(57)【要約】  本発明は、塩基の存在中での2-アリールアセトアルデヒドIと非エノール化性アルデヒド化合物IIの縮合による2,3-cis-置換2-アリールプロペナールの調製方法であって、その反応を少なくとも1種の水混和性有機溶媒および水を10:1〜0.5:1のV溶媒:V水の容積比で含む溶媒混合物中で実施することを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基存在下での2-アリールアセトアルデヒドIと非エノール化性アルデヒド化合物IIとの縮合による2,3-cis-置換2-アリールプロペナールの調製方法であって、その反応は、少なくとも1種の水混和性有機溶媒と水とを10:1〜0.5:1のV溶媒:V水の容積比で含む溶媒混合物中で実施されることを含んでなる方法。
【請求項２】
有機溶媒がC1-C4-アルカノールまたは/およびモノ(C1-C4-アルキル)グリコールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用する塩基がアルカリ金属または/およびアルカリ土類金属の水酸化物である、上記請求項のいずれか１項に記載の方法. 
【請求項４】
非エノール化性アルデヒド化合物IIに基づいて、塩基を0.5〜10 mol％の量で使用する、上記請求項のいずれか１項に記載の方法.
【請求項５】
反応を酸性補助触媒の存在下で実施する、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
酸性補助触媒が、ジメチルスルホキシド中でのpKa値が10〜25の範囲であるNH-酸性化合物、ホウ酸、リン酸、カルボン酸、フェノールおよびオキシムから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
2-アリールアセトアルデヒドIを非エノール化性アルデヒド化合物IIの溶液または懸濁液に添加する、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
2-アリールアセトアルデヒドIと非エノール化性アルデヒド化合物IIとを1:1〜1:10の範囲のI:IIモル比で使用し、場合によって過剰の非エノール化性アルデヒド化合物IIを完全にまたは部分的に回収する、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
使用する2-アリールアセトアルデヒドIが、場合によってフェニル環上にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される1以上の置換基を持つフェニルアセトアルデヒドである、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
非エノール化性アルデヒド化合物IIが、場合によってフェニル環上に以下から選択される1以上の置換基を持つベンズアルデヒドである、上記請求項のいずれか１項に記載の方法：
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-C10-アルコキシまたはC3-C10-シクロアルキルから選択されてもよいアルキル以外の1以上の置換基を持つ、C1-C10-アルキル;
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-C10-アルコキシおよびC3-C10-シクロアルキルから選択されてもよいアルキル以外の1以上の置換基を持つ、C1-C10-アルコキシ;
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびC1-C10-アルコキシから選択されてもよいアルキル以外の1以上の置換基を持つ、C3-C10-シクロアルキル;
- 場合によってC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素から選択される1、2、3、4または5基で置換されているフェノキシ;
- フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素から選択されるハロゲン;
- C1-C10-アシルアミノ; ならびに
- ニトロ基。
【請求項１１】
使用する2-アリールアセトアルデヒドIが4-フルオロフェニルアセトアルデヒドであり、かつ使用する非エノール化性アルデヒド化合物IIが2-クロロベンズアルデヒドである、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基の存在中での2-アリールアセトアルデヒドIと非エノール化性（nonenolizable）アルデヒド化合物IIの縮合による2,3-cis-置換2-アリールプロペナールの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
2,3-cis-置換2-アリールプロペナール、特に3-位で別のアリール基で置換されたジフェニルプロペナールは、ヒドロキシメチルオキシランを調製するのに有用であり、これはさらに活性殺かび成分の合成に必要とされる。
【０００３】
こうした置換プロペナールの調製のためには、多様な方法が知られており、その場合一般的には特殊な触媒系が必要である。
【０００４】
2,3-置換プロペナールは交差アルドール縮合によって調製することができることが知られている。こうした反応は一般的には有機溶媒中で、あるいは場合によっては好適な反応物を使用するときは溶媒なしで、実施される。しかし、使用するアルデヒドの構造および反応性に応じて、所望のcis-立体配置の生成物だけでなく、相当程度の量の副産物ができることが多い(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume VII/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1954, 76ff; Alderら、Ann. Chem. 586, 1954, 110、参照)。
【０００５】
その上の難点は反応の総収率が低いことが多い点である。これらは、反応生成物の酸および塩基に対する高感受性の結果であるものと推測される。例えば、DE 38 25 586には、交差アルドール縮合によるE-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-プロペナールなどの置換2,3-bis(フェニル)プロペナールの調製が記載されているが、わずかに65％の収率である。環置換フェニルアセトアルデヒドと別のアルデヒド化合物の反応について記載しているDE 37 22 886でも、概説した難点が同様に当てはまる。そこでは立体選択性の問題は言及されていない。その反応は有機溶媒中で効果を出している。
【０００６】
2-フェニルアルカナールの場合、生成する副産物の性質についてさらに詳細に研究されている。自己縮合してダイマー性および/またはトリマー性オリゴマーならびに混合トリマーを形成する傾向が検出された。特定すると、Treibsら、Chem. Ber. 85, 1952, 1116では、トリフェニルピラン誘導体およびそれらのその後の生成物が同定され、Ericksenら、J. Am. Chem. Soc. 80, 1958, 5466では、アルドキサンおよびその後の特異的トリマーとしての生成物が同定された。
【０００７】
記載したような副産物の形成の結果、所望の2,3-cis-置換2-アリールプロペナールの収率が最少化することになる。一般的に、望ましくない副産物の存在は、価値のある生成物の作成について相当な困難をもたらす。したがって、2,3-cis-置換2-アリールプロペナールの経済的に実行可能な調製方法の需要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
先行技術の欠点を回避する2,3-cis-置換2-アリールプロペナールの調製方法を提供することが本発明の目的の1つである。その方法は特に高収率であると同時に高立体選択性の所望の2,3-cis-置換2-アリールプロペナールを提供するものでなければならない。その上、その方法は副産物の生成を実質的に回避し、また技術的に簡単な遂行が可能なものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々はこの目的が、塩基の存在中、2-アリールアセトアルデヒドIと非エノール化性アルデヒド化合物IIとを、少なくとも1種の水混和性有機溶媒および水を既定の容積比で含む溶媒混合物中で反応させることによって達成されることを発見した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
こうして本発明は、塩基の存在中での2-アリールアセトアルデヒドIと非エノール化性アルデヒド化合物IIの縮合による2,3-cis-置換2-アリールプロペナールの調製方法であって、その反応を少なくとも1種の水混和性有機溶媒および水を10:1〜0.5:1、および特に5:1〜0.5:1のV溶媒:V水の容積比で含む溶媒混合物中で実施することを含んでなる方法に関する。
【００１１】
用語「2,3-cis-置換2-アリールプロペナール」とは、本明細書中およびこれ以降、本発明にしたがう2-アリールプロペナール中、2-位のアリール基と3-位の水素以外の別の置換基についてcis-立体配置にあるものを称する。本明細書中およびこれ以降使用する用語「cis-立体配置」も同義語とみなされる。アルデヒド基と3-位の置換基の位置に関して、これらはE-異性体である。
【００１２】
本発明にしたがって使用される2-アリールアセトアルデヒドIのアリール基として、典型的には、場合によって置換されたフェニル、ナフチルまたはアントリルなどの芳香族炭化水素ラジカル、特にフェニルが含まれる。
【００１３】
その上、本発明にしたがって使用される2-アリールアセトアルデヒドIのアリール基はそれぞれ独立して以下から選択される1以上、例えば1、2、3、4もしくは5個のR’置換基を持っていてもよい：
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-C10-アルコキシおよびC3-C10-シクロアルキルから選択されてもよいアルキル以外の1以上の置換基を持つ、C1-C10-アルキル;
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-C10-アルコキシおよびC3-C10-シクロアルキルから選択されてもよいアルキル以外の1以上の置換基を持つ、C1-C10-アルコキシ;
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびC1-C10-アルコキシから選択されてもよいアルキル以外の1以上の置換基を持つ、C3-C10-シクロアルキル;
- 場合によってC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素から選択される1、2、3、4または5基で置換されているフェノキシ;
- フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素から選択されるハロゲン;
- C1-C10-アシルアミノ; ならびに
- ニトロ基。
【００１４】
本明細書中、アルキルとは一般的に1〜10、特に1〜6、特定すると1〜4個の炭素原子を持つ、例えば以下の線状もしくは分枝脂肪族炭化水素ラジカルである：メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルもしくは1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチル-ペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-3-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、1-メチルヘキシル、1-エチルヘキシル、2-エチルヘキシル、1-メチルヘプチル、1-メチルオクチル、1-メチルノニル。提示したアルキルラジカルは場合によって、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル中でのC1-C10-アルコキシ(例えば2-メトキシエチル)、またはC3-C10-シクロアルキル-C1-C10-アルキル中でのC3-C10-シクロアルキル(例えばシクロヘキシルメチル)から選択されてもよい1以上、例えば 1、2、3もしくは4個のアルキル以外の置換基を持っていてもよい。
【００１５】
本明細書中、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子である。
【００１６】
本明細書中、アルコキシとは、酸素原子を介して結合している、上記定義のアルキルラジカルであって、一般的に1〜10、特に1〜6、特定すると1〜4個の炭素原子を持ち、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシまたは1,1-ジメチルエトキシである。提示したアルコキシラジカルは場合によって、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルコキシ中でのC1-C10-アルコキシ(例えば2-メトキシエトキシ)、またはC3-C10-シクロアルキル-C1-C10-アルコキシ中でのC3-C10-シクロアルキル(例えばシクロヘキシルメトキシ)から選択されてもよい1以上、例えば 1、2、3もしくは4個のアルキル以外の置換基を持っていてもよい。
【００１７】
本明細書中、シクロアルキルとは、一般的に3〜10、特に3〜6、特定すると3〜4個の炭素原子を持つ脂環式ラジカルであって、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルである。提示したシクロアルキルラジカルは場合によって、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはC1-C10-アルコキシ、例えばC1-C6-アルコキシもしくはC1-C4-アルコキシから選択されてもよい1以上、例えば 1、2、3もしくは4個のアルキル以外の置換基を持っていてもよい。置換シクロアルキルの例は特に4-メチルシクロヘキシル、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルなどである。
【００１８】
本明細書中、C1-C10-アシルアミノとは、アミノ基NR'''(R'''は水素もしくはC1-C6-アルキル)を介して結合し、一般的に1〜10、特に1〜6、特定すると1〜4個の炭素原子の線状もしくは分枝脂肪族炭化水素ラジカルを持っているアルカノイルラジカルであり、例えばメタノイルアミノ、エタノイルアミノ、n-プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、n-ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノおよびtert-ブタノイルアミノである。
【００１９】
好ましい実施形態中、2-アリールアセトアルデヒドIは、フェニル基が場合によってそれぞれ独立して上記定義のR'から選択される1個以上、例えば 1、2、3、4もしくは5個の置換基を持つ、2-フェニルアセトアルデヒドである。
【００２０】
こうした化合物は以下の式Iaによって記載することができる：
【化１】
2007513919.tif 000002
【００２１】
（式中、R'は、n > 1の場合、同一または異なっていてもよい、上記定義のものであり、nは0、1、2、3、4もしくは5、特に0、1もしくは2、そしてとりわけ1である。R'は特にハロゲンから選択される。）
特に好ましい1実施形態中、上記式Ia中のR'はハロゲンであって、nは1である。そしてR'は特に4-位に配置される。
【００２２】
別の特に好ましい1実施形態中、使用する2-アリールアセトアルデヒドIはフェニルアセトアルデヒドである。使用するフェニルアセトア”ルデヒドは場合によって、フェニル環上にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される1以上の置換基を持つ。極めて好ましいのは4-フルオロフェニルアセトアルデヒドの使用である。
【００２３】
本発明にしたがって使用する非エノール化性アルデヒド化合物IIは、アルデヒド基に対してα位にある炭素原子が水素原子を持たないという特徴がある。特に好適なものは芳香族アルデヒド化合物である。本発明にしたがって使用する芳香族アルデヒド化合物IIのアリール基は、R'についての上記定義の通りのR”から独立して選択される1以上、例えば 1、2、3、4もしくは5個の置換基を持っていてもよい。
【００２４】
その上、好適な非エノール化性アルデヒドIIは、アルデヒド基が以下から選択されるラジカルに結合している化合物である：
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-C10-アルコキシおよびC3-C10-シクロアルキルから選択されてもよい1以上のアルキル以外の置換基を持つC1-C10-アルキル;
-場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびC1-C10-アルコキシから選択されてもよい1以上のアルキル以外の置換基を持つC3-C10-シクロアルキル;
- 場合によって1、2、3もしくは4個の上記定義のR'ラジカルで置換されている非芳香族ヘテロシクリル; および
-場合によって1、2、3もしくは4個の上記定義のR'ラジカルで置換されているヘテロアリール。
【００２５】
本明細書中、非芳香族ヘテロシクリルとは、一般的に3〜10、特に3〜6、そしてとりわけ5〜6個の環原子を持つ非芳香族ヘテロ環式ラジカルであって、典型的にはその1、2もしくは3個は酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子である。それらの例は以下のものである: テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチオフェン-2-イル、テトラヒドロチオフェン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-5-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、ヘキサヒドロピリダジン-1-イル、ヘキサヒドロピリダジン-3-イル、ヘキサヒドロピリダジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、ヘキサヒドロアゼピン-1-イル、ヘキサヒドロアゼピン-2-イル、ヘキサヒドロアゼピン-3-イル、ヘキサヒドロアゼピン-4-イル、ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン-2-イル、ジヒドロフラン-2-イル、1,2-オキサゾリン-3-イル、1,2-オキサゾリン-5-イル、1,3-オキサゾリン-2-イル。
【００２６】
本明細書中、芳香族ヘテロシクリルとは、一般的に5〜10、特に3〜9、そしてとりわけ5〜6個の環原子を持つモノもしくは2環芳香族ヘテロ環式ラジカルであって、典型的にはその1、2もしくは3個は酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子である。それらの例は以下のものである: フリル、例えば2-フリルおよび3-フリル、チエニル、例えば2-チエニルおよび3-チエニル、ピロリル、例えば2-ピロリルおよび3-ピロリル、ピラゾリル、例えば3-ピラゾリル、4-ピラゾリルおよび5-ピラゾリル、オキサゾリル、例えば2-オキサゾリル、4-オキサゾリルおよび5-オキサゾリル、チアゾリル、例えば2-チアゾリル、4-チアゾリルおよび5-チアゾリル、イミダゾリル、例えば2-イミダゾリルおよび4-イミダゾリル、オキサジアゾリル、例えば1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、チアジアゾリル、例えば1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イルおよび1,3,4-チアジアゾール-2-イル、トリアゾリル、例えば1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イルおよび1,2,4-トリアゾール-4-イル、ピリジニル、例えば2-ピリジニル、3-ピリジニルおよび4-ピリジニル、ピリダジニル、例えば3-ピリダジニルおよび4-ピリダジニル、ピリミジニル、例えば2-ピリミジニル、4-ピリミジニルおよび5-ピリミジニル、その他に2-ピラジニル、1,3,5-トリアジン-2-イルおよび1,2,4-トリアジン-3-イル、特にピリジル、フラニルおよびチエニル。
【００２７】
使用する非エノール化性アルデヒド化合物IIは好ましくは、場合によってフェニル環上にR'についての上記定義の通りのR"から独立して選択される1以上、例えば 1、2、3、4もしくは5個の置換基を持っている、ベンズアルデヒド化合物である。
【００２８】
こうした化合物は以下の式IIaによって記載することができる：
【化２】
2007513919.tif 000003
【００２９】
（式中、R”は、n > 1の場合、同一または異なっていてもよい、上記定義のものであり、nは0、1、2、3、4もしくは5、特に0、1もしくは2、そしてとりわけ1である。R”は特にハロゲンから選択される。）
特に好ましい1実施形態中、上記式IIa中のR”はハロゲンであって、nは1である。特に、使用する非エノール化性アルデヒド化合物IIは、2-位にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される1個の置換基を持つベンズアルデヒドである。
【００３０】
極めて特に好ましい1実施形態中、使用する2-アリールアセトアルデヒドIは4-フルオロフェニルアセトアルデヒドであり、使用する非エノール化性アルデヒド化合物IIは2-クロロベンズアルデヒドである。
【００３１】
本発明にしたがう方法による反応は、反応物、すなわち2-アリールアセトアルデヒドIおよび非エノール化性アルデヒド化合物IIがその中で可溶性である、1種以上の水混和性有機溶媒および水の混合物中で効果的である。非エノール化性アルデヒド化合物IIがわずかに溶解するだけであるか、または全く溶解しなくても、その溶媒混合物と懸濁液またはエマルジョンを形成するだけで十分な場合もある。
【００３２】
溶媒混合物は少なくとも1種の水混和性有機溶媒および水を上記で特定化した容積比で含む。水画分の量は、形成される反応生成物が溶媒混合物中で非常に低い溶解性(すなわち実質的にこれに不溶性)になり、一方で反応物は反応を実施するのに十分な溶媒混合物への溶解性を持つように、好適に調整する。好適な水画分は、溶解性についての常套的な実験によって、当業者が決定することができるものである。
【００３３】
本発明にしたがう溶媒混合物中で使用する有機溶媒および水の量は、反応生成物として形成される所望のcis-異性体がその反応条件下で固体として溶媒混合物から結晶化するように選択するのが有利である。
【００３４】
溶媒の総量は、各場合に非エノール化性アルデヒド化合物IIに基づいて、一般的には20〜10000 ml/molの範囲、好ましくは50〜2000 ml/molの範囲、さらに好ましくは100〜1000 ml/molの範囲、そして最も好ましくは300〜700 ml/molの範囲である。
【００３５】
水混和性有機溶媒とは、使用する量について、室温および大気圧下で水と均質な混合物を形成する溶媒である。好ましいのは、水と無限の混和性を持つ有機溶媒である。
【００３６】
本発明にしたがう溶媒混合物中での使用に好適な水混和性有機溶媒は、一般的に以下のものを含む：アルコール、例えばC1-C4-アルカノール、ジオール、例えばエチレングリコール、およびポリオール; エーテル、C1-C2-ジアルキルエーテルなど、例えばジメチルエーテルおよびジエチルエーテル; エーテルアルコール、例えば(C1-C4-アルキル)グリコールおよびジエチレングリコール; ニトリル、C1-C4-アルキルニトリルなど、例えばメタンニトリル、アセトニトリルおよびプロピオニトリル; ならびに/またはギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸のC1-C2-アルキルエステル、例えばギ酸、酢酸およびプロピオン酸メチルおよびエチルエステル; またさらにジメチルスルホキシドおよび/またはジメチルホルムアミド; そして前記溶媒の混合物。
【００３７】
有機溶媒は好ましくは以下から選択される：C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール; および/または(C1-C4-アルキル)グリコール、好ましくはモノ(C1-C4-アルキル)グリコール、例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール、2-メトキシプロパノールおよび2-エトキシプロパノール。
【００３８】
本発明の特に好ましい実施形態中、有機溶媒は以下から選択される：メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノールおよび/またはメトキシエタノール。
【００３９】
本発明での使用に好適な塩基として以下が含まれる：アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、バリウムおよびカルシウムの水酸化物; アルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシド、例えばナトリウムおよびカリウムのメトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、n-ブトキシド、イソブトキシド、tert-ブトキシドおよびシクロヘキサオキシド; アルカリ金属およびアルカリ土類金属のフェノキシド、例えばナトリウムおよびカリウムのフェノキシド; アルカリ金属およびアルカリ土類金属のカルボン酸塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウムおよびカルシウムの炭酸化物; さらに塩基性塩、例えばリン酸もしくはホウ酸の塩; さらに一級および二級アミン、例えばピペリジン、ピロリジンおよびジイソプロピルアミン。好ましいのは、NaOHもしくはKOHなどのアルカリ金属水酸化物、さらに好ましくはNaOHの使用である。
【００４０】
塩基は一般的に非エノール化性アルデヒド化合物IIに基づいて、0.5〜30 mol％、好ましくは0.5〜20 mol％、さらに好ましくは1〜15 mol％、そして最も好ましくは2〜12 mol％の量を使用する。
【００４１】
本反応を酸性補助触媒（cocatalyst）中で実施するのが有利であることがわかった。特に好適な酸性補助触媒はジメチルスルホキシド中での最大pKaが25であるNH-酸性およびOH-酸性化合物である。pKaは例えば以下に記載されているような、当業者に知られた方法によって測定することができる： F.G.Bordwell, Accounts of Chem. Research 21 (1988), 456。
【００４２】
特に好適なのは、ジメチルスルホキシド中で10〜25の範囲のpKaを持つNH-酸性化合物である。それらの例は以下のものである：スルホンアミド、例えばベンゼンスルホンアミド、メタンスルホンアミドもしくはトルエンスルホンアミド; イミド、例えばフタルイミドおよびスクシンイミド; トリアゾール、例えば1,2,4-トリアゾール; ウラシルおよびヒダントイン。好ましいNH-酸性補助触媒はベンゼンスルホンアミド、メタンスルホンアミドおよびトリアゾール、特に1,2,4-トリアゾールである。
【００４３】
酸性補助触媒として好適なOH-酸性化合物には以下のものが含まれる：無機酸、例えばリン酸、その酸性塩、例えばリン酸二水素塩、およびホウ酸; カルボン酸、例えば脂肪族C1-C4-カルボン酸、-ジカルボン酸および-ヒドロキシカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸および乳酸、ならびに芳香族カルボン酸および二カルボン酸、例えば安息香酸、o-フタル酸、m-フタル酸およびp-フタル酸; フェノール、例えばp-クレゾールおよびp-クロロフェノール; ならびにオキシム、例えばエタナールオキシムおよびプロパノンオキシム。好ましいOH-酸性補助触媒は安息香酸、ギ酸およびホウ酸である。
【００４４】
使用する酸性補助触媒は特にベンゼンスルホンアミド、メタンスルホンアミド、1,2,4-トリアゾール、安息香酸、ギ酸またはホウ酸である。
【００４５】
酸性補助触媒は一般的に、塩基を基準として0.5〜500 mol％、好ましくは1〜100 mol％、より好ましくは5〜80 mol％、そして最も好ましくは10〜50 mol％の量を使用する。
【００４６】
本発明にしたがう方法での酸性補助触媒の使用によって、トリフェニルピラン誘導体などの副産物の形成が実質的にまたは完全に防止される結果となる。
【００４７】
2-アリールアセトアルデヒドIを非エノール化性アルデヒド化合物IIと反応させるためには、場合によって溶液または懸濁液状の2-アリールアセトアルデヒドIを、非エノール化性アルデヒド化合物IIの溶液または懸濁液に添加するのが有利である。
【００４８】
アルデヒドIおよびIIの溶液/懸濁液のそれぞれは、反応で使用する有機溶媒の一部もしくは全量および/または水の一部もしくは全量を含有させることができる。典型的には、溶液/懸濁液の容易な操作性、特に良好な秤量性および良好な混和性が可能になるように、化合物IおよびIIが溶解または懸濁するのに十分な有機溶媒もしくは水を使用することとする。これらの量は溶解性に関する慣用の実験で当業者が決定することができるものである。あるいは、溶媒と水の割合をアルデヒドIおよびIIの溶液/懸濁液間で分担させることは、本発明にしたがう方法の遂行にとってあまり重要ではない。しかし、アルデヒドIIの溶液/懸濁液は溶媒および水を上記の特定の比率で含有するのが好ましい。
【００４９】
好ましい1実施形態中、最初に非エノール化性アルデヒド化合物IIの一部、典型的には少なくとも50％、特に少なくとも80％、そしてさらに好ましくは全量を投入する。最初に、アルデヒド化合物IIの所望の画分を溶媒/水混合物として、少なくとも50％、特に少なくとも80％、または特に全量を投入するのが好ましい。この結果、非エノール化性アルデヒド化合物IIの溶液または懸濁液となる。アルデヒド化合物Iとの反応物に有機溶媒または溶媒/水混合物の一部を補給することも有利である。
【００５０】
高濃度の2-アリールアセトアルデヒドIの偏在を防止するため、2-アリールアセトアルデヒドIまたはその溶液を、これが非エノール化性アルデヒド化合物IIの溶液または懸濁液に添加される場所で、線形計量するのが有利である。線形計量とは、長時間にわたる、一般的には少なくとも0.5時間、特に少なくとも1時間の連続的添加を意味する。特に、2-アリールアセトアルデヒドIまたはその溶液を一定速度または逓減速度で、0.1時間〜25時間、好ましくは0.5時間〜10時間、さらに好ましくは1時間〜6時間の範囲の期間にわたって連続的に、IIの溶液または懸濁液に添加する。
【００５１】
本発明の好ましい1実施形態中、添加は、当初一定速度とし、添加時間の終了近く、例えばIの容積の60〜80％を添加した後、添加速度を例えば最初の速度の0.8倍、0.5倍または0.1倍に低下させるのが効果的である。
【００５２】
別の好ましい実施形態中、非エノール化性アルデヒド化合物IIの溶液または懸濁液は塩基、および場合によって酸性補助触媒を含む。
【００５３】
2-アリールアセトアルデヒドIの非エノール化性アルデヒド化合物IIとの反応は一般的に、0〜100℃、好ましくは5〜50℃、さらに好ましくは10〜40℃、そして最も好ましくは20〜30℃の範囲の温度が効果的である。
【００５４】
その上、2-アリールアセトアルデヒドIに比較して非エノール化性アルデヒド化合物IIを過剰に使用することによって、副産物の形成を最少化することができる。非エノール化性アルデヒド化合物IIに対する2-アリールアセトアルデヒドIのモル比は一般的に、1:1〜1:10、好ましくは1:1.05〜1:5、さらに好ましくは1:1.1〜1:3、そして最も好ましくは1:1.12〜1:1.30の範囲である。
【００５５】
cis-立体配置を持つ所望の反応生成物を当業者に知られた慣用方法、例えば沈殿、抽出または蒸留によって単離することが可能である。
【００５６】
好ましい1実施形態中、cis-立体配置を持つ反応生成物を、形成したcis-異性体(反応生成物)がその反応条件下で固体として溶媒混合物から結晶化するような、沈殿操作によって単離する。
【００５７】
非エノール化性アルデヒド化合物IIを2-アリールアセトアルデヒドIに比較して過剰に使用した場合、過剰の非エノール化性アルデヒド化合物IIを反応混合物から完全にまたは部分的に回収することができる。この目的に好適なのは、当業者に知られた慣用方法、沈殿、抽出または蒸留などである。
【００５８】
好ましい1実施形態中、過剰に使用する非エノール化性アルデヒド化合物IIは、所望の反応を除去した後、例えば反応混合物の水蒸気蒸留およびその後の分画蒸留によって、反応混合物の有機および水性相への分離を実施する方法で、回収する。非エノール化性アルデヒド化合物IIの性質、例えば溶解および沸騰挙動、に応じて、これを単離された画分として、または有機もしくは水性相との混合物として取得する。混合物を取得する場合、その除去は当業者が常用する手法、例えば沈殿、抽出または蒸留によって、効果を上げることができる。
【００５９】
本発明にしたがう方法は、所望のcis-立体配置を基準としても、望ましくない副産物の形成に関しても、高収率で非常に良好な純度で、2,3-cis-置換アリールプロペナールを供給する。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
メタノール300 gおよび水160 gの混合物に、2-クロロベンズアルデヒド187.5 g (CBA、1.334 mol)を溶解させる。16重量％水性水酸化ナトリウム溶液22 mlを混合物に添加し、これを25℃まで加熱する。次に、4-フルオロフェニルアセトアルデヒド148 g(この4-フルオロフェニルアセトアルデヒド(FPA)は99.2重量％ 画分のパラフルオロフェニルアセトアルデヒド(p-FPA)を含有し、これは1.063 molに相当する)を激しく撹拌しながら2時間で滴下する。混合物を20℃でさらに1時間撹拌する。沈殿したcis-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-クロロフェニル)-プロペナール(DPP)を室温で吸引ろ別し、2 x [MeOH 300 gおよび水160 gの混合物]100 mlで洗浄する。
【００６１】
乾燥後、cis-DPP 画分が98.9％のDPP 266 gが取得される。置換トリフェニルピラン(TPP)の含量は0.34％である。乾燥生成物の融点は92.1℃、DPPの収率は95.0％である。
【００６２】
（実施例２）
メタノール300 gおよび水90 gの混合物に、CBA 170 g(1.209 mol)を溶解させる。16重量％水性水酸化ナトリウム溶液28 ml(0.13 mol)およびベンゼンスルホンアミド5 g(0.03 mol)を混合物に添加し、これを25℃まで加熱する。次に、FPA 148 g(99.2％ p-FPA, 1.063 mol)を激しく撹拌しながら2時間で滴下する。混合物を20℃でさらに1時間撹拌し、次に31.5％ HCl を約13 ml使用してpHを8〜10に設定する。沈殿したDPPを室温で吸引ろ別し、2 x [MeOH 300 gおよび水160 gの混合物]100 mlで洗浄する。
【００６３】
乾燥後、99.3％のcis-DPP 画分を含むDPP 265 gが取得される。TPPは検出することができない。乾燥生成物の融点は92.3℃、DPPの収率は94.8％である。
【００６４】
（実施例３）
メタノール300 gおよび水130 gの混合物に、CBA 187.5 g(1.334 mol)を溶解させる。16重量％水性水酸化ナトリウム溶液28 ml(0.13 mol)およびベンゼンスルホンアミド4 g(0.03 mol)を混合物に添加し、これを25℃まで加熱する。次に、FPA 148 g(99.2％ p-FPA, 1.063 mol)を激しく撹拌しながら2時間で滴下する。混合物を20℃でさらに1時間撹拌する。沈殿したDPPを室温で吸引ろ別し、2 x [MeOH 300 gおよび水130 gの混合物]100 mlで洗浄する。
【００６５】
乾燥後、99.4％のcis-DPP 画分を含むDPP 268 gが取得される。TPPは検出することができない。乾燥生成物の融点は92.5℃、DPPの収率は95.9％である。
【００６６】
（実施例４〜８）
ベンゼンスルファミドをそれぞれ 30 mmolの以下のH-酸性化合物に換え：4 = 1,2,4-トリアゾール、5 = メタンスルホンアミド、6 = 安息香酸、7 = HCOOH、8 = H3BO3、16重量％ NaOH溶液35 ml を使用する以外は、操作法は実施例２の通りである。以下の結果が得られた。
【表１】
2007513919.tif 000004
【００６７】
（実施例９）
1.25 m3 の撹拌容器中、15℃で、MeOHと水の混合物(水含量が23.5重量％)420 l中の2-クロロベンズアルデヒド154 kgの溶液に、水性水酸化ナトリウム溶液(含量: 16重量％)15 lを添加し、その後20〜25℃で5時間かけて、4-フルオロフェニルアセトアルデヒド(FPA、パラ-画分 99.1％、副産物画分 < 0.1％)136 kgを添加する。この結果、DPPが沈殿する。沈殿は、20℃で1時間反応を継続することによって完了させることができる。
【００６８】
スキマー遠心分離によって分離し、3:1のMeOH/水混合物約400 lで洗浄した後、残留水分量が6.6％で260 kgが得られる。乾燥生成物はcis-DPP含量が98.5％である。cis-DPPの収率はp-FPAに基づいて95.1％である。存在する別の生成物は以下である: trans-DPP: 0.8％; TPP: 0.4％; CBA: 0.2％。
【００６９】
反応混合物から水蒸気蒸留によってMeOH、水およびCBAの混合物が得られ、その後カラムを使用して、メタノールと水および2-クロロベンズアルデヒドの混合物に分離される。クロロベンズアルデヒドは下部相として分離し、再使用することができる。
【００７０】
（実施例１０〜１３）
下記の特定の有機溶媒300 gを使用し、かつ下記の量の水を添加する以外は、操作法は実施例１のものである。以下の結果が得られた：
【表２】
2007513919.tif 000005
【００７１】
（実施例１４）
比較例(DE 37 22 886に対するもの)
NaOH 4.0 gをMeOH 250 ml中に溶解し、冷却しながらCBA 155 gを添加する。その後20〜30℃で4〜5時間以内で、FPA 138 gを添加する。混合物を20℃でさらに5時間撹拌し、以下のように処理する。 
a) 沈殿した生成物の吸引ろ別、MeOH/水(2:1)での洗浄および乾燥。
【００７２】
DPPの総収率: 67.6％; cis-DPP含量: 93.0％ (GC)。融点は88.4℃である。
【００７３】
b) 10％ H2SO4を使用してpHを7に設定し、有機生成物をメチルtert-ブチルエーテル600 ml中に取り、水200 mlで2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、その後HPLCを使用して、生成する混合物の量および組成を決定する。
【００７４】
組成: DPP: 90.6％; cis-DPP: 77.4％; trans-DPP: 13.2％; 副産物: 9.2％; DPPの収率(算出値、単離はしていない): 235 g (90.1％)。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月17日(2005.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基存在下での2-アリールアセトアルデヒドIと非エノール化性アルデヒド化合物IIとの縮合による2,3-cis-置換2-アリールプロペナールの調製方法であって、その反応は、少なくとも1種の水混和性有機溶媒と水とを10:1〜0.5:1のV溶媒:V水の容積比で含む溶媒混合物中で実施され、ここで、前記2-アセトアルデヒドIと非エノール化性アルデヒド化合物IIとは1:1.05〜1:5の範囲のモル比で使用されることを含んでなる方法。
【請求項２】
有機溶媒がC1-C4-アルカノールまたは/およびモノ(C1-C4-アルキル)グリコールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用する塩基がアルカリ金属または/およびアルカリ土類金属の水酸化物である、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
非エノール化性アルデヒド化合物IIに基づいて、塩基を0.5〜30mol％の量で使用する、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
反応を酸性補助触媒の存在下で実施する、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記補助触媒が塩基を基準として5〜80mol％の量で使用される請求項５記載の方法。
【請求項７】
酸性補助触媒が、ジメチルスルホキシド中でのpKa値が10〜25の範囲であるNH-酸性化合物、ホウ酸、リン酸、カルボン酸、フェノールおよびオキシムから選択される、請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
2-アリールアセトアルデヒドIを非エノール化性アルデヒド化合物IIの溶液または懸濁液に添加する、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
2-アリールアセトアルデヒドIと非エノール化性アルデヒド化合物IIとを1:1.1〜1:3の範囲のI:IIモル比で使用し、場合によって過剰の非エノール化性アルデヒド化合物IIを完全にまたは部分的に回収する、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
使用する2-アリールアセトアルデヒドIが、場合によってフェニル環上にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される1以上の置換基を持つフェニルアセトアルデヒドである、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
非エノール化性アルデヒド化合物IIが、場合によってフェニル環上に以下から選択される1以上の置換基を持つベンズアルデヒドである、上記請求項のいずれか１項に記載の方法：
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-C10-アルコキシまたはC3-C10-シクロアルキルから選択されてもよいアルキル以外の1以上の置換基を持つ、C1-C10-アルキル;
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-C10-アルコキシおよびC3-C10-シクロアルキルから選択されてもよいアルキル以外の1以上の置換基を持つ、C1-C10-アルコキシ;
- 場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびC1-C10-アルコキシから選択されてもよいアルキル以外の1以上の置換基を持つ、C3-C10-シクロアルキル;
- 場合によってC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素から選択される1、2、3、4または5基で置換されているフェノキシ;
- フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素から選択されるハロゲン;
- C1-C10-アシルアミノ; ならびに
- ニトロ基。
【請求項１２】
使用する2-アリールアセトアルデヒドIが4-フルオロフェニルアセトアルデヒドであり、かつ使用する非エノール化性アルデヒド化合物IIが2-クロロベンズアルデヒドである、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
2007513919.tif 000006
2007513919.tif 000007
2007513919.tif 000008
2007513919.tif 000009
2007513919.tif 000010
2007513919.tif 000011