(57)【要約】  遊離形または塩形の、式【化１】2007518767.tif 000026〔式中、Ａｒはハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、またはナフチルであり、Ｒ１は水素、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびアシルオキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ１は５−または６−員一価ヘテロ環式基であり、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシルまたは−ＣＯＮ(Ｒ３)Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって５−または６−員ヘテロ環式基を意味し、そしてＹは所望により少なくとも１個のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノまたはアシルアミノ基で置換されていてよいピリミジニルまたはピリダジニル基である。〕の化合物。本化合物は医薬として有用である。
2007518767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式
【化１】
2007518767.tif 000020
〔式中、
Ａｒは、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、またはナフチルであり、
Ｒ１は、水素、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびアシルオキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ１は、５−または６−員一価ヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシルまたは−ＣＯＮ(Ｒ３)Ｒ４であり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって５−または６−員ヘテロ環式基を意味し、そして
Ｙは、所望により少なくとも１個のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノまたはアシルアミノ基で置換されていてよいピリミジニルまたはピリダジニル基である。〕
の化合物。
【請求項２】
Ａｒが、所望によりハロゲンまたはシアノで置換されていてよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、所望によりシアノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ１が一価６−員Ｎ−ヘテロ環式基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、５−員ヘテロシクリルカルボニル、またはフェニルカルボニル(ここで、該フェニル部分は所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよい)である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが式
【化２】
2007518767.tif 000021
〔式中、Ｒ５およびＲ６は各々水素であり、そしてＲ７は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオである。〕
の基であるか、またはＹが
【化３】
2007518767.tif 000022
〔式中、Ｒ９およびＲ１０は各々水素であり、そしてＲ８は水素またはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。〕
の基である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒがハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルであり、
Ｒ１が水素、所望によりシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ１が一価６−員Ｎ−ヘテロ環式基であり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、５−員ヘテロシクリルカルボニルまたはフェニルカルボニル(ここで、該フェニル部分は所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよい)であり、そして
Ｙが所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノで置換されていてよいピリミジニルまたはピリダジニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが記載のチアゾール環に対してメタ位をシアノで置換されたフェニルであり、
Ｒ１が水素であるか、シアノ、フッ素、カルボキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはＲ１が所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよい、１個または２個の環窒素原子を有する６−員Ｎ−ヘテロシクリルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、フリルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシフェニルカルボニルであり、そして
Ｙが請求項５で定義の式IVまたはＶの基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
実質的に実施例１−１６のいずれかに記載されている、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質と組み合わせた、請求項１から８のいずれかに記載の化合物(ここで、該化合物および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中にある)。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化が介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
遊離または塩形態で式Ｉの化合物を製造する方法であって
(ｉ)(Ａ)Ｒ１が所望により置換されていてよいフェニルまたは５−または６−員ヘテロ環式基である式Ｉの化合物の製造のために、塩の形の式
【化４】
2007518767.tif 000023
〔式中、ＡｒおよびＹは請求項１で定義の通りであり、そしてＸはハロゲンである。〕
の化合物と、式
【化５】
2007518767.tif 000024
〔式中、Ｒ１は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアシルオキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいフェニルであるかまたはＲ１は５−または６−員一価ヘテロ環式基であり、そしてＲ２はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物を反応させるか、または
(Ｂ)Ｒ２がアシルまたは−ＣＯＮ(Ｒ３)Ｒ４である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化６】
2007518767.tif 000025
〔式中、Ａｒ、Ｒ１およびＹは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、カルボン酸のアシル化誘導体または式Ｃｌ−ＣＯＮ(Ｒ３)Ｒ４)(式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義の通りである)の化合物の各々と反応させ、そして
(ii)得られた式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
一つの局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式
【化１】
2007518767.tif 000003
〔式中、
Ａｒはハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、またはナフチルであり、
Ｒ１は水素、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびアシルオキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ１は５−または６−員一価ヘテロ環式基であり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシルまたは−ＣＯＮ(Ｒ３)Ｒ４であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって５−または６−員ヘテロ環式基を意味し、そして
Ｙは、所望により少なくとも１個のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノまたはアシルアミノ基で置換されていてよいピリミジニルまたはピリダジニル基である。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを意味し、これは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖ペンチル、直鎖または分枝鎖ヘキシル、直鎖または分枝鎖ヘプチル、または直鎖または分枝鎖オクチルであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００４】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを意味し、これは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖ペントキシ、直鎖または分枝鎖ヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖ヘプチルオキシ、または直鎖または分枝鎖オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００５】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオを意味し、これは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、直鎖または分枝鎖ペンチルチオ、直鎖または分枝鎖ヘキシルチオ、直鎖または分枝鎖ヘプチルチオ、または直鎖または分枝鎖オクチルチオであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオはＣ１−Ｃ４−アルキルチオである。
【０００６】
本明細書で使用する“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、同一または異なり得る２個の前記で定義した通りのＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されたアミノを意味する。好ましくは、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【０００７】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、１個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された、前記で定義した通りのＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００８】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、前記で定義した通りのＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換された、前記で定義した通りのＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【０００９】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子でカルボニル基に結合している、前記で定義した通りのＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを各々意味する。
【００１０】
本明細書で使用する“アシル”は、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていていてよい、アルキルカルボニル、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルが前記のＣ１−Ｃ８−アルキル基の一つであり得る、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル；シクロアルキルカルボニル、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得るＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル；フリルカルボニルまたはピリジルカルボニルのような、環中に１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する、５−または６−員ヘテロシクリルカルボニル；アリールカルボニル、例えばベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニル；またはアラルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルのようなＣ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルを意味する。
【００１１】
本明細書で使用する“アシルオキシ”は、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてよい、アルキルカルボニルオキシ、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルが前記のＣ１−Ｃ８−アルキル基の一つであり得るＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ；シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得るＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルオキシ；フリルカルボニルオキシまたはピリジルカルボニルオキシのような、環中に窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロシクリルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニルオキシ；またはアラルキルカルボニルオキシ、例えばベンジルカルボニルオキシまたはフェニルエチルカルボニルオキシのようなＣ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシを意味する。好ましくはアシルオキシはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシである。
【００１２】
本明細書で使用する“アシルアミノ”は、前記で定義の通りのアシルで置換されたアミノを意味する。好ましくはそれはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノである。
【００１３】
本明細書で使用する“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくはそれはフッ素または塩素である。
【００１４】
Ａｒは、例えば、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば、１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニル、またはナフチルであり得る。Ａｒは、好ましくは記載のチアゾール環に対してメタまたはパラ位を、好ましくはハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルである。
【００１５】
Ｒ１は、例えば、水素、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシで置換されていてよいフェニルであるか、または、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、オキソピリジル、ピペリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、ピラニル、チエニルまたはチアゾリルのような、１個、２個または３個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を有する一価５−または６−員ヘテロ環式基であり得る。好ましくはＲ１は、所望によりシアノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニル、または一価６−員Ｎ−ヘテロ環式基、とりわけピリジル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルピリジル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシピリジルまたはピラジニルである。
【００１６】
Ｒ２は、例えば、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル(ここで、該フェニル部分は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されている)、ヘテロシクリルカルボニル(ここで、該ヘテロシクリル基は５−または６−員であり、１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の、窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を有する)、または基−ＣＯＮ(Ｒ３)Ｒ４であり得る。好ましくはＲ２は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、５−員ヘテロシクリルカルボニル、とりわけフリルカルボニル、またはフェニルカルボニル(ここで、該フェニル部分は所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよい)、とりわけＣ１−Ｃ４−アルコキシフェニルカルボニルである。
【００１７】
存在するとき、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、例えば、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり得るか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリルもしくはピロリジニルのような５−員ヘテロシクリル基、またはピリジル、ピペリジル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのような６−員ヘテロシクリル基を意味し得る。好ましくはＲ３およびＲ４は、存在するとき、各々Ｃ１−Ｃ８−アルキル、とりわけメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、６−員ヘテロシクリル基、とりわけピリジルを意味する。
【００１８】
Ｙは、例えば、式
【化２】
2007518767.tif 000004
〔式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはアシルアミノである。〕
のピリミジニル基であってよく、またはＹは式
【化３】
2007518767.tif 000005
〔式中、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノまたはアシルアミノである。〕
の基であってよい。
【００１９】
好ましくはＹは、式
【化４】
2007518767.tif 000006
〔式中、
Ｒ５およびＲ６は各々水素であり、そしてＲ７は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオである。〕
の基であるか、またはＹは式
【化５】
2007518767.tif 000007
〔式中、
Ｒ９およびＲ１０は各々水素であり、そしてＲ８は水素またはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。〕
の基である。
【００２０】
好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、
Ａｒがハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルであり、
Ｒ１が水素、所望によりシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ１が一価６−員Ｎ−ヘテロ環式基であり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、５−員ヘテロシクリルカルボニルまたはフェニルカルボニル(ここで、該フェニル部分は所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよい)であり、そして
Ｙが所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノで置換されていてよいピリミジニルまたはピリダジニルであるものである。
【００２１】
さらに好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、
Ａｒが記載のチアゾール環に対してメタ位をシアノで置換されたフェニルであり、
Ｒ１が水素、シアノ、フッ素、カルボキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはＲ１が所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよい、１個または２個の環窒素原子を有する６−員Ｎ−ヘテロシクリルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、フリルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシフェニルカルボニルであり、そして
Ｙが上記で定義の式IVまたはＶの基であるものである。
【００２２】
とりわけ好ましい具体的式Ｉの化合物は、実施例に後記である。
【００２３】
式Ｉで示される化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、ならびにメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２４】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む、式Ｉの化合物はまた、塩基と、特に当分野で既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００２５】
本発明は、他の局面において、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法であって
(ｉ)(Ａ)Ｒ１が所望により置換されていてよいフェニルまたは５−または６−員ヘテロ環式基である式Ｉの化合物の製造のために、塩の形、例えば、ハロゲン化水素酸の式
【化６】
2007518767.tif 000008
〔式中、ＡｒおよびＹは上記で定義の通りであり、そしてＸはハロゲン、好ましくは臭素である。〕
の化合物と、式
【化７】
2007518767.tif 000009
〔式中、Ｒ１は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアシルオキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいフェニルであるかまたはＲ１は５−または６−員一価ヘテロ環式基であり、そしてＲ２はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物を反応させるか、または
【００２６】
(Ｂ)Ｒ２がアシルまたは−ＣＯＮ(Ｒ３)Ｒ４である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化８】
2007518767.tif 000010
〔式中、Ａｒ、Ｒ１およびＹは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、カルボン酸のアシル化誘導体、例えばその無水物もしくは酸塩化物、または式Ｃｌ−ＣＯＮ(Ｒ３)Ｒ４)(式中、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)の化合物の各々と反応させ、そして
(ii)得られた式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する
ことを含む、方法を提供する。
【００２７】
方法(Ａ)は、有機溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中で行い得る。適当な反応温度は、高温、例えば５０℃から溶媒の還流温度である。
【００２８】
方法(Ｂ)は、アミンとアシル化剤の反応の既知の方法を使用して行い得る。
【００２９】
式VIの化合物は、式
【化９】
2007518767.tif 000011
〔式中、ＡｒおよびＹは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、ハロゲンＸ２、好ましくは臭素の反応により製造し得る。このハロゲン化は、ケトンのアルファハロゲン化について既知の方法を使用して行い得る。簡便には、式VIの化合物を単離せずに、式VIIの化合物と直接反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【００３０】
式VIIの化合物は、既知であるか、または既知の方法により得ることができるチオウレアである。例えばそれらは、式
【化１０】
2007518767.tif 000012
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、ベンゾイルイソチオシアネートを反応させ、得られた生成物を、例えば水性ＮａＯＨと加水分解し、ベンゾイル基をハロゲンで置換することにより製造できる。ベンゾイルイソチオシアネートとの反応は、有機溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中で行い得る。適当な反応温度は室温から溶媒の還流温度であり、簡便には３５−４５℃である。加水分解は高温、例えば７０℃から還流温度で、簡便には還流温度で行い得る。
【００３１】
ピリミジン、ピリダジンならびにアルキル置換ピリミジンおよびピリダジンは、市販されているか、または既知の方法により製造できる既知化合物である。式VIIIの化合物は、上記方法(Ａ)により製造できる。式IXの化合物は、式
【化１１】
2007518767.tif 000013
の化合物と、式ＭＣＨ２Ｙ(式中、Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウムまたはナトリウムであり、そしてＹは上記で定義の通りであり、ＣＨ２Ｍ基は、好ましくはピリミジニルまたはピリダジニル基の４位に結合している)で示されるピリミジンまたはピリダジンのアルカリ金属誘導体を、例えば下記実施例に記載の通りの既知の方法を使用して反応させることにより製造できる。式ＸおよびXIの化合物は、既知であるか、または既知の方法により得ることができる。例えば、式XIの化合物は、下記実施例に記載のような方法により製造できる。
【００３２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として有用である。特に、それらはアデノシンＡ２ｂ受容体活性化の阻害を示し、すなわちそれらはＡ２ｂ受容体アンタゴニストとして作用する。さらに、一般にそれらは、アデノシンＡ１およびＡ２ａ受容体と比較して、Ａ２ｂ受容体を選択的に阻害する。それらの阻害特性は、下記試験法で証明できる：
【００３３】
アデノシンＡ２ｂ受容体レポーター遺伝子アッセイ
ａ)チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)Ａ２ｂ細胞系
ルシフェラーゼ−発現レポータープラスミド(ｐＣＲＥ−ＬＵＣＩ)でおよびヒトアデノシンＡ２ｂ受容体構造遺伝子(ｐＡ２ｂＲＣＶ)を担持するプラスミドでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を  −  １０％ｖ／ｖウシ胎児血清(ＦＣＳ)、２mM  Ｌ−グルタミン、０.４mg／ml  Ｌ−プロリン、１nM  亜セレン酸ナトリウム、０.５mg／ml  ハイグロマイシンＢおよび１mg／ml  ジェネテシン添加  −  ダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)中、３７℃、５％ＣＯ２および１００％湿度で日常的に培養する。本細胞を放置し、４−５日間コンフルエントまで増殖させる。得られた細胞をトリプシン／ＥＤＴＡを使用して継代させ、５分の１の比率で分ける。
【００３４】
ｂ)アッセイ用の細胞の調製
アッセイ前に、ＣＨＯ−Ａ２ｂ細胞を白色９６ウェルView Plate組織培養プレート(Packard)に５０μlのＤＭＥＭ中５０,０００細胞／ウェルの密度で播種し、該プレートを３７℃、５％ＣＯ２および１００％湿度でインキュベートする。
【００３５】
ｃ)参照および試験化合物の調製
ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中、参照化合物、キサンチン・アミン・コジェナー(Cogener)(ＸＡＣ)、および試験化合物の１０mM溶液を調製する。本溶液をさらにＤＭＳＯで１００μMまで希釈し、次いで１０μMに希釈し、最後にアッセイ緩衝液(１０μM  ロリプラムおよび１０Ｕ／ml  アデノシンデアミナーゼ(ＡＤＡ)で添加したＤＭＥＭフェノールレット−フリー組織培養培地)で２５０nMまたは２.５μMまで希釈する。得られた溶液(４０μl)を、適当なウェル中の細胞に添加し、ウェルあたりの最終濃度は１００nMまたは１μMであり、そして該プレートを３７℃、５％ＣＯ２および１００％湿度でインキュベートする。
【００３６】
ｄ)ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ
５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン(ＮＥＣＡ)、アデノシンＡ２ｂアゴニストを、ＤＭＳＯ中１０nM溶液として調製し、１００μMまでアッセイ緩衝液で希釈する。この溶液を、アッセイ緩衝液で連続的に希釈し、１００から０.０１μMの１０個のＮＥＣＡ濃度のシリーズを得る。得られたＮＥＣＡ溶液の１０μl分を、上記の通り調製した、ＣＨＯ−Ａ２ｂ細胞と、参照または試験化合物溶液の混合物(３０分前インキュベート)に添加し、最終濃度は１０から０.０００５μM／ウェルの範囲である。本細胞を３７℃、５％ＣＯ２および１００％湿度で３時間インキュベートしてｃＡＭＰの放出を誘発させ、これが次いでｃＡＭＰ結合タンパク質(ＣＢＰ)と結合し、得られた複合体がレポータープラスミドと相互作用してルシフェラーゼを発現させる。１００μlのSteady-Glo(Promegaからのルシフェラーゼアッセイ基質)を全ウェルに添加して細胞を溶解させ、産生されたルシフェラーゼの量に比例した発光を産生する。本プレートを最低５分放置し、その後Topcount NXTマイクロプレートシンチレーションカウンター(販売Packard)の発光プログラムで読む。濃度−反応曲線を、Activitybaseソフトウェアを使用して発光データからプロットし、本試験条件下でのアンタゴニストのＫＢ値を、特定濃度での曲線のシフトから計算する(ＫＢ＝[アンタゴニスト]／(濃度比−１)
【００３７】
下記実施例の化合物は、本レポーター遺伝子アッセイで１００nMより低いＫＢ値を有する。例えば、実施例４、６、９、１２および１６の化合物は、各々３８、２９、６、２および５０nMのＫＢ値を有する。
【００３８】
そのアデノシンＡ２ｂ受容体活性化の阻害を考慮して、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物(以後、代替的に本発明の薬剤と呼ぶ)は、アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化が介在する状態、特に炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。本発明に従った処置は対症的または予防的であり得る。
【００３９】
従って、本発明の薬剤炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織傷害、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の低下をもたらす。本発明を適できる炎症性または閉塞性気道疾患は内因性(非−アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌もしくはウイルス感染後に誘発される喘息を含む、どんなタイプまたは原因であれ喘息を含む。喘息の処置は、また、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“ゼーゼー言う幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“ゼーゼー言う幼児症候群”と呼ぶ。)
【００４０】
喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息用発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の低下、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症性(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張性治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝悪化”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。
【００４１】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、急性／成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む慢性閉塞性肺、気道または肺嚢疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに薬剤処置、特に他の吸入剤処置後の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ塵肺(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００４２】
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、本発明の薬剤はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球−関連疾患の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球−関連疾患の処置に有用である。
【００４３】
本発明の薬剤はまた皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。
【００４４】
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に炎症要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、ならびに、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス疾患、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、糖尿病、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼを含む、ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない)を含む、自己免疫反応が関与しているか、または自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症疾患の処置に利用し得る。
【００４５】
本発明の薬剤で処置し得る、アデノシンＡ２ｂ受容体が介在する他の疾患または状態は、下痢性疾患、虚血／再灌流傷害または糖尿病性網膜症もしくは高圧酸素誘発網膜症のような網膜症を含む。
【００４６】
炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の有効性は、例えば気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997)202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995)96:2924-2931;Cernadas et al (1999)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8;およびFozard et al (2002)European Journal of Pharmacological 438, 183-188に記載の通りの、例えば、マウスまたはラットモデルで証明し得る。
【００４７】
本発明の薬剤はまた抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質のような他の薬剤と組み合わせて使用するための共治療剤として、特に前記の通りの閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要な用量または副作用の可能性を減らすための手段として、有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤物質と、固定された組成物として混合でき、または、別々に、他の医薬物質の前に、同時にまたは後に投与し得る。
【００４８】
従って本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質の組み合わせ剤を含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中に存在する。
【００４９】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネートフルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートのようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもののような非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Ｂａｙｅｒ)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもののようなＰＤＥ４阻害剤；およびＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／６７２６５およびＷＯ０１／０９４３６８に記載のもののようなアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストを含む。
【００５０】
適当な気管支拡張剤は、ａ)抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のもの；およびｂ)アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、ならびにとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、および引用して本明細書に包含するＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１２】
2007518767.tif 000014
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３およびＷＯ０４／８０９６４の化合物のようなベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。
【００５１】
適当な気管支拡張剤は、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のもののような二機能性ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニストを含む。
【００５２】
適当な抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジンならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【００５３】
本発明の薬剤と抗炎症性剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)のような武田アンタゴニスト、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストのようなＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００５４】
前記によって、本発明はまたアデノシンＡ２ｂ受容体の活性化が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化が介在する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５５】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；例えば静脈内に、非経腸的に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置に、吸入により；例えばアレルギー性鼻炎の処置に、鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置に、皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置に、直腸に投与し得る。
【００５６】
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質のような併用剤を含んでよい。このような組成物は、製剤分野で既知の希釈剤または賦形剤ならびに技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
【００５７】
本発明の実施に際し使用する本発明の薬剤の投与量は、もちろん、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与形態に依存して変化するであろう。一般に、経口投与の適当な１日投与量は、０.１から１０mg／kgの程度である。
【００５８】
本発明を、下記実施例により説明する。
【００５９】
実施例１−１２
式
【化１３】
2007518767.tif 000015
でもある式Ｉの化合物を、下記表に示し、製造法は下記である。表はまたマススペクトルデータを示す。これらの実施例化合物は遊離形である。
【００６０】
【表１】
2007518767.tif 000016
【表２】
2007518767.tif 000017
【００６１】
実施例１３−１６
式
【化１４】
2007518767.tif 000018
でもある式Ｉの化合物を、下記表に示し、製造法は下記である。表はまたマススペクトルデータを示す。これらの実施例化合物は、トリフルオロ酢酸塩の形である実施例１６以外、遊離形である。
【００６２】
【表３】
2007518767.tif 000019
【００６３】
３−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
３−シアノ安息香酸(７.００ｇ、４７.６mmol)をＴＨＦ(５０ml)に窒素下溶解し、Ｎ,Ｎ’−カルボニルビスイミダゾール(７.９５ｇ、４９.０mmol)を添加する。混合物を還流下で２５分撹拌し、次いで冷却し、ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(４.７８ｇ、４９.０mmol)を添加する。混合物を還流下で５時間加熱し、次いで室温で１８時間放置する。反応混合物を水(２００ml)に添加する。水性混合物をエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル相を飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して無色流動性油状物を得る。ＭＳ：(ＡＰＣＩ)ＭＨ＋、１９１で
【００６４】
式IXの化合物の製造
３−(ピリダジン−４−イル−アセチル)−ベンゾニトリル
ジイソプロピルアミン(４.０８ml、２９.０mmol)の乾燥ＴＨＦ(３５ml)溶液を−７０℃に冷却し、１.６Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１８.１ml、２９.０mmol)を滴下する。次いで、冷却浴を除去し、混合物を０℃に温める。溶液を−７０℃に再冷却し、４−メチルピリダジン(２.５ｇ、２６.６mmol)を滴下し、溶液を−７０℃で１.７５時間撹拌する。得られた褐色溶液に３−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(５.０６ｇ、２６.６mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(１０ml)を滴下する。溶液を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−３０℃に温める。１時間後、混合物を室温に温める。飽和水性塩化アンモニウム(２０ml)を本反応物に添加し、溶媒を蒸発により除去して黄色固体を得て、それを水性重炭酸ナトリウム、水および次いで酢酸エチルで洗浄する。生成物を黄色固体として得る、ｍ.ｐ. １４２−１４４℃。ＭＳ(ＭＨ＋)２２４
【００６５】
３−(ピリミジン−４−イル−アセチル)−ベンゾニトリル
ジイソプロピルアミン(４.１ml、２９.３mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０ml)溶液を−６０℃に冷却し、１.６Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１６.６ml、２６.６mmol)を滴下する。混合物を次いで２０℃に温める。溶液を−６０℃に再冷却し、４−メチルピリミジン(２.５ｇ、２６.６mmol)を滴下し、溶液を−６０℃で１時間撹拌する。得られた溶液に、３−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(５.０５ｇ、２６.６mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(１０ml)溶液を滴下する。溶液を−６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温める。１８時間後、水を本反応混合物に添加し、溶媒を蒸発により除去して、固体を得る。水を塊に添加し、得られた固体を濾取し、水で洗浄する。生成物を固体として得る、ＭＳ(ＡＰＣＩ、ＭＨ＋)２２４。
【００６６】
下記化合物を類似の方法で製造する：
３−[(６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アセチル]−ベンゾニトリル、ＭＳ(ＭＨ＋)２３８.１
３−[(６−ジメチルアミノ−ピリダジン−４−イル)−アセチル]−ベンゾニトリル、ＭＳ(ＭＨ＋)２６７.３
【００６７】
式VIIIの化合物の製造
３−(２−アミノ−５−ピリミジン−４−イル−チアゾル−４−イル)−ベンゾニトリル
３−(ピリミジン−４−イル−アセチル)−ベンゾニトリル(１.００ｇ、４.４８mmol)を乾燥ジオキサン(２０ml)に溶解し、臭素(０.２３ml、４.４８mmol)を滴下する。混合物を３０分撹拌し、次いで溶媒を真空下３０℃で蒸発させて、ゴム状物を得る。この残渣を無水エタノール(１１.５ml)に溶解する。この溶液の７mlに、チオウレア(０.１８８ｇ、２.１７mmol)を添加し、混合物を穏やかな還流で６時間加熱する。反応混合物の冷却後、固体を濾取し、エタノールで洗浄する。固体を次いで水に懸濁し、水性アンモニアを滴下する。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させる。ＭＳ(ＭＨ＋)２８０.１
【００６８】
下記化合物を類似の方法で製造する：
３−[２−アミノ−５−(６−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾル−４−イル]−ベンゾニトリル、ＭＳ(ＭＨ＋)２９４.４
３−(２−アミノ−５−ピリダジン−４−イル−チアゾル−４−イル)−ベンゾニトリル、ＭＳ(ＭＨ＋)２８０.３
【００６９】
具体的実施例化合物の製造
Ｎ−[４−(３−シアノ−フェニル)−５−ピリミジン−４−イル−チアゾル−２−イル]−３−メトキシ−ベンズアミド(実施例１１)
３−(２−アミノ−５−ピリミジン−４−イル−チアゾル−４−イル)−ベンゾニトリル(９０ｍｇ、０.３２mmol)をピリジン(０.７５ml)に懸濁し、３−メトキシベンゾイルクロライド(１６５ｍｇ、０.９６mmol)を添加する。沈殿が形成する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。過剰の水を本反応混合物に添加し、得られた固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させる。乾燥した固体を熱エタノールでトリチュレートし、青白い粉末として生成物を得る。ｍ.ｐ.２５５−２５６℃、ＭＳ(ＡＰＣＩ  ＭＨ＋)４１４。実施例１０および１３の化合物を同様に製造する。
【００７０】
３−[２−(ピラジン−２−イルアミノ)−５−ピリミジン−４−イル−チアゾル−４−イル]−ベンゾニトリル(実施例１２)
３−(ピリミジン−４−イル−アセチル)−ベンゾニトリル(１.００ｇ、４.４８mmol)を乾燥ジオキサン(１１ml)に溶解し、臭素(０.２３ml、４.４８mmol)を滴下する。混合物を３０分撹拌し、次いで溶媒を真空下３０℃で蒸発させて、固体を得る。この残渣を無水エタノール(１０.５ml)に溶解する。１.５mlのこの溶液に、ピラジン−２−イル−チオウレア(１０８ｍｇ、０.７０mmol)を次いで添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱する。粗反応混合物を水で希釈し、得られた固体を回収し、エタノールで洗浄する。この固体を水に懸濁し、水性アンモニアをｐＨ９まで添加する。１０分後、得られた固体を濾過により回収し、エタノール／酢酸エチル混合物で洗浄する。固体を、真空下７０℃で乾燥させ、粉末を得る。ｍ.ｐ.＞２８０℃  ＭＳ(ＡＰＣＩ)ＭＨ＋およびＭＨ−各々３５８および３５６。実施例１から９の化合物を同様に製造する。
【００７１】
４−[４−(３−シアノ−フェニル)−５−ピリダジン−４−イル−チアゾル−２−イルアミノ]−安息香酸(実施例１５)
３−(ピリダジン−４−イル−アセチル)−ベンゾニトリル(１.５５ｇ、６.９４mmol)を乾燥ジオキサン(２０ml)に１０−１５℃で溶解し、臭素(０.３５ml、６.９mmol)を滴下する。混合物を４５分撹拌し、得られた固体をメタノールに溶解し、溶液を真空下、室温でゴム状になるまで蒸発させる。この残渣を乾燥ジメチルホルムアミド(１２ml)に溶解する。この溶液の４mlに、４−カルボキシフェニルチオウレア(０.４９６ｇ,２.５mmol)を次いで添加し、混合物を７０℃で２０時間加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、次いでアンモニア溶液を添加する。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、固体を得る、ｍ.ｐ.＞２７５℃。ＭＳ(ＭＨ＋)４００.４。実施例１４および１６の化合物を同様に製造する。
【国際調査報告】
2007518767.tif 000027
2007518767.tif 000028