(57)【要約】本申請書では、化学式（Ｉ）2007505106.tif 000310の抗精神病薬化合物であって、式中、2007505106.tif 000311は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択されたゼロから３のヘテロ原子を持つ任意でベンゾ溶融された５または６員芳香環であり、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ２、−ＣＮ、イミダゾリジン‐２‐オン、フェニル、またはテトラゾールと置換されないか、または置換され、テトラゾールは（Ｃ１−４）アルキルと置換されないか、または置換され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、ここで（Ｃ１−６）アルキルはヒドロキシと置換されないか、または置換され、Ｒ３は水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル、単環芳香族複素環化合物、二環芳香族複素環化合物、または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルはフェニルと置換されないか、または置換され、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）フルオロアルキル、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＯ９、ＣＮ、またはＣＯＲ９から独立に選択され、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、または（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に水素または（Ｃ１−６）アルキル、であり、Ｒ９は、水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルであり、Ａｌｋは、ヒドロキシで置換されないか、または置換される（Ｃ１−４）アルキレンであり、Ｙは、酸素、硫黄、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、または化学結合であり、Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｚは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アシル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、１つまたは２つの（Ｃ１−４）アルキル基により窒素上で置換されてよいカルボキシアミド、および水素の１つが（Ｃ１−４）アルキル基によって置き換えられてよく、その他の水素が（Ｃ１−４）アルキル基、（Ｃ１−６）アシル基、または（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基のいずれかにより置き換えられてよい‐ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のフェニルはＺから独立に選択された１から３つの置換基で独立に置換されないか、または置換され、Ｒ３の単環芳香族複素環化合物は、Ｚから独立に選択された１から３つの置換基で独立に置換されないか、または置換され、Ｒ３の二環芳香族複素環化合物は、Ｚから独立に選択された１から３つの置換基で独立に置換されないか、または置換される抗精神病薬化合物、ならびにその塩、溶媒、および結晶体について記載している。また、化学式（Ｉ）の化合物の、Ｄ２ドーパミン受容体の拮抗薬としての使用、および精神病と双極性障害の治療薬としての使用、ならびに化学式（Ｉ）の化合物の製剤処方についても記載している。
2007505106.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）
【化１】
2007505106.tif 000286
の化合物であって、
式中、
【化２】
2007505106.tif 000287
は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択されたゼロから３のヘテロ原子を持つ任意でベンゾ溶融された５または６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ２、−ＣＮ、イミダゾリジン‐２‐オン、フェニル、またはテトラゾールと置換されないか、または置換され、テトラゾールは（Ｃ１−４）アルキルと置換されないか、または置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、ここで（Ｃ１−６）アルキルはヒドロキシと置換されないか、または置換され、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル、単環芳香族複素環化合物、二環芳香族複素環化合物、または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルはフェニルと置換されないか、または置換され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）フルオロアルキル、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＯ９、ＣＮ、またはＣＯＲ９から独立に選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に水素または（Ｃ１−６）アルキル、であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ａｌｋは、ヒドロキシで置換されないか、または置換される（Ｃ１−４）アルキレンであり、
Ｙは、酸素、硫黄、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、または化学結合であり、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｚは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アシル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、１つまたは２つの（Ｃ１−４）アルキル基により窒素上で置換されてよいカルボキシアミド、および水素の１つが（Ｃ１−４）アルキル基によって置き換えられてよく、その他の水素が（Ｃ１−４）アルキル基、（Ｃ１−６）アシル基、または（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基のいずれかにより置き換えられてよい‐ＮＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のフェニルはＺから独立に選択された１から３つの置換基で独立に置換されないか、または置換され、
Ｒ３の単環芳香族複素環化合物は、Ｚから独立に選択された１から３つの置換基で独立に置換されないか、または置換され、
Ｒ３の二環芳香族複素環化合物は、Ｚから独立に選択された１から３つの置換基で独立に置換されないか、または置換される化合物、
ならびにその塩、溶媒、および結晶体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルはヒドロキシ、エトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ２、−ＣＮ、イミダゾリジン‐２‐オン、フェニル、またはテトラゾールと置換されないか、または置換され、テトラゾールは（Ｃ１−４）アルキルと置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、ＣＯＲ６、または（Ｃ１−６）アルキルであり、ここで（Ｃ１−６）アルキルはヒドロキシで置換されないか、または置換され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−４）アルケニル、またはフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、ＯＲ９、またはＮＯ２から独立に選択され、
Ｒ６は、水素、または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ９は、水素、または（Ｃ１−６）アルキルであり、また、
ＸはＣＨ２、Ｓ、またはＯであり、
Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり、また、
ＹはＯまたは化学結合である、化合物。
【請求項３】
請求項１から２のいずれかに記載の化合物であって、
【化３】
2007505106.tif 000288
は、
【化４】
2007505106.tif 000289
【化５】
2007505106.tif 000290
【化６】
2007505106.tif 000291
【化７】
2007505106.tif 000292
【化８】
2007505106.tif 000293
【化９】
2007505106.tif 000294
【化１０】
2007505106.tif 000295
【化１１】
2007505106.tif 000296
【化１２】
2007505106.tif 000297
【化１３】
2007505106.tif 000298
【化１４】
2007505106.tif 000299
【化１５】
2007505106.tif 000300
および
【化１６】
2007505106.tif 000301
で構成されるグループから選択される化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物であって、
【化１７】
2007505106.tif 000302
は、
【化１８】
2007505106.tif 000303
である化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキル、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）フルオロアルキルから独立に選択され、
Ａｌｋは、（Ｃ１−４）アルキレンであり、
ＹはＯまたは化学結合であり、また
ＸはＳである、化合物。
【請求項６】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物であって、式中、
【化１９】
2007505106.tif 000304
は
【化２０】
2007505106.tif 000305
である化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルはヒドロキシ、エトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ２、−ＣＮ、イミダゾリジン‐２‐オン、フェニル、またはテトラゾールと置換されないか、または置換され、テトラゾールは（Ｃ１−４アルキル）と置換され、
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素であり、
Ｒ６は、（Ｃ１−６）アルキルであり
Ａｌｋは、（Ｃ１−４）アルキレンであり、
ＸはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＳであり、また
ＹはＯまたは化学結合である、化合物。
【請求項８】
請求項１から３に記載の化合物であって、式中、
【化２１】
2007505106.tif 000306
は
【化２２】
2007505106.tif 000307
である化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素、または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはＣ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ６であり、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−４）アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素であり、
Ｒ６は（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり、
ＹはＯまたは化学結合であり、また、
ＸはＳ、またはＣＨ２である、化合物。
【請求項１０】
請求項１‐３のいずれかに記載の化合物であって、式中、
【化２３】
2007505106.tif 000308
は
【化２４】
2007505106.tif 000309
である化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素、または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、フェニルまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素またはハロゲンから独立に選択され、
Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり、
ＹはＯまたは化学結合であり、また、
ＸはＣＨ２である、化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、立体構造は、Ａｌｋと結合したピペラジン基の炭素に関する「Ｓ」である化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、式中、Ａｌｋは（Ｃ２−４）アルキレンであり、ＹはＯ、Ｓ、または化学結合である化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、式中、Ａｌｋはメチレンであり、Ｙは化学結合である化合物。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、立体構造は、Ａｌｋと結合したピペラジン基の炭素に関する「Ｒ」である化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、式中、Ａｌｋはメチレンであり、ＹはＯまたはＳである化合物。
【請求項１７】
請求項１‐１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ａｌｋは‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）‐または‐ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２‐である化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、式中、Ａｌｋは‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐である化合物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物であって、式中、Ａｌｋは‐ＣＨ２ＣＨ２‐である化合物。
【請求項２０】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、ＸはＯである化合物。
【請求項２１】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、ＸはＳである化合物。
【請求項２２】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、ＸはＣＨ２である化合物。
【請求項２３】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、ＹはＯである化合物。
【請求項２４】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ｙは化学結合である化合物。
【請求項２５】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルである化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、式中、Ｒ１はメチルである化合物。
【請求項２７】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキルである化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、式中、（Ｃ１−４）アルキルはメチルである化合物。
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物であって、式中、（Ｃ１−４）アルキルはイソプロピルである化合物。
【請求項３０】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルである化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、式中、Ｒ３はメチルまたはエチルである化合物。
【請求項３２】
請求項３０に記載の化合物であって、式中、Ｒ３はフェニルである化合物。
【請求項３３】
請求項３０に記載の化合物であって、式中、Ｒ３はメチルである化合物。
【請求項３４】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ｒ４およびＲ５は、水素およびハロゲンから独立に選択される化合物。
【請求項３５】
医薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に、請求項１から３４のいずれかに記載の有効量の化合物で構成される医薬組成。
【請求項３６】
Ｄ２受容体刺激に拮抗する有効量の請求項１から３４のいずれかに記載の化合物で構成される医薬組成、および医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤。
【請求項３７】
請求項３６に記載の組成を必要とする哺乳類に前記組成を投与するステップを含む、Ｄ２受容体刺激を減らすことにより治療可能な状態の治療方法。
【請求項３８】
５‐ＨＴ２Ａ受容体刺激に拮抗する有効量の請求項１から３４のいずれかに記載の化合物で構成される医薬組成、および医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤。
【請求項３９】
請求項３８に記載の組成を必要とする哺乳類に前記組成を投与するステップを含む、５‐ＨＴ２Ａ受容体刺激を減らすことにより治療可能な状態の治療方法。
【請求項４０】
５‐ＨＴ６受容体刺激に拮抗する有効量の請求項１から３４のいずれかに記載の化合物で構成される医薬組成、および医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤。
【請求項４１】
請求項４０に記載の組成を必要とする哺乳類に前記組成を投与するステップを含む、５‐ＨＴ６受容体刺激を減らすことにより治療可能な状態の治療方法。
【請求項４２】
請求項１から３４のいずれかに記載の化合物を有効量で哺乳類に投与するステップを含む、Ｄ２ドーパミン受容体の拮抗方法。
【請求項４３】
請求項１から３４のいずれかに記載の化合物を有効量で哺乳類に投与するステップを含む、５‐ＨＴ２Ａ受容体の拮抗方法。
【請求項４４】
請求項１から３４のいずれかに記載の有効量の化合物を哺乳類に投与するステップを含む、５‐ＨＴ６受容体の拮抗方法。
【請求項４５】
請求項１から３４のいずれかに記載の有効量の化合物を必要とする哺乳類に前記化合物を投与することを含む、精神病性障害の治療方法。
【請求項４６】
前記精神病性障害が統合失調症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記精神病性障害が統合失調症様障害である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記精神病性障害が統合失調性感情障害である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
精神病性障害の治療に使用する請求項１から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
前記精神病性障害が統合失調症である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記精神病性障害が統合失調症様障害である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
前記精神病性障害が統合失調性感情障害である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
精神病性障害の治療薬の製造における、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５４】
前記精神病性障害が統合失調症である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記精神病性障害が統合失調症様障害である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
前記精神病性障害が統合失調性感情障害である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５７】
請求項１から３４のいずれかに記載の有効量の化合物を必要とする哺乳類に前記化合物を投与するステップを含む、気分障害の治療方法。
【請求項５８】
前記気分障害が双極性障害である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記双極性障害が双極Ｉ型障害である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記双極性障害が双極ＩＩ型障害である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
感情障害の治療に使用する、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
前記感情障害が双極性障害である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記双極性障害が双極Ｉ型障害である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
前記双極性障害が双極ＩＩ型障害である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
感情障害の治療薬の製造における、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６６】
前記感情障害が双極性障害である、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
前記双極性障害が双極Ｉ型障害である、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記双極性障害が双極ＩＩ型障害である、請求項６６に記載の使用。
【請求項６９】
以下で構成されるグループ
１０‐（Ｓ）‐（３‐ベンジル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
１０‐（Ｓ）‐（３‐ベンジル‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
２‐メチル‐１０‐（Ｓ）‐（３‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
２‐メチル‐１０‐（Ｓ）‐（４‐メチル‐３‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐［４‐（２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐イル）‐ピペラジン‐２‐イル］エタノール二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐［２‐［４‐（２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐イル）‐２‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐エトキシ］エタノール二塩酸塩、
（Ｓ）‐１‐［２‐［４‐（２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐イル）‐２‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル］イミダゾリジン‐２‐オン塩酸塩、
（Ｓ）‐５‐［４‐（２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐イル）‐２‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル］ペンタンニトリル、
（Ｓ）‐２‐メチル‐１０‐［４‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）‐ブチル］‐３‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐メチル‐１０‐［３‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐メチル‐１０‐［４‐メチル‐３‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐（３‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐（４‐メチル‐３‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐（３‐ベンジル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐（３‐ベンジル‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐（３‐ベンジル‐４‐［２‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐（３‐フェネチル‐４‐［２‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐（３，４‐ジフェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐（３‐フェネチル‐４‐［２‐ハイドロキシエチル］‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐（３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク二塩酸塩、
５‐（４‐メチル）‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル）‐１１Ｈ‐１２‐チア‐６‐アザ‐ジベンゾ［ａ，ｆ］塩酸アズレン、
１０‐クロロ‐５‐（４‐メチル）‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル）‐１１Ｈ‐１２‐チア‐６‐アザ‐ジベンゾ［ａ，ｆ］塩酸アズレン、
１０‐フルオロ‐５‐（４‐メチル）‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル）‐１１Ｈ‐１２‐チア６‐アザ‐ジベンゾ［ａ，ｆ］塩酸アズレン、
９，１０ジフルオロ‐５‐（４‐メチル）‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル）‐１１Ｈ‐１２‐チア‐６‐アザ‐ジベンゾ［ａ，ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐メチル‐１０‐（３‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オン‐コハク酸、
（Ｓ）‐２‐メチル‐１０‐（４‐メチル‐３‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸、
（Ｓ）‐１０‐（３‐ベンジル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸、
（Ｓ）‐１０‐（３‐ベンジル‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸、
（Ｓ）‐１０‐［３‐ベンジル‐４‐［２‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸、
（Ｓ）‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐４‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソブチル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソブチル‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１０‐［３‐［２‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソブチル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソブチル‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］クエン酸アズレン、
（Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１０‐［３‐［２‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
（Ｓ）‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐メチル‐１０‐（３‐フェネチル‐ピペラジン‐１イル）‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
２‐エチル‐１０‐［３（Ｓ）‐（２‐メトキシエチル）ピペラジン‐１‐イル］‐９Ｈ‐３，４‐ジチア‐９‐アザベンゾ［ｆ］アズレン，二塩酸塩、
２‐イソプロピル‐１０‐［３（Ｓ）‐（２‐メトキシエチル）ピペラジン‐１‐イル］‐９Ｈ‐３，４‐ジチア‐９‐アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
２‐イソプロピル‐４‐［３（Ｓ）‐３‐［２‐（３‐フルオロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐９Ｈ‐３，４‐ジチア‐９‐アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
２‐イソプロピル‐４‐［３（Ｓ）‐３‐［２‐（４‐メトキシフェニル）エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐９Ｈ‐３，４‐ジチア‐９‐アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
２‐イソプロピル‐４‐［３（Ｓ）‐３‐［２‐（４‐メトキシフェニル）エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐９Ｈ‐３，４‐ジチア‐９‐アザベンゾ［ｆ］アズレン，二塩酸塩、
２‐エチル‐１０‐［３（Ｓ）‐２‐メトキシエチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐９Ｈ‐３，４‐ジチア‐９‐アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
２‐イソプロピル‐１０‐［３（Ｓ）‐（２‐メトキシエチル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐イル］‐９Ｈ‐３，４‐ジチア‐９‐アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
２‐イソプロピル‐４‐［３（Ｓ）‐３‐［２‐（３‐フルオロフェニル）エチル］‐４‐メチルピペラジン‐１‐イル］‐９Ｈ‐３，４‐ジチア‐９‐アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐メチル‐１０‐（４‐メチル‐３‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐イソブチル‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐イソブチル‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐プロピル‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐プロピル‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐プロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐プロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐プロピル‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐プロピル‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、
１１‐（４‐メチル‐３（Ｓ）‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン、
１１‐（３‐（Ｒ）‐ベンジル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン、
１１‐（３‐（Ｒ）‐ベンジル‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン、
１１‐（３‐（Ｓ）‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン、
１１‐（３‐（Ｓ）‐ベンジル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン、
１１‐（３‐（Ｓ）‐ベンジル‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン、
１０‐［３‐［２（Ｓ）‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン、
２‐エチル‐１０‐［３‐［２（Ｓ）（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン、
２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２（Ｓ）（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン、
２‐エチル‐１０‐［３‐［２（Ｓ）（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン、
２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２（Ｓ）（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン、
１０‐［３‐（２（Ｓ）‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン、
２‐エチル‐１０‐［３‐［２（Ｓ）（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
２‐エチル‐１０‐［３‐［２（Ｓ）（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］塩酸アズレン、
２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２（Ｓ）（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン、
１０‐［３‐［２（Ｓ）‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン、
１０‐［３‐［２（Ｓ）‐（３‐メトキシ‐エチル）‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン、
１‐（１０‐［３‐［２（Ｓ）‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐２‐イル）‐エタノール二塩酸塩、
（Ｓ）‐２‐メチル‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩、および、
１‐［１０‐［３‐（２（Ｓ）‐メトキシ‐エチル）‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐３，４‐ジチア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐２‐イル］エタノール二塩酸塩、
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩あるいは水和物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
現在、中枢神経系の疾患の治療に使用可能な多くの薬物がある。それらの薬物の中で、抗精神病薬として知られる分類は、統合失調症および統合失調症様障害などの深刻な精神状態の治療に使用される。そのような状態に対して現在使用可能な治療は、しばしば望ましくない副作用をもたらす。そのため、そのような精神状態の症状を制御または排除し、副作用の問題が改善された新規の化合物が必要とされている。
【０００２】
未知の病因状態である統合失調症に苦しむ患者は、陽性症状群および陰性症状群の両方を示す。陽性症状には、妄想、幻覚、混乱した思考、およびまとまりのない会話が含まれ、陰性症状には、無感情、意欲減退、閉じこもり、感情分離、認知障害、および会話の貧困化が含まれる。統合失調症は、患者が被る個人的な苦しみだけでなく、患者の職業的および社会的機能にも深刻な影響を与え、しばしば患者を施設に入れる必要があるため、これが社会にとって高額の負担となる。
【０００３】
最新の仮説は、特定のドーパミン受容体で拮抗薬として作用する化合物によって、統合失調症の陽性症状を効果的に治療することができると示唆している。現在、５つの主要ドーパミン受容体（Ｄ１‐Ｄ５）が識別されている。抗精神病薬の有効性は、Ｄ２クラスのドーパミン受容体の遮断に最も密接に関連している。「定型」抗精神病薬（例、ハロペリドール）として知られる抗精神病薬の一種は、統合失調症の陽性症状の制御に有効である。しかし、それらは陰性症状の治療には適切でなく、深刻な副作用、主に高プロラクチン血症、遅発性ジスキネジー、および錐体外路性副作用（ＥＰＳ）を生じる。
【０００４】
より良い抗精神病薬を開発するためのアプローチには、他の受容体で作用しながらＤ２受容体を遮断する化合物の識別が含まれる。そのような薬物の一例がクロザピンである。
【０００５】
クロザピンは、「非定型」抗精神病薬、例えば統合失調症の陽性および陰性症状の両方を治療するために有効な薬物として識別された最初の薬物であった。さらにクロザピンは、従来の「定型」抗精神病薬に見られるＥＰＳ、高プロラクチン血症、および遅発性ジスキネジーを誘発しにくい。クロザピンは有効な薬物であるが、治療患者の１‐２％が命に関わる可能性のある血液疾患、無顆粒球症を発症したことが臨床で観察されたため、統合失調症の治療におけるその有用性には限界がある。最近では、比較的副作用の少ない非定型抗精神病薬として、オランザピンが広く受け入れられている。
【０００６】
しかし、非定型抗精神病薬化合物の多くを用いた治療中に体重の増加が観察されている（ウェターリング（Ｗｅｔｔｅｒｌｉｎｇ），「非定型抗精神病薬による体重の増加（Ｂｏｄｙ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｇａｉｎ  ｗｉｔｈ  Ａｔｙｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ），比較検討（Ａ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｖｉｅｗ）」，薬物安全性（Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ）２４，５９−７３（２００１）；ワーシング（Ｗｉｒｓｈｉｎｇ）ら，「新抗精神病薬（Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ）：体重増易罹病性の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｇａｉｎ  Ｌｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ）」，機関誌「臨床精神学」（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）６０，３５８‐３６３（１９９９）；アリソン（Ａｌｌｉｓｏｎ）ら，「抗精神病薬による体重の増加（Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ‐Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｇａｉｎ）：  総合研究（Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」米国精神医学会誌（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）１５６，１６８６‐１６９６（１９９９）；  ガングーリ，アール（Ｇａｎｇｕｌｉ，Ｒ）「抗精神病薬に関連する体重の増加（Ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）．機関誌「臨床精神学」（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）６０（補足２），２０‐２４（１９９９）。非定型抗精神病薬の臨床上の有効性および安全性を持ち、また体重の増加を誘発する傾向を減少させる薬物が、統合失調症、双極性障害、および関連疾患の改善された治療薬となると考えられる。
【０００７】
クロザピンおよびオランザピンなどの「非定型」抗精神病薬は、Ｄ２受容体拮抗薬であるが、それらは、ドーパミンの他のサブタイプ、およびセロトニン、ノルエピネフリン、ヒスタミン、およびアセチルコリンの特定の受容体サブクラスを含む他の神経伝達物質受容体とも相互作用する。これらの追加の受容体作用のいくつかが、非定型抗精神病薬の有効性の改善に関与し、それらの非定型抗精神病薬は他の受容体との相互作用により媒介されると考えれれる。特に、非定型抗精神病薬の体重促進効果は、ヒスタミンＨ１受容体の遮断によるものであることが示唆されている（ウェターリング（Ｗｅｔｔｅｒｌｉｎｇ），「非定型抗精神病薬による体重の増加（Ｂｏｄｙ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｇａｉｎ  ｗｉｔｈ  Ａｔｙｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ），比較検討（Ａ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｖｉｅｗ）」，薬物安全性（Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ）２４，５９−７３（２００１）；ワーシング（Ｗｉｒｓｈｉｎｇ）ら，「新抗精神病薬（Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ）：体重増易罹病性の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｇａｉｎ  Ｌｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ）」，機関誌「臨床精神学」（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）６０，３５８‐３６３（１９９９）；クロイツ（Ｋｒｏｅｚｅ）ら，「Ｈ１ヒスタミン受容体の親和性が定型および非定型抗精神病薬の短期体重増加を予見する。」、神経精神薬理学（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２８，５１９‐５２６（２００３）；オルゼン‐ガンビル，エヌ（Ｏｒｔｈｅｎ‐Ｇａｍｂｉｌｌ，Ｎ）「ラットにおいて、抗ヒスタミン薬は食欲を増進するが、ヒスチジンは食欲を抑制する。」薬理学、生化学と行動（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ）３１，８１‐８６（１９８８）。従って、ヒスタミンＨ１受容体に対する親和性の低い定型抗精神病薬の開発が、副作用例を改善する抗精神病薬を識別する１つの方法となる。
【０００８】
本発明は、抗精神病薬化合物およびそれらの化合物を使用して精神病性障害、特に、統合失調症および双極性障害などの気分障害を治療する方法を提供する。それらの化合物は、現在使用可能な抗精神病薬より優れた改善点および利点を提供する。例えば、副作用例の改善が含まれるがそれに制限されない。特に、本発明の化合物の多くは、Ｈ１受容体との親和性が低いため、体重の増加をもたらす傾向を減少させた。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の一面は、化学式（Ｉ）
【化１】
2007505106.tif 000003
の化合物
（式中、
【化２】
2007505106.tif 000004
は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択されたゼロから３のヘテロ原子を持つ任意でベンゾ溶融された５または６員芳香環であり、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、または  （Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１−４）アルキルはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ２、−ＣＮ、イミダゾリジン‐２‐オン、フェニル、またはテトラゾールと置換されないか、または置換され、テトラゾールは（Ｃ１−４）アルキルと置換されないか、または置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、ここで（Ｃ１−６）アルキルはヒドロキシと置換されないか、または置換され、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル、単環芳香族複素環化合物、二環芳香族複素環化合物、または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルはフェニルと置換されないか、または置換され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）フルオロアルキル、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＯ９、ＣＮ、またはＣＯＲ９から独立に選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）フルオロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に水素または（Ｃ１−６）アルキル、であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ａｌｋは、ヒドロキシで置換されないか、または置換される（Ｃ１−４）アルキレンであり、
Ｙは、酸素、硫黄、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、または化学結合であり、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｚは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アシル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、１つまたは２つの（Ｃ１−４）アルキル基により窒素上で置換されてよいカルボキシアミド、および水素の１つが（Ｃ１−４）アルキル基により置き換えられてよく、その他の水素が（Ｃ１−４）アルキル基、（Ｃ１−６）アシル基、または（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基のいずれかにより置き換えられてよい‐ＮＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のフェニルはＺから独立に選択された１から３つの置換基で独立に置換されないか、または置換され、
Ｒ３の単環芳香族複素環化合物は、Ｚから独立に選択された１から３つの置換基で独立に置換されないか、または置換され、
Ｒ３の二環芳香族複素環化合物は、Ｚから独立に選択された１から３つの置換基で独立に置換されないか、または置換される）、
およびその塩、溶媒、および結晶体を提供する。
【００１０】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、立体構造がＡｌｋに結合されたピペラジン基の炭素に関する「Ｓ」である化合物も好ましい。ＹがＯ、Ｓ、または化学結合である場合にＡｌｋが（Ｃ２−４）アルキレンである「Ｓ」構造化合物がさらに好ましい。さらに好ましい化合物は、Ａｌｋがメチレンであり、Ｙが化学結合である「Ｓ」構造化合物である。
【００１１】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、立体構造がＡｌｋに結合されたピペラジン基の炭素に関する「Ｒ」である化合物も好ましい。さらに好ましい化合物は、Ａｌｋがメチレンであり、ＹがＯまたはＳである「Ｒ」構造化合物である。
【００１２】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、Ａｌｋが‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）‐または‐ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２‐である化合物も好ましい。さらに好ましい化合物は、Ａｌｋが‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐または‐ＣＨ２ＣＨ２‐である。
【００１３】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、ＸがＯ、Ｓ、またはＣＨ２である化合物も好ましい。
【００１４】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、ＹがＯ、または化学結合である化合物も好ましい。
【００１５】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１が（Ｃ１−４）アルキルである化合物も好ましい。さらに好ましい化合物は、Ｒ１がメチルである。
【００１６】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２が（Ｃ１−６）アルキルである化合物も好ましい。
【００１７】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルである化合物も好ましい。さらに好ましい化合物は、Ｒ３がフェニル、メチルまたはエチルである。
【００１８】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、さらに好ましい化合物は、Ｒ４およびＲ５が水素およびハロゲンから独立に選択される。
【００１９】
また、化学式（Ｉ）の化合物中、
【化３】
2007505106.tif 000005
が
【化４】
2007505106.tif 000006
【化５】
2007505106.tif 000007
【化６】
2007505106.tif 000008
【化７】
2007505106.tif 000009
【化８】
2007505106.tif 000010
【化９】
2007505106.tif 000011
【化１０】
2007505106.tif 000012
【化１１】
2007505106.tif 000013
【化１２】
2007505106.tif 000014
【化１３】
2007505106.tif 000015
【化１４】
2007505106.tif 000016
【化１５】
2007505106.tif 000017
【化１６】
2007505106.tif 000018
または
【化１７】
2007505106.tif 000019
である化合物が好ましい。さらに好ましい化合物は、
【化１８】
2007505106.tif 000020
が
【化１９】
2007505106.tif 000021
【化２０】
2007505106.tif 000022
【化２１】
2007505106.tif 000023
または
【化２２】
2007505106.tif 000024
である。
【００２０】
本発明の別の一面は、医薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と関連して有効量の化学式（Ｉ）で構成される医薬組成を提供する。
【００２１】
本発明の別の一面は、Ｄ２受容体刺激に拮抗する有効量の化学式（Ｉ）の化合物で構成される医薬組成、および医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を提供する。
【００２２】
本発明の別の一面は、５‐ＨＴ２Ａ受容体刺激に拮抗する有効量の化学式（Ｉ）の化合物で構成される医薬組成、および医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を提供する。
【００２３】
本発明の別の一面は、５‐ＨＴ６受容体刺激に拮抗する有効量の化学式（Ｉ）の化合物で構成される医薬組成、および医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を提供する。
【００２４】
本発明の別の一面は、有効量の化学式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与するステップを含む、ドーパミン受容体Ｄ２に拮抗する方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の一面は、有効量の化学式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与するステップを含む、５‐ＨＴ２Ａ受容体に拮抗する方法を提供する。
【００２６】
本発明の別の一面は、有効量の化学式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与するステップを含む、５‐ＨＴ６受容体に拮抗する方法を提供する。
【００２７】
本発明の別の一面は、有効量の化学式（Ｉ）の化合物を必要とする哺乳類にその化合物を投与するステップを含む、精神病性障害を治療する方法を提供する。好ましい実施例では、前記精神病性障害は統合失調症、統合失調症様障害、または統合失調性感情障害である。
【００２８】
本発明の別の一面は、精神病性障害の治療に使用する化学式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましい実施例では、前記精神病性障害は統合失調症、統合失調症様障害、または統合失調性感情障害である。
【００２９】
本発明の別の一面は、精神病性障害の治療薬の製造における化学式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。好ましい実施例では、前記精神病性障害は統合失調症、統合失調症様障害、または統合失調性感情障害である。
【００３０】
本発明の別の一面は、有効量の化学式（Ｉ）の化合物を必要とする哺乳類にその化合物を投与することを含む気分障害を治療する方法を提供する。好ましい実施例では、前記気分障害は、双極性障害である。さらに好ましい実施例では、前記双極性障害は、双極Ｉ型障害または双極ＩＩ型障害である。
【００３１】
本発明の別の一面は、気分障害の治療に使用する化学式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましい実施例では、前記気分障害は、双極性障害である。さらに好ましい実施例では、前記双極性障害は、双極Ｉ型障害または双極ＩＩ型障害である。
【００３２】
本発明の別の一面は、気分障害の治療薬の製造における化学式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。好ましい実施例では、前記気分障害は双極性障害である。さらに好ましい実施例では、前記双極性障害は、双極Ｉ型障害または双極ＩＩ型障害である。
【００３３】
本発明の別の一面は、現在使用可能な抗精神病薬より優れた副作用例の改善（例、体重増加の削減）および／またはより良いドーパミンＤ２結合に関わる。
【００３４】
本明細書で使用する用語および記号は、特に指定のない限り、現代の化学参考文献で使用されている意味と同じである。
【００３５】
例えば、「（Ｃ１−６）アルキル」という語は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、ネオペンチル、ｎ‐ヘキシルなどに分岐されるか、または分岐されなくてよい飽和アルキル基を含む。
【００３６】
「（Ｃ１−４）アルキル」という語は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルなどに分岐されるか、または分岐されてよい飽和アルキル基を含む。
【００３７】
「（Ｃ１−４）アルキレン」という語は、‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐などの直鎖アルキレン基または、‐ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２‐、または‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）‐、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２‐などの分岐アルキレン基を含む。
【００３８】
「（Ｃ２−６）アルキケニル」という語は、２から６の炭素原子を持ち、ビニル、アリル、１‐ブテン‐４‐イル、２‐ブテン‐４‐イル、‐ＣＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、‐ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などに分岐されるか、または分岐されなくてよい不飽和アルキル基を含む。
【００３９】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味する。
【００４０】
「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４１】
「（Ｃ１−６）フルオロアルキル」という語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、１，１，２，２，２‐ペンタフルオロエチル、３‐フルオロプロピル、３，３，３‐トリフルオロプロピル、１，１，１，３，３，３‐ヘキサフルオロプロプ‐２‐イル、および６‐フルオロヘキシルなどの１から６のフルオリンと置換される（Ｃ１−６）アルキル基を意味する。
【００４２】
「（Ｃ１−６）アルコキシ」という語は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、２‐ペントキシ、３‐ヘキシルオキシなどを含む。
【００４３】
「（Ｃ１−６）フルオロアルコキシ」という語は、酸素と結合する（Ｃ１−６）フルオロアルキル基を意味する。
【００４４】
「（Ｃ１−６）アルキルチオ」という語は、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｓｅｃ‐ブチルチオ、ｔｅｒｔ‐ブチルチオ、１‐ヘキシルチオなどを含む。
【００４５】
「アクリル」という語は、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２‐メチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを含む。
【００４６】
「（Ｃ１−４）アルキルスルホニル」という語は、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、１‐ブタンスルホニルなどを含む。
【００４７】
「単環芳香族複素環化合物」という語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１から３のヘテロ原子を含む５または６員芳香環を意味する。ヘテロ原子の１つがＯまたはＳである場合、前記芳香環は５員環であり、その５員環に含まれる他のヘテロ原子はＮでなければならないことに注意する。「単環芳香族複素環化合物」は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、‐ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−６）チオアルキル、アシル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、‐ＮＯ２、‐ＣＮ、１または２つの（Ｃ１−４）アルキル基により窒素上で置換されてよいカルボキシアミド、および水素の１つが（Ｃ１−４）アルキル基により置き換えられてよく、その他の水素が（Ｃ１−４）アルキル基、アシル基、または（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基のいずれかにより置き換えられてよいＮＨ２から独立に選択される１から３の置換基で置換されないか、または置換されてよい。そのような単環芳香族系の例には、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、１，２，３‐チアゾールなどが含まれる。
【００４８】
「二環芳香族複素環化合物」という語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１から３のヘテロ原子を含む二環芳香族系を意味する。例として、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾチアゾールなどが含まれる。「二環芳香族複素環化合物」は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、‐ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−６）チオアルキル、アシル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、‐ＮＯ２、‐ＣＮ、１または２つの（Ｃ１−４）アルキル基により窒素上で置換されてよいカルボキシアミド、および水素の１つが（Ｃ１−４）アルキル基により置き換えられてよく、その他の水素が（Ｃ１−４）アルキル基、アシル基、または（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基のいずれかにより置き換えられてよいＮＨ２から独立に選択される１から３の置換基で置換されないか、または置換されてよい。そのような単環芳香族系の例には、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、１，２，３‐チアゾールなどが含まれる。
【００４９】
「フェニル」という語は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、‐ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−６）チオアルキル、アシル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、‐ＮＯ２、‐ＣＮ、１または２つの（Ｃ１−４）アルキル基により窒素上で置換されてよいカルボキシアミド、および水素の１つが（Ｃ１−４）アルキル基により置き換えられてよく、その他の水素が（Ｃ１−４）アルキル基、アシル基、または（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基のいずれかにより置き換えられてよいＮＨ２から独立に選択される１から３の置換基で置換されないか、または置換されてよいフェニルを意味する。
【００５０】
「テトラゾール」という語は、（Ｃ１−４）アルキル基で置換されないか、または置換されてよいテトラゾールを意味する。
【００５１】
Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択されたゼロから３のヘテロ原子を持つ任意でベンゾ溶融された５または６員芳香環の場合、隣接する７員環に溶融される芳香環の２つの原子は、ともに炭素に制限される。前記芳香環がさらに２つの隣接する炭素原子を含む場合、ベンゼン環はそれら２つの隣接する炭素原子で芳香環に溶融される。Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択されたゼロから３のヘテロ原子を持つ任意でベンゾ溶融された５または６員芳香環の例には、ベンゼン、ピリジン、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３‐チアゾール、ナフチレン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。
【００５２】
本明細書で使用される際には、Ｙが化学結合である場合、Ｒ３‐Ｙ‐Ａｌｋ‐はＲ３‐Ａｌｋ‐である。
【００５３】
本発明の化合物は、その構造、および合成と分離の方法によって、医薬的に許容できる溶媒として存在する。それらの溶媒には、水、メタノール、およびエタノールが含まれる。本発明の化合物の溶媒和形態は、本発明のさらなる実施例を示す。
【００５４】
本発明の化合物は、その構造、および合成と分離の方法によって、医薬的に許容できる水和物として存在する。本発明の化合物の水和物形態は、本発明のさらなる実施例を示す。
【００５５】
化学式（Ｉ）の化合物は、光学的に異性体、例えば立体異性体で存在することができる。つまり、それらの化合物は、少なくとも１つのキラル（例、非対称）中心を「Ａｌｋ」が結合されるピペラジン環の炭素原子に持つ。そのような非対象によって、少なくとも１対の鏡像異性体が生成される。鏡像異性体の均等混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ化合物」として知られる。化学式（Ｉ）の表示は、それらの立体異性体およびその混合物をそれぞれ示すことを意図する。
【００５６】
本明細書で使用する「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学で一般に使用されるように、キラル中心の特定構造を意味する。本発明の化合物が立体異性体として存在してよいことは理解される。従って、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。本出願において特定の立体化学が識別される場合には、カーン・プレログ・インゴールド（Ｃａｈｎ‐Ｐｒｅｌｏｇ‐Ｉｎｇｏｌｄ）指定の（Ｒ）‐および（Ｓ）‐、およびシスおよびトランス指定の関連立体化学を使用して、特定の異性体および関連する立体化学を示す。化学式（Ｉ）の化合物には、２つ以上のキラル中心を持つものもある。
【００５７】
本発明の化合物には、１つ以上の結合に対して幾何学的（例、シスおよびトランス）異性体を導入する異性体であるものもある。光学的および幾何学的異性体の説明は、マーチ有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第５版，第４章，ワイリー‐インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），ニューヨーク（２００１）（以下、「マーチ」とする）などの標準的な有機化学の教科書に記載されている。ここで、本発明の化合物が指定されるか、または非対称形の表示なくその構造が示される場合、考えられるすべての非対称形が意図される。本発明は特定の異性体に制限されないが、考えられるすべての個別の異性体およびラセミ化合物が含まれる。
【００５８】
化学式（Ｉ）の化合物中、
ａ）芳香環Ａは、
【化２３】
2007505106.tif 000025
【化２４】
2007505106.tif 000026
【化２５】
2007505106.tif 000027
【化２６】
2007505106.tif 000028
【化２７】
2007505106.tif 000029
【化２８】
2007505106.tif 000030
【化２９】
2007505106.tif 000031
【化３０】
2007505106.tif 000032
【化３１】
2007505106.tif 000033
【化３２】
2007505106.tif 000034
【化３３】
2007505106.tif 000035
【化３４】
2007505106.tif 000036
【化３５】
2007505106.tif 000037
および
【化３６】
2007505106.tif 000038
で構成されるグループから選択され、
ｂ）Ｒ１は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、ここで（Ｃ１−６）アルキルはＯＨ、メトキシ、エトキシ、‐ＣＮ、イミダゾリジン‐２‐オン、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはテトラゾールで置換されないか、または置換され、ここでテトラゾールは（Ｃ１−４）アルキルで置換されないか、または置換され、
ｃ）Ｒ２は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
ｄ）Ｒ３は水素、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルはフェニルで置換されないか、または置換され
ｅ）ＸはＣＨ２、Ｓ、またはＯであり、
ｆ）Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり、
ｇ）ＹはＯまたは化学結合であり、また
ｈ）立体構造がＡｌｋに結合されたピペラジン基の炭素に関する「Ｓ」である化合物が好ましい。
【００５９】
第１表、第２表、および第３表に示す化学式（Ｉｃ）の化合物、化学式（Ｉｄ）の化合物、化学式（Ｉｅ）の化合物は特に重要である。
【化３７】
2007505106.tif 000039
ここで、Ｒ４およびＲ５は水素である。
第１表
【表１】
2007505106.tif 000040
【表２】
2007505106.tif 000041
【表３】
2007505106.tif 000042
【表４】
2007505106.tif 000043
【表５】
2007505106.tif 000044
すべての塩、溶媒、光学的および幾何学的異性体、およびその結晶体。
Ｅｘ．  Ｎｏ．は、実施例部分の実施例番号に対応する。
【化３８】
2007505106.tif 000045
式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素である。
第２表
【表６】
2007505106.tif 000046
すべての塩、溶媒、光学的および幾何学的異性体、およびその結晶体。
Ｅｘ．  Ｎｏ．は、実施例部分の実施例番号に対応する。
【化３９】
2007505106.tif 000047
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素である。
第３表
【表７】
2007505106.tif 000048
【表８】
2007505106.tif 000049
すべての塩、溶媒、光学的および幾何学的異性体、およびその結晶体。
Ｅｘ．  Ｎｏ．は、実施例部分の実施例番号に対応する。
【００６０】
本発明の化合物は性質上、塩基性であるため、多くの無機酸および有機酸と反応して酸付加塩を形成する。本明細書で説明する治療的有用性に関して、請求の範囲に記載されている塩は医薬的に許容できる必要がある。医薬的に許容できる塩の形成に通常使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ‐ブロモ‐フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸である。医薬的に許容できる塩に関する詳細は、薬学ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），６６，１（１９７７）を参照のこと。医薬的に許容できない塩は、中間体として使用して、化学式（Ｉ）の他の化合物または化学式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩を調製してもよく、それらは本発明の範囲内である。特定の医薬的に許容できる塩は、塩酸、硫酸、またはリン酸で形成される。
【００６１】
本明細書に記載の前記中間体および最終産物は、有機化学に精通する者には周知の従来技術で分離および精製することができる。例えば、よく知られた技術であるクロマトグラフィー、再結晶化、蒸留、および昇華が単独で、また連続して使用される。
（一般的な合成方法）
【００６２】
本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、一般的に知られている有機化学技術のいくつかの方法によって調製できる。出発材料は、その調製については記載しないが、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な出発材料をから周知の技術により事前に調製することができる。
【００６３】
Ｒ１が水素である化学式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が上述のように定義されるが水素ではない化学式（Ｉｂ）の化合物に形質転換することができる。この形質転換は、スキーム１に示すように、アルキル化剤で化学式（Ｉａ）を処理することにより行うことができる。アルキル化剤は、ハロゲン化アルキルおよびアルキルスルホン酸エステルを含む。限定を目的としない例には、ヨウ化メチル、１‐ブロモブタン、２‐プロピルメタンスルホン酸、およびブロモエチルメチルエーテルが含まれる。この反応は、通常、塩基および溶媒の存在下で行われる。前記塩基は、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基であるか、または炭酸カリウムなどの無機塩基のいずれかであってよい。溶媒は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ，およびＤＭＦを含む。この形質転換は、還元条件下でアルデヒドまたはケトンで処理することによりピペラジンを還元的にアルキル化することで実施することができる。適切なアルデヒドの例は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒドなどを含む。適切なケトンは、アセトン、メチルエチルケトンなどを含む。還元的アルキル化は、しばしば接触水素化条件下で実施される。他の還元剤は、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムが含まれる。この形質転換は、アミドを形成するピペラジン窒素のアシル化およびアミドの還元によりアルキル化ピペラジンが産生される。アシル化剤の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの活性剤の存在下で、塩化アセチルなどのハロゲン化アシル、プロピオン酸クロライド、塩化ピバロイル、および塩化シクロプロピルカルボニル、カルボン酸無水物、ホルミル酢酸無水物、および無水酢酸、およびカルボン酸を含む。その結果生じたアミドは、水素化アルミニウムリチウムまたはボランなどの還元剤を用いて第３アミンに還元される。
【化４０】
2007505106.tif 000050
【００６４】
スキーム２に示すように、化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（Ｖ）の適切に置換されたピペラジンと化学式（ＩＶ）の三環系中間体を反応させることにより調製することができる。「ＬＧ」は例えば、ＮＨ２、ハロ、ＯＹ１、またはＳＹ１を含む離脱基を示す。式中、Ｙ１は、メチル、エチル、またはプロピル、あるいは任意で置換されたフェニルまたはＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１２などの低アルキルである。Ｒ１２は、モルホリンであってもよい。この反応は、ＤＭＳＯ、トルエン、ＩＰＡ、ＤＭＦなどの溶媒、およびＮ‐メチルピロリジノンまたはＤＭＳＯおよびトルエンなどの溶媒を（１：２、１：３、または１：４）の割合で混合した溶媒中で加熱しながら都合よく実施される。ＬＧがＳＹ１である化学式（ＩＩ）の化合物の場合、ＩＰＡ中で加熱するとピペラジンの同等物が１から２に還元される。
【化４１】
2007505106.tif 000051
【００６５】
代替的に、スキーム３に示すように、ＺがＯまたはＳである化学式（ＶＩ）の三環アミドおよびチオアミド中間体は、それぞれ化学式（Ｖ）の置換ピペラジンと反応して、対応する化学式（Ｉ）の化合物が生成させることができる。この反応は、極性溶媒中、およびＴｉＣｌ４などのルイス酸の存在下または不在下で都合よく実施される。
【化４２】
2007505106.tif 000052
【００６６】
スキーム４において、ＺがＳである化学式（ＶＩｂ）の化合物は、不活性溶媒の存在下において、脱水チオール化剤で処理することにより、ＺがＯである化学式（ＶＩａ）の化合物から調製することができる。そのような脱水チオール化剤の例は、Ｐ２Ｓ５およびロウェッソン試薬（２，４‐ビス（４‐メトキシフェニル）‐１，３‐ジチア‐２，４‐ジホスフェタン‐２，４‐ジスルフィド）を含む。ロウェッソン試薬およびその使用に関する記述については、エム．ピー．カヴァ（Ｍ．Ｐ．Ｃａｖａ）およびエム．アイ．レビンソン（Ｍ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎｓｏｎ），テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），４１，５０６１（１９８５）を参照のこと。
【化４３】
2007505106.tif 000053
【００６７】
スキーム５に示すように、化学式（ＩＶ）の三環中間体は、化学式（ＶＩ）の対応する三環アミドおよびチオアミド中間体から調製できる。化学式（ＶＩ）（Ｚ＝Ｏ）のアミドのＯ‐アルキル化は、化学式（ＩＶ）（ＬＧ＝ＯＹ１）のイミノエーテルを提供する。適切なアルキル化剤は、ミーアウェイン試薬およびメチルフルオロスルホン酸を含む。ＬＧがＳＹ１である化学式（ＩＶ）のイミノチオエーテルは、ＺがＳである化学式（ＶＩ）のチオアミドのＳ‐アルキル化により調製する。適切なアルキル化剤は、ハロゲン化アルキル、メチルトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸アルキル、ミーアウェイン試薬およびフルオロスルホン酸メチルなどを含む。ＺがＯである化学式（ＶＩ）のアミドを脱水ハロゲン化剤で反応させると、ＬＧがハロ基である化学式（ＩＶ）のハロゲン化イミノが得られる。適切な脱水ハロゲン化剤は、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＰＰｈ３／Ｂｒ２、Ｐ（ＯＰｈ）３／Ｉ２およびＰＰｈ３／ＭｅＩを含む。
【化４４】
2007505106.tif 000054
【００６８】
ＬＧがＮＨ２、ＯＹ１、またはＳＹ１である化学式（ＩＶ）の化合物は、それぞれアンモニア、アルコール、またはチオールなどの適切な求核試薬と反応させることにより、ＬＧがハロである化学式（ＩＶ）の化合物から調製する。この反応は、溶媒中およびＫ２ＣＯ３などの塩基条件下で都合よく実施される。
【００６９】
スキーム６に示すように、化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＸＩＩＩａ）の中間体の閉環により調製することもできる。この反応は、化学式（ＸＩＩＩａ）のアミドを不活性溶媒の存在下で活性剤を用いて処理することにより生じる。そのような活性剤の例は、ＴｉＣｌ４、ＰＯＣｌ３、Ｐ２Ｓ５、およびロウェッソン試薬を含む。
【化４５】
2007505106.tif 000055
【００７０】
スキーム７に従って、Ｙ２がＯＹ７またはＮＹ８Ｙ９である化学式（ＸＩＩＩｂ）のアミン化合物を環化させることにより化学式（ＶＩａ）の化合物を調製する。ここで、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、独立して水素またはメチル、エチル、またはプロピルなどの低アルキルである。
【化４６】
2007505106.tif 000056
【００７１】
スキーム８に示すように、化学式（ＸＩＩＩｂ）のアミンは、化学式（ＸＩＩＩｃ）の化合物から調製できる。記号Ｙ３は、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、およびＮＨＣＯＯＹ４などのアミノ基に変換されるグループを示す。ここで、Ｙ４は、任意で置換され、メチル、エチル、２‐フェニルエチル、ｔ‐ブチル、２‐（トリメチルシリル）エチル、２，２，２‐トリクロロエチル、ビニル、アリルなどを含むがそれらに限定されないアルキル、または任意で置換され、ベンジル、ｐ‐メトキシベンジル、ｐ‐ニトロベンジル、またはジフェニルメチルを含むがそれらに限定されないベンジル基である。
【化４７】
2007505106.tif 000057
【００７２】
Ｙ３がＮＯ２である場合、化学式（ＸＩＩＩｃ）の化合物を還元条件下で処理すると、化学式（ＸＩＩＩｂ）の対応する化合物が得られる。そのような還元条件の例は、接触水素化条件またはＳｎＣｌ２を含む。Ｙ３がＮＨＣＯＯＹ４である化学式（ＸＩＩＩｃ）の化合物は、ＣＯＯＹ４基を除去できる条件下で化学式（ＸＩＩＩｂ）の対応する化合物に変換される。Ｙ４が任意で置換されるアルキルである場合、そのような条件は酸性または塩基条件下での加水分解を含む。Ｙ４が任意で置換されるベンジルである場合、還元条件下での処理、好ましくは接触水素化条件により化学式（ＸＩＩＩｂ）の対応する家具物が得られる。Ｙ４がｔ‐ブチルである場合、酸で処理することにより化学式（ＸＩＩＩｂ）の化合物が得られる。Ｙ４が２，２，２‐トリクロロエチルである場合、還元条件、好ましくは酸性媒体中の金属亜鉛により、化学式（ＸＩＩＩｂ）の化合物が産生される。Ｙ４が２‐（トリメチルシリル）エチルである場合、フルオリドイオンで処理することにより化学式（ＸＩＩＩｂ）の化合物が産生される。
【００７３】
化学式（ＸＩＩＩｂ）の化合物は、Ｙ３がＣＯＯＨである化学式（ＸＩＩＩｃ）の対応する化合物のクルチウス再転位により調製することもできる。前記クルチウス再配置は、Ｙ３がＣＯＮ３である化学式（ＸＩＩＩｃ）のアシルアジドの熱転位により生じ、Ｙ３がＮＣＯである化学式（ＸＩＩＩｃ）のイソシアン酸塩が産生される。このイソシアン酸塩は、直接または、Ｙ３がＮＨＣＯ２Ｙ４であるウレタンを通じて加水分解され、化学式（ＸＩＩＩｂ）の対応する化合物が産生される。
【００７４】
スキーム９に従って、ＬＧがＮＨ２である化学式（ＩＶａ）の化合物を化学式（ＸＩＩＩｄ）のアミノニトリル化合物を環化することにより調製する。
【化４８】
2007505106.tif 000058
【００７５】
スキーム１０に従って、化学式（ＸＩＩＩｄ）のアミノニトリル化合物をスキーム８に記載の方法で化学式（ＸＩＩＩｅ）の対応する化合物から調製することができる。その代わりに、スキーム８に記載の条件下でクルチウス再転位により化学式（ＸＩＩＩｄ）の化合物を調製することもできる。
【化４９】
2007505106.tif 000059
【００７６】
スキーム１１に示すように、すべての基が上記のように定義される化学式（ＸＩＩＩａ）の化合物をＹ３がアミノ基に変換される基である化学式（ＸＩＩＩｆ）の対応する化合物から調製することができる。
【化５０】
2007505106.tif 000060
【００７７】
スキーム１２に従って、Ｙ３が上述のようにアミノ基に変換される基であり、その他がすべて上述に定義のような基である化学式（ＸＩＩＩｆ）の化合物は、化学式（Ｖ）の化合物を化学式（ＸＩＩＩｇ）の化合物と結合することにより調製できる。そのような結合反応は、アミド結合の形成に通常使用される条件下で行う。結合試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、および１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を含む。
【化５１】
2007505106.tif 000061
【００７８】
スキーム１３に示すように、Ｙ３がＮＨ２または上述のようにアミノ基に変換される基であり、Ｙ１０がＣＮ、ＣＯＯＹ７またはＣＯＮＹ８Ｙ９であり、ここでＹ７、Ｙ８、およびＹ９が独立して水素または低アルキルであるか、あるいはＮＹ８Ｙ９が基（ＸＶＩ）であり、その他の基が上述のように定義される化学式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｙ１１がハロ基またはＯＳＩ２ＣＦ３である化学式（ＸＩＶ）の化合物を化学式（ＸＶ）の化合物と反応させることにより調製する。この反応は、極性、非プロトン性溶媒中の塩基条件下で行う。適切な塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ｔｅｒｔ‐ブトキシドカリウム、および炭酸セシウムを含む。適切な溶媒は、ＤＭＦ、Ｎ‐メチルピロリジノン、およびＴＨＦを含む。化学式（ＸＩＶ）の化合物を化学式（ＸＶａ）の化合物と結合して化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を産生する結合反応は、金属触媒の存在下でも行うことができる。この形質転換の条件については、ハートウィグ（Ｈａｒｔｗｉｇ），アンゲワンデ・ケミ・インターナショナル版（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．）（１９９８）３７，２０４６‐２０６７，ウォルフ（Ｗｏｌｆｆ）ら，化学研究報告（Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．）（１９９８），３１，８０５‐８１８，ヤン（Ｙａｎｇ）およびバックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ），有機金属化学機関誌（Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．）（１９９９）５７６，１２５‐１４６およびそこで参照されている文献に記載されている。
【化５２】
2007505106.tif 000062
【化５３】
2007505106.tif 000063
【００７９】
化学式（ＸＩＶ）の化合物は、当該技術分野において周知の方法で調製できる。
【００８０】
その代わりに、スキーム１４に示すように、Ｙ３がＮＨ２または上述のようにアミノ基に変換される基であり、Ｙ１０がＣＮ、ＣＯＯＹ７またはＣＯＮＹ８Ｙ９であり、ここでＹ７、Ｙ８、およびＹ９が独立して水素または低アルキルであるか、あるいはＮＹ８Ｙ９が基（ＸＶＩ）であり、その他の基が上述のように定義される化学式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｙ１２がハロ基またはＯＳＯ２ＣＦ３である化学式（ＸＶＩａ）の化合物を化学式（ＸＶ）の化合物と反応させることにより調製することもできる。この反応は、極性、非プロトン性溶媒中の塩基条件下で行う。適切な塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ｔｅｒｔ‐ブトキシドカリウム、水酸化リチウム、および炭酸セシウムを含む。適切な溶媒は、ＤＭＦ、Ｎ‐メチルピロリジノン、およびＴＨＦを含む。化学式（ＸＶＩａ）の化合物を化学式（ＸＶ）の化合物と結合して化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を産生する結合反応は、金属触媒の存在下でも行うことができる。この形質転換の条件については、ハートウィグ（Ｈａｒｔｗｉｇ），アンゲワンデ・ケミ・インターナショナル版（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．），３７，２０４６‐２０６７（１９９８），ウォルフ（Ｗｏｌｆｆ）ら，化学研究報告（Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．），３１，８０５‐８１８，（１９９８），ヤン（Ｙａｎｇ）およびバックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ），有機金属化学機関誌（Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．），５７６，１２５‐１４６，（１９９９）、およびそこで参照されている文献に記載されている。
【化５４】
2007505106.tif 000064
【００８１】
化学式（ＸＩＶａ）の化合物は、当該技術分野において周知の方法で調製できる。
【００８２】
スキーム１５に従って、酸性条件下でイソシアン酸塩（ＸＩＩＩｈ）を環化することにより化学式（ＶＩａ）の化合物を調製することもできるう。イソシアン酸塩（ＸＩＩＩｈ）は、Ｙ１０が水素であり、Ｙ３がアミノ基である化学式（ＸＩＩＩ）の化合物をギ酸無水物と反応させ、またその結果生じたホルムアミドをＰＯＣｌ３またはＰ２Ｏ５などの脱水剤を用いて脱水することにより調製できる。イソシアン酸塩（ＸＩＩＩｈ）は、上述のクルチウス再転位により、Ｙ１０が水素であり、Ｙ３がＣＯＯＨである化学式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することもできる。その代わりに、ルイス酸の存在下で尿素（ＸＩＩＩｉ）を反応させることにより、化学式（ＩＩｂ）の化合物を調製することもできる。尿素（ＸＩＩＩｉ）は、イソシアン塩酸（ＸＩＩＩｈ）を化学式（Ｖ）のアミンと反応させることにより調製できる。
【化５５】
2007505106.tif 000065
スキーム１５
【００８３】
化学式（ＸＶｂ）および化学式（ＸＶｃ）の化合物の調製方法は、当該技術分野において周知であり、
芳香環Ａ
【化５６】
2007505106.tif 000066
の性質によって変化する。
【化５７】
2007505106.tif 000067
【化５８】
2007505106.tif 000068
【００８４】
当外技術分野に精通する者であれば、化学式（Ｉ）の化合物における置換基Ｒ２およびＲ４およびＲ５が化学式（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＶｂ）、および（ＸＶｃ）の前駆分子中に存在することを認識している。その代わりに、それらの置換基を、水素を置換する（例えば、求電子芳香族置換反応を介して）、または既存の置換基を化学式（Ｉ）の化合物に存在する置換基に変換することにより、合成中に任意の都合の良い位置に導入する。求電子芳香族置換反応の例は、文献中に記載の条件下でのハロゲン化、ニトロ化、フリーデル‐クラフツアクリル化、および求電子性トリフルオロメチル化を含む。既存の置換基を最終化合物に存在する置換基に変換する例は、オルガノリチウム試薬を用いたメタル化およびＲ１１ＳＳＲ１１またはＲ１１ＣＯＯＭｅなどの求電子との反応により、Ｂｒ置換基をＳＲ１１またはＣＯＲ１１などの置換基に変換することを含む。Ｒ１１は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）フルオロアルキル、ベンジル、または任意で置換されるフェニルであってよい。さらに、Ｂｒ置換基は、パラジウム触媒の存在下で、任意で置換されるフェニルボロン酸と反応させることにより、任意で置換される芳香環に変換することができる。その他多くの官能基形質転換については、文献で報告されている。
【００８５】
さらに具体的に、ＸがＣＨ２、ＣＯ、ＣＯＨ（Ｍｅ）などである化学式（ＶＩｃ）の化合物は、スキーム１６で概説されるように調製できる。例えば、リチオ化チオフェンなどのメタル化芳香族または複素芳香族種、チエニルマグネシウムハロゲン化物などのグリニャール試薬、化学式（ＸＶｄ）の化合物をＴＨＦまたはエーテル様溶媒などの溶媒中の化学式（ＸＩＶｂ）のアミノシアノ芳香族化合物に、室温でまたは約−７８℃で加え、反応物を放置して室温に温める。その後、ＨＣｌなどの鉱酸水溶液で処理すると、ＡｌＨ３での処理により脱酸素化される（ＡＨでＡｌＣｌ３をＬＡＨ処理することによりその場で形成される）化学式（ＸＩＩＩｊ）のケトン化合物がえられ、化学式（ＸＩＩＩｋ）のメチレン化合物が得られる。メチレン化合物をホスゲンなどの試薬で処理して、イソシアン酸を形成し、ポリリン酸（ＰＰＡ）などの試薬でイソシアン酸を処理して約１００℃で加熱すると閉環が得られ、Ｚ＝Ｏである化学式（ＶＩｃ）の三環化合物を形成する。
【化５９】
2007505106.tif 000069
【００８６】
さらに、化学式（ＩＶｂ）の化合物は、スキーム１７に概説されるように調製できる。それによって、化学式（ＸＶｅ）のメタル化芳香族または複素環芳香族種化合物の適切な置換基を、エーテル溶液中の化学式（ＸＩＩＩｌ）の芳香族ニトロアルデヒド化合物に低温で加えることができる。次に、その結果生じたアルコールを適切な溶媒中のＩｎＣｌ３／ＳｉＨ（ＣＨ３）２ＣｌまたはＩ２／Ｈ３ＰＯ２などの還元剤で直接処理して脱酸素化するか、または塩化メチレン中のピリジニウム二クロム酸（ＰＤＣ）などの酸化剤でケトンに酸化する。その後、Ｚｎ／酢酸を用いて加熱しながら化学式（ＸＩＩＩｍ）のメチレン化合物に還元する。前記化合物は、酸中で継続的に加熱して化学式（ＩＶｂ）の環状アミジンを得る間、同時に環化する酸中のＳｎＣｌ２などによってニトロ機能性をアミンに還元することにより閉環される。
【化６０】
2007505106.tif 000070
【００８７】
特に、チアゾール環を含むＳ結合三環系については、スキーム１８、１９、２０、および２１に記載されている。
【化６１】
2007505106.tif 000071
スキーム１８
【００８８】
構造（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の三環派生物を含むピペラジンは、例えば、トルエンおよびメチルスルホキシドなどの溶媒混合物中の化学式（Ｖ）の化合物を高温で使用して化学式（ＩＶｃ）の化合物からアミジンを交換することにより形成される。一般的な化学式（ＩＶｃ）の三環アミジンは、例えば、酢酸を高温で使用して、化学式（ＸＩＩＩｎ）の中間アミノニトリルを酸触媒で環化することにより形成され、その酢酸塩としてアミジンが得られる。化学式（ＶＩＩＩん）の中間アミノニトリルは、オルトアミノチオフェノール派生物を用いて、化学式（ＸＶｉ）のハロニトリル中間体を塩基触媒で凝縮することによって生成される。適切な塩基は、ジメチルホルムアミドなどの極非プロトン性溶媒中の炭酸セシウムといったアルカリ金属炭酸塩である。必要なハロニトリル派生物（ＸＶｉ）は、４‐メチル‐２‐フタルイミドチアゾール類似体を使用するＥＰ０１６０８１８に記載の３段階の工程によって市販の２‐アセトアミド‐４‐メチルチアゾールから生成される。ジアゾ化および中間ジアゾニウム塩を例えば臭化第一銅と反応させることにより、中間２‐アミノチアゾール三環派生物（Ｉｄ）をさらに修正すると、２‐ブロモ派生物（Ｉｆ）を得ることができる。ｎ‐ブチルリチウムなどを使用して（Ｉｆ）中の２‐臭素原子を金属ハロゲン交換することにより、ヨウ化メチルなどの求電子試薬でクエンチして２‐メチル派生物（Ｉｅ）が得られる２‐リチオ種が得られる。
【化６２】
2007505106.tif 000072
【００８９】
スキーム１９において、トルエンなどの不活性溶媒中の（ＸＩＩＩｏ）の酸触媒閉環により、化学式（ＶＩｄ）の化合物を調製することができる。適切な酸触媒は、パラ‐トルエンスルホン酸、酢酸または類似の有機酸を含む。（ＸＩＩＩｏ）の生成に必要な中間体は、中間体（ＸＶｊ）に文献テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）：非対称（Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）９（１９９８）１３９５‐１４０７に記載の方法を適用し、中間体（ＸＶｋ）に複素環化学学会誌（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．），２８（１９９１）１００３‐１０１１に詳述の方法を適用することにより調製できる。修正したドイル手順を使用して、脱酸素およびその結果生じたジアゾニウム塩を水でクエンチすることにより（ＸＶＩ）を調製できる。この変換を生じさせるために使用できる試薬の例は、ｔ‐ブチル亜硝酸およびイソアミル亜硝酸と溶媒としてジメチルホルムアミドを含む。従来の置換条件下で、オルトアミノチオフェノールを持つクロロエステル（ＸＶＩ）を適切な溶媒中の塩基と反応させると、（ＸＩＶ）が得られる。そのような塩基は、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムを含む。適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび他の非プロトン性極性溶媒を含む。
【化６３】
2007505106.tif 000073
【００９０】
スキーム２０において、（Ｉｇ）をさらに修正してＲグループを含めることができる。中間体（Ｉｇ）は、前述のＴｉＣｌ４方法を使用して調製することができる。Ｒ２グループの例は、メチル、アセチルおよびチオメチルを含む。これらのグループは、ジエチルエーテル中のリチウムジイソプロピルアミンまたは同様の塩基を用いて（Ｉｇ）の低温脱プロトン化し、次にヨウ化メチル、ジメチル硫化物およびＮ‐アセチルモルホリンなどの適切な求電子試薬と反応させることによって導入できる。さらに、冷却メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を用いて、還元条件下でアセチル基をヒドロキシメチル基に変換することができる。
【化６４】
2007505106.tif 000074
【００９１】
スキーム２１において、化学式（ＶＩｅ）の化合物は、スキーム１９の（ＶＩｄ）に関して記載の方法と同様の方法で酸触媒反応を使用して、トルエンなどの不活性溶媒中の（ＸＩＩＩｐ）を酸触媒により閉環することで調製できる。（ＶＩｅ）の生成に必要な中間体は、中間体（ＸＶｍ）に文献テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）：非対称（Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）１２（２００１）１２７９−１２８６に記載の方法を適用することにより調製できる。ここでＲ２はアルキリでよく、エチルおよびイソプロピルを含んでよい。チアゾールエステル中間体（ＸＶｎ）は酸素化することにより得られる。適切な酸化剤は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中のジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス‐７‐エンを持つブロモチクロロメタンを含む。臭化エステル（ＸＶｏ）への変換は、テラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中の塩基を適切なハロゲン化剤とともに低温で使用して、ハロゲン化反応を起こすことにより得られる。適切な塩基は、リチウムジイソプロピルアミン、ｎ‐ブチルリチウムなどを含む。ハロゲン化剤は、ジブロモテラクロロエタンを含む。オルトアミノチオフェノール（ＸＩＶｄ）を持つ臭化エステル（ＸＶｏ）を適切な溶媒中の塩基と従来の置換条件下で反応させると、スキーム１８の対応するクロロエステル（ＸＶｉ）に関する記載のように、（ＸＩＩＩｐ）が生成される。様々なピペラジン部分との結合は、前述のチオアミド方法で行う。
【００９２】
これら化合物の一般的な合成方法および特定の例は、以下の文献に記載されている。
チャクラバーティ（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ）ら，医療化学機関誌（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．），２３，８７８‐８８４；（１９８０）、
チャクラバーティ（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ）ら，医療化学機関誌（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．），２３，８８４‐８８９；（１９８０）、
チャクラバーティ（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ）ら，医療化学機関誌（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．），２５，１１３３‐１１４０；（１９８２）、
チャクラバーティ（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ）ら，Ｊ医療化学機関誌（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．），３２，２５７３‐２５８２；（１９８９）、
リジョワ（Ｌｉｅｇｅｏｉｓ）ら，医療化学機関誌（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．），３６，２１０７‐２１１４；（１９９３）、
リジョワ（Ｌｉｅｇｅｏｉｓ）およびデラルジュ（Ｄｅｌａｒｇｅ），米国特許５，３９３，７５２（１９９５）、
チャクラバーティ（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ）およびホッテン（Ｈｏｔｔｅｎ），欧州特許出願ＥＰ３５４７８１（１９９０）、
ボルトン（Ｂｏｌｔｏｎ）ら，ＰＣＴ国際出願ＷＯ９７００２５２（１９９７），
チャクラバーティ（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ）ら，欧州特許出願ＥＰ２７３８９（１９８１）、
テヒム（Ｔｅｈｉｍ）ら，米国特許５，６０２，１２４（１９９８）、
テヒム（Ｔｅｈｉｍ）ら，米国特許５，８２４，６７６（１９９８）、
アイリングズフェルド（Ｅｉｌｉｎｇｓｆｅｌｄ）およびスワイボールド（Ｓｗｙｂｏｌｄ），ドイツ特許ＤＥ２７１３５７３（１９７８）、
ガレマール（Ｇａｌｌｅｍａｅｒｓ）ら，テトラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）６９３‐６９４，（１９７６）、
デュルナウ（Ｄｕｒｎｏｗ）およびアベール（Ａｂｅｌｅ），ケミシュ・ベリシュ（Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．），９７，３３４９‐３３５３（１９６４）、
クレンピエール（Ｋｌｅｍｐｉｅｒ）ら，複素環化学学会誌（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．），２９，９３‐９５（１９９２）、
コハラ（Ｋｏｈａｒａ）ら，シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）３，３５５‐３６０（２００２）、
セイオ（Ｓｅｉｏ）ら，米国特許６，２７１，２２５（２００１）、
シュナイダー（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ），米国特許３，９６２，２４８（１９７６）、
フンツィカー（Ｈｕｎｚｉｋｅｒ），米国特許３，８４２，０８２（１９７４）。
【００９３】
本発明の化学式（Ｖ）の化合物は、スキーム２２に示すように化学式（ＸＸＩＶｂ）の化合物から調製できる。ここで、ピペラジン環における窒素の１つがアミン保護基を除去することによりこの保護基に保護される。この方程式において、ＰｒｏＧ２は、アミン保護基を示す。そのようなＰｒｏＧ２基の例は、ベンジル、アセチル、ｔ‐ブトキシカルボニル、メタンスルホニルなどを含む。さらなるＰｒｏＧ２基およびそのような基を導入および除去する方法の例は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ），プロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ジョンウィーレー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）１９８１に記載されている。本明細書では、以下Ｐｇ２は水素またはアミン保護基ＰｒｏＧ２を示す。以下の記述において、Ｐｇ２がアミン保護基である基Ｐｇ２を含む中間体の場合、保護基を除くと脱保護アミンが得られる。同様に、Ｐｇ２が水素である中間体の場合、アミン保護基はその中間体に組み込まれる。それら保護基を導入および除去する方法は、当業者には周知である。
【化６５】
2007505106.tif 000075
【００９４】
スキーム２３に従って、本発明の化学式（ＸＸＩＶａ）の化合物は、アミン保護基ＰｒｏＧ１を除くことにより、化学式（ＸＸＶａ）の化合物から調製できる。そのようなＰｒｏＧ１アミン保護基の例は、ベンジル、アセチル、ｔ‐ブトキシカルボニル、メタンスルホニルなどを含む。さらなるＰｒｏＧ１基およびそのような基を導入および除去する方法の例は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ），有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ジョンウィーレー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）１９８１に記載されている。化学式（ＸＸＶａ）の化合物において、Ｐｇ２およびＰｒｏＧ１がともに同じ反応条件下で除去される保護基であることがいくつかの例で認められる。そのような場合、この化合物の脱保護により、Ｒ１が水素である化学式（Ｖ）の化合物が生成される。化学式（ＸＸＩＶａ）の化合物において、Ｐｇ２がアミン保護基のＰｒｏＧ２である場合、化学式（ＸＸＩＶａ）の化合物をアルキル化することにより、Ｒ１が上記のように定義される化学式（ＸＸＩＶ）の化合物が得られる。
【化６６】
2007505106.tif 000076
【００９５】
スキーム２４において、すべての基が上記のように定義される化学式（ＸＸＶ）の化合物は、化学式（ＸＸＶＩ）のケトピペラジンまたは化がｇくしき（ＸＸＶＩＩ）のジケトピペラジンのいずれかを還元することにより調製できる。Ｐｇ１は、Ｒ１またはアミン保護基ＰｒｏＧ１のいずれかを示す。この形質転換に適切な還元剤は、水素化アルミニウムリチウムおよびボランを含む。ケトリペラジンおよびジケトピペラジンの合成法は当該技術分野で周知である。
【化６７】
2007505106.tif 000077
【００９６】
スキーム２５に示すように、化合物（ＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ）は、Ｌｇがハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリルスルホニルオキシ基などの離脱基である化学式Ｌｇ‐Ｒ３のアルキル化剤を用いて、それぞれ対応するケトピペラジン（ＸＸＶＩＩＩ）およびジケトピペラジン（ＸＸＩＸ）をアルキル化することにより調製できる。アルキルスルホニルオキシ基の例は、メタンスルホニルオキシおよびエタンスルホニルオキシを含み、アリルスルホニルオキシ基の例は、トルエンスルホニルオキシおよびベンゼンスルホニルオキシ基を含む。このアルキル化反応は、塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、ジイソプロポキシドリチウム、ヘキサメチルジシルアジドリチウム、ｔ‐ブトキシドカリウムなどを含む。
【化６８】
2007505106.tif 000078
【００９７】
さらに、スキーム２６に示すように、Ａｌｋが‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、および‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐である化学式（ＸＸＶｅ）の化合物は、ヘック（Ｈｅｃｋ）カップリング／還元配列またはヒドロホウ素化／スズキカップリング配列のいずれかを使用して、化学式（ＸＸＶ）の適切に保護された２‐置換ピペラジンから調製できる。ヘック（Ｈｅｃｋ）カップリング／還元配列において、適切な金属触媒の存在下で、化学式（ＸＸＶｂ）をアリルハロゲン化物またはアリルトリフレートと反応させると、化学式（ＸＸＶｃ）の不飽和アリル生成物が得られる。ヘック（Ｈｅｃｋ）反応および有機合成に対するその適用の記述については、ウィットコーム（Ｗｈｉｔｃｏｍｂｅ）ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，７４４９‐７４７６（２００１）；ハーマン，ウォルフガング・エー．（Ｈｅｒｒｍａｎｎ  Ｗｏｌｆｇａｎｇ  Ａ．）有機金属化合物と同質触媒の応用（Ａｐｐｌ．  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｃａｔａｌ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｏｍｐｄ．），２，７１２‐７３２，ＶＣＨ，ワインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），ドイツ（編集者：コーニルス，ボーイ（Ｃｏｒｎｉｌｓ，Ｂｏｙ）；ハーマン，ウォルフガング・エー（Ｈｅｒｒｍａｎｎ  Ｗｏｌｆｇａｎｇ  Ａ．）（１９９６）、およびそこで引用される文献を参照のこと。化学式（ＸＸＶｃ）の化合物を還元することにより、化学式（ＸＸＶｂ）の化合物、ｍ＝０‐２が得られる。適切な還元条件は、接触水素化を含む。
【化６９】
2007505106.tif 000079
【００９８】
ヒドロホウ素化／スズキカップリング配列は、化学式（ＸＸＶｂ）の化合物を化学式（ＸＸＶｅ）の化合物に変換する２つ目の方法を示す。化学式（ＸＸＶｂ）をボランＨＢＺ’Ｚ’’と反応させると、化学式（ＸＸＶｄ）の有機ボランが得られる。ここで、Ｚ’およびＺ’’はそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピルなどのアルキル、またはメトキシ、エトキシ、あるいはプロポキシなどのアルコキシである。適切なボランＨＢＺ’Ｚ’’は、ボラン、トリシアミルボラン、カテコールボラン、および９‐ボラビシクロ［３，３，０］ノナン（９‐ＢＢＮ）を含む。化学式（ＸＸＶｄ）を適切な触媒の存在下で、アリルハロゲン化物またはアリルトリフレートと反応させると、化学式（ＸＸＶｅ）の化合物が得られる。スズキ反応および有機合成に対するその適用に関する記載については、ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ）およびスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ），ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．），９５，２４５７‐２４８３（１９９５）およびそこで引用されている文献を参照のこと。
【００９９】
化学式（ＸＸＶｂ）の化合物（ｍ＝０）は、ツダ（Ｔｓｕｄａ）ら，有機化学機関誌（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．），５５，３３８８‐３３９０（１９９０）およびウオズミ（Ｕｏｚｕｍｉ）ら，有機化学機関誌（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．），５８，６８２６‐６８３２（１９９３）に記載の方法で調製できる。
【０１００】
スキーム２７において、化学式（ＸＸＶｂ）の化合物（ｍ＝１，２）は、アリルハロゲン化物またはホモアリルハロゲン化物を用いて、化学式（ＸＸＶＩａ）の化合物が得られる化学式（ＸＸＶＩＩＩ）をアルキル化することにより調製でき、また水素化アルミニウムリチウムを用いて、化学式（ＸＸＶｂ）（ｍ＝１，２）の化合物が得られる還元を行うことにより調製できる。
【化７０】
2007505106.tif 000080
【０１０１】
さらに、スキーム２８に示すように、Ａｌｋが‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、および‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐である化学式（ＸＸＶｆ）の化合物は、上述のヒドロホウ素化／酸化配列を使用して、化学式（ＸＸＶｂ）の適切に保護された２‐置換ピペラジンから調製できる。その結果生じた有機ボランを、過酸化水素またはｔ‐ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤を使用して、アルコール（ＸＸＶｆ）に酸化される。
【０１０２】
化学式（ＸＸＶｇ）の化合物は、オレフィンの水和反応により化合物（ＸＸＶｂ）から形成される。この水和反応は、通常、酸性条件下で行われるか、またはオキシ水銀化／還元配列を通じて行われる。通常、前記オキシ水銀化は、オレフィンをＨｇ（ＯＡｃ）２などの水銀塩（ＩＩ）で処理することにより行われる。水銀原子は、ＮａＢＨ４を用いた還元を通じて中間化合物から除去される。
【０１０３】
化合物（ＸＸＶｆ）および（ＸＸＶｇ）が互いに位置異性体であることに注意すること。ヒドロホウ素化／酸化、酸触媒の水和反応、またはオキシ水銀化／還元配列のプロセスの位置化学制御が制限される場合、これらの化合物の混合物は、それらのプロセスから得られる。
【化７１】
2007505106.tif 000081
【０１０４】
スキーム２９に示すように、化学式（ＸＸＶｆ）（ｍ＝０，１）の化合物（ｍ＝０，１）および化学式（ＸＸＶｇ）（ｍ＝０，１）の化合物は、それぞれ対応するアルデヒド（ＸＸＶｈ）（ｍ＝０，１）およびケトン（ＸＸＶｉ）（ｍ＝０，１）に酸化される。適切な酸化試薬は、クロロクロム酸ピリジニウム、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル（スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化）およびジメチルスルフィド／Ｎ‐クロロスクシニミド（コーリー‐キム（Ｃｏｒｅｙ‐Ｋｉｍ）酸化）を含む。化学式（ＸＸＶｈ）および（ＸＸＶｉ）の化合物を有機アルキル試薬ＭＲ３で処理すると、それぞれアルコール（ＸＸＶｊ）（ｍ＝０，１）および（ＸＸＶｋ）（ｍ＝０，１）が得られる。適切な有機アルキル試薬は、メチルリチウムおよびエチルリチウムなどの有機リチウム試薬、メチルマグネシウム臭化物およびエチルマグネシウム塩化物などのグリニャール試薬を含む。
【化７２】
2007505106.tif 000082
【０１０５】
スキーム３０に示すように、化学式（ＸＸＶｌ）のアルコールは、多くの方法によって対応するエーテルおよびチオエーテル（ＸＸＶｍ）（Ｙ＝Ｏ，Ｓ）および（ＸＸＶｏ）に形質転換される。前記アルコール（ＸＸＶｌ）の酸素をアルキル化剤で処理すると、Ｒ３がアルキル基であるエーテル（ＸＸＶｍ）が形成される。適切なアルキル化試薬は、硫酸ジメチル、ヨウ化メチルなどのアルキルハロゲン化物、臭化エチル、および塩化ベンジル、またメチルトシラート、エチルメタンスルホン酸、およびメチルトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸エステルを含む。このアルキル化は、通常、塩基性条件下で行われる。
【０１０６】
代わりに、スキーム３０に記載するように、化合物（ＸＸＶｌ）はＬｇが離脱基である構造式（ＸＸＶｎ）の化合物に変換される。離脱基Ｌｇの例は、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基、およびアリルスルホニルオキシ基を含む。アルキルスルホニルオキシ基の例は、メタンスルホニルオキシおよびエタンスルホニルオキシを含み、アリルスルホニルオキシ基の例は、トルエンスルホニルオキシおよびベンゼンスルホニルオキシ基を含む。Ｌｇが塩素または臭素などのハロゲンである化合物は、塩化チオニル、五塩化リン、または三臭化リンなどの無機ハロゲン化物と反応させることにより、（ＸＸＶｌ）から調製できる。Ｌｇがアルキルスルホニルオキシ基またはアリルスルホニルオキシ基である化合物は、塩基の存在下で、（ＸＸＶｌ）を対応するアルキルスルホニルハロゲン化物、アリルスルホニルハロゲン化物、アルキルスルホニル無水物またはアリルスルホン酸無水物と反応させることにより調製できる。（ＸＸＶｎ）をアルコールＲ３ＯＨまたはチオールＲ３ＳＨと反応させることにより、対応するエーテルおよびチオエーテル（ＸＸＶｏ）（Ｙ＝Ｏ，Ｓ）が得られる。この反応は、通常、不活性溶媒中、塩基条件下で行われる。適切な塩基は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水素化カリウムを含む。
【化７３】
2007505106.tif 000083
【０１０７】
代わりに、スキーム３２に示すように、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下でアルコールＲ３ＯＨまたはチオールＲ３ＳＨで処理することによって（ＸＸＶｌ）を直接（ＸＸＶｏ）（Ｙ＝Ｏ，Ｓ）に変換することができる。従来のミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件では、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを使用する。ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応については、以下の文献に記載されている。デービッド  エル．ヒューズ（Ｄａｖｉｄ  Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ），有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ），４２，３３５‐６５６（１９９２）；デービッド  エル．ヒューズ（Ｄａｖｉｄ  Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ），国際有機調製および手順（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ），２８，１２７‐１６４（１９９６）。
【０１０８】
スキーム３１に示すように、チオエーテル（ＸＸＶｐ）は、適切な酸化剤と反応させることにより、対応するスルホキシド、（ＸＸＶｑ）ｍ＝１、およびスルホン、（ＸＸＶｑ）ｍ＝２、に変換される。酸化剤は、酸素分子、過酸化水素、ｔ‐ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ酢酸、メタ‐クロロペルオキシ安息香酸、オゾン、およびオキソン（ペルオキシモノ硫酸カリウム）を含む。
【化７４】
2007505106.tif 000084
【０１０９】
当該技術分野に精通する者は、上述の反応の多くが任意の都合のよい順序で行えることを理解する。同様に、非対称中心を含むそれらの化合物の場合、上述の反応を純異性体または異性体の混合物で行ってよいことは当該技術分野に精通する者であれば、理解するであろう。前記異性体は、合成中、任意の都合の良い段階で分離できる。
【０１１０】
薬理活性
化学式（Ｉ）の化合物は、複数の神経伝達物質受容体、特にドーパミン受容体に対して中度から高度の結合親和性を持つ。神経薬理学および関連分野に精通する者であれば、ドーパミン受容体結合作用については抗精神病薬、特に抗統合失調症的性質を示すものとして認識している。ピー．シーマン（Ｐ．Ｓｅｅｍａｎ）ら，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），２６１，７１７‐７１８（１９７６）；ピー．シーマン（Ｐ．Ｓｅｅｍａｎ），シナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ），１，１３３（１９８７）；エイチ．ハワード（Ｈ．Ｈｏｗａｒｄ）ら，２８，３９（１９９３）；およびジェイ．シャウズ（Ｊ．Ｓｃｈａｕｓ）ら，医療化学における年次報告（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），  ３３，１（１９９８）を参照のこと。クローン研究は現在、大きく分けてＤ１‐様およびＤ２‐様の２つのクラスに分類される５つの主なドーパミン受容体サブタイプを実証している。Ｄ１‐様クラスは、Ｄ１およびＤ５サブタイプを含み、Ｄ２‐様クラスは、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４サブタイプを含む。このデータを生成したアッセイの実験的プロトコルは、以下の実施例セクションに記載されている。このため、化学式（Ｉ）の化合物の多くは、クロザピンおよびオランザピンの両方よりも高いＤ２受容体親和性を示す。
【０１１１】
クロザピンおよびオランザピンのように、化学式（Ｉ）の化合物は、５‐ＨＴ６受容体に対しても高い親和性を示す。クロザピンおよびオランザピンは統合失調症の認知障害の治療に対してより優れた有効性を持ち（プルドン（Ｐｕｒｄｏｎ）ら，一般精神医学アーカイブ（Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈ．），５７，２４９（２０００）を参照）、選択的な５‐ＨＴ６アンタゴニストが認識促進モデルにおいて活性であることから、この作用は抗精神病薬において望ましい。
【０１１２】
多くの非定型抗精神病薬は、５‐ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性を持つ。研究者らは、この５‐ＨＴ２Ａ受容体への高い親和性が統合失調症の陰性症状の治療および運動的副作用の予防に役立つと考えている（エイチ  メルツァー（Ｈ  Ｍｅｌｔｚｅｒ）ら，薬理学および実験治療学機関誌（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）２５，２３８（１９８９））。しかし、選択的５‐ＨＴ２Ａアンタゴニストは、単剤療法としてはあまり有効な抗精神病薬ではない。そのため、５‐ＨＴ２Ａアンタゴニストは、より優れた抗精神病薬化合物の他の神経受容体親和性の１つとなる。化学式（Ｉ）の化合物は、望ましいレベルの５‐ＨＴ２Ａ親和性を示す。
【０１１３】
抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体の遮断を通じて、その治療効果の少なくとも一部を発揮する。ラットにおいてインビボで化合物がドーパミンＤ２受容体を遮断する能力は、ＤＯＰＡＣ（３，４‐ジヒドロキシフェニル酢酸）、つまりドーパミンの代謝物のレベルで、ラットの側坐核における化合物の影響を測定することによって判断した。ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ドーパミンＤ２自己受容体の遮断のためにシナプスへのドーパミン放出を増加させる。ドーパミン再取り込みシステムの効果により、シナプスのドーパミン濃度の増加が避けられるため、このドーパミン放出の増加を直接計測することはできない。代わりに、ドーパミン代謝物ＤＯＰＡＣ（３，４‐ジヒドロキシフェニル酢酸）およびＨＶＡ（ホモバニル酸）のレベルの増加がインビボのニューロンドーパミン作用の増加を反映している。例えば、オランザピンおよび他のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、線条体中のＤＯＰＡＣとＨＶＡの濃度および側坐核を、ドーパミン濃度を大幅に変えることなく増加させる。ドーパミンＤ２受容体を遮断する化合物の能力は、ＤＯＰＡＣレベルを２００％に増やすために必要な容量で判断した。この値は、ＥＤ２００と呼ばれる。
【０１１４】
抗精神病薬は、視床下部においてヒスタミンＨ１受容体の遮断を介して体重増加効果の少なくとも一部を誘発すると考えられている。
【０１１５】
ヒスタミンＨ１受容体を遮断する化合物の能力は、インビトロのヒスタミンＨ１受容体親和性を測定することによりインビトロで予測することができる。ヒスタミンＨ１受容体に対して親和性の低い化合物は、体重増加を誘発しにくい。インビトロのヒスタミンＨ１受容体親和性をインビトロのドーパミンＤ２受容体親和性で割った比率（どちらもＫｉで表される）は、化合物が治療レベルで体重の増加を誘発する可能性の予測値である。この比率が大きいほど、化合物が体重の増加を誘発する可能性は低い。クロザピンおよびオランザピンの比率は、それぞれ０．０１および０．３である。本発明の化合物は、０．１以上のＨ１／Ｄ２を持ち、さらに好ましくは３以上のＨ１／Ｄ２を持つ。
【０１１６】
ラットにおいて、化合物がインビボで視床下部のヒスタミンＨ１受容体を占有する可能性は、ヒスタミンＨ１エクスビボ結合アッセイを使用して判断した。ＥＤ５０は、ラットのヒスタミンＨ１受容体を５０％占有するのに必要な容量である。ＥＤ５０が大きくなるほど、化合物が体重の増加をもたらす可能性は低い。本発明の化合物は、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ以上のヒスタミンＨ１エクスビボ結合ＥＤ５０を持ち、さらに好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ以上のＥＤ５０を持つ。
【０１１７】
ヒスタミンＨ１エクスビボ結合およびＤＯＰＡＣ濃度
方法
体重１１０グラムの雄のスプラグ−ドウリーラット（ハーラン・スプラグ・ドウリー社（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．），インディアナ州インディアナポリス）を一晩絶食させる。ラットにクロザピン（ＲＢＩ，Ｉｎｃ．）または問題の化合物を強制経口投与し、９０分後に絶命させる。クロザピンを５％アカシア懸濁液中５ｍｌ／ｋｇで投与する。他の化合物もすべて希釈乳酸中５ｍｌ／ｋｇで投与する。組織を切除し、ドライアイスで凍結して‐７０℃で保管した後分析する。
【０１１８】
ヒスタミンＨ１エクスビボ結合
ヒスタミンＨ１アンタゴニスト［３Ｈ］‐ピリルアミン（ＮＥＬライフ・サイエンス・プロダクト社）のラット視床下部ホモジネートに対するエクスビボ結合を判定した。組織を６００μｌの培養緩衝液（５０ｍＭリン酸一ナトリウム，ｐＨ７．４）で均一化し、３７℃で１０分間事前培養して内因性ヒスタミンを除く。それぞれ１００μｌのホモジネートを含む３つのチューブを３ｎＭ［３Ｈ］‐ピリルアミンを含む１ｍｌ緩衝液と併せ、２５℃で３０分間培養する。非特定の組織結合も１０μＭクロザピンを含むチューブで二度測定する。［３Ｈ］‐ピリルアミン結合は、ＧＦ／Ｃフィルターを持ち、０．１％ポリエチルアミンに浸したブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌｌ）セルハーベスターを使用して、分離濾過後に測定する。ＥＤ５０値は、置換結合用のオールフィット（Ａｌｌｆｉｔ）統計プログラムを使用して判断した。
【０１１９】
ＤＯＰＡＣ濃度
ラットの側坐核ＤＯＰＡＣ（３，４‐ジヒドロキシフェニル酢酸）濃度は、電気化学検出（ＨＰＬＣ‐ＥＣ）を用いて高圧液体クロマトグラフィーで測定した。組織を１ｍｌの０．１Ｎ  ＴＣＡ中で超音波分解する。遠心分離後、２５μｌアリコートの上清をＢＤＳハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ）Ｃ１８カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ，キーストンサイエンティフィック（Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））に注入する。溶出緩衝液は、７５ｍＭのリン酸一ナトリウム、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、３５０ｍｇ／Ｌの１‐オクタンスルホン酸ナトリウム、７％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）および０．７％のテトラヒドロフラン（ｖ／ｖ），ｐＨ３．０を含む。流量は４０℃で１．２ｍｌ／分である。ピーク高を７５０ｍＶ、１０ｎＡ感度で測定し、周知の量のＤＯＰＡＣ標準を含むサンプルと比較する。ＤＯＰＡＣレベルを２００％の制御値（ＥＤ２００）に増加する容量を、最適線形回帰分析を使用して計算する。
【０１２０】
化学式（Ｉ）の化合物は、病理心理的状態、特に最小限の悪化副作用を持つ精神病の治療に有効である。精神病または精神病的特徴に関連する病理心理的状態は、精神疾患の分類と診断の手引きＤＳＭ‐ＩＶ‐ＴＲ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．第４版，テキスト改訂）（２０００）に定義されている精神疾患を含むが、それらに限定されない。また、精神疾患の分類と診断の手引きＤＳＭ‐ＩＶ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．第４版）（１９９４）も参照のこと。ＤＳＭ‐ＩＶおよびＤＳＭ‐ＩＶ‐ＴＲは、米国精神医学会の命名および統計に関する作業部会により作成され、診断群に関する記述を提供する。当業者であれば、病理心理的状態に対する代替の命名法、病気に関する知識、および分類システムがあること、またそれらのシステムが医科学的進歩に伴い進化することを理解するであろう。本発明の化合物を用いて治療される精神病に関連する病理的状態の例は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期的精神病性障害、感応精神障害、一般的な病状による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、統合失調症型、統合失調症的、妄想性人格障害、および他に規定のない限り精神病性障害を含むがそれらに限定されない。ＤＳＭ‐ＩＶ、セクション：統合失調症および他の精神病性障害，ｐｐ．２７３‐３１６を参照のこと。
【０１２１】
本発明の化合物は、精神疾患の分類と診断の手引き第４版（ＤＳＭ‐ＩＶ）（１９９４）セクション：感情障害，ｐｐ．３１７‐３９２に記載されているうつ病および感情障害の治療に有効である。障害は、大うつ的症状、躁的症状、躁うつ的症状、軽躁的症状などの感情障害；大うつ病性障害、気分変調性障害、その他特に指定のないうつ病性障害などのうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、  気分循環性障害、その他特に指定のない双極性障害などの双極性障害；一般的な病状による気分障害、物質誘発性気分障害、その他特に指定のない気分障害などの気分障害；および精神病的特徴のない軽度、中度、重度の気分障害、精神病的特徴のある重度の気分障害、部分的に一次回復した、完全に一次回復した、緊張性の特徴を持つ、抑うつ型特徴を持つ、非定型の特徴を持つ、出産後発症する重度の気分障害を含むがそれらに限定されない。
【０１２２】
当外技術分野において従来技術を有する者は、本発明の化合物が双極性障害に関連するうつ的症状の治療、双極Ｉ型障害に関連する急性躁的症状を含むがそれに限定されない双極性障害に関連する躁的症状の治療に有効であることを理解するであろう。
【０１２３】
本発明の化合物は、認知障害、加齢性認知障害、軽度の認識障害、脳震盪後障害、軽度の神経認知障害、不安障害（特に全般性不安障害、パニック障害、および強迫障害を含む）、および偏頭痛の治療に有効である。また、これらの化合物は、物質禁断症状（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、睡眠薬、カフェインなど）の治療にも有効である。本発明の化合物を用いて治療される他の状態は、認知症、行動障害を伴う認知症、行動障害、人格障害、境界性人格障害、広汎性発達障害、摂食障害、月経前不快気分障害、チック障害、性的不全、精神錯乱、嘔吐、物質関連障害、衝動調節障害、統合失調症の後精神病性うつ障害、単純悪化障害（単純統合失調症）、小うつ性障害、再発性短期うつ障害、および不安‐うつ混合障害を含むがそれらに限定されない。
【０１２４】
本発明の化合物は、統合失調症、気分障害、およびその他の精神病性障害などの上記の精神病的状態に関連するが、それらに限定されない認知障害の治療にも有効である。
【０１２５】
有効量は、当業者として担当診断医が、周知の技術を使用して、また同様の症例で得た結果を検討して事前に決定する。有効量または用量の決定において、担当診断医は、哺乳類の種類、そのサイズ、年齢、および全般的な健康状態；特定の疾患または関与する障害；疾患または障害の関与度または重症度、個別の患者の反応；投与した特定の化合物、投与の方法、投与した製剤の生物利用能的特徴；選択した投与計画；併用薬の使用；および他の関連状況などを考慮する。
【０１２６】
本発明の化合物は、広範囲の用量で有効であるが、実際に投与される用量は、治療する症状により異なる。担当の医療専門家の判断に従って正確な用量が投与されるが、通常、成人の治療においては、１日に０．１から５００ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇから１００ｍｇ、もっとも好ましくは０．２５ｍｇから５０ｍｇの用量を使用する。一般に、１日１回の服用で十分であるが、用量を分割して投与してもよい。例えば、精神病性障害の治療には、１日０．１ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇから１００ｍｇの用量が適している。
【０１２７】
精神病性障害に苦しむ患者に適切な投与計画の選択において、有効成分として化学式（Ｉ）の化合物を含む組成を処方して、患者への投与後即座に、継続的に、または遅延して有効成分が放出されるようにする。投与方法によって、製剤は錠剤、カプセル、懸濁液、経口使用のエリキシル剤、あるいはまたは点滴注射液または坐薬であってよい。好ましくは、前記製剤は単一の剤形であり、各用量に０．１ｍｇから５００ｍｇ、さらに一般的には０．２５ｍｇから１００ｍｇの有効成分が含まれる。
【０１２８】
本発明の好ましい剤形は、医薬的に許容できる担体とともに０．１ｍｇから５００ｍｇの有効成分を含むカプセルまたは錠剤である。さらに好ましい剤形は、医薬的に許容できる希釈剤とともに０．１ｍｇから５００ｍｇの有効成分を含む単一の投薬形態の注射液である。徐法性製剤も好ましい剤形である。
【０１２９】
製剤処方
化学式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に対して、成分を追加することなく投与することができるが、そのような化合物を医薬組成の形態で投与することがはるかに好ましい。有効成分として化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成は、用量および体内での吸収率を制御し、出荷時、保存中も安定している。さらに、医薬製剤は治療を受ける患者にも受け入れられやすいため、患者による治療プログラムの順守を促進する。少なくとも１つの医薬的に許容できる担体を含むそのような組成は、化学式（Ｉ）の化合物を含むという点で貴重であり、新しい。医薬組成の製剤はそれ自体が１つの技術分野であり、多くの出版物がある。本発明の化合物は、以下に記載する方法を含むがそれに限定されない基本的に任意の適切な方法で医薬組成に製剤される。
【０１３０】
医薬科学で使用される通常の製剤方法、および通常の組成型は錠剤、チュアブル錠、カプセル、液体、点滴製剤、鼻腔内スプレイまたはパウダー、トローチ、坐薬、経皮パッチおよび懸濁液を含む。一般に、組成は、望ましい用量および使用する組成のタイプに応じて合計で化合物の約０．５％から約５０％を含む。しかし、化合物の量は、有効量、つまりそのような治療を必要とする患者に対して望ましい用量を提供する各化合物の量として定義される。前記化合物の作用は、組成の性質に依存しないため、組成は、その便宜性および経済性のみを基準に選択、製剤される。任意の化合物は任意の望ましい組成形態に製剤される。典型的な剤形に続き、いくつかの異なる組成について記載する。
【０１３１】
化合物を適切な希釈液と混合し、適切な量の混合物を充填してカプセルを調製する。一般的な希釈液は、多くの異なる種類のスターチ、粉末セルロース、特に結晶化および微結晶化セルロース、フラクトース、マンニトール、およびスクロースなどの糖、穀物粉および類似の食用粉末といった不活性の粉末物質を含む。
【０１３２】
錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法によって調製される。その製剤には通常、化合物とともに希釈液、バインダー、潤滑剤、および粉砕物が組み込まれる。典型的な希釈液は、例えば様々な種類のスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸、塩化ナトリウムなどの無機塩、および粉糖を含む。粉末セルロースの派生物も有効である。典型的な錠剤バインダーは、スターチ、ゼラチン、およびラクトース、フラクトース、グルコースなどの糖類である。アカシア、アルギン酸、メチルセルロース、プリビニルピロリジンなどを含む天然および合成ガムも便利である。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもバインダーとして機能する。
【０１３３】
潤滑剤は、錠剤およびパンチが金型につまるのを防ぐために必須である。前記潤滑剤は、タルク、マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸、硬化植物油から選択する。
【０１３４】
錠剤粉砕物は、水を含むと膨張して錠剤を粉砕して化合物を放出する物質である。スターチ、クレイ、セルロース、アルギン、およびガムが含まれる。具体的には、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に、例えば、トウモロコシおよびジャガイモの澱粉、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギニン酸、グアーガム、柑橘類の果肉およびカルボキシメチルセルロースを使用できる。
【０１３５】
有効成分を胃の強酸性内容物から有効成分を保護するために、しばしば腸溶性製剤が使用される。そのような製剤は、酸性環境で溶解せず、塩基性環境で溶解するポリマーのフィルムで固体製剤をコーティングすることで生成される。典型的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸である。
【０１３６】
錠剤の不溶性を修正するために、錠剤はしばしばフレーバーおよびシール剤として糖でコーティング、またはフィルム形状の保護剤でコーティングされる。前記化合物は、現在では慣習となっているように、製剤にマンニトールなどの味の好ましい物質を大量に使用することでチュアブル錠として生成することもできる。すぐに解ける錠剤のような製剤は、患者が確かにその製剤を服用するように、また固形物を飲み込むことが困難な患者にとって服用を容易にするために頻繁に使用されている。
【０１３７】
坐薬として化合物を投与することが望ましい場合は、通常の基剤が使用される。ココアバターが一般的な坐薬基剤であるが、ワックスを加えることでわずかに溶解点を上げることができる。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐薬基剤が広く使用されている。
【０１３８】
経皮パッチは、マトリクス組成における技術の進歩により、近年人気が高まっている。一般的に、経皮パッチは薬物が溶解、または一部溶解し、組成を保護するフィルムで皮膚に接着する樹脂マトリクス組成で構成されている。最近では、この分野で多くの特許が出現している。その他、さらに複雑なパッチ組成、特に浸透作用によって薬物が送り込まれる無数の孔が空いた膜を持つパッチ組成も使用されている。
【実施例】
【０１３９】
以下の実施例は本発明の側面を示すが、それに限定されると解釈されてはならない。これらの実施例で使用される記号および規定は、米国化学会誌（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、およびテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）などの現代化学文献、および必要に応じて他の科学分野の現代文献で使用されているものと同一である。
【０１４０】
（実施例１）
２‐メチル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐オン
【化７５】
2007505106.tif 000085
【０１４１】
欧州医薬化学会誌（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９８１，ｐ．３９１‐３９８に従って調製する。
【０１４２】
（実施例２）
２‐メチル‐９Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４，１０‐ジオン
【化７６】
2007505106.tif 000086
【０１４３】
２‐メチル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐オン（１．１０ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を三酸化クロム（２．８８ｇ，２８．８１ｍｍｏｌ）で氷酢酸に溶解する。その結果生じた混合液を１１８℃で５時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷やし、飽和重炭酸ナトリウムを用いて中和（ｐＨ６‐８）する。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮すると、残留物が得られる。９７％ジクロロメタン：３％メタノール中２Ｍアンモニアでの溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２４４．０（Ｍ＋１）。
【０１４４】
（実施例３）
２‐イソプロピル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐オン
【化７７】
2007505106.tif 000087
【０１４５】
欧州医薬化学会誌（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９８１，ｐ．３９１‐３９８に従って、２‐メチルチオフェンの代わりに２‐イソプロピルチオフェンを使用して調製する。
【０１４６】
（実施例４）
ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐（５‐フルオロ‐２‐ニトロ‐フェニル）‐メタノール
【化７８】
2007505106.tif 000088
【０１４７】
チアナフテン（１．３５ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に−７８℃で溶解し、ｎ‐ＢｕＬｉ（６．９ｍｌ，１１．０７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を−７８℃で攪拌する。１時間後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５‐フルオロ‐２‐ニトロベンゾアルデヒド（２．０ｇ，１２．０３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を−７８℃でさらに２時間攪拌し、室温に温める。反応混合液を室温で攪拌する。１２時間後、反応混合液をアセトン（２０ｍｌ）、次いでＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で処理する。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチル／ヘキサン（２０％）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３０４．０（Ｍ＋１）。
【０１４８】
（実施例５）
ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐（５‐クロロ‐２‐ニトロ‐フェニル）‐メタノール
【化７９】
2007505106.tif 000089
【０１４９】
実施例４と同様の方法を使用すると、表題の化合物が調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３２０．５（Ｍ＋１）。
【０１５０】
（実施例６）
ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐（４‐クロロ‐２‐ニトロ‐フェニル）‐メタノール
【化８０】
2007505106.tif 000090
【０１５１】
実施例４と同様の方法を使用すると、表題の化合物が調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３２０．５（Ｍ＋１）。
【０１５２】
（実施例７）
ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐（２‐ニトロ‐フェニル）‐メタノール
【０１５３】
実施例４と同様の方法を使用すると、表題の化合物が調製される。
【０１５４】
（実施例８）
（２‐アミノ‐フェニル）‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐メタノン
【化８１】
2007505106.tif 000091
【０１５５】
チアナフテン（１１．３６ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（２００ｍｌ）に−７８℃で合わせ、ｎ‐ＢｕＬｉ（５２．８ｍｌ，８４．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌し、１時間室温に温める。反応混合液を−７８℃に冷やし、乾燥エーテル（１００ｍｌ）中の２‐アミノベンゾニトリルで処理し、反応混合液を−７８℃で攪拌する。２時間後、室温に温める。反応液を室温でさらに１８時間攪拌する。反応混合液を５ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）に注ぎ、３０分間攪拌する。２つの層を分離し、有機層をブラインで洗浄して、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチル／ヘキサン（２０％）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２５４．８（Ｍ＋１）。
【０１５６】
（実施例９）
ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐（５‐フルオロ‐２‐ニトロ‐フェニル）‐メタノン
【化８２】
2007505106.tif 000092
【０１５７】
（２‐アミノ‐５‐フルオロ‐フェニル）‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐メタノール（０．８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ピリジニウム二クロム酸（１．４９ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌する。１８時間後、反応混合液をＭｇＳＯ４パッドで濾過し、濾過物を減圧下で蒸発すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３６２．０（Ｍ＋１）。
【０１５８】
（実施例１０）
ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐（５‐クロロ‐２‐ニトロ‐フェニル）‐メタノン
【化８３】
2007505106.tif 000093
【０１５９】
実施例９と同様の方法を使用すると、表題の化合物が調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３１８．５（Ｍ＋１）。
【０１６０】
（実施例１１）
ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐（４‐クロロ‐２‐ニトロ‐フェニル）‐メタノン
【化８４】
2007505106.tif 000094
【０１６１】
実施例９と同様の方法を使用すると、表題の化合物が調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３１８．５（Ｍ＋１）。
【０１６２】
（実施例１２）
２‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イルメチル‐フェニルアミン
【化８５】
2007505106.tif 000095
【０１６３】
（２‐アミノ‐フェニル）‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イル‐メタノン（０．８５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に室温で懸濁し、亜鉛粉末（４．３ｇ，６７．１ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を１１５℃に加熱する。３時間後、反応混合物を室温に冷やし、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発すると、オイル状の２‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イルメチル‐フェニルアミンが得られる。
【０１６４】
（実施例１３）
２‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イルメチル‐４‐フルオロ‐フェニルアミン
【化８６】
2007505106.tif 000096
【０１６５】
実施例１２と同様の方法を使用すると、表題の化合物が調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２５８．１（Ｍ＋１）。
【０１６６】
（実施例１４）
２‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イルメチル‐４‐クロロ‐フェニルアミン
【化８７】
2007505106.tif 000097
【０１６７】
実施例１２と同様の方法を使用すると、表題の化合物が調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２７４．７（Ｍ＋１）。
【０１６８】
（実施例１５）
２‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イルメチル‐４‐クロロ‐フェニルアミン
【化８８】
2007505106.tif 000098
【０１６９】
実施例１２と同様の方法を使用すると、表題の化合物が調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２７４．８（Ｍ＋１）。
【０１７０】
（実施例１６）
４‐Ｒ１‐（Ａｌｋ‐Ｙ‐Ｒ３‐ピペラジン）‐１‐カルボン酸‐（２‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イルメチル‐フェニル）‐アミド
【化８９】
2007505106.tif 000099
【０１７１】
適切な２‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐イルメチル‐フェニルアミン（０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、２０％ホスゲンをトルエン（２．０ｍｌ）に加えて、反応混合液を還流する。３時間後、反応混合液を減圧下で蒸発する。残留物をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、適切なピペラジン（９．５から１０等量）を加えて、反応混合液を還流する。１８時間後、反応混合液を室温に冷やし、減圧下で蒸発する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出によりフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、アミドが得られる。その結果生じる酢酸エチル中のオイルをエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮すると、適切な化合物が得られる。
【０１７２】
実施例１６の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化９０】
2007505106.tif 000100
【表９】
2007505106.tif 000101
【０１７３】
（実施例２２）
５‐［ヒドロキシ‐（２‐ニトロ‐フェニル）‐メチル］‐２‐メチル‐チアゾール‐４‐カルボニトリル
【化９１】
2007505106.tif 000102
【０１７４】
２‐メチル‐チアゾール‐４‐カルボニトリル（３．５０ｇ，２８．１９ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で１．５時間冷却する。ｎ‐ブチルリチウム（２６．４ｍｌヘキサン中の１．６Ｍ溶液，４２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間攪拌する。２‐ニトロベンズアルデヒド（４．６９ｇ，３１．０１ｍｍｏｌ，５０ｍｌのＴＨＦ中）のＴＨＦ溶液を加え、冷水浴で１２時間攪拌する。反応混合液を放置して室温に温め、１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応液をクエンチする。酢酸エチルで３回し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除く。ヘキサンで始まり７５％ヘキサンと２５％酢酸エチルに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２７６（Ｍ＋１）。
【０１７５】
（実施例２３）
２‐メチル‐５‐メチル‐５‐（２‐ニトロ‐ベンゾイル）‐チアゾール‐４‐カルボニトリル
【化９２】
2007505106.tif 000103
【０１７６】
５‐［ヒドロキシ‐（２‐ニトロ‐フェニル）‐メチル］‐２‐メチル‐チアゾール‐４‐カルボニトリル（３．３３ｇ，１２．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、分子篩（４オングストローム）を加える。ピリジニウム二クロム酸（６．８３ｇ，１８．１５ｍｍｏｌ）を加える。混合液を室温で１６時間攪拌する。混合液を硫酸マグネシウムのパッドで濾過し、パッドをジクロロメタンで洗浄する。濾過物を収集し、溶媒を減圧下で除くと、黄色の無定形固体の表題の化合物（３．１５ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ，収率９５％）が得られる：質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２７２（Ｍ‐１）（表題の化合物のみが負エレクトロスプレーで見られる）。
【０１７７】
（実施例２４）
１０‐アミノ‐２‐メチル‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オン塩酸塩
【化９３】
2007505106.tif 000104
【０１７８】
２‐メチル‐５‐（２‐ニトロ‐ベンゾイル）‐チアゾール‐４‐カルボニトリル（３．１３ｇ，１１．４５ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン（１５０ｍｌ）中の４Ｍ塩酸に溶解する。塩化スズ（ＩＩ）（６．５１ｇ，３４．３６ｍｍｏｌ）を攪拌混合液に加え、その結果生じた混合液を１６時間室温で攪拌する。溶媒を減圧下で除く。残留物に塩酸（５．００Ｎ，１５０ｍｌ）を注ぎ、スラリーを室温で２時間攪拌する。スラリーを濾過し、固体を収集して真空下で乾燥すると、表題の化合物が得られる：質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２４４（Ｍ＋１）（表題の化合物は、遊離塩基として質量スペクトルに表れる）。
【０１７９】
（実施例２５）
２‐メチル‐９Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４，１０‐ジオン
【化９４】
2007505106.tif 000105
【０１８０】
１０‐アミノ‐２‐メチル‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オン塩酸塩（１．０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を濃縮塩酸（７０ｍｌ）に溶解する。混合液を１００℃に１６時間加熱する。混合液を室温に冷やし、クロロホルム：イソプロピルアルコール３：１の混合液で３回抽出する。溶媒を減圧下で除く。ジクロロメタンで始まり９５％トルエンとメタノール中の５％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる：質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２４５（Ｍ＋１）。
【０１８１】
（実施例２６）
２‐メチル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐オン
【化９５】
2007505106.tif 000106
【０１８２】
２‐メチル‐９Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４，１０‐ジオン（０．４４６ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２５ｍｌ）に溶解する。亜鉛粉末（２．３９ｇ，３６．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ攪拌しながらゆっくり加える。混合液を１００℃に４時間加熱する。反応混合液を熱いまま濾過し、濾過ケーキを酢酸で洗浄する。濾過物を収集し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出し、水で１回、次にブラインで２回洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を除く。ジクロロメタンで始まり９７％トルエンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２３１（Ｍ＋１）。
【０１８３】
（実施例２７）
２‐メチル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐チオン
【化９６】
2007505106.tif 000107
【０１８４】
２‐メチル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐１，９‐ジアザーベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐オン（０．３１０ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１，２ジクロロエタン中のロウェッソン試薬［２，４‐ビス（４‐メトキシフェニル）‐１，３‐ジチア‐２，４‐ジホスフェタン‐２，４‐ジスルフィド］（０．４０８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液を作り、８３℃で２時間加熱還流する。反応混合液を室温に冷やし、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９５％トルエンと５％ＴＨＦで始まり９０％トルエンと１０％ＴＨＦに移行するステップ勾配で溶出すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２４７（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（実施例２８）
２‐イソプロピル‐チアゾリジン‐４‐カルボン酸メチルエステル
【化９７】
2007505106.tif 000108
【０１８６】
ＫＯＡｃ、続いてイソブチルアルデヒド（７．３ｇ，１０１．６ｍｍｏｌ）をエタノール‐水の混合液（２００ｍｌ，１：１）中のＬ‐システインメチルエステル溶液に加える。その結果生じた溶液を室温で攪拌する。４時間後、反応混合液を減圧下で蒸発する。残留物をエーテル（３００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で蒸発すると表題の化合物が得られる。
【０１８７】
実施例２８の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化９８】
2007505106.tif 000109
【表１０】
2007505106.tif 000110
【０１８８】
（実施例３１）
２‐イソプロピル‐チアゾール‐４‐カルボン酸メチルエステル
【化９９】
2007505106.tif 000111
【０１８９】
２‐イソプロピル‐チアゾリジン‐４‐カルボン酸メチルエステル（１５．０ｇ，７９．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍｌ）中のＭｎＯ２（１０３．３ｇ，１１８８ｍｍｏｌ）を用いて室温で１時間処理し、７０℃に４時間加熱する。反応混合液を室温に冷やし、セリットパッドで濾過して、濾過液を減圧下で濃縮すると表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１８５．９（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例３１の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化１００】
2007505106.tif 000112
【表１１】
2007505106.tif 000113
【０１９１】
（実施例３４）
２‐イソプロピル‐チアゾール‐４‐カルボン酸アミド
【化１０１】
2007505106.tif 000114
【０１９２】
２‐イソプロピル‐チアゾール‐４‐カルボン酸メチルエステル（１６．０ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（８００ｍｌ）中の７Ｎ  ＮＨ３で処理し、反応物を室温で１８時間攪拌する。反応混合液を減圧下で蒸発すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１７１．２（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例３４の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化１０２】
2007505106.tif 000115
【表１２】
2007505106.tif 000116
【０１９４】
（実施例３７）
２‐イソプロピル‐チアゾール‐４‐カルボニトリル
【化１０３】
2007505106.tif 000117
【０１９５】
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２‐イソプロピル‐チアゾール‐４‐カルボン酸アミド（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．０ｍｌ）中のＰＯＣｌ３（１．０９ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）溶液に滴下添加し、反応混合液を室温で攪拌する。４時間後、反応混合液をブラインで処理し、減圧下で蒸発すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１５３．２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例３７の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化１０４】
2007505106.tif 000118
【表１３】
2007505106.tif 000119
【０１９７】
（実施例４０）
５−［ヒドロキシ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボニトル
【化１０５】
2007505106.tif 000120
【０１９８】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボニトリル（０．６１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．１２ｍｌ，５．０ｍｍｏｌｅ）を滴下添加し、反応混合液を−７８℃で撹拌する。１時間後、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の２−ニトロ−ベンズアルデヒドを滴下添加する。結果生じる溶液を−７８℃でさらに１時間攪拌し、室温に温める。反応液を室温で一晩攪拌する。反応混合液を減圧下で蒸発する。１０−２０％酢酸エチルでの溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３０３．７（Ｍ＋１）
【０１９９】
実施例４０と同様の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化１０６】
2007505106.tif 000121
【表１４】
2007505106.tif 000122
【０２００】
（実施例４３）
２−イソプロピル−５−（２−ニトロ−ベンゾイル）−チアゾール−４−カルボニトリル
【化１０７】
2007505106.tif 000123
【０２０１】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の５−［ヒドロキシ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボニトリル（２．２ｇ，７．２５ｍｍｏｌｅ）溶液に、ピリジウム二クロム酸（４．１ｇ，１０．８８ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合液を室温で撹拌する。１８時間後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発する。２０％酢酸エチルでの溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３０２．１（Ｍ＋１）
【０２０２】
実施例４３と同様の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化１０８】
2007505106.tif 000124
【表１５】
2007505106.tif 000125
【０２０３】
（実施例４６）
１０−アミノ−２−イソプロピル−３−チア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オン
【化１０９】
2007505106.tif 000126
【０２０４】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−イソプロピル−５−（２−ニトロ−ベンゾイル）−チアゾール−４−カルボニトリル（１．４２ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＳｎＣｌ２（２．６３ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で撹拌する。４８時間後、反応混合液を５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌し、濾過する。固体を５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、炉で乾燥すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２７２．１（Ｍ＋１）
【０２０５】
実施例４６と同様の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化１１０】
2007505106.tif 000127
【表１６】
2007505106.tif 000128
【０２０６】
（実施例４９）
２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン
【化１１１】
2007505106.tif 000129
【０２０７】
酢酸（２０ｍｌ）中の１０−アミノ−２−イソプロピル−３−チア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オン（０．６３ｇ，２．４ｍｍｏｌｅ）溶液に室温で亜鉛粉末（１．５６ｇ，２４．０ｍｍｏｌｅ）を加える。結果生じる混合液を１１５℃に３時間加熱する。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発すると表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２５８．３（Ｍ＋１）
【０２０８】
実施例４９と同様の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化１１２】
2007505106.tif 000130
【表１７】
2007505106.tif 000131
【０２０９】
（実施例５３）
２−メチル−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン
【化１１３】
2007505106.tif 000132
【０２１０】
無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５．９９ｇ，６０％分散，１５０ｍｍｏｌ）を撹拌する。２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル（２４．５６ｇ，９９．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解する。混合液を７０℃に一晩加熱し、室温に冷却する。反応液に飽和塩化ナトリウム溶液を加えてクエンチし、有機層を分離する。酢酸エチルで水層を３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して溶媒を除く。シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、１９．４４ｇ、７９％が得られる。遊離塩基の質量スペクトル２４７Ｍ＋Ｈ。
【０２１１】
（実施例５４）
２−ブロモ−５−エチルチオフェン−３−カルボン酸，メチルエステル
【化１１４】
2007505106.tif 000133
【０２１２】
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の撹拌した銅（ＩＩ）臭化物（２．７６ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、０−５℃で氷浴し、ｔ−亜硝酸ブチル（１．５６，１５ｍｍｏｌ）に続いて２−アミノ−５−エチルチオフェン−３−カルボン酸，エチルエステル（１．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を温度を０−３℃に保ちながら分割して加える。混合液を氷浴で２時間撹拌し、２０時間以上放置して室温に温め、ＥｔＯＡｃと希釈ＨＣｌに分配し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除き、ジクロロメタン中の４−１０％ＥｔＯＡｃでの溶出により、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、１．２８ｇの表題の化合物が得られ、ｇｃ−ｍｓ（Ｍ＋１；２５０）による純度９５％、収率５１％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１．１−１．３５（ｔ，３Ｈ）；２．６５−２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
（実施例５５）
２−ブロモ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸，エチルエステル
【化１１５】
2007505106.tif 000134
【０２１４】
５４の方法と同様の方法で、２−アミノ−５−イソプロピル−チオフェン−３−カルボン酸，エチルエステルを使用すると収率６７％の表題の化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１．２５−１．３５（ｄ，６Ｈ）、（ＣＨ３）ＣＨ；１．３５−１．４５（ｑ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）、２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、ＣＨ（ＣＨ３）２；４．３−４．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）、７．０５（１Ｈ，Ｈ−４）。
【０２１５】
（実施例５６）
２−（２−アミノフェニルスルファニル）−５−エチルチオフェン−３−カルボン酸，メチルエステル
【化１１６】
2007505106.tif 000135
【０２１６】
メチル２−ブロモ−５−エチルチオフェン−３−カルボン塩酸（７．８４ｇ；３１．５ｍｍｏｌ）、２−アミノチオフェノール（３．６７５ｍＬ，３４．３ｍｍｏｌ）と無水炭酸セシウム（１１．２５ｇ；３４．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、６０℃で２０時間撹拌する。混合液を氷に注ぎ、酢酸エチルに抽出し、２Ｍ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を蒸発する。ジクロロメタン中の２５−３３％ＥｔＯＡｃでの溶出により、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、５．７４ｇの表題の化合物が得られ、ｌｃ−ｍｓ（Ｍ＋１；２９４）による純度９３％、収率６２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１．１２−１．２（ｔ，３Ｈ）；２．５５−２．７（ｄｄ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．３８−４．５（ｂｒ，２Ｈ）、６．７４−６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．０８、（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０２１７】
（実施例５７）
２−（２−アミノフェニルスルファニル）−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸，エチルエステル
【化１１７】
2007505106.tif 000136
【０２１８】
実施例５６同様の方法で、２−ブロモ−５−イソプロピル−チオフェン−３−カルボン酸，エチルエステルを使用すると収率８８％の表題の化合物が得られる。ｍ．ｓ  ｍ／ｅ（Ｍ＋１；３２２）１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１．１８−１．２５（ｄ，６Ｈ）、１．３８−１．４８（ｔ，３Ｈ）、２．８５−３．０（１Ｈ，ｓｅｐｔ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．３１−４．６１（ｍ，３Ｈ）、６．７４−６．８４（ｍ，２Ｈ）、７．０５、（ｓ，１Ｈ，）７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０２１９】
（実施例５８）
２−エチル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
【化１１８】
2007505106.tif 000137
【０２２０】
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−（２−アミノフェニルスルファニル−５−エチルチオフェン−３−カルボン酸，エチルエステル（５．７４ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウムのスラリー（１．１７ｇ，油分散６０％，３４．２ｍｍｏｌ）に、５℃で氷浴し、１．５時間かけてゆっくり加える。混合液を５℃で１時間撹拌し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除く。粗生成物をＥｔＯＡｃとともに撹拌し、濾過すると、１．５０６ｇの表題の化合物が得られ、３０％（ｍｓ，ｍ／ｅ  Ｍ＋１：２６２）、１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１．１８−１．３２（ｄｄ，３Ｈ）；２．６８−２．８（ｑ，２Ｈ）、７．０６−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９−８．０５（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２２１】
（実施例５９）
２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
【化１１９】
2007505106.tif 000138
【０２２２】
２−（２−アミノフェニルスルファニル−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸，エチルエステル（７．３４ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）とp−トルエンスルホン酸一水和物（８００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中２０時間、還流下で加熱する。混合液を冷却し沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄し乾燥すると、表題の化合物が得られる。３．０１３ｇ、収率４８％、ｌｃ−ｍｓ（Ｍ＋１；２７６）による純度。
【０２２３】
（実施例６０）
２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１２０】
2007505106.tif 000139
【０２２４】
２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（３．０１３ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ロウェッソン試薬）（２．６６ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中２時間、還流下で加熱する。黄色の溶液を放置して室温に冷却し、沈殿物を濾過し、トルエン（２ｍＬ）で洗浄すると、２．７４ｇの表題の化合物が得られ、収率８６％、ｍ．ｐ．２１０℃である。１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．６５（ｂｒ，１Ｈ）、３．０−３．１２（ｓｅｐｔ，１Ｈ）７．１６−７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【０２２５】
（実施例６１）
２−エチル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１２１】
2007505106.tif 000140
【０２２６】
実施例６０と同様の方法で、２−エチル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オンを使用し、シクロヘキサン中の２０−１００％ＥｔＯＡｃでの溶出により、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、生成物が定収量で得られ、以下の反応に十分な純度である。ｍｓ  ｍ／ｅ（Ｍ＋１；２７８）、１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３６（ｄｄ３Ｈ）、２．６５−２．８（ｑ  ２Ｈ）、７．１８−７．５２（ｍ  ５Ｈ）、１０．１８−１０．２８（ｂｒ  １Ｈ）。
【０２２７】
（実施例６２）
４−メチルペンタナ−ル
【化１２２】
2007505106.tif 000141
【０２２８】
４−メチルペンタノール（６．１ｍｌ，４８．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）中に溶解する。クロロクロム酸ピリジニウム（１５．８８ｇ）を加え、窒素下で２時間撹拌する。減圧下、室温で蒸発して溶媒を除く。フロリジル（商標）（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ(登録商標)）で濾過し、塩化メチレンで洗浄する。減圧下、室温で蒸発して溶媒を除くと、表題の化合物が無色のオイル（３．１ｇ，６３％）として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、２．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、９．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
【０２２９】
（実施例６３）
２−アミノ−５−イソブチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１２３】
2007505106.tif 000142
【０２３０】
シアノ酢酸エチル（３．５ｍｌ）、硫黄（１．０２ｇ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）をエタノールに加える。４５℃で撹拌し、４−メチルペンタナ−ル（３．１ｇ，３１ｍｍｏｌ）を溶液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中に加える。４５℃で２時間撹拌し、室温で一晩［撹拌］する。水を加え、酢酸エチルに抽出する。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過して除き、減圧下で蒸発して溶媒を除くと、３．５９ｇの表題の化合物の生成物が得られ、５１％である。遊離塩基の質量スペクトル２２７Ｍ＋Ｈ。
【０２３１】
（実施例６４）
２−ブロモ−５−イソブチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１２４】
2007505106.tif 000143
【０２３２】
実施例５５と同様の方法を使用して、表題の化合物が得られる。質量スペクトル２９１／２９３Ｍ＋Ｈ。
【０２３３】
（実施例６５）
２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−５−イソブチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１２５】
2007505106.tif 000144
【０２３４】
実施例５６と同様の方法を使用して、表題の化合物が得られる。遊離塩基の質量スペクトル３３６Ｍ＋Ｈ。
【０２３５】
（実施例６６）
２−イソブチル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
【化１２６】
2007505106.tif 000145
【０２３６】
実施例５８と同様の方法を使用して、表題の化合物が得られる。質量スペクトル２９０Ｍ＋Ｈ。
【０２３７】
（実施例６７）
２−イソブチル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１２７】
2007505106.tif 000146
【０２３８】
実施例５８と同様の方法を使用して、表題の化合物が得られる。質量スペクトル３０６Ｍ＋Ｈ。
【０２３９】
（実施例６８）
２−プロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１２８】
2007505106.tif 000147
【０２４０】
実施例５８と同様の方法を使用して、表題の化合物が得られる。
【０２４１】
（実施例６９）
２−（アミノ−フェニルスルファニル）−５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１２９】
2007505106.tif 000148
【０２４２】
２，５−ジブロモ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５（２０００）４６１８）（３．３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解し、２−アミノチオフェノール（１．３５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４．５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を窒素下で撹拌し、油浴で一晩７０℃まで加熱する。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）では出発材料の残存はみられない。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮すると、濃いオイルが得られる。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により望ましい表題の化合物がオレンジ色のオイルとして得られ、２．７ｇ、収率７２％である。ＦＩＡ質量分析により３５８／３６０（ＭＨ＋）でピークがみられる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｑ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．４（ブロード，２Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）。
【０２４３】
（実施例７０）
２−ブロモ−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
【化１３０】
2007505106.tif 000149
【０２４４】
２−（アミノ−フェニルスルファニル）−５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２．７ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１４０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合した反応液をディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）条件下で３日間加熱する。反応混合液を放置して冷却すると、白色の固形沈殿物が得られる。濾過して固体を収集すると、望ましい表題の化合物が得られ、１．４５ｇ、６２％である。ＦＩＡ質量分析により３１２／３１４（ＭＨ＋）でピークがみられる。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）δ７．２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
（実施例７１）
２−ブロモ−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１３１】
2007505106.tif 000150
【０２４６】
２−ブロモ−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）中で懸濁し、ロウェッソン試薬（１．１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で一晩加熱還流する。混合物を放置して冷却すると、黄色の固体沈殿物が得られる。濾過して収集すると、望ましい表題の化合物が得られ、１．４ｇ、９５％である。ＦＩＡ質量分析により３２８／３３０（ＭＨ＋）でピークがみられる。
【０２４７】
（実施例７２）
Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−チオ尿素−Ｎ’−カルバミン酸エチルエステル
【化１３２】
2007505106.tif 000151
【０２４８】
イソチオシアナトギ酸エチル（６．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２−ニトロアニリン（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）に室温で加える。室温で１時間撹拌し、氷を加える。濾過してエタノールから再結晶させると、表題の化合物が黄色の固体（１０．１ｇ，７６％）として得られる。ｍｐ１１７−１２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対方位輝度）２０５（１００）。
【０２４９】
（実施例７３）
２−イソシアナート１−フェニルスルファニル−ベンゼン
【化１３３】
2007505106.tif 000152
【０２５０】
ジオキサン（５０ｍＬ）中のトリホスゲン（５ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中の２−フェニルスルファニル−フェニルアミン（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）に室温で滴下添加し、６０℃で時間撹拌する。濃縮し高真空（ｂｐ＝１４８−１４９℃／０．１ｍｍ  Ｈｇ）で蒸留すると、７．５ｇ（６７％）の表題の化合物が無色の液体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．１０（ｍ，８Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）；ＩＲ（ヌジョール法）３１７０、１６４８、１３７８。
【０２５１】
（実施例７４）
１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オン
【化１３４】
2007505106.tif 000153
【０２５２】
ｏ−ジクロロベンゼン（３２ｍＬ）中の２−イソシナアート−１−フェニルスルファニル−ベンゼン（７．２ｇ，３１ｍｍｏｌ）にｏ−ジクロロベンゼン（３２ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（４．２ｇ，３１ｍｍｏｌ）を１００℃で滴下添加し、１５０℃で４時間撹拌し、室温に冷ます。濃縮し、残留物に氷を加える。その結果生じた固体を濾過し、乾燥すると７．１ｇ（定量）の表題の化合物がベージュ色の固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１（ｄｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，１Ｈ）、７．５４−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）；ＩＲ（ヌジョール法）：３１７０、１６９８、１３７６。
【０２５３】
（実施例７５）
１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
【化１３５】
2007505106.tif 000154
【０２５４】
１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オン（３ｇ，１３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１２ｇ，８０ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（０．５２ｇ，４ｍｍｏｌ）を合わせ、４時間還流し、室温に冷却し、濃縮する。トルエン（１００ｍＬ）中で希釈し、氷を加え、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発すると２．９ｇ（９０％）の表題の化合物が黄褐色の固体として得られる。ｍｐ＝９３−９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４７−７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対方位輝度）２４６．３（１００）。
【０２５５】
（実施例７７）
２−エチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１３６】
2007505106.tif 000155
【０２５６】
テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）：非対称（Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）１２（２００１）１２７９−１２８６に従って調製される。
【０２５７】
（実施例７８）
２−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１３７】
2007505106.tif 000156
【０２５８】
テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）：非対称（Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）１２（２００１）１２７９−１２８６に従って調製される。
【０２５９】
（実施例７９）
２−エチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１３８】
2007505106.tif 000157
【０２６０】
２−エチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２．３ｇ，６６ｍｍｏｌ）を撹拌しながらジクロロメタン中に溶解し、反応混合液を氷浴で冷却する。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（１１．５ｇ，７５ｍｍｏｌ）を一度に加える。次に臭化トリクロロメタン（１５ｇ，７５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。その結果生じた混合液を室温になるまで撹拌し、一晩撹拌を続ける。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮すると、濃いオイルが得られる。酢酸エチル：シクロヘキサン（１：６から１：２勾配）での溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（１０ｇ）として得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１８６（Ｍ＋１）
【０２６１】
（実施例８０）
２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１３９】
2007505106.tif 000158
【０２６２】
実施例７９と同様の方法を使用すると、表題の化合物２−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２００．１（Ｍ＋１）
【０２６３】
（実施例８１）
エチル２−アミノチアゾール−４−カルボン酸臭化水素酸塩
【化１４０】
2007505106.tif 000159
【０２６４】
テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）：非対称（Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）９（１９９８）１３９５−１４０７に従って調製される。
【０２６５】
（実施例８２）
５−ブロモ−２−エチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１４１】
2007505106.tif 000160
【０２６６】
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−エチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７ｇ，３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の冷たい（−７８０Ｃ）ＬＤＡ溶液に窒素下で撹拌しながら滴下添加する。４０分間撹拌を続ける。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジブロモテトラクロロエタン溶液を−７８℃で滴下添加する。その結果生じた混合液を室温になるまで撹拌し、一晩撹拌を続ける。塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応液をクエンチする。溶媒を一部蒸発し、生成物を酢酸エチルに抽出する。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮すると、濃いオイルが得られる。酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１）での溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（２ｇ）として得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２６４／２６６（Ｍ＋１）。
【０２６７】
（実施例８３）
５−ブロモ−２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１４２】
2007505106.tif 000161
【０２６８】
実施例８２と同様の方法を使用すると、表題の化合物５−ブロモ−２−色プロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２７８／２８０（Ｍ＋１）
【０２６９】
（実施例８４）
エチル２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸塩
【化１４３】
2007505106.tif 000162
【０２７０】
複素環化学学会誌（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ）、２８（１９９１）１００３−１０１１に従って調製される。
【０２７１】
（実施例８５）
エチル５−クロロチアゾール−４−カルボン酸塩
【化１４４】
2007505106.tif 000163
【０２７２】
エチル２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、６５℃に加熱する。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル亜硝酸（０．６３３ｍＬ）溶液を、撹拌しながら滴下添加する。注意：ガス発生。加え終わったら、反応混合液を６５℃で１０分間撹拌し、室温に冷却する。水に注ぎ、生成物をジエチルエーテル（ｘ２）に抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、微量ＤＭＦ（５９０ｍｇ）で汚染された表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１９２／１９４（Ｍ＋１）。
【０２７３】
（実施例８６）
Ｎ−（５−クロロ−４−ジクロロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド
【化１４５】
2007505106.tif 000164
ＥＰ０１６０８１８の方法に基づく。
【０２７４】
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（３，４２ｇ，２０ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシニミド（８．８ｇ，６６ｍｍｏｌ）の混合液をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、７０℃で一晩加熱する。氷水に注ぎ、濾過して淡黄色の固体を収集する。水でよく洗浄し、室温、真空で乾燥する（５．１３ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）２５９、２６１、２６３、２６５（Ｍ＋１）。
【０２７５】
（実施例８７）
Ｎ−［５−クロロ−４（ヒドロキシアミノ−メチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１４６】
2007505106.tif 000165
【０２７６】
Ｎ−（５−クロロ−４−ジクロロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（５．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（３．３ｇ，４８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６６ｇ，２４ｍｍｏｌ）の混合物をギ酸（３０ｍｌ）に入れ、１００℃で１時間加熱する。氷水に注ぎ、濾過して白色の固体を収集する。水でよく洗浄し、４０℃、真空で乾燥する（３．１３ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）２２０−２２２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
（実施例８８）
Ｎ−（５−クロロ−４−シアノ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド
【化１４７】
2007505106.tif 000166
【０２７８】
Ｎ−［５−クロロ−４（ヒドロキシアミノ−メチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（３．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）と無水酢酸（３０ｍｌ）を混合し、２日間加熱還流する。氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水でよく洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、白色の固体（２．２５ｇ）が残る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）２０２−２０４（Ｍ＋１）。
【０２７９】
（実施例８９）
Ｎ−［５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−４−シアノ−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化１４８】
2007505106.tif 000167
【０２８０】
Ｎ−（５−クロロ−４−シアノ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（２．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ｏ−アミノチオフェノール（１．５１ｇ，１２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．９１ｇ，１２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れ、７０℃で一晩加熱する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインでよく洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、表題の生成物が白色の固体（２．６ｇ）として得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）２９１（Ｍ＋１）。
【０２８１】
（実施例９０）
５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−２−エチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１４９】
2007505106.tif 000168
【０２８２】
５−ブロモ−２−エチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、２−アミノチオフェノール（１．１５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７８℃で一晩撹拌する。反応混合液を希釈ＮａＯＨ溶液で処理し、生成物を酢酸エチルに抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、表題の化合物が濃いオイル（２．２５ｇ）として得られる。これは精製せずに使用される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３０９．１（Ｍ＋１）。
【０２８３】
（実施例９１）
５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１５０】
2007505106.tif 000169
【０２８４】
実施例９０と同様の方法を使用すると、表題の化合物５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３２３（Ｍ＋１）。
【０２８５】
（実施例９２）
５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−２−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１５１】
2007505106.tif 000170
【０２８６】
実施例９０と同様の方法を使用すると、表題の化合物５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−２−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２８１（Ｍ＋１）。
【０２８７】
（実施例９３）
２−エチル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
【化１５２】
2007505106.tif 000171
【０２８８】
５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−２−エチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．２５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながらトルエンに溶解し、パラ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加える。その結果生じた溶液をディーンスターク（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ）条件下で３日間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、濃縮すると濃いオイルが得られる。酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が油状固体（１．２ｇ）として得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２６３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
（実施例９４）
２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
【化１５３】
2007505106.tif 000172
【０２９０】
実施例９３と同様の方法および５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用すると、表題の化合物２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オンが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２７７（Ｍ＋１）。
【０２９１】
（実施例９５）
９Ｈ−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
【化１５４】
2007505106.tif 000173
【０２９２】
実施例９３と同様の方法および５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−２−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用すると、表題の化合物９Ｈ−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オンが調製される。濾過し、冷却した反応混合液から生成物を収集する。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２３５（Ｍ＋１）。
【０２９３】
（実施例９６）
Ｎ−（１０−アミノ−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−２−イル）−アセトアミド酢酸酸性塩
【化１５５】
2007505106.tif 000174
【０２９４】
Ｎ−［５−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−４−シアノ−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（２．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）に溶解し、一晩加熱還流する。反応混合液を氷水に注ぎ、濾過して白色の固体を収集し、水で洗浄し、４０℃、真空で乾燥する（２．６ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）２９１（Ｍ＋１）。
【０２９５】
（実施例９７）
２−エチル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１５６】
2007505106.tif 000175
【０２９６】
２−エチル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（１．２ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）およびトルエン中のロウェッソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（１．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の混合液を作り、窒素雰囲気下で３０分間加熱還流する。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１）での溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２７９（Ｍ＋１）。
【０２９７】
（実施例９８）
２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１５７】
2007505106.tif 000176
【０２９８】
実施例９７と同様の方法および２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オンを使用すると、表題の化合物２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ＋１）。
【０２９９】
（実施例９９）
９Ｈ−３，４−ジチア−１，９−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１５８】
2007505106.tif 000177
【０３００】
実施例９７と同様の方法および９Ｈ−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オンを使用すると、表題の化合物９Ｈ−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２５１（Ｍ＋１）。
【０３０１】
（実施例１００）
３−（２−メトキシ−エチル）−１−トリチル−ピペラジン
【化１５９】
2007505106.tif 000178
【０３０２】
２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（１．９５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（３．７７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で３時間、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で撹拌する。反応混合液をブラインで洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。減圧下で蒸発すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３８７．３（Ｍ＋１）。
【０３０３】
（実施例１０１）
２−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−４−トリチル−ピペラジン
【化１６０】
2007505106.tif 000179
【０３０４】
３−（２−メトキシ−エチル）−１−トリチル−ピペラジン（５．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に室温で合わせ、３８％ａｑ．ホルムアルデビド（２．６ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４．１ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌する。１時間後、反応混合液をブライン（２００ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぐ。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発すると、表題の化合物が得られる。
【０３０５】
（実施例１０２）
２−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−ピペラジン
【化１６１】
2007505106.tif 000180
【０３０６】
２−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−４−トリチル−ピペラジン（２．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に室温で溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍｌ）を加え室温で撹拌する。１時間後、反応混合液を減圧下で蒸発する。残留物をエタノール（１．０ｍｌ）で抽出し、エーテルで粉砕し、沈殿物を濾過すると表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１５９．２（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（実施例１０３）
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニルピペラジン
【０３０８】
（実施例１０４）
（Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ビニルピペラジン
【０３０９】
無水テトラヒドロフラン（４．５Ｌ）を、エアー撹拌子および撹拌翼、温度計、窒素吸入管および排出管を備えた１０Ｌフランジネックフラスコに加える。乾燥窒素ガス（最大ガス分散に備え、吸入管の末端部は焼結する）で液体を１時間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（３６．０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を加える。イソプロピル亜リン酸塩（６７．８ｍＬ，０．２７５ｍｏｌ）を、窒素下、一度に混合液に静かに加え、撹拌する。５分後、紫色から琥珀色へ、色が明るくなる。ジベンジルエチレンジアミン（３２２．０ｇ，１．３４ｍｏｌ）を一度に加え、続いてシス−１，４−ジアセトキシ−２−ブテン（２１４ｍＬ，１．３４ｍｏｌ）を１５分以上滴下添加し、窒素下で１８時間撹拌する。４０℃、真空で溶媒を除き、残留オイルをジエチルエーテル（２．５Ｌ）に溶解し、１Ｎａｑ．水酸化ナトリウム（２Ｘ２Ｌ）で抽出する。合わせた水性抽出物をジエチルエーテル（２Ｘ）で洗浄し、５Ｎａｑ．水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１４に塩基性化し、ジエチルエーテル（３Ｘ）で抽出する。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、４０℃、真空で乾燥するまで蒸発する。１％メタノール／エーテル（ジクロロメタンも使用可）を使用してシリカ（１．１７ｋｇ）のクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色のオイル（３７７．３５ｇ，９６％）１Ｈ  ＮＭＲが得られ、質量スペクトルは生成物と一致する。
【０３１０】
異性体の混合物を酢酸エチル（３６７０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３８５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（３８５ｇ，２ｅｑ．）の熱い溶液に、７２℃から始め、分割して加える。混合液を０℃に冷やし、結晶（初期の分解で得たもの）の粒を加える。混合液を一晩冷凍室（−２０℃）に置く。フラスコの側面から結晶性固体を擦り取り、混合液を放置して０℃に温める。固体を単離し乾燥する。室温、真空で材料をさらに乾燥する。収量＝２５２．６ｇ、白色、結晶性固体である、（Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ビニルピペラジンのＳ−マンデル酸酸性塩。
【０３１１】
濾液を４０℃、真空で乾燥するまで蒸発すると、琥珀色のオイルが得られる。濾液をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、溶液を１Ｎａｑ．水酸化ナトリウム（２Ｌ＋１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、４５℃、真空で乾燥するまで蒸発すると、回収遊離塩基が産生される。真空にしてさらに乾燥する。ジクロロメタンで水溶液を抽出し、残留している遊離塩基（２０７．６ｇ）をさらに回収する。キラルＨＰＬＣにより、材料が必要な異性体に近い異性体の比率８５：１５で構成されることがわかった。
【０３１２】
（Ｒ）−（−）−マンデル酸（２１６ｇ，１．４２ｍｏｌ）と酢酸エチル（２．５Ｌ）を、エアー撹拌子および撹拌翼、温度計、および水凝縮装置を備えた１０リットルフランジネックフラスコに加え、懸濁液を６０℃に温める。遊離塩基溶液（２０７．６ｇ，０．７１ｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）に加え、放置して室温に冷まし、一晩冷凍室に置く（３５℃で固体が沈殿を開始する）。結晶性固体を濾過して単離し、乾燥物を取り出す。室温、真空でさらに乾燥する（２９０．３４ｇ）。
【０３１３】
熱酢酸エチル（２．３Ｌ）から７０℃で再結晶させる。結晶の粒を加えた後、この溶液を一晩放置して室温に冷ます。濾過して室温、真空で乾燥すると、（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニルピペラジンの（Ｒ）−マンデル酸酸性塩が得られ、これから遊離塩基を調製することができる（２２５．４４ｇ）。キラルＨＰＬＣにより以下が示された：９８．７４％＋１．２６％：１Ｈ  ＮＭＲ、（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２０−７．３５（ｍ，１０Ｈ）；５．７５−５．９０（ｍ，１Ｈ）；５．１５−５．３０（ｑ，２Ｈ）；３．８５−３．９５（ｄ，１Ｈ）；３．４０−３．４５（ｓ，２Ｈ）；３．００−３．１０（ｄ，１Ｈ）；２．８０−２．９０（ｔ，１Ｈ）；２．５５−２．６０（ｄ，３Ｈ）；１．９５−２．１０（ｍ，３Ｈ）。
【０３１４】
（実施例１０５）
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン
【化１６２】
2007505106.tif 000181
【０３１５】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジンマンデル酸酸性塩（２００．０ｇ，０．４５０ｍｏｌ）、水（１Ｌ）、および５Ｎ水酸化ナトリウム（１１２．５ｍＬ，０．５６２ｍｏｌ）を合わせ室温で１５分間撹拌する。ＭＴＢＥ（１Ｌ）を加え室温で１時間撹拌する。層を分離し有機物を水（２ｘ１Ｌ）で洗浄する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、１３１．２ｇの表題の化合物がオイル（９９．７％）として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００（ｂｔ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１０Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２  ２９２．４３のＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｈ計算により、２９３．１０が得られた。
【０３１６】
（実施例１０５ａ）
（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−エタノール
【化１６３】
2007505106.tif 000182
【０３１７】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン（１３１．０ｇ，０．４４８ｍｏｌ）とＴＨＦ（５００ｍＬ）を室温で合わせる。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）（９８５．５ｍＬ，０．４９３ｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液を、容器温度が２５℃を下回るよう維持しながら２０分以上加える。その結果生じた混合液を室温で１６−１８時間撹拌する。溶液を０−５℃に冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ（１６４．３ｍＬ，０．４９３ｍｏｌ）で５−１０分かけてクエンチする。０−５℃で１０−１５分間撹拌し、冷却槽を取り除く。３０％過酸化水素水溶液（１６０．２ｍＬ，１．５７ｍｏｌ）を容器温度を３０−３５℃に保ちながら１時間かけて加える。その結果生じた混合液を１時間撹拌し、水（１．３１Ｌ）およびＭＴＢＥ（１．３１Ｌ）で希釈する。層を分離し、ＭＴＢＥ（６５５ｍＬ）で水層を再抽出する。有機層を合わせ、水（２ｘ６５５ｍＬ）およびブライン（２ｘ６５５ｍＬ）で洗浄する。ＭＴＢＥ溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、１６９．１ｇの原油（理論＝１３９．１ｇ）が得られる。この原油を５Ｎ  ＨＣｌ（３５８ｍＬ，１．７９ｍｏｌｅｓ）で処理し、５分間撹拌する。水（２５０ｍＬ）を加え、１５−２０分間撹拌する。ヘプタン（１．３１Ｌ）を加え、５分間撹拌する。層を分離し、ＭＴＢＥ（６５５ｍＬ）で水層を再抽出する。これらの有機抽出物を廃棄し、５Ｎ  ＮａＯＨ（４０３ｍＬ，２．０２ｍｏｌｅｓ）を水分分画に加える。５分間撹拌した後、ＭＴＢＥ（１．３１Ｌ）で希釈し層を分離する。ＭＴＢＥ（６５５ｍＬ）で水層を再抽出する。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、水（６５５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、１３７．８ｇ（９９．０％）の表題の化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｄ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，  ８Ｈ）。
【０３１８】
（実施例１０５ｃ）
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン
【化１６４】
2007505106.tif 000183
【０３１９】
水素化ナトリウム（５２．９ｇ，１．３２ｍｏｌｅｓ）とＴＨＦ（５００ｍＬ）を合わせ、その結果生じたスラリーを０−５℃に冷却する。（Ｓ）−２−（１，４−ジベンゼル−ピペラジン−２−イル）−エタノール（１３７．０ｇ，０．４４１ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム／ＴＨＦ混合液に容器温度を０−１０℃に維持しながら３０分間かけて加える。混合物を０−１０℃で１５−２０分間撹拌し、続いて硫酸ジメチル（５５．６ｇ，０．４４１ｍｏｌ）を、容器温度を０−１０℃に維持しながら１時間かけて加える。冷却槽を取り除き、反応混合物を放置して１時間かけて室温に温める。室温でさらに１時間撹拌し、０−１０℃に最冷却した後、１Ｎ塩化アンモニウム（８６３ｍＬ）でクエンチする。混合液を酢酸エチル（２ｘ７００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮すると、１６２．１ｇのオイルが得られる。このオイルをヘプタン（９００ｍＬ）に溶解し、水（４５０ｍＬ）を加える。撹拌しながら、３Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ１−２にする。層を分離し、この水層を５０％腐食剤で処理しｐＨ１３−１４にする。この水溶液を塩化メチレン（２ｘ１Ｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空で濃縮すると、１３６．３ｇ（９３．３％）の表題の化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｂｍ，２Ｈ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｂｍ，２Ｈ，１Ｈ）、２．４０（ｄ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２  ３２４．４７のＭＳ（ＥＳ＋）計算により３２５．２が得られた。
【０３２０】
（実施例１０５ｄ）
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン
【化１６５】
2007505106.tif 000184
【０３２１】
適合する水素化容器内で、（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解する。水酸化パラジウム（パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）の触媒、４００ｍｇ）を加え、窒素で容器をパージし、６０ｐｓｉに圧縮する。５０℃に加熱し、１８−２４時間強く撹拌する。混合液を放置して室温に冷却する。濾過して触媒を除き、エタノール（５ｍＬ）で洗い流す。３５℃浴を用いて真空で濃縮すると、表題の化合物（０．８１ｇ，９１．１％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｔ，１Ｈ）、２．４３（ｔｄ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１９。（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
（実施例１０６）
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル）−ピペラジン
【０３２３】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン（２．０ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）と９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（８２．１ｍＬ，４１．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を合わせ、室温で撹拌する。２４時間後、１−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン（２．３ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８７．０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５８．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および３Ｎ  ＮａＯＨ（５．６ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌する。２２時間後、エタノールアミン（１０．０ｍＬ）を加え、混合液を水で希釈する。酢酸エチルで抽出し、合わせ、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量して残留物を得る。酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を使用して残留物をシリカゲルで精製すると、黄色のオイルが得られる。この黄色のオイルを酢酸／メタノール（１：９）に溶解し、ＳＣＸカラムに塗布する。カラムをエタノール、続いてメタノール中の２Ｎアンモニアで洗浄すると、表題の化合物が得られる。ｍｐ６９−７１℃；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３８９．４（Ｍ＋１）。
【０３２４】
（実施例１０７）
（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル）−ピペラジン
【０３２５】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル）−ピペラジン（１．９６ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．５９ｇ，２５．１８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（２４３．３ｍｇ）、およびエタノール（５０ｍＬ）を合わせる。混合液を撹拌し、加熱還流する。４時間３０分後、室温に冷却しセリットを用いた真空濾過により触媒を除く。濾液を減量し残留物を得て、メタノール中のジクロロメタン／２Ｎアンモニア（８０：２０）を使用してシリカゲルで精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られる。ｍｐ９５−９９℃；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２０９．３（Ｍ＋１）；Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ２を分析し、Ｃ，６９．２０；Ｈ，８．２３；Ｎ，１３．４５を計算すると、Ｃ，６９．１３；Ｈ，８．４０；Ｎ，１３．２８が得られた。
【０３２６】
（実施例１０８）
（Ｓ）−（４−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）酢酸メチルエステル
【化１６６】
2007505106.tif 000185
【０３２７】
市販のＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−メチルエステル（４０ｇ，０．１６ｍｏｌ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−ベンジルグリシンメチルエステル（２８ｇ，０．１５ｍｏｌ溶液として１００ｍＬのジクロロメタン中に加えたもの）、連続してＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ，３１ｇ，０．１６ｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２ｇ，０．１６ｍｏｌ）を加える。室温で週末にかけて撹拌し、真空で濃縮するとオレンジ色のオイルが得られる。オイルを２Ｎ塩化水素酸と酢酸エチルに分配し、水層を分離して、二回目の酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、６４ｇ（９５％）の望ましいジペプチドが油状残留物として得られる。
【０３２８】
粗ジペプチドを１５０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間撹拌した後、真空で溶媒を除く。その結果生じた残留物を８００ｍＬのメタノール溶液中の市販２Ｎアンモニアに溶解し、室温で一晩撹拌する。混合液を７０℃で数時間加熱した後、室温に冷却し、真空で溶媒を除く。残留物をジクロロメタンに再溶解し、濾過して結果生じる沈殿物を除き、濾液を真空で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムに塗布する。ジクロロメタン中２％の２Ｎアンモニア−メタノールの混合液で溶出すると、３１．９ｇ（７２％）の表題の化合物が黄色のオイルとして得られる。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ２７７．１（Ｍ＋１）。
【０３２９】
（実施例１０９）
（Ｓ）−（−）−２−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）エタノール
【化１６７】
2007505106.tif 000186
【０３３０】
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の（Ｓ）−（４−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）酢酸メチルエステル（３１．９ｇ，０．１２ｍｏｌ）０℃溶液に、水素化アルミニウムリチウムをゆっくりカニューレを挿入して（３５０ｍＬテトラヒドロフラン中の市販１．０Ｍ溶液）加える。室温で一晩撹拌し、１３．３ｍＬの水、１３．３ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液、および３９．９ｍＬの水を慎重に連続追加してクエンチし、その間休まず強く撹拌し確実に純度の高い沈殿物を形成する。ガラス漏斗で濾過し、［同時に］固体をテトラヒドロフランとジクロロメタンでよく洗浄する。真空で濃縮すると２６．５ｇの油状残留物が得られ、これをシリカゲルカラムに直接塗布する。ジクロロメタン中５％の７Ｎアンモニア−メタノールの混合液で溶出すると、望ましい生成物が、真空下で凝固するオレンジ色のオイルとして得られる。固体をアセトニトリルに溶解し、数分間超音波分解する。結果生じた沈殿物を濾過すると、７．５ｇ（２５％）の表題の化合物がオフホワイト色の結晶性固体として得られ、ｍｐ７８．９−８０．４℃である。母液を濃縮すると、６．８ｇ（２３％）のわずかに純度の劣る材料が無定形固体として得られる。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｅ２２１．３（Ｍ＋１）；比旋光度：−７．８４。
【０３３１】
（実施例１１０）
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６８】
2007505106.tif 000187
【０３３２】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−２−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）エタノール（１４．９ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．５ｇ，７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液として加える。室温で４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンを追加して水層を抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮し、残留物を得る。残留物をシリカゲルカラムに塗布し、５％ジクロロメタン中の２Ｎアンモニア−メタノールでの溶出により、表題の化合物が黄色のオイルとして得られる。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ３２１．２（Ｍ＋１）。
【０３３３】
（実施例１１１）
（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）エタノール
【化１６９】
2007505106.tif 000188
【０３３４】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニルピペラジン（１６．２ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３７０ｍＬ）に溶解し、追加漏斗で９−ＢＢＮ（０．５６Ｌのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）を加え、室温で一晩撹拌する。０℃に冷却し３０％過酸化水素水溶液（１９５ｍＬ）、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１９５ｍＬ）で処理する。室温になるまで放置し、２４時間撹拌する。分液漏斗に注ぎ、有機層を分離し、真空で溶媒を除く。残留物をジクロロメタンに溶解し、水を加え、前段階の水層を再度合せる。分液漏斗に注ぎ、有機層を分離し、数回に分割したジクロロメタンで水層を抽出する。すべての有機層を合わせ、真空で溶媒を除く。残留物を１Ｌのメタノールに溶解し、１８５ｇのＳＣＸ樹脂を加える。スラリーをビューヒナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）漏斗で濾過し、［同時に］メタノールでよく洗浄する。生成物を溶出し、５０％ジクロロメタン中の７Ｎアンモニア−メタノールでケーキを完全に洗浄する。濾液を真空で濃縮すると、表題の化合物（１６．６ｇ，９６％）が粘度の高い茶色がかったオイルとして得られる。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．２（Ｍ＋１）。
【０３３５】
（実施例１１２）
（Ｓ）−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−アセトアルデヒド
【化１７０】
2007505106.tif 000189
【０３３６】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１．８３ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２．３４ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）に−７８℃で合わせ、１５分間撹拌する。（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）エタノール（０．６０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）に−７８℃でカニューレによって加える。−７８℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ，７５．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温に温める。混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタンで始まりジクロロメタン中の６％２Ｎアンモニア−メタノールに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物（３．６６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，７９％）が茶色のオイルとして得られる。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．４（Ｍ＋１）。
【０３３７】
（実施例１１３）
（Ｓ）−２−ピペラジン−２−イル−エタノール
【化１７１】
2007505106.tif 000190
【０３３８】
（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）エタノール（１１．７ｇ，０．０３８ｍｏｌ）を３８０ｍＬのエタノールに溶解し、１０％パラジウム炭素（３．７ｇの湿性試薬、重量５０％）を懸濁液として数ｍＬのエタノールに加える。余分のギ酸アンモニウム（１６．８ｇ，０．２７ｍｏｌ）をすべて一度に加える。５時間加熱還流し、室温に冷却し、セリットパッドで濾過して、エタノールでよく洗浄する。濾液を真空で濃縮すると、表題の化合物（５ｇ，定量）が濁った残留物として得られる。それ以上精製せず次の段階に直接使用する。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１３１．１（Ｍ＋１）。
【０３３９】
（実施例１１４）
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７２】
2007505106.tif 000191
【０３４０】
（Ｓ）−２−ピペラジン−２−イル−エタノール（４ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、数ｍＬのエタノールを加えて材料を溶解する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２８ｇ，０．１３ｍｏｌ）を、最初と室温で４時間撹拌した後の２回に分割して加える。混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して残留物を得る。ジクロロメタンで始まりジクロロメタン中の２％２Ｎアンモニア−メタノール、４％および６％に移行するステップ勾配での溶出により、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が静止状態で凝固する黄色のオイルとして得られる。質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝３３１．２０。
【０３４１】
（実施例１１５）
（Ｓ）−２−（２−オキソエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７３】
2007505106.tif 000192
【０３４２】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２３８ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃でジメチルスルホキシド（０．３２２ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）と合わせ、撹拌する。１５分後、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン中に−７８℃でカニューレによって加え、−７８℃で撹拌する。１時間後、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ，９．０８ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温に温める。混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１２９．１（Ｍ＋１−２ＢＯＣ）。
【０３４３】
（実施例１１６）
（Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）ピペラジン
【化１７４】
2007505106.tif 000193
【０３４４】
水素化ナトリウム（０．６７５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）０℃溶液に分割して加え、撹拌する。２０分後、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合液を一晩放置して室温にし、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタンで始まりジクロロメタン中の７％２Ｎアンモニア−メタノールに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると２−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の上記材料にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を０℃で加え、撹拌する。３０分後、混合液を放置して室温に温め、撹拌する。１時間後、真空で溶媒を除くと、明るい黄色のオイルが得られる。残留物をエタノールで希釈し、３０ｇＳＣＸカラムに塗布する。カラムをエタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｎアンモニアで溶出すると、表題の化合物が粘度の高い無色のオイルとして得られる（１．１３ｇ，７．８４ｍｍｏｌ，８９％）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４５．２（Ｍ＋１）。
【０３４５】
（実施例１１７）
３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−２，５−ジオン
【０３４６】
グリシンメチルエステル塩酸塩（４．５１ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．２３ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５．８１ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０．０ｍＬ，７１．７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フェニル−酪酸（１０．０ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）溶液に０℃で連続して加える。混合液を室温で一晩撹拌し、濃縮する。残留物を酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に分配する。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステルが透明なオイル（１２．３ｇ，９８％）として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｄ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｔ，１Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０３４７】
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル（１４．４ｇ）に加える。室温で１時間撹拌し、濃縮すると（２−アミノ−４−（Ｓ）−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩が琥珀色のオイルとして得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．２８（ｍ，５Ｈ）。    
【０３４８】
メタノール（２００ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（３０ｍＬ）を粗トリフルオロ塩酸塩に加え、溶液を還流する。２時間で、白色の結晶が形成し始める。さらに２時間還流し、氷浴で冷却し、濾過する。結晶を冷たいＭｅＯＨおよびヘキサンで洗浄すると、表題の化合物が白色の結晶（６．６ｇ，７４％）として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，１Ｈ）、７．１３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、８．０３（ｂｓ，１Ｈ）、８．３２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
（実施例１１８）
２−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン
【０３５０】
３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−２，５−ジオン（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４６ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．７５ｇ，４６ｍｍｏｌ）に分割して加える。結果生じる懸濁液を１時間還流し、０℃に冷却する。硫酸ナトリウム十水和物を水素放出が起こるまで慎重に加え、混合液を室温でさらに３時間撹拌し、濾過する。固体をＴＨＦで数回洗浄する。濾液を合わせ、濃縮し、残留物をＴＨＦ／ペンタンで再結晶すると、２−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジンが白色の結晶（１．９ｇ，９０％）として得られる。ｍｐ１１４−１１５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５８−１，７０（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｄｄ，１Ｈ）、２．５８−３．０２（ｍ，８Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対方位輝度）１９１（１００）。
【０３５１】
（実施例１１８ａ）
２−（Ｓ）−フェンメチル−ピペラジン
【化１７５】
2007505106.tif 000194
【０３５２】
実施例１１７および１１８と同様の方法を使用して、表題の化合物が調製された。ｍｐ６５−６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６７−３．００（ｍ，７Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対性輝度）１７７（１００）。
【０３５３】
（実施例１１９）
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−フェネチル−ピペラジン
【０３５４】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン（４．９ｇ，１６．６３ｍｍｏｌ）と９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１９９．６ｍｌ，９９．７８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を合わせ、室温で撹拌する。２４時間後、ヨード−ベンゼン（５．１ｇ，２４．９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６９７．９ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８４．３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および３Ｎ  ＮａＯＨ（１３．７ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌する。２２時間後、混合液を酢酸エチルで希釈し１Ｎ硫酸で洗浄する。ｐＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出し、合わせ、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量して残留物を得る。酢酸エチル／ヘキサン勾配（５：９５から１０：９０）を使用して残留物をシリカゲルで精製すると、表題の化合物（５．１５ｇ，８４％）が白色の固体として得られる。ｍｐ８６−９０℃；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７１．３（Ｍ＋１）。
【０３５５】
（実施例１２０）
（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン
【０３５６】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−フェネチル−ピペラジン（５．１５ｇ，１３．９０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４．３８ｇ，６９．４９ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（６７２．５ｍｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）を合わせる。混合液を撹拌し、加熱還流する。３時間後、室温に冷却しセリットを用いた真空濾過により触媒を除く。濾液を減量し残留物を得て、メタノール中のジクロロメタン／７Ｎアンモニア（９０：１０）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られる。ｍｐ１１６−１１９℃；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝１９１．２（Ｍ＋１）；Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２を分析し、Ｃ，７５．７４；Ｈ，９．５３；Ｎ，１４．７２を計算すると、Ｃ，７５．９０；Ｈ，９．５７；Ｎ，１４．５９が得られた。              
【０３５７】
（実施例１２１）
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル）−ピペラジン
【０３５８】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン（２．０ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）と９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（８２．１ｍＬ，４１．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を合わせ、室温で撹拌する。６時間３０分後、１−ヨード−４−メトキシ−ベンゼン（２．４ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８７．０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５８．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および３Ｎ  ＮａＯＨ（５．６ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌する。２２時間後、エタノールアミン（１０．０ｍＬ）を加え、混合液を水で希釈する。酢酸エチルで抽出し、合わせ、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量して残留物を得る。酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を使用して残留物をシリカゲルで精製すると、黄色のオイルが得られる。この黄色のオイルを酢酸／メタノール（１：９）に溶解し、ＳＣＸカラムに塗布する。カラムをエタノール、続いてメタノール中の７Ｎアンモニアで洗浄すると、表題の化合物が得られる。ｍｐ８８−９１℃；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４０１．４（Ｍ＋１）。
【０３５９】
（実施例１２２）
（Ｓ）−２−（２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル）−ピペラジン
【０３６０】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル）−ピペラジン（１．３４ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．０５ｇ，１６．６７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１６１．２ｍｇ）、およびエタノール（１００ｍＬ）を合わせる。混合液を撹拌し、加熱還流する。３時間後、室温に冷却しセリットを用いた真空濾過により触媒を除く。濾液を減量し残留物を得て、メタノール中のジクロロメタン／２Ｎアンモニア（８０：２０）を使用してシリカゲルで精製すると、表題の化合物（６８９．３ｍｇ，９４％）が白色の固体として得られる。ｍｐ１２５−１３０℃；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋１）；Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏを分析し、Ｃ，７０．８７；Ｈ，９．１５；Ｎ，１２．７２を計算すると、Ｃ，７０．５８；Ｈ，９．０５；Ｎ，１２．６１が得られた。
【０３６１】
（実施例１２３）
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化１７６】
2007505106.tif 000195
【０３６２】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン（６．０ｇ，２０．５２ｍｍｏｌ）と９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１６４．１ｍｌ，８２．０７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を合わせ、室温で撹拌する。２４時間後、１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（８．３７ｇ，３０．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８６１．０ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７４．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および３Ｎ  ＮａＯＨ（１６．８ｍｌ）を加え、６０°で撹拌する。２２時間後、真空化でＴＨＦを除き、２Ｎ  ＮａＯＨ中で残留物を撹拌し、ジエチルエーテルで抽出する。有機物を１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で洗浄し、水溶液をｐＨ１４に調整する。水溶液をジエチルエーテルで抽出して合わせ、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量して残留物を得る。温かいエタノール中で残留物を再結晶化すると、３．３４ｇ（３７％）の表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍｐ７１°−７５°；ｍ／ｚ＝４３９．２（Ｍ＋１）；Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２：を分析し、Ｃ，７３．９５；Ｈ，６．６７；Ｎ，６．３９を計算すると、Ｃ，７４．１５；Ｈ，６．７２；Ｎ，６．５２が得られた。
【０３６３】
（実施例１２４）
（Ｓ）−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化１７７】
2007505106.tif 000196
【０３６４】
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン（３．３４ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．４０ｇ，３８．０９ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（３６８．７ｍｇ）、およびエタノール（１００ｍｌ）を合わせる。混合液を撹拌し、加熱還流する。３時間後、室温に冷却しセリットを用いた真空濾過により触媒を除く。濾液を減量し残留物を得て、それをジクロロメタンに溶解する。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄して合わせ、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量して残留物を得ると、１．８３ｇ（９３％）の表題の化合物がオフホワイト色の固体として得られる。ｍｐ１３５°−１４１°；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２５９．２（Ｍ＋１）。
【０３６５】
（実施例１２５）
１０−（Ｓ）−（３−ベンジル−ピペラジン−１−ｙｌ）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化１７８】
2007505106.tif 000197
【０３６６】
２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（１．３４ｇ，５．８５ｍｍｏｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｐ．３９１−３９８，１９８１に従い調製されたもの）をオキシ塩化リン（４０ｍＬ）に加え、３時間還流する。混合液を放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮する。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残留物と２−（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン（２．０６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）およびピリジン（１２ｍＬ）に溶解する。混合液を４２時間還流し、室温に冷却する。反応混合液を水酸化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、１０−（Ｓ）−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが得られる。結果として生じるメタノール中の半固体をメタノール中のコハク酸（０．４６ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３８８（Ｍ＋＋１遊離塩基）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｓ．Ｃ４Ｈ６Ｏ４．０．５Ｈ２Ｏを分析し、Ｃ，６５．３５；Ｈ，６．２７；Ｎ，８．１７を計算すると、Ｃ，６５．１３；Ｈ，６．１７；Ｎ，８．０５が得られた。
【０３６７】
（実施例１２７）
１０−（Ｓ）−（３−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン塩
【化１７９】
2007505106.tif 000198
【０３６８】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．３１３ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（８７μＬ，１．０８ｍｍｏｌ，３７％）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１０−（Ｓ）−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（０．３８２ｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合液を２時間撹拌する。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、１０−（Ｓ）−（３−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（０．３５４ｇ，０．８８２ｍｍｏｌ，８９％）が得られる。結果として生じるメタノール中のオイルをメタノール中のコハク酸（０．１０４ｇ，０．８８２ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋＋１遊離塩基）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｓ．Ｃ４Ｈ６Ｏ４を分析しＣ，６７．０３；Ｈ，６．４０；Ｎ，８．０９を計算すると、Ｃ，６６．７３；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．９７が得られた。
【０３６９】
（実施例１２８）
２−メチル−１０−（Ｓ）−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン塩
【化１８０】
2007505106.tif 000199
【０３７０】
２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（０．３５２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に加え、３時間還流する。混合液を放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮する。反応混合液をトルエンで処理し、減圧下で濃縮する。反応混合液を再度トルエンで処理し、減圧下で濃縮する。粗残留物と２−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン（０．５８５ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解する。混合液を２０時間還流し、室温に冷却する。反応混合液を水酸化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−１０−（Ｓ）−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが得られる。結果として生じるメタノール中の固体をメタノール中のコハク酸（９１ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋＋１遊離塩基）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｓ．Ｃ４Ｈ６Ｏ４．Ｈ２Ｏを分析しＣ，６４．７８；Ｈ，６．５６；Ｎ，７．８２を計算すると、Ｃ，６４．５６；Ｈ，６．３７；Ｎ，７．４７が得られた。
【０３７１】
（実施例１２９）
２−メチル−１０−（Ｓ）−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン塩
【化１８１】
2007505106.tif 000200
【０３７２】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２１８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（６１μＬ，０．７５６ｍｍｏｌ，３７％）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メチル−１０−（Ｓ）−（３−フェネチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（０．２７６ｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合液を２時間撹拌する。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：４％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−１０−（Ｓ）−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが得られる。結果として生じるメタノール中のオイルをメタノール中のコハク酸（０．０７３ｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ＋＋１遊離塩基）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｓ．Ｃ４Ｈ６Ｏ４．０．６Ｈ２Ｏを分析し、６６．１８；Ｈ，６．７０；Ｎ，７．７２を計算すると、Ｃ，６５．８０；Ｈ，６．３２；Ｎ，７．６０が得られた。
【０３７３】
（実施例１３０）
（Ｓ）−２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）
ピペラジン−２−イル］エタノール二塩酸塩
【化１８２】
2007505106.tif 000201
【０３７４】
２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（０．２７５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（６ｍＬ）を合わせ、３時間加熱還流する。混合液を冷却し、蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで４回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物、（Ｓ）−２−ピペラジン−２−イル−エタノール（１．３７２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）とともにピリジン（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）を合わせ、１８時間加熱還流する。溶液を蒸発し、材料を４０ｇのＳＣＸ樹脂に塗布した後、メタノールで始まり時クロロメタン中の５％２Ｎアンモニア−メタノールに移行するステップ勾配で溶出する。ジクロロメタンで始まり時クロロメタン中の１０％２Ｎアンモニア−メタノールに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで２回精製すると、表題の化合物の遊離塩基（０．０１８ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，４％）が得られる。二塩酸塩として単離する。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋１遊離塩基）。
【０３７５】
（実施例１３１）
（Ｓ）−２−［２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）−２−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−エトキシ］−エタノール二塩酸塩
【化１８３】
2007505106.tif 000202
【０３７６】
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（０．０８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をトルエンに室温で合わせ、２−（２−クロロエトキシル）−エタノール（０．０５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．３３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を合わせ、結果生じる混合液を還流する。４時間後、反応混合液を室温に冷やし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、（Ｓ）−２−［２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）−２−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−エトキシ］−エタノールが得られる。その結果生じる酢酸エチル中のオイルをエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル：４９０．２。
【０３７７】
（実施例１３２）
（Ｓ）−１−［２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）−２−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−エチル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【化１８４】
2007505106.tif 000203
【０３７８】
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（０．０８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をトルエンに合わせ、室温で撹拌し、４−（２−クロロ−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（０．０６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．３３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、結果生じる混合液を還流する。４時間後、反応混合液を室温に冷やし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、（Ｓ）−１−［２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）−２−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−エチル］−イミダゾリジン−２−オンが得られる。その結果生じる酢酸エチル中のオイルをエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル：５１４．６。
【０３７９】
（実施例１３３）
（Ｓ）−５−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）−２−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−ペンタンニトリル
【化１８５】
2007505106.tif 000204
【０３８０】
２−メチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（０．０８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）とトルエンを室温で合わせ、２−（２−クロロエトキシル）−エタノール（０．０５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．３３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、結果生じる混合液を還流する。４時間後、反応混合液を室温に冷やし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−［２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）−２−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−エトキシ］−エタノール（０．０８ｇ，８５％）が得られる。その結果生じる酢酸エチル中のオイルをエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル：４９０．２。
【０３８１】
（実施例１３４）
（Ｓ）−２−メチル−１０−［４−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン塩酸塩
【化１８６】
2007505106.tif 000205
【０３８２】
（Ｓ）−５−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）−２−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−ペンタンニトリル（０．１３ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（５．０ｍｌ）に溶解し、ＴＭＳ−Ｎ３（０．３１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＳｎＯ（０．０２２ｇ，０．１３５ｍｍｏｌｅ）を加え、結果生じる溶液を還流する。１８時間後、反応混合液を室温に冷却し、減圧下で蒸発する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、（Ｓ）−２−メチル−１０−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが得られる。その結果生じる酢酸エチル中のオイルをエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル：５４０．２。
【０３８３】
（実施例１３５）
（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン塩
【化１８７】
2007505106.tif 000206
【０３８４】
実施例１２５と同様の方法で、２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オンおよび（Ｓ）−２−（４−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンを使用すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７０．２。
【０３８５】
（実施例１３６）
（Ｓ）−２−メチル−１０−［４−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１８８】
2007505106.tif 000207
【０３８６】
実施例１２７と同様の方法で、（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン塩を使用すると、表題の化合物が調製される。質量スペクトル：４８４．１。
【０３８７】
（実施例１４６）
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化１８９】
2007505106.tif 000208
【０３８８】
実施例１６６と同様の方法を使用し、２−イソプロピル−４，９−ジヒドロ−３−チア−９−アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（０．７５０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−フェネチル‐ピペラジン（０．６０９ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を用いると、遊離塩基が得られ、前述のとおりコハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４３０．５（Ｍ＋１）；遊離塩基。
【０３８９】
（実施例１４７）
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−９−アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化１９０】
2007505106.tif 000209
【０３９０】
実施例１６７と同様の方法を使用し、（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（３−フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）−４Ｈ−３−チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン（０．３０４ｇ，０．７１ｍｍｏｌｅ）を用いると、表題の化合物である遊離塩基が得られ、前述のとおりコハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４４４．６（Ｍ＋１）；遊離塩基。
【０３９１】
（実施例１４８）
（Ｓ）−１０−（３−ベンジル‐ピペラジン‐１‐イル）−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化１９１】
2007505106.tif 000210
【０３９２】
実施例１６８と同様の方法を使用し、２−イソプロピル−４，９−ジヒドロ−３−チア−９−アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（０．９９３ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ベンジル−ピペラジン（１．３３ｇ，７．５４ｍｍｏｌ、ロディアチャイレックス（Ｒｈｏｄｉａ  ＣｈｉＲｅｘ）から入手）を用いると、遊離塩基が得られ、前述のとおりコハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４１６．６（Ｍ＋１）；遊離塩基。
【０３９３】
（実施例１４９）
（Ｓ）‐１０‐（３‐ベンジル‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化１９２】
2007505106.tif 000211
【０３９４】
実施例１６９と同様の方法を使用し、（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−ピペラジン‐１‐イル）−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン（０．１３９ｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を用いると、表題の化合物である遊離塩基が得られ、前述のとおりコハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４３０．６（Ｍ＋１）；遊離塩基。
【０３９５】
（実施例１５０）
（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−４−［２−（２−ヒドロキシ‐エトキシ）−エチル］−ピペラジン‐１‐イル）−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化１９３】
2007505106.tif 000212
【０３９６】
実施例１７０と同様の方法を使用し、（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−ピペラジン‐１‐イル）−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン（０．１００ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）を用いると、表題の化合物である遊離塩基が得られ、前述のとおりコハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５０４．７（Ｍ＋１）；遊離塩基。
【０３９７】
（実施例１５１）
（Ｓ）−１０−（３−フェネチル‐４‐［２‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル）−２−イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化１９４】
2007505106.tif 000213
【０３９８】
実施例１７０と同様の方法を使用し、（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（３−フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）−４Ｈ−３−チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン（０．１５０ｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を用いると、表題の化合物である遊離塩基が得られ、コハク酸塩に変換される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５１８．７（Ｍ＋１）；遊離塩基。
【０３９９】
（実施例１５２）
（Ｓ）−１０−（３，４−ジフェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化１９５】
2007505106.tif 000214
【０４００】
実施例１４７と同様の方法を使用し、（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（３−フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）−４Ｈ−３−チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン（０．１２２ｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）およびフェニルアセトアルデヒド（０．０６８ｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）を用いると、表題の化合物が得られ、前述のとおりコハク酸塩に変換される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５３４．７（Ｍ＋１）；遊離塩基。
【０４０１】
（実施例１５３）
（Ｓ）−１０−（３−フェネチル−４−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン‐１‐イル）‐２‐イソプロピル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化１９６】
2007505106.tif 000215
【０４０２】
実施例１５１と同様の方法を使用し、（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（３−フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）−４Ｈ−３−チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン（０．１５０ｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（０．０８７ｇ，０．６９８ｍｍｏｌｅ）を用いると表題の化合物である遊離塩基が得られ、前述のとおりコハク酸塩に変換される。量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７４．７（Ｍ＋１）；遊離塩基。
【０４０３】
（実施例１５４）
（Ｓ）−１０−［３−［２−（４−メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１９７】
2007505106.tif 000216
【０４０４】
実施例１９０の方法を使用し、（Ｓ）−１０−［３−［２−（４−メトキシ‐フェニル）‐エチル］−ピペラジン‐１‐イル］−２−メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレンを用いると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル：  ４４５．１。
【０４０５】
（実施例１５５）
５−（４−メチル−（２−Ｒ３−Ｙ−Ａｌｋ）−ピペラジン‐１‐イル）‐１１Ｈ‐１２‐チア‐６‐アザ‐ジベンゾ［ａ，ｆ］塩酸アズレン
【化１９８】
2007505106.tif 000217
【０４０６】
適切なアミド（０．８８ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）中のＰ２Ｏ５（０．５ｇ）で室温で処理し、その結果生じた溶液を還流する。３時間後、室温に冷やし、減圧下で蒸発する。残留物を、氷／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出によりフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、目的の生成物が得られる。その結果生じる酢酸エチル中のオイルをエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。
【０４０７】
実施例１５５と同様の方法を使用して、以下の化合物が調製された。
【化１９９】
2007505106.tif 000218
【表１８】
2007505106.tif 000219
【０４０８】
（実施例１６６）
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸
【化２００】
2007505106.tif 000220
【０４０９】
２−メチル‐９Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４，１０‐ジオン（０．２７２ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（８ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流（１０６℃）する。オキシ塩化リンを減圧下で除くと、残留物が得られる。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除く。その結果生じた残留物を８ｍｌの１，４−ジオキサンおよび２ｍｌのピリジンの混合液内で抽出する。（Ｓ）−２−フェネチル‐ピペラジン（０．４２５ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合液を１００℃に加熱する。１８時間後、減圧下でその溶媒を除く。残留物を、ジクロロメタンおよび水酸化アンモニウム（２８％の水を含む）で溶解する。有機物を分離し、水溶液をジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除く。１００％のジクロロメタンで始まり、９７％のジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行する勾配での溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンが得られる。生成物をメタノールで溶解し、コハク酸の同等物を加えて、遊離塩基をコハク酸塩に変換し、固形のコハク酸がなくなるまで、混合液を回転させる、あるいは超音波分解する。そして、減圧下で溶媒を除くと、表題の化合物が得られる。精密質量計算：．４１６．１７９７から、４１６．１７７０が得られた。
【０４１０】
（実施例１６７）
（Ｓ）−２−メチル‐１０‐（４‐メチル‐３‐フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸
【化２０１】
2007505106.tif 000221
【０４１１】
（Ｓ）−２−フェネチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸（０．２６４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ，遊離塩基）をジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２６９ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０３８ｇ，１．２７ｍｍｏｌ，０．１０３ｇの３７％水溶液）を加え、混合液を室温で１時間攪拌する。混合液をブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除く。９７％ジクロロメタン：３％メタノール中２Ｍアンモニアでの溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られ、そしてコハク酸塩に変換される。精密質量計算：４３０．１９５３から、４３０．１９７３が得られた。
【０４１２】
（実施例１６８）
（Ｓ）−１０−（３−ベンジル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸
【化２０２】
2007505106.tif 000222
【０４１３】
実施例１６６と同様の方法を使用し、２−メチル‐９Ｈ‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４，１０‐ジオン（０．１１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ベンジル−ピペラジン（ロディアチャイレックス（Ｒｈｏｄｉａ  ＣｈｉＲｅｘ）から入手）（０．１６７ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を用いると、表題の化合物である遊離塩基が得られ、前述のとおりコハク酸塩に変換される。精密質量計算：４０１．１５６２から、４０１．１５７０が得られた。
【０４１４】
（実施例１６９）
（Ｓ）−１０−（３−ベンジル‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸
【化２０３】
2007505106.tif 000223
【０４１５】
実施例１６７と同様の方法を使用し、（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オン  コハク酸（０．０９０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０９５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１３ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，０．０３６ｇの３７％水溶液）を用いると、表題の化合物である遊離塩基が得られ、前述のとおりコハク酸塩に変換される。精密質量計算：４１６．１７９７から、４１６．１８００が得られた。
【０４１６】
（実施例１７０）
（Ｓ）‐１０‐［３‐ベンジル‐４‐［２‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸、
【化２０４】
2007505106.tif 000224
【０４１７】
（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル‐３‐チア‐９‐アザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐４‐オンコハク酸（０．１００ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、７ｍｌのアセトニトリルで溶解し、ヨウ化カリウム（０．２０７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、および２（２−クロロエトキシ）エタノール（０．１５５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合液を４８時間加熱還流する。室温に冷却後、反応混合液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除く。ジクロロメタンで始まり９７％ジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られ、コハク酸に変換され、表題の化合物が得られる。精密質量計算：４９０．２１６４から、４９０．２１５７が得られた。
【０４１８】
（実施例１７２）
（Ｓ）‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２０５】
2007505106.tif 000225
【０４１９】
２‐メチル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐チオン（０．１０５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）で溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．１０５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合液を室温で攪拌する。２時間後、減圧下でその溶媒を除く。溶解した残留物を、ピリジン（２ｍｌ）で溶解し、（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（０．０９２ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加える。その結果生じた混合液を８時間加熱還流する（１１５℃）。溶媒を蒸発し、ジクロロメタンで始まり９７％ジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物（０．１３８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，収率９０％）の遊離塩基が、オフホワイトの泡状物質として得られる。遊離塩基は、その後コハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。精密質量計算：３５７．１７４９から、３５７．１７３６が得られた。
【０４２０】
（実施例１７３）
（Ｓ）‐１０‐［３‐（２‐メトキシ‐エチル）‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２０６】
2007505106.tif 000226
【０４２１】
実施例１６７と同様の方法を使用し、（Ｓ）−１０−［３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン‐１‐イル］−２−メチル−４Ｈ−３−チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン（０．０９６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の遊離塩基を用い、ジクロロメタンで始まり９７％ジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物（０．０６３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率６３％）の遊離塩基が、オフホワイトの泡状物質として得られる。遊離塩基は、その後コハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。精密質量計算：３７１．１９０６から、３７１．１９０９が得られた。
【０４２２】
（実施例１７４）
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２０７】
2007505106.tif 000227
【０４２３】
２‐メチル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐チオン（０．１６４ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）で溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．１６４ｇ，１．００ｍｍｏｌを一度に加え、混合液を室温で攪拌する。２時間後、減圧下でその溶媒を除く。溶解した残留物を、ピリジン（２ｍｌ）で溶解し、（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−ピペラジン（０．２２０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加える。その結果生じた混合液を８時間加熱還流する（１１５℃）。溶媒を蒸発し、ジクロロメタンで始まり９７％ジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られる。遊離塩基は、その後コハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。精密質量計算：４３３．２０６２から、４３３．２０６０が得られた。
【０４２４】
（実施例１７５）
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２０８】
2007505106.tif 000228
【０４２５】
実施例１７４と同様の方法を使用し、（Ｓ）−１０−［３−［２−（４−メトキシ‐フェニル）‐エチル］−ピペラジン‐１‐イル］−２−メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン（０．１３４ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を用いる。ジクロロメタンで始まり９７％ジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られる。遊離塩基は、その後コハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。精密質量計算：４４７．２２１８から、４４７．２２０６が得られた。
【０４２６】
（実施例１７６）
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２０９】
2007505106.tif 000229
【０４２７】
実施例１７４と同様の方法を使用し、以下を変更し、２−メチル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐チオン（０．０７０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いる：トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０６５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ‐フェニル）‐エチル］−ピペラジン（０．０８３ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）。ジクロロメタンで始まり９７％ジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られる。遊離塩基は、その後コハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ＋１）。
【０４２８】
（実施例１７７）
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２１０】
2007505106.tif 000230
【０４２９】
実施例１７４と同様の方法を使用し、２−メチル‐４，９‐ジヒドロ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン‐１０‐チオン（０．０８１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０８１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ‐フェニル）‐エチル］−ピペラジン（０．１０３ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を用いる。ジクロロメタンで始まり９７％ジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られる。遊離塩基は、その後コハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ＋１）。
【０４３０】
（実施例１７８）
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２１１】
2007505106.tif 000231
【０４３１】
実施例１６７と同様の方法を使用し、（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン（０．０８５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用い、ジクロロメタンで始まり９７％ジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られる。遊離塩基は、その後コハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。精密質量計算：４３５．２０１９から、４３５．２００６が得られた。
【０４３２】
（実施例１７９）
（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２１２】
2007505106.tif 000232
【０４３３】
実施例１６７と同様の方法を使用し、（Ｓ）‐１０‐［３‐［２‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチル‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン（０．０７０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用い、ジクロロメタンで始まり９７％ジクロロメタンとメタノール中の３％２Ｍアンモニアに移行するステップ勾配での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られる。遊離塩基は、その後コハク酸塩に変換され、表題の化合物が得られる。精密質量計算：４３５．２０１９から、４３５．２０２３が得られた。
【０４３４】
（実施例１８０）
（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２１３】
2007505106.tif 000233
【０４３５】
２−イソプロピル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，９−ジアザ‐ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（０．２ｇ，０．７７ｍｍｏｌを、オキシ塩化リン（６．０ｍＬ）に加え、２時間還流する。混合液を室温に冷ました後、減圧下で濃縮する。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。未精製の残留物を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ‐フェニル）‐エチル］−ピペラジン（０．３４ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０ｍＬ）で溶解する。混合液を１８時間還流した後、室温に冷却する。反応混合液を水酸化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、（Ｓ）‐２‐イソプロピル‐１０‐［３‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル］‐４Ｈ‐３‐チア‐１，９‐ジアザ‐ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレンが得られる。その結果生じたメタノール中の半固体を、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６１．２（Ｍ＋＋１）；遊離塩基。
【０４３６】
実施例１８０の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化２１４】
2007505106.tif 000234
【表１９】
2007505106.tif 000235
【表２０】
2007505106.tif 000236
【０４３７】
（実施例１９０）
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−［３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２１５】
2007505106.tif 000237
【０４３８】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１７ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０４５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，３７％）を、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−［３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（０．１８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を２時間攪拌する。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４％：６％：０．３５Ｍ勾配）での溶出により、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−［３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが得られる。その結果生じる酢酸エチル中のオイルをエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。精密質量スペクトル：４７５．２５４２（Ｍ＋１）。
【０４３９】
実施例１９０の方法を使用すると、特に注記のない限り遊離塩基として分離される以下の化合物が得られる。
【化２１６】
2007505106.tif 000238
【表２１】
2007505106.tif 000239
【表２２】
2007505106.tif 000240
【０４４０】
（実施例２２０）
（Ｓ）−１０−［３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２１７】
2007505106.tif 000241
【０４４１】
２−メチル−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン（０．３３ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メトキシエチルピペラジン（０．９５８ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．５ｍｌ）およびメチルスルホキシド（３．３ｍｌ）で溶解する１０滴の氷酢酸を加え、合計７日間加熱還流する。さらに４８時間毎に、酢酸（１０滴）を加える。室温に冷却後、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝９になるように希釈する。酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）に抽出する。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して溶媒を除く。逆相ＨＰＬＣで精製後、塩を形成するためにＨＣｌを加えると、０．３１ｇ，６３％の表題の化合物が得られる：質量スペクトル３７４Ｍ＋Ｈ遊離塩基。
【０４４２】
（実施例２２２）
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２１８】
2007505106.tif 000242
【０４４３】
実施例２２０と同様の方法を使用し、２−メチル−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミンおよび（Ｓ）−３−フェネチル−ピペラジンを用いると、表題の化合物が得られる：質量スペクトル４２０Ｍ＋Ｈ遊離塩基。
【０４４４】
（実施例２２４）
２−Ｒ２−１０−（４−Ｒ１−（Ｒ３−Ｙ−Ａｌｋ）−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２１９】
2007505106.tif 000243
適切な、乾燥ジクロロメタン（０．５Ｍ）中のチオン（１等量）を窒素下で氷浴して攪拌し、メチルトリフルオロメタンスルホン酸（１．５等量）で処理する。混合液を５分間０−５℃で攪拌し、放置して室温に温めると、透明な黄色の溶液が得られる。１時間攪拌後、望ましいピペラジン（１．５等量）および乾燥ピリジン（１ｍｍｏｌ  チオン／１．２ｍＬ  ピリジン）を加え、混合液を２０時間１１５℃で、窒素下にて攪拌する。混合液を希釈アンモニア溶液と酢酸エチルに分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除く。粗生成物を、ジクロロメタン中の０−１０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、まずシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、最後に前処理ｌｃで精製すると、二塩酸塩に変換された遊離塩基が得られる。
【０４４５】
（実施例２２５）
２−エチル−１０−［３（Ｓ）−（２メトキシ−エチル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２０】
2007505106.tif 000244
【０４４６】
実施例２２４と同様の方法を使用し、２（Ｓ）−（メトキシエチル）ピペラジンを用い、ジクロロメタン中の０−１０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、最後に前処理ｌｃで精製すると、表題の化合物が得られる。  収率１５％、遊離塩基（ｍ．ｓｍ／ｅＭ＋１：３８７）が、二塩酸塩に変換された。ｍ．ｐ．１６４−１６６℃。
【０４４７】
（実施例２２７）
２−イソプロピル−１０−［３（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２１】
2007505106.tif 000245
【０４４８】
実施例２２４と同様の方法を使用し、２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンおよび２（Ｓ）−（メトキシエチル）ピペラジンを用い、ジクロロメタン中の０−１０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、まずシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、最後に前処理ｌｃで精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られる：収率８７％。（ｍ．ｓ．ｍ／ｅ：Ｍ＋１：４０２）、二塩酸塩に変換された。ｍ．ｐ．１４９−１５２℃分解。
【０４４９】
（実施例２２８）
２−イソプロピル−４−［３（Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２２】
2007505106.tif 000246
【０４５０】
実施例２２４と同様の方法を使用し、２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンよび２（Ｓ）−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンを用いる。ジクロロメタン中の０−１０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。遊離塩基収率：６４％。（ｍ．ｓ．ｍ／ｅ  Ｍ＋１：４６６）、二塩酸塩に変換された。
【０４５１】
（実施例２２９）
２−イソプロピル−４−［３（Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２３】
2007505106.tif 000247
【０４５２】
実施例２２４と同様の方法を使用し、２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンおよび２（Ｓ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジンを用い、ジクロロメタン中の０−１０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、二塩酸塩に６３％収率で変換された、遊離塩基が得られる、ｍ．ｓ．ｍ／ｅ（Ｍ＋１：４７８）。
【０４５３】
（実施例２３０）
２−イソプロピル−４−［３（Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２４】
2007505106.tif 000248
【０４５４】
２−イソプロピル−４−［３（Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９アザベンゾ［ｆ］アズレン（３７７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１５０ｍＬ）で攪拌し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．３８ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を加える。混合液を勢いよく１時間攪拌し、飽和ａｑ．重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除くと、二塩酸塩に変換された、表題化合物の純粋な遊離塩基が残る。３２２ｍｇ，収率８３％，（ｍ．ｓ．ｍ／ｅ：Ｍ＋１：４９２）。
【０４５５】
（実施例２３１）
２−エチル−１０−［３（Ｓ）−（２−メトキシエチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２５】
2007505106.tif 000249
【０４５６】
実施例２３０と同様の方法を使用し、２−エチル−１０−［３（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレンを用いると、二塩酸塩に変換された遊離塩基が得られる。収率７８％，（ｍ．ｓ．ｍ／ｅＭ＋１：４０２）。ｍｐ１８１−１８７℃。
【０４５７】
（実施例２３２）
２−イソプロピル−１０−［３（Ｓ）−（２−メトキシエチル）−４メチル−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２６】
2007505106.tif 000250
【０４５８】
実施例２３０と同様の方法を使用し、２−イソプロピル−１０−［３（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９アザベンゾ［ｆ］アズレンを用い、ジクロロメタン中の０−１０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、二塩酸塩に変換された、表題の化合物の遊離塩基が得られる。収率４３％，（ｍ．ｓ．ｍ／ｅ：Ｍ＋１：４１６）、ｍｐ１４３−１４７℃分解。
【０４５９】
（実施例２３３）
２−イソプロピル−４−［３（Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４メチル−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２７】
2007505106.tif 000251
【０４６０】
実施例２３０と同様の方法を使用し、２−イソプロピル−４−［３（Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザベンゾ［ｆ］アズレンを用いると、二塩酸塩に変換された遊離塩基が得られる。収率６５％。（ｍ．ｓ．ｍ／ｅ  Ｍ＋１：４８０）。
【０４６１】
（実施例２３４）
（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２８】
2007505106.tif 000252
【０４６２】
実施例２３０と同様の方法を使用すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル３８８  Ｍ＋Ｈ遊離塩基。
【０４６３】
（実施例２３５）
（Ｓ）−２−メチル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２９】
2007505106.tif 000253
【０４６４】
実施例２３０と同様の方法を使用すると、表題の化合物が得られる。質量スペクトル４３４  Ｍ＋Ｈ遊離塩基。
【０４６５】
（実施例２３７）
（Ｓ）−１０−［３−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−２−イソブチル−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３０】
2007505106.tif 000254
【０４６６】
実施例２２４と同様の方法を使用し、２−イソブチル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンを用いると、表題の化合物が得られる。遊離塩基の質量スペクトル４８０Ｍ＋Ｈ。
【０４６７】
（実施例２３８）
（Ｓ）−１０−［３−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イソブチル−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３１】
2007505106.tif 000255
【０４６８】
実施例２３０と同様の方法を使用すると‘、表題の化合物が得られる。質量スペクトル４９４Ｍ＋Ｈ遊離塩基、１Ｈ  ＮＭＲ：１１．５９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，９Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，６Ｈ）。
【０４６９】
（実施例２４０）
（Ｓ）−２−プロピル−１０−［３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３２】
2007505106.tif 000256
【０４７０】
実施例２２４と同様の方法を使用し、２−プロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン：遊離塩基の質量スペクトル４０２Ｍ＋Ｈ。
【０４７１】
（実施例２４１）
（Ｓ）−２−プロピル−１０−［３−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３３】
2007505106.tif 000257
【０４７２】
実施例２３０と同様の方法を使用すると、表題の化合物が得られる。遊離塩基の質量スペクトル４１６Ｍ＋Ｈ。１Ｈ  ＮＭＲ：７．３５（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｍ），３．１６（ｍ），２．８３（ｍ），２．７０（ｍ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）。
【０４７３】
（実施例２４２）
（Ｓ）−２−プロピル−１０−［３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３４】
2007505106.tif 000258
【０４７４】
実施例２２４と同様の方法を使用すると、２−プロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンを用いると、表題の化合物が得られる。遊離塩基の質量スペクトル４７８Ｍ＋Ｈ。
【０４７５】
（実施例２４３）
（Ｓ）−２−プロピル−１０−［３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３５】
2007505106.tif 000259
【０４７６】
実施例２３０と同様の方法を使用すると、表題の化合物が得られる。遊離塩基の質量スペクトル４９２Ｍ＋Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ：１１．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ）。
【０４７７】
（実施例２４４）
（Ｓ）−１０−［３−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−２−プロピル−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３６】
2007505106.tif 000260
【０４７８】
実施例２２４と同様の方法を使用し、２−プロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンを用いると、表題の化合物が得られる。遊離塩基の質量スペクトル４６６Ｍ＋Ｈ。
【０４７９】
（実施例２４５）
（Ｓ）−１０−［３−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−プロピル−３，４−ジチア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３７】
2007505106.tif 000261
【０４８０】
実施例２３０と同様の方法を使用すると、表題の化合物が得られる。遊離塩基の質量スペクトル４８０Ｍ＋Ｈ。１Ｈ  ＮＭＲ：１１．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，９Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，６Ｈ）。
【０４８１】
（実施例２５５）
１１−（４−メチル−３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
【化２３８】
2007505106.tif 000262
【０４８２】
３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．１当量）をジクロロメタン（１．６Ｍ）中の１１−（３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（４００ｍｇ）（１当量）に加える。混合液を２分間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を加える。懸濁液を３０分間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチする。水層をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（塩化メチレン／メタノール（９０：１０））と、表題の化合物が白色の固体（２９７ｍｇ，７２％）として得られる。ｍｐ４４−５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ１．９９−１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０４−２．０７（ｍ，５．５Ｈ）、３．０７（ｔ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，０．５Ｈ）、６．８７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５−７．０５（ｍ，９Ｈ）、７．３８（ｄｔ，１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対性輝度）４１４．４（１００）。
【０４８３】
（実施例２５６）
１１−（３−（Ｒ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
【化２３９】
2007505106.tif 000263
【０４８４】
１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（７００ｍｇ）、２−（Ｒ）−ベンジル−ピペラジン（１．０ｇ）とトルエン（１０ｍＬ）を合わせ、１９時間加熱還流し、室温に冷ます。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する（ジクロロメタンの後、メタノール３−１０％の勾配）と、表題の化合物が白色の固体（７３４ｍｇ，７４％）として得られる。ｍｐ５６−６９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５８（ｄｄ，１Ｈ）、３．１８−２．６０（ｍ，６Ｈ）、６．８８（ｄｔ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４−７．１４（ｍ，９Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対性輝度）３８６．４（１００）。
【０４８５】
（実施例２５７）
１１−（３−（Ｒ）−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
【化２４０】
2007505106.tif 000264
【０４８６】
実施例２５５に記載の還元的メチル化の方法により、１１−（３−（Ｒ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（３８５ｍｇ）が表題の化合物を白色の固体（３５６ｍｇ，８９％）として産出する。ｍｐ４６−６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２４−２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｄｔ，１Ｈ）、２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９４−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、７．３６（ｄｔ，１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対性輝度）４００．３（１００）。
【０４８７】
（実施例２５８）
１１−（３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
【化２４１】
2007505106.tif 000265
【０４８８】
実施例２５６に記載の結合手順により、１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（４３０ｍｇ）および２−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン（１．０ｇ）が表題の化合物を白色の固体（６３２ｍｇ，９１％）として産出する。ｍｐ４８−５９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ）、３．１３−２．４８（ｍ，７Ｈ）、６．８７（ｄｔ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５−７．１２（ｍ，９Ｈ）、７．３８（ｄｔ，１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対性輝度）４００．４（１００）。
【０４８９】
（実施例２５９）
１１−（３−（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
【化２４２】
2007505106.tif 000266
【０４９０】
実施例２５６に記載の結合手順により、１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（５００ｍｇ）および２−（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン（７００ｍｇ）が表題の化合物を白色の固体（６９２ｍｇ，８９％）として産出する。ｍｐ５４−７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１８−２．６０（ｍ，６Ｈ）、６．８６（ｄｔ，１Ｈ）、７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ，９Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対性輝度）３８６．４（１００）。
【０４９１】
（実施例２６０）
１１−（３−（Ｓ）−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
【化２４３】
2007505106.tif 000267
【０４９２】
実施例２５５に記載の還元的メチル化の方法により、１１−（３−（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（３３５ｍｇ）が表題の化合物を白色の固体（２８８ｍｇ，８３％）として産出する。ｍｐ４８−６４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５１−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．１５−２．７２（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｔ，１Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．２９−７．０５（ｍ，９Ｈ）、７．３７（ｄｔ，１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対性輝度）４００．３（１００）。
【０４９３】
（実施例３３６）
１０−［３−［２（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２４４】
2007505106.tif 000268
【０４９４】
乾燥ジクロロメタン（約７ｍＬの溶媒に１ｍｍｏｌチオン）中の９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン（１当量）を窒素下、氷浴で撹拌し、メチルトリフルオロメタンスルホン酸（１．７当量）で処理する。混合液を０−５℃で５分間撹拌し、放置して室温に温めると、透明な黄色の溶液が得られる。３時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除く。２（Ｓ）−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン（約６．３当量）および乾燥ピリジン（チオン当量あたり２．９ｍＬ）を加え、混合液を窒素下、１１５℃で２０時間撹拌する。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の０−３％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでの溶出により、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５（２Ｈ，ブロード  ｓ）、２．７０（２Ｈ，ブロード  ｓ）、３．００−３．４０（４Ｈ，ｍ）、４．００−４．７０（３Ｈ，ｍ）、６．７５−７．３０（８Ｈ，ｍ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４２５（Ｍ＋１）。
【０４９５】
（実施例３３７）
２−エチル−１０−［３−［２（Ｓ）（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２４５】
2007505106.tif 000269
【０４９６】
実施例３３６と同様の方法および２−エチル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンと２（Ｓ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジンを使用すると、表題の化合物２−エチル−１０−［３−［２（Ｓ）（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ＋１）。
【０４９７】
（実施例３３８）
２−イソプロピル−１０−［３−［２（Ｓ）（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２４６】
2007505106.tif 000270
【０４９８】
実施例３３６と同様の方法および２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンと２（Ｓ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジンを使用すると、表題の化合物２−イソプロピル−１０−［３−［２（Ｓ）（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７８（Ｍ＋１）。
【０４９９】
（実施例３３９）
２−エチル−１０−［３−［２（Ｓ）（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２４７】
2007505106.tif 000271
【０５００】
実施例３３６と同様の方法および２−エチル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンと２（Ｓ）−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンを使用すると、表題の化合物２−エチル−１０−［３−［２（Ｓ）（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４５３（Ｍ＋１）。
【０５０１】
（実施例３４０）
２−イソプロピル−１０−［３−［２（Ｓ）（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２４８】
2007505106.tif 000272
【０５０２】
実施例３３６と同様の方法および２−イソプロピル−９Ｈ−３，４−ジチア−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンと２（Ｓ）−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンを使用すると、表題の化合物２−イソプロピル−１０−［３−［２（Ｓ）（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６７（Ｍ＋１）。
【０５０３】
（実施例３４１）
１０−［３−（２（Ｓ）−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２４９】
2007505106.tif 000273
【０５０４】
実施例３３０と同様の方法および９Ｈ−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンと２（Ｓ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジンを使用すると、表題の化合物１０−［３−（２（Ｓ）−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが調製される。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ブロード  ｓ）、２．７５−３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ブロードｓ）、６．９０（１Ｈ，ｔ）、７．１０（１Ｈ，ｄ）、７．２０（１Ｈ，ｔ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）。塩酸塩に変換される。Ｍｐ１８４−１８６℃。質量スペクトル（ｍ／ｅ）３６１（Ｍ＋１）。
【０５０５】
（実施例３４２）
２−エチル−１０−［３−［２（Ｓ）（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン塩酸
塩
【化２５０】
2007505106.tif 000274
【０５０６】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２２０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ，７％溶液）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−エチル−１０−［３−［２（Ｓ）（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン溶液に加え、混合液を２時間撹拌する。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ＤＣＭ：３％ＭｅＯＨでの溶出により、フラッシュクロマトグフィーで溶出すると、遊離塩基（０．３７５ｇ）が得られる。結果生じるオイルをジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌで処理すると、表題の化合物（ｍ．ｐ．１２９−１３０℃）が得られる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ１．３５（３Ｈ，ｔ）、１．６−２．０（３Ｈ，ブロード）２．０−２．４（３Ｈ，ブロード）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、３．０３（２Ｈ，ブロード）、３．２−３．７（３Ｈ，ブロード）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．４（２Ｈ，ブロード）、６．８７（２Ｈ，ブロード）、７．１−７．８（６Ｈ，ブロード）、１２．９４（１Ｈ、ブロード）
【０５０７】
（実施例３４３）
２−エチル−１０−［３−［２（Ｓ）（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−ｙｌ］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン塩酸塩
【化２５１】
2007505106.tif 000275
【０５０８】
実施例３４２と同様の方法および２−エチル−１０−［３−［２（Ｓ）（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを使用すると、表題の化合物２−エチル−１０−［３−［２（Ｓ）（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン塩酸塩が調製される。溶解点１３３−１３５℃。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６７（Ｍ＋１）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ１．１３（３Ｈ，ｔ）、１．６−２．０（３Ｈ，ブロード）２．０−２．４（３Ｈ，ブロード）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、３．０３（２Ｈ，ブロード）、３．２−３．７（３Ｈ，ブロード）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．４（２Ｈ，ブロード）、６．８（２Ｈ，ブロード）、６．９４（１Ｈ、ブロード）、７．１−７．２（２Ｈ，ブロード）、７．３−７．４（２Ｈ，ブロード）、７．４６（１Ｈ，ブロード）、１３．０７（１Ｈ，ブロード）。
【０５０９】
（実施例３４４）
２−イソプロピル−１０−［３−［２（Ｓ）（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−ｙｌ］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］コハク酸アズレン
【化２５２】
2007505106.tif 000276
【化２５３】
2007505106.tif 000277
【０５１０】
実施例３４２と同様の方法および２−イソプロピル−１０−［３−［２（Ｓ）（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを使用すると、表題の化合物の遊離塩基２−イソプロピル−１０−［３−［２（Ｓ）（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが調製される。エタノールに遊離塩基を溶解し、１当量のコハク酸を加え、減圧下で溶媒を除くとコハク酸塩が調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９３（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ１．２５（６Ｈ，ｄ）、１．６−２．０（３Ｈ，ブロード）２．０−２．４（３Ｈ，ブロード）、２．３（４Ｈ，ブロード）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、３．１５（１Ｈ，ブロード）、３．２−３．７（３Ｈ，ブロード）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．４（２Ｈ，ブロード）、６．８７（２Ｈ，ブロード）、７．１−７．８（６Ｈ，ブロード）。
【０５１１】
（実施例３４５）
１０−［３−［２（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−ｙｌ］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２５４】
2007505106.tif 000278
【０５１２】
実施例３４２と同様の方法および１０−［３−［２（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを使用すると、表題の化合物１０−［３−［２（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが調製される。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）。
【０５１３】
実施例３４２と同様の方法を１０−［３−（２（Ｓ）−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンに使用すると、表題の化合物１０−［３−（２（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンが調製される。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．７５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ブロードｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ）。塩酸塩に変換される。Ｍｐ１４６−１４８。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋１）。
【０５１４】
（実施例３５０）
１−（１０−［３−［２（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−２−イル）−エタノン二塩酸塩
【化２５５】
2007505106.tif 000279
【０５１５】
ＬＤＡ（２当量，ヘキサン中の２Ｍ溶液）を、乾燥ジエチルエーテル（１ｍｍｏｌ出発材料から４ｍＬの溶媒へ）中の１０−［３−［２（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１等量）の冷たい（−７８℃）溶液に窒素下で撹拌しながら滴下添加する。３０分後、４−アセチルモルホリン（１．３等量）を７８℃で攪拌しながら加える。さらに１５分後、反応混合液をゆっくりと３０℃に、そして５℃に温める。２時間後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて、クエンチする。その層を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で溶出し、残留物をシリカのクロマトグラフィーで精製すると、望ましい生成物が得られる。さらに、ＳＣＸ−イオン交換クロマトグラフィーで精製が必要な場合がある。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（４Ｈ，ｍ），２．２−３．６（７Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｍ），６．８−７．３５（８Ｈ，ｍ）。二塩酸塩に変換される。Ｍｐ１３０−１３２。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８１（Ｍ＋１）
【０５１６】
（実施例３５１）
１−［１０−［３−（２（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−２−イル］−エタノン二塩酸塩
【化２５６】
2007505106.tif 000280
【０５１７】
実施例３５０と同様の方法、および１０−［３−（２（Ｓ）−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを使用すると、１−［１０−［３−（２（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジチア−１，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−２−イル］−エタノンが調製される。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６−３．６（１１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｄ）。二塩酸塩に変換される。Ｍｐ１３８−１４０℃。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４１７（Ｍ＋１）。
受容体結合アッセイ
セロトニン５−ＨＴ６およびドーパミンＤ２結合アッセイプロトコル
【０５１８】
使用されたアッセイ緩衝液は、ドーパミンＤ２ｓ受容体結合アッセイ用の、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ。放射性リガンドは、ニューイングランドニュークリア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）カタログ番号ＮＥＸ２８４２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅからの［１２５Ｉ］ヨードスピペロンを使用した。膜は、Ｄ２受容体用の、レセプターバイオロジー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）（現在ＮＥＮが所有）カタログ番号ＲＢＨＤ２ＣＭが使用された。
【０５１９】
化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックとして得られた。それらを、マルチドロップを使用し、１８０μＬのＤＭＳＯを９６ウェルプレート中の２０μＬのストックに加えて、１００％のＤＭＳＯ中の１ｍＭに希釈する。そしてその１ｍＭストックを、希釈剤として１０％のＤＭＳＯを使用して、１２５μＭから１．２５ｎＭまで２分の１の対数刻みで、１１ポイント濃縮範囲になるように、希釈する。これは、ＴＥＣＡＮロボットを使用して行われる。この段階のＤＭＳＯは、１０２１．２５％のＤＭＳＯである。
【０５２０】
放射性リガンドをアッセイ緩衝液で希釈すると、Ｄ２アッセイ用の０．１ｎＭが得られる。膜の各バイアルを、アッセイ緩衝液で９２ｍＬに希釈する。最終アッセイ容積は、２５０μＬで、２１０μｌの希釈膜、２０μＬの化合物あるいは全結合の１０％のＤＭＳＯ、および２０μＬの希釈放射性リガンドから成る。化合物を、９６ウェルのマルチメック（Ｍｕｌｔｉｍｅｋ）分注器を使用して、薬品希釈プレートからコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）９６ウェルアッセイプレートへ移す。放射性リガンドと膜を、マルチドロップ分注器を使用して、アッセイプレートは加える。非特定の結合は、５μＭのハロペリドールの最終濃縮を含むウェルで判断する。２分の１の対数の最終薬品濃縮範囲は、１０μＭから０．１ｎＭである。アッセイの最終ＤＭＳＯは、１１．７％である。
【０５２１】
薬物、膜、およびリガンドを加えた後、プレートを室温で２時間培養する。この間、９６ウェルミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）濾過プレート（ＭＡＦＢＮＯＢ５０）を少なくとも３０分間、ウェル１枚あたり２００μＬの０．５％ポリエチレンイミンに浸す。
【０５２２】
タイターテック（ＴｉｔｅｒＴｅｋ）ＭＡＰ吸引装置を使用して濾過プレートウェルから０．５％ＰＥＩを除き、２００μＬの培養混合液を培養プレートから混合後の濾過プレートに移す。この移動は９６チップ  マチメック（Ｍｕｔｉｍｅｋ）分注器を使用して行う。濾過プレートの移動後、濾過プレートを抽出しウェル１枚あたり２２０μＬの冷緩衝液を用いＭＡＰ吸引装置で２度洗浄する。濾過プレートから取り外し可能な底を取り除き、ウェル１枚あたり６０μＬマイクロシント（ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）２０シンチレーション液を、分岐を使用して加える。プレートを適合するホルダーに置き、室温で３時間放置し、ワラックマクロベータ（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）カウンターまたはパッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）のいずれかで３Ｈを数える。
アカゲザル５−ＨＴと結合する［１２５Ｉ］ＤＯＩ  ＳＰＡ、受容体プロトコル
【０５２３】
培養は、９６ウェルアッセイプレート内において全容積２００μｌで行う。５０μＬ［１２５Ｉ］ＤＯＩ（ＮＥＮ，２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，最終濃度＝０．０７５ｎＭ）を水に溶解した５０μＬのテスト化合物（＋ＤＭＳＯおよび／または氷酢酸）に加える。アッセイ緩衝液（６７ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４，１３ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．６７ｍＭ  ＥＤＴＡ）中の５０μＬ小麦胚芽レクチン（ＷＧＡ）ＳＰＡのビードを１ｍｇ／ウェルで（アマシャムライフサイエンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）製）加える。アカゲザル５−ＨＴ、レセプターを伝達する細胞の膜ホモジネートを約９０万細胞／ウェル、最後に加える。プレートをガムテープ（ファスカル（ＦａｓＣａｌ）製）で覆い、室温で２時間培養させる。次にプレートを室温、約２００ｘｇで１０分間、遠心分離機にかける。膜に束縛される１２５Ｉ−ＤＯＩの量、すなわちＷＧＡ  ＳＰＡビードに隣接した量を、ワラックマイクロベータトリラックスシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）（ワラック社（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）製）を使用して測定する。
【０５２４】
（製剤処方）
（カプセル）
アクティブをシリコンスターチと混和し、それを硬いゼラチンカプセルに充填することによりパルビュール（ｐｕｌｖｕｌｅ）剤形が調製される。
【表２３】
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【０５２５】
（錠剤）
錠剤は、有効成分を、適切な希釈剤、潤滑剤、錠剤分解物質、および結合剤で粒状にし、圧縮して形成される。
【表２４】
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【０５２６】
（注射液）
有効成分の注射溶液は、使用前に、適切な殺菌済みの希釈剤に再構成されるために（１０ｍｌの総容積に）凍結乾燥したプラグとして調製される。
【表２５】
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【表２６】
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【０５２７】
（制御放出注射）
筋肉注射用の制御放出注射は、油性の媒体に、微粉末化有効成分の、殺菌された懸濁液から形成される。
【表２７】
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【国際調査報告】
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