(57)【要約】１実施態様では、本発明は、式（Ｉ）のγ−セクレアーゼ阻害剤を開示しており、ここで、種々の部分は、本明細書中で記述されている。また、式Ｉの化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を使用してアルツハイマー病を治療する方法が開示されている。１局面では、本発明は、γ−セクレアーゼの阻害剤としての新規化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬品処方を調製する方法、このような化合物または医薬組成物を使用してγ−セクレアーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または改善する方法を提供する。2007501859.tif 000065
2007501859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、該化合物は、式Ｉで示された一般構造を有する：
【化１】
2007501859.tif 000049
ここで：
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ６である；
ｍは、０、１、２または３であるが、但し、ｍ＝０のとき、二重結合は存在せず、ｍ＞０のとき、二重結合は、存在し得るか存在し得ず、または三重結合は、存在し得るか存在し得ない；
ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ１は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル；
Ｒ２は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ヘテロアリールまたは−アリールである；
Ｒ３は、１個〜６個の置換基であり、該置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、ハロゲン、−アルキル、−シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキルまたは−ＮＲ６Ｒ７から選択される；
Ｒ４は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−アリールまたは−ヘテロアリールである；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒に結合して、３〜６員環を形成できる；
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−シクロアルキレン−アリール、−シクロアルキレン−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル−アリールまたは−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールである；または
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
【化２】
2007501859.tif 000050
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、各々は、以下からなる群から別個に選択される：水素、−アリール、ヘテロアリール、−アルキル、−シクロアルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、
【化３】
2007501859.tif 000051
ｒは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０、１、２または３である；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル部分は、非置換であり得るか、または１個〜４個の水酸基で置換され得、該アリール基は、非置換であり得るか、または少なくとも１個の置換基で置換され得、該置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、−シクロアルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、−アリールおよび−ヘテロアリールであって、ここで、各該アルキルおよびシクロアルキル部分は、別個に、置換または非置換であり得、もし、置換されているなら、１個〜４個の水酸基または少なくとも１個の−ＮＲ６Ｒ７基で置換されている；
各Ｒ１０は、別個に、水素またはアルキルから選択され、ここで、該アルキル基は、置換または非置換であり得、もし、置換されているなら、Ｒ１０は、１個〜４個の水酸基で置換されている；
各Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、アルキルまたはアリールから選択される；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが式Ｉにおいて結合していると見える環炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、ここで、それにより形成された該シクロアルキル環は、非置換であり得るか、またはアルキル、アルコキシ、アリールまたはハロゲンで置換できる；
ｐは、０、１、２、３または４である；そして
ｑは、０、１または２である、
化合物。
【請求項２】
Ａｒが、アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、以下である、請求項１に記載の化合物：ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、
【化４】
2007501859.tif 000052
【請求項９】
ｍが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、４−クロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、以下である、請求項８に記載の化合物：
【化５】
2007501859.tif 000053
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ａｒは、アリールである；
Ｘ＝Ｏである；
Ｒ１は、ハロである；
Ｒ２は、Ｈである；
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ４は、Ｈである；そして
Ｒ５は、以下である：
【化６】
2007501859.tif 000054
【請求項１６】
式Ｉで表わされる構造内の二環式の環内に、１個の二重結合が存在している、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ＝１であり、そしてｎ＝２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍ＝１であり、そしてｎ＝１である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍ＝０であり、そしてｎ＝１である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、以下である、請求項１５に記載の化合物：
【化７】
2007501859.tif 000055
【請求項２１】
以下からなる群から選択される、化合物：
【化８】
2007501859.tif 000056
【化９】
2007501859.tif 000057
【化１０】
2007501859.tif 000058
【請求項２２】
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで、該化合物は、以下の構造を有する：
【化１１】
2007501859.tif 000059
【請求項２３】
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで、該化合物は、以下の構造を有する：
【化１２】
2007501859.tif 000060
【請求項２４】
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで、該化合物は、以下の構造を有する：
【化１３】
2007501859.tif 000061
【請求項２５】
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで、該化合物は、以下の構造を有する：
【化１４】
2007501859.tif 000062
【請求項２６】
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで、該化合物は、以下の構造を有する：
【化１５】
2007501859.tif 000063
【請求項２７】
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで、該化合物は、以下の構造を有する：
【化１６】
2007501859.tif 000064
【請求項２８】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項２９】
そのような治療を必要とする患者において、γ−セクレターゼを阻害する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
そのような治療を必要とする患者において、１種またはそれ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
そのような阻害を必要とする患者において、β−アミロイドタンパク質を阻害する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
そのような治療を必要とする患者において、アルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００３年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／４７０，１４６号から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の背景）
ＷＯ  ００／５０３９１（これは、２０００年８月１３日に公開された）は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の堆積に関連した他の疾患を治療し予防するのに有用なスルホンアミド部分を有する化合物を開示している。
【０００３】
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療または予防における現在の関心を考慮して、当該技術分野に好ましい寄与には、このような治療または予防で使用する化合物がある。本発明は、このような寄与を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
１局面では、本発明は、γ−セクレアーゼの阻害剤としての新規化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬品処方を調製する方法、このような化合物または医薬組成物を使用してγ−セクレアーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または改善する方法を提供する。
【０００５】
１局面では、本願は、化合物、および／または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示しており、該化合物は、式Ｉで示された一般構造を有する：
【０００６】
【化１７】
2007501859.tif 000003
ここで：
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ６である；
ｍは、０、１、２または３であるが、但し、ｍ＝０のとき、二重結合は、存在せず、ｍ＞０のとき、二重結合は、存在し得るか存在し得ず、または三重結合は、存在し得るか存在し得ない；
ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ１は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル；
Ｒ２は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ヘテロアリールまたは−アリールである；
Ｒ３は、１個〜６個の置換基であり、該置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、ハロゲン、−アルキル、−シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキルまたは−ＮＲ６Ｒ７から選択される；
Ｒ４は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−アリールまたは−ヘテロアリールである；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒に結合して、３〜６員環を形成できる；
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−シクロアルキレン−アリール、−シクロアルキレン−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル−アリールまたは−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールである；または
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
【０００７】
【化１８】
2007501859.tif 000004
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、各々は、以下からなる群から選択される：水素、−アリール、ヘテロアリール、−アルキル、−シクロアルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、
【０００８】
【化１９】
2007501859.tif 000005
ｒは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０、１、２または３である；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル部分は、非置換であり得るか、または１個〜４個の水酸基で置換され得、該アリール基は、非置換であり得るか、または少なくとも１個の置換基で置換され得、該置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、−シクロアルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、−アリールおよび−ヘテロアリールであって、ここで、各該アルキルおよびシクロアルキル部分は、別個に、置換または非置換であり得、もし、置換されているなら、１個〜４個の水酸基または少なくとも１個の−ＮＲ６Ｒ７基で置換されている；
各Ｒ１０は、別個に、水素またはアルキルから選択され、ここで、該アルキル基は、置換または非置換であり得、もし、置換されているなら、Ｒ１０は、１個〜４個の水酸基で置換されている；
各Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、−アルキル、−シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７またはアリールから選択される；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが式Ｉにおいて結合していると見える環炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、ここで、それにより形成された該シクロアルキル環は、非置換であり得るか、またはアルキル、アルコキシ、アリールまたはハロゲンで置換できる；
ｐは、０、１、２、３または４である；そして
ｑは、０、１または２である。
【０００９】
特に明記しない限り、上記定義のうち、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキル部分（これらはまた、ヘトロシクリルと呼ばれている）は、非置換であり得るか、または各々は、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の適当な基（これらは、同一または異なり得、別個に、選択される）で置換できる。置換基としてのこのような適当な基の非限定的な例は、以下の詳細な説明の項にある定義で提供されている。上記部分におけるこのような非置換だけでなく別個で任意の置換の可能性は、本発明の範囲内である。
【００１０】
本発明はまた、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の治療有効量と１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、γ−セクレアーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、そのような阻害を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、１種またはそれ以上の神経変性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、神経組織（例えば、脳）またはその周りのアミロイドタンパク質（例えば、β−アミロイドタンパク質）を阻害する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
１実施態様では、本願は、化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示しており、該化合物は、式Ｉで示される一般構造を有する。
【００１６】
好ましい実施態様では、Ａｒは、アリールである。
【００１７】
他の好ましい実施態様では、Ｘは、Ｏである。
【００１８】
他の好ましい実施態様では、ｍは、０または１である。
【００１９】
他の好ましい実施態様では、ｎは、１または２である。
【００２０】
他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、ハロゲンである。
【００２１】
他の好ましい実施態様では、Ｒ２は、水素である。
【００２２】
他の好ましい実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【００２３】
他の好ましい実施態様では、Ｒ４は、水素またはＣＨ３である。
【００２４】
他の好ましい実施態様では、Ｒ５は、以下である：−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、
【００２５】
【化２０】
2007501859.tif 000006
さらに他の好ましい実施態様では、Ａｒは、フェニルである。
【００２６】
さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ４は、４−ハロ、さらに好ましくは、４−クロロである。
【００２７】
さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ５は、以下である：
【００２８】
【化２１】
2007501859.tif 000007
さらに他の好ましい実施態様では、式Ｉで表わされる構造内の二環式の環内に、１個の二重結合が存在している。
【００２９】
さらに他の好ましい実施態様では、ｍ＝１であり、そしてｎ＝２である。
【００３０】
さらに他の好ましい実施態様では、ｍ＝１であり、そしてｎ＝１である。
【００３１】
さらに他の好ましい実施態様では、ｍ＝０であり、そしてｎ＝１である。
【００３２】
さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ５は、以下である：
【００３３】
【化２２】
2007501859.tif 000008
さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、両方共に、Ｈである。
【００３４】
さらに他の好ましい実施態様では、Ａｒは、アリールである；
Ｘ＝Ｏである；
Ｒ１は、ハロである；
Ｒ２は、Ｈである；
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ４は、Ｈである；そして
Ｒ５は、以下である：
【００３５】
【化２３】
2007501859.tif 000009
さらに好ましい実施態様では、ｍは、１であり、二重結合または三重結合が存在しており、そしてＲ１１およびＲ１２は、それらが式Ｉにおいて結合していると見える環炭素原子と一緒になって、シクロプロピルアルキル環を形成する。
【００３６】
本発明の一部の好ましい化合物には、以下が挙げられる：
【００３７】
【化２４】
2007501859.tif 000010
【００３８】
【化２５】
2007501859.tif 000011
【００３９】
【化２６】
2007501859.tif 000012
【００４０】
【化２７】
2007501859.tif 000013
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。例えば、「アルキル」との定義はまた、「アルキル」だけでなく、「ヘテロアリールアルキル」、「−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００４１】
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００４２】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４３】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００４４】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００４５】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００４６】
「アルキレン」とは、上で定義されたアルキル基からの１つの水素原子の除去によって得られる、二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【００４７】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」は、時には、本明細書中にて、「ａｒ」の略語で呼ばれる。
【００４８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４９】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００５０】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００５１】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。「ｃｙ」との略語は、シクロヘキシルを表わす。
【００５２】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００５３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００５４】
「ハロアルキル」とは、アルキル基上の１個またはそれ以上のハロゲン原子をハロ基（これは、上で定義した）で置き換えたアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【００５５】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子を有する環状環を意味し、そのうちの１個〜２個は、ヘテロ原子であり得、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクレニル上の２個の環水素原子を同時に置換することにより、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクレニルに結合される。非限定的な例には、以下が挙げられる：
【００５６】
【化２８】
2007501859.tif 000014
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これらは、同一または異なり得、上で定義されている）で置換できる。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００５７】
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子（好ましくは、約５個〜約１０個の環原子）を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ原子）単独またはその組合せであり、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を有する。そのヘテロシクレニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義したとおりである。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適当な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルである。適当な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである）で置換できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００５９】
「アリールシクロアルケニル」とは、縮合したアリールおよびシクロアルケニルから誘導された基を意味し、ここで、そのアリールおよびシクロアルケニル環は、２個の環炭素原子を共有している。好ましいアリールシクロアルケニルには、アリールがフェニルでありシクロアルケニルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。このアリールシクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。適当なアリールシクロアルケニルの非限定的な例には、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【００６０】
「シクロアルケニルアリール」とは、縮合したアリールシクロアルケニル（これは、上で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルケニルについて本明細書中で記述したとおりである。
【００６１】
「アリールシクロアルキル」とは、縮合したアリールおよびシクロアルキルから誘導された基を意味し、ここで、そのアリールおよびシクロアルキル環は、２個の環炭素原子を共有している。好ましいアリールシクロアルキルには、アリールがフェニルでありシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。アリールシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。適当なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【００６２】
「シクロアルキルアリール」とは、縮合したアリールシクロアルキル（これは、上で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルキルアリールの非限定的な例には、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルキル基について本明細書中で記述したとおりである。
【００６３】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、縮合したヘテロアリールおよびシクロアルキルから誘導された基を意味し、ここで、そのヘテロアリールおよびシクロアルキルは、２個の環炭素原子を共有している。共有された環原子は、両方共に炭素であり得、または共有された環原子の１個は、少なくとも３個の他の原子（例えば、窒素）に結合できるヘテロ原子であり得る。好ましいヘテロアリールシクロアルキルには、それらのヘテロアリールが約５個〜約６個の環原子からなりシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。このヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。このヘテロアリールシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。このヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例には、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミダゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【００６４】
「シクロアルキルヘテロアリール」とは、縮合したヘテロアリールシクロアルキル（これは、上で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、ヘテロアリールシクロアルキルについて本明細書中で記述したとおりである。
【００６５】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
【００６６】
「アラルキニル」とは、アリール−アルキニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキニルは、低級アルキニル基を含有する。その親部分への結合は、このアルキニルを介している。適当なアラルキニル基の非限定的な例には、フェナセチレニルおよびナフチルアセチレニルが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキルを介している。
【００６８】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なヘテロアラルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
【００６９】
「ヘテロアラルキニル」とは、ヘテロアリール−アルキニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキニル基は、低級アルキニル基を含有する。適当なヘテロアラルキニル基の非限定的な例には、ピリド−３−イルアセチレニルおよびキノリン−３−イルアセチレニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキニルを介している。
【００７０】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７１】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００７２】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００７３】
「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００７４】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００７５】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００７６】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００７７】
「アルキルアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアルキル基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００７８】
「アリールアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアリール基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００７９】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００８０】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００８１】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００８２】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００８３】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００８４】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００８５】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００８６】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
【００８７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００８８】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
【００８９】
用語「必要に応じて置換された」は、利用可能な位置における特定の基、遊離基または部分での任意の置換を意味する。
【００９０】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、他に定義されない限り、用語「一つ以上」および「少なくとも一つ」は、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、当業者の知識の範囲内である。
【００９１】
当業者は、「神経変性疾患」との用語が、その一般的に受け入れられた医学的な意味を有し、そして神経の異常な機能（神経細胞の死、および神経伝達物質または神経毒性物質の異常な放出）から生じる疾患および病気を記述することを理解する。この場合、それはまた、異常なレベルのβ−アミロイドタンパク質から生じる全ての疾患を含む。このような疾患の例には、アルツハイマー病、年齢関連痴呆、大脳または全身のアミロイド症、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、およびダウン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
環系の中へと引かれた線は、指定した結合が置換可能環炭素原子のいずれにも結合できることを意味する。
【００９３】
当該技術分野で周知であるように、特定の原子から引き出された結合（ここで、その結合の末端の部分は、描写されていない）は、その原子への結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
【００９４】
【化２９】
2007501859.tif 000015
当業者は、二環式の環構造を理解しており、それらの２つの例は、以下で示す図により、表わされる。便宜上および説明のために、炭素原子は、それ相応に番号を付けることができる。
【００９５】
【化３０】
2007501859.tif 000016
環構造内の点線（その一例は、以下の図で示されている）は、任意の結合または任意の二重結合を表わす。例えば、任意の結合と共に、
【００９６】
【化３１】
2007501859.tif 000017
上記構造は、以下の化合物を表わすことができる：
【００９７】
【化３２】
2007501859.tif 000018
さらに、この二重結合または三重結合は、その構造内の任意の環上の任意の２個の利用可能な元素間で、結合を形成し得る。例えば、形成される二重結合と共に、
【００９８】
【化３３】
2007501859.tif 000019
上記構造は、以下の構造を表わすことができる：
【００９９】
【化３４】
2007501859.tif 000020
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組成物から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１００】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経て、式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中で援用される。
【０１０１】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、固相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０２】
「有効量」または「治療的有効量」は、γ−セクレターゼを阻害するのに有効であり、従って、所望の治療効果を生じる、本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書中の式Ｉの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中）で、式Ｉの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。
【０１０４】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパラテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、ビスルフェート、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば、本明細書中で言及されるもの）、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）、ウンデカノエートなど。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））。これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。
【０１０５】
例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌ））エチレンジアミンによって形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。
【０１０６】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１０７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【０１０８】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【０１０９】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物および／またはプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【０１１０】
本発明はまた、および式Ｉの少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。医薬組成物は、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有できる。
【０１１１】
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性化合物から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。
【０１１２】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１１３】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１１４】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１１６】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性化合物を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１１７】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０１１８】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０１１９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、１回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２０】
本発明の他の局面は、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量と、薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含有するキットである。
【実施例】
【０１２１】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１２２】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流れ：０分−水中で１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−水中で９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−水中で９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−水中で１０％ＣＨ３ＣＮ、９分。保持時間および観測した親イオンを示す。
【０１２３】
以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチルを表わす；
ＡｃＯＨ：酢酸を表わす；
ＡＩＢＮは、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを表わす；
ＤＣＭ：ジクロロメタンを表わす；
ＤＣＥ：ジクロロエチレンを表わす；
ＤＩＢＡＨ：水素化ジイソブチルアルミニウムを表わす；
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチルを表わす；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミドを表わす；
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを表わす；
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテルを表わす；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチルを表わす；
ＨＯＢＴは、以下を表わす：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＬＤＡは、以下を表わす：リチウムジイソプロピルアミド；
ＭＳ：質量分析法を表わす；
Ｍｅ：メチルを表わす；
ＭｅＯＨ：メタノールを表わす；
ＮＭＯは、以下を表わす：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドを表わす；
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウムを表わす；
ＮＭＲ：核磁気共鳴を表わす；
ＨＲＭＳ：高分解能質量スペクトルを表わす；
ＯＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を表わす；
ＯＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）を表わす；
Ｐ：保護基を表わす；
Ｐｈ：フェニルを表わす；
ＲＴ：室温を表わす。
【０１２４】
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウムを表わす；
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリルを表わす；
ＴＢＤＭＳＣＩ：塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを表わす；
ＴＢＤＰＳＣＩ：塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルを表わす；
ＴＢＳ：ｔ−ブチルシリルを表わす；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸を表わす；
ＴＨＦ：テトラヒドロフランを表わす；
ＴＭＳ：トリメチルトランを表わす；
ＴＭＳＣＩは、以下を表わす：塩化トリメチルシリル。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法により、また、下記の方法により、調製できる。以下の方法は、典型的である：
（方法１）
方法１では、構造Ａを有するＩの化合物を調製する。
【０１２６】
【化３５】
2007501859.tif 000021
アルコール１中の保護基は、標準的な条件に従って除去されて、アミンが生じ、これは、ハロゲン化スルホニルとの反応により、アルコール２に変換される。アルコール２は、当業者に周知の方法を使用して、Ａ型の種々の化合物に変換できる。例えば、カーバメートは、２とクロロギ酸４−ニトロフェニルとを反応させることに続いて、得られたカーボネートを第一級または第二級アミンと反応させることにより、調製できる。あるいは、エステルは、適当なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴ）の存在下にて、カルボン酸のいずれかの酸ハロゲン化物と反応させることにより、調製できる。
【０１２７】
（方法２）
方法２では、構造Ｂを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０１２８】
【化３６】
2007501859.tif 000022
環状アミン３は、ハロゲン化スルホニルとの反応によりスルホンアミドに変換され、次いで、標準的な条件（例えば、ＬＤＡを使う脱保護に続いて、ＴＭＳＣｌとの反応）を使用して、エノールエーテル４に変換される。適当な試薬混合物（例えば、四酸化オスミウムおよびＮＭＯ）を使ってエノールエーテル４を酸化し、続いて、このアルコールを典型的な保護基（例えば、塩化第三級ブチルジメチルシリル）で保護し、次いで、ケトン５を得る。ケトン５は、当業者に公知の種々の方法（これには、Ｗｏｌｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ型反応およびラジカル脱酸素化反応が挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、アルケン７に脱酸素化できる。例えば、ケトン５と適当な還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム）とを反応させると、アルコールが得られ、これは、次いで、クロロチオギ酸フェニルを使用して、チオカーボネート６に変換される。次いで、チオカーボネート６は、ラジカルで誘発した還元条件（例えば、ＡＩＢＮと水素化トリブチルスズ）を使って、アルキレン７に還元される。次いで、アルキレン７中のアルコール保護基は、除去され、このアルコールは、方法１で記述した方法に従って、Ｂ型の化合物に変換される。
【０１２９】
（方法３）
方法３では、構造Ｃを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０１３０】
【化３７】
2007501859.tif 000023
方法３では、２−（ヒドロキシメチル）−６−ピリジンカルボン酸メチル８のアルコール官能基は、典型的な保護基（例えば、塩化第三級ブチルジメチルシリル）を使用して保護され、次いで、このピリジンは、好ましくは、酢酸の存在下にて、適当な触媒（例えば、酸化白金）を使用して水素化されて、アミン９が得られる。環状アミン９は、さらに、ハロゲン化スルホニルとの反応により、スルホンアミドに変換され、次いで、水素化物試薬（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）で還元されて、アルデヒド１０が得られる。次いで、アルデヒド１０にて、ウィッティヒ反応が実行され、このアルコール保護基は、標準的な条件（例えば、ＴＢＡＦ）下にて除去されて、アルコール１１が得られる。次いで、アルコール１１は、酸化試薬（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）を使用してアルデヒドに酸化され、この中間体アルデヒドは、金属−アルケン（例えば、グリニャールアルケン）と反応されて、ビス−アルケン１２が得られる。次いで、ビス−アルケン１２に対して、試薬（例えば、ＲｕＣｌ２（ＣＨＰｈ）［ＰＣｙ３］２（Ｇｒｕｂｂｓの第二世代触媒）を使う閉環メタセシスが実行されて、二環式アルコール１３が得られる。最後に、アルコール１３は、方法１で記述された方法に従って、Ｃ型の化合物に変換される。
【０１３１】
（方法４）
方法４では、構造Ｄを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０１３２】
【化３８】
2007501859.tif 000024
アルケンアルコール１３は、適当な試薬（例えば、酸化白金）を使用して水素化され、得られたアルキルアルコールは、方法１で記述された方法を使用して、Ｄ型の化合物に変換される。
【０１３３】
（調製実施例１）
【０１３４】
【化３９−１】
2007501859.tif 000025
工程１：
２−（ヒドロキシメチル）−６−ピリジンカルボン酸メチル（４４．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４４ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＢＤＭＳＣｌ（４４ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加え、次いで、この反応物を、７０℃で、２日間加熱した。濃縮後、その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０〜５０：５０で溶出する）で精製して、６８．５ｇのＴＢＳ−保護ピリジンエステルを得た。
【０１３５】
工程２：
工程１のＴＢＳ−保護ピリジンエステル（６８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、４０ｐｓｉで、一晩水素化した。その混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。その残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６６ｇのＴＢＳ−保護ピペリジンエステルを得た。
【０１３６】
工程３：
工程２のＴＢＳ−保護ピペリジンエステル（６３ｇ、０．２２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（９３ｇ、０．４４ｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液を、４０℃で、一晩加熱した。濃縮後、その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９７：３〜９０：１０に次いで、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０で溶出する）で精製して、８９ｇのＴＢＳ−保護ピペリジンスルホンアミドエステルを得た。
【０１３７】
工程４：
工程３のＴＢＳ−保護ピペリジンスルホンアミドエステル（２３．５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、トルエン中の１Ｎ  ＤＩＢＡＨ（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応混合物を、この温度で、１時間撹拌した。次いで、その最終混合物を、−７８℃で、１５％ロシェル塩溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。次いで、この反応物をＤＣＭで希釈し、セライトを加え、その混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、濾過し、ＤＣＭ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５〜８０：２０で溶出する）で精製して、１６．３７ｇのＴＢＳ−保護ピペリジンスルホンアミドアルデヒドを得た。
【０１３８】
工程５：
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１４．６５ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｎ  ｎ−ＢｕＬｉ（１６．４ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応物を０℃まで温めた。次いで、それを−７８℃まで冷却し、そして工程４のＴＢＳ−保護ピペリジンスルホンアミドアルデヒド（１６．３５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にカニューレ挿入した。その反応物を、−７８℃で、３０分間撹拌し、次いで、室温で、３０分間撹拌した。その最終混合物を濃縮し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５〜８０：２０で溶出する）で精製すると、９．８１ｇのＴＢＳ−保護アルケンが得られた。
【０１３９】
工程６：
工程５のＴＢＳ−保護アルケン（９．８１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）中で１Ｎ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、５０℃で、１時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残留物を水に吸収させ、ＤＣＭ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８０：２０〜６０：４０で溶出する）で精製して、７．００ｇのアルケンアルデヒドを得た。
【０１４０】
工程７：
工程６のアルケンアルコール（７．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８．８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５．５９ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、３時間撹拌し、次いで、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５〜８０：２０で溶出する）で精製して、４．７８ｇのアルケンアルデヒドを得た。
【０１４１】
工程８：
工程７のアルケンアルデヒド（３．６８ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−４０℃で、臭化ビニルマグネシウム（ヘキサン（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中で１Ｎ）を加え、その反応物を−２０℃まで温めた。この温度で３０分後、この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９３：７〜５０：５０で溶出する）で精製して、溶出順序で、５４０ｍｇの出発アルケンアルデヒド、６７５ｍｇのビス−アルケンアルコール異性体Ａ（１２ａ）および２．６３ｇのビス−アルケンアルコール異性体Ｂ（１２ｂ）を得た。
【０１４２】
工程９：
工程８のビス−アルケンアルコール異性体Ｂ（２．５５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）溶液を真空中で脱気し、次いで、窒素下に置いた。次いで、二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）（９３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、５０℃で、一晩撹拌した。次いで、その最終溶液を濃縮し、そしてシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８５：１５〜４０：６０で溶出する）で精製して、溶出順序で、４３５ｍｇの出発物質および１．３１ｇのアザビシクロ［３．３．１］ノナンアルケンアルデヒドを得た。
【０１４３】
工程１０：
工程９のアザビシクロ［３．３．１］ノナンアルケンアルコール（１．４０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（２１５ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）溶液を、大気圧で、２時間水素化した。その最終混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０〜６０：４０で溶出する）で精製して、１．２４ｇのアザビシクロ［３．３．１］ノナンアルコールを得た。
【０１４４】
工程１１：
工程１０のアザビシクロ［３．３．１］ノナンアルコール（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．７ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２１７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。濃縮後、その残留物をシリカゲル（これは、ＤＣＭで溶出する）で精製して、１９２ｍｇの炭酸アザビシクロ［３．３．１］ノナンを得た。
【０１４５】
工程１２：
炭酸アザビシクロ［３．３．１］ノナン（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、５０℃で、一晩加熱した。その混合物を０．５  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後に得られた残留物をシリカゲル（これは、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１で溶出する）で精製して、４０ｍｇの式１４の生成物を得た。
【０１４６】
【化３９−２】
2007501859.tif 000026
調製実施例１の手順と類似の手順に従って、この合成において、ビス−アルケンアルコール異性体Ａまたはビス−アルケンアルコール異性体Ｂ（工程８）を使用して、表１を調製した：
【０１４７】
【化４０】
2007501859.tif 000027
【０１４８】
【化４１】
2007501859.tif 000028
【０１４９】
【化４２】
2007501859.tif 000029
【０１５０】
【化４３】
2007501859.tif 000030
【０１５１】
【化４４】
2007501859.tif 000031
【０１５２】
【化４５】
2007501859.tif 000032
（調製実施例２）
【０１５３】
【化４６−１】
2007501859.tif 000033
最後の工程でＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて４−ピペリジノピペリジンを使用して、上記調製実施例１、工程９のアルコールを調製実施例１、工程１１および工程１２で記述された条件と類似の条件にかけて、式３３の所望生成物を得た。
【０１５４】
【化４６−２】
2007501859.tif 000034
調製実施例２の手順と類似の手順に従って、この合成におけるビス−アルケンアルコール異性体Ａを使用して、表２の以下の化合物を調製した：
【０１５５】
【化４７】
2007501859.tif 000035
（調製実施例３）
【０１５６】
【化４８−１】
2007501859.tif 000036
工程１：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエキソ−７−ベンジル−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１．８６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．４７ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ  １０％（２００ｍｇ）の混合物を、６０℃で、２時間撹拌した。その溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、ｐＨ１が得られるまで、１Ｎ  ＨＣｌでリンスした。次いで、その溶液を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして濃縮した。残留している固形物（４．８ｇ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に吸収させ、そしてＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１０．５５ｇ、５０ｍｍｏｌ）で一晩処理した。その混合物を水およびＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲル（これは、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０〜８０：２０で溶出する）にかけると、１．８７ｇのスルホンアミドアルコールが得られた。
【０１５７】
工程２：
最後の工程で４−ピペリジノピペリジンを使用して、工程１の生成物を、上記調製実施例１、工程１１および工程１２の条件と類似の条件にかけて、式３５の所望生成物を得た。
【０１５８】
【化４８−２】
2007501859.tif 000037
調製実施例３の手順と類似の手順に従って、表３の化合物を調製した：
【０１５９】
【化４９】
2007501859.tif 000038
【０１６０】
【化５０】
2007501859.tif 000039
（調製実施例４）
【０１６１】
【化５１−１】
2007501859.tif 000040
工程１：
ノルトロピノン臭化水素酸塩（６．０５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（６．６５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．７０ｇ、７０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２００ｍｇ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）溶液を、室温で、一晩撹拌した。その混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル（これは、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９５：５で溶出する）で精製して、９．０４ｇのスルホンアミドを得た。
【０１６２】
工程２：
ＬＤＡ（ヘプタン（１６．１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）中で２Ｎ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、１０分間にわたって、工程１のノルトロピノンスルホンアミド（８．０６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。−７８℃で３５分後、クロロトリメチルシラン（６．８ｍＬ）を加え、その反応物を、−７８℃で、２０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、その混合物を室温まで温めた。Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した後、その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＤＣＭ  １：１〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、３．８８ｇのノルトロピノンスルホンアミドエノールエーテルを得た。
【０１６３】
工程３：
工程２のノルトロピノンスルホンアミドエノールエーテル（３．８８ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１．５１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＯｓＯ４（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。濃縮後、この溶液をＡｃＯＥｔおよび１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液で希釈し、そしてＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０〜８０：２０で溶出する）で精製して、１．５１ｇのα−ヒドロキシケトンスルホンアミドを得た。
【０１６４】
工程４：
工程３のα−ヒドロキシケトンスルホンアミド（１．５０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（８６０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３９０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を、４０℃で、一晩撹拌した。冷却した溶液を水およびＥｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＤＣＭ  １：１〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、１．５３ｇのＯ−ＴＢＳケトンスルホンアミドを得た。
【０１６５】
工程５：
工程４のＯ−ＴＢＳケトンスルホンアミド（１．５３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１３５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その溶液を、この温度で、２時間撹拌した。その最終混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後に得られた残留物をシリカゲル（これは、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）で精製して、１．５１ｇのＯ−ＴＢＳアルコールスルホンアミドを得た。
【０１６６】
工程６：
工程５のＯ−ＴＢＳアルコールスルホンアミド（１．１０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン（１．１０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）中で２．５Ｎ）を加え、続いて、１分後、フェニルチオノクロロホルメート（４６０μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして１時間撹拌した。その最終溶液を５％ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（３×）、ＡｃＯＥｔ（１×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＤＣＭ  ６０：４０〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、１．３４ｇのＯ−ＴＢＳチオカーボネートスルホンアミドを得た。
【０１６７】
工程７：
工程６のＯ−ＴＢＳチオカーボネートスルホンアミド（１．３４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（１．３５ｍＬ、５．Ｏｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下にて、６時間撹拌し、次いで、濃縮した。その粗製物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＤＣＭ  ６０：４０〜ＤＣＭで溶出する）で精製すると、他の成分と共に、５１４ｍｇのＯ−ＴＢＳスルホンアミドが得られた。
【０１６８】
工程８：
工程７のＯ−ＴＢＳスルホンアミド（５１４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中で１Ｎ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、４０℃で、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔでワークアップすると、残留物が得られ、これを、シリカゲル（これは、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ８８：１２〜８５：１５で溶出する）で精製して、１０５ｍｇのアルコールスルホンアミドを得た。
【０１６９】
工程９：最後の工程でＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンを使用して、工程８の生成物を、実施例１、工程１１および工程１２で記述された条件と類似の条件にかけて、式４２の所望生成物を得た。
【０１７０】
【化５１−２】
2007501859.tif 000041
調製実施例４の手順と類似の手順に従って、表４の化合物を調製した：
【０１７１】
【化５２】
2007501859.tif 000042
（調製実施例５）
【０１７２】
【化５３−１】
2007501859.tif 000043
工程１：
調製実施例１、工程１０の生成物アルコール（４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＣＭ中で１５％、４．８０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で、３時間撹拌した。その混合物を５％チオ硫酸ナトリウムで処理し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０〜６０：４０で溶出する）で精製して、４６０ｍｇのケトンを得た。
【０１７３】
工程２：
工程１のケトン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ＭｅＭｇＢｒ  ３Ｎ（１９０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応物を０℃まで温めた。１時間後、その最終溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＤＣＭ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０〜６０：４０で溶出する）で精製して、１２５ｍｇのアルコールを得た。
【０１７４】
工程３：
最後の工程のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンを使用して、工程２の生成物を、調製実施例１、工程１１および工程１２で記述された条件と類似の条件にかけて、式４４の所望生成物を得た。
【０１７５】
【化５３−２】
2007501859.tif 000044
調製実施例５の手順と類似の手順に従って、表５の化合物を調製した：
【０１７６】
【化５４】
2007501859.tif 000045
（調製実施例６）
【０１７７】
【化５５−１】
2007501859.tif 000046
工程１：
ジエチル亜鉛（ヘキサン中で１Ｎ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液に、−２０℃で、クロロヨードメタン（３７０μＬ、５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、この温度で、５分間撹拌した。次いで、調製実施例１、工程９の生成物（アルコール）（７４０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）を加え、その反応物を、−１０℃で、１時間、そして室温で、１時間撹拌した。その最終混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８０：２０〜５０：５０で溶出する）で精製して、５１２ｍｇのシクロプロピルアルコールを得た。
【０１７８】
工程２：
最後の工程でＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンを使用して、工程１の生成物を、調製実施例１、工程１１および工程１２で記述された条件にかけて、式４６の所望生成物を得た。
【０１７９】
【化５５−２】
2007501859.tif 000047
調製実施例６の手順と類似の手順に従って、表６の化合物を調製した：
【０１８０】
【化５６】
2007501859.tif 000048
（アッセイ）
本発明の化合物の薬理学的な性質は、多数の薬理学的アッセイによって確認され得る。後述される例示的な薬理学的アッセイを、本発明による化合物およびそれらの塩と共に実施した。
【０１８１】
γ−セクレターゼ活性を、Ｚｈａｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１６），５０４９−５０５５，２００１、本明細書中に参照として援用される）によって記載されるように決定した。活性を、阻害率としてか、または酵素活性の５０％阻害を生じる化合物の濃度としてかのいずれかで表した。
【０１８２】
試薬
抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０およびＧ２−１１を、Ｄｒ．Ｋｏｎｒａｄ  Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。Ｗ０２は、Ａβペプチドの残基５〜８を認識し、一方、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、Ａβ４０およびＡβ４２の特異的Ｃ末端構造をそれぞれ認識する。ビオチン−４Ｇ８を、Ｓｅｎｅｔｅｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。他に明記されない限り、本研究に用いた全ての組織培養試薬をＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から得た。ペプスタチンＡを、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し；ＤＦＫ１６７をＥｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から得た。
【０１８３】
ｃＤＮＡ構築、組織培養および細胞株構築
Ｌｏｎｄｏｎ変異を引き起こす、ＡＰＰの最初の１８残基およびＣ末端の９９アミノ酸を含む、ＳＰＣ９９−Ｌｏｎの構築が記載されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，およびＰａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）。膜中に挿入される際に、この１７アミノ酸のシグナルペプチドが処理され、さらなるロイシンをＮ末端に残したＡβ  ＳＰＣ９９−ｌｏｎをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローニングし、そしてｐｃＤＮＡ６／ＴＲ（Ｔ−ＲＥｘシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において提供される）で安定にトランスフェクトされた２９３細胞中にトランスフェクトした。このトランスフェクトされた細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００ユニット／ｍＬペニシリン、１００ｇ／ｍＬストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬゼオシン（ｚｅｏｃｉｎ）および５ｇ／ｍＬブラスシチジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が追加されたＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ’ｓ培地（ＤＭＥＭ）において選択した。コロニーを、１６〜２０時間、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンを用いてＣ９９発現を誘導することによって、Ａβ生成についてスクリーニングし、そしてサンドイッチイムノアッセイ（以下参照）で条件培地を分析した。ｐＴＲＥ．１５として設計されたクローンの一つを、これらの研究において使用した。
【０１８４】
膜調製
細胞中のＣ９９発現を、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンで２０時間誘導した。細胞を、１Ｍホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１ＭブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）で、５〜６時間、３７Ｃで、回収前に前処理した。細胞を、冷たいリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭスクロース、５０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡおよび完全プロテアーゼインヒビタータブレット（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔａｂｌｅｔ、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含む緩衝液Ａ中で回収した。細胞ペレットを、液体窒素中で瞬間凍結し、使用時まで−７０Ｃで保存した。
【０１８５】
膜を作製するために、細胞を緩衝液Ａ中に再懸濁し、そして６００ｐｓｉで窒素ボンベ（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｂｏｍｂ）中に溶解した。細胞溶解物を、１５００ｇで１０分間遠心分離し、核および大きな細胞片を除去した。この上清を１０００００ｇで１時間遠心分離した。膜ペレットを、０．５Ｍ  ＮａＣｌを加えた緩衝液Ａに再懸濁し、そして膜を２０００００ｇでの１時間の遠心分離によって回収した。この塩洗浄した膜ペレットを、再度緩衝液Ａにおいて洗浄し、そして１０００００ｇで１時間遠心分離した。最終の膜ペレットを、Ｔｅｆｌｏｎ−ｇｌａｓｓホモジナイザーを用いて少量の緩衝液Ａに再懸濁した。タンパク質濃度を決定し、そして膜アリコートを液体窒素中で瞬間凍結し、−７０℃で保存した。
【０１８６】
γ−セクレターゼ反応およびＡβ分析
γ−セクレターゼ活性を測定するために、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液５０μＬにおいて、３７℃で１時間、膜をインキュベートした。インキュベーションの終わりに、Ａβ４０およびＡβ４２を、電気化学発光（ＥＣＬ）ベースのイムノアッセイを用いて測定した。Ａβ４０を、ＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２の抗体対と同一であるとし、一方、Ａβ４２を、ＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８と同一であるとした。ＥＣＬシグナルを、製造者の指示書に従ってＥＣＬ−Ｍ８機器（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を用いて測定した。示したデータは、各実験における２連または３連の測定の平均であった。記載されるγ−セクレターゼ活性の特徴を、５回より多い独立した膜調製により確認した。
【０１８７】
実施例１６の化合物は、約１６ｎＭのＩＣ５０を有した。実施例１８、１９、２０、３３および４８の化合物は、約５０ｎＭ〜約０．１μＭの範囲内のＩＣ５０を有した。実施例１４、１７、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３４および４３の化合物は、約０．１μＭ〜約１．０μＭの範囲内のＩＣ５０を有した。実施例１５、３５、３６、３７および４０の化合物は、約１μＭ〜約１０μＭの範囲内のＩＣ５０を有した。
【０１８８】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
2007501859.tif 000066
2007501859.tif 000067
2007501859.tif 000068