(57)【要約】  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が記載した意味を有する式(Ｉ)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供するもので、該化合物は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患の治療、特に炎症の治療に有用である。2007516203.tif 000041
2007516203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
2007516203.tif 000031
[上式中、Ｘは、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基、又は置換されていてもよいアミド、アミン又はスルホンアミド基を表し、後者の３つの基はそれらの窒素原子を介してインドール環に結合しており；
Ｙは、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル又はヒドロキシメチルを表し；
Ｚは、スペーサー基を表し；
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す]
の化合物。
【請求項２】
Ｘが：
ｉ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ｉｉ)-Ｎ(Ｒ６)-Ｅ-Ｒ７；
を表し；
Ｅが、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎ-を表し；
Ｙが、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ８又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８を表し；
Ｚが、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖を表し、その双方ともが；
(ｉ)一又は複数の不飽和を有していてもよく；
(ｉｉ)ハロ、-Ｒ８、-Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；及び／又は
(ｉｉｉ)Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の、任意の一又は複数のメンバーの間で形成される付加的な３-ないし８員環の一部を形成するものであってよく、また該環が、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和を有していてよく、また該環は、ハロ、-Ｒ８、-Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｒ１が、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つが、アリール基又はヘテロアリール基(その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)を表し；また
ａ）他の基は独立して、水素 、Ｇｌ、アリール基、ヘテロアリール基(最後の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル(後者の５つの基は、Ｇ１及び／又はＱ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基は、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの炭素原子と共に、一又は複数のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい５-ないし６員環を形成し、該環はハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ａが、上述した各々の場合において：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ１及び／又はＱ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｇ１基；
を表し、又は
ＩＶ）２つの隣接するＡ置換基は、互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の必須原子と共に、一又は複数のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和を有していてもよい、さらなる５-ないし６員環を形成してよく、該環はハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｇ１が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ１０を表し；
ここでＡ１が、-Ｃ(Ｑ２)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ１１)Ａ４-、-ＯＡ５-及び-Ｓ-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ２が、Ａ６又は-Ｓ-を表し；
Ａ３が、Ａ６を表し；
Ａ４が、Ａ７、-Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)-、-Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｑ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)-、-Ｃ(Ｑ２)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)Ｃ(Ｑ２)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ５が、Ａ７又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ６が、単結合、-Ｎ(Ｒ１１)-又は-Ｏ-を表し；  
Ａ７が、単結合、-Ｃ(Ｑ２)-、-Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)-、-Ｃ(Ｑ２)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)を表し；
Ｑ１及びＱ２が独立して、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ１０、=ＮＮ(Ｒ１０)(Ｒ１１)、=ＮＯＲ１０、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２又は=Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)を表し；
Ｒ６及びＲ７は独立して、上述した各々の場合において：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全ての基が、Ｇ２及び／又はＱ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し、又は
Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合しているＮ原子及び-Ｅ-基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和を有していてもよい５-ないし８員環を形成してよく、該環は、Ｇ２及び／又はＱ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｂが、上述した各々の場合において：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、及び／又はアリール又はヘテロアリール基の任意の２つの隣接する原子が互いに結合して、一又は複数のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和を有していてもよい、さらなる５-ないし６員環を形成してよく、該環が、ハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ２及び／又はＱ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｇ２基；
を表し、又は
ＩＶ）２つの隣接するＢ置換基は、互いに結合して、２つのＢ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の必須原子と共に、一又は複数のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和を有していてもよい、さらなる５-ないし６員環を形成してよく、該環はハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｇ２が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ８-Ｒ１２を表し；
ここでＡ８が、-Ｃ(Ｑ４)Ａ９-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１０-、-Ｎ(Ｒ１３)Ａ１１-、-ＯＡ１２-及び-Ｓ-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ９が、Ａ１３又は-Ｓ-を表し；
Ａ１０が、Ａ１３を表し；
Ａ１１が、Ａ１４、-Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)-、-Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｑ４)Ｏ-、-Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)-、-Ｃ(Ｑ４)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)Ｃ(Ｑ４)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ１２が、Ａ１４又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ１３が、単結合、-Ｎ(Ｒ１３)-又は-Ｏ-を表し；  
Ａ１４が、単結合、-Ｃ(Ｑ４)-、-Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)-、-Ｃ(Ｑ４)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)を表し；
Ｑ３及びＱ４は独立して、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ１２、=ＮＮ(Ｒ１２)(Ｒ１３)、=ＮＯＲ１２、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２又は=Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、及び／又はアリール又はヘテロアリール基の任意の２つの隣接する原子が互いに結合して、一又は複数のヘテロ原子を有していてもよい、さらなる５-ないし６員環を形成してよく、該環が、ハロ、-Ｒ１４、-ＯＲ１４及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよいもの；又は
ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ３及び／又はＷ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和を有していてもよい、さらなる５-ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＷ１から選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｇ３が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１５-Ｒ１５を表し；
ここでＡ１５が、-Ｃ(Ｗ２)Ａ１６-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１７-、-Ｎ(Ｒ１６)Ａ１８-、-ＯＡ１９-及び-Ｓ-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ１６が、Ａ２０又は-Ｓ-を表し；
Ａ１７が、Ａ２０を表し；
Ａ１８が、Ａ２１、-Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)-、-Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)Ｃ(Ｗ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)-、-Ｃ(Ｗ２)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)Ｃ(Ｗ２)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ１９が、Ａ２１又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ２０が、単結合、-Ｎ(Ｒ１６)-又は-Ｏ-を表し；  
Ａ２１が、単結合、-Ｃ(Ｗ２)-、-Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)-、-Ｃ(Ｗ２)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)を表し；
Ｗ１及びＷ２は独立して、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ１５、=ＮＮ(Ｒ１６)(Ｒ１６)、=ＮＯＲ１５、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、=ＮＣＮ、=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２又は=Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６)を表し；
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシ、Ｇ４から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基；又は
ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ４及び／又はＪから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の任意の対が、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和を有していてもよい、さらなる５-ないし７員環を形成してよく、該環はＧ４及び／又はＪから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｇ４が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ２２-Ｒ１７を表し；
ここでＡ２２が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２３-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ２４-、-Ｎ(Ｒ１８)Ａ２５-、-ＯＡ２６-及び-Ｓ-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ２３は、Ａ２７又は-Ｓ-を表し；
Ａ２４が、Ａ２７を表し；
Ａ２５が、Ａ２８、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１8)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ２６が、Ａ２８又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ２７が、単結合、-Ｎ(Ｒ１８)-又は-Ｏ-を表し；  
Ａ２８が、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)を表し；
Ｊが、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ１７、=ＮＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、=ＮＯＲ１７、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、=ＮＣＮ、=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２又は=Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)を表し；
Ｒ１７及びＲ１８は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、後者の基はハロ、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｈ)Ｍｅ、-Ｎ(Ｈ)Ｅｔ、-Ｎ(Ｈ)ｉ-Ｐｒ、-ＮＭｅ２、-Ｎ(Ｍｅ)Ｅｔ、-Ｎ(Ｍｅ)ｉ-Ｐｒ、-ＮＥｔ２、-ＯＨ、-ＯＭｅ、-ＯＥｔ、-Ｏｉ-Ｐｒ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び
ｎが、上述した各々の場合において、１又は２を表す、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ｎが２を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＧ１を表し、又は任意の２つの隣接するＡ置換基がメチレンジオキシ基により結合していてもよい、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ１が、ハロ、シアノ、-ＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ１０を表す、請求項２ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２がＡ６を表す、請求項２ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ３及びＡ５が独立して、単結合を表す、請求項２ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ４が、単結合、-Ｃ(Ｑ２)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す、請求項２ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ２が=Ｏを表す、請求項２ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＢがＧ２を表す、請求項２ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ２が、ハロ、シアノ、-ＮＯ２又は-Ａ８-Ｒ１２を表す、請求項２ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ８が、単結合、-Ｎ(Ｒ１３)Ａ１１-又は-ＯＡ１２-を表す、請求項２ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１１及びＡ１２が独立して、単結合を表す、請求項２ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＣ１−６アルキレンを表し、鎖における炭素原子の一つが酸素で置き換えられてもよい、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ８又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８を表す、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、置換されていてもよいフルオレニル、フェニル又はピリジルを表す、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
(Ｘが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す場合に)Ｘが、置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル又はキノリニル基を表す、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
(それらが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す場合に)Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はナフチルを表す、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
インドールのベンゼン環における他の置換基が、水素又はＧ１を表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、水素又はＣ１−３アルキル基(後者の基はＧ２で置換されていてもよい)を表す、請求項２ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、フェニル又はピリジル(基がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)、又はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ５−１０シクロアルキル(後者の３つの基がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)を表す、請求項２ないし２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６及びＲ７が結合して、=Ｏにより置換されていてもよい５-ないし６員環を形成している、請求項２ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８及びＲ１３が独立して、Ｃ１−３アルキル又は水素を表す、請求項２ないし２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０が、水素、フェニル、テトラゾリル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ５−６シクロアルキルを表し、後者の５つの基がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項２ないし２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２が、水素、フェニル、ピロリル、Ｃ１−４アルキル又はＣ５−１０シクロアルキルを表し、後者の４つの基がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項２ないし２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１が、水素又はＣ２−４アルケニルを表す、請求項２ないし２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｇ３が、ハロ、-Ｒ１５又は-ＯＲ１５を表す、請求項２ないし２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１５が、水素、Ｃ１−３アルキル又はフェニルを表す、請求項２ないし２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
任意の置換基が、ハロ、-ＮＯ２、シアノ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル(該アルキル基は、ハロ基、フェニル基及びＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(該シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい)、フェニル(該基は、ハロ及びＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、テトラゾリル及びピロリルから選択されるヘテロアリール基(該基は、一又は複数のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい)、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、=Ｏ、-ＯＲ１９、-Ｎ(Ｒ１９)Ｒ２０、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１９)Ｒ２０、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１９)Ｒ２０及び／又は-Ｎ(Ｒ１９)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１｛ここで、Ｒ１９及びＲ２０は独立して水素、フェニル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−６アルキル(該アルキル基は一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、又はフェニル基を表し、ここでＲ２１はフェニル又はＣ１−６アルキル(該アルキル基は一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す}から選択される、請求項１６ないし２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
医薬として使用するための、請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項３２】
ミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３３】
疾患が炎症である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
疾患が、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
ｍＰＧＥＳ-１の活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患の治療方法において、請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又は罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
(Ａ)請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
【請求項３７】
請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項３６に記載の組み合わせ品。
【請求項３８】
(ａ)請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項３６に記載の組み合わせ品。
【請求項３９】
(ｉ)次の式ＩＩ：
2007516203.tif 000032
[上式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項２で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
2007516203.tif 000033
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｒ１及びＺは請求項２で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
2007516203.tif 000034
[上式中、Ｌ４はＬ２又はＬ３を表し、ここでＬ２及びＬ３は適切な離脱基を表し、Ｌ４は、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、適切であるならば１〜３(Ｌ４置換基の数に依存する)の置換基Ｒ２ないしＲ５で置換されており、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項２で定義したものである]
の化合物と、次の式Ｖ
2007516203.tif 000035
[上式中、Ｒ２２はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５(適切であるならば)を表し、上述したように、Ｌ５はＬ２(Ｌ４がＬ３である場合)又はＬ３(Ｌ４がＬ２である場合)を表す]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉｉ)Ｘが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す式Ｉの化合物のためには、次の式ＶＩ：
2007516203.tif 000036
[上式中、Ｌ２は上述にて定義したものであり、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項２で定義したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩ：
2007516203.tif 000037
[上式中、Ｌ３は上述にて定義したものであり、Ｘａは、請求項２で定義したように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す]
の化合物とを反応させ；
(ｉｖ)Ｘが-Ｎ(Ｒ６)-Ｅ-Ｒ７を表す式Ｉの化合物のためには、上述にて定義した式ＶＩの化合物と、次の式ＶＩＩＩ：
2007516203.tif 000038
[上式中、Ｅ、Ｒ６及びＲ７は請求項２で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｖ)Ｘが-Ｎ(Ｒ６)-Ｅ-Ｒ７を表す式Ｉの化合物のためには、次の式ＩＸ：
2007516203.tif 000039
[上式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項２で定義したものである]
の化合物と、次の式Ｘ：
2007516203.tif 000040
[上式中、Ｌ１は上述にて定義したものであり、Ｅ及びＲ７は請求項２で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｖｉ)Ｅが単結合を表し、Ｒ７がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル又はＣ３−６アルキニル基である式Ｉの化合物のためには、Ｘが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ７がＨ、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基を表す式Ｉの化合物を還元させる；
ことを含む、請求項２に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、ミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)の阻害剤として有用な化合物である、新規な薬学的に有用な化合物に関する。本化合物は炎症疾患の治療における有用可能性がある。また本発明は、このような化合物の医薬としての使用、それらを含む薬学的組成物、及びその製造のための合成経路にも関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
また炎症は、痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば乾癬、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。さらに、いくつかの悪性腫瘍は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構成的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む、他のプロスタグランジン類にさらに代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘導効果を含む、明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘導媒介物であること、さらには発熱や痛覚を誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害するために開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、よってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
【０００４】
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、アラキドン酸の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物のいくつかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、生物学的効果に悪影響を与える原因となることが知られている、及び／又は推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。さらに、コキシブによりＣＯＸ-２が選択的に阻害されると、このような胃腸での副作用は低減するが、心臓血管に問題が生じると考えられている。
【０００５】
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益である。
特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物であるＰＧＥ２への変換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
【０００６】
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に変換され得る。２つのミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)、及び１つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
ｍＰＧＥＳ-１はエイコサノイド及びグルタチオン代謝(ＭＡＰＥＧ)ファミリーにおける膜結合タンパク質に属する。このファミリーの他のメンバーには、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイコトリエンＣ４シンターゼ、及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。
よって、ｍＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害する、そして特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減可能な薬剤は、炎症の治療に有益であると思われる。
【０００７】
(従来技術)
種々のインドール類とその誘導体は、国際公開第０１／３０３４３号、国際公開第９６／０３３７７号及び国際公開第９９／３３８００号、米国特許第５１８９０５４号及び同６５２５０８３号、及び欧州特許出願公開第４８３８８１号に開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、そこに開示されている化合物が、炎症の治療に使用されることについては、開示も示唆もされていない。
構造的に関連しているインドール類は、国際公開第９９／０５１０４号及び欧州特許出願公開第９８５６６６号にて、炎症の治療における使用可能性について開示されている。しかしながら、これらの文献には、１位で置換されたインドール類については、開示も示唆もされていない。
【０００８】
他の関連したインドール類は、国際公開第９４／１３６６２号、米国特許第５０８１１４５号及び欧州特許出願公開第５３５９２４号にて、炎症の治療における使用可能性について開示されている。しかしながら、これらの公報のいずれにも、アリール又はヘテロアリール基でインドール環のベンゼノイド部分が直接置換されているインドール類については、開示も示唆もされていない。
米国特許第５０８１１３８号及び欧州特許出願公開第１６６５９１号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール類が開示されている。しかしながら、これらの公報のいずれにも、カルボン酸基でインドール環の２位が直接置換されたインドール類、又はそれらの誘導体については、開示も示唆もされていない。
【０００９】
国際公開第９９／０７３５１号及び国際公開第９９／０７６７８号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール類が開示されているが、アリール、ヘテロアリール又はアミド基によりインドールの３位が置換されたインドール類については、開示も示唆もされていない。
国際公開第００／４６１９８号、国際公開第００／４６１９７号、国際公開第００／４６１９５号、国際公開第００／４６１９９号、国際公開第９４／１４４３４号、国際公開第９６／１８３９３号及び国際公開第０２／３０８９５号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール化合物が開示されている。しかしながら、アリール又はヘテロアリール基でインドール環のベンゼノイド部分が直接置換されたものについては、これらの公報のいずれにも特定の開示はない。
【００１０】
また国際公開第９８／０８８１８号及び国際公開第９９／４３６７２号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール類が開示されている。しかしながら、アリール又はヘテロアリール基により３位で置換されたインドール類、又は窒素原子を介してインドール環に結合するアミン、アミド又はスルホンアミド基等の窒素誘導体については、これらの公報のいすれにも特定の開示はない。
最後に、国際公開第９９／４３６５４号及び国際公開第９９／４３６５１号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール化合物が記載されている。しかしながら、アリール又はヘテロアリール基により３位で置換されたインドール類、又は窒素原子を介してインドール環に結合するアミン、アミド又はスルホンアミド基等の窒素誘導体で、アリール又はヘテロアリール基でインドール環のベンゼノイド部分がさらに置換されたものについては、これらの公報には特定の開示はない。
【００１１】
(発明の開示)
本発明は、次の式Ｉ：
2007516203.tif 000003
[上式中、
Ｘは：
ｉ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ｉｉ)-Ｎ(Ｒ６)-Ｅ-Ｒ７；
を表し；
Ｅは、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎ-を表し；
Ｙは、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ８又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８を表し；
Ｚは、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖を表し、その双方ともが；
(ｉ)一又は複数の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよく；
(ｉｉ)ハロ、-Ｒ８、-Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、-ＯＲ８、及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；及び／又は
(ｉｉｉ)Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の、任意の一又は複数(例えば１又は２)のメンバーの間で形成される付加的な３-ないし８員環の一部を形成するものであってよく、また該環は、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてよく、また該環は、ハロ、-Ｒ８、-Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、-ＯＲ８、及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは、アリール基又はヘテロアリール基(その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)を表し；また
ａ）他の基は独立して、水素 、Ｇｌ、アリール基、ヘテロアリール基(最後の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０(例えばＣ３−８)シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル(最後の５つの基は、Ｇ１及び／又はＱ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基は、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの炭素原子と共に、一又は複数(例えば１〜３)のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい５-ないし６員環を形成し、該環はハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ａは、上述した各々の場合において：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０(例えばＣ３−８)シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ１及び／又はＱ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｇ１基；
を表し、又は
ＩＶ）２つの隣接するＡ置換基は、互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の必須原子と共に、一又は複数(例えば１〜３)のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる５-ないし６員環を形成してよく、該環はハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｇ１は、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ１０を表し；
ここでＡ１は、-Ｃ(Ｑ２)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ１１)Ａ４-、-ＯＡ５-及び-Ｓ-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ２は、Ａ６又は-Ｓ-を表し；
Ａ３は、Ａ６を表し；
Ａ４は、Ａ７、-Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)-、-Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｑ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)-、-Ｃ(Ｑ２)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)Ｃ(Ｑ２)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ５は、Ａ７又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ６は、単結合、-Ｎ(Ｒ１１)-又は-Ｏ-を表し；  
Ａ７は、単結合、-Ｃ(Ｑ２)-、-Ｃ(Ｑ２)Ｎ(Ｒ１１)-、-Ｃ(Ｑ２)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１１)を表し；
Ｑ１及びＱ２は独立して、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ１０、=ＮＮ(Ｒ１０)(Ｒ１１)、=ＮＯＲ１０、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２又は=Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)を表し；
Ｒ６及びＲ７は独立して、上述した各々の場合において：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０(例えばＣ３−８)シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全ての基が、Ｇ２及び／又はＱ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し、又は
Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合しているＮ原子及び-Ｅ-基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい５-ないし８員環を形成してよく、該環は、Ｇ２及び／又はＱ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｂは、上述した各々の場合において：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、及び／又はアリール又はヘテロアリール基の任意の２つの隣接する原子が互いに結合して、一又は複数(例えば１〜３)のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる５-ないし６員環を形成してよく、該環が、ハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０(例えばＣ３−８)シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ２及び／又はＱ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｇ２基；
を表し、又は
ＩＶ）２つの隣接するＢ置換基は、互いに結合して、２つのＢ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の必須原子と共に、一又は複数(例えば１〜３)のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる５-ないし６員環を形成してよく、該環はハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｇ２は、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ８-Ｒ１２を表し；
ここでＡ８は、-Ｃ(Ｑ４)Ａ９-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１０-、-Ｎ(Ｒ１３)Ａ１１-、-ＯＡ１２-及び-Ｓ-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ９は、Ａ１３又は-Ｓ-を表し；
Ａ１０は、Ａ１３を表し；
Ａ１１は、Ａ１４、-Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)-、-Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｑ４)Ｏ-、-Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)-、-Ｃ(Ｑ４)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)Ｃ(Ｑ４)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ１２は、Ａ１４又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ１３は、単結合、-Ｎ(Ｒ１３)-又は-Ｏ-を表し；  
Ａ１４は、単結合、-Ｃ(Ｑ４)-、-Ｃ(Ｑ４)Ｎ(Ｒ１３)-、-Ｃ(Ｑ４)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１３)を表し；
Ｑ３及びＱ４は独立して、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ１２、=ＮＮ(Ｒ１２)(Ｒ１３)、=ＮＯＲ１２、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２又は=Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、及び／又はアリール又はヘテロアリール基の任意の２つの隣接する原子が互いに結合して、一又は複数(例えば１〜３)のヘテロ原子を有していてもよい、さらなる５-ないし６員環を形成してよく、該環が、ハロ、-Ｒ１４、-ＯＲ１４及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよいもの；又は
ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０(例えばＣ３−８)シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ３及び／又はＷ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる５-ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＷ１から選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｇ３は、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１５-Ｒ１５を表し；
ここでＡ１５は、-Ｃ(Ｗ２)Ａ１６-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１７-、-Ｎ(Ｒ１６)Ａ１８-、-ＯＡ１９-及び-Ｓ-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ１６は、Ａ２０又は-Ｓ-を表し；
Ａ１７は、Ａ２０を表し；
Ａ１８は、Ａ２１、-Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)-、-Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)Ｃ(Ｗ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)-、-Ｃ(Ｗ２)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)Ｃ(Ｗ２)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ１９は、Ａ２１又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ２０は、単結合、-Ｎ(Ｒ１６)-又は-Ｏ-を表し；  
Ａ２１は、単結合、-Ｃ(Ｗ２)-、-Ｃ(Ｗ２)Ｎ(Ｒ１６)-、-Ｃ(Ｗ２)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１６)を表し；
Ｗ１及びＷ２は独立して、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ１５、=ＮＮ(Ｒ１６)(Ｒ１６)、=ＮＯＲ１５、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、=ＮＣＮ、=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２又は=Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６)を表し；
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシ、Ｇ４から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基；又は
ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０(例えばＣ３−８)シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−８ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ４及び／又はＪから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる５-ないし７員環を形成してよく、該環はＧ４及び／又はＪから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｇ４は、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ２２-Ｒ１７を表し；
ここでＡ２２は、-Ｃ(Ｏ)Ａ２３-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ２４-、-Ｎ(Ｒ１８)Ａ２５-、-ＯＡ２６-及び-Ｓ-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ２３は、Ａ２７又は-Ｓ-を表し；
Ａ２４は、Ａ２７を表し；
Ａ２５は、Ａ２８、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１8)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ２６は、Ａ２８又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ２７は、単結合、-Ｎ(Ｒ１８)-又は-Ｏ-を表し；  
Ａ２８は、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１８)を表し；
Ｊは、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ１７、=ＮＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、=ＮＯＲ１７、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、=ＮＣＮ、=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２又は=Ｃ(Ｒ１７)(Ｒ１８)を表し；
Ｒ１７及びＲ１８は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、後者の基はハロ、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｈ)Ｍｅ、-Ｎ(Ｈ)Ｅｔ、-Ｎ(Ｈ)ｉ-Ｐｒ、-ＮＭｅ２、-Ｎ(Ｍｅ)Ｅｔ、-Ｎ(Ｍｅ)ｉ-Ｐｒ、-ＮＥｔ２、-ＯＨ、-ＯＭｅ、-ＯＥｔ、-Ｏｉ-Ｐｒ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び
ｎは、上述した各々の場合において、１又は２を表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで該化合物及び塩は、以下「本発明の化合物」と称される。
【００１２】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒質中において、例えば本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態のものと、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって形成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばＨＰＬＣ又はシリカでのクロマトグラフィーにより、もしくは当業者に公知の全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル基(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、最小３個)は分枝状鎖であり得る。挙げることができるＣ１−６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル、及びイソヘキシルが含まれる。
ここで定義されるＣ１−ｑアルキレン鎖(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖のアルキル基であり、該基は各末端に結合している。
ここで定義されるＣｖ−ｑヘテロアルキレン鎖(ここで、ｖは範囲の下限であり、ｑは上限である)はＣｖ−ｑアルキレン鎖であり、一又は複数(例えば１〜ｑ-１)の炭素原子は、ヘテロ原子で置き換えられている。
【００１５】
ここで定義されるＣ２−ｑアルケニル基(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、最小３個)は分枝状鎖であり得る。そのようなアルケニル基は一又は複数の二重結合を含んでいてもよい。挙げることができるＣ２−６アルケニル基には、エテニル(すなわちビニル)、１-プロペニル、２-プロペニル(すなわちアリル)、プロパジエニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、１,３-ブタジエニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、４-ペンテニル及び５-ヘキセニルが含まれる。
ここで定義されるＣ２−ｑアルキニル基(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、最小４個)は分枝状鎖であり得る。そのようなアルキニル基は一又は複数の三重結合を含んでいてもよい。挙げることができるＣ２−６アルキニル基には、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、３-ヘキシニル、及び５-ヘキシニルが含まれる。
【００１６】
挙げることができるＣ３−ｑシクロアルキル基(ここで、ｑは範囲の上限である)には、単環又は二環アルキル基、又は縮合環系、例えば３の縮合シクロアルキル基が含まれる。そのようなシクロアルキル基は飽和であってもよく、一又は複数の二重又は三重結合を含むもの(例えばＣ３−ｑシクロアルケニル又はＣ３−ｑシクロアルキニル基を形成)であってもよい。挙げることができるＣ３−ｑ(例えばＣ３−１０)シクロアルキル基には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル、シクロオクチニル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、及びビシクロオクテニルが含まれる。置換基はシクロアルキル基の任意の点に結合しうる。さらに、置換基が他の環状化合物である場合は、環状置換基は単一の原子を介してシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。
【００１７】
挙げることができるＣ３−ｑヘテロシクロアルキル基(ここで、ｑは範囲の上限である)には、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である単環又は二環アルキル基が含まれる。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和であってもよく、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含み、例えばＣ３−ｑヘテロシクロアルケニル又はＣ３−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ３−ｑヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(２,５-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(１,３-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(１,４-ジチアニルを含む)、ジチオラニル(１,３-ジチオラニルを含む)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル(１,３,５-トリチアニルを含む)、トロパニル等々が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。さらに、置換基が他の環状化合物である場合は、環状置換基は単一の原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００１８】
挙げることができるアリール基はＣ６−１３アリール(例えばＣ６−１０)基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってよく、６〜１３の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１３アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。
挙げることができるヘテロアリール基には、５〜１０員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル(２,１,３-ベンゾチアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等々が含まれる。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在しうる任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００１９】
挙げることができるヘテロ原子には酸素、窒素、硫黄及びセレンが含まれる。
疑念を避けるために、置換されていてもよいメチレンジオキシ基は、環系に結合している場合、環系の任意の２つの隣接する原子の間に形成される。
疑念を避けるために、本発明の化合物における２又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は決して互いに依存しない。例えば、Ｒ１とＲ３が共に一又は複数のＣ１−６アルキル基によって置換されたアリール基である状況では、問題のアルキル基は同一か又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えば、Ｘ及び／又はＲ１が、例えばＣ１−６アルキルに加えてＧ１で置換されたアリール基を表す場合、Ｃ１−６アルキルはＧ１で置換されており、２つのＧ１基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
【００２０】
挙げることのできる化合物には、Ｅが-Ｃ(Ｏ)-を表し、任意の２つの隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５基、隣接するＡ置換基、隣接するＢ置換基、及び／又はＢがアリール又はヘテロアリールを表す場合に、それらのアリール又はヘテロアリール基の隣接する原子が結合して、５-ないし６員環を形成し、該環が完全に飽和しているものが含まれる。
【００２１】
本発明の好ましい化合物には：
Ｙが、-ＣＨ２ＯＨ、又は好ましくは-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ８又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８を表し；
Ａ８が、単結合、-Ｃ(Ｑ４)Ａ９-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１０-、-Ｎ(Ｒ１３)Ａ１１-、又は-ＯＡ１２-を表し；
Ａ９がＡ１３を表し；
Ａ１１がＡ１４を表し；
Ｑ３が、=Ｏ、=ＮＮ(Ｒ１２)(Ｒ１３)、=ＮＯＲ１２、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｑ４が=Ｏを表し；
Ａ１５が、単結合、-Ｃ(Ｗ２)Ａ１６-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１７-、-Ｎ(Ｒ１６)Ａ１８-、又は-ＯＡ１９-を表し；
Ａ１６がＡ２０を表し；
Ａ１８がＡ２１を表し；
Ｗ１が、=Ｏ、=ＮＮ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、=ＮＯＲ１５、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｗ２が=Ｏを表し；
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の任意の対が互いに結合して、さらなる置換されていてもよい５-ないし７員環を形成しており、該環が１つのみの不飽和を有していてよく；
Ａ２２が、単結合、-Ｃ(Ｏ)Ａ２３-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ２４-、-Ｎ(Ｒ１８)Ａ２５-、又は-ＯＡ２６-を表し；
Ａ２３がＡ２７を表し；
Ａ２５がＡ２８を表し；及び／又は
Ｊが、=Ｏ、=ＮＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、=ＮＯＲ１７、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す；
ものが含まれる。
【００２２】
本発明のさらに好ましい化合物には：
Ｙが、-ＣＨ２ＯＨ、又は好ましくは-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８を表し；
Ｚを表し得る、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の２つのメンバーが、さらに付加的な置換されていてもよい３-ないし８員環の一部を形成する場合に、該環が１ないし２のヘテロ原子及び／又は１の不飽和を有していてもよく；
Ａ１が、-Ｓ-、又は好ましくは、単結合、-Ｃ(Ｑ２)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ１１)Ａ４-、又は-ＯＡ５-を表し；
Ａ２がＡ６を表し；
Ａ４がＡ７を表し；
Ｑ１が、=Ｏ、=ＮＯＲ１０、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｑ２が=Ｏを表し；
Ｂを表し得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基の２つの隣接する原子が互いに結合して、さらなる置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジメチルメチレンジオキシから選択され；
Ｑ３が、=Ｏ、=ＮＯＲ１２、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ６及びＲ７が結合して、置換されていてもよい５-ないし８員環を形成する場合に、該環が１つのみの不飽和を有していてよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及び／又はＲ１３を表し得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基の２つの隣接する原子が互いに結合して、さらなる置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジメチルメチレンジオキシから選択され；
Ｗ１が、=Ｏ、=ＮＯＲ１５、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；及び／又は
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６が独立して、アリール又はヘテロアリールを表し、その双方の基がハロ、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｈ)Ｍｅ、-Ｎ(Ｈ)Ｅｔ、-Ｎ(Ｈ)ｉ-Ｐｒ、-ＮＭｅ２、-Ｎ(Ｍｅ)Ｅｔ、-Ｎ(Ｍｅ)ｉ-Ｐｒ、-ＮＥｔ２、-ＯＨ、-ＯＭｅ、-ＯＥｔ、-Ｏｉ-Ｐｒ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、又はＲ１４、Ｒ１５及びＲ１６が、好ましくは水素又はＣ１−６アルキルであり、後者の基が、ハロ、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｈ)Ｍｅ、-Ｎ(Ｈ)Ｅｔ、-Ｎ(Ｈ)ｉ-Ｐｒ、-ＮＭｅ２、-Ｎ(Ｍｅ)Ｅｔ、-Ｎ(Ｍｅ)ｉ-Ｐｒ、-ＮＥｔ２、-ＯＨ、-ＯＭｅ、-ＯＥｔ、-Ｏｉ-Ｐｒ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよい；
ものが含まれる。
【００２３】
さらに好ましい化合物には：
Ｙが、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ８、又は好ましくは-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８を表し；
Ｚを表し得る、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーが、付加的な環の一部を形成する場合に、該環が、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の同一又は隣接する炭素原子と共に形成されるシクロプロピル基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の任意の隣接する対が結合して、置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ基であり；
任意の２つの隣接するＡ置換基が結合して、置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジメチルメチレンジオキシから選択され；
任意の２つの隣接するＢ置換基が結合して、置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジメチルメチレンジオキシから選択され；
Ｒ６及びＲ７が結合して、置換されていてもよい環を形成する場合に、該環が５-ないし６員環であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の任意の対が結合して、さらなる置換されていてもよい環を形成する場合に、該環が１つのみの不飽和を有しており；及び／又は
ｎが２を表す；
ものが含まれる。
【００２４】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１、及び(それらがアリール又はヘテロアリール基を表す場合に)Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５は、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表すものが含まれる。
Ｒ１の好ましい定義には、置換されていてもよいフルオレニル(例えば２-フルオレニル)又はピリジル、特に置換されていてもよいフェニルが含まれる。
Ｘの好ましい定義には、Ｘが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す場合に、置換されていてもよいフェニル、チエニル(例えば２-チエニル)、ピリジル(例えば３-ピリジル及び４-ピリジル)、ピラゾリル、ピラジニル又はキノリニルが含まれる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好ましい定義には、それらが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す場合に、置換されていてもよいフェニル、ピリジル(例えば３-ピリジル)又はナフチル(例えば１-ナフチル)が含まれる。
【００２５】
本発明のさらなる好ましい化合物には：
Ｚが、Ｃ１−６アルキレン、例えばメチレン、プロピレン又はヘキシレンを表し、鎖における炭素原子の一つが、例えばオキシペンチレン基が形成されるように、ヘテロ原子(例えば酸素)で置き換えられてもよく；
Ｒ２が、水素又はＧ１を表し；
Ｒ３が、水素、フェニル又はピリジル(例えば３-ピリジル)を表し、後者の２つの基がＡから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４が、水素、フェニル又はナフチルを表し、後者の２つの基がＡから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５が、水素又はフェニルを表し、後者の基がＡから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、又は好ましくは未置換であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はナフチル基を表す場合に、式Ｉのインドールに必須のベンゼン環における他の置換基(すなわち、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ４(適切であるならば))が、水素又はＧ１を表し；
ＡがＧ１を表し、又は任意の２つの隣接するＡ置換基が結合してさらなる環を形成し、ここで該環の一部を形成する二価の結合置換基が好ましくはメチレンジオキシであり、該基が好ましくは未置換であり；
Ｇ１が、ハロ(例えばクロロ又はフルオロ)、シアノ、-ＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ１０を表し；
Ａ２がＡ６を表し；
Ａ３が単結合を表し；
Ａ４がＡ７を表し；
Ａ５がＡ７、及び好ましくは単結合を表し；
Ａ７が、単結合、-Ｃ(Ｑ２)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し；
Ｑ２が=Ｏを表し；
Ｒ６が、水素原子又はＣ１−３アルキル基(例えばメチル又はエチル)を表し、後者の基がＧ２で置換されていてもよく；
Ｒ７が、アリール基(例えばフェニル)又はヘテロアリール基(例えばピリジル)を表し、後者の２つの基がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、又はＲ７が、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル(例えばｎ-ブチル又はｔ-ブチル))、Ｃ２−４アルケニル(例えばエテニル)又はＣ５−１０シクロアルキル(例えばシクロヘキシル又はアダマンチル)を表し、後者の３つの基がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は場合によっては結合して、=Ｏにより置換されていてもよい５-ないし６員環を形成し；
ＢがＧ２を表し；
Ｇ２が、ハロ(例えばクロロ又はフルオロ)、シアノ、-ＮＯ２、又は-Ａ８-Ｒ１２を表し；
Ａ８が、単結合、-Ｎ(Ｒ１３)Ａ１１-、又は-ＯＡ１２-を表し；
Ａ１１及びＡ１２が独立して、Ａ１４を表し；
Ａ１４が単結合を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−３アルキル(例えばエチル)、又は好ましくは水素を表し；
Ｒ１０が、水素、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばテトラゾリル)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はブチル(例えばｎ-ブチル又はｔ-ブチル))、Ｃ２−４アルケニル(例えばエテニル又はブテニル(例えばブト-３-エニル))又はＣ５−６シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)を表し、後者の５つの基がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１が、水素又はＣ２−４アルケニル(例えばプロペニル(例えばプロペン-２-イル、すなわちアリル))を表し；
Ｒ１２が、水素、アリール基(例えばフェニル基)、ヘテロアリール基(例えばピロリル基)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、イソプロピル又はブチル(例えばｎ-ブチル又はｔ-ブチル))又はＣ５−１０シクロアルキル(例えばシクロヘキシル又はアダマンチル)を表し、後者の４つの基がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３が、水素又はＣ１−３アルキル(例えばメチル)を表し；
Ｇ３が、ハロ(例えばフルオロ)又は-Ａ１５-Ｒ１５を表し；
Ａ１５が、単結合又は-ＯＡ１９-を表し；
Ａ１９が単結合を表し；
Ｒ１５が、水素、Ｃ１−３アルキル(例えばＣ１−２アルキル(例えばメチル)又はアリール(例えばフェニル))を表す；
ものが含まれる。
【００２６】
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及び(それらがアリール又はヘテロアリール基である場合に)Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基における好ましい任意の置換基は：
ハロ(例えばクロロ、フルオロ又はブロモ)；
-ＮＯ２；
シアノ；
メチレンジオキシ；
Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基が直鎖状又は分枝状(例えばＣ１−４アルキル(メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、イソブチル又はｔ-ブチルを含む)、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル又はイソヘキシル)であってよく、またアルキル基がハロ(例えばフルオロ)基(例えば、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２又は-ＣＦ３が形成されるように)、アリール基(例えばフェニル)及びＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
Ｃ２−６アルケニル(例えばチエニル、１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、４-ペンテニル又は５-ヘキセニル)；
Ｃ３−１０(例えばＣ３−８)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチル)で、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されていてもよいもの；
ハロ(例えばフルオロ、又は特にクロロ)及びＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；
一又は複数のＣ１−６アルキル基(例えばメチル)で置換されていてもよい、ピロリル及びテトラゾリルから選択されるヘテロアリール基；
メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル；
=Ｏ；
-ＯＲ１９；
-Ｎ(Ｒ１９)Ｒ２０；
-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９；
-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９；
-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１９)Ｒ２０；
-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１９)Ｒ２０；及び／又は
-Ｎ(Ｒ１９)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１；で
ここでＲ１９及びＲ２０が独立して、上述にて使用される各々の場合において、水素、フェニル、Ｃ１−４アルケニル(例えばプロペニル(例えばプロペン-２-イル、すなわちアリル))又はブテニル(例えばブト-３-エニル)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル又はｔ-ブチル)で、アルキル基が一又は複数のフルオロ原子又はフェニル基により置換されていてもよいものを表すもの；
Ｒ２１が、フェニル又はＣ１−６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル又はｔ-ブチル)で、アルキル基が一又は複数のフルオロ原子により置換されていてもよいものを表すもの；
から選択される。
【００２７】
Ｘがアリール又はヘテロアリール基を表す場合、このような基における置換基は、好ましくはカルボキシ、アセチル、メトキシ、-ＮＯ２、フルオロ、メチル、クロロ、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ及びメチルチオから選択される。
Ｒ１基における好ましい任意の置換基には、フェノキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、トリフルオロメトキシ、テトラゾリル(例えば２Ｈ-テトラゾール-５-イル)及びメチルが含まれる。
【００２８】
それらがアリール又はヘテロアリール基を表す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５基における好ましい任意の置換基には、ｔ-ブチル、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、メトキシ、アセチル、クロロ、フルオロ、Ｎ-アリル-Ｎ-メタンスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、２,２-ジメチルプロピオニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、アミノ、ブト-３-エニルアミノ、イソプロポキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、エテニル(すなわちビニル)、トリフルオロメトキシ、シクロヘキシル、ｎ-ブチル、カルボキシ及びヒドロキシメチルが含まれる。
Ｒ６における好ましい任意の置換基(Ｒ６が水素を表さず、結合しないでＲ７と共に環を形成する場合)には、置換されていてもよいフェニル基が含まれる。このようなフェニル基における任意の置換基には、ハロ(例えばフルオロ)及びＣ１−３アルコキシ(例えばメトキシ)が含まれ、該置換基は、好ましくはフェニル環の４位にある。
Ｒ７における好ましい任意の置換基(Ｒ７が結合しないでＲ６と共に環を形成する場合)には、クロロ、メトキシ、アミノ、メチル、ジメチルアミノ、フェニル、４-メトキシフェニル、アダマンチル、シクロヘキシル、３,３,５,５-テトラメチルシクロヘキシル、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ｔ-ブチル、ｎ-ブチル、イソプロピル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ピロール(例えば２,５-ジメチルピロール)及びニトロが含まれる。
【００２９】
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載する実施例のものが含まれる。
本発明の化合物は、例えば以下に記載されているような、当業者によく知られている技術に従い作製され得る。
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物の調製方法が提供されており、該方法には以下のことが含まれる：
(ｉ)次の式ＩＩ：
2007516203.tif 000004
[上式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
2007516203.tif 000005
[上式中、Ｌ１は適切な脱離基、例えばハロ(例えばクロロ、ブロモ又はヨード)、カルボキシラート基、スルホニラート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフラート類(nonaflates))、又はＮ-イミダゾリル基を表し、Ｒ１及びＺは上述にて定義したものである]
の化合物とを、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ-エチル-ジイソプロピルアミン、Ｎ-(メチルポリスチレン)-４-(メチルアミノ)ピリジン、リチウムジイソプロピルアミド又はそれらの混合物)、及び適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジメチルスルホキシド又はトリエチルアミン)の存在下、例えば約０℃〜室温、又は室温以上(例えば４０-１８０℃まで)で反応させる。好ましい塩基／溶媒系には、水素化ナトリウム／ジメチルホルムアミド、ジメチルアミノピリジン／ピリジン、水酸化ナトリウム／ジクロロメタン(場合によっては、相間移動触媒(例えばテトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルファート)の存在下による)、リチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラン、水酸化カリウム／ジメチルスルホキシドが含まれる。挙げることのできる他の系には、ナトリウム／アンモニアが含まれる。
【００３０】
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
2007516203.tif 000006
[上式中、Ｌ４はＬ２又はＬ３を表し、ここでＬ２は脱離基、例えばハロ(例えばクロロ、ブロモ又はヨード)、スルホニラート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフラート類)、又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｌ３は脱離基、例えば-Ｂ(ＯＨ)２、-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル、-ＳｎＢｕ３、又は当業者に公知の類似した基を表し、Ｌ４は、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、適切であるならば１〜３(Ｌ４置換基の数に依存する)の置換基Ｒ２ないしＲ５で置換されており、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上述にて定義したものである]
の化合物と、式Ｖ
2007516203.tif 000007
[上式中、Ｒ２２はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５(必要に応じて)を表し、上述にて定義したように、Ｌ５はＬ２(Ｌ４がＬ３である場合)又はＬ３(Ｌ４がＬ２である場合)を表す]
の化合物とを反応させる。当業者であるならば、Ｌ２とＬ３とが、互いに融和性があるものでなくてはならないことを理解しているであろう。この反応は、例えば適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)と共に、適切な触媒系、例えば金属(又はその塩もしくは錯体)、例えばＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及びリガンド、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン又はキサントフォス(xantphos)の存在下で実施してよい。また反応は、例えば室温又はそれ以上の温度(例えば高温、特に溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してもよい。
【００３１】
(ｉｉｉ)Ｘが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す式Ｉの化合物のためには、次の式ＶＩ：
2007516203.tif 000008
[上式中、Ｚ、Ｙ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩ：
2007516203.tif 000009
[上式中、Ｘａは、上述にて定義したように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表し、Ｌ３は上述にて定義したものである]
の化合物とを、例えば本方法の工程(ｉｉ)で上述したような反応条件下で反応させる。
【００３２】
(ｉｖ)Ｘが-Ｎ(Ｒ６)-Ｅ-Ｒ７を表す式Ｉの化合物のためには、上述にて定義した式ＶＩの化合物と、次の式ＶＩＩＩ：
2007516203.tif 000010
[上式中、Ｅ、Ｒ６及びＲ７は上述にて定義したものである]
の化合物とを、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン又はそれらの混合物)中、又は試薬がそれ自身で溶媒として作用する場合(例えば、Ｒ１がフェニルを表し、Ｌ１がブロモを表す、すなわちブロモベンゼンの場合)は、付加的な溶媒の不在下にて、適切な塩基、例えばＥｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)の存在下、適切な金属触媒(又はその塩もしくは錯体)、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ(又はＣｕＩ／ジアミン錯体)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び付加的な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル又はキサントフォスの存在下で反応させる。この反応は、例えば室温又はそれ以上の温度(例えば高温、特に使用される溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してもよい。
【００３３】
(ｖ)Ｘが-Ｎ(Ｒ６)-Ｅ-Ｒ７を表す式Ｉの化合物のためには、次の式ＩＸ：
2007516203.tif 000011
[上式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式Ｘ：
2007516203.tif 000012
[上式中、Ｅ、Ｒ７及びＬ１は上述にて定義したものである]
の化合物とを、例えば本方法の工程(ｉ)で上述したような反応条件下で反応させる。
【００３４】
(ｖｉ)あるいは、Ｅが単結合を表し、Ｒ７がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル又はＣ３−６アルキニル基である式Ｉの化合物のためには、適切な還元剤の存在下で、Ｘが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ７がＨ、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基を表す式Ｉの化合物を還元させる。適切な還元剤は、(例えばエステル又はカルボン酸等の)他の官能基の存在下で、アミド基をアミン基に還元する適切な試薬であってよい。適切な還元剤には、ボラン、及び当業者に公知の反応条件下で、当業者に公知の他の試薬が含まれる。
【００３５】
式ＩＩの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)次の式ＸＩ：
2007516203.tif 000013
[上式中、Ｘ、Ｙ、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上述にて定義したものである]
の化合物と、式Ｖの化合物とを、例えば本方法の工程(ｉｉ)で上述したような条件下で反応させる。
【００３６】
(ｂ)Ｘが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す式ＩＩの化合物のためには、次の式ＸＩＩ：
2007516203.tif 000014
[上式中、Ｙ、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上述にて定義したものである]
の化合物と、上述にて定義した式ＶＩＩの化合物とを、例えば本方法の工程(ｉｉｉ)で上述したような条件下で反応させる。
【００３７】
(ｃ)Ｘが-Ｎ(Ｒ６)-Ｅ-Ｒ７を表す式ＩＩの化合物のためには、上述にて定義した式ＸＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩの化合物とを、例えば本方法の工程(ｉｖ)で上述したような条件下で反応させる。
【００３８】
(ｄ)Ｘが-Ｎ(Ｒ６)-Ｅ-Ｒ７を表す式ＩＩの化合物のためには、次の式ＸＩＩＩ：
2007516203.tif 000015
[上式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述にて定義したものである]
の化合物と、式Ｘの化合物とを、例えば本方法の工程(ｖ)で上述したような条件下で反応させる。
【００３９】
式ＩＶの化合物は、上述にて定義した式ＸＩの化合物と、上述にて定義した式ＩＩＩの化合物とを、例えば本方法の工程(ｉ)で上述したような条件下で反応させることにより調製され得る。
Ｌ４がＬ３を表す式ＩＶの化合物は、Ｌ４がＬ２を表す式ＩＶの化合物と、Ｌ２基をＬ３基に転化させる適切な試薬とを反応させることにより調製され得る。この転化は、当業者に公知の方法により実施されてよく、例えばＬ３が４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イルである式ＩＶの化合物は、試薬ビス(ピナコラト)ジボロンと、Ｌ４がＬ２を表す、式ＩＶの化合物とを、例えば上述した方法経路(ｉｉ)で上述したような反応条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４０】
式ＶＩの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)上述にて定義した式ＸＩＩの化合物と、上述にて定義した式ＩＩＩの化合物とを、例えば本方法の工程(ｉ)で上述したような条件下で反応させる。
(ｂ)Ｌ２がスルホニラート基である式ＶＩの化合物のためには、次の式ＸＩＶ：
2007516203.tif 000016
[上式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上述にて定義したものである]
の化合物と、ヒドロキシル基をスルホニラート基(例えば、塩化トシル、塩化メシル、トリフリック無水物(triflic anhydride)等)に転化させる適切な試薬とを、当業者に公知の条件下で反応させる。
【００４１】
式ＩＸの化合物は、上述にて定義した式ＸＩＩＩの化合物と、上述にて定義した式ＩＩＩの化合物とを、例えば本方法の工程(ｉ)で上述したような条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４２】
式ＸＩＩの化合物は、標準的な技術により調製され得る。例えば以下のようになされる：
(ａ)Ｌ２がハロを表す式ＸＩＩの化合物は、次の式ＸＶ：
2007516203.tif 000017
[上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは上述にて定義したものである]
の化合物と、ハロゲン化物イオン源であることが公知の試薬又は該試薬の混合物と反応させることにより調製され得る。例えば、臭化物イオン用にはＮ-ブロモスクシンイミドが使用されてよく、ヨウ化物イオン用には、ヨウ素又はＮａＩ及びＮ-クロロスクシンイミドの混合物が使用されてよく、塩化物イオン用には、Ｎ-クロロスクシンイミドが使用されてよく、フッ化物イオン用には、１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン-ビス(テトラフルオロボラート)が使用されてよい。この反応は、適切な溶媒(例えばアセトン又はベンゼン)中、当業者に公知の条件下で実施されてよい。
【００４３】
(ｂ)また、次の式ＸＶＩ：
2007516203.tif 000018
[上式中、Ｙ、Ｌ２、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上述にて定義したものである]
の化合物と、上述にて定義した式Ｖの化合物とを、例えば方法経路(ｉｉ)で上述したような反応条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４４】
(ｃ)Ｌ１がスルホニラート基を表す式ＸＩＩの化合物のためには、次の式ＸＶＩＩ：
2007516203.tif 000019
[上式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上述にて定義したものである]
の化合物と、ヒドロキシル基をスルホニラート基に転化させる適切な試薬とを、上述したようにして反応させる。
【００４５】
式ＸＩＩＩの化合物は、上述にて定義した式ＸＩＩの化合物と、次の式ＸＶＩＩＩ：
2007516203.tif 000020
[上式中、Ｒ６は上述にて定義したものである]
の化合物とを、例えば本方法の工程(ｉｖ)で上述したような反応条件下で反応させることにより調製され得る。
Ｒ６が水素を表す式ＸＩＩＩの化合物は、上述にて定義した式ＸＶの化合物において、芳香族ニトロ化反応を行い、続いて得られた中間体のニトロ基をアミノ基に還元することにより調製され得る。双方の反応は、当業者に公知の条件下で実施されてよい。
【００４６】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、従来からの合成法によって、得ることができる。
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ及びＸＶＩＩのインドール類は、標準的な複素環化学テキスト(例えば「Heterocyclic Chemistry」、J. A. Joule, K. Mills 及び G. F. Smith, 第3版,  Chapman & Hallから出版)を参照にして、及び／又は次の一般的手順に従い調製され得る。
【００４７】
例えば、式ＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩＩ及びＸＶの化合物は、次の式ＸＩＸ：
2007516203.tif 000021
[上式中、ＳＵＢは、形成される式ＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩＩ又はＸＶの化合物に存在する置換パターンを表し、(Ｇ)は、Ｘ(式ＩＩ及びＸＩの化合物の形成に必要)、-Ｎ(Ｒ６)Ｈ基(式ＸＩＩＩの化合物の形成に必要)のいずれかを表すか、又は(Ｇ)置換基は不在(式ＸＶの化合物の形成に必要)であり、Ｙは上述にて定義したものである]
の化合物を、当業者に公知のフィッシャーインドール合成条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４８】
式ＸＶの化合物は、次の式ＸＸ：
2007516203.tif 000022
[上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＩ：
2007516203.tif 000023
[上式中、Ｙは上述にて定義したものであり、好ましくは-ＣＯＯＨを表さない]
の化合物とを、当業者に公知の条件(すなわち、縮合反応を誘発させ、続いて熱的に誘発される環化がなされる条件)下で反応させることにより調製され得る。
【００４９】
式ＸＩＶとＸＶＩＩの化合物は、次の式ＸＸＩＩ：
2007516203.tif 000024
[上式中、ＲｘはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒｙは上述にて定義した-Ｚ-Ｒ１(式ＸＩＶの化合物の形成に必要)、水素(式ＸＶＩＩの化合物の形成に必要)、又はその窒素保護誘導体のいずれかを表し、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上述にて定義したものである]
の化合物を、当業者に公知の標準的な環化条件下で反応させることにより調製され得る。
【００５０】
Ｒ６がＨを表す式ＩＸ及びＸＩＩＩの化合物は、次の式ＸＸＩＩＩ：
2007516203.tif 000025
[上式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｙは上述にて定義したものである]
の化合物を、例えば当業者に公知の分子内環化条件下で反応させることにより調製され得る。
【００５１】
Ｘがアリール又はヘテロアリールを表す式ＩＩ及びＸＩの化合物は、次の式ＸＸＩＶ：
2007516203.tif 000026
[上式中、Ｑは-Ｃ(Ｏ)-又は-ＣＨ２-のいずれかを表し、Ｘはアリール又はヘテロアリールを表し、ＳＵＢ及びＹは上述にて定義したものである]
の化合物を反応させることによって調製され得る。Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す場合、分子内環化は、当業者に公知の条件、例えば極性のある非プロトン性溶媒(例えばＴＨＦ)の存在下、室温で、ＴｉＣｌ３／Ｃ８Ｋ、ＴｉＣｌ４／Ｚｎ又はＳｍＩ２等の還元剤により誘発され得る。Ｑが-ＣＨ２-を表す場合、反応は当業者に公知の分子内縮合反応条件下、塩基の存在において実施され得る。
【００５２】
式ＸＩＸの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)次の式ＸＸＶ：
2007516203.tif 000027
[上式中、ＳＵＢは上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＶＩ：
2007516203.tif 000028
[上式中、(Ｇ)及びＹは上述にて定義したものである]
の化合物とを、当業者に公知の縮合条件下で反応させる。
【００５３】
(ｂ)次の式ＸＸＶＩＩ：
2007516203.tif 000029
[上式中、ＳＵＢは上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＶＩＩＩ：
2007516203.tif 000030
[上式中、ＲｍはＯＨ、Ｏ-Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルを表し、(Ｇ)及びＹは上述にて定義したものである]
の化合物とを、例えば当業者に公知のジャップ-クリンゲマン(Japp-Klingemann)条件下で反応させる。
【００５４】
式ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、従来からの合成法によって、得ることができる。
【００５５】
本発明の最終的な化合物又は関連した中間体における置換基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったその基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。例えば、Ｙがカルボン酸エステル官能基を表す場合に、当業者であれば、合成中の任意の段階(例えば最終工程)において、関連した置換基は、例えばカルボン酸官能基を形成させるために、加水分解されてもよいと理解するであろう。Ｙがカルボン酸又はカルボン酸エステル官能基を表す場合に、関連する置換基は、合成中の任意の段階(例えば最終工程)において、例えばヒドロキシメチル置換基を形成させるために、当業者に公知の適切な条件下(例えば還元可能な官能基の存在下)で還元させてもよい。
本発明の化合物は従来からの技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
【００５６】
上述及び以下に記載のプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者によって理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転化されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するための反応系列に影響する。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【００５７】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は薬理学的活性を有しているが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる。)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
【００５８】
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００５９】
さらに、本発明のある種の化合物(限定するものではないが、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８であり、Ｒ８が水素以外である式Ｉの化合物を含む)は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる(限定するものではないが、Ｙが-ＣＯＯＨを表す式Ｉの対応化合物を含む)。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳｓ)活性、特にミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)活性を(好ましくは選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下のテストに示されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な病状の治療に有用であり得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが期待される。
【００６１】
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００６２】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、一般的な痛み及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(例えばインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、及びＡＩＤＳ)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、結腸癌、及び前立腺癌)、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、糖尿病(例えば真性糖尿病)、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
【００６３】
本発明の化合物は、上述の症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方に必要である。
本発明のさらなる側面では、ＰＧＥＳ(例えばｍＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１)の阻害によって調節可能な、及び／又はそれらに伴う疾患の治療方法、及び／又はＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の活性の阻害が望まれる、及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法であって、該方法が、上述にて定義した本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【００６４】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を称する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)でありうるか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は効果を感じる)でありうる。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、腹腔内的、局所的(例えば眼)、筋肉内的、髄腔内的、硬膜外的、経皮的、任意の他の非経口経路によって又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
【００６５】
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の医薬製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
【００６６】
本発明のさらなる側面では、よって、上述して定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
本発明の化合物は、炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ及びコキシブ)と組み合わせることができる。
【００６７】
本発明のさらなる側面では、
(Ａ)上述にて定義した本発明の化合物；及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤；
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)調製品として提供(製剤化)され得る。
【００６８】
よって、さらに次のものが提供される：
(１)  上述にて定義した本発明の化合物、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)(ａ)上述にて定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００６９】
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口投与は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日(ｍｇ／ｋｇ／日)から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与することができる。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００７０】
本発明の化合物は、それらが、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)、特にミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)の、効果的、好ましくは選択的阻害剤であるという利点を持っている。本発明の化合物は、例えばのアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させ、よって上述した関連する副作用が生じるおそれがない。
また本発明の化合物は、それらが、述べた効能に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物に対して、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。  
【００７１】
生物学的試験
アッセイにおいて、ｍＰＧＥＳ-１は、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転化される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉ-バッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保管する。アッセイにおいて、ｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンと共に、０．１ＭのＫＰｉバッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２(２５ｍＭ)及びＨＣｌ(０．１５Ｍ)を含有する、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなる。アッセイを室温(２０−２２℃)で９６ウェルプレートで実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ(３．９ｘ１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５)を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ(０．０５６％)を含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ-検出器を用い、１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと、１００μＬのｍＰＧＥＳ-１がＫＰｉ-バッファーに入ったもの。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤が入ったもの。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
【実施例】
【００７２】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用いることができる：
ＢＩＮＡＰ    ２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル
ｄｂａ        ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡＰ      ４,４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ        エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＮＢＳ        Ｎ-ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ        Ｎ-クロロスクシンイミド
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
以下に記載した合成において特定される出発材料と化学試薬は例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社から商業的に入手可能である。
【００７３】
実施例１
６-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸
(ａ)６-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル(４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)、４-tert-ブチルフェニルボロン酸(４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(９５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ)、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル(４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、及びトルエン(９ｍＬ)の混合物を、室温で３０分間、アルゴン雰囲気下で攪拌し、１００℃で４０分間、マイクロ波照射を使用した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ついで、有機相を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(３９２ｍｇ、８１％)が付与された。
【００７４】
(ｂ)６-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ヨードインドール-２-カルボン酸エチルエステル
光を除外して、反応を実施した。アセトン(１５ｍＬ)にＮａI(３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、アセトン(４ｍＬ)にＮＣＳ(２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に滴下し、１５分後、アセトン(２０ｍＬ)に、６-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)を滴下した。室温で３０分後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(１０％水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ついで、有機相を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(７４３ｍｇ、８２％)が付与された。
【００７５】
ｃ)６-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ヨード-１-(３-フェノキシベンジル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ(１０ｍＬ)に、６-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ヨードインドール-２-カルボン酸エチルエステル(７４３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；上述した工程(ｂ)を参照)が入った溶液を、ＤＭＦ(４ｍＬ)にＮａＨ(４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ)が入った攪拌懸濁液に、０℃で注意深く添加した。混合物を室温で２５分攪拌した。ついで、ＤＭＦ(６ｍＬ)に３-フェノキシベンジルクロリド(３７８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ)が入った溶液を一部添加し、混合物を室温でさらに２４時間攪拌し、ついで水に注ぎ、ｔ-ＢｕＯＭｅで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーで精製し、ついでＥｔＯＨで結晶化させたところ、副題の化合物(７６６ｍｇ、７３％)が付与された。
【００７６】
(ｄ)６-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
６-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ヨード-１-(３-フェノキシベンジル)-インドール-２カルボン酸エチルエステル(２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；上述した工程(ｃ)を参照)、フェニルボロン酸(５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(２３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)、及びトルエン(３ｍＬ)の混合物を、室温で２０分、ついで８０℃で４時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(１６３ｍｇ、８８％)が付与された。
【００７７】
(ｅ)６-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸
６-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル(１６３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ；工程(ｄ)を参照)、ＮａＯＨ水(１Ｍ、１０ｍＬ)及びＭｅＣＮ(４０ｍＬ)の混合物を、還流にて４時間加熱した。ついで、混合物を放置して冷却し、ＨＣｌ(１Ｍ)でｐＨ２に酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。組み合わせた抽出物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーで精製し、先ずＥｔＯＨ、ついでＭｅＣＮで結晶化させたたところ、表題の化合物(９５ｍｇ、６１％)が付与された。
１Ｈ ＮＭＲ  (ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ７．６１-７．３７(１２Ｈ, ｍ)、７．２９-７．１７(３Ｈ，ｍ)、７．０９-７．００(１Ｈ，ｍ)、６．９７-６．９０(２Ｈ，ｍ)、６．８５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ)、６．８３-６．７７(２Ｈ，ｍ)、５．８６(２Ｈ，ｓ)、１．３７(９Ｈ，ｓ)。
【００７８】
実施例２
６-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)-３-(２-チエニル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)６-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)-３-(２-チエニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
２-(トリブチルスタンニル)チオフェン(７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)を、６-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ヨード-１-(３-フェノキシベンジル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；実施例１(ｄ)を参照)、ＣｕI(２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ)、及びＤＭＦ(３ｍＬ)の攪拌混合物に添加した。室温で１０分、さらに９０℃で１時間後、２-(トリブチルスタンニル)チオフェンの他の部分(７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)を添加し、３時間加熱し続けた。混合物をセライト(Celite)(登録商標)で濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮し、クロマトグラフィーで濾過したところ、副題の化合物(１２５ｍｇ、９０％)が付与された。
【００７９】
(ｂ)６-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)-３-(２-チエニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
６-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル(１２５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)、ＫＯＨ水(２Ｍ、２ｍＬ)、及びＭｅＣＮ(６ｍＬ)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１３０℃で３０分加熱した。混合物をＨＣｌ(１Ｍ)でｐＨ２に酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで濾過したところ、表題の化合物(９１ｍｇ、７７％)が付与された。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６、２００ＭＨｚ)：δ７．７５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．５６-７．４５(６Ｈ，ｍ)、７．４４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈｚ)、７．３０-７．１５(５Ｈ，ｍ)、７．０９-７．０３(１Ｈ，ｍ)、６．９８-６．９０(２Ｈ，ｍ)、６．８６-６．７９(３Ｈ，ｍ)、５．８６(２Ｈ，ｓ)、１．３７(９Ｈ，ｓ)。
【００８０】
実施例３
５-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)Ｎ-(２-ベンゾイル-４-クロロフェニル)オキサラミン酸(oxalamic acid)エチルエステル
２-アミノ-５-クロロベンゾフェノン(１１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ)、オキサリル塩化エチル(６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ)及びトルエン(７０ｍＬ)の混合物を、還流にて１．５時間加熱した。冷却時に、黄色の沈殿物が形成された。ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ)を添加し、溶液をＮａＨＣＯ３(５％水溶液)、Ｈ３ＰＯ４(５％水溶液)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮したところ、副題の化合物(１５．５ｇ、９４％)が付与された。
【００８１】
(ｂ)５-クロロ-３-フェニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ(０．２５Ｍ、１９．５ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ)にＴｉＣ１４が入ったものを、Ｎ-(２-ベンゾイル-４-クロロフェニル)オキサラミン酸エチルエステル(８．８８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)、Ｚｎ(７．１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ(６０ｍＬ)の攪拌混合物に、室温でゆっくりと添加した。２時間後、シリカゲルを添加し、ついでさらに３０分後、ＥｔＯＡｃで洗浄されたシリカゲルパッドを通して混合物を濾過した。組み合わせた濾液を、ＮａＨＣＯ３(５％水溶液)、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃ１２／石油エーテルで結晶化させたところ、表題の化合物(３．１３ｇ、３９％)が付与された。
【００８２】
(ｃ)５-クロロ-３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＮａＨ(鉱物性油に６０％の分散液、０．２５ｇ、６．２ｍｍｏｌ)を、ヘキサン(２ｘ１ｍＬ)及びＥｔ２Ｏ(１ｍＬ)で洗浄し、ＤＭＦ(１ｍＬ)に懸濁させた。 ＤＭＦ(１０ｍＬ)に５-クロロ-３-フェニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル(１．５５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ；工程(ｂ)を参照)が入った溶液を、０℃で注意深く添加し、混合物を２０分攪拌した。ＤＭＦ(３ｍＬ)に(３-ブロモプロピル)-ベンゼン(１．５４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０℃で注意深く添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で１６時間攪拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーを行ったところ、表題の化合物(１．６６ｇ、７７％)が付与された。
【００８３】
(ｄ)５-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)インドール-２-カルボン酸
５-クロロ-３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)インドール-２カルボン酸エチルエステル(工程(ｃ)を参照)、及び３,４-メチレンジオキシフェニルボロン酸から、実施例１(ａ)の手順に従い、続いて実施例２(ｂ)に記載の手順に従って加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ)：δ７．６１-７．３８(８Ｈ，ｍ)、７．３６-７．１５(５Ｈ，ｍ)、７．０４(１Ｈ，ｓ)、７．０２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=８．５，１．８Ｈｚ)、６．８５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、５．９８(２Ｈ，ｓ)、４．６７-４．５５(２Ｈ，ｍ)、２．７５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)、２．３１-２．１２(２Ｈ，ｍ)。
【００８４】
実施例４
３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)-５-(３-ピリジル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
Ｐｄ／(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐの０．０１Ｍ保管溶液を、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、(０．４５７ｇ、０．５ｍｍｏｌ)、トリシクロヘキシルホスフィン(０．８４１ｇ、３ｍｍｏｌ)及びジオキサン(１００ｍＬ)から調製した。この保管溶液のアリコート(１２．５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ Ｐｄ)、５-クロロ-３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１．０５ｇ、２．５ｍｍｏｌ；実施例３(ｃ)を参照)、ビス(ピナコラト)ジボロン(０．７６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ)、及びジオキサン(２５ｍＬ)を、８０℃で１６時間加熱した。Ｐｄ／(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ試薬の他のアリコート(２．５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ Ｐｄ)を添加し、混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、０．５５ｇの回収された出発材料と共に、副題の化合物(０．４７ｇ、３７％)が付与された。
【００８５】
(ｂ)３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)-５-(３-ピリジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(０．４０ｇ、９１ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)、３-ヨードピリジン(０．２８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３水(２Ｍ、０．４６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５３ｍｇ、４６μｍｏｌ)、トルエン(７．３ｍＬ)、及びＥｔＯＨ(１．８ｍＬ)を、８０℃で１６時間加熱した。さらに３-ヨードピリジン(０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３水(２Ｍ、１．４ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(２３ｍｇ、２０μｍｏｌ)を添加し、混合物をさらに８時間加熱した。ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ) 及び塩水(３０ｍＬ)を添加した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた有機相を塩水及びＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーを行ったところ、副題の化合物(０．３２ｇ、７６％)が付与された。
【００８６】
(ｃ)３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル-５-(３-ピリジル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２(ｂ)の手順に従い、３-フェニル-１-(３-フェニルプロピル)-５-(３-ピリジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｂ)を参照)から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ)：δ８．７８(１Ｈ，ｓ)、８．５２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ)、７．９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ))、７．６５-７．７１(１Ｈ，ｍ)、７．５９-７．１３(１３Ｈ，ｍ)、４．７１-４．５８(２Ｈ，ｍ)、２．７５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)、２．３２-２．１７(２Ｈ，ｍ)。
【００８７】
実施例５
６-(４-ベンジルオキシフェニル)-３-(３-カルボキシフェニル)-１-(３-ニトロベンジル)インドール-２カルボン酸                                                        表題の化合物を、実施例１に従い、４-ベンジルオキシフェニルボロン酸、３-ニトロベンジルブロミド、及び３-カルボキシフェニルボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ１３．０２(２Ｈ，ｓ)、８．１３-７．９４(５Ｈ，ｍ)、７．７５(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５，１．５Ｈｚ)、７．６３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ)、７．５９-７．２７(１２Ｈ，ｍ)、７．０４-６．９７(１Ｈ，ｍ)、６．１２(２Ｈ，ｓ)、５．１８(２Ｈ，ｓ)。
【００８８】
実施例６
３-(３-カルボキシフェニル)-４-フェニル-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２カルボン酸
表題の化合物を、実施例１に従い、４-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、フェニルボロン酸、３-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド、及び３-カルボキシフェニルボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ)：δ７．７９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５Ｈｚ)、７．７０(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，１．５Ｈｚ)、７．５７-７．５０(２Ｈ，ｍ)、７．４７-７．３４(３Ｈ，ｍ)、７．２５-７．２０(１Ｈ，ｍ)、７．０６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．８Ｈｚ)、７．０６-６．８５(７Ｈ，ｍ)、５．９３(２Ｈ，ｓ)。
【００８９】
実施例７
６-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-(３-ニトロベンジル)-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)インドール-２カルボン酸
(ａ)６-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-(３-ニトロベンジル)-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)インドール２-カルボン酸エチルエステル
ＣｕＩ／ＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ錯体の保管懸濁液を、ＣｕＩ(９５．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)、ＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ(２１３μＬ、２．０ｍｍｏｌ)、及びジオキサン(５ｍＬ)を、マイクロ波照射を使用し、１００℃で５分加熱することにより調製した。１．５ｍＬのこの溶液を、６-(４-ベンジルオキシフェニル)-３-ヨード-１-(３-ニトロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(６３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例１に従い、６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル，４-ベンジルオキシフェニルボロン酸、及び３-ニトロベンジルブロミドから調製)、Ｋ３ＰＯ４(５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)、及びジオキサン(５ｍＬ)に添加した。ピロリジノン(３９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を９５℃で２４時間攪拌し、室温まで冷却し、ＨＣｌ水(０．１Ｍ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を塩水及びＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーを行ったさせたところ、副題の化合物(５３８ｍｇ、９１％)が付与された。
【００９０】
(ｂ)６-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-(３-ニトロベンジル)-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)インドール２-カルボン酸
６-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-(３-ニトロベンジル)-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ａ)を参照)を、溶媒としてジオキサンを使用し、実施例２(ｂ)に従い加水分解したところ、表題の化合物が付与された。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ１３．３７(１Ｈ，ｓ)、８．１０-８．０６(２Ｈ，ｍ)、７．９６(１Ｈ，ｓ)、７．６６-７．２６(１２Ｈ，ｍ)、７．００(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、６．０６(２Ｈ，ｓ)、５．１７(２Ｈ，ｓ)、３．８１-３．７４(２Ｈ，ｍ)、２．４６-２．３８(２Ｈ，ｍ)、２．２４-２．０６(２Ｈ，ｍ)。
【００９１】
実施例８
３-(２-オキソピロリジン-１-イル)-１-(３-フェノキシベンジル)-５-フェニルインドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、フェニルボロン酸、３-フェノキシベンジルクロリド、及びピロリジノンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ)：δ７．６９-７．６５(１Ｈ，ｍ)、７．６３-７．５２(３Ｈ，ｍ)、７．５０-７．１５(７Ｈ，ｍ)、７．１３-７．０１(１Ｈ，ｍ)、７．００-６．９１(２Ｈ，ｍ)、６．８８-６．７９(３Ｈ，ｍ)、５．７４(２Ｈ，ｓ)、３．９８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ)、２．７２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ)、２．４１-２．３４(２Ｈ，ｍ)。
【００９２】
実施例９
１-(３,５-ジフルオロベンジル)-４-メトキシ-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)-７-フェニルインドール-２-カルボン酸
(ａ)２-アジド-３-(４-メトキシビフェニル-３-イル)アクリル酸エチルエステル
ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)に、４-メトキシビフェニル-３-カルボキシアルデヒド(１．８ｇ、８．４８ｍｍｏｌ)とアジド酢酸エチルエステル(５．６２ｇ、４４ｍｍｏｌ)が入った溶液を、−２５℃で、ＥｔＯＨ(３５ｍＬ)にＮａＯＥｔ(３．１３ｇ、４６ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下した。混合物を１０分間、その温度で攪拌し、冷凍庫(−１８℃)で２４時間保持し、ついで、激しく攪拌しながら、ＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)の冷却した(０℃)溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、ＥｔＯＨで結晶化させたところ、表題の化合物(１．８０ｇ、６６％)が付与された。
【００９３】
(ｂ)４-メトキシ-７-フェニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
ｏ-キシレン(２５ｍＬ)に２-アジド-３-(４-メトキシビフェニル-３-イル)アクリル酸エチルエステル(１．７５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)が入った溶液を、沸騰したｏ-キシレン(２５ｍＬ)に滴下した。５分加熱し続け、ついで、溶液を放置して室温まで冷却し、冷凍庫(−１８℃)で１６時間保持した。濾過して沈殿物を単離し、石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、副題の化合物(１．２０ｇ、７４％)が得られた。
【００９４】
(ｃ)１-(３,５-ジフルオロベンジル)-４-メトキシ-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)-７-フェニルインドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、４-メトキシ-７-フェニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｂ)を参照)から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ７．３４-７．２１(３Ｈ，ｍ)、７．１０-７．０６(２Ｈ，ｍ)、７．０１-６．９１(１Ｈ，ｍ)、６．９４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、６．６７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ)、５．９２-５．８９(２Ｈ，ｍ)、５．５１-５．２８(２Ｈ，ｍ)、３．８９(３Ｈ，ｓ)、３．７７-３．６７(２Ｈ，ｍ)、２．３７-２．１７(２Ｈ，ｍ)、２．１４-２．１０(２Ｈ，ｍ)。
【００９５】
実施例１０
６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-１-［３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-３-(４-クロロベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、３,４-メチレンジオキシフェニルボロン酸、３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルクロリド、及び４-クロロベンズアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ１０．３５(１Ｈ，ｓ)、８．０９-８．０３(２Ｈ，ｍ)、８．０１-７．９９(１Ｈ，ｍ)、７．９５-７．９４(１Ｈ，ｍ)、７．８１(２Ｈ，ｓ)、７．７３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６６-７．５９(２Ｈ，ｍ)、７．４４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ)、７．３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ)、７．２２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２,１．８Ｈｚ)、６．９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、６．０８(２Ｈ，ｓ)、６．０５(２Ｈ，ｓ)。
【００９６】
実施例１１
３-(３,５-ジメトキシベンゾイルアミノ)-５-(４-ニトロフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、５-(４-ニトロフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステルから調製)と４-ニトロブロモベンゼンから調製）、３-フェノキシベンジルクロリド、及び３,５-ジメトキシベンズアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ１０．３７(１Ｈ，ｓ)、８．３２-８．２４(２Ｈ，ｍ)、８．１５(１Ｈ, ｓ)、８．０１-７．９１(２Ｈ，ｍ)、７．７６(２Ｈ，ｓ)、７．４１-７．１６(５Ｈ，ｍ)、７．１５-７．０５(１Ｈ，ｍ)、６．９９-６．９０(２Ｈ，ｍ)、６．８４-６．６９(４Ｈ，ｍ)、５．９０(２Ｈ，ｓ)、３．８１(６Ｈ，ｓ)。
【００９７】
実施例１２
３-(３-アミノ-４-メチルベンゾイルアミノ)-５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、３-クロロベンジルクロリド、及び３-アミノ-４-メチルベンズアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ１０．０９(１Ｈ，ｓ)、８．００(１Ｈ，ｓ)、７．６９-７．４０(６Ｈ，ｍ)、７．３６-７．３１(３Ｈ，ｍ)、７．１９-６．９４(３Ｈ，ｍ)、５．８６(２Ｈ，ｓ)、４．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、２．１１(３Ｈ，ｓ)、１．２９(９Ｈ，ｓ)。
【００９８】
実施例１３
５-(４-tert-ブチルフェニルｌ)-１-(３-クロロベンジル)-３-[(ピリジン-３-カルボニル)アミノ]-インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、３-クロロベンジルクロリド、及びニコチンアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ１０．５０(１Ｈ，ｓ)、９．２０(１Ｈ，ｓ)、８．８０-８．７１(１Ｈ，ｍ)、８．４２-８．３１(１Ｈ，ｍ)、７．９１(１Ｈ，ｓ)、７．３２-７．５２(５Ｈ，ｍ)、７．４８-７．４０(２Ｈ，ｍ)、７．３４-７．２７(２Ｈ，ｍ)、７．１４(１Ｈ，ｓ)、７．０６-６．９７(１Ｈ，ｍ)、５．８９(２Ｈ，ｓ)、１．２９(９Ｈ，ｓ)。
【００９９】
実施例１４
３-[４-(ジメチルアミノ)ブチリルアミノ］-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-１-(３-フェノキシベンジル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、３,４-メチレンジオキシフェニルボロン酸、３-フェノキシベンジルクロリド、及び４-(ジメチルアミノ)ブチリルアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ１２．３-１１．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．２２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．５４(１Ｈ，ｓ)、７．３７-７．０５(７Ｈ，ｍ)、７．００-６．８４(５Ｈ，ｍ)、６．７１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ)、６．１４(２Ｈ，ｓ)、６．０７(２Ｈ，ｓ)、２．８１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、２．５４(６Ｈ，ｓ)、２．４６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、１．９４(２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，７．３Ｈｚ)。
【０１００】
実施例１５
１-(３-シアノベンジル)-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-３-(３-フェニルアクリロイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、３,４-メチレンジオキシフェニルボロン酸、３-シアノベンジルクロリド、及びシンナマミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ１１．９５(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．７０-７．５９(６Ｈ，ｍ)、７．５４-７．３７(６Ｈ，ｍ)、７．２８-７．２３(２Ｈ，ｍ)、７．１５(１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝８．２,１．８Ｈｚ)、６．９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、６．８８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ)、６．１６(２Ｈ，ｓ)、６．０３(２Ｈ，ｓ)。
【０１０１】
実施例１６
１-(３-カルバモイルベンジル)-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-３-(３-フェニルアクリロイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１５の表題の化合物の調製における最後の合成工程(加水分解)にて単離した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ１１．５８(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．８９(１Ｈ，ｓ)、７．７４-７．５５(６Ｈ，ｍ)、７．４８-７．３７(３Ｈ，ｍ)、７．３４-７．２３(４Ｈ，ｍ)、７．１６-７．０８(２Ｈ，ｍ)、６．９５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、６．９１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ)、６．１３(２Ｈ，ｓ)、６．０３(２Ｈ，ｓ)。
【０１０２】
実施例１７
３-アセチルアミノ-５-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-１-(５-フェノキシペンチル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、３,４-メチレンジオキシフェニルボロン酸、(５-ブロモペンチルオキシ)ベンゼン、及びアセトアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ９．６０(１Ｈ，ｓ)、７．７１(１Ｈ，ｓ)、７．６５-７．４９(２Ｈ，ｍ)、７．３０-７．１５(３Ｈ，ｍ)、７．０９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ)、６．７７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ)、６．９３-６．８２(３Ｈ，ｍ)、６．０４(２Ｈ，ｓ)、４．６０-４．４６(２Ｈ，ｍ)、３．９０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ)、２．０９(３Ｈ，ｓ)、１．８１-１．６１(４Ｈ，ｍ)、１．４８-１．３２(２Ｈ，ｍ)。
【０１０３】
実施例１８
５-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-３-(２-オキソピペリジン-１-イル)-１-(５-フェノキシペンチル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例７に従い、５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、３,４-メチレンジオキシフェニルボロン酸、(５-ブロモペンチルオキシ)ベンゼン、及び２-ピペリドンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、２００ＭＨｚ)：δ７．６６-７．４９(３Ｈ，ｍ)、７．３０-７．１８(３Ｈ，ｍ)、７．１３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ)、６．９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ)、６．９２-６．８３(３Ｈ，ｍ)、６．０４(２Ｈ，ｓ)、４．６５-４．５０(２Ｈ，ｍ)、３．９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ)、３．６４-３．５５(２Ｈ，ｍ)、２．４４-２．２８(２Ｈ，ｍ)、１．９８-１．６４(８Ｈ，ｍ)、１．５２-１．３３(２Ｈ，ｍ)。
【０１０４】
実施例１９
３-(３-アセチルフェニル)-５-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(４-メトキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル(２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、４-メトキシフェニルボロン酸(２４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１１．２ｍｇ、５０ｎｍｏｌ)、２-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)ビフェニル(６０ｍｇ、２００ｎｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(４２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ)、及びトルエン(２ｍＬ)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１７０℃で１０分加熱した。混合物をＥＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨで結晶化させたところ、副題の化合物(５０％)が産出した。
【０１０５】
(ｂ)３-ヨード-５-(４-メトキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
アセトン(１８ｍＬ)にＮａＩ(５６６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ)が入ったものを、室温で、アセトン(６ｍＬ)にＮＣＳ(４５８．５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下した。１５分後、アセトン(４８ｍＬ)に５-(４-メトキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１．０１ｇ、３．４ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)が入ったものを添加した。６０分後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(１０％水溶液)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで結晶化させたところ、副題の化合物(９５８ｍｇ、６６％)が産出した。
【０１０６】
(ｃ)３-ヨード-５-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２カルボン酸エチルエステル
３-ヨード-５-(４-メトキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２００ｍｇ、４７５ｎｍｏｌ；工程(ｂ)を参照)、１-(ブロモメチル)-３-(トリフルオロメチル)ベンゼン(１８２μＬ、１．２ｍｍｏｌ)、ＮａＨ(４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ)、及びＤＭＦ(２．５ｍＬ)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１７０℃で２分加熱した。混合物をＥＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨで結晶化させたところ、副題の化合物が産出した(いくつかのバッチを組み合わせ、次の工程に使用)。
【０１０７】
(ｄ)３-(３-アセチルフェニル)-５-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ヨード-５-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１００ｍｇ、１７３ｎｍｏｌ；工程(ｃ)を参照)、３-アセチルフェニルボロン酸(４２．５ｍｇ、２５９ｎｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(２７ｍｇ、２５９ｎｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(６．１ｍｇ、９ｎｍｏｌ)、及びＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ  ７：３：２(１ｍＬ)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１６０℃で１０分加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。組み合わせた濾液をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が産出した(７４ｍｇ、７１％)。
【０１０８】
(ｅ)３-(３-アセチルフェニル)-５-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
３-(３-アセチルフェニル)-５-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル(５９ｍｇ、１０３ｎｍｏｌ；工程(ｄ)を参照)、ＮａＯＨ(２Ｍ、５００μＬ)、及びＭｅＣＮ(２ｍＬ)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１２０℃で１０分加熱した。混合物をＨＣｌ(２Ｍ)で酸性化させ、ＥＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物が産出した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ８．１０(ｍ，１Ｈ)、７．９９(ｍ，１Ｈ)、７．７１(ｍ，１Ｈ)、７．６３-７．５４(ｍ，３Ｈ)、７．５３-７．４７(ｍ，３Ｈ)、７．４６(ｍ，１Ｈ)、７．４０(ｍ，１Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、７．１８(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、６．９４(ｍ，２Ｈ)、５．８８(ｓ，２Ｈ)、３．８３(ｓ，３Ｈ)、２．６１(ｓ，３Ｈ)。
【０１０９】
実施例２０
５-(４-メトキシフェニル)-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２カルボン酸
(ａ)５-(４-メトキシフェニル)-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ヨード-５-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１２．９ｍｇ、２２ｎｍｏｌ；実施例１９(ｃ)を参照)、フェニルボロン酸(４．１ｍｇ、３３ｎｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(１７ｍｇ、７８ｎｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０．２５ｍｇ、１．０ｎｍｏｌ)、及びトルエン(５００μＬ)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１７０℃で５分加熱した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。組み合わせた濾液をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が産出した(６０％)。
【０１１０】
(ｂ)５-(４-メトキシフェニル)-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２カルボン酸 
表題の化合物を、実施例１９(ｅ)に従い、５-(４-メトキシフェニル)-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ａ)を参照)から調製した。
【０１１１】
実施例２１
３,５-ビス(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２０に従い、フェニルボロン酸の代わりに４-メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ７．６８(ｍ，１Ｈ)、７．５９(ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ)、７．５２-７．４６(ｍ，５Ｈ)、７．４５(ｍ，１Ｈ)、７．４０-７．３４(ｍ，２Ｈ)、７．１９(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)、７．０２(ｍ，２Ｈ)、６．９５(ｍ，２Ｈ)、５．８７(ｓ，２Ｈ)、３．８９(ｓ，３Ｈ)、３．８４(ｓ，３Ｈ)。
【０１１２】
実施例２２
５-(４-メトキシフェニル)-３-(３-ニトロフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１９に従い、３-ニトロフェニルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ８．３９(ｍ，１Ｈ)、８．２６(ｍ，１Ｈ)、７．８３(ｍ，１Ｈ)、７．６５(ｍ，１Ｈ)、７．６２(ｍ，１Ｈ)、７．５８(ｍ，１Ｈ)、７．５４-７．３４(ｍ，６Ｈ)、７．１９(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)、６．９５(ｍ，２Ｈ)、５．８９(ｓ，２Ｈ)、３．８３(ｓ，３Ｈ)。
【０１１３】
実施例２３
５-(４-メトキシフェニル)-３-(ピリジン-３-イル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１９に従い、ピリジン-３-イルボロン酸と５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８．７６(ｓ，１Ｈ)、８．５０(ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ)、８,００(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、７．７２(ｓ，１Ｈ)、７．６３-７．３７(ｍ，９Ｈ)、６．９８(ｍ，２Ｈ)、５．９５(ｓ，２Ｈ)、３．７７(ｓ，３Ｈ)。
【０１１４】
実施例２４
３-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-５-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１９に従い、４-フルオロ-３-メチルフェニルボロン酸と５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７．６９-７．５０(ｍ，８Ｈ)、７．４２(ｍ，１Ｈ)、７．３７-７．２８(ｍ，２Ｈ)、７．２４-７．１７(ｍ，１Ｈ)、６．９８(ｍ，２Ｈ)、５．９４(ｓ，２Ｈ)、３．７６(ｓ，３Ｈ)、２．２９(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ)。
【０１１５】
実施例２５
３-(３,５-ジクロロフェニル)-５-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１９に従い、３,５-ジクロロフェニルボロン酸と３．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ７．６３-７．５８(ｍ，２Ｈ)、７．５３-７．４４(ｍ，４Ｈ)、７．４０-７．３４(ｍ，５Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、６．９７(ｍ，２Ｈ)、５．８２(ｓ，２Ｈ)、３．８４(ｓ，３Ｈ)。
【０１１６】
実施例２６
５-(２-メトキシフェニル)-３-(３-ニトロフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(２-メトキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル(２６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、２-メトキシフェニルボロン酸(３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(３５ｍｇ、５０ｎｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(１５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)、及びＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ ７：３：２(３ｍＬ)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１６０℃で８分加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで結晶化させたところ、副題の化合物が産出した(３７％)。
【０１１７】
(ｂ)５-(２-メトキシフェニル)-３-(３-ニトロフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル  ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１９(ｂ)、１９(ｃ)及び１９(ｄ)に従い、３-ニトロフェニルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．３１(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、８．３２(ｍ，１Ｈ)、８．２３(ｍ，１Ｈ)、７．９８(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、７．８０-７．４９(ｍ，７Ｈ)、７．３２-７．２６(ｍ，３Ｈ)、７．０７(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、６．９８(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)、６．０１(ｓ，２Ｈ)、３．７２(ｓ，３Ｈ)。
【０１１８】
実施例２７
５-(２-メトキシフェニル)-３-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル  ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２６に従い、４-メトキシフェニルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．９８(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、７．６６-７．６０(ｍ，３Ｈ)、７．５５(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、７．５０-７．３８(ｍ，４Ｈ)、７．３４-７．２４(ｍ，３Ｈ)、７．０６(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、７．０４-６．９５(ｍ，３Ｈ)、５．９５(ｓ，２Ｈ)、３．８１(ｓ，３Ｈ)、３．７１(ｓ，３Ｈ)。
【０１１９】
実施例２８
３-(３,５-ジクロロフェニル)-５-(２-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２６に従い、３,５-ジクロロフェニルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７．７２(ｓ，１Ｈ)、７．６５-７．５６(ｍ，５Ｈ)、７．５４-７．５１(ｍ，２Ｈ)、７．４６(ｍ，１Ｈ)、７．３５-７．２７(ｍ，３Ｈ)、７．１０(ｍ，１Ｈ)、６．９９(ｍ，１Ｈ)、５．９６(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｓ，３Ｈ)。
【０１２０】
実施例２９
５-(３-アセチルフェニル)-３-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(３-アセチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例２６(ａ)に従い、３-アセチルフェニルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用し、１６０℃で１０分加熱して調製した。
【０１２１】
(ｂ)５-(３-アセチルフェニル)-３-(４-メトキシフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２６(ｂ)に従い、４-メトキシフェニルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．０６(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、８．１０(ｓ，１Ｈ)、７．８９(ｍ，２Ｈ)、７．８０-７．６７(ｍ，３Ｈ)、７．６５-７．５４(ｍ，４Ｈ)、７．４４(ｍ，２Ｈ)、７．２８(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、７．０３(ｍ，２Ｈ)、５．９８(ｓ，２Ｈ)、３．８２(ｓ，３Ｈ)、２．６３(ｓ，３Ｈ)。
【０１２２】
実施例３０
３,５-ビス(３-アセチルフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２９に従い、３-アセチルフェニルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２１(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、８．１０(ｍ，２Ｈ)、７．９８(ｍ，１Ｈ)、７．８９(ｍ，２Ｈ)、７．８４-７．７８(ｍ，２Ｈ)、７．７４(ｍ，１Ｈ)、７．７０(ｍ，１Ｈ)、７．６７-７．５２(ｍ，５Ｈ)、７．３０(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、６．０２(ｓ，２Ｈ)、２．６４(ｓ，３Ｈ)、２．６２(ｓ，３Ｈ)。
【０１２３】
実施例３１
５-(３-アセチルフェニル)-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２カルボン酸
表題の化合物を、実施例２９に従い、フェニルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．１４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、８．１０(ｍ，１Ｈ)、７．８９(ｍ，２Ｈ)、７．８２-７．６７(ｍ，３Ｈ)、７．６５-７．４４(ｍ，８Ｈ)、７．３８(ｍ，１Ｈ)、７．３０(ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ)、５．９９(ｓ，２Ｈ)、２．６２(ｓ，３Ｈ)。
【０１２４】
実施例３２
５-(３-アセチルフェニル)-３-(４-ピリジル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２カルボン酸
表題の化合物を、実施例２９に従い、４-ピリジルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８．６５(ｍ，２Ｈ)、８．１３(ｍ，１Ｈ)、７．９１(ｍ，２Ｈ)、７．８５-７．８０(ｍ，１Ｈ)、７．７７-７．７３(ｍ，２Ｈ)、７．６６-７．５１(ｍ，６Ｈ)、７．３０(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、６．０１(ｓ，２Ｈ)、２．６３(ｓ，３Ｈ)。
【０１２５】
実施例３３
５-(３-アセチルフェニル)-３-(４-クロロフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２９に従い、クロロフェニルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、８．１２(ｍ，１Ｈ)、７．９０(ｍ，２Ｈ)、７．８３-７．６７(ｍ，３Ｈ)、７．６５-７．５０(ｍ，８Ｈ)、７．２９(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、６．００(ｓ，２Ｈ)、２．６３(ｓ，３Ｈ)。
【０１２６】
実施例３４
５-(４-クロロフェニル)-３-(３-ピリジル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２カルボン酸
(ａ)５-(４-クロロフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例２６(ａ)に従い、４-クロロフェニルボロン酸と４．０ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用し、１６０℃で１０分加熱して調製した。
【０１２７】
(ｂ)１-(３-(トリフルオロメチル)ベンジル)-５-(４-クロロフェニル)-３-(３-ピリジル)-１-[３(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２６(ｂ)に従い、３-ピリジルボロン酸と２．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
【０１２８】
実施例３５
５-(４-クロロフェニル)-３-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例３４に従い、４-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸と５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７．７４(ｍ，２Ｈ)、７．６６-７-５８(ｍ，４Ｈ)、７．５５-７．２６(ｍ，９Ｈ)、５．９５(ｓ，２Ｈ)、５．２９(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、４．５７(ｓ，２Ｈ)。
【０１２９】
実施例３６
５-(４-クロロフェニル)-３-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例３４に従い、４-フルオロ-３-メチルフェニルボロン酸と５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
【０１３０】
実施例３７
５-(４-クロロフェニル)-３-(４-エチルフェニル)-１-[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例３４に従い、４-エチルフェニルボロン酸と５ｍｏｌ％のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７．７６-７．７０(ｍ，１Ｈ)、７．６６-７．５８(ｍ，５Ｈ)、７．５７-７．５０(ｍ，２Ｈ)、７．４８-７．４０(ｍ，４Ｈ)、７．３３-７．３０(ｍ，３Ｈ)、５．９４(ｓ，２Ｈ)、２．６８(ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、１．２５(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ)。
【０１３１】
実施例３８
６-(３-アミノフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２カルボン酸ヒドロクロリド
(ａ)６-(３-アミノフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ(３５ｍＬ)に、６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、３-ニトロフェニルボロン酸及び３-(トリフルオロメトキシ)ベンジルクロリド(１．５５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ)が入ったものから、実施例１(ａ)-(ｄ)の手順に従い調製された６-(３-ニトロフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-インドール-２カルボン酸エチルエステルを、ＴＬＣにより判断される全ての出発材料が消費されるまで、周囲温度、Ｐｄ-Ｃ(１０％、４４０ｍｇ)上の圧力で水素化した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し、無水Ｅｔ２Ｏに溶解させたところ、副題の化合物が、ジオキサンに過剰のＨＣｌ(４Ｍ)が入ったものを添加することにより沈殿した。収率：９５５ｍｇ(７３％)。
【０１３２】
(ｂ)６-(３-アミノフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２カルボン酸ヒドロクロリド
表題の化合物を、実施例２(ｂ)に記載した手順に従い(２ＭのＫＯＨ(水溶液)、ジオキサン、１００℃、１時間)、６-(３-アミノフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-インドール-２-カルボン酸エチルエステルを加水分解し、ついで、上述したジオキサンにＨＣｌ(４Ｍ)を添加することにより、エーテル溶液から沈殿させることで調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１１．５-９．６(３Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．９４(１Ｈ，ｓ)、７．６７-７．０５(１５Ｈ，ｍ)、５．９９(２Ｈ，ｓ)、４．５-３．０(１Ｈ，ｂｒ ｓ)。
【０１３３】
実施例３９
６-[３-(２,２-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
(ａ)６-[３-(２,２-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル
塩化ピバロイル(１５６μＬ、１．２７ｍｍｏｌ)を、６-(３-アミノフェニル)-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド(６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ；実施例３８(ａ)を参照)、ＤＭＡＰ(６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(５３０μＬ、３．８ｍｍｏｌ)、及び乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、５分以上かけて添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、塩化ピバロイルの他の部分(０．１５６μＬ、１．２７ｍｍｏｌ)とＥｔ３Ｎ(５３０，μＬ、３．８ｍｍｏｌ)を添加した。室温で２時間後、混合物をＣＨ２Ｃ１２で希釈し、ＨＣｌ(１Ｍ水溶液)、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)及び塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をペンタンで処理したところ、白色固形物として表題の化合物(４８０ｍｇ、７４％)が付与された。
【０１３４】
(ｂ)６-[３-(２,２-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１(ｅ)に従い(２ＭのＫＯＨ(水溶液)、ジオキサン、１２０℃、２時間)、６-[３-(２,２-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステルを加水分解することにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．０(１Ｈ，ｓ)、９．２９(１Ｈ，ｓ)、７．９８-７．９６(１Ｈ，ｍ)、７．９０(１Ｈ，ｓ)、７．７２-７．６６(１Ｈ，ｍ)、７．５９-７．３６(１０Ｈ，ｍ)、７．２６-７．１９(２Ｈ，ｍ)、７．１１-７．０７(１Ｈ，ｍ)、６．００(２Ｈ，ｓ)、１．２４(９Ｈ，ｓ)。
【０１３５】
実施例４０
６-(３-(メタンスルホニルアミノ)フェニル)-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例３９の手順に従い、塩化ピバロイルの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２-１２．９(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．８０(１Ｈ，ｓ)、７．８８-７．８６(１Ｈ，ｍ)、７．５６-７．３５(１１Ｈ，ｍ)、７．２４-７．１５(３Ｈ，ｍ)、７．１０-７．０５(１Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)、３．００(３Ｈ，ｓ)。
【０１３６】
実施例４１
６-(３-ブト-３-エニルアミノフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
(ａ)６-(３-ブト-３-エニルアミノフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル
４-ブロモ-１-ブテン(１４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ)を、６-(３-アミノフェニル)-３-フェニル-１-[３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド(４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ；実施例３８(ａ)を参照)、ＮａＩ(３１７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(３９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ)、及び乾燥ＤＭＦ(３ｍＬ)の混合物に添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱し、放置して冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(１７３ｍｇ、４２％)が付与された。
【０１３７】
(ｂ)６-(３-ブト-３-エニルアミノフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１(ｅ)に記載した手順に従い(ＮａＯＨ(４０％水溶液)、ＤＭＦ、室温、２時間)、６-(３-ブト-３-エンイルアミノフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸エチルエステルを加水分解することにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７．７９(１Ｈ，ｓ)、７．５１-７．３１(８Ｈ，ｍ)、７．２４-７．０６(４Ｈ，ｍ)、６．８４-６．８０(２Ｈ，ｍ)、６．５７-６．５２(１Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)、５．８８(１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．３，６．７Ｈｚ)、５．１５-４．９８(２Ｈ，ｍ)、３．１１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)  ２．３０(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ)。
【０１３８】
実施例４２
６-[３-(アリルメタンスルホニルアミノ)フェニル]-３-フェニル-１-(３-トリフルオロメトキシベンジル)インドール-２-カルボン酸
ヨウ化アリル(５４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ)を、６-[３-(メタンスルホニルアミノ)フェニル]-３-フェニル-１-(３-トリフルオロメトキシ-ベンジル)インドール-２カルボン酸エチルエステル(１７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ；実施例４０を参照)、Ｃｓ２ＣＯ３(３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ)、及び乾燥ＤＭＦ(２．５ｍＬ)の混合物に添加した。混合物を、マイクロ波照射を使用して、８５℃で３０分加熱し、放置して冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、実施例２(ｂ)に記載した手順に従い(２ＭのＫＯＨ(水溶液)、ジオキサン、１１０℃、５５分)加水分解したところ、表題の化合物(１４０ｍｇ、７８％)が付与された。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．０８(１Ｈ，ｓ)、７．９４(１Ｈ，ｓ)、７．６８-７．６３(２Ｈ，ｍ)、７．５８-７．３４(１０Ｈ，ｍ)、７．２５-７．２０(２Ｈ，ｍ)、７．１２-７．０７(１Ｈ，ｍ)、６．０１(２Ｈ，ｓ)、５．７９(１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ)、５．１９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ)、５．０７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２,１．５Ｈｚ)、４．３５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ)、３．０５(３Ｈ，ｓ) 。
【０１３９】
実施例４３
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[３-(４-メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]インドール-２-カルボン酸
(ａ)３-アミノ-１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-アミノ-６-ブロモ-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１．０４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、実施例５４(ｂ)を参照)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１．３３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ)及びトルエン(３０ｍＬ)の混合物を、室温で１０分、アルゴン下で攪拌した後、３,５-ジメトキシフェニルボロン酸(０．７８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ)とＥｔＯＨ(１０ｍＬ)を添加した。混合物を還流にて２．５時間加熱し、放置して冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、組み合わせた濾液をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(１．２８ｇ、９８％)が付与された。
【０１４０】
(ｂ)１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[３-(４-メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡＰ(２２．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)及びＥｔ３Ｎ(１５４μＬ、１．１ｍｍｏｌ)を、室温で、３-アミノ-１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ)、３-(４-メトキシフェニル)プロピオニルクロリド(１０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(３．５ｍＬ)の攪拌混合物に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ(１Ｍの水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ベンゼンで残留物を結晶化させることにより、副題の化合物(１０８ｍｇ、５０％)が得られた。
【０１４１】
(ｃ)１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[３-(４-メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２(ｂ)に記載した手順に従い(ＫＯＨ(２Ｍの水溶液)、ジオキサン、６０℃、５０分、ついで１００℃で３０分)、１-(３-クロロベンジル)-６(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[３-(４-メトキシフェニル)-プロピオニルアミノ]インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)を加水分解することにより調製した。収率：７５ｍｇ(７３％)
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．７３(１Ｈ，ｓ)、８．０９-８．０３(１Ｈ，ｍ)、７．５７-６．８６(１３Ｈ，ｍ)、５．９４(２Ｈ，ｓ)、３．７３(３Ｈ，ｓ)、２．９５-２．８６(２Ｈ，ｍ)、２．７３-２．６４(２Ｈ，ｍ)。
【０１４２】
次の実施例４４ないし５３は、適切な酸塩化物又は塩化スルホニルを使用し、実施例４３の手順に従い作製した。
実施例４４
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[(３,５-ジメチルアダマンタン-１-カルボニル)アミノ]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．８-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．５２(１Ｈ，ｓ)、８．０４(１Ｈ，ｓ)、７．８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６０-７．４８(３Ｈ，ｍ)、７．３４-７．１６(３Ｈ，ｍ)、７．１１-７．１０(１Ｈ，ｍ)、６．９８-６．９０(１Ｈ，ｍ)、５．９４(２Ｈ，ｓ)、２．１６-２．１１(１Ｈ，ｍ)、１．８１-１．８０(２Ｈ，ｍ)、１．６８-１．５３(４Ｈ，ｍ)、１．４５-１．３０(４Ｈ，ｍ)、１．２３-１．１４(２Ｈ，ｍ)、０．８７(６Ｈ，ｓ)。
【０１４３】
実施例４５
３-(２-アダマント-１-イルアセチルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ１３．５-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．５６(１Ｈ，ｓ)、８．０４(１Ｈ，ｓ)、７．７０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．５９-７．４９(３Ｈ，ｍ)、７．３３-７．０７(４Ｈ，ｍ)、６．９４-６．８９(１Ｈ，ｍ)、５．９０(２Ｈ，ｓ)、２．１４(２Ｈ，ｓ)、１．９６-１．９２(３Ｈ，ｍ)、１．６９-１．６３(１２Ｈ，ｍ)。
【０１４４】
実施例４６
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-(トルエン-４-スルホニルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．８-１２．８(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．３３(１Ｈ，ｓ)、８．０２(１Ｈ，ｓ)、７．７８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．５８-７．５２(３Ｈ，ｍ)、７．４４-７．３８(２Ｈ，ｍ)、７．３４-７．１７(４Ｈ，ｍ)、６．９９(２Ｈ，ｓ)、６．７９-６．７３(１Ｈ，ｍ)、５．８４(２Ｈ，ｓ)、２．３３(３Ｈ，ｓ)。
【０１４５】
実施例４７
１-(３-クロロベンジル)-３-(２-シクロヘキシリデンアセチルアミノ)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．７-１２．８(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６２(１Ｈ，ｓ)、８．０３(１Ｈ，ｓ)、７．７４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．５８-７．４８(３Ｈ，ｍ)、７．３３-７．２３(２Ｈ，ｍ)、７．１８(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３，２．３Ｈｚ)、７．０９-７．０７(１Ｈ，ｍ)、６．９７-６．８９(１Ｈ，ｍ)、５．９４(１Ｈ，ｓ)、５．９１(２Ｈ，ｓ)、２．８９-２．８３(２Ｈ，ｍ)、２．２１-２．１６(２Ｈ，ｍ)、１．６５-１．５２(６Ｈ，ｍ)。
【０１４６】
実施例４８
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[２-(３,３,５,５-テトラメチルシクロヘキシリデン)アセチルアミノ]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６７(１Ｈ，ｓ)、８．０６(１Ｈ，ｓ)、７．７４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６１-７．５１(３Ｈ，ｍ)、７．３５-７．１６(３Ｈ，ｍ)、７．１１-７．０９(１Ｈ，ｍ)、６．９９-６．９１(１Ｈ，ｍ)、６．０７(１Ｈ，ｓ)、５．９４(２Ｈ，ｓ)、２．７０(２Ｈ，ｓ)、１．９９(２Ｈ，ｓ)、１．３３(２Ｈ，ｓ)、０．９７-０．９６(１２Ｈ，ｍ)。
【０１４７】
実施例４９
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[２-(３,３,５,５-テトラメチルシクロヘキシリデン)アセチルアミノ]インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．１３(１Ｈ，ｓ)、８．３８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．７６(１Ｈ，ｓ)、７．４８-７．４２(２Ｈ，ｍ)、７．３６-７．２９(１Ｈ，ｍ)、７．２５-７．１５(３Ｈ，ｍ)、７．１１-７．０４(２Ｈ，ｍ)、６．１７(２Ｈ，ｓ)、５．８５(１Ｈ，ｓ)、２．７４(２Ｈ，ｓ)、１．９７(２Ｈ，ｓ)、１．３１(２Ｈ，ｓ)、０．９７-０．９２(１２Ｈ，ｍ)。
【０１４８】
実施例５０
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-(４-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．１３(１Ｈ，ｓ)、８．０８(１Ｈ，ｓ)、８．０３-７．９６(２Ｈ，ｍ)、７．８３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６２-７．５１(３Ｈ，ｍ)、７．３５-７．１２(４Ｈ，ｍ)、７．０８-７．０１(２Ｈ，ｍ)、６．９９-６．９３(１Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)、４．７４(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ)。
【０１４９】
実施例５１
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-(４-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．１４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．９８-７．９１(２Ｈ，ｍ)、７．８１(１Ｈ，ｓ)、７．５１-７．４４(２Ｈ，ｍ)、７．４０-７．３３(１Ｈ，ｍ)、７．２５-７．１７(３Ｈ，ｍ)、７．１６-６．９９(４Ｈ，ｍ)、６．１９(２Ｈ，ｓ)、４．７２(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０１５０】
実施例５２
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[４-(トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．７-１３．１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．４９(１Ｈ，ｓ)、８．２３(２Ｈ，ｍ)、８．１１(１Ｈ，ｓ)、７．９３(２Ｈ，ｍ)、７．７７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．５９-７．５３(３Ｈ，ｍ)、７．３５-７．０９(４Ｈ，ｍ)、６．９９-６．９４(１Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)。
【０１５１】
実施例５３
１-(３-クロロベンジル)-３-[(６-クロロピリジン-３-カルボニル)アミノ]-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１４．２１-１４．１６(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ)、８．５６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、８．３７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ)、７．８３-７．８２(１Ｈ，ｍ)、７．７４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、７．５１-７．３６(３Ｈ，ｍ)、７．３０-７．０６(５Ｈ，ｍ)、６．２１(２Ｈ，ｓ)。
【０１５２】
実施例５４
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-[４-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-２-カルボン酸
(ａ)６-ブロモ-１-(３-クロロベンジル)-３-ニトロインドール-２-カルボン酸エチルエステル
Ｃｕ(ＮＯ３)２ｘ２．５Ｈ２Ｏ(２．２６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ)を、５℃で、Ａｃ２Ｏ(１０ｍＬ)に添加した。均質な溶液が得られるまで、混合物を攪拌し、その後、Ａｃ２Ｏ(２０ｍＬ)に、(４．７２ｇ、１２．０２ｍｍｏｌの)実施例１(ｃ)の手順に従い６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステルと３-クロロベンジルクロリドから調製された６-ブロモ-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルが入った溶液を滴下した。混合物を放置して室温まで冷却し、１．５時間攪拌して濾過した。濾液を氷上に注ぎ、放置して一晩攪拌した。沈殿物を収集し、乾燥させたところ、副題の化合物(４．８２ｇ、９２％)が付与された。
【０１５３】
(ｂ)３-アミノ-６-ブロモ-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
６-ブロモ-１-(３-クロロベンジル)-３-ニトロインドール-２-カルボン酸エチルエステル(４．８２ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ)、鉄パウダー(３．１５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ)、ＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液、７５ｍＬ)及びイソプロパノール(１６０ｍＬ)の混合物を、還流にて２時間加熱し、その後、鉄パウダー(３．１５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ)とＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液、７５ｍＬ)のさらなる部分を添加した。混合物をさらに２時間加熱し、放置して冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、組み合わせた濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた濾液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(３．９９ｇ、８９％)が付与された。
【０１５４】
(ｃ)６-ブロモ-３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-アミノ-６-ブロモ-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２．００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ)、４-クロロベンゾイルクロリド(１．７２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(１．３８ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(５０ｍＬ)の混合物を、室温で２４時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させた。濃縮し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１)で結晶化させ、クロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物が付与された。
【０１５５】
(ｄ)３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-[４-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル
６-ブロモ-３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)、４-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(８７．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(８．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(２１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ)、トルエン(３ｍＬ)及びＥｔＯＨ(０．５ｍＬ)の混合物を、室温で２０分攪拌し、９０℃で３時間加熱した。混合物を放置して冷却し、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(１２０ｍｇ、６７％)が付与された。
【０１５６】
(ｅ)３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-[４-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１(ｅ)に記載した手順に従い、３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-[４-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)を加水分解することにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３６(１Ｈ，ｓ)、８．１２-７．９７(７Ｈ，ｍ)、７．８３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．６９-７．６１(２Ｈ，ｍ)、７．５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．３８-７．２５(２Ｈ，ｍ)、７．１７-７．１３(１Ｈ，ｍ)、７．０３-６．９６(１Ｈ，ｍ)、６．００(２Ｈ，ｓ)、３．２６(３Ｈ，ｓ)。
【０１５７】
次の実施例５５ないし６４は、適切な置換フェニルボロン酸を使用し、実施例５４の手順に従い作製した。
実施例５５
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-[４-(メチルチオ)フェニル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．７-１３．１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３５(１Ｈ，ｓ)、８．１２-８．０４(２Ｈ，ｍ)、７．９３(１Ｈ，ｓ)、７．７７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．７４-７．６１(４Ｈ，ｍ)、７．４７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．３９-７．２５(４Ｈ，ｍ)、７．１６-７．１２(１Ｈ，ｍ)、７．０４-６．９７(１Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)、２．５１(３Ｈ，ｓ)。
【０１５８】
実施例５６
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(４-ビニルフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３５(１Ｈ，ｓ)、８．１２-８．０４(２Ｈ，ｍ)、７．９７(１Ｈ，ｓ)、７．７８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．７８-７．７２(２Ｈ，ｍ)、７．６９-７．６２(２Ｈ，ｍ)、７．６１-７．５４(２Ｈ，ｍ)、７．５１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．３８-７．２５(２Ｈ，ｍ)、７．１８-７．１３(１Ｈ，ｍ)、７．０５-６．９８(１Ｈ，ｍ)、６．７９(Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．０Ｈｚ)、５．９８(２Ｈ，ｓ)、５．９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ)、５．２９(１Ｈ，ｄ，１１．０Ｈｚ)。
【０１５９】
実施例５７
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３５(１Ｈ，ｓ)、８．１２-８．０３(２Ｈ，ｍ)、７．８５(１Ｈ，ｓ)、７．７５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．７０-７．６１(４Ｈ，ｍ)、７．４３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．３８-７．２５(２Ｈ，ｍ)、７．１５-７．１１(１Ｈ，ｍ)、７．０５-６．９６(３Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)、４．６７(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０１６０】
実施例５８
６-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)インドール２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３４(１Ｈ，ｓ)、８．１２-８．０３(２Ｈ，ｍ)、７．８８(１Ｈ，ｓ)、７．７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．７０-７．６０(４Ｈ，ｍ)、７．５２-７．４２(３Ｈ，ｍ)、７．３８-７．２５(２Ｈ，ｍ)、７．１７-７．１３(１Ｈ，ｍ)、７．０５-６．９８(１Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)、１．３１(９Ｈ，ｓ)。
【０１６１】
実施例５９
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．４３(１Ｈ，ｓ)、８．１２-８．０４(３Ｈ，ｍ)、８．０３-７．９５(２Ｈ，ｍ)、７．８７-７．７８(３Ｈ，ｍ)、７．６９-７．６１(２Ｈ，ｍ)、７．５４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ)、７．３８-７．２５(２Ｈ，ｍ)、７．１６-７．１２(１Ｈ，ｍ)、７．０３-６．９６(１Ｈ，ｍ)、６．００(２Ｈ，ｓ)。
【０１６２】
実施例６０
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-[４-(トリフルオロメトキシ)フェニル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３９(１Ｈ，ｓ)、８．１０-８．０２(２Ｈ，ｍ)、７．９７(１Ｈ，ｓ)、７．８９-７．８２(２Ｈ，ｍ)、７．７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．６７-７．５９(２Ｈ，ｍ)、７．５０-７．４１(３Ｈ，ｍ)、７．３６-７．２３(２Ｈ，ｍ)、７．１４-７．１０(１Ｈ，ｍ)、７．０２-６．９５(１Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)。
【０１６３】
実施例６１
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(４-シクロヘキシルフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、アセトン-ｄ６)：δ１１．９-１１．５(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．６１-８．５２(１Ｈ，ｍ)、８．２４-８．１５(２Ｈ，ｍ)、７．７１(１Ｈ，ｓ)、７．６６-７．５８(２Ｈ，ｍ)、７．５８-７．４９(２Ｈ，ｍ)、７．４５-７．３７(１Ｈ，ｍ)、７．３４-７．１２(６Ｈ，ｍ)、６．１６(２Ｈ，ｓ)、２．６４-２．４７(１Ｈ，ｍ)、１．９３-１．６８(５Ｈ，ｍ)、１．６０-１．２２(５Ｈ，ｍ)。
【０１６４】
実施例６２
６-(４-ブチルフェニル)-３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、８．１２-８．００(２Ｈ，ｍ)、７．７０-７．５９(４Ｈ，ｍ)、７．５７(１Ｈ，ｓ)、７．３７-７．１７(６Ｈ，ｍ)、７．１６-７．０８(１Ｈ，ｍ)、６．２０(２Ｈ，ｓ)、２．６１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)、１．６７-１．４９(２Ｈ，ｍ)、１．４２-１．２２(２Ｈ，ｍ)、０．９１(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０１６５】
実施例６３
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(４-シアノフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．３-１３．１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．５２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、８．１０-８．０１(２Ｈ，ｍ)、７．９８-７．８４(５Ｈ，ｍ)、７．６８-７．６０(２Ｈ，ｍ)、７．４３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ)、７．３４-７．１８(３Ｈ，ｍ)、７．１４-７．０７(１Ｈ，ｍ)、６．２１(２Ｈ，ｓ)。
【０１６６】
実施例６４
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(４-クロロフェニル)インドール-２カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．８-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１１．８-１１．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．１４-８．０２(３Ｈ，ｍ)、７．８７(１Ｈ，ｓ)、７．８１-７．７３(２Ｈ，ｍ)、７．６８-７．６０(２Ｈ，ｍ)、７．５６-７．４８(２Ｈ，ｍ)、７．４２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ)、７．３６-７．２２(２Ｈ，ｍ)、７．１９-７．１４(１Ｈ，ｍ)、７．０８-７．００(１Ｈ，ｍ)、６．０７(２Ｈ，ｓ)。
【０１６７】
次の実施例６５ないし１０９は、ここに記載したものに類似した技術により調製された。
実施例６５
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-(４-メトキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０．１９(１Ｈ，ｓ)、８．１４-８．０２(３Ｈ，ｍ)、７．８６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６４-７．５３(３Ｈ，ｍ)、７．３９-７．０７(６Ｈ，ｍ)、７．０３-６．９６(１Ｈ，ｍ)、６．００(２Ｈ，ｓ)、３．８７(３Ｈ，ｓ)。
【０１６８】
実施例６６
１-(３-クロロベンジル)-３-(４-メトキシベンゾイルアミノ)-６-ナフチ-１-イルインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０．２１(１Ｈ，ｓ)、８．０９-７．９１(４Ｈ，ｍ)、７．８６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．６６-７．６９(２Ｈ，ｍ)、７．６２-７．５１(２Ｈ，ｍ)、７．４８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ)、７．４６-７．２９(３Ｈ，ｍ)、７．２３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ)、７．１７-７．１４(１Ｈ，ｍ)、７．１３-７．０５(２Ｈ，ｍ)、７．０４-６．９７(１Ｈ，ｍ)、５．９１(２Ｈ，ｓ)、３．８４(３Ｈ，ｓ)。
【０１６９】
実施例６７
６-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-１-(３-シアノベンジル)-３-(３-フェニルプロピオニルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９．７(１Ｈ，ｓ)、７．７９(１Ｈ，ｓ)、７．７０-７．６４(１Ｈ，ｍ)、７．５６-７．１４(１２Ｈ，ｍ)、６．９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ)、６．０３(２Ｈ，ｓ)、５．９２(２Ｈ，ｓ)、３．００-２．９０(２Ｈ，ｍ)、２．７５-２．６４(２Ｈ，ｍ)。
【０１７０】
実施例６８
１-(３-クロロベンジル)-６-ナフチ-１-イル-３-ペンタノイルアミノインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．３７(１Ｈ，ｓ)、９．６７(１Ｈ，ｓ)、８．０２-７．９１(２Ｈ，ｍ)、７．７４-７．６５(３Ｈ，ｍ)、７．６１-７．２５(６Ｈ，ｍ)、７．２２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ)、７．１２-７．０９(１Ｈ，ｍ)、７．０２-６．９３(１Ｈ，ｍ)、５．８６(２Ｈ，ｓ)、２．４１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、１．７２-１．５６(２Ｈ，ｍ)、１．４９-１．２９(２Ｈ，ｍ)、０．９３(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)。
【０１７１】
実施例６９
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-ペンタノイルアミノインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６７(１Ｈ，ｓ)、８．０８(１Ｈ，ｓ)、７．７１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．６２-７．５１(３Ｈ，ｍ)、７．３７-７．１８(３Ｈ，ｍ)、７．１３-７．０９(１Ｈ，ｍ)、７．００-６．９２(１Ｈ，ｍ)、５．９５(２Ｈ，ｓ)、２．４２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、１．７３-１．５８(２Ｈ，ｍ)、１．４９-１．３１(２Ｈ，ｍ)、０．９５(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)。
【０１７２】
実施例７０
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)アミノ]-１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１２．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．７０(１Ｈ，ｓ)、８．２１-８．０６(３Ｈ，ｍ)、７．９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．９２-７．８５(２Ｈ，ｍ)、７．８４-７．７７(２Ｈ，ｍ)、７．６３-７．１７(１０Ｈ，ｍ)、７．０６-６．９９(１Ｈ，ｍ)、６．０４(２Ｈ，ｓ)。
【０１７３】
実施例７１
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[２-(４-メトキシフェニル)アセチルアミノ]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９．８１(１Ｈ，ｓ)、８．０３(１Ｈ，ｓ)、７．６３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．５９-７．４５(３Ｈ，ｍ)、７．３５-７．１３(５Ｈ，ｍ)、７．０９-７．０５(１Ｈ，ｍ)、６．９５-６．８４(３Ｈ，ｍ)、５．９１(２Ｈ，ｓ)、３．７３(３Ｈ，ｓ)、３．６６(２Ｈ，ｓ)。
【０１７４】
実施例７２
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．１０(１Ｈ，ｓ)、８．１１(１Ｈ，ｓ)、７．６０-７．４３(８Ｈ，ｍ)、７．４２-７．１４(５Ｈ，ｍ)、７．０３-６．９５(１Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)。
【０１７５】
実施例７３
６-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-１-(３-シアノベンジル)-３-[４-(ジメチルアミノ)ブチリルアミノ]インドール-２-カルボン酸ヒドロクロリド
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．８-１２．８(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．８９(１Ｈ，ｓ)、７．８７-７．８４(１Ｈ，ｍ)、７．７５-７．６７(２Ｈ，ｍ)、７．５４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ)、７．５１-７．３９(２Ｈ，ｍ)、７．３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ)、７．３４-７．２８(１Ｈ，ｍ)、７．２３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ)、７．０２．(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ)、６．０８(２Ｈ，ｓ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)、３．１９-３．０８(２Ｈ，ｍ)、２．７９(６Ｈ，ｓ)、２．５８-２．４８(２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナルと重複)、２．１１-１．９４(２Ｈ，ｍ)。
【０１７６】
実施例７４
６-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-３-(３-フェニルアクリロイルアミノ)-１-[３-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９．９５(１Ｈ，ｓ)、７．８９-７．８２(３Ｈ，ｍ)、７．７１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６８-７．３５(８Ｈ，ｍ)、７．３３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ)、７．２３-７．１４(２Ｈ，ｍ)、７．０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ)、６．９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、６．０３(２Ｈ，ｓ)、６．０１(２Ｈ，ｓ)。
【０１７７】
実施例７５
１-(３-クロロベンジル)-５-(４-シアノフェニル)-３-(３,５-ジメトキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．８-１３．１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．２３(１Ｈ，ｓ)、８．０８(１Ｈ，ｓ)、７．８８(４Ｈ，ｓ)、７．７５(２Ｈ，ｓ)、７．３８-７．２６(２Ｈ，ｍ)、７．２４-７．１７(２Ｈ，ｍ)、７．１６-７．１１(１Ｈ，ｍ)、７．０５-６．９５(１Ｈ，ｍ)、６．７６-６．６９(１Ｈ，ｍ)、５．９０(２Ｈ，ｓ)、３．８１(６Ｈ，ｓ)。
【０１７８】
実施例７６
１-(３-クロロベンジル)-３-ペンタノイルアミノ-６-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９．８３(１Ｈ，ｓ)、７．９６-７．７３(６Ｈ，ｍ)、７．４７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．３３-７．２１(２Ｈ，ｍ)、７．１０-７．０７(１Ｈ，ｍ)、６．９７-６．９２(１Ｈ，ｍ)、５．９３(２Ｈ，ｓ)、２．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、１．６９-１．５５(２Ｈ，ｍ)、１．４６-１．２８(２Ｈ，ｍ)、０．９１(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)。
【０１７９】
実施例７７
１-(３-クロロベンジル)-３-[(３,３,５,５-テトラメチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]-６-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]-インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６８(１Ｈ，ｓ)、８．０３-８．００(１Ｈ，ｍ)、７．９９-７．９４(２Ｈ，ｍ)、７．８４-７．８０(２Ｈ，ｍ)、７．７０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．５１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．３５-７．２５(２Ｈ，ｍ)、７．０９(１Ｈ，ｓ)、７．０１-６．９４(１Ｈ，ｍ)、５．９３(２Ｈ，ｓ)、２．８５(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ)、１．６３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ)、１．３４-１．２１(３Ｈ，ｍ)、１．１２-１．０９(１Ｈ，ｍ)、１．０６(６Ｈ，ｓ)、０．９４(６Ｈ，ｓ)。
【０１８０】
実施例７８
３-ベンゾイルアミノ-１-(３-クロロベンジル)-５-(４-シアノフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０．３３(１Ｈ，ｓ)、８．１３-８．０１(３Ｈ，ｍ)、７．８８(４Ｈ，ｓ)、７．７７-７．７３(２Ｈ，ｍ)、７．６４-７．４９(３Ｈ，ｍ)、７．３８-７．２６(２Ｈ，ｍ)、７．１７-７．１２(１Ｈ，ｍ)、７．０４-６．９６(１Ｈ，ｍ)、５．９０(２Ｈ，ｓ)。
【０１８１】
実施例７９
５-(３-クロロフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２-１３．０(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．７８-７．７０(１Ｈ，ｍ)、７．６９-７．６２(３Ｈ，ｍ)、７．６０-７．３０(９Ｈ，ｍ)、７．２８-７．１４(２Ｈ，ｍ)、７．１０-７．０２(１Ｈ，ｍ)、５．９２(２Ｈ，ｓ)。
【０１８２】
実施例８０
５-(２-クロロフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２-１３．０(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．７５-７．６７(１Ｈ，ｍ)、７．５６-７．１９(１４Ｈ，ｍ)、７．１５-７．０７(１Ｈ，ｍ)、５．９３(２Ｈ，ｓ)。
【０１８３】
実施例８１
５-(４-クロロフェニル)-３-フェニル-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２-１３．０(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．７７-７．５６(５Ｈ，ｍ)、７．５４-７．３０(８Ｈ，ｍ)、７．２７-７．１３(２Ｈ，ｍ)、７．１０-７．０２(１Ｈ，ｍ)、５．９２(２Ｈ，ｓ)。
【０１８４】
実施例８２
５-(２-クロロフェニル)-３-ペンタノイルアミノ-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６３(１Ｈ，ｓ)、７．６９-７．５８(２Ｈ，ｍ)、７．５８-７．５０(１Ｈ，ｍ)、７．４８-７．３１(５Ｈ，ｍ)、７．２７-７．１７(１Ｈ，ｍ)、７．１３(１Ｈ，ｓ)、７．０３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ)、５．８７(２Ｈ，ｓ)、２．３６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、１．６７-１．４７(２Ｈ，ｍ)、１．４４-１．２３(２Ｈ，ｍ)、０．８８(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０１８５】
実施例８３
５-(３-クロロフェニル)-３-ペンタノイルアミノ-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．４-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６７(１Ｈ，ｓ)、７．８６(１Ｈ，ｓ)、７．７４-７．５５(４Ｈ，ｍ)、７．５３-７．３３(３Ｈ，ｍ)、７．２７-７．１６(１Ｈ，ｍ)、７．０９(１Ｈ，ｓ)、６．９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、５．８７(２Ｈ，ｓ)、２．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、１．７２-１．５０(２Ｈ，ｍ)、１．４８-１．２７(２Ｈ，ｍ)、０．９１(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。  
【０１８６】
実施例８４
５-(４-クロロフェニル)-３-ペンタノイルアミノ-１-[(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．４-１３．１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６５(１Ｈ，ｓ)、７．８３(１Ｈ，ｓ)、７．７２-７．５６(４Ｈ，ｍ)、７．５５-７．４５(２Ｈ，ｍ)、７．４０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び８．０Ｈｚ)、７．２５-７．１６(１Ｈ，ｍ)、７．０９(１Ｈ，ｓ)、６．９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ)、５．８６(２Ｈ，ｓ)、２．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、１．７０-１．５０(２Ｈ，ｍ)、１．４８-１．２８(２Ｈ，ｍ)、０．９１(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０１８７】
実施例８５
１-(３-クロロベンジル)-５-(４-クロロフェニル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２-１３．０(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．７７-７．５７(５Ｈ，ｍ)、７．５４-７．２９(９Ｈ，ｍ)、７．２２(１Ｈ，ｓ)、７．０５-６．９７(１Ｈ，ｍ)、５．８７(２Ｈ，ｓ)。
【０１８８】
実施例８６
５-(４-クロロフェニル)-１-(３,５-ジメチルベンジル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．１-１３．０(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．７３-７．５７(５Ｈ，ｍ)、７．５３-７．３０(７Ｈ，ｍ)、６．８５(１Ｈ，ｓ)、６．７４(２Ｈ，ｓ)、５．７７(２Ｈ，ｓ)、２．１７(６Ｈ，ｓ)。
【０１８９】
実施例８７
５-(４-クロロフェニル)-１-(３,５-ジフルオロベンジル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２-１３．０(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．７６-７．５８(５Ｈ，ｍ)、７．５５-７．３１(１７Ｈ，ｍ)、７．１２(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ)、６．８６-６．７３(２Ｈ，ｍ)、５．８９(２Ｈ，ｓ)。
【０１９０】
実施例８８
６-ベンゾ[ｌ,３]ジオキソール-５-イル-３-ペンタノイルアミノ-１-(３-フェノキシベンジル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．７３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．７８(１Ｈ，ｓ)、７．６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．４２-７．１７(６Ｈ，ｍ)、７．１６-７．０７(１Ｈ，ｍ)、７．０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、６．９９-６．９１(２Ｈ，ｍ)、６．８４-６．７６(３Ｈ，ｍ)、６．０９(２Ｈ，ｓ)、５．９３(２Ｈ，ｓ)、２．４１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．７３-１．５６(２Ｈ，ｍ)、１．５０-１．３０(２Ｈ，ｍ)、０．９５(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０１９１】
実施例８９
６-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-１-(９Ｈ-フルオレン-２-イルメチル)-３-ペンタノイルアミノインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．１６(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．８５-７．７５(４Ｈ，ｍ)、７．５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)、７．４０-７．２６(５Ｈ，ｍ)、７．２５-７．１３(２Ｈ，ｍ)、７．００(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、６．０６(２Ｈ，ｓ)、６．０４(２Ｈ，ｓ)、３．８３(２Ｈ，ｓ)、２．４１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)、１．７５-１．５８(２Ｈ，ｍ)、１．５１-１．３０(２Ｈ，ｍ)、０．９５(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０１９２】
実施例９０
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-(３-フェニルアクリロイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．１(１Ｈ，ｓ)、８．１１(１Ｈ，ｓ)、７．７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．７４-７．３８(９Ｈ，ｍ)、７．３６-７．１８(３Ｈ，ｍ)、７．１６-７．０３(２Ｈ，ｍ)、７．０１-６．９４(１Ｈ，ｍ)、５．９８(２Ｈ，ｓ)。
【０１９３】
実施例９１
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-(２,２-ジメチルプロピオニルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．８-１３．２(１Ｈ，ｓ)、９．５１(１Ｈ，ｓ)、８．０６(１Ｈ，ｓ)、７．８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６３-７．５１(３Ｈ，ｍ)、７．３７-７．１３(４Ｈ，ｍ)、７．０１-６．９３(１Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)、１．３１(９Ｈ，ｓ)。
【０１９４】
実施例９２
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０．３(１Ｈ，ｓ)、８．１２-８．０６(３Ｈ，ｍ)、７．８０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６７-７．５５(５Ｈ，ｍ)、７．３７-７．１４(４Ｈ，ｍ)、７．０１-６．９６(１Ｈ，ｍ)、５．９９(２Ｈ，ｓ)。
【０１９５】
実施例９３
１-(３-クロロベンジル)-６-(２-イソプロポキシフェニル)-３-ペンタノイルアミノインドール-２カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．２-１３．５(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．８５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．５６(１Ｈ，ｓ)、７．３８-７．２４(４Ｈ，ｍ)、７．２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．１２-６．９６(４Ｈ，ｍ)、５．９３(２Ｈ，ｓ)、４．５１(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．１Ｈｚ)、２．４１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、１．７６-１．５８(２Ｈ，ｍ)、１．５１-１．３１(２Ｈ，ｍ)、１．０５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ)、０．９５(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)。
【０１９６】
実施例９４
１-(３-クロロベンジル)-６-(２-イソプロポキシフェニル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．９９(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．７１(１Ｈ，ｓ)、７．５６-７．２６(１１Ｈ，ｍ)、７．２４-７．２０(１Ｈ，ｍ)、７．１３-６．９７(３Ｈ，ｍ)、５．８９(２Ｈ，ｓ)、４．５４(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．０７(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０１９７】
実施例９５
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)アミノ]-１-(３-クロロベンジル)-６-(２-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１１．０-１１．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．２２-８．１４(２Ｈ，ｍ)、７．９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．９３-７．８６(２Ｈ，ｍ)、７．８４-７．７８(２Ｈ，ｍ)、７．６５(１Ｈ，ｓ)、７．６０-７．４４(３Ｈ，ｍ)、７．４２-７．２４(５Ｈ，ｍ)、７．１６-６．９８(４Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)、４．５３(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．０７(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０１９８】
実施例９６
１-(３-クロロベンジル)-６-(４-イソプロポキシフェニル)-３-ペンタノイルアミノインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６５(１Ｈ，ｓ)、７．８１(１Ｈ，ｓ)、７．７０-７．９２(３Ｈ，ｍ)、７．４２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ)、７．３７-７．２５(２Ｈ，ｍ)、７．１２-６．９４(４Ｈ，ｍ)、５．９２(２Ｈ，ｓ)、４．６８(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、２．４２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)、１．７４-１．５６(２Ｈ，ｍ)、１．５１-１．２９(２Ｈ，ｍ)、１．２６(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、０．９５(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０１９９】
実施例９７
１-(３-クロロベンジル)-６-(４-イソプロポキシフェニル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．９８(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．８８(１Ｈ，ｓ)、７．７０-７．６１(２Ｈ，ｍ)、７．５６-７．２７(９Ｈ，ｍ)、７．２６-７．２２(１Ｈ，ｍ)、７．０８-６．９７(３Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)、４．６８(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ)。
【０２００】
実施例９８
１-(３-クロロベンジル)-３,６-ビス-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．９５(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．８５(１Ｈ，ｓ)、７．６９-７．６０(２Ｈ，ｍ)、７．５４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．４７-７．２７(５Ｈ，ｍ)、７．２４-７．２０(１Ｈ，ｍ)、７．０６-６．９６(５Ｈ，ｍ)、５．９５(２Ｈ，ｓ)、４．６９(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．６８(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３４(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０２０１】
実施例９９
１-(３-クロロベンジル)-６-(３-イソプロポキシフェニル)-３-フェニルインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．０８(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．９４(１Ｈ，ｓ)、７．５８-７．３１(１０Ｈ，ｍ)、７．３０-７．２１(３Ｈ，ｍ)、７．０８-７．０２(１Ｈ，ｍ)、６．９７-６．８９(１Ｈ，ｍ)、５．９９(２Ｈ，ｓ)、４．７３(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０２０２】
実施例１００
１-(３-クロロベンジル)-３-(３-イソプロポキシフェニル)-６-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７．８１(１Ｈ，ｓ)、７．６４-７．５７(２Ｈ，ｍ)、７．５１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．４４-７．３８(１Ｈ，ｍ)、７．３４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ)、７．３０-７．２４(２Ｈ，ｍ)、７．２２-７．１９(１Ｈ，ｍ)、７．０５-６．９３(５Ｈ，ｍ)、６．８８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ)、５．８９(２Ｈ，ｓ)、４．６３(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．６１(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２６(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０２０３】
実施例１０１
１-(３-クロロベンジル)-６-(３-イソプロポキシフェニル)-３-ペンタノイルアミノインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．８４(１Ｈ，ｓ)、７．６４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．４１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、７．３１-７．１７(４Ｈ，ｍ)、７．１２-７．０８(１Ｈ，ｍ)、６．９５-６．８５(２Ｈ，ｍ)、５．９１(２Ｈ，ｓ)、４．７０(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、２．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、１．７０-１．５３(２Ｈ，ｍ)、１．４７-１．２７(２Ｈ，ｍ)、１．２７(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、０．９１(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２０４】
実施例１０２
１-(３-クロロベンジル)-６-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(２-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．６７(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．８１(１Ｈ，ｓ)、７．６７-７．５９(２Ｈ，ｍ)、７．４３-７．２６(６Ｈ，ｍ)、７．１９-７．１５(１Ｈ，ｍ)、７．１３-６．９７(５Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)、４．６７(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．４６(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．１３(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０２０５】
実施例１０３
１-(３-クロロベンジル)-３-ペンタノイルアミノ-５-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．７(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．９３(１Ｈ，ｓ)、７．９０-７．７５(４Ｈ，ｍ)、７．７３-７．６３(２Ｈ，ｍ)、７．３５-７．２４(２Ｈ，ｍ)、７．１３-６．０４(１Ｈ，ｍ)、７．００-６．９２(１Ｈ，ｍ)、５．８４(２Ｈ，ｓ)、２．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ)、１．７１-１．５１(２Ｈ，ｍ)、１．４７-１．２６(２Ｈ，ｍ)、０．９１(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２０６】
実施例１０４
１-(３-クロロベンジル)-５-[４-(メチルチオ)フェニル]-３-ペンタノイルアミノインドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０．９-１０．７(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．２１(１Ｈ，ｓ)、７．５９-７．４４(４Ｈ，ｍ)、７．３６-７．２０(４Ｈ，ｍ)、７．１２(１Ｈ，ｓ)、７．０６-６．９７(１Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)、２．４８(３Ｈ，ｓ，ＤＭＳＯと重複)、２．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)、１．７１-１．５１(２Ｈ，ｍ)、１．４６-１．２４(２Ｈ，ｍ)、０．９０(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２０７】
実施例１０５
１-(３-クロロベンジル)-３-(４-メトキシベンゾイルアミノ)-５-[４-(メチルチオ)フェニル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．０-１１．８(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．４７(１Ｈ，ｓ)、８．０７-７．９６(２Ｈ，ｍ)、７．６３-７．４７(４Ｈ，ｍ)、７．３６-７．２２(４Ｈ，ｍ)、７．１７(１Ｈ，ｓ)、７．１２-７．００(３Ｈ，ｍ)、６．０３(２Ｈ，ｓ)、３．８０(３Ｈ，ｓ)、２．４８(３Ｈ，ｓ，ＤＭＳＯと重複)。
【０２０８】
実施例１０６
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)アミノ]-５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０．４-１０．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．１９-８．０９(２Ｈ，ｍ)、７．９３(１Ｈ，ｓ)、７．８９-７．８１(２Ｈ，ｍ)、７．８０-７．６１(４Ｈ，ｍ)、７．６２-７．３５(７Ｈ，ｍ)、７．３４-７．２５(２Ｈ，ｍ)、７．１８-７．１３(１Ｈ，ｍ)、７．０５-６．９７(１Ｈ，ｍ)、５．８８(２Ｈ，ｓ)、１．２８(９Ｈ，ｓ)。
【０２０９】
実施例１０７
３-(３-アミノ-４-メチルベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-５-[４-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０．２-１０．１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．１６(１Ｈ，ｓ)、８．０１-７．８６(４Ｈ，ｍ)、７．７５-７．７２(２Ｈ，ｍ)、７．３７-７．２４(３Ｈ，ｍ)、７．１６-７．１１(２Ｈ，ｍ)、７．０９-６．９３(２Ｈ，ｍ)、５．５８(２Ｈ，ｓ)、３．２２(３Ｈ，ｓ)、２．１１(３Ｈ，ｓ)。
【０２１０】
実施例１０８
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７．６４(１Ｈ，ｓ)、７．６０-７．３４(８Ｈ，ｍ)、７．３３-７．２２(３Ｈ，ｍ)、７．１６-７．０６(１Ｈ，ｍ)、６．９９-６．８９(２Ｈ，ｍ)、５．８０(２Ｈ，ｓ)、４．６２(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２７(９Ｈ，ｓ)。
【０２１１】
実施例１０９
１-(３-クロロベンジル)-６-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(４-メトキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．１６(１Ｈ，ｓ)、８．０９-８．００(２Ｈ，ｍ)、７．８６-７．７７(２Ｈ，ｍ)、７．７０-７．６２(２Ｈ，ｍ)、７．４２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．３８-７．２４(２Ｈ，ｍ)、７．１６-７．１０(２Ｈ，ｍ)、７．０７(１Ｈ，ｓ)、７．０４-６．９６(３Ｈ，ｍ)、５．９５(２Ｈ，ｓ)、４．６７(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．１Ｈｚ)、３．８６(３Ｈ，ｓ)、１．２８(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ)。
【０２１２】
実施例１１０
Ｎ-[１-(３-クロロベンジル)-２-ヒドロキシメチル-６-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-イル]-４-メトキシベンズアミド
ＬｉＡｌＨ４(６．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＴＨＦ(５ｍＬ)に、(１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌの)実施例７(ａ)に記載の手順に従い調製された、１-(３-クロロベンジル)-６-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(４-メトキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸エチルエステルが入った溶液に添加した。１時間攪拌した後、ＬｉＡｌＨ４の他の部分(６．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１時間攪拌し続けた。混合物をＨＣｌ(４Ｍの水溶液)でｐＨ２に酸性化させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(５９ｍｇ、６４％)が付与された。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９．８５(１Ｈ，ｓ)、８．０８-７．９９(２Ｈ，ｍ)、７．５９(１Ｈ，ｓ)、７．５７-７．５０(２Ｈ，ｍ)、７．４４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．３８-７．２３(３Ｈ，ｍ)、７．２１-７．１６(１Ｈ，ｍ)、７．１４-７．０２(３Ｈ，ｍ)、６．９９-６．９０(２Ｈ，ｍ)、５．６３(２Ｈ，ｓ)、５．２０(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ)、４．６２(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．５４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ)、３．８３(３Ｈ，ｓ)、１．２５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０２１３】
次の実施例１１１ないし１３０は、ここに記載したものに類似した技術により調製された。
実施例１１１
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[４-(トリフルオロメトキシ)フェニル]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ７．６９-７．６０(２Ｈ，ｍ)、７．５８-７．３０(９Ｈ，ｍ)、７．２５-７．１２(３Ｈ，ｍ)、７．０３-６．９４(１Ｈ，ｍ)、５．８３(２Ｈ，ｓ)、１．３４(９Ｈ，ｓ)。
【０２１４】
実施例１１２
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-５-[４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．４-１２．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．５３(１Ｈ，ｓ)、８．１０-７．９９(２Ｈ，ｍ)、７．９２-７．７２(４Ｈ，ｍ)、７．６４-７．５６(４Ｈ，ｍ)、７．３４-７．１５(３Ｈ，ｍ)、７．１０-７．０１(１Ｈ，ｍ)、６．０４(２Ｈ，ｓ)。
【０２１５】
実施例１１３
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[４-(メチルチオ)フェニル]インドール２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ７．７３-７．６９(１Ｈ，ｍ)、７．６７-７．５８(１Ｈ，ｍ)、７．５４-７．３０(９Ｈ，ｍ)、７．２５-７．１３(３Ｈ，ｍ)、７．０２-６．９４(１Ｈ，ｍ)、５．８１(２Ｈ，ｓ)、２．５６(３Ｈ，ｓ)、１．３５(９Ｈ，ｓ)。
【０２１６】
実施例１１４
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[４-(ジメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．０８(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．０５(１Ｈ，ｓ)、７．９５-７．８７(３Ｈ，ｍ)、７．５９-７．４８(３Ｈ，ｍ)、７．３１-７．１１(４Ｈ，ｍ)、６．９７-６．９１(１Ｈ，ｍ)、６．８２-６．７４(２Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｂｒ ｓ)、３．００(６Ｈ，ｓ)。
【０２１７】
実施例１１５
３-(４-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．２４(１Ｈ，ｓ)、８．１１(１Ｈ，ｓ)、８．０３-７．９６(２Ｈ，ｍ)、７．８４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６２-７．５４(５Ｈ，ｍ)、７．３７-７．１３(４Ｈ，ｍ)、７．００-６．９５(１Ｈ，ｍ)、５．９９(２Ｈ，ｓ)、１．３４(９Ｈ，ｓ)。
【０２１８】
実施例１１６
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-(３,５-ジメトキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．２６(１Ｈ，ｓ)、８．０９(１Ｈ，ｓ)、７．８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６０-７．４９(３Ｈ，ｍ)、７．３１-７．１０(６Ｈ，ｍ)、７．００-６．９３(１Ｈ，ｍ)、６．７３-６．６９(１Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)、３．８１(６Ｈ，ｓ)。
【０２１９】
実施例１１７
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[２-(３,３,５,５-テトラメチルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．４-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６８(１Ｈ，ｓ)、８．０４(１Ｈ，ｓ)、７．６７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．５９-７．５０(３Ｈ，ｍ)、７．３０-７．１４(３Ｈ，ｍ)、７．１０-７．０５(１Ｈ，ｍ)、６．９６-６．８９(１Ｈ，ｍ)、５．９１(２Ｈ，ｓ)、２．２５-２．１９(２Ｈ，ｍ)、１．５５-１．４５(２Ｈ，ｍ)、１．２５-０．７５(５Ｈ，ｍ)、０．９９(６Ｈ，ｓ)、０．８６(６Ｈ，ｓ)。
【０２２０】
実施例１１８
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[２-(３,３,５,５-テトラメチルシクロヘキシル)アセチルアミノ]インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．０９(１Ｈ，ｓ)、７．３５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．７８(１Ｈ，ｓ)、７．５１-７．４３(２Ｈ，ｍ)、７．３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．２７-７．１６(３Ｈ，ｍ)、７．１５-７．０７(２Ｈ，ｍ)、６．１７(２Ｈ，ｓ)、２．２２-２．１６(２Ｈ，ｍ)、１．５４-１．４４(２Ｈ，ｍ)、１．２７-１．１８(１Ｈ，ｍ)、１．０６-０．７３(４Ｈ，ｍ)、１．００(６Ｈ，ｓ)、０．８７(６Ｈ，ｓ)。
【０２２１】
実施例１１９
１-(３-クロロベンジル)-３-(３-シクロヘキシルプロピオニルアミノ)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．４-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．６３(１Ｈ，ｓ)、８．０４(１Ｈ，ｓ)、７．６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．５８-７．４８(３Ｈ，ｍ)、７．３０-７．１４(３Ｈ，ｍ)、７．０８-７．０５(１Ｈ，ｍ)、６．９５-６．８９(１Ｈ，ｍ)、５．９１(２Ｈ，ｓ)、２．４３-２．３４(２Ｈ，ｍ)、１．７９-１．４８(７Ｈ，ｍ)、１．３０-１．１０(４Ｈ，ｍ)、０．９８-０．８１(２Ｈ，ｍ)。
【０２２２】
実施例１２０
３-(４-ブチルベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．２１(１Ｈ，ｓ)、８．０９(１Ｈ，ｓ)、７．９８-７．９２(２Ｈ，ｍ)、７．８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．６１-７．５１(３Ｈ，ｍ)、７．３８-７．３３(２Ｈ，ｍ)、７．３１-７．１１(４Ｈ，ｍ)、６．９８-６．９３(１Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)、２．６９-２．６２(２Ｈ，ｍ)、１．６６-１．５１(２Ｈ，ｍ)、１．４０-１．２２(２Ｈ，ｍ)、０．８９(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２２３】
実施例１２１
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-(４-イソプロピルベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．２６(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．０８(１Ｈ，ｍ)、８．００-７．９４(２Ｈ，ｍ)、７．８３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６０-７．５０(３Ｈ，ｍ)、７．４３-７．３７(２Ｈ，ｍ)、７．３２-７．１１(４Ｈ，ｍ)、７．００-６．９３(１Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)、２．９８(１Ｈ，septet，Ｊ＝７．４Ｈｚ)、１．２４(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)。
【０２２４】
実施例１２２
３-[(１-アダマンチルカルボニル)アミノ]-１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．８-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．４５(１Ｈ，ｓ)、８．０３(１Ｈ，ｓ)、７．７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．５８-７．４６(３Ｈ，ｍ)、７．３２-７．０８(４Ｈ，ｍ)、６．９６-６．８８(１Ｈ，ｍ)、５．９２(２Ｈ，ｓ)、２．０４-２．００(３Ｈ，ｍ)、１．９６-１．９５(６Ｈ，ｍ)、１．７２-１．６９(６Ｈ，ｍ)。
【０２２５】
実施例１２３
３-[(１-アダマンチルカルボニル)アミノ]-１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．３４(１Ｈ，ｓ)、８．３７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．７４(１Ｈ，ｓ)、７．４８-７．４１(２Ｈ，ｍ)、７．３１-７．１６(４Ｈ，ｍ)、７．１４-７．０４(２Ｈ，ｍ)、６．１６(２Ｈ，ｓ)、２．０５-１．９９(３Ｈ，ｍ)、１．９６-１．９１(６Ｈ，ｍ)、１．７３-１．６８(６Ｈ，ｍ)。
【０２２６】
実施例１２４
１-(３-クロロベンジル)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-３-[４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３８(１Ｈ，ｓ)、８．１９-８．０９(３Ｈ，ｍ)、７．７８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．５８-７．５２(５Ｈ，ｍ)、７．３２-７．１１(４Ｈ，ｍ)、６．９９-６．９４(１Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)。
【０２２７】
実施例１２５
１-(３-クロロベンジル)-３-(４-シアノベンゾイルアミノ)-６-(３,５-ジフルオロフェニル)-インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．５０(１Ｈ，ｓ)、８．２２-８．１５(２Ｈ，ｍ)、８．１２-８．０１(３Ｈ，ｍ)、７．７７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６０-７．５１(３Ｈ，ｍ)、７．３５-７．１０(４Ｈ，ｍ)、７．００-６．９４(１Ｈ，ｍ)、５．９７(２Ｈ，ｓ)。
【０２２８】
実施例１２６
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[(３,５-ジメチルアダマント-１-イルカルボニル)アミノ]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＭ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、９．５１(１Ｈ，ｓ)、７．８１(１Ｈ，ｓ)、７．７７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ)、７．６６-７．５８(２Ｈ，ｍ)、７．４２-７．３６(１Ｈ，ｍ)、７．２９-７．２３(４Ｈ，ｍ)、７．１０-７．０９(１Ｈ，ｍ)、６．９６-６．９１(１Ｈ，ｍ)、５．９０(２Ｈ，ｓ)、２．６０(２Ｈ,ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、２．１５-２．０８(１Ｈ，ｍ)、１．８１-１．７８(２Ｈ，ｍ)、１．６２-１．４８(６Ｈ，ｍ)、１．４０-１．２４(６Ｈ，ｍ)、１．１９-１．１６(２Ｈ，ｍ)、０．８９(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、０．８５(６Ｈ，ｓ)。
【０２２９】
実施例１２７
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[(３,５-ジメチルアダマント-  １-イルカルボニル)アミノ]インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２．３０(１Ｈ，ｓ)、８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．５７-７．５０(３Ｈ，ｍ)、７．２６-７．１５(６Ｈ，ｍ)、７．１１-７．０５(１Ｈ，ｍ)、６．１３(２Ｈ，ｓ)、２．５７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、２．１５-２．０８(１Ｈ，ｍ)、１．７９-１．７４(２Ｈ，ｍ)、１．５９-１．４７(６Ｈ，ｍ)、１．３９-１．２５(６Ｈ，ｍ)、１．１９-１．１５(２Ｈ，ｍ)、０．８８(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、０．８５(６Ｈ，ｓ)。
【０２３０】
実施例１２８
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[４-(２,５-ジメチルピロール-１-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．４-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．４８(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．２０-８．１２(２Ｈ，ｍ)、７．８８(１Ｈ，ｓ)、７．８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．６９-７．６１(２Ｈ，ｍ)、７．４８-７．４２(３Ｈ，ｍ)、７．３２-７．２４(４Ｈ，ｍ)、７．１６-７．１３(１Ｈ，ｍ)、７．０４-６．９８(１Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｂｒ ｓ)、５．８３(２Ｈ，ｓ)、２．６０(２Ｈ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、２．０１(６Ｈ，ｓ)、１．６３-１．４９(２Ｈ，ｍ)、１．３９-１．２２(２Ｈ，ｍ)、０．８９(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２３１】
実施例１２９
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３７(１Ｈ，ｓ)、８．２０-８．１４(２Ｈ，ｍ)、７．８８(１Ｈ，ｓ)、７．７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)、７．６６-７．６０(２Ｈ，ｍ)、７．５９-７．５３(２Ｈ，ｍ)、７．４７-７．４１(１Ｈ，ｍ)、７．３２-７．２３(４Ｈ，ｍ)、７．１５-７．１１(１Ｈ，ｍ)、７．０２-６．９６(１Ｈ，ｍ)、５．９５(２Ｈ，ｓ)、２．６０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、１．６３-１．４９(２Ｈ，ｍ)、１．３９-１．２１(２Ｈ，ｍ)、０．８９(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２３２】
実施例１３０
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６７(１Ｈ，ｓ)、８．５１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)、８．１８-８．１２(２Ｈ，ｍ)、７．６１-７．５１(５Ｈ，ｍ)、７．３１-７．１８(６Ｈ，ｍ)、７．１４-７．０８(１Ｈ，ｍ)、６．１９(２Ｈ，ｓ)、２．５７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、１．６２-１．４７(２Ｈ，ｍ)、１．３５-１．２１(２Ｈ，ｍ)、０．８８(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２３３】
実施例１３１
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(４-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
(ａ)６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(４-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-アミノ-６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２５０ｍｇ、５４０ｎｍｏｌ)、４-イソプロポキシベンゾイルクロリド(１６２ｍｇ、８１０ｎｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(３３ｍｇ、２７０ｎｍｏｌ)、トリエチルアミン(２２９μＬ、１．６３ｍｍｏｌ)、及び乾燥ＭｅＣＮ(２ｍＬ)の混合物を、室温、アルゴン下で１８時間攪拌し、ついで、マイクロ波照射を使用して、８０℃で１０分、１００℃で５分、最後に１２０分で１０分加熱した。混合物をＨＣｌ(１Ｍ)に注ぎ、ＥＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥＯＡｃ／ベンゼンで結晶化させたところ、表題の化合物(１５０ｍｇ、４４％)が産出した。
【０２３４】
(ｂ)６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(４-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物(４５ｍｇ、３２％)を、上述した条件下、例えば１,４-ジオキサン中、９０℃で１０分、６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(４-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(実施例１３１(ａ)を参照)を加水分解することにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．１４(１Ｈ，ｓ)、８．０３-７．９５(２Ｈ，ｍ)、７．８６(１Ｈ，ｓ)、７．８０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)、７．６７-７．６０(２Ｈ，ｍ)、７．４６-７．３９(１Ｈ，ｍ)、７．３１-７．２３(４Ｈ，ｍ)、７．１４-７．１１(１Ｈ，ｍ)、７．０８-７．０４(２Ｈ，ｍ)、７．０１-６．９５(１Ｈ，ｍ)、５．９４(２Ｈ，ｓ)、４．７４(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、２．６０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、１．６４-１．４９(２Ｈ，ｍ)、１．３６-１．２５(２Ｈ，ｍ)、１．３０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、０．８９(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２３５】
実施例１３２
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(３-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．２５(１Ｈ，ｓ)、７．８７(１Ｈ，ｓ)、７．７５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．６７-７．５４(４Ｈ，ｍ)、７．４７-７．３７(２Ｈ，ｍ)、７．３４-７．２２(４Ｈ，ｍ)、７．１６-７．１０(２Ｈ，ｍ)、７．０２-６．９５(１Ｈ，ｍ)、５．９４(２Ｈ，ｓ)、４．７１(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、２．６０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、２．１５-２．０８(２Ｈ，ｍ)、１．３６-１．２１(２Ｈ，ｍ)、１．２９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、０．８８(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２３６】
実施例１３３
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(３-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５８(１Ｈ，ｓ)、８．５２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６０-７．５１(５Ｈ，ｍ)、７．４６-７．３８(１Ｈ，ｍ)、７．２９-７．１７(６Ｈ，ｍ)、７．１４-７．０７(２Ｈ，ｍ)、６．１８(２Ｈ，ｓ)、４．６９(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、２．５８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、１．６３-１．４９(２Ｈ，ｍ)、１．３５-１．２４(２Ｈ，ｍ)、１．３０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、０．８８(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２３７】
実施例１３４
６-(４-カルボキシフェニル)-３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)インドール２-カルボン酸
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．６-１２．８(２Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３７(１Ｈ，ｓ)、８．１３-７．９９(５Ｈ，ｍ)、７．９４-７．８６(２Ｈ，ｍ)、７．８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．６８-７．６１(２Ｈ，ｍ)、７．５９-７．５１(１Ｈ，ｍ)、７．３８-７．２４(２Ｈ，ｍ)、７．１７-７．１１(１Ｈ，ｍ)、７．０４-６．９５(１Ｈ，ｍ)、５．９９(２Ｈ，ｓ)。
【０２３８】
実施例１３５
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(４-ヒドロキシメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(４-ヒドロキシメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
１ＭのＢＨ３ｘＴＨＦ(１Ｍ、２００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ)を、−５℃にて、ＴＨＦ(５ｍＬ)中、(１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌの)ここに記載したものに類似した技術により調製された、６-(４-カルボキシフェニル)-３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルの攪拌溶液に添加した。混合物の温度を、放置して室温に到達せしめ、１２時間攪拌し続けた後、１ＭのＢＨ３ｘＴＨＦの他の部分(１Ｍ、２００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で８時間攪拌し、ＡｃＯＨ(５０％水溶液、２０ｍＬ)に注ぎ、１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することにより、副題の化合物(９０ｍｇ、７８％)が付与された。
【０２３９】
(ｂ)３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(４-ヒドロキシメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２(ｂ)の手順に従い(ＮａＯＨ(１Ｍ)、ＭｅＣＮ、８０℃、２０分)、３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(３-クロロベンジル)-６-(４-ヒドロキシメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルを加水分解することにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．２(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．３５(１Ｈ，ｓ)、８．１３-８．０４(２Ｈ，ｍ)、７．９２(１Ｈ，ｓ)、７．７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．７０-７．５７(４Ｈ，ｍ)、７．５１-７．２５(５Ｈ，ｍ)、７．１７-７．１２(１Ｈ，ｍ)、７．０４-６．９６(１Ｈ，ｍ)、５．９８(２Ｈ，ｓ)、５．１４-５．３４(１Ｈ，ｍ)、４．６２-４．５４(２Ｈ，ｍ)。
【０２４０】
実施例１３６
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[３-(２,５-ジメチルピロール-１-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸
(ａ)６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(３-ニトロベンズアミド)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例１３１(ａ)に従い(室温で一晩、ついで９０℃で１０分、１１０℃で１０分、最後に１３０℃で２０分)、３-ニトロベンゾイルクロリドを使用して調製した。
【０２４１】
(ｂ)３-(３-アミノベンズアミド)-６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)インドール-２カルボン酸エチルエステル
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(３-ニトロベンズアミド)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ；実施例１３６(ａ)を参照)を、ＥｔＯＡｃにおいて６時間、パラジウム炭(１０％、６２ｍｇ)を使用し、周囲圧及び温度で水素化し、ついで、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ベンゼンで結晶化させたところ、副題の化合物(１４０ｍｇ、６２％)が産出した。
【０２４２】
(ｃ)６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-(３-(２,５-ジメチルピロール-１-イル)ベンズアミド)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-(３-アミノベンズアミド)-６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１４０ｍｇ、２４０ｎｍｏｌ；実施例１３６(ｂ)を参照)、ヘキサン-２,５-ジオキン(１８９μＬ、１．２１ｍｍｏｌ)、ｐ-トルエンスルホン酸(５０ｎｇ、０．２４ｎｍｏｌ)、及びトルエン(１ｍＬ)の混合物を、室温で１時間攪拌し、マイクロ波照射を使用して７０℃で２０分加熱した。混合物をＥＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３(飽和水溶液)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル／ベンゼンで結晶化させたところ、副題の化合物(９７ｍｇ、６１％)が産出した。
【０２４３】
(ｄ)６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[３-(２,５-ジメチルピロール-１-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例２(ｂ)に記載した手順に従い(２ＭのＫＯＨ、ジオキサン、７０℃、１０分、ついで８０℃で２０分、最後に９０℃で１０分)、６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[３-(２,５-ジメチルピロール-１-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸エチルエステル(実施例１３６(ｃ)を参照)を加水分解することにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．８-１０．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．１４-８．０８(１Ｈ，ｍ)、７．９３-７．８０(３Ｈ，ｍ)、７．７３-７．６９(１Ｈ，ｍ)、７．６６-７．６０(２Ｈ，ｍ)、７．５５-７．４９(１Ｈ，ｍ)、７．４３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．３１-７．２３(４Ｈ，ｍ)、７．１３-７．１１(１Ｈ，ｍ)、７．０２-６．９６(１Ｈ，ｍ)、５．９６(２Ｈ，ｓ)、５．８３(２Ｈ，ｓ)、２．５９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、２．００(６Ｈ，ｓ)、１．６３-１．４９(２Ｈ，ｍ)、１．３９-１．２１(２Ｈ，ｍ)、０．８８(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２４４】
実施例１３７
６-(４-ブチルフェニル)-１-(３-クロロベンジル)-３-[３-(２,５-ジメチルピロール-１-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．９１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、８．１１-８．０７(１Ｈ，ｍ)、７．８３-７．８１(１Ｈ，ｍ)、７．７４-７．６６(１Ｈ，ｍ)、７．６１-７．５４(３Ｈ，ｍ)、７．５２-７．７６(１Ｈ，ｍ)、７．３１-７．１９(６Ｈ，ｍ)、７．１４-７．０９(１Ｈ，ｍ)、６．１９(２Ｈ，ｓ)、５．８４(２Ｈ，ｓ)、２．５９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、２．０３(６Ｈ，ｓ)、１．６４-１．４９(２Ｈ，ｍ)、１．３８-１．２２(２Ｈ，ｍ)、０．８９(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)。
【０２４５】
実施例１３８
３-(４-クロロベンゾイルアミノ)-１-(４-クロロベンジル)-５-[４-(トリフルオロメチル)-フェニル]-インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．５-１３．１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、１０．６-１０．４(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、８．１２-８．００(３Ｈ，ｍ)、７．９３-７．８４(２Ｈ，ｍ)、７．８２-７．６８(４Ｈ，ｍ)、７．６８-７．５７(２Ｈ，ｍ)、７．４１-７．３０(２Ｈ，ｍ)、７．１３-７．０３(２Ｈ，ｍ)、５．８９(２Ｈ，ｍ)。
【０２４６】
実施例１３９
３-[アセチル-(４-メトキシベンジル)アミノ]-１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)３-ブロモ-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
アセトン(１０ｍＬ)にＮＢＳ(０．９０４  ５．０８２ｍｍｏｌ)が入った溶液を、室温で、アセトン(３５ｍＬ)中(１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌの)５-ブロモインドールカルボン酸エチルエステルと４-イソプロポキシフェニルボロン酸から、実施例１(ａ)に従い調製された、５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルの溶液に滴下した。２．５時間後、ＮＢＳのさらなる部分(１６４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物の温度を４５℃まで上昇させた。１．５時間後、混合物を室温まで冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(１０％水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３(１０％水溶液)、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨで結晶化させたところ、副題の化合物(１．６３ｇ、８８％)が付与された。
【０２４７】
(ｂ)１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例１(ｃ)に従い、３-ブロモ-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、上述した工程(ａ)を参照)と３-クロロベンジルクロリド(０．６０４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ)から調製した。収率：０．７８４ｇ(６０％)。
【０２４８】
(ｃ)１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)-３-[(４-メトキシベンジル)アミノ]インドール-２-カルボン酸エチルエステル
４-メトキシベンジルアミン(６０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ)を、１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１７．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(３５．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ)、及び無水トルエン(１０ｍＬ)の混合物に添加した。混合物を１２０℃で２４時間攪拌し、室温まで冷却させ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(０．２１３ｇ、９６％)が産出した。
【０２４９】
(ｄ)３-[アセチル-(４-メトキシベンジル)アミノ]-１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
塩化アセチル(２４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ)を、乾燥トルエン(２ｍＬ)に１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)-３-[(４-メトキシベンジル)アミノ]インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、室温で添加した。混合物を７０℃で１時間攪拌し、放置して室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)、塩水で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで濾過したところ、副題の化合物(０．１３６ｇ、６４％)が付与された。
【０２５０】
(ｅ)３-[アセチル-(４-メトキシベンジル)アミノ]-１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１(ｅ)の手順に従い(ＮａＯＨ(水溶液)、ジオキサン，８０℃、１時間)、３-[アセチル-(４-メトキシベンジル)アミノ]-１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１３６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ；上述した工程(ｄ)を参照)を加水分解することにより調製した。収率：９３ｍｇ(７２％)。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３．７-１３．３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．５５-７．４０(２Ｈ，ｍ)、７．３５-７．２４(４Ｈ，ｍ)、７．１５-７．０６(２Ｈ，ｍ)、７．０２-６．８４(５Ｈ，ｍ)、６．８０-６．７１(２Ｈ，ｍ)、５．８６(２Ｈ，ｓ)、５．３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ)、４．６１(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ)、３．６４(３Ｈ，ｓ)、１．７２(３Ｈ，ｓ)、１．２６(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０２５１】
実施例１４０
１-(３-クロロベンジル)-３-{(４-クロロブチリル)-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１３９(ｃ)-(ｅ)の手順に従い、１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル、２-(４-フルオロフェニル)エチルアミン及び４-クロロブチリルクロリドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７．５４-７．３６(５Ｈ，ｍ)、７．３４-６．８７(１０Ｈ，ｍ)、６．０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ)、５．８７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ)、４．６０(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．１９-３．９６(１Ｈ，ｍ)、３．８２-３．６１(１Ｈ，ｍ)、３．２２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ)；２．８５-２．７０(２Ｈ，ｍ)、２．３７-２．１０(１Ｈ，ｍ)、２．０７-１．８５(１Ｈ，ｍ)、１．６７-１．４４(２Ｈ，ｍ)、１．２５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０２５２】
実施例１４１
１-(３-クロロベンジル)-３-{(６-クロロピリジン-３-カルボニル)-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１３９(ｃ)-(ｅ)の手順に従い、１-(３-クロロベンジル)-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル、２-(４-フルオロフェニル)エチルアミン及び６-クロロニコチノイルクロリドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８．３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ)、７．８２(１Ｈ，ｓ)、７．７５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ)、７．６６-７．４３(４Ｈ，ｍ)、７．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、７．２１-６．９１(９Ｈ，ｍ)、６．３８-６．２９(１Ｈ，ｍ)、６．０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ)、５．６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ)、４．６３(１Ｈ，septet，Ｊ＝６．１Ｈｚ)、４．１１-３．９３(２Ｈ，ｍ)、３．０９-２．７５(２Ｈ，ｍ)、１．２７(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ)。
【０２５３】
実施例１４２
本発明の表題の化合物を上述した生物学的試験法にかけたところ、１０Ｍ又はそれ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１を５０％阻害することが見出された。例えば、ｍＰＧＥＳ-１の阻害度は、以下の表に列挙するように、実施例の以下の化合物によって実証した：
実施例１：１０Ｍで９６％阻害
実施例２：１０Ｍで１００％阻害
実施例３：１０Ｍで８５％阻害
実施例４：１０Ｍで８１％阻害
実施例５：１０Ｍで９３％阻害
実施例６：１０Ｍで１００％阻害
【国際調査報告】
2007516203.tif 000042
2007516203.tif 000043