(57)【要約】本発明は、以下の式の化合物またはこれらの薬理学的に許容される塩、2007526304.tif 000083  式Ｉ式Ｉの化合物の有効な量を適切な担体、希釈剤、または賦形剤と併せて含む医薬組成物、および生理学的障害、特に鬱血性心疾患、高血圧症、およびアテローム性動脈硬化症を治療するための方法であって、式Ｉの化合物の有効な量をこれらの患者に投与することを含む方法を提供する。
2007526304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式の化合物またはこれらの薬理学的に許容される塩：  
【化１】
2007526304.tif 000082
式Ｉ
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＣＨ２ＮＲ１０−を表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、  Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を表し、  Ｒ３は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を表し、  Ｒ４は、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＲ８、またはＣＯＲ９を表し、  Ｒ５は、水素またはハロを表し、  Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、  Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、またはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、  Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、  Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、および、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表す。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２Ｓ−を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ２Ｏ−を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表す、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表す、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、またはブロモを表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素またはフルオロを表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素、ハロ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表すＮＨＣＯＲ８、またはＲ９が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表すＣＯＲ９を表す、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素、ハロ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはＮＨＳＯ２Ｒ７を表す、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素、ハロ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはＲ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールもしくはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表すＮＨＳＯ２Ｒ７を表す、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素、クロロ、またはフルオロを表す、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が水素を表す、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が水素、メチル、またはエチルを表す、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物を、薬理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と併せて含む医薬組成物。
【請求項２０】
コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害（記憶障害など）、気分障害（憂鬱、双極性障害など）、不安障害、人格障害からなる群より選択される障害を治療する方法であって、これらの必要な患者に請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはこれらの薬理学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
障害が拡張期／収縮期鬱血性心不全、炎症、関節リウマチ、高血圧症、ぜんそく、または慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
障害が拡張期／収縮期鬱血性心不全、炎症、高血圧症、または関節リウマチである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
障害がアテローム性動脈硬化である、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害（記憶障害など）、気分障害（憂鬱、双極性障害など）、不安障害、人格障害のための薬剤としての、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはこれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害（記憶障害など）、気分障害（憂鬱、双極性障害など）、不安障害、人格障害の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはこれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
核内ホルモン受容体は、細胞内の受容体タンパク質の進化的に保存されてきたクラスであり、「リガンド依存性の転写因子」と称されている（Ｅｖａｎｓら、ＳＣＩＥＮＣＥ，２４０：８８９（１９８８））。核内ホルモン受容体遺伝子スーパーファミリーは、グルココルチコイド（例：コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン）、アンドロゲン、ミネラルコルチコイド（例：アルドステロン）、プロゲスチン、エストロゲン、甲状腺ホルモンに対する、構造的に関連する受容体タンパク質をコードする。さらに、核内受容体のこのスーパーファミリーには、ビタミンＤ、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸に対する受容体タンパク質と、同族リガンドが同定されていない受容体（「オーファン受容体」）も含まれる（Ｒｉｂｅｉｒｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４６：４４３−４５３（１９９５））。ステロイドホルモン受容体は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのサブセットである。ステロイドホルモン核内受容体は、その自然状態において受容体と複合体を形成する同族リガンドに従って命名されており、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、エステロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）が挙げられる（Ｔｅｎｂａｕｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．，２９（１２）：１３２５−１３４１（１９９７））。
【０００２】
核内ホルモン受容体は、膜結合受容体とは対照的に、それぞれのリガンドが細胞内に入った後、リガンドに遭遇する。リガンド結合が起こると、リガンド−受容体複合体は、細胞核内で標的遺伝子の転写を調節する。例えば、リガンド非結合型核内受容体のほとんどは、複合体において細胞質における熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）と結合する。循環ホルモンが細胞に入った後、結合によって、受容体において立体配置が変化し、受容体がＨＳＰから離れる。リガンド結合型受容体が核に移行し、核において、標的遺伝子のプロモーター領域における特定のホルモン応答配列（ＨＲＥ）との結合において、モノマーとヘテロダイマーおよびホモダイマーとして機能する。そして、ＨＲＥ−受容体の複合体が、近くに位置する遺伝子の転写を調整する（Ｒｉｂｅｉｒｏらの上記文献参照）。これに対して、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）およびその他の非ステロイド受容体（ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）など）は、ＨＳＰもしくは同族リガンドの少なくとも一方が存在しないときにそれぞれのＨＲＥに結合する。循環から解放されたホルモンが細胞に入り、核内でこれらの受容体と結合し、この受容体が、９−シス−レチノイン酸（ＲＸＲ）などの別の核内受容体とヘテロ二量体を形成する。リガンドが結合した受容体複合体は、ステロイドホルモン核内受容体の場合と同様に、リガンドが結合した後、隣接する遺伝子の転写を調整する。
【０００３】
ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイドは、成長、発達、ホメオスタシス維持にさまざまな役割を果たすことにより、多くの生理作用に深く影響する。これらの作用は、ＭＲおよびＧＲが仲介し、ＭＲおよびＧＲは、それぞれのＤＮＡ結合領域において約９４％の相同性を有し、それぞれのリガンド結合領域において約５７％の相同性を有する（Ｋｉｎｏら、Ｊ．ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６９，４３７−４４５（２００１））。ＭＲは、腎臓や腸などの内臓の組織においては、アルドステロンに応答してナトリウムの貯留、カリウムの排出、水分バランスを調整する。さらに、脳におけるＭＲの発現は、神経細胞の興奮性の制御と、視床下部−脳下垂体−副腎系の負のフィードバック調節と、行動（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の認知の側面とにおいて役割を果たすようである（Ｃａｓｔｒｅｎら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３，４６１−４６６（１９９３））。ＧＲは、ほぼすべての組織系および臓器系において広範に発現し、中枢神経系の機能の整合性と、心臓血管、代謝、および免疫のホメオスタシスを維持するのに欠かせない（Ｋｉｎｏら、Ｊ．ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６９，４３７−４４５（２００１））。
【０００４】
アルドステロンレベルの増大、すなわちミネラルコルチコイド受容体の過度の刺激は、いくつかの生理障害や疾病状態に関連し、例えば、コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群のほか、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害などである（Ｈａｄｌｅｙ，Ｍ．Ｅ．の「ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ，第２版，ｐ．３６６−３８１（１９８８）」、Ｂｒｉｌｌａらの「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２５（５），ｐ．５６３−５７５（１９９３）」）。さらに、アルドステロンレベルの上昇は、鬱血性心不全（ＣＨＦ）に深く関係している。ＣＨＦにおいては、ＣＨＦに伴って見られる血流の減少および血圧の低下に応答して、他の器官におけるホルモン機構が誘発される。特に、腎臓においてレニン・アンギオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）が作用することにより、副腎によるアルドステロンの生成量が増大し、これにより、水およびナトリウムの貯留、カリウムの消失、浮腫が促進される。歴史的には、アルドステロンは、単に塩を保持する効果の結果としてＣＨＦの病因に関与すると考えられていたが、最近のいくつかの研究により、アルドステロンレベルの上昇が、副腎以外の組織および器官における状態、例えば心筋線維症（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、血管の直接的な損傷、圧受容体の機能不全などに関与していることが判明した（Ｐｉｔｔら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７０９−７１７（１９９９））。これらの発見は特に重要であり、なぜなら、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、かつてはアルドステロンの生成を完全に止めるものと考えられていたが、現在は、心臓や脈管構造などの腎臓以外の組織において起こることが明らかにされたアルドステロン生成を一時的に抑制するのみであると考えられているためである（Ｗｅｂｅｒ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７５３−７５５（１９９９）およびＦａｒｄｅｌｌａ／Ｍｉｌｌｅｒ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１６：４４３−４７０（１９９６））。
【０００５】
ＭＲを介して作用するアルドステロンのＣＨＦにおける関与は、最近完了したＲＡＬＥＳ試験（Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ａｌｄａｃｔｏｎｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ）において確認された（Ｐｉｔｔら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７０９−７１７（１９９９））。ＲＡＬＥＳ試験では、有名な競合的ＭＲ拮抗薬であるＡｌｄａｃｔｏｎｅＴＭ（スピロノラクトン）を標準的なＣＨＦ治療と組み合わせて使用することにより、進行したＣＨＦに苦しむ患者において、心臓に起因する死亡率が３０％、入院頻度が３５％減少したことが明らかにされた。しかしながら、スピロノラクトン治療は、付随する副作用として、胃出血、下痢、高窒素血症、高クロル性代謝性アシドーシス、４型尿細管アシドーシス、吐き気、女性化乳房症、勃起障害、高カリウム血症、月経不順などにも関与している。従って、ミネラルコルチコイド受容体は、単独で、または、従来のＣＨＦ治療（血管拡張剤（ＡＣＥ阻害剤）、変力作用（ジゴキシン）、利尿薬、ベータ遮断薬など）との併用において、ＣＨＦ治療の有望なターゲットである。ミネラルコルチコイド受容体と結合して、現在の治療法に付随する副作用なしに受容体の活性を調節する分子、好ましくは非ステロイド分子は、特に望まれるであろう。
【０００６】
最近では、選択的なアルドステロン阻害薬も、アテローム性動脈硬化の処理に関与している。（Ｓ．  Ｋｅｉｄｅｒら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１（６）（９５５−９６３（２００３））。ＰＣＴ国際出願である国際公開第０２／１７８９５号パンフレットには、認知機能障害として、精神病、認識力障害（記憶障害など）、気分障害（憂鬱、双極性障害など）、不安障害、人格障害（ただしこれらに限定されない）の少なくとも１つを患っている被験者の治療にアルドステロン拮抗薬が有用であることが開示されている。
【０００７】
グルココルチコイド（例：コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン）およびグルココルチコイド受容体も、さまざまな生理障害や疾病状態の病因に関与している。例えば、コーチゾール分泌不全は、アジソン病の病因に関与しており、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症につながることがある。これに対して、グルココルチコイドの過度または持続的な分泌は、クッシング症候群と相関関係があり、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症につながることがある（Ｈａｄｌｅｙ、Ｍ．Ｅ．，ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ，第２版，ｐ．３６６−３８１（１９８８））。さらに、米国特許第６，１６６，０１３号（公開日：２０００年１２月２６日）明細書には、ＧＲ選択的薬剤が、ＧＲの活性を調節することができ、従って、炎症、組織拒絶反応、自己免疫、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、クッシング症候群、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調整、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群（Ｌｉｔｔｌｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療に有用であり得ることが開示されている。また、米国特許第６，１６６，０１３号明細書には、ＧＲモジュレータが、全身性炎症（炎症性大腸炎など）、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝硬変症などの疾病状態に特に有用であることと、ＧＲ調節化合物が、免疫賦活剤、リプレッサー、および創傷治療薬／組織修復薬として使用されてきたこととが開示されている。
【０００８】
さらに、米国特許第６，１６６，０１３号明細書には、ＧＲモジュレータが、さまざまな局所的疾病として、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などにおいて有用であることが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ステロイドホルモン核内受容体、特にＭＲもしくはＧＲ、またはその両方との親和性を持つリガンドは、受容体活性と標的遺伝子の発現を調節する（すなわち抑制する、拮抗する、作用する、部分的に拮抗する、部分的に作用する）ことによって、ステロイドホルモンレベルもしくはステロイドホルモン受容体活性、またはその両方の変化に関連する多数の生理作用に影響を及ぼす目的に使用できることが明らかである。これに関して、そのようなリガンドは、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける幅広い生理障害を治療するのに有用となり得る。
【００１０】
公開された参考文献には、電界発光剤から海の防汚剤まで幅広い範囲で適用される有用なインドール誘導体分子が開示されている。更に、インドール誘導体化合物はまた、とりわけセロトニン５ＨＴ−６受容体モジュレータ、抗凝血剤、血管新生阻害剤、駆虫剤、インテグリン阻害剤、ホスホリパーゼ阻害剤、内皮受容体アンタゴニスト、不整脈治療剤およびドーパミン拮抗剤として薬理学的有用性を有するとして開示されている。しかしながら、驚くべきことに、本発明によれば、出願人は、ステロイドホルモン核内受容体および特にＭＲおよびＧＲと親和性を持つ、一連の非ステロイド性インドール誘導体化合物、特に二環式置換インドール誘導体を発見した。このような化合物は、核内受容体活性を調整することができ、従って、ステロイドホルモンレベルの変化および／またはステロイドホルモン核内受容体活性の変化に関連した生理障害の治療において有用である。さらに、そのような化合物は、ステロイド剤に付随する副作用のない安全かつ有効な薬理学的治療という、長期にわたり持続的に求められてきたニーズに対処できる。これによって、ステロイドホルモンに関連する障害の治療が促進される。
【００１１】
以下の参考文献は、本発明に関する最先端の例を記載している。
【００１２】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第９６／１９４５８号パンフレット、米国特許第５，６９６，１３０号明細書、第５，９９４，５４４号明細書、第６，０１７，９２４号明細書および第６，１２１，４５０号明細書には、ステロイドホルモン受容体モジュレータとしてのキノリン誘導体の類似体が開示されている。
【００１３】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第００／０６１３７号パンフレットおよび米国特許第６，１６６，０１３号明細書には、グルココルチコイド受容器モジュレータとしてのトリフェニルメタン化合物が開示されている。
【００１４】
米国特許第６，１４７，０６６号明細書には、退薬症候群の治療に使用される、抗ミネラルコルチコイド受容体化合物が開示されている。
【００１５】
米国特許第６，００８，２１０号明細書および第６，０９３，７０８号明細書には、心筋線維症の治療に使用される、ミネラルコルチコイド受容体と親和性を有するスピロラクトン化合物（例えばスピロノラクトンおよびエポキシメクスレノン）が開示されている。
【００１６】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第０２／１７８９５号パンフレットには、アルドステロン拮抗剤が一つ以上の認識機能不全を患っている被験者の治療に有用であることが開示されている。
【００１７】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第０２／０９６８３号パンフレットには、炎症障害の治療に有用なアルドステロン阻害薬が開示されている。
【００１８】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第０２／０５１８３２号パンフレットには、５ＨＴ−６リガンドとしてのヘテロシクロアルキルインドールが開示されている。
【００１９】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第０２／０１６３４８号パンフレットには、血管新生阻害剤としてインドール誘導体分子が開示されている。
【００２０】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第０２／０１２２２７号パンフレットには、血管形成阻害剤としての９員環および１０員環二環式ヘテロアリール分子が開示されている。
【００２１】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第０１／０５８８９３号パンフレットには、インテグリン阻害剤としてのインドール−３−イル−プロピオナートが開示されている。
【００２２】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第９９／４３６７２号パンフレットには、ホスホリパーゼ酵素阻害剤としてのインドール誘導体が開示されている。
【００２３】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第９８／４２６９６号パンフレットおよび関連のファミリー特許には、酸化窒素合成酵素阻害剤が開示されている。
【００２４】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第９７／４３２６０号パンフレットおよび関連のファミリー特許には、エンドセリン受容体拮抗薬として有用なインドール誘導体が開示されている。
【００２５】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第９６／０３３７７号パンフレットおよび関連のファミリー特許には、ムスカリン受容体のアロステリックエフェクタとして有効な複素環化合物が開示されている。
【００２６】
欧州特許第６８３１６６号明細書には、ドーパミン作用薬または拮抗剤としての１−（３−インドリルアルキル）−４−（３−インドリル）ピペリジンが開示されている。
【００２７】
日本特許第０５３３９５６５号パンフレットおよび第３２２９６５４号には、電界発光装置のためのインドール誘導体が開示されている。
【００２８】
米国特許第５，３４２，５４７号明細書には、水中汚染を制御するためのインドール誘導体が開示されている。
【００２９】
Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅｓｉｔｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９７４）、１７（１２）、１２９８−３０４には、インドールの生物学的性質上の親油性置換基の効果が開示されている。
【００３０】
同時係属のＰＣＴ国際出願であるＰＣＴ／ＵＳ０４／０００１７には、ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイド受容体モジュレータとしてのインドール誘導体化合物が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明は以下に定義されるように、特定のインドール誘導体化合物がステロイドホルモン核受容体のモジュレータであって、従って、薬剤として有用性を有することができるという発見に関する。従って、本発明は、式、
【化１】
2007526304.tif 000003
式Ｉ
の化合物または薬理学的に許容されるその塩であって、
Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＣＨ２ＮＲ１０−を表し、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ２は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を表し、
Ｒ３は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を表し、
Ｒ４は水素、ハロ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＲ８、またはＣＯＲ９を表し、
Ｒ５は水素またはハロを表し、
Ｒ６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、またはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、そして
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、
Ｒ１０は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表す。
【００３２】
別の態様として、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害を治療する方法であって、本明細書および上に記載されている式１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップ、を含んでいる、方法、を提供する。そのような障害の例として、コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害（記憶障害など）、気分障害（憂鬱、双極性障害など）、不安障害、人格障害が挙げられる。
【００３３】
さらなる態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害を治療する方法であって、本明細書および上に記載されている式１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップ、を含んでいる方法を提供する。より具体的な態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体の拮抗の影響を大きく受ける生理障害を治療する方法であって、式１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップ、を含んでいる方法を提供する。さらに具体的な態様として、本発明は、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、収縮期／拡張期鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、または炎症を治療する方法であって、本明細書および上に記載されている式１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップ、を含んでいる方法を提供する。
【００３４】
別の態様として、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体を調節する方法であって、受容体を、有効な量の式１の化合物に接触させるステップ、を含んでいる方法も提供する。より具体的には、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体を調節する方法であって、受容体を、有効な量の式１の化合物に接触させるステップ、を含んでいる方法を提供する。さらに具体的には、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体を拮抗する方法であって、受容体を、本明細書および上に記載されている式１の化合物の有効量に接触させるステップ、を含んでいる方法を提供する。
【００３５】
さらに、本発明は、式１の化合物（薬理学的に許容されるその塩および水和物を含む）の医薬組成物であって、薬理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤との組合せにおいて式１の化合物を含んでいる医薬組成物を提供する。また、本発明は、新規の中間体と、式１の化合物を合成する工程も包含している。
【００３６】
本発明は、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害の治療を目的とする、式１の化合物、または薬理学的に許容されるその塩の使用も提供する。より具体的には、本発明は、高血圧症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、または炎症の治療を目的とする、式１の化合物、または薬理学的に許容されるその塩の使用、を提供する。さらに、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害を治療する薬剤を製造することを目的とする、式１の化合物、または薬理学的に許容されるその塩の使用も提供する。より具体的には、本発明は、高血圧症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、または炎症を治療する薬剤を製造することを目的とする、式１の化合物、または薬理学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３７】
本発明は、ステロイドホルモン核内受容体、特にＭＲもしくはＧＲ、またはその両方との親和性を持つ式１の化合物であって、核内受容体活性と標的遺伝子の発現を調節する（すなわち抑制する、拮抗する、作用する、部分的に拮抗する、または部分的に作用する）ことによって、ステロイドホルモンレベルもしくはステロイドホルモン受容体活性、またはその両方に関連する生理作用に影響を及ぼす目的に使用することができる化合物を提供する。これに関して、式１の化合物は、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける多数の生理障害を治療または予防するうえで有用であると考えられる。従って、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害を治療または予防する方法は、本発明の別の重要な実施形態を構成する。具体的な態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体モジュレータとして有用な化合物を提供する。より具体的な態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体の拮抗薬として有用な化合物を提供する。
【００３８】
当業者には理解されるように、本発明の方法において有用である化合物のいくつかは、プロドラッグの製剤形態に利用することができる。本明細書で使用されている用語「プロドラッグ」は、生体内で、例えば加水分解、酸化的開裂（酸化劈開）、あるいは酵素による分解によって、式１によって与えられる親分子（「ドラッグ」）に変換されるように構造的に修正された、式１の化合物を意味する。そのようなプロドラッグは、例えば、親分子がカルボン酸基を有する、親化合物の代謝的に変化しやすいエステル誘導体である。適切なプロドラッグを選択、調合する従来の手順は、この分野における通常の技能を有する者に周知である。
【００３９】
また、本発明のステロイドホルモン核内受容体モジュレータの多くは、薬理学的に許容される塩として存在することができ、従って、薬理学的に許容される塩は、本発明の範囲に含まれることを理解されたい。本明細書において使用されている用語「薬理学的に許容される塩」は、式１の化合物の塩であって、生体に対して実質的に毒性のない塩を意味する。薬理学的に許容される代表的な塩としては、本発明の化合物と、薬理学的に許容される無機酸、有機酸、有機塩基、または無機塩基との反応によって生成される塩が挙げられる。そのような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。さらに、塩形態の医薬化合物は、しばしば遊離塩基よりも容易に結晶化する、あるいは容易に精製されるため、一般に使用されていることが当業者には理解されるであろう。いずれの場合にも、塩として本発明の医薬化合物を使用することは、本明細書における説明において考慮されている。従って、式１の化合物が塩を形成することができる場合、薬理学的に許容されるその塩およびそのイソ型は、本文書中に記載されている名称に包含されることを理解されたい。
【００４０】
酸付加塩を形成するのに一般に使用される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸と、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。薬理学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭酸塩、ヨウ化物塩、ヨウ化水素酸塩、ジヒドロイオダイド（ｄｉｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、イソ酪酸エステル、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシベンゾエート、フタレート、キシレンスルフォン酸塩、酢酸フェニル、プロピオン酸フェニル塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他である。塩基付加塩としては、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基からの誘導体が挙げられる。従って、本発明の塩を生成するのに有用である塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、その他が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用されている用語「立体異性体」は、同じ化学結合によって結合されている同じ原子で構成されているが、互いに置き換えることのできない異なる三次元構造を持つ化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書で使用されている用語「光学異性体」は、分子が、重ね合わせることのできない互いの鏡像である、２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書で使用されている用語「ジアステレオマー」は、光学異性体ではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみにおいて立体配置が異なる２つのジアステレオマーは、本明細書においては「エピマー」と称する。用語「ラセミ酸塩」、「ラセミ混合物」、「ラセミ体」は、当量の光学異性体の混合物を意味する。
【００４２】
本明細書で使用されている用語「鏡像体濃縮（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、一方の光学異性体の量が他方と比較して増大することを意味する。達成される鏡像体濃縮を表す便利な方法は、鏡像体過剰率、すなわち「ｅｅ」の概念であり、これは以下の式を使用して得られる。
【数１】
2007526304.tif 000004
この式において、Ｅ１は第１の光学異性体の量であり、Ｅ２は第２の光学異性体の量である。従って、２つの光学異性体の初期比が、ラセミ混合物の場合と同様に５０：５０であるときに、最終的な比が５０：３０となるのに十分な鏡像体濃縮が達成されるならば、第１の光学異性体のｅｅは２５％である。しかしながら、最終的な比が９０：１０であるならば、第１の光学異性体のｅｅは８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に好ましい。鏡像体濃縮は、この分野における通常の技能を有する者によって、キラルカラムを備えたガスクロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの標準的な手法および手順を使用して、容易に求められる。適切なキラルカラムおよび溶離剤と、光学異性体の対を分離するのに必要な条件の選定は、この分野における通常の技能を有する者の知識の範囲内である。さらに、式１の化合物の光学異性体は、この分野における通常の技能を有する者が、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの「光学異性体、ラセミ化合物、および分離（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１）に記載されている手法など、この分野において周知である標準的な手法を使用して分離することができる。
【００４３】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を持つことができ、従って、立体異性体としてのさまざまな立体配置で存在することができる。キラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ化合物、光学異性体の混合物、個々の光学異性体、さらにはジアステレオマー、あるいはジアステレオマーの混合物として存在していることができる。そのようなラセミ化合物、光学異性体、およびジアステレオマーは、本発明の範囲内である。本発明によって提供される化合物の光学異性体は、この分野における通常の技能を有する者が、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓらの「光学異性体、ラセミ化合物、および分離（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１）に記載されている手法などの標準的な手法を使用して、分離することができる。
【００４４】
本明細書においては、用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学において一般に使用されているように、キラル中心の特定の立体配置を示す目的で使用されている。用語「Ｒ」（右）は、キラル中心の立体配置として、キラル炭素から化学結合に沿って優先順位が最低である基の方を見たときに、基の優先順位が右回りの関係（最も高いから、最低から二番目）である立体配置を意味する。用語「Ｓ」（左）は、キラル中心の立体配置として、キラル炭素から化学結合に沿って優先順位が最低である基の方を見たときに、基の優先順位が左回りの関係（最も高いから、最低から二番目）である立体配置を意味する。基の優先順位は、原子番号に基づいている（原子番号の降順）。「有機化合物の命名法：原理と実際（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、ｅｄｓ．，１９７４、ｐ．１０３〜１２０）には、いくつかの優先順位のリストと、立体化学についての記載がある。
【００４５】
式１の化合物の特定の立体異性体および光学異性体は、この分野における通常の技能を有する者が、例えば、ＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎの「有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」の第７章「立体異性体の分離、分割、ラセミ化（Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ，Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４）や、ＣｏｌｌｅｔおよびＷｉｌｅｎの「光学異性体、ラセミ化合物、および分離（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１）に開示されているものなど、周知の手法およびプロセスを利用して、生成することができる。例えば、特定の立体異性体および光学異性体は、鏡像異性的および幾何学的に純粋な出発原料、または鏡像異性的および幾何学的に濃縮された出発原料を使用して、立体選択的合成によって生成することができる。さらに、特定の立体異性体および光学異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーや、専用の試薬によって形成される付加塩を酵素によって分割する、あるいは部分的に再結晶化するなどの手法によって、分離および回収することができる。
【００４６】
さらに、この分野における通常の技能を有する者には理解されるように、炭素−炭素の二重結合を含んでいる本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。一般に、特定の異性体を指定する方法としては、「シス−トランス」方法と「Ｅ−Ｚ」方法の２つが使用されており、これらの方法は、エチレンの炭素のそれぞれに結合している基が同じか異なるかに基づいて特定の異性体を表す。幾何異性および特定の異性体の命名法についての議論は、Ｍａｒｃｈの「最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９２）第４章）に記載されている。そのような幾何異性体のすべてと、個々の異性体の混合物は、本発明において考慮されており、本発明の範囲内である。
【００４７】
この分野における通常の技能を有する者に理解されるように、必要に応じて、適切な酸素保護基または窒素保護基が使用される。本明細書において使用されている、適切な酸素保護基または窒素保護基とは、合成手順中に望ましくない反応に対して酸素基または窒素基を保護またはブロックすることを目的とする基を意味する。使用する酸素保護基または窒素保護基の適合性は、保護が必要である以降の反応ステップにおいて使用される条件に依存し、この分野における通常の技能を有する者の知識の範囲内である。本発明を実施するのに適する、一般的に使用される保護基は、「有機合成おける保護基、第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｔｈｅｏｄａｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））に開示されている。
【００４８】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。
【００４９】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。なお、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００５０】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチル、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。なお、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００５１】
本明細書において使用されている用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「Ｉ−Ｐｒ」、「Ｂｕ」、「ｔ−Ｂｕ」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチルを意味する。
【００５２】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合している酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。本明細書において使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合している基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。なお、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００５３】
本明細書において使用されている用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、炭素原子の１つにヒドロキシル基が結合している、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書において使用されている用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、炭素原子の１つにヒドロキシル基が結合している、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味する。なお、用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。本明細書において使用されている用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合しており、炭素原子の１つにヒドロキシル基がさらに結合している基を意味する。本明細書において使用されている用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合しており、炭素原子の１つにヒドロキシル基がさらに結合している基を意味する。なお、用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００５４】
本明細書において使用されている用語「ハロ」、「ハロゲン原子」、または「ハル（Ｈａｌ）」は、本明細書において特に指定されない限りは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子を意味する。
【００５５】
本明細書において使用されている用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１つ以上の炭素原子に１つ以上のハロ基が結合している、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書において使用されている用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１つ以上の炭素原子に１つ以上のハロ基が結合している、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味する。なお、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。本明細書において使用されている用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合しており、１つ以上の炭素原子に１つ以上のハロ基がさらに結合している基を意味する。本明細書において使用されている用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合しており、１つ以上の炭素原子に１つ以上のハロ基がさらに結合している基を意味する。なお、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００５６】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ二重結合を有する、直鎖型または分岐鎖型の一価の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的な（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても知られている）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、その他が挙げられる。
【００５７】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ三重結合を有する、直鎖型または分岐鎖型の一価の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的な（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基としては、プロピニル、エチニル、その他が挙げられる。
【００５８】
本明細書において使用されている用語「アシル」は、カルボニル基に結合されている水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。代表的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイルが挙げられる。
【００５９】
本明細書において使用されている用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含んでいる一価の炭素環基を意味し、例えば、フェニル、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、その他が挙げられる。用語「置換アリール」は、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、１つから３つ（好ましくは１つまたは２つ）の部分によって任意に置換されるアリール基を意味する。
【００６０】
本明細書において使用されている用語「アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（または「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−アリール」）」は、酸素原子が１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を有し、前記脂肪族鎖がアリール基を有すものを意味する。「アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」の例には、ベンジルオキシ、フェニルエトキシなどが含まれる。
【００６１】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含んでいる１つ以上の縮合環または非縮合環から成る飽和炭化水素環構造を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニル、その他が挙げられる。「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含んでいる１つ以上の縮合環または非縮合環から成る飽和炭化水素環構造を意味する。なお、「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」の定義は、「（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。用語「置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１つまたは２つの部分によって任意に置換される（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を意味する。
【００６２】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルが脂肪族鎖に結合している、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分枝鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」には、以下
【化２】
2007526304.tif 000005
および同類のものが含まれる。本明細書において使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合された任意に置換される（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を有す、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分枝鎖型の一価の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００６３】
本明細書において使用されている用語用語「ヘテロ環」は、直鎖型または分岐鎖型の一価の飽和または不飽和の５または６員環を意味し、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれている。残りの原子は炭素であり、ヘテロ環が安定構造物のために提供する位置に結合されることを理解されたい。ヘテロ環基の例としては、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル  、ピリミジニル、イミダゾリジミル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニルなどがあげられる。
【００６４】
用語「置換ヘテロ環」は、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの部分によって任意に置換されるヘテロ環基を表す。
【００６５】
本明細書において使用されている「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環」は、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価の飽和脂肪族鎖を意味し、ヘテロ環基が脂肪族鎖に結合している。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環」の例として、
【化３】
2007526304.tif 000006
および、同類のものが含まれる。
【００６６】
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換ヘテロ環」は、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価の飽和脂肪族鎖を意味し、脂肪族鎖に結合される任意に選択された置換ヘテロ環基を有する。
【００６７】
本明細書において使用されている用語「ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン」は、窒素原子が、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖に置換された基を意味する。用語「ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン」に含まれるのは、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、その他である。
【００６８】
本明細書において使用されている用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン」は、窒素原子が、１〜４個の炭素原子の、２本の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖に置換された基を意味する。用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン」に含まれるのは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ，Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、その他である。
【００６９】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン」は、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価の飽和脂肪族鎖を意味し、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンが脂肪族鎖に結合している。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン」に含まれるのは以下、
【化４】
2007526304.tif 000007
および、同類のものである。
【００７０】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン」は、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価の飽和脂肪族鎖を意味し、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミンが脂肪族鎖に結合している。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン」に含まれるのは、以下である。
【化５】
2007526304.tif 000008
【００７１】
2007526304.tif 000009
上記記号は、ページの平面の向こう側に突き出す結合を意味する。
【００７２】
2007526304.tif 000010
上記記号は、ページの平面の手前に突き出す結合を意味する。
【００７３】
本明細書において使用されている用語「ステロイドホルモン核内受容体モジュレータ」は、より大きなクラスの核内ホルモン受容体のうちのＧＲ、ＭＲ、ＡＲ、ＥＲ、またはＰＲのいずれか１つに結合して、受容体の活性を作用する、拮抗する、部分的に作用する、または部分的に拮抗する核内ホルモン受容体リガンドを意味する。
【００７４】
本明細書において使用されている用語「ミネラルコルチコイド受容体」または「ＭＲ」は、より大きなクラスの核内ホルモン受容体の亜型のミネラルコルチコイド受容体であって、その同族リガンドとしてのミネラルコルチコイドホルモンであるアルドステロンに結合する受容体を意味する。本明細書において使用されている用語「ミネラルコルチコイド受容体モジュレータ」または「ＭＲモジュレータ」は、亜型のミネラルコルチコイド受容体に結合し、受容体の活性を調節する（すなわち、作用する、拮抗する、部分的に作用する、または部分的に拮抗する）核内ホルモン受容体リガンドを意味する。特定の実施形態においては、本発明は、ＭＲ活性の拮抗薬を提供する。
【００７５】
本明細書において使用されている用語「グルココルチコイド受容体」または「ＧＲ」は、より大きなクラスの核内ホルモン受容体の亜型のグルココルチコイド受容体であって、その同族リガンドとしてのグルココルチコイドホルモンであるコルチゾール、コルチコステロン、コルチゾンに結合する受容体を意味する。本明細書において使用されている用語「グルココルチコイド受容体モジュレータ」、「グルココルチコイドモジュレータ」、または「ＧＲモジュレータ」は、亜型のグルココルチコイド受容体に結合し、受容体の活性を調節する（すなわち、作用する、拮抗する、部分的に作用する、または部分的に拮抗する）核内ホルモン受容体リガンドを意味する。
【００７６】
本明細書において使用されている用語「ステロイドホルモン核内受容体モジュレータの影響を大きく受ける障害」は、ステロイドホルモン核内受容体のモジュレータ（すなわち作用薬、拮抗薬、部分的作用薬、または部分的拮抗薬）の投与に感応することが知られている、または感応すると考えられている生理障害（原因は任意）を意味する。そのような障害としては、コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、アテローム性動脈硬化、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害（記憶障害など）、気分障害（憂鬱、双極性障害など）、不安障害、人格障害が挙げられる。
【００７７】
本明細書において使用されている用語「鬱血性心不全（ＣＨＦ）」または「鬱血性心疾患」は、体の組織系および臓器系の必要量を満たすのに十分な量の血液を心臓が効率的に送り出すことができない、心臓血管系の疾病状態を意味する。一般に、ＣＨＦは、左室不全（収縮機能障害）と肺における液体貯留とを特徴とし、その根底をなす原因は、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧症、糖尿病、心臓弁膜症、心筋症など、心臓または心臓血管系の１つ以上の疾病状態にある。用語「拡張期鬱血性心不全」は、心臓が十分に弛緩して血液を満たすことができないことを特徴とする、ＣＨＦの状態を意味する。逆に、用語「収縮期鬱血性心不全」は、心臓が正常に収縮して血液を送り出すことができないことを特徴とする、ＣＨＦの状態を意味する。
【００７８】
当業者には理解されるように、生理障害は、「慢性」状態として、または「急性」発現として現れる。本明細書において使用されている用語「慢性」は、ゆっくりと進行して長期にわたり持続する状態を意味する。従って、慢性状態は、診断時に治療を行い、その病気が完治するまで治療を続ける。逆に、本明細書において使用されている用語「急性」は、短期間で急激な発症または発作が起こり、その後に病状軽快期が続くことを意味する。
従って、生理障害の治療では、急性発症と慢性状態の両方を考慮する。急性発症においては、症状が現れた時点で化合物を投与し、症状が消えた時点で打ち切る。慢性状態は、上述したように、病気が完治するまで治療する。
【００７９】
本明細書において使用されている用語「患者」は、マウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌ、人間などの哺乳動物を意味する。しかしながら、好ましい患者は人間であることを理解されたい。
本明細書において使用されている用語「治療」または「治療する」は、症状を緩和する、結果としての症状の原因を一時的に、または永久的に取り除く、あるいは障害の結果としての症状の発症を防止または遅らせる、あるいは症状の進行または重大度を阻止／軽減することを意味する。従って、本発明の方法は、治療上の投与と予防上の投与の両方を包含する。
【００８０】
本明細書において使用されている用語「有効量」は、患者への単回投与または多回投与における化合物の量または用量であって、診断中または治療中の患者において所望の効果が現れる量または用量を意味する。有効量は、当業者としての主治医が、公知の手法を使用して、類似する状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定することができる。投与する化合物の有効量または有効用量の決定においては、主治医が、複数の要因として、以下に限定されないが、哺乳動物の種類、大きさ、年齢、全般的な健康状態、罹患している疾病の程度または重大度、個々の患者の反応、投与する化合物、投与の形態、投与する製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択する用法、併用薬の使用、その他の関連する状況を考慮する。
【００８１】
一般的な日用量は、本治療法において使用される各化合物、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。日用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇが好ましく、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。
【００８２】
本発明において使用される化合物の好ましい投与経路は、単独で投与する場合、または、ミネラルコルチコイド受容体モジュレータとして作用することのできる化合物の組合せとして投与する場合のいずれにおいても、経口投与である。しかしながら、経口投与は、唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路でもない。その他の好ましい投与経路としては、経皮、経肺、経静脈、筋肉内経路、経鼻、経口腔、経舌下、経直腸が挙げられる。ステロイドホルモン核内受容体モジュレータを化合物の組合せとして投与する場合、１つの化合物を経口などの１つの経路によって投与し、別の化合物を、経皮、経肺、経静脈、筋肉内経路、経鼻、経口腔、経舌下、または経直腸によって投与することができる。投与の経路は、化合物の物理的特性と、患者および介護者の都合とによって制限される範囲内で任意に変えることができる。
【００８３】
本発明において使用される化合物は、医薬組成物として投与することができ、従って、式１の化合物が組み込まれている医薬組成物は、本発明の重要な実施形態である。そのような化合物は、薬理学的に許容される任意の物理形態をとることができるが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。そのような医薬組成物は、上記および本明細書中に記載されている式１の化合物（薬理学的に許容される塩およびその水和物を含む）の有効量を有効成分として含んでいる。この場合、有効量は、投与する化合物の日用量に関連する。
単位用量（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）は、該当する化合物の日用量を含んでいるか、日用量の一部（例：用量の１／２または１／３）を含んでいる。単位用量に含める各化合物の量は、治療に選択される化合物の種類と、その他の要因（例：対象とする疾病など）とに依存する。本発明の医薬組成物は、周知の手順を使用することによって患者に投与した後、有効成分が迅速に、あるいは持続的に、あるいは遅延して解放されるような製剤とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８４】
以下では、本発明の化合物が組み込まれている医薬組成物を生成する一般的な手順について説明する。しかしながら、以下の説明は、本発明によって提供される医薬組成物の範囲を制限することを意図するものではない。
【００８５】
組成物は、単位剤形に製剤化することが好ましく、この場合、剤形それぞれは、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例：２５ｍｇ）の各化合物を、個々に、または１つの単位剤形を含有する。用語「単位剤形」は、患者の単位投量として適切な物理的に別々の単位体を意味し、各単位体には、薬剤担体、希釈剤、または賦形剤との組合せにおいて所望の治療効果が得られるように計算された所定の量の活性物質が含まれている。
【００８６】
本医薬組成物の不活性成分と製剤方法は、従来のものである。この場合、薬理学において使用されている従来の製剤方法を使用することができる。通常のタイプのあらゆる組成物、すなわち、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、溶液剤、非経口液、経鼻噴霧剤又は粉剤、トローチ、座薬、経皮パッチ、懸濁液剤を使用することができる。一般的には、組成物は、所望の用量と、使用する組成物の種類とに応じて、合計で約０．５％〜約５０％の本化合物を含む。しかしながら、本化合物の量は、「有効量」、すなわち、そのような治療を必要としている患者に所望の用量を提供する各化合物の量として定義されるのが最も適切である。
本発明において使用される化合物の活性は、組成物の性質には依存せず、従って、組成物は、便宜性および経済性のみに基づいて選択、製剤化される。
【００８７】
カプセルは、本化合物を適切な希釈剤と混合し、その混合物の適切な量をカプセルに充填することによって製剤化される。通常の希釈剤には、不活性の粉末物質（でんぷんなど、粉末セルロース、特に結晶セルロースおよび微結晶セルロース、フラクトロース、マンニトール、サッカロースなどの糖、穀類粉末、および類似する食用粉末が含まれる。
【００８８】
錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法による直接的な圧縮によって生成される。製剤においては、通常、化合物と同時に、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤が組み込まれる。代表的な希釈剤としては、例えば、各種のでんぷん、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（塩化ナトリウムなど）、粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。代表的な錠剤結合剤は、でんぷん、ゼラチン、砂糖（ラクトース、フラクトロースフラクトロース、グルコースなど）などの物質である。アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、その他の天然および合成ゴムも都合よい。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ワックスも、結合剤として使用することができる。
【００８９】
錠剤は、風味剤および密封剤としての砂糖でしばしばコーティングされる。本化合物は、現在では定着した方法である、製剤時に大量の味のよい物質（例えばマンニトール）を使用することによって、咀嚼錠として製剤化され得る。また、患者が剤形を確実に摂取し、患者を悩ませる固形物の嚥下の困難性を避けるために、瞬時に溶ける錠剤状の製剤も頻繁に使用される。
【００９０】
錠剤の製剤時には、錠剤およびパンチが型に粘着することを防止するために、滑択剤がしばしば必要である。滑択剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油などの滑性固体物質から選択される。
【００９１】
錠剤の崩壊剤は、水に触れると膨張して錠剤を壊し、化合物を解放する物質である。崩壊剤としては、でんぷん、クレー、セルロース、アルギン、ゴムが挙げられる。より具体的には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのほか、コーンスターチ／かたくり粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状海綿（ｐｏｗｄｅｒｅｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｓｐｏｎｇｅ）、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアールゴム、シトラスパルプ、カルボキシメチルセルロースを使用することができる。
【００９２】
胃の中の強い酸分から活性成分を保護する目的で、腸で溶ける製剤もしばしば使用される。そのような製剤は、酸環境下では溶けず基本環境（ｂａｓｉｃ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）下で溶けるポリマーの膜によって、固体の剤形をコーティングすることによって作成される。模範的な膜は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、フタル酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロースである。
【００９３】
化合物を座薬として投与することが望ましいときには、通常の基剤を使用することができる。従来の座薬基剤はココアバターであり、この基剤は、ワックスを加えて融点をわずかに上げることによって調整することができる。また、特に、さまざまな分子量のポリエチレングリコールを含んでいる、水溶性の座薬基剤も幅広く使用されている。
【００９４】
経皮パッチは、最近になって普及した。経皮パッチは、一般には、薬剤が溶けている、または一部が溶けている樹脂組成物を含んでおり、この樹脂組成物が、それを保護する膜によって皮膚と接触状態に保持される。最近、この分野には多くの特許が現れている。さらに、より複雑なパッチ組成物も使用されており、具体的には、極めて多数の微細な穴のあいた膜を有し、これらの穴を通じて薬剤が浸透圧作用によって送り込まれるパッチである。
【００９５】
この分野における通常の技能を有する者には、上述した手順が、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害、および特に鬱血性心不全を治療する方法に容易に適用できることが理解されるであろう。
【００９６】
本発明の化合物および方法の具体的な態様
以下のリストは、式１の化合物の特定の置換基のいくつかのグループを示している。そのような特定の置換基を有する式１の化合物と、そのような化合物を使用する方法は、本発明の１つの態様であることが理解されるであろう。さらに、これら特定の置換基のグループそれぞれを、別のグループと組み合わせることにより、本発明の化合物のさらに別の態様が形成されることが理解されるであろう。
【００９７】
従って、本発明の特定の態様は、式１の化合物が、
（ａ）Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２Ｓ−を表し、
（ｂ）Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−を表し、
（ｃ）Ｘが−ＣＨ２−を表し、
（ｄ）Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
（ｅ）Ｘが−ＣＨ２Ｏ−を表し、または
（ｆ）Ｘが−ＣＨ２ＮＲ１０−を表す。
（ｇ）Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
（ｈ）Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
（ｉ）Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表し、
（ｊ）Ｒ１が水素、メチルまたはエチルを表し、
（ｋ）Ｒ１がメチルまたはエチルを表し、
（ｌ）Ｒ１が水素または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、
（ｍ）Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、
（ｎ）Ｒ１がシクロプロピルを表し、
（ｏ）Ｒ１が水素またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
（ｐ）Ｒ１がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
（ｑ）Ｒ１が３−ヒドロキシプロピルを表し、
（ｒ）Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環を表し、
（ｓ）Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロ環を表し、
（ｔ）Ｒ１が３−モルホリノ−４−イル−プロピルを表し、
（ｕ）Ｒ１が水素またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
（ｖ）Ｒ１がハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
（ｗ）Ｒ１が３−ヨードプロピルを表し、
（ｘ）Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミンを表し、
（ｙ）Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミンを表し、
（ｚ）Ｒ１が３−メチルアミノ−プロピルを表し、
（ａａ）Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
（ｂｂ）Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、または
（ｃｃ）Ｒ１が３−ジメチルアミノ−プロピルを表す。
（ｄｄ）Ｒ２が水素、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘテロ環または置換ヘテロ環を表し、
（ｅｅ）Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはヘテロ環を表し、
（ｆｆ）Ｒ２が水素、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
（ｇｇ）Ｒ２が水素またはフルオロを表し、
（ｈｈ）Ｒ２がフルオロを表し、
（ｉｉ）Ｒ２が水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表し、
（ｊｊ）Ｒ２が水素またはヘテロ環を表し、
（ｋｋ）Ｒ２がピラゾイルを表し、または
（ｌｌ）Ｒ２が水素を表し、
（ｍｍ）Ｒ３が水素、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
（ｎｎ）Ｒ３が水素、フルオロまたはクロロを表し、
（ｏｏ）Ｒ３が水素またはフルオロを表し、
（ｐｐ）Ｒ３がフルオロを表し、または
（ｑｑ）Ｒ３が水素を表し、
（ｒｒ）Ｒ４が水素、ハロ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＲ８を表し、その中で、Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、その中でＲ９が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、
（ｓｓ）Ｒ４が水素、ハロ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＲ８を表し、その中で、Ｒ８がメチル、エチル、メトキシ、またはエトキシ、またはＣＯＲ９を表し、その中で、Ｒ９がメチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
（ｔｔ）Ｒ４が水素、ハロ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＲ８を表し、その中で、Ｒ８がメチルまたはメトキシまたはＣＯＲ９を表し、その中で、Ｒ９がメチルまたはメトキシを表し、
（ｕｕ）Ｒ４が水素、ハロ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはＮＨ  ＳＯ２Ｒ７を表し、
（ｖｖ）Ｒ４が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはＮＨ  ＳＯ２Ｒ７を表し、
（ｗｗ）Ｒ４が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、またはニトロを表し、
（ｘｘ）Ｒ４がフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、またはニトロを表し、
（ｙｙ）Ｒ４がフルオロ、クロロまたはブロモを表し、
（ｚｚ）Ｒ４がアミノまたはニトロを表し、
（ａａａ）Ｒ４が水素、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシを表し、
（ｂｂｂ）Ｒ４がメチル、エチル、メトキシ、またはエトキシを表し、
（ｃｃｃ）Ｒ４がメチル、またはエチルを表し、
（ｄｄｄ）Ｒ４がメトキシ、またはエトキシを表し、
（ｅｅｅ）Ｒ４が水素、またはＮＨＳＯ２Ｒ７を表し、
（ｆｆｆ）Ｒ４が水素、またはＮＨＳＯ２Ｒ７を表し、その中で、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、またはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
（ｇｇｇ）Ｒ４が水素、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ６Ｈ５）またはＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
（ｈｈｈ）Ｒ４がＮＨＳＯ２ＣＨ３、またはＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ４がＮＨＳＯ２ＣＨ３を表し、または
（ｊｊｊ）Ｒ４が水素を表す。
（ｋｋｋ）Ｒ５が水素、フルオロまたはクロロを表し、
（ｌｌｌ）Ｒ５が水素を表す。
（ｍｍｍ）Ｒ６が水素、メチル、またはエチルを表す、
化合物である。
【００９８】
加えて、本発明のさらにもう一つの特定の態様として、式Ｉの化合物は、以下の配置を有する。
【化６】
2007526304.tif 000011
式Ｉ
【００９９】
加えて、Ｘが−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＮＲ１０−を表し、このような基のヘテロ原子または炭素のうちのいずれか１つが、フェニル環に直接付着して融合されていてもよいことが理解される。
【０１００】
式Ｉの化合物は、たとえば、下記のスキームに記載した合成経路に従うことによって化学的に調製することができる。しかし、以下の考察は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定することは企図されない。たとえば、式Ｉのさらなる化合物を調製するために、本明細書に記載されている経路のための特定の合成工程は、異なる方法において、または異なるスキームからの工程と組み合わせてもよい。さらに、合成反応が生じる順序は、意味が無く、所望の最終生成物を達成するために任意の様式で行うこともできることが認識されるはずである。全ての置換基は、特に明記しない限り、以前に定義したものと同じである。試薬および出発材料は、当技術分野において当業者が容易に利用できる。その他の必要な試薬および出発材料は、有機および複素環化学の標準的技術、公知の構造的に同様の化合物の合成に類似する技術、並びに任意の新規の手順を含む、下記の調製および実施例に記載されている手順から選択される手順によって作製してもよい。加えて、当業者であれば、必要な試薬または出発材料の多くが、市販の供給元から容易に得ることができることを認識するであろう。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、一般に下記のスキームＩに記載した手順に従って、適切に置換されたか、または非置換のインドールを、適切に置換されたか、または非置換のカルビノールとカップリングすることによって合成することができる。式Ｉの最終生成物を生成するために必要と考えられる任意のその後の修飾には、脱保護反応含むが、これらに限定されず、当技術分野の当業者によって容易に行うことができる。以下の手順に使用される適切に置換されたか、または非置換のカルビノールは、市販のベンダーから購入するか、または当技術分野において公知の方法を使用して、スキームＩに図示したように適切に置換されたか、もしくは非置換のケトンから調製することができる。以下の手順に使用するためのケトンは、市販の供給元から購入するか、または下記のスキームＩＩ〜ＶＩＩＩに記載されているように合成する。また、以下の手順に使用するためのインドールは、市販の供給元から購入するか、またはスキームＩＸおよびＸに記載されているような方法で合成する。
【０１０２】
スキームＩ
【化７】
2007526304.tif 000012
スキームＩでは、一般構造（１）の適切に置換されたか、または非置換のケトンをジエチルエーテルまたはトルエンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶解する。次いで、アルキルマグネシウムハライドまたはアルキルリチウム試薬を室温以下の温度にて窒素下で添加し、反応混合物を１０分〜数日間進行させる。次いで、反応を塩化アンモニウム水溶液などの適切な試薬を使用してクエンチし、当技術分野において一般的な技術を使用して、一般構造（２）のカルビノールを単離する。求電子性芳香族置換は、当技術分野において公知の方法によって生じる。たとえば、適切に置換されたか、または非置換のインドール（３）、および適切に置換されたか、または非置換のカルビノール（２）を、最初にジクロロメタンまたは酢酸またはメタノールなどの適切な溶媒に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化水素または塩化アルミニウムなどの適切なプロトン酸またはルイス酸で処置する。反応は、出発材料の安定性に応じて、１０分〜数日間のどこかに進行させる。次いで、式Ｉの生成物を順相クロマトグラフィー法または当技術分野に共通に使用される再結晶技術によって単離することができる。
【０１０３】
Ｒ２およびＲ３が、独立してたとえば、水素、アルキル、アリール、ハロまたは複素環であることができる一般構造（６）の置換されたか、または非置換のインダノン誘導体は、当技術分野において一般的な技術を使用してスキームＩＩに従って合成することができる。
【０１０４】
スキームＩＩ  
【化８】
2007526304.tif 000013
スキームＩＩでは、一般構造（４）の適切に置換されたか、または非置換のケイ皮酸を当技術分野において公知の方法を使用して還元させる。水素付加は、炭素または水酸化パラジウムもしくは酸化白金上のパラジウムなどの適切な触媒を使用して（しかし、限定されるわけではない）、テトラヒドロフランまたは酢酸などの適切な溶媒中で生じさせることができる。反応は、水素雰囲気下で種々の圧力および温度にて起こる。濃硫酸などの酸の添加により、反応を容易にしてもよい。次いで、一般構造（５）の置換されたか、または非置換の３−アリールプロピオン酸を、還元された置換されたか、または非置換のケイ皮酸をポリリン酸と共に種々の温度にて適切な溶媒と共に、または伴わずに加熱するなどの、当技術分野において一般的な方法（スキームＩＩ）を使用して環化し、置換されたか、また非置換の一般構造（６）のインダノン誘導体を形成させることができる。あるいは、（５）を、塩化チオニルまたはトリフルオロ酢酸無水物などの適切な試薬を使用して対応する酸ハロゲン化物または無水物に変換することによって活性化し、次いで三塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素エーテラートなどの適切なルイス酸の存在下において、適切な溶媒中で、当技術分野において一般的な技術および方法を使用して環化することができる。
【０１０５】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、たとえば水素、アルキル、アリール、ハロまたは複素環であることができる一般構造（１２）の置換されたか、または非置換のテトラロンは、当技術分野において一般的な技術を使用してスキームＩＩＩに従って合成することができる。
【０１０６】
スキームＩＩＩ
【化９】
2007526304.tif 000014
スキームＩＩＩでは、トリフェニルホスフィンを種々の温度にてアセトニトリルなどの適切な溶媒中で４−ブロモブタン酸と反応させて、ウィッティヒ試薬（２−カルボキシエチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（８）を得ることができる。スキームＩＩＩと同様に、（２−カルボキシエチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（８）を、当技術分野において一般的な技術を使用して、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下において、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、種々の温度にて、一般構造（９）上の適切に置換されたか、または非置換のアルデヒドと共に使用して、対応する置換されたか、または非置換のβ−γ−ブテン酸（１０）を得ることができる。単離されたβ−γ−ブテン酸（１０）は、アリール環の置換、塩基、溶媒、並びに試薬の温度および濃度などのその他の反応条件に応じて、シス／トランス異性体の混合物であることができる。置換されたか、または非置換のβ−γ−ブテン酸は、シス／トランス混合物として、またはクロマトグラフ分離後に、次の工程に使用することができる。次いで、置換されたか、または非置換のβ−γ−ブテン酸を一般構造（１１）の４−アリールブテン酸に水素付加して、上記スキームＩＩに記載した当技術分野において公知の同じか、または類似の方法および条件を使用して環化し、一般構造（１２）に置換されたか、または非置換のテトラロンを得ることができる。
【０１０７】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、たとえば水素、アルキル、アリール、ハロまたは複素環であることができる一般構造（１６）に置換されたか、または非置換の４−クロマノン誘導体は、当技術分野において一般的な技術を使用してスキームＩＶに従って合成することができる。
【０１０８】
スキームＩＶ
【化１０】
2007526304.tif 000015
スキームＩＶでは、適切に置換されたか、または非置換のフェノールをジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、水素化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して３−クロロ−１−プロパノールでアルキルする。生じる一般構造（１４）のアルコールは、当技術分野において公知の標準的方法を使用して単離することができる。（１４）のアルコール部分は、硫酸／アセトン水溶液中での三酸化クロムなどの当技術分野において一般的な標準的酸化手順を使用して酸化することができる。生じる一般構造（１５）の酸を触媒量のジメチルホルムアミドを伴って塩化オキサリルのジクロロメタン溶液などの当技術分野において公知の方法を使用して、対応する酸ハロゲン化物に変換することができる。（１５）のアリール環の分子内アシル化を三塩化アルミニウムなどの適切なルイス酸を使用して達成し、一般構造（１６）の対応するクロマノンを得ることができる。
【０１０９】
Ｒ４がアミノまたはＮＨＳＯ２Ｒ７もしくはＮＨＣＯＲ８などのアミン誘導体置換基を表す式Ｉの化合物（下記の構造（１８）および（１９）によって示したとおり）は、当技術分野において公知の方法を使用して、スキームＶに従って調製することができる。
【０１１０】
スキームＶ
【化１１】
2007526304.tif 000016
スキームＶにて図示したように、７−ニトロインドール誘導体を、上記スキームＩに記載した当技術分野において公知の条件を使用して、一般構造（２）のカルビノールと縮合させることができる。インドール窒素原子のアルキル化／アシル化／スルホニル化は、それぞれヨウ化メチル、塩化アセチルまたは塩化メタンスルホニルなどの適切なアルキル化／アシル化／スルホニル化薬剤の存在下において生じさせることができる。また、ナトリウムメトキシドまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびジメチルホルムアミドなどの溶媒も使用しなければならない。アルキル化／アシル化／スルホニル化された生成物は、水性ワークアップおよびクロマトグラフィーの精製などの当技術分野において一般的な標準的技術を使用して単離することができる。ニトロ基の還元は、当技術分野において公知の方法を使用して達成することができる。ニトロ化合物を酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸などの適切な溶媒に溶解し、次いで、炭素上のパラジウムまたはパールマン触媒または酸化白金などの適切な触媒を添加して、生じる混合物を１０分〜６時間水素付加することができる。一般構造（１８）の生成物は、一般的な技術を使用して単離することができる。次いで、アニリン窒素原子をピリジンなどの適切なアルキル化／アシル化／スルホニル化薬および適切な溶媒／塩基を使用してアルキル化／アシル化／スルホニル化することができる。また、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの共存溶媒を添加してもよい。
【０１１１】
Ｒ４がアミノまたはアミン誘導体を表す式Ｉの化合物の合成のためのさらなる手順は、スキームＶＩによって提供される。
【０１１２】
スキームＶＩ
【化１２】
2007526304.tif 000017
スキームＶＩでは、Ｃｂｚ保護された７−アミノインドール誘導体（下記のスキームＸに記載したとおりの手順に従って作製される）を、上記スキームＩに記載されていた当技術分野において公知の条件を使用して一般構造（２）のカルビノールと縮合させることができる。構造（２０）のＣｂｚ保護基の除去は、当技術分野において公知の方法を使用して達成することができる。化合物（２０）を酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸などの適切な溶媒に溶解し、次いで、適切な触媒を、次いで、炭素上のパラジウムまたはパールマン触媒または酸化白金などの適切な触媒を添加して、生じる混合物を当技術分野において公知の条件を使用して水素付加することができる。一般構造（２１）の生成物は、一般的技術を使用して単離することができる。次いで、アニリン窒素原子を塩化メタンスルホニルまたは塩化アセチルなどの適切なアルキル化／アシル化／スルホニル化薬およびピリジンなどの適切な溶媒／塩基を使用してアルキル化／アシル化／スルホニル化することができる。また、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの共存溶媒を添加してもよい。
【０１１３】
一般構造（２４）のケトンは、当技術分野において公知の方法を使用して、スキームＶＩＩに従って調製することができる。
【０１１４】
スキームＶＩＩでは、ＲＸおよびＲＹは、独立して、たとえば水素、アルキルまたはアシル基またはイミダゾール、ピラゾール、ピロールまたはモルホリンなどの複素環式環の一部であることができる。
【０１１５】
スキームＶＩＩ
【化１３】
2007526304.tif 000018
スキームＶＩＩでは、構造（２３）の化合物をジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で炭酸カリウムおよび求核性アミンまたは窒素含有複素環などの塩基の存在下において反応させることにより、構造（２４）のケトンを調製することができる。反応は、窒素原子の求核性に応じて摂氏１００度〜摂氏３００度の温度にて起こる。
【０１１６】
Ｒ１が、たとえばアルキル−アルキルアミン誘導体である式Ｉの化合物（下記の構造（２９）によって示したとおり）は、スキームＶＩＩＩの反応順序に従って調製することができる。
【０１１７】
スキームＶＩＩＩでは、ＲＸおよびＲＹは、独立して、たとえば水素、アルキルまたはアシル基またはイミダゾール、ピラゾール、ピロールまたはモルホリン、などなどの複素環式環の一部であることができる。
【０１１８】
スキームＶＩＩＩ
【化１４】
2007526304.tif 000019
スキームＶＩＩＩでは、構造（２ａ）のシクロプロピルカルビノールを以前に記載した（スキームＩ）標準状態下でＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミド誘導体（下記のスキームＩＸに記載したとおりの手順に従って作製される）と縮合させる。トリフルオロ酢酸のプロピルエステル（２５）と生成物（２６）との混合物が生じる。化合物（２５）と（２６）は、順相または逆相クロマトグラフィーなどの標準的技術を使用して分離しても、または混合物として次の工程に繰越しよい。ＴＦＡエステルの加水分解は、水酸化リチウム水溶できなどの適切な塩基を使用して、メタノールなどの適切な溶媒中で生じさせることができる。（２６）からの（２７）の単離および分離は、当技術分野において一般的な標準的技術を使用して達成することができる。プロピルアルコール（２７）は、標準的なミツノブ型状態を使用して、対応するプロピル・ハライド（２８）に変換することができる。たとえば、ヨウ素または臭素などの適切なハロゲンを窒素下でトリフェニルホスフィンとイミダゾールの混合物のテトラヒドロフラン溶液に添加してミツノブ試薬を調製することができる。次いで、アルコール（２７）を固体として、またはテトラヒドロフラン溶液で添加し、反応混合物を完了まで撹拌する。ヨウ化プロピル誘導体は、水性ワークアップおよび順相クロマトグラフィーなどの標準的技術を使用して単離し、および精製することができる。次いで、ヨウ素の誘導体（２８）を、過剰のモルホリンまたはジメチルアミンなどのアミンとこれを反応させることによって二級または三級アミンに変換することができる。反応は、溶媒としてのアミンを使用して、またはテトラヒドロフランなどの適切な共存溶媒を使用して行うことができる。次いで、一般構造（２９）のアミンを当技術分野において一般的な方法を使用して単離することができる。
【０１１９】
スキームＩＸは、当技術分野において一般的な方法を使用するＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミド誘導体の調製を示す。
【０１２０】
スキームＩＸ
【化１５】
2007526304.tif 000020
スキームＩＸ、工程ＡまたはＢでは、当技術分野において共通に使用される方法によってニトロ還元を行う。たとえば、７−ニトロインドール誘導体（工程Ａ）をエタノールなどの適切な溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃおよび水素ガスまたはギ酸アンモニウムのような水素供与源などの水素付加状態によって還元する。反応は、室温から還流条件までで行ってもよく、生成物は、濾過または標準的な水性ワークアップなどの標準的技術によって単離してもよい。あるいは（工程Ｂ）、７−ニトロインドール誘導体を、高温にて塩化スズ二水和物などの還元剤で処置する。反応は、約１〜２４時間進行させてもよい。生成物は、標準的な水性ワークアップなどの当技術分野において公知の方法によって単離してもよく、クロマトグラフィーを経て精製してもよい。スキームＩＸ（工程Ｃ）では、７−アミノインドール誘導体をジクロロメタンおよびピリジンに溶解し、メタンスルホニルクロリドを添加する。反応を少なくとも６時間室温で攪拌する。構造（３０）の生成物は、標準的な水性ワークアップなどの当技術分野において公知の方法によって単離してもよく、標準的なクロマトグラフィー技術を経て精製してもよい。
【０１２１】
スキームＸでは、７−アミノインドール誘導体を、当技術分野において一般的な条件を使用してＣｂｚ基で保護する。たとえば、７−アミノインドールをジクロロメタンに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、続いてＣｂｚクロライドを添加する。反応完了後、Ｃｂｚ保護された生成物（３０）を、当技術分野において公知の技術を使用して単離する。
【０１２２】
スキームＸ
【化１６】
2007526304.tif 000021
【０１２３】
生物活性の決定：
本発明の化合物がステロイドホルモン核内受容体に対して親和性を有し、したがって、ステロイドホルモン核内受容体を調整する能力を有することを証明するために、可溶性ＭＲおよびＧＲ結合アッセイ法を行う。結合アッセイ法に使用する全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒および試薬は、市販の供与源から容易に入手可能であるか、または当業者によって容易に合成することができる。
【０１２４】
ミネラルコルチコイド受容体結合アッセイ法（方法１）：
全長ヒトＭＲ遺伝子をヒト腎臓またはヒト脳ｃＤＮＡライブラリーからクローン化する。簡単には、ヒトＭＲのヌクレオチド２０〜５４および３７００〜３６６６に対する合成オリゴヌクレオチド・プライマー（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）を使用して、ヒトｃＤＮＡライブラリーを使用してポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）を標準的条件下で行う。ＰＣＲ反応は、約１μｌのポリメラーゼの５０×保存液、約１μｌのｄＮＴＰの５０×保存液、約５μｌの適切なＰＣＲ緩衝液、約１μｌのそれぞれのプライマー、約５μｌのＨ．腎臓またはＨ．脳ｃＤＮＡライブラリー、および約３６μｌの水を含む５０μｌの最終体積で行う。反応は、摂氏９５度にて約３０秒間変性させ、摂氏５５度にて約３０秒間アニールさせ、および摂氏７２度にて約５分間伸長させ、本順序を合計約３５サイクルの間繰り返す。所望のＰＣＲ産物（３．６８Ｋｂ）をゲル電気泳動によって確認し、その後ゲルから切断して、抽出するまで摂氏約−２０度にて貯蔵する。アガロースゲルからｃＤＮＡ産物を抽出するためには、ＱＩＡＥＸ  ＩＩゲル抽出プロトコル（ＱＩＡＧＥＮ，  Ｉｎｃ．）を製造業者の説明書に従って使用する。抽出後、本質的に製造業者の説明書に従って、ＭＲ  ｃＤＮＡを適切なクローニングベクター（Ｚｅｒｏ  Ｂｌｕｎｔ  ＴＯＰＯ  ＰＣＲ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｉｎｃ．）およびｐＡｃＨＬＴ−バキュロウイルス導入ベクター（Ｂ．Ｄ．／Ｐｈａｒｍｉｎｏｇｅｎ）にクローン化し、次いでＳＦ９昆虫細胞において発現させる。Ｓｆ９細胞を、その後のＭＲ結合アッセイ法での使用のためにグラム量細胞ペレットが得られるスケールで装飾させる。収集した細胞ペレットを適切な溶解緩衝液中での繰り返し凍結融解サイクル（約４）によって溶解し、次いで１×１０３Ｇにて遠心する（将来のアッセイ法のために上清を保存する）。
【０１２５】
ＭＲ結合アッセイ法は、約２０〜２５ｇのタンパク質、０．５ｎＭの［３Ｈ］−アルドステロン、プラス種々の濃度の試験化合物または媒体を含む約２５０μｌの最終総容積で行う。アッセイ結合緩衝液は、３０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、３０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、５ｍＭリン酸ナトリウム、５ｍＭピロリン酸ナトリウムおよび約１０％のグリセロール（ｐＨ＝７．５）からなる。
【０１２６】
簡単には、アッセイ法は、ＲＴにて９６ウェル・ファルコン３０７２プレートに調製し、それぞれのウェルは、２１０μｌの結合緩衝液、１０μｌの［３Ｈ］−アルドステロン、１０μｌの試験化合物／媒体および２０μｌの再懸濁された受容体タンパク質抽出物を含む。インキュベーションは、摂氏４度にて振盪しながら約１６時間実施する。それぞれのインキュベーションの２００μｌのアリコートを、冷たい３０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌで予め湿らせたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＡ０．４５ミクロン９６ウェル・フィルタープレート上で濾過する。フィルタープレートを真空で吸入乾燥し、直ちに冷たい３０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌで３×洗浄する。次いで、プレートを打ち出し、受容体−リガンド複合体の量を４ｍｌのＲｅａｄｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｌｕｓ液体シンチレーション・カクテルを使用する液体シンチレーション計数によって決定する。
【０１２７】
次いでＩＣ５０値（５０％まで［３Ｈ］−アルドステロン結合を減少するために必要とされる試験化合物濃度として定義される）を決定する。次いで、それぞれの試験化合物のそれぞれについてのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｗｈｉｃｈ  Ｃａｕｓｅｓ  ５０％  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）  ｏｆ  ａｎ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２２：  ３０９９−３１０８８；（１９７３）に記載されているようにＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を適用することによって算出する。
【０１２８】
グルココルチコイド受容体の結合アッセイ（方法１）：
本発明の化合物のＧＲ調節能力を実証する目的で、以下のように得られるグルココルチコイド受容体を使用する。ヒトの肺のＡ５４９上皮細胞（ＡＴＣＣ）を、グラム量の細胞ペレットが得られる規模で成長させる。収穫した細胞ペレットを、冷えたリン酸緩衝生理食塩水中で２回洗浄し、遠心分離機にかけ、冷えたアッセイ結合緩衝液に再懸濁させる。アッセイ結合緩衝液は、１０％のグリセロール、５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．２）、７５ｍＭの塩化ナトリウム、１．５ｍＭの塩化マグネシウム、１．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウムとから成る。細胞懸濁液を超音波処理によって溶解させ、遠心分離機にかけ、「抽出物」である上澄みを急速冷凍して、必要となるまで−８０℃にて保管する。
【０１２９】
ＧＲ結合アッセイは、５０〜２００μｇのＡ５４９細胞抽出物および１．８６ｎＭの［３Ｈ］デキサメタゾン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と、さまざまな濃度の試験化合物または試験ビークルとを含んだ最終体積１４０μｌにおいて行う。簡潔に記すと、アッセイ試料は、９６ウェルプレートＦｉｓｈｅｒ  ３３５６において室温にて生成し、各ウェルは、１００μｌのＡ５４９細胞抽出物、２０μｌの［３Ｈ］デキサメタゾン、および２０μｌの試験化合物／ビークルを含んでいる。約４℃において１６時間インキュベートを行う。インキュベートの後、デキストランによってコーティングされたチャコール３倍溶液（３Ｘ  ｄｅｘｔｒａｎ−ｃｏａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）７０μｌを各反応物に加え、混合し、室温において８分間インキュベートする。デキストランによってコーティングされたチャコール３倍溶液は、２５０ｍｌのアッセイ結合緩衝液と、３．７５ｇのＮｏｒｉｔ  Ａ  ｃｈａｒｃｏａｌ（Ｓｉｇｍａ）と、１．２５ｇのデキストランＴ−７０（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とから成る。プレートを遠心分離にかけることによって、チャコール／非結合放射性リガンド複合体を取り除き、各ウェルからの１４０μｌの上澄みを別の９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に移す。各ウェルに２００μｌのシンチラントＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を加え、受容体結合放射性リガンドの量を計測器ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して求める。
【０１３０】
次いで、ＩＣ５０値（［３Ｈ］デキサメタゾン結合を５０％低減させるのに必要な試験化合物の濃度として定義される）を求める。次いで、Ｃｈｅｎｇらの「阻害定数（Ｋｉ）と、酵素反応が５０％阻害される（ＩＣ５０）阻害剤濃度との関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  （Ｋｉ）  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｗｈｉｃｈ  Ｃａｕｓｅｓ  ５０％  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  （ＩＣ５０）  ｏｆ  ａｎ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）」（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８８；（１９７３））に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を適用することによって、試験化合物それぞれのＫｉ値を計算することができる。
【０１３１】
ＭＲ、ＧＲ、ＡＲ、およびＰＲの代替結合アッセイプロトコル（方法２）
試験化合物のＫｉ値を求める目的で、ヒトのＧＲ（グルココルチコイド受容体）、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、ＭＲ（ミネラルコルチコイド受容体）、またはＰＲ（プロゲステロン受容体）が過剰発現している２９３細胞からの細胞ライセートを使用して、競合結合アッセイを行う。簡潔に記すと、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、７５ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０％のグリセロール、２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、０．２ｍＭのＤＴＴ、２０μｇ／ｍｌのアプロチニン、および２０μｇ／ｍｌのロイペプチンを含んだ緩衝液において、ＧＲ結合の場合は０．３ｎＭの３Ｈ−デキサメタゾン、ＡＲ結合の場合は０．３６ｎＭの３Ｈ−メチルトリエノロン、ＭＲ結合の場合は０．２５ｎＭの３Ｈ−アルドステロン、ＰＲ結合の場合は０．２９ｎＭの３Ｈ−−メチルトリエノロンのいずれかと、ウェルあたり２０μｇの２９３−ＧＲライセート、２２μｇの２９３−ＡＲライセート、２０μｇの２９３−ＭＲライセート、４０μｇの２９３−ＰＲライセートのいずれかとを使用して、競合結合アッセイを行う。競合化合物は、ハーフログ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）間隔でのさまざまな濃度で加える。ＧＲ結合の場合は５００ｎＭのデキサメタゾン、ＭＲ結合の場合は５００ｎＭのアルドステロン、ＡＲおよびＰＲ結合の場合は５００ｎＭのメチルトリエノロンが存在する中で、非特異的結合を求める。結合反応物（１４０μｌ）を４℃において一晩インキュベートした後、冷えたチャコール−デキストラン緩衝液（５０ｍｌのアッセイ緩衝液、０．７５ｇのチャコール、０．２５ｇのデキストランを含む）を各反応物に加える。オービタルシェーカー（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｅｒ）において、プレートを４℃において８分間混合する。次いで、プレートを、３０００ｒｐｍ、４℃において１０分間、遠心分離機にかける。混合物の１２０μｌのアリコートを別の９６ウェルプレートに移し、シンチレーション液Ｗａｌｌａｃ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ「Ｈｉｓａｆｅ  ３」１７５μｌを各ウェルに加える。プレートを密封し、オービタルシェーカーにおいて十分に振とうする。２時間インキュベートした後、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタによって読み取る。そのデータを使用し、１０μＭにおけるＩＣ５０値と阻害率（％）とを計算する。ＧＲ結合の場合は３Ｈ−デキサメタゾン、ＡＲ結合の場合は３Ｈ−メチルトリエノロン、ＭＲ結合の場合は３Ｈ−アルドステロン、ＰＲ結合の場合は３Ｈ−−メチルトリエノロンのＫｄを、飽和結合によって求める。化合物のＩＣ５０値を、飽和結合アッセイによって求めたＫｄと、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式とを使用してＫｉに変換する。
【０１３２】
ステロイドホルモン核内受容体を対象とする、上述したような結合アッセイのプロトコルは、この分野における通常の技能を有する者が容易に設計することができる。米国特許第６，１６６，０１３号明細書には、そのようなプロトコルの例が提供されている。本発明の代表的な化合物は、ＭＲまたはＧＲ結合アッセイにおいて５０μＭ以下のＫｉを有する。表１（後に掲載してある）は、本発明の模範的な化合物の代表試料のＭＲおよびＧＲ結合データを示している。
【０１３３】
本発明の化合物による、ステロイドホルモン核内受容体の活性を調節（すなわち作用する、拮抗する、部分的に作用する、部分的に拮抗する）能力を実証する目的で、核内受容体タンパク質とホルモン応答配列−レポーター遺伝子コンストラクトを一過的にトランスフェクトした細胞における標的遺伝子発現の調節を検出するバイオアッセイを行う。この機能アッセイにおいて使用する溶媒、試薬、リガンドは、市販品として容易に入手することができ、または、この分野における通常の技能を有する者が容易に合成することができる。
【０１３４】
ミネラルコルチコイド受容体の調節の機能アッセイ（方法１）：
ＭＲ一過性トランスフェクションアッセイを目的として、ＣＯＳ−７細胞に、ヒトの完全長のＭＲおよび２×ＧＲＥ−ルシフェラーゼ遺伝子コンストラクトをトランスフェクトする。トランスフェクションの後、試験化合物がルシフェラーゼレポーター遺伝子生成物の発現を調節させる能力をモニターする。簡潔に記すと、１日目に、Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）による処理など標準的な手順を使用して、細胞培養プレートからＣＯＳ細胞を収穫する。次いで、細胞に培地を加え、細胞と培地の混合物を、ポリ−（ｄ）−リジンによってコーティングされる９６ウェルプレートに配置する（ウェルあたりの細胞数は約３×１０４）。細胞を約４時間成長させた後、それ以前にｐｃ．ＤＮＡ  ３．１発現ベクターにクローニングされた、ヒトのＭＲを含んだプラスミドと、それ以前にｐＴＡＬ−ｌｕｃベクターにクローニングされた２×ＧＲＥ−レポーター遺伝子コンストラクト（ＧＲＥ−ルシフェラーゼ）とを、Ｆｕｇｅｎｅ−６試薬を使用してトランスフェクトする。トランスフェクションは、チャコール処理された５％のウシ胎仔血清を含んだＤＭＥＭにおいて行う。２４時間後、試験化合物が存在する、および存在しない条件下で、細胞をさまざまな濃度のアルドステロンに接触させ、さらに２４時間インキュベートする。細胞抽出緩衝液を加えた後、ルシフェリン（ルシフェラーゼ基質）を加えることによって、反応を終了させる。リガンドによって誘発されるＭＲの転写促進のインジケータとして、ルシフェラーゼ発現を、マイクロタイタープレート照度計（ＭＬＸ）を使用して測定されるケミルミネサンスによってモニターする。次いで、試験化合物が存在する、および存在しないときのアルドステロンの用量−応答曲線を標準手法を使用して分析することによって、動的な阻害定数（ＫｂまたはＫｐ）を求めることができる。
【０１３５】
ＭＲ、ＧＲ、ＰＲ、ＡＲ活性の代替機能アッセイ（方法２）：
ヒト胎児腎臓細胞ｈＥＫ２９３を、Ｆｕｇｅｎｅを使用して同時トランスフェクションする。簡潔に記すと、ＧＲＥ（グルココルチコイド応答配列５’ＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴ３）の２つのコピーと、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流のＴＫプロモーターとを含んだレポータープラスミドに、ウイルスプロモーターＣＭＶを使用して、ヒトのグルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ヒトのミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、またはヒトのプロゲステロン受容体（ＰＲ）のいずれかを構成的に発現させるプラスミドをトランスフェクトする。プロバシンＡＲＥ（アンドロゲン応答配列５’ＧＧＴＴＣＴＴＧＧＡＧＴＡＣＴ３’）の２つのコピーと、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流のＴＫプロモーターとを含んだレポータープラスミドに、ウイルスプロモーターＣＭＶを使用して、ヒトのアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現させるプラスミドをトランスフェクトする。細胞は、Ｔ１５０ｃｍ２フラスコにおいて、５％のチャコール処理済みウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含んだＤＭＥＭ培地中でトランスフェクトする。一晩インキュベートした後、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、５％のチャコール処理済みウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含んだＤＭＥＭ培地において９６ウェルディッシュに配置し、４時間インキュベートした後、ハーフログ間隔の濃度の試験化合物を接触させる。拮抗薬アッセイにおいては、各受容体それぞれの低濃度の作用薬を、培地に加える（ＧＲの場合は０．２５ｎＭのデキサメタゾン、ＡＲの場合は０．３ｎＭのメチルトリエノロン、ＰＲの場合は０．０５ｎＭのプロゲステロン、および０．０５ｎＭのアルドステロン）。化合物とともに２４時間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を求める。データを４パラメータフィット方式に基づいて当てはめ、ＥＣ５０値を求める。ＡＲアッセイの場合は１００ｎＭのメチルトリエノロン、ＰＲアッセイの場合は３０ｎＭのプロゲステロン、ＭＲアッセイの場合は３０ｎＭのアルドステロン、ＧＲアッセイの場合は１００ｎＭのデキサメタゾンによって得られる最大刺激に対する有効性（％）を求める。
【表１】
2007526304.tif 000022
【０１３６】
以下の「生成」および「例」は、本発明をさらに説明するものであり、上の「方式」に概略的に説明した式１の化合物（あらゆる新規の化合物を含む）の典型的な合成方法を示す。試薬および出発原料は、市販品として容易に入手することができ、または、この分野における通常の技能を有する者が、本明細書に記載した一般手順に従って容易に合成することができる。試薬または出発原料を明示的に示していないときには、前記試薬または出発原料を合成する手順を記述した前の例または代表的な方式を参照してある。なお、「生成」および「例」は、制限ではなく説明を目的として記載したものであり、この分野における通常の技能を有する者がさまざまな変更を行うことができることを理解されたい。
【０１３７】
本明細書において使用されている用語の意味は以下のとおりである。「ｉ．ｖ」は経静脈、「ｐ．ｏ」は経口、「ｉ．ｐ」は「経腹腔」、「ｅｑ」または「ｅｑｉｖ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」または「ｈｒ」は時間、「℃」は摂氏温度、「ＴＬＣ」は薄膜クロマトグラフィー、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィー、「Ｒｆ」は保持因子、「Ｒｔ」は保持時間、「δ」はテトラメチルシランからのシフト（単位：ＰＰＭ）、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「ａｑ」は水性、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル、「ｉＰｒＯＡｃ」はイソプロピル・アセテート、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ＭＴＢＥ」はｔ−ブチルメチルエーテル、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィン、「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチル、「ＲＴ」は室温、「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム炭素、「ＳＡＸ」は強陰イオン交換、「ＳＣＸ」は強陽イオン交換、「ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３」はナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド、「Ｂｎ」はベンジル、「ＢｎＮＨ２」はベンジルアミン、「ｍ−ＣＰＢＡ」はメタクロロペルオキシ安息香酸、「Ｃｂｚ」はカルボベンゾキシ、「Ｈ２」は水素、「Ｋｉ」は酵素−拮抗剤複合体の解離定数（リガンド結合の指標の役割を果たす）、「ＩＤ５０」および「ＩＤ１００」は、それぞれ生理反応を５０％および１００％低減させる、治療薬の投与用量を意味する。
【０１３８】
機器分析：
特に明記しない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００  ＭＨｚ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光計で記録してある。データは、以下のとおりに報告してある：内部標準テトラメチルシランからのｐｐｍでの化学シフト（□）、多重度（広範ｂ＝、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項）および積分。液体クロマトグラフィー‐質量分析（ＬＣ−ＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ機器で得た。
【０１３９】
調製１  
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オール
【化１７】
2007526304.tif 000023
エチルマグネシウムブロミド（１．３ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ、３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を窒素下にて室温で、５−フルオロインダノン（４５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のエーテル無水物（５ｍｌ）溶液に液滴で添加し、一晩撹拌する。
１０％の塩化アンモニウム水溶液を液滴で添加することによって反応をクエンチし、エーテルで希釈して、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥させ、濾過して、濃縮し、標記化合物を得る（５０２ｍｇ、９３％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９４（ｔ，  ３Ｈ），  １．７９（ｍ，  １Ｈ），  １．９２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８１（ｍ，  １Ｈ），  ２．９８（ｍ，  １Ｈ），  ６．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｍ，  １Ｈ）。
【０１４０】
調製２
（２−カルボキシ−エチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
【化１８】
2007526304.tif 000024
トリフェニルホスフィン（９１．３ｇ、３４８ｍｍｏｌ、１．０５の当量）および３−ブロモプロピオン酸（５０．７ｇ、３３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）溶液を３時間還流して、一晩室温に置いておく。エーテル（４００ｍｌ）を添加し、フリーザで２時間冷却する。固体を濾過し、エーテルでリンスして、固体を高真空下で乾燥させて、標記化合物を得る（９４．１ｇ、６８％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．８３（ｍ，  １５Ｈ）。
【０１４１】
調製３
４−（３−フルオロ−フェニル）−ｂｕｔ−３−エン酸
【化１９】
2007526304.tif 000025
３−フルオロアルデヒド（１３．４ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）および（２−カルボキシ−エチル）−トリフェニル−ホスホニウム  ブロミド（６２．８５ｇ、１５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）のジクロロメタン無水物（１５０ｍｌ）の懸濁液に、０℃において窒素下で２時間にわたってカリウムｔ−ブトキシド（３１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を部分的に添加し、室温で一晩撹拌する。水で希釈して、ジクロロメタン（２×）で洗浄し、１Ｎ塩酸で水層をｐＨ  １に酸性化して、エーテルで希釈し、水で（２×）洗浄し、硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥させて、濾過して、濃縮し、標記化合物を得る（２４．２８ｇ、〜９９％、約１．６ｇのトリフェニルホスフィオキシドを含む）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．２６（ｄ，  ２Ｈ），  ６．３２（ｍ，  １Ｈ），  ６．４８（ｄ，  １Ｈ），  ６．９５（ｔ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ），  ７．２７（ｍ，  １Ｈ）。生成物は、９５：５ＥＺ混合物である。
【０１４２】
調製４
４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸  
【化２０】
2007526304.tif 000026
４−（３−フルオロ−フェニル）−ｂｕｔ−３−エン酸（２２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、濃硫酸（２４ｍｌ）および炭素上の５％パラジウム（３．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（４７０ｍｌ）溶液の混合物を、６０ｐｓｉにて室温で一晩水素化する。触媒の濾過後、回転蒸発によって大部分のテトラヒドロフランを除去し、エーテルで残渣を希釈し、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥させて、濾過して濃縮し、標記化合物（２２．５０ｇ、１００％）を得る。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｔ，  ２Ｈ），  ２．６５（ｔ，  ２Ｈ），  ６．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ），  ７．２３（ｍ，  １Ｈ）。
【０１４３】
調製５
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【化２１】
2007526304.tif 000027
４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸（１．９２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２ｇ）の混合物を１１０℃にて窒素下で２時間加熱する。室温に冷却後、水でクエンチし、エーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥させて、濃縮し、標記化合物（１．５１ｇ、８７％）を得る。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４（ｔ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｔ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄｔ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０１４４】
調製６
５−ピラゾール−１−イル−インダン−１−オン
【化２２】
2007526304.tif 000028
５−フルオロ−インダン−１−オン（１．０２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．４６ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびカリウムカルボナート（１．０３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を封管中で合わせて、１００℃に４８時間加熱する。室温に冷却して、エーテルで希釈し、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥させて、濃縮し、茶色の固体として標記化合物を得る（０．９８ｇ、７３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．１  （Ｍ＋＋１）。
【０１４５】
調製７
３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【化２３】
2007526304.tif 000029
３，５−ジフルオロケイ皮酸（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、炭素の５％パラジウム（１．５ｇ）および濃硫酸（１０ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１９５ｍｌ）の混合物を６０ｐｓｉにて室温で一晩水素付加する。触媒を濾過後、エーテルで希釈し、水で２回洗浄して、硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥させ、濃縮し、透明な無色の結晶として標記化合物を得る（９．３２ｇ、９２％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．６７（ｔ，  ２Ｈ），  ２．９４（ｔ，  ２Ｈ），  ６．６５（ｔ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  ２Ｈ）。
【０１４６】
調製８
１−シクロプロピル−５−フルオロ−インダン−１−オール
【化２４】
2007526304.tif 000030
５−フルオロインダノン（０．９５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍｌ）溶液に、窒素下で室温にてシクロプロピルマグネシウムブロミド（９．１ｍｌ、７．２８ｍｍｏｌ、１．１５当量、０．８０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴状に添加し、一方で穏やかな還流を維持する。一晩撹拌した後、１０％の塩化アンモニウム水溶液の液滴での添加を経て室温で反応をクエンチする。エーテルで反応を希釈し、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水を通して乾燥させ、濾過して、濃縮し、標記化合物を得る（１．３０ｇ、〜１００％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ０．２６（ｍ，  １Ｈ），  ０．３６−０．５１（ｍ，  ３Ｈ），  １．２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９５（ｍ，  １Ｈ），  ６．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９（ｍ，  １Ｈ）。
【０１４７】
調製９
１Ｈ−インドール−７−イルアミン
【化２５】
2007526304.tif 000031
７−ニトロインドールをエタノールに溶解し、ギ酸アンモニウム（１０当量）および炭素上の１０％  パラジウムの触媒量を添加する。冷却する前に、混合物を１時間加熱して還流し、セライトを通して濾過して、蒸発させ、紫の固体として生成物を形成させる（９９％）。
【０１４８】
調製１０
Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミド
【化２６】
2007526304.tif 000032
１Ｈ−インドール−７−イルアミンを、ピリジン（１当量）および塩化メタンスルホニル（１当量）のジクロロメタン溶液中で１２時間撹拌する。１Ｎ塩酸および水で反応を洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させて、蒸発させる。イソプロパノールから残渣を再結晶して、紫の固体として標記生成物を得る（９４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ２１０（Ｍ），  ＭＳ（ＥＳ−）  ２０９（Ｍ−１）。ＬＣ／ＭＳでは、９５％の純度を示す。
【０１４９】
調製１１
３−（３−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−オール
【化２７】
2007526304.tif 000033
予め乾燥させた、マグネチックスターラを備えた丸底フラスコに、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中に６０％  分散、４．８０ｇ、０．１２０ｍｏｌ）を添加する。ヘキサン（３×１００ｍＬ）で水素化ナトリウムを洗浄して鉱油を除去し、次いでジメチルホルムアミド（１６５ｍＬ）を添加する。生じる懸濁液を０℃に冷却し、３−フルオロフェノール（１１．２０ｇ、０．１００ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液を滴状に添加して気体の発生および緑から青緑への色の変化を生じさせる。反応混合物をｒｔにて約３０分間撹拌した後に、反応を０℃に再冷却し、３−クロロ−１−プロパノール（９．４６ｇ、０．１００ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液を滴状に添加する。生じる反応混合物を６０℃に２．５時間加熱する。溶液を冷却して、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、生じる反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈して、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせられた有機抽出物を水（２００ｍＬ）、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮し、コハク油としてわずかに不純な標記化合物（１３．３２ｇ、７８％）を得て、精製することなく次の反応に直接使用する：Ｒｆ  ０．４０（１９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４（五重項，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９−６．７０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．２５（ｍ，  １Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ（２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ−１１２．１３；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １５３  ［Ｃ９Ｈ１１ＦＯ２  ＋  Ｈ  −  Ｈ２Ｏ］＋。
【０１５０】
調製１２
３−（３−フルオロフェノキシ）−プロピオン酸  
【化２８】
2007526304.tif 000034
アセトン（６００ｍＬ）を氷／食塩泉浴を使用して冷却し、次いで三酸化クロム（１４．４５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を、続いて水（３２ｍＬ）および濃硫酸（１６ｍＬ）を添加する。混合物を数分間撹拌させ、次いで３−（３−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−オール（６．１５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液を〜１時間にわたって滴下漏斗を経てゆっくりと添加する。反応を０℃にて５時間攪拌し、次いで、２−プロパノール（７０ｍＬ）を添加する。珪藻土を通して反応を濾過し、アセトン（〜１００ｍＬ）でリンスして、濾液を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）に再構成して、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させ、オフホワイトの固体として副標記化合物（６．００ｇ、９０％）を得て、さらに精製することなく使用する：Ｒｆ値０．３４（９５：５：０．５ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２．８５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９−６．７０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８−７．２４（ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−９．６０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ（２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ−１１２．０１；  ＡＰＣＩ  ＭＳ（ネガティブ・モード）  ｍ／ｚ  １８３  ［Ｃ９Ｈ９ＦＯ３  −  Ｈ］−。
【０１５１】
調製１３
７−フルオロ−クロマン−４−オン
【化２９】
2007526304.tif 000035
３−（３−フルオロフェノキシ）−プロピオン酸（４．９４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３５ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド無水物、続いて塩化オキサリル（４．６８ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を数滴添加する。反応を気体発生が終わる（〜３０分）まで室温で撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて、ジクロロメタン（１３５ｍＬ）に再構成する。三塩化アルミニウム（４．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の添加に続いて、２Ｍの水性塩酸（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、次いで、反応を１時間撹拌する。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせられた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を２−プロパノールから２回再結晶し、わずかに不純な標記化合物（１．７９ｇ、４０％）を得て、母液をフラッシュクロマトグラフィーに供し（シリカゲル、３：１ペンタン／Ｅｔ２Ｏ）、純粋な標記化合物を得る（１．１５ｇ、２６％）：Ｒｆ値０．４５（１：１酢酸エチル／ヘキサン）；  ｍｐ  ５３−５６  ℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２．７５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５−６．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ（２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ−１０１．０６；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７  ［Ｃ９Ｈ７ＦＯ２  ＋  Ｈ］＋。
【０１５２】
調製１４
１Ｈ−インドール−７−イルアミン
【化３０】
2007526304.tif 000036
７−ニトロインドール（２５０ｇ、１．５４２ｍｏｌｅ）、２Ｂ−３エチルアルコール（５．０Ｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５０．０ｇ）で３−ｇａｌオートクレーブを充填する。５０ｐｓｉ  Ｈ２にて２時間、２７℃未満にて撹拌する。反応が完了したと考えられるときに、セライトを通して反応器内容物を濾過し、続いて濾液を乾燥まで濃縮して、紫の固体として１９７．０ｇ（９６．７％）の標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）  δ  ７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ７．００（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８１（ｔ，  １Ｈ），  ６．５０（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３７（ｄ，  １Ｈ）。
【０１５３】
調製１５（１Ｈ−Ｉｎｄｏｌ−７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３１】
2007526304.tif 000037
冷却浴、空気被駆動撹拌装置、滴下漏斗および温度計プローブを１２Ｌの反応フラスコに備える。窒素で完全にフラスコをパージして、７−アミノインドール（３５２ｇ、２．６６３ｍｏｌｅ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５．３０Ｌ、１５体積）および２Ｎ  ＮａＯＨ（１．７６Ｌ、３．５１５ｍｏｌｅ）を充填する。二相性の溶液を１０℃未満に冷却後、ベンジルクロロホルマート（５００ｇ、２．９２９ｍｏｌｅ）を１時間にわたって１０℃未満に温度を維持するような速度で滴状に添加する。反応をＴＬＣによって完了まで１時間勢いよく撹拌する。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．７Ｌ）で水層を抽出する。有機層を合わせ、２Ｎ  ＮａＯＨ（×２Ｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させる。乾燥剤を濾過した後に、濾液真空中で〜１．５Ｌの体積に濃縮して薄暗い混合物を生じる。ヘプタン（〜４Ｌ）を使用して、段階的に溶媒を交換し、厚い砂様スラリーを形成し、５０〜６０℃に浴温を増大する。〜１．５Ｌの体積に濃縮し、熱い（５０〜６０℃）間に濾過して、暖かい（４５℃）ヘプタン（１Ｌ）およびＲＴヘプタン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させて固体の光紫として６８３．５ｇ（９６．７％）標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １０．７９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．４２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．５６（ｍ，  ８Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ６．４１（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１８（ｓ，  １Ｈ）。
【実施例１】
【０１５４】
Ｎ−［３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化３２】
2007526304.tif 000038
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オール（５０２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミド（４５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）をジクロロメタン（５ｍｌ）中で合わせて、室温にて窒素下で一晩撹拌する。シリカ上に溶液を充填し、２５分にわたって０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物（６７２ｍｇ、８４％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．０  （Ｍ＋＋１）。ラセミ混合物を０．２％のジメチルエチルアミンを伴うメタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ８×３３ｃｍカラムで分離し（流速：３７５ｍｌ／分、２３０ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例１Ａおよび１Ｂ、それぞれｅｅ９６．３％のおよびｅｅ９７．４％を与える。
【実施例２】
【０１５５】
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化３３】
2007526304.tif 000039
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オールおよび７−ニトロインドールを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。０．３７ｇ（４２％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８５（ｔ，  ３Ｈ），  ２．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５３（ｍ，  １Ｈ），  ３．００（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３（ｔ，  １Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ７．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  １Ｈ），  ９．７６（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。
【実施例３】
【０１５６】
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化３４】
2007526304.tif 000040
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１１０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ），およびヨードメタン（０．１０ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中で合わせ、室温にて窒素下で一晩撹拌する。エーテルで希釈し、水（２×）で洗浄して、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮し、黄色の非晶質の固体として標記化合物を得る（０．３３ｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例４】
【０１５７】
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミン
【化３５】
2007526304.tif 000041
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．２６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭素（２６ｍｇ）の上の５％のパラジウムのエタノール溶液（５０ｍｌ）の混合物を６０ｐｓｉにて室温で一晩水素付加する。触媒を濾過して、高真空下で濃縮し、油（０．１７ｇ、７１％）として標記化合物を得る。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８３（ｔ，  ３Ｈ），  ２．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２（幅広い  ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ６．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６（ｄ，  ２Ｈ），  ６．８３（ｔ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．０２（ｍ，  １Ｈ）。
【実施例５】
【０１５８】
Ｎ−［３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化３６】
2007526304.tif 000042
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミン（０．１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解する。メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、室温にて窒素下で一晩撹拌する。エーテルで希釈して、１Ｎ  塩酸水溶液（２×）で洗浄し、真空中で硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥させ、濾過して濃縮する。２５分にわたって０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカで残渣を精製し、白色固体として標記化合物を形成する（０．１９ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例６】
【０１５９】
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３７】
2007526304.tif 000043
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オールおよびインドールを利用して、実施例１と同様に標記化合物は調製する。８９ｍｇ（５４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．０  （Ｍ＋＋１）。
【実施例７】
【０１６０】
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化３８】
2007526304.tif 000044
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オールおよび７−フルオロインドールを利用して実施例１と同様に標記化合物を調製する。２１７ｍｇ（９２％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８５（ｔ，  ３Ｈ），  ２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８（ｍ，  ３Ｈ），  ８．０６（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。
【実施例８】
【０１６１】
７−ブロモ−３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３９】
2007526304.tif 000045
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オールおよび７−ブロモインドールを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。５１ｍｇ（１６％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８２（ｔ，  ３Ｈ），  ２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０（ｓ，  １Ｈ），  ６．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２（ｄ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  １Ｈ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。
【実施例９】
【０１６２】
７−クロロ−３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４０】
2007526304.tif 000046
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オールおよび７−クロロインドールを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。９０ｍｇ（６０％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８５（ｔ，  ３Ｈ），  ２．１５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３４（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２（ｔ，  １Ｈ），  ６．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．００（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ８．１２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。
【実施例１０】
【０１６３】
７−エチル−３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４１】
2007526304.tif 000047
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オールおよび７−エチルインドールを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。１０４ｍｇ（５８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例１１】
【０１６４】
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル
【化４２】
2007526304.tif 000048
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オールおよび１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステルを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。１０３ｍｇ（７５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例１２】
【０１６５】
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール
【化４３】
2007526304.tif 000049
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オールおよび７−メトキシインドールを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。１２３ｍｇ（５９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．２  （Ｍ＋＋１）。
【実施例１３】
【０１６６】
［３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４４】
2007526304.tif 000050
１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オールおよび（１Ｈ−インドール−７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。７．７８  ｇ（１００％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例１４】
【０１６７】
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イルアミン
【化４５】
2007526304.tif 000051
［３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７．７８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および炭素（１．６ｇ）上の２０％水酸化パラジウムのエタノール溶液の混合物を５０℃にて６０ｐｓｉで１８時間水素付加する。触媒の濾過後、溶液を真空濃縮し、黒い固体として標記化合物を与える（５．０４ｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例１５】
【０１６８】
［３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化４６】
2007526304.tif 000052
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イルアミン（０．３５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解する。メチルクロロホルマート（０．１０ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温にて窒素下で一晩撹拌する。エーテルで希釈して、１Ｎ  塩酸水溶液（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮物する。３０分にわたって０〜７５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカで残渣を精製し、白色固体（０．１５ｇ、３６％）として標記化合物を形成する。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例１６】
【０１６９】
Ｎ−［３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アセトアミド  
【化４７】
2007526304.tif 000053
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イルアミンおよび無水酢酸を利用して、実施例１５と同様に標記化合物を調製する。０．１６ｇ（４６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例１７】
【０１７０】
７−ジメチルスルファモイル−３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４８】
2007526304.tif 000054
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イルアミンおよびジメチルスルファモイルクロライドを利用して、実施例１５と同様に標記化合物を調製する。０．１６ｇ（２９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例１８】
【０１７１】
Ｎ−［３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2007526304.tif 000055
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イルアミンおよびベンゼンスルホニルクロライドを利用して、実施例１５と同様に標記化合物を調製する。０．２１ｇ（３３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例１９】
【０１７２】
エタンスルホン酸［３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミド
【化５０】
2007526304.tif 000056
３−（１−エチル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イルアミンおよびエタンスルホニルを利用して、実施例１５と同様に標記化合物を調製する。０．１８ｇ（３５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．１  （Ｍ＋＋１）。
【０１７３】
実施例２０〜３９において使用されるカルビノールは、調製１と同様に適切なケトンから調製する。
【実施例２０】
【０１７４】
Ｎ−［３−（１−メチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化５１】
2007526304.tif 000057
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。６３４ｍｇ（７４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例２１】
【０１７５】
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１−メチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化５２】
2007526304.tif 000058
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。７３７ｍｇ（８３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．１  （Ｍ＋＋１）。ラセミ混合物を、０．２％のジメチルエチルアミンを伴う１５／８５アセトニトリル／メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ８×３３  ｃｍカラムで分離し（流速：４００ｍｌ／分、２７５ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例２１Ａおよび２１Ｂをそれぞれｅｅ９９．９％およびｅｅ９７．４％を超えて得る。
【実施例２２】
【０１７６】
Ｎ−［３−（５，７−ジフルオロ−１−メチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化５３】
2007526304.tif 000059
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。１．２５ｇ（７１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．１  （Ｍ＋＋１）。ラセミ混合物を、０．２％のジメチルエチルアミンを伴う２０／２０／６０の３Ａ  アルコール／メタノール／ヘプタンで溶出する８×３３ｃｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムで分離し（流速：３７５ｍｌ／分、３００ｎｍにてＵＶ検出）、個々鏡像異性体、実施例２２Ａおよび２２Ｂを、それぞれｅｅ９９．３％およびｅｅ９９．６％で形成する。
【実施例２３】
【０１７７】
Ｎ−［３−（１−エチル−５，７−ジフルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化５４】
2007526304.tif 000060
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。０．４１ｇ（６９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．０  （Ｍ＋＋１）。ラセミ混合物を、０．２％のジメチルエチルアミンを伴う３０／１０／６０のイソプロパノール／メタノール／ヘプタンで溶出する８×３４ｃｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで分離し（流速：３７５ｍｌ／分、３００ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例２３Ａおよび２３Ｂを、それぞれｅｅ９７．２％のおよびｅｅ９８．５％で得る。
【実施例２４】
【０１７８】
Ｎ−［３−（１−メチル−５−ピラゾール−１−イル−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化５５】
2007526304.tif 000061
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。０．４３ｇ（３２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例２５】
【０１７９】
Ｎ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化５６】
2007526304.tif 000062
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。１９７ｍｇ（４０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例２６】
【０１８０】
Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化５７】
2007526304.tif 000063
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。５４１ｍｇ（７８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．０  （Ｍ＋＋１）。
【実施例２７】
【０１８１】
Ｎ−［３−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化５８】
2007526304.tif 000064
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。１４０ｍｇ（５４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．１  （Ｍ＋＋１）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．１（Ｍ＋＋１）。
【実施例２８】
【０１８２】
Ｎ−［３−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化５９】
2007526304.tif 000065
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。０．８１ｇ（７６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．２  （Ｍ＋＋１）。ラセミ混合物を、０．２％のジメチルエチルアミンを伴う２０／８０アセトニトリル／メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ８×３３ｃｍカラムで分離し（流速：３７５ｍｌ／分、３１６ｎｍにてＵＶ検出）、個々鏡像異性体、実施例２８Ａおよび２８Ｂを、それぞれｅｅ９９．９％を超え、および小９９．９％を超えて形成する。
【実施例２９】
【０１８３】
Ｎ−［３−（１−エチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化６０】
2007526304.tif 000066
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。２．２３ｇ（７４％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８９（ｔ，  ３Ｈ），  １．６２−１．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．４２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４（ｔ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ６．４２（ｓ，  １Ｈ），  ６．７０（ｓ，  １Ｈ），  ６．７５（ｔ，  １Ｈ），  ６．８２−６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  １Ｈ），  ８．９１（幅広い  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。ラセミ混合物を、０．２％のジメチルエチルアミンを伴う１００％  ３Ａアルコールで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ８×３  ｃｍカラムで分離し（流速：３００ｍｌ／分、２７０ｎｍにてＵＶ検出）、個々鏡像異性体、実施例２９Ａおよび２９Ｂをそれぞれｅｅ９９．５％およびｅｅ９９．６％で形成する。
【実施例３０】
【０１８４】
Ｎ−［３−（６，８−ジフルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化６１】
2007526304.tif 000067
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。３．１２ｇ（６８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．０  （Ｍ＋＋１）。ラセミ混合物を、５／９５アセトニトリル／メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ８×３３ｃｍカラムで分離し（流速：３７５ｍｌ／分、２２５ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例３１Ａおよび３１Ｂを、それぞれｅｅ９９．９％を超、およびｅｅ９９．３％で得る。
【実施例３１】
【０１８５】
Ｎ−［３−（１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化６２】
2007526304.tif 000068
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。３８０ｍｇ（４０％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８２（ｔ，  ３Ｈ），  １．５８−１．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７（ｍ，  １Ｈ），  ２．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ６．４７（ｓ，  １Ｈ），  ６．５７（ｔ，  １Ｈ），  ６．６７（ｓ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  １Ｈ），  ６．８７（ｄ，  １Ｈ），  ６．９４（ｔ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  １Ｈ），  ８．９４（幅広い  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。ラセミ混合物を、５／９５アセトニトリル／メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ８×３３ｃｍカラムで分離し（流速：３７５ｍｌ／分、２３０ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例３１Ａおよび３１Ｂを、それぞれｅｅ９９．９％を超え、およびｅｅ９９．５％で得る。
【実施例３２】
【０１８６】
Ｎ−［３−（４−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化６３】
2007526304.tif 000069
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。２２６ｍｇ（９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．０  （Ｍ＋＋１）。
【実施例３３】
【０１８７】
Ｎ−［３−（６−フルオロ−４−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化６４】
2007526304.tif 000070
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。２７０ｍｇ（９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．０  （Ｍ＋＋１）。
【実施例３４】
【０１８８】
Ｎ−［３−（７−フルオロ−４−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド  
【化６５】
2007526304.tif 000071
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。３．６ｇ（１００％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．０  （Ｍ＋＋１）。ラセミ混合物を、１００％  ３Ａアルコールで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ８×３０ｃｍカラムで分離し（流速：３７５ｍｌ／分、２３０ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例３４Ａおよび３４Ｂをそれぞれｅｅ９８．９％のおよびｅｅ９９．１％で得る。
【実施例３５】
【０１８９】
Ｎ−［３−（４−エチル−７−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化６６】
2007526304.tif 000072
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。３．８５ｇ（９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．１  （Ｍ＋＋１）。ラセミ混合物を、１０／９０アセトニトリル／メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ８×３３ｃｍカラムで分離し（流れ：３７５ｍｌ／分、２３０ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例３５Ａおよび３５Ｂをそれぞれｅｅ９６．５％のおよびｅｅ９８．２％で得る。
【実施例３６】
【０１９０】
Ｎ−［３−（４−エチル−５，７−ジフルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化６７】
2007526304.tif 000073
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。４．１３  ｇ（９４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．０  （Ｍ＋＋１）。ラセミ混合物を、０．２％のジメチルエチルアミンを伴う２０／８０アセトニトリル／メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ８×３３ｃｍカラムで分離し（流速：３７５ｍｌ／分、２８０ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例３６Ａおよび３６Ｂを、それぞれｅｅ９９．９％を超え、およびｅｅ９９．９％で得る。
【実施例３７】
【０１９１】
Ｎ−［３−（４−メチル−チオクロマン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化６８】
2007526304.tif 000074
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。１９５ｍｇ（７４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．１  （Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ）。
【実施例３８】
【０１９２】
Ｎ−［３−（５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化６９】
2007526304.tif 000075
適切なカルビノールおよびＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミドを利用して、実施例１と同様に標記化合物を調製する。２１３ｍｇ（６６％）。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４７（ｍ，  １Ｈ），  １．７５（ｍ，  １Ｈ），  １．７８（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７９（ｍ，  １Ｈ），  ６．４３（ｓ，  １Ｈ），  ６．６７（ｓ，  １Ｈ），  ６．８７（ｄ，  １Ｈ），  ６．９３（ｔ，  １Ｈ），  ７．１１（ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１（ｍ，  １Ｈ），  ８．９１（幅広い  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。
【実施例３９】
【０１９３】
Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−インダン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化７０】
2007526304.tif 000076
Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミド（０．９５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−５−フルオロ−インダン−１−オール（１．３０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびトリフルオロ酢酸（０．７０ｍｌ、９．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で合わせ、室温にて窒素下で一晩撹拌する。シリカ上で溶液を前処置し、３０分にわたって０〜５０酢酸エチル／ヘキサンで溶出する４０ｇのシリカ上で精製する。白い結晶質固体として生成物を単離する（１．４２ｇ）。ＮＭＲ解析では、標記化合物とプロピル−トリフルオロ酢酸塩エステルとの１対１の混合物を示す。メタノール（２０ｍｌ）および２Ｍの水酸化リチウム水溶液（２０ｍｌ）に生成物を溶解し、室温で一晩撹拌する。エーテルで希釈して、１Ｎ塩酸（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮する。白色固体（０．３９ｇ）として標記化合物を得る。３０分にわたって０〜１００の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する４０ｇのシリカ上で精製する。標記化合物は、あまり極性ではない成分である。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４７（ｍ，  １Ｈ），  −０．１５（ｍ，  １Ｈ），  ０．１１（ｍ，  １Ｈ），  ０．４９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５（ｍ，  １Ｈ），  ６．５５（ｓ，  １Ｈ），  ６．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．３３（ｓ，  １Ｈ），  ９．０２（幅広い  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。ラセミ混合物を、０．２％のジメチルエチルアミンを伴う６０／４０アセトニトリル／メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ８×３３ｃｍカラムで分離し（流速：３７５ｍｌ／分、２７５ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例３９Ａおよび３９Ｂをそれぞれ、ｅｅ９９．９％を超え、およびｅｅ９９．６％を得る。
【実施例４０】
【０１９４】
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−インダン−１−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【化７１】
2007526304.tif 000077
標記化合物は、実施例３９に記載されている最終クロマトグラフィーのものよりも極性の成分である。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４７−１．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．２９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７（ｔ，  １Ｈ），  ６．８５−６．９８（ｍ，  ６Ｈ），  ７．０５（ｄ，  １Ｈ），  ９．０１（幅広い  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。ラセミ混合物を、０．２％のジメチルエチルアミンを伴う４０／１０／５０のイソプロパノール／メタノール／ヘプタンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ８×３０ｃｍカラムで分離し（流速：３５０ｍｌ／分、２３２ｎｍにてＵＶ検出）、個々に鏡像異性体、実施例４０Ａおよび４０Ｂをそれぞれｅｅ９８．２％およびｅｅ９６．８％で得る。
【実施例４１】
【０１９５】
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（３−インド−プロピル）−インダン−１−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【化７２】
2007526304.tif 000078
トリフェニルホスフィン（４２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．３０当量）およびイミダゾール（２１９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、２．６０当量）のテトラヒドロフラン無水物溶液（１０ｍｌ）にヨウ素（４１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加する。窒素下で室温にて２０分間攪拌後、Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−インダン−１−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間撹拌する。エーテルで希釈し、水（２×）で洗浄し、１Ｎ  塩酸水溶液（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥させ、濾過して、溶液を濃縮する。２５分にわたって５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカで残渣を精製し、白色固体（２５４ｍｇ、４０％）として標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．０  （Ｍ＋−Ｉ）。
【実施例４２】
【０１９６】
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（３−メチルアミノ−プロピル）−インダン−１−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【化７３】
2007526304.tif 000079
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（３−ヨード−プロピル）−インダン−１−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メタンスルホンアミド（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％ｉｎ  水、２ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中で室温にて窒素下で３０分間撹拌する。ジクロロメタンおよび１０％の炭酸カリウム水溶液で希釈する。白色固体を濾過し、これを粉砕して、高真空下で乾燥させ、標記化合物を得る（３５ｍｇ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１  （Ｍ＋＋１）。
【実施例４３】
【０１９７】
Ｎ−｛３−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−インダン−１−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【化７４】
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Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（３−ヨード−プロピル）−インダン−１−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メタンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（５．０ｍｌ、２．０  Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を室温にて窒素下で一晩撹拌する。高真空下で揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥させて、真空中で濃縮する。１０％のメタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカで残渣を精製し、白色固体として標記化合物を得る（３４ｍｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２  （Ｍ＋＋１）。
【実施例４４】
【０１９８】
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−インダン−１−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【化７５】
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Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（３−ヨード−プロピル）−インダン−１−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メタンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２ｍｌ）をテトラヒドロフラン無水物（２．５ｍｌ）中で合わせ、室温にて窒素下で一晩撹拌する。高真空下で揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、固体炭酸カリウムを添加し、１０分間撹拌して、濾過して、真空中で濃縮する。１５分にわたって５〜１０％のメタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカで残渣を精製し、白色固体として標記化合物を得る（５０ｍｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２  （Ｍ＋＋１）。
【国際調査報告】
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