(57)【要約】  本発明は、ａ）少なくとも１種のノズリスポラミド酸若しくはノズリスポル酸誘導体、又は、ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、並びにii）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せを含む、有効な量の、医薬品として活性な薬剤と、少なくとも１種の結合剤と、少なくとも１種の崩壊剤と、少なくとも１種の非動物産物含有フレーバ、又は非動物源由来のフレーバと、少なくとも１種の結合剤と、少なくとも１種の湿潤剤と、少なくとも１種の顆粒化溶媒と、任意選択で、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種の緩衝剤、少なくとも１種の防腐剤、又は少なくとも１種の着色剤を含む、動物産物を含有しない動物用チュアブル製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種のノズリスポラミド酸若しくはノズリスポル酸誘導体、
又は、
ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、並びに
ii）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せ
を含む、有効な量の、医薬品として活性な薬剤と、
少なくとも１種の充填剤と、
少なくとも１種の崩壊剤と、
少なくとも１種の非動物産物含有フレーバ、又は非動物源由来のフレーバと、
少なくとも１種の結合剤と、
少なくとも１種の湿潤剤と、
少なくとも１種の顆粒化溶媒と、
任意選択で、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種のｐＨ調節剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の防腐剤、少なくとも１種の潤滑剤、又は少なくとも１種の着色剤と、
任意選択で、コーティングと
を含む、動物産物を含有しない動物用チュアブル製剤。
【請求項２】
医薬品として活性な薬剤が、
ａ）式Ｉの少なくとも１種のノズリスポル酸誘導体、又は医薬品として許容されるその塩、
2007516285.tif 000055
（式中、Ｒ１は、（１）水素、
（２）任意選択で置換されたアルキル、
（３）任意選択で置換されたアルケニル、
（４）任意選択で置換されたアルキニル、
（５）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（６）任意選択で置換されたシクロアルケニル、
但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）Ｘ−アルキル（ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、
（viii）ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１及びＹ２は独立にＨ又はアルキルである）、
（ix）アルカノイルアミノ、及び
（ｘ）アロイルアミノ（前記アロイルは任意選択で、Ｒｆから独立に選択された１から３個の基で置換されている）
から独立に選択された１から３個の基であり、
（７）アリール又はアリールアルキル（前記アリールは、Ｒｆから独立に選択された１から３個の基で任意選択で置換されている）、
（８）パーフルオロアルキル、
（９）ヒドロキシ、オキソ、アルキル、及びハロゲンから独立に選択された１から３個の基により任意選択で置換された、酸素、イオウ、及び窒素原子から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、飽和又は部分不飽和でよい５又は６員複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ＯＲａ、ＯＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲａ、又は＝Ｎ−ＮＲｃＲｄを表し；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈであり；或いは
Ｒ５及びＲ６は、一緒に−Ｏ−を表し；
Ｒ７は、（１）ＣＨＯ、又は      
2007516285.tif 000056
であり、
Ｒ８は、（１）Ｈ、
（２）ＯＲａ、又は
（３）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ９は、（１）Ｈ、又は
（２）ＯＲａであり；
Ｒ１０は、
（１）ＣＮ、
（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｂ）Ｒｃ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（６）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（７）ＣＨ２ＯＲａ、
（８）ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒｂ、
（９）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲｃＲｄ、又は
（１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ；
であり、
2007516285.tif 000057
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒａは、（１）水素、
（２）任意選択で置換されたアルキル、
（３）任意選択で置換されたアルケニル、
（４）任意選択で置換されたアルキニル、
（５）任意選択で置換されたアルカノイル、
（６）任意選択で置換されたアルケノイル、
（７）任意選択で置換されたアルキノイル、
（８）任意選択で置換されたアロイル、
（９）任意選択で置換されたアリール、
（１０）任意選択で置換されたシクロアルカノイル、
（１１）任意選択で置換されたシクロアルケノイル、
（１２）任意選択で置換されたアルキルスルホニル、
（１３）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（１４）任意選択で置換されたシクロアルケニル、
但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンからなる群から独立に選択された１から１０個の基であり、
（１５）パーフルオロアルキル、
（１６）アルキル、パーフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン、及びシアノから独立に選択された、１から３個の基で任意選択で置換されたアリールスルホニル、
（１７）アルキル、アルケニル、パーフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、シアノ、ＣＯ２Ｒｂ、及びハロゲンから独立に選択された１から４個の基により任意選択で置換された、酸素、イオウ、及び窒素から選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、飽和又は部分不飽和でよい５又は６員複素環であり；
Ｒｂは、（１）Ｈ、
（２）任意選択で置換されたアリール、
（３）任意選択で置換されたアルキル、
（４）任意選択で置換されたアルケニル、
（５）任意選択で置換されたアルキニル、
（６）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（７）任意選択で置換されたシクロアルケニル、又は
（８）酸素、イオウ、及び窒素から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された複素環であって、但し、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）メルカプト、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、
（xiii）Ｒｅから独立に選択された１から４個の基で、任意選択で置換されたシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、
（xviii）ＣＯ２Ｒｉ、
（xix）ホルミル、
（xx）−ＮＲｇＲｈ、
（xxi）酸素、イオウ、及び窒素から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、任意選択でＲｅから独立に選択された１から５個の基で置換された、飽和又は部分不飽和でよい５から９員複素環、
（xxii）任意選択で置換されたアリール（アリール置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択された１から５個の基である）；
（xxiii）任意選択で置換されたアリールアルコキシ（アリール置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択された１から５個の基である）、及び
（xxiv）パーフルオロアルキル
から独立に選択された１から１０個の基であり；
Ｒｃ及びＲｄは、Ｒｂから独立に選択され；或いは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択された０から２個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｒｇ、ヒドロキシ、チオキソ、及びオキソから独立に選択された１から３個の基で任意選択で置換された３から１０員環を形成し；
Ｒｅは、（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）パーフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）ＲｉＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（８）ＲｉＣＯ２（ＣＨ２）ｖ−、
（９）ＲｉＯＣＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（１０）任意選択で置換されたアリール（置換基は、１から３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである）、
（１１）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、又は
（１２）アミノであり；
Ｒｆは、（１）アルキル、
（２）Ｘ−アルキル（ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（３）アルケニル、
（４）アルキニル、
（５）パーフルオロアルキル、
（６）ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１及びＹ２は独立にＨ又はアルキルである）、
（７）ヒドロキシ、
（８）ハロゲン、及び
（９）アルカノイルアミノであり、
Ｒｇ及びＲｈは、独立に、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ、又はＣＯ２Ｒｉで任意選択で置換されたアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル、又はパーフルオロアルキルで任意選択で置換されたアリール、
（４）アリールアルキル（アリールが、パーフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで任意選択で置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニルであり；或いは
Ｒｇ及びＲｈは、これらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択された０から２個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｒｅ及びオキソから独立に選択された１から３個の基で任意選択で置換された３から７員環を形成し；
Ｒｉは、（１）水素、
（２）パーフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）任意選択で置換されたアリール又はアリールアルキル（アリール置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立に選択された１から３個の基である）であり；
ｍは、０から２であり；
ｖは、０から３である）
或いは、
ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン又はミルベマイシン誘導体であって、前記アベルメクチン又はミルベマイシン誘導体が、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、セレメクチン、及びミルベマイシンオキシムからなる群から選択されるもの；及び
ii）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せ
を含み、
充填剤が、大豆タンパク質、コーンコブ、又はコーングルテンミールからなる群から選択され；
崩壊剤が、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、微結晶性セルロース、マンニトール、アルギン酸、ビーガム、微結晶性デキストロース、クロスポビドン、ベントナイト、及びα化デンプンからなる群から選択され；
結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、及びアカシアからなる群から選択され；
−  湿潤剤が、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、及びポリエチレングリコール３３５０からなる群から選択され；
−  顆粒化溶媒が、水、ソルビトール水溶液、グリセロール、又はプロピレングリコールである、請求項１に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項３】
抗酸化剤をさらに含み、前記抗酸化剤が、αトコフェラール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスクロビル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、又は前述のいずれかの混合物である、請求項２に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項４】
着色剤をさらに含み、前記着色剤が、色素、アルミニウムレーキ、カラメル、酸化鉄をベースにした着色剤、又は前述のいずれかの混合物である、請求項３に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項５】
防腐剤をさらに含み、前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セントリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチル、アルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、プロピルパラベン、ミリスチルγ塩化ピコリニウム、パラベンメチル、パラベンプロピル、第４級アンモニウム化合物、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項６】
モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレン、カプリル酸／カプリン酸グリセロールソルビタンエステル、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、及びポロキソマーからなる群から選択された界面活性剤をさらに含む、請求項２に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項７】
潤滑剤をさらに含み、前記潤滑剤が、コーン油、ポリエチレングリコール、鉱油、ステアリン酸マグネシウム、硬化植物油、落花生油、大豆油、又はヒマシ油からなる群から選択される、請求項２に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項８】
被覆され、そのコーティングがゼラチン、ベヘン酸グリセロール、ココアバター、又は蜜蝋である、請求項１に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項９】
医薬品として活性な薬剤が、製剤の全重量に対し、
ａ）有効な量の、下式のノズリスポル酸誘導体の少なくとも１種、
2007516285.tif 000058
（式中、ＲＸは、
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、（ＣＨ２）ＳＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）６ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＳＨ、（ＣＨ２）４ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＮＨ２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ｃ−Ｃ３Ｈ５、ｃＣ６Ｈ１１、（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）１１ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ、（ＣＨ２）４ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ＳＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、１−アダマンチル、（ＣＨ２）８ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、                                   
2007516285.tif 000059
からなる群から選択される）
又は
ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン又はミルベマイシン誘導体であって、前記アベルメクチン又はミルベマイシン誘導体が、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エメメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、セレメクチン、及びミルベマイシンオキシムからなる群から選択されるもの、及び
ii）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物
を含む組合せ；
大豆タンパク質、コーンコブ、又はコーングルテンミールからなる群から選択された充填剤を、約２０から約６０％；
崩壊剤を、約１から約２０％；
非動物産物含有フレーバ、又は非動物源由来のフレーバを、約０．１から約２０％；
結合剤を、約０．５から１０％；
湿潤剤を、約５から約２０％；及び
顆粒化溶媒を、約５から約２０％含む、請求項１に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項１０】
抗酸化剤を０．０５％から約１．０％、防腐剤を約０．０５から約１．０％、潤滑剤を約０．０１から２０％、及び着色剤を約０．０１から約１０％さらに含む、請求項９に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項１１】
ａ）ｔ−ブチルノズリスポラミド、又は、
ｂ）ｉ）イベルメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、若しくはミルベマイシンオキシムからなる群から選択された、少なくとも１種の化合物、及び
ii）ピランテル若しくはプラジカンテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せ
を含む、有効な量の、医薬品として活性な薬剤と、
大豆タンパク質、コーンコブ、又はコーングルテンミールからなる群から選択された充填剤と、
崩壊剤と、
非動物産物含有フレーバ、又は非動物源由来のフレーバであって、ヒッコリースモークフレーバ又はビーフフレーバであるものと、
結合剤と、
湿潤剤と、
顆粒化溶媒と、
任意選択で、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、界面活性剤、潤滑剤、又は着色剤と
を含む、動物産物を含有しない動物用チュアブル製剤。
【請求項１２】
製剤の全重量に対して、
大豆タンパク質、コーンコブ、又はコーングルテンミールからなる群から選択された充填剤を、約２０から約６０％、
崩壊剤を、約１から約２０％、
ヒッコリースモークフレーバを、約０．１から約２０％、
結合剤を、約０．５から約１０％、
湿潤剤を、約５から約２０％、及び
顆粒化溶媒を、約５から約２０％、
任意選択で、
抗酸化剤を、約０．０５％から約１．０％、
防腐剤を、約０．０５から約１．０％、及び
ｐＨ調節剤、
界面活性剤を、約０．００１％から約１％、
潤滑剤を、約０．０１％から約２０％、
着色剤を、約０．０１から約１０％
含む、請求項１１に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項１３】
医薬品として有効な薬剤が、ノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体と、ノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体以外の第２の医薬品である、請求項１に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項１４】
崩壊剤が、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、微結晶性セルロース、アルギン酸、ビーガム、クロシポビドン、ベントナイト、及びα化デンプンからなる群から選択される、請求項１２に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項１５】
結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、及びアカシアからなる群から選択され、顆粒化溶媒が、水、ソルビトール水溶液、グリセロール、又はポリプロピレングリセロールである、請求項１２に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項１６】
抗酸化剤を含み、前記抗酸化剤が、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスクロビル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、又は前述のいずれかの混合物、及びモノチオグリセロールからなる群から選択される、請求項１５に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項１７】
防腐剤を含み、前記防腐剤及び前記防腐剤が、パラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、プロピルパラベン、ミリスチルγ塩化ピコリニウム、パラベンメチル、パラベンプロピル、第４級アンモニウム化合物、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項１８】
ｐＨ調節剤及び潤滑剤を含み、前記ｐＨ調節剤が、クエン酸、フメル酸、及びリンゴ酸からなる群から選択され、前記潤滑剤が、ポリエチレングリコール、コーン油、鉱油、硬化植物油、落花生油、及びヒマシ油からなる群から選択される、請求項１７に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項１９】
医薬品として活性な組合せが、エプリノメクチンと、プラジカンテル又はピランテルとを含む組合せである、請求項８に記載の動物用チュアブル製剤。
【請求項２０】
ａ）少なくとも１種のノズリスポル酸若しくはノズリスポル酸誘導体、又は、
ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、並びに
ii）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せ
を含む、有効な量の、医薬品として活性な薬剤と、
少なくとも１種の充填剤と、
少なくとも１種の非動物産物含有フレーバ、又は非動物源由来のフレーバと、
少なくとも１種の潤滑剤と、
少なくとも１種の流動助剤と、
任意選択で、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種のｐＨ調節剤、少なくとも１種の結合剤、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の防腐剤、及び少なくとも１種の着色剤と
を含み、任意選択で、少なくとも１種のコーティングで被覆される、動物産物を含有しない錠剤。
【請求項２１】
充填剤が、無水ラクトース、水和ラクトース、噴霧乾燥したラクトース、結晶性マルトース、及びマルトデキストリンからなる群から選択され、
流動助剤が、二酸化シリコーン、シリカゲル、タルク、デンプン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸アルミニウムマグネシウムからなる群から選択され、
潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及びワックスからなる群から選択される、
請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
崩壊剤が、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、微結晶性セルロース、アルギン酸、ビーガム、クロスポビドン、ベントナイト、及びα化デンプンからなる群から選択され、
結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、及びアカシアからなる群から選択される、
請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２３】
着色剤さらに含み、前記着色剤が、色素、アルミニウムレーキ、カラメル、酸化鉄をベースにした着色剤、又は前述のいずれかの混合物である、請求項２２に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年８月１６日に出願し、参照により本明細書に組み込まれている米国同時係属出願第１０／２２２５５９号の、一部継続出願である。２００３年７月１４日に出願した同時係属出願第１０／６１８９７５号も、参照されたい。これらの上記出願、並びにそこに引用されている文献であって、利用可能な場合には特許出願を含み、本明細書で参照され又は引用される文献も含めたすべての文献を、参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、動物を供給源として得られた動物産物(animal products)又はフレーバを含有せず、その感覚受容特性が良好であるために動物の口に合った、改善された経口動物用製剤、並びに動物産物又は動物産物由来のフレーバの使用に頼ることなく、経口動物用製剤の口当りを改善する方法を提供する。本発明はさらに、動物産物又は動物を供給源として得られたフレーバを含有せず、良好なコンシステンシー及び動物による受容性を有する、改善された動物用チュアブル製剤又は錠剤を提供する。
【背景技術】
【０００３】
治療薬は、様々な経路によって動物に投与される。これらの経路には、例えば、経口摂取、局所施用、又は非経口投与が含まれる。医師によって選択される特定の経路は、医薬品又は治療薬の生理化学的性質や、宿主の状態、経済性などの要因に左右される。
【０００４】
例えば、経口、局所、皮膚、又は皮下投与のための治療薬を配合する１つの方法は、ペースト又は注射用製剤として治療薬を配合することであり、IMPROVED PASTE FORMULATIONSという名称の、現在係属中の２０００年２月１６日に出願した米国出願第０９／５０４７４１号、又は１９９９年７月２日に出願した米国出願第０９／３４６９０５号であって、現在は米国特許第６２３９１１２号であるもの；１９９９年７月９日に出願した米国出願第０９/１１２６９０号であって、現在は米国特許第５９５８８８８号であるもの；及びLONG ACTING INJECTABLE FORMULATIONS CONTAINING HYDROGENATED CASTOR OILという名称の、１９９８年９月１４日に出願した米国出願第０９／１５２７７５号であって、現在は米国特許第６１７４５４０号であるものを参照されたい。これらの特許出願、並びにそこに引用される参考文献、及び本明細書に引用される参考文献を、参照により特別に組み込む。
【０００５】
その他の方法は、経口送達のために、固体又は液体の母材中に治療薬を置くことを含む。これらの方法は、チュアブル薬物送達製剤を含む。経口製剤に関連した問題とは、治療薬がしばしば、不快な味、香り、又は口当りを製剤にもたらし、それによって、特に動物の場合には、経口製剤を患者が受け付けないことである。例えば、人の口には合わない、アスピリンやイブプロフェン、又はエリスロマイシンなどの治療薬の経口送達用の、脂質ベースのチュアブル製剤を提供する、Geyer他の米国特許第５３８０５３５号；デンプン様材料、肉や植物性のタンパク源などのタンパク様材料、及び任意選択で薬物又はビタミンを含んだドライパフペットフードを提供する、Brown他の米国特許第５８９４０２９号；或いは、水素化デンプン加水分解産物増量剤を含んだ水溶性母材と、水不溶性増量剤とを含んだチュアブル剤形について述べている、Chau他の米国特許第５６３７３１３号を参照されたい。
【０００６】
伝統的に、動物用製剤では、動物の副産物又は動物を供給源として得られたフレーバを製剤中に含めることによって、おいしさを実現してきた。例えば、チキンパウダーやレバーパウダー、ビーフ、ハム、魚、又は生皮由来の生成物などの誘引剤を、イヌ用咀嚼物に含めることによって、その咀嚼物がイヌの口に合うようにすることが習慣になっている。例えば、すべてAxelrod他に付与された、米国特許第６０８６９４０号；米国特許第６０９３４４１号；米国特許第６１５９５１６号；米国特許第６１１０５２１号；米国特許第５８２７５６５号；米国特許第６０９３４２７号を参照されたい。しかし、動物産物又は動物を供給源として得られたフレーバは、毒性又はウシ海綿状脳症などの疾患をもたらす化学的又は生物学的汚染の可能性があるために、最近では不評になってきた。したがって、動物産物、副産物、又は動物を供給源として得られたフレーバを含有しないがそれでも良好な感覚受容特性を示す、経口動物用製剤が求められている。吉草根などの非動物由来産物は、食品又はペット用玩具の臭い誘引剤として知られており（Childers-Zadahの米国特許第５７８５３８２号）、或いは動物用咀嚼物は、そのような誘引物質としてフルーツフレーバを含有するが（Axelrod他の、米国特許第６２７４１８２号、第６２００６１６号、及び第６１２６９７８号参照）が、これらの特許は、医薬品を隠す必要のある経口製剤に、吉草根又はフルーツフレーバを使用することについて述べていない。
【０００７】
【特許文献１】米国出願第０９／５０４７４１号
【特許文献２】米国出願第０９／３４６９０５号（米国特許第６２３９１１２号）
【特許文献３】米国出願第０９/１１２６９０号（米国特許第５９５８８８８号）
【特許文献４】米国出願第０９／１５２７７５号（米国特許第６１７４５４０号）
【特許文献５】米国特許第５３８０５３５号
【特許文献６】米国特許第５８９４０２９号
【特許文献７】米国特許第５６３７３１３号
【特許文献８】米国特許第６０８６９４０号
【特許文献９】米国特許第６０９３４４１号
【特許文献１０】米国特許第６１５９５１６号
【特許文献１１】米国特許第６１１０５２１号
【特許文献１２】米国特許第５８２７５６５号
【特許文献１３】米国特許第６０９３４２７号
【特許文献１４】米国特許第５７８５３８２号
【特許文献１５】米国特許第６２７４１８２号
【特許文献１６】米国特許第６２００６１６号
【特許文献１７】米国特許第６１２６９７８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、動物が魅力を見出す感覚受容特性を示す、動物産物又は動物を供給源として得られたフレーバを含有しない、少なくとも１種のノズリスポル酸（nodulisporic acid）又はノズリスポル酸誘導体を含む、改善された経口動物用製剤を提供する。本発明はさらに、改善された動物用チュアブル製剤、即ち動物産物又は動物を供給源として得られたフレーバを含有せずに、良好なコンシステンシー及び動物による受容性を有する製剤、並びに動物用チュアブル製剤を調製するための改善された方法を提供する。
【０００９】
この開示及び添付の特許請求の範囲において、「含む（comprising及びcomprises）」などの用語は、米国特許判例法（U.S. Patent Case Law）に基づいて与えられた意味を持つ。「含む（comprises及びcomprising）」という用語は、非限定的であり、追加の要素又はステップを含むことが可能である。
【００１０】
明らかに、少なくとも１種のノズリスポル酸又はその誘導体、有利にはｔ−ブチルノズリスポラミド（t-butyl nodulisporamide）を含み、動物産物を含有しない動物用チュアブル製剤は、本発明の基本的又は新規な特徴であり、それと共に、例えば毎月この製剤を施用することによって、イヌやネコなどの動物の寄生虫を予防し又は治療する方法、及び例えば成分を投与することによって製剤を調製するための方法も、本発明の新規な基本的な特徴である。本発明が、本明細書で述べるように機能することは、驚くべきことであり、予期せぬことであり、自明的ではない。
【００１１】
これら及びその他の実施形態について開示し、又はそのような実施形態は、以下の詳細な記述から明らかであり、以下の詳細な記述に包含される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、
−  ａ）少なくとも１種のノズリスポラミド酸若しくはノズリスポル酸誘導体、又は、
ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、並びに
ii）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せ
を含む、有効な量の、医薬品として活性な薬剤と、
−  少なくとも１種の充填剤と、
−  少なくとも１種の崩壊剤と、
−  少なくとも１種の非動物産物含有（non-animal product containing）フレーバ、又は非動物源由来のフレーバと、
−  少なくとも１種の結合剤と、
−  少なくとも１種の湿潤剤と、
−  少なくとも１種の顆粒化溶媒、例えば水又はソルビトール水溶液と、
−  任意選択で、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種の緩衝剤、少なくとも１種の防腐剤、又は少なくとも１種の着色剤と、任意選択でコーティングと
を含む、動物産物を含有しない動物用チュアブル製剤を提供し、
或いは、好ましくは、
−  ａ）少なくとも１種のノズリスポラミド酸若しくはノズリスポル酸誘導体、又は、
ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、並びに
ii）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せ
を含む、有効な量の、医薬品として活性な薬剤と、
−  大豆タンパク質、コーンコブ、又はコーングルテンミール(corn glutton meal)からなる群から選択された充填剤と、
−  崩壊剤と、
−  非動物産物含有フレーバ、又はヒッコリースモークフレーバである非動物源由来のフレーバと、
−  結合剤と、
−  湿潤剤と、
−  顆粒化溶媒と、
−  任意選択で、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、又は着色剤を含み、
−  任意選択で、少なくとも１種のコーティングで被覆されている、
動物産物を含有しない動物用チュアブル製剤を提供する。
さらに本発明は、動物産物又は動物源由来のフレーバを含有せずに少なくとも１種のノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体を含む経口動物用製剤の、おいしさを高めるための方法であって、任意選択でさらにカラメルを含んだヒッコリースモークフレーバを、経口動物用製剤に添加するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
製剤の全重量に対し、
−  ａ）少なくとも１種のノズリスポラミド酸若しくはノズリスポル酸誘導体、又は、
ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、並びに
ii）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せ
を含む、有効な量の、医薬品として活性な薬剤と、
−  大豆タンパク質、コーンコブ、又はコーングルテンミールからなる群から選択された充填剤を、約２０から約６０％と、
−  崩壊剤を約１から約２０％と、
−  非動物産物含有フレーバ、又は非動物源由来のフレーバを、約０．１から約２０％と、
−  結合剤を約０．５から１０％と、
−  湿潤剤を約５から約２０％と、
−  顆粒化溶媒を約５から約２０％と
を含む、動物産物を含有しない動物用チュアブル製剤が、最も好ましい。製剤の全重量に対し、
−  ａ）少なくとも１種のノズリスポラミド酸又はノズリスポル酸誘導体、又は、
ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン又はミルベマイシン誘導体、及び
ｉｉ）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せ
を含む、有効な量の、医薬品として活性な薬剤と、
−  大豆タンパク質、コーンコブ、又はコーングルテンミールからなる群から選択された充填剤を、約２０から約６０％と、
−  崩壊剤を約１から約２０％と、
−  非動物産物含有フレーバ、又はヒッコリースモークである非動物源由来のフレーバを、約０．１から約２０％と、
−  結合剤を約０．５から１０％と、
−  湿潤剤を約５から約２０％と、
−  顆粒化溶媒を約５から約２０％と
含み、任意選択で、
−  抗酸化剤を約０．０５％から約１．０％と、
−  防腐剤を約０．０５から約１．０％と、
−  着色剤を約０．００１から約１０％と
を含む、動物産物を含有しない動物用チュアブル製剤が、特に好ましい。ノズリスポル酸誘導体がｔ−ブチルノズリスポラミド（又は「ノズリスポラミド」）である製剤が、特に好ましい。
【００１４】
別の好ましい実施形態は、
−  ａ）少なくとも１種のノズリスポラミド酸若しくはノズリスポル酸誘導体、又は、
ｂ）ｉ）少なくとも１種のアベルメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、並びに
ｉｉ）プラジカンテル及びピランテルからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む組合せ
を含む、有効な量の、医薬品として活性な薬剤と、
−  少なくとも１種の充填剤と、
−  少なくとも１種の非動物産物含有フレーバ、又は非動物源由来のフレーバと、
−  少なくとも１種の潤滑剤と、
−  少なくとも１種の流動助剤（flow aid）と、
−  任意選択で、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種のｐＨ調節剤、少なくとも１種の結合剤、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の防腐剤、及び少なくとも１種の着色剤と
を含み、任意選択で少なくとも１種のコーティングで被覆された、動物産物を含有しない錠剤である。
【００１５】
また、本発明によって、少なくとも一方がノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体である、医薬品として活性な少なくとも２種の薬剤を含む、動物用チュアブル製剤も提供される。この実施形態で、医薬品として活性な別の薬剤は、ノズリスポル酸、又は別のノズリスポル酸誘導体、又は医薬品として活性な他の化合物を含むことができる。
【００１６】
本発明の製剤に含めることができる他の医薬品の種類には、殺虫剤、ダニ駆除剤、殺寄生生物剤、成長増強剤、油溶性の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、プロトンポンプ阻害剤、及び抗菌化合物が含まれる。これらの種類に包含される特定の種類の化合物には、例えば、アベルメクチン（イベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、及びセラメクチンなど）、ミルベマイシン、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール、ＣＯＸ−２阻害剤、２−（２−ベンズイミダゾリル）−ピリミジン誘導体、マクロライド抗生物質２−アシル−４−オキソ−ピラジノ−イソキノリン誘導体であって、プラジカンテルなど、又は１，４，５，６−テトラヒドロ−２−［２−置換］ビニルピリミジン及び２−［（２−置換）ビニル］−２−イミダゾリンであって、例えばピランテルなどが含まれる（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３５０２６６１号参照）。
【００１７】
ノズリスポル酸及びノズリスポル酸誘導体は、強力な内部及び外部抗寄生虫薬として、当技術分野で知られている。これらの化合物は、下記の３つの構造Ａ、Ｂ、又はＣ、即ち
ノズリスポル酸（化合物Ａ）
【００１８】
2007516285.tif 000002
２９，３０−ジヒドロ−２０，３０−オキサ−ノズリスポル酸（化合物Ｂ）
【００１９】
2007516285.tif 000003
及び
３１−ヒドロキシ−２０，３０−オキサ−２９，３０，３１，３２−テトラヒドロ−ノズリスポル酸（化合物Ｃ）
【００２０】
2007516285.tif 000004
に基づいている。これらの化合物を、ノズリスポリウム種（Nodulisporium sp.）ＭＦ−５９５４（ＡＴＣＣ  ７４２４５）の発酵培養物から得たが、３種のノズリスポル酸の分離及び精製は、米国特許第５３９９５８２号に開示されている。これら化合物の誘導体については、ＷＯ９６／２９０７３と、米国特許第５９４５３１７号、第５９６２４９９号、第５８３４２６０号、第６３９９７９６号、第６２２１８９４号、第６１３６８３８号、第５５９５９９１号、第５２９９５８２号、及び第５６１４５４６号に記載されている。
【００２１】
ノズリスポル酸誘導体は、人、動物、及び植物に感染した寄生虫、特に蠕虫、外部寄生虫、昆虫、及びダニに対して強力な活性を持つ。これらの化合物は、人及び動物の健康、農業、家庭及び商業領域での害虫駆除に有用である。
【００２２】
一般に蠕虫病と言われる疾患又は疾患のグループは、蠕虫と呼ばれる寄生虫に動物宿主が感染することが原因である。蠕虫病は、家畜、例えばブタやヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、魚、バッファロー、ラクダ、ラマ、トナカイ、実験用動物、毛皮を持つ動物、動物園の動物、及び外来種、及び家禽において、広く行き渡った重要な経済問題である。蠕虫の中でも、線虫といわれる虫のグループは、様々な動物種において、広く行き渡り、しばしば重篤な感染を引き起こす。上述の動物に感染する最も一般的な線虫属は、捻転胃虫属（Haemonchus）、毛様線虫属（Trichostrongylus）、オステルタジア属（Ostertagia）、ネマトディルス属（Nematodirus）、クーペリア属（Cooperia）、回虫属（Ascaris）、ブノストヌム属（Bunostomum）、腸結節虫属（Oesophagostomum）、チャベルティア属（Chabertia）、鞭虫属（Trichuris）、円虫属（Strongylus）、トリコネマ属（Trichonema）、ディクチオカウルス属（Dictyocaulus）、毛細線虫属（Capillaria）、ハブロネマ属（Habronema）、ドルスキア属（Druschia）、ヘテラキス属（Heterakis）、トキソカラ属（Toxocara）、アスカリディア属（Ascaridia）、ギョウ虫属（Oxyuris）、鉤虫属（Ancylostoma）、ウンシナリア属（Uncinaria）、トキソカラ属（Toxascaris）及びウマ回虫属（Parascaris）である。これらの中で、ネマトディルス属やクーペリア属、腸結節虫属などの特定のものは、主に腸管を攻撃し、一方、捻転胃虫属やオステルタジア属などのその他のものは、胃の中により広く行き渡り、ディクチオカウルス属などのさらにその他のものは、肺の中に見られる。さらにその他の寄生虫は、心臓及び血管や、皮下及びリンパ組織など、身体のその他の組織及び器官に局在化することができる。蠕虫病として知られる寄生虫感染は、貧血症、栄養失調、衰弱、体重減少、腸管壁とその他の組織及び器官に対する深刻な損傷をもたらし、治療しないままでいると、感染した宿主は死に至る可能性がある。本発明の化合物は、これら寄生虫に対して活性があり、さらに、イヌ及びネコのイヌ糸状虫属（Dirofilaria）、ネマトスピロイデス属（Nematospiroides）、サイファシア属（Syphacia）、げっ歯類のアスピキュルリス属（Aspiculuris）、動物及び鳥類の節足動物外部寄生虫であって例えば、マダニや疥癬などのダニ、シラミ、ノミ、クロバエ、及びその他の家畜及び家禽を刺す虫であり、例えば、ヒツジのクテノファリデス属（Ctenophalides）やマダニ属（Ixodes）、キュウセンヒゼンダニ属（Psoroptes）、ヘマトビア属（Hematobia）や、キンバエ種（Lucilia sp.）、刺す昆虫と、ウシのヒフバエ種（Hypoderma sp.）やウマのウマバエ（Gasterophilus）、げっ歯類のウサギヒフバエ種（Cuterebra sp.）などの遊走性（migrating）双し類の幼虫と、吸血バエ及び不潔なハエを含めた厄介なハエなどに対しても活性がある。
【００２３】
ノズリスポル酸誘導体は、ネコやイヌ、ヒトなどの哺乳類に感染する寄生虫に対しても有用である。人間の胃腸管の寄生虫の、最も一般的な属は、鉤虫属（Ancylostoma）、アメリカ鉤虫属（Necator）、回虫属（Ascaris）、ストロンギロイデス属（Strongyloides）、旋毛虫属（Trichinella）、毛細線虫属（Capillaria）、鞭虫属（Trichuris）、及びギョウ虫属（Enterobius）である。血液中、又は胃腸管の外のその他の組織及び器官中に見出される、その他の医学上重要な寄生虫の属は、ブケレリア属（Wuchereria）やブルギア属（Brugia）、オンコセルカ属（Onchocerca）、及びロア属（Loa）などの糸状虫、ドラクンクルス属（Dracunculus）と、腸内寄生虫であるストロンギロイデス属及び旋毛虫属の腸管外期である。化合物は、人間に寄生する節足動物、刺す昆虫、及び人間に不快感を引き起こすその他の双し類の害虫に対しても、価値あるものである。
【００２４】
ノズリスポル酸誘導体は、ゴキブリ、チャバネゴキブリ種（Blatella sp.）、イガ、ティネオラ種（Tineola sp.）、カツオブシムシ、アタゲヌス種（Attagenus sp.）、イエバエ（Musca domestica）、並びにノミ、イエダニ、シロアリ、及びアリなど、家庭内の害虫に対しても活性がある。
【００２５】
ノズリスポル酸誘導体は、トリボリウム種（Tribolium sp.）、テネブリオ種（Tenebrio sp.）などの貯蔵穀物の害虫、アブラムシ（Acyrthiosiphon sp.）などの農業植物の害虫に対して、また、バッタなどの遊走性直し類及び植物組織表面に棲息する発達期の昆虫に対しても、有用である。化合物は、農業で重要と考えられる、メロイドギン種（Meloidogyne sp.）などの土壌線虫及び植物寄生虫を抑制するための抗線虫薬として、有用である。化合物は、ハリアリの巣で侵襲された広い土地を処理するのにも、非常に有用である。この化合物は、餌製剤中に低濃度で加えたものを、侵襲領域上に散布し、それが、巣に戻っていく。ハリアリに、直接ではあるがゆっくりと生ずる毒作用の他、この化合物は、巣が効果的に破壊されるよう女王アリを不妊にすることによって、巣に対して長期間にわたる効果をもたらす。
【００２６】
ノズリスポル酸及びその誘導体は、節足動物害虫、例えばノミ、マダニ、シラミ、その他の家畜及び家禽を刺す昆虫、例えばイヌノミ属（Ctenocephalides）、マダニ属（Ixodes）、キュウセンヒゼンダニ属（Psoroptes）、キンバエ属（Lucilia）、及び住血生物（Hematobia）に対しても、有効である。
【００２７】
より広範な活性を実現するために、又はある場合には相乗効果を実現するために、ノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体と、その他の殺虫剤、殺寄生生物薬、及びダニ駆除剤とを組み合わせることが可能である。例えば米国特許第５９４５３１７号は、ノズリスポル酸誘導体と、アベルメクチン、イベルメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、アバメクチン、又はミルベマイシン、或いはその他の抗蠕虫薬、例えばモランテルやピランテル、又はフェバンテル、プラジカンテル、或いはベンズイミジソール、例えばチアベンダゾールやカムベンダゾールなどとの同時投与について、開示している。そこに記載されているその他の薬剤には、ルフェヌロンやメトプレン、１−Ｎ−アリールピラゾール、例えばフィプロニルなどの、ＩＧＲ化合物が含まれる。米国特許第５９６２４９９号、及び第６２２１８９４号も参照されたい。抗寄生虫性の範囲を広げるため、時々、様々な殺寄生生物薬を組み合わせることが可能であることが当技術分野で知られているが、特定の動物又は疾患状態にどの組合せが作用するか、演繹的に予測することは不可能である。このような理由で、様々な組合せの結果は必ずしもうまくいくものではなく、当技術分野では、動物に容易に投与することができる、より効果的な製剤が求められている。
【００２８】
本発明は、参照により特に組み込まれた上記先行文献に記載されているような、すべての立体異性体も含めた当技術分野で知られているすべてのノズリスポル酸誘導体を含む。下記の式のノズリスポル酸誘導体、又は医薬品として許容されるその塩を含む製剤が、特に好ましい。
【００２９】
2007516285.tif 000005
（式中、Ｒ１は、（１）水素、
（２）任意選択で置換されたアルキル、
（３）任意選択で置換されたアルケニル、
（４）任意選択で置換されたアルキニル、
（５）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（６）任意選択で置換されたシクロアルケニル、
但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）Ｘ−アルキル（ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、
（viii）ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１及びＹ２は独立にＨ又はアルキルである）、
（ix）アルカノイルアミノ、及び
（ｘ）アロイルアミノ（前記アロイルは任意選択で、Ｒｆから独立に選択された１から３個の基で置換されている）
から独立に選択された１から３個の基であり、
（７）アリール又はアリールアルキル（前記アリールは任意選択で、Ｒｆから独立に選択された１から３個の基で置換されている）、
（８）パーフルオロアルキル、
（９）ヒドロキシ、オキソ、アルキル、及びハロゲンから独立に選択された１から３個の基により任意選択で置換された、酸素、イオウ、及び窒素原子から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、飽和又は部分不飽和でよい５又は６員複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ＯＲａ、ＯＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、＝Ｏ、＝ＮＯＲａ、又は＝Ｎ−ＮＲｃＲｄを表し；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈであり；或いは
Ｒ５及びＲ６は、一緒に−Ｏ−を表し；
Ｒ７は、（１）ＣＨＯ、又は
2007516285.tif 000006
であり、
Ｒ８は、（１）Ｈ、
（２）ＯＲａ、又は
（３）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ９は、（１）Ｈ、又は
（２）ＯＲａであり；
Ｒ１０は、
（１）ＣＮ、
（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｂ）Ｒｃ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（６）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＣＲｄ、
（７）ＣＨ２ＯＲａ、
（８）ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒｂ、
（９）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＮＲｃＲｄ、又は
（１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ；
であり、
2007516285.tif 000007
は、単結合又は二重結合を表し；
【００３０】
Ｒａは、（１）水素、
（２）任意選択で置換されたアルキル、
（３）任意選択で置換されたアルケニル、
（４）任意選択で置換されたアルキニル、
（５）任意選択で置換されたアルカノイル、
（６）任意選択で置換されたアルケノイル、
（７）任意選択で置換されたアルキノイル、
（８）任意選択で置換されたアロイル、
（９）任意選択で置換されたアリール、
（１０）任意選択で置換されたシクロアルカノイル、
（１１）任意選択で置換されたシクロアルケノイル、
（１２）任意選択で置換されたアルキルスルホニル、
（１３）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（１４）任意選択で置換されたシクロアルケニル、
但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンから独立に選択された１から１０個の基であり、
（１５）パーフルオロアルキル、
（１６）アルキル、パーフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン、及びシアノから独立に選択された、１から３個の基で任意選択で置換されたアリールスルホニル、
（１７）アルキル、アルケニル、パーフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、シアノ、ＣＯ２Ｒｂ、及びハロゲンから独立に選択された１から４個の基で任意選択で置換された、酸素、イオウ、及び窒素から選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、飽和又は部分不飽和でよい５又は６員複素環であり；
Ｒｂは、（１）Ｈ、
（２）任意選択で置換されたアリール、
（３）任意選択で置換されたアルキル、
（４）任意選択で置換されたアルケニル、
（５）任意選択で置換されたアルキニル、
（６）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（７）任意選択で置換されたシクロアルケニル、又は
（８）酸素、イオウ、及び窒素から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された複素環であって、但し、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）メルカプト、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、
（xiii）Ｒｅから独立に選択された１から４個の基で、任意選択で置換されたシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、
（xviii）ＣＯ２Ｒｉ、
（xix）ホルミル、
（xx）−ＮＲｇＲｈ、
（xxi）酸素、イオウ、及び窒素から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、任意選択でＲｅから独立に選択された１から５個の基で置換された、飽和又は部分不飽和でよい５から９員複素環、
（xxii）任意選択で置換されたアリール（アリール置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択された１から５個の基である）；
（xxiii）任意選択で置換されたアリールアルコキシ（アリール置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択された１から５個の基である）、及び
（xxiv）パーフルオロアルキル
から独立に選択された１から１０個の基であり；
Ｒｃ及びＲｄは、Ｒｂから独立に選択され；或いは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択された０から２個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｒｇ、ヒドロキシ、チオキソ、及びオキソから独立に選択された１から３個の基で任意選択で置換された３から１０員環を形成し；
Ｒｅは、（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）パーフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）Ｒ１０（ＣＨ２）ｖ−、
（８）ＲｉＣＯ２（ＣＨ２）ｖ−、
（９）ＲｉＯＣＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（１０）任意選択で置換されたアリール（置換基は、１から３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである）、
（１１）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、又は
（１２）アミノであり；
Ｒｆは、（１）アルキル、
（２）Ｘ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（３）アルケニル、
（４）アルキニル、
（５）パーフルオロアルキル、
（６）ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１及びＹ２は独立にＨ又はアルキルである）、
（７）ヒドロキシ、
（８）ハロゲン、及び
（９）アルカノイルアミノであり、
Ｒｇ及びＲｈは、独立に、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ、又はＣＯ２Ｒｉで任意選択で置換されたアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル、又はパーフルオロアルキルで任意選択で置換されたアリール、
（４）アリールアルキル（アリールは、パーフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで任意選択で置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニルであり；或いは
Ｒｇ及びＲｈは、これらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択された０から２個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｒｅ及びオキソから独立に選択された１から３個の基で任意選択で置換された３から７員環を形成し；
Ｒｉは、（１）水素、
（２）パーフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）任意選択で置換されたアリール又はアリールアルキル（アリール置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立に選択された１から３個の基である）であり；
ｍは、０から２であり；
ｖは、０から３である。）
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１は、（１）水素、
（２）任意選択で置換されたアルキル、
（３）任意選択で置換されたアルケニル、
（４）任意選択で置換されたアルキニル、
（５）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（６）任意選択で置換されたシクロアルケニル、
但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）Ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、及び
（viii）ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１及びＹ２は独立にＨ又はアルキルである）であり、
（７）アリール又はアリールアルキル（前記アリールは任意選択で、Ｒｆから独立に選択された１から３個の基で置換されている）、
（８）パーフルオロアルキル、
（９）ヒドロキシ、オキソ、アルキル、及びハロゲンから独立に選択された１から３個の基により任意選択で置換された、酸素、イオウ、及び窒素原子から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する、飽和又は部分不飽和でよい５又は６員複素環であり、
Ｒ８は、（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ２であり、
Ｒ９は、（１）Ｈ、又は
（２）ＯＨであり；
Ｒ１０は、
（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｂ）Ｒｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（６）ＣＨ２ＯＲａ、
（７）ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒｂ、
（８）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＮＲｃＲｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ；
であり、
Ｒａは、（１）水素、
（２）任意選択でアルキル、
（３）任意選択で置換されたアルケニル、
（４）任意選択で置換されたアルキニル、
（５）任意選択で置換されたアルカノイル、
（６）任意選択で置換されたアルケノイル、
（７）任意選択で置換されたアルキノイル、
（８）任意選択で置換されたアロイル、
（９）任意選択で置換されたアリール、
（１０）任意選択で置換されたシクロアルカノイル、
（１１）任意選択で置換されたシクロアルケノイル、
（１２）任意選択で置換されたアルキルスルホニル、
（１３）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（１４）任意選択で置換されたシクロアルケニル、但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンから独立に選択された１から１０個の基であり、
（１５）パーフルオロアルキル、
（１６）アルキル、パーフルオロアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立に選択された、１から３個の基で任意選択で置換されたアリールスルホニル、
（１７）アルキル、アルケニル、パーフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、シアノ、ＣＯ２Ｒｂ、及びハロゲンから独立に選択された１から４個の基で任意選択で置換された、酸素、イオウ、及び窒素から選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、飽和又は部分不飽和でよい５又は６員複素環であり；
Ｒｂは、（１）Ｈ、
（２）任意選択で置換されたアリール、
（３）任意選択で置換されたアルキル、
（４）任意選択で置換されたアルケニル、
（５）任意選択で置換されたアルキニル、
（６）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（７）任意選択で置換されたシクロアルケニル、又は
（８）酸素、イオウ、及び窒素から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５から１０員複素環であって、但し、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）パーフルオロアルキル、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、
（xiii）Ｒｅから独立に選択された１から４個の基で、任意選択で置換されたシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、
（xviii）ＣＯ２Ｒｉ、
（xix）任意選択で置換されたアリールアルコキシ（アリール置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択された１から５個の基である）、
（xx）−ＮＲｇＲｈ、
（xxi）酸素、イオウ、及び窒素から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、任意選択でＲｅから独立に選択された１から５個の基で置換された、飽和又は部分不飽和でよい５から９員複素環、
（xxii）任意選択で置換されたアリール（アリール置換基は、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択された１から５個の基である）
から独立に選択された１から１０個の基であり；
Ｒｅは、（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）パーフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（５）シアノ、
（６）アミノ、
（７）ＲｉＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（８）ＲｉＣＯ２（ＣＨ２）ｖ−、
（９）ＲｉＯＣＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（１０）任意選択で置換されたアリール（置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシの１から３個である）、又は
（１１）ＳＯ２ＮＲｇＲｈであり；
Ｒｆが、（１）メチル、
（２）Ｘ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル（ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（３）ハロゲン、
（４）アセチルアミノ、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１及びＹ２は独立にＨ又はメチルである）、及び
（７）ヒドロキシであり；
Ｒｇ及びＲｈは、独立に、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ、又はＣＯ２Ｒｉで任意選択で置換されたアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル、又はパーフルオロアルキルで任意選択で置換されたアリール、
（４）アリールアルキル（アリールは、パーフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで任意選択で置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニルであり；或いは
Ｒｇ及びＲｈは、これらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択された０から２個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｒｅ及びオキソから独立に選択された１から３個の基で任意選択で置換された５から６員環を形成し；
Ｒｉは、（１）水素、
（２）パーフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）任意選択で置換されたアリールアルキル（アリール置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立に選択された１から３個の基である）であり；その他すべての変数は、式Ｉの下で定義されている、式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒｉは、（１）水素、
（２）任意選択で置換されたアルキル、
（３）任意選択で置換されたアルケニル、
（４）任意選択で置換されたアルキニル、但し、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル上の置換基は、
（ｉ）メチル、
（ii）Ｘ−メチル（ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、及び
（iii）ハロゲン
から独立に選択された１から３個の基であり、
（５）アリール又はアリールアルキル（前記アリールは、Ｒｆから独立に選択された１から３個の基で、任意選択で置換されている）、
（６）トリフルオロメチルであり、
Ｒ８は、（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ２であり、
Ｒ９は、（１）Ｈ、又は
（２）ＯＨであり；
Ｒ１０は、
（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｂ）Ｒｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（６）ＣＨ２ＯＲａ、
（７）ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒｂ、
（８）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＮＲｃＲｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ；
であり、
Ｒａは、（１）水素、
（２）任意選択で置換されたアルキル、
（３）任意選択で置換されたアルケニル、
（４）任意選択で置換されたアルキニル、
（５）任意選択で置換されたアルカノイル、
（６）任意選択で置換されたアロイル、
（７）任意選択で置換されたシクロアルカノイル、
（８）任意選択で置換されたシクロアルケノイル、
（９）任意選択で置換されたアルキルスルホニル、
但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アロイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、及びアルキルスルホニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンから独立に選択された１から５個の基であり、
（１０）トリフルオロメチル、
（１１）メチル、トリフルオロメチル、及びハロゲンから独立に選択された、１から３個の基で任意選択で置換されたアリールスルホニル、
（１２）メチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＣＯ２Ｒｂ、及びハロゲンから独立に選択された１から４個の基により任意選択で置換された、酸素、イオウ、及び窒素から選択された１から４個のヘテロ原子を含有する、飽和又は部分不飽和でよい５又は６員複素環であり；
Ｒｂは、（１）Ｈ、
（２）任意選択で置換されたアリール、
（３）任意選択で置換されたアルキル、
（４）任意選択で置換されたアルケニル、
（５）任意選択で置換されたアルキニル、
（６）任意選択で置換されたシクロアルキル、
（７）任意選択で置換されたシクロアルケニル、又は
（８）酸素、イオウ、及び窒素から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５から６員複素環であって、但し、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、
（xii）Ｒｅから独立に選択された１から４個の基で、任意選択で脂環されたシクロアルキル、
（xiii）シクロアルケニル、
（xiv）ハロゲン、
（xv）アルカノイルオキシ、
（xvi）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、
（xvii）ＣＯ２Ｒｉ、
（xvii）−ＮＲｇＲｈ、
（xix）酸素、イオウ、及び窒素から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、任意選択でＲｅから独立に選択された１から５個の基で置換された、飽和又は部分不飽和でよい５から６員複素環、
（xx）任意選択で置換されたアリールであって、アリール置換基が、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択された１から５個の基であるもの、
（xxi）任意選択で置換されたアリールアルコキシであって、アリール置換基が、１，２−メチレンジオキシ、又はＲｅから独立に選択された１から５個の基であるもの、及び
（xxii）パーフルオロアルキル
から独立に選択された１から１０個の基であり；
Ｒｅは、（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）パーフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（５）シアノ、
（６）ＲｉＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（７）ＲｉＣＯ２（ＣＨ２）ｖ−、
（８）Ｒ１０ＣＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（９）任意選択で置換されたアリール（置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシの１から３個である）、
（１０）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、或いは
（１１）アミノであり；
Ｒｆは、（１）メチル、
（２）Ｘ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル（ＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍである）、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ＮＹ１Ｙ２（Ｙ１及びＹ２は独立にＨ又はメチルである）、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲン、及び
（７）アセチルアミノであり；
Ｒｇ及びＲｈが、独立に、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ、又はＣＯ２Ｒｉで任意選択で置換されたアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル、又はパーフルオロアルキルで任意選択で置換されたアリール、
（４）アリールアルキル（アリールは、パーフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで任意選択で置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニルであり；或いは
Ｒｇ及びＲｈは、これらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択された０から２個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｒｅ及びオキソから独立に選択された１から３個の基で任意選択で置換された５から６員環を形成し；
Ｒｉは、（１）水素、
（２）パーフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）任意選択で置換されたアリールアルキル（アリール置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立に選択された１から３個の基である）であり；その他すべての変数は、式Ｉの下で定義されている、式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
動物用チュアブル製剤は、組成物が、下式の化合物のノズリスポラミドであるノズリスポル酸誘導体、又は医薬品として許容されるその塩を含んでいるものが、特に最も好ましい。
【００３４】
2007516285.tif 000008
（式中、Ｒ１は、（１）水素、
（２）任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、
（３）任意選択で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、
（４）任意選択で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、
（５）任意選択で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（６）任意選択で置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、
但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから独立に選択された１から３個の基であり、前記ベンゾイルは、任意選択で、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ５アルカノイルアミノから独立に選択された１から３個の基で置換されており、
（７）フェニルＣ０−Ｃ５アルキル（前記フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５モノアルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ５アルカノイルアミノから独立に選択された１から３個の基で、任意選択で置換されている）、
（８）Ｃ１−Ｃ５パーフルオロアルキル、
（９）ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びハロゲンから独立に選択された、１から３個の基により任意選択で置換された、モルホリノ、ピリジル、及びピペラジノから選択された５又は６員環であり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ＯＲａ、ＯＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲａ、又は＝Ｎ−ＮＲｃＲｄを表し；
Ｒ５は、ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、
（３）任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０アルケニル、
（４）任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０アルキニル、
（５）任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルカノイル、
（６）任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルケノイル、
（７）任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキノイル、
（８）任意選択で置換されたベンゾイル、
（９）任意選択で置換されたフェニル、
（１０）任意選択で置換されたＣ１−Ｃ７シクロアルカノイル、
（１１）任意選択で置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルケノイル、
（１２）任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、
（１３）任意選択で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（１４）任意選択で置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、
但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、ベンゾイル、フェニル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、及びハロゲンから独立に選択された１から５個の基であり、
（１５）Ｃ１−Ｃ５パーフルオロアルキル、
（１６）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５パーフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン、又はシアノから独立に選択された、１から３個の基で任意選択で置換されたフェニルスルホニル、
（１７）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５パーフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＲｃＲｄ、シアノ、ＣＯ２Ｒｂ、又はハロゲンから独立に選択された、１から４個の基により任意選択で置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピリジル、及びピペラジノから選択された５又は６員環であり；
Ｒｂは、
（１）Ｈ、
（２）任意選択で置換されたフェニル、
（３）任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、
（４）任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０アルケニル、又は
（５）任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０アルキニルであって、
但し、前記フェニル、アルキル、アルケニル、又はアルキニル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルカノイルオキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＣＯ２Ｒｂ、ホルミル、−ＮＲｇＲｈ、任意選択で置換されたフェニル、及び任意選択で置換されたフェニルＣ１−Ｃ３アルコキシから独立に選択された１から５個の基であり、フェニル置換基がＲｅから独立に選択された１から３個の基であり；
Ｒｃ及びＲｄは、独立にＲｂであり；或いは
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合するＮと一緒になって、Ｒｇ及びオキソから独立に選択された１から３個の基で任意選択で置換された、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノを形成し；
Ｒｅは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
（３）Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）ＲｊＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（８）ＲｊＣＯ２（ＣＨ２）ｖ−、
（９）ＲｊＯＣＯ（ＣＨ２）ｖ−、
（１０）任意選択で置換されたフェニル（置換基は、１から３個のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はヒドロキシである）であり；
ｖは、０から３であり；
Ｒｇ及びＲｈは、独立に、
（１）水素
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）アリール、
（４）アリールＣ１−Ｃ６アルキル、
（５）Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、
（６）Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、又は
（７）Ｃ１−Ｃ５アルカノイルＣ１−Ｃ５アルキルであり；或いは
Ｒｇ及びＲｈは、これらが結合するＮと一緒になって、Ｒｇ及びオキソから独立に選択された１から３個の基で任意選択で置換された、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノを形成し；
Ｒｉ及びＲｊは、独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、
（３）任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（置換基は、アリール又は置換フェニルである）、
（４）フェニル又は置換フェニル（置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はヒドロキシから独立に選択された１から３個の基である）であり；
ｍは、０から２である。）
【００３５】
下記の式の化合物が、特に最も好ましい。
【００３６】
2007516285.tif 000009
（式中、Ｒｘは、
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、（ＣＨ２）ＳＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）６ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＳＨ、（ＣＨ２）４ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＮＨ２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ｃ−Ｃ３Ｈ５、ｃ−Ｃ６Ｈ１１、（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）３ＯＣＨ２）１１  ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨ、（ＣＨ２）４ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、（ＣＨ２）５ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、１−アダマンチル、（ＣＨ２）８ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【００３７】
2007516285.tif 000010
からなる群から選択される。）
【００３８】
特に好ましいノズリスポラミド誘導体は、Ｒｘがｔ−ブチルであるものである。
【００３９】
「アルキル（alkyl）」、並びにアルコキシやアルカノイル、アルケニル、アルキニルなど接頭語「アル（ク）（alk）」を有するその他の基は、直鎖状又は分枝状或いはこれらの組合せの炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」、及びその他の用語には、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖が含まれる。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、２環式、及び３環式飽和炭素環、並びにベンゾ縮合（benzofused）炭素環を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含有せず、少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、２環式、及び３環式の部分飽和炭素環、並びにベンゾ縮合シクロアルケンが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどが含まれる。
【００４１】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含むものとする。
【００４２】
「複素環」という用語は、他に特に指定しない限り、飽和又は部分不飽和の単環式又は２環式化合物、並びにベンゾ又は複素芳香環が縮合した飽和複素環又は部分不飽和の複素環を意味し、酸素、イオウ、及び窒素から独立に選択された１から４個のヘテロ原子を含有する。飽和複素環の例には、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、ピロリジンが含まれ、部分不飽和の複素環の例には、ジヒドロピラン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジンなどが含まれる。ベンゾ又は複素芳香環が縮合した複素環の例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾモルホリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルなどが含まれる。
【００４３】
「アリール」という用語は、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択された０から５個のヘテロ原子を含有する、単環式及び２環式の芳香環及び複素芳香環を含むものとする。「アリール」という用語は、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルケニル、及びベンゾ縮合複素環基を含むことも意味する。「アリール」基の例には、フェニル、ピロリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フロ（２，３−Ｂ）ピリジル、２，３ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾキサジニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる。
【００４４】
アロイルは、アリールが上記定義したようなものであるアリールカルボニルを意味する。
【００４５】
Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮから選択された、０から２個の追加のヘテロ原子を含有する３から１０員環を形成するＮＲｃＲｄ又はＮＲｇＲｈの例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、チオモルホリン、モルホリン、ピペラジン、オクタヒドロインドール、テトラヒドロイソキノリンなどである。
【００４６】
「任意選択で置換された」という用語は、置換されたもの及び置換されていないものの両方を含むものとし、したがって例えば、任意選択で置換されたアリールは、ペンタフルオロフェニル又はフェニル環を表すことができる。
【００４７】
上記定義した用語のいくつかは、上記式の中で何回か出現する可能性があり、そのような出現があるときは、各用語は、他とは独立に定義されるべきであり、したがって、例えばＣ４でのＯＲａは、ＯＨを表す。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、市販されており、或いは、化学合成の専門家である当業者の能力の範囲内に含まれるプロセス又は任意のその他のプロセスの１つ又はその他に従って、調製することができる。本発明の生成物を化学的に調製する場合、当業者は、とりわけ「ケミカルアブストラクト（Chemical Abstract）」及びそこに引用されている文書の内容全体を自由に利用できるものと見なされる。半合成プロセスは、例えば、参照により共に組み込まれている米国特許第６３９９７８６号又はＷＯ９６／２９０７３に記載されている。
【００４９】
「ノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体」という用語は、医薬品として又は獣医学上許容される酸、又は利用可能な場合にはこれらの化合物の塩基性塩も含む。「酸」という用語は、医薬品として又は獣医学上許容されるすべての無機又は有機酸であると考えられる。無機酸には、臭化水素酸や塩酸、硫酸、リン酸、及び硝酸のような、ハロゲン化水素酸などの鉱酸が含まれる。有機酸には、医薬品として又は獣医学上許容されるすべての脂肪族、脂環式、及び芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、及び脂肪酸が含まれる。好ましい酸は、直鎖又は分子鎖状の飽和又は不飽和Ｃ１−Ｃ２０脂肪族カルボン酸であって、任意選択でハロゲンにより又はヒドロキシル基により置換されたもの、或いは、Ｃ６−Ｃ１２芳香族カルボン酸である。そのような酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、グリコール酸や乳酸などのα−ヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸である。ジカルボン酸の例には、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、及びマレイン酸が含まれる。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸には、４から２４個の炭素原子を含む、医薬品として又は獣医学上許容されるすべての飽和又は不飽和脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。その例には、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステアリン酸が含まれる。その他の酸には、グルコン酸、グリコヘプタン酸、及びラクトビオン酸が含まれる。
【００５０】
「塩基」という用語は、医薬品として又は獣医学上許容されるすべての無機又は有機塩基であると考えられる。そのような塩基には、例えば、リチウム塩やナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、又はカルシウム塩などの、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が含まれる。有機塩基には、一般的なヒドロカルビル及び複素環アミン塩が含まれ、これには例えば、モルホリン及びピペリジン塩が含まれる。
【００５１】
これらの化合物のエステル及びアミン誘導体も、利用可能な場合には考えられる。これらの種類の治療薬に属する特定の化合物は、当業者に周知である。
【００５２】
アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、広範な内部及び外部寄生虫に対する、強力な駆虫薬及び抗寄生中薬である。この系列に属する化合物は、天然の産物であり、又はその半合成誘導体である。これら２系列の化合物の構造は、密接に関連しており、これらは共に、錯体１６員大環状ラクトン環を共有するが、ミルベマイシンは、ラクトン環の１３位にアグリコン置換基を含有しない。天然産物のアベルメクチンは、Albers-Schonberg他の米国特許第４３１０５１９号に開示されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物は、Chabala他の米国特許第４１９９５６９号に開示されている。アベルメクチンのヒト及び動物への利用に関する考察も含めた、アベルメクチンの総括的な考察に関しては、"Ivermectin and Abamectin," W.C.Campbell ed., Springer-Verlag, New York(1989)を参照されたい。天然に生ずるミルベマイシンは、Aoki他の米国特許第３９５０３６０号、並びに"The Merck Index" 12th ed., S.Budavari, Ed., Merck & Co.,Inc. Whitehouse Station, New Jersey(1996)に引用されている様々な参考文献に、記載されている。これらの種類の化合物の半合成誘導体は、当技術分野で周知であり、例えば、米国特許第５０７７３０８号、米国特許第４８５９６５７号、米国特許第４９６３５８２号、米国特許第４８５５３１７号、米国特許第４８７１７１９号、米国特許第４８７４７４９号、米国特許第４４２７６６３号、米国特許第４３１０５１９号、米国特許第４１９９５６９号、米国特許第５０５５５９６号、米国特許第４９７３７１１号、米国特許第４９７８６７７号、及び米国特許第４９２０１４８号に記載されている。
【００５３】
アベルメクチン及びミルベマイシンは、同じ共通の１６員大環状ラクトン環を共有するが、ミルベマイシンは、ラクトン環の１３位に二糖置換基を所有していない。
【００５４】
多くのアベルメクチン化合物が、当技術分野で知られているが、この種類の化合物の代表的な構造は、下記の通りである。
【００５５】
2007516285.tif 000011
（式中、破線は、２２，２３−位での単結合又は二重結合を示し；
Ｒ１は、破線が単結合を示す場合にのみＲ１が存在するという条件で、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、１から６個の炭素原子のアルキル、又は３から６個の炭素原子のアルケニル、又は３から８個の炭素原子のシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、メトキシ、又は＝ＮＯＲ５であって、Ｒ５が水素又は低級アルキルであるものであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、又は下記の化合物であり、
【００５６】
2007516285.tif 000012
但しＲ６は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノである。）
【００５７】
好ましい化合物は、アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（アバメクチン）、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（イベルメクチン）、及びアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの４”−アセチルアミノ−５−ケトキシミノ誘導体である。アバメクチンとイベルメクチンは共に、広い範囲の抗寄生虫薬として認可されている。
【００５８】
アバメクチン及びイベルメクチン構造は、下記の通りである。
【００５９】
2007516285.tif 000013
（式中、アバメクチンの場合には、破線が二重結合を表し、Ｒ１が存在せず、イベルメクチンの場合には、二重結合が単結合を表し、Ｒ１が水素であり；
Ｒ２は、イソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである。）
【００６０】
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの４”−アセチルアミノ−５−ケトキシミノ誘導体は、下記の構造式を有する。
【００６１】
2007516285.tif 000014
（式中、Ｒ２は、イソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである。）
【００６２】
アベルメクチン生成物は、一般に、Ｒ２がｓｅｃ−ブチルである化合物が少なくとも８０％、及びＲ２がイソプロピルである化合物が２０％以下の、混合物として調製される。
【００６３】
その他の好ましいアベルメクチンには、エメメクチン、エプリノメクチン、及びドラメクチンが含まれる。ドラメクチンは、米国特許第５０８９４９０号及びＥＰ２１４７３８に開示されている。この化合物は、下記の構造を有する。
【００６４】
2007516285.tif 000015
本発明の製剤では、イベルメクチン及びエプリノメクチンが特に好ましい。
【００６５】
ミルベマイシンの代表的な構造は、ミルベマイシンα１に関するものである。
【００６６】
2007516285.tif 000016
【００６７】
特に好ましいミルベマイシンは、モキシデクチンであり、その構造は下記の通りである。
【００６８】
2007516285.tif 000017
この化合物は、米国特許第５０８９４９０号に開示されている。
【００６９】
単糖アベルメクチン誘導体も、オキシム置換基がラクトン環の５位に存在する場合、特に好ましい。そのような化合物は、例えば、ＥＰ６６７０５４に記載されている。セラメクチンは、この種類の誘導体の、特に好ましい化合物である。
【００７０】
その他の医薬品又は治療薬は、線虫及び吸虫によって引き起こされる寄生虫感染を治療する技術分野で、知られているものである。温血動物の条虫（及び吸虫）感染を治療するために、２−アシル−４−オキソ−ピラジノ−イソキノリン誘導体を動物に投与することが知られている（例えば、参照により本明細書に組み込む米国特許第４００１４４１号参照）。条虫及び線虫感染の治療にしばしば使用されるこの種類の化合物は、下記の構造を有するプラジカンテルである。
【００７１】
2007516285.tif 000018
【００７２】
広範な活性を持つ組成物を得るために、異なる活性を持つ２種以上の駆虫剤の組合せを含有する製剤を投与することが、しばしば有利である。例えばアベルメクチンは、サナダムシなどの条虫に対して効果的でなく、したがって回虫及びサナダムシによって引き起こされた感染に対して効果的でない。さらに、この組合せであると、使用者は動物に対して、２種以上の異なる製剤の代わりに１種の製剤を投与することが可能になる。２種以上の駆虫剤の組合せを投与する製剤は、当技術分野で知られている。これらの製剤は、溶液、懸濁液、ペースト、飲薬、又はポアオン製剤の形をとることができる（例えば、Harveyの米国特許第６１６５９８７号、Mihalikの米国特許第６３４０６７２号、又は参照により本明細書に援用される、２００２年６月２１日出願の、Anthelmintic Oral Homogeneous Veterinary Pastesという名称の米国同時係属出願ＵＳＳＮ１０／１７７８２２を参照）。例えば、Kitanoの米国特許第４４６８３９０号、及びBeuvry他の米国特許第５８２４６５３号は、動物に対し、アベルメクチン又はミルベマイシンとイソキノリン化合物、例えばプラジカンテルなどを含む、ウマなどの動物の線虫及び条虫感染を治療するための駆虫剤組成物について、記述している。これらの製剤中には、アベルメクチン又はミルベマイシン化合物と、イソキノリン化合物がある。同様に、Mihalikの米国特許第６２０７１７９号は、アベルメクチン又はミルベマイシンを非水性液体に溶解し、プラジカンテルと同じ種類ではあるがプラジカンテルよりも効果がはるかに少ない化合物であることが当技術分野で言われているピランテル又はモランテルを、その液体中に懸濁させた、駆虫性ペースト製剤について述べている。これらの先行特許は、チュアブル製剤中のプラジカンテルとアベルメクチン又はミルベマイシンとの製剤について述べていない。例えば、米国特許第６１６５９８７号は、液体、ペースト、又は飲薬にすることができる、グリセロールホルマルやベンジルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのエステル又はエステル状化合物中に溶解した、プラジカンテルと少なくとも１種のアベルメクチン又はミルベマイシンとを含有する、駆虫製剤について述べており、チュアブル製剤、又は非動物産物を含有し、動物の口に合うものについては言及されていない。
【００７３】
獣医学の分野で知られている、ビタミンやミネラルのサプリメントなどのその他の医薬品も、本発明の製剤中に含めることができる。
【００７４】
本発明の重要な特徴は、動物産物を含有せず、又は動物を供給源として得られたものではないフレーバである。イヌハッカ、吉草根、又は果物由来のフレーバは、本発明によって企図されるものではない。フレーバには、人工のペットフードで知られているものが含まれ、例えば、下記のものが含まれる。
【００７５】
2007516285.tif 000019
これらのフレーバの供給元は、当業者に周知である。例えば、Kermine Petfood Nutrisuranceは、Kemine industries,Inc., Des Moines, IWから販売されているペットフード用菜食フレーバである。商用のスモークフレーバに関する考察は、J.Agr.及びFood Chemistry vol.4においてGuillen他により記載されている。
【００７６】
ヒト及びペットフード用に、Red Arrow Products Company, LLC, Manitowoc, WIから市販されている、GRILLIN系列のグリルフレーバ及びブレンドが好ましい。これらには、GRILLIN' TYPE CB-200、GRILLIN' TYPE SD、GRILLIN' TYPE WS-50、GRILLIN' TYPE CN、GRILLIN' TYPE CB、GRILLIN' TYPE GS、及びGRILLIN' TYPE NBFが含まれる。
【００７７】
CHARTOR HICKORYとしてRed Arrow Products Co.から販売されている、トルラ酵母とヒッコリースモーク水溶液とを組み合わせることによって生成されたヒッコリースモークフレーバ、又はCHARDEX HICKORYとしてRed Arrow Products Co.から販売されている、マルトデキストリンとヒッコリースモーク水溶液とを組み合わせることによって生成されたヒッコリースモークフレーバが、特に好ましい。本発明により企図されるその他のフレーバには、天然のドライスモークフレーバを与えるものが含まれる。これらには、CHARZYME（大麦モルト粉と水性スモークフレーバとを組み合わせることによって生成されたスモークフレーバ）、CHARMAIZE（イエローフラワーと水性スモークフレーバとを組み合わせることによって生成されたスモークフレーバ）、及びCHARSALT（樹枝状塩、水性スモークフレーバ、及び水和した二酸化ケイ素とのブレンド）が含まれる。これらすべてのフレーバは、Red Arrow Products Co.から得ることができる。
【００７８】
特定の生成物に関するフレーバの量の決定は、当業者によって容易に決定される。典型的な範囲は、約１０％までである。塩味をきかせたフレーバも好ましい。これらのフレーバは、当業者に周知である。
【００７９】
崩壊剤には、例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、微結晶性セルロース、アルギン酸、ビーガム、クロスポビドン、ベントナイト、及びアルファ化デンプンが含まれる。結合剤には、例えば、ポリビニルピロリドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、及びアカシアが含まれる。湿潤剤の非限定的な例には、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、及びポリエチレングリコール３３５０が含まれる。
【００８０】
吸収剤を、本発明の製剤に添加してもよい。そのような化合物は、そのペーストでの使用と共に、当業者に周知である。これらの化合物は、貯蔵中の生成物の相分離を、効果的に予防し又は緩和する。好ましい吸収剤には、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、デンプン、セルロース、及びその誘導体、又は吸収剤の混合物が含まれ、炭酸マグネシウムが特に好ましい。これらの化合物は、任意選択で、製剤の全重量に対して０％から約３０％、０から約１５％、又は約１％から約１５％、又は約１％から約１０％の量で含むことが特に好ましい。
【００８１】
さらに、本発明の製剤は、抗酸化剤や防腐剤、安定剤、界面活性剤など、その他の不活性成分を含有することができる。これらの化合物は、製剤の技術分野で周知である。αトコフェラールやアスコルビン酸、パルミチン酸アスクロビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、モノチオグリセロールなどの抗酸化剤を、本発明の製剤に添加することができる。抗酸化剤は、一般に、製剤の全重量に対して約０．０１から約２．０％の量で製剤に添加し、約０．１から約１．０％が特に好ましい。パラベン（メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）などの防腐剤は、約０．０１から約２．０％に及ぶ量で製剤に使用することが適切であり、約０．０５から約１．０％が特に好ましい。その他の防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、プロピルパラベン、ミリスチルγ塩化ピコリニウム、パラベンメチル、パラベンプロピル、及び第４級アンモニウム化合物などが含まれる。
【００８２】
顆粒化溶媒（granulating solvent）は、当業者に周知である。そのような溶媒の例は、水、ソルビトール水溶液などである。溶媒として働くことができるその他の化合物には、ポリエチレングリコール３３５０、カプリル酸／カプリン酸グリセロール、及びポリグリコール化グリセリド（GELUCIRE）が含まれる。
【００８３】
湿潤剤は、当技術分野で知られており、プロピレングリコールやグリセリン、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール３３５０などの化合物を含む。湿潤剤は、製剤の全重量に対して、例えば約０．０１％から２０％の量で存在してよい。
【００８４】
活性薬剤の可溶化を助け、結晶化を防ぎ、相分離を防ぐために、界面活性剤を、全重量に対して約０．００１から約１％の量で添加してもよい。界面活性剤のいくつかの例は、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリビニルアルコール、プルロニックス、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキソマー（LUTROL F87）、ラウリン酸プロピレングリコール（LAUROGLYCOL）、カプリル酸／カプリン酸グリセロール（CAPMUL MCM）、ポリグリコール化グリセリド（GELUCIRE）などである。これらの化合物、並びにそれらの量も、当技術分野で周知である。
【００８５】
着色剤を、本発明の製剤に添加することができる。本発明により企図される着色剤は、当技術分野で一般に知られているものである。特定の着色剤には、例えば、色素、アルミニウムレーキ、カラメル（フレーバとしても機能することができる）、酸化鉄ベースの着色剤、又は前述のいずれかの混合物が含まれる。有機色素、及び二酸化チタンが特に好ましい。好ましい範囲には、約０．５％から約２５％が含まれる。
【００８６】
本発明で提供されるチュアブル製剤は、ポリエチレングリコール（PEG又はCARBOWAX）、コーン油、鉱油、硬化植物油（STEROTEX又はLUBTITAB）、落花生油、ステアリン酸マグネシウム、大豆油、及び／又はヒマシ油などの潤滑剤を含んでもよい。潤滑剤を含むこと及び潤滑剤の特定は、当業者により容易に決定され、例えば、組成物の全重量に対して約０．０１から約２０％の量で存在する。
【００８７】
製剤のｐＨを安定化させる化合物（ｐＨ調節剤）も、考えられる。そのような化合物も、これらの化合物の使い方と同様に、当業者に周知である。緩衝系には、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシネート、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩、及び炭酸ナトリウムからなる群から選択された系が含まれる。ｐＨの好ましい範囲には、約４から約６．５が含まれる。
【００８８】
本発明の製剤により企図されるその他の化合物は、シクロデキストリンやＰＶＰ、ＰＥＧ、乳酸エチル、ナイアシンアミドなどの錯化剤を含む。本発明の製剤に含まれることになるそのような化合物の量は、当業者に周知である。エマルジョン、リポソーム、又はミセルの形をとることになる治療薬も、考えられる。
【００８９】
本発明の製剤は、ウシやヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、ウマ、ラマ、シカ、ウサギ、スカンク、アライグマ、ラクダなどの温血動物、又は鳥類に投与することができる。本発明により企図される製剤は、ヒトに使用することもできる。医薬活性剤の量は、個々の治療薬、治療される動物、疾患状態、及び疾患状態の重篤さに応じて異なる。これらの要素の決定は、施術者の技能レベルの範囲内に十分含まれる。一般に、そのような調剤は、通常、組成物の全重量の約０．０００５から約５０％の治療薬を含有する。ノズリスポル酸及びノズリスポル酸誘導体の場合、活性化合物を約０．０００５から約５％含有する製剤が好ましい。好ましい製剤は、治療薬を約０．０１から１０％含有するものであり、特に好ましい製剤は、治療薬を約２．５から約５％含有するものである。その他の好ましい量には、約０．１から約０．０１から約５０％、又は約１０％、又は約０．５から約３％が含まれる。アベルメクチン及びミルベマイシンの場合、製剤は、一般に、約０．１から約２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．４から約０．８５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．６から約０．７ｍｇ／ｋｇの活性成分が投与されるように、調製されることになる。体重５０ｋｇの動物を治療するための、好ましい用量体積が約１ｍｌであるとき、製剤は、溶液１ｍｌ当たり、活性剤を約５から約５０ｍｇ含有し、又は約０．５から約１０％、好ましくは約２．５から約５％ｗ／ｖ含有する。しかし、化合物の活性及び治療される動物に応じて、活性成分が約０．３％程度という低い用量が、使用可能である。ノズリスポル酸及びその誘導体の場合、活性化合物を約０．０００５から約５％含有する製剤が好ましい。
【００９０】
アベルメクチン又はミルベマイシンと、プラジカンテルやピランテルなどの線虫又は吸虫に対する抗寄生虫薬とを含む動物用チュアブル製剤の場合、プラジカンテルの好ましい量には、例えば、動物の体重に対して約０．５ｍｇ／ｋｇから約７．５ｍｇ／ｋｇが含まれ、体重に対して約０．５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの範囲が特に好ましい。特に最も好ましい量は、動物の体重に対して約１．０ｍｇ／ｋｇである。駆虫性マクロライド化合物の好ましい範囲には、例えば、動物の体重に対して約０．０１から約２００ｍｇ／ｋｇが含まれ、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ、及び約１から約３０ｍｇ／ｋｇの範囲が特に好ましい。
【００９１】
本発明はさらに、少なくとも１種のノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体、フレーバ、充填剤、潤滑剤、及び流動助剤を、非動物産物含有フレーバ又は非動物源由来のフレーバの他にも含む、動物産物を含有しない錠剤を提供する。任意選択で、本発明の錠剤は、以下の成分、即ち着色剤、結合剤、抗酸化剤、崩壊剤、又は防腐剤の、少なくとも１種をさらに含有することができる。さらに、代替の実施形態では、本発明は、被覆された錠剤を提供する。本発明の錠剤は、湿式及び乾式顆粒化プロセスなど、当技術分野での従来の方法に従って調製される。
【００９２】
錠剤の成分の多くは、チュアブル製剤用に提供されたものを含む。充填剤（又は希釈剤）に関して、本発明の錠剤では、錠剤の技術分野で知られている充填剤のすべてが考えられる。充填剤の非限定的な例には、無水ラクトース、水和ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、結晶性マルトース、及びマルトデキストリンが含まれる。
【００９３】
流動助剤又は流動促進剤も、当技術分野で周知であり、例えば、二酸化ケイ素（ＣＡＲＢＯＳＩＬ）又はシリカゲル（ＳＹＬＯＩＤ）、タルク、デンプン、カルシウム、ステアレート、ステアリン酸マグネシウム、及びケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＮＥＵＳＩＬＩＮ）が含まれる。流動助剤の量は、当業者によって容易に決定され、全組成物の重量に対して約０．０１から約２５％使用することが含まれる。錠剤用潤滑剤の、非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウムと、ステアリン酸が含まれる。この場合も、様々な潤滑剤、並びにこれら化合物の量が、当業者に周知である。その範囲には、約０．０１から約２０％が含まれる。
【００９４】
本発明によって提供されるチュアブル製剤及び錠剤は、当技術分野での従来の技法を使用して被覆することができる。動物用チュアブル製剤のコーティングには、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ココアバター、及び蜜蝋が含まれる。その他のコーティングは、当業者に知られているであろう。錠剤用コーティングには、シールコーティングやサブコーティング、シロップコーティングなどの糖衣、並びにパンポアコーティングやパンスプレーコーティングなどのフィルムコーティングが含まれる。当業者に周知のように、コーティングは、溶媒や可塑剤、着色剤、不透明化増量剤、フィルム形成剤などの追加の成分を含有する。
【００９５】
本発明の経口製剤は、疾患の治療を必要とする宿主に対し、医薬品を含有する有効な量の経口製剤を投与することによって、いくつかの疾患状態を治療するのに使用することができる。特定の徴候の治療プロトコルの決定は、薬学又は獣医学の当業者の技能レベル範囲に十分含まれる。宿主には、すべての動物、例えばネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、及びブタが含まれる。上述のように、本発明によって提供される経口製剤は、ヒト宿主の疾患状態を治療するのにも使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９６】
本発明及びその多くの利点のより良い理解は、例として与えられた以下の実施例から得られるであろう。
［実施例１］
【００９７】
おいしさに関する研究
この試験では、毎日家庭で使用する状況において、４つの代替例、即ちＣＯＸ−２阻害剤やノズリスポル酸又はノズリスポル酸誘導体などの、医薬品用非動物産物含有フレーバのどれが、最も容易にイヌによって受け入れられるかを決定した。４つの代替例である非動物フレーバは、従業員のイヌ（employee dogs）を用いた定性試験で、１６種のフレーバ範囲から選択した。対照は、実際のブタの肝臓を含有する錠剤であった。
【００９８】
錠剤の形をした製剤は、下記のように調製した。
【００９９】
2007516285.tif 000020
【０１００】
2007516285.tif 000021
【０１０１】
2007516285.tif 000022
【０１０２】
2007516285.tif 000023
【０１０３】
2007516285.tif 000024
【０１０４】
2007516285.tif 000025
【０１０５】
試験の結果を以下にまとめる：
【０１０６】
2007516285.tif 000026
【０１０７】
４種の合成試験フレーバは、イヌに受け入れられたが、実際のブタの肝臓によって風味付けられた製剤ほど容易ではなかった。
・  具体的には、イヌの９４％が、全体としてブタの肝臓の錠剤を受け入れ、８０％は、最初の試みでプレーンな錠剤を受け入れた（拒否率は６％であった）。
・  人工フレーバの場合、イヌの７４％から８５％が、全体として錠剤を受け入れ、これらの２５％から６０％の範囲は、最初の試みでプレーンな錠剤を受け入れた（即ち、拒否率は１５％から２６％であった）。
・  ブタ肝臓のスコアである、「受入れ−９４％」、「１回目の試みで受け入れられたプレーン−８０％」、「受け入れられたプレーン−９０％」、及び「１回目の試みでの受入れ−８３％」は、信頼度９５％＋でのその他すべての錠剤に関するスコアよりも、著しく高い。
・  ＣＨＡＲＴＯＲは、イヌの８５％に受け入れられたが、これに比べてＣＨＡＲＤＥＸの選択肢では、７４−７９％であった。またＣＨＡＴＯＲは、より容易に受け入れられ、１回目の試みでプレーンな錠剤が６０％に受け入れられたのに対し、ＣＨＡＲＤＥＸの選択肢では２６から３８％であった。
・  全体として「受け入れられた」スコアは、信頼度９０％＋でＣＨＲＤＥＸ  ２％及び４％の選択肢よりも著しく高い。
・  ＣＨＡＲＴＯＲとＣＨＡＲＤＥＸ＋Ｃａｒｍｅｌとの間には、統計学上有意な差はなかった。
・  ＣＨＡＲＤＥＸ  ２％、４％、及び＋Ｃａｒｍｅｌの選択肢のスコア間には、統計学上有意な差はなかった。
イヌの飼い主は、合成フレーバ製剤を投与することがより難しいと考えていたが、ＣＨＡＲＴＯＲで風味付けた製剤に関する「容易な」スコアは、非常に受入れ可能なものであった。
【０１０８】
2007516285.tif 000027
［実施例２］
【０１０９】
イヌに非ビーフチュアブル製剤を出すことが受け入れられるか否かを決定する研究
【０１１０】
2007516285.tif 000028
【０１１１】
すべてのイヌは、Harlan Sprague Dawley, Madison, WI, Merial Limited, Athens, GA、又はSinclair Research Center, Columbia, MOから当初獲得したビーグルであった。
【０１１２】
2007516285.tif 000029
【０１１３】
2007516285.tif 000030
【０１１４】
2007516285.tif 000031
【０１１５】
すべてのチュアブル物質を、０日目、２日目、又は４日目に１回与えた。
【０１１６】
2007516285.tif 000032
【０１１７】
すべてのチュアブル物質を、０日目、２日目、又は４日目に１回与えた。
受入れ可能性のスコアリングシステム：
１＝容易に飲み込んだ
２＝なだめながら、又は食物と一緒に飲み込んだ
３＝拒否
＊受入れ可能性のスコア２は、イヌが咀嚼物質を食べる前にそれで遊んだことを理由として記録した。チュアブル物質を、必ずしも食物と一緒に与える必要はない。
［実施例２］
【０１１８】
下記の非動物産物を含有するチュアブル製剤を、従来の技法に従って調製した。
【０１１９】
実施例２Ａ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１２０】
2007516285.tif 000033
【０１２１】
実施例２Ｂ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１２２】
2007516285.tif 000034
【０１２３】
実施例２Ｃ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１２４】
2007516285.tif 000035
【０１２５】
実施例２Ｄ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１２６】
2007516285.tif 000036
【０１２７】
実施例２Ｅ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１２８】
2007516285.tif 000037
【０１２９】
実施例２Ｆ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１３０】
2007516285.tif 000038
【０１３１】
実施例２Ｇ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  ２００ｇ
【０１３２】
2007516285.tif 000039
【０１３３】
実施例２Ｈ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１３４】
2007516285.tif 000040
【０１３５】
実施例２Ｉ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１３６】
2007516285.tif 000041
【０１３７】
実施例２Ｊ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１３８】
2007516285.tif 000042
【０１３９】
実施例２Ｋ
ノズリスポラミドチュアブル物質
バッチサイズ  １００ｇ
【０１４０】
2007516285.tif 000043
［実施例３］
【０１４１】
下記の４種の非動物産物含有チュアブル製剤を、従来の技法に従って調製した。
【０１４２】
2007516285.tif 000044
［実施例４］
【０１４３】
2007516285.tif 000045
【０１４４】
この製剤は、下記のように調製した：
１．成分１と２を混合する。
２．ステップ１に、成分３、４、及び５を順次攪拌しながら溶解する。必要なら、加熱を用いて溶解する。
３．品目６から９を、遊星形ミキサ内で１０分間混合する。
４．ステップ３を、ステップ２の溶液で顆粒化する。
５．クエン酸を、水の５０％に溶解し、ステップ３に添加する。
６．残りの水に、ソルビン酸カリウムを溶解し、ステップ３に添加する。
７．必要に応じて混合する。
８．コーン油を添加し、混合する。
９．押出し物を作製する。
１０．押出し物を、５０℃で２時間乾燥する。
［実施例５］
【０１４５】
下記の成分を含む、非動物産物含有チュアブル製剤
【０１４６】
2007516285.tif 000046
【０１４７】
上記製剤を、下記のように調製した。
１．成分１と２を混合する。
２．ステップ１に、品目３、４、及び５を順次攪拌しながら溶解する。必要なら、加熱する。
３．品目６から９を、遊星形ミキサ内で１０分間混合する。
４．ステップ３を、ステップ２の溶液で顆粒化する。
５．１０分間、又は必要に応じて混合する。
６．クエン酸を、水８ｇに溶解する。ステップ５の顆粒化を継続する。
７．ソルビン酸カリウムを水８ｇに溶解する。ステップ５に添加し、顆粒化を継続する。
８．コーン油を添加する。５分間混合する。
９．押出し物を作製する。
１０．押出し物を、５０℃で２時間乾燥する。
［実施例６］
【０１４８】
下記のイベルメクチン／ピランテルチュアブル製剤を、従来の技法に従い調製する。
イベルメクチン／ピランテルパモエート  ６８μｍ／１６３ｍｇ
【０１４９】
2007516285.tif 000047
［実施例７］
【０１５０】
下記の非動物産物含有チュアブル製剤を、従来の技法に従って調製する。
エプリノメクチン非ビーフチュアブル錠剤（０．０１１４％ｗ／ｗ、４．２５％ｗ／ｗ）
【０１５１】
2007516285.tif 000048
［実施例８］
【０１５２】
下記の非動物産物含有チュアブル錠剤製剤を、従来の技法に従って調製する。
【０１５３】
2007516285.tif 000049
【０１５４】
2007516285.tif 000050
【０１５５】
2007516285.tif 000051
【０１５６】
2007516285.tif 000052
【０１５７】
2007516285.tif 000053
【０１５８】
2007516285.tif 000054
【０１５９】
本発明の上記説明は、例示を目的とし、限定しようとするものではない。記述された実施形態の様々な変更及び修正を、当業者なら思いつくであろう。これらは、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく行うことができる。
【国際調査報告】
2007516285.tif 000060