(57)【要約】本発明は、活性因子の分散剤に関し、この分散剤は、有機相と水相との多相系を含む。この因子は、好ましくは、水に溶けにくく、表面活性特性を有し、そして、それ自体が、分散剤または分散剤のための安定化剤として機能する。分散剤は、薬学的用途、獣医学的用途、美容用途、および農業用途に適しており、そして、特に非経口経路によるインビボ送達に適している。上記因子は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または、生物学的に表面活性な分子であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機相および水相を有する多相系を含む活性因子の分散剤の組成物であって、該活性因子は、界面活性特性を有し、そして、該分散剤のための表面安定化剤として作用する、組成物。
【請求項２】
前記活性因子が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または生物学的に表面活性の分子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性因子が、イオン性部分と非イオン性部分とを有する両親媒性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記イオン性部分が、カチオン性、アニオン性または双性イオン性である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記イオン性部分が、プロトン付加または脱プロトンにより形成される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記プロトン付加または脱プロトンが、前記系のｐＨを調整した結果である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記分散剤が、液体中液体の分散剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記分散剤が、水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記分散剤が、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記分散剤が、水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルジョンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記分散剤が、油中水中油（Ｏ／Ｗ／Ｏ）エマルジョンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
前記分散剤が、液体中固体の分散剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記分散剤が、ミセル分散剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記分散剤が、他の分散剤も乳化剤も含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記分散剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および表面活性の生物学的修飾因子からなる群より選択される、１種以上の表面修飾因子をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アニオン性界面活性剤が、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、アルキルホスホネート、ラウリル酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硫酸アルキル、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、胆汁酸およびその塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ならびにグリコデオキシコール酸からなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記カチオン性界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩酸アシルカルニチンおよびハロゲン化アルキルピリジニウムからなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、多糖、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記表面活性の生物学的修飾因子が、アルブミン、カゼイン、ヒルジンまたは他のタンパク質からなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記表面活性の生物学的修飾因子が、多糖である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２１】
前記多糖が、デンプン、ヘパリン、キトサンからなる群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記表面修飾因子が、天然リン脂質および合成リン脂質より選択されるリン脂質を含有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２３】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアシル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ジミリストイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイオル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオリル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、ポリエチレングリコール−リン脂質結合体、卵リン脂質および大豆リン脂質からなる群より選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記リン脂質が、さらに、リガンドに共有結合された官能基を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記リガンドが、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タンパク質、抗体および薬学的に活性な因子からなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記官能基が、ヘキサノイルアミン、ドデカニルノイルアミン、１，１２−ドデカンジカルボキシレート、チオエタノール、４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチラミド（ＭＰＢ）、４−（ｐ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（ＭＣＣ）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＰＤＰ）、コハク酸、グルタル酸、ドデカン酸およびビオチンからなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記表面修飾因子が、胆汁酸またはその塩を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記表面修飾因子が、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびこれらの酸の塩から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記表面修飾因子が、オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記有機相が、さらなる活性因子の界面活性剤でコーティングされた固体薬物ナノ粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記表面修飾因子が、前記活性因子の５０重量％未満である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項３２】
前記有機相が、水に非混和性の溶媒を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記水に非混和性の溶媒が、５以上の炭素数を有する、直鎖、分枝もしくは環式のアルカン、５以上の炭素数を有する、直鎖、分枝もしくは環式のアルケン、５以上の炭素数を有する、直鎖、分枝もしくは環式のアルキン；芳香族炭化水素、完全にもしくは部分的にハロゲン化された炭化水素、エーテル、エステル、ケトン、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、天然油、アルコール、アルデヒド、酸、アミン、直鎖もしくは環式のシリコーン、ヘキサメチルジシロキサン、またはこれらの溶媒の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記水に非混和性の溶媒が油である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記油が、植物油である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記植物油が、大豆、オリーブ、綿実、ベニバナ、キャノーラ、およびピーナッツからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記水に非混和性の溶媒が、室温で、水よりも高い蒸気圧を有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３８】
前記有機相が、部分的に水混和性の溶媒を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記部分的に水混和性の溶媒が、フッ化溶媒、テトラヒドロフラン、プロピレンカーボネート、ベンジルアルコールおよび酢酸エチルからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記有機相が、さらに、共溶媒を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４１】
前記共溶媒が、水混和性の有機溶媒である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
ｐＨ調整剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸、乳酸およびメグルミンからなる群より選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ｐＨ調整剤が、前記水相のｐＨを約３〜約１１の範囲内にするように、前記系に添加される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
浸透圧調整剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記浸透圧調整剤が、グリセリンおよびトレハロースからなる群より選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記有機相が、固体有機物質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４８】
前記多相が、約１：９９〜約９９：１の、水相に対する有機相の比を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４９】
前記多相が、約３：９７より大きい、水相に対する有機相の比を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５０】
前記多相が、約５：９５より大きい、水相に対する有機相の比を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５１】
前記活性因子が、水に溶けにくい、請求項１に記載の組成物。
【請求項５２】
前記活性因子が、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の水中の溶解度を有する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記活性因子が、約１ｍｇ／ｍＬ未満の水中の溶解度を有する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記活性因子が、治療剤、診断剤、化粧品、栄養補助剤および農薬からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５５】
前記治療剤が、鎮痛薬、麻酔薬、蘇生薬、アドレナリン作用薬、アドレナリン遮断薬、抗アドレナリン薬、副腎皮質ホルモン、アドレナリン様作用薬、抗コリン作用薬、抗コリンエステラーゼ、鎮痙薬、アルキル化剤、アルカロイド、アロステリックインヒビター、蛋白同化ステロイド、食欲抑制薬、制酸薬、下痢止め薬、解毒薬、葉酸代謝拮抗薬、解熱薬、抗リウマチ薬、精神療法薬、神経遮断薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗痙攣薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗マラリア薬、防腐薬、抗腫瘍薬、抗原虫薬、免疫抑制薬、免疫賦活薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬、収れん薬、βアドレナリン作用性レセプター遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬、診断剤、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作用薬、止血薬、血液学的因子、ヘモグロビン修飾因子、ホルモン、催眠薬、免疫学的製剤、抗高脂血症薬および他の脂質調整薬、ムスカリン様作用薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニン、プロスタグランジン類、放射線医薬品、鎮静薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ワクチン、ビタミン、ならびにキサンチンからなる群より選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記治療剤が、プロスタグランジン、アミオダロンおよびベツリン酸からなる群より選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
前記分散剤が、約２０μｍ〜約１０ｎｍの平均有効粒子サイズもしくは平均有効液滴サイズを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５８】
前記分散剤が、約２μｍ〜約１０ｎｍの平均有効粒子サイズもしくは平均有効液滴サイズを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５９】
前記分散剤が、約２００ｎｍ〜約５０ｎｍの平均有効粒子サイズもしくは平均有効液滴サイズを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６０】
無菌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６１】
前記組成物が、エマルジョンの滅菌濾過、加熱滅菌、γ線照射、または、高圧滅菌によって滅菌にされる、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記因子を必要とする被験体に投与するために適した、請求項１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記組成物が、非経口、経口、眼、局所、舌下、直腸、膣、および経皮からなる群より選択される経路により投与される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記組成物が、非経口投与される、請求項６２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物の分散剤に関連し、この分散剤は、有機相と水相の多相系を含む。この因子は、好ましくは、水に溶けにくく、表面活性特性を有し、そして、分散剤もしくは分散剤における安定化剤として機能する。この分散剤は、エマルジョン、懸濁剤または会合コロイド（ミセル分散剤）であり得、そして、薬学、獣医学、美容および農業の用途に適している。
【背景技術】
【０００２】
水溶性の有機物質、固体または液体は、安定な、均質に分散した多相系として、処方物における課題を提供する。この性質の調製物は、活性成分の有効な送達に重要な用途を有する。特に、水に不溶性の物質は、サブミクロン粒子の安定な分散剤（例えば、懸濁剤、エマルジョンまたはミセル分散剤）として処方される場合に、有意な利益を有し得る。粒子サイズの制御および長期の安定性は、これらの処方物の安全かつ有効な使用に必須である。
【０００３】
薬学的な用途において、特に、非経口薬物送達において、粒子は、塞栓を生じることなく、毛細管を通って安全に通過するように、直径が７ミクロン未満でなければならない（Ａｌｌｅｎら、１９８７；ＤａｖｉｓおよびＴａｕｂｅ、１９７８；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら、１９７８；Ｙｏｋｅｌら、１９８１）。この問題に対する１つの解決策は、不溶性の薬物候補の非常に小さい粒子を生成すること、およびマイクロ粒子もしくはナノ粒子の懸濁剤を作製することである。この方法で、以前には、水ベースの系では、処方されることができなかった薬物が、非経口投与に適するようにされ得る。非経口投与への適合性は、小さな粒子サイズ（＜７μｍ）、低い毒性（有毒な処方物の成分または残留する溶媒からのもの）、および投与後の薬物粒子のバイオアベイラビリティを含む。
【０００４】
このような水に溶けにくい薬剤の非経口投与は、過去に、疎水性溶媒（例えば、油）、および、水性媒体（例えば、緩衝溶液または通常の生理食塩水溶液）内に分散された安定化された薬物から構成されるエマルジョンを用いて達成されている。エマルジョンは、脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ＤおよびＥ）のような水に溶けにくい薬物、およびプロポフォールのような疎水性医薬品を送達するために使用されている。粒子のサイズは、１００ｎｍと７００ｎｍとの間の範囲である。多くのエマルジョンが、加熱滅菌され得、そして、多くが、滅菌濾過に適切な、小さな粒子サイズ（２００ｎｍ未満）を有するように設計され得る。薬物送達系の薬力学は、サイズ分布を変更し、そして、油滴をコーティングすることによって、調整され得る。この様式で、受動的な標的化が、疾患部位に指向され得る。代表的に、エマルジョンは、油滴を所望のサイズに崩壊させるために、高せん断混合の適用を必要とする。熱感受性の化合物に適応するために、低温プロセスが設計され得る。
【０００５】
しかし、エマルジョンの調製は、代表的に、リン脂質（例えば、レシチン）、脂肪酸、長鎖アルコールもしくは胆汁酸塩のような乳化剤の使用を必要とする。乳化剤は、各油滴をコーティングし、そして、少なくとも１種のイオン性成分が、液滴の表面付近に荷電した層（Ｓｔｅｒｎ層）を提供する。この電荷分離により生じた正の正電位バリアは、液滴のコアセルベーションを防止する。多くの場合、いくつかの医薬品の高用量要求に起因して、表面活性賦形剤が、薬物に適応するために必要とされる油を乳化するのに十分高い濃度で使用されなければならない。そうでなければ利用される乳化剤の多くを、最小もしくは排除さえすることが有利である。
【０００６】
薬剤はまた、有効な薬学的用量を安全に提供するために十分小さな固体小粒子としても調製され得る。このような分散剤は、表面活性成分を添加して、固体−液体界面を安定化させることによって、エマルジョンとほぼ同じ様式で安定化される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、本明細書において、分散剤を調製する一般的な方法を記載し、この分散剤において、薬剤は、表面活性特性を有し、そして、それ自体が表面活性の分散剤である。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、有機物質（「活性因子」）の分散剤の組成物を提供する。この分散剤は、有機相および水相を有する多相系を含む。この因子は、表面活性であり、分散剤として機能する。この因子は、好ましくは、水に溶けにくく、そして、界面活性特性を有する。この因子は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または、生物学的に表面活性な分子であり得る。この分散剤は、エマルジョン、懸濁剤、または会合コロイド（ミセル分散剤としても公知）であり得る。
【０００９】
一実施形態において、活性因子は、両親媒性であり、イオン性部分および非イオン性部分を有する、表面活性の薬学的に有効な有機化合物であり、このイオン性部分は、カチオン性部分もしくはアニオン性部分であり得る。イオン性部分は、系のｐＨの調整のような方法により、化合物のプロトン付加もしくは脱プロトンにより形成され得る。
【００１０】
有機相は、好ましくは、非水混和性の有機物質である。好ましい非水混和性有機物質は、油（例えば、植物油）である。有機相はまた、活性因子自体、または、他の固体もしくは半固体有機物質と組み合わせた活性因子から構成され得る。
【００１１】
本発明の一実施形態において、分散剤は、活性因子自体以外の、任意の他の表面活性因子を含まない。別の実施形態において、分散剤は、カチオン性、アニオン性、非イオン性、または生物活性であり得る、１種以上の表面修飾因子を含み得、ここで、活性因子はなお、表面活性物質の大部分を構成する。
【００１２】
活性因子は、好ましくは、治療因子であり、そして、組成物は、非経口、経口、眼、局所、舌下、直腸、膣、経皮などのような投与経路による、インビボでの送達に適している。
【００１３】
活性因子はまた、獣医学的使用のための分散剤中に処方され得る。別の用途において、活性因子は、美容的使用のための分散剤中に処方され得る。なお別の用途において、活性因子は、農業用途のための分散剤中に処方され得る。
【００１４】
本発明のこれらおよび他の局面ならびに特性は、添付の図面および以下の明細書を参照して議論される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、多くの異なる形態で実施可能である。本発明の好ましい実施形態は、本開示が、本発明の原理を例示するものとして考慮され、そして、本発明の広い局面を例示される実施形態に限定することが意図されないという理解の下で、開示される。
【００１６】
本発明は、活性因子の、分散剤、固体または液体を提供する。分散剤は、有機相および水相を有する多相系を含む。活性因子は、好ましくは、水に溶けにくく、それ自体が表面活性であり、そして、分散剤もしくは分散剤における安定化剤として機能する。
【００１７】
（多相系）
用語「多相系」により意味されるものは、少なくとも１つの有機相および少なくとも１つの水相を有する分散剤である。分散剤は、エマルジョン（液体中液体の分散剤）、懸濁剤（液体中固体の分散剤）、または、会合コロイド（ミセル分散剤としても公知）であり得る。本発明の１つの好ましい形態において、分散剤は、水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンであり、ここでは、水相が連続相を形成し、そして、油相が分散相を形成する。有機相は、好ましくは、１種の非水混和性の有機化合物、または、２種以上の有機化合物の混合物である。活性因子が、有機相に溶解される。有機相は、油（例えば、大豆油、ベニバナ油、キャノーラ油、ピーナッツ油、オリーブ油、および他の植物油）から構成され得る。あるいは、有機相は、炭化水素、エステル、アミド、エーテル、ケトン、アミン、アルコールなどのような、１種以上の非水混和性化合物から構成され得る。なお別の実施形態において、有機相は、活性因子のみから構成され得る。有機相の水相に対する重量比は、約１：９９〜約９９：１であり、より好ましくは、１：９９〜約３：９７であり、そして最も好ましくは、約１：９９〜約５：９５であるか、または、これらの範囲内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせである。本発明は、さらに、逆相エマルジョン、すなわち、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを利用することも企図しており、ここでは、非水混和性有機相が連続相を形成し、そして、水が分散相を形成する。本発明はさらに、２つ以上の相を有するエマルジョン（例えば、油中水中油（Ｏ／Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルジョン）を利用することも企図しており、ここでは、油が、任意の非水混和性有機相（流体である）であり得る。本発明の一実施形態は、液体中液体の分散剤多相系を形成することを意図している。
【００１８】
液体中液体の分散剤の場合、用語「非水混和性有機相」により意味されるものは、その水溶解度を超える量の水溶液と混合されたときに、界面メニスカスを形成する、液体状態の有機化合物である。本発明の好ましい形態において、液体から構成される非水混和性有機相は、有機相と水の両方が室温で測定される場合に、水の蒸気圧よりも高い蒸気圧を有する。適切な非水混和性有機液体としては、置換もしくは非置換の、直鎖、分枝鎖もしくは環状の５以上の炭素数を有するアルカン、置換もしくは非置換の、直鎖、分枝鎖もしくは環状の５以上の炭素数を有するアルケン、置換もしくは非置換の、直鎖、分枝鎖もしくは環状の５以上の炭素数を有するアルキン；芳香族炭化水素、完全にもしくは部分的にハロゲン化された炭化水素、エーテル、ケトン、モノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリド、天然油、アルコール、アルデヒド、酸、アミン、直鎖もしくは環状のシリコーン、ヘキサメチルジシロキサン、またはこれらの液体の任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。ハロゲン化された液体化合物としては、四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、トリクロロエタン、ヒドロフルオロカーボン、塩化ベンゼン（モノ、ジ、トリ）、トリクロロフルオロメタンが挙げられるがこれらに限定されない。特に適切な有機液体は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、キシレンおよび酢酸エチルである。好ましい非水混和性有機相は、例えば、大豆、オリーブ、綿実、ベニバナ、キャノーラ、ピーナッツなどに由来する植物油のような油である。
【００１９】
多相系における水相は、水性溶媒である。この水相は、それ自体が水であり得る。この水相はまた、緩衝液、塩、界面活性剤、水溶性ポリマー、およびこれらの賦形剤の組み合わせを含み得る。
【００２０】
本発明の一実施形態はまた、連続液体相中に分散された１種の活性因子の固体有機相から構成される。この実施形態において、活性因子は、固相と液相との間の界面において、主な安定化剤として機能する。
【００２１】
（それ自体が分散剤または表面安定化因子として機能する活性因子）
「分散剤」または「表面安定化因子」は、２相間の境界を修飾する化合物である。表面安定化因子は、２つの不混和性流体間、または、固体と液体間、固体と気体間、もしくは液体と気体間の界面張力を低下させる。固体−液体界面または液体−液体界面における安定化の例は、本発明の多相系における、有機相と液相により代表される。表面安定化因子は、主に活性因子から構成され、そして、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または生物学的に表面活性な分子であり得る。
【００２２】
一実施形態において、活性因子は、表面活性であり、粒子もしくは液滴表面と、連続相との間の界面において、連続相と相互作用することによって、それ自体が表面安定化因子として機能する。活性化因子は、部分的に、イオン性、カチオン性、もしくはアニオン性であることによって、この界面において相互作用して、化合物の荷電した（イオン性）分子種と荷電していない（非イオン性）分子種との混合物を提供し得る。表面安定化はまた、粒子または液滴表面と、連続相との間の非イオン性相互作用によっても生じ得る。この場合、活性因子はまた、表面安定化因子として機能し、水素結合または他の双極性相互作用を介して、水相と相互作用する。水中油エマルジョンにおいて、活性因子の荷電していない画分は、有機相から構成される液滴の内側に溶解し、一方で、荷電した、すなわち、極性の画分は、水相と相互作用して、２相間の界面を安定化させる。懸濁剤（液体中固体の分散剤）において、分散している固体粒子は、全体としてもしくは部分的に、活性因子を含み、その一部は、部分的に荷電している、すなわち、極性である。活性因子の荷電した、すなわち極性の画分は、水相と相互作用して、固体−液体界面を安定化させる。活性因子が荷電している場合、この活性因子は、部分的にイオン性にされ得、脱プロトンによって化合物の負に荷電した種を形成し、プロトン付加によって化合物の正に荷電した種を形成する。液体中固体の分散剤はまた、外周に極性官能基を有し、水素結合により水性の連続相と相互作用する相の境界に、活性因子の分子を配置することによって形成され得る。界面の電荷安定化は、化合物の荷電した（イオン化された）種と、荷電していない（非イオン化の）種との間に酸−塩基平衡が存在するように、処方物のｐＨを調整することによって達成され得る。処方物のｐＨは、適切なｐＨ調整因子を添加することによって安定化され得る。このような因子の例は、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸、乳酸、メグルミンなどである。好ましい実施形態において、ｐＨ調整因子は、処方物のｐＨを、約３〜約１１の範囲内にするようにこの系に添加される。極性官能部分（例えば、ヒドロキシ基）を有する活性因子は、水相との界面が、表面の自由エネルギーの最大の減少を生じるように、界面に拡散して、そして、表面において分子の再配列を起こす。
【００２３】
本発明において使用される活性因子は、好ましくは、水に溶けにくい。「水に溶けにくい（ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ）」により意味されるのは、化合物の水中への約１０ｍｇ／ｍＬ未満、そして、好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度である。これらの水に溶けにくい因子は、水性懸濁調製物に最も適している。なぜならば、水性媒体におけるこれらの因子の処方には、限られた代替物しか存在しないからである。
【００２４】
この活性因子は、治療因子、栄養補助剤および診断剤のような薬剤から選択され得る。本発明において、活性因子はまた、化粧品、または、殺虫剤、除草剤などのような農業用の因子から選択され得る。
【００２５】
薬剤の分類内で、治療剤は、例えば以下のような種々の公知の医薬品から選択され得るがこれらに限定されない：鎮痛薬、麻酔薬、蘇生薬、アドレナリン作用薬、アドレナリン遮断薬、抗アドレナリン薬、副腎皮質ホルモン（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）、アドレナリン様作用薬、抗コリン作用薬、抗コリンエステラーゼ、鎮痙薬、アルキル化剤、アルカロイド、アロステリックインヒビター、蛋白同化ステロイド、食欲抑制薬、制酸薬、下痢止め薬、解毒薬、葉酸代謝拮抗薬、解熱薬、抗リウマチ薬、精神療法薬、神経遮断薬、抗炎症薬、駆虫薬（ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｉｃ）、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗痙攣薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗マラリア薬、防腐薬、抗腫瘍薬、抗原虫薬、免疫抑制薬、免疫賦活薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬鎮静薬、収れん薬、βアドレナリン作用性レセプター遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬、診断剤、診断用造影剤（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、利尿薬、ドパミン作用薬、止血薬、血液学的因子（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）、ヘモグロビン修飾因子、ホルモン、催眠薬、免疫学的製剤（ｉｍｍｕｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）、抗高脂血症薬および他の脂質調整薬、ムスカリン様作用薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニン、プロスタグランジン類、放射線医薬品、鎮静薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ワクチン、ビタミン、ならびにキサンチン。抗新生物剤もしくは抗癌剤としては、パクリタキセルおよび誘導化合物、ならびに、アルカロイド、代謝拮抗剤、酵素インヒビター、アルキル化剤および抗生物質からなる群より選択される他の抗新生物剤が挙げられるがこれらに限定されない。治療剤はまた生物学的なものであり得、生物学的なものとしては、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチドおよび核酸が挙げられるがこれらに限定されない。タンパク質は抗体であり得、この抗体は、ポリクローナルであってもモノクローナルであってもよい。
【００２６】
薬剤の分類内で、診断剤は、イオン性および非イオン性のＸ線造影剤、磁気共鳴画像化剤または超音波画像化剤が挙げられる。好ましい造影剤としては、生理学的条件下で比較的迅速に崩壊し、従って、粒子に伴う炎症性応答を最小限にすることが期待されるものが挙げられる。崩壊は、酵素的加水分解、生理学的ｐＨにおけるカルボン酸の可溶化、または他の機構から生じ得る。従って、溶けにくいヨウ化カルボン酸（例えば、ヨージパミド、ジアトリゾン酸およびメトリゾン酸）、ならびに、加水分解に対して不安定な種（例えば、ＷＩＮ  ６７７２１、ＷＩＮ  １２９０１、ＷＩＮ  ６８１６５およびＷＩＮ  ６８２０９など）が好ましくあり得る。磁気共鳴画像化剤としては、ガドペンテート（ｇａｄｏｐｅｎｔａｔｅ）および他の常磁性金属錯体が挙げられる。エコー造影（ｅｃｈｏｃｏｎｔｒａｓｔ）のための超音波画像化剤としては、超微粒気泡（ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ）、リポソーム処方物、および他の音響的に反射性の分散剤が挙げられる。
【００２７】
治療剤および診断剤のこれらの分類の説明、ならびに、各分類内の種の一覧は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第２９版，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９（本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部を構成する）に見出され得る。治療剤および診断剤は、市販されており、そして／または、当該分野で公知の技術により調製され得る。
【００２８】
本発明の実施における使用が企図される栄養補助剤の例としては、タンパク質、炭水化物、水溶性ビタミン（例えば、ビタミンＣ、Ｂ−複合ビタミンなど）、脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋなど）および薬草抽出物が挙げられるがこれらに限定されない。栄養補助剤は、市販されており、そして／または、当該分野で公知の技術により調製され得る。
【００２９】
美容用因子は、美容活性を有し得る任意の活性成分である。これらの活性成分の例としては、とりわけ、軟化剤、湿潤剤、フリーラジカル阻害薬、抗炎症剤、ビタミン、色素脱失剤（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗ざ瘡剤、抗脂漏薬、角質溶解剤、スリミング剤、皮膚着色剤（ｓｋｉｎ  ｃｏｌｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および日焼け止め剤、そして、特に、リノレン酸、レチノール、レチノイン酸、アスコルビン酸アルキルエステル、ポリ不飽和脂肪酸、ニコチン酸エステル、ニコチン酸トコフェロール、コメの不けん化物、大豆もしくはシアバターの不けん化物、セラミド、ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸）、セレン誘導体、抗酸化物質、β−カロテン、γ−オリザノールおよびグリセリン酸ステアリルであり得る。化粧品は、市販されており、そして／または、当該分野で公知の技術により調製され得る。
【００３０】
本発明において、活性化因子はまた、農業における使用のための調製物を含む。この調製物としては、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、植物栄養素および補助剤が挙げられる。本発明の殺虫剤が属し得る化合物分類の例としては、尿素、トリアジン、トリアゾール、カルバメート、リン酸エステル、ジニトロアニリン、モルホリン、アシルアラニン、ピレスロイド、安息香酸エステル、ジフェニルエーテルおよび多環式ハロゲン化炭化水素が挙げられる。これらの分類の各々における、殺虫剤の具体的な例は、Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ，第９版，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌに列挙されている。殺虫剤は、市販されており、そして／または、当該分野で公知の技術により調製され得る。
【００３１】
（分散剤の液滴サイズまたは粒子サイズ）
本発明の分散剤中の固体粒子または液滴のサイズは、一般に、動的光散乱法（例えば、光相関分光法、レーザ回折法、小角レーザ光散乱（ＬＡＬＬＳ）、中角レーザ光散乱（ＭＡＬＬＳ）、光掩蔽法（ｌｉｇｈｔ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒ法）、レオロジーまたは顕微鏡（光学もしくは電子））により測定した場合に、約１００μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する。しかし、粒子は、広範囲のサイズ（例えば、約２０μｍ〜約１０ｎｍ、約１０μｍ〜約１０ｎｍ、約２μｍ〜約１０ｎｍ、約１μｍ〜約１０ｎｍ、約４００ｎｍ〜約５０ｎｍ、約２００ｎｍ〜約５０ｎｍ、または、これらの範囲内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせ）で調製され得る。好ましい平均有効粒子サイズは、化合物の意図される投与経路、処方、溶解度、毒性、およびバイオアベイラビリティのような要因に依存する。
【００３２】
薬学的使用に適切であるために、液滴もしくは粒子は、投与経路および用途に依存して、広範なサイズ範囲内に含まれる。例えば、非経口投与に適切であるために、液滴もしくは粒子は、好ましくは、約７μｍ未満、そしてより好ましくは、約２μｍ未満、またはこれらの範囲内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせの平均有効粒子サイズを有する。非経口投与としては、静脈内注射、動脈内注射、くも膜下腔内注射、腹腔内注射、眼内注射、関節内注射、硬膜内注射、脳室内注射、心膜内注射、筋肉内注射、皮内注射または皮下注射が挙げられる。経口投薬形態のための液滴または粒子のサイズは、液滴または粒子が、十分なバイオアベイラビリティおよび経口投薬形態の他の特徴を有するという条件で、２μｍ以上、約１００μｍまでの範囲であり得る。
【００３３】
（共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ））
本発明の分散剤は、少量を除いて、任意の他の表面安定化剤の使用を必要としない。なぜならば、活性因子は、それ自体が主な安定化剤であるからである。しかし、共界面活性剤が使用され得、この場合、分散剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、またはこれらに結合した生物学的な表面活性分子のような、１種以上の任意の表面修飾因子を有し得る。適切なアニオン性界面活性剤としては、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、アルキルホスホネート、ラウリル酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硫酸アルキル、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルコリンジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コール酸および他の胆汁酸（例えば、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸）およびこれらの塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウムなど）が挙げられるがこれらに限定されない。適切なカチオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩酸アシルカルニチン、またはハロゲン化アルキルピリジニウム）が挙げられるがこれらに限定されない。アニオン性界面活性剤としては、リン脂質が使用され得る。適切なリン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアシル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（例えば、ジミリストイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイオル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、およびジオレオリル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ））、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、卵リン脂質もしくは大豆リン脂質、またはこれらの組み合わせが挙げられる。リン脂質は、塩の形状であっても、脱塩の形状であってもよく、水素化されていても、部分的に水素化されていてもよく、また、天然であっても半合成であっても合成であってもよい。リン脂質はまた、水溶性もしくは疎水性のポリマーと結合体化され得る。好ましいポリマーは、モノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）としても公知であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧの分子量は、様々であり得、例えば、２００〜５０，０００であり得る。市販の、いくつかの一般に使用されるＰＥＧとしては、ＰＥＧ  ３５０、ＰＥＧ  ５５０、ＰＥＧ  ７５０、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  ２０００、ＰＥＧ  ３０００およびＰＥＧ  ５０００が挙げられる。リン脂質またはＰＥＧ−リン脂質結合体はまた、リガンドに共有結合され得る、官能基を組み込み得る。このリガンドとしては、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タン���ク質、抗体または薬学的に活性な因子が挙げられるがこれらに限定されない。これらの官能基は、例えば、アミド結合の形成、ジスルフィドもしくはチオエーテルの形成、または、ビオチン／ストレプトアビジン結合によって、リガンドと結合し得る。リガンドに結合する官能基の例としては、ヘキサノイルアミン、ドデカニルノイルアミン、１，１２−ドデカンジカルボキシレート、チオエタノール、４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチラミド（ＭＰＢ）、４−（ｐ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（ＭＣＣ）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＰＤＰ）、コハク酸、グルタル酸、ドデカン酸、およびビオチンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３４】
適切な非イオン性界面活性剤としては以下が挙げられる：ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（ＭａｃｒｏｇｏｌおよびＢｒｉｊ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｍｙｒｊ）、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、多糖（デンプンおよびデンプン誘導体（例えば、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）を含む）、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン。本発明の好ましい形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのコポリマーであり、好ましくは、プロピレングリコールとエチレングリコールとのブロックコポリマーである。このようなポリマーは、商品名ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（時折ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）とも呼ばれる）の下で販売されており、そして、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒｕｇｅｒを含む数社の供給元から販売されている。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中でもとりわけ、短いアルキル鎖を有するものが含まれる。このような界面活性剤の一例は、ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ  １５、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ製）である。
【００３５】
表面活性の生物学的分子としては、アルブミン、カゼイン、ヒルジンまたは他の適切なタンパク質のような分子が挙げられる。多糖の生物製剤もまた、含められ、これは、デンプン、ヘパリンおよびキトサンから構成されるが、これらに限定されない。
【００３６】
表面修飾因子は、市販されており、そして／または、当該分野で公知の技術により調製され得る。２種以上の表面修飾因子が、組み合わせて使用され得る。
【００３７】
好ましい実施形態において、活性な因子はなお、共界面活性剤が分散剤中に含まれる実施形態において、表面活性な物質の大半を構成している。例えば、共界面活性剤は、活性因子の５０重量％未満で存在する。
【００３８】
活性因子はまた、他の活性因子と組み合わせて使用され得る。例えば、分散剤として機能する活性因子は、固体薬物ナノ粒子をコーティングするために使用され得る（非治療的な界面活性剤と同様である）。例としては、Ｃ−６セラミドでコーティングされたパクリタキセルのナノ粒子、または、他の因子でコーティングされたナノ粒子が挙げられる。活性因子の組み合わせの別の例は、リン脂質との組み合わせである。リン脂質は、固体薬物ナノ粒子を（安定化のために）コーティングするために使用され得、そして、さらなる活性因子（例えば、テトラカイン、リドカイン、ベンゾカイン、ジブカイン、エチドカインなど）が、リン脂質二重層の安定性を向上するため、そして／または、さらなる治療上の利益を提供するために、このようなリン脂質コーティングの二重層内に分散され得る。
【００３９】
（薬学的投薬形態および薬学的処方物）
本発明の好ましい実施形態において、活性因子は、治療的に有用であり、そして、組成物は、薬学的組成物としての使用に適切である。一実施形態において、組成物は無菌である。組成物を滅菌するための方法は、当該分野で周知であり、滅菌濾過、加熱滅菌、高圧滅菌、およびガンマ線照射が挙げられるがこれらに限定されない。別の実施形態において、この組成物は、さらに、浸透圧調整剤（例えば、グリセリンおよびトレハロースであるが、これらに限定されない）を含む。
【００４０】
組成物の１つの好ましい送達経路は、非経口経路によるものである。非経口投与に適切であるために、液滴は、好ましくは、約７μｍ未満、そして、より好ましくは、約２μｍ未満、または、この範囲内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせの平均有効粒子サイズを有する。非経口投与としては、静脈内注射、動脈内注射、くも膜下腔内注射、腹腔内注射、眼内注射、関節内注射、硬膜内注射、脳室内注射、心膜内注射、筋肉内注射、皮内注射または皮下注射が挙げられる。
【００４１】
別の好ましい経路は、経口経路である。経口投薬形態としては、カプセル、カプレット、軟ゲルカプセルおよび硬ゲルカプセル、または、経口投与により薬物を送達するための他の送達ビヒクルが挙げられる。経口投薬形態のための液滴または粒子のサイズは、この液滴または粒子が、十分なバイオアベイラビリティおよび経口投薬形態の他の特徴を有するという条件で、２μｍ以上であり得、約１００μｍまでのサイズ範囲であり得る。
【００４２】
他の送達経路（例えば、局所、眼、舌下、直腸、膣、経皮など）のための投薬形態もまた、本発明により作製される分散剤から処方され得る。
【００４３】
（自己安定化分散剤を調製するための方法）
分散系を調製するための方法は、当該分野で十分に実証されており、そして、周知である。例えば、水に溶けにくい化合物のエマルジョンの代表的な調製方法は、以下の工程を包含する：（１）化合物を非水混和性の有機相に溶解する工程；および（２）乳化剤の存在下で、有機相と水相とを乳化して、多相の相系を形成する工程であって、ここで、有機化合物の湯滴が、連続した水相内に懸濁される。乳化剤は、有機相と水相との間の界面を安定化させて、有機化合物の安定な液滴を形成する。液滴は、さらに、高せん断混合（例えば、ホモジナイゼーション）を適用することによって、所望のサイズまで減少され得る。本発明において、有機化合物は、表面活性特性を有し、そして、それ自体が、自己の分散剤もしくは表面安定化剤（乳化剤）として機能し、その結果、さらなる分散剤または乳化剤は必要とされない。追加の共界面活性剤が、本発明において使用され得るが、必要とされる共界面活性剤のレベルは、従来のエマルジョンと比較すると、実質的に減少され得、そして、表面安定化剤の大部分は、活性因子で構成されている。
【００４４】
水に溶けにくい有機化合物のための、本発明のエマルジョンを調製するための方法の例は、同時係属中で、同一出願人に譲渡された米国特許出願第０９／９６４，２７３号および同第１０／１８３，０３５号（本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部を構成する）に開示されている。
【実施例】
【００４５】
（実施例１：強力な、表面活性の水に溶けにくい活性因子としてのＥｆａｐｒｏｘｉｒａｌ）
Ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ（化学名：２−（４−２−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、ＲＳＲ１３としても公知、Ａｌｌｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより開発中）は、アニオン性界面活性特性を有する分子種を形成するために脱プロトン化され得る、有機酸である。
【００４６】
（実施例２：強力な、表面活性の水に溶けにくい活性因子としてのプロスタグランジン類）
プロスタグランジン類（例えば、プロスタグランジンＥ１、アルプロスタジルとしても公知）は、強力に水中油もしくは固体−水界面を安定化し得る両親媒性塩を形成するために脱プロトン化され得る、カルボン酸である。
【００４７】
（実施例３：強力な、表面活性の水に溶けにくい活性因子としてのアミオダロン）
アミオダロンは、高度に親油性の薬物（ｌｏｇ  Ｐ＝６．９９）であり、そしてまた、アミンでもある。低いｐＨにおいて、アミノ基のプロトン付加により、正に荷電した分子が得られ、そしてこれは、カチオン性界面活性剤として機能し得る。この特性は、エマルジョンを形成するために使用され得、このエマルジョンにおいては、プロトン付加された薬物が、エマルジョンを含む油滴の表面を安定化させる。この場合、以前に記載されたアニオン性界面活性薬物の分子と同様に、薬物の有意な画分がまた、油滴の内側に、非イオン化形態として溶解され得る。ｐＨを調整することにより、全ての油滴をコーティングするために十分なイオン化された薬物が提供され、エマルジョンの液滴の静電気的な安定化が保証され得る。
【００４８】
（実施例４  強力な、表面活性の水に溶けにくい活性因子、および強力な処方物としてのベツリン酸（Ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ））
ベツリン酸は、多くの植物組織に存在するトリテルペンであり、最も豊富な植物ベースの化合物の１つである、サポニンである。ベツリン酸は、ベツリンから合成され得、このベツリンとは、白樺の樹皮に見られる物質である。いくつかの研究が、ベツリン酸は、黒色腫細胞においてアポトーシスを選択的に誘導し得、そして、この型の癌の処置においていくらか利益があり得ることを示している。ベツリン酸はまた、ＨＩＶ処置においても可能性を有し得る。なぜならば、ベツリン酸は、Ｔ細胞へのウイルスの融合を阻害することによって、ＨＩＶの複製を阻害するようであるからである。
【００４９】
本発明者らは、ベツリン酸のｐＫａが、４．９付近であると予測した（ＳＰＡＲＣオンラインｐＫａ予測プログラム、ｈｔｔｐ：／／ｉｂｍｌｃ２．ｃｈｅｍ．ｕｇａ．ｅｄｕ／ｓｐａｒｃ／）。ｐＨ４より下では、薬物の溶解度は最低限であるはずである。予測されたオクタノール−水分配係数（Ｌｏｇ  ＫＯＷ）は、６．８６である（ＨｙｐｅｒＣｈｅｍ，リリース５．１１  Ｐｒｏ、１９９９、Ｈｙｐｅｒｃｕｂｅ，Ｉｎｃ．）。４．９のｐＫａ付近またはそれより上で、かなりの画分が負に家電するので、薬物自体を表面塩安定化剤として使用することが考えられる。高いＬｏｇ  ＫＯＷの予測値に起因して、アニオン性形態は、強力に両親媒性であるはずである。各ｐＨでイオン化される全薬物の百分率は、計算されたｐＫａに基づいて、以下のとおりである：ｐＨ４（１１％）、ｐＨ４．５（２８％）、ｐＨ５（５６％）。
【００５０】
ベツリン酸の酸性度、および、その期待される両親媒性の挙動は、４つの合理的な処方経路を示唆する。第１のアプローチにおいて、薬物のｐＫａ付近またはそれより上で処方することによって薬物自体が、自己の表面安定化因子として使用される。第２のアプローチにおいて、薬物は、高いｐＨ（８）において、リン脂質および１種以上のイオン性共界面活性剤と共にゆっくりと処方される（ただし、三成分の混合ミセルを形成することは別である）。なお別のオプションにおいて、混合ミセルの分散剤は、薬物のｐＫａより上の高いｐＨにおいて処方することによって可能であり得、そして、リン脂質のみが、共界面活性剤として機能する。この場合、薬物は、自己のアニオン性界面活性剤として機能し、その挙動は、胆汁酸塩のものと類似しており、リン脂質と相互作用して、二成分の混合界面活性剤系を形成し、そして、潜在的に、混合ミセルを形成する。これらのオプションを、表１に示す。
【００５１】
【表１】
2007520555.tif 000002
異なる界面活性剤のパッケージおよび試験範囲の案を表２に示す。この表は、出発点として意図され、最初の表から得られる結果に依存して、他の界面活性剤もまた、スクリーニングされ得る。全ての賦形剤は、薬学的用途と認識され、そして、静脈内投与の際に容認されることが公知のものである。本発明者らが使用を提案するリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン）は、現在Ｉ．Ｖ．エマルジョン（例えば、ＩＶＥＬＩＰおよびＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ）で使用されている。ポロキサマー１８８が、現在、多数の医薬品において使用されている。
【００５２】
Ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ（ヒドロキシエチルデンプン）は、ＨＥＳＰＡＮの成分であり、Ｂｒａｕｎ  ＡＧにより所有および市販されている。
【００５３】
浸透圧は、グリセリンまたはトレハロースのいずれかで調節され得る。
【００５４】
【表２】
2007520555.tif 000003
特定の実施形態が例示および記載されてきたが、本発明の精神から逸脱することなく多数の修正が考えられ、そして、保護範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【国際調査報告】
2007520555.tif 000004
2007520555.tif 000005
2007520555.tif 000006