(57)【要約】  式（Ｉ）：【化１】2007522170.tif 000250［式中、可変基Ｒ、Ｒ９、Ｚ、Ｘ、ＱおよびＹは、明細書中に定義の通りである。］で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステル。
2007522170.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007522170.tif 000243
［式中、
Ｚは、ＣＲ１Ｒ２、ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｒは、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルケノキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ７アルコキシもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルキルもしくはＣ２−Ｃ７アルケニル、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−Ｃ１−Ｃ７アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルケノキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ７アルコキシもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルキルもしくはＣ２−Ｃ７アルケニル、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−Ｃ１−Ｃ７アルキル基からなる群から選択される１個またはそれ以上の環置換基を示し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ７アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、所望により置換されていて良く；
Ｑは、１個から３個の原子長の結合であり；
Ｙは、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、融合アリール−ヘテロシクロアルキルであり、それらは全て、独立して、所望により１回またはそれ以上置換されていて良く；
ＲおよびＲ９の所望により存在する置換基または置換基群は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く；
Ｘの所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く；
Ｙの所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良い。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2007522170.tif 000244
［式中、
Ｚ’は、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＳまたはＯであり；
Ｒ’は、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルケニルオキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−Ｃ１−Ｃ７アルキル基であり；
Ｘ’は：
【化３】
2007522170.tif 000245
からなる群から選択され、
Ｑ’は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、融合アリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらは全て、独立して、所望により１回またはそれ以上置換されていて良く；
Ｒ’の所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く；
Ｙ’の所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良い。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（ＲＳ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛（Ｒ）−１−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３−メチル−ブチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メチル−ペンチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ＲＳ−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド二塩酸塩
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（９Ｓ，９ａＳ）−１−（オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（８Ｓ，８ａＳ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｓ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｒ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｓ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｒ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−アミノ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド−二塩酸塩
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛（Ｒ）−１−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（ＲＳ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−アミノ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−（２−メチル−アリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
６−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ＲＳ−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｒ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｓ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｒ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｓ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−イソブトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
自己免疫性または炎症性疾患または状態の予防、緩和または処置のための医薬として使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防、緩和または処置のための医薬として使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下記：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007522170.tif 000246
［式中、Ｒ”は、Ｈまたは低級アルキル基であり、基Ｒ、Ｒ９およびＺは、請求項１に定義の通りである。］
で示される化合物と、式ＮＨ２−Ｘ−Ｑ−Ｙ（ここで、基Ｘ、ＱおよびＹは、請求項１に定義の通りである。）の化合物を反応させる工程；または
（ｂ）式（Ｉ）〔ここで、Ｘは、ピペリジン−４−イルであり、Ｑは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、そしてＹは、式−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｎ、Ｒ７およびＲ８は結合して、共同でヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または融合アリール−ヘテロシクロアルキルと定義される。）を有する基である。〕で示される化合物を製造するために、式（ＩＶ）：
【化５】
2007522170.tif 000247
［式中、Ｒ、Ｒ９およびＺは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と、式ＮＨＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、上記に定義の通りである。）で示される化合物を反応させる工程；または
（ｃ）式（Ｉ）（ここで、Ｘはピペリジン−４−イルであり、ＱはＣＨ２−である。）の化合物を製造するために、式（Ｖ）：
【化６】
2007522170.tif 000248
［式中、Ｒ、Ｒ９およびＺは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と、式ＨＯ−ＣＨ２−Ｙ（ここで、Ｙは上記に定義の通りである。）の化合物を反応させる工程；または
（ｄ）式（Ｉ）（ここで、Ｒは、所望により置換されていて良いアリール基である。）の化合物を製造するために、式（ＶＩ）：
【化７】
2007522170.tif 000249
［式中、Ｚ、Ｒ９、Ｘ、ＱおよびＹは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物のＢｒ基を該置換アリール基に適当に置換する工程；
ならびに、得られた式（Ｉ）の化合物を遊離型または塩形態で回収する工程を含む、方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法により得られる化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて含む医薬組成物。
【請求項９】
自己免疫性または炎症性疾患または状態の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの処置における使用のための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
処置を必要とする対象において、ケモカイン受容体もしくはマクロファージタンパク質を阻害するための方法、または炎症を減少するための方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量を該対象に投与することを含む、炎症性または自己免疫性疾患または状態の処置のための方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の有効量を該対象に投与することを含む、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを処置するための方法。
【請求項１４】
炎症性または自己免疫性疾患または状態、あるいはＨＩＶまたはＡＩＤＳの処置のための、メトトレキサート、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤ならびに抗レトロウイルス剤から選択される１個またはそれ以上の薬剤と併用する、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ−２）およびケモカイン受容体５（ＣＣＲ−５）のアンタゴニストである二環式カルボニルアミノ誘導体、ならびに炎症性疾患を含む、単球およびＴ細胞の移動および活性化に関与する疾患および障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
従って本発明は、第一の局面において、式（Ｉ）：
【化１】
2007522170.tif 000003
［式中、
Ｚは、ＣＲ１Ｒ２、ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｒは、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルケノキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ７アルコキシもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルキルもしくはＣ２−Ｃ７アルケニル、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−Ｃ１−Ｃ７アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルケノキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ７アルコキシもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルキルもしくはＣ２−Ｃ７アルケニル、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−Ｃ１−Ｃ７アルキル基からなる群から選択される１個またはそれ以上の環置換基を示し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ７アルキルからなる群から選択され；
【０００３】
Ｘは、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、所望により置換されていて良く；
Ｑは、１個から３個の原子長の結合であり；
Ｙは、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、融合アリール−ヘテロシクロアルキルであり、それらは全て、独立して、所望により１回またはそれ以上置換されていて良く；
ＲおよびＲ９の所望により存在する置換基または置換基群は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く；
【０００４】
Ｘの所望により存在する置換基または置換基群は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く；
【０００５】
Ｙの所望により存在する置換基または置換基群は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良い。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルを提供する。
【０００６】
誤解を避けるために、以下に列記した用語は、本明細書および特許請求の範囲の全体に渡って下記の意味を有すると理解されるべきである：
【０００７】
用語“低級”は、有機ラジカルまたは化合物について言及するとき、７個まで（７個を含む）の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖であり得る化合物またはラジカルを意味する。
【０００８】
低級アルキル基は、分岐鎖、直鎖または環状であり得、１個から７個の炭素原子、好ましくは１個から４個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、三級ブチルまたは２，２−ジメチルプロピルを示す。
【０００９】
低級アルコキシ基は、分岐鎖または直鎖であり得、１個から７個の炭素原子、好ましくは１個から６個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは三級ブトキシを示す。低級アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−低級アルキルオキシを含む。
【００１０】
低級アルケン、アルケニルまたはアルケノキシ基は、分岐鎖または直鎖であり、２個から７個の炭素原子、好ましくは１個から４個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、例えばビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニル、ならびにそのオキシ相当物を示す。
【００１１】
本明細書中、酸素原子を含む置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、それらの硫黄を含む相同体、例えばチオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを包含する。
【００１２】
ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。
【００１３】
アリールは、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールまたはビアリールを示す。
【００１４】
炭素環式アリールは、６個から１８個の環原子を含む環式芳香族炭化水素である。それは、単環式、二環式または三環式、例えばナフチル、フェニル、または１個、２個もしくは３個の置換基により一、二または三置換されたフェニルであり得る。
【００１５】
ヘテロ環式アリールは、５から１８個の環原子を含み、それらのうちの１個またはそれ以上は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である、単環式または二環式芳香族炭化水素である。好ましくは、１個または２個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式アリールは、例えばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルを示す。ヘテロ環式アリールはまた、このような置換アルキルを含む。
【００１６】
シクロアルキルは、３個から１２個の環原子、好ましくは３個から６個の環原子を含む環式炭化水素を示す。シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを示す。シクロアルキルは、所望により置換されていて良い。
【００１７】
ヘテロシクロアルキルは、飽和または不飽和であり得、そして１個またはそれ以上、好ましくは１個から３個の、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む、単環式、二環式または三環式炭化水素を示す。好ましくは、３個から１８個の環原子が含まれる。ヘテロシクロアルキルなる用語は、３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルのような架橋ヘテロシクロアルキル基を含むことも意図される。
【００１８】
薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、加溶媒分解によるかまたは生理的条件下で式（Ｉ）の遊離カルボン酸に変換され得るエステル誘導体である。かかるエステルは、例えば低級アルキルエステル（例えばメチルまたはエチルエステル）、カルボキシメチルエステルのようなカルボキシ−低級アルキルエステル、ニトロオキシ−低級アルキルエステル（例えば４−ニトロオキシブチルエステル）である。
【００１９】
式（Ｉ）に関して、好ましくはＺは、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＳまたはＯである。
【００２０】
Ｒは、好ましくはヒドロキシ、所望により置換されていて良い低級アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルキル−低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−低級アルキルオキシもしくはヘテロアリール低級アルキルオキシ、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−低級アルキル基である。
【００２１】
より好ましくは、Ｒは、オキシ基、例えばＣ１−Ｃ７アルコキシである。さらにより好ましくは、Ｒは、分岐Ｃ１−Ｃ７アルコキシまたは置換Ｃ１−Ｃ７アルコキシである。置換Ｃ１−Ｃ７アルコキシに関して好ましい置換基は、所望により置換されていて良いフリルまたはベンゾフリルである。
【００２２】
Ｒ９は、好ましくは水素である。
【００２３】
Ｘは、好ましくは下記：
【化２】
2007522170.tif 000004
からなる群から選択され；
【００２４】
最も好ましくは、Ｘは、
【化３】
2007522170.tif 000005
である。
【００２５】
Ｑは、好ましくは−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−Ｑ１−により定義され、ここでＱ１は、−ＣＲ６Ｒ７−または−ＮＲ８−を示し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲ８は、Ｈ、所望により置換されていて良い低級アルキル、所望により置換されていて良い低級アルケニル、所望により置換されていて良いアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−低級アルキル基、例えばメチル、（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）３Ｃ−ＣＨ２−、ベンジルからなる群から独立して選択され；
【００２６】
Ｑは、より好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択され；
【００２７】
Ｙは、好ましくは、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、フェニル、テトラヒドロピラニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、テトラヒドロピリジニル、オクタヒドロキノリジニル、ヘキサヒドロ−ピロロオキサジニル、オクタヒドロ−ピリドオキサジニルからなる群から選択され、それらは各々、所望により置換されていて良い。Ｙに関して好ましい所望により存在する置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７アルキルである。
【００２８】
本発明の第二の局面は、式（ＩＩ）
【化４】
2007522170.tif 000006
【００２９】
［式中、
Ｚ’は、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＳまたはＯである。
Ｒ’は、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いＣ１−Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−Ｃ１−Ｃ７アルキル基であり；
【００３０】
Ｘ’は、下記：
【化５】
2007522170.tif 000007
からなる群から選択され、
【００３１】
Ｑ’は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択され；
【００３２】
Ｙ’は、Ｃ３−Ｃ１８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、融合アリール−ヘテロシクロアルキルであり、それらは全て、独立して、所望により１回またはそれ以上置換されていて良く；
【００３３】
Ｒ’の所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く；
【００３４】
Ｙ’の所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され；ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていて良い。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００３５】
好ましい式Ｉの化合物は、下記：
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（ＲＳ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミド
【００３６】
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛（Ｒ）−１−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３−メチル−ブチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド  
４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メチル−ペンチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【００３７】
４−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【００３８】
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【００３９】
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【００４０】
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【００４１】
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【００４２】
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ＲＳ−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【００４３】
４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド二塩酸塩
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（９Ｓ，９ａＳ）−１−（オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（８Ｓ，８ａＳ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【００４４】
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｓ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｒ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｓ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｒ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−アミノ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミド
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【００４５】
４−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【００４６】
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド−二塩酸塩
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【００４７】
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛（Ｒ）−１−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（ＲＳ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【００４８】
４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−アミノ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−（２−メチル−アリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
６−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【００４９】
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【００５０】
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【００５１】
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ＲＳ−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｒ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｓ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【００５２】
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｒ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｓ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
４−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
５−イソブトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
である。
【００５３】
本発明の第三の局面により、自己免疫性または炎症性疾患または状態の予防、緩和または処置のための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５４】
本発明の第四の局面により、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007522170.tif 000008
「式中、Ｒ”は、Ｈまたは低級アルキル基であり、基Ｒ、Ｒ９およびＺは上記に定義の通りである。］
で示される化合物と、式ＮＨ２−Ｘ−Ｑ−Ｙ（ここで、Ｘ、ＱおよびＹは上記に定義の通りである。）を反応させる工程；または
【００５５】
（ｂ）式（Ｉ）〔ここで、Ｘは、ピペリジン−４−イルであり、Ｑは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、そしてＹは、式−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｎ、Ｒ７およびＲ８は結合して、共同でヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または融合アリール−ヘテロシクロアルキルと定義される。）を有する基である。〕で示される化合物を製造するために、式（ＩＶ）：
【化７】
2007522170.tif 000009
［式中、Ｒ、Ｒ９およびＺは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と、式ＮＨＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は、上記に定義の通りである。）で示される化合物を反応させる工程；または
【００５６】
（ｃ）式（Ｉ）（ここで、Ｘはピペリジン−４−イルであり、ＱはＣＨ２−である。）の化合物を製造するために、式（Ｖ）：
【化８】
2007522170.tif 000010
［式中、Ｒ、Ｒ９およびＺは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と、式ＨＯ−ＣＨ２−Ｙ（ここで、Ｙは上記に定義の通りである。）の化合物を反応させる工程；または
【００５７】
（ｄ）式（Ｉ）（ここで、Ｒは、所望により置換されていて良いアリール基である。）の化合物を製造するために、式（ＶＩ）：
【化９】
2007522170.tif 000011
［式中、Ｚ、Ｒ９、Ｘ、ＱおよびＹは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物のＢｒ基を該置換アリール基に適当に置換する工程；
ならびに、得られた式（Ｉ）の化合物を遊離型または塩形態で回収する工程を含む、
方法を提供する。
【００５８】
本発明の工程は、常套方法で達成される。
【００５９】
工程（ａ）は、酸またはエステルとアミンとの縮合反応である。それは、都合良くは、ＤＭＦなどの溶媒中、カップリング剤、例えばＴＢＴＵ／ＤＩＥＡの存在下で酸とアミンを反応させることによるか、またはＨＯＢＴ／ＥＤＣのようなカップリング剤の存在下でエステルとアミンを反応させることにより達成される。
【００６０】
工程（ｂ）は、都合良くはシアノメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイドのような試薬およびヒューニッヒ塩基を用いて行われる縮合反応である。
【００６１】
工程（ｃ）も、都合良くはシアノメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイドのような試薬およびヒューニッヒ塩基を用いて行われる縮合反応である。
【００６２】
工程（ｄ）は、置換反応であり、都合良くは、酢酸鉛（ＩＩ）の存在下で、適当なアリール−ボロン酸およびトリフェニルホスフィンを用いて達成される。
【００６３】
本発明の化合物は、反応混合物から回収され、そして常套方法により精製され得る。エナンチオマーのような異性体を、常套方法で、例えば対応する非対称置換体、例えば光学活性な出発物質からの分別結晶かまたは不斉合成により得ることができる。
【００６４】
出発物質および中間体は、どちらも公知であるか、または公知の方法によるかまたは実施例に記載の方法と同様に製造することができる。
【００６５】
本発明の第五の局面により、上記の方法のいずれか１個により得られる化合物を提供する。
【００６６】
本発明の第六の局面により、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
本発明の第七の局面により、自己免疫性または炎症性疾患または状態の処置における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００６８】
本発明の第八の局面により、かかる処置を必要とする対象において、ケモカイン受容体もしくはマクロファージタンパク質を阻害する方法、または炎症を減少する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
本発明の第九の局面により、有効量の式（Ｉ）の化合物を該対象に投与することを含む、炎症性または自己免疫性疾患または状態を処置する方法を提供する。
【００７０】
本発明の薬剤は、以下に記載の方法により製造され得る：
【００７１】
実験の項
略語：
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔ−ブチルジカルボナート
ＤＣＣ：ジシクロヘキシル−カルボジイミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：エチル−ジイソプロピル−アミン
ＤＭＡＰ：ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシ−エタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩
エーテル：エトキシ−エタン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチルエステル
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢＴ：ベンゾトリアゾール−１−オール
ＬＡＨ：リチウムアルミニウムヒドリド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＭＰ：１−メチル−ピロリジン−２−オン
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ：ｔ−ブチル−メチルエーテル
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
ＴＢＴＵ：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔ−ＢｕＯＨ：２−メチル−プロパン−２−オール
ＴＦＡ：トリフルオロ−酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分析装置で記録する。主要なピークを、プロトンの多様性（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広範）およびプロトン数に従って一覧とする。エレクトロンスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルを、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量分析装置で記録する。質量分析の結果を、質量電荷比として報告する。分取ＨＰＬＣ精製を、溶離系としてアセトニトリル／水またはＭｅＯＨ／水を用いて、ＸＴｅｒｒａＴＭ  ＲＰ１８  １９×１５０ｍｍカラムで行う。これらの実施例に用いるすべての試薬、出発物質および中間体は、商業的に利用可能であるか、または当業者に公知の方法により簡単に製造される。
【００７３】
アミン構成要素の合成
アミン１、５、７、１０、１２、１４、１７、２０、２１、２４、２７、３０、３５、４１、５０、５６、６０、６１、６３、６７、７０および７２を、以下に記載の反応スキームにより製造する。
【００７４】
【化１０】
2007522170.tif 000012
【化１１】
2007522170.tif 000013
【化１２】
2007522170.tif 000014
【化１３】
2007522170.tif 000015
【化１４】
2007522170.tif 000016
【００７５】
【化１５】
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【化１６】
2007522170.tif 000018
【化１７】
2007522170.tif 000019
【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
2007522170.tif 000022
【００７６】
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（１）の合成（反応スキーム１）：
【化２１】
2007522170.tif 000023
【００７７】
（１）（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）
１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン（５０ｇ、２６２．７６ｍｍｏｌ）を、水２００ｍｌ、２モル水酸化ナトリウム水溶液１４５ｍｌおよびｔ−ＢｕＯＨ３５０ｍｌの混合物中に０℃で溶解する。Ｂｏｃ２Ｏ（６３．１ｇ、１．１当量）のｔ−ＢｕＯＨ溶液１５０ｍｌを、１時間以内に０℃で滴下する。白色懸濁物が形成され、それを室温で一晩撹拌する。反応混合物を、エーテルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
収量：淡黄色固体７１．５ｇ（９３％）。MS (ESI): 291 [M＋H]＋, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.2−7.35 (m, 5H), 6.77 (br d, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.22 (br m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.95 (dt, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (dt 2H)。
【００７８】
（２）ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）
上記のエステル２（６６ｇ、２２７．２７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１ｌを、常圧下で、１０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）と共に室温で１６時間水素化する。混合物を、セライトでろ過し、減圧下で蒸発させる。エーテルからの再結晶により、白色結晶３４．５ｇ（７６％）を得る。
MS (ESI): 201 [M＋H]＋, 401 [2M＋H]＋, 1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.7 (br d, NH), 3.22 (br m, 1H), 2.88 (dt, 2H), 2.39 (dt, 2H), 1.8 (br s, NH), 1.6 (dt, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (dt, 2H)。
【００７９】
（３）１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（４．８ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジン塩酸塩（５．３ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．９ｍｌ、５２．１８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１５０ｍｌ中に溶解し、１８時間還流する。さらに１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジン塩酸塩（２．６５ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．４ｍｌ、２６．０９ｍｍｏｌ）を添加後、反応混合物を、さらに４時間還流する。室温に冷却後、混合物をＤＣＭで希釈し、水および５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。蒸発により、褐色がかった結晶７．３ｇを得、それをエーテル／ヘキサンから再結晶する。
収量：ベージュ色結晶５．３ｇ（７２％）。MS (ESI): 312 [M＋H]＋, 1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.75 (br d, NH), 3.18 (br m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3−2.4 (m, 8H), 1.92 (dt, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.3−1.4 (m, 4H)。
【００８０】
（４）１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（１）
上記のエステル４（５．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌ・ジオキサン６０ｍｌ中に０℃で懸濁し、室温で３時間撹拌する。減圧下で蒸発させた後、粗生成物を高真空下で乾燥させる。
収量：淡いベージュ色結晶５．３ｇ（９９％）。MS (ESI): 212 [M＋H]＋、1H−NMR (D2O): δ (ppm) 4.14 (m, 2H), 4.04 (br m, 5H), 3.8 (m, 4H), 3.65 (dt, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.15 (m, 2H)。
【００８１】
１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（５）の合成（反応スキーム１）：
【化２２】
2007522170.tif 000024
【００８２】
（１）［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）
前記を、２−（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロライド（１３．８ｇ）およびエステル３（１２．４ｇ）から出発してエステル４と同様に合成する。
収量：無色固体１４ｇ（６３％）。MS (ESI): 326 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.75 (br d, NH), 3.18 (br m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3−2.6 (m, 8H), 1.95 (dt, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.3−1.4 (m, 4H)。
【００８３】
（２）１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（５）
前記を、エステル６（１４ｇ）から出発して、１と同様に製造する。
収量：無色固体１３ｇ（９０％）。MS(ESI): 226 [M＋H]＋、1H−NMR (120℃, DMSO−d6): δ (ppm) 8.5 (br, NH3＋), 3.5 (m, 5H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.7 (m, 4H)。
【００８４】
１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（７）の合成（反応スキーム２）：
【化２３】
2007522170.tif 000025
【００８５】
（１）［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１００ｍｌに、炭酸ナトリウム（２１．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（７．１ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで粉末化し、ろ過して、再び蒸発させる。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（アンモニアで飽和した）：９／１を用いてクロマトグラフィーにより精製する。
収量：８．０７ｇ（６６％）。MS (ESI): 245.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.75 (br d, 1H), 4.34 (t, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.19 (br m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (m, 2H)。
【００８６】
（２）｛１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）
エステル８（３ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（１．４６ｍｌ、１２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７ｍｌ、１５．９６ｍｍｏｌ）の混合物のプロピオニトリル３０ｍｌを、固体シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（３．５８ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）で処理し、３時間加熱還流する。室温に冷却後、２Ｍ−Ｋ２ＣＯ３溶液を塩基性になるまで添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（アンモニアで飽和した）：９／１を用いてクロマトグラフィーにより精製する。
収量：２ｇ（５０％）。MS (ESI): 326.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.74 (br d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.33 (br s, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)。
【００８７】
（３）１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（７）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル９（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１０ｍｌ中に懸濁する。その後、ＤＣＭを固体が溶解するまで添加する。この混合物に、４Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン溶液（１２．３ｍｌ、４９．２ｍｍｏｌ）溶液を添加する。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、白色固体生成物が残る。
収量：２．０６ｇ（１００％）。MS (ESI): 226.2 [M＋H]＋。
【００８８】
１−［２−（（ＲＳ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（１０）の合成（反応スキーム２）：
【化２４】
2007522170.tif 000026
【００８９】
（１）｛１−［２−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）
前記を、ｔｅｒｔ−ブチルエステル８（２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン（０．９８５ｍｌ、８．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．８ｍｌ、１０．６５ｍｍｏｌ）およびシアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（２．３９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）から出発して、９と同様に製造する。
収量：１．３５ｇ（５１％）。MS (ESI): 326.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.42 (br d, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.47 (m, 3H), 2.15−2.35 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.2−1.75 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.08 (d, 3H)。
【００９０】
（２）１−［２−（（ＲＳ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（１０）
前記を、アミン７に記載の通りにｔｅｒｔ−ブチルエステル１１（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を４Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン溶液（８ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）でＢＯＣ−切断することにより製造する。
収量：１．３ｇ（９７％）。MS (ESI): 226.2 [M＋H]＋。
【００９１】
（Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オール三塩酸塩（１２）の合成（反応スキーム２）：
【化２５】
2007522170.tif 000027
【００９２】
（１）｛１−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）
前記を、ｔｅｒｔ−ブチルエステル８（３．５２ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン塩酸塩（２．１８ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．６ｍｌ、３３．１４ｍｍｏｌ）およびシアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（４．２ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）から出発して、９と同様に製造する。
収量：１．７１ｇ（３６％）。MS (ESI): 328.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.61 (br d, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.55−2.73 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.83−2.02 (m, 3H), 1.5−1.7 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
【００９３】
（２）（Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−３オール三塩酸塩（１２）
前記を、アミン７に記載の通りにｔｅｒｔ−ブチルエステル１３（１．７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を４Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン溶液（１０．４ｍｌ、４１．５２ｍｍｏｌ）でＢＯＣ−切断することにより製造する。
収量：１．６９ｇ（９６％）。MS (ESI): 228.3 [M＋H]＋。
【００９４】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（１４）の合成：
【化２６】
2007522170.tif 000028
【００９５】
（１）２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（１５）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル８（４．８ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１ｍｌ、２９．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液１５０ｍｌを、−７８℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Triflic anhydride）（４．３ｍｌ、２５．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、１時間撹拌し続ける。その後、混合物を０℃まで温め、２，２−ジメチル−プロピオン酸３Ｓ−メチル−ピペリジン−４Ｓ−イルエステル１７（製造は下記を参照のこと）（３．７２ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液２０ｍｌを０℃で添加する。室温で１時間撹拌を継続する。混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過脂、蒸発させる。
収量：９．３ｇ（＞１００％、少量のトリエチルアミンを含む）。MS (ESI): 426.3 [M＋H]＋。
【００９６】
（２）｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）
粗１５（８．２ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＭｅ（メタノール中０．５Ｍ、７７ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間加熱還流する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に取り込み、１Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で抽出する。乾燥および蒸発により、褐色油を得、それをＤＣＭ（アンモニアで飽和した）およびＭｅＯＨ（１％から５％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収量：３．０７ｇ（４６％）。MS (ESI): 342.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.51 (br d, 1H), 3.5 (br m, 1H), 3.17 (td, 1H), 2.85−3.08 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.1−2.35 (m, 3H), 1.48−2.04 (m, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (d, 3H)。
【００９７】
（３）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（１４）
前記を、アミン７に記載の通りに、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６（３．０７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を４Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン溶液（１１．２ｍｌ、４４．８ｍｍｏｌ）でＢＯＣ−切断することにより製造する。
収量：３．１ｇ（９８％）。MS (ESI): 328.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.61 (br d, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.55−2.73 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.83−2.02 (m, 3H), 1.5−1.7 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
【００９８】
２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（１７）の合成（反応スキーム２）：
【化２７】
2007522170.tif 000029
【００９９】
（１）工程Ａ：トランス−２，２−ジメチル−プロピオン酸１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（１８）
ＴＨＦ中、１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オール（５０ｇ、２４３ｍｍｏｌ、Can. J. Chem. (1972) 50，803に記載の通りに製造）のシス／トランス混合物に、トリエチルアミン（５１ｍｌ、３６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２，２−塩化ジメチル−プロピオニル（４５ｍｌ、３６５ｍｍｏｌ）を添加する。反応は発熱性であり、沈殿が形成する。混合物を、１８時間加熱還流し、冷却し、ろ過し、そしてエーテルで洗浄する。有機層を１Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗物質を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（５％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋なトランス異性体を無色油として得る。
収量：３８ｇ（５４％）。MS (ESI): 290.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.3 (m, 5H), 4.29 (td, 1H), 3.45 (d, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.05 (td, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.8 (d, 3H)。
【０１００】
（２）工程Ｂ：トランス−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（１９）
トランス−エステル１８（１０４ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１７００ｍｌ）中、１当量のＨＣｌ（４３１ｍｌ、３５９ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）の存在下でＰｄ／Ｃで水素化する。混合物をろ過し、蒸発させる。粗物質をエーテル中に再溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で抽出する。蒸発により、無色油を得る。
収量：６２．７ｇ（８７％）。MS (ESI): 200.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.46 (td, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (td, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.34−1.46 (m, 1H), 1.2 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)。
【０１０１】
（３）工程Ｃ：２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（１７）
ラセミ体１９（６２．７ｇ、３１４．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中に溶解し、Ｌ−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸（５６．３ｇ、１５７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４５０ｍｌ）を添加する。形成した固体をろ過により取り出し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させる。その後、それを熱メタノール（４００ｍｌ）から再結晶する。結晶を集め、遊離塩基を１Ｎ−ＮａＯＨで処理することにより遊離させ、そしてエーテルで抽出する。
収量：１３ｇ（２１％）。ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲは、ラセミ体１９と同一である。［α］Ｄ＝６５．１（ＭｅＯＨ中ｃ＝１）。
【０１０２】
２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（２０）の合成：
【化２８】
2007522170.tif 000030
【０１０３】
上記の１７の母液を１Ｎ−ＮａＯＨで処理し、遊離塩基を得、その後それを上記のＤ−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸で結晶化して、対掌体２０を得る。
収量：１６ｇ（２５％）。ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲはラセミ体１９と同一である。［α］Ｄ＝−６４．７（ＭｅＯＨ中ｃ＝１）。
【０１０４】
１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（２１）の合成（反応スキーム３）：
【化２９】
2007522170.tif 000031
【０１０５】
（１）１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−オール（２２）
ピペリジン−４−オール（５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、無水炭酸ナトリウム（２１ｇ、１９７．６ｍｍｏｌ）を添加する。２−ブロモ−エタノール（６．９ｍｌ、９８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１６時間還流する。減圧下で蒸発後、混合物をＤＣＭ２００ｍｌと共に撹拌し、ろ過する。透明なろ液を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させる。
収量：無色油４．３ｇ（６０％）。
MS (ESI): 146 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.52 (d, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.3−1.4 (m, 2H)。
【０１０６】
（２）｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−オール２２（４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．６ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル２５ｍｌ中に懸濁する。シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流する。９０分後および３時間後に、さらにシアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（１．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を少量添加する。室温に冷却後、炭酸カリウム（４ｇ）の水溶液２５０ｍｌを添加し、生成物をＤＣＭで抽出することにより単離する。減圧下で蒸発することにより赤色油６．９ｇを得、それをエーテルから結晶化し得た。
収量：無色結晶２．２ｇ（２７％）。
MS (ESI): 328 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.72 (br d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.0 (dt, 2H), 1.9 (dt, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 4H)。
【０１０７】
（３）１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（２１）
エステル２３（２．２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌ・ジオキサン中に０℃で溶解し、室温で３時間撹拌する。溶媒の蒸発後、生成物を高真空下で乾燥させる。
収量：白色固体２．３ｇ（１００％）。MS (ESI): 228 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 5 (m, 1H), 3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 1.85−2.0 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 4H), 1.2 (m, 2H)。
【０１０８】
８−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール三塩酸塩（２４）の合成（反応スキーム３）：
【化３０】
2007522170.tif 000032
【０１０９】
（１）８−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（２５）
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（５．１ｇ、３１．４５ｍｍｏｌ））および炭酸ナトリウム（１３．３ｇ、１２５．８ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中に室温で懸濁する。２−ブロモ−エタノール（４．４ｍｌ、６２．９ｍｍｏｌ）を２０分以内に滴下し、反応混合物を１５時間還流する。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発させる。混合物をＤＣＭ２００ｍｌと共に撹拌し、ろ過する。透明なろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、そして高真空下で乾燥させる。
収量：無色油５．４ｇ（１００％）。
MS (ESI): 172 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.25 (d, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (d, 2H)。
【０１１０】
（２）｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６）
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、８−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール２５（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル５ｍｌ中に溶解する。シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（７９２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、反応混合物を還流し、その後ＴＬＣする。２時間後に、シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（４００ｍｇ）をさらに添加し、混合物をさらに１時間還流する。室温に冷却後、ＤＣＭ。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水で乾燥させ、炭酸カリウム（４ｇ）の水溶液２５０ｍｌを添加し、そして生成物を硫酸ナトリウムで抽出することにより単離し、ろ過して減圧下で蒸発させる。粗生成物（１．９ｇ）を、エーテルから結晶化する。
収量：淡ベージュ色結晶９４０ｍｇ（５３％）。MS (ESI): 354 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.73 (br d, 1H), 4.25 (d, OH), 3.8 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.85 (dt, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (m, 2H)．
【０１１１】
（３）８−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール三塩酸塩（２４）
エステル２６（４．５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌ・ジオキサン中に０℃で溶解し、室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発後、生成物を高真空下で乾燥させる。
収量：白色固体４．６ｇ（１００％）。MS(ESI)：254[M＋H]＋。
【０１１２】
１−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（２７）の合成（反応スキーム３）：
【化３１】
2007522170.tif 000033
【０１１３】
（１）｛１−［２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８）
化合物２８を、シス−２，６−ジメチルピペリジン（６．４ｍｌ、４４．１７ｍｍｏｌ）およびブロムメタノール（６．１ｍｌ、８８．３３ｍｍｏｌ）から出発して、２５と同様に製造する。
収量：黄色油３．９ｇ（５６％）。MS (ESI): 158.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.48 (br, 1H), 3.4 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.1−1.6 (m, 6H), 1.03 (d, 6H)。
【０１１４】
（２）｛１−［２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）
化合物２９を、化合物２８（３．８５ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３（４．４６ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）から出発して、２６と同様に製造する。
収量：黄色油６．１６ｇ（８２％）。MS (ESI): 340.4 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.73 (br d, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.03 (d, 6H)。
【０１１５】
（３）１−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（２７）
化合物２７を、ＢＯＣ保護誘導体２９（６．１６ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）から出発して、２４と同様に製造する。
収量：白色固体６．３ｇ（１００％）。MS (ESI): 240.3 [M＋H]＋。
【０１１６】
（Ｒ）−１−（（３ａ，７ａ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（３０）の合成（反応スキーム４）：
【化３２】
2007522170.tif 000034
【０１１７】
（１）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３１）
１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍｌ）で処理し、０℃に冷却する。１時間以内に、クロロギ酸ベンジル（Ｚ−クロライド、５．１ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を１時間以内で滴下する、さらに２時間撹拌後、混合物を塩水３０ｍｌで処理し、ジエチルエーテルで４回抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物である無色油７ｇを、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）で精製する。
収量：無色油３．６３ｇ（４６％）。MS (ESI): 218 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.28−7.4 (m, 5H), 5.83 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.15 (m, 2H)。
【０１１８】
（２）３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３２）
３１（３．６３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、水およびアセトン  １：１の混合物１６ｍｌに溶解する。Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（２．９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加後、四酸化オスミウムの１％ｔｅｒｔ溶液を添加する。ブタノール（７．２３ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。その後、７０ｍｌの飽和硫酸水素ナトリウム溶液を添加する。室温で１５分撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物である黄色油４．７ｇを、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製する。
収量：３．８３ｇ（９１％）。MS (ESI): 252 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.27−7.4 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.7 (m, 1H)。
【０１１９】
（３）２，２−ジメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（３３）
上記の３２（３．７２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解する。２，２−ジメトキシプロパン（３．６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で４時間撹拌する。その後。混合物をジクロロメタン３０ｍｌで希釈し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗ラセミ生成物である黄色油４．３２ｇを、キラルＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ、ＯＪ、２０ｕｍ、ヘキサン／イソプロパノール  ９：１）により、そのエナンチオマーに分離する。
収量：８１０ｍｇ（ピーク１）および９４２ｍｇ（ピーク２）（４０％）。MS (ESI): 292.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.25−7.4 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.18−4.4 (m, 2H), 3.7−3.82 (m, 1H), 3.38−3.58 (m, 3H), 1.74−2.0 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
【０１２０】
（４）２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン（３４）（単一のシス−エナンチオマー、絶対配置は未知）
３３（上記のピーク１）（４５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ中に溶解する。１０％パラジウム炭素（４５ｍｇ）を添加後、混合物を室温で２０時間水素化する。その後、混合物をセライトでろ過する。蒸発により、無色油２４０ｍｇ（９９％）を得る。
MS (ESI): 158.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.9−3.1 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.85−2.40 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
【０１２１】
（５）１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（３０）（単一のエナンチオマー、ジオキソルの絶対配置は未知）
３４（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−酸化プロピレン（１６６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０ｕｌ、１．１ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌ中に溶解し、室温で４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である黄色油１００ｍｇを、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９５：５：０．５）により精製する。
収量：７０ｍｇ（５７％）。MS (ESI): 216.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.03−4.28 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.2−3.08 (m, 6H), 1.36−2.13 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.12−1.22 (dd, 3H)。
【０１２２】
（Ｒ）−１−（２，２，７−トリメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（３５）の合成（反応スキーム５）：
【化３３】
2007522170.tif 000035
【０１２３】
（１）トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（３６）
１Ｍ  リチウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミドのＴＨＦ溶液（５４０ｕｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌで希釈し、−７８℃に冷却する。１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液０．５ｍｌを、シリンジにより５分以内に添加する。この温度で２時間撹拌後、Ｎ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド（１８８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１ｍｌを、１０分以内に添加する。ベージュ色懸濁液を０℃でさらに４時間撹拌する。黄色溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液１ｍｌでクエンチし、氷冷水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物である黄色油３１１ｍｇを、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）により精製する。
収量：無色油１２７ｍｇ（７７％）。MS (ESI): 336 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.22−7.36 (m, 5H), 5.89 (dd, 1H), 3.54−3.65 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.75 (m, 1 H), 2.59 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.06 (d, 3H)。
【０１２４】
（２）１−ベンジル−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（３７）
上記の３６（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、パラジウム−（ＩＩ）−アセテート（１．３４ｍｇ、６ｕｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１ｍｇ、１２ｕｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２５ｕｌ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌ中に溶解する。ギ酸（２２．５ｕｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である黄色油７８ｍｇを、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１）により精製する。
収量：黄色油４２ｍｇ（７５％）。MS (ESI): 188.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.23−7.41 (m, 5H), 5.62 (s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.02 (br s, 1H), 0.96 (d, 3H)。
【０１２５】
（３）（３ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３，４−ジオール（ラセミ体）（３８）
３７（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、水およびアセトンの１：１混合物１０ｍｌに溶解する。Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（５２９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加後、四酸化オスミウムの２．５％ｔｅｒｔ．ブタノール溶液（５２７ｕｌ、５２ｕｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で２４時間撹拌する。その後、飽和硫酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを添加する。室温で１５分撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。次いで、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である暗褐色油４６０ｍｇを、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９５：５：０．５）により精製する。
収量：シス−ジオール（メチル基はトランス）２９０ｍｇ（４３％）、およびすべてシス誘導体２０ｍｇ（３％）。MS (ESI): 222 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.17−7.32 (m, 5H), 4.21 (d, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.56 (br d, 1H), 2.12 (br d, 1H), 1.69−1.88 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)。
【０１２６】
（４）（３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ）−５−ベンジル−２，２，７−トリメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ体）（３９）
上記３８（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４ｍｌ中に溶解する。２，２−ジメトキシプロパン（１．６ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を一度に添加後、混合物を室温で１６時間撹拌する。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である黄色油３３３ｍｇを、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。
収量：３０３ｍｇ（８９％）。MS (ESI): 262.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.20−7.40 (m, 5H), 4.19 (br s, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.43−3.63 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.00 (d, 3H)。
【０１２７】
（５）（３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ）−５−ベンジル−２，２，７−トリメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ体）（４０）
上記３９（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール５ｍｌ中に溶解する。１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を添加後、混合物を、室温で１６時間水素化する。その後、混合物をセライトでろ過する。蒸発により、無色油１７０ｍｇ（１００％）を得る。
MS (ESI): 172.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.05 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (d, 3H)。
【０１２８】
（６）１−（２，２，７−トリメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（３５）（ジアステレオマー混合物）
４０（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−酸化プロピレン（２９７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８５ｕｌ、２ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍｌ中に溶解し、室温で５時間撹拌する、蒸発後、残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である黄色油２１４ｍｇを、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９５：５：０．５）により精製する。
収量：１４０ｍｇ（６０％）。MS (ESI): 172.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.05 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (d, 3H)。
【０１２９】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（４１）の合成（反応スキーム６）：
【化３４】
2007522170.tif 000036
【０１３０】
（１）Ｎ’−［１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−（４Ｅ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドラジン（４２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（３ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌ中に溶解し、１８時間還流する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させる。
収量：淡色油４．８ｇ（９９％）。MS (ESI): 246 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.29 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35−2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.25 (m, 1H), 1.9−2.1 (m, 1H), 1.00 (d, 3H)。
【０１３１】
（２）Ｎ’−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドラジン（４３）
ジイソプロピルアミン（３．３ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解し、−５℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの１．６ＭＴＨＦ溶液（１４．７ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を、１０分以内で滴下する。−５℃でさらに１０分後、４２（４．８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３０ｍｌを２０分以内で添加する（反応混合物の色が赤に変化する）。ここで、溶液を−７８℃に冷却する。ヨウ化メチル（１．３３ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）を１５分以内に添加し、混合物を一晩かけて室温まで温める。ジクロロメタンを添加し、溶液を水で洗浄する。蒸発により、無色油５ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  １：１）によりさらに精製する。
収量：白色固体１．７ｇ（３３％）。MS (ESI): 260 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.33 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.23 (d, 6H)。
【０１３２】
（３）１−ベンジル−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−オン（４４）
４３（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、１．２５ＭのＨＣｌ・メタノール溶液（２０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）に溶解し、１．５時間還流する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させる。残渣（無色油１．７ｇ）を、酢酸エチル中に溶解し、５Ｍ  ＮａＯＨで処理する。有機層を減圧下で蒸発させる。
収量：無色油１．４ｇ（８４％）。MS (ESI): 218 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.3 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.97 (dd, 2H), 0.82 (d, 6H)。
【０１３３】
（４）１−ベンジル−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−オール（４５）
水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、４４（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１５ｍｌに添加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄する。
収量：無色油１．４ｇ（９９％）。MS (ESI): 220 [M＋H]＋。
【０１３４】
（５）酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−イルエステル（４６）
ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、４５（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液１０ｍｌに添加する。無水酢酸（０．９ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を１１℃で２時間撹拌する。混合物を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄する。蒸発により、無色油１．６ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  １：９）によりさらに精製する。
収量：無色油０．７ｇ（４２％、画分１）。MS (ESI): 262 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.2−7.3 (m, 5H), 4.18 (dd, 1H), 3.42 (s, 2H), 2. 8 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.7−1.8 (m, 4H), 0.72 (d, 6H)。
【０１３５】
（６）酢酸（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−イルエステル（４７）
水酸化パラジウム炭素（２０％、３００ｍｇ）を、アルゴンを充填したフラスコ中に入れ、メタノール２５ｍｌを注意深く重層する。４６（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を添加し、そして混合物を室温で１５時間水素化する。セライトでろ過後、ろ液を蒸発させ、高真空下で乾燥させる。
収量：無色油０．４１ｇ（８９％）。MS (ESI): 172 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.22 (dd, 1H), 2. 8 (dd, 2H), 2.15 (dd, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.5 (m, 2H), 0.7 (d, 6H)。
【０１３６】
（７）酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−イルエステル（４８）
４７（２．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル５ｍｌ中に溶解し、そして８（３．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（４．４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１．５ｍｌ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を２４時間還流する（ＴＬＣ対照）。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。
収量：褐色油３．３ｇ（６２％）。MS (ESI): 398 [M＋H]＋。
【０１３７】
（８）｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９）
４８（３．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍｌ中に溶解し、そしてＮａＯＭｅ  粉末（２．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を６時間還流する（ＴＬＣ対照）。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発により、褐色油３．１ｇを得る。粗生成物をエーテルから再結晶することにより精製する。
収量：無色固体８００ｍｇ（２７％）。MS (ESI): 356 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.7 (br d, 1H), 4.4 (d, 1H), 3.15 (br m, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.3−1.7 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 0.85 (d, 6H)。
【０１３８】
（９）３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（４１）
４９を、４ＭのＨＣｌ・ジオキサン溶液（２０ｍｌ）中に溶解し、室温で４時間撹拌する（ＴＬＣ対照）。その後、混合物を０℃に冷却し、ろ過する。残渣をエーテルで洗浄する。蒸発により、灰色結晶５１０ｍｇ（８９％）を得る。
MS (ESI): 256 [M＋H]＋。
【０１３９】
１−［（Ｓ）−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（５０）の合成（反応スキーム７）：
【化３５】
2007522170.tif 000037
【０１４０】
（１）２，２−ジメチル−プロピオン酸１−ベンジル−ピペリジン−４−イルエステル（５１）
１−ベンジル−ピペリジン−４−オール（２５ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．１ｍｌ、２６１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２５０ｍｌを、２，２−ジメチル−プロピオニルクロライド（３２．２ｍｌ、２６１．４ｍｍｏｌ）で処理する。懸濁液を、一晩加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に取り込み、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。乾燥および蒸発により、橙色油を得る。
収量：３８．３ｇ（１００％粗物質）。MS (ESI): 276 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.31 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (s, 9H)。
【０１４１】
（２）２，２−ジメチル−プロピオン酸ピペリジン−４−イルエステル（５２）
ピペリジン５１（３５．９９ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、１当量のＨＣｌ（１０４．５ｍｌ、１３０．７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）の存在下でＰｄ／Ｃで水素化する。ろ過および蒸発後、粗物質をエーテル中に取り込み、１Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で洗浄する。乾燥、蒸発および蒸留（０．０８ｍｂａｒ、７５−９０℃）により、無色油を得る。収量：１７．９８ｇ（７４％）。
MS (ESI): 186 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 9.22 (br s, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。
【０１４２】
（３）２，２−ジメチル−プロピオン酸１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルエステル（５３）
ピペリジン５２（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−オキシラン（３．７８ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２ｍｌを、密閉フラスコ中で２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣ををＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置で蒸留する（０．０８ｍｂａｒ、７５−９０℃）。
収量：２．５８ｇ（９８％）。
MS (ESI): 244.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.65 (m, 1H), 4.1 (br s, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, 3H)、[α]D＝−23.1 (MeOH 中c=1)。
【０１４３】
（４）２，２−ジメチル−プロピオン酸１−［（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−ピペリジン−４−イルエステル（５４）
アルコール５３（１．２６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４３ｍｌ、１０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液８０ｍｌを、−７８℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８５ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、１時間撹拌し続ける。その後、混合物を０℃まで温め、１５分後に−７８℃に再び冷却する。ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３（１．０３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液４０ｍｌを、−７８℃でゆっくり添加する。全て添加後、冷却浴を取り除き、暗色溶液を室温に温める。混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗物質を、ＤＣＭ（アンモニアで飽和した）およびＭｅＯＨ（１％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：１．７ｇ（７７％）。
MS (ESI): 426.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.74 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.43 (br m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.97−2.82 (m, 11H), 1.87 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.0 (d, 3H)。[α]D＝−9.3 (MeOH 中c=1)。
【０１４４】
（５）｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５）
上記エステル５４（１．７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＭｅ（メタノール中０．５Ｍ、２１ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間加熱還流する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に取り込み、１Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で抽出する。乾燥および蒸発後、粗物質を、ＤＣＭ（アンモニアで飽和した）およびＭｅＯＨ（１％から３％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末を得る。
収量：０．７７ｇ（５６％）。MS (ESI): 342.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.43 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 1.8−2.45 (m, 10H), 1.3−1.65 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 0.99 (d, 3H)。[α]D＝−15.3 (MeOH中c=1)。
【０１４５】
（６）１−［（Ｓ）−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（５０）
前記を、アミン７に記載の通りに、ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５（０．６６６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を４Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン溶液（２．９３ｍｌ、１１．７２ｍｍｏｌ）でＢＯＣ−切断することにより製造する。
収量：０．６４ｇ（９３％）。MS (ESI): 242.3 [M＋H]＋、1H-NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.5−10.85 (br m, 2H), 8.3−8.8 (br m, 3H), 2.75−4.15 (br m, 15H), 1.6−2.3 (br m, 7H), 1.39 (d, 3H)。[α]D＝＋13.2 (MeOH中c=1)。
【０１４６】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−３−メチル−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（５６）の合成（反応スキーム７）：
【化３６】
2007522170.tif 000038
【０１４７】
（１）２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（５７）
ピペリジン１７（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−オキシラン（３．７８ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２ｍｌを、密閉フラスコ中で２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置中で蒸留する（０．０８ｍｂａｒ、７５−９０℃）。
収量：２．５８ｇ（９８％）。MS (ESI): 258.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 4.39 (td, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.42 (td, 1H), 2.17−2.33 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.75−1.9 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.2 (s, 9H), 1.13 (d, 3H), 0.89 (d, 3H)。[α]D＝−23.1 (MeOH中c=1)。
【０１４８】
（２）２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（５８）
アルコール５７（１．２６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４３ｍｌ、１０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液８０ｍｌを、−７８℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８５ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、１時間撹拌し続ける。その後、混合物を０℃まで温め、１５分後−７８℃に再び冷却する。ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３（１．０３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液４０ｍｌを、−７８℃でゆっくり添加する。全て添加後、冷却浴を取り除き、暗色溶液を室温まで温める。混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗物質を、ＤＣＭ（アンモニアで飽和した）およびＭｅＯＨ（１％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：１．７ｇ（７７％）。MS (ESI): 440.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 4.3 (td, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78−2.91 (m, 4H), 2.52 (dd, 1H), 2.42 (td, 1H), 2.02−2.3 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.9 (d, 3H)。[α]D＝−9.3 (MeOH中c=1)。
【０１４９】
（３）｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）
上記のエステル５８（１．７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＭｅ（メタノール中０．５Ｍ、２１ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間加熱還流する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に取り込み、そして１Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で抽出する。乾燥および蒸発後、粗物質を、ＤＣＭ（アンモニアで飽和した）およびＭｅＯＨ（１％から３％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末を得る。
収量：０．７７ｇ（５６％）。MS (ESI): 356.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 4.86 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.94−3.06 (m, 2H), 2.72−2.87 (m, 3H), 2.49 (dd, 1H), 2.34 (td, 1H), 2.14−2.28 (m, 2H), 1.97−2.1 (m, 2H), 1.75−1.93 (m, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.97 (d, 3H)。[α]D＝−15.3 (MeOH中c=1)。
【０１５０】
（４）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−３−メチル−ピペリジン−４−オール三塩酸塩（５６）
前記を、アミン７に記載の通りに、ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９（０．６６６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を４Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン溶液（２．９３ｍｌ、１１．７２ｍｍｏｌ）でＢＯＣ−切断することにより製造する。
収量：０．６４ｇ（９３％）。MS (ESI): 256.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 4.25 (br m, 1H), 4.03 (br m, 3H), 3.05−3.9 (m, 9H), 1.95−2.55 (m, 7H), 1.54 (d, 3H), 1.1 (d, 3H)。[α]D＝＋13.2 (MeOH中c=1)。
【０１５１】
２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシ−プロピル）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（６０）の合成：
【化３７】
2007522170.tif 000039
【０１５２】
（Ｓ）−２−トリチルオキシメチル−オキシラン（６３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（１７、４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、エタノール７ｍｌ中に溶解し、室温で２３時間撹拌する。白色懸濁物を４０℃に加熱し、さらに２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルの２０％シクロヘキサン溶液）により精製する。
収量：白色泡状物６８１ｍｇ（６６％）。MS (ESI): 516.4 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.4 (d, 6H), 7.31 (dd, 6H), 7.23 (dd, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.22−2.41 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.58−1.84 (m, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (d, 3H)。
【０１５３】
（１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（６１）の合成（反応スキーム８）：
【化３８】
2007522170.tif 000040
【０１５４】
（１）｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２）
３（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル１５０ｍｌ中に溶解する。エチルジイソプロピルアミン（１０．２ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）、（−）−ルピニン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびシアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（Ｚａｒａｇｏｚａ試薬、７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２０℃に加熱し、２２時間撹拌する。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発により、褐色油５．７ｇを得る。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル（４：６）、シリカゲル）により精製する。
収量：褐色油４．３ｇ（８１．７％）。MS (ESI): 352 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.7 (br d, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.7−2.75 (m, 4H), 2.4 (dd, 1H), 2.2 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 − 2.0 (m, 20H)。
【０１５５】
（２）１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（６１）
エステル６２（３．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１５ｍｌ中に溶解し、そして４ＭのＨＣｌ・ジオキサン溶液７０ｍｌを添加後、混合物をＲＴで４時間撹拌する。生成物をろ過により取り出し、それをさらに精製することなく次工程に用いる。
収量：３．９ｇ（１００％）。MS (ESI): 252 [M＋H]＋。
【０１５６】
（９Ｒ，９ａＳ）−１−（オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−イル）−メタノール（ラセミ体）（６３）の合成（反応スキーム９）：
【化３９】
2007522170.tif 000041
【０１５７】
（１）４−（３−ブロモ−プロピル）−モルホリン−３，５−ジオン（６４）
モルホリン−３，５−ジオン（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（３．４ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）の２−ブタノンの淡黄色懸濁液２３ｍｌを、アルゴン雰囲気下で２２時間還流する。冷却後、懸濁液を、ロータリー・エバポレーターで濃縮し、氷／水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。残った黄色油（２．０６ｇ）を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍｉ、ｌ＝１５ｃｍ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１）により精製する。
収量：無色油１．２４ｇ（５２．５％）。MS (EI): 235 [M]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.37 (s, 4H), 3.95 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.18 (m, 2H)。
【０１５８】
（２）４−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸エチルエステル（６５）
無水ＴＨＦ中、水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、鉱油中６０％、３．７５ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液２６ｍｌに、アルゴン下で、トリエチルホスホノアセテート（０．３１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液６ｍｌを添加する。懸濁液をＲＴで２時間撹拌し、その後、６４（３５４ｍｇ、１．５）のＴＨＦ６ｍｌを添加し、そして得られる混合物を１０時間還流する。冷却後、懸濁液をロータリー・エバポレーターで濃縮し、氷／飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残った黄色油（３３９ｍｇ）を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍｉ、ｌ＝１５．５ｃｍ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１）により精製する。
収量：無色油６０．３ｍｇ（１７．８％）。MS (ESI): 226 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.94 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.75 (dd, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)。
【０１５９】
（３）（９ＲＳ，９ａＳＲ）−４−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸エチルエステル（ラセミ体）（６６）
６５（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液５ｍｌを、ＲＴおよび常圧にて二酸化白金２２５ｍｇで１８時間水素化する。さらに２２５ｍｇの二酸化白金を添加し、２４時間水素化を継続する。黒色懸濁液をＤＣＭ１０ｍｌで希釈し、セライトパッドを通してろ過する。ろ液を蒸発させ、黄色油２６８ｍｇを得、それをクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｓｉ、ｌ＝７．５ｃｍ、酢酸エチル／エタノール  ９：１）により精製する。
収量：黄色油１４４ｍｇ（６３．３％）。MS (ESI): 228 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.45 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.9−3.75 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.16 (t, 3H)。
【０１６０】
（４）（９ＲＳ，９ａＳＲ）−１−（オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−イル）−メタノール（ラセミ体）（６３）
６６（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液５ｍｌに、ＬＡＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９時間還流する。混合物を０℃に冷却し、逐次的に水０．０４ｍｌ、３Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．０４ｍｌ、０．１２）、および水０．１２ｍｌで処理する。混合物を１５分間攪拌し、その後、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残った淡黄色油（７５ｍｇ）を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｓｉ、ｌ＝７．５ｃｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃アンモニア  ９５：４．５：０．５）により精製する。
収量：淡黄色油３５．１ｍｇ（４１．０％）。MS (ESI): 172 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.30 (br s, 1H), 3.65−3.55 (m, 4H), 3.50−3.35 (m, 2H), 2.70 (br d, 1H), 2.55 (br d, 1H), 2.10−1.95 (m, 2H), 1.85 − 1.60 (m, 2H), 1.60−1.50 (m, 2H), 1.35−1.20 (m, 2H)。
【０１６１】
（８Ｒ，８ａＳ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−メタノール（ラセミ体）（６７）の合成（反応スキーム１０）：
【化４０】
2007522170.tif 000042
【０１６２】
（１）４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（６８）
水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、鉱油中６０％、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液１０ｍｌに、アルゴン雰囲気下で、モルホリン−３，５−ジオン（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌを添加する。１０分後、１−カルベトキシシクロプロピルトリフェニルホスホニウムテトラフルオロボレート（Ｆｕｃｈｓ試薬、６．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌを添加し、混合物を２１時間還流する。冷却後、懸濁液をロータリー・エバポレーターで濃縮し、氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そしてエーテルで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。残った黄色油（３．０４ｇ）を、クロマトグラフィー（シリカゲル６０、０．０６３−０．２メッシュ、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製する。
収量：無色固体１．０８ｇ（５１．２％）。MS (EI): 211 [M]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.77 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.22 (t, 3H)。
【０１６３】
（２）（８ＲＳ，８ａＳＲ）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（ラセミ体）（６９）
６８（１．０５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液２５ｍｌを、ＲＴおよび常圧にて１．０５６ｇの二酸化白金で１８時間水素化する。黒色懸濁液をＤＣＭ２０ｍｌで希釈し、そしてセライトパッドを通してろ過する。ろ液を蒸発させ、黄色油１．０９ｇを得、それをクロマトグラフィー（シリカゲル６０、０．０６３−０．２メッシュ、酢酸エチル／エタノール  ９：１）により精製する。
収量：黄色油８０９ｍｇ（７５．７％）。MS (ESI): 214 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.15−3.80 (m, 6H), 3.70−3.05 (m, 4H), 2.70−1.90 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
【０１６４】
（３）（８ＲＳ，８ａＳＲ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−メタノール（ラセミ体）（６７）
６９（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液５０ｍｌに、ＬＡＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間還流する。混合物を０℃に冷却し、逐次的に水０．４ｍｌ、水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌおよび水１．２ｍｌで処理する。混合物を１５分間攪拌し、その後ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残った黄色油（８８０ｍｇ）を、クロマトグラフィー（シリカゲル６０、０．０６３−０．２メッシュ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃アンモニア  ９０：９：１）により精製する。
収量：ピンク色油５５２ｍｇ（７０．２％）。MS (ESI): 158 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.42 (br s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.15−1.90 (m, 5H), 1.75 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。
【０１６５】
４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェニルアミン二塩酸塩（７０）の合成：
【化４１】
2007522170.tif 000043
【０１６６】
（１）１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アゼパン（７１）
１−（２−ブロモ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ＤＭＦ中、アゼパン（４．９ｍｌ、４３．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）の混合物１００ｍｌに添加する。室温で一晩撹拌後、混合物をろ過し、高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発により、黄色油９．１ｇ（８４％）を得る。
MS (ESI): 247.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.15 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.65 (t, 4 H), 1.5−1.6 (m, 8H)。
【０１６７】
（２）４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェニルアミン二塩酸塩（７０）
化合物７１（９．１ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ）を、室温にて、エタノール１５０ｍｌおよび４Ｍ  塩酸水溶液１８．３ｍｌ中、パラジウム炭素で３時間水素化する。混合物をセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：ベージュ色固体１０．７ｇ（１００％）。MS (ESI): 219 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 10.85 (br, 1H), 9.8 (br, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 2 H), 3.08 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。
【０１６８】
［（Ｒ）−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン二塩酸塩（７２）の合成（反応スキーム１１）：
【化４２】
2007522170.tif 000044
【０１６９】
（１）メチル−［（Ｒ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（７３）
（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロ−ベンジルアンモニウム塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピリドン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ１００ｍｌ中に溶解する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ、１９ｍｍｏｌ、９５％）を、室温で撹拌しながら添加する；１８時間反応後、ホルムアルデヒド（２．４ｍｌ、水中３０％）を添加し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３ｇ、１４ｍｍｏｌ、９５％）を添加し、混合物を再び室温で１８時間撹拌する。ＨＣｌ２ｍｌを添加後、生成物を、アンモニア水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配して単離する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。粗生成物（３．２ｇ、８２％）を、さらに精製することなく用いる。
MS (ESI): 265 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.20 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.0 (br m, 2H), 3.95 (br m, 1H), 3.3 (br m, 2H), 2.7 (br m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.7 (br m, 4H), 1.40 (d, 3H)。
【０１７０】
（２）［（Ｒ）−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン二塩酸塩（７２）
上記メチル−［（Ｒ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン７３（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＲａＮｉ（１ｇ）のＭｅＯＨ溶液１００ｍｌと共に撹拌する。ヒドラジン一水和物（３．２ｍｌ）を室温で滴下し、反応混合物をさらに３時間撹拌する。ろ過および減圧下で蒸発後、生成物を、Ｅｔ２Ｏと塩水の間に分配させて単離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして蒸発して黄色油を得る（２．６ｇ、９２％）。
MS (ESI): 235 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.15 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 4.0 (br m, 2H), 3.7 (br m, 1H), 3.6 (NH2), 3.3 (br m, 2H), 2.7 (br m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.7 (br m, 4H), 1.30 (d, 3H)。
【０１７１】
インドール−２−カルボキサミドの合成
インドール−２−カルボキサミドは、一般的に、ヒューニッヒ塩基の存在下で、適当に置換されたインドール−２−カルボン酸と対応するアミンとのＴＢＴＵにより仲介されるカップリングにより製造される（反応スキーム１２）。
【化４３】
2007522170.tif 000045
【０１７２】
説明的実施例を以下に記載する。
【０１７３】
実施例１
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化４４】
2007522170.tif 000046
【０１７４】
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９３０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、アミン５（１．６３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５ｍｌ、１４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液２０ｍｌを、固体ＴＢＴＵ（１．５６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を一晩撹拌し、その後蒸発させる。粗残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、重炭酸ナトリウム（１０％）で２回洗浄する。水層をＤＣＭで再度抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、粗生成物を、ＤＣＭ（アンモニアで飽和した）およびＭｅＯＨ（０％から２％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：ベージュ色粉末０．９７５ｇ（５０％）。
MS (ESI): 399.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.75−3.9 (m, 4H), 2.92−3.25 (m, 8H), 2.73 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.52−1.9 (m, 12H)。
【０１７５】
二塩酸塩の形成を、０℃にて、ＤＣＭまたはエーテル中の遊離塩基の溶液を２Ｍ  ＨＣｌ・アセトン溶液で処理することにより達成し得る。
【０１７６】
実施例２
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化４５】
2007522170.tif 000047
【０１７７】
この化合物を、４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７４（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 427.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.24 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.53−2.64 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.49−1.63 (m, 10H), 1.35 (d, 6H)。
【０１７８】
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７４）の合成：
（１）工程Ａ：４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（７５）
４−メチルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、４．９ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を添加する。それを１時間撹拌し、さらに当量（４．９ｍｌ）のＢＢｒ３を添加する。さらに１時間後、混合物を氷上に注ぎ、ｐＨを重炭酸ナトリウムで７に調整する。ＤＣＭでの抽出により、黄色粉末を得る。
収量：０．８２ｇ（８８％）。MS (ESI): 192.0 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.78 (br s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.86 (s, 3H)。
【０１７９】
（２）工程Ｂ：４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（７６）
ＤＥＡＤ（０．２２７ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル７５（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（０．１０８ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍｌにゆっくり添加する。撹拌を２０分間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗混合物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：８９ｍｇ（３７％）。MS (ESI): 234.0 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.89 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.33 (d, 6H)。
【０１８０】
（３）工程Ｃ：４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７４）
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル７６（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌ中に溶解する。ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（２．５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を、水とＥｔＯＡｃの間に分配させる。水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色粉末を得る。
収量：９５ｍｇ（８９％）。MS (ESI): 219.9 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.72 (br s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。
【０１８１】
実施例３６ｂ
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化４６】
2007522170.tif 000048
【０１８２】
この化合物を、４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７４（製造は実施例２を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 429.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.5 (br. s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.25−3.45 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.37 (br. s, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (d, 6H)。
【０１８３】
実施例４
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化４７】
2007522170.tif 000049
【０１８４】
この化合物を、４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７７（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 439.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.52−2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) 1.47−1.63 (m, 10H), 1.3 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H)。
【０１８５】
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７７）の合成：
（１）工程Ａ：４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７８）
ＤＥＡＤ（２．１ｍｌ、１３．６５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７９（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５８ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル−メタノール（１．０５ｍｌ、１２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２０ｍｌに、温度を常に３０℃以下に保つために、ゆっくり添加する。撹拌を２時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗残渣を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９５：５）により精製する。収量：１．１７ｇ（４６％）。
MS (ESI): 260.1 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.85 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.95 (d, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.34 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.4 (m, 2H)。
【０１８６】
（２）工程Ｂ：４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７７）
上記で得た４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７８を、ＫＯＨの２ＭＥｔＯＨ溶液（１６．９ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）と共に混合し、２４時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とＤＣＭの間に分配させる水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量：１．０２ｇ（９９％）。
MS (ESI): 232.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 1.36 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.41 (m, 2H)。
【０１８７】
実施例５
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化４８】
2007522170.tif 000050
【０１８８】
この化合物を、４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７７（製造は実施例４を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 441.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (br. s, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.22−1.42 (m, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H)。
【０１８９】
実施例６
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化４９】
2007522170.tif 000051
【０１９０】
この化合物を、４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７７（実施例４を参照のこと）およびアミン５０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 455.4 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.14 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) 1.42 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.93 (d, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.28 (m, 2H)。
【０１９１】
実施例７
４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化５０】
2007522170.tif 000052
【０１９２】
この化合物を、４−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７７（実施例４を参照のこと）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 469.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.61−2.95 (m, 6H), 2.04−2.38 (m, 4H), 1.85−1.97 (m, 2H), 1.66−1.81 (m, 3H), 1.45−1.63 (m, 2H), 1.2−1.43 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H)。
【０１９３】
実施例８
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化５１】
2007522170.tif 000053
【０１９４】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 441.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.53−2.67 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.02 (m, 2H) 1.78 (m, 2H), 1.48−1.62 (m, 8H), 1.06 (d, 6H)。
【０１９５】
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８０）の合成：
（１）工程Ａ：４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（７９）
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２９ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５００ｍｌ）混合溶液に、１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加する。それを、常圧下で２４時間水素化する。ろ過および蒸発後、白色粉末を得る。
収量：１９．６３ｇ（９７％）。MS (ESI): 206.0 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.72 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
【０１９６】
（２）工程Ｂ：４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（８１）
ＤＥＡＤ（１０．２ｍｌ、６５．２８ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７９（９．５７ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７．１２ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）およびイソブタノール（５．９ｍｌ、６３．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１００ｍｌに、温度を常に３０℃以下に保つために、ゆっくり添加する。撹拌を３時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗混合物を、初めに溶離剤としてシクロヘキサンを用い、その後ＥｔＯＡｃの漸増量（５％から５０％）用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：８ｇ（６５％）。
MS (ESI): 260.0 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.86 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.86 (d, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.09 (d, 6H)。
【０１９７】
（３）工程Ｃ：４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８０）
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８１（５．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨの１ＭＥｔＯＨ溶液（９９．５ｍｌ、９９．５ｍｍｏｌ）と共に混合し、２４時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をＨＣｌで酸性化し、エーテルで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させ、ベージュ色粉末を得る。
収量：４．３２ｇ（９３％）。MS (ESI): 234.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.74 (br s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.35 (br s, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.03 (d, 6H)。
【０１９８】
実施例９
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化５２】
2007522170.tif 000054
【０１９９】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびアミン１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 427.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 8H), 2.1 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.32−1.63 (m, 9H), 1.07 (d, 6H)。
【０２００】
実施例１０
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（ＲＳ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化５３】
2007522170.tif 000055
【０２０１】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびアミン１０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 441.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.65−2.93 (m, 7H), 2.05−2.43 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.1−1.62 (m, 6H), 1.06 (d, 6H), 1.01 (d, 3H)。
【０２０２】
実施例１１
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化５４】
2007522170.tif 000056
【０２０３】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびアミン７から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 441.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.4 (br s, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.3 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.06 (d, 6H), 0.88 (d, 3H)。
【０２０４】
実施例１２
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化５５】
2007522170.tif 000057
【０２０５】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびアミン２７から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 455.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.2 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.45−1.65 (m, 5H), 1.0−1.35 (m, 16H)。
【０２０６】
実施例１３
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化５６】
2007522170.tif 000058
【０２０７】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびアミン１２から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 443.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.62−2.93 (m, 2H), 2.49 (br s, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.3−1.9 (m, 11H), 1.06 (d, 6H)。
【０２０８】
実施例１４
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化５７】
2007522170.tif 000059
【０２０９】
この化合物を、キラルＨＰＬＣ固定相（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  １１７０）を用いたラセミ物質の分取により得る。絶対立体化学を、実施例１３のエナンチオマー的に定義される（Ｒ）−異性体と比較して得る。
【０２１０】
実施例１５
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化５８】
2007522170.tif 000060
【０２１１】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 443.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
【０２１２】
実施例１６
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化５９】
2007522170.tif 000061
【０２１３】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびアミン２４から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 469.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.23 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.9−7.1 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.2−3.7 (br m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.5−2.25 (m, 15H), 1.06 (d, 6H）。
【０２１４】
実施例１７
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化６０】
2007522170.tif 000062
【０２１５】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（実施例８を参照のこと）およびアミン５０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 457.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.6−2.95 (m, 5H), 2.05−2.38 (m, 6H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.2−1.65 (m, 4H), 1.05 (d, 6H), 0.92 (d, 3H)。
【０２１６】
実施例１８
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミド
【化６１】
2007522170.tif 000063
【０２１７】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびアミン７０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 434.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.57−2.62 (m, 8H), 2.13 (m, 2H), 1.48−1.63 (m, 8H), 1.08 (d, 6H)。
【０２１８】
実施例１９
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化６２】
2007522170.tif 000064
【０２１９】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびトランス−４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（ＷＯ２００００６８２０３）から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 442.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.82−3.93 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.22−3.31 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.2−1.48 (m, 5H), 1.06 (d, 6H)。
【０２２０】
実施例２０
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
【化６３】
2007522170.tif 000065
【０２２１】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）および（４−アミノ−ベンジル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（ＷＯ９９３２４６８）から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 436.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d 1H), 6.5 (d, 1H), 3.84−3.94 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.22−3.32 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.08−2.2 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.07 (d, 6H)。
【０２２２】
実施例２１
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛（Ｒ）−１−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−アミド
【化６４】
2007522170.tif 000066
【０２２３】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと）およびアミン７２から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 450.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.66 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.76−3.91 (m, 5H), 3.1−3.33 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.04−2.2 (m, 4H), 1.36−1.68 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.08 (d, 6H)。
【０２２４】
実施例２２
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化６５】
2007522170.tif 000067
【０２２５】
この化合物を、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８２（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 453.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.55−2.7 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 1.83−2.18 (m, 8H), 1.76 (m, 2H) 1.47−1.63 (m, 10H)。
【０２２６】
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８２）の合成：
（１）工程Ａ：４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８３）
ＤＥＡＤ（２．１ｍｌ、１３．６５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７９（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５８ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）およびシクロブチル−メタノール（１．２５ｍｌ、１２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２０ｍｌに、温度を常に３０℃以下に保つために、ゆっくり添加する。撹拌を２時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗残渣を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９５：５）により精製する。
収量：１．８６ｇ（７０％）。MS (ESI): 274.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.07 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.42 (t, 3H)。
【０２２７】
（２）工程Ｂ：４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８２）
上記で得た４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８３を、ＫＯＨの２ＭＥｔＯＨ溶液（１６．９ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）と共に混合し、２４時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とＤＣＭの間に分配させる。水層をＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量：１．６５ｇ（９９％）。MS (ESI): 246.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 11.74 (br. s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 4H)。
【０２２８】
実施例２３
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化６６】
2007522170.tif 000068
【０２２９】
この化合物を、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８２（製造は実施例２２を参照のこと）およびアミン１２から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 455.4 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (br. s, 4H), 1.83−2.2 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)。
【０２３０】
実施例２４
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化６７】
2007522170.tif 000069
【０２３１】
この化合物を、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８２（製造は実施例２２を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 455.4 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H) 2.14 (m, 2H), 1.83−2.07 (m, 8H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０２３２】
実施例２５
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化６８】
2007522170.tif 000070
【０２３３】
この化合物を、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８２（実施例２２を参照のこと）およびアミン１４から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 469.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.73 (br m, 1H), 2.64−2.97 (m, 6H), 2.37 (m, 4H), 2.05−2.2 (m, 2H), 1.81−2.05 (m, 7H), 1.65−1.81 (m, 3H), 1.46−1.65 (m, 3H), 1.27−1.46 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)。
【０２３４】
実施例２６
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化６９】
2007522170.tif 000071
【０２３５】
この化合物を、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８２（製造は実施例２２を参照のこと）およびアミン２４から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 481.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.8 (br. S, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.42 (br. m, 6H), 1.7−2.2 (m, 16H), 1.56 (m, 4H)。
【０２３６】
実施例２７
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化７０】
2007522170.tif 000072
【０２３７】
この化合物を、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８２（実施例２２を参照のこと）およびアミン５０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 469.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.6−2.95 (m, 6H), 2.04−2.4 (m, 7H), 1.83−2.0 (m, 4H), 1.64−1.81 (m, 4H), 1.45−1.63 (m, 2H), 1.23−1.42 (m, 2H), 0.92 (d, 3H)。
【０２３８】
実施例２８
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化７１】
2007522170.tif 000073
【０２３９】
この化合物を、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８２（実施例２２）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 483.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.6−2.95 (m, 7H), 2.33 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.02−2.19 (m, 4H), 1.82−2.01 (m, 6H), 1.66−1.81 (m, 3H), 1.45−1.64 (m, 2H), 1.2−1.43 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H)。
【０２４０】
実施例２９
４−（３−メチル−ブチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化７２】
2007522170.tif 000074
【０２４１】
この化合物を、４−（３−メチル−ブチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８４）（製造は下記を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
収量：１１０ｍｇ（４３％）。MS (ESI): 457 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.4 (s, 1H), 10.5−10.8 (br, 2H), 8.58 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.4−3.75 (m, 9H), 2.9−3.2 (m, 4H), 1.65−2.1 (m, 11H), 0.95 (d, 6H)。
【０２４２】
４−（３−メチル−ブチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８４）の合成：
この化合物を、３−メチル−ブタン−１−オールから、（８５）と同様に合成する。
収量：０．５４ｇ（１００％）。MS (ESI): 246 [M−H]−。
【０２４３】
実施例３０
４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化７３】
2007522170.tif 000075
【０２４４】
この化合物を、４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８６（製造は下記を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 469.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.15 (br.s, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.37 (m, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.25−1.88 (m, 16H)。
【０２４５】
４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８６）の合成：
（１）工程Ａ：４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（８７）
ＤＥＡＤ（５．３ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７９（２ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．９５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびシクロペンチル−メタノール（３．５８ｍｌ、３３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３０ｍｌに、温度を常に３０℃以下に保つために、ゆっくり添加する。撹拌を２時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗残渣を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９０：１０）により精製する。
収量：３．８８ｇ（５５％）。MS (ESI): 288.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.86 (br. s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (t, 3Hおよび重複m, 2H)。
【０２４６】
（２）工程Ｂ：４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８６）
上記で得た４−シクロペンチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８７を、ＫＯＨの２ＭＥｔＯＨ溶液（３３．８ｍｌ、６７．６ｍｍｏｌ）と共に混合し、２４時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させ、白色粉末を得る。
収量：２．５５ｇ（７３％）。MS (ESI): 260.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.73 (br. s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H)。
【０２４７】
実施例３１
４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化７４】
2007522170.tif 000076
【０２４８】
この化合物を、４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８８（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 455.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.4 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.52−2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 1.89−2.06 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.46−1.62 (m, 10H), 1.24 (d, 3H), 1.0 (m, 6H)。
【０２４９】
４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８８）の合成：
（１）工程Ａ：４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（８９）
ＤＥＡＤ（５．３ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７９（５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．９５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）および３−メチル−ブタン−２−オール（３．５８ｍｌ、３３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍｌに、温度を常に３０℃以下に保つためにゆっくり添加する。撹拌を３日継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗混合物を、初めに溶離剤としてシクロヘキサンを用い、その後ＥｔＯＡｃを漸増量（５％から５０％）で用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：２．４ｇ（３６％）。MS (ESI): 276.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.9 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.34 (t, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.04 (m, 6H)。
【０２５０】
（２）工程Ｂ：４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８８）
４−（１，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８９（２．４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨの１ＭＥｔＯＨ溶液（４３．６ｍｌ、８７．２ｍｍｏｌ）と共に混合し、４８時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をＨＣｌで酸性化し、エーテルで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、ベージュ色粉末を得る。
収量：２．１４ｇ（９９％）。MS (ESI): 248.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.92 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.04 (m, 6H)。
【０２５１】
実施例３２
４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化７５】
2007522170.tif 000077
【０２５２】
この化合物を、４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８５（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 455.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.72−3.84 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.54−2.63 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.5−1.65 (m, 11H), 1.1 (s, 9H)。
【０２５３】
４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８５）の合成：
（１）工程Ａ：４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（９０）
ＤＥＡＤ（０．４１４ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル７５（３６３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６９８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（２２８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液８ｍｌにゆっくり添加する。撹拌を、２０時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗混合物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：２７１ｍｇ（５５％）。MS (ESI): 261.9 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.9 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 1.0 (s, 9H)。
【０２５４】
（２）工程Ｂ：４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８５）
４−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル９０（２７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解する。ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（５．２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色粉末を得る。
収量：２３０ｍｇ（９０％）。MS (ESI): 248.0 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (br s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.07 (s, 9H)。
【０２５５】
実施例３３
４−（４−メチル−ペンチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化７６】
2007522170.tif 000078
【０２５６】
この化合物を、４−（４−メチル−ペンチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９１）（製造は下記を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
収量：１４５ｍｇ（７０％）。MS (ESI): 471 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4−10.7 (br, 2H), 8.58 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.95−4.2 (m, 4H), 2.95−3.8 (m, 12H), 1.7−2.1 (m, 10H), 1.6 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.9 (d, 6H)。
【０２５７】
４−（４−メチル−ペンチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９１）の合成：
この化合物を、４−メチル−ペンタン−１−オールから、（８５）と同様に合成する。
収量：０．６１ｇ（９４％）。MS (ESI): 260 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 1.77 (t, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 0.9 (d, 6H)。
【０２５８】
実施例３４
４−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化７７】
2007522170.tif 000079
【０２５９】
この化合物を、４−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９２）（製造は下記を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
収量：６０ｍｇ（２４％）。MS (ESI): 471 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.4 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.0−7.1 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.1−3.5 (m, 8H), 2.0−2.2 (m, 6H), 1.75−1.85 (m, 4H), 1.03 (s, 9H)。
【０２６０】
４−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９２）の合成：
この化合物を、３，３−ジメチル−ブタン−１−オールから、（８５）と同様に合成する。
収量：１．１ｇ（１００％）。MS (ESI): 260 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.0 (s, 9H)。
【０２６１】
実施例３５
４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化７８】
2007522170.tif 000080
【０２６２】
この化合物を、４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９３（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 465.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) 1.45−1.6 (m, 10H)。
【０２６３】
４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９３）の合成：
（１）工程Ａ：４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（９４）
ＤＥＡＤ（２．１ｍｌ、１３．６５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７９（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５８ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）およびフラン−２−イル−メタノール（１．１８ｍｌ、１２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１０ｍｌに、温度を常に３０℃以下に保つためにゆっくり添加する。撹拌を２時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる、粗残渣を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９５：５）により精製する。
収量：０．７６ｇ（２７％）。
【０２６４】
（２）工程Ｂ：４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９３）
上記で得た４−（フラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル９４を、ＫＯＨの１Ｍ  ＥｔＯＨ溶液（１３．３ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）と共に混合し、２４時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量：０．３２９ｍｇ（４８％）。1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.16 (s, 2H)。
【０２６５】
実施例３６
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化７９】
2007522170.tif 000081
【０２６６】
この化合物を、４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９５（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 465.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.52−2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) 1.45−1.62 (m, 10H)。
【０２６７】
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９５）の合成：
（１）工程Ａ：４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（９６）
ＤＥＡＤ（２．１ｍｌ、１３．６５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７９（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５８ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）およびフラン−３−イル−メタノール（１．１８ｍｌ、１２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１０ｍｌに、温度を常に３０℃以下に保つためにゆっくり添加する。撹拌を２時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗残渣を、エーテルで粉末化し、白色沈殿をろ過により取り出す。それは主な生成物である。母液を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９５：５）により精製し、そして最初の沈殿物と合わせる。収量：３ｇ（＞１００％）。
【０２６８】
（２）工程Ｂ：４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９５）
上記で得た４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル９６を、ＫＯＨの１ＭＥｔＯＨ溶液（３５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）と共に混合し、２４時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量：１．６３ｇ（６５％）。MS (ESI): 258.0 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 5.07 (s, 2H)。
【０２６９】
実施例３７
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化８０】
2007522170.tif 000082
【０２７０】
この化合物を、４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９５（実施例３６を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 467 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.36 (br. s, 4H) 2.0 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０２７１】
実施例３８
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化８１】
2007522170.tif 000083
【０２７２】
この化合物を、４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９５（製造を実施例３６を参照のこと）およびアミン１４から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 481.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.83−3.12 (m, 5H), 2.55 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.84−2.0 (m, 3H), 1.51−1.83 (m, 5H), 0.99 (d, 3H)。
【０２７３】
実施例３９
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化８２】
2007522170.tif 000084
【０２７４】
この化合物を、４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９５（実施例３６を参照のこと）およびアミン５０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 481.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6−2.75 (m, 3H), 2.05−2.37 (m, 5H), 1.9 (m, 1H), 1.65−1.8 (m, 4H), 1.42−1.62 (m, 2H), 1.2−1.4 (m, 2H), 0.92 (d, 3H)。
【０２７５】
実施例４０
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化８３】
2007522170.tif 000085
【０２７６】
この化合物を、４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９５（実施例３６を参照のこと）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 495.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.58−2.94 (m, 5H), 2.32 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.03−2.19 (m, 2H), 1.84−1.96 (m, 2H), 1.66−1.79 (m, 3H), 1.42−1.62 (m, 2H), 1.2−1.41 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
【０２７７】
実施例４１
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化８４】
2007522170.tif 000086
【０２７８】
この化合物を、４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 475.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 1 1.5 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.3−7.54 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.47−2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45−1.64 (m, 10H)。
【０２７９】
実施例４２
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化８５】
2007522170.tif 000087
【０２８０】
この化合物を、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９７）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から、実施例１に記載の方法と同様に合成する。
収量：２００ｍｇ（５９％）。MS (ESI): 575 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.1−10.7 (m, 2H), 8.5 (t, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０２８１】
【化８６】
2007522170.tif 000088
【０２８２】
４−ヒドロキシ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０２）の合成：
（１）工程Ａ：４−ベンジルオキシ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０３）
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５０ｇ、１６９．３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５００ｍｌ中に溶解し、そしてＤＭＡＰ（１４１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加する。その後、混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル２０ｍｌ中に溶解したＢＯＣ２Ｏ（３６．９ｇ、１６９．３ｍｍｏｌ）を滴下する。完全に添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を１Ｍ酒石酸および塩水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：無色油７２ｇ、それをさらに精製することなく次工程に用いる。
MS (ESI): 396 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.51 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.31 (t, 3H)。
【０２８３】
（２）工程Ｂ：４−ヒドロキシ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０２）
１０３（４６．２ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍｌ）中に溶解し、ギ酸アンモニウム（８．３ｇ、１２８．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｇ）の添加後、混合物を室温で１時間撹拌する。その後、混合物をろ過により取り出す。減圧下で蒸発させ、白色固体６．８９ｇを得、それをさらにエーテル／ヘキサンからの再結晶により精製する。
収量：２７．７５ｇ（７８％）。MS (ESI): 304 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.1 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.3 (t, 3H)。
【０２８４】
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９７）の合成：
（１）工程Ａ：２−（ベンゾトリアゾール−１−イルメトキシ）−５−クロロ−ベンズアルデヒド（９８）
５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（９．９６ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．７ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を４５℃で１時間撹拌する（ＴＬＣ対照）。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発させ、無色固体３．９ｇを得る。生成物を、さらに生成することなく次工程に用いる。
収量：白色固体１７ｇ（１００％）。MS (ESI): 288 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.01 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H)。
【０２８５】
（２）工程Ｂ：１−（４−クロロ−２−オキシラニル−フェノキシメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（９９）
９８（１５．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ１５０ｍｌおよび４０％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌ中に溶解する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１４．３ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を１８時間還流する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発させ、黄色油１８．７ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ３：７）によりさらに精製する。
収量：無色油１１．７ｇ（７２％）。MS (ESI): 302 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.8 (dd, 2H), 2.48 (dd, 1H)。
【０２８６】
（３）工程Ｃ：（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル）−メタノール（１００）
９９（２５．７ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解し、−７８℃に冷却する。ＬＤＡの２Ｍ  ＴＨＦ溶液（９３．７ｍｌ、１８７．４ｍｍｏｌ）を、４５分以内に滴下する。反応混合物を、１７時間以内に室温まで温める。その後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させ、褐色レジン１７．２ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ２：８）によりさらに精製する。
収量：白色固体１０．４ｇ（６７％）。MS (ESI): 181 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.58 (d, 2H)。
【０２８７】
（４）工程Ｄ：４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０１）
１００（４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、１０２（６．７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７．３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）および４０％アゾジカルボン酸ジエチル（diethyl azadicarboxylate）溶液（３１．８ｍｌ、６５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却する。その後、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１１．２ｍｌ、６５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下する。全て添加後、混合物を室温で２時間撹拌する。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（３：７）、シリカゲル）により精製する。
収量：薄く着色した油７．７ｇ（７５％）。MS (ESI): 469 [M]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.27 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.29 (t, 3 H)。
【０２８８】
（５）工程Ｅ：４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９７）
１０１（７．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水／エタノール  １：１：１混合物１５ｍｌ中に溶解し、そしてＫＯＨペレット（５．４ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を８５℃で２時間撹拌する。その後、有機層を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そしてろ過により取り出す。粗生成物を、酢酸エチルから結晶化により精製する。
収量：白色結晶４．４ｇ（７９％）。MS (ESI): 340 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 − 7.05 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.39 (s, 2H)。
【０２８９】
実施例４３
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化８７】
2007522170.tif 000089
【０２９０】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９７、実施例４２を参照のこと）およびアミン５から合成する。
収量：５２ｍｇ（１６％）。MS (ESI): 549 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.98 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.0−7.2 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.35−2.65 (m, 12H), 2.1 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5−1.6 (m, 8H)。
【０２９１】
実施例４４
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化８８】
2007522170.tif 000090
【０２９２】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９７、実施例４２を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：５０ｍｇ（２４％）。MS (ESI): 551 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.49 (b, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.25−1.8 (m, 8H)。
【０２９３】
実施例４５
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化８９】
2007522170.tif 000091
【０２９４】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９７、実施例４２を参照のこと）およびアミン１４から合成する。
収量：８５ｍｇ（４５％）。 MS (ESI): 565 [M＋H]＋、1H−NMR (120℃, DMSO−d6): δ (ppm) 11.29 (br s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.6−4.1 (m, 15H), 1.75−2.2 (m, 8H), 1.00 (d, 3H)。
【０２９５】
実施例４６
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化９０】
2007522170.tif 000092
【０２９６】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９７、実施例４２を参照のこと）およびアミン５０から合成する。
収量：１２５ｍｇ（７１％）。MS (ESI): 565 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.3−10.7 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.7−3.7 (m, 12H), 1.7−2.1 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
【０２９７】
実施例４７
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化９１】
2007522170.tif 000093
【０２９８】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９７、実施例４２を参照のこと）およびアミン５６から合成する。
収量：１２３ｍｇ（６４％）。MS (ESI): 579 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4 − 10.6 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.8−3.9 (m, 13H), 1.9−2.1 (m, 6H), 1.31 (d, 3H), 0.94 (d, 3H)。
【０２９９】
実施例４８
４−（４−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化９２】
2007522170.tif 000094
【０３００】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０４）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：４９ｍｇ（２２．５％）。MS (ESI): 559.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０３０１】
４−（４−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０４）の合成：
この化合物を、９７（実施例４２を参照のこと）に記載の方法と同様に、２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから合成する。
収量：白色結晶２２０ｍｇ（４９％）。MS(ESI):324.3[M−H]−。
【０３０２】
実施例４９
４−（４−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化９３】
2007522170.tif 000095
【０３０３】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０４、実施例４８を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：１００ｍｇ（６１％）。 MS (ESI): 535 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9−3.75 (m, 13H), 1.65−2.1 (m, 8H）。
【０３０４】
実施例５０
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化９４】
2007522170.tif 000096
【０３０５】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０５）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：６８ｍｇ（３４％）。MS (ESI): 541 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.56 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.5 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.25−7.35 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.8−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０３０６】
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０５）の合成：
この化合物を、９７（実施例４２を参照のこと）に記載の方法と同様に、−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから合成する。
MS (ESI): 306 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.38 (s, 2H)。
【０３０７】
実施例５１
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化９５】
2007522170.tif 000097
【０３０８】
この化合物を、４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１０５（実施例５０を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 517.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H) 1.98 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 2H)。
【０３０９】
実施例５２
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化９６】
2007522170.tif 000098
【０３１０】
この化合物を、４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０５、実施例５０を参照のこと）およびアミン１４から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 531.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (d, 2H), 4.47 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.65−2.91 (m, 5H), 2.34 (m, 4H), 1.83−2.04 (m, 3H), 1.65−1.77 (m, 3H), 1.27−1.63 (m, 5H), 0.85 (d, 3H)。
【０３１１】
実施例５３
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化９７】
2007522170.tif 000099
【０３１２】
この化合物を、４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１０５（実施例５０を参照のこと）およびアミン５０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 531.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 3.7 (br m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.6−2.9 (m, 4H), 2.0−2.35 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.63−1.77 (m, 3H), 1.4−1.6 (m, 3H), 1.2−1.38 (m, 3H), 0.90 (d, 3H)。
【０３１３】
実施例５４
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化９８】
2007522170.tif 000100
【０３１４】
この化合物を、４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１０５（実施例５０を参照のこと）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 545.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.71(m, 1H), 2.59−2.92 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.01−2.17 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.66−1.76 (m, 3H), 1.2−1.58 (m, 4H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
【０３１５】
実施例５５
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化９９】
2007522170.tif 000101
【０３１６】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０６）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：８０ｍｇ（４１．２％）。MS (ESI): 559 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.63 (br d, 1H), 10.35 (br d, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.6−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０３１７】
【化１００】
2007522170.tif 000102
【０３１８】
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０６）の合成：
（１）工程Ａ：（３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（１０７）
３−フルオロ−フェノール（１００ｇ、８９２ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５０ｍｌ）中に溶解し、そしてクロロ−酢酸エチルエステル（１１４ｍｌ、１．０７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４９ｇ、１．７８ｍｏｌ）の添加後、混合物を２４時間還流する。０℃に冷却後、混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させる。収量：赤色油１９８ｇ（１００％）。
【０３１９】
（２）工程Ｂ：２−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−オキソ−コハク酸ジエチルエステル（１０８）
ＮａＨの６０％鉱油（１９．５ｇ、４８８．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル６００ｍｌで重層する。エタノール（２８．１ｍｌ、４４４ｍｍｏｌ）を、２５分以内に滴下する。その後、シュウ酸ジエチルエステル（６６ｍｌ、４８８ｍｍｏｌ）を２０分以内に滴下する。室温で１０分撹拌後、混合物を加熱還流する。１０７（８８ｇ、４４４ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液８０ｍｌを、３０分以内に滴下し、そして混合物を１時間還流する。室温に冷却後、反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍｌ）／氷（４００ｇ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン  １：１）のろ過により精製する。蒸発させ、赤色油１４０ｇを得た。鉱油を、分液漏斗を用いて除去し得た。収量：１３２ｇ（１００％）。
【０３２０】
（３）工程Ｃ：６−フルオロ−ベンゾフラン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０９）
１０８（６６ｇ、２２１．３ｍｍｏｌ）を、冷（−１５℃）濃硫酸２４５ｍｌ中に溶解し、そして３時間撹拌し、一方反応混合物をゆっくり室温に温める。その後、混合物を氷１ｋｇに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液して蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量：黄色油１９．７ｇ（３２％）。MS (ESI): 281 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.88 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 4.38 (m, 4H), 1.33 (t, 3H), 1.32 (t, 6H)。環化させ、専ら６−置換ベンゾフランを得る。
【０３２１】
（４）工程Ｄ：６−フルオロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（１１０）
１０９（４０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ３００ｍｌ中に溶解し、そして塩化ナトリウム（１６．７ｇ、２８５．４ｍｍｏｌ）およびに水（５．１ｍｌ）の添加後、混合物を１６０℃（反応混合物の温度）で４時間撹拌する。その後、混合物を冷却し、高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させ、赤色油１４．８ｇを得、それをシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン  ２：８）のろ過によりさらに精製する。
収量：黄色固体７．８ｇ（２６％）。MS (ESI): 208 [M]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.77 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
【０３２２】
（５）工程Ｅ：（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−メタノール（１１１）
ＬｉＡｌＨ４の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（７５．９ｍｌ、７５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌで希釈し、０℃に冷却する。１１０（７．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解し、３０分以内に滴下する。全て添加後、混合物をｒｔで２時間撹拌する。その後、反応混合物を−１５℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液１０ｍｌを非常にゆっくり添加する。混合物をセライトでろ過し、減圧下で蒸発させ、黄色油５．３ｇを得る。
【０３２３】
（６）工程Ｆ：４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１１２）
１１１（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１０２（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．２ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却する。その後、４０％アゾジカルボン酸エチルのＴＨＦ溶液（１５．７ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ）を滴下する。全て添加後、混合物をｒｔで１６時間撹拌する（ＴＬＣ対照）。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：９）、シリカゲル）により精製する。
収量：赤色油１．２ｇ（２２％）。MS (ESI): 454 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.22 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 − 7.40 (m, 2H), 7.15−7.7.25 (m, 1H), 7.05 (d, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 4.05 (q, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.29 (t, 3 H)。
【０３２４】
（７）工程Ｇ：４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０６）
１１２（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ、エタノールおよび水の１：１：１混合物３０ｍｌ中に溶解する。ＫＯＨペレット（７４２ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を８５℃で２時間撹拌する（ＴＬＣ対照）。その後、有機溶媒を減圧下で除去する。残渣を０℃に希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで処理する。粗生成物をろ過し、高真空下で乾燥させる。粗生成物（８００ｍｇ）を、酢酸エチルから再結晶する。
収量：無色結晶５２０ｍｇ（６０％）。MS (ESI): 324 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.38 (s, 2H)。
【０３２５】
実施例５６
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１０１】
2007522170.tif 000103
【０３２６】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０６、実施例５５を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：７０ｍｇ（３８％）。MS (ESI): 535 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.55 (br, 1H), 10.45 (br, 1H), 8.5 (br d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.6 (dd, 2H), 7.15 − 7.25 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9−3.7 (m, 13H), 1.7−2.1 (m, 8H)。
【０３２７】
実施例５７
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１０２】
2007522170.tif 000104
【０３２８】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０６、実施例５５を参照のこと）およびアミン１４から合成する。
収量：１３５ｍｇ（７１％）。MS (ESI): 549 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.65 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.6−4.2 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
【０３２９】
実施例５８
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１０３】
2007522170.tif 000105
【０３３０】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０６、実施例５５を参照のこと）およびアミン５０から合成する。
収量：７５ｍｇ（３９％）。MS (ESI): 549 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.3−10.7 (br, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 2.8−4.1 (m, 13H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体）。
【０３３１】
実施例５９
４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１０４】
2007522170.tif 000106
【０３３２】
この化合物を、４−（６−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１０６（実施例５５を参照のこと）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 463.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.58−2.92 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.02−2.18 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64−1.78 (m, 3H), 1.42−1.59 (m, 2H), 1.2−1.4 (m, 2H), 0.9 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
【０３３３】
実施例６０
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１０５】
2007522170.tif 000107
【０３３４】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１３）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：８４０ｍｇ（７２．５％）。MS (ESI): 559 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.65−2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.2−2.05 (m, 20H)。
【０３３５】
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１３）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、４−フルオロ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 324.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.81 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.37 (s, 2H)。
【０３３６】
実施例６１
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１０６】
2007522170.tif 000108
【０３３７】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１３、実施例６０を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：１６０ｍｇ（５７％）。MS (ESI): 535 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.65 (br, 1H), 10.55 (br, 1H), 8.51 (br d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.05−7.15 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.9−3.7 (m, 13H), 1.75−2.2 (m, 8H)。
【０３３８】
実施例６２
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１０７】
2007522170.tif 000109
【０３３９】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１３、実施例６０を参照のこと）およびアミン４１から合成する。
収量：１１０ｍｇ（５６％）。MS (ESI): 563 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 − 10.7 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.6−3.8 (m, 13H), 1.8−2.1 (m, 6H), 0.93 (d, 6H)。
【０３４０】
実施例６３
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１０８】
2007522170.tif 000110
【０３４１】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１３、実施例６０を参照のこと）およびアミン５０から合成する。
収量：８５ｍｇ（４５％）。MS (ESI): 549 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.2−10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.15−7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.04 (br, 1H), 2.8−4.1 (m, 13H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
【０３４２】
実施例６４
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１０９】
2007522170.tif 000111
【０３４３】
この化合物を、４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１１３（実施例６０を参照のこと）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 563.1 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.02−7.12 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.72−3.12 (m, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.17−2.41 (m, 3H), 1.97−2.15 (m, 2H), 1.81−1.96 (m, 3H), 1.45−1.76 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.98 (d, 3H)。
【０３４４】
実施例６５
４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１１０】
2007522170.tif 000112
【０３４５】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１４）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：１９４ｍｇ（４０％）。MS (ESI): 559 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.2−10.7 (br, 2H), 8.45 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.2−7.3 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.65−2.85 (m, 6H), 1.2−2.05 (m, 20H)。
【０３４６】
４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１４）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、２−フルオロ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 324.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.85 (br s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.2−7.3 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.4 (s, 2H）。
【０３４７】
実施例６６
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１１１】
2007522170.tif 000113
【０３４８】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１５）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：１５５ｍｇ（８２％）。MS (ESI): 577 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.45 (br d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2−7.25 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０３４９】
４−（４．６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１５）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、３，５−ジフルオロ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 342 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.6 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.2 (ddd, 1 H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.32 (s, 2H)。
【０３５０】
実施例６７
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１１２】
2007522170.tif 000114
【０３５１】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１５、実施例６６を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：９０ｍｇ（４９％）。MS (ESI): 553 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 8.48 (br d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.9−3.75 (m, 13H), 1.65−2.1 (m, 8H)。
【０３５２】
実施例６８
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１１３】
2007522170.tif 000115
【０３５３】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１５、実施例６６を参照のこと）およびアミン１４から合成する。
収量：１２５ｍｇ（６７％）。MS (ESI): 567 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.65 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.2−7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 2.6−4.1 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
【０３５４】
実施例６９
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１１４】
2007522170.tif 000116
【０３５５】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１５、実施例６６を参照のこと）およびアミン５０から合成する。
収量：１０５ｍｇ（５６％）。MS (ESI): 567 [M＋H]＋、1H−NMR (120℃, DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.3−10.7 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9−3.9 (m, 12H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.34 (d, 3H)。
【０３５６】
実施例７０
４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１１５】
2007522170.tif 000117
【０３５７】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１５、実施例６６を参照のこと）およびアミン５６から合成する。
収量：１３０ｍｇ（６８％）。MS (ESI): 581 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4 − 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.8−3.9 (m, 13H), 1.9−2.1 (m, 6H), 1.3 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。
【０３５８】
実施例７１
４−（７−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１１６】
2007522170.tif 000118
【０３５９】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（７−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１６）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：５５ｍｇ（２９％）。MS (ESI): 575 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.1−10.6 (br, 2H), 8.5 (dd, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.65−2.85 (m, 6H), 1.2−2.05 (m, 20H)。
【０３６０】
４−（７−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１６）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、２−クロロ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 340 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.86 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.36 (s, 2H)（カリウム塩）。
【０３６１】
実施例７２
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１１７】
2007522170.tif 000119
【０３６２】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１７）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：８５ｍｇ（４９．８％）。MS (ESI): 575 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br d, 1H), 10.3 (br d, 1H), 8.49 (br dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.8 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０３６３】
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１７）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、３−クロロ−フェノールから合成する。濃硫酸での環化により（工程Ｃ）、４−および６−置換ベンゾフランの１：１混合物を得、それを工程Ｄで分離し得た。MS (ESI): 340 [M−H]。
【０３６４】
実施例７３
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１１８】
2007522170.tif 000120
【０３６５】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１７、実施例７２を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：６３ｍｇ（３４％）。MS (ESI): 551 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (br d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.75 (b, 1H), 2.1−3.9 (m, 14H), 1.4−1.8 (m, 8H）。
【０３６６】
実施例７４
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１１９】
2007522170.tif 000121
【０３６７】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１７、実施例７２を参照のこと）およびアミン１４から合成する。
収量：５５ｍｇ（３２％）。MS (ESI): 565 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.5 (br, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.6−4.2 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
【０３６８】
実施例７５
４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１２０】
2007522170.tif 000122
【０３６９】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１７、実施例７２を参照のこと）およびアミン５０から合成する。
収量：８５ｍｇ（４６％）。MS (ESI): 565 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.2−10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 2.85−4.2 (m, 13H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
【０３７０】
実施例７６
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１２１】
2007522170.tif 000123
【０３７１】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１８）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：２３０ｍｇ（５８．８％）。MS (ESI): 575 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br d, 1H), 10.3 (br d, 1H), 8.45 (br dd, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.3−7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.8 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０３７２】
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１８）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、３−クロロ−フェノールから合成する。濃硫酸での環化により（工程Ｃ）、４−および６−置換ベンゾフランの１：１混合物を得、それを工程Ｄで分離し得た。
MS (ESI): 340 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.75 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.35 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.42 (s, 2H)。
【０３７３】
実施例７７
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１２２】
2007522170.tif 000124
【０３７４】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１８、実施例７６を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：１６０ｍｇ（９９％）。MS (ESI): 551 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.52 (s, 1H), 10.35 (br, 1H), 10.2 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.02 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9−3.75 (m, 13H), 1.65−2.1 (m, 8H)。
【０３７５】
実施例７８
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１２３】
2007522170.tif 000125
【０３７６】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１８、実施例７６を参照のこと）およびアミン４１から合成する。
収量：４５ｍｇ（３９％）。MS (ESI): 577 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.45 − 10.7 (br, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.6−3.8 (m, 13H), 1.8−2.1 (m, 6H), 0.93 (d, 6H)。
【０３７７】
実施例７９
４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１２４】
2007522170.tif 000126
【０３７８】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１８、実施例７６を参照のこと）およびアミン５０から合成する。
収量：２０ｍｇ（１３％）。MS (ESI): 565 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.5 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.6−2.9 (m, 4H), 1.1−2.4 (m, 15H), 0.9 (d, 3H)。
【０３７９】
実施例８０
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１２５】
2007522170.tif 000127
【０３８０】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１９）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：１３０ｍｇ（６８．１％）。MS (ESI): 571 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.8−3.8 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０３８１】
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１９）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、２−メトキシ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 336 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.54 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92 m, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
【０３８２】
実施例８１
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１２６】
2007522170.tif 000128
【０３８３】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１９、実施例８０を参照のこと）およびアミン１から合成する。
収量：１６２ｍｇ（４８％）。MS (ESI): 531 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.53 (s, 1H), 10.55 (br, 1H), 10.31 (br, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.5−3.8 (m, 8H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.7−2.1 (m, 8H), 1.4 (m, 2H)。
【０３８４】
実施例８２
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１２７】
2007522170.tif 000129
【０３８５】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１９、実施例８０を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：１３５ｍｇ（７３％）。MS (ESI): 547 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 10.4 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.2−7.3 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.7−3.7 (m, 13H), 1.6−2.1 (m, 8H)。
【０３８６】
実施例８３
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１２８】
2007522170.tif 000130
【０３８７】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１９、実施例８０を参照のこと）およびアミン１４から合成する。
収量：１００ｍｇ（５３％）。MS (ESI): 561 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18−7.3 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.6−4.2 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
【０３８８】
実施例８４
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１２９】
2007522170.tif 000131
【０３８９】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１９、実施例８０を参照のこと）およびアミン５０から合成する。
収量：１６６ｍｇ（９４％）。MS (ESI): 561 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.2−10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.9−4.1 (m, 13H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
【０３９０】
実施例８５
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１３０】
2007522170.tif 000132
【０３９１】
この化合物を、４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１１９（実施例８０を参照のこと）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 575.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.6−2.93 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.03−2.17 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66−1.77 (m, 3H), 1.42−1.58 (m, 2H), 1.2−1.4 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。
【０３９２】
実施例８６
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１３１】
2007522170.tif 000133
【０３９３】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２０）（製造は下記を参照のこと）およびアミン６から合成する。
収量：１０８ｍｇ（６３．８％）。MS (ESI): 571 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.65−2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.2−2.05 (m, 20H)。
【０３９４】
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２０）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、３−メトキシ−フェノールから合成する。濃硫酸での環化により（工程Ｃ）、専ら６−置換ベンゾフランを得る。
MS (ESI): 336 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.81 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。
【０３９５】
実施例８７
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１３２】
2007522170.tif 000134
【０３９６】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２０、実施例８６を参照のこと）およびアミン５から合成する。
収量：１２１ｍｇ（５０％）。MS (ESI): 545 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 8H), 2.35 (dd, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45−1.6 (m, 8H)。
【０３９７】
実施例８８
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１３３】
2007522170.tif 000135
【０３９８】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２０、実施例８６を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：６５ｍｇ（２７％）。MS (ESI): 547 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.1 (br d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.5 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０３９９】
実施例８９
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１３４】
2007522170.tif 000136
【０４００】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２０、実施例８６を参照のこと）およびアミン１４から合成する。
収量：１８８ｍｇ（８９％）。MS (ESI): 561 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.1−7.3 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.6−4.2 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
【０４０１】
実施例９０
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１３５】
2007522170.tif 000137
【０４０２】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２０、実施例８６を参照のこと）およびアミン５０から合成する。
収量：６３ｍｇ（３８％）。MS (ESI): 561 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.75 (br, 1H), 2.6−4.1 (m, 7H), 0.9−2.4 (m, 20H）。
【０４０３】
実施例９１
４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１３６】
2007522170.tif 000138
【０４０４】
この化合物を、４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１２０（実施例８６を参照のこと）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 575.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.65−3.8 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.59−2.92 (m, 6H), 2.01−2.4 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.65−1.78 (m, 3H), 1.19−1.59 (m, 4H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
【０４０５】
実施例９２
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１３７】
2007522170.tif 000139
【０４０６】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２１）（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から合成する。
収量：７７ｍｇ（４８％）。MS (ESI): 545 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 8H), 2.35 (dd, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45−1.6 (m, 8H)。
【０４０７】
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２１）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、４−メトキシ−フェノールから合成する。
収量：４６０ｍｇ（８６％）。MS (ESI): 336 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
【０４０８】
実施例９３
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１３８】
2007522170.tif 000140
【０４０９】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２１、実施例９２を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：１０５ｍｇ（６５％）。MS (ESI): 547 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.51 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０４１０】
実施例９４
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１３９】
2007522170.tif 000141
【０４１１】
この化合物を、４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２２）（製造は下記を参照のこと）および１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イルアミン６１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 571.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.75 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.4−3.8 (br m, 7H), 3.83 (s, 3H), 2.9−3.25 (m, 4H), 2.53 (br m, 1H), 1.5−2.3 (m, 14H)。
【０４１２】
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２２）の合成
（１）４−メトキシ−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド、１２３
４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン（J. Chem. Res. Synopses (1996), 132）（４ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液４０ｍｌに、二酸化セレン（３．３９ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２４時間加熱還流する。その後、それを冷却し、ろ過する。溶媒を蒸発させ、粗赤色固体自体を次工程に用いる。
収量：４．８６ｇ（＞１００％）。MS (ESI): 177.0 [M＋H]＋。
【０４１３】
（２）（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−メタノール、１２４
上記アルデヒド１２３（４．３４ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ中に溶解し、氷浴中で冷却する。水素化ホウ素ナトリウム固体（４．９ｇ、１２３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして混合物を２時間撹拌する。その後、それを氷冷ＨＣｌに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗物質を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（２０％から５０％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：１．８２ｇ（４１％）。MS (ESI): 196.1 [M＋NH4]＋。
【０４１４】
（３）４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル、１２５
インドールエステル１２５を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で（１０５についての実施例５０に記載の通りに）、アルコール１２４および１０２から製造する。
MS (ESI): 410.2 [(M-CMe3)＋H]＋。
【０４１５】
（４）４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１２２
表題化合物を、（１０５について実施例５０に記載の通りに）ＫＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＨＦで切断することにより、エステル１２５から製造する。
MS (ESI): 338.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
【０４１６】
実施例９５
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１４０】
2007522170.tif 000142
【０４１７】
この化合物を、４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２２（実施例９４を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 547.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.07 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)。
【０４１８】
実施例９６
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１４１】
2007522170.tif 000143
【０４１９】
この化合物を、４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２２（実施例９４を参照のこと）およびアミン１４から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 561.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.47 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.64−2.93 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 1.82−2.05 (m, 3H), 1.63−1.8 (m, 3H), 1.26−1.63 (m, 6H), 0.85 (d, 3H)。
【０４２０】
実施例９７
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１４２】
2007522170.tif 000144
【０４２１】
この化合物を、４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２２（実施例９４を参照のこと）およびアミン５０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 561.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.62 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (br m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.65−2.75 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (m, 1H) 1.75 (m, 4H), 1.35−1.65 (m, 5H), 0.93 (d, 3H)。
【０４２２】
実施例９８
４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１４３】
2007522170.tif 000145
【０４２３】
この化合物を、４−（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２２（実施例９４を参照のこと）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 575.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.58−2.92 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.02−2.17 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66−1.78 (m, 3H), 1.2−1.6 (m, 4H), 0.9 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
【０４２４】
実施例９９
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１４４】
2007522170.tif 000146
【０４２５】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２６（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：１４６ｍｇ（７６．３％）。MS (ESI): 601 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.1−10.7 (br, 2H), 8.1−8.5 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.3 (br s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.8−3.8 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０４２６】
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２６）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）に記載の方法と同様に、３，５−ジメトキシフェノールから合成する。
MS (ESI): 366 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.78 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。
【０４２７】
実施例１００
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１４５】
2007522170.tif 000147
【０４２８】
この化合物を、４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２６（実施例９９を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 577.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36 (m, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.34 (m, 2H)。
【０４２９】
実施例１０１
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１４６】
2007522170.tif 000148
【０４３０】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２６、実施例９９を参照のこと）およびアミン１４から合成する。
収量：８５ｍｇ（４７％）。MS (ESI): 591 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.6−3.8 (m, 12H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
【０４３１】
実施例１０２
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１４７】
2007522170.tif 000149
【０４３２】
この化合物を、４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２６（実施例９９を参照のこと）およびアミン５０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 591.3 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.35 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.75−2.87 (m, 3H), 2.35−2.55 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.8−1.95 (m, 4H), 1.45−1.75 (m, 4H), 1.04 (d, 3H)。
【０４３３】
実施例１０３
４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１４８】
2007522170.tif 000150
【０４３４】
この化合物を、４−（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２６（実施例９９を参照のこと）およびアミン５６から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 605.1 [M＋H]＋、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.64 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.78−3.17 (m, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.23−2.47 (m, 3H), 2.03−2.21 (m, 2H), 1.87−1.98 (m, 3H), 1.45−1.8 (m, 4H), 1.08 (d, 3H), 0.99 (d, 3H)。
【０４３５】
実施例１０４
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１４９】
2007522170.tif 000151
【０４３６】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２７（製造は下記を参照のこと）およびアミン６１から合成する。
収量：１４６ｍｇ（７６．３％）。MS (ESI): 569 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 10.4−10.4 (br, 2H), 8.5 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.8 (m, 14H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
【０４３７】
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２７）の合成：
この化合物を、１０６（実施例５５を参照のこと）について記載の方法と同様に、３，４−ジメチルフェノールから合成する。
MS (ESI): 334 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.9 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)。
【０４３８】
実施例１０５
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１５０】
2007522170.tif 000152
【０４３９】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２７、実施例１０４を参照のこと）およびアミン２１から合成する。
収量：９６ｍｇ（５１％）。MS (ESI): 545.5 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.3 (m, 2H)。
【０４４０】
実施例１０６
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１５１】
2007522170.tif 000153
【０４４１】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２７、実施例１０４を参照のこと）およびアミン１４から合成する。
収量：１０５ｍｇ（５６％）。MS (ESI): 559 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.6−3.8 (m, 13H), 2.33 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
【０４４２】
実施例１０７
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１５２】
2007522170.tif 000154
【０４４３】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２７、実施例１０４を参照のこと）およびアミン５０から合成する。
収量：１１２ｍｇ（５６．８％）。MS (ESI): 559 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.3−10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 2.9−4.1 (m, 13H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
【０４４４】
実施例１０８
４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド二塩酸塩
【化１５３】
2007522170.tif 000155
【０４４５】
この化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２７、実施例１０４を参照のこと）およびアミン５６から合成する。
収量：１３０ｍｇ（６８％）。MS (ESI): 573 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4 − 10.6 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.8−3.9 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.9−2.1 (m, 6H), 1.32 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。
【０４４６】
実施例１０９
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１５４】
2007522170.tif 000156
【０４４７】
この化合物を、４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２８と同様に製造、実施例１４１を参照のこと）およびアミン５０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 505.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.58−2.96 (m, 5H), 1.85−2.43 (m, 6H), 1.42−1.83 (m, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.33 (m, 2), 0.93 (d, 3H)。
【０４４８】
実施例１１０
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１５５】
2007522170.tif 000157
【０４４９】
この化合物を、４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１２８（実施例１４１を参照のこと）およびアミン５０から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 491 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.6−2.95 (m, 5H), 2.04−2.4 (m, 5H), 1.92 (m, 1H), 1.2−1.85 (m, 8H), 0.91 (d, 3H)。
【０４５０】
４−アリールオキシ−インドール−２−カルボキサミドは、一般的に、４−ヒドロキシ−インドール−２−カルボキサミドと対応する１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンとのカップリングにより製造される（反応スキーム１５）。
【０４５１】
【化１５６】
2007522170.tif 000158
【０４５２】
実施例１１１
４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５７】
2007522170.tif 000159
【０４５３】
この化合物を、４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２９（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
収量：ベージュ色固体１０５ｍｇ（４１％）；MS (ESI): 459.4 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.04−7.15 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.52−2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (t, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (m, 8H)。
【０４５４】
４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２９）の合成：
（１）工程Ａ：４−（２−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１３０）
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．４３６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−ニトロ−ベンゼン（０．２５７ｍｌ、２．４３６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解する。炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解させ、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量：ベージュ色固体０．７２ｇ（９１％）。MS (ESI): 325.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.15 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
【０４５５】
（２）工程Ｂ：４−（２−アミノ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１３１）
１３０（０．５ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中に溶解し、そしてＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の添加後、混合物を室温で３時間水素化する。混合物を、結晶を除くためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：灰色固体３９０ｍｇ（８６％）。MS (ESI): 297 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.95 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.9 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
【０４５６】
（３）工程Ｃ：４−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１３２）
Ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（０．２ｍｌ、１．６８７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、６５℃に加熱する。１３１（０．５ｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下し、そして混合物をさらに１０分撹拌する。褐色溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物（褐色油３７０ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によりさらに精製する。
収量：黄色固体１６３ｍｇ（３４％）；MS (ESI): 280.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.05 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
【０４５７】
（４）工程Ｄ：−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２９）
１３２（１６０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（２７．２ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）の水溶液３ｍｌで処理する。混合物を室温で一晩撹拌する。反応が完了しないうちから（ＴＬＣ）、さらにＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌をさらに１８時間継続する。蒸発後、粗生成物を０℃にて２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：黄色固体１４６ｍｇ（１００％）；MS (ESI): 253 [M]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (d, 1H)。
【０４５８】
実施例１１２
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５８】
2007522170.tif 000160
【０４５９】
この化合物を、４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１３３（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体１２ｍｇ（１１．３％）；MS (ESI): 473.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.48−2.58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 8H)。
【０４６０】
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３３）の合成：
（１）工程Ａ：４−（５−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１３４）
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（７５６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解する。炭酸カリウム（１．３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量：ベージュ固体１．５９ｇ（９６％）。MS (ESI): 341 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【０４６１】
（２）工程Ｂ：４−（２−アミノ−５−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１３５）
１３４（１．３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル２５０ｍｌ中に溶解し、そしてＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ）の添加後、混合物を室温で３時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：灰色固体１．１２ｇ（９５％）。MS (ESI): 311 [M＋H]＋ ]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.95 (br, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.68 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【０４６２】
（３）工程Ｃ：４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１３６）
Ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（０．４２８ｍｌ、３．６０９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、６５℃まで加熱する。１３５（１．１ｇ、３．６０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下し、混合物をさらに１０分間撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物（褐色油９３０ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）によりさらに精製する。
収量：黄色固体５２０ｍｇ（４９％）；MS (ESI): 294.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.0 (s, 1H), 7.18−7.24 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【０４６３】
（４）工程Ｄ：４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３３）
１３６（５２０ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（８４．３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌで処理する。混合物を、室温で１８時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を０℃にて２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：ベージュ色固体４６０ｍｇ（９８％）；MS (ESI): 266.1 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.15−7.25 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。
【０４６４】
実施例１１３
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１５９】
2007522170.tif 000161
【０４６５】
この化合物を、４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１３３（実施例１１２を参照のこと）およびラセミ体アミン１２から、実施例１と同様に合成する。
収量：黄色固体３４ｍｇ（２１％）；MS (ESI): 477.3 [M＋H]＋、1H−NMR (80℃, DMSO−d6): δ (ppm) 11.2 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (ss, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7−2.9 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7−1.85 (m, 3H), 1.55−1.65 (m, 3H), 1.4 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)。
【０４６６】
実施例１１４
４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１６０】
2007522170.tif 000162
【０４６７】
この化合物を、４−ｍ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１３３（実施例１１２を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体４５ｍｇ（２８％）；MS (ESI): 477 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.63−1.75 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０４６８】
実施例１１５
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６１】
2007522170.tif 000163
【０４６９】
この化合物を、４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１３７（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体１２ｍｇ（１１．３％）；MS (ESI): 473.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.05−7.2 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.47−2.58 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 10H)。
【０４７０】
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３７）の合成：
（１）工程Ａ：４−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１３８）
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（０．６ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解する。炭酸カリウム（１．３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物（褐色油１．５１ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によりさらに精製する。
収量：白色固体５７０ｍｇ（３４％）。MS (ESI): 341 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.1 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【０４７１】
（２）工程Ｂ：４−（２−アミノ−４−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１３９）
１３８（５７０ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中に溶解し、そしてＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を添加後、混合物を室温で２時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：褐色油３．０８ｇ（１００％）。MS (ESI): 311 [M＋H]＋。
【０４７２】
（３）工程Ｃ：４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４０）
Ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（０．１７６ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、６５℃に加熱する。１３９（４６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下し、そして混合物をさらに１０分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物（褐色油４２０ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によりさらに精製する。
収量：黄色固体７０ｍｇ（１６％）；MS (ESI): 294.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.0 (s, 1H), 7.15−7.24 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【０４７３】
（４）工程Ｄ：４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３７）
１４０（７０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（１１．４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の水溶液３ｍｌで処理する。混合物を、室温で１８時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を０℃にて２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：ベージュ色固体６０ｍｇ（１００％）；MS (ESI): 266.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 7.13−7.2 (m, 4H), 6.9 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H)。
【０４７４】
実施例１１６
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１６２】
2007522170.tif 000164
【０４７５】
この化合物を、４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１３７（実施例１１５を参照のこと）およびラセミ体アミン１２から、実施例１と同様に合成する。
収量：ベージュ色固体８７ｍｇ（４９％）；MS (ESI): 475.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8. 2 (d, 1H), 7.08−7.2 (m, 5H), 6.87 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.7−1.85 (m, 5H), 1.55 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.05 (m, 1H)。
【０４７６】
実施例１１７
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１６３】
2007522170.tif 000165
【０４７７】
この化合物を、４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１３７（実施例１１５を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
収量：ベージュ色固体８０ｍｇ（４５％）；MS (ESI): 475.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8. 2 (d, 1H), 7.07−7.2 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.48 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.95−2.05 (m, 4H), 1.65−1.75 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０４７８】
実施例１１８
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６４】
2007522170.tif 000166
【０４７９】
この化合物を、４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１４１（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体５０ｍｇ（２８．３％）；MS (ESI): 479.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.73−6.8 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.52.58 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 10H)。
【０４８０】
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４１）の合成：
（１）工程Ａ：４−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４２）
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（０．５３４ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解する。炭酸カリウム（１．３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量：灰色レジン１．６３ｇ（９７％）；MS (ESI): 343.1 [M−H]−。
【０４８１】
（２）工程Ｂ：４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４３）
１４２（１．６ｇ、４．７３４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル２５０ｍｌ中に溶解し、そしてＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を添加後、混合物を室温で２時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：灰色泡状物１．４１ｇ（９５％）。MS (ESI): 315.2 [M＋H]＋。
【０４８２】
（３）工程Ｃ：４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４４）
Ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（０．４６ｍｌ、４．４５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、６５℃に加熱する。１４３（１．４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下し、そして混合物をさらに１０分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物（褐色油１．０ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）によりさらに精製する。
収量：黄色固体４４０ｍｇ（３３％）；MS (ESI): 298.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.1 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.77−6.87 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
【０４８３】
（４）工程Ｄ：４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４１）
１４４（４４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌ中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌで処理する。混合物を室温で１８時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を０℃にて２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：黄色固体４２０ｍｇ（１００％）；MS (ESI): 270.1 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.95 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.77−6.85 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.7 (d, 1H)。
【０４８４】
実施例１１９
４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１６５】
2007522170.tif 000167
【０４８５】
この化合物を、４−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１４１（実施例１１８を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体３５ｍｇ（２０％）；MS (ESI): 479 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.73−6.8 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.63−1.77 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０４８６】
実施例１２０
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６６】
2007522170.tif 000168
【０４８７】
この化合物を、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１４５（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体８６ｍｇ（４９％）；MS (ESI): 477.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.14−7.24 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.52.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48−1.57 (m, 10H)。
【０４８８】
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４５）の合成：
（１）工程Ａ：４−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４６）
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．９２ｇ、４．４８３ｍｍｏｌ）および１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（０．４８６ｍｌ、４．４８３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解する。炭酸カリウム（１．２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量：灰色レジン１．４５ｇ（９４％）；MS (ESI): 343.1 [M−H]− ]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.15 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
【０４８９】
（２）工程Ｂ：４−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４７）
１４６（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル２００ｍｌ中に溶解し、そしてＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を添加後、混合物を室温で２時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：ベージュ色固体１．３１ｇ（９９％）。MS (ESI): 313.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.95 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.28 (dt, 1H), 5.25 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
【０４９０】
（３）工程Ｃ：４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４８）
Ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（０．４６ｍｌ、４．４５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、６５℃に加熱する。１４７（１．４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下し、そして混合物をさらに１０分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物（褐色油１．０ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）によりさらに精製する。
収量：黄色固体４４０ｍｇ（３３％）；MS (ESI): 298.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.05 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
【０４９１】
（４）工程Ｄ：４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４５）
１４８（５１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ中に溶解し、そしておよびＬｉＯＨ（８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌで処理する。混合物を室温で１８時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を０℃にて２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：黄色固体４６０ｍｇ（１００％）；MS (ESI): 270.1 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 13.0 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.15−7.22 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.55 (d, 1H)。
【０４９２】
実施例１２１
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１６７】
2007522170.tif 000169
【０４９３】
この化合物を、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１４５（実施例１２０を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体６６ｍｇ（３７％）；MS (ESI): 479 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.1−7.24 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.46 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.64−1.77 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０４９４】
実施例１２２
４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６８】
2007522170.tif 000170
【０４９５】
この化合物を、４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１４９（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体６２ｍｇ（３６％）；MS (ESI): 495.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.56 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.55 (m, 10H)。
【０４９６】
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４９）の合成：
（１）工程Ａ：４−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１５０）
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロ−ベンゼン（０．５５９ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解する。炭酸カリウム（１．３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：黄色泡状物１．７９ｇ（１００％）。MS (ESI): 361.1 [M−H]−。
【０４９７】
（２）工程Ｂ：４−（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１５１）
１５０（１．８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１５０ｍｌ中に希釈し、そしてＰｄ−Ｃ（５００ｍｇ）の添加後、混合物を室温で２時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：褐色泡状物１．６１ｇ（９９％）。MS (ESI): 333.2 [M＋H]＋。
【０４９８】
（３）工程Ｃ：４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１５２）
Ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（０．５７５ｍｌ、４．８５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、および６５℃に加熱する。１５１（１．６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下し、そして混合物をさらに１０分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物（褐色油１．７８ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によりさらに精製する。
収量：わずかに黄色の固体３８０ｍｇ（２５％）；MS (ESI): 316.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.1 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。
【０４９９】
（４）工程Ｄ：４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４９）
１５２（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌで処理する。混合物を室温で１８時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を０℃にて２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：黄色固体３１０ｍｇ（９０％）；MS (ESI): 288.1 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 13.0 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H)。
【０５００】
実施例１２３
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６９】
2007522170.tif 000171
【０５０１】
この化合物を、４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１５３（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
収量：黄色固体１８０ｍｇ（３３．２％）；MS (ESI): 495.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.47−2.58 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.55 (m, 10H)。
【０５０２】
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５３）の合成：
（１）工程Ａ：４−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１５４）
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（０．５７ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解する。炭酸カリウム（１．３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：黄色泡状物１．８ｇ（１００％）。MS (ESI): 361.2 [M−H]−。
【０５０３】
（２）工程Ｂ：４−（２−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１５５）
１５４（１．８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１５０ｍｌ中に溶解し、そしてＰｄ−Ｃ（５００ｍｇ）を添加後、混合物を室温で２時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：褐色泡状物１．５３ｇ（９４％）。MS (ESI): 333.2 [M＋H]＋。
【０５０４】
（３）工程Ｃ：４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１５６）
Ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（０．５４７ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、そして６５℃まで加熱する。１５５（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下し、そして混合物をさらに１０分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物（褐色油１．５ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によりさらに精製する。
収量：黄色固体２６０ｍｇ（１７．８％）；MS (ESI): 316.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.2 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
【０５０５】
（４）工程Ｄ：４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５３）
１５６（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌで処理する。混合物を室温で１８時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を０℃にて２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：黄色固体２４０ｍｇ（１００％）；
【０５０６】
実施例１２４
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ＲＳ−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１７０】
2007522170.tif 000172
【０５０７】
この化合物を、４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１５３（実施例１２３を参照のこと）およびラセミ体アミン１２から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体３８ｍｇ（３２％）；MS (ESI): 499 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.25 ( d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (d, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.8−2.9 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.68−1.88 (m, 5H), 1.47−1.6 (m, 3H), 1.371 (m, 1H), 1.05 (m, 1H)。
【０５０８】
実施例１２５
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１７１】
2007522170.tif 000173
【０５０９】
この化合物を、４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１５３（実施例１２３を参照のこと）およびアミン２１から、実施例１と同様に合成する。
収量：白色固体２３ｍｇ（１３％）；MS (ESI): 497.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.79 (s, 1H), 8.22 ( br, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.6 (d, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０５１０】
あるいは、４−アルコキシ−インドール−２−カルボキサミドを、反応スキーム１６に示す通りに製造する。
【化１７２】
2007522170.tif 000174
【０５１１】
実施例１２６
４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１７３】
2007522170.tif 000175
【０５１２】
この化合物を、４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１５７（製造は下記を参照のこと）およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
収量：黄色結晶８５ｍｇ（５４％）；MS (ESI): 494.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 10H)。
【０５１３】
４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５７）の合成：
（１）工程Ａ：４−ベンジルオキシ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１５８）
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０ｍｇ）を、酢酸エチル８０ｍｌ中に溶解する。少量の酢酸エチル中に溶解したＢＯＣ２Ｏ（８．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、室温で添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を１Ｍ酒石酸、水および塩水で洗浄する有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量：黄色油１３．８ｇ（１００％）。1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.7 (d, 1H), 7.3−7.5 (m, 7H), 6.75 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 1.7 (s, 9H), 1.4 (t, 3H)。
【０５１４】
（２）工程Ｂ：４−ヒドロキシ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１５９）
１５８（８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル８０ｍｌ中に溶解し、そして５％Ｐｄ−Ｃ（７００ｍｇ）を添加後、混合物を室温で７時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。固体をエーテル／ヘキサン中に懸濁し、ろ過する。
収量：４．６ｇ（７４％）。1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.7 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.7 (s, 9H), 1.4 (t, 3H)。
【０５１５】
（３）工程Ｃ：４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１６０）
１５９（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−ピリジン（３６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に溶解する。炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）および触媒量のＣｕ−粉末を添加後、混合物を１６０℃で３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、そして蒸発後、シクロヘキサンで結晶化する。
収量：ベージュ色固体３００ｍｇ（５８％）。MS (ESI): 317.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.2 (br, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6, 95 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.4 (t, 3H)。
【０５１６】
（４）工程Ｄ：４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５７）
１６０（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍｌ中に溶解し、そしてＮａＯＨ溶液（１ｍｌ、２Ｎ）で処理する。混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物をＨＣｌ（１ｍｌ、２Ｎ）で酸性化し、蒸発させる。粗混合物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
【０５１７】
あるいは、４−アルコキシ−インドール−２−カルボキサミドを、反応スキーム１７に示す通りに製造する。
【化１７４】
2007522170.tif 000176
【０５１８】
実施例１２７
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド二塩酸塩
【化１７５】
2007522170.tif 000177
【０５１９】
１６１（製造は下記を参照のこと）（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１−イルメタノール（ルピニン）（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１２．２ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル１０ｍｌ中に溶解する。シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を３時間還流する。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸カリウム溶液で洗浄する。粗生成物（褐色油３．９ｇ）を、メタノールから結晶化する。
収量：白色固体２ｇ（５２％）。MS (ESI): 467 [M＋H]＋ 、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.42 (s, NH), 8.16 (d, NH), 7.22(d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.96(d, 1H) , 6, 45(d, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.81(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.15−2, 00 (m, 2H), 1, 95−1, 73 (m, 7H), 1.72−1.27 (m, 9H), 1.26−1, 10(m, 2H), 1.05 (d, 6H)。
【０５２０】
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド（１６１）の合成：
（１）工程Ａ：４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド（１６１）
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（４．７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、製造は実施例８を参照のこと）および１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン（４．２ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７０ｍｌ中に溶解し、そしてＴＢＴＵ（７．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１３．８ｍｌ、８０．４ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で２時間撹拌する。その後、溶媒を高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
収量：ベージュ固体８．９６ｇ。MS (ESI): 406.5 [M＋H]＋。
【０５２１】
（２）工程Ｂ：４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩（１６１）
１６１（８．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、そしてＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ）および４Ｍ  ＨＣｌ１０ｍｌを添加後、混合物を室温で３時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：白色固体７．１３ｇ（１００％）。MS (ESI): 316 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.05 (d, 6H)。
【０５２２】
実施例１２８
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１７６】
2007522170.tif 000178
【０５２３】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、化合物１６１（実施例１２７を参照のこと）および（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−メタノールから合成する。
収量：６０ｍｇ（５０％）。MS (ESI): 427 [M＋H]＋ 、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, NH), 8.18(d, NH), 7.21 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3, 85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2, 78 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.13−2.05 (m, 3H), 2.00−1.84 (m, 2H), 1.84−1.40 (m, 10H), 1.05 (d, 6H), 0.82 (m, 1H)。
【０５２４】
実施例１２９
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１７７】
2007522170.tif 000179
【０５２５】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド１６２（製造は下記を参照のこと）および（１Ｒ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）−メタノールから合成する。
MS (ESI): 479.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.6−2.9 (m, 5H), 2.22−2.54 (m, 2H), 1.08−2.17 (m, 26H)。
【０５２６】
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド１６２の合成
（１）工程Ａ：４−［（４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６３
実施例３４の４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８２）（２．２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液２０ｍｌに、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９８ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１７．９４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．７２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、室温で一晩撹拌する。その後、それを２Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、黄色粉末を得る。粗物質を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０％から２０％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：３．０２ｇ（７９％）。MS (ESI): 426.3 [M−H]−、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.33 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.13 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 2.78−2.97 (m, 4H), 1.88−2.25 (m, 8H), 1.46 (s, 9H)。
【０５２７】
（２）工程Ｂ：４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、１６２
上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３）（３．０２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２０ｍｌ中に溶解する。ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（１４．１ｍｌ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２４時間撹拌する。蒸発させ、白色粉末として塩酸塩を得る。
収量：２．９３ｇ（＞１００％、完全に乾燥していない）。
MS (ESI): 328.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.75 (br m, 2H), 8.51 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.25−3.45 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.85−2.04 (m, 5H), 1.76 (m, 2H)。
【０５２８】
実施例１３０
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１７８】
2007522170.tif 000180
【０５２９】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、１６２（実施例１２９を参照のこと）および２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル、１６４（製造は下記を参照のこと）から合成し、次いでアミン５５について記載の通りにピバロイル切断を行う。
MS (ESI): 483.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.58−2.96 (m, 7H), 2.04−2.41 (m, 6H), 1.83−2.02 (m, 6H), 1.66−1.82 (m, 3H), 1.45−1.65 (m, 2H), 1.2−1.44 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
【０５３０】
（１）２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（１６４）
ピペリジン２０（３ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）の溶液および（Ｒ）−２−メチル−オキシラン（１５．０５ｍｌ、１５０．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１０ｍｌを、密閉フラスコ中で２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（０．０８ｍｂａｒ、８０−９０℃）中で蒸留させる。
収量：３．８２ｇ（９９％）。MS (ESI): 258.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.34 (br s, 1H), 4.24 (td, 1H), 3.70 (sextett, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.03−2.28 (m, 3H), 1.65−1.9 (m, 3H), 1.45 (qd, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 0.81 (d, 3H)、[α]D＝−66.1 (MeOH中c=1.5)。
【０５３１】
実施例１３１
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１７９】
2007522170.tif 000181
【０５３２】
この化合物を、５４に記載の方法と同様に、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、１６２（実施例１２９を参照のこと）およびアミン３５から合成し、次いで保護基を切断する。
MS (ESI): 499.4 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.58−2.96 (m, 6H), 2.25−2.4 (m, 3H), 1.83−2.15 (m, 11H), 1.66−1.82 (m, 2H), 1.45−1.65 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
【０５３３】
実施例１３２
４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１８０】
2007522170.tif 000182
【０５３４】
この化合物を、５６に記載の方法と同様に、４−シクロブチルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、１６２（実施例１２９を参照のこと）および２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシ−プロピル）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（６０）から合成し、次いで、ナトリウムメチラートおよび８０％酢酸で保護基を除去する。
MS (ESI): 499.5 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.28−4.45 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.7−3.8 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 2.6−2.98 (m, 7H), 2.25−2.42 (m, 2H).1.15−2.18 (m, 16H), 0.86 (d, 3H)。
【０５３５】
実施例１３３
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１８１】
2007522170.tif 000183
【０５３６】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、１６５（製造は下記を参照のこと）および（１Ｒ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）−メタノールから合成する。
MS (ESI): 491.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.43−2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.07−1.95 (m, 19H)。
【０５３７】
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１６５）の合成
（１）工程Ａ：４−｛［４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６６）
実施例３３の４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９５）（５ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液１０ｍｌに、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８９ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．９８ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４ｍｌ、３８．８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．７３ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。その後、それを２Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色粉末を得る。粗物質を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ（０％から１０％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：７．５１ｇ（８８％）。MS (ESI): 438.3 [M−H]−、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.04−4.2 (重複m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 1.42 (m, 2H)。
【０５３８】
（２）工程Ｂ：４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１６５）
上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６６）（６９５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌ中に溶解する。ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（３．２ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌する。蒸発させ、白色粉末として塩酸塩を得る。
収量：５９５ｍｇ（１００％）。MS (ESI): 340.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 9.0 (br m, 2H), 8.5 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)。
【０５３９】
実施例１３４
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１８２】
2007522170.tif 000184
【０５４０】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、１６５（実施例１３３を参照のこと）および２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル、１６４（製造は、実施例１３０を参照のこと）から合成し、次いで、アミン５５について記載の通りに、ピバロイル切断する。
MS (ESI): 495.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.56−2.95 (m, 5H), 2.32 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.04−2.19 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.67−1.79 (m, 3H), 1.43−1.61 (m, 2H), 1.21−1.41 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
【０５４１】
実施例１３５
４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１８３】
2007522170.tif 000185
【０５４２】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、（１６７、製造は下記を参照のこと）および（１Ｒ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）−メタノールから合成する。
MS (ESI): 522 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.43−2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.07−1.95 (m, 19H)。
【０５４３】
４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１６７）の合成
（１）工程Ａ：（２−メチル−チアゾール−４−イル）−メタノール（１６８）
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９６６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル５ｍｌ中に溶解し、−７８℃で３．５時間撹拌する。水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１６．９ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を−７８℃で３．５時間撹拌する。混合物を、この温度にて硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、室温まで温め、次いでエーテルで抽出し、蒸発させる。
収量：６７０ｍｇ（９２％）。MS (ESI): 130.0 [M−H]−、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.20 (s, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 2.62 (s, 3H)。
【０５４４】
（２）工程Ｂ：４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１６９）
（２−メチル−チアゾール−４−イル）−メタノール（１６８、６７０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾燥ＴＨＦ１２ｍｌ中に溶解し、次いで４−ヒドロキシ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０２、実施例４２を参照のこと、１．５８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を０℃に冷却する。アゾジカルボキル酸エチルの４０％トルエン溶液（２．７ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を０℃にて２．５時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ３：７）により精製する。
収量：１．７５ｇ（８１％）。MS (ESI): 417.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.32 (t, 3H)。
【０５４５】
（３）工程Ｃ：４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１７０）
４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１６９）（１．７５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍｌ中に溶解する。０．５Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（３３．６ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）の添加後、溶液を６０℃まで加熱し、この温度で１８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解する。０℃にて、濃ＨＣｌをｐＨ１に達するまで添加する。有機層を水および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過する。生成物を蒸発により結晶化し、ろ過することができた。
収量：１．２１ｇ（１００％）。MS (ESI): 289.0 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.76 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.68 (s, 3H)。
【０５４６】
（４）工程Ｄ：４−｛［４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１）
４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１７０）（１．２１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中に溶解し、そして溶液を０℃まで冷却する。ヒューニッヒ塩基（２．１６ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（８４１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温で１８時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、次いで、濃水酸化ナトリウムを、ｐＨ１１に達するまで添加する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン  １：１）により精製する。
収量：１．５８ｇ（８０％）。MS (ESI): 471.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.58 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.93 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.38 (m, 2H)。
【０５４７】
（５）工程Ｅ：４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１６７）
上記の１７１（１．５８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（３２ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で４５分間攪拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル中に溶解し、そして濃水酸化ナトリウムをｐＨ１１に達するまで添加する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
収量：１．２８ｇ（１００％）。MS (ESI): 371.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.56 (br, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.62−2.75 (m, 2H), 1.72−1.85 (m, 3H), 1.4−1.55 (m, 2H)。
【０５４８】
実施例１３６
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１８４】
2007522170.tif 000186
【０５４９】
この化合物を、５４に記載の方法と同様に、４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、１７２（製造は下記を参照のこと）およびアミン３５から合成し、次いで保護基を切断する。
MS (ESI): 561 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.50−2.90 (m, 7H), 2.24−2.38 (m, 2H), 1.88−2.08 (m, 3H), 1.66−1.78 (m, 3H), 1.45−1.58 (m, 2H), 0.86 (d, 3H), 0.83 (d, 3H)。
【０５５０】
４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７２）の合成
（１）工程Ａ：４−｛［４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７３）
４−（ベンゾフラン−３イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０５、実施例５０を参照のこと）（２００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の氷冷ジメチルホルムアミド溶液２ｍｌに、ヒューニッヒ塩基（３３４ｕｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌後、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３５６ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。その後、それを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、淡褐色油９８０ｍｇを得る。粗物質を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：３１８ｍｇ（１００％）。MS (ESI): 488.2 [M−H]−、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.04−4.2 (重複m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (m, 2H)。
【０５５１】
（２）工程Ｂ：４−（ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７２）
上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７３）（３１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で１時間撹拌する。蒸発させ、白色粉末として塩酸塩を得、それを水中に溶解し、０℃にてｐＨ１１まで濃ＮａＯＨ溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：淡黄色固体２４８ｍｇ（９８％）。MS (ESI): 390.2 [M＋H]＋。
【０５５２】
実施例１３７
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１８５】
2007522170.tif 000187
【０５５３】
この化合物を、５４に記載の方法と同様に、４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７４、製造は下記を参照のこと）およびアミン３４から合成粗、次いで保護基を切断する。
MS (ESI): 565 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.45−1.65 (m, 5H), 0.9 (d, 3H)。
【０５５４】
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７４）の合成
（１）工程Ａ：４−｛［４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５）
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１３、実施例６０を参照のこと、１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１．５ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却する。ヒューニッヒ塩基（２５２ｕｌ、１．５ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を１５分間撹拌し、その後ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３、９８．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＰｙＢＯＰ（２６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗生成物（５８１ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製する。
収量：２５０ｍｇ（１００％）。MS (ESI): 506.2 [M−H]−。
【０５５５】
（２）工程Ｂ：４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７４）
上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５）（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で１時間撹拌する。蒸発させ、黄色固体として塩酸塩を得、それを水５ｍｌ中に溶解し、そして濃水酸化ナトリウムを添加しｐＨを１１に調整する。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させ、白色固体２００ｍｇ（１００％）を得る。
MS (ESI): 408.2 [M＋H]＋。
【０５５６】
実施例１３８
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１８６】
2007522170.tif 000188
【０５５７】
この化合物を、５４について記載の方法と同様に、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７６、製造は下記を参照のこと）およびアミン３４から合成し、次いで保護基を切断する。
MS (ESI): 581 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.45−2.9 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 1.88−2.14 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.42−1.65 (m, 4H), 0.89 (d, 3H)。
【０５５８】
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７６）の合成
（１）工程Ａ：４−｛［４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７）
この化合物を、１７５について記載の方法と同様に、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１３、実施例６０を参照のこと）およびアミン３から合成する。
収量：２７０ｍｇ（６０％）。MS (ESI): 522 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.58 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (m, 3H), 2.7−2.9 (m, 2H), 1.76 (d, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.29−1.42 (m, 2H)。
【０５５９】
（２）工程Ｂ：４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７６）
この化合物を、１７５について記載の方法と同様に、１７７から合成する。
MS (ESI): 424.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.37 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.25 (m, 3H)。
【０５６０】
実施例１３９
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（９Ｓ，９ａＳ）−１−（オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１８７】
2007522170.tif 000189
【０５６１】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、化合物１７６（実施例１３８を参照のこと）および（９ＲＳ，９ａＳＲ）−１−（オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−イル）−メタノール（６３）から合成する。
収量：白色固体７．７ｍｇ（１２％）。MS (ESI): 575/577 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.75−3.60 (m, 2H), 3.50−3.30 (m, 4H), 2.80−2.55 (m, 2H), 2.60−2.50 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.10−1.65 (m, 9H), 1.60−1.40 (m, 3H), 1.35−1.20 (m, 2H)。
【０５６２】
実施例１４０
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（８Ｓ，８ａＳ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１８８】
2007522170.tif 000190
【０５６３】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、化合物１７６（実施例１３８を参照のこと）および（９ＲＳ，９ａＳＲ）−１−（オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−イル）−メタノール（６７）から合成する。
収量：白色固体８２ｍｇ（１４．６％）。MS (ESI): 563/565 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (bd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10−7.00 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.75−3.60 (m, 2H), 3.40−3.30 (m, 2H), 2.95−2.70 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 2H), 2.10−1.70 (m, 8H), 1.55−1.25 (m, 4H), 1.15 (t, 1H), 1.07 (t, 1H)。
【０５６４】
実施例１４１
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１８９】
2007522170.tif 000191
【０５６５】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、化合物１７８（製造は下記を参照のこと）およびオクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１−イルメタノールから合成する。
収量：３５０ｍｇ（３３．７％）。MS (ESI): 501 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.1−2.1 (m, 19H)。
【０５６６】
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７８）の合成：
（１）工程Ａ：４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２８）
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−フェニル−ボロン酸（３．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、１−プロパノール（１００ｍｌ）中に溶解し、そして混合物に３０分間アルゴンを吹きかける。その後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を８５℃で３時間撹拌する。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび２Ｍ  ＨＣｌを添加する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させ、ベージュ色固体６ｇを得、それを酢酸エチルから再結晶してさらに精製する。
収量：４．７ｇ（８４％）。MS (ESI): 266 [M−H]−。
【０５６７】
（２）工程Ｂ：４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド（１７９）
１２８（４．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン（３．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（６．４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１２ｍｌ、７０．４ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で２時間撹拌する。その後、溶媒を高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗混合物をメタノールから結晶化する。
収量：４．１ｇ（５３％）。MS (ESI): 440 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.15−7.35 (m, 7H), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d 1H), 4.07 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。
【０５６８】
（３）工程Ｃ：４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１７８）
１７９（４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌ中に溶解し、アルゴンを吹きかけ、そしてＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）および２Ｍ  ＨＣｌ（５．５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で３時間水素化する。混合物をセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：白色固体１ｇ（２９％）。MS (ESI): 350 [M＋H]＋。
【０５６９】
実施例１４２
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１９０】
2007522170.tif 000192
【０５７０】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、化合物１８０（製造は下記を参照のこと）およびオクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１−イルメタノールから製造する。
収量：２３ｍｇ（１６．２％）。MS (ESI): 515 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.67 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.0 − 7.07 (m, 3H), 4.08 (q, 2H), 3.77 (m, 1H), 2.80 (dd, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.1−2.1 (m, 19H)。
【０５７１】
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１８０）の合成：
この化合物を、１７８（実施例１４１を参照のこと）の合成に記載の方法と同様に、４−エトキシ−フェニル−ボロン酸から合成した。
MS (ESI): 364 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.64 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.37 (t, 3H)。
【０５７２】
実施例１４３
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１９１】
2007522170.tif 000193
【０５７３】
この化合物を、５４について記載の方法と同様に、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１８１、製造は下記を参照のこと）およびアミン１６４から合成し、次いで保護基を切断する。
MS (ESI): 504 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68−3.82 (m, 1H), 2.61−2.96 (m, 6H), 2.04−2.39 (m, 4H), 1.85−1.96 (m, 2H), 1.66−1.82 (m, 3H), 1.45−1.65 (m, 2H), 1.2−1.44 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
【０５７４】
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１８１）の合成
（１）工程Ａ：４−［（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２）
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３０ｍｌ中に溶解し、溶液を０℃に冷却する。ヒューニッヒ塩基（６．４ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を１５分間撹拌する。その後、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＰｙＢＯＰ（７．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。その後、酢酸エチルを添加し、濃水酸化ナトリウムをｐＨ１１に達するまで添加する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン  １：１）によりさらに精製する。
収量：５．１３ｇ（９７％）。MS (ESI): 420, 422 [M−H]−、1H− NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.9 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.42 (m, 2H)。
【０５７５】
（２）工程Ｂ：４−｛［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３）
アルゴン蒸気を、上記の１８２（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（１８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１−プロパノール溶液４ｍｌに通して、１５分間泡立てる。その後、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を８５℃で３時間撹拌する。その後、混合物を０℃まで冷却し、そして酢酸エチルおよび濃水酸化ナトリウム溶液をｐＨ１１に達するまで添加する。溶液を塩水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製する。
収量：２９０ｍｇ（６９％）。MS (ESI): 451.2 [M＋H]＋、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.3 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 1.42 (m, 2H), 1.27 (m, 1H)。
【０５７６】
（３）工程Ｃ：４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１８１）
上記１８３（３７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（７．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１時間撹拌する。その後。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル中に溶解し、そして濃水酸化ナトリウムをｐＨ１１に達するまで添加する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。
収量：３００ｍｇ（１００％）。MS (ESI): 351.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.74 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.4 (m, 2H)。
【０５７７】
実施例１４４
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１９２】
2007522170.tif 000194
【０５７８】
この化合物を、実施例１５０に記載の方法と同様に、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（１８４、製造は下記を参照のこと）および２，２−ジメチル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（１７）から合成し、次いで保護基を切断する。
MS (ESI): 492 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.70 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.70 −2.90 (m, 5H), 2.31 − 2.41 (m, 4H), 1.86−2.04 (m, 3H), 1.66−1.82 (m, 3H), 1.46−1.62 (m, 3H), 1.3−1.44 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)。
【０５７９】
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（１８４）の合成
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１８１）、１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でエタノール３ｍｌ中に溶解する。炭酸ナトリウム（１８２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−エタノール（６１ｕｌ、０．８５ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を８０℃で１３時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させる。減圧下で蒸発させ、粗生成物１２８ｍｇを得、それをフラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア（９０：９：１））によりさらに精製する。収量：９０ｍｇ（５３％）。MS (ESI): 395.2 [M＋H]＋。
【０５８０】
実施例１４５
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（１Ｓ，９ａＲ）−１−（オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化１９３】
2007522170.tif 000195
【０５８１】
この化合物を、実施例１２７に記載の方法と同様に、化合物１８５（製造は下記を参照のこと）およびオクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１−イルメタノールから合成する。
収量：８６ｍｇ（３４．９％）。MS (ESI): 501 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.8 (dd, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.1−2.1 (m, 19H)。
【０５８２】
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１８５）の合成：
【化１９４】
2007522170.tif 000196
【０５８３】
（１）工程Ａ：４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド（１８６）
４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３７）（８５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（６０５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中に溶解し、そしてＴＢＴＵ（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（２．２ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で２時間撹拌する。その後、混合物を高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。収量：黄色泡状物１．４７ｇ（１００％）。MS (ESI): 438 [M−H]−。
【０５８４】
（２）工程Ｂ：４−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１８５）
Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を、アルゴンで充たしたフラスコ中に入れ、メタノールで重層する。１８６（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌ中に溶解し、そして２Ｍ  ＨＣｌ１．６ｍｌを添加する。室温で５時間水素化後、混合物をセライトでろ過し、蒸発させる。
収量：白色泡状物１．１ｇ（９６％）。MS (ESI): 350 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1−7.2 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
【０５８５】
あるいは、分岐インドール−２−カルボキサミドを、反応スキーム１９に示す通りに製造することができる。
【化１９５】
2007522170.tif 000197
【０５８６】
実施例１４６
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｓ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１９６】
2007522170.tif 000198
【０５８７】
（１）工程Ａ：４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｒ−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（１８７）
エタノール５ｍｌ中、実施例１２７の４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１６１）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の塩酸塩およびトリエチルアミン（０．４７２ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｒ（＋）−酸化プロピレン（０．５９ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温にて密閉容器中で１４時間撹拌する。Ｒ（＋）−酸化プロピレン（０．５９ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）をさらに一度に添加し、２４時間撹拌し続ける。その後、溶媒を蒸発させる。粗物質をＤＣＭ中に再溶解し、そして２Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量：２９０ｍｇ（９１％）。MS (ESI): 374.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (重複m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.98−2.39 (m, 5H), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 1.05 (m, 9H)。
【０５８８】
（２）工程Ｂ：４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｓ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
上記のアルコール（１８７）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、アゼパン（０．０３３ｍｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２２７ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）およびシアノメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイド（１５６ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル２ｍｌと共に混合する。懸濁液を、９０℃で３時間加熱する。得られた溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗物質を、ＤＣＭ（アンモニアで飽和した）およびＭｅＯＨ（０％から１０％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：７４ｍｇ（６１％）。MS (ESI): 455.4 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.72 (br m, 1H), 2.52−2.95 (m, 8H), 2.15−2.4 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.45−1.67 (m, 10H) 1.05 (d, 6H), 0.95 (d, 3H)。
【０５８９】
実施例１４７
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−１Ｒ−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１９７】
2007522170.tif 000199
【０５９０】
表題化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１６１）、Ｓ（−）−酸化プロピレンおよびアゼパンから、実施例８３に記載の通りに製造する。
中間体４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｓ−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（１８８）および最終生成物は、実施例１４６の（Ｒ）−エナンチオマーと同一のＭＳおよびＮＭＲスペクトルを有する。
【０５９１】
実施例１４８
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｓ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１９８】
2007522170.tif 000200
【０５９２】
Ｓ（−）−酸化プロピレン（２１．２ｍｌ、３０２．５ｍｍｏｌ）およびアゼパン（３．４１ｍｌ、３０．２５ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌ中で混合し、密閉容器中で２４時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、そして１−アゼパン−１−イル−プロパン−２Ｓ−オール（１８９）の粗油自体を、さらなる精製なしに用いる。収量：２．２５ｇ（４７％）。
上記のアルコール（１８９）（６３ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を、工程Ｂからの４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１６５、実施例１３３を参照のこと）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２２７ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）およびシアノメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイド（１９３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル２ｍｌと共に混合する。懸濁液を９０℃で３時間加熱する。得られた溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ−ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗物質を、ＤＣＭ（アンモニアで飽和した）およびＭｅＯＨ（０％から１０％）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：４５ｍｇ（３５％）。MS (ESI): 479.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.75−2.95 (m, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.0−2.2 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.45−1.6 (m, 10H), 0.91 (d, 3H)。
【０５９３】
実施例１４９
４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２Ｒ−アゼパン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１９９】
2007522170.tif 000201
【０５９４】
表題化合物を、（Ｓ）−エナンチオマーの代わりにＲ（＋）−酸化プロピレンを用いて、実施例１３３に記載の通りに、４−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１６５）から製造する。
ＭＳおよびＮＭＲスペクトルは、実施例１４８のそのエナンチオマーと同じである。
【０５９５】
あるいは、４−アルコキシ−インドール−２−カルボキサミドを、反応スキーム２０に示す通りに製造する。
【化２００】
2007522170.tif 000202
【０５９６】
実施例１５０
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化２０１】
2007522170.tif 000203
【０５９７】
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（２５．４μｌ、０．２７９ｍｍｏｌ）、シアノメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイド（１６２．５ｍｇ、０．６６８６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１７１μｌ、１ｍｍｏｌ）を、１９０（製造は下記を参照のこと）（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル懸濁液４ｍｌに連続して添加する。混合物を１００℃で２時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させ、粗生成物１３８ｍｇを得、それを分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、アセトニトリル／水）によりさらに精製する。
収量：５５ｍｇ（４７％）。MS (ESI): 443.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
【０５９８】
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（１９０）の合成
（１）工程Ａ：［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９１）
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中に溶解する。炭酸ナトリウム（１０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加後、２−ブロモ−エタノール（３．５５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を１６時間還流し、その後蒸発させる。残渣をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解し、そしてろ過する。その残渣をＤＣＭで洗浄する。合わせたろ液を蒸発させ、黄色油１０．１ｇを得、それを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール／濃アンモニア  ９０：９：１）によりさらに精製する。
収量：白色固体４．０２ｇ（６６％）。MS (ESI): 443.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
【０５９９】
（２）工程Ｂ：２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノール（１９２）
化合物１９１（４．０２ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（６０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で１時間撹拌する。白色沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させる。母液を濃縮し、エーテルで処理する。白色固体をろ過し、高真空下で乾燥させる。
収量：３．４２ｇ（９５．９％）。MS (ESI): 443.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
【０６００】
（３）工程Ｃ：４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（１９０）
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０（製造は実施例８を参照のこと、１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中に懸濁し、０℃まで冷却し、そしてヒューニッヒ塩基（１．４６ｍｌ、８．５８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を０℃で１５分間撹拌する。別個の反応フラスコ中、化合物１９２（９３１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌを０℃まで冷却し、１０Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．８５８ｍｌ、８．５８ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で１５分間撹拌する。この溶液を、上記混合物に添加し、次いでベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、２．３４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄する。蒸発させ、半固体の黄色粗生成物を得、それをエーテルで処理し、ろ過し、そしてエーテルで洗浄する。
収量：６５７ｍｇ（８３％）。MS (ESI): 443.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
【０６０１】
実施例１５１
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化２０２】
2007522170.tif 000204
【０６０２】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、１９０およびアゼパン−４−オールから、実施例１５０と同様に合成する。
収量：３６ｍｇ（８０％）。MS (ESI): 457 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.84 (d, 2H) 3.80−3.62 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.68−2.30 (m, 8H), , 2.14−2.06 (m, 1H), 2.0 (t, 2H), 1.83−1.34 (m, 9H), 1.05 (d, 6H)。
【０６０３】
実施例１５２
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−アミノ−アゼパン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化２０３】
2007522170.tif 000205
【０６０４】
この化合物を、４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、１９０およびアゼパン−３−イルアミンから、実施例１５０と同様に合成する。
収量：４８ｍｇ（３８％）。MS (ESI): 456.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5(s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.80−3.70 (m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.68−2.62 (m, 1H), 2.60−2.52 (m, 4H), 2.43−2.27 (m, 3H), 2.15−2.05 (m, 1H), 2.05−1.95 (m, 2H), 1.78−1.72 (m, 2H), 1.70−1.68 (m, 2H), 1.60−1.50 (m, 6H), 1.43−1.35 (m, 1H), 1.32−1.22 (m, 1H), 1.05 (d, 6H)。
【０６０５】
実施例１５３
４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化２０４】
2007522170.tif 000206
【０６０６】
１９０（実施例１５０を参照のこと）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−フルオロピペリジン塩酸塩（４３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８９ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル懸濁液０．５ｍｌに、シアノメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイド（８１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃で１４時間加熱する。その後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。
収量：３０ｍｇ（２４％）。MS (ESI): 445.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.45−4.7 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.18−2.48 (m, 8H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.34−1.9 (m, 7H), 1.05 (d, 6H)。
【０６０７】
実施例１５４
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミド
【化２０５】
2007522170.tif 000207
【０６０８】
この化合物を、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド（１９３、製造は下記を参照のこと）およびピペリジンから、実施例１５０と同様に合成する
収量：１４０ｍｇ（６７％）。MS (ESI): 528/530 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.69 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85−7.35 (m, 6H), 7.25−7.00 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 5.40 (2, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.60−2.20 (m, 4H), 1.55−1.40 (m, 6H)。
【０６０９】
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド（１９３）の合成
この化合物を、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９７）および２−（４−アミノ−フェニル）−エタノールから、実施例４２と同様に合成する。
収量：白色固体１．５９ｇ（６９％）。MS (ESI): 461/463 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.68 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70−7.60 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.20−7.10 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.37 (s, 2H) 4.59 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.67 (t, 2H)。
【０６１０】
実施例１５５
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化２０６】
2007522170.tif 000208
【０６１１】
この化合物を、４−（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド（１９３）および２，２−ジメチル−プロピオン酸ピペリジン−４−イルエステルから実施例１５４と同様に合成し、次いでナトリウムメチラートにより保護基を除去する。
収量：３８ｍｇ（３４．９％）。MS (ESI): 528/530 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.70−7.60 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H) (s, 1H), 7.20−7.00 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.80−2.60 (m, 4H), 2.45−2.40 (m, 1H), 2.10−1.95 (m, 3H), 1.75−1.65 (m, 2H), 1.45−1.30 (m, 2H)。
【０６１２】
４−アリール−インドール−２−カルボキサミドは、一般的に、４−ブロモ−インドール−２−カルボキサミドと対応するアリール−ボロン酸との鈴木カップリングにより製造される（反応スキーム２１）。
【化２０７】
2007522170.tif 000209
【０６１３】
実施例１５６
４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２０８】
2007522170.tif 000210
【０６１４】
ブロモインドール１９４（製造は下記を参照のこと）（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、フェニル−ボロン酸（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６．４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍｌ中に溶解する。エタノール１ｍｌを添加後、アルゴンを３０分間混合物にフラッシュする。その後、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（３ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（０．６７ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３時間還流しながら撹拌する。ｒ．ｔ．まで冷却後、混合物を３０ｍｌの酢酸エチルおよび５％ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、そしてセライトでろ過する。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、粗生成物１７０ｍｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃ＮＨ３  ９０：１０：２）によりさらに精製し、そして酢酸エチルから結晶化する。
収量：白色固体４５ｍｇ（３０％）；MS (ESI): 445.4 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.64 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.50 (dd, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (m, 10H)。
【０６１５】
（１）４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（１９４）
【化２０９】
2007522170.tif 000211
【０６１６】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン三塩酸塩（５）（２．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．３ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解する。ＴＢＴＵ（２．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加する。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、高真空下で蒸発させ、酢酸エチル中に溶解し、そして５％ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で蒸発させ、ベージュ色固体１．３ｇ（９３％）を得る。
MS (ESI): 447.1, 449.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.9 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.55−2.68 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.5−1.62 (m, 10H)。
【０６１７】
実施例１５７
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１０】
2007522170.tif 000212
【０６１８】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色結晶３５ｍｇ（２０％）；MS (ESI): 513 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.85 (s, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 10H)。
【０６１９】
実施例１５８
４−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１１】
2007522170.tif 000213
【０６２０】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および４−ｐ−トリルボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色泡状物４０ｍｇ（２６％）；MS (ESI): 459 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.5−2.6 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.33−2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 10H)。
【０６２１】
実施例１５９
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１２】
2007522170.tif 000214
【０６２２】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色泡状物４５ｍｇ（２８％）；MS (ESI): 488.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.3−7.4 (m, 2H), 7.15−7.25 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.75 (m, 10H)。
【０６２３】
実施例１６０
４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１３】
2007522170.tif 000215
【０６２４】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）およびベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色結晶８５ｍｇ（３９％）；MS (ESI): 487.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 10H)。
【０６２５】
実施例１６１
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１４】
2007522170.tif 000216
【０６２６】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および（４−メトキシ−フェニル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色泡状物２２ｍｇ（３８％）；MS (ESI): 475.4 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.56 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.52 (m, 10H)。
【０６２７】
実施例１６２
４−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１５】
2007522170.tif 000217
【０６２８】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および３−シアノ−フェニルボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色結晶１１５ｍｇ（５５％）；MS (ESI): 470.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48−2.6 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 10H)。
【０６２９】
実施例１６３
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１６】
2007522170.tif 000218
【０６３０】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および（４−エトキシ−フェニル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：ベージュ色結晶４０ｍｇ（２４％）；MS (ESI): 487 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.50−2.58 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.58 (m, 8H), 1.38 (t, 3H)。
【０６３１】
実施例１６４
４−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１７】
2007522170.tif 000219
【０６３２】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：ベージュ色泡状物１６０ｍｇ（６７％）；MS (ESI): 533.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.38−7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.2−7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.48−2.58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 1.95−2.04 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.6 (m, 10H)。
【０６３３】
実施例１６５
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１８】
2007522170.tif 000220
【０６３４】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色泡状物７５ｍｇ（４２％）；MS (ESI): 529 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5 − 2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.6 (m, 10H)。
【０６３５】
実施例１６６
４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２１９】
2007522170.tif 000221
【０６３６】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：ベージュ色泡状物１２０ｍｇ（５３％）；MS (ESI): 505.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.47−2.58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 8H)。
【０６３７】
実施例１６７
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２２０】
2007522170.tif 000222
【０６３８】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色結晶６５ｍｇ（２９％）；MS (ESI): 505.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.3−7.4 (m, 2H), 7.15−7.25 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.75 (m, 10H)。
【０６３９】
実施例１６８
４−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２２１】
2007522170.tif 000223
【０６４０】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）およびベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色結晶７５ｍｇ（３４％）；MS (ESI): 489.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48−2.6 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 10H)。
【０６４１】
実施例１６９
４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２２２】
2007522170.tif 000224
【０６４２】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）およびピリジン−４−イル−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：ベージュ色結晶３５ｍｇ（５３％）；MS (ESI): 446.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.3 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.45−2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.6 (m, 10H)。
【０６４３】
実施例１７０
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２２３】
2007522170.tif 000225
【０６４４】
この化合物を、化合物１９４（実施例１５６を参照のこと）および（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色結晶１２５ｍｇ（５９％）；MS (ESI): 476.4 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48−2.6 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 10H)。
【０６４５】
実施例１７１
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２２４】
2007522170.tif 000226
【０６４６】
この化合物を、化合物１９５（製造は下記を参照のこと）および（４−エトキシ−フェニル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：黄色結晶１００ｍｇ（４６％）；MS (ESI): 475 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.25−2.4 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.3−1.57 (m, 8H), 1.38 (t, 3H)。
【０６４７】
（１）４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（１９５）
【化２２５】
2007522170.tif 000227
【０６４８】
この化合物を、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびアミン４から、１９４（実施例１５６を参照のこと）の合成について上記の方法と同様に合成する。
MS (ESI): 433, 435 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.9 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.3−2.4 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.3−1.6 (m, 8H)。
【０６４９】
実施例１７２
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化２２６】
2007522170.tif 000228
【０６５０】
この化合物を、化合物１９６（製造は下記を参照のこと）および（４−メトキシ−フェニル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色泡状物５５ｍｇ（３５％）；MS (ESI): 477.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.55 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.3−1.8 (m, 8H）。
【０６５１】
（１）４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（１９６）
【化２２７】
2007522170.tif 000229
【０６５２】
この化合物を、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびアミン２１から、１９４（実施例１５６を参照のこと）について記載の方法と同様に合成する。
MS (ESI): 449, 451.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.9 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (m, 2H)。
【０６５３】
実施例１７３
４−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化２２８】
2007522170.tif 000230
【０６５４】
この化合物を、化合物１９６（実施例１７２を参照のこと）および（４−エトキシ−フェニル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色結晶４５ｍｇ（２１％）；MS (ESI): 491 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.32 (m, 2H)。
【０６５５】
実施例１７４
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化２２９】
2007522170.tif 000231
【０６５６】
この化合物を、化合物１９６（実施例１７２を参照のこと）および（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色結晶２８ｍｇ（１８％）；MS (ESI): 478.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.68 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０６５７】
実施例１７５
４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化２３０】
2007522170.tif 000232
【０６５８】
この化合物を、化合物１９７（製造は下記を参照のこと）および（４−メトキシ−フェニル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色泡状物９０ｍｇ（５７％）；MS (ESI): 503.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.55(m, 4H)。
【０６５９】
（１）４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（１９７）
【化２３１】
2007522170.tif 000233
【０６６０】
この化合物を、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびアミン２４から、１９４（実施例１５６を参照のこと）に記載の方法と同様に合成する。
MS (ESI): 475.3, 477 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6, 150℃): δ (ppm) 11.7 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 4.1 (br s, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.5 (m, 2 H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 1.9−2.2 (m, 10H)。
【０６６１】
実施例１７６
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド
【化２３２】
2007522170.tif 000234
【０６６２】
この化合物を、化合物１９７（実施例１７５を参照のこと）および（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ボロン酸から、実施例１５６に記載の方法と同様に合成する。
収量：白色泡状物９０ｍｇ（５７％）；MS (ESI): 504.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.23 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 6H), 1.53 (m, 4H)。
【０６６３】
あるいは、４−アルコキシ−インドール−２−カルボキサミドを反応スキーム２２に示す通りに製造する。
【化２３３】
2007522170.tif 000235
【０６６４】
実施例１７７
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２３４】
2007522170.tif 000236
【０６６５】
実施例１のメトキシ誘導体（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ５ｍｌ中に溶解する。ＢＢｒ３の溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１８時間撹拌する。その後、それを氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄する。水層のｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。
収量：２４ｍｇ（２５％）。
MS (ESI): 385.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 9.62 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.53−2.65 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.47−1.68 (m, 10H), 1.25 (m, 1H)。
【０６６６】
ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの合成
４−アルコキシ−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸塩を、４−チオフェン−２−イル−酪酸から出発して合成する（反応スキーム２３）。
【化２３５】
2007522170.tif 000237
【０６６７】
（１）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１９８）
オルト−リン酸（８５％、０．２７ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１３ｍｌ）中に溶解し、そして４−チオフェン−２−イル−酪酸（９ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を１２０℃で２．５時間撹拌する。褐色溶液を氷浴を用いて冷却し、水を添加し、そして反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を、中性ｐＨに達するまで２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水で２回洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗生成物を褐色油として得（７．８４ｇ）、それをフラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ９：１）によりさらに精製する。
収量：淡黄色固体５．８３ｇ（７２％）。MS (ESI): 152 [M]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.38 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.12 (t, 2H)。
【０６６８】
（２）５−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１９９）
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１９８、５．８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル２００ｍｌ中に溶解し、−１０℃まで冷却する。臭素（６．１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン溶液３０ｍｌおよび２−３滴のジエチルエーテルをゆっくり添加する。混合物を−１０℃で１５分間、０℃で１５分間および室温で１８時間撹拌する。その後、水およびジエチルエーテルをゆっくり添加する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。
収量：黄色固体８．７ｇ（出発物質２３％を含む）。MS (ESI): 230, 232 [M]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.46 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.87 (dt, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.45 (m, 2H)。
【０６６９】
（３）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール（２００）
５−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１９９、７７％純度、８．７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（５．７ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）およびＬｉ２ＣＯ３（４．３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ＤＭＦ３００ｍｌ中に入れ、３時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、高真空下で蒸発させる。氷冷水および冷２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加後、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を２Ｍ  ＮａＯＨで抽出し、合わせた水層を濃ＨＣｌで酸性化する。生成物を、酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
収量：褐色固体４．７ｇ、それをさらなる精製なしに用いる。MS (ESI): 149.0 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 9.95 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H)。
【０６７０】
（４）４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０１）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール（２００、４．３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびイソ−ブタノール（３．２ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、トルエン１５０ｍｌ中に溶解する。トリフェニルホスフィン（９．１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤの４０％トルエン溶液（１６．８ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を１２０℃で一晩撹拌する。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。トリフェニルホスフィンオキシドを、酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶化により除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によりさらに精製する。
収量：黄色油５．４ｇ（９１％）。MS (ESI): 206 [M]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.62 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.05 (d, 6H)。
【０６７１】
（５）４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２０２）
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１８ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、乾燥ジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解し、次いで４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０１、５．４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液４０ｍｌを滴下する。反応混合物を４５分間還流し、その後冷却し、過剰量のドライアイス（１１５ｇ、２．６１ｍｏｌ）のジエチルエーテル混合物（ドライアイスは、用いる前にジエチルエーテルで２回洗浄する）にシリンジにより移す。混合物を室温で一晩撹拌し、その後ジエチルエーテルと水の間に分配する。エーテル層を水で再度抽出する。水層を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして沈殿をろ過し、水で洗浄して高真空下で乾燥させる。
収量：白色固体３．７２ｇ（５７％）。MS (ESI): 250 [M]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 13.4 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.05 (d, 6H)。
【０６７２】
実施例１７８
４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２３６】
2007522170.tif 000238
【０６７３】
４−および６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1965, 261, 705）（４４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、アミン５（３５７ｍｇ、１．０５ｌ）の混合物のＤＭＦ溶液１０ｍｌを、ＥＤＣ（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（１７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を一晩撹拌し、その後高真空で蒸発させる。粗残渣を酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウム（１０％）、塩水で２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア  ９０：１０：１）により精製する。
収量：黄色固体４５ｍｇ（１０％）（および、６−置換異性体８４ｍｇ）。MS (ESI): 416.1 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.53 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.7 (br m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.6 (m, 10H)。
【０６７４】
実施例１７９
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２３７】
2007522170.tif 000239
【０６７５】
この化合物を、化合物２０２およびアミン５から、実施例１７８に記載の方法と同様に合成する。
収量：ベージュ色粉末３４０ｍｇ（５３％）。MS (ESI): 458.4 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.58 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.7 (br m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.5−1.65 (m, 10H), 1.05 (d, 6H)。
【０６７６】
実施例１８０
４−イソブトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２３８】
2007522170.tif 000240
【０６７７】
この化合物を、化合物２０２およびアミン１から、実施例１７８に記載の方法と同様に合成する。
収量：ベージュ色粉末９３ｍｇ（２６％）。MS (ESI): 444.3 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.58 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.7 (br m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.3−2.4 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.05 (d, 6H)。
【０６７８】
ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
実施例１８１
４−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化２３９】
2007522170.tif 000241
【０６７９】
この化合物を、４−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸およびアミン５から、実施例１と同様に合成する。
MS (ESI): 400.2 [M＋H]＋、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.42 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.35−2.68 (m, 8H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.48−1.67 (m, 10H)。
【０６８０】
遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、下記のインビトロ試験に記載のＣＣＲ２およびＣＣＲ５アンタゴニストとして、有益な薬理学的特性を示す。
【０６８１】
ａ）ＣＣＲ２膜結合アッセイ
ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）技術を用いて、試験化合物が、ＣＣＲ２受容体を提示する細胞膜へのＭＣＰ−１の結合を防ぐことを示す。安定にｈＣＣＲ２ｂ遺伝子を発現する、トランスフェクトしたＣＨＯ−ｄｕｋＸ細胞を、ＭＥＭアルファ培地中で７０から８０％コンフルエンシーまで増殖させる。培地を捨てた後、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む氷冷生理的緩衝溶液３０ｍｌを添加し、そして細胞をスクレーパーを用いてプレートから取り出す。細胞懸濁液を、４℃で１０分間、８００ｇで遠心し、細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁する。細胞溶解を、氷上で、２８０００ＲＰＭにて３０秒２回でＰｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴＩ３００Ｄ装置を用いて行う。膜を、４２０００ｇにて４℃で２０分間の遠心により集め、２回目の溶解を行う（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ、２８０００ＲＰＭ、２×３０秒、氷上）。４２０００ｇにて４℃で２０分間の遠心の後、膜を、２ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で緩衝液中に再懸濁し、−８０℃で保存する。１０ミリモルの試験化合物の１００％ＤＭＳＯ原液を製造する。試験化合物を緩衝液中にさらに希釈し、１０−１０から１０−５Ｍの範囲でアッセイする試験化合物の４倍濃縮溶液を得る。ＳＰＡアッセイを、９６ウェルプレートにおいて１ウェル当たり２００μｌの最終容量で行う。成分を、下記の量で１ウェル当たりに添加する：
５０μｌ      緩衝液（＋／−試験化合物）
５０μｌ      緩衝液中、小麦胚芽レクチン−ＳＰＡビーズ（１．２５ｍｇ／ウェル）
５０μｌ      ０．０４ｍｇ／ｍｌ（２μｇ／ウェル）、あるいは５０’０００細胞／ウェルに緩衝液で希釈したＣＣＲ２Ｂ膜懸濁液
５０μｌ      緩衝液中、［１２５Ｉ］ＭＣＰ−１（終濃度６０ｐＭ、２．５μＣｉ／プレート）。
【０６８２】
すべての成分の添加後、プレートを密封し、そして一定に振とうしながら室温で９０分間インキュベートする。インキュベーション後、プレートを、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ３Ｂ遠心機で室温にて４分間、１０００ＲＰＭにて遠心し、およびＴＯＰ  ＣＯＵＮＴ装置（Ｐａｃｋａｒｄ）にて１ウェル当たり３分間計算する。消光補正値を、放射性リガンド結合の分析に用いる。
式Ｉの化合物は、０．０００３から１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０６８３】
同様に、ラット、マウスおよびアカゲザルＣＣＲ２受容体についての結合アッセイは確立されている。ＣＣＲ２アンタゴニストの種特異性により、式Ｉの化合物は、マウスＣＣＲ２で０．０１５から１０μＭ、およびラットＣＣＲ２で０．０２０から１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０６８４】
ｂ）ＣＣＲ２機能アッセイ−Ｃａ２＋動員
ｈＣＣＲ２ｂ−ＣＨＯ＃８４細胞：
ｈＣＣＲ２遺伝子を安定に発現するＣＨＯｄｕｋＸ細胞株を、８０％コンフルエンシーまでＭＥＭα中で増殖させる。実験の１日前に、細胞を組織培養フラスコからトリプシン処理により回収し、洗浄し、黒色／透明底の９６−ウェルプレートに５×１０４細胞／ウェルで播き、そして５％ＣＯ２で満たした高湿度雰囲気下３７℃で一晩培養する。次の日、細胞を２回洗浄し、緩衝液Ｃ中、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４と共に暗中でＲＴにて１時間おく。さらに２回洗浄し、細胞を緩衝液Ｄに再懸濁する。緩衝液Ｄ中、化合物の段階希釈液を、細胞と混合し、暗中ＲＴで３０分間インキュベートする。その後、細胞をＭＣＰ−１の注入により刺激し、そしてカルシウム流出を、ＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎＴＭ、および統合液体移動ワークステーションを有する卓上走査蛍光光度計を用いることで観測する。
【０６８５】
【表１】
2007522170.tif 000242
＊無フェノールレッドのハンクス緩衝塩類溶液（１０×）（＃１４０６５−０４９、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）。
【０６８６】
ｈＣＣＲ２ｂ−３００．１９細胞：
ｈＣＣＲ２遺伝子を安定に発現するＰｒｅ−Ｂ細胞株３００−１９（Loetscher et al., J. Biol. Chem. 276 (5), 2986−91 (2001)）を、グルタマックス−Ｉと、１×ＭＥＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、５×１０−５Ｍ  β−メルカプトエタノールおよび１０％ＦＣＳを添加したＲＰＭＩ１６４０中で増殖させる。実験に関して、細胞を、最大１．５×１０６細胞／ｍｌの濃度で指数増殖期に用いる。細胞を緩衝液Ａで洗浄し、そしてウォーターバスにて、暗中３７℃で３０分間、緩衝液Ｂ中、２μＭ  ｆｌｕｏ−４  １ｍｌ当たり約２×１０６細胞を入れる。緩衝液Ａで２回洗浄後、細胞を緩衝液Ｂ中、２×１０５細胞／ウェルで黒色／透明底９６ウェルプレートに播く。化合物およびケモカイン希釈を含む、全ての以下の工程を、緩衝液Ｄの代わりに緩衝液Ｂを用いる以外は、ｈＣＣＲ２ｂ−ＣＨＯ＃８４細胞について上記の通りに行う。
【０６８７】
本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０．０００５から１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０６８８】
ｃ）ＣＣＲ２機能アッセイ−走化性
ＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ膜インサートに基づくＣＣＲ２依存走化性についてのインビトロ細胞移動アッセイを用いて、化合物を特性付けする。そのアッセイを、ヒト単球ＴＨＰ−１細胞株および活性末梢血リンパ球（ＰＢＬ）で行う。ＴＨＰ−１細胞を、加熱不活性化ＦＣＳを添加したＲＰＭＩ１６４０中で培養する。活性ＰＢＬを、水簸によりヒト血液から調製し、その後、抗ヒトＣＤ３によりコートした培養プレート上で培養して活性化し、次いでＩＬ−２を添加した培地中で培養することにより増殖させる。活性ＰＢＬのアリコートを液体窒素中で冷凍し、解凍および一晩培養後に移動実験に用いる。１．２×１０６細胞／ｍｌ以下の密度で培養物由来の細胞を計数し、洗浄し、そして０．５％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ１６４０中に適当な密度で再懸濁する。６．５ｍｍ直径のＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ膜インサート、３または８μｍ孔サイズおよび組織培養物で処理したポリカーボネート膜を、移動アッセイに用いる。トランスウェルインサートを、ＲＰＭＩ１６４０／０．５％ＢＳＡの最終容量１００μｌ中に、細胞および化合物と共にロードする。ＴＨＰ−１細胞については、８μｍの孔サイズインサートを用いる。ＰＢＬについては、３μｍの孔サイズインサートの使用により、より低い非特異性の計数となる。インサートを、最終容量６００μｌ中、組換えヒトＭＣＰ−１および化合物を含む２４ウェル組織培養プレートに入れる。細胞が下部区画に移動した後、アッセイをトランスウェルインサートを除去および廃棄することにより停止する。下部区画の細胞を集め、それぞれの細胞型について確立された設定で３０秒間、すべての事象を取得することによりＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーター上で計数する。移動を、同条件下で測定されたインプット細胞数と比較して、絶対細胞数／３０秒として表す。
【０６８９】
本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は０．００１２から１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０６９０】
ｄ）ＣＣＲ５膜結合アッセイ
ヒトＣＣＲ５を用いて、ＣＨＯ  Ｋ１細胞の安定な形質転換体を作製する。これらのＣＣＲ５形質転換体から調製した膜を、リガンドとして１２５−Ｉ−ＭＩＰ−１αを用いて放射性リガンド結合アッセイに用い、そして式Ｉの化合物を阻害活性について試験する。データを、ＩＣ５０、すなわち［Ｉ−１２５］ＭＩＰ−１α結合の５０％阻害を成すために必要な化合物の濃度として報告する。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０．００４から１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０６９１】
本発明の薬剤は、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−５アンタゴニストの両方として有効である。故に、本発明の薬剤は、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−５により仲介される疾患および病状の予防および処置に有用である。ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−５は、白血球輸送、特に炎症性部位への単球移動に重要な役割を果たし、それ故に本発明の薬剤は、単球移動の阻害、例えば、炎症状態、アレルギーおよびアレルギー状態、自己免疫性疾患、慢性疼痛、移植片拒絶、白血球浸潤を伴う癌、狭窄または再狭窄、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎、変形性関節炎および慢性疼痛の処置に用いることができる。
【０６９２】
本発明の薬剤で処置できる疾患または状態には、下記が含まれる：
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、またはＲＡ、ＳＬＥなどのような自己免疫性疾患に関連するＩＬＤ）のような呼吸器のアレルギー性疾患；慢性閉塞性肺疾患、過敏症または過敏性反応、（例えば、ペニシリンまたはセファロスポリンに対する）薬物アレルギー、および昆虫刺傷アレルギー；クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症、強皮症；乾癬、および湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患皮膚炎；脈管炎を含む、炎症状態またはアレルギー状態、
【０６９３】
自己免疫性疾患、特に関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎）のような炎症性成分を含む原因を有する自己免疫性疾患、および、炎症状態および骨量の低下を伴うリウマチ性疾患を含むリウマチ性疾患、炎症性痛覚、過敏症（気道および皮膚過敏症の両方を含む）およびアレルギー。本発明の抗体を用いることのできる特定の自己免疫性疾患には、自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む）、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、および糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーを含むネフローゼ症候群を有するか、または有しない）が含まれる；
【０６９４】
同種移植片拒絶反応または異種移植片拒絶または移植片−対−宿主疾患、および動脈硬化と関係する臓器移植を含む、（例えば、心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、または角膜移植を含む移植術における）移植片拒絶；
アテローム性動脈硬化症；
皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌；乳癌；
血管インターベンション、ならびに新生内膜過形成から生じる狭窄または再狭窄を含む、血管、特に動脈、例えば冠動脈の狭窄または再狭窄；
卒中；
【０６９５】
そして、再潅流傷害、血液悪性疾患、サイトカインにより誘導される毒性（例えば、敗血性ショックまたは内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎、およびサルコイドーシスを含む肉芽腫性疾患を含む、炎症応答を伴う他の疾患または状態;
ＨＩＶおよびＡＩＤＳを含む感染症。
【０６９６】
本明細書で用いる用語“処置”は、例えば新生組織形成の処置に関して、臨床または臨床前に明白な新生組織形成の開始を防止するため、または悪性細胞の開始を予防するため、または前癌状態から悪性細胞への進行を停止あるいは戻するため、ならびに新生組織増殖あるいは転移の防止または阻害するための治療形態および予防形態の両方を含んでいると理解されるべきである。本内容において、本発明は特に、皮膚癌、例えばＵＶ光曝露、例えば日光への慢性的な曝露の結果として起こる扁平上皮癌または基底細胞癌の発症を阻害または予防するための本発明の化合物の使用を包含すると理解されるべきである
【０６９７】
本発明の薬剤は、特に、変形性関節炎、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎、例えばリウマチ性関節炎、および一般に加齢に伴う骨量の減少を含む骨量の減少、ならびに特に歯周病を含む骨および軟骨代謝の疾患を処置するために有用である。
【０６９８】
本発明の薬剤を、眼疾患、特に眼の炎症性疾患、ＰＲＫまたは白内障手術のような眼の外科手術に関係する痛みを含む眼の痛み、眼のアレルギー、様々な病因の羞明、小柱網誘導性糖コルチコイド応答（ＴＩＧＲ）タンパク質の阻害による眼内圧上昇（緑内障における）、およびドライアイ疾患の処置を含む、眼への適用にも用いることができる。
【０６９９】
上記について、適当な投与量はもちろん、例えば、用いるべき本発明の特定の薬剤、処置すべき対象、投与方法ならびに処置される状態の性質および重症度などに依存して様々に変わる。しかしながら、予防的使用において満足できる結果は、一般的に、体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇから約１０ｍｇ、より通常は体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約５ｍｇの量で得られることが示される。通常、予防的使用のための投与頻度は、１週間に約１回から３ヶ月毎に約１回、より通常は２週毎に約１回から１０週毎に約１回までの範囲、例えば４または８週毎に１回であり得る。本発明の薬剤は、便利には、経腸的に、例えば肘正中静脈または他の末梢静脈中に経静脈的に、筋肉内に、または皮下に投与される。例えば、予防処置は典型的に、本発明の薬剤を１ヶ月に１回から２から３ヶ月毎に１回、またはそれ以下の回数投与することを含む。
【０７００】
本発明の薬剤は、他の活性剤と併用して投与され得る。適する活性剤には、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート）、抗ＴＮＦ剤（例えば、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（登録商標）（エタネルセプト）、ヒューミラ（登録商標）（アダルミマブ（adalumimab））、抗ＩＬ−１剤（例えば、プラルナカサン（pralnacasan）、ＡＣＺ８８５）、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤および他の抗レトロウイルス剤が含まれる。活性剤または活性剤群を、本発明の薬剤と同時に、別々にまたは連続して投与することができる。
【０７０１】
本発明の医薬組成物を、常套方法で製造することができる。本発明の組成物を、好ましくは凍結乾燥形態で提供する。即時型投与用に、それを適する水性担体、例えば注射用滅菌水または滅菌緩衝生理食塩水中に溶解する。ボーラス注射よりも輸液による投与のために多量の溶液を作製することが望ましいと考えられる場合、製剤の時点で食塩水中にヒト血清アルブミンまたは患者自身のヘパリン添加血液を挿入するのが有利である。そのような生理的に不活性なタンパク質の過剰な存在は、注射溶液と共に用いられる容器および管の壁への吸着による抗体の損失を防ぐ。アルブミンが用いられる場合、適する濃度は食塩水の０．５から４．５重量％である。
【０７０２】
本発明の物質は、常套経路のいずれかにより、例えば経口的に、例えば飲用溶液、錠剤またはカプセルの形態で、または経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で投与され得る。通常、全身投与のために経口投与形が好ましいが、いくつかの適応症について、本発明の薬剤は、局所的または経皮的に、例えば皮膚用クリームまたはジェルまたはそのような製剤の形態で、または眼への適用を目的として、眼用クリーム、ジェルまたは点眼液製剤の形態で投与され得るか；または、例えば喘息の処置のために吸入により投与され得る。経口投与に適する単位投与形態には、単位投与当たり、本発明の薬剤を、例えば２５から２５０ｍｇ含む。
【国際調査報告】
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