(57)【要約】【解決手段】  治療剤を負荷したシロキサン表面変性添加剤との混合によって変性されたポリエーテルウレタンを有する生体埋め込み型装置が提供される。【選択図】      図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体組織に直接接触する少なくとも１つの領域若しくは層を有する生体埋め込み型装置であって、前記直接接触層若しくは領域は、ポリエーテルウレタンを有する前記装置の一部分を含むか、若しくは流体接続しているものであり、
前記ポリエーテルウレタンはシロキサン表面変性添加剤との混合によって変性されているものであり、
前記変性ポリエーテルウレタン部分の少なくとも一部は、治療剤を含むものである
生体埋め込み型装置。
【請求項２】
請求項１の装置において、前記装置のポリエーテルウレタン部分の全体より少ない部分に治療剤を含むものである。
【請求項３】
請求項１の装置において、前記ポリエーテルウレタン部分の全体に治療剤を含むものである。
【請求項４】
請求項１の装置において、前記治療剤は、前記シロキサン変性ポリエーテルウレタン部分の領域若しくは層の全体ではなく少なくとも一部に添加されるものである。
【請求項５】
請求項１の装置において、前記治療剤は、前記シロキサン変性ポリエーテルウレタン部分の領域若しくは層の全体に添加されているものである。
【請求項６】
請求項１の装置は、器官における補修に適用されるものである。
【請求項７】
請求項１の装置は、組織における補修に適用されるものである。
【請求項８】
請求項１の装置は、解剖学的支持体として補修に適用されるものである。
【請求項９】
請求項１の装置は、動静脈シャントとして補修に適用されるものである。
【請求項１０】
請求項１の装置は、ステントとして補修に適用されるものである。
【請求項１１】
請求項１の装置は、ステント移植片として補修に適用されるものである。
【請求項１２】
請求項１の装置は、移植内片（ｅｎｄｏｇｒａｆｔ）として補修に適用されるものである。
【請求項１３】
請求項１の装置は、人工血管として補修に適用されるものである。
【請求項１４】
請求項１の装置は、カテーテルとして補修に適用されるものである。
【請求項１５】
請求項１の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜４０重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項１６】
請求項１の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜３０重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項１７】
請求項１の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜２０重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項１８】
請求項１の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜１０重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項１９】
請求項１の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜５重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項２０】
請求項１の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約１０％より多い量である。
【請求項２１】
請求項１の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量より少ない量である。
【請求項２２】
請求項１の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約５０％より少ない量である。
【請求項２３】
請求項１の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約４０％より少ない量である。
【請求項２４】
請求項１の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約３０％より少ない量である。
【請求項２５】
請求項１の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約２０％より少ない量である。
【請求項２６】
請求項１の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約１０％より少ない量である。
【請求項２７】
請求項１の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約５％より少ないがゼロよりは多い量である。
【請求項２８】
請求項１の装置において、前記負荷は、１層の負荷に基づいて決定されるものである。
【請求項２９】
請求項１の装置において、前記負荷は、全てではないが少なくとも１層の負荷に基づいて決定されるものである。
【請求項３０】
請求項１の装置において、前記負荷は、全ての層の負荷に基づいて決定されるものである。
【請求項３１】
請求項１の装置において、少なくとも１層の前記ポリエーテルウレタンポリマーは、少なくとも約１重量パーセントのポリシロキサン−ポリウレタン共重合体表面変性剤を有するものである。
【請求項３２】
請求項１の装置において、少なくとも１つの層の前記ポリエーテルウレタンポリマーは、少なくとも約１〜約５重量パーセントのポリシロキサンポリウレタン共重合体表面変性剤を有するものである。
【請求項３３】
請求項１の装置において、少なくとも１層の前記ポリエーテルウレタンポリマーは、少なくとも約１〜約４０重量パーセントのポリシロキサンポリウレタン共重合体表面変性剤を有するものである。
【請求項３４】
請求項１の装置において、前記治療剤は、ラパマイシンである。
【請求項３５】
請求項１の装置において、前記治療剤は、パクリタキセルである。
【請求項３６】
請求項１の装置において、複数の治療剤は、前記装置に負荷されるものである。
【請求項３７】
請求項３６の装置において、前記複数の治療剤は、前記装置の異なる層に負荷されるものである。
【請求項３８】
請求項３６の装置において、前記複数の治療剤は、互いに接触しないものである。
【請求項３９】
請求項３６の装置において、前記複数の治療剤は、前記装置の同じ層に負荷されるものである。
【請求項４０】
請求項３９の装置において、前記複数の治療剤の少なくとも２つは、物理的に互いに接触しないものである。
【請求項４１】
過形成の進行を防ぐ若しくは阻害する方法であって、哺乳類を請求項１の人工装置に接触させる工程を有する方法。
【請求項４２】
哺乳類の内部において標的位置に治療剤を局所的に送達する方法であって、前記哺乳類の内部において血管を請求項１の人工装置に接触させる工程を有する方法。
【請求項４３】
一般的に管状のポリエーテルウレタンを含み、２つの端を有する血管移植片であって、前記移植片は、
実質的に微少孔性のポリエーテルウレタンを有する血管内膜層と、
実質的に無孔性のポリエーテルウレタンを有する中間層と、
実質的に微少孔性のポリエーテルウレタンを有する外膜層と
を有し、
前記層のポリエーテルウレタンは、同じ若しくは異なるものであっても良く、
少なくとも１層の前記ポリエーテルウレタンは、シロキサン表面変性添加剤との混合によって変性されているものであり、
少なくとも１層のポリマーを含むシロキサンとの混合によって変性された前記ポリエーテルウレタンの少なくとも一部は、少なくとも１つの治療剤を含むものである
血管移植片。
【請求項４４】
請求項４３の移植片において、前記治療剤は、前記移植片の長さに沿って負荷されるものである。
【請求項４５】
請求項４３の移植片において、前記治療剤は、前記移植片の少なくとも１つの末端に負荷されるものである。
【請求項４６】
請求項４３の移植片は、動静脈シャントとして補修に適用されるものである。
【請求項４７】
請求項４３の移植片は、ステントとして補修に適用されるものである。
【請求項４８】
請求項４３の移植片は、ステント移植片として補修に適用されるものである。
【請求項４９】
請求項４３の移植片は、移植内片（ｅｎｄｏｇｒａｆｔ）として補修に適用されるものである。
【請求項５０】
請求項４３の移植片は、人工血管として補修に適用されるものである。
【請求項５１】
請求項４３の移植片は、解剖学的支持体として補修に適用されるものである。
【請求項５２】
請求項４３の移植片は、カテーテルとして補修に適用されるものである。
【請求項５３】
請求項４３の移植片において、前記治療剤は、前記移植片の静脈末端に負荷されるが、動脈末端は、実質的に治療剤が存在しないものである。
【請求項５４】
請求項４３の移植片において、実質的に全ての前記負荷は、前記静脈末端から約１０ｃｍの範囲内に存在するものである。
【請求項５５】
請求項４３の移植片において、実質的に全ての前記負荷は、前記静脈末端から約５ｃｍの範囲内に存在するものである。
【請求項５６】
請求項４３の移植片において、前記治療剤は、血管内膜層及び中間層に負荷されるものである。
【請求項５７】
請求項５６において、前記治療剤は、前記移植片の静脈末端に負荷されるが、動脈末端は、実質的に前記治療剤が存在しないものである。
【請求項５８】
請求項５６において、前記治療剤は、外膜層にも負荷されるものである。
【請求項５９】
請求項４３の移植片において、前記治療剤は、前記３つの層の各静脈末端に負荷されるが、動脈末端は実質的に前記治療剤が存在しないものである。
【請求項６０】
請求項４３の移植片において、約１ナノグラム〜約５０００ｍｇの治療剤は、前記移植片に負荷されるものである。
【請求項６１】
請求項４３の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜４０重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項６２】
請求項４３の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜３０重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項６３】
請求項４３の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜２０重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項６４】
請求項４３の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜１０重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項６５】
請求項４３の装置において、シロキサン変性ポリエーテルウレタン溶液に可溶性の薬剤は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜５重量パーセントの範囲で負荷されるものである。
【請求項６６】
請求項４３の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約１０％より多い量である。
【請求項６７】
請求項４３の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量より少ない量である。
【請求項６８】
請求項４３の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約５０％より少ない量である。
【請求項６９】
請求項４３の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約４０％より少ない量である。
【請求項７０】
請求項４３の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約３０％より少ない量である。
【請求項７１】
請求項４３の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約２０％より少ない量である。
【請求項７２】
請求項４３の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約１０％より少ない量である。
【請求項７３】
請求項４３の装置において、前記負荷は、組成物の全身有効重量の約５％より少ないがゼロよりは多い量である。
【請求項７４】
請求項４３の移植片において、少なくとも１層の前記ポリエーテルウレタンポリマーは、ポリシロキサン−ポリウレタン共重合体表面変性剤の少なくとも約１重量パーセントを有するものである。
【請求項７５】
請求項４３の移植片において、少なくとも１つの層の前記ポリエーテルウレタンポリマーは、ポリシロキサンポリウレタン共重合体表面変性剤の少なくとも約１〜約５重量パーセントを有するものである。
【請求項７６】
請求項４３の移植片において、少なくとも１つの層の前記ポリエーテルウレタンポリマーは、ポリシロキサンポリウレタン共重合体表面変性剤の少なくとも約１〜約４０重量パーセントを有するものである。
【請求項７７】
請求項４３の移植片において、前記治療剤は、ラパマイシンである。
【請求項７８】
請求項４３の移植片において、前記治療剤は、パクリタキセルである。
【請求項７９】
請求項４３の移植片において、複数の治療剤は、前記移植片に負荷されるものである。
【請求項８０】
請求項７９の移植片において、前記複数の治療剤は、前記移植片の異なる層に負荷されるものである。
【請求項８１】
請求項７９の移植片において、前記複数の治療剤は、互いに接触しないものである。
【請求項８２】
請求項７９の移植片において、前記複数の治療剤は、前記装置の同じ層に負荷されるものである。
【請求項８３】
請求項８２の移植片において、少なくとも２つの前記複数の治療剤は、物理的に互いに接触しないものである。
【請求項８４】
過形成の進行を防ぐ若しくは阻害する方法であって、哺乳類を請求項４３の人工移植片に接触させる工程を有する方法。
【請求項８５】
哺乳類の内部の標的位置に対して治療剤を局所的に送達する方法であって、前記哺乳類の内部の血管を請求項４３の人工移植片に接触させる工程を有する方法。
【請求項８６】
請求項８５の方法において、前記標的位置は、実質的に近位若しくは遠位の吻合である。
【請求項８７】
請求項８５の方法において、前記標的位置は、実質的に動脈若しくは静脈の吻合である。
【請求項８８】
ポリエーテルウレタン及び治療剤を含む人工移植片の形成方法であって、望ましい量の治療剤を前記移植片に負荷するのに十分な期間、ポリエーテルウレタンを含む人工移植片を溶媒及び前記治療剤を有する溶液に接触させる工程を有する方法であり、前記ポリエーテルウレタンが実質的に前記溶媒に不溶性である期間、前記溶媒が前記ポリマーを実質的に膨張させることにより、前記薬剤が前記ポリマーマトリクス中に拡散することを可能にする方法。
【請求項８９】
治療剤を含む人工移植片を形成する方法であって、
前記治療剤をポリエーテルウレタンポリマー溶液と混合する工程と、
前記装置を製造する工程と、
ポリエチレンテレフタレート若しくはポリテトラフルオロエチレン移植片の内膜面及び外膜面に前記ポリマーを塗布する工程と
を有する方法。
【請求項９０】
シロキサンを基剤にした表面添加剤を有するポリエーテルウレタンポリマーを含むコーティング剤を形成する方法であって、前記ポリマーは治療剤が負荷されているものである方法。
【請求項９１】
医療装置に適用される請求項９０のコーティング剤。
【請求項９２】
請求項９０のコーティング剤において、このコーティング剤は、治療剤としてラパマイシンを有するものである。
【請求項９３】
請求項９０のコーティング剤において、このコーティング剤は、治療剤としてパクリタキセルを有するものである。
【請求項９４】
ポリエーテルウレタンポリマーとシロキサンを基剤にした表面変性添加剤との混合物を有する生体埋め込み型装置であって、前記混合物は、少なくとも１つの治療剤が負荷されているものである生体埋め込み型装置。
【請求項９５】
１若しくはそれ以上の層を有するポリエーテルウレタンを含む装置であって、１層の少なくとも一部は、シロキサン表面変性添加剤を有する混合剤を含み、層の少なくとも一部は、１若しくはそれ以上の治療剤を含むものである装置。
【請求項９６】
請求項９５の装置において、前記層は、前記装置を通して異方性に分布されるものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年３月３０日に出願された米国出願第１０／８１３，３１５号に対して優先権を主張しており、その全体の開示は、この参照により本明細書に組み込まれるものである。
【０００２】
技術分野
本発明は、薬剤組成物などの生物活性物質を部位特異的に溶出するのに適した生体埋め込み型装置に関するものである。本発明はまた、ポリマー、特に特定のポリウレタンポリマーを負荷した新規生体活性剤、及びそのような負荷ポリマーシステムを含む生体埋め込み型装置の製造を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
特定の生物活性物質を有するポリマーの負荷についてはいくつかの研究がなされている。治療剤を負荷したポリマーを含む埋め込み型医療装置を使用することにより、薬剤の全身投与に対する局所的代替法を提供することが可能である。そのような局所的治療の利点の中には、全身療法には適さない薬剤及び用量を用いることによって疾患の治療を可能にすることがある。そのような利点を達成するためには、基礎的な診療に加えて、必ずしも必要ではないが頻繁に、医療装置が設計されている。
【０００４】
薬剤を負荷したポリマー医療装置を用いて医療介入を行う一般的な部位は、脈管系である。血圧などの医療データを手に入れるため、若しくは治療剤の局所的或いは全身的な送達を提供するために、中心静脈カテーテル、動脈及び静脈内カテーテルなどを留置することがある。内在する解剖学的異常を治すため、及び／若しくは治療剤を送達するために、血管パッチ、動脈及び静脈ステント、及びステント移植片、移植片などを留置することがある。
【０００５】
研究者らは、注入、コーティング、及び容器などの構造変化を含む方法を介した治療剤の送達について研究している。治療剤は、感染症、血管過形成、再狭窄、新生組織形成などの病気に対するものである。
【０００６】
米国特許第６，５８５，９９５号公報は、外科手術の間に使用され得る持続放出装置によって非経口で投与される抗血小板薬を使用した脈管閉塞発症の治療及び阻害について教示している。Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓａｐｏｒｉｎ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｖｅｎｏｕｓ  Ａｎａｓｔｏｍｏｔｉｃ  Ｉｎｔｉｍａｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  Ｇｒａｆｔ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  １９９６；９４：１９８９−１９９５は、移植片の壁を通して直接治療剤を送達することができる透過圧ポンプに取り付けられた局所注入装置を有する大腿骨動静脈移植片について記載している。
【０００７】
米国特許第６，２７３，９１３号公報は、治療剤（即ちラパマイシン）を含有するチャネルを含むステント設計について記載している。そのようなチャネルは、新生内膜増殖及び再狭窄を阻害する薬剤の標的送達を可能にするものである。Ｃｏｒｄｉｓはまた、薬剤をステントに留めておくための治療剤とポリマーとの混合物、及びステント支柱からの薬剤の局所送達について開示している。
【０００８】
米国特許第６，５９９，９２８号公報は、生分解性のプラスチック及び金属ステントである血管内ステント、及び細胞増殖抑制剤の持続放出が可能なコーティング剤を開示している。米国特許第４，４５９，２５２号公報は、空洞内部と連通している多孔質表面を有するポリマー血管移植片を開示しており、物質は前記空洞内部を通って遅効性持続放出によって放出され得る。米国特許第６，４４０，１６６号公報は、非血栓薬をＰＴＦＥ若しくはポリウレタンポリマーに化学結合させることによって形成された非血栓形成層を有する多層血管移植片を教示している。
【０００９】
米国特許第６，５８９，５４６号公報は、生体活性剤の制御放出を可能にする障壁層を含む多層式埋め込み型医療装置を教示している。この特許は医療装置を生体活性剤でコーティングすることも教示している。米国特許出願第２００２／０１０７３３０号明細書は、治療剤が負荷されたブロック共重合体から成る医療装置からの治療剤の送達を教示している。
【００１０】
これらの装置及び技術は、限られた成功を収めている。上記送達システムには重大な制限があり、とりわけ、薬剤放出を制御するための付加的な障壁層の必要性、特定のポリマー中の多孔性の欠如、及び複数の薬剤を別々に送達することが不可能であることが含まれる。本発明は、これらの分野における改善を提供するものである。本発明の１つの観点によると、生物活性剤は、埋め込み型装置を通して極めて部位特異的な方法で送達され、前記活性剤が局所的に望ましい濃度で維持されている間、前記活性剤への望ましくない全身的な暴露が最小限になっている。改善された治療効果は、利便性及び治療の柔軟性が改善されるように達成されるものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、解剖学的支持体用の合成インプラント、組織置換若しくは機能的簡易化、即ちステント、血管移植片、心室補助装置などの埋め込み型装置に関するものである。そのような装置は多層式であっても良い。そのような装置は密接な組織のための少なくとも１つの領域若しくは層を含み、血管内膜層若しくは領域と接触し、前記血管内膜層若しくは領域のいずれもポリエーテルウレタンを有する前記装置の一部であるか若しくは前記装置の一部と流体中で連絡しているものである。前記ポリエーテルウレタン部は、１層の一部、多層の一部、若しくは層或いは多層のすべてを有するものであっても良い。前記多層のポリエーテルウレタンは、同一若しくは異なるものであっても良い。一部の好ましい実施形態において、本発明の装置はさらに、シロキサン表面変性添加剤との混合によって変性される少なくとも１つのポリエーテルウレタン部を有する。前記装置のシロキサン変性ポリエーテルウレタン部の少なくとも一部は、少なくとも１つの治療剤を含む。
【００１２】
本発明の装置は、血管移植片の場合、管腔及び２つの末端を有する一般的な管状ポリエーテルウレタンを有するものであっても良い。前記移植片はさらに、実質的に細孔性ポリエーテルウレタンを含む血管内膜層を有するものであっても良い。特定の実施形態において、前記移植片の装置はさらに、実質的に無孔性のポリエーテルウレタンを含む中間層を少なくとも１つと、実質的に細孔性のポリエーテルウレタンを含む外膜層とを有するものである。少なくとも１層のポリエーテルウレタン部は、好ましくはシロキサン表面変性添加剤との混合によって変性される。少なくとも１層の少なくとも一部は、少なくとも１つの治療剤を含む。特定の好ましい実施形態において、少なくとも１層のシロキサン変性ポリエーテルウレタン部の少なくとも一部は、前記薬剤を含む。
【００１３】
本発明はまた、ポリエーテルウレタン及び治療剤を含む人工移植片を形成する方法に関し、望ましい量の治療剤を前記移植片に負荷するのに十分な期間、ポリエーテルウレタンを含む人工移植片を溶媒及び前記治療剤を含む溶液に接触させる工程を有するものである。好ましくは、前記溶媒が前記ポリマーを実質的に膨張させることにより、前記ポリエーテルウレタンが実質的に前記溶媒に不溶性である期間中、前記薬剤がポリマー構造若しくはマトリックスに拡散することを可能にしている。
【００１４】
本発明の別の観点は、１若しくはそれ以上の生体活性物質、好ましくは治療剤を含む人工移植片を形成する方法に関するものである。一部の好ましい実施形態は、前記薬剤をポリエーテルウレタンポリマーと混合する工程と、装置を製造する工程と、前記装置の表面に前記ポリマーを塗布する工程、若しくはそのようなポリマーから形成される層或いは多層をもたらす工程とを有するものである。本発明の別の観点は、シロキサンを基剤にした表面添加剤を有するポリエーテルウレタンポリマーを含むコーティング剤を形成する方法を提供するものであり、前記ポリマーは治療剤が負荷されているものである。本発明はまた、ポリエーテルウレタンポリマーとシロキサンを基剤にした表面変性添加剤との混合物を有する生体適合性装置に関するものであり、前記混合物は少なくとも１つの治療剤が負荷されているものである。
【００１５】
本発明の別の観点は、１若しくはそれ以上の層を有するポリエーテルウレタンと、シロキサン表面変性添加剤の混合物を有する１層の少なくとも一部と、１若しくはそれ以上の治療剤とを有する装置を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、ポリマー生体埋め込み型装置に１若しくはそれ以上の薬剤を負荷する方法に関するものであり、その装置によって前記薬剤を局所的に若しくは全身的に送達することが可能であり、複数の薬剤を併用若しくは別々に送達することが可能である。
【００１７】
本発明の装置に治療剤を負荷することにより、療法及び治療に対してさらに重要なメカニズムが提供される。本発明の装置により、薬剤の生体利用性を改善することが可能である。本発明の装置により、経口投与などの他の手段を通じて投与した場合に、有毒な、無効な、症状を悪化させる、吸収されにくい、若しくは禁忌である薬剤を負荷することが可能である。本発明の装置はまた、全身療法には適さない用量を投与するために使用されても良い。例えば、１つの身体若しくは臓器系を治療するために全身投与される多くの薬剤は、他の身体若しくは臓器系に副作用を及ぼす。そのような副作用により、用量、時間の長さ、有効性などが制限される可能性がある。本発明の生体埋め込み型装置は、対象とする特定のシステム、器官、病気などに対して薬剤を送達するために使用可能である。
【００１８】
さらに、そのような装置を負荷することにより、より迅速な治療及びより予測可能な有効性を提供することが可能である。治療の改善に加えて、そのようなメカニズムは、医療費の節約を可能にするものである。例えば、吻合部における血管過形成を治療するために血管移植片にラパマイシンを負荷することによって、吻合部の近傍においてラパマイシンを放出することが可能である。そのような局所的送達は、単一の治療として、若しくは別の治療の補助的なものとして役立ち得るものである。本発明のさらなる特徴は、そのような生体埋め込み型装置が全身治療若しくは非局所的送達のために設計され得るということでもある。
【００１９】
本発明の装置は、シロキサン表面変性添加剤との混合によって変性される少なくとも１つのポリエーテルウレタンポリマーを含む。特定の適切なポリマーは、米国特許第４，８６１，８３０号公報、及び第４，６７５，３６１号公報に掲載されており、これらの開示は、本明細書に完全に組み込まれるものである。一例としては、Ｔｈｏｒａｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されている市販のポリマー、Ｔｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）である。一部の好ましい実施形態において、少なくとも１つの層若しくは領域のポリエーテルウレタンポリマーは、ポリシロキサンポリウレタン共重合体表面変性剤の重量の少なくとも約１パーセントを有し、より好ましくは１〜約４０パーセントを有し、及び最も好ましくは１〜約５パーセントを有する。
【００２０】
前記ポリマーは全体、一部、若しくは選択部分に治療剤を負荷することが可能であり、ここで前記薬剤は前記治療剤と前記薬剤の共通の溶媒中に溶解することによって前記負荷がなされるものである。前記ポリマーは、製造する前若しくは後に装置の中に負荷され得るものである。特定の好ましい実施形態においては、製造工程の間の薬剤の損失を避けるために前記装置の製造後にポリマーを負荷することが好ましい。
【００２１】
前記ポリマーに適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、及びＮ−メチルピロリドンのような高極性溶媒を含む。適した溶媒はまた、テトラヒドロフランを含む。当業者に既知の方法を使用することによって、前記ポリマーに前記薬剤を負荷することが可能である。そのような方法の１つは、米国特許出願第２００２０１０７３３０号公報に記載された膨張技術であり、その開示は完全に本明細書に組み込まれるものである。この技術において、薬剤若しくは複数の薬剤は、前記ポリマーに対しては非溶媒である溶媒に溶解される。前記ポリマーは、適切な期間、薬剤を含む溶媒に浸される。一部の実施形態において、前記ポリマーは、平衡が確立されるまで浸される。
【００２２】
一部の実施形態において、前記溶媒が前記ポリマーを膨張させることにより、薬剤が前記ポリマーの中に注入されることを可能にしている。平衡が確立された後、前記ポリマーは前記溶媒から除去され、残留溶媒は、薬剤がポリマーマトリクスに組み入れたまま維持される条件下、加熱若しくは真空によって除去される。
【００２３】
そのような負荷技術は、追加の薬剤を負荷する必要性に応じて繰り返すことが可能である。このような技術はまた、追加の（同じ若しくは異なる）ポリマーを用いて繰り返され、薬剤は一緒に負荷されるか、或いは互いに接触することなく別々のままで前記ポリマーに負荷されることが可能である。薬剤は、一緒に若しくは別々に負荷され得る。薬剤はまた、別々に負荷されるが、負荷された後で互いに接触しても良い。それぞれの場合で負荷された薬剤は、同じ若しくは異なる治療上の使用を有するものであっても良い。前記薬剤はまた、一緒に混合した後、負荷されても良い。
【００２４】
装置の特定の部分は、適切にその部分を選択的に封鎖した後、溶液を含む前記薬剤を負荷する前記部分と接触させることによって負荷されることができる。前記溶媒は、薬剤が負荷される隔離された部分のみを膨張させる。前記溶媒が蒸発し、ポリマーが元の形に戻る場合、溶解した薬剤は取り残される。前記薬剤は、ポリマー部分のマトリクスの中に物理的に捕捉され、及び／若しくはその表面上に物理的に吸着される。この分配は、薬剤−ポリマーの相互作用、及び前記ポリマーの膨張に使用される溶媒に依存する。他の実施形態において、前記装置の特定の部分は、前記装置の他の部分と流体連絡することによって負荷され得るものである。
【００２５】
ポリマーの構造は、従来技術に既知の方法に従って、装置が必要とする物理的特性、薬剤に求められる放出特性、標的部位などに適合するように、多様な形、層、セグメント、部分などに成形若しくは形作られる。精巧に作られた装置は、以下に限られるものではないが、組織、解剖学的支持体、動静脈シャント、ステント、ステント−移植片、移植片、バルーン、鞘、カテーテル、経皮的導入、カニューレ、血管及び心臓のパッチ、創傷治癒パッチ、人工靱帯、人工腱、人工脊椎椎間板、コーティングなどを含む。
【００２６】
そのような装置は、単一のポリマー−薬剤複合体、若しくは同一或いは異なる複数のポリマー−薬剤複合体から構成され得る。複数の薬剤が装置に負荷される場合、そのような複数の薬剤は、異なる治療剤、若しくは分離している同じ薬剤の薬剤−ポリマー複合体、若しくは両方の組み合わせを含むことができる。前記装置はまた、多孔率；多孔の大きさ；シロキサン含有量；濃度、総積み込み量、化学構造、極性、分子量など薬剤関連要素；など変動する特性を有する層若しくはセグメントに構築されることができる。このような変動する要素によって、前記装置の化学的及び／若しくは物理的特性が変化する。例えば、変動する多孔率若しくは多孔の大きさを有するポリマーを使用することにより、前記装置の透過特性が変化する。複数の薬剤が使用された場合、前記薬剤は、低多孔率を有するポリマー、若しくは異なる薬剤が負荷されたポリマーによって別々に維持されることができる。他の好ましい実施形態において、同じ薬剤の複数の複合体は、低多孔率を有するポリマー、若しくは異なる薬剤が負荷されたポリマーによって別々に維持されることができる。多孔率はまた、薬剤の負荷及び放出の両方に影響する。
【００２７】
前記装置はまた、他のポリマー装置と組み合わしても良い。市販されているポリマー装置は、米国特許第４，６０４，７６２号公報、第４，７３１，０７３号公報、第４，６７５，３６１号公報、及び４，８６１，８３０号公報に記載されている多層のＶｅｃｔｒａ（登録商標）血管透析移植片を含む。そのような装置の診療の分野は、これに限られるものではないが、血管、泌尿生殖器、腎臓、肺、心臓血管、皮膚、整形外科などを含む。
【００２８】
前記治療剤は、生物に投与され得る任意の薬剤を含む。そのような薬剤は、通常、局所的送達のために設計されているが、全身及び非局所的送達のためにも提供され得るものである。そのような薬剤は、物質多孔率或いは負荷技術を当業者に既知の方法によって変えた場合、即時放出、持続放出、若しくは制御放出を含むいかなる放出型であっても良い。
【００２９】
前記治療剤は、可溶性及びポリマー溶媒中で安定な任意の薬学的、化学的、若しくは生物学的な薬剤であっても良い。適した溶媒は、例えばテトラヒドロフランなど、当業者には既知なものである。Ｔｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）に適したポリマー溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、及びＮ−メチルピロリドンを含む。薬剤は、当業者に既知の方法によって決定されるものであり、抗血小板物質、抗狭窄、抗過形成、抗血栓剤、抗増殖性物質、抗移動性、抗繊維性、血管新生、細胞間マトリックス産物及び組織に影響を及ぼしている薬剤、抗新生物薬、抗分裂剤、抗凝血剤、血管細胞増殖プロモーター、血管細胞成長阻害物質、血管拡張剤、内因性の血管作用メカニズムを妨げる薬剤、抗生物質、抗真菌剤、抗菌性、消毒剤、麻酔薬、抗炎症薬、創傷治癒、線維形成性、前炎症性、走化性、ステロイド、神経的、精神医学的、化学療法薬、ステロイド性、緩和剤、放射線剤、造影剤、及び任意の薬剤若しくは生体に投与可能な任意の薬剤の組み合わせを含む。
【００３０】
負荷される薬剤の量は、薬剤作用メカニズム、溶解度、放出率、標的部位、有効濃度などを含む複数の因子に依存する。負荷はまた、装置、装置部或いは層、薬剤、若しくは療法を変えることによって遂行される。前記負荷は、層の一部、層、部分及び／若しくは層の組み合わせ、若しくは装置全体で測定される。ポリマー溶液に可溶性の薬剤の負荷容量は、シロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜４０重量パーセント、好ましくはシロキサン変性ポリエーテルウレタンの約０．００１〜３０重量パーセント、より好ましくはポリエーテルウレタン変性シロキサンの約０．００１〜２０重量パーセント、さらにより好ましくはポリエーテルウレタン変性シロキサンの約０．００１〜１０重量パーセント、及びさらにより好ましくはポリエーテルウレタン変性シロキサンの約０．００１〜５重量パーセントである。
【００３１】
前記負荷容量はまた、全身有効量より少ない量であっても良い。再び負荷することは、詳細に説明した上記のように遂行可能である。前記装置は、好ましくは全身有効量未満の量で負荷され、好ましくは組成物重量の全身有効量の約５０％未満の量、より好ましくは組成物重量の全身的に有効な量の約４０％未満の量、より好ましくは組成物重量の全身有効量の約３０％未満の量、より好ましくは組成物重量の全身有効量の約２０％未満の量、より好ましくは組成物重量の全身有効量の約１０％未満の量、より好ましくは組成物重量の全身有効量の約５％未満の量、さらにより好ましくは組成物重量の全身有効量の約１％未満の量で負荷される。
【００３２】
前記負荷容量はまた、全身有効量より多い量であっても良い。再び負荷することは、詳細に説明し上記のように遂行可能である。そのような負荷は、上記の因子に加えて、標的部位、放出率、毒性などに依存している。一部の実施形態において、前記薬剤は、組成物重量の全身有効量より１０％多い量で負荷される。全身有効量を超えるそのような負荷は、癌を治療するための毒物の送達、若しくは気管−気管支閉塞のような閉塞性疾患の治療などの複数の分野において価値がある可能性がある。
【００３３】
薬剤−ポリマー複合体の放出特性は、以下の負荷によって決定される。１つの方法は、高速液体クロマトグラフィーを使用して長期に渡るポリマーからの薬剤の放出を対照との比較しながら測定する。同様に、当業者に既知の別の方法を使用しても良い。ポリマー多孔率、ポリマー内の薬剤濃度などを含む複数の因子を調節することにより、特定の薬剤の放出特性を変えてもよい。
【００３４】
以下は実施例の方法であり、限定するものではない。
【００３５】
複数の薬剤ポリマー構造の汎用性を説明する１つの好ましい実施形態は、ポリマー血管透析移植である。前記ポリマーは３つの層を含む血管透析移植の中に設定されることができる。これらの層は、シロキサン表面変性添加剤との混合剤によって変性されるポリエーテルウレタンを含む少なくとも１つの層の少なくとも一部を有するポリウレタンでできている。他の好ましい実施形態において、それぞれの層は、シロキサン表面変性添加剤との混合剤によって変性される少なくとも１つの層の少なくとも一部を有するポリエーテルウレタンである。
【００３６】
好ましい実施形態の層は、管腔を形成する血管内膜層、中膜に接近している中間層であり、組織に接触する外膜の層は前記中間層と繋がっている。この構造によって、薬剤負荷における多数の可能性が存在する。一部の実施形態において、層は実質的に非多孔性であっても良い。他の実施形態において、層は多孔性であっても良い。層が異なる化合物に対して透過性であるために、多孔性を変動しても良い。例えば、層は血液に不透過性でも良い。他の例は、低分子量化合物に対して透過性である層である。
【００３７】
１若しくはそれ以上の治療剤は、移植片の血管内膜層のみに負荷されるものであり、若しくは移植片のそれぞれの層、若しくは層の組み合わせに負荷されるものである。治療剤はまた、前記移植片の選択された部分に負荷可能である。例えば、薬剤を透析アクセス移植片の静脈の端に単離してアクセス移植片吻合術の静脈の狭窄症に影響を与えるか、或いは薬剤を冠動脈バイパス移植片の動脈の端に負荷して近位脈口過形成を最小にするものであっても良い。さらに他の例において、薬剤は、装置の長さに沿って別々のバンドに組み入れられて全身の薬剤負荷を毒性レベルまで増加させることなく装置全体に沿って拡散を提供するものであっても良い。また複数の薬剤は、装置の全体にわたって軸方向若しくは円周上の異なる部分に組み入れられても良い。、内部血液接触層の中心部分において抗血栓剤、及び感染抵抗性の外側のポリマー層上において抗菌剤を用いると共に、移植片の端においては狭窄症を低下させるために抗増殖剤を用いても良い。
【００３８】
同様に多くの薬剤の可能性が存在する。例えば、多孔性の血管内膜層には抗血栓剤を負荷することができ、外側の多孔質層には抗再狭窄剤若しくは抗炎症薬を負荷することができる。一部の好ましい実施形態は、実質的に無孔性の中間層を含み、前記薬剤は分離したままである。別の実施形態は、血液に不透過性の中間層であるが、多孔性などの複数の因子に依存し、さらに低分子量化合物に透過性である。他の実施形態においては、多孔性の外側の外膜の層は即時放出の薬剤を含み、中間層は持続若しくは制御放出の薬剤を含む。
【００３９】
さらに他の観点において、移植片の一部のみ、若しくは選択された部分に薬剤が負荷される。このようなことを決定するには、使用する薬剤の放出特性、若しくは治療する疾病若しくは標的によって影響されるものである。静脈の吻合術における再狭窄は、移植片埋め込み後の一般的な問題であるため、薬剤若しくは薬剤の組み合わせを前記移植片の静脈末端に負荷する。従って、静脈の吻合の近辺で薬剤を放出させる。動脈の吻合における問題を扱う場合、薬剤若しくは薬剤の組み合わせは、前記移植片の動脈末端に負荷されるものである。
【００４０】
他の実施例では、薬剤が約１〜１０ｃｍの長さ、及び特定の実施形態においては約５ｃｍの長さの距離で、静脈の吻合から始まる移植片の上に負荷されるものである。薬剤は、選択された層に優先的に負荷されても良い。一部の好ましい実施形態において、薬剤は、血管内膜層及び中間層に優先的に負荷されても良い。
【００４１】
移植片の両端の標的部位は、同一若しくは異なる層の異なる端の上に薬剤負荷することにより処理されてもよい。異なる問題を標的としている薬剤は、それぞれの薬剤に対して低い多孔性を示す介在ポリマー部分によって互いに分離されるか、若しくはポリマー多孔性及び薬剤の放出速度に基づいて混合の可能性を決定することによって互いに分離される可能性がある。
【００４２】
移植片の内層若しくは血管内膜層上に負荷するために、移植片の一端は封止され、さらに溶媒中の薬剤溶液は前記移植片内に入れられる。前記移植片の内層に接している外層若しくは中間層は、薬剤、溶剤、或いは溶液に対して実質的に無孔であるか、若しくは不透過性であるか選択される。接触層はまた、多孔性であるように選択される。薬剤は、負荷の過程、使用する薬剤、使用する溶媒、薬剤−溶媒の相互作用などの因子によって層の中に組み込まれる。前記溶液と前記移植片との接触の間、前記薬剤及び前記溶剤は、内層にのみ、若しくは内層及び層に接している一部或いは全体に拡散する。層への薬剤の取り込みは、積み込みの過程、使用する薬剤、使用する溶媒、薬剤−溶媒の相互作用などの因子に依存する。過剰な溶液は、存在する場合、望ましい期間接触した後に排出され、前記移植片は乾燥され、過剰な溶媒が除去される。一部の実施形態において、前記溶媒は、固形の中間層を通して蒸発することができる。この方法は、移植片の断片に薬剤の既知量を浸透させることを可能にする。
【００４３】
移植片の最外部若しくは外膜の層の上に薬剤を負荷するために、外膜の層のみが前記溶液と接触するように、移植片は再び密封した後、薬剤の溶液中に浸される。溶媒中の前記薬剤はまた、外膜の層を通じて滴下して（ｄｒｏｐ  ｗｉｓｅ）添加されるか、若しくはスプレーされ、前記溶媒は蒸発させても良い。この工程は、所要の薬剤量が外膜の層に添加されるまで数回繰り返される。２つ以上の異なる薬剤が負荷される可能性がある（例えば、内層は抗血小板薬を含み、外膜層は抗再狭窄剤を含むか、若しくは内層は抗再狭窄剤を含み、外膜層は抗炎症薬を含む）。（そのような薬剤は、同一若しくは異なる治療的使用を有するものであっても良い。）薬剤はまた、一緒に混合し、移植片の所望の層に負荷されても良い。
【００４４】
埋め込み後、薬剤は移植片から溶出し、位置によるが隣接する動脈、静脈、組織などに入る。そのような溶出は、治療濃度であることが好ましく、即時放出、制御放出、若しくは持続放出型であっても良い。薬剤はその標的部位によって、局所的に、全身的に、若しくは他の所望の標的部位で作用する。
【００４５】
また前記薬剤をポリマー中に溶解して、前記装置を製造しても良い。一部の好ましい実施形態において、薬剤は、原料であるＴｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）及び製造される血管アクセス移植片に溶かしても良い。当業者は、製造前若しくは後の負荷を考慮することにより、これらの好ましい結果に基づく利点及び不利点を有するであろう。例えば、完成品を得るために製造移植片はいくつもの工程段階を経るために、薬剤損失のために好ましくはないが生産を容易にするためには製造前に負荷することがより好ましい可能性がある。工程段階によって薬剤利用可能性が減少する可能性がある。
【００４６】
他の実施形態はポリマー−薬剤コーティング剤から成る。そのようなコーティング剤は、スプレー工程若しくは浸漬工程を含む当技術分野に周知の工程によって装置に塗布することが可能である。コーティング剤を塗布した後、ポリマー溶液中の溶媒を適切な状態下で蒸発することにより、ポリマー−薬剤のフィルムが残される。コーティング剤は、装置の全体若しくは一部に塗布しても良く、多孔性若しくは薄い固形の実質的に無孔フィルムであってもよい。さらに、同じ若しくは異なるポリマー−薬剤の組み合わせを含む複数のコーティング剤を一つの装置に塗布しても良い。  
【実施例１】
【００４７】
ラパマイシン負荷血管アクセス移植片
イソプロパノール中のラパマイシンの１００ｐｐｍ溶液（〜０．６３ｍｌ；〜６３μｇ）をアルミニウム皿に注入した。前記溶液中、４つの血管のアクセス移植片部分（各〜３×６ｍｍ；〜３０ｍｇ）を脱気した。前記溶液の全てを吸収させた。前記血管アクセス移植片断片（〜０．０５％負荷ｗ／ｗ血管アクセス移植片）を新しい皿に移し、８０℃で６０分間、空気乾燥した。
【００４８】
前記乾燥移植片を３７℃で食塩水に浸した。前記溶液は２〜３日毎に取り替えた。その後前記溶液を高速液体クロマトグラフィーで分析し、溶出した薬剤の濃度を決定した。前記薬剤を負荷した移植片の対照断片をイソプロパノールで完全に抽出し、総薬剤負荷濃度を決定した。負荷薬剤、及び各時点において前記移植片から溶出する薬剤の総量から、放出特性を構成した。図１は、血管アクセス移植片に負荷し、インビトロの食塩水中に溶出したラパマイシンの放出特性をグラフで表したものである。  
【実施例２】
【００４９】
パクリタキセル負荷血管アクセス移植片
同様に、パクリタキセルをＶｅｃｔｒａ（登録商標）血管アクセス移植片に負荷し、放出特性を調べた。
【００５０】
直径６ｍｍの移植片を２つの断片に切断した。２３．６ｍｇ（１％負荷ｗ／ｗ移植片）のパクリタキセルを最小容量のエタノール（〜２ｍｌ）に溶かした。前記溶液をガラス溝に置き、前記移植片の半分を前記溶液中で脱気した。前記溶液の全てを吸収させた。２つの対照断片を同様の方法でエタノール中で脱気した。前記移植片を８０℃で６０分間、オーブン乾燥した。
【００５１】
図２は、血管アクセス移植片に負荷し、インビトロの食塩水中に溶出したパクリタキセルの放出特性をグラフで表したものである。  
【実施例３】
【００５２】
ラパマイシンを負荷した静脈末端を有する血管アクセス移植片
３層の移植片を使用した。前記移植片の２つの縦断片は同一であるが、前記薬剤を負荷した後、前記薬剤の負荷末端を静脈末端として使用する。前記移植片の一つの末端において２ｃｍの長さを特定する。前記移植片のもう片方の末端から二重管バルーンカテーテルを挿入する。前記バルーンの上端部が２ｃｍの印と一致するように、前記バルーンを配置する。前記移植片の末端の方にある２ｃｍの印にクランプを配置する。前記移植片を左右に穏やかに揺り動かすことができるように、前記移植片をロッカー（ｒｏｃｋｅｒ）に置く。
【００５３】
ラパマイシンの必要量をバイアル瓶中に検量する（〜７００μｇ）。酢酸エチル１ｍｌ中に前記薬剤溶液を調製し、２ｍｌの注射器へ移す。前記注射器をカテーテルの管腔に固定し、前記バルーン末端と前記クランプとの間にある前記移植片の空間から空気を取り除く。前記注射器のプランジャ（ｐｌｕｎｇｅｒ）を移動させる。前記バルーンと前記クランプとの間の空間に存在する真空により、前記注射器中の溶液が前記移植片の管腔空間に吸い込まれる。前記溶液によって前記移植片の内膜面が均一に覆われるように、前記移植片を穏やかに揺り動かす。負荷工程の間、前記溶媒が前記ポリマーを膨張させるために、前記薬剤が前記ポリマーマトリクスに拡散する。
【００５４】
前記溶媒は中間層を通って蒸発する。約３０分後、管腔ポケットから空気を引き抜き、この管腔ポケット内により多くの薬剤溶液を入れる。この工程は、全ての溶液が使い果たされるまで続ける。前記バイアル瓶を０．５ｍｌの酢酸エチルですすぎ、注射器へ移す。前に説明したように、前記薬剤の前記内層への負荷を続ける。前記移植片の内層（負荷には隣接層も関与する可能性がある）内への前記薬剤の負荷が完了した後に、前記バルーン及び前記クランプを除去する。
【００５５】
約９００μｇの前記薬剤をバイアル瓶中に検量する。酢酸エチル１ｍｌ中に前記薬剤溶液を作る。前記移植片の外膜層は、前もって２ｃｍの長さに印した位置に、注射器を使用して或いは或いはその領域にスプレーすることによって、前記移植片に溶液を滴下して、前記溶液を負荷する。前の膜が乾燥した後、各々の膜を塗布する。全ての前記溶液を移植片に塗布した後、前記移植片を最低１時間、室温で真空オーブンにて乾燥する。  
【実施例４】
【００５６】
ラパマイシン負荷ステント移植片
前記ステント移植片（直径６ｍｍ、７つの冠（ｃｒｏｗｎ）、７つのリング（ｒｉｎｇ））を７ｍｍのバルーンに負荷し、前記バルーンを１０〜１２気圧に膨らませた。１ｍｇのラパマイシンを０，５ｍｌの酢酸エチルに溶かした。前記溶液を０．５ｍｌの注射器に取り入れた。前記溶液の３〜５滴を前記ステント移植片に沿って添加した。前記バルーンを、約１８０°回転させ、前記溶液の３〜５滴を前記ステント移植片の残りの部分に添加した。前記ステント移植片から前記溶媒を約２〜５分間蒸発させて、前記溶液の全てが前記ステント移植片に添加されるまで、この手順を繰り返す。
【００５７】
更に新しい溶媒０．２５ｍｌをラパマイシンのバイアル瓶に加え、前記溶液を前記注射器に取り込む。前記溶液の全てが添加されるまで、前記ステント移植片に前記溶液を添加し続ける。前記バルーンの上で約１５分間前記ステント移植片を空気乾燥した後、前記バルーンから取り除く。前記ステント移植片を真空オーブンで更に約４５分間乾燥する。
【００５８】
ステント移植片中のラパマイシンの分布
前記ステントリング各々を、リング間のポリマーを切断することによって分離した。薬剤を負荷したポリマーを含む前記ステントリングを、５ｍｌのエタノールで抽出した。前記エタノール抽出物を高速液体クロマトグラフィーで分析し、ラパマイシン量を定量した。前記ステントリングの各々に存在するラパマイシンをポリマーの重量に標準化し、プロットした。
【００５９】
図３は、ステント移植片のリングにおけるラパマイシンの分布をグラフで表したものである。
【００６０】
４％ウシ血清アルブミン溶液中のラパマイシンの放出特性
前記ステント移植片（直径６ｍｍ；７つの冠、８つのリング）各々に、１ｍｇのラパマイシンを負荷した。前記ステント移植片を半分に切断し、両方を食塩水（５ｍｌ）中に４％ウシ血清アルブミンを含むバイアル瓶中に懸濁した。前記バイアル瓶を３７℃に維持したインキュベータに置き、前記溶液を穏やかに攪拌した。前記溶液は、３〜４日毎に取り替えた。半分にした前記ステント移植片の２つを、様々な時点で前記溶液から除去し、水ですすいだ。その後前記移植片断片をエタノールで抽出し、前記エタノール抽出物中の残留ラパマイシンを分析した。各時点で得られた量及び負荷した量から放出特性を得た。図４は、ラパマイシンの放出特性を測定した実験データをグラフで表したものである。  
【実施例５】
【００６１】
ポリマー−パクリタキセルフィルム
この実施例では、パクリタキセルをＤＭＡＣ（固体の０．５ｗｔ％）に溶かし、前記ポリマー溶液に加えた。その後前記溶液をフィルムに流し込んだ。前記フィルムを、重量既知の小断片に切断し、４％ＢＳＡ溶液の中に懸濁した。前記溶液を３７℃に維持し、ゆっくり攪拌した。前記溶液は、３〜４日毎に取り替えた。検体を前記溶液から除去し、水ですすいだ。その後前記検体をエタノール中に抽出し、エタノール中の残留パクリタキセルを分析した。図５は、フィルムからのパクリタキセルの放出特性を測定した実験データをグラフで表したものである。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、血管アクセス移植片からのラパマイシンの放出特性を示した実験データをグラフで表した図である（生理食塩水中）。
【図２】図２は、血管アクセス移植片からのパクリタキセルの放出特性を示した実験データをグラフで表した図である（生理食塩水中）。
【図３】図３は、ステント移植片の輪でのラパマイシンの分布を示した実験データをグラフで表した図である。
【図４】図４は、ステント移植片からのラパマイシンの放出特性を示した実験データをグラフで表した図である（ウシ血清アルブミン中）。
【図５】図５は、フィルムからのパクリタキセルの放出特性を示した実験データをグラフで表した図である（ウシ血清アルブミン中）。
【図１】
2007531594.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
2007531594.tif 000008