(57)【要約】  本発明は、環式グアニジン、そのような化合物を含む組成、および治療方法に関連する。当該化合物は、グルカゴン受容体拮抗剤であり、その結果、２型糖尿病の治療、防止、またはその開始を遅らせるのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2007514794.tif 000058
［式中、
Ｒ１は、Ｈを表すか、又は独立して、以下のａ）−ｃ）からなる群より独立して選択される基であり；
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ；ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニル、又はＯＣ３−１０アルキニル（ここでこれらの基は、以下の（１）−（６）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１乃至５ハロ基ないしペルハロアルキル基まで；
（２）１オキソ基；
（３）１〜２ＯＨ基；
（４）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（各基は、最高５つのハロ基かペルハロアルコキシ、１つのＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により、任意に置換されていてもよい）；
（５）１ＣＯ２Ｒａ  又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ；および
（６）１−２アリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基（各基は、以下の（ａ）−（ｄ）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（ａ）１−５ハロ基；
（ｂ）１０Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２、又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ；
（ｃ）１〜２Ｃ１−１０アルキル、又はアルコキシ基（各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、１〜２ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基で任意に置換されていてもよい）；及び
（ｄ）１〜２フェニル（各フェニル環は以下の基により任意に置換されていてもよい）；
１−５ハロ基ないし最高ペルハロまで；
１−３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は、１〜５ハロないし最高ペルハロまで、
１−２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ及び−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ（各基は、以下の（１）−（７）からなる群より選択される基により置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基で任意に置換されていてもよい、１〜３Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル基；
１−２ＯＨ基；
フェニル（該基は、１−３ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル及びアルコキシ基は、さらに、１−３ハロで任意に置換されていてもよい）；
ＣＯ２Ｒａ；
ＣＮ；又は
Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ基；
（２）１〜３Ｃ１−１０アルコキシ基（該基のアルキル部分は、１〜５ハロ基又は１〜２ＯＨにより任意に置換されていてもよい）；
フェニル（該基は、１〜３ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル又はアルコキシ基は、さらに１−３ハロ基で置換されていてもよい）；
ＣＯ２Ｒａ；
ＣＮ；又は
Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ基；
該ｃ）中のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ及び−Ｏ−Ｈｅｔｃｙは、さらに、以下の（３）−（７）からなる群より選択される基により、炭素上で任意に置換されていてもよく；
（３）１〜５ハロ基；
（４）１〜２ＯＨ基；
（５）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
（６）１〜２ＣＯ２Ｒａ；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
各Ｒ２はＨを表すか、又は以下のａ）−ｃ）からなる群より独立して選択される基であり、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニル又はＯＣ３−１０アルキニル（各基は、以下の（１）−（６）の基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１−５ハロ基ないし最高ペルハロアルキルまで；
（２）１オキソ基；
（３）１ＯＨ基；
（４）１Ｃ１−１０アルコキシ基（該基は、最高５ハロまで又はペルハロアルコキシ、１ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
（５）１ＣＯ２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１アリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基（各基は、以下の（ａ）−（ｄ）で任意に置換されていてもよい）；
（ａ）１〜５ハロ基；
（ｂ）１ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
（ｃ）１〜２Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、１〜２ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；および
（ｄ）１〜２フェニル（各フェニル環は以下の基により任意に置換されていてもよい）；
１−５ハロ基ないし最高ペルハロまで；
１−３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は、１〜５ハロないし最高ペルハロまで、
１−２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基で任意に置換されていてもよい）；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ、および−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ（各基は、以下の（１）−（７）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜３Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル基（各基は、１〜５ハロ基、１−２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で任意に置換されていてもよい）；
（２）１〜３Ｃ１−１０アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分は、１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基により任意に置換されていてもよい）；
上記ｃ）中のアリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基は、以下の（３）−（６）からなる群より選択されるより基により炭素上で任意に置換されていてもよく、
（３）１〜５ハロ基より最高ペルハロまで；
（４）１ＯＨ基；
（５）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
（６）１ＣＯ２Ｒａ；
Ｒ３は以下のａ）及びｂ）からなる群より選択される基であり、
ａ）Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニル（これらの基は、以下の基で任意に置換されていてもよい）；
１〜５ハロ基より最高ペルハロまで；
１〜２ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基；
１〜２ＮＲｃＲｄ基；および
１〜２アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基（これらの基は、１〜３ハロ基又はＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群より選択される１〜２つの基により任意に置換されていてもよい）
ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ（これらの基は１〜３ハロ基又はＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基からなる群より選択される１〜２基により任意に置換されていてもよい）
Ｒ４はアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙからなる群より独立して選択される基（各基は、以下の（１）−（７）からなる群より選択される基で置換されていてもよい）であり；
（１）１〜３Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル（これらの基は、１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ若しくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基又はフェニル基（該フェニル基は、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまで、１〜３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル又はアルコキシ基は、１〜５ハロより最高ペルハロまで、若しくは１〜２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基により更に任意に置換されていてもよい）；
（２）１〜３Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ３−１０アルケニルオキシ基（該アルコキシ又はアルケニルオキシ基のアルキル部分は１〜５ハロ基、１−２ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はフェニル（該フェニル基は、１〜５ハロ基より最高ペルハロまで、１〜３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル又はアルコキシ基は、１〜５ハロより最高ペルハロまで若しくは１〜２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基によりさらに置換されていてもよい）；
（３）１〜２アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基（各基は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）の基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉ）１〜３ハロ基；
（ｉｉ）１〜２Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル基（各基は１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分は、１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉｖ）１〜２ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２又はＯＨ基；
上記Ｒ４中のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基は、更に以下の（４）−（７）からなる群より選択される基により、炭素上で置換されていてもよく；
（４）１〜５ハロ基；
（５）１〜２ＯＨ基；
（６）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
（７）１〜２ＣＯ２Ｒａ；
Ｒ５はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６はＨ、ＯＨ、Ｆ及びＣ１−３アルキルからなる群より選択される基であり；
Ｒ７はＨ又はＦであるか、或いはＲ６とＲ７が一緒になって形成するオキソ基であり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−６アルキル（該アルキル基は、ＯＨ、１〜５ハロ基より最高ペルハロまでにより任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は、１〜５ハロ基より最高ペルハロまでにより任意に置換されていてもよい）又はＣ１−６アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１〜３ハロ基ないし最高ペルハロまでにより任意に置換されていてもよい）を表すか；或いは、
Ｒ９がベンジル基に対してオルトである場合、Ｒ８及びＲ９が一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−又は−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−基を形成していてもよく；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１−１０アルキル（該フェニルは、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル又は１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい）であり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；
ＲｃはＨであるか或いは、以下の（ａ）−（ｄ）からなる群より独立して
選択される基であり；
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（該アルキル基は、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣ１−６アルキル又は１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい）；
（ｂ）アリール又はＡｒ−Ｃ１−６アルキル（これらの基は、１〜５ハロ又はＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルから選択される１〜３基により任意に置換されていてもよく、また該Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルは、更に任意に、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまでにより置換されていてもよい）；
（ｃ）Ｈｅｔｃｙ又はＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル（これらの基は、１〜５ハロ基又はオキソ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルから選択される１〜３基により任意に置換されていてもよく、該Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルは、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまでにより更に任意に置換されていてもよい）；
（ｄ）ＨＡＲ又はＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル（これらの基は、１〜５ハロ基又はＣ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルより選択される１〜３基により任意に置換されていてもよく、該Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルは、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまでにより更に任意に置換されていてもよい）；
ＲｄはＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは０、１及び２より選択される整数であり；
ｎは０〜６より選択される整数であり；
ｐは０、１及び２より選択される整数であり；
少なくともｍ及びｎの１つが０以外である場合、ＺはＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；
ｍとｎの両方が０である場合、Ｚは５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択される］で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキル（該アルキル及びＯ−アルキル基は、１〜５ハロ基より最高ペルハロアルキルまで、又はペルハロアルコキシにより任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキル及びアルコキシは１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ２が、以下のａ）−ｃ）からなる群より独立して選択される基である請求項１記載の化合物。
ａ）ハロ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ（ここで、ｐは２であり、かつＲｄはＣ１−１０アルキルを表す）；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル又はＯＣ３−１０アルケニル（これらの基は、さらに、以下の（１）−（３）で置換されていてもよい）
（１）１〜５  ハロ基ないし最高ペルハロアルキル基まで；
（２）１Ｃ１−１０アルコキシ基（各基は、最高５ハロまで若しくはペルハロアルコキシ，１ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
（３）１アリール又はＨＡＲ基（各基は、以下の（ａ）−（ｂ）で任意に置換されていてもよい）；
（ａ）１〜５ハロ基；
（ｂ）１〜２Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は１〜５ハロ若しくは最高ペルハロアルキルまで、１〜２ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基）；
ｃ）アリール又はＨＡＲ（各基は、以下の（１）−（２）で任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜２Ｃ１−１０アルキル基（該基は、１−５ハロ基により置換されていてもよく）；
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（当該アルキル部分は１〜５ハロ基により置換されていてもよい）；
上記アリール又はＨＡＲは、炭素上で１〜３ハロ基、最高ペルハロまでによりさらに任意に置換されていてもよい。
【請求項５】
一方のＲ２基がＨを表し、他方のＲ２基がＨを表すか、又は以下のａ）−ｃ）からなる群より選択される基である請求項４記載の化合物。
ａ）ハロかＳ（Ｏ）ｐＲｄ（ここで、ｐは２で、ＲｄはＣ１−１０アルキルを表す）；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル又はＯＣ３−１０アルケニル（これらの基は、以下の（１）−（３）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基ないし最高ハロアルキル基まで；
（２）１Ｃ１−１０アルコキシ基（各基は最高５ハロまで又はペルハロアルコキシ、１ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
（３）１アリール又はＨＡＲ基（各基は以下の（ａ）−（ｂ）で任意に置換されていてもよい）；
（ａ）１−５ハロ基；
（ｂ）１〜２Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、又は１〜２ＯＨ若しくはＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
ｃ）アリール又はＨＡＲ（各基は、以下の（１）−（２）により任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基により任意に置換された１〜２Ｃ１−１０アルキル基；
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分は１〜５ハロ基により任意に置換されていてもよい）；
上記ｃ）中のアリール又はＨＡＲは、炭素上で１〜３ハロ基、最高ペルハロまでにより更に置換されていてもよい。
このサブセット内における他のすべての記号は、式Ｉについて、請求項１に定義したとおりである。
【請求項６】
一方のＲ２基がＨを表し、もう一方のＲ２基がＨを表すか、又は以下のａ）−ｃ）からなる群より選択される１つの基である請求項５記載の化合物。
ａ）ハロ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ（ここで、ｐが２であり、ＲｄがＣ１−２アルキルを表す）；
ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＣ１−４アルキル又はＯＣ３−４アルケニル（各基は、以下の（１）−（３）により任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基ないし最高ペルハロ基まで；
（２）１Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシは、最高３ハロ又はペルハロアルコキシ基で任意に置換されていてもよい）；
（３）１アリール又はＨＡＲ基（各基は、以下の（ａ）−（ｂ）で置換されていてもよい）；
（ａ）１〜３ハロ基；
（ｂ）１Ｃ１−４アルキル又はアルコキシ基（各基は１〜３ハロ、最高ペルハロアルキル基までにより任意に置換されていてもよい）；
ｃ）アリール又はＨＡＲ（各基は、以下の（１）−（２）で任意に置換されていてもよい）；
（１）１−３ハロ基で任意に置換されていてもよい１−２Ｃ１−４アルキル基；
（２）１−２Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分は１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい）；
上記ｃ）中のアリール又はＨＡＲは１〜３ハロ基、最高ペルハロまでにより、炭素上で更に任意に置換されていてもよい。
【請求項７】
Ｒ３が以下のａ）−ｂ）より選択される基である請求項１記載の化合物。
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は、以下の基で任意に置換されていてもよい）；
１〜３ハロ基より最高ペルハロまで；
１ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基；
１ＮＲｃＲｄ基；又は
１アリール；若しくはＨＡＲ基（該アリール又はＨＡＲ基は、１〜３ハロ基、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロＣ１−３アルコキシ基より選択される１〜２基により任意に置換されていてもよい）；
ｂ）アリール又はＨＡＲ基（各基は１〜３ハロ基、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロＣ１−３アルコキシ基より選択される１〜２基により任意に置換されていてもよい）；
【請求項８】
Ｒ３が以下のａ）−ｂ）からなる群より選択される基である請求項７記載の化合物。
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は、以下の基で任意に置換されていてもよい）
１〜３ハロ基より最高ペルハロまで；
１Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基；
１ＮＲｃＲｄ基（ここで、ＲｃとＲｄはＨ、Ｃ１−３アルキル及びフェニルより独立して選択される）；
アリール又はＨＡＲ基（各基は１〜３ハロ基、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群より選択される１〜２基により任意に置換されていてもよい）；および
ｂ）アリール又はＨＡＲ基（各基は１〜３ハロ基、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群より選択される１基により任意に置換されていてもよい）；
【請求項９】
Ｒ４がアリール又はＨＡＲ基（各基は、以下の（１）−（６）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物。
（１）１〜２Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニル基（これらの基は、１〜３ハロ基又はフェニル（該フェニルは、１〜２ハロ、Ｃ１−４アルキル又はアルコキシ基により任意に置換されていてもよく、Ｃ１−４アルキル又はアルコキシ基は、１〜３ハロ基により、更に任意に置換されていてもよい）；
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ３−１０アルケニルオキシ基（これらの基は１〜３ハロ基、１〜２０若しくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ又はフェニルで置換されていてもよく、該フェニルは、１〜３ハロ基ないし最高ペルハロまで、１〜２Ｃ１−６アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよく、該Ｃ１−６アルキル又はアルコキシ基は１〜３ハロないしペルハロまで、１〜２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基により、更に任意に置換されていてもよい）；
（３）１〜２アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲ又はＯＨｅｔｃｙ基（各基は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（ｉ）１〜３ハロ基；
（ｉｉ）１〜２Ｃ１−３アルキル又はＣＣ２−４アルケニル（各基は、１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよいか、或いはＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄの１つにより任意に置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）１〜２Ｃ１−３アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分が、１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよいか、或いは、ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄの１つにより任意に置換されていてもよい）；及び
（ｉｖ）１〜２ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２、又はＯＨ基；
前記Ｒ４中のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基は、以下の（４）−（６）からなる群より選択される基により炭素上で更に任意に置換されていてもよい。
（４）１〜５ハロ基；
（５）１〜２ＯＨ基；
（６）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
【請求項１０】
Ｒ５がＨ又はＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８がＨ及びＣ１１−３アルキルからなる群より選択される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ７が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０であり、かつ、ｎが０−２から選択される整数である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１又は２であり、かつ、ＺがＣＯ２Ｒａ及び５−テトラゾリルより選択される基であるか、或いはｍとｎの両方が０であり、かつ、Ｚが５−テトラゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＨ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキル（該アルキル及びＯＣ１−１０アルキル基は、１〜５ハロ基より最高ペルハロアルキルまで、又はペルハロアルコキシにより任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される基であり；
各Ｒ２がＨを表すか；又は以下のａ）−ｃ）からなる群より独立して選択される基であり；
ａ）ハロ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ（ここで、ｐは２であり、ＲｄはＣ１−１０アルキルを表す）；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル又はＯＣ３−１０アルケニル（各基は、以下の（１）−（３）で任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基ないし最高ペルハロアルキルまで；
（２）１Ｃ１−１０アルコキシ基（該アルコキシ基は、最高５ハロまで若しくはペルハロ、アルコキシ、１ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基で置換されていてもよい）；
（３）１アリール又はＨＡＲ基（各基は、以下の（ａ）−（ｂ）で任意に置換されていてもよい）；
（ａ）１〜５ハロ基；
（ｂ）１〜２Ｃ１−１０アルキル、またはアルコキシ基（各基は、１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、１〜２ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
ｃ）アリール又はＨＡＲ（各基は以下の（１）−（２）により任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基により任意に置換されていてもよい１〜２Ｃ１−１０アルキル基；
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分は１〜５ハロ基により任意に置換されていてもよい）；
上記アリール又はＨＡＲは、１〜３ハロ基、最高ペルハロまでにより、炭素上で、更に任意に置換されていてもよく、
Ｒ３は以下のａ）−ｂ）からなる群より選択される選択される基であり；
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は、以下の基で任意に置換されていてもよい）；
１〜３ハロ基より最高ペルハロまで、；
１ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基；
１ＮＲｃＲｄ基；及び
１アリール又はＨＡＲ基（各基は１〜３ハロ基、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロＣ１−３アルコキシより選択される１〜２基により任意に置換されていてもよい）；
ｂ）アリール又はＨＡＲ基（各基は、１−３ハロ基又はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロＣ１−３アルコキシより選択される１〜２基により任意に置換されていてもよい）；
Ｒ４はアリール又はＨＡＲ基（各基は、以下の（１）−（３）で任意に置換されていてもよい）であり；
（１）１〜２Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニル基（各基は１〜３ハロ基又はフェニルで置換されていてもよく、該フェニルは１〜２ハロ、又はＣ１−４アルキル若しくはアルコキシ基（該Ｃ１−４アルキル又はアルコキシは、１−３ハロ基でさらに置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ３−１０アルケニルオキシ基（各基は１〜３ハロ基、１〜２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はフェニルで置換されていてもよく、該フェニルは、１〜３ハロ基ないし最高ペルハロまで、１〜２Ｃ１−６アルキル又はアルコキシ基（該１〜２Ｃ１−６アルキル又はアルコキシ基は、さらに、１−３ハロよりペルハロまで、若しくは１〜２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；
（３）１〜２アリール、ＨＡＲかＨｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲ又はＯＨｅｔｃｙ基（各基は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）で任意に置換されていてもよい）；
（ｉ）１〜３ハロ基；
（ｉｉ）１〜２Ｃ１−３アルキル又はＣ２−４アルケニル基（各基は、１〜３ハロ基又はＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ及びＳ（Ｏ）ｐＲｄから選択される１つにより任意に置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）１〜２Ｃ１−３アルコキシ基（該アルコキシ基中のアルキル部分が、１〜３ハロ基又はＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ及びＳ（Ｏ）ｐＲｄから選択される１つにより任意に置換されていてもよい）；
（ｉｖ）１〜２ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２又はＯＨ基；
上記Ｒ４における中のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基は、下記（４）−（６）よりなる群より選択される基により炭素上で、更に任意に置換されていてもよい
（４）１〜５ハロ基；
（５）１〜２ＯＨ基；
（６）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
Ｒ５は、Ｈ又はＣＨ３を表し；
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９はＨを表し；
ｍは０であり、ｎは０〜２より選択される整数である（ｎが１か２である場合、ＺはＣＯ２Ｒａ及び５−テトラゾリルより選択され、ｍとｎの両方が０である場合、Ｚが５−テトラゾリルである）請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（該アルキル及びアルコキシは、１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される基である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
下記表１ａか１ｂより選択される請求項１記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【表１ａ】
2007514794.tif 000059
2007514794.tif 000060
2007514794.tif 000061
2007514794.tif 000062
2007514794.tif 000063
2007514794.tif 000064
【表１ｂ】
2007514794.tif 000065
2007514794.tif 000066
【請求項１９】
薬学的に許容される担体と一緒に請求項１記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
処置が必要な哺乳動物の患者における２型糖尿病を治療する方法であって、当該患者に２型糖尿病の処置に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２１】
処置が必要な哺乳動物の患者における２型糖尿病の発症を遅らせる方法であって、当該患者に２型糖尿病の発症の治療を遅らせるのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法
【請求項２２】
処置が必要な哺乳動物の患者における高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、当該患者に高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２３】
処置が必要な哺乳動物の患者におけるインスリン非依存性糖尿病を治療する方法であって、当該患者にインスリン非依存性糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２４】
処置が必要な哺乳動物の患者における肥満を治療する方法であって、当該患者に肥満を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んである前記方法。
【請求項２５】
処置が必要な哺乳動物の患者におけるＸ症候群を治療する方法であって、当該患者にＸ症候群を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２６】
処置が必要な哺乳動物の患者における脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＨＤＬからなる群より選択される脂質異常を治療する方法であって、当該患者に当該脂質異常の治療に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２７】
処置が必要な哺乳動物の患者における動脈硬化症を治療する方法であって、当該患者に動脈硬化症を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２８】
処置が必要な哺乳動物の患者における、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が成因になっている別の疾患からなる群より選択される疾患及び異常を治療する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２９】
処置が必要な哺乳動物の患者における、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が成因になっている別の疾患からなる群より選択される疾患及び異常発症を遅らせる方法であって、当該患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３０】
処置が必要な哺乳動物の患者における、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が成因になっている別の疾患からなる群より選択される病状の進行のリスクを軽減させる方法であって、当該患者にそれらの症状の発症のリスクを軽減するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３１】
処置が必要な哺乳動物の患者における、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が成因になっている別の疾患からなる群より選択される症状及び異常を治療する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項１記載で定義した化合物、及び、以下の（ａ）−（ｏ）：
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬、及び（ｉｉ）ビグアナイド系薬剤からなる群より選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｄ）スルホニル尿素系薬剤又は別のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ミメティックス及びＧＬＰ−１受容体作動薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティックス及びＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティックス及びＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）  ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、及び（ｉｘ）ＬＸＲ調節剤からなる群より選択される高コレステロール低下薬；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用薬；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；
及び、
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
からなる群より選択される別の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３２】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び脂質代謝異常からなる群より選択される病状を治療する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１で定義された化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３３】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３４】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３５】
高コレステロール血症、アテローム動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常及びそのような症状の後遺症からなる群より選択される病状の進行のリスクを軽減させる方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１で定義された化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３６】
アテローム動脈硬化症の進行のリスクを軽減させる方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１記載の化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである請求項３７に記載の方法。
【請求項３８】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項３９】
前記スタチンがシンバスタチンである請求項３９に記載の方法。
【請求項４０】
さらに、コレステロール吸収阻害剤を投与することを含んでなる請求項４０に記載の方法。
【請求項４１】
前記コレステロール吸収剤がエゼチミブである請求項４１に記載の方法。
【請求項４２】
アテローム動脈硬化症の発症を遅らせるか、又は進行のリスクを軽減する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物の患者にアテローム動脈硬化症の発症を遅らせるか、又は進行のリスクを軽減するのに有効な量の請求項１で定義された化合物とコレステロール吸収阻害剤を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４３】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである請求項４３に記載の方法。
【請求項４４】
（１）請求項１に記載の化合物；
（２）以下の（ａ）〜（ｏ）：
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群より選択されるインスリン増感薬；
（ｃ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｄ）スルホニル尿素系薬剤又は別のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ミメティクス及びＧＬＰ−１受容体作動薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティクス、及びＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス、及びＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、及び（ｉｘ）ＬＸＲ調節剤からなる群より選択されるコレステロール低下薬；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害薬；
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤：及び
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
からなる群より選択される化合物；
並びに、
（３）医薬上許容される担体；
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、環式グアニジン誘導体、そのような化合物を含む組成、および２型糖尿病の治療方法に関連する。
【背景技術】  糖尿病とは、複数の発症因子に由来する疾病プロセスを指し、絶食状態において又は経口グルコース負荷試験中グルコース投与後、血漿グルコースの上昇レベル（高血糖）によって特徴付けられる。明らかな糖尿病（例えば、絶食状態における血糖値＞１２６ｍｇ／ｄＬ）は、心臓血管系罹病率と死亡率の増大と尚早に関連しており、直接および間接的に、脂質、リポタンパク、およびアポリポタンパク質代謝の変化を含む様々な代謝性の病状に関連する。
インシュリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の患者は、糖尿病患者のおよそ９５％に当たるが、頻繁にコレステロールやトリグリセリドなどの血清脂質の上昇レベル示し、高いレベルのＬＤＬ−コレステロールと低いレベルのＨＤＬ−コレステロールを持ち、不十分な血中脂質プロフィールを持つ。その結果、２型糖尿病に冒された患者では、冠状動脈心疾患、脳卒中、末梢血管障害、高血圧（例えば、安静状態の血圧＞１３０／８０ｍｍＨｇ）、腎障害、神経障害、および網膜障害を含む大血管と微小血管の合併症を発症するリスクが増加している。
２型糖尿病患者は、特徴として、非糖尿病患者と比較して血漿インシュリン濃度の上昇を示し、これらの患者は主要なインシュリン感受性組織（筋肉、肝臓、および脂肪組織）中のグルコースと脂質代謝のインシュリン刺激に対して耐性を示す。したがって、少なくとも疾患自然進行初期では、２型糖尿病は、主としてインシュリン産生の減少よりむしろインシュリン耐性によって特徴付けられ、その結果として、筋肉におけるグルコースの不十分な取り込み、酸化、貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不十分な抑制、および肝臓による余分なグルコース産生と分泌をもたらす。インシュリンへの感応性減少の最終的な効果としては、血漿グルコース（高血糖）の適切な低下を示さないで高レベルのインシュリンが血液循環することである。高インシュリン血症は、高血圧発症の危険因子であり、また、血管系疾患の原因になり得る。
グルカゴンは、肝臓の糖新生阻害においてインシュリン効果を弱める主要な調節ホルモンとしてはたらき、通常、降下している血糖値に対応して膵島の□−細胞によって分泌される。上記ホルモンは、肝細胞の特異的受容体に結合し、ｃＡＭＰによって仲介される現象によりグリコーゲン分解と糖新生の上昇を引き起こす。これらの反応は、グルコース（例肝臓のグルコース産生）を産生し、血糖レベルが有意に減少するのを防ぐことによって正常血糖を維持するのを助ける。
循環インシュリンの上昇レベルに加えて、２型糖尿病患者は、高濃度の血漿グルカゴンと肝臓でのグルコース産生率を高める。グルカゴン拮抗剤は肝臓でのインシュリン応答性を改善するのに有用で、糖新生の率を減少させ、肝臓グルコースの産出量を下げ、結果として血漿グルコースの濃度を減少させる。
【発明の開示】
本発明は、式Ｉ
2007514794.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈを表すか、又は独立して、以下のａ）−ｃ）からなる群より独立して選択される基であり；
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ；ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニル、又はＯＣ３−１０アルキニル（ここでこれらの基は、以下の（１）−（６）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１乃至５ハロ基ないしペルハロアルキル基まで；
（２）１オキソ基；
（３）１〜２ＯＨ基；
（４）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（各基は、最高５つのハロ基かペルハロアルコキシ、１つのＯＨ又はＣＯ２Ｒａにより、任意に置換されていてもよい）；
（５）１ＣＯ２Ｒａ  又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ；および
（６）１−２アリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基（各基は、以下の（ａ）−（ｄ）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（ａ）１−５ハロ基；
（ｂ）１ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２、又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
（ｃ）１〜２Ｃ１−１０アルキル、又はアルコキシ基（各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、１〜２ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基で任意に置換されていてもよい）；及び
（ｄ）１〜２フェニル（各フェニル環は以下の基により任意に置換されていてもよい）；
１−５ハロ基ないし最高ペルハロまで；
１−３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は、１〜５ハロないし最高ペルハロまで、
１−２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ及び−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ（各基は、以下の（１）−（７）からなる群より選択される基により置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基で任意に置換されていてもよい、１〜３Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル基；
１−２ＯＨ基；
フェニル（該基は、１−３ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル及びアルコキシ基は、さらに、１−３ハロで任意に置換されていてもよい）；
ＣＯ２Ｒａ；
ＣＮ；又は
Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ基；
（２）１〜３Ｃ１−１０アルコキシ基（該基のアルキル部分は、１〜５ハロ基又は１〜２ＯＨにより任意に置換されていてもよい）；
フェニル（該基は、１〜３ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル又はアルコキシ基は、さらに１−３ハロ基で置換されていてもよい）；
ＣＯ２Ｒａ；
ＣＮ；又は
Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ基；
該ｃ）中のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ及び−Ｏ−Ｈｅｔｃｙは、さらに、以下の（３）−（７）からなる群より選択される基により、炭素上で任意に置換されていてもよく；
（３）１〜５ハロ基；
（４）１〜２ＯＨ基；
（５）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
（６）１〜２ＣＯ２Ｒａ；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
各Ｒ２はＨを表すか、又は以下のａ）−ｃ）からなる群より独立して選択される基であり、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニル又はＯＣ３−１０アルキニル（各基は、以下の（１）−（６）の基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１−５ハロ基ないし最高ペルハロアルキルまで；
（２）１オキソ基；
（３）１ＯＨ基；
（４）１Ｃ１−１０アルコキシ基（該基は、最高５ハロまで又はペルハロアルコキシ、１ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
（５）１ＣＯ２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１アリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基（各基は、以下の（ａ）−（ｄ）で任意に置換されていてもよい）；
（ａ）１〜５ハロ基；
（ｂ）１ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
（ｃ）１〜２Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、１〜２ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；および
（ｄ）１〜２フェニル（各フェニル環は以下の基により任意に置換されていてもよい）；
１−５ハロ基ないし最高ペルハロまで；
１−３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は、１〜５ハロないし最高ペルハロまで、
１−２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基で任意に置換されていてもよい）；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ、および−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ（各基は、以下の（１）−（７）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜３Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル基（各基は、１〜５ハロ基、１−２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で任意に置換されていてもよい）；
（２）１〜３Ｃ１−１０アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分は、１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基により任意に置換されていてもよい）；
上記ｃ）中のアリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基は、以下の（３）−（６）からなる群より選択されるより基により炭素上で任意に置換されていてもよく、
（３）１〜５ハロ基より最高ペルハロまで；
（４）１ＯＨ基；
（５）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
（６）１ＣＯ２Ｒａ；
Ｒ３は以下のａ）及びｂ）からなる群より選択される基であり、
ａ）Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニル（これらの基は、以下の基で任意に置換されていてもよい）；
１〜５ハロ基より最高ペルハロまで；
１〜２ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基；
１〜２ＮＲｃＲｄ基；および
１〜２アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基（これらの基は、１〜３ハロ基又はＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群より選択される１〜２つの基により任意に置換されていてもよい）
ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ（これらの基は１〜３ハロ基又はＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基からなる群より選択される１〜２基により任意に置換されていてもよい）
Ｒ４はアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙからなる群より独立して選択される基（各基は、以下の（１）−（７）からなる群より選択される基で置換されていてもよい）であり；
（１）１〜３Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル（これらの基は、１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ若しくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基又はフェニル基（該フェニル基は、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまで、１〜３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル又はアルコキシ基は、１〜５ハロより最高ペルハロまで、若しくは１〜２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基により更に任意に置換されていてもよい）；
（２）１〜３Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ３−１０アルケニルオキシ基（該アルコキシ又はアルケニルオキシ基のアルキル部分は１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はフェニル（該フェニル基は、１〜５ハロ基より最高ペルハロまで、１〜３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル又はアルコキシ基は、１〜５ハロより最高ペルハロまで若しくは１〜２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基によりさらに置換されていてもよい）；
（３）１〜２アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基（各基は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）の基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉ）１〜３ハロ基；
（ｉｉ）１〜２Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル基（各基は１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分は、１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉｖ）１〜２ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２又はＯＨ基；
上記Ｒ４中のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基は、更に以下の（４）−（７）からなる群より選択される基により、炭素上で置換されていてもよく；
（４）１〜５ハロ基；
（５）１〜２ＯＨ基；
（６）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
（７）１〜２ＣＯ２Ｒａ；
Ｒ５はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６はＨ、ＯＨ、Ｆ及びＣ１−３アルキルからなる群より選択される基であり；
Ｒ７はＨ又はＦであるか、或いはＲ６とＲ７が一緒になって形成するオキソ基であり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−６アルキル（該アルキル基は、ＯＨ、１〜５ハロ基より最高ペルハロまでにより任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は、１〜５ハロ基より最高ペルハロまでにより任意に置換されていてもよい）又はＣ１−６アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１〜３ハロ基ないし最高ペルハロまでにより任意に置換されていてもよい）を表すか；或いは、
Ｒ９がベンジル基に対してオルトである場合、Ｒ８及びＲ９が一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−又は−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−基を形成していてもよく；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１−１０アルキル（該フェニルは、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル又は１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい）であり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；
ＲｃはＨであるか或いは、以下の（ａ）−（ｄ）からなる群より独立して選択される基であり；
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（該アルキル基は、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣ１−６アルキル又は１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい）；
（ｂ）アリール又はＡｒ−Ｃ１−６アルキル（これらの基は、１〜５ハロ又はＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルから選択される１〜３基により任意に置換されていてもよく、また該Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルは、更に任意に、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまでにより置換されていてもよい）；
（ｃ）Ｈｅｔｃｙ又はＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル（これらの基は、１〜５ハロ基又はオキソ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルから選択される１〜３基により任意に置換されていてもよく、該Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルは、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまでにより更に任意に置換されていてもよい）；
（ｄ）ＨＡＲ又はＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル（これらの基は、１〜５ハロ基又はＣ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルより選択される１〜３基により任意に置換されていてもよく、該Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルは、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまでにより更に任意に置換されていてもよい）；
ＲｄはＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは０、１及び２より選択される整数であり；
ｎは０〜６より選択される整数であり；
ｐは０、１及び２より選択される整数であり；
少なくともｍ及びｎの１つが０以外である場合、ＺはＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；
ｍとｎの両方が０である場合、Ｚは５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択される］で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物に向けられている。
【発明を実施するために最良の形態】
本発明は、別段の定めがない限り、以下で定義された用語を使用して、ここで詳細に記載されている。
アルコキシルやアルカノイルなどのように接頭語「ａｌｋ」を有する他の基と同様に「アルキル」とは、炭素原子の示された数を含む直線状、分岐状、若しくは環状、又はそれらの組み合わせの炭素鎖を意味する。数が指定されていない場合、１〜１０炭素原子は直線状が分岐状アルキル基を意味している。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−（第二級）、ｔｅｒｔ−（第三級）ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、原子数が指定されていない場合、３〜１０炭素原子は融合した１〜３個の炭素環形成を意図する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチルなどが含まれる。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直線状、または分岐状、またはそれらの組み合わせの炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直線状、または分岐状、またはそれらの組み合わせの炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
「アリール」（Ａｒ）とは、６〜１２  炭素原子を含む１又は２環式芳香環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。また、「アリール」にはアリール基が融合された単環を含む。例には、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）とは、Ｏ、Ｓ、およびＮより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む一または二環式芳香環か環系で、各環には５〜６つの原子が含まれることを意味する。例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが含まれる。また、ヘテロアリールには、非芳香族、または部分的に芳香族のヘテロ環に融合された芳香性複素環基、およびシクロアルキル環に融合された芳香性複素環基が含まれる。また、ヘテロアリールには、荷電型のそれらのような基が含まれる（例ピリジニウム）。
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）とは、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む一と二環式飽和環、および環系を意味し、各上記環は３〜１０原子を持ち、この原子中で結合点が炭素か窒素である。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが含まれる。また、上記用語には、上記窒素によって結合した２−  または  ４−ピリドン類、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル）のように芳香族でない部分的に不飽和な環が含まれる。そのうえ、ヘテロシクリルには、荷電型のそれらのような基が含まれる（例ピペリジニウム）。
「ハロゲン」（ハロ）には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
最も広い態様において、化学式Ｉ
2007514794.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈを表すか、又は独立して、以下のａ）−ｃ）からなる群より独立して選択される基であり；
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ；ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニル、又はＯＣ３−１０アルキニル（ここでこれらの基は、以下の（１）−（６）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１乃至５ハロ基ないしペルハロアルキル基まで；
（２）１オキソ基；
（３）１〜２ＯＨ基；
（４）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（各基は、最高５つのハロ基かペルハロアルコキシ、１つのＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により、任意に置換されていてもよい）；
（５）１ＣＯ２Ｒａ  又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ；および
（６）１−２アリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基（各基は、以下の（ａ）−（ｄ）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（ａ）１−５ハロ基；
（ｂ）１ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２、又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
（ｃ）１〜２Ｃ１−１０アルキル、又はアルコキシ基（各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、１〜２ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基で任意に置換されていてもよい）；及び
（ｄ）１〜２フェニル（各フェニル環は以下の基により任意に置換されていてもよい）；
１−５ハロ基ないし最高ペルハロまで；
１−３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は、１〜５ハロないし最高ペルハロまで、
１−２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ及び−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ（各基は、以下の（１）−（７）からなる群より選択される基により置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基で任意に置換されていてもよい、１〜３Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル基；
１−２ＯＨ基；
フェニル（該基は、１〜３ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル及びアルコキシ基は、さらに、１−３ハロで任意に置換されていてもよい）；
ＣＯ２Ｒａ；
ＣＮ；又は
Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ基；
（２）１〜３Ｃ１−１０アルコキシ基（該基のアルキル部分は、１〜５ハロ基又は１〜２ＯＨにより任意に置換されていてもよい）；
フェニル（該基は、１〜３ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル又はアルコキシ基は、さらに１−３ハロ基で置換されていてもよい）；
ＣＯ２Ｒａ；
ＣＮ；又は
Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ基；
該ｃ）中のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ及び−Ｏ−Ｈｅｔｃｙは、さらに、以下の（３）−（７）からなる群より選択される基により、炭素上で任意に置換されていてもよく；
（３）１〜５ハロ基；
（４）１〜２ＯＨ基；
（５）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
（６）１〜２ＣＯ２Ｒａ；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
各Ｒ２はＨを表すか、又は以下のａ）−ｃ）からなる群より独立して選択される基であり、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニル又はＯＣ３−１０アルキニル（各基は、以下の（１）−（６）の基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１−５ハロ基ないし最高ペルハロアルキルまで；
（２）１オキソ基；
（３）１ＯＨ基；
（４）１Ｃ１−１０アルコキシ基（該基は、最高５ハロまで又はペルハロアルコキシ、１ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；
（５）１ＣＯ２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１アリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基（各基は、以下の（ａ）−（ｄ）で任意に置換されていてもよい）；
（ａ）１〜５ハロ基；
（ｂ）１ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
（ｃ）１〜２Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、１〜２ＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい）；および
（ｄ）１〜２フェニル（各フェニル環は以下の基により任意に置換されていてもよい）；
１−５ハロ基ないし最高ペルハロまで；
１−３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基（各基は、１〜５ハロないし最高ペルハロまで、
１−２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基で任意に置換されていてもよい）；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ、および−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ（各基は、以下の（１）−（７）からなる群より選択される基で任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜３Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル基（各基は、１〜５ハロ基、１−２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で任意に置換されていてもよい）；
（２）１〜３Ｃ１−１０アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分は、１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基により任意に置換されていてもよい）；
上記ｃ）中のアリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基は、以下の（３）−（６）からなる群より選択されるより基により炭素上で任意に置換されていてもよく、
（３）１〜５ハロ基より最高ペルハロまで；
（４）１ＯＨ基；
（５）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
（６）１ＣＯ２Ｒａ；
Ｒ３は以下のａ）及びｂ）からなる群より選択される基であり、
ａ）Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニル（これらの基は、以下の基で任意に置換されていてもよい）；
１〜５ハロ基より最高ペルハロまで；
１〜２ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基；
１−２ＮＲｃＲｄ基；および
１〜２アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基（これらの基は、１〜３ハロ基又はＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群より選択される１〜２つの基により任意に置換されていてもよい）
ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ（これらの基は１〜３ハロ基又はＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基からなる群より選択される１〜２基により任意に置換されていてもよい）
Ｒ４はアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙからなる群より独立して選択される基（各基は、以下の（１）−（７）からなる群より選択される基で置換されていてもよい）であり；
（１）１〜３Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル（これらの基は、１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ若しくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基又はフェニル基（該フェニル基は、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまで、１〜３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル又はアルコキシ基は、１〜５ハロより最高ペルハロまで、若しくは１〜２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基により更に任意に置換されていてもよい）；
（２）１〜３Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ３−１０アルケニルオキシ基（該アルコキシ又はアルケニルオキシ基のアルキル部分は１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はフェニル（該フェニル基は、１〜５ハロ基より最高ペルハロまで、１〜３Ｃ１−１０アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよく、該アルキル又はアルコキシ基は、１〜５ハロより最高ペルハロまで若しくは１〜２ヒドロキシ又はＣＯ２Ｒａ基によりさらに置換されていてもよい）；
（３）１〜２アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基（各基は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）の基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉ）１〜３ハロ基；
（ｉｉ）１〜２Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル基（各基は１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（該アルコキシ基のアルキル部分は、１〜５ハロ基、１〜２ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉｖ）１〜２ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２又はＯＨ基；
上記Ｒ４中のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基は、更に以下の（４）−（７）からなる群より選択される基により、炭素上で置換されていてもよく；
（４）１〜５ハロ基；
（５）１〜２ＯＨ基；
（６）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣＮ基；
（７）１〜２ＣＯ２Ｒａ；
Ｒ５はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６はＨ、ＯＨ、Ｆ及びＣ１−３アルキルからなる群より選択される基であり；
Ｒ７はＨ又はＦであるか、或いはＲ６とＲ７が一緒になって形成するオキソ基であり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−６アルキル（該アルキル基は、ＯＨ、１〜５ハロ基より最高ペルハロまでにより任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は、１〜５ハロ基より最高ペルハロまでにより任意に置換されていてもよい）又はＣ１−６アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１〜３ハロ基ないし最高ペルハロまでにより任意に置換されていてもよい）を表すか；或いは、
Ｒ９がベンジル基に対してオルトである場合、Ｒ８及びＲ９が一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−又は−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−基を形成していてもよく；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１−１０アルキル（該フェニルは、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル又は１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい）であり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；
ＲｃはＨであるか或いは、以下の（ａ）−（ｄ）からなる群より独立して
選択される基であり；
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（該アルキル基は、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣ１−６アルキル又は１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい）；
（ｂ）アリール又はＡｒ−Ｃ１−６アルキル（これらの基は、１〜５ハロ又はＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルから選択される１〜３基により任意に置換されていてもよく、また該Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルは、更に任意に、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまでにより置換されていてもよい）；
（ｃ）Ｈｅｔｃｙ又はＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル（これらの基は、１〜５ハロ基又はオキソ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルから選択される１〜３基により任意に置換されていてもよく、該Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルは、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまでにより更に任意に置換されていてもよい）；
（ｄ）ＨＡＲ又はＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル（これらの基は、１〜５ハロ基又はＣ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルより選択される１〜３基により任意に置換されていてもよく、該Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルは、１〜５ハロ基ないし最高ペルハロまでにより更に任意に置換されていてもよい）；
ＲｄはＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは０、１及び２より選択される整数であり；
ｎは０〜６より選択される整数であり；
ｐは０、１及び２より選択される整数であり；
少なくともｍ及びｎの１つが０以外である場合、ＺはＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；
ｍとｎの両方が０である場合、Ｚは５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択される］で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物が開示される。
対象となる本発明の一態様は、化学式Ｉの化合物、医薬的に許容できるその塩、またはその溶媒和物に関連し、当該化合物において、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、およびＯＣ１−１０アルキルから成るグループから選択され、上記アルキルとＯ−アルキル基は、１〜５ハロ基より最高ペルハロアルキル、またはペルハロアルコキシまでにより任意に置換されていてもよい。このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
より特別に、対象となる本発明の一態様は、化学式Ｉの化合物、医薬的に許容できるその塩、またはその溶媒和物に関連し、当該化合物において、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され、上記アルキルとアルコキシ基は、１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい。このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
対象となる本発明の別の一態様は、化学式Ｉの化合物に関連し、当該化合物において、各Ｒ２はＨを表すか、以下からなる群より独立に選択される。
ａ）ハロ、またはＳ（Ｏ）ｐＲｄ（当該基において、ｐは２であり、ＲｄはＣ１−１０アルキルを表す）；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル、およびＯＣ３−１０アルケニル（これらの基は下記により任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基ないし最高ペルハロアルキル基；
（２）１Ｃ１−１０アルコキシ基（該基は、最高５ハロかペルハロアルコキシ、１ＯＨ、またはＣＯ２Ｒａ基で置換されていてもよい）；
（３）１アリールかＨＡＲ基（各基は以下の通りに置換されていてもよい）；
（ａ）１〜５ハロ基；
（ｂ）１〜２Ｃ１−１０アルキルかアルコキシ基（各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、および１〜２ＯＨ、またはＣＯ２Ｒａ基により置換されていてもよい）；
ｃ）アリールかＨＡＲ（各基は下記により任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜２Ｃ１−１０アルキル基（該基は、１〜５ハロ基により置換されていてもよい）；
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（該基のアルキル部分は、１〜５ハロ基により任意に置換されていてもよい）；
上記アリール、またはＨＡＲは１〜３ハロ基、最高ペルハロまでにより炭素上で、更に任意に置換されていてもよい。このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
より特別に、対象となる本発明の一態様は、化学式Ｉの化合物に関連し、当該化合物において、１つのＲ２基がＨを表し、もう一方がＨを表すか、または以下から成るグループより選択される。
ａ）ハロ、またはＳ（Ｏ）ｐＲｄ（当該基においてｐは２  であり、ＲｄはＣ１−１０アルキルを表す）；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル、またはＯＣ３−１０アルケニル（該基は以下により任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基より最高ペルハロアルキル基まで；
（２）１Ｃ１−１０アルコキシ基（該基は、最高５ハロ、またはペルハロアルコキシまで、１ＯＨ、またはＣＯ２Ｒａ基により置換されていてもよい）；
（３）１アリール、またはＨＡＲ基（各基は以下の基により置換されていてもよい）；
（ａ）１〜５ハロ基；
（ｂ）１〜２  Ｃ１−１０アルキル、またはアルコキシ基で、各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、および１〜２  ＯＨ、またはＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい
ｃ）アリール、またはＨＡＲ（各基は下記により置換されていてもよい）；
（１）１〜２  Ｃ１−１０アルキル基（該基は、１〜５ハロ基により置換されていてもよい）；
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（該基のアルキル部分は１〜５ハロ基により置換されていてもよい）；
上記アリール、またはＨＡＲは１〜３ハロ基、最高ペルハロまでにより、炭素上で、更に任意に置換されていてもよい。このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
いっそうより特別に、対象となる本発明の一態様は、化学式Ｉの化合物に関連し、当該化合物において、
１つのＲ２基がＨを表し、もう一方がＨを表すか、または以下から成るグループより１つ選択される。
ａ）ハロ、またはＳ（Ｏ）ｐＲｄで、当該基において、ｐが２であり、Ｒｄ  がＣ１−２アルキルを表す。
ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＣ１−４アルキル、またはＯＣ３−４アルケニルで、上記基は下記により任意に置換されていてもよい。
（１）１〜５ハロ基より最高ペルハロアルキル基まで。
（２）１Ｃ１−４アルコキシ基で、下記により任意に置換されていてもよい。
最高３ハロ、またはペルハロアルコキシ基。
（３）１アリール、またはＨＡＲ基で、各基は以下の通り任意に置換されていてもよい。
（ａ）１〜３ハロ基、
（ｂ）１Ｃ１−４アルキル、またはアルコキシ基で、各基は１〜３ハロ、最高ペルハロアルキル基までにより任意に置換されていてもよい。
ｃ）アリール、またはＨＡＲで、各基は下記により任意に置換されていてもよい。
（１）１〜２  Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３ハロ基により置換されていてもよい）
（２）１〜２Ｃ１−４アルコキシ基で、当該基のアルキル部分は１〜３ハロ基により任意に置換されていてもよい。
上記アリール、またはＨＡＲは１〜３ハロ基、最高ペルハロまでにより、炭素上で、更に任意に置換されていてもよい。このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
興味のある本発明の別の態様は、化学式Ｉの化合物に関連し、当該化合物において、Ｒ３基が以下からなる群より選択される。
ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、以下の基により置換されていてもよい）
１〜３ハロ基より最高ペルハロまで；
１ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基；
１ＮＲｃＲｄ基；および
１アリールまたはＨＡＲ基（各基は１〜３ハロ基、およびＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロＣ１−３アルコキシ基より選択される１〜２基により選択されていてもよい）；
ｂ）アリールまたはＨＡＲ基（各基は１〜３ハロ基、およびＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロＣ１−３アルコキシ基より選択される１〜２  基により選択されていてもよい）；
このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
より特別に、対象となる本発明の一態様は、化学式Ｉの化合物に関連し、当該化合物において、Ｒ３基が以下からなる群より選択される。
ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、下記により置換されていてもよい）；
１〜３ハロ基より最高ペルハロまで；
１Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基；
１ＮＲｃＲｄ基（該基において、ＲｃとＲｄはＨ、Ｃ１−３アルキル、およびフェニルより独立に選択される）；
１アリールまたはＨＡＲ基（各基は１〜３ハロ基、およびＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロＣ１−３アルコキシ基より選択される１〜２基により任意に置換されていてもよい）；
ｂ）アリールまたはＨＡＲ基（各基は１〜３ハロ基、およびＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロＣ１−３アルコキシ基より選択される１基により置換されていてもよい。）；
このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
対象となる本発明の別の態様は、化学式Ｉの化合物、医薬的に許容できるその塩、またはその溶媒和物に関連し、当該化合物において、
Ｒ４はアリールかＨＡＲ基を表し、各基は以下からなる群より選択される基で置換されていてもよい。
（１）１〜２Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルケニル基（該基は、１〜３ハロ基又はフェニルで置換されていてもよく、該フェニル基は、１〜２ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはアルコキシ基により任意に置換されていてもよく、さらに、該Ｃ１−４アルキル、またはアルコキシ基は、１〜３ハロ基により、置換されていてもよい）；
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ、またはＣ３−１０アルケニルオキシ基（該基は１〜３ハロ基、１〜２ＯＨ、またはＳ（Ｏ）ｐＲｄにより任意に置換されていてもよい）又はフェニル（該フェニルは以下の通り任意に置換されていてもよい。１〜３ハロ基よりペルハロまで；１〜２Ｃ１−６アルキル；またはアルコキシ基；また、１〜２Ｃ１−６アルキル；またはアルコキシ基は、１〜３ハロより最高ペルハロまで、または１〜２  ヒドロキシ、またはＣＯ２Ｒａ  基により、更に置換されていてもよい）；
（３）１〜２アリール、ＨＡＲかＨｅｔｃｙ、ＯＡｒｙｌ、ＯＨＡＲ、またはＯＨｅｔｃｙ基（各基は以下からなる群より選択される基で置換されていてもよい）；
（ｉ）１〜３ハロ基；
（ｉｉ）１〜２  Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−４アルケニル基（各基は１〜３ハロ基、および  ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、およびＳ（Ｏ）ｐＲｄ中の１基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）１〜２Ｃ１−３アルコキシ基（該基のアルキル部分は１〜３ハロ基、および  ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、およびＳ（Ｏ）ｐＲｄ中の１  基により任意に置換されていてもよい）；
（ｉｖ）１〜２ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２、またはＯＨ基；
上記アリール、ＨＡＲ、またはＨｅｔｃｙ基のＲ４は、下記からなる群より選択された基により炭素上で、更に置換されていてもよい。
（４）１〜５ハロ基；
（５）１〜２ＯＨ基；
（６）  １Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；
このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
対象となる本発明の別の態様では、Ｒ５がＨかＣＨ３を表す。
このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
対象となる本発明の別の態様では、Ｒ８がＨとＣ１−３アルキルからなる群より選択される。
このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
対象となる本発明の別の態様では、Ｒ６とＲ７がＨをを表す。このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
対象となる本発明の別の態様では、Ｒ９がＨを表す。このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
対象となる本発明の別の態様では、ｍが０であり、ｎが０〜２より選択される整数である。
このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
本発明の別の態様において、ｎが１か２である場合、ＺはＣＯ２Ｒａと５−テトラゾリルより選択され、ｍとｎの両方が０である場合、Ｚは５−テトラゾリルである。このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
より特別に、対象となる本発明の一態様は、化学式Ｉの化合物、医薬的に許容できるその塩、またはその溶媒和物に関連し、当該化合物において、
Ｒ１は以下からなる群より選択される。
Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、およびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルとＯ−アルキル基は１〜５ハロ基より最高ペルハロアルキルまで、またはペルハロアルコキシにより置換されていてもよい）
各Ｒ２はＨを表すか、または以下からなる群より独立に選択される。
ａ）ハロ、またはＳ（Ｏ）ｐＲｄ（当該基においてｐは２であり、Ｒｄ  はＣ１−１０アルキルを表す）；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル、およびＯＣ３−１０アルケニル（これらの基は以下の基により任意に置換されていてもよい）；
（１）１〜５ハロ基より最高ペルハロアルキルまで；
（２）１Ｃ１−１０アルコキシ基（各基は以下により任意に置換されていてもよい）；
最高５ハロまで；またはペルハロアルコキシ；１ＯＨ；又はＣＯ２Ｒａ基；
（３）１アリール、またはＨＡＲ基で、各基は以下の通り任意に置換されていてもよい。
（ａ）１〜５ハロ基、
（ｂ）１〜２Ｃ１−１０アルキル、またはアルコキシ基で、各基は１〜５ハロ、最高ペルハロアルキルまで、および１〜２  ＯＨ、またはＣＯ２Ｒａ基により任意に置換されていてもよい。
ｃ）アリールまたはＨＡＲで、各基は下記により任意に置換されていてもよい。
（１）１〜５ハロ基により任意に置換されていてもよい、１〜２Ｃ１−１０アルキル基
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ基（当該基のアルキル部分は１〜５ハロ基により任意に置換されていてもよい）；
上記アリール、またはＨＡＲは、１〜３ハロ基、最高ペルハロまでにより、炭素上で、更に任意に置換されていてもよい。
Ｒ３は以下からなる群より選択される。
ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、以下の基により置換されていてもよい）；
１〜３ハロ基より最高ペルハロまで；
１ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基；
１ＮＲｃＲｄ基；および
１アリール、またはＨＡＲ基（当該各基は１〜３ハロ基、およびＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、および  ハロＣ１−３アルコキシより選択される１〜２の基により置換されていてもよい）；
ｂ）アリール、ＨＡＲ（各基は１〜３ハロ基、およびＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロＣ１−３アルコキシより選択される１〜２基により置換されていてもよい）；
Ｒ４はアリールかＨＡＲ基を表し、各基は以下からなる群より選択される基により置換されていてもよい。
（１）１〜２Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルケニル基（該基は  １〜３  ハロ基、またはフェニルにより任意に置換されていてもよく、該フェニルは１〜２ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはアルコキシ基により任意に置換されていてもよく、Ｃ１−４アルキル、またはアルコキシ基は、１〜３ハロ基により、更に置換されていてもよい）；
（２）１〜２Ｃ１−１０アルコキシ、またはＣ３−１０アルケニルオキシ基（該基は１〜３ハロ基、１〜２ＯＨ、またはＳ（Ｏ）ｐＲｄにより置換されていてもよく、該フェニルは以下の基により置換されていてもよい；
１〜３ハロ基ないし高ペルハロまで；
１〜２Ｃ１−６アルキル、またはアルコキシ基（当該各基は１〜３ハロよりペルハロまで、または１〜２ヒドロキシ、またはＣＯ２Ｒａ基により、更に置換されていてもよい）；
（３）１〜２アリール、ＨＡＲかＨｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲ、またはＯＨｅｔｃｙ基（これらの基は、以下からなる群より選択される基で置換されていてもよい）；
（ｉ）１〜３ハロ基、
（ｉｉ）１〜２Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−４アルケニル基（各基は、１〜３ハロ基、およびＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、およびＳ（Ｏ）ｐＲｄの１つにより任意に置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）１〜２Ｃ１−３アルコキシ基（該基のアルキル部分は、１〜３  ハロ基、および  ＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、およびＳ（Ｏ）ｐＲｄの１つにより置換されていてもよい）；
（ｉｖ）１〜２ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２、またはＯＨ基；
前記アリール、ＨＡＲ、またはＨｅｔｃｙ基のＲ４は、下記からなる群より選択される基により炭素上で、更に置換されていてもよい。
（４）１〜５ハロ基；
（５）１〜２ＯＨ基；
（６）１Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２、またはＣＮ基；
Ｒ５はＨかＣＨ３を表し；
Ｒ８はＨおよびＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９はＨを表し；
ｍは０であり、ｎは０〜２より選択される整数であるので、ｎが１か２である場合、ＺがＣＯ２Ｒａ  と５−テトラゾリルより選択され、ｍとｎの両方が０である場合、Ｚが５−テトラゾリルである。  このサブセット内で、他のすべての変数は、化学式Ｉに関して初めに定義されている通りである。
本発明中に入る化合物の実施例には次のものが含まれる。
2007514794.tif 000004
2007514794.tif 000005
2007514794.tif 000006
2007514794.tif 000007
2007514794.tif 000008
2007514794.tif 000009
2007514794.tif 000010
2007514794.tif 000011
2007514794.tif 000012
2007514794.tif 000013
2007514794.tif 000014
2007514794.tif 000015
また、上記に示した化合物種の医薬的に許容できる塩と溶媒和物が含まれる。
更に、本発明は医薬的に許容できる担体と一緒に用いられる化学式Ｉの化合物、または医薬的に許容できるその塩、またはその溶媒和物を有する医薬組成物を含む。
また、本発明には、処置が必要な哺乳動物の患者における２型糖尿病を治療する方法であって、当該患者に２型糖尿病の処置に有効な量の化学式Ｉの化合物を投与することを含んでなる前記方法が含まれる。
また、２処置が必要な哺乳動物の患者における２型糖尿病の発症を遅らせる方法であって、当該患者に２型糖尿病の発症の治療を遅らせるのに有効な量の化学式Ｉの化合物を投与することを含んでなる前記方法が含まれる。
また、本発明には、高血糖、糖尿病、またはインシュリン抵抗性の治療を必要とする哺乳動物患者におけるそのような治療法であって、有効量の化学式Ｉの化合物有を前記患者へ投与することが含まれる。
また、本発明には、２型糖尿病に関連する疾病、または症状治療し、予防し、またはそれらの発症を遅延させる方法が含まれ、例えば、以下からなる群より選択される疾患、病状が含まれる。例えば高レベルのコレステロール（例高コレステロール血症）、トリグリセリド（高トリグリセリド血症）、または低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）（高ＬＤＬレベル）、および低レベルの高密度のリポタンパク（ＨＤＬ）のような脂質代謝異常、例えば冠状動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧症、腎症、神経障害や網膜障害などのようなそのような病状の微小血管、または大血管の変化、および後遺症。上記方法は、そのような疾患、または病状を治療し、防止し、またはそれらの発症を遅らせるのに、有効な化学式Ｉ化合物の量を２型糖尿病患者、例えばヒト患者に投与することを伴う。
また、本発明に含まれているものは、アテローム動脈硬化症治療を必要とする哺乳動物患者におけるそのような治療法であり、アテローム動脈硬化症治療に有効な量の化学式Ｉ化合物の前記患者へ投与することが含まれる。
また、本発明に含まれているものは、以下よりなる群より選択される病状の治療法である。処置が必要な哺乳動物の患者における、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が成因になっている別の疾患からなる群より選択される疾患及び異常を治療する方法であって、当該患者に治療有効量の化学式Ｉの化合物を投与することを含んでなる前記方法。
また、本発明には、処置が必要な哺乳動物の患者における、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が成因になっている別の疾患からなる群より選択される疾患及び異常発症を遅らせる方法であって、当該患者に治療有効量の化学式Ｉの化合物を投与することを含んでなる前記方法が含まれる。
また、本発明には、処置が必要な哺乳動物の患者における、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が成因になっている別の疾患からなる群より選択される病状の進行のリスクを軽減させる方法であって、当該患者にそれらの症状の発症のリスクを軽減するのに有効な量の化学式Ｉの化合物を投与することを含んでなる前記方法が含まれる。
光学異性体−ジアステレオマ−幾何異性体−互変異性体
化学式Ｉ化合物の多くは、１つ以上の不斉中心を含み、その結果、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマ性混合物、および個々のジアステレオマとして存在する。本発明は、上記化合物のすべてのそのような異性体型を混合物としても純品としても含む。
ここで記述されるいくらかの化合物は、オレフィン系二重結合を含み、別の方法で指定されていない場合、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むよう意味される。
ここで記述されるいくらかの化合物は、互変異性体と呼ばれ、水素結合部位が異なって存在することが可能である。そのような例は、ケト・エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール形でありうる。それの混合物と同様に個々の互変異性体は、化学式  Ｉの化合物に含まれる。
塩と溶媒和物
用語「医薬的に許容できる塩」とは、医薬的に許容できる塩へ変換できる塩と同様に、無機、または有機塩基、および無機または有機酸を含む医薬的に許容できる実際上非毒性な塩基、または酸より調製された塩類について言及する。無機塩基から得られる塩には、アルミ、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩類、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好まれるものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム塩である。医薬的に許容できる有機非毒性塩基より得られる塩には、エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような天然置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂を含む第一級、二級、および三級アミン、置換アミンの塩が含まれる。
本発明の前記化合物が塩基性である場合、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容できる非毒性酸より塩を調製できる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモア酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好まれるのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
ここで使用される溶媒和物とは、水のように溶媒と関連して、化学式Ｉの化合物、またはその塩について言及する。代表的な例には、水和物、半水和物、三水和物などが含まれる。
化学式Ｉの化合物というときには、医薬的に許容できる塩と溶媒和物が含まれる。
この発明はグルカゴンの産生、または活性を中和、または阻害する方法に関連し、その結果、糖新生とグリコーゲン分解の速度を低下し、血漿中のグルコースの濃度を低下させる。
グルコースの上昇レベルにより哺乳動物に起こる病状の予防または治療用の薬物製造に化学式Ｉの化合物を使用することが可能で、その薬剤を供給するために化学式Ｉの化合物と担体とを組み合わせて用いることができる。
用量範囲
化学式Ｉ化合物の予防用量、または治療用量は、もちろん、治療対象の病状の性格、選択される特定の化合物により異なり、個々の患者の年齢、体重、および反応によっても異なる。一般に、日用量は、単一量、または分割量で、体重ｋｇ当たりおよそ０．００１ｍｇからおよそ１００ｍｇの範囲内に入り、好ましくは、ｋｇ当たりおよそ０．０１ｍｇからおよそ５０ｍｇで、より好ましくは、ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇである。いくらかの症例では、これらの限度外用量を使用することが必要であるかもしれない。用語「有効量」、「抗糖尿病有効量」、および使用する前記化合物量を記述するために本申請書を通じて用いられる用語は、ベテラン医師によって決定されるように、これら範囲外すべての必要な変分も考慮に入れて提供される用量範囲について言及する。
代表的な大人用量は、単一量、または分割量で、１日当たり０．１ｍｇからおよそ１．０ｇに及び、好ましくは、およそ１ｍｇからおよそ２００ｍｇである。
静脈内、または経口投与が採用される場合、代表的な用量範囲は１日当たり体重ｋｇ当たりで化学式Ｉ化合物のおよそ０．００１ｍｇからおよそ１００ｍｇ（好ましくは、０．０１  ｍｇからおよそ１０ｍｇ）で、より好ましくは、１日当たり体重ｋｇ当たりで化学式Ｉ化合物のおよそ０．１ｍｇからおよそ１０ｍｇである。
医薬組成物
上述のように、医薬組成物は、化学式Ｉ化合物、または医薬的に許容できるその塩、またはその溶媒和物、および医薬的に許容できる担体を有する。用語「組成」とは、２つ以上の成分の併用、複合体生成、または会合より、１つ以上の成分の分離より、または成分間の他のタイプの反応または相互作用より、直接、または間接的に生じるすべての生成物と同様に、前記担体を構成する（医薬的に許容できる賦形剤）活性成分と不活性成分を有する生成物を含む。好ましくは、上記組成は、医薬的に許容できる担体との組み合わせで、２型糖尿病の治療、防止、またはその開始の遅延に有効な量の化学式Ｉ化合物を有する。
哺乳動物、特にヒトに本発明化合物の有効用量を提供するのために、すべての適当な投与経路を使用できる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などの経路を使用できる。投与形の例には、錠剤、トローチ、分散形、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれ、経口錠剤が好まれる。したがって、興味のある本発明の１視点は、化学式Ｉ化合物を前記担体と組み合わせることを含む製薬組成を調製するのに、化学式Ｉの上記化合物を使用することである。
経口組成を調製する場合に、下記のような例に示されるすべての普通の製薬媒体を使用できる。例えば懸濁液、芳香剤、エリキシール、および溶液のような内用液剤の場合、水、グリコール、オイル、アルコール、保存薬、着色剤など。例えば、散剤、カプセル、錠剤のような経口固形剤の場合、担体としてデンプン、糖、微晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などがあり、固形経口調剤が好まれる。投与が容易であるので、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形式を表す。必要な場合、標準水性、または非水性技術により錠剤にコーティング施すことができる。
上記に設定された通常の投与形に加えて、米国特許番号、３，８４５，７７０、  ３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００、および４，００８，７１９に記述されているように、徐放手段、そして／または、送達デバイスにより化学式Ｉの化合物を投与できる。
経口投与に適した本発明の製薬組成は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの分離単位として提供することができ、各単位は粉末か果粒として、または水性液体、非水性液体、水中油型乳剤または油中水型乳化液の溶液か懸濁液として活性成分の所定量を含む。薬局の方法のどれかによってそのような組成を調製できるが、すべての方法は１つ以上の必要な成分を構成する担体を上記活性成分と結合させるステップを含む。一般に、組成は、液体担体、またはきめ細かく分割された固体担体、または両方を活性成分と一様に、そして十分に混合することにより、そして必要なら、生成物を希望の形態に形成することにより調製される。例えば、任意に、１つ以上の付属成分で、圧縮、成型により錠剤を調製できる。適当な機械で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分散剤と任意に混ぜた粉末、または果粒のような自由流動型の上記活性成分を圧縮して圧縮錠剤を調製できる。適当な機械で、不活性液体希釈剤で潤された上記粉末化合物の混合物を成型して成型錠剤を調製できる。望ましくは、各錠剤は約１  ｍｇより約１  ｇの上記活性成分を含み、各カシェ剤、またはカプセル剤は、約１  ｍｇより約５００  ｍｇの活性成分を含む。
これは前記化学式Ｉ化合物の薬剤型に関する例である
2007514794.tif 000016
2007514794.tif 000017
併用療法
化学式Ｉ化合物が有効である２型糖尿病と関連した疾患と病状と同様に、化学式Ｉの化合物を２型糖尿病の治療／防止／開始遅延に使用される他剤と併用できる。他剤をそれに使用される経路とそれに普通に使用される量で化学式Ｉ化合物と共に、同時に、または連続して、投与できる。化学式Ｉ化合物を同時に１つ以上の他剤と併用する場合、化学式Ｉ化合物に加えてそのような他剤を含む製薬組成が好まれる。それに従って、本発明の製薬組成は、また、化学式Ｉ化合物に加えて他の１つ以上の活性成分を有する組成を含む。別に投与されるか、または同じ製薬組成に含まれる化学式Ｉ化合物と併用できる他の活性成分の例には次のものが含まれるが、それらのみに限定されない。（ａ）ビグアニド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲ作用薬（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インシュリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲ変調剤、および（ｈ）インシュリン分泌促進剤（例アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピザイド、グリクジン、グリソクセピド、グリブリド、グリヘクサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、およびレパグリニド）。
上記化学式Ｉ化合物の２番目の活性成分に対する重量比は、広い限界内で異なり、各成分の有効量による。一般に、各有効量が使用される。このため、例えば、上記化学式Ｉ化合物がＰＰＡＲ作用薬と併用組み合わせされると、ＰＰＡＲ作用薬に対する上記化学式Ｉ化合物の重量比は、一般に、約１０００：１より約１：１０００の範囲に及び、好ましくは、約２００：１より約１：２００までである。一般に、上記化学式Ｉ化合物と他の活性成分の併用組み合わせは、前述範囲内で行われるが、各症例において、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
併用組み合わせ製品を調製するには、上記化学式Ｉ化合物を他のいかなる活性成分とも組み合わせ可能で、その後、担体成分に加えるが、代わりに、攪拌順序を変更できる。
製薬の併用組み合わせ組成の例には、次のものが含まれる。
（１）化学式Ｉに従った化合物
（２）以下から成るグループより選択される化合物。
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用薬と（ｉｉ）ビグアニドから成るグループより選択されるインシュリン増感剤
（ｃ）インシュリンとインシュリンミメティック、
（ｄ）スルホニル尿素誘導体と他のインシュリン分泌促進剤、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗剤、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ミメティック、およびＧＬＰ−１受容体作用薬、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティック、およびＧＩＰ受容体作用薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティック、およびＰＡＣＡＰ受容体３作用薬、
（ｊ）以下から成るグループより選択されるコレステロール低下薬
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）捕獲剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作用薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、および（ｉｘ）ＬＸＲ変調剤
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用薬、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤、
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤、および
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
および
（３）医薬的に許容できる担体
ここで記述される上記方法によると、興味がある一つの方法は以下から成るグループより選択される病状を治療する方法に関連する。（１）高血糖、（２）低糖耐性、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）動脈硬化症とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性病、（１７）網膜障害、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、他の病状および障害で、そのような治療を必要とする哺乳動物患者においてインシュリン耐性がコンポーネントであり、有効である量の化学式Ｉ化合物、および以下から成るグループより選択される化合物を前記患者へ投与することが含まれる。
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用薬と（ｉｉ）ビグアニドから成るグループより選択されるインシュリン増感剤
（ｃ）インシュリンとインシュリンミメティック、
（ｄ）スルホニル尿素誘導体と他のインシュリン分泌促進剤、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗剤、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ミメティック、およびＧＬＰ−１受容体作用薬、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティック、およびＧＩＰ受容体作用薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティック、およびＰＡＣＡＰ受容体３作用薬、
（ｊ）以下から成るグループより選択されるコレステロール低下薬
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）捕獲剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作用薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、および（ｉｘ）ＬＸＲ変調剤
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用薬、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤、
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤、および
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤
前記病状を治療するのに有効である量の前記化合物を前記患者に投与する。
より特別に、興味のある方法は、高コレステロール血症、動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、および異常脂血症から成るグループより選択される病状の治療法に関連し、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において、治療上有効量の化学式Ｉ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の前記患者への投与を有する。
更に特別に、興味のある方法は、治療上有効量の化学式Ｉ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の前記患者への投与を有し、当該阻害剤においてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンであり、更に特別に、当該スタチンがロボスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、およびリバスタチンから成るグループより選択される。
発明の異なった視点は、高コレステロール血症、動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症と異常脂血症、およびそのような病状の後遺症から成るグループより選択される病状発症のリスクを軽減する方法に関連し、そのような治療を必要とする哺乳動物患者への治療上有効量の化学式Ｉ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与を有する。
発明の別の視点は、治療を必要とするヒト患者において、動脈硬化症の開始を遅らせるか、またはその発症のリスクを軽減する方法に関連し、有効量の化学式Ｉ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の前記患者への投与を有する。より特別に、前記方法は、有効量の化学式Ｉ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の前記患者への投与を有し、この当該阻害剤において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである。更により特別に、前記方法は、化学式Ｉ化合物とロボスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、およびリバスタチンから成るグループより選択されるスタチンの投与を有する。なおより特別に、上記方法は、化学式Ｉ化合物とシムバスタチンとして知られている前記スタチンの投与を有する。
発明の別の視点は、高コレステロール血症、動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症と異常脂血症、およびそのような病状の後遺症から成るグループより選択される病状発症のリスクを軽減する方法に関連し、そのような治療を必要とする哺乳動物患者への治療上有効量の化学式Ｉ化合物とコレステロール吸収阻害剤の投与を有する。特に、前記方法は、有効量の化学式Ｉ化合物とエゼチミブとして知られるコレステロール吸収阻害剤の投与を有する。
より特別に、治療を必要とするヒト患者において、動脈硬化症の開始を遅らせるか、またはその発症のリスクを軽減する方法が記述され、当該方法は、有効量の化学式Ｉ化合物とコレステロール吸収阻害剤の上記患者への投与を有する。より特別に、前記方法は、化学式Ｉ化合物とエゼチミブとして知られる前記コレステロール吸収阻害剤の投与を有する。
本申請書を通じて、別の方法で示されない限り、以下の略語は以下の意味に使用される。
2007514794.tif 000018
本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキームで概説された方法により調製できる。
本発明の一つの実施形態では、前記化合物（Ｉａ）はエステルＩＩａ（下記参照）より調製できて、
2007514794.tif 000019
この化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、上記で定義された通りで、Ｒ１０はアルキルかアリールを表す。
ここにおける教示より通常の技能を有する者に明らかになるように、種々の方法を用いて化合物ＩＩａを調製できて、１つのそのような経路がスキーム１で例解される。０〜２５℃の温度で、ジクロロメタンなどの非極性非プロトン性溶媒中、ジエチルイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基存在下で、アニリン１をチオホスゲンで処理し、その後、１，２−ジアミノベンゼン２とトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）、またはヨウ化メチルを直接加える（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，１９２５、およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，４１）。水性相処理でベンゾイミダゾール３を単離する前に、前記反応液を、更に、３０分から６時間攪拌する。１，２−ジアミノベンゼン類似化合物２は市販で入手できるし、または当業者により対応する２−ニトロアニリンを、例えば、水素とパラジウム触媒、または塩化スズで還元して容易に調製される。どちらの反応もメタノール、またはエタノールなどのアルコール性溶媒中で行われる。ある場合には、上記その場で調製されたイソチオシアン酸塩は、市販入手可能で、前記反応で直接使用できる。
１５分から２時間０〜２５℃で、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ）中で、水素化ナトリウムなどの塩基を用いた脱プロトン反応を行い、その後４−カルボメトキシ臭化ベンジルなどのベンジル求電子試薬を加え、ベンゾイミダゾール３を中間体４へ変換する。中間体４を得るために追加の１〜２４時間、必要なら加温して、前記反応液を攪拌する。代わりに、塩基の非存在下６〜２４時間高温度で、ＤＭＦかアセトニトリルなどの極性非プロトン溶媒中、前記求電子試薬をベンゾイミダゾール３と攪拌することにより前記アルキル化を達成することができる。この時点で、異性体の混合物が得られることがあり、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ、他、［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，（１９７８）］により記述されているように、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、およびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより化合物を分離できる。ＨＰＬＣで精製される化合物を対応する塩として単離できる。  中間体の精製は同様に達成される。修飾された環式グアニジン中間体５を得るために、ヨウ化メチルなどの求電子試薬を使用して上記反応を中間体４で繰り返す必要がある。
2007514794.tif 000020
環式グアニジン５への代替経路がスキーム２と３に示され、Ｎ−アルキル化１，２−ジアミノベンゼン６を経由して行う。これらは市販入手可能で、または当業者により容易に調製される。１つのそのような方法は、２−ニトロアニリンのアルキル化に関係する。これは１５分から２時間０〜２５℃で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン溶媒中で、水素化ナトリウムなどの塩基を用いる脱プロトン反応を行い、その後ヨウ化アルキルなどの求電子試薬を加えて行われる（スキーム２）。中間体７を得るために、追加の１〜２４時間上記反応液を攪拌し、例えば、水素とパラジウム触媒か塩化スズを用いて、アルコール性溶媒中当該中間体を還元できる。
また、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，３０６０に記述されているように、２−フルオロニトロベンゼン８よりアミンを用いてフッ素の求核置換反応により前記アルキル化２−ニトロアニリン７を調製できる。これは、２５〜８０℃、１〜６時間で、塩化メチレンかＤＭＦなどの溶媒中で、ＤＩＥＡなどの塩基を用いて達成される（スキーム２）。それで、上で記述されたものと同一の様式で前記ジアミノベンゼン６をアミン１を用いて前記ベンゾイミダゾール９に変換できる。最終的に、４−カルボメトキシ臭化ベンジルなどの適切な求電子試薬との反応により中間体５が得られる（上記参照、およびスキーム３に例示）。２つの求電子試薬との反応の順序は逆にできて、それにより臭化ベンジルで中間体２を最初に修飾し、ベンゾイミダゾール４（アミン１との反応後）を得て、これがスキーム１に示されるように５へ変換される。
2007514794.tif 000021
次に、希望の化合物Ｉａの調製は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、または同様な溶媒の混合物などの極性溶媒中、水性リチウム、または水酸化ナトリウムなどの塩基を使用してエステル５のけん化を行い達成される（スキーム４）。その後、前記酸のアミンとのカップリング（一般に、２の位置で置換できる５−アミノテトラゾール１０、またはベータアラニン誘導体１１）は、前記化合物Ｉａ−１０とＩａ−１１を得るために、室温で３〜４８時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または塩化メチレンなどの溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および塩基（一般に、ジイソプロピルエチルアミン）を使用することで達成される。また、他のペプチドカップリング条件を使用できる。前記生成物は、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ、他、［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，（１９７８）］により記述されているように、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、およびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより不用な副産物より分離精製される。ＨＰＬＣで精製される化合物は、対応する塩として単離できる。中間体の精製も同じ方法で達成される。当業者により理解されるように、鏡像異性体的に純粋化合物の調製を得るためには、鏡像異性体的に純粋な出発物質を使用するべきである。
2007514794.tif 000022
いくつかの場合、数個の異なった方法の１つを用いて５などの中間体を更に修飾できる。これらの操作には、当業者に普通知られる置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が含まれるが、それらのみに制限されない。ここで例解されるそのような修飾の１つでは、Ｒ４が１２のように保護されたフェノールである場合、前記アルコールのリリースとその後のエーテル化反応がもたらされる。水酸基をシリルエーテルとして保護でき、その場合、フッ化物源（一般に、フッ化水素酸またはフッ化テトラブチルアンモニウム）が前記反応に使用される。メトキシエーテルの脱保護は、慣例的に、室温で１〜１６時間、塩化メチレンなどの溶媒中、三臭化ホウ素で前記化合物を処理して行われる。最後に、前記アルコールがアリルエーテルとして保護されている場合、これは１５分〜２時間、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、１，４−ビス−（ジフェニルフォスピノ）ブタンなどのリガンドを用いて、ジメチルバルビツル酸とパラジウム触媒［慣例的にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］で処理して脱保護される。
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎｅ、Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ発行を参照する。
2007514794.tif 000023
次に、０〜４０℃の温度で１〜１６時間、塩化メチレンなどの非極性溶媒中、アルコールとカップリング試薬（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、およびトリフェニルホスフィンなど）を使用して、前記遊離水酸基を更に修飾してエーテルを調製できる（スキーム５）。次に、前記のように、中間体１３と１４を前記の必要な生成物に変換できる（上記参照）。Ｒ１かＲ２が保護アルコールである場合、同様の化学を適用できる。
Ｒ１が１５のように芳香族臭化物かヨウ化物を含む場合（スキーム６）、ここで例解された他の修飾は、カップリング反応に関係し、例えば、鈴木カップリングではハロゲン化物がボロン酸でカップルされ、ここでは、酢酸パラジウムとトリス−ｏ−トリルホスフィン、またはトリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を使用してフェニルボロン酸を用いて例示されている。一般に、前記溶媒はＤＭＦ、トルエン、またはエタノールで、また、炭酸セシウム、または水性炭酸ソーダが前記反応に加えられ、この反応は高温で１２〜２４時間行われる（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９２，７５，８５５を参照）。  代わりに、高温度でＴＨＦかＤＭＦなどの極性溶媒中、トリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を使用してアルケニルスタンナン１７（ここでＲ′＝アルキル）、またはアルキル亜鉛試薬１８で臭化物１５とカップリング反応を行うことができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，３７６４を参照）。エーテル２１を得るためのアルコールとのカップリングは、高温でトルエンなどの非極性非プロトン溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、パラジウム触媒（最も通常、酢酸パラジウム）、およびホスフィンリガンドにより再び達成される（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，１０７７０を参照）。
2007514794.tif 000024
Ｒ２かＲ４が芳香族臭化物かヨウ化物である場合、同様の化学を適用できる。前記のように、中間体１６と１９〜２１を前記の必要な生成物に変換できる（上記参照）。
ＬＣ−ＭＳの条件
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０ｘ５０ｍｍ）、勾配：１０〜９８％ＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含む）／Ｈ２Ｏ（０．０６％のＴＦＡを含む）３．７５分間＠１ｍＬ／分
方法Ｂ：カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ社製Ｐｏｌａｒｉｓ（４．６ｘ５０ｍｍ）、勾配：５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、（共に０．０５％のＴＦＡを含む）２．５分間＠２．５ｍＬ／分
方法Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０ｘ５０ｍｍ）、勾配：１０〜１００％ＭｅＣＮ（０．０５％のギ酸を含む）／Ｈ２Ｏ（０．０６％のギ酸を含む）３．７５分間＠１ｍＬ／分
分取ＨＰＬＣはＹＭＣ社製Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ２０ｍｍ  ｉ．ｄ．／内径）で行われ、初期流速は１．３５分間４ｍＬ／分でその後１０．６分間２０ｍＬ／分へ変更する。前記ＨＰＬＣ実行のより流速の高い部分の間に使用される勾配については記述されており、すべてのＨＰＬＣ実行後、１００％の有機相を２０ｍＬ／分の流速で０．５分間通す。
発明をより完全に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、どのような方法でも発明を制限するように解釈されるべきでない。
2007514794.tif 000025
方法１
ステップＡ  ４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶かした４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（１０ｍｍｏｌ、２．０７ｇ）溶液にＮａＨ（１２ｍｍｏｌ、鉱物油中４８０ｍｇの６０％懸濁液）を加えた（発熱、ガス放出）。１５分後、ＭｅＩ（２０ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を加えた。上記反応混合物を１時間室温に放置し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水の溶液に注入し、オレンジ色の沈殿として前記生成物得て、これをろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ  ４，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
▲４０℃▼で１６時間、４０ｍＬのＤＭＦ中、実施例１、方法１、ステップＡ（５ｍｍｏｌ、１．１ｇ）の上記タイトル化合物、およびＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（１５ｍｍｏｌ、３．４ｇ）を攪拌した。上記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３へ注入し、１時間攪拌した。得られた当該スラリーをセライトでろ過し、このろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。上記有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空乾燥し、茶色のオイルを得た。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃによる溶出により、紫色の固体生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．５８分、ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  ５，６−ジクロロ−１−メチル−Ｎ−［４（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
実施例１、方法１、ステップＢの前記タイトル化合物（０．６ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）と４−トリフルオロメトキシフェニルイソチオシアネート（０．６ｍｍｏｌ、９７μＬ）の溶液を▲４０℃▼で１時間、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中加熱し、１６時間室温で放置した。ＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、２０９μＬ）とＭｅＩ（０．９ｍｍｏｌ、７５μＬ）を上記反応液へ加え、得られた上記混合物を▲４０℃▼で５時間加熱し、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１ステップ勾配の２０〜２５％ＥｔＯＡｃによる溶出で直接精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．９４分、ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンゾエート
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶かした実施例１、方法１、ステップＣの前記タイトル化合物（０．３８ｍｍｏｌ、１４４ｍｇ）にＮａＨ（０．４６ｍｍｏｌ、鉱物油中１８ｍｇの６０％の懸濁液）を加えた。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４６ｍｍｏｌ、１０５ｍｇ）を加え、上記反応混合物を１６時間室温に放置した。上記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３の間で分配した。上記有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃによる溶出により、前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．１０分、ｍ／ｚ５２４．０（Ｍ＋１）。
ステップＥ  ４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（１．６ｍＬ）中に溶かした実施例１、方法１、ステップＤの前記タイトル化合物（０．１７ｍｍｏｌ、８７ｍｇ）にＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（０．８ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）溶液を加えた。上記反応液を▲４５℃▼で２時間攪拌した。上記生成物をＥｔＯＡｃとｐＨ７リン酸塩緩衝液の間で分配した。上記有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、黄色い泡沫状の固体を得た。当該固体の一部（０．１２ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラゾール−５−アミン一水和物（０．３６ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２４ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）、ＥＤＣ（０．２４ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍｍｏｌ、６３μＬ）の溶液を加えた。上記反応混合物を１６時間室温で放置し、次に、減圧濃縮した。当該残渣を２：１ジオキサン／Ｈ２Ｏに溶かし、ＴＦＡで酸性にし、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中２０〜６０％ＭｅＣＮで共に０．１％ＴＦＡを含む）で精製した。凍結乾燥により白色固体として上記タイトル化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｅｔ３Ｎ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：２．８６分、ｍ／ｚ５７７．２（Ｍ＋１）。
方法２
ステップＡ  ５，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶かした４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（２ｍｍｏｌ、３５４ｍｇ）と４−トリフルオロメトキシフェニル  イソチオシアネート（２ｍｍｏｌ、３２５μＬ）の溶液を▲４０℃▼で４時間加熱した。ＭｅＩ（２．２ｍｍｏｌ、１３７μＬ）とＤＩＥＡ（２．０ｍｍｏｌ、３４８μＬ）を加え、当該反応液を▲４０℃▼へ上げて２４時間維持した。上記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と食塩水の間で分配した。上記有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるクロマトグラフィーでヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃによる溶出により、黄褐色の固体として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：２．９６分、ｍ／ｚ３６２．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶かした実施例１、方法２、ステップＡの前記タイトル化合物（０．３６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）に、ＮａＨ（０．４３ｍｍｏｌ、鉱物油中１７ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。１０分後、メチル１−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．３６ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）を加え、当該反応混合物を１時間室温に放置した。ＣＨ２Ｃｌ２と食塩水による水性相処理の後、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２０％と３０％ＥｔＯＡｃによる溶出により、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．３０分、ｍ／ｚ５１０．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  メチル−４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンゾエート
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶かした実施例１、方法２、ステップＢの前記タイトル化合物（０．２７ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（０．３２ｍｍｏｌ、鉱物油中１３ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。５分後、ＭｅＩ（０．５４ｍｍｏｌ、３４μＬ）を加えた。２時間後、当該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。上記有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して前記希望生成物［ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．１３分、ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ＋１）］と２−Ｎ−メチルベンゾイミダゾール部位異性体［ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．３２分、ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ＋１）］を約２：１の比率で得て、直接次のステップへ移った。
ステップＤ  ４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
実施例１、方法２、ステップＣの前記生成物を１．６ｍＬのジオキサン中に溶かし、０．８ｍＬのＨ２Ｏ中に溶かしたＬｉＯＨ（１．１ｍｍｏｌ、２６ｍｇ）の溶液を加えた。当該反応液を２時間▲４５℃▼で攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃとｐＨ７リン酸緩衝液の間で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、オレンジ泡状の前記生成物を得た。前記２つのＮ−メチル部位異性体を含む固体の一部（０．１８ｍｍｏｌ、９３ｍｇ）へ、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラゾール−５−アミン一水和物（０．５ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．３ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）、ＥＤＣ（０．３ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、８２μＬ）の溶液を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で１時間加熱し、次に、減圧濃縮した。当該残渣を約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに溶かし、ＴＦＡで酸性にし、逆相クロマトグラフィー（２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、共に０．１％のＴＦＡを含む）で精製した。凍結乾燥により白色固体として前記タイトル化合物を得た。分光分析データは、上記で得られたものと同一であった。
2007514794.tif 000026
Ｎ−｛４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
実施例１、方法１、ステップＥの前記タイトル化合物（０．０４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶かしたβ−アラニン第三級ブチルエステル（０．０８ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、ＥＤＣ（０．０８ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１２ｍｍｏｌ、２１μＬ）の塩酸塩溶液を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間放置し、その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で当該溶剤を取り除いた。当該残渣に、１．２ｍＬの２：３０：６８の比率のＨ２Ｏ／ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られた当該溶液を１時間攪拌し、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）に続く凍結乾燥により白色固体として上記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．４３ｓ，２Ｈ），３．４２〜３．４７（重複ｓ，ｍ，５Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：２．７８分、ｍ／ｚ５８１．１（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000027
４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
実施例１、方法２、ステップＣの前記タイトル化合物（０．０３ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）に、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶かした２−アミノメチルテトラゾール（０．０６ｍｍｏｌ、８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｍｍｏｌ、９ｍｇ）、ＥＤＣ（０．０６ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．０９ｍｍｏｌ，１６μＬ）の塩酸塩溶液を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼まで２時間加熱し、室温で１６時間放置し、真空濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製に続く凍結乾燥により白色固体として上記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｔ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８〜７．８０（重複ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２２〜７．３４（重複ｍ，４Ｈ），７．０４〜７．２０（ｕｎｒｅｓ．ｍ，２Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：３．０２分、ｍ／ｚ５９１．１（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000028
ステップＡ  ５，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（シクロヘキシル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
▲０℃▼で攪拌中のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶かした４−シクロヘキシルアニリン（１０ｍｍｏｌ、１．７５ｇ）とＤＩＥＡ（２１ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ）の溶液に、チオホスゲン（１０ｍｍｏｌ、７００μＬ）を一滴づつ加えた。前記溶液を室温に達するように１時間放置し、４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（１０．５ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）を加えた。当該反応混合物を加熱し、２時間還流し、次に、真空濃縮した。当該残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＭｅＩ（２０ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）の溶液に溶かし、▲４０℃▼で１６時間加熱し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１８〜２５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、赤い固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）：３．４７分、ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２｛［４｛シクロヘキシル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶かした実施例４、ステップＡの前記化合物（１．１ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）に、ＮａＨ（１．２ｍｍｏｌ、鉱物油中４９ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。２５分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．２ｍｍｏｌ、２８０ｍｇ）を加え、当該反応混合物を３０分間室温に放置した。当該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、当該原生成物をＥｔＯＡｃ中へ抽出した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、黄色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）：４．４４分、ｍ／ｚ５０８．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（シクロヘキシル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール１−５−イルベンゾエート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶かした実施例４、ステップＢの前記タイトル化合物（０．３８ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）溶液に、ＮａＨ（０．５６ｍｍｏｌ、鉱物油中２３ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。当該反応混合物を２０分間攪拌し、ＭｅＩ（０．５６ｍｍｏｌ、３５μＬ）を加えた。１時間後、当該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、当該原生成物をＥｔＯＡｃ中へ抽出した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、ベージュの泡状の前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）：４．６４分、ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ  ４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（シクロヘキシル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（１．８ｍＬ）中に溶かした実施例４、ステップＣの前記タイトル化合物（０．１５ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（１．５ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）の溶液を加えた。得られた当該溶液を室温で１６時間攪拌した。当該反応混合物を真空濃縮してジオキサンを取り除き、次に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣｌにより中和した。得られた当該沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体を得た。当該固体の一部（０．０７ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラゾール−５−アミン一水和物（０．３４ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）、ＥＤＣ（０．３１ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｍｍｏｌ、２６ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．３５ｍｍｏｌ、６０μＬ）の溶液に溶かし、▲４０℃▼で１時間加熱した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む２０〜６０％勾配のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏによる溶出）による精製に続く凍結乾燥により白色固体として上記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）：２．９０分、ｍ／ｚ５７５．２（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000029
ステップＡ  ４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶かした４−クロロ−２−ニトロアニリン（１０ｍｍｏｌ、１．７３ｇ）溶液にＮａＨ（１２ｍｍｏｌ、鉱物油中４８０ｍｇの６０％懸濁液）を徐々に加えた（発熱、ガス放出）。１０分後、当該反応混合物にＭｅＩ（２０ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を加えた。１時間後、当該反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水に注入し、オレンジ色の沈殿物として上記生成物を得、当該沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。Ｈ１  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ  ４−クロロ−１−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶かした実施例５、ステップＡの上記タイトル化合物（５ｍｍｏｌ、９３３ｍｇ）に、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（１５ｍｍｏｌ、３．３８ｇ）を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で１６時間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３へ注入し、黄色の沈殿物形成を得た。当該スラリーをセライトでろ過し、当該ろ過ケーキを水とＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、オレンジ色のオイルを得た。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃによる溶出による精製により、こはく色の固体として前記生成物を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ６．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．１６分、ｍ／ｚ１５７．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  ５−クロロ−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に溶かした実施例５、ステップＢの前記タイトル化合物（０．３ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）の溶液に、４−トリフルオロメトキシフェニル  イソチオシアネート（０．３ｍｍｏｌ、４９μＬ）を加えた。１時間後、ＭｅＩ（０．５ｍｍｏｌ、５３μＬ）を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で１時間加熱し、次に、室温で１６時間放置した。当該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、白色固体を得た。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃによる溶出により前記生成物を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．６７分、ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ  メチル４−［（６−クロロ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中に溶かした実施例５、ステップＣの前記タイトル化合物（０．１３ｍｍｏｌ、４４ｍｇ）に、ＮａＨ（０．１５ｍｍｏｌ、鉱物油中６ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．１７ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）を加え、当該反応混合物を室温で１時間放置した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３による水性相処理後のシリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃによる溶出により前記生成物［ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）２．９４分、ｍ／ｚ４９０．０（Ｍ＋１）］と２−Ｎ−ベンジル部位異性体［ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）４．１６分、ｍ／ｚ４９０．１（Ｍ＋１）］を約１：２の比率で得た。
ステップＥ  ４−［（６−クロロ−３−メチル−２−｛［４−（トルフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中に溶かした実施例５、ステップＤの前記生成物（０．１１ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）の水溶液を加えた。得られた当該溶液を▲４０℃▼で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／ｐＨ７に緩衝化された食塩水間で分配した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。当該残渣にＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラゾール−５−アミン一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）の溶液を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で２時間加熱した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）に続く凍結乾燥により白色固体として上記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＮＨ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１５（重複ｍ，３ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）２．４８分、ｍ／ｚ５４３．１（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000030
ステップＡ  Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン
▲０℃▼に冷やしたＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶かした２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリン（２００ｍｍｏｌ、４１．２ｇ）の溶液に、ＮａＨ（２１０ｍｍｏｌ、鉱物油中８．４ｇの６０％懸濁液）を徐々に加えた（発熱、ガス放出）。当該反応液を４５分間室温に達するまで放置し、次に、▲０℃▼に冷やして戻した。シリンジでＭｅＩ（２２０ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ）を加え（発熱）、得られた当該スラリーを２時間攪拌した。当該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水の１：１混合液（１Ｌ）に注入し、明るいオレンジ色の沈殿として前記生成物得て、当該沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）：３．３４分、ｍ／ｚ２２１．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ  Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ペンゼン−１，２−ジアミン
実施例６、ステップＡの前記タイトル化合物（１５０ｍｍｏｌ、３３ｇ）、およびパールマンの触媒（約４００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中Ｈ２（４０ｐｓｉ、パールシェーカー）下で４時間揺り動かした。当該反応混合物をセライトでろ過し、当該ろ液を真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、淡いオレンジ色の固体として前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｂｓ），３．３８（２Ｈ，ｂｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）：２．７１，ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  Ｎ−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶かした４−ｔ−ブチルアニリン（１．３ｍｍｏｌ、１８９ｍｇ）とＤＩＥＡ（２．５３ｍｍｏｌ、４４１μＬ）の攪拌中の溶液に、▲０℃▼で一滴づつチオホスゲン（１．３ｍｍｏｌ、９１μＬ）を加えた。１０分後、実施例６、ステップＢの前記タイトル化合物（１０．５ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）を加え、当該反応混合物を▲４０℃▼で２時間加熱した。Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（２．５ｍｍｏｌ、１ｇ）とＤＩＥＡ（１．３ｍｍｏｌ、２２０μＬ）を加え、当該反応液を▲４０℃▼で１６時間加熱した。当該反応液をＮａ２Ｓ含有ＤＣＭと食塩水に注入し、得られた当該スラリーをセライトでろ過した。当該有機相を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、黄色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．８１分、ｍ／ｚ３４８．３（Ｍ＋１）。
ステップＤ  ４−［（２−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］イミノ｝−３−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶かした実施例６、ステップＣの前記タイトル化合物（０．２ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）に、ＮａＨ（０．４ｍｍｏｌ、鉱物油中１６ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。２０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２２ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）を加えた。当該反応混合物を室温で３０分間放置し、次に、真空濃縮した。当該残渣をジオキサン（２ｍＬ）中に溶かし、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（２ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）の溶液を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、２ＮＨＣｌで中和した。当該原生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して茶色の固体を得た。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（１ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）、ＥＤＣ（０．８ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．６ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ、１７５μＬ）の溶液に当該固体を溶かし、▲４０℃▼で３時間加熱した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中２０〜６０％のＭｅＣＮ）に続く凍結乾燥により白色固体として上記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ．Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．０４分、ｍ／ｚ５４９．４（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000031
ステップＡ  ２−ブロモ−Ｎ−メチル−６−ニトロ−４−（トリフロロメチル）アニリン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶かした４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（５．２５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（８８３ｍｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＭｅＩ（１．３８ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で１時間放置し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水の溶液に注入した。得られた当該懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた当該抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ、その次に、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）による精製により、前記タイトル生成物を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ  ２−ブロモ−Ｎ１−メチル−４−（トリフロロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）中に溶かした実施例７、ステップＡの前記タイトル化合物（５．７８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液にＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（１４．６ｇ、７７．３）を加え、当該混合物を４０℃で１６時間攪拌した。次に、当該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（発熱性）とＣＨ２Ｃｌ２中へゆっくり注入した。得られた当該スラリーをセライトでろ過し、当該ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。当該有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮してレッドオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、前記生成物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ  ７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶かした実施例７、ステップＢの前記化合物（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−トリフルオロメトキシフェニル  イソチオシアネート（２１８μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を４０℃で攪拌した。１時間後、当該反応混合物を室温に冷やした。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸水銀（６４６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を４０℃で１２時間攪拌した。次に、当該混合物をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２Ｓ水溶液に注入し、得られた黒色の当該スラリーをセライトでろ過した。当該有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その次に、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、前記タイトル生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２．０４分、ｍ／ｚ４５５．９（Ｍ＋３）。
ステップＤ  メチル４−［（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
実施例７、ステップＣの前記タイトル化合物（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６．０ｍｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えて、当該混合物を室温で攪拌した。１２時間後、当該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／食塩水（１：１）へ注入した。当該相を分離し、当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。約５：１の部位異性体混合物である当該原反応混合物を以って、直接次のステップへ移った。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１．９７分、ｍ／ｚ６０４．０（Ｍ＋１）。
ステップＥ  ４−［（４−ブロモ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミノ｝−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
実施例７、ステップＤの前記タイトル化合物のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、０．５ｍＬのＨ２Ｏに溶かしたＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を４０℃で攪拌した。１時間後、当該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ７リン酸塩緩衝液で洗浄した。当該水溶液相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カルボン酸の当該原混合物に、ＥＤＣ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２１９μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−テトラゾール−５−アミン一水和物（８６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を４０℃で１２時間攪拌し、次に、真空濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含み２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製に続く凍結乾燥により白色固体として前記タイトル生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ２Ｈ），６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１．７５分、ｍ／ｚ６５５．０（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000032
ステップＡ  １−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−７−ビニール−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
窒素でパージしたフラスコに、ＡｓＰｈ３（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を装填した。別のフラスコで、実施例７、ステップＣの前記タイトル化合物（１６５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）とビニールトリブチルスタナン（２００μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶かした。窒素をスパージングすることによってこの溶液を脱ガスし、次に、ＡｓＰｈ３とＰｄ２（ｄｂａ）３を含む前記フラスコへ移し、当該反応混合物を６０℃で１５時間攪拌した。次に、当該混合物を室温に冷やし、セライトでろ過し、食塩水で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ、その次に、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、前記タイトル生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１．８０分、ｍ／ｚ４０２．３（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−６−（トリフルオロメチル）−４−ビニール−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
実施例８、ステップＡの前記タイトル化合物（５９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％懸濁液、８．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５０．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を室温で攪拌した。１．５時間後、当該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／食塩水へ注入した。当該相を分離し、当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。約５：１の部位異性体混合物である当該原反応混合物を以って、直接次のステップへ移った。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１．９５分、ｍ／ｚ５５０．３（Ｍ＋１）。
ステップＣ  ４−［（３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝−６−（トリフルオロメチル）−４−ビニール−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中に溶かした実施例８、ステップＢの前記タイトル化合物溶液へ、０．５ｍＬのＨ２Ｏに溶かしたＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を４０℃で攪拌した。１時間後、当該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ７リン酸塩緩衝液で洗浄した。当該水溶液相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カルボン酸の当該原混合物に、ＥＤＣ（２５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５２０μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和塩（１５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を４０℃で１２時間攪拌し、次に、高真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含み２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製に続く凍結乾燥により白色固体として前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．００（ｍ，７Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０−５．２２（ｍ，６Ｈ），Ｎ−ＭｅはＨ２Ｏピークにより不鮮明。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１．７９分、ｍ／ｚ６０３．３（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000033
ステップＡ  ７−エチル−１−メチル−５−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした実施例８、ステップＡの前記タイトル化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でスパージングして脱ガスし、次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を装填した。当該懸濁液を水素気圧（気球）下に置き、２４時間急激に攪拌した。セライトでろ過し、真空濃縮後、次のステップへ直接移した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１．７７分、ｍ／ｚ４０４．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（４−エチル−３−メチル−２−｛［４（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
実施例９、ステップＡよりの前記タイトル化合物（３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を含むフラスコへ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、５．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を装填し、当該混合物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３１．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を室温で攪拌した。１．５時間後、当該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／食塩水中へ注入した。当該相を分離し、当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。両方のＮ−ベンジル化部位異性体を含む当該原反応混合物を次のステップへ直接移した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２．０１分、ｍ／ｚ５５２．３（Ｍ＋１）。
ステップＣ  ４−［（４−エチル−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミノ｝−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中に溶かした実施例９、ステップＢよりの前記原生成物の溶液に、０．５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶かしたＬｉＯＨ（１２．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を４０℃で攪拌した。１時間後、当該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ７リン酸塩緩衝液で洗浄した。当該水溶液相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カルボン酸の当該原混合物に、ＥＤＣ（１５４ｍｇ、０８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２３６μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和塩（９２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を４０℃で６時間攪拌し、次に、高真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含み２０〜６５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製に続く凍結乾燥により白色固体として前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），Ｃ４−ＣＨ２、およびＮ−ＭｅはＨ２Ｏにより不鮮明。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３．００分、ｍ／ｚ６０５．３（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000034
ステップＡ  １−メチル−７−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例７、ステップＣよりの前記タイトル化合物（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタンスルフィナートナトリウム（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を１１０℃で１５時間攪拌した。当該混合物を室温に冷やし、次に、綿栓でろ過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。当該ろ液を水と食塩水で洗浄し、次に、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、その次に、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、前記タイトル生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３、４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２．４２分、ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（３−メチル−４−メチルスルフォニル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
実施例１０、ステップＡよりの前記タイトル化合物（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を含むフラスコへ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％懸濁液、４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌの）を装填し、当該混合物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中へ溶かした。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を室温で攪拌した。１５時間後、当該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／食塩水中へ注入した。当該相を分離し、当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。両方のＮ−ベンジル化部位異性体を含む当該原反応混合物を次のステップへ直接移した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２．２５分、ｍ／ｚ６０２．３（Ｍ＋１）。
ステップＣ  ４−［（３−メチル−４−メチルスルフォニル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イルベンズアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中に溶かした実施例１０、ステップＢよりの前記原生成物の溶液に、０．５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶かしたＬｉＯＨ（９、５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を４０℃で攪拌した。１時間後、当該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ７リン酸塩緩衝液で洗浄した。当該水溶液相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カルボン酸の当該原混合物に、ＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２３０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和塩（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を４０℃で１２時間攪拌し、次に、高真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含み２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製に続く凍結乾燥により白色固体として前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，２Ｈ，）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，）１．９７分、ｍ／ｚ６５５．２（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000035
ステップＡ  １，７−ジメチル−Ｎ−［４（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
窒素でパージしたフラスコに、ＡｓＰｈ３（３２ｍｇ、０．０．８８ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を装填した。別のフラスコで、実施例７、ステップＣの前記タイトル化合物（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とテトラメチルスズ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に溶かした。この溶液をＡｓＰｈ３とＰｄ２（ｄｂａ）３を含む前記フラスコへ移し、当該反応混合物を７５℃で１５時間攪拌した。次に、当該混合物を室温に冷やし、セライトでろ過し、食塩水で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その次に、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、前記タイトル生成物を無色オイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２．０６分、ｍ／ｚ３９０．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（３，４−ジメチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
実施例１１、ステップＡよりの前記タイトル化合物（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％懸濁液、３．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を装填し、当該混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中へ溶かした。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を室温で攪拌した。１５時間後、当該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／食塩水へ注入した。当該相を分離し、当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。Ｎ−ベンジル化部位異性体を含む当該原反応混合物を以って、直接次のステップへ移った。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２．２４分、ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ＋１）；２．６０分、ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  ４−［（３，４−ジメチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中に溶かした実施例１１、ステップＢよりの前記原生成物溶液へ、０．５ｍＬのＨ２Ｏに溶かしたＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を４０℃で攪拌した。１時間後、当該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ７リン酸塩緩衝液で洗浄した。当該水溶液相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カルボン酸の当該原混合物に、ＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２３０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和塩（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を４０℃で１２時間攪拌し、次に、高真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含み２０〜７５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製に続く凍結乾燥により白色固体として前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−６．５０（ｍ，７Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２．００分、ｍ／ｚ５９１．３（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000036
ステップＡ  メチル４−｛［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶かした４−クロロ−２−ニトロアニリン（１０ｍｍｏｌ、１．７３ｇ）に、ＮａＨ（１１ｍｍｏｌ、鉱物油中４４０ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。３０分後、反応容器を水槽に配置し、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１１ｍｍｏｌ、２．５２ｇ）を加えた（発熱性）。当該反応混合物を室温で１６時間放置し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、オレンジ色の沈殿を得、これをろ過し、水洗し、真空乾燥した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、オレンジ色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）３．７９分、ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−｛［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
実施例１２、ステップＡの前記タイトル化合物（３．６ｍｍｏｌ、１．２ｇ）とＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（１８ｍｍｏｌ、４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中▲４０℃▼で３時間加熱した。当該反応混合物をＥｔＯＡｃと高濃度ＮａＨＣＯ３に注入し、攪拌した。得られた当該混合物をセライトでろ過し、当該ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。当該有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２０％と３０％ＥｔＯＡｃによる溶出により、青白い固体として前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３，８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）３．３３分、２９１．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ  メチル４−［（５−クロロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
実施例１２、ステップＢの前記タイトル化合物（０．５ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）と４−トリフルオロメトキシフェニル  イソチオシアネート（０．５ｍｍｏｌ、８１μＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で１時間加熱し、次に、室温で１６時間放置した．ＭｅＩ（１．０ｍｍｏｌ、６２μＬ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、１７４μＬ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、当該溶液を▲４０℃▼で２時間加熱した。当該反応混合物をＥｔＯＡｃ／食塩水間で分配し、当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃによる溶出により、ベージュ色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）：３．８５分、ｍ／ｚ４７６．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ  メチル  ４−［（５−クロロ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
実施例１２、ステップＣの前記タイトル化合物（０．０８ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）とＮａＨ（０．１ｍｍｏｌ、鉱物油中４ｍｇの６０％懸濁液）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした。１０分後、ＭｅＩ（０．１５ｍｍｏｌ、９μＬ）を加え、当該反応液を室温で放置した。１時間後、当該反応液をＮａＨＣＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、Ｎ−メチル部位異性体の混合物を得て、直接次のステップへ移した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）２．９５分、ｍ／ｚ４９０．０（Ｍ＋１）。
ステップＥ  ４−［（５−クロロ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
実施例１２、ステップＤよりの前記残渣をジオキサン（１ｍＬ）中に溶かし、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）の溶液を加えた。当該反応液を▲４０℃▼で１時間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃとｐＨ７緩衝化食塩水の間で分配した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。当該残渣に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ，５２μＬ）の溶液を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で２時間加熱した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含み２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に続く凍結乾燥により白色固体として前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），Ｎ−ＭｅはＨ２Ｏピークにより不鮮明。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）２．５０分、ｍ／ｚ５４３．１（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000037
ステップＡ  メチル４−｛［（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（１０ｍｍｏｌ、２．０７ｇ）、４−ブロモメチルベンゾエート（１０ｍｍｏｌ、２．２９ｇ）、およびＫ２ＣＯ３（１２ｍｍｏｌ、１．６６ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中室温で１６時間攪拌した。当該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と食塩水の間で分配し、当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、明るいオレンジ色の固体として前記モノベンジル化生成物を得た。一部の前記ニトロ化合物（７．４ｍｍｏｌ、２．６ｇ）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２２ｍｍｏｌ、５．０ｇ）を４０ｍＬのＤＭＦ中▲４０℃▼で１６時間加熱した。当該反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３へ注入し、攪拌して沈殿を得、これをセライトでろ過して取り除いた。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して茶色のオイルを得た。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２０％、３０％、および３５％ＥｔＯＡｃによるステップ勾配溶出により、浅黄色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）３．５４分、ｍ／ｚ３２５．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした３−トリフルオロメトキフェニルアニリン（０．２ｍｍｏｌ、３５ｍｇ、２７μＬ）とＤＩＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、８７μＬ）の溶液に、シリンジでチオホスゲン（０．２ｍｍｏｌ、１５μＬ）を加えた。当該溶液を室温で１時間放置し、実施例１３、ステップＡの前記タイトル化合物（０．２ｍｍｏｌ、６５ｍｇ）を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で１時間加熱し、次に、Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２を加えた。当該反応液を▲４０℃▼で２時間加熱し、室温で１６時間放置した。当該スラリーをＮａ２Ｓを含むＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、次に、セライトでろ過した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２０％と３５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、ベージュ色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２．１４分、ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
実施例１３、ステップＢの前記タイトル化合物（０．１ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）とＮａＨ（０．２ｍｍｏｌ、鉱物油中８ｍｇの６０％懸濁液）を０．７ｍＬのＤＭＦに溶かした。１０分後、ＭｅＩ（０．２ｍｍｏｌ、１３μＬ）を当該反応に加えた。１５時間後、当該反応が未完了であったので、ＮａＨとＭｅＩの追加０．２ｍｍｏｌを当該反応に加えた。２時間後、当該反応液をＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ間で分配した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。シリカによる分取用ＴＬＣで２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＬＣ−ＭＳ）で溶出して前記生成物を単離し、次のステップへ直接移した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２．３８分、ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋１）。ステップＤ  ４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（４ｍＬ）中に溶かした実施例１３、ステップＣのタイトル化合物の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かしたＬｉＯＨ（２ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）の溶液を加えた。当該反応液を室温で１６時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ／ｐＨ７に緩衝化した食塩水間で分配した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。
当該残渣に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）の溶液を加えた。得られた当該反応混合物を▲４０℃▼で２時間加熱し、逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により前記生成物を単離した。凍結乾燥により白色固体として前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４２（重複ｍ，３Ｈ），６．９７−７．０９（重複ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１．９３分、ｍ／ｚ５７７．０（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000038
ステップＡ  ４−（アリルオキシ）アニリン
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶かした４−ニトロフェノール（２０ｍｍｏｌ、２．７８ｇ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｍｏｌ、３．３１ｇ）と臭化アリル（２０ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）を加えた。当該スラリーを室温で１６時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３間で分配した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して茶色のオイルを得た。当該オイルを１０％のＨ２Ｏ／ＤＭＦ（３３ｍＬ）に溶かした。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７７ｍｍｏｌ、１７．３ｇ）を加え、当該反応液を▲４０℃▼で１６時間攪拌した。当該混合物を飽和ＮａＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２中へ注入し、しばらく攪拌し、次に、セライトでろ過した。当該有機相を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃによる溶出により、茶色のオイルとして前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．０９分、ｍ／ｚ１５０．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ  Ｎ−［４−（アリルオキシ）フェニル］−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶かした実施例１４、ステップＡの前記タイトル化合物（２．５ｍｍｏｌ、３７３ｍｇ）とＤＩＥＡ（２．７５ｍｍｏｌ、４７８μＬ）の▲０℃▼で攪拌中の溶液に、チオホスゲン（２．５ｍｍｏｌ、１９１μＬ）を加えた。室温に達するように当該溶液を１時間放置して、４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（２．５ｍｍｏｌ、４４３ｍｇ）を当該反応に加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼まで１６時間加熱した。ＭｅＩ（５ｍｍｏｌ、３１２μＬ）を加え、当該反応液を▲４０℃▼で１６時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２と食塩水による水性相処理後、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨによる溶出により、茶色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．７９分、ｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  メチル４−［（２−｛［４−（アリルオキシ）フェニル］アミノ｝−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶かした実施例１４、ステップＢの前記タイトル化合物（２．２ｍｍｏｌ、７２０ｍｇ）に、ＮａＨ（２．６ｍｍｏｌ、鉱物油中１０５ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。５分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２．２ｍｍｏｌ、５０２ｍｇ）を加え、当該反応混合物を室温で１６時間放置した。ＣＨ２Ｃｌ２／食塩水による水性相処理に続くシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨによる溶出により、茶色のオイルとして前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．０７分、ｍ／ｚ４８２．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ  メチル４−［（２−｛［４−（アリルオキシ）−フェニル］イミノ｝−５，６−ジクロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶かした実施例１４、ステップＣの前記タイトル化合物（０．１ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（０．１２ｍｍｏｌ、鉱物油中５ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。５分後、ＭｅＩ（０．２ｍｍｏｌ、１２μＬ）を加えた。１．５時間後、当該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３間で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して前記生成物とＮ−メチル部位異性体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．０６分、ｍ／ｚ４９６．２（Ｍ＋１）。
ステップＥ  ４−［（２−｛［４−（アリルオキシ）−フェニル］イミノ｝−５，６−ジクロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
０．８ｍＬのジオキサン中に溶かした実施例１４、ステップＤの前記生成物（０．６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）に、０．４ｍＬのＨ２Ｏに溶かしたＬｉＯＨ（０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）の溶液を加えた。当該反応液を４０℃で１時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ／ｐＨ７リン酸塩緩衝液で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してこはく色泡状物質を得た。ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（０．１８ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）、ＥＤＣ（０．１２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１８ｍｍｏｌ、３１μＬ）の溶液中へ当該泡状物質を溶かした。当該反応混合物を４０℃へ１時間加熱し、次に、減圧濃縮した。当該残渣を２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに溶かし、ＴＦＡで酸性にし、逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。凍結乾燥により白色固体として前記タイトル化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＮＥｔ３，５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（重複ｓ，ｄ，３Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：２、９９分、ｍ／ｚ＝５４９．２（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000039
４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［４−（ヒドロキシ）フェニル］−イミノ｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
Ｐｄ２・ｄｂａ３（０．０２５ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）と１，４−ビス（ジフェニルホスフィニル）ブタン（０．０５ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）を窒素下で０．５ｍＬのＴＨＦ中結合した。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中に溶かした実施例１４、ステップＥの前記タイトル化合物（０．０１５ｍｍｏｌ、８ｍｇ）と１，３−ジメチルバルビツル酸（０．０２ｍｍｏｌ、３ｍｇ）を含む別のフラスコへ、シリンジで当該Ｐｄ溶液を移した。当該反応液を室温で１時間放置した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む１０〜８０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）と凍結乾燥により、白色固体として前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＮＥｔ３，５００ＭＨｚ）δ７．９０（広いｄ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（広いｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：２．７１分、ｍ／ｚ５０９．１（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000040
ステップＡ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［４−（ヒドロキシ）−フェニル］イミノ｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
Ｐｄ２・ｄｂａ３（０．０２５ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）と１，４−ビス（ジフェニルホスフィニル）ブタン（０．０５ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）を窒素下で０．５ｍＬのＴＨＦ中結合した。１５分後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶かした実施例１４、ステップＤの前記タイトル化合物（０．１ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）と１，３−ジメチルバルビツル酸（０．１２ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）を含む別のフラスコへ、シリンジで当該Ｐｄ溶液を移した。当該反応液を室温で１時間放置した。シリカによるクロマトグラフィーにおけるＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨによる溶出により、前記生成物を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．８６分、ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（プロピルオキシ）−フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）に溶かした実施例１６、ステップＡの前記タイトル化合物（０．０４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）に、１−プロパノール（０．１ｍｍｏｌ、７μＬ）、ＤＩＡＤ（０．０８ｍｍｏｌ、１６μＬ）、およびＰｈ３Ｐ（０．０８ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）を加えた。１時間後、当該反応は未完了であったので、追加１−プロパノール（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．８ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中１０％と２５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、前記生成物を無色のオイルとして単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：３．４０分、ｍ／ｚ４９８．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ  ４−［（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］−イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
０．８ｍＬのジオキサンに溶かした実施例１６、ステップＢの前記タイトル化合物（０．０４ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）に、０．４ｍＬのＨ２Ｏに溶かしたＬｉＯＨ（０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）溶液を加えた。当該反応液を４０℃で２時間攪拌した。前記生成物をＥｔＯＡｃ／ｐＨ７リン酸塩緩衝液の間で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して白色の泡状物質得た。当該泡状物質に、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、ＥＤＣ（０．０８ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１２ｍｍｏｌ、２１μＬ）の溶液を加えた。当該反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次に、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製と凍結乾燥により、白色固体として前記タイトル化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＮＥｔ３，５００ＭＨｚ）δ７．９０（広いｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ７．３４（ｓ，１Ｈ），δ７．２９−７．２６（重複ｓ，ｄ，３Ｈ），δ７．７８−７．７４（重複ｍ，４Ｈ），δ５．０８（ｓ，２Ｈ），δ３．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），δ３．１１（ｓ，３Ｈ），δ１．７１（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９７（ｔ、ＮＥｔ３により不鮮明）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：２．９７分、ｍ／ｚ５５１．２（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000041
ステップＡ  メチル４−［（２−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］アミノ｝−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶かした３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニリン（２ｍｍｏｌ、５１２ｍｇ）とＤＩＥＡ（４．５ｍｍｏｌ、７８０μＬ）を含む冷たい水槽中のフラスコへ、チオホスゲン（２ｍｍｏｌ、１５３μＬ）を加えた（発熱性）。３０分後、４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（２．２ｍｍｏｌ、３８９ｍｇ）を加えた。１時間後、ＭｅＩ（４ｍｍｏｌ、２．２８ｍｇ）とＤＩＥＡ（２．３ｍｍｏｌ、４００μＬ）を加え、得られた当該溶液を室温で１６時間放置した。当該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２間で分配し、当該有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中３０％と４０％ＥｔＯＡｃによる溶出により、前記ベンゾイミダゾールをベージュ色の固体として得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶かした当該固体の一部（０．４ｍｍｏｌ、１７６ｍｇ）に、ＮａＨ（０．４４ｍｍｏｌ、鉱物油中１８ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）を加え、当該反応混合物を室温で５時間放置した。当該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、沈殿形成を起こし、当該沈殿をろ過し、水洗し、真空下で乾燥した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中２５％と３５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、前記生成物をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９６（重複ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．６８分、ｍ／ｚ５９０．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（２−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−５，６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶かした実施例１７、ステップＡの前記タイトル化合物（０．１５ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（０．２ｍｍｏｌ、鉱物油中８ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。５分後、ＭｅＩ（０．２ｍｍｏｌ、１３μＬ）を加えた。２時間後、当該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、沈殿形成を起こし、当該沈殿をろ過し、水洗し、真空下で乾燥した。ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃの移動相を用いた分取用ＴＬＣにより、白色固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）４．１８分、ｍ／ｚ６０４．０（Ｍ＋３）。
ステップＣ  ４−［（２−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］イミノ｝−５，６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（２ｍＬ）中に溶かした実施例１７、ステップＢの前記タイトル化合物（０．０６ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）の溶液を加えた。当該反応液を▲４０℃▼で２時間、その後、室温で１６時間攪拌した。当該生成物をＥｔＯＡｃとｐＨ７に緩衝化した食塩水間で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、白色固体を得た。当該固体に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）、ＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）の溶液を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で２時間加熱し、次に、室温で１６時間放置した。当該溶液を減圧濃縮し、当該残渣を約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ中に溶かし、ＴＦＡで酸性にし、逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中２０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製した。凍結乾燥により白色固体として前記タイトル化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３４（重複ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）：３．５９分、ｍ／ｚ６５７．０（Ｍ＋３）。
2007514794.tif 000042
ステップＡ  ２−フルオロ−４−プロポキシニトロベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中に溶かした３−フルオロ−４−ニトロフェノール（３２ｍｍｏｌ、５．０ｇ）、１−プロパノール（４８ｍｍｏｌ、３．９ｍＬ）、およびトリフェニルホスフィン（６４ｍｍｏｌ、１６．８ｇ）の０℃溶液に、ＤＩＡＤ（６４ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を加えた。当該反応混合物を真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、前記生成物を単離した。Ｈ１  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ  Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−プロポキシアニリン
メタノール（２０ｍＬ）中に溶かした実施例１８、ステップＡの前記タイトル化合物（３２ｍｍｏｌ、６．４ｇ）の溶液に、メチルアミン（メタノール中２．０Ｍ、２２ｍＬ）を加えた。１６時間後、当該反応混合物を真空濃縮して、黄色い固体を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）３．４３分、ｍ／ｚ２１１．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ  Ｎ１−メチル−５−プロポキシベンゼン−１，２−ジアミン
メタノール（２０ｍＬ）中に溶かした実施例１８、ステップＢの前記タイトル化合物（０．４９２ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（重量で２０％、６０ｍｇ）を加えた。当該反応液を水素気球下で攪拌した。１．５時間後、当該反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに再び溶かし、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。Ｈ１  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１．３７分、ｍ／ｚ１８１．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ  Ｎ−［４−ヨードフェニル］−１−メチル−６−プロポキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶かした実施例１８、ステップＣの前記タイトル化合物（２．７ｍｍｏｌ、４８７ｍｇ）の溶液に、４−ヨードフェニル  イソチオシアネート（２．２５ｍｍｏｌ、５８８ｍｇ）を加えた。１．５時間後、トリフルオロ酢酸水銀（２．７ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を加えた。ジメチルホルムアミドを加えた（５ｍＬ）。当該反応混合物を４０℃で１時間加熱した。当該反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。当該有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、オイル状物質を得た。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中１５〜８５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、前記生成物を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．９９分、ｍ／ｚ４０８．０（Ｍ＋１）。
ステップＥ  メチル４−［（２−｛［４−ヨードフェニル］イミノ｝−３−メチル−５−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶かした実施例１８、ステップＤの前記タイトル化合物（０．６６ｍｍｏｌ、２７１ｍｇ）に、ＮａＨ（０．７３ｍｍｏｌ、鉱物油中２９ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．８０ｍｍｏｌ、１８３ｍｇ）を加え、当該反応混合物を室温で１０分間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。当該有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮してオイル状物質を得た。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中１５〜６０％ＥｔＯＡｃによる溶出により、前記生成物を単離した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．９５分、ｍ／ｚ５５８．０（Ｍ＋１）。
ステップＦ  メチル４−［（３−メチル−５−プロポキシ−２−｛［４−（３−チエニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦに溶かした実施例１８、ステップＥの前記タイトル化合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリ（σトリル）ホスフィン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱ガスを行った。酢酸パラジウム（２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、当該反応液を６０℃で夜通し攪拌した。当該反応液を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、前記生成物を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１、９９分、ｍ／ｚ５１２．０（Ｍ＋１）。
ステップＧ  ４−［（３−メチル−５−プロポキシ−２−｛［４−（３−チエニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸
ジオキサン（６ｍＬ）中に溶かした実施例１８、ステップＦの前記タイトル化合物（０．１６ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（２．１ｍｍｏｌ、５０ｍｇの溶液を加えた。当該反応液を５０℃で２．５時間攪拌した。当該生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。当該有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して黄色の泡状固体として前記生成物を得て、これを直接次のステップへ移した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．８６分、ｍ／ｚ４９８．０（Ｍ＋１）。
ステップＨ  ４−［（３−メチル−５−プロポキシ−２−｛［４−（３−チエニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
実施例１８、ステップＧの前記タイトル化合物（０．１８ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）に、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（０．７２ｍｍｏｌ、７４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．７２ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）、ＥＤＣ（０．７２ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（１．０８ｍｍｏｌ、３００μＬ）の溶液を加えた。当該反応混合物を４０℃で夜通し攪拌し、次に、減圧濃縮した。当該残渣を４：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに溶かし、ＴＦＡで酸性にし、逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中２０〜８０％ＭｅＣＮ）で精製した。凍結乾燥により白色固体として前記タイトル化合物を得た。Ｈ１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．７９分、ｍ／ｚ５６５．０（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000043
ステップＡ  ５，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶かした４−アニシジン（６．５ｍｍｏｌ、８００ｍｇ）とＤＩＥＡ（７．２ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）の▲０℃▼に冷やした溶液に、チオホスゲン（６．５ｍｍｏｌ、５００μＬ）を一滴づつ加えた。当該溶液を室温に達するように１時間放置し、当該反応液に４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（６．５ｍｍｏｌ、１．１５ｇ）を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で１６時間加熱し、ＭｅＩ（７．２ｍｍｏｌ、４４５μＬ）とＤＩＥＡ（７．２ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）を加えた。当該反応液を▲４０℃▼で８時間加熱し、室温で１６時間放置した。ＣＨ２Ｃｌ２／食塩水による水性相処理の後、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨによる溶出により、茶色のオイル状物質として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．６２分、ｍ／ｚ３０８．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［４−（メトキシ）−フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶かした実施例１９、ステップＡの前記化合物（１．３ｍｍｏｌ、４０７ｍｇ）に、ＮａＨ（１．６ｍｍｏｌ、鉱物油中６２ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。１０分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．３ｍｍｏｌ、３０４ｍｇ）を加え、当該反応混合物を室温で２時間放置した。ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３による水性相処理後のシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中４０％、５０％、および６０％ＢｔＯＡｃによる溶出により、黄褐色固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．９３分、ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［４−（メトキシ）−フェニル］イミノ｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶かした実施例１９、ステップＢの前記タイトル化合物（０．４５ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（０．５４ｍｍｏｌ、鉱物油中２１ｍｇの６０％懸濁液）を加えた。１０分後、ＭｅＩ（０．９ｍｍｏｌ、５６μＬ）を加え、当該反応液を室温で２時間放置した。ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３による水性相処理後のシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中３０％と４０％ＥｔＯＡｃによる溶出により、白色固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．９３分、ｍ／ｚ４７０．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［４−（メトキシ）−フェニル］イミノ｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（０．８ｍＬ）中に溶かした実施例１９、ステップＣの前記タイトル化合物（０．０２ｍｍｏｌ、８ｍｇ）に、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（０．４２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）の溶液を加えた。当該反応液を▲４０℃▼で１時間攪拌した。当該生成物をＥｔＯＡｃとｐＨ７緩衝液間で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、泡状物質を得た。当該固体に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｍｍｏｌ、９ｍｇ）、ＥＤＣ（０．０６ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１ｍｍｏｌ、１６μＬ）の溶液を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で２時間加熱し、次に、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、凍結乾燥により白色固体として前記タイトル化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＮＥｔ３，５００ＭＨｚ）δ７．９１（広いｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（重複ｓ，ｄ，３Ｈ），６．７６（重複  ｍ，４Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：２．５９分、ｍ／ｚ５２３．１（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000044
ステップＡ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［４−（ヒドロキシ）−フェニル］イミノ｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に溶かして−▲７８℃▼に冷やした実施例１９、ステップＣの前記タイトル化合物（０．１１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）に、ＢＢｒ３（０．３３ｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶かした１Ｍ溶液の３３０μＬ）を１滴づつ加えた。加えた後、当該反応液を３０分間冷浴から取り除き、次に、−▲７８℃▼に冷やし、ＭｅＯＨで希釈した。当該混合物を減圧濃縮し、シリカによるクロマトグラフィーにおけるＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨによる溶出により、前記生成物を白色固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．８０分、ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［４−（シクロペンチルオキシ）−フェニル］イミノ｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中に溶かした実施例２０、ステップＡの前記タイトル化合物（０．０３ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）に、シクロペンタノール（０．０８ｍｍｏｌ、７μＬ）、ＤＬＡＤ（０．０６ｍｍｏｌ、１２μＬ）およびＰｈ３Ｐ（０．０６ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間放置し、次に、シリカによるクロマトグラフィーにおけるヘキサン中１０％と２５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、白色固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．１２分、ｍ／ｚ５２４．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ  メチル４−［（５，６−ジクロロ−２−｛［４−（シクロペンチルオキシ）−フェニル］イミノ｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（０．８ｍＬ）中に溶かした実施例２０、ステップＢの前記タイトル化合物（０．０３ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）に、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（０．４２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）の溶液を加えた。当該反応液を４０℃で１時間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃとｐＨ７緩衝液間で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。当該固体に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｍｍｏｌ、９ｍｇ）、ＥＤＣ（０．０６ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１ｍｍｏｌ、１６μＬ）の溶液を加えた。当該反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次に、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中２０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、凍結乾燥により白色固体として前記タイトル化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＮＥｔ３，５００ＭＨＺ）δ７．８９（広いｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２５（重複ｓ，ｄ，３Ｈ），６．７３（明瞭なｓ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．１０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），δ１．１９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：３、１３分、ｍ／ｚ５７７．３（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000045
ステップＡ  ２−メトキシ−６−ニトロアニリン
２−アミノ−３−ニトロフェノール（３２ｍｍｏｌ、４．９ｇ）とＫ２ＣＯ３（４８ｍｍｏｌ、６．６２ｇ）を装填したアセトン（６０ｍＬ）に、ＭｅＩ（３２ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間急速に攪拌した。減圧下でアセトンを取り除き、当該残渣をＣＨ２Ｃｌ２と食塩水間で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、茶色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｃ）２．５６分、ｍ／ｚ１６９．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ  ４−クロロ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶かした実施例２１、ステップＡの前記タイトル化合物（２６．６ｍｍｏｌ、４．５ｇ）の▲６０℃▼の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２９ｍｍｏｌ、３．９ｇ）を加えた。当該溶液を２時間還流させ、室温で１６時間放置した。当該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。当該有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して茶色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．１４分、ｍ／ｚ２０３．１１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  ４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶かした▲０℃▼の実施例２１、ステップＢの前記タイトル化合物（１９．９ｍｍｏｌ、４．０３ｇ）に、ＮａＨ（３１．８ｍｍｏｌ、鉱物油中１．２７ｇの６０％懸濁液）を徐々に加えた（発熱、ガス放出）。１０分後、ＭｅＩ（２３ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加え、当該反応液を室温で３時間放置した。飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水を当該反応液へ加え、沈殿を形成し、これをろ過し、水洗し、真空乾燥した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃによる溶出により、明るい赤色固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．３１分、ｍ／ｚ２１７．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ  ５−クロロ−３−メトキシ−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
ＤＭＦ中１０％のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶かした実施例２１、ステップＣの前記タイトル化合物（２．３ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）に、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（９．３ｍｍｏｌ、２．０８ｇ）を加えた。当該反応混合物を▲４５℃▼で４時間攪拌した。当該反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３中へ注入し、当該混合物を攪拌し、黄色味を帯びる沈殿を得た。得られた当該スラリーをセライトでろ過し、ろ過ケーキを水とＥｔＯＡｃで洗浄した。当該有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％のＭｅＯＨによる溶出により、茶色のオイルとして前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．２７分、ｍ／ｚ１８７．２（Ｍ＋１）。
ステップＥ  ５−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶かした実施例２１、ステップＤの前記タイトル化合物（０．８１ｍｍｏｌ、１５１ｍｇ）と４−トリフルオロメトキシフェニル  イソチオシアネート（０．８１ｍｍｏｌ、１３２μＬ）溶液を▲４５℃▼で２．５時間加熱した。当該反応液を室温まで冷やし、Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（０．９７ｍｍｏｌ、４１４ｍｇ）と、次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。当該反応混合物を▲４５℃▼で１６時間加熱した。Ｎａ２Ｓを含んだＣＨ２Ｃｌ２と食塩水を加え、得られた当該スラリーをセライトでろ過した。当該有機相を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるヘキサン中２５％〜４０％のＥｔＯＡｃによる溶出により、ベージュ色の固体として前記生成物を得た１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：１．９８分、ｍ／ｚ３７２．１（Ｍ＋１）。
ステップＦ  メチル４−［（６−クロロ４−メトキシ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンゾエート
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶かした実施例２１、ステップＥの前記タイトル化合物（０．４ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）とメチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．６ｍｍｏｌ、３８３ｍｇ）の溶液を▲８０℃▼で４０時間加熱した。当該反応液を真空濃縮し、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨによる溶出により精製し、オイルとして前記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８６（重複ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：３．１９分、ｍ／ｚ５２０．１（Ｍ＋１）。
ステップＧ  ４−［（６−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中に溶かした実施例２１、ステップＦの前記タイトル化合物（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。当該反応液を▲４０℃▼で１時間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃとｐＨ７リン酸緩衝液間で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。当該残渣に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１１μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。当該反応混合物を▲４０℃▼で２時間加熱し、次に、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含む２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）と凍結乾燥により白色固体として前記タイトル化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−６．５５（ｍ，７Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），Ｎ−ＭｅはＨ２Ｏにより不鮮明；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１．６６分、ｍ／ｚ５７３．１（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000046
ステップＡ  メチル４−［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンゾエート
実施例２１、ステップＦの前記タイトル化合物（０．１２ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）を−▲７８℃▼でＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中攪拌中の溶液に、ＢＢｒ３（０．５８ｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液の５８０μＬ）を１滴づつ加えた。当該反応液を冷浴から１．５時間取り出し、次に、−▲７８℃▼へ冷却し、ＭｅＯＨを加えて反応を停止した。当該反応液を真空濃縮し、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにおけるＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨによる溶出により精製し、白色固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）：２．１４分、ｍ／ｚ５０６．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ  メチル４−［（６−クロロ−４−エトキシ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中に溶かした実施例２２、ステップＡの前記タイトル化合物（０．０３ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）に、ＥｔＯＨ（０．０６ｍｍｏｌ、６μＬ）、ＤＬＡＤ（０．０６ｍｍｏｌ、１２μＬ）、およびＰｈ３Ｐ（０．０５ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）を加えた。当該反応混合物を室温で４時間放置し、その後、シリカよりヘキサン中１０％と２５％のＥｔＯＡｃによる溶出により、白色の固体として前記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：３．３２分、ｍ／ｚ５３４．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ  ４−［（６−クロロ−４−エトキシ−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中に溶かした実施例２２、ステップＢの前記タイトル化合物（０．０３ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶かしたＬｉＯＨ（０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）の溶液を加えた。当該反応液を４０℃で１時間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃとｐＨ７緩衝液間で分配した。当該有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。当該残渣に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物（０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｍｍｏｌ、９ｍｇ）、ＥＤＣ（０．０６ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１ｍｍｏｌ、１６μＬ）の溶液を加えた。当該反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次に、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（共に０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中２０〜６０％ＭｅＣＮ）による精製と凍結乾燥により白色固体として前記タイトル化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＮＥｔ３，５００ＭＨｚ）δ７．８９（広いｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．８６（重複ｓ，ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），Ｎ−ＭｅはＨ２Ｏピークにより不鮮明。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）：２．９５分、ｍ／ｚ５８７．０（Ｍ＋１）。
2007514794.tif 000047
2007514794.tif 000048
2007514794.tif 000049
2007514794.tif 000050
2007514794.tif 000051
2007514794.tif 000052
2007514794.tif 000053
2007514794.tif 000054
2007514794.tif 000055
2007514794.tif 000056
生物アッセイ
以下のインビトロアッセイによりグルカゴンの結合を阻害する本発明の化合物の能力、および当該化合物の２型糖尿病とそれに関連する病状を治療または防止する有用性を示すことができる。
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローン化ヒトグルカゴン受容体を発現する安定したＣＨＯ（チャイニーズ・ハムスタ卵巣）細胞株を文献に記述されるように維持した（Ｃｈｉｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２７２，７７６５−９（１９９７）；Ｃａｓｃｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２７４，８６９４−７（１９９９））。化合物の拮抗的結合親和力を測定するために、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２％グリセロール、および０．２００ｍｇのＷＧＡでコートされたＰＶＴＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、＋／−化合物、または０．００１ｍＭの無標識グルカゴンを含む緩衝液中でこれらの細胞から得られる０．００２ｍｇの細胞膜を１２５Ｉ−グルカゴン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、ＭＡ）とインキュベートした。室温で４〜１２時間のインキュベーション後、当該細胞膜に結合した放射能を放射線放射検出計数器（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）で測定した。ＧｒａｐｈＰａｄのソフトウェアプログラムである
2007514794.tif 000057
算した。
グルカゴン刺激による細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
無酵素の解離培養液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を利用してヒトグルカゴン受容体を発現する指数関数的に成長しているＣＨＯ細胞を採取、低速で沈殿し、Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  ｃＡＭＰキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＳＭＰ０００４Ａ）に含まれるＣｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（細胞刺激緩衝液）に再懸濁した。アデニル酸シクラーゼアッセイをメーカーの指示に従って設定した。簡潔に記述すると、化合物をＤＭＳＯに溶かした原液より希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度５％で細胞に加えた。上記で調製した細胞を化合物、またはＤＭＳＯ対照の存在下で抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）でコートされたフラッシュプレートで３０分間プレインキュベートし、その後、グルカゴン（２５０ｐＭ）で追加に３０分間刺激した。１２５Ｉ−標識ｃＡＭＰトレーサ（ＮＥＮ）と同様、溶解緩衝液を含む同量の検出緩衝液を加えて当該細胞刺激を停止した。室温で３時間のインキュベーション後、結合放射活性を液体シンチレーションカウンタ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で測定した。ＤＭＳＯ対照を使用することで基礎活性（１００％阻害）を測定し、一方、２５０ｐＭグルカゴンによって得られるｃＡＭＰのｐｍｏｌ量で０％の阻害を定義した。
本発明のある実施形態例は詳細に説明されている。しかしながら、他の多数の実施形態が本発明内に入ると考えられる。従って、特許請求はここで記述された特異的な実施形態に制限されない。ここで引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参考文献によりその全体がここでこれにより組み入れられる。
【国際調査報告】
2007514794.tif 000067