(57)【要約】  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、本発明による第一の実施態様（実施態様ａ）においては、Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、Ｒ４１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ５は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は本発明による第二の実施態様（実施態様ｂ）においては、Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ５は、−Ｏ−Ｒ５１であり、その際、Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２である化合物。
2007526284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007526284.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
本発明による第一の実施態様（実施態様ａ）においては、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
本発明による第二の実施態様（実施態様ｂ）においては、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ５１であり、その際、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ２は、Ｒ７２によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個の更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員ないし７員の飽和又は不飽和の複素環基であり、その環に１又は２個のオキソ置換基が結合されており、その際、
Ｒ７２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式の５員の完全不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、Ｒ７４によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の５員又は６員の部分不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１〜３個の窒素原子を有する単環式の６員の完全不飽和の複素環基を表し、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノである］で示される化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
本発明による第一の実施態様（実施態様ａ）においては、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、かつ
Ｒ５は、水素であるか、又は
本発明による第二の実施態様（実施態様ｂ）においては、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ５１であり、その際、
Ｒ５１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ２は、Ｒ７２によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個の更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員ないし７員の飽和又は不飽和の複素環基であり、その環に１又は２個のオキソ置換基が結合されており、その際、
Ｒ７２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式の５員の完全不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、Ｒ７４によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の５員又は６員の部分不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１〜３個の窒素原子を有する単環式の６員の完全不飽和の複素環基を表し、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又は水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個の更なるヘテロ原子とを有する単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される３個までの更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員の完全不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、Ｒ７４によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の５員の部分不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する単環式の６員の完全不飽和の複素環基を表し、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ホモピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される３個までの更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員の完全不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、１−Ｎ−（Ｒ７４）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する単環式の６員の完全不飽和の複素環基を表し、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ホモピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル又は１，３，４−オキサジアゾリルであり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、１−Ｎ−（Ｒ７４）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１及びＲ２の１つは、メトキシであり、かつその他がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
Ｒ３及びＲ３１は、両者とも水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
例えば、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、例えば２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−チアゾール−４−イル、例えば２−メチル−チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は５−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、例えば５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
例えば４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項７】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合されている結合位置に対してメタ位又はパラ位に結合されており、かつＨｅｔ１、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、メチルであり、
Ｈａｒ１は、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、例えば２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、メトキシであり、
Ｒ７６は、メトキシであり、
例えば４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルである、請求項１記載の化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物であって、以下の
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
Ｒ３及びＲ３１は、両者とも水素であること、及び
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、例えばアセチルであり、かつ
Ｒ５は、水素であること
を１つ以上有する化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物であって、以下の
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
Ｒ３及びＲ３１は、両者とも水素であること、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、かつ
Ｒ５は、水素であること、並びに
Ｒ７は、Ｈａｒ２であり、その際、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであること
を１つ以上有する化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１０】
以下の
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２Ｓ，４ａＳ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、及び
（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール
から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩。
【請求項１１】
４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ＊：
【化２】
2007526284.tif 000020
に示される立体配置を有する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１２】
２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉａ＊＊＊＊＊に示される立体配置を有するか、又は３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉｂ＊＊＊＊＊に示される立体配置を有する、
【化３】
2007526284.tif 000021
請求項１から１１までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１３】
疾患の治療における使用のための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の１種以上の式Ｉの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又はビヒクルを含有する医薬組成物。
【請求項１５】
呼吸器疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
患者における疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１７】
患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のヘテロシクリル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ９９／５７１１８号及びＷＯ０２／０５６１６号は、ＰＤＥ４インヒビターとして、６−フェニルフェナントリジンを記載している。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ９９／０５１１２号では、置換された６−アルキルフェナントリジンは気管支治療薬として記載されている。
【０００４】
欧州特許出願ＥＰ０４９０８２３号において、喘息の治療に有用なジヒドロイソキノリン誘導体が記載されている。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ９９／０５１１１号は、ＰＤＥ４インヒビターとしてのテトラゾリル−フェニル−フェナントリジンを開示している。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ００／４２０２０号及びＷＯ０２／０５６１６号は、ＰＤＥ４インヒビターとして、フェニルフェナントリジンを開示している。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ２００４／０１９９４４号及びＷＯ２００４／０１９９４５号は、ＰＤＥ４インヒビターとしてのヒドロキシ置換された６−フェニルフェナントリジンを開示している。
【０００８】
発明の開示
ここで、以下に非常に詳細に記載される新規のヘテロシクリル置換された２−又は３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジンは、予想されない緻密な構造的変更点によって今までに知られた化合物とは異なり、そして意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００９】
従って、本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
2007526284.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
本発明による第一の実施態様（実施態様ａ）においては、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
本発明による第二の実施態様（実施態様ｂ）においては、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ５１であり、その際、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ２は、Ｒ７２によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個の更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員ないし７員の飽和又は不飽和の複素環基であり、その環に１又は２個のオキソ置換基が結合されており、その際、
Ｒ７２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式の５員の完全不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、Ｒ７４によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の５員又は６員の部分不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１〜３個の窒素原子を有する単環式の６員の完全不飽和の複素環基を表し、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノである］で示される化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基又はメチル基である。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１４】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１５】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１６】
完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。この関連での“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１７】
完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、特に１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル及び、有利にはジフルオロメチル基が挙げられる。この関連での“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１８】
完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及び、特に２，２−ジフルオロエチル基が挙げられる。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］基を表す。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ７−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル、プロピオニル、ブタノイル及びヘキサノイル基である。
【００２２】
ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル基であって、それがヒドロキシル基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００２３】
窒素原子の他に、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノが有利であり、かつ本願では特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。
【００２４】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオは、硫黄原子の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ブチルチオ、プロピルチオ及び、有利にはエチルチオ及びメチルチオ基である。
【００２６】
Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の３〜７員の完全飽和の複素環基を表す。
【００２７】
特に、Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ本発明の範囲内では、本発明による特定の側面（側面１）においては、１個の窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基を指す。
【００２８】
より厳密には、本発明の文脈では、Ｈｅｔ１は、６−フェニルフェナントリジン骨格のフェニル部に、本発明の一側面（側面１ａ）においては、環炭素原子を介して、又は特にもう一つの側面（側面１ａ′）においては、環窒素原子を介して結合されていてよい。更により厳密には、Ｈｅｔ１は、環窒素原子又は環炭素原子上で、Ｒ７１によって置換されていてよい。
【００２９】
Ｈｅｔ１は、これらに制限されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルを含んでよい。
【００３０】
詳細な例においては、Ｈｅｔ１は、側面１ａによれば、これらに制限されないが、ピペリジン−３−イル、モルホリン−３−イル又はピペリジン−４−イルを含んでよい。
【００３１】
更に詳細な例においては、Ｈｅｔ１は、特に側面１ａ′においては、これらに制限されないが、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イルを含んでよい。
【００３２】
本発明によるＨｅｔ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨｅｔ１基のＲ７１置換された誘導体、とりわけ例えば、環窒素原子上でＲ７１によって置換された、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びピペリジニルからなる群から選択されるＨｅｔ１基を挙げることができる。
【００３３】
より詳細な例においては、Ｈｅｔ１は、これらに制限されないが、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ホモピペラジン−１−イルを含む。
【００３４】
例証すると、好適なＨｅｔ１の例としては、例えばこれらに制限されないが、モルホリン−４−イル又は４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルを挙げることができる。
【００３５】
Ｈｅｔ２は、Ｒ７２によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個の更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員ないし７員の飽和又は不飽和の複素環基を表し、その環に１又は２個のオキソ置換基が結合されている。
【００３６】
より厳密には、本発明の文脈では、Ｈｅｔ２は、６−フェニルフェナントリジン骨格のフェニル部に、本発明の一側面（側面２ａ）においては、環炭素原子を介して、又は特にもう一つの側面（側面２ａ′）においては、環窒素原子を介して結合されていてよい。更により厳密には、Ｈｅｔ２は、環窒素原子又は環炭素原子上で、Ｒ７２によって置換されていてよい。
【００３７】
本発明による一実施態様的詳細（詳細２Ａ）においては、Ｈｅｔ２は、Ｒ７２によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の５員ないし７員の完全飽和の複素環基、例えば前記に例として挙げた側面１による５員ないし７員の複素環Ｈｅｔ１の１つを表し、その環には１又は２個のオキソ置換基が結合されている。
【００３８】
Ｈｅｔ２は、詳細２Ａによれば、これらに制限されないが、１，４−ジアゼパン−５−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−４−オニル、ピペラジン−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、グルタルイミジル又はスクシンイミジルを含んでよい。
【００３９】
選択的に、更に本発明による実施態様的詳細（詳細２Ｂ）においては、Ｈｅｔ２は、Ｒ７２によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択され１又は２個の更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員ないし７員の完全不飽和（複素芳香族）環（ヘテロアリール）基、例えば以下に例として挙げるヘテロアリール環Ｈａｒ１又はＨａｒ２の１つを表し、その環には１個のオキソ置換基が結合されている。
【００４０】
Ｈｅｔ２は、詳細２Ｂによれば、これらに制限されないが、１，２，４−トリアゾール−３−オニル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オニル、２−ピリドニル、４−ピリドニル又はピリダジン−３−オニルを含んでよい。
【００４１】
本発明によるＨｅｔ２についての更なる例としては、これらに制限されないが、詳細２Ａ又は詳細２Ｂにより例として挙げたＨｅｔ２基のＲ７２置換された誘導体を挙げることができる。
【００４２】
本願で使用される用語“オキソ置換基”は、炭素に二重結合した酸素原子を指し、該酸素原子はそれが結合される炭素原子と一緒にカルボニル基又はケト基（Ｃ＝Ｏ）を形成する。オキソ基が（複素）芳香環の置換基であることは、＝Ｃ（−Ｈ）−がその結合位置で−Ｃ（＝Ｏ）−に変換されていることである。オキソ置換基を（複素）芳香環上に導入することにより（複素）芳香性が破壊されることは明らかである。
【００４３】
当業者は、エノール化可能なケト基が個々の化学的環境に依存してその互変異性エノール形で存在できることを認識している。当業者に公知のように、ケト官能性及びエノール官能性は、平衡において相互に交換可能である。本発明は、前記の関連では、本発明による化合物の安定なケト形と安定なエノール形の両者と、任意の混合比でのそれらの混合物を含む。
【００４４】
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式の５員の完全不飽和（複素芳香族）の複素環（ヘテロアリール）基を表す。特に、Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ本発明の範囲内では、本発明による特定の側面（側面３）においては、１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３個までの更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員の完全不飽和（複素芳香族）の複素環基を指す。
【００４５】
より厳密には、本発明の文脈では、Ｈａｒ１は、６−フェニルフェナントリジン骨格のフェニル部に、本発明の一側面（側面３ａ）においては、環炭素原子を介して、又は特にもう一つの側面（側面３ａ′）においては、環窒素原子を介して結合されていてよい。更により厳密には、Ｈａｒ１は、環窒素原子又は環炭素原子上で、Ｒ７３によって置換されていてよい。
【００４６】
Ｈａｒ１は、これらに制限されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（より詳細には：１，２，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（より詳細には：１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）、オキサジアゾリル（より詳細には：１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）又はテトラゾリルを含んでよい。
【００４７】
詳細な例においては、Ｈａｒ１基は、これらに制限されないが、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル又はオキサジアゾリルを含んでよい。
【００４８】
Ｈａｒ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、例として挙げたＨａｒ１基のＲ７３置換された誘導体を挙げることができる。
【００４９】
より詳細な例においては、Ｈａｒ１基は、これらに制限されないが、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は、Ｒ７３置換されたそれらの誘導体、例えば２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを含んでよい。
【００５０】
例証すると、好適なＨａｒ１基の例としては、例えば、これらに制限されないが、テトラゾリル、チアジアゾリル又はイミダゾリル又は、より詳細には、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル又はイミダゾール−１−イル又はＲ７３置換されたそれらの誘導体を挙げることができる。
【００５１】
更に、好適なＨａｒ１の例としては、例えば、これらに制限されないが、テトラゾリル、チアジアゾリル（例えば特に１，２，３−チアジアゾリル）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル（例えば特に１，２，４−トリアゾリル）又はオキサジアゾリル（例えば特に１，２，４−オキサジアゾリル）又はより詳細には、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又はＲ７３置換されたそれらの誘導体を挙げることができる。
【００５２】
好適なＨａｒ１基のより特定の例としては、例えば、これらに制限されないが、２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル又はイミダゾール−１−イルを挙げることができる。
【００５３】
更に、好適なＨａｒ１基のより特定の例としては、例えば、これらに制限されないが、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、例えば２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−チアゾール−４−イル、例えば２−メチル−チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は５−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、例えば５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを挙げることができる。
【００５４】
Ｈｅｔ３は、Ｒ７４によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の５員又は６員の部分不飽和の複素環基を表す。
【００５５】
より厳密には、本発明の範囲内では、Ｈｅｔ３は、６−フェニルフェナントリジン骨格のフェニル部に環炭素原子を介して結合されている。
【００５６】
更により厳密には、Ｈｅｔ３は、環窒素原子又は環炭素原子上で、Ｒ７４によって置換されていてよい。
【００５７】
Ｈｅｔ３は、これらに制限されないが、２−イミダゾリニル、２−オキサゾリニル、２−チアゾリニル、２−ピラゾリニル又は１−ピロリニルを含んでよい。
【００５８】
詳細な例においては、Ｈａｒ１は、これらに制限されないが、２−イミダゾリン−２−イル、２−オキサゾリン−２−イル、２−チアゾリン−２−イル又は１−ピロリン−２−イルを含んでよい。
【００５９】
Ｈｅｔ３についての更なる例としては、これらに制限されないが、例として挙げたＨｅｔ３基のＲ７４置換された誘導体を挙げることができる。
【００６０】
より詳細な例においては、Ｈｅｔ３基は、これらに制限されないが、２−イミダゾリン−２−イル又はＲ７４置換されたその誘導体、例えば１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを含んでよい。
【００６１】
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１〜３個、特に１又は２個の窒素原子を有する単環式の６員の完全不飽和（複素芳香族）の複素環（ヘテロアリール）基を表す。
【００６２】
より厳密には、本発明の範囲内では、Ｈａｒ２は、６−フェニルフェナントリジン骨格のフェニル部に環炭素原子を介して結合されている。
【００６３】
更により厳密には、Ｈａｒ２は、環炭素原子上で、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよい。
【００６４】
Ｈａｒ２は、これらに制限されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを含んでよい。Ｈａｒ２についての更なる例としては、これらに制限されないが、例として挙げたＨａｒ２基のＲ７５及び／又はＲ７６置換された誘導体を挙げることができる。
【００６５】
例証すると、好適なＨａｒ２基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリミジニル又は、殊には、ピリミジン−２−イル又はＲ７５及び／又はＲ７６置換されたそれらの誘導体を挙げることができる。
【００６６】
好適なＨａｒ２基のより特定の例としては、例えばこれらに制限されないが、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルを挙げることができる。
【００６７】
当業者に知られているように、窒素原子を有する化合物はＮ−オキシドを形成することができる。特に、イミン窒素、殊に複素環又は複素芳香族環のイミン窒素又はピリジン型の窒素（＝Ｎ−）原子はＮ−オキシド化して、基＝Ｎ＋（Ｏ−）−を有するＮ−オキシドを形成することができる。このように、フェニルフェナントリジン骨格の５位にイミン窒素原子を有し、更に（Ｒ７の意味に依っては）Ｎ−オキシド状態（＝Ｎ＋（Ｏ−）−）で存在するのに適した１個以上の窒素原子を有する本発明による化合物は、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又はその混合物を形成することが可能である（好適なＮ−オキシドの形成に適した窒素原子の数に依存する）。
【００６８】
従って、本願で使用されるＮ−オキシドという用語は、全ての可能な、特に全ての安定なＮ−オキシド形、例えばモノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又は任意の混合比のその混合物を包含する。
【００６９】
式Ｉの化合物の可能な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸との塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水不溶性の、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用してよい。
【００７０】
他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００７１】
本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００７２】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００７３】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ６及びＲ７は、６−フェニル環がフェナントリジン環系に結合されている結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されていてよく、その際、一実施態様では、メタ位又は、特にパラ位での結合が好ましく、もう一つの実施態様では、メタ位又はパラ位でのＲ７の結合が好ましく、更なるもう一つの実施態様では、メタ位又はパラ位でのＲ７の結合と、Ｒ６が水素であることとが好ましい。
【００７４】
挙げることができるＲ６及びＲ７によって置換されたフェニル基の例は、４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−フェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピロール−１−イル）−フェニル、３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）−フェニル、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル又は３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル又は３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−フェニルの基である。
【００７５】
より挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
本発明の第一の実施態様（実施態様ａ）においては、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、かつ
Ｒ５は、水素であるか、又は
本発明による第二の実施態様（実施態様ｂ）においては、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ５１であり、その際、
Ｒ５１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ２は、Ｒ７２によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個の更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員ないし７員の飽和又は不飽和の複素環基であり、その環には１又は２個のオキソ置換基が結合されており、その際、
Ｒ７２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式の５員の完全不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、Ｒ７４によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の５員又は６員の部分不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１〜３個の窒素原子を有する単環式の完全不飽和の複素環基を表し、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又は、特に本発明による特有の実施態様においては、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個の更なるヘテロ原子とを有する単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される３個までの更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員の完全不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、Ｒ７４によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の５員の部分不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する単環式の６員の完全不飽和の複素環基を表し、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００７６】
より特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ホモピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される３個までの更なるヘテロ原子とを有する単環式の５員の完全不飽和の複素環基であり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、１−Ｎ−（Ｒ７４）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する単環式の６員の完全不飽和の複素環基を表し、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００７７】
より特に挙げるに値する更なる化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈａｒ２であり、その際、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する単環式の６員の完全不飽和の複素環基を表し、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノ又は完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルアミノである化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩である。
【００７８】
なおもより特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ホモピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル又は１，３，４−オキサジアゾリルであり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、１−Ｎ−（Ｒ７４）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００７９】
なおもより特に挙げるに値する更なる化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈａｒ２であり、その際、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００８０】
なおもより特に挙げるに値する更なる化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｈｅｔ３又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ホモピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル又は１，３，４−オキサジアゾリルであり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈｅｔ３は、１−Ｎ−（Ｒ７４）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、その際、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００８１】
なおも更により特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１及びＲ２の１つは、メトキシであり、かつその他がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
例えば、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、例えば２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−チアゾール−４−イル、例えば２−メチル−チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は５−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、例えば５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
例えば４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００８２】
なおも更により特に挙げるに値する更なる化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１及びＲ２の１つは、メトキシであり、かつその他は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈａｒ２であり、その際、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
例えば４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルである化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩である。
【００８３】
なお更により特に挙げるに値するまた更なる化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１及びＲ２の１つは、メトキシであり、かつその他は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ７３によって置換されていてよく、かつ１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、その際、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
例えば１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−チアゾール−４−イル、例えば２−メチル−チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は５−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、例えば５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
例えば４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルである化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩である。
【００８４】
なおも更により特に挙げるに値する特定の化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合されている結合位置に対してメタ位又はパラ位に結合されており、かつＨｅｔ１、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、メチルであり、
Ｈａｒ１は、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、例えば２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、メトキシであり、
Ｒ７６は、メトキシであり、
例えば４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルである化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩である。
【００８５】
なおも更により特に挙げるに値する更なる特定の化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合されている結合位置に対してメタ位又はパラ位に結合されており、かつＨｅｔ１、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペラジン−１−イルであり、その際、
Ｒ７１は、メチルであり、
Ｈａｒ１は、２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、例えば２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ７５及び／又はＲ７６によって置換されていてよく、かつピリジニル又はピリミジニルであり、その際、
Ｒ７５は、メトキシであり、
Ｒ７６は、メトキシであり、
例えば４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルである化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩である。
【００８６】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の範囲内で、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される化合物である：
本発明の化合物の特定の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシである化合物を含む。
【００８７】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００８８】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【００８９】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、Ｒ１及びＲ２の一方がメトキシであり、他方がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００９０】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、Ｒ１がエトキシ又は、特にメトキシであり、かつＲ２がメトキシ又は、特にエトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００９１】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がメトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００９２】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００９３】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２の１つが２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００９４】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がエトキシ又は、特にメトキシであり、かつＲ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００９５】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００９６】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００９７】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がジフルオロメトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。
【００９８】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ５又は、特にＲ４が（Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル）−Ｏ−基、例えばアセトキシ又はヒドロキシルであり、かつ全ての他の置換基は前記に挙げた任意の化合物で定義したものである化合物を含む。
【００９９】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ５又は、特にＲ４がヒドロキシルである化合物を含む。
【０１００】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６が水素である化合物を含む。
【０１０１】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ７がＨａｒ１、Ｈａｒ２又はＨｅｔ３である化合物が含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ７がＨａｒ２である化合物が含まれる。
【０１０３】
本発明による有利な実施態様は、実施態様ａである。
【０１０４】
本発明の化合物の更なる有利な一実施態様は、実施態様ａに従い、その式中、Ｒ５及びＲ４１が両者とも水素であり、かつＲ１及びＲ２が無関係にＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【０１０５】
本発明の化合物のなおも更なる有利な実施態様は、実施態様ａに従い、その式中、Ｒ５が水素であり、かつＲ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【０１０６】
本発明の化合物のまたなおも更なる有利な実施態様は、実施態様ａに従い、その式中、Ｒ５及びＲ４１が両者とも水素であり、かつＲ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【０１０７】
より挙げるに値する本発明による好適な化合物は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ５又は、特にＲ４がヒドロキシルである化合物を含む。
【０１０８】
本発明により例示される化合物は、
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２Ｓ，４ａＳ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、及び
（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール
から選択される化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩を含んでよい。
【０１０９】
有利には、付随する“生物学的調査”の第Ａ表に列記される本発明による化合物及び、特にそのエナンチオマー、特に式Ｉａ＊＊＊＊＊を有するエナンチオマー、並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩が、本発明の特に関心が持たれる態様として挙げられるべきである。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、４ａ位及び１０ｂ位に少なくともキラル中心を有し、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４及びＲ５の意味に依っては、１位、２位、３位及び４位に追加的なキラル中心を有するキラル化合物である。
【０１１１】
【化２】
2007526284.tif 000004
【０１１２】
従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体を含む。式Ｉで示され、式中、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある化合物が有利である。純粋なシスエナンチオマー及びそれらの任意の混合比の混合物及び、例えばラセミ体がこの文脈においてより好ましい。
【０１１３】
この文脈で特に有利なものは、式Ｉで示され、その式中、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式（Ｉ＊）：
【０１１４】
【化３】
2007526284.tif 000005
に示される立体配置を有する化合物である。
【０１１５】
例えば、式Ｉ＊の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味し、かつＲ４が−ＯＲ４１を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。
【０１１６】
実施態様ａによる式Ｉの更に有利な化合物は、２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉａ＊＊と式Ｉａ＊＊＊と式Ｉａ＊＊＊＊：
【０１１７】
【化４】
2007526284.tif 000006
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である
例えば、式Ｉａ＊＊の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｓは２位にあり、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。
【０１１８】
例えば、式Ｉａ＊＊＊の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは２位にあり、Ｓは４ａ位にあり、かつＳは１０ｂ位にある。
【０１１９】
例えば、式Ｉａ＊＊＊＊の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｓは２位にあり、Ｓは４ａ位にあり、かつＳは１０ｂ位にある。
【０１２０】
実施態様ａによる式Ｉの殊に有利な化合物は、２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉａ＊＊＊＊＊：
【０１２１】
【化５】
2007526284.tif 000007
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【０１２２】
例えば、式Ｉａ＊＊＊＊＊の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは２位にあり、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。
【０１２３】
実施態様ｂによる式Ｉの有利な化合物は、３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉｂ＊＊と式Ｉｂ＊＊＊と式Ｉｂ＊＊＊＊：
【０１２４】
【化６】
2007526284.tif 000008
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【０１２５】
例えば、式Ｉｂ＊＊の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは３位にあり、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。
【０１２６】
例えば、式Ｉｂ＊＊＊の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｓは３位にあり、Ｓは４ａ位にあり、かつＳは１０ｂ位にある。
【０１２７】
例えば、式Ｉｂ＊＊＊＊の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは３位にあり、Ｓは４ａ位にあり、かつＳは１０ｂ位にある。
【０１２８】
実施態様ａによる式Ｉの殊に有利な化合物は、３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉｂ＊＊＊＊＊：
【０１２９】
【化７】
2007526284.tif 000009
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【０１３０】
例えば、式Ｉｂ＊＊＊＊＊の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｓは３位にあり、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。
【０１３１】
本発明による実施態様ａ及びｂの意味の範囲内で、式Ｉａ＊＊＊＊＊の化合物は特に強調されるべきである。
【０１３２】
エナンチオマーは自体公知のように分割できる（例えば適当なジアステレオマー化合物の調製及び分割によって）。このように、例えばエナンチオマー分割は、遊離アミノ基を有する出発化合物、例えば以下に定義される式ＩＶａ又はＶＩＩｂの出発化合物の段階で実施することができる。
【０１３３】
【化８】
2007526284.tif 000010
【０１３４】
エナンチオマーの分割は、例えば式ＩＶａ又はＶＩＩｂで示されるラセミ化合物と光学活性酸、有利にはカルボン酸との塩形成を実施し、引き続き塩の分割及び該塩からの所望の化合物の遊離を行うことによって実施してよい。この関連で挙げることができる光学活性カルボン酸の例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キニン酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸である。選択的に、式ＩＶａ又はＶＩＩｂのエナンチオマー的に純粋な出発化合物は、不斉合成によって製造できる。エナンチオマー的に純粋な出発化合物並びに式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物は、キラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割によって、キラル補助試薬による誘導体化、引き続きのジアステレオマー分割及びキラル補助基の除去によって、又は適当な溶剤からの（分別）結晶化によって得ることもできる。
【０１３５】
本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように、かつ以下に特記される反応段階に従って、又は特に以下の実施例に例として記載されるように、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の合成手法又は合成ストラテジーに従って製造することができる。
【０１３６】
式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が前述の意味を有する、実施態様ａ又は実施態様ｂによる化合物（すなわち式Ｉａ又はＩｂのそれぞれの化合物）は、以下に記載されるようにして得ることができる。
【０１３７】
実施態様ａによる式Ｉａの化合物は、以下の反応式Ｉに記載され示されるようにして製造することができる。
【０１３８】
反応式Ｉに示される合成経路の第一の反応段階において、式Ｖａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５が実施態様ａで挙げた意味を有し、その際、Ｒ４１が水素以外である化合物は、式ＶＩａの相応の化合物から基Ｒ４１（Ｒ４１は水素以外である）の導入によって製造される。導入反応は、エーテル化反応又はエステル化反応について自体慣用の方法で又は以下の実施例の例として記載されるように実施される。
【０１３９】
反応式Ｉ：
【０１４０】
【化９】
2007526284.tif 000011
【０１４１】
反応式Ｉに示される合成経路の後続の反応段階において、式Ｖａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５が実施態様ａで挙げた意味を有し、その際、Ｒ４１が水素以外である化合物のニトロ基を、式ＩＶａの相応の化合物のアミノ基に還元する。前記の還元は、当業者に公知のように、例えばJ. Org. Chem. 1962, 27, 4426に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。より詳細には、その還元は、例えば接触水素化によって、例えばラネーニッケル又は貴金属触媒、例えば活性炭素上パラジウムの存在下に、好適な溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、室温においてかつ常圧又は高められた圧力下に実施することができる。場合により触媒量の酸、例えば塩酸を溶剤に添加してよい。しかしながら有利には、還元は水素生成混合物、例えば金属、亜鉛、亜鉛・銅カップル（Zinc copper couple）又は鉄と有機酸、例えば酢酸又は鉱酸、例えば塩酸とを使用して実施される。より有利には還元は、亜鉛・銅カップルを使用して有機酸又は無機酸の存在下に実施される。かかる亜鉛・銅カップルは当業者に公知の方法で得られる。式ＩＶａで示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５が実施態様ａにおいて示される意味を有し、その際、Ｒ４１が水素以外であり、かつ接触水素化に対して感受性な化合物は、式Ｖａの相応の化合物から、ニトロ基の選択的還元によって、当業者に公知のように、例えば水素転移反応によって、金属触媒、例えばパラジウム、又は有利にはラネーニッケルの存在下に、溶剤として低級アルコール中で、例えばギ酸アンモニウム又は、有利にはヒドラジン水化物を水素供与体として使用することで製造できる。
【０１４２】
式ＩＩａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が実施態様ａに示される意味を有し、その際、Ｒ４１が水素である化合物は、式ＩＶａの相応の化合物から、式ＩＩＩで示され、その式中、Ｘが好適な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物との反応によって得ることができる。
【０１４３】
選択的に、式ＩＩａの化合物は、式ＩＶａで示される及び式ＩＩＩで示される、それらの式中、Ｘはヒドロキシルである相応の化合物から、当業者に公知のアミド結合カップリング剤との反応によって製造することもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
【０１４４】
式ＩＩＩの化合物は公知であるか、又は公知のようにも製造できる。
【０１４５】
式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が実施態様ａで挙げられる意味を有し、その際、Ｒ４１が水素以外である化合物は、式ＩＩａの相応の化合物の環状縮合によって得ることができる。
【０１４６】
前記の環状縮合は、当業者に自体公知のように又は以下の実施例に例として記載されるように、Bischler-Napieralski（例えばJ.Chem.Soc., 1956, 4280-4282に記載されるように）に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又はオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばイソプロピルアセテート又はアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、低減された温度で、又は室温で、又は高められた温度で、又は使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。必要に応じて、前記の環状縮合反応は、１種以上の好適なルイス酸、例えば好適な金属ハロゲン化物（例えば塩化物）又はスルホン酸塩（例えばトリフレート）、例えば希土類金属塩、例えば無水三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテレート、四塩化チタン又は、特に四塩化スズなどの存在下で実施できる。
【０１４７】
以下の反応式２は、式ＶＩａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が実施態様ａで示した意味を有する化合物を、式ＶＩＩａの相応の化合物からカルボニル基の還元反応を介して合成することを示している。前記の還元反応のために適当な還元剤は、例えば金属水素化物化合物、例えばジイソプロピルアルミニウム水素化物、ボラン、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウム、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素ナトリウム、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素リチウム、β−イソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどである。前記の還元剤の有利な例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、β−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン及びトリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウムである。前記の還元剤の最も有利な例は、β−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン及びトリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウムであり、これらは両者とも式ＶＩａの化合物を立体選択的に製造することを可能にする。本願での“立体選択的に”とは、１位及び３位の水素原子がシクロヘキサン環により定義される平面の反対側に位置する式ＶＩａの化合物が優勢的に得られることを意味している。
【０１４８】
反応式２：
【０１４９】
【化１０】
2007526284.tif 000012
【０１５０】
式ＶＩＩａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が実施態様ａに挙げた意味を有する化合物は、公知であるか、又は式ＩＸａで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味を有する化合物と、式ＶＩＩＩａで示され、その式中、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が実施態様ａに挙げた意味を有する化合物との反応によって得ることもできる。付加環化反応は、当業者に自体公知の方法で、ディールス−アルダー反応に従って、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又はJ. Org. Chem. 1952, 17, 581に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。
【０１５１】
式ＶＩａ又はＶａで示され、そのフェニル環及びニトロ基が互いにトランス位にある化合物を、当業者に公知の方法で、相応のシス化合物に、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又は以下の実施例に記載されるように変換することもできる。
【０１５２】
式ＶＩＩＩａ及びＩＸａの化合物は、公知であるか、又は公知のようにして製造することができる。式ＩＸａの化合物は、例えば当業者に公知の方法で、式Ｘａの化合物から、例えばJ. Chem. Soc. 1951, 2524又はJ. Chem. Soc. 1951, 2524又はJ. Org. Chem. 1944, 9, 170又は以下の実施例に記載されるように製造できる。
【０１５３】
式Ｘａで示され、式中、Ｒ1及びＲ2が実施態様ａで示した意味を有する化合物は、公知であるか、又は当業者に公知の方法で、例えばBer. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203に記載のように製造することもできる。
【０１５４】
実施態様ｂによる式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４及びＲ５１が実施態様ｂに記載した意味を有し、その際、Ｒ５１が水素以外である化合物は、以下の反応式３に記載及び示されるようにして製造することができる。
【０１５５】
以下の反応式３における第一の反応工程において、式ＶＩＩＩｂで示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が前記の実施態様ｂに示した意味を有する化合物のニトロ基を還元して、式ＶＩＩｂの相応の化合物が得られる。前記の還元反応は、当業者に公知のように、例えばJ. Org. Chem. 1962, 27, 4426に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。殊に、還元は、例えばＶＩＩＩｂの化合物と水素生成混合物、例えば有利には緩慢な酸性媒体、例えば酢酸中の金属亜鉛とを低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール中で室温又は高められた温度で、又は有利には溶剤混合物の沸点温度で実施してよい。選択的に、還元は、ニトロ基の選択的還元によって、当業者に公知の方法で、例えば金属触媒、例えばパラジウム又は有利にはラネーニッケルの存在下に、適当な溶剤、有利には低級アルコール中で、例えばギ酸アンモニウム又は有利にはヒドラジン水和物を水素供与体として使用して実施してよい。
【０１５６】
反応式３：
【０１５７】
【化１１】
2007526284.tif 000013
【０１５８】
得られた式ＶＩＩｂの化合物を、例えば以下の実施例に例として記載されるように、式ＩＩＩで示され、その式中、Ｒ６及びＲ７が前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物と反応させて、式ＶＩｂの相応の化合物を得ることができる。
【０１５９】
選択的に、式ＶＩｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が実施態様ｂで示した意味を有する化合物は、例えば式ＶＩＩｂで示される及び式ＩＩＩで示される、その式中、Ｘがヒドロキシルである相応の化合物から、当業者に公知のアミド結合架橋試薬との反応によって製造することもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
【０１６０】
後続工程において、式ＶＩｂの化合物を、以下の実施例に記載されるように又は当業者に公知のようにして実施できるエポキシ化反応によって、例えば適当なエポキシ化法又は適当なエポキシ化試薬、例えば過酸（例えばｍ−クロロペル安息香酸）又は有機もしくは無機のペルオキシド（例えばジメチルジオキシラン、過酸化水素又は過硫酸塩）を使用して転化させて、式Ｖｂの相応の化合物となる。
【０１６１】
得られた式Ｖｂの化合物を、当該技術分野で知られる方法によって還元させて、式ＩＶｂの相応の化合物にすることができる。殊には、前記の還元反応は、例えば以下の実施例に例として記載されるように、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用して実施してよい。選択的に、前記の還元反応は、例えば水素化アルミニウムリチウム又は貴金属を含有する還元性混合物、例えば二酸化白金又はパラジウム及び適当な水素供与体を用いて実施してもよい。前記の還元法のそれぞれを用いて、式Ｖｂの化合物を、主として、レジオ選択的にかつジアステレオ選択的に転化させて、式ＩＶｂの化合物にすることができ、その際、１位のヒドロキシル基及び３位のアミド基は、シクロヘキサン環によって定義される平面の同じ側に位置する。
【０１６２】
更に当業者には、有利にはヒドロキシル基及び水素原子が結合しているキラル炭素原子の絶対配置が逆であってよいことは知られている。こうして、式ＩＶｂの化合物の１位の炭素原子の立体配置を場合により逆転することができる。式ＩＶｂの化合物の１位の立体配置の前記の逆転は、当業者に公知の方法で、例えば適当な離脱基により１位を誘導体化し、かつ引き続き適当な求核試薬によりＳＮ２機構による求核置換反応で該離脱基を交換することによって達成できる。選択的に、式ＩＶｂの化合物の１位の立体配置の逆転は、例えば以下の実施例に例として記載されるように、以下の反応式４に示される引き続き特定された２工程法に従って得ることもできる。より詳細には、反応式２に示される前記の方法の第一工程において、式ＩＶｂ＊で示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７が実施態様ｂに示される意味を有し、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ４が水素であり、かつ１位がＲ配置を有する例としての化合物は酸化反応により転化させて、式ＩＸｂの相応の化合物となる。前記の酸化は、同様にして、自体慣用の条件下に、例えばクロラニル、大気酸素、二酸化マンガン又は、有利には酸化クロムを酸化剤として用いて実施される。次いで、第二段階において、得られた式ＩＸｂの化合物を、そのケト基を、有利には金属水素化物化合物又は、殊に金属ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウムにより当該技術分野で知られる還元反応によって転化させて、式ＩＶｂ＊＊で示され、その式中、１位はここではＳ配置を有し、こうして１位の炭素原子の立体配置は、式ＩＶｂ＊の前記化合物について逆転されている相応の化合物となる。
【０１６３】
反応式４：
【０１６４】
【化１２】
2007526284.tif 000014
【０１６５】
前記の反応式３に示される合成経路の後続の反応段階において、式ＩＶｂの化合物を、Ｒ５１基（Ｒ５１は水素以外である）の導入によって転化させて、相応の式ＩＩｂの化合物となる。導入反応は、自体慣用の方法（例えばアルキル化又はアシル化反応を介して）で又は以下の実施例の例として記載されるように実施される。
【０１６６】
環化反応により、式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５１、Ｒ６及びＲ７が実施態様ｂに示される意味を有し、その際、Ｒ５１が水素以外である化合物とするには、例えば以下の実施例に例として記載されるようにして、又はそれと同様に又は類似に、又は実施態様ａによる化合物について上述したようにして実施することができる。
【０１６７】
式ＶＩＩＩｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が実施態様ｂに示される意味を有する化合物は、公知であるか、又は、例えば反応式５に示されるように、式ＩＸａで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味を有する化合物と、式Ｘｂで示され、式中、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が実施態様ｂに示される意味を有する化合物とを反応させることによって得ることもできる。
【０１６８】
反応式５：
【０１６９】
【化１３】
2007526284.tif 000015
【０１７０】
付加環化反応は、この場合に当業者に自体公知の方法で、ディールス−アルダー反応に従って、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又はJ. Org. Chem. 1952, 17, 581に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。
【０１７１】
式ＶＩＩＩｂで示され、そのフェニル環及びニトロ基が互いにトランス位にある化合物を、当業者に公知の方法で、相応のシス化合物に、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又は以下の実施例に記載されるように変換することもできる。
【０１７２】
式Ｘｂの化合物は公知であるか、又は公知のようにも製造できる。
【０１７３】
選択的に、式ＩＩｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５１、Ｒ６及びＲ７が実施態様ｂで示した意味を有し、その際、Ｒ５１が水素以外である化合物（特に、式ＩＩｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５１が実施態様ｂで示した意味を有し、その際、Ｒ５１が水素以外であり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ４が全て水素である化合物）は、反応式６に示されるようにして、そして以下の実施例に例として記載されるようにして得ることもできる。
【０１７４】
反応式６で概要を示した経路の第一の反応段階において、式ＶＩＩｂの化合物のアミノ基を、当該技術分野で知られる保護基ＰＧ１、例えばｔ−ブトキシカルボニル基で保護する。保護された化合物をヒドロホウ素化反応に供して、２段階を介して、式ＸＩｂの化合物が得られる。前記のヒドロホウ素化反応は、以下の実施例に記載されるようにして、好適な（ヒドロ）ホウ素化剤、例えば９−ＢＢＮ、イソピノカンフェイルボランなど、又は特にボラン−テトラヒドロフラン（Ｈ３Ｂ−ＴＨＦ）を用いて、有利には周囲温度で実施される。
【０１７５】
得られた化合物を次いで、前記に記載されるのと同様にしてＲ５１基（Ｒ５１は水素以外である）の導入によって転化させて、式ＸＩｂの化合物にする。
【０１７６】
反応式６に示される合成経路の後続の反応段階において、式ＸＩｂの化合物を、保護基ＰＧ１の脱保護及び式ＩＩの化合物によるアミド化によって転化させて式ＩＩｂの相応の化合物にする。前記反応は、自体慣用の様式で、又は本発明の明細書又は以下の実施例に記載されるようにして実施される。
【０１７７】
必要に応じて、前記のヒドロホウ素化反応を介して得られた生成物又は、好適には、Ｒ５１置換されたその誘導体を、生ずる立体異性体副生成物及び/又はレジオ異性体副生成物から、当業者に公知の方法によって、例えばクロマトグラフィー分離技術によって精製する。
【０１７８】
反応式６：
【０１７９】
【化１４】
2007526284.tif 000016
【０１８０】
本発明による化合物の６−ヘテロシクリルフェニル基のヘテロシクリル部を式ＩＩＩのヘテロシクリル安息香酸内に導入する前記の合成経路の代わりに、ヘテロシクリル部を、適宜かつ必要に応じて該合成経路の別の段階で導入することもできる。
【０１８１】
例えば、本発明による化合物の６−ヘテロシクリルフェニル基のヘテロシクリル部を、任意の適切な合成段階において、当該技術分野で知られるシアノ、カルバモイル、ホルミル、アミノ、アミジノ、エステル又はアミド基などの誘導体化によって複素環を得ることで形成させることもできる。
【０１８２】
このように、例えばヘテロシクリル部は、当該技術分野に従って、例えばJ. Org. Chem. 1993, 58, 3381-3383；J. Org. Chem. 1993, 58, 2628-2630；J. Med. Chem. 1986, 29, 2174-2183又はBiorg. Med. Chem. 2001, 9, 585-592に従って（これらの開示をもって本願に開示されたものとする）、そして以下の反応式７に記載されるようにして又はそれと同様又は類似に形成させることができる。
【０１８３】
反応式７：
【０１８４】
【化１５】
2007526284.tif 000017
【０１８５】
好適であれば、一定の式Ｉの化合物を、記載と同様にして得ることができる相応のブロモフェニル−フェナントリジン化合物と、少なくとも１個のＮＨ原子を有する好適な複素環式化合物とから出発して、ブッフヴァルト−ハルトヴィッヒ（Buchwald-Hartwig）−カップリング反応を介して得ることもできる。
【０１８６】
場合により、式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法によって転化させて、更なる式Ｉの化合物にすることもできる。殊に、例えば、式Ｉで示され、その式中、
ａ）Ｒ４１又はＲ５１が水素である化合物から、エステル化反応によって相応のエステル化合物を得ることができる；
ｂ）Ｒ４１又はＲ５１が水素である化合物から、エーテル化反応によって相応のエーテル化合物を得ることができる；
ｃ）Ｒ４１又はＲ５１がアシル基、例えばアセチル基である化合物から、脱エステル化（例えば鹸化）反応によって相応のヒドロキシル化合物を得ることができる；
ｄ）Ｒ７５が塩素である化合物から、Ｎ求核試薬、Ｓ求核試薬又はＯ求核試薬による求核置換反応を介して、更なる式Ｉの化合物を得ることができる。場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。
【０１８７】
更に式Iの化合物を、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【０１８８】
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えばT.Greene and P.Wuts著“Protective Groups in Organic Synthesis”（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ｒｄ Ed）又はP.Kocienski著“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”（Thieme Medical Publishers, 2000）で述べられている。
【０１８９】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【０１９０】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１９１】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。
【０１９２】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１９３】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１９４】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない式Ｉの他の化合物は、同様に又は類似に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【０１９５】
以下の実施例に最終化合物として挙げられる化合物並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びそのＮ−オキシドの塩は、本発明の有利な対象である。
【０１９６】
実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎ．は分を表し、Ｒfは、薄層クロマトグラフィーにおける保持時間を表し、ｓ．ｐ．は、焼結点を表し、ＥＦは実験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、ｆｎｄ．は実測値を表し、ｃａｌｃ．は計算値を表し、他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。
【０１９７】
立体化学における通常の実施に従って、ＲＳ及びＳＲという記号はラセミ体の各キラル中心の特定の立体配置を示すために使用される。より詳細には、例えば表現“（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）”は立体配置（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）を有する一方のエナンチオマーと立体配置（２Ｓ，４ａＳ，１０ｂＳ）を有する他方のエナンチオマーとを有するラセミ体を表す。
【０１９８】
実施例
最終化合物
１．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
３８８ｍｇの酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−２−イルエステル（実施例９）を、１ｍｌのジクロロメタン及び５ｍｌのメタノール中に溶解させる。１３８ｍｇの炭酸セシウムを添加し、そして該溶液を４８時間撹拌する。該反応混合物をシリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、２９６ｍｇの表題化合物が無色のフォーム状物として得られる。
【０１９９】
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３；ＭＷ：計算値：４１７．５１
ＭＳ：実測値：４１８．３（ＭＨ＋）
２．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
表題化合物は、実施例１について記載されるのと同様にして、化合物１０を出発化合物として使用して得られる。
【０２００】
ＥＦ：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３；ＭＷ：計算値：４４９．６
ＭＳ：実測値：４５０．４（ＭＨ＋）
３．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
表題化合物は、実施例１について記載されるのと同様にして、化合物１１を出発化合物として使用して得られる。
【０２０１】
ＥＦ：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ５；ＭＷ：計算値：４８９．５８
ＭＳ：実測値：４９０．３（ＭＨ＋）
４．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
表題化合物は、実施例１について記載されるのと同様にして、化合物１２を出発化合物として使用して得られる。
【０２０２】
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ；ＭＷ：計算値：４３５．５５
ＭＳ：実測値：４３６．１（ＭＨ＋）
５．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
表題化合物は、実施例１について記載されるのと同様にして、化合物１３を出発化合物として使用して得られる。
【０２０３】
ＥＦ：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４；ＭＷ：計算値：４３６．５６
ＭＳ：実測値：４３７．３（ＭＨ＋）
６．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
表題化合物は、実施例１について記載されるのと同様にして、化合物１４を出発化合物として使用して得られる。
【０２０４】
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３；ＭＷ：計算値：４４７．５４
ＭＳ：実測値：４４８．２（ＭＨ＋）
７．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
表題化合物は、実施例１について記載されるのと同様にして、化合物１５を出発化合物として使用して得られる。
【０２０５】
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ；ＭＷ：計算値：４６９．５
ＭＳ：実測値：４７０．１（ＭＨ＋）
８．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
表題化合物は、実施例１について記載されるのと同様にして、化合物１６を出発化合物として使用して得られる。
【０２０６】
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ；ＭＷ：計算値：４６９．５
ＭＳ：実測値：４７０．２（ＭＨ＋）
９．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
２．５２ｇの五塩化リンを３ｍｌのジクロロメタン中に懸濁する。１．４４３ｇの粗製の酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシルエステル（化合物Ａ１）を、１５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、それを添加し、そして該反応混合物を室温で一晩撹拌する。該反応混合物を氷浴で冷却させ、そして１０ｍｌのジクロロメタンと１０ｍｌのトリエチルアミンとの混合物を添加し、次いで激しく撹拌しながら５ｍｌの水を慎重に添加し、引き続き５ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、８５１ｍｇの表題化合物が得られる。
【０２０７】
ＥＦ：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４；ＭＷ：計算値：４５９．５５
ＭＳ：実測値：４６０．２（ＭＨ＋）
以下に明示又は記載される（化合物Ａ２〜Ａ８）又は当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当な出発化合物から出発して、実施例９と同様の手順に従って以下の化合物及びまた更なる明示されていない類似の関連化合物も得られる：必要に応じて、環化反応を、ルイス酸、例えば四塩化スズの触媒量の存在下に実施することができる。
【０２０８】
１０．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
１１．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ６；ＭＷ：計算値：５３１．６１
ＭＳ：実測値：５３２．３（ＭＨ＋）
１２．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ；ＭＷ：計算値：４７７．５９
ＭＳ：実測値：４７８（ＭＨ＋）
１３．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−５−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ５；ＭＷ：計算値：４７８．５９
ＭＳ：実測値：４７９．３（ＭＨ＋）
１４．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
１５．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４；ＭＷ：計算値：５１１．５３
ＭＳ：実測値：５１２．２（ＭＨ＋）
１６．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４；ＭＷ：計算値：５１１．５３
ＭＳ：実測値：５１２．２（ＭＨ＋）
以下の化合物及び更なる関連するが明記されていない類似の化合物は、実施例１について記載されるのと同様にして、以下に挙げられる又は明記される好適な出発化合物（化合物２５〜３２）又は当業者に公知のようにして本願に記載される実施例と同様又は類似に製造することができる好適な出発化合物を用いて得られる。
【０２０９】
１７．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ；ＭＷ：計算値：４８４．５７
ＭＳ：実測値：４８５．２（ＭＨ＋）
１８．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３；ＭＷ：計算値：４８３．５２
ＭＳ：実測値：４８４．１（ＭＨ＋）
１９．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４；ＭＷ：計算値：４５４．４８
ＭＳ：実測値：４５５．２（ＭＨ＋）
２０．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３；ＭＷ：計算値：４５４．４８
ＭＳ：実測値：４５５．３（ＭＨ＋）
２１．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３；ＭＷ：計算値：４５３．４９
ＭＳ：実測値：４５４．３（ＭＨ＋）
２２．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４；ＭＷ：計算値：４３３．５１
ＭＳ：実測値：４３４．３（ＭＨ＋）
２３．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４；ＭＷ：計算値：４３３．５１
ＭＳ：実測値：４３４．３（ＭＨ＋）
２４．  （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
以下に明示又は記載される（化合物Ａ９〜Ａ１６）又は当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当な出発化合物から出発して、実施例９と同様の手順に従って以下の化合物及びまた更なる明示されていない類似の関連化合物も得られる：必要に応じて、環化反応を、ルイス酸、例えば四塩化スズの触媒量の存在下に実施することができる。
【０２１０】
２５．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
２６．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
２７．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
２８．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−８−メトキシ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
２９．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
３０．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
３１．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
３２．  酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
以下の化合物は、相応のラセミ体から、クロマトグラフィーによる精製によって得られ、このことは、以下の１種以上のカラムを用いて実施することができる：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍ（２５０×２０ｍｍ）、２５℃、ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１；２０ｍｌ／分、３４０ｎｍで検出；
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ（２８５×１１０ｍｍ）、３０℃、アセトニトリル／イソプロパノール＝９５：５；５７０ｍｌ／分、２５０ｎｍ又は２８０ｎｍで検出；
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ（２５０×５０ｍｍ）、周囲温度、ヘプタン／イソプロパノール＝９５：５、１２０ｍｌ／分、３３０ｎｍで検出；又は
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）５０８０１ ２０μｍ（２５０×５０ｍｍ）、２５℃、メタノール、１２０ｍｌ／分、３３０ｎｍで検出。
【０２１１】
３３．  （２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−６−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３；ＭＷ：計算値：４１７．５１
ＭＳ：実測値：４１８．３（ＭＨ＋）
［α］２０Ｄ＝−７１゜
３４．  （２Ｓ，４ａＳ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３；ＭＷ：計算値：４１７．５１
ＭＳ：実測値：４１８．２（ＭＨ＋）
３５．  （２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−８−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
表題化合物は、実施例１に記載されるのと同様にして、酢酸（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（化合物３６）を用いて得ることができる。
【０２１２】
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３；ＭＷ：計算値：４４７．５４
ＭＳ：実測値：４４８．２（ＭＨ＋）
［α］２０Ｄ＝−８８゜
３６．  酢酸（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（｛１−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル（化合物Ａ１７）から出発して、表題化合物は、実施例９と同様の手順に従って得られる。必要に応じて、環化反応を、ルイス酸、例えば四塩化スズの触媒量の存在下に実施することができる。
【０２１３】
３７．  （２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
表題化合物は、実施例１に記載されるのと同様にして、酢酸（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（化合物３８）を用いて得ることができる。
【０２１４】
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３；ＭＷ：計算値：４８３．５２
ＭＳ：実測値：４８４．１（ＭＨ＋）
３８．  酢酸（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−（｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル（化合物Ａ１８）から出発して、表題化合物は、実施例９と同様の手順に従って得られる。必要に応じて、環化反応を、ルイス酸、例えば四塩化スズの触媒量の存在下に実施することができる。
【０２１５】
３９．  （３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３；ＭＷ：計算値：４４７．５４
ＭＳ：実測値：４４８．２（ＭＨ＋）
表題化合物は、実施例１について記載されるのと同様にして、化合物４０を出発化合物として使用して得られる。
【０２１６】
４０．  酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル
酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル（化合物Ａ１９）から出発して、表題化合物は、実施例９と同様の手順に従って得られる。必要に応じて、環化反応を、ルイス酸、例えば四塩化スズの触媒量の存在下に実施することができる。
【０２１７】
ＥＦ：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４；ＭＷ：計算値：４８９．５８
ＭＳ：実測値：４９０．２（ＭＨ＋）
出発化合物
Ａ１．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）メタノイル］−アミノ｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
５３３ｍｇの４−イミダゾール−１−イル安息香酸及び５４３ｍｇのＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を窒素下でフラスコ中に入れる。７２６ｍｇの酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ１）及び２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの両者をジクロロメタン中の溶液として添加し、そして該溶液を１６時間撹拌する。該反応物を５ｍｌの水で急冷する。相分離後に、有機層を３ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後に、溶剤を除去することで、１．４４３ｇの粗製表題化合物が得られ、これは、以下の工程で更なる精製をせずに使用される。
【０２１８】
公知の又は公知の手順を介して得られる、例えばＷＯ９８／４０３８２号でテトラゾリル安息香酸について記載されるようにして得られる好適なカルボン酸並びに以下に挙げられる又は明記される好適な出発化合物又は当業者に公知のようにして又は本願に記載される実施例と同様又は類似に製造することができる好適な出発化合物から出発して、以下の化合物及びまた更なる関連の明記されていないが類似の化合物は、実施例Ａ１と同様の手順に従って得られる：
Ａ２．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
Ａ３．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−フェニル）メタノイル］−アミノ｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
Ａ４．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル）メタノイル］−アミノ｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
Ａ５．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
Ａ６．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
Ａ７．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−３−メトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
Ａ８．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−４−メトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
Ａ９．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−（｛１−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
Ａ１０．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−（｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝アミノ）−シクロヘキシルエステル
Ａ１１．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−（｛１−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
Ａ１２．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−（｛１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
Ａ１３．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−（｛１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
Ａ１４．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（｛１−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（｛１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ６）から出発して、表題化合物は、実施例Ａ１５と同様の手順に従って得られる。
【０２１９】
Ａ１５．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（｛１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
６３０ｍｇの酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（｛１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ７）を、触媒量のＤＭＡＰ及び１５ｍｌの無水酢酸と一緒に１２０℃にまで３０分にわたって加熱する。溶剤を除去した後に、６９６ｍｇの粗製の表題化合物が得られ、そして更なる精製を行わずにビシュラー・ナピエラルスキー（Bischer Napieralski）環化に供する。
【０２２０】
公知の又は公知の手順を介して得られる、例えばＷＯ９８／４０３８２号でテトラゾリル安息香酸について記載されるようにして得られる好適なカルボン酸並びに以下に挙げられる又は明記される好適な出発化合物又は当業者に公知のようにして又は本願に記載される実施例と同様又は類似に製造することができる好適な出発化合物から出発して、以下の化合物及びまた更なる関連の明記されていないが類似の化合物は、実施例Ａ１と同様の手順に従って得られる：
Ａ１６．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（｛１−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
Ａ１７．  酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（｛１−［３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
Ａ１８．  酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−（｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝アミノ）−シクロヘキシルエステル
Ａ１９．  酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
Ｂ１．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
以下に挙げる化合物Ｃ１から出発して、表題化合物は、実施例Ｂ２と同様の手順に従って得られる。
【０２２１】
ＥＦ：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４；ＭＷ：３０７．３９
ＭＳ：３０８．０（ＭＨ＋）
Ｂ１ａ．  酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
表題化合物（化合物Ｂ１ｂ）のピログルタメート２４．０ｇ（５５．０ミリモル）を１５０ｍｌの水中に懸濁させ、１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、次いでＫＨＣＯ３飽和溶液をガス発生がやむまで添加する。相分離、水相の再抽出及び合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、溶剤を除去することで、１６．９ｇの塩不含の表題化合物が得られる。分析的カラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ５μ Ｎｏ．ＡＤＨ０ＣＥ−ＤＢ０３０、溶出液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝８０／２０（容量／容量）＋０．１％ジエチルアミン）：保持時間：６．５４分
Ｂ１ｂ．  酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル、Ｌ−ピログルタミン酸の塩
溶液Ａ：ラセミ体の酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ１）５５．２（１８０ミリモル）を、５４０ｍｌのイソプロピルアセテート中に溶解させる。
【０２２２】
溶液Ｂ：１８．６ｇ（１４４ミリモル）のＬ−ピログルタミン酸を、２６０ｍｌのイソプロパノール中に加熱しながら溶解させ、次いで、２９０ｍｌのイソプロピルアセテートを慎重に添加する。
【０２２３】
溶液Ｂを溶液Ａに添加し、そして４８時間放置する。固体を濾過分離し、少量のイソプロピルアセテートで洗浄することで、乾燥後に３２．４８ｇの無色の結晶が、エナンチオマー比９７：３で表題化合物が優勢に得られる。
【０２２４】
融点：１６５〜１６７℃
Ｂ２．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
１０．３７ｇの酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル（化合物Ｃ２）を２４０ｍｌのエタノール中に溶かした溶液を、１６．８ｇの亜鉛粉末と９２０ｍｇの酢酸銅（ＩＩ）一水和物とから酢酸中で製造された亜鉛・銅カップルに添加し、得られた懸濁液を還流させ、そして２６ｍｌの酢酸、３．２ｍｌの水及び２６ｍｌのエタノールで処理する。得られた混合物を更に１５分間還流させる。沈殿物を吸引濾過し、そして溶剤を除去する。シリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの２／７／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーによる精製を行い、そして相応の溶出フラクションを濃縮させることで、５．１３ｇ（理論値の５５％）の表題化合物が淡褐色の油状物として得られる。Ｒｆ＝０．３５（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝２／７／１）
以下に記載の適当な出発化合物Ｃ３、Ｃ４又はＣ５から出発して、以下の化合物は、実施例Ｂ２と同様の手順に従って得られる：
Ｂ３．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２ＮＯ４；ＭＷ：３２９．３５
ＭＳ：３３０．０（ＭＨ＋）
Ｂ４．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２ＮＯ４；ＭＷ：３２９．３５
ＭＳ：３３０．０（ＭＨ＋）
Ｂ５．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
Ｂ５ａ．  酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
表題化合物は、化合物Ｂ１ａについて記載したのと同様にして、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて得られる。
【０２２５】
Ｂ５ｂ．  酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル、Ｌ−ピログルタミン酸の塩
３４３ｍｇ（１．００ミリモル）の酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ５）を３ｍｌのイソプロパノール中に溶解する。１０３ｍｇ（０．８０ミリモル）のＬ−ピログルタミン酸を２ｍｌのイソプロパノール中に溶かした溶液を添加する。濾過と乾燥をした後に、１６２ｍｇのピログルタミン酸塩が、エナンチオマー比９７：３で表題化合物が優勢に単離される。
【０２２６】
Ｂ６．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（｛１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−｛［１−（３−シアノ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシルエステル（化合物Ｃ６）から出発して、表題化合物は、実施例Ｂ７と同様の手順に従って得られる。
【０２２７】
Ｂ７．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−｛［１−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−シクロヘキシルエステル
２８７ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を７ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして１６５ｍｇの水酸化ナトリウム（２０ｍｌの水中に溶解した）を添加する。９００ｍｇ（２．０６ミリモル）の酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−｛［１−（４−シアノ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシルエステル（化合物Ｃ７）を８ｍｌのエタノール中に溶解させ、その溶液を添加し、そして該混合物を８５℃で２時間加熱する。溶剤を除去した後に、残留物を水とジクロロメタンとの混合物中に溶解させる。相分離と、水層のジクロロメタンによる数回の再抽出と、合した有機相の硫酸ナトリウムでの乾燥と、クロマトグラフィーによる精製との後に、６５４ｍｇの表題化合物が得られる。
【０２２８】
Ｂ８．  酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
３．０ｇ（７．３６ミリモル）の酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ｃ８）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ６ｍｌ中に溶解させ、そして３０分間撹拌する。溶剤を除去した後に、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして２５ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液を慎重に添加する。相分離、水相の再抽出及び合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後に、溶剤を除去することで、２．２５ｇの表題化合物が得られる。
【０２２９】
ＥＦ：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４；ＭＷ：３０７．３９
ＭＳ：３０８．１（ＭＨ＋）
Ｂ９．  酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
表題化合物は、化合物Ｃ９から、化合物Ｂ８について記載したのと同様にして得ることができる。
【０２３０】
Ｃ１．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル
以下に挙げる化合物Ｄ１から出発して、、表題化合物は、実施例Ｃ２と同様の手順に従って得られる。
【０２３１】
Ｃ２．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル
１０．１８ｇの（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール（化合物Ｄ２）を、１００ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を１００℃に１〜２時間かけて加熱する。溶剤を除去した後に、残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの２／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。相応の溶出フラクションを濃縮することで、１０．３７ｇ（理論値の８９％）の表題化合物が油状物として得られる。
【０２３２】
Ｒｆ＝０．３２（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）
以下に記載の出発化合物から出発して、実施例Ｃ２と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：
Ｃ３．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
Ｃ４．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
Ｃ５．  酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキシルエステル
Ｃ６．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−｛［１−（３−シアノ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシルエステル
酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ１）及びｍ−シアノ安息香酸から出発して、表題化合物は実施例Ａ１と同様の手順に従って得られる。
【０２３３】
Ｃ７．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−｛［１−（４−シアノ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシルエステル
酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ１）及びｐ−シアノ安息香酸から出発して、表題化合物は実施例Ａ１と同様の手順に従って得られる。
【０２３４】
Ｃ８．  酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
２２．６４ｇ（６５ミリモル）の［（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ６）を、１８０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、そして５０ｍｌのＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を滴加する（３０分）。２時間撹拌した後に、該混合物を氷浴を用いて冷却させ、そして３０ｍｌのＨ２Ｏ２（３０％）及び６０ｍｌの水性ＮａＯＨ（３Ｍ）を添加する。該混合物を室温で３０時間にわたって撹拌する。４００ｍｌの水及び２００ｍｌのジクロロメタンを添加する。相分離、水相の再抽出及び合した有機層の乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）の後に、溶剤を除去し、粗生成物（２３．４２ｇ、２種の上述のレジオ異性体の混合物、表題化合物が優勢で〜２：１）を更なる精製をせずに直接用いる。次いで前記の粗製材料を５０ｍｌのピリジン中に溶解させる。５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン及び６０ｍｌの無水酢酸を添加し、そして該混合物を１００℃で９０分にわたって撹拌する。溶剤及び無水酢酸を除去する（飽和ＮａＨＣＯ３飽和溶液）。クロマトグラフィーによる精製によって、９．４ｇの表題化合物が無色のフォームとして得られる。
【０２３５】
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ６；ＭＷ：４０７．５１
ＭＳ：３０８．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）、４０７．８（ＭＨ＋）、４３０．１（Ｍｎａ＋）
Ｃ９．  酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
表題化合物は、化合物Ｄ７から、化合物Ｄ７について記載したのと同様にして得ることができる。
【０２３６】
Ｄ１．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
以下に挙げる化合物Ｅ１から出発して、表題化合物は、実施例Ｄ２と同様の手順に従って得られる。
【０２３７】
Ｄ２．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
１０ｇの（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール（化合物Ｅ２）を１７０ｍｌの無水１，２−ジメトキシエタン中に溶解させる。メタノール中のナトリウムメタノレートの１４．３ｍｌの３０％溶液を滴加する。添加が完了したら、撹拌を１０分間にわたり継続し、そして８５％のリン酸及びメタノールからなる混合物を添加してｐＨ１にする。炭酸水素カリウムの飽和溶液を添加することによって、得られた懸濁液を中和させる。該混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、そしてジクロロメタンで抽出する。溶剤を減圧下で除去して、表題化合物が淡黄色の油状物として得られ、これは結晶化する。該表題化合物は更なる精製なくして後続工程に使用される。Ｒｆ＝０．２９（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
融点：１２６〜１２７℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例Ｄ２と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：
Ｄ３．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｄ４．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｄ５．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｄ６．  ［（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン（化合物Ｅ６）から出発して、表題化合物が化合物Ｄ７について記載されたのと同様にして得られる。
【０２３８】
ＥＦ：Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ４；ＭＷ：３４７．４６
ＭＳ：３７０．１（Ｍｎａ＋）
Ｄ７．  ［（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
１５．１８ｇ（６５．０６ミリモル）の（±）−シス−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン（化合物Ｅ７）及び１４．２１ｇ（６５．１１ミリモル）のＢｏｃ２Ｏを、ジクロロメタン中で２．５時間にわたり撹拌し、次いで溶剤を除去し、そして残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させて、１９．１ｇの表題化合物が得られる。
【０２３９】
ＥＦ：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４；ＭＷ：３３３．４３
ＭＳ：３３４．２（ＭＨ＋）
Ｅ１．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
以下に挙げる化合物Ｆ１から出発して、表題化合物は、実施例Ｅ２と同様の手順に従って得られる。
【０２４０】
Ｅ２．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
窒素雰囲気下に、１６．７６ｇの（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン（化合物Ｆ２）を３００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、該溶液を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中のトリ−ｓ−ブチルホウ水素化カリウムの１Ｍの溶液７５ｍｌを滴加する。更に１時間撹拌した後に、３０％の過酸化水素溶液とリン酸緩衝溶液からなる混合物を添加する。撹拌を更に１０分間にわたり継続し、該反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を濃縮して、フォームが得られ、これをシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの１／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーにより精製し、１０．１８ｇ（理論値の６０％）の表題化合物が得られる。
【０２４１】
ＥＦ：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５；ＭＷ：２８１．３１
ＭＳ：２９９．１（ＭＨ＋）
Ｒｆ＝０．２９（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
融点：１３９〜１４１℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例Ｅ２と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：
Ｅ３．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｅ４．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｅ５．  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｅ６．  （１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン
２−エトキシ−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン（化合物Ｆ６）から出発して、表題化合物が化合物Ｅ７について記載されたのと同様にして得られる。
【０２４２】
Ｅ７．  （±）−シス−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン
４０ｇの（±）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｆ７）を４００ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして４０ｇの亜鉛粉末を添加する。沸点温度にまで加熱した後に、６５ｍｌの氷酢酸を滴加する。次いで反応混合物を濾過し、そして濃縮させる。残留物を希塩酸中に再溶解させ、そしてトルエンで抽出する。水層を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性化し、そしてトルエンで数回抽出する。アルカリ性抽出の合した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーする。１１．５ｇの表題化合物が得られる。
【０２４３】
Ｆ１．  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン
以下に挙げる化合物Ｇ１から出発して、、表題化合物は、実施例Ｆ２と同様の手順に従って得られる。
【０２４４】
Ｆ２．  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン
９０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｇ２）、９０ｍｌの２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン及び１８０ｍｌの無水トルエンをオートクレーブ中に入れ、そこで該混合物を１４０℃で２日間撹拌し、それから冷却させる。１０００ｍｌの酢酸エチルを添加した後に、３００ｍｌの２Ｎの塩酸溶液を撹拌しながら滴加する。相分離を行い、水層をジクロロメタンで３回抽出する。合した有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去して、１５０ｇの粗製表題化合物が得られる。更に精製をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの１／１の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行って、８１．５ｇ（理論値の６７％）の純粋な表題化合物が得られる。
【０２４５】
ＥＦ：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ５；ＭＷ：２７９．３０
ＭＳ：２７９（Ｍ＋）、２９７．１（ＭＮＨ４＋）
Ｒｆ＝０．４７（石油エーテル／酢酸エチル＝1／１）
融点：１４７〜１４８℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例Ｆ２と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：
Ｆ３．  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノン
Ｆ４．  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノン
Ｆ５．  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノン
Ｆ６．  ２−エトキシ−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン
２−エトキシ−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン（化合物Ｇ６）から出発して、表題化合物が化合物Ｆ７について記載されたのと同様にして得られる。
【０２４６】
Ｆ７．  （±）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
１０．０ｇの（±）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｉ１）及び２０．０ｇの水酸化カリウムを１５０ｍｌのエタノール及び３５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。６０ｍｌのエタノール中の１７．５ｍｌの濃硫酸の溶液を次いで、初期温度が４℃を超過しないように滴加する。１時間撹拌した後に、該混合物を１ｌの氷水に添加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、粗生成物をエタノール中で再結晶させる。８．６ｇの表題化合物（融点８２．５〜８４℃）が得られる。
【０２４７】
Ｇ１．  ３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル−ω−ニトロスチレン
当該技術分野で知られる化合物から出発して、表題化合物は、実施例Ｇ２と同様の手順に従って得られる：
Ｇ２．  ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
２０７．０ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、１００．０ｇの酢酸アンモニウム及び１２５ｍｌのニトロメタンを１．０ｌの氷酢酸中で３〜４時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。融点：１４０〜１４１℃収量：１７９．０ｇ
当該技術分野で知られる又は公知の方法に従って、例えばＷＯ９５／０１３３８号に記載されるように又はそれと類似又は同様のようにして得ることができる出発化合物から出発して、以下の化合物は、実施例Ｇ２と同様の手法に従って得られる：
Ｇ３．  ４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−ω−ニトロスチレン
Ｇ４．  ３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
Ｇ５．  ３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
表題化合物は、３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド（化合物Ｈ１）から、実施例Ｇ２と同様の手法に従って得られる。
【０２４８】
Ｇ６．  ２−エトキシ−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン
３−エトキシ−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｇ１）から出発して、表題化合物は化合物Ｇ７について記載されるのと同様にして得られる。
【０２４９】
Ｇ７．  （±）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
５０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｇ２）及び１．０ｇ（９．１ミリモル）のヒドロキノンを２００ｍｌの無水トルエン中に懸濁させ、そして−７０℃で５５．０ｇ（１．０２モル）の液状１，３−ブタジエンで処理する。該混合物を１６０℃で６日間オートクレーブ中で撹拌し、次いで冷却する。幾らかの溶剤を回転蒸発器上で除去し、そして得られた沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノール中で再結晶させる。融点：１１３．５〜１１５．５℃
Ｈ１．  ３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド
１０．０４ｇのイソバニリン及び１５．５ｇの炭酸カリウムをオートクレーブに入れる。５０ｍｌのＤＭＦを添加し、同様に１２．４４ｇの２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンを添加する。オートクレーブを密閉し、６０℃で２０時間加熱する。次いで固体を濾過分離し、そして１２０ｍｌのＤＭＦで洗浄する。約１２０ｍｌの溶剤を留去し、そして残留物を２００ｍｌの氷／水に注ぎ、その際、生成物が沈殿する。スラリーを３０分間撹拌した後に、生成物を濾過分離し、そして乾燥することで、１３．６９ｇの所望の生成物が得られる。
【０２５０】
産業上利用性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
【０２５１】
それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域及び隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性及び／又は慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ、更にはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、又はＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全又は腎臓結石に関連する腎臓及び尿管の疝痛。
【０２５２】
更に、本発明の化合物は、尿崩症、及び大脳の代謝抑制に関連する症状、例えば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、例えば、鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療並びに認知強化のために有用である。
【０２５３】
また更に、本発明の化合物は、真性糖尿病、白血病、骨粗鬆症の治療に有用である。
【０２５４】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０２５５】
更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０２５６】
また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０２５７】
また本発明は、ホスホジエステラーゼによって媒介される疾患、特にＰＤＥ４に媒介される疾患、例えば本願明細書に記載されるか、又は当業者に周知の疾患を治療するための医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【０２５８】
本発明はまた、本発明による化合物の、ＰＤＥ４阻害活性を有する医薬組成物の製造のための使用に関する。
【０２５９】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０２６０】
なおも更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物及び製剤学的に認容性の担体を含有する組成物に関する。前記の組成物は、療法において、例えば前記の疾病の１種以上の治療、予防又は回復のために使用することができる。
【０２６１】
またなおも更に本発明は、ＰＤＥ、特にＰＤＥ４阻害活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０２６２】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似するものである
該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０２６３】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、賦形剤、担体、ビヒクル、希釈剤又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０２６４】
本発明による医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口送達が有利である。
【０２６５】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０２６６】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の定量噴霧式エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０２６７】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０２６８】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０２６９】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製剤学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０２７０】
本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．０１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．００３〜３ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様では、吸入による投与のための用量は１日あたり０．１〜３ｍｇであり、かつ全身治療（経口又は静脈内）の場合の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０２７１】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。
【０２７２】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０２７３】
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。
【０２７４】
組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型ウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０6細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。
【０２７５】
ＳＦ２１昆虫細胞を約１０７細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。
【０２７６】
ＰＤＥ４Ｂ２活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書“phosphodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ２＋、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ５０値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０２７７】
本発明による化合物について測定された代表的な阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０２７８】
表Ａ
ＰＤＥ４活性の阻害
【０２７９】
【表１】
2007526284.tif 000018
【国際調査報告】
2007526284.tif 000022
2007526284.tif 000023
2007526284.tif 000024