(57)【要約】【化１】2007518776.tif 000152  本発明は一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）に従う新規な置換されたキノリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。特許請求される化合物は、マイコバクテリア性疾患の処置に有用である。
2007518776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）
【化１】
2007518776.tif 000128
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ２は水素；アルキル；ヒドロキシ；チオ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【化２】
2007518776.tif 000129
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔあるいは式
【化３】
2007518776.tif 000130
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｘは直接結合又はＣＨ２であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選
ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ６は水素又は式
【化４】
2007518776.tif 000131
の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ１１基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８は水素又はアルキルであり；
Ｒ９はオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９は一緒になって、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ１０は水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原
子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；
但しＲ７が水素の場合、
【化５】
2007518776.tif 000132
基はキノリン環の３位に位置することもできる］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
Ｒ６が水素以外である場合、Ｒ７が水素であり、Ｒ７が水素以外である場合、Ｒ６が水素である請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素；アルキル；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【化６】
2007518776.tif 000133
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔあるいは式
【化７】
2007518776.tif 000134
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示す請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
Ｒ３がナフチル、フェニル又はＨｅｔであり、それぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基はハロ又はハロアルキルである請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項５】
ｑが１に等しい請求項１〜４のいずれか１つに従う化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素又はアルキルである請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素又は式
【化８】
2007518776.tif 000135
の基であり、ここでｓはゼロ又は１に等しい整数であり；ｒは１又は２に等しい整数である請求項１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【請求項８】
Ｒ７が水素又はＡｒである請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素、ハロ、アルキル又はＨｅｔであり；Ｒ２がアルキル、場合によりモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【化９】
2007518776.tif 000136
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、そしてＲ１０は水素、アルキル、ヒドロキシル、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であるアルキルオキシ；Ａｒ；Ｈｅｔ；式
【化１０】
2007518776.tif 000137
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり、ここでＲ１０は水素、アルキル、ヒドロキシル、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３がＡｒ又はＨｅｔであり、それぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基はハロであり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれアルキルであり；Ｒ６が水素、フェニル、ベンジル又は４−メチルベンジルであり；Ｒ７が水素又はフェニルであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がオキソである請求項１に従う化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐが１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ２が水素；アルキル；ヒドロキシ；チオ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【化１１】
2007518776.tif 000138
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独
立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ｈｅｔあるいは式
【化１２】
2007518776.tif 000139
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑがゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｘが直接結合であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ６が式
【化１３】
2007518776.tif 000140
の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ１１基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
Ｒ７が水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８が水素又はアルキルであり；
Ｒ９がオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９が一緒になって、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ１０が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ
、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルが１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である
請求項１に従う化合物。
【請求項１１】
化合物が式（Ｉａ）の化合物である請求項１〜１０のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１２】
薬剤として用いるための請求項１〜１１のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１３】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる組成物。
【請求項１４】
マイコバクテリア性疾患の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１１のいずれか１つに従う化合物又は請求項１３に従う組成物の使用。
【請求項１５】
患者に請求項１〜１１のいずれか１つに従う化合物又は請求項１３に従う製薬学的組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、マイコバクテリア性疾患に苦しむか、又はその危険にある患者の処置方法。
【請求項１６】
ａ）式（ＩＩ）の中間体をＨ−Ｒ２ａ又はＨ−Ｒ２ａの適した塩の形態と、場合により適した溶媒の存在下及び場合により適した塩基の存在下で反応させるか、
【化１４】
2007518776.tif 000141
［式中、Ｗ１は適した離脱基を示し、Ｒ２ａはアルコキシ；ｔ及びＺが請求項１における通りに定義される式
【化１５】
2007518776.tif 000142
の基；ｔ及びＺが請求項１における通りに定義される式
【化１６】
2007518776.tif 000143
の基で置換されたアルキルオキシ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノを示し；そしてＲ１、Ｒ３〜Ｒ７、ｐ、ｑ及びＸは請求項１における通りに定義される］；
ｂ）式（ＩＩ）の中間体をＲ２ｂ−Ｂ（ＯＨ）２と、適した触媒、適した溶媒及び適した塩基の存在下で反応させるか、
【化１７】
2007518776.tif 000144
［式中、Ｗ１は適した離脱基を示し、Ｒ２ｂはＨｅｔ又はアルキルを示し、そしてＲ１、Ｒ３〜Ｒ７、ｐ、ｑ及びＸは請求項１における通りに定義される］；
ｃ）式（ＩＩ）の中間体を
【化１８】
2007518776.tif 000145
と、適した触媒、適した溶媒及び適した塩基の存在下で反応させるか、
【化１９】
2007518776.tif 000146
［式中、Ｗ１は適した離脱基を示し、そしてＲ１、Ｒ３〜Ｒ７、ｐ、ｑ及びＸは請求項１における通りに定義される］；
ｄ）式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、適したカップリング剤の存在下、適した溶媒の存在下及び場合により適した塩基の存在下で反応させるか、
【化２０】
2007518776.tif 000147
［式中、Ｗ２は適した離脱基を示し、そしてＲ１〜Ｒ７、ｐ及びｑは請求項１における通りに定義される］；
ｅ）式（ＩＩ）の中間体を適した酸と、適した溶媒の存在下で反応させるか、
【化２１】
2007518776.tif 000148
［式中、Ｗ１は適した離脱基を示し、そしてＲ１、Ｒ３〜Ｒ７、ｐ、ｑ及びＸは請求項１における通りに定義される］；
ｆ）適した触媒、適した溶媒及び適した塩基の存在下における
【化２２】
2007518776.tif 000149
との反応により式（Ｉａ−５）の化合物を式（Ｉａ−６）の化合物に転換するか、
【化２３】
2007518776.tif 000150
［式中、Ｒ２〜Ｒ７、ｐ、ｑ及びＸは請求項１における通りに定義される］；
ｇ）適した触媒及び適した溶媒の存在下におけるＳｎ（ＣＨ３）４との反応により式（Ｉａ−５）の化合物を式（Ｉａ−７）の化合物に転換するか、
【化２４】
2007518776.tif 000151
［式中、Ｒ２〜Ｒ７、ｐ、ｑ及びＸは請求項１における通りに定義される］；
あるいは必要に応じて、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を当該技術分野において既知の変換に従って互いに転換し、そしてさらに、必要に応じて、酸を用いる処理により式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転換するか、あるいは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒性の塩基付加塩に転換するか、あるいは逆にアルカリを用いる処理により酸付加塩の形態を遊離の塩基に転換するか、又は酸を用いる処理により塩基付加塩を遊離の酸に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体、第４級アミン、互変異性体又はＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする請求項１に従う化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイコバクテリア性疾患、特に病原性マイコバクテリア、例えばマイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍ．）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）により引き起こされる疾患の処置に有用な新規な置換されたキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マイコバクテリウム・チュベルクロシスは、世界中に分布する重症で命にかかわる可能性のある感染である結核（ＴＢ）の原因となる因子（ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）からの概算は、毎年８００万より多くの人々がＴＢに罹り、年に２００万の人々が結核で死亡すると示している。この１０年内にＴＢ患者は世界で２０％増加し、最も貧しい地域社会において苦しみが最も大きい。これらの傾向が続くと、ＴＢ発生率は次の２０年内に４１％増加するであろう。有効な化学療法の導入から５０年、ＴＢは、世界で成人の死亡率の筆頭の感染性の原因であるＡＩＤＳに次ぐものであり続けている。ＴＢ流行を複雑にするものは、多剤耐性株の増加する形勢及び命取りのＨＩＶとの共生である。ＨＩＶ−陽性であり、且つＴＢに感染する人々は、ＨＩＶ−陰性である人々より３０倍活性ＴＢを発症し易く、ＴＢは世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する人々の３人に１人の死亡に責任がある。
【０００３】
結核の処置のための現存する方法はすべて、複数の薬剤の組み合わせを含む。例えば米国公衆衛生事業（Ｕ．Ｓ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）が薦める管理は、２ヶ月間のイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）及びピラジンアミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）の組み合わせ、及び続くさらに４ヶ月間の単独のイソニアジド及びリファムピシンである。これらの薬剤は、ＨＩＶに感染した患者においてさらに７ヶ月間続けられる。Ｍ．チュベルクロシスの多剤耐性株に感染した患者の場合、エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、サイクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）及びオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）のような薬剤が組み合わせ治療に加えられる。結核の臨床的処置において有効な単独の薬剤も、６ヶ月未満の持続時間の治療の可能性を与えるいずれの薬剤の組み合わせも存在しない。
【０００４】
患者及び供給者のコンプライアンスを助長する管理を可能にすることにより、現在の処置を向上させる新規な薬剤に対する高い医学的要求がある。より短い管理及びより少ない監督しか必要としない管理がこれを達成するのに最も良い方法である。４種の薬剤が一緒に与えられると、処置からの利益のほとんどは最初の２ヶ月内、集中的又は殺バクテリア期の間に現れ、バクテリア負荷量は非常に減少し、そして患者は非感染性になる。残存する細菌（ｂａｃｉｌｌｉ）を除去するため及び再発の危険を最小にするために、４−〜６−ヶ月の継続又は滅菌期が必要である。処置を２ヶ月かもしくはそれ未満に短縮する有力な滅菌薬は非常に有益であろう。より少ない集中的な監督しか必要としないことにより、コンプライアンスを助長する薬剤も必要である。明らかに、処置の合計の長さ及び薬剤投与の頻度の両方を減少させる化合物は最も大きな利益を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢ流行を複雑にするものは、多剤耐性株又はＭＤＲ−ＴＢの発生率の増加である。世
界中ですべての事例の最高で４％がＭＤＲ−ＴＢ−４−薬標準、イソニアジド及びリファムピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）の最も有効な薬剤に耐性のもの−と考えられる。ＭＤＲ−ＴＢは処置されないと致命的であり、標準的な治療を介して十分に処置され得ず、従って、処置は最高で２年の「第２次」薬（“ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ”ｄｒｕｇｓ）を必要とする。これらの薬剤は多くの場合に毒性であり、高価であり、且つかろうじて有効である。有効な治療の不在下で、感染性ＭＤＲ−ＴＢ患者は疾患を広め続け、ＭＤＲ−ＴＢ株への新しい感染を生ずる。ＭＤＲ株に対する活性を示すと思われる新規な作用機構を有する新規な薬剤に対する高い医学的要求がある。
【０００６】
前記又は後記で用いられる「薬剤耐性」という用語は、微生物学における熟練者が十分に理解する用語である。薬剤耐性マイコバクテリウムは、少なくとも１種の以前に有効であった薬剤にもはや感受性でないマイコバクテリウムであり；それは少なくとも１種の以前に有効であった薬剤による抗生物質攻撃に耐える能力を発現した。薬剤耐性株は、その耐える能力をその子孫に中継することができる。該耐性は、１種の薬剤又は種々の薬剤へのバクテリア細胞の感受性を変える、バクテリア細胞における無作為な遺伝子突然変異の故であり得る。ＭＤＲ結核は、少なくとも現在２つの最も強力な抗−ＴＢ薬であるイソニアジド及びリファムピシンへの（他の薬剤への耐性を有するか、もしくは有していない）バクテリアの耐性の故の薬剤耐性結核の特別な形態である。
【０００７】
本発明の目的は、薬剤耐性又は多剤耐性マイコバクテリアを含むマイコバクテリアの成長を抑制する性質を有し、従ってマイコバクテリア性疾患、特にマイコバクテリウム・チュベルクロシス、Ｍ．ボビス、Ｍ．アビウム、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）及びＭ．マリヌムのような病原性マイコバクテリアにより引き起こされる疾患の処置に有用な新規な化合物、特に置換されたキノリン誘導体を提供することである。
【０００８】
置換されたキノリンは、特許文献１（アメリカ合衆国）において抗生物質耐性感染の処置のために、及び特許文献２においてバクテリア性微生物の成長の抑制のためにすでに開示された。特許文献３は抗マイコバクテリア剤としてのキノリン誘導体を記載している。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，５７２号明細書
【特許文献２】国際公開第００／３４２６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【発明の開示】
【０００９】
発明の概略
本発明は式（Ｉａ）及び（Ｉ−ｂ）
【００１０】
【化１】
2007518776.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ２は水素；アルキル；ヒドロキシ；チオ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００１２】
【化２】
2007518776.tif 000004
【００１３】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔあるいは式
【００１４】
【化３】
2007518776.tif 000005
【００１５】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｘは直接結合又はＣＨ２であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ６は水素又は式
【００１６】
【化４】
2007518776.tif 000006
【００１７】
の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ１１基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８は水素又はアルキルであり；
Ｒ９はオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９は一緒になって、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ１０は水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；
但しＲ７が水素の場合、
【００１８】
【化５】
2007518776.tif 000007
【００１９】
基はキノリン環の３位に位置することもできる］
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００２０】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物は、例えばオキソに等しいＲ９を有する式（Ｉｂ）に従う化合物がヒドロキシに等しいＲ２を有する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性的同等物である点で（ケト−エノール互変異性）、相互に関連している。
【００２１】
詳細な記述
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができる。好ましくは、アルキルはメチル、エチル又はシクロヘキシルメチルである。基として又は基の一部としてのＣ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを包含する。
【００２２】
本出願の枠内で、Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれる。好ましくは、Ａｒはナフチル又はフェニルであり、それぞれ場合によりハロ又はアルキル、好ましくはハロから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる。
【００２３】
本出願の枠内で、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソ
チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる。好ましくは、Ｈｅｔはチエニル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダゾリル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニルである。
【００２４】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そしてハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロ又はクロロであり、好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００２５】
本出願の枠内で、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物のキノリン環は以下の通りに番号付けされる：
【００２６】
【化６】
2007518776.tif 000008
【００２７】
【化７】
2007518776.tif 000009
【００２８】
基は、キノリン部分のいずれの利用可能な位置に置かれることもできる。
【００２９】
下記で用いられる場合はいつでも、「式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物」という用語は、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第４級アミン、それらの互変異性体及びそれらの立体化学的異性体も含むものとする。特に興味深いものは、立体化学的に純粋な式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物である。
【００３０】
本発明の興味深い態様は、
Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐが１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ２が水素；アルキル；ヒドロキシ；チオ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００３１】
【化８】
2007518776.tif 000010
【００３２】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ｈｅｔあるいは式
【００３３】
【化９】
2007518776.tif 000011
【００３４】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑがゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｘが直接結合であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ６が式
【００３５】
【化１０】
2007518776.tif 000012
【００３６】
の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ１１基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
Ｒ７が水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８が水素又はアルキルであり；
Ｒ９がオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９が一緒になって、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ１０が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルが、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００３７】
好ましくは、Ｒ１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルである。
【００３８】
好ましくは、Ｒ６が水素以外である場合、Ｒ７は水素であり、Ｒ７が水素以外である場合、Ｒ６は水素である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ６は水素以外であり、Ｒ７は水素である。
【００４０】
好ましくは、Ｒ７は水素以外であり、Ｒ６は水素である。
【００４１】
好ましくは、本発明は：
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル及びアルキルオキシであり；
ｐが１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ２が水素；アルキル；ヒドロキシ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００４２】
【化１１】
2007518776.tif 000013
【００４３】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔあるいは式
【００４４】
【化１２】
2007518776.tif 000014
【００４５】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル又はＨｅｔであり；
ｑがゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
Ｘが直接結合又はＣＨ２であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ６が水素又は式
【００４６】
【化１３】
2007518776.tif 000015
【００４７】
の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ１１は水素、ハロ又はアルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ１１基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；好ましくは、Ｒ１１は水素、ハロ又はアルキルであり；
ｒが１に等しい整数であり；
Ｒ７が水素又はＡｒであり；
Ｒ８が水素又はアルキルであり；
Ｒ９がオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９が一緒になって、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ又はヒドロキシで置換されていることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ
、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシ及びモルホリニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロがフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれる置換基である
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００４８】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物に関し、好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル又はアルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、アルキル又はＨｅｔである。さらにもっと特定的に、Ｒ１は水素、ハロ又はＨｅｔである。最も好ましくは、Ｒ１はハロ、特にブロモである。
【００４９】
好ましくは、ｐは１に等しい。
【００５０】
好ましくは、Ｒ２は水素；アルキル；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００５１】
【化１４】
2007518776.tif 000016
【００５２】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔ又は式
【００５３】
【化１５】
2007518776.tif 000017
【００５４】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔは１又は２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示す。より好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシ、Ｈｅｔ、Ａｒ、アルキル、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ＺがＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔが１又は２に等しい整数である式
【００５５】
【化１６】
2007518776.tif 000018
【００５６】
の基；アミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００５７】
【化１７】
2007518776.tif 000019
【００５８】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１又は２に等しい整数であるアルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシ、例えばメチルオキシ；Ｈｅｔ又は式
【００５９】
【化１８】
2007518776.tif 000020
【００６０】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１又は２である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ３はナフチル、フェニル又はＨｅｔであり、それぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基は好ましくはハロ又はハロアルキルであり、最も好ましくはハロである。より好ましくは、Ｒ３はナフチル、フェニル、３，５−ジハロフェニル、１，６−ジハロフェニル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジルである。最も好ましくは、Ｒ３は場合により置換されていることができるフェニル、例えば３，５−ジハロフェニル又はナフチルである。
【００６２】
好ましくは、ｑはゼロ、１又は２に等しい。より好ましくは、ｑは１に等しい。
【００６３】
好ましくは、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素又はアルキル、より好ましくは水素、メチル又はエチル、最も好ましくはメチルである。
【００６４】
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル又はアルキルチオアルキルで置換されていることができる、好ましくはアルキルで置換されていることができる、最も好ましくはメチル又はエチルで置換されていることができるイミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成する。
【００６５】
好ましくは、Ｒ６は水素又は式
【００６６】
【化１９】
2007518776.tif 000021
【００６７】
の基であり、ここでｓはゼロ、１又は２、好ましくはゼロ又は１に等しい整数であり；ｒは１又は２、好ましくは１に等しい整数であり；そしてＲ１１は水素、ハロ又はアルキル、好ましくは水素又はアルキルである。より好ましくは、Ｒ６は式
【００６８】
【化２０】
2007518776.tif 000022
【００６９】
の基である。最も好ましくは、Ｒ６はベンジル又はフェニルである。好ましくは、ｒは１であり、Ｒ１１は水素である。
【００７０】
好ましくは、Ｒ７は水素、アルキル又はＡｒである。より好ましくは、水素又はＡｒ、特に水素又はフェニルである。最も好ましくは、Ｒ７は水素である。
【００７１】
式（Ｉｂ）に従う化合物の場合のみに、好ましくは、Ｒ８はアルキル又は水素、好ましくは水素であり、Ｒ９は酸素である。
【００７２】
好ましくは、Ｒ１０は水素、アルキル、ヒドロキシル、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−である。最も好ましくは、Ｒ１０はヒドロキシル、Ｈｅｔ、１個のＨｅｔで置換されたアルキル、１個のＡｒで置換されたアルキルである。
【００７３】
好ましくは、本発明の化合物は式（Ｉａ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態である。
【００７４】
好ましくは、Ｘは直接結合である。
【００７５】
好ましくは、ＸはＣＨ２である。
【００７６】
興味深い群の化合物は、Ｒ１が水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシであり；ｐ＝１であり；Ｒ２が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ３がナフチル、フェニル又はチエニルであり、それぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；ｑ＝０、１、２又は３であり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ４及びＲ５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ヒペラジニル及びチオモルワリニルの群から選ばれる基を形成し；Ｒ６が水素、アルキル又はハロであり；ｒが１に等しく、Ｒ７が水素である式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）、好ましくは（Ｉａ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態である。
【００７７】
やはり興味深い群の化合物は、Ｒ１が水素、ハロ、アルキル又はＨｅｔであり、ここでＨｅｔは、好ましくはピリジルであり；Ｒ２がアルキル、場合によりモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００７８】
【化２１】
2007518776.tif 000023
【００７９】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ１０であり、好ましくは、ＺはＣＨ２であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そしてＲ１０は水素、アルキル、ヒドロキシ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、好ましくはＲ１０は水素であるアルキルオキシ；Ａｒ；Ｈｅｔ；式
【００８０】
【化２２】
2007518776.tif 000024
【００８１】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、ここでＲ１０は水素、アルキル、ヒドロキシ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３がＡｒ、好ましくはフェニル又はナフチルあるいはＨｅｔ、好ましくはチエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾフラニルであり、該Ａｒ又はＨｅｔのそれぞれは場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基は好ましくはハロであり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれアルキル、好ましくはメチルであり；Ｒ６が水素、フェニル、ベンジル又は４−メチルベンジルであり；Ｒ７が水素又はフェニルであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がオキソである式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）、好ましくは（Ｉａ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態である。
【００８２】
本発明の興味深い中間体は、式
【００８３】
【化２３】
2007518776.tif 000025
【００８４】
［式中、Ｗ１は適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを示し、且つここでＲ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｘ、ｑ及びｐは上記で定義された通りである］
の中間体である。
【００８５】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物の塩基の形態を、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸を用いて処理することにより、該酸付加塩を得ることができる。
【００８６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土
類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンとの塩を含む。
【００８７】
逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該酸もしくは塩基付加塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００８８】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。
【００８９】
前記で用いられた「第４級アミン」という用語は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチル又はヨウ化ベンジルの間の反応により、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が形成できる第４級アンモニウム塩を定義する。優れた離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アミンは、正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トルフルオロアセテート及びアセテートが含まれる。選ばれる対イオンを、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００９０】
本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか、又は示さなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置を有することができる。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００９１】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００９２】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物ならびに中間化合物のいくつかは、必ずそれらの構造中に少なくとも１個のステレオジェン中心を有し、それは少なくとも２個の立体化学的に異なる構造に導き得る。
【００９３】
下記に記載する方法で製造される式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って
互いから分離されることができる。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００９４】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転換される式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を含むものとする（ケト−エノール互変異性）。
【００９５】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にアミン基の窒素が酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を含むものとする。
【００９６】
本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロ−ドラッグ」と呼ばれる）も含み、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロ−ドラッグは通常（しかし必ずではなく）、標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロ−ドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ−ドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００９７】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は、一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００９８】
【化２４】
2007518776.tif 000026
【００９９】
の１つである。アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。
【０１００】
アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【０１０１】
本発明に従う化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア性疾患、特に薬剤耐性及び
多剤耐性マイコバクテリアを含む病原性マイコバクテリア、例えばマイコバクテリウム・チュベルクロシス、Ｍ．ボビス、Ｍ．アビウム、Ｍ．スメグマチス及びＭ．マリヌムにより引き起こされる疾患の処置に適していることが示された。かくして本発明は、薬剤として使用するための上記で定義された式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態にも関する。
【０１０２】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として本発明に従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる組成物にも関する。本発明に従う化合物を、投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、全身的に薬剤を投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。
【０１０３】
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の活性成分及び１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含み、すべてのパーセンテージは合計組成物に基づく。
【０１０４】
製薬学的組成物はさらに、当該技術分野において既知の種々の他の成分、例えば滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調整剤、界面活性剤、防腐剤、風味料又は着色剤を含有することができる。
【０１０５】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤などならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物の毎日の投薬量は、もちろん用いられる化合物、投与の様式、所望の処置及び指示されるマイコバクテリア性疾患とともに変るであろう。しかしながら一般に、本発明の化合物を体重のｋｇ当たり１グラムを超えない、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内の毎日の投薬量で投与すると、満足できる結果を得られるであろう。
【０１０６】
さらに、本発明はマイコバクテリア性疾患の予防又は処置用の薬剤の製造のための式（
Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態ならびに前記のその製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１０７】
従って、他の側面において本発明は、マイコバクテリア性疾患に苦しむかもしくはその危険にある患者の処置方法を提供し、それは本発明に従う化合物又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む。
【０１０８】
本発明の化合物を１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬と組み合わせることもできる。
【０１０９】
従って、本発明は（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物ならびに（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせにも関する。
【０１１０】
本発明は、薬剤として用いるための（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物ならびに（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせにも関する。
【０１１１】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物ならびに（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物も本発明に含まれる。
【０１１２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物と組み合わせることができる他のマイコバクテリア薬は、例えばリファムピシン（＝リファムピン）；イソニアジド；ピラジンアミド；アミカシン；エチオナミド；モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）；エタムブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）；ＰＡ−８２４；キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）；マクロライド類、例えばクラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、クラブラン酸と一緒のアモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）；リファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）；リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）；リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である。
【０１１３】
好ましくは、本式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物はリファペンチン及びモキシフロキサシンと組み合わされる。
【０１１４】
一般的製造
本発明に従う化合物は一般に、一連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは当該技術分野における熟練者に既知である。
【０１１５】
Ｒ２がアルコキシ；ｔ及びＺが上記の通りに定義される式
【０１１６】
【化２５】
2007518776.tif 000027
【０１１７】
の基；ｔ及びＺが上記の通りに定義される式
【０１１８】
【化２６】
2007518776.tif 000028
【０１１９】
の基で置換されたアルキルオキシ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノを示し、該Ｒ２がＲ２ａにより示される式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉａ−１）により示され、Ｗ１が適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロなどを示す式（ＩＩ）の中間体を、場合により例えばアルコール、例えばメタノールなど、アセトニトリルのような敵視他溶媒の存在下に、且つ場合により適した塩基、例えばＫＯＨ、炭酸二カリウムの存在下でＨ−Ｒ２ａと、又はＲ２ａ−Ｈの適した塩の形態と反応させることにより製造することができる。
【０１２０】
【化２７】
2007518776.tif 000029
【０１２１】
Ｒ２がＨｅｔ又はアルキルを示し、該Ｒ２が式Ｒ２ｂにより示される式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉａ−２）により示され、式（ＩＩ）の中間体をＲ２ｂ−Ｂ（ＯＨ）２と、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、適した溶媒、例えばジメチルエーテル又はアルコール、例えばメタノールなどの存在下及び適した塩基、例えば炭酸二ナトリウム又は炭酸二カリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２２】
【化２８】
2007518776.tif 000030
【０１２３】
Ｒ２がＨｅｔ、例えばピリジルを示し、該Ｒ２がＨｅｔにより示され、該中間体が式（Ｉａ−３）により示される式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を
【０１２４】
【化２９】
2007518776.tif 000031
【０１２５】
と、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、適した溶媒、例えばジメチルエーテル又はアルコール、例えばメタノールなどの存在下及び適した塩基、例えば炭酸二ナト
リウム又は炭酸二カリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２６】
【化３０】
2007518776.tif 000032
【０１２７】
Ｘが直接結合であり、該中間体が式（Ｉａ−４）により示される式（Ｉａ）の化合物は、Ｗ２が適した離脱基、例えばハロ、例えばブロモ、クロロなどを示す式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、適したカップリング剤、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下及び場合により適した塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリメチルエチレンジアミンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２８】
【化３１】
2007518776.tif 000033
【０１２９】
Ｒ９がオキソを示す式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を適した酸、例えばＨＣｌと、適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１３０】
【化３２】
2007518776.tif 000034
【０１３１】
上記の反応において、得られる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーに従って単離し、必要なら精製することができる。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が結晶化する場合、濾過によりそれを単離することができる。そうでなかったら、適した溶媒、例えば水；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール；及び該溶媒の組み合わせの添加により、結晶化を引き起こすことができる。あるいはまた、反応混合物を蒸発乾固し、続いてクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）により残留物を精製することもできる。前もって溶媒を蒸発させずに反応混合物をクロマトグラフィーにより精製することもできる。溶媒の蒸発及び続く適した溶媒、例えば水；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール；及び該溶媒の組み合わせ中における再結晶により、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を単離することもできる。
【０１３２】
当該技術分野における熟練者は、どの方法を用いるべきか、どの溶媒が用いるのに最も適しているかを認識しているか、あるいは最も適した単離法を見出すことは日常的な実験に属する。
【０１３３】
さらに当該技術分野において既知の基の変換反応に従って、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を互いに転換することにより、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。
【０１３４】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【０１３５】
式（Ｉａ−５）により示されるＲ１がハロを示す式（Ｉａ）の化合物を、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、適した溶媒、例えばジメチルエーテル又はアルコール、例えばメタノールなど及び適した塩基、例えば炭酸二ナトリウム又は炭酸二カリウムの存在下における
【０１３６】
【化３３】
2007518776.tif 000035
【０１３７】
との反応により、式（Ｉａ−６）により示されるＲ１がＨｅｔ、例えばピリジルを示す式（Ｉａ）の化合物に転換することができる。
【０１３８】
【化３４】
2007518776.tif 000036
【０１３９】
式（Ｉａ−５）の化合物を、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、適した溶媒、例えばトルエンの存在下におけるＳｎ（ＣＨ３）４との反応により、式（Ｉａ−７）により
示されるＲ１がメチルを示す式（Ｉａ）の化合物に転換することもできる。
【０１４０】
【化３５】
2007518776.tif 000037
【０１４１】
本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつか及び中間体のいくつかは、立体化学的異性体の混合物から成り得る。当該技術分野において既知の方法の適用により、該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配（ｃｏｕｎｔｅｒ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、液体クロマトグラフィーなどの方法のような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いてラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより、ラセミ混合物からエナンチオマーを得ることができる。純粋な立体化学的異性体を、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【０１４３】
上記又は以下の製造において、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般的に既知の方法に従い、反応生成物を反応媒体から単離し、且つ必要ならさらに精製することができることが理解されるべきである。
【０１４４】
中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。
【０１４５】
Ｘが直接結合である式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ａ）により示され、Ｗ１が上記で定義された通りである式（Ｖ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、適したカップリング剤、例えばｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下ならびに適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン及び適した塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリメチルエチレンジアミンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１４６】
【化３６】
2007518776.tif 000038
【０１４７】
ＸがＣＨ２を示す式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ｂ）により示され、式（ＶＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、適したカップリング剤、例えばｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下ならびに適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン及び適した塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリメチルエチレンジアミンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１４８】
【化３７】
2007518776.tif 000039
【０１４９】
Ｒ１が水素である式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ｃ）により示され、式（Ｖ−ａ）により示されるＲ１がハロである式（Ｖ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、適した強塩基、例えばｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１５０】
【化３８】
2007518776.tif 000040
【０１５１】
式（Ｖ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造され得る化合物である。例えばＲ７が水素であり、Ｒ６が式
【０１５２】
【化３９】
2007518776.tif 000041
【０１５３】
の基であり、ここでｓは１に等しい整数であり、Ｗ１はクロロである式（Ｖ）の中間体は式（Ｖ−ｂ）により示され、以下の反応スキーム（１）に従って製造することができ：
【０１５４】
【化４０】
2007518776.tif 000042
【０１５５】
式中、すべての可変項は式（Ｉａ）における通りに定義される。反応スキーム（１）は段階（ａ）を含み、そこでは適切に置換されたアニリンを適したアシルクロリド、例えば３−フェニルプロピオニルクロリド、３−フルオロベンゼンプロピオニルクロリド又はｐ−クロロベンゼンプロピオニルクロリドと、適した塩基、例えばトリエチルアミン及び適した反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレン又はエチレンジクロリドの存在下で反応させる。室温と還流温度の間の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｂ）において、段階（ａ）で得られる付加物を適した溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）と反応させる（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋホルミル化及び続く環化）。室温と還流温度の間の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。前記及び下記の反応において、抽出、結晶化及びクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般的に既知の方法に従って、反応生成物を反応媒体から単離し、且つ必要ならさらに精製することができることは明らかである。さらに、１種より多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物を既知の方法、特に調製的クロマトグラフィー、例えば調製的ＨＰＬＣにより、それらの混合物から単離できることは明らかである。典型的には、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物をそれらの異性体に分離することができる。
【０１５６】
Ｗ１がクロロを示す式（Ｖ−ａ）の中間体は式（Ｖ−ａ−１）により示され、式（ＶＩＩ）の中間体をＰＯＣｌ３と反応させることにより製造することができる。
【０１５７】
【化４１】
2007518776.tif 000043
【０１５８】
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと、適した溶媒、例えば塩化メチレン及び適した塩基、例えば炭酸二カリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１５９】
【化４２】
2007518776.tif 000044
【０１６０】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を適した酸化剤、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸と、適した溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１６１】
【化４３】
2007518776.tif 000045
【０１６２】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７がフェニルである式（ＩＸ）の中間体は式（ＩＸ−ａ）により示され、式（Ｘ）の中間体を３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノンと、適した酸、例えば塩酸、塩化鉄六水和物、塩化亜鉛及び適した溶媒、例えばジエチルエーテル及び適したアルコール、例えばエタノールの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１６３】
【化４４】
2007518776.tif 000046
【０１６４】
Ｒ７が水素であり、Ｒ６が式
【０１６５】
【化４５】
2007518776.tif 000047
【０１６６】
の基であり、ここでｓは１に等しい整数である式（ＩＸ）の中間体は式（ＩＸ−ｂ）により示され、式（ＸＩ）の中間体をジフェニルエーテルの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１６７】
【化４６】
2007518776.tif 000048
【０１６８】
式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と、適した塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１６９】
【化４７】
2007518776.tif 000049
【０１７０】
式（ＩＶ）の中間体は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造することができる化合物である。例えばｑが１に等しい式（ＩＶ）の中間化合物は式（ＩＶ−ａ）により示され、以下の反応スキーム（２）に従って製造することができる：
【０１７１】
【化４８】
2007518776.tif 000050
【０１７２】
反応スキーム（２）は段階（ａ）を含み、そこでは適したＲ３をＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応により適したアシルクロリド、例えば３−クロロプロピオニルクロリド又は４−クロロブチリルクロリドと、適したルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４又はＺｎＣｌ２及び適した反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレン又はエチレンジクロリドの存在下で反応させる。室温と還流温度の間の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｂ）において、段階（ａ）で得られる中間化合物を適したアミンと反応させることにより、アミノ基（例えば−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１７３】
式（ＸＩＶ）の中間体をＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び適したアミノ基ＨＮＲ４Ｒ５、例えばＮＨ（ＣＨ３）２．ＨＣｌと、適した溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなど及び適した酸、例えば塩酸の存在下で反応させることによって、式（ＩＶ−ａ）の中間体を製造することもできる。
【０１７４】
【化４９】
2007518776.tif 000051
【０１７５】
Ｗ１がクロロを示す式（ＶＩ）の中間体は式（ＶＩ−ａ）により示され、式（ＸＶ）の中間体をＰＯＣｌ３と、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（相間移動剤（Ｐｈａｓｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒｔ  ａｇｅｎｔ））及び適した溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１７６】
【化５０】
2007518776.tif 000052
【０１７７】
Ｒ６が式
【０１７８】
【化５１】
2007518776.tif 000053
【０１７９】
の基を示し、ここでｓは１に等しい整数である式（ＸＶ）の中間体は式（ＸＶ−ａ）により示され、式（ＸＶＩ）の中間体をＮＨ２−ＮＨ２と、適した塩基、例えば水酸化カリウム及び適した溶媒、例えば１，２−エタンジオールの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１８０】
【化５２】
2007518776.tif 000054
【０１８１】
式（ＸＶＩ）の中間体である
【０１８２】
【化５３】
2007518776.tif 000055
【０１８３】
は、１−（２−アミノフェニル）エタノン及びβ−オキソベンゼンプロパン酸エチルエステルを反応させることにより製造することができる。
【０１８４】
Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシを示す式（ＩＩＩ）の中間体は式（ＩＩＩ−ａ）により示され、式（ＸＶＩＩ）の中間体を適したＣ１−６アルキルＯ−塩と、適した溶媒、例えば対応するＣ１−６アルキルＯＨの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１８５】
【化５４】
2007518776.tif 000056
【０１８６】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をＰＯＣｌ３と反応させることにより製造することができる。
【０１８７】
【化５５】
2007518776.tif 000057
【０１８８】
Ｒ７が水素であり、Ｒ６が式
【０１８９】
【化５６】
2007518776.tif 000058
【０１９０】
の基を示し、ここでｓは０に等しい整数である式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は式（ＸＶＩＩＩ−ａ）により示され、ＡｌＣｌ３及び適した溶媒、例えばクロロベンゼンの存在下における式（ＸＩＸ）の中間体の環化により製造することができる。
【０１９１】
【化５７】
2007518776.tif 000059
【０１９２】
式（ＩＩＩ）の中間体において、Ｒ１置換基はハロを示すことができ、その場合このハロ置換基はＷ２離脱基の代理をすることができる。該式（ＩＩＩ）の中間体は式
【０１９３】
【化５８】
2007518776.tif 000060
【０１９４】
により示される。
【０１９５】
以下の実施例は、本発明をそれに制限することなく例示するものである。
【実施例】
【０１９６】
実験の部
いくつかの化合物の、その中にあるステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２のものを「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置へのそれ以上の言及をしなかった。しかしながら、当該技術分野における熟練者は当該技術分野において既知の方法、例えばＸ−線回折を用いて該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を明確に特性化することができる。単離法は下記に詳細に記述される。
【０１９７】
下記で、「Ｍ．Ｐ．」という用語は融点を意味し、「ＤＩＰＥ」という用語はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」という用語はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」という用語は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味する。
【０１９８】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造
【０１９９】
【化５９】
2007518776.tif 000061
【０２００】
ベンゼンプロパノイルクロリド（０．４８８モル）をＥｔ３Ｎ（７０ｍｌ）及びＤＣＭ（７００ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）の溶液に室温で滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水及び濃ＮＨ４ＯＨ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。残留物（１１９．６７ｇ）をＤＣＭ中に取り上げ、ＨＣｌ  １Ｎで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１０７．６７ｇの中間体１（８７％）を与えた。
実施例Ａ２
中間体２の製造
【０２０１】
【化６０】
2007518776.tif 000062
【０２０２】
リン酸三塩化物（１．２２５モル）をＤＭＦ（０．５２５モル）に１０℃で滴下した。次いで中間体１（０．１７５モル）を室温で加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌し、氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。さらなる精製なしで生成物を用い、７７．６２ｇの中間体２（６７％）を与えた。実施例Ａ３
ａ）中間体３の製造
【０２０３】
【化６１】
2007518776.tif 000063
【０２０４】
ＭｅＯＨ中の３０％ＭｅＯＮａの溶液（２２２．３２ｍｌ）中の中間体２（０．２３３モル）及びＭｅＯＨ（７７６ｍｌ）の混合物を終夜攪拌且つ還流させ、次いで氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／シクロヘキサン  ２０／８０及び次いで１００／０；２０〜４５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５ｇの中間体３（３３％）を与えた。
【０２０５】
上記の方法に従って以下の中間体を製造した。
【０２０６】
【化６２】
2007518776.tif 000064
【０２０７】
ｂ）中間体４の製造
【０２０８】
【化６３】
2007518776.tif 000065
【０２０９】
ＥｔＯＨ中の２１％ＥｔＯＮａの溶液（５０ｍｌ）中の中間体２（０．０４５モル）及びＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）の混合物を１２時間攪拌且つ還流させた。混合物を氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５．２ｇの中間体４（９８％）を与えた。
実施例Ａ４
ａ）中間体５の製造
【０２１０】
【化６４】
2007518776.tif 000066
【０２１１】
塩化アルミニウム（１．３１モル）をクロロベンゼン（５００ｍｌ）中のＮ−（３−ブロモフェニル）−α−（フェニルメチレン）ベンゼンアセトアミド（０．１３１１モル）の混合物に室温で加えた。混合物を３時間攪拌且つ還流させ、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ出し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで、次いでシクロヘキサンで洗浄し、乾燥し、３５．５ｇの中間体５（９５％）を与えた。
ｂ）中間体６及び中間体７の製造
【０２１２】
【化６５】
2007518776.tif 000067
【０２１３】
リン酸三塩化物（３２０ｍｌ）中の中間体５（０．２８１５モル）の混合物を１時間攪拌且つ還流させ、次いで室温に冷却し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をＨ２Ｏ中に取り上げた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（５８．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／シクロヘキサン  ８０／２０；１５〜３５μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、２１ｇの中間体６及び３４．５ｇの中間体７を与えた。
ｃ）中間体８の製造
【０２１４】
【化６６】
2007518776.tif 000068
【０２１５】
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の中間体６（０．０６５９モル）及びＭｅＯＨ中の３０％ＭｅＯＮａの溶液（０．３２９モル）の混合物を２日間攪拌且つ還流させ、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ出し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、１９ｇの中間体８（９２％）を与えた。
実施例Ａ５
ａ）中間体９の製造
【０２１６】
【化６７】
2007518776.tif 000069
【０２１７】
３Ｎ  ＮａＯＨ（６５０ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．２８モル）の混合物を攪拌し、８０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。ベンゼンプロパナール（０．２８モル）を加え、混合物を終夜攪拌且つ還流させた。混合物を室温に冷まし、ＨＯＡｃを用いてｐＨ５まで酸性化した。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（真空）、５０ｇの中間体９（５２％）を与えた。
ｂ）中間体１０の製造
【０２１８】
【化６８】
2007518776.tif 000070
【０２１９】
１，１’−オキシビスベンゼン（１００ｍｌ）中の中間体９（０．０３５モル）の混合物を攪拌し、３００℃で８時間加熱し、次いで室温に冷ました。この手順を４回行なった。４つの混合物を合わせ、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０，次いで９９／１）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５．６ｇの中間体１０（６１％）を与えた。
実施例Ａ６
ａ）中間体１１の製造
【０２２０】
【化６９】
2007518776.tif 000071
【０２２１】
ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３０ｍｌ）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンアミン（０．１３９モル）の溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。塩化鉄六水和物（０．２３７モル）及び次いで塩化亜鉛（０．０１４モル）を加え、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノン（０．１４６モル）を加え、混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、次いでＫ２ＣＯ３１０％で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物（２５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０及び次いで９７／３）（３５〜７０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発させ、１７．５ｇの中間体１１（４４％）を与えた。
ｂ）中間体１２の製造
【０２２２】
【化７０】
2007518776.tif 000072
【０２２３】
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．１２モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中の中間体１１（０．０５９８モル）の溶液に室温で分けて加え、混合物を室温で一晩攪拌した。Ｋ２ＣＯ３  １０％を加え、有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、１５０ｍｌの体積の中間体１２が残されるまで蒸発させた。
ｃ）中間体１３の製造
【０２２４】
【化７１】
2007518776.tif 000073
【０２２５】
４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０７５モル）を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）及びＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の中間体１２（０．０５９８モル）の溶液に室温で分けて加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加え、濾過した。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、蒸発乾固し、１４ｇの中間体１３（７８％）を与えた。
ｄ）中間体１４の製造
【０２２６】
【化７２】
2007518776.tif 000074
【０２２７】
リン酸三塩化物（１５０ｍｌ）中の中間体１３（０．０４７モル）の混合物を４８時間攪拌且つ還流させた。混合物を蒸発させ、残留物をＮＨ４ＯＨ中に取り上げ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、１３ｇの中間体１４（８７％）を与えた。
実施例Ａ７
ａ）中間体１５の製造
【０２２８】
【化７３】
2007518776.tif 000075
【０２２９】
１−（２−アミノフェニル）エタノン（０．３７モル）及びβ−オキソベンゼンプロパン酸エチルエステル（１．４８モル）の混合物を１８０℃で終夜攪拌した。混合物を室温にした。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、５６．６ｇの中間体１５（５８％）を与えた。
ｂ）中間体１６の製造
【０２３０】
【化７４】
2007518776.tif 000076
【０２３１】
１，２−エタンジオール（２４０ｍｌ）中の中間体１５（０．０７６モル）及びヒドラジン（０．７６モル）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＫＯＨ（０．２６６モル）を加えた。混合物を１８０℃で終夜攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物を酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１２．０５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、４．７４ｇの中間体１６を与えた。
ｃ）中間体１７の製造
【０２３２】
【化７５】
2007518776.tif 000077
【０２３３】
リン酸三塩化物（０．０５７モル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中の中間体１６（０．０１９モル）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．０５３２モル）の混合物に８０℃でゆっくり加えた。混合物を終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。混合物を氷及びＮａ２ＣＯ３１０％中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、４．０８ｇの中間体１７を与えた。
実施例Ａ８
ａ）中間体１８及び中間体１９の製造
【０２３４】
【化７６】
2007518776.tif 000078
【０２３５】
１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の塩化アルミニウム（０．２５７モル）及び３−クロロプロパノイルクロリド（０．２３４モル）の混合物を０℃で攪拌した。１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中のナフタレン（０．２３４モル）の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、氷水中に注ぎ出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（５６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＤＣＭ  ６０／４０；２０〜４５μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分、中間体１８としての３１ｇの画分１（６１％）及び１４ｇの画分２を与えた。画分２をＤＩＰＥ中に取り上げ、次いで得られる沈殿を濾過し、乾燥し、８．２ｇの中間体１９を与えた。
ｂ）中間体２０の製造
【０２３６】
【化７７】
2007518776.tif 000079
【０２３７】
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の中間体１８（０．０１３７モル）、Ｎ−メチルベンゼンメタナミン（０．０１５モル）及びＫ２ＣＯ３（２ｇ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、４．２ｇの中間体２０（１００％）を与えた。
実施例Ａ９
中間体２１の製造
【０２３８】
【化７８】
2007518776.tif 000080
【０２３９】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ）中の１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（０．０１３モル）、ホルムアルデヒド（０．０５モル）及びＮ−メチルメタナミン塩酸塩（０．０５２モル）の混合物を８０℃で２０時間攪拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発乾固した。残留物をＨＣｌ  ３Ｎ中に取り上げた。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３を用いて塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２ｇの中間体２１を与えた。
実施例Ａ１０
ａ）中間体２２及び中間体２３の製造
【０２４０】
【化７９】
2007518776.tif 000081
【０２４１】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１２モル）の溶液に、１．６Ｍブチルリチウム（０．１２モル）を−１０℃でＮ２流下において滴下した。混合物を−１０℃で２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２（０．１モル）の混合物を加えた。混合物を−７０℃で４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（０．１モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、−５０℃とし、加水分解した。−５０℃でＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ及びジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、４ｇの中間体２３（８％）を与えた。母層を蒸発させた。残留物（２６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、１ｇの中間体２２を与えた。
【０２４２】
上記の方法に従って以下の中間体を製造した。
【０２４３】
【化８０】
2007518776.tif 000082
【０２４４】
ｂ）中間体２４の製造
【０２４５】
【化８１】
2007518776.tif 000083
【０２４６】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．００９４モル）の溶液に、１．６Ｍブチルリチウム（０．００９４モル）を−２０℃でＮ２流下において滴下した。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルキノリン（０．００６２モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体２１（０．００９４モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃から室温まで１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（４．３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．７７ｇの中間体２４（２３％）を与えた。
【０２４７】
上記の方法に従い、以下の中間体を製造した。
【０２４８】
【化８２】
2007518776.tif 000084
【０２４９】
ｃ）中間体２８の製造
【０２５０】
【化８３】
2007518776.tif 000085
【０２５１】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ−プロピル−１−プロパナミン（０．０２９モル）の溶液に、１．６Ｍブチルリチウム（０．０２９モル）を−１０℃でＮ２流下において加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体２（０．０２４モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−１−プロパノン（０．０２９モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで−２０℃とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１；２０〜４５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（４．６５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２．７ｇの中間体２８を与えた（Ｍ．Ｐ．：１６８℃）。母層を蒸発させ、さらに１．７ｇの中間体２８を与えた。
ｄ）中間体２５の製造
【０２５２】
【化８４】
2007518776.tif 000086
【０２５３】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０１１２モル）の溶液に、１．６Ｍブチルリチウム（０．０１１２モル）を−２０℃でＮ２流下において滴下した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１７（０．００９４モル）の溶液を加えた。混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．０１１２モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間攪拌し、−３０℃でＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、１．９４ｇの中間体２５（４３％）を与えた（Ｍ．Ｐ．：１４０℃）。
ｅ）中間体２６の製造
【０２５４】
【化８５】
2007518776.tif 000087
【０２５５】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０１３モル）の混合物に、１．６Ｍブチルリチウム（０．０１３モル）を−３０℃でＮ２流下において滴下した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−４−メチル−３−フェニルキノリン（０．０１１モル）の溶液を加えた。混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．０１３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４ｇの中間体２６（７８％）を与えた。
ｆ）中間体２７の製造
【０２５６】
【化８６】
2007518776.tif 000088
【０２５７】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１４（０．００６２モル）の混合物に、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム（０．００７５モル）を−７０℃でＮ２流下において滴下した。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．００７５モル）の溶液を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃から室温まで攪拌し、次いで１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．１ｇの中間体２７（３９％）を与えた。
【０２５８】
上記の方法に従って、以下の中間体を製造した。
【０２５９】
【化８７】
2007518776.tif 000089
【０２６０】
Ｂ．最終的な化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造
【０２６１】
【化８８】
2007518776.tif 000090
【０２６２】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体８（０．００１６モル）の混合物に、１．６Ｍブチルリチウム（０．００１９モル）を−７０℃でＮ２流下において滴下した。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体２１（０．００１９モル）の溶液を加えた。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．２ｇの化合物１（２８％，ＭＨ＋：４４９）を与えた。
【０２６３】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０２６４】
【化８９】
2007518776.tif 000091
【０２６５】
ｂ）化合物２の製造
【０２６６】
【化９０】
2007518776.tif 000092
【０２６７】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．００３４モル）の溶液にブチルリチウム（０．００３５モル）を−２０℃でＮ２流下において滴下
した。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（０．００２９モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．００３２モル）の溶液を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で３時間攪拌し、氷水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．９６８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、０．１５１ｇの化合物２（１１％，油）を与えた。
実施例Ｂ２
ａ）化合物３の製造
【０２６８】
【化９１】
2007518776.tif 000093
【０２６９】
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の中間体２３（０．００２モル）の混合物に３０％ＭｅＯＮａ溶液（２ｍｌ）を室温で加えた。混合物を終夜攪拌且つ還流させ、氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．６２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られる残留物（０．３９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１５ｇの化合物３を与えた（Ｍ．Ｐ．：６６℃）。
【０２７０】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０２７１】
【化９２】
2007518776.tif 000094
【０２７２】
ｂ）化合物４の製造
【０２７３】
【化９３】
2007518776.tif 000095
【０２７４】
中間体２５（０．０００４モル）及びピロリジン（０．００２１モル）の混合物を９０
℃で終夜攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０４３ｇの化合物４（２０％，ＭＨ＋：５１６）を与えた。
【０２７５】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０２７６】
【化９４】
2007518776.tif 000096
【０２７７】
ｃ）化合物５の製造
【０２７８】
【化９５】
2007518776.tif 000097
【０２７９】
ジメチルエーテル（７ｍｌ）中の中間体２５、２−フラニルボロン酸（０．００１２モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００１３モル）及び２Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．００２モル）の混合物を９０℃で終夜攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１；２０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０６ｇの化合物５（２８％，Ｍ．Ｐ．：１３０℃）を与えた。
【０２８０】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０２８１】
【化９６】
2007518776.tif 000098
【０２８２】
ｄ）化合物６の製造
【０２８３】
【化９７】
2007518776.tif 000099
【０２８４】
ジメチルエーテル（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の中間体３５（０．０００５モル）、メチルボロン酸（０．００１１モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００５モル）及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（０．００２８モル）の混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１９ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０６ｇの化合物６（２８％，ＭＨ＋：３８７，油）を与えた。
【０２８５】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０２８６】
【化９８】
2007518776.tif 000100
【０２８７】
ｅ）化合物７の製造
【０２８８】
【化９９】
2007518776.tif 000101
【０２８９】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体２３（０．００１９モル）、モルホリン（０．００２１モル）及びＫ２ＣＯ３（０．３ｇ）の混合物を終夜攪拌且つ還流させ、氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．５８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０１から９４／６／０．５；１５〜４０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られる残留物（０．０４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０２３ｇの化合物７（Ｍ．Ｐ．：７０℃）を与えた。
【０２９０】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０２９１】
【化１００】
2007518776.tif 000102
【０２９２】
【化１０１】
2007518776.tif 000103
【０２９３】
【化１０２】
2007518776.tif 000104
【０２９４】
【化１０３】
2007518776.tif 000105
【０２９５】
【化１０４】
2007518776.tif 000106
【０２９６】
ｆ）化合物８の製造
【０２９７】
【化１０５】
2007518776.tif 000107
【０２９８】
ジメチルエーテル（７ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の中間体２７（０．０００５モル）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．０００８モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００５モル）及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（０．００２７モル）の混合物を１００℃でＮ２流下に、１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３４ｇ）を２−プロパノン（６ｍｌ）中に取り上げた。シュウ酸を加えた。混合物を攪拌した。沈殿を濾過し、６０℃において真空下で乾燥し、０．２９ｇの化合物８をエタン二酸塩（１：２）として与えた（８０％，Ｍ．Ｐ．：１５１℃）。
【０２９９】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０３００】
【化１０６】
2007518776.tif 000108
【０３０１】
ｇ）化合物９の製造
【０３０２】
【化１０７】
2007518776.tif 000109
【０３０３】
ジメチルエーテル（６ｍｌ）中の中間体２５（０．０００４モル）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．００１２モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００４モル）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．００２モル）の混合物を９０℃で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；２０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０３ｇの化合物９（１４％，Ｍ．Ｐ．：１６４℃）を与えた。
ｈ）化合物１０の製造
【０３０４】
【化１０８】
2007518776.tif 000110
【０３０５】
Ｎ−メチルメタナミン（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体３７（０．０００７モル）の混合物を９０℃で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる画分（０．２５ｇ）を９０℃で７２時間攪拌し、クロマジル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１；１０μｍ）により精製した。所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０８ｇ）をシュウ酸／２−プロパノール中に溶解し、エタン二酸塩（１：２．５）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０７ｇの化合物１０（１４％，Ｍ．Ｐ．：１３６℃）を与えた。
【０３０６】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０３０７】
【化１０９】
2007518776.tif 000111
【０３０８】
ｉ）化合物１１の製造
【０３０９】
【化１１０】
2007518776.tif 000112
【０３１０】
１−ピペリジンエタノール（２ｍｌ）中のＫＯＨ（０．００１１モル）の混合物を８０℃でＫＯＨが消失するまで攪拌した。中間体２３（０．０００９モル）を加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌し、氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．４９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．３０８ｇの化合物１１（Ｍ．Ｐ．：１３１℃）を与えた。
【０３１１】
上記の方法に従って以下の最終的な化合物を製造した。
【０３１２】
【化１１１】
2007518776.tif 000113
【０３１３】
ｊ）化合物７８の製造
【０３１４】
【化１１２】
2007518776.tif 000114
【０３１５】
アセトニトリル（２ｍｌ）中の中間体２３（０．０００１３７モル）、Ｎ−メチルメタナミン（０．０００４１２モル，３当量）及びＫ２ＣＯ３（３当量）の混合物を８０℃で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０７ｇの化合物７８（５４．７９％，ＭＨ＋：５１８）を与えた。
【０３１６】
上記の方法に従って以下の最終的な化合物を製造した。
【０３１７】
【化１１３】
2007518776.tif 000115
【０３１８】
【化１１４】
2007518776.tif 000116
【０３１９】
【化１１５】
2007518776.tif 000117
【０３２０】
実施例Ｂ３
ａ）化合物１３の製造
【０３２１】
【化１１６】
2007518776.tif 000118
【０３２２】
ジメチルエーテル（６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の化合物１２（０．０００３モ
ル）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．０００６モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３モル）及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（０．００１５モル）の混合物を１００℃でＮ２流下に、１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１４ｇ）を２−プロパノン（２ｍｌ）中に取り上げた。シュウ酸（２当量）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。沈殿を濾過し、２−プロパノンで洗浄し、真空下に７０℃で乾燥し、０．０７７ｇの化合物１３をエタン二酸塩（１：１．５）として与えた（３８％，Ｍ．Ｐ．：１５６℃）。
【０３２３】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０３２４】
【化１１７】
2007518776.tif 000119
【０３２５】
ｂ）化合物１４の製造
【０３２６】
【化１１８】
2007518776.tif 000120
【０３２７】
ジメチルエーテル（６ｍｌ）中の化合物３（０．０００３モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３モル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．００１９モル）及び３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．００１１モル）、の混合物を１００℃で終夜攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマジル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ  ８０／２０／１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１ｇ，５１％）をＤＩＰＥ／アセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０５７ｇの化合物１４（Ｍ．Ｐ．：１８０℃）を与えた。
【０３２８】
上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。
【０３２９】
【化１１９】
2007518776.tif 000121
【０３３０】
ｃ）化合物１６の製造
【０３３１】
【化１２０】
2007518776.tif 000122
【０３３２】
トルエン（６ｍｌ）中の化合物１５（０．０００７モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００７モル）及びテトラメチルスタンナン（０．００１６モル）の混合物を終夜攪拌且つ還流させた。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．３；２０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０３８ｇの化合物１６（１１％，ＭＨ＋：４４７）を与えた。
実施例Ｂ４
化合物１７の製造
【０３３３】
【化１２１】
2007518776.tif 000123
【０３３４】
６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３２（０．００１６モル）の混合物を８０℃で４８時間攪拌し、次いで室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。この画分の一部（０．６ｇ（４４％）中の０．３ｇ）を熱２−プロパノン中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．２ｇの化合物１７（１５％，Ｍ．Ｐ．：１９０℃）を与えた。
【０３３５】
Ｃ．分析法
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用いて化合物の質量を記録した。下記に記載する３つの方法を用いた。データを下記の表１に集める。
【０３３６】
ＬＣＭＳ−法１
クロマジルＣ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ，ＦＲ；５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流量を用いてＬＣＭＳ分析を行なった（正モードにおける電子スプレーイオン化，１００−９００ａｍｕまでの走査モード）。２つの移動相（移動相Ａ：３０％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％アセトニトリル＋３０％ギ酸（２ｍｌ／分）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、１分間の１００％Ａから４分内に１００％Ｂ、５分間の１００％Ｂから３分内に１００％Ａ、及び２分間の１００％Ａを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。
【０３３７】
ＬＣＭＳ−法２
クロマジルＣ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ，ＦＲ；３．５μ
ｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流量を用いてＬＣＭＳ分析を行なった（１００−１０００ａｍｕまで走査する正及び負（パルス）の両モードにおける電子スプレーイオン化）。２つの移動相（移動相Ａ：３５％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／分）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、１分間の１００％Ａから４分内に１００％Ｂ、４分間の１．２ｍｌ／分の流量における１００％Ｂから３分内に０．８ｍｌ／分における１００％Ａ、及び１．５分間の１００％Ａを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。
【０３３８】
ＬＣＭＳ−法３
Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ；５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流量を用いてＬＣＭＳ分析を行なった（正モードにおける電子スプレーイオン化，１００−９００ａｍｕまで走査）。２つの移動相（移動相Ａ：８５％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％
６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を用い、３分間の１００％Ａから５分内に１００％Ｂ、６分間の１．２ｍｌ／分の流量における１００％Ｂから３分内に０．８ｍｌ／分における１００％Ａ、及び３分間の１００％Ａを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。
【０３３９】
【表１】
2007518776.tif 000124
【０３４０】
【表２】
2007518776.tif 000125
【０３４１】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．Ｍ．チュベルクロシスに対して化合物を試験するための試験管内法
平−底無菌９６−ウェルプラスチックマイクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅｓ）に１００μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地を満たした。続いて化合物の倍液（１０ｘ最終的な試験濃度）を２５μｌの体積で、第２段中の一系列の二重のウェルに加え、バクテリア成長へのそれらの影響を評価できるようにした。注文製作された（ｃｕｓｔｏｍｉｓｅｄ）ロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を用い、マイクロタイタープレート中で第２〜１１段において系列５−倍希釈を直接行なった。疎水性の高い化合物の場合のピペッティング誤差を最小にするために、３回の希釈毎にピペットの先を交換した。接種材料を含む（第１段）及び含まない（第１２段）未処理標準試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。ウェル当たり約５０００ＣＦＵのマイコバクテリウム・チュベルクロシス（株Ｈ３７ＲＶ）をＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地中の１００μｌの体積で、第１２段以外のＡ〜Ｈ列に加えた。接種材料を含まない同じ体積のブロス培地を第１２段にＡ〜Ｈ列において加えた。培養物を加湿雰囲気中で３７℃において７日間インキュベーションした（開放エアバルブ及び継続的換気を有するインキュベーター）。インキュベーションの終了から１日前、接種から６日後、レザズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を２０μｌの体積ですべてのウェルに加え、プレートを３７℃でさらに２４時間インキュベーションした。７日に、バクテリア成長を蛍光測定により定量した。
【０３４２】
蛍光はコンピューター−制御蛍光計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、５３０ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの発光波長において読み取られた。化合物により達成されたパーセンテージ成長抑制を標準的な方法に従って計算し、ＭＩＣデータ（マイクログラム／ｍｌで表されるＩＣ９０’ｓを示す）を計算した。
【０３４３】
Ｄ．２．株Ｍ．スメグマチスＡＴＣＣ６０７に対する抗−バクテリア活性に関して化合物を試験するための試験管内法
平−底無菌９６−ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、０．２５％のＢＳＡが補足された１８０μｌの無菌脱イオン水を満たした。続いて化合物の倍液（７．８ｘ最終的な試験濃度）を４５μｌの体積で、第２段中の一系列の二重のウェルに加え、バクテリア成長へのそれらの影響を評価できるようにした。注文製作されたロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を用い、マイクロタイタープレート中で第２〜１１段において系列５−倍希釈（１８０μｌ中に４５μｌ）を直接行なった。疎水性の高い化合物の場合のピペッティング誤差を最小にするために、３回の希釈毎にピペットの先を交換した。接種材料を含む（第１段）及び含まない（第１２段）未処理標準試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。ウェル当たり約２５０ＣＦＵのバクテリア接種材料を２．８ｘＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地中の１００μｌの体積で、第１２段以外のＡ〜Ｈ列に加えた。接種材料を含まない同じ体積のブロス培地を第１２段にＡ〜Ｈ列において加えた。加湿された５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃において、培養物を４８時間インキュベーションした（開放エアバルブ及び継続的換気を有するインキュベーター）。インキュベーションの最後、接種から２日後に、蛍光測定によりバクテリア成長を定量した。従ってＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（１０ｘ）をすべてのウェルに２０μｌの体積で加え、プレートを５０℃でさらに２時間インキュベーションした。
【０３４４】
蛍光はコンピューター−制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ，Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）において、５３０ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの発光波長で読み取られた（ゲイン３０）。化合物が達成する％成長抑制を標準的な方法に従って計算した。ｐＩＣ５０をバクテリア成長に関する５０％抑制濃度として定義した。結果を表２に示す。
【０３４５】
【表３】
2007518776.tif 000126
【０３４６】
【表４】
2007518776.tif 000127
【国際調査報告】
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2007518776.tif 000154
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