(57)【要約】式：2007524670.tif 000220［式中、可変基は、明細書に定義の通り］で示される化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)などのフラビウイルスのNS3プロテアーゼを阻害する。化合物は、複素環式P2ユニットと天然基質の名目上の切断部位に対してさらに遠位にあるインヒビターのその部分との間の新規な連結を含み、該連結は、該切断部位に対して近位にあるペプチド結合と相対的に遠位側にあるペプチド結合の配向性を逆にする。
2007524670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2007524670.tif 000215
［式中、
Aは、C(＝O)OR1、C(＝O)NHSO2R2、C(＝O)NHR3またはCR4R4'である；
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R4は、＝O、ハロ、アミノまたはOH；またはR4およびR4'は一緒になって、＝Oである；
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)OrbおよびY−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換される；
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンである；
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルである；
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルである；
pは独立して、1または2である；
Mは、CR7R7'またはNRuである；
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換される；またはR7は、Jである；
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成する；
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよい；またはR7'aは、Jでありうる；
qは、0−3およびkは、0−3である；ここで、q+k≧1である；
Wは、−CH2−、−O−、−OC(＝O)H−、−OC(＝O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(＝O)NH−または−NHC(＝O)−、−NHC(＝S)NH−または結合である；
R8は、環のいずれかは、4−7個の環原子を有し、環のいずれかは、S、OおよびNから独立して選ばれる0−4個のヘテロ原子を有する1または2個の飽和、部分不飽和または不飽和環を含む環系であり、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあける；またはR8は、C1−C6アルキルである；R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されうる；
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(＝O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbおよびY−NRaC(＝O)ORbから選ばれる；
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換される；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、スルホニル(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシルである；
Eは、−C(＝O)−、−C(＝S)−、−S(＝O)2−、−S(＝O)−、−C(＝N−Rf)−である；
Rfは、H、−CN、−C(＝O)NRaRb、−C(＝O)C1−C3アルキルである；
Xは、−NRx−（ここで、Rxは、H、C1−C5アルキルまたはJである）；またはEが−C(＝O)である場合、Xは−O−または−NRjNRj−でもありうる；
ここで、Rjの一方はHであり、他方はH、C1−C5アルキルまたはJである；
R11は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；またはR11は、Jである；
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断され、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換される；
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(＝O)R13である；
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびC1−C6チオアルキルから選ばれる；
Ruは独立して、HまたはC1−C3アルキルである；
mは、0または1である；nは、0または1である；
Uは、＝Oまたは存在しない；
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHS(＝O)pRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−：ここで、一方のRjは、Hであり、他方は、H、C1−C5アルキルまたはJである；
Ryは、H、C1−C3アルキルである；またはRyは、Jである；
R16は、H；またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；
ただし、m＝n＝0であり、GがOである場合、R16は、tert−ブチルまたはフェニルではない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Mが、CR7R7'である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
部分構造Ia、IbまたはIaa：
【化２】
2007524670.tif 000216
［式中、eは、1または2である］
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Eが、−C(＝O)−である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
mが0であり、nが0である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Gが、−NRy−または−NRjNRj−である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
RyまたはRj基の一方が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R16が、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
mが1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが、−NRx−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Uが、Oである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
R11が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがハロ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、カルボキシル(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じて置換され、特に、置換基が、ヒドロキシまたはC(＝O)OR14である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
R11が、フェニルエチル、2,2−ジメチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、2−ピリジルメチル、4−ヒドロキシ−フェニルメチルまたはカルボキシルプロピルであるか、または特に、tert−ブチル、イソ−ブチルまたはシクロヘキシルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Rxの一方またはR11が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
nが1である請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
R15が、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、必要に応じて置換される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R15が、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、tert−ブチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Gが、NRyまたは−NRjNRj−であり、Ryまたは一方のRjがHまたはメチルであり、他方のRjがＨである請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
R16が、H、C1−C6アルキルまたは5もしくは6員複素環、特に、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
R16が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはC1−C6アルコキシで必要に応じて置換される請求項９に記載の化合物。
【請求項２１】
R16が、2−インダノール、インダニル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、シクロヘキシルメチル、2,3−メチレンジオキシベンジル、シクロヘキシル、ベンジル、2−ピリジルメチル、シクロブチル、イソ−ブチル、n−プロピルまたは4−メトキシフェニルエチルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Wが、−OC(＝O)−、−NRa−、−NHS(O)2−または−NHC(＝O)−であるか、または特に、−OC(＝O)NH−または−NHである請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Wが、−S−、結合であるか、または特に、−O−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
R8が、必要に応じて置換されたC0−C3アルキルカルボシクリルまたは必要に応じて置換されたCo−C3−アルキルヘテロシクリルである請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
C0−C3アルキル部分が、メチレンまたは好ましくは結合である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
R8が、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがR9で必要に応じてモノ、ジまたはトリ置換される；
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルアリール、Co−C3アルキルヘテロアリール、カルボキシルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、アミド、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R9が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、ジ−(C1−C3アルキル)アミノ、C1−C3アルキルアミド、アリールまたはヘテロアリール、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノ、アミド、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R10が、C1−C3アルキル、アミド、C1−C3−アルキルアミド、ハロまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R10が、C1−C3アルキル、アミドまたはC1−C3アルキルチアゾリルで必要に応じてモノ−またはジ置換されたメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、アミノである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R8が、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R8が1−ナフチルメチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
R8が：
【化３】
2007524670.tif 000217
［式中、R9aは、C1−C6アルキル；C1−C6アルコキシ；チオC1−C3アルキル；C1−C6アルキルで必要に応じて置換されたアミノ；C0−C3アルキルアリール；またはC0−C3アルキルヘテロアリール、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、R10で必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは複素環である；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、アミド、C1−C3アルキルアミドで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである；および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ(C1−C3アルキル)アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである］
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
R9aが、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが前記のR10で必要に応じて置換される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
R9aが：
【化４】
2007524670.tif 000218
［式中、R10は、C1−C6アルキル、アミド(C1−C3アルキル)アミドで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたH、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルシクロアルキル、アミノである］
から選ばれる請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R9aが、必要に応じて置換されたフェニル、好ましくはC1−C6アルキルで置換されたフェニル；C1−C6アルコキシ；またはハロである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
R8が：
【化５】
2007524670.tif 000219
［式中、R10aは、C1−C6アルキル、アミド、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたH、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリル、アミノである；およびR9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ、アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチルまたはカルボキシルである］
である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
R9bが、C1−C6−アルコキシ、好ましくはメトキシである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Aが、C(＝O)NHSO2R2である請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
R2が、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、好ましくはメチルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
R2が、必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
R2が、必要に応じて置換されたC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されたフェニルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Aが、C(＝O)OR1である請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
R1が、HまたはC1−C6アルキル、好ましくは水素、メチル、エチルまたはtert−ブチルである請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
R7'がHであり、R7が、n−エチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルメチルシクロブチルまたはメルカプトメチル、好ましくはn−プロピルまたは2,2−ジフルオロエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４５】
R7およびR7'が一緒になって、スピロ−シクロプロピルまたはスピロ−シクロブチル環を形成し、両方がR7'で必要に応じてモノまたはジ−置換される；
ここで、R7'は、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかはハロで必要に応じて置換されるか、またはR7aはJである請求項２に記載の化合物。
【請求項４６】
環が、R7'で置換されたスピロ−シクロプロピル環である；
ここで、R7'は、エチル、ビニル、シクロプロピル、1−または2−ブロモエチル、1−もしくは2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
R7がJであり、R7'がHである請求項２に記載の化合物。
【請求項４８】
Jが、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を必要に応じて含む3−8員の飽和または不飽和アルキレン鎖であり、ここで、R12は、H、メチルなどのC1−C6アルキルまたはアセチルなどの−C(＝O)C1−C6アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Jが、4−7員の飽和または不飽和炭素アルキレン鎖である請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Jが、飽和またはモノ−不飽和である請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Jが、14または15個の環原子のマクロ環を提供する大きさである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項５３】
さらに、ヌクレオシド類縁体、ポリメラーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、リバビリンおよびインターフェロンから選ばれる、さらなるHCV抗ウイルス薬を含む請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
治療法における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
HCVなどのフラビウイルス感染の予防または治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
フラビウイルスに感染したか、または感染の危険性がある個体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むHCVなどのフラビウイルス感染の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラビウイルスHCVのNS3セリンプロテアーゼの新規なインヒビターおよびHCVの治療および予防におけるその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
HCVのNS3セリンプロテアーゼは、セリンプロテアーゼドメインおよびRNAヘリカーゼドメインを含む多機能タンパク質である。相対的に小さいタンパク質である、このプロテアーゼの補因子NS4Aは、セリンプロテアーゼ活性を増強させるために絶対必要である。NS3セリンプロテアーゼは、ウイルスのライフサイクルに絶対不可欠である。X線結晶構造によって示される基質結合部位の分析から、NS3プロテアーゼの結合部位が著しく浅いことがわかっており、小分子インヒビターを設計する解決方法がチャレンジされている。
【０００３】
2つのHCVプロテアーゼインヒビター、すなわち、WO 0059929に開示のBoehringer IngelheimのBILN−2061およびWO 0387092に開示のVertexのVX−950が、臨床試験に入っていると考えられる。多くの同様にペプチド模倣したHCVプロテアーゼインヒビターもまた、学術および特許文献に提案されている。大部分のこのような従来技術のペプチド模倣薬における共通点は、インヒビターのP2位置にあり、HCVプロテアーゼ酵素のS2サブサイトと相互作用しているL−プロリン誘導体の存在である。BILN−2061の場合、L−プロリンは、キノリンエーテルで4−置換されているが、VX−950は、L−プロリン環に縮合した炭素環式環を有する。ほとんどのペプチド模倣薬は、さらに、P3位に結合した追加のL−アミノ酸誘導体ペプチドを含み、多くの提案されたインヒビターもまた、P4、P5およびP6に及ぶ追加のL−アミノ酸誘導体を含む。
【０００４】
BILN−2061またはVX−950の持続的投与が、それぞれの薬物に対する耐性のあるHCV突然変異体、いわゆる薬物回避突然変異体を選択することがすでに明らかにされている。これらの薬物回避突然変異体は、HCVプロテアーゼゲノムに特徴的な突然変異、特にD168V、D168Yおよび／またはA165Sを有する。したがって、HCVに対する治療範例は、薬物回避突然変異もまた容易に生じるHIV治療と類似しなければならない。したがって、異なる耐性パターンを有するさらなる薬物は、悪化してゆく患者に治療選択肢をもたらすことが常に必要とされるであろうし、一次治療のためでさえも複数の薬物を用いる併用療法が、将来は標準となりそうである。
【０００５】
HIV薬物、特にHIVプロテアーゼインヒビターの経験が、最適次善の薬物動態および複合投薬養生法が、不注意のコンプライアンス不履行をもたらすことをさらに強調している。言い換えると、これは、HIV養生法におけるそれぞれの薬物についての24時間トラフ濃度が、一日の大部分においてIC90またはED90閾値以下に低下することがしばしばあることを意味する。少なくともIC50、より現実的にはIC90またはED90の24時間トラフ濃度が、薬物回避突然変異体の発生を遅らせるのに絶対不可欠であるとみなされ、このようなトラフ濃度を可能にするために必要な薬物動態および薬物代謝を達成することは、薬物設計に対して厳しいチャレンジを提供する。天然の配置において多数のペプチド結合をもつ従来のHCVプロテアーゼインヒビターの非常にペプチド模倣的な性質は、有効な投薬養生法に対する薬物動態的困難をもたらす。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の第1の態様は、式I：
【化１】
2007524670.tif 000003
［式中、
Aは、C(＝O)OR1、C(＝O)NHSO2R2、C(＝O)NHR3またはCR4R4'である；
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R4は、ハロ、アミノまたはOH；またはR4およびR4'は一緒になって、＝Oである；
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)OrbおよびY−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換される；
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンである；
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルである；
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルである；
pは独立して、1または2である；
Mは、CR7R7'またはNRuである；
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換される；またはR7は、Jである；
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成する；
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよい；またはR7'aは、Jでありうる；
qは、0−3およびkは、0−3である；ここで、q+k≧1である；
Wは、−CH2−、−O−、−OC(＝O)H−、−OC(＝O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(＝O)NH−または−NHC(＝O)−、−NHC(＝S)NH−または結合である；
R8は、環のいずれかは、4−7個の環原子を有し、環のいずれかは、S、OおよびNから独立して選ばれる0−4個のヘテロ原子を有する1または2個の飽和、部分不飽和または不飽和環を含む環系であり、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあける；またはR8は、C1−C6アルキルである；R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されうる；
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(＝O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbおよびY−NRaC(＝O)ORbから選ばれる；
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換される；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、スルホニル(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アミドである；
Eは、−C(＝O)−、−C(＝S)−、−S(＝O)2−、−S(＝O)−、−C(＝N−Rf)−である；
Rfは、H、−CN、−C(＝O)NRaRb、−C(＝O)C1−C3アルキルである；
Xは、−NRx−（ここで、Rxは、H、C1−C5アルキルまたはJである）；またはEが−C(＝O)である場合、Xは−O−または−NRjNRj−でもありうる；
ここで、Rjの一方はHであり、他方はH、C1−C5アルキルまたはJである；
R11は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；またはR11は、Jである；
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断され、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換される；
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(＝O)R13である；
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびC1−C6チオアルキルから選ばれる；
Ruは独立して、HまたはC1−C3アルキルである；
mは、0または1である；nは、0または1である；
Uは、＝Oまたは存在しない；
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHS(＝O)pRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−：ここで、一方のRjは、Hであり、他方は、H、C1−C5アルキルまたはJである；
Ryは、H、C1−C3アルキルである；またはRyは、Jである；
R16は、H；またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；
ただし、m＝n＝0であり、GがOである場合、R16は、tert−ブチルまたはフェニルではない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００７】
特定の可変基に対する暫定的結合モードの理論または起因によって結びつけられることを決して望むものではなく、本明細書で用いる抽象的概念P1、P2、P3およびP4は、簡便さのためのみに提供されるものであり、Schechter & Berger(1976)Biochem Biophys Res Comm 27 157−162で説明されるように、実質的にそれらの常套の意味を有し、それぞれ酵素のS1、S2、S3およびS4サブサイトを満たすと考えられるインヒビターのその部分を示し、ここで、S1は、切断部位に隣接し、S4は、切断部位から遠い。結合モードに関係なく、式Iで定義される成分は、本発明の範囲にあることを意図するものである。たとえば、特に、mおよび／またはnが0である場合に、キャッピング基R16−Gが、S3およびS4サブサイトと相互作用することが予想される。
【０００８】
本発明の種々の態様は、概念的に、R16−G−P4−P3−連結−P2−P1として表すことができ、ここで、P3および／またはP4は、存在しなくてもよく、P1、P3およびP4はそれぞれ、天然または非天然アミノ酸の誘導体で構成されるビルディングブロックを表し、P2は、複素環式残基であり、G−R16は、キャッピング基である。連結は、カルボニルまたはEについて定義されるような他の官能基である。したがって、P1およびP2ビルディングブロックならびにP3およびP4ビルディングブロックは、典型的には、アミド結合によって一緒に連結されるが、P2およびP3ビルディングブロックは、上述した連結を介して連結される。したがって、アミド結合は、典型的には、本発明化合物における連結の両側における互いに対して相対的に逆になる。
【０００９】
本発明の別の態様は、上記本発明化合物およびその医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明化合物および組成物は、ヒトにおけるHCV感染の医療的治療または予防方法において有用性をもつ。したがって、本発明のさらなる態様は、ヒトまたは動物におけるフラビウイルス感染の予防または治療のための医薬の製造などの療法における上記化合物の使用である。フラビウイルスの例として、BVDV、デング、特にHCVが挙げられる。
【００１０】
本発明化合物は、P2およびP3ビルディングブロックの間の結合に非ペプチド連結を有し、天然の基質に対して相対的に逆になるP3およびP4残基の配向性を引き起こす。この非ペプチド連結もまた、典型的には、対応するペプチド結合よりも長く、このことは、P3および／またはP4基（これがS3またはS4と相互作用する範囲内でR16キャップを含む）が、天然のペプチド基質に対して相対的に外向きに置換されることを意味する。この様式における逆転および置換は、P3および／またはP4および／またはR16のポケット充填基（たとえば、側鎖など）のために非天然のD立体化学を好むことが予測された。事実、このような化合物は、典型的に活性が高く、本発明の範囲内にある。しかし、驚いたことに、各側鎖の実体が、天然のペプチド基質と比べて異なる角度からS3またはS4ポケットに接近しなければならないにもかかわらず、P3および／またはP4にL−アミノ酸側鎖を有する化合物でさえも、良好な活性を示すことが見出された。したがって、R11および／またはR15におけるL-立体化学および／またはL立体化学を模倣するR16における対応する立体配置は、本発明の好ましい具体例を表す。
【００１１】
S3および／またはS4ポケットへの接近の角度が異なることは、これまではすべてが天然または非天然のL−アミノ酸残基の通常のペプチドバックボーンを有していた従来技術のHCVプロテアーゼインヒビターによって示された耐性パターンを回避する本発明化合物の能力にも影響を与える。抗ウイルス療法の選択的圧力下で薬物回避突然変異体をすばやく生成することで悪名高いHIVの逆転写酵素のように、HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼNS5Aは、非常に乏しいプルーフリーディング能力を有する。言い換えると、これは、HCVポリメラーゼの変異性が高いことを意味し、HCV抗ウイルス薬が長期にわたって投与される場合、特徴的な耐性パターンが現れそうである。開始前でさえ、P3およびP4に実質的ペプチドバックボーン（マクロ環化されたとしても）をもつBILN 2061および直線ペプチドバックボーンをもつVertexのNS3プロテアーゼインヒビターVX−950が、NS3プロテアーゼの155、156または168位にすばやく特徴的な耐性突然変異を引き起こすことは明らかである(LinらのJ Biol Chem 2004 279(17)：17808−17)。
【００１２】
本発明化合物の好ましいグループは、P1がヒドラジン誘導体を表す、すなわち、Mが、NRu（ここで、Ruは、典型的には、HまたはC1−C3アルキルである）である化合物を含む。MがCR7R7'である化合物は、本発明のさらなる好ましい具体例を構成する。
式IにおいてMがCR7R7'である好ましい具体例として、式IA：
【化２】
2007524670.tif 000004
が挙げられる。
【００１３】
式Iにおけるqおよびkの好ましい値は、2：1、2：2、2：3、3：2、3：3、より好ましくは1：2および1：0が挙げられ、最も好ましくは1：1であり、この場合、好ましい化合物は、
【化３】
2007524670.tif 000005
［式中、eは、1または2である］
の部分構造を有する。
Eが、−C(＝O)−または−C＝N−Rf（ここで、Rfは、たとえば、−CNまたは−C(＝O)NH2である）であるのが現在のところ好ましい。
【００１４】
本発明化合物は、P3およびP4官能基の両方を含む、すなわち、mおよびnがそれぞれ1である。
【化４】
2007524670.tif 000006
別の具体例は、MがNRuであるIda、Idb、IdcおよびIddに対応する構造を含む。
【００１５】
本発明化合物の別の立体配置は、P3を含むが、P4官能基を含まない、すなわち、mが1であり、nが0である。式Iに含まれる好ましい具体例として、下記の式Iea−Ieeが挙げられる。
【化５】
2007524670.tif 000007
別の具体例は、MがNRuであるIea、Ieb、Iec、IedおよびIeeに対応する構造を含む。
【００１６】
本発明化合物のさらに別の立体配置は、mおよびnが0である、したがって、R16−GがP2と隣接するが、上述の通り、キャッピング基R16−Gが、S3および／またはS4と都合良く相互作用することができる化合物を含む。
【００１７】
式Iに含まれる好ましい具体例として、下記式Ifa−Ifeが挙げられる。
【化６】
2007524670.tif 000008
式Ifbおよびその他におけるR16は、典型的には、H、C1−C3アルキル、C5−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C1−C3アルキルカルボシクリルまたはC3−C7シクロアルキルであり、前述のように、そのいずれかは必要に応じて、置換される。たとえば、は、前述のように置換されたフェニルでありうる。
別の具体例は、MがNRuであるIfa、Ifb、Ifc、IfeおよびIfeに対応する構造を含む。
本発明化合物は、前述のように直線分子を含む。R7およびR7'が一緒になってスピロシクロプロピルなどのスピロシクロアルキル基を形成する態様において、本発明化合物は、マクロ環として配置されてもよく、ここで、連結基Jは、式IのRj、Rx、RyまたはR11の1つの間で伸長する。別例として、マクロ環Jは、R7に隣接する炭素からRj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸長する。
【００１８】
mが0であり、nが1である式Iに含まれるこのようなマクロ環式構造の好ましい具体例として、下記式Iga−Igdの化合物が挙げられる。
【化７】
2007524670.tif 000009
J鎖がR7に隣接する炭素に結合する対応する構造もまた好ましい。
mが0であり、nが1である式Iに含まれるこのようなマクロ環式構造のさらなる好ましい具体例として、下記式Ige−Igfの化合物が挙げられる。
【化８】
2007524670.tif 000010
J鎖がR7に隣接する炭素に結合する対応する構造もまた好ましい。
【００１９】
P3およびP4官能基の両方を含む、すなわち、mおよびnがそれぞれ1である式Iに含まれる好ましいマクロ環式構造として、下記式Iha−Ihdの化合物が挙げられる。
【化９】
2007524670.tif 000011
J鎖がR7に隣接する炭素に結合する対応する構造もまた好ましい。
P3およびP4官能基の両方が存在しない、すなわち、mおよびnがそれぞれ0である式Iに含まれる好ましいマクロ環構造として、下記式Ihe−Ihhの化合物、特に1heおよび1hfが挙げられる。
【化１０】
2007524670.tif 000012
J鎖がR7に隣接する炭素に結合する対応する構造もまた好ましく、特に1heおよび1hfが好ましい。
【００２０】
一般に、上述したような必要に応じて形成されるマクロ環式構造において、リンカーJは、3−10鎖原子、好ましくは6または7鎖原子といったような5−8鎖原子の飽和アルキレン鎖または部分不飽和アルキレン鎖、すなわち、隣接する炭素間の1−3個の不飽和結合、典型的には、1個の不飽和を有するアルキレン鎖である。鎖の長さは、もちろん、JがRd、Rj、Rx、Ry、R11またはR7に隣接する炭素から伸びるかどうかに応じて変わる。適当な鎖が、WO 00/59929に詳細に記載されている。典型的には、Jを、13−16環原子（環に貢献しているP1、P2および存在すればP3基においてそれらの原子を含む）のマクロ環を提供するような大きさにする。Jを、14または15環原子のマクロ環を提供するような大きさにするのが都合がよい。
【００２１】
J鎖が、O、S、NH、NC1−C6アルキルまたはN−C(＝O)C1−C6アルキルから選ばれる1または2個のヘテロ原子を含むのが都合がよい。J鎖が必要に応じて、NHまたはN−C(＝O)C1−C6アルキルから選ばれる1個のヘテロ原子を含むのがより都合がよく、N(Ac)が最も好ましい。窒素原子を含む鎖が、飽和しているのが最も好ましい。別の具体例において、Jは、OまたはSから選ばれる1個のヘテロ原子を含む。鎖が、HまたはメチルなどのR14で置換されてもよい。
典型的には、リンカー構造は飽和している。別の具体例として、Jは1−3個、好ましくは1個の二重結合を含み、典型的には、もし存在すればシクロアルキルR7官能基から1個の炭素の間隔をあける。
したがって、Jの代表例として、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンが挙げられ、そのいずれかは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、オキソ、チオまたはC1−C6チオアルキルで置換される；ペンテン−3−イル、ヘキセン−4−イル、ヘプテン−5−イル（ここで、3、4または5は、3と4、4と5などの炭素の間の二重結合を意味する。
【００２２】
都合のよいR7およびR7'基として、R7'がHであり、R7が、n−エチル、n−プロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチル、2,2−ジフルオロエチルまたはメルカプトメチルである基が挙げられる。R7が、n−プロピルまたは2,2−ジフルオロエチルであるのが好ましい。
R7およびR7'の別の好ましい立体配置は、R7'がHであり、R7が、C3−C7シクロアルキルまたはC1−C3アルキルC3−C7シクロアルキルである配置である。
R7およびR7'のさらなる好ましい立体配置は、R7'がHおよびR7がJである配置である。
【００２３】
別の具体例において、R7およびR7'は一緒になって、スピロ−シクロブチル環などのスピロ−シクロアルキル官能基を形成し、スピロ−シクロプロピル環がさらに好ましい。これに関連して、「スピロ」は、単に、シクロアルキル環が、化合物のペプチドバックボーンと1つの炭素原子を共有することを意味する。環は、置換または非置換である。好ましい置換基として、R7'aが、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかが必要に応じて、ハロで置換されるR7'aによるモノまたはジ−置換が挙げられる。別の具体例において、置換基は、前述したJリンカーである。スピロ−シクロプロピル環のための一般に好ましい立体化学を下記に定義する。
特に好ましい置換基として、エチル、ビニル、シクロプロピル(すなわち、R7/R7'の「スピロ」シクロアルキル環に対するスピロ−シクロプロピル置換基)、1−または2−ブロモエチル、1−または2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルとしてのR7'aが挙げられる。
【００２４】
本発明の1つの具体例において、PCT/EP03/10595（これは全体を参考文献として本発明に援用される）に説明されるように、Aは−CR4R4'である。
したがって、都合のよいR4'基として、メチル、エチル、プロピル、エテニルおよび−CHCHCH3などのC1−C6アルキルが挙げられる。別の好ましいR4'基として、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリルまたはベンズイミダゾリルまたはC1−C3アルキルアリールまたはC1−C3アルキルヘテロアリール（ここで、アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、エテニルおよび−CH＝CHCH3である）などのアリールまたはヘテロアリールが挙げられる。好ましいアリール部分として、必要に応じて置換されたフェニル、ベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【００２５】
好ましいR4基として、−NH2、フルオロまたはクロロが挙げられる。別の好ましいR4基として、−OHがが挙げられ、＝Oが特に好ましい。
Aの別の具体例は、C(＝O)NHR3（ここで、R3は、必要に応じて置換された C0−C3アルキルアリール、C0−C3アルキルヘテロアリール、OC0−C3アルキルアリールまたはOC0−C3アルキルヘテロアリールである）である。適当な置換基は後記の定義において記載される。
Aの一般に好ましい立体配置は、C(＝O)OR1であり、特にR1がメチル、エチルまたはtert−ブチルなどのC1−C6アルキルであるのが好ましく、水素が最も好ましい。
Aの特に好ましい立体配置は、C(＝O)NHSO2R2であり、R2が、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、好ましくはメチルまたは必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたは必要に応じて置換されたC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されたフェニルであるのが特に好ましい。適当な置換基は後記の定義において記載される。
【００２６】
環式P2基上の置換基−W−R8は、WO 00/59929、WO 00/09543、WO 00/09558、WO 99/07734、WO 99/07733、WO 02/60926、WO03/35060、WO 03/53349、WO03/064416、W＝03/66103、WO03/064455、WO03/064456、WO03/62265、WO03/062228、WO03/87092、WO 03/99274、WO03/99316、WO03/99274、WO04/03670、WO04/032827、WO04/037855、WO04/43339、WO04/92161、WO04/72243、5WO04/93798、WO04/93915、WO04/94452、WO04/101505、WO04/101602、WO04/103996、WO04113365などに広く記載されているプロリン置換基のいずれかを用いることができる。
【００２７】
好ましいW官能基として、−OC(＝O)NH−、−OC(＝O)−、−NH−、−NR8'−、−NHS(O)2−または−NHC(＝O)−としてのWが挙げられ、特に−OC(＝O)NH−または−NH−が好ましい。このようなW官能基に対する好ましいR8基として、WO0009543、WO0009558およびWO 00/174768に記載されているような必要に応じて置換されたC0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキル−ヘテロシクリルが挙げられる。たとえば、環式P2基上のエステル置換基−W−R8として、C1−C6アルカノイルオキシ、C0−C3アルキルアリールオイルオキシ、特に(必要に応じて置換された)ベンゾイルオキシまたはC0−C3アルキルヘテロシクロイルオキシ、特に、
【化１１】
2007524670.tif 000013
などのWO 01/74768に記載された基が挙げられる。
【００２８】
この文献もまた、たとえば、エチル、イソプロピルなどのC1−C6アルキル、シクロヘキシルなどのC0−C3アルキルカルボシクリル、2,2−ジフルオロエチル、−C(＝O)NRc（ここで、Rcは、C1−C6アルキル）、C0−C3アルキルシクロプロピル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルなどの別の−W−R8の可能性を記載している。
【００２９】
現在のところ好ましいW官能基として、−S−、特に−O−が挙げられる。このような具体例におけるR8の好都合な例として、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリール（これらのいずれもが、必要に応じてR9でモノ、ジまたはトリ置換される）が挙げられる；
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはアミド(たとえば、必要に応じてC1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されたアミドまたはアミノ)、C0−C3アルキルアリール、C0−C3アルキルヘテロアリールまたはカルボキシル（ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、R10で必要に応じて置換される）；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールである。
【００３０】
典型的には、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールとしてのR8のC0−C3アルキル成分は、メチルであり、特に存在しない、すなわちCoが好ましい。アリールまたはヘテロアリール成分は、後記の定義において詳細に説明される。
好ましいR9として、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ(ジ−C1−C3アルキルアミノなど)、アミド(−NHC(O)C1−C6アルキルまたはC(＝O)NHC1−C6アルキルなど)、アリールまたはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリールは、R10で必要に応じて置換される）が挙げられる；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ(モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノなど)、アミド(−NHC(O)C1−C3アルキルまたはC(＝O)NHC1−C3アルキルなど)、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである。
【００３１】
好ましいR10として、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド(−NHC(O)C1−C6アルキルまたはC(＝O)NHC1−C6アルキルなど)、ハロまたはヘテロアリールが挙げられる。
特に好ましいR10として、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、アミノ、アミド(たとえば、−NC(＝O)CHC(CH3)3などの−NHC(O)C1−C6アルキルまたはC(＝O)NHC1−C3アルキルなど)またはC1−C3アルキルチアゾールが挙げられる。
R8の好ましい具体例として、そのいずれかは、非置換であるか、またはR9でモノまたはジ置換された、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルが挙げられ、特に非置換であるか、またはR9でモノまたはジ置換された1−ナフチルメチルまたはキノリニルが好ましい。
【００３２】
現在のところ好ましいR8は、
【化１２】
2007524670.tif 000014
［式中、R9aは、C1−C6アルキル；C1−C6アルコキシ；チオC1−C3アルキル；C1−C6アルキルで必要に応じて置換されたアミノ；C0−C3アルキルアリール；またはC0−C3アルキルヘテロアリール、C0−C3アルキルヘテロシクリル（アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、R10で必要に応じて置換される）；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである］
である。
【００３３】
都合のよいR9aとして、アリールまたはヘテロアリール（すべては、定義のようにR10で必要に応じて置換される）が挙げられ、特に、R9aが、
【化１３】
2007524670.tif 000015
［式中、R10は、H、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキル−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたアミノ、アミド(−NHC(O)C1−C6アルキルまたはC(＝O)NHC1−C6アルキルなど)、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである］
から選ばれるのが都合がよい。
【００３４】
R9aが、フェニルであるのが都合がよく、したがって、R8は、
【化１４】
2007524670.tif 000016
［式中、R10aは、H、C1−C6アルキル；C1−C6アルコキシ；またはハロ；およびR9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、ジ(C1−C3アルキル)アミンなどのアミノ、アミド(−NHC(O)C1−C3アルキルまたはC(＝O)NHC1−C3アルキルなど)、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである］
である。
【００３５】
別の好ましいR8は、
【化１５】
2007524670.tif 000017
［式中、R10aは、H、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキル−C3−C6シクロアルキル、アミン(C1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されたアミンなど)、アミド(−NHC(O)C1−C6アルキルまたはC(＝O)NHC1−C6アルキルなど)、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；およびR9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ(ジ(C1−C3アルキル)アミノなど)、アミド(−NHC(O)C1−C3アルキルまたはC(＝O)NHC1−C3アルキルなど)、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチルまたはカルボキシルである］
である。
上記具体例において、R9bがC1−C6−アルコキシであるのが都合がよく、メトキシであるのが好ましい。
【００３６】
たとえば、Wがエーテルである場合、さらに都合の良いR8は、式：
【化１６】
2007524670.tif 000018
［式中、W'は、NまたはCH、rは、0または1、Ra'は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルオキシ、ヒドロキシまたはアミンおよびRb'は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6チオアルキル、シクロアルキルC0−C3アルキルオキシ、C1−C3アルキルオキシC1−C3アルキル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルである］
で示される。特に好ましいエーテル置換基は、7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシである。
【００３７】
Wが結合である場合、R8が、WO2004/072243またはWO2004/113665に記載のような置換または非置換複素環式環系であるのが好ましい。
Wが結合である場合のR8の代表例として、必要に応じて置換されてもよい以下の芳香族基が挙げられる：1H−ピロール、1H−イミダゾール、1H−ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、シンノリン、1H−ピロロ[2,3]−b]ピリジン、1H−インドール、1H−ベンゾイミダゾール、1H−インダゾール、7H−プリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1、3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、1、3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−チオン、2、3−ジヒドロ−1H−インドール、1,3−ジヒドロインドール−2−オン、1H−インドール−2,3−ジオン、1、3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、1H、1H−ピロロ[2、3−c]ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]イソキサゾール、ベンゾ[d]イソチアゾール、1H−キノリン−2−オン、1H−キノリン−4−オン、1H−キナゾリン−4−オン、9H−カルバゾール、1H−キナゾリン−2−オン。
【００３８】
Wが結合である場合のR8のさらなる代表例として、必要に応じて置換されてもよい以下の非芳香族基が挙げられる：アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2−チオン、ピロリジン−2−オン、ピロリジン−2,5−ジオン、ピペリジン−2,6−ジオン、ピペリジン−2−オン、ピペラジン−2,6−ジオン、ピペラジン−2−オン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン−1,1−ジオキシド、ピラゾリジン−3−オン、イミダゾリジン−2,4−ジオン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、[1,4]ジオキサン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン。
【００３９】
Wが結合である場合のR8の好ましい例として、テトラゾールおよびその誘導体が挙げられる。テトラゾール部分は、環式P2骨格に連結し、必要に応じて下記：
【化１７】
2007524670.tif 000019
［式中、Q*は、不在、−CH2−、−O−、−NH−、−N(R1*)、−S−、−S(＝O)2−および−(C＝O)−から選ばれる；Q*は、不在、−CH2−および−NHから選ばれる；Y*は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アリール、C0−C3ヘテロシクリルから選ばれる；R1*は、H、C1−C6アルキル、カルボシクリル、C0−C3アリール、C0−C3ヘテロシクリルから選ばれる］
に示すように置換される。
置換テトラゾールの代表例は、WO2004/072243の表1に記載されており、構造は、直後またはWO2004/113665に記載される。
【００４０】
Wが結合である場合のR8のさらなる好ましい例として、トリアゾールおよびその誘導体が挙げられる。トリアゾール部分は、環式P2骨格に連結し、必要に応じて下記：
【化１８】
2007524670.tif 000020
［式中、X*およびY*は独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C0−C3カルボシクリル、−CH2−アミノ、−CH2−アリールアミノ、−CH2−ジアリールアミノ、−(C＝O)−アミノ、−(C＝O)−アリールアミノ、−(C＝O)−ジアリールアミノ、C0−C3アリール、C0−C3ヘテロシクリルから選ばれるか、または別例として、X*およびY*はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる環式部分を形成する］
に示すように置換される。
置換トリアゾールの代表例は、WO2004/072243の表2に記載されており、構造は、直後またはWO2004/113665に記載される。
【００４１】
Wが結合である場合のR8のさらなる好ましい例として、ピリダジノンおよびその誘導体が挙げられる。ピリダジノン部分は、環式P2骨格に連結し、必要に応じて以下：
【化１９】
2007524670.tif 000021
［式中、X*、Y*およびZ*は独立して、H、N3、ハロゲン、C1−C6アルキル、カルボシクリル、アミノ、C0−C3アリール、−S−アリール、−O−アリール、−NH−アリール、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、C0−C3ヘテロシクリル、−S−ヘテロアリール、−O−ヘテロアリール、NH−ヘテロアリールから選ばれるか、または別例として、XおよびYまたはYおよびZはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、アリールおよびヘテロアリール環式部分を形成する］
のように置換される。
置換ピリダジノンの代表例は、WO2004/072243の表3に記載されており、構造は、直後またはWO2004/113665に記載される。
【００４２】
好ましいP3基（すなわち、mが1である場合）は、天然または非天然アミノ酸、特に、L−バリル、L−ロイシル、L−イソロイシルまたはL−t−ロイシルなどの脂肪族アミノ酸に似る。WO 02/01898に示されるように、さらなる好ましいP3基として、C0−C3アルキルシクロアルキルアラニン、特に、必要に応じてCO2Rgで置換されるシクロヘキシルアラニン（ここで、Rgは、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルアリール、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルシクロアルキルまたはアミン）；またはN−アセチルピペリジンまたはテトラヒドロピランが挙げられる。したがって、好ましいR11基として、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキリルなどのC0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールが挙げられ、そのいずれかは必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C(＝O)OR14、カルボキシル(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで置換され、特に、置換基は、ヒドロキシまたはC(＝O)OR14である。
【００４３】
特に好ましいR11として、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロヘキシル、フェニルエチル、2,2−ジメチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、2−ピリジルメチル、4−ヒドロキシ−フェニルメチルまたはカルボキシルプロピルが挙げられる。現在のところ最も好ましいR11は、tert−ブチル、イソブチルまたはシクロヘキシルである。
【００４４】
本発明の具体例として、P4が不在であり（すなわち、nが0）、P3官能基がカルボニルを欠いている（すなわち、Uが不在）化合物が挙げられる。代表的な部分構造として、下記式Ii：
【化２０】
2007524670.tif 000022
［式中、RxおよびRyは前記と同意義であり、Hが好ましい；
R11'は、C1−C6アルキル、好ましくはL−バリル、L−ロイシル、L−イソロイシル、L−t−ロイシルの側鎖などのC3−C5分枝アルキルである；またはシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルなどのC0−C2アルキルC3−C7シクロアルキルである；
R16aは、−Rba、−S(＝O)pRba、−C(＝O)Rbaである；
Rbaは、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルである］
が挙げられる。
別例として、部分構造Iiの化合物を、適当なR7基とRx、RyまたはR11'の1つと間でマクロ環化してもよい。
【００４５】
カルボニルを欠いている（すなわち、可変基Uが不在である）P3官能基の代表的具体例として、下記式Iia−Iid：
【化２１】
2007524670.tif 000023
［式中、Arは、カルボシクリルまたはヘテロシクリル、特にアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかは必要に応じて、R9で置換される］
が挙げられる。式Iの範囲内の化合物との関連において式Iia−Iidの部分構造を説明したが、式Iiのこのような立体配置が、qおよびkの他の値にも適用されることは明らかであろう。同様に、式IicおよびIidの部分構造は、ロイシンに対応するR11基を示すが、これらの立体配置が、他のR11基、特に、たとえばt−ブチルアラニン/t−ロイシンなどの天然または非天然のL−アミノ酸の側鎖に類似する基に適用可能であることは明らかであろう。
【００４６】
nが1である本発明化合物におけるR15は、たとえば、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルなどの必要に応じて置換されたC1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリルであるのが好ましく、そのいずれかは必要に応じて置換される。好ましいP4基は、典型的に、天然または非天然アミノ酸、特に、L−バリル、L−ロイシル、L−イソロイシル、L−t−ロイシルまたはL−シクロヘキシルアラニンなどの脂肪族アミノ酸の類縁体であり、したがって、好ましいR15基として、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、tert−ブチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルが挙げられる。
好ましいG基として、−NRy−、特に、Ryがメチル、好ましくはHまたはヒドラジンである−NRy−が挙げられる。
【００４７】
さらに好ましいG基はOであり、その結果、P4(存在すれば)のカルボニルまたはP3(存在すれば)のカルボニルとのエステルが形成されるか、またはU基が存在しない可変基の場合エーテルが形成される。R16に対する慣例の医薬的に許容しうるエーテルまたはエステルキャッピング基として、C1−C6アルキル(特に、メチルまたはt−ブチル)、C0−C3アルキルヘテロシクリル(特に、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル)またはC0−C3アルキルカルボシクリル(特に、フェニル、ベンジル、インダニル)が挙げられ、そのいずれかは必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはC1−C6アルコキシで置換される。
式Iの化合物について、m＝n＝0である場合、R16G−はBOCまたはCBz保護基ではないが、この制限が、mおよびnの他の順列に当てはまらないことは明らかであろう。したがって、たとえば、WO 0059929に記載のBocまたはCBz保護−4−置換プロリン合成中間体は、本発明の範囲外である。
【００４８】
本発明の好ましい化合物は、ヒドラジン官能基を含むことができ、たとえば、Xが−NHNH−であり、mが1である場合、nは0または1である。別例として、特に、mが0である場合、Gは−NHNH−などの−NRjNRj−でありうる。化合物は一般に、GおよびXの両方においてヒドラジンを含まない。mおよびnが0である式Iに含まれる典型的なヒドラジンとして、下記の部分構造Ija−Ijb：
【化２２】
2007524670.tif 000024
で示される化合物が挙げられる。式IjaおよびIjbにおけるR16'は、第1アルキル炭素が酸素基で置換されてケト官能基を形成し、R16'がアルキル、アルキルヘテロシクリルまたはアルキルカルボシクリル部分の残りである、アルキル(またはC1−C3−アルキルヘテロシクリルまたはC1−C3アルキルカルボシクリル)とみなしうる。式Ijbは、炭素がオキソ置換基および−ORb（ここでRbは前記と同意義であり、典型的には、t−ブチルなどのC1−C6アルキル、ピリジルなどのC0−C3アルキルヘテロシクリルまたはベンジルもしくはフェニルなどのC0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかは前記のとおり必要に応じて置換される）で置換されるR16がメチレン基である別形体を示す。部分構造IjaおよびIjbは、示すように（両方のRjがH）直線分子であることができ、または好ましくは示されるRj基の一方は、Jを介して適当なR7基に対してマクロ環を形成することができる。
【００４９】
mが1である別の式Iのヒドラジンとして、下記の部分構造IjcおよびIjd：
【化２３】
2007524670.tif 000025
［式中、R16、G、R11、R15、RjおよびRuは前記式Iと同意義である］
で示される化合物が挙げられる。部分構造IjcおよびIjdの化合物は、示すように（両方のRjがH）直線分子であることができ、または好ましくは示されるRj基の一方またはR11基は、Jを介して適当なR7基に対してマクロ環を形成することができる。
式Ija−IjdはP2としてプロリン類縁体が示されるが、本発明のこの態様が、qおよびkの他の立体配置に等しく適合されることは明らかである。
【００５０】
別のヒドラジン様立体配置は、Gがアミノであり、mおよびnが0であり、R16がピリジルまたはピリミジニルなどの下記に示すN−架橋不飽和複素環、またはピペラジニル、ピペリジニル、特に、モルホリニルなどの下記に示す飽和複素環である場合に見出される。このような具体例として、式Ije：
【化２４】
2007524670.tif 000026
の化合物が挙げられる。
部分構造Ijeは、示すように直線分子であることができ、または好ましくはRxは、Jを介して適当なR7基に対してマクロ環を形成することができる。これらの部分構造は、P2について5員環で示されるが、この立体配置がqおよびkの他の値にまで及ぶことは容易に明らかである。同様に、これらの立体配置はR16として、他のN−架橋複素環に適用することができる。
【００５１】
一般に式Iに戻ると、本発明化合物のための好ましいR16基として、2−インダノール、インダニル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、シクロヘキシルメチル、2,3−メチレンジオキシベンジル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、2−ピリジルメチル、シクロブチル、イソ−ブチル、n−プロピル、メチルまたは4−メトキシフェニルエチルが挙げられる。
現在のところ好ましいR16基として、2−インダノール、インダン、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、2,3−メチレンジオキシベンジルまたはシクロヘキシルメチルが挙げられる。
非天然アミノ酸として、側鎖が20種の天然アミノ酸の1つではないL−アミノ酸が挙げられる。非天然アミノ酸の例として、L−ベータ−メチルスルホニルメチルアラニン、L−シクロヘキシルアラニン、L−tert−ロイシン、L−ノルロイシン、L−ノルバリン、L−オルニチン、L−サルコシン、L−シトルリン、L−ホモフェニルアラニン、L−ホモセリン、L−ベータ−(1−ナフチル)アラニン、L−ベータ−(2−ナフチル)アラニンなどが挙げられる。非天然アミノ酸の例としてまた、20種の天然アミノ酸に対応するD−アミノ酸および上述したアミノ酸などの他の側鎖を有するD−アミノ酸が挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いる「C1−C6アルキル」(C1−C6alkとも略されるか、またはC1−C6アルキルオキシなどの化合物を表現するのに用いられる)は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびその単純な異性体などの直鎖および分枝鎖脂肪族炭素鎖を含むことを意図する。アルキル基は不飽和結合を含んでもよい。さらに、C1−C6アルキル中のいずれかのC原子は必要に応じて、1、2または結合価が許す場合、3個のハロゲンおよび／またはヘテロ原子S、O、NHで中断されたアルキル鎖で置換される。もし、ヘテロ原子が鎖末端に位置するならば、1または2個の水素原子で適当に置換される。C1−C4アルキルおよびC1−C5アルキルは、炭素数のために必要なように調節されたC1−C6アルキルに対応する意味をもつ。
【００５３】
本明細書で用いる「C1−C3アルキル」として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルが挙げられ、そのいずれかは、上述のように必要に応じて置換されるか、またはヘテロ原子で中断されるか、またはC2またはC3の場合、CH2＝CHなどの不飽和結合を有する。
【００５４】
本明細書で用いる「C1−C3アルキレン」は、プロピレン、エチレン、特に、メチレンなど二価のC1−C3アルキルジイル部分を含むことを意図する。Jのための典型的に長いアルキレン鎖は、1−3個の不飽和を含み、および／または上述のようにヘテロ原子で中断される。
「アミノ」として、NH2、NHC1−C6アルキルまたはN(C1−C6−アルキル)2、特に、C1−C3アルキル別形体が挙げられる。
「アミド」として、C(＝O)NH2、およびC(＝O)NHC1−C6アルキル、C(＝O)N(C1−C6アルキル)2、特に、C(＝O)NHC1−C3アルキル、C(＝O)N(C1−C3アルキル)2またはたとえば、−NHC(＝O)CHC(CH3)3などの−NH(C＝O)C1−C6アルキルならびに−NH(C＝O)C1−C3アルキルなどのアルキルアミドが挙げられる。
【００５５】
本明細書で用いる「ハロ」またはハロゲンは、F、Cl、Br、I、特にクロロ、好ましくはフルオロを含むことを意図する。
本明細書で用いる「C0−C3アルキルアリール」は、アリールが直接（すなわち、C0）または上記C1−C3アルキレンで定義したような中間のメチル、エチルまたはプロピル基を介して結合したC3−C7シクロアルキルに縮合したフェニル、ナフチルまたはフェニルなどのアリール部分(たとえば、インダニル)を含むことを意図する。他に特記しない限り、アリールおよび／またはその縮合シクロアルキル部分は必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロC0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で置換される。「アリール」は、対応する意味、すなわち、C0−C3アルキル連結がないという意味をもつ。
【００５６】
本明細書で用いる「C0−C3アルキルC3C7シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどのC3−C7シクロアルキル基を含むことを意図され、ここで、シクロアルキルは、直接(すなわち、C0アルキル)または上記C1−C3アルキレンのために定義されたような中間のメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を介して結合する。シクロアルキル基は、不飽和結合を含んでもよい。他に特記しない限り、シクロアルキル部分は必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロC0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で置換される。
【００５７】
本明細書で用いる「C0−C3アルキルカルボシクリル」は、C0−C3アルキルアリールおよびC0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルを含むことを意図する。他に特記しない限り、アリールまたはシクロアルキル基は必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、C0−C3アルキルカルボシクリルおよび／またはC0−C3アルキルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で置換される。「カルボシクリル」は、対応する意味、すなわち、C0−C3アルキル連結がないという意味をもつ。
【００５８】
本明細書で用いる「C0−C3アルキルヘテロシクリル」は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリルなどのモノ環式、飽和または不飽和、ヘテロ原子含有環、またはキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジノリル、ベンズイソチアジノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾ−1,2,3−トリアゾリル、ベンゾ−1,2,4−トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピラゾリルなどのフェニル環（環は、直接、すなわち(C0)または上記C1−C3アルキレンのために定義されたような中間のメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を介して結合する）に縮合したこのような基のいずれかを含むことを意図する。芳香族的特徴をもつこのような不飽和環のいずれもが、本明細書においてヘテロアリールと称されてもよい。他に特記しない限り、複素環および／またはその縮合フェニル部分は必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で置換される。「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」は、対応する意味、すなわち、C0−C3アルキル連結がないという意味をもつ。
【００５９】
したがって、上記定義の範囲にあるヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、典型的に、5または特に、6個の環原子を有するモノ環式環または4、5または6員環に縮合した6員環を含む二環式環構造である。
典型的なこのような基として、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニルおよびキノキサリニルなどのヘテロシクリルが挙げられ、そのいずれかが必要に応じて、本明細書に定義するように置換されてもよい。
【００６０】
したがって、飽和複素環部分として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、1,2−チアジナニル−1,1−ジオキシド、1,2,6−チアジアジナニル−1,1−ジオキシド、イソチアゾリジニル−1,1−ジオキシドおよびイミダゾリジニル−2,4−ジオンなどの基が挙げられるが、不飽和複素環として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルなどの芳香族的特徴をもつ基が挙げられる。各ケースにおいて、複素環はフェニル環と縮合して、二環式環系を形成することができる。
【００６１】
合成
溶液または固相または両方の組み合わせにおいて異なる化学的方策によって本発明化合物の合成を行うことができる。適当に保護された個々のビルディングブロックをまず製造し、次いで、連結させる（すなわち、P2+P1→P2−P1）ことができる。別法として、ビルディングブロックを連結させ、インヒビター配列の合成の後の段階で修飾することができる。次いで、さらなるビルディングブロック、ビルディングブロックの前駆体または所望の構造のより大きいプレハブフラグメントを成長鎖に結合させることができる（たとえば、R16−G−P3+E−P2−P1→R16−G−P3−P2−P1またはR16−G−P4−P3+E−P2−P1→R16−G−P4−P3−E−P2−P1）。
【００６２】
アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド)法、活性エステル（pニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル）法、ウッドワードK試薬法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬または酸化還元法などの標準的カップリング手順を用いて、2つのアミノ酸、1つのアミノ酸と1つのペプチドまたは2つのペプチドフラグメントの間のカップリングを行うことができる。これらの方法(特に、カルボジイミド法)には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは4−DMAPを添加することによって増進することができるものもある。これらのカップリング反応は、溶液（液相）または固相のいずれかにおいて行うことができる。
【００６３】
さらに明確に言うと、カップリングステップは、連結アミド結合を形成するためのカップリング試薬の存在下における一方の反応物の遊離カルボキシルと他方の反応物の遊離アミノ基との脱水的カップリングを含む。このようなカップリング試薬の記述は、たとえば、M.Bodanszky、「Peptide Chemistry」、2nd rev ed.、Springer−Verlag、Berlin、Germany(1993)（以下、Bodanszkyと称する；これは全体を参考文献として本発明に援用される）などのペプチド化学の一般的教科書に見出される。適当なカップリング剤の例は、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN−エチル−N'−[(3ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドの存在下におけるN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。実用的で有用なカップリング剤は、市販の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、単独または1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは4−DMAPとともに用いる。もう1つの実用的で有用なカップリング剤は、市販の2−(lH−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。さらに別の実用的で有用なカップリング剤は、市販の0−(7−アザベンゾトリゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
【００６４】
カップリング反応は、たとえば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で行う。たとえば、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジンまたは4−DMAPなどの第三級アミンを過剰に加えて反応混合物を約pH8に保持する。反応温度は通常、0℃〜50℃の範囲であり、反応時間は通常、15分〜24時間の範囲である。
一般に、構成アミノ酸の官能基をカップリング反応中に保護して、望ましくない結合の形成を避けなければならない。使用しうる保護基は、Greene、「Protective Groups in Organic Chemistry」，John Wiley & Sons、New York(1981)および「The Peptides：Analysis、Synthesis、Biology」，Vol.3，Academic Press，New York(1981)（以降、単純にGreeneと称する；これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載されている。C末端残基のα−カルボキシル基は通常、切断してカルボン酸を得ることができるエステルとして保護される。使用しうる保護基として、1)メチル、トリメチルシリルおよびt−ブチルなどのアルキルエステル、2)ベンジルおよび置換ベンジルなどのアラルキルエステル、または3)弱塩基またはトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどの弱い還元的手段で切断しうるエステルが挙げられる。
【００６５】
カップリングされる各アミノ酸のα−アミノ基は典型的に保護される。当業界で公知の保護基のどれでも用いることができる。このような基の例として、1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニルなどのアシル基；2)ベンジルオキシカルボニル(CbzまたはZ)および置換ベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)などの芳香族カルバメート基；3)tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート基；4)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環式アルキルカルバメート基；5)トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル基；6)トリメチルシリルなどのトリアルキルシリル；および7)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有基が挙げられる。好ましいα−アミノ保護基は、BocまたはFmocのいずれかである。ｐＨ合成のための適当に保護された多くのアミノ酸誘導体が市販されている。
【００６６】
次のカップリングステップの前にα−アミノ保護基を切断する。Boc基を用いる場合、選択法は、そのまままたはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンまたは酢酸エチル中のHClである。次いで、得られるアンモニウム塩をカップリング前もしくはインシトゥにて、水性緩衝液またはジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中の第三級アミンなどの塩基性溶液で中和する。Fmoc基を用いる場合、選択試薬は、ジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換ピペリジンであるが、いずれかの第二級アミンを用いることができる。0℃〜室温の間の温度、通常は、20−22℃で保護を行う。
上記のいずれかを用いて、ペプチドの製造中、側鎖官能基を有する天然または非天然アミノ酸を典型的に保護する。当業者であれば、側鎖官能基のための適当な保護基の選択および使用が、アミノ酸およびペプチドにおける他の保護基の存在に応じて変わることを理解するであろう。このような保護基の選択において、α−アミノ基の脱保護およびカップリング中に基が除去されないことが望ましい。
【００６７】
たとえば、α−アミノ保護基としてBocを用いる場合、以下の側鎖保護基が適している：p−トルエンスルホニル(トシル)部分を用いてLysおよびArgなどのアミノ酸のアミノ側鎖を保護することができる；アセトアミドメチル、ベンジル(Bn)またはtert−ブチルスルホニル部分を用いてシステインのスルフィド含有側鎖を保護することができる。ベンジル(Bn)エーテルを用いてセリン、トレオニンまたはヒドロキシプロリンのヒドロキシ含有側鎖を保護することができる；およびベンジルエステルを用いてアスパラギン酸およびグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖を保護することができる。
【００６８】
α−アミン保護のためにFmocを選択する場合、通常、tert−ブチルベースの保護基が受容される。たとえば、リシンおよびアルギニンのためにBocを、セリン、トレオニンおよびヒドロキシプロリンのためにtert−ブチルエーテルを、およびアスパラギン酸およびグルタミン酸のためにtert−ブチルエステルを用いることができる。トリフェニルメチル(トリチル)部分を用いてシステインのスルフィド含有側鎖を保護することができる。
一旦インヒビター配列が完了すれば、保護基の選択によってどのような方法が指示されても、保護基を除去する。これらの手順は、当業者には周知である。
式Iの化合物において、P2ユニットは、WおよびR8部分で置換される窒素含有環残基を含む。
【００６９】
複素環式P2ビルディングブロックの合成
本発明にしたがって、化合物の合成のいずれかの都合のよい段階において、P2骨格にR8を結合することができる。1つのアプローチは、最初にR8基をP2骨格にカップリングさせ、次いで、他の所望のビルディングブロック、すなわちP1および必要に応じてP3およびP4を付加する。もう1つのアプローチは、非置換P2骨格を用いて、P1と存在すればP3およびP4をカップリングさせ、その後、R8基を付加する。
【００７０】
qおよびkが1である部分における手法を表す反応工程式1に示すように、WがOであり、R8がアルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである化合物を、E.M.Smithら(J.Med.Chem.(1988)、31、875−885)に記載の手順にしたがって製造することができる。
反応工程式1
【化２５】
2007524670.tif 000027
市販のBoc−4−(R)−ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシピペリドン酸などのいずれかの適当なヒドロキシ置換プロリン類縁体を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムt−ブトキシドなどの塩基で処理し、得られるアルコキシドをアルキル化剤R8−X（ここで、Xは、ハライド、メシレート、トリフレートまたはトシレートなどの適当な脱離基）と反応させ、所望の置換プロリン誘導体を得る。
【００７１】
別法として、qおよびkが1である部分における手法を表す反応工程式2に示すように、WがOまたはSおよびR8がフェニルなどのカルボシクリルまたはヘテロアリールなどのヘテロシクリルである場合、ミツノブ反応(Mitsunobu、1981、Synthesis、January、1−28；Ranoら、Tetrahedron Lett.、1995、36、22、3779−3792；Krchnakら、Tetrahedron Lett.、1995、36、5、6193−6196；Richterら、Tetrahedron Lett.、1994、35、27、4705−4706)を介してP2ビルディングブロックを製造することもできる。
反応工程式2
【化２６】
2007524670.tif 000028
本明細書において市販のBoc−4−ヒドロキシプロリンメチルエステルとして示すヒドロキシピペリドン酸などの適当なヒドロキシ置換プロリン類縁体を、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)などの活性化剤の存在下、所望のアルコールまたはチオール(R8−WH)で処理して、エステル化合物(2b)を得る。標準的手順によりエステルを加水分解して酸にして、P2ビルディングブロック(2c)を得る。
別法として、アルコール(2a)をホスゲンで処理して、対応するクロロホルメートを得、次いで、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アミン、R8NH2で処理して、カルバメート、すなわち、Wが−OC(＝O)NH−を得、一方、 アルコール(2a)を酸無水物または酸ハライド（たとえば酸塩化物）などのアシル化剤、R8−CO−Xと反応させて、エステル、すなわち、Wが−OC(＝O)−を得る。
【００７２】
種々のアルコールR8−OHおよびアルキル化剤R8−Xは、WO 00/09543およびWO00/59929に記載されている。R8が置換キノリン誘導体である合成例を反応工程式3に示す。
反応工程式3
【化２７】
2007524670.tif 000029
ジクロロメタンなどの溶媒中、三塩化ホウ素および三塩化アルミニウムの存在下で塩化アセチルなどのアシル化剤を用いる市販品または文献のいずれかにより入手可能な適当な置換アニリン(3a)のフリーデル−クラフツアシル化により(3b)を得る。POCl3などのカルボキシレート基に対する活性化剤の存在下、たとえば、ピリジン中などの塩基性条件下(3b)を複素環式カルボン酸(3c)にカップリングさせ、次いで、tert−ブタノール中、カリウムtert−ブトキシドなどの塩基性条件下、閉環および脱水を行い、キノリン誘導体(3e)を得る。上述のように、ミツノブ反応においてキノリン誘導体(3e)をアルコールにカップリングさせうるか、またはたとえば、塩化ホスホリルなどのハロゲン化剤を用いて塩化物、臭化物またはヨウ化物などのハロゲン化物などの適当な脱離基によってヒドロキシ基を置換することができる。
【００７３】
反応工程式3において、一般構造式(3c)をもつ種々のカルボン酸を用いることができる。これらの酸は、市販品または文献のいずれかにより入手可能である。BerdikhinaらのChem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1991)、427−433による手順にしたがう2−(置換)−アミノ−カルボキシ−アミノチアゾール誘導体の製造例を以下に示す。
反応工程式4
【化２８】
2007524670.tif 000030
ジクロロメタンなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下における適当なアミン(4a)とtert−ブチルイソチオシアネート反応によって、異なるアルキル置換基R'を有するチオウレア(4c)を製造し、次いで、酸性条件下でtert−ブチル基を除去することができる。続いて、チオウレア誘導体(4c)を3−ブロモピルビン酸と縮合させて(4d)を得る。
【００７４】
適当な市販のアミノプロリンなどの誘導体から得るかまたは、たとえば、メシレートまたは塩素などのハロゲンといったような適当な脱離基にヒドロキシ基を変換することにより対応するヒドロキシ誘導体のヒドロキシ基をアジド基に変換し、次いで、脱離基をアジドで置換するか、またはジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド移動剤を使用することによって得られるアミノプロリン誘導体から、R8置換基がアミン、アミド、ウレアまたはスルホンアミドを介して結合するP2ビルディングブロックを製造することができる。触媒水素添加またはいずれかの他の適当な還元方法によるアジドの還元によりアミンを得る。一般式R8−X（ここで、R8およびXは反応工程式1と同意義である）のアルキル化剤を用いる置換反応においてアミノ誘導体を反応させて、Wが−NH−である一般式Iの化合物の製造に用いるためのP2ビルディングブロックを形成することができる。標準的アミドカップリング条件下におけるアミノプロリン類縁体と一般式R8−COOHの酸との反応により、R8置換基が、アミド結合を介して結合する化合物を得、塩基の存在下におけるアミノプロリン類縁体とXがたとえば、塩化物などの脱離基であるスルホン酸R8−S(O)2−Xの適当な誘導体との反応によりスルホンアミドを得る。環式骨格とR8置換基との間の連結が、ウレア基からなる化合物は、たとえば、アミノプロリン類縁体をホスゲンで処理して、対応するクロロカルバメートを得、次いで、所望のアミンと反応させることによって製造することができる。別法として、ウレア連結の形成のために、アミノプロリン類縁体を塩化カルバモイルまたは所望のR8置換基のイソシアネートと反応させることができる。対応する反応がP2基と他の環サイズおよび置換パターンに対して適用可能であることは明らかである。
【００７５】
J.EzquerraらのTetrahedron、1993、38、8665−8678およびC.PedregalらのTetrahedron Lett.、1994、35、2053−2056に記載の手順にしたがって、qおよびkが1である部分における手法を説明する反応工程式5に示すように、Wが−CH2−であるP2ビルディングブロックとして使用するための4−置換プロリンなどの4−置換ヘテロシクリル誘導体を製造することができる。
反応工程式5
【化２９】
2007524670.tif 000031
テトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウム−ジイソプロピルアミドなどの共塩基で市販のBoc−ピログルタミン酸(5a)などの適当に酸保護されたピロリドンまたはピペリジノンを処理し、次いで、Xが塩化物または臭化物といったようなハライドなどの適当な脱離基であるアルキル化剤R8−CH2−Xを添加し、次いで、アミドを還元し、エステルを脱保護することによって所望化合物(5d)を得る。
たとえば、P2骨格上の適当な脱離基を複素環式基などの所望のR8基で置換する置換反応を用いて、複素環式R8基が環式P2骨格に直接結合する、すなわち、一般式IにおいてWが結合である本発明化合物を製造することができる。
【００７６】
別法として、P2骨格のヒドロキシ基を複素環式R8基中の窒素原子と反応させるミツノブ反応を用いてR8基を導入することができる。
【化３０】
2007524670.tif 000032
P2前駆体においてテトラゾール部分を直接作り上げることによって、テトラゾール誘導体が複素環式環の炭素原子を介して結合する化合物を都合良く製造する。これは、たとえば、P2前駆体のヒドロキシ基をシアノ基に変換し、次いで、ナトリウムアジドなどのアジド試薬と反応させることによって達成することができる。たとえば、P2前駆体のヒドロキシ基をアジド基に変換し、次いで、得られるアジドおよび適当なアルキン誘導体の3+2シクロ付加反応によって、トリアゾール誘導体を直接P2前駆体上に作り上げることができる。
【００７７】
市販のニトリル化合物をナトリウムアジドと反応させることによって、上述の置換またはミツノブ反応に用いるための構造的に異なるテトラゾールを製造することができる。アルキン化合物とトリメチルシリルアジドとの反応によってトリゾール誘導体を製造することができる。有用なアルキン化合物は、市販されているか、またはたとえば、A.Elangovan、Y.H.Wang、T.I.Ho、Org.Lett.、2003、5、1841−1844に記載のように、ソノガシラ反応、すなわち、PdCl2(PPh)3およびCuIの存在下、第一級アルキン、アリールハライドおよびトリエチルアミンの反応にしたがって製造することができる。他のビルディングブロックへのP2ビルディングブロックのカップリングの前または後のいずれかにP2ビルディングブロックに結合する場合に、複素環式置換基もまた修飾することができる。
Wが結合であり、R8が必要に応じて置換された複素環である化合物の製造のためのこれらの方法およびさらなる別法は、WO2004/072243に広範に記載されている。
【００７８】
反応工程式1、2および5におけるプロリン誘導体の別の環サイズおよび／またはW−R8置換基の位置をもつ化合物もまた、本発明化合物の製造に用いることができる。たとえば、市販の3−ヒドロキシプロリンのアルキル化により、kが0であり、qが2である一般式Iの化合物を得る。同様に、たとえば、HallbergらのJ.Med.Chem.(1999)、4524−4537の記載のとおり製造された5−ヒドロキシプロリンのアルキル化により、kが2であり、qが0である一般式Iの化合物を得る。
ヒドロキシル化2−ピペリジンカルボン酸の種々の製造方法は、たとえば、Celestiniら、Org.Lett.(2002)、1367−1370、Hoarauら、Tetrahedron：Asymmetry(1996)、2585−2594、Zhuら、Tetrahedron Lett.、41(2000)、7033−7036などの文献に記載されている。たとえば、対応するピリジンカルボン酸を還元して、ヒドロキシル化2−ピペリジンカルボン酸を得ることができる。酵素法を用いてヒドロキシル化プロリン類縁体を製造することもできる。たとえば、Ozakiら、Tet.Letters、40(1999)、5227−5230に記載のプロリン3−ヒドロキシラーゼの使用により市販の4、5および6員複素環式酸に3−ヒドロキシ置換基を導入することができる。
【００７９】
P1ビルディングブロックの合成および導入
P1フラグメントの製造で用いたアミノ酸は、市販品または文献のいずれかにより入手可能である。たとえば、Boehringer−IngelheimのWO 00/09543およびWO00/59929またはBMSのUS2004/0048802を参照。
反応工程式6は、P1フラグメントとして用い、次いでBoc保護P2ビルディングブロックにカップリングするスルホンアミド誘導体の製造例を示す。
反応工程式6
【化３１】
2007524670.tif 000033
THなどの溶媒中、たとえば、N,N'−カルボニルジイミダゾール(CDI)などのカップリング剤でアミノ酸を処理し、次いで、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)などの強塩基の存在下で所望のスルホンアミド(6b)と反応させることにより、適当に保護されたアミノ酸(6a)にスルホンアミド基を導入することができる。別法として、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、アミノ酸を所望のスルホンアミド(6b)で処理し、次いで、PyBOP(登録商標)などのカップリング剤で処理して、スルホンアミド基を導入することができる。標準的方法によってアミノ保護基を除去し、次いで、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などのカップリング剤を用いるといったようなアミド結合形成のための標準的方法を用いて上述のように製造したP2ビルディングブロックにカップリングさせ、Boc保護P2−P1化合物(6e)を得る。別法として、たとえば、最終ステップなどの合成の後の段階でスルホンアミド基を導入することができる。この場合、たとえば、上述したような標準的ペプチドカップリング条件を用いて、逆保護パターン、すなわち、非保護アミノ官能基および保護酸官能基を有するアミノ酸をP2ビルディングブロックの酸官能基にカップリングさせる。使用する保護基のための適当な条件を用いる酸保護基の除去、次いで、上述したようなスルホンアミドのカップリングにより、化合物6eを得る。
【００８０】
アミドまたはエステル形成のための標準的条件下でアミノ酸(6a)をそれぞれ適当なアミンまたはアルコールと反応させることによって、Aがエステルまたはアミドである一般式Iの化合物の製造のためのP1ビルディングブロックを製造することができる。OscarssonらのBioorg Med Chem 2003 11(13)2955−2963およびPCT/EP03/10595（23.09.2003出願）（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）の記載のように、適当なP1ビルディングブロックをP2ビルディングブロックにカップリングさせることによって、AがCR4R4'である一般式Iの化合物を製造することができる。
【００８１】
P2フラグメントへのカップリングにおける適当なP1アザ−アミノアシル部分を用いることによって、アザペプチドP1残基を含む化合物、すなわち、QがNRuである一般式Iの化合物を製造することができる。アザ−アミノアシル部分の製造は、M.D.BaileyらのJ.Med.Chem.、47(2004)、3788−3799に記載されており、その例を反応工程式6Aに示す。
反応工程式6A
【化３２】
2007524670.tif 000034
たとえば、N−アルキル化カルバゼート(6Aa)後記反応工程式19に記載するように、適当なアルデヒドまたはケトンを用いる還元的アミノ化反応によって、市販のtert−ブチルヒドラジンに適当なN−連結側鎖を組み込むことができる。THFなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で6Aaと所望のクロロホルメートを縮合させて、6Abを得る。次いで、R1'部分を必要に応じて、R1'がベンジルである場合の触媒水素添加などの特定のR1'に応じた適当な条件を用いて除去して、対応する酸を得ることができる。反応工程式6に記載のとおり、続いて起こる、得られる酸と所望のスルホンアミド誘導体との反応により、スルホンアミドキャップビルディングブロックを得る。別法として、カルバゼート6AaとイソシアネートR3−N＝C＝Oとの反応により、MがNRuであり、AがCONHR3である一般式Iの化合物の製造用のビルディングブロックを得る。
P1ビルディングブロックの導入前または後に、P2およびP3部分を一緒に連結してもよい。
【００８２】
キャップされたP3およびP3−P4ビルディングブロックの合成
反応工程式7に示すように、ビルディングブロックR16−G−P3およびR16−G−P4−P3を製造することができる。
反応工程式7
【化３３】
2007524670.tif 000035
ジクロロメタン、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドまたはその混合物などの溶媒中、DIEAまたはDMAPなどの塩基の存在下でHATU、DCC、HOBtなどのカップリング剤を用いるような標準的ペプチドカップリング条件およびエステル形成条件を用いて、適当なN−保護アミノ酸(7a)を、アミノキャッピング基(R16−NHRy)とカップリングさせて、アミド（すなわち、GがNHRyである）(7b)を得ることができる。別法として、炭酸セシウムまたは酸化(I)銀などの塩基の存在下でアミノ酸(7a)を一般式R16−X（ここで、R16は前記と同意義であり、Xはハライドなどの脱離基である）の化合物と反応させて、エステル（すなわち、GがOである）(7b)を得る。他方、前述のような標準的ペプチドカップリング条件を用いて、アミノ酸(7a)を第2の適当にO−保護したアミノ酸(7d)にカップリングさせて(7e)を得ることができる。エステル基を適当なキャッピング基(7b)と置換して、mおよびnが1である本発明化合物の製造に有用なフラグメント(7f)を得る。
【００８３】
反応工程式8に例示するように、GがN−Ryである場合、固相支持体上でキャップされたP3またはP2ビルディングブロックを製造することもできる。
反応工程式8
【化３４】
2007524670.tif 000036
ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドなどの溶媒中、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミドなどのカップリング試薬およびDMAPなどの塩基の存在下、アミノ酸を所望の固相支持体と反応させることによって、適当なN−保護、たとえば、Boc保護アミノ酸(8a)をAgronaut樹脂PS−TFPなどの固相支持体に固定することができる。次いで、適当なキャッピング基(8c)で固定されたアミノ酸を支持体から切断して、mまたはnが1である本発明化合物の製造に有用なフラグメントを得ることができる。必要に応じて、アミノ保護基を除去し、標準的方法を用いて適当なアミノ酸をカップリングさせて、mおよびnが1である本発明化合物の製造に有用なフラグメントを得ることができる。
【００８４】
P2−P1構築物へのキャッピング基またはキャップされたビルディングブロックのカップリング
P2骨格が5員環である別形体を用いる手法を説明する反応工程式9に示すように、ウレア官能基を介してP2−P1構築物に連結したR16−G、R16−G−P3またはR16−G−P4−P3ビルディングブロックを導入することができる。
反応工程式9
【化３５】
2007524670.tif 000037
Boc基を用いる場合、たとえば、ジクロロメタン中のTFAといったような酸性処理などの標準的手順によるアミン保護基の除去し、次いで、テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で遊離アミンをトルエン中のホスゲンと反応させることによって、クロロカルバメート基をP2−P1構築物(9a)の環アミン上に形成することができる。ジクロロメタンなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、形成された求電子中心とR16−NH2、R16−NH−NH2、R16−G−P3またはR16−G−P4−P3ビルディングブロック(9c)のアミノ基との続いて起こる反応により(9d)を得る。ホスゲンの代わりにそれぞれチオカルボニルジイミダゾール、塩化チオニルまたは塩化スルフリルなどの試薬を用いる以外は上記と同様にして、EがC＝S、S(＝O)またはS(＝O)2である一般式Iの化合物を製造することができる。
【００８５】
P2ユニットに連結したヒドラジン基を含む、すなわち、一般式IにおいてXが−NRjNRj−である化合物、またはP3およびP4ユニットが不在であり、GがNRjNRjである化合物を以下のように製造することができる。反応工程式10は、5員P2ビルディングブロックへのヒドラジン誘導体の導入を示す。
反応工程式10
【化３６】
2007524670.tif 000038
酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて一方または両方の窒素においてアルキル置換されたtert−ブチルカルバゼート(10a)とp−ニトロフェニルクロロホルメートの反応を行い、次いで、P2ビルディングブロック(10b)を添加することにより、ウレア誘導体10cを得る。別法として、反応工程式9で記載したホスゲン法を用いて、フラグメント10aおよび10bを連結することができる。必要に応じて、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、たとえば、TFAなどを用いる酸性処理などの標準的手順によりboc基を除去して、ヒドラジン含有誘導体(10d)を得る。別法として、tert−ブチルカルバゼート誘導体の代わりにモルホリン−1−イルアミン、ピペリジン−1−イルアミンなどのいずれかの適当なヒドラジン誘導体を9Abに連結することができる。
【００８６】
たとえば、反応工程式11に示すように、次いで、P3またはP4−P3ビルディングブロックを化合物9Adの第一級アミンへカップリングさせることによって、得られた化合物をさらに伸長させることができる。
反応工程式11
【化３７】
2007524670.tif 000039
α−アミノ化合物(11a)を亜硝酸ナトリウム、臭化カリウムおよび硫酸で処理して(YangらのJ.Org.Chem.(2001)、66、7303−7312)、対応するα−ブロモ化合物(11b)を得、上述の誘導体(10d)と反応させてヒドラジン含有誘導体(11c)を得る。
【００８７】
P2およびP3ビルディングブロックの間の連結は、カルバメート基からなることもでき、このような化合物への一般的経路を、P2がプロリン誘導体である別形体を用いる手法を説明する反応工程式12に示す。
反応工程式12
【化３８】
2007524670.tif 000040
標準的ペプチドカップリング技術を用いて、所望の必要に応じて保護されたアミノキャッピング基(12a)をヒドロキシ酸(10b)にカップリングさせ、次いで、前述の求電子P2ビルディングブロック(12d)と反応させ、必要に応じて脱保護して、構築物(12e)を得る。
【００８８】
式Iの化合物に適用したような手法を説明する反応工程式13に示すように、P3ユニットにおいてカルボキシ基を含まない化合物を製造することができる。
反応工程式13
【化３９】
2007524670.tif 000041
置換反応において、炭酸水素ナトリウムの存在下、クロロカルバモイル誘導体(13a)を文献に記載の方法によって製造したアジド誘導体(13b)と反応させて(13c)を得ることができる。Xは、一般式Iと同意義である。たとえば、メタノールなどの溶媒中、ポリマー結合トフェニルホスフィンによるか、または他のいずれかの適当な還元法によるアジド官能基の還元により、中間体(13d)を得、次いで、ペプチドカップリング条件下で酸と反応させるか、または還元的アミノ化反応においてアミンと反応させて、それぞれアミドおよび第二級アミンを得る。
【００８９】
反応工程式14は、P3ユニットにカルボキシ基を含まない化合物への別の経路を示す。
反応工程式14
【化４０】
2007524670.tif 000042
反応工程式13におけるアジド誘導体(13b)を用いる代わりに対応する必要に応じて保護されたヒドロキシ誘導体(14b)をクロロカルバメート(14a)との置換反応において用いることができ、第一級アルコールを導入することができる。次いで、必要に応じて脱保護した後、アルコール(14c)をたとえば、デス−マーチンパーヨージナンなどの適当な酸化剤で酸化して、対応するアルデヒドを形成することができる。還元的アミノ化反応において、THFなどの溶媒中、たとえば、ポリスチレン結合シアノスイ素化ホウ素などの試薬を用いて、アミン誘導体(14e)を得る。
別法として、適当な条件下、アルコール(14c)を適当なアシル化またはアルキル化剤と反応させて、それぞれエステルおよびエーテル化合物、すなわち、一般式IにおいてGがOである化合物を得ることができる。
適当な条件を用いる形成されたアルコールと適当なアシル化またはアルキル化剤との続いての反応により、それぞれエステルおよびエーテル化合物、すなわち、一般式IにおいてGがOである化合物を得ることができる。
【００９０】
別法として、P2およびP3ビルディングブロックの間の連結は、グアジニン基を介することができ、このような化合物への一般的経路を反応工程式15に示す。
反応工程式15
【化４１】
2007524670.tif 000043
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、P2ビルディングブロック(15a)をチオカルボニル−ジイミダゾールなどで処理し、次いで、エタノールなどの溶媒中、ナトリウムシアナミドと縮合させて、チオレート中間体(15b)を得る。中間体(15b)と、ここでキャップされたP3ビルディングブロック(12c)として示す所望のビルディングブロックとの反応により、シアノグアニジン誘導体(15d)を得る。別法として、他のビルディングブロック、R16−GまたはR16−G−P4−P3を中間体(15b)にカップリングさせることもできる。(15d)を希塩酸で処理することによるシアノ基の加水分解により、グアニルウレア誘導体(15e)を得る。
R7、R7'およびA'が官能基を含む場合、当業者に認識される方法によってこれらは適当に保護される。たとえば、前述のBodanzkyまたはGreeneを参照。
【００９１】
マクロ環式化合物の形成
アルキレン鎖がR7/R7'シクロアルキルからRxまたはR11へ伸びてマクロ環を形成する本発明化合物は、下記のように製造することができる。上述の方策を用いて、適当なP1、P2およびP3ビルディングブロックまたはその前駆体を一緒にカップリングさせ、次いで、閉環反応を行う（マクロ環形成）。マクロ環の形成の前または後に、前述のミツノブ反応を介してP2ビルディングブロックの置換基 W−R8を組み込むことができるか、または適当に置換されたP2ビルディングブロックを用いて、所望のビルディングブロックを一緒にカップリングさせることができる。R7/R7'シクロアルキルからR11へ伸びるマクロ環式構造について、WO00/59929に記載のように、適当な側鎖を含むP3アミノ酸を製造することができる。
【００９２】
マクロ環式化合物への典型的な経路を、5員P2骨格およびP1部分にスピロ−シクロプロピル基を有する化合物に適用される手法を説明する反応工程式16に示すが、ここで、マクロ環はP3側鎖から伸びる。
反応工程式16
【化４２】
2007524670.tif 000044
たとえば、上述のホスゲン条件を用いる、適当な酸保護アミノ酸(16b)とのプロリン誘導体(16a)のカップリングにより(16c)を得る。次いで、Miller、S.J.、Blackwell、H.E.；Grubbs、R.H.J.Am.Chem.Soc.118(1996)、9606−9614、Kingsbury、J.S.、Harrity、J.P.A.、Bonitatebus、P.J.、Hoveyda、A.H.、J.Am.Chem.Soc.121(1999)、791−799およびHuangら、J.Am.Chem.Soc.121(1999)、2674−2678に報告されたものなどのRuベース触媒を用いるオレフィンメタセシス反応を介して、マクロ環の形成を行う。当然のことながら、Moなどの他の遷移金属を含む触媒もこの反応に用いることができる。必要に応じて、二重結合を還元する；および／または、それぞれ当業者に公知の標準的水素添加および／または加水分解法によってエチルエステルを加水分解する。別法として、メチルエステルを選択的に加水分解し、次いで、標準的ペプチドカップリング条件によりR16−G−P4ビルディングブロックをカップリングさせることができる。反応工程式16に記載したマクロ環形成ステップもまた、上述の対応する炭素環式類縁体に適用することができる。リンカーが窒素原子を含む場合、WO00/59929に記載の還元的アミノ化によって閉環を行うことができる。
【００９３】
P1部分にシクロプロピル部分をもたない、すなわち、マクロ環式環が、R7に隣接する炭素においてペプチドバックボーンから直接伸びるマクロ環式化合物を、ここに記載の方法を用いて製造することができる。環式P2骨格としてプロリン誘導体を用いる例を反応工程式17に示す。
反応工程式17
【化４３】
2007524670.tif 000045
標準的ペプチドカップリング条件を用いて、適当なアリルグリシン誘導体(17a)をP2ビルディングブロック(17b)の酸官能基にカップリングさせて、アミド誘導体(17c)を得る。酸性処理によりBoc保護基を除去し、次いで、炭酸水素ナトリウムの存在下、ホスゲンで処理してクロロカルバメートを形成し、次いで、オレフィン置換アミノ酸アミノ酸(17d)と反応させて、ウレア化合物(17e)を得る。次いで、たとえば、Hoveyda−Grubbs触媒を用いることによって閉環メタセシス反応を行い、マクロ環式化合物(17f)を得る。
反応工程式17は、R8置換基Pが2ビルディングブロック骨格に結合する該ブロックを用いる合成手順を示すが、当然のことながら、非置換P2骨格を用いることができ、ここに記載の方法のいずれかを用いて合成のいずれかの適当な段階でR8基を導入することができる。
【００９４】
反応工程式18に概略するように、P2およびP3フラグメントの間の連結における窒素からマクロ環が伸びる、すなわち、一般式IにおいてXがNRxである化合物の製造において、またはP3およびP4フラグメントが不在である、すなわち、一般式Iにおいてmおよびnが0であり、GがNRjである化合物の製造において用いるビルディングブロックを典型的に製造することができる。
反応工程式18
【化４４】
2007524670.tif 000046
市販されているか、または、たとえば、所望の歩きルアミンとジ−tert−ブチルジカーボネートとの反応によって容易に製造されるカルバメート18aを、ミツノブ条件下で適当なω−不飽和アルコールと反応させて、アルキル化カルバメート(18b)を得ることができる。たとえば、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理するなどの酸性条件に18bを付すことにより、これまでに記載した方策のいずれかを用いてP2フラグメントに連結することができる遊離アミン(18c)を得る。
【００９５】
ヒドラジン基を含む、すなわち、一般式IにおいてXがNRjNRjであるか、またはmおよびnが0であり、GがNRjNRjであるマクロ環式構造を、適当にN−アルキル化されたカルバゼート誘導体をP2フラグメントに連結することによって製造することができる。たとえば、反応工程式19に記載のように、アルキル化カルバゼート誘導体を製造することができる。
反応工程式19
【化４５】
2007524670.tif 000047
たとえば、ジクロロメタンなどの溶媒中、N−メチルモルホリンオキシドと過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムとの反応などの適当な酸化方法により得られた適当なアルコール(19a)の酸化により、アルデヒド(19b)を得る。得られるアルデヒドを用いるtert−ブチルカルバゼートの還元的アルキル化により、所望のN−アルキル化ビルディングブロック(19c)を得る。別法として、アルデヒド19bとの反応において、tert−ブチルカルバゼートの代わりにモルホリン−1−イルアミン、ピペリジン−1−イルアミンなどのいずれかの所望のヒドラジン誘導体を用いることができる。
【００９６】
反応工程式20は、ヒドラジン基の「外側」窒素が、続くマクロ環形成に適したω−不飽和アルキル鎖またはいずれかの他の適当なアルキル基でアルキル化される化合物の製造に適したビルディングブロックへの合成手順を説明する。
反応工程式20
【化４６】
2007524670.tif 000048
ミツノブ条件下における適当に保護されたヒドラジン誘導体、たとえば、当業者によって容易に製造することができる(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソニドール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20a)と所望のアルコールR−OHとの反応により、N−アルキル化ヒドラジン化合物(20b)を得る。ヒドラジン水和物または酢酸ヒドラジンなどのヒドラジンまたはその誘導体で処理することによりフタルイミド基を除去して、カルバゼート(20c)を得る。次いで、前述の方法のいずれかを用いて得られる第一級アミンをいずれかの所望のP2フラグメントにカップリングさせるか、または別法として、たとえば、反応工程式19に記載した還元的アミノ化法を用いてさらにアルキル化し、次いで、前述のようにP2フラグメントにカップリングさせて、20eを得ることができる。
【００９７】
反応工程式21は、ヒドラジン含有P3ビルディングブロックのシクロペンタン骨格へのカップリングに続くマクロ環形成を例示する。
反応工程式21
【化４７】
2007524670.tif 000049
標準的ペプチドカップリング条件を用いるカルバゼート誘導体(21b)のP2−P1ビルディングブロック(21a)へのカップリングにより、中間体(21c)を得る。反応工程式18に記載したオレフィンメタスタシス反応による(21c)の閉環により、マクロ環式化合物(21d)を得る。
【００９８】
本明細書で用いる用語「N−保護基」または「N−保護」は、アミノ酸またはペプチドのN−末端を保護するか、または合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを意図する基を意味する。一般的に使用されるN−保護基は、Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & Sons、New York、1981)に記載されており、これは全体を参考文献として本発明に援用される。N−保護基として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニリル)−1−メチルエトキシカルボニル、α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−9−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアルキル基；およびトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいN−保護基として、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、t−ブトキシカルボニル(BOC)およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)が挙げられる。
【００９９】
本明細書で用いるヒドロキシ保護基は、Greene、「Protective Groups In Organic Synthesis」(John Wiley & Sons、New York(1981))に記載されているO−保護基などの合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基は、たとえば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、t−ブチルおよびイソプロピル、エチルおよび特に、メチル、ベンジルおよびトリフェニルメチルなどの他の低級アルキルエーテルなどの置換メチルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；たとえば、2,2,2−トリクロロエチルなどの置換エチルエーテル；たとえば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリルおよびt−ブチルジフェニルシリルなどのシリルエーテル；およびヒドロキシル基と、たとえば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエートなどのカルボン酸との反応によって製造されるエステルを含む。
【０１００】
HCVなどのフラビウイルスによって引き起こされる身体状態の治療において、式Iの化合物を、300〜2000 nMなどの約100〜5000 nMの血漿レベルを達成する量で典型的に投与する。これは、製剤のバイオアベイラビリティに応じて、0.01〜10 mg/kg/日、好ましくは0.1〜2 mg/kg/日の用量に対応する。正常成人に対する典型的な用量は、1〜4投与単位/日として、約0.05〜5 g/日、好ましくは0.1〜2 g/日である。すべての医薬と同様に、用量は患者の体型および代謝状態ならびに感染の重篤度に応じて変化し、併用薬に対して調節することが必要である。
【０１０１】
抗ウイルス薬に関する良好な処方実践にしたがって、薬物回避突然変異体の発生を回避するために、式Iの化合物を他のHCV療法薬と共投与するのが典型的である。このような付加的HCV抗ウイルス療法薬として、リバビリン、ペグ化されたインターフェロンなどのインターフェロンが挙げられる。さらに、多くのヌクレオシド類縁体およびプロテアーゼインヒビターが臨床段階または前臨床開発段階にあり、本発明化合物との併用投与に適するだろう。
【０１０２】
したがって、本発明のさらなる態様は、後記投与剤形のいずれか、特に、経口投与錠剤もしくはカプセル剤または経口用もしくは注射用懸濁液剤もしくは溶液剤などの通例の用量単位で、式Iの化合物および少なくとも1つのさらなるHCV抗ウイルス薬を含む組成物を提供する。本発明のさらなる態様は、式Iの化合物および少なくとも1つのさらなるHCV抗ウイルス薬の連続または同時投与を含む、HCVなどのフラビウイルス感染の治療または予防方法を提供する。本発明の関連する態様は、好ましくは単位投与剤形である式Iの化合物を含む第1医薬組成物および典型的に単位投与剤形であり、一般的に患者用パックにおいて別の容器に入れた第2のHCV抗ウイルス薬を含む第2医薬組成物を含む患者用パックを提供する。患者用パックは、各医薬組成物の同時または連続投与のためのパッケージもしくは容器または添付文書に印刷された指示書とともに提供されるのも都合がよい。
【０１０３】
多くのHCV患者が、他の感染性疾患に同時感染するか、または重複感染する傾向がある。したがって、本発明のさらなる態様は、同じ投与単位内に一緒に製剤されるか、または一緒にパッケージされた本発明化合物および少なくとも1つのさらなる抗感染症薬を含む併用療法を提供する。本発明化合物および少なくとも1つのさらなる抗感染症薬は、典型的には関与する作用薬にとっての単剤療法の用量に対応する用量で、同時または連続投与する。しかし、特定の抗感染症薬は、相乗性応答を引き起こして、一方または両方の有効成分を対応する単剤両方よりも低い用量で投与することができる。たとえば、Cyp3A4により急速に代謝される傾向にある薬物において、HIVプロテアーゼインヒビターであるラトナビルとの併用投与は、投与される用量を低くすることができる。
典型的なHCVとの同時感染または重複感染ウイルスとして、B型肝炎ウイルスまたはHIVが挙げられる。したがって、本発明化合物は、少なくとも1つのHIV抗ウイルス薬および／または少なくとも1つのHBV抗ウイルス薬とともに有利に併用投与される（同じ投与単位、一緒にパッケージングまたは別々に処方された投与単位のいずれかにおいて）。
【０１０４】
代表的なHIV抗ウイルス薬として、アロブジン(FLT)、ズドブジン(AZT、ZDV)、スタブジン(d4T、Zerit)、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI、Videx)、アバカビル(ABC、Ziagen)、ラミブジン(3TC、Epivir)、エントリシタビン(FTC、Emトリva)、ラセビル(racemic FTC)、アデフォビル(ADV)、エンタカビル(BMS 200475)、アロブジン(FLT)、テノフォビルジソプロキシルフマレート(TNF、Viread)、アムドキサビル(DAPD)、D−d4FC(DPC−817)、−dOTC(Shire SPD754)、エルブシタビン(Achillion ACH−126443)、BCH 10681(Shire)SPD−756、ラシビル、D−FDOC、GS7340、INK−20(チオエーテルホスホリピドAZT、Kucera)、2'3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシン(FLG)およびMIV−210などのそのプロドラッグ、レバーセット(RVT、D−D4FC、Pharmasset DPC−817)などのNRTIが挙げられる。
【０１０５】
代表的なNNRTIとして、デラビルジン(Rescriptor)、エファビレンツ(DMP−266、Sustiva)、ネビラピン(BIRG−587、Viramune)(+)カラノリドAおよびB(Advanced Life Sciences)、カプラビリン(AG1549f S−1153；Pfizer)、GW−695634(GW−8248；GSK)、MIV−150(Medivir)、MV026048(R−1495；Medivir AB/Roche)、NV−05 2 2(Idenix Pharm.)、R−278474(Johnson & Johnson)、RS−1588(Idenix Pharm.)、TMC−120/125(Johnson & Johnson)、TMC−125(R−165335；Johnson & Johnson)、UC−781(Biosyn Inc.)およびYM215389(Yamanoushi)が挙げられる。
【０１０６】
代表的なHIVプロテアーゼインヒビターとして、PA−457(Panacos)、KPC−2(Kucera Pharm.)、5 HGTV−43(Enzo Biochem)、アムプレナビル(VX−478、Agenerase)、アタザナビル(Reyataz)、インジナビルスルフェート(MK−639、Crixivan)、レキシバ(fosamprenavir calcium、GW−433908または908、VX−175)、リトナビル(Norvir)、ロピナビル＋リトナビル(ABT−378、Kaletra)、チプラナビル、ネルフィナビルメシレート(Viracept)、サキナビル(Invirase、Fortovase)、AG1776(JE−2147、KNI−764；Nippon Mining Holdings)、AG−1859(Pfizer)、DPC−681/684(BMS)、GS224338；Gilead Sciences)、KNI−272(Nippon Mining Holdings)、Nar−DG−35(Narhex)、P(PL)−100(P−1946；Procyon Biopharma)、P−1946(Procyon Biopharma)、R−944(Hoffmann−LaRoche)、RO−0334649(Hoffmann−LaRoche)、TMC−114(Johnson & Johnson)、VX−385(GW640385；GSK/Vertex)、VX−478(Vertex/GSK)が挙げられる。
【０１０７】
他のHIV抗ウイルス薬として、融合インヒビター、CD4受容体のインヒビター、CCR5共同受容体のインヒビターおよびCXCR4 共同受容体のインヒビターまたはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグなどの侵入インヒビターが挙げられる。侵入インヒビターの例は、AMD−070(AMD11070；AnorMed)、BlockAide/CR(ADVENTRX Pharm.)、BMS 806(BMS−378806；BMS)、エンフルビチド(T−20、R698、Fuzeon)、KRH1636(Kureha Pharmaceuticals)、ONO−4128(GW−873140、AK−602、E−913；小野薬品工業)、Pro−140(Progenics Pharm)、PRO542(Progenics Pharm.)、SCH−D(SCH−417690；Schering−Plough)、T−1249(R724；Roche/Trimeris)、TAK−220(武田薬品工業)、TNX−355(Tanox)およびUK−427,857(Pfizer)である。インテグラーゼインヒビターの例は、L−870810(Merck & Co.)、c−2507(Merck & Co.)およびS(RSC)−1838(塩野義/GSK)である。
【０１０８】
HBV抗ウイルス薬の例として、アデフォビル−ジピボキシル(Hepsera)、および特に、ラミブジンおよび2'3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシン(FLG)およびMIV−210などのそのプロドラッグ、FLGの5'−O−バリル−L−ラクチルプロドラッグが挙げられる。これらの後者のHBV抗ウイルス薬は、HIVに対しても活性があるので特に好都合である。
【０１０９】
有効成分を単独投与することが可能であるが、医薬製剤の一部として存在するのが好ましい。このような製剤は、上記定義した有効成分とともに1つ以上の許容しうる担体または賦形剤および必要に応じてその他の治療成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。
製剤として、直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下など）、軽膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適する製剤が挙げられるが、経口投与製剤が好ましい。製剤は、たとえば、錠剤および徐放性カプセル剤などの単位投与剤形であるのが好都合であり、製薬業界の当業者に周知のいずれかの方法によって製造することができる。
【０１１０】
このような方法として、上記定義した有効成分と担体を混合するステップが挙げられる。一般に、製剤は、有効成分と液体担体または微細に分割された固体担体もしくはその両方を均一および十分に混合することによって製造し、次いで、要すれば、製品を成形する。本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩と併せて医薬的に許容しうる担体またはビヒクルを含む医薬組成物の製造方法を提供する。もし医薬製剤の製造に医薬賦形剤と塩である活性成分の十分な混合が含まれるなら、自然界において非塩基性、すなわち、酸性もしくは中性である賦形剤を使用するのが好ましいことが多い。本発明の経口投与用製剤は、それぞれが予め決められた量の有効成分を含む、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水液体中の有効成分の溶液剤または懸濁液剤として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして；およびボーラス剤として製剤する。
【０１１１】
経口投与用組成物（たとえば、錠剤およびカプセル剤）に関して、用語「適当な担体」として、たとえば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプンなどの結合剤；たとえば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸ジカルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸などの増量剤および担体；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびその他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸グリセロール、液体シリコン、タルク、ワックス、オイルおよびコロイダルシリカなどの滑沢剤といったような通例の賦形剤などのビヒクルが挙げられる。ペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバーなどの風味剤もまた用いることができる。着色剤を加えて、投与剤形を容易に識別できるようにするのが望ましい。錠剤もまた当業界で公知の方法によってコーティングすることができる。
【０１１２】
錠剤は、必要に応じて１種またはそれ以上の副成分とともに、圧縮または成型によって作成することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動体である有効成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面有効成分または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって製造することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成型することによって作成することができる。錠剤は、必要に応じてコーティングするか、または刻み目を入れることができ、有効成分の遅延放出製剤または徐放性製剤に製剤することができる。
【０１１３】
傾向投与に適する他の製剤として、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントである香味基剤中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むトローチ；および適当な液体担体中に有効成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【０１１４】
式Iの化合物は、本発明のさらなる態様である塩を形成することができる。式Iの化合物の適当な医薬的に許容しうる塩として、有機酸の塩、特に、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボレート（pivolate）、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩およびコハク酸塩などのカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；および塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩およびスルホン酸塩などの無機酸塩が挙げられる（これらに限定されるものではない）。本発明はさらに、医薬的に許容しうるかまたはしなくてもよいが、合成中間体として有用な、塩部分が必要に応じて置換または交換されている式Iの化合物の塩を提供する。
【０１１５】
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを包含する。式Iの化合物のプロドラッグは、インビボで患者への投与後に、一般に胃、肝臓または血漿中での加水分解により式Iの化合物を放出する化合物である。典型的なプロドラッグは、医薬的に許容しうるエーテルおよび特にヒドロキシ官能基のエステル（リン酸エステルを含む）、アミン官能基の医薬的に許容しうるアミドまたはカルバメートまたはカルボキシ官能基の医薬的に許容しうるエステルである。好ましい医薬的に許容しうるエステルとして、アセチル、エタノイル、ブチリル、t−ブチリル、ステアリールおよびピバロイルなどのアルキルエステル、リン酸エステルおよびスルホン酸エステル(すなわち、Rが低級アルキルまたはアリールであるRSO2OHから誘導されるエステルが挙げられる。医薬的に許容しうるエステルとして、WO00/47561に開示された低級アルキルエーテルおよびエーテル、特に、メトキシアミノアシルおよびエトキシアミノアシルが挙げられる。
【０１１６】
本発明化合物は、種々の立体中心を有し、本発明には、これらの立体中心のそれぞれにおけるラセミおよびエナンチオマーも含まれる。本発明には、一方または両方のこれらの中心におけるD異性体も含まれるが、典型的には、P3およびP4側鎖(すなわち、R15および／またはR11)に対応する基の立体化学は、L−アミノ酸立体配置に対応する。E部分の性質が、P3およびP4が、慣例のポリペプチドに比べて１つの原子を典型的に翻訳されることを意味し、次いで、P3およびP4に対する認識として、ペプチド残基の逆転がアミン酸側鎖を慣例のペプチド基質に比べて反対の側鎖に投げるという事実にもかかわらず、L立体配置が、活性なことは注目すべきである。
【０１１７】
環式P2基のバックボーン構成要素の立体化学(すなわち、P1アミド結合のカルボニルとP3のカルボニルまたはE伸長の橋架け）は、典型的に、L−プロリンに対応する。Wが結合するP2環原子の立体化学は、典型的に、以下の通りである。
【化４８】
2007524670.tif 000050
R7およびR7'が一緒になってスピロ−シクロアルキルなどのスピロアルキル基を規定する本発明化合物は、Aに対してsynに配向する：
【化４９】
2007524670.tif 000051
か、またはAに対してantiに配向する：
【化５０】
2007524670.tif 000052
スピロ−シクロプロピル環上のR7'置換基を含む。
【０１１８】
このようなスピロ−シクロプロピル環のスピロ炭素が、R立体配置を有するのが都合がよい。
【化５１】
2007524670.tif 000053
Aに隣接するスピロ−シクロプロピル環上のR7'置換基が、以下の絶対配置においてsyn配向であるのが都合がよい。
【化５２】
2007524670.tif 000054
特に好ましいバリアントR7'はエチルを含み、したがって、1位および2位における不斉炭素原子は、R,R立体配置有する。別の好ましいR7'はビニルを含み、したがって、1位および2位における不斉炭素原子は、R,S立体配置有する。
本発明化合物がJ基を含むマクロ環である場合、Jは、部分構造(i)または(ii)：
【化５３】
2007524670.tif 000055
で表されるジアステレオマーであるのが好ましく、Aに対してsynであるのが特に好ましい。
【実施例】
【０１１９】
具体例の詳細な記載
本発明の種々の具体例を以下の非限定的実施例に関して、説明のみを目的として記載する。
【０１２０】
実施例1
2007524670.tif 000056
7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−オール(1)
トルエン(100 mL)を入れた攪拌丸底フラスコに、エチルベンゾイルアセテート(18.7 g、97 mmol)およびm−アニシジン(12 g、97 mmol)を加える。ジオキサン(0.5 mL)中の4 M HClを加え、反応混合物を6時間(140℃)還流する。混合物をトルエンと共蒸発させる。粗混合物に、ジフェニルエーテル(50 mL)を加え、混合物を280℃に2時間加熱する。ディーンスタークトラップにて理論量のエタノール(6 mL)を集める場合、加熱を停止し、混合物を室温に冷却する。粗混合物をCH2Cl2(100 mL)に溶解し、30分間攪拌する。形成した沈澱を濾去し、乾燥(硫酸ナトリウム)して1(4.12 g、16.4 mmol、17 %)を得る：淡黄色粉末。
1H(300 MHz、DMSO−D6)：δ 3.8(s、3H)、6.24(s、1H)、6.88−6.96(dd、1H、J＝9.07 Hz、J＝2.47 Hz)、7.19(d、1H、J＝2.19 Hz)、7.56(t、3H、J＝2.19 Hz)、7.8(dd、2H、J＝7.14 Hz、J＝2.19 Hz)、8.0(d、1H、J＝9.06 Hz)；13C(75.5 MHz、DMSO−D6)：δ 55.3、99.6、106.9、113.1、119.1、126.4、127.5、128.8、130.2、134.1、142.2、149.4、161.8、176.4。
【０１２１】
実施例2
2007524670.tif 000057
Boc−L−tert−ロイシン−OH(2)
ジオキサン/水 1：1(8 mL)中のL−tert−ロイシン(300 mg、2.29 mmol)およびジ−tert−ブチル−ジカーボネート(599 mg、2.74 mmol)の攪拌溶液にトリエチルアミン(890 μL、6.40 mmol)を滴下し、溶液を一夜攪拌する。混合物を石油エーテル(2ｘ)で抽出し、水性相を0℃に冷却し、4M NaHSO4 H2Oをゆっくりと加えて、pH3に注意深く酸性化する。酸性化した水相をEtOAc(3ｘ)で抽出し、合わせた有機相を食塩水(2ｘ)で洗浄し、次いで、乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(522 mg、99 %)を透明粉末で得る。さらなる精製は不要である。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD)δ0.99(s、9H)、1.44(s、9H)、3.96(s、1H)；13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD)δ27.1、28.7、34.9、68.0、80.5、157.8、174.7。
【０１２２】
実施例3
2007524670.tif 000058
((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3)。
化合物7の合成と同じHATUカップリング条件を用いて、Boc−Chg−OH(387 mg、1.50 mmol)をメチルアミン塩酸塩(111 mg、1.65 mmol)にカップリングさせる。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、標記化合物を無色固体で得る(307 mg、76 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3)δ0.91−1.13(m、2H)、1.14−1.31(m、3H)、1.44(s、9H)、1.61−1.80(m、6H)、2.80(d、J＝4.7 Hz、3H)、3.91(dd、J＝7.1、9.1 Hz、1H)、5.23(b、1H)、6.52(bs、1H)；13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)δ25.9、26.0、26.1、28.3、28.5、29.6、40.5、59.5、79.7、155.9、172.4。
【０１２３】
実施例4
2007524670.tif 000059
[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4)
塩化メチレン(3 mL)中の化合物3(98 mg、0.362 mmol)の溶液に、トリエチルシラン(115 mL、0.742 mmol)およびTFA(3 mL)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、蒸発させ、トルエンと共蒸発させる。脱保護アミンをDMF(5 mL)に溶解し、化合物7の合成と同じHATUカップリング条件を用いて、化合物2(84 mg、0.363 mmol)にカップリングさせる。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc 1：1)により精製して、標記化合物を無色固体で得る(128 mg、92 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3)δ0.99(s、9H)、1.02−1.30(m、5H)、1.44(s、9H)、1.58−1.77(m、4H)、1.78−1.89(m、2H)、2.79(d、J＝4.7 Hz、3H)、4.11(d、J＝9.3 Hz、1H)、4.33(約t、J＝8.5 Hz、1H)、5.65(b、1H)、7.25(b、1H)、7.39(b、1H)；13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)δ25.9、25.9、26.0、26.2、26.8、28.4、29.0、29.7、34.5、39.7、58.4、62.4、79.4、156.0、171.4、171.8。
【０１２４】
実施例5
2007524670.tif 000060
ヘプト−6−enal(5)
DCM(17 mL)中のヘプト−6−エン−1−オール(1 mL、7.44 mmol)およびN−メチルモルホリンN−オキシド(1.308 g、11.17 mmol)の溶液に、粉砕したモレキュラーシーブス(3.5 g、4 Å)を加える。混合物を窒素雰囲気下室温にて10分間攪拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)(131 mg、0.37 mmol)を加える。さらに2.5時間攪拌した後、溶液をセライトで濾過する。次いで、溶媒を注意深く蒸発させ、残りの溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、揮発性アルデヒド5を油状物で得る(620 mg、74%)。
【０１２５】
実施例6
2007524670.tif 000061
N'−ヘプト−6−エン−(E)−イリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(6)
MeOH(5 mL)中の5(68 mg、0.610 mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(81 mg、0.613 mmol)の溶液に、粉砕したモレキュラーシーブス(115 mg、3Å)を加える。混合物を3時間攪拌した後、セライトで濾過し、蒸発させる。残渣を無水THF(3 mL)およびAcOH(3mL)に溶解する。NaBH3CN(95 mg、1.51 mmol)を加え、溶液を一夜攪拌する。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(6 mL)およびEtOAc(6 mL)で希釈する。有機相を食塩水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させる。シアノボランアダクトをMeOH(3 mL)および2 M NaOH(1.9 mL)で処理することにより加水分解する。混合物を2時間攪拌し、MeOHを蒸発させる。H2O(5 mL)およびDCM(5 mL)を加え、水相をDCMで3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1 %トリエチルアミンを含むトルエン/酢酸エチル 9：1および1 %トリエチルアミンを含むトルエン/酢酸エチル 6：1)により精製して、標記化合物を油状物で得る(85 mg、61 %)。
【０１２６】
実施例7
2007524670.tif 000062
((S)−1−シクロペンチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7)
DMF(3 mL)中の2(133 mg、0.575 mmol)、シクロペンチルアミン(64 μL、0.648 mmol)およびDIEA(301 μL、1.73 mmol)の冷溶液に、カップリング試薬HATU(240 mg、0.631 mmol)を加える。混合物を1.5時間、さらに2時間室温にて攪拌する。減圧下、水浴中で反応フラスコを加熱して溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、有機相を食塩水で3回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 4：1)により精製して、標記化合物を無色結晶で得る(140 mg、82 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 0.95(s、9H)、1.28−1.48(m、オーバーラップ、2H)、1.40(s、9H)、1.49−1.71(m、4H)、1.86−2.01(m、2H)、3.76(b、1H)、4.09−4.23(m、1H)、5.32(b、1H)、5.91(b、1H)；13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)：δ 23.6、23.7、26.5、28.3、32.6、33.1、34.5、51.0、62.2、79.4、155.9、170.3。
【０１２７】
実施例8
2007524670.tif 000063
(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(8)
アセトン(3 mL)中のBoc−Chg−OH(53 mg、0.206 mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(195 μL、3.1 mmol)および銀(I)オキシド(53 mg、0.229 mmol)を加える。アルミホイルで覆った反応フラスコ中で混合物を一夜攪拌する。その後、溶液をセライトで濾過し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 15：1)により精製して、メチルエステル8(56 mg、100 %)を無色油状物で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3)：( 1.00−1.34(m、5H)、1.44(s、9H)、1.54−1.82(m、6H)、3.73(s、3H)、4.20(dd、J＝2.8、5.0 Hz、1H)、5.05(bs、1H)；13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)：δ 26.0、28.2、28.3、29.5、41.1、52.0、58.3、79.7、155.6、172.9。
【０１２８】
実施例9
2007524670.tif 000064
(S)−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(9)
化合物8(93 mg、0.343 mmol)を脱保護し、39の製造法にしたがって、Z−Val−OH(95 mg、0.378 mmol)にカップリングさせる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 4：1)により、標記化合物を無色固体で得る(131 mg、94 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3)：( 0.92−1.30(m、11H)、1.54−1.88(m、6H)、2.02−2.18(m、1H)、3.72(s、3H)、4.05−4.18(m、1H)、4.52(dd、J＝3.0、5.5 Hz、1H)、5.12(s、2H)、5.49(bs、1H)、6.52(bs、1H)、7.34(s、5H)；13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)：δ 17.8、19.0、25.8、28.2、29.3、31.2、40.5、51.9、56.8、60.0、66.8、127.7、127.9、128.1、128.3、136.2、156.3、171.3、172.2。
【０１２９】
実施例10
2007524670.tif 000065
N−Boc−4R−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)プロリン(10)。
DMSO(90mL)中のN−Boc−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリン(3.9 g、16.9 mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(4.5 g、40.1 mmol)を加える。1時間後、4−クロロ−2−フェニル−7−メトキシ キノリン(4.5g、16.7 mmol)を加え、室温にて12時間攪拌する。混合物を水(180 mL)で希釈し、酢酸エチル(1x30mL)で洗浄し、N HClで中和する。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、生成物を得る(4.65g、10mmol)。＞95%： HPLCによる純度。M+H+ 464.2。
【０１３０】
実施例11
2007524670.tif 000066
2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(11)
DMF(4 mL)中の1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(41 mg、0.26 mmol)、10(11 mg、0.22 mmol)、HATU(204 mg、0.54 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(187 μL、1.08 mmol)を加える。室温にて1時間攪拌した後、ジクロロメタン(4 mL)を加える。溶液を水性NaHCO3(sat)および2部の水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。生成物は、次のステップに用いるのに十分純粋である(＞95 %：HPLC)。M+H+ 602.2。
【０１３１】
実施例12
2007524670.tif 000067
1−[[4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(12)。
化合物11を室温にて60分間TFA−DCM 1：2(3 mL)中に保持する。トルエン(3 mL)を加える。サンプルを共蒸発乾固する。純度：HPLC＞95%。M+H+ 502.4。
【０１３２】
実施例13
2007524670.tif 000068
1−[[1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(13)。
THF(2 mL)中の化合物12(0.13 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびホスゲン／トルエン(1.6 M、600 μL)の溶液を加える。10分間攪拌した後、スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をジクロロメタンに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)および2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(0.65 mmol)を加える。スラリーを室温にて24−40時間攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶離100 %DCM-MeOH/DCM 2：98)に付して、標記化合物を得る(89.6 mg、0.11 mmol)。純度：HPLC＞95%。M+H+ 790.3。
【０１３３】
実施例14
2007524670.tif 000069
1−[1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル]−4−(6−メトキシ−3−フェニル−ナフタレン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2−イル]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(14)
THF−MeOH 2：3(2 mL)中の13(76.7mg、0.097mmol)の溶液に、1M LiOH 5当量を加える。溶液を60℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc 15−30当量、次いで、トルエン(2 mL)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣にDCMを加え、水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物を得る(72 mg、0.094 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 762.2。
【０１３４】
実施例15
2007524670.tif 000070
N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−2−[4−(6−メトキシ−3−フェニル−ナフタレン−1−イルオキシ)−2−(1−フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−butyrアミド(15)。
クロロホルム(1 mL)中の14(25 mg、0.033 mmol)の溶液に、ベンゼンスルホンアミド(10.5 mg、0.066 mmol)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(34 μL、0.197mmol)を加える。溶液を室温にて10分間、次いで、−20℃にて30分間攪拌する。次いで、PyBOP(76 mg、0.13 mmol)を固体で加える。溶液を−20℃にて48時間保持する。次いで、溶液を水性NaHCO3(飽和)に注ぎ入れ、水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、HPLCにより精製して、標記化合物を白色固体で得る。
【０１３５】
実施例16
2007524670.tif 000071
樹脂結合2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル酪酸(16)
Argonaut樹脂PS−TFP(1.38 mmol/g、10 g)および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(4.5 g、20.7mmol)にジクロロメタン(40 mL)およびDMF(10 mL)を加える。この混合物に、DMAP(1 g、8.28 mmol)、次いで、DIC(9.5 mL、60.7 mmol)を加える。室温にて3時間攪拌した後、樹脂を濾過し、DMF、THF、DCM、THF、DCMおよびエーテルで連続的に洗浄し、次いで、減圧乾燥する。
【０１３６】
実施例17
2007524670.tif 000072
[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17)
DCM中の16(200 mg)の一部に、アミノインダノール(0.14 mmol)を加える。混合物を2時間攪拌する。液体を濾過し、樹脂を2xDCMで洗浄する。合わせた液体を濃縮乾固して、標記化合物を得る(20.5 mg、0.055 mmol)純度＞95%：HPLC。M+H+ 363.15。
13C NMR δC(100 MHz；CDCl3；Me4Si)27.0、28.5、34.2、39.8、50.8、57.9、68.2、73.7、124.8、125.6、127.4、128.5、140.4、171.6。1H NMR δH(400 MHz；CDCl3；Me4Si)1.07(9H、s、CCH3)、1.44(9H、s、OCCH3)、2.93(1H、dd、Jgem16.4 Hz、J3,2 2.3 Hz、CH2)、3.15(1H、dd、Jgem16.4 Hz、J3,2 5.2 Hz、CH2)。
【０１３７】
実施例18
2007524670.tif 000073
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル butyrアミド(18)
化合物17をDCM−TFA 2：1(2 mL)中に室温にて60分間保持する。溶液をトルエンと共蒸発乾固する。
【０１３８】
実施例19
2007524670.tif 000074
(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(19)。
DMF(20 mL)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル酪酸(500 mg、2.16 mmol)、アミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(444 mg、2.59 mmol)およびHATU(2 g、5.40 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.88 mL、10.8 mmol)を加える。溶液を室温にて1時間攪拌し、ジクロロメタン(40 mL)で希釈する。この溶液を水性NaHCO3(飽和)および水(x2)で洗浄し、乾燥し、濃縮する。生成物は、＞95 %の純度である。M+H+ 385.4。
【０１３９】
実施例20
2007524670.tif 000075
[1−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20)
EtOH−THF 1：2中の化合物19に、大過剰のメチルアミン(30%水溶液)を加え、室温にて2週間放置する。溶液を濃縮乾固し、残渣を、2%MeOH／ジクロロメタンで溶離するショートシリカゲルカラムに付して、純粋な(＞95%)生成物を得る。M+H+ 384.5。
【０１４０】
実施例21
2007524670.tif 000076
2−アミノ−N−(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(71)
化合物20をジクロロメタン−トリフルオロ酢酸2：1中に室温にて1時間保持し、濃縮乾固する。残渣を16時間減圧乾燥する。逆相C18 HPLCは、＞95%純度を示す。M+H+ 283.1。
【０１４１】
実施例22
2007524670.tif 000077
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(22)
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシインダン−1−イル)−3,3−ジメチルブチルアミドの代わりに(1S,2R)−cis−1−アミノ−2−インダノールを用いて、13の製造と同様にして、化合物12を処理し、次いで、化合物14の製造と同様にして、エステル加水分解を行い、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 649.1。
【０１４２】
実施例23
2007524670.tif 000078
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(23)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキシルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 712.3。
【０１４３】
実施例24
2007524670.tif 000079
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−((1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(24)
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミドの代わりに(R)−2−フェニルグリシノール2−アミノ−N−(2−ヒドロキシインダン−1−イル)−3,3−ジメチル ブチルアミドを用いて、化合物12の製造と同様にして、13を処理し、化合物14の製造と同様にして、エステル加水分解を行うことにより、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 637.1。
【０１４４】
実施例25
2007524670.tif 000080
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[[(1S)−シクロヘキシル−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−メチル]−カルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(25)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−シクロヘキシルグリシンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキサンメチルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 752.4。
【０１４５】
実施例26
2007524670.tif 000081
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−2−シクロヘキシル−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(26)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−シクロヘキシルアラニンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキサンメチルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 766.4。
【０１４６】
実施例27
2007524670.tif 000082
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(27)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−tert−ブチルグリシンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキサンメチルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 726.3。
【０１４７】
実施例28
2007524670.tif 000083
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(28)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキサンメチルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 760.4。
【０１４８】
実施例29
2007524670.tif 000084
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(29)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェネチルグリシンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−cis−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 810.4。
【０１４９】
実施例30
2007524670.tif 000085
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−((1S)−1−ベンジルカルバモイル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(30)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、ベンジルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 706.2。
【０１５０】
実施例31
2007524670.tif 000086
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(31)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(R)−2−フェニルグリシノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 750.3。
【０１５１】
実施例32
2007524670.tif 000087
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1R)−Indan−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(32)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1R)−1−アミノインダンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(12.5 mg、28 %収率)、純度：HPLC＞90%。M+H+ 732.2。
【０１５２】
実施例33
2007524670.tif 000088
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S)−Indan−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(33)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S)−1−アミノインダンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(22 mg、49 %収率)、純度：HPLC＞90%M+H+ 732.2。
【０１５３】
実施例34
2007524670.tif 000089
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(34)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、2−アミノエタノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(3 mg、8 %収率)、純度：HPLC＞90%M+H+ 660.2。
【０１５４】
実施例35
2007524670.tif 000090
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(35)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(10 mg、22 %収率)、純度：HPLC＞90%M+H+ 748.2。
【０１５５】
実施例36
2007524670.tif 000091
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1R、2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(36)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1R,2S)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(11 mg、24 %収率)、純度：HPLC＞75%M+H+ 748。
【０１５６】
実施例37
2007524670.tif 000092
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[[シクロヘキシル−(S)−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(37)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル酢酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(7.5 mg、16 %収率)、純度：HPLC＞95%M+H+ 788.3。
【０１５７】
実施例38
2007524670.tif 000093
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2.2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(38)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(12 mg、26 %収率)、純度：HPLC＞95%M+H+ 762.3。
【０１５８】
実施例39
2007524670.tif 000094
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3,3−ジメチル−ブチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(39)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタン酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(14.2 mg、30 %収率)、純度：HPLC＞95%M+H+ 776.3。
【０１５９】
実施例40
2007524670.tif 000095
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2−フェニル−etylカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(40)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロパン酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(2.4 mg、5 %収率)、純度：HPLC＞95%M+H+ 796.2。
【０１６０】
実施例41
2007524670.tif 000096
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−2−シクロヘキシル−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(41)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルプロパン酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(12.3 mg、25 %収率)、純度：HPLC＞95%M+H+ 802.3。
【０１６１】
実施例42
2007524670.tif 000097
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−[(S)−(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(42)
化合物12の製造と同様にして、2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミドの代わりに21を用いて、13を処理し、次いで、化合物14の製造と同様にして、エステル加水分解を行い、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(8.6 mg、18 %収率)。純度：HPLC＞95%。M+H+ 783.3。
【０１６２】
実施例43
2007524670.tif 000098
1−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)エタノン(43)
m−アニシジン(10.0 g、82 mmol)をCH2Cl2(50 mL)に溶解し、溶液を−50℃に冷却する。BCl3(1 M CH2Cl2溶液、82 mL、82 mmol)を20分間かけてゆっくりと加えた後、混合物を−50℃にて30分間攪拌し、次いで、AcCl(6.0 mL、84 mmol)およびAlCl3(11 g、82 mmol)を連続的に添加する。混合物を−50℃にて1時間攪拌し、次いで、室温にする。室温にて一夜攪拌した後、溶液を40℃にて4時間加熱した後、混合物を氷に注ぐ。10 %NaOH(w/v)を用いて、水性混合物をアルカリ性にし、EtOAc(4 x 200 mL)で抽出する。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて黒色固体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(エーテル/CH2Cl2 20：80)により精製する。得られる固体をエーテル/ヘキサンから再結晶して、化合物93を光沢のある黄褐色小葉状物で得る(5.6 g、42 %)
【０１６３】
実施例44
N−(tert−ブチル)−N'−イソプロピルチオウレア(44)
CH2Cl2(200 mL)中のtert−ブチルイソチオシアネート(5.0 mL、39 mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(4.0 mL、47 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(6.8 mL、39 mmol)を加え、混合物を室温にて2時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、10 %クエン酸(2x)、飽和NaHCO3(2x)、H2O(2x)および食塩水(1x)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて、化合物94(3.3 g、52 %)を白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
【０１６４】
実施例45
N−イソプロピルチオウレア(45)
化合物44(3.3 g、20 mmol)を濃HCl(45 mL)に溶解し、溶液を40分間還流する。混合物を室温に冷却し、次いで、氷浴で冷却し、固体および飽和NaHCO3でpH 9.5の塩基性にした後、生成物をEtOAc(3x)で抽出する。有機相を合わせ、H2O(2x)および食塩水(1x)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて、粗化合物95(2.1 g、90 %)を得、さらに精製することなく用いる。
【０１６５】
実施例46
2007524670.tif 000099
2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸臭化水素酸塩(46)
ジオキサン(180 mL)中の化合物45(2.1 g、18 mmol)および3−ブロモピルビン酸(3.0 g、18 mmol)の懸濁液を80℃に加熱する。80℃に達すると、混合物は透明になり、その後まもなく生成物が白色固体で沈澱を始める。加熱の2時間後、反応混合物を室温に冷却し、沈澱を濾去して集める。これにより純粋な化合物46(4.4 g、94 %)が得られる。
【０１６６】
実施例47
2007524670.tif 000100
N−(2−アセチル−5−メトキシフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(47)
ピリジン(140 mL)中の化合物46(4.4 g、16.5 mmol)およびアニリン誘導体93(2.75 g、16.5 mmol)の混合物を−30℃に冷却する(冷却すると、透明溶液は、部分的に懸濁する)。POCl3(3.3 mL、35 mmol)を5分間にわたってゆっくりと加える。混合物を−30℃にて1時間攪拌し、次いで、放置して室温にする。室温にて1.5時間攪拌した後、反応混合物に氷を注ぎ、固体および飽和NaHCO3を用いてpHを約9−10に調節する。粗生成物をCH2Cl2(3x)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させる。粗暗ベージュ固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 55：45)により精製して、化合物47(5.6 g、76 %)を淡黄色固体で得る。
【０１６７】
実施例48
2007524670.tif 000101
2−[2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−メトキシキノリン−4−オール(48)
無水t−BuOH(40 mL)中のt−BuOK(2.42 g、21 mmol)の溶液を加熱還流する。化合物47(1.8 g、5.4 mmol)を5分間かけて少しずつ加え、形成された暗赤色溶液をさらに20分間乾溜攪拌する。混合物を室温に冷却し、HCl(4 Mジオキサン溶液、8.0 mL、32 mmol)を加えた後、反応混合物を減圧濃縮する。すべてのHClおよびジオキサンが除去されたことを確実にするために、粗生成物をCH2Cl2に2回再溶解し、完全に蒸発させて、わずかに不純な化合物98(1.62 g)のHCl塩を褐色固体で得る。生成物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した後、水性相をCH2Cl2で数回抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて、明褐色固体で標記化合物を得る(1.38 g、81 %)(＞95 %：HPLC試験による純度)。1H−NMR(MeOH−d4、400 MHz)：δ 1.30(d、J＝6.0 Hz、6H)、3.93(s、3H)、3.95−4.07(m、1H)、6.73(s、1H)、6.99(dd、J＝2.4、9.2 Hz、1H)、7.26(d、J＝2.4 Hz、1H)、7.37(s、1H)、8.10(d、J＝9.2 Hz、1H)
【０１６８】
実施例49
2007524670.tif 000102
(1S)−1−[[(2S,4R)−2−(1−メトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)]−ピロリジン]−カルボン酸tert−ブチルエステル(49)
実施例11に記載の方法にしたがって、10とNva−OMe塩酸塩の反応により、標記化合物を得る。純度＞95%：HPLC、M+H+ 578.24。
【０１６９】
実施例50
2007524670.tif 000103
(1S)−1−[[(2S,4R)−2−[4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−ペンタン酸メチルエステル(50)
化合物49を室温にて60分間TFA−DCM 1：2(3 mL)中に保持する。トルエン(3 mL)を加える。サンプルを共蒸発乾固させる。純度：HPLC＞95%。M+H+ 478.21。
【０１７０】
実施例51
2007524670.tif 000104
(1S)−2−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−ペンタン酸メチルエステル(51)
0℃に冷却したTHF(4 mL)中の50(0.1 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびトルエン中のホスゲンの溶液(0.2 mmol、21μL)を加える。10分間攪拌した後、スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をジクロロメタンに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)および実施例23に記載の2−アミノ−N−シクロヘキシルメチル−3−メチル−ブチルアミド(0.15 mmol)を加える。スラリーを30時間室温にて攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶離100 %DCM-MeOH/DCM 2：98)に付して、標記化合物を得る(30 mg、0.042 mmol)。純度：HPLC＞95%。M+H+ 716.40。
【０１７１】
実施例52
2007524670.tif 000105
(1S)−2−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−ペンタン酸(52)
THF−MeOH 2：3(2 mL)中の51(26 mg、0.036 mmol)の溶液に、1M LiOH（1.5 当量）を加える。溶液を60℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc、次いで、トルエン(2 mL)を加え、次いで、濃縮乾固して、標記化合物を得る(25 mg、0.035 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 702.34。
【０１７２】
実施例53
2007524670.tif 000106
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(53)
THF(2 mL)中の12(0.06 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびトルエン中のホスゲンの溶液(0.078 mmol)を加える。10分間攪拌した後、スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をジクロロメタンに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)および2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミン(15 mg、0.09 mmol)を加える。スラリーを30時間室温にて攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮乾固し、MeOHに再溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(10.6 mg、0.015 mmol)。純度：HPLC＞95%。M+H+ 695.17。
【０１７３】
実施例54
2007524670.tif 000107
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(54)
THF−MeOH 2：3(2 mL)中の53(10.6 mg、0.0153 mmol)の溶液に、1M LiOH（10 当量）を加える。溶液を50℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc（25 当量）、次いで、トルエン(2 mL)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣に酢酸エチルを加え、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る(9.4 mg、0.014 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 667.14。
【０１７４】
実施例55
2007524670.tif 000108
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−((1S,2R)−5−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−カルバモイル))−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(55)
2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミンの代わりに2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−5−オールを用いて、実施例53に記載の手順と同様にし、次いで、実施例54に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(7.5 mg、0.011 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 669。
【０１７５】
実施例56
2007524670.tif 000109
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(56)
2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミンの代わりに(R)−3−ピロリジノールを用いて、実施例53に記載の手順と同様にし、次いで、実施例54に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(4 mg、0.007 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 587.1。
【０１７６】
実施例57
2007524670.tif 000110
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−[(チオフェン−2−イル−メチル)−カルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(57)
2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミンの代わりにチオフェン−2−メチルアミンを用いて、実施例53に記載の手順と同様にし、次いで、実施例54に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(8 mg、0.013 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 613.08。
【０１７７】
実施例58
2007524670.tif 000111
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1−λ6−チオフェン−3−イル−カルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(58)
2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミンの代わりに3−アミノテトラヒドロ−1H−1λ6−チオフェン−1,1−ジオンを用いて、実施例53に記載の手順と同様にし、次いで、実施例54に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(13 mg、0.02 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 635.05。
【０１７８】
実施例59
2007524670.tif 000112
2−アミノ−3,3−ジメチル−N−チオフェン−2−イル−メチル−ブチルアミド(59)
アミノインダノールの代わりにチオフェン−2−メチルアミンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
【０１７９】
実施例60
2007524670.tif 000113
2−アミノ−N−(6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(60)
アミノインダノールの代わりに2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−5−オールを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
【０１８０】
実施例61
2007524670.tif 000114
2−アミノ−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(61)
アミノインダノールの代わりにN,N−ジエチルエチレンジアミンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
【０１８１】
実施例62
2007524670.tif 000115
2−アミノ−N−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド(62)
アミノインダノールの代わりに2−メトキシフェノキシエチルアミンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
【０１８２】
実施例63
2007524670.tif 000116
2−アミノ−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブタン−1−オン(63)
アミノインダノールの代わりに(R)−3−ピロリジノンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
【０１８３】
実施例64
2007524670.tif 000117
2−アミノ−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1−λ6−チオフェン−3−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(64)
アミノインダノールの代わりに2−メトキシフェノキシエチルアミンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
【０１８４】
実施例65
2007524670.tif 000118
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(2,2−ジメチル−1−[(チオフェン−2−イル−メチル)−カルバモイル]−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(65)
THF(2 mL)中の12(0.06 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびトルエン中のホスゲンの溶液(0.078 mmol)を加える。10分間攪拌した後、 スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をジクロロメタンに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)および59(0.09 mmol)を加える。スラリーを30時間室温にて攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮乾固し、MeOHに再溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(15.5 mg、0.02 mmol)。純度：HPLC＞95%。M+H+ 754.2。
【０１８５】
実施例66
2007524670.tif 000119
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(2,2−ジメチル−1−[(チオフェン−2−イルメチル)−カルバモイル]−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(66)
THF−MeOH 2：3(2 mL)中の65(14 mg、0.017 mmol)の溶液に、1M LiOH（10 当量）を加える。溶液を50℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc（20 当量）次いで、トルエン(2 mL)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣に酢酸エチルを加え、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る(13 mg、0.017 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 748.13。
【０１８６】
実施例67
2007524670.tif 000120
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−(1S)−1−[(1S,2R)−1−[1−(5−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(67)
59の代わりに60を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(4 mg、0.005 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 782.16。
【０１８７】
実施例68
2007524670.tif 000121
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(2−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(68)
59の代わりに61を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(6 mg、0.008 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 729.24。
【０１８８】
実施例69
2007524670.tif 000122
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(69)
59の代わりに62を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(3 mg、0.004 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 780.19。
【０１８９】
実施例70
2007524670.tif 000123
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−(1S)−1−[(3R)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(70)
59の代わりに63を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(12.4 mg、0.02 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 700.16。
【０１９０】
実施例71
2007524670.tif 000124
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1−λ6−チオフェン−3−イル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(71)
59の代わりに64を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(13 mg、0.014 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 748.13。
【０１９１】
実施例72
2007524670.tif 000125
(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル−N1−(フェニルスルホニル)−L−norvalinアミド(72)
DMF中の10(60 mg、0.13 mmol)の溶液に、HATU(124 mg、0.325 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(114 μL、0.65 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌する。DMF中の75(0.157 mmol)の溶液を加える。スラリーを室温にて16時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣にDCMを加え、NaHCO3(飽和)および水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶離100%DCM〜2%MeOH/DCM)に付して、標記化合物を得る(61 mg、0.087mmol)。純度＞90%：HPLC。M+H+ 703.23。
【０１９２】
実施例73
2007524670.tif 000126
(4R)−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル−N1−(フェニルスルホニル)−L−ノルバリンアミド(73)
化合物72をDCM−TFA 2：1(2 mL)中に室温にて2.5時間保持する。溶液をトルエンと共蒸発乾固させる。収率100%。M+H 603.12
【０１９３】
実施例74
2007524670.tif 000127
[(1S)−1−[[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル]ブチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル(74)
THF(6 mL)中のZ−Nva−OH(150 mg、0.59 mmol)の溶液に、CDI(400 mg、2.4 mmol)を加える。スラリーを30分間室温にて攪拌し、次いで、DBU(200 μL、1.3 mmol)およびTHF(2 mL)中のベンゼンスルホンアミド(250 mg、1.59 mmol)の溶液を加える。混合物を60℃にて48時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(118.5 mg、0.304 mmol)。純度＞95%：HPLC。M−H+ 389.0、+Na 412.96。
【０１９４】
実施例75
2007524670.tif 000128
(2S)−2−アミノ−N−(フェニルスルホニル)ペンタンアミド(75)
化合物74をMeOH(5 mL)に溶解し、次いで、Pd/Cを添加して水素添加に2時間付す。スラリーをセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮乾固して、標記化合物を得る。収率100%。M+H+ 257.3。
【０１９５】
実施例76
2007524670.tif 000129
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−([1−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−アミド)−2−[(1−フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−アミド](76)
クロロホルム(1ml)中の42(8.7 mg、0.011 mmol)の溶液に、α−トルエンスルホンアミド(7 mg、0.04 mmol)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(21 μL、0.12 mmol)を加える。溶液を室温にて10分間、次いで、−20℃にて30分間攪拌する。次いで、PyBOP(46.5 mg、0.08 mmol)を固体で加える。溶液を−20℃にて48時間保持する。次いで、溶液を水性NaHCO3(飽和)に注ぎ入れ、水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、HPLC精製に付して、標記化合物を白色固体で得る(2.8 mg、0.0049 mmol)、純度：HPLC＞95%、M+H+ 936.26。
【０１９６】
実施例77
2007524670.tif 000130
N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−2−[4−(6−メトキシ−3−フェニル−ナフタレン−1−イルオキシ)−2−(1−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド(77)
カルボン酸出発物質として14、α−トルエンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率13%、純度：HPLC＞95%、M+H+ 839.16。
【０１９７】
実施例78
2007524670.tif 000131
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−[[1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド] 2−[(1−フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−アミド](78)
カルボン酸出発物質として23を用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率2%。純度＞95%：HPLC。M+H+ 865.28。
【０１９８】
実施例79
2007524670.tif 000132
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−[[1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド] 2−[(1−フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル−ブチル)−アミド](79)
カルボン酸出発物質として52を用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率8%。純度＞95%：HPLC。M+H+ 855.28。
【０１９９】
実施例80
2007524670.tif 000133
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−ブチル)−アミド] 1−[[1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド](80)
カルボン酸出発物質として52、α−トルエンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率21.5%。純度＞95%：HPLC。M+H+ 841.28。
【０２００】
実施例81
2007524670.tif 000134
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−アミド] 1−([1−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−アミド)(81)
α−トルエンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率26 %。純度：HPLC＞95 %、M+H+ 922.23。
【０２０１】
実施例82
2007524670.tif 000135
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−ブチル)−アミド] 1−[[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド](82)
DCM(2 ml)中の73(24.1 mg、0.04 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびトルエン中のホスゲンの溶液(50 μL、0.096 mmol)を加える。10分間攪拌した後、スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をDCMに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)およ実施例35に記載のび2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−メチル−ブチルアミド(0.1 mmol)を加える。スラリーを室温にて40時間攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(1.6 mg、0.0018 mmol)。純度＞95%：HPLC。M+H+ 877.21。
【０２０２】
実施例83
2007524670.tif 000136
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−ブチル)−アミド] 1−([1−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−アミド)(83)
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−メチル−ブチルアミドの代わりに21を用いて、実施例82の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率2%。純度＞95%：HPLC。M+H+ 912.25。
【０２０３】
実施例84
2007524670.tif 000137
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−(1−(1S)−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(84)
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)3,3−ジメチル−ブチルアミドの代わりに(S)−tert−ロイシノールを用いて、13の製造と同様にして、化合物12を処理して、標記化合物を得る。M+H+ 645.2。
【０２０４】
実施例85
2007524670.tif 000138
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−(1−(1S)−Formyl−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(85)
ジクロロメタン中の化合物84(64 mg)の攪拌溶液に、デス−マーチンパーヨージナン(80 mg)を周囲温度にて加える。4時間後、塩基性アルミナでスラリーを濾過し、濃縮乾固する。M+H+ 643.2。
【０２０５】
実施例86
2007524670.tif 000139
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−[1−[((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(86)
THF(2 ml)およびHOAc(0.5 mL)中の化合物85の溶液に、ポリスチレン結合水素化シアノホウ素(2.36 mmol/g、100 mg)および(1S,2R)−1−アミノインダン−2−オール(18 mg)を加え、4時間攪拌する。混合物を濾過し、濃縮し、プレパラティブHPLCで精製する。純度：HPLC＞90%。M+H+ 776.5
【０２０６】
実施例87
2007524670.tif 000140
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−[1−[((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(87)
THF(2 mL)およびMeOH(1 mL)中の化合物86の溶液に、1N LiOH(0.2 mL)を加え、溶液を60℃にて1.5時間保持する。スラリーを1N HClでpH 7に中和し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、純粋な生成物を得る：HPLC＞95%。M+H+ 748.4。
【０２０７】
実施例88
2007524670.tif 000141
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−(1−[[(1S)−(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−アミノ]−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(88)
(1S,2R)−1−アミノインダン−2−オールの代わりに2−アミノ−2−シクロヘキシル−N−メチル−アセトアミド(17 mg)を用いて、86の製造と同様にして、化合物85を処理し、次いで、実施例87に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度：HPLC＞95%。M+H+ 769.5。
【０２０８】
実施例89
2007524670.tif 000142
酢酸(1S,2R)−1−((2S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−インダン−2−イルエステル(89)
化合物17(4g)の溶液をピリジン−無水酢酸 2：1中に30分間保持する。DCMを加え、溶液をクエン酸(水性)およびNaHCO3(水性)で洗浄する。有機層を濃縮乾固して、アセチル化生成物を得る。＞90%純度：HPLC。次いで、得られる化合物をDCM中の30%TFAの溶液中で1.5時間保持し、次いで、濃縮乾固する。トルエンから2回共蒸発させて、標記生成物を得る。＞90%純度：HPLC。
【０２０９】
実施例90
2007524670.tif 000143
(2S,4R)−2−((1S,2R)1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(90)
ジクロロメタン中のHATU(6 g)、ジイソプロピルエチルアミン(6.8 mL)(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.5 g)およびBOC−L−ヒドロキシプロリン(1.6 g)の溶液を1時間攪拌する。混合物をDCM−NaHCO3(水性)で抽出し、乾燥し、濃縮する。HPLC 純度約90%M+H+ 369.1。
【０２１０】
実施例91
2007524670.tif 000144
(1S,2R)−1−[(2S,4R)−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(91)
化合物90をジクロロメタンおよび1%MeOH中の30%トリフルオロ酢酸中に2時間保持した後、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに再溶解し、攪拌中、1N NaOHを加えてpH 10−11にする。有機層を分離し、濃縮して、1.6 gの標記生成物を得る。HPLC 純度約90%M+H+ 269.1。
【０２１１】
実施例92
2007524670.tif 000145
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−アセトキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(92)
アセトニトリル中の化合物89(1.81 g)の攪拌溶液に、固体NaHCO3(800 mg)およびp−ニトロフェニルクロロカーボネート(1.2 g)を0℃にて加える。スラリーを周囲温度にしてさらに30分間攪拌する。このスラリーに、アセトニトリル(5 mL)−ジイソプロピルエチルアミン(1mL)中の化合物91(1.6 g)の溶液を加える。10分後、得られる混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、K2CO3(水性)、次いで、0.5 N HClで洗浄する。乾燥し、濃縮して、HPLC＞80%純度の生成物を得る。M+H+ 599.6
【０２１２】
実施例93
2007524670.tif 000146
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−1−[(1)−1−((1S,2R)−2−アセトキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−フェニルカルバモイルオキシ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(93)
DCM中の化合物92(20mg)の攪拌溶液に、固体K2CO3(200 mg)および20%ホスゲンのトルエン溶液(1 mL)を加える。6時間スラリーを濾過した後、濃縮乾固する。この残渣に、アニリン(30 mg)、DCM(3 mL)および固体NaHCO3(50 mg)の混合物を加え、10時間攪拌する。混合物を濾過し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、標記生成物を得る。＞95%純度 M+H+ 718.6。
【０２１３】
実施例94
2007524670.tif 000147
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−1−[1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−フェニルカルバモイルオキシ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(94)
THF−MeOH 2：1(3 mL)中の化合物93の溶液に、1N LiOH(0.2 mL)を加える。溶液を60℃にて2時間加熱する。周囲温度に冷却した後、酢酸(0.5 mL)を加え、溶液を濃縮乾固する。残りの残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標記生成物を得る。＞95%純度 M+H+ 648.5。
【０２１４】
実施例95
2007524670.tif 000148
(5S,3R)−3,4−ジhydro−1H−イソキノリン−2−カルボン酸5−((1R,2S)−1−カルボキシ−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−1−[1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−3−イルエステル(95)
アニリンの代わりに1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度＞90%。M+H+ 688.6。
【０２１５】
実施例96
2007524670.tif 000149
(5S,3R)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸5−((1R,2S)−1−カルボキシ−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−1−[1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−3−イルエステル(96)
アニリンの代わりに1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度＞90%。M+H+ 688.6。
【０２１６】
実施例97
2007524670.tif 000150
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(pyridin−3−イルメチルカルバモイルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(97)
アニリンの代わりに2−ピリジン−3−イル−エチルアミンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度＞90%。M+H+ 663.5。
【０２１７】
実施例98
2007524670.tif 000151
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(メチル−フェネチル−カルバモイルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(98)
アニリンの代わりにN−メチルフェネチルアミンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度＞90%。M+H+ 690.6。
【０２１８】
実施例99
2007524670.tif 000152
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−4−ベンジルカルバモイルオキシ−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(99)
アニリンの代わりにベンジルアミンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度＞90%。M+H+ 662.4。
【０２１９】
実施例100
2007524670.tif 000153
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−フェネチルカルバモイルオキシ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(100)
アニリンの代わりにフェネチルアミンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度＞90%。M+H+ 676.5。
【０２２０】
実施例101
2007524670.tif 000154
(1R,2S)−1−([(4R)−1−[[2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]カルボニル]−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(101)
アセトニトリル(6 ml)中のtert−ブチルカルバゼート(0.3 mmol)およびp−ニトロフェニルクロロホルメート(0.3 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.48 mmol)を固体で加える。溶液を室温にて5時間攪拌し、 次いで、0℃に冷却する。化合物62(0.3 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.75 mmol)と混合し、次いで、先の溶液に加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をDCMに溶解し、次いで、クエン酸 pH 4、次いで、NaHCO3(水性)および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗物質をDCMに溶解し、0.1〜0.2%MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(101 mg)を得る。純度＞95%：HPLC、M+H+ 660.1。
【０２２１】
実施例102
2007524670.tif 000155
(1R,2S)−1−([(4R)−1−[[2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]カルボニル]−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(159)
方法A：THF−MeOH 2：3(2 ml)中の化合物101(0.0115 mmol)の溶液に、1M LiOH(10 当量)を加え、溶液を50℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc(20 当量)、次いで、トルエン(2 ml)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣にMeOHを加え、次いで、プレパラティブLCMSにより精製して、標記化合物を得る(0.7 mg)。純度＞95%：HPLC M+H+ 732.2。
方法B：アセトニトリル(3 ml)中のtert−ブチルカルバゼート(0.07 mmol)およびp−ニトロフェニルクロロホルメート(0.07 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.112 mmol)を固体で加える。溶液を室温にて2.5時間攪拌し、次いで、0℃に冷却する。アセトニトリル(10 ml)に溶解した化合物103(下記)(0.07 mmol)を0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.175 mmol)と混合し、次いで、先の溶液に加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮乾固する。粗物質をMeOHに溶解し、プレパラティブLCMSにより精製して、標記化合物を得る(4.8 mg)。純度＞95%：HPLC M+H+ 632.2。
【０２２２】
実施例103
2007524670.tif 000156
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(103)
THF−MeOH 2：3(2 ml)中の化合物12(0.067mmol)の溶液に、1M LiOH 10 当量を加える。溶液を50℃にて2.5時間保持する。室温に冷却した後、HOAc 20 当量、次いで、トルエン(2 ml)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣にDCMを加え、濾過して塩を形成することにより、標記化合物を得る(0.07 mmol)。純度＞95%：HPLC M+H+ 474。
【０２２３】
実施例104
2007524670.tif 000157
(1R,2S)−1−([(4R)−1−(ヒドラジノカルボニル)−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(104)
化合物(102)をTFA−DCM 1：2(3 ml)中に室温にて60分間保持する。トルエン(1 ml)を加える。サンプルを共蒸発乾固させることにより、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩で得る(10.5 mg)。純度：HPLC＞95%。M+H+532。
【０２２４】
実施例105
2007524670.tif 000158
(1R,2S)−1−([(4R)−1−(ヒドラジノカルボニル)−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(105)
化合物101(50 mg)をTFA−DCM 1：2(3 ml)中に室温にて60分間保持する。トルエン(1 ml)を加える。サンプルを共蒸発乾固させ、次いで、DCMを加え、K2CO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固することにより、標記化合物を得る(41.8 mg)。純度：HPLC＞95%。M+H+ 560。
【０２２５】
実施例106
2007524670.tif 000159
(1R,2S)−1−([(4R)−1−[(2−ベンジルヒドラジノ)カルボニル]−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(106)
MeOH：THF(4：1)中の化合物105(0.037mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(0.0448 mmol)を加える。溶液を室温にて18時間攪拌する。ボラン−ピリジン複合体(0.37 mmol)、次いで、HCl(37%、400 μl)を加え。溶液を1.5時間攪拌し、次いで、濾過し、濃縮乾固する。粗物質をMeOHに溶解し、プレパラティブLCMSにより精製して、標記化合物を得る(0.01 mmol)。純度：HPLC＞95%。M+H+ 650。
【０２２６】
実施例107
2007524670.tif 000160
(1R,2S)−1−([(4R)−1−[(2−ベンジルヒドラジノ)カルボニル]−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(164107
THF−MeOH 2：3(3 ml)中の化合物106( 0.0101 mmol)の溶液に、1M LiOH 10 当量を加える。溶液を50℃にて18時間保持する。室温に冷却した後、サンプルをHClで中和し、濃縮乾固する。粗物質をDCM(2 ml)に溶解し、TFA：TES 1：1(1 ml)の溶液をを加える。混合物を、室温にて3時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。粗物質をMeOHに溶解し、プレパラティブLCMSにより精製して、標記化合物を得る(0.6 mg)。純度：HPLC＞95%。M+H+ 622。
【０２２７】
実施例108
2007524670.tif 000161
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−((1S)−1−Azidoメチル−3−メチル−ブチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(108)
2007524670.tif 000162
i)(2S)−メタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンチルエステル
氷水浴で冷却したジクロロメタン(500 ml)中の((1S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(25 g、115 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(35.7 g、276 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(15.81 g、138 mmol)を連続して加える。得られる溶液を一夜攪拌する間に、混合物は徐々に周囲温度に暖まる。混合物を水、10 %クエン酸(水性)、水および飽和NaHCO3(水性)で連続的に洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、褐色固体(32.6 g、96 %)を得、さらに精製することなく次の反応に用いる。
2007524670.tif 000163
ii)((1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ステップiからのメシレート(32.6 g、110 mmol)をDMF中のナトリウムアジド(21.45 g、330 mmol)で80℃にて24時間処理する。溶媒を蒸発させ、残渣にDCMを加え、濾過し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄する。溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、褐色状物を得、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体で得る(19.55 g、73 %)。
2007524670.tif 000164
iii)(1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチルアミン
((1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9.64 g、39.78 mmol)DCM(150 ml)中のTFA(30 ml)で3時間処理し、混合物を減圧蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性1 M K2CO3で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、黄色液体を得る(4.55 g、80 %)。
実施例13に記載のように化合物12をホスゲンで処理して、対応するクロロカルバメート化合物を得る。得られるクロロカルバメート(568 mg、1.13 mmol)をDCM−THF(1：1、10 ml)の溶液に溶解し、(1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチルアミン(401 mg、2.82 mmol)および大過剰のNaHCO3(s)を加える。得られる混合物を18時間攪拌し、濾過し、希クエン酸(aq、pH 5)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、次のステップに用いるのに十分に純粋な所望生成物を明黄色油状物で得る(837 mg、99 %)。
M+H+ 670.1。
【０２２８】
実施例109
2007524670.tif 000165
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−((1S)−1−アミノメチル−3−メチル−ブチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(109)
THF(25 ml)中の108(717 mg、1.07 mmol)の溶液をPS−トリフェニルホスフィン樹脂(ジフェニルホスフィノポリスチレン)(3.24 g、1.65 mmol PPh3/g)およびメタノール(2.5 ml)とともに78時間振とうする。混合物を濾過し、ポリマーをDCMおよびメタノールで繰り返し洗浄する。濾液を合わせ、蒸発させて、標記化合物を明ベージュ固体泡状物で得る(685 mg、99 %)。95 %以上の純度：逆相HPLC、M+H+ 644.1。
【０２２９】
化合物110−116の製造のための一般手順1A
DCM(0.5 ml)中のアシルクロリド(0.075 mmol)の溶液に、NaHCO3(s)(60 mg、07 mmol)およびTHF(1 ml)中のアミン109(25 mg、0.037 mmol)の溶液を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、濾過し、次いで、PS−トリスアミン樹脂(トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン)(3.91 mmol/g、50 mg、0.2 mmol)の存在下、5時間振とうする。混合物を濾過し、蒸発させる。得られる固体残渣をMeOH−THF(2：1、1.5 ml)に溶解し、1 M LiOH(水性)(170 μl)で50℃にて2−16時間処理する。反応をHPLC−MSによりモニターする。混合物を酢酸で酸性化し、蒸発乾固させる。残渣をメタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製する。
【０２３０】
化合物110−116の製造のための一般手順1B
酸(0.039 mmol)に、DMF(0.5 ml)中のHATU(14.7 mg、0.039 mmol)の溶液、DMF(0.5 ml)中のアミン109(20 mg、0.031 mmol)の溶液およびジイソプロピルエチルアミン(30 μl、0.155 mmol)を連続して加える。得られる混合物を16時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、水および水性飽和NaHCO3で洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール−THF(2：1、1.5 ml)に溶解する。これに、1 M LiOH(水性)(155 μl)を加え、混合物を60℃にて3−5時間攪拌する。氷酢酸(50 μl)を加え、混合物を濃縮し、メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製する。
【０２３１】
実施例110
2007524670.tif 000166
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−[(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−3−メチルブチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(110)
アシルクロリドとして3−フルオロベンゾイルクロリド(12 mg)を用いて一般手順1Aを行うことにより、標記化合物を固体で得る(13.6 mg、50 %)。M+H+738.1。
【０２３２】
実施例111
2007524670.tif 000167
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(111)
アシルクロリドとしてニコチノイルクロリド(10.5 mg)を用いて一般手順1Aを行うことにより、標記化合物を固体で得る(10 mg、37 %)。M+H+721.1。
【０２３３】
実施例112
2007524670.tif 000168
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(pyrazine−2−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(112)
酸としてピラジン−2−カルボン酸(5 mg)を用いて一般手順1Bを行うことにより、標記化合物を固体で得る(5.7 mg、25 %)。M+H+722.1。
【０２３４】
実施例113
2007524670.tif 000169
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(113)
チオフェン−3−カルボニルクロリド(11 mg)を用いて一般手順1Aを行うことにより、標記化合物を固体で得る(4.3 mg、16 %)。M+H+726.1。
【０２３５】
実施例114
2007524670.tif 000170
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(114)
酸としてテトラヒドロフラン−2−カルボン酸(4.5 mg)を用いて一般手順1Bを行うことにより、標記化合物を固体で得る(7.9 mg、36 %)。M+H+714.1。
【０２３６】
実施例115
2007524670.tif 000171
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(5−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(115)
酸として5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸(7.5 mg)を用いて一般手順1Bを行うことにより、標記化合物を固体で得る(7.5 mg、31 %)。M+H+787.1。
【０２３７】
実施例116
2007524670.tif 000172
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−((1S)−1−[[(ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル]−3−メチル−ブチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(116)
酸としてベンゾフラン−2−カルボン酸(6.5 mg)を用いて一般手順1Bを行うことにより、標記化合物を固体で得る(5.4 mg、23 %)。M+H+760.1。
【０２３８】
化合物117−119の製造のための一般手順2
DCM(0.5 ml)中のスルホニルクロリド(0.075 mmol)の溶液に、NaHCO3(s)(60 mg)およびTHF(1 ml)中のアミン109(25 mg、0.037 mmol)の溶液を加える。得られる混合物を室温にて18時間攪拌する、濾過し、次いで、PS−トリスアミン(トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン、3.91 mmol/g、〜50 mg)とともに5時間振とうする。
混合物を濾過し、ポリマーをDCM、THFおよびメタノールで連続的に洗浄する。合わせた濾液を蒸発させて得られる固体残渣をMeOH−THF(2：1、1.5 ml)に溶解し、実際の構造に応じて18時間から1週間の間で反応時間を変化させて1 M LiOH(水性)(170 μl)で50℃にて処理する。反応をHPLC−MSでモニターする。混合物を酢酸で酸性化し、蒸発乾固する。残渣をメタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製する。
【０２３９】
実施例117
2007524670.tif 000173
(1R、2S)−1−([(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−[(1S)−3−メチル−1−(フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル)−ブチルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(117)
スルホニルクロリドとしてα−トルエンスルホニルクロリド(14 mg)を用いて一般手順2を行うことにより、標記化合物を白色固体で得る(4.9 mg、17 %)。M+H+ 770.1。
【０２４０】
実施例118
2007524670.tif 000174
(1R、2S)−1−[((2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−[(1S)−3−メチル−1−[(5−メチル−イソキサゾール−4−スルホニルアミノ)−メチル]−ブチルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(118)
スルホニルクロリドとして5−メチル−イソキサゾール−4−スルホニルクロリド(14 mg)を用いて一般手順2を行うことにより、標記化合物を白色固体で得る(1.6 mg、6 %)。M+H+761.0。
【０２４１】
実施例119
2007524670.tif 000175
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−[(5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−3−メチル−ブチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(119)
スルホニルクロリドとして5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(19 mg)を用いて一般手順2を行うことにより、標記化合物を白色固体で得る(3.0 mg、10 %)。M+H+828.98。
【０２４２】
実施例120
2007524670.tif 000176
1−[[1−(N'−tert−ブトキシカルボニル−N−ヘプト−6−エニル−ヒドラジノカルボニル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(120)
化合物12(200 mg、0.4 mmol)をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解する。小さじ1杯の炭酸水素ナトリウムを加える、次いで、ホスゲン(1.8 μl、1.9 Mトルエン溶液)。反応混合物を30分間攪拌し、濾過する。溶媒を蒸発させ、粗クロリドをジクロロメタン(10 ml)に再溶解する。炭酸水素ナトリウム(小さじ1杯)およびN'−ヘプト−6−エニル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(182 mg、0.8 mmol)。反応混合物を室温にて40時間攪拌し、次いで、濾過し、シリカクロマトグラフィー(1 %メタノール／エーテル→2 %メタノール／エーテル)により精製して、純粋な標記生成物を得る(240 mg、79 %)
【０２４３】
実施例121
2007524670.tif 000177
14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,14,16−トリアザ−トリシクロ[14.3.0.0*4,6*]ノナデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(121)
化合物120(200mg、0.26 mmol)を脱気ジクロロメタン(30 ml)に溶解する。次いで、第２世代ホベイダ−グラブス触媒(16 mg、0.026 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で混合物を一夜還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカクロマトグラフィー(1 %メタノール／エーテル)により精製して、39 mg(20 %)の標記生成物を得る。MS(M+H+)728.2
【０２４４】
実施例122
2007524670.tif 000178
14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,14,16−トリアザ−トリシクロ[14.3.0.0*4,6*]ノナデク−7−エン−4−カルボン酸(122)
化合物121(39 mg、0.054 mmol)をテトラヒドロフラン(3.5 ml)、水(1.75 ml)およびメタノール(1.75 ml)に溶解する。次いで、水酸化リチウム(430 μl、1 M水溶液)を加え、反応物を室温にて24時間攪拌する。体積を半分にし、水(10 ml)を加える。酸性化(pH＝5)し、クロロホルムで抽出して、34 mg(90 %)の純粋な酸179を得る。MS(M+H+)700.2
【０２４５】
実施例123
2007524670.tif 000179
1−[[1−(N'−tert−ブトキシカルボニル−N−ヘキシ−5−エニル−ヒドラジノカルボニル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(123)
実施例120に記載の手順にしたがって、化合物12(800 mg、1.6 mmol)およびN'−ヘキシ−5−エニル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(620 mg、2.9 mmol)から標記化合物を製造して、1 g(85 %)を得る。MS(M+H+)742.37。
【０２４６】
実施例124
2007524670.tif 000180
13−tert−ブトキシカルボニルアミノ−17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(124)
実施例121に記載の手順にしたがって、化合物123(400 mg、0.54 mmol)を処理して、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(1 %メタノール／エーテル)により精製して、標記生成物を得る(67 mg、17 %)。MS(M+H+)714.29。
【０２４７】
実施例125
2007524670.tif 000181
13−tert−ブトキシカルボニルアミノ−17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸(125)
122に記載の手順と同様にして、化合物124(67 mg、0.09 mmol)から標記化合物を製造して、46 mg(71 %)の純粋な酸を得る。この化合物の製造中の抽出段階にこいてクロロホルムを1,2―ジクロロエタンと交換する。MS(M+H+)686.33
【０２４８】
実施例126
2007524670.tif 000182
13−tert−アミノ−17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸(126)
化合物125(10 mg)をジクロロメタン(4 ml)に溶解する。トリフルオロメタンスルホン酸(4 ml)を加え、混合物を50℃にて6時間放置する。溶媒を除去し残渣をアセトニトリルで洗浄して、3 mgの純粋な標記生成物を得る(35 %)。MS(M+H+)586.25
【０２４９】
実施例127
2007524670.tif 000183
1−[[1−(1−メトキシカルボニル−オクト−7−エニルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(127)
実施例120に記載の条件を用いて、化合物12(380 mg、0.758 mmol)および2−アミノノナン−8−エニル−カルボン酸メチルエステル(250 mg、1.89 mmol)から標記化合物を製造して、純粋な生成物を得る(405 mg、75 %)。
【０２５０】
実施例128
2007524670.tif 000184
19−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,16−ジオキソ−3,15,17−トリアザ−トリシクロ[15.3.0.0*4,6*]イコス−7−エン−4,14−ジカルボン酸4−エチルエステル14 メチルエステル(128)
化合物127(170mg、0.2385 mmol)をジクロロメタン(40 ml)に溶解し、窒素を20分間通気することによって脱気する。次いで、第二世代ホベイダ−グラブス触媒(10 mg、0.016 mmol、6.7 mol %)を加え、混合物を窒素雰囲気下一夜還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、触媒および塩をフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール／クロロホルム)により除去して、粗生成物(120 mg、73%収率、85−90%純度)を次のステップに用いる。MS(M+H+)685。
【０２５１】
実施例129
2007524670.tif 000185
19−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,16−ジオキソ−3,15,17−トリアザ−トリシクロ[15.3.0.0*4,6*]イコス−7−エン−3,14−ジカルボン酸3−エチルエステル(129)
化合物128(120 mg、0.175 mmol)をジオキサン(9 ml)および水(6 ml)に溶解する。水酸化リチウム(12 mg、0.526 mmol)を加え、反応物を室温にて3.5時間攪拌する。混合物を酢酸でpH＝5に酸性化し、トルエンと共蒸発させる。粗生成物を次のステップに用いる。MS(M+H+)671
【０２５２】
実施例130
2007524670.tif 000186
14−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−19−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,16−ジオキソ−3,15,17−トリアザ−トリシクロ[15.3.0.0*4,6*]イコス−7−エン−4−カルボン酸3−エチルエステル(130)
化合物129(粗、100 mg)、インダノールアミン(33 mg、0.209 mmol)およびヒューニッヒ塩基(DIEA)(0.2 ml)をDMF(14 ml)に溶解する。0℃にて10分間攪拌した後、HATUを加える。反応物をLC−MSによりモニターする。5時間後、返還は100%である。DMFおよびDIEAを減圧除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。粗収量は120 mgであり、プレパラティブHPLCにより精製して、21 mg(25%)の標記生成物を得る。MS(M+H+)802。
【０２５３】
実施例131
2007524670.tif 000187
14−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−19−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,16−ジオキソ−3,15,17−トリアザ−トリシクロ[15.3.0.0*4,6*]イコス−7−エン−4−カルボン酸(131)
THF(0.2 ml)およびメタノール(0.3 ml)の混合物中のエステル130(19 mg、0.024 mmol)の溶液に、水0.15 ml中のLiOH(6 mg、0.237 mmol)の溶液を加える。得られる混合物を60℃にて3.5時間攪拌する。室温に冷却した後、酢酸を加える(30当量)。混合物をトルエンと共蒸発させる。残渣をクロロホルムおよび水相に分配し、水相をクロロホルムおよび酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、15 mgの純粋な生成物を得る。
MS(M+H+)774
【０２５４】
実施例132
2007524670.tif 000188
[14−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−13−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(132)
0.5 mlのDMF中の酸125(19 mg、0.028 mmol)に、5.5 mg(0.044 mmol)のDMAPおよび10.7 mg(0.056 mmol)のEDCを加える。6.5時間攪拌した後、20 mgのシクロプロピルスルホンアミドおよび0.04 mlのDBUを加える。混合物を一夜攪拌し、5%クエン酸(水溶液)で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。乾燥し、蒸発させ、5%−10%メタノール／クロロホルム(またはプレパラティブLC−MS)により精製して、8 mgの標記化合物(37%)を得る。
MS(M+H+)783
【０２５５】
実施例133
2007524670.tif 000189
4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(133)
DMSO中のN−Boc−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリン(221 mg、0.96 mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(320 mg、2,9 mmol)を加える。1時間後、2−[2−イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−メトキシキノリン−4−オール(319 mg、0,96 mmol)を加え、混合物を70℃にて72時間攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。さらに精製することなく生成物を用いる。収率429 mg、85%。
【０２５６】
実施例134
2007524670.tif 000190
2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(134)
実施例11に記載のように、化合物133(300 mg、0.56 mmol)を1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(130 mg、0.84 mmol)と反応させることにより、標記化合物を得る(302 mg、80 %)。
【０２５７】
実施例135
2007524670.tif 000191
1−([4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(135)
実施例12に記載のように、化合物134(302 mg、0.45 mmol)を処理することにより、標記化合物を得る(195 mg、76%)。
【０２５８】
実施例136
2007524670.tif 000192
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(136)
実施例13に記載のように、135(80 mg、0.14 mmol)を処理することにより、標記化合物を得る(87 mg、72%)。
【０２５９】
実施例137
2007524670.tif 000193
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(137)
実施例14に記載の手順にしたがって、化合物136(80 mg、0.09 mmol)のエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。プレパラティブLC−MS後の収率(7.5 mg、10%)。
【０２６０】
実施例138
2007524670.tif 000194
1−[[1−エチルカルバモイル−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(138)
実施例120に記載の手順にしたがって、化合物12(330 mg、0.66 mmol)、ホスゲン(1.6 ml、1.9 Mトルエン溶液、3 mmol)およびヘクス−5−エニルアミン塩酸塩(500 mg、3.68 mmol)を反応させることにより、純粋な標記生成物(328 mg、80 %)を得る、MS(M+H+)627。
【０２６１】
実施例139
2007524670.tif 000195
17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(139)
化合物138(200 mg、mol)を脱気した無水ジクロロメタン(200 ml)に溶解し、窒素を通気する。次いで、ホベイダ−グラブス(第二世代)触媒(5 mg、2 mol %)を加え、反応混合物を窒素下で20時間還流する。得られる混合物を室温に冷却し、回転蒸発により濃縮する。得られる油状物をYMCシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−トルエン1：1〜9：1)により精製して、55 mgの標記化合物をｂ−ジュ固体で得る。収率29%。MS(M+H+)599。
【０２６２】
実施例140
2007524670.tif 000196
17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸(140)
化合物139(55 mg、mol)を2 mlのメタノールに溶解し、3当量の水性NaOHと混合し、密閉バイアル内で60℃にて2時間加熱する。次いで、反応混合物を酢酸エチルに抽出する。水溶液を集め、1N HCl溶液でpH 2に酸性化する。得られる溶液を回転蒸発により濃縮し、メタノールに溶解し、プレパラティブHPLC(アセトニトリル−水)により精製して、34 mgの標記生成物を得る。収率65%。MS(M+H+)571。
【０２６３】
実施例141
2007524670.tif 000197
1−[[1−[1−[(シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(141)
化合物103をジクロロメタン(3ml)に溶解し、固体重炭酸ナトリウム(100 mg)およびホスゲンの20%トルエン溶液(0.1 ml)を加える。30分後、室温にて混合物を濃縮乾固する。(S)−(2S−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(12 mg、ジクロロメタン2 ml中)を加える。室温にて3日間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、プレパラティブHPLC−MSにより精製して、標記生成物を得る(4.4 mg)。M+H+ 784.7。
【０２６４】
実施例142
2007524670.tif 000198
1−[[1−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(142)
実施例108のステップi)におけるメタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンチルエステルの代わりにメタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチルエステルを用い、化合物108の製造で記載した手順にしたがって、化合物12(1.22 g、2.43 mmol)から標記化合物を製造する。実施例109に記載のように、アジドを還元することにより、標記化合物を得る(1.49 g、95 %)。HPLCによる純度＞95%、M+H+ 644.2。
【０２６５】
実施例143
2007524670.tif 000199
1−[[1−(2,2−ジメチル−1−[[チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−メチル]−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(143)
化合物110−116の製造のための一般手順1Aにしたがって、アシルクロリドとしてチオフェン−3−カルボニルクロリド(28.5 mg、0.194 mmol)を用いて、化合物142(100 mg、0.155 mmol)を反応させることにより、標記化合物を白色固体で得る(45 mg、40%)。HPLCによる純度＞95%、M+H+ 726。
【０２６６】
実施例144
2007524670.tif 000200
1−[[1−[1−[(5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(144)
化合物110−116の製造のための一般手順1Aにしたがって、アシルクロリドとして5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(14.5 mg、0.058 mmol)を用いて、化合物142(25 mg、0.039 mmol)を反応させることにより、標記化合物を白色固体で得る(1.8 mg、6%)。HPLCによる純度＞94%、M+H+ 829。
【０２６７】
実施例145
2007524670.tif 000201
1−[[1−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(145)
化合物110−116の製造のための一般手順1Aにしたがって、アシルクロリドとして3−フルオロベンゾイルクロリド(12.3 mg、0.078 mmol)を用いて、化合物142(25 mg、0.039 mmol)を反応させることにより、標記化合物を白色固体で得る(4.1 mg、14%)。HPLCによる純度＞94%、M+H+ 738。
【０２６８】
実施例146
2007524670.tif 000202
1−[[1−(1[[(−フラン−3bカルボニル)−アミノ]−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(146)
化合物110−116の製造のための一般手順1Bにしたがって、アシルクロリドとして3−フラン酸(5.5 mg、0.049 mmol)を用いて、化合物142(25 mg、0.039 mmol)を反応させることにより、標記化合物を白色固体で得る(4.1 mg、14%)。HPLCによる純度＞99%、M+H+ 710。
【０２６９】
実施例147
2007524670.tif 000203
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−アミド] 1−[(2,2−ジメチル−1−[[(チオフェン−3−カルボニル)アミノ]−メチル]−プロピル)−アミド(147)
クロロホルム(3 ml)中の化合物143(42.2mg、0.058mmol)の溶液に、シクロプロピルスルホンアミド(14 mg、0.116 mmol)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(60.5 μl、0.17 mmol)を加える。溶液を室温にて10分間、次いで、−20℃にて30分間攪拌する。次いでPyBOP(121 mg、0.116 mmol)を固体で加える。溶液を−20℃にて10日間保持する。次いで、溶液を水性NaHCO3(飽和)に注ぎ入れ、水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、HPLC精製に付して、標記化合物を白色固体で得る(2.3 mg、0.0028 mmol)、純度：HPLC＞95%、M+H+ 830。
【０２７０】
実施例148
2007524670.tif 000204
Fmoc−4−アミノ−2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−炭素環式酸tert−ブチルエステル(148)
(2S,4R)Fmoc−4−アミノ−1−Boc−ピロリジン−2−カルボン酸(5.3 g、11.8 mmol)をDCM(100 ml)に溶解し、HATU(4.94 g、12.99 mmol)、DIEA(4.63 ml、26.57 mmol)およびビニルシクロプロピルグリシンエチルエステル(2.26 g、11.81 mmol)を連続的に加える。混合物を室温にて16時間攪拌し、次いで、DCM(50 ml)で希釈し、クエン酸(10%aq)、水、NaHCO3(飽和水溶液)および水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、ベージュ固体泡状物(8.11 g)を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る(7.14 g、12.11 mmol)。
【０２７１】
実施例149
2007524670.tif 000205
1−[(Fmoc−4−アミノ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(149)
化合物148(3.65 g、6.04 mmol)をTFA/DCM(10ml TFA、50ml DCM)の溶液で2.5時間処理し、次いで、濃縮して、標記化合物を得る(2.99 g、6.12 mmol)。
【０２７２】
実施例150
2007524670.tif 000206
1−([Fmoc−4−アミノ−1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(150)
アミノプロリン誘導体149(2.96 g、6.04 mmol)をホスゲン(1.93 Mトルエン溶液、4 ml、7.55 mmol)とともに10分間攪拌する。溶媒および過剰のホスゲンを蒸発させる。残渣をDCM(30 ml)に溶解し、t−Bug−アミノインダノール(1.9 g、7.24 mmol)をDCM(30 ml)の溶液として加え、次いで、NaHCO3(2 g)を加える。混合物を48時間攪拌し、次いで、DCMで希釈し、水、10%クエン酸およびNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。残渣をEtOAc−ヘキサン0−30%のカラムクロマトグラフィー精製に付して、標記化合物を得る(1 g、1.3 mmol)。
【０２７３】
実施例151
2007524670.tif 000207
1−([4−アミノ−1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(151)
化合物150(595 mg、0.765 mmol)をDMF(20 ml)に溶解し、Si−ピペラジン(0.08 mmol/g、4.78 g、3.82 mmol)で48時間処理する。シリカを濾過し、
DMF、次いで、DCMで数回洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る(170 mg、0.3 mmol)。
【０２７４】
実施例152
2007524670.tif 000208
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(152)
DCM(1 ml)中の化合物151(35 mg、0.064 mmol)の攪拌溶液に、DIEA(0.12 mmol、19 μl)およびニコチノイルクロリド塩酸塩(0.12 mmol、17 mg)を加える。溶液を室温にて18時間攪拌し、PS−トリスアミンを加え、次いで、室温にて4時間攪拌する。濾過後、溶液をクエン酸(10%aq)およびNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残渣をTHF：MeOH(2：1、1.5 ml)に溶解する。LiOH(1N水溶液、3.2 mmol、320 μl)を加える。溶液を60℃にて24時間攪拌する。酢酸を加え、次いで、濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(19.5 mg、0.03 mmol)。純度：HPLC＞98%、M+H+ 633.1。
【０２７５】
実施例153
2007524670.tif 000209
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−フェニルアセトアミノ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(153)
ニコチノイルクロリド塩酸塩の代わりにフェニルアセチルクロリドを用いて、実施例152に記載の手順にしたがって、標記化合物を得る(12.7 mg、0.019 mmol)。純度：HPLC＞90%、M+H+ 646.1。
【０２７６】
実施例154
2007524670.tif 000210
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−[(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(154)
ニコチノイルクロリド塩酸塩の代わりに5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−カルボニルクロリドを用いて、実施例152に記載の手順にしたがって、標記化合物を得る(3.6 mg、00055 mmol)。純度：HPLC＞98%、M+H+ 713.1。
【０２７７】
実施例155
2007524670.tif 000211
1−[[1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(3−フェニル−ウレイド)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(155)
アセトニトリル：ジクロロメタン(2：1、3 ml)中の化合物151(30 mg、0.054 mmol)の攪拌溶液に、、トリエチルアミン(0.0648 mmol、9 μl)およびフェニルイソシアネート(0.0648 mmol、7 μl)を加える。溶液を室温にて3時間攪拌し、メタノール(1 ml)を加え、次いで、濃縮する。残渣をメタノールに溶解し、HPLC精製に付して、エステル化合物を白色固体で得る(32.7mg、0.047 mmol)、純度：HPLC＞95%、M+H+ 675.31。THF：MeOH(2：1)に溶解したエステルに、LiOH 1N水溶液(0.47mmol、475 μl)を加える。反応物を50℃にて15分間、次いで、8℃にて12時間攪拌し、次いで、酢酸(0.98 mmol、53 μl)を加えた後、濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を白色固体で得る(3.8 mg、0.006 mmol)、純度：HPLC＞98%、M+H+ 675.31。
【０２７８】
実施例156
2007524670.tif 000212
1−([4−ベンゼンスルホニルアミノ−1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(156)
DCM(2 ml)中の化合物151(30 mg、0.054 mmol)の攪拌溶液に、、DIEA(0.0648 mmol、11.5 μl)およびフェニルスルホニルクロリド(0.0648 mmol、11.5 μl)を連続して加える。溶液を室温にて3時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、エステル化合物を白色固体で得る(17.9 mg、0.0257 mmol)、純度：HPLC＞95%、M+H+ 696.24。THF：MeOH(2：1)に溶解したエステルに、LiOH 1N水溶液(0.25 mmol、257 μl)を加える。反応物を50℃にて1.5時間攪拌した後、酢酸(0.98 mmol、53 μl)を加える。溶液を濃縮する。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄する。水性相をpH 5に酸性化し、次いで、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮し、標記化合物を白色固体で得る(7.1 mg、0.01 mmol)、純度：HPLC＞98%、M+H+ 668.19。
【０２７９】
実施例157
2007524670.tif 000213
1−[[1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(3−フェニル−チオウレイド)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(157)
アセトニトリル(3 ml)中の化合物151(30 mg、0.054 mmol)の攪拌溶液に、TEA(0.0648 mmol、9 μl)およびフェニルチオイソシアネート(0.0648 mmol、7.8μl)を連続して加える。溶液を室温にて16時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、エステル化合物を白色固体で得る(22.7mg、0.0328mmol)、純度：HPLC＞95%、M+H+ 691.2。THF：MeOH(2：1)に溶解したエステルに、LiOH 1N水溶液(0.33 mmol、328 μl)を加える。反応物を50℃にて2.5時間攪拌した後、酢酸(0.98 mmol、53 μl)を加える。溶液を濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄する、水性相をEtOAcで抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮し、標記化合物を白色固体で得る(7.2 mg、0.01 mmol)、純度：HPLC＞98%、M+H+ 663.26。
【０２８０】
アッセイ
本発明化合物を、HCVなどのフラビウイルスのNS3プロテアーゼに対する活性について、一般的なインビトロ（酵素）アッセイまたは細胞培養アッセイを用いて簡便にアッセイする。
有用なアッセイは、EP 1043399に開示されたバーテンシュレーガーレプリコンアッセイである。別のレプリコンアッセイが、WO 03064416に記載されている。
全長C型肝炎NS3の阻害が関与する簡便な酵素アッセイは、Poliakov、2002 Prot Expression & Purification 25 363 371に本質的に記載されている。要約すると、Landro、1997 Biochem 36 9340−9348に記載のように、デプシペプチド基質Ac−DED(Edans)EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)−NH2(AnaSpec、San Jose、USA)の加水分解を、ペプチド補因子KKGSVVIVGRIVLSGKの存在下、分光蛍光分析的に測定する。50 mM HEPES、pH 7.5、10 mM DTT、40%グリセロール、0.1%n−オクチル−β−D−などの緩衝液中で、25 μMの補因子およびインヒビターとともに、酵素(1 nM)を約30℃にて10分間インキュベートするとすぐに、典型的には0.5 μMの基質の添加により反応が開始する。典型的にはインヒビターをDMSOに溶解し、30秒間超音波処理し、ボルテックス攪拌する。溶液は、通常、測定の間−20℃にて貯蔵する。
【０２８１】
別の酵素アッセイがWO 0399316に記載されており、HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体FRETペプチドアッセイを用いる。このインビトロアッセイの目的は、後述する本発明化合物による、BMS、H77CまたはJ416S菌株から誘導されたHCV NS3プロテアーゼ複合体の阻害を測定することである。このアッセイは、本発明の有効化合物がどのように、HCVタンパク質分解活性を阻害するかの指標を提供する。
【０２８２】
血清は、HCV感染患者から採取する。他の遺伝子型la株間の相同性に基づいてから選ばれたプライマーを用い、血清RNAの逆転写PCR(RT−PCR)によって得られたDNAフラグメントから、HCVゲノムの遺伝子工作した全長cDNAテンプレートを構築する。Simmondsらの分類(P Simmonds、KA Rose、S Graham、SW Chan、F McOmish、BC Dow、EA Follett、PL YapおよびH Marsden、J.Clin.Microbiol.、31(6)、1493−1503(1993)を参照)にしたがって、全ゲノム配列の決定から、遺伝子型IaをHCV単離に指定した。非構造領域のアミノ酸配列NS2−5Bが、HCV遺伝子型la(H77C)と＞97%同一であり、遺伝子型lb(J4L6S)と87%同一であることが明らかになった。感染性クローンH77C(Ia遺伝子型)およびJ4L6S(Ib遺伝子型)はR.Purcell(NIH)から得ることができ、配列はGenbankで公表されている(AAB67036、Yanagi,M.、Purcell,R.H.、Emerson,S.U.and Bukh.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(16)8738−8743(1997)；AF054247、see Yanagi,M.、St Claire,M.、Shapiro,M.、Emerson,S.U.、Purcell,R.H.and Bukhj、Virology 244(1)、161(1998)を参照)。
【０２８３】
BMS、H77CおよびJ4L6S菌株が、組換えNS3/4Aプロテアーゼ複合体の産生のために従来用いられている。これらの菌株について組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体(アミノ酸1027−1711)をコードするDNAは、P.Gallinariら(Gallinari P、Paolini C、Brennan D、Nardi C、Steinkuhler C、De Francesco R.Biochemistry。38(17)：562032(1999)を参照)に記載のように操作された。要約すると、３リシン可溶化テールを3 0 NS4Aコーティング領域の3'末端に付加する。リシンタグのタンパク質分解的切断を回避するために、NS4A−NS4B切断サイトのP1位(アミノ酸1711)におけるシステインをグリシンに変化させた。さらに、NS3ヘリカーゼドメインにおける自己分解的切断を防止するために、システインからセリンへの突然変異をアミノ酸1454位におけるPCRによって誘発することができる。P.Gallinariら(Gallinari P、Brennan D、Nardi C、Brunetti M、Tomei L、Steinkuhler C、De Francesco R.、J Virol.72(8)：6758−69(1998)を参照)に記載のプロトコルに変更を加えて、pET21b細菌発現ベクター(Novagen)において変異体DNAフラグメントをクローニングすることができ、大腸菌株BL21(DE3)(Invitrogen)においてNS3/4A複合体を発現することができる。要約すると、0.5mM イソプロピル ベータ−D チオガラクトピラノシド(IPTG)で20℃にて22時間処理することによりNS3/4A発現を誘発することができる。典型的な発酵(10 l)により、約80gの湿細胞ペーストを得る。25mM N−(2ヒドロキシエチル)ピペラジン−N'−(2−エタンスルホン酸)(HEPES)、pH7.5、20%グリセロール、5OOmM 塩化ナトリウム(NaCl)、0.5%トリトン−X100、l μｇ/mL リゾチーム、5mM 塩化マグネシウム(MgCl2)、1 μg/mL DNアーゼI、5mM ベータ−メルカプトエタノール(BME)、プロテアーゼインヒビター−エチレンジアミン四酢酸(EDTA)遊離(Roche)からなる細胞溶解緩衝液(1O mL/g)に細胞を再懸濁させ、ホモジナイズし、VCにて20分間インキュベートする。ホモジネートを超音波処理し、235000 gで4℃にて1時間超遠心分離を行って清澄化する。
【０２８４】
上清にイミダゾールを加え、最終濃度を15mMにし、pHを8に調節する。粗タンパク質抽出物を、緩衝液B(25n−tM 2 0 HEPES、pH8 20%グリセロール、5OOmM NaCl、0.5%トリトン−XIOO、15mM イミダゾール、5mM BME)で予備平衡化したニッケル−ニトリロトリ酢酸(Ni−NTA)カラムに通す。サンプルを流速1 mL/分で通す。15カラム容の緩衝液C(0.2%トリトン−X100を用いる以外は緩衝液Bと同じ)でカラムを洗浄する。タンパク質を5カラム容の緩衝液D(same as緩衝液 C except with 200mM イミダゾールを用いる以外は緩衝液Bと同じ)で溶離する。
【０２８５】
NS3/4Aプロテアーゼ複合体含有フラクションを貯め、緩衝液D(25MM HEPES、pH7.5、20%グリセロール、3OOmM NaCl、0.2%トリトン−XIOO、lOmM BME)で予備平衡化した脱塩カラムスーパーデックス−S200に通す。サンプルを流速1 ml/分で通す。NS3/4Aプロテアーゼ複合体3 0含有フラクションを貯め、約0.5mg/mLに濃縮する。SDS−PAGEおよび質量分析により、BMS、H77CおよびJ4L6S菌株から誘導されたNS3/4Aプロテアーゼ複合体の純度は、90%以上であると典型的に判断される。
【０２８６】
酵素は一般に−80℃にて貯蔵し、氷上で解凍し、使用前にアッセイ緩衝液で希釈する。NS3/4Aプロテアーゼアッセイに用いる基質は、TalianiらのAnal.Biochem.240(2)：6067(1996)に記載のRET S 1(共鳴エネルギートランスファーデプシペプチド基質；AnaSpec、Inc.cat # 22991)(FRETペプチド)であるのが都合がよい。このペプチドの配列は、切断サイトにアミド結合よりもむしろエステル連結がある以外は、NS4A/NS4B天然切断サイトに大体基づいている。本発明化合物の不在または存在下で3つの組換えNS3/4A複合体の1つとともにペプチド基質をインキュベートし、サイトフルオロ・シリーズ4000を用いて蛍光反応生成物の形成をリアルタイムで追跡した。有用な試薬は、以下の通りである：HEPESおよびグリセロール(超高純度)は、GIBCO−BRLから入手することができる。ジメチルスルホキシド(DMSO)は、Sigmaから入手する。ベータ−メルカプトエタノールは、Bio Radから入手する。
【０２８７】
アッセイ緩衝液：50m.M HEPES、pH7.5；0。15M NaCl；0。I%トリトン；15 %グリセロール；10mM BME。基質：最終濃度2 μM(DMSO中−20℃で貯蔵した2mMの貯蔵液20溶液から)。HCV NS3/4Aタイプla(lb)、最終濃度2−3 nM(25mM HEPES、pH7.5、20%グリセロール、300 mM NaCl、0.2%トリトン−X100、10mM BME中の5μMの貯蔵液から)。アッセイ限度まで接近する能力をもつ化合物のために、アッセイ緩衝液に50 μg/mL BSAを添加すること、および／またはエンドプロテアーゼ濃度を300 pMに減少することによって、アッセイをより高い感度にすることができる。
【０２８８】
アッセイは、Falcon製の96ウエルのポリスチレンブラックプレートで行うのが都合がよい。各ウエルは、25μlのNS3/4Aプロテアーゼ複合体／アッセイ緩衝液、10%DMSO/アッセイ緩衝液中の50μlの本発明化合物およびアッセイ緩衝液中の25μlの基質を含む。コントロール（化合物なし）もまた、同じアッセイプレート上で調製する。酵素複合体を化合物またはコントロール溶液と典型的には1分間混合した後、基質を添加することによって酵素反応を開始する。アッセイプレートは、一般に、サイトフルオロ・シリーズ4000(Perspective Biosysterns)などの分光光度計を用いて迅速に読み取る。装置は、25℃において340nmの放出および490nmの励起を読み取るようにセットするのが都合がよい。反応は、一般に約15分間行う。
【０２８９】
以下の式を用いて阻害パーセントを計算することができる。
100−[(dFinh/dFcon)XI00]
［ここで、dFは、曲線の線形範囲にわたる蛍光の変化である。］非線形曲線フィットは、阻害−濃度データに適用され、50%有効濃度(IC50)は、式：
y＝A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))
を用い、Excel XI−フィットソフトウェアなどのソフトウェアを用いることによって計算される。
【０２９０】
酵素アッセイは、蛍光共鳴エネルギートランスファー(FRET)原理を用いて、HCV NS3セリンプロテアーゼによって触媒されたNS4A/4B切断現象に対する分光応答を生成するのが都合がよい。励起波長355 nmおよび放出波長500 nmを用いる継続的蛍光アッセイにおいて活性を典型的に測定する。初速度は、NS3プロテアーゼ触媒切断現象の結果として増加した蛍光強度の10分間継続読み取りから決定される。
【０２９１】
別の酵素アッセイは、以下のように行うことができる。
材料
PoliakovらのProtein Expression & purification 25(2002)363−371に記載されるようにして、組換えHCV NS3全長酵素を製造することができる。NS4A補因子が、KKGSVVIVGRIVLSGK（市販）というアミノ酸配列を有するのが都合がよく、一般的に、DMSO中の10 mM貯蔵液として製造される。The FRET−基質(Ac−Asp−Glu−Asp(EDANS)−Glu−Glu−Abu−Ψ−[COO)Ala−Ser−Lys(DABCYL)−NH2、MW1548.60は、AnaSpec RET S1、CA、USAから購入することができ、典型的に、DMSO中の1.61 mM貯蔵液として製造される。アリコート(50μl/チューブ)は、直射日光から保護するためにアルミホイルで包み、−20℃にて貯蔵すべきである。対照化合物−1、AcAsp−D−Gla−Leu−Ile−Cha−Cysという配列をもち、MW 830.95であるN−1725は、BACHEM、Switzerlandから購入することができ、一般的に、DMSO中の2 mM貯蔵液として製造され、−20℃にてアリコートで貯蔵される。1M HEPES緩衝液は、Invitrogen Corporationから購入し、20℃で貯蔵することができる。グリセロールは、純度の製品をSigmaから購入することができる。CHAPS、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネートは、Research Organics、Cleveland、OH44125、USAから購入することができる。MW614.90。DTT、DL−ジチオスレイトール(Cleland Reagent：DL−DTT)、99%純度、MW.154.2貯蔵：＋4℃。DMSOは、SDS、13124 Peypin、Franceから購入することができる。99.5%純度。トリス、高純度(トリス−(ヒドロキシメチルアミノメタン)は、ICN Biomedicals Inc.から購入することができる。N−ドデシル−β−D−マルトシド、最低純度98%は、Sigmaから購入することができ、−20℃で貯蔵する。
【０２９２】
装置
マイクロタイタープレート(ホワイトクリニプレート、ThermoLab Systems cat no.9502890)
エッペンドルフ
ビオヒット・ピペット、マルチドーシング
上昇蛍光計、フィルターペアex 355nm、em500 nm
【０２９３】
方法
実験手順：
化合物の10 mM貯蔵液をDMSO中で作成する。試験中は室温にて貯蔵液を貯蔵し、長期貯蔵時には−20℃にて貯蔵する。
アッセイ緩衝液A：
50 mM HEPES緩衝液、pH＝7.5 、40%グリセロール、0.1%CHAPS
貯蔵：室温
10 mM DTT(アリコートで−20℃にて貯蔵し、実験毎に新鮮なものを使用する)
アッセイ緩衝液B：
25 mM トリス pH7.5、0.15 M NaCl、10%グリセロール、0.05%n−ドデシル−β−D−マルトシド
5mM DTT(アリコートで−20℃にて貯蔵し、実験毎に新鮮なものを使用する)
【０２９４】
実験順序：
反応緩衝液(1つのプレートについて100反応)(緩衝液A)の調製
１．9500μlアッセイ緩衝液(HEPES、pH＝7.5、40%グリセロールおよび0.1%CHAPS脱イオン水溶液。DTTを加えて最終濃度10mMにする(実行毎に新たに調製する))を調製する。
２．NS3プロテアーゼを迅速に解凍する。
３．13.6 μl NS3プロテアーゼおよび13.6 μl NS4Aペプチドおよびを加え、適当に混合する。混合物を室温にて15分間放置する。
４．酵素貯蔵液をできるだけ早く液体窒素または−80℃に戻す。
反応緩衝液(1つのプレートについて100反応)(緩衝液B)の調製
５．9500μlアッセイ緩衝液((トリス、pH＝7.5、0.15 M NaCl、0.5 mM EDTA、10%グリセロールおよび0.05%n−ドデシル β−D−マルトシドの脱イオン水溶液。DTTを加えて最終濃度5mMにする(実行毎に新たに調製する))を調製する。
６．NS3プロテアーゼを迅速に解凍する。
７．27.2 μl NS3プロテアーゼおよび13.6 μl NS4Aペプチドおよびを加え、適当に混合する。混合物を室温にて15分間放置する。
８．酵素貯蔵液をできるだけ早く液体窒素または−80℃に戻す。
【０２９５】
インヒビター／対照化合物の調製
100x最終濃度10、1、0.1、0.01および0.001 μMであるDMSO中のインヒビターの希釈系列を作成する。総反応体積100μl中の最終DMSO濃度は1%である。100x最終濃度120、60、30、15、7.5および3.75 nMであるDMSO中の対照化合物、N−1725の希釈系列を作成する。実行毎に8つの酵素コントロールウエルが必要である。ブランクウエルは、95μlの緩衝液(NS3 PRなし)、1μl DMSOおよび5 μlの基質を含む。
【０２９６】
FRET基質の調製
基質の貯蔵液(1.61 mM)をアッセイ緩衝液で希釈して、40 μMの希釈標準溶液溶液にする。光に曝露しないようにする。
【０２９７】
アッセイ順序
96ウエルのクリニプレートを用い、総アッセイ体積／ウエルは100 μlである。
１．各ウエルに95μlのアッセイ緩衝液を加える。
２．1μlのインヒビター／対照化合物を加える。
３．室温にて30分間プレインキュベートする。
４．5μlの40 μM基質溶液(最終濃度2μM)を加えることにより反応を開始する。
５．ex＝355nmおよびem＝500nmにて20分間継続して読み取り、蛍光の増加／分をモニターする。
６．進行曲線をプロットし（線形範囲内、8−10時点）、各個のインヒビター濃度に関する初速度として勾配を決定する。
７．酵素コントロールに関する阻害%を計算する。
【０２９８】
結果の処理
結果は、ある濃度における阻害%（スクリーン）またはnMまたはμMでのKi値として表す。
（阻害%の計算）
NS3プロテアーゼが触媒する切断現象の結果として増加する蛍光強度の10分間の継続読み取りから初速度を決定する。酵素コントロールと比較してのインヒビターの勾配の変化が、ある濃度における阻害%を表す。
（Kiの計算）
あたかもすべてのインヒビターが競合阻害の規則にしたがうかのように、それらを処理する。IC50値は、一連のインヒビター濃度の阻害値から計算する。計算された値は、以下の等式において用いる：
Ki＝IC50/(1+S/Km)
グラフのプロッティングは、計算プログラムGrafitおよびGraphpadを利用して行なう。上記例証した種々の本発明化合物は、1nM−6.9μMの範囲のIC50およびマイクロモル以下からマイクロモルの範囲のED50を示した。
【０２９９】
薬物回避耐性パターンおよび率
マイクロタイタープレートにおけるレプリコン培養を用いて、耐性の発生率を決定し、薬物回避突然変異体を選出することができる。試験する化合物をそのED50付近の濃度にて加え、その濃度当たりたとえば8回繰り返して行う。適当なレプリコンインキュベーション期間の後、上清または細胞溶解液におけるプロテアーゼ活性を測定する。
以下の手順を、培養の次の継代にて行う。非処理感染細胞のプロテアーゼ活性の＞50%を示す試験化合物の濃度(SIC、出発阻害濃度)で産生されたウイルスを、新鮮なレプリコン培養に継代する。たとえば、8回の繰り返し試験それぞれからの上清のアリコート15μlを、試験化合物を含まないレプリコン細胞(コントロール)および同じ濃度にて試験化合物を含む細胞、さらに、2つのそれぞれさらに5倍高濃度で含む細胞に移す（下記表を参照）。
レプリコン増殖のウイルス成分(たとえば、HCVプロテアーゼ活性によって測定されるように)が、最高無毒濃度(5−40 μM)にて許容されるときに、2−4個のパラレルウエルを集め、シーケンス分析および交差耐性のための材料を与えるように拡張する。
【０３００】
キー：
許容されたウイルス成長
阻害されたウイルス産生
【表１】
2007524670.tif 000214
薬物回避突然変異体における活性を評価する他の方法として、上述したような標準的Ki決定における使用に対して独特の突然変異を有する突然変異酵素の製造が挙げられる。たとえば、WO 04/039970には、BILN−2061およびVX−950の選択圧から生じる155、156および／または168薬物回避突然変異体を有するHCVプロテアーゼへのアクセスを可能にする構築が記載されている。次いで、このような構築物は、野生型プロテアーゼの代わりにレプリコンベクター内へ工作することができ、それによって、ある化合物がある薬物回避突然変異体に対して活性があるかどうかを細胞アッセイにおいて容易に評価することができる。
【０３０１】
P450代謝
ヒトシトクロム系P450の主要イソ型を経由する本発明化合物の代謝は、ヒトシトクロムP450 cDNAをトランスフェクトされたバキュロウイルス感染昆虫細胞(Supersomes、Gentest Corp. Woburn USA）において決定されるのが都合がよい。
CYP1A2＋P450レダクターゼ、CYP2A6＋P450レダクターゼ、CYP2C9−Arg 144＋P450レダクターゼ、CYP2C19＋P450レダクターゼ、CYP2D6−Val 374＋P450レダクターゼおよびCYP3A4＋P 450レダクターゼなどの種々のシトクロムP450イソ型を過剰発現しているSupersomesの存在下、濃度0.5、5および50 μMにて試験化合物を2回インキュベートする。インキュベート物は、固定濃度のシトクロムP450(たとえば、50 pM)を含み、1時間にわたってインキュベートを行う。試験化合物の代謝におけるあるイソ型の関与は、親化合物の消滅をクロマトグラフ的に測定するUV HPLCによって決定される。
【国際調査報告】
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