(57)【要約】  本発明は、ロピニロールとして一般的に公知である、４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｉ）を製造するための新規な方法および新規な中間体を開示する。さらに、本発明は、心血管障害またはパーキンソン病の処置方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2007518793.tif 000017
で示される化合物、およびその酸付加塩、特に塩酸塩を製造する方法であって、
（Ａ）式（II）：
【化２】
2007518793.tif 000018
［式中、Ｘは離脱基である］
で示される化合物を、溶媒中でイミドのいずれのアルカリ金属塩とも縮合させて、式（III）：
【化３】
2007518793.tif 000019
で示される化合物を形成する工程；
（Ｂ）（III）を、ＲＣＯＯＨ、Ｒ1ＮＨ2およびＨＣ（ＯＲ2）3の存在下、極性溶媒中でニトロメタンで処理して、式（IV）：
【化４】
2007518793.tif 000020
［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはブチルであり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはメチルである］
で示される化合物を形成する工程；
（Ｃ）（IV）を、ジクロロメタン中でＦｅＣｌ3およびＲ3ＣＯＣｌで処理して、式（Ｖ）：
【化５】
2007518793.tif 000021
［式中、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはブチルである］
で示される化合物を形成する工程；
（Ｄ）化合物（Ｖ）を、還元触媒の存在下、酢酸エチル中で水素供与体で処理して、式（VI）：
【化６】
2007518793.tif 000022
で示される化合物を形成する工程；
（Ｅ）化合物（VI）を、ヒドラジン水和物またはアルカリ金属水酸化物、次いで塩酸などのハロ酸水溶液で処理して、式（VII）：
【化７】
2007518793.tif 000023
で示される化合物を形成する工程；
（Ｆ）化合物（VII）を、還元性条件下、還元触媒の存在下、低級脂肪族アルコールなどの溶媒中でプロピオンアルデヒドで処理して、式（Ｉ）：
【化８】
2007518793.tif 000024
の化合物を形成する工程；
（Ｇ）（Ｉ）をその塩酸塩に変換する工程；
（Ｈ）（Ｉ）の塩酸塩を精製する工程
を含む方法。
【請求項２】
Ｘがハロ、最も好ましくはブロモである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項３】
用いられる溶媒が、双極性非プロトン性もしくは低級脂肪族アルコールもしくは芳香族炭化水素もしくは脂肪族ケトンまたはそれらの混合物である、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項４】
用いられる溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項５】
用いられる溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項６】
用いられる溶媒がアセトンである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項７】
溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびアセトンの混合物である、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項８】
溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項９】
場合により用いられる溶媒がトルエンまたはベンゼンである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項１０】
場合により用いられる溶媒がアセトンまたはエチルメチルケトンである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が低級脂肪族アルコールから選ばれる、請求項１Ｂ記載の方法。
【請求項１２】
溶媒がメタノールもしくはエタノールまたはそれらの混合物から選ばれる、請求項１Ｂおよび１１記載の方法。
【請求項１３】
選ばれる溶媒が、クロロホルムもしくは四塩化炭素もしくはジクロロメタンまたはそれらの混合物である、請求項１Ｃ記載の方法。
【請求項１４】
水素供与体が、水素、または次亜リン酸ナトリウム、またはギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウムもしくはギ酸のようなギ酸塩、またはヒドラジン一水和物のいずれかである、請求項１Ｄ記載の方法。
【請求項１５】
触媒が５〜２０％パラジウム担持炭である、請求項１Ｄ記載の方法。
【請求項１６】
パラジウム担持炭についてのより好ましい百分率が１０％である、請求項１Ｄおよび１５記載の方法。
【請求項１７】
還元触媒がジメチルホルムアミドである、請求項１Ｄ記載の方法。
【請求項１８】
触媒が５〜２０％パラジウム担持炭である、請求項１Ｄ記載の方法。
【請求項１９】
パラジウム担持炭についてのより好ましい百分率が１０％である、請求項１Ｄおよび１８記載の方法。
【請求項２０】
用いられる溶媒がメタノールである、請求項１Ｆ記載の方法。
【請求項２１】
用いられる溶媒がエタノールである、請求項１Ｆ記載の方法。
【請求項２２】
触媒が５〜２０％パラジウム担持炭である、請求項１Ｆ記載の方法。
【請求項２３】
パラジウム担持炭についてのより好ましい百分率が１０％である、請求項１Ｆおよび２２記載の方法。
【請求項２４】
還元性条件が０〜１０kg/cm2の範囲内の圧力下の水素を含む、請求項１Ｆ記載の方法。
【請求項２５】
より好ましい水素圧条件が４〜６kg/cm2である、請求項１Ｆ記載の方法。
【請求項２６】
用いられるイミドのアルカリ金属塩がフタルイミドカリウムである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項２７】
化合物（VIII）：
【化９】
2007518793.tif 000025
を製造するための、請求項１〜２６に記載の方法、および化合物（VIII）。
【請求項２８】
化合物（IX）：
【化１０】
2007518793.tif 000026
を製造するための、請求項１〜２６に記載の方法、および化合物（IX）。
【請求項２９】
化合物（Ｘ）：
【化１１】
2007518793.tif 000027
を製造するための、請求項１〜２６に記載の方法、および化合物（Ｘ）。
【請求項３０】
化合物（XI）：
【化１２】
2007518793.tif 000028
を製造するための、請求項１〜２６に記載の方法、および化合物（XI）。
【請求項３１】
構造式（Ｉ）：
【化１３】
2007518793.tif 000029
で示される化合物、およびその酸付加塩、特に塩酸塩を製造する方法であって、下記の実施例１〜８を参照して本明細書に実質的に記載されている方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法によって製造された４−（２−ジプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその塩の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項３３】
パーキンソン病または心血管障害を処置する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法によって製造された４−（２−ジプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその塩を含む物質のプロダクト・バイ・プロセス組成物の治療有効量を患者に投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
パーキンソン病または心血管障害を処置する方法であって、請求項３２記載の医薬組成物を用いる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本願は、２００４年１月２０日付出願されたインド国特許願第６０／ＭＵＭ／２００３による優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ロピニロールとして一般的に公知である、４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造するための新規な方法および新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
ロピニロールは、心血管治療に役立つとして米国特許第４，４５２，８０８号明細書に、またパーキンソン病の処置に役立つ薬剤として米国特許第４，８２４，８６０号明細書に記載されている。ロピニロールＨＣｌおよびその誘導体を製造する方法は、以前から記載されている。米国特許第４，４５２，８０８号明細書は、４−アミノアルキル−７−ヒドロキシ−２（３Ｈ）−インドロンまたは２−メチル−３−ニトロベンゼン酢酸のいずれかから出発する、異なる二工程による４−アミノアルキル−２（３Ｈ）−インドロンの製造を記載している。特に、欧州特許出願公開第０３００６１４号公報（EP 0300614）および国際公開第９１／１６３０６号公報（WO 91/16306）に記載された、塩化アセチルおよび塩化鉄（III）の存在下でのニトロスチレン中間体の還元的環化を含むような方法は、特に関連性がある。本発明は、ロピニロールを製造するための新規な経路および新規な中間体を開示する。本発明は、所望の部分へと導く６工程で構成される。
【０００４】
米国特許、すなわち米国特許第４，４５２，８０８号、第５，３３６，７８１号、第４，９９７，９５４号および第４，３１４，９４４号明細書（それぞれ、US 4,452,808、US 5,336,781、US 4,997,954およびUS 4,314,944）は、ロピニロールと呼ばれる分子を扱っている。本発明のためには、米国特許第４，４５２，８０８号および第４，３１４，９４４号明細書（US 4,452,808およびUS 4,314,944）は、より関連性がある。主として処置の方法という観点からロピニロールを扱う特許は、僅かでしかなく、そのため、本発明には直接関連しない。
【０００５】
国際公開第９１／１６３０６号公報（WO 91/16306）および欧州特許出願公開第０３００６１４号公報（EP 0300614）は、還元的環化という観点から関連性があり、以下、適切な個所で扱う。
【０００６】
ロピニロールＨＣｌおよびその誘導体を製造する方法は、以前から記載されている。米国特許第４，４５２，８０８号明細書は、４−アミノアルキル−７−ヒドロキシ−２（３Ｈ）−インドロンまたは２−メチル−３−ニトロベンゼン酢酸のいずれかから出発する、異なる二工程による４−アミノアルキル−２（３Ｈ）−インドロンの製造を記載している。スキーム１に示すとおり、７−ヒドロキシル中間体（ｉ）を、初めに、そのテトラゾロ誘導体（ii）に変換し、次いで水素化して、ロピニロールを得る。７−ヒドロキシル中間体（ｉ）の製造は、ｐ−メトキシフェネチルアミンから出発する一連の工程を追うことによって、米国特許第４，３１４，９４４号明細書に記載されている。米国特許第４，４５２，８０８号明細書に記載された第二の方法は、２−メチル−３−ニトロベンゼン酢酸から出発する一連の工程を追うことによって、ロピニロールの製造を許す。
【０００７】
【化１４】
2007518793.tif 000002
【０００８】
特に、欧州特許出願公開第０３００６１４号公報および国際公開第９１／１６３０６号公報に記載された、塩化アセチルおよび塩化鉄（III）の存在下でのニトロスチレン中間体の還元的環化を含むこれらの方法は、本発明に関係する限りで、関連性がある。
【０００９】
スキーム２は、欧州特許出願公開第０３００６１４号公報に開示された経路を示す。欧州特許出願公開第０３００６１４号公報は、ジ−ｎ−プロピルアミン（iv）による４−［２−（ブロモエチル）］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（iii）の縮合によるロピニロールの製造を記載している。中間体（iii）は、２−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒドから出発する一連の工程を追うことによって製造される。主な欠点は、スキーム２に示されるように、ＨＢｒの損失による、脱離生成物の形成の可能性である。そのような反応は、所望の生成物の純度に影響しかねず、収率の様子に影響しかねない。
【００１０】
【化１５】
2007518793.tif 000003
【００１１】
国際公開第９１／１６３０６号公報に記載された方法は、最終生成物のロピニロールを得るための、イソクロマンから出発する数多くの工程、すなわち合計８の工程を含む、ロピニロールを製造する改良方法である。それは、式（Ｖ）の新規中間体とのジ−ｎ−プロピルアミンの縮合を実施する経路を開示している。中間体（Ｖ）は、イソクロマンから出発する一連の工程によって製造される。この方法は、７以上の工程を含み、そのため更により長いものである。
【００１２】
【化１６】
2007518793.tif 000004
【００１３】
発明の要約
本方法は、２−（２’−ブロモエチル）ベンズアルデヒドと、フタルイミドカリウムのようなイミドのアルカリ金属塩とを縮合させて、フタルイミド誘導体を与える反応を含む。円滑な反応のために、適切な溶媒を用いる。フタルイミド誘導体は、改変されたヘンリー反応によってニトロスチレン誘導体に変換する。これは、クロロ−オキシインドール誘導体を得るロイヤー反応を実施するためになされる。このクロロ−オキシインドール誘導体の脱塩素処理によって、フタルイミドオキシインドール生成物が得られる。オキシインドールからのフタルイミド部分の除去は、アミノエチルオキシインドールの形成へと導く。アミノエチルオキシインドールの還元的アルキル化または直接アルキル化で構成される、Ｎ−アルキル化反応によって、ロピニロールが得られる。
【００１４】
更に、治療有効量の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを含む医薬組成物も開示される。
【００１５】
パーキンソン病または心血管障害を処置する方法であって、本方法によって製造された４−（２−ジプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその塩を含む物質のプロダクト・バイ・プロセス組成物（ここで、この４−（２−ジプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその塩は、本方法によって製造される）の治療有効量を患者に投与することを含む方法も、本発明の一部として認識される。
【００１６】
発明の詳細な説明
ガブリエル合成は、当技術に周知であり、ハロゲン化アルキルをフタルイミドカリウムで処理して、中間体のＮ−アルキルフタルイミドを形成させ、次いで脱保護によって第一級アルキルアミンを得ることからなる。
【００１７】
【化１７】
2007518793.tif 000005
【００１８】
本発明では、ガブリエル合成を用いて、エチル側鎖の２位にアミノ基を導入する。本発明に開示された方法は、商業的に入手可能な２−（２’−ブロモエチル）ベンズアルデヒドからの、６合成工程でのロピニロールの製造を記載し、経済的である。
【００１９】
本発明の新規な方法は、スキーム３に示したように描くことができる。
【００２０】
【化１８】
2007518793.tif 000006
【００２１】
スキーム３の工程Ａは、２−（２’−ハロエチル）ベンズアルデヒドと、フタルイミドカリウムまたはマレイミドカリウムなどのイミドのアルカリ金属塩との間の縮合反応であって、溶媒を用いて、好ましくは双極性非プロトン性または低級脂肪族アルコールまたは芳香族炭化水素または低級脂肪族ケトンの群からの溶媒中で、０〜１５０℃にわたる温度にて、１〜１２時間実施した後、水による希釈、次いで濾過または溶媒の蒸発によって、生成物を固体として直接単離する。この反応は、好ましくは、２−（２’−ブロモエチル）ベンズアルデヒド（II、Ｘ＝Ｂｒ）とフタルイミドカリウムとの間で、双極性非プロトン性溶媒、より好ましくはＤＭＦ中で、３０〜６０℃にわたる温度にて、５〜１２時間実施した後、水中で反応体をクエンチし、次いで濾過することによって単離する。
【００２２】
双極性非プロトン性溶媒は、当業者がそうであると認めるような溶媒を意味すると解される。非限定的な例は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトンである。
【００２３】
低級脂肪族アルコールは、分枝鎖アルコールも包含する、４個または４個未満の数の炭素原子で構成される分子式を有するアルコールを意味すると解される。非限定的な例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、イソブチルアルコールである。芳香族炭化水素は、不飽和の特性、および閉環構造を有するものを意味すると解される。非限定的な例は、ベンゼン、トルエン、キシレンである。低級脂肪族ケトンは、炭素原子の総数が３〜６であるケトンを意味すると解される。非限定的な例は、アセトン、エチルメチルケトンである。
【００２４】
本方法によって製造される化合物（III）は、好ましくは化合物（VIII）である：
【００２５】
【化１９】
2007518793.tif 000007
【００２６】
工程Ｂは、改変されたヘンリー反応である。これらの改変は、段階の最後に最終生成物が達成されるよう、特定の目的に適合させようとするものである。それは、等モル濃度のニトロメタン、酢酸、ｎ−ブチルアミン、および１〜２モル濃度過剰なオルトギ酸トリメチルを、低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中の（III）の懸濁液に順次仕込む工程、３０〜８０℃の温度範囲で１５〜３０時間、反応が完了するまで撹拌する工程を含む。反応の完了は、慣用のＴＬＣの手法によって判定することができる。生成物（IV）は、濾過によって単離する。
【００２７】
本方法によって製造される化合物（IV）は、好ましくは化合物（IX）である：
【００２８】
【化２０】
2007518793.tif 000008
【００２９】
工程Ｃは、（IV）の還元的環化であって、塩化バレリル、塩化アセチル、塩化ピバリルなどの低級脂肪酸塩化物、好ましくは塩化バレリルを、０〜５℃のジクロロメタン中のニトロスチレン（IV）および３〜５モル当量の塩化第二鉄の撹拌溶液に仕込む工程、ならびに−１０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃の範囲内の反応を、反応が完了するまで撹拌する工程を含む。反応は、混合物を水に加えることによってクエンチし、生成物（Ｖ）を、濾過によって単離する。
【００３０】
本方法によって製造される化合物（Ｖ）は、好ましくは化合物（Ｘ）である：
【００３１】
【化２１】
2007518793.tif 000009
【００３２】
工程Ｄは、脱塩素処理工程であって、ラネーニッケル、担持されたパラジウムまたは白金などの水素化触媒、好ましくはパラジウム担持炭；５〜１０モル過剰の次亜リン酸ナトリウム、ヒドラジン水和物、ギ酸塩のような水素供与体、好ましくは次亜リン酸ナトリウムの水溶液を、酢酸エチル中の（Ｖ）の溶液に順次仕込む工程、および反応が完了するまで約２〜４時間還流にて撹拌する工程を含む。この懸濁液を濾過し、ケーキを熱酢酸中で抽出し、触媒を濾去し、酢酸の濾液を水中でクエンチする。生成物（VI）は、濾過によって単離する。
【００３３】
工程Ｄは、もう一つの方法でも実施することができる。この代替経路は、ラネーニッケル、または担持白金もしくはパラジウムなどの還元触媒の存在下、あるいは大気圧から１０kgにわたる、好ましくは５kgの水素圧下で、室温から１００℃、好ましくは６０℃の温度にて、ＤＭＦ中の（Ｖ）の溶液を水素化する工程、ならびに触媒の濾過およびＤＭＦの蒸発によって生成物（VI）を単離する工程で構成される。
【００３４】
本方法Ｄによって製造される化合物（VI）は、好ましくは（XI）である：
【００３５】
【化２２】
2007518793.tif 000010
【００３６】
工程Ｅは、脱保護工程であって、（VI）のアルコール溶液、好ましくはメタノール溶液を、１〜４モル当量のヒドラジン水和物とともに、沈澱が完了するまで、３０〜６０℃で撹拌する工程を含む。得られた懸濁液を、１〜１０モル過剰な、塩酸、水性酸、臭化水素酸、酢酸のような酸、好ましくは酢酸で処理し、物体を３０〜８０℃で０．５〜２時間消化する。反応体を、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させ、残渣を、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチルのような溶媒中でスラリー化する。生成物（VII）は、濾過によって、酸付加塩として単離する。
【００３７】
工程Ｅ、すなわち脱保護は、アルコール溶液、好ましくはメタノール溶液を、２〜２．５モル当量のアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で、反応が完了するまで還流させる工程で構成することもできる。溶媒を蒸発させ、生成物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンのような適切な溶媒、好ましくは酢酸エチル中に抽出する。
【００３８】
工程Ｆ、すなわちＮ−アルキル化反応は、還元的アルキル化または直接アルキル化、好ましくは還元的アルキル化を含む。還元的アルキル化は、４−（２−アミノエチル）−２（３Ｈ）−インドロン（VII）またはその酸付加塩と、アルコールまたは酢酸もしくは酢酸エチル、好ましくはメタノール中のピロピオンアルデヒドとの、水素化物還元剤または触媒による還元のいずれか、好ましくは接触水素化を用いた反応によって生成されたシッフ塩基の還元を含む。接触水素化は、ラネーニッケル、支持体を伴うかまたは伴わない貴金属触媒、好ましくは支持体を伴う貴金属触媒、最も好ましくは「活性炭」に担持されたパラジウムのような触媒を用いて、大気圧から約６９０kPa（１００psi）にわたる水素圧下、室温から１００℃にわたる温度にて、反応が完了するまで、５〜１０時間実施する。次いで、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を低級脂肪族アルコール、好ましくはイソプロピルアルコールとともに摩砕して、（Ｉ）を得る。
【００３９】
直接アルキル化は、ハロゲン化アルキル（この場合は、ハロゲン化プロピル）またはスルホン酸アルキルエステル、好ましくは臭化プロピル；アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩またはトリアルキルアミンもしくはピリジンなどの塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、最も好ましくは炭酸ナトリウムを、水、双極性非プロトン性溶媒、低級脂肪族アルコール、ケトン、芳香族炭化水素、エステルまたはエーテルなどの適切な溶媒、好ましくは双極性非プロトン性溶媒、最も好ましくはＤＭＦ中の（VII）またはその酸付加塩の溶液に順次仕込む工程、０〜１００℃の範囲内の温度で、反応が完了するまで、約２〜２４時間撹拌する工程を含む。反応は、混合物を水に加えることによってクエンチし、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、場合により、抽出物を無機酸または有機酸、好ましくは塩酸で処理することによって、その酸付加塩に変換する。
【実施例１】
【００４０】
２−（２’−フタルイミドエチル）ベンズアルデヒド（VIII）の製造
ＤＭＳＯ（２．５L）中のフタルイミドカリウム（１．３kg、７mol）の１１０度の撹拌懸濁液に、２−（２’−ブロモエチル）ベンズアルデヒド（１kg、４．６９mol）を滴下漏斗を通じて０．５時間にわたって加えた。次いで、反応混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌し、室温まで冷却してから、水（７．５L）中で０．５時間にわたって加えた。クリーム色の固体を吸引濾過し、中性になるまで水洗し、７０℃で一晩乾燥した。これによって、標記化合物１．０７kg（８１．６％）を黄白色の固体の形態で得た。
【００４１】
【表１】
2007518793.tif 000011
【実施例２】
【００４２】
２−（２’−フタルイミドエチル）β−ニトロスチレン（IX）の製造
メタノール（９．０L）中の２−（２’−フタルイミドエチル）ベンズアルデヒド（９００g、３．２２mol）の撹拌懸濁液に、ニトロメタン（５２１ml、９．６５mol）、酢酸（３４９ml、６．１mol）、ｎ−ブチルアミン（４８６ml、４．７２mol）およびオルトギ酸トリメチル（４９９ml、３mol）を室温で加えた。次いで、反応混合物を、３０〜４０℃で３０時間撹拌した。帯緑色の固体を、吸引濾過し、氷冷メタノール（７００ml）で洗浄し、５０℃で８時間乾燥した。これによって、標記化合物６４９g（６２．５％）をクリーム色の固体の形態で得た。
【００４３】
【表２】
2007518793.tif 000012
【実施例３】
【００４４】
４−（２’−フタルイミドエチル）−３−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｘ）の製造
ジクロロメタン（５００．０ml）中の２−（２’−フタルイミドエチル）β−ニトロスチレン（２５g、０．０７７６mol）の撹拌溶液に、塩化第二鉄（６２．５ｇ、０．３８５mol）を室温で加えた。反応体を３℃に冷却し、塩化バレリル（２５ml、０．２０６mol）を仕込んだ。次いで、反応混合物を、２〜５℃で２４時間撹拌してから、氷冷水（７５０ml）に加えた。急冷した反応混合物を、５℃で１時間撹拌してから、濾過した。黄色の固体を吸引にて単離し、冷水（２L）で洗浄し、５０℃で１４時間乾燥した。これによって、標記化合物１４g（５３％）をクリーム色の固体の形態で得た。
【００４５】
【表３】
2007518793.tif 000013
【実施例４】
【００４６】
４−（２’−フタルイミドエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（XI）の製造
４−（２’−フタルイミドエチル）−３−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４７g、０．１３８mol）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％の水を含有、８g）を、酢酸エチル（９４０ml）中で撹拌し、還流まで加熱した。この混合物に、水（１６８ml）中の次亜リン酸ナトリウム（４７g、０．４４３mol）の水溶液を２０分にわたって加えた。反応混合物を、更に９０分間加熱してから、室温に冷却した。反応混合物を、ワットマン濾紙越しに濾過し、ケーキを酢酸（４２５ml）に加えた。酢酸懸濁液を、１１０℃で１時間加熱してから、セライト層越しに熱間濾過した。木炭層を、熱酢酸（１００ml）で洗浄した。濾液を、室温に冷却してから、氷冷水（５L）に加えた。急冷した物体を１０℃で１５分間撹拌した。形成された黄色の固体を、吸引にて回収し、中性になるまで洗浄し、７０℃で１４時間乾燥した。これによって、標記化合物３６g（８５％）を黄色の固体として得た。
【００４７】
【表４】
2007518793.tif 000014
【実施例５】
【００４８】
４−（２’−フタルイミドエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（XI）の製造
１０L入り圧力反応器に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３０g）、４−（２’−フタルイミドエチル）−３−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３００g、０．８８２mol）、トリエチルアミン（１３３g、０．９５２mol）、およびジメチルホルムアミド（６L）を仕込んだ。反応混合物を、３０〜５０℃および約４８３〜約５１８kPa（７０〜７５psi）で２時間水素化した。触媒を５０℃で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水（１．５L）を加え、スラリーを３０℃で３０分間撹拌した。固体を、吸引濾過し、水洗し、オーブン内で６０〜７０℃で乾燥して、標記化合物（２２５g、８３．３％）を黄色の固体として得た。
【実施例６】
【００４９】
塩酸４−（２’−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（VII）の製造
メタノール（８００ml）中の４−（２’−フタルイミドエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３５g、０．１１４mol）の撹拌懸濁液に、メタノール（７５ml）中のヒドラジン水和物（１８ml、０．３６９mol）の溶液を加えた。反応混合物を、４０℃に暖め、４０〜４２℃に１７時間保った。次いで、酢酸（８７ml）を仕込んでから、６０℃に加熱した。反応混合物を、６０℃に更に３０分間撹拌してから、０℃に冷却した。沈澱を濾過し、ケーキをメタノール（１００ml）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣に、イソプロピルアルコール（２５０ml）および酢酸エチル（１５０ml）を加えた。固体懸濁物を、０〜５℃で更に２時間撹拌した。帯褐色固体を、吸引濾過し、酢酸エチル（１００ml）で洗浄し、６０℃で５時間乾燥した。これによって、生成物の材料１８g（７０％）を褐色固体として得た。固体を、ＨＣｌエタノール溶液（１００ml）とともに５〜１０℃で２時間撹拌し、吸引濾過し、冷（５℃）エタノールで洗浄した。淡帯褐色の黄色の固体を単離し、次いでオーブン内で６０℃で乾燥した。これによって、標記化合物（１２g）を得た（７５％）。
【００５０】
【表５】
2007518793.tif 000015
【実施例７】
【００５１】
塩酸４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２−インドール−２−オン（Ｉ）の製造
メタノール（２００ml）中の塩酸４−（２’−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５g、０．０２３５mol）、プロピオンアルデヒド（５ml、０．０６８７mol）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（水で５０％湿潤）１gの混合物を、５kg/cm2の水素圧下、室温で２４時間水素化した。混合物を、セライト層越しに濾過し、この層をメタノール（２０ml）で洗浄した。濾液を、濃縮乾固し、５〜１０℃のエタノール（４０ml）中でスラリー化した。クリーム色の固体を、吸引にて回収し、エタノール（２０ml）で洗浄し、乾燥した。収率：黄白色固体として２．８６g（４１％）。純度：９０％。
【実施例８】
【００５２】
水（２５ml）中の塩酸４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２−インドール−２−オン（Ｉ）（２．８６g、０．０８４mol）の清澄な撹拌溶液に、０〜５℃の水酸化ナトリウム溶液（水２．５ml中２．５g）を３０分間にわたって加え、温度を２５〜３５℃に上げ、ＭＤＣで抽出した（２ｘ２５ml）。このＭＤＣ抽出物に、無水酢酸（０．６２５ml、０．００６mol）を２５〜３５℃の温度で滴加し、同じ温度で３時間保った。ＭＤＣ層を、２ｘ１２．５mlの重炭酸ナトリウム溶液、次いで１２．５mlの水で洗浄した。ＭＤＣ層を、減圧下のロータリーエバポレーターにて４５〜５０℃で、溶媒の完全な除去まで蒸発させた。得られた残渣に、イソプロピルアルコール１２．５mlを加え、２５〜３５℃で１０〜１５分間撹拌して、清澄溶液を得た。反応混合物を、更に５〜１０℃まで冷却し、この冷溶液に、塩酸エタノール溶液９mlを滴加して、標記化合物の塩酸塩の沈澱を得て、更に乾燥した。収率：帯青黄白色の固体として２．１２g（８５％）。純度：９５％。ＭＳ−ｍ／ｚ＝２６１。
【００５３】
【表６】
2007518793.tif 000016
【００５４】
慣用の方法によって製造された、４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその塩の治療有効量を含有する医薬組成物も、本発明の範囲として考慮される。
【００５５】
パーキンソン病または心血管障害を処置する方法であって、４−（２−ジプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその塩を含む物質のプロダクト・バイ・プロセス組成物の治療有効量を患者に投与する工程を含む方法［ここで、該４−（２−ジプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその塩は、本方法によって製造される］も、本発明の範囲として考慮される。
【００５６】
クレームを包含する本明細書中、語句「医薬組成物」は、それぞれパーキンソン病または心血管障害に適する少なくとも１種類の医薬組成物を意味する（または１種類以上のそれを包含し得る）ことに留意されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月4日(2005.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2007518793.tif 000030
で示される化合物、およびその酸付加塩、特に塩酸塩を製造する方法であって、
（Ａ）式（II）：
【化２】
2007518793.tif 000031
［式中、Ｘは離脱基である］
で示される化合物を、溶媒中でイミドのいずれのアルカリ金属塩とも縮合させて、式（III）：
【化３】
2007518793.tif 000032
で示される化合物を形成させる工程；
（Ｂ）式（III）の化合物を、ＲＣＯＯＨ、Ｒ1ＮＨ2およびＨＣ（ＯＲ2）3の存在下、極性溶媒中でニトロメタンで処理して、式（IV）：
【化４】
2007518793.tif 000033
［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはブチルであり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはメチルである］
で示される化合物を形成する工程；
（Ｃ）式（IV）の化合物を、ジクロロメタン中でＦｅＣｌ3およびＲ3ＣＯＣｌで処理して、式（Ｖ）：
【化５】
2007518793.tif 000034
［式中、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはブチルである］
で示される化合物を形成する工程；
（Ｄ）式（Ｖ）の化合物を、還元触媒の存在下、酢酸エチル中で水素供与体で処理して、式（VI）：
【化６】
2007518793.tif 000035
で示される化合物を形成する工程；
（Ｅ）化合物（VI）を、ヒドラジン水和物またはアルカリ金属水酸化物、次いで塩酸などのアルコール性ハロ酸で処理して、式（VII）：
【化７】
2007518793.tif 000036
で示される化合物を形成する工程；
（Ｆ）化合物（VII）を、還元性条件下、還元触媒の存在下、低級脂肪族アルコールなどの溶媒中でプロピオンアルデヒドで処理して、式（Ｉ）：
【化８】
2007518793.tif 000037
の化合物を形成する工程；
（Ｇ）式（Ｉ）の化合物をその塩酸塩に変換する工程；
（Ｈ）式（Ｉ）の塩酸塩を精製し結晶化させる工程
を含む方法。
【請求項２】
Ｘがハロ、最も好ましくはブロモである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項３】
用いられるイミドのアルカリ金属塩がフタルイミドカリウムである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項４】
用いられる溶媒が、双極性非プロトン性もしくは低級脂肪族アルコールもしくは芳香族炭化水素もしくは脂肪族ケトンまたはそれらの混合物である、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項５】
用いられる溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項６】
用いられる溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項７】
用いられる溶媒がアセトンである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項８】
溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびアセトンの混合物である、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項９】
溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、およびtert−ブタノールからなる群から選ばれる、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項１０】
場合により用いられる溶媒がトルエンまたはベンゼンである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項１１】
場合により用いられる溶媒がアセトンまたはエチルメチルケトンである、請求項１Ａ記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が低級脂肪族アルコールから選ばれる、請求項１Ｂ記載の方法。
【請求項１３】
溶媒がメタノールもしくはエタノールまたはそれらの混合物から選ばれる、請求項１Ｂ記載の方法。
【請求項１４】
選ばれる溶媒が、クロロホルムもしくは四塩化炭素もしくはジクロロメタンまたはそれらの混合物である、請求項１Ｃ記載の方法。
【請求項１５】
水素供与体が、水素、次亜リン酸ナトリウム、ヒドラジン水和物、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、およびギ酸からなる群から選ばれる、請求項１Ｄ記載の方法。
【請求項１６】
触媒が５〜２０％パラジウム担持炭である、請求項１Ｄ記載の方法。
【請求項１７】
パラジウム担持炭についてのより好ましい百分率が１０％である、請求項１Ｄ記載の方法。
【請求項１８】
用いられる溶媒がメタノールまたはエタノールである、請求項１Ｆ記載の方法。
【請求項１９】
触媒が５〜２０％パラジウム担持炭である、請求項１Ｆ記載の方法。
【請求項２０】
パラジウム担持炭についてのより好ましい百分率が１０％である、請求項１Ｆおよび１９記載の方法。
【請求項２１】
還元性条件が０〜１０kg/cm2の範囲内の圧力下の水素を含む、請求項１Ｆ記載の方法。
【請求項２２】
より好ましい水素圧条件が４〜６kg/cm2である、請求項１Ｆ記載の方法。
【請求項２３】
化合物（VIII）：
【化９】
2007518793.tif 000038
を製造するための、請求項１〜２３に記載の方法。
【請求項２４】
式（VIII）：
【化２３】
2007518793.tif 000039
で示される化合物。
【請求項２５】
化合物（IX）：
【化１０】
2007518793.tif 000040
を製造するための、請求項１〜２３に記載の方法。
【請求項２６】
式（IX）：
【化２４】
2007518793.tif 000041
で示される化合物。
【請求項２７】
化合物（Ｘ）：
【化１１】
2007518793.tif 000042
を製造するための、請求項１〜２３に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｘ）：
【化２５】
2007518793.tif 000043
で示される化合物。
【請求項２９】
化合物（XI）：
【化１２】
2007518793.tif 000044
を製造するための、請求項１〜２３に記載の方法。
【請求項３０】
式（XI）：
【化２６】
2007518793.tif 000045
で示される化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本願は、２００４年１月２０日付出願されたインド国特許願第６０／ＭＵＭ／２００３による優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ロピニロールとして一般的に公知である、４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを製造するための新規な方法および新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
ロピニロールは、心血管治療に役立つとして米国特許第４，４５２，８０８号明細書に、またパーキンソン病の処置に役立つ薬剤として米国特許第４，８２４，８６０号明細書に記載されている。ロピニロールＨＣｌおよびその誘導体を製造する方法は、以前から記載されている。米国特許第４，４５２，８０８号明細書は、４−アミノアルキル−７−ヒドロキシ−２（３Ｈ）−インドロンまたは２−メチル−３−ニトロベンゼン酢酸のいずれかから出発する、異なる二工程による４−アミノアルキル−２（３Ｈ）−インドロンの製造を記載している。特に、欧州特許出願公開第０３００６１４号公報（EP 0300614）および国際公開第９１／１６３０６号公報（WO 91/16306）に記載された、塩化アセチルおよび塩化鉄（III）の存在下でのニトロスチレン中間体の還元的環化を含むような方法は、特に関連性がある。本発明は、ロピニロールを製造するための新規な経路および新規な中間体を開示する。本発明は、所望の部分へと導く６工程で構成される。
【０００４】
米国特許、すなわち米国特許第４，４５２，８０８号、第５，３３６，７８１号、第４，９９７，９５４号および第４，３１４，９４４号明細書（それぞれ、US 4,452,808、US 5,336,781、US 4,997,954およびUS 4,314,944）は、ロピニロールと呼ばれる分子を扱っている。本発明のためには、米国特許第４，４５２，８０８号および第４，３１４，９４４号明細書（US 4,452,808およびUS 4,314,944）は、より関連性がある。主として処置の方法という観点からロピニロールを扱う特許は、僅かでしかなく、そのため、本発明には直接関連しない。
【０００５】
国際公開第９１／１６３０６号公報（WO 91/16306）および欧州特許出願公開第０３００６１４号公報（EP 0300614）は、還元的環化という観点から関連性があり、以下、適切な個所で扱う。
【０００６】
ロピニロールＨＣｌおよびその誘導体を製造する方法は、以前から記載されている。米国特許第４，４５２，８０８号明細書は、４−アミノアルキル−７−ヒドロキシ−２（３Ｈ）−インドロンまたは２−メチル−３−ニトロベンゼン酢酸のいずれかから出発する、異なる二工程による４−アミノアルキル−２（３Ｈ）−インドロンの製造を記載している。スキーム１に示すとおり、７−ヒドロキシル中間体（ｉ）を、初めに、そのテトラゾロ誘導体（ii）に変換し、次いで水素化して、ロピニロールを得る。７−ヒドロキシル中間体（ｉ）の製造は、ｐ−メトキシフェネチルアミンから出発する一連の工程を追うことによって、米国特許第４，３１４，９４４号明細書に記載されている。米国特許第４，４５２，８０８号明細書に記載された第二の方法は、２−メチル−３−ニトロベンゼン酢酸から出発する一連の工程を追うことによって、ロピニロールの製造を許す。
【０００７】
【化１４】
2007518793.tif 000046
【０００８】
特に、欧州特許出願公開第０３００６１４号公報および国際公開第９１／１６３０６号公報に記載された、塩化アセチルおよび塩化鉄（III）の存在下でのニトロスチレン中間体の還元的環化を含むこれらの方法は、本発明に関係する限りで、関連性がある。
【０００９】
スキーム２は、欧州特許出願公開第０３００６１４号公報に開示された経路を示す。欧州特許出願公開第０３００６１４号公報は、ジ−ｎ−プロピルアミン（iv）による４−［２−（ブロモエチル）］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（iii）の縮合によるロピニロールの製造を記載している。中間体（iii）は、２−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒドから出発する一連の工程を追うことによって製造される。主な欠点は、スキーム２に示されるように、ＨＢｒの損失による、脱離生成物の形成の可能性である。そのような反応は、所望の生成物の純度に影響しかねず、収率の様子に影響しかねない。
【００１０】
【化１５】
2007518793.tif 000047
【００１１】
国際公開第９１／１６３０６号公報に記載された方法は、最終生成物のロピニロールを得るための、イソクロマンから出発する数多くの工程、すなわち合計８の工程を含む、ロピニロールを製造する改良方法である。それは、式（Ｖ）の新規中間体とのジ−ｎ−プロピルアミンの縮合を実施する経路を開示している。中間体（Ｖ）は、イソクロマンから出発する一連の工程によって製造される。この方法は、７以上の工程を含み、そのため更により長いものである。
【００１２】
【化１６】
2007518793.tif 000048
【００１３】
発明の要約
本方法は、２−（２’−ブロモエチル）ベンズアルデヒドと、フタルイミドカリウムのようなイミドのアルカリ金属塩とを縮合させて、フタルイミド誘導体を与える反応を含む。円滑な反応のために、適切な溶媒を用いる。フタルイミド誘導体は、改変されたヘンリー反応によってニトロスチレン誘導体に変換する。これは、クロロ−オキシインドール誘導体を得るロイヤー反応を実施するためになされる。このクロロ−オキシインドール誘導体の脱塩素処理によって、フタルイミドオキシインドール生成物が得られる。オキシインドールからのフタルイミド部分の除去は、アミノエチルオキシインドールの形成へと導く。アミノエチルオキシインドールの還元的アルキル化または直接アルキル化で構成される、Ｎ−アルキル化反応によって、ロピニロールが得られる。
【００１４】
更に、治療有効量の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを含む医薬組成物も開示される。
【００１５】
パーキンソン病または心血管障害を処置する方法であって、本方法によって製造された４−（２−ジプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその塩を含む物質のプロダクト・バイ・プロセス組成物（ここで、この４−（２−ジプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその塩は、本方法によって製造される）の治療有効量を患者に投与することを含む方法も、本発明の一部として認識される。
【００１６】
発明の詳細な説明
ガブリエル合成は、当技術に周知であり、ハロゲン化アルキルをフタルイミドカリウムで処理して、中間体のＮ−アルキルフタルイミドを形成させ、次いで脱保護によって第一級アルキルアミンを得ることからなる。
【００１７】
【化１７】
2007518793.tif 000049
【００１８】
本発明では、ガブリエル合成を用いて、エチル側鎖の２位にアミノ基を導入する。本発明に開示された方法は、商業的に入手可能な２−（２’−ブロモエチル）ベンズアルデヒドからの、６合成工程でのロピニロールの製造を記載し、経済的である。
【００１９】
本発明の新規な方法は、スキーム３に示したように描くことができる。
【００２０】
【化１８】
2007518793.tif 000050
【００２１】
スキーム３の工程Ａは、２−（２’−ハロエチル）ベンズアルデヒドと、フタルイミドカリウムまたはマレイミドカリウムなどのイミドのアルカリ金属塩との間の縮合反応であって、溶媒を用いて、好ましくは双極性非プロトン性または低級脂肪族アルコールまたは芳香族炭化水素または低級脂肪族ケトンの群からの溶媒中で、０〜１５０℃にわたる温度にて、１〜１２時間実施した後、水による希釈、次いで濾過または溶媒の蒸発によって、生成物を固体として直接単離する。この反応は、好ましくは、２−（２’−ブロモエチル）ベンズアルデヒド（II、Ｘ＝Ｂｒ）とフタルイミドカリウムとの間で、双極性非プロトン性溶媒、より好ましくはＤＭＦ中で、３０〜６０℃にわたる温度にて、５〜１２時間実施した後、水中で反応体をクエンチし、次いで濾過することによって単離する。
【００２２】
双極性非プロトン性溶媒は、当業者がそうであると認めるような溶媒を意味すると解される。非限定的な例は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトンである。
【００２３】
低級脂肪族アルコールは、分枝鎖アルコールも包含する、４個または４個未満の数の炭素原子で構成される分子式を有するアルコールを意味すると解される。非限定的な例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、イソブチルアルコールである。芳香族炭化水素は、不飽和の特性、および閉環構造を有するものを意味すると解される。非限定的な例は、ベンゼン、トルエン、キシレンである。低級脂肪族ケトンは、炭素原子の総数が３〜６であるケトンを意味すると解される。非限定的な例は、アセトン、エチルメチルケトンである。
【００２４】
本方法によって製造される化合物（III）は、好ましくは化合物（VIII）である：
【００２５】
【化１９】
2007518793.tif 000051
【００２６】
工程Ｂは、改変されたヘンリー反応である。これらの改変は、段階の最後に最終生成物が達成されるよう、特定の目的に適合させようとするものである。それは、等モル濃度のニトロメタン、酢酸、ｎ−ブチルアミン、および１〜２モル濃度過剰なオルトギ酸トリメチルを、低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中の（III）の懸濁液に順次仕込む工程、３０〜８０℃の温度範囲で１５〜３０時間、反応が完了するまで撹拌する工程を含む。反応の完了は、慣用のＴＬＣの手法によって判定することができる。生成物（IV）は、濾過によって単離する。
【００２７】
本方法によって製造される化合物（IV）は、好ましくは化合物（IX）である：
【００２８】
【化２０】
2007518793.tif 000052
【００２９】
工程Ｃは、（IV）の還元的環化であって、塩化バレリル、塩化アセチル、塩化ピバリルなどの低級脂肪酸塩化物、好ましくは塩化バレリルを、０〜５℃のジクロロメタン中のニトロスチレン（IV）および３〜５モル当量の塩化第二鉄の撹拌溶液に仕込む工程、ならびに−１０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃の範囲内の反応を、反応が完了するまで撹拌する工程を含む。反応は、混合物を水に加えることによってクエンチし、生成物（Ｖ）を、濾過によって単離する。
【００３０】
本方法によって製造される化合物（Ｖ）は、好ましくは化合物（Ｘ）である：
【００３１】
【化２１】
2007518793.tif 000053
【００３２】
工程Ｄは、脱塩素処理工程であって、ラネーニッケル、担持されたパラジウムまたは白金などの水素化触媒、好ましくはパラジウム担持炭；５〜１０モル過剰の次亜リン酸ナトリウム、ヒドラジン水和物、ギ酸塩のような水素供与体、好ましくは次亜リン酸ナトリウムの水溶液を、酢酸エチル中の（Ｖ）の溶液に順次仕込む工程、および反応が完了するまで約２〜４時間還流にて撹拌する工程を含む。この懸濁液を濾過し、ケーキを熱酢酸中で抽出し、触媒を濾去し、酢酸の濾液を水中でクエンチする。生成物（VI）は、濾過によって単離する。
【００３３】
工程Ｄは、もう一つの方法でも実施することができる。この代替経路は、ラネーニッケル、または担持白金もしくはパラジウムなどの還元触媒の存在下、あるいは大気圧から１０kgにわたる、好ましくは５kgの水素圧下で、室温から１００℃、好ましくは６０℃の温度にて、ＤＭＦ中の（Ｖ）の溶液を水素化する工程、ならびに触媒の濾過およびＤＭＦの蒸発によって生成物（VI）を単離する工程で構成される。
【００３４】
本方法Ｄによって製造される化合物（VI）は、好ましくは（XI）である：
【００３５】
【化２２】
2007518793.tif 000054
【００３６】
工程Ｅは、脱保護工程であって、（VI）のアルコール溶液、好ましくはメタノール溶液を、１〜４モル当量のヒドラジン水和物とともに、沈澱が完了するまで、３０〜６０℃で撹拌する工程を含む。得られた懸濁液を、１〜１０モル過剰な、塩酸、水性酸、臭化水素酸、酢酸のような酸、好ましくは酢酸で処理し、物体を３０〜８０℃で０．５〜２時間消化する。反応体を、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させ、残渣を、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチルのような溶媒中でスラリー化する。生成物（VII）は、濾過によって、酸付加塩として単離する。
【００３７】
工程Ｅ、すなわち脱保護は、アルコール溶液、好ましくはメタノール溶液を、２〜２．５モル当量のアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で、反応が完了するまで還流させる工程で構成することもできる。溶媒を蒸発させ、生成物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンのような適切な溶媒、好ましくは酢酸エチル中に抽出する。
【００３８】
工程Ｆ、すなわちＮ−アルキル化反応は、還元的アルキル化または直接アルキル化、好ましくは還元的アルキル化を含む。還元的アルキル化は、４−（２−アミノエチル）−２（３Ｈ）−インドロン（VII）またはその酸付加塩と、アルコールまたは酢酸もしくは酢酸エチル、好ましくはメタノール中のピロピオンアルデヒドとの、水素化物還元剤または触媒による還元のいずれか、好ましくは接触水素化を用いた反応によって生成されたシッフ塩基の還元を含む。接触水素化は、ラネーニッケル、支持体を伴うかまたは伴わない貴金属触媒、好ましくは支持体を伴う貴金属触媒、最も好ましくは「活性炭」に担持されたパラジウムのような触媒を用いて、大気圧から約６９０kPa（１００psi）にわたる水素圧下、室温から１００℃にわたる温度にて、反応が完了するまで、５〜１０時間実施する。次いで、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を低級脂肪族アルコール、好ましくはイソプロピルアルコールとともに摩砕して、（Ｉ）を得る。
【００３９】
直接アルキル化は、ハロゲン化アルキル（この場合は、ハロゲン化プロピル）またはスルホン酸アルキルエステル、好ましくは臭化プロピル；アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩またはトリアルキルアミンもしくはピリジンなどの塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、最も好ましくは炭酸ナトリウムを、水、双極性非プロトン性溶媒、低級脂肪族アルコール、ケトン、芳香族炭化水素、エステルまたはエーテルなどの適切な溶媒、好ましくは双極性非プロトン性溶媒、最も好ましくはＤＭＦ中の（VII）またはその酸付加塩の溶液に順次仕込む工程、０〜１００℃の範囲内の温度で、反応が完了するまで、約２〜２４時間撹拌する工程を含む。反応は、混合物を水に加えることによってクエンチし、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、場合により、抽出物を無機酸または有機酸、好ましくは塩酸で処理することによって、その酸付加塩に変換する。
【実施例１】
【００４０】
２−（２’−フタルイミドエチル）ベンズアルデヒド（VIII）の製造
ＤＭＳＯ（２．５L）中のフタルイミドカリウム（１．３kg、７mol）の１１０度の撹拌懸濁液に、２−（２’−ブロモエチル）ベンズアルデヒド（１kg、４．６９mol）を滴下漏斗を通じて０．５時間にわたって加えた。次いで、反応混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌し、室温まで冷却してから、水（７．５L）中で０．５時間にわたって加えた。クリーム色の固体を吸引濾過し、中性になるまで水洗し、７０℃で一晩乾燥した。これによって、標記化合物１．０７kg（８１．６％）を黄白色の固体の形態で得た。
【００４１】
【表１】
2007518793.tif 000055
【実施例２】
【００４２】
２−（２’−フタルイミドエチル）β−ニトロスチレン（IX）の製造
メタノール（９．０L）中の２−（２’−フタルイミドエチル）ベンズアルデヒド（９００g、３．２２mol）の撹拌懸濁液に、ニトロメタン（５２１ml、９．６５mol）、酢酸（３４９ml、６．１mol）、ｎ−ブチルアミン（４８６ml、４．７２mol）およびオルトギ酸トリメチル（４９９ml、３mol）を室温で加えた。次いで、反応混合物を、３０〜４０℃で３０時間撹拌した。帯緑色の固体を、吸引濾過し、氷冷メタノール（７００ml）で洗浄し、５０℃で８時間乾燥した。これによって、標記化合物６４９g（６２．５％）をクリーム色の固体の形態で得た。
【００４３】
【表２】
2007518793.tif 000056
【実施例３】
【００４４】
４−（２’−フタルイミドエチル）−３−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｘ）の製造
ジクロロメタン（５００．０ml）中の２−（２’−フタルイミドエチル）β−ニトロスチレン（２５g、０．０７７６mol）の撹拌溶液に、塩化第二鉄（６２．５ｇ、０．３８５mol）を室温で加えた。反応体を３℃に冷却し、塩化バレリル（２５ml、０．２０６mol）を仕込んだ。次いで、反応混合物を、２〜５℃で２４時間撹拌してから、氷冷水（７５０ml）に加えた。急冷した反応混合物を、５℃で１時間撹拌してから、濾過した。黄色の固体を吸引にて単離し、冷水（２L）で洗浄し、５０℃で１４時間乾燥した。これによって、標記化合物１４g（５３％）をクリーム色の固体の形態で得た。
【００４５】
【表３】
2007518793.tif 000057
【実施例４】
【００４６】
４−（２’−フタルイミドエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（XI）の製造
４−（２’−フタルイミドエチル）−３−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４７g、０．１３８mol）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％の水を含有、８g）を、酢酸エチル（９４０ml）中で撹拌し、還流まで加熱した。この混合物に、水（１６８ml）中の次亜リン酸ナトリウム（４７g、０．４４３mol）の水溶液を２０分にわたって加えた。反応混合物を、更に９０分間加熱してから、室温に冷却した。反応混合物を、ワットマン濾紙越しに濾過し、ケーキを酢酸（４２５ml）に加えた。酢酸懸濁液を、１１０℃で１時間加熱してから、セライト層越しに熱間濾過した。木炭層を、熱酢酸（１００ml）で洗浄した。濾液を、室温に冷却してから、氷冷水（５L）に加えた。急冷した物体を１０℃で１５分間撹拌した。形成された黄色の固体を、吸引にて回収し、中性になるまで洗浄し、７０℃で１４時間乾燥した。これによって、標記化合物３６g（８５％）を黄色の固体として得た。
【００４７】
【表４】
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【実施例５】
【００４８】
４−（２’−フタルイミドエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（XI）の製造
１０L入り圧力反応器に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３０g）、４−（２’−フタルイミドエチル）−３−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３００g、０．８８２mol）、トリエチルアミン（１３３g、０．９５２mol）、およびジメチルホルムアミド（６L）を仕込んだ。反応混合物を、３０〜５０℃および約４８３〜約５１８kPa（７０〜７５psi）で２時間水素化した。触媒を５０℃で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水（１．５L）を加え、スラリーを３０℃で３０分間撹拌した。固体を、吸引濾過し、水洗し、オーブン内で６０〜７０℃で乾燥して、標記化合物（２２５g、８３．３％）を黄色の固体として得た。
【実施例６】
【００４９】
塩酸４−（２’−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（VII）の製造
メタノール（８００ml）中の４−（２’−フタルイミドエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３５g、０．１１４mol）の撹拌懸濁液に、メタノール（７５ml）中のヒドラジン水和物（１８ml、０．３６９mol）の溶液を加えた。反応混合物を、４０℃に暖め、４０〜４２℃に１７時間保った。次いで、酢酸（８７ml）を仕込んでから、６０℃に加熱した。反応混合物を、６０℃に更に３０分間撹拌してから、０℃に冷却した。沈澱を濾過し、ケーキをメタノール（１００ml）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣に、イソプロピルアルコール（２５０ml）および酢酸エチル（１５０ml）を加えた。固体懸濁物を、０〜５℃で更に２時間撹拌した。帯褐色固体を、吸引濾過し、酢酸エチル（１００ml）で洗浄し、６０℃で５時間乾燥した。これによって、生成物の材料１８g（７０％）を褐色固体として得た。固体を、ＨＣｌエタノール溶液（１００ml）とともに５〜１０℃で２時間撹拌し、吸引濾過し、冷（５℃）エタノールで洗浄した。淡帯褐色の黄色の固体を単離し、次いでオーブン内で６０℃で乾燥した。これによって、標記化合物（１２g）を得た（７５％）。
【００５０】
【表５】
2007518793.tif 000059
【実施例７】
【００５１】
塩酸４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２−インドール−２−オン（Ｉ）の製造
メタノール（２００ml）中の塩酸４−（２’−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５g、０．０２３５mol）、プロピオンアルデヒド（５ml、０．０６８７mol）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（水で５０％湿潤）１gの混合物を、５kg/cm2の水素圧下、室温で２４時間水素化した。混合物を、セライト層越しに濾過し、この層をメタノール（２０ml）で洗浄した。濾液を、濃縮乾固し、５〜１０℃のエタノール（４０ml）中でスラリー化した。クリーム色の固体を、吸引にて回収し、エタノール（２０ml）で洗浄し、乾燥した。収率：黄白色固体として２．８６g（４１％）。純度：９０％。
【実施例８】
【００５２】
塩酸４−（２’−アミノエチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（VＩＩＩ）の製造
メタノール（８００ml）中の４−（２’−フタルイミドエチル）−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３５gm、０．１１４mol）の撹拌懸濁液に、メタノール（１００ml）中のヒドラジン水和物（３５ml、０．３６９mol）の溶液を加えた。反応混合物を、４０〜５０℃まで加温し、４０〜４５℃に５〜６時間保った。反応完了後５〜１０℃まで冷却した。反応混合物を濾過し、湿ったケーキを更にメタノールに取った。それから、酢酸（８７ml）を仕込んでから５０〜６０℃まで加熱した。反応混合物を更に３０分間、６０℃で撹拌してから、０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、ケーキをメタノール（１００ml）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をイソプロピルアルコール（２×１００ml）で再び取り除いた。この残渣にイソプロピルアルコール（２５０ml）を加えた。この固体懸濁物にＨＣｌエタノール溶液（１００ml）を５〜１０℃で加えて、０〜５℃で更に２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ml）を加え、６０℃で５時間乾燥した。これにより、淡帯褐色の黄色の固体として原料生成物１８gm（７０％）を得た。
得られた原料（１６gm、０．０７５mol）を攪拌しながら無水エチルアルコール（７２ml）中に取り、水（８ml）を７５〜８０℃の温度にて２時間かけて加えた。１．５〜２．０時間以内に２５〜３５℃に原料を冷却して、反応生成物を濾過した。無水エチルアルコール（１６ml）でケーキおよびフラスコを洗浄した。それから、淡帯褐色の固形物を単離して、オーブンで６０℃、５時間乾燥した。これにより標記化合物（１０．８gm、８０％）を得た。
【００５３】
【表７】
2007518793.tif 000060
【実施例９】
【００５４】
塩酸４［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２−インドール−２−オン（Ｉ）の製造
酢酸（３００ml）中の塩酸４（２’−アミノエチル）−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５gm、０．０２３５mol）、プロピオンアルデヒド（５ml、０．０６８７mol）および５％Ｐｄ／Ｃ（乾燥）３gmの混合物を５Kg/cm2の水素圧下、３０〜７０℃の範囲の温度で２〜４時間水素化した。混合物を、セライト層越しに濾過し、この層を酢酸（２０ml）で洗浄した。濾液を、濃縮乾固し、イソプロピルアルコール（４０ml）中でスラリー化し、イソプロピルアルコールを再び除去して、固体懸濁物を得た。この固形物を５〜１０℃のＨＣｌエタノール溶液で処理した。クリーム色の固体を、吸引にて回収し、イソプロピルアルコール（２０ml）で、更に酢酸エチルで洗浄し、５５〜６５℃で乾燥した。収率：クリーム色から黄白色固体として２．８６gm（５７．２％）。純度：９０％。
【実施例１０】
【００５５】
水（２５ml）中の塩酸４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２−インドール−２−オン（Ｉ）（２．８６g、０．０８４mol）の清澄な撹拌溶液に、０〜５℃の水酸化ナトリウム溶液（水２．５ml中２．５g）を３０分間にわたって加え、温度を２５〜３５℃に上げ、ＭＤＣで抽出した（２ｘ２５ml）。このＭＤＣ抽出物に、無水酢酸（０．６２５ml、０．００６mol）を２５〜３５℃の温度で滴加し、同じ温度で３時間保った。ＭＤＣ層を、２ｘ１２．５mlの重炭酸ナトリウム溶液、次いで１２．５mlの水で洗浄した。ＭＤＣ層を、減圧下のロータリーエバポレーターにて４５〜５０℃で、溶媒の完全な除去まで蒸発させた。得られた残渣に、イソプロピルアルコール１２．５mlを加え、２５〜３５℃で１０〜１５分間撹拌して、清澄溶液を得た。反応混合物を、更に５〜１０℃まで冷却し、この冷溶液に、塩酸エタノール溶液９mlを滴加して、標記化合物の塩酸塩の沈澱を得て、更に乾燥した。収率：帯青黄白色の固体として２．１２gm（８５％）。純度：９５％。ＭＳ−ｍ／ｚ＝２６１。
【００５６】
【表６】
2007518793.tif 000061
【実施例１１】
【００５７】
塩酸４−［２（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２−インドール−２−オン（４０．６gm、０．１３６mol）およびアセトニトリル（１．６Ｌ）の混合物を取り、約８０℃の温度まで加熱した。この懸濁液に、精製水（５６０ml）をゆっくり加えて清澄溶液を得た。この清澄溶液をセライト層越しに濾過し、層を２０mlのアセトニトリルで洗浄した。それから、８５℃以下に温度を保ちつつ、化合物が沈殿するまで、濾液を濃縮し蒸発させた。完全な沈殿を確実にするため、アセトニトリル（４０ml）を反応混合物に更に加えた。クリーム色から黄白色の固体を２５〜３５℃の温度にて分離した。この原料を更に約０〜１０℃の温度に３０分間かけて冷却した。この原料を濾過して、１０〜１５℃にて、２０mlのアセトニトリルで洗浄した。クリーム色の固体を吸引にて回収し、アセトニトリルで洗浄し、更に乾燥させて、標記生成物を、クリーム色がかった黄白色から淡黄色固体として得た（３２．４８gm、８０％）。実施例１１の方法をもう一度繰り返して、標記生成物を９９．５％超の純度で得た。
【国際調査報告】
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