(57)【要約】  本発明は、一般的に、フッ素化コーティングを有する植込み型医療器具、およびこれを塗布する方法に関する。より具体的には、本発明は、本発明は、非晶質フルオロポリマーを含む耐腐食性コーティングを有する植込み型金属系医療器具を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラフルオロエチレン（ＴＥＦ）および４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソールを、またはパーフルオロエラストマーを含む非晶質フルオロポリマーコーティングで塗布された金属表面を有し、前記コーティングが、１〜１００ミクロンの厚さを有する血管ステント。
【請求項２】
前記非晶質フルオロポリマーコーティングが、テトラフルオロエチレン（ＴＥＦ）および６０モル％〜９０モル％の４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソールを含む請求項１に記載の器具。
【請求項３】
前記非晶質フルオロポリマーコーティングが、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）  ＡＦ  １６００、ＴＥＦＬＯＮ  ＡＦ  ２４００（登録商標）、またはＣＨＥＭＲＡＺ（登録商標）もしくはＫＡＬＲＥＺ（登録商標）パーフルオロエラストマーである請求項１に記載の器具。
【請求項４】
前記金属が、ステンレス鋼、チタン、ニッケル、金属合金、白金、金または生体適合性金属である請求項１に記載の器具。
【請求項５】
前記金属が、チタンとニッケルの合金、またはＮＩＴＩＮＯＬ（登録商標）である請求項４に記載の器具。
【請求項６】
前記コーティングが、光学的に透明、放射線不透過性または化学的耐性である請求項１に記載の器具。
【請求項７】
前記コーティングが、１〜２０ミクロンの厚さを有する請求項１に記載の器具。
【請求項８】
前記コーティングが、５〜１５ミクロンの厚さを有する請求項７に記載の器具。
【請求項９】
前記血管ステントが、治療剤を放出可能である請求項１に記載の器具。
【請求項１０】
前記コーティングが、治療剤または放射線不透過剤をさらに含む請求項１に記載の器具。
【請求項１１】
前記治療剤が、抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、成長因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはコラーゲン阻害剤である請求項１０に記載の器具。
【請求項１２】
前記治療剤が、パクリタキセルである請求項１１に記載の器具。
【請求項１３】
前記放射線不透過剤が、硫酸バリウム、金、タンタル、トリヨード安息香酸またはトリヨード安息香酸誘導体である請求項１０に記載の器具。
【請求項１４】
前記フルオロポリマーが、多孔質である請求項請求項１に記載の器具。
【請求項１５】
血管ステントの金属表面を、非晶質フルオロポリマーとフッ素化有機溶媒を含む溶液と接触させて、１〜１００ミクロンの厚さを有するコーティングを設けることを含み、
前記非晶質フルオロポリマーが、テトラフルオロエチレン（ＴＥＦ）および４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソールを、またはパーフルオロエラストマーを含む、血管ステントのコーティング方法。
【請求項１６】
前記溶液が、均質である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶液のフッ素化有機溶媒が、ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ（登録商標）である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液を濾過することをさらに含み、前記金属表面を濾過した溶液と接触させる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステントを前記溶液に浸漬またはスプレーして、塗布されたステントを提供することを包含する請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
浸漬またはスプレー塗布されたステントを乾燥することをさらに含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶液が、治療剤をさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療剤が、抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、成長因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはコラーゲン阻害剤である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療剤が、パクリタキセルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ステントの前記金属表面を、放射線不透過剤の添加により修飾された前記溶液と接触させて、第１のコーティングを有するステントを提供し、第１のコーティングを有するステントを、放射線不透過剤を有しない溶液と接触させることをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記放射線不透過剤が、硫酸バリウム、金、タンタル、トリヨード安息香酸またはトリヨード安息香酸誘導体である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ステントの前記金属表面を、塩の添加またはガスを放出し得る化合物の添加により修飾された前記溶液と接触させて、塗布ステントを提供し、該塗布ステントを水性媒体に接触させて、多孔質非晶質フルオロポリマーコーティングを提供することをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩が、アルカリ金属塩である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、分解により二酸化炭素を放出し得るものである請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、イソシアネート基を含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記非晶質フルオロポリマーコーティングが、テトラフルオロエチレン（ＴＥＦ）および６０モル％〜９０モル％の４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソールを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
前記非晶質フルオロポリマーコーティングが、ＴＥＦＬＯＮ  ＡＦ  １６００（登録商標）、ＴＥＦＬＯＮ  ＡＦ  ２４００（登録商標）、またはＣＨＥＭＲＡＺ（登録商標）もしくはＫＡＬＲＥＺ（登録商標）パーフルオロエラストマーである請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
前記金属が、ステンレス鋼、チタン、ニッケル、金属合金、白金、金または生体適合性金属である請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
前記金属が、チタンおよびニッケル合金、またはＮＩＴＩＮＯＬ（登録商標）である請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記コーティングが、光学的に透明、放射線不透過性または薬品耐性である請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
前記コーティングが、１〜２０ミクロンの厚さを有する請求項１５に記載の方法。
【請求項３６】
前記コーティングが、５〜１５ミクロンの厚さを有する請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶液が、０．１〜３０重量％の前記非晶質フルオロポリマーを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶液が、１〜１０重量％の前記非晶質フルオロポリマーを含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記溶液が、５重量％の前記非晶質フルオロポリマーを含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記溶液が、５重量％の治療剤をさらに含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療剤が、パクリタキセルである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記コーティングが、０．０１〜０．４の摩擦係数を有する請求項１に記載の器具。
【請求項４３】
前記コーティングが、０．０１〜０．４の摩擦係数を有する請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の背景
植込み型ステント（implantable stent）および他の拡張型医療器具は、バルーン血管形成術のような多くの最小侵襲性外科的手技にますます用いられてきている。ステントは、急性および亜急性の血管閉塞、内膜解剖、および血管壁の弾性反跳の合併症を緩和し、血管形成術関連の再狭窄率を減少させる。再狭窄は、血管の内壁と係合するステントの金属表面の不適合により生じ得、亜急性血栓症を誘発する。再狭窄の他の可能な原因は、動脈の内壁に沿って配置されたときのステントの金属表面の反跳である。ステント内再狭窄は、通常、ステント植込みの数週間から数ヶ月以内に生じる。
【０００２】
ステンレス鋼またはニチノール（Nitinol）合金（ニッケルチタン合金のような形状記憶合金）から作られた、血管ステントのようないくつかの金属器具は、長期間の植込みの際に、腐食を受ける。遷移金属イオンのような腐食生成物は、周囲の組織に毒性であり得る。腐食を防止するために、ステントまたはステント−グラフトは、ポリマーまたは生物学的材料で塗布されてきている。しかしながら、塗布ステントを血管内で拡張させたとき、コーティングの膨張係数が拡張するステントのそれと大きく異なるので、拡張の際にコーティングの表面が裂け、拡張したステントを非塗布にさせる。厚いコーティングを適用した場合、そのような厚いコーティングは、ステントの拡張を阻止し、あるいは体内への植込みを困難にさせ得る。したがって、生体安定性の金属系植込み型器具を開発するという課題が残っている。
【０００３】
発明の簡単な概要
本発明は、一般的に、フッ素化コーティングを有する植込み型医療器具、およびそれを塗布する方法に関する。より具体的には、本発明は、非晶質フルオロポリマーを含む耐腐食性コーティングで塗布された植込み型の金属系医療器具を提供する。本発明は、また、そのような医療器具上にフッ素化ポリマーコーティングの薄層を堆積させるための方法を提供する。本方法を用いて塗布することのできる植込み型の金属系医療器具の例には、血管形成術用バルーン、カテーテル、ガイドワイヤ、血管パッチ、フィルタ、血管ステント、制御された薬物送達のための医薬溶出ステント、および他の拡張型医療器具が含まれるが、これらに限定されない。
【０００４】
１つの側面において、本発明は、テトラフルオロエチレン（ＴＥＦ）および４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソールを、またはパーフルオロエラストマーを含む非晶質フルオロポリマーコーティングで塗布された金属表面を有し、前記コーティングが、１〜１００ミクロンの厚さを有する血管ステントを提供する。本発明は、また、血管ステントの金属表面を、非晶質フルオロポリマーとフッ素化有機溶媒を含む溶液と接触させて、１〜１００ミクロンの厚さを有するコーティングを設けることを包含し、前記非晶質フルオロポリマーが、テトラフルオロエチレン（ＴＥＦ）および４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソールを、またはパーフルオロエラストマーを含む、血管ステントのコーティング方法を提供する。
【０００５】
ステントの金属表面は、ステンレス鋼、チタン、ニッケル、金属合金、白金、金または生体適合性金属で作ることができる。具体的な例において、金属は、チタンとニッケルの合金、またはＮＩＴＩＮＯＬ（登録商標）からなる。以下により詳しく説明するように、金属表面は、光学的に透明、放射線不透過性または化学的耐性または多孔質の非晶質フルオロポリマーコーティングで塗布することができる。コーティングは、１〜２０ミクロンの厚さを有し得る。他の例において、コーティングは、５〜１５ミクロンの厚さを有する。さらに、コーティングは、低い摩擦係数（例えば、０．０１〜０．４）を有し得る。
【０００６】
非晶質フルオロポリマーコーティング溶液は、テトラフルオロエチレン（ＴＥＦ）および６０モル％〜９０モル％の４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソールを含み得る。非晶質フルオロポリマーコーティングの例には、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）  ＡＦ  １６００、ＴＥＦＬＯＮ  ＡＦ  ２４００（登録商標）、またはＣＨＥＭＲＡＺ（登録商標）もしくはＫＡＬＲＥＺ（登録商標）パーフルオロエラストマーが含まれるが、それらに限定されない。１つの例において、溶液は、０．１重量％〜３０重量％の非晶質フルオロポリマーを含む。他の例において、溶液は、１重量％〜１０重量％の非晶質フルオロポリマーを含む。さらに他の例において、溶液は、５重量％の非晶質フルオロポリマーを含み、これは５重量％の治療剤をさらに含み得る。
【０００７】
ステントの表面は、非晶質フルオロポリマーとＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ（登録商標）のようなフッ素化有機溶媒とを含む均質な溶液と接触させることができる。この溶液は、さらに、ステントの金属表面に接触させる前に、濾過することができる。ステントは、また、ステントを非晶質フルオロポリマーとフッ素化有機溶媒を含む溶液に浸漬するか該溶液を噴霧することにより塗布することができ、これをさらに、乾燥することができる。
【０００８】
１つの態様において、血管ステントは、治療剤を放出し得るものであり得る。例えば、ステントは、治療剤を含む塗布溶液と接触させることができる。ステントから放出され得る治療剤の例には、抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、成長因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはコラーゲン阻害剤（collagen inhibitor）が含まれるが、これらに限定されない。１つの例において、治療剤は、パクリタキセルである。
【０００９】
他の態様において、血管ステントは放射線不透過性である。例えば、ステントは、放射線不透過剤の添加により修飾された溶液と接触させて、第１のコーティングを有するステントを提供し、これをさらに、放射線不透過剤を有しない溶液と接触させる。放射線不透過剤の例には、硫酸バリウム、金、タンタル、トリヨード安息香酸またはトリヨード安息香酸誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
他の例において、血管ステントは、多孔質フルオロポリマーコーティングで塗布される。例えば、ステントの金属表面を、塩の添加またはガスを放出し得る化合物の添加により修飾された溶液と接触させて塗布ステントを提供し、これをさらに、水性媒体に接触させて、多孔質非晶質フルオロポリマーコーティングを得る。塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはフルオロポリマーコーティングの多孔度を制御するために使用できるいずれかの無機塩であり得る。修飾された溶液中の化合物は、イソシアネート基のような、分解により二酸化炭素を放出し得るものであり得る。
【００１１】
本発明のこれらのおよび他の態様、特徴および利点は、以下の、本発明のより詳細な説明を参照すれば、当業者により一層明らかとなるであろう。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、非晶質フッ素化コーティングを有する金属系植込み型医療器具、およびその塗布方法を提供する。具体的な例において、非晶質フッ素化コーティングは、光学的に透明であり、化学的腐食に対し耐性がある。
【００１３】
優れた誘電特性と組み合わされて低い表面張力、低い摩擦係数、優れた化学的および熱的安定性を有するポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）は、種々の医療器具における適用に有利であった。しかしながら、ＰＴＦＥは普通に使用される有機溶媒に不溶であるので、ＰＴＦＥを加工する可能性は、水性分散体、または高い溶融粘度を有するその粒状形態に制限されている。すなわち、噴霧または浸漬塗布法のような通常のＰＴＦＥ処理プロセスを用いてＰＴＦＥにより薄いコーティングを得ることも困難である。これらの不利な特徴は、匹敵する特性を有するがよりフレキシブルな加工性を有する材料を得ようとするさらなる研究を促した。
【００１４】
適切な機械的および物理的特性を維持しながら、より低いモル質量と減少した溶融粘度を有するコポリマーを得るために、ＰＴＦＥ鎖中に種々のコモノマーが導入されてきている。そのようなコポリマーの例は、ヘキサフルオロプロピレンを含むもの（ＦＥＰ）およびフルオロアルキル−ビニル−エーテルを含むもの（ＰＦＡ）、またはパーフルオロ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールを含むもの（テフロン（登録商標）ＡＦ）である。ポリ［４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソール−コ−テトラフルオロエチレン］，６５モル％ジオキソール（テフロン（登録商標）ＡＦ１６００）およびポリ［４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソール−コ−テトラフルオロエチレン］，８７モル％ジオキソール（テフロン（登録商標）ＡＦ２４００）のようなフッ素化ポリマーが、最近、市販されるようになった。
【００１５】
ポリ［４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソール−コ−テトラフルオロエチレン］の分子構造は、以下に与えられる：
【化１】
2007514481.tif 000002
【００１６】
（ここで、ｍおよびｎは、重合度およびポリマー中に含められた各モノマー単位の比率を表す整数または他の数値である）。ＰＴＦＥ鎖中の４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソール部位の存在は、ポリマー鎖の結晶化を防止し、実質的に非晶質のポリマーを生成させる。このポリマーの非晶質性は、ある種のフッ素化溶媒／溶媒混合物中における室温での限られた溶解性を可能とする。このポリマーの非晶質性は、また、光学的に透明なフィルムを与える。
【００１７】
ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）ＡＦの物性は、ＰＴＦＥホモポリマーに類似している。しかしながら、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）ＡＦ２４００は、ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ（登録商標）ＦＣ７５、ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ（登録商標）ＦＣ４０、ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ（登録商標）ＦＣ７２、パーフルオロ（ＰＦ）メチルシクロヘキサン、ＰＦベンゼン、ＰＦオクタン、ＰＦジメチルシクロヘキサン、ＰＦデカリン、ＰＦ１−メチルデカリン、ＰＦジメチルデカリンを含むがこれらに限定されないフッ素化有機溶媒に可溶である。すなわち、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）ＡＦのフッ素化された骨格は、ＰＴＦＥと同様の生体適合性および生体安定性を提供すべきものである。一般に、コポリマー中の４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソールの増加する量は、増大した融点と、フッ素化溶媒中の減少した溶解性をもたらす。具体的な例において、６０〜９０％の４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソール含有率を有するコポリマーが、金属系植込み型医療器具をコーティングするために使用される。
【００１８】
１つの態様において、本発明は、ニチノール（ニッケルチタン合金）で作られ、非晶質フルオロポリマーコーティングを有する植込み型医療器具を提供する。ニチノール系血管グラフトおよびステントは、典型的に、最小侵襲性のバルーン血管形成術を用いて配置される。簡単にいうと、圧縮されたステントを、カテーテル送給システムに搭載し、取り外し可能なスリーブでステントをカバーすることにより、ステントを圧縮状態に維持する。ステントを、植込み部位に運んで、保護スリーブを取り外すと、ステントは所定の幾何学形状に自己拡張する（ニチノール合金の性質）。より容易にスリーブを取り外すために、低摩擦係数を有するステント表面が望まれる。従って、また、低摩擦係数特性を提供する塗布方法および組成物を提供することが有利である。
【００１９】
具体的な例において、ＦＣ７５中のポリ［４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソール−コ−テトラフルオロエチレン］の５％溶液をニチノール系血管ステント（塗布前に拡張させる）上にスプレー塗布する。溶媒の蒸発が完了したら、ステントを圧縮し、カテーテルに搭載し、その初期の拡張形状に再拡張させる。コーティングは、実質的なダメージなしに、ステントの圧縮および拡張から存続する。コーティングは、ヒトまたは動物の体内に典型的に見いだせる種々の酸性、塩基性および酸化性薬剤にさらされたとき、化学的に安定である。コーティングは、また、可視光に対し光学的に透明であり、ポリマーの非晶質性を示すものである。
【００２０】
コーティングの接着を改善するための当該分野で既知の種々の技術を、本発明の方法に用いることができる。例えば、基材に対するコーティングの接着を改善するために、スプレー塗布前に、ステント表面をイソプロパノールのような洗浄剤で洗浄することができる。プラズマエッチング、化学エッチング、パーフルオロデシルトリエトキシシランによる処理等のような他の接着処理も、ステント表面に対するテフロンＡＦの接着を改善するために用いることができる。
【００２１】
コーティングの厚さは、溶媒中のポリマー濃度およびスプレー塗布パラメータを制御することにより制御することができる。溶媒中のポリマー濃度は、０．１％〜３０％、または１〜１０％であり得る。コーティングの厚さは、１〜１００ミクロン、または１〜２０ミクロンであり得る。他の例において、コーティングの厚さは、５〜１５ミクロンであり得る。所望なら、所望の厚さを達成するために多層コートを適用することができる。
【００２２】
さらにまた、コーティングは、ＰＴＦＥに類似した低い摩擦係数を有し得る。ここで用いているとおり、用語「摩擦係数」は、ある物質の他の物質に対するすべり抵抗の尺度をいう。例えば、コーティングは、０．０１〜０．４のコーティングを有し得る。
【００２３】
１つの態様において、非晶質フルオロポリマーは、さらに、放射線不透過剤を含むことができる。血管ステント、ステント−グラフトのような多くの医療器具は、放射線不透過であるように設計される。放射線不透過性は、より容易な可視化、従って植込み部位への搬送を可能とさせる。従って、また、フルオロカーボン系の放射線不透過性組成物および方法を提供することが有利であろう。
【００２４】
例えば、ヨウ素化化合物のような放射線不透過剤をポリマー塗布溶液に添加する。この溶液をスプレー塗布して、１〜３０ミクロンの厚さを有するフィルムを得る。所望ならば、放射線不透過化合物が周囲の組織中に浸出することを防止するために、放射線不透過コートの頂部に他のコートを設ける。塗布されまたは非晶質ポリテトラフルオロエチレンポリマー中に封入され得る放射線不透過剤には、硫酸バリウム、金属粉末例えば金またはタンタル粉末、ヨウ素化化合物例えばトリヨード安息香酸、イオヘキソール（Iohexol）のようなトリヨード安息香酸誘導体等が含まれるが、これらに限定されない。具体的な例において、ヨウ素化化合物のような有機化合物を使用する。それらは、ポリマーとともに溶解し得、均質な溶液を生成し得るからである。
【００２５】
他の態様において、非晶質フルオロポリマーは、さらに、治療剤を含み得る。本発明に用いるための治療剤には、抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、成長因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはコラーゲン阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。抗増殖剤の例には、シロリムス、パクリタキセルおよび他のタキサン、タクロリムス、エベロリムス、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ドキソルビシン、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、サイクロスポリン、マイコフェノール酸および他の既知の抗増殖剤が含まれるが、これらに限定されない。免疫調節剤の例には、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ガンマインターフェロン、および他の既知の免疫調節剤が含まれるが、これらに限定されない。抗血栓剤の例には、ヘパリン、アブシキシマブおよび他の既知の抗血栓剤が含まれるが、これらに限定されない。抗酸化剤およびエストロゲンの例には、それぞれ、プロブコールおよび１７−ベータエストラジオールが含まれるが、これらに限定されない。成長因子阻害剤の例には、トラニラスト、トラジピル、アンギオペプチン、および他の既知の成長因子阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例には、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂおよび他の既知のアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。コラーゲン阻害剤の例には、ハロフジノン、バチミスタトおよび他の既知のコラーゲン阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
１つの例において、パクリタキセル抗再狭窄剤を、ＣＦ７５中に、ポリ［４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソール−コ−テトラフルオロエチレン］とともに溶解する（ポリマー濃度５％、パクリタキセル濃度５％）。まずステンレス鋼冠動脈ステントを拡張し、パクリタキセル溶液に浸漬し、取り出す。溶媒を、風乾および最後に真空中４０℃で２４時間乾燥することにより除去する。所望のコーティング厚さに達するまで、追加の浸漬および蒸発工程を行うことができる。ついで、パクリタキセル塗布ステントを血管形成術バルーンカテーテルシステムに搭載し、酸化エチレンを用いて滅菌する。
【００２７】
さらに他の態様において、非晶質フルオロポリマーコーティングは多孔質である。血管グラフトおよびパッチのような医療器具に有用な材料には、その多孔性故に組織の内殖を促進する、一般的に多孔質のＰＴＦＥまたは発泡ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）が含まれるが、それらに限定されない。先行技術においては、多孔を発生させるために、ＰＴＦＥフィルムまたはシートを延伸し、ポリマー鎖を力の方向に配向させることが用いられている。しかしながら、この多孔発生方法は、多くの器具に非常に有用な特徴である組織内殖を促進すると考えられる相互接続した多孔構造を生成させ得ない。すなわち、相互接続した多孔構造を生成させるための新規なフルオロカーボン系組成物および方法を提供することも有利であろう。
【００２８】
１つの例において、多孔質非晶質フルオロカーボンフィルムは、塩化ナトリウムのような水溶性塩と溶解したポリ［４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソール−コ−テトラフルオロエチレン］の懸濁液を塗布し、ポリマーから塩を浸出させて、ポリマー中に多孔質構造を生成させることにより、得られる。多孔度は、ポリマー溶液に添加した塩の量、および使用する無機塩の粒子サイズにより制御することができる。他の態様において、多孔は、加熱の際または化学もしくは光化学反応の際にガスを放出する化合物から生成させることができる。例えば、リジンジイソシアネートのようなイソシアネート化合物をポリマー溶液の調製中に添加することができる。溶媒除去の際に、コーティングを水にさらすと、そこではイソシアネートが分解し、二酸化炭素を放出し、これがポリマー中に多孔を作り出す。ガスがコーティング内部にトラップされたままであると、そのガス充填コーティングは、標準的な超音波医療イメージング技術を用いて器具を可視化させる際に有用であり得る。
【００２９】
本発明の方法は、種々の植込み型医療器具を用いて、および当該分野で既知の塗布方法を用いて実施することができる。（例えば、全てを参照によりここに含めておくところの、ＷＯ９５／０５１３２、ＷＯ００／５６２４７、米国特許第５，９２２，３９３号、米国特許第５，８９１，５０７号、米国特許第４，７１８，９０７号、米国特許第６，４８８，７０１号、ＥＰ特許第７９７９６３号、およびＥＰ７７５４７２を参照されたい）。本発明は、また、フッ素化溶媒に可溶である市販のフッ素化エラストマーを、植込み型医療器具のためのコーティングとして使用することも企図している。コーティングとして使用するためのそのようなフッ素化エラストマーには、ＣＨＥＭＲＡＺ（登録商標）（ＰＡ、クルプスビルのグリーン・ツイード・アンドＣｏ  Ｉｎｃが提供するパーフルオロエラストマー）、またはＫＡＬＲＥＺ（登録商標）（デュポンが提供するパーフルオロエラストマー）が含まれるが、それらに限定されない。使用前に、これらのエラストマーを硬化または架橋させてフッ素化エラストマー物質を生成させる。
【００３０】
植込み型医療器具のためのコーティングとして使用するために企図されている他の非晶質フルオロポリマーには、テトラフルオロエチレン（ＴＥＦ）（テフロン（登録商標）としても知られている）とパーフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール（ＰＤＤ）とのランダムコポリマーを含む非晶質フルオロポリマー物質が含まれる。非晶質フルオロポリマー物質は、また、ＰＤＤおよびＴＥＦと他のコモノマーの非晶質ターポリマーを包含し得る。コモノマーは、パーフルオロオレフィンまたはパーフルオロ（アルキルビニルエーテル）を含み得るが、それらに限定されない。他の非晶質フルオロポリマーコーティング物質は、ＰＤＤとパーフルオロオレフィンおよびパーフルオロ（アルキルビニルエーテル）を包含し得るコモノマーとのジポリマーおよびターポリマー（「コポリマー」と総称する）を含み得る。
【００３１】
さらに、植込み型医療器具のためのコーティングとして使用するための非晶質フルオロポリマーがパーフルオロ（ブテニルビニルエーテル）（ＰＢＶＥ）の環状重合中に生成する繰返し環状構造を含有する非晶質ホモポリマーおよびコポリマーを含み得ることが企図されている。これらの非晶質フルオロポリマー物質は、有機溶媒およびアルカリ溶液の少なくとも一方にさらされたとき、増大した機械的および化学的安定性を示す。
【００３２】
薄いフィルムを塗布または堆積させるための当該分野で既知の種々の方法も、本発明を実施する際に使用するために企図されている。例えば、薄いフィルムは、真空熱分解を用いて堆積させることができる。ナノメートルサイズの薄いフィルムは、また、レーザアブレーションを用いて堆積させることができ、その場合材料を、高出力レーザによる照射により高真空環境中で気化させ、その蒸気を、塗布のために基材に向ける。
【００３３】
以下の例は、本発明を例証することを意図するものであるが、本発明を限定することを意図するものではない。非晶質フッ素化ポリマー［ポリ［４，５−ジフルオロ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソール−コ−テトラフルオロエチレン］は、アルドリッチから購入する。これらのポリマーは、また、デュポン社からも購入できる（商品名ＴＥＦＲＯＮ（登録商標）ＡＦ１６００、ＴＥＦＲＯＮ（登録商標）ＡＦ２４００）。ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ（登録商標）ＦＣ７５およびＦＣ４０のようなフッ素化溶媒は、アルドリッチから購入する。あるいは、ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ（登録商標）溶媒は、３Ｍ社から購入することができる。
【００３４】
例１  −  非晶質ＰＴＦＥポリマーによる血管ステントの塗布
２５０ｍｌのガラスビーカー中で、１ｇのＴＥＦＲＯＮ（登録商標）ＡＦ１６６０と１９ｇのＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ（登録商標）ＦＣ４０を、均質な透明溶液が得られるまで、混合する。この溶液を、０．２ミクロンのガラスフィルターを用いて濾過したのち、塗布に用いる。アンギオメド（Angiomed）が提供しているニチノールステント（メモフレックス（Memoflexx）ステント、直径８ｍｍ、長さ５０ｍｍ）をこのポリマー溶液に浸漬し、溶液から取り出す。風乾により溶媒を除去する。顕微鏡で観察すると、ステントの表面上に透明な薄いポリマーコーティングが目視できる。
【００３５】
例２  −  多孔質フルオロポリマーコーティングを得る方法
２５０ｍｌのガラスビーカー中で、１ｇのＴＥＦＲＯＮ（登録商標）ＡＦ１６６０と１９ｇのＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ（登録商標）ＦＣ４０を、均質な透明溶液が得られるまで、混合する。この溶液に５ｇの塩化ナトリウムを加え、その溶液／懸濁液を磁気攪拌器を用いて攪拌する。アンギオメドが提供しているニチノールステント（メモフレックスステント、直径８ｍｍ、長さ５０ｍｍ）をこのポリマー溶液に浸漬する。風乾により溶媒を除去する。ついで、ステントを、１０００ｍｌの蒸留水を収容するビーカーに移し、塩が完全に浸出するまでインキュベートする。塩の除去により多孔質ポリマーコーティングが生成する。この多孔性は、組織の内殖を誘起することを助成する。
【００３６】
以上、本発明の理解を進めることができるように本発明をある種の好ましい態様の点から説明した。しかしながら、ここには具体的に記載しなかったが、本発明が適用可能な多くの代替手法が存在する。具体的な特徴を提供したが、本発明の組成物および方法は、ここに具体的に挙げなかった他の形態により等しく具体化される。従って、本発明の範囲は、説明した態様により限定されるものではなく、本発明はカテーテルシステム一般に対し広範な適用性を有することを理解すべきである。従って、添付の特許請求の範囲の範囲内にある全ての修飾、変形、または均等物および実施は、本発明の範囲内のものとみなされるべきである。
【００３７】
上記詳細な説明および付随する例は、単に例示的なものであり、本発明の範囲に対する限定として取るべきでないことが理解される。開示された態様に対する種々の変更および修飾は、当業者に明らかであろう。ここに参照した米国特許および刊行物は、参照によりここに含めておく。
【国際調査報告】
2007514481.tif 000003
2007514481.tif 000004
2007514481.tif 000005