分子、神経成長因子受容体、ｃ−Ｊｕｎ転写因子、ＪｕｎＤ転写因子、ｃ−Ｍｙｂ転写因子、ｃ−Ｍｙｃ転写因子、Ｌ−Ｍｙｃ転写因子、大腸腺腫様ポリポーシス腫瘍抑制タンパク質、タウタンパク質およびβ−カテニンのような多数のタンパク質をインビトロでリン酸化することが示されている。
【０１７６】
ＧＳＫ３によりリン酸化され得るタンパク質の上記に示す多様性は、ＧＳＫ３が細胞における多数の代謝および調節プロセスに関与することを意味する。
【０１７７】
従って、ＧＳＫ３インヒビターは、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症（ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ）、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病と関連する前頭側頭型認知症（Ｆｒｏｎｔｏ−ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ））、大脳皮質基底核変性症（ｃｏｒｔｉｃｏ−ｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ）、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ニーマン・ピック病Ｃ型（Ｎｉｅｍａｎｎ  Ｐｉｃｋ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｙｐｅ  Ｃ）、拳闘家認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、変化（ｔａｎｇｌｅｓ）のみを伴う認知症、変化および石灰化（ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を伴う認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症複合（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｆ  Ｇｕａｍ）、エイズ関連認知症、脳炎後のパーキンソニズム（Ｐｏｓｔｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）、変化を伴うプリオン病（ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、亜急性硬化性汎脳炎（ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、前頭葉変性（ｆｒｏｎｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（ＦＬＤ）、嗜銀顆粒性疾患（ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、亜急性硬化性汎脳炎（ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｚｉｎｇ  ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、鬱病、癌、禿頭症のような皮膚疾患、神経保護、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、疼痛、特に神経障害性疼痛のようなＧＳＫ３活性を通して媒介される疾患の予防もしくは処置において有用であり得る。ＧＳＫ３インヒビターはまた、精子の運動性を阻害するために用いることもでき、そしてそれ故に男性用避妊薬として用いることができる。
【０１７８】
特に、本発明の化合物は、アルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病）；双極性障害；癌；疼痛、特に神経障害性疼痛；鬱病；炎症性疾患の予防もしくは処置において有用である。さらに特に、本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病）；疼痛、特に神経障害性疼痛；鬱病；炎症性疾患の予防もしくは処置において有用である。
【０１７９】
アルツハイマー病における主要な神経病理学的特色は、ニューロンの欠損、アミロイド繊維の沈着およびペアードヘリカルフィラメント（ＰＨＦ）もしくは神経原繊維変化（ＮＦＴ）である。変化形成は、異常にリン酸化されたタウタンパク質の蓄積の結果であるように思われる。この異常なリン酸化は、神経細胞骨格を不安定にし、それは減少した軸索輸送、欠損した機能および最終的に神経細胞死をもたらす。神経原繊維変化の密度は、アルツハイマー病の期間および重症度に対応することが示されている。タウリン酸化の程度の減少は、神経保護を与えることができ、そしてアルツハイマー病を予防するかもしくは処置することができ、または疾患の進行を遅くすることができる。上記のように、ＧＳＫ３はタウタンパク質をリン酸化する。従って、ＧＳＫ３に対する阻害活性を有する化合物は、アルツハイマー病の予防もしくは処置に有用であり得る。
【０１８０】
インシュリンは、貯蔵多糖グリコーゲンの合成を調節する。グリコーゲン合成における律速段階は、酵素グリコーゲンシンターゼにより触媒される。グリコーゲンシンターゼはリン酸化により阻害され、そしてインシュリンはこの酵素のリン酸化の正味の減少を引き起こすことによりグリコーゲンシンターゼを刺激すると考えられる。従って、グリコーゲンシンターゼを活性化するために、インシュリンはホスファターゼを活性化するかもしくはキナーゼを阻害するか、または両方でなければならない。
【０１８１】
グリコーゲンシンターゼはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３の基質であり、そしてインシュリンはＧＳＫ３を不活性化し、それによりグリコーゲンシンターゼの脱リン酸を促進すると考えられる。
【０１８２】
インシュリンにより誘導されるグリコーゲン合成におけるＧＳＫ３の役割に加えて、ＧＳＫ３はまたインシュリン抵抗性においても役割を果たし得る。ＧＳＫ３依存性インシュリン受容体基質−１リン酸化はインシュリン抵抗性の一因となると考えられる。
【０１８３】
従って、ＧＳＫ３阻害は、グリコーゲンの増加した沈着および付随する血糖の減少をもたらし、従って、インシュリンの血糖低下作用に類似することができる。ＧＳＫ３阻害は、インシュリン非依存性糖尿病および肥満症において一般に見られるインシュリン抵抗性に対処するための代替療法を提供する。従って、ＧＳＫ３インヒビターは、１型および２型糖尿病の処置のための新規モダリティを提供することができる。
【０１８４】
ＧＳＫ３インヒビターはまた、疼痛、特に神経障害性疼痛の予防もしくは処置における使用に適応されることもできる。
【０１８５】
軸索切断もしくは慢性絞扼性損傷の後に、神経細胞はアポトーシス経路によって死亡し、そして形態学的変化は、痛覚過敏および／もしくは異痛の発症と相関する。
【０１８６】
ニューロンの欠損の時間経過はニューロトロフィンの投与によりプラスに改変されるので、アポトーシスの誘導は、おそらく、神経栄養因子の減少した供給により引き起こされる。ＧＳＫは、アポトーシスカスケードの開始に関与することが示されており、そして栄養因子の取り消しはＧＳＫ３アポトーシス経路を刺激する。上記のことを考慮すると、ＧＳＫ３インヒビターは神経障害性疼痛のシグナルを減少し、そしてさらにそのレベルを抑えるかもしれない。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、それらのＧＳＫ３阻害特性のために、双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病と関連する前頭側頭型認知症）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ型、拳闘家認知症、変化のみを有する認知症、変化および石灰化を有する認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症複合、エイズ関連認知症、脳炎後のパーキンソニズム、変化を有するプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、嗜銀顆粒性疾患、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、鬱病、癌、禿頭症のような皮膚疾患、神経保護、統合失調症、疼痛、特に神経障害性疼痛のようなＣＳＫ３に媒介される疾患を予防するかもしくは処置するために有用である。本発明の化合物はまた、男性用避妊薬としても有用である。一般に、本発明の化合物は、ＧＳＫ３を通して媒介される疾患を患っている温血動物の処置において有用であることができ、もしくはそれらは温血動物がＧＳＫ３を通して媒介される疾患を患うのを防ぐために有用であることができる。さらに特に、本発明の化合物は、アルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病；癌；炎症性疾患；双極性障害；鬱病；疼痛、特に神経障害性疼痛を患っている温血動物の処置において有用であることができる。なおさらに特に、本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病；炎症性疾患；鬱病；疼痛、特に神経障害性疼痛を患っている温血動物の処置において有用であることができる。
【０１８８】
上記の薬理学的特性を考慮して、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は薬剤として用いることができる。特に、本発明の化合物は、ＧＳＫ３を通して媒介される疾患を処置するかもしくは予防するための薬剤の製造に用いることができる。さらに特に、本発明の化合物は、アルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病；癌；炎症性疾患；双極性障害；鬱病；疼痛、特に神経障害性疼痛を処置するかもしくは予防するための薬剤の製造に用いることができる。なおさらに特に、本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病；炎症性疾患；鬱病；疼痛、特に神経障害性疼痛を処置するかもしくは予防するための薬剤の製造に用いることができる。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、ＧＳＫ３を通して媒介される疾患を患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物がそれらを患うのを防ぐ方法、さらに特にアルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病；癌；炎症性疾患；双極性障害；鬱病；疼痛、特に神経障害性疼痛、なおさらに特に糖尿病、特に２型糖尿病；炎症性疾患；鬱病；疼痛、特に神経障害性疼痛を処置するかもしくは予防する方法が提供される。該方法は、ヒトを包含する温血動物への有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは可能な立体異性体の投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１９０】
本発明はまた、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体、ならびに製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる、ＧＳＫ３を通して媒介される疾患を予防するかもしくは処置するための組成物も提供する。
【０１９１】
本発明の化合物もしくはその任意の亜群は、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、もしくは非経口注入による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口用投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび液剤のような経口用液状製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、担体は、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化されることが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。本発明の化合物はまた、吸入もしくは吹送によって、この手段による投与に当該技術分野において用いられる方法および配合物を用いて投与することもできる。従って、一般に本発明の化合物は、溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口もしくは経鼻吸入もしくは吹送による溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の送達用に開発される任意の系は、本発明の化合物の投与に適している。
【０１９２】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物の上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０１９３】
本発明の化合物は経口で有効な化合物であり、そして好ましくは経口で投与される。
【０１９４】
正確な投薬量、治療的に有効な量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および一般的な身体状態ならびに該個体が受けている可能性がある他の投薬により決まる。さらに、該有効毎日量は、処置した被験体の応答によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。
【０１９５】
アルツハイマー病を予防するかもしくは処置するために薬剤として用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、ガランタミン、ドネペジル、リバスティグミンもしくはタクリンのような、アルツハイマー病と闘うために用いられる他の通常の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０１９６】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物とアルツハイマー病を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤との組み合わせにも関する。該組み合わせは、薬剤として用いることができる。本発明はまた、アルツハイマー病の予防もしくは処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）アルツハイマー病を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤に組み合わせることができる。
【０１９７】
２型糖尿病を予防するかもしくは処置するために薬剤として使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、グリベンクラミド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、トルブタミド、メトフォルミン、アカルボース、ミグリトール、ナテグリニド、レパグリニド、アセトヘキサミド、グリメピリド、グリブリド、トラザミド、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のような、２型糖尿病と闘うために用いられる他の通常の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０１９８】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と２型糖尿病を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤との組み合わせにも関する。該組み合わせは、薬剤として用いることができる。本発明はまた、２型糖尿病の予防もしくは処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）２型糖尿病を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤に組み合わせることができる。
【０１９９】
癌を予防するかもしくは処置するために薬剤として使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、白金配位化合物、例えばシスプラチンもしくはカルボプラチン；タキサン化合物、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル；カンプトテシン化合物、例えばイリノテカンもしくはトポテカン；抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン；抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ジェムシタビンもしくはカペシタビン；ナイトロジェンマスタードもしくはニトロソウレアアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン；抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンもしくはイダルビシン；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ；および抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシドもしくはテニポシド；およびエストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、好ましくはタモキシフェン、あるいはまたトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェンを包含する抗エストロゲン剤；エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼインヒビター；分化誘導剤、例えばレチノイド、ビタミンＤおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えばアザシチジン；キナーゼインヒビター、例えばフラボピリドールおよびイマチニブメシレートもしくはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、例えばＲ１１５７７７のような、癌と闘うために用いられる他の通常の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０２００】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と癌を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤との組み合わせにも関する。該組み合わせは、薬剤として用いることができる。本発明はまた、癌の予防もしくは処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）癌を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤に組み合わせることができる。
【０２０１】
双極性障害を予防するかもしくは処置するために薬剤として使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、神経弛緩薬、非定型抗精神病薬、抗痙攣薬、ベンゾジアゼピン、リチウム塩、例えばオランザピン、リスペリドン、カルバマゼピン、バルプロエート、トピラメートのような、双極性障害と闘うために用いられる他の通常の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０２０２】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と双極性障害を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤との組み合わせにも関する。該組み合わせは、薬剤として用いることができる。本発明はまた、双極性障害の予防もしくは処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）双極性障害を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤に組み合わせることができる。
【０２０３】
炎症性疾患を予防するかもしくは処置するために薬剤として使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナクカリウム、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラク、トロメタモール、トルメチン，イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ニフルミン酸、メクロフェナメート、インドメタシン、プログルメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、トラマドール、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、トリアムシノロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インフリキシマブ、レフルノミド、エタネルセプト、ＣＰＨ８２、メトトレキセート、スルファサラジンのような、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体のような、炎症性疾患と闘うために用いられる他の通常の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０２０４】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と炎症性疾患を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤との組み合わせにも関する。該組み合わせは、薬剤として用いることができる。本発明はまた、炎症性疾患の予防もしくは処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）炎症性疾患を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤に組み合わせることができる。
【０２０５】
鬱病を予防するかもしくは処置するために薬剤として使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、ノルエピネフリン再摂取インヒビター、選択的セロトニン再摂取インヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再摂取インヒビター（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび非定型抗鬱剤のような、鬱病と闘うために用いられる他の通常の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０２０６】
ノルエピネフリン再摂取インヒビターの適当な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、レボキセチンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０２０７】
選択的セロトニン再摂取インヒビターの適当な例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０２０８】
モノアミンオキシダーゼインヒビターの適当な例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０２０９】
モノアミンオキシダーゼの可逆的インヒビターの適当な例には、モクロベミドおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０２１０】
セロトニン・ノルアドレナリン再摂取インヒビターの適当な例には、ベンラファキシンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０２１１】
適当な非定型抗鬱剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、ヴィロキサジン、シブトラミンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０２１２】
他の適当な抗鬱剤には、アジナゾラム、アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド組み合わせ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、ベフラリン（ｂｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモール（ｂｉｐｅｎａｍｏｌ）、ブロファロミン、ブプロピオン、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロル（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダゼピニル（ｄａｚｅｐｉｎｉｌ）、デアノール、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、エスタゾラム、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダゾキサン、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、レボプロチリン（ｌｏｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モニレリン（ｍｏｎｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピナゼパム、ピルリンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トフィソパム、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン、ベラリプリド（ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジンおよびゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）ならびにその製薬学的に許容しうる塩、ならびにセントジョーンズワートハーブ、すなわちヒペリカム・ペルフォラタム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）もしくはその抽出物が包含される。
【０２１３】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と鬱病を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤との組み合わせにも関する。該組み合わせは、薬剤として用いることができる。本発明はまた、鬱病の予防もしくは処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）鬱病を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤に組み合わせることができる。
【０２１４】
疼痛を予防するかもしくは処置するために薬剤として使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、中枢作用性鎮痛剤のような、疼痛と闘うために用いられる他の通常の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０２１５】
適当な非ステロイド性抗炎症薬には、例えばアセチルサリチル酸、エテンザミド、サリチルアミドのようなサリチル酸塩；例えばパラセタモール、プロパセタモール、フェニジンのようなパラ−アミノフェノール誘導体；例えばエトフェナメート、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸のようなアントラニル酸塩；例えばアセメタシン、ブフェキサマク、ジクロフェナク、インドメタシン、ロナゾラック（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、スリンダク、トルメチン、ナブメトンのようなアリール酢酸；例えばフルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸のようなアリールプロピオン酸；例えばメタミゾール、プロピルフェナゾンのようなピラゾリノン誘導体；例えばケブゾン（ｋｅｂｕｚｏｎｅ）、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾリジン−３，５−ジオン；例えばイソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカムのようなアリールスルホンアミド；ケトロラク；オキサプロジン；例えばセレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ロフェコキシブのようなＣｏｘ−２インヒビターが包含される。
【０２１６】
適当な中枢作用性鎮痛薬には、例えばモルヒネおよびモルヒナン誘導体、例えばモルヒネ、コデイン、エチルモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシコドン、オキシモルホンのような；例えばピペリジン誘導体、例えばペチジン、ケトベミドン、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルのような；例えばメタドンおよび同種のもの、例えばレボメタドン、レボメタドンアセテート、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジフェノキシレート、ロペラミド、ピリトラミド；チリジン；トラマドール；ビミノール（ｖｉｍｉｎｏｌ）のようなオピオイドアゴニストが包含される。
【０２１７】
適当な中枢作用性鎮痛薬には、例えばブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン、ペンタゾシンのような混合オピオイドアゴニスト−アンタゴニストおよび部分アゴニスト；例えばレバロルファン、ナロキソン、ナルトレキソンのようなオピオイドアンタゴニスト；例えばカルバマゼピン、クロニジン、フルピルチン、ネフォパムのような非オピオイド化合物が包含される。
【０２１８】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と疼痛を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤との組み合わせにも関する。該組み合わせは、薬剤として用いることができる。本発明はまた、疼痛の予防もしくは処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）疼痛を予防するかもしくは処置することができる別の薬剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤に組み合わせることができる。
【０２１９】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【０２２０】
実験の部
以下、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義され、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと定義され、そして「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミンと定義される。
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ．中間体１の製造
【０２２１】
【化４９】
2007526894.tif 000051
【０２２２】
ＤＭＡ（４００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０５ｍｏｌ）の混合物を−２０℃に冷却し、そしてＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０５ｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡ（２００ｍｌ）中の３−ブロモ−ベンゼンアミン（０．０５ｍｏｌ）の混合物を−２０℃で滴下して加え、そして反応混合物を−２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を次の反応段階においてそのようなものとして用いた。
ｂ．中間体２の製造
【０２２３】
【化５０】
2007526894.tif 000052
【０２２４】
中間体１（０．０５ｍｏｌ）にＮａＳＣＨ３、Ｈ２Ｏ中２１％（０．０５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に混合物をＨ２Ｏ中に注意深く注ぎ出した。得られる沈殿物を週末にわたって攪拌し、濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させ（真空）、１５．７３ｇ（９２．５％）を生成せしめた。生成物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、次に、得られる沈殿物を濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させた（真空）。生成物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させ（真空）、中間体２を生成せしめた。
ｃ．中間体３の製造
【０２２５】
【化５１】
2007526894.tif 000053
【０２２６】
ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体２（０．０２８ｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％、１ｍｌ）の存在下でＰｔ／Ｃ  ５％（２ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させた（真空）。収量：５．２ｇの中間体３。
実施例Ａ１ａ
中間体３４の製造
【０２２７】
【化５２】
2007526894.tif 000054
【０２２８】
ＤＭＦ  ｐ．ａ．（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０３３ｍｏｌ）の混合物を−５０℃でＮ２下で攪拌し、次にＤＭＦ  ｐ．ａ．（３０ｍｌ）中の３−アミノ安息香酸メチルエステル（０．０３３ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を−４０〜−５０℃で２時間攪拌した。混合物を０℃まで少しの間温めておき、そして−４０℃に再び冷却した。ＮａＳＣＨ３（Ｈ２Ｏ中２１％）（０．０６６ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、次に混合物を室温で１時間攪拌した。氷水（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を３０分間攪拌し、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：７．９４ｇの中間化合物３４（７５％）。
実施例Ａ２
中間体４の製造
【０２２９】
【化５３】
2007526894.tif 000055
【０２３０】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の
【０２３１】
【化５４】
2007526894.tif 000056
【０２３２】
（Ａ１．ｂに従って製造する）（０．０７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｇ）の混合物をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％、５ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ、１０％（５ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物を少量のＣＨ３ＣＮを有するＤＩＰＥにおいて攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１２．３ｇの中間体４（７０．２％）。濾液を攪拌しながらＨＣｌ／２−プロパノールで酸性化した。混合物を３０分間攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：５．１７ｇの中間体４（２５．７％）。
ｂ．中間体５の製造
【０２３３】
【化５５】
2007526894.tif 000057
【０２３４】
中間体４（０．０８ｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（４００ｍｌ）およびＨＯＡｃ、ｐ．ａ．（４００ｍｌ）の混合物に溶解し、そして全体を０〜５℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．１ｍｏｌ）の溶液を３０分の期間にわたって滴下して加えた。次に、反応混合物を氷浴上で冷却しながらさらに３０分間攪拌した。次に、混合物を室温で一晩攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、水で、２−プロパノンで、次にＤＩＰＥですすぎ、そして乾燥させた。収量：１８．１４ｇの中間体５（８７％）。
ｃ−１．中間体６の製造
【０２３５】
【化５６】
2007526894.tif 000058
【０２３６】
中間体５（１５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）をＨＯＡｃ（７００ｍｌ）において攪拌し、そして氷浴上で冷却した。脱塩Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）中のＫＭｎＯ４、ｐ．ａ．（２４ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却しながら６０分の期間にわたって滴下して加えた。混合物を氷浴上で１時間、次に室温で２時間攪拌した。重亜硫酸ナトリウムを色変化が起こるまで加えた。しばらく強く攪拌しながらＥｔＯＡｃ（同量）を加えた。混合物を一晩静置した。混合物を〜５０ｍｌの容量まで濃縮した。水性濃縮物をしばらく攪拌し、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１１．０２３ｇの中間体６（６４．８％）。
ｃ−２．中間体２３の製造
【０２３７】
【化５７】
2007526894.tif 000059
【０２３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０１２５ｍｏｌ、乾式）の混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして濾液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体２２（Ａ２．ｂに従って製造する、構造は以下を参照）（０．００６３ｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、次に反応混合物を室温で一晩攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮに懸濁し、次に所望の生成物を濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させた（真空）。収量：１．９ｇの中間体２３。
【０２３９】
【化５８】
2007526894.tif 000060
【０２４０】
ｃ−３．中間体２５の製造
【０２４１】
【化５９】
2007526894.tif 000061
【０２４２】
ＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（２５０ｍｌ）およびメタノール、ｐ．ａ．（５０ｍｌ）中の中間体２４
【０２４３】
【化６０】
2007526894.tif 000062
【０２４４】
（Ａ２．ｂに従って製造する）（０．０２ｍｏｌ）の混合物を完全に溶解するまで室温で攪拌し、そして次に３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０４ｍｏｌ、７０％）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、そして追加の３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（２ｘ２．５ｇ、３０分おき）を加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、そして計算されたＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。濾液を蒸発させ、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を少量のＨ２Ｏを有するＣＨ３ＯＨから再結晶化させ、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．９８４ｇの中間体２５（２９％）。
ｃ−４ａ．中間体２７の製造
【０２４５】
【化６１】
2007526894.tif 000063
【０２４６】
１２ＮのＨＣｌ、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（脱塩）（２００ｍｌ）中の中間体２４（Ａ２．ｂに従って製造する）（０．０２０ｍｏｌ）の混合物を攪拌して６時間還流し、次に反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３．６１ｇの中間体２７（５８．５％、ｍ．ｐ．：＞２６０℃）。
ｃ−４ｂ．中間体２８の製造
【０２４７】
【化６２】
2007526894.tif 000064
【０２４８】
ＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１５ｍｌ）中の中間体２７（Ａ２．ｃ−４ａに従って製造する）（０．００１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００２５ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中の塩化メトキシアセチル（０．００１２ｍｏｌ）の混合物を滴下して加え、次に反応混合物を室温で一晩攪拌し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解し、そして３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．００２ｍｏｌ、７０％）を加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて一晩攪拌し、そして次に得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．３９２ｇの中間体２８（１００％）。
ｃ−５．中間体３２の製造
【０２４９】
【化６３】
2007526894.tif 000065
【０２５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中の中間体３１
【０２５１】
【化６４】
2007526894.tif 000066
【０２５２】
（Ａ２．ｂに従って製造する）（０．０１０ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、そして３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０２４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次にＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３（０．０２５ｍｏｌ）の混合物を加え、そして得られる混合物をしっかりと攪拌した。気体の発生が止められると、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を少量のＣＨ３ＣＮを有するＤＩＰＥにおいて攪拌し、次に沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．２１８ｇの中間体３２（３９％）。
ｃ−６．中間体４０の製造
【０２５３】
【化６５】
2007526894.tif 000067
【０２５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の中間体２７（Ａ２．ｃ−４ａに従って製造する）（０．００５ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、そしてモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂（装填４ｍｍｏｌ／ｇ）（２００〜４００メッシュ）（０．０２０ｍｏｌ  Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のカルボノクロリド酸エチルエステル（０．００６ｍｏｌ）の混合物を室温で滴下して加え、そして反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。混合物をガラスフィルター上で濾過し、そしてスカベンジャーをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ；８０／２０）ですすいだ。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０１５ｍｏｌ；７０％）を濾液に加え、そして得られる混合物を一晩攪拌した。追加の３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（１ｇ）を加え、そして混合物をさらに８時間攪拌し、次に重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムスカベンジャー（０．０４５ｍｏｌ；装填：３．７ｍｍｏｌ／ｇ；２０〜５０メッシュ；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。スカベンジャーを濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、中間体４０を生成せしめた。
ｄ．中間体６ａの製造
【０２５５】
【化６６】
2007526894.tif 000068
【０２５６】
２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中の中間体６（０．００１ｍｏｌ）および１−（３−アミノフェニル）エタノン（０．００２ｍｏｌ）の混合物を攪拌して１６時間還流し、そして溶液を冷却した。得られる沈殿物を濾過して分離し、ＥｔＯＨ／ＤＩＰＥですすぎ、そして乾燥させた。収量：０．２５０ｇの中間体６ａ（７２％、ｍ．ｐ．２２０〜２２４℃）。濾液を蒸発させ、そして残留物をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ／２ｍｌ）において攪拌した。混合物をしばらく攪拌し、次に沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０９８ｇの中間体６ａ（２８％）。
ｅ−１．中間体６ｂの製造
【０２５７】
【化６７】
2007526894.tif 000069
【０２５８】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体６ａ（０．００１３５ｍｏｌ、１当量）の懸濁液にＤＭＦ／ＤＭＡ（０．００６７５ｍｏｌ、５当量）を加え、そして反応混合物を１１５℃で２時間加熱し、次に室温で一晩攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして残留物を漏斗上でジエチルエーテル下で研和した。収量：０．３８ｇの中間体６ｂ（７０％；２４０〜２４４℃）。
ｅ−２．中間体６ｂおよび中間体６ｃの製造
【０２５９】
【化６８】
2007526894.tif 000070
【０２６０】
ニート（ｎｅａｔ）のＤＭＦ／ジエチルアミン（６ｍｌ）中の中間体６ａ（０．００５６ｍｏｌ、１当量）の混合物を１１０〜１２０℃で一晩加熱し、次にＥｔＯＨを蒸留して除き、そして追加のＤＭＦ／ジエチルアミン（２ｍｌ）を加えた。得られる懸濁液を１２０〜１３０℃で５時間加熱し、次にＤＭＦ（２ｍｌ）および追加のＤＭＦ／ジエチルアミン（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で２時間加熱し、追加のＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、そして加熱を続けた。得られる溶液を攪拌して１時間還流し、そして次に室温で一晩攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そしてＥｔ２Ｏおよびヘキサンで漏斗上で研和した。収量０．３８ｇの中間体６ｂ（１７％、ｍ．ｐ．：２３５〜２３６℃）。母層を濃縮し、そして残留物を集めた。収量：１．１２ｇの中間体６ｃ（５０％、ｍ．ｐ．１７６〜１７９℃）。
実施例Ａ３
ａ．中間体７の製造
【０２６１】
【化６９】
2007526894.tif 000071
【０２６２】
３−ニトロベンゾニトリル（０．１２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ、ｐ．ａ．（２５０ｍｌ）に懸濁した。ＮａＯＥｔ（０．１ｇ）を一度に加え、そして反応混合物を一晩攪拌した。ヒドラジンカルボン酸メチルエステル（０．３６ｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を攪拌して一晩還流した。反応混合物を濃縮し、そしてＤＭＦ（１５０ｍｌ）に再溶解し、そして１４０℃で週末にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し（真空）、そして残留物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）に懸濁し、そして濾過した。得られる残留物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（±２０００ｍｌ）に再度懸濁し、そしてこの懸濁液を一晩加熱還流した。熱い溶液をよく冷えたエルレンマイヤー中に濾過し、そして溶液を２時間攪拌した。沈殿物を濾過し、そして真空オーブン（６０℃）において乾燥させた。収量：１１．８４ｇの中間体７（４５．９％）。
ｂ．中間体８の製造
【０２６３】
【化７０】
2007526894.tif 000072
【０２６４】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体７（１０ｇ；０．０４８ｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％、１ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を濃縮した。この画分をアセトンに懸濁し、濾過し、そして乾燥させた（真空６０℃）。収量：７．０６ｇの中間体８（８３．５％）。
【０２６５】
４−（３−アミノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンを同様の方法で製造した：ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の４−（３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（０．０４６ｍｏｌ）の溶液をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％  ｖ／ｖ、１ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を濃縮し、乾燥させた（真空６０℃）。収量：８．６４ｇの４−（３−アミノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（８７％）（ｍ．ｐ．；１９０〜１９４℃）。
実施例Ａ４
ａ．中間体９の製造
【０２６６】
【化７１】
2007526894.tif 000073
【０２６７】
Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロ−４（１Ｈ）−ピリミジノンナトリウム塩（０．０５１ｍｏｌ）、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼナミン（０．０５６ｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．１６８ｍｏｌ）の混合物を攪拌して１日間還流し、次に反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨにおいて攪拌し、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、そして次に乾燥させた（真空）。収量：１３．６ｇの中間体９（８５％）。
ｂ．中間体１０の製造
【０２６８】
【化７２】
2007526894.tif 000074
【０２６９】
６ＮのＨＣｌ／２−プロパノール中の中間体９（０．０２５６ｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間攪拌し、そして次に溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物にＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）を加え、そして反応混合物を攪拌して１時間還流し、次に室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして次にトルエンで共蒸発させた。中間体１０の定量的収量。
ｃ．中間体１１の製造
【０２７０】
【化７３】
2007526894.tif 000075
【０２７１】
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の中間体１０（０．０００５０２ｍｏｌ）、４−メトキシベンゼナミン（０．０００６２４ｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０００６２４ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間攪拌し、そして反応混合物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
ｄ．中間体１２の製造
【０２７２】
【化７４】
2007526894.tif 000076
【０２７３】
ＤＭＡ（ｑ．ｓ．）中の中間体１１（０．０００５０２ｍｏｌ）の混合物をＰｔ／Ｃ（触媒量）を触媒として一晩水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。収量：中間体１２。
実施例Ａ５
ａ．中間体１３の製造
【０２７４】
【化７５】
2007526894.tif 000077
【０２７５】
ＤＭＡ（８０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０６２ｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（８．１ｇ）の冷却（−１０℃）溶液にＤＭＡ（２０ｍｌ）中のシクロヘキサナミン（０．０６２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次に反応混合物を一晩室温に到達させた。収量：次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体１３。
ｂ．中間体１４の製造
【０２７６】
【化７６】
2007526894.tif 000078
【０２７７】
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０２７ｍｏｌ）を中間体１３（０．０２５７）に加え、混合物（Ｉ）を生成せしめた。ＤＭＡ（２５ｍｌ、ｐ．ａ．）中の４（４−モルホリニル）ベンゼナミン（０．０２５７ｍｏｌ）の混合物を混合物（Ｉ）に８０℃で滴下して加え、そして反応混合物を一晩攪拌し、次に氷水（５００ｍｌ）中に注ぎ出した。得られる固体を濾過して分離し、そして７５℃で真空オーブンにおいて乾燥させた。この画分を２−プロパノール／２−プロパノール（６Ｎ  ＨＣｌ）において還流温度で加熱し、そして冷却し、次に生成物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：９．６ｇの中間体１４。
実施例Ａ５ａ
ａ．中間体４１の製造
【０２７８】
【化７７】
2007526894.tif 000079
【０２７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５ｍｍｏｌ）の混合物を−３０℃／−４０℃で攪拌した。あるいはまた、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の３−（５−オキサゾリル）−ベンゼナミン（５ｍｍｏｌ）の溶液およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジエチルベンゼナミン（５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間の期間にわたって滴下して加え、続いて−２０℃／−３０℃で２時間攪拌した。混合物を攪拌しながら室温になるようにした。混合物を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして５０ｍｌの氷水を加えた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させた。収量：４９０ｍｇの中間体４１。濾液の、層を分離し、そして有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮにおいて攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３０５ｍｇの中間体４１。
ｂ．中間体４２の製造
【０２８０】
【化７８】
2007526894.tif 000080
【０２８１】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体４１（１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％  ｖ／ｖ、０．５ｍｌ）の存在下でそしてトリエチルアミン（等モル）の存在下でＰｔ／Ｃ  ５％（０．２ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。収量：３００ｍｇの中間体４２。
ｃ．中間体４３の製造
【０２８２】
【化７９】
2007526894.tif 000081
【０２８３】
酢酸（２０ｍｌ）中の中間体４２（Ａ２ｂ．ｂに従って製造する）（０．００１ｍｏｌ）およびＨＣｌ  １Ｎ（０．００２ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、次にＨ２Ｏ（２ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．００１ｍｏｌ）の混合物を滴下して加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ３ＣＮにおいて攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１９０ｇの中間体４３。
実施例Ａ６
ａ．中間体１５の製造
【０２８４】
【化８０】
2007526894.tif 000082
【０２８５】
中間体１３（Ａ５．ａに従って製造する）（０．０３１ｍｏｌ）、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼナミン塩酸塩（０．０３１ｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（１０ｇ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、次に反応混合物を冷却し、そしてＨ２Ｏ（２００ｍｌ）に滴下して加えた。得られる固体を濾過して分離し、そして６０℃で真空オーブンにおいて乾燥させた。収量：９．６ｇの中間体１５。
ｂ．中間体１６の製造
【０２８６】
【化８１】
2007526894.tif 000083
【０２８７】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体１５（０．０２３ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍｌ）の混合物をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％、１ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた。収量：６．７ｇの中間体１６（７６．５％）。
実施例Ａ７
中間体１７の製造
【０２８８】
【化８２】
2007526894.tif 000084
【０２８９】
ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体１４（Ａ５．ｂに従って製造する）（０．０２４ｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％、１ｍｌ）の存在下でＰｔ／Ｃ  ５％（２ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。収量：８．７ｇの中間体１７。
実施例Ａ８
中間体１８の製造
【０２９０】
【化８３】
2007526894.tif 000085
【０２９１】
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体
【０２９２】
【化８４】
2007526894.tif 000086
【０２９３】
（Ａ６．ａに従って製造する）（０．００７ｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％、１ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。２−プロパノール／ＨＣｌ（６Ｎ）を残留物に加え、そして混合物を１時間攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして６０℃で真空オーブンにおいて乾燥させた。収量：３ｇの中間体１８。
実施例Ａ９
ａ．中間体１９の製造
【０２９４】
【化８５】
2007526894.tif 000087
【０２９５】
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０１２７ｍｏｌ）、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼナミン（０．０２５４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５４ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を次の段階においてそのようなものとして使用した。
ｂ．中間体２０の製造
【０２９６】
【化８６】
2007526894.tif 000088
【０２９７】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体１９（０．０１２７ｍｏｌ）をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％、２ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を触媒として室温で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。収量：中間体２０。この画分をさらなる段階においてそのようなものとして使用した。
実施例Ａ１０
中間体２９の製造
【０２９８】
【化８７】
2007526894.tif 000089
【０２９９】
１，４−ジアミノベンゼン（５４ｇ、０．５０ｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（２８ｇ、０．２５ｍｏｌ）、酸化カルシウム（３０ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍｌ）の混合物をオートクレーブにおいて２００℃に１２時間加熱した。冷却した後に混合物を濾過し、そして溶媒を回転蒸発により除いた。残留物をシリカゲルプラグ上で溶離剤としてジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにかけ、油状物を生成せしめ、それは２４時間静置すると結晶化した。収量：１４ｇの中間体２９（３０％）。
実施例Ａ１１
ａ．中間体３５の製造
【０３００】
【化８８】
2007526894.tif 000090
【０３０１】
ＮａＨＣＯ３（０．０７８ｍｏｌ）および４−メチル−１−ピペラジンプロパナミン（０．０７８ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）および２−プロパノン（８０ｍｌ）に溶解し、そして得られる溶液を氷浴上で冷却し、次に２−プロパノン（１６０ｍｌ）中の３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．０７８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。２−プロパノンを蒸発させ、そして油状残留物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてＮａＨＣＯ３溶液でそしてＨ２Ｏ／ブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。乾燥残留物を還流下で熱いＥｔ２Ｏで研和し、そして次に所望の生成物を濾過し、そしてＥｔ２Ｏですすいだ。収量：１７．９ｇの中間体３５（６７．０％）。（研和後の蒸発により第二の画分が得られ、０．８ｇの中間体３５（３％）を生成せしめた）。（全収率：７０％）。
ｂ．中間体３６の製造
【０３０２】
【化８９】
2007526894.tif 000091
【０３０３】
メタノール（５００ｍｌ）中の中間体３５（Ａ１１．ａに従って製造する）（０．０５２ｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ  ５％（２．０ｇ）を触媒として室温で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、反応混合物をセライト上で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。油状残留物を静置しておき、そして得られる固体をＥｔ２Ｏ下で研和し、そして次に所望の生成物を濾過により集めた。収量：１５．５７ｇの中間体３６（９５．８％、ｍ．ｐ．：１４１〜１４３℃）。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ−１．化合物１の製造
【０３０４】
【化９０】
2007526894.tif 000092
【０３０５】
ＤＭＳＯ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中の中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って製造する）（０．０００２ｍｏｌ）および中間体８（Ａ３．ｂに従って製造する）（０．０００４ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌し、反応混合物をＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）で希釈し、そして一晩攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０６１ｇの化合物１（７８％、ｍ．ｐ．：＞２６０℃）。
ａ−２．化合物４３の製造
【０３０６】
【化９１】
2007526894.tif 000093
【０３０７】
ＤＭＳＯ、ｐ．ａ（１ｍｌ）中の中間体２１
【０３０８】
【化９２】
2007526894.tif 000094
【０３０９】
（Ａ２．ｃ−１に従って製造する）（０．０００２ｍｏｌ）および３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゼナミン（０．０００２２ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌し、次にＨ２Ｏ（２ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）を加え、最後にＨＣｌ／２−プロパノールを混合物が酸性になるまで加えた。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０２９ｇの最終化合物４３（３１％；ｍ．ｐ．：＞２６０℃）。
ａ−３．化合物５１の製造
【０３１０】
【化９３】
2007526894.tif 000095
【０３１１】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の中間体２１（Ａ２．ｃ−１に従って製造する）（０．０００１４ｍｏｌ）および４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼナミン（０．０００１６ｍｏｌ）の混合物を１００℃で振盪機において３時間反応させ、次に反応混合物を１１０℃で振盪させた。最後に、混合物を１５０℃で電子レンジにおいて反応させた。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：０．００９６ｇの最終化合物５１。
ａ−４．化合物３０の製造
【０３１２】
【化９４】
2007526894.tif 000096
【０３１３】
ＤＭＳＯ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中の中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って製造する）（０．０００３ｍｏｌ）および３−（３−ピリジニル）−ベンゼナミン（０．０００６ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌し、そして次に反応混合物を冷却し、そして分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ／２ｍｌ）において攪拌し；得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０２０ｇの最終化合物３０（ｍ．ｐ．：２０８〜２１２℃）。
ａ−５．化合物８０の製造
【０３１４】
【化９５】
2007526894.tif 000097
【０３１５】
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の中間体３０
【０３１６】
【化９６】
2007526894.tif 000098
【０３１７】
（Ａ２．Ｃ−２に従って製造する）（０．０００２ｍｏｌ）および４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−ベンゼナミン（０．０００４ｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間攪拌し、そして次に反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ（Ｇｅｎｅｖａｃ）、そして得られる残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、次に溶媒を蒸発させ、そしてＣＨ３ＯＨで共蒸発させた。収量：０．０１１９ｇの最終化合物８０。
ｂ−１．化合物２の製造
【０３１８】
【化９７】
2007526894.tif 000099
【０３１９】
２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中の中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って製造する）（０．０００５ｍｏｌ）および３−ピラジン−２−イルベンゼナミン（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間攪拌し、次に反応混合物を室温に到達させた。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０８２ｇの化合物２（ｍ．ｐ．：＞２６０℃）。
ｂ−２．化合物８７の製造
【０３２０】
【化９８】
2007526894.tif 000100
【０３２１】
２−メトキシエタノール（１ｍｌ）中の中間体３２（Ａ２．ｃ−５に従って製造する）（０．０００２ｍｏｌ）および中間体３３
【０３２２】
【化９９】
2007526894.tif 000101
【０３２３】
（Ａ３．ｂに従って製造する）（０．０００２ｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌し、そして次に反応混合物を一晩冷却させた。混合物をＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）で希釈し、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０３７ｇの最終化合物８７（４４％、ｍ．ｐ．：＞２６０℃）。
ｂ−３．化合物３６の製造
【０３２４】
【化１００】
2007526894.tif 000102
【０３２５】
２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中の中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って製造する）（０．０００５ｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゼナミン（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて攪拌し、そして次にＤＩＰＥをデカントして除いた。残留物をＣＨ３ＯＨに溶解し、温め、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで酸性化した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１２３ｇの最終化合物３６（５１．５％、ｍ．ｐ．：＞２５０℃）。
ｂ−４．化合物１１５の製造
【０３２６】
【化１０１】
2007526894.tif 000103
【０３２７】
２−メトキシエタノール（２．５ｍｌ）中の中間体２５（Ａ２．ｃ−３に従って製造する）（０．０００５ｍｏｌ）および３−（５−オキサゾリル）ベンゼナミン（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ（４ｍｌ／１ｍｌ）から結晶化させ、次に沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１７１ｇの画分１。この画分を２−メトキシエタノール（９２ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）からさらに結晶化させ、そして得られる混合物を一晩攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１０３ｇの最終化合物１１５（４８％、ｍ．ｐ．：１５６〜１６０℃）。
ｂ−５．化合物１２２の製造
【０３２８】
【化１０２】
2007526894.tif 000104
【０３２９】
２−メトキシエタノール（１ｍｌ）中の中間体２８（Ａ２．ｃ−４ｂに従って製造する）（０．０００１ｍｏｌ）および３−（５−オキサゾリル）ベンゼナミン（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間攪拌し、そして次に溶媒を蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０→９８／２）上で精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を１滴のＨ２Ｏを有するＣＨ３ＯＨから結晶化させ、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０１７ｇの最終化合物１２２（３７％、ｍ．ｐ．（Ｋｏｆｆｌｅｒ）：２１０〜２１４℃）。
ｂ−６．化合物８８の製造
【０３３０】
【化１０３】
2007526894.tif 000105
【０３３１】
２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中の中間体３２
【０３３２】
【化１０４】
2007526894.tif 000106
【０３３３】
（Ａ２．ｃ−５に従って製造する）（０．０００３ｍｏｌ）、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼナミン２塩酸塩（０．０００３ｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０００６ｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌し、次に反応混合物を冷却させ、そして溶媒を蒸発させた。得られる残留物を沸騰するＣＨ３ＣＮにおいて攪拌し、そして混合物を一晩攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０９６ｇの最終化合物８８（７５％、ｍ．ｐ．：２１０〜２１２℃）。
ｂ−７．化合物１２５の製造
【０３３４】
【化１０５】
2007526894.tif 000107
【０３３５】
２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の中間体４０（Ａ２．ｃ−６に従って製造する）（０．０００２ｍｏｌ）および３−（５−オキサゾリル）ベンゼナミン（０．０００４ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２０時間攪拌し、そして次に粗混合物を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。得られる残留物をＣＨ３ＯＨに溶解し、そして次に溶媒を蒸発させた。収量：０．００６ｇの最終化合物１２５。
ｂ−８．化合物１５４の製造
【０３３６】
【化１０６】
2007526894.tif 000108
【０３３７】
２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の中間体３７
【０３３８】
【化１０７】
2007526894.tif 000109
【０３３９】
（Ａ２．ｃ−６に従って製造する）（０．０００２ｍｏｌ）および中間体３３（Ａ２．ａに従って製造する）（０．０００４ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で少なくとも４８時間攪拌し、そして次に粗混合物を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。得られる残留物をＥｔＯＨに溶解し、そして次に溶媒を蒸発させた。収量：０．０１７ｇの最終化合物１５４。
実施例Ｂ２
ａ．化合物３の製造
【０３４０】
【化１０８】
2007526894.tif 000110
【０３４１】
中間体１２（Ａ４．ｄに従って製造する）（０．０００５０２ｍｏｌ）、Ｈ２ＯおよびＨＣｌ（６Ｎ）の混合物を０℃で２０分間攪拌し、次にＮａＮＯ２を一度に加え、そして反応混合物を室温で４８時間攪拌した。収量：化合物３。
ｂ−１．化合物４の製造
【０３４２】
【化１０９】
2007526894.tif 000111
【０３４３】
Ｈ２Ｏ（ｑ．ｓ．）中のＮａＮＯ２（０．００７９７ｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ、６Ｎ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（ｑ．ｓ．）中の中間体１６（Ａ６．ｂに従って製造する）（０．００７８６ｍｏｌ）のよく冷えた混合物に滴下して加え、そして反応混合物を室温に到達させ、次に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３回、２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、次に生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７３３ｇの化合物４（２４％；ｍ．ｐ．：１６７℃）。
ｂ−２．化合物９６の製造
【０３４４】
【化１１０】
2007526894.tif 000112
【０３４５】
酢酸（８ｍｌ）およびＨＣｌ  １Ｎ（２ｍｌ）中の中間体３９
【０３４６】
【化１１１】
2007526894.tif 000113
【０３４７】
（Ａ７／Ａ８に従って製造する）（０．０００６ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、次に脱塩Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．０００６６ｍｏｌ）の混合物を溶液（沈殿）に滴下して加え、そして反応混合物を１時間攪拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮですすぎ、そして乾燥させた（真空）。収量：０．０９６ｇの最終化合物９６（４１％、ｍ．ｐ．：２１０〜２１４℃）。
ｃ．化合物５および６の製造
【０３４８】
【化１１２】
2007526894.tif 000114
【０３４９】
Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中の中間体１７（Ａ７に従って製造する）（０．００３８ｍｏｌ）の溶液を冷却し、そしてＨ２Ｏ（５ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．００３８ｍｏｌ）の混合物を滴下してゆっくりと加え、次に反応混合物を室温で一晩攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）を加えた。水層のｐＨをｐＨ９に調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３回、７５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた（真空）。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、次に２つの生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量  画分１：０．１００ｇの化合物５（ｍ．ｐ．：１６１．９℃）。収量  画分２：０．０１０６ｇの化合物６。
実施例Ｂ３
化合物７の製造
【０３５０】
【化１１３】
2007526894.tif 000115
【０３５１】
ＣＨ３ＣＯＯＨ（３０ｍｌ）および６ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）中の中間体２０（Ａ９．ｂに従って製造する）（０．０１２７ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．０１５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして得られる反応混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＨｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８（ＨＳ、ＢＤＳ、１００Å、８μｍ、Ｓｈａｎｄｏｎ；溶離剤：［（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０  ｖｏｌ％］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（２４分）３８／３７／２５、（２４．０１〜３２分）０／０／１００）上でＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて攪拌し、濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させた（真空、５０℃）。収量：０．１６０ｇの化合物７。
実施例Ｂ４
ａ．化合物３５の製造
【０３５２】
【化１１４】
2007526894.tif 000116
【０３５３】
中間体６ｂ（０．０００１５ｍｏｌ、１当量）を２−エトキシエタノール（２ｍｌ）中のシアノグアニジン（０．０００４５ｍｏｌ、３当量）の溶液に加え、そして混合物を攪拌して２時間還流し、次に室温で一晩攪拌した。ＣＨ３ＯＮａ（０．０００１５ｍｏｌ、１当量）を加え、そして得られる混合物を攪拌して１時間還流した。追加のシアノグアニジン（０．０００４５ｍｏｌ、３当量）および追加のＣＨ３ＯＮａ（０．０００４５ｍｏｌ、３当量）を加え、そして次に反応混合物を攪拌して３時間還流した。混合物を冷却し、そして氷水中に注ぎ出した。得られる沈殿物を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた（Ｐ２Ｏ５）。収量：０．０６０ｇの化合物３５（９４％）。
ｂ．化合物３４の製造
【０３５４】
【化１１５】
2007526894.tif 000117
【０３５５】
メチルグアニジン（０．０００７５ｍｏｌ、３当量）を２−エトキシエタノール（２ｍｌ）中のＣＨ３ＯＮａ（０．０００７５ｍｏｌ、３当量）の溶液に加え、そして得られる混合物を３０分間攪拌し、次に２−エトキシエタノール（１ｍｌ）中の中間体６ｂ（Ａ２．ｅ−１に従って製造する）（０．０００２５ｍｏｌ、１当量）の懸濁液を加え、そして反応混合物を攪拌して４時間還流した。混合物を冷却し、そして氷水中に注ぎ出した。得られる沈殿物を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空およびＰ２Ｏ５下で乾燥させた。収量：０．０８５ｇの化合物３４（８２％）。
ｃ．化合物７０の製造
【０３５６】
【化１１６】
2007526894.tif 000118
【０３５７】
グアニジン（０．０００７５ｍｏｌ、３当量）を２−エトキシエタノール（２ｍｌ）中のＣＨ３ＯＮａ（０．０００７５ｍｏｌ、３当量）の溶液に加え、そして得られる混合物を３０分間攪拌し、次に２−エトキシエタノール（３ｍｌ）中の中間体６ｃ（Ａ２．ｅ−２に従って製造する）（０．０００２３ｍｏｌ、１当量）の懸濁液を加え、そして反応混合物を攪拌して２時間還流した。混合物を冷却し、そして氷水中に注ぎ出した。得られる沈殿物を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空およびＰ２Ｏ５下で乾燥させた。収量：０．０８０ｇの化合物７０（８１％）。
ｄ．化合物６９の製造
【０３５８】
【化１１７】
2007526894.tif 000119
【０３５９】
アセトアミジンＨＣｌ（０．００１１５ｍｏｌ、５当量）を２−エトキシエタノール（ｑ．ｓ．）中のＣＨ３ＯＮａ（０．００１１５ｍｏｌ、５当量）の溶液に加え、そして得られる混合物を１５分間攪拌し、次に中間体６ｃ（Ａ２．ｅ−２に従って製造する）（０．０００２３ｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を１３０〜１３５℃で４時間加熱し、そして室温で一晩攪拌した。２−エトキシエタノール（ｑ．ｓ．）中のアセトアミジンＨＣｌ（０．０００６９ｍｏｌ、３当量）およびＣＨ３ＯＮａ（０．０００６９ｍｏｌ、３当量）の溶液を加え、そして反応混合物を攪拌して３時間還流し、次に５０℃で一晩攪拌した。追加のアセトアミジンＨＣｌ（０．００１１５ｍｏｌ、５当量）および追加のＣＨ３ＯＮａ（０．００１１５ｍｏｌ、５当量）を加え、次に得られる反応混合物を攪拌して５時間還流した。よく冷えた水を加え、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、次にＨ２Ｏで洗浄した。固体をジエチルエーテルで漏斗上ですすぎ、そして２−プロパノンに溶解した。溶媒を蒸発乾固させ、そして残留物を２−プロパノンに溶解した。Ｈ２Ｏを加え、そして溶媒をＣＨ３ＣＮで共蒸発させ、次に残留物を乾燥させた（Ｐ２Ｏ５）。収量：０．０９０ｇの化合物６９（９１％）。
ｅ．化合物２２の製造
【０３６０】
【化１１８】
2007526894.tif 000120
【０３６１】
中間体６ｂ（Ａ２．ｅ−１／Ａ２．ｅ−２に従って製造する）（０．０００１５ｍｏｌ、１当量）を２−エトキシエタノール（２ｍｌ）中の無水ヒドラジン（０．０３０ｇ）の溶液に加え、そして反応混合物を攪拌して３０分間還流した。溶液を冷却し、そして氷水中に注ぎ出した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そしてＨ２Ｏで漏斗上で洗浄した。残留物をＥｔ２Ｏ下で漏斗上で研和し、そして次にＰ２Ｏ５下で真空中で乾燥させた。収量：０．０３５ｇの化合物２２（６３％）。
実施例Ｂ５
化合物９の製造
【０３６２】
【化１１９】
2007526894.tif 000121
【０３６３】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の
【０３６４】
【化１２０】
2007526894.tif 000122
【０３６５】
化合物８（Ｂ１．ａ−２に従って製造する）（０．０００１６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）の混合物をＤＩＰＥ中のチオフェンの溶液（４％  ｖ／ｖ、０．０１ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（０．０２ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０２９ｇの化合物９（ｍ．ｐ．：２１６℃）。
実施例Ｂ６
化合物１１４の製造
【０３６６】
【化１２１】
2007526894.tif 000123
【０３６７】
ＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ）（１ｍｌ）およびＨＣｌ（１Ｎ）（４ｍｌ）中の最終化合物１２６（Ｂ１．ｂ−５に従って製造する）（０．０００２ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０７６ｇの最終化合物１１４（７７％、ｍ．ｐ．：＞２５０℃）。
【０３６８】
表１〜５は、上記実施例の１つに従って製造した式（Ｉ）の化合物を記載する。
【０３６９】
【表１】
2007526894.tif 000124
【０３７０】
【表２】
2007526894.tif 000125
【０３７１】
【表３】
2007526894.tif 000126
【０３７２】
【表４】
2007526894.tif 000127
【０３７３】
【表５】
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【０３７４】
【表６】
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【０３７５】
【表７】
2007526894.tif 000130
【０３７６】
【表８】
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【０３７７】
【表９】
2007526894.tif 000132
【０３７８】
【表１０】
2007526894.tif 000133
【０３７９】
【表１１】
2007526894.tif 000134
【０３８０】
【表１２】
2007526894.tif 000135
【０３８１】
【表１３】
2007526894.tif 000136
【０３８２】
【表１４】
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【０３８３】
【表１５】
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【０３８４】
【表１６】
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【０３８５】
【表１７】
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【０３８６】
【表１８】
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【０３８７】
Ｃ．分析データ
化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）で記録した。以下に記述する２つの方法を用いた。データを以下の表６にまとめる。
ＬＣＭＳ条件
方法Ａ
ＨＰＬＣ勾配は、４５℃に設定したカラムヒーターを有するＷａｔｅｒｓ  ６００システムにより供給した。カラムからの流れは、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器およびポジティブイオン化モードで操作するエレクトロスプレーイオン化源を有するＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析計に分けられた。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ  ９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて１００％  Ａから３分で３５％  Ｂおよび３５％  Ｃまで、３．５分で５０％  Ｂおよび５０％  Ｃまで、０．５分で１００％  Ｂまで、１分間１００％  Ｂの勾配条件を行い、そして１００％  Ａで１．５分間再平衡化した。１０μＬの注入容量を用いた。質量スペクトルは、１００から１２００までスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１２０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは１０Ｖであった。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
方法Ｂ
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定したカラムヒーターを有するＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ２７９０システムにより供給した。カラムからの流れは、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器ならびにポジティブおよびネガティブイオン化モードで操作するエレクトロスプレーイオン化源を有するＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分けられた。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ  ９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて１００％  Ａから６．５分で５０％  Ｂおよび５０％  Ｃまで、１分で１００％  Ｂまで、１分間１００％  Ｂの勾配条件を行い、そして１００％  Ａで１．５分間再平衡化した。１０μＬの注入容量を用いた。質量スペクトルは、０．１ｓの滞留時間を用いて１秒で１００から１０００までをスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０３８８】
【表１９】
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【０３８９】
【表２０】
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【０３９０】
Ｄ．薬理学的実施例
本発明の化合物の薬理学的活性は、以下の試験を用いて調べた。
【０３９１】
ＧＳＫ３ベータアッセイは、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５％グリセロールを含有し、そして５．７ｎｇ／μｌ  ＧＳＫ３β、５μＭビオチニル化リン酸化ＣＲＥＢペプチド、１μＭ  ＡＴＰ、０．８５μＣｉ／ｍｌ  ＡＴＰ−Ｐ３３および適当な量の式（Ｉ）の試験化合物を含有する２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）の１００μｌの反応容量において室温で行った。１時間後に、７０μｌのＳｔｏｐミックス（０．１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ  ｐＨ１１．０）を加えることにより反応を終了した。リン酸化ＣＲＥＢペプチドが付着しているビーズを一晩沈降させ、そしてビーズの放射能をマイクロタイタープレートシンチレーションカウンターにおいて計数し、そしてＧＳＫ３β阻害のパーセンテージを決定するためにコントロール実験（試験化合物の存在なし）において得られる結果と比較した。異なる量の試験化合物の存在下で上記のＧＳＫ３βアッセイを行うことにより得られる用量応答曲線からＩＣ５０値、すなわち、５０％のＧＳＫ３βが阻害される試験化合物の濃度（Ｍ）を計算した。
【０３９２】
ＧＳＫ３アルファアッセイは、０．２５ｎｇ／μｌであるＧＳＫ３アルファの濃度を除いてＧＳＫ３ベータアッセイについて上に記述するのと同じように行った。
【０３９３】
表７は、本発明の化合物について上記の試験において得られるｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０（Ｍ））の範囲（すなわち、ｐＩＣ５０＞８；７と８の間であるｐＩＣ５０；ｐＩＣ５０＜７）を記載する。
【０３９４】
【表２１】
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【０３９５】
【表２２】
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【０３９６】
【表２３】
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【０３９７】
【表２４】
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【０３９８】
【表２５】
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