(57)【要約】  新規リンコマイシン誘導体を開示する。これらリンコマイシン誘導体は、抗細菌活性を示す。本発明に係る化合物は、グラム陽性菌を含む細菌に対して強力な活性を示し、そして有用な抗微生物剤でありうる。当該化合物の合成法及び使用をも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物：
【化１】
2007516172.tif 000358
｛式中：
【化２】
2007516172.tif 000359
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、ＳＭｅ、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、アルコキシカルボニル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（アルコキシカルボニルアミノ）アルキルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物：
【化３】
2007516172.tif 000360
が単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化４】
2007516172.tif 000361
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化５】
2007516172.tif 000362
が単結合であるとき、Ｒ9がハロである化合物
を除く。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物：
【化６】
2007516172.tif 000363
｛式中：
【化７】
2007516172.tif 000364
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、ＳＭｅ、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、アルコキシカルボニル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（アルコキシカルボニルアミノ）アルキルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物：
【化８】
2007516172.tif 000365
が単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化９】
2007516172.tif 000366
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化１０】
2007516172.tif 000367
が単結合であるとき、Ｒ9がハロである化合物
を除く。
【請求項３】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）中の窒素を含む環が：
【化１１】
2007516172.tif 000368
から選ばれる請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−クロロ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−クロロ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（３−ｐ−フルオロフェニル）チオピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｎ−ブチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル−チオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（２−（２−クロロフェニル）−エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（３−メチルブト−１−イルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（２−エトキシチオール）−エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｍ−メチルフェニル）メチルスルファニルピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｐ−ピリヂニルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）メチルスルファニル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｏ，ｐ−ヂクロロフェニル）メチルスルファニル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｐ−ピリヂニルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリヂン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−フォルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピローリヂン−１−イル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（２−メルカプト−エトキシ）−エチルスルファニル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリヂン−４−イルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−フォルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピローリヂン−１−イル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項５】
式（ＩＢ）の化合物：
【化１２】
2007516172.tif 000369
｛式中：
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体から成る群から選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
但し、式Ｉの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【請求項６】
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−ブトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１−メチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−シクロプロピルメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩から成る群から選ばれる化合物。
【請求項７】
医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の請求項１、２又は５のいずれか１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１、２又は５のいずれか１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における微生物感染の治療方法。
【請求項９】
請求項７に記載の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における微生物感染の治療方法。
【請求項１０】
上記化合物は医薬組成物で経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記化合物は約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2007516172.tif 000370
｛式中：
Ｗは窒素を含む環：
【化１４】
2007516172.tif 000371
であり、ｍは０、１、２又は３である；ここで、ｍが２であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間に二重結合を場合により含みうる；ここで、ｍが３であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間又は５及び６の窒素を含む環の位置の間に１の二重結合を場合により含みうる；ここで、上記窒素を含む環の位置は窒素で「１」で始まって反時計回りに連続して番号付けられる；
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、置換されるアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アジド、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、１以下の−Ｓ（Ｏ）qＲ13基が上記窒素を含む環上に存在する；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
但し、以下の化合物：
【化１５】
2007516172.tif 000372
が単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化１６】
2007516172.tif 000373
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化１７】
2007516172.tif 000374
が単結合であるとき、Ｒ9はハロである化合物
を除く。
【請求項１３】
式（ＩＡ）の化合物：
【化１８】
2007516172.tif 000375
｛式中：
【化１９】
2007516172.tif 000376
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、ＳＭｅ、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、アルコキシカルボニル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（アルコキシカルボニルアミノ）アルキルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物：
【化２０】
2007516172.tif 000377
が単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化２１】
2007516172.tif 000378
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化２２】
2007516172.tif 000379
が単結合であるとき、Ｒ9がハロである化合物
を除く。
【請求項１４】
式（ＩＡ）の化合物：
【化２３】
2007516172.tif 000380
｛式中：
【化２４】
2007516172.tif 000381
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、ＳＭｅ、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、アルコキシカルボニル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（アルコキシカルボニルアミノ）アルキルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物：
【化２５】
2007516172.tif 000382
が単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化２６】
2007516172.tif 000383
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化２７】
2007516172.tif 000384
が単結合であるとき、Ｒ9がハロである化合物
を除く。
【請求項１５】
式（ＩＡ）の化合物：
【化２８】
2007516172.tif 000385
｛式中：
【化２９】
2007516172.tif 000386
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、
【化３０】
2007516172.tif 000387
から成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ1＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、Ａ．  式（Ｉ）の化合物において、
【化３１】
2007516172.tif 000388
が単結合であり、
ｍ1が０又は１であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、
Ｒ6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクリック、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロサイクリック、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換へテロサイクルであり、ここで、ｐが０又は１であり、及び
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5が水素又はアルキルであるとき；
Ｒ1は−Ｓ−アルキルでない、
但し、Ｂ．  式（Ｉ）の化合物において、
【化３２】
2007516172.tif 000389
が単結合であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方は水素でない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；
Ｒ6が水素、アルキル、置換されるアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキルから成る群から選ばれ又は−Ｎ（Ｒ6）−断片がアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部であり；
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；及び
Ｒ1が−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれるとき；
Ｒ9の少なくとも１は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体以外であり、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5は水素又はアルキルである、
但し、Ｃ．  式（Ｉ）の化合物において、
【化３３】
2007516172.tif 000390
が単結合であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；及び
Ｒ1が−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれ；
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体以外から独立に選ばれ、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5が水素又はアルキルであるとき、
Ｒ6は置換されるアルキル（モノ置換されるヘテロサイクル又は置換されるヘテロサイクル以外）、
【化３４】
2007516172.tif 000391
（カルボキサミド）アルキル、及びアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である−Ｎ（Ｒ6）−断片から成る群から選ばれる；
ここで、これらの条件において使用されるときのみ、以下の特定の用語は以下の特定の意味を有する：
置換されるアルキルは、１以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アルキル）、アミン（上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルにより置換されている、アルキル基をいう、
置換されるシクロアルキルは、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキル基又は１以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アルキル）、アミン（上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルにより置換されている基で置換されるシクロアルキルをいう、
置換される酸素はＲdがアルキル、ハロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、及び置換されるシクロアルキルである、基−ＯＲdをいう、
置換される窒素又はアミノはＲa及びＲbが独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール及び置換されるヘテロアリールである、基−ＮＲaＲbをいう、
置換されるアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基で置換されるアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルをいい、及びチオアルキルは１以上の−ＳＨ基を有するアルキル基をいう、及び
置換されるヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基で置換されるヘテロアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルをいい、及びチオアルキルは１以上の−ＳＨ基を有するアルキル基をいう、
化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）及び（ＩＡ）中の窒素を含む環は：
【化３５】
2007516172.tif 000392
から選ばれる、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＢ）の化合物：
【化３６】
2007516172.tif 000393
｛式中：
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物：
【化３７】
2007516172.tif 000394
｛式中：
Ｗは窒素を含む環：
【化３８】
2007516172.tif 000395
であり、ｍは０、１、２又は３である；ここで、ｍが２であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間に二重結合を場合により含みうる；ここで、ｍが３であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間又は５及び６の窒素を含む環の位置の間に１の二重結合を場合により含みうる；ここで、上記窒素を含む環の位置は窒素で「１」で始まって反時計回りに連続して番号付けられる；
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ20及びＲ21は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ20及びＲ21のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ20及びＲ21のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在である；又は共に取られるＲ20及びＲ21はシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリック基である；
Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、置換されるアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アジド、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、ｎは両端を含む１〜８の整数であり及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、１以下の−Ｓ（Ｏ）qＲ13基が上記窒素を含む環上に存在する｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
【請求項１９】
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリヂン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−フォルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピローリヂン−１−イル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（２−メルカプト−エトキシ）−エチルスルファニル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリヂン−４−イルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−フォルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピローリヂン−１−イル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−シクロブチル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項２０】
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項２１】
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
５−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピルメチル−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−シクロプロピルメチル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
４−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項２２】
式（ＩＢ）の化合物：
【化３９】
2007516172.tif 000396
｛式中：
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体から成る群から選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
但し、式Ｉの化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【請求項２３】
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−ブトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１−メチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−シクロプロピルメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩から成る群から選ばれる化合物。
【請求項２４】
医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の請求項１２〜２３のいずれか１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療的に有効な量の請求項１２〜２３のいずれか１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む哺乳類における微生物感染の治療方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む哺乳類における微生物感染の治療方法。
【請求項２７】
以下の細菌病原体：Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｅ．  ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＥ．  ｆａｅｃｉｕｍのいずれかにより引き起こされる微生物感染の治療のための、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
上記化合物は医薬組成物で経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与される、請求項２６又は２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
上記化合物は約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で投与される、請求項２６又は２７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
この出願は、それらの開示をそれらを全体として本明細書中に援用する、２００３年８月１５日出願の米国特許出願第１０／６４２，８０７号の部分継続である、２００４年２月１１日出願の米国特許出願第１０／７７７，４５５号の部分継続であり、及び２００３年６月１７日出願の米国仮出願第６０／４７９，２９６号の及び２００３年６月１７日出願の米国仮出願第６０／４７９，５０２号の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下の利益をさらに請求する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は抗菌活性を示すリンコマイシン誘導体に及び上記誘導体の使用方法に関する。
分野の状況
リンコマイシンはさまざまな微生物、特にグラム陽性細菌の成長に悪く影響する生合成生成物である。リンコマイシンの特徴及び調製は米国特許第３，０８６，９１２号中に開示される。抗菌活性を有するリンコマイシンの誘導体の変形が調製されている。これらの誘導体は、例えば、米国特許第３，４９６，１６３号中に示されるクリンダマイシンを含む。
リンコマイシン誘導体は抗菌薬物発見のための魅力的な標的であり続ける。したがって、抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体は可能性のある抗菌剤として所望される。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
本発明は抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体を提供する。いくつかの態様において、前記新規リンコマイシン誘導体はグラム陽性及び嫌気性病原体に対して抗菌活性を示す。驚くべきことに、本明細書中に示される選択された新規リンコマイシン化合物は、クリンダマイシンの如き既知の化合物に対して比較されるとき、Ｅｎｔｅｒｏｃｃｉ  ｆａｅｃｉｕｍ及びＥｎｔｅｒｏｃｃｉ  ｆａｅｃａｌｉｓの如きＥｎｔｅｒｏｃｃｉ種に対して、及び／又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの如き選好性のグラム陰性病原体に対して典型的でない有効性を示す。
【０００４】
その組成物局面の１において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007516172.tif 000002
｛式中：
Ｗは窒素を含む環：
【化２】
2007516172.tif 000003
であり、ここで、ｍは０、１、２又は３である；ここで、ｍが２であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間に二重結合を場合により含みうる；ここで、ｍが３であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間又は５及び６の窒素を含む環の位置の間に１の二重結合を場合により含みうる；ここで、上記窒素を含む環の位置は窒素で「１」で始まって反時計回りに連続して番号付けられる；
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在である；
【０００５】
Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、置換されるアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アジド、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、１以下の−Ｓ（Ｏ）qＲ13基が上記窒素を含む環上に存在する｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩に関する。
【０００６】
その組成物局面の他の１において、本発明は式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2007516172.tif 000004
｛式中：
Ｗは窒素を含む環：
【化４】
2007516172.tif 000005
であり、ここで、ｍは０、１、２又は３である；ここで、ｍが２であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間に二重結合を場合により含みうる；ここで、ｍが３であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間又は５及び６の窒素を含む環の位置の間に１の二重結合を場合により含みうる；ここで、上記窒素を含む環の位置は窒素で「１」で始まって反時計回りに連続して番号付けられる；
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ20及びＲ21は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ20及びＲ21のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ20及びＲ21のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在である又は共に取られるＲ20及びＲ21はシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロサイクリック又はヘテロアリールである；
【０００７】
Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、置換されるアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アジド、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、１以下の−Ｓ（Ｏ）qＲ13基が上記窒素を含む環上に存在する｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩に関する。
【０００８】
その組成物局面の他の１において、本発明は式（ＩＡ）の化合物：
【化５】
2007516172.tif 000006
｛式中：
【化６】
2007516172.tif 000007
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、
【化７】
2007516172.tif 000008
から成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ1＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグに関する；
【０００９】
ここで：
Ａ．  式（Ｉ）の化合物において、
【化８】
2007516172.tif 000009
が単結合であり、
ｍ1が０又は１であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、
Ｒ6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクリック、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロサイクリック、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換へテロサイクルであり、ここで、ｐが０又は１であり、及び
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5が水素又はアルキルであるとき；
Ｒ1は−Ｓ−アルキルでない
【００１０】
Ｂ．  式（Ｉ）の化合物において、
【化９】
2007516172.tif 000010
が単結合であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；
Ｒ6が水素、アルキル、置換されるアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキルから成る群から選ばれ又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部であり；
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；及び
Ｒ1が−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれるとき；
Ｒ9の少なくとも１は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体以外であり、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5は水素又はアルキルである、
【００１１】
Ｃ．  式（Ｉ）の化合物において、
【化１０】
2007516172.tif 000011
が単結合であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；及び
Ｒ1が−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれ；
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体以外から独立に選ばれ、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5が水素又はアルキルであるとき、
Ｒ6は置換されるアルキル（モノ置換されるヘテロサイクル又は置換されるヘテロサイクル以外）、
【化１１】
2007516172.tif 000012
（カルボキサミド）アルキル、及びアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である−Ｎ（Ｒ6）−断片から成る群から選ばれる；
【００１２】
ここで、これらの条件において使用されるときのみ、以下の特定の用語は以下の特定の意味を有する：
置換されるアルキルは、１以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アルキル）、アミン（上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルにより置換されている、アルキル基をいう、
置換されるシクロアルキルは、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキル基又は１以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アルキル）、アミン（上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルにより置換されている基で置換されるシクロアルキルをいう、
置換される酸素はＲdがアルキル、ハロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、及び置換されるシクロアルキルである基−ＯＲdをいう、
【００１３】
置換される窒素又はアミノはＲa及びＲbが独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール及び置換されるヘテロアリールである、基−ＮＲaＲbをいう、
置換されるアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基で置換されるアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルをいい、及びチオアルキルは１以上の−ＳＨ基を有するアルキル基をいう、及び
置換されるヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基で置換されるヘテロアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルをいい、及びチオアルキルは１以上の−ＳＨ基を有するアルキル基をいう。
【００１４】
その組成物局面の他の１において、本発明は式（ＩＢ）の化合物：
【化１２】
2007516172.tif 000013
｛式中：
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩に関する。
【００１５】
いくつかの態様において、上記窒素を含む環が飽和され、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5は水素又はアルキルであるとき；
Ｒ1は−Ｓ−アルキルでない。
いくつかの態様において、上記窒素を含む環が飽和され、
ｍが０、１、２又は３であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、
Ｒ6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクリック、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロサイクリック、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換へテロサイクルであり、ここで、ｐが０又は１であり、及び
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；
【００１６】
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5が水素又はアルキルであるとき；
Ｒ1は−Ｓ−アルキルでない。
【００１７】
いくつかの態様において、上記窒素を含む環が飽和され、
ｍが１又は２であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、
Ｒ6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクリック、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロサイクリック、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換へテロサイクルであり、ここで、ｐが０又は１であり、及び
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5が水素又はアルキルであるとき；
Ｒ1は−Ｓ−アルキルでない。
【００１８】
いくつかの態様において、上記窒素を含む環が飽和され、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；
Ｒ6が水素、アルキル、置換されるアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキルから成る群から選ばれ又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部であり；
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；及び
Ｒ1が−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれるとき；
Ｒ9のうちの少なくとも１は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体以外であり、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5は水素又はアルキルである。
【００１９】
いくつかの態様において、上記窒素を含む環が飽和され、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；及び
Ｒ1が−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれ；
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体以外から独立に選ばれ、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5が水素又はアルキルであるとき、
Ｒ6は置換されるアルキル（モノ置換されるヘテロサイクル又は置換されるヘテロサイクル以外）、
【化１３】
2007516172.tif 000014
（カルボキサミド）アルキル、及びアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である−Ｎ（Ｒ6）−断片から成る群から選ばれる。
【００２０】
上記のこれらの条件において使用されるときのみ、以下の特定の用語は以下の特定の意味を有する：
置換されるアルキルは、１以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アルキル）、アミン（上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルにより置換されている、アルキル基をいう、
置換されるシクロアルキルは、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキル基又は１以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アルキル）、アミン（上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルにより置換されている基で置換されるシクロアルキルをいう、
置換される酸素はＲdがアルキル、ハロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、及び置換されるシクロアルキルである基−ＯＲdをいう、
置換される窒素又はアミノはＲa及びＲbが独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール及び置換されるヘテロアリールである、基−ＮＲaＲbをいう、
置換されるアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基で置換されるアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルをいい、及びチオアルキルは１以上の−ＳＨ基を有するアルキル基をいう、及び
置換されるヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基で置換されるヘテロアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルをいい、及びチオアルキルは１以上の−ＳＨ基を有するアルキル基をいう。
【００２１】
いくつかの態様において、Ｒ2及びＲ3の両方は水素でない。いくつかの態様において、Ｒ2及びＲ3のうちの１がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない。いくつかの態様において、Ｒ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない。
【００２２】
１の態様において、ｍは０である（Ｗは
【化１４】
2007516172.tif 000015
である）。他の態様において、ｍは１である（Ｗは
【化１５】
2007516172.tif 000016
である）。１の態様において、ｍは２である。他の態様において、ｍは２であり、及び上記窒素を含む環は飽和である（Ｗは
【化１６】
2007516172.tif 000017
である）。他の態様において、ｍは２であり、及び上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間に二重結合を含む（Ｗは
【化１７】
2007516172.tif 000018
である）。１の態様において、ｍは３である。他の態様において、ｍは３であり、及び上記窒素を含む環は飽和である（Ｗは
【化１８】
2007516172.tif 000019
である）。他の態様において、ｍは３であり、及び上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間に二重結合を含む（Ｗは
【化１９】
2007516172.tif 000020
である）。他の態様において、ｍは３であり、及び上記窒素を含む環は５及び６の窒素を含む環の位置の間に二重結合を含む（Ｗは
【化２０】
2007516172.tif 000021
である）。１の態様において、上記窒素を含む環は飽和である。
好ましい態様において、本発明は上記に示される式中の窒素を含む環が
【化２１】
2007516172.tif 000022
から選ばれる、化合物を提供する。
【００２３】
１の態様において、Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる。１の態様において、Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる。１の態様において、Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる。１の態様において、Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる。好ましい態様において、Ｒ1は水素、−Ｓ−メチル、−Ｓ−イソ−プロピル、−Ｓ−第三−ブチル、プロピル、２，２，２−トリフルオロ−エチル−スルファニル、２−エトキシ−エト−１−イル、ブトキシ、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−メチル、２−（メチル−スルファニル）−エチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選ばれる。他の好ましい態様において、Ｒ1は水素、−Ｓ−イソ−プロピル、−Ｓ−第三−ブチル、プロピル、２，２，２−トリフルオロ−エチル−スルファニル、２−エトキシ−エト−１−イル、ブトキシ、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−メチル、２−（メチル−スルファニル）−エチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選ばれる。他の好ましい態様において、Ｒ1は−Ｓ−メチルである。好ましいＲ1基は表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中に見られうる。いくつかの態様において、Ｒ1は−Ｓ−アルキルでない。いくつかの態様において、Ｒ1は−Ｓ−メチルでない。他の態様において、Ｒ1は−Ｓ−置換アルキルでない。
他の態様において、Ｒ1は好ましくは、Ｒ0が好ましくはＣ1-4アルキル、及びより好ましくはメチル、２−ヒドロキシエチル又は２−エチルサリチル酸塩である−ＳＲ0である。他の態様において、Ｒ1は好ましくは水素、アルキル、置換されるアルキル又は２，２，２−トリフルオロエチルスルファニルである。より好ましくは、Ｒ1は水素、プロピル、２−エトキシエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルスルファニルである。
【００２４】
１の態様において、Ｒ2及びＲ3は水素、アルキル、ヒドロキシ、及びハロから成る群から独立に選ばれる。好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3は水素、メチル、ヒドロキシ、及びクロロから成る群から独立に選ばれる。他の好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3は水素及びヒドロキシである。他の好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3は水素及びクロロである。他の好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3は水素及びメチルである。好ましいＲ2及びＲ3基は表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中に見られうる。
【００２５】
１の態様において、Ｒ20及びＲ21は独立にアルキル又はアルケニルである又は共に取られるＲ20及びＲ21はシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロサイクリック又はヘテロアリールである。１の態様において、Ｒ20及びＲ21のうちの１はＨであり、及び他方はアルキル又はアルケニルである。好ましい態様において、Ｒ20及びＲ21のうちの１はＨであり、及び他方はエチル又はエテニルである。他の態様において、共に取られるＲ20及びＲ21はシクロアルキル又はアリールである。好ましい態様において、共に取られるＲ20及びＲ21はシクロプロピル、シクロペンチル、フェニル又は４−クロロ−フェニルである。好ましいＲ20及びＲ21基は表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中に見られうる。１の態様において、Ｒ20及びＲ21のうちの１が水素であるとき、他方は水素、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル又は置換されるアルキルスルファニルでない。
【００２６】
１の態様において、Ｒ6は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されるアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる。他の態様において、Ｒ6は水素及びアルキルから選ばれる。１の態様において、Ｒ6は１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル；２−［ＨＣ（Ｏ）］−エト−１−イル；２−アミノ−エト−１−イル；２−ヒドロキシエチル；２−メトキシ−エト−１−イル；５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イル−メトキシ−カルボニル；５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イル−メチル；アミノカルボニルメチル；アミノカルボニルエチル；シアノメチル；シクロプロピル；水素；イミノメチル；メチル；及びメトキシカルボニルメチルから成る群から選ばれる。１の態様において、Ｒ6は１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル；２−ヒドロキシエチル；５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イル−メトキシ−カルボニル；５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イル−メチル；アミノカルボニルメチル；シアノメチル；シクロプロピル；水素；イミノメチル；及びメチルから成る群から選ばれる。好ましい態様において、Ｒ6は１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル；２−［ＨＣ（Ｏ）］−エト−１−イル；２−アミノ−エト−１−イル；２−ヒドロキシエチル；２−メトキシ−エト−１−イル；アミノカルボニルメチル；アミノカルボニルエチル；シアノメチル；シクロプロピル；水素；イミノメチル；メチル；及びメトキシカルボニルメチルから成る群から選ばれる。好ましい態様において、Ｒ6は水素又はメチルである。他の好ましい態様において、Ｒ6は：５−メチル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル及び５−メチル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる。好ましいＲ6基は表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中に見られうる。
【００２７】
他の態様において、Ｒ9はアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ハロゲン、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アジド、置換される酸素、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニルから成る群から選ばれる。他の態様において、Ｒ9はアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ハロゲン、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、及びアジドから成る群から選ばれる。好ましい態様において、Ｒ9はアルキルである。他の好ましい態様において、Ｒ9はハロゲンである。
【００２８】
他の態様において、Ｒ9は（２−フルオロシクロプロピル）メトキシ；（３−フルオロプロポキシ）メチル；１Ｈ−ピローリルメチル；２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−エト−１−イル；２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−エト−１−イル；２−（５−エチル−イソキサゾール−３−イル）−エト−１−イル；２，２，２−トリフルオロエチル−スルファニル；２，２−ヂフルオロエトキシメチル；２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エト−１−イル；２−クロロフェニル−メチルスルファニル；２−シクロブチルエチル；２−シクロブチリデン−エチル；２−シクロプロピルエチル；２−メルカプトエトキシ−エチル−スルファニル；２−フルオロエトキシ；２−プロポキシエチル；３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール）−プロプ−１−イル；３−（３−フルオロプロポキシ）プロピル；３−（シクロヘキシルオキシ）プロピル；３−（ヂフルオロメチルスルファニル）プロピル；３−（エチルチオ）プロピル；３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロプ−１−イル；３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル−スルファニル；３，３，３−トリフルオロプロポキシ；３，３−ヂフルオロアリル；３，３−ヂフルオロブチル；３，３−ヂフルオロプロピル：３−［（シクロプロピル）メトキシ］プロピル；３−シアノプロプ−１−イル；３−シクロヘキシルオキシプロピル；３−シクロプロピル−プロピル；３−エトキシイミノプロプ−１−イル；３−エチルスルファニルプロプ−１−イル；３−フルオロプロポキシ；３−フルオロプロポキシメチル；３−フルオロプロピル；３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イル；３−メルカプトプロピルスルファニル；３−メトキシイミノ−プロプ−１−イル；３−メチルブト−１−イル−スルファニル；３−メチルブチル；３−ピリヂン−４−イル−アリル；３−ピリヂン−４−イル−プロピル；３−ピローリヂン−２−オニル−プロプ−１−イル；３−チオフェン−２−イルスルファニルプロプ−１−イル；４−（メトキシ）ブチル；４，４−ヂフルオロブチル；４，４−ヂフルオロペンチル；４−フルオロブトキシ；５，５−ヂフルオロペンチル；アジド；ブトキシ；ブチル；ブチルスルファニル；クロロ；シクロブチルメチル；シクロヘキシルメチル；シクロプロプル；シクロプロピルメチル；エチル；エチルスルファニル；フルオロ；イソブチル；メチル；ｍ−メチルベンジルスルファニル；ｎ−ブチルスルファニル；ｏ，ｐ−ヂクロロベンジルスルファニル；ペントキシ；ペンチル；ｐ−フルオロベンジルスルファニル；ｐ−フルオロフェニルスルファニル；ｐ−メチルベンジルスルファニル；プロポキシ；プロピル；プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）；ｐ−トリフルオロメトキシベンジル−スルファニル；ピラジン−２−イル−メチル−スルファニル；ピリヂン−２−イル−メチル−スルファニル；ピリヂン−４−イル−スルファニル；及びチオフェン−２−イル−メチルスルファニルから成る群から選ばれる。
【００２９】
他の態様において、Ｒ9は２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−エト−１−イル；２−（５−エチル−イソキサゾール−３−イル）−エト−１−イル；２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エト−１−イル；２−シクロブチルエチル；２−シクロブチリデン−エチル；２−シクロプロピル−エチル；３−（ヂフルオロメチルスルファニル）−プロプ−１−イル；３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロプ−１−イル；３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル−スルファニル；３，３−ヂフルオロアリル；３，３−ヂフルオロ−プロピル；３−シアノプロプ−１−イル；３−シクロプロピル−プロピル；３−エトキシイミノプロプ−１−イル；３−エチルスルファニルプロプ−１−イル；３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イル；３−メトキシイミノ−プロプ−１−イル；３−メチルブト−１−イル−スルファニル；３−メチルブチル；３−ピリヂン−４−イル−アリル；３−ピリヂン−４−イル−プロピル；３−チオフェン−２−イルスルファニルプロプ−１−イル；４−プロピル；アジド；ブチル；ブチルスルファニル；シクロブチルメチル；シクロプロプル；シクロプロピルメチル；エチル；エチルスルファニル；フルオロ；メチル；ｎ−ブチルスルファニル；ｏ，ｐ−ヂクロロベンジルスルファニル；ペンチル；ｐ−フルオロフェニルスルファニル；ｐ−メチルベンジルスルファニル；プロピル；プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）；ピラジン−２−イル−メチル−スルファニル；及びチオフェン−２−イル−メチルスルファニルから成る群から選ばれる。１の態様において、少なくとも１のＲ9基は水素以外である。
【００３０】
好ましい態様において、Ｒ9はプロピルである。好ましいＲ9基は表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中に見られうる。
【００３１】
１の態様において、Ｚは水素、リン酸塩、及びパルミチン酸塩から成る群から選ばれる。１の態様において、Ｚは水素である。他の態様において、Ｚはリン酸塩である。他の態様において、Ｚはパルミチン酸塩である。
【００３２】
本発明に係る化合物はまた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）のプロドラッグをも含む。上記プロドラッグはＲ6又は糖上のヒドロキシ基のうちの１がリン酸塩、パルミチン酸塩又は
【化２２】
2007516172.tif 000023
から選ばれる置換基を含むよう改変される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物を含む。
好ましいプロドラッグはＲ6又は糖上のヒドロキシ基のうちの１が
【化２３】
2007516172.tif 000024
から選ばれる置換基を含むよう改変される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物を含む。
【００３３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の好ましい化合物はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【００３４】
１の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ及びＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。１の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉ及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍから成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。１の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物はグラム陰性生物Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＶＨＩＮ１００３及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＶＨＩＮ１００４から成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【００３５】
本発明の他の局面において医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の本明細書中に示される化合物を含む医薬組成物がある。
本発明の他の局面において哺乳類に治療的に有効な量の本明細書中に示される化合物を投与することを含む哺乳類における微生物感染の治療方法がある。１の態様において、処置される微生物感染は１以上の以下の病原体：Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍ．  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅ．  ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＥ．  ｆａｅｃｉｕｍにより引き起こされる。投与される化合物は本明細書中に示される医薬組成物中に調合されうる。上記化合物は医薬組成物で経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与されうる。１の態様において、上記化合物は約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で投与されうる。
【００３６】
本発明の範囲内のリンコマイシン誘導体は以下の表Ｉ中に示される式Ｉのものを含み、ここで、上記窒素を含む環の位置は窒素で「１」で始まって反時計回りに連続して番号付けられる、すなわち、
【化２４】
2007516172.tif 000025
【００３７】
【表１】
2007516172.tif 000026
【００３８】
【表２】
2007516172.tif 000027
【００３９】
【表３】
2007516172.tif 000028
【００４０】
【表４】
2007516172.tif 000029
【００４１】
【表５】
2007516172.tif 000030
【００４２】
【表６】
2007516172.tif 000031
【００４３】
表Ｉにおいて、別段の定めなき限り、ｍが０又は１であるとき、Ｒ9置換基は４−位で置換される。
【００４４】
本発明の範囲内の追加のリンコマイシン誘導体は以下の表ＩＩ中に示される式ＩＩのものを含み、ここで、上記窒素を含む環の位置は式（Ｉ）中のように番号付けられる。
【００４５】
【表７】
2007516172.tif 000032
【００４６】
【表８】
2007516172.tif 000033
【００４７】
本発明の範囲内の追加のリンコマイシン誘導体は以下の表ＩＩＩ中に示される式ＩＩＩのもの：
【化２５】
2007516172.tif 000034
を含み、ここで、上記窒素を含む環の位置は式（Ｉ）中のように番号付けられる。
【００４８】
【表９】
2007516172.tif 000035
上記表Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩにおいて、以下の略語が使用される：
Ｓ＝単結合
Ｄ＝二重結合
Ｄ４，５＝４及び５の窒素を含む環の位置の間の二重結合
Ｍｅ＝メチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｂｕ＝ブチル
ｉ＝イソ−
ｔ＝第三−
【００４９】
以下で使用されるとき、これらの化合物はアミン誘導体に基づいて命名されるが、あるいは、これらの化合物は１−チオ−Ｌ−トレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド誘導体に基づいて命名されうる。
【００５０】
本発明の範囲内の好ましい化合物は以下の化合物：
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５１】
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５２】
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５３】
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−アジド−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５４】
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロプ−１−イル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロプ−１−イル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５５】
４−（３−シアノ−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５６】
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（５−エチル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５７】
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−ブチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５８】
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００５９】
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６０】
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−第三−ブチルスルファニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［１−（６−第三−ブチルスルファニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
【００６１】
５−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−エチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６２】
５−エチル−４−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチル−５−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−エチル−６−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６３】
５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−４−フルオロ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６４】
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６５】
４−（２−シクロブチリデン−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチリデン−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロブチルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６６】
５−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６７】
１−シクロプロピル−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［１−（６−第三−ブチルスルファニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
３−シクロプロピルメチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６８】
３−（２−シクロブチル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（２−シクロプロピル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−シクロプロピル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−プロピル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００６９】
３−ブチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ペンチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−メチル−ブチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００７０】
３−（３，３−ヂフルオロ−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
【００７１】
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［フェニル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［フェニル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［シクロペンチル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
【００７２】
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［シクロペンチル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［シクロペンチル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブチル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブト−３−エニル］−アミド；
【００７３】
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブト−３−エニル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブチル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブチル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
【００７４】
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−エトキシエチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
【００７５】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−ブトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１−メチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
【００７６】
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
【００７７】
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
【００７８】
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−シクロプロピルメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
又はそれらのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩を含む。
【００７９】
本発明の範囲内の追加の化合物は：
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリヂン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００８０】
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００８１】
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−フォルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００８２】
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピローリヂン−１−イル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００８３】
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
【００８４】
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００８５】
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００８６】
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
【００８７】
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−エトキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
又はそれらのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩を含む。
【００８８】
本発明に係る追加の化合物は：
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
【００８９】
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；及び
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル
を含む。
【００９０】
本発明に係る追加の化合物は：
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
５−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピルメチル−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−シクロプロピルメチル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；及び
４−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
を含む。
【００９１】
本明細書中に定義される化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩は細菌、原生動物、真菌、及び／又は寄生生物に対して活性を有しうる。
【００９２】
他の局面において、本発明は医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の本明細書中に定義される化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物は１以上の追加の抗菌剤をさらに含みうる。１の態様において、１以上の上記追加の抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性でありうる。１の態様において、１以上の上記追加の抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性でありうる。他の態様において、少なくとも１の上記抗菌剤はグラム陰性及びグラム陽性細菌の両方に対して活性でありうる。
【００９３】
その方法局面の１において、本発明は哺乳類に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む哺乳類における微生物感染の治療方法に方向付けられる。本発明に係る化合物は医薬組成物で経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与されうる。
【００９４】
他のその方法局面において、本発明は哺乳類に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳類における微生物感染の治療方法に方向付けられる。本発明に係る医薬組成物は１以上の追加の抗菌剤をさらに含みうる。１の態様において、１以上の上記追加の抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性でありうる。１の態様において、１以上の上記追加の抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性でありうる。上記医薬組成物は経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与されうる。
【００９５】
好ましい態様において、処置される微生物感染はグラム陽性感染である。他の態様において、上記感染はグラム陰性感染でありうる。さらなる態様において、上記感染はマイコバクテリア感染、マイコプラズマ感染又はクラミヂア感染でありうる。
また他の局面において、本発明は本明細書中に示される化合物を調製するための新規中間体及びプロセスを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９６】
発明の詳細な説明
上記に示されるように、本発明は抗菌活性、特にグラム陽性抗菌活性を示すリンコマイシン誘導体に関する。いくつかの態様において、前記新規リンコマイシン誘導体はグラム陽性及び嫌気病原体に対して抗菌活性を示す。驚くべきことに、本明細書中に示される選択された新規リンコマイシン化合物はクリンダマイシンの如き既知の化合物に対して比較されるとき、Ｅｎｔｅｒｏｃｃｉ  ｆａｅｃｉｕｍ及びＥｎｔｅｒｏｃｃｉ  ｆａｅｃａｌｉｓの如きＥｎｔｅｒｏｃｃｉ種に対して、及び／又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの如き選好性のグラム陰性病原体に対して典型的でない有効性を示す。しかしながら、本発明をさらに詳細に示す前に、以下の用語がはじめに定義されるであろう。
【００９７】
本明細書中で及び付属の請求項中で使用されるとき、文脈が明らかに別のように規定しない限り、単数形“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は複数の引用を含む。したがって、例えば、「医薬として許容される担体（“ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ”）」の言及は複数の上記担体を含む；「追加の抗菌剤（“ａｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔ”）」は１以上の剤の及び当業者に知られるその相当物の言及である、等。
【００９８】
定義
別段の定めなき限り、本明細書及び請求項中で使用される以下の用語は以下に与えられる意味を有する：
「アシル」は、Ｒ14が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック又は置換されるヘテロサイクリックである、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ14を意味する。
「アシルアミノ」は、Ｒa及びＲ14が上記に定義されるとおりである、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒ14をいう。
【００９９】
「アルケニル」は少なくとも１の二重結合、（−Ｃ＝Ｃ−）、及び好ましくは１〜２の二重結合を含む、２〜８の炭素原子の直鎖の不飽和一価炭化水素ラヂカル又は３〜８の炭素原子の有枝鎖の一価炭化水素ラヂカルを意味する。アルケニル基の例は、非限定的に、アリル、ヴィニル、２−ブテニル等を含む。
「アルコキシ」は、例のために、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三−ブトキシ、第二−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ヂメチルブトキシ等を含む、基「アルキル−Ｏ−」をいう。
「アルキル」は１〜８の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素ラヂカル又は３〜８の炭素原子の有枝鎖の飽和一価炭化水素ラヂカルを意味する。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等の如き基を含む。
【０１００】
「アルキレン」は１〜８の炭素原子の直鎖の二価炭化水素基又は３〜８の炭素原子の有枝鎖の二価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、非限定的に、メチレン、エチレン、２−メチルプロピレン等を含む。
「アルキルスルファニル」は、例のために、メチルスルファニル、ブチルスルファニル等を含む、アルキルが本明細書中に定義されるとおりである基「アルキル−Ｓ−」をいう。
「アルキニル」は少なくとも１の三重結合、（−Ｃ≡Ｃ−）、及び好ましくは単一の三重結合を含む、２〜８の炭素原子の直鎖の一価炭化水素ラヂカル又は３〜８の炭素原子の有枝鎖の一価炭化水素ラヂカルを意味する。アルキニル基の例は、非限定的に、エチニル、プロピニル、２−ブチニル等を含む。
【０１０１】
「アミノ」又は「置換される窒素」は、Ｒa及びＲbが独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック、置換されるヘテロサイクリックである又はＲa及びＲbはそれらが結合する窒素原子と共につながれ、ヘテロ環状環を形成する、基「−ＮＲaＲb」をいう。
「アミノアシル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbをいう。
「アミノカルボニルアルキル」は、Ｒcがアルキレンである、及びＲa及びＲbが上記に定義されるとおりである、基「−ＲcＣ（Ｏ）ＮＲaＲb」を意味する。
【０１０２】
「アリール」は６〜１４の環原子の一価の単環状又は二環状芳香族炭素環状基を意味する。例は、非限定的に、フェニル、ナフチル、及びアントリルを含む。上記アリール環は酸素、窒素又は硫黄から独立に選ばれる１又は２のヘテロ原子を場合により含む５−、６−又は７−員単環状非芳香環に場合により融合されうる、及び残りの環原子は１又は２のＣ原子がカルボニルにより場合により置換されるＣである。融合環を有する代表的なアリール基は、非限定的に、２，５−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン、２，３−ヂヒドロベンゾ［１，４］ヂオキサン、クロマン、イソクロマン、２，３−ヂヒドロベンゾフラン、１，３−ヂヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ［１，３］ヂオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ヂヒドロ−１Ｈインドール、２，３−ヂヒドロ１Ｈ−イソインドール、ベンズイミダゾール−２−オン、２−Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン等を含む。
【０１０３】
「カルボキシ」は基「Ｃ（Ｏ）ＯＨ」を意味する。
「シアノアルキル」は、１以上のシアノ（−ＣＮ）基で置換されるアルキルをいい、ここで、１以下のシアノ基が同じ炭素原子上に存在する。シアノアルキル基の例は、例えば、シアノメチル、２−シアノエチル、２−シアノプロピル等を含む。
「シクロアルキル」は３〜８の環原子の環状飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【０１０４】
「シクロアルキルアルキル」は、上記に定義されるように、Ｒcがアルキレン基である、及びＲdがシクロアルキル基である、基−ＲcＲdを意味する。例は、非限定的に、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルエチレン等を含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
「ハロアルキル」は、１以上の、好ましくは１〜６の同じ又は異なるハロ原子で置換されるアルキルを意味する。ハロアルキル基の例は、例えば、トリフルオロメチル、３−フルオロプロピル、２，２−ヂクロロエチル等を含む。
「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１、２又は３の環へテロ原子を含む、５〜１０の環原子の一価の単環状又は二環状芳香族ラヂカルを意味し、残りの環原子はＣである。
【０１０５】
「ヘテロサイクル」又は「ヘテロサイクリック」は環内に１〜１０の炭素原子及び窒素、酸素又はＳ（Ｏ）q（ｑは０、１又は２である）から成る群から選ばれる１〜４のヘテロ原子の単一の環又は複数の縮合環を有する飽和又は不飽和基をいい、ここで、融合環系において１以上の上記環はアリール又はヘテロアリールでありうる。
【０１０６】
ヘテロサイクル及びヘテロアリールの例は、非限定的に、アゼチヂン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリヂン、ピラジン、ピリミヂン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ヂヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリヂン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリヂン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリヂン、アクリヂン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリヂン、イミダゾリン、ピペリヂン、ピペラジン、インドリン、フタリミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６、７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリヂン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルフォリニル、チオモルフォリニル（チアモルフォリニルとも呼ばれる）、ピペリヂニル、ピローリヂン、テトラヒドロフラニル等を含む。
「ヒドロキシ」は基−ＯＨを意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、１以上の−ＯＨ基で置換されるアルキルをいい、ここで、１以下のヒドロキシ（−ＯＨ）基が同じ炭素原子上に存在する。ヒドロキシアルキル基の例は、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル等を含む。
【０１０７】
「哺乳類」はヒト、家畜、及びペット動物を含む全ての哺乳類をいう。
「場合による」又は「場合により」は続いて示される事件又は状況が起こりうるが、起こる必要はないこと、及び上記記述は上記事件又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合によりモノ−又はヂ−置換されるアリール基」は、上記アルキルは存在しうるが存在する必要はないことを意味し、及び上記記述は上記アリール基がアルキル基でモノ−又はヂ置換される場合、及び上記アリール基が上記アルキル基で置換されない場合を含む。
【０１０８】
「医薬として許容される担体」は一般的に安全な、非毒性の及び生物学的に又は別のことで所望されないものでない医薬組成物を調製することにおいて有用な担体を意味し、及びヒトの医薬的使用に加えて獣医学的使用に許容される担体を含む。「医薬として許容される担体」は、本明細書及び請求項中で使用されるとき、１の及び１超の上記担体を含む。
【０１０９】
化合物の「医薬として許容される塩」は医薬として許容される及び親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。上記塩は：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の如き無機酸で形成される；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルヴィン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、１，２−エタンヂスルフォン酸、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、４−クロロベンゼンスルフォン酸、２−ナフタレンスルフォン酸、４−トルエンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、４−メチルバイシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の如き有機酸で形成される、酸付加塩；又は
【０１１０】
（２）上記親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土壌金属イオン又はアルミニウムイオンにより置換される；又はエタノールアミン、ヂエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の如き有機塩基と配位結合するとき形成される塩
を含む。
【０１１１】
「プロドラッグ」は、上記プロドラッグが哺乳類被験者に投与されるときｉｎ  ｖｉｖｏで本発明に係る化合物にしたがう活性親薬物を放出する化合物を意味する。本発明に係る化合物のプロドラッグは、改変がｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、上記親化合物を放出しうるような方法で、本発明に係る化合物中に存在する官能基を改変することにより調製される。プロドラッグは上記化合物内のヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノ基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノ基を再生しうる基に結合される、本発明に係る化合物を含む。プロドラッグの例は、非限定的に、本発明に係る化合物内のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸塩、蟻酸塩、パルミチン酸塩、及び安息香酸塩誘導体）、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアミノカルボニル）等を含む。好ましいプロドラッグ置換基は５又は６員の窒素を含むヘテロサイクルのＮ−位に結合される以下の置換基：リン酸塩、パルミチン酸塩又は
【化２６】
2007516172.tif 000036
を含む。
【０１１２】
「置換されるアルキル」は１〜３の、シアノ、ハロゲン（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ）、アシル、置換される酸素、ヒドロキシ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アミノカルボニルアルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15（Ｒ15はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール等である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、置換される窒素、Ｒ7が水素又はアルキルである＝Ｎ−ＯＲ7、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）qＲ16［ｑは０、１又は２であり、及びＲ16はアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック及びアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロサイクリックで置換されるアルキルである］、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から独立に選ばれる置換基を有する上記に定義されるアルキル基を意味する。置換されるアルキル基の例は、非限定的に、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモプロピル、２−ヨードプロピル、１−クロロブチル、４−フルロブチル、４−クロロブチル、２−エトキシエト−１−イル、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3等を含む。
【０１１３】
「置換されるアルケニル」は、１以上の水素原子、及び好ましくは１〜３の水素原子が置換されるアルキルについて定義される置換基により置換されている、上記に定義されるアルケニル基を意味する。
「置換されるアルキニル」は、1以上の水素原子、及び好ましくは１〜３の水素原子が置換されるアルキルについて定義される置換基により置換されている、上記に定義されるアルキニル基を意味する。
「置換されるアルキルスルファニル」は、置換されるアルキルは上記に定義されるとおりである基−Ｓ−置換アルキルをいい、それは、例のために、２−ヒドロキシエチルスルファニル等を含む。
【０１１４】
「置換されるアルコキシ」は、置換されるアルキルは上記に定義されるとおりである基−Ｏ−置換アルキルをいう。
「置換されるアリール」はアルキル、置換されるアルキル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、ハロ、アルコキシ、置換されるアルコキシ、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルアミノ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック、置換されるヘテロサイクリック、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、シアノ、ニトロ及びスルファニルアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されるアリール環を意味する。上記アリール環は酸素、窒素又は硫黄から独立に選ばれる１又は２のヘテロ原子を場合により含む５−、６−又は７−員単環状非芳香環に場合により融合されうる、及び残りの環原子は１又は２のＣ原子がカルボニルにより場合により置換されるＣである。
【０１１５】
「置換されるシクロアルキル」はアルキル基又は置換されるアルキルについて上記に定義される基で置換されるシクロアルキルを意味する。代表的な例は、非限定的に、２−シクロプロピルエチル、３−シクロブチルプロピル、４−シクロペンチルブチル、４−シクロヘキシルブチル等を含む。
「置換されるヘテロアリール」は、置換されるアリールについて上記に定義される基から選ばれる１以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されるヘテロアリール環を意味する。
【０１１６】
「置換されるヘテロサイクリック」は１〜３の、置換されるシクロアルキルについて定義されるものと同じ置換基で独立に置換されるヘテロサイクル基をいう。
「置換される酸素」はＲdがアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック又は置換されるヘテロサイクリックである基「−Ｏ−Ｒd」をいう。
【０１１７】
「置換されるフェニル」は置換されるアリールについて定義される基から選ばれる１〜３の置換基を有するフェニル基をいう。
「スルファニルアルキル」は、１以上の−ＳＨ基で置換されるアルキルをいい、ここで、２のチオール基が存在する場合、それらは同じ炭素原子上にない。スルファニルアルキル基の例は、例えば、スルファニルメチル、２−スルファニルエチル、２−スルファニルプロピル等を含む。
「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与されるとき、上記疾患のための上記治療に影響するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は上記化合物、上記疾患及びその重篤さ並びに処置される哺乳類の年齢、体重等に因り変化するであろう。
【０１１８】
「治療する（処置する）」又は疾患の「治療（処置）」は：
（１）上記疾患を避けること、すなわち、上記疾患に暴露され又は罹患しやすくされうるが上記疾患の症状をいまだ経験しない又は示さない哺乳類において上記疾患の臨床的症状を発展しないようにすること、
（２）上記疾患を阻害すること、すなわち、上記疾患又はその臨床的症状の発展を止める又は減少させること又は
（３）上記疾患を緩和すること、すなわち、上記疾患又はその臨床的症状の退行を引き起こすこと
を含む。
【０１１９】
本発明に係る化合物は一般的にＩＵＰＡＣ又はＣＡＳ命名法にしたがって命名される。当業者に周知の略語が使用されうる（例えば、フェニルについて「Ｐｈ」、メチルについて「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、時間（単数）又は時間（複数）について「ｈ」及び室温について「ｒｔ」）。
【０１２０】
別段の定めなき限り、本明細書中で使用される全ての技術及び科学用語は本発明が属する分野における当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
本組成物及び方法が示される前に、本発明は、これらは変化しうるので、示される特定の方法、プロトコル、分析、及び試薬に限定されないことが理解されるべきである。本明細書中で使用される用語法は本発明の特定の態様を示すよう意図され、及び付属の請求項中に示される本発明の範囲を限定するとはいかなるようにも意図されないことも理解されるべきである。
【０１２１】
本明細書中に示されるものと同じ又はそれに相当する方法及び材料が本発明の実施又は試験において使用されうるが、好ましい方法、装置、及び材料がここで示される。本明細書中に引用される全ての出版物は本発明に関連して使用されうる上記出版物中に報告される方法、試薬、及び道具を示す及び開示する目的のために、それらを全体として本明細書中に援用する。本明細書中のいかなるものも、本発明が先発明によって上記開示より前に起こるとされない承認として解釈されるべきでない。
本発明の実施は、別段の定めなき限り、本分野の能力の範囲内の化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、及び薬理学の慣用の方法を使用するであろう。上記技術は文献中で完全に説明される。
【０１２２】
一般合成スキーム
本発明に係る化合物は以下に示される反応スキーム中に示される方法により作出されうる。
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬はＴｏｒａｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ，  ＯＮ  Ｃａｎａｄａ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，  ＵＳＡ）の如き商業的な供給者から入手可能である又はＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｒｏｄｄ’Ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）の如き引用文献中に示される手順にしたがって当業者に知られる方法により調製される。これらのスキームは本発明に係る化合物が合成されうるいくつかの方法の単に例示であり、及びこれらのスキームへのさまざまな改変が成されうる及び本開示を引用した当業者に提示されるであろう。
【０１２３】
それは当業者に明らかであろうように、慣用の保護基はある官能基が所望されない反応に進むことを避けるために必要でありうる。さまざまな官能基に好適な保護基、及び特定の官能基を保護する及び脱保護するのに好適な条件は本分野において周知である。例えば、多くの保護基はＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１、及びその中に引用される引用文献中に示される。
【０１２４】
上記反応の出発物質及び中間体は、非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む慣用の技術を用いて、所望の場合単離され及び精製されうる。上記物質は物理的定数及びスペクトルデータを含む、慣用の方法を用いて特徴付けられうる。
本発明に係る化合物は典型的に１以上のキラル中心を含むであろう。したがって、所望の場合、上記化合物は純粋な立体異性体として調製され又は単離されうる。全ての上記立体異性体（及び濃縮された混合物）は、別段の定めなき限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又は濃縮された混合物）は、例えば、光学活性出発物質又は本分野において周知の立体選択試薬を用いて調製されうる。あるいは、上記化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解剤等を用いて分離されうる。
【０１２５】
本発明に係る化合物の調製
一般的に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物を調製するために、適切に７−置換されたリンコサミン中間体及び適切に置換されたピローリヂニル又はピペリヂル、アゼチヂニル又はアゼパンカルボン酸は反応条件下で、好ましくは、カップリング試薬及び有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で縮合される。この反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、カルボヂイミドを伴う１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、イソブチルクロロフォルメート等の如きいくつかの既知のカップリング試薬で行われうる。好適な有機塩基はヂイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリヂン、Ｎ−メチルモルフォリン等を含む。使用されうる好適な不活性有機溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、アセトニトリル、ヂクロロメタン等を含む。この反応は典型的に約０℃〜約５０℃の範囲内の温度でリンコサミンに対して過剰のカルボン酸を用いて行われる。上記反応は約２〜１２時間で典型的に起こる完了まで続けられる。
【０１２６】
本発明において定義される（すなわち、Ｒ2／Ｒ3）適切に７−置換されたリンコサミン中間体は、Ｈｏｅｋｓｅｍａ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９６７，  ８９  ２４４８−２４５２により示されるように調製されうるメチル６−アミノ−６，８−ヂデオキシ−１−チオ−エリスロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシドから当業者に周知の方法により合成される。７−置換リンコサミン中間体についての例示的な合成は以下のスキーム１〜６中に示される。
【０１２７】
本発明において定義される（すなわち、Ｒ2／Ｒ3）追加の適切に７−置換されたリンコサミン中間体は、米国特許第３，０８６，９１２号（Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ）、米国特許第３，４９６，１３６号、米国特許第３，５０２，６４６号又は好ましくは欧州特許第０１６１７９４号（Ｒ２＝ハロゲン、Ｒ３＝Ｈ）、米国特許第３，１７９，５６５号（Ｒ２＝ＳＲ、Ｒ３＝Ｈ）、米国特許第３，５４４，５５１号（Ｒ２＝ＳＨ、Ｒ３＝Ｈ）中に開示されるようにメチル６−アミノ−６，８−ヂデオキシ−１−チオ−エリスロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシドから当業者に周知の方法により合成される。
【０１２８】
本発明において定義される（すなわち、Ｒ9）適切に置換されたピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸中間体もまたプロリン及びピリヂンから当業者に周知の方法により合成される。本発明に係るカルボン酸中間体の合成において使用されうるプロリン及びピリヂンは、例えば、４−オキソプロリン及び４−置換ピリヂンを含む。上記合成において使用されるプロリン及びピリヂンはＡｌｄｒｉｃｈ及びＳｉｇｍａの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、これらのプロリン及びピリヂンは本分野において周知の方法により調製されうる。適切に置換されるピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸中間体についての例示的な合成は以下のスキーム７〜１２中に示される。
以下のスキーム１は、ＰがＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃである、及びＲ1は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体１ｃの一般合成を示す。
【化２７】
2007516172.tif 000037
【０１２９】
スキーム１．  リンコサミン中間体１ｃの一般合成。
（ａ）Ｎ−保護（Ｂｏｃ，Ｃｂｚ）；（ｂ）Ｏ−シリル保護（ＴＭＳ）；（ｃ）Ｓｗｅｒｎ酸化。
スキーム１中に示されるように、メチル６−アミノ−６，８−ヂデオキシ−１−チオ−エリスロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド１ａをＨｏｅｋｓｅｍａ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９６７，  ８９  ２４４８−２４５２により示されるように調製する。生成物１ａのアミノ官能基及びヒドロキシ官能基をその後好適な保護基で保護する。好適なＮ−保護基（Ｐ）はニ炭酸ヂ−ｔ−ブチル、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド等の添加により形成されうる。上記ヒドロキシ基はシリルエーテルとして保護されうる。上記ヒドロキシ基はトリエチルアミンの如き適切な有機塩基の存在下でのＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド又はトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下での塩化トリメチルシリルとの反応によりトリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテルに変換されうる。上記Ｎ−保護は典型的に上記Ｏ−保護の前に達成される。上記溶媒の蒸発後のシリカ上での上記粗い生成物のクロマトグラフィーは保護された生成物１ｂを提供する。
【０１３０】
１ｂの７−Ｏ−トリメチルシリル基を化学選択的に脱保護し、及び酸化し、７−ケト−リンコサミン誘導体１ｃを提供する。この選択的変換はヂクロロメタンの如き不活性有機溶媒中のヂメチルスルフォキシド及び塩化オキサリルへの上記保護された生成物１ｂ、続いてトリエチルアミンの如き適切な有機塩基の添加により行われる。あるいは、上記変換は不活性有機溶媒中のヂメチルスルフォキシド及びトリフルオロ酢酸無水物の如き適切な活性化剤への１ｂの添加により行われうる。上記反応は典型的に約−７０℃の範囲内の温度で行われる。生ずる反応混合物を低い温度で攪拌し、及びその後約−５０℃まで温める。上記反応をこの第二の温度で約１時間〜３時間維持する。上記反応混合物にＴＥＡ、ピリヂン等の如き好適な有機塩基を添加する。上記反応混合物を適切に進め、生成物１ｃを得る。１ｂの１ｃへの変換において使用される条件の一般的なクラスはＳｗｅｒｎ酸化条件として本分野において知られる。
【０１３１】
以下のスキーム２は、ＰがＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ2’は式（Ｉ）について定義されるＲ2と一致し、及びＲ1は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体２ｂの一般合成を示す。
【化２８】
2007516172.tif 000038
【０１３２】
スキーム２．  リンコサミン中間体２ｂの一般合成。
（ａ）Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化（Ｒ2’ＣＨ2Ｐｈ3+Ｘ-又はＲ2’ＣＨ2ＰＯ（ＯＥｔ）2、塩基、溶媒）；（ｂ）Ｈ2／Ｐｄ、（ｃ）Ｇｌｏｂａｌ脱保護。
スキーム２中に示されるように、ケト−リンコサミン中間体１ｃをＷｉｔｔｉｇ又はＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を用いて反応させ、アルケンを形成させる。この反応において、好適なフォスフォニウム塩又はフォスフォネートを強い塩基を用いて脱プロトン化し、リンイリドを形成させる。使用されうる好適なフォスフォニウム塩は、トリフェニルフォスフィン及びアルキルハライドの反応により調製されうるアルキルトリフェニルフォスフォニウムハライドである。好適な亜リン酸化合物は、例えば、臭化メチルトリフェニルフォスフォニウム、ヂエチル（シアノメチル）フォスフォネート等を含む。上記イリドを形成するために使用されうる好適な強い塩基はオルガノリチウム試薬、カリウム第三−ブトキシド等を含む。リンイリドの形成は典型的に低い温度でトルエン、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中でＮ2の如き不活性気体下で行われる。
上記リンイリドの形成後、上記生成物１ｃを上記反応に添加する。上記反応は便利に−４０℃〜室温の温度で行われうる、及び完了まで、典型的に１〜４時間攪拌される。生ずる有機溶液を進め、シリカ上での上記粗い生成物のクロマトグラフィーによりアルケン生成物２ａを得る。
【０１３３】
上記生成物２ａをその後水素化し、飽和生成物２ｂを得る。上記水素化は典型的にＰａｒｒ瓶中で炭素上の１０％パラヂウムを用いてメタノール、エタノール等の如き極性有機溶媒中で行われる。上記瓶をパージし、及び約５０〜７０ｐｓｉまでＨ2を満たし、及び完了まで、典型的に約１２〜２４時間振る。生ずる反応混合物を、例えば、セライトをとおしてろ過し、及びメタノールの如き極性有機溶媒ですすぐ。上記有機溶液を、乾燥した洗浄されたＤｏｗｅｘ  ５０ｗ−４００ｘ  Ｈ+  ｆｏｒｍを含む樹脂じょうごに移すことにより進め、及び振る。上記樹脂をメタノール及び水で洗浄した後、上記生成物２ｂをＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡで洗浄することにより上記樹脂から溶離する。上記生成物はまたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっても精製されうる。
【０１３４】
スキーム３は、ＰがＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃであり、Ｒ2又はＲ3のうちの１はアルキルであり、及び他方は−ＯＨであり、及びＲ1は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体３ｂの一般合成を示す。
【化２９】
2007516172.tif 000039
【０１３５】
スキーム３．  リンコサミン中間体３ｂの一般合成。
（ａ）Ｒ2Ｍ（炭素求核試薬）；（ｂ）（ｉ）ＴＭＳ脱保護（Ｈ+又はＦ-）及び（ｉｉ）Ｎ−脱保護
スキーム３中に示されるように、好適な炭素求核試薬を好適な不活性有機溶媒中で７−ケトリンコサミン中間体１ｃに添加し、７−ヒドロキシリンコサミン中間体３ｂを得る。好適な炭素求核試薬は塩化メチルマグネシウム、ヂエチル亜鉛、ナトリウムアセチリド等を含み、及び使用されうる好適な不活性有機溶媒はＴＨＦ、ヂエチルエーテル、トルエン等を含む。上記反応は典型的に低い温度で、約０℃で約３〜５時間行われる。上記反応をその後飽和水性ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏの如き飽和水性酸溶液で停止させる。上記停止された混合物をその後進め、及びクロマトグラフィーにより精製し、上記生成物３ｂを得うる。
以下のスキーム４は、ＰがＮ−保護基、好ましくはＢｏｃであり、Ｒ1は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、及びＲ2／Ｒ3はオキシム（＝ＮＯＲ7）であり、ここで、Ｒ7は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体４ｂの一般合成を示す。
【化３０】
2007516172.tif 000040
【０１３６】
スキーム４．  ７−オキシム−リンコサミン４ｂの一般合成。
（ａ）Ｈ2ＮＯＲ7・ＨＣｌ、ピリヂン、ＥｔＯＨ（ｂ）ＴＦＡ
スキーム４中に示されるように、上記リンコサミン中間体１ｃをＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン、塩酸Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン（例えば、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）等の如き好適な試薬の存在下で攪拌することによりオキシムに変換する。上記反応は典型的にメタノールの如き極性有機溶媒中で行われる。上記反応は便利に室温で約８〜２４時間行われうる。上記溶媒を除去し、Ｎ−保護生成物４ａを得る。
上記保護基の除去はヂクロロメタン、ヂクロロエタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルフォン酸等の如き酸で行われうる。上記除去を典型的に低い温度、例えば、０℃で行い、及びその後徐々に室温まで温め、生成物４ｂを得る。
以下のスキーム５は、Ｒ2及びＲ3が両方フッ素であり、ＰがＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃであり、及びＲ1は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体５ｂの一般合成を示す。
【化３１】
2007516172.tif 000041
【０１３７】
スキーム５．  ７−デオキシ−７，７−ヂフルオロリンコサミン５ｂの一般合成。
（ａ）Ｆ-；（ｂ）Ａｃ2Ｏ、ピリヂン、ＤＭＡＰ；（ｃ）ＤＡＳＴ；（ｄ）ＴＦＡ
スキーム５中に示されるように、上記リンコサミン中間体１ｃを不活性有機溶媒中で好適なフッ化物と接触させる。使用されうる好適なフッ化物はフッ化テトラブチルアンモニウム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂Ａ−２６Ｆ-  ｆｏｒｍ、ＨＦ・ピリヂン等を含む。好適な不活性有機溶媒はＴＨＦ、アセトニトリル、ヂクロロメタン、ヂオキサン等を含む。上記反応は便利に室温で約１〜２時間行われうる。上記生成物（示されていない）はシリカゲルカラム上で精製されうる。
【０１３８】
上記カラムから得られた生成物上のＯ−保護基を、例えば、ヂクロロメタン及びピリヂンの如き、不活性有機溶媒及び有機塩基の好適な混合物中での無水酢酸及びヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）との接触により変換する。上記反応は便利に室温で約６〜１２時間行われうる。上記生成物をシリカゲルカラム上で精製し、生成物５ａを得うる。
上記生成物５ａを好適なフッ素化試薬と接触させ、及びその後Ｎ−保護基を除去し、生成物５ｂを得る。使用されうる好適なフッ素化試薬は、例えば、ヂメチルアミノ硫黄三フッ化物、［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄三フッ化物等を含む。上記反応は典型的に室温でヂクロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中で約６〜１２時間行われる。
【０１３９】
上記保護基の除去はヂクロロメタン、ヂクロロエタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルフォン酸等の如き酸で行われうる。上記除去を典型的に低い温度、例えば、０℃で行い、及びその後徐々に室温まで温め、生成物５ｂを得る。
以下のスキーム６は、ＰがＮ−保護基、好ましくはトリフルオロアシルであり、Ｒ2及びＲ3のうちの１は水素であり、及び他方はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、及びＲ1は式（Ｉ）について定義されるとおりである、リンコサミン中間体６ｂの一般合成を示す。
【化３２】
2007516172.tif 000042
【０１４０】
スキーム６．  ７−デオキシ−７−ハロリンコサミン６ｂの一般合成。
（ａ）メチルトリフルオロ酢酸、トリエチルアミン；（ｂ）ハロゲン化試薬（すなわち、ＰＰｈ3Ｘ2、ここで、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は好ましくは１−Ｎ−（ハロメチレン）ピペリヂン塩）；（ｃ）水性塩基（すなわち、ＫＯＨ、アンモニア）。
スキーム６中に示されるように、リンコサミン中間体１ａを好適な有機溶媒中で塩基の存在下で好適なトリフルオロアシル化試薬でＮ−保護する。好適なトリフルオロアシル化試薬はメチルトリフルオロ酢酸、エチルトリフルオロチオ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等を含む。好適な有機溶媒はメタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、ヂクロロメタン、ヂオキサン等を含む。上記反応は便利に環境温度で約２〜４時間行われうる。保護されたリンコサミド中間体６ａは結晶化により精製され又は次の反応において粗いまま使用されうる。
【０１４１】
保護された中間体６ａの７−位のハロゲン化はＭａｇｅｒｌｅｉｎ，  Ｂ．  Ｊ．；Ｋａｇｅｎ，  Ｆ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９６９，  １２，  ７８０−７８４により示されるように好適なＲｙｄｏｎ試薬又は欧州特許第０１６１７９４号中に開示されるようにアミドハライド塩との接触により達成される。好適なＲｙｄｏｎ試薬はアセトニトリル、ヂクロロメタン、ヂクロロエタン又はトルエンの如き不活性有機溶媒中の二塩化トリフェニルフォスフェン、二臭化トリフェニルフォスフェン等を含む。好適なハロアミド塩試薬はアセトニトリル、ヂクロロメタン、ヂクロロエタン又はトルエンの如き不活性有機溶媒中の塩化１−Ｎ−（クロロメチレン）−ピペリヂン、塩化１−Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタニニウム等を含む。上記反応は典型的に過剰のハロゲン化試薬を伴って約２４℃〜７０℃の範囲の温度で１６〜２４時間行われる。水性塩基中の上記ハロゲン化生成付加物（示されていない）の加水分解及び上記保護基の除去は７−デオキシ−７−ハロリンコサミド中間体６ｂを提供する。好適な塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ及び水又は水とメタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヂオキサン等の如き混和性の有機溶媒の混合物中の濃縮アンモニアである。上記反応は典型的に粗い７−デオキシ−７−ハロリンコサミド中間体６ｂを沈殿する条件下で行われる。７−デオキシ−７−ハロリンコサミド中間体６ｂは適切な溶媒又は溶媒系からの結晶化により精製されうる。
【０１４２】
あるいは、１ｃは、欧州特許第０１６１７９４号中に開示されるように好適なＲｙｄｏｎ試薬又はアミドハライド塩との接触により米国特許第３，４９６，１３６号又は米国特許第３，５０２，６４６号中に開示されるように直接的にハロゲン化されうる。水性塩基中の上記ハロゲン化生成付加物（示されていない）の加水分解は７−デオキシ−７−ハロリンコサミド中間体６ｂを提供する。
以下のスキーム７は、Ｒ9’’がアルキル又は置換されるアルキルである、トランスＲ9’’−プロリン中間体７ｄの一般合成を示す。
【化３３】
2007516172.tif 000043
【０１４３】
スキーム７．  トランス−アルキルプロリン７ｄの一般合成。
（ａ）（ｉ）ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ  −７８℃、（ｉｉ）ブロモアルケン；（ｂ）（ｉ）ＬｉＢＨＥｔ3、ＴＨＦ  −７８℃、（ｉｉ）ＢＦ3ＯＥｔ2、Ｅｔ3ＳｉＨ；（ｃ）Ｈ2  Ｐｄ／Ｃ。
スキーム７中に示されるように、保護された５−オキソプロリン７ａをＺｈａｎｇ，  Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９９８，１２０  ３８９４−３９０２による文献手順中に示されるように、好適な塩基でエノール化し、及びその後不活性有機溶媒中で好適なアルキル化剤でアルキル化し、ラクタム７ｂ（Ｒ9’はアルケニルである）を得る。化合物７ａはＢａｃｈｅｍの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、７ａは本分野において周知の方法により調製されうる。好適な塩基性エノール化剤はＬｉＨＭＤＳ、ＬｉＮ（ｉＰｒ）2等を含み、及び好適なアルキル化剤はアリル酸及びベンジル酸ブロミド、例えば、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン及びシス−１−ブロモ−２−ペンテン、アリルブロミド等を含む。
【０１４４】
上記ラクタム７ｂを好適な還元剤を用いて還元し、Ｒ9’がアルケニルであるピローリヂン７ｃを得る。上記還元は上記ラクタムのヘミアミナールへのＳｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ（商標）還元及び続く上記ヘミアミナールの還元を含む２段階シークエンスにより行われる。使用されうる好適な還元剤はＥｔ3ＳｉＨ／ＢＦ3・ＯＥｔ2、Ｅｔ3ＳｉＨ／ＴｉＣｌ4等を含む。
【０１４５】
上記ピローリヂン７ｃをその後同時にＲ9’置換基内の不飽和を除去し及びカルボン酸からベンジル保護基を除去するために水素化し、生成物７ｄを得る。上記水素化は典型的にＰａｒｒ瓶中で炭素上の１０％パラヂウムを用いてメタノール、エタノール等の如き極性有機溶媒中で行われる。上記瓶をパージし、及び約５０〜７０ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び完了まで、典型的に約５〜２４時間振る。上記反応混合物を、例えば、セライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールの如き極性有機溶媒で洗浄する。上記混合された洗浄物及びろ過物の蒸発は、Ｒ9’’がアルキル又は置換されるアルキルである生成物７ｄを与える。
以下のスキーム８は、Ｒ9’がアルケニル又は置換されるアルケニルであり、及びＲ9’’がアルキル又は置換されるアルキルであるトランス−Ｒ9−プロリン中間体８ｂ及び８ｃの一般合成を示す。
【化３４】
2007516172.tif 000044
【０１４６】
スキーム８．  Ｒ9’がアルケニルであり、及びＲ9’’がＲ9’の飽和形である、トランス−Ｒ9−置換プロリン８ｂ、及びＲ9’がアルケニル又は置換されるアルケニルである、８ｃの一般合成。（ａ）ｉ．Ｏ3、ＤＣＭ、−７８℃、ｉｉ．ＤＭＳ；（ｂ）Ｒ9’ＣＨ2Ｐ+Ｐｈ3塩、塩基；（ｃ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ；（ｄ）Ａｑ．ＬｉＯＨ，ＴＨＦ．
スキーム８中に示されるように、上記生成物７ｃをオゾン分解し、アルデヒドを得、それをその後Ｗｉｔｔｉｇ条件下で処理し、８ａを得る。上記オゾン分解反応は典型的に低温、例えば、−７８℃でヂクロロメタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等の如き無水不活性有機溶媒中で行われ、続いて上記反応はＤＭＳ、Ｐｈ3Ｐの如き還元剤で停止される。
【０１４７】
上記アルデヒドを不活性有機溶媒中で強い塩基の存在下で好適なフォスフォニウム塩と反応させる。使用されうる好適なフォスフォニウム塩は、例えば、塩化フルオロベンジルフォスフォニウム、塩化４−クロロベンジルフォスフォニウム、ヂブロモフルオロメタン及びトリフェニルフォスフィン等を含む。使用されうる好適な塩基はカリウムｔ−ブトキシド、オルガノリチウム試薬、及び活性化亜鉛を含む。使用されうる好適な有機溶媒はトルエン、ＴＨＦ、ヂメチルアセトアミド等を含む。上記反応は典型的に激しい攪拌を伴って、窒素下での如き不活性気体中で行われる。上記反応は典型的に室温〜約１１０℃で１〜２時間行われる。生ずる反応混合物を適切に進め、及びクロマトグラフィーにより精製し、８ｂを得うる。
【０１４８】
上記中間体８ｂをその後水素化し、生成物８ｃを得る。上記水素化を典型的にＰａｒｒ瓶中で炭素上の１０％パラヂウムを用いてメタノール、エタノール等の如き極性有機溶媒中で行う。上記瓶をパージし、及び約４０〜７０ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び完了まで、典型的に約４〜２４時間振る。上記反応混合物を、例えば、セライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールの如き極性有機溶媒で何回か洗浄する。上記混合した洗浄物及びろ過物の蒸発は、Ｒ9’’がアルキル又は置換されるアルキルであり、及び生成物８ｂの飽和形に一致する生成物８ｃを与える。
あるいは、中間体８ｂは水性アルカリ及び混和性有機共溶媒との接触により当業者に周知の方法によりケン化され、Ｒ9’不飽和アミノ酸中間体８ｃを提供しうる。
以下のスキーム９は、Ｒ9が式（Ｉ）について定義されるとおりであるプロリン中間体９ｄの一般合成を示す。
【化３５】
2007516172.tif 000045
【０１４９】
スキーム９．  シス−Ｒ9又はトランス−Ｒ9置換環状アミノ酸９ｄの一般合成
（ａ）活性化試薬すなわち、（（Ｔｓ）2Ｏ、ピリヂン又はＰＰｈ3Ｂｒ2）（ｂ）求核試薬、塩基（ＲＳＨ、ＭＴＢＵ）、ＤＭＦ（ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ。
以下のスキーム１０は、Ｒ9が式（Ｉ）について定義されるとおりである置換ピリヂンカルボン酸中間体１０ｂの、Ｓｈｕｍａｎ，  Ｒ．  Ｔ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９０，  ５５，  ７４１−７５０中に示される、一般合成を示す。
【化３６】
2007516172.tif 000046
【０１５０】
スキーム１０．  置換ピリヂン−２−イルカルボン酸１０ｂの一般合成。
スキーム１０中に示されるように、適切に置換されたピリヂンを不活性有機溶媒中で好適な酸化剤と接触させる。上記適切に置換されたピリヂン出発物質はＡｌｄｒｉｃｈ及びＳｉｇｍａの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、これらのピリヂンは本分野において周知の方法により調製されうる。使用されうる好適な酸化剤は過酸化水素、ＭＣＰＢＡ等を含む。上記反応は典型的に還流で６〜１２時間行われる。上記反応混合物をその後好適なシアニド試薬と接触させ、シアノ−置換ピリヂン１０ａを得る。使用されうる好適なシアニド試薬はトリメチルシリルシアニド、ＨＣＮ等を含む。好適な不活性有機溶媒はヂクロロメタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等を含む。上記反応は便利に室温で約６〜１２時間行われうる。上記反応混合物を進め、シアノ−置換ピリヂン１０ａを得る。
上記シアノ−置換ピリヂン１０ａをその後好適な酸との接触により加水分解し、ピリヂン−２−イルカルボン酸１０ｂを得る。上記シアノ基をカルボン酸に加水分解するために好適な酸は塩酸、水性硫酸等を含む。上記反応は典型的に還流で６〜１２時間行われる。
以下のスキーム１１は、Ｒ9が式（Ｉ）について定義されるとおりである、ピリヂン及びピペリヂン中間体の一般合成を示す。
【化３７】
2007516172.tif 000047
【０１５１】
スキーム１１．  ４−置換中間体１１ｃ、１１ｄ、及び１１ｅの一般合成。
（ａ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ（示されていない）、（ｂ）ＨＩ、Ｈ2ＰＯ3、（ｃ）ＭｅＯＨ、Ｈ2ＳＯ4（ｃａｔ．）、（ｄ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＣｕＩ、ＰＰｈ3Ｒ９’アルキン（ｅ）ＰｔＯ2、Ｈ2、Ｈ+（ｆ）Ｎ−保護試薬（すなわち、（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＣｂｚＣｌ  ｅｃｔ．）塩基（ｇ）水性ＬｉＯＨ、ヂオキサン。
以下のスキーム１２は、Ｒ9が式（Ｉ）について定義されるとおりである、プロリン中間体１２ｄの一般合成を示す。
【化３８】
2007516172.tif 000048
【０１５２】
スキーム１２．  ４−ケトピローリヂン（ｍ＝１）及び４−ケトピペリヂン（ｍ＝２）１２ａからのプロリン中間体１２ｄの一般合成。
（ａ）テトラアリルスズ、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ又はＲ9Ｍ（Ｒ9炭素求核試薬）（ｂ）ＤＡＳＴ（ｃ）Ｈ2／Ｐｄ（ｄ）水性ＬｉＯＨ又は適切なカルボキシレート脱保護条件。
スキーム１２中に示されるように、ケトプロリン１２ａをアリル化し、ヒドロキシアリルプロリンを形成し、そのヒドロキシ官能基を続いてフッ素により置換する。上記アリル二重結合の水素化はフルオロアルキルプロリン１２ｃを提供し、それを脱保護し、１２ｄを形成させる。
【０１５３】
以下のスキーム１３は上記スキーム１〜６中に示されるように調製されるリンコサミン中間体、及び上記スキーム７〜１２中に示されるように調製されるピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸のカップリング反応を示し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、及びＲ9は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、及びＰ1は好適なＯ−保護基であり、及びＰ2は好適なＮ−保護基である。
【化３９】
2007516172.tif 000049
【０１５４】
スキーム１３．  一般カップリング及び脱保護方法。
スキーム１３中に示されるように、適切に７−置換されたリンコサミン中間体（例えば、スキーム１〜６のいずれか１にしたがって調製される）及び適切に置換されたピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸（例えば、スキーム７〜９又は１１〜１２のいずれか１にしたがって調製される）を反応条件下で、好ましくはカップリング試薬及び有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で縮合する。この反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、カルボヂイミドを伴う１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、イソブチルクロロフォルメート等の如き、いくつかの既知のカップリング試薬で行われうる。好適な有機塩基はヂイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリヂン、Ｎ−メチルモルフォリン等を含む。使用されうる好適な不活性有機溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、アセトニトリル、ヂクロロメタン等を含む。この反応は典型的に約０℃〜約５０℃の範囲の温度でリンコサミンに対して過剰のカルボン酸を用いて行われる。上記反応は、典型的に約２〜１２時間で起こる完了まで続けられる。
【０１５５】
上記保護基の除去はヂクロロメタン、ヂクロロエタン、ヂオキサン、ＴＨＦ等の如き不活性有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルフォン酸等の如き酸で行われうる。上記除去を典型的に低い温度、例えば、０℃で行い、及びその後徐々に室温まで温め、生成物を得る。
【０１５６】
またスキーム１３中に示されるように、適切に７−置換されたリンコサミン中間体（例えば、スキーム１〜６のいずれか１にしたがって調製される）及び適切に置換されたピリヂン−２−イルカルボン酸（例えば、スキーム１０にしたがって調製される）を上記に示されるように、反応条件下で、好ましくはカップリング試薬及び有機塩基の存在下で不活性有機溶媒中で縮合する。
【０１５７】
上記ピリヂン１３ｂを水素化し、ピペリヂル生成物を得る。上記水素化は典型的にＰａｒｒ瓶中でＨＣｌ、酢酸等の如き酸の存在下で酸化プラチナ（ＩＶ）を用いてメタノール、エタノール等の如き極性有機溶媒中で行われる。上記瓶をパージし、及び約４０〜７０ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び完了まで、典型的に約２４時間振る。上記反応混合物を、例えば、セライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールの如き極性有機溶媒で何回か洗浄する。上記混合した洗浄物及びろ過物の蒸発はピペリヂル生成物を与える。
【０１５８】
ピリヂン１３ｂを提供するピリヂンカルボン酸及びリンコサミンのカップリング、続いてピペリヂル生成物への還元はまたＢｉｒｋｅｎｍｅｙｅｒ，  Ｒ．  Ｄ；ｅｔ  ａｌ．；  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８４，  ２７，  ２１６−２２３中に示されるように行われうる。
以下のスキーム１４は上記スキーム１〜６中に示されるように調製されるリンコサミン中間体、及び上記スキーム７〜１２中に示されるように調製されるピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸のカップリング反応を示し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ9は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、及びＰは好適なＮ−保護基である。本明細書中に示されるカップリング反応はまたアゼチヂニル及びアゼパンカルボン酸をカップリングするために使用されうる。
【化４０】
2007516172.tif 000050
【０１５９】
スキーム１４．  ４−チオエーテルリンコサミド１４ｃの一般合成。
（ａ）（ＴＥＡ，ＣＦ3ＣＯＯＥｔ）（ｂ）ＭＴＬ，ＢＳＴＦＡ，ＴＥＡ，ＨＡＴＵ（ｃ）Ｄｏｗｅｘ  Ｈ+樹脂  ＭｅＯＨ。（ｄ）（Ａｃ）2Ｏ，ピリヂン，ＤＭＡＰ（ｅ）ＴＦＡ，ＤＭＳ，ＤＣＥ，Ｈ2Ｏ（ｆ）（Ｔｓ）2Ｏ，ピリヂン，ＤＣＭ（ｇ）Ｒ9Ｈ，ＭＴＢＵ（Ｒ9はアルキルスルファニル又は置換されるアルキルスルファニル置換基が導入されるように選択される；スルフォキシド又はスルフォン置換基はまた本発明の範囲内であり、及び本分野において周知の慣用の酸化法により得られうる）（ｈ）ＭｅＯＮａ，ＭｅＯＨ．
スキーム１５は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9は式（Ｉ）について定義されるとおりである、及びＰ1及びＰ2はそれぞれ、好適なＮ−及びＯ−保護基を示す、保護された１−アリル酸中間体１５ｂ、１５ｃ、１５ｅ、１５ｆを構築するための一般合成方法を示す。
【化４１】
2007516172.tif 000051
【０１６０】
スキーム１５．  保護された１−アリル酸中間体１５ｂ、１５ｃ、１５ｅ、１５ｆを構築する一般合成。
（ａ）ＤＡＳＴ，ＮＢＳ（ｂ）ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ，ＣＨ3ＣＮ，ＴＭＳ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2．
スキーム１５において、Ｐ1及びＰ2は優先的に特異に除去可能な保護基である。フルオロ置換基によるメチルスルファニル（メチルスルファニル）基の置換はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下での及びヂクロロメタン（ＤＣＭ）の如き好適な溶媒中でのＤＡＳＴとの接触により達成され、それは化合物１５ｂ及び１５ｅを提供する。
今度は、上記フルオロ基をトリフルオロホウ酸ヂエチルエーテル複合体の存在下でのトリメチルアリルシランとの接触により置換し、アリル置換基を形成させる。続く、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でのＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）保護基の除去は脱保護生成物を提供する。あるいは、１−デス（メチルスルファニル）−１−フルオロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−７−デオキシ−７−メチルリンコサミンの慣用の脱フッ素化は１−デス（メチルスルファニル）−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−７−デオキシ−７−メチルリンコサミン（すなわち、Ｒ1は水素である）をもたらす。
【０１６１】
ヂメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）の如きカップリングプロモーターの存在下での、１−デス（メチルスルファニル）−１−アリル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−７−デオキシ−７−メチルリンコサミンとのＮ−Ｂｏｃ−４−ペンチル−プロリンのカルボキシル基の慣用のアミドカップリングは化合物１５ｃ及び１５ｆをもたらす。化合物１５ｃ及び１５ｆのアリル基はリンコサミン基の１−位での多くの改変のための容易な源を提供する。
スキーム１６は、Ｒ1がアルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、及びＰ1及びＰ2はそれぞれ、好適なＮ−及びＯ−保護基を示す、構築物の一般合成方法を示す。
【化４２】
2007516172.tif 000052
【０１６２】
スキーム１６．  スルファニル基によるフルオロの置換
スキーム１６は、好適なスルファニル基による１−フルオロ基の求核置換がリンコサミン基上で達成され、化合物１６ａを形成し又はカップリングされたリンコサミン誘導体上で達成され、化合物１６ｂを形成しうることを示す。上記求核置換は本分野において周知の慣用の技術を用いて起こる。
スキーム１７は１−位でアルコール及びエーテル置換基を構築するための一般合成方法を示し、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｐ1及びＰ2はそれぞれ、好適なＮ−及びＯ−保護基を示し、及びＲは水素、アルキル、置換されるアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールである。
【化４３】
2007516172.tif 000053
【０１６３】
スキーム１７．  アルコール及びエーテル１−位リンコサミン誘導体の一般合成。
（ａ）ｉ．Ｏ3  −７８℃〜０℃，ｉｉ．ＮａＢＨ4（ｂ）ＲＸ，塩基、ここで、Ｒは水素、アルキル、置換されるアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、及び置換されるヘテロアリールから成る群から選ばれうる。
【０１６４】
スキーム１７は、１−（デススルファニルメチル）−１−アリル−リンコサミン誘導体が対応するアルデヒドに酸化され、それはオゾン分解、続いて好ましくはメタノールの如きプロトン溶媒中でのナトリウムボロヒドリドでの還元の如き慣用の方法により第一アルコールに還元されうることを示す。続いて、上記第一アルコールをナトリウムヒドリドの如き適切な塩基及び好適なアルキルハライドと接触させ、リンコサミン基として又はカップリングされたリンコサミン誘導体としてエーテル誘導体を形成させ、それぞれ、化合物１７ｃ及び１７ｆを得る。
スキーム１８は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｐは好適なＮ−保護基であり、及びＲ1は、それぞれ、スキーム１５、１６、及び１７と一致する、１５ｆ、１６ｂ、及び１７ｆについての脱保護スキームを示す。
【化４４】
2007516172.tif 000054
【０１６５】
スキーム１８は、慣用の脱保護は式（Ｉ）の化合物をもたらすことを示す。
以下のスキーム１９は、Ｒ6はアルキル又はヒドロキシアルキルであり、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ9は式（Ｉ）について定義されるとおりである、ピローリヂニル又はピペリヂル環の窒素のアルキル化を示す。
【化４５】
2007516172.tif 000055
【０１６６】
スキーム１９．  １’−Ｎ−置換リンコサミドの一般合成。（ａ）アルキル化剤
スキーム１９中に示されるように、上記リンコサミン１８ａを好適な塩基の存在下でのアルキル化剤との接触によりＮ−置換し、生成物１８ｂを得うる。使用されうる好適なアルキル化剤はエポキシド、臭化アルキル等を含む。使用されうる好適な塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウムトリエチルアミン等を含む。上記アルキル化反応は典型的にメタノール又はＤＭＦの如き極性有機溶媒中で行われる。上記アルキル化反応は典型的に０℃〜−１０℃の範囲の低い温度で１０〜２０時間行われる。
スキーム２０において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ9は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｐ2は好適なＯ−保護基である。
【化４６】
2007516172.tif 000056
【０１６７】
以下のスキーム２１は不飽和Ｎ−保護アミノ酸２１ｋ環の合成を許容する用途の広い合成シークエンスを示し、ここで、ｍ及びＲ9は式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【化４７】
2007516172.tif 000057
【０１６８】
（ａ）ＮａＨ，Ｒ9Ｂｒ，ＤＭＦ（ｂ）ＫＯＨ，Ｈ2Ｏ，ＥｔＯＨ（ｃ）ＣＨ2Ｏ（水性），ピペリヂン，ＥｔＯＨ（ｄ）ＤＩＢＡＬＨ，ＣＨ2Ｃｌ2（ｅ）ＰＢｒ3，Ｅｔ2Ｏ（ｆ）ブロモ酢酸エチル（ｇ）ＨＣｌ／ヂオキサン（ｈ）ＬｉＯｔ−Ｂｕ，ＴＨＦ（ｉ）２１ｄ，ＬｉＨＭＤＳ，ＬｉＣｌ，ＴＨＦ，０℃（ｊ）Ｂｏｃ2Ｏ，Ｅｔ3Ｎ，ＣＨ2Ｃｌ2（ｋ）オレフィン複分解触媒ＣＨ2Ｃｌ2（ｌ）１Ｍ  ＮａＯＨ（水性），ＭｅＯＨ。
スキーム２１中に示されるように、好適なＮ−アリル酸アミノエステル２１ｆはキラル補助剤としてはたらく偽エフェドリンと付属され、好適な臭化アリル酸２１ｄでの上記炭素の立体特異的アルキル化を許容しうる。第二アミンの保護、続いてオレフィン複分解及びキラル補助剤の切断は４，５不飽和Ｎ−保護環状アミノ酸２１ｋをもたらす。
【化４８】
2007516172.tif 000058
【０１６９】
スキーム２２．  ａ．Ｈ+，ＭｅＯＨ  ｂ．塩化２−ニトロベンゼンスルフォニル，２，４，６−コリヂン，ヂクロロエタン  ｃ．Ｃｓ2ＣＯ3，ＴＢＡＢｒ，ＤＭＦ，２２ｃ（Ｙ＝Ｂｒ又はＯＴｓ）又はｃ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化による  ＰＰｈ3，ヂイソプロピルアジドヂカルボキシレート，２２ｃ（Ｙ＝ＯＨ）  ｄ．ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリヂニリデン］ヂクロロ−（トリシクロヘキシルフォスフィン）ルテニウム  ｅ．有機塩基（７−メチル，１，５，７−トリアザバイシクロ［４．４．０］デク−５−エン），チオフェノール  ｆ．（Ｂｏｃ）2Ｏ，ＴＥＡ  ｇ．水性ＬｉＯＨ，ヂオキサン。
【化４９】
2007516172.tif 000059
【０１７０】
スキーム２３．  Ｃ６リンコサミン誘導体の一般合成。
（ａ）Ｒ20＋Ｒ21金属，Ｅｔ2ＡｌＣｌ，Ｅｔ2Ｏ；（ｂ）（ｉ）ＭｓＣｌ，Ｅｔ3Ｎ，ＣＨ2Ｃｌ2，（ｉｉ）Ｇｉｒａｒｄ’ｓ  試薬Ｔ，ＭｅＯＨ，（ｉｉｉ）トリフルオロ酢酸無水物，２，６−ルチヂン，ＣＨ2Ｃｌ2；（ｃ）（ｉ）ＴＦＡ，Ｈ2Ｏ，（ｉｉ）Ａｃ2Ｏ，Ｅｔ3Ｎ，ＤＭＡＰ，ＣＨ2Ｃｌ2，（ｉｉｉ）ＨＢｒ，ＡｃＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2；（ｄ）（ｉ）ＡｃＯＡｇ，ＡｃＯＨ，（ｉｉ）ＰＣｌ5，ＢＦ3．ＯＥｔ2，ＣＨ2Ｃｌ2；（ｅ）（ｉ）ＭｅＳＮａ，ＨＭＰＡ，ＤＭＦ，（ｉｉ）Ａｃ2Ｏ，Ｅｔ3Ｎ，ＤＭＡＰ，ＣＨ2Ｃｌ2；（ｆ）ＮａＯＨ，Ｈ2Ｏ，ＭｅＯＨ．
【化５０】
2007516172.tif 000060
【０１７１】
スキーム２４．  ２−置換エステルの一般合成。  ａ．（Ｂｏｃ）2Ｏ，水性ＫＨＣＯ3  ＴＨＦ  ｂ．ｐ−アニスアルデヒドヂメチルアセタール，ＰＰＴＳ，  ｃ．Ｒ11アシル化剤，塩基  ｄ．ＴＦＡ，ＤＣＥ，水。
【化５１】
2007516172.tif 000061
【０１７２】
スキーム２５．  トランス−アルキルアゼチヂンカルボンン酸の一般合成。
（ａ）（ｉ）ＬＤＡ，ＴＨＦ，０℃，（ｉｉ）ブロモアルカン又はブロモアルケン；（ｂ）ＴＭＳＣＨＮ2，ＭｅＯＨ，２３℃；（ｃ）（ｉ）ＴＭＳＣＨＮ2，ＭｅＯＨ，２３℃，（ｉｉ）Ｈ2，Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ，２３℃；（ｄ）Ｅｔ3Ｎ．３ＨＦ，ＴＨＦ，２３℃；（ｅ）ＬｉＡｌＨ4，ＴＨＦ，６８℃；（ｆ）Ｂｏｃ2Ｏ，ＣＨ2Ｃｌ2，２３℃；（ｇ）ＲｕＣｌ3．ｘＨ2Ｏ，ＮａＩＯ4，アセトン，Ｈ2Ｏ，２３℃。
【化５２】
2007516172.tif 000062
【０１７３】
スキーム２６．  アルデヒドを介したトランス−アルキルアゼチヂンカルボン酸の一般合成。
（ａ）ＴＢＳＣｌ，イミダゾール，ＤＭＦ，２３℃；（ｂ）（ｉ）オゾン，ＣＨ2Ｃｌ2，−７８℃，（ｉｉ）ＰＰｈ3；（ｃ）オレフィン化，Ｒ1Ｒ2ＣＨＰ=Ｐｈ3Ｘ-，塩基，溶媒；（ｄ）Ｈ2，Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ，２３℃又はＫＯ2ＣＮ＝ＮＣＯ2Ｋ，ＡｃＯＨ，ヂオキサン，２３℃；（ｅ）ＴＢＡＦ，ＴＨＦ，２３℃；（ｆ）ＲｕＣｌ3．ｘＨ2Ｏ，ＮａＩＯ4，アセトン，Ｈ2Ｏ，２３℃。
【化５３】
2007516172.tif 000063
【０１７４】
スキーム２７．  ラセミシス４−置換中間体２７ａの一般合成及び２Ｓ，４Ｒ  Ｒ9中間体２７ｂを提供するための分解  （ａ）ＰｔＯ2，Ｈ2，Ｈ+  （ｂ）（Ｂｏｃ）2Ｏ，-ＯＨ  （ｃ）ｉ．キラルアミン、再結晶化  ｉｉ．Ｈ+．
【化５４】
2007516172.tif 000064
【０１７５】
スキーム２８．  ２−置換エステルの一般合成。  ａ．（Ｂｏｃ）2Ｏ，水性ＫＨＣＯ3  ＴＨＦ  ｂ．ｐ−アニスアルデヒドヂメチルアセタール，ＰＰＴＳ，  ｃ．Ｒ11アシル化剤，塩基  ｄ．ＴＦＡ，ＤＣＥ，水。
（方法Ｖ）
【０１７６】
医薬調剤
医薬として使用されるとき、本発明に係る化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は経口、非経口、経皮、静脈内、筋内、局所、直腸、及び鼻内を含むさまざまな経路により投与されうる。これらの化合物は注入可能な及び経口の組成物の両方として有効である。上記組成物は医薬分野において周知の様式で調製され、及び少なくとも１の活性化合物を含む。
【０１７７】
本発明はまた１以上の医薬として許容される担体と共に、活性成分として１以上の上記の本発明に係る化合物を含む医薬組成物を含む。本発明に係る組成物の作出において、上記活性成分は通常賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され又はカプセル、サシェ、紙又は他の容器の形態でありうる担体内に封入される。使用される賦形剤は典型的にヒト患者又は他の哺乳類への投与に好適な賦形剤である。上記賦形剤が希釈剤としてはたらくとき、それは上記活性成分のための媒体、担体又は媒体としてはたらく固体、半固体又は液体物質でありうる。したがって、上記組成物は錠剤、ピル、粉末、舐剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟らかい及び硬いゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注入可能溶液、及び滅菌包装粉末の形態でありうる。
【０１７８】
調剤の調製において、他の成分と混合する前に適切な粒子サイズを提供するために上記活性化合物をひくことが必要でありうる。上記活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは通常２００メッシュ未満の粒子サイズにひかれる。上記活性化合物が実質的に水溶性である場合、上記粒子サイズは通常上記調剤中で実質的に均一な分布を提供するためにひくことにより合わせられ、例えば、約４０メッシュである。
【０１７９】
好適な賦形剤のいくつかの例はラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリヴィニルピローリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。上記調剤は：タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油の如き潤滑剤；浸潤剤；乳化及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸塩の如き保存剤；甘味剤；及び香味剤をさらに含みうる。本発明に係る組成物は本分野において知られる手順を使用することにより患者への投与後に上記活性成分のすばやい、維持された又は遅延された放出を提供するよう調合されうる。
上記医薬組成物及びその単位投与形態中の本発明にしたがう化合物である活性成分の量は特定の適用、特定の化合物の強さ及び所望の濃度に因り広く変化され又は合わせられうる。
【０１８０】
上記組成物は好ましくは単位投与形態で調合され、それぞれの投与量は約５〜約１００ｍｇ、より通常には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。上記用語「単位投与形態」はヒト患者及び他の哺乳類のための一体の投与量として好適な物理的に分かれた単位をいい、それぞれの単位は好適な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を作出するよう計算された事前に決定された量の活性物質を含む。好ましくは、上記の本発明に係る化合物は、医薬として不活性な担体（単数又は複数）との均衡で、上記医薬組成物の約２０重量％以下、より好ましくは約１５重量％以下で使用される。
【０１８１】
上記活性化合物は広い投与量範囲にわたり有効であり、及び一般的に医薬として又は治療的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される上記化合物の量は、処置される状態、処置される細菌感染の重篤さ、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重篤さ等を含む、関連する状況に照らして、医師により決定されるであろうことが理解されるであろう。
【０１８２】
温血動物において細菌感染を治療する又はそれと戦うための治療的使用において、上記化合物又はその医薬組成物は処置を受ける動物において抗菌的に有効であろう活性成分の濃度、すなわち、量又は血中レベルを得る及び維持するための投与量で経口で、局所で、経皮で、及び／又は非経口で投与されるであろう。一般的に、活性成分の投与量のそのように抗菌的に又は治療的に有効な量（すなわち、有効投与量）は約０．１〜約１００、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内であろう。
錠剤の如き固体組成物を調製するために、主要な活性成分は医薬賦形剤と混合され、本発明に係る化合物の均一な混合物を含む固体前調剤組成物を形成する。これらの前調剤組成物を均一であるというとき、それは上記活性成分が、上記組成物が錠剤、ピル及びカプセルの如き等しく有効な単位投与形態に容易に分けられうるよう、上記組成物全体に均等に分散されることが意味される。この固体前調剤はその後、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明に係る活性成分を含む上記に示される型の単位投与形態に分けられる。
【０１８３】
本発明に係る錠剤又はピルはコーティングされ又は別の方法で合成され、延長された活性の利益を提供する投与形態を提供しうる。例えば、上記錠剤又はピルは内部の投与量及び外部の投与量成分を含みうる、及び後者は前者を覆うおおいの形態である。上記２の成分は胃内での分解に抵抗するようはたらき、及び内部成分が無傷のままで十二指腸へ通過すること又は放出において遅延されることを許容する腸溶層により分離されうる。さまざまな物質が上記腸溶層又はコーティングのために使用されうる、及び上記物質はいくつかの重合酸及び重合酸のセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースの如き物質との混合物を含む。
【０１８４】
本発明に係る新規組成物が経口の又は注入による投与のために組み込まれうる液体形態は水溶液、好適に香味付けられたシロップ、水性又は油性懸濁物、及びトウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油の如き食用油を伴う香味付けられたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の医薬媒体を含む。
【０１８５】
吸入又は注入のための組成物は医薬として許容される水性又は有機溶媒又はその混合物中の溶液及び懸濁物、及び粉末を含む。上記液体又は固体組成物は上記に示されるように好適な医薬として許容される賦形剤を含みうる。好ましくは、上記組成物は局所の又は体系の効果のために経口又は鼻呼吸経路により投与される。好ましく医薬として許容される溶媒中の組成物は不活性気体の使用により噴霧されうる。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸入されうる又は上記噴霧装置は顔面マスクテント又は断続する正の圧力呼吸機械に取り付けられうる。溶液、懸濁物又は粉末組成物は好ましくは、適切な様式で上記調剤をデリバリーする装置から、経口で又は鼻に投与されうる。
以下の調合例は代表的な本発明に係る医薬組成物を示す。
【０１８６】
調合例１
以下の成分を含む硬いゼラチンカプセルが調製される：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                  ３０．０
デンプン                  ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム  ５．０
上記成分を混合し、及び３４０ｍｇの量で硬いゼラチンカプセルに充填する。
【０１８７】
調合例２
錠剤処方は以下の成分を用いて調製される：
成分 量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                  ２５．０
セルロース、微晶質        ２００．０
コロイド状二酸化シリコン  １０．０
ステアリン酸              ５．０
上記成分を配合し、及び圧縮し、それぞれ２４０ｍｇの重さの錠剤を形成させる。
【０１８８】
調合例３
乾燥粉末吸入調剤は以下の成分を含んで調製される：
成分 重量％
活性成分    ５
ラクトース  ９５
上記活性成分を上記ラクトースと混合し、及び上記混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０１８９】
調合例４
それぞれ３０ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のように調製される：
成分 量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                                ３０．０ｍｇ
デンプン                                                ４５．０ｍｇ
微晶質セルロース                                        ３５．０ｍｇ
ポリヴィニルピローリドン（滅菌水中の１０％溶液として）  ４．０ｍｇ
カルボキシメチルナトリウムデンプン                      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ０．５ｍｇ
タルク                                                  １．０ｍｇ
合計                                                    １２０ｍｇ
【０１９０】
上記活性成分、デンプン及びセルロースをＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．２０メッシュにとおし、完全に混合する。ポリヴィニルピローリドンの溶液を生ずる粉末と混合し、それをその後Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅの１６メッシュにとおす。そのようにして作出された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅの１６メッシュにとおす。Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．３０メッシュに事前にとおした上記カルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをその後上記顆粒に添加し、混合後、それを錠剤化機械上で圧縮し、それぞれ１２０ｍｇの重さの錠剤を作出する。
【０１９１】
調合例５
それぞれ４０ｍｇの医薬を含むカプセルは以下のように作出される：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                  ４０．０ｍｇ
デンプン                  １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １．０ｍｇ
合計                      １５０．０ｍｇ
上記活性成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを配合し、Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．２０メッシュにとおし、及び１５０ｍｇの量で硬いゼラチンカプセルに充填する。
【０１９２】
調合例６
それぞれ２５ｍｇの活性成分を含む坐剤は以下のように作出される：
成分 量
活性成分              ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリドで２，０００ｍｇに合わせる
【０１９３】
上記活性成分をＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．６０メッシュにとおし、及び必要な最小限の熱を用いて事前に融解された飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。上記混合物をその後名目上２．０ｇ容量の坐剤型に注ぎ、及び冷却する。
【０１９４】
調合例７
それぞれ５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬を含む坐剤は以下のように作出される：
成分 量
活性成分              ５０．０ｍｇ
キサンタンゴム        ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）  微晶質セルロース（８９％）
５０．０ｍｇ
スクロース            １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム    １０．０ｍｇ
香味剤及び着色剤      ｑ．ｖ．
精製水で              ５．０ｍＬに合わせる
【０１９５】
上記活性成分、スクロース及びキサンタンゴムを配合し、Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．１０メッシュにとおし、及びその後水中の微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの事前に作出した溶液と混合する。上記安息香酸ナトリウム、香味剤、及び着色剤をいくらかの水で希釈し、及び攪拌しながら添加する。十分な水をその後必要な体積を作出するよう添加する。
【０１９６】
調合例８
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                  １５．０ｍｇ
デンプン                  ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
合計                      ４２５．０ｍｇ
【０１９７】
上記活性成分、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを配合し、Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅのＮｏ．２０メッシュにとおし、及び４２５．０ｍｇの量で硬いゼラチンカプセルに充填する。
【０１９８】
調合例９
皮下調剤は以下のように調製されうる：
成分 量
活性成分        ５．０ｍｇ
トウモロコシ油  １．０ｍＬ
【０１９９】
調合例１０
局所調剤は以下のように調製されうる：
成分 量
活性成分          １〜１０ｇ
乳化ロウ          ３０ｇ
液体パラフィン    ２０ｇ
白色軟パラフィンで１００ｇに合わせる
【０２００】
上記白色軟パラフィンを融解するまで熱する。上記液体パラフィン及び乳化ロウを混合し、及び溶解するまで攪拌する。上記活性成分を添加し、及び攪拌を分散されるまで続ける。上記混合物をその後固体になるまで冷却する。
【０２０１】
調合例１１
静脈内調剤は以下のように調製されうる：
成分 量
活性成分  ２５０ｍｇ
等張塩水  １０００ｍＬ
【０２０２】
本発明に係る方法において使用される他の好ましい調剤は経皮デリバリー装置（「パッチ」）を使用する。上記経皮パッチは制御された量の本発明に係る化合物の連続した又は連続しない注入を提供するために使用されうる。医薬剤のデリバリーのための経皮パッチの構築及び使用は本分野において周知である。例えば、本明細書中に援用する、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。上記パッチは医薬剤の連続した、拍動性の又はオンデマンドのデリバリーのために構築されうる。
【０２０３】
しばしば、医薬組成物を脳に直接的に又は間接的に導入することが所望される又は必要であろう。直接技術は通常血液脳関門をバイパスするためのホストの脳室システムへの薬物デリバリーカテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の輸送のために使用される１の上記埋め込み可能なデリバリー系は、本明細書中に援用する、米国特許第５，０１１，４７２号中に示される。
【０２０４】
一般的に好ましい間接技術は通常親水性薬物の脂溶性薬物への変換による薬物潜伏を提供するための組成物を調合することを含む。潜伏は一般的に薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸塩、及び第一アミン基をブロックし、上記薬物をより脂溶性に及び血液脳関門を介する輸送に影響を受けやすいようにさせることをとおして達成される。あるいは、親水性薬物のデリバリーは一過的に血液脳関門を開けうる高張溶液の動脈内注入により高められうる。
【０２０５】
本発明における使用のための他の好適な調剤はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  １７ｔｈ  ｅｄ．  （１９８５）中に見られうる。
【０２０６】
上記に示されるように、本明細書中に示される化合物は上記に示されるさまざまな薬物デリバリー系における使用のために好適である。さらに、投与された化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ血清半減期を高めるために、上記化合物はカプセル化され、リポソームのルーメンに導入され、コロイドとして調製されうる又は上記化合物の延長された血清半減期を提供する他の慣用の技術が使用されうる。さまざまな方法は、例えば、Ｓｚｏｋａ，  ｅｔ  ａｌ．，  そのそれぞれを本明細書中に援用する、米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号及び第４，８３７，０２８号中に示されるように、リポソームを調製するために使用可能である。
【０２０７】
上記に示されるように、患者に投与される化合物は上記に示される医薬組成物の形態である。これらの組成物は慣用の滅菌技術により滅菌されうる又は滅菌ろ過されうる。生ずる水溶液はそのまま又は凍結乾燥されて使用のために包装されうる、及び上記凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。上記化合物調製物のｐＨは典型的に３〜１１、より好ましくは５〜９及び最も好ましくは７〜８であろう。上記賦形剤、担体又は安定化剤のいくつかの使用は医薬塩の形成をもたらすであろうことが理解されるであろう。
【０２０８】
一般的に、本発明に係る化合物は同様の利用性を提供する剤について許容される投与様式のいずれかにより治療的に有効な量で投与されるであろう。上記化合物の毒性及び治療的有効性は、例えば、ＬＤ50（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物又は実験動物において標準の医薬手順により決定されうる。毒性及び治療的有効性の間の用量の割合は治療指標であり、及びそれは割合ＬＤ50／ＥＤ50として表されうる。大きな治療指標を示す化合物は好ましい。
【０２０９】
細胞培養物分析及び動物研究から得られたデータはヒトにおける使用のための投与量範囲の調合において使用されうる。上記化合物の投与量は好ましくはほとんど又は全く毒性を有しないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内にある。上記投与量は使用される投与形態及び利用される投与経路に因りこの範囲内で変化しうる。本発明に係る方法において使用される化合物について、治療的に有効な用量は細胞培養物分析からはじめに見積もられうる。用量は細胞培養物において決定されたＩＣ50（症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するよう動物モデルにおいて調合されうる。上記情報はヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用されうる。血漿における値は、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより計測されうる。
【０２１０】
利用性
本明細書中に定義される化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩はさまざまな細菌、原生動物、真菌、及び寄生生物の少なくとも１に対して活性を有する。例のために、上記化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩はグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して活性でありうる。上記化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩は、Ｍｕｃｏｒ（ケカビ）及びＣａｎｄｉｄａ（カンジダ）属からの真菌、例えば、Ｍｕｃｏｒ  ｒａｃｅｍｏｓｕｓ又はＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓを含むさまざまな真菌に対して活性でありうる。上記化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩はマラリア及びクリプトスポリヂウム寄生虫を含むさまざまな寄生生物に対して活性でありうる。
【０２１１】
本発明に係る化合物は、例えば、グラム陽性感染、グラム陰性感染、マイコバクテリア感染、マイコプラズマ感染、及びクラミヂア感染を含むさまざまな細菌感染の少なくとも１に対して活性を示しうる。
【０２１２】
本発明に係る化合物はグラム陽性細菌の如きさまざまな細菌に対して強い活性を示しうるので、本発明に係る化合物は有用な抗菌剤でありうる、及びグラム陽性細菌を含むいくつかのヒトの及び獣医学的病原体の少なくとも１に対して有効でありうる。本発明に係る化合物が有効でありうるグラム陽性生物は、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ等を含む。
【０２１３】
本発明に係る化合物は１以上の追加の抗菌剤と混合されうる。１以上の上記追加の抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性でありうる。１以上の上記追加の抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性でありうる。本発明に係る化合物及び１以上の追加の抗菌剤の組み合わせはグラム陰性感染を治療するために使用されうる。本発明に係る化合物及び１以上の追加の抗菌剤の組み合わせはグラム陽性感染を治療するために使用されうる。本発明に係る化合物及び１以上の追加の抗菌剤の組み合わせはまたマイコバクテリア感染、マイコプラズマ感染又はクラミヂア感染を治療するためにも使用されうる。
【０２１４】
本発明に係る化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ，  Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  ＵＳＡにより１９９３年に出版された“Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ，”３ｒｄ  ｅｄ．中に示されるようにアガー希釈による最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定の如き、標準の試験手順により評価されうる。
【０２１５】
哺乳類患者に投与される量は投与されるもの、予防又は治療の如き投与目的、患者の状態、投与様式等に因り変化するであろう。１の例において、組成物は上記疾患及びその合併症の症状を治療する又は少なくとも部分的に止めるのに十分な量で既に疾患を患う患者に投与される。これを達成するために十分な量は「治療的に有効な用量」として定義される。この使用のために有効な量は処置される疾患状態に、及び主治医の判断により炎症の重篤さ、患者の年齢、体重及び一般的な状態等の如き因子に因るであろう。
【０２１６】
患者に投与される組成物は上記に示される医薬組成物の形態である。これらの組成物は慣用の滅菌技術により滅菌されうる又は滅菌ろ過されうる。生ずる水溶液はそのまま又は凍結乾燥されて使用のために包装されうる、及び上記凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。上記化合物調製物のｐＨは典型的に約３〜約１１、より好ましくは約５〜約９、及び最も好ましくは約７〜約８であろう。上記賦形剤、担体又は安定化剤のいくつかの使用は医薬塩の形成をもたらすであろうことが理解されるであろう。
【０２１７】
本発明に係る化合物の治療的用量は、例えば、処置がなされる特定の使用、上記化合物の投与様式、患者の健康及び状態、及び処方する医師の判断にしたがって、変化するであろう。例えば、静脈内投与のために、上記用量は典型的に体重キログラム当たり約２０μｇ〜約５００μｇ、好ましくは体重キログラム当たり約１００μｇ〜約３００μｇの範囲内であろう。鼻内投与のための好適な投与量範囲は一般的に体重キログラム当たり約０．１ｍｇ〜１ｍｇである。有効な用量はｉｎ  ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から外挿されうる。
【０２１８】
以下の合成及び生物学的実施例は本発明を例示するために提供され、及び本発明の範囲を限定するものとしていかなるようにも解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２１９】
実施例
上記の議論において及び以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されない場合、それはその一般的に受け入れられる意味を有する。
７−メチルＭＴＬ＝１−メチルスルファニル−７−デオキシ−７−メチルリンコサミン
Ａｃ＝アセチル
ａｐｔ＝明らかな三重項
Ａｑ＝水性
ａｔｍ＝気体
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝第三−ブトキシカルボニル保護基
ｂｒ  ｓ＝広い一重項
ＢＳＴＦＡ＝Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
13Ｃ  ＮＭＲ＝13炭素核磁気共鳴
Ｃｂｚ＝カルボニルオキシベンジルオキシ保護基
ＣＤＣｌ3＝重水素化クロロフォルム
ＣＤ3ＯＤ＝重水素化メタノール
ＣＤ3ＳＯＣＤ3＝重水素化ヂメチルスルフォキシド
ｃｆｕ＝コロニー形成単位
Ｄ2Ｏ＝重水素化水
ｄ＝二重項
【０２２０】
ＤＡＳＴ＝ヂメチルアミノ硫黄三フッ化物
ｄｄ＝二重の二重項
ｄｄｄｄ＝二重の二重項の二重の二重項
ＤＩＢＡＬＨ＝ヂイソブチルアルミニウムヒドリド
ｄｔ＝二重の三重項
ＤＣＥ＝ヂクロロエタン
ＤＣＭ＝ヂクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ヂイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝ヂメチルアミノピリヂン
ＤＭＦ＝ヂメチルフォルムアミド
ＤＭＳ＝ヂメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ヂメチルスルフォキシド
ＤＰＰＡ＝ヂフェニルフォスフォリルアジド
【０２２１】
ＥＤ50＝集団の５０％において治療的に有効な用量
ｅｑｕｉｖ＝当量
ＥＳＭＳ＝エレクトロスプレイマススペクトロメトリー
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ＝ヂエチルエーテル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
1Ｈ  ＮＭＲ＝水素核磁気共鳴スペクトロスコピー
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
【０２２２】
ＩＣ50＝症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度
Ｊ＝ヘルツでのカップリング定数
Ｌ＝リットル
ＬＤ50＝集団の５０％に対して致死的な用量
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルヂシルアジド
ｍ＝多重項
Ｍ＝モーラー
ＭＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
【０２２３】
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨＢ＝Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈ
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ＭＩＣ＝最小阻害濃度
ｍｉｎ＝分間
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍＨｇ＝ミリメートル水銀
【０２２４】
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）＝ポジティブモードエレクトロスプレイイオン化によるマススペクトロメトリー
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）＝ネガティブモードエレクトロスプレイイオン化によるマススペクトロメトリー
ＭＴＢＵ＝７−メチル−１，５，７−トリアザバイシクロ−［４．４．０］デク−５−エン
ＭＴＬ＝１−メチルスルファニルリンコサミン（メチル６−アミノ−６，８−ヂデオキシ−１−チオ−エリスロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）
Ｎ＝正常
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＢｚ＝ベンジルオキシ保護基
ＯｔＢｕ＝第三−ブトキシ
Ｐｄ／Ｃ＝パラヂウム／炭素
【０２２５】
ｐｇ＝ピコグラム
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒｏ＝Ｌ−プロリン
ｐｓｉ＝一平方インチ当たりのポンド
ｑ＝四重項
ｑ．ｖ．＝計量可能
Ｒｆ＝リテンションファクター
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項
ｓａｔ．＝飽和
ｔ＝三重項
【０２２６】
ＴＣＩ＝ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Ｔｓ＝トシル
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモーラー
ｖ／ｖ＝体積対体積
【０２２７】
さらに、上記用語「Ａｌｄｒｉｃｈ」は、以下の手順において使用される化合物又は試薬がＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．，  １００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ  ５３２３３  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｆｌｕｋａ」は、上記化合物又は試薬がＦｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，  ９８０  Ｓｏｕｔｈ  ２ｎｄ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ  ＮＹ  １１７７９  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｌａｎｃａｓｔｅｒ」は、上記化合物又は試薬がＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐ．Ｏ．  Ｂｏｘ  １００  Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ  ０３０８７  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｓｉｇｍａ」は上記化合物又は試薬がＳｉｇｍａ，  Ｐ．Ｏ．  Ｂｏｘ  １４５０８  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ  ６３１７８  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ」は、上記化合物又は試薬がＣｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ，  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｂａｃｈｅｍ」は、上記化合物又は試薬がＢａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，  ３７００  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｒｉｖｅ，  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ａｔ  Ｇｕｌｐｈ  Ｍｉｌｌｓ，  Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ  １９４０６  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ」は、上記化合物又は試薬がＭａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，  Ｔｉｎｔａｇｅｌ，  Ｃｏｒｎｗａｌｌ  ＰＬ３４  ＯＨＷ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「ＲＳＰ」は、上記化合物又は試薬がＲＳＰ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，  Ｉｎｃ．，  １０６  Ｓｏｕｔｈ  Ｓｔ．，  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，  ＭＡ  ０１７４８，  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す、及び上記用語「ＴＣＩ」は、上記化合物又は試薬がＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，  ９２１１  Ｎｏｒｔｈ  Ｈａｒｂｏｒｇａｔｅ  Ｓｔ．，  Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  Ｏｒｅｇｏｎ，  ９７２０３，  ＯＲ，  ＵＳＡから商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ｔｏｒｏｎｔｏ」は、上記化合物又は試薬がＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，  ２  Ｂｒｉｓｂａｎｅ  Ｒｄ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＯＮ，  Ｃａｎａｄａ  Ｍ３Ｊ２Ｊ８から商業的に入手可能であることを示す；上記用語「Ａｌｆａ」は、上記化合物又は試薬がＪｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．  ３０  Ｂｏｎｄ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，  ＭＡ  ０１８３５−０７４７から商業的に入手可能であることを示す；及び上記用語「Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ」は、上記化合物又は試薬がＮｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ，  １０９３３  Ｎｏｒｔｈ  Ｔｏｒｒｅｙ  Ｐｉｎｅｓ  Ｒｏａｄ，  Ｐ．Ｏ．  Ｂｏｘ  １２０８７，  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３９−２０８７から商業的に入手可能であることを示す。
【０２２８】
以下の実施例において、全ての温度は摂氏であり（別段の定めなき限り）、及び以下の一般手順は示されるように上記化合物を調製するために使用される。
【０２２９】
一般手順
方法Ａ
メチル６−アミノ−６，８−ヂデオキシ−１−チオ−エリスロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド１ａ（ＭＴＬ）をＨｏｅｋｓｅｍａ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９６７，８９，２４４８−２４５２により示されるように調製した。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５．８ｇ  ２３．１ｍｍｏｌ）及び１ａ（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をピリヂン（４０ｍＬ）中に懸濁し、及びＮ2気体下で３６時間攪拌した。上記反応混合物を０℃まで冷却し、及びその後ビス−Ｎ，Ｏ−トリフルオロアセトアミド（１５．７ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより２分間にわたり添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び４２時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、及び上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に取り上げた。上記有機溶液を１０％クエン酸（２００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、及び塩水（２×１００ｍＬ）ですばやく洗浄し、及びＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。トルエン（１００ｍＬ）及びシクロヘキサン（２×１００ｍＬ）からの共蒸発後のシリカ  ０．２％ＴＥＡを含む１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン上の上記粗い生成物のクロマトグラフィーは保護された生成物１ｂ（Ｐ＝Ｃｂｚ，Ｒ１＝ＳＭｅ）（７．２ｇ、５４％）を無色の油として提供した：
【化５５】
2007516172.tif 000065
【０２３０】
−７２℃まで冷却したＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のヂメチルスルフォキシド（４１３μＬ、５．８２ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１．４９ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリル２Ｍを１分間にわたり添加した。２５分後、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の上記保護された生成物１ｂ（１．９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。生ずる反応混合物を２５分間攪拌し、及びその後−５０℃（ドライアイスアセトニトリル）まで温め、及びこの温度で２時間維持した。上記反応混合物にＴＥＡ（１．２９ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後、上記反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。生ずる有機溶液を５％クエン酸（３００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）ですばやく洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及びトルエン（１００ｍＬ）の助けを伴って乾燥するまで蒸発させ、生成物１ｃを得た。上記生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝ＳＭｅ）をｎ−ペンタンとの共蒸発及び高い真空下での残留溶媒の除去後に無色の結晶固体（１．６０ｇ、９４％）として得た：
【化５６】
2007516172.tif 000066
【０２３１】
方法Ｂ
Ｂｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝ＳＭｅ）は以下に概略されるように一般的に調製されうる。メタノール（２００ｍＬ）及びＴＥＡ（２６ｍＬ）中に懸濁した１ａ（ＭＴＬ）（５０℃高い真空で乾燥させた）（２１．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）を氷上で０℃まで冷却させ、ニ炭酸ヂ−ｔ−ブチル（５７．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後室温で一晩攪拌した。上記反応混合物にトルエン（１００ｍＬ）を添加した。上記溶媒を、濃い懸濁物を残して総体積１００ｍＬになるまで除去し、それにシクロヘキサン（３００ｍＬ）を添加した。生ずる固体沈殿物を粉砕し、その後ろ過し、及びシクロヘキサン、エーテル、及びペンタンで洗浄し、及び一定の重さまで乾燥させた。上記粗いＢｏｃ保護生成物をさらなる精製なしに使用した（８７％）：
【化５７】
2007516172.tif 000067
【０２３２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−１−メチルチオリンコサミド（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、ＢＳＴＦＡ（０．５２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及びその後室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを除去し、及び上記粗い生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の２％トリエチルアミンで事前処理した）にすばやくとおし、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離した  １ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝ＳＭｅ）（３５０ｍｇ、９５％）。−６０℃のヂクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）にヂメチルスルフォキシド（０．２２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、及びその後１５分間攪拌した。その後、ヂクロロメタン（５ｍＬ）中の１ｂ（３７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。上記反応混合物を４５分間攪拌し、その間上記反応温度を−４０℃まで上げた。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）をその後添加し、及び攪拌を−４０℃でさらなる１５分間続けた。それをその後ヂクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、及び１０％クエン酸（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去に際して得られた残留物をその後ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製した  無色の油（２８９ｍｇ、７８％）として１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝ＳＭｅ）：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
【化５８】
2007516172.tif 000068
【０２３３】
方法Ｃ
Ｎ2気体下の臭化トリフェニルフォスフォニウム（３．２９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びカリウム第三−ブトキシド（７１５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながらトルエン（３１ｍＬ）中に懸濁した。４時間後、トルエン（２０ｍＬ）中の保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝ＳＭｅ）（１．４０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。生ずる反応混合物を２時間攪拌し、及びその後ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。生ずる有機溶液をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）、塩水（１×１００ｍＬ）ですばやく洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。シリカ  ０．２％ＴＥＡを含む６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン上の上記粗い生成物のクロマトグラフィーはアルケン生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝ＳＭｅ、Ｒ2’＝Ｈ）を無色の油として与え、それはトルエン及びシクロヘキサンからの共蒸発後に結晶化された（０．６５ｇ、４６％）：
【化５９】
2007516172.tif 000069
【０２３４】
エタノール（５０ｍＬ）中の生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝ＳＭｅ、Ｒ2’＝Ｈ）（４９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をｐａｒｒ瓶中の炭素上の１０％パラヂウム（ｄｅｇｕｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（７００ｍｇ）に添加した。上記瓶をパージし、及び６５ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び２４時間振った。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、メタノールですすいだ。上記有機溶液を乾燥した洗浄されたＤｏｗｅｘ（商標）  ５０ｗ−４００ｘ  Ｈ+  ｆｏｒｍ（０．８ｇ）を含む樹脂じょうごに移し、及び１０分間振った。上記樹脂をメタノールで３回及び水で２回洗浄した後、飽和生成物２ｂをＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡ（３５ｍＬ×１０分間×５）での洗浄により上記樹脂から溶離した。上記混合したろ過物を乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＨから２回共蒸発させ、及び１：１  ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥させ、生成物２ｂ（Ｒ2’＝Ｈ）を無色の粉末（１９８ｍｇ、９６％）として得た：
【化６０】
2007516172.tif 000070
【０２３５】
方法Ｄ
代替において、Ｂｏｃ保護基がスキーム１において使用されるとき（Ｐ＝Ｂｏｃ）、臭化メチルトリフェニルフォスフォニウム（１２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中に取り、及び室温で４時間攪拌した。その後ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝ＳＭｅ）（４．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で２時間攪拌した。その後それをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。上記粗いアルケン生成物２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝ＳＭｅ、Ｒ2’＝Ｈ）をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製した（４．１ｇ、８７．６％）：ＴＬＣ：Ｒf＝０．５（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）：
【化６１】
2007516172.tif 000071
【０２３６】
メタノール（３０ｍＬ）中の生成物２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝ＳＭｅ、Ｒ2’＝Ｈ）にＤｏｗｅｘ（商標）  Ｈ+樹脂（１ｇ）を添加し、及び室温で１時間攪拌した。上記樹脂をろ過し、及び溶媒の除去に際して得られた生成物（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に取った。Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を添加し、及び５５ｐｓｉで一晩水素化した。ろ過及び溶媒の除去に際して得られた粗い生成物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、Ｂｏｃ保護７−メチルＭＴＬを白色固体（２．０６ｇ、８６％）として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．５（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）；
【化６２】
2007516172.tif 000072
【０２３７】
ヂクロロエタン（６ｍＬ）中のＢｏｃ保護７−メチルＭＴＬ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）にヂメチルスルフィド（０．１６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（２ｍＬ）、水（０．１６ｍＬ）を添加し、及び室温で１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、粗い生成物２ｂ（Ｒ１＝ＳＭｅ、Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ2’＝Ｈ）を得た。ＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製後、方法Ｃから得られた物質と全ての点において同一の、生成物２ｂ（Ｒ2’＝Ｈ）を得た。
【０２３８】
方法Ｅ
Ｎ2気体下のナトリウムヒドリド（８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に激しく攪拌しながら懸濁した。上記懸濁物を−３０℃まで冷却し、及びヂエチル（シアノメチル）フォスフォネート（８０５μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝ＳＭｅ）（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。生ずる反応混合物を４時間攪拌し、及びその後ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。生ずる有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）ですばやく洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。シリカ  ０．２％ＴＥＡを含む６％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン上の上記粗い生成物のクロマトグラフィーは保護されたアルケン生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝ＳＭｅ、Ｒ2’＝ＣＮ）を無色の油（０．３８ｇ、３７％）として与えた：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：６２５．５［Ｍ＋Ｈ］+，ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：６５９．５［Ｍ＋Ｃｌ］-。
【０２３９】
エタノール（１５ｍＬ）中の生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2’＝ＣＮ）（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ瓶中の炭素上の１０％パラヂウム（ｄｅｇｕｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（３００ｍｇ）に添加し、及び濃ＨＣｌ（２９μＬ）を添加した。上記瓶をパージし、及び６５ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び２４時間振った。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、メタノールですすいだ。上記有機溶液を乾燥した洗浄されたＤｏｗｅｘ（商標）  ５０ｗ−４００ｘ  Ｈ+  ｆｏｒｍ（１ｇ）を含む樹脂じょうごに移し、及び１０分間振った。上記樹脂をメタノールで２回及び水で洗浄した後、飽和生成物２ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2’＝ＣＮ）をＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡ（２０ｍＬ×２０分間×３）及びＭｅＣＮ（２０ｍＬ×２０分間）で洗浄することにより上記樹脂から溶離した。上記混合した有機ろ過物を乾燥するまで蒸発させ、１：１  ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥させ、生成物２ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＮ）を無色の固体（７０ｍｇ、９１％）として得た：ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２７５．３［Ｍ−Ｈ］-。
【０２４０】
方法Ｆ
ＴＨＦ（７．３ｍＬ）中の保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝ＳＭｅ）（０．７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に０℃のＴＨＦ（７．０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＣｌ  ３Ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。３０分間にわたり上記反応混合物を４℃まで温め、及び４時間後上記反応混合物を１：３  飽和水性ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で停止させた。上記停止された混合物を水で１００ｍＬまで希釈し、及びＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物を１：２：４  Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、及び２０時間攪拌し、及びその後トルエン（２×１００ｍＬ）の助けを伴って蒸発させた。クロマトグラフィー（１０：１〜１０：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は生成物３ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2’’＝Ｍｅ）（１５３ｍｇ、３１％）を与えた：ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３９９．５［Ｍ−Ｈ］-。
【０２４１】
エタノール（１０ｍＬ）中の３ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2’’＝Ｍｅ）（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ瓶中の炭素上の１０％パラヂウム（ｄｅｇｕｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ  水）（４００ｍｇ）に添加した。上記瓶をパージし、及び６５ｐｓｉまでＨ2で満たし、及び６時間振った。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、メタノールですすいだ。上記混合したろ過物を乾燥するまで蒸発させ、及び１：１  ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥させ、生成物３ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2’’＝Ｍｅ）を無色の粉末（４２ｍｇ、８０％）として得た：
【化６３】
2007516172.tif 000073
【０２４２】
方法Ｇ
メタノール（３ｍＬ）中のＢｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝ＳＭｅ）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０．１０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、粗いＢｏｃ保護生成物４ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ7＝Ｈ）を得た。上記粗い生成物４ａ（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にヂクロロエタン（１０ｍＬ）及びヂメチルスルフィド（０．５ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸を添加し、及び１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び生成物４ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ7＝Ｈ）を次の段階のためにそのまま取った。
【化６４】
2007516172.tif 000074
【０２４３】
方法Ｈ
メタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝ＳＭｅ）（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、塩酸Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン（例えば、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、及び８０℃で３時間熱し、及びその後室温で一晩攪拌した。上記溶媒を高い真空下で除去し、粗いＢｏｃ保護生成物４ａ（Ｒ１＝ＳＭｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得た。上記粗い生成物４ａをヂクロロエタン（１０ｍＬ）、ヂメチルスルフィド（０．５ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸中に取り、及び室温で１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記残留物を高い真空下で１時間保ち、及び生成物４ｂ（Ｒ１＝ＳＭｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を次の段階のためにそのまま取った：
【化６５】
2007516172.tif 000075
【０２４４】
方法Ｉ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝ＳＭｅ）（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記残留物をヂクロロメタン中の５％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製した。上記カラムから得られた生成物（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をその後ヂクロロメタン（３ｍＬ）及びピリヂン（３ｍＬ）の混合物中に取り、それに無水酢酸（０．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）及びヂメチルアミノピリヂン（８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記粗い生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製し、５ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝ＳＭｅ）（５８ｍｇ、３８％）を得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．７３（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
【化６６】
2007516172.tif 000076
【０２４５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の生成物５ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝ＳＭｅ）（１５８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）に、ヂメチルアミノ硫黄三フッ化物（７３２μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、及び一晩攪拌した。さらなるＤＣＭを添加し、及び上記有機部分を重炭酸ナトリウムで洗浄した。溶媒の除去に際して得られた残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し（１００ｍｇ、６０％）、保護された生成物（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝ＳＭｅ）を得た。上記Ｂｏｃ保護生成物をヂクロロエタン及びヂメチルスルフィド中の３０％トリフルオロ酢酸中に取り上げ、及び室温で１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、生成物５ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ）を得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．６３（４０％  ＭｅＯＨ／ヘキサン）；
【化６７】
2007516172.tif 000077
【０２４６】
方法Ｊ
化合物６ａの調製（Ｐ＝ＴＦＡ）。
１Ｌ丸底フラスコに乾燥１ａ  ＭＴＬ（Ｒ1＝ＳＭｅ）（真空下で５０℃で一晩乾燥させた）（２０ｇ、０．０７９ｍｏｌ）、無水メタノール（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（８．７７ｇ、０．０８７ｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸メチル（１２７．３ｇ、０．９９ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後上記溶媒を乾燥するまで蒸発させ、保護されたＭＴＬ６ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｐ＝ＴＦＡ）（２６．２ｇ、９５％）を得、それを次の段階のためにそのまま取った。
クロロメチレンピペリヂニウムＨＣｌ（スキーム６、試薬ｂ）
窒素気体下の機械スターラー、ガラス攪拌棒（大きなＴｅｆｌｏｎパドル）とフィットした３Ｌの３首丸底フラスコに、ヂエチルエーテル（無水、１．８Ｌ）及びＮ−フォルミルピペリヂン（３５．６ｇ、０．３１５ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を０℃まで冷却し、及びトリフォスゲン（３１．２ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を、少なくとも５部分で２時間の過程にわたり、０℃で維持しながら及び激しく攪拌しながら添加した。上記反応混合物をその後室温まで温め（１時間）、トリフォスゲンの完全な反応を確実にし、及びその後０℃まで再び冷却した。上記反応混合物をその後窒素又はアルゴン（非常に吸湿性、悪臭）流下でろ過し、及び冷ヂエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた白色結晶をその後真空下で乾燥させ、クロロメチレンピペリヂウムＨＣｌ（４６．４ｇ、９５％）を得た。
【０２４７】
ＴＦＡ保護７−Ｃｌ  ＭＴＬ．
機械スターラー、ガラス攪拌棒、Ｔｅｆｌｏｎパドル、及び還流コンデンサーとフィットした、窒素気体下の、３Ｌの３首丸底フラスコにクロロメチレンピペリヂニウムＨＣｌ（４４．４ｇ、０．２８６ｍｏｌ）及びヂクロロエタン（無水、１Ｌ）を添加した。生ずるスラリーを激しく攪拌し、及び温度を０℃にした。上記攪拌反応混合物に粗い６ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｐ＝ＴＦＡ）（２０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を１分間にわたり添加した。上記反応混合物を１時間攪拌し、及びその後上記温度を６５℃まで上げ、このプロセスの間、上記反応が透明な溶液に変わることを観察した。上記反応混合物をその後６５℃で１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後０℃まで冷却し、及びその後水（１Ｌ）及びＮａＯＨ（２２．９ｇ、０．５７ｍｏｌ）を添加された、機械スターラーとフィットした４Ｌ  Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒにすばやく注ぎ、０℃まで冷却した。上記反応混合物をその後３０分間攪拌し、及びその後上記ｐＨを濃ＨＣｌで１０．５（ｐＨ紙）に合わせた（それぞれのＨＣｌ添加後にｐＨをチェックしながら５分間にわたり添加され、ｐＨが１０．５未満まで下げられた場合、単にＮａＯＨを添加し、１０．５に合わせることは許容される）。このｐＨを合わせた混合物をその後、上記反応を室温にしながら、２時間攪拌した。上記ｐＨをその後より濃縮されたＨＣｌでｐＨ７に合わせ、及びその後一晩又は上記生成物から塩素化剤及び糖ＯＨ官能基により形成された付加物がなくなったように見えるまで攪拌した。上記反応混合物をその後ロータリーエヴァポレーターに取り付けられた高い真空の助けを伴って乾燥するまで蒸発させた（トルエンの如き溶媒での共蒸発はこのプロセスを促進するために使用されうる）。生ずる固体にその後１０％メタノール／ＤＣＭの混合物を添加し、及び１時間攪拌し、塩から上記生成物を遊離した。上記混合物をその後ろ過し、及び上記ろ過物を乾燥するまで蒸発させ、上記生成物及びＮ−フォルミルピペリヂンを含むシロップを得た。Ｎ−フォルミルピペリヂンの大部分は上記混合物をヘキサンで粉砕し、及び上記生成物油からヘキサンを何回か注ぐことにより除去されうる。上記粗い反応生成物をその後１０％  メタノール／ＤＣＭを用いてクロマトグラフィーにかけ、精製ＴＦＡ保護７−Ｃｌ  ＭＴＬ（２１．１ｇ、７５％）を得た。
【０２４８】
６ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ）。
機械スターラーとフィットした５００ｍＬの３首丸底フラスコに最小量のメタノール（１０ｍＬ）中の精製ＴＦＡ保護７−Ｃｌ  ＭＴＬ（２０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）、続いて１Ｍ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）を０℃で添加した。上記反応混合物をその後０℃で１２時間攪拌し（上記混合物ははじめに処理しにくい粘着性の固体を形成するように見え、それは結局溶液になり、及び純粋な生成物結晶がその後すぐに形成するのが見られた）、７−クロロ官能基の加水分解を避けるために上記純粋な生成物結晶を定期的に回収し、及び最小量の冷水、続いて冷メタノールで洗浄し、７−Ｃｌ  ＭＴＬ  ６ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ）を無色の固体（１０ｇ、５０％）として得た。
【０２４９】
方法Ｋ
Ｚｈａｎｇ，  Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．  １９９８，  １２０，３８９４−３９０２による文献手順にしたがう、７ａの４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンでのエノール化（ＬｉＨＭＤＳ）及びアルキル化はラクタム７ｂ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテン）（６１％）のヂアステレオマーの混合物を与えた。化合物７ａはＢａｃｈｅｍの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、７ａは本分野において周知の方法により調製されうる、例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ  Ｊ．  Ｅ．；  ｅｔ  ａｌ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９８９，  ４５，  ７４４９−７４６８を参照のこと。
【０２５０】
上記ラクタム７ｂを上記ラクタムのヘミアミナールへのスーパーヒドリド（商標）還元及び続く上記ヘミアミナールのＥｔ3ＳｉＨ／ＢＦ3・ＯＥｔ2での還元を含む２段階シークエンスによりピローリヂン７ｃ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテン）（７０％）に還元した。無水メタノール（２５ｍＬ）中の上記ピローリヂン７ｃ（７７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラヂウム（２３０ｍｇ）を５０ｐｓｉでのＰａｒｒ水素化分解に５時間かけた。上記反応混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールで何回か洗浄した。上記混合した洗浄物及びろ過物を乾燥するまで蒸発させ、さらなる精製なしに、無色の油７ｄ（Ｒ9’’＝２−メチル−２−ブタン）を得た：ＴＬＣ：Ｒf＝０．３［溶媒系：ＤＣＭ／ヘキサン／ＭｅＯＨ（６：５：１）］；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２８４．５［Ｍ−Ｈ］-．
【０２５１】
方法Ｌ
Ｎ２下の−７８℃の無水ＴＨＦ中の７ａ（９．４７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌した溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３３ｍｍｏｌ、３３ｍＬ、１．１当量）、続いてシス−１−ブロモ−２−ペンテン（４．２１ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、シリカゲル精製後にラクタム７ｂ（Ｒ９’＝２−ペンテン）（４３．２％）のヂアステレオマーの混合物を得た。上記ラクタム７ｂ（３．９６ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で無水ＴＨＦ中での上記ラクタムのヘミアミナールへのスーパーヒドリド（商標）還元、及び続く−７８℃で無水ＤＣＭ中での上記ヘミアミナールのＥｔ3ＳｉＨ／ＢＦ3ＯＥｔ2での還元を含む２段階シークエンスによりピローリヂン７ｃ（Ｒ９’＝２−ペンテン）に還元し、シリカゲル精製後に７ｃ（Ｒ９’＝２−ペンテン）（７１％）を得た。無水メタノール（３０ｍＬ）中のピローリヂン７ｃ（２．７１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラヂウム（５６０ｍｇ）を５０ｐｓｉでのＰａｒｒ水素化分解に５時間かけた。上記反応混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールで何回か洗浄した。上記混合した洗浄物及びろ過物を乾燥するまで蒸発させ、さらなる精製なしに、無色の油７ｄ（Ｒ９＝ペンチル）（１．６８ｇ、８０％）を得た；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３［溶媒系：ＤＣＭ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（６：５：１）］．ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２８４．５［Ｍ−Ｈ］-．
【０２５２】
方法Ｍ
８ａ（Ｒ9’＝３，３−ヂフルオロプロプ−２−エン）。
無水ヂクロロメタン中の７ｃ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテン）のオゾン分解処理、続いて−７８℃でのＤＭＳでの処理、続いて室温までのゆっくりとした温めは最終アルデヒド８ａ（７７％）を与え、それはさらなる精製なしに次の段階において使用された。
０℃のヂメチルアセトアミド（０．２５ｍＬ）中の上記反応からのアルデヒド８ａ（４０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にヂブロモヂフルオロメタン（０．２１ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記攪拌した混合物に窒素下で２０分間にわたりヂメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のトリフェニルフォスフィン（０．６１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び３０分間攪拌し、その後ヂメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）の助けを伴って活性化亜鉛（０．２５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、３．３当量）に添加した。生ずる反応混合物を１１０℃で１時間攪拌し、及び室温まで冷却し、及びヂメチルアセトアミド（７ｍＬ）の助けを伴ってろ過した。上記ろ過物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、及びエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。上記エーテル層を塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明な油８ｂ（Ｒ9’＝３，３−ヂフルオロプロプ−２−エン）（１８２ｍｇ、４１％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２８２．４［Ｍ  Ｂｏｃ＋Ｈ］+．
８ｃ（Ｒ9＝３，３−ヂフルオロプロプ−２−エン）。ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の８ａ（８４．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４６．３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。上記残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（２０ｍＬ）で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、８ｃ（Ｒ9’＝３，３−ヂフルオロプロプ−２−エン）を無色のガラス（５６ｍｇ、８７％）として得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：１９２．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２９０．３［Ｍ−Ｈ］-．
８ｂ（Ｒ9’’＝３，３−ヂフルオロプロパン）。スキーム８の飽和生成物は、例えば、７ｄについての方法Ｋにおいて示される水素化法により得られうる。
【０２５３】
方法Ｎ
９ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、ＬＧ＝Ｔｓ）。
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）９ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１）（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液にトルエンスルフォン酸無水物（８．６５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。上記反応混合物を０℃まで冷却し、及びピリヂン（６．５９ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を０℃で３０分間、及びその後室温で一晩攪拌した。上記溶液を乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に取り上げ、１０％水性クエン酸（２×４００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（４００ｍＬ）及び塩水で洗浄し、及びＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させ、黄色シロップ９ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、ＬＧ＝Ｔｓ）（８．４４ｇ、１００％）を得た：ＨＰＬＣ（方法ＲＶ−１）、Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６  ３０ｍｍカラム；勾配溶離２％〜９８％ＭｅＣＮ  ５分間にわたり；１．５ｍＬ／分：Ｒｔ＝３．０９６．
【０２５４】
９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ9＝２，４−ヂクロロベンジルスルフィド）。
Ｎ2下の乾燥ＤＭＦ（７．６ｍＬ）中のトシレート９ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、ＬＧ＝Ｔｓ）（１．０２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２，４−ヂクロロベンジルチオール（１．４８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いてＭＴＢＵ（０．５５ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（５０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明なシロップ９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ9＝４−（２，４−ヂクロロベンジルスルフィド）（１．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３２０．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４１８．４［Ｍ−Ｈ］-．
【０２５５】
ＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチルエステル９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ9＝２，４−ヂクロロベンジルスルフィド）（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化リチウム（０．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。上記残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び１０％クエン酸（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、透明なシロップ、９ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ9＝２，４−ヂクロロベンジルスルフィド）（１．０ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３０６．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４０４．２［Ｍ−Ｈ］-．
【０２５６】
方法Ｏ
４−プロピルピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）。
４−プロピルピリヂン（ＴＩＣ）（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、３０％過酸化水素（２．４ｇ）を添加し、及び一晩還流した。上記溶媒を除去し、及び生ずる残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に取った。トリメチルシリルシアニド（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、続いて塩化ヂメチルカルバミル（２．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、及び室温で一晩攪拌した。炭酸カリウム（１０％、１００ｍＬ）を添加した。上記有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びその後濃縮させ、４−プロピル−２−シアノピリヂン（２．５ｇ、９３％）を得た。それをその後塩酸（６Ｎ、６０ｍＬ）中で一晩還流した。４−プロピルピリヂンカルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝ｎＰｒ）をアセトニトリルからの結晶後に得た（２．０ｇ、７１％）：
【化６８】
2007516172.tif 000078
【０２５７】
４−プロピル−（３−フェニル）ピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝４−プロピル−（３−フェニル））。
ヂクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−プロピル−（３−フェニル）ピリヂン−Ｎ−オキシド（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルシアニド（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化ヂメチルカルバミル（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で２４時間攪拌した。水性炭酸カリウム（１０％、１０ｍＬ）を添加し、及びヂクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物を塩酸（６Ｎ、３０ｍＬ）中に取り、及び２４時間還流した。酸の除去、続いてアセトニトリルからの粗い生成物の結晶化は酸１０ｂ（１ｇ、８６％）をもたらした：
【化６９】
2007516172.tif 000079
【０２５８】
方法Ｐ
４−クロロピコリン酸メチルエステル
塩化チオニル（８１ｍＬ）中のピコリン酸（２０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１当量）及び臭化ナトリウム（３３．４３ｇ、３２５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を５時間還流した。上記溶媒を真空下で除去した。無水メタノール（１６０ｍＬ）を添加し、及び上記混合物を室温で３０分間攪拌した。上記溶媒を蒸発させ、及び上記残留物を５％重炭酸ナトリウム中に取り上げ、及び酢酸エチル（３×）で抽出した。上記有機層を混合し、及びＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロピコリン酸メチルエステル（１９．９ｇ、７２％）を白色固体として得た：
【化７０】
2007516172.tif 000080
【０２５９】
４−ヨードピコリン酸１１ａ
４−クロロピコリン酸メチルエステル（２．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、５７％ヨー化水素酸（１３．３ｍＬ）及び５０％水性次亜リン酸（０．６６ｍＬ）の混合物を８５℃で２時間攪拌し、及びその後１０７℃で一晩攪拌した。上記混合物を９５℃まで冷却した。この温度で３０分間で１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ）を添加し、続いて水（１５．２ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温まで冷却し、及び室温で１時間攪拌した。上記沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、及び高い真空下で一晩乾燥させ、黄色固体１１ａ、４−ヨードピコリン酸（３．５ｇ、６６％）を得た：
【化７１】
2007516172.tif 000081
【０２６０】
４−ヨードピコリン酸メチルエステル１１ｂ。
２３℃のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の４−ヨードピコリン酸１１ａ（７．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に濃硫酸（３５０μＬ）を添加し、及び上記反応混合物を４８時間還流した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び濃縮させ、所望の生成物４−ヨードピコリン酸メチルエステル１１ｂ（４．４ｇ、９０％）を黄色油として得た；
【化７２】
2007516172.tif 000082
【０２６１】
４−［３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロプ−１−イニル］−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル１１ｃ（Ｒ9’＝第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）。
乾燥したフラスコに１１ｂ（５．４１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（４３１．５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨー化銅（Ｉ）（３１３．４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラヂウム（１８４．５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びトリエチルアミン（７４ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いてｔ−ブチルヂメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８．３４ｍＬ、４１．１４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記混合物を室温で３時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、エステル１１ｃ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロプ−１−イニル）（６．０７ｇ、９７％）を茶色油として得た：
【化７３】
2007516172.tif 000083
【０２６２】
４−［３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸メチルエステル１１ｄ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル）。
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）及び酢酸（１．１４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、１当量）中の１１ｃ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロプ−１−イニル）（６．０５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に酸化プラチナ（２．０ｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（５０ｐｓｉ）で満たし、及び室温で一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させ、生成物１１ｄ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル）（５．０ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
４−［３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル１１ｅ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）。
メタノール（６０ｍＬ）中の１１ｄ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル）（４．９９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１当量）にトリエチルアミン（４．４２ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ、２当量）及びニ炭酸ヂ−ｔ−ブチル（４．７ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、カルバミン酸塩１１ｅ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）（２．７５ｇ、４２％）を透明なシロップとして得た：
【化７４】
2007516172.tif 000084
【０２６４】
４−［３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル１１ｆ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）。
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１１ｅ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）（２．７５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に水酸化リチウム一水和物（３０６ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。追加の水酸化リチウム一水和物（８３４ｍｇ、１９．８９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、及び上記混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。上記水層を酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、黄色シロップを得、それをクロマトグラフィーにより精製し、所望の酸１１ｆ（Ｒ9’＝３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−プロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）（１．８３ｇ、６９％）を無色のシロップとして得た：
【化７５】
2007516172.tif 000085
【０２６５】
方法Ｑ
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル。
０℃のメタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリン（Ｂａｃｈｅｍ）（２５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にトリメチルシリルヂアゾメテン（２４．６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒の除去に際して得られた残留物をヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２７ｇ、１００％）を無色の油として得た：
【化７６】
2007516172.tif 000086
【０２６６】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ケトプロリンメチルエステル１２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、ｍ＝１）。
−７８℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（１８．６ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと１５分間にわたり添加した。添加の完了後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２６．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、及び−７８℃で２０分間攪拌し、その後、トリエチルアミン（５４．６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を添加し、及び２時間攪拌した。上記反応混合物をその後１０％水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。上記有機層を分離し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ２＝Ｍｅ、ｍ＝１）（２０ｇ、７８％）を茶色固体として得た：
【化７７】
2007516172.tif 000087
【０２６７】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−４−アリルプロリンメチルエステル１２ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、ｍ＝１、Ｒ9’＝アリル）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ）（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ中のテトラアリルスズ（１．０８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後０℃まで冷却し、その後ボロン三フッ化物エーテル酸（０．５２０ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。上記混合物を０℃で１時間、及びその後室温でさらなる２時間攪拌した。フッ化カリウム（５ｍＬ水中の３６０ｍｇ）及びセライト（１ｇ）を添加し、及び上記反応混合物を１時間攪拌した。上記反応混合物をろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、及び水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、ｍ＝１、Ｒ9＝アリル）（０．９４ｇ、８０％）を無色の油として得た：
【化７８】
2007516172.tif 000088
【０２６８】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−４−アリルプロリンメチルエステル１２ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、ｍ＝１、Ｒ9’＝アリル）。
−７８℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１．０６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１２ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝アリル）（９４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。上記混合物をその後−７８℃で１時間、その後−１０℃でさらなる１時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、ＮＨ4Ｃｌ（１０％、１５０ｍＬ）で停止させ、上記有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。上記残留物をヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１２ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、ｍ＝１、Ｒ9＝アリル）（３３０ｍｇ、３４％）を無色の油として得た：
【化７９】
2007516172.tif 000089
【０２６９】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−４−プロピルプロリンメチルエステル１２ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、ｍ＝１、Ｒ9＝プロピル）。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１２ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、ｍ＝１、Ｒ9＝アリル）（０．３３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。上記反応混合物を室温で水素（３０ａｔｍ）下で３時間攪拌した。上記触媒をセライトをとおしてろ過し、及びメタノールで洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、所望のの保護されたアミノ酸エステル１２ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝プロピル）（０．３３ｇ、１００％）を透明な油として得た：
【化８０】
2007516172.tif 000090
【０２７０】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−４−プロピルプロリン１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ9＝プロピル、ｍ＝１）。
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のメチルエステル１２ｄ（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、及び上記残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（１００ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分の濃縮は所望の保護されたアミノ酸１２ｅ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ9＝プロピル、ｍ＝１）（３１０ｍｇ、１００％）を白色固体として与えた：
【化８１】
2007516172.tif 000091
【０２７１】
方法Ｒ
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアシル−４−第三ブチルオキシプロリン。
乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−第三ブチルオキシプロリン（Ｂａｃｈｅｍ）（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１１．２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液にトリフルオロ酢酸エチル（４．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記混合物を２４℃で一晩攪拌した。上記溶液を乾燥するまで濃縮させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、及び上記有機相を水性０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４（２×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。生ずる残留物をシクロヘキサン及びペンタンで粉砕し、生成物（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアシル−４−第三ブチルオキシプロリンを薄黄色粉末（５．５ｇ、７２％）として得た。
【０２７２】
１４ａ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ）。
０℃の乾燥ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のＭＴＬ１ａ（１．３２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（２．８１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物に（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアシル−４−第三ブチルオキシプロリン（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（３．０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（５００ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、半飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色シロップを得、それをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解した。乾燥させたＤｏｗｅｘ（商標）Ｈ＋  ｆｏｒｍ樹脂（５００ｍｇ）を添加し、及び生ずる懸濁物を５０分間攪拌し、ろ過し、及び乾燥するまで蒸発させ、黄色固体（２．８９ｇ）を得た。シリカクロマトグラフィー  ＤＣＭ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ６：５：１〜７：２：１による上記生成物の精製は生成物１４ａ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ）を無色の固体（１．７ｇ、５１％）として提供した。
【０２７３】
１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）。
０℃の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１４ａ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ）（１．６３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ピリヂン（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応温度を２４℃まで１時間にわたり上げ、及び４８時間攪拌した。上記反応混合物をクロロフォルム（２００ｍＬ）で希釈し、及び上記有機相を水性１０％酢酸（３×２００ｍＬ）、１０％クエン酸（２００ｍＬ）、半飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、ペルアシル化中間体１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）（２．４１ｇ、９９％）を無色の結晶として得た。
【０２７４】
メチルスルフィド（１．４ｍＬ）を含むＤＣＥ（６４ｍＬ）中の上記のペル−アシル化中間体１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ３ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＯＡｃ）（２．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２１ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びＤＣＥで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィー  ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨにより精製し、中間体アルコール（１．６ｇ、８３％）を無色の固体として得、それを特徴付けなしに次の段階に使用した。
【０２７５】
１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）。
ＤＣＥ（９．５ｍＬ）中の上記の４−アルコール中間体（１．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（２９ｍｇ）の溶液にｐ−トルエンスルフォン酸無水物（１．０１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。上記反応混合物を０℃まで冷却し、及びピリヂン（０．７７ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で３０分間、その後室温で一晩攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）及び塩水で洗浄し、及びＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させ、黄色シロップを得、それをクロマトグラフィー  ４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより精製し、ｐ−トルエンスルフォン酸エステル生成物１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）（１．７ｇ、９２％）を無色の固体として得た。
【０２７６】
方法Ｓ
ｎ−プロピルマロン酸ヂエチル。
２３℃のＤＭＦ（３００ｍＬ）中のナトリウムヒドリド（鉱油中の６０％分散物、１２．６ｇ、３１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の懸濁物にＤＭＦ（１００ｍＬ）中のマロン酸ヂエチル（４５．５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をカニューレを介して１０分間の過程にわたり添加した。上記添加はおだやかな発熱を引き起こし、及びＨ2気体放出が観察され、冷却は必要なかった。上記添加後、上記反応を２３℃で４５分間攪拌し、その後１−ブロモプロパン（２７．３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。上記反応を２３℃で２５分間攪拌し、その後６５℃まで３時間熱し、その後２３℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）に添加し、その後ヂエチルエーテル（７００ｍＬ）で抽出した。上記エーテル抽出物をＨ2Ｏ（４００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、６５．１ｇの生成物を透明な油として得た。13Ｃ  ＮＭＲは約４：１  モノ：ビス−アルキル化生成物を明らかにした。上記生成物ｎ−プロピルマロン酸ヂエチルをさらなる精製なしに使用した：
【化８２】
2007516172.tif 000092
【０２７７】
13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（*はビスアルキル化のマイナー生成物のためのシグナルを示す）？１６９．６，６１．２，６０．９*，５１．８，３４．４*，３０．７，２０．５，１７．３*，１４．４*，１４．０，１３．７．
ｎ−プロピルマロン酸エチル２１ｂ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）。
２３℃のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のｎ−プロピルマロン酸ヂエチル（約２０％のビス（ｎ−プロピル）マロン酸ヂエチルにより汚染されている、６５．０ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に１．０Ｍ  ＫＯＨ（２７３ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。上記添加後、上記反応を８０℃（内部温度）まで４時間熱した。２３℃まで冷却後、ＥｔＯＨをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。上記残留混合物をヂエチルエーテル（４００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００ｍＬ）の間で分割した。上記層を分離し、及び上記エーテル層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で抽出した。上記水性ＮａＨＣＯ3層を元の水層と混合し、及びこの溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。上記ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、２１ｂ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）４１．３ｇ（２３７ｍｍｏｌ、２段階について７９％）の純粋な生成物を透明な油として得た：
【化８３】
2007516172.tif 000093
【０２７８】
ｎ−プロピルアクリル酸エチル２１ｃ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）。
２３℃のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のｎ−プロピルマロン酸エチル（４１．３ｇ、２３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にピペリヂン（２８．１ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて水性フォルムアルデヒド（３７％、８８ｍＬ）を添加した。上記添加後、上記反応を２９時間還流した。２３℃まで冷却後、上記混合物をヂエチルエーテル（５００ｍＬ）及び１．０Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）の間で分割した。上記層を分離し、及び上記水層をヂエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機層をＨ2Ｏ（５００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた（ロータリーエヴァポレーションのみ、生成物は可能性として揮発性である）。上記生成物を真空蒸留し（１５ｍｍＨｇでｂｐ  ７０℃）、１６．４ｇの２１ｃ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）（１１５ｍｍｏｌ、４９％）の所望の生成物を得た：1Ｈ  ＮＭＲは未確認の物質での汚染を示す；上記生成物をさらなる精製なしに次の段階において使用した：
【化８４】
2007516172.tif 000094
【０２７９】
２−プロピル−プロプ−２−エン−１−オール。
７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の２１ｃ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）（１６．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＩＢＡＬＨ（ヘキサン中１．０Ｍ、４０３ｍＬ、４０３ｍｍｏｌ、３．５当量）をカニューレを介して２０分間の過程にわたり添加した。上記添加後、上記反応を７８℃で３０分間攪拌し、その後５５℃まで６０分間の過程にわたり温めた。一旦上記反応槽温度が５５℃に達したら、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を過剰のＤＩＢＡＬＨを消すために添加した。５分間攪拌後、上記停止させた反応混合物を２３℃の１：１  飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム：飽和水性ＮａＨＣＯ3の攪拌した混合物（１Ｌ）にカニューレを介してゆっくりと添加した。上記二相混合物を１時間攪拌し、その後上記層を分離した。上記水層をヂエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた（ロータリーエヴァポレーションのみ、生成物は可能性として揮発性である）。上記生成物を真空蒸留し（１５ｍｍＨｇでｂｐ  １００〜１２０℃）、７．５８ｇ（７５．８ｍｍｏｌ、６６％）の所望の生成物２−プロピル−プロプ−２−エン−１−オールを透明な油として得た：
【化８５】
2007516172.tif 000095
【０２８０】
２−ブロモメチル−ペント−１−エン２１ｄ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）。
０℃のＥｔ2Ｏ（６５ｍＬ）中のｎ−プロピルアリルアルコール（７．５８ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にピリヂン（０．５８ｍＬ）を添加した。Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中のＰＢｒ3（４．２８ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ、０．６当量）の溶液をその後カニューレを介して１５分間の過程にわたり添加した。上記添加後、上記反応を０℃で７５分間攪拌し、その後上記冷却反応混合物を攪拌された氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）にゆっくりと添加した。生ずる二相混合物をヂエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。上記有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた（０℃でのロータリーエヴァポレーション、生成物は揮発性である）。上記生成物をペンタンを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、５．９７ｇ（３６．８ｍｍｏｌ、４９％）の所望の生成物２１ｄ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）を透明な油として得た：
【化８６】
2007516172.tif 000096
【０２８１】
Ｎ−アリルグリシンエチルエステル。
０℃のＥｔ2Ｏ（１６７ｍＬ）中のアリルアミン２１ｅ（Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）（５０ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液にブロモ酢酸エチル（３６．９ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。白色沈殿物及び発熱反応が添加に際して即座に観察された；上記発熱は溶媒を約２分間沸騰させた。上記添加後、上記反応を２．５時間攪拌し、その後氷水浴を除去し、及び上記反応を２３℃で一晩攪拌した。２３℃で１５時間後、上記反応混合物をガラスフリットをとおしてろ過し、沈殿したアリルアミン臭化水素酸塩副生成物を除去した。上記回収された固体をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、その後上記混合したろ過物を濃縮させた。上記生成物を真空蒸留し（１．０ｍｍＨｇでｂｐ４８〜５５℃）、３５．５ｇ（２４９ｍｍｏｌ、７５％）の所望の生成物Ｎ−アリルグリシンエチルエステルを黄色油として得た：
【化８７】
2007516172.tif 000097
【０２８２】
塩酸Ｎ−アリルグリシンエチルエステル２１ｆ（Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）。
２３℃のＥｔ2Ｏ（２６０ｍＬ）及びヘキサン（１．３ｍＬ）中のＮ−アリルグリシンエチルエステル（１０．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にヂオキサン（１６．６ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ、０．９５当量）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを追加用じょうごを介してゆっくりと３５分間の過程にわたり添加した。上記添加後、上記懸濁物をさらなる４０分間攪拌し、その後上記生成物をガラスフリットをとおしたろ過を介して単離し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。上記回収した白色固体をフラスコに移し、及び真空下（０．５ｍｍＨｇ）に１時間置き、１１．５ｇの所望の生成物を白色固体として得た。上記反応を同じスケールで繰り返し、合計２２．７３ｇ（１２７ｍｍｏｌ、９０％）の所望の塩酸アミン２１ｆ（Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）を白色固体として得た：
【化８８】
2007516172.tif 000098
【０２８３】
偽エフェドリンＮ−アリルグリシンアミド２１ｈ（Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）。
２１ｆ（Ｒ9b＝Ｈ）（２０．３ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１．３当量）及び（１Ｒ，２Ｒ）−偽エフェドリン２１ｇ（１４．４ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコにＴＨＦ（１３０ｍＬ）を添加した。生ずる混合物を２０℃で２０分間激しく攪拌し、均一なスラリーを得、その後単一の部分で添加される固体リチウム−第三−ブトキシド（９．７４ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．４当量）で処理した。上記反応を２０℃で２時間攪拌し、その後分析は両方の出発物質がまだ存在していることを示した。上記不完全な反応をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、その後ＴＨＦをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。生ずる水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２  １５０ｍＬ）で抽出し、その後ＮａＣｌで飽和し、及びＣＨ2Ｃｌ2（２  １００ｍＬ）でさらに抽出した。上記有機抽出物を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い生成物を２：２：９６  ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１８ｇの生成物を得た。この物質はまだ実質的にＮ−アリルグリシンエチルエステルで汚染されており、これを真空下（１．０ｍｍＨｇ）での１５時間のおだやかな加熱（６０℃）で除去し、１４．８８ｇ（５６．８ｍｍｏｌ、６５％）の所望のグリシンアミド生成物２１ｈ（Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）を粘着性の油として得た：
【化８９】
2007516172.tif 000099
【０２８４】
ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ  粒子サイズ、１００Å  孔サイズ、４．６ｍｍ  直径、３０ｍｍ  長さ、Ｈ2Ｏ中の２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ｗ／０．１％ＴＦＡ  １０分間にわたり、２ｍＬ／分  流速）：Ｒｔ＝３．１０分。
【０２８５】
偽エフェドリンＮ−アリルグリシンアミドのアルキル化。
０℃のＬｉＣｌ（ｉｎ  ｖａｃｕｏで燃焼乾燥された、３．１４ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、４当量）を含むフラスコにＴＨＦ（５０ｍＬ）中の偽エフェドリンＮ−アリルグリシンアミド２１ｈ（Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）（４．８５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。生ずる混合物を０℃で２５時間攪拌し、その後カニューレを介して４０分間の過程にわたりゆっくりと添加されるＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３７．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。ＬｉＨＭＤＳの添加後、上記エノール酸溶液を０℃でさらなる３０分間攪拌し、その後臭化アリル酸（３．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）をシリンジを介して３０秒間の過程にわたり一滴ずつ添加した。上記反応を０℃でさらなる９０分間攪拌し、その後Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）で停止させ、及びＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍＬ）で抽出した。上記有機抽出物を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、及び濃縮させ、８．０ｇの黄色油を得た。少量の上記粗い生成物を（３：２：９５  ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ／ＣＨ2Ｃｌ2）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、生成物の分析的に純粋なサンプルを得た。残りの物質を次の段階において精製なしに使用した：
【化９０】
2007516172.tif 000100
【０２８６】
ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ  粒子サイズ、１００Å  孔サイズ、４．６ｍｍ  直径、３０ｍｍ  長さ、Ｈ2Ｏ中の２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ｗ／０．１％ＴＦＡ  １０分間にわたり、２ｍＬ／分  流速）：Ｒｔ＝４．２８分。
【０２８７】
ヂエンアミノアミド２１ｉ（Ｒ9＝ｎ−プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）のＢｏｃ−保護。
２３℃のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のアミン（前の段階からの粗生成物、８．０ｇ、約１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（２．８３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて（Ｂｏｃ）2Ｏ（８．０７ｇ、３７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。生ずる混合物を２３℃で１３．５時間攪拌し、その後濃縮させた。上記粗い生成物をシリカゲル（調製済みカラム、５．５ｃｍ  直径、１７ｃｍ  高さ）上の勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、はじめに２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）、その後３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６００ｍＬ）、その後４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４００ｍＬ）で溶離して、精製した。これは２１ｉ（Ｒ9＝ｎ−プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）５．２０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ、２段階にわたり６５％）の純粋な生成物を提供した。少量の生成物を含むいくらかの混合された画分を捨てた：
【化９１】
2007516172.tif 000101
【０２８８】
ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ  粒子サイズ、１００Å  孔サイズ、４．６ｍｍ  直径、３０ｍｍ  長さ、Ｈ2Ｏ中の２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ｗ／０．１％ＴＦＡ  １０分間にわたり、２ｍＬ／分  流速）：Ｒｔ＝６．８５分。
【０２８９】
環閉鎖ヂエン複分解２１ｊ（Ｒ9＝ｎ−プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）。
２３℃のＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍＬ）中のヂエン２１ｉ（Ｒ9＝ｎ−プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）（５．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリヂニリデン］ヂクロロ−（トリシクロヘキシルフォスフィン）ルテニウム（Ｇｒｕｂｂｓ  ２ｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ触媒、３２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。上記反応を２時間還流し、その後２３℃まで冷却し、及び濃縮させた。生ずる生成物をはじめにシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、未確認物質でまだわずかに汚染された所望の生成物を得た。上記生成物をその後熱いヘキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、及び２日間の過程にわたり結晶化させた。上記結晶化された生成物をガラスフリットをとおしたろ過を介して単離し、氷冷ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、３．４２５ｇの所望のテトラヒドロピリヂン（８．２３ｍｍｏｌ、７０％）を得た：母液を濃縮させ、０．５７ｇの茶色油を得、それを再びシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）にかけ、さらなる３９２ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ、８％）の所望の生成物２１ｊ（Ｒ9＝ｎ−プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）を得た：
【化９２】
2007516172.tif 000102
【０２９０】
ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ  粒子サイズ、１００Å  孔サイズ、４．６ｍｍ  直径、３０ｍｍ  長さ、Ｈ2Ｏ中の２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ｗ／０．１％ＴＦＡ  １０分間にわたり、２ｍＬ／分  流速）：Ｒｔ＝６．２９分。
【０２９１】
偽エフェドリン補助剤２１ｋ（Ｒ9＝ｎ−プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）の切断。
２３℃のＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中のアミド２１ｊ（Ｒ9＝ｎ−プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）（３．４２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に１．０Ｍ水性ＮａＯＨ（４１．１ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記反応を２４時間還流し（１００℃の油浴温度）、その後２３℃まで冷却し、及びロータリーエヴァポレーションを介して濃縮させ、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。生ずる水溶液を分離用じょうごに移し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、及びＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。上記エーテル抽出物を０．５Ｍ水性ＮａＯＨ（７０ｍＬ）で洗浄し、その後捨てた。上記混合した塩基性水層を１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（２  ２００ｍＬ）で抽出した。上記有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、２．４６ｇの所望のＢｏｃ保護アミノ酸２１ｋ（Ｒ9＝ｎ−プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）を得た：
【化９３】
2007516172.tif 000103
【０２９２】
方法Ｔ
０℃の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）にＳＯＣｌ2（１．５８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、上記溶液を０℃で１０分間攪拌し、その後固体Ｌ−２−アミノ−４−ペンテン酸２２ａ（Ｒ9b＝Ｈ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を環境温度で４８時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により行い、Ｌ−２−アミノ−４−ペンテン酸メチルエステル２２ｂ（Ｒ9b＝Ｈ）（０．９５ｇ、８５％）を得た。
【０２９３】
０℃のヂクロロエタン（３２ｍＬ）中のＬ−２−アミノ−４−ペンテン酸メチルエステルの溶液に２，４，６−コリヂン（２．３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、２．２当量）及び固体塩化２−ニトロベンゼンスルフォニルを添加した。上記反応を室温で３時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及び上記残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ4Ｃｌの間に分布させた。上記有機層を１．０Ｍ水性ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、及び乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させ、残留物を得、それをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物２２ｂ（Ｒ9b＝Ｈ）０．７０ｇ（２６％）を黄色油として得た。
【化９４】
2007516172.tif 000104
【０２９４】
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３１３．０［Ｍ−Ｈ］-．
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のスルフォンアミド２２ｂ（Ｒ9b＝Ｈ）（６８５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（７０２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−メチレンヘクス−１−イル−トルエンスルフォネート２２ｃ（Ｒ9＝プロピル）（７０２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ；Ｋｅｌｖｉｎ  Ｈ．  Ｙｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００１，  ６６，８２４８により示されるように調製される）の溶液を添加し、上記反応混合物を６０℃まで一晩熱した。上記反応溶媒を蒸発により除去し、生ずる残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、及び１０％水性クエン酸及び塩水で洗浄し、上記有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させ、残留物を得、それをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（１７％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物２２ｄ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）（０．３８ｇ、４２％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３３［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２９５】
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２２ｄ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリヂニリデン］ヂクロロ−（トリシクロヘキシルフォスフィン）ルテニウム（２３．３ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）を添加し、生ずる反応混合物をＮ2下で２．５時間還流し、室温まで冷却し、及び濃縮させた。上記生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の化合物２２ｅ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）（０．２９ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３８３［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２９６】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のチオフェノール（１８３μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）及び７−メチル−１，５，７−トリアザバイシクロ−［４，４，０］デク−５−エン（２１４μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にカニューレを介して無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のアルケン２２ｅ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）（２２８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生ずる反応混合物をＮ2下で１時間攪拌し、その後残留物になるまで濃縮させた。上記残留物をエーテル中に取り上げ、１Ｎ水性ＨＣｌ（１５．０ｍＬ）と共に５分間攪拌した。上記水相をエーテルで洗浄し、その後固体炭酸カリウムで塩基性にした。生ずる塩基性水相をエーテルで３回抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び濃縮させ、０℃まで冷却し、及びエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（０．８ｍＬ）で処理し、及び生ずる混合物を５分間攪拌し、及びその後乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物２２ｆ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）を塩酸塩（１４４ｍｇ、１０３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９７】
無水ヂクロロメタン（２．０ｍＬ）中のアミン２２ｆ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）（１４３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１７０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及びニ炭酸ヂ−ｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる反応混合物をＮ2下で室温で一晩攪拌し、その後乾燥するまで蒸発させ、及びヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物２２ｇ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）（１７６ｍｇ、８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３２０［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２９８】
ヂオキサン／水（６：１）（４ｍＬ）中のエステル２２ｇ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水性水酸化リチウム（０．６５ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる反応混合物をＮ2下で室温で一晩攪拌し、及び上記溶媒を減圧下で除去した。上記残留物を水中に取り上げ、エーテルで洗浄した。上記水層を１０％クエン酸で酸性化し、及びエーテルで抽出した。上記有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させ、所望の保護された環状アミノ酸２２ｈ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ）（１７５ｍｇ、１０５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２９２［Ｍ−Ｈ］-．
【０２９９】
一般方法Ｕ
２３℃のＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）中のニトロン２３ａ（Ｄｏｎｄｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９９４，  ２４，  ２５３７−２５５０）（５．９６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＥｔ2ＡｌＣｌ（ヘプタン中の１．０Ｍ、１６．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。上記反応を２３℃で１５分間攪拌し、その後−７８℃まで冷却し、及びカニューレを介して添加される臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、９９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液で２５分間の過程にわたり処理した。−７８℃でさらなる１．７時間攪拌した後、上記反応を１．０Ｍ水性ＮａＯＨ（８０ｍＬ）で低温で停止させた。生ずる混合物を２３℃で２５分間攪拌し、その後分離用じょうごに移し、及び上記層を分離した。上記有機層を塩水で洗浄した（１００ｍＬ、エマルジョンの形成を避けるためにおだやかな攪拌を用いて）。元の水層をＥｔ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、それぞれの抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、５．８９ｇ（１４．５ｍｍｏｌ、８９％）の所望の生成物２３ｂ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン）を白色固体として得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４０６．０［Ｍ＋Ｈ］．
【０３００】
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中のヒドロキシルアミン２３ｂ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン）（５．８９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ3Ｎ（１２．２ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に塩化メタンスルフォニル（２．２５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記反応を０℃で２０分間、その後２３℃でさらなる２５分間攪拌し、その後１．０Ｍ水性ＮａＯＨ：塩水（１：１、２００ｍＬ）に添加した。上記層を分離し、上記水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出し、その後上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。生ずる残留物を１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２００ｍＬ）中に溶解し、及びＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、そのうちの主要な成分が所望のイミンである５．９５ｇの茶色油を得た。
【０３０１】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］．
２３℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の粗いイミン（５．９５ｇ）の溶液にＧｉｒａｒｄ’ｓ試薬Ｔ（２．８４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。７０分間攪拌した後、上記溶液を濃縮させた。上記残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び１：１：１  Ｈ2Ｏ：塩水：飽和水性ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）の間で分割した。上記層を分離し、上記水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、そのうちの主要な成分が所望のアミンである４．７０ｇの黄色油を得た。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３００．０［Ｍ＋Ｈ］+．
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の粗いアミン（４．７０ｇ）及び２，６−ルチヂン（７．３１ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液にトリフルオロ酢酸無水物（３．２８ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を０℃で１時間、その後２３℃で３時間攪拌し、その後Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で停止させた。上記停止させた反応混合物を１０分間攪拌し、その後１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ）の間で分割した。上記層を分離し、上記有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記生成物をヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４．５０ｇの所望のトリフルオロアセトアミド２３ｃ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン）（１１．３ｍｍｏｌ、ヒドロキシルアミンからの７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１８．０［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３０３】
２３℃のヂアセトニド２３ｃ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン）（４．５０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水性ＴＦＡ（８０％、１００ｍＬ、０℃まで事前に冷却される）を添加した。上記反応を２３℃で３５分間攪拌し、その後濃縮させ、そのうちの主要な成分が所望の脱保護ガラクトースである３．８７ｇの白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３３８．１［Ｍ＋Ｎａ］+．
２３℃のＣＨ2Ｃｌ2（１３０ｍＬ）中の粗いガラクトース（３．６５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ3Ｎ（１６．１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液にＡｃ2Ｏ（７．６５ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ、７当量）、続いてＤＭＡＰ（１４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。上記反応を２３℃で２時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で停止させた。上記停止させた反応混合物を５分間攪拌し、その後Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。生ずる溶液をＨ2Ｏ（２×３００ｍＬ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、５．０７ｇのアセチル化生成物をアルファ／ベータ及びピラノース／フラノース異性体の混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５０６．１［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３０４】
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中の過酢酸異性体（５．０７ｇ）の溶液に酢酸中のＨＢｒの溶液（３３％、３０ｍＬ）を添加した。上記反応を０℃で３０分間攪拌し、その後２３℃まで温めた。さらなる３．５時間攪拌後、上記反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（２×３００ｍＬ）、氷冷５０％飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×３００ｍＬ）、氷冷５０％飽和塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、４．３３ｇのα−ブロミド２３ｄ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン）（８．６０ｍｍｏｌ、ヂアセトニドからの７６％）を得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
【０３０５】
２３℃のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のブロミド２３ｄ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン）（４．３３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＡｇＯＡｃ（１．４４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。２３℃で４５分間の攪拌後、上記反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）で希釈し、及びＨ2Ｏ（２×４００ｍＬ）、氷冷５０％飽和水性ＮａＨＣＯ3（３×３００ｍＬ）、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、３．７６ｇ（７．７８ｍｍｏｌ、９１％）の所望のβ−酢酸塩を白色泡沫として得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５０６．１［Ｍ＋Ｎａ］．
【０３０６】
２３℃のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のβ−酢酸塩（３．７６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰＣｌ5（１．７０、８．１７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、続いてＢＦ3・ＯＥｔ2（５０μＬ）を添加した。１時間攪拌後、上記反応をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）で希釈し、及び氷冷塩水（５００ｍＬ）、氷冷５０％飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×５００ｍＬ）、氷冷塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、３．７２ｇの所望のβ−クロリド２３ｅ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン）を得た。上記生成物をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４５８．２［Ｍ−Ｈ］．
【０３０７】
２３℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（７．５ｍＬ）中の塩化ガラクトシル２３ｅ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン）（３．７２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＭｅＳＮａ（１．７０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２３℃で３５分間の攪拌後、上記反応混合物をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）及び１：１  Ｈ2Ｏ／塩水（７０ｍＬ）の間で分割した。上記層を分離し、上記水層をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）で再抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１３０ｍＬ）中に溶解し、及びＥｔ3Ｎ（１１．３ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ、１０当量）、Ａｃ2Ｏ（５．３５ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ、７当量）、及びＤＭＡＰ（９９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。２３℃で１時間攪拌した後、上記反応をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）で停止させた。上記停止させた反応混合物を１０分間攪拌し、その後Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００ｍＬ）の間で分割した。上記層を分離し、上記有機層を１．０Ｍ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。粗い生成物をヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、２．０３ｇ（４．３０ｍｍｏｌ、５３％）の所望の生成物２３ｆ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン、Ｒ1＝ＳＭｅ）を白色固体として得た。
【化９５】
2007516172.tif 000105
【０３０８】
２３℃のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のトリアセチルトリフルオロアセトアミド２３ｆ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン、Ｒ1＝ＳＭｅ）（２．０３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に１．０Ｍ水性ＮａＯＨ（４３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。上記反応を１００分間攪拌し、その後１．０Ｍ水性ＨＣｌ（４８ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。生ずる溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥するまで濃縮させ、その後上記残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解／懸濁し、及び中位多孔性ガラスフリットをとおしてろ過し、ＮａＣｌを除去した。上記固体をＥｔＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。上記混合したろ過物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ４００（ＯＨ-  ｆｏｒｍ）樹脂（ＭｅＯＨ中６０ｍＬ樹脂ベッド）で、樹脂をＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で移して、処理した。生ずる混合物を２３℃で１時間攪拌し、その後ろ過した。上記樹脂をＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）、ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。上記混合したろ過物を濃縮させ、１．０４ｇの所望のガラクトシド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロパン、Ｒ1＝ＳＭｅ）を白色固体（４．１９ｍｍｏｌ、９７％）として得た。上記生成物をさらなる精製なしに使用した。
【化９６】
2007516172.tif 000106
【０３０９】
一般方法Ｖ
スキーム２４中の一般方法にしたがって、２３℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の塩酸化合物１（９．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ2Ｏ（７０ｍＬ）、続いてＫＨＣＯ3（１２．９ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いて（Ｂｏｃ）2Ｏ（１２．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。５時間攪拌後、上記反応混合物を塩水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、及び乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空下で除去し、及び上記粗い生成物を１．２Ｌの合計溶離液にわたり直線勾配（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いてＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムクロマトグラフィーシステム（４０＋Ｍカートリッヂ、４０ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ）を用いて５０ｍＬ／分で精製し、カルバミン酸塩２４ａ（８．９１ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０３１０】
２３℃のベンゼン（３００ｍＬ）中のカルバミン酸塩２４ａ（１５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にｐ−アニスアルデヒドヂメチルアセタール（４．０６ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＰＰＴＳ（１９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。上記反応混合物を還流まで熱した。４時間後、第二の部分のｐ−アニスアルデヒドヂメチルアセタール（２．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、０．７４当量）を添加した。さらなる１７時間後、第三の部分のｐ−アニスアルデヒドヂメチルアセタール（２．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、０．７４当量）を添加した。最後の添加後、上記反応をさらなる３時間還流し、その後２３℃まで冷却し、及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を５０％飽和水性ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い生成物をヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、アセタール２４ｂ（１１．３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【０３１１】
０℃のリン酸トリメチル（６０ｍＬ）中のアルコール２４ｂ（４．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にピリヂン（３．９０ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、続いてＰＯＣｌ3（０．８８ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ、２当量）を６０秒間の過程にわたり添加した。適切な塩基の存在下での酸無水物（Ｒ11ＣＯ）2Ｏ又は酸塩化物Ｒ11ＣＯＣｌの如き他のアシル化試薬は異なるＲ11アシル置換基を提供するためにこの段階で使用されうる。上記添加後、上記反応を０℃で２時間維持し、その後重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（１．０Ｍ、ｐＨ８．５、４０ｍＬ）を上記反応を停止させるために慎重に添加した。Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）をその後添加し、及び生ずる混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後２３℃まで温めた。停止させた反応混合物を２３℃で２時間攪拌した後、揮発性物質を水浴（４０〜４５℃）中でのおだやかな加熱の助けを伴ってｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。生ずる粗い生成物をＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、その後トルエン（１５０ｍＬ、浴槽温度＝４０〜４５℃）での共蒸発により共沸として乾燥させ、白色固体を得た。上記粗い生成物２４ｃ（Ｒ11＝ＰＯ（ＯＨ）2）は実質的にトリエチルアンモニウム塩で汚染されていたが、精製なしに次に進めた。
【０３１２】
０℃の１，２−ヂクロロエタン（６００ｍＬ）中の上記に示されるように調製される保護されたリン酸塩２４ｃ（Ｒ11＝ＰＯ（ＯＨ）2）（前の段階からの粗生成物、約４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ2Ｏ（２５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（２００ｍＬ）を添加した。上記添加後、上記反応を０℃で５分間維持し、その後２３℃まで温めた。２３℃で２５分間攪拌した後、揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、１６．２ｇの油を得た。上記粗い生成物を１：１  Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解し、ろ過し、及び生ずる溶液を調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18，６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、４０ｍｍＩＤ×２００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中の５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、７５ｍＬ／分  流速）により精製し、所望の２−リン酸塩５（Ｒ11＝ＰＯ（ＯＨ）2）（３．１０ｍｍｏｌ、遊離アルコールからの６４％）を白色固体として得た。
【０３１３】
方法Ｗ
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のβ−ラクタム２５ａ（２．９２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量；Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９０，  ４６，  ４７３３により示されるようにベンジル（Ｓ）−（−）−４−オキソ−２−アゼチヂン−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製される）の溶液にＬＤＡ（２．０Ｍ、１４．０ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液をシリンジポンプを介して２０分間にわたり添加した。上記反応を０℃で３０分間攪拌した。臭化クロチル（８５％、２．８９ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を一滴ずつｃａ．１．５分間にわたり添加し、及び上記混合物を０℃で２時間攪拌し、及びその後１．０Ｍ水性ＫＨＳＯ4（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び１．０Ｍ水性ＫＨＳＯ4（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、２５ｂ（Ｒ9’＝２−ブテニル）３．６５ｇ（１００％）の緑がかった黄色の固体を得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２８２．２［Ｍ−Ｈ］-．
【０３１４】
トリメチルシリルヂアゾメタン（Ｅｔ2Ｏ中２．０Ｍ、２５．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、３．９当量）を０℃のメタノール（７０ｍＬ）中の酸２５ｂ（Ｒ9’＝２−ブテニル）（３．６５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にゆっくりと添加した。溶媒を真空下で除去し、３．５３ｇ（１１．９ｍｍｏｌ、９２％）の所望のエステル生成物を黄色油として得た。この物質をさらなる精製なしに次の反応において使用した。
２３℃のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中のアルケン２５ｃ（Ｒ9’＝２−ブテニル）（３．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、４８２ｍｇ）を添加した。上記反応容器を水素（風船）で満たし、及び上記混合物を激しく攪拌した。２．５時間後、上記反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドをとおしてろ過した。ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、及び上記ろ過物を濃縮させ、３．５１ｇ（１１．７ｍｍｏｌ、９９％）の２５ｃ（Ｒ9＝ブチル）を黄色油として得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３００．４［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３１５】
２３℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−ＴＢＳ  β−ラクタム２５ｃ（Ｒ9＝ブチル）（３．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＥｔ3Ｎ・３ＨＦ（０．９５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。２３℃で６０分間攪拌後、上記反応混合物を９０％飽和塩水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記生成物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１．４８ｇ（８．０ｍｍｏｌ、６８％）の２５ｄ（Ｒ9＝ブチル）を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５７８．３［３Ｍ＋Ｈ］+．
【０３１６】
２３℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のβ−ラクタム２５ｄ（Ｒ9＝ブチル）（２．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＬｉＡｌＨ4の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ、２．０６当量）をシリンジを介して２分間の過程にわたり添加した。０℃で１０分間の攪拌後、上記反応を２３℃まで温め、１５分間攪拌し、及びその後３時間還流した。上記混合物をその後０℃まで冷却し、及びＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）、続いて１５％水性ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）、及びその後Ｈ2Ｏ（２．５ｍＬ）の慎重な添加を介して停止させた。生ずる懸濁物を２３℃で１．５時間攪拌し、Ｅｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、及びＣｅｌｉｔｅをとおしてろ過し、Ｅｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、１．４２ｇの所望の生成物２５ｅ（Ｒ9＝ブチル）（９．９３ｍｍｏｌ、８９％）を透明な油として得た。上記生成物をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２８７．４［２Ｍ＋Ｈ］+．
２３℃のヂクロロメタン（５０ｍＬ）中のアミノアルコール２５ｅ（Ｒ9＝ブチル）（１．４１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＢｏｃ2Ｏ（２．５９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２３℃で２時間攪拌後、上記反応混合物を濃縮させた。上記生成物をヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１．５３ｇ（６．３１ｍｍｏｌ、６４％）の２５ｆ（Ｒ9＝ブチル）を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２６６．０［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３１７】
２３℃のＨ2Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａＩＯ4（８．８１ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液にＲｕＣｌ3・ｘＨ2Ｏ（３５０ｍｇ、触媒量）、続いてアセトン（６０ｍＬ）中のアルコール２５ｆ（Ｒ9＝ブチル）（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。上記二相混合物を２３℃で３０分間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、上記有機層を捨てた。上記水性残留物を２のさらなる部分のＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を２−プロパノール（７５ｍＬ）で処理し、及び２３℃で攪拌した。２時間攪拌後、上記混合物をＣｅｌｉｔｅをとおしてろ過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、０．７８ｇの所望の生成物２５ｇ（Ｒ9＝ブチル）（３．０４ｍｍｏｌ、７４％）を濃い色の油として得た。上記生成物をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２８０．０［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３１８】
方法Ｘ
２３℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のアルコール２５ｆ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテニル）（３．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にイミダゾール（２．２１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いてＴＢＳＣｌ（２．９３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応を３５分間攪拌し、及びその後ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）で停止させた。５分間攪拌後、生ずる混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及びＨ2Ｏ（４００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、２６ａ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテニル）４．１３ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、８６％）の所望の生成物を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３９２．４［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３１９】
−７８℃のヂクロロメタン（８０ｍＬ）中の中間体２６ａ（Ｒ9’＝２−メチル−２−ブテニル）（２．０３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を気体分散管を介して導入されるオゾン（１．２Ｌ／分）で青色が観察されるまで（２０分間）処理した。酸素流（１．２Ｌ／分）をその後過剰のオゾンを出すために上記反応混合物にとおした。１５分後、酸素流を止め、及びＰＰｈ3（２．１６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を−７８℃で３０分間、その後０℃で１５分間攪拌し、及びその後２３℃まで温めた。２３℃で１０分間攪拌した後、シリカゲルを添加し、及び生ずる混合物を真空下で乾燥するまで濃縮させ、自由に流動する粉末を得、それを直接シリカゲルカラム上にロードした。ヘキサン中の３０〜３３％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーは１．５２ｇ（４．４２ｍｍｏｌ、８０％）のアルデヒド２６ｂを透明な油として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３９８．０［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］+．
【０３２０】
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化シクロプロピルメチルトリフェニルフォスフォニウム（１．２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁物にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３．０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を一滴ずつシリンジを介して１分間の過程にわたり添加した。生ずる溶液を０℃で２０分間攪拌し、その後カニューレを介して移されるＴＨＦ（３．０ｍＬ；２×１．０ｍＬフラッシュ）中のアルデヒド２６ｂ（７００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で処理した。０℃で１５分後、上記反応を２３℃まで温め、さらなる１０分間攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）で停止させた。生ずる混合物をＥｔ2Ｏ（１２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーは５８８ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ、７６％）の２６ｃ（Ｒ9’＝３−シクロプロピル−プロプ−３−エニル）を透明な油として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４０４．３［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３２１】
２３℃のヂオキサン（５．０ｍＬ）中のアルケン２６ｃ（Ｒ9’＝３−シクロプロピル−プロプ−３−エニル）（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にアゾヂカルボン酸ニカリウム（９７３ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、続いてヂオキサン（５．０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（５７３μＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２０当量）の溶液をシリンジポンプを介して１６時間の過程にわたりゆっくりと添加した。上記添加の完了後、上記反応をさらなる６時間攪拌し、その後Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）の助けを伴ってガラスフリットをとおしてろ過し、沈殿物を除去した。生ずる溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記手順を得られた粗い物質について３回繰り返し、アルケンの完全な変換を得、１８３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、９６％）の飽和生成物２６ｄ（Ｒ9＝３−シクロプロピル−プロピル）を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４０６．０［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３２２】
２３℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＢＳエーテル２６ｄ（Ｒ9’＝３−シクロプロピル−プロピル）（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。生ずる溶液を２３℃で４０分間攪拌し、その後Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、１３３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、１００％）の２６ｅ（Ｒ9＝３−シクロプロピル−プロピル）を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２９０．２［Ｍ＋Ｎａ］+．
２６ｅの所望のカルボン酸生成物２６ｆ（Ｒ9＝３−シクロプロピル−プロピル）への触媒ルテニウム酸化は以前の実施例中に示されるように行われた。
ＭＳ（ＮＥＧ）：２８２［Ｍ−Ｈ］-．
【０３２３】
方法Ｙ
ラセミ２７ａ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）の合成。  メタノール（３０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の１０ｂ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）（２２ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に酸化プラチナ（ＩＶ）（５ｇ）を添加した。上記反応混合物を５０ｐｓｉで１６時間水素化し、上記触媒をセライト（商標）をとおしたろ過により除去し、及び上記ろ過物を乾燥するまで蒸発させた。上記粗いピペコリン酸をさらなる精製なしに使用した。
上記粗いピペコリン酸残留物１９ｇをアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解し、水酸化テトラメチルアンモニウム・５Ｈ2Ｏ（３３ｇ）を添加し、及び上記反応混合物を３０分間攪拌し、ピロ炭酸ヂ−ｔ−ブチル（３９ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で７２時間攪拌した。追加の水酸化テトラメチルアンモニウム・５Ｈ2Ｏ（８ｇ）及びピロ炭酸ヂ−ｔ−ブチル（９ｇ）を添加し、及び上記反応混合物を２４時間攪拌した。上記反応溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び生ずる油を水（２００ｍＬ）で希釈し、及びエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。水性部分を固体クエン酸でｐＨ３〜４まで酸性化し、及びその後酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び上記溶媒を除去し、２７ａ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）（１９ｇ、７７％）を黄色油として得、それは静止に際して結晶化した。
【０３２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ４．３１（ｍ，１），３．６０（ｍ，１），３．３３（ｍ，１），２．０１（ｍ，４），１．２４（ｍ，１４），０．８９（ｔ，Ｊ＝５．７，３）；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２７０［Ｍ−１］-．
ラセミ混合物２７ａ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）をアセトニトリル（５倍量）及びＳ−α−メチルベンジルアミン（０．５当量）で希釈し、上記混合物を還流まで熱し、及び種晶を伴って冷却させる。上記混合物を一晩置く。形成された塩のはじめの収穫物をその後ろ過し、及び最終的な再結晶化まで取っておく。
上記ろ過からの液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及びその後ＤＣＭ（４倍量）中に取り上げ、上記ＤＣＭをその後１Ｍクエン酸（ＤＣＭの２／３倍量）で洗浄する。上記ＤＣＭをその後分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させる。２Ｒ，４Ｓエナンチオマーを豊富に含む遊離酸を５倍量のアセトニトリル中に取り上げ、及び０．８５当量のＲ−α−メチルベンジルアミンを添加し、及び上記混合物を還流まで熱し、及び種晶を伴って冷却させる。上記混合物を一晩置く。形成された塩をその後ろ過し、及び取っておく（上記塩のｅｅは一般的に８５〜９０％である）。
【０３２５】
２Ｓ，４Ｒ塩の第二の収穫物を得るためのプロセスは、Ｒ−α−メチルベンジルアミンがＳ−α−メチルベンジルアミンで置換される点を除いては、前の段落のものと同じである。形成される第二の収穫物塩をその後ろ過し（一般的に約８０〜９０％のｅｅを有する）、及び最終的な再結晶化まで取っておく。
上記ろ過からの液（２Ｓ，４Ｒ塩形成液、第二の収穫物）をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させる。上記塩を以前に示される方法により壊す。この段階で不純物は塩形成が可能でないレベルまで濃縮されている。上記遊離酸をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、及びこれは所望されない不純物を除去する。上記カラムは化合物に対して１０：１重量対重量の割合のシリカを使用した。また、上記化合物を３当量（ｗｔ：ｗｔ）のシリカ上に吸収させた。
【０３２６】
上記カラムからの遊離酸（２Ｒ，４Ｓエナンチオマーを豊富に含む）をアセトニトリル（５倍量）で希釈し、及びＲ−α−メチルベンジルアミンを添加し、及び上記再結晶化を繰り返す。
上記塩の破壊及び２Ｓ，４Ｒ塩の形成は以前に示されるものと同じである。形成された塩の第三の収穫物は一般的に８０〜９０％のｅｅを有する。
２Ｓ，４Ｒ塩の３の収穫物を混合し、及びアセトニトリル（７倍量）で希釈する。上記混合物を還流まで熱し、その時点で全ての塩は溶解する。上記混合物をその後室温まで冷却させ、及び種晶を伴って一晩置く。溶液から沈殿した塩をろ過する。上記塩は約９７％のｅｅを示す。上記プロセスを繰り返し、９９％超のｅｅを有する塩を得る。上記塩をＤＣＭ（４倍量）中に取り上げ、及び１Ｍクエン酸（ＤＣＭの約２／３倍量）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させる。このプロセスは７７％の理論的収率の２Ｓ，４Ｒエナンチオマーを琥珀色の油９８％ｅｅとして与える。
【０３２７】
方法Ｚ
以下の条件は、Ｐ1＝Ｈ及びＰ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ）である、方法Ｚ中に示される一般カップリング及び脱保護スキームの代表である。
２３℃のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のアゼテヂン酸２５ｆ（Ｒ9＝ブチル）（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、７−Ｃｌ  ＭＴＬ６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（８８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。２３℃で１２時間の攪拌後、ＤＭＦをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、その後上記残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１：１  塩水：１０％水性クエン酸（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び１：１  塩水／飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、８２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、８４％）の１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）をガラス状の固体として得、それを次の段階においてさらなる精製なしに使用した。
【０３２８】
２３℃の１，２−ヂクロロエタン（１０ｍＬ）中のカルバミン酸塩１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ2Ｏ（０．４０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。２３℃で２０分間攪拌後、トルエン（５０ｍＬ）を添加し、及び生ずる溶液を乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％  ＨＣｌ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）により精製し、４１ｍｇの表題の化合物３−ブチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドを白色固体として得た。
【化９７】
2007516172.tif 000107
【０３２９】
方法ＡＡ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（０．５ｍｍｏｌ）に一般カップリングスキーム１３中に定義されるリンコサミン（０．５ｍｍｏｌ）、続いてＨＢＴＵ（２１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間攪拌する。上記溶媒を除去し、及び粗い物質の精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、化合物１３ｂを得た。
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のピリヂン１３ｂ（０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ2（２００ｍｇ）を添加し、及び生ずる反応混合物を５５ｐｓｉ水素下で一晩又はより低い水素圧で延長された期間振った。残留の触媒をセライトをとおしたろ過により除去し、及び上記溶媒を除去し、粗い生成物を得た。精製をＤＣＭ中のＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、スキーム１３中に定義される１型のリンコサミドアナログを得た。
【０３３０】
一般的に、シリカクロマトグラフィーは所望されない異性体からシス−２Ｓヂアステレオマーを容易に分離する。いくつかの場合には、上記異性体の分離は半調製済みＨＰＬＣを必要とする。条件の代表的なセットは以下のとおりである：（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18  カラム、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、５〜６０％  アセトニトリル  ０．１％  ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ  ０．１％  ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）。
【０３３１】
方法ＡＢ
［２−メチル−１−（３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル、１５ｂ段階ａ（Ｐ1＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｂｎ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）、（中間体は示されていない）の合成。  ベンゼン（４０ｍＬ）中の２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ）（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の速く攪拌された溶液にＮ2気体下で５０％水性ＫＯＨ（１２．８ｍＬ）、重硫酸テトラブチルアンモニウム（０．６７ｇ）及び臭化ベンジル（６．７７ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌しながら懸濁した。３．５時間後、ベンジルアミン（６．０ｍＬ）を添加し、及び上記反応混合物をさらなる２０’攪拌し、その後トルエン（３００ｍＬ）を添加し、及び上記有機層をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）、２Ｍ  ＫＨＳＯ4（３×１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）、塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。上記粗い生成物のシリカ１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン上のクロマトグラフィーは生成物１５ｂ、段階ａ、２−メチル−１−（３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸第三−ブチルエステルを無色の泡沫（２．６ｇ、７２％）として与えた；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５２２．８［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+．
【０３３２】
［２−メチル−１−（３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル、１５ｂ（Ｐ1＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｂｎ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）、段階ｂの合成。  ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の上記中間体２−メチル−１−（３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の−１６℃まで冷却した攪拌した溶液にＮ2気体下でＤＡＳＴ（０．５９９ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌しながら懸濁した。５分後、固体ＮＢＳ（０．５９９ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、及び上記反応混合物をさらなる４５’攪拌し、その後ＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加し、及び上記有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。上記粗い生成物のシリカ  １５％〜３０％  Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン上のクロマトグラフィーの生成物、１−α及びβフッ素化［２−メチル−１−（３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル１５ｂ（Ｐ1＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｂｎ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）の混合物を無色の油（０．８５ｇ、５８％）として単離した；ＴＬＣ（２０％  Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）Ｒf異性体１＝０．２、Ｒf異性体１＝０．０５．19Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ異性体１：−１３２．７８、−１３２．９６、異性体２：−１４５．０５、−１４５．１３、−１４５．２３、−１４５．３１、ＨＰＬＣ  Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  １０分間にわたり；１．５ｍＬ／分）：リテンション時間＝７．９３分、７．９８分；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４９４．７［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：５９２．７［Ｍ−Ｈ］+．
【０３３３】
２−メチル−１−（６−アリル−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルアミン、１５ｃ（Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｎ、Ｒ1＝アリル、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）の合成。  Ｎ2気体下のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の上記中間体１５ｂ（８３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の−３２℃まで冷却した攪拌した溶液にアリルトリメチルシラン（１．１２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．３６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を２分間にわたり添加し、及び上記反応混合物をさらなる１．５時間攪拌し、その後０℃まで３０分間温めた。上記反応混合物に水（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、上記反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、及び乾燥するまで蒸発させた。上記残留物をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ水性Ｋ2ＣＯ3（５０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させ、生成物１５ｃ（Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｎ、Ｒ1＝アリル、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ）を無色の油（０．６９ｇ、９６％）として単離した；ＴＬＣ（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒf＝０．０５；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５１６．４［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+．
【０３３４】
２−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール。  Ｎ2下の２−メチル−１−（６−アリル−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルアミン、１５ｃ  １６０ｍｇ及び１００ｍｇのｄｅｇｕｓｓａ  ５０％  ｗ／ｗ  ｗｅｔ  １０％パラヂウム／炭素をＴＨＦ（５ｍＬ）及び１Ｍ水性ＨＣｌ（１ｍＬ）中に懸濁し、及び上記反応混合物を１ａｔｍ圧Ｈ2下で２４時間攪拌した。上記反応混合物をＣｅｌｉｔｅをとおしてろ過し、乾燥するまで蒸発させ、生成物２−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（６０．８ｍｇ、８９％）をＨＣｌ塩として得た。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：３２％水性ＡｃＯＨ）Ｒf＝０．３５．ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３３５】
方法ＡＣ
一般的に、以下の実施例中に詳述される化合物のヂアステレオアイソマーの最終精製及び分離は半調製済みＨＰＬＣにより達成されうる。最終生成物は２１４ｎｍに設定されたＷａｔｅｒｓ  ２４８７（商標）デュアルλ吸収検出器及びＳ．Ｅ．Ｄ．Ｅ．Ｒ．Ｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５（商標）エヴァポレイティヴ光分散検出器で連続して装備されたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００（商標）システム上で精製された。ヂアステレオアイソマーの分離のために使用される一般条件は以下のとおりである（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18  カラム、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、５〜６０％  アセトニトリル  ０．１％  ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ  ０．１％  ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）。回収された画分は集められ、及び乾燥するまで凍結乾燥された。
【０３３６】
実施例
以下の実施例は上記方法にしたがって調製された。
実施例１
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化９８】
2007516172.tif 000108
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。０℃の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ2’＝Ｈ）（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（７９．４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ、３．２当量）、続いてビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（７１．２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物を２５ｍＬ丸底フラスコ中の一般方法Ｍ中で調製される保護されたアミノ酸８ｃ（Ｒ9＝３，３−ヂフルオロアリル）（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）に添加し、続いて固体ＨＡＴＵ（９１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（２×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、半飽和水性ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色シロップを得た。
【０３３７】
メチルスルフィド（０．２ｍＬ）を伴うＤＣＭ（９ｍＬ）中の上記粗いカップリング生成物の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物４−（３，３−ヂフルオロアリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（５５．６ｍｇ、７３％）を白色固体として得た：
【化９９】
2007516172.tif 000109
【０３３８】
実施例２
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１００】
2007516172.tif 000110
実施例２の表題の化合物、４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドをスキーム８中に示されるｗｉｔｔｉｇオレフィン化段階における塩化トリフェニル（４−ピリヂルメチル）フォスフォニウムに由来するイリドを用いて実施例１及び一般方法Ｍ中に示される手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣ：Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  １０分間にわたり；１．５ｍＬ／分：Ｒf＝２．９９分；
【化１０１】
2007516172.tif 000111
【０３３９】
実施例３
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１０２】
2007516172.tif 000112
実施例３の表題の化合物、４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドをスキーム８中に示されるｗｉｔｔｉｇオレフィン化段階における塩化トリフェニル（４−ピリヂルメチル）フォスフォニウムに由来するイリドを用いて一般方法Ｍ中にしたがって調製し、続いて保護されたアミノ酸８ｂ（Ｒ9＝３−ピリヂン−４−イル−プロピル、Ｒ2＝Ｈ）へ還元的に脱保護した。実施例１中に示されるカップリング及び脱保護手順は所望の最終生成物を提供した。ＨＰＬＣ：Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  １０分間にわたり；１．５ｍＬ／分：Ｒf＝２．９９分；
【化１０３】
2007516172.tif 000113
【０３４０】
実施例４
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１０４】
2007516172.tif 000114
Ｎ−Ｃｂｚ−（２Ｓ），（４Ｓ）−（ｎ−ブチルスルファニル）プロリン９ｄ（Ｐ＝Ｃｂｚ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチルスルファニル）。上記表題の中間体を一般方法Ｎ中に示されるように調製した。Ｎ2下のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体９ｂ（Ｐ＝Ｃｂｚ、ｍ＝１、ＬＧ＝Ｔｓ）（１．３４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に１−ブタンチオール（０．７ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ、２当量）、続いて７−メチル−１，５，７−トリアザバイシクロ［４．４．０］デク−５−エン（０．７ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。上記添加後、生ずる混合物を室温で１８時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏの間で分割した。上記有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた粗い残留物をシリカ  ３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ上のクロマトグラフィーにかけ、メチルエステル９ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、ｍ＝１、Ｒ9＝ｎ−ブチルチオ）（４７０ｍｇ、４４％）を得た。
【０３４１】
メチルエステル９ｃを４：１  ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中の水酸化リチウム（１３２．７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２．４当量）で一晩処理した。上記反応溶液のｐＨを水性１Ｍ  ＨＣｌで３に合わせ、及びＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させ、生成物９ｄ  Ｎ−Ｃｂｚ−（２Ｓ），（４Ｓ）−（ｎ−ブチルチオ）プロリン（４６３ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０３４２】
Ｎ2下の０℃の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＭＴＬ１ａ（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁物にトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、３．９当量）、続いてＢＳＴＦＡ（０．３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。生ずる混合物を０℃で１０分間、その後室温で３０分間攪拌し、及び０℃まで冷却した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の保護されたアミノ酸Ｎ−Ｃｂｚ−（２Ｓ），（４Ｓ）−（ｎ−ブチルチオ）プロリン（２１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液、続いて固体ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、冷却槽を除去し、及び室温で２時間攪拌した。高い真空下での上記反応混合物の蒸発後、得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）、０．５Ｍ飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られたペルシリル化中間体をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のＤｏｗｅｘ（商標）  ５０ｗ−４００ｘ  Ｈ+  ｆｏｒｍ樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２００ｍｇ）で４５分間処理し、ろ過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカ（９２：８  ＤＣＭ／メタノール）上のクロマトグラフィーにかけ、所望のＣｂｚ保護リンコサミド（１８５ｍｇ、６１％）を得た。
【０３４３】
窒素下の無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の炭素上の１０％パラヂウム（２００ｍｇ）の攪拌した懸濁物に１，４−シクロヘキサヂエン（２ｍＬ）を添加し、１０分後、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の上記Ｃｂｚ保護リンコサミド（１７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生ずる混合物を攪拌し、及び還流まで一晩熱した。冷却後、上記反応混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、エタノールで洗浄し、ろ過物及び洗浄物を乾燥するまで蒸発させた。得られた粗い残留物をシリカ（９０：９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃縮水酸化アンモニウム）上のクロマトグラフィーにかけ、上記表題の化合物を得、それを１：１  アセトニトリル／水（４ｍＬ）中に取り上げ、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、及び凍結乾燥させ、ＨＣｌ塩（３５ｍｇ）を無色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］+，４６１．２［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３４４】
実施例５
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１０５】
2007516172.tif 000115
実施例５の表題の化合物をスキーム９中に示される置換段階におけるナトリウムエタンチオレートを用いて一般方法Ｎにしたがって調製した。実施例４中に示されるカップリング及び脱保護手順は所望の最終生成物を提供した。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１２．６［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３４５】
実施例６
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１０６】
2007516172.tif 000116
実施例６の表題の化合物をトリフェニルフォスフォニウムヂブロミドを用いて一般方法Ｎにしたがって調製し、９ｂ（Ｐ＝Ｃｂｚ、ｍ＝１、ＬＧ＝Ｂｒ）中に４−（Ｓ）ブロミド脱離基を組み込み、ナトリウムエタンチオレートをその後スキーム９中に示される置換段階において使用した。実施例４中に示されるカップリング及び脱保護手順は所望の最終生成物を提供した：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１１．６［Ｍ］+．
【０３４６】
実施例７
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１０７】
2007516172.tif 000117
実施例７の表題の化合物をトリフェニルフォスフォニウムヂブロミドを用いて一般方法Ｎにしたがって調製し、９ｂ（Ｐ＝Ｃｂｚ、ｍ＝１、ＬＧ＝Ｂｒ）中に４−（Ｓ）ブロミド脱離基を組み込み、ナトリウムエタンチオレートをその後スキーム９中に示される置換段階において使用した。実施例４中に示されるカップリング及び脱保護手順は所望の最終生成物を提供した：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４２７．６［Ｍ−Ｈ］-，４６３．６［Ｍ＋ＨＣｌ］-．
【０３４７】
実施例８
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１０８】
2007516172.tif 000118
実施例８の表題の化合物を一般方法Ｎにしたがって調製し、ナトリウムエタンチオレートをその後スキーム９中に示される置換段階において使用した。実施例４中に示されるカップリング及び脱保護手順は所望の最終生成物を提供した。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３４８】
実施例９
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１０９】
2007516172.tif 000119
Ｎ2下の乾燥ＤＭＦ（３００μＬ）中の一般方法Ｒ、スキーム１４中で調製されるトシレート中間体１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）（７３．２ｍｇ、９２μｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンジルチオール（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（６３．５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いてＭＴＢＵ（３３．６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間攪拌した。上記反応混合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に取り上げ、ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（９２０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後Ｄｏｗｅｘ（商標）樹脂ベッド（水中３．３ｍＬ）に添加した。上記樹脂をメタノール（５×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、上記生成物をその後ＭｅＯＨ中の５％濃縮ＮＨ4ＯＨ（５×１０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１×１０ｍＬ）で洗浄することにより溶離した。上記混合した洗浄物の蒸発及び調製済みＴＬＣ（９５：５  ＭｅＯＨ：０．２５Ｍ  ＮＨ3／ＤＣＭ）は上記表題の化合物（２５．０ｍｇ、５６％）を無色の固体として提供した：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ：Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ５分間にわたり：Ｒt＝１．９１分。
【０３４９】
実施例１０
４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１１０】
2007516172.tif 000120
実施例１０の表題の化合物を一般方法Ｒ、スキーム１４中で調製されるトシレート中間体１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）から実施例９中で使用される手順により調製した。４−フルオロチオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）は置換段階において使用される求核試薬であった：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３５０】
実施例１１
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１１１】
2007516172.tif 000121
実施例１１の表題の化合物を一般方法Ｒ、スキーム１４中で調製されるトシレート中間体１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）から実施例９中で使用される手順により調製した。１，１，１−トリフルオロプロパンチオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）は置換段階において使用される求核試薬であった。
【化１１２】
2007516172.tif 000122
【０３５１】
実施例１２
４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１１３】
2007516172.tif 000123
実施例１２の表題の化合物を一般方法Ｒ、スキーム１４中で調製されるトシレート中間体１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）から実施例９中で使用される手順により調製した。３−メチルブタンチオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）は置換段階において使用される求核試薬であった。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ：Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  １０分間にわたり：Ｒt＝３．９０分。
【０３５２】
実施例１３
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１１４】
2007516172.tif 000124
実施例１３の表題の化合物を一般方法Ｒ、スキーム１４中で調製されるトシレート中間体１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）から実施例９中で使用される手順により調製した。２，４−ヂクロロベンジルチオール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）は置換段階において使用される求核試薬であった：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５４１．２［Ｍ］+；ＨＰＬＣ：Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  １０分間にわたり：Ｒt＝４．３８３分。
【０３５３】
実施例１４
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１１５】
2007516172.tif 000125
実施例１４の表題の化合物を一般方法Ｒ、スキーム１４中で調製されるトシレート中間体１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）から実施例９中で使用される手順により調製した。チオフェン−２−イルメタンチオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）は置換段階において使用される求核試薬であった：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ：Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  １０分間にわたり：Ｒt＝３．６５６分。
【０３５４】
実施例１５
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１１６】
2007516172.tif 000126
実施例１５の表題の化合物を一般方法Ｒ、スキーム１４中で調製されるトシレート中間体１４ｂ（Ｐ＝ＣＦ3ＣＯ、ｍ＝１、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＡｃ）から実施例９中で使用される手順により調製した。２−メルカプトメチルピラジン（Ｐｙｒａｚｉｎｅ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ  Ｉｎｃ．）は置換段階において使用される求核試薬であった。実施例１５の表題の化合物の精製は調製済みＴＬＣ（１６％メタノール酸アンモニア／ヂクロロメタン）により行われ、４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの生成物（９ｍｇ、１５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４７５．５［Ｍ＋Ｈ］+；４９７．４［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３５５】
実施例１６
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１１７】
2007516172.tif 000127
０℃の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ２’＝Ｈ）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加し、続いてビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０．１６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物に一般方法Ｎ中で調製されるＢｏｃ保護されたアミノ酸９ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝２，４−ヂクロロベンジルスルフィド）（２６３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．６３当量）、ＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（２×８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ3（８０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、所望のＢｏｃ保護されたリンコサミドを黄色シロップとして得た。
【０３５６】
メチルスルフィド（０．３３ｍＬ）を伴うＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ保護されたリンコサミドの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（６１ｍｇ）を得た。上記白色固体を調製済み薄層クロマトグラフィーにより精製し、４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（４７．５ｍｇ、２２％）を白色固体として得た：
【化１１８】
2007516172.tif 000128
【０３５７】
実施例１７
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１１９】
2007516172.tif 000129
９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ9＝ｎ−ブチルスルフィド）。  Ｎ2下の乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の一般方法Ｎ中で調製されるトシレート９ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１）（１．６１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にｎ−ブチルチオール（１．３０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて７−メチル−１，５，７−トリアザバイシクロ−［４．４．０］デク−５−エン（ＭＴＢＵ）（０．８７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（５０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明な油（１．２４ｇ、９７％）を得た：
【化１２０】
2007516172.tif 000130
【０３５８】
９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチルスルフィド）。  ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチルエステル９ｃ（１．２４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．８２ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。上記残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１０％クエン酸（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、透明な油９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチル）（１．２１ｇ、１００％）を得た：
【化１２１】
2007516172.tif 000131
【０３５９】
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。０℃の乾燥ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ２’＝Ｈ）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加し、続いてビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０．１２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物にＢｏｃ保護されたアミノ酸９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチルスルフィド）（１４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．６３当量）、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色シロップを得た。
【０３６０】
メチルスルフィド（０．３３ｍＬ）を伴うＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記シロップの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、白色固体、４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（９５ｍｇ、７３％）を得た：
【化１２２】
2007516172.tif 000132
【０３６１】
実施例１８
４−アジド−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１２３】
2007516172.tif 000133
Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルフォニルプロリンメチルエステル９ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、ＬＧ＝Ｍｓ）。  ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）９ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１）、一般方法Ｎ（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）にピリヂン（１．６４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルフォニル（０．６３１ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、及び０℃で２時間攪拌し、及びさらに室温で一晩攪拌した。さらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）で洗浄し、及び上記有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。メシレート生成物は溶媒の除去に際して得られ（１．３０ｇ、１００％）、及びさらなる精製なしに使用した。
【０３６２】
Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドプロリンメチルエステル９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝アジド）。  Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルフォニルプロリンメチルエステルをＤＭＦ（１０ｍＬ）中に取り、それにナトリウムアジド（１．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、及び７５〜８０℃で一晩熱した。ＤＭＦを除去し、及び上記生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。上記アジド生成物９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝アジド）は溶媒の除去に際して得られた（０．９８ｇ、９０％）。
【０３６３】
９ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝アジド）。  ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝アジド）の攪拌した溶液を水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（３００ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）で一晩処理した。過剰の溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去し、及び上記残留物を酢酸エチルで抽出し、及び捨てた。上記水性部分を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去は保護されたアミノ酸Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドプロリン９ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝アジド）（０．８ｇ、８８％）をもたらした：
【化１２４】
2007516172.tif 000134
【０３６４】
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（アジド）−Ｎ−ピローリヂン−２−イル−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド。  ０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ９’＝Ｈ）（２００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．１６４ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０．９３ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、及びその後室温で一晩攪拌した。その後、Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドプロリン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、及びその後４時間攪拌した。その終わりに、ＤＭＦを除去し、及び上記残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り、及びクエン酸（１０％、３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。上記有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、上記溶媒を除去し、粗い生成物を得、それを次の脱保護段階のためにそのまま取った。ヂクロロエタン中の上記粗い生成物に３０％トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びヂメチルスルフィド（０．５ｍＬ）を添加し、及び上記反応混合物を１時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び得られた粗い生成物をＤＣＭ中の２０％メタノールを用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、上記表題の化合物を白色固体（２７８ｍｇ、９０％）として得た：ＴＬＣ：Ｒf＝０．３８（ＤＣＭ中４０％メタノール）；
【化１２５】
2007516172.tif 000135
【０３６５】
実施例１９
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロプ−１−イル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１２６】
2007516172.tif 000136
４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル。
０℃の乾燥ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ2’＝Ｈ）（５３２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０．７４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物に一般方法Ｐ中で調製されるＢｏｃ保護されたアミノ酸１１ｆ（Ｒ9’＝３−ｔ−ブチルヂメチルシルオキシプロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）（７４１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（８８６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．２６当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させ、黄色シロップを得た。上記残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に取り上げ、及びＤｏｗｅｘ（商標）樹脂（３４０ｍｇ）を添加した。上記混合物を室温で１時間攪拌し、及び上記樹脂をろ過により除去した。上記ろ過物を濃縮させ、及び上記残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（６９４ｍｇ、７２％）を白色固体として得た：
【化１２７】
2007516172.tif 000137
【０３６６】
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−［３−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−プロピル］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル。
０℃のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（１９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）及びｐ−トルエンスルフォン酸無水物（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を０℃で５時間攪拌し、その後酢酸エチルで希釈した。上記有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、白色固体を得、それをクロマトグラフィーにより精製し、１１ｈ（１４７．５ｍｇ、５８％）を白色固体として得た；
【化１２８】
2007516172.tif 000138
【０３６７】
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル。
Ｎ2下の乾燥ＤＭＦ（０．４２ｍＬ）中のＢｏｃ保護されたトシレート２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−［３−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−プロピル］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にフルフリールメルカプタン（６８μＬ、０．６７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いて７−メチル−１，５，７−トリアザバイシクロ−［４．４．０］デク−５−エン（ＭＴＢＵ）（４８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌し、及びＤＣＭで希釈し、塩水（３×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物を調製済みＴＬＣ（８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望のＢｏｃ保護されたチオエーテル４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（６３．３ｍｇ、７６％）を透明なシロップとして得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：６１７．９「Ｍ＋Ｈ」+．
【０３６８】
メチルスルフィド（０．２ｍＬ）を伴うＤＣＭ（９ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ保護されたチオエーテル４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステルの溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物を調製済みＴＬＣにより精製し、実施例１９の表題のリンコサミド生成物（１３ｍｇ、２５％）を白色固体として得た；
【化１２９】
2007516172.tif 000139
【０３６９】
実施例２０
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１３０】
2007516172.tif 000140
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イル）−２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル。  ０℃の乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１１．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物にＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中のイミダゾール（４０．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を一滴ずつ添加した。上記混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後−７８℃まで冷却した。上記混合物に乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の実施例１９中で調製されるＢｏｃ保護されたトシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。上記混合物を０℃で２時間、その後室温で一晩攪拌した。上記反応混合物をＤＣＭで希釈し、塩水（３×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、上記表題のＢｏｃ保護されたイミダゾール化合物（６０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５７１．８［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３７０】
メチルスルフィド（０．２ｍＬ）を伴うＤＣＭ（９ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ保護されたイミダゾールの溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例２０の表題のリンコサミド化合物（１０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た：
【化１３１】
2007516172.tif 000141
【０３７１】
実施例２１
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロプ−１−イル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１３２】
2007516172.tif 000142
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロプ−１−イル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  Ｎ2下の乾燥ＤＭＦ（０．４２ｍＬ）中の実施例１９中で調製される保護されたトシレート（９７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２−チエニルメルカプタン（Ａｃｒｏｓ）（６８μＬ、０．７２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いて７−メチル−１，５，７−トリアザバイシクロ［４．４．０］デク−５−エン（ＭＴＢＵ）（５１．３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌し、及びＤＣＭで希釈し、塩水（３×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物を調製済みＴＬＣ（８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、透明なシロップ（６５．５ｍｇ、７４％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：６１９．８［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３７２】
メチルスルフィド（０．２ｍＬ）を伴うＤＣＭ（９ｍＬ）中の上記シロップの溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及びトルエンで２回共蒸発させた。上記残留物を調製済みＴＬＣにより精製し、実施例２１の表題のリンコサミド化合物（１６ｍｇ、２９％）を白色固体として得た；
【化１３３】
2007516172.tif 000143
【０３７３】
実施例２２
４−（３−エチルスルファニル−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１３４】
2007516172.tif 000144
実施例２２の表題の化合物を、置換段階においてナトリウムエタンチオレートを用いて、実施例１９〜２１中で使用される手順にしたがって、実施例１９中で調製される保護されたトシレート中間体から調製した；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３７４】
実施例２３
４−（３−シアノ−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１３５】
2007516172.tif 000145
実施例２３の表題の化合物を、置換段階においてナトリウムシアニド求核試薬を用いて、実施例１９〜２１中で使用される手順にしたがって、実施例１９中で調製される保護されたトシレート中間体、１１ｈから調製した；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３７５】
実施例２４
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１３６】
2007516172.tif 000146
【０３７６】
１１ｃ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−プロピン）。
２３℃のトリエチルアミン（６０ｍＬ）中の４−ヨードピコリン酸メチルエステル１１ｂ（４．３６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（３４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨー化銅（２５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラヂウム（１４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．０４当量）の混合物にプロパルギルアルコール（１．９２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、及び上記反応混合物を２３℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を高い真空下で濃縮させ、及び上記黒色残留物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％ＭｅＯＨ）により精製し、茶色油を得た。上記茶色油をカラムクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃ）により再び精製し、所望の生成物、１１ｃ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−１−プロピン）を黄色油（３．０ｇ、９５％）として得た：
【化１３７】
2007516172.tif 000147
ＨＰＬＣ：（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６  ３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ５分間にわたり；１．５ｍＬ／分）：Ｒｔ＝１．４２分。
【０３７７】
１１ｃ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−プロピル）。
２３℃のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の１１ｃ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−１−プロピン）（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に２０ｗｔ．％の炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（１．０ｇ）を添加し、及び上記反応混合物を水素気体下で一晩攪拌した。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、及び上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル１１ｃ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−プロピル）（２．０３ｇ、９９％）を黄色油として得た：
【化１３８】
2007516172.tif 000148
ＨＰＬＣ：（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６  ３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ５分間にわたり；１．５ｍＬ／分）：Ｒｔ＝１．４６分。
【０３７８】
１１ｄ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−プロピル）。
２３℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル、１１ｃ（Ｒ9’＝１−ヒドロキシプロピル）（１．８１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に濃ＨＣｌ（４１２Ｌ、１１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて酸化プラチナ（ＩＶ）（６００ｍｇ、０．３３重量％）を添加し、及び上記反応混合物を水素気体下１ａｔｍで４８時間激しく攪拌した。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。上記混合したろ過物を減圧下で濃縮させ、所望の生成物１１ｄ、Ｒ9’＝（３−ヒドロキシ−プロピル）をＨＣｌ塩（２．０２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、９１％）として得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２０２．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３７９】
１１ｅ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−プロピル、Ｐ＝Ｃｂｚ）。
５℃のヂクロロメタン（５０ｍＬ）中の１１ｄ、Ｒ9’＝（３−ヒドロキシ−プロピル）（２．０２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、及び上記反応混合物を１０分間攪拌した。この溶液にベンジルクロロフォルメート（１．５５ｍＬ、１１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、及び上記反応混合物を５℃で１時間攪拌し、その後室温まで温めた。上記反応混合物を濃縮させ、及び上記粗い生成物をヂクロロメタン（２５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製し、所望の生成物、１１ｅ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−プロピル、Ｐ＝Ｃｂｚ）（２．２８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、８０％）を黄色油として得た：
【化１３９】
2007516172.tif 000149
【０３８０】
ＨＰＬＣ：（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６  ３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ５分間にわたり；１．５ｍＬ／分）：Ｒｔ＝２．５０分。
１１ｅ（Ｒ9’＝３−メタンスルフォニルプロピル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
０℃のヂクロロメタン（１５ｍＬ）中の一般方法Ｐにより調製されるアルコール中間体１１ｅ（Ｒ9’＝３−ヒドロキシ−プロピル、Ｐ＝Ｃｂｚ）（２．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、及び上記反応混合物を１５分間攪拌した。この溶液にメタンスルフォン酸無水物（１．０４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、及び上記反応混合物を０℃でさらなる３０分間攪拌した。上記反応混合物をヂクロロメタン（２５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）の間で分割した。上記有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させ、所望のメシレート生成物１１ｅ（Ｒ9’＝３−メタンスルフォニルプロピル、Ｐ＝Ｃｂｚ）（２．２５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、９１％）を透明な油として得た：
【化１４０】
2007516172.tif 000150
ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）  Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ５分間にわたり；１．５ｍＬ／分）：Ｒｔ＝２．８６分。
【０３８１】
１１ｅ（Ｒ9’＝３−アセチルスルファニル−プロピル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
５℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメシレート１１ｅ（Ｒ9’＝３−メタンスルフォニルプロピル、Ｐ＝Ｃｂｚ）（２．２５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にチオ酢酸カリウム（３．１１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、及び上記反応混合物を５℃で一晩攪拌した。上記反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させた。得られた粗い生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望のチオエステル生成物１１ｅ（Ｒ9’＝３−アセチルスルファニル−プロピル、Ｐ＝Ｃｂｚ）（１．９０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、８９％）を黄色油として得た：
【化１４１】
2007516172.tif 000151
ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）  Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ５分間にわたり；１．５ｍＬ／分）：リテンション時間＝３．２８分。
【０３８２】
１１ｆ（Ｒ9’＝３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル、Ｐ＝Ｃｂｚ）。
エタノール（８ｍＬ）中の１１ｅ（Ｒ9’＝（３−アセチルスルファニル−プロピル）、Ｐ＝Ｃｂｚ）（１．９０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に３Ｎ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で４５分間攪拌し、その後濃縮させ、透明な油を得た。生ずる油をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、及び上記反応混合物を反応フラスコの排気を介して脱酸素化し、その後上記反応混合物を１ａｔｍ圧のクロロヂフルオロメタン気体（Ａｌｄｒｉｃｈ）で飽和した。上記反応混合物を５℃で１６時間攪拌し、その後０℃で１Ｎ  ＨＣｌで中和し、及び減圧下で濃縮させた。上記残留物を０．５Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性にし、及びエーテルで洗浄した。上記水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２．０まで酸性化し、及び酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。上記有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させた。得られた粗い残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／４９％  ヘキサン／１％  ＡｃＯＨ）により精製し、所望のヂフルオロメチルスルフィド生成物１１ｆ（Ｒ9’＝（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）、Ｐ＝Ｃｂｚ）（０．７５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、４０％）を透明な油として得た：
【化１４２】
2007516172.tif 000152
ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）  Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  ５分間にわたり；１．５ｍＬ／分）：Ｒｔ＝２．８５分。
【０３８３】
１１ｆ（Ｒ9’＝３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）。
２３℃のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の（７５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にヨードトリメチルシラン（０．８ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、及び上記反応混合物を３０分間攪拌した。上記反応混合物を濃縮させ、脱保護された粗い生成物（４９１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。これにヂクロロメタン（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ、２当量）、及びニ炭酸ヂ−第三−ブチル（０．６７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を５℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を濃縮させ、及び上記粗い生成物をヂクロロメタン（２５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び濃縮させた。得られた粗い残留物をカラムクロマトグラフィー（５０：４９：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ）により精製し、所望の生成物１１ｆ（Ｒ9’＝３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）（６７１ｍｇ、９８％）を透明な油として得た：
【化１４３】
2007516172.tif 000153
【０３８４】
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。
２３℃のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の７−Ｃｌ−ＭＴＬ  ６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌した溶液にヂイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のｂｏｃ保護されたアミノ酸１１ｆ（Ｒ9’＝３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びＨＢＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生ずる溶液を室温で３時間攪拌し、その後乾燥するまで濃縮させた。上記固体残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び濃縮させた。２３℃のこの残留物の１部分（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）に１，２−ヂクロロエタン（５ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、続いてストレートのＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い生成物を調製済みＨＰＬＣにより精製し、実施例２４の表題の化合物を白色粉末として得た：
【化１４４】
2007516172.tif 000154
【０３８５】
実施例２５
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。
【化１４５】
2007516172.tif 000155
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  ２３℃のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ2’＝Ｈ）の攪拌した溶液にヂイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＢｏｃ保護されたアミノ酸１１ｆ（Ｒ9’＝３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル、Ｐ＝Ｂｏｃ）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＢＴＵを添加した。生ずる溶液を室温で３時間攪拌し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記固体残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3の間で分割した。上記有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び濃縮させた。２３℃のこの残留物の１部分（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）に１，２−ヂクロロエタン（５ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、続いてストレートのＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後濃縮させた。上記粗い生成物を調製済みＨＰＬＣにより精製し、実施例２５の所望の表題の化合物を白色粉末として得た：
【化１４６】
2007516172.tif 000156
【０３８６】
実施例２６
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。
【化１４７】
2007516172.tif 000157
４−（３，３−ヂエトキシ−プロプ−１−イニル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル。  乾燥したフラスコに一般方法Ｐ中で調製される中間体１１ｂ（２．９８ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（２３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨー化銅（Ｉ）（１７２．６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラヂウム（１０１．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びトリエチルアミン（４２ｍＬ）を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いて３，３−ヂエトキシ−プロピン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．９０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記混合物を室温で３時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、黄色油１１ｃ（Ｒ９’＝３，３−ヂエトキシ−プロプ−１−イニル）（３ｇ、１００％）を得た：
【化１４８】
2007516172.tif 000158
【０３８７】
４−（３，３−ヂエトキシ−１−プロピル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸２−メチルエステル１１ｄ（Ｒ９’＝３，３−ヂエトキシ−１−プロピル）。  ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、酢酸（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の１１ｃ（Ｒ９’＝３，３−ヂエトキシ−プロプ−１−イニル）（３ｇ）の混合物に酸化プラチナ（１．０ｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（５０ｐｓｉ）でチャージし、及び室温で５時間振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物１１ｄ（Ｒ９’＝３，３−ヂエトキシ−１−プロピル）（２．４５ｇ、７９％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２９６．５［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３８８】
４−（３，３−ヂエトキシ−１−プロピル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステル１１ｅ（Ｒ９’＝３，３−ヂエトキシ−１−プロピル、Ｐ＝アロク）。  ０℃のＴＨＦ（２９ｍＬ）中の１１ｄ（Ｒ９’＝３，３−ヂエトキシ−１−プロピル）（２．４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１当量）及びピリヂン（１．２６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、１．３５当量）の溶液にアリルクロロフォルメート（０．９６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を一滴ずつ添加した。上記混合物を室温までゆっくりと温め、及び室温で３時間攪拌した。上記溶液をろ過し、及び溶媒を真空下で除去した。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１１ｅ（Ｒ９’＝３，３−ヂエトキシ−１−プロピル、Ｐ＝アロク）（２．１ｇ、６６％）を透明な油として得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３８０．６［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３８９】
４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステル。  酢酸（３２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の１１ｅ（Ｒ９’＝３，３−ヂエトキシ−１−プロピル、Ｐ＝アロク）（２．０３ｇ）の溶液を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を高い真空下で除去した。上記残留物を酢酸エチルで希釈し、及び飽和重炭酸ナトリウム（１×）及び塩水（１×）で洗浄した。上記有機層を乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、メチルエステル１１ｅ（Ｒ９’＝３−オキソ−プロピル、Ｐ＝アロク）（１．２ｇ、７５％）を透明な油として得た：
【化１４９】
2007516172.tif 000159
【０３９０】
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−アリルエステル２−メチルエステル。  窒素下の１１ｅ（Ｒ９’＝３−オキソプロピル、Ｐ＝アロク）（２４８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）及び１，２−エタンヂチオール（０．１４７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物にボロントリフルオリド−酢酸複合体（０．１２２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。上記混合物を激しく１時間攪拌した。上記混合物をヘキサンで希釈し、及び飽和重炭酸ナトリウム（３×）及び塩水（１×）で洗浄した。上記有機層を乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１１ｅ（Ｒ９’＝２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル、Ｐ＝アロク）（１４４ｍｇ、４６％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３８２．５［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３９１】
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−アリルエステル１１ｆ（Ｒ９’＝（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）、Ｐ＝アロク）。  ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１１ｅ（Ｒ９’＝２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル、Ｐ＝アロク）（１４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に水酸化リチウム一水和物（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。上記水層を酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、１１ｆ（Ｒ９’＝（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）、Ｐ＝アロク）（１２７ｍｇ、９２％）をシロップとして得た：
【化１５０】
2007516172.tif 000160
【０３９２】
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  ０℃の乾燥ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ２’＝Ｈ）（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０．１３ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物に酸１１ｆ（Ｒ９’＝２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル、Ｐ＝アロク）（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、アロク保護されたリンコサミドアナログ（１３３ｍｇ、７０％）をシロップとして得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５７９．８［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３９３】
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の上記アロク保護されたリンコサミド（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にヂムドン（０．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１０当量）及びテトラキス−（トリフェニルフォスフィン）パラヂウム（４１．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及び上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例２７の表題の化合物（３４ｍｇ、４９％）をわずかに黄色の固体として得た：
【化１５１】
2007516172.tif 000161
【０３９４】
実施例２７
実施例２７はない。
実施例２８
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１５２】
2007516172.tif 000162
【０３９５】
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−アリルエステル１１ｆ（Ｒ９’＝４−メチル−チアゾール−２−イル、Ｐ＝アロク）。  この中間体を、４−第三−ブトキシカルボニルエチン（Ａｌｄｒｉｃｈ）をアルキンとして用いて、中間体１１ｂから、一般方法Ｐ、スキーム１１中に示される反応シークエンスを用いて調製した。上記４−メチルチアゾール基を当業者に周知の方法による保護されたヂカルボン酸１１ｅ（Ｒ９’＝プロピオン酸第三−ブチルエステル、Ｐ＝アロク）の合成により組み込んだ。一般方法Ｐ中で行われるエステル脱保護は所望のカルボキシレート中間体１１ｆ（Ｒ９’＝４−メチル−チアゾール−２−イル、Ｐ＝アロク）を提供した。
【０３９６】
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  ２ｂ（Ｒ２’＝Ｈ）の保護されたアミノ酸１１ｆ（Ｒ９’＝４−メチル−チアゾール−２−イル、Ｐ＝アロク）へのカップリング及び脱保護を実施例２６中に示される手順により行い、実施例２８の表題のリンコサミドを得た：
【化１５３】
2007516172.tif 000163
【０３９７】
実施例２９
４−（３−メトキシイミノ−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１５４】
2007516172.tif 000164
１１ｅ（Ｒ９’＝３−メトキシイミノ−プロピル、Ｐ＝アロク）。  エタノール（１．３ｍＬ）中の実施例２６中で調製される１１ｅ（Ｒ９’＝３−オキソプロピル、Ｐ＝アロク）の溶液に塩酸メトキシルアミン及びピリヂンを添加した。上記反応混合物を２時間還流した。上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物を酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸及び塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、１１ｅ（Ｒ９’＝３−メトキシイミノ−プロピル、Ｐ＝アロク）（１２９ｍｇ、９１％）を透明な油として得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３３４．５［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０３９８】
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−アリルエステル１１ｆ（Ｒ９’＝（３−メトキシイミノ−プロピル）、Ｐ＝アロク）。  ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のエステル１１ｅ（Ｒ９’＝（３−メトキシイミノ−プロピル）、Ｐ＝アロク）（１２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に水酸化リチウム一水和物（６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。上記水層を酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸で分割した。上記有機層を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、１１ｆ（Ｒ９’＝３−メトキシイミノ−プロピル、Ｐ＝アロク）（１１４ｍｇ、９３％）を透明な油として得た：
【化１５５】
2007516172.tif 000165
【０３９９】
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  ０℃の乾燥ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ２’＝Ｈ）（１０９．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０．１５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で５０分間攪拌した。上記反応混合物に保護されたアミノ酸１１ｆ（Ｒ９’＝３−メトキシイミノ−プロピル、Ｐ＝アロク）（１１３．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２６当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、アロク保護されたリンコサミド生成物（１０７ｍｇ、５３％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５３２．４［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４００】
ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の上記アロク保護されたリンコサミド（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にヂムドン（２８２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１０当量）及びテトラキス−（トリフェニルフォスフィン）パラヂウム（４６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及び上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例２９の表題の化合物（２８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た：
【化１５６】
2007516172.tif 000166
【０４０１】
実施例３０
４−（３−エトキシイミノ−プロプ−１−イル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１５７】
2007516172.tif 000167
実施例３０中の表題の化合物の合成を、イミン形成段階において塩酸エトキシルアミンを置換して、中間体１１ｅ（Ｒ９’＝３−オキソプロピル、Ｐ＝アロク）から実施例２９中に示されるように行った：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４６２．４［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４０２】
実施例３１
４−［２−（５−エチル−イソキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１５８】
2007516172.tif 000168
実施例３１中の表題の化合物の合成を、イミン形成段階において塩酸ヒドロキシルアミンを置換して、中間体１１ｅ（Ｒ９’＝３−オキソプロピル、Ｐ＝アロク）から実施例２９中のように行い、１１ｅ（Ｒ９’＝３−ヒドロキシイミノ−プロピル、Ｐ＝アロク）を得た。上記イソキサゾールヘテロサイクルを、Ｎ−クロロスクシンイミド及びＴＥＡの存在下での１−ブチンのシクロ付加による中間体１１ｅ（Ｒ９’＝３−ヒドロキシイミノ−プロピル、Ｐ＝アロク）の合成により組み込んだ。カップリング及び脱保護を実施例２９中に示されるように行った：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４０３】
実施例３２
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド：
４−位立体異性体Ｉ及び４−位立体異性体ＩＩ
【化１５９】
2007516172.tif 000169
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（４位立体異性体Ｉ  高Ｒｆ及び４位立体異性体ＩＩ  低Ｒｆ）。  ０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の一般方法Ｑ、スキーム１２中に示される合成シークエンス中で調製されるＢｏｃ保護されたアミノ酸１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ９＝プロピル、ｍ＝１）（３１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、７−Ｃｌ  ＭＴＬ  ６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）（３０６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２９０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを高い真空下でロータリーエヴァポレーションにより除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製し、所望のＢｏｃ保護４−Ｆリンコサミド（４５１ｍｇ、７５％）を薄茶色油として得た：
【化１６０】
2007516172.tif 000170
【０４０４】
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ保護された４−フルオロリンコサミド（４５１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．１６ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及び水（０．１６ｍＬ）を添加し、及び室温で１．５時間攪拌した。上記反応溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。生ずる残留物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、実施例３２の表題の化合物４立体異性体Ｉ（高ＴＬＣ  Ｒｆ）（１６５ｍｇ、４５％）：
【化１６１】
2007516172.tif 000171
及び４立体異性体ＩＩ（低ＴＬＣ  Ｒｆ）（１６５ｍｇ、４５％）；
【化１６２】
2007516172.tif 000172
を得た。
【０４０５】
実施例３３
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１６３】
2007516172.tif 000173
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル、１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ9＝ｎ−プロピル、ｍ＝２）。  出発物質（２Ｓ）−４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルからのＢｏｃ保護された４−フルオロアミノ酸１２ｄの合成はスキーム１２中に示される一般方法Ｑを使用する。上記出発物質（２Ｓ）−４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルの調製はＢｏｕｓｑｕｅｔ，  Ｙ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｐ．  Ｃ．；Ｂｏｇｒｉ，  Ｔ．；Ｄｕｃｅｐｐｅ  Ｊ．；Ｇｒｅｎｉｅｒ，  Ｌ．；Ｇｕｓｅ，  Ｉ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９７，５３  １５６７１−１５６８０により示される。
【０４０６】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル１２ａ（ｍ＝２、Ｐ＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ）（１６．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９７、  ５３，  １５６７１により示される方法により調製される）の速く攪拌した溶液を固体炭酸セシウム（１０．７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）及びヨー化メチル（４．５ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ）で処理した。上記反応混合物を５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、及び飽和水性重炭酸ナトリウム、１０％水性クエン酸及び塩水で抽出し、上記有機層を分離し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで蒸発させた。溶媒の除去に際して得られた生成物を乾燥ベンゼンからの蒸発により共沸として乾燥させ、１４．８ｇ（９８％）の所望の生成物４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル１２ａ（ｍ＝２、Ｐ＝Ｍｅ、Ｐ2＝Ｂｏｃ）を油として得た：ＴＬＣ  Ｒf０．５３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．３３（広い  ｍ，０．５）ロータマー，５．０６（広い  ｍ，０．５）ロータマー，４．３１−４．１９（ｍ，１），３．９５（ｓ，３），３．９５−３．７０（ｍ，１），３．１６−２．９７（ｍ，２），２．７１（ｍ，２），１．６８（広い  ｓ，９）．
【０４０７】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル１２ａ（ｍ＝２、Ｐ＝Ｍｅ、Ｐ2＝Ｂｏｃ）（５．１７ｇ、０．０２ｍｏｌ）の０℃の攪拌した溶液をテトラアリルスズ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．３ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）で処理し、続いてＢＦ3・ＯＥｔ2（２．５ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を１時間攪拌し、その後水性１Ｍフッ化カリウム（３８．０ｍＬ）及びセライト（５ｇ）を添加し、及び上記反応混合物を３時間攪拌した。上記反応混合物をろ過し、及び乾燥するまで濃縮させ、上記残留物をＤＣＭ中に溶解し、及び水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：アセトン  ９：１）により精製し、３．８５ｇ（６４％）の所望の生成物４−アリル−４−ヒドロキシ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル１２ｂ（ｍ＝２、Ｐ＝Ｍｅ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、Ｒ9’＝アリル）を油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．１１−５．９７（ｍ，１），５．４２−５．３２（ｍ，２），５．０６（広い  ｄ，Ｊ＝６．０，０．５）ロータマー，４．８７（広い  ｄ，Ｊ＝６．０，０．５）ロータマー，４．１８−４．０３（ｍ，１），３．９３（ｓ，３），２．４８−２．３７（ｍ，２），１．９８−１．４３（ｍ，１１）；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３２２．０［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０４０８】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の１２ｂ（ｍ＝２、Ｐ＝Ｍｅ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、Ｒ9’＝アリル）（３．８０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（ｄｅｇｕｓａ  ｗｅｔ  ｆｏｒｍ  ５０％  ｗ／ｗ）（１．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物を１ａｔｍ水素下で６時間攪拌した。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、及び乾燥するまで蒸発させ、及びトルエンからの蒸発により共沸として乾燥させ、得られた残留物（３．１５ｇ）をさらなる精製なしに次の段階において使用した。
【０４０９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１．７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌した−７８℃の溶液にＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステルを添加した。上記反応混合物をその後１時間攪拌し、その後−４０℃まで５時間温めた。追加のＤＡＳＴ（０．４ｍＬ）を添加し、及び上記反応混合物をさらなる２時間攪拌し、飽和水性Ｋ2ＣＯ3（２０ｍＬ）、及び水（６０ｍＬ）、続いてヂエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、上記有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。生ずる粗いフッ素化生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した。クロマトグラフィー精製により得られた残留物をヂオキサン（６５ｍＬ）及び水（２６ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、及びＯｓＯ4（０．６５ｍＬ、４％水溶液）及び３０％Ｈ2Ｏ2（１０ｍＬ）で処理した。上記反応混合物を一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮させ、上記残留物をＤＣＭ中に溶解し、及び上記有機層を水（１００ｍＬ）、２５％水性Ｎａ2ＳＯ3（２×１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製し、（１．０８ｇ、３４％）の所望の生成物４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル１２ｃ（ｍ＝２、Ｐ＝Ｍｅ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、Ｒ9＝ｎ−プロピル）を油として得た。
【化１６４】
2007516172.tif 000174
【０４１０】
１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ9＝ｎ−プロピル、ｍ＝２）からの実施例３３中の表題の化合物の合成は実施例３２からのカップリング及び脱保護条件を用いて容易に達成される。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ：Ｃ18  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ  カラム；勾配溶離２％〜９８％  ＭｅＣＮ  １０分間にわたり；１．５ｍＬ／分）：Ｒt＝３．７３８分。
【０４１１】
実施例３４
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１６５】
2007516172.tif 000175
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  スキーム１２中に示される一般方法Ｑにより調製される１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ9＝Ｃ3Ｈ7、ｍ＝１）（１６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物を乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（３３２μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を０℃まで冷却した。イソブチルクロロフォルメート（７８μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、及び１０分後、上記反応を４℃まで温めた。１．５時間後、１：１  アセトン：水（４ｍＬ）中のＭＴＬ  １ａ（１５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び上記反応混合物を室温で１０時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、及びシリカ上でクロマトグラフィー（９５：５  ヂクロロメタン／ＭｅＯＨ〜９５：８  ヂクロロメタン／ＭｅＯＨ）にかけ、生成物を無色の油（１３７ｍｇ、４５％）として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．３２（９：１  ヂクロロメタン／ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+，５１１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４１２】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ保護されたリンコサミド（１２５ｍｇ）の溶液にＤＣＥ（１０．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、メチルスルフィド（０．３ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）の溶液を添加した。上記反応混合物を室温で４０分間攪拌し、その後ＤＣＥ（２５．０ｍＬ）で希釈した。上記溶媒を真空下で除去し、及びＤＣＥで２回共蒸発させた。上記残留物をフルオロシル上のクロマトグラフィー（２０％  ＭｅＯＨ  ０．２５Ｍ  ＮＨ3／ＤＣＭ）により精製し、上記表題の化合物を無色の固体（３０．０ｍｇ、３０％）として得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１１．６［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４１３】
実施例３５
４−フルオロ−４−ブチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド：
４−位立体異性体Ｉ及び４−位立体異性体ＩＩ
【化１６６】
2007516172.tif 000176
４−ヒドロキシ−４−ブチルプロリンメチルエステル１２ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ9＝ｎ−ブチル）。  −７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（１６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中の１２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｐ2＝Ｍｅ、ｍ＝１）（５７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を−７８℃で２時間、及びその後−４０℃でさらなる１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、続いてＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ、１０％）及び水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−４−ブチルプロリンメチルエステル１２ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチル）を無色の油（０．５２ｇ、７３％）として得た：
【化１６７】
2007516172.tif 000177
【０４１４】
４−フルオロ−４−ブチルプロリンメチルエステル１２ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ9＝ｎ−ブチル）。  −７８℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシプロリン１２ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチル）（５２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。上記混合物を−７８℃で１時間、及びその後−１０℃でさらなる１時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）、続いて水性ＮＨ4Ｃｌ（１０％、３０ｍＬ）を添加した。上記有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−４−ブチルプロリンメチルエステル１２ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチル）（２７０ｍｇ、５２％）を無色の油として得た：
【化１６８】
2007516172.tif 000178
【０４１５】
４−フルオロ−４−ブチルプロリン１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチル）。  ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の１２ｃ（０．２７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、及び上記残留物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−４−ブチルプロリン１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチル）（０．２６ｇ、１００％）を無色の油として得た：
【化１６９】
2007516172.tif 000179
【０４１６】
４−フルオロ−４−ブチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド：４立体異性体Ｉ及び４立体異性体ＩＩ。  ０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝１、Ｒ９＝ｎ−ブチル）（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、７−Ｃｌ  ＭＴＬ、６ｂ（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ）（１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、及び室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、及び上記残留物をＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、所望のＢｏｃ保護されたリンコサミド中間体（１７０ｍｇ、７２％）を薄茶色の液体として得た：
【化１７０】
2007516172.tif 000180
【０４１７】
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ保護されたリンコサミド（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（０．１６ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及び水（０．１６ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、及び上記残留物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、４−フルオロ−４−ブチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド、４立体異性体Ｉ（１４ｍｇ、１０％）；
【化１７１】
2007516172.tif 000181
【０４１８】
４−フルオロ−４−ブチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド、４立体異性体ＩＩ（３ｍｇ、２％）；
【化１７２】
2007516172.tif 000182
を得た。
【０４１９】
実施例３６
４−フルオロ−４−エチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１７３】
2007516172.tif 000183
４−フルオロ−４−エチル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル、１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝２、Ｒ9＝ｎ−エチル）。  出発物質（２Ｓ）−４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルからのｂｏｃ保護された４−フルオロアミノ酸１２ｄの合成は、４−ケトンアルキル化段階における２の炭素ｓｙｎｔｈｏｎとしてトリメチルシリルアセチレンアニオンを利用して、スキーム１２中に示される一般方法Ｑを使用する。出発物質４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルの調製はＢｏｕｓｑｕｅｔ，  Ｙ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｐ．Ｃ．；Ｂｏｇｒｉ，  Ｔ．；Ｄｕｃｅｐｐｅ  Ｊ．；Ｇｒｅｎｉｅｒ，Ｌ．；Ｇｕｓｅ，  Ｉ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３  １５６７１−１５６８０により示される。１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝２、Ｒ9＝エチル）からの実施例３６中の表題の化合物の合成は実施例３４からのカップリング及び脱保護条件を用いて容易に達成される。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４２０】
実施例３７
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１７４】
2007516172.tif 000184
４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル。  メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（０．５２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）にヘキサン中のＴＭＳ−ヂアゾメタン（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を添加し、及び室温で１５分間攪拌した。上記反応溶媒を除去し、及び得られたメチルエステル生成物（４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル）を次の反応のためにそのまま使用した（０．５５ｇ、１００％）：
【化１７５】
2007516172.tif 000185
【０４２１】
４−プロピリデン−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル。  ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化プロピルトリフェニルフォスフォニウム（１．２４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をヘキサンに添加し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のナトリウムヒドリド（１２３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）で洗浄し、及び室温で３時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルエステル１２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝２、Ｐ２＝Ｍｅ）（０．５５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物にゆっくりと添加し、及びその後さらなる２時間攪拌した。それをその後水中に注ぎ、及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。上記有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで蒸発させ、生ずる残留物をヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにかけ、生成物４−プロピリデン−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（０．１００ｇ、１６％）を得た：
【化１７６】
2007516172.tif 000186
【０４２２】
４−プロピリデン−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル。  ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−プロピリデン−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル２−メチルエステル（０．１００ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）に水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温で１６時間攪拌した。それをその後水中へ注ぎ、及びエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。上記水層をその後１０％ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。乾燥及び溶媒の除去後に得られた生成物カルボン酸４−プロピリデン−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルを次の段階のためにそのまま取った。
【化１７７】
2007516172.tif 000187
【０４２３】
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ２’＝Ｈ）（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−プロピリデン−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＨＢＴＵ（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で２時間攪拌した。ほとんどのＤＭＦを高い真空下で除去し、及び粗い物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り上げ、及び飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、及び上記生成物を酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のＢｏｃ保護されたリンコサミド（５０ｍｇ、８３％）を得た：
【化１７８】
2007516172.tif 000188
【０４２４】
ヂクロロエタン（６ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ保護されたリンコサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）にトリエチルシラン（０．１５ｍＬ）、続いて９３％水性トリフルオロ酢酸（２．１５ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、上記溶媒を減圧下で４５℃で除去した。得られた粗い生成物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（５ｍｇ、１２％）を得た：
【化１７９】
2007516172.tif 000189
【０４２５】
実施例３８
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１８０】
2007516172.tif 000190
Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸の２ｂ（Ｒ2’＝Ｈ）へのカップリング。
２３℃のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のスキーム２１中に示される一般方法Ｓにより調製されるＢｏｃアミノ酸２１ｋ（Ｒ9＝ｎ−プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、２ｂ（Ｒ2’＝Ｈ）（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＢＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８、１．１当量）の溶液にＮ，Ｎ−ヂイソプロピルエチルアミン（８９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記反応を２３℃で２．５時間攪拌し、その後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、ＤＭＦを除去した。生ずる残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に溶解し、その後１：１  塩水：１０％水性クエン酸（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、１０７ｍｇの所望のカップリングされた生成物を得た。この物質を最終脱保護段階においてさらなる精製なしに使用した：
【化１８１】
2007516172.tif 000191
【０４２６】
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドを与えるＢｏｃ−脱保護。
２３℃のＤＣＥ（５．０ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ−カルバミン酸塩リンコサミド（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ2Ｏ（０．２０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。上記反応を２３℃で３０分間攪拌し、その後トルエン（４０ｍＬ）で処理し、その後１０ｍＬの体積になるまで濃縮させ、その後第二の部分のトルエン（４０ｍＬ）で処理し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記粗い生成物を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18，６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２５ｍｍ直径×１００ｍｍ長、Ｈ2Ｏ中の５〜６０％アセトニトリル／０．１％ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）を介して精製し、１６ｍｇの純粋な４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドを得た：
【化１８２】
2007516172.tif 000192
【０４２７】
実施例３９
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１８３】
2007516172.tif 000193
Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸の６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）へのカップリング。  ２３℃のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のスキーム２１中に示される一般方法Ｓにより調製されるＢｏｃアミノ酸２１ｋ（Ｒ９＝ｎ−プロピル、ｍ＝１）（１３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）、７−Ｃｌ  ＭＴＬ６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）（１３２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＢＴＵ（２０３ｍｇ、０．５４、１．１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ヂイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記反応を２３℃で２．５時間攪拌し、その後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、ＤＭＦを除去した。生ずる残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に溶解し、その後１：１  塩水：１０％水性クエン酸（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、２７６ｍｇの所望のカップリングされた生成物を得た。この物質を最終脱保護段階においてさらなる精製なしに使用した：
【化１８４】
2007516172.tif 000194
【０４２８】
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  ２３℃のＤＣＥ（２５ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ−カルバミン酸塩保護リンコサミド（２２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。上記反応を２３℃で３０分間攪拌し、その後トルエン（１５０ｍＬ）で処理し、その後３０ｍＬの体積になるまで濃縮させ、その後第二の部分のトルエン（１５０ｍＬ）で処理し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記粗い生成物を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18，６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２５ｍｍ直径×１００ｍｍ長、Ｈ2Ｏ中の５〜６０％アセトニトリル／０．１％ＡｃＯＨ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）を介して精製し、９０ｍｇの純粋な４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドを得た：
【化１８５】
2007516172.tif 000195
【０４２９】
実施例４０
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１８６】
2007516172.tif 000196
窒素気体下の室温の無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌した溶液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、３当量）、続いてブロモアセトアミド（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。生ずる混合物を室温で１８時間攪拌し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上で、７％メタノール酸−アンモニア／ヂクロロメタンの溶離液を伴ってはじめに精製した。所望の画分を回収し、乾燥するまで蒸発させ、及び（上記塩基のブロモアセトアミドとの反応からの副生成物を除去するために）ＨＰＬＣにより再精製した。凍結乾燥後、実施例４０の所望の表題の化合物を白色のふわふわした粉末として得た（２．０ｍｇ）：ＨＰＬＣ：Ｒt＝４．１１分（２２０．０ｎｍ）；
【化１８７】
2007516172.tif 000197
【０４３０】
実施例４１
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１８８】
2007516172.tif 000198
無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の粗い４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ、３当量）の攪拌した溶液を室温で及び窒素下でブロモアセトニトリル（４２μｌ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。生ずる反応混合物を室温で１８時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させ、及びシリカゲル上のクロマトグラフィーによりヂクロロメタン中の２．５％メタノールの溶離液で精製した。所望の画分を集め、乾燥するまで蒸発させ、及び凍結乾燥させ、上記表題の化合物（１１．２ｍｇ、１０％）をふわふわした白色粉末として得た：ＴＬＣ  Ｒf＝０．２（ヂクロロメタン中の５％メタノール）；
【化１８９】
2007516172.tif 000199
【０４３１】
実施例４２
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１９０】
2007516172.tif 000200
１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペント−２−エニル−ピローリヂン−２−カルボン酸ベンジルエステル。  Ｂｏｃ保護されたアミノ酸７ｄ（Ｒ９’＝４−ペント−２−エニル）（４３３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）をヂオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で２時間攪拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）から乾燥するまで共蒸発させた。粗いＨＣｌ塩をアセトン（８ｍＬ）中に溶解し、及び生ずる溶液をヂイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、３当量）、続いて１−ベンジル−２−（クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（３３８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。上記反応混合物を室温で４８時間攪拌し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸、塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた粗い物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＭｅＯＨ（６：５：１）で溶離して精製し、所望のＮ−アルキル化生成物：１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペント−２−エニル−ピローリヂン−２−カルボン酸ベンジルエステル（２５７ｍｇ、５０％）を得た：Ｒｆ＝０．７（７：２：１、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４３２】
１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペント−２−エニル−ピローリヂン−２−カルボン酸。  室温の４：１  ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）中の１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペント−２−エニル−ピローリヂン−２−カルボン酸ベンジルエステル（２５７．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。生ずる反応混合物を室温で一晩攪拌し、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解し、及び生ずる溶液のｐＨを３〜４の間に合わせ、及びＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで蒸発させ、酸生成物１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペント−２−エニル−ピローリヂン−２−カルボン酸（２０２ｍｇ、９８％）を得た：Ｒｆ＝０．４（７：２：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＭｅＯＨ）、ＫＭｎＯ４  視覚化染色；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３５２［Ｍ−Ｈ］−．
【０４３３】
１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  ０℃のＮ2下の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２ｂ（Ｒ２’＝Ｈ）（９６．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌した溶液にトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、８．７当量）、続いてＢＳＴＦＡ（０．４ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ、４．６当量）を添加した。生ずる混合物を０℃で１０分間、その後室温で３０分間攪拌し、及び再冷却した。上記反応に１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペント−２−エニル−ピローリヂン−２−カルボン酸（１９４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液、続いて固体ＨＡＴＵ（２６１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。生ずる混合物を室温で３時間攪拌し、及び乾燥するまで蒸発させた。生ずる残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、その後１０％水性クエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、及び濃縮させた。粗いペルシリル化化合物をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解し、及び室温でＤｏｗｅｘ  Ｈ+  ｆｏｒｍ樹脂（２５０ｍｇ）で４５分間処理し、上記反応混合物をろ過し、及び乾燥するまで蒸発させ、リンコサミド生成物１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドを得た。
【０４３４】
オーブンで乾燥させた密閉した管に、無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の上記粗い１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液、炭素上の１０％Ｐｄ（５６０ｍｇ）及び１，４−シクロヘキサヂエン（１．５ｍＬ）を添加した。上記反応容器をＮ２でパージし、密閉し、及び室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、試薬アルコールで何回か洗浄し、及び混合した洗浄物及びろ過物を乾燥するまで蒸発させた。生ずる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９  メタノール酸アンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。所望の画分を乾燥するまで蒸発させ、及び凍結乾燥させ、実施例４２の表題の化合物（２９．３ｍｇ、１８％）を得た：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７（１４％  メタノール酸アンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２）、ＫＭｎＯ４  視覚化染色；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４３５】
実施例４３
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１９１】
2007516172.tif 000201
ヂオキサン（１ｍＬ）中の４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（１５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）及びフォルムイミド酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌した懸濁物を１Ｍ水性ＮａＯＨ（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理した。１時間後追加のフォルムイミド酸エチル（４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を上記反応混合物に添加し、及び攪拌を３０分間続けた。上記反応混合物を冷凍し、及び凍結乾燥させた。上記凍結乾燥させた粉末をカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（８ｍｇ）を得た：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４８  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％水性ＡｃＯＨ（５：３：１）；
【化１９２】
2007516172.tif 000202
【０４３６】
実施例４４
４−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１９３】
2007516172.tif 000203
一般方法Ｓにより調製されるＢｏｃアミノ酸２１ｋ（Ｒ9＝ｎ−ブチル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）を７−Ｃｌ  ＭＴＬ  ６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）にカップリングし、この物質を最終脱保護段階においてさらなる精製なしに使用した。上記表題の化合物を得るための脱保護及び精製を以前の実施例３８中のように行った。
【化１９４】
2007516172.tif 000204
【０４３７】
実施例４５
４−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１９５】
2007516172.tif 000205
一般方法Ｓにより調製されるＢｏｃアミノ酸２１ｋ（Ｒ9＝ｎ−ブチル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝１）をリンコサミン２ｂ（Ｒ2’＝Ｈ）にカップリングし、この物質を最終脱保護段階においてさらなる精製なしに使用した。上記表題の化合物を得るための脱保護及び精製を以前の実施例３８中のように行った。
【化１９６】
2007516172.tif 000206
【０４３８】
実施例４６
５−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１９７】
2007516172.tif 000207
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の保護された環状アミノ酸２２ｈ（Ｒ9b＝Ｈ、Ｒ9＝プロピル）（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）（３６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３２μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４９６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌した。その後溶媒を除去した。精製を５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、所望の保護されたリンコサミド１３ａ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝２、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ）（５７５ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５３７［Ｍ＋１］+．
【０４３９】
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のＢｏｃ保護されたリンコサミド１３ａ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝２、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ）（５７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（０．５ｍＬ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１．５時間攪拌した。反応溶媒を除去し、及び生ずる残留物を５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭでシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（４３３ｍｇ、９２％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３７［Ｍ＋１］+．
【０４４０】
実施例４７
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化１９８】
2007516172.tif 000208
実施例４６からの不飽和の表題の化合物５−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（４３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り、５０ｐｓｉで一晩水素化した。上記溶媒を除去し、粗い物質を得た。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて調製済みＨＰＬＣ（一般方法ＡＣ）により行い、異性体１  Ｒt＝１８．３分（１０ｍｇ、２．３％）及び異性体２  Ｒt＝１８．６分（５８ｍｇ、１３．３％）を得た。
【０４４１】
【化１９９】
2007516172.tif 000209
【０４４２】
【化２００】
2007516172.tif 000210
【０４４３】
実施例４８
１−シクロプロピル−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２０１】
2007516172.tif 000211
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例４７、４８中に示される方法により調製される５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に酢酸（０．１ｍＬ）、続いて１−［（エチオキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、シアノボロヒドリドナトリウム（４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び３Å分子ふるいを添加し、還流まで３時間熱した。分子ふるいをろ過し、及び上記反応溶媒を除去し、粗い物質を得た。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）及びＨＰＬＣにより行い、上記表題の化合物（４４ｍｇ、５９％）を得た。
【化２０２】
2007516172.tif 000212
【０４４４】
実施例４９
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２０３】
2007516172.tif 000213
上記表題の化合物は実施例４６からの表題の化合物１（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝５−ｎ−プロピル、及びｍ＝３）の異性体１又は異性体２の、炭酸ナトリウムの存在下でのＤＭＦ中での４−ブロモメチル−５−メチル−［１，３］ヂオキソール−２−オン（Ｊ．  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  １９９６，  ３９，  ４８０−４８６中に示されるように調製される）での処理により調製されうる。
【０４４５】
実施例５０
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル
【化２０４】
2007516172.tif 000214
上記表題の化合物は実施例４６からの表題の化合物１（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝５−ｎ−プロピル、及びｍ＝３）の異性体１又は異性体２の、重炭酸カリウムの存在下でのＤＭＦ中での炭酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（Ｆ．  Ｓａｋａｍｏｔｏ，  ｅｔ．  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １９８４，  ３２（６），  ２２４１−２３４８中に示されるように調製される）での処理により調製されうる。
【０４４６】
実施例５１
５−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２０５】
2007516172.tif 000215
リンコサミン６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中に示されるように一般方法Ｔにより調製される環状アミノ酸２２ｆ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝２）にカップリングし、中間体カルバミン酸塩１３ａ（Ｒ9＝メチル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝２、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｐ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｂｏｃ）を得、それを酸性条件下で脱保護し、粗い不飽和中間体を得た。上記不飽和化合物の５０ｐｓｉ  Ｈ2でのＭｅＯＨ中での１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化は５位異性体の粗い混合物を提供した。上記２の５位異性体を調製済みＨＰＬＣにより分離した。
【０４４７】
【化２０６】
2007516172.tif 000216
【０４４８】
【化２０７】
2007516172.tif 000217
【０４４９】
実施例５２
５−エチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２０８】
2007516172.tif 000218
リンコサミン６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中に示されるように一般方法Ｔにより調製される環状アミノ酸２２ｆ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝２）にカップリングし、中間体カルバミン酸塩１３ａ（Ｒ9＝エチル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝２、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｐ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｂｏｃ）を得、それを酸性条件下で脱保護し、粗い不飽和中間体を得た。上記不飽和化合物の５０ｐｓｉ  Ｈ2でのＭｅＯＨ中での１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化は５位異性体の粗い混合物を提供した。上記２の５位異性体を調製済みＨＰＬＣにより分離した。
【０４５０】
【化２０９】
2007516172.tif 000219
【０４５１】
【化２１０】
2007516172.tif 000220
【０４５２】
実施例５３
５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２１１】
2007516172.tif 000221
上記表題の化合物は一般方法Ｚ中に示されるように一般方法Ｔにより調製される環状アミノ酸２２ｆ（Ｒ9＝シクロプロピルメチル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝２）のリンコサミン６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）へのカップリングにより調製されうる。実施例４７中のように上記不飽和化合物の１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化は上記表題の化合物を５位異性体の混合物として提供する。
【０４５３】
実施例５４
５−シクロプロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２１２】
2007516172.tif 000222
上記表題の化合物は一般方法Ｚ中に示されるように一般方法Ｔにより調製される環状アミノ酸２２ｆ（Ｒ9＝シクロプロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝２）のリンコサミン６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）へのカップリングにより調製されうる。実施例４７中のように上記不飽和化合物の１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化は上記表題の化合物を５位異性体の混合物として提供する。
【０４５４】
実施例５５
５−エチル−４−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２１３】
2007516172.tif 000223
上記表題の化合物は一般方法Ｚ中に示されるように一般方法Ｔにより調製される環状アミノ酸２２ｆ（Ｒ9＝エチル、Ｒ9b＝メチル、ｍ＝２）のリンコサミン６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）へのカップリングにより調製されうる。実施例４７中のように上記不飽和化合物の１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化は上記表題の化合物を異性体の混合物として提供する。
【０４５５】
実施例５６
４−エチル−５−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２１４】
2007516172.tif 000224
上記表題の化合物は一般方法Ｚ中に示されるように一般方法Ｔにより調製される環状アミノ酸２２ｆ（Ｒ9＝メチル、Ｒ9b＝エチル、ｍ＝２）のリンコサミン６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）へのカップリングにより調製されうる。実施例４７中のように上記不飽和化合物の１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化は上記表題の化合物を異性体の混合物として提供する。
【０４５６】
実施例５７
５−エチル−６−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２１５】
2007516172.tif 000225
上記表題の化合物は一般方法Ｚ中に示されるように一般方法Ｔにより調製される環状アミノ酸２２ｆ（Ｒ9＝メチル、Ｒ9b＝エチル、ｍ＝１）のリンコサミン６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）へのカップリングにより調製されうる。実施例４７中のように上記不飽和化合物の１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化は上記表題の化合物を異性体の混合物として提供する。
【０４５７】
実施例５８
４−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２１６】
2007516172.tif 000226
上記表題の化合物は一般方法Ｚ中に示されるように一般方法Ｔにより調製される環状アミノ酸２２ｆ（Ｒ9＝Ｈ、Ｒ9b＝プロピル、ｍ＝２）のリンコサミン６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）へのカップリングにより調製されうる。実施例４７中のように上記不飽和化合物の１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化は上記表題の化合物を４位異性体の混合物として提供する。
【０４５８】
実施例５９
５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２１７】
2007516172.tif 000227
上記表題の化合物は一般方法Ｚ中に示されるように環状アミノ酸１２ｄ（Ｒ9＝プロピル、ｍ＝２）のリンコサミン６ｂ  ７−Ｃｌ  ＭＴＬ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）へのカップリングにより調製されうる。
【０４５９】
実施例６０
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２１８】
2007516172.tif 000228
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロピル、Ｒ1＝ＳＭｅ）をＨｏｅｋｓｅｍａ，  Ｈ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９６７，  ８９  ２４４８−２４５２の方法により調製される４−ｎ−プロピルヒグリン酸にカップリングし、一般方法Ｚ中に示されるようにカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２１９】
2007516172.tif 000229
【０４６０】
実施例６１
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２２０】
2007516172.tif 000230
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロピル、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示されるように４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステル２７ｂ（Ｒ9＝プロピル）にカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体１３ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロピル、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２２１】
2007516172.tif 000231
【０４６１】
実施例６２
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２２２】
2007516172.tif 000232
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロピル、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般カップリング方法Ｚ中に示されるように５−プロピル−アゼピン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルにカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体１３ａ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロプロピル、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝３）を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４６２】
実施例６３
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［フェニル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２２３】
2007516172.tif 000233
リンコサミド２３ｆ（Ｒ20＋Ｒ21＝Ｐｈ、Ｒ1＝ＳＭｅ）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【化２２４】
2007516172.tif 000234
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝Ｐｈ、Ｒ1＝ＳＭｅ）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【０４６３】
【化２２５】
2007516172.tif 000235
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝Ｐｈ、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示されるように４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステル２７ｂ（Ｒ9＝プロピル）にカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体１３ａ（Ｒ20＋Ｒ21＝Ｐｈ、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２２６】
2007516172.tif 000236
【０４６４】
実施例６４
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［フェニル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２２７】
2007516172.tif 000237
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝フェニル、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示される４−ｎ−にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２２８】
2007516172.tif 000238
【０４６５】
実施例６５
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［シクロペンチル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２２９】
2007516172.tif 000239
リンコサミド２３ｆ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロペンチル、Ｒ1＝ＳＭｅ）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【化２３０】
2007516172.tif 000240
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロペンチル、Ｒ1＝ＳＭｅ）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【０４６６】
【化２３１】
2007516172.tif 000241
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２７６．２［Ｍ−Ｈ］．
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロペンチル、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示されるように４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステル２７ｂ（Ｒ9＝プロピル）にカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体１３ａ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロペンチル、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２３２】
2007516172.tif 000242
【０４６７】
実施例６６
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［シクロペンチル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２３３】
2007516172.tif 000243
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロペンチル、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示されるように４−ｎ−プロピルヒグリン酸にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２３４】
2007516172.tif 000244
【０４６８】
実施例６７
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［シクロペンチル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２３５】
2007516172.tif 000245
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝シクロペンチル、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示されるように５−プロピル−アゼピン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルにカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体１３ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ20＋Ｒ21＝シクロペンチル、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝３）を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２３６】
2007516172.tif 000246
【０４６９】
実施例６８
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブト−３−エニル］−アミド
【化２３７】
2007516172.tif 000247
リンコサミド２３ｆ（Ｒ20＝ヴィニル、Ｒ21＝Ｈ、Ｒ1＝ＳＭｅ）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【化２３８】
2007516172.tif 000248
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＝ヴィニル、Ｒ21＝Ｈ、Ｒ1＝ＳＭｅ）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【化２３９】
2007516172.tif 000249
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＝ヴィニル、Ｒ21＝Ｈ、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示されるように４−ｎ−プロピルヒグリン酸にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２４０】
2007516172.tif 000250
【０４７０】
実施例６９
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブト−３−エニル］−アミド
【化２４１】
2007516172.tif 000251
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＝ヴィニル、Ｒ21＝Ｈ、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示されるように４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステル２７ｂ（Ｒ9＝プロピル）にカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体１３ａ（Ｒ20＝ヴィニル、Ｒ21＝Ｈ、Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２４２】
2007516172.tif 000252
【０４７１】
実施例７０
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブチル］−アミド
【化２４３】
2007516172.tif 000253
上記表題の化合物を一般方法Ｚ中に示されるように一般方法Ｔにより調製される環状アミノ酸２２ｆ（Ｒ9＝プロピル、Ｒ9b＝Ｈ、ｍ＝２）のリンコサミン２３ｇ（Ｒ20＝エチル、Ｒ21＝Ｈ、Ｒ1＝ＳＭｅ）へのカップリングにより調製した。上記不飽和中間体の水素化は上記表題の化合物を提供した。
【化２４４】
2007516172.tif 000254
【０４７２】
実施例７１
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブチル］−アミド
【化２４５】
2007516172.tif 000255
実施例６９からの表題の化合物の水素化は上記表題の化合物を提供した。
【化２４６】
2007516172.tif 000256
【０４７３】
実施例７２
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブチル］−アミド
【化２４７】
2007516172.tif 000257
実施例６８からの表題の化合物の水素化は上記表題の化合物を提供した。
【化２４８】
2007516172.tif 000258
【０４７４】
実施例７３
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２４９】
2007516172.tif 000259
リンコサミド２３ｆ（Ｒ20＋Ｒ21＝４−クロロフェニル、Ｒ1＝ＳＭｅ）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【化２５０】
2007516172.tif 000260
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝４−クロロフェニル、Ｒ1＝ＳＭｅ）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【０４７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）  ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３２０．０［Ｍ＋Ｈ］；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３５４．０［Ｍ＋Ｃｌ］．
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝４−クロロフェニル、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示されるように４−ｎ−プロピルヒグリン酸にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２５１】
2007516172.tif 000261
【０４７６】
実施例７４
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化２５２】
2007516172.tif 000262
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＋Ｒ21＝４−クロロフェニル、Ｒ1＝ＳＭｅ）を一般方法Ｚ中に示されるように２７ｂ（Ｒ9＝プロピル）にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２５３】
2007516172.tif 000263
【０４７７】
実施例７５
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２５４】
2007516172.tif 000264
リンコサミド２３ｆ（Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ1＝イソプロピルスルファニル）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【化２５５】
2007516172.tif 000265
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５２４．０［Ｍ＋Ｎａ］
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：５００．０［Ｍ−Ｈ］
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ1＝イソプロピルスルファニル）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【化２５６】
2007516172.tif 000266
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ1＝イソプロピルスルファニル）を一般方法Ｚ中に示されるように４−ｎ−プロピルヒグリン酸にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２５７】
2007516172.tif 000267
【０４７８】
実施例７６
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２５８】
2007516172.tif 000268
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ1＝イソプロピルスルファニル）を一般方法Ｚ中に示されるように４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステル２７ｂ（Ｒ9＝プロピル）にカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体１３ａ（Ｒ1＝イソプロピルスルファニル、Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２５９】
2007516172.tif 000269
【０４７９】
実施例７７
１−メチル−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−第三−ブチルスルファニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
【化２６０】
2007516172.tif 000270
リンコサミド２３ｆ（Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ1＝第三−ブチルスルファニル）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【化２６１】
2007516172.tif 000271
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ1＝第三−ブチルスルファニル）をスキーム２３中に示されるように調製した。
【化２６２】
2007516172.tif 000272
リンコサミド２３ｇ（Ｒ2＝イソプロピル、Ｒ1＝第三−ブチルスルファニル）を一般方法Ｚ中に示されるように４−ｎ−プロピルヒグリン酸にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２６３】
2007516172.tif 000273
【０４８０】
実施例７８
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［１−（６−第三−ブチルスルファニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
【化２６４】
2007516172.tif 000274
リンコサミド２３ｇ（Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ1＝第三−ブチルスルファニル）を一般方法Ｚ中に示されるように４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステル２７ｂ（Ｒ9＝プロピル）にカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体１３ａ（Ｒ1＝第三−ブチルスルファニル、Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２６５】
2007516172.tif 000275
【０４８１】
実施例７９
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２６６】
2007516172.tif 000276
乾燥窒素下のトリエチルアミン（７ｍＬ）中の１１ｂ（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルフォスフィン（３９．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨー化銅（Ｉ）（２８．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラヂウム（１７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．０４当量）の攪拌した懸濁物にシクロプロピルアセチレン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１１ｃ（Ｒ9’＝２−シクロプロピル−エト−１−イニル）（０．３９ｇ、１００％）を黄色油として得た。
【化２６７】
2007516172.tif 000277
【０４８２】
メタノール（１５ｍＬ）中の１１ｃ（Ｒ9’＝２−シクロプロピル−エト−１−イニル）（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（０．２ｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び室温で一晩攪拌した。上記パラヂウムをろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させ、４−（２−シクロプロピルエチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３８ｇ、９７％）を黄色油として得た。（中間体は示されていない）
【化２６８】
2007516172.tif 000278
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の４−（２−シクロプロピルエチル）−ピリヂン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３８ｇ）の混合物に濃ＨＣｌ（１５８μＬ）及び酸化プラチナ（０．２ｇ）を添加した。上記混合物をパージし、及び水素（１ａｔｍ）で満たし、及び一晩攪拌した。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を蒸発させ、薄黄色固体１１ｄ（Ｒ9＝２−シクロプロピルエチル）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０４８３】
上記粗い残留物１１ｄ（Ｒ9＝２−シクロプロピルエチル）に２Ｎ  ＮａＯＨ（３．８ｍＬ）及びｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間攪拌し、ニ炭酸ヂ−ｔ−ブチル（０．６２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をその後添加し、及び上記混合物を一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、及び生ずる残留物を水で希釈し、その後エーテルで洗浄した。上記水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。上記混合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させ、４−（２−シクロプロピルエチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル１１ｆ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ9＝２−シクロプロピルエチル）（０．４２ｇ、７７％）を透明なシロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３２０．３［Ｍ＋Ｎａ］+；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２９６．２［Ｍ−Ｈ］-．
【０４８４】
リンコサミド６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中に示されるように４−（２−シクロプロピルエチル）−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル１１ｆ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ9＝２−シクロプロピルエチル）にカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体１３ａ（Ｒ20＝メチル、Ｒ21＝メチル、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝２）を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５１．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４８５】
実施例８０
４−シクロプロピルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２６９】
2007516172.tif 000279
４−シクロプロピルメチルピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝シクロプロピルメチル）を、Ｏｓｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９５５，  ７８，  １７２３により示される方法による４−ピコリンの臭化シクロプロピルでのアルキル化により調製される出発物質４−シクロプロピルメチルピリヂンを用いて一般方法Ｏを使用することにより作出した。改変された方法は以下に示される。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ピコリン（１．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）中のＬＤＡ  ２Ｍの溶液を添加し、生ずる反応混合物を−７８℃で３時間、その後−４０℃で１時間攪拌した。その後臭化シクロプロピル（１．４３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温まで温め、及び室温で１時間攪拌した。上記反応混合物に飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、上記水相をＥｔＯＡｃ（１０×２ｍＬ）で抽出し、及び上記混合した有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。上記溶媒を除去し、及び生成物４−シクロプロピルメチルピリヂン（０．５ｇ、３１％）を得、及びさらなる精製なしに使用した。
【０４８６】
リンコサミド６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法ＡＡ中のように４−シクロプロピルメチルピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝シクロプロピルメチル）にカップリングし、中間体１３ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝シクロブチル−エチル、Ｐ1＝Ｈ）を得、それを触媒水素化により還元し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３７．２［Ｍ］+．
【０４８７】
実施例８１
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７０】
2007516172.tif 000280
４−（シクロブチル−エチル）−ピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝シクロブチル−エチル）を、実施例８０中に示される４−ピコリンのブロモメチルシクロブタンでのアルキル化により調製される出発物質４−（シクロブチル−エチル）−ピリヂンを用いて一般方法Ｏを使用することにより作出した。
リンコサミド６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般カップリング方法ＡＡ中のように４−（シクロブチル−エチル）−ピリヂン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ9＝シクロブチル−エチル）にカップリングし、中間体１３ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝シクロブチル−エチル、Ｐ1＝Ｈ）を得、それを触媒水素化により還元し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４６５．２［Ｍ］+．
【０４８８】
実施例８２
４−シクロブチルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７１】
2007516172.tif 000281
４−シクロブチルメチルピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝４−シクロブチルメチル）を、実施例８０中に示される４−ピコリンの臭化シクロブチルでのアルキル化により調製される出発物質４−シクロブチルメチルピリヂンを用いて一般方法Ｏを使用することにより作出した。
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般カップリング方法ＡＡ中のように４−シクロブチルメチルピリヂン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ9＝４−シクロブチルメチル）にカップリングし、中間体１３ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝シクロブチルエチル、Ｐ1＝Ｈ）を得、それを触媒水素化により還元し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４８９】
実施例８３
４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７２】
2007516172.tif 000282
保護されたアミノ酸中間体（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルを、ｗｉｔｔｉｇオレフィン化段階において臭化シクロプロピルメチルトリフェニルフォスフォニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）を出発物質として用いてＧｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，６８，３９２３により示される合成シークエンスにより調製した。
【０４９０】
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般カップリングスキーム１１中に示されるように（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルにカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝シクロプロピルメチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝１）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４９１】
実施例８４
４−（２−シクロブチリデン−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７３】
2007516172.tif 000283
アミノ酸中間体（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−シクロブチリデン−エチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルをピログルタミン酸エステル７ａの（２−ブロモ−エチリデン）−シクロブタンでのアルキル化により一般方法Ｋにより調製した。アリル酸ハライド（２−ブロモ−エチリデン）−シクロブタン出発物質を米国特許第３，７１１，５５５号中に開示されるように２段階でシクロブタノンから調製した。
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を保護されたアミノ酸８ｃ（Ｒ9’＝２−シクロブチリデン−エチル）にカップリングし、中間体カルバミン酸塩１３ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝２−シクロブチリデン−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝１）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４９２】
実施例８５
４−（２−シクロブチリデン−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７４】
2007516172.tif 000284
アミノ酸中間体（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−シクロブチリデン−エチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルをピログルタミン酸エステル７ａの（２−ブロモ−エチリデン）−シクロブタンでのアルキル化により一般方法Ｋにより調製した。アリル酸ハライド（２−ブロモ−エチリデン）−シクロブタン出発物質を米国特許第３，７１１，５５５号中に開示されるように２段階でシクロブタノンから調製した。
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を保護されたアミノ酸８ｃ（Ｒ9’＝２−シクロブチリデン−エチル）にカップリングし、中間体カルバミン酸塩１３ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ9’＝２−シクロブチリデン−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝１）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４９３】
実施例８６
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７５】
2007516172.tif 000285
アミノ酸中間体（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−シクロブチル−エチル）−ピローリヂン−１，２−ヂカルボン酸−１−第三−ブチルエステルをピログルタミン酸エステル７ａの（２−ブロモ−エチリデン）−シクロブタンでのアルキル化により一般方法Ｋにより調製した。アリル酸ハライド（２−ブロモ−エチリデン）−シクロブタン出発物質を米国特許第３，７１１，５５５号中に開示されるように２段階でシクロブタノンから調製した。
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を保護されたアミノ酸７ｄ（Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル）にカップリングし、中間体カルバミン酸塩１３ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝シクロブチル−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝１）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５１．２［Ｍ］+．
【０４９４】
実施例８７
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７６】
2007516172.tif 000286
リンコサミン２ｂ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ）を一般方法Ｍにより調製される保護されたアミノ酸８ｃ（Ｒ9＝２−シクロプロピル−エチル）にカップリングし、中間体カルバミン酸塩１３ａ（Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ9＝シクロプロピル−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝１）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４９５】
実施例８８
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７７】
2007516172.tif 000287
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド１８ａ（実施例３２）をスキーム１９中に詳述されるようにメタノール中で酸化エチレンで処理し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４７３．３．［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４９６】
実施例８９
４−ブチル−４−フルオロ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７８】
2007516172.tif 000288
出発物質（２Ｓ）−４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルからのｂｏｃ保護された４−フルオロ−４−ブチル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル、１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝２、Ｒ9＝ｎ−ブチル）の合成は４−ケトンアルキル化段階における４炭素ｓｙｎｔｈｏｎとして１−ブチンアニオンを利用してスキーム１２中に示される一般方法Ｑを使用する。出発物質、４−オキソ−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルの調製はＢｏｕｓｑｕｅｔ，  Ｙ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｐ．Ｃ．；Ｂｏｇｒｉ，  Ｔ．；Ｄｕｃｅｐｐｅ  Ｊ．；Ｇｒｅｎｉｅｒ，  Ｌ．；Ｇｕｓｅ，  Ｉ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９７，  ５３  １５６７１−１５６８０により示される。
【０４９７】
リンコサミド６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝２、Ｒ9＝ブチル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝２）を得、それを一般方法Ｚ中に示されるように酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４９８】
実施例９０
４−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２７９】
2007516172.tif 000289
リンコサミド６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を１２ｄ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ｍ＝２、Ｒ9＝シクロプロピルメチル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝シクロプロピルメチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝２）を得、それを一般方法Ｚ中に示されるように酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４９９】
実施例９１
３−ブチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２８０】
2007516172.tif 000290
２３℃のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のアゼテヂン酸２５ｆ（Ｒ9＝ブチル）（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、７−Ｃｌ  ＭＴＬ  ６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（８８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。２３℃で１２時間の攪拌後、ＤＭＦをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、その後上記残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１：１  塩水：１０％水性クエン酸（１００ｍＬ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び１：１  塩水／飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、８２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、８４％）の１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）をガラス状の固体として得、それを次の段階において精製なしに使用した。
【０５００】
２３℃の１，２−ヂクロロエタン（１０ｍＬ）中のカルバミン酸塩１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝０）（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨ2Ｏ（０．４０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。２３℃で２０分間攪拌後、トルエン（５０ｍＬ）を添加し、及び生ずる溶液を乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を半調製済みＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（商標）ＨＲ  Ｃ18、６μｍ粒子サイズ、６０Å孔サイズ、２０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、Ｈ2Ｏ中５〜６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％  ＨＣｌ  ３０分間にわたり、２０ｍＬ／分  流速）により精製し、４１ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【化２８１】
2007516172.tif 000291
【０５０１】
実施例９２
３−シクロプロピルメチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２８２】
2007516172.tif 000292
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のようにアゼテヂン酸２５ｆ（Ｒ9＝シクロプロピルメチル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝シクロプロピルメチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２８３】
2007516172.tif 000293
【０５０２】
実施例９３
３−プロピル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２８４】
2007516172.tif 000294
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のようにアゼテヂン酸２５ｆ（Ｒ9＝プロピル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝プロピル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝Ｂｏｃ、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２８５】
2007516172.tif 000295
【０５０３】
実施例９４
３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２８６】
2007516172.tif 000296
実施例９１中で調製される３−ブチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドのサンプルをスキーム１９中に示されるようにエチレンオキシドでアルキル化し（Ｒ6＝２−ヒドロキシエチル）、上記表題の化合物を得た。
【化２８７】
2007516172.tif 000297
【０５０４】
実施例９５
３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２８８】
2007516172.tif 000298
２３℃の水性フォルムアルデヒド（３７％、２．０ｍＬ）中のＢｏｃ−カルバミン酸塩２５ｆ（Ｒ9＝ブチル）（２３６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に蟻酸（９５％、１．０ｍＬ）を添加した。生ずる混合物を還流で４時間熱し、その後２３℃まで冷却し；ｔ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）で処理し、及び濃縮させた。粗い残留物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解／懸濁し、冷凍し、及び凍結乾燥させた。生ずる固体を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）中に溶解し、ろ過し、及び濃縮させた。生ずる物質をＨ2Ｏ中に溶解／懸濁し、濁った懸濁物を得、それをナイロン膜（０．２μｍ）をとおしてろ過し、及び濃縮させ、その主な成分が所望の３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸塩酸塩である１８６ｍｇの白色固体を得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：１７２．３［Ｍ＋Ｈ］．
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のように３−ブチル−１−メチル−アゼチヂン−２−カルボン酸塩酸塩にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
【化２８９】
2007516172.tif 000299
【０５０５】
実施例９６
３−ペンチル−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２９０】
2007516172.tif 000300
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のようにアゼテヂン酸２５ｆ（Ｒ9＝ペンチル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝ペンチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２９１】
2007516172.tif 000301
【０５０６】
実施例９７
３−（３−メチル−ブチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２９２】
2007516172.tif 000302
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のようにアゼテヂン酸２５ｆ（Ｒ9＝３−メチル−ブチル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝３−メチル−ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２９３】
2007516172.tif 000303
【０５０７】
実施例９８
３−（３−シクロプロピル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２９４】
2007516172.tif 000304
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のようにアゼテヂン酸２６ｆ（Ｒ9＝３−シクロプロピル−プロピル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝ブチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２９５】
2007516172.tif 000305
【０５０８】
実施例９９
３−（３−シクロブチル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２９６】
2007516172.tif 000306
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のようにアゼテヂン酸２６ｆ（Ｒ9＝３−シクロブチル−プロピル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝（３−シクロブチル−プロピル）、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２９７】
2007516172.tif 000307
【０５０９】
実施例１００
３−（２−シクロブチル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化２９８】
2007516172.tif 000308
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のようにアゼテヂン酸２６ｆ（Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝２−シクロブチル−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化２９９】
2007516172.tif 000309
【０５１０】
実施例１０１
３−（２−シクロプロピル−エチル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３００】
2007516172.tif 000310
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のようにアゼテヂン酸２６ｆ（Ｒ9＝２−シクロプロピル−エチル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝２−シクロプロピル−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化３０１】
2007516172.tif 000311
【０５１１】
実施例１０２
３−（３，３−ヂフルオロプロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３０２】
2007516172.tif 000312
リンコサミン６ｂ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ）を一般方法Ｚ中のようにアゼテヂン酸２６ｆ（Ｒ9＝３，３−ヂフルオロプロピル）にカップリングし、中間体１３ａ（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ、Ｒ9＝２−シクロプロピル−エチル、Ｐ1＝Ｈ、Ｐ2＝カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、ｍ＝０）を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
【化３０３】
2007516172.tif 000313
【０５１２】
実施例１０３
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３０４】
2007516172.tif 000314
２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル。  ０℃の乾燥ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の一般方法ＡＢにより調製される２−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（５１．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（１１７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、続いてＢＳＴＦＡ（８４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、及びその後室温で４５分間攪拌した。上記反応混合物に一般方法Ｌ中で調製される保護されたアミノ酸７ｄ（Ｒ9＝ｎ−ペンチル、Ｐ＝Ｂｏｃ）（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に取り上げ、１０％クエン酸（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させ、粗い生成物（１９０ｍｇ）を黄色油として得た。上記残留物をＤＣＥ（６ｍＬ）中に取り上げ、水（０．２ｍＬ）を含むトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を攪拌しながら添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後溶媒をＤＣＥからの繰り返される共蒸発により真空下で除去した。上記残留物をシリカ  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１０％  ０．２５Ｍ  ＮＨ3上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（３８．４ｍｇ、４３％）を得た。
【化３０５】
2007516172.tif 000315
【０５１３】
実施例１０４
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３０６】
2007516172.tif 000316
実施例２中の表題の化合物を一般方法Ｏ中で調製される中間体１０ｂ（Ｒ9＝ｎ−プロピル）を用いて実施例１０３中に示されるプロセスにしたがって調製した。
（ＥＳＰＯＳ）：４０１．７［Ｍ＋Ｈ］+．
【０５１４】
実施例１０５
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド
【化３０７】
2007516172.tif 000317
一般方法*中で調製される中間体２７ａ  ４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル。
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２７０．２［Ｍ−Ｈ］-．
上記表題の化合物を、１，１，１トリフルオロエタンチオールをチオール求核試薬として用いて、一般方法Ｒ中に示される及びスキーム１６中に例示されるプロセスにしたがって調製した。保護されたアミノ酸中間体４−プロピル−ピペリヂン−１，２−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステルのカップリング及び脱保護を実施例１０３中のように行った。
（ＥＳＰＯＳ）：４７３．７［Ｍ＋Ｈ］+．
【０５１５】
実施例１０６
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−エトキシエチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
【化３０８】
2007516172.tif 000318
２−［１−（６−アリル−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル。  ０℃の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のビルディングブロック１５ｃ（６５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）及び保護されたアミノ酸７ｄ（Ｒ9＝ペンチル、Ｐ＝Ｂｏｃ）（３９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）の攪拌した溶液にＤＩＥＡ（０．８８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、続いて固体ＨＡＴＵ（９５６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。上記反応混合物を室温で３時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水で洗浄した。上記有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させ、黄色シロップを得た。上記ろ過物を濃縮させ、及び上記残留物をシリカ  １０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物２−［１−（６−アリル−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを無色の油（８９７ｍｇ、８９％）として得た。
【０５１６】
２−｛２−メチル−１−［３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル。  −７８℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（６３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌した溶液を酸素中のオゾン流で２０分間処理し、持続性の薄青色を観察した。３０分後、過剰のオゾンをＮ2流で除去し、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳ（３ｍＬ）の溶液を添加し、上記溶液を室温まで一晩温めた。上記溶液を乾燥するまで蒸発させ、及び上記残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、及びＮａＢＨ4（３００ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、１時間後過剰のＮａＢＨ4を上記反応混合物を酸性化することにより破壊し、上記溶媒を除去し、及び粗い生成物をシリカ  ２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、アルコール生成物（３０４ｍｇ、４７％）を得た。
【０５１７】
２−｛２−メチル−１−［３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（２−エトキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル。  ０℃のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の洗浄されたＮａＨ（４．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌した溶液にアルコール中間体２−｛２−メチル−１−［３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（１４４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、１０分後ＥｔＩ（７３μＬ、０．９２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、及び上記反応混合物を一晩攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。上記ろ過物を濃縮させ、及び上記残留物を調製済み３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製し、生成物２−｛２−メチル−１−［３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（２−エトキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（３３．８ｍｇ、２２％）を無色の油として得た。
【０５１８】
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−エトキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド。  ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に懸濁された２−｛２−メチル−１−［３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（２−エトキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（３３．８ｍｇ）及びｄｅｇｕｓｓａ  ５０％  ｗ／ｗ  ｗｅｔ  １０％パラヂウム／炭素（８０ｍｇ）を１ａｔｍ圧のＨ2下で２０時間攪拌した。上記反応混合物をＣｅｌｉｔｅをとおしてろ過し、乾燥するまで蒸発させ、粗い生成物を得、それをシリカ  ３％〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｂｏｃ保護されたエーテル生成物（１９ｍｇ）を得、それをＤＣＥ（１ｍＬ）中に取り上げ、水（０．０５ｍＬ）を含むトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を攪拌しながら添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後溶媒をＤＣＥからの繰り返される共蒸発により真空下で除去した。過剰の希釈ＨＣｌを含む１：１  ＭｅＣＮ／水からのＴＦＡ塩の凍結乾燥は上記表題の化合物（１３．０ｍｇ、６６％）を与えた。
【化３０９】
2007516172.tif 000319
【０５１９】
実施例１０７
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３１０】
2007516172.tif 000320
上記表題の化合物をスキーム１９中に例示されるプロセスにしたがって調製した。酸化エチレンをアルキル化剤として使用した。０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド（実施例１０３）（１２．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１００μＬ）の攪拌した溶液に濃縮酸化エチレン（２００μＬ）を添加し、及び上記反応混合物を４８時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、及び生ずる残留物をシリカ  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２０％  ０．２５Ｍ  ＮＨ3上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗いＮアルキル化生成物を得た。上記粗い生成物をＥｔ2Ｏ中に取り上げ、ろ過し、及び上記ろ過物をＥｔ2Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、沈殿したＨＣｌ塩を回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、及び凍結乾燥させ、上記表題の化合物を無色の粉末（４．４ｍｇ、３４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４７３．６［Ｍ＋Ｈ］+．
【０５２０】
実施例１０８
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３１１】
2007516172.tif 000321
２−｛２−メチル−１−［３，４，５−トリス−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル。  Ｎ2下のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁された湿ったＲａｎｅｙニッケルＲ１（３００ｍｇ）の攪拌した溶液にＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−ｎ−ペンチルピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（８５．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。上記反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅをとおしてろ過し、及び乾燥するまで蒸発させ、粗い生成物（６６ｍｇ）を得、それをシリカ  ３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたデスチオメチル生成物（４２．７ｍｇ、５５％）を得た。
【０５２１】
ＴＬＣ  Ｒf＝０．２７（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４７３．６［Ｍ＋Ｈ］+，（ＥＳＮＥＧ）：５０７．５［Ｍ＋ＨＣｌ］．
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。  Ｎ−Ｂｏｃ保護された生成物デス−チオメチル生成物をＤＣＥ（５ｍＬ）中に取り上げ、水（０．１ｍＬ）を含むトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を攪拌しながら添加した。上記反応混合物を室温で４０分間攪拌し、その後溶媒をＤＣＥからの繰り返される共蒸発により真空下で除去した。上記残留物を１：１  ＭｅＣＮ／水中に溶解し、０℃まで冷却し、及び１Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、上記溶液をろ過し、及び凍結乾燥させ、上記表題の化合物（２６ｍｇ、４３％）を無色の粉末として得た。
ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：３２％水性ＡｃＯＨ）Ｒf＝０．５８；ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）３８７．３［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例１０９〜１２７、１４２、及び１４３は本明細書中に示される方法にしたがって作出されうる。
【０５２２】
実施例１０９
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３１２】
2007516172.tif 000322
【０５２３】
実施例１１０
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３１３】
2007516172.tif 000323
【０５２４】
実施例１１１
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３１４】
2007516172.tif 000324
【０５２５】
実施例１１２
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［１−（６−第三−ブチルスルファニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
【化３１５】
2007516172.tif 000325
【０５２６】
実施例１１３
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド
【化３１６】
2007516172.tif 000326
【０５２７】
実施例１１４
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３１７】
2007516172.tif 000327
【０５２８】
実施例１１５
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−ブトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
実施例１１６
４−ブチル−１−メチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【０５２９】
【化３１８】
2007516172.tif 000328
実施例１１７
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル
【化３１９】
2007516172.tif 000329
【０５３０】
実施例１１８
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル
【化３２０】
2007516172.tif 000330
【０５３１】
実施例１１９
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル
【化３２１】
2007516172.tif 000331
【０５３２】
実施例１２０
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル
【化３２２】
2007516172.tif 000332
【０５３３】
実施例１２１
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３２３】
2007516172.tif 000333
【０５３４】
実施例１２２
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル
【化３２４】
2007516172.tif 000334
【０５３５】
実施例１２３
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３２５】
2007516172.tif 000335
【０５３６】
実施例１２４
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル
【化３２６】
2007516172.tif 000336
【０５３７】
実施例１２５
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド
【化３２７】
2007516172.tif 000337
【０５３８】
実施例１２６
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド
【化３２８】
2007516172.tif 000338
【０５３９】
実施例１２７
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３２９】
2007516172.tif 000339
【０５４０】
実施例１４２
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド
【化３３０】
2007516172.tif 000340
【０５４１】
実施例１４３
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−シクロプロピルメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
【化３３１】
2007516172.tif 000341
以下の特定のプロドラッグ実施例１２８〜１４１は本明細書中上記に示される方法を用いてそれぞれの親化合物（上記を参照のこと）から調製される。
【０５４２】
実施例１２８
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル
【化３３２】
2007516172.tif 000342
【０５４３】
実施例１２９
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル
【化３３３】
2007516172.tif 000343
【０５４４】
実施例１３０
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル
【化３３４】
2007516172.tif 000344
【０５４５】
実施例１３１
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル
【化３３５】
2007516172.tif 000345
【０５４６】
実施例１３２
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル
【化３３６】
2007516172.tif 000346
【０５４７】
実施例１３３
５−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３３７】
2007516172.tif 000347
【０５４８】
実施例１３４
５−シクロプロピルメチル−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３３８】
2007516172.tif 000348
【０５４９】
実施例１３５
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−シクロプロピルメチル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル
【化３３９】
2007516172.tif 000349
【０５５０】
実施例１３６
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル
【化３４０】
2007516172.tif 000350
【０５５１】
実施例１３７
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル
【化３４１】
2007516172.tif 000351
【０５５２】
実施例１３８
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル
【化３４２】
2007516172.tif 000352
【０５５３】
実施例１３９
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル
【化３４３】
2007516172.tif 000353
【０５５４】
実施例１４０
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル
【化３４４】
2007516172.tif 000354
【０５５５】
実施例１４１
４−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
【化３４５】
2007516172.tif 000355
【０５５６】
実施例Ａ
感受性試験
化合物をＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）のマイクロ希釈法にしたがって試験した。好気的に生育する細菌についての希釈抗菌感受性試験のための方法；承認された標準−第５版。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ５，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．  ２０００；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ。嫌気性細菌の抗菌感受性試験のための方法；承認された標準−第５版。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１１−Ａ４，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．  ２００１。分析は丸底ウェルを有する滅菌プラスティック９６ウェルマイクロタイタートレイ（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で行われた。
【０５５７】
化合物調製
試験化合物及びコントロール抗生物質のストック溶液はＤＭＳＯ中に１０ｍｇ／ｍｌで調製される。それぞれの薬物の連続２倍希釈は所望の最終濃度の１００倍で溶媒としてＤＭＳＯを用いてそれぞれの行にわたりマイクロタイタープレート中で行われる。列＃１〜１１中のウェルは薬物を含み、及び列＃１２は薬物を含まず生物についての成長コントロールとして保たれた。親プレート中のそれぞれのウェルは滅菌脱イオン水で希釈され、混合され、及び１０μＬの体積がもたらされる分析プレート中のそれぞれのウェルに分配される。
【０５５８】
接種物の調製
ストック培養物をＭｉｃｒｏｂａｎｋ（商標）法（Ｐｒｏ−Ｌａｂ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて調製し、及び−８０℃で貯蔵した。好気性株を繁殖させるために、１のビーズを冷凍したバイアルから除去し、及び無菌的にＴｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ（Ｄｉｆｃｏ）、Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ（Ｒｅｍｅｌ）又はＢｌｏｏｄ  Ａｇａｒ（Ｒｅｍｅｌ）上にすじをつけ、それらを３５℃で一晩インキュベートした。嫌気菌をヘミン及びビタミンＫで補充されたＢｒｕｃｅｌｌａ  Ａｇａｒ（Ｒｅｍｅｌ）中で培養し、及び３５℃でＡｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｊａｒ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を用いて嫌気生活において２４〜４８時間インキュベートした。標準化された接種物をＮＣＣＬＳガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）にしたがって直接コロニー懸濁法を用いて調製した。好気的に生育する細菌についての希釈抗菌感受性試験のための方法；承認された標準−第５版。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ５，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．  ２０００；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ。嫌気性細菌の抗菌感受性試験のための方法；承認された標準−第５版。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１１−Ａ４，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．  ２００１。単離されたコロニーを１８〜２４時間アガープレートから選択し、及び０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄ濁度標準に合うよう０．９％滅菌塩水中に再懸濁した。上記懸濁物を調製の１５分以内に使用した。
【０５５９】
【表１０】
2007516172.tif 000356
【０５６０】
【表１１】
2007516172.tif 000357
【０５６１】
ＭＩＣｓのための分析プレートの調製
培地を１．１×濃度で調製した。ＮＣＣＬＳにより推奨されるようにＣａ＋＋及びＭｇ＋＋で補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ  ＭＨＢ（Ｄｉｆｃｏ）、５％ウマ溶解血で補充したＭＨＢ、ＨＴＭ  Ｂｒｏｔｈ（Ｒｅｍｅｌ）又はヘミン及びビタミンＫで補充したＢｒｕｃｅｌｌａ  ｂｒｏｔｈ（Ｒｅｍｅｌ）。それぞれの生物について、標準化した懸濁物を滅菌リザーヴァー中の適切な生育培地中に希釈した。混合後、薬物を含む分析プレート中のウェルに９０μｌの体積を接種した。したがって、それぞれのＭＩＣ決定について、それぞれのウェルは１００μｌの最終体積を含み、約５*１０５ｃｆｕ／ｍｌの接種サイズ、及び１％以下のＤＭＳＯを有する。
【０５６２】
ＭＩＣの解釈
完了したマイクロタイタープレートを好気菌については環境気体中で３５℃で１６〜２０時間、及び嫌気菌についてはａｎａｅｒｏｂｅ  ｊａｒ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）中で３５℃で４６〜４８時間インキュベートした。それぞれのウェルの光学濃度をＶｅｒｓａＭａｘ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）を用いて６００ｎｍで決定した。ＭＩＣを肉眼で見える細菌生育の完全な抑制を引き起こす最も低い薬物濃度として定義した。
【０５６３】
実施例４７異性体Ｉ及び実施例４７異性体ＩＩはグラム陰性生物Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性をＭＩＣ≦４μｇ／ｍＬで有した。実施例４７異性体１及び２はさらに、Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ株ＡＴＣＣ  ３１５１７に対して８μｇ／ｍＬのＭＩＣを示したクリンダマイシンと比較して、Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ株ＡＴＣＣ  ３１５１７に対して０．５μｇ／ｍＬのＭＩＣを示した。
【０５６４】
実施例Ｂ
マウス  Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ  敗血症における有効性
有効性研究を他のところ（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，  Ｂ．  Ｐ．，  Ｇ．  Ｃａｎｄｉａｎｉ，  Ｔ．  Ｍ．  Ａｒａｉｎ，  Ｇ．  Ｒｏｍａｎｏ，  Ｉ．  Ｃｉｃｉｌｉａｔｏ，  Ｍ．  Ｂｅｒｔｉ，  Ｍ．  Ａｂｂｏｎｄｉ，  Ｒ．  Ｓｃｏｔｔｉ，  Ｍ．  Ｍａｉｎｉｎｉ，  Ｆ．  Ｒｉｐａｍｏｎｔｉ，  ａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  １９９５．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＭＤＬ  ６３，２４６，  ａ  ｎｅｗ  ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１５８０−１５８８．；Ｍｉｓｉｅｋ，  Ｍ．，  Ｔ．  Ａ．  Ｐｕｒｓｉａｎｏ，  Ｆ．  Ｌｅｉｔｎｅｒ，  ａｎｄ  Ｋ．  Ｅ．  Ｐｒｉｃｅ  １９７３．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ，  ＢＬ−Ｓ  ３３９：７−（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｍｉｄｏｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−５−ｙｌｔｈｉｏ  ｍｅｔｈｙｌ）ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３：４０−４８）で公開されたモデルにしたがってＳ．  ａｕｒｅｕｓマウス敗血症モデルにおいて行った。
【０５６５】
化合物調製
化合物を経口投与のために２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０又は静脈内投与のために０．９％  ＮａＣｌ溶液中に溶解した。化合物を細菌接種１時間後に投与した。ヴァンコマイシン又はアンピシリンをコントロールとして使用した。
【０５６６】
有効性モデル
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓからの２２±２ｇの体重の雄又は雌ＩＣＲマウスを評価のために使用した。食餌及び水を制約なしに与えた。２２±ｇの体重の６匹のマウスの群を実験のために使用した。マウスにＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ｓｍｉｔｈを５％  ｍｕｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ）を含む０．５ｍｌのＢｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｄｉｆｃｏ）中の４  １０４  ＣＦＵで腹腔内に接種した。死亡率を細菌接種後７日間毎日１回記録した。
【０５６７】
本発明はさまざまな特定の物質、手順及び実施例について本明細書中に示され及び例示されているが、本発明は物質の特定の物質の組み合わせ、及びその目的のために選択される手順に限定されないことが理解される。上記詳細の多くの変形は当業者により理解されるであろうように含意されうる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月8日(2006.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物：
【化１】
2007516172.tif 000397
｛式中：
【化２】
2007516172.tif 000398
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、ＳＭｅ、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、アルコキシカルボニル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（アルコキシカルボニルアミノ）アルキルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物：
【化３】
2007516172.tif 000399
が単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化４】
2007516172.tif 000400
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化５】
2007516172.tif 000401
が単結合であるとき、Ｒ9がハロである化合物
を除く。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物：
【化６】
2007516172.tif 000402
｛式中：
【化７】
2007516172.tif 000403
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、ＳＭｅ、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、アルコキシカルボニル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（アルコキシカルボニルアミノ）アルキルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物：
【化８】
2007516172.tif 000404
が単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化９】
2007516172.tif 000405
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化１０】
2007516172.tif 000406
が単結合であるとき、Ｒ9がハロである化合物
を除く。
【請求項３】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）中の窒素を含む環が：
【化１１】
2007516172.tif 000407
から選ばれる請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−クロロ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−クロロ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（３−ｐ−フルオロフェニル）チオピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｎ−ブチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル−チオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（２−（２−クロロフェニル）−エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（３−メチルブト−１−イルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（２−エトキシチオール）−エチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｍ−メチルフェニル）メチルスルファニルピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｐ−ピリヂニルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）メチルスルファニル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｏ，ｐ−ヂクロロフェニル）メチルスルファニル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（ｐ−ピリヂニルチオ）ピローリヂン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ），３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルスルファニル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリヂン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−フォルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピローリヂン−１−イル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（２−メルカプト−エトキシ）−エチルスルファニル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリヂン−４−イルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−フォルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピローリヂン−１−イル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項５】
式（ＩＢ）の化合物：
【化１２】
2007516172.tif 000408
｛式中：
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体から成る群から選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
但し、式Ｉの化合物はストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピダーミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、ヘモフィラス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・セタイオタロミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、及びクロストリジウム・ジフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）から成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【請求項６】
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−ブトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１−メチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−シクロプロピルメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩から成る群から選ばれる化合物。
【請求項７】
医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の請求項１、２又は５のいずれか１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１、２又は５のいずれか１に記載の化合物を含む、哺乳類における微生物感染の治療用医薬組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の医薬組成物を含む、哺乳類における微生物感染の治療用医薬組成物。
【請求項１０】
上記化合物は医薬組成物で経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
上記化合物は約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2007516172.tif 000409
｛式中：
Ｗは窒素を含む環：
【化１４】
2007516172.tif 000410
であり、ｍは０、１、２又は３である；ここで、ｍが２であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間に二重結合を場合により含みうる；ここで、ｍが３であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間又は５及び６の窒素を含む環の位置の間に１の二重結合を場合により含みうる；ここで、上記窒素を含む環の位置は窒素で「１」で始まって反時計回りに連続して番号付けられる；
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、置換されるアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アジド、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、１以下の−Ｓ（Ｏ）qＲ13基が上記窒素を含む環上に存在する；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
但し、以下の化合物：
【化１５】
2007516172.tif 000411
が単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化１６】
2007516172.tif 000412
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化１７】
2007516172.tif 000413
が単結合であるとき、Ｒ9はハロである化合物
を除く。
【請求項１３】
式（ＩＡ）の化合物：
【化１８】
2007516172.tif 000414
｛式中：
【化１９】
2007516172.tif 000415
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、ＳＭｅ、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、アルコキシカルボニル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（アルコキシカルボニルアミノ）アルキルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物：
【化２０】
2007516172.tif 000416
が単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化２１】
2007516172.tif 000417
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化２２】
2007516172.tif 000418
が単結合であるとき、Ｒ9がハロである化合物
を除く。
【請求項１４】
式（ＩＡ）の化合物：
【化２３】
2007516172.tif 000419
｛式中：
【化２４】
2007516172.tif 000420
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、ＳＭｅ、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、アルコキシカルボニル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（アルコキシカルボニルアミノ）アルキルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物：
【化２５】
2007516172.tif 000421
単結合であるとき、それぞれのＲ9は水素である化合物；
及び
【化２６】
2007516172.tif 000422
が単結合であるとき、Ｒ9は単一の置換基を有する置換されるアルキルであり、前記単一の置換基はハロ、酸素、ヒドロキシ、第一アミン、アミン（上記アルキルにより置換される第二アルキル）、アミン（上記アルキルにより置換される第三アルキル）、硫黄、−ＳＨ、フェニル又はｎが１〜８の整数であり及びＲ’及びＲ’’が水素又はアルキルである−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ’’以外である化合物；
及び
【化２７】
2007516172.tif 000423
が単結合であるとき、Ｒ9がハロである化合物
を除く。
【請求項１５】
式（ＩＡ）の化合物：
【化２８】
2007516172.tif 000424
｛式中：
【化２９】
2007516172.tif 000425
は二重結合又は単結合でありうる結合を示す；
Ｒ1は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在である；
Ｒ6は水素、アルキル、置換されるアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、
【化３０】
2007516172.tif 000426
から成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニル、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれる；
及びここで、ｍ1＝０〜２；
及びここで、ｔ＝０〜３｝；
又はその医薬として許容される塩及び／又はプロドラッグ。
但し、Ａ．  式（Ｉ）の化合物において、
【化３１】
2007516172.tif 000427
が単結合であり、
ｍ1が０又は１であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、
Ｒ6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクリック、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロサイクリック、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−ヘテロサイクル、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］p−アルキレン−置換へテロサイクルであり、ここで、ｐが０又は１であり、及び
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5が水素又はアルキルであるとき；
Ｒ1は−Ｓ−アルキルでない、
但し、Ｂ．  式（Ｉ）の化合物において、
【化３２】
2007516172.tif 000428
が単結合であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方は水素でない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；
Ｒ6が水素、アルキル、置換されるアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキルから成る群から選ばれ又は−Ｎ（Ｒ6）−断片がアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部であり；
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；及び
Ｒ1が−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれるとき；
Ｒ9の少なくとも１は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体以外であり、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5は水素又はアルキルである、
但し、Ｃ．  式（Ｉ）の化合物において、
【化３３】
2007516172.tif 000429
が単結合であり、
Ｒ2及びＲ3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＮＯＲ7であり、及び他方が不在である又はＲ2及びＲ3のうちの１が＝ＣＨ2であり、及び他方が不在であり、ここで、Ｒ2及びＲ3の両方はＨでない；Ｒ2及びＲ3のうちの１がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；及びＲ2及びＲ3のうちの１がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない；
Ｒ7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ；及び
Ｒ1が−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれ；
Ｒ9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＲ4Ｒ5、Ｒaがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ｒa、及びその有枝鎖異性体以外から独立に選ばれ、ここで、ｎが両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5が水素又はアルキルであるとき、
Ｒ6は置換されるアルキル（モノ置換されるヘテロサイクル又は置換されるヘテロサイクル以外）、
【化３４】
2007516172.tif 000430
（カルボキサミド）アルキル、及びアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である−Ｎ（Ｒ6）−断片から成る群から選ばれる；
ここで、これらの条件において使用されるときのみ、以下の特定の用語は以下の特定の意味を有する：
置換されるアルキルは、１以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アルキル）、アミン（上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルにより置換されている、アルキル基をいう、
置換されるシクロアルキルは、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキル基又は１以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一）、アミン（上記アルキルにより置換される第二−アルキル）、アミン（上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルにより置換されている基で置換されるシクロアルキルをいう、
置換される酸素はＲdがアルキル、ハロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、及び置換されるシクロアルキルである、基−ＯＲdをいう、
置換される窒素又はアミノはＲa及びＲbが独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール及び置換されるヘテロアリールである、基−ＮＲaＲbをいう、
置換されるアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基で置換されるアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルをいい、及びチオアルキルは１以上の−ＳＨ基を有するアルキル基をいう、及び
置換されるヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、及びチオアルキルから成る群から選ばれる１以上の置換基で置換されるヘテロアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルをいい、及びチオアルキルは１以上の−ＳＨ基を有するアルキル基をいう、
化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）及び（ＩＡ）中の窒素を含む環は：
【化３５】
2007516172.tif 000431
から選ばれる、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＢ）の化合物：
【化３６】
2007516172.tif 000432
｛式中：
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物：
【化３７】
2007516172.tif 000433
｛式中：
Ｗは窒素を含む環：
【化３８】
2007516172.tif 000434
であり、ｍは０、１、２又は３である；ここで、ｍが２であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間に二重結合を場合により含みうる；ここで、ｍが３であるとき、上記窒素を含む環は４及び５の窒素を含む環の位置の間又は５及び６の窒素を含む環の位置の間に１の二重結合を場合により含みうる；ここで、上記窒素を含む環の位置は窒素で「１」で始まって反時計回りに連続して番号付けられる；
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ20及びＲ21は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ20及びＲ21のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である又はＲ20及びＲ21のうちの１は＝ＣＨ2であり、及び他方は不在である；又は共に取られるＲ20及びＲ21はシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリック基である；
Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、置換されるアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ヂオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる又は−Ｎ（Ｒ6）−断片はアミヂン、Ｎ−シアノアミヂン、Ｎ−ヒドロキシアミヂン又はＮ−アルコキシアミヂン構造の一部である；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アジド、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、ｎは両端を含む１〜８の整数であり及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体、及びｑは０、１又は２に等しい整数であり及びＲ13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−Ｓ（Ｏ）qＲ13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、１以下の−Ｓ（Ｏ）qＲ13基が上記窒素を含む環上に存在する｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
【請求項１９】
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリヂン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−フォルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピローリヂン−１−イル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（２−メルカプト−エトキシ）−エチルスルファニル］−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリヂン−４−イルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ヂクロロ−ベンジルスルファニル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ヂフルオロ−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−アリル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリヂン−４−イル−プロピル）−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−フォルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ヂチオラン−２−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピローリヂン−１−イル）−プロピル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−シクロブチル−プロピル）−アゼチヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項２０】
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ヂヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項２１】
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
５−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピルメチル−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−シクロプロピルメチル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−フルオロ−４−プロピル−ピペリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
４−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項２２】
式（ＩＢ）の化合物：
【化３９】
2007516172.tif 000435
｛式中：
Ｒ1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる；
Ｒ2及びＲ3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はＲ2及びＲ3のうちの１は＝ＮＯＲ7であり、及び他方は不在である；
Ｒ6はＨ、アルキル又はヒドロキシアルキルである；
Ｒ7はＨ又はアルキルである；
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるＲ9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、及びその有枝鎖異性体から成る群から選ばれ、ここで、ｎは両端を含む１〜８の整数であり、及びＲ4及びＲ5はＨ又はアルキルである；及び
ｍは１又は２である｝；
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩。
但し、式Ｉの化合物はストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピダーミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、ヘモフィラス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・セタイオタロミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、及びクロストリジウム・ジフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）から成る群から選ばれる生物の少なくとも１に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【請求項２３】
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−ブトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１−メチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
リン酸モノ−（４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ヂヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−ペンチル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピローリヂン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ヂオキソール−４−イルメチルエステル；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピローリヂン−２−カルボン酸［１−（６−シクロプロピルメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド
又はそのプロドラッグ及び／又は医薬として許容される塩から成る群から選ばれる化合物。
【請求項２４】
医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の請求項１２〜２３のいずれか１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療的に有効な量の請求項１２〜２３のいずれか１に記載の化合物を含む哺乳類における微生物感染の治療用医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の医薬組成物を含む哺乳類における微生物感染の治療用医薬組成物。
【請求項２７】
以下の細菌病原体：Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、Ｅ．ファエカリス（Ｅ．  ｆａｅｃａｌｉｓ）、及びＥ．ファエシウム（Ｅ．  ｆａｅｃｉｕｍ）のいずれかにより引き起こされる微生物感染の治療のための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
上記化合物は医薬組成物で経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与される、請求項２６又は２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
上記化合物は約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で投与される、請求項２６又は２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2007516172.tif 000436
2007516172.tif 000437
2007516172.tif 000438
2007516172.tif 000439
2007516172.tif 000440
2007516172.tif 000441
2007516172.tif 000442
2007516172.tif 000443
2007516172.tif 000444