(57)【要約】  式(１)：【化１】2007518781.tif 000016の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、およびこれらを含む医薬組成物、ケモカイン介在疾患の処置における全ての使用。
2007518781.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2007518781.tif 000014
[式中、
Ｙは、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＯＮＲ５−、フェニル、またはヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｃ３−７炭素環、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される基であり、該基は、所望によりフルオロ、ニトリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニル、またはヘテロアリールから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており、該フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｃ３−７炭素環であり、該基は、所望によりフルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されているか、または
Ｒ２は、所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ８から選択される、１個、２個もしくは３個の原子を含む３員環から８員環であり、該環は、所望によりＣ１−３アルキルもしくはフルオロによって置換されているか、または
Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されているか、または
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルから選択される基であり、該基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、水素または独立してＲ２であり；
Ｒ４は、水素、またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、フェニル、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、フェニル、−ＯＲ１４,−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、およびＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されているか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環系を形成し、該環は、所望によりフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、またはＣ１−６アルキル(所望によりハロ、−ＮＲ１５Ｒ１６、および−ＯＲ１７から独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されている)から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、フェニル、−ＯＲ１７、および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり；
Ｒｘは、トリフルオロメチル、−ＮＲ５Ｒ６、フェニル、ナフチル、単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環は、部分的にもしくは完全に飽和であってもよく、そして１個以上の環炭素原子がカルボニル基を形成してもよく、そしてフェニル基もしくはヘテロアリール基は、それぞれ、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されているか、または
Ｒｘは、Ｃ３−７炭素環、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニル、またはヘテロアリールから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており、ここで、フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項２】
Ｒ２が、所望により１個もしくは２個のヒドロキシ置換基によって置換されているＣ１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈ、またはＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり、それぞれの場合において、該フェニル環が、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項４】
Ｒ３が水素である化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項５】
Ｙが、結合、−Ｓ−、および−ＣＦ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項６】
Ｒｘが、メチル、１−メチルイミダゾリル、１,２−ジメチルイミダゾリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびトリフルオロメチルである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項７】
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−アゼチジンスルホンアミド；
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−アゼチジンスルホンアミド；
４−モルホリンスルホンアミド, Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−；
メタンスルホンアミド, Ｎ−[４−[[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−；
メタンスルホンアミド, １,１,１−トリフルオロ−Ｎ−[４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(２−フェニルエチル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルからなる群から選択される化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項９】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬を処置する医薬として使用するための、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１０】
癌を処置する医薬として使用するための、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１１】
ケモカイン受容体活性の調節が有益である、ヒトの疾患もしくは状態を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用。
【請求項１２】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用。
【請求項１３】
癌を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用。
【請求項１４】
請求項１から７の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの製造方法であって、式(２)：
【化２】
2007518781.tif 000015
[式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(１)で定義した通りである]の化合物を、
式：ＲｘＳＯ２ＮＨ２
[式中、Ｒｘは式(１)で定義した通りである]のスルホンアミドで処理すること；
そして所望によりその後、何れかの順序で、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、もしくは(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を、さらなる式(１)の化合物に変換すること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivo で加水分解され得るエステルを形成すること；
の１個以上の段階を含む方法。
【請求項１６】
別の治療および／または別の薬剤と同時にもしくは連続して、式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、または式(１)の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を投与することを含む組み合わせ治療。
【請求項１７】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬を処置するための、請求項１６に記載の組み合わせ治療。
【請求項１８】
癌を処置するための、請求項１６に記載の組み合わせ治療。
【請求項１９】
別の薬剤と組み合わせた、式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを含む医薬組成物。
【請求項２０】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬を処置するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
癌を処置するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の複素環化合物、その製造方法、その製造に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患、および自己免疫病状(例えばリウマチ性関節炎およびアテローム硬化症)を含む、種々の疾患および障害において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存されたシステイン・モチーフによって特徴付けられる８〜１４kDaの蛋白質の増大しつつあるスーパーファミリーである。現在、ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す４つのグループ、すなわちＣ−Ｘ−Ｃ、Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｘ３−Ｃ、およびＸＣファミリーを含む。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは配列類似性を有し、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入に基づいて互いに区別される。Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への３個のアミノ酸の挿入に基づいて、他の２つのファミリーから区別される。一方で、ＸＣファミリーのメンバーは、２つのシステイン残基の最初の１個を欠いている。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、好中球の幾つかの強力な化学誘引物質およびアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド−２(ＮＡＰ−２)を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含むが、好中球の化学誘引物質は含まない。その例は、ヒトの単球走化性蛋白質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性蛋白質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を含む。
【０００５】
Ｃ−Ｘ３−Ｃケモカイン(フラクタルカインとしても知られる)は、中枢神経系(ＣＮＳ)における小膠細胞の、および単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および肥満細胞の、強力な化学誘引物質およびアクチベーターである。
【０００６】
研究の結果、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおける)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおける)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおける)と名付けられた受容体の間で、Ｇ蛋白質結合受容体のサブファミリーによって媒介されていることが証明された。これらの受容体を調節する薬剤が上記の疾患の処置に有用であることから、これらの受容体は薬物開発に好適な標的である。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、式(１)：
【化１】
2007518781.tif 000003
[式中、
Ｙは、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＯＮＲ５−、フェニル、またはヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｃ３−７炭素環、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される基であり、該基は、所望によりフルオロ、ニトリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニル、またはヘテロアリールから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており、該フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており；
【０００８】
Ｒ２は、Ｃ３−７炭素環であり、該基は、所望によりフルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されているか、または
Ｒ２は、所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ８から選択される、１個、２個もしくは３個の原子を含む３員環から８員環であり、該環は、所望によりＣ１−３アルキルもしくはフルオロによって置換されているか、または
Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されているか、または
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルから選択される基であり、該基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、水素または独立してＲ２であり；
Ｒ４は、水素、またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、フェニル、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、フェニル、−ＯＲ１４,−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、およびＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されているか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環系を形成し、該環は、所望によりフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、またはＣ１−６アルキル(所望によりハロ、−ＮＲ１５Ｒ１６、および−ＯＲ１７から独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されている)から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、フェニル、−ＯＲ１７、および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており；そして
【０００９】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり；
Ｒｘは、トリフルオロメチル、−ＮＲ５Ｒ６、フェニル、ナフチル、単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環は、部分的にもしくは完全に飽和であってもよく、そして１個以上の環炭素原子がカルボニル基を形成してもよく、そしてフェニル基もしくはヘテロアリール基は、それぞれ、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されているか、または
Ｒｘは、Ｃ３−７炭素環、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニル、またはヘテロアリールから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されており、ここで、フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する。
【００１０】
特に、Ｙが結合であり；Ｙが−Ｓ−であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＲ５であり；Ｙが−ＣＦ２−ＣＨ２−であり；Ｙが−ＣＦ２ＣＦ２−であり；Ｙが−ＣＯＮＲ５−であり；Ｙがフェニルであり；またはＹがヘテロアリールである。
【００１１】
簡便には、Ｒ１は、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈ、またはＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであって、それぞれの場合において、該フェニル環は、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００１２】
簡便には、Ｒ２は、所望により１個もしくは２個のヒドロキシ置換基によって置換されているＣ１−８アルキルであり、そしてＲ３は水素である。
簡便には、Ｒｘは、メチル、トリフルオロメチル、１−メチルイミダゾリル、１,２−ジメチルイミダゾリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルである。
【００１３】
特定の式(１)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(１)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物を含むと理解される。
【００１４】
光学活性な形態の合成は、有機化学の標準的な方法によって、例えば光学活性な出発物質からの合成によって、またはラセミ体形態の分割によって行われ得る。同様に、上記の活性は、下記の標準的な実験室的技法によって評価され得る。
【００１５】
本発明において、式(１)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルは、互変異性を示し得ること、そして本明細書中の式の図は、１個の可能な互変異性体の形態のみを表し得ることが理解されるであろう。本発明は、その何れの互変異性体の形態およびその混合物も、式の図において用いられる何れか１つの互変異性体の形態にのみ制限されないと理解されるであろう。本明細書における式の図は、１個の可能な互変異性体の形態のみを表し、そして本明細書は、本明細書中で図示され得る形態のみならず、描かれた化合物の全ての可能な互変異性体の形態を含むと理解されるであろう。
【００１６】
特定の式(１)の化合物およびその塩は、溶媒和物形態および非溶媒和物形態で存在することができ、例えば水和物形態で存在することができると理解されるであろう。本発明は、全てのこのような溶媒和物形態を含むと理解されるであろう。
【００１７】
本発明は、上記で定義した式(１)の化合物およびその塩に関する。医薬組成物に使用する塩は、薬学的に許容される塩であるが、他の塩も式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩を形成するのに十分なほど塩基性である上記で定義した式(１)の化合物の酸付加塩を含む。このような酸付加塩は、例えば、薬学的に許容されるアニオンが得られる無機酸もしくは有機酸との塩を含み、例えばハロゲン化水素(特に塩酸もしくは臭化水素酸、ここで塩酸が特に望ましい)との、または硫酸もしくはリン酸との、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、もしくはマレイン酸との塩を含む。適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩はまた、塩基付加塩を形成するのに十分なほど酸性である上記で定義された式(１)の化合物の塩基付加塩を含んでもよい。このような塩は、薬学的に許容されるカチオンを生じる無機もしくは有機塩基と形成され得る。このような無機もしくは有機塩基との塩は、例えば、アルカリ金属塩(例えばリチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、アンモニウム塩、または有機アミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩)を含む。他の塩基付加塩は、アルミニウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミン、またはプロカインとの塩を含む。
【００１８】
本発明は、さらに、式(１)の化合物の in vivo で加水分解され得るエステルに関する。カルボキシ基もしくはヒドロキシ基を含む式(１)の化合物の in vivo で加水分解され得るエステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内で分解され元の酸もしくはアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルである。このようなエステルは、例えば、試験動物に試験化合物を静脈内投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定され得る。
【００１９】
カルボキシにおける適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチル エステル(例えばピバロイルオキシメチル)、フタリジル エステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル エステル(例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル エステル(例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチル エステル(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル)を含み、そして本発明の化合物における何れのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００２０】
ヒドロキシのための適切な薬学的に許容されるエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステル(ホスホロアミド環状エステルを含む)、およびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび in vivo での加水分解の結果エステルが分解して元のヒドロキシ基(複数を含む)を得る関連の化合物を含む。α−アシルオキシアルキル エーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシのための in vivo で加水分解され得るエステルを形成する基の選択肢は、Ｃ１−１０アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(アルキル カーボネート エステルを得る)、例えばエトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバメートを得る)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチル、およびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、およびモルホリノもしくはピペラジノ(環窒素原子からメチレン結合基を介してベンゾイル環の３位もしくは４位に結合している)を含む。他の興味深い in vivo で加水分解され得るエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６)アルキル−ＣＯ−(ここで、ＲＡは、例えばベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルである)を含む。フェニル基上のこのようなエステルについての適切な置換基は、例えば４−(Ｃ１−４)ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、およびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルを含む。
【００２１】
本明細書において、“アルキル”という用語は、直鎖および分枝鎖のアルキル双方を含む。しかし、個々のアルキルについての記載、例えば“プロピル”は、直鎖の形態のみに特定され、個々の分枝鎖のアルキル基についての記載、例えばｔ−ブチルは、分枝鎖の形態に特定される。例えば、“Ｃ１−３アルキル”は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、“Ｃ１−６アルキル”の例は、“Ｃ１−３アルキル”の例、さらにｔ−ブチル、ペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、およびヘキシルを含む。“Ｃ１−８アルキル”の例は、“Ｃ１−６アルキル”の例、さらにヘプチル、２,３−ジメチルペンチル、１−プロピルブチル、およびオクチルを含む。同様の決まりは他の用語にも適用され、例えば“Ｃ２−６アルケニル”は、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、および４−ヘキセニルを含み、“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−メチルペンタ−２−イニルを含む。
【００２２】
“Ｃ３−７炭素環”は、３から７個の環炭素原子を含む、飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の単環式環(ここで、−ＣＨ２−基は、所望により−Ｃ(Ｏ)−によって置き換えられ得る)である。適切な“炭素環”の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、４−オキソシクロヘキサ−１−イル、および３−オキソシクロヘプタ−５−エン−１−イルである。
【００２３】
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを言う。
“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、およびヘキシルオキシを含む。“Ｃ１−６アルキルアミノ”の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、および２−メチルプロピルアミノを含む。“ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ”の例は、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−３−メチルブチルアミノを含む。“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−フェニルアミノ、およびＮ−(２−メチルブチル)−Ｎ−フェニルアミノを含む。“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル”の例は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、およびＮ−(２−エチルブチルカルバモイルである。“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、およびＮ−(３−メチルペンチル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイルを含む。“Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル”の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、およびＮ−プロピル−Ｎ−(２−メチルブチル)カルバモイルを含む。“Ｃ１−６アルキルチオ”の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、および２−メチルブチルチオを含む。
【００２４】
“ヘテロアリール”は、５から１０個の環原子(このうち１個、２個、３個もしくは４個の環原子は、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される)を含む、単環式もしくは二環式アリール環である。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエノ、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびナフチリジニルを含む。便宜的に、ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、またはインダゾリルから選択される。
【００２５】
“所望によりＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される、１個、２個もしくは３個の原子を含む３員環から８員環”の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ベンゾジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、およびホモピペラジニル、テトラヒドロジオキサニル、例えばオキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、およびホモピペラジニル、さらに、例えばピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含む。
“４員から７員の飽和複素環式環系”の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルを含む。
【００２６】
所望の置換基が“１個、２個もしくは３個”の基から選択される場合、この定義は、特定の基の１つ、または特定の基の２個以上から選択される置換基から選択される全ての置換基を含む。同様の決まりは、“１個もしくは２個”の基から選択される置換基に適用される。
【００２７】
本発明の特定の化合物は、
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−アゼチジンスルホンアミド；
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−アゼチジンスルホンアミド；
４−モルホリンスルホンアミド, Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−；
メタンスルホンアミド, Ｎ−[４−[[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−；
メタンスルホンアミド, １,１,１−トリフルオロ−Ｎ−[４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(２−フェニルエチル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−；
およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを含む。
【００２８】
上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルは、それぞれ個別に、本発明の特定の態様である。
【００２９】
本発明は、さらに、上記の式(１)の化合物の製造方法であって、
(ａ) 式(２)：
【化２】
2007518781.tif 000004
[式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式(１)で定義した通りである]の化合物を、スルホンアミド(ＲｘＳＯ２ＮＨ２)[式中、Ｒｘは式(１)で定義した通りである]で処理すること；および所望によりその後、何れかの順序で、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、もしくは(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を、さらなる式(１)の化合物に変換すること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivo で加水分解され得るエステルを形成すること；
の段階を含む方法を提供する。
【００３０】
式(２)の化合物[式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(１)で定義した通りである]と、スルホンアミド(ＲｘＳＯ２ＮＨ２)との反応は、適切な塩基、溶媒、および触媒の存在下で行われ得る。適切な塩基の例は、炭酸金属塩、例えばセシウム、カリウム、リチウム、もしくはナトリウムの炭酸塩を含む。最も好ましくは炭酸セシウムを用いる。適切な溶媒は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライム、ジグライムを含む。好ましくは１,４−ジオキサンを用いる。反応温度は、１０℃から１２０℃の間、好ましくは１００℃で行われ得る。適切な触媒の例は、適切なリガンド、例えば(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス[ジフェニル−ホスフィン(Xantphos)、または２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(０.０１〜０.５mol当量)の存在下で、適切なパラジウム(0)・ソース、例えばパラジウム トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Ｐｄ２(ｄｂａ)３ )、またはテトラキストリフェニルホスフィン(Ｐｄ(Ｐｈ３)４)(０.０１〜０.５mol当量)を含む。好ましくは、触媒の組み合わせは、０.０１〜０.５mol当量の４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos)を伴った、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Ｐｄ２(ｄｂａ)３)の、１,４−ジオキサン中、１００℃で、塩基として炭酸セシウムとの組み合わせである。
【００３１】
式(２)の化合物[式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(１)で定義した通りである]は、式(３)：
【化３】
2007518781.tif 000005
[式中、Ｒ１は式(１)で定義した通りであり、そしてＬはハロゲンである]の化合物から、式(１)で定義した求核性アミン：ＮＲ２Ｒ３で、適切な塩基および溶媒の存在下で処理することによって製造され得る。
【００３２】
適切な塩基の例は、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、またはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。適切な溶媒は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライム、およびジグライムを含む。反応温度は、０℃から５０℃の間で行われ得る。好ましくはテトラヒドロフランを環境温度で用いる。
【００３３】
式(３)の化合物[式中、Ｙは−Ｓ−であり、そしてＲ１は式(１)で定義した通りであり、そしてＬはハロゲンである]は、塩化シアヌルを、式：Ｒ１ＳＨ [式中、Ｒ１は式(１)で定義した通りである]のチオールで、適切な塩基および溶媒の存在下で処理することによって製造され得る。適切な溶媒は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライム、およびジグライムを含む。適切な塩基は、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用い、かつテトラヒドロフランを溶媒として、環境温度で用いる。
【００３４】
式(３)の化合物[式中、Ｙは結合であり、そしてＲ１は式(１)で定義した通りであり、そしてＬはハロゲンである]は、塩化シアヌルを、適切なグリニャール試薬で、例えば式：Ｒ１(ＣＨ２)ｎＭｇＬ [式中、Ｌはハロゲンであり、そしてＲ１は式(１)で定義した通りである]で、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくは１,４−ジオキサン)の存在下で処理することによって製造され得る。好ましくはテトラヒドロフランを環境温度で用いる。
【００３５】
本発明の方法において、出発試薬もしくは中間体化合物における特定の官能基、例えばヒドロキシルもしくはアミノ基は、保護基によって保護される必要があることが、当業者に認識されるであろう。従って、式(１)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含んでもよい。官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に完全に記載されている。
【００３６】
式(１)の化合物は、別の式(１)の化合物から、化学修飾によって製造され得る。化学修飾の例は、標準的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ホスホリル化、芳香族性ハロゲン化およびカップリング反応を含む。これらの反応は、新規の置換基を付加するために用いてもよく、または存在する置換基を修飾するために用いてもよい。あるいは、式(１)の化合物において存在する置換基は、例えば酸化、還元、除去、加水分解、または他の切断反応によって修飾され、別の式(１)の化合物を得てもよい。
【００３７】
新規の中間体化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。
上記の式(１)の化合物は、上記のその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルに変換されてもよい。塩は、好ましくは塩基付加塩である。
【００３８】
式(１)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)；およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)活性のモジュレーターとして；特にＣＸＣＲ２活性のモジュレーターとして活性を有する。上記のそれぞれの受容体のモジュレーターとしての化合物の使用は、本発明の別個の、そして独立の態様を表す。
【００３９】
式(１)の化合物は、ヒトおよび非ヒト動物における、ケモカインの過剰もしくは非制御産生によって増悪するまたは引き起こされる状態／疾患の処置(治療もしくは予防)に用い得る。
【００４０】
該状態／疾患の例は(それぞれ独立して取り上げる)：
(１) 呼吸管
以下を含む閉塞性気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰症)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、ならびに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)および特発性間質性肺炎；
(２) 骨および関節
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３) 皮膚
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
(４) 胃腸管
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、不定性大腸炎(indeterminate colitis)、顕微鏡的大腸炎(microscopic colitis)、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)；
(５) 中枢神経系および末梢神経系
神経変性疾患および痴呆疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ性痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィー小体痴呆および血管性痴呆；多発性神経障害、例えばギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋疾患、例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群；脊髄疾患、例えば熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群；新生物随伴症候群、例えば小脳変性および脳脊髄炎；ＣＮＳ外傷；偏頭痛；および卒中；
(６) 他の組織および全身性疾患
アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑；手術後癒着、および敗血症；
(７) 同種移植片拒絶反応
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８) 癌
特に非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮肉腫、および腫瘍転移、非黒色腫皮膚癌および化学防御転移；
(９) 血管新生がＣＸＣＲ２ケモカイン・レベルの上昇と関連する疾患(例えばＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症)；
(１０) 嚢胞性線維症；
(１１) 火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２) 生殖系疾患(例えば排卵、月経、および着床の疾患、早産、子宮内膜症など)；
(１３) 心臓、脳、末梢肢、および他の臓器における再灌流傷害、アテローム硬化症の阻害；
を含む。
【００４１】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する。
【００４２】
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために用いられ、より好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＸＣＲ２受容体である。
【００４３】
本発明の化合物で処置され得る特定の状態は、癌、血管新生がＣＸＣＲ２ケモカイン・レベルの上昇と関連する疾患、および炎症性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎、または骨粗鬆症である。
【００４４】
本発明のさらなる態様として、ある種の式(１)の化合物は、ＣＸ３ＣＲ１受容体のアンタゴニストとして有用性を有する。このような化合物は、中枢神経系および末梢神経系の障害、および小膠細胞の活性化および／または白血球の浸潤によって特徴付けられる他の状態(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の処置に特に有用であると期待される。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するための、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する。
【００４６】
いっそうさらなる態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置する医薬として使用するための、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用を提供する。
【００４７】
いっそうさらなる態様において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎、または骨粗鬆症を処置する医薬として使用するための、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用を提供する。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用を提供する。
【００４９】
いっそうさらなる態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置する医薬の製造における、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用を提供する。
【００５０】
いっそうさらなる態様において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎、または骨粗鬆症を処置する医薬の製造における、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用を提供する。
【００５１】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、これに従って解釈されるべきである。
【００５２】
本発明は、さらに、ケモカインがケモカイン(特にＣＸＣＲ２)受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する方法であって、患者に、上記で定義した式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明はまた、炎症性疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、炎症性疾患、特に喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎、または骨粗鬆症を処置する方法であって、該患者に、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。
【００５５】
式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルは、それ自身で用いてもよいが、一般的に、式(１)の化合物／塩／溶媒和物／エステル(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、いっそうより好ましくは０.１０から７０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは組成物の総量に基づく。
【００５６】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明は、さらに、上記で定義した式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で局所に(例えば肺および／または気管へ、または皮膚へ)；例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または、溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で全身に投与され得る。好ましくは本発明の化合物は経口で投与される。
【００５８】
治療的医薬としての使用に加えて、式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルはまた、新規治療薬の探索の一部として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおいて、ケモカイン調節活性の作用を評価するための、in vitro および in vivo 試験系の開発および標準化における、薬理学的ツールとして有用である。
【００５９】
本発明は、さらに、式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、または式(１)の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節炎、または骨粗鬆症の何れか１つの処置のための治療および／または薬剤と同時にもしくは連続的に投与される組み合わせ治療に関する。
【００６０】
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、ＣＯＰＤ、喘息、およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体 (例えば Remicade、CDP-870 および D.sub2.E.sub7.)、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.)、非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン)、フェナメート類(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類(例えばフェニルブタゾン)、サリチレート類(例えばアスピリン))、ＣＯＸ−２ 阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、低用量メトトレキセート、レフノミド(lefunomide)；シクレソニド(ciclesonide)；ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine)、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金製剤と組み合わせ得る。炎症性腸疾患および過敏性腸疾患において、さらなる簡便な薬剤は、スルファサラジンおよび５−ＡＳＡ類、局所および全身性ステロイド、免疫調節剤および免疫抑制剤、抗生物質、プロバイオティクスおよび抗インテグリンを含む。
【００６１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール ヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【００６２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、LTB.sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.、および LTE.sub4.；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【００６３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。
【００６４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗ヒスタミン性 H.sub1. 受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンとの組み合わせに関する。
【００６５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護 H.sub2. 受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【００６６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗コリン作用薬、例えば 臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンとの組み合わせに関する。
【００６７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanines)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００６８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンとの全身の副作用の減少を伴う組み合わせに関する。
【００６９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
【００７０】
本発明は、さらに、本発明の化合物の、別のケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のモジュレーターとの組み合わせに関する。
【００７１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗ウイルス薬、例えばヴィラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビル(aciclovir)、およびファムシクロビル(famciclovir)との、および抗敗血症化合物、例えば Valant との組み合わせに関する。
【００７２】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、心血管薬(例えばカルシウムチャネル遮断薬)の、脂質低下薬(例えばスタチン)、フィブラート、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤との組合せに関する。
【００７３】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤(例えば抗鬱薬(例えばセルトラリン))、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤(例えばセレギン(selegine)およびラサジリン(rasgiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばTasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー病薬(例えばドネペジル)、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリフォネート(metryfonate)との組合せに関する。
【００７４】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.およびＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進薬；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)NKP-608C；SB-233412(タルネタント(talnetant))；およびD-4418 からなる群から選択されるタキキニンＮＫ.sub1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦδ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(chemoattractant receptor-homologous molecule)(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組合せに関する。
【００７５】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症薬(例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはフォサマックス(fosomax))、および免疫抑制剤(例えばFK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサート)と組み合わせて用い得る。
【００７６】
本発明の化合物はまた、既存の骨関節炎処置用治療薬と組み合わせて用い得る。組み合わせて用いるのに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン)、フェナメート類(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類(例えばフェニルブタゾン)、サリチレート類(例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、鎮痛剤、および関節内治療薬(例えばコルチコステロイド、およびヒアルロン酸類(例えば Hyalgan および Synvisc))、およびＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を含む。
【００７７】
本発明の化合物はまた、既存の癌処置用治療薬と組み合わせて用い得る。組み合わせて用いるのに適切な薬剤は、以下を含む：
(i) 医学的腫瘍学に用いるものとしての抗増殖／抗腫瘍薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素)；抗代謝物質(例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類などの抗葉酸代謝薬、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(タキソール(登録商標)))；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin)のようなアントラサイクリン類)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン類)；
【００７８】
(ii) 細胞分裂停止剤(例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント(fulvestrant))、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタン)、および５α−レダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
【００７９】
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv) 成長因子機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体 (例えば抗ｅｒｂｂ２抗体 トラスツズマブ [ハーセプチン(商標)]、および抗ｅｒｂｂ１抗体 セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), OSI 774)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、例えば血小板誘導成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
【００８０】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)[Avastin(商標)])、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354 に開示された化合物)、および他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤(例えば Combretastatin A4)、および国際特許出願 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、および WO 02/08213 に開示されている化合物；
(vii) アンチセンス療法、例えば上記標的を指向するもの、例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
【００８１】
(viii) 遺伝子療法アプローチ(例えば異常な遺伝子を置換するアプローチ(例えば異常なp53、または異常な BRCA1 もしくは BRCA2)を含む)、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指定酵素プロドラッグ療法)アプローチ(例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロ還元酵素を用いるもの)、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ(例えば多剤耐性遺伝子療法)を含む；ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ(患者の腫瘍細胞の免疫原性を高める ex vivo および in vivo アプローチ(例えばサイトカイン類(例えばインターロイキン−２、インターロイキン−４、または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション)を含む)、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ(例えばサイトカイン−トランスフェクト樹状細胞)、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ；
を含む。
【００８２】
薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
２,０００Ci／mmolの比活性を有する[１２５Ｉ]ＩＬ−８(ヒト, リコンビナント)を Amersham, U.K. から購入した。全ての他の化学薬品も分析用であった。高レベルのｈｒＣＸＣＲ２を、ＨＥＫ ２９３細胞(ヒト胎児腎臓 ２９３細胞 ECACC No. 85120602)中で発現した(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp.16283-16291)。ｈｒＣＸＣＲ２ ｃＤＮＡを増幅し、ヒトの好中球のｍＲＮＡからクローニングした。ＤＮＡをＰＣＲスクリプト(Stratagene)にクローニングし、クローンをＤＮＡを用いて同定した。コード配列を真核生物の発現ベクター RcCMV (Invitrogen)にサブクローニングした。プラスミドＤＮＡを、Quiagen Megaprep 2500 を用いて製造し、Lipofectamine reagent (Gibco BRL)を用いて、ＨＥＫ ２９３細胞にトランスフェクトした。最も高くクローンを発現した細胞を、０.２％(w/v)エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)を含むリン酸緩衝食塩水に集め、遠心分離した(２００Ｇ, ５分)。細胞ペレットを氷冷したホモジニゼーション緩衝液[１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４), １ｍＭ ジチオスレイトール(threitol), １ｍＭ ＥＤＴＡ、およびプロテアーゼ阻害剤のパネル(１ｍＭ フッ化 フェニルメチルスルホニル, ２μｇ／ml 大豆トリプシン阻害剤, ３ｍＭ ベンズアミジン, ０.５μｇ／ml ロイペプチン、および１００μｇ／ml バシトラシン)]中で再度懸濁し、細胞を１０分間膨潤させた。細胞調製液を手持ちガラスモーター／ＰＴＦＥ 乳棒ホモジナイザーを用いて破砕し、細胞膜を遠心分離(４５分間, １００,０００Ｇ, ４℃)によって得た。Tyrode's 塩溶液(１３７ｍＭ ＮａＣｌ, ２.７ｍＭ ＫＣｌ, ０.４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４)、０.１％(w/v) ゼラチン、および１０％(v/v) グリセロールを加えたホモジニゼーション緩衝液中で、膜調整液を−７０℃で保存した。
【００８３】
全てのアッセイは、９６−ウェル MultiScreen ０.４５μｍ 濾過プレート (Millipore, U.K.) 中で行った。全てのアッセイは、アッセイ緩衝液[１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４), １.８ｍＭ ＣａＣｌ２, １ｍＭ ＭｇＣｌ２, ０.１２５mg/ml バシトラシン, および０.１％(w/v) ゼラチンを含む Tyrode's 塩溶液]中の、〜５０ｐＭの[１２５Ｉ]ＩＬ−８および膜(〜２００,０００細胞に等しい)を含む。さらに、実施例に記載の式(１)の化合物をＤＭＳＯに前もって溶解し、そして最終濃度が１％(v/v)のＤＭＳＯになるよう加えた。アッセイは、膜の添加から開始し、室温で１.５時間後、膜を Millipore MultiScreen vacuum manifold を用いて、濾過によって集め、アッセイ緩衝液(バシトラシンを含まない)で２回洗浄した。 backing plate を MultiScreen plate assembly から除き、室温でフィルターを乾燥し、穴をあけ、次に Cobra γ−カウンターで計数した。
実施例１〜７に記載の式(１)の化合物は、５.０より大きい(＞)ｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【００８４】
細胞間カルシウム流動アッセイ
ヒトの好中球を、以前に記載された通りに、保存緩衝液[５.７ｍＭ グルコース、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.４)を含む、Tyrode's 塩溶液(１３７ｍＭ ＮａＣｌ, ２.７ｍＭ ＫＣｌ, ０.４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４)]中、ＥＤＴＡ処理した末梢血から得た(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp.70-72)。
【００８５】
ケモカイン ＧＲＯδ(ヒト, リコンビナント)は、R and D Systems (Abingdon, U.K.)から購入した。全ての他の薬品は、分析用グレードであった。細胞間の遊離のカルシウムにおける変化を、以前に記載されたように(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513-519)、カルシウム感受性蛍光染料であるｆｌｕｏ−３で好中球に負荷をかけることによって、蛍光測定で測定した。細胞は、１時間、３７℃で、５μＭ ｆｌｕｏ−３ ＡＭ エステルを含む負荷緩衝液(０.１％(w/v)ゼラチンを含む保存緩衝液)中で負荷をかけ、負荷緩衝液で洗浄し、そして５.７ｍＭ グルコース, ０.１％(w/v)のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ), １.８ｍＭ ＣａＣｌ２, および１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む Tyrode's 塩溶液中で再度懸濁した。細胞は、壁面が黒色で透明な底部を有する９６ウェルマイクロプレート(Costar, Boston, U.S.A.)中にピペッティングし遠心分離した(２００Ｇ, ５分間, 室温)。
【００８６】
実施例に記載の式(１)の化合物は、ＤＭＳＯ中に前もって溶解し、最終濃度０.１％(v/v) ＤＭＳＯになるよう加えた。ＧＲＯαをＡ５０濃度加えることによって、アッセイを開始し、ｆｌｕｏ−３蛍光(δＥｘ＝４９０ｎｍ, およびδＥｍ＝５２０ｎｍ)の一過性の増大を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。
実施例に記載の式(１)の化合物を試験し、ヒトの好中球におけるＣＸＣＲ２受容体のアンタゴニストであることを見出した。
【００８７】
本発明は、異なる指定をしない限り、下記の非制限的実施例によって説明される。
(i) 記載されている場合、核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは、Varian Unity Inova 300 もしくは 400 MHz spectrometerで測定した。１Ｈ−ＮＭＲデータは、主要な示性プロトンのδ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対して百万分率(ｐｐｍ)で示されている；
(ii) 質量分析(ＭＳ)スペクトルを Finnigan Mat SSQ7000 または Micromass Platform spectrometer で測定した；
(iii) 実施例の表題化合物および副題化合物および方法は、the ACD/Name program (version 4.55) (Advanced Chemical Development Inc, Canada)を用いて命名した；
(iv) 順相カラムクロマトグラフィーおよび順相ＨＰＬＣは、シリカカラムを用いて行った。逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)精製は、Waters 600 pump controller、またはWaters 2487 detector および Gilson FC024 fraction collectorを備えたWaters Micromass LCZ、または Waters Delta Prep 4000 または Gilson Auto Purification System の何れかを用いて、Symmetry、NovaPak もしくは Ex-Terra 逆相シリカカラムを用いて行った；
(v) 下記の略号を用いる：
【表１】
2007518781.tif 000006
【実施例】
【００８８】
実施例１
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−メタンスルホンアミド
【化４】
2007518781.tif 000007
メタン スルホンアミド(０.１７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(１３mg)、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン](８mg)、および炭酸セシウムの混合物を、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。無水１,４−ジオキサン(５ml)中の２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール(０.５ｇ)の溶液を、上記の混合物に加え、反応物を、予め加熱したヒート・オン・ブロック中で、２５分間還流した。反応混合物を環境温度に至らしめ、１Ｎ 塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカのカラム・クロマトグラフィーによって、塩化メチレンおよびメタノールの９９：１から９８：２混合物を溶出液として用いて精製した。さらに、得られた固体を、逆相ＨＰＬＣによって、０.２％酢酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリルの９５：５から５：９５混合物を溶出液として用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た(０.３ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (CD3OD) δ 1.21 (m, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.38 (m, 1H); 
質量スペクトル: M+H+ 406; 
元素分析: 実測値 C, 40.05; H, 4.80; N, 16.48; C14H17F2N5O3S2.1H2O の計算値 C, 39.71; H, 4.52; N, 16.54%.
【００８９】
出発物質として用いた２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノールを以下の通りに製造した。
【００９０】
i) (２,３−ジフルオロフェニル)メタンチオール
チオ尿素(６.７ｇ)を、撹拌しながら、エタノール(３００ml)中の臭化 ２,３−ジフルオロベンジル(１８.３ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を２.５時間還流し、次に蒸発させ、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液(４４０ml)で処理し、さらに４時間還流し、環境温度で終夜撹拌し続けた。得られた混合物を氷冷し、濃塩酸水溶液を用いてｐＨ ６まで酸性にし、次にジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、(２,３−ジフルオロフェニル)メタンチオールを得た(８.０ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (CDCl3) δ 1.90 (t, 1H), 3.78 (d, 2H), 7.06 (m, 3H).
【００９１】
ii) ２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール
無水テトラヒドロフラン(１００ml)中の、塩化シアヌル(３.０ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(３.１ml)の、氷浴中で冷却した溶液に、(２,３−ジフルオロフェニル)メタンチオール(２.６ｇ)の溶液を、３０分にわたって滴下した。反応混合物を、０℃で、窒素雰囲気下で４０分間撹拌した。さらに、ジイソプロピルエチルアミン(３.１ml)を加え、次に無水テトラヒドロフラン(２０ml)中のＲ−(Ｄ)−アラニノール(１.２ｇ)の溶液を、５分にわたって滴下した。得られた反応混合物を、０℃で窒素雰囲気下で５５分間撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカのカラム・クロマトグラフィーによって、イソヘキサンおよび酢酸エチルの９０：１０から７０：３０から６０：４０混合物を溶出液として用いて精製し、２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノールを、白色の固体として得た(５.１ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO) δ 1.16 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 8.49 (t, 1H); 
質量スペクトル: M+H+ 347/349
【００９２】
実施例２
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−アゼチジンスルホンアミド
【化５】
2007518781.tif 000008
実施例１の表題化合物に関する手順と同様の手順を用いて、２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール(０.５ｇ)およびアゼタジン−１−スルホンアミド(０.２５ｇ)から製造し、表題化合物を白色の固体として得た(１２０mg)。
ＮＭＲスペクトル: (CD3OD) δ 1.18 (m, 3H), 2.17 (quintet, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.06 (t, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.37 (m, 1H); 
質量スペクトル: M+H+ 447; 
元素分析： 実測値 C, 42.52; H, 4.86; N, 17.68; C16H20F2N6O3S2・0.3H2O・0.3AcOH としての計算値 C, 42.43; H, 4.68; N, 17.88%.
【００９３】
実施例３
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−メタンスルホンアミド
【化６】
2007518781.tif 000009
メタン スルホンアミド(０.１７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(１３mg)、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス[ジフェニル−ホスフィン](８mg)、および炭酸セシウムの混合物を、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。無水１,４−ジオキサン(５ml)中の、２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール(０.５ｇ)の溶液を、上記の混合物に加え、反応物を、予め加熱したヒート・オン・ブロック中で、２５分間還流した。反応混合物を環境温度に至らしめ、１Ｎ 塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレンおよびメタノールの９９：１から９８：２混合物を溶出液として精製した。さらに、得られた固体を、逆相ＨＰＬＣによって、０.２％酢酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリルの９５：５から５：９５混合物を溶出液として用いて、表題化合物を白色の固体として得た(０.３ｇ)。
質量スペクトル: [M+H+] 406
ＮＭＲスペクトル: (CD3OD) δ:1.21 (m, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.38 (m, 1H); 
【００９４】
出発物質として用いた２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノールを以下の通り製造した。
【００９５】
i) (２,３−ジフルオロフェニル)メタンチオール
チオ尿素(６.７ｇ)を、撹拌しながら、エタノール(３００ml)中の臭化 ２,３−ジフルオロベンジル(１８.３ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を２.５時間還流し、次に蒸発させ、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液(４４０ml)で処理し、さらに４時間還流し、環境温度で終夜撹拌し続けた。得られた混合物を氷冷し、濃塩酸水溶液を用いてｐＨ ６まで酸性にし、次にジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(８.０ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (CDCl3) δ: 1.90 (t, 1H), 3.78 (d, 2H), 7.06 (m, 3H).
【００９６】
ii) (２Ｒ)−２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−１−プロパノール
無水テトラヒドロフラン(１００ml)中の、塩化シアヌル(３.０ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.１ml)の、氷浴で冷却した溶液に、段階(ｉ)の生成物(２.６ｇ)の溶液を、３０分にわたって滴下した。反応混合物を、０℃で窒素雰囲気下で４０分間撹拌した。さらに、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.１ml)を加え、次に無水テトラヒドロフラン(２０ml)中の、Ｒ−(Ｄ)−アラニノール(１.２ｇ)の溶液を、５分にわたって滴下した。得られた反応混合物を、０℃で、窒素雰囲気下、５５分間撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカのカラム・クロマトグラフィーによって、イソヘキサンおよび酢酸エチルの９０：１０から７０：３０から６０：４０混合物を溶出液として用いて精製し、副題化合物を白色の固体として得た(５.１ｇ)。
質量スペクトル: [M+H+] 347/349
ＮＭＲスペクトル: (DMSO) δ: 1.16 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 8.49 (t, 1H);
【００９７】
実施例４
Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−アゼチジンスルホンアミド
【化７】
2007518781.tif 000010
実施例１の表題化合物に関する手順と同様の手順を用いて、２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール(０.５ｇ)およびアゼタジン−１−スルホンアミド(０.２５ｇ)から製造し、表題化合物を白色の固体として得た(１２０mg)。
質量スペクトル: [M+H+] 447
ＮＭＲスペクトル: (CD3OD)δ: 1.18 (m, 3H), 2.17 (quintet, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.06 (t, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.37 (m, 1H); 
【００９８】
実施例５
４−モルホリンスルホンアミド, Ｎ−[４−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−
【化８】
2007518781.tif 000011
実施例１の表題化合物に関する手順と同様の手順を用いて、２−[[４−クロロ−６−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール(０.５ｇ)およびモルホリン−１−スルホンアミド(０.２５ｇ)から製造し、表題化合物を白色の固体として得た(２９０mg)。
質量スペクトル: [M+H+] 477
ＮＭＲスペクトル:  (DMSO)δ: 1.09 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.75 (bs, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40-7.72 (m, 2H) 
【００９９】
実施例６
メタンスルホンアミド, Ｎ−[４−[[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]−
【化９】
2007518781.tif 000012
実施例１の表題化合物に関する手順と同様の手順を用いて、(２Ｒ)−２−[[４−クロロ−６−[[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−１−プロパノール(０.４５ｇ)およびメタンスルホンアミド(０.１４ｇ)から製造し、酢酸エチルから再結晶することによって精製した後、表題化合物を白色の固体として得た(２５０mg)。
質量スペクトル: [M+H+] 436
ＮＭＲスペクトル: (CD3OD)δ: 1.21(dd, 3H), 3.36(m, 3H), 3.54(m, 4H), 4.16(m, 1H), 4.34(m, 2H), 6.82(q, 1H), 6.94(t, 1H), 7.07(m, 1H)
【０１００】
出発物質として用いた(２Ｒ)−２−[[４−クロロ−６−[[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−１−プロパノールを以下の通りに製造した。
【０１０１】
(i) (２Ｒ)−２−[[４−クロロ−６−[[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エチル]チオ]−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−１−プロパノール
実施例１の段階(ii)の表題化合物に関する手順と同様の手順を用いて、塩化シアヌル(０.６６ｇ)、２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エタンチオール(０.６８ｇ)、およびＲ−(Ｄ)−アラニノール(２７０mg)から製造し、表題化合物を澄明な油状物として得た(０.９ｇ)。
質量スペクトル: [M+H+] 377/379
ＮＭＲスペクトル: (DMSO) δ:1.07(dd, 3H), 3.37(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.35(q, 2H), 4.76(m 1H), 7.02(m, 1H), 7.14(m 2H), 8.44(dd, 1H)
【０１０２】
実施例７
メタンスルホンアミド, １,１,１−トリフルオロ−Ｎ−[４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(２−フェニルエチル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−
【化１０】
2007518781.tif 000013
実施例１の表題化合物に関する手順と同様の手順を用いて、(２Ｒ)−２−[[４−クロロ−６−(２−フェニルエチル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−１−プロパノール(０.２９ｇ)およびトリフルオロメタンスルホンアミド(０.２２ｇ)から製造し、逆相ＨＰＬＣによって精製した後、表題化合物を白色の固体として得た(５mg)。
質量スペクトル: [M+H+] 406
ＮＭＲスペクトル: (CD3OD) δ: 1.23(d, 3H), 2.81(t, 2H), 3.03(t, 2H), 3.65(dd, 1H), 3.63(dd, 1H), 4.20-4.27(m, 1H), 7.16-7.29(m, 5H)
【０１０３】
出発物質として用いた(２Ｒ)−２−[[４−クロロ−６−(２−フェニルエチル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−１−プロパノールを、以下の通りに製造した。
【０１０４】
(i) (２Ｒ)−２−[[４−クロロ−６−(２−フェニルエチル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ]−１−プロパノール
乾燥ジエチルエーテル(１２ml)中の臭化フェネチル(１.８２ml)の溶液を、全てのマグネシウムが反応するまで、窒素雰囲気下で、穏やかに温めながら、削り状マグネシウム(０.３ｇ)で処理し、グリニャール試薬の溶液を作った。次に、この溶液を、ベンゼン(１０ml)中の塩化シアヌル(１.８４ｇ)の溶液に、０℃で撹拌しながら滴下した。この温度で２時間撹拌した後、混合物をさらに１６時間環境温度に至らしめた。次に混合物をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.３ml)で、次にＲ−(Ｄ)−アラニノール(２.３ml)で処理し、全体をそのままさらに４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水の層間に分配した。有機層を集め、さらに、２Ｍ 塩酸で、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして再度水で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させて副題生成物を橙色の油状物として得た(３ｇ)。
質量スペクトル: [M+H+] 293.
【国際調査報告】
2007518781.tif 000017
2007518781.tif 000018
2007518781.tif 000019
2007518781.tif 000020