(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物はペルオキソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）に結合する薬理学的作用物質を提供する。したがって本発明の化合物は哺乳動物においてＰＰＡＲ受容体活性に媒介される症状の処置に有用である。かかる症状には、異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎およびクローン病が挙げられる。本発明の化合物は哺乳動物において１型および２型糖尿病ならびにシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が原因となる症状の処置および予防のための血糖降下剤として特に有用である。【化１】2007505857.tif 000087
2007505857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007505857.tif 000077
（式中、
Ｒ１は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシもしくはヘテロアラルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合５から６員芳香もしくはヘテロ芳香環を形成し；
ＲおよびＲ’は別個に水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいアルキル、アルコキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであるか；または
ＲおよびＲ’が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、ＲおよびＲ’はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合５から６員芳香もしくはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｒ−ＣおよびＲ’−Ｃは別個に窒素により置換されてよく；
Ｘは−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ
（式中、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−であるか；または
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（式中Ｒ４は水素、アルキルまたはアラルキルである）であり；
ｐは１から８までの整数であり；
Ｑは単結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒはゼロまたは１から８までの整数である）であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）１−８Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ２）１−８Ｏ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）１−８Ｓ−であるか；または
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）であるか；または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキルまたはアラルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
ＷおよびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、融合８から１２員二環式環を形成し、それは場合によっては置換されていてよいかもしくは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有してよいか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；ｓは１から３までの整数であり；Ｌはアリールまたはヘテロアリールである）である）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素または低級アルキルである）である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2007505857.tif 000078
（式中、
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよいアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によっては置換されていてよい低級アルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合５から６員芳香もしくはヘテロ芳香環を形成し；
ＲおよびＲ’は別個に水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｚは単結合、Ｏ、Ｓもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−であるか；または
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（式中Ｒ４は水素、アルキルまたはアラルキルである）であり；
ｐは１から５までの整数であり；
Ｑは単結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒはゼロまたは１から３までの整数である）であるか；または
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）であるか；または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキルまたはアラルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
ＷおよびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、融合８から１２員二環式環を形成し、それは場合によっては置換されていてよいかもしくは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有してよいか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；ｓは１から３までの整数であり；Ｌはアリールまたはヘテロアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素または低級アルキルである）である）
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよいアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によっては置換されていてよい低級アルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合６員芳香環を形成し；
Ｒは水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ’は水素であり；
Ｚは単結合、ＯもしくはＳであり；
ｐは１から５までの整数であり；
Ｑは単結合であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒはゼロまたは１である）であるか；または
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）であるか；または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ６は水素、アルキルまたはアラルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；ｓは１から２までの整数であり；Ｌはアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である；
請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式：
【化３】
2007505857.tif 000079
（式中、
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよいアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシもしくはアリールであり；
Ｒは水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは単結合、ＯもしくはＳであり；
ｐは１から５までの整数であり；
Ｑは単結合であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒはゼロである）であるか；または
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、場合によっては置換されていてよいアルキルもしくはシクロアルキルである）であるか；または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ６は水素またはアルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；ｓは１であり；Ｌはアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である）
の請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式：
【化４】
2007505857.tif 000080
（式中、
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよい低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり；
Ｒは水素であり；
Ｚは単結合、ＯもしくはＳであり；
ｐは１から４までの整数であり；
Ｑは単結合、ＯもしくはＳであるか；または
Ｑは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ６は水素または低級アルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素またはメチルであり；ｓは１であり；Ｌはアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である）
の請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ３は水素であり；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシである；
請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ３はフルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフェニルである；
請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよい低級アルキル；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり；
Ｚは単結合であり；
ｐは１もしくは２の整数であり；
Ｑは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ６は水素またはメチルである）であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ７）２−Ｌ（式中、Ｒ７は水素またはメチルであり；Ｌはアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である；
請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよい低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり；
Ｚは単結合、ＯもしくはＳであり；
ｐは２もしくは３の整数であり；
ＱはＯもしくはＳであり；
Ｗはアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である；
請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｗが
【化５】
2007505857.tif 000081
からなる群から選択される請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよい低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり；
ＺはＯもしくはＳであり；
ｐは１もしくは２の整数であり；
Ｑは単結合であり；
Ｗはアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である；
請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｗが
【化６】
2007505857.tif 000082
からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である；
請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｗが
【化７】
2007505857.tif 000083
からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｗが
【化８】
2007505857.tif 000084
からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯであり；Ｒ８は水素である）である；
請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｗが
【化９】
2007505857.tif 000085
からなる群から選択される請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｗが
【化１０】
2007505857.tif 000086
からなる群から選択される請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
６−メチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
６−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸；
４−クロロ−２−{４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼン−スルホニルアミノ}−安息香酸；
６−フルオロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−トリフルオロメチル−安息香酸；
４−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
３,５−ジメチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
２−{４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４−フルオロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４−メチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４,５−ジフルオロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
６−メトキシ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
５−フルオロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
５−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ナフタレン−２−カルボン酸；
５−メトキシ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
５−メチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
５−アセチルアミノ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４,５−ジメトキシ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
３−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−ビフェニル−４−カルボン酸；
２,３−ジメトキシ−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸；
２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルスルファニル］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステル；
４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸エチルエステル；
４−メトキシ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
３−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−ナフタレン−２−カルボン酸；
２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステル；
２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸；
４−メチル−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
４−クロロ−２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシメチル）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
２,４−ジメトキシ−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−{３−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
２,４−ジメトキシ−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−４−プロポキシ−安息香酸；
２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４,６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸；
２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−４,６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸；
２−フルオロ−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
２−フルオロ−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
２−メトキシ−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
２−メトキシ−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
４−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
４−ｓｅｃ−ブトキシ−２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−６−メチル−安息香酸；
４−フルオロ−２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−６−イソプロポキシ−安息香酸；
４−フルオロ−２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−６−プロポキシ−安息香酸；
２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−４−イソプロポキシ−６−メチル−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−（４−{２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−安息香酸；
２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−６−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−安息香酸；
４−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシメチル）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
４−クロロ−２−（３−{［（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル}−ベンジルオキシ）−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−［３−（{メチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ}−メチル）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
２−［３−（{エチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ}−メチル）−ベンジルオキシ］−４−イソプロポキシ−６−メチル−安息香酸；
２−［３−（{［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ}−メチル）−ベンジルオキシ］−４−イソプロポキシ−６−メチル−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−（３−{［メチル−（２−ｐ−トリル−アセチル）−アミノ］−メチル}−ベンジルオキシ）−安息香酸；
２−（３−{［（２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル}−ベンジルオキシ）−４−イソプロポキシ−６−メチル−安息香酸；および
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−{３−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
それを必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むペルオキソーム増殖剤応答性受容体の活性化のための方法。
【請求項２１】
それを必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むペルオキソーム増殖剤応答性受容体により媒介される症状の処置のための方法。
【請求項２２】
治療上有効量の抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬と組み合わせて該化合物を投与することを含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
それを必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型および２型糖尿病ならびにシンドロームＸの処置のための方法。
【請求項２４】
１つまたはそれより多い薬学的に許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療上有効量の抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型および２型糖尿病ならびにシンドロームＸの処置のための請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬品として使用するための請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲ活性に関連する症状の処置のための医薬品の調製のための請求項２４または２５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
ＰＰＡＲ活性に関連する症状の処置のための医薬組成物の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ＰＰＡＲ活性に関連する症状が異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型および２型糖尿病ならびにシンドロームＸから選択される請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
医薬品として使用するための請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式：
【化１】
2007505857.tif 000003
（式中、
Ｒ１は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシもしくはヘテロアラルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合５から６員芳香もしくはヘテロ芳香環を形成し；
ＲおよびＲ’は別個に水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいアルキル、アルコキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであるか；または
ＲおよびＲ’が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、ＲおよびＲ’はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合５から６員芳香もしくはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｒ−ＣおよびＲ’−Ｃは別個に窒素により置換されてよく；
Ｘは−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ
（式中、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−であるか；または
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（式中Ｒ４は水素、アルキルまたはアラルキルである）であり；
ｐは１から８までの整数であり；
Ｑは単結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒはゼロまたは１から８までの整数である）であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）１−８Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ２）１−８Ｏ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）１−８Ｓ−であるか；または
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）であるか；または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキルまたはアラルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
ＷおよびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、融合８から１２員二環式環を形成し、それは場合によっては置換されていてよいかもしくは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有してよいか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；ｓは１から３までの整数であり；Ｌはアリールまたはヘテロアリールである）である）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素または低級アルキルである）である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００２】
本発明の化合物はペルオキソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）に結合し、そしてしたがって、本発明は哺乳動物においてＰＰＡＲ活性により媒介される症状を処置するための医薬品を提供する。かかる症状には異常脂質血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病が挙げられる。本発明の化合物は哺乳動物において、１型および２型糖尿病ならびにシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が原因となる症状の処置および予防のための血糖降下剤として特に有用である。
【０００３】
以下に列挙した種々の用語の定義を用いて本発明の化合物を記載する。個々にまたは大きな基の一部としてのいずれかで、特定の例でそれ以外の意味に限定しない場合は、本明細書全体にわたって用いられる用語に対してこれらの定義を適用する、例えばある基の結合点がその基内の特定の原子に限定される場合には、結合点は特定の原子で矢印により定義される。
【０００４】
「場合によっては置換されていてよいアルキル」なる用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から７個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の実例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル等が挙げられる。置換アルキル基には、限定するものではないが、１つまたはそれより多い以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アラルコキシ、グアニジノ；インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含むヘテロシクリル等により置換されたアルキル基が挙げられる。
【０００５】
「低級アルキル」なる用語は前記したような１から７個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するこれらのアルキル基を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【０００６】
「アルケニル」なる用語は少なくとも２個の炭素原子を有し、そしてさらに少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するいずれかの前記のアルキル基を意味する。２から４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００７】
「アルキニル」なる用語は少なくとも２個炭素原子を有し、そしてさらに少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有するいずれかの前記のアルキル基を意味する。２から４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００８】
「アルキレン」なる用語は単結合により連結された１から６個の炭素原子の直鎖架橋（例えば−（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは１から６である））を意味し、これは酸素、硫黄および窒素により選択される１つまたはそれより多いヘテロ原子により中断されてよく、そしてアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アラルコキシ、グアニジノ；インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含むヘテロシクリル等のような１から３個の置換基により置換されてよい。
【０００９】
「シクロアルキル」なる用語は３から１２個の炭素原子を有する、場合によっては置換されていてよい単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は場合によってはアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル等のような１つまたはそれより多い置換基により置換されていてよい。
【００１０】
単環式炭化水素基の実例には、限定するものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。
【００１１】
二環式炭化水素基の実例には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２.１.１］ヘキシル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル等が挙げられる。
【００１２】
三環式炭化水素基の実例にはアダマンチル等が挙げられる。
「アルコキシ」なる用語はアルキル−Ｏ−を意味する。
「アシル」なる用語はアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールアルカノイル等を意味する。
【００１３】
「アルカノイル」なる用語はアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルカノイルオキシ」なる用語はアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる用語は各々アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を意味する。
【００１４】
「アルカノイルアミノ」なる用語はアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アルキルチオ」なる用語はアルキル−Ｓ−を意味する。
「アルキルアミノチオカルボニル」なる用語はアルキル−ＮＨＣ（Ｓ）−を意味する。
【００１５】
「トリアルキルシリル」なる用語は（アルキル）３Ｓｉ−を意味する。
「トリアルキルシリルオキシ」なる用語は（アルキル）３ＳｉＯ−を意味する。
「アルキルチオノ」なる用語はアルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００１６】
「アルキルスルホニル」なる用語はアルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「アルコキシカルボニル」なる用語はアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルコキシカルボニルオキシ」なる用語はアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００１７】
「カルバモイル」なる用語はアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびアルキル（アラルキル）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１８】
「アリール」なる用語はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基のような環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味し、その各々は場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、場合によっては置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロイル等のような１から４個の置換基により置換されていてもよい。
【００１９】
「単環式アリール」なる用語はアリールのもとで記載したようなフェニルを意味する。
「アラルキル」なる用語はベンジルのようなアルキル基を介して直接結合したアリール基を意味する。
「アラルキルチオ」なる用語はアラルキル−Ｓ−を意味する。
【００２０】
「アラルコキシ」なる用語はアルコキシ基を介して直接結合したアリール基を意味する。
「アリールスルホニル」なる用語はアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「アリールチオ」なる用語はアリール−Ｓ−を意味する。
【００２１】
「アロイル」なる用語はアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アロイルアミノ」なる用語はアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アリールカルボニル」なる用語はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００２２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」なる用語は場合によっては置換されていてよい完全飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環状基を意味し、例えばこれは４から７員単環式、７から１２員二環式、または１０から１５員三環式環系であり、これは少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有している。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各々の環は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有してよく、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子はまた場合によっては酸化されていてよい。複素環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
【００２３】
単環式複素環式基の実例には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オクソピペラジニル、２−オクソピペリジニル、２−オクソピロロジニル、２−オクソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオクソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオクソチエニル等が挙げられる。
【００２４】
二環式複素環式基の実例にはインドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、（フロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２,３−ｂ］ピリジニルのような）フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、（３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのような）ジヒドロキナゾリニル、フタラジニル等が挙げられる。
【００２５】
三環式複素環式基の実例にはカルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニル等が挙げられる。
【００２６】
「ヘテロシクリル」なる用語は置換複素環式基を含む。置換複素環式基とは：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ（すなわち＝Ｏ）；
（ｅ）場合によっては置換されていてよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）非置換低級アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリールまたはスルホンアミドジアルキル；
（ｏ）アルキルカルボニルオキシ；
（ｐ）アリールカルボニルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）アルキルチオ；
（ｔ）ホルミル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；および
（ｗ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール；
からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換された複素環式基を意味する。
【００２７】
「ヘテロシクロオキシ」なる用語は酸素架橋を介して結合した複素環式基を示す。
「ヘテロアリール」なる用語は、場合によっては例えば低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されていてよい芳香族複素環、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル等のような単環式または二環式アリールを意味する。
【００２８】
「ヘテロアリールスルホニル」なる用語はヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「ヘテロアロイル」なる用語はヘテロアロイル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロアラルキル」なる用語はアルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
【００２９】
本発明の任意の化合物の薬学的に許容される塩とは塩基で形成された塩、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩のようなカチオン塩、ならびにアミノ酸との塩を意味する。
【００３０】
同様に、ピリジルのような塩基性基が構造の一部を構成する場合、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸で形成されるもののような酸付加塩が可能である。
【００３１】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後いくつかの化学的または生理学的過程を経てインビボで親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば生理学的ｐＨが提供されたときにまたは酵素作用を介してプロドラッグは親化合物に変換される。プロドラッグ誘導体の実例としては、例えば遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、ここでアシルは前記で定義された意味を有する。生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換され得る薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば当分野で従来から使用される低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、ω−（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステルのような一または二置換低級アルキルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのようなα−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル等が好ましい。
【００３２】
本明細書に前記したように、本発明は式（Ｉ）の安息香酸誘導体、それらを含有する医薬組成物、かかる化合物を調製するための方法、および治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することにより、ＰＰＡＲ活性により媒介される症状を処置する方法を提供する。
【００３３】
式：
【化２】
2007505857.tif 000004
（式中、
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよいアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によっては置換されていてよい低級アルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合５から６員芳香もしくはヘテロ芳香環を形成し；
ＲおよびＲ’は別個に水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｚは単結合、Ｏ、Ｓもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−であるか；または
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（式中Ｒ４は水素、アルキルまたはアラルキルである）であり；
ｐは１から５までの整数であり；
Ｑは単結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒはゼロまたは１から３までの整数である）であるか；または
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）であるか；または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキルまたはアラルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
ＷおよびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、融合８から１２員二環式環を形成し、それは場合によっては置換されていてよいかもしくは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有してよいか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；ｓは１から３までの整数であり；Ｌはアリールまたはヘテロアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素または低級アルキルである）である）
を有する式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００３４】
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよいアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によっては置換されていてよい低級アルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合６員芳香環を形成し；
Ｒは水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ’は水素であり；
Ｚは単結合、ＯもしくはＳであり；
ｐは１から５までの整数であり；
Ｑは単結合であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒはゼロまたは１である）であるか；または
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）であるか；または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ６は水素、アルキルまたはアラルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；ｓは１から２までの整数であり；Ｌはアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である；
式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容される塩が好ましい。
【００３５】
さらに式：
【化３】
2007505857.tif 000005
（式中、
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよいアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシもしくはアリールであり；
Ｒは水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは単結合、ＯもしくはＳであり；
ｐは１から５までの整数であり；
Ｑは単結合であるか；または
Ｑは−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒはゼロである）であるか；または
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、場合によっては置換されていてよいアルキルもしくはシクロアルキルである）であるか；または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ６は水素またはアルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；ｓは１であり；Ｌはアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である）
を有する式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００３６】
式：
【化４】
2007505857.tif 000006
（式中、
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよい低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり；
Ｒは水素であり；
Ｚは単結合、ＯもしくはＳであり；
ｐは１から４までの整数であり；
Ｑは単結合、ＯもしくはＳであるか；または
Ｑは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ６は水素または低級アルキルである）であり；
Ｗはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか；または
Ｗは−［Ｃ（Ｒ７）２］ｓ−Ｌ（式中、Ｒ７は水素またはメチルであり；ｓは１であり；Ｌはアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である）
を有する式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００３７】
Ｒ１およびＲ３は水素であり；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシである；
式（ＩＣ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００３８】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ３はフルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフェニルである；
式（ＩＣ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
【００３９】
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよい低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり；
Ｚは単結合であり；
ｐは１もしくは２の整数であり；
Ｑは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ６は水素またはメチルである）であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ７）２−Ｌ（式中、Ｒ７は水素またはメチルであり；Ｌはアリールである）であり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である；
式（ＩＣ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
【００４０】
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよい低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり；
Ｚは単結合、ＯもしくはＳであり；
ｐは２もしくは３の整数であり；
ＱはＯもしくはＳであり；
Ｗはアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である；
Ａ群として指定される、式（ＩＣ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
【００４１】
Ｗが
【化５】
2007505857.tif 000007
からなる群から選択されるＡ群の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００４２】
Ｒ１は水素もしくは場合によっては置換されていてよい低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり；
ＺはＯもしくはＳであり；
ｐは１もしくは２の整数であり；
Ｑは単結合であり；
Ｗはアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか；または
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ８は水素またはメチルである）である；
Ｂ群として指定される、式（ＩＣ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
【００４３】
Ｗが
【化６】
2007505857.tif 000008
からなる群から選択されるＢ群の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００４４】
Ａ−Ｂは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｃ群として指定される、Ｂ群の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
【００４５】
Ｗが
【化７】
2007505857.tif 000009
【００４６】
さらにＷが
【化８】
2007505857.tif 000010
からなる群から選択されるＣ群の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００４７】
Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹはＯであり；Ｒ８は水素である）である）
Ｄ群として指定される、Ｂ群の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
【００４８】
Ｗが
【化９】
2007505857.tif 000011
からなる群から選択されるＤ群の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００４９】
Ｗが
【化１０】
2007505857.tif 000012
からなる群から選択されるＤ群の化合物または薬学的に許容されるその塩がさらに好ましい。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は：
６−メチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
６−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸；
４−クロロ−２−{４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼン−スルホニルアミノ}−安息香酸；
６−フルオロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−トリフルオロメチル−安息香酸；
４−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
３,５−ジメチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
２−{４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４−フルオロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４−メチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４,５−ジフルオロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
６−メトキシ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
５−フルオロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
５−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ナフタレン−２−カルボン酸；
５−メトキシ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
５−メチル−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
５−アセチルアミノ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４,５−ジメトキシ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
３−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−ビフェニル−４−カルボン酸；
２,３−ジメトキシ−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸；
２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルスルファニル］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸；
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸；
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステル；
４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸エチルエステル；
４−メトキシ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
３−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−ナフタレン−２−カルボン酸；
２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステル；
２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸；
４−メチル−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
４−クロロ−２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシメチル）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
２,４−ジメトキシ−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−{３−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
２,４−ジメトキシ−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−４−プロポキシ−安息香酸；
２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４,６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸；
２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−４,６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸；
２−フルオロ−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
２−フルオロ−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
２−メトキシ−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
２−メトキシ−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
４−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
４−ｓｅｃ−ブトキシ−２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−６−メチル−安息香酸；
４−フルオロ−２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−６−イソプロポキシ−安息香酸；
４−フルオロ−２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−６−プロポキシ−安息香酸；
２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−４−イソプロポキシ−６−メチル−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−（４−{２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−安息香酸；
２−（４−{２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ}−ベンジルオキシ）−６−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−安息香酸；
４−クロロ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシメチル）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
４−クロロ−２−（３−{［（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル}−ベンジルオキシ）−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−［３−（{メチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ}−メチル）−ベンジルオキシ］−安息香酸；
２−［３−（{エチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ}−メチル）−ベンジルオキシ］−４−イソプロポキシ−６−メチル−安息香酸；
２−［３−（{［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ}−メチル）−ベンジルオキシ］−４−イソプロポキシ−６−メチル−安息香酸；
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−（３−{［メチル−（２−ｐ−トリル−アセチル）−アミノ］−メチル}−ベンジルオキシ）−安息香酸；
２−（３−{［（２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル}−ベンジルオキシ）−４−イソプロポキシ−６−メチル−安息香酸；および
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−{３−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ベンジルオキシ}−安息香酸；
または薬学的に許容されるその塩である。
【００５１】
本発明の化合物は置換基の特性に依存して、１つまたはそれより多い不斉中心を有し得る。得られたジアステレオ異性体、光学異性体および幾何異性体もまた本発明に包含される。
【００５２】
Ａ−Ｂが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−を示す式（Ｉ）の化合物を式： 
【化１１】
2007505857.tif 000013
（式中、ＲおよびＲ’は本明細書前記で定義したような意味を有し、Ｘ’は本明細書で定義したようなＸを示すか、またはＸ’はＸに変換可能な基である）のスルホン酸類似体またはそのカチオン塩から出発して調製することができる、すなわち本明細書に記載する反応条件を用いるか、または当分野において周知である条件を用いて、式（１）の化合物を最初に塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化剤と処理して式：
【化１２】
2007505857.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＸ'は本明細書前記で定義したような意味を有する）
の塩化スルホニルを形成することができる。式（１）のスルホン酸を本明細書に記載する方法もしくはその変法により、または当分野において公知の方法により得ることができる。
【００５３】
次いで式（２）の塩化スルホニル（式中、Ｒ、Ｒ’およびＸ’は本明細書前記で定義したような意味を有する）をトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で式：
【化１３】
2007505857.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義したような意味を有する）のアミンと反応させて式：
【化１４】
2007505857.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＸ’は本明細書で定義したようなＸを示すか、またはＸ’はＸに変換可能な基である）の化合物を得ることができる。式（３）のアミンを本明細書に記載する方法もしくはその変法により、または当分野において公知の方法により得ることができる。
【００５４】
式（Ｉａ）（式中Ｘ’は本明細書で定義したようなＸを示す）の化合物を、本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いて式（Ｉａ）（式中、Ｘ’はＸに変換可能な基である）の化合物から得ることができる。例えば最初に式（Ｉａ）（式中、Ｘ'はベンジルオキシである）の化合物を本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いて式：
【化１５】
2007505857.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書前記で定義したような意味を有し、そしてＰｇはｔ−ブトキシカルボニルのような保護基を示す）の化合物に変換することができ、例えばＤＭＦまたはＴＨＦのような有機溶媒中、二炭酸ジ−ｔ−ブチルおよびＴＥＡもしくはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基、またはその組み合わせとの処理により、式（Ｉａ）（式中、Ｘ’はベンジルオキシである）の化合物を式（４）（式中、Ｐｇはｔ−ブトキシカルボニルである）の化合物に変換することができる。
【００５５】
次いで式（４）（式中、Ｐｇはｔ−ブトキシカルボニルのような保護基を示す）の化合物を、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはエタノールのような極性有機溶媒中、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下の水素での還元により、式：
【化１６】
2007505857.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）の化合物に変換することができる。得られた式（５）のフェノールをＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式
Ｌｇ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ          （６）
（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有し、そしてＬｇはヨウ化物、臭化物、塩化物、メタンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナートのような離脱基を示す）のアルキル化剤と処理して、式：
【化１７】
2007505857.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ’、ｐ、ＱおよびＷは本明細書前記で定義したような意味を有し、そしてＰｇはｔ−ブトキシカルボニルのような保護基を示す）の化合物を形成することができる。
【００５６】
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＸ'は−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）を示す）の化合物を、本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いて保護基を除去することにより、式（７）の化合物から得ることができ、例えばＰｇがｔ−ブトキシカルボニルである場合、ジエチルエーテル、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃのような有機溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸（ＨＣｌ）のような無水酸と処理することにより保護基を除去することができる。試薬としてトリフルオロ酢酸を用いる場合、溶媒なしで脱保護を実施することができる。
【００５７】
これに代えて、１,４−ジオキサンのような極性溶媒中、水性塩基、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を用いて、式（１）のスルホン酸類似体（式中、Ｘ'はヒドロキシであり、そしてＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）をそのジアルカリ金属塩、例えば二ナトリウム塩に変換し、続いてＤＭＦまたはＴＨＦのような極性溶媒中、式（６）（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有し、そしてＬｇはヨウ化物、臭化物、塩化物、メタンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナートのような離脱基を示す）のアルキル化剤と処理することにより式：
【化１８】
2007505857.tif 000020
（式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）
の化合物を形成することにより、式（Ｉａ）（式中、Ｘ'は−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）の化合物を得ることができる。
【００５８】
次いで式（８）（式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）の化合物を塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化剤と処理して式：
【化１９】
2007505857.tif 000021
（式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）の塩化スルホニルを得ることができる。ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭまたはピリジンのような塩基の存在下、式（９）の塩化スルホニルを式（３）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義したような意味を有する）のアミンと反応させて、式（Ｉａ）（式中、Ｘ'は−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）である）の化合物を形成することができる。
【００５９】
同様に、例えば式：
【化２０】
2007505857.tif 000022
（式中、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）のチオールから出発して式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書前記で定義したような意味を有し、そしてＸ'は−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）である）の化合物を調製することができる。したがって、当分野において周知の方法を用いて式（１０）のチオールを最初に二量体化して、式：
【化２１】
2007505857.tif 000023
（式中、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）のジスルフィドを形成することができる。
【００６０】
次いでＤＣＭのような不活性溶媒中、クロロスルホン酸と処理し、続いて例えばＮａＯＨ水溶液を用いる塩基性加水分解により、式（１１）（式中、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）の化合物を式：
【化２２】
2007505857.tif 000024
（式中、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）のビススルホニルクロリド類似体に変換することができる。得られたビスナトリウム塩を次いで塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化剤と処理して式（１２）の塩化スルホニルを形成することができる。
【００６１】
ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭのような塩基の存在下、式（１２）（式中、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）の塩化スルホニルを式（３）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義したような意味を有する）のアミンと反応させて、式：
【化２３】
2007505857.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書前記で定義したような意味を有する）のジスルフィドを得ることができる。
【００６２】
各々エタノールまたはＴＨＦのような極性溶媒中、ホウ化水素ナトリウムまたはトリフェニルホスフィンのような還元剤と処理することにより、式（１３）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）のジスルフィドを還元して式：
【化２４】
2007505857.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書前記で定義したような意味を有する）のチオールを得ることができる。
【００６３】
これに代えて、ＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒中、炭酸カリウムまたはセシウムのような塩基の存在下、式（１４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）のチオールを式（５）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＰｇはｔ−ブトキシカルボニルのような保護基を示す）のフェノールから、後者を塩化ジメチルチオカルバモイルと処理することにより得ることができる。次いで得られたチオカルバマート中間体を高温、例えば２００℃で加熱することにより転位させて、式：
【化２５】
2007505857.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書前記で定義したような意味を有し、そしてここで保護基は原位置で除去されている）の化合物を得ることができる。エチレングリコールのような極性有機溶媒中、強塩基、例えば水酸化カリウムの存在下、不活性雰囲気下で加熱した場合、式（１５）の化合物は式（１４）（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、そして式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）のチオールを提供する。
【００６４】
次いでＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、炭酸カリウムまたはセシウムのような塩基の存在下、式（１４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有する）のチオールを式（６）（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有し、そしてＬｇはヨウ化物、臭化物、塩化物、メタンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナートのような離脱基を示す）のアルキル化剤と処理して、式（Ｉａ）（式中、Ｘ’は−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）である）の化合物を形成することができる。
【００６５】
好ましくは、式（６）のアルキル化剤は、ｐが２もしくは３の整数であり、ＱがＯもしくはＳであり、Ｌｇが塩化物もしくは臭化物であり、そしてＷが：
【化２６】
2007505857.tif 000028
である群から選択されるか、または式（６）のアルキル化剤は、ｐが１もしくは２の整数であり、Ｑが単結合であり、Ｌｇが塩化物であり、そしてＷが：
【化２７】
2007505857.tif 000029
である群から選択されるか、または式（６）のアルキル化剤は、ｐが１もしくは２の整数であり、Ｑが単結合であり、Ｌｇが塩化物もしくは臭化物であり、そしてＷが：
【化２８】
2007505857.tif 000030
である群から選択される。
【００６６】
本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において公知の方法を用いて式（６）のアルキル化剤を調製することができ、例えば国際ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００/６４８８８号に記載される方法を用いて、またはJ. Med. Chem., Vol. 43, pp. 995-1010 (2000)に従って４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールおよび４−クロロメチル−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−オキサゾールを調製することができる。国際ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００/７８３１２号に記載されるように１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシ−２−プロピル−ベンゼンを調製することができる。
【００６７】
好ましくは、式：
【化２９】
2007505857.tif 000031
（式中、ＲａおよびＲｂは別個に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアリールである）を有する式（６）のアルキル化剤は、アセトニトリル中式：
【化３０】
2007505857.tif 000032
（式中、ＲａおよびＲｂは式（１６）に関して定義したような意味を有する）の化合物をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）のような塩素化剤と処理することにより調製することができる。高い化学的収率および純度で式（１６）のアルキル化剤を得るためには、反応をアセトニトリル中で実施することが必須である、すなわち式（１６）のアルキル化剤が高い位置選択性で、好ましくは９９％以上の選択性で得られる。好ましくは周囲温度で、さらに好ましくは室温（ＲＴ）で塩素化を行う。
【００６８】
式（１７）の化合物を、式：
【化３１】
2007505857.tif 000033
（式中、ＲａおよびＲｂは式（１６）に関して定義したような意味を有する）のアルデヒドを、気体状のＨＣｌのような酸触媒およびＥｔＯＡｃまたは酢酸、好ましくは氷酢酸のような有機溶媒の存在下、式：
【化３２】
2007505857.tif 000034
の２,３−ブタジオンモノオキシムと縮合することにより調製して、式（１７）（式中、ＲａおよびＲｂは本明細書前記で定義したような意味を有する）の化合物を得ることができる。
【００６９】
好ましい実施態様では、式（１６）のアルキル化剤は４−クロロメチル−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−オキサゾールである。
【００７０】
これに代えて、光延条件下、例えばＴＨＦのような有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で式（５）のフェノールおよび式（１４）のチオールを式
ＨＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ          （２０）
（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義した意味を有する）のアルコールと反応させて式（Ｉａ）（式中、Ｘ'は−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗまたは−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗであり、そして各々ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）の化合物を得ることもできる。本明細書に記載する方法もしくはその変法により、または当分野において周知の方法により式（２０）のアルコールを調製することができる。
【００７１】
ＤＣＭのような不活性溶媒中式：
【化３３】
2007505857.tif 000035
（式中Ｒ、Ｒ’およびｐは本明細書前記で定義したような意味を有し、そしてＰｇ'はアシル、例えばアセチルまたは低級アルコキシカルボニルのような保護基を示す）の化合物をクロロスルホン酸と反応させ、続いて次に塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化剤と処理して式：
【化３４】
2007505857.tif 000036
（式中、Ｒ、Ｒ'、ｐおよびＰｇ'は本明細書前記で定義した意味を有する）の塩化スルホニルを得ることにより、式（Ｉａ）（式中、Ｘ’は−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗであり、そしてｐおよびＷは本明細書で定義した意味を有し、そしてＱはＯまたはＳを示す）の化合物を得るができる。
【００７２】
本明細書で前記した反応条件下で式（２２）の塩化スルホニルを式（３）（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義したような意味を有する）のアミンと結合させて式：
【化３５】
2007505857.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ'、ｐおよびＰｇ'は本明細書で定義したような意味を有する）の化合物を得ることができる。続いてメタノール、ＴＨＦまたは１,４−ジオキサンのような極性溶媒中、塩基、例えばＮａＯＨ水溶液を用いて保護基を除去し、特にＰｇ'がアセチルである場合、式：
【化３６】
2007505857.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ'およびｐは本明細書で定義したような意味を有する）のアルコールが得られる。
【００７３】
例えば光延条件下で、式（２４）のアルコールを式Ｗ−ＯＨのフェノールまたは式Ｗ−ＳＨのチオールと結合させて式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ'は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＸ'は−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、ｐおよびＷは本明細書で定義したような意味を有し、そしてＱは各々ＯまたはＳである）を示す）の化合物を形成することができる。
【００７４】
これに代えて、本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いて式（２４）のアルコールを式：
【化３７】
2007505857.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ'は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＬｇは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナートのような離脱基を示す）の化合物に変換することができる。次の、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、炭酸カリウムまたはセシウムのような塩基の存在下での、式（２５）の化合物と式Ｗ−ＯＨのフェノールまたは式Ｗ−ＳＨのチオールとの反応により、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ'は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＸ'は−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、ｐおよびＷは本明細書で定義したような意味を有し、そしてＱは各々ＯまたはＳである）を示す）の化合物が得られる。
【００７５】
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＸ'は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、Ｒ４、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義した意味を有する）を示す）の化合物を、式：
【化３８】
2007505857.tif 000040
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＲ１は場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである）のカルボン酸の活性化誘導体を式：
Ｒ４−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ          （２７）
（式中、Ｒ４、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより調製することができる。本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において公知の方法を用いて式（２６）のカルボン酸および式（２７）のアミンを調製することができる。
【００７６】
同様に式：
【化３９】
2007505857.tif 000041
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ’、Ｚおよびｐは本明細書で定義したような意味を有し、そしてＲ１は場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである）のカルボン酸の活性化誘導体を式：
Ｒ５−ＮＨ−Ｗ      （２９）
（式中、Ｒ５およびＷは本明細書で定義したような意味を有する）のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＸ’は−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−Ｗ（式中、Ｚ、ｐ、Ｒ５およびＷは本明細書で定義した意味を有する）を示す）の化合物を調製することができる。本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において公知の方法を用いて式（２８）のカルボン酸および式（２９）のアミンを調製することができる。
【００７７】
本明細書にて引用した方法では、カルボン酸の活性化誘導体、例えば式（２６）および（２８）のカルボン酸から誘導されるものには、酸塩化物、臭化物およびフッ化物、混合無水物、低級アルキルエステルおよびその活性化エステル、ならびに塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート等のようなカップリング剤で形成された付加化合物が挙げられる。混合無水物はピバリン酸またはエチルもしくはイソブチル類似体のような炭酸の低級アルキルヘミエステルに由来するようなものが好ましい。活性化エステルには、例えばスクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルが挙げられる。カルボン酸の活性化誘導体、例えば式（２６）または（２８）のカルボン酸から誘導されるものとアミン、例えば式（２７）または（２９）のアミンとの反応を各々ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭのような塩基の存在下で実施することができる。本明細書または当分野において記載される方法を用いて式（２６）および（２８）のカルボン酸をその活性化誘導体に変換することができる。
【００７８】
ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭのような塩基の存在下で式：
【化４０】
2007505857.tif 000042
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ’、Ｚ、ｐおよびＲ６は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＲ１は場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである）のアミンを活性化カルボン酸誘導体、イソシアナートまたはクロロホルマートのようなＮ−誘導体化剤各々と反応させることにより、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＸ'は−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｗまたは−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｗ（式中、Ｚ、ｐ、Ｒ６およびＷは本明細書で定義したような意味を有する）を示す）の化合物を得ることができる。本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において公知の方法を用いて式（３０）のアミンを調製することができる。
【００７９】
同様に、本明細書前記で記載したプロトコールにしたがって、式：
【化４１】
2007505857.tif 000043
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＲ１は場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである）のアミンを式：
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ          （３２）
（式中、ｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）のカルボン酸の活性化誘導体と処理することにより、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてＸ'は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗを示し、そしてｐ、ＱおよびＷは本明細書で定義したような意味を有する）の化合物を得ることができる。本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において公知の方法を用いて式（３１）のアミンおよび式（３２）のカルボン酸を調製することができる。
【００８０】
ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式：
【化４２】
2007505857.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは本明細書で定義したような意味を有する）の化合物を式：
【化４３】
2007505857.tif 000045
（式中、ＲおよびＲ’は本明細書で定義したような意味を有し、Ｌｇは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナートのような離脱基を示し、そしてＸ'は本明細書で定義するようなＸを示すか、またはＸ'はＸに変換可能な基である）のアルキル化剤と反応させることにより調製して、式：
【化４４】
2007505857.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ、Ｒ'、ＹおよびＸ'は本明細書で定義したような意味を有する）を得ることにより、式（Ｉ）（式中、Ａ−Ｂは−Ｙ−Ｃ（Ｒ８）２−（式中、ＹおよびＲ８は本明細書で定義したような意味を有する）を示す）の化合物を調製することができる。本明細書にて実例的な実施例において記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いて式（３４）のアルキル化剤を得ることができる。
【００８１】
好ましくは、式（３４）のアルキル化剤は式：
【化４５】
2007505857.tif 000047
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ７は水素であり、ＺはＯまたはＳであり、ｐは１または２の整数であり、Ｑは単結合であり、Ｌｇは臭化物であり、そしてＷは：
【化４６】
2007505857.tif 000048
である）を有する。
【００８２】
これに代えて、本明細書にて式（Ｉａ）に関して記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いて式（Ｉｂ）（式中、Ｘ'は本明細書で定義するようなＸを示す）の化合物を式（Ｉｂ）（式中、Ｘ'はＸに変換可能な基である）の化合物から得ることができる。
【００８３】
本明細書に記載する反応条件もしくはその変法を用いて、または当分野において公知の方法を用いて、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）（Ｒ１は場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである）の化合物を対応する式（Ｉａ）および（Ｉｂ）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物に変換することができ、例えば式（Ｉａ）および（Ｉｂ）（式中、Ｒ１はメチルまたはエチルのような低級アルキルである）の化合物をメタノール、エタノール、１,４−ジオキサンまたはＴＨＦのような極性溶媒中、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような水性塩基と処理して式（Ｉａ）および（Ｉｂ）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物を得ることができる。
【００８４】
本明細書に記載する様式で本発明の化合物に変換される出発化合物および中間物質、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は場合によっては、実験有機化学において一般的な従来の保護基により保護されている。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、穏やかな条件下で、分子構成が破壊されないか、またはその他の望ましくない副反応が起こらないで、遊離のアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換可能なものである。
【００８５】
保護基を導入する目的は、望ましい化学転換を実施するのに用いられる条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を保護するためのものである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者に公知であり、そして保護される官能基（ヒドロキシ基、アミノ基等）の特性、置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。
【００８６】
これらの条件に合致する周知の保護基ならびにその導入および除去は例えばMcOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００８７】
標準的な方法に従って、好ましくは試薬に対して不活性であり、そしてその溶媒であるような希釈剤の、および触媒、縮合剤もしくはその他の該薬剤各々の存在下または不在下で、ならびに／または不活性雰囲気で、低温、室温もしくは高温（好ましくは用いる溶媒の沸点でまたは沸点近くで）で、ならびに大気圧もしくは超大気圧で前記した反応を実施する。好ましい溶媒、触媒、および反応条件は添付の例示的な実施例に示す。
【００８８】
本発明はさらに本方法の任意の変法を含み、そこではその任意の段階で得られる中間生成物を出発材料として用い、そして残りの工程を実施するか、または反応条件下で原位置で出発材料を形成するか、または反応成分をその塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形態で用いる。
【００８９】
本発明の化合物および中間物質をそれ自体一般に公知の方法に従って互いに変換することもできる。
本発明はまた任意の新規出発材料およびその製造のための方法にも関する。
出発材料および方法の選択に依存して、化合物は可能な異性体またはその混合物の１つの形態、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはその混合物でよい。前記の可能な異性体またはその混合物は本発明の範囲内である。
【００９０】
得られた任意の異性体の混合物を構成成分の物理化学的な相違を基にして、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
【００９１】
得られた最終生成物または中間物質の任意のラセミ体を公知の方法により、例えば光学的に活性な酸または塩基で得られたそのジアステレオ異性体の塩の分離、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物の遊離により光学対掌体に分割することができる。したがって、Ｄ−またはＬ−（アルファ−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニーネ、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ）−塩の分別結晶によりカルボン酸誘導体をその光学対掌体に分割することができる。キラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィーによりキラル吸着剤を用いてラセミ生成物を分割することもできる。
【００９２】
最終的に、本発明の化合物は遊離の形態で、または塩形成基が存在する場合、その塩としてのいずれかで得られる。
【００９３】
薬学的に許容される塩基、例えば水酸化アルカリ金属水溶液で有利には低級アルカノールのようなエーテルまたはアルコール性溶媒の存在下で、本発明の酸性化合物を塩に変換することができる。後者の溶液から、エーテル、例えばジエチルエーテルで塩を沈殿させることができる。得られた塩を酸と処理することにより遊離の化合物に変換することができる。これらのまたはその他の塩を得られた化合物の精製のために用いることもできる。
【００９４】
塩基性基を有する本発明の化合物を酸付加塩、特に薬学的に許容される塩に変換することができる。例えばこれらは鉱酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸のような無機酸と、または非置換もしくはハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンカルボン酸、例えば酢酸のような、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸もしくはフマル酸のような、ヒドロキシ−カルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸のような、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のような有機カルボン酸と、または、非置換もしくは（例えばハロゲンにより）置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−スルホン酸（例えばメタンスルホン酸）もしくはアリールスルホン酸のような有機スルホン酸とで形成される。好ましくは塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸で形成された塩である。
【００９５】
遊離の化合物とその塩の形態の化合物との間の密接な関係を鑑みて、化合物がこの局面で言及される限り、その状況下で可能または適当であれば対応する塩もまた意図される。
【００９６】
その塩を含む化合物をその水和物の形態で得るか、またはその結晶化に用いられたその他の溶媒を含むこともできる。
【００９７】
本明細書で前記したように、本発明の化合物はＰＰＡＲに結合し、そしてしたがって、ＰＰＡＲにより媒介される症状の処置に用いることができる。したがってかかる化合物を、異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が原因となる症状の処置のために治療的に用いることができる。
【００９８】
本発明はさらに治療上有効量の本発明の薬理学的に活性な化合物を単独でまたは１つもしくはそれより多い薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明による医薬組成物は、ＰＰＡＲ受容体、特にＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγにより媒介される症状の処置のためのヒトを含む哺乳動物への経口または直腸のような腸内；経皮および非経口投与に適したものである。かかる症状には、異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎およびクローン病、ならびに１型および２型糖尿病、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が原因となる症状が挙げられる。
【０１００】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、腸内または非経口適用のいずれかに適当な賦形剤または担体と組み合わせて、または混合してその有効量を含む医薬組成物の製造に用いることができる。活性成分を：
Ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用にはまた
ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび、またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸着剤、着色剤、着香剤および甘味剤；
と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルが好ましい。注射用組成物は水性等張溶液または懸濁液であるのが好ましく、そして坐剤は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製されるのが有利である。
【０１０１】
該組成物は滅菌され、そして／または保存剤、安定化剤、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーのような補助剤を含有することができる。加えて、これらはまたその他の治療的に価値のある物質を含有することもできる。該組成物は従来の混合、顆粒化またはコーティング法の各々に従って調製され、そして約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含有する。
【０１０２】
経皮適用のための適当な処方は、治療上有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有利な担体には宿主の皮膚をとおる通過を補助するための吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。経皮デバイスは裏打ち部材、場合によっては担体を伴って化合物を含有する貯蔵部、場合によっては、制御されそして予め決定された速度で長時間にわたって宿主の皮膚に化合物を分配するための速度制御バリヤ、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む包帯の形態であるのが特徴的である。
【０１０３】
したがって、本発明はＰＰＡＲにより媒介される症状、好ましくは異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が原因となる症状の処置のための前記したような医薬組成物を提供する。
【０１０４】
医薬組成物は治療上有効量の前記で定義したような本発明の化合物を単独で、または別の治療薬を、例えば各々当分野で報告されているような有効な治療用量で組み合わせてのいずれかで含有することができる。かかる治療薬には：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および疑似物質のような抗糖尿病薬；スルホニル尿素、例えばGlipizide、グリブリドおよびAmarylのようなインスリン分泌刺激薬；メグリチニドのようなインスリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム−依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアニド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１擬似物質のようなＧＬＰ−１類似体；ならびにＬＡＦ２３７のようなＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤のような脂質低下薬、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、パラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）オルリスタットのような抗肥満薬；ならびに
ｄ）抗高血圧薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；ニュートラルエンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラット、サムパトリラットおよびファシドトリルのようなＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アリスキレンのようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断剤；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤；
が含まれる。
【０１０５】
その他の具体的な抗糖尿病性化合物はPatel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１から７に記載されている（これは出典明示により本明細書の一部とする）。本発明の化合物をその他の活性成分と同時、前または後のいずれかに、同一のまたは異なる投与経路により別個にまたは同一の医薬処方中で一緒にのいずれかで投与することができる。
【０１０６】
コード番号、一般名または商品名により同定される治療薬の構造は標準的な概説「The Merck Index」の最新版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から取ることができる。その対応する内容は出典明示により本明細書の一部とする。
【０１０７】
したがって本発明は、好ましくは抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬から、最も好ましくは前記したような抗糖尿病薬または脂質低下薬から選択される、治療上有効量の別の治療薬と組み合わせて、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０８】
本発明はさらに医薬品として使用するための前記したような医薬組成物に関する。
【０１０９】
本発明はさらにＰＰＡＲに媒介される症状、好ましくは異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤｓ、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が原因となる症状の処置のための医薬品の調製のための前記したような医薬組成物または組み合わせの使用に関する。
【０１１０】
したがって、本発明はまた医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物；ＰＰＡＲに媒介される症状の予防および／または処置のための医薬組成物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用、ならびにそれのための薬学的に許容される希釈剤または担体を随伴してＰＰＡＲに媒介される症状において使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物にも関する。
【０１１１】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＰＰＡＲに媒介される症状の予防および／または処置のための方法を提供する。
【０１１２】
約５０−７０ｋｇの哺乳動物のための単位用量は約１ｍｇと１０００ｍｇの間、有利には約５−５００ｍｇの間の活性成分を含有する。活性化合物の治療上有効な用量は温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個々の症状、投与形態、ならびに関係する化合物に依存する。
【０１１３】
前記に従って、本発明はまた、好ましくは抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬から選択される少なくとも別の治療薬を含む少なくとも１つの医薬組成物と同時にまたは連続して用いるための、例えば本明細書で定義するような任意の方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、治療用の組み合わせ、例えばキット、部品からなるキットを提供する。キットはその投与のための指示書を含んでいてもよい。
【０１１４】
同様に、本発明は：（ｉ）本発明の医薬組成物；および（ｉｉ）抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物；を成分（ｉ）から（ｉｉ）の２つの別個の単位の形態で含む部品からなるキットを提供する。
【０１１５】
同様に、本発明は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および第２の薬物の同時投与、例えば同時にまたは連続した投与を含む、前記で定義するような方法を提供し、該第２の薬物は例えば前記で示したような抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬である。
【０１１６】
好ましくは、本発明の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物をＰＰＡＲ活性の調整に応答する疾患の処置のために用いる。
【０１１７】
好ましくは、ＰＰＡＲ活性に関連する症状は異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が原因となる症状から選択される。
【０１１８】
最終的に、本発明は治療上有効量抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１１９】
究極的には、本発明は本明細書で記載したような医薬組成物の形態で式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１２０】
明細書および請求の範囲全体で用いられるように、「処置」なる用語は当業者に公知の処置の種々の形態または様式全てを包含し、そして特に予防、治療、進行の遅延および緩和処置を含む。
【０１２１】
前記で引用した特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離された器官、組織およびその調製物を用いてインビトロおよびインビボ試験で実証されている。該化合物を溶液の形態でインビトロで、例えば好ましくは水溶液で、および腸内、非経口的、有利には静脈内のいずれかで例えば懸濁液または水溶液でインビボで適用することができる。インビトロの用量は約１０−３モルから１０−１０モル濃度の間の範囲でよい。インビボでの治療上の有効量は投与経路に依存して、約１と５００ｍｇ/ｋｇの間、好ましくは約５と１００ｍｇ/ｋｇの間の範囲でよい。
【０１２２】
本発明による化合物の活性を以下の方法または当分野で十分に記載されている方法により評価することができる：
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ受容体に対するインビトロ機能的結合を以下のように決定する：
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ受容体に関する機能的結合アッセイはコアクチベーター依存的受容体リガンドアッセイ（ＣＡＲＬＡ）（Krey et al., Molecular Endocrinology 1997, 11, 779-791）の変法である。本ＣＡＲＬＡアッセイは以前に概説されているＴＲ−ＦＲＥＴ検出法（Hemmila, J. Biomol. Screening 1999, 4, 303-307; Mathis, J. Biomol. Screening 1999, 4, 309-313）を用いる。全アッセイはｈＰＰＡＲαリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（アミノ酸１６７−４６８）（ＧＳＴ−ｈＰＰＡＲα  ＬＢＤ）、ＧＳＴ−ｈＰＰＡＲδ  ＬＢＤ（アミノ酸１３９−４４２）またはＧＳＴ−ｈＰＰＡＲγ  ＬＢＤ（アミノ酸１７５−４７６）のいずれかの３ｎＭ  グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質；３ｎＭ  Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体（Wallac）；３０ｎＭ  ビオチン化ステロイド受容体コアクチベーター−１（ＳＲＣ−１）ペプチド（Ｎ−末端ビオチン化ペプチド、ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ、ＳＲＣ−１のアミノ酸６７６−７００から誘導）；および１０ｎＭ  ストレプトアビジン標識アロフィコシアニン（ＡＰＣ；Prozyme）を含む。ＰＰＡＲ  ＬＢＤに対するリガンド結合はＬＢＤの立体配座を変化させ、そしてビオチン化ＳＲＣ−１ペプチドの結合を可能にする。これによりＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体およびストレプトアビジン標識ＡＰＣが接近し、それにより蛍光エネルギー移動が促進される。標準的な固相ペプチド合成法によりビオチン化ＳＲＣ−１ペプチドを調製する。ＧＳＴ−ＰＰＡＲ  ＬＢＤは、標準的な発現条件を用いて１８℃で大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）のｐＧＥＸベクター（Amersham Pharmacia）に発現される。ＧＳＴ−ＰＰＡＲ  ＬＢＤがｇｒｏＥＳＬと同時発現される場合もある。製造者により記載される方法を用いてＧＳＴ融合タンパク質をグルタチオンセファロースアフィニティーカラム（Amersham Pharmacia）で精製する。アッセイバッファーは５０ｍＭ  Tris（ｐＨ７.４）、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０.１％  ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴを含有した。ブラックハーフエリア９６ウェルプレートで、最終容量２５μｌでアッセイを実施する。全成分を混合した後、反応混合物を室温で３時間放置し、その後Wallac Victor  ２プレートリーダー（６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでシグナルの比率を測定する）でＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを読む。ExcelアドインプログラムＸＬＦｉｔ（ID Business Solutions, Guildford, Surrey, UK）で、４−パラメーター  ロジスティック方程式を利用してＥＣ５０値を概算する。
【０１２３】
以下のようにインビボでグルコースおよびインスリン低下活性を評価することができる：
１１週齢の雄成体Ｃ５７ＢＬ  ｏｂ/ｏｂマウス（Jackson Lab, Bar Harbor, ME）をケージあたり６匹で、逆の光サイクル（午後６：００から午前６：００まで点灯）の室内で飼育し、そしてPurinaげっ歯類用食餌および水は自由に摂取できるようにする。１日に尾血液試料を午前８：００に採取し、そして血漿グルコースレベルを決定する。動物を無作為に対照群および化合物群に割り当てる。群の血漿グルコース評価の手段は一致させた。次いで動物にベヒクル（０.２％  Tween−８０を伴う０.５％  カルボキシメチル−セルロース）またはベヒクル中の化合物（３０ｍｇ/ｋｇ）を経口投与する。マウスに全部で３日間、毎日投与する。４日に基礎血液試料を採取する。ＹＳＩ２７００デュアルチャンネル生化学分析器（Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH）を用いてグルコース濃度、およびＥＬＩＳＡアッセイを用いてインスリン濃度に関して血漿試料を分析する。
【０１２４】
本発明の例示として、実施例１の化合物はＰＰＡＲα受容体結合アッセイにおいて約８ｎＭのＥＣ５０、ＰＰＡＲγ受容体結合アッセイにおいて約５ｎＭのＥＣ５０およびＰＰＡＲδ受容体結合アッセイにおいて約３５００ｎＭのＥＣ５０を実証し、さらに該化合物はｏｂ/ｏｂマウスにおいて１日用量約３０ｍｇ/ｋｇ  ｐ.ｏ.でグルコースおよびインスリンレベルを有意に低下させる。
【０１２５】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、そしてそれを限定することと解釈するものではない。温度はセルシウス度で提示する。特記しない場合、全ての蒸発は減圧下で、好ましくは約５と１００ｍｍＨｇとの間で実施する。最終生成物、中間物質および出発材料の構造を標準的な分析法、例えば微量分析、融点（ｍ.ｐ.）および分光学的特徴（例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により確認する。用いた略語は当分野において慣用されるものである。
【０１２６】
実施例１
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸
【化４７】
2007505857.tif 000049
【０１２７】
Ａ.  ４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液６４.６６ｍｌ中４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム二水和物の溶液（１５ｇ、６４.６ミリモル）を１時間加熱環流し、冷却し、そして真空下濃縮する。トルエンを加え、そして混合物を再度真空下濃縮する。このトルエン添加に続く真空下濃縮の過程を２回以上繰り返して水を除去する。得られた白色の固体を真空オーブン中６０℃で一晩乾燥して４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩が得られる。
【０１２８】
Ｂ.  ４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩
ＤＭＦ  ５５ｍｌ中標題Ａの化合物、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩（１４.１１ｇ、６４.６５ミリモル）および４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（１６.１１ｇ、７７.５８ミリモル）の混合物を窒素下１１０℃で１８時間加熱する。冷却した反応混合物を濾過し、そして得られた固体をＤＣＭ  １００ｍｌで洗浄する。ＤＣＭ  ５０ｍｌの添加で固体を粉砕し、濾過し、そして一晩乾燥して、白色粉末として４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩が得られる：ＥＳＩ−ＭＳ３４６.０５［Ｍ＋１］＋,３４４.０２［Ｍ−１］−
【０１２９】
Ｃ.  塩化４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル
塩化チオニル（５０ｍｌ）を標題Ｂの化合物、４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１８.１ｇ、５２.４６ミリモル）に０℃で加える。１０分後、氷浴を除去し、そして混合物を室温で３０分間攪拌する。さらに塩化チオニル５０ｍｌ、続いて約ＤＭＦ  １ｍｌを加える。固体を１０分以内に溶解する。さらに２.５時間攪拌を続け、そして次に混合物を真空下濃縮する。得られた黄色固体を水２５０ｍｌおよびＥｔＯＡｃ（温）２５０ｍｌの間で分配する。有機層をさらに水（３×２５０ｍｌ）、０.１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４×２５０ｍｌ）および塩類溶液（１×２５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮して、黄色固体として塩化４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ３６３.９９［Ｍ＋１］＋
【０１３０】
Ｄ.  ２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸
重炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１.８９ミリモル）および２−アミノ−６−メチル安息香酸（９５.５ｍｇ、０.６３ミリモル）をＴＨＦ  １ｍｌおよび水１.５ｍｌの混合物に溶解し、そして６０℃まで加熱する。次いでＴＨＦ  １ｍｌ中標題Ｃの化合物、塩化４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０.５５ミリモル）の溶液を滴加する。混合物をさらに６０℃で２時間加熱し、その後窒素ガス流を溶液上に通してほとんどのＴＨＦを除去する。残留物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液間で分配する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮して、粗製生成物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶出液としてＥｔＯＡｃ（１５％）−ヘキサン（８５％）の混合物（０.５％ギ酸含有）を用いて精製して、白色固体として２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸が得られる：融点１６７−１７０℃；ＥＳＩ−ＭＳ４７９［Ｍ＋１］＋
【０１３１】
実施例２
４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸
【化４８】
2007505857.tif 000050
【０１３２】
Ａ.  ４−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩
ＮａＯＨ水溶液（１５％  水溶液４０ｍｌ、１５０ミリモル）を４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩二水和物２０ｇ（８６.２ミリモル）に室温で加える。さらに水２０ｍｌを加え、そして次に混合物を少し温めて塩を溶解する。エタノール８ｍｌ中臭化ベンジル（１９.２ｇ、１１２.１ミリモル）を数回に分けて加える。混合物を加熱環流する。３０分後、さらに水２０ｍｌを加え、そして３.５時間加熱を続け、続いて室温で一晩攪拌し続ける。冷蔵庫で３時間冷却した後、固体生成物を濾過により収集し、そして水（２０ｍｌ）、エタノール（４０ｍｌ）およびエーテル（４０ｍｌ）で洗浄し、そして次に真空下一晩乾燥して、４−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩が得られる。
【０１３３】
Ｂ.  塩化４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル
固体の標題Ａの化合物、４−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩に塩化チオニル（２００ｍｌ、３２６.２グラム、２７４２ミリモル）、続いてＤＭＦ１０滴を加える。混合物を一晩加熱環流し、そして次に真空下濃縮する。熱トルエン（２５０ｍｌ）を加え、そして混合物を濾過する。濾液を真空下濃縮する。トルエンを再度残留物に加え、続いて濾過し、そして真空下濃縮して白色固体として塩化４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルが得られる。
【０１３４】
Ｃ.  ２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸メチルエステル
メチル２−アミノ−４−クロロベンゾアート（２.５ｇ、１３.３ミリモル）をＤＣＭ  ５０ｍｌ中標題Ｂの化合物、塩化４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル２.５ｇ（８.８４ミリモル）の溶液に加え、次いでピリジン１.４ｇ（１.４３ｍｌ、１７.６８ミリモル）を加える。混合物を室温で一晩攪拌する。次いで有機溶液を水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮してわずかに赤色の固体が得られる。固体をシリカゲル１３ｇに吸着させ、そして溶出液としてＥｔＯＡｃ（１５％）−ヘキサン（８５％）混合物１ｌ、続いてＤＣＭ  １ｌを用いるクロマトグラフィー（FlashElute  ４０Ｍシリカゲルカラム）に供して、白色固体として２−（４−ベンジルオキシベンゼン−スルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１３５】
Ｄ.  ２−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステル
ＴＥＡ（１.４５ｇ、１４.３１ミリモル）およびＤＭＡＰ（５８５ｍｇ、４.７７ミリモル）をＴＨＦ  ３０ｍｌ中標題Ｃの化合物、２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル−アミノ）−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（２.０６ｇ、４.７７ミリモル）の溶液に０℃で、続いて二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１.５６ｇ、７.１６ミリモル）を加える。次いで氷浴を除去し、そして反応物を室温で一晩攪拌する。混合物を真空下濃縮し、そして生成物をＥｔＯＡｃに取り、そして０.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮して２−［（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１３６】
Ｅ.  ２−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステル
炭素上１０％  パラジウム１.２ｇを含有するＥｔＯＡｃ  ３０ｍｌ中標題Ｄの化合物、２−［（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（２.４５ｇ、４.６１ミリモル）の溶液を水素５０ｐｓｉの下、室温で一晩振盪する。次いで混合物を濾過し、そして濃縮して白色泡状の２−［（４−ヒドロキシベンゼン−スルホニル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１３７】
Ｆ.  メタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル
ＴＥＡ（４.９８ｇ、４９.２ミリモル）および塩化メタンスルホニル（３.３８ｇ、２９.５ミリモル）をＤＣＭ  １００ｍｌ中２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（５ｇ、２４.６ミリモル）の溶液に０℃で加える。得られた混合物を室温で一晩攪拌する。次いで混合物を水および塩類溶液で洗浄し、そして有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して黄色固体としてメタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルが得られる。
【０１３８】
Ｇ.  ４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ}−安息香酸メチルエステル
標題Ｅの化合物、２−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、０.７３ミリモル）、標題Ｆの化合物、メタンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（２４６ｍｇ、０.８７ミリモル）および炭酸セシウム（４７５ｍｇ、１.４６ミリモル）の混合物をＤＭＦ中６０℃で一晩攪拌する。混合物を冷却し、そして生成物をＥｔＯＡｃ中に取り、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりで溶出液としてＥｔＯＡｃ（１５％）−ヘキサン（８５％）混合物を用いて精製して白色泡状の４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ}−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１３９】
Ｈ.  ４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸
ジオキサン（５ｍｌ）中標題Ｇの化合物、４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ}−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、０.４８ミリモル）の溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液２.４ｍｌを加え、これを９０℃で３時間加熱する。混合物を真空下濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製生成物が得られ、これをＤＣＭで粉砕する。濾過により固体を収集して４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸が得られる：融点２２３−２２５℃；ＥＳＩ−ＭＳ５１３［Ｍ＋１］＋
【０１４０】
実施例３
２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸
【化４９】
2007505857.tif 000051
【０１４１】
Ａ.  ２−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
塩化ジメチルチオカルバモイル（８０４ｍｇ、６.５３ミリモル）をＤＭＦ  ３０ｍｌ中実施例２の標題Ｅの化合物、２−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（２.４２ｇ、５.９４ミリモル）に加え、続いて炭酸セシウム（３.８７ｇ、１１.８８ミリモル）を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、そして次にＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。有機相を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製生成物が得られる。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（Biotage  ４０Ｍカラム）により溶出液としてＥｔＯＡｃ（２０％）−ヘキサン（８０％）混合物を用いて精製して白色泡状のチオカルバマート中間体が得られる。チオカルバマートを２００℃で５時間加熱し、冷却し、そしてヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃを溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、次いで黄色泡状の２−（４−ジメチルカルバモイル−スルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１４２】
Ｂ.  ２−（４−メルカプト−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸
エチレングリコール２５ｍｌ中標題Ａの化合物、２−（４−ジメチル−カルバモイル−スルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１.０１ｇ、２.５４ミリモル）の懸濁液に窒素を３０分バブリングし、続いて水２ｍｌ中水酸化カリウム３５６ｍｇ（６.３４ミリモル）の溶液を添加する。混合物を２.５時間加熱環流し、次いで室温で一晩攪拌する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして４Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性にする（沈殿を形成）。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体として粗製生成物が得られる。このようにして得られた材料を、溶出液としてヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ（０.５％  ギ酸含有）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して２−（４−メルカプトベンゼン−スルホニル−アミノ）−安息香酸が提供される。
【０１４３】
Ｃ.  ２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−安息香酸
ＤＭＦ中標題Ｂの化合物、２−（４−メルカプトベンゼン−スルホニルアミノ）−安息香酸（２００ｍｇ、０.６５ミリモル）、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（１３４ｍｇ、０.６５ミリモル）および炭酸セシウム（１.０５ｇ、３.２４ミリモル）の混合物を室温で３時間攪拌する。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液間で分配する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物を溶出液としてヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ（０.５％  ギ酸含有）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、白色泡状の２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−安息香酸が得られる：融点１８２−１８４℃；ＥＳＩ−ＭＳ４８１［Ｍ＋１］＋
【０１４４】
実施例４
本明細書前記で実施例１、２および３に記載する方法に従って以下の化合物を調製する：
【化５０】
2007505857.tif 000052
【０１４５】
【表１】
2007505857.tif 000053
【表２】
2007505857.tif 000054
【０１４６】
実施例５
本明細書前記で実施例１および２に記載する方法に従って以下の化合物を調製する：
【化５１】
2007505857.tif 000055
【０１４７】
【表３】
2007505857.tif 000056
【０１４８】
実施例６
２−（４−フェネチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸
【化５２】
2007505857.tif 000057
【０１４９】
Ａ.  メチル２−（４−カルボキシベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾアート
４−クロロスルホニル安息香酸（２.２１ｇ、１０ミリモル）をＤＣＭ  ２０ｍｌ中アントラニル酸メチル（１.５１ｇ、１０ミリモル）の溶液に室温で加える。反応物を１６時間攪拌し、そして次に濾過して白色固体が得られる。固体を希釈した炭酸カリウム水溶液に溶解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。水相を過剰の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）にゆっくりと加える。白色固体を沈殿し、そして濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して２−（４−カルボキシベンゼン−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルが得られる。
【０１５０】
Ｂ.  ２−（４−フェネチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
ＥＤＣＩ（８４.４ｍｇ、０.４４ミリモル）を、ＤＭＦ  １ｍｌ中標題Ａの化合物、続いて２−（４−カルボキシ−ベンゼン−スルホニルアミノ）−安息香酸メチル（１３４.１ｍｇ、０.４０ミリモル）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、５９.９ｍｇ、０.４４ミリモル）の溶液に室温で加える。反応物を１時間攪拌した後、フェネチルアミン（５０.２μｌ、０.４０ミリモル）を加える。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、続いて５％  重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）および水（８ｍｌ）を加える。白色沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して２−（４−フェネチルカルバモイルベンゼンスルホニル−アミノ）−安息香酸メチルエステルが得られる：融点１６７−１６８℃
【０１５１】
Ｃ.  ２−（４−フェネチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸
１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０.７８ｍｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌ中標題Ｂの化合物、２−（４−フェネチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１１３.８ｍｇ、０.２５９ミリモル）の溶液に加える。反応物を室温で一晩攪拌する。窒素流下で溶媒を蒸発させ、そして残留物を水（６ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）で洗浄し、そして次にそれを１Ｎ  ＨＣｌの攪拌水溶液（２５ｍｌ）に加えることにより酸性にして白色固体を形成する。濾過により固体を収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して２−（４−フェネチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸が得られる：融点２４２−２４４℃；ＥＳＩ−ＭＳ４３９.０４［Ｍ＋１］＋
【０１５２】
実施例７
２−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸
【化５３】
2007505857.tif 000058
【０１５３】
Ａ.  塩化４−クロロスルホニル−ベンゾイル
塩化オキサリル（１.１７９ｇ、９.２９ミリモル）を、ＤＣＭ  １０ｍｌ中４−クロロスルホニル−安息香酸（１.０２５ｇ、４.６４ミリモル）の懸濁液に室温で加える。ＤＭＦ  １滴を加える。２.５日間攪拌を続ける。淡黄色溶液が得られる。反応混合物を真空下濃縮する。トルエンを加え、そして混合物を再度真空下濃縮する。この最後の過程を２回以上繰り返し、そして混合物を最後に真空下乾燥して、淡黄色固体として塩化４−クロロスルホニル−ベンゾイルが得られる。
【０１５４】
Ｂ.  塩化４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ベンゼンスルホニル
ＴＥＡ（４７４μｌ、３.４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中標題Ａの化合物、塩化４−クロロスルホニル−ベンゾイルの懸濁液に−７８℃で滴加する。この混合物にｐ−フルオロフェネチルアミンを５分間かけて加える。さらに−７８℃で１０分の後、溶液を０℃まで加温し、そしてこの温度で１時間攪拌を続ける。これを氷水（３０ｍｌ）に加えることにより反応をクエンチし、そして混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮して粗製生成物が得られ、これを溶出液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、塩化４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ベンゼンスルホニルが得られる。
【０１５５】
Ｃ.  ２−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸
ＴＨＦ（２ｍｌ）中標題Ｂの化合物、塩化４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ベンゼン−スルホニル（１７１ｍｇ、０.５ミリモル）の溶液を、重炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１.５ミリモル）を含有する水（１ｍｌ）中アントラニル酸（６８.６ｍｇ、０.５ミリモル）の溶液に１０分間かけて滴加する。３０分間攪拌した後、窒素流下で溶媒を蒸発させ、そして水（８ｍｌ）を加える。混合物を数分間攪拌し、次いで濾過する。濾液を過剰の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に滴加して淡褐色固体を沈殿する。濾過により固体を収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して２−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸が得られる：融点８５−８６℃；ＥＳＩ−ＭＳ４４１［Ｍ−１］−
【０１５６】
実施例８
本明細書前記で実施例６および７に記載する方法に従って以下の化合物を調製する：
【化５４】
2007505857.tif 000059
【０１５７】
【表４】
2007505857.tif 000060
【０１５８】
実施例９
２−{４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸
【化５５】
2007505857.tif 000061
【０１５９】
Ａ.  ２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（２.２２ｇ、１０ミリモル）をＤＣＭ  ２０ｍｌ中アントラニル酸メチル（１.５１ｇ、１０ミリモル）の溶液に室温で加え、続いてピリジン（０.９７ｍｌ、１２ミリモル）をゆっくりと加える。反応物を室温で１６時間攪拌する。水（１ｍｌ）を加える。１時間後、混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）間で分配する。有機相を水（３０ｍｌ）および塩類溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮してオレンジ色の固体が得られる。固体をＤＣＭ（３０ｍｌ）に再溶解し、そしてヘキサン（１００ｍｌ）を加える。溶液をおよそ６０ｍｌまで濃縮し、その時点でオレンジ色の固体が速やかに沈殿する。濾過により固体を収集し、そして真空下乾燥して２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１６０】
Ｂ.  ２−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
炭素上１０％  パラジウム０.３２ｇを含有するエタノール４０ｍｌ中標題Ａの化合物、２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１ｇ、２.９８ミリモル）の溶液を水素圧４０ｐｓｉで室温で２.５時間振盪する。混合物を濾過し、そして真空下濃縮して２−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル−アミノ）−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１６１】
Ｃ.  ２−{４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸メチルエステル
ＥＤＣＩ（１１９.５、０.６２３ミリモル）をＤＭＦ  １ｍｌ中酸（１０２.１ｍｇ、０.５６７ミリモル）およびＨＯＡｔ（８４.８ｍｇ、０.６２３ミリモル）の溶液に室温で加える。反応物を１時間攪拌した後、標題Ｂの化合物、２−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１７３.６、０.５６７ミリモル）を加える。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、続いて５％  重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）および水（８ｍｌ）を加える。白色沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して褐色ガラス状の生成物２９８.１ｍｇが得られる。生成物を、溶出液としてヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供してガラス状の生成物が得られる。この材料をＤＣＭ  ２ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテル３ｍｌで希釈し、そしてｐ−トルエンスルホン酸０.１８ｇと処理する。得られた混合物を１時間攪拌し、そして濾過する。真空下、濾液の濃縮により２−{４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１６２】
Ｄ.  ２−{４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸
標題Ｄの化合物、２−{４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸メチルエステル（１８９.１ｍｇ、０.３５６ミリモル）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解し、そして１Ｎ  水酸化リチウム水溶液１.０７ｍｌを加える。混合物を室温で３日間攪拌し、そして次に窒素流下で濃縮する。残留物を温水（２０ｍｌ）に取り、透明な溶液得られる。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液３０ｍｌにゆっくりと加える。得られた沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して２−{４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸が得られる：融点２４１−２４２℃：ＥＳＩ−ＭＳ４５５［Ｍ＋１］＋
【０１６３】
実施例１０
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステル
【化５６】
2007505857.tif 000062
【０１６４】
Ａ.  ２−ヒドロキシ−６−メチル−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ中１−ヨードプロパン（１.８７ｇ、１０.９８ミリモル）、オルセリン酸メチル（２.０ｇ、１０.９８ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１.８４ｇ、２１.９６ミリモル）の混合物を６０℃で一晩攪拌する。混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物が得られる。溶出液としてヘキサン中２％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により２−ヒドロキシ−６−メチル−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１６５】
Ｂ.  ４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ中４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（３.０ｇ、１４.４ミリモル）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２.６４ｇ、１７.３ミリモル）および炭酸カリウム（６.０ｇ、４３.３４ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌する。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配し、そして有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮して粗製生成物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液としてヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃを用いて材料を精製し、白色固体として４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１６６】
Ｃ.  ［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール
水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液１５.５ｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中標題Ｂの化合物、４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル（２.０ｇ、６.１８ミリモル）の冷（氷水浴）溶液にゆっくりと加える。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮して粗製生成物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液としてヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃを用いて生成物を精製して白色固体として［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−メタノールが得られる。
【０１６７】
Ｄ.  ４−（４−ブロモメチル−フェノキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
ＤＣＭ中標題Ｃの化合物、［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール（１.５ｇ、５.０８ミリモル）、四臭化炭素（２.５３ｇ、７.６２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２.０ｇ、７.６２ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌する。次いで混合物を真空下濃縮し、そして溶出液としてヘキサン中８％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供して白色固体として４−（４−ブロモメチル−フェノキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールが得られる。
【０１６８】
Ｅ.  ２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ中標題Ａの化合物、２−ヒドロキシ−６−メチル−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステル（４０７ｍｇ、１.８１ミリモル）、標題Ｄの化合物、４−（４−ブロモメチル−フェノキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（６５０ｍｇ、１.８１ミリモル）および炭酸カリウム（７５１ｍｇ、５.４４ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌する。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下濃縮して粗製生成物が得られる。ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより白色泡状の２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステルが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ５０２［Ｍ＋１］＋
【０１６９】
実施例１１
４−メトキシ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸
【化５７】
2007505857.tif 000063
【０１７０】
Ａ.  ５−メチル−２−フェニル−４−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−オキサゾール
ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（９.４６ｇ、４１.０８ミリモル）をトルエン（１２０ｍｌ）中トリフェニルホスフィン（１０.７７ｇ、４１.０８ミリモル）、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（７.３５ｇ、３６.１５ミリモル）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５.０ｇ、３２.８６ミリモル）の攪拌溶液に０℃で加える。１５分間攪拌した後、氷水浴を除去する。室温で１時間、４０℃で１時間および室温で一晩攪拌を続ける。次いで反応物を真空下濃縮して、そして残留物をＥｔＯＡｃから結晶化して白色固体として５−メチル−２−フェニル−４−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−オキサゾールが得られる。
【０１７１】
Ｂ.  {４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル}−メタノール
水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液６１ｍｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中標題Ａの化合物、５−メチル−２−フェニル−４−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−オキサゾール（８.２２ｇ、２４.３６ミリモル）の溶液に０℃で加える。混合物を０℃で５時間、次いで室温で一晩攪拌する。次いで氷水浴中で反応混合物を冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして真空下濃縮してＴＨＦをいくらか除去する。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして得られた有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下濃縮して白色固体として{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル}−メタノールが得られる。
【０１７２】
Ｃ.  ４−［２−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
トリフェニルホスフィン（２.５４ｇ、９.７ミリモル）をＤＣＭ（２４ｍｌ）中四臭化炭素（３.２２ｇ、９.７ミリモル）および標題Ｂの化合物、{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル}−メタノール（２.０ｇ、６.４６ミリモル）の溶液に室温で加える。混合物を一晩攪拌し、そして次に真空下濃縮する。残留物を溶出液としてヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、白色固体として４−［２−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールが提供される。
【０１７３】
Ｄ.  ４−メトキシ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中４−メトキシサリチル酸メチル（１７６ｍｇ、０.９７ミリモル）、標題Ｃの化合物、４−［２−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（３００ｍｇ、０.８１ミリモル）および炭酸カリウム（３３４ｍｇ、２.４２ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮する。残留物を溶出液としてヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して４−メトキシ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１７４】
Ｅ.  ４−メトキシ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸
標題Ｄの化合物、４−メトキシ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０.４６ミリモル）を１,４−ジオキサン５ｍｌに取り、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１.４ｍｌを加える。溶液を室温で一晩、続いて９０℃で５時間攪拌する。混合物を真空下濃縮し、そして残留物を酸性（４Ｎ  ＨＣｌ）にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して４−メトキシ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸が得られる：融点１１３−１１５℃；ＥＳＩ−ＭＳ４６０［Ｍ＋１］＋
【０１７５】
実施例１２
２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸メチルエステル
【化５８】
2007505857.tif 000064
標題化合物を実施例１１に類似して調製する：ＥＳＩ−ＭＳ５１６［Ｍ＋１］＋
【０１７６】
実施例１３
４−クロロ−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸エチルエステル
【化５９】
2007505857.tif 000065
標題化合物を実施例１１に類似して調製する：ＥＳＩ−ＭＳ４９０［Ｍ＋１］＋
【０１７７】
実施例１４
３−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−ナフタレン−２−カルボン酸
【化６０】
2007505857.tif 000066
標題化合物を実施例１１に類似して調製する：融点１３５−１３７℃；ＥＳＩ−ＭＳ４８０［Ｍ＋１］＋
【０１７８】
実施例１５
２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸
【化６１】
2007505857.tif 000067
標題化合物を実施例１１に類似して調製する：融点１０８−１０９℃；ＥＳＩ−ＭＳ４８８［Ｍ＋１］＋
【０１７９】
実施例１６
４−メチル−２−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸
【化６２】
2007505857.tif 000068
標題化合物を実施例１１に類似して調製する：融点１１６−１１８℃；ＥＳＩ−ＭＳ４４０［Ｍ＋１］＋
【０１８０】
実施例１７
４−クロロ−２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸
【化６３】
2007505857.tif 000069
標題化合物を実施例１１に類似して調製する：融点１６８℃；ＥＳＩ−ＭＳ４４８［Ｍ−１］−
【０１８１】
実施例１８
４−クロロ−２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシメチル）−ベンジルオキシ］−安息香酸
【化６４】
2007505857.tif 000070
標題化合物を実施例１１に類似して調製する：融点１３７℃；ＥＳＩ−ＭＳ４６２［Ｍ−１］−
【０１８２】
実施例１９
２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸
【化６５】
2007505857.tif 000071
【０１８３】
Ａ.  オルセリン酸ナトリウム塩
オルセリン酸（１.６５ｇ、８.８６ミリモル）をわずかに温めた１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液８.４ｍｌに溶解する。次いで溶液を真空下濃縮乾固して、乾燥粉末としてオルセリン酸ナトリウム塩が得られる。
【０１８４】
Ｂ.  オルセリン酸アリルエステル
次いで標題Ａの化合物、オルセリン酸ナトリウム塩（８.８６ミリモル）をＤＭＦ  １５ｍｌ中臭化アリル（１.３９ｇ、１１.４９ミリモル）と共に室温で一晩攪拌する。混合物を酸性にし、そしてＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物が得られる。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで溶出液としてヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃを用いて精製して白色固体としてオルセリン酸アリルエステルが得られた。
【０１８５】
Ｃ.  ２−ヒドロキシ−６−メチル−４−プロポキシ−安息香酸アリルエステル
ＤＭＦ  １０ｍｌ中標題Ｂの化合物、オルセリン酸アリルエステル（５００ｍｇ、２.４ミリモル）、１−ヨードプロパン（５３１ｍｇ、３.１２ミリモル）および重炭酸ナトリウム（６０５ｍｇ、７.２ミリモル）の混合物を６０℃で一晩攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび塩類溶液間で分配する。有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液としてヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃを用いて精製して油状物として２−ヒドロキシ−６−メチル−４−プロポキシ−安息香酸アリルエステルが得られる。
【０１８６】
Ｄ.  ２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸アリルエステル
ＤＭＦ  １５ｍｌ中標題Ｃの化合物、２−ヒドロキシ−６−メチル−４−プロポキシ−安息香酸アリルエステル（４００ｍｇ、１.６ミリモル）、実施例１１の標題Ｃの化合物、４−［２−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（５９５ｍｇ、１.６ミリモル）および炭酸カリウム（６６２ｍｇ、４.７９ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮する。残留物を溶出液としてヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、油状物として２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸アリルエステルが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ５４２［Ｍ＋１］＋
【０１８７】
Ｅ.  ２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中標題Ｄの化合物、２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸アリルエステル（６２０ｍｇ、１.１６ミリモル）、テトラキス−（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０.０２当量）、およびフェニルシラン（２５２ｍｇ、２.３３ミリモル）の混合物を室温で４時間攪拌する。混合物を真空下濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、溶出液としてヘキサン中０.５％  ギ酸および２０％  酢酸エチルからなる溶媒混合物を用いて、白色泡状の２−メチル−６−{４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−４−プロポキシ−安息香酸が得られる：融点５０−５２℃
【０１８８】
実施例２０
４−イソプロポキシ−２−メチル−６−{３−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジルオキシ}−安息香酸
【化６６】
2007505857.tif 000072
標題化合物を実施例１９に類似して調製する：ＥＳＩ−ＭＳ５００［Ｍ−１］−
【０１８９】
実施例２１
本明細書にて前記の実施例に記載した方法に従って、または当分野において一般的に知られている方法を用いて以下の化合物を調製する：
【化６７】
2007505857.tif 000073
【０１９０】
【表５】
2007505857.tif 000074
【０１９１】
実施例２２
本明細書にて前記の実施例に記載した方法に従って、または当分野において一般的に知られている方法を用いて以下の化合物を調製する：
【化６８】
2007505857.tif 000075
【０１９２】
【表６】
2007505857.tif 000076
【国際調査報告】
2007505857.tif 000088
2007505857.tif 000089
2007505857.tif 000090
2007505857.tif 000091