(57)【要約】  本発明は、コロナウイルス、特に重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の原因となるコロナウイルスに対する抗ウイルス活性を有する医薬組成物に関する。好適な実施態様では、当該医薬組成物にはスクテラリア属種の全標準化抽出物が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Scutellaria baicalensis、S. amoena、S. barbata、S. discolor、S. hypericifolia、S. inbica、S. likiangensis、S. orthocalyx、S. rehderiana、S. scssilifloraおよびS. viscidulaからなる群より選択されるスクテラリア属の種から得られる単一の生薬原薬（ＢＤＳ）または１種以上の植物性成分の、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染症患者を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項２】
前記医薬がスクテラリア属種の全抽出物である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記医薬が１種以上の賦形剤をさらに含む、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
前記生薬原薬が標準化抽出物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記スクテラリア属種由来の生薬原薬が、バイカリンおよび／またはバイカレインのマーカーに対して標準化されたものである、請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記標準化抽出物がエタノール抽出物を乾燥させたものである、請求項４または５記載の使用。
【請求項７】
前記標準化抽出物が凍結乾燥抽出物である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬が植物薬である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記植物薬がサッシェに包装されている、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記植物薬が投薬容器と共に包装されている、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
前記投薬容器が密封可能な蓋を有する、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
前記賦形剤が、粒子の１００重量％が６０メッシュ篩を通過し、粒子の９５重量％が８０メッシュ篩を通過し、粒子の７０重量％が２００メッシュ篩を通過するような粒度分布を有する少なくとも１種のキサンタンガムを含む１種以上のゲル化剤または増粘剤と、１種以上の充填剤と、１種以上の湿潤剤または界面活性剤とを含む、請求項３記載の使用。
【請求項１３】
スクテラリア属の種から得た前記１種以上の植物性成分が植物フラボノイドまたはその合成等価物である、請求項１記載の使用。
【請求項１４】
前記植物フラボノイドが、バイカレイン、バイカリンおよびオウゴニンからなる群より選択されるものである、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
スクテラリア属の種から得られる植物性原料（ＢＲＭ）、生薬原薬（ＢＤＳ）または１種以上の植物性成分の、抗ウイルス医薬の製造における使用。
【請求項１６】
前記抗ウイルス医薬が、プラス鎖ＲＮＡウイルス感染症の患者を治療するためのものである、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬が、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染症患者を治療するためのものである、請求項１５または１６記載の使用。
【請求項１８】
スクテラリア属種を含む懸濁剤投与医薬。
【請求項１９】
下記の属の種から得られる１種以上の植物性原料（ＢＲＭ）、１種以上の生薬原薬（ＢＤＳ）または１種以上の植物性成分の、ＳＡＲＳ−ＣｏＶを治療するための植物薬（ＢＤ）または栄養補助食品の製造における使用：
ａ）スクテラリア；
ｂ）ロニセラ；
ｃ）レンギョウ；または
ｄ）ヤマハッカ。
【請求項２０】
懸濁剤粉末混合物であって、生薬として
全植物性原料の総重量に対して３０〜７０％の量（重量基準）のレンギョウ、
全植物性原料の総重量に対して１２．５〜３７．５％の量（重量基準）のロニセラ、および
全植物性原料の総重量に対して１２．５〜３７．５％の量（重量基準）のスクテラリア
を含み、賦形剤として
粒子の１００重量％が６０メッシュ篩を通過し、粒子の９５重量％が８０メッシュ篩を通過し、粒子の７０重量％が２００メッシュ篩を通過するような粒度分布を有する少なくとも１種のキサンタンガムを含む１種以上のゲル化剤または増粘剤と、１種以上の充填剤と、１種以上の湿潤剤または界面活性剤
を含む前記懸濁剤粉末混合物。
【請求項２１】
レンギョウ、ロニセラおよびスクテラリア属種の各々の標準化抽出物を含む、請求項２０記載の懸濁剤粉末混合物。
【請求項２２】
レンギョウ属種が、フィリリンのマーカーに対して標準化されたものであり、
スクテラリア属種が、バイカリンおよびバイカレインのいずれか一方または双方のマーカーに対して標準化されたものであり、
ロニセラ属種が、クロロゲン酸および／またはカフェー酸のマーカーに対して標準化されたものである、請求項２１記載の懸濁剤粉末混合物。
【請求項２３】
ＳＡＲＳ−ＣｏＶの治療に使用するための医薬の製造における、バイカリン、バイカレイン、クロロゲン酸、forsythiaside、カフェー酸およびフィリリンのうちの１種または複数種の使用。
【請求項２４】
下記の属の種から得られる生薬原薬または植物性成分から本質的になる医薬：
ａ）スクテラリア；
ｂ）ロニセラ；
ｃ）レンギョウ；および
ｄ）ヤマハッカ。
【請求項２５】
患者に請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬を投与することを含む、ＳＡＲＳ−ＣｏＶの治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、抗ウイルス活性を示す医薬組成物に関する。特に、コロナウイルスに対して抗ウイルス活性を示す医薬組成物、より詳しくは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の原因となるコロナウイルスに対して抗ウイルス活性を示す医薬組成物に関する。
発明の背景
マカク類（R. A. M. Fouchier, A. D. M. E. Osterhaus et al. Koch's postulates fulfilled for SARS virus Nature 423, 240 (2003)）およびヒト同齢集団（T. Kuiken, A. D. M. E. Osterhaus, et al. Newly discovered Coronavirus as the primary cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet 6318, 1 (2003)）を用いた最近の観察からは、新たに発見されたコロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）が重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ；２００２年１１月に中国で最初に発生した高死亡率（世界規模でおよそ１０％（世界保健機構−www.who.int/csr/sars））のウイルス性肺炎の一形態）の主な原因である、との確証が得られている。
【０００２】
従って、ＳＡＲＳ−ＣｏＶに対する活性を有する抗ウイルス剤は、ＳＡＲＳの治療において重要であることはほぼ間違いない。コロナウイルスのゲノムはＲＮＡのプラス一本鎖からなり、ＳＡＲＳ−ＣｏＶゲノムおよび近縁の変異体の全配列は刊行物に記載されており（P. A. Rota et al. Characterization of a novel Coronavirus associated with Severe Acute Respiratory Syndrome, Science 300 1394 (2003)およびM. A. Marra et al. The genome sequence of the SARS-associated Coronavirus, Science 300 1399 (2003)）、抗ウイルス療法の分子標的について詳細に調べられている。（http://www.sarsresearch.ca/；ＳＡＲＳ−ＣｏＶおよび近縁ウイルスのゲノム、遺伝子およびタンパク質を分析するための詳細なデータおよびツールを提供するバイオインフォマティクスのサイト）。ウイルスのポリメラーゼ酵素と共に、主要なウイルスプロテイナーゼ（３ＣＬｐｒｏ）が重要な標的であると考えられる（K. Anand et al. Coronavirus main proteinase (3CLpro)structure: Basis for design of Anti-SARS drugs. Science 300 1763 (2003)）。
【０００３】
しかしながら、有力な候補薬物（ＡＧ７０８８）はウイルスを阻害することができず、一方で見かけ上関係のないＨＩＶ療法（ロピナビル、ネルフィナビル）が一部有効であった（ＳＣＲＩＰオンライン−www.pjbpubs.co.uk/SCRIP/；Ｆａｃｔｉｖａオンライン−www.factiva.com/news）。
【０００４】
リバビリン（ＲＢＶ）等の既知の広域抗ウイルス薬以外にも、知名度は劣るが甘草から抽出した阻害剤（例えばグリチルリチン）（Cinatl, J.et al. Glycyrrhizin, an active component of liquorice roots, and replication of SARS-associated Coronavirus. The Lancet, 361, 2045 (2003)）もＳＡＲＳ−ＣｏＶに対して有効であると考えられる。
【０００５】
しかしながら、ＳＡＲＳが再発するおそれがあるとの十分に根拠のある懸念から、有効な療法の検索に拍車がかかっている。
従って、東洋人および西洋人の患者双方にとって許容可能な剤形をした、ＳＡＲＳ治療の有効な薬物および薬物候補が求められている。
定義
本明細書中、以下に示す定義は、米国保健福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）、２０００年８月の業界向けガイダンス「Botanical Drug Products（生薬製剤）」から取ったものであり、下記の通りである。
【０００６】
有効な構成要素（active constituent）：目的の薬理活性または治療効果を担う植物性原料、生薬原薬または生薬製剤に含まれる化学的な構成要素。
植物製品（botanical product）；生薬（botanical）：植物質（vegetable matter）を含有するラベル表示された完成品であって、当該植物質としては植物材料（下記参照）、藻類、肉眼で見える菌類またはこれらの組み合わせが挙げられる。目的の用途にある程度依存するが、植物製品は食品、薬物、医療用デバイスまたは化粧品であってよい。
【０００７】
生薬製剤（botanical drug product）；植物薬（botanical drug）：薬物としての使用を意図した植物製品；生薬原薬から調製した製剤。生薬製剤は、液剤（例えば茶剤）、散剤、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤および局所剤等の様々な剤形で使用可能である。
【０００８】
生薬原薬（botanical drug substance）：１種以上の植物、藻類または肉眼で見える菌類に由来する原薬。植物性原料から以下の工程の１つ以上によって調製される：粉砕、煎出、圧出、水抽出、エタノール抽出または他の類似の工程。粉末、ペースト、濃縮液、ジュース、ガム、シロップまたは油等の様々な物理的形態で使用可能である。生薬原薬は、１種以上の植物性原料（単種ハーブおよび多種ハーブ生薬原薬または生薬製剤を参照）から製造可能である。生薬原薬には、天然源に由来するが高度に精製または化学的に修飾された物質は含まれない。
【０００９】
植物性成分（botanical ingredient）：植物性原料に由来する生薬原薬または生薬製剤の構成成分。
植物性原料（botanical raw material）：単一種の植物の生もしくは処理（例えば、浄化、凍結、乾燥または薄切）された部分、あるいは、生もしくは処理された藻や肉眼で見える菌。
【００１０】
クロマトグラフ・フィンガープリント（chromatographic fingerprint）：植物性原料または生薬原薬のクロマトグラフ・プロファイルであって、バッチの同一性と質、バッチ毎の均一性を確保するために基準サンプルまたは標準物質のプロファイルと定性的・定量的に突き合わされる。
【００１１】
栄養補助食品（dietary supplement）：（１）食事を補うことを意図した製品（タバコ以外）であって、以下の食品成分のうち１種以上を含有するもの：（Ａ）ビタミン；（Ｂ）ミネラル；（Ｃ）ハーブまたは他の生薬；（Ｄ）アミノ酸；（Ｅ）食事の総摂取量を増やすことで食事を補うために人為的に利用される食品物質；または（Ｆ）濃縮物、代謝産物、構成要素、抽出物、あるいは、前記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）に記載した任意の成分の組み合わせ。（２）（Ａ）連邦食品医薬品化粧品法第４１１（ｃ）（１）（Ｂ）（ｉ）項に記載の形態での摂取を意図しているか、または、第４１１（ｃ）（１）（Ｂ）（ｉｉ）項に従うが、従来の食品としての利用、または、食事としての単品利用を意図しておらず、また、「栄養補助食品」とラベルに表示されている製品を意味する。（３）（Ａ）以下の物品を含む：公衆衛生法（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．２６２）第５０５項により新薬として承認されるか第３５１項により生物製剤として認可される物品であって、このような承認、認定または認可に先立って栄養補助食品もしくは食品として販売されたもの（但し、告示・意見聴取後に［ＦＤＡ］が規制を設け、当該物品を栄養補助食品としてまたは栄養補助食品においてラベルに記載された使用および投与量の条件下で使用した際に、第４０２（ｆ）項に対して違法であることが判明したものは除く）；（Ｂ）以下の物品は含まない：（ｉ）公衆衛生法（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．２６２）第５０５項により新薬として承認されるか、第５０７項により抗生物質として認定されるか、第３５１項により生物製剤として認可される物品、あるいは、（ｉｉ）新薬、抗生物質または生物製剤としての研究を許可された物品であって、実質的な臨床研究が始められており、かつ、このような研究の存在が公になっており、このような承認、認定、認可または許可以前には栄養補助食品または食品として販売されていなかった物品（但し、告示・意見聴取後に［ＦＤＡ］がその裁量で規制を設け、当該物品が本法（２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３２１（ｆｆ））に対して違法であることが判明したものは除く）。
【００１２】
剤形（dosage form）：医薬品の型。例えば、錠剤、カプセル剤、液剤またはクリーム剤。薬物成分（物質）を通常含有するが、必ずしも賦形剤を伴うものではない。
薬物（drug）：以下のものを意味する：（Ａ）米国薬局方、米国ホメオパシー薬局方、米国医薬品集またはこれらのいずれかの補足資料に認定された物品；（Ｂ）ヒトまたは他の動物の疾患の診断、治癒、緩和、治療、予防への使用を意図した物品；（Ｃ）ヒトまたは他の動物の身体の構造やいずれかの機能に作用することを意図した物品（食品以外）；（Ｄ）前記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で特定したいずれかの物品の構成成分としての使用を意図した物品。連邦食品医薬品化粧品法第４０３（ｒ）（１）（Ｂ）項および第４０３（ｒ）（３）項または第４０３（ｒ）（１）（Ｂ）および（ｒ）（５）（Ｄ）項に準拠して、第４０３（ｒ）項の要件に従って表示がなされる食品または栄養補助食品は、ラベルにこのような表示が含まれているという理由だけでは薬物に当たらない。第４０３（ｒ）（６）項に従って誠実かつ誤解を招かない表現がなされる食品、食品成分または栄養補助食品は、ラベルにこのような表現が含まれているという理由だけでは（Ｃ）でいう薬物に当たらない（２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３２１（ｇ）（１））。
【００１３】
原薬（drug substance）：疾患の診断、治癒、緩和、治療、予防において薬理活性もしくは他の直接的な作用をもたらすか、または、人体の構造もしくはいずれかの機能に作用することを意図した有効成分（２１ＣＦＲ３１４．３（ｂ））。
【００１４】
製剤（drug product）：すぐに使用できる最終包装中の剤形であって、販売を意図したもの。
食品（food）：用語「食品」とは、（１）食品または飲料に使用される物品、（２）チューインガム、（３）このような物品の構成成分に使用される物品、を意味する（２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３２１（ｆ））。
【００１５】
処方（formulation）：剤形の構成成分（または成分）および組成を列挙した処方箋。多種ハーブ生薬原薬の構成成分および組成は、処方全体の一部でなければならない。
マーカー（marker）：特に、有効な構成要素が未知または未特定の場合に特定および／または品質管理の目的で使用される、植物性原料、生薬原薬または生薬製剤の化学的構成要素。
【００１６】
多種ハーブ（生薬）原薬または製剤（multi-herb (botanical drug) substance or product）：１種よりも多くの植物性原料（いずれも植物性成分と考えられる）に由来する生薬原薬または生薬製剤。多種ハーブ生薬原薬は、２種以上の植物性原料を同時に処理したり、２種以上の単種ハーブ生薬原薬（それぞれ対応の原料から処理したもの）を組み合わせることで調製可能である。後者の場合、個々の単種ハーブ生薬原薬を、剤形の製造過程で同時にまたは異なる段階で導入してもよい。
【００１７】
植物材料（plant material）：植物または植物の一部（例えば、樹皮、木部、葉、幹、根、花、果実、種、液果もしくはこれらの一部）並びに滲出物。
単種ハーブ（生薬）原薬または製剤（single-herb (botanical drug) substance or product）：１種類の植物性原料に由来する生薬原薬または生薬製剤。従って、単種ハーブ原薬または製剤は、通常１種類の植物性成分のみを含有する。
【００１８】
さらに下記の用語を定義する。
「本質的になる」とは、植物性原料およびその誘導体の存在を指すに留まり、例えば製剤化に使用される賦形剤の存在は除外されるものとする。
【００１９】
「治療」とは、症状の軽減および／または原因因子に対する作用の双方を指すものとする。
発明の開示
驚くべきことに、本出願人は、組成物（ＰＹＮ５Ｃ）が細胞培養試験においてＳＡＲＳ−ＣｏＶに対して用量依存的な活性を示すことを見出した。
【００２０】
本発明の第一の側面によれば、スクテラリア属の種から得られる植物性原料（botanical raw material；ＢＲＭ）、生薬原薬（botanical drug substance；ＢＤＳ）または１種以上の植物性成分の、抗ウイルス医薬の製造における使用を提供する。
【００２１】
好ましくは、当該医薬は、プラス鎖ＲＮＡウイルス、特にＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染した患者を治療するためのものである。
一実施態様では、当該医薬は単一の生薬原薬または植物性成分から本質的になる。
【００２２】
好ましくは、当該医薬は賦形剤と共に製剤化される。一実施態様では、当該医薬の剤形は懸濁剤である。
本発明の第二の側面によれば、スクテラリア属種を含む懸濁剤剤形医薬（suspension dosage form medicament）を提供する。
【００２３】
しかしながら、任意の適切な剤形、例えば、固体剤形（錠剤等）または液体剤形（シロップ剤等）が許容可能であることは明らかであろう。
同様に、当該医薬を、任意の経路（経口、静脈内等）または容認されている他のいずれかの形態での送達用に製剤化してもよい。
【００２４】
好ましい実施態様では、当該医薬は上気道感染症を治療するためのものであることから、噴霧剤、特にネブライザーとしての送達用に製剤化する。
別の実施態様では、当該医薬には、スクテラリア属種以外にも下記のうちの１種以上から得られる１種以上の追加の生薬原薬または植物性成分が含まれる：
ｂ）ロニセラ属種；
ｃ）レンギョウ属種；および／または
ｄ）ヤマハッカ属種。
【００２５】
ＰＹＮ５Ｃは、Radix Scutellariaeの単種ハーブエタノール抽出物である。
スクテラリア属種の水抽出物は、ピコルナウイルス（ポリオ；マイナス鎖ＲＮＡウイルス）およびパラミクソウイルス（麻疹；別のマイナス鎖ＲＮＡウイルス）に対する抗ウイルス活性を示すことが判っている（ＷＯ５，４１１，７３３参照）。
【００２６】
スクテラリア属種から単離した植物フラボノイド（flavenoids）（バイカレイン、バイカリンおよびオウゴニン等）も、（限定するわけではないが主として）ＨＩＶに対する抗ウイルス活性を示し、また、ＲＳＶ（Journal of Ethnopharmacology (2002) 79(2), p205-211）およびインフルエンザに対する活性を示すことが判っている。
【００２７】
以上のことにもかかわらず、ＰＹＮ５Ｃは、一般的にその抗菌活性から中国医学に使用され、その上典型的には数種類の他の植物の種と併用されるため、ＳＡＲＳ−ＣｏＶに対する活性を示すとの知見は予想外であった。実のところ、本出願人は、例えばRadix Scutellariae、Fructus ForsythiaeおよびFlos Loniceraeの３種類のハーブの抽出物を含む組み合わせが認可漢方薬であるShang Huang Lian（ＳＨＬ）と変わりのない組成物であって、ＳＡＲＳ−ＣｏＶに対して有効であるかもしれないと期待していたとはいえ、上記の単一の植物抽出物が活性を示したことに驚いたのである。
【００２８】
従って、本発明の第三の側面によれば、下記の属の種から得られる１種以上の植物性原料（ＢＲＭ）、１種以上の生薬原薬（ＢＤＳ）または１種以上の植物性成分の、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染患者を治療するための植物薬（ＢＤ）または栄養補助食品の製造における使用を提供する：
ａ）スクテラリア
ｂ）ロニセラ；
ｃ）レンギョウ；または
ｄ）ヤマハッカ。
【００２９】
上記植物属の適切な種であればいずれも使用可能である。例としては下記のものが挙げられる：
ａ）スクテラリア属種としては：Scutellaria baicalensis、S. amoena、S. barbata、S. discolor、S. hypericifolia、S. inbica、S. likiangensis、S. orthocalyx、S. rehderiana、S. scssilifloraおよびS. viscidula；
ｂ）ロニセラ属種としては：Lonicera japonica、L. hispidapall、L. harmsiiおよびL. fulvotomentosa；
ｃ）レンギョウ属種としては：Forsythia suspensa、F. viridissima、F. ovata、F. mandschurica、F. koeana、F. spectabilis、F. europaeaおよびF. X intermedia；
ｄ）ヤマハッカ属種としては：Rabdosia rubescens、R. adenantha、R. amethystoides、R. coetsa、R. nervosa、R. sculponeataおよびR. ternioflia。
【００３０】
植物薬は、これらの種の組み合わせ、特に（但し限定するわけではないが）下記のいずれかの組み合わせを用いて得ることができる：
ａ）Scutellaria baicalensis；
ｂ）Lonicera japonica；
ｃ）Forsythia suspensa；および
ｄ）Rabdosia rubescens。
【００３１】
好適な組み合わせは、各属の種の１種または組み合わせ、特に上記した好適な種の１種以上を含むか、これらから本質的になるか、または、これらからなる。
好適な組み合わせとしては、以下に示す属の種（および上記した好適な種）の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない：
１．ａ）スクテラリア属種およびｃ）レンギョウ属種；
２．ａ）スクテラリア属種およびｂ）ロニセラ属種；
３．ａ）スクテラリア属種およびｄ）ヤマハッカ属種；
４．ａ）スクテラリア属種、ｂ）ロニセラ属種およびｃ）レンギョウ属種；
５．ａ）スクテラリア属種、ｂ）ロニセラ属種、ｃ）レンギョウ属種およびｄ）ヤマハッカ属種。
【００３２】
好ましくは各々の種は生薬原薬または植物性成分として存在する。
当該植物の任意の適切な部分を使用することが可能である。例えば、葉、細枝、枝、樹皮、根、花、果実を用いることができる。
【００３３】
それぞれの属の好ましい種の好適な部分は、下記の通りである：
ａ）スクテラリアは根であり；
ｂ）ロニセラは花であり；
ｃ）レンギョウは果実であり；
ｄ）ヤマハッカは気中部分、即ち、根以外の任意の部分である。
【００３４】
各々の種の相対量（植物性原料の乾燥重量として計算）は、得られる組み合わせによって異なる。
単種ハーブ医薬および混合ハーブ医薬の場合には、各生薬の量（植物性原料の乾燥重量として計算）は典型的には下記の表１に示す範囲である。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
２種類の組み合わせの場合には、各植物は、生薬含有量の５〜９５％、より好ましくは２５〜７５％、最も好ましくは４０〜６０％となるように存在すればよい。
３種類の生薬の組み合わせの場合には、量は組み合わせに応じて異なってよい。
【００３７】
組み合わせがスクテラリア属種、ロニセラ属種およびレンギョウ属種から本質的になる場合には、各々の種は以下の量で存在すればよい。
レンギョウ属種は、全植物性原料の総重量に対して３０〜７０％、より好ましくは４０〜６０％、最も好ましくは５０％以上、最も好ましくは５５％を超える量（重量基準）で存在する。
【００３８】
ロニセラ属種は、全植物性原料の総重量に対して１２．５〜３７．５％、より好ましくはｌ８．７５〜３１．２５％、最も好ましくは約２７．５％の量（重量基準）で存在する。
【００３９】
スクテラリア属種は、全植物性原料または成分の総重量に対して１２．５〜３７．５％、より好ましくはｌ８．７５〜３１．２５％、最も好ましくは約２７．５％の量（重量基準）で存在する。
【００４０】
本発明の第四の側面によれば、生薬として
全植物性原料の総重量に対して３０〜７０％の量（重量基準）のレンギョウ属種、
全植物性原料の総重量に対して１２．５〜３７．５％の量（重量基準）のロニセラ属種、および
全植物性原料の総重量に対して１２．５〜３７．５％の量（重量基準）のスクテラリア属種
を含み、賦形剤として
粒子の１００重量％が６０メッシュ篩を通過し、粒子の９５重量％が８０メッシュ篩を通過し、粒子の７０重量％が２００メッシュ篩を通過するような粒度分布を有する少なくとも１種のキサンタンガムを含む１種以上のゲル化剤または増粘剤と、１種以上の充填剤と、１種以上の湿潤剤または界面活性剤
を含む懸濁剤粉末混合物（suspension powder mixture）を提供する。
【００４１】
本出願人には、スクテラリア属種の他にも、レンギョウ属の種がＳＡＲＳ−ＣｏＶに対する活性を示す可能性があると考える理由がある。
従って、別の実施態様では、レンギョウは全植物抽出物の５０％よりも多くを占める（植物性原料相当物の重量基準）。
【００４２】
スクテラリア属種またはレンギョウ属種が主要な有効成分（active）であることが明らかな場合には、植物構成成分の５０％よりも多く、より好ましくは６０％よりも多く、さらに好ましくは７０％よりも多く、８０、９０％から最高１００％までを占めるのが好ましい。
【００４３】
本発明はまた、本発明の医薬を患者へ投与することによりＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染した患者を治療する方法にも及ぶ。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、ＰＹＮ５Ｃ（スクテラリア属種の７０％エタノール抽出物を凍結乾燥したもの）が細胞培養においてＳＡＲＳ−ＣｏＶを阻害したとの知見に基づくものである。
【００４４】
ｉ）ＳＨＬの組成および類似のハーブの組み合わせ；
ｉｉ）スクテラリア属種、ロニセラ属種、レンギョウ属種およびヤマハッカ属種の推定される有効成分（active）；並びに
ｉｉｉ）伝統的な中国医学において類似の薬効をもたらす別の漢方ハーブ
に関する知見を参照することにより、本出願人は、推定ではあるが、スクテラリア抽出物の他にも、最初に試験したものとは異なる抽出物並びに他のハーブ材料またはその特定可能な植物性成分もしくは有効な構成要素も、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ阻害活性を担う可能性があり、さらに、他のウイルス感染症、特にＲＮＡウイルス、特にプラス鎖ＲＮＡウイルス（例えば、ＲＳＶ、インフルエンザおよび鳥インフルエンザ等）の治療において有用である可能性を提案する。
【００４５】
従って、例えばＵＳ６，０８３，９２１（当該文献の開示内容は引用により本明細書に含まれるものとする）には、
ａ）Radix Scutellariaeから単離されたバイカリン；
ｂ）Flos Loniceraeから単離されたクロロゲン酸；および
ｃ）Fructus Forsythiaeから単離されたforsythiaside
がＳＨＬの有効な構成成分であることが示唆されている。
【００４６】
特に、ＵＳ６，０８３，９２１には、組成物１ｍＬ当たりに
ａ）０．２５ｍｇのRadix Scutellariae；
ｂ）０．２５ｍｇのFructus Forsythiae；および
ｃ）０．５ｍｇのFlos Lonicerae
を含む第一の組成物と、組成物１ｍＬ当たりに
ａ）２ｍｇのバイカリン；
ｂ）１ｍｇのクロロゲン酸；および
ｃ）１ｍｇのforsythiaside
を含む第二の組成物とが教示されている。
【００４７】
従って本出願人は、このような処方が、本出願人の組成物と同様、ＳＡＲＳ−ＣｏＶに対する活性を示す可能性があるとの仮説を立てている。
従って、本発明の第五の側面によれば、ＳＡＲＳ−ＣｏＶを治療するための薬物または栄養補助食品の製造において使用する、バイカリン、クロロゲン酸およびforsythiasideのいずれか１つ、または、これらの任意の組み合わせを提供する。
【００４８】
さらに、ＵＳ６，０８３，９２１では、複数の非常に良く似た化合物、即ち、第２欄に特定されているような式Ｉおよび式ＩＩの化合物が、抗ウイルス活性を有する可能性を示唆している。
【００４９】
本出願人は、これらの化合物がＳＡＲＳ−ＣｏＶに対する活性も示すのではないかと予想している。
改良されたＳＨＬ様組成物に関する他の研究は、ＷＯ０２／０６０３７９に開示されている（当該文献の開示内容も引用により本明細書に含まれるものとする）。ＷＯ０２／０６０３７９には、改良型ＳＨＬ錠剤が開示されている。この錠剤は、
ａ）Flos Lonicerae；
ｂ）Fructus Forsythiae；および
ｃ）Radix Scutellariae
の異なる「改良された」抽出物から製造されている。
【００５０】
特に、使用されている抽出方法では、インフルエンザウイルス、パラ−インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスＩおよびヘルペスウイルスＩＩの阻害においてより有効な規定の原薬および製剤が得られる。これらのより活性な画分を得るために使用されている抽出方法は超臨界二酸化炭素抽出である。
【００５１】
従って本出願人は、超臨界二酸化炭素抽出物が、そのエタノール抽出物よりも高い活性を示すのではないかと予想している。
ＷＯ０２／０６０３７９に開示されている特定の処方には、以下に示す量でハーブ原料の定量（ratioed）混合物が含まれている：
ａ）Flos Lonicerae  １重量部（原料の１８７５ｇに相当）；
ｂ）Fructus Forsythiae  ２重量部（原料の３７５０ｇに相当）；および
ｃ）Radix Scutellariae  １重量部（原料の１８７５ｇに相当）。
【００５２】
特に、下記のものが含まれている：
ｉ）Flos LoniceraeおよびFructus Forsythiaeの軟抽出物９０〜１８０部；
ｉｉ）Flos LoniceraeおよびFructus Forsythiaeの超臨界抽出物１０〜６０部；および
ｉｉｉ）Radix Scutellariaeの抽出物３０〜５０部。
【００５３】
当該明細書中では、三次元スペクトルクロマトグラムを用いて抽出物の特性決定を行っている。
Flos Lonicerae原料は８〜１１個のピークを有することが判明し、その４番目のピークはクロロゲン酸であり、基準ピークとして使用されている（当該明細書の図２）。
【００５４】
Fructus Forsythiae原料は１１〜１４個のピークを有することが判明し、その８番目のピークはフィリリンであり、基準ピークとして使用されている（当該明細書の図３）。
Radix Scutellariae原料は２２〜２５個のピークを有することが判明し、その１２番目のピークはバイカリンであり、２１番目のピークはバイカレインであり、いずれも基準ピークとして使用されている（当該明細書の図４）。
【００５５】
さらに、効力の向上した当該抽出物は、採用した抽出技術のため、含有量が原料とは異なっている。
従って、Flos LoniceraeおよびFructus Forsythiaeを一緒に抽出にかけたところ、抽出物は１８〜２１個のピークを有することが判明し、その８番目、１０番目および１６番目のピークは、それぞれクロロゲン酸、カフェー酸およびフィリリンの基準ピークであった（当該明細書の図５）。
【００５６】
Radix Scutellariaeは４〜５個のピークを有し、その最初のピークはバイカリンであり、５番目のピークはバイカレインであった（当該明細書の図６）。
３種類のハーブの抽出物からなる製剤は２７〜３０個のピークを有し、その８番目、１２番目、２０番目、２２番目および２８番目のピークは、それぞれクロロゲン酸、カフェー酸、フィリリン、バイカリンおよびバイカレインであった（当該明細書の図７）。
【００５７】
本出願人は、上記の組成物が示した活性に基づいて、これらの組成物および類似の組成物も同じく活性を示すことが予測できるのではないかと推量している。
本出願人の発明の好適な実施態様では、剤形は懸濁剤粉末であり、典型的にはサッシェに包装されており、好ましくは経口投与の単位用量を調製するための容器を備えている。当該容器は、好ましくは容積が１００ｍｌ未満であり、かつ、好ましくは、製剤を懸濁するのに加える液体の量が使用者に分かるように表示がなされている。最も好ましくは、製剤を懸濁するのに激しく振盪できるよう、当該容器は密封可能な蓋を備えている。
【００５８】
当該懸濁剤粉末の好適な賦形剤としては下記のものが挙げられる：
ａ）１種以上のゲル化剤または増粘剤、好ましくは、粒子の１００重量％が６０メッシュ篩を通過し、粒子の９５重量％が８０メッシュ篩を通過し、粒子の７０重量％が２００メッシュ篩を通過するような粒度分布を有する少なくとも１種のキサンタンガムを含む１種以上のゲル化剤または増粘剤；
ｂ）１種以上の充填剤、特に矯味剤；
ｃ）１種以上の湿潤剤または界面活性剤または懸濁を助ける他の物質。
【００５９】
適切な材料はＥＰ１２３１７４６に記載されている（当該文献は引用により本明細書に含まれるものとする）。
最も好ましくは、当該剤形は水等の冷溶媒に懸濁可能であり、その量は５０ｍｌ未満、より好ましくは２５ｍｌ未満である。
【００６０】
好適なキサンタンガムの分子量は３．５〜４．０×１０６であり、例えばＦｅｒｗｏｇｅｌとして販売されている。
好適な湿潤剤はポリエチレングリコールまたはマクロゴールである。
【００６１】
生薬原薬または栄養補助食品は、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、フレーバー剤および粘稠化剤（viscosifying agent）を１種以上さらに含んでいてもよい。
生薬原薬（単数又は複数種類）の製剤化に使用し得る賦形剤の一例を下記の表２に示す。
【００６２】
【表２】
2007524709.tif 000003
【００６３】
以下、例示のみの目的で実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
実施例１
抽出プロトコール
スクテラリア属種を以下に示す抽出工程にかけた。
【００６４】
１．材料を粉砕して微粉末状にする
２．粗粉末を１００ｇ計量し、還流下で２時間１リットルの７０％エタノールを使用して抽出する
３．冷却し、濾紙で濾過してエタノール抽出物を回収する
４．スクテラリア属種の残渣へ１リットルの７０％エタノールを加えて２時間還流し、工程３を繰り返す
５．工程３と４のエタノール抽出物を合わせる
６．「ＲｏｔａＶａｐｏｕｒ」上の溶剤を回収し、凍結乾燥に適した容積まで濃縮する
７．抽出物を凍結乾燥する
８．凍結乾燥後の抽出物を計量し、密封ガラス容器内に保存する
コロナウイルスに対する活性の試験
細胞培養（ｖｅｒｏ  Ｃ１００８細胞、元々はＥＣＡＣＣより提供）において、ＰＹＮ５Ｃを２種類のウイルス（ＳＡＲＳ  ＣｏＶおよびＲＳＶ  Ｓ２、ＮＣＰＶより提供）に対して試験した。各試験材料はＤＭＳＯ中で調製し、２種類の異なる最終濃度で培養上層へ添加した。３日間３７℃でインキュベーション後、細胞単層を固定・染色し、全てのプラークを計数した。
【００６５】
ＲＳＶ２ｓ２を使用した結果は、はっきりしたものではなかった。細胞対照とウイルス対照とを含む単層には僅かな違いはあったものの、プラークは生成されなかった。ウイルスは明らかに増殖して合胞体を作ったが、当該アッセイでは、細胞死とプラークの目視観察を可能にするには、さらに長いインキュベーション期間が必要と思われた。いずれの試験材料も細胞を保護しなかったようである（ｌ０μｇ／ｍｌのリバビリンを除く。但し、１００μｇ／ｍｌの濃度では保護しなかった）。
【００６６】
驚くべきことに、ＳＡＲＳ−ＣｏＶを使用した結果からは、はっきりとしたプラークが認められた（プラーク数を下記の表３に示す）。代表的なプレートの写真を図１に示す。
【００６７】
【表３】
2007524709.tif 000004
【００６８】
高濃度のリバビリンおよびＰＹＮ５Ｃの場合には、いずれもプラークサイズは対照よりも小さかった。
結論
ＰＹＮ５Ｃ組成物は、使用した最も高濃度（２００μｇ／ｍｌ）においてＳＡＲＳ−ＣｏＶの感染力をおよそ５０％阻害する。試みた用量のうち低用量では阻害が少ないことから、当該効果は用量依存的であると考えられる。意義深いことに、高レベルでの阻害はリバビリン（１００μｇ／ｍｌ）を超えるものであった。
実施例２
下記の賦形剤と混合することで、ハーブ抽出物を懸濁剤の剤形へ製剤化した。
【００６９】
【表４】
2007524709.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、ＰＹＮ５ＣのＳＡＲＳ−ＣｏＶ阻害作用を示す代表的なアッセイプレートのデジタル画像である。
【図１】
2007524709.tif 000006
【国際調査報告】
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