(57)【要約】  本発明は炎症性及び閉塞性呼吸疾患の治療のための医薬組成物を調製するための下記式１の化合物の使用に関するものである。2007522162.tif 000030（式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは特許請求の範囲及び本明細書に記載される通り定義される。）また、式１の新規化合物自体に関するものである。
2007522162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性及び閉塞性呼吸疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、下記式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）の使用。
【化１】
2007522162.tif 000027
（式中、
Ｒ1は水素、−Ｃ16−アルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ハロゲン又はアリール若しくは複素環から選ばれる基を表し、ここでアリール又は複素環は、可能なときには、それぞれ１、２、３、４又は５個の同一若しくは異なる基Ｒ5によって置換されていてもよい。
Ｒ2は水素、−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキルを表す。
Ｒ3は−Ｃ1-6−アルキルを表す。
Ｒ4は−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンを表す。
Ｒ5はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6又は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5は−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表す。
Ｒ6及びＲ7は水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表す。
ｎは０、１、２又は３を表す。）
【請求項２】
式１の化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎが請求項１と同様に定義でき、Ｒ4が−ＯＨを表す、請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎが前記のとおり定義され、
Ｒ1が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ハロゲン又はアリールを表し、可能なときには、１、２、３、４又は５個の同一又は異なる基Ｒ5によって置換されていてもよく、
Ｒ5がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6又は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表す、請求項１又は２記載の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）の使用。
【請求項４】
Ｒ1が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、アリールを表し、可能なときには、１、２、３、４又は５個の同一又は異なる基Ｒ5によって置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、−Ｃ1-6−アルキルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4が−ＯＨを表し、
Ｒ5が水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6又は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表し、
ｎが０、１、２又は３を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）の使用。
【請求項５】
Ｒ1が水素、アリールを表し、可能なときには、１、２、３、４又は５個の同一又は異なる基Ｒ5によって置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、−Ｃ1-6−アルキルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4が−ＯＨを表し、
Ｒ5がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6又は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表し、
ｎが０、１、２又は３を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）の使用。
【請求項６】
式１の化合物がそのＲ−鏡像異性体の形態で使用される、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
下記式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）。
【化２】
2007522162.tif 000028
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１〜５で与えられる意味を有することができる。
Ｒ3はメチルを表す。
Ｒ4はＯＨを表す。）
【請求項８】
Ｒ2がメチル又はエチルを表す、請求項７記載の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項９】
ｎ＝１である、請求項７又は８記載の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項１０】
Ｒ1が水素、フェニルを表し（１、２又は３個の同一又は異なる基Ｒ5によって置換されていてもよい）、
Ｒ2がメチル又はエチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4がＯＨを表し、
Ｒ5がハロゲン、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表し、
ｎが１を表す、請求項７〜９のいずれか１項記載の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項１１】
Ｒ1が水素、フェニルを表し（１、２又は３個の同一又は異なる基Ｒ5によって置換されていてもよい）、
Ｒ2がメチル又はエチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4がＯＨを表し、
Ｒ5がハロゲン、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキルを表し、
ｎが１を表す、請求項７〜１０のいずれか１項記載の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項１２】
下記式Ｒ−１のＲ−鏡像異性体の形態である式１の化合物。
【化３】
2007522162.tif 000029
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは請求項７〜１１のとおり定義される。）
【請求項１３】
医薬組成物としての、請求項７〜１２のいずれか１項記載の式１の化合物の使用。
【請求項１４】
治療上有効な量のβ−擬似剤が治療的有用性を発現できる疾患の治療用医薬組成物を調製するための、請求項７〜１２のいずれか１項記載の式１の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項７〜１２のいずれか１項記載の式１の化合物を１種又は２種以上含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の式１の化合物を含む吸入によって投与できる医薬製剤。
【請求項１７】
吸入可能粉末、噴霧剤含有定量エアロゾル及び噴霧剤を含まない吸入可能な溶液から選ばれる請求項１６記載の吸入によって投与できる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は炎症性及び閉塞性呼吸疾患の治療のための医薬組成物を調製するための下記式１の化合物の使用並びに下記式１の新規化合物自体に関するものである。
【化１】
2007522162.tif 000003
（式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは特許請求の範囲及び本明細書で与えられる意味を有することができる。）
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
β−擬似剤（betamimetics）（β−アドレナリン作用性物質）は従来技術から知られている。
疾病の薬物療法のために、作用時間がより長い薬剤を調製することがしばしば望まれている。その結果、これは、治療効果を達成するのに必要な体内における活性物質の濃度を頻繁に薬剤を再投与することなく長期間保障することを確実にする。さらに、より長い時間間隔で活性物質を与えることは患者の満足度を高めるのに寄与する。
一日に１回の投与（単回投与）によって治療的に使用され得る医薬組成物を調製することが特に望まれている。一日１回の薬物の使用は、患者が一日のある時間帯に薬物を定期的に摂取することに相対的に素早く慣れさせることができるという利点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、本発明の目的は、より長い作用時間によって特徴付けられ、そのため作用時間のより長い医薬組成物を調製するために使用できるβ−擬似剤を提供することである。特に、本発明の目的は、その長時間持続効果によって、一日に１回投与する薬剤を調製するために使用できるβ−擬似剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、その長時間持続効果によって、炎症性及び閉塞性呼吸疾患の治療のための一日に１回投与する薬剤を調製するために使用できる新しいβ−擬似剤を提供することである。上記目的に加えて、本発明は、また極めて強力であるだけでなく、β2−アドレナリン受容体に関する選択性が高いことを特徴とするβ−擬似剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の説明）
驚いたことに、上記目的は、下記式１の化合物によって達成されることを見出した。したがって、本発明は、炎症性及び閉塞性呼吸疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、下記式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）の使用に関するものである。
【０００５】
【化２】
2007522162.tif 000004
【０００６】
（式中、
Ｒ1は水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ハロゲン又はアリール若しくは複素環から選ばれる基を表し、ここでアリール又は複素環は、可能なときには、それぞれ１、２、３、４又は５個の同一若しくは異なる基Ｒ5によって置換されていてもよい。
Ｒ2は水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキルを表し、好ましくはメチルを表す。
Ｒ3は−Ｃ1-6−アルキルを表し、好ましくはメチルを表す。
Ｒ4は−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンを表し、好ましくは−ＯＨを表す。
Ｒ5はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6又は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5は−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表す。
Ｒ6及びＲ7は水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表す。
ｎは０、１、２又は３を表し、好ましくは１を表す。）
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎが上で定義したとおりであり、
Ｒ4が−ＯＨを表す、式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）を使用することが好ましい。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎが上で定義したとおりであり、
Ｒ1が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ハロゲン又はアリールを表し、可能なときには、１、２、３、４又は５個の同一若しくは異なる基Ｒ5によって置換されていてもよく、
Ｒ5がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6又は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表す、式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）を使用することが特に好ましい。
【０００８】
Ｒ1が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、アリールを表し、可能なときには、１、２、３、４又は５個の同一若しくは異なる基Ｒ5によって置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、−Ｃ1-6−アルキルを表し、好ましくはメチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4が−ＯＨを表し、
Ｒ5が水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6又は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表し、
ｎが０、１、２又は３を表し、好ましくは１を表す、上述の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）を使用することが特に好ましい。
【０００９】
Ｒ1が水素、アリールを表し、可能なときには、１、２、３、４又は５個の同一若しくは異なる基Ｒ5によって置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、−Ｃ1-6−アルキルを表し、好ましくはメチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4が−ＯＨを表し、
Ｒ5がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6又は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表し、
ｎが０、１、２又は３を表し、好ましくは１を表す、上述の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）を使用することが特に好ましい。
【００１０】
Ｒ1が水素、フェニルを表し、可能なときには、１、２、３、４又は５個の同一若しくは異なる基Ｒ5によって置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、エチル、メチルを表し、好ましくはメチル又はエチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4がＯＨを表し、
Ｒ5がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6又は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表し、
ｎが１を表す、上述の式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）を使用することが特に好ましい。
【００１１】
多様な起源の閉塞性肺疾患、多様な起源の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、多様な起源の気管支炎、気管支拡張症、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）及び肺浮腫のすべての形態から選ばれる呼吸疾患の治療のための医薬組成物を調製するための上述の一般式１の化合物を使用することが特に好ましい。
前記化合物は、好ましくは気管支喘息、小児喘息、重い喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）から選ばれる閉塞性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために使用されるが、本発明によれば、気管支喘息（また、本発明の範囲内で単に喘息と呼んでもよい）及びＣＯＰＤの治療のための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい。
また、ＣＯＰＤ又はα１−プロテイナーゼ阻害剤欠乏症においてその起源を有する肺気腫の治療のための医薬組成物を調製するための上述の化合物を使用することが好ましい。
また、アレルギー性肺胞炎、仕事に関連した有害物質によって誘発される拘束性肺疾患、  例えば石綿沈着症又は珪肺症、及び肺腫瘍に起因する制限、例えば癌性リンパ管炎（lymphangiosis carcinomatosa）、気管支肺胞癌及びリンパ腫から選ばれる拘束性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するための上述の化合物を使用することが好ましい。
また、感染に起因する肺炎、例えばウイルス、細菌、菌類、原虫、蠕虫又は他の病原体による感染、多様な因子に起因する肺炎、例えば呼吸及び左心不全、放射線誘発肺炎又は線維症、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えばベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）から選ばれる間質性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために上述の化合物を使用することが好ましい。
【００１２】
また、嚢胞性線維症（cystic fibrosis）又はムコビシドーシス（mucoviscidosis）の治療のための医薬組成物を調製するために上述の化合物を使用することが好ましい。
また、気管支炎、例えば細菌又はウイルス感染に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎及び中毒性気管支炎の治療のための医薬組成物を調製するための本発明の薬剤の組み合わせを使用することが好ましい。
また、気管支拡張症の治療のための医薬組成物を調製するために上述の化合物を使用することが好ましい。
また、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）の治療のための医薬組成物を調製するために上述の化合物を使用することが好ましい。
また、肺浮腫、例えば有害物質及び夾雑物の呼吸又は吸入後の中毒性肺浮腫の治療のための医薬組成物を調製するために上述の化合物を使用することが好ましい。
喘息又はＣＯＰＤの治療のための医薬組成物を調製するために上述の化合物を使用することが特に好ましい。また、特に重要なのは、炎症性及び閉塞性呼吸疾患の一日１回の治療のための、特に喘息又はＣＯＰＤの一日１回の治療のための医薬組成物を調製するための本発明の薬剤の組み合わせの上述の使用である。
【００１３】
また、本発明は式１の新規化合物に関するものである。特に、本発明は、Ｒ1、Ｒ2及びｎが上で与えられる意味を有することができ、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4がＯＨを表す式１の新規化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）に関するものである。
好ましくは、Ｒ1及びｎが上で与えられる意味を有することができ、
Ｒ2がメチル又はエチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4がＯＨを表す式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）である。
また、好ましくは、Ｒ1が上で与えられる意味を有することができ、
Ｒ2がメチル又はエチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4がＯＨを表し、
ｎが１を表す式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）である。
【００１４】
本発明によれば、好ましくは、Ｒ1が水素、フェニルを表し（１、２又は３個の同一若しくは異なる基Ｒ5によって置換されていてもよい）、
Ｒ2がメチル又はエチルを表し、好ましくはメチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4がＯＨを表し、
Ｒ5がハロゲン、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｃ2-6−アルキレン、−Ｃ2-6−アルケニレン及び−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−から選ばれる基を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキルを表し、
ｎが１を表す、式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）である。
【００１５】
また、好ましくは、Ｒ1が水素、フェニルを表し（１、２又は３個の同一若しくは異なる基Ｒ5によって置換されていてもよい）、
Ｒ2がメチル又はエチルを表し、好ましくはメチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4がＯＨを表し、
Ｒ5がハロゲン、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7を表すか、又は一緒に結合した２つのＲ5が−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｏ−を表し、
Ｒ6及びＲ7が水素、−Ｃ1-6−アルキルを表し、
ｎが１を表す、式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）である。
【００１６】
特に好ましくは、Ｒ1がフェニルを表し（１、２又は３個の同一若しくは異なる基Ｒ5によって置換されていてもよい）、
Ｒ2がメチル、エチルを表し、好ましくはメチルを表し、
Ｒ3がメチルを表し、
Ｒ4がＯＨを表し、
Ｒ5が塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、−ＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＨ、−ＯＭｅを表し、
ｎが１を表す、式１の化合物（個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい）である。
【００１７】
式１の特に好ましい化合物は以下からなる群より選ばれ、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体、遊離塩基又は薬理学的に容認できる酸との対応する酸付加塩の形態であってもよい。
・Ｎ−［５−（２−｛３−［５−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−［５−（２−｛１，１−ジメチル−３−［５−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−［５−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド、
・３−（１−｛３−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−３−メチル−ブチル｝−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸メチル、
・Ｎ−［５−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１ジメチル−プロピルアミノ｝−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１ジメチル−プロピルアミノ｝−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（５−｛２−［３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチルプロピルアミノ｝−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び
・Ｎ−｛５−［２−［１，１−ジメチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−メタンスルホンアミド。
【００１８】
式１の化合物は、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態で使用してもよい。それらは、特に好ましくは鏡像異性的に純粋な化合物の形態で使用されるが、不斉炭素中心“−ＣＨ（ＯＨ）−”がフェニル環のベンジル型である式１の化合物はＲ−配置である。一般式１の化合物の特に好ましいＲ−鏡像異性体は下記一般式Ｒ−１によって表すことができる。
【化３】
2007522162.tif 000005
（式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは上で与えられる意味を有することができる。）
【００１９】
薬理学的に容認できる酸との酸付加塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナートから選ばれる塩を意味し、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートから選ばれる塩を意味する。
【００２０】
本発明の範囲内で、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に明記しない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンであり、フッ素が一般的に好ましい。
特に明記しない限り、アルキル基（アルキル）は１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基である。以下は一例として記載される：メチル、エチル、プロピル又はブチル。ある場合には、略語Me、Et、Prop又はBuがメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表すために使用される。特に明記しない限り、プロピル及びブチルの定義には、問題の基のすべての可能な異性体を含む。したがって、例えばプロピルはｎ−プロピル及びiso−プロピルを含み、ブチルはiso−ブチル、sec.ブチル及びtert.−ブチルを含むなど。
アルキレン基（アルキレン）の例としては、特に明記しない限り、１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基が挙げられる。以下は一例として記載される：メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン。特に明記しない限り、プロピレン及びブチレンの定義には、問題の基のすべての可能な異性体を含む。
【００２１】
アルケニレン基（アルケニレン）の例としては、特に明記しない限り、１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基が挙げられる。以下は一例として記載される：エテニレン、プロペニレン又はブテニレン。
シクロアルキル基（シクロアルキル）の例としては、特に明記しない限り、３〜６個の環状アルキル基が挙げられる。以下は一例として記載される：シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル又はシクロヘキシル。
アルキルオキシ基（Oアルキル）の例としては、特に明記しない限り、１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、酸素原子によって結合される分岐及び非分岐アルキル基が挙げられる。以下は一例として記載される：メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ。ある場合には、略語−OMe、−OEt、−Oprop又は−Obuがメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基を表すために使用される。特に明記しない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には、問題の基のすべての可能な異性体を含む。したがって、例えばプロピルオキシはｎ−プロピルオキシ及びiso−プロピルオキシを含み、ブチルオキシはiso−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ及びtert−ブチルオキシを含むなど。ある場合には、本発明の範囲内で、アルコキシという用語はアルキルオキシという用語の代わりに用いてもよい。メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと呼ばれる場合がある。
【００２２】
ハロゲノアルキレン（halogenoalkylene）（ハロアルキル）基の例としては、特に明記しない限り、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基であって、１又は２個以上の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフッ素によって置換されたものが挙げられる。以下は一例として記載される：ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3。
適したアリール基は、特に明記しない限り、６〜10個の炭素原子を有する芳香族環系である。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルであり、本発明によれば、フェニルが特に好ましい。
複素環基（複素環）の例としては、特に明記しない限り、２〜５個の炭素原子及びＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１、２若しくは３原子（好ましくはＮ）を有する芳香族又は非芳香族環系である。特に好ましい複素環はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、テトラヒドロフラン又はフランである。
本発明の化合物は当該技術においてすでに知られている方法と同様に調製してもよい。適した調製方法は、例えばEP 43 940又はWO 01/83462から知られ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
以下に記載する合成の例は、本発明の新規化合物をより詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらは、以下の例示において記載される対象に本発明を制限することなしに、本発明を説明するための手順の例としてのみ意図される。
【００２３】
中間体生成物１：１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピルアミン
【化４】
2007522162.tif 000006
ａ）４−メチル−安息香酸−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジド
1.65 g（72 mmol）のナトリウムを80 mLのエタノールに溶解した。160 mLのエタノール中の8.89 g（72 mmol）のエチルアセトイミド酸塩酸塩を周囲温度で加え、沈殿した塩化ナトリウムをろ別した。ろ液を6.00 g（40 mmol）の4-メチル-安息香酸ヒドラジドと混合し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して冷却した。沈殿した固体をろ別し、冷エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した（5.7 gの白色固体）。溶媒の蒸留及びエタノールからの再結晶化後、さらに1.2 gの固体をろ液から得た。
収率：6.93 g（91％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝192。
【００２４】
ｂ）５−メチル−３−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾール
7.58 g（40 mmol）の４−メチル−安息香酸−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジドを180℃に30分間攪拌しながら加熱した。冷却後、固体をクロロホルムに溶解した。冷却により生成した沈殿物を吸引濾過し、クロロホルムから再結晶化した。
収率：4.82 g（70％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝174。
【００２５】
ｃ）tert−ブチル［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−カルバマート
1.35 g（34 mmol、60％）の水素化ナトリウムを０℃で40 mLのＤＭＰＵ中の4.87 g（28 mmol）の５−メチル−３−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾール溶液に加えた。反応混合物を周囲温度に加熱し、次いで１時間攪拌した。9.35 g（42 mmol）のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバマート及び1.87 g（５ mmol）のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、混合物を一晩周囲温度で攪拌し、次いでさらに２時間80℃で攪拌した。それを水及び酢酸エチルと混合し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製した。オイル。
収率：2.97 g（30％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝359。
【００２６】
ｄ）１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピルアミン
合計11 mLのトリフルオロ酢酸を滴下して80 mLのジクロロメタン中の2.97 g（8.3 mmol）のtert−ブチル［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−カルバマート溶液に加え、混合物を一晩周囲温度で攪拌した。溶媒を蒸留し、残渣をジエチルエーテルと混合し、攪拌した。沈殿した固体をろ過し、洗浄した。
収率：2.11 g（68％、トリフルオロ酢酸）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝259。
【００２７】
中間体生成物２：３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミン
【化５】
2007522162.tif 000007
ａ）４−フルオロ−安息香酸−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジド
中間体生成物１工程ａ）について記載された方法と同様にして7.2 g（58 mmol）のエチルアセトイミダートヒドロクロリド及び5.00 g（32 mmol）の 4-フルオロ-安息香酸ヒドラジドから調製した。
収率：5.78 g（91％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝196。
【００２８】
ｂ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール
生成物を中間体生成物１ｂ）について記載された方法と同様にして5.77 g（30 mmol）の４−フルオロ−安息香酸−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジドから調製した。
収率：4.11 g（78％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝178。
【００２９】
ｃ）tert−ブチル｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピル｝−カルバマート
5.88 g（33 mmol）の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾールを40 mLのＤＭＰＵに溶解し、11.04 g（50 mmol）のtert−ブチル（３−クロロ−１，１−ジメチル−プロピル）−カルバマート、1.59 g（40 mmol、60%）の水素化ナトリウム及び2.21 g（６mmol）のヨウ化テトラブチルアンモニウムと中間体１ｃ）について記載されたとおりに反応させた。
収率：4.22 g（35％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝363。
【００３０】
ｄ）３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミン
4.22 g（11.6 mmol）のtert−ブチル｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピル｝−カルバマートを100 mLのジクロロメタン及び15 mLのトリフルオロ酢酸中で反応させて得た。白色固体。
収率：4.43 g（トリフルオロアセタート）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝263。
【００３１】
中間体生成物３：３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミン
【化６】
2007522162.tif 000008
ａ）３，５−ジフルオロ−安息香酸−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジド
4.91 g（40 mmol）のエチルアセトイミダートヒドロクロリド及び3.80 g（22 mmol）の３，５ジフルオロ−安息香酸ヒドラジドから中間体１ａ）について記載される方法と同様にして化合物を得た。
収率：4.49 g（95％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝214。
【００３２】
ｂ）３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール
4.61 g（22 mmol）の３，５−ジフルオロ−安息香酸−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジドから調製した。収率：3.81 g（91％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝196。
【００３３】
ｃ）tert−ブチル｛３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピル｝−カルバマート
実施例１ｃ）と同様にして、25 mLのＤＭＰＵ中の3.74 g（19 mmol）の３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾールを0.92 g（23 mmol、60％）の水素化ナトリウム、6.37 g（29 mmol）のtert−ブチル（３−クロロ−１，１−ジメチル−プロピル）−カルバマート及び1.27 g（3.5 mmol）のヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させた。オイル。
収率：2.62 g（36％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝381。
【００３４】
ｄ）３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミン
中間体生成物１ｄ）について記載される方法で、65 mLのジクロロメタン2.62 g（6.9 mmol）中のtert−ブチル｛３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピル｝−カルバマートを9 mLのトリフルオロ酢酸と反応させた。白色固体。
収率：2.11 g（トリフルオロアセタート）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝281。
【００３５】
中間体生成物４：３−［５−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミン
【化７】
2007522162.tif 000009
ａ）４−メトキシ−安息香酸−（１−イミノ−プロピル）−ヒドラジド
中間体生成物１ａ）について記載される方法と同様にして、4.90 g（45 mmol）のプロピオアミジンヒドロクロリド及び5. 00 g（30 mmol）の４−メトキシ−安息香酸ヒドラジドから調製した。エタノールを蒸留した後、10.0 gの粗生成物を得て、さらに精製することなしに反応させた。
【００３６】
ｂ）５−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール
9.99 g（60％、約28 mmol）の4-メトキシ-安息香酸-(1-イミノ-プロピル)-ヒドラジドを150℃に２時間加熱した。冷却後、融解生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／７）のクロマトグラフィーで精製した。明るい黄色の固体。
収率：4.56 g（２つの工程により、75％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝204。
【００３７】
ｃ）tert−ブチル｛３−［５−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピル−カルバマート
4.30 g（21.2 mmol）の５−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾールを30 mLのＤＭＰＵに溶解し、０℃に冷却した。次いで、保護ガス雰囲気下で、1.02 g（24 mmol、60％）の水素化ナトリウムをバッチ式で加え、反応混合物を周囲温度にゆっくり加熱し、次いで１時間攪拌した。6.10 g（27.5 mmol）のtert−ブチル（３−クロロ−１，１−ジメチル−プロピル）−カルバマート及び1.41 g（3.8 mmol）のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。混合物を一晩攪拌し、次いで水及び酢酸エチルを加えて反応を止めた。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残ったオイルをシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／７）のクロマトグラフィーで精製した。
収率：6.82 g（83％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝389。
【００３８】
ｄ）３−［５−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミン
合計20 mLのトリフルオロ酢酸を滴下して150 mLのジクロロメタン中の6.81 g（17.5 mmol）のtert−ブチル｛３−［５−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピル−カルバマート溶液に加えた。周囲温度で３時間攪拌した後、溶液を蒸発させ、残ったオイルをジエチルエーテルと混合した。沈殿した白色固体をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：7.86 g（トリフルオロアセタート）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝289。
【００３９】
中間体生成物５：メチル  ３−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゾアート
【化８】
2007522162.tif 000010
ａ）メチル３−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−ベンゾアート
氷浴で冷却しながら、100 mLのジエチルエーテル中の10.80 g（54.4 mmol）のメチル３−クロロカルボニル−ベンゾアートを滴下して100 mLのジエチルエーテル、100 mLのジクロロメタン及び4.83 mLのピリジン中の9.04 g（54.4 mmol）のベンジルヒドラジンカルボキシラートの溶液に加えた。反応混合物を一晩周囲温度で攪拌し、次いで水と混合した。沈殿した固体をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色固体。
収率：14.1 g（79％）；質量分析［Ｍ−Ｈ］+＝327。
【００４０】
ｂ）メチル３−ヒドラジノカルボニル−ベンゾアート
14.6 g（44.5 mmol）のメチル３−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−ベンゾアートを75 mLのメタノールに溶解し、木炭上のパラジウム（10％）の存在下周囲温度及び３barの水素圧で水素化した。触媒をろ別し、ろ液から溶媒を除いた。白色固体。
収率：7.98 g（92％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝195。
【００４１】
ｃ）メチル３−［Ｎ’−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジノカルボニル］−ベンゾアート
中間体１ａ）について記載される方法と同様にして、メチル３−ヒドラジノカルボニル−ベンゾアート及びエチルアセトイミダートヒドロクロリドから調製した。白色固体。
収率：8.60 g（90％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝236。
【００４２】
ｄ）メチル３−（５−メチル−１Ｈ−［１，２４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾアート
8.10 g（34.4 mmol）のメチル３−［Ｎ’−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジノカルボニル］−ベンゾアートを180℃に30分間加熱した。冷却後得られる固体に80 mLのクロロホルムを加えた。懸濁液をろ過し、生成物を乾燥させた。白色固体。
収率：4.03 g（55％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝218。
【００４３】
ｅ）メチル３−［１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−ベンゾアート
6.00 g（27.6 mmol）のメチル３−（５−メチル−１Ｈ−［１，２４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾアート及び9.19 g（41.4 mmol）のtert−ブチル（３−クロロ−１，１−ジメチル−プロピル）−カルバマートを反応させ、中間体生成物１ｃ）について記載した方法で生成した。黄色のオイル。
収率：5.96 g（54％）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝403。
【００４４】
ｆ）メチル３−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゾアート
中間体生成物１ｄ）について記載した方法と同様にして、メチル３−［１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−ベンゾアートから得た。 
収率：5.36 g（68％、ジ-トリフルオロアセタート）；質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝303。
【００４５】
以下の中間体生成物も記載された合成方法を用いて同様に得ることができる。
中間体生成物６：３−［５−メチル−３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミン
【化９】
2007522162.tif 000011
【００４６】
中間体生成物７：３−［５−メチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミン
【化１０】
2007522162.tif 000012
【００４７】
中間体生成物８：３−［５−メチル−３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミン
【化１１】
2007522162.tif 000013
【００４８】
中間体生成物９：２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミン
【化１２】
2007522162.tif 000014
【００４９】
中間体生成物１０：１，１，−ジメチル−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピルアミン
【化１３】
2007522162.tif 000015
【００５０】
一般的な方法１（ＡＡＶ１）：
１mmolのＮ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び１mmolのアミン（又は中間体生成物）を30分間５mLのテトラヒドロフラン中で周囲温度で攪拌する。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中に水素化ホウ素リチウムを含む２モル溶液1.5 mLをアルゴン雰囲気下で滴下して加える。混合物を15分間０℃で攪拌し、10 mLのジクロロメタン及び3 mLの水と混合し、さらに１時間周囲温度で攪拌し、次いで珪藻土でろ過し、ジクロロメタンで溶出する。溶出液から溶媒を取り除き、必要ならば残渣をクロマトグラフィーで精製する。こうして得られたベンジルエーテルをメタノールに溶解し、触媒として木炭上のパラジウム（10％）を用いて2.5 bar及び周囲温度で水素化する。次いで、触媒を分離し、粗生成物をクロマトグラフィー（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）で精製する。
【００５１】
実施例１：Ｎ−［５−（２−｛３−［５−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１４】
2007522162.tif 000016
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び３−［５−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミンからＡＡＶ１に従って調製した。
収率：255 mg（２つの工程で40％、トリフルオロアセタート）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝518。
【００５２】
実施例２：Ｎ−［５−（２−｛１，１−ジメチル−３−［５−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１５】
2007522162.tif 000017
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び１，１−ジメチル−３−［５−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピルアミンを反応させて、ＡＡＶ１に従って得た。
収率：78 mg（２つの工程で12％、トリフルオロアセタート）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝541。
【００５３】
実施例３：Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１６】
2007522162.tif 000018
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピルアミンからＡＡＶ１に従って得た。白色固体。
収率：７mg（２つの工程で１％、トリフルオロアセタート）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝488。
【００５４】
実施例４：Ｎ−［５−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１７】
2007522162.tif 000019
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミンからＡＡＶ１に従って調製した。白色固体。収率：155 mg（２つの工程で26％、トリフルオロアセタート）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝492。
【００５５】
実施例５：３−（１−｛３−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−３−メチル−ブチル｝−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾアートメチル
【化１８】
2007522162.tif 000020
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及びメチル３−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］ベンゾアートからＡＡＶ１に従って調製した。白色固体。
収率：36 mg（２つの工程で７％、トリフルオロアセタート）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝532。
【００５６】
実施例６：Ｎ−［５−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１９】
2007522162.tif 000021
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミンからＡＡＶ１に従って調製した。白色固体。
収率：20 mg（２つの工程で３％、トリフルオロアセタート）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝510。
【００５７】
実施例７：Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２０】
2007522162.tif 000022
347 mg（１mmol）の３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミンヒドロクロリドを水酸化ナトリウムと混合し、２時間周囲温度で攪拌した。溶液を珪藻土に加え、ジクロロメタンで溶出した。溶出液を蒸発させ、残渣を５mLのＴＨＦに溶解した。379 mg（１mmol）のＮ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを加え、混合物を30分間周囲温度で攪拌した。０℃に冷却した後、ＴＨＦ中に水素化ホウ素リチウムを含む２モル溶液1.5 mLを滴下して加え、混合物を30分間周囲温度で攪拌した。反応混合物を10 mLのジクロロメタン及び３mLの水と混合し、１時間攪拌し、次いで珪藻土で溶離剤としてジクロロメタンを用いてろ過した。溶媒を蒸留し、残渣を５mLのメタノールに溶解した。次いで、それを木炭上のパラジウム100 mgで2.5 barで水素化した。触媒を分離し、ろ液を蒸発させた。さらに精製のために、残渣を色層分析した（ＲＰ、0.1％のトリフルオロアセタートを含むアセトニトリル：水勾配)。
収率：323 mg（52％、トリフルオロアセタート）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝504。
【００５８】
実施例８：Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２１】
2007522162.tif 000023
379 mg（１mmol）のＮ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び274 mg（１mmol）の３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミンを５mLのエタノールに懸濁し、70℃に加熱した。生成した溶液を１時間70℃で攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。113 mg（３mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、混合物を３時間周囲温度で攪拌し、0.7 mLの飽和炭酸カリウム溶液と混合し、さらに30分間攪拌した。酸化アルミニウム（塩基性）によってこれをろ過し、塩化メチレン／メタノール（15：１）で繰り返し洗浄し、蒸発させ、色層分析した（シリカゲル；０〜10％のメタノール：アンモニア（９：１）を含むジクロロメタン）。こうして得られたベンジル化合物を10 mLのメタノールに溶解し、木炭上のパラジウムにより2.5 barの水素圧で水素化した。次いで、これをろ過し、ろ液を蒸発させた。
収率：339 mg（67％）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝504。
【００５９】
実施例９：Ｎ−（５−｛２−［３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化２２】
2007522162.tif 000024
実施例７について記載された方法と同様にして、379 mg（１mmol）のＮ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミドと288 mg（１mmol）の３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミンとを反応させた。続く脱ベンジル化により、目的の化合物を得た。
収率：371 mg（72％）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝518。
【００６０】
実施例１０：Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２３】
2007522162.tif 000025
379 mg（１mmol）のＮ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミドと246 mg（１mmol）の２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミンとを実施例７について記載される方法で反応させ、続いて脱ベンジル化することによって、目的の化合物を得た。
収率：305 mg（64％）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝476。
【００６１】
実施例１１：Ｎ−｛５−［２−［１，１−ジメチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化２４】
2007522162.tif 000026
379 mg（１mmol）のＮ−［２−ベンジルオキシ−５−［２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び154 mg（１mmol）の１，１−ジメチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピルアミンから実施例７について記載された方法と同様にして目的の化合物を調製した。無色固体。
収率：225 mg（59％）；質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝384。
【００６２】
すでに見てきたように、式１の化合物は治療分野における様々な用途によって特徴付けられる。詳細な記述は、本発明の式１の化合物が、好ましくはその医薬活性に基づいてβ−擬似剤として使用できる用途からなるべきである。
このようなものとしては、例えば炎症性及び閉塞性呼吸疾患の治療が挙げられ、多様な起源の閉塞性肺疾患、多様な起源の肺気腫、拘束性肺疾患、質性肺疾患、嚢胞性線維症、多様な起源の気管支炎、気管支拡張症、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）及び肺の浮腫のすべての形態から選ばれる。
式１の化合物は、好ましくは気管支喘息、小児喘息、重い喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）から選ばれる閉塞性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために使用されるが、本発明によれば、気管支喘息及びＣＯＰＤの治療のための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい。
また、ＣＯＰＤ又はα１−プロテイナーゼ阻害剤欠乏症にその起源を有する肺気腫の治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが好ましい。
また、アレルギー性肺胞炎、仕事に関連した有害物質によって誘発される拘束性肺疾患、例えば石綿沈着症又は珪肺症、及び肺腫瘍に起因する制限、例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞上皮癌及びリンパ腫から選ばれる拘束性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが好ましい。
また、感染、例えばウイルス、細菌、菌類、原虫、蠕虫又は他の病原体による感染に起因する肺炎、多様な因子、例えば呼吸及び左心不全に起因する肺炎、放射線誘発肺炎又は線維症、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えばベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）から選ばれる間質性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが好ましい。
【００６３】
また、嚢胞性線維症（cystic fibrosis）又はムコビシドーシスの治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが好ましい。
また、気管支炎、例えば細菌又はウイルス感染に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎及び中毒性気管支炎の治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが好ましい。
また、気管支拡張症の治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが好ましい。
また、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）の治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが好ましい。
また、肺浮腫、例えば有害物質及び夾雑物の呼吸又は吸入後の中毒性肺浮腫の治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが好ましい。
喘息又はＣＯＰＤの治療のための医薬組成物を調製するために式１の化合物を使用することが特に好ましい。また、特に重要なのは、炎症性及び閉塞性呼吸疾患の一日１回の治療のための、特に喘息又はＣＯＰＤの一日１回の治療のための医薬組成物を調製するための上記の使用である。
【００６４】
式１の化合物を投与するための適した製剤としては、例えば錠剤、カプセル、坐剤、溶液、粉末などが挙げられる。薬剤的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90重量％、好ましくは0.1〜50重量％の範囲である。適した錠剤は、例えば活性物質を公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、スターチ又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出のための薬剤と混合することによって得てもよい。また、錠剤は複数の層を含んでいてもよい。
錠剤と同様にして生成されたコアを、錠剤被覆物として通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって被覆錠剤を調製してもよい。また、遅延放出を達成し、又は不適合性を防止するために、コアは複数の層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、遅延放出を達成するために、錠剤について上で記載した賦形剤を使用して、複数の層からなってもよい。
【００６５】
本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むシロップ又はエリキシルは、さらにサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味料及び香味向上剤（flavour enhancer）、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような味付け剤（flavouring）を含んでもよい。また、それらはカルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物のような湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシベンゾアートのような保存剤を含んでもよい。
溶液は、等張剤（isotonic agents）、ｐ−ヒドロキシベンゾアートのような保存剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を加えて、通常の方法で調製され、必要により乳化剤及び／又は分散剤を用いてもよいが、水が希釈剤として使用される場合、例えば有機溶媒は、可溶化剤又は溶解助剤として使用してもよく、溶液は注射バイアル若しくはアンプル又は輸液ボトルに移してもよい。
本発明の１又は２以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば活性物質を、ラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合し、それをゼラチンカプセルに詰めることによって調製してもよい。適した坐剤は、例えばこの目的のために提供される担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することによって製造してもよい。
使用してもよい賦形剤としては、例えば水、パラフィン（例えば、石油フラクション）、植物油（例えば、ラッカセイ又はゴマ油）、単又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）のような薬剤的に容認できる有機溶媒、例えばナチュラルミネラルパウダー（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成ミネラルパウダー（例えば、高分散性ケイ酸及びシリケート）のような担体、糖類（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【００６６】
経口的使用のために、錠剤は、特定の担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を、スターチ、好ましくはポテトスターチ、ゼラチンなどの種々の追加物質と一緒に含んでもよい。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤を使用して、錠剤を生成してもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は上記賦形剤に加えて種々の香味向上剤又は着色剤と組み合わせてもよい。
本発明の喘息又はＣＯＰＤの治療のための式１の化合物の好ましい使用では、吸入に適している製剤又は医薬組成物を使用することが特に好ましい。吸入可能な製剤としては、吸入可能な粉末、噴霧剤含有定量エアロゾル又は噴霧剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。本発明の範囲内で、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液なる用語は、また濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入可能な溶液を含む。本発明の範囲内で使用できる組成物は本明細書の次のパートでより詳細に記載される。
本発明に従って使用できる吸入可能な粉末は、１を単独で、又は適した生理学的に容認できる賦形剤と混合して含んでもよい。
活性物質１が生理学的に容認できる賦形剤と混合して存在する場合、次の生理学的に容認できる賦形剤を使用して、これらの本発明の吸入可能な粉末を調製してもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類を使用するが、ラクトース又はグルコースの使用は、特に（排他的ではなく）その水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースは特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物は最も特に好ましい。
【００６７】
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大平均粒子サイズを有する。場合によっては、１〜９μmの平均粒子サイズを有するより細かい賦形剤分級物を上記賦形剤に加えることが適切であるように思えるかもしれない。これらのより細かい賦形剤は、また先に挙げた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、微粉化した活性物質１（好ましくは、0.5〜10μm、より好ましくは１〜５μmの平均粒子サイズを有する）を賦形剤混合物に加える。粉砕及び微粉化し、最後に成分を一緒に混合することによって本発明の吸入可能な粉末を生成する方法は従来技術から公知である。従来技術から公知の吸入器を用いて、本発明の吸入可能な粉末を投与してもよい。
本発明の噴霧剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴霧剤ガスに溶解した、又は分散形態の化合物１を含んでもよい。化合物１は、別々の組成物に、又は共通の組成物に含まれていてもよく、化合物１は、ともに溶解されていてもよく、ともに分散されていてもよく、又はいずれの場合にも１つの成分のみが溶解され、他方が分散されていてもよい。
吸入エアロゾルを調製するために使用できる噴霧剤ガスは従来技術から公知である。適した噴霧剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素から選ばれる。上記噴霧剤ガスは、単独で、又は一緒に混合して使用してもよい。特に好ましい噴霧剤ガスは、ＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７並びにそれらの混合物から選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。
また、噴霧剤誘導吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤のような他の成分を含んでもよい。これらの成分のすべては当該技術において公知である。
上記の本発明の噴霧剤誘導吸入エアロゾルは当該技術において公知である吸入器（ＭＤＩｓ＝計量式吸入器）を用いて投与してもよい。
【００６８】
さらに、本発明の活性物質１は噴霧剤を含まない吸入可能な溶液及び懸濁液の形態で投与されてもよい。使用される溶媒は水溶液又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液であってもよい。溶媒は水単独であってもよく、又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と比較したエタノールの相対的な割合は限定されないが、最大は、好ましくは70容量％、より特に60容量％、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量は水からなる。１を含む溶液又は懸濁液は適切な酸を用いて２〜７、好ましくは２〜５のｐＨに調整される。ｐＨは無機又は有機酸から選ばれる酸を用いて調整してもよい。特に適した無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適した有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の１つと酸付加塩をすでに形成している酸を用いてもよい。有機酸の中でも、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望ならば、特にその酸性化性能に加えて、例えば味付け剤（flavouring）、酸化防止剤又は錯化剤として他の特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明によれば、ｐＨを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。
所望ならば、安定剤又は錯化剤としてのエデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つ、エデト酸ナトリウムの添加は、これらの組成物において、省略してもよい。他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様では、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満であり、好ましくは50mg/100ml未満であり、より好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が０〜10mg/100mlである吸入可能な溶液が好ましい。
【００６９】
共溶媒及び／又は他の賦形剤を、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液に添加してもよい。好ましい共溶媒はヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの（例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル）である。これに関連して、賦形剤及び添加剤なる用語は、活性物質ではないが、活性物質組成物の質的特性を改善するために生理学的に適した溶媒中で活性物質とともに配合され得る任意の薬理学的に容認できる物質を意味する。好ましくは、これらの物質は薬理学的な効果を有さず、又は所望の治療との関係で、若干の薬理学的効果を有するか、又は少なくとも望ましくない薬理学的効果を有さない。賦形剤及び添加剤としては、例えばソーヤレシチンのような界面活性剤、オレイン酸、ポリソルベートのようなソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、酸化防止剤及び／又は最終医薬組成物の有効期間を保証又は延ばす保存剤、味付け剤（flavouring）、ビタミン及び／又は当該技術において公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤としては、等張剤（isotonic agents）として塩化ナトリウムのような薬理学的に容認できる塩が挙げられる。
好ましい賦形剤としては、アスコルビン酸のような酸化防止剤（例えば、それはｐＨを調整するためにすでに使用されていないことが条件である）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール並びにヒトの体内で生じるビタミン様作用物質及びプロビタミンが挙げられる。
【００７０】
保存剤は病原体の混入から組成物を保護するために使用できる。適した保存剤は、当該技術において公知であるもの、特に従来技術から公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸ナトリウムのようなベンゾアートである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい組成物は、溶媒水及び活性物質１に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様では、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の化合物の服用量は、必然的に投与方法及び治療される病気に大きく依存する。吸入によって投与される場合、式１の化合物は、μg程度の投与量でも効能が高いことが特徴である。また、式１の化合物は、μg程度を超えても効果的に使用できる。したがって、服用量は、例えばミリグラム程度であってもよい。
別の局面では、本発明は上記医薬組成物そのもの（式１の化合物を含むことを特徴する）、特に好ましくは吸入によって投与される上記医薬組成物に関するものである。
【実施例】
【００７１】
以下の組成物の実施例は本発明の範囲を制限することなく本発明を詳細に説明する。
Ａ）  錠剤                      錠剤当たり
式１の活性物質            100 mg
ラクトース                140 mg
トウモロコシデンプン      240 mg
ポリビニルピロリドン      15 mg
ステアリン酸マグネシウム  ５mg
500 mg
細かく粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合した。混合物をふるいにかけ、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練って、湿式造粒し、乾燥させた。造粒物、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合した。混合物を適した形状及びサイズの錠剤を生成するために圧縮した。
【００７２】
Ｂ）  錠剤                                  錠剤当たり
式１の活性物質                        80 mg
ラクトース                            55 mg
トウモロコシデンプン                  190 mg
微結晶性セルロース                    35 mg
ポリビニルピロリドン                  15 mg
カルボキシルメチルスターチナトリウム  23 mg
ステアリン酸マグネシウム              ２mg
400 mg
細かく粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのウモロコシデンプン及び水とともに処理して、乾燥及びふるいにかけた造粒物を生成した。カルボキシルメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を適したサイズの錠剤を生成するために圧縮した。
【００７３】
Ｃ）  アンプル溶液
式１の活性物質  50 mg
塩化トリウム    50 mg
注射用水        ５ml
活性物質を水に溶解し（水自体のｐＨで、又は場合によっては5.5〜6.5のｐＨで）、塩化ナトリウムを添加して等張性とした。得られた溶液をろ過して、発熱物質を除き、ろ液を無菌状態でアンプルに移し、次いでアンプルを殺菌及び溶融密封（sealed by fusion）した。アンプルは５mg、25 mg及び50 mgの活性物質を含む。
【００７４】
Ｄ）  定量エアロゾル
式１の活性物質            0.005
ソルビタントリオレエート  0.1
モノフルオロトリクロロメタン及びＴＧ１３４ａ：ＴＧ２２７（２：１）
ad  100
懸濁液を、絞り弁を有する従来のエアロゾル容器に移した。好ましくは、50μlの懸濁液を１スプレー当たりで供給する。また、所望ならば、活性物質をより多い投与量で計量してもよい（例えば、0.02重量％）
【００７５】
Ｅ）  吸入用粉末
式１の活性物質          12μg
ラクトース一水和物  ad  10mg
個々の成分を一緒に混合することによる通常の方法で、吸入用粉末を生成した。
【国際調査報告】
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