(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物、上記化合物の１種以上を含有する薬学的組成物、このような化合物の１種以上を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種もしくはそれ以上のこのような化合物または１種もしくはそれ以上のこのような処方物を使用して、ＨＣＶを処置または予防するかＣ型肝炎の１つもしくはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、該化合物は、式Ｉで示される一般構造を有する：
【化１】
2007525521.tif 000170
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一であっても異なっていてもよく、該Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
ＡおよびＭは、同一であっても異なっていてもよく、該ＡおよびＭの各々は、別個に、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択される；またはＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：
【化２】
2007525521.tif 000171
が、３員、４員、６員、７員または８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように、互いに連結される；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）である；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２である；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、該Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３の各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択される；または、代替的に、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；
Ｙは、以下の部分から選択される：
【化３】
2007525521.tif 000172
ここで、Ｙ３０は、以下：
【化４】
2007525521.tif 000173
から選択される；
ここで、ｕは、０〜１の数である；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択される；
Ｇは、ＮＨまたはＯである；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、同一であっても異なっていてもよく、該Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は、３員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または、必要に応じて、別個に、１個以上の部分で置換でき、該部分は、以下：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される、
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９が、Ｈであり、Ｒ１０が、ＨまたはＲ１４であり、ここで、Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１４が、以下からなる群から選択される：
【化５】
2007525521.tif 000174
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２が、以下の部分からなる群から選択される：
【化６】
2007525521.tif 000175
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、以下からなる群から選択され：
【化７】
2007525521.tif 000176
【化８】
2007525521.tif 000177
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルである；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、
化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｒ３が、以下の部分からなる群から選択される：
【化９−１】
2007525521.tif 000178
【化９−２】
2007525521.tif 000179
化合物。
【請求項７】
Ｇが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｙが、以下の部分から選択され：
【化１０】
2007525521.tif 000180
ここで、Ｙ３２は、以下からなる群から選択される：
【化１１】
2007525521.tif 000181
Ｙ３０は、以下から選択される：
【化１２】
2007525521.tif 000182
ここで、ｕは、０〜１の数である；
そしてＲ１９は、Ｈ、アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される、
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、Ｔ１およびＴ２は、同一であっても異なっていてもよく、該Ｔ１およびＴ２の各々が、別個に、以下からなる群から選択され：
【化１３】
2007525521.tif 000183
または、前記部分：
【化１４】
2007525521.tif 000184
が、一緒になって、
【化１５】
2007525521.tif 000185
を表わし、そしてＴ３が、以下から選択される：
【化１６】
2007525521.tif 000186
化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、前記部分：
【化１７】
2007525521.tif 000187
が、以下の構造：
【化１８】
2007525521.tif 000188
【化１９】
2007525521.tif 000189
から選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、前記部分：
【化２０】
2007525521.tif 000190
が、以下の構造：
【化２１】
2007525521.tif 000191
から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、前記部分：
【化２２】
2007525521.tif 000192
が、以下の構造：
【化２３】
2007525521.tif 000193
から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、ＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４が、以下からなる群から選択される：
【化２４】
2007525521.tif 000194
Ｒ２が、以下の部分からなる群から選択される：
【化２５】
2007525521.tif 000195
Ｒ３が、以下の部分からなる群から選択される：
【化２６】
2007525521.tif 000196
Ｙ３０が、以下からなる群から選択される：
【化２７】
2007525521.tif 000197
また、ここで、Ｙ３０が、以下からなる群から選択される：
【化２８】
2007525521.tif 000198
また、ここで、Ｙ３０が、以下からなる群から選択される：
【化２９】
2007525521.tif 000199
Ｙ３２が、以下からなる群から選択される：
【化３０】
2007525521.tif 000200
そして、Ｙ１２が、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＭｅ２、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され、
ならびに、Ｙ３３が、以下からなる群から選択される：
【化３１】
2007525521.tif 000201
ならびに、Ｔ３が、以下から選択される：
【化３２】
2007525521.tif 000202
そして、前記部分：
【化３３】
2007525521.tif 000203
が、以下：
【化３４】
2007525521.tif 000204
である、化合物。
【請求項１４】
活性成分として、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
ＨＣＶに関連した障害を処置する際に使用するのに適切な、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体を含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス剤を含有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
さらに、少なくとも１種のインターフェロンを含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の抗ウイルス剤が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
ＨＣＶに関連した障害を処置する方法であって、このような障害を必要とする患者に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記投与が、経口または皮下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＨＣＶに関連した障害を処置するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＨＣＶに関連した障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを密接に物理的に接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２４】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、該化合物は、以下で列挙した構造の化合物から選択される：
【化３５】
2007525521.tif 000205
化合物。
【請求項２５】
ＨＣＶに関連した障害を処置するための薬学的組成物であって、請求項２４に記載の化合物の１種以上の治療有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、薬学的組成物。
【請求項２６】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス剤を含有する、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
さらに、少なくとも１種のインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンアルファ結合体を含有する、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の抗ウイルス剤が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）に関連した障害を処置する方法であって、請求項２４に記載の化合物の１種以上の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼを請求項２４に記載の化合物の１種以上と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３１】
Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置、予防または改善する方法であって、請求項２４に記載の化合物の１種以上の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記ＨＣＶプロテアーゼが、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する方法であって、該ポリペプチドがプロセシングされる条件下にて、該ＨＣＶポリペプチドを請求項２４に記載の化合物の１種以上と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３５】
ＨＣＶに関連した障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有し、該化合物は、以下：
【化３６】
2007525521.tif 000206
【化３７】
2007525521.tif 000207
から選択される、方法。
【請求項３６】
精製形態である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、このようなインヒビターを一種以上含有する薬学的組成物、このようなインヒビターを調製する方法およびこのようなインヒビターを使用してＣ型肝炎および関連する障害を処置する方法に関する。本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規化合物をさらに開示する。本出願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮特許出願番号６０／５４８，８２３からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液に関連したＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因となる因子として関与している（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスに誘導される肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））ならびに他の形態の肝疾患（例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）とは、区別されるべきである。
【０００３】
近年、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ、発現された（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端までに、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされ、二つの別個のドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）そのタンパク質のＣ末端にあるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構が類似しているので、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従って、ウイルス複製の間の４つのウイルスタンパク質の産生を担っている。このことにより、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、抗ウイルス化学療法の魅力的な標的になっている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質が、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、分子内（すなわち、シス）で生じるが、他の切断部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼのための天然の切断部位の分析は、Ｐ１にシステインの存在およびＰ１’にセリンの存在を明らかにし、これらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部に厳密に保存されていることを明らかにした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニン、そしてＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒへの置換は、この接合部でのトランスプロセシングではなく、シスプロセシングの要件となると仮定されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位より変異誘発に対して耐性である。例えば、非特許文献３を参照のこと。また、切断部位の上流領域の酸性残基が、効率的な切断には必要であることが見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（例えば、特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基づくインヒビター（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ）（ＭＢｉｐ）から選択される親和性インヒビター（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダのような形の（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）、ならびにα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。選択的にＣ型肝炎ウイルスＲＮＡを破壊するように設計されたリボザイムが、近年開示されている（非特許文献１２を参照のこと）。
【０００７】
１９９８年４月３０日に公開された特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）および１９９９年２月１８日に公開された特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）に対する参照もまたなされる。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変、および肝細胞癌の誘導に関与していた。ＨＣＶ感染に罹患する患者の予後は、現在不良である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解が欠如するので、他の形態の肝炎より処置が困難である。現在のデータは、肝硬変の診断後の４年での生存率が５０％未満であることを示している。局所的な切除可能な肝細胞癌を有すると診断された患者の５年生存率は、１０〜３０％であるのに対して、局所的な切除可能ではない肝細胞癌を有すると診断された患者の５年生存率は、１％未満である。
【０００９】
以下の式のペプチド誘導体：
【００１０】
【化３８】
2007525521.tif 000002
を開示する特許文献８（特許文献９、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ；２０００年１０月１２日公開）に対する参照がなされる。
【００１１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記載する非特許文献１３に対する参照がなされる。その文献に開示される化合物は、以下の式：
【００１２】
【化３９】
2007525521.tif 000003
を有する。
【００１３】
アリル官能基およびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載する非特許文献１４に対する参照がなされる。
【００１４】
以下の式：
【００１５】
【化４０】
2007525521.tif 000004
のペプチド誘導体を開示する特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１０内に規定される。その一群の例示的な化合物は、以下：
【００１６】
【化４１】
2007525521.tif 000005
である。
【００１７】
以下の式：
【００１８】
【化４２】
2007525521.tif 000006
のペプチド誘導体を開示する特許文献１１（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１１内に規定される。その一群の例示的な化合物は、以下：
【００１９】
【化４３】
2007525521.tif 000007
である。
【００２０】
以下の型：
【００２１】
【化４４】
2007525521.tif 000008
のＮＳ３プロテアーゼインヒビターを開示する特許文献９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｃａｎａｄａ）に対する参照がまたなされ、式中の種々の部分は、特許文献９内に規定される。
【００２２】
Ｃ型肝炎に対する現在の療法としては、インターフェロン−α（ＩＦＮα）療法およびリバビリンとインターフェロンとの組合せ療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの療法は、低い持続性応答率および高頻度の副作用を欠点として有する。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在ＨＣＶ感染に対して利用可能であるワクチンは存在しない。
【００２３】
Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとして以下の一般式：
【００２４】
【化４５】
2007525521.tif 000009
の特定の化合物を開示する特許文献１２（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ：２００１年１０月１１日公開）に対する参照がさらになされる（Ｒは、特許文献１２内に規定される）。
【００２５】
前述の特許文献１２に開示される特定の化合物は、以下の式：
【００２６】
【化４６】
2007525521.tif 000010
を有する。
【００２７】
特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０および２００２年１月１８日に出願された係属中の米国特許出願第１０／０５２，３８６号は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての、種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。これらの特許文献の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１０】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）」、１９９４年、第９１巻、ｐ．８８８−８９２
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら、「Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ」、１９９６年、第１巻、ｐ．３５−４２
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７５２５−７５３３
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７３５１−７３５７
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９７年、第３６巻、ｐ．９３４０−９３４８
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．８９０６−８９１４
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、第８巻、ｐ．１７１３−１７１８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．１１４５９−１１４６８
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９７年、第７１巻、ｐ．７４６１−７４６９
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．」、１９９７年、第１０巻、ｐ．６０７−６１４
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、「Ｊ．Ｈｅｐａｔ．」、１９９７年、第２７巻、ｐ．４２−２８
【非特許文献１２】「ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ」、１９９８年１１月１０日、第９巻、第２１７号、ｐ．４
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９９年、Ｓ１、ｐ．１０００〜１００２
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ」、２０００年、第１０巻、ｐ．７１１−７１３
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ」、１９９８年、第１１０巻、第２号、ｐ．９８−１１２
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、１９９７年、第３３６巻、ｐ．３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
ＨＣＶ感染に対する新規処置および新規療法の必要性が存在する。Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善に有用である化合物に対する必要性が存在する。
【００２９】
Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善の方法に対する必要性が存在する。
【００３０】
本明細書中で提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節するための方法に対する必要性が存在する。
【００３１】
本明細書中で提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規クラスのインヒビター、上記化合物の１種以上を含有する薬学的組成物、このような化合物の１種以上を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種もしくはそれ以上のこのような化合物または１種もしくはそれ以上のこのような処方物を使用して、ＨＣＶを処置または予防するかＣ型肝炎の１つもしくはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供されている。本明細書中で提供された化合物のうちでは、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、化合物、または上記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示しており、上記化合物は、構造式１で示される一般構造を有する：
【００３３】
【化４７】
2007525521.tif 000011
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一であっても異なっていてもよく、このＲ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
ＡおよびＭは、同一であっても異なっていてもよく、このＡおよびＭの各々は、別個に、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択される；またはＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：
【００３４】
【化４８】
2007525521.tif 000012
が、３員、４員、６員、７員または８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように、互いに連結される；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）である；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２である；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、このＲ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３の各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択される；または、代替的に、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；そして
Ｙは、以下の部分から選択される：
【００３５】
【化４９】
2007525521.tif 000013
ここで、Ｙ３０は、
【００３６】
【化５０】
2007525521.tif 000014
から選択される；
ここで、ｕは、０〜１の数である；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ２）から選択される；
Ｇは、ＮＨまたはＯである；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、同一であっても異なっていてもよく、このＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は、３員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；
ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または、必要に応じて、別個に、１個以上の部分で置換でき、上記部分は、以下からなる群から選択される：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロ。
【００３７】
上で述べた、「ＡおよびＭは、式Ｉにおいて上で示した部分：
【００３８】
【化５１】
2007525521.tif 000015
が、３員、４員、６員、７員または８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように、互いに連結される」との記載は、次の非限定的な事柄で説明できる。それゆえ、例えば、式Ｉにおいて上で示した部分：
【００３９】
【化５２】
2007525521.tif 000016
が６員シクロアルキル（シクロヘキシル）を形成するようにＡおよびＭが連結される場合、式Ｉは、以下のように描写でき：
【００４０】
【化５３】
2007525521.tif 000017
当業者は、部分：
【００４１】
【化５４】
2007525521.tif 000018
において上で示したＡおよびＭが、３員、４員、７員または８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように連結される（Ｍ−Ｌ−Ｅ−Ａは、一緒になる）とき、式Ｉに対する類似の描写に到達できることを理解する。
【００４２】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３の上で述べた定義では、好ましいアルキルは、１個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいアルケニルまたはアルキニルは、２個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいシクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子から構成され、そして好ましいヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル（ヘテロシクリル）は、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子を有する。
【００４３】
式Ｉで表わされる化合物は、単独で、または本明細書中で開示された１種またはそれ以上の他の適当な試薬と併用して、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を処置するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するか、ＨＣＶを予防するかＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。このような調節、処置、予防または改善は、本発明の化合物だけでなく、このような化合物を含有する薬学的組成物または処方を使って、行うことができる。理論に限定することなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ること考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害できる。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
（詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、構造式１で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は、上で定義したとおりである。
【００４５】
別の実施態様では、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、ＨまたはＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである。
【００４６】
別の実施態様では、Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：
【００４７】
【化５５】
2007525521.tif 000019
。
【００４８】
別の実施態様では、Ｒ２は、以下の部分からなる群から選択される：
【００４９】
【化５６】
2007525521.tif 000020
【００５０】
【化５７】
2007525521.tif 000021
。
【００５１】
さらなる実施態様では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００５２】
【化５８】
2007525521.tif 000022
【００５３】
【化５９】
2007525521.tif 000023
【００５４】
【化６０】
2007525521.tif 000024
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルである；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである。
【００５５】
追加実施態様では、Ｒ３は、以下の部分からなる群から選択される：
【００５６】
【化６１】
2007525521.tif 000025
。
【００５７】
さらに別の実施態様では、Ｇは、ＮＨである。
【００５８】
さらなる実施態様では、Ｙは、以下の部分から選択される：
【００５９】
【化６２】
2007525521.tif 000026
ここで、Ｙ３２は、以下からなる群から選択される：
【００６０】
【化６３】
2007525521.tif 000027
Ｙ３０は、以下から選択される：
【００６１】
【化６４】
2007525521.tif 000028
ここで、ｕは、０〜１の数である；
そしてＲ１９は、Ｈ、アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される。
【００６２】
さらなる追加実施態様では、Ｔ１およびＴ２は、同一であっても異なっていてもよく、このＴ１およびＴ２の各々は、別個に、以下からなる群から選択される：
【００６３】
【化６５】
2007525521.tif 000029
または上記部分：
【００６４】
【化６６】
2007525521.tif 000030
は、一緒になって、
【００６５】
【化６７】
2007525521.tif 000031
を表わし、そしてＴ３は、以下から選択される：
【００６６】
【化６８】
2007525521.tif 000032
。
【００６７】
なおさらなる実施態様では、上記部分
【００６８】
【化６９】
2007525521.tif 000033
は、以下の構造から選択される：
【００６９】
【化７０】
2007525521.tif 000034
【００７０】
【化７１】
2007525521.tif 000035
。
【００７１】
さらなる実施態様では、上記部分
【００７２】
【化７２】
2007525521.tif 000036
は、以下の構造から選択される：
【００７３】
【化７３】
2007525521.tif 000037
。
【００７４】
さらなる実施態様では、上記部分
【００７５】
【化７４】
2007525521.tif 000038
は、以下の構造から選択される：
【００７６】
【化７５】
2007525521.tif 000039
。
【００７７】
さらなる追加実施態様では、Ｒ１は、ＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：
【００７８】
【化７６】
2007525521.tif 000040
Ｒ２は、以下の部分からなる群から選択される：
【００７９】
【化７７】
2007525521.tif 000041
Ｒ３は、以下の部分からなる群から選択される：
【００８０】
【化７８】
2007525521.tif 000042
【００８１】
【化７９】
2007525521.tif 000043
Ｙ３０は、以下からなる群から選択される：
【００８２】
【化８０】
2007525521.tif 000044
また、ここで、Ｙ３０は、以下からなる群から選択される：
【００８３】
【化８１】
2007525521.tif 000045
また、ここで、Ｙ３０は、以下からなる群から選択される：
【００８４】
【化８２】
2007525521.tif 000046
Ｙ３２は、以下からなる群から選択される：
【００８５】
【化８３】
2007525521.tif 000047
ならびに、Ｙ１２は、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＭｅ２、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｙ３３は、以下からなる群から選択される：
【００８６】
【化８４】
2007525521.tif 000048
ならびに、Ｔ３は、以下から選択される：
【００８７】
【化８５】
2007525521.tif 000049
そして、上記部分：
【００８８】
【化８６】
2007525521.tif 000050
は、以下である：
【００８９】
【化８７】
2007525521.tif 000051
。
【００９０】
本発明のさらに別の実施態様は、表１および後に表２で示した化合物を開示する。また、表２では、本発明のいくつかの化合物の生物活性（Ｋｉ＊値として）も示されている。
【００９１】
【化８８】
2007525521.tif 000052
【００９２】
【化８９】
2007525521.tif 000053
【００９３】
【化９０】
2007525521.tif 000054
【００９４】
【化９１】
2007525521.tif 000055
【００９５】
【化９２】
2007525521.tif 000056
【００９６】
【化９３】
2007525521.tif 000057
【００９７】
【化９４】
2007525521.tif 000058
【００９８】
【化９５】
2007525521.tif 000059
【００９９】
【化９６】
2007525521.tif 000060
。
【０１００】
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである。
【０１０１】
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【０１０２】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１０３】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、この鎖は、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個以上の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよい）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１０４】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖アルケニルに１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味し、この鎖は、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、アルケニル基が１個以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１０５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、この鎖は、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個以上の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよい）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１０６】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１０７】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【０１０８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１０９】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介する。
【０１１０】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一であっても異なっていてもよく、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【０１１１】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１１２】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分：
【０１１３】
【化９７】
2007525521.tif 000061
を形成する。
【０１１４】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル根本名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子またはイオウ原子それぞれが存在していることを意味する。ヘテロシクリル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換でき、この置換基は、同一であっても異なっていてもよく、上で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１１５】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、別のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、例えば、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【０１１６】
【化９８】
2007525521.tif 000062
その互変異性形態（例えば、以下の部分）：
【０１１７】
【化９９】
2007525521.tif 000063
は、本発明の特定の実施態様において、等価物であると見なされることにも注目すべきである。
【０１１８】
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１１９】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１２０】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１２１】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。
【０１２２】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１２３】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１２４】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１２５】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１２６】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１２７】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１２８】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１２９】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１３０】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１３１】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１３２】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１３３】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１３４】
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個以上の水素が指示された群からの選択物で置き換えられているが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【０１３５】
「１個（１つ）以上」または「少なくとも１個（１つ）」との用語は、置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの数を示すとき、少なくとも１個（１つ）、かつ状況に依存して存在するかまたは加えられる、化学的および物理的に許容できる置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの最大数までをいう。このような技術および知見は、当業者の技能の範囲内で、周知である。
【０１３６】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での必要に応じた置換を意味する。
【０１３７】
ある化合物についての「単離した」または「単離形態」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の上記化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形態」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセス後に、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得られた上記化合物の物理的状態を意味する。
【０１３８】
本明細書中の教本、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１３９】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、この化合物は、この化合物を反応にかけたときのその保護部位での望ましくない副反応を防止するための、改変形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）により認識される。
【０１４０】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式１において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも独立である。
【０１４１】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１４２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で本明細書に対する参考として援用されている。
【０１４３】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固体の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１４４】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫを阻害するのに有効な（そしてそれにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を説明することを意味する。
【０１４５】
式１の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式１の化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。それに加えて、式１の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合、「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、式１の化合物を、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１４６】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４７】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、ならびにアミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような因子で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、臭化メチルおよびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチル、ならびに塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。
【０１４８】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１４９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには、以下の群が挙げられる：（１）そのヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、ここで、このエステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、以下から選択される：直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されている）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。これらのリン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはそれらの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【０１５０】
式１の化合物、それらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると企図される。
【０１５１】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の、幾何異性体、光学異性体などを含む全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体とともにあり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると意図される。
【０１５２】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多型形態は、本発明に含まれると意図される。
【０１５３】
本明細書中で述べた治療用途に対する式１の化合物の有用性は、例えば、すぐ次の段落で説明するように、各化合物単独に適用できるか、または式１の１種またはそれ以上の化合物の組み合わせに適用できることが理解できるはずである。同じ理解はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物およびこのような化合物が関与する処置方法に当てはまる。
【０１５４】
本発明に従った化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼのインヒビターであり、各化合物単独、または式１の１種またはそれ以上の化合物は、式１内で選択された１種またはそれ以上の化合物と組み合わせることができる。これらの化合物は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を処置するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の活性の調節、ＨＣＶの予防、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を改善するのに有用であり得る。
【０１５５】
式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置する医薬の製造に使用され得、例えば、この方法は、式１の化合物と薬学的に受容可能な担体とを密接に接触させる工程を包含する。
【０１５６】
別の実施態様では、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、一般に、さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体希釈剤、賦形剤または担体（これらは、本明細書中では、集合的に、担体物質と呼ばれる）を含有する。それらのＨＣＶ阻害活性のために、このような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害を処置する際に有用性がある。
【０１５７】
さらに別の実施態様では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製する方法を開示している。本発明の薬学的組成物および方法では、それらの活性成分は、典型的には、目的の投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、坐剤など）に関して適当に選択され通常の薬務と矛盾しない適当な担体物質と混合して、投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、その活性薬剤成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいかもしくは必要なとき、この混合物には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。粉剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。
【０１５８】
適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。これらの剤形で使用することが言及され得る滑沢剤のうちには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０１５９】
適当な場合、甘味料および香味料および防腐剤もまた含有され得る。上記用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に述べる。
【０１６０】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、これらの成分または活性成分の任意の１種またはそれ以上を制御して放出する徐放形態で、処方され得る。徐放に適当な剤形には、層状錠剤（これは、崩壊速度を変えた層を含む）または徐放高分子マトリックス（これらは、活性成分で含浸され、そして錠剤形態に成形されている）またはカプセル（これらは、このような含浸またはカプセル化された多孔質マトリックスを含む）が挙げられる。
【０１６１】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口の溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態調製物には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１６２】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１６３】
坐剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０１６４】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に転化するように意図された固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、経口的、静脈内、鼻内または皮下的に投与され得る。
【０１６７】
本発明の化合物はまた、単位剤形である調製物を含有し得る。このような剤形では、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１６８】
調製物の単位用量における本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１、０００ミリグラム、好ましくは、約１．０〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは、約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には、約１〜約２５０ミリグラムで、変動し得るか、または調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される状態の重症度に依存して、変えられ得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０１６９】
一般に、これらの活性成分を含有するヒト経口剤形は、１日１回または２回投与され得る。この投与の量および頻度は、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に一般に推奨される毎日投薬レジメンは、単一用量または分割用量で、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１７０】
いくつかの有用な用語が、以下に記述される：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するためにメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくはデンプンで作られた特別な容器または囲壁をいう。硬質殻カプセルは、典型的には、比較的な高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑化剤および防腐剤を含有し得る。
【０１７１】
錠剤−適当な希釈剤と共に活性成分を含有する加圧または成型固形剤形をいう。錠剤は、混合物の圧縮、または顆粒化（これは、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化により得られる）または圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）により、調製できる。
【０１７２】
経口ゲル−親水性半固形マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【０１７３】
構成用の粉剤は、活性成分および適当な希釈剤（これは、水またはジュースに懸濁され得る）を含有する粉末ブレンドをいう。
【０１７４】
希釈液−通常、その組成物または剤形の主要部分を構成する物質をいう。適当な希釈剤には、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。この組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０１７５】
崩壊剤−この組成物に加えられて分解（崩壊）および医薬の放出を助ける物質を意味する。適当な崩壊剤には、デンプン；「冷水溶解性」修飾デンプン（カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよびアガー）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋した微結晶セルロース（ナトリウムクロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；および発泡性混合物が挙げられる。この組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０１７６】
結合剤−顆粒を形成することにより、粉末を結合または「接着」してそれらを粘着性にし、それにより、その処方中の「接着剤」として働く物質を意味する。結合剤は、この希釈剤または充填剤で既に利用できる粘着強度を加える。適当な結合剤には、糖（例えば、スクロース）；デンプン（コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース材料（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。この組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２〜約２０重量％、さらに好ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【０１７７】
滑沢剤−摩擦または摩耗を少なくすることにより錠剤、顆粒などを圧縮した後に鋳型またはダイから離型できるようにするために剤形に加えられる物質をいう。適当な滑沢剤には、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、それらと錠剤プレス部品との間で、顆粒の表面に存在しなければならないので、圧縮前の最後の段階で、加えられる。この組成物中の滑沢剤の量は、その組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％、さらに好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１７８】
グライダント（Ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止して顆粒の流れ特性を向上させ、その結果、流れを滑らかで均一にする物質。適当なグライダントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。この組成物中のグライダントの量は、その全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
【０１７９】
着色剤−この組成物または剤形に色を与える賦形剤。このような賦形剤には、食品等級染料、および適当な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級染料を挙げることができる。この着色剤の量は、この組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１％で変動し得る。
【０１８０】
バイオアベイラビリティー−標準または対照と比較した、活性薬物成分または治療部分が投与した剤形から全身循環に吸収される速度および程度をいう。
【０１８１】
錠剤を調製する従来の方法は、公知である。このような方法には、乾燥方法（例えば、直接圧縮および圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）により生じる顆粒の圧縮）または湿潤方法または他の特別な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を製造する従来の方法もまた、周知である。
【０１８２】
本発明の別の実施態様は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患を処置するために上で開示された本発明の化合物または薬学的組成物を使用することを開示する。この方法は、このような疾患を罹ってこのような処置を必要としている患者に、本発明の化合物または薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１８３】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、ヒトにおいて、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤と組み合わせて）で、ＨＣＶを処置するのに使用され得る。このような抗ウイルス剤および／または免疫調節剤の例には、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）およびレボビリンＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製），ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα結合体分子である。例証的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体には、（例えば、ＰｅｇａｓｙｓＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ａの形態のインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、（例えば、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ｂの形態のインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）またはコンセンサスインターフェロン（これは、天然に生じるインターフェロンα類のコンセンサス配列の決定により、規定される）（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）が挙げられる。
【０１８４】
先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体および他の立体異性体も包含する。それゆえ、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適当な異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１８５】
本発明の別の実施態様は、本明細書中で開示された化合物を製造する方法を開示している。これらの化合物は、当該技術分野で公知のいくつかの技術により、調製され得る。例証的な手順は、以下の反応スキームで概説される。この例証は、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０１８６】
以下の例証的なスキームは、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記述しているものの、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方のいずれかの適切な置換が、このような置換に基づく所望の化合物の形成をもたらすことが、理解されるべきである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１８７】
（略語）
以下のスキーム、調製および実施例の記述で使用される略語は、以下である：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル（Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｂｙｌ））ジピペラジン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：第三級ブチル
Ｂｏｃ：第三級ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムビス（トリメチルシリルアミド）
１０％  Ｐｄ／Ｃ：炭素上１０％パラジウム（重量基準）。
【０１８８】
ＴＧ：チオグリセロール
【実施例】
【０１８９】
（標的化合物の調製のための一般的なスキーム）
本発明の化合物を、以下に記載される一般的なスキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。
【０１９０】
（方法Ａ）
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能基の脱保護により、塩酸塩１．０２を得、これを続いてペプチドカップリング法の下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングして１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護、その後の適切なイソシアネートでの処理によって、尿素１．０５を得た。そのメチルエステルの加水分解によって、酸１．０６を得た。酸１．０６と適切なＰ１−Ｐ’一級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化または関連したプロセス−Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，８５７を参照）、またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８３）４８，４１５５）により、標的化合物１．０８を生じた。
【０１９１】
【化１００】
2007525521.tif 000064
（方法Ｂ）
酸１．０６と適切なＰ１−Ｐ’二級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）により、標的化合物１．１０を生じた。
【０１９２】
【化１０１】
2007525521.tif 000065
（方法Ｃ）
別のバリエーションでは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ３−酸１．１７と適切なＰ１−Ｐ’アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）により、ケトアミド１．１２を生じた。Ｎ−Ｂｏｃ官能性の脱保護によって、塩酸塩１．１３を得た。適切なイソシアネート（またはイソシアネート等価物）での処理により、標的化合物１．１４を生じた。
【０１９３】
【化１０２】
2007525521.tif 000066
（方法Ｄ）
さらに別のバリエーションでは、塩酸塩１．１３を４−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応によって、４−ニトロフェニルカルバメート１．１５に変換した。その後の最適なアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、標的化合物１．１４を得た。
【０１９４】
【化１０３】
2007525521.tif 000067
（方法Ｅ）
さらに別のバリエーションでは、ジペプチド塩酸塩１．０３を上記のように４−ニトロフェニルカルバメートに変換した。最適なアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、尿素誘導体１．０５を得た。方法Ａ／Ｂに記載されるような加水分解およびさらなる仕上げにより、標的化合物１．１４を得た。
【０１９５】
【化１０４】
2007525521.tif 000068
（Ｐ１−Ｐ’部分の調製）
（中間体１０．１１および１０．１２の調製）
（工程１）
【０１９６】
【化１０５】
2007525521.tif 000069
Ｎ２下、無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中にて、ケチミン１０．０１（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−７８℃まで冷却し、そしてＫ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液で処理した。その反応混合物を０℃まで温め、１時間撹拌し、そしてブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、４８時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、室温で、５時間撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）でｐＨ約１２〜１４に塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、無色油状物として、純粋なアミン（１０．０２、１８ｇ）を得た。
【０１９７】
（工程２）
【０１９８】
【化１０６】
2007525521.tif 000070
アミン１０．０２（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液を、０℃で、二炭酸ジ−第三級ブチル（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２時間撹拌した。反応が完結した後（ＴＬＣ）、その反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして塩基性水層をＥｔ２Ｏで抽出した。この水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１〜２まで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色の粘稠な油状物として、１０．０３を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１９９】
（工程３）
【０２００】
【化１０７】
2007525521.tif 000071
酸１０．０３（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：３）で精製して、無色固形物として、アミド１０．０４（１５．０ｇ）を得た。
【０２０１】
（工程４）
【０２０２】
【化１０８】
2007525521.tif 000072
アミド１０．０４（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、０℃で、ＬｉＡｌＨ４の溶液（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、０℃で、ＫＨＳＯ４の溶液（１０％水溶液）で慎重にクエンチし、そして０．５時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して、粘稠な無色油状物（１４ｇ）として、１０．０５を得た。
【０２０３】
（工程５）
【０２０４】
【化１０９】
2007525521.tif 000073
アルデヒド１０．０５（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液をＥｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）で精製して、無色液体として、１０．０６（１０．３ｇ）を得た。
【０２０５】
（工程６）
【０２０６】
【化１１０】
2007525521.tif 000074
ＨＣｌ＊で飽和させたメタノール（ＨＣｌガスを０℃でＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）を通して泡立たせることによって調製した）を、シアノヒドリン１０．０６で処理し、そして２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を真空中で濃縮して、１０．０７を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
＊代替的に、無水メタノールにＡｃＣｌを添加することによって調製した６Ｍ  ＨＣｌもまた、使用され得る。
【０２０７】
（工程７）
【０２０８】
【化１１１】
2007525521.tif 000075
アミン塩酸塩１０．０７のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）で精製して、ヒドロキシエステル１０．０８を得た。
【０２０９】
（工程８）
【０２１０】
【化１１２】
2007525521.tif 000076
メチルエステル１０．０８（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で酸性化し、そして真空中で濃縮した。その残渣を真空乾燥して、定量できる収量で、１０．０９を得た。
【０２１１】
（工程９）
【０２１２】
【化１１３】
2007525521.tif 000077
酸１０．０９（上で得た）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３日間撹拌した。真空下にて溶媒を除去し、その残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１０．１０を得、これを、以下の工程で、そのまま使用した。（あるいは、１０．１０は、０℃で、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中で、０．５時間にわたって、１０．０６（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、直接得ることもできる）。
【０２１３】
（工程１０）
【０２１４】
【化１１４】
2007525521.tif 000078
先の工程で得た１０．１０の溶液を４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン中）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、固形物として、中間体１０．１１を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２１５】
（工程１１）
【０２１６】
【化１１５】
2007525521.tif 000079
適切な試薬を用いて、上記工程９、１０の手順を実質的に使用して、化合物１０．０９から所望の中間体１０．１２を得た。
【０２１７】
（中間体１１．０１の調製）
（工程１）
【０２１８】
【化１１６】
2007525521.tif 000080
４−ペンチン−１−オール１１．０２の溶液（４．１５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３０．２５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、そして得られた混合物を４５分間撹拌した後、（第三級ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２６．７５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた暗色反応物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。減圧下にて揮発性物質を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１％  ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、所望化合物１１．０３（３．９２ｇ）を得た。一部の不純な画分もまた得られたが、この時点では、無視した。
【０２１９】
（工程２）
【０２２０】
【化１１７】
2007525521.tif 000081
ｎ−プロパノール（２０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のアルケン１１．０３（１．９ｇ）、ｎ−プロパノール（４０ｍＬ）中のカルバミン酸ベンジル（４．９５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（７９ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．２９ｇ）、次亜塩素酸第三級ブチル（３．７ｍｌ）、ｎ−プロパノール（３７．５ｍｌ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．４２３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ））、オスミウム酸カリウム：脱水（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｏｓｍａｔｅ：ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（０．１５４４ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびにＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９９８）、３５、（２３／２４）、ｐｐ．２８１３−７に示された手順を用いて、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を使用する）で精製して、白色固形物として、所望のアミノアルコール１１．０４（１．３７ｇ、３７％）を得た。
【０２２１】
（工程３）
【０２２２】
【化１１８】
2007525521.tif 000082
エステル１１．０４（０．７００ｇ）にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩放置した。減圧下にて揮発性物質を除去して、白色固形物として、酸１１．０５（０．６２１ｇ）を得た。
【０２２３】
（工程４）
【０２２４】
【化１１９】
2007525521.tif 000083
カルボン酸１１．０５（２．００ｇ）およびアリルアミン（０．６１６ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温で、ＢＯＰ試薬（３．６５ｇ；Ｓｉｇｍａ）を加え、続いて、トリエチルアミン（３．４５ｍ１）を加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。その粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）を使用する）で精製して、粘稠な黄色油状物として、所望のアミド１１．０１（１．７３ｇ）を得た。
【０２２５】
（中間体１２．０３および１２．０４の調製）
（工程１）
【０２２６】
【化１２０】
2007525521.tif 000084
化合物１２．０１を、本質的に中間体１０．１１の工程３〜８に記載した手順を用いて、所望の物質１２．０２に変換した。
【０２２７】
（工程２）
【０２２８】
【化１２１】
2007525521.tif 000085
化合物１２．０２を、本質的に中間体１０．１１の工程９、１０に記載した手順を用いて、所望の中間体１２．０３に変換した。
【０２２９】
（工程３）
【０２３０】
【化１２２】
2007525521.tif 000086
化合物１２．０２を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１２．０４に変換した。
【０２３１】
（中間体１３．０１の調製）
（工程１）
【０２３２】
【化１２３】
2007525521.tif 000087
０℃〜５℃で、１−ニトロブタン、１３．０２（１６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中のグリオキシル酸（２８．１ｇ、０．３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０．６６７ｍｏｌ）を２時間にわたり滴下した。この溶液を室温に温め、一晩攪拌し、濃縮し乾燥させて油状物を得た。次いで、この油状物を、Ｈ２Ｏに溶解させ、１０％  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し乾燥させて生成物１３．０３（２８．１ｇ、９９％収率）を得た。
【０２３３】
（工程２）
【０２３４】
【化１２４】
2007525521.tif 000088
酢酸（１．２５Ｌ）中の化合物１３．０３（２４０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。得られた溶液を５９ｐｓｉで３時間水素化し、次いで、６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸をエバポレートし、トルエンとともに３回共沸し、次いで、ＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、この溶液を濾過し、トルエンとともに２回共沸して、灰白色固形物（１３１ｇ、０．８９１ｍｏｌ、６６％）として、１３．０４を得た。
【０２３５】
（工程３）
【０２３６】
【化１２５】
2007525521.tif 000089
０℃で、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸１３．０４（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４．３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間攪拌し、その後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．１１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間攪拌した。次いで、この溶液を室温に温め、４５分間攪拌し、冷蔵庫で一晩保ち、濃縮し乾燥させて粗製物を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこの粗製物の溶液に、ＫＨＳＯ４（３．３６ｇ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）を添加し、４〜６分間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し乾燥させて透明なゴム状物（ｇｕｍ）（３．０ｇ、８９％収率）として、生成物１３．０５を得た。
【０２３７】
（工程４）
【０２３８】
【化１２６】
2007525521.tif 000090
化合物１３．０５を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１３．０１に変換した。
【０２３９】
（中間体１４．０１の調製）
（工程１）
【０２４０】
【化１２７】
2007525521.tif 000091
化合物１４．０２を、本質的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所望の物質１４．０３に変換した。
【０２４１】
（工程２）
【０２４２】
【化１２８】
2007525521.tif 000092
化合物１４．０３を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１４．０１に変換した。
【０２４３】
（中間体１５．０１の調製）
（工程１）
【０２４４】
【化１２９】
2007525521.tif 000093
０℃で、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の亜硝酸銀（９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−ヨード−１，１，１−トリフルオロブタン１５．０２（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を通じてゆっくりと添加した（約１５分間）。得られた混合物を０℃で激しく攪拌し、室温に温めた。５０時間後、固形物質をセライトパッドを通して濾過して除いた。得られたジエチルエーテル溶液を真空中で濃縮して、無色の油状物として、１５．０３を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４５】
（工程２）
【０２４６】
【化１３０】
2007525521.tif 000094
化合物１５．０３を、本質的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所望の物質１５．０４に変換した。
【０２４７】
（工程３）
【０２４８】
【化１３１】
2007525521.tif 000095
化合物１５．０４を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１５．０１に変換した。
【０２４９】
（中間体１６．０１の調製）
【０２５０】
【化１３２】
2007525521.tif 000096
酸１６．０２（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｄ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｋ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１４１９）を、上記（中間体１０．１２の調製）のように処理して、所望の中間体１６．０１を得る。
【０２５１】
（Ｐ２／Ｐ３−Ｐ２部分の調製）
（中間体２０．０１の調製）
【０２５２】
【化１３３】
2007525521.tif 000097
アミノエステル２０．０１を、Ｂｏｃ基をメタノールＨＣｌとＢｏｃ保護アミノ酸との反応によって切断することを除いて、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って調製した。
（注：報告された合成のバリエーションにおいて、スルホニウムイリドを、対応するホスホニウムイリドに置き換えた）。
【０２５３】
（中間体２０．０４の調製）
（工程１）
【０２５４】
【化１３４】
2007525521.tif 000098
市販のアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、２０．０２（Ｓｅｎｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、６．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびアミン塩酸塩２０．０１（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、０℃で、ＢＯＰ試薬で処理し、そして室温で、１５時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ３：７）にかけて、無色固形物として、２０．０３（６．０ｇ）を得た。
【０２５５】
（工程２）
【０２５６】
【化１３５】
2007525521.tif 000099
メチルエステル２０．０３（４．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、３時間撹拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして真空中で濃縮して、必要な中間体である遊離酸２０．０４を得た。
【０２５７】
（中間体２０．０７の調製）
（工程１）
【０２５８】
【化１３６】
2007525521.tif 000100
Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ  ２０．０５（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）溶液を０℃まで冷却し、そしてアミン塩２０．０１（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、室温で、２４時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）により精製して、無色固形物として、２０．０６を得た。
【０２５９】
（工程２）
【０２６０】
【化１３７】
2007525521.tif 000101
メチルエステル２０．０６の溶液（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして室温で、３時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、アミン塩酸塩２０．０７を得、これを、精製することなく使用した。
【０２６１】
（中間体２１．０１の調製）
（工程１）
【０２６２】
【化１３８】
2007525521.tif 000102
室温で、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン２１．０２（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で１８時間攪拌した後、真空中で濃縮した。暗褐色の残渣を、１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油状物（５．２９ｇ、８４％）として、生成物２１．０３を得た。
【０２６３】
（工程２）
【０２６４】
【化１３９】
2007525521.tif 000103
室温で、クロロホルム（１２０ｍＬ）中のデヒドロプロリン誘導体２１．０３（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．６０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｇ）を添加した。この温度で２４時間激しく攪拌した後、この暗色混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１：２、３×６００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を５％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色固形物として、９．３４ｇ（７１％）の２１．０４を得た。
【０２６５】
（工程３）
【０２６６】
【化１４０】
2007525521.tif 000104
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）中の２１．０４（９．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間攪拌した後、これを真空中で濃縮して、褐色の残渣２１．０５を得、これをさらに精製せずに工程４で使用した。
【０２６７】
（工程４）
【０２６８】
【化１４１】
2007525521.tif 000105
濃塩酸（４．５ｍＬ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の工程３由来の残渣２１．０５の溶液に添加し、得られた混合物を油浴中で６５℃に温めた。１８時間後、この混合物を真空中で濃縮して、褐色の油状物２１．０１を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２６９】
（中間体２２．０１の調製）
（工程１）
【０２７０】
【化１４２】
2007525521.tif 000106
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（トルエン中の０．５Ｍ溶液のうちの１５８ｍｌ；７９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中のシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（３３．１２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加し、得られた橙色混合物を窒素雰囲気下で、室温で１時間の間攪拌した後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のアルデヒド２２．０２（９．６８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を窒素雰囲気下で、２時間の間還流した。冷却後、メタノール、ジエチルエーテルおよびＲｏｃｈｅｌｌｅｓ塩を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の反応生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９９）〜ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物として、アルケン２２．０３（８．４７ｇ）を得た。
【０２７１】
（工程２）
【０２７２】
【化１４３】
2007525521.tif 000107
室温で１４．２ｍｌの塩化アセチルを冷メタノールに滴下し、得られた溶液を２００ｍｌに希釈することによって、ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中の１Ｍ  ＨＣｌの溶液を調製した。
【０２７３】
カルバメート２２．０３（９．４９ｇ；３７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却しながらＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（１５０ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌに添加した。得られた混合物をこの温度で１時間維持し、次いで、氷浴を取り外し、室温で一晩攪拌し続けた。揮発性物質を減圧下で除去して黄色の油状物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０２７４】
この黄色の油状物をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物に溶解させ、この溶液がｐＨ＝９〜１０になるまでトリエチルアミン（１５ｍｌ；１０８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴中に置いた後、この混合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１１．２２ｇ；４１ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外し、反応物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール（１％〜３％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミド２２．０４（９．０９ｇ）を得た。
【０２７５】
（工程３）
【０２７６】
【化１４４】
2007525521.tif 000108
アルコール２２．０４（９．０９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１１８．５ｍｌ）に溶解させ、２，２−ジメトキシプロパン（３７．４ｍｌ、３０４ｍｍｏｌ）およびＢＦ３：Ｅｔ２Ｏ（０．３２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で５．５時間の間攪拌した。この反応溶液を数滴のトリエチルアミンで処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中の５％〜２５％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０５（８．８５ｇ）を得た。
【０２７７】
（工程４）
【０２７８】
【化１４５】
2007525521.tif 000109
カルバメート２２．０５（８．８１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を窒素雰囲気下で−４０℃に冷却した。ピリジン（６．９ｍｌ、８５．３ｍｍｏｌ）、その後ニトロシウムテトラフルオロボレート（ｎｉｔｒｏｓｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（６．６３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発物質が残っていないことを示すまで（約２．２５時間）０℃以下に維持した。ピロリジン（２０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り外し、攪拌を室温で１時間続け、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を素早くシリカゲルのパッドを通過させて、黄色の油状物を得た。
【０２７９】
この黄色の油状物を無水ベンゼン（２２０ｍｌ）に溶解させ、酢酸パラジウム（０．３１７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を窒素雰囲気下で１．５時間の間加熱して還流した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、暗色の残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ）トランス−ピロリジノン２２．０６（１．９４ｇ）、その後ｉｉ）シス−ピロリジノン２２．０７（１．９７ｇ）を得た。
【０２８０】
（工程５）
【０２８１】
【化１４６】
2007525521.tif 000110
新たに調製したＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ、上記のとおり）を、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０６に添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０％〜４％  ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルコール２２．０８（１．４２ｇ、黄色の油状物）を得た。
【０２８２】
（工程６）
【０２８３】
【化１４７】
2007525521.tif 000111
無水テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中のラクタム２２．０８（１．２９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．４０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８時間還流した。冷却後、水、その後１５％  ＮａＯＨ水溶液を添加し、得られた混合物をセライトを通して濾過し、固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、乾燥し、減圧下で濃縮して、ピロリジンを得、これを精製せずに使用した。
【０２８４】
Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４．５ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、粗製のピロリジンおよびＨＡＴＵ（２．８９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、−６０℃で添加した。得られた反応物を一晩ゆっくりと室温にした。ＥｔＯＡｃを添加し、この黄色の溶液を希ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド２２．０９（２．００ｇ）を得た。
【０２８５】
（工程７）
【０２８６】
【化１４８】
2007525521.tif 000112
アルコール２２．０９（２．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をアセトン（１１６ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で１０分間冷却した。次いで、この溶液を、冷却したＪｏｎｅｓ試薬（１４．２ｍｌ、約２ｍｍｏｌ／ｍｌ）に添加し、得られた混合物を５℃で０．５時間攪拌し、冷却浴を取り外した。この反応物を室温でさらに２時間攪拌した後、硫酸ナトリウム（２８．５４ｇ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のセライト（１５ｇ）を添加した。１分後、イソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し、次いで、さらに１０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を水、３％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固形物として、所望のカルボン酸２２．０１（１．６４ｇ）を得た。
【０２８７】
（中間体２３．０１の調製）
（工程１）
【０２８８】
【化１４９】
2007525521.tif 000113
無水塩化メチレン（３５ｍＬ）中のエステル２３．０２（６．０ｇ）およびモレキュラーシーブ（５．２ｇ）の混合物に、ピロリジン（５．７ｍＬ、６６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色のスラリーをＮ２下で室温にて２４時間攪拌し、濾過し、無水ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物２３．０３を得た。
【０２８９】
（工程２）
【０２９０】
【化１５０】
2007525521.tif 000114
ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０３の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３、塩化メタリル（２．７７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．０７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーをＮ２下で周囲温度にて２４時間攪拌した。５０ｍＬの氷冷水を添加し、その後、２Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液をｐＨが１になるまで添加した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を０．７５時間攪拌した。合わせた有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０４を得た。
【０２９１】
（工程３）
【０２９２】
【化１５１】
2007525521.tif 000115
上記工程からの生成物２３．０４（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、新たに調製した１Ｎ  ＬｉＯＨ（９ｍＬ）で処理した。この反応混合物をＮ２下で周囲温度にて２０時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に入れ、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた水相を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１．６５に酸性化した。この混濁した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の酸２３．０５（３．４０ｇ）を得た。
【０２９３】
（工程４）
【０２９４】
【化１５２】
2007525521.tif 000116
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０５の溶液を添加した。このスラリーを周囲温度で２０時間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）をこのスラリーに添加し、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、濾過し、乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０６を得た。
【０２９５】
（工程５）
【０２９６】
【化１５３】
2007525521.tif 000117
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０６（１．９ｇ）の溶液を、過剰のＣＨ２Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ溶液で処理し、一晩攪拌した。この反応混合物を、濃縮して乾燥させて粗製の残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するクロマトグラフフィーにかけ、１．０７ｇの純粋な所望の生成物２３．０７を得た。
【０２９７】
（工程６）
【０２９８】
【化１５４】
2007525521.tif 000118
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０７（１．３６ｇ）の溶液を、ＢＦ３．Ｍｅ２Ｏ（０．７ｍＬ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、０．８８ｇの所望の化合物２３．０８を得た。
【０２９９】
（工程７）
【０３００】
【化１５５】
2007525521.tif 000119
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０８（０．９２ｇ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を室温で添加し、１気圧の圧力下で周囲温度にて水素化した。この反応混合物を４時間攪拌し、濃縮して乾燥させて所望の化合物２３．０１を得た。
【０３０１】
（Ｐ３部分の調製）
（中間体５０．０１の調製）
（工程１）
【０３０２】
【化１５６】
2007525521.tif 000120
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５０．０２（１５ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を添加し、この混合物を１６時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に入れ、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチルエステル５０．０３（１２．９８ｇ）を得、これをさらに精製せずに進めた。
【０３０３】
（工程２）
【０３０４】
【化１５７】
2007525521.tif 000121
上記からのメチルエステル５０．０３を、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（塩化メチレン中の１．０Ｍ溶液、２００ｍＬ）を２時間の期間にわたって滴下した。この反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５〜８ｍＬ）を滴下した。１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと添加した。塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、有機層（いくらかの白色沈殿物とともに）を分離した。この有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して透明な油状物として、アルコール５０．０４（１１．００ｇ）を得た。
【０３０５】
（工程３）
【０３０６】
【化１５８】
2007525521.tif 000122
上記からのアルコール５０．０４を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＰＣＣ（２２．２ｇ）を分けて添加し、この反応混合物を１６時間にわたってゆっくりと室温に温めた。この反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に入れた。これをシリカゲルのパッドに通し、濾液を濃縮してアルデヒド５０．０５を得、これをさらに精製せずに進めた。
【０３０７】
（工程４）
【０３０８】
【化１５９】
2007525521.tif 000123
本質的にＣｈａｋｒａｂｏｒｔｙら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）の方法を使用して、上記からのアルデヒド５０．０５を所望の物質５０．０１に変換した。
【０３０９】
（調製実施例１００）
（表Ｉの式１００の化合物の調製）
（Ｉ部：式１００−１のアミンの調製）
【０３１０】
【化１６０】
2007525521.tif 000124
市販のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−シクロヘキシルグリシノール１００−２（ＯｍｅｇａＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７０ｍＬ）およびピリジン（１７ｍＬ）中の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（５．３ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。添加後、その反応物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして氷冷水１２０ｍＬに次いでブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２０．９ｇの粗油状物１００−３を得た。
【０３１１】
（工程２）
【０３１２】
【化１６１】
2007525521.tif 000125
１００−３（粗製物３．４ｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）室温溶液にＮａＮ３（９．６２ｇ）を加え、その反応物を６５℃まで温めた。５時間後、反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷冷水（１００ｍＬ）で希釈した。抽出後、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粘稠な油状物にした。その残渣をＨＰＦＣ（これは、４０＋Ｍカラムおよびヘキサン中の２％〜８％  ＥｔＯＡＣを使用する）で精製した。精製により、１．０６ｇのアジド１００−４が得られた。
【０３１３】
（工程３）
【０３１４】
【化１６２】
2007525521.tif 000126
アジド１００−４（１．０６ｇ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）室温溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１００ｍｇを加えた。反応物をＨ２ガスでフラッシュし、そして室温で、１８時間撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、そして濃縮して、粘稠な油状物（０．８５ｇ）として、１００−１を得た。
【０３１５】
（ＩＩ部：式１００−５のアミンの調製）
【０３１６】
【化１６３】
2007525521.tif 000127
市販（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン１００−６（１５ｍｍｏｌ、２．５ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の０℃溶液に、Ｍｅ２ＮＨ（１０ｍｍｏｌ、５ｍＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍイオン）を滴下した。反応物を室温まで徐々に温めた。２時間後、反応物を濃縮し、そしてＨＰＦＣ（これは、２５＋Ｍカラムおよびヘキサン中の２０％〜６０％  ＥｔＯＡＣを使用する）で精製した。精製により、１．９５ｇの生成物１００−７が得られた。
【０３１７】
（工程２）
【０３１８】
【化１６４】
2007525521.tif 000128
アミン１００−１（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）室温溶液に、シクロブテンジオン１００−７（１．２当量、１９０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、一晩還流した。１８時間後、白色沈殿物が形成された。この反応を停止して、冷却した。この白色沈殿物を濾過して除き、そしてＥｔＯＡｃでリンスし、Ｎ２流下にて乾燥して、４４５ｍｇの所望生成物１００−８を得た。
【０３１９】
（工程３）
【０３２０】
【化１６５】
2007525521.tif 000129
アミン１００−８（２２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の０℃溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量、１ｍｍｏｌ、３２５ｍｇ）を加え、続いて、ＭｅＩ（１．８当量、１．２ｍｍｏｌ、０．０７５ｍＬ）を加えた。反応物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＨＰＦＣ（これは、ヘキサン中の８０％  ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、２００ｍｇの所望の１００−９が得られた。
【０３２１】
（工程４）
【０３２２】
【化１６６】
2007525521.tif 000130
アミン１００−９（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。出発物質が検出されなくなるまで、反応物を、室温で撹拌した。１時間後、反応物を真空下にて濃縮して、淡黄色固形物として、アミン塩１００−５を得た。
【０３２３】
（ＩＩＩ部：式１００−１０のイソシアネートの調製）
【０３２４】
【化１６７】
2007525521.tif 000131
−２０℃の、アミン１００−１１（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）（これは、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って調製した）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．０５当量、２８．８ｇ）、Ｂｏｃ−Ｌ−ＴｅｒｔＬｅｕｃｉｎｅ１００−１２（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ、１．１当量、７９．２ｍｍｏｌ、１８．３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍｏｌ、４０ｍＬ）を加えた。反応物を２４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を、クエン酸で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮した。その残渣１００−１３（７２ｍｍｏｌ）を、０℃で、アセトン（１．２Ｌ）に溶解した。次いで、５当量のＪｏｎｅｓ試薬（１３８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ、三酸化クロム９１ｇを濃Ｈ２ＳＯ４（７０ｍＬ）に溶解することにより調製し、そして３００ｍＬまで希釈した）を加えた。４５分後、ＴＬＣより、出発物質は検出されなかった。イソプロパノール（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。その緑色溶液をセライトパッドに通して濾過して除き、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。その残渣を１０％炭酸ナトリウムで希釈し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。次いで、水層を、ＨＣｌ  ３．０Ｎで、Ｐｈ＝２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回  ２００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、２１．５５ｇの中間体１００−１４を得た。
【０３２５】
（工程２）
【０３２６】
【化１６８】
2007525521.tif 000132
１００−１４（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の−２０℃溶液に、ＨＡＴＵ（１．０５当量、２９．４ｍｍｏｌ、１１．２ｇ）、アミン塩１２．０３（１．０当量、２８ｍｍｏｌ、５．４８ｇ、中間体の調製、Ｐ１−Ｐ’部分の調製で記載されているように調製した）を加えた。−２０℃で１０分後、ＤＩＰＥＡ（３．６当量、１００ｍｍｏｌ、１７．４ｍＬ）を加えた。反応物を、この温度で、１６時間撹拌した。１６時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３、クエン酸（１０％ｗ／ｗ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、１４ｇの中間体１００−１５を得た。
【０３２７】
（工程３）
【０３２８】
【化１６９】
2007525521.tif 000133
ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中の粗１００−１５（１．０６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ  ｔｈｅｏｒ．）およびＥＤＣｌ（４当量、６．９２ｍｍｏｌ、１．３３ｇ）の混合物に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（３当量、５．２ｍｍｏｌ、０．７２ｍＬ）を加える。添加後、ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）をゆっくりと充填した。これに続いて、２０℃と３０℃との間の温度で、メタンスルホン酸（３．６当量、６．２２ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加えた。その反応物を１時間攪拌した。１時間後、ＴＬＣにより、反応が完結したことが示される。０℃で、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）および氷水（２ｍＬ）の冷却混合物を加えた。２分後、その二相混合物を沈降させ、そして層分離した。上部の有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をＨＰＦＣ（２５＋Ｍ、ヘキサン中の１５％〜６０％（ＥｔＯＡｃ））で精製した。精製により、ケトアミド（０．６ｇ）が得られた。ケトアミド（０．６ｇ）の室温溶液に、ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ溶液２５ｍＬを加えた。反応物を、室温で、１時間撹拌して、反応の完結を観察し、次いで、約５ｍＬまで濃縮し、そしてヘプタンおよびエーテル（各１０ｍＬ）で希釈した。得られた白色沈殿物を濾過して除き、そしてＮ２流下にて乾燥して、ＨＣｌ塩として、０．４９ｇ（収率８１％）のアミンを得た。アミン塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の０℃溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７ｍＬ）およびホスゲン（０．０５３ｍＬ、１．１当量、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに、急速な撹拌を再開し、その氷冷反応混合物を、高速で、３０分間撹拌した。次いで、有機相（下層）を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして冷却浴を使って、真空下にて、半分の容量まで濃縮した。次いで、イソシアネート１００−１０をシリンダーに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で１５ｍＬまで希釈し、そして次の工程（ＩＶ部）で、新たに使用した。
【０３２９】
（ＩＶ部：表Ｉの式１００の化合物の調製）
【０３３０】
【化１７０】
2007525521.tif 000134
一般方法Ｃに従う：アミン１００−５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の０℃溶液に、イソシアネート１００−１０（１当量、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ、０．０７ｍＬ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残渣をプレート（これは、ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨを使う）で精製して、９ｍｇの式１００の生成物を得た（収率１０％）；ＬＣＭＳ：（７１２．２：Ｍ＋１）。
【０３３１】
先に記述した一般的な手順に従って、式１００−５の中間体を使用して、表１で記述したＨＣＶインヒビター１１０、１１３および１３３を調製した。
【０３３２】
（調製実施例１０６）
（表Ｉの式１０６の化合物の調製）
（Ｉ部：式１０６−１のアミンの調製）
【０３３３】
【化１７１】
2007525521.tif 000135
工程１において、市販のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−シクロヘキシルグリシノール１００−２を対応する市販のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−第三級ブチルグリシノールで置き換えることにより、調製実施例１００で概説した手順に従って、アミン１０６−１を調製した。
【０３３４】
（ＩＩ部：式１０６−２のアミン塩の調製）
【０３３５】
【化１７２】
2007525521.tif 000136
工程２において、式１００−１のアミンを前記式１０６−１のアミンで置き換えることにより、調製実施例１００で概説した手順に従って、アミン１０６−２を調製した。
【０３３６】
（ＩＩＩ部：式１０６の化合物の調製）
【０３３７】
【化１７３】
2007525521.tif 000137
アミン１００−５をアミン塩１０６−２で置き換えることにより、調製実施例１００のＩＶ部で概説した手順に従って、式１０６の化合物を調製した。
【０３３８】
前記一般手順に従って、式１０６−１の中間体を使用して、表１で記述したＨＣＶインヒビター１１５、１２１、１３５、１４７および１４８を調製した。
【０３３９】
（調製実施例１０４）
（表Ｉの式１０４の化合物の調製）
（Ｉ部：式１０４−３のアミンの調製）
【０３４０】
【化１７４】
2007525521.tif 000138
（工程１）
【０３４１】
【化１７５】
2007525521.tif 000139
市販のスクアリン酸ジエチル１０４−１（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ、１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、３０秒間にわたって、ｔ−ＢｕＬｉ（５．９３ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）を加えた。５０分後、その反応物にｔ−ＢｕＬｉ（０．５当量）を加え、そして撹拌を、−４０℃で、６０分間継続した。次いで、−４０℃で、ＴＦＡＡ（１ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、１０％  ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そしてＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）／５％  ＮａＨＣＯ３（水溶液）混合物（８０ｍＬ）に注いだ。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥状態まで濃縮した後、その残渣をＨＰＦＣ（溶離液としてヘキサン中の５〜２０％  ＥｔＯＡｃを使う、２５＋Ｍカラム）で精製して、０．８７４ｇの生成物１０４−２を得た。
【０３４２】
（工程２）
【０３４３】
【化１７６】
2007525521.tif 000140
式１０４−３の中間体を調製する手順は、工程２において、式１００．７の化合物を式１０４−２の化合物で置き換えることにより、調製実施例１００のアミン１００−１を調製するのに使用したものと類似している。それに加えて、式１０４−３のアミンＨＣｌ塩を調製する手順は、調製実施例１００の工程４においてアミン１００−９を調製するのに使用したものと類似している。
【０３４４】
（ＩＩ部：式１０４−４の中間体の調製）
【０３４５】
【化１７７】
2007525521.tif 000141
室温溶液（１０ｇ）に
式２０．０３の中間体の室温溶液（これは、式２０．０４の中間体（５．４ｇ）の調製の工程１において、調製した）に、ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ溶液５０ｍＬを加えた。反応物を、室温で、１８時間撹拌し、次いで、約２０ｍＬまで濃縮し、そしてヘプタンおよびエーテル（各１００ｍＬ）で希釈した。得られた白色スラリーを濾過して除いて、白色粉末（３．３２ｇ）として、所望アミンのＨＣｌ塩を得た。このアミン塩（３ｇ）を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびホスゲン（２当量、１６．８ｍｍｏｌ、８．９ｍＬ）の０℃溶液に加えた。直ちに、急速な撹拌を始め、その氷冷反応混合物を、高速で、１時間撹拌した。１時間後、有機相（下相）を分離し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて、約２０ｍＬまで濃縮した。イソシアネートを３４ｍＬ（ＤＣＭ）まで希釈し、そして０．２５Ｍ溶液として使用した。
【０３４６】
（ＩＩＩ部：式１０４−６の中間体の調製）
（工程１）
【０３４７】
【化１７８】
2007525521.tif 000142
アミン塩１０４−３（１．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の０℃溶液に、イソシアネート１０４−４（１．１当量、１７．６ｍＬ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（４当量、１６ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を加えた。反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ  １．０Ｎ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＨＰＦＣ（２５＋Ｍ、ヘキサン中の１５〜６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、式１０４−５の中間体（２．３１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ．収率９６％）を得た。
【０３４８】
（工程２）
【０３４９】
【化１７９】
2007525521.tif 000143
０℃の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の式１０４−５の中間体（２．３１ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）に、ＣｓＣＯ３（１．５当量、５．８ｍｍｏｌ、１．９ｇ）を加え、続いて、ＭｅＩ（１．８当量、７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。反応物を、室温で、２時間撹拌し、そのとき、ＭＳにより、所望物質が示され、出発物質は残っていなかった。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＨＰＦＣ（４０＋Ｍ、１５％〜６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２．３２ｇ（９８％）のＮ−メチル中間体が得られた。このＮ−メチル中間体（２．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の０℃溶液に、３当量のＬｉＯＨ（１．０Ｎ溶液、１１．１ｍＬ）を加えた。２時間後、ＴＬＣにより、出発物質は示されなかった。反応物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１．０Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、淡黄色固形物（２ｇ、収率９０％）として、式１０４−６の中間体を得た。
【０３５０】
（ＩＶ部：式１０４−７の中間体の調製）
【０３５１】
【化１８０】
2007525521.tif 000144
酸１０４．６（０．０２ｍｍｏｌ、０．０１３ｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の−２０℃溶液に、ＨＡＴＵ（１．１当量、０．０２３ｍｍｏｌ、９ｍｇ）、アミン１３．０１（中間体１３．０１の調製の工程４から得た、１．０当量、０．０２ｍｍｏｌ、５ｍｇ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）を加えた。
【０３５２】
反応物を、−２０℃で、１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ  １．０Ｎ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取プレート（これは、１００％  ＥｔＯＡｃを使う）で精製して、１０ｍｇのヒドロキシアミド１０４．７（収率６５％）を得た。
【０３５３】
（Ｖ部：式１０４の化合物の調製）
【０３５４】
【化１８１】
2007525521.tif 000145
１０４．７（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の室温溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３０ｍｇ）を加えた。１時間後、ＭＳ分析により、所望物質が示され、出発物質は残っていなかった。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして室温で、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の１／１（５ｍＬ）混合物と共に、５分間撹拌した。相分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取プレート（これは、溶出液として、ヘキサン中の９０％  ＥｔＯＡｃを使用する）で精製した。精製により、４ｍｇの式１０４の化合物が得られた。
【０３５５】
（調製実施例１１２）
（表Ｉの式１１２の化合物の調製）
【０３５６】
【化１８２】
2007525521.tif 000146
ＩＩＩ部において、式１０６−２のアミンを式１０４．３のアミンで置き換えることにより、調製実施例１０６に従って、式１１２の化合物を調製した。それに加えて、前記一般手順に従って、式１０４−３の中間体を使用して、表２で記述したＨＣＶインヒビター１０３、１０７、１０９、１１１、１１４、１１７、１１９、１２３、１２８、１３７、１４０および１４５を調製した。それに加えて、調製実施例１０４の式１０４−のアミンと同じ様式で、工程１において、ｔ−ＢｕＬｉを、塩化シクロプロピル（ｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）マグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、ＭｅＬｉ、塩化エチルマグネシウムのような（これらに限定されないが）他の試薬で置き換えることにより、式１０１−１、１１６−１、１２９−１および１３２−１のアミンを調製し、それぞれ、式１０１−１、１１６−１、１２９−１および１３２−１の中間体を調製した。
【０３５７】
【化１８３】
2007525521.tif 000147
前記一般手順に従って、式１０１−１、１１６−１、１２９−１および１３２−１の中間体を使用して、表２で記述したＨＣＶインヒビター１０１、１０５、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２５、１２９、１３０、１３１、１３２、１３４、１３６、１４３、１４４および１４６を調製した。示されたＫｉ＊の範囲：範囲Ａ：Ｋｉ＊≦７５ｎＭ；範囲Ｂ：Ｋｉ＊＞７５ｎＭ。
【０３５８】
【化１８４】
2007525521.tif 000148
【０３５９】
【化１８５】
2007525521.tif 000149
【０３６０】
【化１８６】
2007525521.tif 000150
【０３６１】
【化１８７】
2007525521.tif 000151
【０３６２】
【化１８８】
2007525521.tif 000152
【０３６３】
【化１８９】
2007525521.tif 000153
【０３６４】
【化１９０】
2007525521.tif 000154
【０３６５】
【化１９１】
2007525521.tif 000155
【０３６６】
【化１９２】
2007525521.tif 000156
【０３６７】
【化１９３】
2007525521.tif 000157
【０３６８】
【化１９４】
2007525521.tif 000158
【０３６９】
【化１９５】
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【０３７０】
【化１９６】
2007525521.tif 000160
【０３７１】
【化１９７】
2007525521.tif 000161
【０３７２】
【化１９８】
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【０３７３】
【化１９９】
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【０３７４】
【化２００】
2007525521.tif 000164
。
【０３７５】
本発明は、新規のＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、ＨＣＶ  ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するそれらの能力において明らかにされ得る。このような実証のための一般的手順は、以下のインビトロアッセイによって示される。
【０３７６】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度アッセイは、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従うことによって、本発明の化合物において実施され得る。色素生産性のエステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の継続的なモニタリングに適している。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来し、この配列のＣ末端のカルボキシル基は、４種の異なる発色団アルコール（３−ニトロフェノールまたは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によってエステル化される。これらの新規の分光光度的な（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ）エステル基質の合成、特徴付け、およびハイスループットスクリーニングへの適用、ならびにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの詳細な反応速度評価は、以下に示される。
【０３７７】
（材料および方法）
材料：アッセイに関連する緩衝液のための化学的試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ペプチド合成のための試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。ペプチドは、手動または自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによる）で合成される。ＵＶ／ＶＩＳ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒモデルＬＡＭＢＤＡ  １２を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）から入手し、そして９６ウェルＵＶプレートをＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロック（ｐｒｅｗａｒｍｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）は、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手され得、そして９６ウェルプレートボルテクサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から得られる。モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手される。
【０３７８】
酵素の調製：組換えへテロダイマーのＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）は、以前に公開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を使用して調製される。タンパク質濃度は、アミノ酸分析によって予め定量化された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準を使用する、Ｂｉｏｒａｄ色素法によって決定される。アッセイを開始する前に、酵素保存用緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシドおよび１０ｍＭのＤＴＴ）は、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６  ｐｒｅｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎを利用してアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）に交換される。
【０３７９】
基質の合成および精製：上記基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、（前述に同じ）に報告される通りに行われ、そして標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ，３７（１９９１），５１３−５２０）を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリチルクロリド樹脂に固定することによって開始される。その後、このペプチドは、Ｆｍｏｃ化学を使用して、手動または自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成機のいずれかで構築される。Ｎアセチル化されて、完全に保護されたペプチドフラグメントは、３０分間のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％の酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、または１０分間のＤＣＭ中の２％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のいずれかによって、この樹脂から切断される。この合わせた濾液とＤＣＭ洗浄液は、共沸的（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）にエバポレート（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰り返し抽出され）されて、切断に使用された酸を除去される。このＤＣＭ相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、そしてエバポレートされる。
【０３８０】
上記エステル基質は、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して構築される。ペプチドフラグメントは、１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）が、添加されてカップリング反応が開始される。生成物の形成は、ＨＰＬＣによってモニタリングされ、そして室温にて１２〜７２時間の反応後に完了されることが見出され得る。ピリジン溶媒は、真空下でエバポレートされ、そしてトルエンとの共沸性のエバポレーションによってさらに除去される。このペプチドエステルは、ＤＣＭ中の９５％のＴＦＡによって２時間脱保護され、そして無水エチルエーテルによって３回抽出されて、過剰な発色団が除去される。この脱保護された基質は、３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用する）によるＣ３カラムまたはＣ８カラムにおける逆相ＨＰＬＣによって精製される。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であり得る。この分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認され得る。この基質は、乾燥下で乾燥粉末形態で保存される。
【０３８１】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液において得られる。吸光率は、複数の希釈液を使用して、１−ｃｍキュベットにおける最適なオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）において決定される。この最適なオフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において、最大の分画差（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じる波長として定義される。
【０３８２】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２００μｌの反応ミックスを使用して３０℃にて実施される。アッセイ緩衝液の条件（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロダイマーに対して最適化される（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、前述に同じ）。代表的には、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌ混合物を、ウェル中に入れ（ＤＭＳＯ≦４％  ｖ／ｖの最終濃度）、そして３０℃にて約３分間、プレインキュベートされ得る。次いでアッセイ緩衝液中の５０μｌの予熱されたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）が使用されて、反応が開始される（最終容量２００μｌ）。このプレートは、モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてこのアッセイの期間（６０分間）にわたってモニタリングされる（許容可能な結果は、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーによって得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合の、タンパク質分解性の切断は、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての酵素無しのブランクに対して、適切な波長でモニタリングされる。基質の反応速度パラメータの評価は、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施される。初速度は、線形回帰を使用して決定され、そして速度定数は、非線形回帰分析（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１，Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用して、そのデータをミハエリス−メンテンの式にフィットさせることによって得られる。代謝回転数（ｋｃａｔ）は、この酵素が完全に活性であると仮定して計算される。
【０３８３】
インヒビターおよび不活性化因子の評価：競合インヒビターＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）は、競合阻害反応速度に対して再構成したミハエリス−メンテンの式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））に従って、ｖｏ／ｖｉ  対  インヒビターの濃度（［Ｉ］ｏ）をプロットすることによって、酵素および基質の固定された濃度において実験的に決定される。ここでｖｏは、阻害されていない初速度であり、ｖｉは、任意の所与のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）のインヒビターの存在下での初速度であり、そして［Ｓ］ｏは、使用された基質濃度である。得られたデータは、線形回帰を使用してフィットされ、そして得られた傾き（１／Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））が使用されて、Ｋｉ値が計算される。本発明の化合物のいくつかについての得られたＫｉ＊値（ナノモル）を、以下の表３で示す。
【０３８４】
【化２０１】
2007525521.tif 000165
【０３８５】
【化２０２】
2007525521.tif 000166
【０３８６】
【化２０３】
2007525521.tif 000167
【０３８７】
【化２０４】
2007525521.tif 000168
【０３８８】
【化２０５】
2007525521.tif 000169
。
【０３８９】
本発明は、上記に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されてきたが、それらの多くの代替物、改変および他の変更は、当業者にとって明らかである。全てのこのような代替物、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2007525521.tif 000208
2007525521.tif 000209
2007525521.tif 000210
2007525521.tif 000211
2007525521.tif 000212
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