(57)【要約】  フルバスタチンナトリウム結晶型、その調製方法、これを含有する組成物、およびその使用法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
3.7、11.3、13.1、17.9、18.4、および21.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２】
結晶型は実質的に図1に記載したPXRDパターンを特徴とする、請求項1の結晶型。
【請求項３】
結晶型はフルバスタチンナトリウムI型である、請求項1の結晶型。
【請求項４】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムI型の調製方法：
a) アセトンとアセトニトリルよりなる群から選択される溶媒中でフルバスタチンの低級アルキルエステルとナトリウムとを接触させる、
b) 溶媒からフルバスタチンナトリウムI型を沈殿させる、および
c) I型から溶媒を分離する。
【請求項５】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムI型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをアセトンと、ブタン-2-オールと水との混合物から選択される溶媒に溶解する、
b) 溶媒からI型を結晶化される、および
c) I型から溶媒を分離する。
【請求項６】
3.6±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンと特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項７】
5.4、5.7、10.7、および20.3±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンと特徴とする、請求項6の結晶型。
【請求項８】
結晶型は実質的に図2に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項7の結晶型。
【請求項９】
結晶型はフルバスタチンナトリウムB型である、請求項6の結晶型。
【請求項１０】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをブタン-1-オールとプロパン-2-オールとの混合物から選択される溶媒に溶解する、
b) 溶媒からII型を結晶化する、および
c) II型から溶媒を分離する。
【請求項１１】
3.5、9.5、10.1、10.9、および20.1±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１２】
結晶型は実質的に図3に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項11の結晶型。
【請求項１３】
結晶型はフルバスタチンナトリウムIII型である、請求項11の結晶型。
【請求項１４】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムIII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをブタン-1-オール、酢酸エチル、およびTHFよりなる群から選択される溶媒に溶解する、
b) この溶媒にMTBE、ヘキサン、およびシクロヘキサンよりなる群から選択される貧溶媒をゆっくり加えてIII型の沈殿を誘導する、および
c) III型から溶媒と貧溶媒とを分離する。
【請求項１５】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムIII型の調製方法：
a) 非晶質フルバスタチンナトリウムを還流エタノールに溶解する、
b) エタノールからIII型を沈殿させる、および
c) III型からエタノールを分離する。
【請求項１６】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムIII型の調製方法：
a) III型への変換を行うのに充分な時間、フルバスタチンナトリウムXIV型を還流エタノールに懸濁する、
b) エタノールを周囲温度まで冷却する、および
c) III型からエタノールを分離する。
【請求項１７】
3.6、4.0、9.8、10.8、および22.0±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１８】
結晶型は実質的に図4に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項17の結晶型。
【請求項１９】
結晶型はフルバスタチンナトリウムIV型である、請求項17の結晶型。
【請求項２０】
約4重量％の水分含量を有する、請求項17のフルバスタチンナトリウム。
【請求項２１】
以下の工程を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムIV型の調製方法：
a) THF、プロパン-2-オール、1,4-ジオキサン、およびブタン-1-オールよりなる群から選択される溶媒中にフルバスタチンナトリウムを溶解して溶液を生成する、
b) 溶媒を加熱して溶液を還流する、ここで加熱は、フルバスタチンナトリウムを溶解する前または後に開始される、
c) 有機貧溶媒を還流溶液に加えて、フルバスタチンナトリウムIV型の沈殿を誘導する、および
d) フルバスタチンナトリウムIV型を溶媒と貧溶媒とから分離する。
【請求項２２】
貧溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、n-ペンタン、シクロヘキサン、およびメチルt-ブチルエーテルよりなる群から選択される、請求項20の方法。
【請求項２３】
3.6、4.0、9.6、18.5、および22.2±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２４】
6.6、10.4、11.0、17.3、19.5、20.1、20.7、および21.3±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項23の結晶型。
【請求項２５】
結晶型は実質的に図7に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項24の結晶型。
【請求項２６】
結晶型はフルバスタチンナトリウムIV-1型である、請求項23の結晶型。
【請求項２７】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムIV-1型の調製方法：
a) THF、ブタン-2-オール、および1,4-ジオキサンよりなる群から選択される溶媒中にフルバスタチンナトリウムを溶解して溶液を生成する、
b) 溶媒を加熱して溶液を還流する、ここで加熱は、フルバスタチンナトリウムを溶解する前または後に開始される、
c) 有機貧溶媒を還流溶液に加えて、フルバスタチンナトリウムIV-1型の沈殿を誘導する、および
d) フルバスタチンナトリウムIV型を溶媒と貧溶媒とから分離する。
【請求項２８】
貧溶媒はn-ペンタン、シクロヘキサン、およびMTBEよりなる群から選択される、請求項27の方法。
【請求項２９】
約2〜約3重量％の水分含量を有する、フルバスタチンナトリウムIV-1型。
【請求項３０】
3.8、6.3、9.5、および21.1±0.2度（2θ））にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３１】
結晶型は実質的に図10に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項30の結晶型。
【請求項３２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムV型である、請求項29の結晶型。
【請求項３３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを還流ブタン-1-オールに溶解する、
b) ヘプタンを還流溶液にゆっくり加える、
c) 溶液からV型を沈殿させる、および
d) V型からブタン-1-オールとヘプタンを分離する。
【請求項３４】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをエタノール：酢酸エチル：プロパン-1-オールの3溶媒系に還流温度で溶解する、
b) ヘキサンを溶液に加える、
c) 溶液からV型を沈殿させる、および
d) V型からエタノール、酢酸エチル、プロパン-1-オール、およびn-ヘキサンを分離する。
【請求項３５】
3.7、4.7、5.7、10.9、12.2、および19.9±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３６】
9.1、9.6、14.3、16.3、16.9、20.4、および21.3±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項35の結晶型。
【請求項３７】
実質的に図11に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項36の結晶型。
【請求項３８】
結晶型はフルバスタチンナトリウムVI型である、請求項35の結晶型。
【請求項３９】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムVI型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを室温でDMFに溶解して溶液を生成する、
b) この溶液に有機貧溶媒を加えて、フルバスタチンナトリウムVI型の沈殿を誘導する、および
d) フルバスタチンナトリウムVI型をDMFと貧溶媒とから分離する。
【請求項４０】
以下を含んでなるフルバスタチンナトリウムVI型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルを、メタノール、エタノール、メタノールと水の混合物、およびブタン-1-オールと水の混合物よりなる群から選択される溶媒系中の約1モル当量の水酸化ナトリウム溶液に溶解する、
b) この溶液にアセトニトリルとアセトンよりなる群から選択される貧溶媒を高温で加える、および
c) 溶媒系からVI型を分離する。
【請求項４１】
貧溶媒はジエチルエーテルとヘキサンよりなる群から選択される、請求項40の方法。
【請求項４２】
約5〜約6重量％の水分含量を有する、フルバスタチンナトリウムVI型。
【請求項４３】
3.7、4.3、5.8、8.6、および20.7±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項４４】
10.8、12.3、13.7、15.8、17.3、19.4、22.0、23.9、25.2、26.2、および27.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項43の結晶型。
【請求項４５】
実質的に図14に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項44の結晶型。
【請求項４６】
結晶型はフルバスタチンナトリウムVII型である、請求項43の結晶型。
【請求項４７】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムVII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを室温でDMFに溶解して溶液を生成する、
b) 有機貧溶媒を加えて、この溶液からのフルバスタチンナトリウムVII型の沈殿を誘導する、および
d) フルバスタチンナトリウムVII型をDMFと貧溶媒とから分離する。
【請求項４８】
貧溶媒は、クロロホルム、MTBE、ジクロロメタン、シクロヘキサン、および1,2-ジクロロエタンよりなる群から選択される、請求項47の方法。
【請求項４９】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムVII型の調製方法：
a) メタノール、ブタン-1-オール、およびブタン-1-オールとプロパン-2-オールとの混合物よりなる群から選択される溶媒系中の約1モル当量の水酸化ナトリウムの溶液にフルバスタチンの低級アルキルエステルを溶解する、
b) アセトン、アセトニトリル、およびメチルtert-ブチルエーテルよりなる群から選択される貧溶媒を加えて、VII型の沈殿を誘導する、および
c) 溶媒系と貧溶媒とをVII型から分離する。
【請求項５０】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムVII型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをアセトニトリル溶解する、
b) エタノール中の約1モル当量の水酸化ナトリウムの溶液を加えて、VII型の沈殿を誘導する、および
c) アセトニトリルとエタノールとをVII型から分離する。
【請求項５１】
約1〜約9重量％の水分含量を有するフルバスタチンナトリウムVII型。
【請求項５２】
3.4、10.0、および19.7±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項５３】
結晶型は実質的に図17に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項52の結晶型。
【請求項５４】
結晶型はフルバスタチンナトリウムIX型である、請求項52の結晶型。
【請求項５５】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムIX型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを1,4-ジオキサンに溶解する、
b) ジクロロメタンをこの溶液に加えて、IX型の沈殿を誘導する、および
c) 1,4-ジオキサンとジクロロメタンとをIX型から分離する。
【請求項５６】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムIX型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをエタノールに溶解する、
b) 酢酸エチルをこの溶液に加えて、IX型の沈殿を誘導する、および
c) エタノールと酢酸エチルとをIX型から分離する。
【請求項５７】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムIX型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを、ジエチルエーテル、n-ペンタン、およびエタノールとメタノールとの混合物よりなる群から選択される溶媒系に溶解する、
b) ヘキサンを加えて、IX型の沈殿を誘導する、および
c) 溶媒系をIX型から分離する。
【請求項５８】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムIX型の調製方法：
a) IX型への変換を行うのに充分な時間、フルバスタチンナトリウムB型を還流酢酸エチルに懸濁する、および
b) 酢酸エチルをIX型から分離する。
【請求項５９】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムIX型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをエタノール中の約1モル当量のナトリウムで高温で加水分解する、
b) エタノールに対して過剰のプロパン-2-オールをエタノールに加える、
c) IX型を沈殿させる、および
d) エタノールとプロパン-2-オールとをIX型から分離する。
【請求項６０】
3.4、6.6、10.0、13.2、および19.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項６１】
結晶型は実質的に図18に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項60の結晶型。
【請求項６２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムIX-1型である、請求項60の結晶型。
【請求項６３】
以下を含んでなる結晶性フルバスタチンナトリウムIX-1型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを、ブタン-1-オール、酢酸エチル、酢酸イソブチル、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、およびメチルエチルケトンよりなる群から選択される溶媒に溶解する、
b) この溶媒にn-ペンタン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、ヘキサン、およびシクロヘキサンよりなる群から選択される貧溶媒を加えて、IX-1型の沈殿を誘導する、および
c) 溶媒と貧溶媒とをIX-1型から分離する。
【請求項６４】
3.3、3.8、4.6、8.3、10.2、および25.1±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項６５】
7.2、11.4、12.4、13.6、16.0、16.9、17.4、20.4、21.3、21.9、および23.1±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、請求項64の結晶型。
【請求項６６】
実質的に図19に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項65の結晶型。
【請求項６７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXI型である、請求項64の結晶型。
【請求項６８】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXI型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをブタン-2-オールに溶解して溶液を生成する、
b) ブタン-2-オールを加熱して溶液を還流する、ここで加熱は、フルバスタチンナトリウムを溶解する前または後に開始される、
c) フルバスタチンナトリウムXI型を溶液から沈殿させる、および
d) フルバスタチンナトリウムXI型をブタン-2-オールから分離する。
【請求項６９】
沈殿は有機貧溶媒を溶液に加えることにより誘導される、請求項68の方法。
【請求項７０】
有機貧溶媒は、ヘキサン、n-ペンタン、メチルtert-ブチルエーテル、ジエチルエーテル、およびクロロホルムよりなる群から選択される、請求項68の方法。
【請求項７１】
約1〜約6重量％の水分含量を有する、フルバスタチンナトリウムXI型。
【請求項７２】
3.5、3.8、4.6、10.4、および18.5±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項７３】
8.5、11.2、12.1、16.4、17.0、17.7、20.9、21.2、21.7、22.2、および23.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項72の結晶型。
【請求項７４】
実質的に図22に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項73の結晶型。
【請求項７５】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXI-2型である、請求項72の結晶型。
【請求項７６】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXI-2型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをプロパン-1-オールに溶解して溶液を生成する、
b) プロパン-1-オールを加熱して溶液を還流する、ここで加熱は、フルバスタチンナトリウムを溶解する前または後に開始される、
c) 有機貧溶媒を還流溶液に加えてフルバスタチンナトリウムXI-2型の沈殿を誘導する、および
d) フルバスタチンナトリウムXI-2型をプロパン-1-オールと貧溶媒とから分離する。
【請求項７７】
貧溶媒はヘキサン、MTBE、およびジクロロメタンよりなる群から選択される、請求項76の方法。
【請求項７８】
約2〜約3重量％の水分含量を有する、フルバスタチンナトリウムXI-2型。
【請求項７９】
3.1、6.5、9.8、17.6、25.9、および30.9±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項８０】
結晶型は実質的に図25に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項79の結晶型。
【請求項８１】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXII型である、請求項79の結晶型。
【請求項８２】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをブタン-1-オールに溶解する、
b) 1,4-ジオキサンをブタン-1-オールに加えることによりXII型の沈殿を誘導する、および
c) 1,4-ジオキサンとブタン-1-オールとをXII型から分離する。
【請求項８３】
3.8、5.6、12.3、および20.6±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項８４】
結晶型は実質的に図26に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項83の結晶型。
【請求項８５】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXIII型である、請求項83の結晶型。
【請求項８６】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXIII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムB型をアセトニトリルに高温で懸濁する、
b) 懸濁液を冷却してXIII型の沈殿を誘導する、および
c) アセトニトリルをXIII型から分離する。
【請求項８７】
3.8および7.0±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項８８】
4.3、10.2、10.7、11.2、15.6、17.8、18.4、および19.5±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項87の結晶型。
【請求項８９】
実質的に図31に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項88の結晶型。
【請求項９０】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXVI型である、請求項87の結晶型。
【請求項９１】
以下の工程を含んでなる、任意の請求項のフルバスタチンナトリウムXVI型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをプロパン-2-オールに溶解して溶液を生成する、
b) プロパン-2-オールを加熱して溶液を還流する、ここで加熱は、フルバスタチンナトリウムを溶解する前または後に開始される、
c) ジクロロメタンを還流溶液に加えてフルバスタチンXVI型を沈殿させる、および
d) フルバスタチンナトリウムXVI型をプロパン-2-オールから分離する。
【請求項９２】
約3〜約4重量％の水分含量を有する、フルバスタチンナトリウムXVI型。
【請求項９３】
3.5（ブロード）、5.4、5.8、および13.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項９４】
10.8、14.8、16.4、19.4、21.5、および22.7±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項93の結晶型。
【請求項９５】
実質的に図34に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項94の結晶型。
【請求項９６】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXVII型である、請求項93の結晶型。
【請求項９７】
以下の工程を含んでなる、任意の請求項のフルバスタチンナトリウムXVII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをプロパン-1-オールに高温で溶解する、
b) フルバスタチンナトリウムをプロパン-1-オールから高温で結晶化させる、および
c) フルバスタチンナトリウムXVII型をプロパン-1-オールから分離する。
【請求項９８】
3.4、8.4、10.0、および10.9±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項９９】
11.7、12.6、15.8、17.4、18.0、18.8、20.0、20.7、および21.3±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項98の結晶型。
【請求項１００】
実質的に図36に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項99の結晶型。
【請求項１０１】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXVIII型である、請求項98の結晶型。
【請求項１０２】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムのスラリーをメチルエチルケトン中で生成する、
b) 実質的にフルバスタチンナトリウムをフルバスタチンナトリウムXVIII型に変換するのに充分な時間スラリーを還流する、および
c) フルバスタチンナトリウムXVIII型をスラリーから分離する。
【請求項１０３】
約4重量％の水分含量を有する、フルバスタチンナトリウムXVIII型。
【請求項１０４】
3.4、10.1、13.5、および18.0±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１０５】
6.8、20.1、21.8、および25.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項104の結晶型。
【請求項１０６】
実質的に図39に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項105の結晶型。
【請求項１０７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXIX型である、請求項104の結晶型。
【請求項１０８】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXIX型の調製方法：
a) XI型、IV-1型、およびXVI型よりなる群から選択されるフルバスタチンナトリウムの結晶型を、60％またはそれ以上の相対湿度の条件下で、フルバスタチンナトリウムXIX型への変換を行うのに充分な時間維持する、および
b) 60％またはそれ以上の相対湿度の条件からフルバスタチンナトリウムXIX型を取り出す。
【請求項１０９】
約19〜約28重量％の水分含量を有する、フルバスタチンナトリウムXIX型。
【請求項１１０】
3.5、10.4、11.9、14.0、および22.5±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１１１】
17.5、17.8、18.0、18.3、25.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項110の結晶型。
【請求項１１２】
実質的に図42に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項111の結晶型。
【請求項１１３】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXIX-1型である、請求項110の結晶型。
【請求項１１４】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXIX-1型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXIと水との異種混合物を生成する、
b) 異種混合物を維持してXIX-1型を得る、および
c) フルバスタチンナトリウムXIX-1型を混合物から回収する。
【請求項１１５】
3.5、10.1、13.5、18.0、および20.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１１６】
5.9と12.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項115の結晶型。
【請求項１１７】
実質的に図43に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項116の結晶型。
【請求項１１８】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXX型である、請求項115の結晶型。
【請求項１１９】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXX型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムVII型を、80％の相対湿度の条件下で、フルバスタチンナトリウムXX型への変換を行うのに充分な時間維持する、および
b) 80％の相対湿度の条件からフルバスタチンナトリウムXX型を取り出す。
【請求項１２０】
約19重量％の水分含量を有する、フルバスタチンナトリウムXX型。
【請求項１２１】
3.2、12.4、および18.3±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１２２】
6.4、9.5、15.6、および21.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項121の結晶型。
【請求項１２３】
実質的に図46に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項122の結晶型。
【請求項１２４】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXII型である、請求項121の結晶型。
【請求項１２５】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXII型の調製方法：
a) 容器の外の空気に比べて制御された高い湿度の空気を含有する容器中の水蒸気にフルバスタチンナトリウムXV型を、XV型をXXII型に変換するのに有効な時間接触させる、および
b) 容器内の湿度の制御を止めるか、またはXV型を容器から取り出す。
【請求項１２６】
3.6、4.0、4.4、17.1、および19.3±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１２７】
6.2、7.2、9.3、10.2、および18.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項126の結晶型。
【請求項１２８】
実質的に図47に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項127の結晶型。
【請求項１２９】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXIII型である、請求項126の結晶型。
【請求項１３０】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXIII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを高温でプロパン-1-オールに溶解する、
b) XXIII型をプロパン-1-オールから沈殿される、
c) プロパン-1-オールをXXIII型から分離する。
【請求項１３１】
3.4、10.2、13.6、17.9、および18.7±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１３２】
6.9、10.7、12.0、22.5、および25.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項131の結晶型。
【請求項１３３】
結晶型は実質的に図48に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項132の結晶型。
【請求項１３４】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXIV型である、請求項131の結晶型。
【請求項１３５】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXIV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを水に溶解する、
b) XXIV型を水から沈殿させる、および
c) 水をXXIV型から分離する。
【請求項１３６】
3.8、15.0、18.5、21.6、および25.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１３７】
11.7、15.9、16.2、24.3、および35.2±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項136の結晶型。
【請求項１３８】
結晶型は実質的に図49に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項137の結晶型。
【請求項１３９】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXIV型である、請求項136の結晶型。
【請求項１４０】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXVI型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを1,4-ジオキサン：水の混合物に高温で溶解する、
b) 混合物を冷却してXXVI型の沈殿を誘導する、および
c) 混合物をXXVI型から分離する。
【請求項１４１】
3.3、3.9、15.9、18.4、および21.6±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１４２】
8.4、15.0、17.9、24.3、および25.7±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項141の結晶型。
【請求項１４３】
結晶型は実質的に図50に記載のPXRDパターンを特徴とする、請求項142の結晶型。
【請求項１４４】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXVII型である、請求項141の結晶型。
【請求項１４５】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXVII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを1,4-ジオキサン：水の混合物に高温で溶解する、
b) ヘキサンを混合物に高温で加える、
c) 混合物を冷却する、
d) XXVII型を沈殿させる、および
e) 1,4-ジオキサン、水、およびヘキサンをXXVII型から分離する。
【請求項１４６】
4.4、5.9、6.8、7.9、10.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１４７】
14.3、15.6、17.5、19.7、21.3、22.7±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項146の結晶型。
【請求項１４８】
実質的に図51に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項147の結晶型。
【請求項１４９】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXIX型である、請求項146の結晶型。
【請求項１５０】
以下の工程を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXXIX型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXV型と1,4-ジオキサンとの異種混合物を生成する、
b) 実質的にXV型をXXIX型に変換するのに充分な時間、異種混合物を維持する、および
c) XXIX型を1,4-ジオキサンから分離する。
【請求項１５１】
5.4、5.8、10.8、13.8、14.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１５２】
16.4、19.0、19.5、20.2、20.8、21.5、22.7±0.2±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項151の結晶型。
【請求項１５３】
実質的に図52に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項152の結晶型。
【請求項１５４】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXX型である、請求項151の結晶型。
【請求項１５５】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXXX型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXV型と、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、ブタン-2-オール、およびブタン-1-オールよりなる群から選択される希釈剤との異種混合物を生成する、
b) 実質的にXV型をXXX型に変換するために異種混合物を維持する、および
c) XXX型を希釈剤から分離する。
【請求項１５６】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXXX型の調製方法：
a) メタノールと水との混合物中のフルバスタチンに対してモル過剰の水酸化ナトリウムを含有する溶液にフルバスタチンの低級アルキルエステルを溶解する、
b) アセトンを高温で溶液に加えてXXX型の沈殿を誘導する、および
c) メタノールと水とをXXX型から分離する。
【請求項１５７】
5.3、6.1、6.5、11.9、13.2±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１５８】
8.0、8.5、9.3、16.3、18.3、20.2、20.6、21.1±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項157の結晶型。
【請求項１５９】
実質的に図53に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項158の結晶型。
【請求項１６０】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXXI型である、請求項157の結晶型。
【請求項１６１】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXXXI型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXV型とエタノールとの異種混合物を生成する、
b) XV型をXXXI型への変換を行うのに充分な時間、異種混合物を維持する、および
c) エタノールをXXXI型から分離する。
【請求項１６２】
4.0、5.5、8.0、9.1、13.4、16.6、21.2±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１６３】
6.6、8.8、10.4、11.6、12.0、14.1、14.8、16.1、17.9、18.5、19.7、20.3、24.3、24.9、26.7±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項162の結晶型。
【請求項１６４】
実質的に図54に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項163の結晶型。
【請求項１６５】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXXIII型である、請求項162の結晶型。
【請求項１６６】
約7重量％の水分含有量を有する請求項162の結晶型。
【請求項１６７】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXXIII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXV型またはB型とエタノールとの異種混合物を生成する、
b) 実質的にXV型またはB型をXXXIII型に変換するのに充分な時間、異種混合物を維持する、および
c) フルバスタチンナトリウムXXXIII型を混合物から回収する。
【請求項１６８】
異種混合物は高温で維持され、次にXXXIII型を回収する前に冷却するかまたは放置して冷却することを特徴とする、請求項167の方法。
【請求項１６９】
5.4、6.1、7.6、18.5、21.1±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１７０】
8.8、9.3、12.4、13.1、14.3、15.2、15.9、17.2、17.6、20.5、22.2、24.1、25.4、26.2±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項169の結晶型。
【請求項１７１】
実質的に図55に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項170の結晶型。
【請求項１７２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXXIV型である、請求項169の結晶型。
【請求項１７３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXXIV型の調製方法：
a) 充分な時間フルバスタチンナトリウムXV型とDMSOの異種混合物を生成する、
b) 実質的にXV型をXXXIV型に変換するのに充分な時間、混合物を維持する、および
c) フルバスタチンナトリウムXXXIV型を混合物から回収する。
【請求項１７４】
5.4、6.0、9.9、14.8、21.0±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１７５】
16.7、18.6、19.8、22.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項174の結晶型。
【請求項１７６】
実質的に図56に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項175の結晶型。
【請求項１７７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXXV型である、請求項174の結晶型。
【請求項１７８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXXV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXV型とDMFの異種混合物を生成する、
b) 実質的にXV型をXXXV型に変換するのに充分な時間、異種混合物を維持する、および
c) XXXV型を異種混合物から回収する。
【請求項１７９】
3.0、9.2、11.5、14.4、および20.2±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１８０】
9.6、12.3、および12.8±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項179の結晶型。
【請求項１８１】
実質的に図57に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項180の結晶型。
【請求項１８２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXXVI型である、請求項179の結晶型。
【請求項１８３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXXVI型の調製方法：
a) XI-ウェット型からXXXVIへの変換を行うのに充分な時間、フルバスタチンナトリウムXI-ウェットV型を水に懸濁する、および
b) 水をXXXVI型から分離する。
【請求項１８４】
3.63、10.36、13.74、17.93、18.34±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１８５】
11.26、12.16、12.91、19.44、20.57±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項184の結晶型。
【請求項１８６】
実質的に図58に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項185の結晶型。
【請求項１８７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXXVII型である、請求項184の結晶型。
【請求項１８８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXXVII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXI型と水の異種混合物を周囲温度で生成する、
b) 周囲温度で異種混合物を維持してXI型をXXXVII型に変換する、および
c) フルバスタチンナトリウムXXXVII型を混合物から回収する。
【請求項１８９】
3.64、4.66、7.30、8.84、11.61±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１９０】
19.08、19.65、21.15、22.59、24.20±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項189の結晶型。
【請求項１９１】
実質的に図59に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項190の結晶型。
【請求項１９２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXXVIII型である、請求項189の結晶型。
【請求項１９３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXXVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンXI型と無水エタノールとの異種混合物を生成する、
b) 混合物を維持してXI型をXXXVIII型に変換する、および
c) XXXVIII型を混合物から回収する。
【請求項１９４】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXXVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルを、エタノール中の約1モル当量の水酸化ナトリウム溶液に溶解する、
b) 酢酸エチルの添加によりXXXVIII型の沈殿を誘導する、および
b) XXXVIII型をエタノールと酢酸エチルとから分離する。
【請求項１９５】
3.7、4.5、8.5、17.8、20.1±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項１９６】
6.9、11.2、16.8、19.6、および21.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項195の結晶型。
【請求項１９７】
結晶型は実質的に図60に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項196の結晶型。
【請求項１９８】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXXIX型である、請求項195の結晶型。
【請求項１９９】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXXIX型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをエタノール中の約1モル当量の水酸化ナトリウムで加水分解する、
b) エタノールに対して過剰のプロパン-2-オールをエタノールに加える、
c) XXXIXを沈殿させる、および
d) エタノールとプロパン-2-オールとをXXXIX型から分離する。
【請求項２００】
3.75、4.31、9.10、11.00±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２０１】
5.60、7.30、7.55、14.50、18.04±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項200の結晶型。
【請求項２０２】
実質的に図61に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項201の結晶型。
【請求項２０３】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXLI型である、請求項200の結晶型。
【請求項２０４】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLI型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを水に溶解する、
b) アセトニトリルを水に加えてXLI型の沈殿を誘導する、および
c) アセトニトリルと水とをXLI型から分離する。
【請求項２０５】
3.4、9.7、11.0、18.9±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２０６】
5.7、14.8、16.1、17.0、22.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項205の結晶型。
【請求項２０７】
結晶型は実質的に図62に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項206の結晶型。
【請求項２０８】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXLII型である、請求項205の結晶型。
【請求項２０９】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXLII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをメチルエチルケトンに溶解する、
b) この溶液にメタノール中の水酸化ナトリウム溶液を加えてXLII型の沈殿を誘導する、および
c) 溶液をXLII型から分離する。
【請求項２１０】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXLII型の調製方法：
a) フルバスタチンをメタノールに溶解する、
b) この溶液に固体水酸化ナトリウム溶液を高温で加える、
c) 溶液を冷却する、
d) 酢酸エチルを加えてメタノール中でXLII型のスラリーを生成する、および
e) XLII型をメタノールから分離する。
【請求項２１１】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXLII型の調製方法：
a) フルバスタチンジオールをジクロロメタンの溶液に溶解する、
b) メタノールに溶解したNaOHをこの溶液に加えてXLII型の沈殿を誘導する、および
c) 溶液をXLII型から分離する。
【請求項２１２】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムXLII型の調製方法：
a) フルバスタチンをジクロロメタンに溶解する、
b) この溶液にエタノール性またはメタノール性水酸化ナトリウム加える、
c) XLII型をこの溶液から沈殿させる、および
d) XLII型を溶液から分離する。
【請求項２１３】
4.25、5.29、6.59、8.60±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２１４】
12.75、14.26±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項213の結晶型。
【請求項２１５】
実質的に図63に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項214の結晶型。
【請求項２１６】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXLIII型である、請求項213の結晶型。
【請求項２１７】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLIII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを水に溶解する、
b) プロパン-2-オールを加えてXLIII型の沈殿を誘導する、および
c) 水とプロパン-2-オールとをXLIII型から分離する。
【請求項２１８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLIII型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをNaOHの水溶液に溶解する、
b) この溶液にプロパン-2-オールを加えてXLIII型の沈殿を誘導する、および
c) 溶液をXLIIIから分離する。
【請求項２１９】
3.46、4.05、9.19、10.14、20.56±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２２０】
6.26、10.91、11.12、11.38、15.98、20.02、22.21、23.52、25.45±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項219の結晶型。
【請求項２２１】
実質的に図64に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項220の結晶型。
【請求項２２２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXLIV型である、請求項219の結晶型。
【請求項２２３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLIV型の調製方法：
a) 非晶質フルバスタチンナトリウムとプロパン-2-オールとの異種混合物を生成する、
b) 異種混合物を還流温度で、実質的に非晶質フルバスタチンナトリウムをXLIV型に変換するのに充分な時間維持する、および
c) XLIV型を混合物から回収する。
【請求項２２４】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLIV型の調製方法：
a) フルバスタチン遊離酸、ラクトンまたはこれらの混合物をアセトンに溶解して溶液を生成する、
b) この溶液にナトリウムのエタノール性溶液を混合する、
c) フルバスタチンナトリウムXLIV型が沈殿するのに充分な時間、混合物を維持する、および
d) XLIV型をアセトンとエタノールから分離する。
【請求項２２５】
3.7、5.1、10.7、17.8、および20.3±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２２６】
6.2、14.5、21.6、22.6、および25.2±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項225の結晶型。
【請求項２２７】
実質的に図65に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項226の結晶型。
【請求項２２８】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXLV型である、請求項225の結晶型。
【請求項２２９】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLV型の調製方法：
a) 非晶質フルバスタチンナトリウムを室温でプロパン-2-オールに懸濁してXLV型を得る、および
b) プロパン-2-オールをXLV型から分離する。
【請求項２３０】
3.3、3.5、10.2、11.2、および21.1±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２３１】
9.7、12.1、17.2、および19.0±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項230の結晶型。
【請求項２３２】
結晶型は実質的に図66に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項231の結晶型。
【請求項２３３】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXLVI型である、請求項230の結晶型。
【請求項２３４】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLVI型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをエタノール中の約１モル当量のナトリウムと接触させる、
b) エタノールに対して過剰のアセトニトリルを加える、
c) エタノールとアセトニトリルの混合物からXLVI型を沈殿させる、および
D) エタノールとアセトニトリルとをXLVI型から分離する。
【請求項２３５】
3.3、10.2、および18.0±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２３６】
8.3、10.8、13.6、20.7、および21.3±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項235の結晶型。
【請求項２３７】
結晶型は実質的に図67に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項236の結晶型。
【請求項２３８】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXLVII型である、請求項235の結晶型。
【請求項２３９】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLVII型の調製方法：
a) 容器の外の空気に比べて制御された高い湿度の空気を含有する容器中の水蒸気にフルバスタチンナトリウムXVIII型を接触させて、XV型をXII型に変換する、および
b) 容器内の湿度の制御を止めるか、またはXV型を容器から取り出す。
【請求項２４０】
4.5、6.7、7.0、10.9、19.1、21.7±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２４１】
8.9、12.9、13.1、13.5、15.2、16.8、17.6、18.3、19.7、20.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項240の結晶型。
【請求項２４２】
結晶型は実質的に図68に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項241の結晶型。
【請求項２４３】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXLVIII型である、請求項240の結晶型。
【請求項２４４】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムの低級アルキルエステルをNaOHのメタノール溶液に溶解してエステルを加水分解する、
b) この溶液にアセトニトリルを加えてフルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導する、および
c) フルバスタチンナトリウムをメタノールとアセトニトリルから分離する。
【請求項２４５】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムB型をメタノール中で還流温度でスラリーにする、
b) スラリーを冷却する、
c) スラリー溶液を室温で攪拌する、
d) フルバスタチンナトリウムをメタノールからXLVIII型として分離する。
【請求項２４６】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをメタノールに室温で溶解する、
b) 溶液を還流温度に加熱してXLVIII型の沈殿を誘導する、
c) 得られるスラリーを室温まで冷却する、
d) スラリー溶液を室温で攪拌する、および
e) XLVIII型をメタノールから分離する。
【請求項２４７】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンを還流メタノールに溶解する、
b) 固体水酸化ナトリウムをこの溶液に還流温度で加えてXLVIII型の沈殿を誘導する、
c) 得られるスラリーを周囲温度まで冷却する、
d) スラリー溶液を室温で攪拌する、および
e) XLVIII型をメタノールから分離する。
【請求項２４８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンを還流温度でメタノールに溶解する、
b) 得られる溶液に固体水酸化ナトリウムを還流温度で加えてXLVIII型の沈殿を誘導する、
c) 得られるスラリーを周囲温度まで冷却する、
d) アセトンをスラリーに加える、および
e) XLVIII型をメタノールとアセトンから分離する。
【請求項２４９】
3.5、5.0、12.1、13.5、および20.2±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２５０】
6.3、10.1、および17.1±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項249の結晶型。
【請求項２５１】
結晶型は実質的に図69に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項250の結晶型。
【請求項２５２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXLIX型である、請求項249の結晶型。
【請求項２５３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXLIX型の調製方法：
a) メタノール中のフルバスタチンナトリウムの溶液を高温に加熱する、
b) メタノールに高温でメチルtert-ブチルエーテルを加えてXLIX型の沈殿を誘導する、および
c) メタノールとメチルtert-ブチルエーテルとをXLIX型から分離する。
【請求項２５４】
6.48、6.92、9.72、12.64、21.49±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２５５】
4.53、12.06、13.50、14.79、15.79、16.32、19.15、23.19±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項254の結晶型。
【請求項２５６】
実質的に図70に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項255の結晶型。
【請求項２５７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムL型である、請求項254の結晶型。
【請求項２５８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムL型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをメタノールに溶解する、
b) この溶液に酢酸エチルを周囲温度で加えてL型の沈殿を誘導する、および
c) メタノールと酢酸エチルとをL型から分離する。
【請求項２５９】
6.2、10.8、14.5、および20.7±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２６０】
8.9、11.5、および23.1±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項259の結晶型。
【請求項２６１】
結晶型は実質的に図71に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項260の結晶型。
【請求項２６２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLI型である、請求項259の結晶型。
【請求項２６３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLI型の調製方法：
a) メタノール中のフルバスタチンナトリウムの溶液を高温に加熱する、
b) メタノールに高温でアセトニトリルを加えてLI型の沈殿を誘導する、および
c) メタノールとアセトニトリルとをLI型から分離する。
【請求項２６４】
5.6、6.3、10.5、20.9±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２６５】
14.3、15.1、15.6、および17.1±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項264の結晶型。
【請求項２６６】
結晶型は実質的に図72に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項265の結晶型。
【請求項２６７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLIII型である、請求項264の結晶型。
【請求項２６８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLIII型の調製方法：
a) メタノール中のフルバスタチンナトリウムの溶液を高温に加熱する、
b) メタノールに高温で酢酸エチルを加えてLIII型の沈殿を誘導する、および
c) メタノールと酢酸エチルとをLIII型から分離する。
【請求項２６９】
結晶型は3.4、10.4、18.2、19.6、21.3±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２７０】
結晶型は6.9、12.1、13.8、17.7、19.0±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項269の結晶型。
【請求項２７１】
結晶型は実質的に図73に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項270の結晶型。
【請求項２７２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLIV型である、請求項269の結晶型。
【請求項２７３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLIV型の調製方法：
a) フルバスタチンに水性水酸化ナトリウムを懸濁液を生成するのに充分な時間接触させる、および
b) LIV型を水から分離する。
【請求項２７４】
3.7、5.0、5.9、12.2±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２７５】
結晶型は5.6、8.7、10.1、11.2±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項274の結晶型。
【請求項２７６】
結晶型は実質的に図74に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項275の結晶型。
【請求項２７７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLV型である、請求項274の結晶型。
【請求項２７８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムの低級アルキルエステルをアセトニトリルに溶解する、
b) メタノール中約１当量の水酸化ナトリウムの溶液を加える、
c) フルバスタチンナトリウムLV型を溶液から沈殿させる、および
d) フルバスタチンナトリウムLV型を溶液から分離する。
【請求項２７９】
3.4、22.1、および27.4±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２８０】
6.8、10.2、13.6、18.5、および20.0±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項279の結晶型。
【請求項２８１】
結晶型は実質的に図75に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項280の結晶型。
【請求項２８２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLVI型である、請求項279の結晶型。
【請求項２８３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLVI型の調製方法：
a) テトラヒドロフラン中のβおよびδヒドロキシル基上にケタール保護基を有するフルバスタチンの低級アルキルエステル誘導体のケタール基を酸性条件下で切断する、
b) 水酸化ナトリウムを加えて溶液を中和する、
c) テトラヒドロフランを留去して残渣を残す、
d) 残渣をアセトンに溶解する、
e) 約１モル当量の水酸化ナトリウムをアセトンに加える、
f) LVI型をアセトンから沈殿させる、および
g) アセトンをLVI型から分離する。
【請求項２８４】
3.7、5.0、5.5、10.1、12.1±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２８５】
結晶型は8.6、11.1、14.9、21.7、22.8±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項284の結晶型。
【請求項２８６】
結晶型は実質的に図76に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項285の結晶型。
【請求項２８７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLVII型である、請求項284の結晶型。
【請求項２８８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLVII型の調製方法：
a) エタノール中でフルバスタチンナトリウムVII型の異種混合物を生成する、
b) 異種混合物を維持してVII型をフルバスタチンナトリウムLVII型に変換する、および
c) LVII型をエタノールから分離する。
【請求項２８９】
3.4、3.8、5.4、5.7、10.3±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２９０】
結晶型は4.7、7.2、8.4、11.5、17.5、20.4、21.4、23.1±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項289の結晶型。
【請求項２９１】
結晶型は実質的に図77に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項290の結晶型。
【請求項２９２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLVIII型である、請求項289の結晶型。
【請求項２９３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLVIII型の調製方法：
a) プロパン-2-オール中でフルバスタチンナトリウムB型の異種混合物を生成する、
b) 異種混合物を維持してB型をフルバスタチンナトリウムLVIII型に変換する、および
c) LVIII型をプロパン-2-オールから分離する。
【請求項２９４】
3.5、5.7、10.8、18.2、および21.6±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２９５】
12.4、14.7、20.4、22.4、および25.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項294の結晶型。
【請求項２９６】
結晶型は実質的に図84に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項295の結晶型。
【請求項２９７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLXIX型である、請求項294の結晶型。
【請求項２９８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLXIX型の調製方法：
a) プロパン-2-オール中でフルバスタチンナトリウムVI型の異種混合物を生成する、
b) VI型をLXIX型に変換するのに充分な時間フルバスタチンナトリウム異種混合物を維持する、および
c) プロパン-2-オールをLXIX型から分離する。
【請求項２９９】
3.0、3.4、5.9、および13.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３００】
8.2、8.9、18.6、21.1、および22.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項299の結晶型。
【請求項３０１】
結晶型は実質的に図85に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項300の結晶型。
【請求項３０２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLXX型である、請求項299の結晶型。
【請求項３０３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLXX型の調製方法：
a) 水に高温で溶解する、
b) 過剰のアセトンを水に加えてLXX型の沈殿を誘導する、および
c) 水をアセトンとをLXX型から分離する。
【請求項３０４】
3.9、7.8、11.6、および15.5±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３０５】
9.2、13.3、19.0、および23.2±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項304の結晶型。
【請求項３０６】
結晶型は実質的に図86に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項305の結晶型。
【請求項３０７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLXXI型である、請求項304の結晶型。
【請求項３０８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLXXI型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを水に高温で溶解する、
b) 過剰のアセトンを水に加えてLXXI型の沈殿を誘導する、および
c) 水とアセトンとをLXXI型から分離する。
【請求項３０９】
3.7、5.7、および12.1±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３１０】
5.0、10.8、16.8、および20.1±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項309の結晶型。
【請求項３１１】
結晶型は実質的に図87に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項310の結晶型。
【請求項３１２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLXXII型である、請求項205の結晶型。
【請求項３１３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLXXII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムVI型と、アセトニトリルおよびアセトンと水との混合物よりなる群から選択される希釈剤の異種混合物を生成する、
b) VI型をLXXII型に変換するのに充分な時間異種混合物を高温で維持する、および
c) 希釈剤をLXXII型から分離する。
【請求項３１４】
4.0、12.8、19.0、19.9、および25.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３１５】
5.4、11.8、13.4、18.0、および24.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項314の結晶型。
【請求項３１６】
結晶型は実質的に図89に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項315の結晶型。
【請求項３１７】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLXXIV型である、請求項314の結晶型。
【請求項３１８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLXXIV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムB型と、プロパン-2-オールと水との混合物との異種混合物を生成する、
b) LXXIV型への変換を行うのに充分な時間混合物を維持する、および
c) プロパン-2-オールと水とをLXXIV型から分離する。
【請求項３１９】
4.4、6.6、10.8、14.3、および22.2±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３２０】
7.8、15.0、19.8、20.4、および21.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項319の結晶型。
【請求項３２１】
結晶型は実質的に図90に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項320の結晶型。
【請求項３２２】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLXXV型である、請求項320の結晶型。
【請求項３２３】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLXXV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXXX型とメタノールとの異種混合物を生成する、
b) XXX型をLXV型に変換するのに充分な時間異種混合物を維持する、および
c) メタノールをLXV型から分離する。
【請求項３２４】
3.5、7.0、10.5、および13.0±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３２５】
結晶型は実質的に図91に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項324の結晶型。
【請求項３２６】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLXXVI型である、請求項324の結晶型。
【請求項３２７】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLXXVI型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルを、エタノールと水の混合物中の約１モル当量のナトリウム塩基触媒で加水分解する、
b) エタノールと水との混合物の一部を留去する、
c) 残存する混合物に水を加える、
d) 混合物を水と混ざらない溶媒で抽出する、
e) エタノールと水とを留去してLXXVI型である残渣を残す。
【請求項３２８】
3.6、8.8、11.0、12.8、および17.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３２９】
7.3、20.2、および31.0±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項328の結晶型。
【請求項３３０】
結晶型は実質的に図92に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項329の結晶型。
【請求項３３１】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLXXVII型である、請求項328の結晶型。
【請求項３３２】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムLXXVII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムの低級アルキルエステルを、水と酢酸エチルの混合物中のモル過剰のナトリウム塩基触媒で加水分解する
b) LXXVII型を混合物から沈殿させる、および
c) LXXVII型を水、酢酸エチル、および残存ナトリウム塩基触媒から分離する。
【請求項３３３】
8.8、19.1、27.2、29.6、および30.9±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項３３４】
3.4、11.3、17.7、22.5、および32.2±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項333の結晶型。
【請求項３３５】
結晶型は実質的に図93に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項334の結晶型。
【請求項３３６】
結晶型はフルバスタチンナトリウムLXXVIII型である、請求項333の結晶型。
【請求項３３７】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムLXXVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルを、水中のナトリウム塩基触媒で加水分解する、
b) 水に水と混ざらない抽出溶媒を接触させる、
c) 水を留去して残渣を残す、
d) 残渣に、プロパン-2-オールとアセトニトリルよりなる群から選択される液体を接触させて、残渣をLXXVIII型に変換させる、および
e) 液体をLXXVIII型から分離する。
【請求項３３８】
3.2と9.6±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３３９】
11.8と19.8±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項338の半結晶型。
【請求項３４０】
半結晶型は実質的に図97に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項339の半結晶型。
【請求項３４１】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムXC型である、請求項338の半結晶型。
【請求項３４２】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムXC型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをエタノールに溶解する、
b) シクロヘキサンをエタノールに加えてXC型の沈殿を誘導する、および
c) エタノールとシクロヘキサンとをXC型から分離する。
【請求項３４３】
4.7、5.6、および13.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３４４】
7.3、9.6、10.8、16.4、17.6、19.8、20.8、および23.1±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項343のフルバスタチンナトリウム半結晶型。
【請求項３４５】
半結晶型は実質的に図98に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項344の半結晶型。
【請求項３４６】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムXCI型である、請求項343の半結晶型。
【請求項３４７】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムXCI型の調製方法：
a) XV型と酢酸エチルの異種混合物を生成する、
b) XCI型への変換を行うのに充分な時間混合物を維持する、および
c) 酢酸エチルをXCI型から分離する。
【請求項３４８】
3.4、10.1、および11.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３４９】
4.1、17.8、20.1、21.7、23.4、および25.3±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項348の半結晶型。
【請求項３５０】
半結晶型は実質的に図99に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項349の半結晶型。
【請求項３５１】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムXCII型である、請求項348の半結晶型。
【請求項３５２】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムXCII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムB型をエタノール：メタノール混合物に高温で溶解する、
b) ヘキサンを混合物に加えてXCII型のフルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導する、および
c) エタノール、メタノールおよびヘキサンをXCII型から分離する。
【請求項３５３】
4.6、9.2、および20.3±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３５４】
4.1、6.7、13.0、15.8、17.7、21.7、および23.0±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項353の半結晶型。
【請求項３５５】
半結晶型は実質的に図101に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項354の半結晶型。
【請求項３５６】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムXCIV型である、請求項353の半結晶型。
【請求項３５７】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムXCIV型の調製方法：
a) ブタン-1-オール中で周囲温度でフルバスタチンナトリウムの異種混合物を生成する、
b) XV型をXCIV型に変換するのに充分な時間異種混合物を周囲温度で維持する、および
c) ブタン-1-オールをXCIV型から分離する。
【請求項３５８】
5.7、13.0、19.8、および20.5±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３５９】
4.2、4.7、12.3、および15.9±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項358の半結晶型。
【請求項３６０】
半結晶型は実質的に図102に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項359の半結晶型。
【請求項３６１】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムXCV型である、請求項358の半結晶型。
【請求項３６２】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムXCV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXV型を酢酸エチル、アセトン、1,4-ジオキサン、およびMEKよりなる群から選択される希釈剤中の異種混合物を周囲温度で生成する、
b) 混合物を、XV型をXCV型に変換するのに充分な時間周囲温度で維持する、および
c) 希釈剤をXCV型から分離する。
【請求項３６３】
3.7、11.0、12.9、および18.2±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３６４】
5.2、8.3、17.7、21.5、および25.5±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項363の半結晶型。
【請求項３６５】
半結晶型は実質的に図103に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項364の半結晶型。
【請求項３６６】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムXCVI型である、請求項363の半結晶型。
【請求項３６７】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムXCVI型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXV型とTHFとの異種混合物を周囲温度で生成する、
b) XV型をXCVI型に変換するのに充分な時間懸濁液を周囲温度で維持する、および
c) THFをXCV型から分離する。
【請求項３６８】
3.5±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３６９】
9.4、18.4、20.0、21.2、および22.0±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項368の半結晶型。
【請求項３７０】
半結晶型は実質的に図104に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項369の半結晶型。
【請求項３７１】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムXCVII型である、請求項368の半結晶型。
【請求項３７２】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムXCVII型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをシクロヘキサン中の水酸化ナトリウムで加水分解する、
b) XCVII型をシクロヘキサンから沈殿させる、および
c) シクロヘキサンをXCVII型から分離する。
【請求項３７３】
3.8と10.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３７４】
6.4と14.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項373のフルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３７５】
半結晶型は実質的に図105に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項374の半結晶型。
【請求項３７６】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムXCVIII型である、請求項373の半結晶型。
【請求項３７７】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムXCVIII型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルを濃メタノール溶液中の水酸化ナトリウムで高温で加水分解する、
b) 過剰のアセトニトリルをメタノールに高温で加える、
c) XCVIII型をメタノールとアセトニトリルから沈殿させる、および
c) メタノールとアセトニトリルとをXCVIII型から分離する。
【請求項３７８】
3.6、5.3、8.7、および10.4±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３７９】
17.9と21.5±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項378の半結晶型。
【請求項３８０】
半結晶型は実質的に図106に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項379の半結晶型。
【請求項３８１】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムXCIX型である、請求項378の半結晶型。
【請求項３８２】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムXCIX型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムVI型とエタノールとの異種混合物を周囲温度で生成する、
b) VI型をXCIX型に変換するのに充分な時間、異種混合物を周囲温度で維持する、および
c) エタノールをVI型から分離する。
【請求項３８３】
3.3、9.8、11.0、19.0、および22.7±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３８４】
6.2、17.2、および21.3±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項383の半結晶型。
【請求項３８５】
半結晶型は実質的に図107に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項384の半結晶型。
【請求項３８６】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムC型である、請求項383の半結晶型。
【請求項３８７】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムC型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをジクロロメタン中の水酸化ナトリウムで室温で加水分解する、
b) フルバスタチンナトリウムC型をジクロロメタンから沈殿させる、および
c) ジクロロメタンをC型から分離する。
【請求項３８８】
4.5と11.2±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３８９】
5.7と19.3±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項388の半結晶型。
【請求項３９０】
半結晶型は実質的に図108に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項389の半結晶型。
【請求項３９１】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムCI型である、請求項388の半結晶型。
【請求項３９２】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムCI型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをアセトンとメタノールとの混合物中の水酸化ナトリウムで加水分解する、
b) CI型を混合物から沈殿させる、および
c) 混合物をCI型から分離する。
【請求項３９３】
4.3±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３９４】
8.7、11.0、および19.2±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項393の半結晶型。
【請求項３９５】
半結晶型は実質的に図109に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項394の半結晶型。
【請求項３９６】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムCII型である、請求項393の半結晶型。
【請求項３９７】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムCII型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをアセトンとメタノールとの混合物中の水酸化ナトリウムで加水分解する、
b) CII型を混合物から沈殿させる、および
c) 混合物をCII型から分離する。
【請求項３９８】
4.5、20.4、25.9、および30.6±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項３９９】
5.6、10.1、12.5、19.0、および29.7±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項398の半結晶型。
【請求項４００】
半結晶型は実質的に図110に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項399の半結晶型。
【請求項４０１】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムCIII型である、請求項398の半結晶型。
【請求項４０２】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムCIII型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをアセトンと水との混合物中の水酸化ナトリウムで加水分解する、
b) CIII型を混合物から沈殿させる、および
c) 混合物をCIII型から分離する。
【請求項４０３】
3.7、9.7、18.3、19.9、21.8±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項４０４】
5.6、11.3、14.8、22.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項403の半結晶型。
【請求項４０５】
半結晶型は実質的に図111に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項404の半結晶型。
【請求項４０６】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムCIV型である、請求項403の半結晶型。
【請求項４０７】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムCIV型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをTHF中の水酸化ナトリウムで加水分解する、
b) ヘキサンをTHFに加えてCIV型の沈殿を誘導する、および
c) THFとヘキサンとをCIV型から分離する。
【請求項４０８】
3.7、8.9、19.1、22.5、29.7±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの半結晶型。
【請求項４０９】
11.5、17.0、25.1、26.9、28.2±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項408の半結晶型。
【請求項４１０】
半結晶型は実質的に図112に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項409の半結晶型。
【請求項４１１】
半結晶型はフルバスタチンナトリウムCV型である、請求項408の半結晶型。
【請求項４１２】
以下を含んでなる、半結晶性フルバスタチンナトリウムCV型の調製方法：
a) フルバスタチンの低級アルキルエステルをアセトニトリル中の水酸化ナトリウムで高温で加水分解する、
b) アセトニトリルを冷却する、
c) CV型をアセトニトリルから沈殿させる、および
c) アセトニトリルをCV型から分離する。
【請求項４１３】
I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、VIII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型およびこれらの混合物よりなる群から選択される有効量のフルバスタチンナトリウムと、薬剤学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４１４】
I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、VIII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型およびこれらの混合物よりなる群から選択される有効量のフルバスタチンナトリウムと、薬剤学的に許容される賦形剤とを含む薬剤剤形。
【請求項４１５】
I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、VIII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型およびこれらの混合物よりなる群から選択される有効量のフルバスタチンナトリウムを患者に投与する工程を含む、高コレステロール血症または高脂質血症に罹った患者を治療する方法。
【請求項４１６】
以下を含んでなる、フルバスタチンナトリウムB型の調製方法：
a) フルバスタチン遊離酸、ラクトン、またはこれらの混合物をメタノールと水との混合物中に溶解する、
b) メチルtert-ブチルエーテルを溶液に加えてB型の沈殿を誘導する、および
c) メタノール、水、およびメチルtert-ブチルエーテルをB型から分離する。
【請求項４１７】
以下を含んでなる、非晶質フルバスタチンナトリウムの調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを1,4-ジオキサンに高温で溶解する、
b) この溶液を冷却して非晶質フルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導する、および
c) 非晶質フルバスタチンナトリウムを1,4-ジオキサンから分離する。
【請求項４１８】
3.7と4.4±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項４１９】
5.6と10.8±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項418の結晶型。
【請求項４２０】
アセトン中のフルバスタチンの低級アルキルエステルの溶液を水酸化ナトリウムおよびメタノールと組合せて結晶型を沈殿させることを含む、結晶性フルバスタチンナトリウムLXVII型の調製方法。
【請求項４２１】
5,6、6.3、および10.5±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンの結晶型。
【請求項４２２】
4.1、5.0、11.0、15.7、17.2、および19.6±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項421の結晶型。
【請求項４２３】
メタノール中のフルバスタチンナトリウムの溶液を加熱し、溶液を酢酸エチルと組合せて結晶型を沈殿させることを含む、フルバスタチンナトリウムLX型の調製方法。
【請求項４２４】
5.8、13.9、および14.7±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項４２５】
5.1、9.3、11.7、および19.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項424の結晶型。
【請求項４２６】
アセトンとメタノールの混合物から結晶型を沈殿させることを含む、結晶性フルバスタチンLXIV型の調製方法。
【請求項４２７】
5.8、13.9、および14.7±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項４２８】
5.1、9.3、11.7、および19.4±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項427の結晶型。
【請求項４２９】
メタノール中のフルバスタチンナトリウムの溶液にプロパン-2-オールを加えて結晶型を沈殿させることを含む、フルバスタチンナトリウムLXV型の調製方法。
【請求項４３０】
3.6、10.8、17.8、18.3、および21.6±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項４３１】
7.2、12.2、14.4、および25.5±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項430の結晶型。
【請求項４３２】
水中のフルバスタチンナトリウムの溶液を加熱し溶液を冷却して結晶型を沈殿させることを含む、結晶性フルバスタチンナトリウムLXVI型の調製方法。
【請求項４３３】
3.6、5.9、10.8、および11.6±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項４３４】
9.3、15.4、17.0、18.4、および23.0±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項433の結晶型。
【請求項４３５】
アセトン中のフルバスタチンの低級アルキルエステルの溶液を水酸化ナトリウムおよびメタノールと組合せて結晶型を沈殿させることを含む、結晶性フルバスタチンナトリウムLXVIII型の調製方法。
【請求項４３６】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムII型の調製方法：
a) ブタン-1-オールとプロパン-2-オールから選択される溶媒中で固体フルバスタチンナトリウムを加熱する、
b) II型を溶媒から結晶化させる、および
c) 溶媒をII型から分離する。
【請求項４３７】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムIII型の調製方法：
a) ブタン-1-オール、酢酸エチル、およびTHFよりなる群から選択される溶媒中でフルバスタチンナトリウムを加熱する、
b) 溶媒にMTBE、ヘキサン、およびシクロヘキサンよりなる群から選択される貧溶媒をゆっくり加えてIII型を沈殿させる、および
c) 溶媒と貧溶媒とをIII型から分離する。
【請求項４３８】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムIII型の調製方法：
a) 非晶質フルバスタチンナトリウムを還流エタノール中で加熱する、
b) エタノールからIII型を沈殿させる、および
c) エタノールをIII型から分離する。
【請求項４３９】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを還流ブタン-1-オール中で加熱する、
b) ヘプタンをゆっくり還流溶液に加える、
c) V型を溶液から沈殿させる、および
d) ブタン-1-オールとヘプタンとをV型から分離する。
【請求項４４０】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムV型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをエタノール：酢酸エチル：プロパン-1-オールの3溶媒系で還流温度で加熱する、
b) n-ヘキサンを溶液に加える、
c) 溶液からV型を沈殿させ、エタノール、酢酸エチル、プロパン-1-オール、およびn-ヘキサンをV型から分離する。
【請求項４４１】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムIX-1型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムを、ブタン-1-オール、酢酸エチル、酢酸イソブチル、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、およびメチルエチルケトンよりなる群から選択される溶媒中で加熱する、
b) n-ペンタン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、ヘキサン、およびシクロヘキサンよりなる群から選択される貧溶媒を溶媒に加えて、IX-1型の沈殿を誘導する、および
c) 溶媒と貧溶媒とをIX-1型から分離する。
【請求項４４２】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムをブタン-1-オール中で加熱する、
b) 1,4-ジオキサンをブタン-1-オールに加えてXII型の沈殿を誘導する、および
c) 1,4-ジオキサンとブタン-1-オールとをXII型から分離する。
【請求項４４３】
4.9、5.9、7.2、および12.3±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項４４４】
9.7、10.9、および13.9±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項443の結晶型。
【請求項４４５】
フルバスタチンナトリウムXV型をプロパン-1-オールに懸濁してXCIII型を得ることを含んでなる、フルバスタチンナトリウムXCIII型の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗高コレステロール血症薬および抗脂血症薬であるフルバスタチン（fluvastatin）、さらに詳しくはその固体状態の一ナトリウム塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患の合併症（例えば、心筋梗塞、卒中、および末梢血管疾患）は、アメリカ合衆国における死亡の半分を占める。血流中の高レベルの低密度リポタンパク質（LDL）は血流を邪魔し、破壊することがあり、血栓を促進する冠動脈病変に関連している。GoodmanとGilman, 「治療薬の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」、879（第9版、1996）。血漿LDLレベルを低下させることは、心血管疾患の患者および心血管疾患は無いが高コレステロール血症の患者の臨床症状のリスクを低下させることが証明されている。スカンジナビアシンバスタチン生存研究班（Scandinavian Simvastatin Survival Study Group）、1994；脂質研究臨床プログラム（Lipid Research Clinics Program）、1984a、1984b。
【０００３】
スタチン薬剤は、心血管疾患のリスクのある患者の血流中のLDLレベルを低下させるために利用できる現在治療的に最も有効な薬剤である。このクラスの薬剤には、特にコンパクチン（compactin）、ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、およびフルバスタチン（fluvastatin）がある。スタチン薬剤の作用機序は、ある程度詳細に解明されている。これらは、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-補酵素（「HMG-CoA還元酵素」）を競合的に阻害することにより、肝臓でのコレステロールおよび他のステロールの合成を破壊する。HMG-CoA還元酵素はHMG-CoAからメバロン酸への変換を触媒し、これはコレステロールの生合成における律速段階である。従ってその阻害は、肝臓でのコレステロールの生成速度を低下させる。
【０００４】
[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸はスタチン薬剤である。これは慣用名フルバスタチンにより知られており、遊離酸の形で記載される分子式(I)を有する：
【０００５】
【化１】
2007524619.tif 000002
【０００６】
フルバスタチンは商品名レスコル（Lescol）（登録商標）で市販されている。フルバスタチンは、20〜40mgのフルバスタチンを含有するカプセル剤で一ナトリウム塩として、および80mgのフルバスタチンを含有する長期放出錠剤として提供されている。フルバスタチンとそのナトリウム塩は、米国特許第4,739,073号に記載されている。'073特許の実施例6(a)において、（±）フルバスタチンのメチルエステル前駆体はメタノール中の水酸化ナトリウムにより加水分解され、これはメタノールの留去後、水に取られ凍結乾燥された。凍結乾燥製品は、194〜197℃の融点範囲を有した。実施例8では、実施例6(b)に記載のようにエタノール中で水酸化ナトリウムによるフルバスタチンラクトンの開環によりナトリウム塩が調製された。実施例8の生成物は、3413、2978、2936、1572および1216cm-1にバンドを有するKBrペレット中の赤外線スペクトルを与えた。
【０００７】
米国特許第6,124,340号では、'73特許の実施例6(b)と8で行われたようなフルバスタチンナトリウムの凍結乾燥は、結晶型（A型（Form A）と記載）と非晶質物質の混合物として固体のフルバスタチンナトリウムを与える。'340特許は、吸湿性と光安定性が低いと言われるフルバスタチンナトリウムの別の結晶型の分光学的性質を与える。この他の型は'340特許でB型（Form B）と呼ばれる。これは、3343、2995、1587、1536、1386、1337、1042および1014cm-1にバンドを有する赤外線スペクトルと、以下の粉末Ｘ線回折ピーク位置と強度が特徴である。
【０００８】
【表１】
2007524619.tif 000003
【０００９】
フルバスタチンナトリウムA型は、以下のＸ線回折ピーク位置と強度を有すると言われている。
【００１０】
【表２】
2007524619.tif 000004
【００１１】
米国特許出願第2003/0032666号は、フルバスタチン一ナトリウム塩の4つの結晶型（C、D、EおよびF型と呼ぶ）の存在を報告している。これらの型の水分含量は3〜32％の範囲である。20〜90％の相対湿度範囲の雰囲気下で試料を保存することにより、フルバスタチンナトリウムの新しい結晶型が得られた。
【００１２】
'666公報では、フルバスタチンナトリウムC型のPXRDパターンは、以下のd値と定性的強度で特徴的なピークを有する。
【００１３】
【表３】
2007524619.tif 000005
【００１４】
ここで、(vs)＝非常に強い強度；(s)＝強い強度；(m)中程度の強度；(w)＝弱い強度；および(vw)＝非常に弱い強度である。
【００１５】
'666公報では、フルバスタチンナトリウムD型のPXRDパターンは、以下のd値と定性的強度で特徴的なピークを有する。
【００１６】
【表４】
2007524619.tif 000006
【００１７】
'666公報では、フルバスタチンナトリウムE型のPXRDパターンは、以下のd値と定性的強度で特徴的なピークを有する。
【００１８】
【表５】
2007524619.tif 000007
【００１９】
'666公報では、フルバスタチンナトリウムF型のPXRDパターンは、以下のd値と定性的強度で特徴的なピークを有する。
【００２０】
【表６】
2007524619.tif 000008
【００２１】
国際特許公報WO 02/36563は、エナンチオマー的に純粋な[3R,5S]と[3S,5R]フルバスタチンナトリウムの結晶型を開示している。
【００２２】
本発明はまた、フルバスタチンナトリウムと、これが凝縮相で示す性質とに関する。異なる結晶型の存在（多型性）は、ある分子および分子複合体の性質である。式(I)のフルバスタチンのような単一の分子またはフルバスタチンナトリウムのような塩複合体は、独特の物性（例えば融点、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、およびNMRスペクトル）を有する種々の固体を与える。結晶型は、非晶質物質または他の結晶型とは異なる熱挙動を与える。熱挙動は実験室では、毛細管融点、熱重量分析（「TGA」）、および示差走査熱分析（「DSC」）などの方法により測定され、ある多型を他の型から区別するのに使用することができる。異なる結晶型の物性の差は、バルク固体中の隣接分子（複合体）の配向および分子間相互作用により生じる。従って多型は、多型体ファミリー中の他の型と比較して同じ分子式であるが有利および／または不利な物性を有する特徴的な固体である。これらの性質は、塩が固体で得られる条件を制御することにより影響を受ける。
【００２３】
固体状態の物性の例には、粉砕した固体の流動性がある。流動性は、薬剤への加工中にその物質を扱うことの容易さに影響を与える。粉末化合物の粒子が互いに容易に通過できない時は、製剤専門家は錠剤またはカプセル剤形成の開発においてこの事実を考慮する必要があり、これは、コロイド二酸化ケイ素、タルク、デンプン、または第三リン酸カルシウムのような直打用滑沢剤の使用を必要とするであろう。
【００２４】
薬剤的多型の最も重要な物性の１つは、水溶液中でのその溶解度、特に患者の胃液中での溶解度である。例えば消化管中での吸収が遅い場合、有害な環境中で蓄積しないように、患者の胃または小腸の条件に対して不安定な薬剤は溶解が遅いことが好ましい。一方例えばスタチン薬剤のように薬剤の有効性が薬剤の血流レベルのピークと相関する場合は、この方法は有効ではない。スタチン薬剤では、GI系により急速に吸収されるなら、同等量の溶解の遅い型より、より急速に溶解する型は高い有効性を示すであろう。
【００２５】
化合物の最も急速に溶解する固体状態は非晶質である場合が多い。非晶質型は、結晶型に存在するような安定化作用のある分子間相互作用が多くないため、結晶型より不安定な場合が多い。従って、非晶質型では化合物が溶液中に入る時安定化作用のある分子間相互作用を破壊する必要はなく、従って溶解速度が遅くならない。非晶質型の化合物は結晶型より急速に溶解するが、これらは欠点がある。化合物は非晶質状態にある時、しばしば同じ化合物の結晶型より吸湿性である（例えば、結晶の外の水分密度の変化に応答して水が出入りすることを可能にする広いチャネルを結晶が有する場合のように、多くの例外があるが）。薬剤安定性問題に水が関与しているとされている。例えばアスピリンの古いビンを開けた時特徴的な酢の臭いがするように、アスピリンの分解は水に触媒される加水分解反応である。従って、薬剤として使用され、おそらく包装と使用の間に長期間保存される化合物の固体状態型を選択する時は、水への浸透性が低い型を選択することが賢明である。フルバスタチン一ナトリウムの場合、米国特許第4,739,073号の以下の方法により得られる塩の部分的に結晶型／部分的に非晶質型より吸湿性が小さいと言われるB型と呼ぶ結晶型がすでに発見されている。
【００２６】
ラセミ型のフルバスタチンナトリウムの6つの明確な結晶型が今日まで報告されており、それらの少なくとも1つは、化合物の発見により元々報告されている固体状態型より吸湿性が小さいと言われているが、フルバスタチンナトリウムのさらに別の結晶型の発見が好ましい。薬剤学的に有用な化合物の新しい結晶型と溶媒和物の発見は、製剤科学者が設計に利用できる物質のレパートリーを拡大することにより、薬剤製品の性能特性を改良する新しい機会を与える。例えば、低吸湿性、標的化放出プロフィール、一定した投与量（錠剤成形ダイへの錠剤成形組成物の良好な流れにより可能になる）、または他の所望の特性を有する薬剤の剤形を設計するのに、新しい結晶型を使用することができる。現在フルバスタチンの新しい型と溶媒和物が発見されている。
【発明の開示】
【００２７】
ある態様において本発明は、フルバスタチンナトリウムの種々の多型を提供する。多型は、特に種々の特徴的なPXRDピークにより同定される。
【００２８】
別の態様において本発明は、これらの多型の調製法を提供する。これらの多型は、実施例および本発明の詳細な説明欄に記載の種々の方法により調製される。
【００２９】
別の態様において本発明は、かかる多型から調製される薬剤を提供する。
【００３０】
別の態様において本発明は、哺乳動物に医薬組成物を投与することによる哺乳動物の高コレステロール血症または高脂質血症の治療法を提供する。
【００３１】
これらの多型は、特に（多くは結晶性であるため）フルバスタチンナトリウムの医薬組成物の調製に、フルバスタチンの精製に、および／またはフルバスタチンナトリウムの他の多型の調製のための出発物質として、有用である。
【００３２】
クレームはさらに、本発明の要約を提供する。クレームは多くの従属性フォーマットではないが、本発明の要約は、すべての可能な生成物クレームに依存するクレーム、すなわち同じ多型、およびすべての他の可能な方法クレームに記載の方法を含む。
【００３３】
好適な実施態様の詳細な説明
本明細書において低級アルキル基は、C1〜C4アルキル基を意味する。
本発明は、[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸一ナトリウム塩（フルバスタチンナトリウム）の新規結晶型を提供する。フルバスタチンナトリウムの新規結晶型は、I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、XI、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、およびCV型として記載されている。こうして我々は、フルバスタチンナトリウムの他の結晶型に名前を付けるのにこの分野の他の研究者らにより使用されるローマ字アルファベットの代わりに、ローマ数字を使用することを選択する。
【００３４】
フルバスタチンナトリウム結晶型XIV、LXXIII、LXXIX、LXXXおよびLXXXVIIは本発明の優先権出願に現れ、同じ日の別の出願に存在する。
【００３５】
[R*,S*-(E)]-(±)フルバスタチンナトリウムの2つのエナンチオマーが単一のユニットセル中で同時結晶化するかどうか、またはこれらは互いの鏡像である別のユニットセル中で結晶化するかどうかは、まだすべての新しい結晶型については決定されていない。従って本発明の結晶型は、これらが純粋なまたは濃縮された[R*,S*-(E)]-(+)および[R*,S*-(E)]-(-)フルバスタチンナトリウムから、またはラセミ体フルバスタチンナトリウムから出発して調製されても、実質的に図に示すものと同じPXRDパターンを示す。
【００３６】
新規な型の多くは結晶化法により得ることができ、通常の湿度条件下で安定である。当業者は本開示を読んだ後に、この新しい型を作成した結晶化法の一部がいくつかの性質を共有することを理解するであろう。一般にこれらの方法においてフルバスタチンナトリウムは、その選択が以下の本開示の欄の各特定の結晶型について教示される溶媒に溶解することができる。溶媒中のフルバスタチンナトリウムの溶液が還流している時、所望の結晶型でフルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導するために、選択された貧溶媒（その選択は以下に教示される）が溶液に加えられる。貧溶媒添加と沈殿が行われるか、または高温で行われることが好ましい。もちろん混合物の以後の冷却中に、多くの場合追加の沈殿が起きる。他の方法において、溶媒の加熱は好ましくないことも理解されるであろう。
【００３７】
本発明の結晶化法により、フルバスタチンナトリウムの各新規結晶型は他の結晶型を実質的に含まないで得ることができ、これはＸ線粉末回折により測定すると他の結晶型が5％未満であることを意味する。これらの方法は新規結晶型を与え、かつこれらを高純度で与えることがわかっているが、さらに高いかまたは低い純度で本発明の結晶型を産生する他の方法は見つかっていない。
【００３８】
新しいフルバスタチンナトリウム結晶型を調製するための種々の方法の収率は、所望の型により大きく変動する。当業者は、所望の結晶型が低収率であることが、必ずしも貴重な未変換の出発物質が失われることを意味しないことを理解するであろう。例えばフルバスタチンを含有する残渣を残すための方法で使用される分離された希釈剤または溶媒を蒸発させることにより、分離された溶媒または希釈剤から、それを、または他の結晶型もしくは非晶質型のフルバスタチンナトリウムもしくはフルバスタチンの遊離酸もしくはラクトンを回収することができる。
【００３９】
新しい型のフルバスタチンナトリウムのいくつかは水和している。フルバスタチンナトリウム中の水のレベルは、当該分野で公知の方法を使用してカールフィッシャー法により測定される。新しい結晶型のフルバスタチンナトリウムのいくつかは水以外に残存溶媒を含み、これはTGA重量減少値がカールフィッシャー値よりかなり大きいという事実により理解される。溶媒和した結晶型のいくつかは、ほんの少量の残存溶媒しか含有しない。この後者の群ではフルバスタチンナトリウムは以下の水和状態にある：ヘミ水和物（水分含量約2％）；一水和物（水分含量約3〜4％）；セスキ水和物（水分含量約5〜6％）；二水和物（水分含量約7〜8％）；ヘミペンタ水和物（水分含量約9〜10％）；三水和物（水分含量約11〜13％）；四水和物（水分含量約14〜16％）；五水和物（水分含量約17〜18％）；六水和物（水分含量約19〜20％）；八水和物（水分含量約25％）；九水和物（水分含量約27〜28％）。
【００４０】
フルバスタチンは市販品を購入できるか、または米国特許第4,739,073号（これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されたような公知の方法により合成することができる公知の化合物である。特に米国特許第4,739,073号は、フルバスタチンおよびフルバスタチンナトリウムの調製法の開示について、特に参照することにより本明細書に組み込まれる。フルバスタチンナトリウムを出発物質として使用する本発明の方法において、特に明記しない場合はフルバスタチンナトリウムB型が好適な出発物質である。
【００４１】
本開示で使用されるように用語「高温」は、周囲温度または約25℃より高い温度を意味する。好適な高温は50℃およびそれ以上であり、特定の液体との接触について使用される場合、特に好適な高温はかかる液体の沸点である。
【００４２】
用語「貧溶媒」は、溶媒中のフルバスタチンの溶液に加えられる時、フルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導する液体を意味する。貧溶媒の添加が、同じ条件下で同じ時間であるが貧溶媒無しで溶液が維持される時、同じ溶媒中に同じ濃度のフルバスタチンを含有する溶液からフルバスタチンナトリウムが沈殿するより、より急速にまたは大きな程度で溶液からのフルバスタチンナトリウムの沈殿を引き起こす時、フルバスタチンナトリウムの沈殿は貧溶媒により誘導される。沈殿は、溶液の曇り、または懸濁されたかまたは溶液の表面の、または溶液を含有する容器の壁もしくは底で採取されるフルバスタチンナトリウムの明確な粒子の形成により視覚的に認識される。
【００４３】
フルバスタチンナトリウム結晶I型
フルバスタチンナトリウムI型は、3.7、111.3、13.1、17.9、18.4および21.8度（2θ）を有するPXRD回折図を与える（図1）。
フルバスタチンナトリウムI型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。このエステルは、水への溶解は発熱性が大きいため注意しながら、適切な量の水酸化ナトリウムペレットを水、アセトン、またはアセトニトリルに溶解することにより便利に提供される。フルバスタチンナトリウムI型は、溶媒中で沈殿物として生成し、公知の単離法、例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素流下でのろ過によりそこから便利に分離することができる。
【００４４】
I型はまた、アセトンまたはブタン-2-オールと水の混合物から結晶化して調製することができ、10：1のブタン-2-オールと水の混合物が特に好ましい。好ましくはB型は、還流溶媒にB型を加えることにより、溶媒の還流温度で溶媒に溶解される。
【００４５】
好適な方法では、約0.05：1(w/v)のB型が還流アセトンに加えられる。B型が適当な時間後に完全に溶解しないなら、熱溶液をろ過して溶解していない粒子を除去してもよい。次に約1：3(v/v)のMTBEを溶液に加える。次に混合物を冷却させる。I型が周囲温度に冷却後に沈殿しないなら、追加量のMTBEを溶液に加えることができ、ロータリーエバポレーターで部分的に濃縮して沈殿を誘発することができる。次に生成物を従来法を使用して単離する。
【００４６】
別の好適な方法では、約1：20(w/v)のB型を還流10：1 ブタン-2-オール：水混合物に加える。完全に溶解後、混合物を冷却するかまたは放置して冷却して沈殿を誘導後I型が便利に単離される。
【００４７】
フルバスタチンナトリウム結晶II型
フルバスタチンナトリウムII型は、3.6±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.4、5.7、10.7および20.3±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折（図2）を与える。
【００４８】
II型は、B型または非晶質フルバスタチンのようなフルバスタチンナトリウムから調製することができる。B型から出発して、出発物質を還流ブタン-1-オールに取る。次に溶液を冷却するかまたは放置して周囲温度まで冷却して、沈殿物が観察されるまで種晶を入れずに靜置する。非晶質フルバスタチンナトリウムで出発して、約1：21(w/v)の出発物質を還流プロパン-2-オールに懸濁する。次に懸濁物を冷却させ、沈殿が生じるまで放置する。
【００４９】
いずれかの方法の後に沈殿物を、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により希釈剤から分離する。乾燥は、50℃で真空オーブン中で行われる。
【００５０】
フルバスタチンナトリウム結晶III型
フルバスタチンナトリウム結晶III型は、3.5、9.5、10.1、10.9および20.1度（2θ）を有するPXRD回折図を与える（図3）。
【００５１】
II型のようにIII型は、B型または非晶質フルバスタチンのようなフルバスタチンナトリウム型から調製することができる。さらにこれは、フルバスタチンナトリウム結晶XIV型から調製することができる。
【００５２】
B型から出発して出発物質を還流ブタン-1-オール、酢酸エチル、およびTHFよりなる群から選択される溶媒に溶解する。B型は好ましくは、溶媒の還流温度で溶解される。B型が完全に溶解しないなら、熱溶液をろ過して清澄なろ液を得ることができる。還流温度で、MTBE、ヘキサン、およびシクロヘキサンよりなる群から選択される貧溶媒を溶液にゆっくり加える（ベンチスケールで滴下）。貧溶媒の添加は高温で沈殿を誘導する。沈殿を誘導しない場合は、溶液を周囲温度まで冷却するとIII型は沈殿するはずである。
【００５３】
非晶質フルバスタチンナトリウムから出発して、約1：6(w/v)の出発物質を還流エタノールに溶解する。溶液を還流していると、III型は溶液から出てくるはずである。約1時間以内にこれが沈殿しないなら、溶液を周囲温度まで冷却して、III型の沈殿を誘導することができる。
【００５４】
フルバスタチンナトリウムXIV型から出発して、約1：7(w/v)の出発物質を、III型に変化するのに充分な時間還流エタノールに懸濁する（これは数時間または数日かかる）。次に懸濁物を周囲温度に冷却して、沈殿物が単離される。
【００５５】
フルバスタチンナトリウムIII型を作成するためのこれらの各方法において、生成物は従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により希釈物から分離される。乾燥は、50℃で真空オーブン中で行われる。
【００５６】
フルバスタチンナトリウム結晶IV型
フルバスタチンナトリウムIV型は、3.6、4.0、9.8、10.8、および22.0±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.5、12.8、16.3、17.2、18.3、19.5、20.6および22.9±0.2度（2θ）に追加のピークを有するPXRD回折図を与える（図4）。フルバスタチンナトリウムIV型は図5に示すDSCサーモグラムを与え、ここで70℃未満と約120℃に主要な吸熱ピークが見られる。カールフィッシャーで測定した試料の水分含量は約4重量％である。TGAによる重量減少は8.3％である。フルバスタチンナトリウムIV型のIRスペクトルを、図6、6aおよび6bに示す。
【００５７】
フルバスタチンナトリウムIV型は、フルバスタチンナトリウムを還流テトラヒドロフラン（「THF」）に溶解し、有機貧溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、およびn-プロパン）を還流溶液に滴下して加えることにより調製することができる。IV型は還流混合物から沈殿するはずである。混合物を、IV型の所望の収率を達成するのに必要な時間還流温度で維持する。次に混合物を室温まで冷却し、公知の単離法、例えばろ過、デカント、遠心分離などによりIV型を単離することができる。フルバスタチンナトリウムIV型はまた、同じ方法であるが、ブタン-1-オール、1,4-ジオキサンまたはプロパン-2-オールをTHFの代わりに使用し、シクロヘキサンまたはメチルt-ブチルエーテル（「MTBE」）を貧溶媒として使用することにより調製できる。
【００５８】
フルバスタチンナトリウム結晶IV-1型
フルバスタチンナトリウムIV-1型は、3.6、4.0、9.6、18.5、および22.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.6、10.4、11.0、17.3、19.5、20.1、20.7、および21.3±0.2度（2θ）に追加のピークを有するPXRD回折図を与える（図4）。フルバスタチンナトリウムIV-1型は図8に示すDSCサーモグラムを与え、ここで70℃未満と約120℃に主要な吸熱ピークが見られる。カールフィッシャーで測定した試料の水分含量は約2.1〜2.6重量％である。TGAによる重量減少は10.5重量％である。フルバスタチンナトリウムIV-1型のIRスペクトルを、図9、9aおよび9bに示す。
【００５９】
フルバスタチンナトリウムIV-1型は、フルバスタチンナトリウムを還流したTHFまたは1,4-ジオキサンに溶解し、n-ヘプタンまたはMTBEを滴下して加えることにより調製することができる。フルバスタチンナトリウムIV-1型はまた、フルバスタチンナトリウムをブタン-2-オールに溶解し、これを還流中に再結晶化することにより調製することもできる。
【００６０】
フルバスタチンナトリウム結晶V型
フルバスタチンナトリウムV型は、3.8、6.3、9.5、および21.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークを有するPXRD回折図を与える（図10）。
【００６１】
今日までにV型を作成するための2つの方法が発見されており、いずれもフルバスタチンB型を出発物質として使用する。1つの方法ではB型が還流ブタン-1-オールに溶解される。完全な溶解または溶液のろ過により清澄な溶液が得られた後、還流溶液にヘプタンをゆっくり加える。次に溶液を冷却し、沈殿物を回収する。別の方法ではB型を、エタノール：酢酸エチル：プロパン-1-オールの5：2：1の3者混合物である溶媒系に還流温度で溶解する。完全な溶解または溶液のろ過により清澄な溶液が得られた後、還流溶液にn-ヘキサンをゆっくり加える。次に溶液を周囲温度まで冷却し、沈殿物が生成するまで維持する。いずれの方法でも、生成物を希釈剤から従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離する。乾燥は、50℃で真空オーブン中で行われる。
【００６２】
フルバスタチンナトリウム結晶VI型
フルバスタチンナトリウムVI型は、3.7、4.7、5.7、10.9、12.2、および19.9±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、9.1、14.3、16.3、16.9、20.4、および21.3±0.2度（2θ）に追加のピークを有するPXRD回折図を与える（図11）。フルバスタチンナトリウムVI型は、図12に示すDSCサーモグラムを与え、ここで90℃未満と約130℃に主要な吸熱ピークが見られる。カールフィッシャーで測定した試料の水分含量は約5.0〜5.6重量％である。TGAによる重量減少は約12重量％である。フルバスタチンナトリウムVI型は、0〜40%RHの相対湿度に12日間暴露した後に安定であり、3〜5％の水分含量で平衡化した。より高い相対湿度では、これはフルバスタチンナトリウムVII型およびD型に変換された。フルバスタチンナトリウムVI型のIRスペクトルを、図13、13aおよび13bに示す。
【００６３】
フルバスタチンナトリウムVI型は、フルバスタチンナトリウムを室温でDMFに溶解し、有機貧溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはヘキサン）を滴下して加えて物質を沈殿させることにより調製することができる。氷浴を使用して混合物を冷却する。VI型は当該分野で公知の方法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素流下でのろ過）によりDMFと貧溶媒とから分離することができる。
【００６４】
フルバスタチンナトリウムVI型はまた、フルバスタチンメチルエステルから直接調製することができる。出発物質をメタノール、エタノール、メタノールと水の混合物、およびブタン-1-オールと水の混合物よりなる群から選択される溶媒系中の約1モル当量の水酸化ナトリウム溶液に溶解する。好適なメタノール：水混合物は91％メタノール、9％水であり、好適なブタン-1-オール：水混合物は94％ブタン-1-オール、6％水である。溶媒系は好ましくは、例えば還流温度に加熱して、存在する可能性のあるラクトンのナトリウム塩への変換を加速し、このプロセスはHPLCにより追跡することができる。出発物質がいったん完全に溶解すると、アセトニトリルとアセトンよりなる群から選択される貧溶媒を溶液に高温で滴下して加えて沈殿を誘導する。混合物を周囲温度に冷却後、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）によりVI型を単離することができる。乾燥は、50℃で真空オーブン中で行われる。
【００６５】
フルバスタチンナトリウム結晶VII型
フルバスタチンナトリウムVII型は、3.7、4.3、5.8、8.6、および20.7±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、10.8、12.3、13.7、15.8、17.3、19.4、22.0、23.9、25.2、26.2、および27.6度（2θ）に追加のピークを有するPXRD回折図を与える（図14）。フルバスタチンナトリウムVII型は、図15に示すDSCサーモグラムを与え、ここで90℃未満と約130℃に主要な吸熱ピークが見られる。カールフィッシャーで測定した試料の水分含量は約4.1〜4.5重量％である。TGAによる重量減少は13〜14重量％である。フルバスタチンナトリウムVII型のIRスペクトルを、図16、16aおよび16bに示す。
【００６６】
フルバスタチンナトリウムVII型は、20〜60%RHの相対湿度に11日間暴露した後に安定であり、1.4〜8.6％の水分含量で平衡化した。80％RHに11日間暴露後に、VII型は新規XX型（水分含量：約19％）に変換され、100％RHに11日間暴露後に、VII型は新規XIV型（水分含量：約17％）に変換された。結果を以下の表に要約する。
【００６７】
【表７】
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【００６８】
フルバスタチンナトリウムを室温でN,N-ジメチルホルムアミド（「DMF」）に溶解し、有機貧溶媒（例えば、クロロホルム、MTBE、ジクロロメタン、シクロヘキサン、または1,2-ジクロロエタン）を滴下して加えて沈殿させることにより調製することができる。氷浴を使用して混合物を冷却して、VII型の回収率を増強することができる。VII型は当該分野で公知の方法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素流下でのろ過）により分離することができる。
【００６９】
フルバスタチンナトリウムVII型はまた、フルバスタチンナトリウム（好ましくはB型）を室温でDMFに懸濁し、これを当該分野で公知の方法、例えばろ過、デカント、遠心分離（好ましくは窒素流下でろ過）などにより調製することができる。
【００７０】
フルバスタチンナトリウムVII型を作成する別の方法は、フルバスタチンの低級アルキルエステルから出発する。出発物質を、ブタン-1-オールと、水とプロパン-2-オールとの混合物よりなる群から選択される溶媒中に約1モル当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液に溶解させる。水とプロパン-2-オールの好適な混合物は、約8％の水と92％のプロパン-2-オールを含有する。出発物質は好ましくは、高温、例えば溶媒の還流温度で溶解される。いったん溶液が得られると、貧溶媒（アセトン、アセトニトリル、またはMTBE）を高温で混合物に加えて沈殿を誘導する。
【００７１】
あるいはフルバスタチンの低級アルキルエステルを周囲温度または高温（好ましくは周囲温度）でメタノールに取って飽和溶液を生成する。飽和溶液は、不飽和溶液を生成し、次に固体または濁りが現れるまで溶媒を蒸発させることにより調製することができる。次に溶液を、すべての固体が再溶解するまで、好ましくは還流温度まで加熱する。この方法で次に溶液にアセトニトリルを滴下して加えて、フルバスタチンナトリウムVII型の沈殿を誘導する。
【００７２】
フルバスタチンの低級アルキルエステルから出発するさらに別の方法では、出発物質をアセトニトリルに溶解する。溶解を行うために、アセトニトリルを40℃に加熱する。次にこの溶液にエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液を加える。生じる混合物は濁り、時間が経つと油相が分離する。これが起きたら、油が溶液に入るまで混合物を加熱する。次にVII型は、溶液を冷却するかまたは放置して冷却して沈殿することができる。
【００７３】
混合物を周囲温度まで冷却させた後、VII型を従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により単離することができる。好ましくは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過して液体を分離する。分離生成物を乾燥するための適当な条件は、真空下で50℃である。
【００７４】
フルバスタチンナトリウム結晶IX型
フルバスタチンナトリウムIX型は、3.4、10.0、および19.7±0.2度（2θ）に特徴的なピークを有するPXRD回折図を与える（図17）。
【００７５】
IX型は、実施例に詳述される方法に従って種々の溶媒系から結晶化することにより調製することができる。簡単に説明するとIX型は、1,4-ジオキサン中の溶液からジクロロメタンの添加により；エタノール中の溶液から酢酸エチル、ジエチルエーテル、またはn-ペンタンの添加により；またはエタノールとメタノールの混合物からヘキサンの添加により、沈殿することができる。さらにIX型は、酢酸エチル中でB型の懸濁物を還流することにより調製することができる。
【００７６】
あるいはIX型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。このエステルは、エタノール中の約1モル当量のナトリウムの溶液に溶解される。ナトリウムは、水への溶解は発熱性が高いため注意しながら、適切な量の水酸化ナトリウムペレットを水に溶解することにより便利に提供される。この溶液をエステルを加水分解するのに充分な時間、典型的には数時間加熱する。次に多量（例えば7×v/v）のプロパン-2-オールをこの溶液に加える。次に混合物を室温まで冷却し、フラスコ中に沈殿物が生成するまで維持する。
【００７７】
IX型は、ろ過、デカント、遠心分離などのような公知の単離法、好ましくは窒素流下でろ過する方法により便利に分離される。
【００７８】
フルバスタチンナトリウム結晶IX-1型
フルバスタチンナトリウムIX-1型は、3.4、6.6、10.0、13.2、19.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークを有するPXRD回折図を与える（図18）。
【００７９】
我々は、IX-1型を作成するための多くの方法を発見し、それらはフルバスタチンB型から出発することにより例示される。簡単にするために、その作成の詳細については実施例を参照されたい。
【００８０】
フルバスタチンナトリウム結晶XI型
フルバスタチンナトリウムXI型は、3.3、3.8、4.6、8.3、10.2および25.1±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、7.2、11.4、12.4、13.6、16.0、16.9、17.4、20.4、21.3、21.9、および23.1±0.2度（2θ）に追加のピークを有するPXRD回折図を与える（図19）。フルバスタチンナトリウムXI型は、図20に示すDSCサーモグラムを与え、ここで約150℃に主要な吸熱ピークが見られる。試料の水分含量は約4〜6重量％である。TGAによる重量減少は6〜8重量％である。フルバスタチンナトリウムXI型のIRスペクトルを、図21、21aおよび21bに示す。
【００８１】
フルバスタチンナトリウムXI型は、20〜60%RHの相対湿度に11日間暴露した後に安定であり、1.1〜5.6％の水分含量で平衡化した。80％RHと100％RHに11日間暴露後に、XI型は新規XIX型（水分含量：約19〜28％）に変換された。結果を以下の表に要約する。
【００８２】
【表８】
2007524619.tif 000010
【００８３】
フルバスタチンナトリウムXI型は、フルバスタチンナトリウム、好ましくはB型を還流ブタン-2-オールに溶解することにより調製することができる。還流中フルバスタチンナトリウムはXI型で再結晶化する。還流中の有機貧溶媒（例えば、ヘキサン、n-ペンタン、MTBE、ジエチルエーテル、n-ヘプタン、およびクロロホルム）の添加は、沈殿物の収率を上昇させる傾向がある。混合物は、XI型の所望の収率を達成するのに必要な時間、還流温度で維持される。次に混合物を室温まで冷却し、XI型は、当該分野で公知の単離法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素流下でのろ過）により分離することができる。
【００８４】
フルバスタチンナトリウム結晶XI-2型
フルバスタチンナトリウムXI-2型は、3.5、3.8、4.6、10.4、および18.5±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.5、11.2、12.1、16.4、17.0、17.7、20.9、21.2、21.7、22.2、および23.6±0.2度（2θ）に追加のピークを有するPXRD回折図を与える（図22）。フルバスタチンナトリウムXI-2型は、図23に示すDSCサーモグラムを与え、ここで80℃未満と約145℃に主要な吸熱ピークが見られる。試料の水分含量は約1.9〜3.2重量％である。TGAによる重量減少は7.7重量％である。フルバスタチンナトリウムXI-2型は0〜60%RHの相対湿度に11日間暴露した後に安定であり、5〜7％の水分含量で平衡化した。より高い相対湿度では、これはD型に変換された。フルバスタチンナトリウムXI-2型のIRスペクトルを図24、24a、および24bに示す。
【００８５】
フルバスタチンナトリウムXI-2型は、フルバスタチンナトリウムを還流プロパン-1-オールに溶解し、有機貧溶媒（例えばヘキサン、MTBEおよびジクロロメタン）を滴下して加えることにより調製することができる。混合物は、XI-2型の所望の収率を達成するのに必要な時間、還流温度で維持される。次に混合物を室温まで冷却し、XI-2型は、公知の単離法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素流下でのろ過）により分離することができる。
【００８６】
フルバスタチンナトリウム結晶XII型
フルバスタチンナトリウムXII型は、3.1、6.5、9.8、17.6、25.9、および30.9±0.2度（2θ）に特徴的なピークを有するPXRD回折図を与える（図25）。
【００８７】
XII型はブタン-1-オールと1,4-ジオキサンの混合物から結晶化することにより調製される。好適な方法では、B型が還流ブタン-1-オールに溶解される。次に還流溶液が濁るまでここに1,4-ジオキサンが加えられる。次に混合物を周囲温度まで冷却し、ここで追加の1,4-ジオキサンを加えて、XII型の回収率を上昇させる。XII型は、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素のような不活性雰囲気でろ過）により溶媒系から分離することができる。分離されたXII型は乾燥される。適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【００８８】
フルバスタチンナトリウム結晶XIII型
フルバスタチンナトリウムXIII型は、3.8、5.6、12.3、および20.6±0.2度（2θ）に特徴的なピークを有するPXRD回折図を与える（図26）。
【００８９】
XIII型はフルバスタチンナトリウムB型をアセトニトリルに懸濁し（これは好ましくは高温で行われる）、次に懸濁物を低温（例えば10℃）まで冷却することにより調製することができる。XIII型は、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素のような不活性雰囲気でろ過）によりアセトニトリルから分離することができる。分離されたXIII型は乾燥される。適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【００９０】
フルバスタチンナトリウム結晶XV型
ゼジアンヒスンファーマシューチカルズ社（Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd.）（46 Waisha Rd., Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiange Province, China）に出した商業的オーダーに応答してイスラエルで受領されたこの物質を、イスラエルの我々の施設でPXRD分析に付し、図30に示すPXRD回折図が得られ、これは、本明細書に開示の他の固体状態型のフルバスタチンナトリウムのそれぞれの回折図とは明確に異なる。我々は、この固体状態型のフルバスタチンナトリウムXV型を設計した。XV型は、後述するようにフルバスタチンナトリウムのいくつかの新規固体状態型を調製するのに有用であることがわかった。
【００９１】
フルバスタチンナトリウム結晶XVI型
フルバスタチンナトリウム結晶XVI型は、3.8と7.0±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、4.3、10.2、10.7、11.2、15.6、17.8、18.4、および19.5±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図31）。フルバスタチンナトリウムXVI型は、図32に示すDSCサーモグラムを与え、ここで80℃未満と約100〜150℃に広い吸熱ピークが見られる。試料の水分含量は約3〜4重量％である。TGAによる重量減少は8.7重量％である。フルバスタチンナトリウムXVI型のIRスペクトルを図33、33a、および33bに示す。
【００９２】
フルバスタチンナトリウムXVI型は、フルバスタチンナトリウムを還流プロパン-2-オールに溶解し、有機貧溶媒（例えばジクロロメタン）を滴下して加えることにより調製することができる。混合物は、XVI型の所望の収率を達成するのに必要な時間、還流温度で維持される。次に混合物を室温まで冷却し、XVI型は、公知の単離法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により単離することができる。
【００９３】
フルバスタチンナトリウム結晶XVII型
フルバスタチンナトリウム結晶XVII型は、3.5（broad）、5.4、5.8、および13.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、10.8、14.8、16.4、19.4、21.5、および22.7±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図34）。フルバスタチンナトリウムXVII型は、図35に示すDSCサーモグラムを与え、ここでそれぞれ80℃未満と約113℃に広い吸熱ピークが見られる。TGAによる重量減少は8.4重量％である。
【００９４】
フルバスタチンナトリウムXVII型は、フルバスタチンナトリウムを還流プロパン-1-オールに溶解し、これを攪拌溶液から再結晶化することにより調製することができる。好適な実施態様において、再結晶化は高温で行われる。
【００９５】
フルバスタチンナトリウム結晶XVIII型
フルバスタチンナトリウム結晶XVIII型は、3.4、8.4、10.0、および10.9±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、11.7、12.6、15.8、17.4、18.0、18.8、20.0、20.7、および21.3±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図36）。フルバスタチンナトリウムXVIII型は、図37に示すDSCサーモグラムを与え、ここで70℃未満と約180℃に広い吸熱ピークが見られる。試料の水分含量は約4重量％である。TGAでは乾燥による減少は約4重量％である。フルバスタチンナトリウムXVIII型は一水和物である。フルバスタチンナトリウムXVIII型のIRスペクトルを図38、38a、および38bに示す。
【００９６】
フルバスタチンナトリウムXVIII型は、フルバスタチンナトリウムを還流メチルエチルケトン（MEK）に懸濁することにより調製することができる。混合物は、XVIII型の所望の収率を達成するのに必要な時間、還流温度で維持される。次に混合物を室温まで冷却し、XVIII型は、公知の単離法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素流下ででのろ過または蒸留）により単離することができる。
【００９７】
フルバスタチンナトリウム結晶XIX型
フルバスタチンナトリウムXIX型は、3.4、10.1、13.5、および18.0±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.8、20.1、21.8、および25.6±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図39）。フルバスタチンナトリウムXIX型は、図40に示すDSCサーモグラムを与え、ここで約80℃に1つの主要な吸熱ピークが見られる。試料の水分含量は19〜28重量％である。TGAによる重量減少は約22〜26重量％である。フルバスタチンナトリウムXIX型は6水和物、8水和物、および9水和物型である。フルバスタチンナトリウムXIX型のIRスペクトルを図41、41a、および41bに示す。
【００９８】
フルバスタチンナトリウムXIX型は、XI型、IV-1型またはXVI型を約60％〜約100％RHの範囲の高い湿度雰囲気に暴露して調製することができる。
【００９９】
フルバスタチンナトリウム結晶XIX-1型
フルバスタチンナトリウムXIX-1型は、3.5、10.4、11.9、14.0、および22.5±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、17.5、17.8、18.0、18.3、25.4±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図42）。カールフィッシャーで測定したフルバスタチンナトリウムXIX-1型の水分含量は約8重量％である。TGAによる重量減少は約7重量％である。フルバスタチンナトリウムXIV型は2水和物である。
【０１００】
フルバスタチンナトリウムXIX-1型は、フルバスタチンナトリウムXI型と水の不均一な混合物を生成し、この混合物をXIX-1型の所望の収率を達成するのに充分な時間維持することにより調製することができる。この混合物は攪拌され、好ましくは約2時間〜約15時間攪拌され、約5時間が特に好ましい。次に生成物は、従来法（例えばろ過）により混合物から回収される。
【０１０１】
次に、回収された湿った生成物は随時乾燥される。乾燥は約12時間〜約48時間、約40℃〜約60℃の好適な温度範囲で処理される。
【０１０２】
フルバスタチンナトリウム結晶XX型
フルバスタチンナトリウムXX型は、3.5、10.1、13.5、18.0、および20.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.9と12.4度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図43）。フルバスタチンナトリウムXX型は図44に示すDSCサーモグラムを与え、ここで約130℃未満に1つの主要な吸熱ピークが見られる。試料の水分含量は19重量％である。TGAでは乾燥による減少は約19重量％である。フルバスタチンナトリウムXX型は六水和物である。フルバスタチンナトリウムXX型のIRスペクトルを図45、45a、および45bに示す。
【０１０３】
フルバスタチンナトリウムXX型は、VII型を約80％またはそれ以上の相対湿度の雰囲気に、XX型の変化を行うのに充分な時間暴露して調製することができる。
【０１０４】
フルバスタチンナトリウムXI、XIV、XVIII、XIX、およびXX型の場合、TGAとカールフィッシャー分析はほとんど一致しており、これらの試料が主に水和型であることを示すものと考えられる。
【０１０５】
フルバスタチンナトリウムIV、IV-1、VI、VIIおよびXI-2型では、TGA分析はカールフィッシャー分析より大きく、これは相当量の有機溶媒が存在することを示すものと考えられる。60％相対湿度に11日間暴露後に、TGAとKFの結果の差は小さくなり（異なる相対湿度で保存したVII型とXI型を参照）、有機溶媒のレベルが低下したことを示している。その結果、湿度への暴露は、フルバスタチンナトリウム中に存在する有機溶媒を減少させるための有用な方法である。
【０１０６】
フルバスタチンナトリウム結晶XXII型
フルバスタチンナトリウムXXII型は、3.2、12.4、および18.3±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.4、9.5、15.6、および21.4度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図46）。
【０１０７】
XXII型は、フルバスタチンナトリウムXV型を水蒸気に暴露することにより調製することができる。好ましくはXV型は、100％相対湿度の雰囲気で周囲温度で維持される。実質的に完全な変換が数週間、典型的には約2週間で達成される。
【０１０８】
フルバスタチンナトリウム結晶XXIII型
フルバスタチンナトリウムXXIII型は、3.6、4.0、4.4、17.1、および19.3±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.2、7.2、9.3、10.2、および18.6度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図47）。
【０１０９】
XXIII型は、約1：20(w/v)のフルバスタチンナトリウムB型を還流プロパン-1-オールに溶解させることにより調製することができる。完全な溶解後数時間で、フルバスタチンナトリウムはXXIII中で沈殿し始める。最初の結晶生成後、混合物を冷却するかまたは放置して周囲温度まで冷却して完全に結晶化させてXXIII型を得る。XXIII型は、プロパン-1-オールから、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素のような不活性雰囲気でろ過）により分離することができる。分離したXXIII型は乾燥される。適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１１０】
フルバスタチンナトリウム結晶XXIV型
フルバスタチンナトリウムXXIV型は、3.4、10.2、13.6、17.9、および18.7±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.9、10.7、12.0、22.5および25.4度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図48）。
【０１１１】
XXIV型は、フルバスタチンナトリウムB型とフルバスタチンXV型から調製することができる。XXIVはこれらの型を水から結晶化することにより得られる。XV型から出発する時は、出発物質は還流水に溶解される。溶液を周囲温度まで冷却した数時間から数日後、XXIV型は溶液から結晶化する。XXIV型は従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素のような不活性雰囲気でろ過）により水から分離することができる。分離されたXXIV型は乾燥される。適当な乾燥条件は真空下で50℃である。B型から出発する時は、出発物質は周囲温度で水に溶解することができる。XXIV型が結晶化しない場合は、以下のように方法を修飾することができる。溶液を含有する容器にジエチルエーテルを加え、数分間溶液と接触させる。次に相を分離し、水相を凍結乾燥して、フルバスタチンナトリウムXXIV型である残渣を得る。
【０１１２】
フルバスタチンナトリウム結晶XXVI型
フルバスタチンナトリウムXXIV型は、3.8、15.0、18.5、21.6、および25.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、11.7、15.9、16.2、24.3、および35.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図49）。
【０１１３】
XXVI型は、約1：7(w/v)のフルバスタチンナトリウムB型を1,4-ジオキサン：水の20：1混合物に溶解することにより調製することができる。清澄な溶液が得られるまで混合物を還流する。次に混合物を冷却するかまたは放置して冷却してXXVI型のフルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導する。XXVI型は、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素のような不活性雰囲気でろ過）により水と1,4-ジオキサンから分離することができる。分離されたXXVI型は乾燥される。適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１１４】
フルバスタチンナトリウム結晶XXVII型
フルバスタチンナトリウムXXVII型は、3.3、3.9、15.9、18.4、および21.6±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.4、15.0、17.9、24.3、および25.7±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図50）。
【０１１５】
XXVII型を調製するための最初の工程は、XXVI型を調製する工程と同じである。B型を1,4-ジオキサン：水の還流20：1混合物に溶解する。しかし還流温度で1.5倍量のヘキサンをゆっくり溶液に加える。次に混合物を周囲温度まで冷却し、その後XXVII型フルバスタチンナトリウムが混合物から結晶化する。XXVII型は、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など、好ましくは窒素のような不活性雰囲気でろ過）により溶液から分離することができる。分離されたXXVII型は乾燥される。適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１１６】
フルバスタチンナトリウム結晶XXIX型
フルバスタチンナトリウムXXIX型は、4.4、5.9、6.8、7.9、10.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、14.3、15.6、17.5、19.7、21.3、22.7±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図51）。
【０１１７】
フルバスタチンナトリウムXXIX型は、フルバスタチンナトリウムXV型と1,4-ジオキサンとの異種混合物を作成し、実質的にすべてのXV型がXXIX型に変換されるまでこの異種混合物を維持することにより調製することができる。好ましくは変換は異種混合物を加熱することにより加速される。
【０１１８】
特に好適なセットの条件下で、異種混合物は1,4-ジオキサンの還流温度まで加熱され、約16時間還流で維持される。次にXXIX型は混合物を冷却し窒素流下で混合物をろ過することにより1,4-ジオキサンから分離される。次にXXIX型は従来法で乾燥される。
【０１１９】
フルバスタチンナトリウム結晶XXX型
フルバスタチンナトリウムXXX型は、5.4、5.8、10.8、13.8、14.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、16.4、19.0、19.5、20.2、20.8、21.5、22.7±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図52）。カールフィッシャーにより測定した試料の水分含量は約4重量％である。TGAによる重量減少は約10％である。
【０１２０】
フルバスタチンナトリウムXXX型は、フルバスタチンナトリウムXV型といくつかの選択された有機液体の1つまたは混合物との異種混合物を生成することにより調製することができる。適当であることがわかった液体には、メチルエチルケトン（「MEK」）、テトラヒドロフラン（「THF」）、アセトン、ブタン-2-オール、およびブタン-1-オールがある。異種混合物は、実質的にすべてのXV型がXXX型に変換されるまで維持される。好ましくは変換は異種混合物を加熱することにより加速される。
【０１２１】
特に好適なセットの条件下で、異種混合物は有機液体の還流温度まで加熱され、約16時間還流で維持される。次にXXX型は混合物を冷却し窒素流下で混合物をろ過することにより有機液体から分離される。次にXXX型は従来法で乾燥される。
【０１２２】
フルバスタチンナトリウムXXX型はまた、フルバスタチンの低級アルキルエステルから過剰のナトリウムを含有する溶液から沈殿させることにより直接調製することができる。好適な過剰のナトリウムは約1.5モル当量である。好適な方法において出発物質は、重要でない成分としての水と主要な成分としてのメタノールとを含有する混合物中の水酸化ナトリウムの溶液に加えられ、生じる混合物は、清澄な溶液が得られるまで例えば溶媒の還流温度に加熱される。次に溶液に高温でアセトンが加えられてXXX型の沈殿を誘導する。周囲温度まで冷却後XXX型は従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）によりメタノールと水から分離することができる。好ましくは水は、真空ろ過により窒素のような不活性ガス下で分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１２３】
フルバスタチンナトリウム結晶XXXI型
フルバスタチンナトリウムXXXI型は、5.3、6.1、6.5、11.9、13.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.0、8.5、9.3、16.3、18.3、20.2、20.6、21.1±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図53）。カールフィッシャー分析により測定したフルバスタチンナトリウムXXXI型の水分含量は約16重量％である。TGAによる重量減少は約10重量％である。フルバスタチンナトリウムXXXI型は4水和物である。
【０１２４】
フルバスタチンナトリウムXXXI型は、フルバスタチンナトリウムXV型とエタノールとの異種混合物を作成し、実質的にすべてのXV型がXXXI型に変換されるまでこの異種混合物を維持することにより調製することができる。好ましくは変換は異種混合物を加熱することにより加速される。
【０１２５】
特に好適なセットの条件下で、異種混合物はエタノールの還流温度まで加熱され、約23時間還流で維持される。次にXXXI型は混合物を冷却し窒素流下で混合物をろ過することによりエタノールから分離される。次にXXXI型は従来法で乾燥される。
【０１２６】
フルバスタチンナトリウム結晶XXXIII型
フルバスタチンナトリウムXXXIII型は、4.0、5.5、8.0、9.1、13.4、16.6、21.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.6、8.8、10.4、11.6、12.0、14.1、14.8、16.1、17.9、18.5、19.7、20.3、24.3、24.9、26.7±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図54）。カールフィッシャーにより測定した水分含量は約7重量％である。TGAによる重量減少は約7重量％である。フルバスタチンナトリウムXXXIII型は2水和物とヘミペンタ水和物である。
【０１２７】
フルバスタチンナトリウムXXXIII型は、フルバスタチンナトリウムXV型またはB型とエタノール（好ましくは無水エタノール）との異種混合物を生成し、XXXIII型の所望の収率を達成するのに充分な時間混合物を維持することにより調製することができる。混合物は好ましくは約5時間〜約48時間攪拌され、攪拌しながら還流温度に加熱される。次に生成物を従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により混合物から回収する。次に、回収された湿った生成物は随時乾燥される。乾燥は、約40℃〜約60℃の好適な温度範囲で約12〜約48時間行われる。
【０１２８】
フルバスタチンナトリウムXXXIV型
フルバスタチンナトリウムXXXIV型は、5.4、6.1、7.6、18.5、21.1±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.8、9.3、12.4、13.1、14.3、15.2、15.9、17.2、17.6、20.5、22.2、24.1、25.4、26.2±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図55）。カールフィッシャー分析により測定したXXXIV型の水分含量は約10重量％である。TGAによる重量減少は約20重量％である。
【０１２９】
フルバスタチンナトリウムXXXIV型は、フルバスタチンナトリウムXV型とジメチルスルホキシド（「DMSO」）との異種混合物を生成し、XXXIV型の所望の収率を達成するのに充分な時間混合物を維持することにより調製することができる。混合物は好ましくは約5時間〜約48時間攪拌され、攪拌しながら加熱されるが、さらに好ましくは約80℃またはより高い温度に加熱される。次に生成物を従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）によりスラリーから回収する。次に、回収された湿った生成物は随時乾燥される。乾燥は、約40℃〜約60℃の好適な温度範囲で約12〜約48時間行われる。
【０１３０】
フルバスタチンナトリウムXXXV型
フルバスタチンナトリウムXXXV型は、5.4、6.0、9.9、14.8、21.0±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、16.7、18.6、19.8、22.6±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図56）。カールフィッシャーにより測定したXXXIV型の水分含量は約15重量％である。TGAによる重量減少は約31重量％である。フルバスタチンナトリウムXXXV型はヘミペンタ水和物である。
【０１３１】
フルバスタチンナトリウムXXXV型は、フルバスタチンナトリウムXV型とN,N-ジメチルホルムアミド（「DMF」）との異種混合物を生成し、XXXV型の所望の収率を達成するのに充分な時間混合物を維持することにより調製することができる。混合物は好ましくは約5時間〜約48時間攪拌される。混合物は好ましくは攪拌しながら加熱される。さらに好ましくは攪拌混合物は約80℃またはより高い温度に加熱される。次に生成物を従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により混合物から回収する。次に、回収された湿った生成物は随時乾燥される。乾燥は、約40℃〜約60℃の好適な温度範囲で約12〜約48時間行われる。
【０１３２】
フルバスタチンナトリウム結晶XXXVI型
フルバスタチンナトリウムXXXVI型は、3.0、9.2、11.5、14.4、および20.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、9.6、12.3、および12.8±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図56）。
【０１３３】
XXXVI型は、フルバスタチンナトリウムXI型−ウェット（ろ過後であるが乾燥前に得られる）を、変換を行うのに充分な時間（典型的には約6時間）水に懸濁することにより調製することができる。次に生成物を従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により懸濁物から回収する。次に、回収されたウェット生成物を随時乾燥する。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１３４】
フルバスタチンナトリウム結晶XXXVII型
フルバスタチンナトリウムXXXVII型は、3.63、10.36、13.74、17.93、18.34±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、11.26、12.16、12.91、19.44、20.57±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図58）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約9重量％である。TGAによる重量減少は約31重量％である。
【０１３５】
フルバスタチンナトリウムXXXVII型は、フルバスタチンナトリウムXI型と水との異種混合物を生成することにより調製することができる。XI型と水との重量比は好ましくは約0.5：1である。混合物は周囲温度で維持される。変換は22℃で約5時間45分かかる。次にXXXVII型は、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により水から分離することができる。好ましくは水は、窒素のような不活性ガス下で真空ろ過により分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１３６】
フルバスタチンナトリウム結晶XXXVIII型
フルバスタチンナトリウムXXXVIII型は、3.64、4.66、7.30、8.84、11.61±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、19.08、19.65、21.15、22.59、24.20±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図59）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約6〜7重量％である。TGAによる重量減少は約10〜11重量％である。
【０１３７】
フルバスタチンナトリウムXXXVIII型は、フルバスタチンナトリウムXI型とエタノールとの異種混合物を生成することにより調製することができる。最も高い多型純度の生成物を得るためには、無水エタノールを使用することが好ましい。XI型とエタノールとの比は好ましくは約0.2g/ml、さらに好ましくは約0.19g/mlである。
【０１３８】
特に好適なセットの条件下で異種混合物はエタノールが沸騰するまで加熱され、XI型のXXXVIII型への変換が完了するまでこの温度で数時間維持される。変換は、粉末Ｘ線回折法により追跡される。数時間後変換が完了していないなら（我々の実験の1つでは16時間を要した）、変換が充分な完了したと見なされるまで混合物を高温または周囲温度で維持することができる。
【０１３９】
次にXXXVIII型は、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）によりエタノールから分離することができる。好ましくはエタノールは、窒素のような不活性ガス下で真空ろ過により分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１４０】
フルバスタチンナトリウムXXXVIII型はまた、エタノール中の約1モル当量の水酸化ナトリウム溶液に取り、混合物に酢酸エチルを加えてこれを沈殿させることにより、フルバスタチンの低級アルキルエステルから調製することもできる。次にXXXVIII型をエタノールから分離し、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）によりエタノールおよび酢酸エチルから分離することができる。好ましくはエタノールと酢酸エチルは、窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１４１】
さらにXXXVIII型は、好ましくは約16時間フルバスタチンナトリウムXI型−ウェットを還流無水エタノールに懸濁して調製することができる。次に懸濁物を低温まで冷却し、生成物を従来法により単離する。
【０１４２】
フルバスタチンナトリウム結晶XXXIX型
フルバスタチンナトリウムXXXIX型は、3.7、4.5、8.5、17.8、20.1±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.9、11.2、16.8、19.6、および21.6±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図60）。
【０１４３】
XXXIX型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。このエステルは、エタノール中約1モル当量のナトリウム溶液に溶解される。ナトリウムは、水への溶解は発熱性が高いため注意しながら、適切な量の水酸化ナトリウムペレットを水に溶解することにより便利に提供される。この溶液をエステルを加水分解するのに充分な時間、典型的には数時間加熱する。次に多量（例えば8×v/v）のプロパン-2-オールをこの溶液に加える。次に混合物を周囲温度まで冷却し、フラスコ中に沈殿物が生成するまで維持する。
【０１４４】
XXXIX型は、従来法により溶液から分離することができる。IX型と異なりXXXIX型は、水の使用無しで得られる。
【０１４５】
フルバスタチンナトリウム結晶XLI型
フルバスタチンナトリウムXLI型は、3.75、4.31、9.10、11.00±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.60、7.30、7.55、14.50、18.04±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図61）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約9重量％である。TGAによる重量減少は約9重量％である。フルバスタチンナトリウムXLI型はヘミペンタ水和物である。
【０１４６】
フルバスタチンナトリウムXLI型は、水とアセトニトリルとの混合物からフルバスタチンナトリウムを沈殿させることにより調製することができる。XLI型のより濃縮された溶液と最大回収率を得るために水は加熱される。フルバスタチンナトリウムを溶解させて、100℃で水中に0.375g/mlまたはそれ以上の溶液を得ることができる。もちろんすべてのフルバスタチンナトリウムが溶液中に入らないかまたは再沈殿するなら、追加の水を加える。いったん均一な溶液が生成したら、溶液にアセトニトリルを加えてフルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導する。添加は、出発物質を溶解するのに使用された任意の高温またはより高い温度で行われる。添加は滴下により行われ、一般に使用される水の量より過剰のアセトニトリルを加える必要がある。例えば我々は、4倍量より少し過剰のアセトニトリルを使用した。次に生じる異種混合物を放置して冷却する。沈殿するフルバスタチンナトリウムXLI型を単離する前に。冷却後追加のアセトニトリルを加えることにより、回収率を改善することができる。
【０１４７】
次にXLI型は従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により水とアセトニトリルから分離することができる。好ましくは液体は、窒素のような不活性ガス下で真空ろ過により分離され、アセトニトリルで洗浄される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１４８】
フルバスタチンナトリウム結晶XLII型
フルバスタチンナトリウムXLII型は、3.4、9.7、11.0、18.9±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.7、14.8、16.1、17.0、22.6±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図62）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約4重量％である。TGAによる重量減少は約5重量％である。フルバスタチンナトリウムXLII型は一水和物である。
【０１４９】
XLII型は、フルバスタチン−ジオールをメチルエチルケトンに溶解し、次に溶液をろ過することによりフルバスタチン−ジオールから調製することができる。次にメタノールに溶解した水酸化ナトリウムをこの溶液に加え、溶液を室温で攪拌してゼラチン性沈殿物を得る。生成物を任意の従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により回収する。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１５０】
フルバスタチンナトリウムXLII型を調製するための別の方法においてフルバスタチンジオールは還流温度でメタノールに溶解され、固体の水酸化ナトリウムがこの溶液に加えられる。溶液を室温で攪拌して、ペースト状の粘性を有する沈殿物を得る。攪拌溶液に酢酸エチルを滴下して加える。次に溶液を冷却してスラリーを形成させる。生成物を任意の従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により溶液から分離する。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１５１】
フルバスタチンナトリウムXLII型を調製するためのさらに別の方法において、フルバスタチンジオールはジクロロメタンに完全に溶解され溶液はろ過される。この溶液にNaOHのエタノール性またはメタノール性溶液を加える。溶液を室温で攪拌して沈殿物を得て、生成物を任意の従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により溶液から分離する。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１５２】
フルバスタチンナトリウム結晶XLIII型
フルバスタチンナトリウムXLIII型は、4.25、5.29、6.59、8.60±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、12.75、14.26±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRD回折図を与える（図63）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約9〜11重量％である。TGAによる重量減少は約12重量％である。
【０１５３】
我々は、XLII型を作成するための2つの方法を発見した。これは、水溶液から高温でプロパン-2-オールを滴下して加えて沈殿を誘導することにより作成することができる。好適な方法はXLI型を調製するのに使用した方法と同様であるが、アセトニトリルの代わりにプロパン-2-オールが使用される。我々は、フルバスタチンナトリウムに対して3倍量過剰の水（ml/g）を用いて水溶液を調製した。均一溶液を得た後、ここに高温で水に対して3倍量過剰のプロパン-2-オール（ml/ml）を加えた。高温での最初のプロパン-2-オールの添加は、XLIII型の結晶の生成を引き起こす。しかしXLIII型の回収を最大にするために、混合物が冷却された後にほぼ同量の別のプロパン-2-オールの添加が行われる。
【０１５４】
フルバスタチンナトリウムXLIII型を調製するための別の方法において、フルバスタチンの低級アルキルエステルが、水に約1モル当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液に溶解される。いったんフルバスタチンナトリウムの均一溶液が得られると、プロパン-2-オールの添加によりナトリウム塩の沈殿が誘導される。塩の生成とプロパン-2-オールの最初の添加は、好ましくは高温（例えば70℃）で行われる。溶液を周囲温度まで冷却後、追加のプロパン-2-オールを加えてXLIII型の回収率を上げることができる。溶液はゲル化する傾向がある。実施例に記載されるように、ゲルは混合物を再加熱し次に再度冷却することにより破壊することができる。
【０１５５】
次にXLIII型は、水とプロパン-2-オールから、上記方法のいずれかにより従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）を使用して分離される。好ましくは液体は、窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１５６】
フルバスタチンナトリウム結晶XLIV型
フルバスタチンナトリウムXLIV型は、3.46、4.05、9.19、10.14、20.56±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.26、10.91、11.12、11.38、15.98、20.02、22.21、23.52、25.45±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図64）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約4〜6重量％である。TGAによる重量減少は約8〜10重量％である。
【０１５７】
フルバスタチンナトリウムXLIV型は、プロパン-2-オール中で非晶質フルバスタチンナトリウムの異種混合物を生成することにより調製することができる。好ましくは2つは約20ml/gの比で使用される。変換を加速するために懸濁物は加熱される。冷却後XLIV型は、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）によりプロパン-2-オールから分離することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１５８】
あるいはXLIV型は、フルバスタチン遊離酸から直接調製することができる。この方法の好適な実施態様では、遊離酸はアセトンに溶解され、溶液にモル当量のエタノール性ナトリウム（好ましくは、当量の水酸化ナトリウムをエタノールに溶解することにより調製される）を加え、生じる混合物を、フルバスタチンナトリウムXLIV型が沈殿するまで維持する。次にXLIV型はアセトンとエタノールから従来法により分離され、乾燥される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１５９】
フルバスタチンナトリウム結晶XLV型
フルバスタチンナトリウムXLV型は、3.7、5.1、10.7、17.8、および20.3±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.2、14.5、21.6、22.6、および25.2±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図65）。
【０１６０】
XLV型は、非晶質フルバスタチンナトリウムを室温でプロパン-2-オールに、XLV型への変換を行うのに充分な時間（これは典型的には約25時間必要である）懸濁することにより調製することができる。次にXLV型は、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）によりプロパン-2-オールから分離することができる。好ましくは液体は、窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばプロパン-2-オールで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１６１】
フルバスタチンナトリウム結晶XLVI型
フルバスタチンナトリウムXLVI型は、3.3、3.5、10.2、11.2、および21.1±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、9.7、12.1、17.2、および19.0±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図66）。
【０１６２】
XLVI型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。このエステルは、エタノール中約1モル当量のナトリウムの溶液に溶解される。ナトリウムは、水への溶解は発熱性が高いため注意しながら、適切な量の水酸化ナトリウムペレットを水に溶解することにより便利に提供される。この溶液をエステルを加水分解するのに充分な時間、典型的には数時間加熱する。次に多量（例えば10×v/v）のアセトニトリルをこの溶液に加えて、XLVI型の沈殿を誘導する。次に生じるスラリーを周囲温度まで冷却し、XLVI型は従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）によりエタノールとアセトニトリルから分離される。好ましくは液体は、窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１６３】
フルバスタチンナトリウム結晶XLVII型
フルバスタチンナトリウムXLVII型は、3.3、10.2、および18.0±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.3、10.8、13.6、20.7、および21.3±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図67）。
【０１６４】
フルバスタチンナトリウムXLVII型は、フルバスタチンナトリウムXVIIIを水蒸気に暴露することにより調製することができる。好ましくはXVIII型は、80％の相対湿度の雰囲気下で周囲温度で維持される。数週間、典型的には約3.5週間で実質的に完全な変換が行われる。
【０１６５】
フルバスタチンナトリウム結晶XLVIII型
フルバスタチンナトリウムXLVIII型は、4.5、6.7、7.0、10.9、19.1、21.7±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.9、12.9、13.1、13.5、15.2、16.8、17.6、18.3、19.7、20.6±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約6〜8重量％である。TGAによる重量減少は約8重量％である。フルバスタチンナトリウムXLII型は二水和物である。
【０１６６】
フルバスタチンナトリウムXLVIII型は、メタノール中に約1モル当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液に、フルバスタチンの低級アルキルエステルを溶解することにより作成することができる。いったんフルバスタチンナトリウムの均一な溶液が得られると、アセトニトリルの添加によりナトリウム塩の沈殿が誘導される。塩の生成とアセトニトリルの添加は好ましくは高温で行われる。冷却して実質的に結晶化が完了するのに充分な時間放置後、XLIII型はメタノールとアセトニトリルから、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１６７】
フルバスタチンナトリウムXLVIIIはまたフルバスタチンナトリウムB型から調製することもできる。フルバスタチンナトリウムB型を、XLVIII型に変換するのに充分な時間、高温でメタノール中でスラリーにする。次にスラリーを周囲温度まで冷却し、XLVIII型を当業者に公知の従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離する。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１６８】
フルバスタチンナトリウムXLVIII型を調製するための別の方法において、フルバスタチンナトリウムB型は室温でメタノールに溶解され、溶液を還流温度まで加熱して沈殿物を得る。メタノールは短時間溶液中にとどまる。生じるスラリーを冷却し室温で攪拌し、XLVIII型を当業者に公知の従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離する。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１６９】
フルバスタチンナトリウムXLVIII型を調製するための別の方法において、フルバスタチンジオールをメタノールに還流温度で完全に溶解して、溶液をろ過して清澄な溶液を得て、再度加熱還流する。溶液に還流温度で固体NaOHを加えて沈殿物を得る。生じるスラリーを室温に冷却して、ペースト状の粘性を有する混合物を得る。溶液を室温で攪拌してXLVIII型を沈殿物として得る。XLVIII型を当業者に公知の従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離する。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１７０】
フルバスタチンナトリウム結晶XLIX型
フルバスタチンナトリウムXLIX型は、3.5、5.0、12.1、13.5、および20.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.3、10.1、および17.1±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図69）。
【０１７１】
XLIX型はフルバスタチンナトリウムB型から調製することができる。好適な方法において約1：8(w/v)のB型を周囲温度でメタノールに溶解する。溶解後溶液を加熱還流し、次に還流溶液にMTBEをゆっくり加える（ベンチスケールで滴下して加える）。添加は、溶液からのフルバスタチンXLIX型の沈殿を引き起こす。沈殿後、懸濁物を周囲温度まで冷却し、XLIX型はメタノールとMTBEから、当業者に公知の従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばMTBEで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１７２】
フルバスタチンナトリウム結晶L型
フルバスタチンナトリウムL型（50）は、6.48、6.92、9.72、12.64、21.49±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、4.53、12.06、13.50、14.79、15.79、16.32、19.15、23.19±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図70）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約5〜6重量％である。TGAによる重量減少は約7重量％である。フルバスタチンナトリウムL型はセスキ水和物である。
【０１７３】
フルバスタチンナトリウムL型は、メタノールと酢酸エチルとの混合物から沈殿して調製することができる。任意の結晶型または非晶質のフルバスタチンナトリウム出発物質をまずメタノールに溶解する。1ｇのフルバスタチンナトリウムは室温で7mlまたはそれ以上のメタノールに溶解する。出発物質は、周囲温度または高温（例えばメタノールの沸点）で溶解することができる。いったん溶解すると、溶液に高温で酢酸エチルを滴下して加えることによりL型の沈殿が誘導される。使用される酢酸エチルの量は好ましくはメタノールの量の約3倍である。いったん沈殿が開始されると、混合物は放置冷却されて、周囲温度でのさらなる随時結晶化のための時間後、メタノールと酢酸エチルから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）によりL型を分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１７４】
フルバスタチンナトリウム結晶LI型
フルバスタチンナトリウムXLIX型は、6.2、10.8、14.5、および20.7±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.9、11.5、および23.1±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図71）。
【０１７５】
LI型は、MTBEの代わりにアセトニトリルを使用して、XLIX型を調製するために使用したものと同じ方法により、フルバスタチンナトリウムB型から調製することができる。
【０１７６】
フルバスタチンナトリウム結晶LIII型
フルバスタチンナトリウムXLIX型は、5.6、6.3、10.5、20.9±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、14.3、15.1、15.6、および17.1±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図72）。
【０１７７】
LIII型は、MTBEの代わりにアセトニトリルを使用して、XLIX型を調製するために使用したものと同じ方法により、フルバスタチンナトリウムB型から調製することができる。
【０１７８】
フルバスタチンナトリウム結晶LIV型
フルバスタチンナトリウムLIV型は、3.4、10.4、18.2、19.6、21.3±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.9、12.1、13.8、17.7、19.0±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図73）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約11重量％である。TGAによる重量減少は約11重量％である。フルバスタチンナトリウムL型は三水和物である。
【０１７９】
フルバスタチンナトリウムLIV型は、水酸化ナトリウム水溶液にフルバスタチンを加熱して泥のような粘性を有する懸濁物を得ることにより調製することができる。懸濁物を室温で攪拌し、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により生成物を分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１８０】
フルバスタチンナトリウム結晶LV型
フルバスタチンナトリウムLV型は、3.7、5.0、5.9、12.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.6、8.7、10.1、11.2±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約7重量％である。TGAによる重量減少は約7重量％である。フルバスタチンナトリウムL型は二水和物である。
【０１８１】
フルバスタチンナトリウムLV型は、メタノールとアセトニトリルの混合物から沈殿させて調製することができる。好適な混合物は、約10％〜約12％、さらに好ましくは約12.5容量％（メタノール容量／アセトニトリル容量×100）を含有する。
【０１８２】
好適な方法は、フルバスタチンの低級アルキルエステルで開始する。フルバスタチンエステルをアセトニトリルに加え、エステルが溶解するまで混合物を加熱する。次に溶液を冷却し、そこに水酸化ナトリウムのメタノール溶液を加える。LV型はメタノールとアセトニトリルから、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１８３】
フルバスタチンナトリウム結晶LVI型
フルバスタチンナトリウムLVI型は、3.4、22.1、および27.4±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.8、10.2、13.6、18.5、および20.0±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図75）。
【０１８４】
LVI型は、βおよびδヒドロキシル基上にケタール保護基を有するフルバスタチンの低級アルキルエステル誘導体（例えば、アセトニド保護フルバスタチンメチルエステル）から直接調製することができる。出発物質をTHFとアセトニトリルに取り、HCl、好ましくは1.5％（水性）HClで加水分解する。必要な時間は使用した出発物質の濃度と酸の濃度に依存するが、薄層クロマトグラフィーのような反応追跡法により容易に測定することができる。次に充分過剰量のNaOHを加えてHClを中和する。次にTHFを留去し、残渣をアセトンに取る。溶液に約1モル当量の水酸化ナトリウムを加える。時間とともにフルバスタチンナトリウムがLVI型として沈殿する。LVI型は、従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばアセトンで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１８５】
フルバスタチンナトリウム結晶LVII型
フルバスタチンナトリウムLVII型は、3.7、5.0、5.5、10.1、12.1±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.6、11.1、14.9、21.7、22.8±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図76）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約2重量％である。TGAによる重量減少は約2重量％である。フルバスタチンナトリウムL型はヘミ水和物である。
【０１８６】
フルバスタチンナトリウムLVII型は、フルバスタチンナトリウムVII型とエタノールとの異種混合物を生成し、実質的にすべてのVII型がLVII型に変換されるまで異種混合物を維持することにより調製することができる。好ましくはエタノールは無水（「無水（absolute」）であり、懸濁物は乾燥条件下で維持される。LVII型はエタノールから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはエタノールは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１８７】
フルバスタチンナトリウム結晶LVIII型
フルバスタチンナトリウムLVIII型は、3.4、3.8、5.4、5.7、10.3±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、4.7、7.2、8.4、11.5、17.5、20.4、21.4、23.1±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図77）。カールフィッシャーにより測定したこの試料の水分含量は約4〜5重量％である。TGAによる重量減少は約6〜7重量％である。
【０１８８】
フルバスタチンナトリウムLVIII型は、フルバスタチンナトリウムとプロパン-2-オールとの異種混合物を生成し、フルバスタチンナトリウムを実質的にLVIII型に変換するのに充分な時間維持することにより調製することができる。好適な出発物質はフルバスタチンナトリウムB型である。変換は、懸濁物を加熱、好ましくは希釈剤の還流温度まで加熱することにより加速される。LVIII型はプロパン-2-オールから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１８９】
フルバスタチンナトリウム結晶LX型
フルバスタチンナトリウムLX型は、5.6、6.3、および10.5±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、4.1、5.0、11.0、15.7、17.2、および19.6±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図78）。LX型はフルバスタチンナトリウムのメタノール溶液に酢酸エチルを加えることにより調製される。記載の実施態様において溶液は加熱され、次に酢酸エチルを少しずつ加える。次にLX型は沈殿し、攪拌され、従来法により回収される。
【０１９０】
フルバスタチンナトリウム結晶LXIV型
フルバスタチンナトリウムLXIV型は、5.8、13.9、および14.7±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.1、9.3、11.7、および19.4±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図79）。
【０１９１】
LXIV型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。2つの異なる方法が発見されている。1つの方法の好適な実施態様において、混合物を加熱還流しながら約0.1：1(w/v)の出発物質がメタノールに溶解される。次に還流溶液に約1当量の水酸化ナトリウムが加えられる。加水分解中、フルバスタチンナトリウムが沈殿し始める。加水分解が完了（これは薄層クロマトグラフィーにより測定することができる）後、スラリーを周囲温度まで冷却する。冷却は、沈殿物の再溶解を引き起こす。次に溶液にアセトンを加えて、LXIV型のフルバスタチンナトリウムを再沈殿させる。次にLXIV型をメタノールとアセトンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１９２】
LXIV型を作成するための別の方法において、約1：15(w/v)のフルバスタチンの出発低級アルキルエステルがアセトンに溶解される。次に溶液に、メタノールに溶解した過剰の水酸化ナトリウムを加える。時間とともにフルバスタチンナトリウムは溶液からLXIV型として沈殿する。LXIV型はアセトンとメタノールから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばアセトンで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１９３】
フルバスタチンナトリウム結晶LXV型
フルバスタチンナトリウムLXV型は、5.8、13.9、および14.7±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.1、9.3、11.7、および19.4±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図80）。
【０１９４】
LXV型はフルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。好適な方法において、約1：7(w/v)の出発物質が、約1当量のナトリウムを含有するメタノールに周囲温度で溶解される。混合物が清澄になった後に、約6倍量のプロパン-2-オールを加えてLXV型のフルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導する。次にLXV型をメタノールとプロパン-2-オールから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばアセトンで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。この方法では、6倍量のプロパン-2-オールの代わりに5倍量のアセトンを使用することができる。
【０１９５】
フルバスタチンナトリウム結晶LXVI型
フルバスタチンナトリウムLXVI型は、3.6、10.8、17.8、18.3、および21.6±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、7.2、12.2、14.4、および25.5±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図81）。
【０１９６】
我々は、いくつかの他の結晶型のフルバスタチンナトリウムから同様の方法によりLXVI型を調製できている。一般にいずれかのフルバスタチンナトリウムVI型、B型、またはXV型を周囲温度または高温で水に溶解して清澄な溶液を得る。この溶液を、好ましくは1〜2時間還流し、次に周囲温度まで冷却するかまたは放置して冷却する。ある時間後LXVI型が溶液から沈殿する。LXVI型は水から従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは水は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えば水で随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１９７】
フルバスタチンナトリウム結晶LXVII型
フルバスタチンナトリウムLXVII型は、3.7および4.4±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.6、および10.8±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図82）。
【０１９８】
LXVII型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。好適な方法において約1：15(w/v)の出発物質がアセトンに溶解される。混合物に周囲温度でメタノール中の過剰の水酸化ナトリウムを加え、エステルの加水分解が完了するまで混合物を周囲温度で維持する。次にLXVII型はメタノールとアセトンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはメタノールとアセトンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばアセトンで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０１９９】
フルバスタチンナトリウム結晶LXVIII型
フルバスタチンナトリウムLXVIII型は、3.6、5.9、10.8、および11.6±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、9.3、15.4、17.0、18.4、および23.0±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図83）。
【０２００】
LXVIII型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。好適な方法において約1：15(w/v)の出発物質がアセトンに溶解される。溶液にメタノール中の過剰の水酸化ナトリウムを加える。エステルを加水分解するのに充分な時間（これは薄層クロマトグラフィーにより測定することができる）、溶液を周囲温度で維持する。次にLXVIII型は自然にまたは冷却して結晶化し、メタノールとアセトンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはメタノールとアセトンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばアセトンで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２０１】
フルバスタチンナトリウム結晶LXIX型
フルバスタチンナトリウムLXIX型は、3.5、5.7、10.8、18.2、および21.6±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、12.4、14.7、20.4、22.4、および25.4±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図84）。
【０２０２】
LXIX型は、変換を行うのに充分な時間プロパン-2-オール中のフルバスタチンナトリウムVI型を還流温度でスラリー化することにより調製することができる。溶液を冷却後、LXIX型はプロパン-2-オールから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはプロパン-2-オールは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばプロパン-2-オールで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２０３】
フルバスタチンナトリウム結晶LXX型
フルバスタチンナトリウムLXX型は、3.0、3.4、5.9、および13.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.2、8.9、18.6、21.1、および22.4±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図85）。
【０２０４】
LXX型は、LXVII型のようなフルバスタチンナトリウムから、還流温度で水に溶解し、10倍過剰のアセトンを加えてLXX型のフルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導することにより調製することができる。生じる混合物を周囲温度に冷却後、LXX型は水とアセトンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは水とアセトンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばアセトンで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２０５】
フルバスタチンナトリウム結晶LXXI型
フルバスタチンナトリウムLXXI型は、3.9、7.8、11.6、および15.5±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、9.2、13.3、19.0、および23.2±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図86）。
【０２０６】
LXXI型は、フルバスタチンナトリウムLXVII型と水の1：1(w/v)混合物を還流し、次に過剰のアセトンを加え、LXXI型への変換を行うのに充分な時間混合物を維持することにより調製することができる。生じる混合物を周囲温度に冷却後、LXXI型は水とアセトンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは水とアセトンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばアセトンで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２０７】
フルバスタチンナトリウム結晶LXXII型
フルバスタチンナトリウムLXXII型は、3.7、5.7、および12.1±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.0、10.8、16.8、および20.1±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図87）。
【０２０８】
LXXII型は、フルバスタチンナトリウムVI型から調製することができる。ある好適な方法において、出発物質はアセトンと水の約40：1混合物中に懸濁され、LXXII型への変換を行うのに充分な時間加熱還流される。混合物を周囲温度に冷却後、LXXII型は水とアセトンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは水とアセトンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばアセトンで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２０９】
別の好適な方法においてVI型がアセトニトリルに懸濁され、変換を行うのに充分な時間加熱還流される。混合物を周囲温度に冷却後、LXXII型はアセトニトリルから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはアセトニトリルは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばアセトニトリルで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２１０】
フルバスタチンナトリウム結晶LXXIV型
フルバスタチンナトリウムLXXIV型は、4.0、12.8、19.0、19.9、および25.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.4、11.8、13.4、18.0、および24.6±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図89）。
【０２１１】
LXXIV型は、フルバスタチンナトリウムB型から、プロパン-2-オールと水の約10：1混合物に懸濁し変換を行うのに充分な時間還流して調製することができる。溶液を冷却後、LXXIV型はプロパン-2-オールと水から従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはプロパン-2-オールと水は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばプロパン-2-オールで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２１２】
フルバスタチンナトリウム結晶LXXV型
フルバスタチンナトリウムLXXV型は、4.4、6.6、10.8、14.3、および22.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、7.8、15.0、19.8、20.4、および21.4±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図90）。
【０２１３】
LXXV型は、フルバスタチンナトリウムXXX型から、変換を行うのに充分な時間、メタノール中でXXX型を還流することにより調製することができる。溶液を冷却後、LXXV型はメタノールから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはメタノールは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えばメタノールで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２１４】
フルバスタチンナトリウム結晶LXXVI型
フルバスタチンナトリウムLXXVI型は、3.5、7.0、10.5、および13.0±0.2度（2θ）に特徴的なピークを有するPXRDパターンを与える（図91）。
【０２１５】
LXXVI型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。好適な方法において、出発物質は約1当量の水酸化ナトリウムを含有する約5：3 エタノール：水混合物中に溶解される。加水分解が完了後、混合物は部分的に濃縮され、追加の水が加えられる。次に混合物を水と混ざらない溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出する。次に水相を蒸留して、フルバスタチンナトリウムLXXVI型である残渣を残す。
【０２１６】
フルバスタチンナトリウム結晶LXXVII型
フルバスタチンナトリウムLXXVII型は、3.6、8.8、11.0、12.8、および17.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、7.3、20.2、および31.0±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図92）。
【０２１７】
LXXVII型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。好適な方法において、1：30 (w/v)の出発物質は酢酸エチルに溶解される。溶液に過剰の水酸化ナトリウム水溶液を加える。エステルを加水分解するのに充分な時間（これは薄層クロマトグラフィーにより測定することができる）、溶液は周囲温度に維持される。次にLXXVII型は結晶化し、酢酸エチルと水から従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは酢酸エチルと水は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。例えば酢酸エチルで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２１８】
フルバスタチンナトリウム結晶LXXVIII型
フルバスタチンナトリウムLXXVIII型は、8.8、19.1、27.2、29.6、および30.9±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、3.4、11.3、17.7、22.5、および32.2±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図93）。
【０２１９】
LXXVIII型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解する。次に反応混合物を酢酸エチルで抽出する。水相を濃縮する。次に残渣にプロパン-2-オールまたはアセトニトリルを1日または2日接触させる。プロパン-2-オールまたはアセトニトリルを従来法で分離後、フルバスタチンナトリウムはLXXVIII型である。例えばアセトニトリルで随時洗浄後、結晶を乾燥することができる。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２２０】
フルバスタチンナトリウム結晶型の明確な物性の要約
IV、IV-1、VI、VII、XI、XI-2、XVI〜XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVII、XXXVIII、XLI、XLII、XLIII、XLVIII、L、LIV、LV、LIV、LV、LVII、およびLVIII型の水分含量を以下の表に示す。
【０２２１】
【表９】
2007524619.tif 000011
【０２２２】
前記フルバスタチンナトリウムの結晶性多型体以外に、我々は以下に示すいくつかの方法により再現性良く得られる多くの半結晶性固体型のフルバスタチンを発見した。
【０２２３】
フルバスタチンナトリウムXC型
フルバスタチンナトリウムXC型は、3.2と9.6±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、11.8と19.8±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図97）。
【０２２４】
フルバスタチンナトリウムXC型は、フルバスタチンナトリウムB型から、これを周囲温度でエタノールに溶解し、次にシクロヘキサンを加えて沈殿を誘導することにより調製することができる。次にXC型はエタノールとシクロヘキサンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２２５】
フルバスタチンナトリウムXCI型
フルバスタチンナトリウムXCI型は、4.7、5.6、および13.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、7.3、9.6、10.8、16.4、17.6、19.8、20.8、および23.1±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図98）。
【０２２６】
フルバスタチンナトリウムXCI型は、フルバスタチンナトリウムXV型から、XV型を酢酸エチルに懸濁し、XV型をXCI型に変換するのに充分な時間懸濁物を高温で維持することにより調製することができる。懸濁物を周囲温度まで冷却後、XCI型は酢酸エチルから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは酢酸エチルは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２２７】
フルバスタチンナトリウムXCII型
フルバスタチンナトリウムXCII型は、3.4、10.1、および11.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、4.1、17.8、20.1、21.7、23.4、および25.3±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図99）。
【０２２８】
フルバスタチンナトリウムXCII型は、フルバスタチンナトリウムB型から、これを還流温度で10：1 エタノール：メタノールに溶解し、次にヘキサンを加えて沈殿を誘導することにより調製することができる。次にXCII型はエタノール、メタノールおよびシクロヘキサンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２２９】
フルバスタチンナトリウムXCIII型
フルバスタチンナトリウムXCIII型は、4.9、5.9、7.2、および12.3±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、9.7、10.9、および13.9±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図100）。
【０２３０】
フルバスタチンナトリウムXCIII型は、フルバスタチンナトリウムXV型から、これを周囲温度でプロパン-1-オールに懸濁し、懸濁物をXV型をXCIII型に変換するのに充分な時間周囲温度で維持することにより調製することができる。XCIII型はプロパン-1-オールから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはプロパン-1-オールは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２３１】
フルバスタチンナトリウムXCIV型
フルバスタチンナトリウムXCIV型は、4.6、9.2、および20.3±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、4.1、6.7、13.0、15.8、17.7、21.7、および23.0±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図101）。
【０２３２】
フルバスタチンナトリウムXCIV型は、フルバスタチンナトリウムXV型から、これを周囲温度でブタン-1-オールに懸濁し、懸濁物をXV型をXCIII型に変換するのに充分な時間周囲温度で維持することにより調製することができる。XCIII型はブタン-1-オールから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはブタン-1-オールは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２３３】
フルバスタチンナトリウムXCV型
フルバスタチンナトリウムXCV型は、5.7、13.0、19.8、および20.5±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、4.2、4.7、12.3、および15.9±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図102）。
【０２３４】
フルバスタチンナトリウムXCV型は、フルバスタチンナトリウムXV型から、これを周囲温度で酢酸エチル、アセトン、1,4-ジオキサン、またはMEKに懸濁し、懸濁物をXV型をXCV型に変換するのに充分な時間周囲温度で維持することにより調製することができる。XCV型は希釈剤から従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは希釈剤は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２３５】
フルバスタチンナトリウムXCVI型
フルバスタチンナトリウムXCVI型は、3.7、11.0、12.9、および18.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.2、8.3、17.7、21.5、および25.5±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図103）。
【０２３６】
フルバスタチンナトリウムXCVI型は、フルバスタチンナトリウムXV型から、これを周囲温度でTHFに懸濁し、懸濁物をXV型をXCVI型に変換するのに充分な時間周囲温度で維持することにより調製することができる。XCVI型はTHFから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはTHFは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２３７】
フルバスタチンナトリウムXCVII型
フルバスタチンナトリウムXCVII型は、3.5±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、9.4、18.4、20.0、21.2、および22.0±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図104）。
【０２３８】
フルバスタチンナトリウムXCVII型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質はシクロヘキサン中の水酸化ナトリウムにより加水分解される。好適な方法において、水酸化ナトリウムはメタノール性溶液として加えられる。時間とともにXCVII型は混合物から沈殿する。XCVII型はシクロヘキサンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはシクロヘキサンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２３９】
フルバスタチンナトリウムXCVIII型
フルバスタチンナトリウムXCVIII型は、3.8と10.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.4と14.4±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図105）。
【０２４０】
フルバスタチンナトリウムXCVIII型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質は濃縮メタノール溶液中の水酸化ナトリウムにより加水分解される。加水分解の完了後、大過剰のアセトニトリル（例えば〜7×）をメタノールに高温で加える。熱溶液を冷却するかまたは放置して冷却し、溶液からXCVIII型が沈殿するまで維持する。XCVIII型はメタノールとアセトニトリルから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはメタノールとアセトニトリルは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２４１】
フルバスタチンナトリウムXCIX型
フルバスタチンナトリウムXCIX型は、3.6、5.3、8.7、および10.4±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、17.9と21.5±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図106）。
【０２４２】
フルバスタチンナトリウムXCIX型は、フルバスタチンナトリウムVI型から、これを周囲温度でエタノールに懸濁し、懸濁物をVI型をXCIX型に変換するのに充分な時間周囲温度で維持することにより調製することができる。XCIX型はエタノールから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはエタノールは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２４３】
フルバスタチンナトリウムC型
フルバスタチンナトリウムC型（100）は、3.3、9.8、11.0、19.0、および22.7±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、6.2、17.2、および21.3±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図107）。
【０２４４】
C型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質はジクロロメタン中の水酸化ナトリウムにより加水分解される。時間とともにフルバスタチンナトリウムはC型として反応混合物から沈殿する。C型はジクロロメタンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはジクロロメタンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２４５】
フルバスタチンナトリウムCI型
フルバスタチンナトリウムCI型は、4.5と11.2±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.7と19.3±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図108）。
【０２４６】
CI型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質はアセトンとメタノールの混合物中の水酸化ナトリウムにより加水分解される。加水分解の完了後、適宜周囲温度まで冷却され、CI型が反応混合物から沈殿する。CI型はメタノールとアセトンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはメタノールとアセトンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２４７】
フルバスタチンナトリウムCII型
フルバスタチンナトリウムCII型は、4.3±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、8.7、11.0、および19.2±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図109）。
【０２４８】
CII型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質はアセトンとメタノールの混合物中の水酸化ナトリウムにより加水分解される。加水分解の完了後、適宜周囲温度まで冷却され、CII型が反応混合物から沈殿する。CII型はメタノールとアセトンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはメタノールとアセトンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２４９】
フルバスタチンナトリウムCIII型
フルバスタチンナトリウムCIII型は、4.5、20.4、25.9、および30.6±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.6、10.1、12.5、19.0、および19.7±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図110）。
【０２５０】
CIII型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質はアセトンと水の混合物中の水酸化ナトリウムにより加水分解される。加水分解の完了後、適宜周囲温度まで冷却され、CIII型が反応混合物から沈殿する。CIII型は水とアセトンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは水とアセトンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２５１】
フルバスタチンナトリウムCIV型
フルバスタチンナトリウムCIV型は、3.7、9.7、18.3、19.9、21.8±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、5.6、11.3、14.8、22.6±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図111）。CIV型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質はTHF中の水酸化ナトリウムにより加水分解される。加水分解の完了後、ヘキサンを反応混合物に加えて、CIV型の沈殿を誘導する。CIV型はTHFから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはTHFは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２５２】
フルバスタチンナトリウムCV型
フルバスタチンナトリウムCV型は、3.7、8.9、19.1、22.5、29.7±0.2度（2θ）に特徴的なピークと、11.5、17.0、25.1、26.9、28.2±0.2度（2θ）に他のピークを有するPXRDパターンを与える（図112）。CV型は、フルバスタチンメチルエステルのようなフルバスタチンの低級アルキルエステルから直接調製することができる。出発物質はアセトニトリル中の水酸化ナトリウムにより高温で加水分解される。加水分解の完了後、反応混合物を冷却するかまたは放置して冷却する。時間とともにフルバスタチンナトリウムはCV型として沈殿する。CV型はアセトニトリルから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくはアセトニトリルは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２５３】
非晶質フルバスタチンナトリウムの調製法
我々は、フルバスタチンナトリウムが1,4-ジオキサンとシクロヘキサンから非晶質状態で沈殿することを発見した。従って本発明の非晶質フルバスタチンナトリウムを作成するための1つの好適な方法は、フルバスタチンナトリウムを1,4-ジオキサンに、好ましくは高温で、さらに好ましくは約85℃で溶解し、生じる溶液を冷却して非晶質フルバスタチンナトリウムの沈殿を誘導することである。
【０２５４】
別の好適な方法において、フルバスタチンの低級アルキルエステルはシクロヘキサンに懸濁される。次に最少量のプロトン性溶媒（例えばメタノール）に所望の約1モル当量の水酸化ナトリウムを懸濁物に加える。添加により懸濁物が清澄化する。放置すると、フルバスタチンナトリウムが溶液から非晶質型で沈殿する。沈殿しない場合は、追加のシクロヘキサンを加えて沈殿を誘導する。
【０２５５】
前記方法のそれぞれにおいて、沈殿物は1,4-ジオキサンまたはシクロヘキサンから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは1,4-ジオキサンは窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２５６】
新規フルバスタチンナトリウム型を含有する医薬組成物と剤形、およびこれを使用する治療法
フルバスタチンは哺乳動物、特にヒトにおいて抗高コレステロール血症および抗高脂質血症作用を示す。従ってフルバスタチンナトリウムI、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CVおよびこれらの互いの混合物、ならびに他の結晶型のフルバスタチンナトリウムとの混合物は、アテローム性動脈硬化症に罹っているかまたはそのリスクのあるヒトおよび他の哺乳動物の消化管、血流、および肝臓にフルバスタチンを送達するのに有用である。特にこれらは、医薬組成物および剤形の活性成分として有用である。この目的のためにこれらは、ヒトおよび動物への投与のために種々の組成物および剤形に製剤化される。
【０２５７】
本発明の医薬組成物は、フルバスタチンナトリウムI、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型およびこれらの互いの混合物、ならびに他の結晶型のフルバスタチンナトリウムとの混合物を、随時1つ以上の他の活性成分との混合物で含有する。活性成分以外に本発明の医薬組成物は、1つ以上の賦形剤を含有してもよい。賦形剤は種々の目的で組成物に加えられる。
【０２５８】
希釈剤は固体医薬組成物のかさを増やし、組成物を含有する医薬剤形を患者や介護者が扱うことを容易にする。固体組成物の希釈剤には、例えば微結晶セルロース（アビセル（Avicel）（登録商標））、ミクロファインセルロース、乳糖、デンプン、α化デンプンデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ユードラギット（Eudragit）（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびタルクがある。
【０２５９】
錠剤のような剤形に成形される固体医薬組成物には、その機能が活性成分や圧縮後に他の賦形剤に結合することを助けることを含む賦形剤がある。固体医薬組成物の結合剤には、アラビアゴム、アルギン酸、カーボマー（例えばカーボポール（carbopol））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばクルセル（Klucel）（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばメトセル（Methocel）（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばコリドン（Kollidon）（登録商標）、プラスドン（Plasdone）（登録商標））、α化デンプンデンプン、アルギン酸ナトリウム、およびデンプンがある。
【０２６０】
患者の胃の中の成形固体医薬組成物の溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することにより速くなる。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ac-Di-Sol（登録商標）、プリメロース（Primellose）（登録商標））、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばコリドン（Kollidon）（登録商標）、ポリプラスドン（登録商標））、グアールガム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムグリコール酸デンプン（例えばエクスプロタブ（Explotab）（登録商標））、およびデンプンがある。
【０２６１】
非整形固体組成物の流動性を改善し投与の正確さを改善するために、直打用滑沢剤を加えてもよい。直打用滑沢剤として機能する賦形剤には、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、および第三リン酸カルシウムがある。
【０２６２】
粉末組成物の圧縮により錠剤のような剤形が作成される時、組成物はパンチおよびダイからの圧力に付される。いくつかの賦形剤や活性成分は、パンチやダイの表面に接着する傾向があり、これが製品にくぼみや他の表面の乱れを引き起こす。接着を低下させダイからの製品の放出を容易にするために、組成物に滑沢剤を加えてもよい。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ミネラル油、PEG、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛がある。
【０２６３】
着香剤および調味料は、患者にとって剤形の味を良くする。本発明の組成物に含まれる薬剤の一般的な着香剤および調味料には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸がある。
【０２６４】
固体および液体組成物はまた、外観を改善しおよび／または製品および単位投与レベルを患者が識別し易くするために、任意の薬剤学的に許容される着色剤を使用して着色してもよい。
【０２６５】
本発明の液体医薬組成物においてフルバスタチンナトリウムI、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII型および任意の他の固体賦形剤は、液体担体、例えば水、植物油、アルコール、PEG、プロピレングリコールまたはグリセリンに溶解または懸濁される。
【０２６６】
液体医薬組成物は、組成物中に活性成分または液体担体中で可溶性ではない他の賦形剤を均一に分散させるための乳化剤を含有してもよい。本発明の液体組成物に有用な乳化剤には、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカント、ツノマタ（chondrus）、ペクチン、メチルセルロース、カーボマー、セトステアリルアルコール、およびセチルアルコールがある。
【０２６７】
本発明の液体医薬組成物はまた、製品の口当たりを改善しおよび／または消化管の裏層を被覆するために、粘性増強剤を含有してもよい。かかる物質には、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプントラガカント、およびキサンタンガムがある。
【０２６８】
味を改善するために甘味剤（例えば、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ショ糖、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、および転化糖）を加えてもよい。
【０２６９】
保存安定性を改良するために、保存剤およびキレート剤（例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸）を消化に安全なレベルで加えてもよい。
【０２７０】
本発明の液体組成物はまた、緩衝剤（例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウム）を含有してもよい。
【０２７１】
賦形剤の選択と使用量は製剤科学者が、経験とこの分野の標準的方法と関連研究の考慮に基づいて容易に決定することができる。
【０２７２】
本発明の固体組成物には、粉末、顆粒、凝集物、および圧縮組成物がある。剤形には、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、吸入および眼科的投与に適した剤形がある。ある特定の場合の最も適した経路は、治療される症状の性質と重症度に依存するが、本発明の最も好適な経路は経口である。投与量は単位投与剤型に便利に提供され、薬剤分野で公知の任意の方法により調製される。
【０２７３】
剤形には、固体剤形、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、小袋、トローチ、トローチ剤、ならびに液体シロップ剤、懸濁剤およびエリキシル剤がある。
【０２７４】
特に好適な本発明の剤形は、ハードシェルまたはソフトシェル内に組成物（好ましくは本発明の粉末または顆粒固体組成物）を含有するカプセル剤である。シェルはゼラチンから作成され、可塑剤（例えば、グリセリンおよびソルビトール）および乳白剤または着色剤を随時含有する。特に好適なカプセル充填物は、1つ以上の本発明のフルバスタチンナトリウム結晶型以外に、賦形剤ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、α化デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクを含有する。
【０２７５】
他の特に好適な本発明の剤形は、1つ以上の本発明のフルバスタチンナトリウム結晶型以外に、賦形剤微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、重炭酸カリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、およびポリエチレングリコール8000を含有する圧縮錠剤である。
【０２７６】
活性成分および賦形剤は、当該分野で公知の方法に従って組成物および剤形に製剤化される。
【０２７７】
錠剤化またはカプセル充填用の組成物は、湿潤造粒法により調製される。湿潤造粒では活性成分および粉末型の賦形剤の一部またはすべてが混合され、次に粉末が固まって顆粒になるようにする液体（典型的には水）の存在下でさらに混合される。顆粒はスクリーニングおよび／または粉砕、乾燥および次にスクリーニングおよび／または粉砕されて所望の粒子サイズになる。顆粒は次に錠剤化されるかまたは他の賦形剤（例えば直打用滑沢剤および／または滑沢剤）を加えた後、錠剤化される。
【０２７８】
錠剤組成物は、乾燥混合により便利に調製される。例えば活性物質および賦形剤の混合組成物はスラッグまたはシートに圧縮され、次に粉砕されて圧縮顆粒になる。圧縮顆粒は、圧縮されて錠剤になる。
【０２７９】
乾燥造粒法の代替法として、混合組成物は直接圧縮法を使用して直接圧縮剤形に圧縮される。直接圧縮は顆粒無しでより均一な錠剤を与える。直接圧縮錠剤化に特に適した賦形剤には、微結晶セルロース、噴霧乾燥乳糖、リン酸二カルシウム二水和物、およびコロイドケイ素がある。これらのおよび他の賦形剤の直接圧縮錠剤での正しい使用は、直接圧縮錠剤化の製剤化の具体的な問題に経験と技術を有する当業者に公知である。
【０２８０】
本発明のカプセル充填物は、錠剤化に関して記載された任意の前記混合物と顆粒を含むが、最終の錠剤工程を受けない。
【０２８１】
カプセル剤、錠剤およびトローチ剤、および他の剤形は、好ましくは約10〜約100mgのフルバスタチンに等しい用量を含有する。好ましくは投与量は約20〜約80mgのフルバスタチンに等しい。さらに詳しくは即時放出または非制御放出剤形は好ましくは約20〜約40mg当量のフルバスタチンを含有し、延長放出剤形は好ましくは、約60〜約100mg当量のフルバスタチン、さらに好ましくは約80mg当量おフルバスタチンを含有する。
【０２８２】
フルバスタチンナトリウム結晶B型の調製法
別の態様において本発明は、公知のフルバスタチンB型の調製方法を提供する。この方法ではフルバスタチンの遊離酸、ラクトン、または2つの混合物は、水とメタノールの混合物中に約1モル当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液中に溶解される。最も好適な溶媒は、メタノール：水の10：1 混合物である。出発物質中に存在するかも知れないラクトンの変換は、HPLCにより追跡することができる。いったんフルバスタチンナトリウムの均一溶液が得られると、メチルtert-ブチルエチル（「MTBE」）の添加によりナトリウム塩の沈殿が誘導される。塩の生成とMTBEの最初の添加は好ましくは高温で行われ、例えば溶媒系の還流温度で行われる。B型はメタノール、水およびMTBEから従来法（例えばろ過、デカント、遠心分離など）により分離することができる。好ましくは液体は窒素のような不活性ガス下で真空ろ過することにより分離される。分離された生成物の適当な乾燥条件は真空下で50℃である。
【０２８３】
いくつかの好適な実施態様を参照して本発明を説明したが、本発明のフルバスタチンナトリウムI、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CVおよびB型の調製法およびこれらの同定するのに適した方法は、以下の例でさらに例示される。これらの例は例示目的のみであって、決して本発明を限定するものではない。
【０２８４】
実施例
全般
粉末Ｘ線回折データは、半導体検出器を備えたSCINTAG粉末Ｘ線回折計モデルX'TRAで当該分野で公知の方法を使用して得られた。1.5418Åの銅放射線を使用した。ゼロバックグランドの付いた丸いアルミニウム試料ホルダーを使用した。
【０２８５】
DSC分析はメトラー（Mettler）821 Star eで行った。サンプルの重量は約5mgであり、サンプルは10℃／分の速度で30℃〜200℃にあった。オーブンは絶えず、40ml／分の窒素ガスで定期的にパージした。3つの穴のあるフタでカバーした標準的40μlアルミニウムるつぼを使用した。
【０２８６】
TGA分析はメトラー（Mettler）M3計を使用して行った。サンプルの重量は約10mgであり；サンプルを10℃／分で25℃〜200℃にスキャンした。1つの穴のあるフタでカバーした標準的70μlアルミニウムるつぼを使用した。
【０２８７】
IR分析は、パーキンエルマー（Perkin Elmer）「スペクトラムワン（Spectrum One）」FT-IR分光計をDRIFTtモードで使用して行った。4000〜400cm-1間隔のサンプルを4.0cm-1分解能で16回スキャンした。
【０２８８】
フルバスタチンナトリウムの水分含量は、当該分野で公知の方法、例えばカールフィッシャー法または熱重量分析により測定される。
【０２８９】
当業者は、本開示で使用した略語は医学および有機化学の分野で広く使用されているため、これを認識するであろう。使用された略語は以下を含む：
ACN：アセトニトリル
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EtOH：エタノール
Et2O：ジエチルエーテル
EtOAc：酢酸エチル
IPA：イソプロピルアルコール
MeOh：メタノール
MTBE：メチルtert-ブチルエーテル
MEK：メチルエチルケトン
THF：テトラヒドロフラン
【０２９０】
調製
後述のすべての調製は、特に明記しない場合はフルバスタチンナトリウムB型について行った。フルバスタチンナトリウムXIX-1、XXXIII、XXXIV、XXXV型は、ゼジアンヒスンファーマシューチカルズ社（Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Limited）（46 Waisha Rd., Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiange Province, China）から購入した出発物質フルバスタチンナトリウムXV型を使用した調製した。
【０２９１】
1) フルバスタチンナトリウム結晶I型の調製
実施例1
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をアセトン（30ml）に溶解し、部分的にアセトン（0.75ml）に溶解したNaOH（0.29ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.31ｇ（76.2％）のフルバスタチンナトリウム結晶I型を得た。
【０２９２】
実施例2
フルバスタチンメチルエステル（3.01ｇ）をアセトニトリル（60ml）に加熱して溶解し、NaOH（0.28ｇ）を加えた。混合物を約60℃で1時間攪拌し、室温まで冷却し、再度約75℃まで加熱し、次に室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.07ｇ（34.9％）のフルバスタチンナトリウム結晶I型を得た。
【０２９３】
実施例3
フルバスタチンメチルエステル（3.01ｇ）をアセトニトリル（60ml）に加熱して溶解し、約50℃でNaOH（0.28ｇ）水溶液（0.75ml）を加えた。混合物を約40℃で2時間攪拌し、室温まで冷却し、さらに1時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.52ｇ（82.2％）のフルバスタチンナトリウム結晶I型を得た。
【０２９４】
実施例4
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でアセトン（600ml）に溶解した。得られた溶液をろ過し、還流温度でMTBE（200ml）を加えた。溶液を室温まで冷却し、MTBE（100ml）を加えた。混合物を減圧下で濃縮して沈殿物を得た。次に生成物をろ過し、MTBE（2×18ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.7ｇ（58％）のフルバスタチンナトリウム結晶I型を得た。
【０２９５】
実施例5
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でブタン-2-オール（60ml）と水（6ml）に溶解した。溶液を15℃に2時間冷却して沈殿物を得た。次に生成物を窒素流下でろ過し、ブタン-2-オール（1×15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.05ｇ（2％）のフルバスタチンナトリウム結晶I型を得た。
【０２９６】
2) フルバスタチンナトリウム結晶II型の調製
実施例6
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でブタン-1-オール（90ml）にほとんど完全に溶解した。混合物を還流温度で2.5時間攪拌した。次にこれを室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌した。生成物をろ過し、ブタン-1-オール（1×5ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で52時間乾燥して、1.7ｇ（56％）のフルバスタチンナトリウム結晶II型を得た。
【０２９７】
3) フルバスタチンナトリウム結晶III型の調製
実施例7
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でブタン-1-オール（70ml）に溶解した。MTBE（70ml）を滴下して加え、混合物を還流温度で3時間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、MTBE（70ml）を加えて、2時間後多量の沈殿物を得た。生成物をろ過し、MTBE（3×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.5ｇ（49％）のフルバスタチンナトリウム結晶III型を得た。
【０２９８】
実施例8
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でブタン-1-オール（70ml）に溶解した。溶液をろ過し、n-ヘキサン（70ml）を滴下して加えた。混合物を還流温度で3.5時間攪拌した。溶液を室温まで冷却して沈殿物を得た。生成物をろ過し、n-ヘキサン（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、1.0ｇ（34％）のフルバスタチンナトリウム結晶III型を得た。
【０２９９】
実施例9
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度で1,4-ジオキサン（70ml）に溶解した。溶液を室温まで冷却して沈殿物を得た。生成物をろ過し、1,4-ジオキサン（1×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.2ｇ（75％）のフルバスタチンナトリウム結晶III型を得た。
【０３００】
実施例10
酢酸エチル（150ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）の懸濁液を還流温度で攪拌した。ヘキサン（150ml）を還流温度で滴下して加えた。混合物を還流温度で3時間攪拌した。懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、ヘキサン（1×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、2.7ｇ（91％）のフルバスタチンナトリウム結晶III型を得た。
【０３０１】
実施例11
非晶質フルバスタチンナトリウム（1.7ｇ）を還流温度でエタノール（10ml）に溶解した。0.5時間後、生成物を還流温度で再結晶化した。懸濁液を還流温度でさらに1時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却し、追加量のエタノール（10ml）を加えた。生成物を窒素流下でろ過し、エタノール（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.9ｇ（53％）のフルバスタチンナトリウム結晶III型を得た。
【０３０２】
実施例12
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でTHF（50ml）に溶解した。シクロヘキサン（65ml）を還流温度で滴下して加えて沈殿物を得た。混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過し、シクロヘキサン（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で19.5時間乾燥して、2.7ｇ（91％）のフルバスタチンナトリウム結晶III型を得た。
【０３０３】
実施例13
フルバスタチンナトリウム結晶XIV型（3.0ｇ）の懸濁液を還流温度でエタノール（20ml）中で7時間攪拌した。懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、エタノール（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21時間乾燥して、2.3ｇ（77％）のフルバスタチンナトリウム結晶III型を得た。
【０３０４】
4) フルバスタチンナトリウム結晶IV型の調製
実施例14
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でテトラヒドロフラン（THF）（50ml）に溶解した。クロロホルム（50ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で40分間攪拌した。還流中に沈殿物が得られた。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、クロロホルム（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で19時間乾燥して、2.7ｇ（89％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV型を得た。
【０３０５】
実施例15
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でテトラヒドロフラン（THF）（50ml）に溶解した。ジクロロメタン（65ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で1時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、ジクロロメタン（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で20時間乾燥して、2.6ｇ（87％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV型を得た。
【０３０６】
実施例16
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でTHF（50ml）に溶解した。1,2-ジクロロエタン（50ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で1時間攪拌した。還流中に沈殿物が得られた。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.7ｇ（24％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV型を得た。
【０３０７】
実施例17
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でテトラヒドロフラン（THF）（50ml）に溶解した。ジエチルエーテル（50ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で1時間攪拌した。還流中に沈殿物が得られた。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、ジエチルエーテル（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24.5時間乾燥して、2.1ｇ（69％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV型を得た。
【０３０８】
実施例18
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でTHF（50ml）に溶解した。n-ペンタン（50ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で8分間攪拌した。還流中に多量の沈殿物が得られた。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、n-ペンタン（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で25時間乾燥して、2.8ｇ（93％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV型を得た。
【０３０９】
実施例19
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でブタン-1-オール（70ml）に溶解した。シクロヘキサン（70ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で3時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、シクロヘキサン（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で25.5時間乾燥して、2.1ｇ（69％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV型を得た。
【０３１０】
実施例20
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度で1,4-ジオキサン（50ml）に溶解した。シクロヘキサン（70ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で3.5時間攪拌した。還流中に沈殿物が得られた。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、シクロヘキサン（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22.5時間乾燥して、2.7ｇ（89％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV型を得た。
【０３１１】
実施例21
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でプロパン-2-オール（70ml）に溶解した。MTBE（70ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で15分間攪拌した。還流中に沈殿物が得られた。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、MTBE（3×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で25.5時間乾燥して、2.4ｇ（81％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV型を得た。
【０３１２】
5) フルバスタチンナトリウム結晶IV-1型の調製
実施例22
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でTHF（50ml）に溶解した。n-ペンタン（50ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で1時間攪拌した。還流中に多量の沈殿物が得られた。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、n-ペンタン（2×50ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.9ｇ（97％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV-1型を得た。
【０３１３】
実施例23
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でブタン-2-オール（70ml）にほとんど完全溶解した。この間に物質が再結晶化した。シクロヘキサン（70ml）を還流温度で加え、生じた混合物をこの温度で5時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、シクロヘキサン（1×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、3.0ｇ（100％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV-1型を得た。
【０３１４】
実施例24
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度で1,4-ジオキサン（75ml）に溶解した。MTBE（75ml）を還流温度で滴下して加え、生じた混合物をこの温度で4時間攪拌した。還流中に多量の沈殿物が得られた。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、MTBE（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、2.7ｇ（89％）のフルバスタチンナトリウム結晶IV-1型を得た。
【０３１５】
6) フルバスタチンナトリウム結晶V型の調製
実施例25
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でブタン-1-オール（70ml）に溶解した。溶液をろ過し、n-ヘプタン（70ml）を還流温度で滴下して加えた。混合物を還流温度でさらに3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、この温度で25時間攪拌した。生成物をろ過して単離し、n-ヘプタン（1×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.8ｇ（61％）のフルバスタチンナトリウム結晶V型を得た。
【０３１６】
実施例26
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でエタノール（50ml）、酢酸エチル（20ml）およびプロパン-1-オール（10ml）の混合物に溶解した。溶液をろ過し、n-ヘキサン（200ml）を滴下して加えた。混合物を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過して単離し、n-ヘキサン（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.3ｇ（77％）のフルバスタチンナトリウム結晶V型を得た。
【０３１７】
7) フルバスタチンナトリウム結晶VI型の調製
実施例27
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を室温でDMF（83ml）に溶解した。ジエチルエーテル（100ml）を室温で徐々に加え、生じた混合物をこの温度で1時間攪拌した。次に、氷浴を使用して混合物を冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.7ｇ（55％）のフルバスタチンナトリウム結晶VI型を得た。
【０３１８】
実施例28
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を室温でDMF（120ml）に溶解した。次にヘキサン（10ml）を加えた。溶媒と貧溶媒を蒸発乾固し、得られた固体を室温でDMF（80ml）に16時間懸濁した。氷浴を使用して混合物を冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.3ｇ（42％）のフルバスタチンナトリウム結晶VI型とVII型を得た。
【０３１９】
実施例29
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）を、水（0.75ml）とメタノール（7.5ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えた。混合物を60℃で4時間攪拌すると、HPLCにより出発物質はもう検出されなかった。次にアセトニトリル（58ml）を1.5時間かけて滴下して加えた。溶液が曇り、これをゆっくり室温まで冷却した。混合物を一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（50ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.23ｇ（73％）のフルバスタチンナトリウム結晶VI型を得た。
【０３２０】
実施例30
フルバスタチンメチルエステル（2.0ｇ）を、メタノール（5ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えた。混合物を加熱還流し、2.25時間攪拌すると、HPLCにより出発物質はもう検出されなかった。次にアセトニトリル（40ml）を2回に分けて1.5時間かけて滴下して加えた。混合物をゆっくり室温まで冷却し、さらに1.75時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、1.7ｇ（83.4％）のフルバスタチンナトリウム結晶VI型を得た。
【０３２１】
実施例31
フルバスタチンメチルエステル（2.0ｇ）を、エタノール（15ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えた。混合物を約70℃で1.75時間攪拌すると、HPLCにより出発物質はもう検出されなかった。次にアセトン（40ml）を滴下して溶液に加え、ゆっくり室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.54ｇ（75.6％）のフルバスタチンナトリウム結晶VI型を得た。
【０３２２】
実施例32
フルバスタチンメチルエステル（2.0ｇ）を、水（0.5ml）とブタン-1-オール（8ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えた。混合物を約80℃で4時間攪拌すると、HPLCにより出発物質はもう検出されなかった。次にアセトニトリル（40ml）を滴下して溶液に加え、混合物をゆっくり室温まで冷却し、さらに一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、フルバスタチンナトリウム結晶VI型（1.65ｇ、81％）を得た。
【０３２３】
8) フルバスタチンナトリウム結晶VII型の調製
実施例33
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を室温でDMF（83ml）に溶解した。クロロホルム（100ml）を室温で徐々に加え、生じた混合物をこの温度で4時間攪拌した。次に氷浴を使用して混合物を冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、ジクロロメタン（1×35ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.0ｇ（65％）のフルバスタチンナトリウム結晶VII型を得た。
【０３２４】
実施例34
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を室温でDMF（80ml）に溶解した。MTBE（100ml）を室温で徐々に加え、生じた混合物をこの温度で5時間攪拌した。次に氷浴を使用して混合物を冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、50℃で真空オーブン中で22間乾燥して、1.8ｇ（59％）のフルバスタチンナトリウム結晶VII型を得た。
【０３２５】
実施例35
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を室温でDMF（80ml）に溶解した。ジクロロメタン（100ml）を室温で徐々に加え、生じた混合物をこの温度で16時間攪拌した。次に氷浴を使用して混合物を冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、50℃で真空オーブン中で23間乾燥して、2.4ｇ（79％）のフルバスタチンナトリウム結晶VII型を得た。
【０３２６】
実施例36
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を室温でDMF（120ml）に溶解した。次にシクロヘキサン（20ml）を加えた。溶媒と貧溶媒を蒸発乾固し、得られた固体をDMF（80ml）に室温で16時間懸濁した。氷浴を使用して混合物を冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、50℃で真空オーブン中で23間乾燥して、1.9ｇ（64％）のフルバスタチンナトリウム結晶VII型を得た。
【０３２７】
実施例37
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を室温でDMF（80ml）に溶解した。1,2-ジクロロエタン（100ml）を室温で徐々に加え、生じた混合物をこの温度で5時間攪拌した。次に氷浴を使用して混合物を冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、50℃で真空オーブン中で21間乾燥して、1.8ｇ（60％）のフルバスタチンナトリウム結晶VII型を得た。
【０３２８】
実施例38
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を室温で16時間DMF（40ml）に懸濁した。生成物を窒素下でろ過して単離し、DMF（1×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で28時間乾燥して、1.1ｇ（37％）のフルバスタチンナトリウム結晶VII型を得た。
【０３２９】
実施例39
フルバスタチンメチルエステル（2.0ｇ）を、NaOH（1当量）とブタン-1-オール（15ml）の混合物に加えた。混合物を約80℃で1.5時間攪拌すると、HPLCにより出発物質は検出されなかった。次に40mlのアセトンを滴下して溶液に加え、混合物をゆっくり室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.09ｇ（53.5％）のフルバスタチンナトリウムVII型を得た。
【０３３０】
実施例40
フルバスタチンメチルエステル（2.0ｇ）を、NaOH（1当量）とブタン-1-オール（15ml）の混合物に加えた。混合物を約80℃で2.5時間攪拌すると、HPLCにより出発物質は検出されなかった。次に40mlのアセトニトリルを溶液に滴下して加えた。混合物をゆっくり室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（45ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.96ｇ（96.2％）のフルバスタチンナトリウムVII型を得た。
【０３３１】
実施例41
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）を、水（0.75ml）とプロパン-2-オール（7.5ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えた。混合物を加熱還流し、1mlのプロパン-2-オールを加えた。2時間後、混合物を室温まで冷却し、2時間攪拌した。MTBE（60ml）を20分かけて滴下して溶液に加え、さらに1.5時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、MTBEで洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.9ｇ（62％）のフルバスタチンナトリウムVII型を得た。
【０３３２】
実施例42
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）を、メタノール（30ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えた。混合物を室温で4.5時間攪拌した。次にこれをろ過し、固体が現れるまで真空蒸留により濃縮した。濃縮した溶液を加熱還流し、60mlのアセトニトリルを50分かけて溶液に滴下して加えた。濁りが観察され、混合物をゆっくり室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（60ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、フルバスタチンナトリウムVII型（2.54ｇ、83.1％）を得た。
【０３３３】
実施例43
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）を、アセトニトリル（60ml）に加え、混合物を溶解させるために約40℃に加熱した。エタノール（7.5ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えると、直ちに濁りが観察された。次に混合物を約65℃に加熱した。混合物を室温でゆっくり室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、フルバスタチンナトリウムVII型（1.99ｇ、64.9％）を得た。
【０３３４】
9) フルバスタチンナトリウム結晶IX型の調製
実施例44
100mlのフラスコにフルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）、エタノール（7.5ml）、および水（0.75ml）中のNaOH（0.28ｇ）の溶液を入れる。混合物を2時間加熱還流し、プロパン-2-オール（58ml）を加え、混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、プロパン-2-オール（50ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.92ｇ（62.8％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX型を得た。
【０３３５】
実施例45
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度で1,4-ジオキサン（75ml）に溶解した。ジクロロメタン（75ml）を滴下して加えて沈殿物を得て、混合物を還流温度で2.5時間攪拌した。懸濁液を室温まで冷却し、この温度で20時間攪拌した。生成物をろ過し、ジクロロメタン（1×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.5ｇ（51％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX型を得た。
【０３３６】
実施例46
酢酸エチル（100ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）の懸濁液を還流温度で2.5時間攪拌した。懸濁液を室温まで冷却した。生成物をろ過し、酢酸エチル（1×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、2.0ｇ（66％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX型を得た。
【０３３７】
実施例47
フルバスタチンナトリウム結晶B型（5.0ｇ）を45℃でエタノール（100ml）にほぼ完全に溶解した。溶液をろ過し、室温まで冷却した。酢酸エチル（250ml）を加え、混合物を室温で63時間攪拌して沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、酢酸エチル（1×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、2.2ｇ（44％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX型を得た。
【０３３８】
実施例48
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を室温でエタノール（130ml）に溶解した。溶液をろ過し、ジエチルエーテル（260ml）を加えた。混合物を室温で16時間攪拌して沈殿物を得た。生成物をろ過し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、1.7ｇ（56％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX型を得た。
【０３３９】
実施例49
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を室温でエタノール（130ml）に溶解した。溶液をろ過し、n-ペンタン（260ml）を加えた。混合物を室温で17時間攪拌して沈殿物を得た。生成物をろ過し、n-ペンタン（2×35ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.9ｇ（63％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX型を得た。
【０３４０】
実施例50
フルバスタチンナトリウム結晶B型（5.0ｇ）を室温でエタノール（130ml）とメタノール（5ml）の混合物にほぼ完全に溶解した。溶液をろ過し、ヘキサン（200ml）を滴下して加えた。混合物を室温で19時間攪拌して沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、3.6ｇ（73％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX型を得た。
【０３４１】
10) フルバスタチンナトリウム結晶IX-1型の調製
実施例51
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でブタン-1-オール（70ml）に溶解した。溶液をろ過し、還流温度でn-ペンタン（70ml）を滴下して加えた。混合物を還流温度で1.5時間攪拌した。生成物をろ過し、n-ペンタン（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21時間乾燥して、2.2ｇ（73％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３４２】
実施例52
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でブタン-1-オール（70ml）に溶解した。溶液をろ過し、還流温度でジエチルエーテル（70ml）を滴下して加えた。混合物を還流温度で0.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル（2×5ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.0ｇ（65％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３４３】
実施例53
酢酸エチル（240ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）のスラリーを還流温度に加熱した。還流温度で追加の酢酸エチル（80ml）を加えた。還流中に物質が再結晶化し、混合物を還流温度で2.5時間攪拌して多量の沈殿物を得た。混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、酢酸エチル（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、2.7ｇ（89％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３４４】
実施例54
酢酸イソブチル（70ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）のスラリーを還流温度に加熱した。還流中に物質が再結晶化し、MTBE（70ml）を滴下して加えて多量の沈殿物を得た。混合物を還流温度でさらに0.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、MTBE（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、2.74ｇ（91％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３４５】
実施例55
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を酢酸イソブチル（70ml）に還流温度でほぼ完全に溶解した。ジクロロメタン（70mnl）を滴下して加えて沈殿物を得た。混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過し、ジクロロメタン（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で25時間乾燥して、2.5ｇ（82％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３４６】
実施例56
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を室温でエタノール（130ml）に溶解した。溶液をろ過し、ヘキサン（200mnl）を滴下して加えた。混合物を室温で19時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、ヘキサン（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.2ｇ（41％）の非晶質フルバスタチンナトリウムを得た。20日後母液中に沈殿物が観察された。沈殿物を50℃で真空オーブン中で26時間乾燥して、フルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３４７】
実施例57
トルエン（60ml）とシクロヘキサン（60ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）のスラリーを還流温度まで22時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.6ｇ（85％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３４８】
実施例58
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でTHF（100ml）に溶解した。溶液をろ過し、還流温度でヘキサン（100ml）を滴下して加えた。混合物を還流温度で1時間攪拌し、次に室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、ヘキサン（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で19時間乾燥して、2.5ｇ（83％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３４９】
実施例59
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でTHF（100ml）に溶解した。溶液をろ過し、還流温度でMTBE（60ml）を滴下して加えた。混合物を還流温度で1時間攪拌し、次に室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、MTBE（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で18時間乾燥して、1.9ｇ（63％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３５０】
実施例60
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でMEK（70ml）に溶解した。還流温度でMTBE（70ml）を滴下して加えた。混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、50℃で真空オーブン中で29時間乾燥して、0.7ｇ（24％）のフルバスタチンナトリウム結晶IX-1型を得た。
【０３５１】
11) フルバスタチンナトリウム結晶XI型の調製
実施例61
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でブタン-2-オール（70ml）にほぼ完全に溶解した。この間物質が再結晶化した。還流温度でヘキサン（70ml）を加えて、多量の沈殿物を得た。生じた懸濁液を還流温度で4.5時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、ヘキサン（2×15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23.5時間乾燥して、2.8ｇ（93％）のフルバスタチンナトリウム結晶XI型を得た。
【０３５２】
実施例62
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でブタン-2-オール（70ml）にほぼ完全に溶解した。この間物質が再結晶化した。還流温度でn-ペンタン（70ml）を加えて、多量の沈殿物を得た。生じた懸濁液を還流温度で4時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、n-ペンタン（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23.5時間乾燥して、2.76ｇ（92％）のフルバスタチンナトリウム結晶XI型を得た。
【０３５３】
実施例63
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でブタン-2-オール（70ml）に溶解した。還流温度でMTBE（70ml）を加えて、多量の沈殿物を得た。生じた懸濁液を還流温度で5時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、MTBE（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21時間乾燥して、2.7ｇ（90％）のフルバスタチンナトリウム結晶XI型を得た。
【０３５４】
実施例64
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でブタン-2-オール（70ml）にほぼ完全に溶解した。この間物質が再結晶化した。還流温度でジエチルエーテル（70ml）を加えて、多量の沈殿物を得た。生じた懸濁液を還流温度で4.5時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、ジエチルエーテル（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.8ｇ（94％）のフルバスタチンナトリウム結晶XI型を得た。
【０３５５】
実施例65
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でブタン-2-オール（70ml）にほぼ完全に溶解した。この間物質が再結晶化した。還流温度でn-ヘプタン（70ml）を加えて、多量の沈殿物を得た。生じた懸濁液を還流温度で4.5時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、n-ヘプタン（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.8ｇ（94％）のフルバスタチンナトリウム結晶XI型を得た。
【０３５６】
実施例66
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でブタン-2-オール（70ml）にほぼ完全に溶解した。この間物質が再結晶化した。還流温度でクロロホルム（70ml）を加えて、多量の沈殿物を得た。生じた懸濁液を還流温度で4時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物をろ過して単離し、クロロホルム（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.7ｇ（94％）のフルバスタチンナトリウム結晶XI型を得た。
【０３５７】
12) フルバスタチンナトリウム結晶XI-2型の調製
実施例67
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でプロパン-1-オール（60ml）にほぼ完全に溶解した。還流温度でヘキサン（60ml）を滴下して加え、生じた混合物をこの温度で1.5時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、ヘキサン（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で28時間乾燥して、2.3ｇ（78％）のフルバスタチンナトリウム結晶XI-2型を得た。
【０３５８】
実施例68
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でプロパン-1-オール（60ml）に溶解した。還流温度でMTBE（60ml）を滴下して加え、生じた混合物をこの温度で40分間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、MTBE（2×30ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で28時間乾燥して、2.5ｇ（82％）のフルバスタチンナトリウム結晶XI-2型を得た。
【０３５９】
実施例69
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でプロパン-1-オール（60ml）に溶解した。還流温度でジクロロメタン（60ml）を滴下して加え、生じた混合物をこの温度で30分間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、ジクロロメタン（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.3ｇ（11％）のフルバスタチンナトリウム結晶XI-2型を得た。
【０３６０】
13) フルバスタチンナトリウム結晶XII型の調製
実施例70
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度でブタン-1-オール（70ml）に溶解した。還流温度で1,4-ジオキサン（140ml）を2回に分けて18時間加えた（2×70ml）。次に、濁った溶液を室温まで冷却し、さらに1,4-ジオキサン（70ml）を加えた。混合物を室温で23時間攪拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、室温で9.5時間攪拌して沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、1,4-ジオキサン（2×15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で20時間乾燥して、0.35ｇ（12％）のフルバスタチンナトリウム結晶XII型を得た。
【０３６１】
14) フルバスタチンナトリウム結晶XIII型の調製
実施例71
アセトニトリル（600ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）の懸濁液を還流温度で2時間攪拌した。次に氷浴を使用して懸濁液を10℃に冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.1ｇ（70％）のフルバスタチンナトリウム結晶XIII型を得た。
【０３６２】
15) フルバスタチンナトリウム結晶XVI型の調製
実施例72
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でプロパン-2-オール（70ml）にほぼ完全に溶解した。還流温度でジクロロメタン（70ml）を滴下して加えた。生じた溶液を還流温度で3時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌した。生成物をろ過して単離し、ジクロロメタン（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、1.3ｇ（44％）のフルバスタチンナトリウム結晶XVI型を得た。
【０３６３】
16) フルバスタチンナトリウム結晶XVII型の調製
実施例73
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でプロパン-1-オール（60ml）に溶解した。生じた溶液を還流温度で3時間攪拌した。この間、物質が再結晶化した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、プロパン-1-オール（1×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21時間乾燥して、0.2ｇ（7％）のフルバスタチンナトリウム結晶XVII型を得た。
【０３６４】
17) フルバスタチンナトリウム結晶XVIII型の調製
実施例74
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でMEK（30ml）に16時間溶解した。次に溶媒を留去し、残渣を真空オーブン中で24時間乾燥して、2.7ｇ（90％）のフルバスタチンナトリウム結晶XVIII型を得た。
【０３６５】
実施例75
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を還流温度でMEK（30ml）に2.5時間溶解した。次に混合物を室温まで冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、MEK（2×15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で25.5時間乾燥して、2.6ｇ（86％）のフルバスタチンナトリウム結晶XVIII型を得た。
【０３６６】
18)  フルバスタチンナトリウム結晶XIX型の調製
実施例76
フルバスタチンナトリウムXI型（〜300mg）を直径35mmの平らな皿の上に置き、相対湿度約80％に制御されたチャンバーに11日間入れた。フルバスタチンナトリウムXIX型が回収された。
【０３６７】
実施例77
フルバスタチンナトリウムXI型（〜300mg）を直径35mmの平らな皿の上に置き、相対湿度約100％に制御されたチャンバーに11日間入れた。フルバスタチンナトリウムXIX型が回収された。
【０３６８】
実施例78
フルバスタチンナトリウムIV-1型（〜300mg）を直径35mmの平らな皿の上に置き、相対湿度約80％に制御されたチャンバーに11日間入れた。フルバスタチンナトリウムXIX型が回収された。
【０３６９】
実施例79
フルバスタチンナトリウムIV-1型（〜300mg）を直径35mmの平らな皿の上に置き、相対湿度約100％に制御されたチャンバーに11日間入れた。フルバスタチンナトリウムXIX型が回収された。
【０３７０】
実施例80
フルバスタチンナトリウムXVI型（〜300mg）を直径35mmの平らな皿の上に置き、相対湿度約80％に制御されたチャンバーに24日間入れた。フルバスタチンナトリウムXIX型が回収された。
【０３７１】
実施例81
フルバスタチンナトリウムXVI型（〜300mg）を直径35mmの平らな皿の上に置き、相対湿度約100％に制御されたチャンバーに24日間入れた。フルバスタチンナトリウムXIX型が回収された。
【０３７２】
19) フルバスタチンナトリウム結晶XIX-1型の調製
実施例82
湿ったフルバスタチンナトリウム結晶XI型（10.0ｇ）を水（10ml）で室温で6時間攪拌した。次に生成物を窒素流下でろ過し、水（2ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21.5時間乾燥して、3.8ｇのフルバスタチンナトリウム結晶XIX-1型を得た。
【０３７３】
20) フルバスタチンナトリウム結晶XX型の調製
実施例83
フルバスタチンナトリウムXVI型（〜300mg）を直径35mmの平らな皿の上に置き、相対湿度約80％に制御されたチャンバーに1日間入れた。フルバスタチンナトリウムXX型が回収された。
【０３７４】
21) フルバスタチンナトリウム結晶XXII型の調製
実施例84
約300mgのフルバスタチンナトリウムXV型を直径35mmの平らな皿の上に置き、相対湿度約100％に制御されたチャンバーに14日間入れ、フルバスタチンナトリウムXXII型が回収された。
【０３７５】
22) フルバスタチンナトリウム結晶XXIII型の調製
実施例85
フルバスタチンナトリウム結晶B型（5.0ｇ）を還流温度でプロパン-1-オール（100ml）に溶解した。1時間後、還流温度で物質が再結晶化した。懸濁液を還流温度でさらに2時間攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌して多量の沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、プロパン-1-オール（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で72時間乾燥して、3.3ｇ（66％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXIII型を得た。
【０３７６】
23) フルバスタチンナトリウム結晶XXIV型の調製
実施例86
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を還流温度で水（14ml）に溶解した。混合物を還流温度で1.5時間攪拌し、次に室温まで冷却した。混合物を室温で16時間攪拌して多量の沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、水（2×3ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、4.5ｇ（90％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXIV型を得た。
【０３７７】
実施例87
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を還流温度で水（9ml）に溶解した。混合物を還流温度で1.5時間攪拌し、次に室温まで冷却した。混合物を室温で16時間攪拌して多量の沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、水（1×5ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、4.2ｇ（84％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXIV型を得た。
【０３７８】
実施例88
フルバスタチンナトリウム結晶B型（5.0ｇ）を還流温度で水（5ml）に溶解した。混合物を還流温度で2時間攪拌し、次に室温まで冷却した。生成物を50℃で真空オーブン中で24時間乾燥（ろ過無し）して、4.4ｇ（88％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXIV型を得た。
【０３７９】
実施例89
水（200ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（8.0ｇ）のスラリーを室温で1時間攪拌した。ジエチルエーテル（100ml）を加え、混合物を5分間攪拌した。有機相と水相を分離した。減圧下で微量のジエチルエーテルを水相から除去した。水溶液を72時間凍結乾燥してフルバスタチンナトリウム結晶XXIV型を得た。
【０３８０】
実施例90
水（200ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（8.0ｇ）のスラリーを室温で1時間攪拌した。ジエチルエーテル（100ml）を加え、混合物を15分間攪拌した。有機相と水相を分離した。減圧下で微量のジエチルエーテルを水相から除去した。水溶液を96時間凍結乾燥してフルバスタチンナトリウム結晶XXIV型を得た。
【０３８１】
24) フルバスタチンナトリウム結晶XXVI型の調製
実施例91
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度で1,4-ジオキサン（20ml）と水（1ml）に溶解した。溶液を還流温度で1時間攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、この温度で1.5時間攪拌して多量の沈殿物を得た。生成物を50℃で真空オーブン中で22時間乾燥（ろ過による単離無し）して、3.2ｇ（107％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXVI型を得た。
【０３８２】
25) フルバスタチンナトリウム結晶XXVII型の調製
実施例92
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）を還流温度で1,4-ジオキサン（20ml）と水（1ml）に溶解した。ヘキサン（30ml）を還流温度で滴下して加え、得られた混合物をこの温度でさらに1時間攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、この温度で1時間攪拌して多量の沈殿物を得た。生成物をろ過して単離し、ヘキサン（3×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、2.5ｇ（82％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXVII型を得た。
【０３８３】
26) フルバスタチンナトリウム結晶XXIX型の調製
実施例93
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を還流温度で1,4-ジオキサン（80ml）中で16時間攪拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、1,4-ジオキサン（4×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、3.8ｇ（76％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXIX型を得た。
【０３８４】
27) フルバスタチンナトリウム結晶XXX型の調製
実施例94
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を還流温度でメチルエチルケトン（MEK）（70ml）中で16時間攪拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過して単離し、MEK（4×15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、4.2ｇ（84％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXX型を得た。
【０３８５】
実施例95
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を還流温度でテトラヒドロフラン（THF）（50ml）中で16時間攪拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、THF（2×15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21時間乾燥して、3.9ｇ（78％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXX型を得た。
【０３８６】
実施例96
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を還流温度でアセトン（75ml）中で16時間攪拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、アセトン（3×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、4.0ｇ（80％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXX型を得た。
【０３８７】
実施例97
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を還流温度でブタン-2-オール（60ml）中で16時間攪拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、ブタン-2-オール（3×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で25時間乾燥して、4.2ｇ（84％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXX型を得た。
【０３８８】
実施例98
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を還流温度でブタン-1-オール（60ml）中で16時間攪拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、ブタン-2-オール（4×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、4.2ｇ（84％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXX型を得た。
【０３８９】
実施例99
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）を水（0.75ml）とメタノール（7.5ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えた。混合物を約65℃で3.5時間攪拌した。次に、さらに水（0.4ml）中のNaOH（0.5当量）を加えた。さらに40分後、HPLCにより出発物質はもう検出されなかった。アセトン（58ml）を25分かけてこの溶液に滴下して加えた。溶液に濁りが現れた。混合物をゆっくり室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.25ｇ（8.2％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXX型を得た。
【０３９０】
28) フルバスタチンナトリウム結晶XXXI型の調製
実施例100
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）をエタノール（100ml）中で還流温度で23時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、エタノール（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21時間乾燥して、4.4ｇ（88％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXI型を得た。
【０３９１】
29) フルバスタチンナトリウム結晶XXXIII型の調製
実施例101
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を無水エタノール（40ml）中で還流温度で16時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、無水エタノール（4×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、4.2ｇ（84％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXIII型を得た。
【０３９２】
実施例102
フルバスタチンナトリウムB型（5.0ｇ）に無水エタノールを4回に分けて加えた（1×60ml、3×20ml）。異種混合物を還流温度で1.25時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却し、この温度で23時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、無水エタノール（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、2.3ｇ（45％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXIII型を得た。
【０３９３】
実施例103
フルバスタチンナトリウムB型（5.0ｇ）に無水エタノールを2回に分けて加えた（2×100ml）。異種混合物を還流温度で3時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却し、この温度で18時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、無水エタノール（1×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.8ｇ（16％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXIII型を得た。
【０３９４】
30) フルバスタチンナトリウム結晶XXXIV型の調製
実施例104
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）をDMSO（50ml）中で100℃で16時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、DMSO（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、3.6ｇ（71％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXIV型を得た。
【０３９５】
31) フルバスタチンナトリウム結晶XXXV型の調製
実施例105
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）をDMF（50ml）中で95℃で16時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、DMF（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、4.9ｇ（984％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXV型を得た。
【０３９６】
32) フルバスタチンナトリウム結晶XXXVI型の調製
実施例106
水（10ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶XIVウェット型（10.0ｇ）を室温で6時間攪拌した。次に生成物を窒素流下でろ過し、水（1×2ml）で洗浄して、9.6ｇ（88％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXVI型を得た。
【０３９７】
33) フルバスタチンナトリウム結晶XXXVII型の調製
実施例107
水（12ml）中のフルバスタチンナトリウムXI型（6.0ｇ）を室温で5.75時間攪拌した。次に生成物を窒素流下でろ過し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、4.1ｇ（68％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXVII型を得た。
【０３９８】
34) フルバスタチンナトリウム結晶XXXVIII型の調製
実施例108
フルバスタチンナトリウムXI型（2.5ｇ）を還流温度で無水エタノール（13.5ml）に16時間懸濁した。次に懸濁液を室温まで冷却し、この温度で3時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、無水エタノール（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、2.0ｇ（79％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXVIII型を得た。
【０３９９】
実施例109
フルバスタチンメチルエステル（2.0ｇ）をエタノール（15ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えた。混合物を約70℃で4時間攪拌し（清澄になりスラリーにかわった）、次にHPLCにより出発物質は検出されなかった。次に40mlの酢酸エチルを混合物に滴下して加えし、ゆっくり室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、酢酸エチル（10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、フルバスタチンナトリウム結晶XXXVIII型を得た（1.78ｇ、87.4％）。
【０４００】
実施例110
フルバスタチンナトリウムXI型（2.5ｇ）を還流温度で無水エタノール（13.5ml）に懸濁した。次に懸濁液を室温まで冷却し、この温度で3時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、無水エタノール（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、2.0ｇ（79％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXVIII型を得た。
【０４０１】
35) フルバスタチンナトリウム結晶XXXIX型の調製
実施例111
100mlのフラスコにフルバスタチンメチルエステル（2.0ｇ）、エタノール（5ml）中のNaOH（0.19ｇ）の溶液を入れる。混合物を3.5時間還流し、プロパン-2-オール（40ml）を加えた。スラリーを室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、プロパン-2-オール（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.93ｇ（95％）のフルバスタチンナトリウム結晶XXXIX型を得た。
【０４０２】
36) フルバスタチンナトリウム結晶XLI型の調製
実施例112
フルバスタチンナトリウムXV型（6.0ｇ）を還流温度で水（16ml）に溶解した。アセトニトリル（60ml）を滴下して加え、混合物を還流温度で1時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌した。さらにアセトニトリル（70ml）を加えて沈殿物を得た。3.5時間後、生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で25時間乾燥して、2.96ｇ（49％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLI型を得た。
【０４０３】
37) フルバスタチンナトリウム結晶XLII型の調製
実施例113
フルバスタチン（3.0ｇ）を室温でMEK（40ml）に完全に溶解した。溶液をろ過して清澄な溶液を得て、メタノール（3ml）に溶解した97％ NaOH（0.29ｇ）をこの溶液に加えた。溶液を室温で94時間攪拌してゼラチン性沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、MEK（2×11ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で25.5時間乾燥して、2.6ｇ（85.5％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLII型を得た。
【０４０４】
実施例114
フルバスタチン（2.0ｇ）を還流温度でメタノール（5ml）に完全に溶解し、NaOH（0.19ｇ）を加えた。溶液を還流温度で3時間攪拌して、ペースト状の粘性を有する沈殿物を得た。酢酸エチル（40ml）を還流温度で加え、次に溶液を室温まで冷却して、スラリーを3時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、酢酸エチル（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、1.58ｇ（77.5％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLII型を得た。
【０４０５】
実施例115
フルバスタチン（3.0ｇ）を室温でジクロロメタン（35ml）に完全に溶解し、溶液をろ過して清澄な溶液を得た。メタノール（3ml）に溶解したNaOH（0.29ｇ）を溶液に加えて、次に溶液を室温で23時間攪拌して沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、ジクロロメタン（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で42時間乾燥して、2.3ｇ（75％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLII型を得た。
【０４０６】
実施例116
フルバスタチン（3.0ｇ）を室温でジクロロメタン（35ml）に完全に溶解し、溶液をろ過して清澄な溶液を得た。エタノール（5ml）に溶解したNaOH（0.29ｇ）を溶液に加えて、次に溶液を室温で23時間攪拌して沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、ジクロロメタン（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で42時間乾燥して、1.88ｇ（61.5％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLII型を得た。
【０４０７】
38) フルバスタチンナトリウム結晶XLIII型の調製
実施例117
フルバスタチンナトリウムB型（5.0ｇ）を還流温度で水（15ml）に溶解した。プロパン-2-オール（45ml）を滴下して加え、混合物を還流温度で2時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌した。さらにプロパン-2-オール（50ml）を加えて多量の沈殿物を得た。7.5時間後、生成物を窒素下でろ過して単離し、プロパン-2-オール（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.74ｇ（15％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLIII型を得た。
【０４０８】
実施例118
フルバスタチンメチルエステル（2.0ｇ）をNaOH（1当量）の溶液に加えた。HPLCにより原料が観察されなくなるまで、混合物を約70℃で2時間攪拌した。この後、プロパン-2-オール（10ml）を滴下して加え、溶液をゆっくり室温まで冷却した。さらに40mlのプロパン-2-オール（3回で）を室温で溶液に加えたが、沈殿は生成しなかった。溶液を一晩攪拌して、ゲル状の沈殿物が生成した。混合物を加熱還流してゲルを溶解した。次に混合物を室温まで冷却した。黄色のスラリーが得られた。一晩攪拌後、さらに15mlのプロパン-2-オールを加えた。生成物を窒素下でろ過して単離し、プロパン-2-オール（25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.46ｇ（22.6％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLIII型を得た。
【０４０９】
39) フルバスタチンナトリウム結晶XLIV型の調製
実施例119
非晶質フルバスタチンナトリウム（1.5ｇ）を還流温度でプロパン-2-オール（31ml）に4.25時間懸濁した。次に懸濁液を室温まで冷却し、この温度で1時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、プロパン-2-オール（2×35ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、0.4ｇ（25％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLIV型を得た。
【０４１０】
実施例120
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をアセトン（30ml）に加え、溶液を室温で攪拌した。エタノール（3ml）中のNaOH（1当量）を溶液に加えた。混合物を一晩攪拌した。沈殿した生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（100ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.45ｇ（80.8％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLIV型を得た。
【０４１１】
40) フルバスタチンナトリウム結晶XLV型の調製
実施例121
プロパン-2-オール（36ml）中のフルバスタチンナトリウムAml型（2.6ｇ）の懸濁物を室温で攪拌した。次に生成物を窒素流下でろ過し、プロパン-2-オール（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で20.5時間乾燥して、2.4ｇ（92％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLV型を得た。
【０４１２】
Aml型の調製
フルバスタチン−ジオール−メチルエステル（FDME）（3.0ｇ）をシクロヘキサン（60ml）に加え、混合物を加熱還流した。メタノール（3ml）に溶解したNaOH（1当量）をスラリー溶液に加えると、溶液は清澄になった。15分後沈殿物が現れた。さらに1時間後混合物を室温まで冷却し、シクロヘキサン（40ml）を加え、これを一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、シクロヘキサン（90ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.73ｇ（90％）のフルバスタチンナトリウムAmlを得た。
【０４１３】
41) フルバスタチンナトリウム結晶XLVI型の調製
実施例122
100mlのフラスコにフルバスタチンメチルエステル（2.42ｇ）、エタノール（5ml）、およびエタノール（7ml）中のNaOH（0.23ｇ）の溶液を入れた。混合物を還流温度で2.5時間攪拌し、アセトニトリル（50ml）を加えた。スラリーを還流温度でさらに3時間攪拌し、次に室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.02ｇ（83％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLVI型を得た。
【０４１４】
42）フルバスタチンナトリウム結晶XLVII型の調製
実施例123
約300mgのフルバスタチンナトリウムXVIII型を直径35mmの平らな皿の上に置き、相対湿度約80％に制御されたチャンバーに25日間入れ、フルバスタチンナトリウムXLVII型が回収された。
【０４１５】
43) フルバスタチンナトリウム結晶XLVIII型の調製
実施例124
三ツ首フラスコにフルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）とメタノール（7.5ml）に溶解したNaOH（1当量）とを加えた。混合物を6.5時間還流した。次に還流溶液にアセトニトリル（50ml）を10分かけて滴下して加えた。次に混合物を室温まで冷却し、46時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（50ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.84ｇ（60.7％）のフルバスタチンナトリウムXLVIII型を得た。
【０４１６】
実施例125
フルバスタチンナトリウムB型（5.0ｇ）をメタノール（40ml）中で5時間還流攪拌した。スラリーを室温まで冷却し、室温で17時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、メタノール（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21.5時間乾燥して、0.28ｇ（5.6％）のフルバスタチンナトリウムXLVIII型を得た。
【０４１７】
実施例126
フルバスタチンナトリウムB型（5.0ｇ）を室温でメタノール（24ml）に溶解した。溶液を加熱還流して沈殿物を得た。生成したスラリーを室温まで冷却し、室温で19.5時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.53ｇ（10.6％）のフルバスタチンナトリウムXLVIII型を得た。
【０４１８】
実施例127
フルバスタチン（3.0ｇ）を還流温度でメタノール（15ml）に完全に溶解した。次に溶液をろ過して清澄な溶液を得て、再度加熱還流した。NaOH（0.29ｇ）を還流温度で加えて沈殿物を得た。スラリーを室温まで冷却してペースト状の混合物を得た。アセトン（30ｇ）を室温で滴下して加え、溶液を室温で21時間攪拌して多量の沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、アセトン（2×15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22.5時間乾燥して、1.89ｇ（62％）のフルバスタチンナトリウムXLVIII型を得た。
【０４１９】
44) フルバスタチンナトリウム結晶XLIX型の調製
実施例128
フルバスタチンB型（5.0ｇ）を室温でメタノール（40ml）に溶解した。溶液を還流温度に加熱し、MTBE（100ml）を滴下して加えて沈殿物を得た。得られた懸濁液を還流温度で1時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却して、この温度で16時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、MTBE（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、3.2ｇ（64％）のフルバスタチンナトリウム結晶XLIX型を得た。
【０４２０】
45) フルバスタチンナトリウム結晶L型の調製
実施例129
フルバスタチンナトリウム（5.0ｇ）を室温でメタノール（35ml）に溶解した。溶液を還流温度に加熱し、酢酸エチル（100ml）を滴下して加えた酢酸エチルの添加中に沈殿物が得られた。混合物を還流温度で1.5時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却して、この温度で16時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.7ｇ（14％）のフルバスタチンナトリウムL型を得た。
【０４２１】
46) フルバスタチンナトリウム結晶LI型の調製
実施例130
フルバスタチンナトリウム結晶B型（5.0ｇ）を室温でメタノール（50ml）に溶解した。溶液を還流温度に加熱し、アセトニトリル（100ml）を滴下して加えて沈殿物を得た。得られた懸濁液を還流温度で1時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却して、この温度で16時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、アセトニトリル（2×15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、0.73ｇ（15％）のフルバスタチンナトリウム結晶LI型を得た。
【０４２２】
47) フルバスタチンナトリウム結晶LIII型の調製
実施例131
フルバスタチンナトリウム結晶B型（16.0ｇ）を室温でメタノール（112ml）に溶解した。溶液を還流温度に加熱し、酢酸エチル（320ml）を滴下して加えて沈殿物を得た。得られた懸濁液を還流温度で1.5時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却して、この温度で16時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、酢酸エチル（1×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23.5時間乾燥して、2.1ｇ（13％）のフルバスタチンナトリウム結晶LIII型を得た。
【０４２３】
48) フルバスタチンナトリウム結晶LIV型の調製
実施例132
フルバスタチン（3.52ｇ）を室温で水（9.9ml）とNaOH（0.32ｇ）の溶液で攪拌して泥状の懸濁液を得た。懸濁液を室温で一晩攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、水（2×3ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、3.36ｇ（65.8％）のフルバスタチンナトリウムLIV型を得た。
【０４２４】
49) フルバスタチンナトリウム結晶LV型の調製
実施例133
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をアセトン（60ml）に加え、混合物を加熱還流して溶解した。次に溶液を約40℃に冷却し、メタノール（7.5ml）に溶解したNaOH（1当量）を加えた。直ちに濁りが現れた。30分後、油残渣が混合物から分離した。混合物を再度約55℃に3時間加熱して油を溶解した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.48ｇ（81.1％）のフルバスタチンナトリウムLV型を得た。
【０４２５】
50) フルバスタチンナトリウム結晶LVI型の調製
実施例134
250mlのフラスコにフルバスタチン−アセトニド−メチルエステル（4.4ｇ）、THF（44ml）、および1.5％ HCl溶液（0.67ml）を入れた。混合物を室温で10時間攪拌し、次にNaOH（0.25ｇ）を加え、溶媒を留去した。残渣をアセトン（80ml）に溶解し、NaOH（0.43ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（50ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.37ｇのフルバスタチンナトリウム結晶LVI型を得た。
【０４２６】
51) フルバスタチンナトリウム結晶LVII型の調製
実施例135
フルバスタチンナトリウムVII型（20.5ｇ）を無水エタノール（246ml）中に室温で21時間懸濁した。次に生成物を窒素下でろ過し、無水エタノール（2×40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、11.8ｇ（58％）のフルバスタチンナトリウムLVII型を得た。
【０４２７】
52) フルバスタチンナトリウム結晶LVIII型の調製
実施例136
プロパン-2-オール（120ml）を還流温度まで加熱した。沸騰した溶媒にフルバスタチンナトリウム（5.0ｇ）を加えた。混合物を還流温度で3時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過し、プロパン-2-オール（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、4.7ｇ（95％）のフルバスタチンナトリウムLVIII型を得た。
【０４２８】
53) フルバスタチンナトリウム結晶LX型の調製
実施例137
フルバスタチンナトリウム結晶B型（16.0ｇ）を室温でメタノール（112ml）に溶解した。溶液を還流温度まで加熱し、酢酸エチル（320ml）を滴下して加えて沈殿物を得た。得られた懸濁液を還流温度で1.5時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過し、酢酸エチル（1×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.3ｇ（14％）のフルバスタチンナトリウム結晶LX型を得た。
【０４２９】
54) フルバスタチンナトリウム結晶LXIV型の調製
実施例138
三ツ首フラスコにフルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）とメタノール（30ml）を入れた。混合物を加熱還流して溶解し、NaOH（0.42）を2回に分けて入れた。還流温度で沈殿物が現れ、さらに45mlのメタノールを4時間加えるまでは溶解しなかった。スラリー混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。沈殿物を溶解し、アセトン（150ml）を加え、混合物を室温で22時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（35ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22.5時間乾燥して、1.68ｇのフルバスタチンナトリウム結晶LXIV型を得た。
【０４３０】
実施例139
フルバスタチンメチルエステル（15.0ｇ）をアセトン（225ml）に溶解し、ろ過した。メタノール（15ml）中のNaOH（1.46ｇ）の溶液を加え、溶液を室温で攪拌した。2時間後メタノール（15ml）中のNaOH（0.73ｇ）の溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトンで洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、フルバスタチンナトリウムLXIV型を得た。
【０４３１】
実施例140
フルバスタチンメチルエステル（15.0ｇ）をアセトン（225ml）に溶解し、ろ過した。メタノール（15ml）中のNaOH（1.46ｇ）の溶液を加え、溶液を室温で攪拌した。2時間後メタノール（15ml）中のNaOH（0.73ｇ）の溶液を加えた。2時間後混合物を14℃に冷却し、この温度で一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトンで洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、フルバスタチンナトリウムLXIV型を得た。
【０４３２】
55) フルバスタチンナトリウム結晶LXV型の調製
実施例141
100mlのフラスコにフルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）、メタノール（20ml）およびNaOH（0.29ｇ）を入れた。清澄な溶液が得られた後、プロパン-2-オール（80ml）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。少し沈殿物が現れ、プロパン-2-オール（40ml）を加え、溶液を室温でさらに一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（35ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22.5時間乾燥して、0.92ｇのフルバスタチンナトリウム結晶LXV型を得た。
【０４３３】
実施例142
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をメタノール（15ml）に加熱還流して溶解した。NaOH（0.29ｇ）を加え、清澄な溶液を30分還流攪拌し、次にアセトン（75ml）を加えた。溶液を室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（35ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21.5時間乾燥して、1.34ｇのフルバスタチンナトリウム結晶LXV型を得た。
【０４３４】
56) フルバスタチンナトリウム結晶LXVI型の調製
実施例143
50mlのフラスコにフルバスタチンナトリウム結晶VI型（1.98ｇ）と水（4ml）を入れ、次に混合物を加熱還流して溶解した。2時間後、溶液を室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、水（3ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.25ｇ（63％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXVI型を得た。
【０４３５】
実施例144
フルバスタチンナトリウム結晶B型（5.0ｇ）を還流温度で水（10ml）に溶解した。溶液を還流温度で2時間攪拌した。次に溶液を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌して沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、水（2×2ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24.5時間乾燥して、4.4ｇ（89％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXVI型を得た。
【０４３６】
実施例145
フルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）を還流温度で水（14ml）に溶解した。溶液を還流温度で1.25時間攪拌した。次に溶液を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌して沈殿物を得た。生成物を窒素流下でろ過し、水（2×3ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、4.2ｇ（84％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXVI型を得た。
【０４３７】
57) フルバスタチンナトリウム結晶LXVII型の調製
実施例146
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をアセトン（45ml）に溶解し、メタノール（5ml）中のNaOH（0.36ｇ）の溶液を加えた。3時間後NaOH（0.072ｇ）を加え、混合物を室温でさらに21時間攪拌した。NaOH（0.073ｇ）を加え、混合物をさらに4時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（55ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.64ｇのフルバスタチンナトリウム結晶LXVII型を得た。
【０４３８】
実施例147
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をアセトン（45ml）に溶解し、メタノール（8ml）中のNaOH（0.58ｇ）の溶液を加え、混合物を室温でさらに3.75時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21時間乾燥して、2.54ｇのフルバスタチンナトリウム結晶LXVII型を得た。
【０４３９】
実施例148
フルバスタチンメチルエステル（10.0ｇ）をアセトン（150ml）に溶解し、メタノール（10ml）中のNaOH（0.94ｇ）の溶液を加えた。26.5時間後、NaOH（0.47ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、8.01ｇのフルバスタチンナトリウム結晶LXVII型を得た。
【０４４０】
58) フルバスタチンナトリウム結晶LVIII型の調製
実施例149
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をアセトン（45ml）に溶解し、メタノール（6ml）中のNaOH（0.44ｇ）の溶液を加えた。29時間後、NaOH（0.14ｇ）を加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌し、これを氷浴で30分間冷却した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（38ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、2.76ｇのフルバスタチンナトリウム結晶LXVIII型を得た。
【０４４１】
実施例150
フルバスタチンメチルエステル（15.0ｇ）をアセトン（225ml）に溶解し、メタノール（15ml）中のNaOH（1.46ｇ）の溶液を加え、溶液を室温で攪拌した。27時間後、メタノール（15ml）中のNaOH（0.73ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトンで洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、フルバスタチンナトリウムLXVIII型を得た。
【０４４２】
59) フルバスタチンナトリウム結晶LXIX型の調製
実施例151
50mlのフラスコにフルバスタチンナトリウム結晶VI型（1.63ｇ）とプロパン-2-オール（28ml）を入れ、次に混合物を加熱還流した。2時間後、プロパン-2-オール（4ml）を加え、スラリーをさらに20分間還流攪拌し、室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、プロパン-2-オール（30ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.52ｇ（93％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXIX型を得た。
【０４４３】
60) フルバスタチンナトリウム結晶LXX型の調製
実施例152
100mlのフラスコにフルバスタチンナトリウム結晶LXVII型（2.0ｇ）と水（3.4ml）を入れた。混合物を加熱還流して溶解し、アセトン（34ml）を加えた。2時間後、混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.69ｇ（84.5％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXX型を得た。
【０４４４】
61) フルバスタチンナトリウム結晶LXXI型の調製
実施例153
100mlのフラスコにフルバスタチンナトリウム結晶LXVII型（2.0ｇ）と水（2ml）を入れた。混合物を加熱還流し、アセトン（74ml）を加えた。2時間後、混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.85ｇ（92.5％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXXI型を得た。
【０４４５】
62) フルバスタチンナトリウム結晶LXXII型の調製
実施例154
100mlのフラスコにフルバスタチンナトリウム結晶VI型（1.33ｇ）、アセトン（28ml）、および水（0.7ml）を入れた。混合物を2時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.26ｇ（95％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXXII型を得た。
【０４４６】
実施例155
100mlのフラスコにフルバスタチンナトリウム結晶VI型（1.12ｇ）とアセトニトリル（19ml）を入れた。混合物を2時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.02ｇ（86％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXXII型を得た。
【０４４７】
63) フルバスタチンナトリウム結晶LXXIV型の調製
実施例156
プロパン-2-オール（501ml）と水（51ml）の混合物中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（30.0ｇ）の懸濁液を還流温度まで16時間加熱した。次に懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、プロパン-2-オール（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21.5時間乾燥して、4.7ｇ（16％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXXIV型を得た。
【０４４８】
実施例157
プロパン-2-オール（33.3ml）と水（4.3ml）の混合物中のフルバスタチンナトリウム結晶B型（2.0ｇ）の懸濁液を還流温度まで4時間加熱した。次に懸濁液を氷浴で冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、プロパン-2-オール（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で17.5時間乾燥して、0.4ｇ（20％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXXIV型を得た。
【０４４９】
64) フルバスタチンナトリウム結晶LXXV型の調製
実施例158
フルバスタチンナトリウム結晶XXX型（2.0ｇ）をメタノール（10ml）中で15時間還流し、室温まで冷却し、さらに2時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、メタノール（15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.48ｇ（24％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXXV型を得た。
【０４５０】
64) フルバスタチンナトリウム結晶LXXVI型の調製
実施例159
250の丸底フラスコにフルバスタチンメチルエステル（12.0ｇ）、エタノール（60ml）、水（36ml）、およびNaOH（1当量）を充填した。2時間後、エタノールを留去し、残渣を4つの画分に分けた。水を加え（20倍量まで）、酢酸エチルで2回抽出した。生成物を水の蒸留により単離して湿ったフルバスタチンナトリウム結晶LXXVI型を得た（試料を室温で3日間保存した）。
【０４５１】
66) フルバスタチンナトリウム結晶LXXVII型の調製
実施例160
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）を酢酸エチル（90ml）に溶解し、水（1ml）中のNaOH（0.2ｇ）の溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、酢酸エチル（50ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.52ｇ（49.7％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXXVII型を得た。
【０４５２】
67) フルバスタチンナトリウム結晶LXXVIIIの調製
実施例161
100mlの丸底フラスコにフルバスタチンメチルエステル（4.0ｇ、9.4mmol）、水（32ml）、およびNaOH（0.39ｇ）を充填した。混合物を室温で3日間攪拌し、次に酢酸エチル（32ml、16ml）で抽出した。水溶液を蒸発させ、プロパン-2-オール（40ml）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をスパテラで引っ掻き、さらに1日攪拌すると、沈殿物が生成した。生成物を窒素流下でろ過して単離し、プロパン-2-オール（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.28ｇ（31％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXXVIII型を得た。
【０４５３】
実施例162
100mlの丸底フラスコにフルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ、7.08mmol）、水（30ml）、およびNaOH（0.29ｇ）を充填した。混合物を室温で3時間攪拌し、次に酢酸エチル（30ml）で抽出した。水溶液を蒸発させ、アセトニトリル（12ml）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を窒素流下でろ過して単離し、アセトニトリル（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.37ｇ（12％）のフルバスタチンナトリウム結晶LXXVIII型を得た。
【０４５４】
68) フルバスタチンナトリウムXC型の調製
実施例163
フルバスタチンナトリウム結晶B型（3.0ｇ）をエタノール（140ml）に溶解した。得られた溶液をろ過し、シクロヘキサン（2×140ml）を2回に分けて入れた。混合物を室温で26時間攪拌して多量の沈殿物を得た。次に生成物をろ過し、シクロヘキサン（2×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21.5時間乾燥して、1.7ｇ（55％）のフルバスタチンナトリウムXC型を得た。
【０４５５】
69) フルバスタチンナトリウムXCI型の調製
実施例164
酢酸エチル（75ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）の懸濁液を還流温度で16時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却した。生成物を窒素流下でろ過し、酢酸エチル（4×25ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21時間乾燥して、3.9ｇ（78％）のフルバスタチンナトリウムXCI型を得た。
【０４５６】
70) フルバスタチンナトリウムXCII型の調製
実施例165
エタノール（10ml）とメタノール（1ml）中にフルバスタチンナトリウム結晶B型（1.0ｇ）を還流温度で溶解した。ヘキサン（10ml）を1回で加え、濁った溶液を還流温度で4時間攪拌した。この間に沈殿が得られた。次に懸濁液を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、ヘキサン（3×7ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で19時間乾燥して、0.67ｇ（67％）のフルバスタチンナトリウムXCII型を得た。
【０４５７】
71) フルバスタチンナトリウムXCIII型の調製
実施例166
プロパン-1-オール（50ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）の懸濁液を室温で25時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、プロパン-1-オール（3×40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、3.8ｇ（76％）のフルバスタチンナトリウムXCIII型を得た。
【０４５８】
72) フルバスタチンナトリウムXCIV型の調製
実施例167
ブタン-1-オール（50ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）の懸濁液を室温で24時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、ブタン-1-オール（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、6.0ｇ（120％）のフルバスタチンナトリウムXCIV型を得た。
【０４５９】
73) フルバスタチンナトリウムXCV型の調製
実施例168
酢酸エチル（90ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）の懸濁液を室温で19時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、酢酸エチル（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22時間乾燥して、5.2ｇ（104％）のフルバスタチンナトリウムXCV型を得た。
【０４６０】
実施例169
アセトン（70ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）の懸濁液を室温で23時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、アセトン（2×15ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で20時間乾燥して、4.6ｇ（92％）のフルバスタチンナトリウムXCV型を得た。
【０４６１】
実施例170
1,4-ジオキサン（50ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）の懸濁液を室温で24時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、1,4-ジオキサン（2×30ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で23時間乾燥して、4.4ｇ（88％）のフルバスタチンナトリウムXCV型を得た。
【０４６２】
実施例171
MEK（70ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）の懸濁液を室温で30時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、MEK（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21時間乾燥して、4.7ｇ（93％）のフルバスタチンナトリウムXCV型を得た。
【０４６３】
74) フルバスタチンナトリウムXCVI型の調製
実施例172
THF（70ml）中のフルバスタチンナトリウム結晶XV型（5.0ｇ）の懸濁液を室温で29時間攪拌した。次に、生成物を窒素流下でろ過し、THF（2×20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で20時間乾燥して、4.1ｇ（82％）のフルバスタチンナトリウムXCVI型を得た。
【０４６４】
75) フルバスタチンナトリウムXCVII型の調製
実施例173
三ツ首フラスコにフルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）とシクロヘキサン（60ml）を入れ、次に混合物を加熱還流した。メタノール（3ml）中のNaOH（0.29ｇ）の溶液を加え、混合物を1.6時間還流して攪拌した。スラリーを室温まで冷却し、シクロヘキサン（40ml）を加え、混合物を一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、シクロヘキサン（90ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.81ｇ（93％）のフルバスタチンナトリウムXCVII型を得た。
【０４６５】
76) フルバスタチンナトリウムXCVIII型の調製
実施例174
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をメタノール（7.5ml）中のNaOH（0.29ｇ）の溶液に加熱還流して溶解した。清澄な溶液を85分間還流攪拌し、アセトニトリル（50ml）を加えた。溶液を室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（50ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で25.5時間乾燥して、0.97ｇのフルバスタチンナトリウムXCVIII型を得た。
【０４６６】
77) フルバスタチンナトリウムXCIX型の調製
実施例175
50mlのフラスコに、フルバスタチンナトリウム結晶VI型（1.02ｇ）とエタノール（10ml）を入れた。2.5時間後エタノール（15ml）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、エタノール（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、0.14ｇ（14％）のフルバスタチンナトリウムXCIX型を得た。
【０４６７】
78) フルバスタチンナトリウムC型の調製
実施例176
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をジクロロメタン（35ml）に溶解した。NaOH（0.29ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、ジクロロメタン（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.89ｇ（62％）のフルバスタチンナトリウムC型を得た。
【０４６８】
79) フルバスタチンナトリウムCI型の調製
実施例177
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をアセトン（45ml）に溶解し、メタノール（8ml）中のNaOH（0.29ｇ）を加え、混合物を室温でさらに3.5時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22.5時間乾燥して、2.37ｇのフルバスタチンナトリウムCI型を得た。
【０４６９】
実施例178
フルバスタチンメチルエステル（8.0ｇ）をアセトン（120ml）に溶解し、メタノール（8ml）中のNaOH（0.75ｇ）の溶液を加えた。混合物を4.25時間50℃で加熱し、室温まで冷却し、一晩攪拌した。NaOH（0.2ｇ）を加え、混合物を再度50℃に加熱した。5.5時間後メタノール（8ml）中のNaOH（0.2ｇ）の溶液を加え、1.5時間攪拌し、混合物を室温まで冷却し、1時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（100ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で21.5時間乾燥して、7.26ｇのフルバスタチンナトリウムCI型を得た。
【０４７０】
80) フルバスタチンナトリウムCII型の調製
実施例179
フルバスタチンメチルエステル（8.0ｇ）をアセトン（120ml）に溶解し、ろ過し10℃に冷却した。メタノール（8ml）中のNaOH（0.75ｇ）の溶液を加え、混合物を10℃で10時間攪拌した。この間メタノール（4ml）中のNaOH（0.4ｇ）の溶液を混合物に3回に分けて加えた。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（120ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22.5時間乾燥して、5.04ｇのフルバスタチンナトリウムCII型を得た。
【０４７１】
81) フルバスタチンナトリウムCIII型の調製
実施例180
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をアセトン（30ml）に溶解し、ろ過した。水（1ml）中のNaOH（0.29ｇ）の溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（40ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で22.5時間乾燥して、1.08ｇのフルバスタチンナトリウムCIII型を得た。
【０４７２】
82) フルバスタチンナトリウムCIV型の調製
実施例181
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をTHF（30ml）に溶解し、NaOH（1当量）を加えた。2.5時間後ヘキサン（60ml）を加え、スラリーを室温で一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、ヘキサン（30ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.2ｇ（39％）のフルバスタチンナトリウムCIV型を得た。
【０４７３】
83) フルバスタチンナトリウムCV型の調製
実施例182
フルバスタチンメチルエステル（5.0ｇ）をアセトニトリル（100ml）に加熱して溶解した。50℃で水（1.25ml）中のNaOH（1当量）の溶液を加え、混合物をこの温度で2時間攪拌し、次に室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトニトリル（30ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、1.75ｇ（34.5％）のフルバスタチンナトリウムCV型を得た。
【０４７４】
84) フルバスタチンナトリウム結晶B型の調製
実施例183
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）を水（0.75ml）とメタノール（7.5ml）中のNaOH（1当量）の溶液に加えた。混合物を還流温度で2時間攪拌した。この後、原料はHPLCにより観察されなかった。溶液にMTBE（58ml）を2時間かけて滴下して加えた。溶液をゆっくり室温まで冷却し、一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、MTBE（50ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.78ｇ（91.3％）のフルバスタチンナトリウムB型を得た。
【０４７５】
85) 非晶質フルバスタチンナトリウムの調製
実施例184
フルバスタチンナトリウム（3.0ｇ）を1,4-ジオキサン（40ml）に85℃で溶解した。次に溶液を室温まで冷却し、この温度で70時間攪拌した。生成物を窒素流下でろ過し、50℃で真空オーブン中で25時間乾燥して、2.7ｇ（90％）の非晶質フルバスタチンナトリウムを得た。
【０４７６】
実施例185
フルバスタチンメチルエステル（3.0ｇ）をシクロヘキサン（60ml）に加え、スラリーを加熱還流した。メタノール（3ml）中のNaOH（1当量）の溶液をスラリー溶液に加えると、これは清澄になった。15分後、沈殿物が生成した。さらに1時間後、混合物を室温まで冷却し、シクロヘキサン（40ml）を加えた。混合物を一晩攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、シクロヘキサン（90ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、2.73ｇ（90％）の非晶質フルバスタチンナトリウムを得た。
【０４７７】
実施例186
プロパン-2-オール（104ml）中の非晶質フルバスタチン（5.0ｇ）の懸濁液を還流温度で4.5時間攪拌した。次に懸濁液を室温まで冷却し、この温度で16時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過し、プロパン-2-オール（2×10ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、3.8ｇ（76％）の非晶質フルバスタチンナトリウムを得た。
【０４７８】
実施例187
100mlの丸底フラスコに、フルバスタチン-ジオール-t-ブチルエステル（20.0ｇ、43mmol）、メタノール（120ml）、および水（10ml）中のNaOH（1.82ｇ）を充填した。混合物を35℃に加熱した。溶液が清澄になり、水（50ml）を加えた。混合物を3時間攪拌し、次にメタノールを留去した。混合物の容量を8倍量にし、混合物をMTBE（120ml）で抽出した。有機溶媒残渣を留去し、溶液を68mlの2つの部分に分けた。NaCl（0.7ｇ）を溶液の1つに加え、これを1時間で4℃に冷却した。窒素下でろ過して1時間後生成物を単離し、40℃で真空オーブン中で24時間乾燥して、6.04ｇ（65％）の非晶質フルバスタチンナトリウム結晶D型を得た。
【０４７９】
実施例188
フルバスタチン−ジオール−メチルエステル（FDME）（4.0ｇ）をアセトン（40ml）に溶解した。メタノール（4ml）中のNaOH（0.38ｇ）の溶液を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（20ml）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で26時間乾燥して、3.35ｇ（82.2％）のフルバスタチンナトリウム結晶VI型を得た。
【０４８０】
実施例189
フルバスタチン−ジオール−メチルエステル（FDME）（3.5ｇ）をアセトン（35ml）に溶解した。メタノール（4ml）中のNaOH（0.34ｇ）の溶液を加え、混合物を室温で22.5時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過して単離し、アセトン（20ml×2）で洗浄し、50℃で真空オーブン中で26時間乾燥して、3.22ｇ（90.3％）のフルバスタチンナトリウム結晶VI型を得た。
【図面の簡単な説明】
【０４８１】
【図１】フルバスタチンナトリウムI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２】フルバスタチンナトリウムII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３】フルバスタチンナトリウムIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図４】フルバスタチンナトリウムIV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５】フルバスタチンナトリウムIV型のDSCサーモグラムを示す。
【図６】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムIV型のIRスペクトルを示し、図6aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図6bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図６ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムIV型のIRスペクトルを示し、図6aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図6bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図６ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムIV型のIRスペクトルを示し、図6aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図6bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図７】フルバスタチンナトリウムIV-1型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８】フルバスタチンナトリウムIV-1型のDSCサーモグラムを示す。
【図９】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムIV-1型のIRスペクトルを示し、図9aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図9bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図９ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムIV-1型のIRスペクトルを示し、図9aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図9bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図９ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムIV-1型のIRスペクトルを示し、図9aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図9bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図１０】フルバスタチンナトリウムV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１１】フルバスタチンナトリウムVI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１２】フルバスタチンナトリウムVI型のDSCサーモグラムを示す。
【図１３】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムVI型のIRスペクトルを示し、図13aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図13bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図１３ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムVI型のIRスペクトルを示し、図13aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図13bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図１３ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムVI型のIRスペクトルを示し、図13aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図13bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図１４】フルバスタチンナトリウムVII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１５】フルバスタチンナトリウムVII型のDSCサーモグラムを示す。
【図１６】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムVII型のIRスペクトルを示し、図16aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図16bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図１６ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムVII型のIRスペクトルを示し、図16aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図16bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図１６ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムVII型のIRスペクトルを示し、図16aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図16bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図１７】フルバスタチンナトリウムIX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１８】フルバスタチンナトリウムIX-1型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１９】フルバスタチンナトリウムXI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２０】フルバスタチンナトリウムXI型のDSCサーモグラムを示す。
【図２１】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXI型のIRスペクトルを示し、図21aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図21bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図２１ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXI型のIRスペクトルを示し、図21aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図21bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図２１ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXI型のIRスペクトルを示し、図21aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図21bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図２２】フルバスタチンナトリウムXI-2型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２３】フルバスタチンナトリウムXI-2型のDSCサーモグラムを示す。
【図２４】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXI-2型のIRスペクトルを示し、図24aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図24bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図２４ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXI-2型のIRスペクトルを示し、図24aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図24bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図２４ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXI-2型のIRスペクトルを示し、図24aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図24bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図２５】フルバスタチンナトリウムXII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２６】フルバスタチンナトリウムXIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図２９ａ】
【図２９ｂ】
【図３０】フルバスタチンナトリウムXV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３１】フルバスタチンナトリウムXVI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３２】フルバスタチンナトリウムXVI型のDSCサーモグラムを示す。
【図３３】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXVI型のIRスペクトルを示し、図33aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図33bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図３３ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXVI型のIRスペクトルを示し、図33aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図33bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図３３ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXVI型のIRスペクトルを示し、図33aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図33bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図３４】フルバスタチンナトリウムXVII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３５】フルバスタチンナトリウムXVII型のDSCサーモグラムを示す。
【図３６】フルバスタチンナトリウムXVIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３７】フルバスタチンナトリウムXVIII型のDSCサーモグラムを示す。
【図３８】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXVIII型のIRスペクトルを示し、図38aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図38bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図３８ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXVIII型のIRスペクトルを示し、図38aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図38bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図３８ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXVIII型のIRスペクトルを示し、図38aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図38bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図３９】フルバスタチンナトリウムXIX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図４０】フルバスタチンナトリウムXIX型のDSCサーモグラムを示す。
【図４１】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXIX型のIRスペクトルを示し、図41aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図41bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図４１ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXIX型のIRスペクトルを示し、図41aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図41bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図４１ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXIX型のIRスペクトルを示し、図41aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図41bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図４２】フルバスタチンナトリウムXIX-1型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図４３】フルバスタチンナトリウムXX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図４４】フルバスタチンナトリウムXX型のDSCサーモグラムを示す。
【図４５】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXX型のIRスペクトルを示し、図45aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図45bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図４５ａ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXX型のIRスペクトルを示し、図45aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図45bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図４５ｂ】4000〜400cm-1でスキャンしたフルバスタチンナトリウムXX型のIRスペクトルを示し、図45aはスペクトルの4000〜1500cm-1領域を拡大しており、図45bはスペクトルの1500〜400cm-1領域を拡大している。
【図４６】フルバスタチンナトリウムXXII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図４７】フルバスタチンナトリウムXXIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図４８】フルバスタチンナトリウムXXIV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図４９】フルバスタチンナトリウムXXVI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５０】フルバスタチンナトリウムXXVII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５１】フルバスタチンナトリウムXXIX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５２】フルバスタチンナトリウムXXX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５３】フルバスタチンナトリウムXXXI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５４】フルバスタチンナトリウムXXXIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５５】フルバスタチンナトリウムXXXIV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５６】フルバスタチンナトリウムXXXV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５７】フルバスタチンナトリウムXXXVI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５８】フルバスタチンナトリウムXXXVII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５９】フルバスタチンナトリウムXXXVIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６０】フルバスタチンナトリウムXXXIX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６１】フルバスタチンナトリウムXLI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６２】フルバスタチンナトリウムXLII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６３】フルバスタチンナトリウムXLIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６４】フルバスタチンナトリウムXLIV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６５】フルバスタチンナトリウムXLV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６６】フルバスタチンナトリウムXLVI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６７】フルバスタチンナトリウムXLVII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６８】フルバスタチンナトリウムXLVIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６９】フルバスタチンナトリウムXLIX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７０】フルバスタチンナトリウムL型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７１】フルバスタチンナトリウムLI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７２】フルバスタチンナトリウムLIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７３】フルバスタチンナトリウムLIV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７４】フルバスタチンナトリウムLV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７５】フルバスタチンナトリウムLVI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７６】フルバスタチンナトリウムLVII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７７】フルバスタチンナトリウムLVIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７８】フルバスタチンナトリウムLX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７９】フルバスタチンナトリウムLXIV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８０】フルバスタチンナトリウムLXV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８１】フルバスタチンナトリウムLXVI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８２】フルバスタチンナトリウムLXVII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８３】フルバスタチンナトリウムLXVIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８４】フルバスタチンナトリウムLXIX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８５】フルバスタチンナトリウムLXX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８６】フルバスタチンナトリウムLXXI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８７】フルバスタチンナトリウムLXXII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８８】
【図８９】フルバスタチンナトリウムLXXIV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図９０】フルバスタチンナトリウムLXXV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図９１】フルバスタチンナトリウムLXXVI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図９２】フルバスタチンナトリウムLXXVII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図９３】フルバスタチンナトリウムLXXVIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図９４】
【図９５】
【図９６】
【図９７】フルバスタチンナトリウムXC型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図９８】フルバスタチンナトリウムXCI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図９９】フルバスタチンナトリウムXCII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１００】フルバスタチンナトリウムXCIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０１】フルバスタチンナトリウムXCIV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０２】フルバスタチンナトリウムXCV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０３】フルバスタチンナトリウムXCVI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０４】フルバスタチンナトリウムXCVII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０５】フルバスタチンナトリウムXCVIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０６】フルバスタチンナトリウムXCIX型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０７】フルバスタチンナトリウムC型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０８】フルバスタチンナトリウムCI型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０９】フルバスタチンナトリウムCII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１１０】フルバスタチンナトリウムCIII型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１１１】フルバスタチンナトリウムCIV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１１２】フルバスタチンナトリウムCV型の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１】
2007524619.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2007524619.tif 000016
【図６】
2007524619.tif 000017
【図６ａ】
2007524619.tif 000018
【図６ｂ】
2007524619.tif 000019
【図７】
2007524619.tif 000020
【図８】
2007524619.tif 000021
【図９】
2007524619.tif 000022
【図９ａ】
2007524619.tif 000023
【図９ｂ】
2007524619.tif 000024
【図１０】
2007524619.tif 000025
【図１１】
2007524619.tif 000026
【図１２】
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【図１３】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１４】
2007524619.tif 000031
【図１５】
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【図１６】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２１ａ】
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【図２１ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２４ａ】
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【図２４ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
2007524619.tif 000049
【図２７】
2007524619.tif 000050
【図２８】
2007524619.tif 000051
【図２９】
2007524619.tif 000052
【図２９ａ】
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【図２９ｂ】
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【図３０】
2007524619.tif 000055
【図３１】
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【図３２】
2007524619.tif 000057
【図３３】
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【図３３ａ】
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【図３３ｂ】
2007524619.tif 000060
【図３４】
2007524619.tif 000061
【図３５】
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【図３６】
2007524619.tif 000063
【図３７】
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【図３８】
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【図３８ａ】
2007524619.tif 000066
【図３８ｂ】
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【図３９】
2007524619.tif 000068
【図４０】
2007524619.tif 000069
【図４１】
2007524619.tif 000070
【図４１ａ】
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【図４１ｂ】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
2007524619.tif 000075
【図４５】
2007524619.tif 000076
【図４５ａ】
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【図４５ｂ】
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【図４６】
2007524619.tif 000079
【図４７】
2007524619.tif 000080
【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
2007524619.tif 000083
【図５１】
2007524619.tif 000084
【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
2007524619.tif 000090
【図５８】
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【図５９】
2007524619.tif 000092
【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
2007524619.tif 000098
【図６６】
2007524619.tif 000099
【図６７】
2007524619.tif 000100
【図６８】
2007524619.tif 000101
【図６９】
2007524619.tif 000102
【図７０】
2007524619.tif 000103
【図７１】
2007524619.tif 000104
【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
2007524619.tif 000114
【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
2007524619.tif 000125
【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
2007524619.tif 000131
【図９９】
2007524619.tif 000132
【図１００】
2007524619.tif 000133
【図１０１】
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【図１０２】
2007524619.tif 000135
【図１０３】
2007524619.tif 000136
【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
2007524619.tif 000140
【図１０８】
2007524619.tif 000141
【図１０９】
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【図１１０】
2007524619.tif 000143
【図１１１】
2007524619.tif 000144
【図１１２】
2007524619.tif 000145
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月23日(2007.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
3.63、10.36、13.74、17.93、18.34±0.2度（2θ）にピークを有するPXRDパターンを特徴とする、フルバスタチンナトリウムの結晶型。
【請求項２】
11.26、12.16、12.91、19.44、20.57±0.2度（2θ）のピークをさらに特徴とする、請求項１の結晶型。
【請求項３】
実質的に図58に記載のPXRDパターンをさらに特徴とする、請求項２の結晶型。
【請求項４】
結晶型はフルバスタチンナトリウムXXXVII型である、請求項１の結晶型。
【請求項５】
以下を含んでなる、結晶性フルバスタチンナトリウムXXXVII型の調製方法：
a) フルバスタチンナトリウムXI型と水の異種混合物を周囲温度で生成する、
b) 周囲温度で異種混合物を維持してXI型をXXXVII型に変換する、および
c) フルバスタチンナトリウムXXXVII型を混合物から回収する。
【国際調査報告】
2007524619.tif 000146
2007524619.tif 000147
2007524619.tif 000148
2007524619.tif 000149
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