(57)【要約】【課題】【解決手段】  下記化学式ＩＩの化合物またはその誘導体、および化学式ＩＩの化合物の製造方法を開示する。また、化学式ＩＩの化合物を使用して下記化学式Ｉのイミペネムを製造する方法を開示する。  【化１】2007501838.tif 000027  前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基であり；Ｒ2およびＲ3は互いに同一であっても異なってもよく、それぞれは独立してＣ1-6アルキルまたはアリール基である。【選択図】なし
2007501838.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式ＩＩの化合物またはその誘導体。
【化１】
2007501838.tif 000021
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基であり；Ｒ2およびＲ3は互いに同一であっても異なってもよく、それぞれは独立してＣ1-6アルキルまたはアリール基である。］
【請求項２】
下記化学式ＩＩの化合物を製造する方法であって、
【化２】
2007501838.tif 000022
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基であり；Ｒ2およびＲ3は互いに同一であっても異なってもよく、それぞれは独立してＣ1-6アルキルまたはアリール基である］
前記方法が、下記化学式ＩＶの化合物またはその誘導体を塩基の存在下で２−アミノエタンチオール塩酸塩とカップリングさせた後、ケトンと反応させることにより化学式ＩＩの化合物を製造する方法。
【化３】
2007501838.tif 000023
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたは ｐ−メトキシベンジル基である。］
【請求項３】
前記ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、ジフェニルケトン、およびその混合物からなる群より選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化学式ＩＶの化合物またはその誘導体が、下記化学式ＩＩＩの化合物を塩基の存在下でジフェニルクロロホスフェートと縮合させることにより得られる請求項２または３に記載の方法。
【化４】
2007501838.tif 000024
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基である。］
【請求項５】
前記反応溶媒が、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記反応温度が、０℃〜−１０℃の範囲内である請求項４に記載の方法。
【請求項７】
下記化学式Ｉの化合物を製造する方法であって、前記方法が、下記化学式ＩＩの化合物を塩基の存在下でイソプロピルホルムイミデートまたはベンジルホルムイミデートと反応させて下記化学式Ｖの化合物を得、前記化学式Ｖの化合物を金属触媒の存在下で水素添加反応させた後、水素添加化合物を分離し、この分離された化合物をアルコールまたはケトンの存在下で結晶化させることにより化学式Ｉの化合物を製造する方法。
【化５】
2007501838.tif 000025
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基であり、Ｒ2およびＲ3は互いに同一であっても異なってもよく、それぞれは独立してＣ1-6アルキルまたはアリール基である。］
【化６】
2007501838.tif 000026
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基である。］
【請求項８】
前記水素添加反応が、４〜６ｋｇ／ｃｍ2の水素圧で過剰の水を含有するパラジウム触媒の存在下で実施される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記反応溶媒が、水およびテトラヒドロフランの混合溶媒である請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記化学式ＩＩの化合物またはその誘導体と、化学式ＩＩの化合物の製造方法とに関するものである。
【０００２】
【化７】
2007501838.tif 000003
【０００３】
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基であり、Ｒ2およびＲ3は互いに同一であっても異なってもよく、それぞれは独立してＣ1-6アルキルまたはアリール基である。］
また、本発明は、化学式ＩＩの化合物を使用して下記化学式Ｉのイミペネムを製造する方法に関するものである。
【０００４】
【化８】
2007501838.tif 000004
【０００５】
前記化学式Ｉのイミペネムはベータ−ラクタム系抗生物質に属するカルバペネム系抗生物質である。
【背景技術】
【０００６】
最初に発見されたカルバペネム系抗生物質は、１９７６年米国メルク社（Ｍｅｒｃｋ Ｃｏ．）により、自然界に存在するストレプトミセスカトレア（streptomyces cattleya）から分離されたチエナマイシン（thienamycin）であった。
【０００７】
チエナマイシンは、優れた薬理効果にもかかわらず、化学的に非常に不安定であるため、未だ医薬品として開発されていない。チエナマイシンの薬理効果を保持しながらもチエナマイシンの化学的不安定性を克服するために、多くの試みがなされていた。たとえば、メルク社で合成した新規なチエナマイシン誘導体であるイミペネムは、チエナマイシンのアミン基をＮ−ホルムイミドイルに修飾して製造する。イミペネムは安定性の保障された新概念の抗生物質である。イミペネムは今まで治療剤として広く使用されている。カルバペネム系抗生物質としてのイミペネムは、カルバペネム環系を有する新型のベータ−ラクタム抗生物質のうち最初の使用可能な化合物で、ベータ−ラクタマーゼの存在下でさえ高い安定性を示す。また、イミペネムは、グラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性の種に対して抗生物質の極めて広範囲なスペクトルを示す。イミペネムは、従来のセファロスポリン系抗生物質とは異なり、化学的全合成によってだけ製造される。
【０００８】
最初の工業的イミペネム合成は１９８１年に報告された。１９８９年以来、改良されたイミペネム合成法が提示されてきた。
【０００９】
米国特許第４，２９２，４３６号には、下記反応スキーム１に示すように、二環式ケトエステルを活性化させ、この活性化されたエステルとアミン基が保護されたＮ−ホルムイミドイル−２−アミノエタンチオール化合物を反応させた後、触媒として酸化白金を使用して触媒的水素添加を経ることで、中間体の分離なしに２−カルボキシル基およびアミン保護基を除去することにより、イミペネム一水和物をその場で製造する方法が開示されている。
【００１０】
【化９】
2007501838.tif 000005
【００１１】
［前記式で、Ｒは水素または保護基、Ｘは離脱基である。］
しかし、この方法は、イミペネムは二環式ケトエステルから３５％の低収率で製造され、保護されたＮ−ホルムイミドイル−２−アミノエタンチオール化合物を製造するのにさらに四段階を必要とするという面で欠点がある。また、この方法のほかの欠点は、Ｎ−ホルムイミドイル−２−アミノエタンチオール化合物を導入した後、大過剰の水（出発物質の６６０倍）と溶媒が洗浄に際して抽出用に必要なため、非経済的であるという欠点である。
【００１２】
一方、米国特許第４，８４５，２６１号および同第４，８９４，４５０号は、中間物の分離および精製なしに、二環式ケトエステルからイミペネムを４段階で連続的に製造する新規な方法を開示している。この方法の過程は反応スキーム２に示す。
【００１３】
【化１０】
2007501838.tif 000006
【００１４】
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジル基である。］
反応スキーム１で表したように、４段階からなる方法が分離および精製過程を経なくてその場で進むため、最終生成物が不可避に多量の不純物を含んでいて、この不純物により最終生成物の分離および精製が難しくなる。さらに、この方法は、二環式ケトエステル前駆体を活性化させるため、高価なビス（ジクロロフェニル）ホスホロクロリデートを使用しなければならなかった。
【００１５】
反応スキーム２で反応溶媒として使用する高価なＮ−エチルピロリジノンは極性の高い有機溶媒であるため、反応終了後に生じる水溶液から溶媒を除去し難い。また、過剰の反応溶媒（出発物質の２００倍）を使用すると、この方法の産業化に経済的負担となる。
【００１６】
米国特許第４，３７３，７７２号は、ストレプトミセスカトレヤ（streptomyces cattleya）から分離されたチエナマイシンを出発物質として使用してイミペネム一水和物を製造する半合成法を開示する。この方法の全過程は下記の反応スキーム３に表す。
【００１７】
【化１１】
2007501838.tif 000007
【００１８】
ところが、反応スキーム３で表したように、化学的に不安定なチエナマイシンが微生物から少量で得られるため、この方法は経済的効率が低いという欠点がある。また、反応溶媒として過剰の水（出発物質の２１４倍）を使用するため、反応、分離および精製において困難が生じる。また、この方法は、所望の生成物のイミペネムとともに、所望でない反応副産物として５％以上の二量体ビス−チエナマイシンホルムアミジンが生成されるという欠点がある。
【００１９】
ランバックシ博士（Dr. Ranbaxy）はイミペネムの製造方法に関する国際ＰＣＴ出願（特許文献１：ＷＯ０２／３６５９４）を出願した。この方法は、反応溶媒としてテトラヒドロフランおよび高価の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−（２Ｈ）−ピリミジノンの混合溶媒を使用することを除き、メルク社の方法と類似している。しかし、前記特許公報は水素化触媒に関しては言及していない。また、結晶形の最終生成物イミペネムが、吸着クロマトグラフィーを使用して、出発物質としての二環式ケトエステルから２３％の非常に低い収率で製造される。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０２／３６５９４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
前述したように、従来のイミペネム製造方法によれば、中間体の分離および精製が不可能で不安定であるため、生成イミペネムは連続反応段階（現場での反応）で製造される。その結果、多量の不純物の生成を避けることができない。
【００２１】
このような理由で、多量の不純物により、後処理、分離および精製が難しくなり、最終生成物の収率および純度が低下する。
【００２２】
つまり、従来のイミペネム合成方法によれば、中間体の化学的安定性が乏しいことから中間体の分離なしに全体反応段階が連続的に進行するため、不純物の存在下でイミペネムの分離および精製を行うことになる。また、不純物の存在により、結晶化による分離が難しいので、最終生成物の収率および純度が低下する。
【００２３】
また、従来の方法は高価な反応溶媒と多量の溶媒（出発物質の２００倍）を使用しなければならないため、経済的効率および産業的応用の面でよくないという問題点がある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって、本発明はこのような問題点に鑑みてなされたもので、その目的は、化学式Ｉのイミペネム一水和物の製造に有用な化学式ＩＩのアミンが保護された新規なチエナマイシン化合物と、化学式ＩＩのチエナマイシン化合物の製造方法とを提供することにある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明のほかの目的は、化学式ＩＩのアミンが保護されたチエナマイシン化合物を使用してイミペネムを製造する方法を提供することにある。
【００２６】
前述したように、本発明の化学式ＩＩの化合物またはその誘導体によれば、チエナマイシンのカルボキシル基およびアミン基にいろいろの保護基を効果的に導入することで、化学式Ｉのイミペネム一水和物の製造に使用されるイミペネム中間体としての化学式ＩＩのアミンが保護されたチエナマイシン化合物を得ることができる。本発明の方法によれば、中間体が分離および精製されなくて生じる多量の不純物の存在によりイミペネム一水和物の収率が低下する問題点を解決することができる。また、化学式ＩＩの新規中間体化合物から高純度のイミペネム一水和物を簡単に製造することができる。また、化学式Ｉのイミペネム一水和物の収率および品質を大幅に改善することができる。
【００２７】
本発明の方法は一般の有機溶媒および水を使用するため、反応終了後に溶媒が易しく除去される。また、保護基の除去のための水素添加反応に多量の水を含有するパラジウム触媒を使用するため、取扱い上の危険性が相当に減少するので、本発明の方法を緩やかな反応条件で進行させることができる。したがって、本発明の方法は経済的に有利であり、イミペネムを容易に製造することができる。
【００２８】
本発明の前記およびほかの目的、特徴および利点は、添付図面を参照して以下の詳細な説明から、より明確に理解することができるであろう。
（実施例１）
（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−３−（ジフェニルホスホノ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（(5R, 6S)p-nitrobenzyl-3-(diphenylphosphono)-6-[(lR)-1-hydroxyethyl]-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-7-one-2-carboxylate）の製造
20．0ｇの下記式ＩＩＩの（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボキシレートをアセトニトリル（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合溶液に溶解した。反応温度は０℃〜−１０℃に低下させた。この反応混合物に１１．１ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１８．５ｇのジフェニルクロロホスフェートを順次加えた。生じた混合物を、反応温度を−１０℃に維持しながら、１．５〜２時間撹拌して、下記化学式ＩＶのエノールホスフェートを製造した。さらに精製することなくつぎの段階で化学式ＩＶのエノールホスフェートを使用した。
【００２９】
【化１２】
2007501838.tif 000008
【００３０】
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルである。］
【００３１】
【化１３】
2007501838.tif 000009
【００３２】
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルである。］
（実施例２）
（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛２−［（１−イソプロピリデン）アミノ］エチル｝チオ）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（(5R, 6S) p-nitrobenzyl 6-[(lR)-1-hydroxyethyl]-3 ([2-[(1-isopropylidene) amino] ethyl] thio)-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-7-one-2-carboxylate）の製造
実施例１で製造した化学式ＩＶのエノールホスフェート誘導体の反応溶液を−４０℃から−６０℃に降温し、その後、これに７．８ｇの２−アミノエタンチオール塩酸塩および１１．１ｇのジイソプロピルアミンを順次加えた。この反応混合物を同一温度で０．５〜１時間撹拌した。塩基の存在下で前記反応混合物にケトン型溶媒を添加し、撹拌して結晶化させた。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、室温および減圧の条件下で乾燥させて、２０．５ｇの化学式ＩＩのアミンが保護されたチエナマイシンを収得した（収率：８０．０％）。
【００３３】
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm)δ1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 3.37 - 3.40 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5. 1Hz, 1H), 5.27 (d, J = 14. 1 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8. 7 Hz, 2H)
質量：４４７．５１
融点：１４８〜１５１℃
色：黄白色。
【００３４】
（実施例３）
（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−３−［［２−［（ホルムイミドイルアミノ］エチル）チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（(5R, 6S) p-nitrobenzyl-3-[[2-[(formimidoylamino) ethyl] thio]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-7-one-2-carboxylate]の製造
実施例２で製造した２０．０ｇの化学式ＩＩの中間体化合物を蒸留水およびテトラヒドロフランの混合溶媒に添加し、反応温度を５℃から−５℃以下に低下させた。この反応混合物に１８ｍｌのＮ−メチルモルホリンおよび３０．８ｇのベンジルホルムイミデート塩酸塩を添加した。生じた混合物を０〜１０℃で２〜３時間撹拌して化学式Ｖの化合物を収得し、これをさらなる精製なしで次の段階で使用した。
【００３５】
【化１４】
2007501838.tif 000010
【００３６】
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルである。］
（実施例４）
(＋)−（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（ホルムイミドイルアミノ）エチル］チオ｝−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（イミペネム）（(+)-(5R, 6S)-3-[[2-(formimidoylamino) ethyl] thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo [3. 2. 0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (imipenem)）の製造
実施例３で製造した化学式Ｖのカルボキシル基が保護されたＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンの反応溶液に、１６ｇのＮ−メチルモルホリンを添加してｐＨを７．０〜８．０に調整した。この反応混合物に水含有パラジウム触媒を添加し、１０〜２５℃で保護基除去反応を進行させた。この際、水素圧力を４〜６ｋｇ／ｃｍ2に維持しながら前記反応を３時間持続し、その後、濾過により触媒を除去した。反応溶液のＨＰＬＣ分析の結果、イミペネムが８２％の収率で製造されたことが示された。この反応溶液を酢酸エチルで数回洗浄し、減圧下で蒸発させて残存有機溶媒を除去した。生じた水溶液を逆相クロマトグラフィーで精製した後、逆浸透技術を用いて濃縮した。この濃縮液にアセトンを添加し、２〜３時間撹拌して結晶化させた。この結晶化したイミペネム一水和物を濾過および洗浄し、減圧下で乾燥させることにより、８．６ｇの化学式Ｉの所望のイミペネム一水和物を収得した（収率：６０％、純度（ＨＰＬＣ）：９９％）。
【００３７】
以下では、本発明によるイミペネムの製造方法（以下、“本方法”という）をメルク社の製造方法（米国特許第４，８４５，２６１号および同第４，８９４，４５０号参照、以下、“メルク社方法”という）を比較した。
【００３８】
＜実験＞
メルク社方法によれば、中間体の分離なしにイミペネムが製造された。これに対し、本発明によれば、カルボキシル基が保護されたチエナマイシンからイミン化合物を製造し、分離してイミペネムを製造するのに使用した。その後、イミペネムの収率および含量を比較した。
【００３９】
＜実験手順＞
メルク社方法の場合、ＴＣＩで市販しているビス（ジクロロフェニル）ホスホロクロリデートを使用したことを除き、米国特許第４，８４５，２６１号および同第４，８９４，４５０号に開示された方法によってイミペネムを製造した。
【００４０】
＜結果＞
本方法の実験結果とメルク社方法の実験結果を比較するため、つぎのサンプルを使用した：
−  ケトン化合物（化学式ＩＩＩ）
−  イミン化合物（化学式ＩＩ）
−  メルク社方法：ホルムイミデーションおよびイミペネム
−  本発明の方法：ホルムイミデーションおよびイミペネム
本方法の実験結果とメルク社方法の実験結果を比較するために用いたＬＣ分析用装置および条件は以下のとおりである：
１）分析装置
−アライアンス（Alliance）２６９５および２９９６ ＰＤＡシステム
−ワークステーション：Ｅｍｐｏｗｅｒ
−カラム：Ｃ１８、ＯＤＳ、４．６×２６０ｍｍ、５μｍ
２）分析条件
ｉ）ＨＰＬＣ
−流速：１．０ｍＬ／分
−注入量：５μｌ
−サンプリング：１／１０希釈（移動相Ｂによる）
−実行時間：５０分
−カラム温度：室温
−自動サンプラー温度：４℃
−検出器：２５４ｎｍ
ii）移動相
−移動相Ａ：（ＮＨ4）2ＨＰＯ4緩衝液
−移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＡＣＮ＝１：１
−移動相の勾配条件を下記表１に示す：
【００４１】
【表１】
2007501838.tif 000011
【００４２】
＜実験結果＞
１）ケトン化合物の純度
ケトン化合物はメルク社方法および本方法で共に使用する反応化合物である。本方法で製造したケトン化合物をメルク社方法に使用した。ケトン化合物の純度は下記表２に示す。
【００４３】
【表２】
2007501838.tif 000012
【００４４】
ケトン化合物の純度を示すＬＣクロマトグラムを図１に示す。
【００４５】
２）イミン化合物の純度
本方法により分離されたイミン化合物は、本方法とメルク社方法を区別する化合物であり、本実験目的の重要な化合物である。表３はイミン化合物の純度を表す。
【００４６】
【表３】
2007501838.tif 000013
【００４７】
イミン化合物の純度を示すＬＣクロマトグラムは図１に示す。
【００４８】
３）メルク社方法と本方法の各段階別純度比較
表４は両方法の各段階別純度を表す。
【００４９】
【表４】
2007501838.tif 000014
【００５０】
４）メルク社方法と本方法の各段階別収率の比較（理論値対比）
表５は両方法の各段階別収率を表す。
【００５１】
【表５】
2007501838.tif 000015
【００５２】
メルク社方法はイミン化合物の製造段階を含んでいないため、イミン化合物含量は算出することができない。各段階別理論含量は対応収率が１００％であるときに得られる含量を表す。
【００５３】
イミペネム含量はイミペネム一水和物の含量に基づいて算出した。水含量およびそのほかの要因は較正から排除した（液状であるため、要因値を正確に計算することができない）。
【００５４】
イミペネム含量は、算出されたピーク面積とＵＳＰ標準試薬のピーク面積を比較することにより得た。
【００５５】
図３ないし図６はそれぞれメルク社−ホルムイミデーション、メルク社−水素添加、ＣＷＰ−ホルムイミデーション、およびＣＷＰ−水素添加を示すＬＣクロマトグラムである。
【００５６】
前記実験値から明らかであるように、イミン化合物を分離してイミペネムを製造した本方法は、ホルムイミデーション後に得た化合物の含量と最終生成物のイミペネムの含量で、メルク社方法に比べて優れていた。
【００５７】
本発明の一観点によれば、前記目的は下記化学式ＩＩの化合物またはその誘導体により達成可能である。
【００５８】
【化１５】
2007501838.tif 000016
【００５９】
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基であり、Ｒ2およびＲ3は互いに同一であっても異なってもよく、それぞれは独立してＣ1-6アルキルまたはアリール基である。］
本発明のほかの観点によれば、下記化学式ＩＶの化合物またはその誘導体を塩基の存在下で２−アミノエタンチオール塩酸塩とカップリングさせた後、ケトンと反応させることにより、化学式ＩＩの化合物を製造する方法が提供される。
【００６０】
【化１６】
2007501838.tif 000017
【００６１】
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはメトキシベンジル基である。］
前記ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、ジフェニルケトン、およびその混合物からなる群より選択される。
【００６２】
化学式ＩＶの化合物またはその誘導体は、下記化学式ＩＩＩの化合物を塩基の存在下でジフェニルクロロホスフェートと縮合反応させることにより得られる。
【００６３】
【化１７】
2007501838.tif 000018
【００６４】
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基である。］
反応溶媒としては、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒を使用する。
【００６５】
反応温度は０℃〜−１０℃の範囲内である。
【００６６】
本発明のさらにほかの観点によれば、下記化学式Ｉの化合物を製造する方法であって、
【００６７】
【化１８】
2007501838.tif 000019
【００６８】
化学式ＩＩの化合物を塩基の存在下でイソプロピルホルムイミデートまたはベンジルホルムイミデートと反応させて下記化学式Ｖの化合物を得、前記化学式Ｖの化合物を金属触媒の存在下で水素添加反応させた後、水素添加化合物を分離し、この分離された化合物をアルコールまたはケトンの存在下で結晶化させることにより、下記化学式Ｉの化合物を製造する方法が提供される。
【００６９】
【化１９】
2007501838.tif 000020
【００７０】
［前記式で、Ｒ1はｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基である。］
前記水素添加反応は、４〜６ｋｇ／ｃｍ2の水素圧で過剰の水を含有するパラジウム触媒の存在下で実施する。
【００７１】
前記反応の溶媒としては、水およびテトラヒドロフランの混合溶媒を使用する。
【００７２】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００７３】
本発明によれば、化学式ＩＶのエノールホスフェート誘導体を２−アミノエタンチオール塩酸塩とカップリングさせた後、適切なケトンと反応させることにより、化学式ＩＩのアミンが保護されたチエナマイシン化合物が製造される。このように製造されたアミンが保護されたチエナマイシン化合物は、化学式Ｉのイミペネム一水和物の製造に有用である。
【００７４】
本発明によれば、従来のイミペネムの製造方法に使用されたチエナマイシン誘導体のカルボキシル基またはアミン基にいろいろの保護基を効果的に導入することにより、カルバペネム中間体として化学式ＩＩのアミンが保護されたチエナマイシン化合物を製造する。このように製造されたアミンが保護されたチエナマイシン化合物は室温で安定であり、低温で長期間保管可能である。
【００７５】
すなわち、本発明によれば、化学式ＩＩＩの二環式ケトエステルを塩基の存在下でジフェニルクロロホスフェートと縮合させて、化学式ＩＶのエノールホスフェート化合物を製造する。
【００７６】
前記化学式ＩＶのエノールホスフェート誘導体は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよびジオキサンなどのエーテルとアセトニトリルから選択された極性溶媒中で製造された後、このエノールホスフェート誘導体を塩基の存在下で２−アミノエタンチオール塩酸塩とカップリングさせることで、チエナマイシン誘導体を製造する。その後、アセトン、メチルエチルケトンまたはジフェニルケトンなどの一般のケトンを前記チエナマイシン誘導体に添加して化学式ＩＩのアミンが保護されたチエナマイシン化合物を製造し、これを分離および結晶化する。
【００７７】
従来のイミペネムの製造方法とは異なり、チエナマイシンのカルボキシル基およびアミン基にいろいろの保護基を効果的に導入して、カルバペネム中間体として化学式ＩＩのアミンが保護されたチエナマイシン化合物を製造する。化学式ＩＩの化合物は、室温で安定であり、低温で長期間保管可能である黄白色結晶形態の新規化合物である。また、化学式ＩＩの化合物は、イミペネム中間体の製造用中間体として、およびその他のカルバペネム抗生剤製造において有用である。
【００７８】
また、本発明によれば、新規な中間体としてのアミンが保護されたチエナマイシン化合物は、化学式Ｉのイミペネム一水和物の製造に効果的に使用される。
【００７９】
また、本発明によれば、化学式ＩＩの化合物を塩基の存在下でイソプロピルホルムイミデート塩酸塩またはベンジルホルムイミデート塩酸塩と反応させて、化学式Ｖのカルボキシル基が保護されたイミペネムを製造し、このカルボキシル基が保護されたイミペネムを金属触媒の存在下で水素添加させて保護基を除去した後、適切な処理により水溶液を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーで分離し、適切なアルコールまたはケトン中で結晶化させることで、化学式Ｉの高純度イミペネム一水和物を高収率で製造することができる。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
産業上の利用可能性
前述したように、本発明の化学式ＩＩの化合物またはその誘導体によれば、チエナマイシンのカルボキシル基およびアミン基にいろいろの保護基を効果的に導入して、イミペネム中間体として化学式ＩＩのアミンが保護されたチエナマイシン化合物を製造するが、これは化学式Ｉのイミペネム一水和物の製造に使用される。本発明の方法によれば、中間体を分離および生成しないことにより生じる、多量の不純物の存在によるイミペネム一水和物の低収率の問題点を解決することができる。また、化学式ＩＩの新規中間体化合物から高純度のイミペネム一水和物を簡単に製造することができる。また、化学式Ｉのイミペネム一水和物の収率および品質が大幅に改善できる。
【００８１】
本発明の方法は一般の有機溶媒および水を使用するので、反応終了後に溶媒を容易に除去することができる。また、保護基を除去するための水素添加反応に多量の水を含有するパラジウム触媒を使用するので、取扱い上の危険が相当に減少して、本発明の方法を緩やかな反応条件で進行することができる。したがって、本発明の方法は経済的に有利であり、イミペネムを易しく製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１はケトン化合物の純度を示すＬＣクロマトグラムである。
【図２】図２はイミン化合物の純度を示すＬＣクロマトグラムである。
【図３】図３はメルク社のホルムイミデーションを示すＬＣクロマトグラムである。
【図４】図４はメルク社の水素添加反応を示すＬＣクロマトグラムである。
【図５】図５はＣＷＰ（中外製薬）のホルムイミデーションを示すＬＣクロマトグラムである。
【図６】図６はＣＷＰの水素添加を示すＬＣクロマトグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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