(57)【要約】  ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤である、カルボニル−若しくはスルホニル結合ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イルアミノ又は関連成分により２位で置換されている一連のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン誘導体は、医学で、例えば、免疫又は炎症障害の治療及び／又は予防で使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−酸化物：
【化１】
2007516162.tif 000060
［式中、
Ｘは、共有結合又は基−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｙは、結合基−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０又は整数１であり；
ｍは、整数１、２又は３であり；
ｐは、０又は整数１、２、３若しくは４であり；
ｑは、０又は整数１若しくは２であり；
Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒｄは、−ＯＨ、−（Ａｌｋ２）ＯＨ（式中、Ａｌｋ２は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖である）、−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）、−（Ａｌｋ２）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）、−（Ａｌｋ２）ＮＲ２Ｒ３又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｌは、結合原子又は基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｄ）−、−Ｃ（Ｒｄ）２−又は−ＮＲｙ−（式中、Ｒｙは水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）であり；
Ａｌｋ１は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖であり；
Ｃｙ１は、置換されていてもよい脂環式、多脂環式、複素脂環式、複素多脂環式、芳香族又は複素芳香族基であり；及び
Ａｒは、置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基である］。
【請求項２】
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍは、１又は２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｑは、０又は１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｄ）−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり、式中、Ｒｄは、請求項１と同様に定義される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙ１は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル又はシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒは、フェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル又はメチルピリジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
実施例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１で定義された式（１）の化合物又はその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシドを医薬的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１０】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤が必要とされる障害を治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための、請求項１で定義された式（１）の化合物又はその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシドの使用。
【請求項１１】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤が必要とされる障害を治療及び／又は予防する方法において、そのような治療を必要とする患者に、請求項１で定義された式（１）の化合物又はその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のチエノピリドン誘導体、これらを含有する組成物、これらを調製する方法、及び医学におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫及び炎症応答には、様々な細胞型が、細胞間接触（例えば、その受容体とのインテグリン相互作用）と細胞間シグナル伝達分子との両方を介して生じる様々な相互作用を制御及び協調させるものとして関与している。数多くの様々なシグナル伝達分子が必要であり、サイトカイン、リンパ球、ケモカイン及び成長因子が含まれる。
【０００３】
タンパク質キナーゼ、ホスファターゼ及びホスホリパーゼを含む細胞間シグナル伝達メカニズムにより、細胞は、このような細胞間シグナル伝達分子に応答する。５つの群のプロテインキナーゼが存在し、そのうちの主なものは、チロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼである［Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，「酵素学における方法（タンパク質キナーゼの分類）」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ））］，ｐ．３，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．ａｎｄ  Ｓｅｆｔｏｎ，Ｂ．Ｍ．ｅｄｓ．，ｖｏｌ．２００，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９１］。
【０００４】
セリン／トレオニンキナーゼの１サブクラスは、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼであり、これには、活性化ループの配列及びサイズにおいて異なる少なくとも３種のファミリーが存在する［Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．１−６０，Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．ａｎｄ  Ｏｘｆｏｒｄ，Ａ．Ｗ．ｅｄｓ．，ｖｏｌ．３８，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１］：（ｉ）細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）；（ｉｉ）ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ又はストレス活性化キナーゼ（ＪＮＫ又はＳＡＰキナーゼ）；及び（ｉｉｉ）トレオニン−グリシン−チロシン（ＴＧＹ）活性化モチーフを有するｐ３８キナーゼ。ＪＮＫとｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８  ＭＡＰＫ）は両方とも、これらに限られないが、前炎症サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）、紫外線、内毒素並びに化学的又は浸透圧衝撃を含むストレス刺激により主に活性化される。
【０００５】
ｐ３８  ＭＡＰＫの４種のアイソホームが記載されている（ｐ３８α／β／γ／δ）。ヒトｐ３８α酵素は初め、サイトカイン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）のターゲットとして同定され、発見された２種のアイソザイムは当初、ＣＳＡＩＤ結合タンパク質−１（ＣＳＢＰ−１）及びＣＳＢＰ−２と称された［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９４，３７２，７３９−４６］。ＣＳＢＰ−２は現在では広く、ｐ３８αと称されており、マウスとヒトとの両方で保存されている２個のエキソンの異なるスプライシングの結果として、２５個のアミノ酸の内部配列において、ＣＳＢＰ−１とは異なる［ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｐ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１９９５，２９，３０１−２］。ＣＳＢＰ−１及びｐ３８αは広汎に発現され、組織分布、活性プロファイル、基質優先性又はＣＳＡＩＤ結合に関して、２種のアイソホーム間で違いはない。第２のアイソホームは、ｐ３８βであり、これは、ｐ３８αと７０％の同一性を有する。ｐ３８β２と称されるｐ３８βの第２の形態も知られており、この２種のうち、こちらが、主な形態であると考えられる。ｐ３８α及びｐ３８β２は、多くの様々な組織で発現される。しかしながら、単球及びマクロファージでは、ｐ３８αが優勢なキナーゼ活性である［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．，ｉｂｉｄ；Ｊｉｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２７１，１０５３１−３４；Ｈａｌｅ，Ｋ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１９９９，１６２，４２４６−５２］。ｐ３８γ及びｐ３８δ（それぞれＳＡＰキナーゼ−３及びＳＡＰキナーゼ−４とも称される）はそれぞれ、ｐ３８αに対して〜６３％及び〜６１％の相同性を有する。ｐ３８γは、骨格筋で主に発現される一方で、ｐ３８δは、睾丸、膵臓、前立腺、小腸及び一定の内分泌組織で見いだされる。
【０００６】
ｐ３８の相同体及びスプライス変異体はすべて、Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ（ＴＧＹ）モチーフを含む１２個のアミノ酸活性ループを含有する。ｐ３８を活性化するためには、二重特異性アップストリームキナーゼにより、ＴＧＹモチーフ中のＴｈｒ−１８０及びＴｙｒ−１８２の両方が二重リン酸化されることが必要であり、それにより、これらの酵素の特異的活性の＞１０００倍の上昇が生じる［Ｄｏｚａ，Ｙ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６４，７０９５−８０１２］。ＭＫＫ６により、及び一定の条件下では関連酵素ＭＫＫ３により、この二重リン酸化は行われる［Ｅｎｓｌｅｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，１７４１−４８］。ＭＫＫ３及びＭＫＫ６は、ＭＡＰＫＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ）と称される酵素のファミリーに属し、これらは、ＭＡＰ３Ｋとしても知られているＭＡＰＫＫＫ（マイトジェン活性化キナーゼキナーゼキナーゼ）により活性化される。
【０００７】
数種のＭＡＰ３Ｋが同定されており、これらは、環境ストレス、炎症サイトカイン及び他の因子を含む幅広い様々な刺激により活性化される。ＭＡＰＫＫのアップストリームアクチベーターとして同定される酵素のうちの数種は、ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１（ＭＡＰ又はＥＲＫキナーゼキナーゼ／ＭＡＰ３キナーゼ−１）、ＡＳＫ１（アポトーシス刺激キナーゼ）及びＴＡＫ１（ＴＧＦ−β−活性化キナーゼ）である。ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１は、環境刺激に応答して誘発され、場合によって、ｐ３８  ＭＡＰＫ活性化をもたらす数種のＧＡＤＤ−４５−様遺伝子により活性されると考えられている［Ｔａｋｅｋａｗａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓａｉｔｏ，Ｈ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９５，５２１−３０］。ＴＡＫ１は、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）に応答してＭＫＫ６を活性化することが判明している。ｐ３８  ＭＡＰＫのＴＮＦ刺激活性化は、ＴＲＡＦ２［ＴＮＦ受容体関連因子］及びＦａｓアダプタータンパク質、Ｄａｘｘの導入により仲介されると考えられ、これにより、ＡＳＫ１、続いてｐ３８  ＭＡＰＫの活性化が生じる。
【０００８】
ｐ３８  ＭＡＰＫのいくつかの基質が同定されており、他のキナーゼ［例えば、ＭＡＰＫ活性化プロテインキナーゼ２／３／５（ＭＡＰＫＡＰ２／３／５）、ｐ３８  ＭＡＰＫ調節／活性化プロテインキナーゼ（ＰＲＡＫ）、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ１／２（ＭＮＫ１／２）、マイトジェン−及びストレス活性化プロテインキナーゼ１（ＭＳＫ１／ＲＬＰＫ）及びリボソームＳ６キナーゼＢ（ＲＳＫ−Ｂ）］；転写因子［例えば、活性化転写因子２／６（ＡＴＦ２／６）、単球エンハンサー因子−２Ａ／Ｃ（ＭＥＦ２Ａ／Ｃ）、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、Ｅｌｋ１及びＳａｐ−１ａ１］；及び他の基質［例えば、ｃＰＬＡ２、ｐ４７Ｐｈｏｘ］が含まれる。
【０００９】
環境ストレスに応じて、ｐ３８  ＭＡＰＫにより、ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は活性化される。ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２を欠失しているように操作されたマウスは、リポ多糖類（ＬＰＳ）に応答してＴＮＦを産生することはない。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＦＮ−ｇ及びＩＬ−１０などの数種の他のサイトカインの産生も部分的に阻害される［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９９，１，９４−７］。更に、ｐ３８αゼロマウスからの胚幹細胞からのＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は、ストレスに応答して活性化されず、これらの細胞は、ＩＬ−１に応答してＩＬ−６を産生しなかった［Ａｌｌｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０００，１９１，８５９−６９］。これらの結果は、ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は、ＴＮＦ及びＩＬ−１産生に必須なだけでなく、サイトカインにより誘発されるシグナル伝達にも必須であることを示している。加えて、ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２／３は、細胞骨格再編成に関与する熱ショックタンパク質ＨＳＰ２５及びＨＳＰ２７をリン酸化して、調節する。
【００１０】
低いμＭ範囲の濃度で、ヒト単球内でＩＬ−１及びＴＮＦ合成を阻害し［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．，１９８８，１０，８３５］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に治療抵抗性を示す動物モデルで活性を示す［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９３，６９６，１４９］ｐ３８  ＭＡＰＫのいくつかの小分子阻害剤が報告されている。加えて、これらの小分子阻害剤は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を含む幅広い前炎症タンパク質の合成を低下させることが知られている。サイトソルＰＬＡ２のＴＮＦ−誘発リン酸化及び活性化、内皮細胞でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発発現並びにコラゲナーゼ及びストロメライシンのＩＬ−１刺激合成も、ｐ３８  ＭＡＰＫの小分子阻害剤により阻害される［Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９７，７，３５３−６１］。
【００１１】
単球及びマクロファージを含む様々な細胞が、ＴＮＦ及びＩＬ−１を産生する。過剰か、無秩序なＴＮＦ産生は、クローン病、潰瘍性大腸炎、運動麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、毒素ショック症候群、内毒素ショック、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性セプシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶、成人型呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、大脳マラリア、瘢痕組織形成、ケロイド形成、インフルエンザなどの感染による熱及び筋肉痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の後の悪液質、感染又は悪性疾患による悪液質、ＡＩＤＳ又はＡＩＤＳ関連症候群を含む多くの疾患状態に関与している。
【００１２】
過剰か、無秩序なＩＬ−１産生は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、外傷性関節炎、風疹性関節症、急性滑膜炎、乾癬性関節炎、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、毒素ショック症候群、結核、アテローム硬化症、筋肉変性並びに内毒素又は炎症性腸疾患により誘発される炎症反応などの他の急性又は炎症性疾患に関与している。加えて、ＩＬ−１は、糖尿病及び膵臓Ｂ細胞破壊にリンクしている［Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９８５，５，２８７−９７；Ｍａｎｄｒｕｐ−Ｐｏｕｌｓｅｎ，Ｔ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００１，５０，５５８−５６３］。
【００１３】
ＩＬ−８は、内皮細胞、単核細胞、線維芽細胞及びケラチノサイトを含む様々な細胞型により産生される白血球遊走因子である。ＩＬ−１、ＴＮＦ及びＬＰＳはすべて、内皮細胞によるＩＬ−８の産生を誘発する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＩＬ−８は、好中球、Ｔリンパ球及び好塩基球のための化学誘因物質であることを含む、多くの機能を有することが判明している。ＩＬ−８は、好中球でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させ、その際、好中球と血管内皮細胞との接着の増大に寄与しうる新規タンパク質合成を伴わないことも判明している。多くの疾患は、大量の好中球浸潤により特徴づけられる。好中球からのリソソーム酵素放出及びレスピラトリーバーストと同様に、好塩基球からのヒスタミン放出（アトピー性及び正常な個人の両方で）は、ＩＬ−８により誘発される。
【００１４】
他の白血球由来サイトカインと共に、重要かつ決定的な炎症性メディエーターとしてのＩＬ−１及びＴＮＦの重要な役割は、よく記録されている。これらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを制御、緩和又は低減する際に有用であると判明しているか、そのように期待されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
シグナル伝達分子が仲介する細胞外から細胞内へのシグナル伝達のカスケード及びＩＬ−１、ＴＮＦ及びＩＬ−８産生だけでなく、他の前炎症タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼ及びストロメライシン）の合成及び／又は作用へのその影響においてｐ３８  ＭＡＰＫが占める中心的な位置により、これは、小分子阻害剤により阻害するための魅力的なターゲットであり、このような阻害は、免疫系の過剰及び破壊的活性を調節するためのかなり有効なメカニズムであろうことが期待される。このような期待は、ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤に関して記載された強力かつ多様な抗炎症活性に裏付けられている［Ａｄａｍｓ，ｉｂｉｄ；Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７９，１４５３−６１；Ｇｒｉｓｗｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．，１９９６，７，３２３−２９］。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
こうして、我々は、ｐ３８  ＭＡＰＫ（ｐ３８α、β、δ及びγ）並びにそのアイソホーム及びスプライス変異体、特に、ｐ３８α、ｐ３８β及びｐ３８β２の強力かつ選択的阻害剤である化合物群を発見した。従って、この化合物は、医学、例えば、前記のような免疫又は炎症障害を予防及び治療する際に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の一態様では、我々は、式（１）の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−酸化物を提供する。
【化１】
2007516162.tif 000002
［式中、
Ｘは、共有結合又は基−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｙは、結合基−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０又は整数１であり；
ｍは、整数１、２又は３であり；
ｐは、０又は整数１、２、３若しくは４であり；
ｑは、０又は整数１若しくは２であり；
Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒｄは、−ＯＨ、−（Ａｌｋ２）ＯＨ（式中、Ａｌｋ２は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖である）、−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）、−（Ａｌｋ２）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）、−（Ａｌｋ２）ＮＲ２Ｒ３又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｌは、結合原子又は基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｄ）−、−Ｃ（Ｒｄ）２−又は−ＮＲｙ−（式中、Ｒｙは水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）であり；
Ａｌｋ１は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖であり；
Ｃｙ１は、置換されていてもよい脂環式、多脂環式、複素脂環式、複素多脂環式、芳香族又は複素芳香族基であり；
Ａｒは、置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基である］。
【００１８】
更に本発明は、式中のＸが基−Ｎ（Ｒ）−であり、ｐが整数１、２、３又は４であり、残りの変数が前記と同様に定義される化合物を提供する。
【００１９】
式（１）の化合物は、１個又は複数のキラル中心を有し、鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在しうると理解されたい。本発明は、このような鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び、ラセミ体を含むあらゆる割合でのこれらの混合物のすべてに及ぶことを理解されたい。式（１）及び後記の式は、他に記載又は図示されていない限り、個々の異性体及びこれらの混合物のすべてを示しているものとする。加えて、式（１）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在しうる。式（１）及び後記の式は、他に記載のない限り、個々の互変異性体及びこれらの混合物のすべてを示しているものとする。
【００２０】
本発明の化合物及びその中間体に関して本発明で使用される次の一般用語は、他に特に定義されていない限り、下記に述べる意味を有する。
【００２１】
本願明細書で使用される場合、「アルキル」という用語には、基として又は基の一部として存在する場合にも、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ１〜Ｃ４アルキル基が含まれる。同様に、「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基などの直鎖又は分枝鎖Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基を意味することとする。これらの基に存在してもよい付加的な置換基は、１、２、３個又はそれ以上の置換基を含み、この際、各置換基は、同じでも異なってもよく、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子若しくは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４［式中、Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、特に、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である］、例えば、−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨＲ４、例えば、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、例えば、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＲ４、例えば、−ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ、チオール（−ＳＨ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、例えば、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、例えば、メチルチオ又はエチルチオ、アミノ、−ＮＨＲ４、例えば、−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（Ｒ４）２、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２基から選択される。前記の置換基のいずれかに２個のＲ４基が存在する場合には、これらは、同じでも異なってもよい。
【００２２】
加えて、前記の付加的な置換基のいずれかに２個のＲ４アルキル基が存在する場合、これらの基は、それらが結合しているＮ原子と共に一緒になって、複素環を形成してもよい。このような複素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基から選択される他のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基により中断されていてもよい。このような複素環の具体的な例には、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニル環が含まれる。
【００２３】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を含むものとする。
【００２４】
「ハロアルキル」という用語は、前記の１、２又は３個の前記のハロゲン原子により置換されている前記のアルキル基を含むものとする。このような基の具体的な例には、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２５】
本発明で使用する場合、「アルコキシ」という用語には、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１〜Ｃ４アルコキシが含まれるものとする。本発明で使用する場合、「ハロアルコキシ」には、前記の１、２又は３個のハロゲン原子により置換されているアルコキシ基が含まれる。具体的な例には、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｆ及び−ＯＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２６】
本発明で使用する場合、「アルキルチオ」という用語には、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、例えば、メチルチオ又はエチルチオなどのＣ１〜Ｃ４アルキルチオが含まれるものとする。
【００２７】
本発明で使用する場合、「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」という用語には、基−ＮＨＲ１ａ及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）が含まれるものとし、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基であるか、一緒になって、それらが結合しているＮ原子と共に、更に−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ１ａ）基などのヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含んでもよい場合によって置換されているヘテロシクロアルキル基を形成する。このような置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の具体的な例には、置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びＮ’−Ｃ１〜Ｃ６アルキルピペラジニル基が含まれる。このようなヘテロシクロアルキル基に存在しうる付加的な置換基には、用語「アルキル」に関して前記された付加的な置換基が含まれる。
【００２８】
Ａｌｋ１及び／又はＡｌｋ２により表されるアルキレン鎖の具体的な例には、それぞれ本発明の化合物中に存在する場合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−鎖が含まれる。
【００２９】
本発明の化合物中の基Ｃｙ１により表される置換されていてもよい脂環式基には、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０脂環式基が含まれる。具体的な例には、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基が含まれる。
【００３０】
基Ｃｙ１により表される脂環式基の具体的な例には、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル及び３−シクロペンテン−１−イル基が含まれる。
【００３１】
基Ｃｙ１により表される脂環式基に存在してもよい付加的な置換基には、ハロゲン原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル又はエチル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ヒドロキシルにより置換されていてもよいジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、例えば−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２などのハロメチル又はハロエチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシなどのハロメトキシ又はハロエトキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、例えば、メチルチオール又はエチルチオール、カルボニル（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲ４ａ）（式中、Ｒ４ａは、−ＯＨ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である）若しくは−（Ａｌｋ３）ｖＲ５基（式中、Ａｌｋ３は直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、ｖは０又は整数１であり、Ｒ５はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である）、
2007516162.tif 000003
（式中、Ｒ８はＲ６に関しての定義と同様である）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）又は置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基から選択される１、２、３個又はそれ以上の置換基が含まれる。
【００３２】
Ａｌｋ３鎖の具体例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖が含まれる。
【００３３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び／又はＲ８がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基として存在する場合、これは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であってよい。このような基に存在してもよい付加的な置換基には例えば、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子若しくはヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ基から選択される同じか異なってよい１，２又は３個の置換基が含まれる。
【００３４】
基Ｒ６及びＲ７若しくはＲ７及びＲ８が両方ともアルキル基である場合、これらの基は、それらが結合しているＮ原子と共に一緒になって、複素環を形成してもよい。このような複素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基から選択されるさらなるヘテロ原子又はヘテロ原子含有基により中断されていてもよい。このような複素環の具体的な例には、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニル環が含まれる。
【００３５】
Ｒ５が置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基である場合、これは、Ｃｙ１に関して後記で記載するような基であってよい。
【００３６】
通常、基Ｃｙ１で表される置換されていてもよい芳香族基には例えば、フェニル、１−又は２−ナフチルル、１−又は２−テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基などの単環式又は二環式縮合環Ｃ６〜Ｃ１２芳香族基、特に、フェニルが含まれる。
【００３７】
基Ｃｙ１で表される複素芳香族基には例えば、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ９ヘテロ芳香族基が含まれる。通常、ヘテロ芳香族基は例えば、単環式又は二環式縮合環ヘテロ芳香族基であってよい。単環式ヘテロ芳香族基には例えば、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロ芳香族基が含まれる。二環式ヘテロ芳香族基には例えば、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２個又はそれ以上のヘテロ原子を含有する８から１３員の縮合環ヘテロ芳香族基が含まれる。
【００３８】
これらのタイプのヘテロ芳香族基の具体的な例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、ベンゾチエニル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ナフタラジニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、イミジル、例えば、スクシンイミジル、フタルイミジル又は１，８−ナフタルイミジルなどのナフタルイミジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル及びジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基が含まれる。
【００３９】
基Ｃｙ１により表される芳香族又は複素芳香族基に存在してもよい付加的な置換基には、原子又は基Ｒ１０からそれぞれ選択される１、２、３個又はそれ以上の置換基が含まれ、この際、Ｒ１０は、Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒであり、ここで、Ｒ１０ａは、ハロゲン原子若しくはアミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は−Ｌ６Ａｌｋ３（Ｒ１０ａ）ｒ、アリール又はヘテロアリール基である）、−ＣＳＲ１１、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＣＳＮＨＲ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＣＳＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１２は、水素原子又は直鎖又は分枝鎖アルキル基である）、
2007516162.tif 000004
（式中、−ＮＨｅｔ１は、１個又は複数の他の−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基を含有してもよく置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７環状アミノ（ｃｙｃｌｉｃａｍｉｎｏ）基である）、−ＣＯＮＨｅｔ１、−ＣＳＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨｅｔ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ（式中、−Ｈｅｔは、１個又は複数の他の−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−基を含有してもよく置換されていてもよい単環式Ｃ３〜Ｃ７炭素環基である）、−Ｈｅｔ、−ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−ＣＳＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、アリール又はヘテロアリール基であり；Ｌ６は、共有結合又は結合原子又は基であり；Ａｌｋ５は、１、２又は３個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子又は−Ｓ（Ｏ）ｋ（式中、ｋは、整数１又は２である）又は−Ｎ（Ｒ１２）−、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）−基により中断されていてもよく、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレン鎖であり；ｒは、０又は整数１、２又は３である。前記の置換基のいずれかに、２個のＲ１１又はＲ１２基が存在する場合には、Ｒ１１及びＲ１２基は、同じでも異なってもよい。
【００４０】
基−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ中のＬ６がリンカー原子又は基である場合、これは例えば、二価結合原子又は基であってよい。具体的な例には、−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は水素原子又は直鎖又は分枝鎖アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＳＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳＮ（Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−基が含まれる。Ｌ６が２個のＲ３基を含む場合には、これらは、同じでも異なってもよい。
【００４１】
基−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ中、ｒが整数１、２又は３である場合、１個又は複数の置換基Ｒ１０ａは、−Ａｌｋ５中の適切な炭素原子に存在してよいことを理解されたい。１個を上回るＲ１０ａ置換基が存在する場合には、これらは同じでも異なってもよく、−Ａｌｋ５中の同じか異なる原子に存在してよい。明確には、ｒが０であり、置換基Ｒ１０ａが存在しない場合、Ａｌｋ５により表されるアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基になる。
【００４２】
Ｒ１０ａが置換アミノ基である場合、これは例えば、基−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同様に定義される）又は基−Ｎ（Ｒ１１）２（式中、Ｒ１１基はそれぞれ、同じか異なる）であってよい。
【００４３】
Ｒ１０ａがハロゲン原子である場合、これは例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であってよい。
【００４４】
Ｒ１０ａが置換ヒドロキシル又は置換チオール基である場合、これは例えばそれぞれ、基−ＯＲ１１又は−ＳＲ１２である。
【００４５】
基Ｒ１０ａにより表されるエステル化カルボキシル基には、式−ＣＯ２Ａｌｋ６の基が含まれ、ここで、Ａｌｋ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基などの直鎖又は分枝鎖の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基；置換されていてもよいベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル又は２−ナフチルメチル基などのＣ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ８アルキル基；置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル基などのＣ６〜Ｃ１２アリール基；置換されていてもよいフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル又は２−ナフチルオキシメチル基などのＣ６〜Ｃ１２アリールオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基；ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル又はプロピオニルオキシプロピル基などの置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基；又は置換されていてもよいベンゾイルオキシエチル又はベンゾイルオキシプロピル基などのＣ６〜Ｃ１２アロイルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基である。Ａｌｋ６基に存在する付加的な置換基には、前記のＲ１０ａ原子及び基が含まれる。
【００４６】
Ａｌｋ５が置換基中に、又は置換基として存在する場合、これは例えば、１、２又は３個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）基により中断されていてもよい
2007516162.tif 000005
鎖である。Ａｌｋ５により表される脂肪族鎖は、存在してもよいＲ１０ａに加えて、１、２又は３個のハロゲン原子により置換されていてもよい。
【００４７】
基Ｒ１０ａ又はＲ１１により表されるアリール又はヘテロアリール基には、基Ｃｙ１に関して前記したような単環式又は二環式の置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２芳香族又はＣ１〜Ｃ９複素芳香族基が含まれる。芳香族及び複素芳香族基は、炭素原子又はヘテロ原子、例えば、窒素原子により適切に、式（１）の化合物中の基Ｃｙ１に結合していてもよい。
【００４８】
−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔが置換基Ｒ１０の一部を形成している場合、環−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ内に存在してもよいヘテロ原子又はヘテロ原子含有基は、親炭素環内の炭素原子の代わりであることは、理解されるであろう。
【００４９】
例えば、−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔが置換基Ｒ１０の一部を形成している場合、Ｒ１０はそれぞれ例えば、置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はチアゾリジニル基であってよい。加えて、Ｈｅｔは、例えば、置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシル基を表すこともできる。Ｃｙ１が複素環脂肪族基である場合、−ＮＨｅｔ１に存在してもよい付加的な置換基には、前記の置換基が含まれる。
【００５０】
Ｒ１０により表される特に使用可能な原子又は基には、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル又はチエニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、例えば、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、カルボキシエチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、例えば、メチルチオ又はエチルチオ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、例えば、カルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ又は３−カルボキシプロピルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、２−ヒドロキシエトキシ、置換されていてもよいフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオ又はピリジルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、例えば、シクロブチル又はシクロペンチル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルコキシ、例えば、シクロペンチルオキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ又はエチルアミノ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は−Ｃ（ＣＦ３）２ＮＨ２、アミノ（−ＮＨ２）、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、アミノメチル又はアミノエチル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル、例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、エチルアミノエチル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ジエチルアミノエチル、アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、アミノエトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メチルアミノエトキシ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ又はジメチルアミノプロポキシ、フタルイミド又はナフタルイミドなどのイミド、例えば、１，８−ナフタルイミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ６（式中、Ａｌｋ６は、前記と同様に定義される）、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、例えば、アセチル、置換されていてもよいベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、チオメチル又はチオエチル、スルホニル（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、例えば、メチルアミノスルホニル又はエチルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノスルホニル、例えば、ジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、例えば、メチルアミノカルボニル又はエチルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、例えば、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、例えば、アミノエチルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルアミノ、例えば、メチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルアミノ、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノチオカルボニルアミノ、例えば、メチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノチオカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、例えば、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホニルアミノ、例えば、ジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ、置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルアミノ、例えば、メチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノスルホニルアミノ、例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノ、置換されていてもよいモルホリンスルホニルアミノ又はモルホリンスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、例えば、アミノアセチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、アセチルアミノメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、アセトアミドエチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ又は置換されていてもよいベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、ベンゾチオ、ピリジルメチルチオ又はチアゾリルメチルチオ基が含まれる。
【００５１】
Ｒ１０により表される置換基の更に特に有用な基には、芳香族又は複素芳香族基に存在する場合、式−Ｌ６Ａｌｋ５Ｒ１０ａの置換基が含まれ、ここで、Ｌ６は好ましくは、共有結合又は−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−基であり、Ａｌｋ５は、１又は２個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１２）−又は−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ−基により中断されていてもよく置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０ａは、本発明で定義された置換されていてもよいＨｅｔ基若しくはＣｙ１に関して前記した置換されていてもよい複素芳香族基である。
【００５２】
望ましい場合には、２個のＲ１０置換基は共に結合して、環式エーテルなどの環式基、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシなどのＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【００５３】
２個又はそれ以上のＲ１０置換基が存在する場合、これらは、必ずしも同じ原子及び／又は基である必要はないことは認められるであろう。通常、置換基は、基Ｃｙ１により表される芳香族又は複素芳香族基上の利用可能な環位に存在してよい。
【００５４】
本発明の化合物中でＡｒにより表される置換芳香族又は複素芳香族基は、Ｃｙ１に関して前記した芳香族又は複素芳香族基であってよい。存在してもよい付加的な置換基には、Ｃｙ１芳香族及び複素芳香族基に関して一般的又は具体的に記載されたＲ１０原子及び基が含まれる。
【００５５】
式（１）の化合物中の一定の置換基の存在により、化合物の塩を生じさせることができる。適切な塩には、医薬的に許容できる塩、例えば、無機又は有機酸に由来する酸付加塩並びに無機及び有機塩基に由来する塩が含まれる。
【００５６】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩又はイソチオン酸塩、アリールスルホン酸塩、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩又はナプシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫化水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩及び安息香酸塩が含まれる。
【００５７】
無機又は有機塩基に由来する塩には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム又はカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン又はジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００５８】
本発明による化合物の特に有用な塩には、医薬的に許容できる塩、特に、医薬的に許容できる酸付加塩が含まれる。
【００５９】
一実施形態では、Ｘは、基−Ｎ（Ｒ）−である。別の実施形態では、Ｘは、共有結合である。
【００６０】
好ましい実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−基である。代替実施形態では、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−基である。
【００６１】
式（１）の化合物の１群では、ｎは、整数１である。式（１）の化合物において、ｎが整数１である場合、Ａｌｋ１は好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖であり、特には、−ＣＨ２−である。
【００６２】
式（１）の化合物の１群では、ｎは、０である。
【００６３】
特に好ましい置換されていてもよい脂環式基Ｃｙ１には、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が含まれる。Ｃｙ１は特には、シクロプロピル基である。
【００６４】
これらの好ましいＣｙ１シクロアルキル基はそれぞれ、非置換であってもよい。置換基が存在する場合には、これらには特に、ハロゲン原子、特に、フッ素、塩素又は臭素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、殊にはメチル基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、特にフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基、殊に−ＣＦ３基若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、殊に、−ＯＣＦ３基若しくはシアノ（−ＣＮ）、エステル化カルボキシル、特に、−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、特に、−ＮＨＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００６５】
特に好ましいＣｙ１芳香族基には、置換されていてもよいフェニル基が含まれる。特に好ましい複素芳香族基には、置換されていてもよい単環式複素芳香族基、特に、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５又は６員の複素芳香族基が含まれる。特に好ましい置換されていてもよい単環式複素芳香族基には、置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びトリアジニル基が含まれる。更に好ましくは、複素芳香族基は、１又は２個の酸素、硫黄又は窒素原子を含有する８から１３員の二環式縮合環であってもよい。このタイプの特に有用な基には、置換されていてもよいインドリル基が含まれる。
【００６６】
Ｃｙ１芳香族又は複素芳香族基に存在してもよい特に好ましい付加的な置換基には、前記のような１、２又は３個の原子又は基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒが含まれる。特に有用な付加的な置換基には、ハロゲン原子、特に、フッ素、塩素又は臭素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、殊にはメチル基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、特にフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基、殊に−ＣＦ３基若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、殊に、−ＯＣＦ３基若しくはシアノ（−ＣＮ）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化カルボキシル（−ＣＯ２Ａｌｋ６）、特に、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＲ１１、特に−ＣＯＣＨ３又は−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、特に、−ＮＨＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００６７】
Ｃｙ１芳香族又は複素芳香族基に存在してもよい更に好ましい付加的な置換基には、式−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒの基が含まれ、ここで、ｒは、整数１又は２であり、Ｌ６は、共有結合又は−Ｏ−又は−Ｓ−原子若しくは−Ｎ（Ｒ３）−、特に、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、特に、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ３）−、特に−ＣＯＮＨ−基であり、Ａｌｋ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖、特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖であり、Ｒ１０ａは、ヒドロキシル又は置換ヒドロキシル基、特に、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＣＨ（ＣＨ３）２基若しくは−ＮＨ２又は置換アミノ基、特に−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２基若しくは−Ｈｅｔ基、特に、１、２又は３個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、特に、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）又は−Ｃ（Ｏ）−基を環構造内に含有する置換されていてもよい単環式Ｃ５〜Ｃ７炭素環基、殊には、置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、例えば、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニル基であるか、又はＲ１０ａは、置換されていてもよい複素芳香族、特に、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の単環式複素芳香族基、例えば、置換されていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル又はピラジニル基である。前記の−Ｈｅｔ基に存在する特に好ましい付加的な置換基には、ヒドロキシル（−ＯＨ）及びカルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）基又は、特にＣｙ１がシクロアルキル基である場合には、基Ｃｙ１に関して記載された好ましい付加的な置換基が含まれる。
【００６８】
式（１）の化合物の特に好ましい１群では、Ｃｙ１は、置換されていてもよいフェニル基、特に、１、２又は３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基であり、ここで、少なくとも１個、好ましくは２個の置換基は、Ｃｙ１を式（１）の化合物の残りの部分につなぐ結合に対してオルトで位置している。特に好ましいオルト置換基には、ハロゲン原子、特に、フッ素又は塩素原子、若しくはＣ１〜Ｃ３アルキル基、特にメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、特にメトキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル基、特に−ＣＦ３、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、特に−ＯＣＦ３若しくはシアノ（−ＣＮ）基が含まれる。この群の化合物では、第２又は第３の付加的な置換基は、環Ｃｙ１のオルト位以外の位置に存在する場合には、好ましくは、一般的に本発明に記載されているか、具体的に記載されている原子又は基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒであってよい。若しくは好ましくは、Ｃｙ１フェニル基は、Ｃｙ１を式（１）の化合物の残りの部分につなぐ結合に対してパラの置換基を有することもできる。具体的なパラ置換基には、前記の特に好ましいオルト置換基が含まれる。所望の場合には、パラ置換基は、前記の他のオルト又はメタ置換基と共に存在してもよい。
【００６９】
特別なＣｙ１基はフェニルである。
【００７０】
式（１）の化合物中の特に好ましいＡｒ芳香族基には、置換されていてもよいフェニル基が含まれる。特に好ましい複素芳香族基には、置換されていてもよい単環式複素芳香族基、特に、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５又は６員の複素芳香族基が含まれる。特に好ましい置換されていてもよい単環式複素芳香族基には、置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びトリアジニル基が含まれる。
【００７１】
Ａｒ芳香族又は複素芳香族基に存在してもよい特に好ましい付加的な置換基には、前記の原子又は基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒが含まれる。特に有用な付加的な置換基には、ハロゲン原子、特に、フッ素、塩素又は臭素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、殊にはメチル基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、特にフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基、殊に−ＣＦ３基若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基若しくはハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、殊に、−ＯＣＦ３基若しくはシアノ（−ＣＮ）、エステル化カルボキシル、特に、−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＲ１１、特に−ＣＯＣＨ３又は−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、特に、−ＮＨＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００７２】
式（１）の化合物中の特に有用なＡｒ基には、フェニル及びモノ置換又はジ置換フェニル基が含まれ、ここで、各置換基は特に、前記の−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ原子又は基であり、特に、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又は−ＣＮ基である。
【００７３】
Ａｒに存在する具体的な置換基の例には、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、フルオロ又はメチルが含まれる。
【００７４】
Ａｒに位置する具体的な置換基の例には、ハロゲン、特にフルオロが含まれる。
【００７５】
特別なＡｒ基には、フェニル、ジフルオロフェニル（特に２，４−ジフルオロフェニル）、（フルオロ）（メチル）フェニル（特に４−フルオロ−３−メチルフェニル）及びメチルピリジニル（特に６−メチルピリジン−２−イル）が含まれる。
【００７６】
具体的なＡｒ基には、フェニル及びジフルオロフェニル（特に２，４−ジフルオロフェニル）が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物中に存在する場合、Ａｌｋ２の具体的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００７８】
適切には、Ｒ１は、水素又はメチルを表す。一実施形態では、Ｒ１は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００７９】
適切には、Ｒ２は、水素又はメチルを表す。一実施形態では、Ｒ２は、水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００８０】
適切には、Ｒ３は、水素又はメチルを表す。一実施形態では、Ｒ３は、水素である。別の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００８１】
式（１）の化合物中の基Ｒは好ましくは、水素原子である。
【００８２】
適切には、Ｒｙは、水素又はメチルを表す。一実施形態では、Ｒｙは、水素である。別の実施形態では、Ｒｙは、メチルである。
【００８３】
本発明の化合物中のＬは具体的には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｄ）−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−基である。一実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｌは、−ＮＨ−である。その他の実施形態では、Ｌは、−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００８４】
本発明の化合物では、ｍ及びｑを選択して、４個の全環員数を有する環から８個の全環員数を有する環まで、環サイズを変動させることができる。特に有利な環は、全部で４、５又は６員を有する環が得られるようにｍ及びｑが選択されている環である。
【００８５】
一実施形態では、ｍは、整数１である。他の実施形態では、ｍは、整数２である。
【００８６】
一実施形態では、ｑは０である。他の実施形態では、ｑは、整数１である。
【００８７】
一実施形態では、ｐは０である。他の実施形態では、ｐは、整数１である。
【００８８】
置換基Ｒｄはそれぞれ、環炭素原子のどこに存在してもよい。本発明の化合物の具体的な１群では、１又は２個のＲｄ置換基が存在する。
【００８９】
具体的なＲｄ置換基には、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ基が含まれる。
【００９０】
具体的な実施形態では、Ｒｄは−ＯＨである。
【００９１】
本発明の特に有用な化合物には、後記の実施例に記載されている各化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物及びＮ−酸化物が含まれる。
【００９２】
本発明による化合物は、そのすべてのアイソホーム及びスプライス変異体を含むｐ３８  ＭＡＰＫの強力かつ選択的阻害剤である。より具体的には、本発明の化合物は、ｐ３８α、ｐ３８β及びｐ３８β２の阻害剤である。後記の実施例に記載されている試験などの試験を使用することにより、このように作用する化合物の能力を簡単に決定することができる。
【００９３】
式（１）の化合物は、ｐ３８  ＭＡＰＫの活性を変調させる際に使用することができ、特に、ヒト又は他の哺乳動物におけるｐ３８  ＭＡＰＫ仲介疾患又は障害を予防及び治療する際に使用することができる。本発明は、このような使用に、更に、このような疾患又は障害を治療するための薬剤を製造するための化合物の使用に及ぶ。更に本発明は、このような疾患又は障害を治療するために、有効量のｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤をヒトに投与することに及ぶ。
【００９４】
更に本発明は、ヒト又は他の哺乳動物における例えば過剰又は無調節ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８産生を含む過剰又は無調節前炎症サイトカイン産生により誘発される状態を含む、ｐ３８  ＭＡＰＫが役割を有する疾患又は障害を予防又は治療することに及ぶ。本発明は、このような使用に、更に、このようなサイトカイン仲介疾患又は障害を治療するための薬剤を製造するための化合物の使用に及ぶ。更に、本発明は、このような疾患又は障害を治療するために、有効量のｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤をヒトに投与することに及ぶ。
【００９５】
直接に、又はサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８を含む前炎症性サイトカインを介して、ｐ３８  ＭＡＰＫが役割を果たす疾患又は障害には、これらに限らないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、アレルギー、感染性疾患、心臓発作、血管由来障害、発作における再灌流／虚血、血管過形成、臓器低酸素状態、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集及びプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンテターゼ−２に随伴する状態（ＣＯＸ−２）が含まれる。
【００９６】
予防又は治療することができる自己免疫疾患には、これらに限られないが、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身エリテマトーデス、強皮症、橋本病、グレーブ（Ｇｒａｖｅ）病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患及び乾癬が含まれる。
【００９７】
更に本発明は、特定の自己免疫疾患、慢性関節リウマチに及ぶ。
【００９８】
予防又は治療することができる炎症性疾患には、これらに限られないが、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群及び急性及び慢性膵炎が含まれる。
【００９９】
予防又は治療することができる破壊性骨障害には、これらに限られないが、骨粗鬆症、変形性関節症及び多発性骨髄腫関連骨疾患が含まれる。
【０１００】
予防又は治療することができる増殖性疾患には、これらに限られないが、急性又は慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫及び多発性骨髄腫が含まれる。
【０１０１】
予防又は治療することができる神経変性疾患には、これらに限られないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳虚血及び外傷性障害により誘発される神経変性疾患が含まれる。
【０１０２】
予防又は治療することができるウイルス性疾患には、これらに限られないが、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染及びＣＭＶ網膜炎が含まれる。
【０１０３】
予防又は治療することができる感染疾患には、これらに限られないが、敗血症性ショック及び敗血症及び細菌性赤痢が含まれる。
【０１０４】
加えて、本発明のｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）としても知られているプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンテターゼ−２などの誘導前炎症性タンパク質の発現の阻害も示し、従って、治療で使用することができる。アラキドン酸に由来するシクロオキシゲナーゼ経路の前炎症性メディエーターは、誘導ＣＯＸ−２酵素により産生される。ＣＯＸ−２を調節することにより、プロスタグランジンなどのこれら前炎症性性メディエーターが調節されるはずであり、これらは、幅広い細胞に影響を及ぼし、幅広い疾患状態の重要かつ決定的な炎症性メディエーターである。特に、これらの炎症性メディエーターは、疼痛受容体の感作においてなど、疼痛又は水腫に関与している。従って、予防又は治療することができる付加的なｐ３８  ＭＡＰＫ仲介状態には、水腫、痛覚脱失、熱並びに神経筋疼痛、頭痛、歯痛、関節炎疼痛及びがんにより誘発される疼痛などの疼痛が含まれる。
【０１０５】
ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害活性の結果、本発明の化合物は、これらに限られないが、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８産生に随伴する疾患を含むサイトカイン産生を随伴する疾患を予防又は治療する際に効用を有する。
【０１０６】
従って、ＴＮＦ仲介疾患又は状態には例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック症候群、成人型呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サイルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、感染による熱及び筋肉痛、感染後の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ又は悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、運動麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザ及びヘルペスなどのウイルス感染；並びに、これらに限られないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス又はマエディウイルスを含むレンチウイルス感染などの動物ウイルス感染；若しくはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス及びイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染が含まれる。
【０１０７】
更に本発明の化合物、ウイルス感染を治療する際に使用することもでき、この際、このようなウイルスは、ＴＮＦ産生をｉｎ  ｖｉｖｏで誘発し、ＴＮＦによるアップレギュレーションに過敏である。このようなウイルスには、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの及び本発明のＴＮＦ阻害化合物により直接又は間接に、例えば複製の低減の結果として、阻害に反応するものが含まれる。このようなウイルスには、これらに限られないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス及び帯状ヘルペス及び単純ヘルペスなどのウイルスのヘルペス群が含まれる。
【０１０８】
ＩＬ−１仲介疾患又は錠剤には、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、炎症性腸疾患、発作、内毒素血症及び／又は毒素ショック症候群、内毒素により誘発される炎症反応、糖尿病、膵臓β細胞疾患、アルツハイマー病、結核症、アテローム硬化症、筋肉変性及び悪液質が含まれる。
【０１０９】
ＩＬ−８仲介疾患及び状態には例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳及び腎臓再灌流障害、成人型呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎などの大規模な好中球浸潤を特徴とするものが含まれる。これらの疾患がそれぞれ伴う高いＩＬ−８産生が、炎症部位への好中球の走化性の原因である。これは、好中球走化性及び活性を促進するＩＬ−８に独特な特性（ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６に対して）による。従って、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤の直接的な低減をもたらすであろう。
【０１１０】
ＩＬ−６及びＩＬ−８は両方とも、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生され、ＨＲＶ感染に随伴する感冒の発病及び喘息の悪化に寄与することも、知られている［Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃ．Ｄｉｓ．，１９９７，２６，８４０；Ｇｒｕｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１９９７，１５５，１３６２；Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６，９７，４２１］。肺上皮細胞（ＨＲＶによる感染の初期部位である）がＨＲＶに感染すると、ＩＬ−６及びＩＬ−８が産生されることも、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで証明されている［Ｓａｂａｕｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５，９６，５４９］。従って、本発明のｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤を、感冒若しくはヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス又はアデノウイルス感染により誘発される呼吸器ウイルス感染を治療又は予防するために使用することができる。
【０１１１】
ｐ３８  ＭＡＰＫ又は前炎症サイトカイン仲介疾患を予防又は治療するために、本発明による化合物を、医薬組成物としてヒト又は哺乳動物に投与することができ、本発明の別の態様では、我々は、式（１）の化合物を１種又は複数の医薬的に許容できる担体、付形剤又は希釈剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明による医薬組成物は、経口、頬、非経口、鼻、局所、眼又は直腸投与に適した形態若しくは吸入又は通気による投与に適した形態を取ることができる。
【０１１３】
経口投与では、医薬組成物は、結合剤（例えば、α化コーンスターチ、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬的に許容できる付形剤を用いて慣用の手段により調製された、例えば、錠剤、ロゼンジ又はカプセルの形態を取ることができる。錠剤を、当技術分野でよく知られている方法によりコーティングすることもできる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取ってもよいし、使用する前に水又は他の適切なビヒクルで構成するための無水製品として提供することもできる。懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル及び防腐剤などの医薬的に許容できる添加剤を用いる慣用の手段により、このような液体製剤を調製することができる。この製剤は、適切な緩衝塩、香料、着色剤、甘味剤を含有することもできる。
【０１１４】
経口投与のための製剤を適切に処方して、活性化合物の制御放出を得ることもできる。
【０１１５】
頬投与では、組成物は、慣用の方法で処方された錠剤又はロゼンジの形態を取ることもできる。
【０１１６】
注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与のために、式（１）の化合物を処方することができる。注射のための処方物を、単位剤形、例えば、ガラスアンプル又は多人数用容器、例えば、ガラスバイアル中で提供することもできる。注射のための組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤、防腐剤及び／又は分散剤などの処方剤を含有することもできる。若しくは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０１１７】
前記の処方物に加えて、式（１）の化合物は、デポー製剤として処方することもできる。このような長期作用性処方物は、移植又は筋肉内注射により投与することができる。
【０１１８】
鼻投与又は吸入による投与では、本発明により使用するための化合物を簡便には、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス又はガスの混合物を使用する加圧パック又はネブライザーのためのエアロゾルスプレーの形態で輸送する。
【０１１９】
望ましい場合には、活性成分を含有する１個又は複数の単位剤形を含有してもよいパック又はディスペンサー装置中に、組成物を提供することができる。パック又は分取装置に、投与説明書を添付することもできる。
【０１２０】
局所投与では、本発明により使用するための化合物を、１種又は複数の医薬的に許容できる担体に懸濁又は溶解している活性成分を含有する適切な軟膏に処方することができる。具体的な担体には、例えば、鉱油、液化石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ろう及び水が含まれる。若しくは、本発明により使用するための化合物を、１種又は複数の医薬的に許容できる担体に懸濁又は溶解している活性成分を含有する適切なローションに処方することができる。具体的な担体には、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、ケテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０１２１】
眼投与では、本発明により使用するための化合物を簡便には、殺菌又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの防腐剤を用いるか、用いずに、ｐＨ調製されている等張性無菌生理食塩水中のマイクロイオン化懸濁液として処方することができる。若しくは、眼投与では、化合物を、ワセリンなどの軟膏中に処方することもできる。
【０１２２】
直腸投与では、本発明により使用するための化合物を簡便には、座薬として処方することができる。活性成分と、室温では固体だが、直腸温度では液体であるので、直腸で溶けて、活性成分を放出する適切な非刺激性付形剤とを混合することにより、これらを調製することができる。このような物質には例えば、カカオバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２３】
特定の状態を予防又は治療するために必要な本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療される患者の状態に応じて変動する。しかしながら通常、一日用量は、経口又は頬投与では約１００ｎｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから４０ｍｇ／体重ｋｇ、非経口投与では、約１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／体重ｋｇ、鼻投与又は吸入又は通気による投与では、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であってよい。
【０１２４】
下記で一般的に、更に後記の実施例でより明確に記載されるいくつかの方法により、本発明の化合物を調製することができる。次のプロセスの記載では、記号Ａｒ、Ｃｙ１、Ａｌｋ１、ｎ、Ｒ、Ｒｄ、ｐ、ｍ、ｑ、Ｙ及びＬは、示されている式中で使用される場合、他に記載のない限り、式（１）に関して前記したこれらの基を表すと理解されたい。下記の反応では、最終生成物中に存在することが望ましい反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ基を保護して、それらが望ましくなく、反応に関与することを回避する必要が有ることがある。標準的な実施に従い、慣用の保護基を使用することができる［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９参照］。場合によっては、脱保護が、式（１）の化合物を合成する際の最終ステップであってよく、後記の本発明による方法は、このような保護基の脱離に及ぶことを理解されたい。
【０１２５】
例えば、本発明の他の態様では、式中のＸが−Ｎ（Ｒ）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−基である式（１）の化合物を、当技術分野の専門家によく知られているアミド結合形成反応により、式（２）のカルボン酸又は式（５）のエステルから調製することができる。このような反応は、「Ｍａｒｃｈ  応用有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  １９９２）、「Ｌａｒｏｃｋ  総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９９２）及び「総合有機官能基変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ｅｄ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，１９８４及びｖｏｌｕｍｅｓ  １−１１，１９９４（Ｐｅｒｇａｍｏｎ））などの参照文献に記載されている。式（１ａ）の化合物を得るために使用することができるこのような方法の例を、これらの反応に限られないが、下記のスキーム１及び２に記載する。
【０１２６】
【化２】
2007516162.tif 000006
カルボジイミド、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下に、場合によって、アミン、例えば、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下に、式（２）のカルボン酸塩［式中、Ｍ＋は、ナトリウム又はリチウムイオンなどの金属対イオンであるか、若しくは、アンモニウム又はトリアルキルアンモニウム対イオンである］と、式（３）のアミンとを反応させることにより、式（１ａ）のアミドを生じさせることができる。アミド溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はエーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの環式エーテル若しくはジクロロメタンなどのハロゲン化溶剤などの溶剤中、６０℃までの周囲温度で、これらの反応を行うことができる。他の手順では、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下に、アミド溶剤、例えば、ＤＭＦなどの溶剤中、周囲温度で、式（２）のカルボン酸とペンタフルオロフェノールとを反応させることにより、式（４）のペンタフルオロフェニルエステルを調製することができる。次いで、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの有機溶剤中、周囲温度で、場合によって、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンの存在下に、ペンタフルオロフェニルエステルと式（３）のアミンとを反応させることにより、式（１ａ）のアミドを調製することができる。水及びテトラヒドロフランなどの溶剤又はエタノールなどのアルコール中、周囲温度から還流までの温度で、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基を使用して、式（５）のエステルを加水分解することにより、式（２）の中間体の酸を調製することができる。
【０１２７】
場合によって２−エトキシエタノールなどの溶剤の存在下に、大気圧で、又は密封管中での圧力下に、アミンの還流温度まで、式（３）のアミンと共に加熱することにより、式（５）のエステルから直接、式（１ａ）のアミドを調製することもできる（スキーム２）。
【化３】
2007516162.tif 000007
【０１２８】
下記のスキーム３に記載の方法により、式（５）の中間体エステルを調製することができる。このスキームでは、エチルエステルの調製を特に示しているが、エステル出発物質及び適切な場合には反応条件を単に変更することにより、他のエステルを得ることもできることは認められるであろう。
【化４】
2007516162.tif 000008
【０１２９】
スキーム３では、パラジウム触媒の存在下に、式（６）又は（７）の化合物とアミンＡｒＮＨ２とを反応させることにより、式（５ａ）又は（５ｂ）の化合物を調製することができる。トルエンなどの溶剤中、高温で、例えば、還流温度で、トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）などの触媒、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィンリガンド及び炭酸セシウムなどの塩基を使用して、この反応を慣用的に実施することができる。望ましい場合には、別の反応条件、例えば、文献［Ｌｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１，４１，７７３１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１４４；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９８，３７，２０４６］に記載されているような条件を使用することもできる。
【０１３０】
式（８）の化合物と、式Ｃｙ１（Ａｌｋ１）ｎＺ［式中、Ｚはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子、若しくはアルキルスルホニルオキシ、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基、若しくはアリールスルホニルオキシ、例えばフェニルスルホニルオキシ基などの脱離基である］のアルキル化剤とを反応させることにより、式（７）の中間体を調製することができる。
【０１３１】
溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミドの存在下に、場合によって、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、若しくは有機アミン、例えば、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどの環式アミンなどの有機塩基、若しくは樹脂結合２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ）などの樹脂結合有機アミンの存在下に、高温、例えば、８０から１００℃で、この反応を行うことができる。
【０１３２】
式（８）の化合物と、式Ｃｙ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸［式中、Ｃｙ１はアリール又はヘテロアリール基である］とを反応させることにより、式（６）の中間体を調製することができる。有機溶剤、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素中、銅試薬、例えば、ＣｕＩなどの銅（Ｉ）塩、若しくは例えば、酢酸銅（ＩＩ）などの銅（ＩＩ）試薬の存在下に、場合によって、酸化剤、例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド又はピリジン−Ｎ−オキシドの存在下に、場合によって、塩基、例えば、アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、若しくは芳香族アミン、例えば、ピリジンなどの有機アミンの存在下に、周囲温度から還流温度までの温度で、この反応を行うことができる［例えば、Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，２９３３；Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，３４１５参照］。
【０１３３】
適切に活性化されているアリール又はヘテロアリールハロゲン化物を、式（８）の化合物で求核性芳香族置換することにより、式中のＣｙ１がアリール又はヘテロアリール基である式（６）の中間体を調製することもできる。ＤＭＦなどのジアルキルアミド溶剤中、金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、周囲温度から１００℃の温度で、この反応を行うことができる。適切に活性化されているアリール又はヘテロアリールハロゲン化物は、ニトロ、シアノ又はエステル基、例えば、クロロ−又はフルオロ−ニトロベンゼン又は２−クロロ−５−ニトロピリジンなどの電子吸引置換基を伴うものである。若しくは、窒素含有ヘテロアリールハロゲン化物を、Ｎ−酸化により求核性置換まで、例えば、２−クロロピリジンＮ−酸化物に活性化することができる。
【０１３４】
望ましい場合には、逆の順序で前記の反応を実施して、ＡｒＮＨ２を使用するアミノ化を初めに式（８）の中間体で行い、続いて、アルキル化／アリール化して、式（５）の化合物を得るようにすることができることは、認められるであろう。これらの反応経過の間、式（８）の化合物の窒素官能基を保護することが必要であることもある。スキーム４に示されているように、アルキルハロゲン化物、例えば、臭化シクロプロピルメチル、若しくはアリールアルキル臭化物、例えば、臭化ベンジルでのＯ−アルキル化により、このような保護を達成することができる。
【化５】
2007516162.tif 000009
【０１３５】
ＤＭＦなどの有機溶剤中、塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基若しくはアミン、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどの環式アミンなどの有機塩基の存在下に、高温、例えば、８０から１００℃で、Ｏ−アルキル化反応を行い、式（１３）の化合物を得ることができる。次いで、パラジウム触媒下で、保護されている化合物（１３）とＡｒＮＨ２とを、前記のように反応させると、式（１４）の化合物を得ることができる。次いで、高温、例えば、還流温度で、この化合物のアルコール、例えば、ＭｅＯＨ溶液を、濃ＨＣｌなどの鉱酸で処理することにより、脱保護を達成すると、式（１５）の化合物を得ることができる。若しくは、ベンジル保護を使用する場合には、次いで、水素の高圧下に、周囲温度から６０℃の温度で、パラジウム又は白金触媒、例えば、炭素に担持されているパラジウム又はＰｔＯ２を使用して、化合物（１４）のＥｔＯＨなどの有機溶剤溶液を処理することにより、この基を還元的に脱離させることができる。次いで、式（１５）の化合物を、前記のようにアルキル化／アリール化反応に掛けると、式（５）の化合物が得られる。
【０１３６】
高温、例えば、還流温度で、無水物、例えば、無水酢酸との連続的な反応により、続いて、エーテル、例えば、環式エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの溶剤中、周囲温度で、無機塩基、例えば、炭酸カルシウム水溶液などの炭酸塩との反応により、式（９）のピリジンＮ−酸化物から、式（８）の中間体ピリジノンを調製することができる。若しくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から周囲温度条件で、無水トリフルオロ酢酸を使用して、反応を行うことができる［例えば、Ｋｏｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８６，２４，２１６９参照］。
【０１３７】
酢酸などの酸の存在下に、高温で、例えば、約７０℃から８０℃で、過酸化水素などの酸化剤を使用して、式（１０）のピリジンを酸化させることにより、若しくは、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、若しくはアルコール、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶剤中、周囲温度から還流温度までの温度で、過酢酸又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸と反応させることにより、式（９）のピリジンＮ−酸化物を生じさせることができる。
【０１３８】
例えば、ザントマイヤー反応などの標準的な方法により、スキーム３中の式（１０）の中間体ピリジンを得ることができる。例えば、溶剤、例えば、アセトニトリルなどのニトリルの存在下に、約０℃から約６５℃の温度で、式（１１）のアリールアミンを、アルキル亜硝酸エステル、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び銅塩、例えば、臭化銅（ＩＩ）で処理することにより、式（１０）の臭化物を調製することができる。
【０１３９】
２−メルカプト酢酸エチルなどの試薬と反応させることにより、式（１２）の２−ハロピリジン−３−カルボニトリルから、式（１１）のアミンを生じさせることができる。置換アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はエーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、又はエタノールなどのアルコールなどの溶剤の存在下に、塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水素化物、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、若しくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン又はトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンなどの有機塩基の存在下に、約０℃から１００℃の温度で、この反応を行うことができる。カルボニトリル出発物質は容易に入手することもできるし、標準的な手順を使用して、既知の化合物から得ることもできる。
【０１４０】
他のプロセスでは、スキーム５に記載の反応により、式（５ａ）の中間体エステルを調製することもできる。下記のスキームでは、Ｒ２０は、エステル又はニトリルを表し、ＬＧは、ハロゲン原子、例えば、塩素又は臭素若しくはアルキルスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基若しくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表す。
【化６】
2007516162.tif 000010
【０１４１】
例えば、反応スキームのステップ（Ａ）で、式中のＲｘが置換されていてもよいアルキル基、例えば、メチルであり、Ｗが水素原子、金属イオン又はアミン塩である式（１７）又は（１８）の化合物を、式（１９）のチオアミドと反応させることができる。塩基の存在下に、この反応を行うことができる。適切な塩基には、これらに限られないが、ｎ−ブチル−又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などのリチウム塩基、シラザン、例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）又はナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、アルコキシド、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化物、例えば、ＮａＯＨ、水素化物、例えば、水素化ナトリウム及び有機アミン、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン又はピリジンなどの環式アミンが含まれる。アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミド、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの環式エーテル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール若しくはアセトニトリルなどの有機溶剤中、周囲温度から還流温度までの温度で、この反応を行うことができる。方法の具体的な一態様では、アルコール溶剤、特にエタノール中、還流温度で、アルコキシド塩基、特に、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドを使用して、反応を達成する。
【０１４２】
標準的な方法論を使用して、市販されていない式（１７）の中間体を調製することができる（例えば、Ｍｉｒ  Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８１，１８，３３９参照）。同様に、標準的な方法論を使用して、市販されていない式（１８）の中間体を調製することができる。例えば、酢酸エステル、例えば、酢酸エチルと、ナトリウムメトキシドなどの塩基とを反応させ、続いて、ギ酸エステル、例えば、ギ酸メチルを加えることによりその場で、これらを調製することができる。
【０１４３】
同様に、当技術分野の専門家に知られている方法を使用して、市販されていない式（１９）の中間体を調製することができる（例えば、Ａｄｈｉｋａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５２，６３−６７参照）。例えば、塩基、例えば、ＮａＨＭＤＳの存在下に、適切な溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中、場合によって低温、例えば、約−７８℃で、式Ｃｙ１ＮＣＳのイソチオシアン酸エステルをアセトニトリルと反応させることができる。基Ｃｙ１の性質に応じて、例えば、本発明に記載の方法を使用し、続いて、式（１７）又は（１８）の化合物を後で加えることにより、式（１９）の中間体をその場で調製することができる。
【０１４４】
この方法経過の間に、式（２０）の中間体が生じうる。望ましい場合には、中間体を、ステップ（Ａ）の最後に単離して、続いて、中間体（２１）と反応させると、所望のアミン（２２）を得ることができる。しかしながら場合によっては、式（２０）の中間体を単離しないことが有利であり、反応（Ｂ）を、ステップ（Ａ）の反応混合物で直接実施することができる。
【０１４５】
方法の第２ステージの間に、別の溶剤を使用する場合には、第２ステージで処理する前に、プロセスの第１ステージから、溶剤を真空蒸発させることが必要なことがある。蒸発させたら、ステップ（Ａ）からの粗製固体を、次のステージで使用することもできるし、これらを、例えば、結晶化により精製して、式（２０）の化合物などの単離された中間体を得ることもできる。
【０１４６】
方法のステップ（Ｂ）の間、式（２１）の中間体を、適切な溶剤中のステップ（Ａ）からの反応混合物に、又は粗製固体又は精製生成物に加えることができる。適切な溶剤には、これらに限られないが、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミド、アルコール、例えば、エタノール、メタノール又はイソプロピルアルコール、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの環式エーテル或いはアセトニトリルが含まれる。周囲温度から還流温度の温度で、反応を行うことができる。
【０１４７】
ステップ（Ｂ）の経過の間に、式（２４）の中間体：
【化７】
2007516162.tif 000011
を、基Ｒ２０の性質に応じて、観察するか、単離することができる。前記の方法を使用して、式（２４）の中間体を式（２２）の化合物に変えることができる。この場合、反応を完了まで進めるために、塩基を加えることが必要であることがある。適切な塩基には、炭酸塩、例えば、炭酸セシウム又はカリウム、アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化物、例えば、水素化ナトリウム若しくは有機アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン又はピリジンなどの環式アミンが含まれる。
【０１４８】
例えば、式（１１）の化合物に関して前記したザントマイヤー反応などによる標準的な方法により、式（２２）のアミンを式（２３）の臭化物に変えることができる。次いで、すでに記載したパラジウム触媒によるアミノ化反応により、これらの臭化物から、式（５ａ）の化合物を調製することができる。
【０１４９】
当技術分野の専門家に知られている標準的な方法を使用して、市販されていない式（２１）の中間体を調製することができることは認められるであろう。例えば、熟練した技術者に知られている条件を使用して、アルコール基を、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基などの脱離基に変えることができる。例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン中でアルコールを塩化チオニルと反応させると、対応する塩化物を得ることができる。塩基、例えば、トリエチルアミンをこの反応で使用することもできる。
【０１５０】
スキーム５に示されている反応スキームから調製することができる式（２３ａ）のニトリルは、Ｒ２０が−ＣＮである場合、式（２５ａ）の中間体カルボン酸を合成する際の有用な中間体である。メタノール又はエタノールなどのアルコール溶剤中、還流で、アルカリ金属水酸化物、例えば、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で、ニトリル（２３ａ）を加水分解することにより、この反応を行うことができる。
【化８】
2007516162.tif 000012
【０１５１】
「Ｒｏｄｄ  炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」（ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５及び別冊、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、「有機合成のためのＦｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒ試薬（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、「総合複素環式化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（ｅｄ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，１９８４及びｖｏｌｕｍｅｓ  １−１１，１９９４，Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機官能基変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ｅｄ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−７，１９９５，Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−９，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９１）「有機合成のための試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（ｅｄ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５）、「Ｌａｒｏｃｋ総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）及び「Ｍａｒｃｈ応用有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９２）などの参照文献に記載されている手順に従い、当技術分野の専門家に知られている方法により、市販されていない中間体（１７）、（１８）、（１９）又は（２１）などの中間体を調製することもできることは理解されるであろう。
【０１５２】
他のプロセスでは、下記のスキーム６に記載されている反応により、式（１ａ）のアミドを調製することができる。
【化９】
2007516162.tif 000013
【０１５３】
例えば、化合物（２）を式（１ａ）のアミドに変えるために前記された方法と同様の方法で、カップリング試薬の存在下に、式（３）のアミンと反応させることにより、式（２５）又は（２５ａ）の酸を、式（２７）のアミドに変えることができる。或いは、場合によって触媒量のＤＭＦの存在下に、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、若しくはエーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテルなどの溶剤中、周囲温度で、オキサリル塩化物などの塩素化剤と反応させることにより、カルボン酸を式（２６）の酸塩化物に変えることもできる。次いで、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶剤中、トリエチルアミンなどのアミンの存在下に、周囲温度で、生じた酸塩化物を式（３）のアミンと反応させることにより、式（２７）のアミドを得ることができる。次いで、スキーム１で前記したパラジウム触媒によるアリール化手順を使用して、式（２７）のアミドから、式（１ａ）のアミドを調製することができる。前記の反応経過の間に、存在しうるＲｄ置換基を保護することが有利であるか、必要であることがある。標準的な実施に従い、慣用の保護基を使用することができる［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９参照］。場合によっては、脱保護が、式（１ａ）の化合物を合成する際の最終ステップであってよく、後記の本発明による方法は、このような保護基の脱離に及ぶことを理解されたい。
【０１５４】
本発明の他の態様では、スキーム７に記載の経路により、式中のＸが−Ｎ（Ｒ）−、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−基である式（１）の化合物を調製することができる。
【化１０】
2007516162.tif 000014
【０１５５】
エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテルなどの溶剤中、約０℃の温度で、式（２８）の化合物とナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの金属アミド塩基とを反応させ、次いで、テトラヒドロフランなどの溶剤中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、周囲温度で攪拌することにより、式（２９）の化合物を得ることができる。次いで、次の反応シークエンスにより、式（１）の化合物を調製することができる。エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテルなどの溶剤中、約−７８℃の温度で、式（２９）の化合物をアルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理する。二酸化硫黄ガスを反応混合物に気泡導入し、その後、反応を放置して室温まで加温する。溶剤を真空除去し、組成物質を、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶剤に溶かし、この混合物をほぼ周囲温度で、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの塩素化試薬で処理する。次いで、式（３）のアミンを反応混合物に加えると、式中Ｒｚ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（３０）の化合物が生じる。次いで、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶剤中で、式（３０）の化合物を、酸、例えば、ＨＣｌなどの無機酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより、式（１）のスルホンアミドを調製することができる。エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの環式エーテルなどの溶剤中、５０℃から還流温度までの温度で、式（２）の化合物を鉱酸、例えば、ＨＣｌなどの酸で脱カルボキシル化することにより、式（２８）の中間体を得ることができる。
【０１５６】
パラジウム触媒の存在下に；化合物（２７）を化合物（１ａ）に変えるために前記した条件と同様の条件下に；式Ａｒ−ＮＨ２の化合物と式（２７ａ）の化合物とを反応させることにより、式中のＸが共有結合であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−基である式（１）の化合物を調製することができる。
【化１１】
2007516162.tif 000015
［式中、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒｄ、Ｌ、Ａｌｋ１、Ｃｙ１及びＡｒは、前記と同様に定義される］。
【０１５７】
化合物（１１）を化合物（１０）に変えるために前記したザントマイヤー反応などの標準的な方法により、対応する化合物（３１）から、式（２７ａ）の中間体を調製することができる。
【化１２】
2007516162.tif 000016
［式中、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒｄ、Ｌ、Ａｌｋ１及びＣｙ１は、前記と同様に定義される］。
【０１５８】
化合物（２０）及び（２１）との反応に関して前記された条件と同様の条件下に、前記の式（２０）の化合物と、式（３２）の化合物とを反応させることにより、式（３１）の中間体を調製することができる。
【化１３】
2007516162.tif 000017
［式中、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒｄ、Ｌ及びＬＧは、前記と同様に定義される］。
【０１５９】
これらが、市販されていない場合には、添付の実施例に記載の方法と同様の方法により、又は当技術分野で知られている標準的な方法により、式（３２）の中間体を調製することができる。
【０１６０】
前記の一般的な方法で、式Ｃｙ１（Ａｌｋ１）ｎＺのアルキル化試薬などの中間体、式ＨＳＣＨ２ＣＯ２Ｅｔの試薬及び本発明の化合物を合成する際に必要な他の中間体が、市販されていないか、文献中で知られていない場合、これらは、置換、酸化、還元又は分解反応を使用する１つ又は複数の標準的な合成方法により、より単純な既知の化合物から容易に得ることができる。具体的な置換手法には、慣用のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手順が含まれる。これらの方法を使用して、他の中間体、特にその化合物中に適切な官能基が存在する式（１）の化合物を得るか、変えることができることは、認められるであろう。このような方法の具体的な例を、下記の実施例に示す。
【０１６１】
例えば、場合によって低温、例えば、約−７８℃で、テトラヒドロフランなどの溶剤中、塩基、例えば、ｎ−ブチル−又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基を用いて、化合物中の芳香族ハロゲン置換基をハロゲン−金属交換に掛け、次いで、求電子試薬を用いてクエンチすると、所望の置換基を導入することができる。例えば、求電子試薬としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することにより、ホルミル基を導入することができ、求電子試薬として二硫化ジメチルを使用することにより、チオメチル基を導入することができ、求電子試薬としてアルデヒドを使用することにより、アルコール基を導入することができ、求電子試薬として二酸化炭素を使用することにより、酸を導入することができる。二酸化炭素で式ＡｒＭｇＨａｌのグリニャール試薬をクエンチすることにより、式ＡｒＣＯ２Ｈの芳香族酸を生じさせることもできる。
【０１６２】
場合によって、芳香族炭化水素、例えば、トルエン、若しくは塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤中、約０℃から還流温度までの温度で、ハロゲン化チオニル、例えば、塩化チオニル、三塩化リンなどの三ハロゲン化リン又は五塩化リンなどの五ハロゲン化リンなどのハロゲン化試薬と反応させることにより、この方法により生じた式ＡｒＣＯ２Ｈの芳香族酸及び酸含有化合物を通常、活性化誘導体、例えば、酸ハロゲン化物に変えることができるか、又は、前記の酸ハロゲン化物に変え、続いて、場合によって有機アミン、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、芳香族炭化水素、例えば、トルエン若しくは塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤中、約０℃から周囲温度までの温度で、式ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅのアミン又はその塩と反応させることにより、式ＡｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）ＭｅのＷｅｉｎｒｅｂアミドに変えることができる。
【０１６３】
基Ａｌｋ６又はＲ４の性質に応じて、酸−又は塩基触媒による加水分解により、式（１）の化合物及びそのための中間体中の−ＣＯ２Ａｌｋ６及び−ＣＯ２Ｒ４などのエステル基を、対応する酸［−ＣＯ２Ｈ］に変えることができる。例えば、有機溶剤、例えば、ジクロロメタン中の有機又は無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸で、又は１，４−ジオキサンなどの溶剤中の塩酸などの鉱酸で、又は水性アルコール、例えば水性メタノール中のアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムで処理することにより、酸−又は塩基触媒による加水分解を達成することができる。
【０１６４】
他の例では、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶剤中、低温、例えば、約−７８℃で、三臭化ホウ素と反応させることにより、式（１）の化合物又はそのための中間体中の−ＯＲ６［式中、Ｒ６はメチルなどのアルキルを表す］を分解して、対応するアルコール−ＯＨにすることができる。
【０１６５】
エタノールなどの溶剤中、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン又は水素の存在下に、ほぼ周囲温度から還流温度で、炭素などの支持体に担持されている金属触媒、例えば、パラジウムを使用して、対応する−ＯＣＨ２Ｒ３１基（式中、Ｒ３１はアリール基である）を水素化することにより、アルコール［−ＯＨ］基を得ることもできる。他の実施例では、例えば、メタノールなどの溶剤中で水素化アルミニウムリチウム又はホウ水素化ナトリウムなどの錯体の金属水素化物を使用する還元により、対応するエステル［例えば、−ＣＯ２Ａｌｋ６］又はアルデヒド［−ＣＨＯ］から、−ＯＨ基を生じさせることもできる。
【０１６６】
他の例では、テトラヒドロフランなどの溶剤中、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン並びにアゾジカルボン酸ジエチル、ジイソプロピル又はジメチルなどの活性化剤の存在下に、試薬Ｒ６ＯＨとカップリングさせることにより、化合物中のアルコール［−ＯＨ］基を対応する−ＯＲ６基に変えることができる。
【０１６７】
他の例では、ピリジンなどの有機塩基の存在下に、高温、例えば、還流温度で、対応するアミン［−ＮＨ２］とスルファミドとを反応させることにより、化合物中のアミノスルホニルアミノ［−ＮＨＳＯ２ＮＨ２］基を得ることができる。
【０１６８】
他の例では、無水溶剤、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル中、還流温度などの高温で、−ＮＨＣＯＲ７又は−ＣＯＮＨＲ７基を含有する対応する化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ２Ｓ５などのチア化試薬で処理することにより、−ＮＨＣＳＲ７又は−ＣＳＮＨＲ７基を含有する化合物を調製することができる。
【０１６９】
他の例では、アルデヒド及び還元剤を使用する還元アルキル化法を使用して、アミン［−ＮＨ２］基をアルキル化することができる。適切な還元剤には、ホウ水素化物、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムが含まれる。必要な場合には、酢酸などの酸の存在下に、周囲温度で、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、アセトンなどのケトン、若しくはアルコール、例えばメタノール又はエタノールなどの溶剤中で、この還元を実施することができる。若しくは、アミン及びアルデヒドを初めに、芳香族炭化水素、例えばトルエンなどの溶剤中で反応させ、次いで、アルコール、例えばメタノールなどの溶剤中で、炭素などの支持体に担持されている金属触媒、例えば、パラジウムの存在下に、水素化に掛けることもできる。
【０１７０】
他の実施例では、アルコール、例えば、エタノールなどの溶剤中、周囲温度で、ヒドラジンと反応させることにより、対応するイミドから加水分解により、式（１）の化合物及びそのための中間体中のアミン［−ＮＨ２］基を得ることができる。
【０１７１】
他の実施例では、例えば、炭素などの支持体に担持されている金属触媒、例えばパラジウムの存在下に、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はアルコール、例えば、メタノールなどの溶剤中で、水素を使用する接触水素化により、又は、塩酸などの酸の存在下に、金属、例えば、スズ又は鉄を使用して、化学的に還元することにより、ニトロ［−ＮＯ２］基を還元して、アミン［−ＮＨ２］にすることができる。
【０１７２】
他の実施例では、ニトリル［−ＣＮ］を還元することにより、例えば、炭素などの支持体に担持されている金属触媒、例えば、パラジウム又はラネー（登録商標）ニッケルの存在下に、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、又はアルコール、例えば、メタノール又はエタノールなどの溶剤中で、場合によって、アンモニア溶液の存在下に、周囲温度から還流温度までの温度で、水素を使用して、接触水素化することにより、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテルなどの溶剤中、０℃から還流温度までの温度で、例えば、金属水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用して、化学的に還元することにより、式（１）の化合物及びそのための中間体中のアミン［−ＣＨ２ＮＨ２］基を得ることができる。
【０１７３】
他の例では、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤中、ほぼ周囲温度で、ペルオキシ酸、例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸などの酸化剤を使用して、化合物中の硫黄原子を、例えば、これらが基Ｌ１又はＬ２中に存在する場合には、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化することができる。
【０１７４】
他の例では、例えば、式（５）の中間体の調製に関して前記した対応する窒素塩基を酸化することにより、式（１）の化合物のＮ−酸化物を通常は、調製することができる。
【０１７５】
適切な溶剤又は溶剤混合物、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はアルコール、例えばエタノールなどの有機溶剤中で、慣用の手順を使用して、式（１）の化合物と適切な塩基とを反応させることにより、式（１）の化合物の塩を調製することができる。
【０１７６】
式（１）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合には、鏡像異性体を分離するために適した慣用の手順を使用して、対応する鏡像異性体混合物から、これを製造することができる。
【０１７７】
式（１）の鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基とを反応させることにより、例えば、ジアステレオ誘導体、例えば塩を製造することができる。次いで、慣用の手段、例えば、結晶化により、ジアステレオ異性体を分離し、例えば、ジアステレオ異性体が塩である場合には、酸で処理することにより、所望の鏡像異性体を回収する。
【０１７８】
他の分離方法では、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して、式（１）のラセミ化合物を分離することができる。若しくは、望ましい場合には、前記のプロセス方法のいずれかで、適切なキラル中間体を使用することにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。若しくは、鏡像異性体特異的酵素生体内変化、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次いで、鏡像異性的に純粋な加水分解された酸を未反応のエステル鏡像異性体から精製することにより、特定の鏡像異性体を得ることもできる。
【０１７９】
本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合には、中間体又は最終生成物で、クロマトグラフィー、再結晶及び他の慣用の分離手順を使用することもできる。
【０１８０】
次の実施例により、本発明を詳述する。温度はすべて、℃である。次の略語を使用する：
ＮＭＭ  −Ｎ−メチルモルホリン；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＡｃＯＨ  酢酸；
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＥｔＯＨ  エタノール；
Ｐｙｒ  ピリジン；
Ａｒ  アリール；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ｉＰｒ  イソプロピル；
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル；
Ｍｅ  メチル；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ｈ  時間；
ＭＣＰＢＡ  ３−クロロペルオキシ安息香酸；
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＦＭＯＣ  ９−フルオレニルメトキシカルボニル；
ｒ．ｔ．  室温；
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン；
ＥＤＣ  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物：
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＥ  エチレングリコールジメチルエーテル；
ｐ．ｓ．ｉ．  ポンド／平方インチ；
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。
【０１８１】
ＮＭＲはすべて、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得た。
【０１８２】
ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈｅｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ  １０８，Ｄ−６０４８６  ドイツ  フランクフルト在）により提供されているＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍ又はＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（カナダ  トロント在）により供給されているＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ（ｖ．６．０）を用いて、化合物を名付けた。
【０１８３】
次の方法を使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＬＣ／ＭＳで、記載のＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）を生じさせた：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（登録商標）３μＣ１８（２）５０×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％のギ酸；流速０．９ｍＬ分−１、カラム温度４０℃。
【表１】
2007516162.tif 000018
【０１８４】
規定の別のＬＣＭＳ条件（条件Ｂ）を使用する場合：
エレクトロスプレーイオン化及び次のＬＣ法を使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００／ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣ／ＭＳ系で、記載のＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）を生じさせた：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μ×１００ｍｍ×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝水中０．０８％のギ酸；移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．０８％のギ酸；流速３．０ｍＬ分−１、カラム温度３５℃。
【表２】
2007516162.tif 000019
【０１８５】
中間体１
エチル３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
２−クロロ−３−シアノピリジン（３３０ｇ、２．３ｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸エチル（３６１．２ｇ、３．０ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６５ｇ、２．５ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．２Ｌ）の混合物を４．５時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１５Ｌ）に加えた。得られた析出物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水で２回洗浄し（２×２．５Ｌ）、４５℃で一定の重量まで減圧乾燥して、標記化合物を褐色固体（４９３．１ｇ、９３．２％）として得た。
2007516162.tif 000020
【０１８６】
中間体２
エチル３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
臭化銅（ＩＩ）（４０３．３ｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０．６ｇ）及びアセトニトリル（３．６Ｌ）の混合物に中間体１（３６３．６ｇ）を２時間かけて数回に分けて加え、２０〜２５℃で撹拌した。２０℃で２時間撹拌した混合物に２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４．２Ｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物であるスラリーを濾過し、固体を水（５００ｍＬ）で洗浄した。混合濾液を酢酸エチル（８Ｌ）で抽出し、この酢酸エチル溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２．２Ｌ）で洗浄した。また、この固体を酢酸エチル（６Ｌ）に溶解して、溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４．４Ｌ及び２．２Ｌ）で２回洗浄した。次にこれら２種の酢酸エチル溶液を合わせて、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２．２Ｌ）で１回、水（２×２Ｌ）で２回洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過してから、４０ｍｂａｒ、６０℃で減圧濃縮して固体残渣を得た。これを粉砕して４５℃で一定の重量まで減圧乾燥して、標記化合物を褐色固体（４５８．５ｇ、９７．９％）として得た。
2007516162.tif 000021
【０１８７】
中間体３
エチル３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートＮ−オキシド
中間体２（２１４ｇ、０．７４７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２１４０ｍＬ）スラリーに、窒素下で７０％ｍＣＰＢＡ（２４０ｇ、０．９７ｍｏｌ）を０．５時間かけて数回に分けて加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）でクエンチし、１０％ｗ／ｖの炭酸ナトリウム溶液（１２５０ｍＬ）でｐＨを８．５に調製した。塩基性水層を除去し、ｐＨが７になるまで有機層を水で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、未精製の標記化合物を黄褐色固体として得た。粗生成物をＭＴＢＥ（６００ｍＬ）でスラリー化し、０〜５℃で１時間精製して標記化合物（１７４ｇ、７７％）を得た。
2007516162.tif 000022
【０１８８】
中間体４
エチル３−ブロモ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体３（９５ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（９５０ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌しながら、無水トリフルオロ酢酸（１９８ｇ、１３１ｍＬ、０．９４ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した（わずかな放熱が観察された）。全量を添加後、反応液を更に４５分間室温で撹拌した。過剰量の無水トリフルオロ酢酸を減圧除去し、反応混合物を元の体積の約半分まで濃縮した。得られた暗褐色溶液を、水（１Ｌ）とトルエン（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物を約１０分間静置し、析出物を濾取した。析出物をトルエン（３×５０ｍＬ）で洗浄してから５０〜６０℃の真空オーブンで乾燥して標記化合物を淡褐色固体（６８．５ｇ、７２．１％）として得た。
2007516162.tif 000023
【０１８９】
中間体５
エチル３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
方法Ａ
３Ｌのジャケット付き容器を中間体４（１００ｇ、０．３３２ｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１５．８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８０ｇ、０．６６４ｍｏｌ）、ピリジン（１０４ｇ、１．３２ｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．０Ｌ）で満たし、混合物を４０℃で撹拌した。反応混合物に圧縮空気を激しく吹き込んだ。６時間後に圧縮空気を停止し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。翌日に前記の工程を繰り返した。約３６時間後に、９７％を上回る出発原料が生成物に変換されたことがＨＰＬＣによって示された。得られた暗褐色反応混合物を、水（１．２Ｌ）と濃塩酸（３００ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物をジクロロメタン（２×１．５Ｌ）で抽出し、混合有機物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２×１．５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４のパッドを通してから減圧濃縮した。粗残渣をトルエン（６００ｍＬ）で再結晶して標記化合物を淡褐色固体（９３．８５ｇ、７５．０％）として得た。
2007516162.tif 000024
【０１９０】
方法Ｂ（代替法）
２頸丸底フラスコに中間体４（３０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４８８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を順番に加えた。これを除湿しながら室温で１８時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。次いで混合有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール（１２ｍＬ）でスラリー化して精製して標記化合物を淡褐色固体（２７０ｍｇ、７２％）として得た。
2007516162.tif 000025
【０１９１】
中間体６
エチル３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（１０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．０５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（４．１ｇ、３．２３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１．６５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物に無水トルエン（８０ｍＬ）中でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で４日間加熱還流した。反応液を冷却し、ＤＣＭ及び水に分配してから、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧留去した。粗残渣をメタノールで粉砕して標記化合物を白色固体（９．８７ｇ）として得た。
2007516162.tif 000026
【０１９２】
中間体７
リチウム３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
水酸化リチウム一水和物（６８６ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の水（１２５ｍＬ）溶液を中間体６（６．３４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２５ｍＬ）懸濁液に加えた。反応液を８５℃で４時間撹拌後、室温に放冷した。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエン（３×５０ｍＬ）と共に蒸発させて、標記化合物を褐色固体（６．０２ｇ）として得た。
2007516162.tif 000027
【０１９３】
中間体８
ペンタフルオロフェニル３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３．４２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、中間体７（６．０２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で３０分間撹拌後、ペンタフルオロフェノール（４．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で更に１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ２０〜４０％のイソヘキサン溶液）で精製して、標記化合物を白色固体（１．７１ｇ）として得た。
2007516162.tif 000028
【０１９４】
中間体９
ベンジル３−［（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
中間体８（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びベンジル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。更なる１当量のベンジル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を更に１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ６０％のイソヘキサン溶液）で精製して、標記化合物を黄色油状物（１４１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）室温３．６３分、６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
中間体８（０．７５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２７２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水洗し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、カラムクロマトグラフィー（シリカ、メタノール５％のジクロロメタン溶液）で精製して、標記化合物を無色油状物（５４７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）室温３．７４２分、５６６（Ｍ）＋。
【０１９６】
中間体１１
ナトリウム３−シアノ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオレート
ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（３０重量％、２０２．２ｇ、１．１２ｍｏｌ）を無水エタノール（３６０ｍＬ）に加えた後、１，３−ジメチルウラシル（７５ｇ，０．５３５ｍｏｌ）及び２−シアノ−Ｎ−フェニルチオアセトアミド（Ａｄｈｉｋａｒｉら，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５２，６３−６７）（９０ｇ、０．５１１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８時間加熱還流した後、周囲温度に一晩放冷した。生成物を濾取し、濾過ケークを冷エタノール（４５０ｍＬ）で洗浄した後、４５℃で減圧乾燥して一定重量にし、標記化合物を薄桃色固体（１３０．０ｇ）として得た。こうして得られた生成物は、１Ｈ  ＮＭＲにより１２．２重量％と推定される残留ＥｔＯＨ及びＭｅＯＨを含んでおり、従って修正後収量は１１４．１ｇであった。
2007516162.tif 000029
【０１９７】
中間体１２
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−（ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＦＭＯＣ−イソニペコチン酸（２．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を、予め洗浄した水素化ナトリウム（２５１ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。室温で５分間、次いで６０℃で３０分間撹拌後、塩化チオニル（７５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、析出したナトリウム塩を溶解した。６０℃で３０分間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、次いでヘプタンと共沸させて残留した塩化チオニルを除去し、酸塩化物である９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を数回に分けて水酸化カリウム４０％水溶液（３０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）に加えた。エーテル層をデカントし、硫酸ナトリウムで乾燥し、上記酸塩化物のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を０℃で２時間撹拌後、臭化水素４８％の酢酸（５ｍＬ）溶液で処理した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ４０％のイソヘキサン溶液）で精製して標記化合物（１．２４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）室温４．２０分、４５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１９８】
中間体１３
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−［（３−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体１２（４６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、中間体１１（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ０〜１００％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物（２１２ｍｇ）を得た。
2007516162.tif 000030
【０１９９】
中間体１４
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−［（３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体１３（１９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．５ｍｇ、５６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（８２．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で混合し、０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ０〜１００％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。
2007516162.tif 000031
【０２００】
中間体１５
エチル３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２１ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．１６４ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）中で５分間撹拌した。４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．３９７ｇ、３．１７２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２０５ｇ、３．７０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下で２４時間加熱還流した。混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、水洗した。混合有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕して標記化合物を白色固体（０．７５４ｇ）として得た。
2007516162.tif 000032
【０２０１】
中間体１６
リチウム３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体１５（０．４９４ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０５４ｇ，１．２８７ｍｍｏｌ）で処理した。出発物質がなくなる（ＴＬＣで判定）まで反応を続けた。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンと共沸させて、標記化合物をベージュ色固体（０．２８４ｇ）として得た。
2007516162.tif 000033
【０２０２】
中間体１７
ペンタフルオロフェニル３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＥＤＣ（０．１６３ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を中間体１６（０．２８４ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（０．１９６ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭに溶解して、水で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を白色固体（０．２２６ｇ）として得た。
2007516162.tif 000034
【０２０３】
中間体１８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
中間体８（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、中間体１０の方法により標記化合物（７８０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）室温３．７６６分、５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体８（５１５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を室温で７日間撹拌した。反応液をＤＣＭ／Ｈ２Ｏに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。クロマトグラフィー（シリカ、ＡｃＯＥｔ２％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を白色固体（３３７ｍｇ、６４％）として得た。
2007516162.tif 000035
【０２０５】
中間体２０
ベンジル４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（１．０３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．３８２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２．５時間撹拌後、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して標記化合物（１ｇ）を得た。
2007516162.tif 000036
【０２０６】
中間体２１
ベンジル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２０（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液を３Ｍ臭化メチルマグネシウム（１．２ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間にわたり加熱した。反応液を水でクエンチし、ＤＣＭに抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ勾配）で精製して標記化合物（０．６８ｇ）を得た。
2007516162.tif 000037
【０２０７】
中間体２２
ベンジル４−（ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２１（３．６５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、臭素（０．７２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。室温で２時間にわたって加熱後、溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭに再び溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、５０％ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）により標記化合物（４．１５ｇ）を得た。
2007516162.tif 000038
【０２０８】
中間体２３
ベンジル４−［（３−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２２（４．１５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、中間体１１（３．０５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．３７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中で一緒に５０℃で8時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭと水に分配し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ勾配）で精製して標記化合物（３．５５ｇ）を得た。
2007516162.tif 000039
【０２０９】
中間体２４
ベンジル４−［（３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、臭化第二銅（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理した。中間体２３（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０．５時間撹拌した。反応液を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭに抽出し、水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３．０２ｇ）を得た。
2007516162.tif 000040
【０２１０】
中間体２５
ベンジル４−（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＢＩＮＡＰ（１１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、５分間脱気した。炭酸セシウム（８２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び中間体２４（１ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を再度脱気した。最後に２，４−ジフルオロアニリン（２８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、更に５分間脱気した。窒素下１００℃で１８時間撹拌後、反応液を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｅｔ２Ｏ−ＤＣＭ、１０：１）で精製して標記化合物（６２０ｍｇ）を得た。
2007516162.tif 000041
【０２１１】
中間体２６
ベンジル４−（｛３−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２４（９００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−メチルピリジン（２１２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から、中間体２５の方法により標記化合物（１ｇ）を得た。
2007516162.tif 000042
【実施例１】
【０２１２】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
中間体８（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に塩酸ｃｉｓ−２−アミノシクロペンタノール（９７ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。更なる１当量のアミノシクロペンタノール（４８．５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を更に７時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ２０〜６０％のイソヘキサン溶液）で精製して、標記化合物をオフホワイト固体（１１５ｍｇ）として得た。
2007516162.tif 000043
【実施例２】
【０２１３】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
中間体８（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にｔｒａｎｓ−２−アミノシクロペンタノール（７２ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。更なる３当量のアミノシクロペンタノール（１０８ｍｇ）を加え、反応液を更に２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ５０〜１００％のイソヘキサン溶液）で精製して、標記化合物を黄色固体（１４５ｍｇ、８５％）として得た。
2007516162.tif 000044
【実施例３】
【０２１４】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
中間体８（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール（１１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波中で６０分間（５０℃、１００ワット）加熱した。反応混合物を水洗し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ６５％のイソヘキサン溶液；次いでシリカ、ＴＨＦ５％のＤＣＭ溶液）で精製して、標記化合物を白色固体（５７ｍｇ）として得た。
2007516162.tif 000045
【実施例４】
【０２１５】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
中間体８（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール（１１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波中で９０分間（５０℃、１００ワット）加熱した。反応混合物を水洗し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ６０％のイソヘキサン溶液）で精製して、標記化合物を白色固体（８９ｍｇ）として得た。
2007516162.tif 000046
【実施例５】
【０２１６】
ｒａｃ−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−Ｎ−（ピロリジニル−３−イル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］−２−カルボキサミド
中間体９（１４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（炭素比２０重量％、約１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気した後、窒素雰囲気（バルーン）に付した。反応液を室温で４時間撹拌後、セライト（登録商標）のパッドで濾過した。濾過パッドをＭｅＯＨで洗浄し、混合メタノール濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物をオフホワイト固体（１２ｍｇ）として得た。
2007516162.tif 000047
【実施例６】
【０２１７】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル−３−イル］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］−２−カルボキサミド
中間体１０（５４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ヘプタンと共沸させて残留トリフルオロ酢酸を除去した。粗残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（逆相シリカ、エタノール６０％：水４０％）で精製して、標記化合物を白色固体（３９０ｍｇ）として得た。
2007516162.tif 000048
【実施例７】
【０２１８】
３−アニリノ−７−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で混合し、脱気し、窒素下で１０分間撹拌した。中間体１４（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を再度脱気した。アニリン（２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、脱気後、反応液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＨ０〜１００％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物を固体（２０ｍｇ）として得た。
2007516162.tif 000049
【実施例８】
【０２１９】
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−７−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１４（３．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メチルアニリン（７０５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）から、実施例７の方法により標記化合物（５１２ｍｇ、２４％）を得た。
2007516162.tif 000050
【実施例９】
【０２２０】
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
中間体１７（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を室温で５日間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で更に２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭに再び溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＨ）により標記化合物（２２０ｍｇ、２７％）を得た。
2007516162.tif 000051
【実施例１０】
【０２２１】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジニル−３−イル］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
中間体１８（５６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（逆相シリカ；６０：４０  エタノール：水）にかけて標記化合物（３４２ｍｇ、７３％）を得た。
2007516162.tif 000052
【実施例１１】
【０２２２】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１０（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（３４３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２滴）溶液、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチした後、反応液をＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭに抽出し、水洗し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）で精製して標記化合物（１３５ｍｇ、６５％）を得た。
2007516162.tif 000053
【実施例１２】
【０２２３】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６（２５０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法により標記化合物をオフホワイト固体（１４２ｍｇ、５５％）として得た。
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【実施例１３】
【０２２４】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
中間体１９（３３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４−ジオキサン（４Ｎ）溶液に溶解し、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕した。クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ１０％〜２５％のＤＣＭ溶液）で精製して標記化合物をオフホワイト固体（２３５ｍｇ、８１％）として得た。
2007516162.tif 000055
【実施例１４】
【０２２５】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１３（１９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から実施例１１の方法により標記化合物をオフホワイト固体（１６０ｍｇ、８５％）として得た。
2007516162.tif 000056
【実施例１５】
【０２２６】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体２５（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を臭化水素酸４８％の酢酸（１０ｍＬ）溶液で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応液を水で希釈し、ヘキサンで洗浄し、水相をＤＣＭで希釈し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＤＣＭに再び溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（逆相シリカ、４０〜６０％エタノール−水勾配）で精製して標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。
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【実施例１６】
【０２２７】
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−７−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体２６（１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から実施例１５の方法により標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
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【実施例１７】
【０２２８】
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例８（２７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（４００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、水素化シアノホウ素ナトリウム（３８．３ ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、反応液を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＤＣＭに抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（逆相シリカ、４０〜６０％エタノール−水勾配）により標記化合物（１７５ｍｇ）を得た。
2007516162.tif 000059
【０２２９】
阻害剤アッセイ用活性型ヒトｐ３８α  ＭＡＰＫの調製
ヒトｐ３８α  ＭＡＰＫの精製
Ｎ末端に（Ｈｉｓ）６タグが組み込まれたヒトｐ３８α  ＭＡＰＫを、製造者の使用説明書に従ってバキュロウイルスを感染させたＨｉｇｈ−Ｆｉｖｅ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に発現させた。細胞を感染７２時間後に採取して、１％（ｗ／ｖ）β−オクチルグルコシド及びコンプリート、ＥＤＴＡ−フリー（商標）プロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で溶解した。溶解産物を３５０００×ｇ、４℃で３０分間遠心して、上清をＮｉＮＴＡ（商標）カラム（Ｑｉａｇｅｎ）に充填した。結合した蛋白質を（１５ｍＭのＰＢＳ中イミダゾールで洗浄後に）１５０ｍＭのＰＢＳ中イミダゾールで溶出して、ＨｉＴｒａｐ  Ｑ（商標）カラム（ＡＰ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）に直接充填した。０から１Ｍまで濃度勾配をつけたＮａＣｌを２０カラム容積使用して、結合した蛋白質を溶出した。（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ＭＡＰＫを含む分画を等分して、活性化まで−７０℃で保存した。
【０２３０】
ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥを含む溶解産物の調製
Ｎ末端にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼタグを融合させた活性型ヒトＭＫＫ６を構成性に発現する大腸菌（ＢＬ２１  ｐＬｙｓＳ）（ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥ）を遠心によって採取して、−７０℃で凍結した。コンプリート、ＥＤＴＡ−フリー（商標）プロテアーゼ阻害剤を含むＰＢＳを培養細胞の１０分の１量用いて、そこに細胞を再懸濁して溶解し、次いで細胞を氷上で４×１５秒間超音波破砕した。３５，０００×ｇで遠心して壊死細胞片を除去し、得られた上清を等分して−７０℃で保存した。
【０２３１】
（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ＭＡＰＫの活性化
０．４５ｍＬの精製（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ＭＡＰＫをＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥを含む溶解産物５０μＬに加えて、１ｍＭのβ−グリセロリン酸、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び９ｍＭのＡＴＰの存在下、２３℃で３０分間反応させた。活性化の程度は、質量分析で二重リン酸化型の（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ＭＡＰＫを検出することによって監視した。二重リン酸化型（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ＭＡＰＫは常に、最終調製した（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ＭＡＰＫの９０％を上回っていた。次に活性（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ＭＡＰＫをＰＢＳで１０倍に希釈し、前記の方法で再精製した。精製された活性（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ＭＡＰＫの濃度をＡ２８０、０．１％＝１．２を用いて２８０ｎｍのＵＶ吸収によって測定し、調製液は等分して阻害剤アッセイに使用するまで−７０℃で保存した。
【０２３２】
ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害アッセイ
ビオチン化ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）のリン酸化の阻害
ｐ３８が触媒するビオチン化ＭＢＰのリン酸化の阻害は、ＤＥＬＦＩＡ法を用いて測定した。２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び３ｍＭのＤＴＴから成る緩衝液の中でアッセイを行った。一般的なＩＣ５０の測定には、ストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレートにビオチン化ＭＢＰ（２．５μＭ）を活性ｇｓｔ−ｐ３８  ＭＡＰＫ（１０ｎＭ）及びＡＴＰ（１μＭ）と共に入れて、様々な阻害剤濃度の下（ＤＭＳＯの最終濃度は２パーセント）、室温インキュベートした。１５分後にＥＤＴＡ（７５ｍＭ）を加えて反応を停止させた。次いでマイクロタイタープレートをトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で洗浄してから、抗リン酸ＭＢＰ抗体（マウス）１００μｌをユーロピウム標識抗マウスＩｇＧ抗体と共に加えた。室温で１時間おいてからプレートをＴＢＳで再度洗浄し、続いて増感溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ）を加えた。室温で更に１５分おいてから蛍光測定を実施した。
【０２３３】
阻害剤濃度のｌｏｇ１０値（ｘ軸）に対する阻害剤不在下で対照試料により生成された蛍光の阻害率（ｙ軸）をプロットしてＩＣ５０値を測定した。
【０２３４】
ヒト末梢血単核細胞の精製
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を健常ボランティアから分離した。ヘパリン化バキュテナー（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて静脈穿刺により全血を採取し、それをＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ、英国）で４倍に希釈し、フィコールパック勾配（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、英国）に重層して４００ｇで３５分間遠心した。界面の細胞を除去して１度洗浄してから、低速回転（２５０ｇ）で血小板を除去した。次に、１０％のＦＣＳ、１００単位・ｍｌ−１のペニシリン、５０μｇ・ｍｌ−１のストレプトマイシン及び２ｍＭのグルタミンを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、英国）に細胞を再懸濁した。
【０２３５】
阻害剤の希釈
阻害剤の原液（２０ｍＭ）をＤＭＳＯに溶解して凍結溶液（−２０℃）として保存した。阻害剤をＤＭＳＯで連続的に希釈して、２５０倍濃縮溶液を作成した。阻害剤を組織培養媒体で２５０倍に希釈し、予め３７℃に加温してからＰＢＭＣを入れたプレートに移した。ＰＢＭＣと阻害剤を合わせて３０分間インキュベートしてからＬＰＳを加えた。全血アッセイで使用された阻害剤は異なる方法で調製した。同じ原液を使用して、阻害剤をＤＭＳＯで連続的に希釈した。次に阻害剤１μＬを全血で直接５００倍に希釈した。阻害剤を全血と３０分間反応させてからＬＰＳを加えた。
【０２３６】
ＰＢＭＣのＬＰＳ刺激
ＰＢＭＣを２×１０５細胞／穴の密度で９６穴の組織培養用平底プレートに再懸濁した。阻害剤添加後に適量のＬＰＳで細胞を刺激し（Ｂ５：０５５系大腸菌、シグマ、最終濃度１μｇ・ｍｌ−１）、５％ＣＯ２／９５％大気下３７℃で１８時間インキュベートした。サンドイッチＥＬＩＳＡ法（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  ＣＨＣ１７５１）で細胞を含まない上清のＴＮＦ−α濃度を測定した。
【０２３７】
全血のＬＰＳ刺激
ヘパリン化バキュティナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ）（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて静脈穿刺により全血を採取し、それを５００μＬずつ等分して２４穴組織培養用プレートの各穴に入れた。阻害剤添加後に至適用量のＬＰＳで細胞を刺激し（Ｂ５：０５５大腸菌、シグマ、最終濃度１μｇ・ｍｌ−１）、ＣＯ２不在下３７℃で１８時間インキュベートした。サンドイッチＥＬＩＳＡ法（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  ＃ＣＨＣ１７５１）で細胞を含まない上清のＴＮＦ−α濃度を測定した。
【０２３８】
ラットのＬＰＳ誘発性ＴＮＦ放出
オスのルイスラット（１８０〜２００ｇ）をＩｓｏｆｌｕｏｒで麻酔し、０．５ｍＬの無菌生理食塩水に溶かしたＬＰＳ＊を静脈注射する。９０分後、ＥＤＴＡ管に血液を採取して、血漿試料を調製した。市販のＥＬＩＳＡキットによるＴＮＦ−αアッセイを行うまで、血漿は−７０℃で保存する。
【０２３９】
ラットＣＩＡ
メスのルイスラット（１８０〜２００ｇ）をＩｓｏｆｌｕｏｒで麻酔し、０．０１Ｍの酢酸中に４ｍｇ／ｍｌで溶かしたウシコラーゲンＩＩ及びフロイント不完全アジュバントを１：１の比率で含む乳濁液２×１００μｌを尾の基部に皮内注射して免疫する。感作から約１３日後に多発関節炎が生じる。関節炎は主に足関節に限局し、関節炎の定量化は体積変動測定法で行う。結果は足の体積の経時的変化で表す。
【０２４０】
前記のｐ３８  ＭＡＰＫアッセイでは、本発明化合物のＩＣ５０値は約１μＭ又はそれ未満であった。本発明化合物がｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、特にｐ３８α  ＭＡＰキナーゼの阻害効果を有することは明らかである。
【国際調査報告】
2007516162.tif 000061
2007516162.tif 000062
2007516162.tif 000063
2007516162.tif 000064