(57)【要約】  本発明は一般的には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症の治療のための薬物の調製のためのステロイド節約剤の使用に関するものであり、それを必要とする患者にステロイド節約型免疫グロブリンまたは小分子組成物を投与することを含む。本発明は、また、一般的には、これらの状態を治療するための併用療法にも関する。
2007531735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、脊椎関節症およびその組合せからなる群から選択される疾患を有する対象におけるステロイド療法に対する必要性を減少および／または排除するために、ステロイド節約剤を使用して前記対象を治療するための薬剤を調製するステロイド節約剤の使用方法であって、
ステロイドの節約に有効な量のステロイド節約剤を、該ステロイド節約剤を必要とする前記対象に投与する工程を含むことを特徴とするステロイド節約剤の使用方法。
【請求項２】
前記ステロイド節約剤が、化学式Ｉの化合物：
【化１】
2007531735.tif 000616
式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１００からなる群から選択され、ただし、Ｒ１００は、水素またはアルキルである、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項３】
前記ステロイド節約剤が、化学式Ｉａの化合物：
【化２】
2007531735.tif 000617
式中、Ｒｘは、ヒドロキシまたはＣ１〜５アルコキシである、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項２に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＩの化合物：
【化３】
2007531735.tif 000618
式中、
Ａｒ３１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項５】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＩＩａまたは化学式ＩＩＩｂの化合物：
【化４】
2007531735.tif 000619
式中、
Ｒ３およびＲ３’は、独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ２Ｚ（ただし、Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ３’は、つながりあって＝ＣＨＺ（ただし、Ｚは、Ｚがヒドロキシルまたはチオールではないという条件で、上で定義したものである）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択された置換基を形成しており；
Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、および−ＮＲ”Ｒ”（ただし、各Ｒ”は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ４−からなる群から選択され；
環Ａおよび環Ｂは、独立に、ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
あるいは場合によって、Ｒ４と環Ａ、Ｒ４とＲ５、Ｒ４とＲ６、またはＲ５とＲ６の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって複素環または置換複素環を形成していてもよく；
ただし、環Ｂは、６−アミノまたは置換アミノピリミジン−４−イル基を形成していないことを条件とする、および
その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項６】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＶａ、化学式ＩＶｂ、化学式ＩＶｃまたは化学式ＩＶｄの化合物：
【化５】
2007531735.tif 000620
式中、
Ｒ３およびＲ３’は、独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ２Ｚ（ただし、Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ３’は、つながりあって＝ＣＨＺ（ただし、Ｚは、Ｚがヒドロキシルまたはチオールではないという条件で、上で定義したものである）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択された置換基を形成しており；
Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、および−ＮＲ”Ｒ”（ただし、各Ｒ”は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ４’は、水素およびアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によって、Ｒ４’とＲ５、Ｒ４’とＲ６、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８またはＲ６とＲ８の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択された１個から３個のさらなるヘテロ環原子を場合によって含有する複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
Ｒ４”は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される、および
その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項７】
前記ステロイド節約化合物が、化学式Ｖａ、化学式Ｖｂ、化学式Ｖｃまたは化学式Ｖｄの化合物：
【化６】
2007531735.tif 000621
式中、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（ただし、アルキルは、Ｒａから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃｙ−Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣｙ−Ｃ２〜１０アルキニル（ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、フェニルおよびＲｘから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、Ｃｙは、Ｒｙから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
またはＲ１３、Ｒ１４およびそれらが結合している原子は、共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する単環もしくは二環を形成しており；
Ｒ１５は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒｘから選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｙから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
またはＲ１４、Ｒ１５およびそれらが結合している炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環もしくは二環を形成しており；
Ｒａは、ＣｙおよびＲｘから選択される基からなる群（ただし、Ｃｙは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）から選択され；
Ｒｂは、Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択された基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇ、ＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよびＣＮからなる群から選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）から独立に選択され；
またはＲｄおよびＲｅは、それらが結合している原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（ただし、Ｃｙは、Ｃ１〜１０アルキルで場合により置換されている）から独立に選択され、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルおよび−ＳＯ２Ｒｉ（ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｉは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびアリール（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｘは、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、ＣＦ３、オキソ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２Ｒｉ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２からなる群から選択され；
Ｒｙは、Ｒｘ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、シクロアルキル、複素環（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｘから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、１から２の整数であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ）（ＯＲｅ）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｈおよび−５−テトラゾリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される、および
その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項８】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＶＩａ、化学式ＶＩｂ、化学式ＶＩｃまたは化学式ＶＩｄの化合物：
【化７】
2007531735.tif 000622
式中、
Ｒ２３は、水素、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣ１〜１０アルキルおよびＲｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣｙからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜１０アルキル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜１０アルケニル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜１０アルキニル（Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、そのそれぞれがＲｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒａ’は、Ｃｙ、−ＯＲｄ’、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ’、−ＳＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｏ（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯ２（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＣＯＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＣＲｄ’（Ｎ−ＯＲｅ’）、ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
ただし、Ｃｙは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｂ’は、Ｒａ’、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
ただし、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃ’から独立に選択された基で場合によって置換されており；
Ｒｃ’は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３およびアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒｄ’およびＲｅ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合により置換されている）から独立に選択され、またはＲｄ’およびＲｅ’は、それらが結合している原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
Ｒｆ’およびＲｇ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキルから独立に選択され、またはＲｆ’およびＲｇ’は、それらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
Ｒｈ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルまたは−ＳＯ２Ｒｉ’からなる群から選択され；
ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されており；
Ｒｉ’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されており；
Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｈ’および−５−テトラゾリルからなる群から選択され；
ｍは、１から２の整数であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される、および
その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項９】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＶＩＩの化合物：
【化８】
2007531735.tif 000623
式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１０】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＸの化合物：
【化９】
2007531735.tif 000624
式中、各Ｘは、独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、ゼロまたは１であり；
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ’（ただし、Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される）であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成している、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１１】
前記ステロイド節約化合物が、化学式Ｘの化合物：
【化１０】
2007531735.tif 000625
式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
Ｒ２は、低級アルキニルである、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１２】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＩＩＩまたは化学式ＸＩＶの化合物：
【化１１】
2007531735.tif 000626
【化１２】
2007531735.tif 000627
であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１３】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＶの化合物：
【化１３】
2007531735.tif 000628
式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１４】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＶＩＩＩの化合物：
【化１４】
2007531735.tif 000629
式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、低級アルキニルである、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１５】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＸＩの化合物：
【化１５】
2007531735.tif 000630
式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する前記アルキレン、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する置換前記アルキレン、ヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、２個から４個の原子を有す前記ヘテロアルキレン、ならびにヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアルキレン鎖中に２個から４個の原子を有する置換前記ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、またはＲ３は、Ｒ２と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル複素環または置換複素環の縮合環を形成することができ；
Ｒ４は、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｘおよび＝ＣＨ−Ｘからなる群から選択され、ただし、Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシ複素環、カルボキシ−置換複素環およびヒドロキシル（ただし、Ｒ４が、＝ＣＨ−Ｘであるときは（Ｈ）は前記式から除去されてＸはヒドロキシルではない）からなる群から選択され；
Ｗは、酸素または硫黄である、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１６】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＸＩａの化合物：
【化１６】
2007531735.tif 000631
式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する前記アルキレン、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する置換前記アルキレン、ヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、２個から４個の原子を有す前記ヘテロアルキレン、ならびにヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアルキレン鎖中に２個から４個の原子を有する置換前記ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、またはＲ３は、Ｒ２と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル複素環または置換複素環の縮合環を形成することができ；
Ｒ４は、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｘおよび＝ＣＨ−Ｘからなる群から選択され、ただし、Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシ複素環、カルボキシ−置換複素環およびヒドロキシル（ただし、Ｒ４が、＝ＣＨ−Ｘであるときは（Ｈ）は前記式から除去されてＸはヒドロキシルではない）からなる群から選択され；
Ｒ５は、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、−ＮＨＯＹ（ただし、Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである）および−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＹ’（ただし、Ｙ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、ｐは、１から８の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、酸素または硫黄である、および
医薬品として許容されるその塩であり；
ただし、
（ａ）Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がベンジルであるとき、Ｒ５は、エチルではなく；
（ｂ）Ｒ１が３，４−ジクロロベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンジルであるとき、Ｒ５は、メチルではなく；
（ｃ）Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−ヒドロキシベンジルであるとき、Ｒ５は、イソプロピルまたはｔ−ブチルではなく；
（ｄ）Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がｔ−ブチルであるとき、Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは４−（４−ニトロフェノキシ−カルボニルオキシ）ベンジルではなく；
（ｅ）Ｒ１が４−シアノベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−ヒドロキシベンジルであるとき、Ｒ５は、ｔ−ブチルではなく；
（ｆ）Ｒ１がベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ２が−ＮＨＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がｔ−ブチルであるとき、Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）ベンジルではないことを条件とすることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１７】
前記対象が、ヒトであることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１８】
前記化合物を、非経口的に投与することを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項１９】
前記化合物を必要としている前記対象に長期的に投与することを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項２０】
前記化合物の長期的投与が、少なくとも１年間にわたって、週１回または月１回であることを特徴とする請求項１９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項２１】
前記化合物を、前記対象の体重１キログラム当り０．５ｍｇから約１００ｍｇの量で静脈内に投与することを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項２２】
前記疾患が、炎症性腸疾患であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項２３】
前記炎症性腸疾患が、クローン病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項２４】
前記化合物が、非経口的に投与されることを特徴とする請求項２２に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項２５】
前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項２２に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項２６】
前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量が、前記ステロイド節約剤の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項２７】
炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、脊椎関節症、およびそれらの組合せからなる群から選択される疾患を治療するための併用療法であって、
ステロイドの節約に有効な量の第１のステロイド節約剤と、
（ｉ）免疫抑制剤（ただし、前記免疫抑制剤はステロイドではない）と、（ｉｉ）抗ＴＮＦ組成物と、（ｉｉｉ）５−ＡＳＡ組成物と、（ｉｖ）（ｉ）から（ｉｉｉ）の組合せと、からなる群から選択される第２の薬剤と、
を含むことを特徴とする疾患を治療するための併用療法。
【請求項２８】
前記併用療法が、治療に有効な量の第２のステロイド節約剤を更に含むことを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
【請求項２９】
前記第２のステロイド節約剤が、抗体またはその免疫活性フラグメントであることを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
【請求項３０】
前記第２のステロイド節約剤が、α４β１インテグリンおよび／またはα４β７インテグリンに結合する抗体またはその免疫活性フラグメントであることを特徴とする請求項２９に記載の疾患を治療するための併用療法。
【請求項３１】
前記第２のステロイド節約剤が、ナタリズマブであることを特徴とする請求項３０に記載の疾患を治療するための併用療法。
【請求項３２】
前記免疫抑制剤が、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトレキサートおよびミコフェノール酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
【請求項３３】
前記抗ＴＮＦ組成物が、インフリキシマブであることを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
【請求項３４】
前記５−ＡＳＡ剤が、メサラジンおよびオサラジンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
【請求項３５】
前記疾患が、多発性硬化症であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項３６】
前記ステロイド節約剤が、化学式Ｉの化合物：
【化１７】
2007531735.tif 000632
式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１００からなる群から選択され、ただし、Ｒ１００は、水素またはアルキルである、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項３５に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項３７】
前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量は、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項３５に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項３８】
前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項３５に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項３９】
前記疾患が、関節リウマチであり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４０】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＶＩＩの化合物：
【化１８】
2007531735.tif 000633
式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項３９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４１】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＶの化合物：
【化１９】
2007531735.tif 000634
式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項３９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４２】
前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量が、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項３９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４３】
前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項３９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４４】
前記疾患が、宿主対移植片病または移植片対宿主病であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４５】
前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量は、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項４４に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４６】
前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項４４に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４７】
前記疾患が、喘息であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４８】
前記ステロイド節約剤が、化学式Ｉの化合物：
【化２０】
2007531735.tif 000635
式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１００からなる群から選択され、ただし、Ｒ１００は、水素またはアルキルである、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項４９】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＩの化合物：
【化２１】
2007531735.tif 000636
式中、
Ａｒ３１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである、および
医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項５０】
前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＩＩａまたは化学式ＩＩＩｂの化合物：
【化２２】
2007531735.tif 000637
式中、
Ｒ３およびＲ３’は、独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ２Ｚ（ただし、Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、または
Ｒ３およびＲ３’は、つながりあって＝ＣＨＺ（ただし、Ｚは、Ｚがヒドロキシルまたはチオールではないという条件で、上で定義したものである）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択された置換基を形成しており；
Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、および−ＮＲ”Ｒ”（ただし、各Ｒ”は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ４−からなる群から選択され；
環Ａおよび環Ｂは、独立に、ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
あるいは場合によって、Ｒ４と環Ａ、Ｒ４とＲ５、Ｒ４とＲ６、またはＲ５とＲ６の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって複素環または置換複素環を形成していてもよく；
ただし、環Ｂは、６−アミノまたは置換アミノピリミジン−４−イル基を形成していないことを条件とする、および
その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項５１】
前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量は、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項５２】
前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項５３】
前記疾患が、脊椎関節症であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項５４】
前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量は、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項５３に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項５５】
前記脊椎関節症が、硬直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、炎症性腸疾患の脊椎炎、未分化脊椎関節症および若年性脊椎関節症からなる群から選択されることを特徴とする請求項５３に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【請求項５６】
前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項５３に記載のステロイド節約剤の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症の治療のための薬物の調製のためのステロイド節約剤の使用に関するものであり、それを必要とする患者にステロイド節約型免疫グロブリンまたは小分子組成物を投与することを含む。本発明は、また、一般的には、これらの状態を治療するための併用療法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、感染または損傷に対する血管新生化組織の応答であり、白血球の血管内皮細胞への接着および周囲組織へのその浸潤により影響を受ける。正常な炎症では、浸潤性白血球は、毒性媒介物質を放出して、侵入生物を殺し、壊死組織片および死細胞を貪食し、組織修復および免疫応答で役割を果たす。しかしながら、病的な炎症では、浸潤性白血球は過剰応答し、重篤なまたは致命的なダメージをもたらしうる。例えば、Ｈｉｃｋｅｙ、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ＩＩ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０）参照。
【０００３】
インテグリンは、細胞接着、免疫細胞の移動および活性化に関与する細胞表面糖タンパク質のファミリーである。アルファ−４インテグリンは、好中球を除くすべての循環白血球により発現され、ベータ−１（β１）またはベータ−７（β７）インテグリンサブユニットと共にヘテロ二量体受容体を形成し、アルファ−４ベータ−１（α４β１）およびアルファ−４ベータ−７（α４β７）は両方とも、血管内皮を貫通する白血球の移動で役割を果たし（Ｓｐｒｉｎｇｅｒら、Ｃｅｌｌ  １９９４、７６：３０１−１４；Ｂｕｔｃｈｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６、２７２：６０−６）、実質組織内での細胞の活性化および生存に貢献する（Ｄａｍｌｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３；１５１：２３６８−７９；Ｋｏｏｐｍａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４、１５２：３７６０−７；Ｌｅｕｓｓｉｎｋら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２００２、１０３：１３１−１３６）。α４β１は、リンパ球、単球、マクロファージ、マスト細胞、好塩基球および好酸球で主に発現される。
【０００４】
α４β１（超遅延抗原（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）−４、ＶＬＡ−４としても知られている）は、血管細胞接着分子−１（Ｌｏｂｂら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４、９４：１７２２−８）に結合するが、これは、慢性炎症の多くの部位で血管内皮により発現される（Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａら、１９９３  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：７６７−８０４；Ｐｏｓｔｉｇｏら、１９９３  Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：７２３−３５）。α４β１は、フィブロネクチンおよび他の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）部分を含む他のリガンドも有する。
【０００５】
α４β７二量体は、粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ−１）と相互作用し、腸へのリンパ球のホーミングを仲介する（Ｆａｒｓｔａｄら、１９９７  Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０：１８７−９９；Ｉｓｓｅｋｕｔｚ、１９９１  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４１７８−８４）。血管内皮でのＭＡｄＣＡＭ−１の発現はさらに、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を伴う患者の腸管での炎症部位で高まる（Ｂｒｉｓｋｉｎら、１９９７  Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：９７−１１０）。
【０００６】
α４インテグリンなどの接着分子は、治療剤のための有望なターゲットである。例えば、α４インテグリンがそのサブユニットであるＶＬＡ−４受容体は、脳内皮細胞に存在するリガンドとのその相互作用のために、重要なターゲットである。脳の炎症により生じる疾患および状態は、特に深刻な結果を示す。他の例では、α４β７インテグリン二量体は、胃腸管でのリンパ球ホーミングおよび病的な炎症へのその関与のために、重要なターゲットである。
【０００７】
α４β１インテグリンは、活性化リンパ球および単球の細胞外表面で発現され、これらは、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う急性炎症脳障害および血液脳関門（ＢＢＢ）の破壊の病因に関与している（Ｃｏｌｅｓら、１９９９  Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（３）：２９６−３０４）。α４インテグリンに対する薬剤が、インビトロおよびインビボの両方で、その抗炎症能力に関して試験されている。Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９２、３５６：６３−６６；１９９８年１１月２４日に発行され、Ｂｅｎｄｉｇらに付与された米国特許第５８４０２９９号および１９９９年１２月１４日に発行され、Ｔｈｏｒｓｅｔｔらに付与された米国特許第６，００１，８０９号参照。インビトロ実験により、α４インテグリン抗体が脳内皮細胞へのリンパ球の結合を阻害することが示された。多発性硬化症を模倣する人工的に誘発された状態である実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を有する動物に対するα４インテグリン抗体の効果を試験する実験により、抗α４インテグリン抗体の投与は、その動物での脳の炎症およびその後の麻痺を予防することが証明された。まとめると、これらの実験により抗α４インテグリン抗体は多発性硬化症および他の炎症性疾患および障害を治療するための有望有用な治療剤であることが認められる。
【非特許文献１】Ｈｉｃｋｅｙ、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ＩＩ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０）
【非特許文献２】Ｓｐｒｉｎｇｅｒら、Ｃｅｌｌ  １９９４、７６：３０１〜１４頁
【非特許文献３】Ｂｕｔｃｈｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６、２７２：６０〜６頁
【非特許文献４】Ｄａｍｌｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３；１５１：２３６８〜７９頁
【非特許文献５】Ｋｏｏｐｍａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４、１５２：３７６０〜７頁
【非特許文献６】Ｌｅｕｓｓｉｎｋら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２００２、１０３：１３１〜１３６頁
【非特許文献７】Ｌｏｂｂら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４、９４：１７２２〜８頁
【非特許文献８】Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａら、１９９３  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：７６７〜８０４頁
【非特許文献９】Ｐｏｓｔｉｇｏら、１９９３  Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：７２３〜３５頁
【非特許文献１０】Ｆａｒｓｔａｄら、１９９７  Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０：１８７〜９９頁
【非特許文献１１】Ｉｓｓｅｋｕｔｚ、１９９１  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４１７８〜８４頁
【非特許文献１２】Ｂｒｉｓｋｉｎら、１９９７  Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：９７〜１１０頁
【非特許文献１３】Ｃｏｌｅｓら、１９９９  Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（３）：２９６〜３０４頁
【非特許文献１４】Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９２、３５６：６３〜６６頁
【特許文献１】米国特許第５，８４０，２９９号公報
【特許文献２】米国特許第６，００１，８０９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ステロイドは、しばしば炎症状態の治療に適応されるが、長期間安全に使用することはできない。ステロイドは免疫系を弱めながら炎症を減少させる。ステロイドを使用している患者は、ステロイドに対して、依存性、不耐性、または不応答性となる可能性がある。ステロイドの例としては、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、リメキソロン、およびトリアムシノロンなどが挙げられる。
【０００９】
多くの深刻な副作用がステロイドの使用には付きものである。ステロイドの長期間の使用は、長期にわたる副作用の高い危険性のために阻まれる。よく見られる副作用のいくつかとして、免疫抑制、糖尿病、体重増加、あくね、白内障、高血圧症、精神病、多毛症、気分変動、胃炎、筋衰弱、挫傷形成しやすい、骨粗鬆症、感染のリスク増加、無菌壊死などが挙げられる。２カ月を超えてステロイドを使用する患者は、骨粗鬆症を防ぐためにカルシウムおよびビタミンＤの補助食品またはその他の薬物、例えばビホスホネートをしばしば服用しなければならない。小児における長期間のステロイドの使用は、成長の遅れのならびに成人において発生する副作用の危険をもたらす。
【００１０】
今日までに、例えば、クローン病、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症などの炎症状態を、ステロイドを必要としないで安全かつ有効に治療することを可能にしたり、あるいはステロイドの漸減および／または中断を可能にする治療法は発見されていない。統計的に有意な量のステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除するステロイド節約剤およびこれらの薬剤を使用する方法が、炎症性疾患の治療のために必要であり、探求が続いている。
【００１１】
上記のことに基づいて、ステロイドの使用を必要とする炎症性疾患を効果的に治療または抑制して、患者が長寿およびよりよい生活の質を達成することができるように、これらの疾患を治療する新規な組成物および方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は一般的には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症の治療のための薬物の調製のためのステロイド節約剤の使用方法に関するものであり、ステロイドの使用を低減または排除することを可能にする薬剤を投与する工程を含む。
【００１３】
本発明の薬剤が、ステロイド節約型であることが意外にも見出された。ステロイドは、しばしば、炎症状態の治療に向くことが示されているが、長期間にわたって安全に使用することができない。ステロイドは免疫系を弱めながら炎症を減少させる。ステロイドを使用している患者は、ステロイドに対して、依存性、不耐性、または不応答性となる可能性がある。
【００１４】
したがって、本発明の薬剤は、クローン病、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症等の炎症状態の安全かつ効果的な治療を、ステロイドを必要としないで可能にするか、あるいはステロイドの漸減および／または中断を可能にする。
【００１５】
一実施形態において、該ステロイド節約剤は、抗体またはその免疫活性フラグメント、好ましくは抗−α４免疫グロブリンであり得る。その抗体またはその免疫活性フラグメントは、好ましくは、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））またはその免疫活性フラグメントである。そのようなものとして、抗−α４免疫グロブリンは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症からなる群から選択される疾患の治療のために対象に投与することができる。治療有効量で投与されたとき、抗−α４免疫グロブリンは、対象をステロイド治療から徐々に遠ざけることを可能にする。その結果、抗−α４免疫グロブリンが、本発明に従って対象に投与される場合、対象が必要とするステロイドの治療有効量は、前記抗−α４免疫グロブリンの投与が無い場合に必要とされる量より少ないことが意外にも見出された。
【００１６】
別の実施形態において、該ステロイド節約剤は、本明細書に記載の小分子であり得る。そのようなものとして、該小分子は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症からなる群から選択される疾患の治療のために対象に投与することができる。治療有効量で投与されたとき、本明細書に記載の小分子は、対象をステロイド治療から徐々に遠ざけることを可能にする。その結果、本明細書に記載の小分子が、本発明に従って対象に投与される場合、対象が必要とするステロイドの治療有効量は、前記本明細書に記載の小分子の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことが意外にも見出された。
【００１７】
一実施形態においては、対象の炎症性腸疾患治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式ＸＸＩの化合物および化学式ＸＸＩａの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象と、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象と、
ｃ）ａ）とｂ）との組合せと、からなる群から選択される。
【００１８】
別の実施形態においては、対象の多発性硬化症治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉの化合物、化学式Ｉａの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
【００１９】
別の実施形態においては、対象の関節リウマチ治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉの化合物、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＩＩＩａの化合物、化学式ＩＩＩｂの化合物、化学式ＩＶａの化合物、化学式ＩＶｂの化合物、化学式ＩＶｃの化合物、化学式ＩＶｄの化合物、化学式Ｖａの化合物、化学式Ｖｂの化合物、化学式Ｖｃの化合物、化学式Ｖｄの化合物、化学式ＶＩａの化合物、化学式ＶＩｂの化合物、化学式ＶＩｃの化合物、化学式ＶＩｄの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物および化学式ＸＸの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
【００２０】
別の実施形態においては、対象の多発性硬化症治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉの化合物、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物および化学式ＸＸの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
【００２１】
別の実施形態においては、対象の宿主対移植片または移植片対宿主のそれを必要としている治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉ、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＩＩＩａの化合物、化学式ＩＩＩｂの化合物、化学式ＩＶａの化合物、化学式ＩＶｂの化合物、化学式ＩＶｃの化合物、化学式ＩＶｄの化合物、化学式Ｖａの化合物、化学式Ｖｂの化合物、化学式Ｖｃの化合物、化学式Ｖｄの化合物、化学式ＶＩａの化合物、化学式ＶＩｂの化合物、化学式ＶＩｃの化合物、化学式ＶＩｄの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物、化学式ＸＸの化合物、化学式ＸＸＩの化合物および化学式ＸＸＩａからなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
【００２２】
別の実施形態においては、対象の喘息治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化合物化学式Ｉ、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＩＩＩａの化合物、化学式ＩＩＩｂの化合物、化学式ＩＶａの化合物、化学式ＩＶｂの化合物、化学式ＩＶｃの化合物、化学式ＩＶｄの化合物、化学式Ｖａの化合物、化学式Ｖｂの化合物、化学式Ｖｃの化合物、化学式Ｖｄの化合物、化学式ＶＩａの化合物、化学式ＶＩｂの化合物、化学式ＶＩｃの化合物、化学式ＶＩｄの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物および化学式ＸＸの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
【００２３】
別の実施形態においては、対象の脊椎関節症治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉの化合物、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＩＩＩａの化合物、化学式ＩＩＩｂの化合物、化学式ＩＶａの化合物、化学式ＩＶｂの化合物、化学式ＩＶｃの化合物、化学式ＩＶｄの化合物、化学式Ｖａの化合物、化学式Ｖｂの化合物、化学式Ｖｃの化合物、化学式Ｖｄの化合物、化学式ＶＩａの化合物、化学式ＶＩｂの化合物、化学式ＶＩｃの化合物、化学式ＶＩｄの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物および化学式ＸＸの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
【００２４】
本発明は、また、一般に、これらの状態を治療するための併用療法にも関する。そのようなものとして、本発明のステロイド節約剤は、他のステロイド節約剤との組合せ、ならびに免疫抑制剤（ただし、該免疫抑制剤は、ステロイドではない）、抗ＴＮＦ組成物、５−ＡＳＡ組成物およびそれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
該ステロイド節約剤は、本明細書に記載の小分子であり得る。別法では、該ステロイド節約剤は、ＶＬＡ−４に対する抗体またはその免疫活性フラグメントまたはＶＬＡ−４に結合し、それによってそれが同族リガンドに結合することを防止するポリペプチドであってもよい。
【００２５】
本発明は、さらに、医薬品として許容できる坦体（キャリア）および本明細書に開示されている治療有効量のステロイド節約剤を含み、それを必要としている対象に投与したときステロイドの使用を減少または排除することを可能にする医薬品組成物に関する。
【００２６】
本発明の組成物は、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、腹腔内、大脳内、動脈内または病変内の投与ルート）、局所、局在型（例えば、外科的適用または外科的坐薬）、直腸および肺（例えば、エアロゾル、吸入または粉末）を含む種々の投与ルートによって投与することができる。好ましくは、本発明の組成物は、非経口で投与される。
【００２７】
本発明のこれらおよびその他の目的、利点および特徴は、以下に、より完全に記載されている方法および処方の詳細を読めば当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の方法および治療剤について記載する前に、本発明は、記載されている特定の方法および治療剤に限定されることはなく、したがって、もちろん変動しうることを理解されたい。本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されるためであるので、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、限定を意図していないことも理解されたい。
【００２９】
数値の範囲が設けられている場合、他で明確に記載のない限り、下限の単位の１／１０までの、その範囲の上限と下限の間にそれぞれ入る値および他の記載されているかその記載されている範囲に入る数値が本発明に包含されるものと理解されたい。これらのより小さい範囲の上限および下限は独立に、記載の範囲で特別に除外される制限を受けて、より小さい範囲に包含されてもよい。記載の範囲が、限界値の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界値のいずれかまたは両方を除く範囲も、本発明に含まれる。記載の範囲内に該当する値もまた考慮される。
【００３０】
他に定義されていない限り、本明細書で使用される技術および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の通常の専門家に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同じか、同等の方法および材料を、本発明を実施または試験する際に使用することもできるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で挙げられている刊行物はすべて、その刊行物がそれに関して挙げられている方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に合体される。
【００３１】
１．略語および定義
この詳細な説明では、次の略語および定義を適用する。本明細書で使用する場合、他に明確に記載されていない限り、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の単数形は、複数の指示物を含むことに注意しなければならない。したがって、例えば、「an antibody（抗体）という言及には、複数のこのような抗体が含まれ、「the dosage(該用量)」という言及には、１つまたは複数の用量および当業者には知られているその相当物が含まれる、などである。
【００３２】
本明細書で取り上げられている刊行物は、本出願の出願日前の開示に関して提供されているに過ぎない。本明細書のいかなる部分も、先行の発明に基づくという理由により、上記刊行物に先行する資格が本発明にはないと認められると解釈すべきではない。さらに、提供されている刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なることもあり、これは、別に確認する必要があるかもしれない。
【００３３】
１．１  略語
次の略語が、本明細書では使用されている：
ＡＣ  酸性セラミダーゼ
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＣＴＨ  副腎皮質ホルモン
ＡＮＡ  抗核抗体
ａｑまたはａｑ．  水性
ＢＢＢ  血液脳関門
ｂｄ  ブロード２重項
ｂｍ  ブロード多重項
Ｂｎ  ベンジル
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｂｓ  ブロード１重項
Ｃ  免疫グロブリンの不変部領域
Ｃｂｚ  カルボベンジルオキシ
ＣＤ  クローン病
ＣＤＡＩ  クローン病活性指数
ｃＤＮＡ  相補デオキシリボ核酸
ＣＤＲ  相補性決定領域
ＣＤＲ１  相補性決定領域１
ＣＤＲ２  相補性決定領域２
ＣＤＲ３  相補性決定領域３
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＣＮＳ  中枢神経系
（ＣＯＣｌ）２  塩化オキサリル
ＣＯＸ−２  シクロオキシゲナーゼ−２
ＣＲＰ  Ｃ反応性タンパク質
ＣＳ  コケーン症候群
ＣＳＦ  コロニー刺激因子
ｄ  ２重項
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＣ  １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ｄｄ  ２重項の２重項
ＤＭＡＰ  ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ  デオキシリボ核酸
ｄｔ  ３重項の２重項
ＥＡＥ  実験的アレルギー性脳脊髄炎
ＥＢＮＡ２  エプスタインバーウイルス核抗原２
ＥＣＭ  細胞外マトリックス
ＥＤＣ  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＡＭＳ  内皮接着分子
ＥＭ  電子顕微鏡法
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｅｑまたはｅｑ．  等量
ＦＡＣＳ  蛍光標示式細胞分取器
Ｆｍｏｃ  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
ＦｍｏｃＯＮＳｕ  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−スクシンイミド
ＦＲ  枠組み構造領域
ＦＲ１  枠組み構造領域１
ＦＲ２  枠組み構造領域２
ＦＲ３  枠組み構造領域３
ｇ  グラム
ＧＡ  酢酸グラチラマー
ＧＭ−ＣＳＦ  顆粒球単球コロニー刺激因子
ＧＶＨＤ  移植片対宿主病
ｈまたはｈｒ  時間
Ｈ  免疫グロブリンの重鎖
ＨＡＭＡ  ヒト抗ネズミ抗体
ＨＢｒ  臭化水素酸
ＨＣｌ  塩酸
Ｈ−Ｅ  ヘマトキシリン−エオシン
ｈｅｘ  Ａ  ヘキソアミニダーゼＡ
ＨＩＣ  疎水性相互作用クロマトグラフィー
ＨＩＧ  ヒト免疫グロブリン
ＨＭＳＮ  ＩＶ  遺伝性運動感覚性ニューロパシーＩＶ（遺伝性多発神経炎性失調としても知られている）
Ｈ２Ｏ  水
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＩＣＡＭ−１  細胞内接着分子１
Ｉｇ  免疫グロブリン
ＩｇＧ  免疫グロブリンＧ
ＩｇＭ  免疫グロブリンＭ
ＩＬ  インターロイキン
ＩＬ−１  インターロイキン−１
ＩＬ−２  インターロイキン−２
ＩＬ−８  インターロイキン−８
ＩＢＤ  炎症性腸疾患
ＩＢＤＱ  炎症性腸疾患アンケート
Ｉｍｍｕｎｏ  ＵＩ  免疫抑制剤に無応答性、不耐性または依存性の個体群
ＩＴＴ  治療意図（投薬の有無にかかわらず無作為に選ばれたすべての対象を含む）
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｌ  免疫グロブリンの軽鎖
ＬＦＡ−１  リンパ球機能関連抗原１−（β２インテグリン、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８およびαＬβ２としても知られている）
ｍ  多重項
ＭＡｂｓ  モノクローナル抗体
Ｍａｃ−１  αＭβ２インテグリン（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８としても知られている）
ＭＡｄＣＡＭ−１  粘膜アドレシン細胞接着分子
ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ  ＭＳ  マトリックス介助レーザーデソープションイオン化／飛行時間型質量分析測定
ＭＣＰ−１  単球走化性タンパク質１
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＥＳ  ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
ｍｇ  ミリグラム
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ．  分
ＭＩＰ−１α  マクロファージ炎症性タンパク質１α
ＭＩＰ−１β  マクロファージ炎症性タンパク質１β
ｍＬ  ミリリットル
ＭＬＤ  異染色性脳白質ジストロフィー
ｍｍ  ミリメートル
ｍＭ  ミリモル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍｐ  融点
ＭＳ  多発性硬化症
Ｎ  規定
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＮａＯＥｔ  ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＳＡＩＤ  非ステロイド系抗炎症剤
ＰＣＲ  ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＥＧ  ポリエチレングリコール
Ｐｈｅ  Ｌ−フェニルアラニン
ＰＫＵ  フェニルケトンウリア
ＰＬＰ  プロテオリピドタンパク質
ＰＭＳＦ  フッ化フェニルメチルスルホニル
Ｐｒｏ  Ｌ−プロリン
ｐｓｉ  １平方インチ当りのポンド
ＰｔＯ２  酸化白金
ｑ  ４重項
ｑｕｉｎｔ．  ５重項
ＲＮＡ  リボ核酸
ｒｔ  室温
ＲＴ−ＰＣＲ  逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
ｓ  １重項
ＳＡＥ  重篤有害事象
ＳＦ−３６  生活の質の質問
ＳＡＭＩｓ  選択的接着分子阻害剤
ｓａｔまたはｓａｔ．  飽和
ｓｃＦｖ  一本鎖Ｆｖフラグメント
ＳＣＲ  ソロクロム−Ｒ−シアニン
ＳＤＳ  ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ  ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
Ｓｔｅｒｏｉｄ  ＵＩＤ  ステロイドに無応答性、不耐性または依存性の個体群
ｔ  ３重項
ｔ−ＢｕＯＨ  ｔ−ブタノール
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＧＦ−β  腫瘍成長因子ベータ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣまたはｔｌｃ  薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦ  腫瘍壊死因子
ＴＮＦ−α  腫瘍壊死因子アルファ
ＴＮＦ−β  腫瘍壊死因子ベータ
Ｔｓ  トシル
ＴｓＣｌ  塩化トシル
ＴｓＯＨ  トシレート
ＵＶ  紫外線
ＶＣＡＭ−１  血管細胞接着分子１
ＶＨ  可変部領域の重鎖
ＶＬ  可変部領域の軽鎖
ＶＬＡ−４  超遅延抗原４（アルファ−４ベータ−１、α４β１としても知られている）
μＬ  マイクロリットル
φ  フェニル
【００３４】
１．２  定義
２０種の天然に生じるアミノ酸に対する略語は、慣例的用法に従う（ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ−Ａ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（第２版  Ｅ．Ｓ．Ｇｏｌｕｂ  ＆  Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅｎ、ｅｄｓ．、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、Ｍａｓｓ．、１９９１））。２０種の通常のアミノ酸、α，α−ジ置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸などの非天然アミノ酸および他の通常外のアミノ酸の立体異性体（例えば、Ｄ−アミノ酸）も、本発明のポリペプチドのための適切な成分でありうる。通常外のアミノ酸の例としては：４−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシン、ε−Ｎ−アセチルリシン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリシン、ω−Ｎ−メチルアルギニンおよび他の同様のアミノ酸およびイミノ酸（例えば、４−ヒドロキシプロリン）が含まれる。さらに、アミノ酸は、グリコシル化、リン酸化などによって変性されていてもよい。
【００３５】
本発明で使用されるポリペプチドの記号では、標準的な用法および慣例に従い、左側方向は、アミノ末端方向であり、右側方向は、カルボキシ末端方向である。同様に、他に明記されていない限り、一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側末端は、５’末端であり；二本鎖ポリヌクレオチド配列の左側方向は、５’方向と称される。未完成ＲＮＡトランスクリプトの５’から３’への付加方向は、転写方向と称され；ＲＮＡと同じ配列を有しており、ＲＮＡトランスクリプトの５’末端への５’であるＤＮＡストランドの配列領域は、「上流配列」と称され；ＲＮＡと同じ配列を有しており、ＲＮＡトランスクリプトの３’末端への３’である配列領域は、「下流配列」と称される。
【００３６】
「ポリヌクレオチド配列」という語句は、５’から３’末端へと読み取られるデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド塩基の一本または２本鎖ポリマーを指す。これには、自己複製プラスミド、ＤＮＡまたはＲＮＡの感染性ポリマーおよび非機能ＤＮＡまたはＲＮＡが含まれる。
【００３７】
２個以上のポリヌクレオチドの配列関係を説明するには、次の用語：「基準配列」、「比較ウィンドウ」、「配列同一性」、「配列同一性百分率」および「実質的同一性」が使用される。「基準配列」は、配列比較のための根拠として使用される規定配列であり、基準配列は、例えば、配列表に示されている全長ｃＤＮＡまたは遺伝子配列の断片としての比較的大きな配列のサブセットであってよく、完全なＤＮＡまたは遺伝子配列を含んでいてもよい。一般に、基準配列は、少なくとも２０個のヌクレオチドの長さ、しばしば、少なくとも２５個のヌクレオチドの長さ、多くの場合、少なくとも５０個のヌクレオチドの長さである。２個のポリヌクレオチドはそれぞれ、（１）その２個のポリヌクレオチド間で同様の配列（すなわち、完全なポリヌクレオチド配列の一部）を有し、（２）その２個のポリヌクレオチド間で異なる配列をさらに有することもできるので、２個（またはそれ以上）のポリヌクレオチド間の配列比較は、一般的に、「比較ウィンドウ」上の２個のポリヌクレオチド配列を比較して、配列同一性の局所領域を同定および比較することにより行う。本明細書で使用する場合、「比較ウィンドウ」とは、少なくとも２０個の隣接するヌクレオチド位置の概念的な断片を指し、ここで、ポリヌクレオチド配列は、少なくとも２０個の隣接するヌクレオチドからなる基準配列と比較することができ、比較ウィンドウ中のポリヌクレオチド配列の部分は、２個の配列の最適な整列化に関して、（付加または欠失を有さない）基準配列と比較して２０％以下の付加または欠失（すなわち、ギャップ）を有していてもよい。比較ウィンドウを整列させるための配列の最適な整列化は、Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｗａｔｅｒｍａｎ、Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ＆  Ｗｕｎｓｃｈ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性整列化アルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ  ＆  Ｌｉｐｍａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８５：２４４４（１９８８）の同様の方法のための研究により（これらはそれぞれ、そのまま参照により組み込まれている）、これらのアルゴリズムのコンピュータ利用実施（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ７．０内のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡおよびＴＦＡＳＴＡ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、５７５Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）により、または検査により行うことができ、様々な方法により生じた最良の整列化（すなわち、比較ウィンドウ上で最も高い百分率の配列類似性が生じる）が選択される。「配列同一性」という用語は、比較ウィンドウ上で２個のポリヌクレオチド配列が同一（すなわち、ヌクレオチド対ヌクレオチド基準）であることを意味する。「配列同一性百分率」という用語は、比較ウィンドウ上で最適に整列化された２個の配列を比較し、両方の配列で同じ核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、ＵまたはＩ）が生じている位置の数を決定して、適合している位置の数を得、比較ウィンドウ中の位置の全数（すなわち、ウィンドウサイズ）で適合し��位置の数を割り、結果に１００を掛けて、配列同一性の百分率を得ることにより、算出する。本明細書で使用される「実質的同一性」という用語は、ポリヌクレオチド配列の特性を示しており、ここで、このポリヌクレオチドは、比較ウィンドウ上での少なくとも２０個のヌクレオチド位置、多くの場合、ウィンドウ上での少なくとも２５〜５０個のヌクレオチドの基準配列と比較して、少なくとも８５％の配列同一性、好ましくは少なくとも９０から９５％の配列同一性、より普通には少なくとも９９％の配列同一性を有しており、ただし、この配列同一性の百分率は、基準配列と比較ウィンドウ上での合計が２０％以下である基準配列の欠失または付加を含んでもよいポリヌクレオチド配列とを比較することにより算出される。基準配列は、より大きな配列のサブセットであってもよい。
【００３８】
ポリペプチドに当てはまるように、「配列同一性」という用語は、ペプチドが、対応する位置で同一のアミノ酸を共有することを意味する。「配列類似性」という用語は、ペプチドが、対応する位置で同一または類似のアミノ酸（すなわち、同類置換）を有することを意味する。「実質的同一性」という用語は、２個のペプチド配列が、デフォルトギャップ重量を使用するプログラムＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴなどにより最適に整列化された場合に、少なくとも８０％の配列同一性、好ましくは、少なくとも９０％の配列同一性、さらに好ましくは少なくとも９５％の配列同一性、またはそれ以上（例えば９９％の配列同一性）を共有することを意味する。好ましくは、同一でない残基位置は、同類アミノ酸置換により異なる。「実質的類似性」という用語は、２個のペプチド配列が対応する百分率の配列類似性を共有することを意味する。
【００３９】
本明細書で使用される「実質的に同一な」という用語は、ポリペプチド中の１個または複数のアミノ酸に対して機能的に同等なアミノ酸が置換された配列中の修正があり、かくして、ポリペプチドの結合特性への影響がないか、比較的小さい影響しか有さない任意のポリペプチドを意味することを意図している。例えば、配列内の１個または複数のアミノ酸残基は、類似の極性または類似のサイズの他のアミノ酸により置換することができる。
【００４０】
「実質的に純粋な」という用語は、目的の種が支配的に存在する種であり（すなわち、モルベースで、組成物中の他の個々の種よりもこれが、豊富である）、好ましくは、十分に精製された画分は、目的の種が、存在するすべての高分子種の少なくとも約５０パーセント（モルベースで）を占める組成物であることを意味することを意図する。一般に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての高分子種が約８０から９０パーセントを超えて含む。最も好ましくは、目的の種は、本質的に均質性（汚染種は、通常の検出法では組成物中に検出することができない）になるまで精製されており、該組成物は、基本的に単一の高分子種からなる。
【００４１】
アミノ酸置換を同類置換または非同類置換に分類するために、アミノ酸を、次のようにグループ化する：群Ｉ（疎水性側鎖）：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；群ＩＩ（中性親水性側鎖）：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；群ＩＩＩ（酸性側鎖）：ａｓｐ、ｇｌｕ；群ＩＶ（塩基性側鎖）：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；群Ｖ（鎖配向に影響を及ぼす残基）：ｇｌｙ、ｐｒｏ；および群ＶＩ（芳香族側鎖）：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。同類置換は、同じ種類のアミノ酸間での置換を伴う。非同類置換は、これらの種類の１メンバーを他のものに換えることからなる。
【００４２】
免疫グロブリンの成熟Ｈ鎖およびＬ鎖の可変部領域からのアミノ酸は、それぞれＨｘおよびＬｘｘと記載され、ここで、「ｘ」は、Ｋａｂａｔら、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ  ＯＦ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＩＮＴＥＲＥＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７）および（１９９１））（以後まとめて、そのまま参照により組み込まれている「Ｋａｂａｔ」として記す）のスキームに従ってアミノ酸の位置を示す数である。Ｋａｂａｔは、各サブクラスについて抗体の多くのアミノ酸配列を挙げており、そのサブクラス中の各残基位置で最も普通に生じるアミノ酸を挙げている。Ｋａｂａｔは、挙げられている配列中の各アミノ酸に残基番号を付ける方法を使用しており、残基番号を付けるこの方法は、この分野では標準となっている。Ｋａｂａｔのコンセンサス配列の１つで該当する抗体を整列させることにより、概論に含まれない他の抗体にも、Ｋａｂａｔのスキームを展開することができる。Ｋａｂａｔナンバリング系を使用することにより、異なる抗体中で同等の位置にあるアミノ酸を容易に同定することができる。例えば、ヒト抗体のＬ５０位に位置するアミノ酸は、マウス抗体のアミノ酸位Ｌ５０と同等の位置を占めている。
【００４３】
「試薬」または「薬剤」という用語は、リガンド受容体に結合する生物学的に活性な分子を示すために使用されている。例えば、ＶＬＡ−４受容体またはＶＣＡＭ−１と免疫反応する抗体またはそのフラグメントは、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を排除することができる。細胞表面受容体に作用して結合することができるペプチドまたはペプチド模倣物質または関連化合物も考えられ、当技術分野で知られている方法により合成により製造することができる。本明細書で検討されており、または当業者には明らかなＶＬＡ−４受容体と反応する他の試薬も考えられる。
【００４４】
本明細書で使用されている「ステロイド節約剤」とは、統計的に有意な量のステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を減少または排除する任意の薬剤を指す。好ましくは、このような薬剤としては、有効量で投与されると、ステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を減少または排除する、免疫グロブリン（例えば、抗体、抗体フラグメントならびに組換えにより製造された抗体またはフラグメント）、ポリペプチド（例えば、インテグリンに対するリガンドタンパク質の可溶性形態）および小分子が含まれる。これらの薬剤は、抗α４インテグリン剤（好ましくは、抗α４β１または抗α４β７アンタゴニスト）および抗ＶＣＡＭ−１剤であり得る。しかしながら、本発明に関しては、このような抗α４インテグリンおよび抗ＶＣＡＭ−１剤としては、有効量で投与されたとき、ステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を減少または排除するもののみが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用される「抗α４インテグリン薬剤」は、α４サブユニットを含有するインテグリンに特異的に結合し、そのインテグリンの活性を阻害する薬剤を指す。
【００４６】
「インテグリンアンタゴニスト」という用語には、α４サブユニット含有インテグリンがインテグリンリガンドおよび／または受容体と結合することを阻害する薬剤が含まれる。好ましくは、インテグリンアンタゴニストは、α４β１二量体および／またはα４β７二量体がその同族リガンドに結合することを阻害する。このようなアンタゴニストには、抗インテグリン抗体または抗体同族体含有タンパク質、ならびに、インテグリンのためのリガンドタンパク質の可溶性形態などの他の分子が含まれうる。α４サブユニット含有インテグリンのためのリガンドタンパク質の可溶性形態には、可溶性ＶＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１融合タンパク質または二機能ＶＣＡＭ−１／Ｉｇ融合タンパク質が含まれる。例えば、インテグリンリガンドまたはそのフラグメントの可溶性形態を投与して、インテグリンに結合させ、好ましくは、細胞上のインテグリン結合部位と競合させて、抗インテグリン（例えばＶＬＡ−４）抗体などのアンタゴニストの投与と同様の作用をもたらすことができる。特に、リガンドには結合するが、インテグリン依存性シグナル伝達は引き出さない可溶性インテグリン突然変異体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
「ナタリズマブ」または「Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）」は、あらゆる目的のため全体として参照により本明細書に組み込まれている公有の米国特許第５，８４０，２９９号および同第６，０３３，６６５号に記載されているＶＬＡ−４に対するヒト化抗体を意味する。他のＶＬＡ−４特異抗体も、本明細書では考えられる。このようなステロイド節約型抗体および免疫グロブリンとしては、これらに限定されないが、米国特許第６，６０２，５０３号および同第６，５５１，５９３号、刊行された米国特許出願第２００２０１９７２３３号（Ｒｅｌｔｏｎら）に記載されている免疫グロブリンおよびそこで検討されているものが含まれ、これらの特許および特許出願は、あらゆる目的のため全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【００４８】
長期投与レジメに関して本明細書で使用される「有効性」という用語は、特定の治療レジメの有効性を指す。有効性は、本発明の薬剤に応答する疾患経過の変化に基づいて測定することができる。例えば、ＭＳの治療において、有効性は、再発−寛解性ＭＳでの再発の頻度により、およびＭＲＩなどの方法を使用して検出される中枢神経系における新規病変の存否により測定することができる。
【００４９】
長期治療レジメに関して本明細書で使用する「成功」という用語は、特定の治療レジメの有効性を指す。これには、有効性、毒性（例えば、製剤または投薬量単位の副作用および患者許容性）、患者の服薬遵守などが含まれる。「成功」と認められる長期投与レジメについては、種々の態様の患者治療と最も好ましい患者の結果を生む有効性とのバランスを取らなければならない。
【００５０】
本明細書で使用される「特異的に結合する」という用語は、特異的結合対の片方のメンバーが、その特定の結合パートナー以外の分子にはほとんど結合しない状況（例えば、その結合パートナーに対しては約１０００倍以上の親和性）を指す。本発明では、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルなどの小化合物は、α４インテグリンまたはα４インテグリン含有受容体以外のポリペプチドには顕著な結合を示さない。例えば、０．３ｎＭを上回る結合親和性でα４インテグリンに結合する本発明の方法で使用される小化合物は、α４インテグリンに特異的に結合すると言える。
【００５１】
本明細書で使用される「免疫応答を誘発する」および「宿主免疫応答を誘発する」という用語は、対象に本発明の薬剤が導入されると、対象中のα４インテグリン含有受容体に免疫応答が生じることを指す。対象における免疫応答は、約１：１００の血清希釈を使用して測定される血清免疫反応性で、未治療の被験者の血清反応性に対して少なくとも２倍、好ましくは未治療の被験者の血清反応性に対して３倍、特に好ましくは未治療の被験者の血清反応性に対して少なくとも４倍であるα４インテグリン受容体との血清反応性により特徴付けることができる。
【００５２】
「医薬品として許容できる塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保有しており、生物学的にまたはその他で好ましくないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはそれと類似の基が存在するために酸および／または塩基の塩を形成することができる。
【００５３】
医薬品として許容できる塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、これらに限定されないが、第一級、第二級および第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合ジアミンおよびトリアミンであって、アミンの置換基の少なくとも２つが異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環からなる群から選択されるものなどが挙げられる。２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって、複素環基またはヘテロアリール基を形成しているアミンも挙げられる。
【００５４】
適当なアミンの例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。また、その他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドも本発明の実施において有用でありうることを理解すべきである。
【００５５】
医薬品として許容できる酸付加塩は、無機および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩の無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩の有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００５６】
「医薬品として許容できるカチオン」という用語は、医薬品として許容できる塩のカチオンを指す。
【００５７】
「薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤」という用語は、単にキャリアとして作用することを意図した、すなわち、それ自体は生物学的活性を有していないことを意図した製剤の一部の形成に使用される任意の化合物を意味することを表している。薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤は、通常、安全で、非毒性であり、生物学的に、またはそれ以外で望ましくないということはない。本明細書および特許請求の範囲で使用される薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤としては、このようなキャリアの１種および複数種のいずれもが挙げられる。
【００５８】
「治療する」および「治療」などの用語は、所望の薬理学的および生理学的効果を得ることを一般に意味するように本明細書では使用される。より詳しくは、本明細書に記載の試薬は、ステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除するために使用される。したがって、その効果は、疾患、その症状または状態を予防または部分的に予防する意味では、予防的であり、および／または、疾患、状態、症状または治療中の状態または疾患に依存する疾患に起因する悪影響を部分的または完全に治癒させる意味では、治療的である。本明細書で使用される「治療」という用語は、哺乳類、特にヒトのいずれの疾患の治療も対象としており、（ａ）疾患に罹りやすい可能性があるが、まだ疾患を有するとは診断されていない対象における疾患発生の予防；（ｂ）疾患の阻害、すなわち、その進行の阻止；または（ｃ）疾患の緩和、すなわち、疾患および／またはその症状または状態の後退の引き起こしが含まれる。本発明は、病的炎症に関連する疾患を患う患者の治療を対象としている。本発明は、長期間にわたる病的炎症、とりわけ、クローン病等の炎症性腸疾患、喘息、ＭＳ、ＲＡまたは種々の脊椎関節症に起因し、および／または長期間にわたり生体系に存在する不穏当な炎症に対する生理反応により誘発される悪影響を予防、阻害または緩和することに関する。
【００５９】
「治療的有効量」とは、哺乳類に投与されたとき、統計的に有意な量のステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除するのに十分である、本願明細書に開示されている薬剤、試薬または試薬の組合せの量を意味する。
【００６０】
「ステロイド節約有効量」という用語は、統計的に有意な量のステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除するのに有効な薬剤、試薬または組成物の量を意味する。その「ステロイド節約有効量」は、その化合物または組成物、治療すべき具体的な疾患およびその重症度、ならびに治療すべき哺乳類の年齢、体重などによって変動する。
【００６１】
「長期投与」とは、ステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除することをもたらす量および周期での本発明の薬剤、試薬または併用療法の投与を意味する。投与は、好ましくは、隔週、毎週、毎月または隔月であるが、毎日であってもよい。より好ましくは、治療は、毎週または毎月であり、治療される疾患または状態に応じて６カ月から数年、または患者の残りの寿命にわたって投与する。
【００６２】
化学式Ｉから化学式ＩＸの化合物に関するさらなる定義は、そこで定義される通りである。
【００６３】
２．本発明の一般的態様
２．１疾病および状態
以下の疾病および／または状態が、本発明のステロイド節約剤を使用することにより治療および／または予防される。
【００６４】
２．１．１炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸に炎症を引き起こす疾患に与えられた一般名である。炎症性腸疾患としては、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。
【００６５】
２．１．１．１クローン病
クローン病は、小腸に炎症を引き起こす。クローン病は、通常小腸の下方部分、すなわち、腸骨に起こるが、それは消化管のどの部分にも影響を及ぼし得る。その炎症は、患部器官の内層中に深く広がり、痛みを引き起こし、頻繁に腸を空にする原因となる。クローン病は、また、回腸炎または腸炎とも呼ぶことができる。クローン病は、男性および女性に同じように発症し、家系によって遺伝しうる。クローン病の人々の約２０％が、ある種のＩＢＤの血縁関係を有している。
【００６６】
クローン病の原因は、はっきりしていない。１つの理論は、免疫系が、腸における持続的な炎症を引き起こすことによってウイルスまたは細菌に反応するというものである。クローン病に罹っている患者は、免疫系に異常がある傾向を有するが、これらの異常がその病気の原因であるか結果であるかははっきりしていない。
【００６７】
クローン病の最も一般的な症状としては、しばしば右下部分の腹痛および下痢が挙げられる。直腸出血、体重減少および発熱もまた起こりうる。出血は、重篤かつ永続性であり、貧血の原因にもなり得る。クローン病の子供は、発育の遅れおよび成長の妨げを被りかねない。
【００６８】
クローン病の最も一般的な合併症は、腸の封鎖である。封鎖は、クローン病が腫れと瘢痕組織で腸壁を厚くして腸管の通路を狭めることが原因で起こる。クローン病は、また、患部にトンネルを掘って、膀胱、膣または皮膚等のまわりの組織に通り抜け、ただれおよび潰瘍を引き起こす。瘻孔と呼ばれるそのトンネルは、よくある合併症であり、しばしば感染する。瘻孔は、薬物療法で治療できる場合もあるが、しばしば手術を必要とする。
【００６９】
タンパク質、カロリーおよびビタミンの欠乏等の栄養上の合併症は、クローン病においては一般的である。クローン病と関係するその他の合併症としては、関節炎、皮膚の問題、眼または口の炎症、腎臓結石、胆石、または肝臓および胆管系のその他の疾患が挙げられる。
【００７０】
クローン病の治療は、疾患の場所および重症度、合併症ならびにそれまでの治療に対する応答による。治療目的は、炎症の制御、栄養失調の是正、上記腹痛、下痢および直腸出血症状の緩和である。治療は、医薬品、栄養補給剤、手術、またはこれらの選択肢の組合せが含まれ得る。現時点で、その治療により治癒することはない。患者によっては長期の寛解を示し、症状がないこともあるが、クローン病は、通常、人の生涯にわたっていろいろなときに再発する。寛解がいつ起こり、症状がいつ元に戻るかを予測することは不可能である。
【００７１】
殆どの患者は、炎症の抑制を助ける物質のメサラミンを含有する薬物で最初は治療する。スルファサラジンもまた一般的に使用される。それで効き目がないかまたはそれに耐えられない患者には、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）またはＰｅｎｔａｓａ（登録商標）等の５−ＡＳＡ剤として一般に知られている他のメサラミン含有薬物が処方される。メサラミン製剤の可能性のある副作用としては、悪心、嘔吐、胸やけ、下痢および頭痛が挙げられる。
【００７２】
患者によっては炎症を抑制するためにブデソニド等のステロイドが投与される。これらの薬物は、活発なクローン病に対して最も効果的なものであるが、それらは、感染症に対するより大きな感受性を含む深刻な副作用をもたらし得る。クローン病を治療するため、免疫系を抑制する薬物もまた使用される。最も一般的なものとしては、６−メルカプトプリンおよびアザチオプリンが挙げられる。免疫抑制剤は、炎症の一因となる免疫反応を阻止することによって機能する。これらの薬物は、悪心、嘔吐および下痢等の副作用を引き起こし、患者の感染症に対する抵抗を低下させるかもしれない。
【００７３】
抗生物質は、狭窄、瘻孔、または前の手術によってもたらされる小腸内の細菌異常増殖を治療するために使用される。このよくある問題に対して、医者は、アンピシリン、スルホンアミド、セファロスポリン、テトラサイクリンまたはメトロニダゾールを含む抗生物質を処方することができる。
【００７４】
生物製剤が、同様に、クローン病の治療に使用される。インフリキシマブ（レミケード（登録商標））は、標準的治療法（すなわち、メサラミン物質、コルチコステロイドおよび免疫抑制剤）に応答しない中等度から重度のクローン病の治療および開口した排出のある瘻孔の治療に適応される。インフリキシマブは、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）物質である。ＴＮＦは、クローン病と関連する炎症を引き起こし得る免疫系によって生成されるタンパク質である。
【００７５】
腸の一部を除去する手術は、クローン病を助けることができるがそれを治癒することはできない。炎症は、除去されたところと隣接する腸の領域に戻る傾向がある。多くのクローン病患者は、薬物療法に応答しない症状を緩和させるためか、それとも腸の封鎖、穿孔、膿瘍または出血等の合併症を直すために手術を必要とする。患者によっては彼らの結腸全体を結腸切除術によって除去してもらわなければならない。ＨＡＲＲＩＳＯＮ’Ｓ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ、第１３編（１９９４）  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１４０３〜１４０５頁；ＴＨＥ  ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、第５８編（２００４）Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、ニュージャージー州モントベール、４０２、１１３０、２７０７、３１５３〜３１５５、３１７３頁を参照。
【００７６】
２．１．１．２潰瘍性大腸炎
潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜に発生する慢性、炎症性、および潰瘍性疾患である。潰瘍性大腸炎の原因は不明である。遺伝的素因が、環境、食物、または感染性作用物質に対する調整されない腸の免疫反応を引き起こすことが証拠により示されている。しかしながら、教唆性の抗原は、何も確認されていない。
【００７７】
病理学的変化は、粘膜上皮下のレチクリン線維の変性、上皮下毛細血管の閉塞、および形質細胞、好酸球、リンパ球、肥満細胞の固有層の進行性浸潤から始まる。腺窩膿瘍、上皮壊死、粘膜潰瘍化が最終的に発生する。該疾患は、通常直腸Ｓ状部で始まり、結腸全体に広がり得るか、または大腸の大部分を巻き込み得る。
【００７８】
症状としては、出血性下痢、腹膜炎、および激しい毒素血症が挙げられる。ある場合は、文書化されている感染症（すなわち、アメーバ症または細菌性赤痢）に続いて発生する。倦怠感、発熱、貧血、摂食障害、体重減少、白血球増加および低アルブミン血症が存在し得る。出血は、最も一般的な局所合併症である。別の深刻な合併症の中毒性大腸炎が、潰瘍形成の進展が局所的なイレウスおよび腹膜炎を生じたときに起こる。中毒性大腸炎が進行するにつれて、結腸は、筋緊張を失い、数時間または数日のうちに膨張する。
【００７９】
中毒性巨大結腸症（または中毒性拡張）は、横行結腸の直径が６ｃｍを超えたときに存在し、高熱、白血球増加、腹痛、および反跳痛を生じる。穿孔、広汎性腹膜炎および敗血症等の危険な合併症を避けるために、初期段階で治療を施さなければならない。結腸全体が関与し、該疾患が１０年を超えて続いた場合、結腸癌の発生率は疾患活動性とは関係なく増大する。癌の発生率は、一般的な潰瘍性大腸炎の場合に最高であるが、潰瘍性大腸炎がＳ字結腸の上まで及ぶとその危険度は著しく増大する。
【００８０】
その他の合併症としては、末梢関節炎、硬直性脊椎炎、仙腸骨炎、前部ブドウ膜炎、結節性紅斑、皮膚合併症、および子供における成長・発達の遅れが挙げられる。肝臓疾患が、脂肪肝として、またはより深刻には、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、または肝硬変として現れるかもしれない。
【００８１】
潰瘍性大腸炎は、慢性的であり、悪化と寛解を繰り返す。拡張性の潰瘍性大腸炎患者のほぼ３分の１は、手術を必要とする。完全な直腸結腸切除が治癒的であり、平均余命および生活の質は回復して正常となり、結腸癌の危険性が排除される。
【００８２】
潰瘍性大腸炎の症状は、止痢薬治療および食事の変更に対応し得る。中等度から重度の症状は、１個または複数の薬物を必要とするかもしれない。直腸単独における疾病については、局所療法が望ましい。結腸全体を通した炎症は、免疫系を抑えるための薬物（アザチオプリン、６−メルカプトプリン、またはサイクロスポリン）および炎症を抑制する薬物（ステロイド）等の全身に作用する薬物が必要である。ＨＡＲＲＩＳＯＮ’Ｓ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ、第１３編（１９９４）  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１４０３〜１４０５頁；ＴＨＥ  ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、第５８編（２００４）Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、ニュージャージー州モントベール、４０２、１１３０、２７０７、３１５３〜３１５５、３１７３頁を参照。
【００８３】
２．１．２移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）および宿主対移植片病
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、免疫系が抑制されており、輸血または骨髄移植を受けた人を襲い得るまれな障害である。宿主対移植片病は、免疫系が抑制されており、臓器移植を受けた患者で起こる。これらの状態に対する症状としては、発疹、結腸炎と類似した腸の問題、および肝機能障害が挙げられる。
【００８４】
ＧＶＨＤにより、免疫的に適格性の提供者のＴ細胞は、免疫的に抑制された受容者における抗原に対して反応する。急性ＧＶＨＤの症状としては、発熱、剥脱性皮膚炎、高ビリルビン血症を伴う肝炎、嘔吐、下痢および腹痛が挙げられ、イレウスおよび体重減少に進行し得る。ＧＶＨＤは、同種骨髄移植（ＢＭＴ）後の死亡および重篤な病的な状態の主要な原因であり続けている。
【００８５】
骨髄移植受容者の約１／３から１／２が、慢性型のＧＶＨＤを現す。皮膚、肝臓、および腸が、主として組織が影響を与えられたままであるが、関与するその他の領域（すなわち、関節、肺）も書き留められる。結局のところ、患者の２０〜４０％が、ＧＶＨＤと関係する合併症で死亡する。
【００８６】
治療の１方法は、骨髄を再注入する前に、ロゼット形成技術または機械式分別を用いてモノクローナル抗体を含むドナーの骨髄からＴ細胞を除去することである。Ｔ細胞の減少は、ＧＶＨＤの発生率および重症度の両方を減少させるのに非常に効果的となっている。しかしながら、生着不全および再発の発生率は増加する。１つの考えられる説明は、移植片対宿主反応において発生するサイトカインが、生着に必要な幹細胞の増殖および成熟を促進するということである。ＧＶＨＤを予防または治療するために使用されるその他の薬剤としては、メトトレキサート、コレチコステロイド、および成熟したＴ細胞に発現する抗原に対するモノクローナル抗体が挙げられる。
【００８７】
ＧＶＨＤは、また、ドナーのＴ細胞は少数であってもＧＶＨＤの原因となり得るために、例外的な場合で、輸血の後に続くことがあり得る。かかる状況としては、胎児輸血および骨髄移植受容者、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫患者等の免疫抑制患者における輸血が挙げられる。ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＭＡＮＵＡＬ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ  （１９９７）、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ペンシルベニア州ウエストポイント、８３６〜８３７頁を参照。
【００８８】
２．１．３多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、成人早期に現れ、殆どの場合著しい身体障害に進行する慢性的神経系の疾患である。米国におけるだけで約３５０，０００のＭＳの症例が存在する。外傷を除いて、ＭＳは、早期から中期の成人における神経性の身体障害の最も多い原因である。
【００８９】
ＭＳの原因は、未だ確定されていない。ＭＳは、慢性的な炎症、脱髄および神経膠症（瘢痕）を特徴とする。脱髄は、軸索伝導にマイナスまたはプラスのいずれかの影響をもたらし得る。プラス伝導異常としては、減速した軸索伝導、低くなくて高い周波数のインパルス列の存在下で生じる種々の伝導ブロックまたは完全な伝導ブロックが含まれる。プラス伝導異常としては、自然発生的または機械的ストレスに続く異所性インパルスの発生および脱髄したエキソンの間の異常な「クロストーク」が含まれる。
【００９０】
ミエリンタンパク質、つまりミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）またはミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）のいずれかに対して、反応性のＴ細胞は、実験用のアレルギー性脳脊髄炎においてＣＮＳの炎症を媒介していることが観察された。患者が、高濃度のＣＮＳ免疫グロブリン（Ｉｇ）を有していることも観察されている。ＭＳにおいて観察される組織の損傷のいくつかが、活性化Ｔ細胞のサイトカイン産物、マクロファージまたはアストロサイトによって媒介されていることがさらに見込まれる。
【００９１】
今日、ＭＳと診断された患者の８０％が、病気の始まりから２０年間生存している。ＭＳを管理するための治療法としては、（１）該疾病の急性増悪および長期の抑制に向けた治療を含む疾病経過の修正を狙った治療、（２）ＭＳの症状の治療、（３）医薬の合併症の予防および治療、ならびに（４）派生的な人的および社会的問題の管理が挙げられる。
【００９２】
ＭＳの始まりは、劇的であるかまたは患者に医療を求める動機を与えないほどの穏やかなものであり得る。最も一般的な症状としては、１つまたは複数の肢の衰弱、視神経炎による視覚のぶれ、知覚障害、複視および運動失調が挙げられる。疾病の経過は、次の３つの一般的な範疇に階層化することができる：（１）ＭＳの再発、（２）長期進行性ＭＳ、および（３）不活性化ＭＳ。ＭＳの再発は、神経学的機能不全の再発性の発作を特徴とする。ＭＳの発作は、一般に数日から数週間にわたって進化し、その後、完全に回復するか、部分的に回復するかまたは回復しないかもしれない。発作からの回復は、症状のピークから数週間から数カ月以内に現れるが、とはいえ、回復が２年以上続くのはごくまれである。
【００９３】
長期進行性ＭＳは、安定化または寛解の期間なしでの徐々に進行する悪化をもたらす。この形態は、患者の２０％においては、再発を呼び戻すことはできないが、再発するＭＳの前歴を有する患者で現れる。急性の再発もまた進行する経過中に起こり得る。
【００９４】
第３の形態は、不活性化ＭＳである。不活性化ＭＳは、種々の規模の固定化された神経障害を特徴とする。不活性化ＭＳの殆どの患者は、再発性ＭＳの前歴を有する。
【００９５】
疾病経過は、また、患者の年齢にも依存する。例えば、有利な予後因子としては、早期の発症（幼児期を除く）、再発性経過および発症５年後の身体障害の後遺症がわずかであることが挙げられる。それに反して、不良な予後は、遅れた年齢の発症（すなわち、４０歳以上）および進行性の経過と関連する。これらの変動要素は、長期進行性ＭＳが遅れた年齢で始まりＭＳを再発する傾向があるために、相互に依存する。長期進行性ＭＳからくる身体障害は、通常は、患者における進行性対麻痺または四肢麻痺（運動麻痺）が原因である。本発明の一態様においては、患者は、患者が該疾患の再発段階にあるときより、むしろ寛解段階にあるときに好ましくは治療される。
【００９６】
副腎皮質刺激ホルモンまたは経口コルチコステロイド剤（例えば、経口プレドニゾンまたは静脈内メチルプレドニゾロン）の短期使用が、ＭＳの急性増悪患者を治療するための唯一の具体的な治療法である。
【００９７】
ＭＳに対するより新しい治療法としては、患者をインターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、およびコパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（以前はコポリマー１として知られていた）で治療するものが挙げられる。これら３種類の薬物は、疾患の再発率を著しく減少することが示されている。これらの薬物は、筋肉中または皮下に自己投与される。
【００９８】
２．１．４喘息
喘息は、空気を肺に運ぶ気管支または気道の炎症を伴う呼吸器系の疾患である。気道が、アレルゲン、ならびに煙、冷気、および／またはその他の環境因子に過剰反応する。気道が狭まり、呼吸困難をもたらす。アレルゲンは、慢性炎症の原因となり得る。
【００９９】
喘息は、しばしば、幼児または１０代で発現し、最も一般的な慢性的な小児期の疾患である。殆どの場合の喘息は抑制することができる。しかしながら、重篤な場合、喘息の発症は、致命的であり得る。喘息患者の数は、過去３０年間に着実に増加しており、米国および世界のその他の国々において主要な公衆衛生問題の１つとなっている。
【０１００】
喘息は、遺伝的要因、環境の要因および免疫学的要因により生じ、それが組み合わさって炎症を引き起こし、喘息の発症に至り得る。患者によっては、炎症を起こした気道が煙または冷気等の環境中の物質に過剰反応する。他の患者においては、免疫系が、アレルゲンに反応して炎症を引き起こす細胞を放出する。
【０１０１】
喘息は、種々の時間に、および種々の要因により発現し得る。タバコの煙および大気汚染が、発作の原因となり得る。加えて、強い感情の表現、例えば、激しい笑いや号涙も発作の原因となり得る。
【０１０２】
喘息発症の症状は、軽度のものから重篤なものまであり得、喘鳴、咳嗽、胸苦しさ、速くて浅い呼吸または呼吸困難、息切れ、運動中の速い疲れ等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０３】
治療としては、炎症および喘息発症を抑制するために薬剤投与を受けることおよび炎症を増やす物質を避けることが含まれる。炎症が抑制されない場合、喘息は気管支の恒久的変化をもたらし得る。
【０１０４】
吸入コルチコステロイド（ブデソニドおよびフルチカゾンなど）は、炎症を軽減し、持続性喘息に対する一般的な治療薬である。まれに、経口コルチコステロイド（プレドニゾンおよびデキサメタゾンなど）を、喘息制御を助けるために使用することができる。持続型β２作動薬（サルメテロールおよびフォルモテロールなど）もまた指し示すことができる。迅速な軽減のために投与される薬物としては、短時間作用性のβ２作動薬（アルブテロールおよびテルブタリンなど）、および抗コリン作用薬（イプラトロピウムなど）が挙げられる。ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＭＡＮＵＡＬ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ  （１９９７）、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ペンシルベニア州ウエストポイント、１３３〜１３７頁を参照。
【０１０５】
２．１．５関節リウマチ
関節リウマチは、末梢関節の炎症を特徴とする慢性症状であり、関節構造および関節周囲構造の進行性破壊をもたらす。関節リウマチの原因は不明である。しかしながら、遺伝性素因が、確認されており、白人集団中では、クラスＩＩ組織適合性遺伝子のＨＬＡ−ＤＲ１座のペンタペプチドに局在している。環境要因もまた役割を果たし得る。免疫学的変化が、多因子によって惹起され得る。全人口の約１％に発症し、女性は男性より２〜３倍の頻度で発症する。発症はどの年齢でも起こり得るが、２５歳と５０歳の間が最も多い。
【０１０６】
病原論で重要となり得る目だった免疫異常としては、関節炎細胞中および脈管炎中に見出される免疫複合体が挙げられる。形質細胞は、これらの複合体の一因となる抗体を産生する。滑膜組織を浸潤するリンパ球は、プロ炎症性サイトカインを産生することができる主としてＴヘルパー細胞である。増加した接着分子は、炎症細胞の遊出および滑膜組織の保持に寄与する。
【０１０７】
リウマトイド結節は、患者の最大３０％において、慢性的炎症の場所の通常は皮下に発生する。ＲＡの重篤な場合に、皮膚、神経、または内臓に脈管炎を見いだすことができるが、臨床的に意義を持つのはわずかな場合のみである。
【０１０８】
発症は、進行性の関節の関与を伴って通常潜行性であるが、多数の関節における同時の炎症を伴って急激に起こることもあり得る。大半の炎症関節における圧痛および滑膜肥厚が一般的である。最初の症状は、どの関節でも起こりうる。
【０１０９】
朝起床して、または、しばらく動かさないでおいた後に、３０分より短い時間続く硬直は、普通である。皮下リウマトイド結節は、通常初期の徴候ではない。内臓結節、下腿潰瘍または多発単神経炎を引き起こす脈管炎、胸水または心嚢貯留液、リンパ節腫脹、フェルティー症候群、シェーグレン症候群、および上強膜炎は、他の徴候である。
【０１１０】
患者の７５％もの多くが、疾患の最初の１年間に保存療法で症候的に改善する。しかしながら、１０％に満たない患者は、十分な治療にもかかわらず結局は重度の障害を持つ。この疾患は、殆どのＲＡ患者の生命に大きく影響を及ぼす。最も活発で苦痛のある段階の重度の疾患の間は、完全な安静を短期間時折必要とする。重度がそれより低い場合は、通常の静養を処方されるべきである。
【０１１１】
非ステロイド系の抗炎症薬は、重要な症候の軽減を提供でき、軽度のＲＡに対する簡単な治療法として適切であり得るが、それらは、疾患の長期の経過は変えないようである。サリチル酸塩、例えばアスピリンを治療に使用することができる。
【０１１２】
サリチル酸塩または他のＮＳＡＩＤが十分に苦痛を緩和しないかまたは活発な関節の炎症を抑制しない場合は、それらに加えて、金化合物が通常は投与される。患者によっては、金は、臨床的寛解期を生じ、新たな骨糜爛の形成を減少することができる。非経口製剤としては、金チオリンゴ酸ナトリウムまたは金チオグルコースが挙げられる。上記の何らかの症状が現れたとき、金は中断すべきである。軽微な中毒症状（例えば、軽度の痒み、軽微な発疹）は、金治療を一時的に控え、次いで症状が治まって約２週間後に注意深くそれを再開することによって排除できる。しかしながら、中毒症状が進行する場合は、金は控え、その患者にはコルチコステロイドを投与すべきである。外用副腎皮質ホルモン剤または経口プレドニゾンの分割量での１５〜２０ｍｇ／日を軽度の金による皮膚炎には与え、血液系の合併症に対してはそれより多い投与量が必要となり得る。金キレート薬、ジメルカプロール２．５ｍｇ／ｋｇＩＭを、最初の２日間１日に最大で４回から６回投与し、厳しい金の反応の後は５〜７日間手を尽くすことができる。
【０１１３】
ヒドロキシクロロキンも、同様に、軽度または中程度に活発なＲＡの症状を抑制することができる。毒性作用は、通常は軽度であり、皮膚炎、筋障害、および一般的には回復可能な角膜混濁を含む。しかしながら、不可逆性の角膜変性が報告されている。スルファサラジンもまたＲＡの治療に使用することができる。
【０１１４】
経口用ペニシラミンは、金と類似した利点を有することができ、金が役立たないか活発なＲＡの患者に中毒を生じさせるような場合に使用することができる。中断を必要とする副作用は金の場合よりさらに一般的であり、骨髄抑制、タンパク尿、ネフローゼ、その他の深刻な中毒作用（例えば、重症筋無力症、天疱瘡、グッドパスチャー症候群、多発性筋炎、狼瘡様症候群）、発疹、不快な味覚などが含まれる。
【０１１５】
ステロイドは、最も有効な短期間の抗炎症薬剤である。しかしながら、それらのＲＡに対する臨床的利点は、時間と共に消失する。ステロイドは、関節破壊の進行を予想通りには防止しない。そのうえ、厳しいリバウンドが、活発な疾病におけるコルチコステロイドの使用中止の後に続く。ステロイド使用に対する禁忌としては、消化性潰瘍、高血圧症、未処置の感染症、糖尿病、緑内障などが含まれる。
【０１１６】
免疫抑制剤は、重篤で活発なＲＡへの対応に徐々に使用されるようになってきている。しかしながら、肝疾患、肺炎、骨髄抑制、およびアザチオプリンの長期間の使用後の悪性腫瘍を含む重大な副作用が起こり得る。
【０１１７】
関節の副木固定は、局所的炎症を低減し、厳しい局所症状を緩和することができる。筋肉量を回復し、関節運動の正常範囲を守るために活発な運動が、炎症が消えたときには重要であるが、疲労するほどであってはならない。疾病が活発である間に手術を実施することができる。
【０１１８】
２．１．６脊椎関節症
脊椎関節症は、硬直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、および関節炎を含む炎症性腸疾患を伴う疾患のファミリーである。
【０１１９】
２．１．６．１硬直性脊椎炎
硬直性脊椎炎（ＡＳ）は、慢性であり、殆どの場合脊椎に影響を及ぼす関節炎の１形態である。それは、背中の下部、背中の中央部、首、および臀部に腫れおよび制限された動きを伴う疲労、痛みおよび硬直を引き起こす。治癒されることはないが、治療によってたいていは症状を抑制し状態がさらに悪化することを防ぐことができる。硬直性脊椎炎の合併症としては、虹彩炎、上半身の屈曲のための呼吸困難および胸壁の硬化が挙げられる。
【０１２０】
いつかは、脊椎の靭帯および関節の持続する炎症は、脊椎の融合（強直症）を引き起こし、首および背中の下部の動きを失うことになる。脊椎が融合または硬化すると、固定化して前に曲がった変形（脊柱後弯症）が生じ、著しい身体障害をもたらす。硬直性脊椎炎の炎症は、身体の他の部分、最も一般的には他の関節および眼であるが、時には肺および心臓弁にも影響を及ぼし得る。
【０１２１】
硬直性脊椎炎は、１００人のうちの１人に発症する。それは、女性におけるよりも男性でより一般的であり、その状態は、１０代の終わりまたは成人早期に通常は始まる。治療法としては、硬化の減少および良好な姿勢および動きやすさの維持を助けるための運動および理学療法、ならびに痛みおよび炎症のためのステロイドを含む薬物療法が挙げられる。
【０１２２】
２．１．６．２乾癬性関節炎
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）は、乾癬の見られる一部の患者で発現する関節の腫れを特徴とする。乾癬性関節炎は、他の型の関節炎の症状、例えば硬化し、有痛性で腫れた関節を示す。乾癬性関節炎を処置しないままで置くと、骨量の減少および関節の変形を引き起こしかねない。乾癬性関節炎の痛みと腫れは、関節の周囲の組織に炎症を起こす過度に活性な免疫系によって引き起こされる。症状は、周期的に勃発して収まる。対称性関節炎が、最も一般的な乾癬性関節炎であり、すべての場合の約５０％をなす。その症状は、身体の両側に起こる。症状は、関節リウマチと類似しており、対称性関節炎は、関節に恒久的な損傷を引き起こし得る。乾癬性関節炎の２番目に最も一般的な型である非対称性関節炎は、より穏やかで、身体の片側に症状を引き起こすのみである。
【０１２３】
さらに一般的ではない形態の乾癬性関節炎である遠位指節間（ＤＩＰ）関節炎は、指および足の指の爪の近くの関節に発症する。その爪は、しばしば、その状態に同じく影響される。脊椎炎によって、特に首および背中の動きが苦痛となり得る。それはまた、脊柱の炎症も引き起こし得る。破壊性関節炎は、しばしば衰弱および破壊をする乾癬性関節炎の形態である。それは、しばしば、手と足、ならびに背中と首に発症し、恒久的な奇形をもたらし得る。
【０１２４】
乾癬性関節炎の症状は、他の種類の関節炎のそれと類似している。それらは、関節の硬化、関節の痛みまたは腫れ、眼の過敏および赤みを含む。皮膚のうろこ状の紅斑を含む乾癬の通常の症状もまた存在する。
【０１２５】
一般的な治療法としては、非ステロイド系抗炎症剤類（ＮＳＡＩＤｓ）が挙げられる。それらには多数の店頭販売の鎮痛剤、例えば、アスピリン、イブプロフェンなどが含まれる。しかしながら、これらの薬物の長期の使用は、危険であり、消化管に問題を引き起こし得る。Ｃｏｘ−２阻害剤は、乾癬性関節炎を治療するためにしばしば使用されるＮＳＡＩＤｓの一種である。副作用としては、悪心および頭痛がある。
【０１２６】
免疫抑制剤は、乾癬性関節炎がより効き目の穏やかな薬物に応答しない場合のために使用されるより強力な薬物である。この種の薬物としては、乾癬の体系的な治療に対して、例えばメトトレキサートが使用され、それは、免疫系を抑制することによって作用する。それらは、また、深刻な副作用を引き起こし、感染症の危険を高め得る。アザルフィジンもしばしば処方される。マラリアを予防するために使用される一定の薬物は、症状に役立てることができ、それらは同様に乾癬性関節炎のために時々処方される。
【０１２７】
ステロイドは、長期間安全に使用することはできないが、経口ステロイドは、急性関節痛を一掃する助けをすることをしばしば示す。しかしながら、ステロイドによる治療の突然の停止は、また、症状の勃発を引き起こし得る。生物製剤もまた乾癬を治療するために使用される。それらは、乾癬の症状を引き起こす免疫系の応答を標的にすることによって働き、関節が炎症を起こすようになることを防止する。生物製剤薬物治療は、また、免疫系を感染症により罹りやすくし得る。
【０１２８】
２．１．６．３ライター症候群
反応性関節炎とも呼ばれるライター症候群は、関節に加えて、眼、尿道および皮膚にも影響を及ぼす関節炎の形態である。
【０１２９】
ライター症候群は、同時に現れてもよくまたは現れなくてもよい身体の種々の器官における多数の症状があることを特徴とする。その疾患は、突然の寛解または再発を伴う急性または慢性であり得る。ライター症候群は、２０歳から４０歳の間の男性に主として発症する。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を持つ者は、特にリスクが高い。
【０１３０】
ライター症候群の原因は不明であるが、研究によれば、該疾患は、遺伝性素因とその他の要因との組合せにより引き起こされることが示されている。ライター症候群は、しばしば、クラミジアトラコマチスまたはウレアプラズマウレアリチカムに感染した後に続く。
【０１３１】
ライター症候群の最初の症状は、尿道または腸の炎症であり、関節炎が後に続く。関節炎は、通常、手の指、足の指、足首、臀部、および膝の関節に発症する。その他の症状としては、悲痛な排尿および放出を伴う尿道の炎症、口内炎、眼の炎症および膿漏性角皮症（手掌、足底、躯幹、または頭皮の鱗状の皮膚の斑）が挙げられる。
【０１３２】
ライター症候群に対する特異的治療法は存在しない。関節の炎症は、通常は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）で治療する。皮膚発疹および眼の炎症はステロイドで治療することができる。ライター症候群の予後は、さまざまである。患者によっては、心筋の炎症、脊椎の硬化を伴う炎症、緑内障、進行性視覚喪失、足の異常または肺の水分貯留を含む合併症を発生する。
【０１３３】
その他の脊椎関節症としては、炎症性腸疾患の脊椎炎（ＩＢＤ  ＳｐＡ）、未分化脊椎関節症（ｕＳｐＡ）、若年性脊椎関節症（ＪＳｐＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３４】
ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＭＡＮＵＡＬ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ  （１９９７）、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ペンシルベニア州ウエストポイント、２４３頁を参照されたい。
【０１３５】
３．投与
一般的な意味では、本発明の方法は、特定の投与方法には関与しない。なぜなら、投与方法は、活性な薬剤の形態およびその活性な薬剤を投与するために開発された処方に依存するからである。投与方法としては、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、腹腔内、大脳内、動脈内、または病巣内等の投与ルート）、局所、局在（例えば、外科的適用または外科的坐薬）、直腸、および肺（例えば、エアロゾル、吸入、または粉末）が挙げられる。好ましくは、投与ルートは、非経口である。投与ルートは、通常の技量の職人には知られているように、投与される組成物（例えば、免疫グロブリンは、静脈内に投与されるのに対して小化合物は経口投与される）、標的となる組織（例えば、脊髄損傷の場所を標的にするくも膜下投与）などに基づく。
【０１３６】
さらに、免疫グロブリンは、クローン病などの炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症と関連する症状を、治療、寛解または緩和するための他の化合物または組成物と組み合わせることができる。その上、本明細書で開示される化合物は、単独または免疫抑制剤である５−ＡＳＡ類および抗ＴＮＦ類等の他の薬剤との組合せで投与することができる。組合せで投与する場合、免疫グロブリンは、これらの他の化合物または組成物と同一処方の中、または別々の処方の中で投与することができ、症状を、治療、寛解、または緩和するために使用される他の化合物または組成物の前、後、または同時に投与することができる。
【０１３７】
５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）類は、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患を治療するために一般的に使用される抗炎症薬の一種である。１つの一般的な５−ＡＳＡは、ペンタサ（Ｐｅｎｔａｓａ）（登録商標）およびロワサ（Ｒｏｗａｓａ）（登録商標）を含むメサラミンである。他の５−ＡＳＡ類、例えば、オサラジン（ディペンタム（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ）（登録商標））は、体内でメサラミンに転化される。スルファサラジン（アザルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）（登録商標））もまた一般的に投与される。５−ＡＳＡ類の副作用としては、下血、頭痛、嘔吐および発疹が挙げられる。
【０１３８】
免疫抑制剤は、免疫系を弱めるかまたは抑制し、順次炎症を減少させる。例としては、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、およびミコフェノール酸が挙げられる。これらの薬物は、身体が新規に移植された臓器を拒絶することを防止するため、または他の治療に応答しなかった炎症性状態に対して最も頻繁に使用される。これらの薬物が症状を改善するには数カ月かかることがしばしばであり、疾病は、薬物治療を中断すると元に戻ってしまうことがしばしばである。免疫抑制剤の副作用としては、悪心、嘔吐、下痢、胃潰瘍、発疹、倦怠感、肝炎、骨髄抑制、発熱、膵炎、および一定タイプの癌のリスク増加が挙げられる。
【０１３９】
抗ＴＮＦ剤もまた、炎症状態の治療に適応される。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、炎症と関係し得る免疫系によって産生されるタンパク質である。抗ＴＮＦは、ＴＮＦをそれが腸に到達する前に血流から除去し、それによって炎症を防止する。インフリキシマブ（レミケード（登録商標））は、標準的な治療（メサラミン薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤）に応答しない中程度から重度のクローン病の治療および開口した排出のある瘻孔の治療に適応される抗ＴＮＰ剤である。
【０１４０】
４．治療の適応
本明細書で開示される組成物、化合物および方法により治療するものに含まれる炎症性疾患としては、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症が挙げられる。治療が考慮されるさらなる疾病または状態としては、伝統的にステロイドで治療されていたものが挙げられる。
【０１４１】
５．化合物
種々の化合物が、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１結合を妨害する薬剤として確認されている。これら化合物のいくつかは、有効量を患者に投与すると、好ましくは炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症からなる群から選択される疾病に罹っている対象である対象のステロイド治療の必要性を減少または排除する。本発明による化合物としては、以下に記載する化学式Ｉ、ＩａおよびＩＩの範囲内の化合物が含まれる。さらに、本発明による化合物は、以下に記載する、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの範囲内の化合物を含む。本発明による化合物は、さらに、化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物を含む。本発明による化合物は、その上、化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物を含む。
【０１４２】
化学式ＩおよびＩＩの化合物
一態様において、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および脊椎関節症からなる群から選択される疾病に罹っている対象の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる化合物は、化学式ＩおよびＩＩの化合物である。好ましくは、化学式ＩおよびＩＩの化合物は、多発性硬化症、喘息、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および脊椎関節症からなる群から選択される疾病に罹っている対象の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる。より好ましくは、化学式ＩおよびＩＩの化合物は、多発性硬化症、移植片対宿主病、および宿主対移植片病からなる群から選択される疾病に罹っている対象の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる。
【０１４３】
一態様において、ステロイド節約剤として利用することができる化合物は、下の化学式Ｉ：
【０１４４】
【化２３】
2007531735.tif 000003
（式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１００からなる群から選択され、ただし、Ｒ１００は、水素またはアルキルである）
の化合物および医薬品として許容されるその塩である。
【０１４５】
好ましくは、上記の化学式Ｉの化合物において、Ｒ１４は、水素またはアルキルである。
【０１４６】
好ましくは、上記の化学式Ｉの化合物において、Ａｒ１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、２−カルボキシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、４−クロロ−３−［Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−］フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、キノリン−８−イル、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、２−チアゾリルおよび５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルからなる群から選択される。
【０１４７】
好ましくは、上記の化学式Ｉの化合物において、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に化学式：
【０１４８】
【化２４】
2007531735.tif 000004
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０２、および場合により−ＣＨ２−からなる群から選択され；
ｍは、０から１２の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、およびアミノからなる群から選択される）
の複素環または置換複素環を形成している。
【０１４９】
好ましくは、ｍは、１であり、Ｘは、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１５０】
さらにより好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に、アゼチジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、４−オキソピロリジニル、４−フルオロピロリジニル、４，４−ジフルオロピロリジニル、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル、３−チオフェニルピロリジニル、４−アミノピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、４，４−ジメチルピロリジニル、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル、チアゾリジン−３−イル、５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イル、１，１−ジオキソチアゾリジニル、１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択される複素環または置換複素環を形成している。
【０１５１】
好ましくは、化学式Ｉの化合物において、Ａｒ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、および４−ピリド−２−オニルからなる群から選択される。
【０１５２】
好ましくは、化学式Ｉにおいて、Ｙは、−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−であるとき、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６部分は、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１］−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリジン−４’−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、および２−［（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から好ましくは選択される。
【０１５３】
化学式Ｉの範囲内の好ましい化合物としては、例として：
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ−４−フェニルピペリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）−３−ニトロフェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソ−プロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−２−メチルプロピル）エステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ホルミルオキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チオプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３−スルホンアミド−４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンサルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−メトキシフェニルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−プロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（４’−（２’−アミノエチル）モルホリノ）カルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−（Ｎ−フェニル尿素）ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ，Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロピル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２’−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２’−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−ｎ−ブチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−トルエンスルホニル−アミノ）エチル）カルバミルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−（２−（Ｎ’−フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル）カルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−（２−メトキシエトキシ）エチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（Ｎ−フェニルチオカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−フェノキシエチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（３−クロロ−１，５−ジメチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
および医薬品として許容されるその塩が挙げられる。
【０１５４】
上記の化学式Ｉの好ましい化合物としては、以下の表１に示すものが挙げられる：
【０１５５】
【表１−１】
2007531735.tif 000005
【０１５６】
【表１−２】
2007531735.tif 000006
【０１５７】
【表１−３】
2007531735.tif 000007
【０１５８】
【表１−４】
2007531735.tif 000008
【０１５９】
【表１−５】
2007531735.tif 000009
【０１６０】
【表１−６】
2007531735.tif 000010
【０１６１】
【表１−７】
2007531735.tif 000011
【０１６２】
【表１−８】
2007531735.tif 000012
【０１６３】
【表１−９】
2007531735.tif 000013
【０１６４】
【表１−１０】
2007531735.tif 000014
【０１６５】
【表１−１１】
2007531735.tif 000015
【０１６６】
【表１−１２】
2007531735.tif 000016
【０１６７】
【表１−１３】
2007531735.tif 000017
【０１６８】
【表１−１４】
2007531735.tif 000018
【０１６９】
【表１−１５】
2007531735.tif 000019
【０１７０】
【表１−１６】
2007531735.tif 000020
【０１７１】
【表１−１７】
2007531735.tif 000021
【０１７２】
【表１−１８】
2007531735.tif 000022
【０１７３】
【表１−１９】
2007531735.tif 000023
【０１７４】
【表１−２０】
2007531735.tif 000024
【０１７５】
【表１−２１】
2007531735.tif 000025
【０１７６】
【表１−２２】
2007531735.tif 000026
【０１７７】
【表１−２３】
2007531735.tif 000027
【０１７８】
【表１−２４】
2007531735.tif 000028
【０１７９】
【表１−２５】
2007531735.tif 000029
【０１８０】
【表１−２６】
2007531735.tif 000030
【０１８１】
【表１−２７】
2007531735.tif 000031
【０１８２】
【表１−２８】
2007531735.tif 000032
【０１８３】
【表１−２９】
2007531735.tif 000033
【０１８４】
【表１−３０】
2007531735.tif 000034
【０１８５】
【表１−３１】
2007531735.tif 000035
【０１８６】
【表１−３２】
2007531735.tif 000036
【０１８７】
【表１−３３】
2007531735.tif 000037
【０１８８】
【表１−３４】
2007531735.tif 000038
【０１８９】
【表１−３５】
2007531735.tif 000039
【０１９０】
【表１−３６】
2007531735.tif 000040
【０１９１】
【表１−３７】
2007531735.tif 000041
【０１９２】
【表１−３８】
2007531735.tif 000042
【０１９３】
【表１−３９】
2007531735.tif 000043
【０１９４】
【表１−４０】
2007531735.tif 000044
【０１９５】
【表１−４１】
2007531735.tif 000045
【０１９６】
【表１−４２】
2007531735.tif 000046
【０１９７】
【表１−４３】
2007531735.tif 000047
【０１９８】
【表１−４４】
2007531735.tif 000048
【０１９９】
【表１−４５】
2007531735.tif 000049
【０２００】
【表１−４６】
2007531735.tif 000050
【０２０１】
【表１−４７】
2007531735.tif 000051
【０２０２】
好ましい実施形態において、該化合物は、下の化学式Ｉａ
【０２０３】
【化２５】
2007531735.tif 000052
（式中、Ｒｘは、ヒドロキシまたはＣ１〜５アルコキシである）
により定義される化合物および医薬品として許容されるその塩である。好ましくは該化合物は、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロピル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルである。
【０２０４】
別の態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下の化学式ＩＩ：
【０２０５】
【化２６】
2007531735.tif 000053
（式中、
Ａｒ３１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである）
により定義される化合物および医薬品として許容されるその塩である。
【０２０６】
別の好ましい実施形態において、化学式ＩＩの化合物中のＲ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に飽和複素環基または飽和置換複素環基を形成している（ただし、モノ置換であるとき、前記飽和置換複素環基の置換基は、カルボキシルではないことを条件とする）。
【０２０７】
好ましくは、上記の化学式ＩＩの化合物において、Ｒ３２は、アルキルまたは置換アルキルであり、あるいはＲ３２およびＲ３３が、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に複素環基または置換複素環基を形成しており、Ｒ３４は、水素またはアルキルである。
【０２０８】
好ましくは、上記の化学式ＩＩの化合物において、Ｒ３７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環である。好ましい実施形態において、Ｒ３７は、置換アリールであって、該アリールは、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択された１個から３個の置換基で置換されている。好ましい実施形態において、Ｒ３７は、置換へテロアリールであって、該へテロアリールは、アルキル、アルコキシ、およびオキソからなる群から独立に選択された１個から３個の置換基で置換されている。別の好ましい実施形態において、Ｒ３７は、置換アリールまたはヘテロアリールであって、アリールまたはヘテロアリールは、２，６−ジ置換である。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ３７は、２，６−ジ置換アリールであって、該置換基は、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ３７は、２，６−ジ置換ヘテロアリールであって、該置換基は、アルキル、オキソ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される。別の好ましい実施形態において、Ｒ３７は、２，６−ジアルコキシアリール、２，６−ジアルコキシヘテロアリール、２−アルキル−６−アルコキシアリール、２−アルキル−６−アルコキシヘテロアリール、２−オキソ−６−アルコキシヘテロアリール、２−オキソ−６−アルキルヘテロアリール、および場合によって置換されているイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イルからなる群から選択される。
【０２０９】
好ましくは上記の化学式ＩＩの化合物において、Ａｒ３１は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、２−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−［Ｈ２ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、および１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０２１０】
化学式ＩおよびＩＩの化合物、化学式ＩおよびＩＩの化合物を含む組成物、および化学式ＩおよびＩＩの化合物についての本発明の方法について記載する場合に、以下の用語は、別段の指摘がない限り、以下の意味を有する。
【０２１１】
定義
本明細書で用いられる「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義されているものである。
【０２１２】
「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２１３】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２１４】
「アルケノキシ」は、「アルケニル−Ｏ−」基を指す。
【０２１５】
「置換アルケノキシ」は、「置換アルケニル−Ｏ−」基を指す。
【０２１６】
「アルケニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。
【０２１７】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルケニル基／置換アルケニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルケニル基を指す。
【０２１８】
好ましくは、該置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される。
【０２１９】
「アルコキシ」は、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む「アルキル−Ｏ−」基を指す。
【０２２０】
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル−Ｏ−」基を指す。
【０２２１】
「アルキル」は、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペプチル、オクチルなどの基により例示される。
【０２２２】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有する１〜１０個の炭素原子からなるアルキル基を指す。
【０２２３】
好ましくは、該置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される。
【０２２４】
「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれの二価アルキル基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，６−ヘプチレン、１，８−オクチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【０２２５】
「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルケニル基／置換アルケニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルキレン基を指す。
【０２２６】
「アルキニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指す。
【０２２７】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキニル基／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルキニル基を指す。
【０２２８】
「アミジノ」は、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）−基を指し、用語「アルキルアミジノ」は、１〜３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルＨＮＣ（＝ＮＨ）−）を指す。
【０２２９】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【０２３０】
「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒ基は、両方のＲ基が水素ではないという条件で、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され、またはここで２つのＲ基は、窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成することができる。
【０２３１】
「アミノアシル」は、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２３２】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２３３】
「アミノカルボニルオキシ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２３４】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２３５】
「アリール」は、単環（例えばフェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基を指し、縮合環は結合点が芳香環原子を介するという条件で、芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イルなど）。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イルが挙げられる。
【０２３６】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリール基を指す。
【０２３７】
好ましい置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびオキシカルボニルアミノからなる群から選択される。
【０２３８】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、例としては、フェノキシ、ナフトキシなどを含む。
【０２３９】
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
【０２４０】
「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基を指す。
【０２４１】
「置換アリールオキシアリール」は、アリール環のいずれかまたは両方が、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリールオキシアリール基を指す。
【０２４２】
「アラルコキシ」は、アリール−アルキレン−Ｏ−基を指す。
【０２４３】
「置換アラルコキシ」は、置換アリール−アルキレン−Ｏ−基を指す。
【０２４４】
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基および医薬品として許容されるその塩を指す。
【０２４５】
「カルボキシルエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指す。
【０２４６】
「シクロアルケニル」は、単環を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルケニル基を指す。
【０２４７】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【０２４８】
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルコキシ基を指す。
【０２４９】
「シクロアルキル」は、単一または複数の縮合環を有する３〜１２個の炭素原子からなる環状アルキル基を指し、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。好ましくは、「シクロアルキル」は、単環を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルキル基を指す。
【０２５０】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、好ましくは３〜８個の炭素原子からなるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であって、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有する。
【０２５１】
好ましい置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびオキシカルボニルアミノからなる群から選択される。
【０２５２】
「グアニジノ」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、さらにここでアミノ基の１つは、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２５３】
「グアニジノスルホン」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２５４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【０２５５】
「ヘテロアリール」は、２〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子からなる芳香族炭素環を指し、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、その環または酸化物中にある。上記へテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または結合点が芳香環原子を介するという条件で縮合環の１個または複数が芳香族であってもなくてもよい多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。さらに、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されていてもよく、すなわち、ピリジンＮ−オキシドまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾールなどを形成していてもよい。さらに、その環の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾリルおよび１，１−ジオキソー１，２，５−チアジアゾリルが挙げられる。
【０２５６】
「置換ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているヘテロアリール基を指す。
【０２５７】
好ましくは、該置換基は、置換アリールに対して好ましいものとして上で定義したものからなる群から選択される。
【０２５８】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を指す。
【０２５９】
「ヘテロアラルコキシ」は、ヘテロアリール−アルキレン−Ｏ−基を指す。
【０２６０】
「置換ヘテロアラルコキシ」は、置換ヘテロアリール−アルキレン−Ｏ−基を指す。
【０２６１】
「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子のある単環または多重縮合環（縮合環系において１個または複数の環は、アリールまたはヘテロアリールであり得る）を有する飽和または不飽和の基を指す。
【０２６２】
「置換複素環」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されている複素環基を指す。
【０２６３】
好ましくは、該置換基は、置換シクロアルキルに対して定義した好ましい置換基からなる群から選択される。
【０２６４】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６５】
「複素環オキシ」は、−Ｏ−複素環基を指し、「置換複素環オキシ」は、−Ｏ−置換複素環基を指す。
【０２６６】
「Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を指す。
【０２６７】
「オキソ」は、（＝Ｏ）を指す。
【０２６８】
「オキシアルキレン」は、−ＯＣＨ２ＣＨＲｄ−（Ｒｄはアルキルである）を指す。
【０２６９】
「オキシカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２７０】
「オキシチオカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２７１】
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０２７２】
「置換チオアルキル」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【０２７３】
「チオアミジノ」は、ＲＳＣ（＝ＮＨ）−を指し、ここでＲは、水素またはアルキルである。
【０２７４】
「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基を指し、「置換チオアリール」は、−Ｓ−置換アリール基を指す。
【０２７５】
「チオカルボニルアミノ」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基を指し、ここでＲは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０２７６】
「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指す。
【０２７７】
「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指す。
【０２７８】
「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、「置換チオヘテロアリール」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指す。
【０２７９】
「チオ複素環」は、−Ｓ−複素環基を指し、「置換チオ複素環」は、−Ｓ−置換複素環基を指す。
【０２８０】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０２８１】
「場合によって置換されている」は、当該基が非置換であってもよくまたは当該基が置換されていてもよいことを意味する。
【０２８２】
本発明の化学式ＩおよびＩＩの化合物は、米国特許第６，４８９，３００号、同第６，５８３，１３９号および米国特許出願公開第２００４／０００６０９３号に記載されている容易に入手できる出発材料から、以下の一般的方法および手順を用いて調製することができる。当然のことながら典型的または好ましい作業条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特に明記しない限り他の作業条件も使用することができる。最適な反応条件は使用される特定の反応物または溶媒と共に変動し得るが、かかる条件は当業者により所定の最適化手順によって決定することができる。
【０２８３】
化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物
一態様において、関節リウマチ、喘息、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および脊椎関節症からなる群から選択される疾患の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物である。好ましくは、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物は、脊椎関節症および関節リウマチからなる群から選択される疾患の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる。
【０２８４】
一実施形態において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＩＩＩａおよび／またはＩＩＩｂにより定義される化合物である。
【０２８５】
【化２７】
2007531735.tif 000054
［式中、Ｒ３およびＲ３’は、独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ２Ｚ（Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、かつ
式中、Ｒ３およびＲ３’は、つながりあって、＝ＣＨＺ（Ｚは、Ｚがヒドロキシルまたはチオールではないという条件で、上で定義したものである）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択された置換基を形成しており；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、および−ＮＲ”Ｒ”（各Ｒ”は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
環Ａおよび環Ｂは、独立に、ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
あるいは場合によって、Ｒ４と環Ａ、Ｒ４とＲ５、Ｒ４とＲ６、またはＲ５とＲ６の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって複素環または置換複素環を形成していてもよく；
ただし、環Ｂは、６−アミノまたは置換アミノピリミジン−４−イル基を形成していないことを条件とする］
およびその鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩。
【０２８６】
好ましくは、環Ａは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環を、より好ましくはピリミジンまたはピラジン環を形成しており、ただし、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【０２８７】
好ましくは、環Ｂは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンを、より好ましくはピリミジンまたはピラジンを形成しており、ただし、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【０２８８】
好ましくは、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒ−Ｒ９であり、ただし、Ａｒは、アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され、ｘは、０〜４の整数である。Ｒ３’は、好ましくはアルキルまたは水素であり、より好ましくは、Ｒ３’は、水素である。
【０２８９】
より好ましくは、Ｒ３は、式：
【０２９０】
【化２８】
2007531735.tif 000055
（式中、Ｒ９およびｘは、本明細書で定義されているものである）の基である。好ましくは、Ｒ９は、フェニル環のパラ位にあり、ｘは、１〜４の整数であり、より好ましくは、ｘは１である。
【０２９１】
好ましい実施形態において、Ｒ９は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ１１Ｒ１１’および−Ｏ−Ｚ−Ｒ１２から選択され、式中Ｒ１１およびＲ１１’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ１１およびＲ１１’は、結合して複素環または置換複素環を形成しており、Ｒ１２は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’（ただし、Ｒ１１およびＲ１１’は、本明細書で定義されている通りである）である。
【０２９２】
Ｚは、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。好ましくは、Ｑは、−ＮＲ４−である。
【０２９３】
別の実施形態において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、またはＩＶｄ：
【０２９４】
【化２９】
2007531735.tif 000056
［式中、Ｒ３、Ｒ３’およびＸは、本明細書に記載されているものであり；
Ｒ４’は、水素およびアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によって、Ｒ４’とＲ５、Ｒ４’とＲ６、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８またはＲ６とＲ８の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択された１個から３個のさらなるヘテロ環原子を場合によって含有する複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
Ｒ４”は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される］
の化合物およびその鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩である。
【０２９５】
別の実施形態において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、またはＶｄ：
【０２９６】
【化３０】
2007531735.tif 000057
［式中、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（アルキルは、Ｒａから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃｙ−Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣｙ−Ｃ２〜１０アルキニル（アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、フェニルおよびＲｘから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、Ｃｙは、Ｒｙから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
またはＲ１３、Ｒ１４およびそれらが結合している原子は、共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する単環もしくは二環を形成しており；
Ｒ１５は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒｘから選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｙから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
またはＲ１４、Ｒ１５およびそれらが結合している炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環もしくは二環を形成しており；
Ｒａは、ＣｙおよびＲｘから選択される基からなる群（Ｃｙは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）から選択され；
Ｒｂは、Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択された基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇ、ＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよびＣＮからなる群から選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）から独立に選択され；
またはＲｄおよびＲｅは、それらが結合している原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（Ｃｙは、Ｃ１〜１０アルキルで場合により置換されている）から独立に選択され、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルおよび−ＳＯ２Ｒｉ（アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｉは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびアリール（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｘは、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、ＣＦ３、オキソ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２Ｒｉ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２からなる群から選択され；
Ｒｙは、Ｒｘ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、シクロアルキル、複素環（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｘから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、１から２の整数であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ）（ＯＲｅ）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｈおよび−５−テトラゾリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される］
の化合物およびその鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩である。
【０２９７】
好ましくは、Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである。
【０２９８】
別の実施形態において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、またはＶＩｄ：
【０２９９】
【化３１】
2007531735.tif 000058
［式中、
Ｒ２３は、水素、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣ１〜１０アルキルおよびＲｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣｙからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜１０アルキル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜１０アルケニル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜１０アルキニル（Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、そのそれぞれがＲｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒａ’は、Ｃｙ、−ＯＲｄ’、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ’、−ＳＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｏ（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯ２（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＣＯＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＣＲｄ’（Ｎ−ＯＲｅ’）、ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
ただし、Ｃｙは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｂ’は、Ｒａ’、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
ただし、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃ’から独立に選択された基で場合によって置換されており；
Ｒｃ’は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３およびアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒｄ’およびＲｅ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合により置換されている）から独立に選択され、またはＲｄ’およびＲｅ’は、それらが結合している原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
Ｒｆ’およびＲｇ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキルから独立に選択され、またはＲｆ’およびＲｇ’は、それらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
Ｒｈ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルまたは−ＳＯ２Ｒｉ’からなる群から選択され；
ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されており；
Ｒｉ’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されており；
Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｈ’および−５−テトラゾリルからなる群から選択され；
ｍは、１から２の整数であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される］
の化合物およびその鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩である。
【０３００】
好ましくは、Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’である。
【０３０１】
好ましくは、Ｒ２４は、−ＣＨ２−Ａｒ２−Ａｒ１であり、Ｒ２５は、水素である。
【０３０２】
上記の化合物ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、およびＩＶｄにおいて、Ｘが、−ＯＨまたは医薬品として許容されるその塩以外である場合、Ｘは、好ましくは、インビボでＸが−ＯＨまたはその塩である化合物に転化する（例えば、加水分解、代謝など）置換基である。したがって、適当なＸ基は、一例としてエステルを含むインビボで加水分解または別の方法でヒドロキシル基またはその塩に転化する医薬品として許容されると認められる任意の技術品である（Ｘは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシなどである）。
【０３０３】
特に別の定義がなければ、上記化合物中のＲ３およびＲ１５は、以下の基での置換により生ずるすべての可能な異性体から好ましくは選択される：
４−メチルベンジル、
４−ヒドロキシベンジル、
４−メトキシベンジル、
４−ｔ−ブトキシベンジル、
４−ベンジルオキシベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−］ベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−クロロベンジル、
４−［ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−カルボキシベンジル、
４−［ＣｂｚＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−］ベンジル、
３−ヒドロキシ−４−（φ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、
４−［ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
ベンジル、
４−［２’−カルボキシルフェノキシ−］ベンジル、
４−［φ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−カルボキシベンジル、
４−ヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンジル、
４−［２’−カルボキシフェニル−］ベンジル、
φ−ＣＨ２Ｃｌ２−、
４−ニトロベンジル、
２−カルボキシベンジル、
４−［ジベンジルアミノ］−ベンジル、
４−［（１’−シクロプロピルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−カルボキシベンジル、
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２φ）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
イソブチル、
メチル、
４−［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
−ＣＨ２−（３−インドリル）、
ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
ＢｏｃＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
ＨＯＯＣＣＨ２−、
ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−、
Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４−、
イソプロピル、
（１−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−チオフェニル）−ＣＨ２−、
（φ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
シクロヘキシル−ＣＨ２−、
ベンジルオキシ−ＣＨ２−、
ＨＯＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−ベンジル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
２−ピリジル−ＣＨ２−、
３−ピリジル−ＣＨ２−、
４−ピリジル−ＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−メチル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
Ｎ−ベンジルピペリド−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−（フェニル−カルボニル）ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｈ３ＣＳＣＨ２ＣＨ２−、
１−Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ベンジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
アリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−（３−Ｎ−メチルイミダゾリル）−ＣＨ２−、
４−イミダゾリル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ベンジル）２Ｎ−］−ベンジル、
４−アミノベンジル、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
φ−ＣＨ＝、
２−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
３−メチルチエン−２−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−ピロリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−フラニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルフェニル−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
４−［シクロペンチルアセチルエニル］−ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピロリジン−２−イル）］−ベンジル−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
イミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
６−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−［２’−カルボキシメチルフェニル］−ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４φ、
４−［φ（ＣＨ２）４Ｏ−］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−φ−４’φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−４’−ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４’−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＮＨ２）−シクロヘキシル］−ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（５−メトキシインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（１−メチルインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（−ＳＯ２（ＣＨ３）−φ）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−フルオロフェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−４−フルオロフェニル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣＨ３］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（３−ヒドロキシフェニル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４’−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨ−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−フェニル−オキサゾール−２−イル）、
３−アミノベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）−φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−φ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ジメチルアミノフェニル、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３−フェニル］、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−ピリジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［ジメチルアミノフェニル］、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−メトキシフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−クロロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−２−ピリジル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−ピリジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ＳＯ２−４−メチルフェニル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、
４−［４’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［３’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロインドール−２−イル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−２−イル）］ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１’−（４’−ピリミジニル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピペリジニル）ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピペリジニル）］ベンジル−、
−ＣＨ２−３−（１，２，４−トリアゾリル）、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−４−（３’−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（φ）ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジニル］ベンジル、
４−［ジ−ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ジ−イソ−プロピルアミノ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル）］ベンジル、
４−［−Ｏ−（３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）ＣＨ２シクロヘキシル］ベンジル、
ｐ−［ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ホモピペリジニル）ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ベンジル）２］ベンジル、
−ＣＨ２−２−チアゾリル、
３−ヒドロキシベンジル、
４［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）（ＣＨ２）４ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−１’−イル）ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１’−（４’−メチル）−ピペラジニル］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨ−Ｂｏｃ、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ベンジル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（４’−シアノフェニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−５’−フルオロインドール−２−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）２−１−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２φ）−ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３］ベンジル、
３−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−２’−イル］ベンジル、
４−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）３−Ｎ−モルホリノ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−インドール−３’−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−２’−（４’，５’−ジヒドロ）イミダゾリル］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｌ−２’−ピロリジニル−Ｎ−ＳＯ２−４’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−アミノベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシピロール−２−イル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル）］ベンジル、
３−メトキシベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−３’−イル］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−（４’−ＣＨ３−φ−ＳＯ２）−Ｌ−ピロリジン−２’−イル）］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
４−［（１’−Ｃｂｚ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［（４’−（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−）フェニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−メチルピペリジン−４’−イル−］ベンジル、
４−（ジメチルアミノ）ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’−Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
３−［ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ２−Ｏ−ベンジル）−ＮＨ−］ベンジル、
［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−ベンジルベンジル、
２−ヒドロキシエチル、
４−［（Ｅｔ）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ペルヒドロインドリン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ペルヒドロインドリン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−３−メチルブチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［Ｎ−ビニルスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［２−（２−アザビシクロ［３．２．２］オクタン−２−イル）エチル−Ｏ−］ベンジル、
４−［４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（φＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＥｔＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（φＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
３−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［ピペリジン−２’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４［（３’−Ｂｏｃ−チアゾリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＣＨ３−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＢｏｃＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ピリジン−４’−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（Ｎ，Ｎ−ジ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ］ベンジル、
４−［（１−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（ＢｏｃＨＮ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−４’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３Ｎ（Ｂｏｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（アミノメチル）ベンジル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（Ｈ２Ｎ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（１’，４’−ジ（Ｂｏｃ）ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（Ｎ−トルエンスルホニルピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−（ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ブチル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［（１’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’−ジヒドロインドリン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＣＨ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−２’−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［（ピラジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ２）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（２’−ホルミル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
Ｎ−Ｃｂｚ−ＮＨＣＨ２−、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−３’−イル］−ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンジル、
４−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（１−トルエンスルホニルイミダゾール−４−イル）メチル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−トリフルオロメチルベンジル、
４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）ベンジル、
４−［（１’−メトキシカルボニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）−Ｏ］ベンジル、
４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−（Ｎ−トルエンスルホニルアミノ）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（４’−ピペリジニル）］ベンジル、
４−［（２’−トリフルオロメチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２’−メチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−１’−イル］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−ニトロ−４−（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−）ベンジル、
（２−ベンゾオキサゾリノン−６−イル）メチル−、
（２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル）メチル−、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）−、
（ピリジン−４−イル）メチル−、
４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
ｐ−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル）−ベンジル、
３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−｛［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｓ）］２Ｎ−｝ベンジル、
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル−、
４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−］ベンジル、
４−（イミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
１−Ｎ−ベンジル−イミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
３，４−ジオキシエチレンベンジル（すなわち、３，４−エチレンジオキシベンジル）、
３，４−ジオキシメチレンベンジル（すなわち、３，４−メチレンジオキシベンジル）、
４−［−Ｎ（ＳＯ２）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−（３’−ホルミルイミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
［２’−［４”−ヒドロキシ−４”−（３’’’−メトキシチエン−２’’’−イル）ピペリジン−２”−イル］エトキシ］ベンジル、および
ｐ−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
【０３０４】
好ましくは、上記化合物中のＲ５は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ５は、４−メチルフェニル、メチル、ベンジル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル．、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、イソプロピル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、フェネチル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、２−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−［Ｈ２ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、および１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０３０５】
好ましくは、上記化合物中のＲ１３は、水素またはＣ１〜６アルキル、より好ましくは、水素またはＣ１〜３アルキル、さらにより好ましくは水素またはメチルから選択される。
【０３０６】
好ましい実施形態において、上記化合物中のＲ１４は、好ましくは水素であり、Ｒ１５は、好ましくはＣ１〜１０アルキルまたはＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（アルキルは、フェニルおよびＲｘから選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、Ｃｙは、Ｒｙから独立に選択された１〜４個の置換基で場合により置換されている）であるか、またはＲ１４とＲ１５ならびにそれらが結合している炭素とが、一緒になって３〜７員の単環もしくは二環の炭素のみの環を形成している。Ｒ１５のために、Ｃｙは、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルである。好ましい実施形態において、Ｒ１５は、フェニル−Ｃ１〜３アルキルであり、ここでフェニルは、Ｒｙから選択される１個または２個の基で場合により置換されている。Ｒ１４およびＲ１５に対するさらなる好ましい実施形態は、全体として参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願公開第ＷＯ９８／５３８１４号に開示されている。
【０３０７】
上記化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１６は、置換アミノであり、Ｒ１７および／またはＲ２０は、水素であり、Ｒ１８および／またはＲ２１は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。
【０３０８】
好ましい実施形態において、上記化合物中のＲ２３は、水素である。好ましくは、上記化合物中のＲ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜１０アルキルであり、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２５は、水素である。より好ましくは、Ｒ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜３アルキルであり、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の基で場合により置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ２４は、−ＣＨ２−Ａｒ２−Ａｒ１であり、Ｒ２５は、水素である。さらなる好ましい実施形態は、全体として参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願公開第ＷＯ９８／５３８１７号に開示されている。
【０３０９】
好ましくは、Ｒ３およびＲ３’、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ２４およびＲ２５は、Ｌ−アミノ酸またはその他の同様に構成された出発材料から誘導される。別法では、ラセミ混合物を使用することができる。
【０３１０】
好ましい化合物としては、下の表に示されているものが挙げられる：
【０３１１】
【表２】
2007531735.tif 000059
【０３１２】
【表３−１】
2007531735.tif 000060
【０３１３】
【表３−２】
2007531735.tif 000061
【０３１４】
【表３−３】
2007531735.tif 000062
【０３１５】
【表３−４】
2007531735.tif 000063
【０３１６】
【表３−５】
2007531735.tif 000064
【０３１７】
【表４】
2007531735.tif 000065
【０３１８】
したがって、以下が、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの好ましい化合物である。
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−［Ｎ−（１−Ｎ’−メチルピラゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジルスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，４−６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−ベンジルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（１−メチルピラゾール）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（６−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フランメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（１−プロピルブチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（イソプロポキシ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３メチルブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（２−トリル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）−６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−メトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ピリジル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（ｏ−トリル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチル−アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エト−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニルアラニンエチルエステル、
および医薬品として許容されるそれらの塩。
【０３１９】
上記の化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物、これらの化合物を調製するための手順および反応条件についてのさらなる説明は、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第０９／４８９３７７号（２０００年１月２１日出願、米国特許第６，４９２，３７２号として発行）に記載されている。
【０３２０】
上記の化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物、これらの化合物を調製するための手順および反応条件についてのさらなる説明は、また、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００３／０１３９４０２号、米国特許出願第０９／４８９３７７号の分割出願に記載されている。
【０３２１】
定義
化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物を含む組成物、および化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物についての本発明の方法について記載する場合に、以下の用語は、別段の指摘がない限り、以下の意味を有する。
【０３２２】
本明細書で用いられる「アルキル」とは、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどにより例示される。
【０３２３】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する１〜１０個の炭素原子のアルキル基を指す。
【０３２４】
「アルコキシ」は、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む「アルキル−Ｏ−」基を指す。
【０３２５】
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル−Ｏ−」基を指す。
【０３２６】
「アルケノキシ」は、「アルケニル−Ｏ−」基を指す。
【０３２７】
「置換アルケノキシ」は、「置換アルケニル−Ｏ−」基を指す。
【０３２８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義されているものである。
【０３２９】
「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３３０】
「チオカルボニルアミノ」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３３１】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３３２】
「オキシスルホニル」は、アルキル−ＳＯ２Ｏ−、置換アルキル−ＳＯ２Ｏ−、アルケニル−ＳＯ２Ｏ−、置換アルケニル−ＳＯ２Ｏ−、アルキニル−ＳＯ２Ｏ−、置換アルキニル−ＳＯ２Ｏ−、アリール−ＳＯ２Ｏ−、置換アリール−ＳＯ２Ｏ−、シクロアルキル−ＳＯ２Ｏ−、置換シクロアルキル−ＳＯ２Ｏ−、ヘテロアリール−ＳＯ２Ｏ−、置換ヘテロアリール−ＳＯ２Ｏ−、複素環−ＳＯ２Ｏ−、および置換複素環−ＳＯ２Ｏ−基を指し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３３３】
「アルケニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。
【０３３４】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルケニル基／置換アルケニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有するアルケニル基を指す。
【０３３５】
「アルキニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指す。
【０３３６】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキニル基／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有するアルキニル基を指す。
【０３３７】
「アミジノ」は、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）−基を指し、「アルキルアミジノ」は、１〜３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルＨＮＣ（＝ＮＨ）−）を指す。
【０３３８】
「チオアミジノ」は、ＲＳＣ（＝ＮＨ）−を指し、ただし、Ｒは、水素またはアルキルである。
【０３３９】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【０３４０】
「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒ基は、両方のＲ基が水素ではないという条件で、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環からなる群から選択され、または２つのＲ基は、窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成することができる。
【０３４１】
「アミノアシル」は、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３４２】
「アミノスルホニル」は、−ＮＲＳＯ２アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２アルケニル、−ＮＲＳＯ２置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２アルキニル、−ＮＲＳＯ２置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２アリール、−ＮＲＳＯ２置換アリール、−ＮＲＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２複素環、および−ＮＲＳＯ２置換複素環を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３４３】
「アミノカルボニルオキシ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３４４】
「アミノスルホニルオキシ」は、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アルケニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アルキニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−複素環、および−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３４５】
「オキシカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３４６】
「オキシチオカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３４７】
「オキシスルホニルアミノ」は、−ＯＳＯ２ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＮＲＲ、−ＯＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−複素環、および−ＯＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３４８】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３４９】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３５０】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−複素環、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３５１】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えばフェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基を指し、縮合環は、芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イルなど）。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０３５２】
置換アリールは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリール基を指す。
【０３５３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、例としては、フェノキシ、ナフトキシなどを含む。
【０３５４】
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
【０３５５】
「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基を指す。
【０３５６】
「置換アリールオキシアリール」は、アリール環のいずれかまたは両方が、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリールオキシアリール基を指す。
【０３５７】
「シクロアルキル」は、単環を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルキル基を指し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。この定義から除外されるものは、多重環アルキル基、例えばアダマンタニルなどである。
【０３５８】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の芳香族ではない不飽和を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルケニル基を指す。
【０３５９】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、好ましくは３〜８個の炭素原子からなるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であって、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する。
【０３６０】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【０３６１】
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
【０３６２】
「シクロアルケノキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニル基を指す。
【０３６３】
「置換シクロアルケノキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルケニル基を指す。
【０３６４】
「グアニジノ」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、さらにここでアミノ基の１つは、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３６５】
「グアニジノスルホン」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０３６６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【０３６７】
「ヘテロアリール」は、２〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子からなる芳香族炭素環を指し、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、その環または酸化物中にある。上記へテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。さらに、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されていてもよく、すなわち、ピリジンＮ−オキシドまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾールなどを形成していてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾリルおよび１，１−ジオキソー１，２，５−チアジアゾリルが挙げられる。「ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリール」という表現は、ヘテロアリール環中に、２個の、２個だけの窒素原子を有しており、場合によってヘテロアリール環中に酸素または硫黄等の他のヘテロ原子を１個または２個含有するヘテロアリール基を指す。
【０３６８】
「置換ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているヘテロアリール基を指す。
【０３６９】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を指す。
【０３７０】
「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子のある単環または多重縮合環（縮合環系において１個または複数の環は、アリールまたはヘテロアリールであり得る）を有する飽和または不飽和の基を指す。
【０３７１】
「置換複素環」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されている複素環基を指す。
【０３７２】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７３】
「複素環オキシ」は、−Ｏ−複素環基を指し、「置換複素環オキシ」は、−Ｏ−置換複素環基を指す。
【０３７４】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０３７５】
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０３７６】
「置換チオアルキル」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【０３７７】
「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指す。
【０３７８】
「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指す。
【０３７９】
「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基を指し、「置換チオアリール」は、−Ｓ−置換アリール基を指す。
【０３８０】
「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、「置換チオヘテロアリール」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指す。
【０３８１】
「チオ複素環」は、−Ｓ−複素環基を指し、「置換チオ複素環」は、−Ｓ−置換複素環基を指す。
【０３８２】
「場合によって置換されている」は、当該基が非置換であってもよくまたは当該基が置換されていてもよいことを意味する。
【０３８３】
化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物についての化合物調製
化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物は、米国特許第６，４９２，３７２号および米国特許出願公開第２００３／０１３９４０２号に記載されている以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手できる出発材料から調製することができる。当然のことながら、典型的または好ましい作業条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特に明記しない限り他の作業条件も使用することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変動し得るが、かかる条件は、当業者により、所定の最適化手順によって決定することができる。
【０３８４】
化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物
別の態様において、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および脊椎関節症からなる群から選択される疾患の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物である。
【０３８５】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＶＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０３８６】
【化３２】
2007531735.tif 000066
（式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される）
および医薬品として許容されるその塩。
【０３８７】
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成している。
【０３８８】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＶＩＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０３８９】
【化３３】
2007531735.tif 000067
（式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２の整数であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成している）
および医薬品として許容されるその塩。
【０３９０】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＩＸによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０３９１】
【化３４】
2007531735.tif 000068
（式中、各Ｘは、独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、ゼロまたは１であり；
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ’（Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される）であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成している）
および医薬品として許容されるその塩。
【０３９２】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式Ｘによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０３９３】
【化３５】
2007531735.tif 000069
（式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
Ｒ２は、低級アルキニルである）
および医薬品として許容されるその塩。
【０３９４】
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成しており、Ｒ２は、プロパルギルである。
【０３９５】
別の態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０３９６】
【化３６】
2007531735.tif 000070
（式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２の整数であり；
Ｒ２は、低級アルキルであり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成している）
および医薬品として許容されるその塩。
【０３９７】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０３９８】
【化３７】
2007531735.tif 000071
（式中、各Ｘは、独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成している）
および医薬品として許容されるその塩。
【０３９９】
本発明の範囲内のＮ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシ−フェニルアラニン化合物としては、以下の表５に示すものが含まれる：
【０４００】
【表５】
2007531735.tif 000072
【０４０１】
本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の化合物が挙げられる。以下で使用されているように、これらの化合物は、フェニルアラニン誘導体に基づいて命名されているが、別法では、これらの化合物は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−ピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン誘導体または２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ｐ−カルバモイルオキシ−フェニル）プロピオン酸誘導体に基づいて命名することもできたであろう。
【０４０２】
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
および医薬品として許容されるそれらの塩。
【０４０３】
好ましくは、該化合物は、下記の化学式ＸＩＩＩの化合物である：
【０４０４】
【化３８】
2007531735.tif 000073
【０４０５】
別の実施形態において、好ましくは、該化合物は、下記の化学式ＸＩＶの化合物である：
【０４０６】
【化３９】
2007531735.tif 000074
【０４０７】
化学式ＶＩＩ〜ＸＩＶの化合物の化合物調製
化学式ＶＩＩ〜ＸＩＶの化合物は、下記の実施例に示されている方法および手順を用いて容易に入手できる出発材料から調製することができる。これらの方法および手順は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−ピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン化合物に対する具体的な反応手順の要点を述べている。これらの実施例および方法に示されていない本発明の範囲内の化合物は、市販の、または当技術分野でよく知られている出発材料の適切な代替により容易に調製することができる。
【０４０８】
本発明の化合物を調製するためのその他の手順および反応条件は、以下で示す実施例の中で説明する。さらに、本発明のいくつかの態様において有用な化合物を調製するためのその他の手順は、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれている２００２年１２月１０日に発行された米国特許第６，４９２，３７２号に開示されている。
【０４０９】
化学式ＶＩＩ〜ＸＩＶの化合物の、これら化合物を調製するための手順、および反応条件についてのさらなる説明は、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００４／０１３８２４３号に記載されている。
【０４１０】
化学式ＸＶ〜ＸＸの化合物
別の態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＶによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０４１１】
【化４０】
2007531735.tif 000075
（式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される）
および医薬品として許容されるその塩。
【０４１２】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＶＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０４１３】
【化４１】
2007531735.tif 000076
（式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２の整数であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される）
および医薬品として許容されるその塩。
【０４１４】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＶＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０４１５】
【化４２】
2007531735.tif 000077
（式中、各Ｘは、独立にフルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ’（Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される）
および医薬品として許容されるその塩。
【０４１６】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＶＩＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０４１７】
【化４３】
2007531735.tif 000078
（式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、低級アルキニルである）
および医薬品として許容されるその塩。
【０４１８】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＩＸによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０４１９】
【化４４】
2007531735.tif 000079
（式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２の整数であり；
Ｒ２は、低級アルキルである）
および医薬品として許容されるその塩。
【０４２０】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＸによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０４２１】
【化４５】
2007531735.tif 000080
（式中、各Ｘは、独立にフルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキルである）
および医薬品として許容されるその塩。
【０４２２】
Ｒ２は、化学式ＸＶＩＩＩ〜ＸＸのいずれにおいても好ましくはプロパルギルである。
【０４２３】
本発明の範囲内のＮ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン化合物としては、以下の表６に示すものが含まれる：
【０４２４】
【表６】
2007531735.tif 000081
【０４２５】
本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下のものが挙げられる。以下で使用されているように、これらの化合物は、プロピオン酸誘導体に基づいて命名されているが、別法では、これらの化合物は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン誘導体に基づいて命名することもできたであろう。
【０４２６】
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−｛（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）シクロプロピルメチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アリルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−ブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−（２−トリフルオロエチル）−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
および医薬品として許容されるそれらの塩。
【０４２７】
化学式ＸＶ〜ＸＸの化合物は、下記の実施例に示されている方法および手順を用いて容易に入手できる出発材料から調製することができる。これらの方法および手順は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−ピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン化合物に対する具体的な反応手順の要点を述べている。これらの実施例および方法に示されていない本発明の範囲内の化合物は、市販の、または当技術分野でよく知られている出発材料の適切な代替により容易に調製することができる。
【０４２８】
本発明の化合物を調製するためのその他の手順および反応条件は、以下で示す実施例の中で説明する。さらに、本発明のいくつかの態様において有用な化合物を調製するためのその他の手順は、２００２年１２月１０日に発行された米国特許第６，４９２，３７２号に開示されており、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０４２９】
化学式ＸＶ〜ＸＸの化合物の、これら化合物を調製するための手順、および反応条件についてのさらなる説明は、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００４／０１４２９５４号に記載されている。
【０４３０】
化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物、化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物を含む組成物、および化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物についての本発明の方法について記載する場合に、以下の用語は、別段の指摘がない限り、以下の意味を有する。
【０４３１】
定義
本明細書で用いられる「低級アルキル」とは、１〜５個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指し、直鎖および枝分かれ鎖のアルキル基を含む。この用語は、メチル、エチル、イソプロピル，ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基により例示される。
【０４３２】
「低級アルキレン」という用語は、１〜４個の炭素原子の二価のアルキレン基を指し、直鎖および枝分かれ鎖のアルキレン基を含む。この用語は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【０４３３】
「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を好ましくは有しており、少なくとも１箇所のアルキニル不飽和（すなわち、−Ｃ≡Ｃ）を有するアルキニル基を指す。個の用語は、アセチル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、３−ブチニル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ３）などの基により例示される。
【０４３４】
「プロパルギル」は、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ基を指す。
【０４３５】
「低級シクロアルキル」という用語は、単一の環式環を有する３〜６個の炭素原子の環状アルキル基を指し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０４３６】
「低級アルキレンシクロアルキル」という用語は、本明細書で定義される低級アルキレン−低級シクロアルキルを指す。かかる基は、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２−シクロプロピル）、エチレンシクロプロピルなどにより例示される。
【０４３７】
化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物
別の態様において、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、宿主対移植片病、または脊椎関節症の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用できる化合物は、以下の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物である。好ましくは、化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物は、炎症性腸疾患の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる。
【０４３８】
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＸＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
【０４３９】
【化４６】
2007531735.tif 000082
［式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する前記アルキレン、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する置換前記アルキレン、ヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、２個から４個の原子を有す前記ヘテロアルキレン、ならびにヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアルキレン鎖中に２個から４個の原子を有する置換前記ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、またはＲ３は、Ｒ２と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル複素環または置換複素環の縮合環を形成することができ；
Ｒ４は、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｘおよび＝ＣＨ−Ｘからなる群から選択され、ただし、Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシ複素環、カルボキシ−置換複素環およびヒドロキシル（ただし、Ｒ４が、＝ＣＨ−Ｘであるときは（Ｈ）は前記式から除去されてＸはヒドロキシルではない）からなる群から選択され；
Ｗは、酸素または硫黄である］
および医薬品として許容されるその塩。
【０４４０】
別の実施形態において、化学式ＸＸＩの化合物は、また、インビボで上記の化学式ＸＸＩの化合物に転化（すなわち、加水分解、代謝など）するプロドラッグとして提供され得る。かかる実施形態の好ましい例において、化学式ＸＸＩの化合物中のカルボン酸は、インビボでカルボン酸（その塩も含む）に転化する基に変性される。特に好ましい実施形態において、かかるプロドラッグは、化学式ＸＸＩａ：
【０４４１】
【化４７】
2007531735.tif 000083
［式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する前記アルキレン、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する置換前記アルキレン、ヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、２個から４個の原子を有す前記ヘテロアルキレン、ならびにヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアルキレン鎖中に２個から４個の原子を有する置換前記ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、またはＲ３は、Ｒ２と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル複素環または置換複素環の縮合環を形成することができ；
Ｒ４は、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｘおよび＝ＣＨ−Ｘからなる群から選択され、ただし、Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシ複素環、カルボキシ−置換複素環およびヒドロキシル（ただし、Ｒ４が、＝ＣＨ−Ｘであるときは（Ｈ）は前記式から除去されてＸはヒドロキシルではない）からなる群から選択され；
Ｒ５は、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、−ＮＨＯＹ（Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである）および−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＹ’（Ｙ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、ｐは、１から８の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、酸素または硫黄である］
の化合物および医薬品として許容されるその塩によって表され；
ただし、
（ａ）Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がベンジルであるとき、Ｒ５は、エチルではなく；
（ｂ）Ｒ１が３，４−ジクロロベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンジルであるとき、Ｒ５は、メチルではなく；
（ｃ）Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−ヒドロキシベンジルであるとき、Ｒ５は、イソプロピルまたはｔ−ブチルではなく；
（ｄ）Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がｔ−ブチルであるとき、Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは４−（４−ニトロフェノキシ−カルボニルオキシ）ベンジルではなく；
（ｅ）Ｒ１が４−シアノベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−ヒドロキシベンジルであるとき、Ｒ５は、ｔ−ブチルではなく；
（ｆ）Ｒ１がベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ２が−ＮＨＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がｔ−ブチルであるとき、Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）ベンジルではないことを条件とする。
【０４４２】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、式：
【０４４３】
【化４８】
2007531735.tif 000084
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロおよびニトロからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮである）
を有する基である。
【０４４４】
好ましくは、Ｚは、ＣＨである。
【０４４５】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７の１つは、水素であり、他は、水素、メチル、メトキシ、アミノ、クロロ、フルオロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、あるいはＲ６およびＲ７は、両方共クロロである。
【０４４６】
特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、ベンジル、４−アミノベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−シアノベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、（ピルジン−３−イル）メチルなどからなる群から選択される。
【０４４７】
好ましくは、Ｒ２は、アルキレン鎖中に２個または３個の炭素原子を有するアルキレン、アルキレン鎖中に２個または３個の炭素原子を有する置換アルキレン、１個または２個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアルキレン鎖中に２個または３個の原子を有するヘテロアルキレン、およびヘテロアルキレン鎖中に、１個または２個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１個のへテロ原子を含有し、ヘテロアルキレン鎖中に２個または３個の原子を有する置換へテロアルキレンからなる群から選択される。
【０４４８】
特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−ＮＨＣＨ２−からなる群から選択される。したがって、Ｒ２は、窒素含有環構造の他の原子と結合したとき、２−ピロリジノン、３−オキソチオモルホリン、３−オキソモルホリンまたは２−イミダゾリジノン環を好ましくは形成する。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｒ２と結合して５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン環を形成する。
【０４４９】
好ましくは、上記の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物において、Ｒ３は、水素であるかまたはそれはＲ２と結合して５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン環を形成する。より好ましくは、Ｒ３は、水素である。
【０４５０】
Ｒ４は、以下の基で置換することによって生じるすべての可能な異性体から好ましくは選択される：
４−メチルベンジル、
４−ヒドロキシベンジル、
４−メトキシベンジル、
４−ｔ−ブトキシベンジル、
４−ベンジルオキシベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−］ベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−クロロベンジル、
４−［ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−カルボキシベンジル、
４−［ＣｂｚＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−］ベンジル、
３−ヒドロキシ−４−（φ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、
４−［ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
ベンジル、
４−［２’−カルボキシルフェノキシ−］ベンジル、
４−［φ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−カルボキシベンジル、
４−ヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンジル、
４−［２’−カルボキシフェニル−］ベンジル、
φ−ＣＨ２Ｃｌ２−、
４−ニトロベンジル、
２−カルボキシベンジル、
４−［ジベンジルアミノ］−ベンジル、
４−［（１’−シクロプロピルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−カルボキシベンジル、
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２φ）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
イソブチル、
メチル、
４−［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
−ＣＨ２−（３−インドリル）、
ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
ＢｏｃＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
ＨＯＯＣＣＨ２−、
ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−、
Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４−、
イソプロピル、
（１−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−チオフェニル）−ＣＨ２−、
（φ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
シクロヘキシル−ＣＨ２−、
ベンジルオキシ−ＣＨ２−、
ＨＯＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−ベンジル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
２−ピリジル−ＣＨ２−、
３−ピリジル−ＣＨ２−、
４−ピリジル−ＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−メチル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
Ｎ−ベンジルピペリド−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−（フェニル−カルボニル）ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｈ３ＣＳＣＨ２ＣＨ２−、
１−Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ベンジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
アリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−（３−Ｎ−メチルイミダゾリル）−ＣＨ２−、
４−イミダゾリル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ベンジル）２Ｎ−］−ベンジル、
４−アミノベンジル、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
φ−ＣＨ＝、
２−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
３−メチルチエン−２−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−ピロリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−フラニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルフェニル−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
４−［シクロペンチルアセチルエニル］−ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピロリジン−２−イル）］−ベンジル−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
イミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
６−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−［２’−カルボキシメチルフェニル］−ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４φ、
４−［φ（ＣＨ２）４Ｏ−］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−φ−４’φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−４’−ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４’−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＮＨ２）−シクロヘキシル］−ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（５−メトキシインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（１−メチルインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（−ＳＯ２（ＣＨ３）−φ）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−フルオロフェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−４−フルオロフェニル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣＨ３］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（３−ヒドロキシフェニル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４’−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨ−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−フェニル−オキサゾール−２−イル）、
３−アミノベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）−φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−φ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ジメチルアミノフェニル、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３−フェニル］、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−ピリジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［ジメチルアミノフェニル］、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−メトキシフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−クロロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−２−ピリジル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−ピリジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ＳＯ２−４−メチルフェニル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、
４−［４’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［３’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロインドール−２−イル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−２−イル）］ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１’−（４’−ピリミジニル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピペリジニル）ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピペリジニル）］ベンジル−、
−ＣＨ２−３−（１，２，４−トリアゾリル）、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−４−（３’−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（φ）ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジニル］ベンジル、
４−［ジ−ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ジ−イソ−プロピルアミノ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル）］ベンジル、
４−［−Ｏ−（３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）ＣＨ２シクロヘキシル］ベンジル、
ｐ−［ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ホモピペリジニル）ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ベンジル）２］ベンジル、
−ＣＨ２−２−チアゾリル、
３−ヒドロキシベンジル、
４［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）（ＣＨ２）４ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−１’−イル）ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１’−（４’−メチル）−ピペラジニル］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨ−Ｂｏｃ、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ベンジル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（４’−シアノフェニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−５’−フルオロインドール−２−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）２−１−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２φ）−ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３］ベンジル、
３−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−２’−イル］ベンジル、
４−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）３−Ｎ−モルホリノ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−インドール−３’−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−２’−（４’，５’−ジヒドロ）イミダゾリル］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｌ−２’−ピロリジニル−Ｎ−ＳＯ２−４’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−アミノベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシピロール−２−イル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル）］ベンジル、
３−メトキシベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−３’−イル］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−（４’−ＣＨ３−φ−ＳＯ２）−Ｌ−ピロリジン−２’−イル）］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
４−［（１’−Ｃｂｚ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［（４’−（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−）フェニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−メチルピペリジン−４’−イル−］ベンジル、
４−（ジメチルアミノ）ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’−Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
３−［ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ２−Ｏ−ベンジル）−ＮＨ−］ベンジル、
［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−ベンジルベンジル、
２−ヒドロキシエチル、
４−［（Ｅｔ）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ペルヒドロインドリン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ペルヒドロインドリン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−３−メチルブチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［Ｎ−ビニルスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［２−（２−アザビシクロ［３．２．２］オクタン−２−イル）エチル−Ｏ−］ベンジル、
４−［４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（φＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＥｔＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（φＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
３−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［ピペリジン−２’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４［（３’−Ｂｏｃ−チアゾリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＣＨ３−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＢｏｃＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ピリジン−４’−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（Ｎ，Ｎ−ジ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ］ベンジル、
４−［（１−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（ＢｏｃＨＮ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−４’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３Ｎ（Ｂｏｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（アミノメチル）ベンジル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（Ｈ２Ｎ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（１’，４’−ジ（Ｂｏｃ）ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（Ｎ−トルエンスルホニルピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−（ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ブチル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［（１’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’−ジヒドロインドリン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＣＨ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−２’−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［（ピラジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ２）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（２’−ホルミル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
Ｎ−Ｃｂｚ−ＮＨＣＨ２−、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−３’−イル］−ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンジル、
４−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（１−トルエンスルホニルイミジゾール−４−イル）メチル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−トリフルオロメチルベンジル、
４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）ベンジル、
４−［（１’−メトキシカルボニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）−Ｏ］ベンジル、
４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−（Ｎ−トルエンスルホニルアミノ）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（４’−ピペリジニル）］ベンジル、
４−［（２’−トリフルオロメチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２’−メチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−１’−イル］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−ニトロ−４−（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−）ベンジル、
（２−ベンゾオキサゾリノン−６−イル）メチル−、
（２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル）メチル−、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）−、
（ピリジン−４−イル）メチル−、
４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
ｐ−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル）−ベンジル、
３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−｛［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｓ）］２Ｎ−｝ベンジル、
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル−、
４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−］ベンジル、
４−（イミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
１−Ｎ−ベンジル−イミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
３，４−ジオキシエチレンベンジル、
３，４−ジオキシメチレンベンジル、
４−［−Ｎ（ＳＯ２）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−（３’−ホルミルイミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
［２’−［４”−ヒドロキシ−４”−（３’’’−メトキシチエン−２’’’−イル）ピペリジン−２”−イル］エトキシ］ベンジル、および
ｐ−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
【０４５１】
好ましい実施形態において、Ｒ４は、以下の基で置換することによって生じるすべての可能な異性体から好ましくは選択される：
ベンジル、
４−アミノベンジル、
４−ヒドロキシベンジル、
４−ニトロベンジル、
３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル、
４−（フェニルＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、
４−（ピリジン−４−イルＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｃｂｚ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル）］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−クロロ−４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、および
５−（３−Ｎ−ベンジル）イミダゾリル−ＣＨ２−。
【０４５２】
化学式ＸＸＩａの化合物において、Ｒ５は、好ましくは、２，４−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イル（３，４−エノール）、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペントキシ、ネオ−ペントキシ、２−α−イソプロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、２−β−イソプロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、−ＮＨ２、ベンジルオキシ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−アダマンチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２−ｐ−ＣＨ３−φ、−ＮＨＯＲ８（Ｒ８は、水素、メチル、イソプロピルまたはベンジルである）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｏ−コレスト−５−エン−３−β−イル、−ＯＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９（ｚは、１または２であり、Ｒ９は、ピリジ−３−イル、Ｎ−メチルピリジル、およびＮ−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジ−３−イル、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（Ｒ’は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒ”は、水素または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。
【０４５３】
上記の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物において、Ｗは、好ましくは酸素である。
【０４５４】
上記の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの範囲内の好ましい化合物としては、例として：
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジン
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジンメチルエステル
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジン
Ｎ−（ベンジル）−Ｄ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（４−ベンジル−３’−オキソモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−メチルピペリジン−４’−イルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−メチルピペラジン−４’−イルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−２−イミダゾリドン−５−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
および医薬品として許容されるその塩、ならびに上に列挙されている任意のエステル化合物であって１個のエステルが、メチルエステル、エチルエステル，ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル，ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓ−ブチルエステルおよびｔ−ブチルエステルからなる群から選択される別のエステルと交換されるものが挙げられる。
【０４５５】
上記の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの好ましい化合物としては、以下の表７、８、９および１０に示すものが挙げられる：
【０４５６】
【表７−１】
2007531735.tif 000085
【０４５７】
【表７−２】
2007531735.tif 000086
【０４５８】
【表７−３】
2007531735.tif 000087
【０４５９】
【表８】
2007531735.tif 000088
【０４６０】
【表９】
2007531735.tif 000089
【０４６１】
【表１０】
2007531735.tif 000090
【０４６２】
化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物は、下記の実施例に示されている方法および手順を用いて容易に入手できる出発材料から調製することができる。これらの方法および手順は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−ピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン化合物に対する具体的な反応手順の要点を述べている。これらの実施例および方法に示されていない本発明の範囲内の化合物は、市販の、または当技術分野でよく知られている出発材料の適切な代替により容易に調製することができる。
【０４６３】
本発明の化合物を調製するためのその他の手順および反応条件は、以下で示す実施例の中で説明する。さらに、本発明のいくつかの態様において有用な化合物を調製するためのその他の手順は、２０００年７月２７日に発行された国際特許出願公開第ＷＯ００／４３４１３号に開示されており、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０４６４】
化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物、化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物を含む組成物、および化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物についての本発明の方法について記載する場合に、以下の用語は、別段の指摘がない限り、以下の意味を有する。
【０４６５】
定義
本明細書で用いられる「アルキル」とは、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどにより例示される。
【０４６６】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する１〜１０個の炭素原子のアルキル基を指す。
【０４６７】
「アルキレン」は、式−（ＣＨ２）ｎ−であって、ｎが１〜１０の範囲の整数である二価の炭化水素ラジカルを指す。実例として、アルキレンという用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを含む。
【０４６８】
「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する好ましくは１〜１０個の炭素原子のアルキレン基を指す。
【０４６９】
「アルコキシ」は、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む「アルキル−Ｏ−」基を指す。
【０４７０】
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル−Ｏ−」基を指す。
【０４７１】
「アルコキシカルボニル」は、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を指す。
【０４７２】
「置換アルコキシカルボニル」は、「置換アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を指す。
【０４７３】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義されているものである。
【０４７４】
「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０４７５】
「チオカルボニルアミノ」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０４７６】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０４７７】
「アルケニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。
【０４７８】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルケニル基／置換アルケニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有するアルケニル基を指す。
【０４７９】
「アルキニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指す。
【０４８０】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキニル基／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルキニル基を指す。
【０４８１】
「アミジノ」は、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）−基を指し、「アルキルアミジノ」は、１〜３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキル−ＨＮＣ（＝ＮＨ）−など）を指す。
【０４８２】
「チオアミジノ」は、ＲＳＣ（＝ＮＨ）−（Ｒは、水素またはアルキルである）を指す。
【０４８３】
「アミノアシル」は、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０４８４】
「アミノカルボニルオキシ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０４８５】
「オキシカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０４８６】
「オキシチオカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０４８７】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０４８８】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０４８９】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えばフェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基を指し、縮合環は、芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イルなど）。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０４９０】
置換アリールは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリール基を指す。
【０４９１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、例としては、フェノキシ、ナフトキシなどを含む。
【０４９２】
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
【０４９３】
「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基を指す。
【０４９４】
「置換アリールオキシアリール」は、アリール環のいずれかまたは両方が、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリールオキシアリール基を指す。
【０４９５】
「４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン−３−カルボン酸」は、下式の化合物を指す。
【０４９６】
【化４９】
2007531735.tif 000091
【０４９７】
「シクロアルキル」は、単環を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルキル基を指し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。この定義から除外されるものは、多重環すなわち縮合環アルキル基、例えばアダマンタニルなどである。
【０４９８】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の芳香族ではない不飽和を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルケニル基を指す。
【０４９９】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、好ましくは３〜８個の炭素原子からなるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であって、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する。
【０５００】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【０５０１】
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
【０５０２】
「グアニジノ」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、さらにここでアミノ基の１つは、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０５０３】
「グアニジノスルホン」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
【０５０４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【０５０５】
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖中の炭素原子の１〜５個、好ましくは１〜３個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているアルキレン基を指す。例として、ヘテロアルキレンという用語には、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−などが含まれる。
【０５０６】
「置換ヘテロアルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有するヘテロアルキレン基を指す。
【０５０７】
「ヘテロアリール」は、環中の２〜１０個の炭素原子および１〜４個の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子からなる芳香族炭素環を指す。上記へテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリルおよびフリルが挙げられる。
【０５０８】
「置換ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているヘテロアリール基を指す。
【０５０９】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を指す。
【０５１０】
「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子のある単環または多重縮合環（縮合環系において１個または複数の環は、アリールまたはヘテロアリールであり得る）を有する飽和または不飽和の基を指す。
【０５１１】
「置換複素環」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されている複素環基を指す。
【０５１２】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１３】
「複素環オキシ」は、−Ｏ−複素環基を指し、「置換複素環オキシ」は、−Ｏ−置換複素環基を指す。
【０５１４】
「Ｌ−ピログルタミン酸」は、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を指す。
【０５１５】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０５１６】
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０５１７】
「置換チオアルキル」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【０５１８】
「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指す。
【０５１９】
「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指す。
【０５２０】
「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基を指し、「置換チオアリール」は、−Ｓ−置換アリール基を指す。
【０５２１】
「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、「置換チオヘテロアリール」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指す。
【０５２２】
「チオ複素環」は、−Ｓ−複素環基を指し、「置換チオ複素環」は、−Ｓ−置換複素環基を指す。
【０５２３】
化合物の医薬品処方
一般に、本発明の化合物は、これらの化合物に対して許容される任意の投与方法によって治療的に有効な量が投与される。該化合物は、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、腹腔内、大脳内、動脈内または病巣内の投与ルート）、局所、鼻腔内、局在型（例えば、外科的適用または外科的坐薬）、直腸および肺（例えば、エアロゾル、吸入または粉末）を含むがこれらには限定されない種々の投与方法によって投与されうる。それ故、これらの化合物は、注射可能な組成物および経口組成物の両方で有効である。該化合物は、点滴により連続的にまたは大量瞬時投与により投与することができる。好ましくは、該化合物は、非経口投与法により投与する。より好ましくは、該化合物は、静脈ルートで投与する。該組成物は、製薬技術分野でよく知られている方法により調製される。
【０５２４】
本発明の化合物すなわち活性成分の実際量は、多数の要因、例えば、疾患の重症度、すなわち、漸減させることが望ましいステロイド治療と関係する治療すべき状態または疾患、患者の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効能、投与のルートおよび形態、ならびにその他の要因に依存する。
【０５２５】
上記化合物の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物における、例えばＬＤ５０（個体群の５０％致死量）およびＥＤ５０（個体群の５０％治療有効量）を測定する標準的製薬手順により決定することができる。毒性作用と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表される。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。
【０５２６】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに使用する用量範囲の処方に使用することができる。上記化合物の投与量は、好ましくは毒性が殆ど無しでＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は採用される剤形および利用される投与ルートによってこの範囲内で変動し得る。本発明の方法で使用されるいずれの化合物についても、治療有効量は、最初は細胞培養アッセイから推定することができる。投与量は、細胞培養で測定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大半減の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように動物モデルで処方することができる。上記情報は、ヒトにおいて役立つ投与量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中の量は、例えば、高性能液体クロマトグラフィーにより測定することができる。本発明の化合物の有効な血中濃度は、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ以上である。
【０５２７】
患者に投与される医薬品組成物の量は、何が投与されるか、投与の目的例えば予防または治療、患者の状態、投与方法などによって変化する。治療への応用においては、組成物は、すでに疾患に罹っている患者に、その疾病またはその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に阻むための十分な量で投与される。これを果たすための適切な量は、「治療有効量」と定義される。この使用のための実際の量は、治療される病状ならびに炎症の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などの要因による主治医の判断に依存する。
【０５２８】
患者に投与される組成物は、上に記載した医薬品組成物の形態のものである。これらの組成物は、通常の滅菌技術により滅菌することができ、または滅菌濾過することができる。得られた水溶液は、そのまま使用するために包装することができ、または凍結乾燥し、その凍結乾燥した製剤を投与する前に無菌の水性キャリアと混ぜることができる。その化合物製剤のｐＨは、一般的には３と１１の間、より好ましくは５から９、最も好ましくは７から８である。当然のことながら、一定の前述の賦形剤、キャリア、または安定剤の使用によって医薬品の塩の形成がもたらされる。
【０５２９】
活性化合物は、広汎な投与量範囲にわたって有効であり、医薬品としてまたは治療的に有効な量で一般に投与される。本発明の化合物の治療投与量は、例えば、治療がなされる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態、および処方する医師の判断により変化する。例えば、静脈内投与については、投与量は、一般的に、体重１ｋｇ当り約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当り約３ｍｇから約５０ｍｇの範囲である。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムに由来する用量反応曲線から推定することができる。一般的には、臨床医は、投与量が望ましい効果を達成するところに達するまでその化合物を投与する。
【０５３０】
医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、医薬品組成物の形で通常は投与される。本発明は、また、活性成分としての上記の本発明の化合物の１個または複数を、１個または複数の医薬品として許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に含有する医薬品組成物を含む。使用される賦形剤は、一般的には、ヒトの対象または他の哺乳類に投与するのに適したものである。本発明の組成物の製造において、活性成分は、通常賦形剤と混合し、賦形剤により希釈するか、もしくは、カプセル、小袋、紙またはその他の容器の形であり得るキャリア中に封入する。賦形剤が希釈剤としての役目を果たすとき、それは、活性成分のための媒体、キャリアまたは培地として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。かくして、該組成物は、錠剤、ピル、粉末、菓子錠剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液状媒質中の）、例えば最高１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液、および無菌包装粉末の形であることができる。
【０５３１】
製剤の調製においては、活性化合物を他の成分と組み合わせる前に粉砕して適当な粒径を提供することが必要であるかもしれない。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは、普通は２００メッシュ未満の粒径に粉砕する。活性化合物が、実質的に水溶性である場合は、粒径は、例えば約４０メッシュの実質的に均一な分布を製剤中に与えるように粉砕することによって普通は調節する。
【０５３２】
適当な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。該製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油等の平滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ安息香酸等の防腐剤；甘味剤；および香料添加剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、技術的に知られている手段を用いることによって患者に投与した後、活性成分の急速な、持続的なまたは遅延型の放出を提供するように製剤化することができる。
【０５３３】
医薬品組成物中の活性化合物の量およびその単位剤形は、特定用途、導入の方法、特定の化合物の効能、および望ましい濃度によって広汎に変動または調節することができる。「単位剤形」という用語は、ヒトの対象および他の哺乳類に対する単位投与量として適する物理的に不連続な単位を指し、各単位は、適当な医薬品賦形剤と合わせて望ましい治療効果を生ずるように計算された所定量の活性材料を含有する。治療活性化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから２５０ｇ／ｍｌまで変動し得る。
【０５３４】
好ましくは、該化合物は、非経口投与用として、適当な不活性キャリア例えば無菌の生理食塩水溶液などの中で製剤化することができる。例えば、キャリア溶液中の化合物の濃度は、一般的には、約１〜１００ｍｇ／ｍｌの間である。投与される量は、投与のルートによって決定される。投与の好ましいルートとしては、非経口すなわち静脈内投与が挙げられる。治療有効投与量は、顕著なステロイドの漸減を生じるために有効な投与量である。その量は、対象における統計的に有意な量のステロイドの漸減を生じるのに十分であることが好ましい。
【０５３５】
一例として、錠剤等の固体組成物の調製に対しては、主たる活性成分を医薬品賦形剤と混合して本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成させる。これらの均一な予備処方組成物について言及するとき、それは活性成分が、組成物全体に均等に分散し、その結果、該組成物が、同じ様に有効な、錠剤、ピルおよびカプセル等の単位剤形に容易に小分けすることができることを意味する。この固体の予備製剤は、次に、例えば、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に小分けされる。
【０５３６】
本発明の錠剤またはピルは、持続性作用の利点を提供する剤形を与えるために被覆または別の方法で混合することができる。例えば、錠剤またはピルは、内部投与量成分および外部投与量成分を含み、後者は、前者を覆う外皮の形をしている。その２つの成分は、胃の中での崩壊に抵抗し、内部成分が無傷のまま十二指腸まで通過するかまたは放出が遅れることを可能にするために役立つ腸溶性の層によって分離することができる。種々の材料が上記腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、かかる材料としては、多数の重合体酸および重合体酸のシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料との混合物が挙げられる。
【０５３７】
経口または注射により投与するために本発明の新規な組成物を組み込むことができる液体の形態としては、水溶液、適当に風味付けしたシロップ、水性または油性懸濁液、およびトウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油を含む風味付けをした乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の医薬品媒体が挙げられる。
【０５３８】
吸入用または吹き込み用の組成物としては、医薬品として許容される水性溶媒または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、および粉末が挙げられる。その液体または固体の組成物は、医薬品として許容される上記の適当な賦形剤を含有することができる。その組成物は、局所または全身的効果のために、口または鼻の呼吸ルートにより投与することができる。好ましくは医薬品として許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入することができ、または、噴霧装置を、フェイスマスクのテントまたは断続式正圧人工肺に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、製剤を適切な方式で送達する装置から好ましくは経口または経鼻により投与することができる。
【０５３９】
本発明の化合物は、持続放出性の形で投与することができる。持続放出性製剤の適当な例としては、タンパク質を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性基質を含み、その基質は、造形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形をしている。持続放出性基質の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７〜２７７（１９８１）およびＬａｎｇｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８〜１０５（１９８２）により記載されているポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸ガンマエチルとの共重合体（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７〜５５６頁、１９８３年）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒら、上記）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸共重合体（すなわち、乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロイドからなる注射可能な小球体）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が挙げられる。
【０５４０】
本発明の化合物は、活性成分の持続的放出を可能にするように処方することができる持続放出性の形態、例えば、デポ注射、インプラント製剤、または浸透圧ポンプで投与することができる。持続放出性処方のためのインプラントは当技術分野ではよく知られている。インプラントは、これらに限定されるものではないが生物分解性または生物非分解性のポリマーによる小球体、スラブとして処方することができる。例えば、乳酸および／またはグリコール酸は、宿主により十分に受け入れられる浸食されうるポリマーを形成する。インプラントは、タンパク質沈着物の場所（例えば、神経変性障害と関連するアミロイド沈着物が形成される場所）に近接して配置し、活性薬剤の局所濃度が身体の他の場所と比較してその場所で増加するようにする。
【０５４１】
以下の処方例により、本発明の医薬品組成物を説明する。
【０５４２】
処方例１
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                      ３０．０
デンプン                    ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム        ５．０
【０５４３】
上記成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０５４４】
処方例２
下記の成分を用いる錠剤処方箋を用意する。
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                      ２５．０
セルロース、微晶質          ２００．０
コロイド性二酸化ケイ素        １０．０
ステアリン酸                    ５．０
【０５４５】
成分をブレンドし、圧縮して各２４０ｍｇ重量の錠剤を作製する。
【０５４６】
処方例３
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を調製する。
成分 重量  ％
活性成分              ５
ラクトース          ９５
【０５４７】
活性混合物をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０５４８】
処方例４
各３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のようにして調製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                              ３０．０ｍｇ
デンプン                              ４５．０ｍｇ
微晶質セルロース                      ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                    ４．０ｍｇ
（１０％水溶液）                            
カルボキシメチルデンプンナトリウム      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．５ｍｇ
タルク                                  １．０ｍｇ
合計                                    １２０ｍｇ
【０５４９】
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュの米国篩にかけて完全に混合する。ポリビニル−ピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、それを次に１６メッシュの米国篩にかける。そのようにして生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１６メッシュの米国篩にかける。予めＮｏ．３０メッシュ米国篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを次に顆粒に加え、それを混合後、錠剤機で圧縮してそれぞれが１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０５５０】
処方例５
各４０ｍｇの薬物を含有するカプセルを以下のようにして調製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                      ４０．０ｍｇ
デンプン                    １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １．０ｍｇ
合計                        １５０．０ｍｇ
【０５５１】
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュの米国篩にかけ、硬質ゼラチンカプセル中に１５０ｍｇ量で充填する。
【０５５２】
処方例６
各２５ｍｇの活性成分を含有する坐薬を以下のようにして調製する：
成分 量
活性成分                          ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド        ２，０００ｍｇまで
【０５５３】
活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国篩にかけ、必要最小限の加熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。その混合物を次に公称容量２．０ｇの坐薬の流し込み型に注ぎ放冷する。
【０５５４】
処方例７
５．０ｍｌの投与量当り５０ｍｇの薬物をそれぞれ含有する懸濁剤を以下のようにして調製する：
成分 量
活性成分                                    ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微晶質セルロース（８９％）                  ５０．０ｍｇ
スクロース                                    １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                          １０．０ｍｇ
着香料および着色料                            所要量
精製水                                    ５．０ｍｌまで
【０５５５】
薬物、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュの米国篩にかけ、次いで予め作製しておいた微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、着香料および着色料をある程度の水で希釈し、撹拌しながら加える。所要の容量を生じるように十分な水を次に追加する。
【０５５６】
処方例８
それぞれが１５ｍｇの活性成分を含有する硬質ゼラチン錠剤を以下のようにして作製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                          １５．０ｍｇ
デンプン                        ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３．０ｍｇ
合計                            ４２５．０ｍｇ
【０５５７】
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュの米国篩にかけ、５６０ｍｇ量で硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０５５８】
処方例９
静脈注射製剤は、次のようにして調製することができる：
成分 量
活性成分          ２５０．０ｍｇ
等張食塩水          １０００ｍｌ
【０５５９】
治療化合物組成物は、一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バッグまたはバイアルあるいは同様の鋭利器具に配置される。
【０５６０】
処方例１０
局所用製剤は、以下のようにして調製することができる：
成分 量
活性成分              １〜１０ｍｇ
乳化ろう                  ３０ｍｇ
流動パラフィン            ２０ｍｇ
白色軟質パラフィン      １００ｇまで
【０５６１】
白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ろうを組み込み、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。その混合物を次いで固化するまで冷却する。
【０５６２】
処方例１１
エアロゾル製剤は以下のようにして調製することができる：
０．５％の重炭酸ナトリウム／３０．０ｍｇ／ｍＬの濃度の生理食塩水（ｗ／ｖ）中の候補化合物の溶液を以下の手順を用いて調製する：
【０５６３】
Ａ．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液の調製：１００．０ｍＬ
2007531735.tif 000092
手順：
１．１００ｍＬの容量フラスコに０．５ｇの重炭酸ナトリウムを加える。
２．約９０．０ｍＬの生理食塩水を加え、溶解するまで超音波処理をする。
３．生理食塩水で１００．０ｍＬまでの適量にし、十分に混合する。
【０５６４】
Ｂ．３０．０ｍｇ／ｍＬの候補化合物の調製：１０．０ｍＬ
2007531735.tif 000093
手順：
１．１０．０ｍＬの容量フラスコに０．３００ｇの候補化合物を加える。
２．約９．７ｍＬの０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を加える。
３．候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理をする。
４．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液で１０．０ｍＬまでの適量にし、十分に混合する。
【０５６５】
本発明の方法において使用される別の好ましい処方として、経皮的な送達手段（「パッチ」）が使用される。上記の経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続性の輸液を提供する。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野ではよく知られている。例えば、あらゆる目的のため全体として参照により本明細書に組み込まれている１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。上記パッチは、医薬品の連続、脈状、または要求に応じた送達のために組み立てることができる。
【０５６６】
医薬品組成物を脳に導入することが望ましいかまたは必要なときは、直接的または間接的配置技術を使用することができる。直接的技術には、通常、血液脳関門を迂回する宿主の脳室系へのドラッグデリバリーカテーテルの配置が含まれる。生物学的要因の身体の特定の解剖学的領域への輸送のために使用される１つのそのような移植可能な運搬システムは、あらゆる目的のため全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０５６７】
一般的に好ましい間接法は、通常、組成物を処置して親水性薬物を脂溶性薬物に転化することによる薬物の潜伏化を施すことを含む。潜伏化は、薬物をより脂溶性にして血液脳関門を越える輸送に適するようにするために、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、サルフェート、および第一級アミン基をブロックすることによって一般に達成される。別法では、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一時的に広げる高浸透圧溶液の動脈内の輸液によって増進することができる。
【０５６８】
本発明の一態様によれば、該化合物は、複数化合物の組合せの単独、または抗アルファ−４−抗体との組合せで投与することができる。本発明の化合物は、また、免疫抑制剤との組合せで投与することができる。その免疫抑制剤は、本発明の化合物が投与されている状態または疾患を治療するために一般的に使用される免疫抑制剤、抗−ＴＮＦ組成物、および５−ＡＳＡ組成物であるステロイド、抗−ＴＮＦ組成物、５−ＡＳＡ組成物、およびそれらの組合せではない。その免疫抑制剤は、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、またはミコフェノール酸であり得る。抗−ＴＮＦ組成物は、インフリキシマブであり得る。５−ＡＳＡ剤は、メサラジンまたはオサラジンであり得る。
【０５６９】
組合せで投与するとき、小化合物は、これらの他の化合物または組成物として同一製剤中で、または別の製剤中で投与することができる。組合せで投与するとき、ステロイド節約剤は、他の化合物および組成物の前、後、またはそれと同時に投与することができる。
【０５７０】
本発明の医薬品組成物は、種々の薬物送達システムで使用するのに適している。本発明で使用するための適当な処方は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、第１７版（１９８５）中に見出される。
【０５７１】
血中半減期を増進するために、化合物は、カプセル化したり、リポソームの内腔に導入したり、コロイドとして調製したりすることができ、あるいは延長された化合物の血中半減期を提供するその他の従来の技術を用いることができる。リポソームを調製するための、例えば、あらゆる目的のためそれぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれているＳｚｏｋａらの米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号および同第４，８３７，０２８号に記載されているような種々の方法が利用可能である。
【０５７２】
共役ポリマー
本発明の化合物は、共役ポリマー好ましくはＰＥＧ誘導体として製剤化および投与することができる。共役ポリマーは、改良された溶解性および安定性等の非共役ポリマーを越える利点を示し得る。
【０５７３】
それ故、複数のポリマー分子を同様に結合することができるものと考えられるが、単一のポリマー分子を本発明の化合物との共役には使用する。本発明の共役化合物は、インビボならびに非インビボでの応用の両方における有用性を見出すことができる。さらに、当然のことながら、共役しているポリマーは、他のどんな基、部分、またはその他の共役化学種をも最終用途に見合うように適切に利用することができる。一例として、ある応用において、ポリマーに、官能基を共有結合させ、ＵＶ劣化耐性、または抗酸化性、またはその他の特性または特徴をそのポリマーに付与することは有益であり得る。さらなる例として、ある応用において、ポリマーに官能基を導入してそれを反応性とし、それを薬物分子と架橋できるようにし、全体の共役材料の種々の特性または特徴を高めることは好都合であり得る。それ故、該ポリマーは、本発明の組成物の共役化合物のその意図した目的に対する効能を妨げない官能性、繰返し基、結合、またはその他の構成要素となる構造を含有することができる。
【０５７４】
これらの望ましい特徴を実現するために有効に使用することができる実例となるポリマーは、上で、ならびに全体として参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴの第ＷＯ０１／５４６９０号（Ｚｈｅｎｇら）に記載されている。そのポリマーは、本発明の化合物に結合して（好ましくはリンカー部分を介する）ヒトの酵素により大きく開裂できない安定な結合を形成することができる。一般に、「大きく」開裂されない結合のためには、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含むがそれに限定されない当技術分野において標準的な技法によって測定して、ポリマーとそのポリマーがつながっている本発明の化合物を連結している結合が２４時間の間に約２０％を超えて開裂することはないことが必要である。
【０５７５】
本発明の化合物は、共役が、末端ではない反応性基から枝分かれしていることもあり得るが、ポリマー上の末端反応性基を介して共役しているのが最も好ましい。反応性基（１個または複数）を有するポリマーを、本明細書では「活性化ポリマー」と称する。その反応性基は、本発明の化合物の反応性基と選択的に反応する。活性化ポリマー（単数または複数）は、本発明の化合物の任意の利用できる官能基で結合が起こり得るように反応する。本発明の化合物の、アミノ、炭素、遊離カルボキシル基、適切に活性化したカルボニル基、ヒドロキシル、グアニジル、酸化炭化水素部分、アミノ、炭素およびメルカプト基（利用できる場合）が、結合場所として使用され得る。
【０５７６】
一般に、濃度に応じて、本発明の化合物１モル当り約１．０から約１０モルの活性化ポリマーが使用される。最終的な量は、反応の程度を最大にし、一方で生成物の非特異的変性を最小にすることと、同時に、最適な活性度を維持する化学的性質を明確にし、一方で同時に本発明の化合物の半減期を最適化することの間のバランスである。好ましくは、本発明の化合物の生物活性の少なくとも約５０％は保持され、最も好ましくは１００％が保持される。
【０５７７】
反応は、生物活性材料を不活性ポリマーと反応させるために用いられる任意の技術的に認められている方法によって行うことができる。一般に、その方法は、活性化ポリマーを調製し、その後本発明の化合物をその活性化ポリマーと反応させて製剤に適する可溶性化合物を生成させることを含む。この変性反応は１つまたは複数のステップを含み得るいくつかの方法によって実施することができる。ここで挙げられるポリマー物質は、好ましくは室温で水溶性である。かかるポリマーの非限定のリストには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらの共重合体およびそれらのブロック共重合体（ただし、ブロック共重合体の水溶性は維持される）が含まれる。
【０５７８】
本発明の好ましい実施において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルポリアルキレングリコール類、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または該グリコールのポリ（オキシ）アルキレングリコール残基は、要のポリマー系に有利に組み込まれる。かくして、本発明の化合物が結合するポリマーは、すべての場合にポリマーが室温で水溶性であることを条件として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のホモポリマーであるかまたはポリオキシエチレン化ポリオールであってよい。そのようなポリマーの非限定の例としては、ＰＥＧまたはポリプロピレングリコール等のポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化グリコール、それらの共重合体およびそれらのブロック共重合体（ただし、ブロック共重合体の水溶性は維持される）が挙げられる。
【０５７９】
ポリオキシエチル化ポリオールの例としては、ポリオキシエチル化グリセロール、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコースなどが挙げられるがこれらには限定されない。ポリオキシエチル化グリセロールの骨格は、例えば、動物およびヒトにおいてモノ−、ジ−、およびトリグリセリド中に天然に存在するものと同じ骨格である。したがって、この枝分かれは、体内における異質の作用物質としては必ずしもみなされない。
【０５８０】
普通の当業者には当然のことであるが、前述のリストは単に説明用であって、本明細書に記載の特質を有するすべてのポリマー材料が考えられる。そのポリマーは、特定の分子量を有することを必要とはしないが、分子量は、約３００と１００，０００の間、より好ましくは１０，０００と４０，０００の間であることが好ましい。特に２０，０００以上の大きさは、腎臓における濾過による生成物の損失を防ぐのに最も効果的である。
【０５８１】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および関連するポリアルキレンオキシド類（ＰＡＯｓ）は、薬物調製の有用な補助剤として当技術分野では知られている。ＰＣＴの第ＷＯ９３／２４４７６号を参照されたい。ＰＥＧは、また、タンパク質、ペプチドおよび酵素に共役化されており、インビボで水溶性および循環寿命を増し、同時に抗原性を減少する。例えば、いずれもＧｒｅｅｎｗａｌｄらに付与されている米国特許第５２９８６４３号および同第５３２１０９５号を参照されたい。ＰＣＴの第ＷＯ９３／２４４７６号は、有機分子を水溶性ポリエチレングリコールに共有結合させるためにエステル結合を用いることを開示している。かくして、本発明の化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体として好ましくは投与される。本発明の化合物のポリエチレングリコール誘導体およびこれらの誘導体を調製するための反応条件についてのさらなる説明は、参照により全体として本明細書に組み込まれている２００４年１月２３日出願の発明の名称が「Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ（ジペプチドのポリエチレングリコール共役物）」である米国特許出願第６０／５３８５７３号に記載されている。
【０５８２】
それ故、本発明の化合物または共役物は、これに共有結合した１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）置換基を含有することができる。該共役物は、ポリエチレングリコール置換基のない化合物と比較して改良された血中半減期をはっきりと示す。理論に制限されないで言えば、改良された血中半減期は、化合物の構造への少なくとも１個のポリエチレングリコールの電子対を共有する共役の実態と関係しているものと考えられる。
【０５８３】
「ＰＥＧ」という用語は、多数のオキシアルキレン単位を含むポリマーを指す。該ポリマーは、アルキル、アリール、置換アルキル、および置換アリールから好ましくは選択される置換基で場合によってモノキャップされている。上記ポリマーとしては、当技術分野でＪｅｆｆａｍｉｎｅｓ（登録商標）として知られている、ジアミノキャップされたポリオキシアルキレンポリマーが含まれる。さらにまた、上記ポリマーは、１個または複数の非オキシアルキレン単位、例えば、市販のポリ［ジ（エチレングリコール）アジペート、ポリ［ジ（エチレングリコール）フタレートジオールなどを場合によって含有することができる。
【０５８４】
ＰＥＧ誘導体とは、ポリエチレングリコールそれ自身に見出される片方または両方の末端ヒドロキシル基が変性されているポリエチレングリコールポリマーを意味する。適当な変性の例としては、片方または両方のヒドロキシル基を、低分子量の配位子で、または別の巨大分子またはポリマーで保護されているかまたは保護されていない別の官能基で置換することが含まれる。ポリエチレングリコールの末端ヒドロキシル基の変性は、そのポリエチレングリコールを、ポリエチレングリコールのヒドロキシル基との反応に対応することができる官能基を含む相補的な反応性官能基を包含する化合物と反応させることによって達成することができる。本発明の化合物のＰＥＧ誘導体は、結合基によってこれに共有結合している１個または複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）置換基を含有することができる。
【０５８５】
「結合基」または「リンカー」とは、ＰＥＧ未置換の本発明の化合物を１個または複数のＰＥＧ基で共有結合させる１個または複数の基を指す。各リンカーは、キラルまたはアキラル、線状、枝分かれまたは環状であることができ、その原子内容は同種または異種であり得る（例えば、炭素原子のみを含むリンカーまたは炭素原子ならびにリンカー上に存在する１個または複数のヘテロ原子を含むリンカー）。
【０５８６】
ＰＥＧ基（単数または複数）を、ＰＥＧ基の共有結合をリンカーに与える従来の化学技術を用いて、リンカーに共有結合させる。そのリンカーは、順次、ほかの本発明のＰＥＧ未置換の化合物に共有結合させることができる。上記の結合をもたらす反応化学は技術的によく知られている。上記の反応化学は、リンカー上の相補性官能基、ＰＥＧ未置換の本発明の化合物およびＰＥＧ基の使用を含む。好ましくは、リンカー上の相補性官能基は、結合のためにＰＥＧ基上で利用できるかまたは結合のためにＰＥＧ基上に導入することができる官能基との関連で選択される。この場合も先と同様に、上記相補性官能基は、技術的によく知られている。
【０５８７】
上記ポリマーは、約１００から１００，０００、好ましくは約１，０００から５０，０００、より好ましくは約１０，０００から約４０，０００の数平均分子量を有する。
【０５８８】
本発明の共役ポリマーは、非共役化合物と比較して高められたインビボでの保持率を提供することができる。体内での共役物の改良された保持率は、順次より少ない副作用および毒性の可能性の減少をもたらす薬物の低い必要投与量をもたらす。その上、これらの共役ポリマーを含む製剤は、患者にそれほど頻繁にではなく投与すればよく、それにもかかわらず同じか改善された治療効果を実現する。本発明の共役物は、ＶＬＡ−４への競合する結合により、ＶＬＡ−４により媒介される白血球の内皮細胞への接着のインビボでの阻害作用を有する。本発明の化合物は、静脈内用製剤中で使用することができることが好ましい。
【０５８９】
本発明の共役ポリマーの治療投与量は、例えば、治療を行う特定の使途、化合物の投与方法、患者の健康状態、処方医の判断などに応じて変動する。例えば、静脈内投与に対しては、投与量は、一般的には体重１ｋｇ当り約２０μｇから約２０００μｇ、好ましくは約２０μｇから約５００μｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当り約１００μｇから約３００μｇの範囲である。経鼻投与に対する適当な投与量範囲は、一般に、体重１ｋｇ当り約０．１ｐｇから１ｍｇである。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムに由来する用量反応曲線から推定することができる。
【０５９０】
共役ポリマーとして処方し、投与する場合、本発明の化合物または共役物は、これに共有結合している１個または複数のポリエチレングリコール置換基を含有することを特徴とする。理論に制限されないで言えば、改良された血中半減期は、化合物の構造への少なくとも１個のポリエチレングリコールの電子対を共有する共役の実態と関係しているものと考えられる。
【０５９１】
従って、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＩＩ：
【０５９２】
【化５０】
2007531735.tif 000094
［式中、
Ｒは、ＰＥＧ部分、アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルは、ＰＥＧ部分で場合によって置換されており、それぞれの場合に、そのＰＥＧ部分は、そのＰＥＧ部分を共有結合させるリンカーを場合によって含んでおり；
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ＰＥＧ部分で場合によって置換されており、そのＰＥＧ部分は、そのＰＥＧ部分をＡｒ１に共有結合させるリンカーを場合によって含んでおり；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ＰＥＧ部分で場合によって置換されており、そのＰＥＧ部分は、そのＰＥＧ部分をＡｒ２に共有結合させるリンカーを場合によって含んでおり；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２および場合により置換されている−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｗは、リンカーおよび−ＮＲ２Ｒ３を場合によって含むＰＥＧ部分からなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ２およびＲ３は、これらに結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、アルキル、置換アルキル、複素環および置換複素環のそれぞれは、さらにリンカーを場合によって含むＰＥＧ部分で場合によって置換されており；
ｍは、０、１または２の整数であり；
ｎは、０から２の整数である］
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つはＰＥＧ部分を含み；
さらに、ＲがＰＥＧ部分であるとき、ｎは１であり、Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２でなく；
またさらに、化学式ＸＸＩＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
【０５９３】
好ましくは、化学式ＸＸＩＩのＰＥＧ誘導体は、下に示すＬ異性体である：
【０５９４】
【化５１】
2007531735.tif 000095
【０５９５】
別の態様において、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＩＩＩ：
【０５９６】
【化５２】
2007531735.tif 000096
（式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、ＹおよびＷは、上で定義したものである）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分を含み；
さらに、化学式ＸＸＩＩＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
【０５９７】
別の態様において、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＩＶ：
【０５９８】
【化５３】
2007531735.tif 000097
（式中、
Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ、Ｗおよびｎは、上で定義したものである）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分を含み；
さらに、化学式ＸＸＶＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
【０５９９】
別の態様において、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＶ：
【０６００】
【化５４】
2007531735.tif 000098
（式中、
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２およびｎは、上で定義したものである）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分を含み；
さらに、化学式ＸＸＶの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
【０６０１】
その態様の別のものにおいて、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＶＩ：
【０６０２】
【化５５】
2007531735.tif 000099
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２は、上で定義したものである）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩を対象とし；
ただし、Ａｒ１、Ａｒ２、および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分を含み；
さらに、化学式ＸＸＶＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
【０６０３】
別の態様において、本発明の化合物は、化学式ＸＸＶＩＩ：
【０６０４】
【化５６】
2007531735.tif 000100
（式中、
Ｒ４は、場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分であり；
Ｒ５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２または場合により置換されている−ＣＨ２−からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２の整数であり；
ｎは、０または２の整数である）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、化学式ＸＸＶＩＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
【０６０５】
別の態様において、本発明の化合物は、化学式ＸＸＶＩＩＩ：
【０６０６】
【化５７】
2007531735.tif 000101
（式中、
Ｒ４は、場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分であり；
Ｒ５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０または２の整数である）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
【０６０７】
別の態様において、本発明の化合物は、化学式ＸＸＶＩＸ：
【０６０８】
【化５８】
2007531735.tif 000102
（式中、
Ｒ４は、場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分であり；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、化学式ＸＸＶＩＸの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
【０６０９】
好ましくは、Ａｒ１がＰＥＧ部分を含有していないときは、化学式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中のＡｒ１および化学式ＸＸＶＩＩ〜ＸＸＩＸ中のＡｒ３は、
フェニル、
４−メチルフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、
２，４，６−トリメチルフェニル、
２−フルオロフェニル、
３−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
３，５−ジフルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
３−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３，５−ジクロロフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、
４−ブロモフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、
４−ｔ−ブトキシフェニル、
４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、
２−カルボキシフェニル、
２−（メトキシカルボニル）フェニル、
４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、
４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、
４−シアノフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、
４−ニトロフェニル、
４−アミノフェニル、
４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−アミジノフェニル、
４−メチルアミジノフェニル、
４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、
４−クロロ−３−［Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−］フェニル、
１−ナフチル、
２−ナフチル、
ピリジン−２−イル、
ピリジン−３−イル、
ピリジン−４−イル、
ピリミジン−２−イル、
キノリン−８−イル、
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、
２−チエニル、
５−クロロ−２−チエニル、
２，５−ジクロロ−４−チエニル、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、
２−チアゾリル、および
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル。
からなる群から選択される。
【０６１０】
Ａｒ１がＰＥＧ基を含有するとき、Ａｒ１は、好ましくは式：
−Ａｒ１−Ｚ−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
のものであり、
式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚは、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、および−ＮＲ９−（Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数である。
【０６１１】
好ましくは、ＲがＰＥＧ部分を含有していないとき、式：
【０６１２】
【化５９】
2007531735.tif 000103
（式中、Ｘ、ｍおよびｎは、上で定義したものであり、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである）の置換基は、
アゼチジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、４−オキソピロリジニル、４−フルオロピロリジニル、４，４−ジフルオロピロリジニル、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル、３−チオフェニルピロリジニル、４−アミノピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、４，４−ジメチルピロリジニル、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル、１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニル
からなる群から好ましくは選択される。
【０６１３】
下式の置換基が、
【０６１４】
【化６０】
2007531735.tif 000104
ＰＥＧ部分を含んでいるとき、好ましくは、該置換基は、下式であり、
【０６１５】
【化６１】
2007531735.tif 000105
式中、
ｍは、０、１または２の整数であり、
Ｚは、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、および−ＮＲ９−（Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数である。
【０６１６】
好ましくは、Ａｒ２がＰＥＧ部分を含有していないとき、式Ｉ〜Ｖ中のＡｒ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、および４−ピリド−２−オニルからなる群から好ましくは選択される。
【０６１７】
Ａｒ２がＰＥＧ部分を含有しているき、化学式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中のＡｒ２は、好ましくは下式により表され：
【０６１８】
【化６２】
2007531735.tif 000106
式中、Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚは、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、および−ＮＲ９−（Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数である。
【０６１９】
好ましくは、化学式ＸＸＩＩ〜ＸＸＩＶにおいて、−ＹＣ（Ｏ）Ｗは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。Ｒ２およびＲ３がＰＥＧ部分を含有していないとき、化学式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中の−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３は、基：
（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１］−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリジン−４’−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、および
２−［（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
から好ましくは選択される。
【０６２０】
Ｒ２および／またはＲ３がＰＥＧ部分を含有しているとき、そのＰＥＧ部分は、式：
−Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
により表され、
Ｚ’は、共有結合および１〜４０個の原子の結合基からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数である。
【０６２１】
ＰＥＧ部分を含有する好ましい−ＹＣ（Ｏ）Ｗ置換基としては、以下：
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
【０６２２】
【化６３】
2007531735.tif 000107
【化６４】
2007531735.tif 000108
【化６５】
2007531735.tif 000109
【化６６】
2007531735.tif 000110
【化６７】
2007531735.tif 000111
【化６８】
2007531735.tif 000112
が挙げられ、
ただし、φまたはＣ６Ｈ５は、フェニルであり、ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲となる整数であり、ｖは、１〜５である。
【０６２３】
本発明の好ましいＰＥＧ誘導体としては、以下に示すものが挙げられる：
【０６２４】
【化６９】
2007531735.tif 000113
【化７０】
2007531735.tif 000114
式中、各場合とも、ＰＥＧは、約２０，０００の分子量（Ｍｗ）を有するメチルでキャップされたポリオキシエチレン基である。
【０６２５】
１〜４０個の原子の「結合基」または「リンカー」は、ＰＥＧ未置換の化学式Ｉの化合物（すなわち、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒまたは−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−のいずれもＰＥＧ基を含有していない）を１〜５個のＰＥＧ基と共有結合させる二価から六価の基（１個または複数）である。各リンカーは、キラルまたはアキラル、線状、枝分かれまたは環状であることができ、その原子内容は同種または異種であり得る（例えば、炭素原子のみを含むリンカーかまたは炭素原子ならびにリンカー上にアルコール、ケトン、アルデヒド、カルボキシル基、アミン、アミド、カルバメート、尿素、チオール、エーテルなど、またはそれらの残基の形で存在する１個または複数のヘテロ原子を含むリンカー）。好ましくは、そのリンカーは、１〜２５個の炭素原子および酸素、ＮＲ２２（Ｒ２２は、上で定義したものである）、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２から選択される０〜１５個のヘテロ原子を含有する。
【０６２６】
ＰＥＧ基（単数または複数）を、リンカーにＰＥＧ基の共有結合を与える従来の化学技術を用いてリンカーに共有結合させる。そのリンカーは、順次、他のＰＥＧ未置換の化学式Ｉの化合物に共有結合する。上記の結合をもたらす反応化学は技術的によく知られている。上記の反応化学は、リンカー上の相補性官能基、ＰＥＧ未置換の化学式ＸＸＩＩの化合物およびＰＥＧ基の使用を含む。好ましくは、リンカー上の相補性官能基は、結合のためにＰＥＧ基上で利用できるかまたは結合のためにＰＥＧ基上に導入することができる官能基との関連で選択される。この場合も先と同様に、上記相補性官能基は、技術的によく知られている。例えば、リンカーまたはＰＥＧ基いずれかのカルボン酸とＰＥＧ基またはリンカーの第一級または第二級アミンの間の適当なよく知られた活性化剤の存在下での反応は、ＰＥＧ基をリンカーに共有結合するアミド結合の形成をもたらし；リンカーまたはＰＥＧ基いずれかのアミン基とＰＥＧ基またはリンカーのハロゲン化スルホニルの間の反応は、ＰＥＧ基をリンカーに共有結合するスルホンアミド結合の形成をもたらし；リンカーまたはＰＥＧ基いずれかのアルコールまたはフェノール基とＰＥＧ基またはリンカーのハロゲン化アルキルまたはアリールの間の反応は、ＰＥＧ基をリンカーに共有結合するエーテル結合の形成をもたらす。
【０６２７】
下記の表１１は、幾多の相補的反応性基およびそれらの間の反応により形成されて得られる結合を示す。
【０６２８】
【表１１】
2007531735.tif 000115
【０６２９】
好ましいリンカーとしては、例として、以下の−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２−、−アルキレン−Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン、−ＮＲ２２−アルキレン−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、
および−Ｂ−（Ａ）−Ｃ−
が挙げられ、上式中、（Ａ）は、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、ＢおよびＣは、１結合、−Ｏ−、ＣＯ、−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２−、−アルキレン−Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＮＲ２２−アルキレン−、−Ｏ−アルキレン−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ？２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−からなる群から独立に選択され、ただしＲ２２は、上で定義したものである。
【０６３０】
「ＰＥＧ」または「ＰＥＧ部分」とは、多数のオキシアルキレン単位を含むポリマーを指す。かかるポリマーは、アルキル、アリール、置換アルキル、および置換アリールから好ましくは選択される置換基で場合によってモノキャップされている。上記ポリマーとしては、当技術分野でＪｅｆｆａｍｉｎｅｓ（登録商標）として知られているものが含まれる。さらにまた、上記ポリマーは、１個または複数の非オキシアルキレン単位、例えば、市販のポリ［ジ（エチレングリコール）アジペート、ポリ［ジ（エチレングリコール）フタレートジオールなどを場合によって含有することができる。また、オキシアルキレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリオキシエチレン化ポリオール単位のブロック共重合体も含まれる。
【０６３１】
上記ポリマーは、約１００から１００，０００、好ましくは約１，０００から５０，０００、より好ましくは約１０，０００から約４０，０００の数平均分子量を有する。特に好ましい実施形態において、分子中に結合している単一または複数のＰＥＧ部分から生じるＰＥＧの全体量の分子量は、１００，０００、より好ましくは５０，０００、さらにより好ましくは４０，０００を超えない。
【０６３２】
好ましい実施形態において、−［結合基］ｕ−ＰＥＧ基（式中、ｕは０または１である）は、式：
−Ｚ’−［（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８］ｔ
により表すことができ、
式中Ｚ’は、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２２は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＨ２ＣＨＲ７ＳＲ７および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数であり、
ｔは、１〜５の整数であり、ただし、ｔは、結合基の価数より小さいものであり、結合基がないときのものである。
【０６３３】
Ｚ’が結合基であるときは、複数のＰＥＧ基が存在することができる。例えば、結合基が三価である場合、２個のＰＥＧ基を結合することができ、残りの結合価は、化学式ＸＸＩＩの分子と結合するために使用される。好ましくはＰＥＧ基の数は１個または２個である。いずれにしても、複数のＰＥＧ基が存在するとき、全体の集合体のＰＥＧ基の分子量は１００，０００を超えない。
【０６３４】
ＰＥＧ誘導体の調製
本発明の化合物は、容易に入手できる出発材料から以下の一般的な方法および手順を用いて調製することができる。当然のことながら、典型的または好ましい作業条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特に明記しない限り他の作業条件も使用することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変動し得るが、かかる条件は、当業者により、所定の最適化手順によって決定することができる。
【０６３５】
さらに、当業者には当然のことであるが、ある一定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために通常の保護基が必要であり得る。種々の官能基のための適当な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、技術的によく知られている。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１年およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【０６３６】
その上、本発明の化合物は、一般的には、１個または複数のキラル中心を含有する。それ故、必要に応じて、上記化合物は純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体の豊富な混合物として調製または単離することができる。すべてのかかる立体異性体（およびそれが豊富な混合物）は、特に指摘のない限り、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（またはそれが豊富な混合物）は、例えば、技術的によく知られた光学的に活性な出発材料または立体選択的試薬を用いて調製することができる。別法では、上記の化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０６３７】
本発明の化合物は、好ましくは、化学式ＸＸＩＩａ：
【０６３８】
【化７１】
2007531735.tif 000116
の化合物のいくつかの場所の１つに１個または複数のＰＥＧ部分を含有することを特徴とする。
【０６３９】
特に、ＰＥＧ部分は、Ａｒ１置換基、Ｒ置換基、Ａｒ２置換基および／または−ＹＣ（Ｏ）Ｗ置換基内に組み込むことができ、ここでＰＥＧ部分は、直接結合させるかまたはリンカーを介して結合させるかのいずれかである。これらの位置の各々におけるＰＥＧ部分の挿入についての合成手順は、類似しており、官能基のＰＥＧ部分またはＰＥＧ部分に共有結合している結合基の、ＰＥＧ未置換の化学式ＸＸＩＩａの化合物の相補性官能基との反応を伴う。
【０６４０】
もとより、ＰＥＧ未置換の化学式ＸＸＩＩａの化合物は、技術的によく知られており、限定されないが、両方とも参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第６，４８９，３００号および同第６４３６９０４号を含む多数の発行済みの特許に例示されている。化学式Ｉａの化合物のＰＥＧなしの異形としては、１個または複数のＡｒ１、Ｒ、Ａｒ２および／または−ＹＣ（Ｏ）Ｗ部分での相補性官能基に誘導体化することができる相補性官能基（単数または複数）を有するものが挙げられる。説明のため、ＰＥＧ基を分子に直接またはリンカーを介して付加するための適切な開始点として相補性官能基（−ＯＨ）をＡｒ２部分（例えば、チロシン）に有する化合物を以下に列挙する。
【０６４１】
上記化合物は、下記のスキーム１に示すように、最初に複素環式アミノ酸１を、適当なアリールスルホニルクロリドとカップリングすることにより調製することができる。
【０６４２】
【化７２】
2007531735.tif 000117
式中、Ｒ、Ａｒ１、Ｘ、ｍおよびｎは、上で定義したものである。
【０６４３】
特に、上のスキーム１において、複素環式アミノ酸１は、ジクロロメタン等の適当な不活性希釈剤中で、化学量論的当量または過剰量（好ましくは約１．１から約２当量）のアリールスルホニルハロゲン化物２と組み合わせる。一般に、その反応は、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で、一般的には１時間から２４時間中に現れる反応が実質的に完了するまで行う。好ましくはその反応は、反応中に発生する酸を捕捉する適当な塩基の存在下で行う。適当な塩基は、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンなどの第三級アミンが挙げられる。別法では、その反応は、水酸化ナトリウムの水溶液等のアルカリ水溶液、ｐＨ７．４に緩衝されたリン酸塩水溶液などを使用するショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）型条件のもとで行うことができる。得られた生成物３は、クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶化などの従来の方法により回収することができ、別法では、精製および／または単離しないで次の工程で使用することができる。
【０６４４】
上の反応で使用される複素環式アミノ酸１は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物から通常の合成手順によって調製することができる化合物かのいずれかである。この反応で使用するための適当なアミノ酸の例としては、これらには限定されないが、Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、トランス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、シス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、Ｌ−（２−メチル）プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−（５，５−ジメチル）チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸が挙げられる。必要に応じて、アミノ酸１の対応するカルボン酸エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステルなどを、アリールスルホニルクロリドとの上の反応で使用することができる。通常の試薬および条件を用いるエステル基のカルボン酸へのその後の加水分解、すなわちメタノール／水等の不活性希釈剤中のアルカリ金属水酸化物での処理により、そのとき、Ｎ−スルホニルアミノ酸３が提供される。
【０６４５】
同様に、上の反応で使用されるアリールスルホニルクロリド２は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物から通常の合成手順によって調製することができる化合物かのいずれかである。上記化合物は、一般的には、対応するスルホン酸から、すなわち、式Ａｒ１ＳＯ３Ｈ（式中、Ａｒ１は、上で定義したものである）から、亜リン酸トリクロリドおよび亜リン酸ペンタクロリドを用いて調製される。この反応は、一般に、スルホン酸を約２〜５モル当量の亜リン酸トリクロリドおよび亜リン酸ペンタクロリドと、直にかまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中のいずれかで、約０℃から約８０℃の範囲の温度で約１時間から４８時間接触させることにより行い、スルホニルクロリドを産生する。別法では、該アリールスルホニルクロリド２は、対応するチオール化合物から、すなわち、Ａｒ１−ＳＨ（Ａｒ１は、本明細書で定義されているものである）から、そのチオールを通常の反応条件下で塩素（Ｃｌ２）および水で処理することにより調製することができる。
【０６４６】
別法では、上記反応で使用されるアリールスルホニルクロリド２は、置換ベンゼンまたは複素環アルキル基をＣｌ−ＳＯ３Ｈを用いてクロロスルホニル化することにより調製することができる。
【０６４７】
本発明で使用するのに適するアリールスルホニルクロリドの例としては、これらに限定されないが、塩化ベンゼンスルホニル、塩化１−ナフタレンスルホニル、塩化２−ナフタレンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｏ−トルエンスルホニル、塩化４−アセトアミドベンゼンスルホニル、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル、塩化２−カルボキシベンゼンスルホニル、塩化４−シアノベンゼンスルホニル、塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化３，５−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル、塩化３，５−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニル、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル、塩化２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル、塩化４−メチルアミド−ベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、塩化４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル、塩化２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、塩化２−チオフェンスルホニル、塩化５−クロロ−２−チオフェンスルホニル、塩化２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニル、塩化２−チアゾールスルホニル、塩化２−メチル−４−チアゾールスルホニル、塩化１−メチル−４−イミダゾールスルホニル、塩化１−メチル−４−ピラゾールスルホニル、塩化５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニル、塩化３−ピリジンスルホニル、塩化２−ピリミジンスルホニルなどが挙げられる。必要に応じて、Ｎ−スルホニルアミノ酸３を形成する上記反応において、スルホニルクロリドの代わりに、スルホニルフルオリド、スルホニルブロミドまたはスルホン酸無水物を使用することができる。
【０６４８】
Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸３は、次に、下記のスキーム２に示すように、市販のチロシンエステルに結合する。
【０６４９】
【化７３】
2007531735.tif 000118
式中、Ｒ、Ａｒ１、Ｘ、ｍおよびｎは、上で定義したものであり、Ｒａは、水素またはアルキルであるが、好ましくはｔ−ブチル等のアルキル基であり、Ｚは、アリール環の任意の置換を表し、ｑは、０、１または２である。
【０６５０】
このカップリング反応は、よく知られたカップリング試薬、例えば、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）などを用いて一般的には行われる。適当なカルボジイミドとしては、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などが挙げられる。必要に応じて、カルボジイミドカップリング試薬のポリマー支持形態、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３４（４８）、７６８５（１９９３）に記載されているものもまた使用することができる。さらに、よく知られたカップリング促進剤、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを、カップリング反応を促進するために使用することができる。
【０６５１】
このカップリング反応は、Ｎ−スルホニルアミノ酸３を、約１から約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量、好ましくは約１から約１．２当量のチロシン誘導体４を不活性溶媒中、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で接触させることにより一般的には行う。一般に、この反応は、約０℃から約３７℃までの範囲の温度で、約１２時間から約２４時間にわたって行われる。反応が完了した時点で、化合物５は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法によって回収する。
【０６５２】
別法では、該Ｎ−スルホニルアミノ酸３は、酸ハロゲン化物に転化し、次いでそれを化合物４とカップリングし、化合物５を提供することができる。その酸ハロゲン化物は、化合物３を無機酸のハロゲン化物、例えば、チオニルクロリド、亜リン酸トリクロリド、亜リン酸トリブロミドもしくは亜リン酸ペンタクロリドと、あるいは好ましくは、オキサリルクロリドと通常の条件下で接触させることにより調製することができる。一般に、この反応は、約１から５モル当量の無機酸ハロゲン化物またはオキサリルクロリドを用い、直にかまたは不活性溶媒中、例えばジクロロメタンもしくは四塩化炭素中のいずれかで、約０℃から約８０℃の温度範囲で約１時間から約４８時間にわたって行われる。触媒、例えばＤＭＦなどもこの反応で使用することができる。
【０６５３】
Ｎ−スルホニルアミノ酸３の酸ハロゲン化物は、次に、少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．５当量のチロシン誘導体４と、不活性希釈剤、例えばジクロロメタン中で、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で約１時間から約２４時間接触させる。好ましくは、この反応は、反応中に発生する酸を捕捉するために適当な塩基の存在下で行う。適当な塩基は、例として、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。別法では、この反応は、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を用いるショッテン−バウマン型条件下で行うことができる。反応が完了した時点で、化合物５は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収する。
【０６５４】
別法では、化合物５は、下記のスキーム３に示すように、最初にジアミノ酸誘導体を形成し、次にそのジアミノ酸をアリールスルホニルハロゲン化物２にカップリングすることにより調製することができる。
【０６５５】
【化７４】
2007531735.tif 000119
式中、Ｒ、Ｒａ、Ａｒ１、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｑは、上で定義したものである。
【０６５６】
ジアミノ酸６は、アミノ酸１をアミノ酸４と通常のアミノ酸カップリング技術および上記のカルボジイミド、ＢＯＰなどの試薬を用いて容易に調製することができる。ジアミノ酸６は、次にスルホニルクロリド２を用いてスルホン化し、上記の合成手段を用いて化合物７を提供することができる。
【０６５７】
上記の反応で使用されるチロシン誘導体４は、既知の化合物または既知の化合物から通常の合成手順により調製することができる化合物のいずれかである。例えば、上記反応での使用に適するチロシン誘導体４としては、これらに限定されないが、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル、Ｌ−３，５−ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ−３−ヨードチロシンメチルエステル、β−（４−ヒドロキシ−ナフチ−１−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（６−ヒドロキシ−ナフチ−２−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステルなどが挙げられる。必要に応じて、もちろん、上記の化合物の他のエステルまたはアミドもまた使用することができる。
【０６５８】
Ｎ−アリールスルホニル−複素環アミノ酸−チロシン誘導体７は、下記のスキーム４〜１４に示されているカップリング反応（このカップリング反応は、ＰＥＧ部分を如何にして導入することができるかを示す一例に過ぎない）によってＡｒ２基においてＰＥＧ誘導体を調製する開始点として使用することができる。ある場合には、ＰＥＧ部分は、フェノキシ基に直接導入することができ、他の場合は、ＰＥＧ部分は、リンカー部分を介した結合により導入することができる。
【０６５９】
特にスキーム４は、以下のものを示す。
【０６６０】
【化７５】
2007531735.tif 000120
式中、Ａｒ１、Ｒ、Ｒａ、ｍ、ｎ、ｑ、ＸおよびＺは、上で定義したものであり、一方、Ｑは、酸素、硫黄およびＮＨであり、Ｐｇは、Ｒａカルボキシル保護基に照らして好ましくはオルトゴナルに除去できるＣＢＺ、Ｂｏｃ等のアミン保護基であり、ＰＥＧは、好ましくはメチルでキャップされている１００から１００，０００の分子量を有するポリ（オキシエチレン）基である。
【０６６１】
スキーム４において、ＰＥＧ部分は、Ｎ−ピペラジニルカルボニルチロシン部分（Ｒ２／Ｒ３がこれらに付加している窒素原子と共に結合してピペラジン環を形成している）に、基：
【０６６２】
【化７６】
2007531735.tif 000121
を構成しているリンカーの存在を介して共有結合する。
【０６６３】
特にスキーム４において、上記のように調製された化合物７は、少なくとも１当量、好ましくは過剰の４−ニトロフェニルクロロホルメート８と、塩化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中および好ましくは不活性雰囲気中で混合する。その反応は発生する酸を捕捉する適当な塩基の存在下で、約−４０℃から約０℃の温度で好ましくは実施する。適当な塩基は、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。中間体の混合カーボネート（図示なし）が生成した後、少なくともほぼ等モル量のＮ−Ｐｇピペラジン８ａをその反応液に加える。この反応を室温で約１〜２４時間放置して継続させる。反応が完了したら、化合物９を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過等を含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次の反応で使用する。
【０６６４】
通常の保護基の除去により、遊離のピペラジン誘導体１０が提供される。除去は、採用されたブロッキング基に基づいて達成される。例えば、トリフルオロメチルカルボニル保護基は、炭酸カリウムの水溶液により容易に除去される。さらに、種々の官能基に対する適当な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、技術的によく知られている。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１年およびこれに引用されている参考文献を参照されたい。
【０６６５】
遊離のピペラジン誘導体１０は、次に、トルエン中のホスゲン（Ｆｌｕｋａ）、ジクロロメタンおよび重炭酸塩水溶液の二相性反応混合物中の反応により対応するカルバミルクロリド１１に転化させる。カルバミルクロリド１１のモノキャップされたＰＥＧ化合物、例えば市販されているＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨなどとのその後の反応により、ＰＥＧ誘導体１２が提供される。その反応は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなどの中で、一般的には触媒量のＤＭＡＰおよび反応中に発生する酸を捕捉するための塩基の存在下で行われる。その反応は、一般的には４〜２４時間で生じる実質的な完了まで続ける。
【０６６６】
Ｒａがアルキルであるときは、エステル誘導体のその後の加水分解により、遊離のカルボキシル基またはその塩が提供される。
【０６６７】
ピペラジン誘導体１０が生成されるまでのこの反応スキームの具体例を下記のスキーム５で示す。
【０６６８】
【化７７】
2007531735.tif 000122
【０６６９】
特に、市販の３−ピリジンスルホン酸２１は、技術的によく知られている条件を用いてＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５と接触させることにより、通常の条件下で対応するスルホニルクロリド２２に転化する。スルホニルクロリド２２の市販のＳ−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２３とのカップリングは、過剰のスルホニルクロリドを用いる好ましくはリン酸塩バッファー（ｐＨ７．４）存在下の通常の条件下で成し遂げる。その反応は、反応が実質的に完了するまで、−１０〜２０℃の温度で好ましくは行い、一般的には０．５〜５時間以内で起こる。得られた生成物２４は、クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用することができる。
【０６７０】
Ｎ−ピリジルスルホニル−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２３は、次に、通常のアミノ酸カップリング条件を用いてｔ−ブチルチロシンにカップリングする。特に、このカップリング反応は、そのカップリング反応を促進するために、よく知られたカップリング試薬、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン等を用いて実施される。
【０６７１】
このカップリング反応は、Ｎ−スルホニルアミノ酸２３を、約１から約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量、好ましくは約１から約１．２当量のチロシンｔ−ブチルエステルと、不活性希釈剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で接触させることにより一般的には行われる。一般に、この反応は、約０℃から約２２℃の範囲の温度で約１２から約２４時間にわたって行われる。反応が完了したところで、化合物２４は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０６７２】
別に、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン２５は、上記の方法によるホスゲンとの反応により、対応するカルバミルクロリド２６に転化させる。反応が完了したところで、化合物２６は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０６７３】
化合物２７を提供する化合物２４の化合物２６とのカップリングは、触媒量のＤＭＡＰおよび反応中に発生する酸を捕捉するための塩基の存在下で、不活性希釈剤、例えばジクロロメタン中の通常の条件下で進める。その反応は、約−２０℃から約２２℃の温度で約２時間から約２４時間にわたって行う。反応が完了したところで、化合物２７は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０６７４】
アミノＢｏｃ保護基およびｔ−ブチルエステルの両方の除去を、トリフルオロ酢酸の存在下で進行させることにより化合物２８が提供され、それは、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収することができる。
【０６７５】
下記のスキーム６は、カップリング後、ピペラジン保護基をカルボキシル保護基とは差別して除去することができるように、フェニルアラニン化合物に基づくカルボキシル保護基に対してアミン基の１つでオルトゴナル保護されたピペラジン化合物の調製法を示す。上記のオルトゴナル保護は、得られた化合物のその後の反応が、望ましくない副反応を避けるためにカルボキシル保護基を必要とする場合に必要となる。
【０６７６】
【化７８】
2007531735.tif 000123
【０６７７】
特に、スキーム６において化合物２４は、上記の方法で調製される。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン２５は、反応中に発生する酸を捕捉するためのトリエチルアミン等の適当な塩基の存在下で過剰のトリフルオロ酢酸無水物とジクロロメタン等の適当な溶媒中で接触させることによって、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフルオロメチル−カルボニルピペラジン２９に通常通り転化する。一般に、この反応は、約−２０℃から約２２℃の範囲の温度で約１から約２４時間にわたって行われる。反応が完了したところで、化合物２９は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法でかつ好ましくは、精製および／または単離することなく次工程で使用することができる。
【０６７８】
次には、ガス状ＨＣｌを使用して、周囲条件下で、塩化メチレン、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯ２などの不活性溶媒中に吹き込む通常の条件下でのＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフルオロメチル−カルボニルピペラジン２９のｔ−Ｂｏｃ保護基の除去が進行し、Ｎ’−トリフルオロメチルカルボニルピペラジン３０の塩酸塩が提供される。一般に、この反応は、約−２０℃から約２２℃の範囲の温度で約０．５から約４時間にわたって行われる。反応が完了したところで、化合物３０は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法でかつ好ましくは、精製および／または単離することなく次工程で使用することができる。
【０６７９】
Ｎ’−トリフルオロメチルカルボニルピペラジン３０のＮ−カルバミルクロリド誘導体３１への転化は、上記の方法でホスゲンと接触させることによって通常通り進行する。反応が完了したところで、化合物３１は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法でかつ好ましくは、精製および／または単離することなく次工程で使用することができる。
【０６８０】
化合物３１および２４は、上記のものと同様の条件下でカップリングし、ピペラジン基のアミノ部分ならびにフェニルアラニン基のカルボキシル部分にオルトゴナル保護されている化合物３２を提供する。トリフルオロメチルカルボニルアミノ保護基の選択的除去が、炭酸カリウムの水溶液を用いる通常の条件下で進行し、化合物３３が提供される。
【０６８１】
下記のスキーム７は、ＰＥＧ置換を提供する化合物２８の誘導体化の最初のルートを示す。このスキームにおいて、ピペラジン基のアミノ部分は、リシン誘導体の活性化カルボキシル基に対する相補性官能基として使用され、共有アミド結合を形成し、それにより２個のＰＥＧ部分を、式
【０６８２】
【化７９】
2007531735.tif 000124
のリンカー（このリンカーは、８個の炭素原子と５個のヘテロ原子を含む）を介して該化合物に導入する。
【０６８３】
【化８０】
2007531735.tif 000125
【０６８４】
特に、スキーム７において、リン酸塩緩衝水溶液存在下の、過剰の化合物２８（１．１〜１０当量）の市販のジ−ＰＥＧ置換リシン誘導体のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルとの共役化により化合物２９が提供され、それは透析により回収する。市販のジ−ＰＥＧ置換リシン誘導体のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルは、約４０，０００の重量平均分子量を有しており、それは各ＰＥＧ部分が、約２０，０００の数平均分子量を有することを意味する。その反応は、約０℃から約２２℃の温度で行う。
【０６８５】
スキーム８は、ＰＥＧ置換を提供する誘導体化の第２のルートを示す。このスキームにおいて、ピペラジン基のアミノ部分は、市販のカルボキシルＰＥＧ化合物のその場で形成される活性化カルボキシル基に対する相補性官能基として使用され、それは、通常の反応条件下で、共有アミド結合を形成し、その結果単一のＰＥＧ部分がその化合物に導入される。この実施形態において、カルボキシル−ＰＥＧ化合物は、式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｖ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３（ｐおよびｖは、上で定義したものである）により表され、得られたＰＥＧ基に対するリンカーは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖ−により表される。カルボキシル化ＰＥＧ化合物は、通常の方法および試薬を用いるヒドロキシ末端ＰＥＧの酸化により製造することができる。
【０６８６】
【化８１】
2007531735.tif 000126
【０６８７】
特に、スキーム８において、スキーム７で調製された過剰（１．１〜１０当量）の化合物３３を、トリエチルアミン等の適当なアミンの存在下で、少なくとも１当量、好ましくは過剰のＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］と接触させることによってその場で活性化エステルに転化する（図示はなし）少なくとも１当量の市販のカルボキシル−ＰＥＧ化合物に対して加える。カルボキシル−ＰＥＧ化合物の化合物３３へのカップリングは、約０℃から約２２℃の温度での約２時間から約２４時間で好ましくは起こる。反応が完了したところで、化合物３４は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０６８８】
過剰のギ酸によるｔ−ブチルカルボキシル保護基の通常の除去により、本発明の化学式ＸＸＩＩのモノ−ＰＥＧ化合物が提供される。
【０６８９】
スキーム９は、ＰＥＧ置換を提供する誘導体化の第３のルートを示す。このスキームにおいて、ピペラジン基のアミノ部分は、市販のカルボキシルＰＥＧ化合物のその場で形成されるクロロホルメートに対する相補性官能基として使用され、それは、通常の反応条件下で、共有カルバメート結合を形成し、その結果単一のＰＥＧ部分がその化合物に導入される。この実施形態において、そのモノ−ヒドロキシ−ＰＥＧ化合物は、式ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３（ｐは、上で定義したものである）により表され、得られたＰＥＧ基に対するリンカーは、−Ｃ（Ｏ）−により表される。
【０６９０】
【化８２】
2007531735.tif 000127
【０６９１】
特に、スキーム９において、市販のモノ−ヒドロキシＰＥＧ３６のヒドロキシル基は、ジクロロメタン中でのトルエン中のホスゲン（Ｆｌｕｋａ）との反応により、対応するクロロホルメート３７に転化される。その生成物は、蒸発によって単離され、さらなる精製をすることなく次工程で使用する。
【０６９２】
わずかに過剰（１．１〜１０当量）のクロロホルメート３７を、発生した酸を捕捉するためのトリエチルアミン等の適当な塩基の存在下で、上記のようにして調製した化合物３３と接触させる。クロロホルメート−ＰＥＧ化合物の化合物３３へのカップリングは、約０℃から約２２℃の温度での約２時間から約４時間で好ましくは起こる。反応が完了したところで、化合物３８は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０６９３】
過剰のギ酸でのｔ−ブチルカルボキシル保護基の通常の除去により、本発明の化学式ＸＸＩＩのモノ−ＰＥＧ化合物３９が提供される。
【０６９４】
スキーム１０は、その後のＰＥＧ置換に有用な２つの中間体の合成を示す。このスキームにおいて、ピペラジン基のアミノ部分は、その後のＰＥＧ置換のために誘導体化する相補性官能基として使用される。
【０６９５】
【化８３】
2007531735.tif 000128
【０６９６】
特に、スキーム１０において、ピペラジン基のアミノ部分の対応するＮ−カルバミルクロリド誘導体４０への転化は、反応中に発生する酸を捕捉するための重炭酸ナトリウム等の適当な塩基の存在下で過剰のホスゲンと接触させることによって起こる。反応が完了したところで、化合物４０は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法でかつ好ましくは、精製および／または単離することなく次工程（スキーム１１に示す）で使用することができる。
【０６９７】
別法では、化合物３３のピペラジン基のアミノ部分は、反応中に発生する酸を捕捉するためのピリジン等の適当な塩基（溶媒として作用することもできる）の存在下で、少なくとも１当量、好ましくは過剰の４−ニトロベンゾイルクロリドと反応させることによって、対応するアミドの化合物４１に転化することができる。その反応は、約０℃から約２２℃の温度での約１時間から約２４時間で好ましくは起こる。反応が完了したところで、化合物４１は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０６９８】
それに続くフェニル基のｐ−ニトロ置換基の還元によって、化合物４２のアミン置換基が提供される。還元は、メタノール等の適当な希釈剤中、パラジウム／炭素を用い、一般的には高圧の水素雰囲気下で通常通り行う。その反応は、実質的に完了するまで進行し、それは一般的には約２４時間から約７２時間内に起こる。反応の途中で、反応の完結に作用するように必要に応じて追加の触媒を添加する。反応が完了したところで、化合物４２は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０６９９】
化合物４２のフェニル基のｐ−アミノ置換基の対応するイソシアネート４３への転化は、発生した酸を捕捉する重炭酸ナトリウム等の適当な塩基の存在下で過剰のホスゲンと反応させることによって起こる。その反応は、実質的に完了するまで進行し、それは一般的には約０℃から２２℃で約０．５時間から約５時間内に起こる。反応が完了したところで、化合物４３は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０７００】
スキーム１１は、ＰＥＧ置換を提供するための誘導体化の第４のルートを示す。このスキームにおいて、化合物４０のピペラジン基のカルバミルクロリド部分は、通常の反応条件下で市販のモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物とカルバメートまたは尿素結合を形成する相補性官能基として用いられる。この実施形態において、そのＰＥＧ化合物は、式ＨＱＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３（式中、ｐおよびＱは、上で定義したものである）によって表され、得られたリンカーは、−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
【０７０１】
【化８４】
2007531735.tif 000129
【０７０２】
特に、スキーム１１においては、過剰（１．１〜１０当量）のカルバミルクロリド４０を、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、適当なモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と、好ましくは適当な塩基、例えばトリエチルアミンおよび／または触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で接触させる。その反応は、実質的に完了するまで進行し、それは一般的には約４時間から約４８時間内に起こる。反応が完了したところで、化合物４４は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０７０３】
Ｑがヒドロキシル基であるとき、得られた生成物は、ＰＥＧ基を−Ｃ（Ｏ）−で表されるリンカーを介してＶＬＡ−４アンタゴニストに共役結合するカルバメート官能性を含有する。Ｑがアミノ基であるとき、得られた生成物は、ＰＥＧ基を−Ｃ（Ｏ）−で表されるリンカーを介してＶＬＡ−４アンタゴニストに共役結合する尿素官能性を含有する。
【０７０４】
ｔ−ブチルカルボキシル保護基の過剰のギ酸を用いる通常の除去により、本発明の化学式ＸＸＩＩａのモノ−ＰＥＧ化合物４５が提供される。
【０７０５】
スキーム１２は、ＰＥＧ置換を提供する誘導体化のための第５のルートを示す。このスキームにおいて、化合物４３のフェニル基のイソシアネート部分は、通常の反応条件下で市販のモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物とカルバメートまたは尿素結合を形成する相補性官能基として用いられる。この実施形態において、そのＰＥＧ化合物は、式ＨＱＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３（式中、ｐおよびＱは、上で定義したものである）によって表され、得られたリンカーは、８個の炭素原子および３個のヘテロ原子を含む
【０７０６】
【化８５】
2007531735.tif 000130
によって表される。
【０７０７】
【化８６】
2007531735.tif 000131
【０７０８】
特に、スキーム１２においては、過剰（１．１〜１０当量）のイソシアネート４３を、ジクロロメタンまたはトルエン等の適当な不活性溶媒中で、適当なモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と接触させる。その反応は、約０℃から約１０５℃の温度で一般的には約１時間から約２４時間の範囲内で起こる実質的な完了まで維持する。反応が完了したところで、化合物４６は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
【０７０９】
Ｑがヒドロキシル基であるとき、得られた生成物は、ＰＥＧ基を−Ｃ（Ｏ）−結合基を介してＶＬＡ−４アンタゴニストに共役結合するカルバメート官能性を含有する。Ｑがアミノ基であるとき、得られた生成物は、ＰＥＧ基を−Ｃ（Ｏ）−結合基を介してＶＬＡ−４アンタゴニストに共役結合する尿素官能性を含有する。
【０７１０】
ｔ−ブチルカルボキシル保護基の過剰のギ酸を用いる通常の除去により、本発明の化学式ＸＸＩＩのモノ−ＰＥＧ化合物４７が提供される。
【０７１１】
上記のスキームにおいて、分子の他の部分に位置するアミン部分は、その分子にＰＥＧ基を共有結合させるために上記の方法で使用することができる。例えば、複素環式アミノ酸上のＡｒ１またはＡｒ２に位置するアミンは、同様に誘導体化してＰＥＧ置換を与えることができる。そのアミン部分は、合成中にこれら置換基に盛り込み、必要に応じて適切に保護することができる。別法ではアミン前駆物質を採用することができる。例えば、スキーム１０に示すように、ニトロ基の還元によって対応するアミンが提供される。同様に、シアノ基の還元により、Ｈ２ＮＣＨ２−基が提供される。ニトロおよびシアノ置換Ａｒ１基は、アミノ置換Ａｒ１基と同様に米国特許第６，４８９，３００号に記載されている。
【０７１２】
さらに、アミノ置換基は、複素環式アミノ酸官能価に組み込み、次いで化学式ＸＸＩＩ中にＲとして見出されるＰＥＧ部分を含むように誘導体化することができる。例えば、該複素環式アミノ酸官能価は、米国特許第６，４８９，３００号に描かれている２−カルボキシピペラジンであり得る。別法では、市販の３−または４−ヒドロキシプロリンを、酸化して対応するケトンとし、次いでシアノホウ化水素ナトリウムの存在下、アンモニアで還元的にアミノ化し、対応するアミン部分を形成することができる。またさらに、４−シアノプロリンを還元してアミンを介して誘導体化することができる式−ＣＨ２ＮＨ２の置換アルキル基を提供することができる。
【０７１３】
またさらに、そのアミン部分は、Ａｒ２官能価中に組み込むことができる。そのアミン部分は、Ａｒ２に結合したニトロ基またはシアノ基等のアミン前駆物質として存在するのが好ましい。
【０７１４】
上記のスキームにおいては、アミンの相補性官能基との反応により、カルボキシルまたはヒドロキシル基が、化学式ＸＸＩＩａ（ＰＥＧ置換基がない）のＶＬＡ−４アンタゴニスト上にあって、アミン基がＰＥＧ部分の一部であり得るように置き換わることができる。そのような場合には、そのアミン基は、好ましくはＰＥＧ部分の末端をなしており、ホスゲンおよびＥｔ３Ｎを用いてイソシアネートに転化し、ヒドロキシル基と反応させて下記のスキーム１３に示すようにカルバメートを形成することができる。
【０７１５】
【化８７】
2007531735.tif 000132
【０７１６】
特に米国特許第６，４８９，３００号に記載の化合物４８は、少なくとも１当量、好ましくは過剰の４９と上記の方法で接触させ、対応するカルバメート５０を提供する。上記の脱保護により、次いで化合物５１が提供される。
【０７１７】
別法では、スキーム１３において、ヒドロキシル官能価は、ホスゲンと反応してクロロカルボニルオキシ誘導体を提供することができ、それがモノアミン化合物のアミン基と反応してカルバメートを提供する。
【０７１８】
例えばＡｒ１部分のカルボキシル官能価は、上記のスキーム８の方法でモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と反応させることによって対応するアミドに転化することができる。
【０７１９】
【化８８】
2007531735.tif 000133
【０７２０】
特に、スキーム１４において、米国特許第６，４８９，３００号に記載の既知の化合物５２は、通常の条件下でｔ−ブチルで保護されてシアノ化合物５３を提供し、それは通常の条件下で水素化されてアミノメチル化合物５４を提供する。そのアミノメチル基は、先にスキーム９で示したように、Ｅｔ３ＮおよびＰＥＧクロロホルメートと反応してカルバメートで連結した共役ｔ−ブチルエステル５５を提供する。そのｔ−ブチルエステルをＨＣＯ２Ｈで処理することにより共役カルボン酸５６が提供される。
【０７２１】
適当なＰＥＧ化合物は、市販されているか、または技術的に認められている手順により調製することができる。例えば、１個の末端アミンを有するモノキャップされた線状ＰＥＧは、種々の分子量（例えば、２キロダルトン（ｋＤａ）、５ｋＤａ、１０ｋＤａおよび２０ｋＤａ、カリフォルニア州サンカルロスのＮｅｋｔａｒ製）で入手できる。１個の末端アミン基を有する好ましいモノキャップされた線状ＰＥＧは、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３により表すことができる。
【０７２２】
１個の末端アルコールでモノキャップされた線状ＰＥＧは、種々の分子量（例えば、２キロダルトン（ｋＤａ）、５ｋＤａ、１０ｋＤａおよび２０ｋＤａ、カリフォルニア州サンカルロスのＮｅｋｔａｒ製）で入手できる。１個の末端アルコールを有する好ましいモノキャップされた線状ＰＥＧは、式ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３により表すことができる。
【０７２３】
両末端にアミノ基を有するジアミノキャップされた線状ＰＥＧは、市販されており、時々「Ｊｅｆｆａｍｉｎｅｓ」（Ｈｕｎｔｓｍａｎの商標名）と呼ばれる。両末端にアミノ基を有する好ましいジアミノキャップされた線状ＰＥＧは、式：Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＮＨ２により表すことができる。
【０７２４】
下記のスキーム１５は、アミノ基における後からのＰＥＧ置換のための本発明における出発材料として有用な３−アミノピロリジニル誘導体の別の合成法を示す。
【０７２５】
【化８９】
2007531735.tif 000134
【０７２６】
通常の方法を使用し、市販のシス−４−ヒドロキシＬ−プロリン５７を、メタノール塩酸で数週間還流して処理した後蒸発させ、そうして生じたメチルエステルヒドロクロリドを、ピリジン中の過剰のトシルクロリドで、室温で２日間処理し、生成物５８を生じさせる。化合物５８を、ピリジンを弱酸水溶液を用いて中和し、その生成物をＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出することにより単離する。その生成物５８は、結晶化、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することができ、さもなくば、より好ましくは精製しないで後の工程で使用してもよい。
【０７２７】
５８の過剰のアジ化ナトリウムの飽和溶液とのＤＭＦ中での室温における１５日間の反応により化合物５９が提供される。化合物５９は、反応混合物を水で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出することにより単離する。その生成物５９は、結晶化、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することができ、さもなくば、より好ましくは精製しないで後の工程で使用してもよい。
【０７２８】
化合物５９は、水とメタノールの混合物中で、水酸化ナトリウムで処理し、こうしてメチルエステルを加水分解してカルボン酸を生じさせ、それを酸性にしてＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出することにより単離する。そのカルボン酸は、ＤＭＦ中で、Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル［Ｈ−Ｔｙｒ（Ｈ）−ＯｔＢｕ］、ＥＤＡＣ、ＨＯＢｔ、およびＥｔ３Ｎで処理してジペプチドを生じさせ、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出することにより単離する。そのジペプチドは、ＤＣＭ中で、ＣｌＣＯＮＭｅ２、Ｅｔ３Ｎ、およびＤＭＡＰで２４時間還流処理してカルバメート６０を生じさせ、それをＥｔＯＡｃで希釈し、弱酸および弱塩基水溶液で順次洗浄し、次いで蒸発させることにより単離する。化合物６０は、フラッシュクロマトグラフィーにより厳密に精製する。
【０７２９】
最後に、６０のメタノール中の溶液を水素雰囲気下のＰｄ／Ｃ触媒と共に振とうすることにより、化合物６１を調製する。その生成物６１を、濾過による触媒の除去および蒸発により単離する。
【０７３０】
またさらに、種々のモノキャップされたモノヒドロキシＰＥＧの合成について、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているＣａｍｐｂｅｌｌの米国特許第４６０４１０３号に詳細に記載されている。モノキャップされたモノアミノＰＥＧが好ましい場合、モノキャップされたモノ−ヒドロキシＰＥＧは、常法により対応する塩化物に容易に転化され、続いて過剰のアンモニアと接触させることによってアミンに転化することができる。
【０７３１】
本発明のＰＥＧは、例えば、以下のものを含む：
ＨＯ（アルキレン−Ｏ）ｐＨ        ジヒドロキシ−ＰＥＧ
ＨＯ（アルキレン−Ｏ）ｐＲｂ        モノキャップされたモノ−ヒドロキシＰＥＧ
Ｈ２Ｎ（アルキレン−Ｏ）ｐＲｂ        モノキャップされたモノ−アミノＰＥＧ
Ｈ２Ｎ（アルキレン−Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２        Ｊｅｆｆａｍｉｎｅｓ
上式中、ｐおよびアルキレンは本明細書で定義されているものであり、Ｒｂは、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から好ましくは選択される。
【０７３２】
本明細書に記載のＰＥＧ誘導体は、上記の医薬品製剤に使用することができる。好ましくは、その製剤は、それを必要としている患者に経口または非経口で投与される。
【０７３３】
６．免疫グロブリン
特定の一実施形態では、本発明の薬剤は免疫グロブリンであり、その免疫グロブリンは、患者に投与された場合に炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症の診断および治療に使用することにより、以前にステロイドを服用していた患者がそのステロイドを漸減および／または中止できる。α４インテグリン、もしくはα４β１のようなα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合するか、またはＶＣＡＭ−１と結合する免疫グロブリンからこれらの免疫グロブリンを選択できる。好ましくは、その免疫グロブリンは、α４β１またはα４β７と結合して、α４β１またはα４β７の活性を阻害する。免疫グロブリンは好ましくは抗体またはその断片である。
【０７３４】
「抗体」によって、ＩｇＧ１（もしくは任意のＩｇＧサブクラス）もしくはＩｇＭのような完全な免疫グロブリン、またはナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））のような抗体由来阻害剤を含むことを意味する。
【０７３５】
「抗体ホモログ」によって、ジスルフィド結合を介して連結した免疫グロブリン軽鎖および重鎖からなる無傷抗体を含むことを意味する。用語「抗体ホモログ」は、１つまたは複数の抗原（すなわちインテグリンまたはインテグリンリガンド）に結合できる免疫グロブリン軽鎖、免疫グロブリン重鎖、およびその抗原結合断片から選択される１つまたは複数のポリペプチドを含むタンパク質を包含することも意図する。１つを超えるポリペプチドから構成される抗体ホモログの構成要素ポリペプチドは、場合によってはジスルフィド結合しているか、または別の方法で共有架橋していることがある。したがって、「抗体ホモログ」は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＭ（およびそのサブタイプ、例えばＩｇＧ１）型の無傷免疫グロブリンを含み、その免疫グロブリンの軽鎖はカッパ型またはラムダ型であり得る。「抗体ホモログ」には、抗原結合特異性を保持する部分無傷抗体、例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、重鎖および軽鎖単量体、二量体、誘導体、またはその混合物も含まれる。
【０７３６】
本発明の薬剤が抗体である場合、モノクローナル抗体が好ましい抗体である。種々のエピトープに対する種々の抗体を典型的には含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一エピトープに対するものである。モノクローナル抗体の２番目の長所は、モノクローナル抗体に他の免疫グロブリンが混入していない手段、例えばファージディスプレイまたはハイブリドーマからの単離によって合成されるという点である。本発明は、本発明の薬剤としてポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方を包含することを意図するが、高度に特異的であることからモノクローナル抗体が好ましく、このように、本発明ではモノクローナル抗体に関して主に論じる。
【０７３７】
「天然抗体および免疫グロブリン」は、通例は２本の同一の軽（Ｌ）鎖および２本の同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結するが、ジスルフィド連結の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で様々である。各重鎖および軽鎖は、規則正しく間隔が空いた鎖内ジスルフィド橋も有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）と、それに続くいくつかの定常ドメインとを有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）と、もう一端に定常ドメインとを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは重鎖可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている（Ｃｌｏｔｈｉａら、１９８５、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１８６：６５１〜６３；Ｎｏｖｏｔｎｙら、１９８５、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８２：４５９２〜６）。
【０７３８】
さらに、当技術分野で利用できる技法を用いて他の抗体を同定できる。例えば、本発明のモノクローナル抗体をファージディスプレイ技法を用いて産生させることができる。次に、α４インテグリンまたはα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合する抗体断片を単離する。ファージディスプレイにより、当該抗体を産生する好ましい方法の例は、米国特許第６，２２５，４４７号、第６，１８０，３３６号、第６，１７２，１９７号、第６，１４０，４７１号、第５，９６９，１０８号、第５，８８５，７９３号、第５，８７２，２１５号、第５，８７１，９０７号、第５，８５８，６５７号、第５，８３７，２４２号、第５，７３３，７４３号、および第５，５６５，３３２号に開示されている。
【０７３９】
「変異」抗体は、「親」抗体アミノ酸配列における１つまたは複数のアミノ酸残基の付加、欠失、および／または置換によってその親抗体配列とアミノ酸配列が異なる免疫グロブリン分子を本明細書において指す。親抗体または免疫グロブリンは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体、または任意の抗体断片であり得る。好ましい実施形態では、変異体は、親抗体の１つまたは複数の超可変領域に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。例えば、変異体は、親抗体の１つまたは複数の超可変領域に少なくとも１つの、例えば、約１個から約１０個の、好ましくは約２個から約５個の置換を含むことがある。通常、変異体は、親抗体の重鎖または軽鎖可変ドメインの配列と少なくとも７５％、さらに好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するであろう。この配列に関する同一性または相同性は、配列を整列させて、必要ならばギャップを導入して最大の配列同一率を実現した後で親抗体残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の率として本明細書において定義される。Ｎ末端、Ｃ末端も、抗体配列への内部伸長、欠失、または挿入も配列同一性または配列相同性に影響すると解釈してはならないものとする。変異体は、受容体と結合する能力を保持し、好ましくは親抗体よりも優れた性質を有する。例えば、変異体は、より強い結合親和性、受容体を活性化する能力の増大などを有することがある。そのような性質を分析するために、Ｆａｂ形態の変異体をＦａｂ形態の親抗体と、または完全長形態の変異体を完全長形態の親抗体と比較すべきである。本明細書において特に関心対象の変異抗体は、親抗体に比べた場合に生物学的活性の少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２０倍、最も好ましくは少なくとも約５０倍の増大を示す抗体である。本明細書における「親」抗体は、変異体の調製に使用されるアミノ酸配列によってコードされる抗体である。好ましくは、親抗体はヒトフレームワーク領域を有し、ヒト抗体定常領域（類）を有する。例えば、親抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。「単離された」抗体は、その天然環境の構成要素から同定され、かつ分離および／または回収された抗体である。その天然環境の混入構成要素は、抗体の診断上または治療上の使用を妨害するであろう物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。好ましい実施形態では、その抗体は、（１）ローリー法によって決定されるように、抗体重量に対して９５％を超えて、最も好ましくは９９重量％を超えて、（２）スピニングカップシークエネーターを使用して、少なくとも１５残基のＮ末端もしくは内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度に、または（３）クマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を用いて、還元もしくは非還元条件のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均質になるまで、精製されるであろう。抗体の天然環境の少なくとも１つの構成要素も存在しないと思われるため、単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕ抗体が含まれる。し���し、通常は、単離された抗体は少なくとも１つの精製ステップによって調製されるであろう。
【０７４０】
６．１  モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、通常のハイブリドーマ法を用いて産生することもでき、また遺伝的に操作することもできる。これらの方法は、多くの特異的抗原に対するモノクローナル抗体を高レベル分泌するハイブリッド細胞系を産生するために広く適用されており、本発明のモノクローナル抗体を産生するためにも用いることができる。例えば、腹腔内注射によりマウス（例えばＢａｌｂ／ｃマウス）に抗原性α４エピトープを免疫することができる。免疫応答が可能となるのに十分な時間が経過した後に、マウスを屠殺し、脾臓細胞を取得し、当技術分野で公知の技法を用いて骨髄腫細胞と融合させる。次に、結果として得られた融合細胞、すなわちハイブリドーマを選択培地中で成長させ、生存細胞を当該培地中で限界希釈条件を用いて成長させる。クローニングおよび再クローニングの後に、標的、すなわちα４、またはα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合する（例えばＩｇＧもしくはＩｇＭクラスまたはＩｇＧ１サブクラスの）抗体を分泌するハイブリドーマを単離することができる。ヒトへの使用に特異的な薬剤を生産するために、次に、単離したモノクローナルを用いてキメラおよびヒト化抗体を産生させることができる。抗ペプチド抗体であるモノクローナル抗体も調製できる。当該抗ペプチド抗体は、α４インテグリンのペプチドに対して調製されるであろう。
【０７４１】
本発明の薬剤を指すときの用語「キメラ」は、その薬剤が異なる構造および／または異なる起源を有する２つ以上のタンパク質の連結（化学的架橋または共有結合もしくは他の種類）からなることを意味する。このように、キメラα４インテグリンアンタゴニストは、α４インテグリンアンタゴニストまたは断片である一部分と、α４β１インテグリンアンタゴニストではない別の部分とを含むことができる。
【０７４２】
「キメラ」タンパク質種は「融合体」または「融合タンパク質」であり、２つ以上のタンパク質またはそれらの断片がそれらの個別のペプチド主鎖を介して共直鎖、共有結合したものを指し、最も好ましくは、それらのタンパク質をコードしているポリヌクレオチド分子の遺伝子発現を経由している。このように、好ましい融合タンパク質は、その抗体に本来存在しない（すなわち別の免疫グロブリンまたはポリペプチド由来の）第２部分に共有結合した抗体またはその断片を含むキメラタンパク質である。本発明の好ましい融合タンパク質には、抗原結合特異性を保有する部分無傷抗体、例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、重鎖単量体または二量体、軽鎖単量体または二量体、重鎖一本と軽鎖一本とからなる二量体などが含まれ得る。
【０７４３】
最も好ましい融合タンパク質はキメラであり、免疫グロブリン軽鎖、重鎖、またはそれら両方のヒンジ領域と定常領域とのすべてまたは一部に融合するか、さもなければ連結した部分を含む。このように、本発明は、（１）第１部分と、（２）第２ペプチド、例えばその部分の可溶性またはｉｎ  ｖｉｖｏ寿命を増大させるペプチド、例えば免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーまたは断片またはその部分、例えばＩｇＧの部分または断片、例えばヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、例えばＣＨ２、ＣＨ３、およびヒンジ領域とを含む分子を特色にする。具体的には、「ステロイド節約／Ｉｇ融合体」は、本発明の生物学的に活性なステロイド節約部分を含むタンパク質である。薬剤の種は、本発明のステロイド節約免疫グロブリンが免疫グロブリンの定常ドメインの少なくとも一部に連結したものを含むタンパク質である「インテグリン／Ｆｃ融合体」である。好ましいＦｃ融合体は、本発明のステロイド節約免疫グロブリンが免疫グロブリン重鎖のＣ末端ドメインを含む抗体断片に連結したものを含む。
【０７４４】
用語「融合タンパク質」は、ステロイド節約部分ではない第２部分にモノまたはヘテロ官能分子を介して化学的に連結した（結果として「キメラ」分子をもたらす）ステロイド節約部分も意味し、下記のように精製タンパク質からデノボ作製される。このように、組換え的に連結したのとは対照的に化学的に連結した、融合タンパク質であるキメラ分子の一例は、（１）α４インテグリンサブユニットターゲッティング部分、例えばＶＬＡ−４保持細胞の表面でＶＬＡ−４に結合できるＶＣＡＭ−１部分）と、（２）ターゲッティング部分可溶性またはｉｎ  ｖｉｖｏ寿命を増大させる第２分子、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のようなポリアルキレングリコールポリマーを含むことがある。α４ターゲッティング部分は、任意の天然α４リガンドまたはその断片、例えばＶＣＡＭ−１ペプチドまたは類似の保存的置換されたアミノ酸配列であり得る。
【０７４５】
キメラ抗体、ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体、およびヒト化抗体を非ヒト抗体から産生でき、それらの抗体は、それらが産生される抗体と同じまたは類似の結合親和性を有し得る。適切な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を、例えば適切な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と共にスプライシングすることによる、キメラ抗体の産生のために開発された技法（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、１９８４  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、１９８４  Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：６０４；Ｔａｋｅｄａら、１９８５  Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４５２）を使用できる。当該抗体は、本発明の範囲内に属する。例えば、マウスモノクローナル抗体の可変（Ｖ）領域をコードしている核酸を、ヒト定常（Ｃ）領域、例えばＩｇＧ１またはＩｇＧ４をコードしている核酸に繋ぐことができる。このように、結果として生じる抗体は、一般に非ヒト抗体由来の抗原結合ドメインと、ヒト抗体由来のＣドメインまたはエフェクタードメインとを有する種ハイブリッドである。
【０７４６】
ヒト化抗体は、主としてヒト抗体（アクセプター抗体）に由来するが、実質的に非ヒト抗体（ドナー抗体）由来の相補性決定領域を有する可変領域を有する抗体である。例えば、Ｑｕｅｅｎら、１９８９  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９〜３３；ＷＯ９０／０７８６１；ならびに米国特許第６，０５４，２９７号；第５，６９３，７６１号；第５，５８５，０８９号；第５，５３０，１０１号、および第５，２２４，５３９号を参照のこと。これらの抗体の１つまたは複数の定常領域も一般にヒト抗体由来である。ヒト可変ドメインは、所望の非ヒト可変領域結合ドメインと高い相同性を示す配列を有するヒト抗体から典型的には選択される。重鎖および軽鎖可変残基は、同じ抗体または異なるヒト抗体に由来することがある。さらに、これらの配列を、ＷＯ９２／２２６５３に記載されているように、いくつかのヒト抗体のコンセンサスとして選択することができる。
【０７４７】
ヒト可変領域内の特定のアミノ酸を、予測される立体配座と抗原結合特性とに基づいて置換するために選択する。これは、コンピューターモデリング、可変領域内の特定の位置でのアミノ酸の挙動および結合特性の予測、ならびに置換の効果の観察のような技法を用いて決定することができる。例えば、あるアミノ酸が非ヒト可変領域とヒト可変領域との間で異なる場合、ヒト可変領域を改変して、非ヒト可変領域のアミノ酸組成を反映させることができる。抗α４抗体をヒト化するいくつかの例を本明細書に記載する。
【０７４８】
「ヒト化抗体ホモログ」によって、組換えＤＮＡ技法によって産生された抗体ホモログを意味する。その技法では、抗原の結合に必要ないヒト免疫グロブリンの軽鎖または重鎖のアミノ酸の一部またはすべてが、非ヒト哺乳動物免疫グロブリンの軽鎖または重鎖由来の対応するアミノ酸の代わりに置換している。「ヒト抗体ホモログ」は、（抗原結合に必要であるかどうかには関係なく）免疫グロブリン軽鎖または重鎖のすべてのアミノ酸がヒト起源由来である抗体ホモログである。
【０７４９】
特定の実施形態において、本発明の長期投与方式に用いられる抗体は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８４０，２９９号に開示されたヒト化抗体である。
【０７５０】
別の実施形態において、ヒト抗体遺伝子を含むトランスジェニックマウスに抗原性α４構造を免疫でき、ハイブリドーマ技法を用いて、α４に選択的に結合するヒト抗体を発生させることができる。
【０７５１】
キメラのヒト抗体および／またはヒト化抗体を、組換え発現、例えば、ヒトハイブリドーマ（Ｃｏｌｅら、ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ  ＡＮＤ  ＣＡＮＣＥＲ  ＴＨＥＲＡＰＹ、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ、７７頁（１９８５））、骨髄腫細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞での発現によって産生させることができる。あるいは、動物のゲノムに導入することによって、トランスジェニック動物を産生するのに適したベクターに、抗体をコードしている配列を組み込むことができる。一例は、ウシのようなトランスジェニック動物の乳汁に当該抗体を産生させることであろう。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号および第５，３０４，４８９号を参照のこと。適切な導入遺伝子には、乳腺特異的遺伝子、例えば、カゼインまたはβ−ラクトグロブリンからのプロモーターおよび／またはエンハンサーを有する導入遺伝子がある。
【０７５２】
６．２  ヒト化抗体およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体
本発明の一実施形態では、ＶＬＡ−４のα４サブユニットに特異的なヒト化（およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標））免疫グロブリン（または抗体）が提供され、それは、有効量が投与された場合に、クローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症の処置および診断に使用することにより、ステロイドを不必要にすることができる。ヒト化抗体およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体は、遺伝子操作技法を用いて修飾された、動物（典型的には哺乳動物）起源の抗体である。その技法は、その抗体の本来の抗原特異性を保持する一方で、定常領域および／または可変領域フレームワーク配列をヒト配列に交換するために使用される。ヒト化抗体およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体は、通例、ヒト抗原（例えばヒトＶＣＡＭ−１またはヒトＶＬＡ−４）に特異性を有するげっ歯類（例えばマウスおよびハムスター）抗体由来である。ドナー抗体（抗原が投与された動物由来の抗体）が治療目的で投与される動物由来の配列を有するようにそのドナー抗体を再形状化することによって、その抗体を投与した際にその動物に宿主応答の低下が存在するであろう。Ｆｃ領域だけ、または相補性決定領域（ＣＤＲ）以外のすべてをアクセプターのドメインに交換でき、ここで、そのアクセプターは、その再形状化された抗体が投与される動物（例えば、ヒト、家畜、農用動物などの哺乳動物）である。
【０７５３】
有効量を患者に投与した場合に、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症を処置する、ＶＬＡ−４のα４サブユニットに結合する抗体が好ましい。
【０７５４】
特異的抗原に結合するマウス抗体（または他の任意の動物抗体）の領域が、ＣＤＲ（すなわち抗体重鎖に３個、軽鎖に３個）であることから、マウス抗体のＣＤＲは、典型的にはヒト抗体の対応する領域に移植される。ＣＤＲの移植は、ＣＤＲのＤＮＡ配列がマウス重鎖および軽鎖可変（Ｖ）領域遺伝子セグメントのクローニングによって決定され、次に、部位特異的突然変異誘発によって対応するヒトＶ領域に導入される遺伝子操作によって実現される。その工程の最終ステップでは、所望のアイソタイプのヒト定常領域遺伝子セグメント（通例はＣＨについてガンマＩであり、ＣＬについてカッパである）が付加され、ヒト化重鎖および軽鎖遺伝子が哺乳動物細胞に共発現されて可溶性ヒト化抗体が産生される。
【０７５５】
ヒト抗体へのこれらのＣＤＲの導入は、この抗体上に本来のマウス抗体の抗原結合特性を付与する。マウス抗体での６個のＣＤＲは、Ｖ領域「フレームワーク領域」に構造的に取り付けられている。ＣＤＲのグラフティングが成功するのは、フレームワーク領域が、マウス抗体とヒト抗体との間でＣＤＲに対して類似する付着点を有する非常に類似した３Ｄ構造を有し得ることにより、ＣＤＲを相互交換できるからである。そのようなヒト化抗体ホモログは、例えば、Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜７；Ｑｕｅｅｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９；およびＯｒｌａｎｄｉら、１９８９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：３８３３に例示されるように調製できる。
【０７５６】
それにもかかわらず、フレームワーク領域内のあるアミノ酸は、ＣＤＲと相互作用して全体の抗原結合親和性に影響すると考えられている。マウス抗体からＣＤＲを直接導入してヒトＶ領域フレームワークに全く修飾を有さない組換えヒト抗体を産生させると、結合親和性の部分的または完全な喪失を招くことが多い。いくつかの場合では、結合活性を得るためには、アクセプター抗体（例えばヒト抗体）のフレームワーク領域での残基を改変することが決定的と思われる。
【０７５７】
Ｑｕｅｅｎら、１９８９（上記）およびＷＯ９０／０７８６１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）は、マウスＭＡｂ（抗Ｔａｃ）のＣＤＲをヒト免疫グロブリンフレームワーク領域および定常領域と結合させることによる、アクセプター抗体のフレームワーク領域に修飾された残基を含むヒト化抗体の調製を記載した。ヒトＶ領域フレームワーク残基に全く修飾を有さないと結合親和性が喪失してしまう問題を解決する１つの答えは、２つの重大なステップを含む。まず、ヒトＶフレームワーク領域が、本来のマウス抗体のＶ領域フレームワークに対して最適のタンパク質配列相同性となるようにコンピューター解析者によって選択される。第２ステップでは、マウスＣＤＲと相互作用しそうなフレームワークアミノ酸残基を視覚化するために、マウスＶ領域の三次構造をコンピューターによってモデル化する。次に、これらのマウスアミノ酸残基を、相同なヒトフレームワークに重ね合わせる。追加的な詳細については、米国特許第５，６９３，７６２号、第５，６９３，７６１号、第５，５８５，０８９号、および第５，５３０，１０１号（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）を参照のこと。
【０７５８】
本発明に有用な、α４サブユニットを含有するあるインテグリンアンタゴニストには、調製されて米国特許第５，９３２，２１４号に記載されている、Ｂエピトープ特異性を有するキメラおよびヒト化組換え抗体ホモログ（すなわち無傷免疫グロブリンおよびその部分）がある（ＭＡｂ  ＨＰ１／２）。キメラ（マウス可変領域−ヒト定常領域）およびヒト化抗インテグリン抗体ホモログを調製するための出発物質は、以前に記載されたような商業的に入手できるモノクローナル抗インテグリン抗体であるマウスモノクローナル抗インテグリン抗体（例えば、ＨＰ２／１、Ａｍａｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ、メイン州）であってもよい。他の好ましいヒト化抗ＶＬＡ−４抗体ホモログは、ＰＣＴ／ＵＳ９５／０１２１９（１９９５年、７月２７日）、米国特許第５，８４０，２９９号および第６，０３３，６６５号にＡｔｈｅｎａ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．によって記載されている。これら第５，９３２，２１４号、第５，８４０，２９９号、および第６，０３３，６６５号特許の内容は、すべての目的についてその全体が本明細書に参照により組み込まれている。
【０７５９】
これらのヒト化抗ＶＬＡ−４抗体は、ヒト化軽鎖およびヒト化重鎖を含む。ヒト化軽鎖は、マウス２１．６免疫グロブリン軽鎖の対応する相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と、ヒトカッパ軽鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークとを含み、その可変領域フレームワークは、少なくとも１つの位置で、そのアミノ酸位置がマウス２１．６免疫グロブリン軽鎖可変領域フレームワークの相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されていることを例外とする。ヒト化重鎖は、マウス２１．６免疫グロブリン重鎖の対応する相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と、ヒト重鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークとを含み、その可変領域フレームワークは、少なくとも１つの位置で、そのアミノ酸位置がマウス２１．６免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されていることを例外とする。米国特許第５，８４０，２９９号および第６，０３３，６６５号を参照のこと。
【０７６０】
単離されたα４インテグリンアンタゴニストの断片（例えば本明細書に記載された抗体ホモログの断片）も組換え法、タンパク質分解消化、または当業者に公知の方法を用いた化学合成によって効率的に産生させることができる。組換え法では、単離されたヘッジホッグポリペプチドをコードするＤＮＡ配列の（末端断片については）一端または（内部断片については）両端から１つまたは複数のヌクレオチドを除去することによって、ポリペプチドの内部または末端断片を発生させることができる。突然変異を誘発されたＤＮＡの発現によって、ポリペプチド断片を産生する。あるエンドヌクレアーゼを用いた消化も、断片のアレイをコードするＤＮＡを発生する。ランダム分割、制限消化、またはそれらの組合せによっても、タンパク質の断片をコードするＤＮＡを発生させることができる。タンパク質断片は、無傷タンパク質から直接発生させることができる。プラスミン、トロンビン、トリプシン、キモトリプシン、またはペプシンを含めるが、それに限定されるわけではないタンパク質分解酵素によって特異的にペプチドを開裂することができる。これらの酵素のそれぞれは、攻撃するペプチド結合の種類に特異的である。トリプシンは、カルボニル基が塩基性アミノ酸、通例はアルギニンまたはリジン由来であるペプチド結合の加水分解を触媒する。ペプシンおよびキモトリプシンは、トリプトファン、チロシン、およびフェニルアラニンのような芳香族アミノ酸由来のペプチド結合の加水分解を触媒する。開裂したタンパク質断片の代替セットは、タンパク質分解酵素に感受性である部位での開裂を防止することによって発生する。例えば、弱塩基性溶液中のリジンε−アミノ酸基とエチルトリフルオロチオアセテートとの反応は、遮断されたアミノ酸残基を生み、その残基に隣接するペプチド結合はトリプシンによる加水分解にもはや感受性ではない。タンパク質を修飾してタンパク質分解酵素に感受性のペプチド結合を創出することができる。例えば、β−ハロエチルアミンを用いたシステイン残基のアルキル化は、トリプシンによって加水分解されるペプチド結合を生む（Ｌｉｎｄｌｅｙ、１９５６、Ｎａｔｕｒｅ  １７８：６４７）。さらに、特異的残基でペプチド鎖を開裂する化学試薬を使用できる。例えば、臭化シアンはメチオニン残基でペプチドを開裂する（Ｇｒｏｓｓら、１９６１、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８３：１５１０）。このように、様々な組合せの調節剤、タンパク質分解酵素、および／または化学試薬を用いてタンパク質を処理することによって、断片が重複しない所望の長さの断片にそのタンパク質を分割することができるし、また、所望の長さの重複する断片に分割することができる。
【０７６１】
６．２．１  ナタリズマブおよび関連ヒト化抗体
本発明は、単独または組合せのいずれかでＶＬＡ−４リガンドに特異的に結合するヒト化免疫グロブリンを使用して、クローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症を診断および／または処置する方法を提供する。そのような処置法および薬物に使用するための好ましい一抗体には、Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された米国特許第５，８４０，２９９号に記載されたものがあり、この特許はその全体が本明細書に組み込まれている。別の態様は、ｉｎ  ｖｉｖｏで評価されたこれら抗体の断片の使用を企図している。
【０７６２】
ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖とヒト化重鎖とを含む。一態様では、ヒト化軽鎖は、マウス２１−６免疫グロブリン軽鎖の対応する相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と、ヒトカッパ軽鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークとを含むことができ、その可変領域フレームワークは、位置Ｌ４５、Ｌ４９、Ｌ５８、およびＬ６９からなる第１群から選択される少なくとも１つの位置で、そのアミノ酸位置がマウス２１．６免疫グロブリン軽鎖可変領域フレームワークの相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されていることを例外とする。
【０７６３】
ヒト化重鎖は、マウス２１−６免疫グロブリン重鎖の対応する相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と、ヒト重鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークとを含み、その可変領域フレームワークは、Ｈ２７、Ｈ２８、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ４４、Ｈ７１からなる群から選択される少なくとも１つの位置で、そのアミノ酸位置がマウス２１−６免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されていることを例外とする。その免疫グロブリンは、約１０７Ｍ−１の下限およびマウス２１−６免疫グロブリンの親和性の約５倍の上限を有する親和性でＶＬＡ−４に特異的に結合する。
【０７６４】
通例は、ヒト化軽鎖および重鎖可変領域フレームワークは、それぞれＲＥ１および２１／２８’ＣＬ可変領域フレームワーク配列由来である。ヒト化軽鎖可変領域フレームワークがＲＥ１由来の場合、少なくとも２個のフレームワークアミノ酸が交換される。一方のアミノ酸は、上記第１群の位置由来である。もう一方のアミノ酸は、位置Ｌ１０４、Ｌ１０５、およびＬ１０７からなる第３群由来である。この位置は、ＲＥ１以外のヒト免疫グロブリン由来カッパ軽鎖に相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されている。
【０７６５】
ヒト化免疫グロブリンには、ＬａもしくはＬｂと称する成熟軽鎖可変領域配列、またはＨａ、Ｈｂ、またはＨｃと称する成熟重鎖可変領域配列を有するものがある。好ましいヒト化免疫グロブリンには、Ｌａ軽鎖と、Ｈａ、Ｈｂ、またはＨｃ重鎖とを有するものがある。
【０７６６】
ヒト化免疫グロブリンは、ヒト免疫グロブリン（アクセプター免疫グロブリンと名付ける）に実質的に由来する可変フレームワーク領域と、ｍｕＭＡｂ２１．６と名付けた（ドナー免疫グロブリンと呼ぶ）マウス免疫グロブリンに実質的に由来する相補性決定領域とを有する。存在するならば、定常領域（類）もヒト免疫グロブリンに実質的に由来する。ヒト化抗体は、少なくとも１０７、１０８、１０９、または１０１０Ｍ−１の、ＶＬＡ−４に対する特異的結合親和性を示す。通例は、ＶＬＡ−４に対するヒト化抗体の結合親和性の上限は、ｍｕＭＡｂ２１．６の結合親和性（約１０９Ｍ−１）の３または５倍以内である。結合親和性の下限も、ｍｕＭＡｂ２１．６の結合親和性の３または５倍以内であることが多い。
【０７６７】
例えば、マウスＭＡｂ２１．６モノクローナル抗体で例示されるように、ヒト化抗体を産生できる。ヒト化抗体の産生のための出発物質はｍｕＭＡｂ２１．６である。この抗体の単離および性質は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．に譲渡された）米国特許第６，０３３，６５５号に記載されている。簡潔には、ｍｕＭＡｂ２１．６は、ＶＬＡ−４のα４サブユニットに特異的であり、腫瘍壊死因子で刺激したラット脳細胞の組織培養に対するヒトリンパ球の結合を阻害することが示された。Ｎ末端からＣ末端にかけて、軽鎖と重鎖との両方がＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４ドメインを含む。各ドメインへのアミノ酸の割付けは、Ｋａｂａｔの番号づけの慣例に従う。
【０７６８】
次のステップは、ヒト抗体を選択してフレームワーク残基を供給することを含んだ。ヒト可変ドメインフレームワークが、マウスＣＤＲの起源であるマウス可変フレームワークと同じ、または類似する立体配座を採るならば、ヒト可変ドメインフレームワークにこれらのマウスＣＤＲを置換する結果として、正しい空間配向の保持がおそらくもたらされる。これは、これらのＣＤＲが由来するマウス可変フレームワークドメインと高度の配列同一性を示すフレームワーク配列をもつヒト抗体からヒト可変ドメインを得ることによって実現される。重鎖および軽鎖可変フレームワーク領域は、同一または異なるヒト抗体配列に由来し得る。ヒト抗体配列は、天然ヒト抗体の配列のことがあり、また、いくつかのヒト抗体コンセンサス配列のこともある。Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ４：７７３（１９９１）；Ｋｏｌｂｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ６：９７１（１９９３）を参照のこと。
【０７６９】
マウス可変領域のアミノ酸配列と、公知のヒト抗体の配列とのコンピューター比較によって、適切なヒト抗体配列が同定される。重鎖および軽鎖に関して別々にその比較を行うが、原理はそれぞれ類似している。この比較によって、Ｋａｂａｔ（上記）によって定義されるように、ｍｕ２１．６軽鎖がサブタイプカッパ１のヒト軽鎖と最大の配列同一性を示し、ｍｕ２１．６重鎖がヒト重鎖サブタイプ１と最大の配列同一性を示すことが明らかになる。このように、軽鎖および重鎖ヒトフレームワーク領域は、通例はこれらのサブタイプのヒト抗体またはそのようなサブタイプのコンセンサス配列に由来する。ｍｕＭＡｂ  ２１．６からの対応する領域と最大の配列同一性を示す好ましい軽鎖および重鎖ヒト可変領域は、それぞれ抗体ＲＥ１および２１／２８’ＣＬ由来である。
【０７７０】
次に、コンピューターモデリングを使用して、ヒト化抗体がその同族抗原に結合する能力をさらに高めることができる。マウスＣＤＲ領域とヒト可変フレームワーク領域との不自然な並列は、不自然な立体配座の拘束を招くことがあり、あるアミノ酸残基の置換によってその拘束を修正しなければ、結合親和性の喪失に至る。置換のためのアミノ酸残基の選択は、コンピューターモデリングによって一部決定される。免疫グロブリン分子の三次元画像を生み出すためのコンピューターハードウェアおよびソフトウェアが広く入手可能である。一般に、免疫グロブリン鎖またはそのドメインに関して解明された構造から開始して、分子モデルが生み出される。モデル化する鎖について、解明された三次元構造の鎖またはドメインとのアミノ酸配列類似性を比較し、最大の配列類似性を示す鎖またはドメインを分子モデルの構築のための出発点として選択する。例えば、ｍｕＭＡｂ  ２１．６の軽鎖に関して、フレームワーク領域、ＣＤＲ１、およびＣＤＲ２領域のモデル化のための出発点はヒト軽鎖ＲＥ１であった。ＣＤＲ３領域について、出発点は、異なるヒト抗体ＨｙＨＥＬ−５の軽鎖由来のＣＤＲ３領域であった。解明された出発構造を修飾して、免疫グロブリン鎖またはモデル化中のドメインにおける実際のアミノ酸と、出発構造におけるアミノ酸との間の差を考慮する。次に、修飾された構造を複合免疫グロブリンに集合させる。最後に、エネルギー最小化およびすべての原子が相互に適切な距離内にあり、結合長および結合角が化学的に許容できる限度内であることを立証することによって、そのモデルを精密化する。
【０７７１】
上に言及したように、本発明のヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリンに実質的に由来する可変フレームワーク領域と、ｍｕＭＡｂ  ２１．６と名付けられたマウス免疫グロブリンに実質的に由来する相補性決定領域とを含む。ｍｕＭＡｂ  ２１．６の相補性決定領域（ＣＤＲ）および適切なヒトアクセプター免疫グロブリンを同定した後で、次のステップは、結果として生じるヒト化抗体の性質を最適にするために、もしあれば、これらの構成要素由来のどの残基を置換してすべきか決定することである。一般に、ヒトアミノ酸残基からマウスへの置換を最小にすべきである。それは、マウス残基の導入によって、ヒトにＨＡＭＡ応答を誘発する抗体のリスクが増加するからである。ＣＤＲの立体配座および／または抗原との結合に及ぼす可能性のあるアミノ酸の影響に基づいて、置換用のアミノ酸を選択する。そのような可能性のある影響の研究は、モデル化、特定の配置でのアミノ酸の性質の調査、または特定のアミノ酸の置換または突然変異誘発の効果の経験的な観察による。
【０７７２】
ｍｕＭＡｂ  ２１．６可変フレームワーク領域と、相当するヒト可変フレームワーク領域との間でアミノ酸が異なる場合、そのアミノ酸が、
（１）抗原と直接非共有結合する（例えばｍｕＭＡｂ  ２１．６の位置Ｌ４９、Ｌ６９のアミノ酸）か、
（２）ＣＤＲ領域に隣接するか、Ｃｈｏｔｈｉａら（上記）によって提案された代替の定義でＣＤＲ領域の一部であるか、もしくは別の方法でＣＤＲ領域と相互作用する（例えば、ＣＤＲ領域から約３Å以内）（例えば、ｍｕＭＡｂ  ２１．６の位置Ｌ４５、Ｌ５８、Ｈ２７、Ｈ２８、Ｈ２９、Ｈ３０、およびＨ７１のアミノ酸）か、または
（３）ＶＬ−ＶＨ界面に関与する（例えば、ｍｕＭＡｂ  ２１．６の位置Ｈ４４のアミノ酸）ことが合理的に予想されるならば、そのヒトフレームワークアミノ酸を通例は相当するマウスアミノ酸に置換すべきである。
【０７７３】
置換のための他の候補は、その位置（例えば、ｍｕＭＡｂ  ２１．６の位置Ｌ１０４、Ｌ１０５、およびＬ１０７のアミノ酸）でヒト免疫グロブリンに異例なアクセプターヒトフレームワークアミノ酸である。より典型的なヒト免疫グロブリンの相当する位置由来のアミノ酸にこれらのアミノ酸を置換できる。あるいは、マウスＭＡｂ  ２１．６での相当する位置由来のアミノ酸が、相当する位置でヒト免疫グロブリンに典型的である場合は、そのようなアミノ酸をヒトフレームワーク領域に導入できる。
【０７７４】
一般に、上記判定基準を満たしているすべてまたは大部分のアミノ酸を置換することが理想的である。しかし、特定のアミノ酸が上記判定基準に従うかどうかについて、ときに幾分あいまいさが存在するため、代替の変異免疫グロブリンが産生される。これら変異免疫グロブリンの１つは特定の置換を有し、もう１つは有さない。ヒト化抗体は、位置Ｌ４５、Ｌ４９、Ｌ５８、およびＬ６９の少なくとも１、２、または３か所に、さらに通例は４か所に、ヒト軽鎖フレームワーク残基から対応するｍｕＭＡｂ  ２１．６残基への置換を通例は含むであろう。ヒト化抗体は、位置Ｈ２７、Ｈ２８、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ４４、およびＨ７１の少なくとも１、２、３、４、または５か所に、ときに６か所に通例はヒト重鎖フレームワーク残基の置換も含む。場合によっては、Ｈ３６も置換できる。好ましい実施形態では、ヒト軽鎖アクセプター免疫グロブリンがＲＥ１の場合は、軽鎖は、Ｌ１０４、Ｌ１０５、およびＬ１０７のうち少なくとも１または２か所、さらに通例は３か所に置換も含む。これらの位置は、より典型的なアミノ酸残基を有するヒト免疫グロブリンの相当する位置由来のアミノ酸で置換される。
【０７７５】
通例は、ヒト化抗体におけるＣＤＲ領域は実質的に同一であり、さらに通例はｍｕＭＡｂ  ２１．６抗体での対応するＣＤＲ領域と同一である。しかし、ＣＤＲ領域における残基の１つを変更することがときに望ましい。例えば、実施例４は、ｍｕＭＡｂ  ２１．６のＣＤＲ３とＶＣＡＭ−１リガンドとの間のアミノ酸類似性を同定している。この観察は、重鎖ＣＤＲ３領域がＶＣＡＭ−１にいっそうよく似るように再設計することによって、ヒト化抗体の結合親和性を改善できるであろうと示唆している。したがって、ＣＤＲ３ドメイン由来の１つまたは複数のアミノ酸を、ＶＣＡＭ−１結合ドメイン由来のアミノ酸に置換できる。通例は望ましくはないが、結果として生じるヒト化免疫グロブリンの結合親和性にあまり影響せずに、ＣＤＲ残基の１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を行うことが可能な場合がある。
【０７７６】
上に論じた特定のアミノ酸置換以外に、ヒト化免疫グロブリンのフレームワーク領域は、通例は実質的に同一であり、さらに通例はそれらの免疫グロブリンが由来するヒト抗体のフレームワーク領域と同一である。もちろん、フレームワーク領域におけるアミノ酸の多くは、抗体の特異性または親和性に直接の貢献をほとんどまたは全く及ぼさない。このように、フレームワーク残基の個別の保存的置換の多くは、結果として生じるヒト化免疫グロブリンの特異性または親和性に妥当な変化を有さずに許容されることができる。しかし、そのような置換は一般に望ましくない。
【０７７７】
６．２．２  可変領域の産生
ヒト化免疫グロブリンのＣＤＲおよびフレームワーク構成要素を概念上選択した後で、そのような免疫グロブリンの産生に様々な方法が利用できる。コードの縮重が原因で、様々な核酸配列が各免疫グロブリンアミノ酸配列をコードするであろう。デノボ固相ＤＮＡ合成、または所望のポリヌクレオチドの初期に調製された変異体のＰＣＲ突然変異誘発によって、所望の核酸配列を産生できる。オリゴヌクレオチド介在性突然変異誘発は、標的ポリペプチドＤＮＡの置換、欠失、および挿入変異体を調製する好ましい方法である。Ａｄｅｌｍａｎら、ＤＮＡ  ２：１８３（１９８３）を参照のこと。簡潔には、一本鎖ＤＮＡテンプレートに、所望の突然変異をコードしているオリゴヌクレオチドをハイブリダイズすることによって、標的ポリペプチドＤＮＡを改変する。ハイブリダイゼーションの後に、ＤＮＡポリメラーゼを使用してテンプレートの第二相補鎖全体を合成する。そのテンプレートは、オリゴヌクレオチドプライマーを組み込み、標的ポリペプチドＤＮＡの中に選択された改変をコードしている。
【０７７８】
６．２．３  定常領域の選択
上記のように産生されたヒト化抗体の可変セグメントを、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部に典型的には連結する。ヒト定常領域ＤＮＡ配列は、様々なヒト細胞から、しかし好ましくは不死化Ｂ細胞から公知の手順によって単離できる（Ｋａｂａｔら（上記）およびＷＯ８７／０２６７１参照）（これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれている）。抗体は、通常は軽鎖および重鎖定常領域の両方を含むであろう。重鎖定常領域は、通例はＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含む。
【０７７９】
ヒト化抗体には、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＥを含めた全種類の定常領域と、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含めた任意のアイソタイプとを有する抗体が含まれる。ヒト化抗体が細胞傷害活性を示すことが望まれるならば、定常ドメインは、通例は補体結合定常ドメインであり、そのクラスは典型的にはＩｇＧ１である。そのような細胞傷害活性が望ましくない場合は、定常ドメインはＩｇＧ２クラスであり得る。ヒト化抗体は、１つを超えるクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含むことがある。
【０７８０】
６．３  他の抗ＶＬＡ−４抗体
他の抗ＶＬＡ−４抗体には、ＨＰ１／２、ＨＰ−２／１、ＨＰ２／４、Ｌ２５、およびＰ４Ｃ２があるが、それに限定されるわけではない。本明細書に論じたような、および当技術分野において一般的に公知であるような当業者が容易に認識するであろうように、これらの抗体を有効量投与して、炎症性腸状態を診断および／または処置することもできる。
【０７８１】
マウスで創出されたモノクローナル抗体をその後ヒト化して、マウス抗体を注射されたヒト対象でのヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）免疫応答を避けることが多い。これは、ＣＤＲグラフティングまたは再形状化によって起こる。このように、これらの抗体は、典型的には２１．６抗体について上に論じたようなＣＤＲグラフティングまたは再形状化によってヒト化した１番目のマウスモノクローナル抗体である。
【０７８２】
具体的には、ヒト化抗体はＶＬＡ−４に特異性を有し、炎症性腸状態を診断および／または処置する能力を有する。これらの抗体は、可変ドメインの少なくとも１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）がドナー非ヒト抗ＶＬＡ−４抗体に由来する起源（例えば典型的にはマウス）由来であり、その抗体では、ドナー抗体の結合特異性を保持するためにアクセプター抗体の重鎖および／または軽鎖可変フレームワーク領域の最小の改変が存在することもあるし、また存在しないこともある。好ましくは、ＣＤＲをグラフトされた重鎖可変ドメインの抗原結合領域は、位置３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６５（ＣＤＲ２）、および９５〜１０２（ＣＤＲ３）に対応するＣＤＲを含む。好ましい実施形態では、重鎖は、フレームワーク位置２７〜３０（Ｋａｂａｔの番号付け）に非ヒト残基をさらに含む。重鎖は、フレームワーク位置７５（Ｋａｂａｔの番号付け）に非ヒト残基をさらに含み得る。重鎖は、フレームワーク位置７７〜７９、または６６〜６７および６９〜７１、または８４〜８５、または３８および４０、または２４（Ｋａｂａｔの番号付け）に非ヒト残基をさらに含み得る。好ましくは、ＣＤＲをグラフトされた軽鎖可変ドメインの抗原結合領域は、位置２４〜３４（ＣＤＲ１）、５０〜５６（ＣＤＲ２）、および８９〜９７（ＣＤＲ３）に対応するＣＤＲを含む。好ましい実施形態では、軽鎖は、フレームワーク位置６０および６７（Ｋａｂａｔの番号付け）に非ヒト配列をさらに含む。これらの残基の呼称は、Ｋａｂａｔの番号付けにより番号が付けられる（Ｋａｂａｔら、５版、４巻、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ  ＯＦ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＩＮＴＥＲＥＳＴ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ、ＵＳＡ（１９９１））。
【０７８３】
マウス抗体ＨＰ１／２の合成およびヒト化。ＨＰ１／２は、ＶＬＡ−４に対する別の抗体である。ヒト対象に使用するためにこの抗体のヒト化版を調製する方法は、本明細書に記載され、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第６，６０２，５０３号にさらに記載されている。その特許は、本明細書によりその全体が参照により組み込まれている。ヒト化抗体の配列を以下の通り提供する。ＨＰ１／２  ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列は以下の通りである。
2007531735.tif 000135
【０７８４】
ＨＰ１／２  ＶＨの２つの配列とファミリーＩＩＣのコンセンサス配列との間の比較から、異例の残基はアミノ酸位置８０、９８、および１２１（すなわちＫａｂａｔの番号付けでは７９、９４、および１２１）にのみ存在することが明らかとなった。Ｔｙｒ−８０はサブグループＩＩＣで不変であるが、配列決定された他のマウスＶＨ領域は、この位置に他の芳香族アミノ酸を有する。もっとも、そのどれもＴｒｐは有さない。ヒトおよびマウスＶＨの大部分は、Ｋａｂａｔの位置９４にアルギニン残基を有する。ＨＰ１／２  ＶＨにＡｓｐ−９４が存在するのは極めてまれであり、この位置に負に荷電した残基がある報告例が１件だけ存在する。Ｋａｂａｔの位置１１３にプロリンがあるのも異例であるが、ＣＤＲとの距離が原因で、ＣＤＲの立体配座には重要でなさそうである。ＣＤＲ１を構成するアミノ酸が、配列決定された他の３個のマウスＶＨ領域に見出された。しかし、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３はＨＰ１／２に独特であり、報告された他のどのマウスＶＨにも見出されない。
【０７８５】
ＨＰ１／２  ＶκのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列は以下の通りである。
2007531735.tif 000136
【０７８６】
ＨＰ１／２  Ｖκは、ＫａｂａｔのファミリーＶ（Ｋａｂａｔら、５版、４巻、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ  ＯＦ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＩＮＴＥＲＥＳＴ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１））のメンバーであり、異例な残基を有さない。ＣＤＲ１およびＣＤＲ３のアミノ酸は独特である。ＣＤＲ２を構成するアミノ酸が、ある他のマウスＶκで報告された。
【０７８７】
ＣＤＲをグラフトされた抗ＶＬＡ−４抗体の設計。ＣＤＲをグラフトされた抗ＶＬＡ−４抗体を設計するために、マウスＨＰ１／２のどの残基が軽鎖および重鎖のＣＤＲを構成するかを決定することが必要であった。３つの超可変領域と、あまり可変でないフレームワーク配列とが軽鎖および重鎖の両方に見られる（ＷｕおよびＫａｂａｔ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３２：２１１〜２５０（１９７０）；Ｋａｂａｔら（１９９１））。これらの超可変領域はほとんどの場合でＣＤＲに対応するが、ＣＤＲを越えて伸長することがある。マウスＨＰ１／２のＣＤＲは、他のＶＨおよびＶκ配列と整列させることによってＫａｂａｔら（１９９１）に基づき解明された。マウスＨＰ１／２  ＶＨのＣＤＲが同定され、これらのＣＤＲは、以下の通りヒト化ＶＨ配列で同定された残基に対応する。
ＣＤＲ１        ＡＡ３１〜ＡＡ３５
ＣＤＲ２        ＡＡ５０〜ＡＡ６６
ＣＤＲ３        ＡＡ９９〜ＡＡ１１０
【０７８８】
これらは、Ｋａｂａｔの番号付けでＡＡ３１〜ＡＡ３５、ＡＡ５０〜ＡＡ６５、およびＡＡ９５〜ＡＡ１０２にそれぞれ対応する。マウスＨＰ１／２  ＶκのＣＤＲが同定され、これらのＣＤＲは、以下の通りヒト化Ｖκ配列で同定された残基に対応する。
ＣＤＲ１        ＡＡ２４〜ＡＡ３４
ＣＤＲ２        ＡＡ５０〜ＡＡ５６
ＣＤＲ３        ＡＡ８９〜ＡＡ９７
【０７８９】
これらは、Ｋａｂａｔの番号付けで同じ番号のアミノ酸に対応する。このように、ＶＨではなくＶκの境界でのみ、ＣＤＲはＫａｂａｔのＣＤＲ残基に対応する。ＨＰ１／２（ドナー）のＣＤＲを受容するように選択されたヒトフレームワークは、重鎖および軽鎖に対してそれぞれＮＥＷＭおよびＲＥ１であった。ＮＥＷＭおよびＲＥ１配列は、Ｋａｂａｔら（１９９１）に公表されている。
【０７９０】
ヒト化ＨＰ１／２抗体のヒト化重鎖可変領域のＤＮＡ配列および対応するアミノ酸配列は、以下の通りである。
2007531735.tif 000137
【０７９１】
ヒト化ＨＰ１／２抗体のヒト化軽鎖可変領域のＤＮＡ配列および対応するアミノ酸配列は、以下の通りである。
2007531735.tif 000138
【０７９２】
上記ヒト化ＨＰ１／２抗体軽鎖および重鎖以外に、他のアクセプター重鎖および軽鎖領域もドナーＨ１／２領域の挿入に利用できる。以下の構築体は、すべてＳｅｒ−７５（Ｋａｂａｔの番号付け）を含む。ＳＴＡＷ構築体は、位置７７にＧｌｎからＴｈｒを、位置７８にＰｈｅからＡｌａを、位置７９にＳｅｒからＴｒｐをさらに含む（Ｋａｂａｔの番号付け）。ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007531735.tif 000139
【０７９３】
ＫＡＩＴＡＳ構築体は、ＡｒｇからＬｙｓ（位置６６）、ＶａｌからＡｌａ（位置６７）、ＭｅｔからＩｌｅ（位置６９）、ＬｅｕからＴｈｒ（位置７０）、およびＶａｌからＡｌａ（位置７１）への追加の変更を含む  （Ｋａｂａｔの番号付け。ＫＡＩＴＡＳ  ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007531735.tif 000140
【０７９４】
ＳＳＥ構築体は、ＡｌａからＳｅｒ（位置８４）およびＡｌａからＧｌｕ（位置８５）への追加の変更を含む（Ｋａｂａｔの番号付け）。ＳＳＥ  ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007531735.tif 000141
【０７９５】
ＫＲＳ構築体は、ＡｒｇからＬｙｓ（位置３８）およびＰｒｏからＡｒｇ（位置４０）への追加の変更を含む（Ｋａｂａｔの番号付け）。ＫＲＳ  ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007531735.tif 000142
【０７９６】
ＡＳ構築体は、位置２４でＶａｌからＡｌａへの変更を含む（Ｋａｂａｔの番号付け）。ＡＳ  ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007531735.tif 000143
【０７９７】
ヒト化軽鎖は、たとえあったとしても一般にほとんど修飾を必要としない。しかし、ヒト化抗ＶＬＡ−４抗体の調製には、いくつかの経験的な変更がそのリガンドに対する抗体の免疫学的活性を実際に改善した。例えば、Ｓｅｒ突然変異を有するヒト化重鎖は、マウス軽鎖を伴うとマウスＨＰ１／２の約２．５分の１の効力であった。同じヒト化重鎖は、ヒト化軽鎖を伴うと約４分の１の効力であった。
【０７９８】
ヒト化Ｖκ構築体（ＶＫ１）は位置６０にＳｅｒからＡｓｐへの置換、位置６７にＴｙｒの代わりにＳｅｒを含む。ＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
2007531735.tif 000144
【０７９９】
別のＶκ構築体（すなわちＶＫ２）は、本来のＲＥ１フレームワークのＤＱＭＤＹ配列が保存されている。ＤＮＡ配列および対応するアミノ酸配列を以下に提供する。
2007531735.tif 000145
【０８００】
第３のＶκ構築体はＶＫ３であり、アミノ末端および他の２残基の変更にＳＶＭに対してＤＱＭを有する。ＤＮＡ配列および対応するアミノ酸配列は以下の通りである。
2007531735.tif 000146
【０８０１】
これらの軽鎖および重鎖配列がそれぞれどのように調製されたかに関する詳細は、本明細書によってすべての目的に関してその全体が参照により組み込まれている米国特許第６，６０２，５０３号に提供されている。当技術分野で公知のコンピューターモデリングに基づいて、上記軽鎖および重鎖の様々な組合せを調製できる。
【０８０２】
α４インテグリンを認識してそれに結合する追加の抗体は、当技術分野で公知である。これらには、ＧＧ５／３（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４７（４）：１０５３〜１０５９（１９９６））、ＦＷ３−２１８−１（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．：ＨＢ−２６１、ヒツジα４インテグリンに対するＩｇＧ２ｂ抗体）、およびＲ１−２（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．：ＨＢ−２２７、ドブネズミ（Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）で作製されたＩｇＧ２ｂ抗体）があるが、それに限定されるわけではない。抗体がマウスであろうと他の動物で作製されようと、それぞれの配列を遺伝子操作することにより、当技術分野で公知であるものに基づいてコンピューターモデリングの援助によりそれらの配列をヒト化することができる。次に、抗α４インテグリンヒト化抗体について、本明細書に開示されたｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイで炎症性腸状態を診断および／または処置するそれらの能力を評価できる。
【０８０３】
６．４  抗体断片
炎症性腸状態の診断および／または処置に使用するために企図されているのは、抗α４またはＶＣＡＭ−１に結合することにより、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との相互作用を阻害する抗体の抗体断片である。抗体断片には、本明細書に開示された組成物に使用できるＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、およびＦｖ断片がある。
【０８０４】
本明細書に使用する用語「Ｆａｂ断片」は、単一の抗原結合領域を含み、分子の重鎖および軽鎖両方の部分からなる部分抗体分子を指す。
【０８０５】
本明細書に使用する用語「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、両方の抗原結合領域を含み、分子の軽鎖と重鎖の部分とからなる部分抗体分子を指す。
【０８０６】
本明細書に使用する用語「Ｆｖ断片」は、抗原の認識および結合に関与する部分抗体分子を指す。
【０８０７】
本明細書に使用する用語「ｓｃＦｖ」は、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片を指す。これらのｓｃＦｖ断片は、抗体重鎖および軽鎖の可変ドメインが柔軟なリンカーに連結したものだけからなる組換え抗体誘導体である。ｓｃＦｖ抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、ここで、これらのドメインはポリペプチド一本鎖に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨおよびＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、そのリンカーは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成するのを可能にする。ｓｃＦｖの総説には、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、１１３巻、２６９〜３１５（ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク１９９４）を参照のこと。
【０８０８】
抗体断片には二重特異性抗体も含まれる。用語「二重特異性抗体」は、２つの抗原結合部位を有する小型抗体断片を指し、その断片は、同一のポリペプチド鎖において重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結したもの（ＶＨ−ＶＬ）を含む。同一鎖上の２つのドメインの間で対形成できるようにするには短すぎるリンカーを使用することによって、それらのドメインは、強制的に別の鎖の相補性ドメインと対形成して、２つの抗原結合部位を創出する。二重特異性抗体は、例えばＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４〜８にさらに十分に記載されている。
【０８０９】
抗体断片には、線状抗体（ｌｉｎｅａｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）も含まれる。本出願にわたり使用される場合の表現「線状抗体」は、例えばＺａｐａｔａら、１９９５  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７〜６２に記載された抗体を指す。簡潔には、これらの抗体は、抗原結合領域の対を形成する縦列Ｆｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）の対を含む。線状抗体は、二重特異性または単特異性のことがある。
【０８１０】
抗体のパパイン消化は、各断片が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２本の同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を名前が反映している残りの「Ｆｃ」断片とを生み出す。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有するＦ（ａｂ’）２断片をもたらし、依然として抗原と架橋できる。
【０８１１】
いくつかのマウス抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体が以前に記載された。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、本明細書にさらに論じる米国特許第６，６０２，５０３号、第６，０３３，６６５号、および第５，８４０，２９９号；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄら、１９８６、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：１３４３〜９；Ｈｅｍｌｅｒら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１１４７８〜８５；Ｐｕｌｉｄｏら、１９９１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０２４１〜４５；Ｉｓｓｅｋｕｔｚら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７：１０９（ＴＡ−２ＭＡｂ））を参照のこと。ＶＬＡ−４のアルファおよび／またはベータ鎖を認識できるこれらの抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体および他の抗ＶＬＡ−４抗体（例えば、米国特許第５，８８８，５０７号−Ｂｉｏｇｅｎ、Ｉｎｃ．およびそこに引用された参照）は、本発明による処置法に有用であろう。ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンリガンドに対する結合に関与するＶＬＡ−４のα４鎖エピトープを認識するであろう抗ＶＬＡ−４抗体（すなわち、リガンドの認識に関与する部位でＶＬＡ−４に結合して、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンの結合を遮断できる抗体）が好ましい。そのような抗体は、Ｂエピトープ特異的抗体（Ｂ１またはＢ２）と定義され（Ｐｕｌｉｄｏら、１９９１、上記）、本発明による抗ＶＬＡ−４抗体でもある。
【０８１２】
ＶＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体ホモログは、本発明の方法でＶＬＡ−４リガンドを遮断または被覆できる、別の好ましい結合剤である。無傷形態では、これらのホモログは、Ｂｏｅｒｎｅｒら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７：８６〜９５に記載されたようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ感作されたヒト脾臓細胞を用いて調製できる。あるいは、これらは、Ｐｅｒｓｓｏｎら、１９９１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８：２４３２〜３６またはＨｕａｎｇら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．、１４１：２２７〜２３６に記載されたレパートリークローニングによって調製できる。米国特許第５，７９８，２３０号（１９９８年８月２５日、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ」）は、ヒトＢ細胞からのヒトモノクローナル抗体の調製を記載している。この工程によると、ヒト抗体を産生するＢ細胞にＥＢウイルスまたはＥＢウイルス核抗原２（ＥＢＮＡ２）を発現するその誘導体を感染させることによって、それらのＢ細胞を不死化する。不死化に必要なＥＢＮＡ２の機能を次に遮断する結果として、抗体産生の増加がもたらされる。追加の方法は当技術分野で公知である。
【０８１３】
完全ヒト抗体を産生するなお別の方法について、異種抗体を産生できるトランスジェニック非ヒト動物および不活性化内因性免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニック非ヒト動物を記載している米国特許第５，７８９，６５０号を参照のこと。内因性免疫グロブリン遺伝子は、アンチセンスポリヌクレオチドによって、および／または内因性免疫グロブリンに対する抗血清によって抑制される。異種抗体は、非ヒト動物種のゲノムに通例は見出されない免疫グロブリン遺伝子によってコードされる。再編成されていない異種ヒト免疫グロブリン重鎖の配列を含む１つまたは複数の導入遺伝子を非ヒト動物に導入することによって、トランスジェニック免疫グロブリン配列を機能的に再編成して、ヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる様々なアイソタイプの抗体レパートリーを産生できるトランスジェニック動物を形成させる。当該異種ヒト抗体をＢ細胞に産生させ、例えば骨髄腫のような不死化細胞系と融合させて、または他の技法により当該Ｂ細胞を操作して、モノクローナル異種完全ヒト抗体ホモログを産生できる細胞系を永続させることによって、それらのＢ細胞をその後不死化させる。大規模な免疫されていないヒトファージディスプレイライブラリーを使用して、標準的なファージ技法を用いたヒト治療薬として開発できる高親和性抗体を単離することもできる。
【０８１４】
真の（すなわち定常領域全体および可変領域全体が異なる起源由来である）「キメラ抗体」を調製する初期の方法の後に、ＥＰ０２３９４００（Ｗｉｎｔｅｒら）に新しい取組みが記載された。その取組みでは、ある種についてのそれらの相補性決定領域（ＣＤＲ）を別の種由来のものに（所与の可変領域内で）置換することによって抗体を改変する。この工程は、例えばヒト重鎖および軽鎖Ｉｇ可変領域ドメイン由来ＣＤＲを代替のマウス可変領域ドメイン由来ＣＤＲに置換するために使用できる。これらの改変されたＩｇ可変領域をその後ヒトＩｇ定常領域と組み合わせて、置換されたマウスＣＤＲ以外は組成が完全にヒトである抗体を創出することができる。当該ＣＤＲ置換抗体は、真のキメラ抗体に比べてヒトに免疫応答を誘発しそうにないと予測されるであろう。それは、ＣＤＲを置換された抗体は、かなり少ない非ヒト構成要素を含むからである。ＣＤＲの「グラフティング」を介してモノクローナル抗体をヒト化する工程は、「最形状化」（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜７；およびＶｅｒｈｏｅｙｅｎら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４〜６）と名付けられた。
【０８１５】
６．５  抗体の精製
組換え技法を使用する場合、抗体を細胞内もしくはペリプラズム間隙に産生させることができるし、また、培地に直接分泌させることができる。第１ステップとして、抗体が細胞内で産生するするならば、宿主細胞または溶解した断片のいずれかである粒子状破片を、例えば遠心分離または限外ろ過によって除去する。Ｃａｒｔｅｒら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３〜７（１９９２）は、大腸菌のペリプラズム間隙に分泌される抗体を単離する手順を記載している。簡潔には、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在下で細胞ペーストを約３０分間かけて解凍する。遠心分離によって細胞の破片を除去できる。抗体が培地に分泌される場合は、商業的に入手できるタンパク質濃縮フィルター、例えばＡｍｉｃｏｎまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ限外ろ過ユニットを用いて、当該発現系からの上清を一般に最初に濃縮する。前述の任意のステップにＰＭＳＦのようなプロテアーゼ阻害剤を含ませてタンパク質分解を阻害でき、抗生物質を含ませて偶発的な混入物の増大を防止できる。
【０８１６】
それらの細胞から調製した抗体組成物を、ＬＰＨＩＣ前に少なくとも１つの精製ステップに好ましくは供する。適切な精製ステップの例には、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、およびアフィニティークロマトグラフィーがあり、アフィニティークロマトグラフィーが好ましい精製技法である。アフィニティーリガンドとしてのプロテインＡの適切性は、抗体に存在する任意の免疫グロブリンＦｃドメインの種およびアイソタイプに依存する。ヒトγ１、γ２、またはγ４重鎖に基づく抗体を精製するためにプロテインＡを使用できる（Ｌｉｎｄｍａｒｋら、１９８３  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６２：１〜１３）。プロテインＧは、すべてのマウスアイソタイプおよびヒトγ３に対して推奨される（Ｇｕｓｓら、１９８６  ＥＭＢＯ  Ｊ．５：１５６７〜７５）。アフィニティーリガンドが付着しているマトリックスは、アガロースであることが最も多いが、他のマトリックスも利用できる。制御された細孔性ガラスまたはポリ（スチレンジビニル）ベンゼンのような力学的に安定なマトリックスは、アガロースで実現できるよりも速い流速および短い処理時間を可能にする。その抗体がＣＨ３ドメインを含む場合は、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ  ＡＢＸ（商標）樹脂（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ニュージャージー州）が精製に有用である。イオン交換カラムを用いた分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカを用いたクロマトグラフィー、ヘパリンＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）を用いたクロマトグラフィー、（ポリアスパラギン酸カラムのような）陰イオンまたは陽イオン交換樹脂を用いたクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、および硫酸アンモニウム沈殿のようなタンパク質精製の他の技法も、回収する抗体に応じて利用できる。
【０８１７】
任意の予備精製ステップの後で、関心対象の抗体と混入物とを含む混合物をＬＰＨＩＣに供する。精製する抗体組成物は、以前の精製ステップ由来の緩衝液中に存在することが多いであろう。しかし、ＬＰＨＩＣステップ前に抗体組成物に緩衝液を添加することが必要なことがある。多くの緩衝液が利用でき、日常的な実験によって選択できる。精製する抗体と、少なくとも１つの混入物とを負荷緩衝液中に含む混合物のｐＨは、初発ｐＨに応じて酸または塩基のいずれかを用いて約２．５〜４．５のｐＨに調整する。好ましくは、負荷緩衝液は低い塩濃度（すなわち約０．２５Ｍ未満の塩）を有する。
【０８１８】
その混合物をＨＩＣカラムに負荷する。ＨＩＣカラムは、通例は疎水性リガンド（例えばアルキルまたはアリール基）が結合している基本マトリックス（例えば架橋アガロースまたは合成共重合体物質）を含む。好ましいＨＩＣカラムは、フェニル基で置換されたアガロース樹脂を含む（例えばフェニルＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）カラム）。多くのＨＩＣカラムは商業的に入手できる。例には、低または高置換を有するフェニルＳＥＰＨＡＲＯＳＥ  ６  ＦＡＳＴ  ＦＬＯＷ（商標）カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＢ、スウェーデン）；フェニルＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＢ、スウェーデン）；オクチルＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＢ、スウェーデン）；ＦＲＡＣＴＯＧＥＬ（商標）ＥＭＤプロピルまたはＦＲＡＣＴＯＧＥＬ（商標）ＥＭＤフェニルカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、ドイツ）；ＭＡＣＲＯ−ＰＲＥＰ（商標）メチルまたはＭＡＣＲＯ−ＰＲＥＰ（商標）ｔ−ブチル支持体（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カリフォルニア州）；ＷＰ  ＨＩ−Ｐｒｏｐｙｌ（Ｃ３）（商標）カラム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー州）；およびＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（商標）エーテル、フェニル、またはブチルカラム（ＴｏｓｏＨａａｓ、ペンシルベニア州）があるが、それに限定されるわけではない。
【０８１９】
溶出緩衝液を用いてカラムから抗体を溶出させる。溶出緩衝液は、通例は負荷緩衝液と同じである。溶出緩衝液を日常的な実験を用いて選択できる。溶出緩衝液のｐＨは約２．５〜４．５の間であり、低塩濃度を有する（すなわち約０．２５Ｍ未満の塩）。関心対象の抗体を溶出させるために塩勾配を使用する必要がないことが見出された。、カラムにあまり結合しない所望の産物を、通過した画分から回収する。
【０８２０】
ＬＰＨＩＣステップは、正しく折り畳まれてジスルフィド結合した抗体を、求められていない混入物（例えば不正確に会合した軽鎖および重鎖断片）から取り出す方法を提供する。特に、その方法は、軽鎖および重鎖がジスルフィド結合形成を介して会合していない、正しく折り畳まれた抗体断片として本明細書で特徴付けられた不純物を実質的に除去する手段を提供する。
【０８２１】
精製したタンパク質の診断または治療用製剤は、下記に例を提供する生理学的に許容できる担体の形態に抗体組成物を用意することによって作製できる。
【０８２２】
ＨＩＣカラムから混入物（例えば、折り畳まれていない抗体および不正確に会合した軽鎖および重鎖断片）を除去することによりそのカラムを再利用できるようにするために、尿素を含む組成物（例えば、６．０Ｍ尿素、１％ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）、４ｍＭ硫酸アンモニウム）にカラムを通過させることができる。他の方法は当技術分野で公知である。
【０８２３】
６．６  免疫グロブリン製剤
所望の治療効果を有する抗体および免疫グロブリンを生理学的に許容できる担体に入れて、対象に投与できる。皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、脳内、動脈内、または病巣内投与経路を含めた非経口投与、局所（例えば、外科的適用または外科的坐剤）、および肺（例えば、エーロゾル、吸入、または粉末）を非限定的に含める多様な方法で、かつ下記に記載するようにこれらの抗体を投与できる。
【０８２４】
導入方法に応じて、免疫グロブリンを多様な方法で配合できる。製剤（すなわち、炎症性腸状態を診断および／または処置するのに十分な製剤）中の治療上活性な免疫グロブリンの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから１ｇ／ｍｌまで変動し得る。好ましくは、免疫グロブリン組成物は胣鶁苣銂뿥膦臣馁苣뺯뇨ꮁ諦躸臣龁ꃥ袐胣鶁臣뺯뇨ꮁ臣蒁臣蒴볯邼뷯螽볯趽뷯ꖻ룤꺁藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣꺁ꇨ궸뿦ꚺ臣钁臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꗥ뺁臣辁臣膀믦貏铧蚐ꏩꦡ냦뚺뛦꺁苣蚁臣ꦁ裥ꪁ룤뮴胦薋뷤ꮁ藥貂臣麝뗧ꎏ諦躸铧ꮁ藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣銂藩袐臣讂胣设臣낁胣薋뷤뚺뛦궸臣超雧낂菣隃菣뎃臣莿뫥꾁胣뢅黥蒚臣꾁듧醼胣醼볯邼뷯螽볯趽뷯꺁雩ꞁ臣讂胣閊룤閁苣讂铧辇臣膀諦躸뗧꾷臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣ꞁ臣趂臣芀ꗥ뺁臣蒁諦躸뗧꾷臣꾁鷩貵迥뺁臣꾁鷩袄蛥閊룤貁臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鷩貵迥閊룤ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁諦鎽臣膀雨ꚭ髧薋뷤銂鳦馁苣龔郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣貸蟩ꒉ臣ꖅ苣龁臣꺁觧ꪳ臣ꢳ냥꾏菨ꪁ諦겖蟩꺁뫦늶臣龁臣뢇뿦ꦉ臣鞁臣閊룤ꞁ臣讂胣鶁臣貸蟩ꒉ臣膀闧ꊝ듦Ꞁ觥꺁럦ꂊ苣뒼臣讁臣龁臣뒼苣ꪁ臣뒰臣袂臣릲臣袂臣ꪁ믦貏뛦鎽臣鎁臣貁臣誂胣隻臣붣觥꾁胣뎟닦膀该ꦉ胣趤觧膀臣龁臣袐裦략뫦膀뻤袁臣붐諨龔닦膀ꓥ蚱닦膀臣袂臣놉觧릲臣붣觥ꞁ臣讂胣肸裨ꮁ胣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣뺁臣꾁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣꺁苣蚁臣낂菣뎂菣ꮃꇩ꾁胣릉臣ꢳ냥ꢔ뫦늶臣붥臣鞁臣늶뷤薋뷤ꞁ臣讂胣겜駧躘臣鞊뷤꾁胣螃菣ꢳ냥ꒉ臣龁臣ꒂ菣鞃菣뎃菣붣觥꺁뷥讅臣閊룤ꞁ臣膀臣貂苣꺁ꏨꒉ臣膀鳦릊裦蚈臣膌뛧Ꞁ铦몇苣꾏菨ꮁ臣讂雦閳臣超郥ꞁ臣讂胣붥臣鞁臣蒵裦ꦉ臣膀볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯躼볯ꮁꫨ뒕臣龁볯邼뷯궼†볯銈菣릂菣뢂菣膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯讁苣ꪁ苣뒰胦ꦷꇨ늶臣ꖅ苣ꚁ藩袐臣龁볯趽뷯込뷯겼菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤銂郥肂胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁蟩膦臣릉胦ꮁ苣讂臣膀볯겼볯銈볯銂ꫨ颭臣ꚁ臣貂臣邵郥馁苣超雧낂菣隃菣뎃臣膀跥겋臣膀臣龁臣꾂菣벃菣薗臣袂臣ꪁ苧螗胦뢅雧ꎂ胣颖臦膀ꓥ몙胦겡賥螗볯궼볯覼胣ꊖ꿧ꪃ苣麃菣袼볯ꆼ볯膀꟧趤觧뺯껥뮸韧袼볯뚼볯꒼볯膀껥뮸꿥뮧ꓦ螉韧膀臣袂臣颧胣ꪁ蓨躤雩肯韧꺁蟥꺽臣뢅黥蒚臣꾁뷤ꢔ臣貂苣ꖈ臣겖觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣趁苣芀臣貂苣꺁雨ꒉ臣閊룤꾁胣超雧낂菣隃菣뎃臣閊룤趉胣閊룤ꢁ郥芙胣뺁臣꾁諦躸뻥ꮁ铧颁苣鎁臣貁臣讂胣붥臣鞁臣꾁胣隻臣겖觥꾁苣蚃菣ꒂ菣ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 覽뷯₎隽뷯隽뷯誁苣뎁뷯躽†뷯覽뷯銽뷯ꊃ菣ꮃ룤릖臣誃苣ꪃ苣麃菣ꮁ雩鞁臣鞾苣貂臣螃菣뾂苣辷郥鞁臣膀藥ꖟ臣鞊뷤ꮁ臣蒁臣몢껥閁苣龁鳦릊蟩ꢁ꿦莼臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣鞊뷤뺁臣꾁藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣膀뻤袁臣誃苣ꪃ苣麃菣꺁닦芙鳦릊蟩銂軦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣붥臣鞁臣꾁胣鶁臣螃菣뾂臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ苣궃菣뎃韧꺁苣蚁臣躂韧Ꞁ藨뺖苦膀雥꾁胣骤駧Ꞁꇧ隌韧袼볯뎼볯膀雩肯菣Ꚃ菣膃볯늼볯覼胣뮧ꓦ螉꿥뾮룤薗볯Ꞽ볯ꢼ볯覼胣뾮룤뺯꟧趤觧薗胣誁苣뎁蓨躤雩肯韧꺁蟥꺽臣钠ꧧ讁苣鞾苣貂苣芀뷥肊ꇨ蚈蟩ꞁ藥ꖟ臣芁苣袂臣ꮁ胣超雧낂菣隃菣뎃臣覤胦뺁臣꾁믤鶬胣ꢅ뫨뺯뇥肉胩钁胣ꪁ苣뎁臣뒹뷩膀뷤趇胣ꢅ뫨꺁臥랺諧讅胣Ꞁ裥膀ꏩ论胣閊룤芙雩膀雨ꦉ鯧銺뷤ꢔ胣誁苣뎁藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣銂諦躸臣讂꿥ꆱ臣뚊藦꺁蟩螗뫥貁軥ꂛ臣膀铧辇臣뾪闦貁뿥膦臣鎁臣貁臣讂胣鎽ꗦ薀臣膀韦뢸髧ꪁ껥鎨臣袂臣ꚁ臣꺁苣蚁臣뾪闦銂ꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣膀臩螈臣ꢔ蟩銂뇦骮臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肉鳦꺁듧ꚺ苣覜臣讂藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣銂胣뮻蓦뢁諦꺁铧蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂详鎽胣ꚳ뷥ꒉ胣뺁臣꾁껥骮賥ꒉ볯늼볯궼볯꺼볯뒼볯꺼胢뎼†볯ꢼ볯늼볯ꆼ볯ꖼ볯뒼볯ꎼ볯겼†볯ꎼ볯ꖼ볯ꎼ볯뎼胣醼볯袉胣ꆼ볯꾼뷯辽뷯ꢷ胣醼볯颼볯誁苣뎁臣꺁뻥꺁觧覼臣랷郥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀蟥邵매ꖇ苣벃苣뺁臣꾁냦뚺뛦꺁뷥讅臣鶿귥꺁臣膂臣超雧낂菣隃菣뎃닦芙铧붣觥銂ꫨ붣臣讂胣超雧낂菣隃菣뎃臣놨껥ꞁ臣讂详鎽胣ꚳ뷥ꒉ胣뺁臣꾁껥骮賥ꒉ臣膀軦ꢔ臣貂苣閊雨辇臣袂臣莿뫥ꞁ菣랂菣ꢂ菣袃臣뺯臣ꚁ蓧銯胣麝닦芙髧膀臣袂臣込臣龁臣麝藥ꮖ胦ꞁ臣誂胣鶁苣覂臣꾁胣ꪃ菣뢅胣꾂苣뎃藩膀臣袂臣隻臣覜ꧦ뢅臣袂臣ꪁ럧鶡뛦鮼苣릂苣ꮃ菣뎃藩銂郥膂臣鞊藩隌觥鮼볯蒴볯邼껦몟鳦肺臣覼뷤蚈귥辇菣ꪃ菣鞃菣覃볯股룦ꊂ菣隃菣뎃胣벂菣膃菣膀苣鞁臣꾁藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣꺁苣蚁臣뾂菣醃苣ꪳ볯鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣꺁苣蚁臣ꪦ냦Ꞁ菣ꪃ菣벃볯낂菣랂菣膀苣ꮃ苣龃菣膀苣릂菣ꦃ苣뎃胣ꊂ菣꺂菣뎃胣节臣辁臣ꪃ苣뎃臣袂臣ꪁ苣龃菣뢅볯낂菣뎂菣릂胣麃菣躃菣릂胣节臣辁臣螃苣릂菣ꪃ菣銂郥膂臣颍돧膀뫤隳胣誁苣뎁믤꺁돧ꪳ볯ꖼ볯뒼볯꺁苣蚁臣궂菣벃菣ꒉ볯麃菣讃菣벃菣节臣辁臣붂菣鎃菣벃菣꺁苣蚁臣隳苣ꮃ苣벃菣鮼菣袃菣Ꚃ菣꺁苣蚁臣ꦡ뷥邈꿥ꒂ苣뎃볯ꪁ苣뎁臣込臣龁臣뒼뷯薽뷯躽胣낼뷯閽뷯辽뷯覽뷯鎽苣鞁臣꾁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣袼볯ꖼ볯覼臣袂臣ꪁ鷩ꒂ苣뎃闧ꊝ듦Ꞁ觥貁郥뺁苣讂胣薋뷤蚈귥꺁觧骮臣设臣꾁胣낂菣뎂苣龃菣낂菣ꮂ菣袼뻤袁臣颃菣ꪃ菣ꮡ藩覼胣銃苣ꮃ菣뎃藩膀苣ꦃ苣뎃ꇧ뢅胣뎂菣覃菣ꒂ菣뎃볯銈ꇧ뢅胣뎂菣覃菣ꒂ菣뎃볯銈ꇧ뢅胣颃菣ꦃ菣ꮡ藩膀臣袂臣螃菣麃菣뎃ꇧ뢅볯蒽뷯銽뷯膽뷯覽뷯₎鎽뷯貽뷯膽뷯薽볯膀菣벃菣ꮂ菣袼뷯薽뷯貽뷯莽뷯躽볯膀臣袂臣骃菣袃菣ꪃꇧ뢅볯邽뷯躽뷯辽뷯辽뷯馽뷯閽뷯蚽뷯钽뷯覼臣芁苣貁胣鶁苣ꮁ駩骮臣貂苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 超雧낂菣隃菣뎃苣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉ臣꾁胣開觧뺁臣꾁菣袃臣閊룤馁苣龁苣ꮁ藩袐臣貂臣뮌雨蒵裦ꦉ臣骀룥뾽铧閁苣讂菣銃苣ꮃ臣芁苣膀雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꆄ꿦Ꞁ臣薋뷤뺁臣꾁룥袇觥节触鮜臣袂苣ꮐ苣鎁臣貁臣讂胣貸蟩ꒉ臣膀臣꺁뗧袐臣꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ臣놽鿩鞁臣蒁苣蚁臣뢁諦馁苣芀뻤ꮁ臣膀鋨馕냦膀菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰胣ꪃ菣늂菣늶胣螃苣릂菣궃菣릂뫦늶胣誁苣뎁菣뎃苣릂뛦貁臣讂臣膀臣貂臣邙껥閁苣讂苣醁臣꾁臣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁雨ꒉ臣膀냦Ꞁ뫦銪胣뺁臣꾁ꓦꦉ닦节臣辁臣隻臣貐꟦꺁닦膀郥邈蓨ꪂ藩낂菣뮂菣覃胣颫듧芄苨뢅苣릂菣ꮃ胣节臣辁臣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣꺁苣蚁臣麝냦Ꞁ뫦銪臣뚺꟨膀蟦膿胣뺁臣꾁매隌臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ돦蒰铧붣觥ꮁ藩袐臣趁苣芀臣꺁ꏨꒉ臣膀뫦ꎧꏨꦊ觥膀귧떼賥ꒉ胣뢇뿦隌觥膀매隌觥膀껥骮賥ꒉ胣誁苣뎁뿤颭雦꺁苣蚁臣骀룥꺁럦ꂊ觥节郥肂臣ꢁ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 超雧낂菣隃菣뎃臣膀郥ꖅ臣龁臣몂胩钁苣讻臣ꚁ諦躸臣讂苣벃菣뺂菣붣觥ꮁ臣ꚁ裥ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣겖觥꾁胣뢂苣궃菣뢂菣ꮃ苣궃菣뾂菣膀菣궃菣뎃胣銪듧ꪁ臣꺁苣蚁臣놨껥ꞁ臣讂諥Ꞝ駥蒰觥꺁룤ꮁ藩袐臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 超雧낂菣隃菣뎃臣膀뻤袁臣뎂苣뮂菣릁菣랂菣뎃諦閳臣袂臣ꚁ胣节臣辁臣貕鷩趇郥袼뻤袁臣膀菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣鞁臣꾁苣ꦃ菣뎃菣ꒂ苣궃苣鞃苣ꮃ臣袂臣鶃菣ꆃ苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ菣ꒂ苣궃苣鞃苣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣龁菣ꒂ苣궃苣鞃苣ꮃ臣膀苣궃苣覃雨ꦉ胩钁苣릂菣ꂃ볯设臣낁胣ꪃ菣붂菣ꂃ胣ꊂ菣隃菣뎃菣ꒂ苣궃苣閃苣ꊂ胣麃苣꾂菣ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣膀菣躃닧邭胣誁苣뎁菣躃苣鞃苣ꮃ볯ꮁ胣뺁臣꾁菣꾂菣ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣ꮁ菣ꦃ菣鞃臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ諦閳臣膀볯ꖼ볯ꦼ볯Ꞽ볯꾼볯馀볯₳낼볯ꆼ볯궼볯ꎼ볯떼볯ꦼ볯ꆼ볯€뎼볯ꦼ볯꺼볯ꖼ볯袼룤風볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 覽뷯₎隽뷯隽뷯閊룤ꮁ뷤ꢔ臣貂苣超雧낂菣隃菣뎃臣膀蓧貏臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣芀臣貂臣膀蟥邵매ꖇ臣袂臣趆꟦邈臣趉臣龁臣貾臣꒙迨趂臩鲆苣骀臩閁臣ꚁ苣躁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ껥鎘臣龮迧閁苣讂胣超雧낂菣隃菣뎃臣膀臣蒁臣蒁臣趇뗧뺹蟧閁苣龁뷥讅臣龁臣뚺뛦뚊藦ꞁ뿤颭臣貂苣ꞁ臣趂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뮲駧ꢔ藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣蒵裦ꦉ臣膀蓧貏苣꾂苣릂迥銂鳦馁苣릮駥膀뻤袁臣꺚룤ꢳ냥鶇臣龁臣貐꟦꺁诩ꦈ臣ꢔ藥ꮁ苣ꎁ臣몈臣ꮲ臣鎁臣貁臣趁苣릂菣莃菣벃苣覜臣讂鷩ꢳ铧뚺뛦邃菣낂臣龁臣邃苣ꊂ菣꺁룤ꮁ룤겈臣超뷧閁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賦骶胦뺔蟥붣觥꺁臩螈臣设臣꾁胣뾂菣醃苣ꪳ苣ꮐ苣몛뷥躖냦Ꞁ菣ꪃ菣벃臣認胩躁胦麃菣ꪃ菣꾂苣貁臣誂胣鶁臣麃菣ꪃ菣꾂苣꾁裦ꊽ觧膀뻤袁臣閃苣ꮃ菣뺁臣꾁菣ꒂ苣궃苣鞃苣ꮃ臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣膌뛧Ꞁ铦몇菣袃菣莃苣릂臣设臣꾁胣鶃菣ꢂ苣蚃菣膀菣覃菣늂菣袼뻤袁臣膀볯膽뷯螽뷯銽苣膀볯躼볯覽뷯趽뷯蒽볯궼뷯钽뷯銽볯늼뷯鎽볯醼볯骼볯隼볯鲀볯鞼볯袼볯馼볯醼볯誁苣뎁볯膽뷯螽뷯銽胣ꎼ뷯薽뷯躼볯薽뷯袽볯醼볯骼볯颼胣醼볯閼볯醼볯颼볯覼臣風볨閁苣龁菣ꪃ볯銼裢銃菣궃苣랂菣뾂苣ꪃ菣뢅苣膃菣覼臣龁臣鶃菣袼菣讃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯覼胣鶃菣뎹藩袼뇧붛觧놨곧鎼볯鞼볯鎼볯馼볯馼迥覼胣겼裢낂菣뾂菣뎃藩ꢁ苣뎃菣銈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袁臣膌뛧鮁臣膀볯놀鯧ꮁꛨ龯臣貂臣躽臣誃苣ꪃ苣麃菣股룦궸뿦ꚺ臣뢛雩鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鎼뷯螽볯讽뷯꺁跥麛鷩袄蛥ꢔ蟩銂铧蒁臣誃苣ꪃ苣麃菣ꚇ뷧꾁胣ꎼ볯銂鳦馁苣뺯뇨ꮁ껥ꢅ臣芁苣膀臣ꒁ跥蚈臣놨껥閁苣龁胣覜껥论뇨꺁駧龔臣龎鯥ꞁꃧ뚩臣覂蓨붐臣龁꿥ꆱ臣颭鳥鞁臣讁臣龁胣뺯뇨隼뫤貁볯ꒁ臣趇꿧ꪁ鳦뎮뫤ꆱ苣놠釥鞁胣馁臣ꚁ臣뺯뇨貁菣뾂菣몂菣隃蟥꺽뻧ꞁ臣ꎁ臣芀臣貂苣꺁뫤ꆱ臣ꦁ苣节蟨붑髧ꞁ臣ꪁ臣ꎁ臣芀볯麛臣论뇨꺁臣ꆁ볯麛臣膀꿥ꆱ臣꾂菣벃菣薗臣趆駧뺁臣꾁苦隌臣袂苣ꖅ駩ꞁ臣誂胣议苣꺁蟩꒯臣覜껥论뇨꾁胣Ʝꇨ꺁蛥몙臣芁臣龁胣誃苣ꪃ苣麃菣꒾臣鞃菣뮂菣꒾臣꺁雩ꞁ胣肜苣颫ꃩꚺꃥ誑臣貂臣覜껥论뇨袼ꃩ鮗胣꾂菣벃菣薗胣誁苣뎁藨鮗볯꺁駧龔軧ꮁ鳦辄럥꾁귥ꢜ臣ꪁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 銼闧꺛臣鶈鳦钠ꧧ꾁胣뮴该Ꞁ뷦趘胦Ꞥ藨躂苣覜臣讂铧뎥꿥ꆱ臣鎼뷯螽볯讽뷯誃苣ꪃ苣麃菣銂跥麛鷩袄蛥ꢳ藥鞁臣膀鷩늛꣩꺁껥ꢅ胦膀꣨릮胦膀臣袂臣覜諥Ꞁꃧ뚩臣芁臣龁胣뺯뇨醼볯몺苣龋鯩鞁臣誃苣ꪃ苣麃菣袼볯趽뷯込뷯螽볯ꞁ蟥꺽臣龁胣ꚇ뷧꺁볯誁苣뎁볯놀雩貾臣膀꿥ꆱ볯몺볯閼볯薼볯꾁胣낼뷯鞽뷯貽뷯銈볯閽뷯讽듦開胦螌闦袼볯뒼볯ꦼ볯릂苣ꊂ觢閼臣鞁臣辦껥閁苣讂觨붥臣ꢇ뫥鲿귧銂鳦鞁胣뎹鷥낼볯ꆼ볯릂苣ꊂ臣膀볯놀鯧꺁볯躼볯讁苣ꚇ뷧꺁볯膀볯膀臣袂臣钼胩鎖뻥ꮁ臣貂臣貂볯躼볯膀볯躼볯膀臣袂臣钼볯馼臣躽룤鞁臣芀맥螝볯뒼볯ꦼ苣뎂苣꾁볯銼胩鎖臣钠ꧧ龜雩궸胣醊裥銂뛧膌臣龁胣뺯뇨꺁볯邼볯貁볯놀鯧讁苣钼胩꺛臣鎖臣醕룦겖觧芙돦銂迥醁臣讁臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁ꃧ뚩臣肜苣뮠맧ꮁꃥ誑臣貂臣覜껥论뇨꾁胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧꺁苦隌胣궠韧膀飥邐胣뺂鳧膀臣袂臣붒ꃩ躂臣芁臣龁胣鎁臣钠ꧧꞁꃥ誑臣貂臣鎼볯뚻臣覜껥论뇨꺁臣ꆁ胣鎼믤ꂁ臣貁ꋨ鎨雨ꮁ雩芿臣讂臣钠ꧧ薀臣뾁臣閁苣龁胣鎁苣覂臣膀ꃩ鮗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧꺁苦隌胣誁苣뎁若ꂜ臣鶁苣麁苣醼믤ꞁ臣ꎁ臣芀ꃧ뚩胨ꮁ蟩꒯臣릉뻥颻臣覂苣龁뫤ꆱ臣銼믤芁苣膀룤论뇨ꢁ苣膀蟥꺽臣ꊖ뿤馁苣ꢁ臣ꪁ臣貂臣讁臣龁苦隌臣龁뷦趘胦Ꞥ藨躂臣놠釥ꞁ臣ꎁ臣芀꿥ꆱ볯몺臣趇꿧ꪁ鳦뎮뫤ꆱ苣놠釥鞁臣芀臣貂苣꺁뫤ꆱ臣ꦁ苣节蟨붑髧ꞁ臣ꪁ臣ꎁ臣芀臣貂苣꺁뫤ꆱ臣膀苣뎃菣궃菣꾂苣벃苣뎃菣ꪃ菣ꎂ苣袼볯膽뷯邽뷯貽뷯芽뷯莽뷯薽뷯ₒ薽뷯钽뷯銽뷯钽뷯鎽볯꺁駧龔胣钠ꧧ讁苣꺁꿥ꆱ臣놄部銂详蒁臣낽飧Ꞁꓥ뢅苧꺁蛥몙胣ꪁ苣뎁臣ꪂ꿥膀駧놆胣궠韧膀臣袂臣钘郥꺁苣钃苣벃菣ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣鶈鳦钠ꧧ꾁胣궸귧ꚺ臣覂蟩ꚺ臣뮴该Ꞁ苣궃菣뎃韧銂鳦馁苣뺯뇨ꮁ菣ꦃ苣鲃胣鎼胣뺁臣꾁볯趽뷯込뷯螽菣뾂菣몂菣隃苣醼鯥뺁臣꾁볯麛臣蒁臣貂臣馝蓨薆돦ꖅ臣龁胣貺蟩늛ꓦ鞃菣뮂菣뺯藧ꚸꇨ꒾雩骤雦궨臣膀鳦릊胦膀껥ꢅ胦膀臣袂臣놨껥Ꞁꃧ뚩臣芁臣龁胣袐꣨銼볯颼뫤꺁꿥ꆱ苣ꆄ뷤몂賥鞁臣膀臣꺁臣ꆁ볯钼볯몺臣ꮢ꣩겖臣閊룤銂냥ꪁ臣ꢁ苣醼鯥鞏臣閁臣龁胣뺯뇨隼볯몺苣鎼뷯螽볯讽뷯꺁跥麛돦ꖅ臣뺯臣ꚁ胣隼볯몺苣钼胩鎖雩钚臣鎼뷯螽볯讽뷯꺁볯麛돦ꖅ臣뺯臣ꚁ胣閼볯몺苣钼胩鎖雩钚臣隼뷯螽볯讽뷯꺁볯麛돦ꖅ臣뺯臣ꚁ胣隼볯몺苣鞃菣뮂菣꺁諦躸苣鞏臣讂苣蚁臣ꆄ뷤몂賥鞁臣芀菣뾂菣몂菣隃臣膀볯膀볯膀볯膀臣袂臣醼볯놀鯧ꮁ볯ꒁ臣뮴胦ꚇ뷧꒾臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣鮯꟨袼볯꒼볯ꦼ볯醼볯邼볯銂ꫨ躰臣讂臣ꢁ臣膀菣ꦃ苣鲃苣誂苣ꪄ苣ꚁ臣龁胣鎼뷯螽볯讽뷯꺁돦ꖅ苣銼鯥鞏臣龁뻧ꞁ胣隼胩꺛臣钼볯薼臣蒁臣肜ꯩ꺁꿥ꎧ軧貁ꛨ龯臣貂胣鎁臣꒾臣袂臣隼뷯螽볯讽뷯꺁돦ꖅ苣銼鯥鞏臣龁뻧ꞁ胣颼臣袂臣醼볯놀鯧ꮁ볯醼胣钼볯薼臣鮯꟨螎臣뎦꿥閁苣龁胣誃苣ꪃ苣麃菣꾁胣銼胣钼胣隼胣颼胣誁苣뎁볯銼胩꺛臣鎼臣꺁듦Ꞁ蟥꺽뻧꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣ꮁ迥鲿볯ꎼ볯ꆼ볯꺁觢鞼볯鶃苣뎃菣뺁臣꾁觢醼볯邼菣ꒂ菣袃臣趙룤覼苣颪냥馁苣鎁臣ꮁ胣鞃菣뮂菣袂苣节蓥貂臣蒁臣芀볯趽뷯込뷯螽臣ꢳ藥銂볯麛迥醁臣꒾臣隼胩꺛臣肜ꯩ꺁뿥钭軧鞼볯薼볯꞉볯邼菣ꒂ菣袃臣趙룤覼臣袂臣閼볯薼볯꞉볯邼볯鶃苣뎃菣꺁駩许볯貁ꛨ龯臣貂臣芀苧螗胦뢅雧ꎂ苣뎃苣벃菣ꮁ苣誂ꧨꆾ臣龁铧뮴臣ꪳ臣誁臣讂뗧袨髧ꮁ鳦辄臣릔雥誁苣뎁볯趏뿥Ꞁ苣뎃菣꾂돨꺁룦醰苣龮迧鞁臣芀㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 誃苣ꪃ苣麃菣銂铧蒁臣ꚇ뷧꾁胣뮴该Ꞁ볯꒼苣覜臣讂꿥ꆱ臣覮藥ꞁ臣誂胣讁臣膍裥ꮁ꣨릮臣貂苣ꢁ胦辂苣龁胣鞃菣뮂菣膀跥麛볯躼볯趽뷯込뷯螽胣銼鯥鎼볯邼뷯螽볯讽뷯膀臣袂臣銼鯥隼뷯螽볯讽뷯꺁돦ꖅ铧辇뻧ꞁ胣鶁苣麁苣銼胣醼胣銼胣誁苣뎁볯몺臣뺯뇨ꢁ臣蚁胣蒐蟥꺽뻧讁苣麡볤鞁臣낕臣뺯뇨貁鳦뎮뫤ꆱ苣龎鯥ꢁ臣ꚁ蓨붐臣龁胣袐꣨鎼볯몺臣뺯뇨貁胣钠ꧧ꺁룤膦臣뢛臣趇꿧ꪁ鳦뎮뫤ꆱ苣놠釥鞁臣袼菣ꦃ苣鲃胣颍鯥鎼볯邼뷯螽볯讽뷯膀볯麛볯躼볯趽뷯込뷯螽胣誁苣뎁볯麛볯趽뷯込뷯螽臣ꢳ藥ꢔ蟩꒾臣鶁苣麁苣뺯뇨馼胣颼胣颼胣誁苣뎁볯몺볯芀臣貂苣꺁뫤ꆱ臣ꦁ苣节蟨붑髧ꞁ臣ꪁ臣膀臣貂苣ꮢ꣩겖臣ꊖ뿤馁苣ꢁꧨꆾ臣貂臣讁臣龁胣鎁苣覂臣论뇨꺁ꓥꢃ裥꾁胣ꎼ볯꺁郥떽韧뺁臣꾁韧뚊臣ꚇ뷧꺁臣膂臣ꖅ駩ꞁ臣ꎁ臣芀냥ꪁ臣ꢁ苣銼臣꺁菣뾂菣몂菣隃蟥꺽뻧ꞁ胣閁苣ꮁꯩ뮠뫥ꮁꃥ誑臣貂臣麝雧ꎂ雩ꎀ뫤ꆱ臣꾁胣뢃菩鮗胣몙蛧膀苣뎃菣ꮃ苣뎃苣螗胥꒾胣膂臣蒁胣誁苣뎁뗧鲆苧貁郥뺁苣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣궃菣뎃韧꺁蟥꺽臣꺁菣뾂菣몂菣隃臣뾽铧㲨牢ਾ†볯꒼苣覜臣讂꿥ꆱ臣Ꞥꓥ낕臣膀볯銈볯뎼볯붣觥袼苣ꮃ菣ꆂ苣ꦃ苣뎃胣ꆃ苣ꦃ苣뎃胣ꪂ菣떂菣뢂菣覼胣貵迥릂菣궃苣覃볯设臣낁菣것菣讃苣궃菣膀菣膃菣鞃菣覃菣뺂菣뎃胣隃菣붂菣覃볯銂郥膂臣ꖅ触ꞁ臣讂雨ꦉ臣肜裥꾁뿥钭臣讂臣芁苣蚁胣肜뿨ꮁ臣ꎁ臣膀蟩螗鯩뮲胦ꎼ볯誁苣뎁鯩뮲胦趂臣钭뷥邈雧ꎂ苣ꚇ뷧馁苣龁苣꺁胣ꮅ飧誣귦ꂛ귥ꮁ꿥馁苣겖觥袼諦뒼볯ꚼ苣ꮃ菣ꆂ諦鎽臣芁苣ꒂ菣閃菣궂苣麃菣覼臣讖駧閁苣龁胣鞁臣鞁胣肸菩꺁苦薀臣袶胨Ꞁ臣뺖苦銂鳦鞁뛧醁胣뺏ꇨ꺁닦芙돦ꞁ雧ꎂ苣膍裥ꮁ飩꒙臣貂臣蒁꿥ꆱ臣龁苣ꮁ铦꾉臣貂臣ꚇ뷧꺁뿥膦胦貁귥ꢜ臣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꊼ볯銂鳦馁苣뺯뇨ꞁ臣궼뷯蒽볯ꆼ볯銈볯誁苣뎁볯ꎼ볯궼裢醼臣誸雦뚈뻥꺁꣨ꂋ臣芁苣膀볯膽뷯ꎼ볯궼裢醼볯캏钼닎볯꺁鯧銺뷤ꢔ臣뢅껧뢁臣ꪃ菣醃郧꺁菣벃菣뎃苣銂믤讻臣讂臣蒁臣벨详銂鳦馁苣芀볯ꊼ볯ꮁ黦龁臣鞊뇎볯ꒂ菣蚃苣ꪃ菣鞊뷤꺁뷦ꢜ髧ꪁ뷥늉臣膀菣뾂菣Ꚃ苣뾂菣ꪃ菣ꞁ臣钠ꧧ꺁뗧鲞臣袂臣ꚁ胣肜뿨ꮁ臣ꎁ臣ꢇ뫥ꚩ꣩ꞁ臣誃苣ꪃ苣麃菣꺁뗧鲞臣袂臣ꚁ鳦鶈臣꾔賦閁苣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꮁꧨ내臣風볨馁苣銼臣꺁臣覂臣讂ꃧ뚩臣膀裥龜臣邵黦銂ꋧ趪臣讂臣膂臣袨铧銂ꯧꚁ苣貂胣궸귧ꚺ臣覂蟩ꚺ듦開胦ꎼ볯꺁꿥ꆱ볯ꎼ볯ꆼ볯꞉볯銼볯膀觢钼볯邼볯꺁鯩ꎛ臣趏뿥誁苣뎁볯뺁臣꾁꿥ꎧ苣颪냥馁苣袂臣ꮁ꣨뮔臣貂臣蒁苣芀迥鲿臣ꚁ臣覂胣붻뫥뮴该Ꞁ雧ꎂ볯ꎼ볯ꆼ볯릂苣ꊂ볯銼볯邼臣袂臣꞉볯邼臣趙룤覼苣覜臣龁胣誃苣ꪃ苣麃菣꺁맧钿臣閊룤貁迥鲿臣袂臣込臣龁臣鮯꟨銂뛧膌臣趁苣讁臣蚁臣銂뇦骮臣讂臣膂臣袨铧閁苣龁臣꺁뻥꺁ꃧ뚩臣膀鳦鶈臣钠ꧧ讁苣꺁꿥ꆱ苣뮙賩鞁臣芀볯꒼臣ꊅ胦蒚胦ꪳ苣莀臣讂臣膀雦鞁臣겖觥貁闩龜雩ꮁ苣龁苣뺖苦꺁듦開胦銂뷤鮸臣龁臣꒙軥馁苣붃諥銂ꫨ릁苣鎁臣貁飦覂臣ꮁ蟩膦臣芁苣芀臣覂臣膀룤ꚗ껥뺏臣貂臣릔雥銂뛧膌臣讂迥蒵臣节胣뺏ꇨ꺁꣨芙臣꺛髧銂迥ꂘ臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦릊胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣肸곦蒃菣ꮃ臣膀苣궃菣뎃韧뮴该Ꞁ賦낕볯ꎼ볯ꆼ볯覼臣芁苣芀볯꒼볯ꦼ臣醼볯鞼볯뒹臣떼볯ꢅ鯥놅郥꾂菣벃菣钠ꧧ袼볯ꎼ볯꒼볯覼臣龁苣ꮁ雩몙臣貂胣ꎼ볯꺁鳦节苣辁鿧覂苣ꚁ臣讂蟨誺苣뎂苣ꞁ臣讂胣鎁臣螌闦꾁胣낖臣蒁닦芙돦꺁蟨誺ꧨ鎨臣莺臣뾽铧閁苣膀蟨誺듦Ꞁ臣ꊖ臣讂ꧨꆾꃩ꺛臣鞁臣肸裨讁苣꺁铦膌苣늍뻥鞁臣芀볯邼†볯醼볯邼臣ꎼ볯ꆼ볯릂苣ꊂ臣鮯꟨ꢁ룤겈臣鞏臣ꊭ苣覂苣膀觢醼볯邼臣覂볯銼볯邼臣릂苣ꊂ臣붻뫥뮴该Ꞁ雧ꎂ臣뾁臣閁苣讂룤릖臣膀觢銼볯邼臣覂볯钼볯邼臣릂苣ꊂ臣궸귧ꚺ臣覂蟩ꚺ듦開胦뺖苦ꢁ臣ꪁ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鞁臣貁臣ꚁ胣趏뿥꺁雥놤臣꞉볯銼볯꺁볯꒼볯ꦼ苣뎂苣膀꿥ꎧ臣ꪖꓥ꾁觢醼볯邼臣ꎼ볯ꆼ볯릂苣ꊂ臣骮뻧閁苣讂胣鎁苣覂臣骮뻧꾁胣醕룦讻藥꺁뷤ꢔ臣놅臣鎁臣钠ꧧꞁ臣趏뿥꺁뛧膌臣袂臣鮯껥꺁裥邞臣뾽铧閁苣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁ꃧ뚩臣龁苣꺁뿨ꂊ臣閩뻤薠鯧꾁胣ꦼ볯꒼鯩ꎛ臣龁苣ꮁ雩몙臣貂臣龔듦꺁돨꺁菣벃菣ꞁ臣讂苧螗胦뢅雧ꎂ苣뎃苣벃菣膀臣袂臣龔듦꺁돨꺁苣誂賥겋髧ꪁꧨꆾ苣邏뻤鞁胣肸菩꺁ꇨ뾔뷥肱臣릉臦ꞁ臣讂볯ꚼ裢鎼볯醼볯ꮁ苣讂ꧨꆾ苣ꮐ苣ꂁ胣ꎼ迥鲿胦뾂菣醃苣ꪳ臣袂臣ꪁ苧螗菣벃苣벃臣覤賥节胣鶁苣覂臣閊룤銂迥醁臣蒁苣뺯뇨꺁苣隃苣ꮃ菣鞃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