(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007505865.tif 000012の化合物の閉環および脱保護を含むクエチアピンの製造方法、ならびに該方法における新規中間体を開示する。
2007505865.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007505865.tif 000008
の化合物の製造方法であって、一般式II
【化２】
2007505865.tif 000009
（式中、ＰＧは保護基である）
の化合物を閉環剤で処理し、式VII
【化３】
2007505865.tif 000010
の化合物を製造し、保護基をはずして化合物Ｉを製造する方法。
【請求項２】
ＰＧがベンゾイルである請求項１記載の方法。
【請求項３】
閉環剤がオキシ塩化リンおよび五酸化二リンである請求項１記載の方法。
【請求項４】
式IIの化合物が、２−フェニルスルファニルフェニルアミン、式VI
【化４】
2007505865.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してハロ、ｐ−ニトロフェニル、イミダゾリルまたは−ＯＲ（Ｒはアルキルまたはアリルである）である）
の化合物；および
ａ）１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジン（式IIにおける保護基ＰＧが続いて結合される）；
ｂ）１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジンのＯ−保護誘導体
の反応により製造される請求項１記載の方法。
【請求項５】
４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジン−カルボン酸（２−フェニルスルファニル−フェニル）アミド
【請求項６】
２−｛２−［４−（２−フェニルスルファニル−フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−エチル安息香酸エステル。
【請求項７】
２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−チアゼピン−１１−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−エチル安息香酸エステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］−１，４−チアゼピン（Ｉ）は、ＩＮＮ名クエチアピンとして知られるよく確立された薬剤原料である。
【化１】
2007505865.tif 000003
これは抗精神病薬または精神安定薬として使用される。本発明は、高収率で純度の高いクエチアピンの製造のための経済的な代替法を提供する。本発明のさらなる目的は、本発明のプロセスにおいて有用な新規な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
クエチアピンの製造法としては、たとえば英国特許第８６０７６８４号明細書、英国特許第８７０５５７４号明細書、および国際公開第０１／５５１２５号パンフレットに記載されているように、いくつかの方法が知られている。既知の方法には、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−チアゼピン−１１（１０−Ｈ）−オンのハロ誘導体（たとえばイミノクロライド）を１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンと反応させる方法；前記ハロ誘導体をピペラジンと反応させ、得られた中間体をハロエトキシエタノールと反応させる方法；およびハロエチルピペラジニルチアゼピン誘導体をエチレングリコールと反応させる方法などがあげられる。
【発明の開示】
【０００３】
本発明によれば、標的化合物Ｉは、
式II
【化２】
2007505865.tif 000004
（式中、ＰＧは保護基を表す）
の化合物を環化させ、後に保護基をはずすことにより得られる。
【０００４】
式IIの化合物は、
ａ）２−フェニルスルファニルフェニルアミン、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジンおよびカップリング剤（たとえばホスゲンまたは等価物）を含むワンポット反応によって製造され得る化合物III
【化３】
2007505865.tif 000005
のヒドロキシル基に保護基ＰＧを結合すること；または
ｂ）２−フェニルスルファニルアミドとカップリング剤との反応の前に１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンのヒドロキシル基に保護基を結合することのいずれかによって製造される。
【０００５】
本発明のさらなる目的は、新規な中間体化合物III、IVおよびＶである。
【化４】
2007505865.tif 000006
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
２−フェニルスルファニルフェニルアミンは、たとえば１−クロロ−２−ニトロベンゼンをベンゼンチオールと反応させ、たとえば文献に開示されているように、触媒によりニトロ基を還元することにより製造し得る。本発明の方法によれば、化合物IIIまたはIVは、２−フェニルスルファニルフェニルアミンをカルボニル化合物VI
【化５】
2007505865.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してハロ、ｐ−ニトロフェニル、イミダゾリルまたは−ＯＲ（Ｒはアルキルまたはアリルである）である）
と反応させ、そして１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジンそのものまたはヒドロキシ基に保護基を有するもののいずれかを添加することにより、中間体を単離することなく得られる。好ましいカルボニル化合物VIとしては、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、（ｐ−ニトロ）フェニルクロロホルメート、メチルクロロホルメート、ジメチルカルボネートおよびカルボニルジイミダゾールがあげられる。好ましい保護基としては、エーテルおよびエステル、たとえばベンゾイル、アセチル、ベンジルおよびテトラヒドロピリルがあげられる。
【０００７】
２−フェニルスルファニルフェニルアミンと式VIのカルボニル化合物との反応は、好ましくは適切な溶媒中、好ましくはトルエン中で行なわれるが、他の芳香族および脂肪族炭化水素のみならず塩素化誘導体も使用され得る。反応温度は−５０℃から２５℃の範囲でよい。保護、または非保護１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジンとの次の反応は、好ましくは−１０℃から２５℃で塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行われるが、他の塩基、たとえば他の三級アミンも使用し得る。
【０００８】
１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジンが保護基なしで前記工程において使用される場合、保護基ＰＧはのちに導入され化合物IIを生じる。好ましくは、ベンゾイルクロライドが使用されるが、他の代替物としては酸塩化物および無水物、ならびにエーテル形成剤があげられる。反応は好ましくは０〜１００℃で、好ましくは周囲の温度で行なわれる。
【０００９】
化合物IIは閉環剤で処理することにより環化される。そのような試薬としてはオキシ塩化リン、五酸化二リンおよびポリリン酸があげられる。有利な試薬はオキシ塩化リンおよび五酸化二リンの混合物であり、好ましくは溶媒として過剰量のオキシ塩化リンを用いる。可能性のある共溶媒は脂肪族または芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、ならびに塩素化炭化水素である。好ましい温度は５０から１３０℃、好ましくは約８０〜１００℃の範囲である。
【００１０】
環化に続いて、ヒドロキシル部分の保護基がはずされ、標的化合物Ｉが製造され、さらに薬学的に許容し得るその塩へと変換することができる。保護基が塩基性条件下で加水分解を受けやすい場合、エタノール中、２０〜１００℃で水酸化ナトリウムが好ましく使用される。
【実施例】
【００１１】
実施例１．４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸（２−フェニルスルファニル−フェニル）−アミド
反応は、ワンポット合成で中間体の単離なしで実施される。トルエン（３０ｍｌ）およびホスゲン溶液（キシレン中２０％、９．１ｍｌ、１７．１６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れた。混合物を−５０℃まで冷却し、２−フェニルスルファニルフェニルアミン（３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）の混合物を５分かけて−５０℃で反応フラスコに注入した。混合物を室温に到達させ、室温で１．５時間攪拌した。ついで反応混合物を、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］−ピペラジン、トリエチルアミン（２．７ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の冷却混合物を含むもう１つの反応フラスコに−１０〜０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾過により除いた。得られたトルエン溶液を飽和ＮａＣｌ水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下留去した。４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸（２−フェニルスルファニル−フェニル）−アミドの収量は４．７６ｇであった。
1H NMR (CDCl3): 2.35(4H, m), 2.53(2H, t), 3.34(4H, t), 3.60(4H, m), 3.67(2H, t), 7.0-7.63(9H, m). 13C NMR (CDCl3): 43.5, 52.8, 57.7, 61.8, 67.7, 72.4, 115.3, 118.4, 122.8, 125.4, 126.1, 126.3, 126.4, 127.8, 128.9, 129.2, 131.2, 141.2, 153.9.
【００１２】
実施例２．２−｛２−［４−（２−フェニルスルファニル−フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝エチル安息香酸エステル
４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−ピペラジン−カルボン酸（２−フェニルスルファニル−フェニル）−アミド（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）を反応フラスコに入れた。トルエン（５ｍｌ）中のベンゾイルクロライド（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で添加した。混合物を１６時間２０℃で攪拌した。冷水（５０ｍｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。混合物を２０分間攪拌した。水層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で洗浄し減圧下留去した。２−｛２−［４−（２−フェニルスルファニル−フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝エチル安息香酸エステルの収量は、４．９１ｇであった。
1H NMR (CDCl3): 2.35(4H, m), 2.54(2H, m), 3.28(4H, m), 3.63(2H, m), 3.77(2H, m), 4.47(2, m), 7.0-8.3(14H, m). 13C NMR (CDCl3): 43.7, 53.0, 57.6, 63.9, 68.9, 69.0, 118.4, 119.8, 122.7, 126.5, 127.1, 129.2, 129.3, 129.6, 130.0, 131.0, 133.1, 135.6, 136.0, 136.5, 140.1, 141.3, 154.0, 166.4.
【００１３】
実施例３．２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−チアゼピン−１１−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］−エチル安息香酸エステル
２−｛２−［４−（２−フェニルスルファニル−フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝エチル安息香酸エステル（２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５ｍｌ）および五酸化二リン（２ｇ）を反応フラスコに入れた。ついで混合物を９０℃で１９時間攪拌した。オキシ塩化リンを減圧下留去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）および氷水（２０ｍｌ）を残渣に添加した。ＮａＨＣＯ3をｐＨが７〜８になるまで添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させそして留去した。２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−チアゼピン−１１−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］−エチル安息香酸エステルの収量は１．５３ｇであった。
1H NMR (CDCl3): 2.52-2.67(6H, m), 3.67-3.80(8H, m), 4.47(2H, m), 6.90-8.0(13H, m). 13C NMR (CDCl3): 46.1, 53.4, 63.7, 68.9, 69.0, 69.1, 122.7, 125.4, 127.1, 128.2, 128.4, 129.0, 129.1, 129.2, 129.6, 129.7, 130.0, 130.7, 131.1, 132.1, 133.0, 134.1, 139.8, 160.7, 166.5.
【００１４】
実施例４．クエチアピン
２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−チアゼピン−１１−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］−エチル安息香酸エステル（１．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）および５０％ＮａＯＨ（１ｍｌ）を反応フラスコに入れた。ついで混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下留去した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水（１５ｍｌ）を残渣に添加した。水層を分離した。有機層に１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。まとめた水層に５０％ＮａＯＨをｐＨが１２になるまで添加し、飽和ＮａＣｌ水（１０ｍｌ）を添加した。アルカリ性の水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。まとめた有機層を飽和ＮａＣｌ水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ留去した。クエチアピンの収量は０．９３ｇであった。
【国際調査報告】
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