(57)【要約】  本発明は、オキシトシン拮抗薬としての活性を有する式（Ｉ）のある種の置換１,２,４−トリアゾール類、その使用、その製造法、及び該阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、性機能障害、特に早漏（Ｐ.Ｅ．）を包含する種々の治療領域における有用性を有している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007505888.tif 000123
［式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは、同一でも異なってもよく、Ｃ−Ｒ6又はＮを表し；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳ並びにそのＮ−オキシドから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環芳香族複素環であって、該環は、同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択される２つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された複素環；
から選択され；
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ、ＯＲ9、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2；
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環のＮ−結合複素環であって、該環は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された複素環；及び、
（iii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＮ−結合の
５〜７員環の複素環で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
から選択され；
Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なってもよく、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＮ−結合の５〜７員環複素環から各々独立に選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される］
の化合物、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体；［但し、式（Ｉ）の化合物は、
３−エチル−５−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；
３−（３’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；
３−（３’,５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；又は、
３−（３’,５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール
ではない］。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｖ、Ｗ及びＹが各々独立にＣＨ、Ｃ−ＯＣＨ3又はＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ及びＹが各々独立にＣＨ又はＮであり、そしてＸ及びＶが各々ＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＮである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＣＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、
（ｉ）同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つの置換基で各々置換されたピリジル環又はそのＮ−オキシド体；
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されるフェニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、２個のメチル基で置換されたピリジン−Ｎ−オキシドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、
（ｉ）Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）2；及び
（ii）１〜３個の窒素原子を含むＮ−結合の５員環の複素環であって、該環は、場合によりＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8で置換された複素環；
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、Ｈ、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、ジメチルアミノ、１,２,３−トリアゾール−２−イル及びピロリジニルから選択され、ここで後者は、場合によりＣＯＮＨ2で置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2がＨ及びメトキシから選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＨ、メチル又はメトキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がメトキシ又はＮＨＣＨ3である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がメトキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化合物：
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピリジン；
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジフルオロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（３,５−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジクロロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（３,５−ジフルオロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−［６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３,５−ジフルオロフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（２,５−ジメトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；及び、
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
から選択される請求項１に記載の化合物及びその互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物及び多形物。
【請求項１９】
以下の化合物：
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；及び、
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
から選択される請求項１８に記載の化合物及びその互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物及び多形物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体、及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物（但し書に記載の化合物を含む）、又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、該哺乳類において、オキシトシンの阻害が有益な効果を生じることが知られているか、又は有益な効果を示すことができる疾患又は状態を治療する方法。
【請求項２３】
オキシトシンの阻害が有益な効果を生じることが知られているか、又は有益な効果を示すことができる疾患又は状態の治療のための医薬の製造において、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物（但し書に記載の化合物を含む）、又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体の使用。
【請求項２４】
疾患又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患から選択されたものである、請求項２２に記載の方法又は請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
疾患又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害及び早漏から選択されたものである、請求項２４に記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシトシン拮抗薬としての活性を有するある種の置換１,２,４−トリアゾール類、その使用、その製造法及び該阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、性機能障害、特に早漏（Ｐ.Ｅ．）を包含する種々の治療領域における有用性を有している。
【背景技術】
【０００２】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２０（３），ｐｐ２５７−２６６は、鎮痛性及び抗炎症性を有する１,２,４−トリアゾールの誘導体に言及している。ＷＯ０３／０５３４３７号は、オキシトシン拮抗薬としての活性を有する１,２,４−トリアゾールに言及している。欧州特許第１,２９３,５０３号は、グリシン輸送体阻害性を有する１,２,４−トリアゾールの誘導体に言及している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2007505888.tif 000002
［式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、同一でも異なってもよく、Ｃ−Ｒ6又はＮを表し；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳ並びにＮ−オキシドから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香族複素環であって、該環は、同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択される２つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された複素環；
から選択され；
【０００５】
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ、ＯＲ9、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2；
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環のＮ−結合複素環であって、該環は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された複素環；及び、
（iii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＮ−結合の５〜７員環の複素環で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
から選択され；
【０００６】
Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なってもよく、且つ、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＮ−結合の５〜７員環の複素環から各々独立に選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される］
の化合物、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体［但し、式（Ｉ）の化合物は、
３−エチル−５−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；
３−（３’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；
３−（３’,５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；又は、
３−（３’,５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール
ではない]。
【０００７】
特に指示のない限り、アルキル及びアルコキシ基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが挙げられる。
【０００８】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはフルオロである。
【０００９】
複素環は、飽和、一部飽和又は芳香族でもよい。複素環基の例としては、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル及びジアゼパニルが挙げられる。芳香族複素環基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００１０】
特に指示のない限り、用語「置換された」は、１つ又はそれ以上の定義された基で置換されていることを意味する。基が数多くの代替し得る基から選択される場合、その選択基は同一でも異なっていてもよい。
【００１１】
本発明の好ましい態様は、以下に定義する通りである。
好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）：
式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹ基の１つ又は２つはＮを表し、残余はＣ−Ｒ6を表し；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳ並びにそのＮ−オキシドから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香族複素環であって、該環は、同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択される２つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された複素環；
から選択され；
【００１２】
Ｒ2は、好ましくは
（ｉ）Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2；及び
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環のＮ−結合複素環であって；該環は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された複素環；
から選択され；
【００１３】
Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なってもよく、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される；
の化合物若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体を含む。
【００１４】
別の好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）：
式中、
Ｖ、Ｗ及びＹ基の１つ又は２つはＮを表し、残余はＣ−Ｒ6であり、そしてＸはＣＨであり；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、シアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたピリジル環又はそのＮ−オキシド；
から選択され；
【００１５】
Ｒ2は、
(ｉ)Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）2；及び
(ii)１〜３個の窒素原子を含む、５員環のＮ−結合複素環であって；該環は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8で場合により置換された複素環；
から選択され；
【００１６】
Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なってもよく、且つ、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、場合によりメトキシで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
の化合物、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体を含む。
【００１７】
別の好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）：
式中、
Ｗ及びＹは、各々独立にＣＨ又はＮであり、そしてＸ及びＶは各々ＣＨであり；
ＺはＮであり；
【００１８】
Ｒ1は、同一でも異なってもよく、且つ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環であり；
【００１９】
Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、ジメチルアミノ、１,２,３−トリアゾール−２−イル及びピロリジニルから選択され；後者は場合によりＣＯＮＨ2で置換され；
Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈであり；そして
Ｒ5は、メトキシである；
の化合物、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体を含む。
【００２０】
上記した態様に基づく式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様は、以下の優先項目を２つ又はそれ以上有するものである。
好ましくは、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹ基の１つ又は２つはＮを表し、その残余はＣ−Ｒ6を表す。
好ましい実施態様においては、ＸはＣＨである。
好ましい実施態様においては、Ｖ、Ｗ及びＹ基の１つ又は２つはＮを表し、その場合の残余はＣ−Ｒ6を表し、そしてＸはＣＨであり；
好ましくは、ＹはＮ又はＣＲ6である。
より好ましくは、Ｖ、Ｗ及びＹは、各々独立にＣＨ、Ｃ−ＯＣＨ3又はＮである。
最も好ましくは、Ｗ及びＹは、各々独立にＣＨ又はＮである。
最も好ましい実施態様において、Ｗ及びＹは各々独立にＣＨ又はＮであり、そしてＸ及びＶは各々ＣＨである。
【００２１】
好ましい実施態様においては、ＺはＮである。
別の好ましい実施態様においては、ＺはＣＨである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳ並びにそれらのＮ−オキシドから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香族複素環であって；該環は、同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択される２つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された複素環；
から選択され；
【００２３】
より好ましくは、Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環；及び
（ii）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つの置換基で置換されたピリジル環又はそのＮ−オキシド；
から選択される。
【００２４】
更により好ましくは、Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環；及び
（ii）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたピリジル環又はそのＮ−オキシド；
から選択される。
【００２５】
好ましい実施態様において、Ｒ1は同一でも異なってもよく、且つ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環である。
【００２６】
別の好ましい実施態様において、Ｒ1は２つのメチル基で置換されたピリジン−Ｎ−オキシドである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2；及び
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環のＮ−結合複素環であって、該環は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される1つ又はそれ以上の基で場合により置換された複素環；
から選択される。
【００２８】
より好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）2；及び
（ii）１〜３個の窒素原子を含む５員環のＮ−結合複素環であって、該環はＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ7Ｒ8で場合により置換された複素環；
から選択される。
【００２９】
更により好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、ジメチルアミノ、１,２,３−トリアゾール−２−イル及びピロリジニルから選択され、後者は場合によりＣＯＮＨ2で置換される。
最も好ましくは、Ｒ2は、Ｈ及びメトキシから選択される。
好ましくは、Ｒ3はＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ3はＨである。
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又はＯＲ9である。
より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである。
最も好ましくは、Ｒ4はＨ、メチル又はメトキシである。
好ましい実施態様において、Ｒ4はＨである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8である。
より好ましくは、Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8である。
最も好ましくは、Ｒ5はメトキシ又はＮＨＣＨ3である。
好ましい実施態様において、Ｒ5はメトキシである。
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ又はＮＲ7Ｒ8である。
より好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8である。
更により好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである。
最も好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、メチル又はメトキシである。
好ましい実施態様において、Ｒ6はＨ又はメチルである。
最も好ましい実施態様においては、Ｒ6はＨである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ又はメチルである。
好ましくは、Ｒ8は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ8は、Ｈ又はメチルである。
好ましくは、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
より好ましくは、Ｒ9は、メトキシで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ9はメチルである。
【００３２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物：
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール３−イル）−ピリジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
【００３３】
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジフルオロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（３,５−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
【００３４】
２−（２,５−ジクロロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−５−[６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル]−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−４−イル｝−ピリジン；
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
【００３５】
２−（３,５−ジフルオロフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（２,５−ジメトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；及び
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
及びその互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物又は多形体である。
【００３６】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、以下の化合物：
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
【００３７】
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；及び
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
及びその互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物又は多形体である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、それらの酸付加塩を含む。
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。
例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、硼酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸一水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００３９】
酸の半塩、例えば半硫酸塩も、又、形成してもよい。好適な塩に関する総説としては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、以下の３つの方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸と反応させる；
（ii）式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から所望の酸を用いて、酸に不安定な保護基を離脱させる；又は、
（iii）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適切な酸との反応により、又は好適なイオン交換カラムを用いて、別の塩に転換させる；
の内の１つ又はそれ以上の方法で製造することができる。
【００４１】
３つの反応は全て、通常は溶液中で行われる。得られた塩を沈殿させ、そして濾過で集め、又は溶媒の蒸発により回収することができる。得られた塩のイオン化度は、完全にイオン化したものから殆んどイオン化しないものまで変化し得る。
【００４２】
本発明の化合物は、非溶媒和物及び溶媒和物の両者で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物、及び、例えばエタノールの様な、薬学的に許容し得る１つ又はそれ以上の溶媒分子の化学量論的、又は非化学量論的な量を含む分子錯体を説明するために、本明細書では使われている。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【００４３】
包接化合物のような錯体、薬剤とホスト剤が化学量論的、又は非化学量論的な量で存在するドラッグ−ホスト包接錯体は、本発明の範囲内に包含される。化学量論的、又は非化学量論的な量であってもよい有機及び／又は無機成分の２つ又はそれ以上を含有する薬剤の錯体も、又、本発明の範囲内に包含される。得られる錯体は、イオン化物、部分的イオン化物、又は非イオン化物でもよい。その様な錯体の総説としては、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４，（８），１２６９−１２８８，ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００４４】
以下、式（Ｉ）の化合物に対する全ての言及には、その塩、溶媒和物及び錯体に対する言及、並びにその塩の溶媒和物及び錯体に対する言及が含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を包含し、それらの全ての多形体及び晶癖、以下に定義する様なそれらのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）、並びに同位体で標識した式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４６】
既に示した様に、式（Ｉ）の化合物の所謂「プロドラッグ」も、又、本発明の範囲内である。従って、それ自身薬学的活性が少ないか、又は全くない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体を、体内に又は体表面に投与された場合、例えば、加水分解により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転換させることができる。その様な誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関する更なる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ.１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）、及び  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の中に見られる。
【００４７】
本発明のプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されているように、当業者に「プロモイエティー」として知られているある種の部分構造と置換することにより、製造することができる。
【００４８】
本発明のプロドラッグのいくつかの例としては、以下の化合物：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合は、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素を、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチルにより置換した化合物；及び
（ii）式（Ｉ）の化合物が第一級又は第二級アミノ官能基（−ＮＨ2又は−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合は、そのアミド、例えば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の１つ又は両者の水素を、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルにより置換した化合物；
が挙げられる。
【００４９】
上記の例に記載した置換基の更なる例、及び他のプロドラッグタイプの例は、前記の文献において見られる。
更に、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして振舞うことができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の代謝物、即ち、医薬の投与により、イン・ビボで形成される化合物も、又、本発明の範囲内に包含される。本発明の代謝物のいくつかの例としては、以下の化合物：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合は、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3  →  −ＣＨ2ＯＨ）；
（ii）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合は、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ  →  −ＯＨ）；
（iii）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合は、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ1Ｒ2  →  −ＮＨＲ1又はＮＨＲ2）；
（iv）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合は、その第一級アミノ誘導体（−ＮＨＲ1  →  ＮＨ2）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分構造を含有する場合は、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ  →  −ＰｈＯＨ）；及び
（vi）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合は、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2  →  −ＣＯＯＨ）；
が挙げられる。
【００５１】
１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２つ又はそれ以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合は、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）幾何異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を経由して相互転換が可能な場合は、互変異性（「トートメリズム」が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を有する、式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性、又は芳香族部分構造を含む化合物における、所謂原子価互変異性の形態をとることができる。その結果として、単一の化合物が１種超の異性を示すことになる。
【００５２】
１種超の異性を示す化合物、及び１つ又はそれ以上のそれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体は、本発明の範囲内に包含される。対イオンが光学活性の、例えば、ｄ−乳酸塩、又はラセミ体の、例えば、ｄｌ−酒石酸塩の様な酸付加塩も、又、包含される。
【００５３】
シス／トランス異性体は、当業者に公知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化により分離することができる。
【００５４】
個々のエナンチオマーを製造／単離するための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（若しくは塩又は誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００５５】
これとは別に、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、好適な光学活性の化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性部分構造を含有する場合は、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸の様な塩基又は酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離され、そして１つ又は両者のジアステレオマーを、当業者に公知の手段で、対応する純粋のエナンチオマーに転換することができる。
【００５６】
本発明のキラル化合物（及びそれらのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、一般に０〜５０体積％（一般に２〜２０体積％）のイソプロパノール及び０〜５体積％のアルキルアミン（一般に０.１体積％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（一般にヘプタン又はヘキサン）から成る移動相を用いた不整樹脂上のＨＰＬＣにより、エナンチオマー的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、濃縮された混合物が得られる。
【００５７】
立体異性体の集合体は、当業者に公知の従来の技術で分離することができる。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。
【００５８】
本発明は、式（Ｉ）の全ての薬学的に許容し得る同位体標識化合物を包含する。ここで、同位体標識化合物とは、１つ又はそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然では優勢の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている化合物をいう。
【００５９】
本発明の化合物に包含される好適な同位体の例としては、2Ｈ及び3Ｈの様な水素、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃの様な炭素、36Ｃｌの様な塩素、18Ｆの様なフッ素、123Ｉ及び125Ｉの様なヨウ素、13Ｎ及び15Ｎの様な窒素、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏの様な酸素、32Ｐの様な燐、及び35Ｓの様な硫黄等の同位体が挙げられる。
【００６０】
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を導入された化合物は、医薬及び／又は基質組織の分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち3Ｈ、及び炭素−１４、即ち14Ｃは、導入が容易で、且つ、検出手段が用意されているという点で、この目的に特に有用である。
【００６１】
重水素、即ち2Ｈの様な質量数の大きい同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増大又は低減された必要投与量からもたらされるある種の治療上の利点を得ることができ、それ故に、ある状況においては好ましい。
【００６２】
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎの様な、陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有率を検査するための、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。
【００６３】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技術、又はこれまで使われていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、付属の実施例及び製造例に記載した方法に類似した方法により、一般的に製造することができる。
【００６４】
本発明の薬学的に許容し得る溶媒和物には、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯの様に、結晶溶媒が同位体で置換されたものも含む。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物に対して以下に定義する中間体化合物、並びに既に定義した様なそれらの全ての塩、溶媒和物及び錯体、並びにそれらの塩の全ての溶媒和物及び錯体も、又、本発明の範囲内である。本発明は、前記した化学種の全ての多形体及びそれらの晶癖を含む。
【００６６】
本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するには、この目的を達成するための特徴の最良の組合せを備えた中間体の形態をルーチン的に選択することが当業者に開放されている。そのような特徴とは、その中間体形態の融点、溶解性、製造可能性及び収率、並びに得られた製品を分離する際の精製の容易さである。
【００６７】
薬物製品
医薬的使用を意図している本発明の化合物は、結晶状又はアモルファス製品として投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法によって、固体断片、粉末又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥又は高周波乾燥が、この目的に使用し得る。
【００６８】
それらは、単独、又は１つ若しくはそれ以上の別の本発明の化合物との組合せで、又は１つ若しくはそれ以上の別の薬剤との組合せ（又はそのいずれかの組合せ）で、投与することができる。一般的に、それらは、１つ又はそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた処方として投与される。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外のいずれかの成分を記載するために、本明細書で使用される。賦形剤の選択は、大方の場合、投与の特別な様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果及び剤型の性質のような因子に依存する。
【００６９】
本発明の化合物の輸送に好適な医薬組成物及びそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物及びそれらの製造方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。
【００７０】
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与には、嚥下が包含され、その結果化合物が消化管に入ることができ、又は口腔投与又は舌下投与が採用されて、それによって化合物が口から直接血流に入ることができる。
【００７１】
経口投与に好適な処方は、錠剤、微粒子、液体又は粉末を含有するカプセル、トローチ剤（液体充填を包含する）、咀嚼剤、多粒子及びナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形錠、噴霧剤のような固形処方及び液剤を包含する。
【００７２】
液剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを包含する。そのような処方は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤における充填剤として採用することができ、一般的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、及び１種又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液剤は、又、例えば、小袋からの固体を再構成することによって製造することもできる。
【００７３】
本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，「治療特許における専門家の意見（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ）」，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されたような速溶性、速崩壊性剤型において使用することもできる。
【００７４】
錠剤投与型の場合は、薬剤は、投与量に応じて、剤型の１質量％〜８０質量％、より一般的には剤型の５質量％〜６０質量％を構成することができる。薬剤に加えて、錠剤は、一般的には崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、剤型の１質量％〜２５質量％、好ましくは５質量％〜２０質量％含まれるであろう。
【００７５】
結合剤は、一般的に、錠剤処方に対して凝集性の性質を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物、その他）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及び第二リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤を含有してもよい。
【００７６】
錠剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０のような界面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含む。
界面活性剤は、存在する場合は、錠剤の０.２質量％〜５質量％、及び流動促進剤は、錠剤の０.２質量％〜１質量％含まれる。
【００７７】
錠剤は、又、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０.２５質量％〜１０質量％、好ましくは０.５質量％〜３質量％含まれる。
その他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香料、保存料及び味のマスキング剤が包含される。
【００７８】
典型的な錠剤は、薬剤約８０％まで、結合剤約１０質量％〜約９０質量％まで、希釈剤約０質量％〜約８５質量％まで、崩壊剤約２質量％〜約１０質量％まで、及び滑沢剤約０.２５質量％〜約１０質量％までを含有する。
錠剤の混合は、直接又はローラーによって圧縮し錠剤を形成することができる。代わりに、錠剤の混合又は混合の一部として、打錠の前に湿式造粒、乾式造粒若しくは溶融造粒、溶融凝固、又は押し出し成形をしてもよい。最終的な剤型は、１つ又はそれ以上の層を含んでもよく、そして被覆しても被覆しなくてもよく、カプセルに包んでもよい。
錠剤の剤型は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ.１，Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）に考察されている。
【００７９】
ヒト用又は獣医用の消耗品の経口フィルムは、一般的には曲げやすい水溶性又は水膨潤性の薄いフィルムの剤型で、急速に溶解又は粘膜接着性であり、そして一般的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘度調節剤及び溶媒を含む。処方のいくつかの成分は、一つ以上の機能を果たすものでもよい。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性でも水に不溶性でもよい。水溶性化合物は、一般的には、溶質の１質量％〜８０質量％まで、より一般的には２０質量％〜５０質量％までを含む。より溶けにくい化合物は、組成物のより大きな比率、一般的には、溶質の８８質量％までを含むことができる。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってもよい。
【００８１】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、又は合成の親水コロイドから選択することができ、一般的には０.０１〜９９質量％の範囲で、より一般的には３０〜８０質量％の範囲内で存在する。
他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色料、香味料及び調味料、保存料、唾液分泌刺激剤、冷却剤、コソルベント（油を包含する）、皮膚軟化剤、膨張剤、消泡剤、界面活性剤及び味のマスキング剤が挙げられる。
【００８２】
本発明によるフィルムは、一般的には、剥離し得る裏張りの支持体又は紙の上に被覆した薄い水性フィルムを蒸発乾燥することによって製造される。これは、乾燥オーブン又はトンネル、一般的には複合被覆乾燥機で行われ、又は凍結乾燥又は減圧により行うことができる。
【００８３】
口腔投与用の固体処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。
本発明の目的のための適切な調節された放出の処方は、米国特許第６,１０６,８６４号に記載されている。高エネルギー分散及び浸透圧粒子及び被覆粒子のようなその他の好適な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ.，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見出される。制御された放出を達成するためのチュウインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
【００８４】
非経口投与
本発明の化合物は、又、血流中に、筋肉中に、又は内臓内に直接投与することができる。非経口投与の好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与用の好適な装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器及び注入技術を包含する。
【００８５】
非経口処方は、一般的には、塩、炭水化物及び緩衝剤のような賦形剤を含有してもよい水溶液（好ましくは、ｐＨ３〜９）であるが、しかし、いくつかの応用では、滅菌非水溶液として、又は滅菌した、発熱物質を含まない水のような好適な媒体と共に使用される乾燥した形態として、より好適に処方されてもよい。
【００８６】
滅菌状態下、例えば、凍結乾燥による非経口処方の製造は、当業者に公知の標準的な製薬技術を用いて、容易に達成することができる。
【００８７】
非経口溶液の製造において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤の取り込みのような、適切な処方技術の使用によって増加させることができる。
【００８８】
非経口投与用の処方は、即時及び／又は調節された放出のように処方し得る。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。従って、本発明の化合物は、活性化合物の調節された放出を提供する、埋め込まれた持続性薬剤として投与するための固体、半固体、又はチキソトロピー性液体として処方することができる。そのような処方の例としては、医薬で被覆したステント及びポリ（ｄｌ−乳酸・コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。
【００８９】
局所投与
本発明の化合物は、又、皮膚又は粘膜、即ち、経皮又は皮膚を透過して、局所的に投与することもできる。この目的のための一般的な処方は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、発泡体、フィルム、皮膚用パッチ剤、オブラート、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯及びミクロエマルジョンを包含する。リポソームも又使用し得る。一般的な担体としては、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤も取り入れることができる。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔ．１９９９）を参照されたい。
【００９０】
局所投与の別の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及び極微針又は無針［例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（登録商標）等］注入による送達を包含する。
【００９１】
局所投与用の処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。
【００９２】
吸入・鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内投与又は吸入によって、一般的には乾燥粉末の形態で（単独、又は混合して、例えば、乳糖との乾燥混合物で、又はホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した、混合成分の粒子として）乾燥粉末吸入器から、又は、１,１,１,２−テトラフルオロエタン又は１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な推進剤を使用し又は使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細な霧を産生するような電気流体力学を使ったアトマイザー）、又はネブライザーからのエーロゾルスプレーとして、投与することができる。鼻腔内使用のためには、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
【００９３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、活性成分を分散する、可溶化する、又は遅延放出するための、エタノール、エタノール水溶液、又は好適な代替剤、溶媒としての推進剤、及びトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸又はオリゴ乳酸のような任意の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
【００９４】
乾燥粉末又は懸濁液処方における使用に先だって、薬剤製品は、吸入による送達に好適な大きさ（一般的には５ミクロン未満）に微細化される。これは、スパイラルジェット粉末化、流動床ジェット粉末化、ナノ粒子を形成するための超臨界流動プロセス、高圧均質化、又は噴霧乾燥のような、適切な粉砕法によって達成し得る。
【００９５】
吸入器又は吹き入れ器に使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから造られた）、ブリスター包装及びカートリッジは、本発明の化合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末ベース及びｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような性能調節剤の粉末混合物を含有して処方することができる。乳糖は、無水又は一水和物の形態であり、好ましくは後者である。その他の好適な賦形剤としては、デキストリン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、蔗糖及びトレハロースが挙げられる。
【００９６】
微細な霧を発生するために電気流体力学を用いるアトマイザーで使用する好適な溶液処方は、一作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、作動容積は１μｌ〜１００μｌに変化し得る。一般的な処方は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒としては、グリセリン及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９７】
メントール及びレボメントールのような、好適な着香料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味料を、吸入投与・鼻腔内投与することを意図した本発明のこれら処方に加えることができる。
【００９８】
吸入投与・鼻腔内投与処方は、例えば、ＰＧＬＡを用いて、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。
【００９９】
乾燥粉末吸入器及びエーロゾルの場合では、投与単位は計量した量を送達するバルブによって決定される。本発明の単位は、一般的に、式（Ｉ）の化合物２〜３０ｍｇを含有する計量した投与量又は「一吹き」を投与するように準備されている。総一日投与量は、一般的に、５０〜１００ｍｇの範囲であり、これを単回投与で、又は、より一般的には、一日の中で分割して投与することができる。
【０１００】
直腸投与・膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー又は浣腸の形態で経直腸又は経膣で投与することができる。カカオバターは、伝統的な坐薬ベースであるが、種々の代替品を必要に応じて使用することができる。
直腸投与・膣投与処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。
【０１０１】
眼内投与・耳内投与
本発明の化合物は、又、目又は耳に直接、一般的には等張で、ｐＨ調節した、滅菌生理食塩水の微細化懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で、投与することができる。目及び耳に投与するのに好適な別の処方としては、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ及びコラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、オブラート、レンズ及びニオソーム又はリポソームのような、微粒子状又は小胞性の系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース誘導体ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖類、例えば、ジェランガムのようなポリマーが、塩化ベンザルコニウムのような保存料と共に取り入れられてもよい。そのような処方は、イオントフォレーシスによって送達することができる。
【０１０２】
目・耳への投与のための処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。
【０１０３】
その他の技術
本発明の化合物は、前記した投与形態のいずれかの使用において、それらの溶解性、溶出速度、味をマスクすること、生物学的利用能及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその好適な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、可溶性高分子物質と組み合わせてもよい。
【０１０４】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、大部分の剤型及び投与経路に一般的に有用であることが見出されている。包接錯体及び非包接錯体の両者を使用することができる。薬物との直接錯体化の代わりとして、シクロデキストリンを、補助的添加物、即ち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することができる。これらの目的に最も一般的に使用
されるものは、α−、β−及びγ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号及びＷＯ９８／５５１４８号に見出すことができる。
【０１０５】
部品のキット
特定の疾患又は状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるので、２つ又はそれ以上の医薬組成物で、その少なくとも一つが本発明による化合物を含有しているものを、組成物の共投与に好適なキットの形態で都合よく組み合わせることは、本発明の範囲内である。
【０１０６】
従って、本発明のキットは、少なくとも１つが、本発明による式（Ｉ）の化合物を含有している２つ又はそれ以上の分離された医薬組成物、及び、容器、分割されたボトル、又は分割されたフォイルの小さな包みのような、該組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例としては、錠剤、カプセル等の包装に使用されるブリスター包装が挙げられる。
【０１０７】
本発明のキットは、異なった剤型、例えば、経口剤と非経口剤、を投与するために、異なった投与間隔で別々の組成物を投与するために、又は互いに対して別々の組成物を投与するために、特に好適である。薬事順守を支援するために、キットは、一般的に、投与への指示書を含み、いわゆる記憶補助が一緒に提供されている。
【０１０８】
投薬量
ヒトの患者に投与するためには、本発明の化合物の一日当たりの総投与量は、勿論投与様式及び効率によるが、一般的には、５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である。例えば、経口投与は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの一日当たりの総投与量を必要とするであろう。一日当たりの総投与量は、単回又は分割投与で投与することができ、そして、医師の裁量により、本明細書に記載された一般的な範囲を越えることもできる。
【０１０９】
これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象体を規準にしたものである。医師は、幼児及び高齢者のような、この範囲をはずれた体重の対象体への投与量を容易に決定することができる。
疑念を避けるために、本明細書で言及する「治療」は、根治治療、待期的治療及び予防的治療を包含する。
【０１１０】
製造方法
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨであり、そしてＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは本明細書に記載された通りである）は、反応スキーム１に従って製造することができる。
【０１１１】
【化２】
2007505888.tif 000003
【０１１２】
式（II）の化合物は、市販品として入手できるか、又は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ.６６（２），６０５−６０８；２００１及び１９８９年１２月２０日付けの英国特許出願第２,２１９,７９３号に記載されている方法から類推して製造することができる。
代替法として、Ｖ、Ｗ、Ｘ又はＹがＣＲ6である場合、式（II）の化合物は、市販の化合物から標準の化学反応とＲ6の変換を用いて製造することができる。
Ｒ6がアルコキシそして好ましくはメトキシである場合、製造例８４〜８６に例示されるように、Ｒ6は官能基、好ましくはクロールの置換によって取り込まれる。
【０１１３】
式（III）の化合物は、メタノール又はエタノールのような好適な溶媒中で、−１０℃から還流温度の間でのヒドラジン一水和物との反応を含む工程段階（ｉ）によって、式（II）の化合物から製造することができる。代表的な条件としては、１当量のアリールエステル（II）及び１.２〜３当量のヒドラジン一水和物を、メタノール中において還流下で１８〜４８時間加熱することを含む。
【０１１４】
式（IV）の化合物は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はトルエンのような好適な溶媒中でのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手できる）との反応、続いてトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸又は塩酸のような好適な酸触媒の添加を含む工程段階（ii）によって、式（III）の化合物から製造することができる。代表的な条件としては、１当量のアリールヒドラジド（III）及び１.３当量のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中において６０℃で２時間加熱し、続いて減圧濃縮、トルエン及び０.０２５当量のｐ−トルエンスルホン酸を添加、次いでそれを還流下で２時間加熱することを含む。
【０１１５】
式（Ｖ）の化合物は、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸又は塩酸のような好適な酸の存在下で、好適なアニリン又は３−アミノピリジンと、キシレンのような好適な溶媒中で１５０℃に加熱して反応させることを含む工程段階（iii）によって、式（IV）の化合物から製造することができる。代表的な条件としては、１当量の１,２,４−オキサジアゾール（IV）、２〜３当量のアニリン又はアミノピリジン及び０.０４〜０.１当量のｐ−トルエンスルホン酸を、キシレン中において、１５０℃で１８〜２３時間加熱することを含む。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基及びＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２００３，Ｖｏｌ.
２２（５），９８７−９９９に記載されたようにして製造した［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］（トリシクロヘキシルホスフィン）（トリフルオロアセタト−κＯ−（ＳＰ−４−３）−パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、２,３−ジメチルフェニルボロン酸（市販品として入手できる）のような好適なボロン酸との、好適な溶媒中における鈴木カップリング反応を含む工程段階（IV）によって、式（Ｖ）の化合物から製造することができる。
【０１１７】
このＳｕｚｕｋｉカップリング反応は、以下の文献に記載されているようにして行うことができる：Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，Ｖｏｌ.５７，１７４９及びその中に含まれる引例、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，Ｖｏｌ.４１，４１７６−４２１１及びその中に含まれる引例。代表的条件としては、１当量の臭化アリール（Ｖ）、２.５当量のボロン酸、３当量の炭酸セシウム及び製造例３からの０.０６当量のパラジウム触媒を、１,４−ジオキサン中において、１２０℃で４時間加熱することが含まれる。
【０１１８】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ3はＨであり、そしてＲ2がＨでないことを除けば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは本明細書に記載された通りである）は、反応スキーム２に従って製造することができる。
【０１１９】
【化３】
2007505888.tif 000004
【０１２０】
式（VI）の化合物は、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下、塩化メトキシアセチル（Ｒ2＝ＯＣＨ3）のような酸塩化物との反応を含む工程段階（Ｖ）によって、式（III）のアリ−ルヒドラジドから製造することができる。代表的条件としては、１.０当量のアリールヒドラジド（III）、１.０〜１.３当量の酸塩化物及び１.２〜２.０当量のＮ−メチルモルホリンを、ジクロロメタン中において、０〜２５℃で３〜１８時間加熱することが含まれる。
【０１２１】
式（VII）の化合物は、オキシ塩化燐、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は五塩化燐のような好適な脱水剤との、２５℃〜１１０℃の間のの温度での反応を含む工程段階（vi）によって、化合物（VI）から製造することができる。代表的条件としては、１.０当量の（VI）を、オキシ塩化燐中において、１１０℃で４時間加熱することが含まれる。
【０１２２】
式（VIII）の化合物は、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸又は塩酸のような好適な酸の存在下、好適なアニリン又は３−アミノピリジンと、１５０℃に加熱されたキシレンのような好適な溶媒中で反応させることを含む工程段階（iii）によって、式（VII）の化合物から製造することができる。代表的条件としては、１当量の１,２,４−オキサジアゾール（VII）、３当量のアニリン／アミノピリジン及び０.０４〜０.１当量のｐ−トルエンスルホン酸を、キシレン中において、１５０℃で１８〜２２時間加熱することが含まれる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されたように鈴木カップリング反応を含む工程段階（iv）によって、式（VIII）の化合物から製造することができる。
【０１２４】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ2はＮＲ7Ｒ8、又は本明細書に記載されたような５〜７員環のＮ−結合複素環であり、Ｒ3はＨであり、そしてＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載された通りである）は、反応スキーム３に従って製造することができる。
【０１２５】
【化４】
2007505888.tif 000005
【０１２６】
式（IX）の化合物は、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下、塩化クロロアセチルのような好適な酸塩化物との反応を含む工程段階（Ｖ）によって、式（III）のアリ−ルヒドラジドから製造することができる。代表的条件としては、１.０当量のアリールヒドラジド（III）、１.０〜１.３当量の塩化クロロアセチル及び１.２〜２.０当量のＮ−メチルモルホリンを、ジクロロメタン中において２５℃で反応させることが含まれる。
【０１２７】
式（Ｘ）の化合物は、オキシ塩化燐、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は五塩化燐のような好適な脱水剤との、２５℃〜１１０℃の間の温度での反応を含む工程段階（vi）によって、式（IX）の化合物から製造することができる。代表的条件としては、１.０当量の化合物（IX）を、オキシ塩化燐中において、１１０℃で４時間加熱することが含まれる。
【０１２８】
式（XI）の化合物は、場合によって炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトニトリル又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で、好適な一級又は二級アミン（ＨＮＲ7Ｒ8）若しくは５〜７員環のＮ−結合複素環と、２５〜５０℃で２〜１８時間加熱する反応を含む工程段階（vii）によって、式（Ｘ）の塩化アルキルから製造することができる。代表的条件としては、１当量の塩化アルキル（Ｘ）、１.５当量のアミン（ＨＮＲ7Ｒ8）又は５〜７員環のＮ−結合複素環、及び２当量の炭酸カリウムを、アセトニトリル中において、２５℃で１８時間反応させることが含まれる。
【０１２９】
式（XII）の化合物は、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸又は塩酸のような好適な酸の存在下、好適なアニリン又は３−アミノピリジンと、キシレンのような好適な溶媒中で、１５０℃に加熱して反応させることを含む工程段階（iii）によって、式（XI）の化合物から製造することができる。代表的条件としては、１当量の１,２,４−オキサジアゾール（XI）、３当量のアニリン／アミノピリジン及び０.０４〜０.１当量のｐ−トルエンスルホン酸を、キシレン中において、１５０℃で１８〜２４時間加熱することが含まれる。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基とスキーム１に記載されたパラジウム触媒の存在下、好適な溶媒中での、２,３−ジメチルフェニルボロン酸（市販品として入手できる）のような好適なボロン酸との反応を含む工程段階（iv）によって、式（XII）の化合物から製造することができる。
【０１３１】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載された通りである）は、代わりに反応スキーム４に従って製造することができる。
【０１３２】
【化５】
2007505888.tif 000006
【０１３３】
式（II）の化合物は、スキーム１に記載されたようにして製造される。
一般式（XIII）の化合物は、スキーム１に記載されたようにして、工程段階（iv）によって、一般式（II）の化合物から製造することができる。
一般式（XIV）の化合物は、スキーム１に記載されたようにして、工程段階（ｉ）によって、一般式（XIII）の化合物から製造することができる。
【０１３４】
Ｒ2がＨの場合、一般式（XV）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（ii）と類似の方法を用いて、工程段階（viii）によって、一般式（XIV）の化合物から製造することができる。
Ｒ2がＨでない場合、一般式（XV）の化合物は、スキーム２に記載された工程段階（ｖ）及び（vi）、又はスキーム３に記載された工程段階（ｖ）、（vi）及び（vii）に類似の方法を用いて、工程段階（viii）によって、一般式（XIV）の化合物から製造することができる。
【０１３５】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（iii）によって、一般式（XV）の化合物から製造することができる。
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸはＣ−Ｒ6であり、Ｒ3はＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載された通りである）は、代わりに、反応スキーム５に従って製造することができる。
【０１３６】
【化６】
2007505888.tif 000007
【０１３７】
式（III）の化合物は、スキーム１に記載されたようにして製造される。
Ｒ2がＨの場合、一般式（IV）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（ii）と類似の方法を用いて、工程段階（viii）によって、一般式（III）の化合物から製造することができる。
Ｒ2がＨでない場合、一般式（IV）の化合物は、スキーム２に記載された工程段階（ｖ）及び（vi）、又はスキーム３に記載された工程段階（ｖ）、（vi）及び（vii）に類似の方法を用いて、工程段階（viii）によって、一般式（III）の化合物から製造することができる。
【０１３８】
一般式（XV）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（iv）によって、一般式（IV）の化合物から製造することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（iii）によって、一般式（XV）の化合物から製造することができる。
一般式（Ｉ）及び（VIII）の化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書に記載された通りであり、そしてＲ3はＨである）は、反応スキーム６に従って製造することができる。
【０１３９】
【化７】
2007505888.tif 000008
【０１４０】
式（Ｉ）及び（VIII）の化合物は、５５〜６０℃に加熱されたテトラヒドロフラン又は酢酸のような好適な溶媒中で、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールとの逐次反応、続いて、９０〜１００℃に加熱された酢酸のような好適な酸の存在下、好適なアニリン又はアミノピリジンとの反応を含む工程段階（ix）によって、各々式（XIV）及び（III）の化合物から製造することができる。代表的条件としては、１.０当量のアシルヒドラジド及び１.５当量のジメチルアセトアミドジメチルアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を、ＴＨＦ中にて５５℃で２時間加熱し、続いて１.５当量の２−メトキシ−５−アミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を添加して、酢酸中にて９０℃で５時間加熱することが含まれる。
【０１４１】
前記の方法において開示された、新規出発物質の上記反応及び製造の全ては従来のものであり、その性能又は製造に対する適切な試薬と反応条件、並びに所望の生成物の単離手順は、先行文献及び本明細書の実施例と製造例を参照すれば、当業者にとっては公知であろう。
【０１４２】
有用性
本発明の化合物は、ヒトを包含する哺乳類において薬理学的活性を有しているので有用である。更に詳しくは、それらはオキシトシンのレベルを調節することで有益な効果を与えることができるような、障害の治療又は予防において有用である。挙げることのできる病態は、性機能不全、特に早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患を包含する。
【０１４３】
性機能不全（ＳＤ）は、男性及び女性の両者に影響し得る顕著な臨床上の問題である。ＳＤの原因は、器質的であると共に心理的の両面であり得る。ＳＤの器質的態様は、一般的には、高血圧又は糖尿病に関連するような血管の基礎疾患、処方薬及び／又はうつ病のような精神科の疾患に起因している。生理的因子には、恐怖、遂行不安及び対人間葛藤を包含する。ＳＤは、性行為の実行を損ない、自尊心を減じ、そして人間関係を崩壊させ、それによって人の苦悩を誘発する。臨床的には、ＳＤ疾患は、女性性機能不全（ＦＳＤ）疾患と男性性機能不全（ＭＳＤ）の疾患に分けられている（Ｍｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，１６１，５−１１）。
【０１４４】
ＦＳＤは、性的表現に満足を見出すことに対する婦人の困難さ又は不能と定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性機能障害に対する総称である（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８），「女性の性機能障害の定義及び分類（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６；Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．＆  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ（１９９９），「女性の性機能障害：発生率、病態生理、評価及び治療の選択（Ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ）」，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４，３８５−３９１）。そのような婦人は、欲望の欠如、性的興奮又はオルガスムの困難さ、性交時に伴う疼痛又はこれらの問題の組合せを持っているようである。いくつかの型の疾病、薬物、傷害又は心理的な問題がＦＳＤの原因となり得る。発症の治療は、ＦＳＤの特異的な亜型、主要な欲望及び性的興奮障害を治療することを目標とする。
【０１４５】
ＦＳＤの範疇は、正常な女性の性反応：欲望、性的興奮及びオルガスムの様相と対照することによって、よく定義されている［Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８），「女性の性機能障害の定義及び分類（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６］。欲望又は性欲は、性的表現への原動力である。その徴候は、しばしば、関心のあるパートナーと一緒の場合、又は別の性愛刺激に曝された場合の性的な考えを包含する。性的興奮は、性欲の刺激に対する血管の反応であり、その重要な要素は、性器の充血であり、増加した膣液、膣の膨張、及び増加した性器の感覚・感受性を包含する。オルガスムは、性的興奮中にクライマックスに達した性的緊張の放出である。
【０１４６】
それ故、ＦＳＤは、婦人がこれらの相、通常欲望、性的興奮又はオルガスムのいずれかにおいて、不適切な又は不満足な反応を有する場合に起こる。ＦＳＤの範疇は、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性的疼痛障害を包含する。本発明の化合物は、（女性の性的興奮障害におけるような）性的刺激に対する性器の反応を改善するであろうが、そのようにすることで、性交に付随する関連痛、苦痛及び不快症状も改善することができ、そのようにして他の女性性機能障害を治療する。
【０１４７】
従って、本発明の更なる態様によれば、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性的疼痛障害の治療又は予防、より好ましくは性的興奮障害、オルガスム障害及び性的疼痛障害の治療又は予防、及び最も好ましくは性的興奮障害の治療又は予防用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４８】
性的欲求低下障害は、婦人が性的であることに対する欲望が無いか又は僅かである、及び性的な考え又は空想が無いか又は僅かであれば、存在することになる。この型のＦＳＤは、自然の閉経又は外科的手術による閉経のいずれかによる、低テストステロンレベルに起因し得る。その他の原因は、薬物、疲労、鬱及び不安を包含する。
【０１４９】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器反応により特徴付けられる。性器が正常な性的興奮を特徴付ける充血を示さない。膣壁は、十分には潤滑されず、それ故性交が苦痛となる。オルガスムは妨げられる。性的興奮障害は、閉経時又は出産後及び授乳中のエストロゲンの減少、並びに糖尿病及びアテローム性動脈硬化症のような血管部品の疾病に起因し得る。その他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤例えばＳＳＲＩ、又は血圧降下剤での治療に起因する。
【０１５０】
性的疼痛障害（性交疼痛症及び膣痙を包含する）は、挿入に起因する疼痛により特徴付けられ、そして膣液を減少するような薬物、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性大腸炎又は尿路の問題に起因し得る。
【０１５１】
ＦＳＤの有病率は、いくつかは測ることが困難な数種の型の問題を含む用語であるので、そしてＦＳＤの治療に関する関心は比較的最近のことであるので、計ることが困難である。多くの婦人の性的問題は、婦人の老化過程に直接的に、又は糖尿病及び高血圧のような慢性疾患に関連している。
【０１５２】
ＦＳＤは、性的反応サイクルの別々の相における症状を表す数種の亜種から成り立っているので、単一の治療はない。ＦＳＤの目下の治療は、主に心理的又は関連した問題点に焦点を合わせている。ＦＳＤの治療は、次第により臨床的に進展しつつあり、基礎科学的研究が、この医学的問題の究明にささげられている。女性の性的な訴えは、特に、全体的な女性の性的な訴えの一因となっている血管性障害（例えばＦＳＡＤ）の要素を有する個々については、全て病態生理における心理的なものとは限らない。現時点では、ＦＳＤの治療のために認可されている薬物はない。実験的な薬物療法は、エストロゲン投与（局所的又はホルモン補充療法）、アンドロゲン又はブスピロン若しくはトラゾドンのような精神安定剤を包含する。これらの治療法の選択肢は、しばしば低効果又は受け入れがたい副作用の故に不満足である。
【０１５３】
アメリカ精神医学会の「精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ）IV」は、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）を以下のように定義している。
「性行為の完了まで、性的興奮の十分な、潤滑−膨化反応を達成する又は維持することの持続的又は再発的な不能。その傷害は、顕著な苦痛及び／又は対人関係の困難さの原因となる。」
【０１５４】
性的興奮反応は、骨盤の血管鬱血、膣内催滑及び外性器の膨張と膨潤からなる。その障害は、顕著な苦痛及び／又は人間関係の困難さの原因となる。
【０１５５】
ＦＳＡＤは、閉経前、中及び後（±ＨＲＴ）の婦人に影響する非常に優勢な性機能障害である。それは、鬱、心臓血管病、糖尿病及びＵＧ障害のような付随する障害を伴う。
【０１５６】
ＦＳＡＤの第一の帰結は、充血・膨潤の欠如、膣液の欠如及び快い性的興奮の欠如である。ＦＳＡＤの第二の帰結は、性欲の減少、性交中の疼痛及びオルガスムを達成する困難さである。
【０１５７】
男性の性機能不全（ＭＳＤ）は、一般的に、男性勃起障害（ＭＥＤ）としても知られている勃起障害、及び／又は、早漏のような射精障害、無オルガスム症（オルガスムを達成することができない）か、又は性的欲求低下障害（性についての関心の欠如）のような欲望障害に関連している。
【０１５８】
ＰＥは、男性における比較的普通の性機能不全である。それはいくつかの異なった様式で定義されているが、最も広く受け入れられているのは、精神障害の診断と統計マニュアルＩＶであり、それは以下のように述べている。
「ＰＥは、挿入前の、挿入時の、又は挿入直後の、及び患者が欲する前の、最小限の性的刺激での、生涯にわたる永続的な又は再発性の射精である。臨床家は、年齢、性交渉の相手又は性的刺激の新規性、及び性的行為の頻度のような興奮相の期間に影響する因子を考慮しなければならない。障害は人間関係を困難にする顕著な苦痛の原因となる。」
【０１５９】
疾患の国際分類の１０の定義は以下のように述べている。
「以下のいずれかの徴候が表れる、性交を楽しむために充分に射精を遅らせることができない不能がある：（１）性交の前又は直後の射精の発生（もし、タイムリミットが必要なら：性交開始の１５秒前又は以内）；（２）性交を可能とするのに充分な勃起が欠如した状態で起こる射精。問題は性的行為からの長い禁欲の結果ではない。」
【０１６０】
使用されている別の定義は、以下の判断基準による分類を包含する。
・パートナーのオルガスムに関係する
・挿入と射精の間の持続時間
・スラスト回数及び随意調節に対する受容能力
役割を演じている人間関係の問題、不安、うつ、以前の性的な不首尾の全てと一体になって、心理的因子がＰＥに関与しているであろう。
【０１６１】
射精は、交感神経系及び副交感神経系に依存する。交感神経系を経て輸精管及び副睾丸への遠心インパルスが平滑筋収縮を起こし、精子を後部尿道に移動させる。精嚢、前立腺及び尿道球部腺の同様の収縮が精液の容積及び液体含量を増加させる。精液の放出は、副交感神経系を経由して通っており、そして球海綿体筋、坐骨海綿体筋及び骨盤底筋の律動収縮をもたらす、腰仙髄中の腰椎脊髄視床細胞の集団から由来する遠心インパルスによって仲介される（Ｃｏｏｌｅｎ  ＆  Ｔｒｕｉｔｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９７，１５６６）。射精の皮質による制御は、ヒトについては未だ論争の下にある。ラットでは、視床下部の内側視索前領域及び傍室核が、射精に関与しているようである。
【０１６２】
射精は二つの別の要素−放出及び射精−を含む。放出は、遠位副睾丸、輸精管、精嚢及び前立腺から尿道前立腺部への精液及び精子の貯留である。この貯留に続いて、尿道口から精液内容の強制的な排出がある。射精は、純粋に脳の事象であるオルガスムとは異なっている。しばしば二つのプロセスは偶然一致する。
【０１６３】
末梢血清でのオキシトシンのパルスは、哺乳類における射精に付随して起こる。ヒトにおいては、オキシトシンの血漿中濃度は、射精時又はその周辺で有意に上昇するが、バソプレシンではそうではない。オキシトシンは、射精自体を誘導しないで、このプロセスは、脊髄の腰部から由来するα１−アドレナリン受容体／交感神経を経る１００％神経制御下にある。オキシトシンの全身性パルスは、末梢射精反応における役割を有しているのであろう。それは、男性の生殖管の始めから終わりまで導管及び腺小葉の収縮を調節する役割を果たすことができ、従って、例えば、異なった射精成分の液容量に影響する。脳内に中枢的に放出されるオキシトシンは、性的興奮（オルガスム）の主観的認識及びそれに続く射精への待ち時間である性行動に影響を与えることができる。
【０１６４】
従って、本発明の化合物の一態様は、条件なしに、性機能不全、好ましくは男性の性機能不全、最も好ましくは早漏の防止又は治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１６５】
子宮のオキシトシン受容体の数が、妊娠中に、最も顕著には分娩開始の前に増加することが、科学文献で実証されている（Ｇｉｍｐｌ  ＆  Ｆａｈｒｅｎｈｏｌｚ，２００１，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８１（２）６２９−６８３）。いかなる理論にも束縛されることなく、オキシトシンの阻害は、早期陣痛を防止し、そして陣痛における合併症を解決することに役立つことができることが知られている。
【０１６６】
従って、本発明の別の態様は、条件なしに、早期陣痛及び陣痛における合併症の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１６７】
オキシトシンは、摂食行動における役割を有しており、即ち、食べることに対する欲望を減退する（Ａｒｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８９，１０，８９）。オキシトシンを阻害することによって、食べることへの欲望を増加させることが可能である。従って、オキシトシン阻害剤は、食欲障害及び摂食障害を治療するのに有用である。
【０１６８】
従って、本発明の更なる態様は、条件なしに、食欲障害及び摂食障害の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１６９】
オキシトシンは、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の原因の一つとして関係していると見なされている。前立腺組織の分析で、ＢＰＨの患者は、オキシトシンのレベルが増加していることが示されている（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ＆  Ｊｅｎｋｉｎ，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．＆  Ｂｉｏｌ．１９９５，３９５，５２９）。オキシトシン拮抗薬はこの状態を治療するのを助けることができる。
【０１７０】
従って、本発明の別の態様は、条件なしに、良性前立腺肥大の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１７１】
オキシトシンは、子宮血管収縮剤としての活性のために、月経困難症の原因における一つの役割を有している（Ａｋｅｒｌｕｎｄ，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９４，７３４，４７）。オキシトシン拮抗薬はこの状態に対する治療効果を有している。
従って、本発明の更なる態様は、条件なしに、月経困難症の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１７２】
本明細書で、治療についての全ての言及は、根治治療、待機的治療及び予防的治療を包含していることが正しく理解されるべきである。
【０１７３】
本発明の化合物は、以下のものから選択される１つ又はそれ以上の薬剤と一緒に同時投与してもよい。
１）ダポキセチン、パロキセチン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８、ＷＯ０,１７２,６８７号）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２、ＷＯ０,２１８,３３３号）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１０３２号）のような１つ又はそれ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；
２）１つ又はそれ以上の局所麻酔薬；
【０１７４】
３）１つ又はそれ以上のα−アドレナリン受容体拮抗薬（α−アドレナリン受容体遮断薬、α−受容体遮断薬又はα−遮断薬としても知られている）；好適なα1−アドレナリン受容体拮抗薬で以下を包含するもの：フェントラミン、プロゾシン、フェントラミンメシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンズアミン、ラウオルフィア・アルカロイド、レコルダティ（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ）１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９.０５９１、ドキサゾシン、ＷＯ９,８３０,５６０号の実施例１９、テラゾシン及びアバノキル；好適なα2−アドレナリン受容体拮抗薬で以下を包含するもの：ジベナミン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサンクロニジン及びジベナミン；ダピプラゾールを包含する好適な非選択的α−アドレナリン受容体拮抗薬；更なるα−アドレナリン受容体拮抗薬は、１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７号及び米国特許第４,１８８,３９０号、第４,０２６,８９４号、第３,５１１,８３６号、第４,３１５,００７号、第３,５２７,７６１号、第３,９９７,６６６号、第２,５０３,０５９号、第４,７０３,０６３号、第３,３８１,００９号、第４,２５２,７２１号及び第２,５９９,０００号で、これらの各々は、参照することによって本明細書の一部に取り入れられている；
【０１７５】
４）スタチン［例えば、アトルバスタチン／リピトール（登録商標）］及びフィブラートのような１つ又はそれ以上のコレステロール低下剤；
５）１つ又はそれ以上のセロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、又はセロトニン受容体調節剤、更に詳しくは、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、５ＨＴ６及び／又は５ＨＴ７受容体の作動薬、拮抗薬又は調節剤、ＷＯ０９,９０２,１５９号、ＷＯ００,００２,５５０号及び／又はＷＯ００,０２８,９９３号に記載されたものを包含する；
６）１つ又はそれ以上のＮＥＰ阻害剤、好ましくは該ＮＥＰがＥＣ３.４.２４.１１のものであり、より好ましくは、該ＮＥＰ阻害剤はＥＣ３.４.２４.１１に対する選択的阻害剤であり、更により好ましくは、選択的ＮＥＰ阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する（例えば、ｏｍｐａｔｒｉｌａｔ、ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）ＥＣ３.４.２４.１１に対する選択的阻害剤であり、好適なＮＥＰ阻害剤化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１９に記載されている；ＮＥＰ及びＡＣＥに対するＩＣ50値は、欧州公開特許出願第１０９７７１９−Ａ１号、パラグラフ［０３６８］から［０３７６］に記載された方法を使って測定することができる；
【０１７６】
７）１つ又はそれ以上のバソプレシン受容体に対する拮抗薬又は調節剤、例えば、レルコバプタン（Ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ、ＳＲ４９０５９）、コニバプタン（Ｃｏｎｉｖａｐｔａｎ）、アトシバン（Ａｔｏｓｉｂａｎ）、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、バソトシン（Ｖａｓｏｔｏｃｉｎ）；
８）アポモルヒネ：医薬としてのアポモルヒネの使用についての教示はＵＳ−Ａ−５,９４５,１１７に見出すことができる；
９）ドーパミン作動薬（特に、選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４及び選択的Ｄ２様薬剤）、例えば、プラミペキソール（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ化合物番号ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、アポモルヒネ、スルマニロール（ｓｕｒｍａｎｉｒｏｌｅ）、キネロラン（ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）、ＰＮＵ１４２７７４、ブロモクリプチン、カルベルゴリン（ｃａｒｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）；
【０１７７】
１０）メラノコルチン受容体作動薬（例えば、メラノタンII及びＰＴ１４１）及び選択的ＭＣ３及びＭＣ４作動薬（例えば、ＴＨＩＱ）；
１１）モノアミン輸送阻害剤、特にノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩｓ）（例えばレボキセチン）、他のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩｓ）（例えば、パロキセチン、ダポキセチン）又はドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩｓ）；
１２）５−ＨＴ1A拮抗薬（例えば、ロバルゾタン）；及び
【０１７８】
１３）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニン）、及び欧州特許第０,７７１,７９９号の実施例１００、参照することにより本明細書に取り込まれている）の様なＰＤＥ阻害剤、並びに特に、以下の化合物の様なＰＤＥ５阻害剤：
欧州公開特許Ａ０,４６３,７５６号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許Ａ０,５２６,００４号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ＷＯ９３／０６１０４号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ＷＯ９３／０７１４９号に開示されている、異性体のピラゾロ［３
,４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ＷＯ９３／１２０９５号に開示されている、キナゾリン−４−オン；
ＷＯ９４／０５６６１号に開示されている、ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ＷＯ９４／００４５３号に開示されている、プリン−６−オン；
ＷＯ９８／４９１６６号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ＷＯ９９／５４３３３号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許Ａ０,９９５,７５１号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ＷＯ００／２４７４５号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許Ａ０,９９５,７５０号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ＷＯ９５／１９９７８号に開示されている化合物；
ＷＯ９９／２４４３３号に開示されている化合物、
ＷＯ９３／０７１２４号に開示されている化合物；
ＷＯ０１／２７１１２号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ＷＯ０１／２７１１３号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許Ａ１,０９２,７１８号に開示されている化合物、及び
欧州公開特許Ａ１,０９２,７１９号に開示されている化合物。
【０１７９】
本発明に使用される好ましいＰＤＥ５阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、又は１−［［３−（６,７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている（欧州公開特許Ａ０,４６３,７５６号参照）；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（欧州公開特許Ａ０,５２６,００４号参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６号参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３号参照）；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又は３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（ＷＯ９９／５４３３３号参照）；
【０１８０】
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又は１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６,７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている（ＷＯ０１／２７１１３号、実施例８を参照）；
５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３号、実施例１５を参照）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３号、実施例６６を参照）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照）；
【０１８１】
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２号、実施例１３２を参照）；
（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’,１’：６,１］ピリド［３,４−ｂ］インドール−１,４−ジオン（ＩＣ−３５１）、即ち、ＷＯ９５／１９９７８号の実施例７８及び９５の化合物、並びに実施例１、３、７及び８の化合物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、又は１−［［３−（３,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５,１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている。即ち、ＷＯ９９／２４４３３号の実施例２０、１９、３３７及び３３６の化合物；
ＷＯ９３／０７１２４号（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；及び、
Ｒｏｔｅｌｌａ  ＤＰ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１２５７に記載の化合物３及び１４。
【０１８２】
本発明に使用される、更に好ましいＰＤＥ５阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる：
４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−［４−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸モノナトリウム塩；
（＋）−シス−５,６ａ,７,９,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ［４,５］イミダゾ［２,１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
フラズロシリン；
シス−２−ヘキシル−５−メチル−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４,５］−イミダゾ［２,１−ｂ］プリン−４−オン；
３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボ
キシレート；
３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボ
キシレート；
４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
１−［４−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸・モノナトリウム塩；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ.４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ.５０５１（Ｂａｙｅｒ）；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ.５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ９６／２６９４０号を参照）；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ.５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；
ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；
Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；並びに
Ｂａｙ−３８−３０４５＆３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６。
【０１８３】
特許出願公報及び学術雑誌記事の内容、そして特に、クレーム中の治療効果のある化合物の一般式及び明細書中に例示された化合物は、参照することにより、それらの全てが本明細書に取り入れられている。
【０１８４】
本発明に使用される、より好ましいＰＤＥ５阻害剤は、以下のグループから選択される：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’,１’：６,１］ピリド［３,４−ｂ］インドール−１,４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；及び
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；又は
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び薬学的に許容し得るその塩。
【０１８５】
特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（又は、１−［［３−（６,７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとして知られている）、及び薬学的に許容し得るその塩である。シルデナフィル・クエン酸塩は、好ましい塩である。
【０１８６】
本発明の化合物と同時投与するのに好ましい薬剤は、上記したように、ＰＤＥ５阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、バソプレシンＶ1A拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ＮＥＰ阻害剤、ドーパミン・作動薬及びメラノコルチン受容体作動薬である。同時投与に特に好ましい薬剤は、本明細書に記載するように、ＰＤＥ５阻害剤、ＳＳＲＩ及びＶ1A拮抗薬である。
【０１８７】
アッセイ
化合物のオキシトシン拮抗薬活性を測定するために好適なアッセイを、以下に詳細に示す。
【０１８８】
オキシトシン受容体β−ラクタマーゼアッセイ
材料
細胞培養／試薬
Ａ：細胞培養
栄養培地
ハムＦ１２
ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）
ゲネチシン
ゼオシン
トリプシン／ＥＤＴＡ
ＰＢＳ（リン酸バッファ生理食塩水）
ＨＥＰＥＳ
【０１８９】
Ｂ：試薬
オキシトシン
ＯＴ受容体特異的拮抗薬
分子等級ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
トリパンブルー溶液０.４％
ＣＣＦ４−ＡＭ（溶液Ａ）
プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ１２７ｓ（溶液Ｂ）
２４％ＰＥＧ、１８％ＴＲ４０（溶液Ｃ）
プロベネシド（２００ｍＭのＮａＯＨ中に２００ｍＭに溶解、溶液Ｄ）
【０１９０】
方法
細胞培養
使用した細胞はＣＨＯ−ＯＴＲ／ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼである。ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼ発現構築体をＣＨＯ−ＯＴＲ細胞株に移入し、クローン集団を蛍光標示式細胞分取（ＦＡＣＳ）で単離した。適切なクローンを選択してアッセイを行った。
【０１９１】
増殖培地
９０％Ｆ１２栄養培地、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
１０％ＦＢＳ
４００μｇ／ｍｌゼネチシン
２００μｇ／ｍｌゼオシン
２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
【０１９２】
アッセイ培地
９９.５％Ｆ１２栄養培地、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
０.５％ＦＢＳ
【０１９３】
細胞の回復：凍結細胞のバイアルを急速に３７℃の水浴中で解凍し、細胞浮遊液を、新鮮な増殖培地５０ｍｌを含有するＴ２２５フラスコに移し、細胞がフラスコに接着するまで、インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。翌日、新鮮な増殖
培地５０ｍｌで培地を交換した。
【０１９４】
細胞培養：ＣＨＯ−ＯＴＲ−ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼ細胞を、増殖培地で増殖した。細胞が８０〜９０％コンフルエントに達したとき、細胞を収穫し、培地を除去し、前もって暖めたＰＢＳで洗滌した。ＰＢＳを除き、トリプシン／ＥＤＴＡを加えた（Ｔ２２５ｃｍ2フラスコに３ｍｌ）後、３７℃／５％ＣＯ2インキュベーターで５分間インキュベートした。細胞が剥離したとき、前もって暖めておいた増殖培地を加え（Ｔ２２５ｃｍ2フラスコに７ｍｌ）、細胞を再懸濁し、ピペッティングにより穏やかに混合して、単個細胞浮遊液を得た。細胞をＴ２２５フラスコで、増殖培地３５ｍｌ中で１：１０の割合（３日間増殖用）、及び１：３０の割合（５日間増殖用）に分割した。
【０１９５】
β−ラクタマーゼアッセイ法
１日目
細胞プレートの調製
８０〜９０％コンフルエントに増殖した細胞を収穫し、計数した。増殖培地中の細胞浮遊液、２×１０5細胞／ｍｌ、を調製し、細胞浮遊液３０μｌを、黒い澄明な底のプレート、３８４ウェルに加えた。各試薬からの希釈液を含有したブランクのプレートは、バックグラウンド除去法に使用した。
プレートは３７℃、５％ＣＯ2で一夜インキュベートした。
【０１９６】
２日目
細胞刺激
・１０μｌの拮抗薬／化合物（１.２５％ＤＭＳＯ含有アッセイ培地で希釈＝拮抗薬希釈液）を適切なウェルに加え、１５分間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。
・アッセイ培地で作製した１０μｌのオキシトシン溶液を全てのウェルに加え、４時間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。
・別の３８４ウェル細胞プレートを、オキシトシンの用量反応曲線を作製するために使用した。（１０μｌの拮抗薬希釈液を、あらゆるウェルに加えた。次いで１０μｌのオキシトシンを加えた。次いで、細胞を拮抗薬／化合物細胞プレートのように処理した。）
【０１９７】
機能強化負荷プロトコールで６×負荷バッファ１ｍｌの調製（これにはスクリーニングを行うべきプレートの数によってスケールアップが必要となる）
・１２μｌの溶液Ａ（１ｍＭのＣＣＦ４−ＡＭ／乾燥ＤＭＳＯ）を、６０μｌの溶液Ｂ（１００ｍｇ／ｍｌのＰｌｕｒｏｎｉｃ−Ｆ１２７／ＤＭＳＯ＋０.１％酢酸）に加えた。
・得られた溶液を９２５μｌの溶液Ｃ（２４％ｗ／ｗＰＥＧ４００、１８％ＴＲ４０ｖ／ｖ水溶液）に加えた。
・７５μｌの溶液Ｄ（２００ｍＭのＮａＯＨ中２００ｍＭのプロベネシド）を加えた。
・１０μｌの６×負荷バッファを全てのウェルに加え、１.５時間〜２時間、室温、暗所でインキュベートした。
・ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔを用いて、励起４０５ｎｍ、発光４５０ｎｍ及び５３０ｎｍ、最適利得、時間のずれ０.４０μｓ集積、４点滅、底面読み取り、でプレートの読み取りを行った。
【０１９８】
上に記載したアッセイを用いて、本発明の化合物は、Ｋｉ値として表すと、５００ｎＭ未満のオキシトシン拮抗薬活性を全て示した。好ましい例は、２００ｎＭ未満のＫｉ値を有しており、特に好ましい例では、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有している。
実施例８の化合物は、３ｎＭのＫｉ値を有している。
【０１９９】
本発明は、以下の非限定的実施例によって説明されるが、各実施例では以下の略語及び定義が使用される。
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）：  濾剤、Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ  ＆  Ｓｏｈｎｅ社（ドイツ）製
ＡＰＣＩ＋：  大気圧化学イオン化（ポジティブスキャン）
ＣＤＣｌ3：  クロロホルム−ｄ１
ｄ：  二重線
ｄｄ：  二重の二重線
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋：  エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン
ｅｑ：  当量
1Ｈ ＮＭＲ：  プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＭＳ：  （低分解能）質量分析
ｍ：  多重線
ｍ／ｚ：  マススペクトルピーク
ｑ：  四重線
ｓ：  単重線
ｔ：  三重線
δ：  化学シフト
【０２００】
製造例１
ビス［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］ビス［μ−（トリフルオロアセタト−κＯ：κＯ’）］−パラジウム
【０２０１】
【化８】
2007505888.tif 000009
塩化パラジウム（３.４３ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にてＮ,Ｎ−ジメチルベンジルアミン（５.８２ｍＬ、３８.７ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。得られた赤／褐色の懸濁液を室温で２４時間撹拌した。得られた緑／褐色になった懸濁液を減圧濃縮してメタノールを除去し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に再溶解させ、そしてシリカゲルのパッドを通過させ、ジクロロメタンで洗浄した。得られた明黄色の濾液を減圧濃縮して、ジクロロメタン：エーテルから再結晶して、所望の生成物４.６６ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，300MHz）δ：2.86（s，6H），2.89（s，6H），3.95（s，4H），6.84-7.24（m,8H）。
【０２０２】
製造例２
ビス［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］ビス［μ−（トリフルオロアセタト−κＯ：κＯ’）］−パラジウム
【０２０３】
【化９】
2007505888.tif 000010
トリフルオロ酢酸銀（４.４８ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて製造例１の錯体（５.６０ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を添加した。添加中に密な白色沈殿が出現した。この懸濁液を１５分間撹拌した後、シリカゲルのパッドを通過させて濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。減圧濃縮により、明黄色粉末を得、それをジクロロメタン：エーテルから再結晶して、所望の生成物７.０６ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，300MHz）δ：2.05（s，6H），2.88（s，6H），3.18（d，2H），3.63（d，2H），6.89-6.97（m,6H），7.00-7.10（m，2H）。
【０２０４】
製造例３
［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］（トリシクロヘキシルホスフィン）（トリフルオロアセタト−κＯ−（ＳＰ−４−３）−パラジウム
【０２０５】
【化１０】
2007505888.tif 000011
製造例２の生成物（６.４３ｇ、９.１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にてトリシクロヘキシルホスフィン（６.８９ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を添加した。１時間の撹拌後、この溶液をシリカゲル充填物（７ｃｍ×２ｃｍ）を通過させ、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で洗浄し、その淡黄色濾液を減圧濃縮した。ジクロロメタン：エーテルから再結晶して、所望の錯体１０.５３ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，300MHz）δ：1.05-2.30（m，33H），2.57（s，3H），2.58（s，3H），3.98（s，2H），6.86-6.98（m,3H），7.10-7.12（m,1H）。
【０２０６】
製造例４
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール
【０２０７】
【化１１】
2007505888.tif 000012
４−ブロモ−安息香酸ヒドラジド（１２.９０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１２ｍＬ、８２.０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（1００ｍＬ）に溶解し、この溶液を６０℃で２時間加熱した。この溶液を減圧濃縮し、残留物をトルエン（８０ｍＬ）中に採取し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流下で２時間加熱して、冷却し、その生成物をこの溶液から結晶化させ、濾過によって集めた。この粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧乾燥して白色固体を得た。この濾液を減圧濃縮し、その残留物を白色固体と併せてトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流下で３時間加熱して、冷却し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上でペンタン／酢酸エチル（８０：２０〜４０：６０）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製し、標題生成物１２.００ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.61（s,3H），7.62（d，2H），7.88（d，2H）。MS ES + m/z 239 [MH]+。
【０２０８】
製造例５
３−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メ
チル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール
【０２０９】
【化１２】
2007505888.tif 000013
製造例４の生成物（５.００ｇ、２０.９ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルアミン（７.７０ｇ、６２.５ｍｍｏｌ）のキシレン（１５０ｍＬ）溶液に添加し、この反応混合物を１５０℃で２２時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をジクロロメタン中に採取し、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９７：３：０.３）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製して、標題生成物７.０５ｇを得た。
1HNMR（DMSO-D6，400MHz）δ：2.20（s，3H），3.81（s，3H），7.07（m,2H），7.28（m，2H），7.34（m,2H），7.56（m,2H）。MS APCI + m/z 344 [MH]+。
【０２１０】
製造例６
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド
【０２１１】
【化１３】
2007505888.tif 000014
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，Ｖｏｌ.６６（２），６０５−６０８、化合物４）（１８.１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１２.５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を還流下で４８時間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過して沈殿を集め、減圧乾燥して標題生成物１５.４０ｇを得た。
1HNMR（DMSO-D6，400MHz）δ：4.57（d，2H），7.91（m，1H），8.22（m,1H），8.72（m，1H），9.98（m，1H）。MS ES + m/z 217 [MH]+。
【０２１２】
製造例７
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸ヒドラジド
【０２１３】
【化１４】
2007505888.tif 000015
標題化合物を、製造例６の方法によって、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて製造した。５０％の収率で所望の生成物５.０１ｇを製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：4.09（d，2H），8.52（s，1H），8.66（bs，1H）9.14（s，1H）。微量分析：C5H5ClN4O 計算値：C34.80；H2.92；N32.47；実験値C34.89；H2.91，N32.32。MS APCI + m/z 173 [MH]+。
【０２１４】
製造例８
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド
【０２１５】
【化１５】
2007505888.tif 000016
製造例６の生成物（２.０ｇ、９.３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１.３ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、この溶液を塩化メトキシアセチル（８６８μＬ、９.５０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水洗して減圧濃縮し、９０％の収率で標題生成物２.４１ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.46（s，3H），4.07（s，2H），7.98（dd，1H），8.02（dd，1H），8.61（d，1H），8.89（d，1H），9.95（d，1H）。MS ES + m/z 289 [MH]+。
【０２１６】
製造例９
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド
【０２１７】
【化１６】
2007505888.tif 000017
標題生成物を、製造例８の方法によって、６−クロロニコチン酸ヒドラジドルを用いて製造した。９０％の収率で所望の生成物１９.０ｇを製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.36（s，3H），3.97（s，2H），7.68（d，1H），8.26（dd，1H），8.84（s，1H），9.99（s，1H），10.61（s，1H）。MS ES + m/z 246 [MH]+。
【０２１８】
製造例１０
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド
【０２１９】
【化１７】
2007505888.tif 000018
標題化合物を、製造例８の方法によって、製造例７のヒドラジドを用いて製造した。７０％の収率で所望の生成物３.９０ｇを製造した。
MS APCI + m/z 245 [MH]+。
【０２２０】
製造例１１
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
【０２２１】
【化１８】
2007505888.tif 000019
標題生成物を、製造例８の方法によって、製造例７のヒドラジド及び塩化アセチルを用いて製造した。６４％の収率で所望の生成物４.０ｇを製造した。
MS APCI + m/z 215 [MH]+。
【０２２２】
製造例１２
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド
【０２２３】
【化１９】
2007505888.tif 000020
標題生成物を、製造例８の方法によって、製造例６のヒドラジドと塩化クロロアセチルを用いて製造した。５９％の収率で所望の生成物４.３０ｇを製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：4.20（s，2H），8.00（d，1H），8.30（d，1H），8.80（s，1H），10.40（s，1H），10.70（s，1H）。MS APCI + m/z 293 [MH]+。
【０２２４】
製造例１３
５−ブロモ−２−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０２２５】
【化２０】
2007505888.tif 000021
製造例８の生成物（２.４１ｇ、８.４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化燐（７ｍＬ）を一緒にして、１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルと水中に採取した。この混合物を、１０％の炭酸ナトリウム溶液を添加して中和し、相分離させた。水相を酢酸エチルで抽出して、集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。その残留物をシリカゲル上、酢酸エチルで溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製し、４５％の収率で標題生成物１.０１ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.48（s，3H），4.73（s，2H），8.01（dd，1H），8.12（dd，1H），8.81（dd，1H）。MS APCI + m/z 272 [MH]+。
【０２２６】
製造例１４
２−クロロ−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０２２７】
【化２１】
2007505888.tif 000022
標題化合物を、製造例１３の方法によって、製造例９の生成物を用いて製造し、４０％の収率で標題化合物７.９３ｇを錆褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：3.52（s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 8.32（dd，1H）, 9.06（d，1H）。微量分析：C9H8ClN3O2 計算値：C47. 91；H 3. 57； N 18.62；実験値C47.75；H3.50, N18.46。MS APCI + m/z 226 [MH]+。
【０２２８】
製造例１５
２−クロロ−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン
【０２２９】
【化２２】
2007505888.tif 000023
標題化合物を、製造例１３の方法によって、製造例１０の生成物を用いて製造した。３８％の収率で所望の生成物１.３８ｇを明褐色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：3.52（s, 3H)，4.78（s, 2H), 8.75（s, 1H), 9.25（s, 1H）MS APCI + m/z 227 [MH]+。
【０２３０】
製造例１６
２−クロロ−５−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン
【０２３１】
【化２３】
2007505888.tif 000024
標題化合物を、製造例１３の方法によって、製造例１１の生成物を用いて製造した。３５％の収率で所望の生成物３０ｇを褐色固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.68 (s, 3H), 8.71(s, 1H), 9.22 (s, 1H) MS APCI + m/z 197 [MH]+。
【０２３２】
製造例１７
５−ブロモ−２−（５−クロロメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０２３３】
【化２４】
2007505888.tif 000025
標題化合物を、製造例１３の方法によって、製造例１２の生成物を用いて製造した。５７％の収率で所望の生成物２.３ｇを白色固体として製造した。
1HNMR (DMSO-D6, 400MHz) δ：4.80 (s, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.15（d, 1H), 8.85(s, 1H)。MS APCI + m/z 276 [MH]+。
【０２３４】
製造例１８
５−ブロモ−２−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］ピリジン
【０２３５】
【化２５】
2007505888.tif 000026
製造例１３の生成物（１.０１ｇ、３.７４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１.４０ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）をキシレン（２５ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を１５０℃で２３時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９０：１０）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製し、７２％の収率で標題生成物１.０ｇを紫色のガムとして得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.82(d,1H), 7.54 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (d, 1H)。
MS ES + m/z 398 [MH]+。
【０２３６】
製造例１９
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０２３７】
【化２６】
2007505888.tif 000027
【０２３８】
製造例１４のクロロ化合物（５００ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（３６１ｍｇ、２.６５ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ、触媒）及び炭酸セシウム（２.１６ｇ、６.６６ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。追加のパラジウム錯体（１０ｍｇ）を添加して、この反応混合物を更に１時間還流した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルと水中に採取した。これらの相を分離させ、酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、定量的収率で標題生成物６９０ｍｇを得た。
MS APCI + m/z：300 [MH]+。
【０２３９】
製造例２０
２−（２,３−ジメチル−フェニル）−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０２４０】
【化２７】
2007505888.tif 000028
標題化合物を、製造例１９の方法によって、２,３−ジメチルフェニルボロン酸（３９９ｍｇ、１.２当量）及び製造例１４の生成物（５００ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。定量的収率で所望の生成物７１２ｍｇを製造した。
MS APCI + m/z 296 [MH]+。
【０２４１】
製造例２１
２−（２,３−ジメチル−フェニル）−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン
【０２４２】
【化２８】
2007505888.tif 000029
標題化合物を、製造例１９の方法によって、２,３−ジメチルフェニルボロン酸及び製造例１５のクロロ化合物を用いて製造した。定量的収率で所望の生成物４６６ｍｇを製造した。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.78(s, 2H), 7.23-7.37 (m, 3H), 8.84 (s, 1), 9.54 (s 1H)。
MS APCI + m/z 297 [MH]+。
【０２４３】
製造例２２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン
【０２４４】
【化２９】
2007505888.tif 000030
標題化合物を、製造例１９の方法によって、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸及び製造例１５のクロロ化合物を用いて製造した。９７％の収率で所望の生成物４５０ｍｇを製造した。
MS APCI + m/z 301 [MH]+。
【０２４５】
製造例２３
２−（２,３−ジメチル−フェニル）−５−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン
【０２４６】
【化３０】
2007505888.tif 000031
標題化合物を、製造例１９の方法によって、２,３−ジメチルフェニルボロン酸及び製造例１６のクロロ化合物を用いて製造した。定量的収率で所望の生成物４０４ｍｇを製造した。
MS APCI + m/z 267 [MH]+。
【０２４７】
製造例２４
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン
【０２４８】
【化３１】
2007505888.tif 000032
標題化合物を、製造例１９の方法によって、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸及び製造例１６のクロロ化合物を用いて製造した。定量的収率で所望の生成物３７７ｍｇを製造した。
MS APCI + m/z 271 [MH]+。
【０２４９】
製造例２５
１−［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド
【０２５０】
【化３２】
2007505888.tif 000033
製造例１７のクロロ化合物（５００ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−プロリンアミド（３１２ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を炭酸カリウム（５０３ｍｇ，３.６４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルと水の間に分配させた。形成した沈殿を濾過して、その濾液の有機層を水、１Ｍの水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄した。次いでこの有機層を減圧濃縮し、８４％の収率で標題生成物５４０ｍｇを得た。
1HNMR(DMSO-D6, 400MHz) δ：1.70（m, 3H), 2.00 (m,1H), 2.60 (m,1H), 3.10（m, 1H）, 3.20（m, 1H）, 4.00（d，1H）, 4.20（d, 1H), 7.00-7.20（d, 2H)， 8.10（d, 1H), 8.30（d, 1H), 8.90 (s, 1H)。
【０２５１】
製造例２６
５−ブロモ−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０２５２】
【化３３】
2007505888.tif 000034
ピロリジン（３２４ｍｇ、０.３８ｍＬ、４.５６ｍｍｏｌ）を、製造例１７のクロロ化合物（５００ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル(１５ｍＬ)溶液に撹拌下室温で添加した。１８時間の撹拌後、この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に採取し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、次いで水、更にブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して７２％の収率で標題化合物４０７ｍｇを得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：1.90 (m, 4H), 2.70 (m，4H), 4.00 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)。
【０２５３】
製造例２７
１−［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド
【０２５４】
【化３４】
2007505888.tif 000035
製造例２５の生成物（５００ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−メトキシピリジン（２２４ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）をキシレン（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を触媒のｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理して、還流下で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチル中に採取し、水、２Ｍのクエン酸溶液、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製し、４６％の収率で標題生成物２５２ｍｇを得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：1.80（m, 2H), 2.20（m, 1H), 2.60（m, 1H), 3.10（m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.00(s,3H), 5.00 (s, 1H), 6.70（s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20（d, 1H), 8.40（s, 1H)。MS ES + m/z 458 [MH]+。
【０２５５】
製造例２８
５−ブロモ−２−（（（５−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル））−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
【０２５６】
【化３５】
2007505888.tif 000036
標題化合物を、製造例２７の方法によって、製造例２６の生成物を用いて、７７％収率で４１２ｍｇ製造した。
MS ES + m/z 417 [MH]+。
【０２５７】
製造例２９
３−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【０２５８】
【化３６】
2007505888.tif 000037
酢酸パラジウム（II）（２２４ｍｇ、５ｍｏｌ％）、酢酸カリウム（３.６８ｇ、６１.２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５.４ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−シアノ−２−メチルベンゼン（４.０ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に添加し、８０℃で１８時間加熱した。その後、この混合物を冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチルと水で洗浄した。この有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、褐色の固体を得た。この固体をペンタン中で粉末化することによって精製し、濾過、乾燥して標題化合物（２.６８ｇ、収率５４％）をベージュ色の固体として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：1.35（s, 12H）, 2.55 (s, 3H)，7.41-7.45（m， 2H），7.82（d, 1H）。MS APCI+ m/z 261 [MNH4]+。
【０２５９】
製造例３０
２−クロロ−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０２６０】
【化３７】
2007505888.tif 000038
標題化合物を、製造例１８の方法によって、製造例１６のオキサジアゾール化合物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて製造した。４４％の収率で所望の生成物４.３ｇをベージュ色の固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.36（s, 3H）, 3.99（s,3H），6.86 (d，1H), 7.45（dd,
1H），8.02 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.23 (d, 1H)。
【０２６１】
製造例３１
２−クロロ−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０２６２】
【化３８】
2007505888.tif 000039
標題化合物を、製造例１８の方法によって、製造例１５のオキサジアゾール化合物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて製造した。５９％の収率で所望の生成物１０.５ｇをベージュ色の固体として製造した。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：3.33 (s, 3H)，3.99 (s，3H), 4.47（s, 2H），6.83（d, 1H）, 7.53（dd, 1H）, 8.06（d, 1H）, 8.30（d, 1H）, 9.25（d, 1H)。
MS APCI + m/z 333 [MH]+。
【０２６３】
製造例３２
２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−（５−メトキシメチル［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０２６４】
【化３９】
2007505888.tif 000040
標題化合物を、製造例１９の方法によって、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（５６５ｍｇ、３.３３ｍｏｌ）及び製造例１４のクロロ化合物（５００ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。９６％の収率で所望の生成物６６９ｍｇを製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：3.51 (s, 3H), 3.88（s, 3H），4.75 (s, 2H), 6.97 (d,1H), 7.11 (m，1H), 7.70（dd, 1H）, 8.11 (d, 1H), 8.37（dd，1H), 9.34 (d, 1H)。
MS APCI + m/z 316 [MH]+。
【０２６５】
製造例３３
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド
【０２６６】
【化４０】
2007505888.tif 000041
塩化クロロアセチル（２.８ｍＬ、３４.９ｍｍｏｌ）を６−クロロニコチン酸ヒドラジド（５ｇ、２９.１ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（４.８ｍＬ、４３.７ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に滴下し、この反応溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、得られた沈殿を濾過して、ジクロロメタンでスラリー化し、再濾過し、ジクロロメタン（×３）で洗浄して乾燥し、５７％の収率で標題化合物４.１ｇをベージュ色の固体として得た。
1HNMR (DMSO-D6, 400MHz) δ：4.20（s, 2H)，7.68（d, 1H), 8.23(d, 1H), 8.84(m, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.83(s, 1H)。MS APCI + m/z 248/250 [MH]+。
【０２６７】
製造例３４
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド
【０２６８】
【化４１】
2007505888.tif 000042
標題化合物を、製造例７の生成物及び塩化クロロアセチルから、製造例３３の方法を用いて、３７％の収率で固体として製造した。
MS APCI + m/z 249/251 [MH]+。
【０２６９】
製造例３５
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
【０２７０】
【化４２】
2007505888.tif 000043
標題化合物を、６−クロロニコチン酸ヒドラジド及び塩化アセチルから、製造例３３の方法を用いて、６４％の収率で白色固体として製造した。
1HNMR (DMSO-D6, 400MHz) δ：1.91（s, 3H), 7.68（d, 1H）, 8.24（dd, 1H）, 8.82(d, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.58（s, 1H)。MS APCI + m/z 214 [MH]+。
【０２７１】
製造例３６
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−ヒドラジド
【０２７２】
【化４３】
2007505888.tif 000044
塩化（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル（２.１３ｇ、１３.９９ｍｍｏｌ）を、６−クロロニコチン酸ヒドラジド（２ｇ、１１.６６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１.９２ｍＬ、１７.４９ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、減圧濃縮した。この水性残留物をジクロロメタン（×２）で抽出し、集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色残留物を得た。次いで、この残留物をジエチルエーテル中で２時間撹拌し、濾過、乾燥して５１％の収率で標題化合物１.７ｇを淡黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz）δ：3.46 (s, 3H), 3.62（m，2H）, 3.78 (m, 2H), 4.21（s, 2H), 7.42（d, 1H）, 8.07 (dd，1H), 8.82 (d, 1H)。9.28（brs, 1H), 9.83 (brs, 1H)。MS APCI + m/z 288  [MH]+。
【０２７３】
製造例３７
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−（２−エトキシ−アセチル）−ヒドラジド
【０２７４】
【化４４】
2007505888.tif 000045
塩化（２−エトキシ）アセチル［（１.７２ｇ、１３.９９ｍｍｏｌ）、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３５（３９），７２６９；１９９４］を、６−クロロニコチン酸ヒドラジド（２ｇ、１１.６６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１.９２ｍＬ、１７.４９ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物をクエン酸、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、この溶媒を減圧下で蒸発させて標題生成物８８０ｍｇを白色固体として得た。集めたこの水性洗浄液を酢酸エチル（×２）で抽出し、集めたこの有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、更に、標題化合物１.６ｇ（全収率８３％）を淡黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：1.21 (t, 3H), 3.55（q, 2H）, 4.06 (s, 2H)，7.38 (d, 1H), 8.00（dd, 1H), 8.77（d, 1H） 8.99(brs, 1H), 9.15 (brs, 1H)。 MS APCI + m/z 258/260 [MH]+。
【０２７５】
製造例３８〜４２
以下に示す一般式の以下の化合物を、製造例１３の方法によって、適切なヒドラジド（製造例３３〜３７）及びオキシ塩化燐を用いて製造した。
【０２７６】
【表１】
2007505888.tif 000046
【０２７７】
製造例化合物４２を、シリカゲル上、ペンタン／酢酸エチル（１００：０〜９０：１０
）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２７８】
製造例４３
２−クロロ−５−（５−［１,２,３］トリアゾール−２−イルメチル［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０２７９】
【化４５】
2007505888.tif 000047
１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２６４ｍｇ、３.８５ｍｍｏｌ）を、製造例３８のクロロ化合物（８００ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.４ｇ、７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させ、その有機層を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、７１％の収率で標題化合物６５０ｍｇを黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：6.08（s，2H），7.66（d，1H），7.80（s，2H），8.38（dd，1H），8.99（d，1H）。MS APCI + m/z 263 [MH]+。
【０２８０】
製造例４４〜４５
以下に示す一般式の以下の化合物を、製造例４３の方法を用いて、製造例３８と３９の生成物から製造した。
【０２８１】
【表２】
2007505888.tif 000048
【０２８２】
製造例４６〜５２
以下に示す一般式の以下の化合物を、製造例１８の方法によって、適切なオキサジアゾール（製造例１４及び４０〜４５）及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて製造した。
【０２８３】
【表３】
2007505888.tif 000049
【０２８４】
【表４】
2007505888.tif 000050
【０２８５】
製造例４６の化合物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ペンタン（２５：７５〜５０：５０、更に〜７５：２５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製した。
製造例４８の化合物を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア（９９：１：０.１〜９７：３：０.１）で溶離するカラム・クロマトグラフィー、続いてジエチルエーテルを用いて粉末化することにより精製した。
製造例４９の化合物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ペンタン（１０：９０〜１００：０）で溶離するカラム・クロマトグラフィー、続いてジエチルエーテルを用いて粉末化することにより精製した。
製造例５０の化合物を、酢酸エチルからの再結晶により精製した。
製造例５１の化合物を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９９：１：０.１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２８６】
製造例５３
４−ブロモ−２,３−ジメチル−ピリジン１−オキシド
【０２８７】
【化４６】
2007505888.tif 000051
２,３−ジメチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（５ｇ、２９.７ｍｍｏｌ）及び臭化水素（酢酸中３０質量％、１００ｍＬ）の混合物を、１００℃で４８時間加熱した。次いで、この混合物を濾過し、２Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄し、その濾液をジクロロメタン（×３）で抽出した。集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上、酢酸エチル／ペンタン（５０：５０）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を淡黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)，7.30 (d, 1H), 8.01 (d,1H) MS APCI + m/z 202/204 [MH]+。
【０２８８】
製造例５４
４−（２,３−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
【０２８９】
【化４７】
2007505888.tif 000052
製造例５３の生成物（７６５ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（７５０ｍｇ、４.１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３.７ｇ、１１.３４ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（５０ｍｇ、触媒）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、その水層を分離してジクロロメタン（×３）で抽出した。集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、暗黄色固体を得た。この固体をジエチルエーテルを用いて粉末化して、８７％の収率で標題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.24（s, 3H)，2.60（s, 3H), 3.95（s, 3H）， 7.02（d,
1H），7.35（m，2H），8.12 (m, 2H), 8.22 (d, 1H)。MS APCI + m/z 258[MH] +。
【０２９０】
製造例５５
４−（２,３−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−安息香酸ヒドラジド
【０２９１】
【化４８】
2007505888.tif 000053
製造例５４の生成物（８５０ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（４８２μＬ、９.９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の混合物を、還流下で３時間加熱した。次いで、更なる量のヒドラジン一水和物（４８２μＬ、９.９ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に添加して、１８時間加熱を続けた。次いで、この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗浄し、その濾液を減圧濃縮して、白色固体を得た。この固体を酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、ジエチルエーテル（×２）で洗浄し、減圧乾燥して、９４％の収率で標題化合物８００ｍｇを白色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.18（s, 3H), 2.41（s, 3H）, 4.58（m, 2H)， 7.14 (d,
1H)，7.42 (d, 2H), 7.96（d, 2H), 8.18（d, 1H), 9.85（s, 1H)。MS APCI + m/z 258 [MH]+。
【０２９２】
製造例５６
１,１,１,２−テトラメトキシ−エタン
【０２９３】
【化４９】
2007505888.tif 000054
メトキシアセトニトリル（５０.０ｇ、７０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３４ｍＬ）とジエチルエーテル（２１０ｍＬ）の混合液中に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。塩化水素ガスをこの溶液を通して２０分間バブルさせ、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、塩化水素ガスをこの混合物を通して二度目にバブルさせ、室温で１８時間静置した。この混合物を濾過し、得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、メタノール（３４０ｍＬ）中に溶解させ、９０分間撹拌した。次いで、この溶液をエーテル（３７０ｍＬ）で希釈し、還流下で６時間加熱し、室温で１８時間静置した。追加のエーテル（２００ｍＬ）を添加してこの混合物を濾過した。その濾液を１０％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮して、標題生成物３４.５ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，MHz）δ：3.29（s，9H），3.39（s，3H），3.50（s，2H）。
【０２９４】
製造例５７
４−［４−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２,３−ジメチル−ピリジン１−オキシド
【０２９５】
【化５０】
2007505888.tif 000055
ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、触媒）を、メタノール（８ｍＬ）中の製造例５５の生成物（４００ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）及び製造例５６の生成物（４７０ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、この混合物を還流下で１０時間加熱した。次いで、この混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、この水性混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。集めたこの有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、２５％の収率で標題生成物１２２ｍｇを黄色の油状物として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.25（s，3H），2.62（s，3H），3.52（s，3H），4.70（s，2H），7.04（d，1H），7.41（d，2H），8.16（d，2H），8.25（d，1H）。MS APCI + m/z 312 [MH]+。
【０２９６】
製造例５８
６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２９７】
【化５１】
2007505888.tif 000056
塩化オキサリル（１.１４ｍＬ、１３.０９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（１.９ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ.２９（６），１５８３−９２；１９９２］のジクロロメタン（５０ｍＬ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）の混合物中の懸濁液に、氷冷下滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。メタノール（４８５μＬ、１１.９ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、その水層を分離し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。集めたこの有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、６５％の収率で標題化合物１.３３ｇを白色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：4.09 (s, 3H)，7.67 (d, 1H), 8.16（d, 1H)。MS APCI + m/z 173 [MH]+。
【０２９８】
製造例５９
６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２９９】
【化５２】
2007505888.tif 000057
標題化合物を、製造例５８の生成物と４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から、製造例５４の方法を用いて製造した。粗生成物をシリカゲル上、ペンタン／酢酸エチル／メタノール（７５：２５：１〜５０：５０：１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を１６％の収率でベージュ色の固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.44 (s, 3H), 4.11（s, 3H）, 7.06 (m, 2H), 7.47（dd,
1H)，7.71（d, 1H), 8.26 (d, 1H)。MS APCI + m/z 247 [MH]+。
【０３００】
製造例６０
６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸ヒドラジド
【０３０１】
【化５３】
2007505888.tif 000058
ヒドラジン一水和物（６９μＬ、１.４２ｍｍｏｌ）を、製造例５９の生成物（２９０ｍｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾別して乾燥し、８３％の収率で標題化合物２４０ｍｇを桃色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.42（s, 3H）, 4.18（brs, 2H), 7.06（m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.75（d, 1H), 8.33（d, 1H), 9.18 (brs, 1H)。MS APCI + m/z 247 [MH]+。
【０３０２】
製造例６１
６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸  Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド
【０３０３】
【化５４】
2007505888.tif 000059
標題化合物を、製造例６０の生成物と塩化メトキシアセチルから、製造例８の方法を用いて、９５％の収率でベージュ色の泡状物として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.43（s, 3H), 3.52（s, 3H), 4.14（s, 2H), 7.06（m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.76（d, 1H), 8.33（d, 1H), 8.80（brs, 1H), 10.06（brs, 1H)。MS APCI + m/z 319 [MH]+。
【０３０４】
製造例６２
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリダジン
【０３０５】
【化５５】
2007505888.tif 000060
標題化合物を、製造例６１の生成物とオキシ塩化燐から、製造例１３の方法を用いて製造した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９９：１〜９８：２）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を１５％の収率でベージュ色の固体として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.43（s，3H），3.53（s，3H），4.80（s，2H），7.06（m，2H），7.46（m，1H），7.74（d，1H）8.43（d，1H）。MS APCI + m/z 301[MH]+。
【０３０６】
製造例６３
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニトリル
【０３０７】
【化５６】
2007505888.tif 000061
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０ｇ、５１.８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２６ｍＬ）溶液を、シアン化ナトリウム（２.５９ｇ、５１.８ｍｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（１.２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）の混合物の、ジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）と水（２８ｍＬ）の溶液中に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を水(１３０ｍＬ)で希釈し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を併せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色の固体を得た。この固体を熱ジクロロメタンから再結晶して、９９％の収率で標題生成物９.４ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：8.84（s，2H）。
【０３０８】
製造例６４
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸
【０３０９】
【化５７】
2007505888.tif 000062
水（１２２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４.８８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び製造例６３の生成物（７.５ｇ、４０.８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱した。次いで、この混合物を１Ｍの塩酸で酸性にし、酢酸エチルとジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮して、標題化合物３００ｍｇを白色固体として得た。この水溶液を減圧下で蒸発させ、その残留物をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）の中に抽出した。その沈殿を濾過し、その濾液を減圧濃縮して、更なる標題化合物５.５ｇを白色固体として得た。
1HNMR（DMSO-D6，400MHz）δ：9.10（s，2H），13.8（brs，1H）。MS APCI +
m/z 203[MH]+。
【０３１０】
製造例６５
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３１１】
【化５８】
2007505888.tif 000063
製造例６４の生成物（５.５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の氷冷したメタノール（５０ｍＬ）溶液に発煙塩酸を飽和するまで通した。この反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。次いで、この溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をジクロロメタンに溶解し、水と炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、５７％の収率で標題化合物３.５ｇを黄色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：4.05（s，3H），9.00（s，2H）。MS APCI +m/z 218 [MH]+。
【０３１２】
製造例６６
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ヒドラジド
【０３１３】
【化５９】
2007505888.tif 000064
標題化合物を、製造例６５の生成物とヒドラジン一水和物から、製造例６の方法を用いて、定量的収率で黄色の固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：4.20（s，2H），8.90（m，3H）。MS ASCI + m/z 217 [MH]+。
【０３１４】
製造例６７
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド
【０３１５】
【化６０】
2007505888.tif 000065
標題化合物を、製造例６６の生成物及び塩化メトキシアセチルから、製造例８の方法を用いて、４５％の収率で白色固体として製造した。
1HNMR（DMSO-D6，400MHz）δ：3.32（s，3H），3.98（s，2H），9.20（s，2H），10.02（s，1H）。MS ASCI + m/z 290 [MH]+。
【０３１６】
製造例６８
５−ブロモ−２−（５−メトキシメトキシ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン
【０３１７】
【化６１】
2007505888.tif 000066
標題化合物を、製造例６７の生成物から、製造例１３の方法を用いて製造した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９９.５：０.５〜９９：１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を４５％の収率で白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：3.52（s, 3H），4.78（s, 2H）， 9.02 (s, 2H)。MS APCI + m/z 271 [MH]+。
【０３１８】
製造例６９
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン
【０３１９】
【化６２】
2007505888.tif 000067
炭酸ナトリウム（２９５ｍｇ、２.７８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を、製造例６８の生成物（３７６ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（３２０ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンパラジウム（４８ｍｇ、触媒）の１,２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。得られた沈殿を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、５９％の収率で標題化合物３３２ｍｇをベージュ色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.33（s，3H），3.53（s，3H），4.81（s，2H），7.09（m，2H）7.25（m，1H），8.90（s，2H）。MS APCI + m/z 301 [MH]+。
【０３２０】
製造例７０
５−ブロモ−２−（５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０３２１】
【化６３】
2007505888.tif 000068
標題化合物を、製造例６の生成物及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールから、製造例４の方法を用いて、４７％の収率で白色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3，MHz）δ：2.65（s，3H），8.01（m，1H），8.12（m，1H），8.80（m，1H）。MS APCI + m/z 240/242 [MH]+。
【０３２２】
製造例７１
３−[３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−［１,２,４］トリアゾール−４−イル]−２,６−ジメトキシ−ピリジン
【０３２３】
【化６４】
2007505888.tif 000069
３−アミノ−２,６−ジメトキシピリジン一塩酸塩（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配させた。この有機層を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して遊離塩基を得た。次いで、この塩基をキシレン（３０ｍＬ）に溶解し、製造例７０の生成物（１.８ｇ、７.５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、触媒）を添加した。得られた混合物を還流下で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９８：２）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、２３％の収率で標題生成物６２８ｍｇを紫色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.49（s，3H），3.80（s，3H），3.98（s，3H），6.41（d
，1H），7.45（d，1H），7.92（dd，1H），8.11（d，1H），8.37（d，1H）。MS APCI + m/z 377 [MH]+。
【０３２４】
製造例７２
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【０３２５】
【化６５】
2007505888.tif 000070
１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の製造例４０の生成物（５４５ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（６４３ｍｇ、４.１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２.７ｇ、８.２９ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（１０ｍｇ、触媒）の混合物を、還流下で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮して、定量的収率で標題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.40（s，3H），2.66（s，3H），7.00（m，2H），7.43（dd，1H），7.53（d，1H），8.37（d，1H）9.29（d，1H）。MS APCI + m/z 270 [MH]+。
【０３２６】
製造例７３〜８１
以下に示す一般式の以下の化合物を、製造例７２の方法によって、適切なオキサジアゾール（製造例１４〜１６）及びボロン酸を用いて定量的収率で製造した。
これらの反応の進行をＴＬＣ分析によってモニターし、それらの混合物を、全ての出発物質が消費されるまで還流下で加熱した。
【０３２７】
【表５】
2007505888.tif 000071
【０３２８】
【表６】
2007505888.tif 000072
【０３２９】
製造例８２
メチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン
【０３３０】
【化６６】
2007505888.tif 000073
メチルアミンガスを、撹拌中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（４ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を通して、飽和するまで室温にてバブルした。次いで、得られた黄色沈殿を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥して８０％の収率で標題化合物３.０７ｇを黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.05（d，3H），5.41（bs，1H），6.37（d，1H），8.21（d，1H），9.03（d，1H）。
MS APCI +m/z 154 [MH]+。
【０３３１】
製造例８３
Ｎ*２*−メチル−ピリジン−２,５−ジアミン
【０３３２】
【化６７】
2007505888.tif 000074
製造例８２の生成物（３.０ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、触媒）を、エタノール（１５０ｍＬ）中にて６０ｐｓｉの水素ガス下で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、その濾液を減圧濃縮して、１７％の収率で標題生成物４００ｍｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.85（s，3H），3.19（s，2H），4.11（s，1H），6.31（d，1H），6.97（dd，1H），7.69（d，1H）。MS APCI + m/z 269 [MH]+。
【０３３３】
製造例８４
４,６−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル
【０３３４】
【化６８】
2007505888.tif 000075
３−ピリジンカルボン酸［（２７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ.２０，１３６３；１９８３］を、小分けしてオキシ塩化燐（１８０ｍＬ）に添加し、この混合物を還流下で７時間加熱し、室温にて１８時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧濃縮して減容し、その残留物を水でクエンチした。この水性混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、８３％の収率で標題化合物２７．２ｇを赤い油状物質として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.96（s，3H），7.47（s，1H），8.85（s，1H）。MS APCI
+ m/z 206 [MH]+。
【０３３５】
製造例８５及び８６
ナトリウムメトキシド（０.５Ｍメタノール溶液、４８.６ｍＬ、２４.３ｍｍｏｌ）を、製造例８４の生成物（５.０ｇ、２４.３ｍｍｏｌ）の氷冷したメタノール（２０ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を室温まで加温して、２時間撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を水（５０ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）の間で分配した。これらの層を分離し、その水層をクロロホルム（２×７５ｍＬ）で抽出した。次いで、これらの有機溶液を併せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、橙色油状物質を得た。この油状物質をシリカゲル上、ジクロロメタン（１００％）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、製造例８５の生成物３７０ｍｇを７.６％の収率で白色固体として得た。次いで更にジクロロメタンで溶離して、製造例８６の生成物１.３２ｇを２７％の収率で単離した。
【０３３６】
製造例８５
４−クロロ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
【０３３７】
【化６９】
2007505888.tif 000076
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.90（s，3H），3.96（s，3H），6.81（s，1H），8.71（s，1H）。MS APCI + m/z 202[MH]+。
【０３３８】
製造例８６
６−クロロ−４−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
【０３３９】
【化７０】
2007505888.tif 000077
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.87（s，3H），3.94（s，3H），6.90（s，1H），8.68（s，1H）。MS APCI + m/z 202 [MH]+。
【０３４０】
製造例８７
６−クロロ−４−メトキシ−ニコチン酸ヒドラジド
【０３４１】
【化７１】
2007505888.tif 000078
ヒドラジン一水和物（６９０μＬ、１４.２ｍｍｏｌ）を、製造例８６の生成物（２.７ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）懸濁液に添加し、−５℃に冷却し、この混合物を３時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで加温して１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾別、乾燥して、標題化合物９９０ｍｇを白色固体として得た。その濾液をＴＬＣ分析した結果、必ずしも出発物質の全量が消費されてはいないことが示され、そこで更なるヒドラジン一水和物（２６７μＬ、５.５１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、乾燥して、更に、標題化合物８３２ｍｇを黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.92（s，3H），4.55（bd，2H），7.29（s，1H），8.37（s，1H），9.38（m，1H）。MS APCI + m/z 247 [MH]+。
【０３４２】
製造例８８
６−クロロ−４−メトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド
【０３４３】
【化７２】
2007505888.tif 000079
塩化メトキシアセチル（７３３μＬ、８.０２ｍｍｏｌ）を、製造例８７の生成物（１.１６ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１.２ｍＬ、８.６１ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に添加し、この混合物を室温にて、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して淡黄色ガムを得た。このガムをシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、３１％の収率で標題化合物４８０ｍｇを透明ガラスとして得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.48（s，3H），4.08（s，3H），4.10（s，2H），6.96（s，1H），9.03（s，1H），9.25（d，1H），9.99（d，1H）。MS APCI+ m/z [MH］+。
【０３４４】
製造例８９
２−クロロ−４−メトキシ−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）ピリジン
【０３４５】
【化７３】
2007505888.tif 000080
標題化合物を、製造例８８の生成物及びオキシ塩化燐から、製造例１３の方法を用いて、定量的収率で黄色油状物として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.49（s，3H），4.04（s，3H），4.73（s，2H），7.01（s，1H），8.83（s，1H）。MS APCI + m/z 256 [MH]+。
【０３４６】
製造例９０
２−クロロ−４−メトキシ−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
【０３４７】
【化７４】
2007505888.tif 000081
標題化合物を、製造例８９の生成物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンから、製造例１８の方法を用いて、２９％の収率で淡黄色泡状物として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.37（s，3H），3.61（s，3H），3.93（s，3H），4.49（s，2H），6.76（m，2H），7.43（dd，1H），7.98（d，1H），8.42（s，1H）。MS APCI + m/z 362 [MH]+。
【０３４８】
製造例９１
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３４９】
【化７５】
2007505888.tif 000082
４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１７.３６ｇ、１１２.７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０.８ｇ、２１６.８ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（１.５ｍｇ、８.６７ｍｍｏｌ）を、５−クロロピラジン−２−メチルカルボキシレート（１５ｇ、８６.７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２Ｌ）溶液に添加し、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、９９％の収率で標題化合物２１.３３ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.40（s，3H），4.05(m，2H)，7.05（m，2H），7.45（m，1H），8.80（1，1H），9.35（s，1H）。MS APCI + m/z 247 [MH]+。
【０３５０】
製造例９２
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸ヒドラジド
【０３５１】
【化７６】
2007505888.tif 000083
メタノール（６００ｍＬ）中の製造例９１の生成物（４２.５ｇ、１７２.８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（９.４６ｍＬ、２０７.３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で３０時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その沈殿を濾別、減圧乾燥して、７５％の収率で標題化合物７.１０ｇを得た。
1HNMR（DMSO，MHz）δ：2.35（s，3H），4.60（s，2H），7.20（m，2H），7.60（m，1H），8.80（s，1H），9.15（s，1H），10.2（s，1H）。
【０３５２】
実施例１〜４
【０３５３】
【化７７】
2007505888.tif 000084
製造例５のブロモ化合物（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ、触媒）、炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）及び適切なボロン酸（０.７３ｍｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させ、この反応混合物を１２０℃で９０分間加熱した。追加の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１００℃で更に４時間加熱した。この反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾液を減圧濃縮し、その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（９５：５：０.５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０３５４】
【表７】
2007505888.tif 000085
【０３５５】
実施例５
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
【０３５６】
【化７８】
2007505888.tif 000086
標題化合物を、製造例１８の方法によって、製造例１９の生成物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて製造した。１５％の収率で所望の生成物１４０ｍｇを製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.36（s，3H），3.38（s，3H），4.01（s，3H），4.51（s，2H），6.88（d，1H），6.93-7.00（m，2H），7.36（dd，1H），7.40（d，1H），7.56（dd，1H），8.00（dd，1H）8.15（d，1H），8.64（d，1H）。微量分析：C22H20FN5O2  計算値；C65.18，H4.97，N17.27；実験値C65.01，H4.96，N17.27。MS APCI + m/z 406 [MH]+。
【０３５７】
実施例６
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
【０３５８】
【化７９】
2007505888.tif 000087
標題生成物を、製造例１８の方法によって、製造例２０の生成物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンから製造した。３６％の収率で所望の生成物３２５ｍｇ製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.21（s，3H），2.34（s，3H），3.38（s，3H），4.00（s，3H），4.52（s，2H），6.88（d，1H），8.64（d，1H）。微量分析：C23H23N5O2。0.1 H2O 計算値；C68.50, H5.80, N17.37；実験値C68.24，H5.90，N17.05。MS APCI + m/z 402 [MH]+。
【０３５９】
実施例７
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
【０３６０】
【化８０】
2007505888.tif 000088
製造例１８のブロモ化合物（２５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸（２３５ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ、触媒）及び炭酸セシウム（１.００ｇ、３.０７ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）に添加し、この反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、その濾液を減圧濃縮した。その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、４８％の収率で、標題生成物１２８ｍｇを淡いピンク色の固体として得た。
1HNMR（DMSO-D6, 400MHz) δ：2.21 (s, 3H), 3.18（s, 3H), 3.89（s,3H）, 4.44（s,
2H）, 6.94（m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19（m, 1H), 7.28（m, 1H), 7.81（m, 1H), 7.94(m, 1H), 8.15(m, 1H)，8.23（m，1H），8.32（m，1H）。MS APCI + m/z 406 [MH]+。
【０３６１】
実施例８
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン
【０３６２】
【化８１】
2007505888.tif 000089
標題化合物を、実施例７の方法によって、２,３−ジメチルフェニルボロン酸を用いて製造した。４９％の収率で、所望の生成物１３２ｍｇを淡いピンク色の固体として製造した。
1HNMR (DMSO-D6，400MHz) δ：2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.89 (s,3H)，4.44(s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.82 (m, 1H)，7.90(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.28 (m, 1H)。MS APCI + m/z 402 [MH]+。
【０３６３】
実施例９
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド
【０３６４】
【化８２】
2007505888.tif 000090
製造例２７のブロモ化合物（１２５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、２,３−ジメチルフェニルボロン酸（６１ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）及び製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ）を１,２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解し、この溶液を炭酸ナトリウム（５８ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで減圧濃縮した。その残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に採取し、水（２５ｍＬ）、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９７：３：０.３）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、７２％の収率で標題生成物９５ｍｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：1.80（m，2H），2.00（m，1H），2.10（s，3H），2.20（m，1H），2.40（s，3H），2.60（m，1H），3.20（m，2H），3.80（m，2H），4.00（s，3H），5.00（s，1H），6.80（s，1H）6.90（d，1H），7.00（d，1H），7.10（d，1H），7.20（d，1H），7.60（d，1H），7.70(d，1H)，8.80（s，1H），8.20（m，2H）。MS ES + m/z 484 [MH]+。
【０３６５】
実施例１０
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル）ピリジン
【０３６６】
【化８３】
2007505888.tif 000091
標題化合物を、実施例９の方法によって、製造例２８のブロモ化合物を用いて、３８％の収率で８０ｍｇ製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：1.80（s，4H），2.10（s，3H），2.40（s，3H），2.50（s，4H），3.70（s，2H），4.00（s，3H），6.80（d，1H），7.00（d，1H），7.20（m，2H），7.70（t，2H），8.10（d，1H），8.20（d，1H），8.30（s，1H）。MS ES + m/z 441 [MH]+。
【０３６７】
実施例１１
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０３６８】
【化８４】
2007505888.tif 000092
製造例２２の生成物（４５０ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ）及び５−アミノ−２−メトキシピリジン（２０５ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）をキシレン（８ｍＬ）に添加し、この反応混合物を１４５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９９.５：０.５：０.０５、更に〜９９：１：０.
１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、４９％の収率で、標題生成物３００ｍｇを緑色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.38（s，3H），3.34（s，3H），3.99（s，3H），4.50（s，2H），6.85（d，1H），6.95-7.03（m，2H），7.36-7.42（m，1H），7.60（dd，1H），8.12（d，1H），8.40（s，1H），9.48（s，1H）。MS APCI + m/z 407 [MH]+。
【０３６９】
実施例１２
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０３７０】
【化８５】
2007505888.tif 000093
標題生成物を、製造例１１の方法によって、製造例２１の生成物を用いて、７％の収率で４２ｍｇ製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.23（s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.36 (s,3H), 4.00 (s,3H), 4.50（m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.19 (d, 1H) 7.20 (s, 1H), 7.24（m,1H), 7.62(dd，1H), 8.14（d, 1H), 8.41（d, 1H), 9.49（d, 1H)。MS APCI + m/z 403 [MH]+。
【０３７１】
実施例１３
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０３７２】
【化８６】
2007505888.tif 000094
標題生成物を、実施例１１の方法によって、製造例２３の生成物を用いて製造した。３％の収率で所望の生成物２３.１４ｍｇを白色固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.22（s,3H），2.34（s, 3H)，2.39（s, 3H), 4.01(s, 3H)，6.88（d, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.52（dd, 1H), 8.09（d, 1H), 8.37（s, 1H), 9.49(s，1H)。MS APCI+ m/z 373 [MH]+。
【０３７３】
実施例１４
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０３７４】
【化８７】
2007505888.tif 000095
製造例３０のクロロ化合物（８００ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（４７０ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（５ｍｇ）及び炭酸セシウム（２.５０ｇ、７.９０ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（８０ｍＬ）に添加し、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。この混合物を、濾過管を通して濾過し、次いで、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶離するシリカパッドを通して濾過した。この濾液を減圧濃縮し、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、６６％の収率で、標題生成物６４６ｍｇを白色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.39(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.95-7.03(m, 2H), 7.38（dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.49 (d, 1H)。MS APCI + m/z 377 [MH]+。
【０３７５】
代替方法
ジメチルアセトアミド  ジメチル  アセタール（２８ｍＬ、１９２.１ｍｍｏｌ）を、製造例９２の生成物（３１.５ｇ、１２７.９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３１５ｍＬ）懸濁液に添加し、この混合物を６０℃で５時間加熱した。５−アミノ−２−メトキシピリジン（２３.９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１００℃で更に６時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。その残留物をジクロロメタン（７５０ｍＬ）中に採取し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｌ）で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。次いで、その残留物を熱アセトンから再結晶化して、３１％の収率で標題化合物１４.８１ｇを白色固体として得た。
【０３７６】
実施例１５
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０３７７】
【化８８】
2007505888.tif 000096
標題生成物を、実施例１４の方法によって、製造例３０のクロロ化合物（２００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）及び製造例２９の生成物（２４０ｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。２７％の収率で、標題生成物６８ｍｇを白色固体として製造した。
1HNMR（CDC13,  400MHz) δ：2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.08(d, 1H), 8.41 (d, 1H)，9.55 (d, 1H)。微量分析：C21H17N7O 0.1 H2O 計算値 ; C65.79, H4.47, N 25.57; 実験値
C65.23, H 4.48, N 25.09。MS APCI + m/z 384 [MH]+。
【０３７８】
実施例１６
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０３７９】
【化８９】
2007505888.tif 000097
標題生成物を、実施例１４の方法によって、製造例３０のクロロ化合物（２００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１６８ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。５８％の収率で、標題生成物１５０ｍｇをクリーム状固体として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz) δ：2.37 (s,3H),  3.85 （s, 3H), 4.00（s, 3H), 6.88（d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.09（m, 1H), 7.50（dd, 1H), 7.68（dd,1H), 8.07 (d, 1H), 8.93(d, 1H), 9.46 (d, 1H)。
【０３８０】
実施例１７
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０３８１】
【化９０】
2007505888.tif 000098
標題化合物を、実施例１４の方法によって、製造例３１のクロロ化合物（１.０ｇ、３.０ｍｍｏｌ）及び製造例２９の生成物（１.０２ｇ、４.２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。６６％の収率で、所望の生成物８１４ｍｇを淡黄色固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.35 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45（s, 2H)，6.95(d, 1H), 7.65-7.90（m, 4H)。MS APCI + m/z 414 [MH]+。
【０３８２】
実施例１８
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
【０３８３】
【化９１】
2007505888.tif 000099
標題生成物を、実施例７の方法によって、製造例２９の生成物（１００ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）及び製造例１８のブロモ化合物（１５５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を用いて製造した。３９％の収率で、所望の生成物６７ｍｇを白色固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.52-7 58 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H)， 8.11（d，1H），8.28（dd，1H），8.33（1H，d)。微量分析： C23H20N6O2 0.5H2O 計算値; C66.55, H5.02, N19.94 ; 実験値C66.02, H4.90, N19.83。MS APCI + m/z 413 [MH] +。
【０３８４】
実施例１９
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピリジン
【０３８５】
【化９２】
2007505888.tif 000100
標題化合物を、実施例１１の方法を用いて、製造例３２のオキサジアゾール化合物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて、淡緑色固体（３２５ｍｇ、３０％）として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.36（s，3H），3.84（s，3H），3.98（s，3H），4.49（s，2H），6.87（d，1H），6.92（dd，1H），7.06（m，1H），7.54（dd，1H），7.58（dd，1H），7.96-8.00（m，2H），8.14（d，1H），8.60（d，1H）。MS APCI + m/z 422 [MH]+。
【０３８６】
実施例２０〜２２
以下に示す一般式の以下の化合物を、実施例１〜４の方法によって、製造例４６又は４７の生成物及び適切なボロン酸を用いて製造した。
これら粗化合物を最初にシリカゲル上、酢酸エチル／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９９：１：０.１、更に〜９５：５：０.５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、続いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０.１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶離する、ＨＰＬＣで精製した。
【０３８７】
【表８】
2007505888.tif 000101
【０３８８】
実施例２３
【０３８９】
４−｛５−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルベンゾニトリル
【０３９０】
【化９３】
2007505888.tif 000102
製造例４９のクロロ化合物（１７０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（５ｍｇ、触媒）、炭酸セシウム（８４７ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）及び製造例２９の生成物（３１７ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、この反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。その濾液の層を分離し、その水溶液を酢酸エチル（×２）を用いて再抽出した。次いで、これらの有機溶液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９７.５：２.５：０.２５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、４５％の収率で、標題化合物１６０ｍｇを白色泡状物として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.38（s，3H），3.38（s，3H），4.00（s，3H），4.51（s，2H），6.90（d，1H），7.45（d，1H），7.48（d，1H），7.55-7.60（m，3H），8.03（dd，1H），8.15（d，1H），8.70（dd，1H）。MS APCI + m/z 413 [MH]+。
【０３９１】
実施例２４〜２８
以下に示す一般式の以下の化合物を、実施例２３の方法によって、適切なトリアゾール化合物（製造例３１及び５０〜５１）及びボロン酸を用いて製造した。
【０３９２】
【表９】
2007505888.tif 000103
【０３９３】
【表１０】
2007505888.tif 000104
実施例２９
［５−［６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−  イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］ジメチル−アミン
【０３９４】
【化９４】
2007505888.tif 000105
標題化合物を、製造例４８の生成物及び４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から、実施例１〜４の方法を用いて、７０％の収率で白色泡状物質として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz），δ：2.25（s，6H），2.34（s，3H），3.47（s，2H），3.99（s，3H），6.86（d，1H），6.93-7.11（m，2H），7.38（m，2H），7.64（dd，1H），8.00（dd，1H），8.16（d，1H），8.63（d，1H）。微量分析：C23H23FN6O 0.25 H2O 計算値；C65.31，H5.60，N19.87 実験値C65.19，H5.63，N19.58。MS APCI + m/z 419 [MH]+。
【０３９５】
実施例３０
５−｛３−（エトキシメチル）−５−［６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−４−イル｝  −２−メトキシピリジン
【０３９６】
【化９５】
2007505888.tif 000106
製造例５２のクロロ化合物（２３０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ、触媒）、炭酸セシウム（６４８ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１４３ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、この反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。更なる量の製造例３の生成物（５ｍｇ）を添加して、３.５時間加熱を続けた。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、その有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０.１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶離する、ＨＰＬＣで精製して、１６％の収率で、標題化合物４４ｍｇを白色粉末として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz），δ：1.16（t，3H），2.35（s，3H），3.54（q，2H），3.99（s，3H），4.55（s，2H），6.88（d，1H），6.93-7.00（m，2H），7.34-7.42（m，2H），7.56（dd，1H），8.00（dd，1H），8.16（d，1H），8.65（d，1H）。微量分析：C23H22FN5O2 0.5 H2O  計算値；C64.48，H5.41，N16.35  実験値C64.46，H5.27，N16.40。MS APCI + m/z 420 [MH]+。
【０３９７】
実施例３１
４−｛５−［５−（エトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルベンゾニトリル
【０３９８】
【化９６】
2007505888.tif 000107
標題化合物を、製造例５２の生成物及び製造例２９の生成物から、実施例３０の方法を用いて、１５％の収率でベージュ色の固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz)δ：1.16 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.52 (q, 2H)，4.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 8.02 (dd, 1H), 8.17(d, 1H) ，8.70 (d, 1H)。微量分析：C24H22N6O2 0.5 H20 計算値, C66.19, H5.32, N19.30 実験値 C66.57, H5.17, N19.53。MS ES + m/z 427 [MH]+。
【０３９９】
実施例３２
２−（３,４−ジメチル−フェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０４００】
【化９７】
2007505888.tif 000108
標題化合物を、製造例３１の生成物及び３,４−ジメチルベンゼンボロン酸から、実施例３０の方法を用いて製造した。粗化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（９６：４：０.４）、続いて酢酸エチル１００％で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、６８％の収率で、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：2.31（s, 3H)，2.33 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)，4.50 (s, 2H)，6.85 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.71（dd, 1H), 7.80 (s, 1H)，8.11 (d,1H)，8.71 (d, 1H), 9.42 (d, 1H)。MS APCI + m/z  403 [MH]+。
【０４０１】
実施例３３
４−｛４−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−フェニル｝−２,３−ジメチル−ピリジン１−オキシド
【０４０２】
【化９８】
2007505888.tif 000109
キシレン（４ｍＬ）中の製造例５７の生成物（２３０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１００ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ、触媒）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、この混合物を１Ｍの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで洗浄し、有機層を廃棄した。この水溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチル(×２)で抽出した。これらの有機抽出物を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して褐色の油状物質を得た。この油状物質を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニウム（１００：０：０〜９８：２：０.１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで精製し、２４％の収率で、標題化合物７４ｍｇをベージュ色泡状物質として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.16 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.31（s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (s, 2H)，6.81 (d, 1H)，6.94 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.08（d, 1H), 8.16（d, 1H)。MS APCI + m/z 418 [MH]+。
実施例３４
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン
【０４０３】
【化９９】
2007505888.tif 000110
標題化合物を、製造例７２の生成物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンから、実施例３３の方法を用いて、５４％の収率で褐色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz）δ：2.34 (s, 3H)，2.39 (s, 3H), 3.99 (s，3H), 6.87-7.01 (m, 3H), 7.35（dd, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.45（dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.11（d, 1H), 8.59(d, 1H)。MS APCI + m/z 376 [MH]+。
【０４０４】
実施例３５〜４５
以下に示す一般式の以下の化合物を、実施例３４の方法によって、適切なオキサジアゾール（製造例７３〜８１）及びアミノピリジンを用いて製造した。
これらの反応の進行を、ＴＬＣ分析でモニターし、これらの混合物を、全ての出発物質が消費されるまで還流下で加熱した。
【０４０５】
【表１１】
2007505888.tif 000111
【０４０６】
【表１２】
2007505888.tif 000112
【０４０７】
【表１３】
2007505888.tif 000113
【０４０８】
【表１４】
2007505888.tif 000114
【０４０９】
実施例４２：粗生成物をシリカゲル上、酢酸エチル／メタノール（９８：２）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで再精製した。
実施例３５、３７、３８、４１、４３、４４及び４５：粗生成物をジエチルエーテルを用いる粉末化によって精製した。
【０４１０】
実施例４６
５−｛３−[５−（４−フロロ−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル]−５−メチル−[１,２,４]トリアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
【化１００】
2007505888.tif 000115
キシレン（１０ｍＬ）中の製造例７４の生成物（４３７ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）、製造例８３の生成物（４３４ｍｇ、３.５２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、還流下で１００時間加熱した。次いで、この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、その濾液を減圧濃縮した。シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニウム（９８：２：０.２）で、続いて酢酸エチル／メタノール（９８：２）で溶離するカラム・クロマトグラフィー精製し、９％の収率で、標題化合物５７ｍｇをベージュ色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.38 (m, 6H)，2.98 (d, 3H), 4.89 (m,1H), 6.47 (d, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H)，7.36（m, 2H），7.97 (d, 1H) 8.43 (s, H)，9.41 (d,1H)。 MS APCI + m/z 376 [MH]+。
【０４１１】
実施例４７
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリダジン
【０４１２】
【化１０１】
2007505888.tif 000116
製造例６２の生成物（４０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５ｍｇ、触媒)を、キシレン（２ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を還流下で３時間加熱した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、その有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０.１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶離する、ＨＰＬＣで精製し、８％の収率で、標題化合物４ｍｇを黄色油状物質として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.33 (s, 3H), 3.36 (s，3H), 3.94 (s, 3H), 4.52 (s, 2H)，6.83 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.70 (m, 2H) 8.11 (s, 1H), 8.46 (d, 1H)。
【０４１３】
実施例４８
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル］−ピリミジン
【０４１４】
【化１０２】
2007505888.tif 000117
製造例６９の生成物（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍＬ、触媒）を、キシレン（３ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を還流下で１８時間加熱した。追加のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍＬ、触媒）を添加して、更に１８時間加熱し続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｍの塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで精製して、４６％の収率で、標題化合物４９.３ｍｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.23（s，3H），3.32（s，3H），3.99（s，3H），4.51（s，2H），6.82（d，1H），6.98（m，2H），7.17（d，1H），7.60（d，1H），8.11（s，1H），8.67（s，2H）。MS APCI + m/z 407 [MH]+。
【０４１５】
実施例４９〜５２
以下に示す一般式の以下の化合物を、実施例４８の方法によって、製造例７１の生成物及び適切なボロン酸を用いて製造した。
【０４１６】
【表１５】
2007505888.tif 000118
【０４１７】
実施例５３
３−｛５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−４−メチル−ベンゾニトリル
【０４１８】
【化１０３】
2007505888.tif 000119
１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（１ｇ、６.６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.８ｇ、７.０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６.４ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（５ｍｇ、触媒）の混合物を、還流下で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮した。
【０４１９】
次いで、この残留物の一部（１４５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、製造例３０の生成物（９０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（２ｍｇ、触媒）を１,４−ジオキサンに溶解し、この混合物を還流下で１８時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮した。この残留物を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９７：３）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで精製して、３％の収率で、標題化合物３ｍｇを白色固体として得た。
1HNMR (CDCl3，400MHz)δ：2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53（dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.70（d,1H), 8.09 (d,1H), 8.41 (d, 1H)，9.55（d, 1H)。MS APCI + m/z 383 [MH] +。
【０４２０】
実施例５４
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メトキシ−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−  ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
【０４２１】
【化１０４】
2007505888.tif 000120
ジオキサン（４ｍＬ）中の製造例９０の生成物（６０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、製造例３の生成物（１０ｍｇ、触媒）、４−フルオロ−２−メチルベンゼンボロン酸（３３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１６時間加熱した。次いで、触媒量の４−フルオロ−２−メチルベンゼンボロン酸及び製造例３の生成物を、この反応混合物に添加し、更に３時間加熱を続けた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９６：４）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで直接精製し、５４％の収率で、標題化合物３９ｍｇを白色泡状物質として得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ：2.34 (s, 3H), 3.39（s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7. 50（dd, 1H), 8.05 (d，1H), 8.70（d, 1H)。MS APCI + m/z 436 [MH]+。
【０４２２】
実施例５５
２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
【０４２３】
【化１０５】
2007505888.tif 000121
標題化合物を、製造例９０の生成物及び５−フルオロ−２−メトキシベンゼン安息香酸から、実施例５４の方法を用いて、５３％の収率で黄色泡状物質として製造した。
1HNMR (CDC13,400MHz)δ：3.39 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)，3.93 (s, 3H)，4.51 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.93(dd，1H), 7.07 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H)，7.63（dd，1 H), 8.04 (d, 1H), 8.70（s, 1H)。MS APCI + m/z  452 [MH]+。
【０４２４】
実施例５６
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル］−ピラジン
【０４２５】
【化１０６】
2007505888.tif 000122
標題化合物を、実施例１４の方法によって、製造例３０のクロロ化合物（１０８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（７２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。標題生成物１０７ｍｇを、７９％の収率で白色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz）δ：3.35 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.20（m, 2H)，7.60 (m, 2H), 8.15（s, 1H), 8.85 (s, H), 9.50 (s, 1H)。微量分析：C21H19FN6O3 0.2 H2O 計算値; C 59.21, H4.59, N19. 73; 実験値 C59.27, H4.69, N19.33。MS APCI + m/z 423[MH]+。
【国際調査報告】
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