(57)【要約】  本出願は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、及びＸ２はそれぞれ本明細書で詳細に説明された定義を有する〕で示される新規のアミノアルコール、その製法、及びそれら化合物の医薬としての、特にレニン阻害剤としての使用に関する。
2007520487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007520487.tif 000018
（式中、
Ｒ1は、ａ）水素、ヒドロキシルもしくはアミノであるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；あるいは
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよい飽和または部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その第２の環の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ5は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキリデン基をなしており；
Ｒは、場合により置換された不飽和炭素環式基またはヘテロシクリル基であり；
Ｘ1およびＸ2基の一方はカルボニルで、他方はメチレンである）で示される化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ、あるいは原子１個以上がそれらの安定した非放射性同位体に置き換わったもの。
【請求項２】
Ｒ1が、ａ）水素であるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり；
Ｒ2が、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、もしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール１〜４個により置換されていてもよく；または
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環が、合計で最大１６員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第２の環が、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その第２の環の窒素原子が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全てが、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシド、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノもしくはアリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよい、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒが、２−ＲA−４−Ｒc−フェニル基、２−ＲA−ピリジン−３−イル基または３−ＲA−ピリジン−２−イル基であり、ここで、
ＲAが、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばプロピルオキシメチル）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えば２−モルホリノエチルまたは３−モルホリノプロピル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ’−アセチルピペラジノメチル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ（例えばプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ（例えば、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシまたは５−メトキシペンチルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ（例えば４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−（メトキシメトキシ）エトキシまたは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−アミノエトキシまたは３−アミノプロピルオキシ）、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば３−ジメチルアミノプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばＮ−アセチルアミノエトキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ−アセチルアミノエチル）、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−カルバモイルエトキシ）、またはカルバモイルであり、
Ｒcが、水素、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばジメチルアミノメチル）、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばピペリジノメチル）、ピロリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばピロリジノメチル）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばモルホリノメチル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ’−アセチルピペラジノメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ’−メチルピペラジノメチル）、モルホリノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばメトキシ）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−モルホリノエトキシまたは３−モルホリノプロピルオキシ）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−モルホリノエチルカルバモイルメトキシ）、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−ピペリジノエトキシ）、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えばメチルカルバモイル）、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばカルボキシメトキシ）、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば３−ジメチルアミノプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばブチルカルバモイルメトキシ）、またはテトラゾリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばテトラゾル−５−イルメトキシ）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化２】
2007520487.tif 000019
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ請求項１に定義したとおりである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ）：
【化３】
2007520487.tif 000020
（式中、
Ｒ1は、ａ）水素であるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、もしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール１〜４個により置換されていてもよく；または
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その第２の環の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシド、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノもしくはアリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒは、２−ＲA−４−Ｒc−フェニル基、２−ＲA−ピリジン−３−イル基または３−ＲA−ピリジン−２−イル基であり、ここで、
ＲAは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばプロピルオキシメチル）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えば２−モルホリノエチルまたは３−モルホリノプロピル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ’−アセチルピペラジノメチル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ（例えばプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ（例えば、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシまたは５−メトキシペンチルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ（例えば４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−（メトキシメトキシ）エトキシまたは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−アミノエトキシまたは３−アミノプロピルオキシ）、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば３−ジメチルアミノプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばＮ−アセチルアミノエトキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ−アセチルアミノエチル）、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−カルバモイルエトキシ）、またはカルバモイルであり、
Ｒcは、水素、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばジメチルアミノメチル）、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばピペリジノメチル）、ピロリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばピロリジノメチル）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばモルホリノメチル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ’−アセチルピペラジノメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ’−メチルピペラジノメチル）、モルホリノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばメトキシ）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−モルホリノエトキシまたは３−モルホリノプロピルオキシ）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−モルホリノエチルカルバモイルメトキシ）、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−ピペリジノエトキシ）、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えばメチルカルバモイル）、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばカルボキシメトキシ）、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば３−ジメチルアミノプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばブチルカルバモイルメトキシ）、またはテトラゾリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばテトラゾル−５−イルメトキシ）であり、
Ｘ1は、メチレンであり、
Ｘ2は、カルボニルである）で示される請求項１記載の化合物、またはその塩、特に薬学的に使用され得るその塩。
【請求項６】
人または動物の体を治療的に処理する方法において使用される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
活性医薬成分として、遊離形態の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、または薬学的に使用され得る塩を含む医薬製剤。
【請求項８】
レニン阻害作用を有する医薬製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全または再狭窄の治療または予防のための医薬製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノアルコール、本発明の化合物を製造する方法、それを含む医薬製剤、および医薬の活性成分（特にレニン阻害剤）としてのその使用に関する。
【０００２】
レニン阻害性を示すアミノ化合物は、例えばＥＰ５１９４３３から公知である。
【０００３】
第一に本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化４】
2007520487.tif 000003
【０００５】
（式中、
Ｒ1は、ａ）水素、ヒドロキシルもしくはアミノであるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；あるいは
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよい飽和または部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その第２の環の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ5は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキリデン基をなしており；
Ｒは、場合により置換された不飽和炭素環式基またはヘテロシクリル基であり；
Ｘ1およびＸ2基の一方はカルボニルで、他方はメチレンである）で示される化合物、およびその塩を提供する。
【０００６】
Ｒに関する可能な置換基は、脂肪族、芳香脂肪族、複素環式脂肪族−脂肪族またはヘテロ脂肪族基（heteroaliphatic radicals）、場合によりエステル化もしくはアミド化されたカルボキシル、場合により脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基で置換されたアミノ、または場合により脂肪族基、芳香脂肪族基、複素環式脂肪族−脂肪族基、もしくはヘテロアリール脂肪族基でエーテル化されたヒドロキシルである。
【０００７】
先の定義の文脈において、先の一般用語は、好ましくは以下の定義を有する。
【０００８】
脂肪族基は、例えば、低級アルキル、ヒドロキシ（低級アルキル）、（低級アルカノイル）オキシ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）（低級アルキル）、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）（低級アルキル）、場合によりアミド化されたカルボキシルもしくはカルボキシ（低級アルキル）基、場合によりエステル化もしくはアミド化されたジカルボキシ（低級アルキル）、場合によりエステル化もしくはアミド化されたカルボキシ（ヒドロキシ）（低級アルキル）、（低級アルカン）スルホニル（低級アルキル）、または場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）化されたスルファモイル（低級アルキル）である。
【０００９】
場合により脂肪族基、芳香脂肪族基、複素環式脂肪族−脂肪族基、またはヘテロアリール脂肪族基でエーテル化されたヒドロキシルは、例えば、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級アルコキシ）、（低級アルカノイル）オキシ（低級アルコキシ）、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）、ポリハロ（低級アルコキシ）、シアノ（低級アルコキシ）、アミノ（低級アルコキシ）基であり、それは、場合によりＮ−（低級アルカノイル）化、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、（低級アルコキシ）−もしくは（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）−（低級アルキレン）により、もしくは場合によりＮ’−（低級アルカノイル）化されたアザ（低級アルキレン）、オキサ（低級アルキレン）により、もしくは場合によりＳ−酸化されたチア（低級アルキレン）により、Ｎ，Ｎ−二置換されており、そのそれぞれが、場合によりＮ−（低級アルカノイル）化されているか、または（低級アルコキシ）カルボニル、（低級アルコキシ）（低級アルキル）、場合により置換されたフェニルもしくはピリジル（低級アルコキシ）、場合によりアミド化されたカルボキシもしくはカルボキシ（低級アルコキシ）、もしくはテトラゾリル（低級アルコキシ）により、Ｎ’−置換もしくはＮ’−（低級アルキル）化されている。
【００１０】
ヘテロ脂肪族基は、例えば、場合によりＮ−（低級アルカノイル）化、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）化されているか、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、（低級アルコキシ）−もしくは（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）（低級アルキレン）により、もしくはアザ（低級アルキレン）、オキサ（低級アルキレン）、もしくは場合によりＳ−酸化されたチア（低級アルキレン）により、Ｎ，Ｎ−二置換されたアミノ（低級アルキル）基であり、そのそれぞれは、場合によりＮ’−（低級アルカノイル）化されているか、または（低級アルコキシ）カルボニル、（低級アルコキシ）（低級アルキル）、もしくはＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）化されたチオカルバモイル（低級アルキル）基により、Ｎ’−置換もしくはＮ’−（低級アルキル）化されている。
【００１１】
脂肪族またはヘテロアリール脂肪族基は、例えば、場合により置換されたフェニルまたはピリジニル（低級アルキル）基である。
【００１２】
環状脂肪族−脂肪族基は、例えば、シクロアルキル（低級アルキル）、または場合によりエステル化もしくはアミド化されたカルボキシシクロアルキル（低級アルキル）である。
【００１３】
場合により脂肪族基で置換されたアミノは、例えば、場合によりＮ−（低級アルカノイル）化またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）化されたアミノである。
【００１４】
場合によりヘテロ脂肪族基で置換されたアミノは、例えば、低級アルキレン、ヒドロキシ−、（低級アルコキシ）−、（低級アルコキシ）カルボニル−もしくは（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）−（低級アルキレン）により、または場合によりＮ’−（低級アルカノイル）化されたアザ（低級アルキレン）、オキサ（低級アルキレン）、または場合によりＳ−酸化されたチア（低級アルキレン）により、場合によりＮ−（低級アルカノイル）化、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）化、またはＮ，Ｎ−二置換されたアミノであり、そのそれぞれは、（低級アルコキシ）カルボニルまたは（低級アルコキシ）（低級アルキル）により、場合によりＮ’−置換またはＮ’−（低級アルキル）化されている。
【００１５】
場合によりエステル化またはアミド化されたカルボキシルは、例えば、場合により脂肪族基もしくは芳香脂肪族基でエーテル化されたカルボキシル、または脂肪族基で置換されたカルバモイルである。
【００１６】
環内炭素または環内窒素原子を介して結合したヘテロシクリルは、環内原子を一般に４〜８個、特に５〜７個含んでおり、縮合したフェニルもしくはシクロアルキル基を１もしくは２個有していてもよく、またはスピロ化合物として存在してもよい。例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピリジニル、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、フラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾチアジニル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ［６，７−ｂ］アゼピニル、および５，６−ジヒドロフェナントリジニルが挙げられる。列挙した基は、非置換であるか、またはＮ−置換および／もしくはＣ−置換されていてもよく、その場合、特に置換基が１、２、３個存在してもよい。
【００１７】
アリールは、炭素原子を一般に６〜１４個、好ましくは６〜１０個含んでおり、例えばフェニル、インデニル（例えば２−または４−インデニル）、またはナフチル（例えば１−または２−ナフチル）である。好ましいのは、炭素原子を６〜１０個有するアリールであり、特にフェニル、または１−もしくは２−ナフチルである。列挙した基は、非置換であるか、あるいは例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリルにより一置換または多置換（例えば一置換または二置換）されていてもよく、置換基は、いずれの位置に存在してもよく、例えばフェニル基のｏ−位、ｍ−位もしくはｐ−位、または１−もしくは２−ナフチル基の３−もしくは４−位に存在してもよく、複数の同一または異なる置換基が存在してもよい。
【００１８】
フェニル、フェニル（低級アルコキシ）、ピリジル（低級アルキル）、ピリジル（低級アルコキシ）、ならびに場合により水素化および／またはオキソ置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルの有用な置換基としては、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、オキシド、オキソ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシ、およびトリフルオロメチルが挙げられ、列挙したそれらの同一または異なる置換基が、最大３個、特に１または２個存在してもよい。
【００１９】
場合により水素化および／またはオキソ置換されたヘテロアリール基は、例えば、場合により部分水素化および／またはベンゾ縮合された、５員環アザ−、ジアザ−、トリアザ−、オキサジアザ−もしくはテトラアザ−アリール、または６員環アザ−もしくはジアザ−アリール基、例えば場合によりオキソ置換されたピロリジニル（例えばピロリジニルまたはオキソピロリジニル）、イミダゾリル（例えばイミダゾール−４−イル）、ベンゾイミダゾリル（例えばベンゾイミダゾール−２−イル）、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、ピリジル（例えばピリジン−２−イル）、オキソピペリジニル、ジオキソピペリジニル、オキソチアゾリル、オキソオキサゾリニル、キノリニル（例えばキノリン−２−イル）、または場合によりＮ−（低級アルカノイル）化されたピペリジル（例えば１−（低級アルカノイル）ピペリジニル）である。
【００２０】
炭素原子を介して結合し、場合により水素化および／またはオキソ置換されているヘテロアリール基により置換された低級アルキルは、場合により水素化されたヘテロアリール基として、例えば場合により部分水素化および／またはベンゾ縮合された５員環アザ−、ジアザ−、トリアザ−、オキサジアザ−もしくはテトラアザ−アリール基、または６員環アザ−もしくはジアザ−アリール基を有しており、例えば場合によりオキソ置換されたピロリジニル（低級アルキル）（例えばピロリジニル（低級アルキル）またはオキソピロリジニル（低級アルキル））、イミダゾリル（低級アルキル）、ベンゾイミダゾリル（低級アルキル）、オキサジアゾリル（低級アルキル）、ピリジル（低級アルキル）、オキソピペリジニル（低級アルキル）、ジオキソピペリジニル（低級アルキル）、オキソチアゾリル（低級アルキル）、オキソオキサゾリニル（低級アルキル）、またはキノリニル（低級アルキル）、および同等のモルホリノカルボニル（低級アルキル）または場合によりＮ−（低級アルカノイル）化されたピペリジル（低級アルキル）（例えば１−（低級アルカノイル）ピペリジニル（低級アルキル）である。
【００２１】
低級アルキル、例えばＣ1〜Ｃ8−アルキルは、直鎖状または分枝状であってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基である。
【００２２】
低級アルケニル、例えばＣ2〜Ｃ8−アルケニルは、直鎖状または分枝状であってもよく、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニル基である。
【００２３】
低級アルキニル、例えばＣ2〜Ｃ6−アルキニルは、直鎖状または分枝状であってもよく、例えば、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニル、４−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル基である。
【００２４】
Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、１，３−プロピレンジオキシまたは１，２−プロピレンジオキシである。
【００２５】
アミノ（低級アルコキシ）は、例えば、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えば２−アミノエトキシ、３−アミノプロピルオキシ、４−アミノブチルオキシまたは５−アミノペンチルオキシである。
【００２６】
アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したアリール基の１種であり、例えばフェニルホルミル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、２−フェニル−２−メチルプロピオニルまたはフェニルピバロイルである。
【００２７】
アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、直接またはＣ1〜Ｃ4−アルキル基を介して、化合物の残り部分に結合する、列挙したアリール基の１種である。
【００２８】
アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイルは、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したアリール基の１種であり、例えば１−フェニルシクロブタノイルである。
【００２９】
カルバモイル（低級アルコキシ）は、例えばカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、例えば、カルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−カルバモイルプロピルオキシ、２−（３−カルバモイル）プロピルオキシ、２−カルバモイルプロピルオキシ、３−（１−カルバモイル）プロピルオキシ、２−（２−カルバモイル）プロピルオキシ、２−（カルバモイル−２−メチル）プロピルオキシ、４−カルバモイルブチルオキシ、１−カルバモイルブチルオキシ、１−（１−カルバモイル−２−メチル）ブチルオキシ、３−（４−カルバモイル−２−メチル）ブチルオキシであり、特に３−カルバモイルプロピルオキシまたは２−カルバモイル−２−メチルエトキシである。
【００３０】
カルバモイル（低級アルキル）は、例えばカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、例えばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（３−カルバモイル）プロピル、２−カルバモイルプロピル、３−（１−カルバモイル）プロピル、２−（２−カルバモイル）プロピル、２−（カルバモイル−２−メチル）プロピル、４−カルバモイルブチル、１−カルバモイルブチル、１−（１−カルバモイル−２−メチル）ブチル、３−（４−カルバモイル−２−メチル）ブチルであり、特に３−カルバモイルプロピルまたは２−カルバモイル−２−メチルエチルである。
【００３１】
カルボキシ（低級アルコキシ）は、例えばカルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えばカルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−もしくは３−カルボキシプロピルオキシ、２−カルボキシ−２−メチルプロピルオキシ、２−カルボキシ−２−エチルブチルオキシ、または４−カルボキシブチルオキシであり、特にカルボキシメトキシである。
【００３２】
シクロアルコキシは、例えば３〜８環員、特に５〜７環員を有しており、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシまたはシクロオクチルオキシである。
【００３３】
シクロアルキルは、例えば３〜１２環員、特に５〜１０環員であり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチルまたはアダマンチルである。
【００３４】
Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイルは、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したシクロアルキル基の１種であり、例えば１−シクロヘキシルシクロブタノイルである。
【００３５】
Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したシクロアルキル基の１種であり、例えばアダマンチルホルミル、シクロブチルホルミル、シクロペンチルホルミル、シクロヘキシルホルミル、シクロヘキシルアセチル、２−シクロペンチル−２−メチルプロピオニル、２−シクロヘキシルプロピオニル、３−シクロヘキシルプロピオニルまたは２−シクロヘキシル−２−メチルプロピオニルである。
【００３６】
ジ（低級アルキル）アミノ（低級アルコキシ）は、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えば２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、４−ジメチルアミノブチルオキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ、または２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシであり、特に３−ジメチルアミノプロピルオキシである。
【００３７】
ジ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）は、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジエチルアミノエチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、または２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルであり、特に３−ジメチルアミノメチルである。
【００３８】
ジ（低級アルキル）アミノは、例えばジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノまたはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００３９】
ジ（低級アルキル）アミノ（低級アルコキシ）は、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えば２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、２−ジメチルアミノプロピルオキシ、２−（ジエチルアミノ−２−メチル）プロピルオキシ、または２−（１−ジメチルアミノ−３−メチル）ブチルオキシであり、特に３−ジメチルアミノプロピルオキシである。
【００４０】
ジ（低級アルキル）カルバモイルは、例えばジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル、例えばジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、またはＮ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルである。
【００４１】
ジ（低級アルキル）カルバモイル（低級アルキル）は、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば２−ジメチルカルバモイルエチル、３−ジメチルカルバモイルプロピル、２−ジメチルカルバモイルプロピル、２−（ジメチルカルバモイル−２−メチル）プロピル、または２−（１−ジメチルカルバモイル−３−メチル）ブチルであり、特に２−ジメチルカルバモイルエチルである。
【００４２】
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくはフッ素および塩素である。
【００４３】
ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、直接、またはＣ1〜Ｃ4−アルキル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したヘテロシクリル基の１種である。
【００４４】
モルホリノ（低級アルコキシ）は、例えば、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えば、モルホリノメトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロピルオキシまたは４−モルホリノブチルオキシであり、特に２−モルホリノエトキシまたは３−モルホリノプロピルオキシである。
【００４５】
モルホリノ（低級アルキル）は、例えば、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピルまたは４−モルホリノブチルであり、特にモルホリノメチル、２−モルホリノエチルまたは３−モルホリノプロピルである。
【００４６】
モルホリノ（低級アルキル）カルバモイル（低級アルコキシ）は、例えば、Ｎ−（モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル）−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、特に２−モルホリノエチルカルバモイルメトキシである。
【００４７】
低級アルカノイルは、例えばＣ1〜Ｃ8−アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、またはピバロイルである。
【００４８】
（低級アルカノイル）ピペラジノ（低級アルキル）は、例えば、Ｎ’−Ｃ2〜Ｃ8−（低級アルカノイル）ピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば４−アセチルピペラジノメチルである。
【００４９】
低級アルコキシは、例えばＣ1〜Ｃ8−アルコキシ（好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、またはヘプチルオキシ基である。
【００５０】
低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec−ブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、またはヘプチルオキシカルボニル基である。
【００５１】
（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）は、例えば、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、例えば、２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシエトキシ、３−メトキシ−もしくは３−エトキシプロピルオキシ、または４−メトキシブチルオキシであり、特に２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシ、５−メトキシペンチルオキシである。
【００５２】
（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）は、例えば、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えば、２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシエトキシメトキシ、２−（２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシエトキシ）エトキシ、３−（３−メトキシ−もしくは３−エトキシプロピルオキシ）プロピルオキシ、または４−（２−メトキシブチルオキシ）ブチルオキシであり、特に２−（メトキシメトキシ）エトキシ、または２−（２−メトキシエトキシ）エトキシである。
【００５３】
（低級アルコキシ）（低級アルキル）は、例えば、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシエチル、３−メトキシ−もしくは３−エトキシプロピル、または４−メトキシブチル、特に３−メトキシプロピルまたは４−メトキシブチルであり、特にプロピルオキシメチルである。
【００５４】
低級アルキルは、直鎖状もしくは分枝状であっても、および／または架橋されていてもよく、例えば対応するＣ1〜Ｃ8−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル基である。
【００５５】
（低級アルキル）アミノは、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、またはtert−ブチルアミノである。
【００５６】
（低級アルキル）カルバモイルは、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec−ブチルカルバモイル、またはtert−ブチルカルバモイルであり、特にメチルカルバモイルである。
【００５７】
（低級アルキル）カルバモイル（低級アルコキシ）は、例えばＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えば２−プロピルカルバモイルエトキシ、３−エチルカルバモイルプロピルオキシ、２−エチルカルバモイルプロピルオキシ、２−（メチルカルバモイル−２−メチル）プロピルオキシ、２−（１−メチルカルバモイル−３−メチル）ブチルオキシ、または特にブチルカルバモイルメトキシである。
【００５８】
（低級アルキル）カルバモイル（低級アルキル）は、例えばＮ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチル−もしくはジメチルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メチルカルバモイルメチル、２−メチルカルバモイルエチル、３−メチルカルバモイルプロピル、または特に２−メチルカルバモイル−２−メチルプロピルである。
【００５９】
（低級アルキル）ピペラジノ（低級アルキル）は、例えばＮ’−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばＮ’−メチルピペラジノメチル、２−（Ｎ’−メチルピペラジノ）エチル、３−（Ｎ’−メチルピペラジノ）プロピル、または４−（Ｎ’−メチルピペラジノ）ブチルであり、特にＮ’−メチルピペラジノメチルである。
【００６０】
ピペリジノ（低級アルコキシ）は、例えばピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えば２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロピルオキシ、または４−ピペリジノブチルオキシであり、特に２−ピペリジノエトキシである。
【００６１】
ピペリジノ（低級アルキル）は、例えばピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、または４−ピペリジノブチルであり、特にピペリジノメチルである。
【００６２】
ピロリジノ（低級アルキル）は、例えばピロリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばピロリジノメチル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピル、または４−ピロリジノブチルであり、特にピロリジノメチルである。
【００６３】
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニルは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、またはオクチルスルホニル基である。
【００６４】
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニルは、例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、またはシクロオクチルスルホニルである。
【００６５】
アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニルは、スルホニル基を介して、またはＣ1〜Ｃ 8−アルキルスルホニル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したアリール基の１種、例えば、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニルまたはフェニルジメチレンスルホニルである。
【００６６】
ヘテロシクリルスルホニルは、スルホニル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したヘテロシクリル基の１種である。
【００６７】
不斉炭素原子の存在に応じて、本発明の化合物は、異性体混合物（特にラセミ体）の形態で、または純粋な異性体（特に光学対掌体）の形態で、存在してもよい。
【００６８】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、または複数の塩形成基の存在下での塩、場合により混合塩または内部塩（internal salts）である。
【００６９】
塩は、主として、式Ｉで示される化合物の薬学的に使用され得る塩または非毒性塩である。
【００７０】
そのような塩は、例えば、酸性基（例えばカルボキシル基またはスルホ基）を有する、式Ｉで示される化合物から形成され、例えば、それと適切な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、IIａ族およびIIｂ族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩（特にリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩）またはアンモニウム塩であり、そして有機アミン（例えば、場合によりヒドロキシ置換されたモノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−またはトリ−（低級アルキル）アミン）を用いて形成されたそれらの塩、または第四級アンモニウム塩基（例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチル−アミン、モノ−、ビス−またはトリス（２−ヒドロキシ（低級アルキル））アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノール−アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−Ｎ−（ヒドロキシ（低級アルキル））アミン、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）、または第四級水酸化アンモニウム（例えば水酸化テトラブチルアンモニウム）を用いて形成されたそれらの塩も挙げられる。塩基性基（例えばアミノ基）を有する式Ｉで示される化合物が、例えば適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、一方または両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸もしくはメタリン酸、または１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸）との酸付加塩、または有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸、ホスホン酸、もしくはＮ−置換されたスルファミン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびアミノ酸、例えば先に挙げたα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、グルコース−６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートの形成を伴う））との酸付加塩、または他の酸性有機化合物（例えばアスコルビン酸）との酸付加塩を形成してもよい。酸性および塩基性基を含む式Ｉで示される化合物は、内部塩を形成してもよい。
【００７１】
分離および精製については、薬学的に不適切な塩に使用を見出してもよい。
【００７２】
以下に列挙する化合物群は、限定されるものとみなすべきではなく、むしろ実際的な手法で、これらの化合物群の一部を互いに、もしくは先に示した定義と置き換える、またはそれらを省略することにより、例えば一般的定義をより具体的な定義に置き換えることが可能である。
【００７３】
本発明は、主として、式Ｉ、特に式Ｉａ：
【００７４】
【化５】
2007520487.tif 000004
【００７５】
（式中、
Ｒ1は、ａ）水素であるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、もしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール１〜４個により置換されていてもよく；または
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その第２の環の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシド、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノもしくはアリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒは、２−ＲA−４−Ｒc−フェニル基、２−ＲA−ピリジン−３−イル基または３−ＲA−ピリジン−２−イル基であり、ここで、
ＲAは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばプロピルオキシメチル）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えば２−モルホリノエチルまたは３−モルホリノプロピル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ’−アセチルピペラジノメチル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ（例えばプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ（例えば、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシまたは５−メトキシペンチルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ（例えば４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−（メトキシメトキシ）エトキシまたは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−アミノエトキシまたは３−アミノプロピルオキシ）、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば３−ジメチルアミノプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばＮ−アセチルアミノエトキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ−アセチルアミノエチル）、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−カルバモイルエトキシ）、またはカルバモイルであり、
Ｒcは、水素、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばジメチルアミノメチル）、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばピペリジノメチル）、ピロリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばピロリジノメチル）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばモルホリノメチル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ’−アセチルピペラジノメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばＮ’−メチルピペラジノメチル）、モルホリノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばメトキシ）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−モルホリノエトキシまたは３−モルホリノプロピルオキシ）、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−モルホリノエチルカルバモイルメトキシ）、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば２−ピペリジノエトキシ）、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えばメチルカルバモイル）、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばカルボキシメトキシ）、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えば３−ジメチルアミノプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばブチルカルバモイルメトキシ）、またはテトラゾリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばテトラゾル−５−イルメトキシ）であり、
Ｘ1は、メチレンであり、
Ｘ2は、カルボニルである）で示される化合物、およびその塩、特に薬学的に使用され得るその塩に関する。
【００７６】
本発明は、具体的には、実施例に明記した式Ｉで示される化合物およびその塩、特に薬学的に使用され得るその塩に関する。
【００７７】
得られた塩を、それ自体が公知の手法で他の塩、酸付加塩に変換してもよく、例えば適切な溶媒中で別の酸をナトリウム塩、バリウム塩または銀塩などの適切な金属塩で処理することにより変換してもよく、ここで形成する無機塩は不溶性であるため、反応平衡から分離され、遊離酸の放出および塩の再形成により塩基性塩が分離される。
【００７８】
それらの塩をはじめとする式Ｉで示される化合物は、水和物の形態で得てもよいが、または結晶化に用いられる溶媒を含んでいてもよい。
【００７９】
遊離形態の新規な化合物とそれらの塩の形態との間には密接な関係があるため、その遊離化合物および塩は、同様にそして適切に、上記および下記において、適切な場合は、それらの対応する塩および遊離化合物を指す。
【００８０】
立体異性体混合物、すなわちジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の混合物、例えばラセミ混合物を、適切な分離法によりそれ自体が公知の手法で対応する異性体に分離してもよい。例えばジアステレオマー混合物を、分別結晶作用、クロマトグラフィー、溶媒分配などにより各ジアステレオマーに分離してもよい。例えば光学活性化合物（例えば光学活性酸または塩基）と反応させることにより、光学対掌体をジアステレオマーに変換した後、ラセミ体を、光学活性化合物を搭載したカラム材料のクロマトグラフィーで、または酵素法で（例えば２種の鏡像異性体のうちの一方だけを選択的に変換することにより）、互いに分離してもよい。この分離は、出発原料の一種、または式Ｉで示される化合物のいずれかの段階で実行してもよい。式Ｉで示される化合物の各キラル中心での配置を、選択的に反転させることも可能である。
【００８１】
例えば、適切ならば、結合した求核置換基を適切な除核性脱離基（nucleofugic leaving group）に変換し、試薬と反応させて本来の置換基を誘導した後に、求核置換基（例えばアミノまたはヒドロキシル）を含む不斉炭素原子の配置を二次求核置換（second-order nucleophilic substitution）により反転させてもよいが、または欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２３６７３４の方法と同様に、ヒドロキシル基を有する炭素原子での配置を酸化および還元により反転させてもよい。
【００８２】
同じく有利なことは、ヒドロキシル基を反応性官能基で修飾し、次にそれをヒドロキシルで置換して配置を反転させることである。この目的で、式Ｉに記載したアミノ基およびヒドロキシル基を二価基（特にカルボニル）により架橋して化合物を得て、それにより塩化チオニルでの処理で再度、開裂し配置を反転させてもよい。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物は、文献から公知の製造方法と同様の手法で製造してもよい。その製造方法を実行するため出発原料は、例えばＥＰ０７１６０７７に記載されている。式Ｉで示される本発明の化合物、および塩形成基を少なくとも１種有するそのような化合物の塩は、それ自体が公知の方法により得られ、例えば
ａ）式II：
【００８４】
【化６】
2007520487.tif 000005
【００８５】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、およびＸ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩を、式：Ｒ1Ｒ2ＮＨ（III）（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物と縮合させ（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させることにより得られる。Ｒ1およびＲ2が、飽和または部分不飽和のオキソ置換されたヘテロシクリル環（例えばラクタム）であり、強塩基を試薬として用いる場合、エポキシド開環により形成されるアルコキシドは、存在する保護基の一種（例えばＮ−Ｂｏｃ）と反応して、オキサゾリジノンを形成することができ、それにより、例えば水酸化リチウムにより開裂して生成物を得てもよいか、または
ｂ）式II：
【００８６】
【化７】
2007520487.tif 000006
【００８７】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、およびＸ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をアジドと縮合させてアジド基をアミノに還元させ、その後、Ｒ1およびＲ2の定義に応じて、アミノ基をモノ−もしくはジ−アルキル化、モノ−もしくはジ−アシル化、および場合によりスルホニル化し（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させるか、または
ｃ）式IV：
【００８８】
【化８】
2007520487.tif 000007
【００８９】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、およびＸ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩を、シアニドもしくはニトロメタンと縮合させてニトリル基もしくはニトロ基をアミノに還元させ、その後、Ｒ1およびＲ2の定義に応じて、アミノ基をモノ−もしくはジ−アルキル化、モノ−もしくはジ−アシル化、および場合によりスルホニル化し（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させることにより得られる。
【００９０】
式IIで示される化合物は、文献から公知の製造方法と同様の手法で、例えば
ａ）式IV：
【００９１】
【化９】
2007520487.tif 000008
【００９２】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、およびＸ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をメチリドと縮合させて（例えば、Tet. Lett.30(40), 5425-5428, 1989参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させるか、または
ｂ）式Ｖ：
【００９３】
【化１０】
2007520487.tif 000009
【００９４】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、およびＸ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をエポキシ化し（例えばJ. Med. Chem. 35(10), 1685-1701, 1992およびJ. Org. Chem. 59(3), 653-657, 1994参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させるか、または
ｃ）式Ｖ：
【００９５】
【化１１】
2007520487.tif 000010
【００９６】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、およびＸ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をジヒドロキシル化して、その第一級アルコールをトシル化し、次にそれを水酸化カリウムなどの塩基と混和して（例えば、ＷＯ０３０５００７３参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させるか、または
ｄ）式VI：
【００９７】
【化１２】
2007520487.tif 000011
【００９８】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、およびＸ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩から活性化エステルを製造し、それをジアゾメタンと混和し、そのジアゾケトンを４８％ＨＢｒと混和し、その後、そのブロモケトンを還元して、次にそれを水酸化カリウムなどの塩基と混和して（例えば、ＷＯ０３０５００７３参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させることにより製造してもよい。
【００９９】
具体的な製造変法の詳細を、実施例から解釈することができる。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物は、光学的に純粋な形態で製造してもよい。それ自体が公知の方法により、好ましくは合成の早期段階で光学活性の酸（例えば（＋）−または（−）−マンデル酸）で塩形成させ、分別結晶作用によりジアステレオマー塩に分離することにより、または後期段階でキラル補助基ビルディングブロック（例えば（＋）−または（−）−塩化カンファノイル）で誘導体化し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーおよび／もしくは結晶化により分離し、次に結合を開裂してキラル補助基にすることにより、対掌体への分離を実行してもよい。純粋なジアステレオマー塩およびその誘導体を一般的な分光法で分析して、存在するピペリジンの絶対配置を決定してもよく、そのうち単結晶でのＸ線分光法は、特に適した方法である。
【０１０１】
本明細書の文脈に記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボの適用で化学的または生理学的方法により原化合物（original compound）を放出する誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨを保持する場合に、または酵素的変換により、原化合物に変換してもよい。プロドラッグ誘導体は、例えば自由に入手できるカルボン酸のエステル、チオールのＳ−およびＯ−アシル誘導体、アルコールまたはフェノールであってもよく、そのアシル基は、本明細書の文脈内で定義したとおりである。好ましいのは、生理学的媒体中での加溶媒分解により原カルボン酸に変換される薬学的に使用され得るエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換低級アルキルエステル（例えば、低級ω−（アミノ、モノまたはジ−アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、または低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステル）であり、ピバロイルオキシメチルエステルおよび類似のエステルも、従来の手法で用いられる。
【０１０２】
遊離化合物とプロドラッグ誘導体と塩化合物とは密接に関連するため、本発明の特定の化合物は、可能な限り、そして適切な場合、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も包含する。
【０１０３】
式（Ｉ）で示される化合物は、１種以上の原子をそれらの安定な非放射性同位体に置き換えた（例えば水素原子を重水素に置き換えた）それらの化合物も包含する。
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に使用され得るその塩は、天然酵素レニンへの阻害作用を有している。後者は、腎臓から血液を通過し、アンギオテンシノーゲンを開裂させて、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成させ、その後、それは肺、腎臓および他の臓器で開裂されて、オクタペプチドアンギオテンシンIIになる。アンギオテンシンIIは、直接的には動脈の収縮により、そして間接的にはホルモンのアルドステロン（副腎からのナトリウムイオン放出を阻害する）により、血圧を上昇させるが、それが細胞外液容量の上昇に関連する。この上昇は、アンギオテンシンIIそのもの、またはそれから開裂生成物として形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンIIIの作用による可能性がある。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成を減少させ、その結果、より少量のアンギオテンシンIIが形成される。この活性ペプチドホルモンの濃度低下は、レニン阻害剤の血圧降下作用の直接原因となる。
【０１０５】
レニン阻害剤の作用は、インビトロテストで実験的に検出される［Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p39-44］。このテストは、ヒト血漿中のアンギオテンシンＩの形成を測定する。形成したアンギオテンシンＩの量は、次のラジオイムノアッセイで測定する。この系では、異なる濃度のこれらの物質を添加することにより、阻害剤がどの作用でアンギオテンシンＩを形成させるかをテストする。ＩＣ50は、アンギオテンシンＩの形成を５０％減少させる個々の阻害剤の濃度を指す。本発明の化合物は、インビトロ系で、最小濃度約１０-6〜約１０-10モル／Ｌの阻害作用を示す。
【０１０６】
塩枯渇動物において、レニン阻害剤は、血圧低下をもたらす。ヒト・レニンは、他の種のレニンとは異なっている。ヒト・レニンと霊長類・レニンとは、酵素活性領域が実質的に同一であるため、ヒト・レニンの阻害剤をテストするのに霊長類（マーモセット、Callithrixjacchus）を用いた。利用したインビボテストの一つは、以下の通りである：テスト化合物を、正常血圧で、意識があり、通常のケージ内を自由に運動できるマーモセット（性別は両方、体重約３５０ｇ）についてテストした。血圧および心拍数を下行大動脈内でカテーテルを用いて測定し、放射分析で記録した。１週間の低塩分食を、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５ｍｇ／ｋｇ）の単回筋肉注射と組合わせることにより、レニンの内因性放出を刺激した。フロセミド注射の１６時間後に、テスト物質を、注射用カニューレを用いて大腿動脈に直接投与するか、または胃管栄養法により懸濁液または溶液として胃に直接投与して、血圧および心拍数に対する影響を評価した。本発明の化合物は、記載したインビボテストでは、用量約０．００３〜約０．３ｍｇ／ｋｇ静注および用量約０．３〜約３０ｍｇ／ｋｇ経口で血圧を効果的に低下させる。
【０１０７】
本発明の化合物は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維化、心筋梗塞後の心筋症、糖尿病による合併症、例えば、腎症、血管症、ニューロパシー、心臓血管の障害、血管形成術後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態および認知障害の処置に使用されてもよい。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に使用し得るその塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬としての使用を見出すことができる。該医薬製剤は、経腸的に（例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば点鼻スプレーの形態で）、経直腸的に（例えば坐剤の形態で）、または経皮的に（例えば軟膏剤またはパッチ剤の形態で）投与してもよい。投与は、非経口的で（例えば筋肉内または静脈内に、例えば注射剤の形態で）あってもよい。
【０１０９】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造するために、式（Ｉ）で示される化合物、および薬学的に使用され得るその塩は、薬学的に不活性の無機または有機賦形剤と共に加工してもよい。例えば錠剤、コーティング錠および硬ゼラチンカプセル剤用に用いられるそのような賦形剤は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などであってもよい。
【０１１０】
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールなどである。
【０１１１】
液剤およびシロップ剤の製造用の適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
【０１１２】
注射剤用の適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
【０１１３】
坐剤用の適切な賦形剤は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールまたは液体ポリオールなどである。
【０１１４】
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティングまたは抗酸化剤を含んでいてもよい。それは、他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。
【０１１５】
本発明は、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全および再狭窄の治療または予防における、式（Ｉ）で示される化合物、および薬学的に使用され得るその塩の使用を更に提供する。
【０１１６】
式（Ｉ）で示される化合物、および薬学的に使用され得るその塩を、心臓血管作用のある薬剤、例えばα−およびβ−ブロッカー（例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン（tolazine）、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど）、血管弛緩剤（例えば、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど）、カルシウム拮抗剤（例えば、アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン（perhexilene）、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど）、カリウム活性化剤（例えばピナシジル）、抗セロトニン作動薬（例えばケタンセリン）、トロンボキサン合成酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）、アンギオテンシンII拮抗剤；利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど）、交感神経遮断薬（例えば、メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン）、ならびにヒトおよび動物における、糖尿病または腎臓疾患（例えば急性または慢性腎不全）に関連する高血圧、心不全または血管疾患の処置に適した他の薬剤を１種以上併用して投与してもよい。そのような併用は、別個に、または複数の成分を含む製剤として行ってもよい。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される化合物と併用し得る更なる物質は、ＷＯ０２／４０００７の１頁の分類（ｉ）〜（ix）の化合物（および本明細書に更に列挙した好ましい例および実施例）、ならびにＷＯ０３／０２７０９１の２０頁および２１頁に明記した物質である。
【０１１８】
用量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん、各症例の各環境に適応させなければならない。一般に、経口投与では、成人（７０ｋｇ）あたり、日用量  約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは日用量  約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば日用量  約３００ｍｇを、好ましくは１〜３回の分割用量に分ける（例えば等量であってもよい）ことが適切であろうが、適切であることが分かっているならば、明記した上限を超えてもよく、通常、小児は、年齢および体重に応じてより低い用量を投与される。
【０１１９】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものではない。温度は全て℃で、圧力はミリバールで報告する。他に断りがなければ、反応は室温で実施した。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆ値ｘｘが、溶媒系Ａ中で得られることを意味している。互いに対する溶媒の比は、常に容積部で報告する。目的生成物および中間体の化学名は、プログラム：AutoNom 2000（Automatic Nomenclature）を用いて得られた。
【０１２０】
Hypersil BDS C-18（５μｍ）（カラム：４×１２５ｍｍ）でのＨＰＬＣ勾配
Ｉ  ５分＋２．５分間で９０％水*／１０％アセトニトリル*から０％水*／１００％アセトニトリル*へ（１．５ｍｌ／分）
II  ４０分間で９５％水*／５％アセトニトリル*から０％水*／１００％アセトニトリル*へ（０．８ｍｌ／分）
*０．１％トリフルオロ酢酸含有
【０１２１】
以下の略語を用いた：
Ｒｆ      薄層クロマトグラフィーにおいて、物質が出発点から溶離液の最前線まで移動した距離の比
Ｒｔ      ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
ｍ．ｐ．  融点（温度）
【０１２２】
実施例１：
Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−ピペリジン−１−イルヘキシル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０１２３】
【化１３】
2007520487.tif 000012
【０１２４】
４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）１ｍＬ中のtert−ブチル（１（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート０．０２４ｇの溶液を０℃で３時間撹拌し、次に、蒸発乾固により濃縮し、残渣をtert−ブタノール１ｍＬに溶解して凍結し、高真空下で凍結乾燥した。表題化合物を白色粉末として得た。Ｒｆ＝０．０９（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝２．９５（勾配Ｉ）
【０１２５】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１２６】
ａ）tert−ブチル（１（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート
イソプロパノール０．６０ｍＬおよびピペリジン０．０５０ｍＬ中のtert−ブチル（３（Ｓ）−{［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル}−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル}カルバマート０．０３０ｇの溶液を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水と混和して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．３４（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．０８（勾配Ｉ）
【０１２７】
ｂ）tert−ブチル（３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル}カルバマート
メタノール３０ｍＬ中のtert−ブチル（３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチル−１（Ｓ）−ビニルペンチル}カルバマート１．４８ｇの溶液を、モノペルオキシフタル酸マグネシウム７．８１ｇと混和し、７２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、２回実施）；Ｒｔ＝１８．６４（勾配II）
【０１２８】
ｃ）tert−ブチル（３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチル−１（Ｓ）−ビニルペンチル）カルバマート
ジエチルエーテル５０ｍＬ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド２．３８ｇの混合物を０℃に冷却し、メチルトリフェニルホルホニウムブロミド４．０４ｇと混和し、３０分間撹拌した。ジエチルエーテル２０ｍＬ中のtert−ブチル（１（Ｓ）−ホルミル−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート１．７０ｇの溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に１Ｍ塩化アンモニウム溶液に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．３６（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．０５（勾配Ｉ）
【０１２９】
ｄ）tert−ブチル（１（Ｓ）−ホルミル−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート
ジクロロメタン２０ｍＬ中のtert−ブチル（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート２．６５ｇおよびトリエチルアミン２．４４ｍＬの溶液を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド１２ｍＬ中の三酸化硫黄−ピリジン錯体３．０７ｇの溶液を１時間かけて滴下し、その後、混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を氷水２０ｍＬと混和し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｍ  炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。表題化合物をわずかに黄色がかった泡状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（３：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．６５（勾配Ｉ）
【０１３０】
ｅ）tert−ブチル（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート
メタノール７０ｍＬ中のtert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルバマート３．７０ｇの溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１４３ｇと混和し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（３：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．２３（勾配Ｉ）
【０１３１】
ｆ）tert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルバマート
ジクロロメタン６０ｍＬ中の２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸［１７９９９２−９８−４］２．９９ｇおよびトリエチルアミン３．９５ｍＬの溶液を１５℃に冷却し、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィノイルクロリド３．７０ｇと混和した。混合物を１時間撹拌し、次にジクロロメタン３ｍＬ中のtert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−アミノメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルバマート２．２２ｇの溶液および４−ジメチルアミノピリジン０．７０３ｇと混和し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨに注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．４９（勾配Ｉ）
【０１３２】
ｇ）tert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−アミノメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルバマート
酢酸エチル１３０ｍＬ中のtert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−アジドノメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート２．６５ｇの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．６６５ｇの存在下、室温で１時間水素化した。次に、反応混合物をろ過により透明化し、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を灰色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）
【０１３３】
ｈ）tert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−アジドメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン５０ｍＬ中のtert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−メタンスルホニルオキシメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート３．４７ｇおよびアジ化ナトリウム３．５７ｇの混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注いで、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を水（２回）およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．６３（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．８６（勾配Ｉ）
【０１３４】
ｉ）tert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−メタンスルホニルオキシメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
ジクロロメタン１００ｍＬ中のtert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート２．８４ｇの溶液を、トリエチルアミン１．４１ｍＬおよび塩化メタンスルホニル０．７６ｍＬと０℃で逐次、混和した。反応混合物０℃で１時間撹拌し、次に蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．０３（勾配Ｉ）
【０１３５】
ｋ）tert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中のtert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート３．５８ｇの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．７２０ｇの存在下、室温で１時間水素化した。反応混合物をろ過により透明化し、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．４８（勾配Ｉ）
【０１３６】
ｌ）tert−ブチル４（Ｓ）−（２（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
ジクロロメタン２０ｍＬ中のtert−ブチル（３（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−メチルペンチル）カルバマート３．５１ｇの溶液を、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．０７６ｇおよび２−メトキシプロペン２．６ｍＬと逐次、混和した。反応混合物を室温で更に１６時間撹拌し、次に１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．４２（１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝６．２０（勾配Ｉ）
【０１３７】
ｍ）tert−ブチル（３（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−メチルペンチル）カルバマート
テトラヒドロフラン８０ｍＬ中のメチル４（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサンカルボキシラート［ＣＡＳ  １８０１８２−９２−７］５．０ｇの撹拌した溶液を、水素化ホウ素リチウム０．６６０ｇと少しずつ混和した。反応混合物を更に３時間撹拌し、メタノール２５ｍＬと注意深く混和し、４０℃での蒸発により濃縮した。残渣をメタノール７０ｍＬで再度溶解し、４０℃での蒸発により再度濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（低温）と混和し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３２（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．８６（勾配Ｉ）
【０１３８】
実施例１に記載した方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した。
【０１３９】
実施例：
６  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−ピペリジン−１−イルヘキシル）−２−（４−メトキシ−ブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
１１  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−モルホリン−４−イルヘキシル）−２−（４−メトキシ−ブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
１２  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
１３  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
１４  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
１５  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
１６  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−sec−（Ｓ）−ブチルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシ−ブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
１８  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−tert−ブチルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシ−ブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
１９  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−イソプロピルアミノヘキシル）−２−（４−メトキシ−ブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２０  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−sec−（Ｒ）−ブチルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシ−ブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２１  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２２  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２３  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−エチルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２４  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−プロピルアミノヘキシル）−２−（４−メトキシ−ブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２５  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（１−エチルプロピルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２６  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−シクロペンチルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロポキシヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２７  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２（Ｒ）−メチルピペリジン−１−イル）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２８  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２（Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
２９  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−イソブチルアミノ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
３０  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（１−エチル−１−メチルプロピルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
３１  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
３２  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−アゼパン−１−イル−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
３３  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（１（Ｓ）−メチルペンチルマイノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
３４  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（１（Ｒ）−メチルペンチルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
３５  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−ピロリジン−１−イルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
３６  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−ベンジルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
６６  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２（Ｒ）−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
７１  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（１−カルバモイルエチルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
７２  Ｎ−［６−（３（Ｓ）−アセチルアミノピロリジン−１−イル）−４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
【０１４０】
実施例２：
Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩
【０１４１】
【化１４】
2007520487.tif 000013
【０１４２】
４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中の）１ｍＬ中のtert−ブチル（１（Ｓ）−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート０．０３０ｇの溶液を、０〜２０℃で２時間撹拌し、次に蒸発乾固により濃縮し、残渣をtert−ブタノール１ｍＬに溶解し凍結して、高真空下で凍結乾燥した。表題化合物を白色粉末として得た。Ｒｆ＝０．２０（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．５５（勾配Ｉ）
【０１４３】
出発原料を以下のとおり製造した
【０１４４】
ａ）tert−ブチル（１（Ｓ）−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート
酢酸エチル０．６０ｍＬ中のtert−ブチル（１（Ｓ）−（２−アミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート０．０３０ｇの撹拌した溶液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０．６０ｍＬおよび塩化ピバロイル０．０１２ｍＬと逐次、混和し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．７１（勾配Ｉ）
【０１４５】
ｂ）tert−ブチル（１（Ｓ）−（２−アミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート
メタノール１５ｍＬ中のtert−ブチル（１（Ｓ）−２−アジド−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート０．５２０ｇの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．１０６ｇの存在下で１時間水素化した。反応混合物をろ過により透明化し、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに灰色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．１０（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝１４．４２（勾配Ｉ）
【０１４６】
ｃ）tert−ブチル（１（Ｓ）−（２−アジド−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート
メタノール１２ｍＬ中のtert−ブチル（３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル}カルバマート（実施例１ｂ）０．６００ｇの溶液を、アジ化ナトリウム０．２０８ｇおよび塩化アンモニウム０．１２３ｇと混和し、６時間撹拌しながら還流した。反応混合物を冷却し、氷水に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３７（２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝１８．９５（勾配II）
【０１４７】
実施例３：Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］ヘキシル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩
【０１４８】
【化１５】
2007520487.tif 000014
【０１４９】
４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中の）１ｍＬ中のtert−ブチル（１（Ｓ）−｛１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］エチル｝−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート０．０３０ｇの溶液を、０〜２０℃で２時間撹拌し、次に蒸発乾固により濃縮し、残渣をtert−ブタノール１ｍＬに溶解し凍結して、高真空下で凍結乾燥した。表題化合物を白色粉末として得た。Ｒｆ＝０．２３（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．４６（勾配Ｉ）
【０１５０】
出発原料を以下のとおり製造した
【０１５１】
ａ）tert−ブチル（１（Ｓ）−｛１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］エチル｝−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート
ジクロロメタン１ｍＬ中の２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸０．０１７ｇの溶液を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−トリメチルプロペニルアミン０．０２１ｍＬと０℃で混和し、反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチル０．６ｍＬに溶解した。溶液を酢酸エチル０．５ｍＬおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液０．６ｍＬ中のtert−ブチル（１（Ｓ）−（２−アミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート（実施例２ｂ）０．０３０ｇの混合物に添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．５２（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．５６（勾配Ｉ）
【０１５２】
実施例１〜３に記載した方法により、以下の化合物の同様の手法で製造した。
【０１５３】
実施例：
７  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
８  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオニルアミノ］ヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
３９  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２−シクロヘキシル−２−メチルプロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
４０  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［（１−フェニルシクロブタンカルボニル）アミノ］−ヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
４１  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
４２  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニル］アミノ｝−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
４３  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ｍ−トリルプロピオニルアミノ）−ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
４４  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２−シクロペンチル−２−メチルプロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
４５  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
４６  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−６−［２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
４７  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−６−［（１−シクロヘキシルシクロブタンカルボニル）アミノ］−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
４８  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピリジン−３−イルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
４９  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
５０  Ｎ−［６−（２−アセチルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
５１  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［（１−トリフルオロメチルシクロブタンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
５２  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２−シクロヘキシルオキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
５３  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
５４  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピペリジン−１−イルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
５５  Ｎ−｛４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
５６  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
５７  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メトキシプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
５８  Ｎ−（３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−｛［２−（４−メトキシブトキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−６−メチルヘプチル）アダマンタン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
５９  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−６−［（２，２−ジメチルプロピオニル）ヒドロキシアミノ］−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
６３  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（３，３−ジメチルウレイド）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
６４  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−ベンゾイルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
６７  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（ホルミルイソプロピルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
７０  Ｎ−［６−（アセチルメチルアミノ）−４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
７３  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピリジン−２−イルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
７４  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピペリジン−４−イルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
【０１５４】
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）tert−ブチル４−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
メチル２−メチル−２−ピペリジン−４−イルプロピオナート塩酸塩０．０５２ｇを、ジオキサン２ｍＬに取り出し、混合物を３Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬと混和した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナート０．０７９ｇを添加した。続いて、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）
【０１５５】
ｂ）メチル２−メチル−２−ピペリジン−４−イルプロピオナート塩酸塩
メチル２−メチル−２−ピリジン−４−イルプロピオナート（ＣＡＳ  ７９７５７−２７−０）０．１１５ｇを、オートクレーブでメタノール５ｍＬに溶解した。溶液をメタノール中の１．２Ｍ  ＨＣｌ  ０．３５ｍＬおよび酸化白金（IV）０．０１２ｇと混和し、反応混合物を４バール、２３℃で４６時間水素化した。触媒をHyfloでろ別し、ろ液を蒸発により濃縮した。表題化合物を淡褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．０５（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）
【０１５６】
７５  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２（Ｒ）−メトキシ−２−フェニル−プロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
７６  Ｎ−［６−（Ｎ−アセチルヒドラジノ）−４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
７７  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２（Ｒ）−メトキシ−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
７８  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（３−シクロヘキシル−２（Ｒ）−メトキシプロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
７９  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピペリジン−３（Ｒ）−イルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
８０  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピペリジン−３（Ｓ）−イルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
８１  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピオニルアミノ」−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
８２  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２，２−ジメチル−４−メチルアミノブチリルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
８３  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−［（２（Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｓ）−シクロペンタンカルボニル）アミノ］−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
８４  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピペリジン−２（Ｓ）−イルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
８５  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピペリジン−２（Ｒ）−イルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
８６  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−（１，２−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドジヒドロクロリド
【０１５７】
【化１６】
2007520487.tif 000015
【０１５８】
８７  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−［２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミド塩酸塩
【０１５９】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１６０】
ａ）２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．２００ｇをメタノール４ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１６１】
ｂ）２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルおよび２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
メタノール４０ｍＬ中の２−（シス／トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸２．０ｇの溶液を、０℃に冷却した。ヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン溶液２０ｍＬを滴下して、反応溶液を室温で１時間放置した。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに取り出した。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（シス異性体が最初に溶出された）。Ｒｆ（シス）＝０．１１（１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｆ（トランス）＝０．０９（１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）
【０１６２】
ｃ）２−（シス／トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸（２９９１３−５１−７）２．６９０ｇを水２０ｍＬおよび１Ｍ  ＮａＯＨ溶液３０ｍＬに溶解した。Raneyニッケル０．２００ｇを添加して、反応混合物を５０バール、１５０℃で２４時間水素化した。触媒をHyfloでのろ過により除去して、ろ液を蒸発により濃縮した。残渣を水２００ｍＬに取り出して、溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に中和した。その後、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×２回）および酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮し、表題化合物を、シス／トランス−異性体の約１：４混合物として得た。その白色固体を、更に精製せずに次のステップに用いた。
【０１６３】
８８  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
８９  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［２−（シス−４−メトキシシクロヘキサ−１−イル）−２−メチルプロピオニルアミノ］ヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
【０１６４】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１６５】
ａ）２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．２００ｇをメタノール４ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１６６】
ｂ）２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（実施例８７ｂ）０．５００ｇを、乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解した。水素化ナトリウム０．１２０ｇ（６０％分散液）を少しずつ添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２３３ｍＬ）を添加して、混合物を４０℃で５時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水５ｍＬで急冷して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１６７】
９０  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［２−（トランス−４−メトキシシクロヘキサ−１−イル）−２−メチルプロピオニルアミノ］ヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
９１  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２−シクロヘキシル−２（Ｒ）−メトキシアセチルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
【０１６８】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１６９】
ａ）（Ｒ）−シクロヘキシルメトキシ酢酸
オートクレーブに、メタノール２０ｍＬ中の（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸１．００ｇの溶液を充填した。ニシムラ触媒０．１００ｇを添加して、混合物を４バール、２０℃で１時間水素化した。混合物をHyfloでろ過して、ろ液を蒸発により濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た。粗物質を更に精製せずに用いた。Ｒｆ＝０．８４（１５０：５４：１０：１  ジクロロメタン：メタノール：水：酢酸）
【０１７０】
９２  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２（Ｒ）−メトキシ−２−フェニルアセチルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
９３  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２（Ｒ）−メトキシ−３，３−ジメチルブチリルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
９４  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
９５  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２（Ｒ）−メトキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
９６  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２（Ｓ）−メトキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
９７  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ−２（Ｒ）−メトキシプロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
９８  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２（Ｒ）−メトキシ−２−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
９９  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２−シクロヘキシル−２（Ｒ）−メトキシプロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
１００  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［（１−メトキシシクロペンタンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
１０１  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［（１−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
１０２  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イルプロピオニルアミノ）−ヘキシル］−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドジヒドロクロリド
【０１７１】
出発原料を実施例７４に記載した方法により製造した。
【０１７２】
１０３  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［２−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキシル｝−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドジヒドロクロリド
【０１７３】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１７４】
ａ）２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオン酸
２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル０．２００ｇを、メタノール４ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相をひとまとめにして、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ０．１５（１５０：５４：１０：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水）
【０１７５】
ｂ）２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（実施例１０２）０．３７０ｇを、３Ｍ  ＮａＯＨ  ０．５ｍＬに溶解した。ギ酸２ｍＬおよびホルムアルデヒド（３５％水溶液）０．１９ｍＬを添加して、反応溶液を２０時間、６０℃に加温した。溶液を室温に冷却して、３Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８〜９に中和し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ０．１９（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）
【０１７６】
１０４  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−２−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イルプロピオニルアミノ）−ヘキシル］−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドジヒドロクロリド
１０５  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−［２−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキシル｝−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドジヒドロクロリド
【０１７７】
出発原料を実施例１０３に記載した方法により製造した。
【０１７８】
１０６  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−［２（Ｒ，Ｓ）−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル｝−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドヒドロクロリド
【０１７９】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１８０】
ａ）トランス−２−［２−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−メチルプロピオン酸
イミダゾール（０．３１０ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ中のトランス−（２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸（３４４４０−７２−７）０．３３７ｇおよびtert−ブチルジメチルクロロシラン０．６８２ｇの溶液に添加した。混合物を室温で２時間放置し、その後、１２時間、５０℃に加温した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注いで、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。ひとまとめにした有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール９ｍＬおよびテトラヒドロフラン３ｍＬに取り出し、得られた混合物を室温で１時間、１０％炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ）で処理した。反応溶液を、初期容量の半量になるまで減圧下で濃縮し、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで５に調整した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し（５０ｍＬ×２回）、ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体として得た。Ｒｆ０．６４（１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）
【０１８１】
１０７  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−［２−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル｝−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドヒドロクロリド
【０１８２】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１８３】
ａ）２−（３（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
２−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル１．００ｇを、メタノール３０ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液３０ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１８４】
ｂ）２−（３（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液３ｍＬを、０℃のテトラヒドロフラン３ｍＬ中の２−［３（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル１．００ｇの溶液に添加した。反応物を室温で１時間放置し、その後、tert−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１８５】
ｃ）２−［３（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘキサン中に約１Ｍ）２１ｍＬの溶液を、−７８℃に冷却した。温度を−７８℃に保持しながら、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の［３（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル］−酢酸エチルエステル（１９７０９１−１８−２）３．７２ｇの溶液を１５分間かけて滴下した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．３１ｍＬ）を少しずつ（in one portion）添加した。反応混合物を３０分間かけて０℃に加温し、その後、再度−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液（２１ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル１．３１ｍＬを少しずつ添加して、反応混合物を１６時間かけて室温に加温した。反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で急冷し、その後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１８６】
１０８  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（２−イミダゾール−１−イル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル］−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドジヒドロクロリド
【０１８７】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１８８】
ａ）２−イミダゾール−１−イル−２−メチルプロピオン酸
２−イミダゾール−１−イル−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（７３８２８−８８−３）１．５４ｇを、メタノール２０ｍＬに溶解した。３Ｍ  ＮａＯＨ  ２０ｍＬを添加して、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１８９】
１０９  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２−シアノ−２，２−ジメチル−アセチルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル］−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドヒドロクロリド
１１０  Ｎ−｛６−［トランス−２−（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル｝−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドヒドロクロリド
【０１９０】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１９１】
ａ）トランス−２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
トランス−２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．２００ｇを、メタノール４ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相を、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１９２】
ｂ）トランス−２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
丸底フラスコに、トランス−２−（４−アジドシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．４２２ｇを充填した。チオ酢酸０．７１ｍＬを添加して、溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１９３】
ｃ）トランス−２−（４−アジドシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
アジ化ナトリウム（０．７６１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ中のシス−２−（４−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．８９８ｇの溶液に添加した。反応混合物を１６時間、１００℃に加温した。混合物を室温に冷却して、水２０ｍＬで希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３０ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１９４】
ｄ）シス−２−（４−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
ジクロロメタン２０ｍＬ中の２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（実施例８７ｂ）１．００ｇ、トリエチルアミン１．３８ｍＬおよび４−ジメチルアミノピリジン０．０６１ｇの溶液を、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．５０ｍＬ）を添加して、溶液を室温で１６時間放置した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２回）。ひとまとめにした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１９５】
１１１  Ｎ−｛６−［２−（３（Ｓ）−アセチルアミノ−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル｝−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドヒドロクロリド
【０１９６】
出発原料を、２−（３（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例１０７ｂ）から出発して、実施例１１０に記載した方法により製造した。
【０１９７】
１１２  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−アセチルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル］−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドヒドロクロリド
１１３  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−アセチルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル］−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドヒドロクロリド
１１４  Ｎ−｛４（Ｓ）−アミノ−６−［２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチルアミノ］−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル｝−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドヒドロクロリド
【０１９８】
実施例４：
Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキシル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩
【０１９９】
【化１７】
2007520487.tif 000016
【０２００】
エタノール１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬ中の２−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−｛３−メチル−２（Ｓ）−［２−オキソ−５（Ｓ）−（２−オキソピペリジン−１−イルメチル）オキサゾリジン−４（Ｓ）−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド０．０５１ｇおよび水酸化リチウム水和物０．０５０ｇの溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いで、酢酸エチルで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を遊離塩基として得た。これをジオキサン０．５ｍＬに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２０μＬと混和して、液体窒素で凍結し、高真空下で一晩凍結乾燥させた。残渣から表題化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
【０２０１】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０２０２】
ａ）２−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−｛３−メチル−２（Ｓ）−［２−オキソ−５（Ｓ）−（２−オキソピペリジン−１−イルメチル）オキサゾリジン−４（Ｓ）−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド
ジメチルスルホキシド３ｍＬ中のピペリジン−２−オン０．１１５ｇおよびカリウムtert−ブトキシド０．１３６ｇの混合物を、tert−ブチル（３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル］カルバマート（実施例１ｂ）０．２６ｇと混和し、次に室温で更に一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
【０２０３】
実施例４に記載した方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した。
【０２０４】
実施例：
９  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
１７  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
３７  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−オキソアゼパン−１−イル）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
３８  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（３，３−ジメチル−２−オキソアゼパン−１−イル）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
６１  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
６２  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
【０２０５】
実施例５：
Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（プロパン−２−スルホニルアミノ）ヘキシル］−２（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩
【０２０６】
【化１８】
2007520487.tif 000017
【０２０７】
プロパン−２−スルホニルクロリド０．００７ｍＬを、ジクロロメタン１ｍＬ中のtert−ブチル（１（Ｓ）−（２−アミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−｛［２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾイルアミノ］メチル｝−４−メチルペンチル）カルバマート（実施例２ｂ）０．０２５５ｇおよびトリエチルアミン０．００７ｍＬの溶液に０℃で添加した。６時間後、反応溶液を蒸発により濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣からＮ−Ｂｏｃ中間体をＲｆ値に基づいて同定した。これを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン０．８２ｍＬに溶解し、４時間後に反応混合物を蒸発により濃縮して、残渣をtert−ブタノール０．５ｍＬに溶解し、液体窒素で凍結し、高真空下で一晩凍結乾燥させた。残渣から表題化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
【０２０８】
実施例５に記載した方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した。
【０２０９】
実施例：
１０  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（プロパン−２−スルホニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
６０  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−シクロプロパンスルホニルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
６５  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−フェニルメタンスルホニルアミノヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
６８  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
６９  Ｎ−（４（Ｓ）−アミノ−６−ベンゼンスルホニルアミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキシル）−２−（４−メトキシブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
１１５  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノ）ヘキシル］−２−（４−メトキシ−ブトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド
１１６  Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−６−（２−シクロヘキシル−プロパン−２−スルホニルアミノ）−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキシル］−２−（４−メトキシ−ブトキシ）−ベンズアミドヒドロクロリド
【０２１０】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０２１１】
ａ）２−シクロヘキシルプロパン−２−スルホニルクロリド
三塩化ホスホロキシ２ｍｍｏｌを、アセトニトリル中の２−シクロヘキシルプロパン−２−スルホン酸１ｍｍｏｌの溶液に添加して、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加して注意深く急冷し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
【０２１２】
ｂ）２−シクロヘキシルプロパン−２−スルホン酸
過酸化水素水溶液（３０重量％）１０ｍｌを、酢酸中の２−シクロヘキシルプロパン−２−チオール１ｍｍｏｌの撹拌した溶液に添加し、その後、混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
【０２１３】
ｃ）２−シクロヘキシルプロパン−２−チオール
チオ尿素１ｍｍｏｌを、メタノール中の（１−ブロモ−１−メチルエチル）−シクロヘキサン［ＢＲＮ２４２４９１０］１ｍｍｏｌの撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ  １０ｍｌに懸濁させ、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
【国際調査報告】
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