(57)【要約】  本発明は、放射性化合物を製造するのに用いる、前駆体に放射性カルボニル基を組み入れることによる、放射性化合物の新規製造方法に関する。これらの放射性化合物は、インビボでのイメージング技術、例えば陽電子放出断層撮影を含む多くの用途を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性標識化Ｈ３ＢＣＯの製造方法であって、Ｈ３Ｂを適当な溶媒中で一酸化炭素と接触させることを含み、該一酸化炭素が放射性標識化されていることを特徴とする方法。
【請求項２】
適当な塩基の存在下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
混合物からフリー溶媒を除去することにより、放射性標識Ｈ３ＢＣＯの生産を促進する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
混合物からのフリー溶媒の除去を、凝縮により促進する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
溶媒がいずれのエーテルまたはテトラヒドロフランを含む、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
溶媒が、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランを含む、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
塩基が、トリエチルアミン、Ｎ−メチルジブチルアミン、Ｍ−メチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
一酸化炭素が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ１５Ｏまたは１８Ｏで放射線標識化された、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
放射線標識が１１Ｃである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
放射線標識化一酸化炭素のドナーとしての、請求項１〜１０いずれか１項記載の方法に従って製造される放射性標識化Ｈ３ＢＣＯを用いるカルボニル化による、放射性標識化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法を用いて製造した、放射性標識化合物。
【請求項１３】
イメージング技術における、請求項１２記載の放射性標識化合物の使用。
【請求項１４】
イメージング技術が、陽電子放出断層撮影、単一光子放出断層撮影またはオートラジオグラフィーから選択される請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
イメージング技術が、陽電子放出断層撮影から選択される、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１いずれか１項記載の方法の生成物。
【請求項１７】
請求項１２記載の放射性標識化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
発明の分野
本発明は、放射性標識化合物の製造方法に関する。さらに特別には、本発明は、放射性標識化合物の製造方法であって、放射性カルボニル基を前駆体に取り込み、ついで、放射性標識化合物の製造に用いることを含む方法に関する。これらの放射性標識化合物は、インビボでのイメージング技術、例えば陽電子放出断層撮影を含む多くの使用を有する。
【０００２】
発明の背景
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、高空間および時間分解能を示し、組織におけるトレーサー濃度の定量を可能にする、断層イメージング技術である。この技術は、陽電子放出性放射性核種で標識化した放射性トレーサーの使用を含み、種々の生体組織の生理学または生物学に関するパラメータの測定を可能にする。
【０００３】
化合物は、陽電子またはγ線放射性核種で標識化することができる。最も一般的に用いられる陽電子放出（ＰＥＴ）放射性核種は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらは、加速器で製造され、それぞれ、２０．４、１０９．８、２および１０分の半減期を有する。このような短い半減期のために、１１Ｃ、１５Ｏおよび１３Ｎ標識化放射性医薬は、製造した時点で使用しなければならず、特有の合成方法の開発が必要とされている。
【０００４】
１１Ｃ（Ｔ１／２＝２０．４分）は、生物学的および物理化学的特性を変更させることなく、いずれの有機分子においても、非放射性炭素と置換することができるので、ＰＥＴの重要な中性子−欠乏放射性核種である。ＰＥＴ放射性核種を分子に組み込む新規方法の創作には、新規１１Ｃ標識化前駆体の開発および操作が重要事項である。
【０００５】
１１Ｃは、天然に生じる安定な同位体１２Ｃおよび１３Ｃを含まず、窒素を含有する対象ガスにおける１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を用いる小型陽子加速器において高収率で製造することができる（Christman, et al., 1975; Clark, et al., 1975 および Welch et al., 1968）。微量の酸素（例えば、０．１％酸素）の存在下、形成される放射性化学種は［１１Ｃ］二酸化炭素であり、これは、グリニャール試薬（有機マグネシウムハロゲン化物）の１１Ｃ−カルボキシル化において直接使用するのに安定である。また、［１１Ｃ］二酸化炭素は、種々の二次的な放射性標識化化学物質、例えば高比放射性［１１Ｃ］ヨウ化メチルに変換することが可能である。
【０００６】
炭素−１１での放射性標識化において重視すべきことは、放射性標識化合物の比放射能の最大化である。［１１Ｃ］二酸化炭素の大気の二酸化炭素（３．４×１０４ｐｐｍ）での同位体希釈は、実質的にその比放射能を減少させ、したがって、ＰＥＴプローブとして得られた放射性標識化合物への適用が限定される。
【０００７】
化合物を放射性標識するための［１１Ｃ］二酸化炭素の別の使用方法として、大気の一酸化炭素（０．１ｐｐｍ）により同位体希釈されにくいので、［１１Ｃ］一酸化炭素を代わりに用いることができる。［１１Ｃ］二酸化炭素を高温で還元金属を用いて還元することによる、［１１Ｃ］一酸化炭素の製造法は、よく知られている（Gmelins 1972; Clark, et al., 1975; Zeisler, et al.,1997）。亜鉛およびモリブデンが、［１１Ｃ］二酸化炭素／一酸化炭素変換に関して、最も広く用いられる還元剤である。
【０００８】
しかしながら、放射性標識化合物の製造に関するほとんどの前駆体を溶解することができる少量の有機溶媒中に１１ＣＯを捕捉することは困難である。分取ＨＰＬＣの手段による放射性標識化生成物の分離を容易にし、反応混合物中の出発物質の濃度を増加させ、それにより、望ましい方向に反応を進めることができるので、溶媒は少量であることが必要とされる。
【０００９】
１９７８年に、Roeda, et al.は、［１１Ｃ］一酸化炭素から［１１Ｃ］ホスゲンを製造する方法を記載しているが、低収率であり、適当な装置および一酸化炭素を効果的に捕捉し、反応させる方法が無かったので、放射性医薬の製造におけるその実用性は、非常に限定されていた。
【００１０】
放射性標識化合物の製造に関する［１１Ｃ］一酸化炭素の既存の捕捉方法は、溶液中の［１１Ｃ］一酸化炭素を十分に高レベルに維持するために高圧または［１１Ｃ］一酸化炭素の再循環に依存している（Kihlberg, et al., 1999; Hostetler, et al., 2002）。これは、［１１Ｃ］一酸化炭素および特殊な装置の取り扱いのために、専用の自動ロボットシステムの使用を必要とする。
【００１１】
ボランカルボニル（Ｈ３ＢＣＯ）は、ボランカルボネート、例えばカリウム塩Ｋ２［Ｈ３ＢＣＯ２］に対する中間前駆体であり、これは、１９６７年に、高温で水中のＣＯを放出することが報告されている（Malone et al., 1967; Malone et al., 1967a）。空気中で安定な固体Ｋ２［Ｈ３ＢＣＯ２］の生産は、Ｂ２Ｈ６＋ＣＯの公知の方法により製造されるが、自然性ガスであるので、加圧条件下においてＨ３Ｂ．ＣＯで処理することは不便である（Carter, et al., 1965; Mayer, 1971）。Alberto et al., (2001)は、市販のＨ３Ｂ．ＴＨＦからＨ３Ｂ．ＣＯを調製し、その系でアルコール性水酸化カリウム溶液と反応させることにより、Ｋ２［Ｈ３ＢＣＯ２］を大気圧下で製造できることを見出した。反応から生じるＴＨＦを選択的に凝縮することによりＨ３ＢＣＯおよびＨ３Ｂ．ＴＨＦの双方向反応の平衡を制御することにより達成された。ついで、得られたＫ２［Ｈ３ＢＣＯ２］を、その系において、水溶液ＣＯ供給源および還元剤として用いた。
【００１２】
この度、放射性標識Ｈ３Ｂ．ＣＯは、高圧オートクレーブまたは再循環ユニットを必要とせずに放射性標識化合物を製造するため、有機溶媒、水性溶媒ならびに有機および水性溶媒の混合物において放射性標識化一酸化炭素を放出させるのに用いることができることを見出した。
【００１３】
発明の詳細な説明
したがって、第１の態様において、本発明は、放射性標識Ｈ３Ｂ．ＣＯの製造方法であって、適当な溶媒中、Ｈ３Ｂを一酸化炭素および適当な塩基と接触させることを含み、該一酸化炭素を放射性標識化することを特徴とする方法を提供する。
【００１４】
放射性標識化Ｈ３Ｂ．ＣＯは、ボラン（Ｈ３Ｂ）を、適当な溶媒中、放射線標識化一酸化炭素と反応させることにより調製することができる。反応に適当な溶媒は、Ｈ３Ｂを溶解し、酸素の自由電子対、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびエーテル、例えばジエチルエーテルおよびジオキサンと配位させることができる溶媒である。ＴＨＦは、高沸点、水に対する低アフィニティーおよび比較的安価であることから、溶媒として好ましい。
【００１５】
また、他の元素の水素化物、例えば水素化アルミニウムガリウム、水素化インジウムおよび水素化タリウムも、放射性標識化一酸化炭素との配位が期待されるだろう。しかしながら、この反応に適当な溶媒中で水素化アルミニウムは不安定であるので、アルミニウム化合物を用いるべきである場合、好ましい化合物は、ＴＨＦ中のＡｌＣｌ３またはアルミニウムトリオルガニルのような化合物であるだろう。
【００１６】
フリー溶媒は、凝縮または他の適当な手段、例えば固体支持体により反応から除去することができる。このことは、放射性標識Ｈ３Ｂ．ＣＯの生産を増加させる方向に反応の平衡を移動させるのに有利である。
【００１７】
反応に用いられる一酸化炭素は、以下の同位体：１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏまたは１８Ｏのいずれかで、いずれもの慣用的な方法により標識化することができる。好ましくは、１１Ｃを用いる。
【００１８】
本発明の方法に用いるのに適当な溶媒は、エーテル、例えばジエチルエーテルおよびジオキサンおよびテトラヒドロフランを含む。好ましくは、テトラヒドロフランを用いる。また、溶媒の適当な混合物を用いてもよい。
【００１９】
本発明の第２の態様において、本発明は、放射性標識化合物のカルボニル化による製造において放射性標識一酸化炭素のドナーとしての、本発明の第１の態様に従って製造された放射性標識Ｈ３Ｂ．ＣＯの使用を提供する。
【００２０】
実際として、本発明の第２の態様において、下記スキーム１に説明するカップリング反応において本発明の第１の態様に従って調製した放射性標識Ｈ３Ｂ．ＣＯを用いて行うことができ、該カップリング反応は、典型的には、ハロゲン化物またはトリフラート（トリフルオロメタンスルホネート）を、求核剤（アルコール、アミン、チオール）または有機スタンナン、塩基および触媒、例えばパラジウム（０）触媒と一緒に用いて行って、エステル、アミド、ケトン、アルデヒド、カルボキシチオエステルを得るか、あるいはニトロ成分またはアジド誘導体を反応させて、イソシアネート誘導体を形成するか、あるいは、２つの求核剤をセレンの存在下で、カルバメート、チオカルバメート、カルボネートおよび尿素に縮合させることにより行われる。
【００２１】
本発明の方法で用いるのに適当な塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルジブチルアミン（ＭＤＢＡ）、Ｍ−メチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（Ｎ−ＭＴＭＰ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を含む。また、適当な塩基の混合物を用いてもよい。
【００２２】
本発明の第１および第２の態様において用いる出発物質および試薬は市販されているか、あるいは、よく知られた慣用的な方法により合成することができる。非放射性標識Ｈ３Ｂ．ＣＯの形成に用いられる反応条件は、Alberto et al., (2001)に記載されており、他の反応条件、例えばＣＯの放射性標識化およびカルボニル化はよく知られている。
【００２３】
［１１Ｃ］ＣＯ２を還元金属（通常、亜鉛またはモリブデン）で還元することにより調製した［１１Ｃ］ＣＯは、慣用的な方法、例えば液体窒素中のモレキュラーシーブまたはシリカを用いて捕捉することができ、ついで、不活性ガス担体を用いて、ＢＨ３・ＴＨＦの溶液に移す。ついで、このように形成した［１１Ｃ］ボランカルボニル（［１１Ｃ］Ｈ３Ｂ．ＣＯ）複合体を反応チャンバーに移し、そこで、慣用的なカップリング法を用いて、適当な成分と反応させて必要な化合物が構築される。多くの慣用的なカップリング反応は、高温で生じ、反応チャンバーは、マイクロ波を用いるのに適当な物質で作られる（例えば、ガラス）。
【００２４】
［１１Ｃ］ボランカルボニルの形成を促進するために、ＴＨＦを、典型的には凝縮により反応から除去する。カップリング反応は、典型的には、スキーム１に記載のように、［１１Ｃ］ボランカルボニルを、適当な出発物質および試薬と反応させることにより行う。
【００２５】
【化１】
2007501764.tif 000002
【００２６】
この方法により放射性標識化するのに適当な化合物は、カルボニル基を含有する化合物である（いくつかの例をスキーム２に示す）。
【化２】
2007501764.tif 000003
【００２７】
また、アミドおよびイミドは、ラクタムを含み、カルボン酸エステルは、ラクトンを含みうる。
【００２８】
第３の態様において、本発明は、本発明の第１の態様に従って製造された放射性標識Ｈ３Ｂ．ＣＯを提供する。
第４の態様において、本発明は、本発明の第２の態様に従ってカルボニル化することにより製造された放射性標識化合物を提供する。
【００２９】
すべてドーパミンＤ２リガンドである、エピドライド（Edidepride）（Ｎ−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−ヨウド−５−メトキシ−ベンズアミド）、ＦＬＢ（５−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド）およびラクロプライド（３，５−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンズアミド）およびベンゾジアゼピン受容体リガンドであるＰＫ１１１９５（１−（２−クロロ−フェニル）−イソキノリン−３−カルボン酸）は、［１１Ｃ］ＣＯで標識化することができるカルボニル基を含有する、通常用いられるＰＥＴリガンドを用いる。
【００３０】
第５の態様において、本発明は、イメージング技術、例えば陽電子放出断層撮影、単一光子放出断層撮影およびオートラジオグラフィー（古典的およびリン光体イメージングプレート）における、本発明の第４の態様による放射性標識化合物の使用を提供する。
【００３１】
第６の態様において、本発明は、本発明は、上記したイメージング技術に用いるのに適した、本発明の第４の態様による放射性標識化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００３２】
発明の詳細な記載
さらに、本発明を下記実施例に記載する：
【００３３】
実施例
略号リスト：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＴＭＰ：テトラメチルピペリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−エチルアミン
ＭＤＢＡ：Ｎ−メチルジブチルアミン
Ｎ−ＭＴＭＰ：Ｍ−メチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
【００３４】
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミド（Ｉ）の合成
【化３】
2007501764.tif 000004
【００３５】
実施例１
反応バイアルの調製
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、７００μＬのＴＨＦ（数分間Ｎ２を通気して脱気した）中に溶解した。ついで、３００μＬのＴＨＦ中に溶解したヨウドベンゼン（１．５ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）（数分間Ｎ２を通気して脱気した）を、パラジウム複合体の溶液に加えた。ＴＥＡ（１．６μＬ、０．００８８ｍｍｏｌ）を加え、反応バイアルを、−７８℃の浴中の反応機構に置いた。
【００３６】
合成
［１１Ｃ］二酸化炭素を、窒素ガスターゲット（１％の酸素を含有する）を用いて、１５０ｐｓｉの加圧下、General Electric Medical Systems PETtrace 200サイクロトロンを用いて１６ＭｅＶプロトンを衝突させて、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ核反応により製造した。典型的には、照射時間は、４０μＡビーム電流を用いて３０分である。照射後、［１１Ｃ］二酸化炭素を、４Åモレキュラーシーブで捕捉し、濃縮した。捕捉した［１１Ｃ］ＣＯ２をモレキュラーシーブから、窒素（３０ｍＬ／分）流を用いて、３５０℃に加熱することにより解放させた。［１１Ｃ］ＣＯ２は、稼働中に、４００℃に加熱された亜鉛粒で満たされた石英管を通り抜けた後、［１１Ｃ］一酸化炭素に還元される。生成した［１１Ｃ］一酸化炭素を、３０ｍＬ／分で反応系に移し、そこで、−１９６℃で４Åモレキュラーシーブで凝縮した。［１１Ｃ］ＣＯをデリバリーし、捕捉して６分後、ついで、放射性ガスを、室温にて窒素（６ｍＬ／分）流で解放して、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬの１．０Ｍ溶液）に通気して、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯ複合体を形成した。この複合体を窒素流で−６０℃に冷却した空のバイアルに移して、ＴＨＦを除去し、最終的に、−７８℃に冷却した反応物を含有する反応バイアルに移した（上記反応バイアルの調製を参照のこと）。捕捉工程は約６分間を要した（反応バイアルにおいて測定した放射性レベルが最大に到達した時点）。ついで、デリバリー管を除去し、反応バイアルをオーブンで、１１０℃で１０分間加熱した。粗生成物を０．４５μｍフィルターで濾過し、分析ラジオＨＰＬＣを用いて分析した。
【００３７】
分析ＨＰＬＣは、Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＬＣポンプ（Ｍｏｄｅｌ Ｐ ６８０Ａ ＬＰＧ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｐｈｅｒｅｃｌｏｎｅ ５ｕ ＯＤＳ（２）カラム（２５０×４．６０ｍｍ、５μｍ）に直列に接続された２００μｌインジェクションループ、機構内でヨウ化ナトリウムラジオ検出器と直列に存在する可変Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶ／ＶＩＳ検出器（Ｔｙｐｅ ＵＶＤ １７０Ｕ／３４０Ｕ）を備えた、Ｄｉｏｎｅｘシステム（ＳＵＭＭＩＴ ＨＰＬＣシステム）を用いて行った。
【００３８】
所望の最終生成物は、非放射性リファレンスと同時に注入することにより同定した。生成物に与えられた収率は、ＥＯＳ（合成の最後）での反応バイアル中に捕捉された最終放射性に基づく。
分析ＨＰＬＣにより、実施例１の所望の放射性標識化［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドの形成における収率は、約１．７％であることが示された。
【００３９】
実施例２
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、７００μＬのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ、４：１溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解し、ヨウドベンゼン（１．５ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、３００μＬのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ、４：１の溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解すること以外は、実施例１に記載のように行った。反応バイアルを、０℃で浴中の反応機構に置き、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯの捕捉後、反応バイアルを、１２０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約７％収率で形成したことを示した。
【００４０】
実施例３
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、７００μＬのＴＨＦ＋２％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解させ、ヨウドベンゼン（１．５ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、３００μＬのＴＨＦ＋２％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解し、ついで、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応バイアルを、１２０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は実施例１に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約３０％の収率で形成したことを示した。
【００４１】
実施例４
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの具尾性を、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、７００μＬのＴＨＦ＋１％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解し、ヨウドベンゼン（１．５ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、３００μＬのＴＨＦ＋１％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解し、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯの捕捉後、反応バイアルを５０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は実施例１に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約１７％の収率で形成したことを示した。
【００４２】
実施例５
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応バイアルを７０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は実施例４に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約４７％の収率で形成したことを示した。
【００４３】
実施例６
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応バイアルを８５℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は、実施例４に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約４７％の収率で形成したことを示した。
【００４４】
実施例７
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応バイアルを１２０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は、実施例４に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約４７％の収率で形成したことを示した。
【００４５】
実施例８
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応バイアルを１４０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は、実施例４に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約２８％の収率で形成したことを示した。
【００４６】
実施例９
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、ＤＢＵ（１．３μＬ、０．００１６ｍｍｏｌ）をＴＥＡの代わりに用いること以外は、実施例５に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが微量に形成したことを示した。
【００４７】
実施例１０
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、２，２，６，６−ＴＭＰ（１．７μＬ、０．００９ｍｍｏｌ）をＴＥＡの代わりに用いること以外は、実施例５に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約８％の収率で形成したことを示した。
【００４８】
実施例１１
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、ピリジン（０．７μＬ、０．００８８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミンの代わりに用い、反応バイアルを４０〜８０℃で１５分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は、実施例５に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約２８％の収率で形成したことを示した。
【００４９】
実施例１２
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、ベンジルアミン（３．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＴＥＡの代わりに用い、反応バイアルを９０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は、実施例５に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約２０％の収率で形成したことを示した。
【００５０】
実施例１３
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、ベンジルアミン（３．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＴＥＡの代わりに用い、二酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、ヨウドベンゼンおよびベンジルアミンベンジルアミンをＤＭＦ中に溶解し、ＴＥＡを加えた後、反応バイアルを−５０℃で浴中の反応機構に置くこと以外は、実施例４に記載のように行った。［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応バイアルを９００℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約２３％の収率で形成したことを示した。
【００５１】
実施例１４
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、ベンジルアミン（３．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＴＥＡの代わりに用い、二酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、ヨウドベンゼンおよびベンジルアミンベンジルアミンを１，２−ジクロロエタン中に溶解し、ＴＥＡを加え、反応バイアルを−２０℃で浴中の反応機構に置くこと以外は、実施例４に記載のように行った。［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応バイアルを１１０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約１２％の収率で形成したことを示した。
【００５２】
実施例１５
反応バイアルの調製
反応バイアルの調製を、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１％Ｈ２Ｏを補足した７００μＬのＴＨＦ中に溶解し、ヨウドベンゼン（１．５ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、１％Ｈ２Ｏを補足した３００μＬの脱気したＴＨＦ中に溶解すること以外は実施例１に記載のように行った。
【００５３】
合成
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、生成した［１１Ｃ］ＣＯを、トラップ（１２−インコイルの１／１６”ステンレススチール管、０．０４０”ｉ．ｄ．、ｃａｒｂｏｎｅｘ１０００を充填、４５／６０メッシュ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）からなる）で、−１９６℃で凝縮すること以外は、実施例１に記載のように行った。［１１Ｃ］ＣＯをデリバリーし、捕捉してから６分後、放射性ガスを室温で解放し、窒素（６ｍＬ／分）流で空のバイアルに通して反応器にＢＨ３．ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を充填し、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯ複合体を形成した。ついで、複合体を、窒素流で−７８℃に冷却した空のバイアルに移し、最終的に、−７８℃で冷却した反応物を含有する反応バイアルに移した。［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯ複合体をデリバリーして６分後、管を除去し、反応バイアルを９５℃で１０分間オーブンで加熱した。粗生成物を、０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約４７％の収率で形成したことを示した。
【００５４】
実施例１６
［１１Ｃ］Ｎ−ベンジル−ベンズアミドの合成を、ＴＥＡの代わりにＤＩＰＥＡ（１．５３μＬ、０．００８８ｍｍｏｌ）を用い、［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯ複合体を含有する反応バイアルを［１１Ｃ］を、９０℃で１０分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は、実施例５に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約９１％の収率で形成したことを示した。
【００５５】
［１１Ｃ］フタリドの合成
【化４】
2007501764.tif 000005
実施例１７
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｍｇ、０．９５μｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）中に溶解した。ついで、２−ブロモベンジルアルコール（１．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、３００μＬのＴＨＦ＋１％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に加え、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを、−７８℃で浴中の反応機構においた。実施例１に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応を１００℃で４分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−ベンジルベンズアミドが約９１％の収率で形成したことを示した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］フタリドが微量に形成したことを示した。
【００５６】
実施例１８
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、７００μＬのＴＨＦ＋１％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解した。ついで、２−ブロモベンジルアルコール（２．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、３００μＬのＴＨＦ＋１％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解し、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを−７８℃の浴中の反応機構中に置いた。実施例１に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応を１２０℃で５分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］フタリドが微量に形成したことを示した。
【００５７】
実施例１９
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、７００μＬのＴＨＦ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解した。ついで、２−ブロモベンジルアルコール（２．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．０μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、３００μＬのＴＨＦ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解し、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを−７８℃の浴中の反応機構に置いた。実施例１に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応を１１０℃で５分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］フタリドが微量に形成したことを示した。
【００５８】
実施例２０
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、７００μＬのＴＨＦ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解した。ついで、３００μＬのＴＨＦ中の２−ブロモベンジルアルコール（２．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）を、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを、−７８℃で浴中の反応機構に置いた。実施例１に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応を１２０℃で５分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］フタリドが約４０％の収率で形成したことを示した。
【００５９】
実施例２１
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、７００μＬのＴＨＦ＋１％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解した。ついで、２−ブロモベンジルアルコール（２．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、３００μＬのＴＨＦ＋１％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解し、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを、−７８℃で浴中の反応機構に置いた。実施例１に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応を９０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］フタリドが約２６％の収率で形成したことを示した。
【００６０】
実施例２２
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、７００μＬのＴＨＦ＋１％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解した。ついで、２−ブロモベンジルアルコール（２．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、３００μＬのＴＨＦ＋１％Ｈ２Ｏ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解し、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを、−７８℃で浴中の反応機構に置いた。実施例１に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応を９０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］フタリドが約２０％の収率で形成したことを示した。
【００６１】
実施例２３
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、１％Ｈ２Ｏを補足した７００μＬのＴＨＦ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解した。ついで、２−ブロモベンジルアルコール（１．３７ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５３μＬ、０．００８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１％Ｈ２Ｏを補足した３００μＬのＴＨＦ（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解し、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを、−７８℃で浴中の反応機構に置いた。［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯの捕捉を実施例１５に記載のように行い、反応を９５℃で１０分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］フタリドが約４０％の収率で形成したことを示した。
【００６２】
実施例２４
［１１Ｃ］フタリドの合成を、反応を９５℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析すること以外は、実施例２３に記載のように行った。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］フタリドが約８９％の収率で形成したことを示した。
【００６３】
［１１Ｃ］Ｎ−メチルニコチンアミドの合成
【化５】
2007501764.tif 000006
【００６４】
実施例２５
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、１％Ｈ２Ｏを補足した４００μＬのＴＨＦ（Ｎ２を５分間通気することにより脱気した）に溶解した。ついで、３−ヨウドピリジン（１．５ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５３μＬ、０．００８８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ中の６００μＬのメチルアミン（２．０Ｍ）溶液に溶解し、ついで、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを、−７８℃で浴中の反応機構に置いた。実施例１５に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応を１４０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］Ｎ−メチルニコチンアミドが約９５％の収率で形成したことを示した。
【００６５】
［１１Ｃ］６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成（ＷＯ２００４／０５６３６９）
【化６】
2007501764.tif 000007
【００６６】
実施例２６
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、１％Ｈ２Ｏを補足した７００μＬのＴＨＦ溶液（Ｎ２を５分間通気することにより脱気した）に溶解した。ついで、３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３．１ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５３μＬ、０．００８８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン２．０Ｍ（０．０１１ｍｍｏｌ、５．４８μＬのＴＨＦ溶液）の混合物を、１％Ｈ２Ｏを補足した３００μＬのＴＨＦ溶液（Ｎ２を５分間通気することにより脱気した）に溶解し、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを、−７８℃で浴中の反応機構に置いた。実施例１５に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応を１００℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミドが約６．５％の収率で形成したことを示した。
【００６７】
実施例２７
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、１％Ｈ２Ｏを補足した４００μＬのＴＨＦ溶液（Ｎ２を数分間通気して脱気した）に溶解した。ついで、３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．６ｍｇ、０．００３６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５３μＬ、０．００８８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン２．０Ｍ（０．０１１ｍｍｏｌ、５．４８μＬのＴＨＦ中溶液）の混合物を、１％Ｈ２Ｏを補足した３００μＬのＴＨＦ溶液（Ｎ２を５分間通気することにより脱気した）に溶解し、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを、−７８℃で浴中の反応機構に置いた。実施例１５に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応を１４０℃で８分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［１１Ｃ］６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミドが約４４．４％の収率で形成したことを示した。
【００６８】
実施例２８
［１１Ｃ］（４−（１−｛４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノイル）−ベンゾニトリルの合成（ＷＯ２００４／０３５５５６）
【化７】
2007501764.tif 000008
【００６９】
二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、１％のＨ２Ｏを補足した７００μＬのＴＨＦの溶液（Ｎ２を５分間通気することにより脱気した）に溶解した。ついで、１−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペラジン（２．０５ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８６μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）および４−ヨウド−ベンゾニトリル（０．００３６ｍｍｏｌ、０．８５ｍｇ）の混合物を、１％のＨ２Ｏを補足した３００μＬのＴＨＦ（Ｎ２を５分間通気することにより脱気した）に溶解し、パラジウム複合体の溶液に加えた。反応バイアルを、−７８℃で浴中の反応機構に置いた。実施例１５に記載のように［１１Ｃ］ＢＨ３．ＣＯを捕捉した後、反応物を１４０℃で７分間加熱し、濾過し、放射性含有量を分析した。ＨＰＬＣクロマトグラムの分析は、所望の［［１１Ｃ］（４−（１−｛４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノイル）−ベンゾニトリルが約３０％の収率で形成したことを示した。
【００７０】
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2007501764.tif 000009
2007501764.tif 000010
2007501764.tif 000011
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