(57)【要約】  電位依存性カリウム・チャネルを通るカリウム・イオン・フラックスを調節することによって疾患を治療する上で有用な化合物、組成物及び方法が提供される。より具体的には、本発明は、示された状態の発現又は再発と関連するカリウム・チャネルを調節することにより、中枢神経系又は末梢神経系の障害(例えば片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、癲癇、聴力及び視力の損失、アルツハイマー病、年齢による記憶力低下、学習障害、不安及び運動ニューロン疾患、膀胱コントロールの維持又は尿失禁の治療)を治療する上で有用な、そして神経防護薬(例えば卒中などを防止する)として有用な、キナゾリノン、組成物及び方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007505143.tif 000026
を有する化合物であって、ここで、
Aは、5員及び6員置換型又は非置換型アリール、5員及び6員置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C4-C8シクロアルキル、及び置換型又は非置換型5-8員ヘテロシクリルから成る群から選択された員であり；
Xは、CO、CS及びSO2から選択された員であり；
Wは、N及びCR3から選択された員であり、R3は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
Zは、結合、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH=CH-及び-NR4(CR4aR4b)s-から成る群から選択された員であり、
R4は、H、及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル基から選択された員であり；
R4a及びR4bは、H、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
sは、整数1〜3であり；
Yは、(CR5R6)nであり、nは整数0〜4であり；そしてR5及びR6は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
R1は、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；そして
R2は、CF3、置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型3-7員ヘテロシクリルから成る群から選択された員であり；
この場合、XがC(O)であり；Aが非置換型フェニル又は1,3-ベンゾジオキソリルであり；WがNであり；そしてY-R2が非置換型非環式アルキル、アミドで置換された非環式アルキル又は非置換型フェニルであるときには、Z-R1は、非置換型フェニルで置換された非環式アルキル、非置換型フェニルで置換された非環式アルキレン、及び4-フェニル-1-ハロで置換された非環式アルキル以外のものである、
化合物。
【請求項２】
前記式中Aが、置換型又は非置換型アリール、及び置換型又は非置換型ヘテロアリールから選択された員である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中Aが、置換型又は非置換型6員ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中Aが、置換型又は非置換型5員ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中Aが、置換型又は非置換型フェニルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
前記式中Aが、ハロゲン、ニトリル、置換型又は非置換型C1-C4アルキル、SCF3、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択された1つ又は2つの基によって置換されたフェニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
前記式中XがCOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
前記式中Zが、-CH2-又は-CH=CH-から選択された員である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
前記式中R1が、置換型又は非置換型アリール、及び置換型又は非置換型ヘテロアリールから選択された員である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式中R1が、置換型又は非置換型フェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式中R1が、フェニルと、ハロゲン、CF3及びOCF3のうちの1つ又は2つ以上で置換されたフェニルとから選択された員である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式中R2が、置換型又は非置換型C1-C6非環式アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式中Yが-CF2-であり、又はnが0である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式中R2が、C1-C4飽和型非環式アルキル基又はCF3である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式中Yが-CF2-であり、又はnが0である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
前記式中Aが、置換型又は非置換型ピラゾリル、置換型又は非置換型イミダゾリル、置換型又は非置換型チアゾリル、置換型又は非置換型オキサゾリル、置換型又は非置換型トリアゾリル、置換型又は非置換型イソチアゾリル、置換型又は非置換型イソキサゾリル、及び置換型又は非置換型1,2,3-オキサジアゾリルから選択された員である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
前記式中Aが、R8及びR9で置換されており、R8及びR9が：
H、ハロ、CF3、CF3O、NO2、CN、S(O)mR10、COOR11、CONR12R13、SO2NR12R13、S(O)mCF3、CH2CF3、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択され、ここで、
R10及びR11は、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択され；
mは整数0〜2であり；そして
R12及びR13は、H、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択されるか、或いは、R12及びR13はこれらが結合される窒素原子と一緒に、5-7員環を形成する、
請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
前記式中Aが、置換型又は非置換型ピラゾリル、又は、置換型又は非置換型イミダゾリルから選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
前記式中Aが、式：
【化２】
2007505143.tif 000027
を有し、ここで、
EはCR9であり、GはNであるか、或いは
EはNであり、GはCR9である、
請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
前記式中R8及びR9が、CF3、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキル、OCF3及びCH2CF3から独立して選択される、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
前記式中Aが、式：
【化３】
2007505143.tif 000028
を有し、ここで、
EはCR9及びNから選択され、そして
GはO及びSから選択される、
請求項17に記載の化合物。
【請求項２２】
前記式中R8及びR9が、CF3、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキル、OCF3及びCH2CF3から独立して選択される、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式中Xが、CO及びSO2から選択された員であり；
Zが、CH2であり；
WがNであり；そして
R1が、置換型又は非置換型フェニルである、
請求項17に記載の化合物。
【請求項２４】
前記式中R2が、置換型又は非置換型C1-C4アルキル、置換型又は非置換型C3-C6シクロアルキル、及び置換型又は非置換型C3-C6ヘテロシクリルから選択された員であり；そして、
R8及びR9が、H、ハロ、CF3、OCF3、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、SCF3、CH2CF3及びCNから独立して選択された員である、
請求項17に記載の化合物。
【請求項２５】
前記式中Yが-CF2-であり、又はnが0である、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化４】
2007505143.tif 000029
を有する化合物であって、ここで、
Xは、CO、CS及びSO2から選択された員であり；
Wは、N及びCR3から選択された員であり、R3は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
Zは、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH=CH-及び-NR4(CR4aR4b)s-から選択された員であり、
R4は、H、及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル基から選択された員であり；
R4a及びR4bは、H、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
sは、整数1〜3であり；
Yは、(CR5R6)nであり、nは整数0〜4であり；そしてR5及びR6は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
R1は、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
R2は、CF3、置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型3-7員飽和型ヘテロシクリルから選択された員であり；
R8及びR9は、H、ハロ、CF3、CF3O、NO2、CN、S(O)mR10、COOR11、CONR12R13、SO2NR12R13、S(O)mCF3、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択され、上記式中、
R10及びR11は、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択され；
mは整数0〜2であり；そして
R12及びR13は、H、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択されるか、或いは、R12及びR13はこれらが結合される窒素原子と一緒に、5-7員環を形成し；
この場合、XがC(O)であり；R8及びR9が両方ともHであるか、或いはR8がハロゲンであり且つR9がHであるか、或いはR8及びR9がこれらが結合される炭素原子と一緒にジオキソリル環を形成し；WがNであり；そしてY-R2が非置換型非環式アルキル、アミドで置換された非環式アルキル又は非置換型フェニルであるときには、Z-R1は、非置換型フェニルで置換された非環式アルキル、非置換型フェニルで置換された非環式アルキレン、及び4-フェニル-1-ハロで置換された非環式アルキル以外のものである、
化合物。
【請求項２７】
前記式中Xが、CO及びSO2から選択された員であり；
Zが、CH2であり；
Wが、Nであり；そして
R1が、置換型又は非置換型フェニルである、
請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
前記式中R2が、置換型又は非置換型C1-C4アルキル、置換型又は非置換型C3-C6シクロアルキル、及び置換型又は非置換型C3-C6ヘテロシクリルから選択された員であり；そして、
R8及びR9が、H、ハロ、CF3、OCF3、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、SCF3、CH2CF3、及びCNから独立して選択された員である、
請求項26に記載の化合物。
【請求項２９】
前記式中Yが-CF2-であり、又はnが0である、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化５】
2007505143.tif 000030
を有する化合物であって、上記式中、
Xは、CO、CS及びSO2から選択された員であり；
Wは、N及びCR3から選択された員であり、R3は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
Zは、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH=CH-及び-NR4(CR4aR4b)s-から選択された員であり、
R4は、H、及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル基から選択された員であり；
R4a及びR4bは、H、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
sは、整数1〜3であり；
R1は、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
Yは、(CR5R6)nであり、nは整数0〜4であり；そしてR5及びR6は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
R2は、CF3、置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型3-7員飽和型ヘテロシクリルから選択された員であり；
R8及びR9は、H、ハロ、CF3O、NO2、CN、S(O)mR10、COOR11、CONR12R13、SO2NR12R13、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択され、上記式中、
R10は、CF3及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから選択された員であり；そして、R11は、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから選択された員であり；
mは整数0〜2であり；そして
R12及びR13は、H、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択されるか、或いは、R12及びR13はこれらが結合される窒素原子と一緒に、5-7員環を形成し；
この場合、XがC(O)であり；R8及びR9が両方ともHであり；WがNであり；そしてY-R2が非置換型非環式アルキル、アミドで置換された非環式アルキル又は非置換型フェニルであるときには、Z-R1は、非置換型フェニルで置換された非環式アルキル、非置換型フェニルで置換された非環式アルキレン、及び4-フェニル-1-ハロで置換された非環式アルキル以外のものである、
化合物。
【請求項３１】
前記式中Xが、CO及びSO2から選択された員であり；
Zが、CH2であり；
Wが、Nであり；そして
R1が、置換型又は非置換型フェニルである、
請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
前記式中R2が、置換型又は非置換型C1-C4アルキル、置換型又は非置換型C3-C6シクロアルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7ヘテロシクリルから選択された員であり；そして、
R8及びR9が、H、ハロ、CF3、OCF3、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、CH2CF3、SCF3、及びCNから独立して選択された員である、
請求項30に記載の化合物。
【請求項３３】
前記式中Yが-CF2-であり、又はnは0である、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
前記式中XがCOであり；R8がHであり；R9がCF3であり；nが0であり；R2がC1-C4アルキルであり；そしてR1がハロで置換されたフェニルである、請求項32に記載の化合物。
【請求項３５】
製薬上許容可能な賦形剤と、請求項1に記載の有効量の化合物とを含む、組成物。
【請求項３６】
電位依存性カリウム・チャネル中のイオン流を増大させる組成物であって、製薬上許容可能な賦形剤と、請求項1に記載の化合物とを含む、組成物。
【請求項３７】
細胞内の電位依存性カリウム・チャネルを通るイオン流を増大させる方法であって、前記方法が、前記細胞と、請求項1に記載のカリウム・チャネル開放量の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項３８】
前記電位依存性カリウム・チャネルが、M-電流に関与する、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
細胞内の電位依存性カリウム・チャネルのKCNQサブユニットを通るイオン流を増大させる方法であって、前記方法が、前記細胞と、請求項1に記載のカリウム・チャネル開放量の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項４０】
電位依存性カリウム・チャネルの調節によって中枢神経系又は末梢神経系の障害又は状態を治療する方法であって、前記方法が、前記治療を必要とする患者に、請求項1に記載の有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記障害又は状態が、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、痙縮、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、癲癇、聴力損失、失明、アルツハイマー病、年齢による記憶力低下、学習障害、運動ニューロン疾患、三叉神経痛、眼圧亢進、緑内障及び卒中から選択される、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
電位依存性カリウム・チャネルの調節によって疼痛、不安及び双極性障害から選択された員を治療する方法であって、前記方法が、前記治療を必要とする患者に、請求項1に記載の有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、体性痛、皮膚疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、又は筋骨格系疼痛から選択された員である、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記状態又は障害が、癲癇又は発作である、請求項40に記載の方法。
【請求項４５】
前記状態又は障害が、聴力損失である、請求項40に記載の方法。
【請求項４６】
前記状態又は障害が、疼痛又は不安である、請求項40に記載の方法。
【請求項４７】
製薬上許容可能な賦形剤及び式：
【化６】
2007505143.tif 000031
の化合物を含む組成物であって、
ここで、
Aは、5員及び6員置換型又は非置換型アリール、5員及び6員置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C4-C8シクロアルキル、及び置換型又は非置換型5-8員ヘテロシクリルから成る群から選択された員であり；
Xは、CO、CS及びSO2から選択された員であり；
Wは、N及びCR3から選択された員であり、R3は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
Zは、結合、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH=CH-及び-NR4(CR4aR4b)s-から成る群から選択された員であり、
R4は、H、及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル基から選択された員であり；
R4a及びR4bは、H、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
sは、整数1〜3であり；
Yは、(CR5R6)nであり、nは整数0〜4であり；そしてR5及びR6は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
R1は、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；そして
R2は、CF3、置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型3-7員ヘテロシクリルから成る群から選択された員であり；
この場合、XがC(O)であり；Aが非置換型フェニル又は1,3-ベンゾジオキソリルであり；WがNであり；そしてY-R2が非置換型非環式アルキル、アミドで置換された非環式アルキル又は非置換型フェニルであるときには、Z-R1は、非置換型フェニルで置換された非環式アルキル、非置換型フェニルで置換された非環式アルキレン、及び4-フェニル-1-ハロで置換された非環式アルキル以外のものである、
組成物。
【請求項４８】
製薬上許容可能な賦形剤及び式：
【化７】
2007505143.tif 000032
の化合物を含む組成物であって、
ここで、
Xは、CO、CS及びSO2から選択された員であり；
Wは、N及びCR3から選択された員であり、R3は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
Zは、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH=CH-及び-NR4(CR4aR4b)s-から選択された員であり、
R4は、H、及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル基から選択された員であり；
R4a及びR4bは、H、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
sは、整数1〜3であり；
Yは、(CR5R6)nであり、nは整数0〜4であり；そしてR5及びR6は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
R1は、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
R2は、CF3、置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型3-7員飽和型ヘテロシクリルから選択された員であり；
R8及びR9は、H、ハロ、CF3、CF3O、NO2、CN、S(O)mR10、COOR11、CONR12R13、SO2NR12R13、S(O)mCF3、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択され、上記式中、
R10及びR11は、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択され；
mは整数0〜2であり；そして
R12及びR13は、H、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択されるか、或いは、R12及びR13はこれらが結合される窒素原子と一緒に、5-7員環を形成し；
この場合、XがC(O)であり；R8及びR9が両方ともHであるか、或いはR8がハロゲンであり且つR9がHであるか、或いはR8及びR9がこれらが結合される炭素原子と一緒にジオキソリル環を形成し；WがNであり；そしてY-R2が非置換型非環式アルキル、アミドで置換された非環式アルキル又は非置換型フェニルであるときには、Z-R1は、非置換型フェニルで置換された非環式アルキル、非置換型フェニルで置換された非環式アルキレン、及び4-フェニル-1-ハロで置換された非環式アルキル以外のものである、
組成物。
【請求項４９】
製薬上許容可能な賦形剤及び式：
【化８】
2007505143.tif 000033
の化合物を含む組成物であって、
上記式中、
Xは、CO、CS及びSO2から選択された員であり；
Wは、N及びCR3から選択された員であり、R3は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
Zは、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH=CH-及び-NR4(CR4aR4b)s-から選択された員であり、
R4は、H、及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル基から選択された員であり；
R4a及びR4bは、H、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
sは、整数1〜3であり；
R1は、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された員であり；
Yは、(CR5R6)nであり、nは整数0〜4であり；そしてR5及びR6は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された員であり；
R2は、CF3、置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型3-7員飽和型ヘテロシクリルから選択された員であり；
R8及びR9は、H、ハロ、CF3O、NO2、CN、S(O)mR10、COOR11、CONR12R13、SO2NR12R13、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択され、上記式中、
R10は、CF3及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから選択された員であり；そして、R11は、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから選択された員であり；
mは整数0〜2であり；そして
R12及びR13は、H、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択されるか、或いは、R12及びR13はこれらが結合される窒素原子と一緒に、5-7員環を形成し；
この場合、XがC(O)であり；R8及びR9が両方ともHであり；WがNであり；そしてY-R2が非置換型非環式アルキル、アミドで置換された非環式アルキル又は非置換型フェニルであるときには、Z-R1は、非置換型フェニルで置換された非環式アルキル、非置換型フェニルで置換された非環式アルキレン、及び4-フェニル-1-ハロで置換された非環式アルキル以外のものである、
組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウム・チャネル・モジュレーターとしての或る特定の縮合環式複素環の使用に関し、そしてカリウム・チャネルが関与する疾患の治療に関する。加えて、本発明は、カリウム・チャネル・モジュレーターとして有用な新規の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオン・チャネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウム及び塩化物を含む、細胞内への、及び細胞内からのイオン流を調節する細胞タンパク質である。これらのチャネルは全てのヒト細胞内に存在し、神経伝達、筋収縮及び細胞分泌のようなプロセスに影響を与える。イオン・チャネルの中でも、カリウム・チャネルは、最も遍在的、且つ多種多様であり、種々の動物細胞、例えば神経、筋肉、腺、免疫、生殖、及び上皮組織内に見いだされる。これらのチャネルは、或る特定の条件下で細胞内への及び/又は細胞内からのカリウムの流れを可能にする。例えば、これらのチャネルが開いた時の外方に向かうカリウム・イオン流は、細胞の内部をより負にし、細胞に印加された脱分極する電位に拮抗する。これらのチャネルは、カルシウム感受性、電位ゲーティング、二次メッセンジャー、細胞外リガンド、及びATP感受性によって調節される。
【０００３】
カルシウム・チャネルは、心拍の調節、動脈の拡張、インスリンの放出、神経細胞の興奮性、及び腎臓電解質輸送を含む数多くの生理学的プロセスと関連している。カリウム・チャネルは、予測される構造的及び機能的な類似性に基づいて、8つ以上の群に分類されるアルファ・サブユニットによって形成される(Wei他、Neuropharmacology 35(7): 805-829(1997))。これらの群のうちの3つ(Kv、eag関連、及びKQT)は、6つの膜貫通型ドメインから成る共通のモチーフを共有しており、そして主として電位によってゲートされる。他の2つの群であるCNG及びSK/IKもこのモチーフを含有しているが、しかしそれぞれ環状ヌクレオチド及びカルシウムによってゲートされる。他の3つのカリウム・チャネル・アルファ・サブユニット群は、膜貫通型ドメインの区別可能なパターンを有している。Slo群カリウム・チャネル、又はBKチャネルは、7つの膜貫通ドメインを有し(Meera他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(25):14066-71(1997))、そして電位及びカルシウム又はpHの両方によってゲートされる(Schreiber他、J. Biol. Chem. 273:3509-16(1998))。別の群である内向き整流カリウム・チャネル(Kir)は、2つの膜貫通型ドメインを含有する構造群に属し、そして、8番目の機能的に異なる群(TP、又は「二孔」)は、この内向き整流モチーフの2つの縦列反復を含有する。
【０００４】
カリウム・チャネルは典型的には4つのアルファ・サブユニットによって形成され、そしてホモメリック(同一のアルファ・サブユニットから成る)又はヘテロメリック(2つ又は3つ以上の区別可能なアルファ・サブユニット・タイプから成る)であってよい。Kv、KQT及びSlo又はBKサブユニットから形成されたカリウム・チャネルは、付加的な、構造的に区別可能な補助的なサブユニット、又はベータ・ユニットを含有することがしばしば見いだされている。これらのサブユニットは、カリウム・チャネル自体を形成することはないが、しかしその代わりに、補助サブユニットとして作用することにより、アルファ・サブユニットによって形成されたチャネルの機能特性を改変する。例えばKvベータ・サブユニットは細胞質のサブユニットであり、そしてKvチャネルの表面発現を増大させ、且つ/又は、チャネルの不活性化動態を改変することが知られている(Heinemann他、J. Physiol. 493: 623-633(1996); Shi他、Neuron 16(4):843-852(1996))。別の例において、KQT群ベータ・サブユニット、minKは主として、活性化動態を変化させる(Sanguinetti他、Nature 384: 80-83(1996))。
【０００５】
Slo又はBKカリウム・チャネルは、中枢神経系及び末梢神経系の両方における多種多様な組織内に見いだされる、大コンダクタンス・カリウム・チャネルである。これらのカリウム・チャネルは、ニューロン組み込み、筋収縮及びホルモン分泌のようなプロセスの調節において重要な役割を演じる。これらのカリウム・チャネルはまた、リンパ球分化及び細胞増殖、精母細胞分化及び精子の運動性のようなプロセスに関与することもある。Slo群の3つのアルファ・サブユニット、すなわちSlo1、Slo2、及びSlo3がクローニングされている(Butler他、Science 261: 221-224(1993); Schreiber他、J. Biol. Chem., 273: 3509-16(1998);及びJoiner他、Nature Neurosci. 1: 462-469 (1998))。これらのSlo群員は、電位及び/又はカルシウムでゲートされ、且つ/又は細胞内pHによって調節されることが示されている。
【０００６】
カリウム・チャネルのKv群の或る特定の員が最近改名された(Biervert他、Science 279: 403-406(1998)参照)。KvLQT1はKCNQ1と改名され、そしてKvLQT1関連チャネル(KvLR1及びKvLR2)は、それぞれKCNQ2及びKCNQ3と改名された。より最近には、KCNQの付加的な員が同定された。例えば、感覚外有毛細胞内で発現されたチャネルとして、KCNQ4が同定された(Kubisch他、Cell 96(3):437-446(1999))。KCNQ5(Kananura他、Neuroreport 11(9):2063(2000)), KCNQ 2/3 (Main他、Mol. Pharmacol. 58: 253-62(2000), KCNQ 3/5(Wickenden他、Br. J. Pharma 132: 381(2001))及びKCNQ6も最近記述されている。
【０００７】
KCNQ2及びKCNQ3は、突発性全般癲癇の1クラスである、良性家族性新生児痙攣(「BFNC」)と関連する神経系特異的カリウム・チャネルであることが示されている(Leppert他、Nature 337:647-648(1989)参照)。これらのチャネルはM-電流チャネルに接続されている(Wang他、Science 282: 1890-1893(1998)参照)。これらのチャネル及び電流の発見及び特徴付けは、これらの電位依存性(Kv)カリウム・チャネルが種々異なる環境においてどのように機能するか、そしてこれらが種々の活性化メカニズムに対してどのように応答するかを有用に洞察することを可能にする。このような情報によって、今や、KCNQ2及びKCNQ3カリウム・チャネル又はM-電流のモジュレーターが同定されており、そしてこのようなモジュレーターは治療薬として使用されている。モジュレーターは本発明の主題である。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、縮合環式複素環及びこれらの製薬上許容可能な塩(「本発明の化合物」)であって、電位依存性カリウム・チャネルを通るカリウム・イオン・フラックスを調節することによって疾患を治療する上で有用なものを提供する。
【０００９】
1観点において、本発明は、式：
【化１】
2007505143.tif 000002
を有する化合物であって、上記式中、
符号Aは環系、例えば5員及び6員置換型又は非置換型アリール、5員及び6員置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C4-C8シクロアルキル、又は、置換型又は非置換型5-8員ヘテロシクリルを表す、化合物を提供する。
【００１０】
1実施態様の場合、Aは、置換型又は非置換型フェニルである。置換型フェニル部分の例は、ハロゲン、ニトリル、置換型又は非置換型C1-C4アルキル、SCF3、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択された1つ又は2つ以上の基で置換されたフェニル部分である。
【００１１】
Xは、CO、CS又はSO2のような部分である。符号Wは、N及びCR3を表し、R3は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、又は、置換型又は非置換型C1-C8アルキルである。
【００１２】
符号Zは、結合、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH=CH-、又は-NR4(CR4aR4b)s-を意味し、R4は、H、及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル基から選択された員である。符号R4a及びR4bは、H、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、又は置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された基を表す。符号sは、整数1〜3を表す。Yは(CR5R6)nを表し、nは整数0〜4である。好ましい実施態様の場合、nが0でありR2がメチルである時には、Aは非置換型フェニル部分ではない。
【００１３】
R5及びR6は独立して、H、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、又は、置換型又は非置換型C1-C8アルキルを表す。
【００１４】
符号R1は、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された部分を表す。
【００１５】
1実施態様の場合、R1は、置換型又は非置換型フェニルである。R1が置換型フェニルの場合、R1は好ましくは、独立して選択された1つ又は2つ以上の部分、例えばハロゲン、CF3又はOCF3によって置換される。
【００１６】
R2は、CF3、置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、又は、置換型又は非置換型3-7員ヘテロシクリルである。R2は好ましくは、置換型又は非置換型C1-C6飽和型非環式アルキル基、より好ましくはC1-C4飽和型非環式アルキル基である。
【００１７】
別の観点において、本発明は、製薬上許容可能な賦形剤及び上記式の化合物を含む製薬組成物を提供する。
【００１８】
さらに別の観点において、本発明は、細胞内の電位依存性カリウム・チャネルを通る流れを増大させる方法であって、細胞と、カリウム・チャネルを開放するのに十分な量の上記式の化合物とを接触させることを含む、方法を提供する。
【００１９】
さらに別の観点において、本発明は、電位依存性カリウム・チャネルの調節によって中枢神経系又は末梢神経系の障害又は状態を治療する方法であって、前記方法が、前記治療を必要とする患者に、有効量の上記式の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２０】
本発明の他の目的及び利点が、下記詳細な説明から明らかになる。
発明及び好ましい実施態様の詳細な説明
略語及び定義
【００２１】
本明細書に記載された略語は、化学及び生物学分野の当業者にとって従来通りの意味を有する。例えば：CHO、チャイニーズ・ハムスター卵巣；EBSS、アール平衡塩類溶液；KCNQ、カリウム・チャネルQ；KCNQ2、カリウム・チャネルQ2、hSK、Ca2+活性化型小コンダクタンス・カリウム・チャネル；SDS、ナトリウムドデシルスルフェート；Et3N、トリエチルアミン；MeOH、メタノール；及びDMSO、ジメチルスルホキシド。
【００２２】
本明細書中に使用される「本発明の化合物」は、式(I)-(V)による化合物又はこれらの組み合わせ、及び式(I)-(V)による化合物又はこれらの組み合わせの製薬上許容可能な塩を意味する。
【００２３】
本明細書中に使用される「調節」は、カリウム・チャネル、好ましくはKCNQカリウム・チャネルを活性化及び/又は阻害する本発明の化合物の能力を意味する。
【００２４】
「開放」及び「活性化」は、本発明の化合物によるKCNQチャネルの部分的又は完全な活性化であって、これにより、KCNQチャネルが見いだされる細胞内への又は細胞内からのイオン・フラックスが増大させられるような活性化を意味するために、本明細書中において相互に置き換え可能に使用される。
【００２５】
置換基が左から右へ書かれたコンベンショナルな化学式によって特定される場合、これらは、右から左へ構造を書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく含む。例えば-CH2O-は、-OCH2-をも挙げるように意図され；-NHS(O)2は、-S(O)2HN-をも表すように意図される。
【００２６】
「アルキル」という用語は単独で、又は別の置換基の一部として、特に断りのない限り、直鎖又は分枝鎖、又は環状炭化水素基、またはこれらの組み合わせを意味し、完全飽和型、一価不飽和型又は多価不飽和型であってよく、そして指定された炭素原子数の二価及び多価基を含むこともできる(すなわちC1-C10は、炭素原子数1〜10である)。飽和型炭化水素基の一例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの同族体及び異性体が挙げられる。不飽和型アルキル基は、1つ又は2つ以上の二重結合又は三重結合を有する基である。不飽和型アルキル基の一例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル及びより高級な同族体及び異性体が挙げられる。「アルキル」という用語はまた、特に断りのない限り、下でより詳しく定義されるアルキルの誘導体、例えば「ヘテロアルキル」を含むものとする。炭化水素基に限定されたアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００２７】
「アルキレン」という用語は単独で、又は別の置換基の一部として、例えば-CH2CH2CH2CH2-によって示されるような、アルカンから誘導された二価基を意味し、そしてさらに、「ヘテロアルキレン」として下に記載される基を含む。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基の炭素原子数は1〜24となり、これらの基の炭素原子数は10以下であることが本発明において好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に炭素原子数8以下の、より短い鎖のアルキル基又はアルキレン基である。
【００２８】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)という用語は、これらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りに結合されたアルキル基を意味する。
【００２９】
「ヘテロアルキル」という用語はそれ自体で、又は他の用語との組み合わせで、特に断りのない限りは、安定した直鎖又は分枝鎖、又は環状炭化水素基、又はこれらの組み合わせを意味し、定められた数の炭素原子と、O, N, Si及びSから成る群から選択された1つ以上のヘテロ原子とから成り、そして窒素原子及び酸素原子が任意に酸化されてよく、窒素ヘテロ原子は任意に四次化されてよい。ヘテロ原子O, N, S及びSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、又はアルキル基が分子の残りに結合された位置に配置することができる。その例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3-、-CH2-CH2-S(O)2-CH3-、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3のように、最大2つのヘテロ原子が連続してよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語はそれ自体で又は別の置換基の一部として、例えば-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-によって示されるように、ヘテロアルキルから誘導された二価基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端のいずれか又は両方を占めることもできる(例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、及びアルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン結合基の場合、結合基の式が書かれた方向によって、結合基の配向が暗示されることはない。例えば式-C(O)2R'-は、-C(O)2R'-及び-R'C(O)2-を表す。
【００３０】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語はそれ自体で、又は他の用語との組み合わせで、特に断りのない限りは、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状変異形を表す。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合された位置を占めることができる。シクロアルキルの一例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘトロシクロアルキルの一例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。
【００３１】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は単独で、又は別の置換基の一部として、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むものとする。例えば「ハロ(C1-C4)アルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むものとする。
【００３２】
「アリール」という用語は、特に断りのない限り、多価不飽和型芳香族炭化水素置換基であって、縮合又は共有結合された単環又は多環(好ましくは1〜3つの環)であることができる置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N, O及びSから選択された1〜4つのヘテロ原子を含有するアリール基(又は環)を意味し、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、そして窒素原子は任意に四次化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の残りに結合することができる。アリール基及びヘテロアリール基の一例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル及び6-キノリルが挙げられる。上記アリール環系及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、下記の許容可能な置換基から成る群から選択される。
【００３３】
簡潔にするため、「アリール」という用語は、他の用語(例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)との組み合わせで使用されるときには、上記のアリール環及びヘテロアリール環の両方を含む。従って「アリールアルキル」という用語は、アルキル基(例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)に結合された基を含み、アルキル基は、炭素原子(例えばメチレン基)が例えば酸素原子によって置換されているアルキル基(例えばフェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含むものとする。
【００３４】
上記用語(例えば「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)のそれぞれは、示された基の置換型及び非置換型の両方の形態を含む。基のそれぞれのタイプの好ましい置換基を下に示す。
【００３５】
アルキル基及びヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む)に対する置換基は、例えば：ゼロから(2m'+1)の数の(m'は、当該基内の炭素原子総数である)、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、SiR'R''R'''、-OC(O)R'、C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CN及び-NO2から選択された種々の群のうちの1つ又は2つであってよい。R'、R''、R'''及びR''''はそれぞれ好ましくは独立して、水素、置換型又は非置換型ヘテロアルキル、置換型又は非置換型アリール、例えば1-3つのハロゲンで置換されたアリール、置換型又は非置換型アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を意味する。本発明の化合物が2つ以上のR基を含む場合、例えば、R基のそれぞれは、R'、R''、R'''及びR''''基のうちの2つ以上が存在している場合のそれぞれR'、R''、R'''及びR''''基と同様に、独立して選択される。R'及びR''が同じ窒素原子に結合されているときには、これらは窒素原子と合体されて、5、6又は7員環を形成することができる。例えば、-NR'R''の一例としては、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルが挙げられる。置換基の上記論議から、当業者には明らかなように、「アルキル」という用語は、水素基以外の基に結合された炭素原子を含む基、例えばハロアルキル(例えば-CF3及び-CH2CF3)及びアシル(例えば-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)を含むものとする。
【００３６】
アルキル基に関して記載された置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基に対する置換基も様々であり、例えば：ゼロから芳香環系上の開いた総価数までの数の、ハロゲン、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、SiR'R''R'''、-OC(O)R'、C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CN及び-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びフルオロ(C1-C4)アルキルから選択され、そしてR'、R''、R'''及びR''''は好ましくは独立して、水素、(C1-C8)アルキル及びヘテロアルキル、非置換型アリール及びヘテロアリール、(非置換型アリール)-(C1-C4)アルキル、及び(非置換型アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルから選択される。本発明の化合物が2つ以上のR基を含む場合、R基のそれぞれは、R'、R''、R'''及びR''''基のうちの2つ以上が存在している場合のそれぞれR'、R''、R'''及びR''''基と同様に、独立して選択される。
【００３７】
アリール環又はヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの2つは、任意には、-T-C(O)-(CRR')q-U-の置換基で置換することができ、T及びUは独立して、-NR-、-O-、-CRR'-又は単結合であり、そしてqは整数0〜3である。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの2つは、任意には式-A-(CH2)r-B-の置換基で置換されてもよく、A及びBは独立して、-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-又は単結合であり、そしてrは、整数1〜4である。こうして形成された新しい環の単結合のうちの1つは、任意には二重結合で置換されてよい。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの2つは任意には、式(CRR')s-X-(CR''R''')d-の置換基で置換されてよく、s及びdは独立して整数0〜3であり、そしてXは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)2NR'-である。R、R'、R''及びR'''は好ましくは、水素又は置換型又は非置換型(C1-C6)アルキルから独立して選択される。
【００３８】
本明細書中に使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むものとする。
【００３９】
「製薬上許容可能な塩」という用語は、本明細書中に記載された化合物上に見いだされる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製された活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、このような化合物の中性形態と、ニート又は好適な不活性溶剤中の十分な量の所望の塩基とを接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。製薬上許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩、又は同様の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合には、このような化合物の中性形態と、ニート又は好適な不活性溶剤中の十分な量の所望の酸とを接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。製薬上許容可能な酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などから誘導された塩、並びに、比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸などから誘導された塩を含む。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなど、及び、有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸の塩も含まれる(例えば、Berge他 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照)。本発明の或る特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩に変換されるのを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
【００４０】
化合物の中性形態は好ましくは、塩と塩基又は酸とを接触させ、そして親化合物を従来通りに分離することにより再生される。化合物の親形態は種々の塩形態とは、或る物理特性、例えば極性溶剤中の溶解度において異なっているが、しかしその他の点では、塩は、本発明の目的上、化合物の親形態と同等である。
【００４１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中に記載された化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化させられることにより、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、ex vivo環境において、化学的又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチ・リザーバー内に配置されると、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
【００４２】
本発明の或る特定の化合物は、非溶媒和形態、並びに、水和物形態を含む溶媒和形態を成して存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれる。本発明の或る特定の化合物は、多結晶性形態又は非晶質形態を成して存在してよい。一般に、全ての物理的形態が、本発明によって考えられる用途にとって同等であり、また本発明の範囲に含まれるものとする。
【００４３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体が、本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は、これらの化合物を構成する原子のうちの1つ又は2つ以上において原子同位体の自然ではない比率を含有してもよい。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)又は炭素-14(14C)で標識付けすることができる。本発明の化合物の全ての同位変異体は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００４５】
符号
【化２】
2007505143.tif 000003
は、分子の残りとの所定の部分の結合点を意味する。
序文
【００４６】
本発明は、とりわけ、電位依存性カリウム・チャネルを通るカリウム・イオン・フラックスを調節することによって疾患を治療する上で有用な化合物を提供する。より具体的には、本発明は、中枢神経系又は末梢神経系の障害(例えば片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、癲癇、聴力及び視力の損失、アルツハイマー病、年齢による記憶力低下、学習障害、不安及び運動ニューロン疾患)を治療する上で有用な、そして神経防護薬(例えば卒中などを防止する)として有用な、化合物、組成物及び方法を提供する。本発明の化合物は、大発作、小発作、精神運動癲癇又は焦点性発作に続く痙攣状態を治療するための薬剤として使用される。本発明の化合物はまた、胃食道逆流障害及び胃腸低運動障害のような疾患状態を治療するのに有用である。
【００４７】
本発明の化合物は、膀胱不安定、神経因性膀胱、排尿時機能不全、過活動膀胱、又は排尿筋過活動としても知られる切迫性尿失禁の治療、予防、阻害及び改善にも有用である。本発明の方法はまた、前立腺肥大のような二次状態と関連するものを含む、混合型腹圧性・切迫性尿失禁の予防及び治療を含む。本発明の方法は、膀胱不安定又は尿失禁を患っている哺乳動物又は膀胱不安定又は尿失禁の疑いのある哺乳動物において、望ましい膀胱コントロールを誘発、補助又は維持するのに有用である。これらの方法は、突発性膀胱不安定、夜尿、夜間多尿、排尿時機能不全、及び尿失禁を含む、膀胱関連尿状態及び膀胱不安定の予防、治療又は阻害を含む。また、本発明の方法によって、前立腺肥大に続く膀胱不安定も治療可能又は予防可能である。本明細書中に記載された化合物はまた、所望のときにはいつでも排尿の一時的な遅れを促進するのに有用である。本発明の化合物を利用することにより、膀胱を安定化し、そして切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、又は混合型切迫性・腹圧性尿失禁とも呼ばれることのある切迫性尿失禁と腹圧性尿失禁との組み合わせを治療又は予防することもできる。これらの方法は、二次状態、例えば前立腺肥大と関連する尿失禁を予防又は治療するのを助けることを含む。これらの方法を利用して、受容者が排尿の切迫性及び頻度をコントロールするのを可能にする。本発明の方法は、膀胱不安定、神経因性膀胱、排尿時機能不全、過活動膀胱、排尿筋過活動、排尿筋過反射、又は無抑制膀胱としても知られる切迫性尿失禁の治療、予防、阻害及び改善を含む。
【００４８】
上述のように、本発明の方法は、過活動又は不安定膀胱、神経因性膀胱、感覚性膀胱切迫、又は過敏性膀胱の治療、予防、阻害及び改善を含む。これらの使用の一例としては、尿意逼迫が前立腺炎、前立腺肥大、間質性膀胱炎、尿路感染又は膣炎と関連する膀胱の活動及び不安定に対する使用が挙げられる。本発明の方法を用いることにより、頻発-切迫性症候群、及び低頻度排尿症候群としても知られる低活動膀胱の状態の阻害又は補正を助けることもできる。本発明の方法を用いることにより、他の医薬品、例えば利尿薬、バソプレッシン・アンタゴニスト、抗コリン薬、鎮静薬又は睡眠薬、麻薬、アルファ・アドレナリン・アゴニスト、アルファ・アドレナリン・アンタゴニスト、又はカルシウム・チャネル遮断薬の投与に関連する、又はこれらの投与から生じる尿失禁、尿意不安定又は尿意逼迫を治療、予防、阻害、又は制限することもできる。
【００４９】
さらに、本発明の化合物は、例えば神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、及び筋骨格系疼痛の治療に有用である。化合物は、それ自体が疼痛の起源であり得る状態、例えば炎症性状態を治療するのにも有用である。炎症性状態は関節炎性状態(例えば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び通風性関節炎)及び非関節炎性状態(例えば椎間板ヘルニア、椎間板破裂、及び椎間板脱出症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋肉痛症候群、及び靭帯ねんざ及び局所的筋骨格損傷に関連する他の状態)を含む。本発明の特に好ましい化合物は、他の抗炎症薬(例えばイブフェロン、ナプロキセン及びアスピリン)よりも潰瘍誘発性が少ない。さらに、本発明の化合物は、骨格筋緊張の異常な上昇と関連する状態及び疼痛を治療するのに有用である。
【００５０】
本発明の化合物は、不安(例えば不安障害)を治療する上でも有用である。不安障害は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第三版-1987年改訂、American Psychiatric Association, Washington, D.C.発行、第235〜253頁参照)に、特性として不安及び回避行動という症状を有する精神状態として定義されている。このような障害の中には、全般性不安障害、単純な恐怖症及びパニック障害も含まれる。
【００５１】
不安は、他の精神障害、例えば強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、気分障害、及び大鬱病性障害と関連する障害、及びパーキンソン病、多発性硬化、及びその他の肉体的に能力を奪う障害を含む器官の臨床状態と関連する症状として発生する。
【００５２】
上記発見に照らして、本発明は、電位依存性カリウム・チャネル、具体的にはM-電流に関与するチャネルを通るカリウム・イオン・フラックスを増大させる化合物、組成物及び方法を提供する。本明細書中に使用される「M-電流」、及び「M-電流に関与するチャネル」などは、低速活性化、非不活性化、低速非活性化電位ゲート型K+チャネルを意味する。M-電流は、種々様々な神経細胞における活動電位発生の閾値に近い電位で活性であり、ひいては、神経細胞の興奮性の重要なレギュレーターである。
【００５３】
最近、電位依存性カリウム・チャネル群の員が、中枢神経系又は末梢神経系の疾患に直接的に関与することが示された。本明細書中に示される縮合環式複素環は今や、カリウム・チャネル・モジュレーターとして作用することが示される。
実施態様の説明
I.  電位依存性カリウム・チャネルのモジュレーター
【００５４】
1観点において、本発明は、式：
【化３】
2007505143.tif 000004
を有する化合物であって、上記式中、
符号Aは環系、例えば5員及び6員置換型又は非置換型アリール、5員及び6員置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C4-C8シクロアルキル、又は、置換型又は非置換型5-8員ヘテロシクリルを表す、化合物を提供する。
【００５５】
1実施態様の場合、Aは、置換型又は非置換型フェニルである。置換型フェニル部分の例は、ハロゲン、ニトリル、置換型又は非置換型C1-C4アルキル、SCF3、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択された1つ又は2つ以上の基で置換されたフェニル部分である。別の実施態様の場合、Aは置換型又は非置換型5又は6員ヘテロアリールである。
【００５６】
Xは、CO、CS又はSO2のような部分である。符号Wは、N及びCR3を表し、R3は、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、又は、置換型又は非置換型C1-C8アルキルである。
【００５７】
符号Zは、結合、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH=CH-、又は-NR4(CR4aR4b)s-を意味し、R4は、H、及び置換型又は非置換型C1-C5アルキル基から選択された員である。符号R4a及びR4bは、H、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、又は置換型又は非置換型C1-C8アルキルから独立して選択された基を表す。符号sは、整数1〜3を表す。Yは(CR5R6)nを表し、nは整数0〜4である。好ましい実施態様の場合、nが0でありR2がメチルである時には、Aは非置換型フェニル部分ではない。
【００５８】
R5及びR6は独立して、H、F、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、又は、置換型又は非置換型C1-C8アルキルを表す。
【００５９】
符号R1は、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、置換型又は非置換型5-7員ヘテロシクリル、及び置換型又は非置換型C1-C8アルキルから選択された部分を表す。
【００６０】
1実施態様の場合、R1は、置換型又は非置換型フェニルである。R1が置換型フェニルの場合、R1は好ましくは、独立して選択された1つ又は2つ以上の部分、例えば置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型2-8員ヘテロアルキル、ハロゲン、CN、CF3又はOCF3によって置換される。
【００６１】
R2は、CF3、置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型アリール、置換型又は非置換型ヘテロアリール、置換型又は非置換型C3-C8シクロアルキル、又は、置換型又は非置換型3-7員ヘテロシクリルである。R2は好ましくは、置換型又は非置換型C1-C6非環式アルキル基、より好ましくはC1-C4飽和型非環式アルキル基又はCF3である。いくつかの関連する実施態様の場合、Yは-CF2-であり、又はnは0である。
【００６２】
1実施態様の場合、XがC(O)であり；そしてAが非置換型フェニル又は1,3-ベンゾジオキソリル又は6-ハロフェニルであり；そしてWがNであり；そしてY-R2が非置換型非環式アルキル、アミドで置換された非環式アルキル又は非置換型フェニルであるときには、Z-R1は、非置換型フェニルで置換された非環式アルキル、非置換型フェニルで置換された非環式アルキレン、及び4-フェニル-1-ハロで置換された非環式アルキル以外のものである。上記条件に基づく化合物の好ましい実施態様の場合、Y-R2は、非環式C1-C4線状アルキル又はC1-C4分枝状アルキル、例えばメチル、エチル、及びイソプロピルである。上記条件に基づく化合物のさらに別の好ましい実施態様の場合、Z-R1は、非置換型ベンジル、非置換型フェネチル以外のものである。別の好ましい実施態様の場合、Z-R1は、-CH=CH-フェニル以外のものである。
【００６３】
別の実施態様の場合、Aは、置換型又は非置換型ピラゾリル、置換型又は非置換型イミダゾリル、置換型又は非置換型チアゾリル、置換型又は非置換型オキサゾリル、置換型又は非置換型トリアゾリル、置換型又は非置換型イソチアゾリル、置換型又は非置換型イソキサゾリル、及び置換型又は非置換型1,2,3-オキサジアゾリルから選択される。Aは、置換型又は非置換型ピラゾリル、又は置換型又は非置換型イミダゾリルから選択されてもよい。
【００６４】
関連する実施態様の場合、Aは、R8及びR9で置換されており、R8及びR9は：H、ハロ、CF3、CF3O、NO2、CN、S(O)mR10、COOR11、CONR12R13、SO2NR12R13、S(O)mCF3、CH2CF3、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択される。R10及びR11は、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、及び置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択される。符号mは整数0〜2である。R12及びR13は、H、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルから独立して選択される。R12及びR13は任意には、これらが結合される窒素原子と一緒に、5-7員環を形成する
【００６５】
いくつかの実施態様の場合、Aは式：
【化４】
2007505143.tif 000005
を有する。式(II)中、EはCR9であり且つGはNであるか、或いはEはNであり且つGはCR9である。R8及びR9は、CF3、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキル、OCF3及びCH2CF3から独立して選択されてよい。
【００６６】
他の実施態様の場合、Aは式：
【化５】
2007505143.tif 000006
を有する。式(III)中、EはCR9及びNから選択され、そしてGはO及びSから選択される。R8及びR9は、CF3、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキル、OCF3及びCH2CF3から独立して選択される。
【００６７】
式(II)又は(III)を有するAを含む化合物に関連する実施態様の場合、Xは、CO及びSO2から選択された員であり；Zは、CH2であり；WはNであり；そしてR1は、置換型又は非置換型フェニルである。他の関連実施態様の場合、R2は、置換型又は非置換型C1-C4アルキル、置換型又は非置換型C3-C6シクロアルキル、及び置換型又は非置換型C3-C6ヘテロシクリルから選択された員である。R8及びR9は、H、ハロ、CF3、OCF3、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、SCF3、CH2CF3及びCNから独立して選択されてよい。Yは-CF2-であってよく、又はnは0である。
【００６８】
別の実施態様の場合、本発明は、式：
【化６】
2007505143.tif 000007
を有する化合物であって、
上記式中、符号R8及びR9は独立して、H、ハロ、CF3、CF3O、NO2、CN、S(O)mR10、COOR11、CONR12R13、SO2NR12R13、S(O)mCF3、置換型又は非置換型C1-C6アルキル、又は、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルを表す、化合物を提供する。R10及びR11は独立して、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、又は、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルを表す。符号mは整数0〜2である。R12及びR13は独立して、H、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、又は、置換型又は非置換型C3-C7シクロアルキルである。R12及びR13はこれらが結合される窒素原子と一緒に、任意に5-7員環を形成する。残りの可変の基は、上述のこれらの基の対応部分と実質的に同一である。
【００６９】
1実施態様の場合、R8及びR9は、H、ハロ、CF3、OCF3、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、SCF3、CH2CF3、及びCNから独立して選択される。別の実施態様の場合、Yは-CF2-であり、又はnは0である。R2は、置換型又は非置換型C1-C4アルキル、置換型又は非置換型C1-C6シクロアルキル、及び置換型又は非置換型C1-C6ヘテロシクリルから選択された員であってよい。
【００７０】
XがC(O)であり；R8及びR9が両方ともHであるか、或いはR8が6-ハロフェニルであり且つR9がHであるか、或いはR8及びR9がこれらが結合される炭素原子と一緒にジオキソリル環を形成し；WがNであり；そしてY-R2が非置換型非環式アルキル、アミドで置換された非環式アルキル又は非置換型フェニルである本発明の化合物の例は、非置換型フェニルで置換された非環式アルキル、非置換型フェニルで置換された非環式アルキレン、及び4-フェニル-1-ハロで置換された非環式アルキル以外のZ-R1基を有する。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、式：
【化７】
2007505143.tif 000008
を有する化合物であって、
上記式中、それぞれの可変の部分は、式(IV)に関連して上述したその対応部分と実質的に同一である、化合物を提供する。
【００７２】
式(IV)及び(V)に基づく或る特定の好ましい化合物の場合、R2は、置換型又は非置換型C1-C4アルキル、置換型又は非置換型C1-C6シクロアルキル、及び置換型又は非置換型C1-C6ヘテロシクリルから選択された員であり；そして、R8及びR9は任意には、H、ハロ、CF3、OCF3、置換型又は非置換型C1-C5アルキル、SCF3、CH2CF3、及びCNから独立して選択された員である。別の実施態様の場合、Yは-CF2-であり、又はnは0である。関連実施態様の場合、XはCOであり；R8はHであり；R9はCF3であり；nは0であり；R2はC1-C4アルキルであり；そしてR1はハロで置換されたフェニルである。
【００７３】
本発明の化合物の例は、XがC(O)であり；R8及びR9が両方ともHであり；WがNであり；そしてY-R2が非置換型非環式アルキル、アミドで置換された非環式アルキル又は非置換型フェニルであるときに、非置換型フェニルで置換された非環式アルキル、非置換型フェニルで置換された非環式アルキレン、及び4-フェニル-1-ハロで置換された非環式アルキル以外のものであるZ-R1基を有する。
【００７４】
本発明の範囲には、例えば本発明の化合物又はこれらの反応性類似体の二量体、三量体、四量体及びそれ以上の同族体のような種を含む、多価種である本発明の化合物も含まれる。多価種は、本発明の単独の種又は2つ以上の種から集成することができる。例えば、二量体構造は「ホモ二量体性」又は「ヘテロ二量体性」であることが可能である。さらに、本発明の化合物又はその反応性類似体がオリゴマー又はポリマー・フレームワーク(例えばポリリシン、デキストラン、及びヒドロキシエチル澱粉など)に結合される多価構造も、本発明の範囲に含まれる。フレームワークは好ましくは多官能性（すなわち本発明の化合物と結合するための反応性部位列を有する)である。さらに、フレームワークは本発明の単独の種又は本発明の2つ以上の種で誘導体化することができる。
【００７５】
さらに、本発明は式Iに示されたモチーフ内の化合物を含む。これらの化合物は、同様には官能化されていない類似化合物と比較して水溶性が高められた化合物をもたらすように官能化されている。有機化合物の水溶性を高める方法が当業者に知られている。このような方法の一例としては、永久荷電部分、例えば第四アンモニウム、又は生理学的に適切なpHで荷電される基、例えばカルボン酸、アミンで、有機核を官能化することを含む。他の方法は、有機核に、ヒドロキシル含有基又はアミン含有基、例えばアルコール、ポリオール、及びポリエーテルなどを付加することを含む。代表例としては、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリ(エチレングリコール)及びポリ(プロピレングリコール)が挙げられる。これらの化合物に適した官能化化学物質及び方法が、当業者に知られている。例えば、Dunn, R.L.他編、POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, ACS Symposium Series 第469巻、American Chemical Society, Washington, D.C. 1991を参照されたい。
カリウム・チャネル・モジュレーターの調製
【００７６】
本発明の化合物が調製される方法は重要ではなく、本明細書中に示された範囲に含まれる縮合環式複素環を調製するためには、所望の化合物をもたらすものであれば、いずれの合成経路も有用である。
【００７７】
1反応経路例において、本発明の縮合環式複素環は、アントラニル酸を環化することにより調製される。置換型アントラニル酸前駆体を調製して環化し、そして任意にはスキーム1に概要を示した方法に従って、環化生成物を構成した。
【化８】
2007505143.tif 000009
スキーム1
【００７８】
抱水クローラル及びヒドロキシルアミンを使用して、中間体α-オキシミノアニリドbを形成するために、置換型アニリンaを連鎖延長する。高温で強酸を用いてこれらの中間体を処理することにより、所望の閉環を促進し、これにより置換型イサチンcを生成する。水酸化ナトリウム及び過酸化水素を使用してイサチンを選択的に開環することにより、所望のアントラニル酸dを提供する。このスキームによれば、2工程1ポット処置によって、置換型アントラニル酸を可変性の置換型3-アミノ-3H-キナゾリン-4-オンeに変換する。遊離アミノ基をアシル化して適正なアミドを生成することにより、又は遊離アミンとイソシアネートとを反応させて対応尿素をもたらすことにより、最終生成物f及びgを得た。
【００７９】
dを開環することにより対応キナゾリノンeを産出する、スキーム2に示されたような方法によって、本発明の3-アミノ置換型縮合環式複素環が容易に形成される。
【化９】
2007505143.tif 000010
スキーム2
【００８０】
スキーム3に示されたような方法によって、アミン部分を構成することができる。これらの方法は、3-アミノキナゾリノンを対応尿素キナゾリノンgに変換するための一般的な調製ルートを示す。
【化１０】
2007505143.tif 000011
スキーム3
【００８１】
3-アミノキナゾリノンeのアミン部分はまた、スキーム4に従って対応アミドfに容易に変換される。
【化１１】
2007505143.tif 000012
スキーム4
【００８２】
或いは、本発明のアミドは、スキーム5に示されたルートに従って調製される。
【化１２】
2007505143.tif 000013
スキーム5
【００８３】
スキーム6に示されたように、キナゾリノン・アミドに至る別の有用な合成ルートはアントラニル酸dで始まる。アントラニル酸dはイサト酸無水物に変換される。環状無水物を所望のヒドラジドで開くことにより、対応アシルヒドラジドkが生成される。ヒドラジド部分のアミンとアニリン窒素との間に環を形成することにより、キナゾリノン・アミドfが形成される。
【００８４】
やはりスキーム6に基づく別のルートでは、ニトロ安息香酸iのカルボン酸を活性化し、そして活性化された物質によってヒドラジドをアシル化し、ニトロベンジルヒドラジドjを形成し、そのニトロ基を還元して、対応アシルヒドラジドkを形成する。
【化１３】
2007505143.tif 000014
スキーム6
【００８５】
本発明の1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イル化合物は、塩化ニトロスルホニル lで始めて、スキーム7の方法によって調製することができる。塩化物はヒドラジドによって置換され、mを形成する。ニトロ基は還元され、アニリンnを提供し、nのアミンを次いで置換してoを形成する。
【化１４】
2007505143.tif 000015
スキーム7
【００８６】
本発明のもののような小有機分子の二量体、三量体及び四量体以上の同族体を調製する方法、並びに多官能性フレームワーク分子を官能化する方法が、当業者によく知られている。例えば本発明の芳香族アミンはチオホスゲンの作用によって、対応イソチオシアネートに変換される。その結果として生じるイソチオシアネートを本発明のアミンとカップリングすることにより、ホモ二量体種又はヘテロ二量体種を形成する。或いは、イソチオシアネートをアミン含有主鎖、例えばポリリシンとカップリングし、これにより、多価フレームワークと本発明の化合物との複合体を形成する。ヘテロ官能化多価種を調製することが望まれる場合、ポリリシンを、第1のイソチオシアネートで下標識付けし、次いで1種又は2種以上の異なるイソチオシアネートで標識付けする。或いは、主鎖にイソチオシアネートの混合物を添加する。例えばサイズ排除クロマトグラフィ、透析、及びナノ濾過などによって、精製が行われる。
【００８７】
5員縮合環式複素環の製造方法例を下記実施例6に示す。当業者には明らかなように、開示された合成法の構成によって、多種多様な5員複素環を有する化合物を合成することができる。
【００８８】
上記スキーム1-7及び下記スキーム8-15において、符号Xは、上述のR8及び/又はR9に対して等価の1つ以上の部分を表し；符号X''は、置換型又は非置換型C1-C8アルキル、置換型又は非置換型2-8員ヘテロアルキル、ハロゲン、CN、CF3又はOCF3から独立して選択された1つ以上の部分を表し；R1、R2及びYは、モジュレーター組成物を論じた際に上述した通りである。
II.  KCNQチャネルのモジュレーターのためのアッセイ
【００８９】
カリウム・イオン・チャネルを開く本発明の化合物の能力を見極めるアッセイが、当業者に概ね知られている。当業者であれば、特定のイオン・チャネルに向かう、本発明の選択された化合物の活性を調査するための適切なアッセイを見極めることができる。簡単にするために、下記論議の一部では、代表例としてKCNQ2に焦点を当てるが、この論議は他のカリウム・イオン・チャネルに等しく当てはまる。
【００９０】
KCNQモノマー並びにKCNQ対立遺伝子及び多形変異体は、カリウム・チャネルのサブユニットである。KCNQサブユニットを含むカリウム・チャネルの活性は、種々のin vitro及びin vivoアッセイ、例えば電流の測定、膜電位の測定、イオン・フラックス、例えばカリウム又はルビジウムの測定、カリウム濃度の測定、第2のメッセンジャー及び転写レベルの測定によって、そしてカリウム依存性酵母成長アッセイによって、そして例えば電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチ・クランプ電気生理学によって、評価することができる。
【００９１】
さらに、このようなアッセイを用いて、KCNQを含むチャネルのアクチベーターに関して試験することができる。本明細書中の他の箇所で論じたように、カリウム・チャネルのアクチベーター(オープナー)は、カリウム・チャネルに起因する種々の障害を治療するのに有用である。このようなモジュレーターは、KCNQによって提供されるチャネル多様性の調査、及びKCNQによって提供されるカリウム・チャネル活性の調節にも有用である。
【００９２】
組換え型又は天然発生型の生物学的に活性のKCNQを使用して、又は、M-電流を発現させる神経系に由来する細胞のような天然型細部を使用して、カリウム・チャネルの推定上のモジュレーターを試験する。KCNQは、分離するか、細胞内で共発現又は発現させるか、又は細胞由来の膜内発現させることができる。このようなアッセイにおいて、KCNQ2を単独で発現させてホモメリック・カリウム・チャネルを形成するか、或いは第2のサブユニット(例えば別のKCNQ群員、好ましくはKCNQ3)と一緒に共発現させることにより、ヘテロメリック・カリウム・チャネルを形成する。上記in vitro又はin vivoアッセイのうちの一方を用いて、調節を試験する。潜在的なカリウム・チャネル・アクチベーターで処理される試料又はアッセイは、試験化合物を含有しない対照試料と比較することにより、調節の程度を調べる。対照試料(アクチベーターでは処理されない)には、相対カリウム・チャネル活性値100を割り当てる。KCNQ2を含むチャネルの活性化は、対照に対するカリウム・チャネル活性値が110%、より好ましくは130%、より好ましくは170%以上であるときに達成される。イオンのフラックスを増大させる化合物は、KCNQ2を含むチャネルが開いている確率を増大させることにより、及び/又は、これが閉じている確率を減少させることにより、及び/又は、チャネルを通るコンダクタンスを増大させることにより、及び/又は、チャネルの数又は発現を増大させることにより、イオン電流密度を検出可能に増大させることになる。
【００９３】
例えばKCNQ2、KCNQ2/3又はM-電流を含むカリウム・チャネルを発現させる細胞又は膜の極性(すなわち電位)の変化を測定することにより、イオン・フラックスの変化を評価することができる。細胞極性の変化を測定する好ましい手段は、「細胞付着」モード、「インサイド-アウト」モード、「アウトサイド・アウト」モード、「穿孔細胞」モード、「1つ又は2つ以上の電極」モード、又は「全細胞」モード(例えば、Ackerman他、New Engl. J. Med. 336:1575-1595(1997)参照)を用いて、電圧固定技術及びパッチ・クランプ技術によって、電流又は電圧の変化を測定することである。全細胞電流は、標準的な方法を用いて好都合に測定される(例えばHamil他、Pflugers. Archiv. 391:85(1981)参照)。他の既知のアッセイは：放射線標識付きルビジウム・フラックス・アッセイ、及び電位感受性色素を使用した蛍光アッセイを含む(例えばVestergarrd-Bogind他、Membrane Biol. 88:67-75(1988)；Daniel他、J. Pharmacol. Meth. 25:185-193(1991)；Holevinsky他、J. Membrane Biology 137:59-70(1994)参照)。天然型細胞中に見いだされるM-電流チャネル、又は、KCNQ2又はKCNQサブユニットのヘテロ多量体を含むチャネル・タンパク質を通るカリウム・フラックスを増大させることができる化合物のアッセイは、当該チャネルを有する細胞と接触してこれらの細胞を含む浴溶液に、化合物を適用することにより、実施することができる(例えばBlatz他、Nature 323:718-720 (1986)：Park, J. Physiol. 481：551-570(1994)参照)。一般に被験化合物は、1 pM〜100 mMで存在する。
【００９４】
チャネルの機能に対する試験化合物の効果は、電流又はイオン・フラックスの変化によって、又は電流及びフラックスの変化の因果関係によって測定することができる。電流又はイオン・フラックスの変化は、カリウム・イオン又はルビジウム・イオンのようなイオン・フラックスの増大又は減少によって測定される。カチオンは種々の標準的な方法によって測定することができる。カチオンは、イオンの濃度変化によって直接的に測定することができ、或いは膜転移によって又はイオンの放射性標識付けによって間接的に測定することができる。イオン・フラックスに対する試験化合物の因果関係は大きく変化させることが可能である。従って、任意の好適な生理学的変化を用いて、本発明のチャネルに対する試験化合物の影響を評価することができる。試験化合物の効果は、毒素結合アッセイによって測定することができる。無傷の細胞又は動物を使用して、機能上の因果関係を見極める場合、種々様々な効果、例えば伝達物質放出(ドーパミン)、ホルモン放出(例えばインスリン)、既知の遺伝子マーカー及びまだ特徴付けされていない遺伝子マーカーの両方への転写変化(ノーザン・ブロット)、細胞容積変化(例えば赤血球中)、免疫応答(例えばT細胞活性化)、細胞代謝の変化、例えば細胞成長又はpH変化、及び細胞内第2メッセンジャー、例えばCa2+又は環状ヌクレオチドの変化を測定することもできる。
【００９５】
KCNQ2オーソログは一般に、上述のようなKCNQ2を含むチャネルに、ほぼ同様の特性を付与することになる。好ましい実施態様の場合、KCNQ2同族体と思われる化合物と接触させられている細胞は、真核細胞、例えばXenopus(例えばXenopus laevis)の卵母細胞又は哺乳動物細胞、例えばCHO又はHeLa細胞内のイオン・フラックスの増減に関してアッセイされる。KCNQ2と同様に化合物によって影響を及ぼされるチャネルが、KCNQ2の同族体又はオーソログであると考えられる。
【００９６】
上述のようなスクリーニング・アッセイを用いて、電位ゲート型カリウム・チャネルを開く能力に関して、本発明の化合物を試験した。これらのアッセイの結果を表1に示す。表1においてデータは、被験化合物の相対効力に関して示されている。表1における化合物番号は、図1に示された化合物と相互参照される。
III.  カリウム・チャネル・モジュレーターの製薬組成物
【００９７】
別の観点において、本発明は、製薬上許容可能な賦形剤と上記式(I)-(V)の化合物とを含む製薬組成物を提供する。
化合物(組成物)の調製
【００９８】
本発明の化合物を、種々様々な経口、非経口及び局所投与形態で調製して投与することができる。本発明の化合物は、注射、すなわち静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内注射によって投与することができる。また、本明細書中に記載された化合物は吸入、例えば鼻腔内で投与することもできる。加えて、本発明の化合物は経皮投与することもできる。従って、本発明はまた、製薬上許容可能なキャリヤ又は賦形剤と、式Iの化合物又はその製薬上許容可能な塩とを含む製薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明の化合物から製薬組成物を調製するためには、製薬上許容可能なキャリヤは固形又は液状であってよい。固形調製物は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性グラニュール剤を含む。固形キャリヤは、1種又は2種以上の物質であってよく、この物質は、希釈剤、矯味剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として作用することもできる。
【０１００】
粉剤の場合、キャリヤは、微粉砕活性成分との混合物中の微粉砕固形物である。錠剤の場合、活性成分は、好適な比率で所要の結合特性を有するキャリヤと混合され、そして所望の形状及びサイズに圧縮される。
【０１０１】
粉剤及び錠剤は好ましくは、5%又は10%又は70%の活性化合物を含有する。好適なキャリヤは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、及びカカオバターなどである。「調製」という用語は、活性化合物を、キャリヤとしてのカプセル化材料で製剤し、他のキャリヤを有する又は有しない活性成分がキャリヤによって取り囲まれ、ひいては活性成分がキャリヤと連携されているようなカプセル剤を提供することを含むものとする。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。経口投与に適した固形投与形態として、錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤を使用することができる。
【０１０２】
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を最初に溶融し、そして活性成分を例えば撹拌によって均質に分散させる。次いで、溶融された均質混合物を、好都合なサイズの型に注ぎ込み、冷ますことにより凝固させておく。
【０１０３】
液状調製物は、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば水溶液又は水/プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射剤の場合、液状調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中で調製することができる。
【０１０４】
経口使用に適した水溶液は、水中に活性成分を溶解し、そして所望の場合には好適な着色剤、矯味剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、粘性材料、例えば天然型又は合成型ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他のよく知られた懸濁剤と共に、水中で微粉砕活性成分を分散することにより、形成することができる。
【０１０５】
また、使用直前に経口投与のための液状調製物に変換されるように意図された固形調製物も含まれる。このような液状形態は、溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、矯味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、及び可溶化剤などを含有することができる。
【０１０６】
製薬調製物は好ましくは単位投与形態を成す。このような形態において、調製物は、適量の活性成分を含有する単位投与量に小分けされる。単位投与形態はパッケージされた調製物、不連続的な調製量を含有するパッケージ、例えばパケット状の錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の粉剤であってよい。また、単位投与形態はカプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であってよく、或いは、パッケージされた形態を成す適切な数のカプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤のうちのいずれかであってもよい。
【０１０７】
単位投与調製物中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の有効性に応じて、0.1 mg〜10000 mg、より典型的には1.0 mg〜1000 mg、最も典型的には10 mg〜500 mgで変化させるか又は調節することができる。組成物は所望の場合には、他の適合可能な治療薬を含有することもできる。
有効投与量
【０１０８】
本発明によって提供される製薬組成物は、活性成分が治療上有効な量で、すなわちその所期の目的を達成するのに効果的な量で含有される組成物を含む。特定の用途のために効果的な実際の量は、とりわけ、治療されている状態に依存する。例えば、疼痛又は不安を治療するための方法で投与される場合、このような組成物は、治療されている状態を臨床的に適度に軽減するのに効果的な量の活性成分を含有することになる。同様に、製薬組成物が中枢神経系又は末梢神経系の障害、例えばパーキンソン病を治療又は予防するために使用される場合、治療上有効な量は、疾患に特徴的な1つ又は2つ以上の症状(例えば振戦)を、所定の圧力閾値未満に軽減することになる。本発明の化合物の治療上有効な量は、特に本明細書中に詳細な開示内容に照らして、当業者の能力範囲内で良好に決定される。
【０１０９】
本明細書中に記載された任意の化合物の場合、治療上有効な量は、最初は細胞培養アッセイから決定される。目標血漿濃度は、KCNQチャネルを調節、例えば活性化又は開放することができる活性化合物の濃度となる。好ましい実施態様の場合、KCNQチャネル活性は30%以上変化させられる。KCNQチャネル・カリウム・フラックスの最小約50%、70%、又は90%以上の変化を誘発することのできる活性化合物の目標血漿濃度が目下のところ好ましい。患者におけるKCNQチャネルの変化のパーセンテージをモニタリングすることにより、達成された血漿中薬物濃度の妥当性を評価することができ、投与量を上下に調節することにより、所望の変化パーセンテージを達成することができる。
【０１１０】
当業者によく知られているように、ヒトにおける使用のための治療上有効な量を、動物モデルに関して決定することもできる。例えば、動物において効果的であると見いだされた循環濃度を達成するように、ヒトのための投与量を調製することができる。抗けいれん投与量を予測するための特に有用な動物モデルは、最大電気ショックアッセイである(Fischer RS, Brain Res. Rev. 14: 245-278(1989))。ヒトにおける投与量は、上述のようにKCNQチャネル活性化をモニタリングし、そして投与量を上下に調節することにより、調節することができる。
【０１１１】
治療上有効な投与量は、同様の薬理学的活性を示すことが知られている化合物、例えばレチガビン(Rudnfeldt他、Neuroscience Lett. 282:73-76(2000))に対するヒトのデータから決定することもできる。
【０１１２】
上記方法及び当業者によく知られている方法に基づいて、ヒトにおける最大効力を達成するために投与量を調節することは、十分に当業者の能力範囲内である。
【０１１３】
一例として、癲癇のような疾患の予防及び/又は治療に本発明の化合物を使用する場合、投与される化合物の循環濃度は約0.001 μM〜20 μMであることが効果的と考えられ、約0.01 μM〜5 μMが好ましい。
【０１１４】
癲癇のような疾患の予防及び/又は治療のために好ましい投与様式である、本明細書中に記載された化合物の経口投与のための患者投与量は、典型的には約1 mg/日〜約10,000 mg/日、より典型的には約10 mg/日〜約1,000 mg/日、そして最も典型的には約1 mg/日〜約500 mg/日である。患者の体重に関して述べるならば、典型的な投与量は約0.01〜約150 mg/kg/日、より典型的には約0.1〜約15 mg/kg/日、そして最も典型的には約0.5〜約10 mg/kg/日である。
【０１１５】
他の投与様式の場合、投与量及び投与インターバルを個別に調節することにより、治療されている特定の臨床的徴候にとって効果的な投与化合物の血漿レベルを提供することができる。例えば、急性癲癇発作が最も主要な臨床症状である場合、1実施態様において、本発明による化合物を1日当たり複数回、比較的高い濃度で投与することができる。或いは、患者が低頻度又は周期的又は不規則的に、周期的癲癇発作だけを示す場合、本発明の化合物を最小限有効な濃度で投与し、そしてあまり頻繁でない投与の計画を利用することがより望ましい。このことは、個々の病気の重症性に相応の治療計画を提供する。
【０１１６】
本明細書中に提供された教示内容を利用して、実質的な毒性を引き起こすことなく、しかも特定の患者によって示された臨床的症状を治療するのに全体的に効果的である、効果的な予防又は治療計画を立てることができる。この計画は、化合物の効力、相対生体利用効率、患者の体重、副作用の存在及び重症性、好ましい投与様式、及び選択された薬剤の毒性プロフィールのようなファクターを考慮することにより、活性化合物を注意深く選択することに関与するべきである。
治療指数
【０１１７】
特定の化合物の毒性と治療効果との比が、その治療指数であり、そしてLD50(個体群の50%を致死させる化合物量)とED50(個体群の50%に有効な化合物量)との比としてこれを表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び/又は動物実験から得られた治療指数データを、ヒトに使用するための投与量範囲を調製するのに使用することができる。このような化合物の投与量は好ましくは、毒性をほとんど又は全く伴わずにED50を含む血漿濃度範囲内にある。投与量は、採用される投与形態及び利用される投与ルートに応じてこの範囲内で変化してよい。例えばFingl他、THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS、第1章第1頁、1975を参照されたい。患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して、正確な配合物、投与ルート及び投与量を個々の医師によって選択することができる。
IV.  電位依存性カリウム・チャネル内のイオン流を増大させる方法
【０１１８】
さらに別の観点において、本発明は、細胞中の電位依存性カリウム・チャネルを通るイオン流を増大させる方法を提供する。この方法は、標的イオン・チャネルを含有する細胞と、カリウム・チャネルの活性を増大させるのに十分な本発明の化合物の量とを接触させることを含む。
【０１１９】
本発明のこの観点において提供された方法は、電位依存性カリウム・チャネルを通るイオン・フラックスを調節することにより治療することができる状態の診断に有用であり、或いは、カリウム・チャネルを開放することにより作用する治療薬に対して、患者が応答性を有するどうかを見極めるのに有用である。具体的には、患者の細胞試料を得てこれを本発明の化合物と接触させることができ、そして、そのイオン・フラックスを、本発明の化合物が不存在の場合の細胞イオン・フラックスに対して測定することができる。イオン・フラックスの増大は典型的には、患者がイオン・チャネル・オープナーの治療計画に対して応答性となることを示す。
V.  電位依存性カリウム・チャネルによって媒介される状態を治療する方法
【０１２０】
さらに別の観点において、本発明は、中枢神経系又は末梢神経系の障害又は状態を、電位依存性カリウム・チャネルの調節によって治療する方法を提供する。この方法の場合、このような治療を必要とする患者には、上記式を有する有効量の化合物が投与される。
【０１２１】
本明細書中に提供された化合物は、カリウム・チャネル・モジュレーターとして有用であり、疾患又は状態を治療する際に、電位依存性カリウム・チャネルを調節することを介して治療上有用である。本発明の化合物のカリウム・チャネル標的は、KCNQカリウム・チャネルのような電位依存性カリウム・チャネルとして、本明細書中に記載されている。上記のように、これらのチャネルは、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5、及びKCNQ6のホモ多量体及びヘテロ多量体を含むことができる。2つのタンパク質、例えばKCNQ2及びKCNQ3のヘテロ多量体は例えばKCNQ2/3、KCNQ3/5などと呼ばれる。本発明の化合物及び組成物で治療することができる状態の一例としては、中枢神経系又は末梢神経系の障害(例えば片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、癲癇、聴力及び視力の損失、アルツハイマー病、年齢による記憶力低下、学習障害、不安及び運動ニューロン疾患)が挙げられる。本発明の化合物及び組成物は、神経防護薬(例えば卒中などを防止する)として役立つこともできる。好ましい実施態様の場合、治療されるべき障害及び状態は、癲癇又は発作である。別の好ましい実施態様の場合、障害及び状態は聴力損失である。
【０１２２】
癲癇又はその他の神経系の状態を治療するための治療用途において、本発明の製薬法に利用される化合物は、1日約0.001 mg/kg〜約1000 mg/kgの初期投与量で投与される。約0.1 mg/kg〜約100 mg/kgの1日投与量範囲がより典型的である。しかし投与量は、患者の要件、治療されている状態の重症性、及び採用された化合物に応じて変化してよい。特定の状況に対する適正な投与量は医師の技術範囲内で決定される。一般に、治療は、化合物の最適投与量未満の少ない投与量で開始される。その後、投与量は、所定の環境下での最適な効果に達するまで、少しずつ増加させられる。便宜上、所望の場合には、一日の総投与量を複数に分けて、その日のうちに数回にわたって投与することもできる。
【実施例】
【０１２３】
下記実施例を説明のため提供するが、しかしこれらの実施例は特許請求の範囲を限定するものではない。
【０１２４】
下記実施例において、特に断りのない限り、温度は摂氏(℃)で示され；作業は室温又は周囲温度(典型的には約18-25℃)で行われ；溶剤の蒸発は、最大60℃の浴温度の減圧下(典型的には4.5-30 mmHg)で回転蒸発器を使用して行われ；反応経過に続いて典型的にはTLCが行われ、反応時間は一例に過ぎず；融点は補正されず；生成物は申し分のない1H-NMR及び/又はミクロ分析データを示し；収率は一例に過ぎず；そして下記コンベンショナルな略語も使用される：mp(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、min(分)、及びh(時間)。
実施例1
【０１２５】
実施例1は、スキーム1に従ってアニリンから3-アミノ置換型縮合環式複素環を調製する一般的な方法を示す。
1.1  2-(トリフルオロメトキシ)-α-オキシミノアニリドの調製
【化１５】
2007505143.tif 000016
スキーム8
【０１２６】
スキーム8に従って、ヒドロキシルアミンスルフェート(18g, 3当量)を水(80 mL)中に溶解し、次いで抱水クローラル(7.3 g, 1.2当量)を添加した。15分後、1 N HCl(44 mL, 1.2当量)中に溶解された出発アニリン(5.0 mL, 37 mmol)の溶液を液滴状に反応混合物に添加した(20分)。結果として生じた曇った混合物を80℃で1時間にわたって加熱し、rtまで冷却し、そしてCHCl3で(160 mL)で希釈した。水性層をCHCl3(2 x 80 mL)で抽出した。合体させた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。ヘキサン(40 mL)を添加した。溶剤を蒸発させることにより粗生成物が提供された。粗生成物を、更なる精製なしに次の工程に使用した：MS(ESI): 247(M-H)-。
1.2  7-(トリフルオロメトキシ)イサチンの調製
【化１６】
2007505143.tif 000017
スキーム9
【０１２７】
図9に従って、濃硫酸(40 mL)を65℃に加熱し、そして実施例1.1から得られた粗2-(トリフルオロメトキシ)-α-オキシミノアニリドを含有するフラスコ内に注ぎ込んだ。混合物を均質になるまで65℃で撹拌し、そして、温度を80℃まで高くした。90分後に、結果として生じた黒い混合物を氷/水(300 mL)中に注ぎ込み、15% i-PrOH/CHCl3(200 mL)で希釈した。6 N NaOHをゆっくりと添加した後(80 mL, 15分)、水性層をCHCl3(2 x 80 mL)で抽出した。合体させた有機層にシリカゲル(30 g)を添加し、そして次いで溶剤を蒸発させた。その結果として生じる固形物をシリカゲルのカラムに塗布し、そして15-25% EtOAc/ヘキサンで溶離することにより、生成物を提供した(5.0 g, 59%, 2工程)：MS(ESI): 230(M-H)-。
1.3  2-アミノ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸塩化水素の調製
【化１７】
2007505143.tif 000018
スキーム10
【０１２８】
スキーム10によれば、出発イサチン(3.5 g, 15 mmol)及び6N NaOH(25 mL, 10当量)を80℃で加熱し、30% H2O2(4.5 mL, 0.3mL/mmol, ガス発生)でゆっくりと処理した。1時間後、混合物を室温まで冷却し、そして6 N HClを液滴状に添加し(27 mL)、すぐに析出物を形成した。30分後、混合物を0℃まで冷却し、そして固形物を濾過し、氷温水(15 mL)で洗浄し、そしてCH2Cl2(45 mL)中に溶解した。有機溶剤を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させることにより、オフホワイトの固形物(3.4 g, 88%)として生成物を提供した：MS(ESI): 220(M-H)-。
3-アミノ-2-エチル-8-トリフルオロメトキシ-3H-キナゾリン-4-オンの調製
【化１８】
2007505143.tif 000019
スキーム11
【０１２９】
スキーム11によれば、出発アントラニル酸(2.1 g, 8.1 mmol)を乾燥THF(40 mL)中に溶解し、そしてピリジン(3.0 mL, 6当量)で処理し、次いで、塩化プロピオニルで処理した(2.9 mL, 4当量, すぐに析出)。混合物を15時間にわたって還流温度で加熱し、次いでヒドラジン(3.1 mL, 12当量)を添加するまえに0℃まで冷却した。次いでこの混合物を3時間にわたって還流温度で加熱した。THFのほとんどを蒸発させ、そして結果として生じた混合物をCHCl3(40 mL)、飽和型水性NaHCO3溶液(60 mL)及び水(20 mL)で希釈した。水性層をCHCl3(2 x 20 mL)で抽出した。合体させた有機層にシリカゲル(15 g)を添加し、そして次いで溶剤を蒸発させた。その結果として生じた固形物をシリカゲルのカラムに塗布し、そして5-8% MeCN/45-42%ヘキサン/50% CH2Cl2で溶離することにより、生成物をオフホワイト固形物として提供した(2.2 g, 99%)：MS(ESI): 274(MH+)。
実施例2
2.1  尿素縮合環式複素環の一般調製法
【化１９】
2007505143.tif 000020
スキーム12
【０１３０】
スキーム12に示されるように、出発3-アミノキナゾリン(0.1 mmol)を乾燥CH2ClCH2Cl中に溶解し、そしてピリジン(1.5当量)で、続いてイソシアネート(1.2当量)で処理した。15時間後、飽和型NaHCO3溶液(0.6 mL)を添加し、そして30分後に、混合物をCHCl3(1 mL)及び水(0.4 mL)で希釈した。有機層を水(0.4 mL)で洗浄し、そしてspeedvacを用いて溶剤を除去した。尿素生成物は典型的には固形物として、良好な収率(>90%)及び高純度(LC/MSにより>95%)で得られた。いくつかの事例では、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを使用して、フラッシュ・クロマトグラフィによって生成物を精製した。
2.2  結果
【０１３１】
1-(2-シクロヘキシル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-3-(2-フルオロベンジル)-尿素
1H NMR(CDCl3)δ 8.10(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 6.9-7.4(m, 5H), 4.39(d,J = 33.7 Hz, 2H),2.9-3.1(m, 1H), 2.50(t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.6-2.0(m, 6H), 1.2-1.6(m, 4H); MS(ESI): 395(M+H)+。
実施例3
3.1a  アミドキナゾリンの一般調製法
【化２０】
2007505143.tif 000021
スキーム13
【０１３２】
スキーム13によれば、出発3-アミノキナゾリノン(0.1 mmol)を乾燥THF(1 mL)中に溶解し、そしてピリジン(1.5当量)で、続いて酸塩化物(1.2当量)で処理した。15時間後、飽和型NaHCO3溶液(0.6 mL)を添加し、そして30分後に、混合物をEtOAc(2 mL)及び水(0.4 mL)で希釈した。有機層を水(0.4 mL)で洗浄した。そしてspeedvacを用いて溶剤を除去することにより、典型的には、アミド生成物が固形物として良好な収率(>90%）及び高純度(LC/MSにより>95%)で得られた。いくつかの事例では、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを使用して、フラッシュ・クロマトグラフィによって生成物を精製した。
3.1b  アミド縮合環式複素環の別の一般調製法
【化２１】
2007505143.tif 000022
スキーム14
【０１３３】
スキーム14が示す方法において、カルボン酸(1.2当量)を乾燥THF(1 mL)中に溶解し、そして乾燥DMF(1滴)で、続いて塩化オキサリル(1.3当量；ガス発生；穏やかな発熱)で処理した。1時間後、ピリジン(1当量)を添加し(すぐに析出)、続いて3-アミノキナゾリノン(0.1 mmol)を添加し、そしてさらにピリジン(2当量)を添加した。15時間後、飽和型NaHCO3溶液(0.6 mL)を添加し、そして30分後に、混合物をEtOAc(2 mL)及び水(0.4 mL)で希釈した。有機層を水(0.4 mL)で洗浄した。そしてspeedvacを用いて溶剤を除去することにより、典型的には、アミド生成物が固形物として良好な収率(>90%）及び高純度(LC/MSにより>95%)で得られた。いくつかの事例では、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを使用して、フラッシュ・クロマトグラフィによって生成物を精製した。
3.1c  イサト酸無水物の一般調製手順
【０１３４】
スキーム6に示されているように、乾燥塩化メチレン及びアセトニトリル(1:1, 40mL/gの2-アミノ安息香酸)中のアントラニル酸(1当量)の溶液に、無水ピリジン(2当量)を室温で添加した。次いで、固形トリホスゲン(1/3当量)を1つの部分で添加し、結果として生じた混合物を2時間にわたって50℃で加熱した。結果として生じた固形物を、真空中で濾過して乾燥させることにより捕集した。粗イサト酸無水物(VIII)を典型的には50-80%収率で得た。何らかの塩酸ピリジニウムで汚染されていたが、無水物は更なる精製をせずに次の工程で使用した。
3.1d  アシルヒドラジドの一般調製手順
【０１３５】
イサト酸無水物(1当量)と適切なフェニルアセチルヒドラジド(1.1当量)との混合物を、2-6時間にわたって50℃で、氷AcOH(4ml/mmol)中で加熱した。結果として得られる溶液を冷却し、そして撹拌しながら水を添加した。白い析出物を濾過により捕集し、水で洗浄し、そして4時間にわたって50℃で真空中で乾燥させた。所望の生成物を白い固形物として、高純度(典型的には>90%)及び中程度の収率(典型的には45-60%)で得た。
3.1e  ニトロ-ベンゾイン-N'-フェニルアセチルヒドラジドの一般調製手順
【０１３６】
適切なニトロ-安息香酸誘導体(1当量)を、乾燥塩化メチレン(酸1g当たり100 mL)中に室温で撹拌し、そしてこれに2滴のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)を添加した。次いでガス発生を制御するような速度で混合物に、ニートの塩化オキサリル(2当量)を液滴状に添加した。2時間にわたる撹拌後、揮発性物質を回転蒸発によって除去し、そして残りの材料を乾燥塩化メチレン(酸1g当たり100 mL)中に再溶解した。ピリジン(2当量)及び適切なヒドラジド誘導体(1当量)を連続して添加し、そして、反応がHPLC分析によって完了したと判断されるまで、混合物を室温で撹拌させておき、その後すぐに反応混合物を水中に注ぎ込んだ。有機層を取り出し、そして水層を酢酸エチルで三回抽出した。合体させた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮することにより所望のニトロ-ベンゾイン-N'-フェニルアセチルヒドラジドを高純度(典型的には>95%)及び40〜90%の収率で提供した。
3.1f  ニトロ-ベンゾイン-N'-フェニルアセチルヒドラジドから、2-アミノ-安息香酸-N'-フェニルアセチルヒドラジドを調製する一般手順
【０１３７】
メタノール(ヒドラジド1g当たり100mL)中のニトロ-ベンゾイン-N'-フェニルアセチルヒドラジドと、活性化炭素上の10%パラジウム(ヒドラジド1g当たり100mg)との混合物に水素(1 Atm)を加えた。反応混合物を1-10時間にわたってrtで撹拌した。結果として生じた混合物を、Celite/シリカゲルを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。所望の2-アミノ-安息香酸-N'-フェニルアセチルヒドラジドを、一般には、更なる精製なしに次の工程に直接的に使用した。所望の生成物が汚染された場合には、ヒドラジドを、EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲル・クロマトグラフィによって精製した。
3.2  結果
【０１３８】
N-(2-シクロヘキシル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.19(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.6-7.8(m, 2H), 7.4-7.5(m, 1H), 2.8-2.9(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.2-2.0(m, 10H), 1.14(s, 9H); MS(ESI): 342(M+H)+。
【０１３９】
N-(2-シクロヘキシル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-3-シクロペンチル-プロピオアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.18(dd,J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.6-7.8(m, 2H), 7.3-7.5(m, 1H), 2.7-2.9(m, 1H), 2.50(t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.2-2.0(m, 21H); MS(ESI): 368(M+H)+。
【０１４０】
N-(2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.18(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.6-7.8(m, 2H), 7.1-7.5(m, 5H), 3.8-4.0(m, 2H), 3.00(h,J = 6.8 Hz, 1H), 1.25(d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.18(d,J = 6.8 Hz, 3H); MS(ESI): 406(M+H)+。
【０１４１】
1-(2-シクロヘキシル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-3-(2-フルオロベンジル)-尿素
1H NMR(CDCl3)δ 8.10(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 6.9-7.4(m, 5H), 4.39(d,J = 33.7 Hz, 2H), 2.9-3.1(m, 1H), 2.5(t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.6-2.0(m, 6H), 1.2-1.6(m, 4H); MS(ESI): 395(M+H)+。
【０１４２】
N-(2-エチル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.19(dd,J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.0-7.4(m, 6H), 3.7-3.9(m, 2H), 2.67(q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.25(t,J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI): 344(M+H)+。
【０１４３】
N-(7-フルオロ-4-オキソ-(2-テトラヒドロフラン-3-イル)-4H-キナゾリン-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.1-8.2(m, 1H), 7.0-7.5(m, 6H), 3.7-4.1(m, 6H), 3.4-3.6(m, 1H), 2.0-2.3(m, 2H); MS(ESI): 386(M+H)+。
【０１４４】
N-(2-シクロプロピル-4-オキソ-7-トリフルオロメチル-4H-キナゾリン-3-イル)-2-フェニル-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.23(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82(s,1H), 7.54(d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 5H), 3.8-4.0(m, 2H), 2.0-2.1(m, 1H), 1.2-1.3(m, 2H), 0.9-1.0(m, 2H); MS(ESI): 388(M+H)+。
【０１４５】
N-(2-エチル-4-オキソ-7-トリフルオロメトキシ-4H-キナゾリン-3-イル)-2-フェニル-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.21(d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.5(s, 1H), 7.2-7.4(m, 6H), 3.8-4.0(m, 2H), 2.68(q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.25(t,J = 7.4 Hz, 3H); MS(ESI): 392(M+H)+。
【０１４６】
N-(2-メチル-4-オキソ-8-トリフルオロメチル-4H-キナゾリン-3-イル)-2-フェニル-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.36(d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.05(d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 6H), 3.8-4.0(m, 2H), 2.47(s, 3H); MS(ESI): 362(M+H)+。
【０１４７】
N-(2-エチル-4-オキソ-8-トリフルオロメチル-4H-キナゾリン-3-イル)-2-フェニル-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.36(d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.05(d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 6H), 3.8-4.0(m, 2H), 2.69(q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.28(t,J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI): 376(M+H)+。
【０１４８】
N-(2-シクロプロピル-4-オキソ-8-トリフルオロメチル-4H-キナゾリン-3-イル)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.33(d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.01(d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.43(t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.1-7.3(m, 3H), 3.83(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 1.3-1.4(m, 2H), 1.0-1.1(m, 2H); MS(ESI): 424(M+H)+。
【０１４９】
N-(2-シクロプロピル-4-オキソ-8-トリフルオロメチル-4H-キナゾリン-3-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-プロピオンアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.32(d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.00(d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.41(t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.2-7.3(m, 1H), 6.8-7.1(m, 3H), 3.8-3.2(m, 2H), 2.7-2.9(m, 2H), 1.8-1.9(m, 1H), 1.2-1.4(m, 2H), 0.9-1.1(m, 2H); MS(ESI): 420(M+H)+。
【０１５０】
N-(2-エチル-4-オキソ-8-トリフルオロメトキシ-4H-キナゾリン-3-イル)-2-フェニル-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.13(dd,J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.64(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 6H), 3.8-4.0(m, 2H), 2.70(q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.27(t,J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI): 392(M+H)+。
【０１５１】
2-(3-フルオロフェニル)-N-(4-オキソ-2-プロピル-8-トリフルオロメトキシ-4H-キナゾリン-3-イル)-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.14(dd,J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.65(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 2H), 7.0-7.2(m, 3H), 3.8-4.0(m, 2H), 2.63(t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.7-1.9(m, 2H), 0.96(t,J = 7.5 Hz, 3H); MS(ESI): 424(M+H)+。
【０１５２】
N-(2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-オキソ-8-トリフルオロメチル-4H-キナゾリン-3-イル)-2-フェニル-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.40(d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.07(d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.60(dd,J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 3.76(s, 2H), 2.03(t,J = 19.1 Hz, 3H); MS(ESI): 412(M+H)+。
【０１５３】
N-(8-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.11(dd,J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.84(dd,J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 7.44(ddd,J = 3.7, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 2H), 6.99(m, 2H), 3.71(d,J = 3.3 Hz, 2H), 2.06(dt,J = 3.5, 19.1 Hz, 3H); MS(ESI): 396(M+H)+。
実施例4
4.1  置換型縮合環式複素環の一般調製手順
【０１５４】
rtの無水ジオキサン(5 mL/1 mmol)中の2-アミノ安息香酸N'-フェニルアセチルヒドラジド(1当量)及びピリジン(1当量)の溶液に、酸塩化物(1当量)を添加した。混合物を1時間にわたって(又はLCMSが、アシル化が完成したことを示すまで)、50℃で加熱した。ジオキサン中の4N HCl(0.1ml/1mmol)を添加し、そして溶液を2-6時間にわたって60-70℃で加熱した。溶剤を減圧下で除去し、そして所望の置換型縮合環式複素環をカラム・クロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)によって精製した。化合物を高純度(LC/MSにより>95%)及び中〜高程度の収率(55-95%)で、オフホワイト固形物として得た。
4.2  結果
【０１５５】
N-(2-tert-ブチル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.14(dd,J = 6.3, 8.9 Hz, 1H), 7.70(brs, 1H), 7.40(dd,J = 5.2, 8.3 Hz, 2H), 7.32(dd,J = 2.1, 9.8 Hz, 1H), 7.18-7.07(m, 3H), 3.91-3.77(m, 2H), 1.32(s, 9H); MS(ESI): 372(M+H)+。
【０１５６】
N-(2-エチル-8-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.66(brs, 1H), 7.99(d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.58(d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 3H), 7.03(t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.86-3.72(m, 2H), 2.72-2.60(m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.26(t,J = 7.3, 3H); MS(ESI): 340(M+H)+。
【０１５７】
N-(8-クロロ-2-エチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-2-フェニル-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.70(brs, 1H), 8.03(dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.81(dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 3H), 7.12-6.98(m, 3H), 3.83-3.70(m, 2H), 2.78-2.67(q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.26(t,J = 7.3, 3H); MS(ESI): 361(M+H)+。
実施例5
1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イル誘導体の一般調製手順
【０１５８】
置換型2-ニトロ-スルホニルクロリドを、rtのTHF中のヒドラジド及びピリジンの撹拌溶液に液滴状に添加した。1時間後に溶剤を除去し、残りを、短いシリカ・プラグ(EtOAc/ヘキサン;1:2)を通すことにより精製した。濃縮生成物を無水メタノール(5ml/mmol)中に溶解し、そして無水Na2SO4を添加した(〜200 mg/mmol)。10% Pd/Cを添加し(10%w/w)、そして1 atmの水素を加えた。混合物を4時間にわたって撹拌し、その後混合物を、シリカ/セライト(1:1 EtOAc/ヘキサン)の混合物を通して濾過した。溶離剤の濃縮により、粗アニリンが固形物として高純度(>95% LCMS)及び高収率(80-90%)で得られた。高温(60-100℃)の無水酸性媒質中の適切なオルトエステルでアニリンを処理することにより、所望の環化生成物が提供された。カラム・クロマトグラフィによる精製によって、生成物が高収率(>80%)及び高純度(>95%)でオフホワイト固形物として産出された。
5.2  結果
【０１５９】
N-(3-エチル-1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イル)-2-フェニル-アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ 8.31(brs, 1H), 7.83(d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.66(m, 2H), 7.48-7.35(m, 6H), 3.78(m, 2H), 2.55(q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.18(t,J = 7.3, 3H); MS(ESI): 344(M+H)+。
実施例6
6.1  5員縮合環式複素環の一般調製手順
【化２２】
2007505143.tif 000023
スキーム15
【０１６０】
室温における水(4ml)中のKOH(1.1当量、0.0033モル)の溶液に、エチルエステルp(0.003モル)を添加した。結果として生じた混合物を、撹拌しながら100℃で加熱した(シールされたバイアル)。15分後、反応物をLCMSによってチェックした。出発材料が残っている場合、さらに0.1当量のKOHを添加し、そして20分間にわたって加熱を続けた。反応物を0℃まで冷却し、その後すぐに、pH〜3に達するまで6N HCl(水)を添加した。結果として生じた白色固形物qを濾過により捕集し、そして3時間にわたって真空中で乾燥させた(50℃)。収率は典型的には40-70%であり、純度は典型的には>95%であった。
【０１６１】
EtOAc/THF(2:1, 1mmol当たり6ml)中の酸q(1当量)、ヒドラジド(1.5当量)及びEt3N(3当量)の懸濁液に、BOP(1当量)を添加した。その結果として生じる懸濁液を一晩にわたって室温で浸透した。溶剤を除去し、そしてEtOAc(6ml/mmol)を添加した。透明な溶液が形成されるまで混合物を加熱した。水(2x3 ml)、飽和型NaHCO3(水)(2x3ml)、飽和型NH4Cl(2x3ml)、次いで水(3ml)で洗浄した。有機層にヘキサン(6ml)を添加した。析出物を濾過により捕集し、そして真空中で乾燥させた。析出物が形成されない場合、反応物を濃縮して、カラム・クロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc)によって精製した。生成物を収率60-85%、純度>95%で、白色固形物として産出した。
【０１６２】
別の方法によって、オルトエステル又は酸塩化物を使用して、5員縮合環式複素環sを形成した。前者の場合には、対応するオルトエステル(0.2ml)及び触媒量のpTSA(〜5mg)をジオキサン(0.5ml)中のr(0.1mmol)の溶液に添加した。変換が完了するまで(典型的には3-8時間)、溶液を80℃で加熱した。溶剤を減圧下で除去し、そして生成物をカラム・クロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc)によって精製した。生成物を収率60-90%及び純度>95%で白色固形物として産出した。
【０１６３】
或いは、所望の塩化カルボニル(1.3当量)及びピリジン(1当量)を、ジオキサン(0.5ml)中のr(0.1mmol)の溶液に添加した。反応物を撹拌し、そして3時間にわたって55℃で加熱した。エーテル中の0.5mlの1N HCl(ジオキサン中の0.1mlの4N HCl)を添加し、そして反応物を反応完了まで100℃で加熱した。溶剤を減圧下で除去し、そして生成物をカラム・クロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc)によって精製した。生成物を収率20-70%及び純度>95%で白色固形物として産出した。
6.2  結果
【０１６４】
5-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸N'-フェニルアセチル-ヒドラジド：
1H NMR(d6-DMSO)δ 9.92(brs, 1H), 9.62(brs, 1H), 7.76(s, 1H), 7.31-7.21(m, 5H), 9.59(brs, 2H), 4.88(q,J = 9.1 Hz, 2H), 3.47(s, 2H)；19F NMR(d6-DMSO)δ-69.2(t,J = 8.6 Hz, 3F); MS(ESI): 342(M+H)+。
【０１６５】
5-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸N'-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチル]-ヒドラジド：
1H NMR(d6-DMSO)δ 9.91(brs, 1H), 9.62(brs, 1H), 7.76(s, 1H), 7.36-7.31(dd,J = 8.4 & 5.9 Hz, 2H), 7.15-7.09(t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.58(brs, 2H), 4.87(q,J = 9.1 Hz, 2H), 3.47(s, 2H)； MS(ESI): 360(M+H)+。
【０１６６】
N-[6-エチル-4-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,4-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル]-2-フェニル-アセトアミド：
1H NMR(d6-DMSO)δ 11.2(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 5.22(q,J = 8.8 Hz, 2H), 3.74(m, 2H), 3.07-2.44(m, 2H)；19F NMR(d6-DMSO)δ-69.2(t,J = 8.6 Hz, 3F); MS(ESI): 380(M+H)+。
【０１６７】
N-[6-メチル-4-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,4-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル]-2-フェニル-アセトアミド：
1H NMR(d6-DMSO)δ 11.2(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.37-7.25(m, 5H), 5.21(q,J = 9.0 Hz, 2H), 3.72(m, 2H), 2.31(s, 3H)；19F NMR(d6-DMSO)δ-69.2(t,J = 8.5 Hz, 3F); MS(ESI): 366(M+H)+。
実施例7
【０１６８】
この実施例は、電位ゲート型カリウム・チャネルを開放する推定上のカリウム・チャネル・アゴニストの能力を評価するためのスクリーニング・プロトコルを示す。
7.1  材料及び方法
【０１６９】
NG-108-15細胞、マウス神経芽細胞腫-ラット神経膠腫ハイブリッド細胞系は機能上、M-電流を発現させる(Robbins他、J. Physiol. 451: 159-85(1992))。NG108-15M-電流は、少なくとも部分的に、KCNQ2、KCNQ3及びKCNQ5から成っていると考えられる。それというのもこれらの遺伝子は、分化したNG108-15細胞中で確実に発現され(Selyanko他、J. Neurosci. 19(18):7742-56(1999); Schroeder他、J. Biol. Chem. 275(31): 24089-95(2000))、そしてKCNQ3優性ネガティブ構造がこれらの細胞中でM-電流密度を低減することが報告されているからである(Selyanko他、J. Neurosci. 22(5):RC212(2002))。
【０１７０】
5% CO2の加湿雰囲気を有する37℃のインキュベーター内で、10%ウシ胎仔血清、0.05 mMピリドキシン、0.1 mMヒポキサンチン、400 nMアミノプテリン、16 mMチミジン、50 μgml-1ゲンタマイシン及び10 mM HEPESを補足されたDMEM(高グルコース)中に、NG108-15を維持した。細胞を96ウェル・プレート内で平板培養し、試験前に成長培地に10 μM PGE1及び50 μMイソメチルブチルキサンチンを添加することにより分化させた。
【０１７１】
5 mM DiBACを含有するアール平衡塩類溶液(EBSS)中で1時間にわたってインキュベートすることにより、分化したNG108-15細胞に、電位感受性色素をローディングした。ローディングに続いて、5 mM DiBACを含有する薬物溶液を各ウェルに添加した。蛍光の変化を25分間にわたって30秒毎に測定した。蛍光の最大変化を測定し、正の対照物質の存在において得られた最大応答のパーセンテージとして表した。
7.2  結果
【０１７２】
表1は、化合物の選択のために、NG-108-15 FLIPRアッセイにおける本発明の代表化合物の効力を示す。
【表１】
2007505143.tif 000024
【表２】
2007505143.tif 000025
+は、10μM < EC50 <3μMを表し；++は、3μM < EC50 <0.5μMを表し；+++は、EC50 <0.5μMを表す。
【０１７３】
本明細書中に記載された実施例及び実施態様は例示を目的としたものに過ぎず、これらの実施例及び実施態様に照らした改変及び変更が当業者に示唆され、またこれらの改変及び変更が本出願及び添付の特許請求の範囲の思想及び範囲に含まれることは言うまでもない。本明細書中に記載された全ての刊行物、特許明細書及び特許出願明細書の全体を参考のため本明細書中に引用する。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１−１】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−２】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−３】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−４】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−５】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−６】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−７】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−８】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−９】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−１０】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−１１】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−１２】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−１３】本発明の代表的な化合物の構造を示す図である。
【図１−１】
2007505143.tif 000034
【図１−２】
2007505143.tif 000035
【図１−３】
2007505143.tif 000036
【図１−４】
2007505143.tif 000037
【図１−５】
2007505143.tif 000038
【図１−６】
2007505143.tif 000039
【図１−７】
2007505143.tif 000040
【図１−８】
2007505143.tif 000041
【図１−９】
2007505143.tif 000042
【図１−１０】
2007505143.tif 000043
【図１−１１】
2007505143.tif 000044
【図１−１２】
2007505143.tif 000045
【図１−１３】
2007505143.tif 000046
【国際調査報告】
2007505143.tif 000047
2007505143.tif 000048
2007505143.tif 000049
2007505143.tif 000050