(57)【要約】  モンテルカストナトリウムの非晶質性形態及びモンテルカストナトリウムラクトース共沈殿物、その製造方法、それを含有する医薬組成物及びそれを使用する処置方法が開示される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定で、非吸湿性で、非晶質性のモンテルカストナトリウム。
【請求項２】
請求項１に記載の非晶質性モンテルカストナトリウムであって、約３０％の湿度の雰囲気に約１時間の期間にわたってさらされたとき、その重量増加はその総重量の２重量パーセント未満である非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項３】
前記重量増加は０．５重量パーセント未満である請求項２に記載の非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項４】
少なくとも２５℃の温度での少なくとも２ヶ月の期間にわたる貯蔵の後で非晶質性を保持する請求項１に記載の非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項５】
約４０℃の温度での約３ヶ月の期間にわたる貯蔵の後で非晶質性を保持する請求項４に記載の非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項６】
０．１０ｇ／ｃｍ３よりも大きい嵩密度を有する請求項１に記載の非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項７】
０．２０ｇ／ｃｍ３よりも大きい嵩密度を有する請求項１に記載の非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項８】
約０．１０グラム／ｃｍ３〜約０．４０グラム／ｃｍ３の間の範囲にある嵩密度を有する請求項１に記載の非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項９】
５０００Ｋｇ／ｃｍ２を超える圧力を約１分間加えた後で非晶質性を保持する請求項１に記載の非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項１０】
約１００００Ｋｇ／ｃｍ２の圧力を約１分間加えた後で非晶質性を保持する請求項９に記載の非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項１１】
実質的には図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の非晶質性モンテルカストナトリウム。
【請求項１２】
請求項１に記載の非晶質性モンテルカストナトリウムを調製する方法であって、
モンテルカストナトリウムを溶媒に溶解し、それにより、前記溶媒中のモンテルカストナトリウムの溶液を提供すること、および、
前記溶媒を前記溶液から噴霧乾燥によって除き、それにより、非晶質性モンテルカストナトリウムを得ること
を含む方法。
【請求項１３】
前記溶媒は、水、水混和性有機溶媒、および、その組合せからなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記水混和性有機溶媒は、アセトン、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、および、その任意の組合せからなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記水混和性有機溶媒は、エタノールである請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒は、水である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒は、エタノールである請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒は、水およびエタノールの混合物である請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の非晶質性モンテルカストナトリウムと、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項２０】
固体投薬形態物で配合される請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記固体投薬形態物は、錠剤、カプセル、ピル、糖衣錠、粉末剤および顆粒剤からなる群から選択される請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
包装材中に包装され、かつ、モンテルカストナトリウムによる処置が有益である状態を治療すること、そのような状態を処置すること、そのような状態を防止すること、そのような状態の症状を処置すること、そのような状態の症状を治療すること、そのような状態の症状を改善すること、そのような状態の影響を処置すること、そのような状態の影響を改善すること、および、そのような状態の結果を防止することからなる群から選択される必要性のための使用のために、前記包装材中に、または、前記包装材上に、活字で特定される請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記状態は、アレルギー性鼻炎および喘息からなる群から選択される請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
モンテルカストナトリウムの投与が有益である医学的状態を処置する方法であって、その必要性のある対象に請求項１９に記載の医薬組成物の治療効果的な量を投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記医学的状態は、アレルギー性鼻炎および喘息からなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与は経口的に行われる請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物は固体投薬形態物で配合される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
モンテルカストナトリウムと、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤との非晶質性共沈殿物。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤はラクトースを含む請求項２８に記載の共沈殿物。
【請求項３０】
非晶質性モンテルカストナトリウムとラクトースとの比率は約１：０．１〜約１：１０の間の範囲である請求項２９に記載の共沈殿物。
【請求項３１】
前記比率は約１：０．５〜１：２の間の範囲である請求項３０に記載の共沈殿物。
【請求項３２】
前記比率は約１：１である請求項３０に記載の共沈殿物。
【請求項３３】
約３０％の湿度の雰囲気に約１時間の期間にわたってさらされたとき、その重量増加はその総重量の２重量パーセント未満である請求項２８に記載の共沈殿物。
【請求項３４】
前記重量増加は０．５重量パーセント未満である請求項３３に記載の共沈殿物。
【請求項３５】
少なくとも２５℃の温度での少なくとも２ヶ月の期間にわたる貯蔵の後で非晶質性を保持する請求項２８に記載の共沈殿物。
【請求項３６】
約４０℃の温度での約３ヶ月の期間にわたる貯蔵の後で非晶質性を保持する請求項３５に記載の共沈殿物。
【請求項３７】
０．１０ｇ／ｃｍ３よりも大きい嵩密度を有する請求項２８に記載の共沈殿物。
【請求項３８】
０．２０ｇ／ｃｍ３よりも大きい嵩密度を有する請求項２８に記載の共沈殿物。
【請求項３９】
約０．１０グラム／ｃｍ３〜約０．３５グラム／ｃｍ３の間の範囲にある嵩密度を有する請求項２８に記載の共沈殿物。
【請求項４０】
５０００Ｋｇ／ｃｍ２を超える圧力を約１分間加えた後で非晶質性を保持する請求項２８に記載の共沈殿物。
【請求項４１】
約１００００Ｋｇ／ｃｍ２の圧力を約１分間加えた後で非晶質性を保持する請求項４０に記載の共沈殿物。
【請求項４２】
実質的には図３、図４または図５に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項２８に記載の共沈殿物。
【請求項４３】
請求項２８に記載の共沈殿物を調製する方法であって、
モンテルカストナトリウムと、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤とを溶媒に溶解し、それにより、前記溶媒中のモンテルカストナトリウムの溶液を提供すること、および、
前記溶媒を前記溶液から除き、それにより、非晶質性モンテルカストナトリウムと、前記少なくとも１つの賦形剤との共沈殿物を得ること
を含む方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤はラクトースである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤はラクトース一水和物である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
非晶質性モンテルカストナトリウムとラクトースとの重量比率は約１：０．１〜約１：１０の間の範囲である請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記重量比率は約１：０．５〜１：２の間の範囲である請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記重量比率は約１：１である請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記溶媒を除くことは、前記溶液を凍結乾燥することによって行われる請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記溶媒を除くことは、前記溶液を噴霧乾燥することによって行われる請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記溶媒は、水、水混和性有機溶媒、および、その組合せからなる群から選択される請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記水混和性有機溶媒は、アセトン、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、および、その任意の組合せからなる群から選択される請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記水混和性有機溶媒は、エタノールである請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記溶媒は、水である請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
前記溶媒は、エタノールである請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
前記溶媒は、水およびエタノールの混合物である請求項４３に記載の方法。
【請求項５７】
請求項２８に記載の共沈殿物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項５８】
固体投薬形態物で配合される請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記固体投薬形態物は、錠剤、カプセル、ピル、糖衣錠、粉末剤および顆粒剤からなる群から選択される請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
包装材中に包装され、かつ、モンテルカストナトリウムによる処置が有益である状態を治療すること、そのような状態を処置すること、そのような状態を防止すること、そのような状態の症状を処置すること、そのような状態の症状を治療すること、そのような状態の症状を改善すること、そのような状態の影響を処置すること、そのような状態の影響を改善すること、および、そのような状態の結果を防止することからなる群から選択される必要性のための使用のために、前記包装材中に、または、前記包装材上に、活字で特定される請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記状態は、アレルギー性鼻炎および喘息からなる群から選択される請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
モンテルカストナトリウムの投与が有益である医学的状態を処置する方法であって、その必要性のある対象に請求項５７に記載の医薬組成物の治療効果的な量を投与することを含む方法。
【請求項６３】
前記医学的状態は、アレルギー性鼻炎および喘息からなる群から選択される請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記投与は経口的に行われる請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記医薬組成物は固体投薬形態物で配合される請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はモンテルカストナトリウムの安定な非晶質性形態に関連し、より具体的には、固体投薬配合物の調製における使用のために好適であるモンテルカストナトリウムの安定な非晶質性形態、該非晶質性形態を調製する方法、該非晶質性形態を含有する組成物、および、該非晶質性形態を使用する処置方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ−（Ｅ）−１−（（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸のナトリウム塩（これはまたモンテルカストナトリウムの名称によって知られている）は下記の式Ｉによって表される：
【化Ｉ】
2007520546.tif 000002
【０００３】
モンテルカストナトリウムは、エタノール、メタノールおよび水には易溶性であるが、アセトニトリルには事実上不溶性である。
【０００４】
モンテルカストナトリウムはロイコトリエンアンタゴニストであり、従って、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤および細胞保護剤として有用である。モンテルカストナトリウムは現在、アレルギー性鼻炎および喘息の処置のために適応される。
【０００５】
モンテルカストナトリウムは、錠剤（これは１０．４ｍｇのモンテルカストナトリウムを含有する）、咀嚼錠剤（これは４．２ｍｇまたは５．２ｍｇのモンテルカストナトリウムを含有する）または経口顆粒剤（４．２ｍｇのモンテルカストナトリウムを含有する包みで）として配合されたとき、典型的には、喘息および季節性アレルギー性鼻炎の処置のために患者に１日に１回与えられる。モンテルカストナトリウムはＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によってＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）の商品名で合衆国および他の国々で販売されている。
【０００６】
しかしながら、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）において使用されるモンテルカストナトリウムの形態は吸湿性であり、従って、取り扱いおよび貯蔵において特別な注意を必要とし、このことは製造プロセスの効率に悪影響を及ぼしている。
【０００７】
モンテルカストナトリウムおよび関連化合物は欧州特許第４８０７１７号に初めて開示された。モンテルカストナトリウムの合成は、欧州特許第４８０７１７号に教示されるように、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルを（Ｓ）−１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル−メタンスルホナートとカップリングし、その後、得られたメチルエステルを加水分解し、その結果、遊離酸を形成し、その後、遊離酸を対応するナトリウム塩に変換することを伴う。このナトリウム塩は水溶液において調製され、水が凍結乾燥によって除かれる。
【０００８】
ＷＯ９５／１８１０７として公開された国際特許出願は、結晶性のモンテルカストナトリウムを調製するための方法を教示しており、この方法は、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを中間体として調製し、その後、２−（２−（３−（Ｓ）−（３−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールとのその縮合を行って、モンテルカスト酸を得ることを伴う。得られたモンテルカスト酸が、対応するジシクロヘキシルアミン塩を介してモンテルカストナトリウムに変換される。このモンテルカストナトリウムは、結晶性のモンテルカストナトリウムを得るためにトルエン／アセトニトリルの溶液から結晶化される。この刊行物はさらに、欧州特許第４８０７１７号に開示される化合物は、水和した非晶質性のモンテルカストナトリウムであり、従って、医薬組成物の配合における使用のためには理想的でないことを指摘している。
【０００９】
ＷＯ０３／０６６５９８として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３７００はモンテルカストナトリウムの無水の非晶質性形態を開示する。この非晶質性のモンテルカストナトリウムは、ＷＯ０３／０６６５９８の教示によれば、芳香族溶媒におけるモンテルカストの遊離酸の溶液を提供すること；遊離酸を、メタノール性水酸化ナトリウムを使用してアルカリ塩に変換すること；炭化水素溶媒を加えること、および、そのようにして得られた非晶質性モンテルカストナトリウムを単離することによって調製される。芳香族溶媒および炭化水素溶媒からの凝集によって非晶質性モンテルカストナトリウムを調製することは、特に水溶液と比較したとき、毒性、コスト、および、そのような有機溶媒の典型的な有害性のために不利である。
【００１０】
近年、薬物の固体状態特性が、生物利用能および配合の両方の特性に対する大きな寄与要因として製薬業界では大きな注目を集めた。一部の物質が、結晶性または非晶質のいずれであっても、２つ以上の形態で存在し得ることが、薬物の最も重要な固体状態特性の１つとして正式に認められた。異なる化学的形態が同じ化学的組成を有する一方で、それらは、その充填配置および幾何学的配置が異なり、また、異なる物理的性質（例えば、融点、形状、色、密度、硬度、変形性、安定性および溶解など）を示す。
【００１１】
形態の一般的な背景および理論が、例えば、「溶解性および溶解速度に対する多型および固体状態溶媒和の影響」（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（編者：Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ）、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第９５巻、ＭＡＲＣＥＬ  ＤＥＫＫＥＲ，Ｉｎｃ．）；「薬物の多型体および溶媒和物に対する医薬品加工の影響」（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（編者：Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ）、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第９５巻、ＭＡＲＣＥＬ  ＤＥＫＫＥＲ，Ｉｎｃ．）；「製造プロセス時における活性な医薬成分の物理的転換に対する理論的アプローチ」（Ｍｏｒｒｉｓ他、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｒｅｖｉｅｗｓ、４８、２００１；および、Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（“Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ”（１９９９）、ＩＳＢＮ：８２４７−０２３７）に見出される。
【００１２】
場合により、同じ薬物の異なる形態が、非常に異なる溶解性、従って、インビボでの異なる溶解速度（放出プロフィル）を示すことがある。例えば、いくつかの薬物の非晶質性形態が、対応する結晶性形態とは異なる溶解特性および生物利用能パターンを示すことが知られている［Ｋｏｎｎｅ  Ｔ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３８、２００３、１９９０］。いくつかの治療的適応については、ある１つの生物利用能パターンが別の生物利用能パターンよりも有利である場合がある。この現象は、それぞれの配合物の具体的な要求に従って、迅速または非常にゆっくりのいずれかで溶解するより良好な薬物を作り出すために使用することができる。しかしながら、薬物の生物利用能を予測することに失敗すると、少なすぎるか、または、多すぎる望ましくない用量の投与が生じることがあり、このことは患者にとって危険である場合があり、また、極端な場合には死に至る場合がある。
【００１３】
異なる形態が、粉砕および圧縮のような物理的加工のときに異なる挙動を示す他の例が知られている。物質の加工誘導による固体−固体転移が多数知られており、そのような転移により、物質の他の結晶性形態または非晶質性形態のいずれかがもたらされる。固体状態の専門家は、物理的応力に耐え、かつ、その最初の特性を依然として保持することができる形態について絶えず探索している。
【００１４】
従って、医薬的に有用な化合物の様々な異なる形態により、医薬製造物の性能特性を改善するための機会が提供される。様々な異なる形態は、配合科学者が、例えば、所望の特性を有する活性な医薬成分の薬学的投薬形態物を設計するために利用できる物質のレパートリーを拡大させる。知られている有用な化合物の新しい形態が有益であることが広く知られている。その結果、その改善された性能を提供し得る、医薬組成物において使用される既知化合物の新しい形態についての探索が現在進められている。
【００１５】
このことから、先行技術では、水和した非晶質性モンテルカストナトリウム（欧州特許第４８０７１７号）が教示されるが、これは非常に吸湿性であり、従って、固体配合物におけるその使用は効果的ではない。先行技術ではさらに、欧州特許第４８０７１７号に教示される水和した非晶質性モンテルカストナトリウムに関連する制限を克服することを目指した他の形態のモンテルカストナトリウムが教示される。これらには、例えば、結晶性モンテルカストナトリウムおよび無水の非晶質性モンテルカストナトリウムが含まれる（これらはＷＯ９５／１８１０７およびＷＯ０３／０６６５９８にそれぞれ教示される）。本明細書中上記で議論されたように、結晶性形態の物質を医薬組成物に配合することは、配合プロセス時（例えば、高圧が加えられるとき）における結晶性形態の不安定性、物質の溶解性特性、および他の特性によって制限される。本明細書中上記でさらに議論されるように、ＷＯ０３／０６６５９８に教示される無水の非晶質性モンテルカストナトリウムの調製では、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素および脂環族炭化水素、ならびにハロゲン化炭化水素などの溶媒が伴い、これらの溶媒はすべて、比較的毒性であり、費用効果的でなく、また、環境に優しくないので、医薬品の調製において使用されたときには不都合であると見なされる。
【００１６】
従って、上記の制限を有しない、モンテルカストナトリウムの新規な形態およびその調製のための改善された方法が必要であることが広く認められており、また、そのような形態および方法を有することは非常に好都合である。
【発明の開示】
【００１７】
従って、本発明はモンテルカストナトリウムの新規な非晶質性形態およびその調製方法を提供する。
【００１８】
ある種の化合物の非晶質性形態の発見をもたらし得る様々な一般的技術が当業者には広く知られている。当業者は、ある種の化合物の非晶質性形態についての探索において、これらの技術のいずれか１つが不首尾であることが予想されることを理解する。探索は、種々の技術および条件を用いた一連の試行錯誤実験を伴う経験的課題である。これらの理由のために、モンテルカストナトリウムの非晶質性形態をもたらす実験条件、そのような形態の性質がどのようであるか、および、そのような形態が医薬調製物の調製における使用のために好適であるかどうかを予測することは不可能である。しかしながら、一連の試行錯誤実験を行った後でモンテルカストナトリウムを首尾良くかつ選択的にもたらす方法を提供することは可能である。
【００１９】
本明細書中において、医薬的使用のために好適であるモンテルカストナトリウムの新規な非晶質性形態が示される。
【００２０】
本発明の教示によれば、安定で、非吸湿性で、非晶質性のモンテルカストナトリウムが提供される。
【００２１】
さらに、本発明の教示によれば、非晶質性モンテルカストナトリウムと、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤との共沈殿物もまた提供される。本発明のこの局面の１つの実施形態において、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤はラクトースを含む。別の実施形態において、非晶質性モンテルカストナトリウムとラクトースとの比率は約１：０．１〜約１：１０の間の範囲であり、好ましくは、比率は約１：０．５〜１：２の間の範囲であり、さらにより好ましくは、比率は約１：１である。
【００２２】
本発明の非晶質性モンテルカストナトリウム、および、これを含む共沈殿物は非吸湿性である。本発明の１つの実施形態において、約３０％の湿度の雰囲気に約１時間の期間にわたってさらされたとき、本明細書中に記載される非晶質性モンテルカストナトリウムまたは共沈殿物の重量増加はその総重量の２重量パーセント未満であり、好ましくは０．５重量パーセント未満である。
【００２３】
本発明の非晶質性モンテルカストナトリウム、および、これを含む共沈殿物は安定である。本発明の１つの実施形態において、本発明の非晶質性モンテルカストナトリウムは、少なくとも２５℃の温度での少なくとも２ヶ月の期間にわたる貯蔵の後で、また、約４０℃の温度での約３ヶ月の期間にわたる貯蔵の後でさえ、非晶質性を保持している。
【００２４】
本発明の１つの実施形態において、非晶質性モンテルカストナトリウムは、５０００Ｋｇ／ｃｍ２を超える圧力を約１分間加えた後で、また、約１００００Ｋｇ／ｃｍ２の圧力を約１分間加えた後でさえ、非晶質性を保持している。
【００２５】
本発明の非晶質性モンテルカストナトリウム、および、これを含む共沈殿物はともに、それとの医薬組成物を調製することにおける使用のために好都合な性質を有する。本発明の１つの実施形態において、本発明の非晶質性モンテルカストナトリウム、ならびに、これを含む共沈殿物は、約０．１０グラム／ｃｍ３〜約０．４０グラム／ｃｍ３の間の範囲にある嵩密度を有し、好ましくは、０．１０ｇ／ｃｍ３よりも大きい嵩密度、または、０．２０ｇ／ｃｍ３よりもさらに大きい嵩密度を有する。
【００２６】
本発明の１つの実施形態において、本発明の非晶質性モンテルカストナトリウムは、実質的には図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、非晶質性モンテルカストナトリウムおよびラクトースを含む例示的な共沈殿物は、実質的には図３、図４および図５に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２８】
本発明の教示によれば、上記に記載される本発明の非晶質性モンテルカストナトリウムを調製する方法もまた提供され、この場合、この方法は、モンテルカストナトリウムを溶媒に溶解し、それにより、溶媒中のモンテルカストナトリウムの溶液を提供すること、および、溶媒を溶液から噴霧乾燥によって除くことを含む。本発明のこの局面の１つの実施形態において、溶媒は、水、水混和性有機溶媒、および、その組合せからなる群から選択される。本発明のこの局面の別の実施形態において、水混和性有機溶媒は、アセトン、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、および、その任意の組合せからなる群から選択され、好ましくはエタノールである。本発明のこの局面の好ましい実施形態において、溶媒は、水、エタノール、または、水およびエタノールの混合物である。
【００２９】
本発明の教示によれば、本発明の共沈殿物を調製する方法もまた提供され、この場合、この方法は、モンテルカストナトリウムと、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤とを溶媒に溶解し、それにより、溶媒中のモンテルカストナトリウムの溶液を提供すること、および、溶媒を溶液から除き、それにより、非晶質性モンテルカストナトリウムと、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤との共沈殿物を得ることを含む。本発明のこの局面の１つの実施形態において、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤はラクトースである。本発明のこの局面の別の実施形態において、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤はラクトース一水和物である。本発明の共沈殿物の１つの実施形態において、非晶質性モンテルカストナトリウムとラクトースとの比率は約１：０．１〜約１：１０の間の範囲であり、好ましくは、比率は約１：０．５〜１：２の間の範囲であり、さらにより好ましくは、比率は約１：１である。
【００３０】
本発明のこの局面の１つの実施形態において、溶媒を除くことは、溶液を凍結乾燥することによって行われる。
【００３１】
本発明のこの局面の１つの実施形態において、溶媒を除くことは、溶液を噴霧乾燥することによって行われる。
【００３２】
本発明の１つの実施形態において、溶媒は、水、水混和性有機溶媒、および、その組合せからなる群から選択される。本発明の１つの実施形態において、水混和性有機溶媒は、アセトン、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、および、その任意の組合せからなる群から選択され、好ましくはエタノールである。本発明の好ましい実施形態において、溶媒は、水、エタノール、または、水およびエタノールの混合物である。
【００３３】
本発明の教示によれば、本発明の非晶質性モンテルカストナトリウム、および／または、本発明による共沈殿物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物もまた提供される。本発明のこの局面の１つの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、糖衣錠、粉末剤および顆粒剤（これらに限定されない）をはじめとする固体投薬形態物で配合される。本発明のこの局面の別の実施形態において、本発明の医薬組成物は包装材中に包装され、かつ、モンテルカストナトリウムによる処置が有益である状態を治療すること、そのような状態を処置すること、そのような状態を防止すること、そのような状態の症状を処置すること、そのような状態の症状を治療すること、そのような状態の症状を改善すること、そのような状態の影響を処置すること、そのような状態の影響を改善すること、および、そのような状態の結果を防止することからなる群から選択される必要性のための使用のために、前記包装材中に、または、前記包装材上に、活字で特定される。例示的な状態には、アレルギー性鼻炎および喘息が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明の教示によれば、モンテルカストナトリウムの投与が有益である医学的状態を処置する方法が提供され、この場合、この方法は、その必要性のある対象に本発明の医薬組成物の１つまたは複数の治療効果的な量を投与することを含む。例示的な状態には、アレルギー性鼻炎および喘息が含まれるが、これらに限定されない。本発明の１つの実施形態において、医薬組成物の投与は好ましくは経口投与される。好ましくは、医薬組成物は固体投薬形態物で配合される。
【００３５】
本明細書中で使用される用語「含む」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”および“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）またはその文法的変化形は、述べられた特徴、整数、工程または構成要素を指定するとして解釈しなければならないが、１つまたは複数のさらなる特徴、整数、工程、構成要素、またはその群の付加を排除しない。この用語は、「からなる」および「から実質的にはなる」の用語を包含する。
【００３６】
表現「から実質的にはなる」またはその文法的変化形は、本明細書中で使用されるとき、述べられた特徴、整数、工程または構成要素を指定するとして解釈しなければならないが、１つまたは複数のさらなる特徴、整数、工程、構成要素、またはその群が、特許請求されている組成物、デバイスまたは方法の基本的かつ新規な特性を著しく変化させない場合に限り、１つまたは複数のさらなる特徴、整数、工程、構成要素、またはその群が付加されることを排除しない。
【００３７】
用語「方法」または用語「プロセス」は、所与の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を示し、これには、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者に知られているそのような様式、手段、技術および手順、または、知られている様式、手段、技術および手順から、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者によって容易に開発されるそのような様式、手段、技術および手順が含まれるが、それらに限定されない。本発明の方法の実行では、選択された課題または工程を、手作業で、または、自動的に、または、その組合せで行うこと、または完了することが伴う。
【００３８】
用語「有効成分」は、その適用の後、最低限でも少なくとも１つの所望される薬学的効果または治療効果を有する任意の天然化学物質または合成化学物質を含む薬学的作用剤を示す。
【００３９】
用語「治療効果的な量」または用語「医薬的に効果的な量」は、有効成分が適応される治療効果をもたらす有効成分のそのような用量、または、そのような有効成分を含む組成物のそのような用量を示す。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、単数形態（“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【００４１】
本開示の全体を通して、本発明の様々な局面が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示されているすべての可能な部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示されている部分範囲、例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値、例えば、１、２、３、４、５および６を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【００４２】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字〜第２の示された数字「の間の範囲にある」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「に及ぶ」という表現は、本明細書中では交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【００４３】
本発明は、本明細書中において、例としてだけであるが、添付された図面を参照して記載される。次に図面を詳細に特に参照することにより、示された特定の事項は、本発明の好ましい実施形態の例としてであり、かつ、その例示的な議論のためだけであり、また、本発明の原理および概念的局面の最も有用かつ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために示されることが強調される。これに関連して、本発明の基本的な理解のために必要であるよりも詳しく本発明の構造的詳細を示すことはなされていないが、図面とともに理解される説明により、本発明のいくつかの形態がいかにして実際に具体化され得るかが当業者には明らかになる。
図１は欧州特許第４８０７１７号に記載されるプロセスに従って凍結乾燥によって調製された例示的な非晶質性モンテルカストナトリウムのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図２は噴霧乾燥によって調製され、かつ、１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮している本発明による例示的な非晶質性モンテルカストナトリウムのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図３は噴霧乾燥によって調製され、かつ、４０℃の温度で３ヶ月間貯蔵された、非晶質性モンテルカストナトリウムおよびラクトースの本発明による例示的な共沈殿物のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図４は凍結乾燥によって調製され、かつ、１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮している、非晶質性モンテルカストナトリウムおよびラクトースの本発明による例示的な共沈殿物のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図５は凍結乾燥によって調製され、かつ、１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮している、非晶質性モンテルカストナトリウムおよびラクトースの本発明による例示的な共沈殿物のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明のモンテルカストナトリウムの非晶質性形態、ならびに、その調製方法、それを含む医薬組成物、および、それを使用する処置方法が本明細書中下記に記載される。本発明の非晶質性モンテルカストナトリウムの共沈殿物、ならびに、その調製方法、それを含む医薬組成物、および、それを使用する処置方法が本明細書中下記においてさらに記載される。
【００４５】
本発明の教示の原理、使用および実行を、付随する記載および図を参照してより十分に理解することができる。本明細書中に存在する記載および図を熟読したとき、当業者は、過度な努力または実験を用いることなく、本発明の教示を実行することができる。
【００４６】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳しく説明する前に、本発明は、その適用において、本明細書中に示される細部に限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態を用いて実行することができ、また、様々な方法で実施または遂行することができる。本明細書中で用いられる表現法および用語法は記述のためであって、限定であると見なしてはならないこともまた理解しなければならない。
【００４７】
一般に、本明細書中で使用される命名法、および、本発明において利用される実験室手順には、分析化学、生物学、化学、工学および合成化学の分野に由来する技術が含まれる。そのような技術は文献において十分に説明されている。別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。加えて、記載、材料、方法および実施例は例示であるにすぎず、限定であることは意図されない。本明細書中に記載される方法および材料と同様または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができる。言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、本明細書中に完全に示されているかのようにその全体が参考として組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が優先する。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「非晶質性（の）」は、広範囲の結晶性秩序がない固体を表す。
【００４９】
用語「共沈殿物」は、溶液からのその共沈殿によって得られる、２つ以上の固体物質（本明細書中では、非晶質性モンテルカストナトリウムおよび１つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤）の混合物を表す。
【００５０】
本明細書中に記載される非晶質性モンテルカストナトリウム、および、これを含む共沈殿物は、好ましくは、約１０％未満の結晶性のモンテルカストナトリウムを含有し、より好ましくは、結晶性のモンテルカストナトリウムを実質的には有しない。
【００５１】
本明細書中において、表現「結晶性のモンテルカストナトリウムを実質的には有しない」は、結晶性のモンテルカストナトリウムが、本明細書中下記において実験の節で記載される計測に匹敵する粉末Ｘ線回折計の限界内で検出できないことを意味する。
【００５２】
本発明の教示は２つの一般的なタイプの物質に関連する。第１の物質は、安定で、非吸湿性で、非晶質性のモンテルカストナトリウムである。第２の物質は、非晶質性のモンテルカストナトリウムと、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤との共沈殿物である。
【００５３】
本明細書中で使用される表現「医薬的に許容され得る賦形剤」は、医薬組成物に所望の特性を与えるように添加される不活性な物質を示す。
【００５４】
医薬組成物において典型的に使用される許容され得る賦形剤の非限定的な例には、充填剤、例えば、糖（これには、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールが含まれる）など；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど）；および／または生理学的に許容され得るポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）などが含まれる。
【００５５】
本発明は、様々な配合物で、具体的には固体投薬配合物で効率的に使用することができるモンテルカストナトリウムを提供することを目的とする一方で、本発明の共沈殿物における医薬的に許容され得る賦形剤が、好ましくは、モンテルカストナトリウムの機械的特性を、例えば、機械的安定性、物理的安定性および嵩密度などに関して改善するように選択される。そのような賦形剤の一例がラクトースである。ラクトースは、非晶質性物質の溶液に添加されたとき、易流動性粉末の生成をもたらす添加剤として知られている。この分野では広く知られているように、易流動性粉末は配合プロセスのために非常に好適である。
【００５６】
従って、本発明による非常に好ましい共沈殿物は、非晶質性モンテルカストナトリウムとラクトースとの共沈殿物である。非晶質性モンテルカストナトリウムとラクトースとの比率は、好ましくは、約１：０．１〜約１：１０の間の範囲にあり、より好ましくは、約１：０．５〜１：２の間の範囲にあり、より好ましくは約１：１である。
【００５７】
本明細書中上記の背景の節で記されたように、モンテルカストナトリウムの以前に開示された非晶質性形態は吸湿性であり、かつ／または、潜在的に毒性の有機溶媒を含み、このことは、そのような形態を医薬組成物の調製における使用のために好適でないものにしている。
【００５８】
今回、驚くべきことに、水溶液からの噴霧乾燥を伴うプロセスによって非晶質性のモンテルカストナトリウムを調製することにより、所望の特性（例えば、安定性、比較的大きい嵩密度、および非吸湿性）を有する製造物が得られることが見出されている。さらに、非晶質性モンテルカストナトリウムと賦形剤との共沈殿物を水溶液から調製することにより、噴霧乾燥または凍結乾燥によって調製されようとも、そのような所望の特性を有する製造物が得られることが驚くべきことに見出されている。
【００５９】
従って、本発明者らは、今回、驚くべきことに、安定で、吸湿性でなく、加えて、比較的大きい嵩密度を有し、従って、医薬組成物を調製するために非常に好適である非晶質性モンテルカストナトリウムを発見している。本発明者らはまた、安定で、吸湿性でなく、かつ、比較的大きい嵩密度を有することによって、医薬組成物を調製するために非常に好適である、非晶質性モンテルカストナトリウムと、１つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤との共沈殿物、特に、非晶質性モンテルカストナトリウムとラクトースとの共沈殿物を発見している。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、本発明の物質に関する用語「安定な」は、物質が、貯蔵時に、または、他の負荷条件のとき、具体的には、配合過程で使用される条件のときに化学的特徴および物理的特徴を維持する物質の特性を規定することが意味される。
【００６１】
本明細書中上記で詳しく記載されるように、本発明の物質は非常に安定であり、例えば、貯蔵時および高圧付加時にその非晶質性を維持していることが見出された。
【００６２】
本発明の物質に関する用語「非吸湿性」は、水分を吸収する物質の傾向が無視できる物質の特性を規定することが意味される。
【００６３】
本発明による非晶質性モンテルカストナトリウム、および、これを含む共沈殿物は、驚くべきことに、非吸湿性である。下記の実施例の節において明らかにされるように、約３０％の湿度の雰囲気に１時間にわたって暴露したとき、本発明による例示的な物質の総重量における変化は約０．３６重量パーセントであることが見出された。従って、本発明による非晶質性モンテルカストナトリウムは、約３０％の湿度の雰囲気に１時間にわたって暴露したとき、その重量増加が好ましくは２重量パーセント未満であり、より好ましくは、１．５重量パーセント未満であり、より好ましくは、１重量パーセント未満であり、さらにより好ましくは、０．５重量パーセント未満であるような非吸湿性によって特徴づけられる。１つの実施形態において、本発明による非晶質性モンテルカストナトリウムの例示的な共沈殿物の水分含有量は、約３０％の湿度の雰囲気に１時間にわたって暴露したとき、約３．７５重量パーセントから約４．１１重量パーセントに変化した。
【００６４】
本発明の非晶質性モンテルカストナトリウムおよびその共沈殿物の吸湿性がこのようにないことは、これらの物質を、医薬組成物を調製することにおける使用のために非常に好適にしている。
【００６５】
本発明による非晶質性モンテルカストナトリウムおよびその共沈殿物はさらに、高い安定性によって特徴づけられる。下記の実施例の節においてさらに明らかにされるように、本発明の物質は、室温よりも高い温度（例えば、少なくとも２５℃の温度）で２ヶ月を超えて貯蔵されている間、非晶質性を保持していることが示される。より具体的には、本発明の物質は、約４０℃の温度で約３ヶ月の期間にわたって貯蔵された後で非晶質性を保持していることが示されている。本発明の非晶質性モンテルカストナトリウムおよびその共沈殿物のこの安定性は、これらの物質を、医薬組成物を調製することにおける使用のために非常に好適にしている。
【００６６】
本発明の物質のさらなる利点は、これらの物質が、圧縮成形された固体投薬形態物（例えば、錠剤など）を調製するときに典型的に使用される条件のもとで非晶質性を保持していることである。下記の実施例の節および添付された図面において明らかにされるように、本発明による非晶質性モンテルカストナトリウムおよびその例示的な共沈殿物は、固体投薬配合物で広く用いられるように、高い圧力（例えば、約１００００ｋｇ／ｃｍ２の圧力）が約１分間にわたって加えられた後で非晶質性を保持していた。
【００６７】
本発明の物質は、比較的大きい嵩密度によって特に好都合に特徴づけられる。具体的には、本発明による非晶質性モンテルカストナトリウムおよびその共沈殿物は、０．１グラム／ｃｍ３よりも大きい嵩密度を有し、その結果、好ましくは、本発明による非晶質性モンテルカストナトリウムおよびその共沈殿物は、０．１グラム／ｃｍ３から０．４グラム／ｃｍ３に及ぶ嵩密度を有し、より好ましくは、０．２グラム／ｃｍ３よりも大きい嵩密度を有する。本発明による非晶質性モンテルカストナトリウムおよびその共沈殿物のそのような比較的大きい嵩密度は、これらの物質を、医薬組成物を調製することにおける使用のために非常に好適にしている。
【００６８】
当業者には明らかであるように、そのような嵩密度は、医薬組成物の固体投薬形態物を配合するときにおける、物質と、固体キャリアおよび他の材料との効率的な混合を可能にする。比較のために、欧州特許第４８０７１７号に記載される先行技術の手順に従って調製された非晶質性モンテルカストナトリウムの嵩密度は０．０６１グラム／ｃｍ３であることが見出された（下記の実施例の節における参考例１を参照のこと）。この密度は、医薬組成物の調製における好都合な使用のためには低すぎる嵩密度である。
【００６９】
本発明の非晶質性モンテルカストナトリウム、および、非晶質性モンテルカストナトリウムと、賦形剤とを含む共沈殿物のこれらの好都合な特徴は、これらの物質を、モンテルカストナトリウムの現在知られている形態よりも非常に優れたものにしている。
【００７０】
非晶質性モンテルカストナトリウム、および、これを含有する共沈殿物を調製するプロセス：
本発明の非晶質性モンテルカストナトリウムは、一般には、モンテルカストナトリウムを溶媒に溶解し、それにより、溶媒におけるモンテルカストナトリウムの溶液を提供し、その後、溶媒を溶液から噴霧乾燥により除くことによって調製される。
【００７１】
本発明の共沈殿物は、一般には、モンテルカストナトリウムと、１つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤とを溶媒に溶解し、それにより、溶媒におけるモンテルカストナトリウムおよび賦形剤の溶液を提供し、その後、好ましくは噴霧乾燥または凍結乾燥により溶媒を溶液から除くことによって調製される。
【００７２】
上記で記されたように、好ましい医薬的に許容され得る賦形剤はラクトースであり、好ましくは、ラクトース一水和物として溶媒に加えられる。実施形態に依存して、非晶質性モンテルカストとラクトースとの重量比は約１：０．１〜約１：１０の間の範囲であり、好ましくは約１：１である。
【００７３】
本発明による共沈殿物を調製するために好適な溶媒を除く第１の好ましい方法は凍結乾燥による。凍結乾燥では、溶液は水を溶媒として含む。溶液は、溶液中の物質の沈殿および／または結晶化を回避する条件を使用して凍結される。凍結された溶液は、その後、減圧にさらされ、その結果、水が凍結溶液から昇華し、これにより、集められる物質の非晶質性形態が残る。凍結乾燥を使用して非晶質性モンテルカストナトリウムを調製する先行技術の方法は、好適でない物理的性質を有する生成物をもたらしている。
【００７４】
本発明の非晶質性モンテルカストおよび共沈殿物の両方を調製するために好適な溶媒を除く第２の好ましい方法は噴霧乾燥による。噴霧乾燥では、溶液が、大量の気体（例えば、空気など）の中に、または、大量の気体（例えば、空気など）とともにノズルから噴霧される。一般に、溶液、ノズルおよび／または気体は加熱される。ノズルからの噴霧により、溶液中の物質を含有する溶液の液滴が生じる。気体および熱の組合せにより、液滴中の溶媒が蒸発させられ、これにより、集められる物質の非晶質性形態が残る。予想外であり、かつ、凍結乾燥によって調製された先行技術の非晶質性モンテルカストナトリウムとは対照的に、噴霧乾燥によって調製された本発明の非晶質性モンテルカストナトリウムは、凍結乾燥によって調製された先行技術の非晶質性モンテルカストナトリウムが有するよりも著しく大きい嵩密度を有する。
【００７５】
本発明のこの局面の実施形態において、好適な溶媒には、水、水混和性有機溶媒、および、その組合せが含まれるが、これらに限定されない。好適な水混和性有機溶媒には、アセトン、Ｃ１〜Ｃ３アルコール（好ましくは、エタノール）、および、その任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
１つの好ましい実施形態において、溶媒は水である。別の好ましい実施形態において、溶媒はエタノールである。本発明のさらに別の好ましい実施形態において、溶媒は、好ましくは１：１の比率での水およびエタノールの混合物である。
【００７７】
本発明のこの局面の実施形態において、噴霧乾燥が、本発明の物質を調製する方法で使用されるとき、ノズルの温度は約７５℃よりも高く、好ましくは、約１００℃〜約１８０℃の間であり、より好ましくは、約１１０℃〜約１７０℃の間であり、さらにより好ましくは、約１２０℃〜約１６０℃の間である。噴霧乾燥のためのさらなる好ましい条件が下記の実施例の節において記載される。
【００７８】
医薬組成物：
上記で記されたように、本発明の物質は、本発明の医薬組成物における使用のために非常に好適である。
【００７９】
モンテルカストナトリウムの先行技術の形態の場合と同様に、本発明の物質は一般に、モンテルカストナトリウムが有効成分である医薬組成物の調製のために有用である。医薬組成物の目的は、対象に対する化合物の投与を容易にすることである。用語「有効成分」は、医薬組成物の生物学的効果を説明することができる化合物を示す。
【００８０】
一般に、本発明による医薬組成物は、医薬的に許容され得るキャリアと一緒に、本発明の物質の少なくとも１つ（これは、上記で記載されるような非晶質性モンテルカストナトリウム、または、上記で記載されるような共沈殿物である）を有効成分として含む。
【００８１】
用語「生理学的に許容され得るキャリア」および用語「医薬的に許容され得るキャリア」は交換可能に使用することができ、生物に対する著しい刺激を生じさせず、かつ、投与された化合物の生物学的活性および生物学的性質を無効にしないキャリアまたは希釈剤を示す。
【００８２】
医薬的に許容され得るキャリアには、一般には、キャリアまたは希釈剤に加えて、所望する特性を組成物に与える、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝化剤、増量剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、賦形剤、矯味矯臭剤、流動促進剤、滑剤、皮膚浸透増強剤、甘味剤、粘度調節剤、および、その任意の組合せのような構成成分が含まれる。
【００８３】
本発明による医薬組成物は、本発明の物質の１つまたは複数に加えて、モンテルカストナトリウムのさらなる形態、および／または、モンテルカストナトリウム以外のさらなる有効成分を含むことができる。
【００８４】
本発明の医薬組成物は様々な形態で配合することができる。これらには、限定されないが、エアロゾル剤、ボーラス剤、カプセル、クリーム、遅延放出カプセル、分散物、溶解性粉末、糖衣錠、ドロップ、ゲルカプセル、顆粒剤、注射物、吸入可能な形態、リポソーム、軟膏、パッチ、ピル、粉末剤、坐薬、懸濁物、シロップ、錠剤、チンキ剤、局所用クリームおよびトローチが含まれる。
【００８５】
現在、モンテルカストナトリウムは好ましくは経口投与されるので、本発明による医薬組成物の好ましい形態には、経口投与のための固体投薬形態物、例えば、錠剤（咀嚼錠剤を含む）、カプセル、ピル、糖衣錠、粉末剤および顆粒剤など（これらに限定されない）が含まれる。
【００８６】
本発明による医薬組成物は、この分野で広く知られているプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。
【００８７】
医薬品としての化合物の配合および投与のための様々な技術を、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。最新版）に見出すことができる（これは参考として本明細書中に組み入れられる）。
【００８８】
本発明の関連における使用のために好適な医薬組成物には、有効成分が、意図された目的を達成するために効果的な量で含有される組成物が含まれる。より具体的には、治療効果的な量は、状態を治療するために、状態を処置するために、状態を防止するために、状態の症状を処置するために、状態の症状を治療するために、状態の症状を改善するために、状態の影響を処置するために、状態の影響を改善するために、また、状態の結果を防止するために効果的な有効成分の量を意味する。
【００８９】
本発明による医薬組成物は、モンテルカストナトリウムによる処置が有益である状態に関して特に有用である。そのような状態には、アレルギー性鼻炎、喘息、および、本明細書中下記に列挙される状態のいずれかが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
従って、本発明の好ましい実施形態によれば、上記に記載される医薬組成物は、本明細書中に記載されるような医学的状態を処置するために包装材に包装され、かつ、活字で、包装材において、または、包装材上で特定される。
【００９１】
処置方法：
本発明の医薬組成物は、モンテルカストナトリウムの投与が有益である医学的状態を処置する方法を実行することにおいて有用である。この方法は、本明細書中上記で記載されたように、その必要性のある対象に治療効果的な量の本発明の医薬組成物を投与することによって行われる。好ましくは、投与は経口投与により行われる。さらに好ましくは、医薬組成物は、本明細書中上記で詳しく記載されるように、固体投薬形態物で配合される。
【００９２】
本発明の組成物によって処置可能である医学的状態には、限定されないが、喘息、慢性気管支炎および関連した閉塞性気道疾患などの疾患を含む肺障害；アレルギーおよびアレルギー反応、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎など；炎症、例えば、関節炎または炎症性腸疾患など；痛み；皮膚障害、例えば、乾癬、アトピー性湿疹など；心臓血管障害に関連した状態、例えば、狭心症、心筋虚血、高血圧、血小板凝集など；免疫学的病因または化学的病因（シクロスポリン）により誘導された虚血から生じる腎不全；片頭痛または群発性頭痛；炎症性疾患（例えば、ブドウ膜炎など）を含む眼の状態；化学的刺激、免疫学的刺激または感染性刺激から生じる肝炎；外傷またはショック状態、例えば、火傷、内毒素血症など；同種移植拒絶反応；サイトカイン（例えば、インターロイキンＩＩおよび腫瘍壊死因子など）の治療的投与に伴う副作用の防止；慢性肺疾患、例えば、嚢胞性線維症、気管支炎、ならびに、他の末梢気道疾患および太い気道の疾患など；胆嚢炎；および糸球体腎炎が含まれる。
【００９３】
さらなる状態には、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；脳痙攣；早産；自然流産、月経困難症、虚血症、有害作用剤により誘導される肝臓組織、膵臓組織、腎臓組織または心筋組織の損傷または壊死；肝毒性（ｈｅｐａｔｏｄｘｉｘ）剤（例えば、ＣＣ１４およびＤ−ガラクトサミンなど）により引き起こされる肝臓実質損傷；虚血性腎不全；疾患により誘導される肝臓損傷；胆汁酸塩により誘導される膵臓損傷または胃損傷；外傷またはストレスにより誘導される細胞損傷；および、グリセロールにより誘導される腎不全が含まれる。
【００９４】
本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴が、限定であることが意図されない下記の実施例を検討したとき、当業者には明らかになる。加えて、本明細書中上記に描かれるような、また、下記の請求項の節において特許請求されるような本発明の様々な実施形態および局面のそれぞれは、実験的裏付けが下記の実施例において見出される。
【実施例】
【００９５】
次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定的な様式で例示する。
【００９６】
実験方法
本発明のモンテルカストナトリウムの新規な形態は、特定の形態の特徴的パターンをもたらす粉末Ｘ線回折によって特徴づけられている。２θ値の測定値は、典型的には、±０．２度の２θの範囲内に対して正確である。
【００９７】
Ｘ線回折データを、ＰＨＩＬＩＰＳ社のＸ線回折計モデルＰＷ１０５０−７０を使用して取得した。システムの記載：Ｋα１＝１．５４１７８Å、電圧：４０ｋＶ、電流：２８ｍＡ、分岐スリット＝１°、受入スリット＝０．２ｍｍ、散乱スリット＝グラファイトモノクロメーターを用いて１°。実験パラメーター：パターンを０．０５°の増分により２θ＝４°〜２θ＝３０°の間で測定した；カウント時間は増分あたり０．５秒であった。
【００９８】
Ｂｕｃｈｉ１９０のミニスプレードライヤーを噴霧乾燥のために使用した。
【００９９】
凍結乾燥を、Ｖｉｒｔｉｓ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ装置を用いて行った。
【０１００】
水分含有量を、カールフィッシャー滴定装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｍｏｄｅｌ  ＤＬ−５３）を標準的な手順に従って使用して測定した。
【０１０１】
（参考例１）
非晶質性モンテルカストナトリウム
非晶質性モンテルカストナトリウムを、欧州特許第４８０７１７号に開示されるプロセスに従って調製した。例えば、モンテルカストナトリウム（５．０グラム）を水（２００ｍｌ）に溶解し、ろ過した。その後、溶液を冷凍乾燥（凍結乾燥）し、０．０６１グラム／ｃｍ３の嵩密度を有する残渣を得た。
【０１０２】
残渣のＸ線分析を図１に示す。
【０１０３】
（実施例１）
非晶質性モンテルカストナトリウム
モンテルカストナトリウム（５．０グラム）を、完全な溶解が達成されるまで、丸底フラスコにおいてエタノール（１００ｍｌ）中で撹拌した。その後、溶液を噴霧乾燥し、０．２６９グラム／ｃｍ３の嵩密度を有する残渣を得た。
【０１０４】
噴霧乾燥パラメーターは下記の通りであった：約８５℃の出口温度、３０ｍ３／ｈの空気流量、および、約６ｍｌ／分の溶液供給速度。
【０１０５】
この残渣のＸ線分析は、約２２°の２θに中心を有する幅広いピークを伴う特徴のないディフラクトグラムを与えた。このことは、この残渣が非晶質であったことを示している。残渣を１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮した。
【０１０６】
残渣を１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮することによって得られた圧縮残渣のＸ線分析は、図２に示されるように、約２２°の２θに中心を有する幅広いピークを伴う特徴のないディフラクトグラムを与えた。このことは、この残渣が非晶質のままであったことを示している。
【０１０７】
（実施例２）
非晶質性モンテルカストナトリウムおよびラクトース
モンテルカストナトリウム（２．５グラム）およびラクトース一水和物（２．５グラム）を、完全な溶解が達成されるまで、丸底フラスコにおいて１：１の水／エタノール混合物（１００ｍｌ）中で撹拌した。その後、溶液を噴霧乾燥し、モンテルカストナトリウムおよびラクトースの共沈殿物である残渣を作製した。
【０１０８】
噴霧乾燥パラメーターは下記の通りであった：約８５℃の出口温度、３０ｍ３／ｈの空気流量、および、約５．８ｍｌ／分の溶液供給速度。
【０１０９】
残渣のＸ線分析は、特徴のないディフラクトグラムを与えた。このことは、この残渣が非晶質であったことを示している。
【０１１０】
残渣を４０±２℃の温度で３ヶ月間貯蔵した。貯蔵された残渣のＸ線分析は、図３に示されるように、特徴のないディフラクトグラムを与えた。このことは、この残渣が非晶質のままであったことを示している。
【０１１１】
（実施例３）
非晶質性モンテルカストナトリウムラクトース
モンテルカストナトリウム（５．０グラム）およびラクトース一水和物（０．５グラム）を水（２００ｍｌ）に溶解し、ろ過した。その後、溶液を凍結乾燥し、モンテルカストナトリウムおよびラクトースの共沈殿物である残渣を作製した。残渣のＸ線分析は、特徴のないディフラクトグラムを与えた。このことは、この残渣が非晶質であったことを示している。
【０１１２】
その後、残渣を１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮した。
【０１１３】
圧縮された残渣のＸ線分析は、図４に示されるように、特徴のないディフラクトグラムを与えた。このことは、この残渣が非晶質のままであったことを示している。
【０１１４】
圧縮された残渣を、３０％の湿度を有する外気で１時間保ち、その結果、その水分含有量の変化、従って、その吸湿性を評価した。残渣の水分含有量は３．７５％から４．１１％に変化した。このことは、吸湿性の程度が低いことを示している。
【０１１５】
（実施例４）
非晶質性モンテルカストナトリウムラクトース
モンテルカストナトリウム（４．０グラム）およびラクトース一水和物（１２グラム）を水（５００ｍｌ）に溶解し、ろ過した。その後、溶液を凍結乾燥し、モンテルカストナトリウムおよびラクトースの共沈殿物を含み、０．２１グラム／ｃｍ３の嵩密度を有する残渣を作製した。
【０１１６】
残渣のＸ線分析は、特徴のないディフラクトグラムを与えた。このことは、この残渣が非晶質であったことを示している。
【０１１７】
その後、残渣を１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮した。
【０１１８】
圧縮された残渣のＸ線分析は、図５に示されるように、特徴のないディフラクトグラムを与えた。このことは、この残渣が非晶質のままであったことを示している。
【０１１９】
明確にするため別個の実施態様で説明されている本発明の特定の特徴は単一の実施態様に組み合わせて提供することもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施態様で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【０１２０】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更及び変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更及び変形すべてを包含するものである。
【０１２１】
本願で挙げた刊行物、特許及び特許願はすべて、個々の刊行物、特許及び特許願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用又は確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】欧州特許第４８０７１７号に記載されるプロセスに従って凍結乾燥によって調製された例示的な非晶質性モンテルカストナトリウムのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図２】噴霧乾燥によって調製され、かつ、１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮している本発明による例示的な非晶質性モンテルカストナトリウムのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図３】噴霧乾燥によって調製され、かつ、４０℃の温度で３ヶ月間貯蔵された、非晶質性モンテルカストナトリウムおよびラクトースの本発明による例示的な共沈殿物のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図４】凍結乾燥によって調製され、かつ、１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮している、非晶質性モンテルカストナトリウムおよびラクトースの本発明による例示的な共沈殿物のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図５】凍結乾燥によって調製され、かつ、１００００Ｋｇ／ｃｍ２で１分間圧縮している、非晶質性モンテルカストナトリウムおよびラクトースの本発明による例示的な共沈殿物のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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