(57)【要約】  本発明は、対象において胃粘膜が少なくとも１個の胃粘膜クラスに属する確率を決定することにより、該対象の胃粘膜の状態を評価または予測するための方法であって、−該対象の試料から、ペプシノゲンＩ（ＰＧＩ）およびガストリン−１７（Ｇ−１７）被分析物濃度を測定すること、ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの存在または濃度を決定すること−オペレーティングシステム、データベースならびにデータを送受信および処理するための手段を含むデータ処理システムにそうして得られたデータを入力すること（該データ処理システムは、入力されたデータならびにデータベースの所定の臨床データに基づき、少なくとも１個の胃粘膜クラスに属する胃粘膜の確率を決定するのに適し、データ処理システムによってそのように作成された情報は該対象の胃粘膜の状態を示す。）を含む方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において胃粘膜が少なくとも１個の胃粘膜クラスに属する確率を決定することにより、該対象の胃粘膜の状態を評価または予測するための方法であって、
−該対象の試料から、ペプシノゲンＩ（ＰＧＩ）およびガストリン−１７（Ｇ−１７）被分析物濃度を測定すること、ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの存在または濃度を決定すること
−オペレーティングシステム、データベースならびにデータを送受信および処理するための手段を含むデータ処理システムにそうして得られたデータを入力すること（該データ処理システムは、入力されたデータならびにデータベースの所定の臨床データに基づき、胃粘膜が少なくとも１個の胃粘膜クラスに属する確率を決定するのに適し、データ処理システムによってそのように作成された情報は該対象の胃粘膜の状態を示す。）
を含む、方法。
【請求項２】
前記胃粘膜クラスが、正常（Ｎ）、胃前庭部萎縮（Ａ）、胃前庭部および胃体部萎縮（ＡＣ）、胃体部萎縮（Ｃ）ならびに表層性または非萎縮性胃炎（Ｓ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
胃粘膜の状態の変化を評価するための請求項１または２に記載の方法であって、少なくとも１個の胃粘膜クラスの確率の決定を反復し、胃粘膜の状態の変化に関係する情報を提供するためにそうして得られる確率と以前に決定された確率を比較することを含む、方法。
【請求項４】
前記データベースの所定の臨床データが、胃内視鏡検査により対照集団群から得られたデータ、および該対照集団群におけるＰＧＩおよびＧ−１７被分析物ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの決定を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記確率が、分類確率の計算のための統計的方法を用いて決定される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記分類確率の計算のための統計的方法が、多重ロジスティック回帰法（ＭＬＲ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
診断および／またはさらなる処置または検査のための示唆を提供するために作成された情報を用いるさらなる工程を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ヘリコバクター・ピロリ・マーカーが、ヘリコバクター・ピロリ抗体であり、その濃度を前記試料から測定する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ヘリコバクター・ピロリ・マーカーが、ヘリコバクター・ピロリ抗体であり、その存在を前記試料において決定する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
測定されるガストリン値が、刺激性ガストリン−１７値(Ｇ−１７st)であるか、またはガストリン−１７および刺激性ガストリン−１７の両方である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、被分析物であるペプシノゲンＩＩ（ＰＧＩＩ）の濃度を測定し、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比を統計的計算に用いる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記被分析物が、血清、全血、尿、唾液または涙液試料のような体液、とりわけ血清試料から測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記データ処理手段がディスプレイを含み、作成された情報がそのディスプレイに表示される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ペプシノゲンＩおよびガストリン−１７濃度、ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの濃度または存在を試料から決定するための手段、ならびにコンピューター可読媒体に保存され、そしてコンピューター上で動かした時に、該被分析物および／またはマーカーの測定値、およびデータベース中の所定の臨床データに基づき胃粘膜クラスの確率を決定すること、ならびに該決定と所望により他の入力されたデータに応答して情報を提供することに適するコンピューターコード手段を含むコンピュータープログラム製品を含むキット。
【請求項１５】
前記所定の臨床データが、胃内視鏡検査により対照集団群から得られたデータ、および該対照集団群からのＰＧＩおよびＧ−１７被分析物ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの決定値を含む、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
コンピューター可読媒体に保存され、そして、コンピューター上で動かした時に、ＰＧＩおよびＧ−１７被分析物およびヘリコバクター・ピロリ・マーカーの測定値、ならびにデータベース中の所定の臨床データに基づき胃粘膜クラスの確率を決定すること、ならびに該決定と所望により他の入力されたデータに応答して情報を提供することに適するコンピューターコード手段を含む、コンピュータープログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、対象の胃粘膜が少なくとも１個の胃粘膜クラスまたは範疇に属する確率を決定することにより、胃粘膜の状況または状態を評価または予測するための方法に関する。前記方法において、ペプシノゲンＩ濃度、ガストリン−１７濃度のような特定の粘膜特異的被分析物の濃度、ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの濃度または存在を対象において決定し、データ処理手段を用いて、対象の胃粘膜が少なくとも１個の胃粘膜群または範疇に属する確率を決定する。
【０００２】
発明の背景
胃癌の新規の発症件数は、近年減少しているが、胃癌は未だ、最も多い悪性腫瘍の１種である。フィンランドでは、１年に１００万人当たり約２５０から３００の新規癌症例が記録される。５０歳以上の年齢群では、概算で２３５０例の胃癌があり、それはその年齢群人口の１０００人当たり約３人にあたる(Finnish Cancer Registry−The Institute for Statistical and Epidemiological Cancer Research 1993)。さらにフィンランドでは、アイスランド、南アメリカ、ならびにとりわけ日本および中国よりも胃癌の発症率が高い。
【０００３】
胃癌の予後は、特定の治療法がないため、通常不良である。現在、胃癌を成功裏に処置する可能性があるのは、その早期発見および全摘手術のみである。
【０００４】
胃癌は、その初期段階では必ずしも何らかの症状を呈しない。症状の遅い発現のために、通常患者が処置を願うのが遅れる。一方、胃癌の初期段階での臨床所見は、しばしば非特異的である。現在、胃癌の主な診断方法には、胃内視鏡検査および生体検査、それに関連する細胞および吸引細胞診断がある。常套の胃内視鏡検査は、上腹部の痛みまたは胃腸管出血のような症状の検査のために行うため、この方法で発見された胃癌の症状は、既にかなり進行していることが多く、それ故に手術不可能である。様々な免疫学的方法で初期診断を改善する試みも成されているが、十分な特定の免疫学的方法の開発の成功には至っていない。
【０００５】
一般集団内で、初期段階の胃癌を有し得る人々を容易に、かつ安価で同定し得るだろう手段を発見することが、第一の目的である。同定後、これらの人々をすぐに胃内視鏡検査により検査すべきである。同時に、フォローアップの必要な前癌状態の胃の変化を示す者を同定し得る。
【０００６】
胃癌では、先行して多くの異なる胃の疾患または状態（いわゆる、前癌状態）が起こり得、それらは、慢性萎縮性胃炎、悪性貧血、胃潰瘍、胃ポリープ症およびメニトリエ疾患（巨大肥厚性胃炎）である。明確に同定可能な粘膜の変化は、異形成症および腺腫である。該状態は、一般の人と比較して、癌になる相対的危険性が約４から５倍高くなる。ほとんど全ての疾患において、前記危険性は慢性萎縮性胃炎が介在することが確認されている。
【０００７】
慢性胃炎とは、長期の胃粘膜の炎症状態を意味する。その疾患は、いわゆる表層型および萎縮型に大ざっぱに分けられる。表層性胃炎において、炎症性細胞浸潤は、胃の上皮の下に集中する。炎症が進行して特定の胃分泌腺間に広がった場合、慢性萎縮性胃炎であると言及される。このような場合において、胃粘膜の正常な腺状構造は、少なくとも部分的に化生性変化により置換されている。
【０００８】
胃の胃体部領域に萎縮性胃炎を有する患者において、胃癌の相対危険性は、Finnishの癌統計により計算し、健康な粘膜を有する人と比較して約４から５倍高いと概算されている。さらに、内因性因子欠乏およびＢ１２ビタミン吸収障害のために悪性貧血に陥る危険性がある。胃前庭部領域の萎縮が重度の場合には、危険性はさらに１８倍である。萎縮変化が、胃前庭部および胃体部領域（汎胃炎(pangastritis)）の両方に現れるとき、危険性はさらに９０倍に増大し得る（Sipponen, P, Kekki, M, Haapakoski, J. Ihamaeki, T ＆ Siurala, M (1985) Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculation s of cross−sectional data. Int J Cancer 35:173−77）。
【０００９】
ヘリコバクター・ピロリは、らせん状のグラム陰性細菌であり、それは胃粘膜の上皮細胞表面周辺の粘液および細胞間隙に繁殖する。細菌は恐らく、経口で人から人へ伝染する。胃粘膜への細菌の影響は、炎症反応であり、それは強力な炎症伝達物質を遊離することにより補体が仲介する。急性期の後、炎症は慢性胃炎へと変わる。慢性胃炎を有する患者のうち７０〜９０％がヘリコバクター・ピロリ感染と概算できる（Calam, J (1994) Helicobacter pylori (Review) Eur. J. Clin Invest 24: 501−510）。胃のヘリコバクター・ピロリ感染と慢性胃炎とは深く関係するため、この細菌感染が、胃癌の発症における１個の病因因子であろうと明記されている。このため、感染初期段階でのヘリコバクター・ピロリ菌の撲滅が、慢性胃炎と関係する萎縮の発症を予防し得、故に癌の危険性および胃潰瘍の危険性を減少する可能性がある。
【００１０】
参照により本明細書中に包含される刊行物ＷＯ９６／１５４５６は、対象の血清試料から、被分析物ペプシノゲンＩ、およびガストリン−１７の濃度を決定することにより癌の危険性をスクリーニングする方法を開示する。該刊行物によれば、そうして決定された濃度値を、次に、各被分析物のカットオフ値および基準値と比較する。ペプシノゲンＩのカットオフ値以下の血清ペプシノゲンＩ濃度と基準上限以上のガストリン−１７濃度値の組合せは、胃体部領域の重度の萎縮を示す。一方、ガストリン−１７のカットオフ値以下の血清ガストリン−１７濃度とペプシノゲンＩのカットオフ値以上のペプシノゲンＩ値の組合せは、胃前庭部領域の萎縮を示す。血清ペプシノゲンＩが、ペプシノゲンＩのカットオフ値以下であり、そしてガストリン−１７濃度が、その基準値の下限以下である場合、これは、胃全体の重度の萎縮、すなわち萎縮性胃炎を示す。
【００１１】
開示の態様に従い、該検査をヘリコバクター・ピロリ抗体の検査と併用することが可能である。
【００１２】
前記ＷＯ刊行物によれば、前記方法には、血液試料を絶食後の朝に採り、その後患者がタンパク質に富む標準的な食事を取り、血液試料を２時間の間１５分間隔で採取することによる、いわゆるタンパク質刺激試験が追加され得る。最大増加は約２０分後に現れる。萎縮が胃前底部に位置する場合、この試験において大幅に減少した応答となり得る。萎縮が胃体部に位置するとき、前記応答は正常であるかまたは増大し得るが、一方、粘膜全体の萎縮は、減少した応答となる。
【００１３】
参照により本明細書中に包含される前記ＷＯ刊行物、ＷＯ００／６７０３５は、血清ペプシノゲンＩおよび血清ガストリン−１７の濃度を定量的に決定することにより胃潰瘍の危険性を評価する方法を開示する。この方法によれば、測定された血清ペプシノゲンＩおよびガストリン−１７値が共に高いとき、すなわちそれぞれの基準値の上限以上であるとき、または基準値の上限以上の血清ペプシノゲンＩ値と基準値内かまたはそのカットオフ値以下のガストリン−１７値の組合せであるとき、胃潰瘍の危険性の増大が示唆される。
【００１４】
様々な被分析物の濃度を測定するための方法は、当技術分野で公知であり、また本目的のために商業的に利用可能なキットが存在する。該決定を行うためのいくつかの例示的方法も、ＷＯ刊行物９６／１５４５６に記載されている。
【００１５】
発明の概要
本発明の主題は、対象において、胃粘膜が少なくとも１個の胃粘膜クラスに属する確率を決定することにより、該対象の胃粘膜の状態を評価または予測するための方法であって、
−該対象の試料から、ペプシノゲンＩ（ＰＧＩ）およびガストリン−１７（Ｇ−１７）被分析物濃度を測定すること、ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの存在または濃度を決定すること
−オペレーティングシステム、データベースならびにデータを送受信および処理するための手段を含むデータ処理システムにそうして得られたデータを入力すること（該データ処理システムは、入力されたデータならびにデータベースの所定の臨床データに基づき、胃粘膜が少なくとも１個の胃粘膜クラスに属する確率を決定するのに適し、データ処理システムによってそのように作成された情報は該対象の胃粘膜の状態を示す。）
を含む方法である。
【００１６】
本発明に従い、そのように作成された情報を、該対象の胃粘膜の状態の評価または予測に用いることができる。
【００１７】
本発明はまた、とりわけ本発明の方法に用いるための、キットおよびコンピュータープログラム製品を対象とする。
【００１８】
本発明のキットには、ペプシノゲンＩおよびガストリン−１７濃度、ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの濃度または存在を試料から決定するための手段、ならびにコンピューター可読媒体に保存され、そしてコンピューター上で動かした時に、該被分析物および／またはマーカーの測定値、およびデータベース中の所定の臨床データに基づき胃粘膜クラスの確率を決定すること、ならびに該決定と所望により他の入力されたデータに応答して情報を提供することに適するコンピューターコード手段を含むコンピュータープログラム製品が含まれる。
【００１９】
本発明のコンピュータープログラム製品は、コンピューター可読媒体に保存され、コンピューター上で動かした時に、ＰＧＩおよびＧ−１７被分析物ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの測定値、ならびにデータベース中の所定の臨床データに基づき胃粘膜クラスの確率を決定すること、ならびに該決定および所望により他の入力されたデータに応答して情報を提供することに適するコンピューターコード手段を含む。
【００２０】
発明の詳しい説明
本発明において、“胃粘膜クラスの確率”なる用語は、試験される対象の胃粘膜が胃粘膜クラスに属する確率を意味する。
【００２１】
対象の“胃粘膜クラス”なる用語は、それぞれ、正常（Ｎ）、発現する表層性または非萎縮性胃炎（Ｓ）、胃体部萎縮（Ｃ）、胃前庭部萎縮（Ａ）、または胃前庭部＋胃体部萎縮（ＡＣ）として分類される対象の胃粘膜を示す。本発明は、対象の胃粘膜が該クラスの１個またはそれ以上に属する確率の決定、および／または多数のクラスの分布確率の決定を可能とする。
【００２２】
本発明において、臨床データベースには、胃内視鏡検査および生体検査から得られたデータ、粘膜特異的な被分析物および／またはマーカーの対応する濃度、所望により他の入力されたデータ、ならびに予測のための異なるクラスの情報が含まれる。確率は、好ましくは、統計的方法を用いて決定され、分類確率を計算するのに好ましい統計的方法は、多重ロジスティック回帰法（multinominal logistic regression method）である。データベースの所定の臨床データには、胃内視鏡検査により対照集団群から得られたデータ、および該対照集団群におけるＰＧＩおよびＧ−１７被分析物ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの決定が含まれる。
【００２３】
本発明によれば、ヘリコバクター・ピロリ・マーカーは、その濃度を、試料から測定するヘリコバクター・ピロリ抗体またはその存在を、試料において決定するヘリコバクター・ピロリ抗原である。測定されるガストリン値は、刺激性ガストリン−１７値（Ｇ−１７ｓｔ）であるか、または空腹時（基礎）ガストリン−１７および刺激性ガストリン−１７の両方である。
【００２４】
本発明の１つの態様において、さらに、被分析物であるペプシノゲンＩＩ（ＰＧＩＩ）の濃度を測定し、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比を統計的計算に用いる。
【００２５】
本発明に従い、前記被分析は、血清、全血、尿、唾液または涙液試料のような体液、とりわけ血清試料から測定される。
【００２６】
本発明の１つの態様に従い、作成された情報は、有利には、少なくとも１個の胃粘膜クラスの確率に関係し、それ故に、該確率の変化の概算を、胃粘膜の状態における変化についての情報を提供するために用いることができる。
【００２７】
前記データ処理手段には、作成された情報を表示するディスプレイが含まれ得る。
【００２８】
胃粘膜の分類のために本明細書で用いられる基本統計的方法は、臨床データで実行する確率的多重ロジスティック回帰分析（ＭＬＲ）に基づく。値を簡単なカットオフ分析に基づいて見積もる、より簡易な決定論的手法と比較した確率的手法の利点は、確率的モデルが、問題の重要な局面として不確実性を考慮に入れるという事実に依存することである。このことは、確率的方法が、このような複雑な方法において存在する異なる種類のエラーおよびランダム変化に感受性が高く、明らかに使用に好適な方法であることを意味する。
【００２９】
ロジスティック回帰は、それが、“古典的回帰仮定”に関係する問題、すなわち、エラー項の分散不均一性（heteroskedasticity）、通常の分布要件および負（または＞１）の確率を解決するため、線形より好ましい。このことは、ロジスティック回帰が従属変数と独立変数との間の直線関係を必要とせず、この関係が典型的にＳ字型曲線に従うことが多くの臨床分析では見られるため、好ましいことが多いことを意味する。
【００３０】
本発明の場合、胃粘膜クラスにおいていくつかの従属変数があるとき、多重ロジスティック回帰を用いる。一般的な多重ロジスティック回帰モデルを、下記に示す：
【００３１】
Ｉｎ（Ｐ／１−Ｐ）＝ＢＸ＋Ｅ
［式中、
Ｐは、応答変数（分類確率）を含むベクトル（ｎ×１）であり、
Ｂは、モデルパラメーターを含むベクトル（ｑ×１）であり、
Ｘは、ｑ因子を含むマトリックス（ｎ×ｑ）であり、
Ｅは、ノイズ項を含むベクトル（ｎ×１）であり、
ここで、ｎはクラスの数であり、そしてｑはパラメーターの数である。］。
【００３２】
モデルを作製するより前に、係数Ｂｊの値を、データベース中の臨床データから異なるクラスの最尤推定法を用いて計算する。
【００３３】
異なるクラスの胃粘膜が予め定義されているため、独立変数の各組合せは、異なる係数のＢｊを生じる。故に、確率を推定するためのモデルベース法は、入力したデータのすべての可能性のある組合せを包含するいくつかのモデルを必要とする。組合せが限定されているとき、およびデータベースが統計的に十分大きいとき、これは、そのコンピューターを利用した容易性のために選択される好ましい方法である。
【００３４】
データベースが統計的に小さく、異なるクラス間で利用可能なデータに明らかな不平衡があるとき、パラメーターの組合せは、その他よりも良い推定値を得る。モデルベース法の可能性のある変形の２個の変法を、本明細書に示す。“反復法”は、第一の確率推定値用に入力されたすべてのパラメーターを用いる。結果によっては、確率概算の新しい計算用に入力したパラメーターのサブセットが自動的に用いられる。一方、“置換法（permutative method）”は、入力したパラメーターについて最も予想されるクラスを見出すために、確率概算値を計算するため、全ての異なるモデル置換を用いる。
【００３５】
データベースが統計的に小さいか、または本質的に動的であり、そしてデータ処理システムが十分であるとき、確率推定値を、リアルタイムで入力したデータの最尤推定値を用いて計算することができる。
【００３６】
モデルパラメーターか、またはとりわけデータベースのどちらかは、入力したデータの確率を計算するデータ処理システムとは離れた場所に位置していてよい。
【００３７】
遠隔データベースの場合、新しい臨床データが臨床データベースに入力される時毎に、サーバー・ベース・アプリケーションを再起動させてデータベースサーバーをセット・アップするのが実用的である。パラメーターを入力する場所である遠隔クライアントアプリケーションは、確率計算のための遠隔データベースサーバーからモデルパラメーターを取ってくる。インターネット技術は、クライアントおよびサーバーシステム間のデータデータを送受信するための情報ハイウェイを提供することが明らかである。
【００３８】
本発明に従い、パラメーターとしての連続する確率値は、問題のクラスの状態の変化を検出するための手段を提供する。その後の患者からの再試料採取により、経時的に生じる確率の情報は、そうして得られる結果に基づくより良い診断あるいは処置またはさらなる調査および／もしくは検査の示唆を可能にする。
【００３９】
臨床データを、胃内視鏡検査および生体検査に基づき、患者を分析すること、および患者を異なる群の胃に分類すること（そのようにして、胃粘膜クラスＮ＝正常胃前底部、Ｓ＝表層性胃炎、Ｃ＝胃体部萎縮、Ａ＝胃前底部萎縮、ＡＣ＝胃前底部＋胃体部萎縮が得られる）により集める。
【００４０】
その後、統計の実行を、異なるモデルの定数を見出すために行う。モデルベースのアプリケーションプログラムは、所定のモデルを、入力されたパラメーターに対して異なるクラス（Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ａ、ＡＣ）の確率を計算するために用いる。
【００４１】
結果が、ヘリコバクター感染の存在を有する異常な場合を示すとき、処置を開始する。ある期間（例えば、３ヶ月）後、新しい分析を行うことができる。その確率の分布を先の分布と比較して、処置結果を予測することができる。
【００４２】
提供される示唆される診断は、測定された分析レベルで最も可能性のある胃粘膜クラスの最尤推定値を基とする。示される最も可能性のある症例の診断は、常に１００％の可能性であることは難しく、むしろかなり下回るが、他のいかなる選択肢よりも依然高い。事実、確率法は、胃粘膜クラス毎に相違を概観するためにこれらの確率を表示する。故に、健康値対異常値についての確率がどれであるかを容易に見ることができる。確率分布は、医者に、診断を示唆するのみでなく、再検査またはさらなる調査のための指針ともなる重要な情報を提供する。
【００４３】
示された統計的方法は、最も可能性のある胃粘膜クラスを提供するため、決定論的モデルよりも１つ多い利点を提供する。処置、例えばヘリコバクター・ピロリの撲滅治療が行われるとすぐに、血液試料を３から６ヶ月後に容易に採取し得、簡易かつ低価な血清学的分析を行い得る。分析レベル、およびとりわけ予測される確率に従い、可能性のある治癒を、確率対時間を単にプロットするか、または状態の変化の予測のために時系列で数学的方法を用いることにより、検出することができる。
【００４４】
本発明の１つの好ましい態様において、入力された被分析物データまたはマーカーデータを基にした分類確率のための最尤推定値計算を、存在するデータベースで同時に行うか、または前に臨床データベースを用いて予め計算した多重回帰モデルを用いて行うことができる。
【００４５】
本発明の１つの態様に従い、一連の測定と分類確率を組合せ、それは変化の情報、例えば胃粘膜の治癒を予測することを可能とする。
【００４６】
胃粘膜の経時的な状態変化の評価において、少なくとも１個の胃粘膜クラスの確率を後の時点で再決定し、そうして計算された確率を、該確率の変化を概算するため、かつ胃粘膜の状態変化に関する情報を提供するために比較する。
【００４７】
作成された情報は、診断あるいは処置またはさらなる調査および／もしくは検査のための示唆をもたらすために有利に用いられる。
【００４８】
下記の実施例は、いかなる場合も本発明を制限することなくそれを説明することを目的とする。測定される被分析物は、ペプシノゲンＩ、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体である。各胃粘膜分類の確率は、多重ロジスティック回帰により決定される。また、各診断を、適用可能なとき、試験および処置のさらなる示唆と共にそれぞれの実施例で記載する。
【００４９】
実施例１
下記の被分析物濃度を、患者の試料から測定した。
【表１】
2007526470.tif 000003
【００５０】
決定された濃度を基に、下記の確率を計算した。
【表２】
2007526470.tif 000004
【００５１】
計算された確率を基に、萎縮性胃体部胃炎の診断が示唆される。かかる診断は下記に関係する：
１．胃癌の増加した危険度（危険因子５倍）。
２．消化性潰瘍（十二指腸または胃）ではない。
３．ヘリコバクター・ピロリ感染あり。
【００５２】
実施例２
下記の被分析物濃度を、患者の試料から測定した。
【表３】
2007526470.tif 000005
【００５３】
決定された濃度を基に、下記の確率を計算した。
【表４】
2007526470.tif 000006
【００５４】
計算された確率を基に、正常粘膜の診断が示唆される。かかる診断は下記に関係する：
１．胃癌の非常に低い危険度
２．消化性潰瘍の非常に低い危険度
３．ヘリコバクター・ピロリ感染なし。
【００５５】
実施例３
下記の被分析物濃度を、患者の試料から測定した。
【表５】
2007526470.tif 000007
【００５６】
決定された濃度を基に、下記の確率を計算した。
【表６】
2007526470.tif 000008
【００５７】
計算された確率を基に、萎縮性胃体部胃炎の診断が示唆される。かかる診断は下記に関係する：
１．胃癌の増加した危険度（危険因子５倍）。
２．消化性潰瘍（十二指腸および胃）ではない。
３．ヘリコバクター・ピロリ感染あり。
【００５８】
実施例４
下記の被分析物濃度を、患者の試料から測定した。
【表７】
2007526470.tif 000009
【００５９】
決定された濃度を基に、下記の確率を計算した。
【表８】
2007526470.tif 000010
【００６０】
計算された確率を基に、萎縮性胃体部胃炎の診断が示唆される。かかる診断は下記に関係する：
１．胃癌の増加した危険度（危険因子５倍）。
２．消化性潰瘍（十二指腸および胃）ではない。
３．ヘリコバクター・ピロリ感染なし−恐らく自己免疫性起源である萎縮性胃炎。
【００６１】
実施例５
下記の被分析物濃度を、患者の試料から測定した。
【表９】
2007526470.tif 000011
【００６２】
決定された濃度を基に、下記の確率を計算した。
【表１０】
2007526470.tif 000012
【００６３】
計算された確率を基に、正常粘膜の診断が示唆される。かかる診断は下記に関係する：
１．胃癌の非常に低い危険度。
２．消化性潰瘍の非常に低い危険度。
３．ヘリコバクター・ピロリ感染なし。
【００６４】
実施例６
下記の被分析物濃度を、患者の試料から測定した。
【表１１】
2007526470.tif 000013
【００６５】
決定された濃度を基に、下記の確率を計算した。
【表１２】
2007526470.tif 000014
【００６６】
計算された確率を基に、萎縮性胃体部胃炎の診断が示唆される。かかる診断は下記に関係する：
１．胃癌の増加した危険度（危険因子５倍）。
２．消化性潰瘍（十二指腸および胃）ではない。
３．ヘリコバクター・ピロリ感染なし−恐らく自己免疫性起源である萎縮性胃炎。
【００６７】
参照方法、すなわち胃内視鏡検査および生体検査との一致は、胃粘膜クラスおよび用いるモデルに依存する。ＰＧＩ、ＰＧＩＩ、Ｇ１７ｓｔおよびＨＰａｂのモデルを使用した全体的な一致は、８０．２％である。クラスＮ、正常な健康粘膜については、全体の一致は９０．８％である。胃体部萎縮（Ｃ）および非萎縮性胃炎（Ｓ）に関しては、結果はそれぞれ８５．５％および７４．０％である。クラスＡおよびＡＣの対応する値は、これらのクラスが、予測がより困難であるため幾分低い。
【００６８】
また、そうして予測される最も高いクラスが、より高率で胃内視鏡検査で発見される同じ胃炎クラスに対応することが、検査で示されている。例えば、最も可能性のあるクラスが、６５％の確率で予測される場合、胃内視鏡検査で発見される同じクラスは、９０％の症例で得られる。故に、最も可能性のあるクラスが、９０％以上の確率で予測される場合、それは実質的に、胃内視鏡検査および生体検査と相関的に一致している。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】実施例１による患者の分類確率。ここで、ＰＧＩおよびＧ１７の最初の分析結果は、実施例１に記載の値と相関し、時間関数を異なるクラス（Ｎ、Ａ、ＡＣ、Ｃ、Ｓ）について示すものとする。５組の分析を２年間にわたり行った。患者を、ヘリコバクターを撲滅するために処置した。処置中、胃体部胃炎の確率は減少し続け、３ヶ月後に、確率は７０％から５０％に減少し、８ヶ月後に約３３％であることが分かる。また、胃体部および胃前庭部胃炎の確率は、同じ期間で２０％から約５％に減少した。正常な健康な粘膜の確率は、この時間でほぼ０％からほぼ４０％に増加した。
【図２】異なる胃粘膜クラスの定量的確率値から作製した説明図である、確率‘領域図’。定量マーカー値が３個の場合、その空間の各点は、最も可能性のあるクラスおよびその確率値を示す。本図２は、Ｇ−１７を３ｐｍｏｌ／ｌに設定し、軸としてＰＧＩおよびＨＰ−ａｂを用いる領域図の平面図である場合を示す。本図より、ＰＧＩおよびＨＰａｂの測定値を座標に挿入することにより、最も可能性のあるクラス（Ａ、ＡＣ、Ｃ、Ｓ、Ｎ）が示され得る。その点が、他のクラス領域（Ａ、ＡＣ、Ｃ、Ｓ、Ｎ）とほど遠い場合、そのクラスの確率が高く、その点がもう１個の領域との境界に近い場合、その結果は、より不明確であり、もう１個の可能性のあるクラスを考慮する必要がある。
【図３】ＨＰ結果（負または正）が、血清学的検査または他の検査により既知の場合、ＨＰ−（図３）は、分類の実質的な補助を提供する。この場合、軸はもちろん、ＰＧＩおよびＧ−１７である。一般に、領域図への最も可能性のあるクラスの表示は、分類の表示のための実用的な方法だけでなく、実行時の視覚表示、および例えば異なる患者群（例えば、非喫煙者−喫煙者、女性−男性、処置−非処置）からの試料を、同じ領域図中にプロットするとき、データ表示ディスプレイ上の表示も提供する。このような視覚表示を、群をそれぞれ比較する簡易な手段として提供する。
【図４】ＨＰ結果（負または正）が、血清学的検査または他の検査により既知の場合、ＨＰ＋（図４）は、分類の実質的な補助を提供する。この場合、軸はもちろん、ＰＧＩおよびＧ−１７である。一般に、領域図への最も可能性のあるクラスの表示は、分類の表示のための実用的な方法だけでなく、実行時の視覚表示、および例えば異なる患者群（例えば、非喫煙者−喫煙者、女性−男性、処置−非処置）からの試料を、同じ領域図中にプロットするとき、データ表示ディスプレイ上の表示も提供する。このような視覚表示を、群をそれぞれ比較する簡易な手段として提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年12月27日(2005.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において胃粘膜が少なくとも１個の胃粘膜クラスに属する確率を決定することにより、該対象の胃粘膜の状態を評価または予測するための方法であって、
−該対象の試料から、ペプシノゲンＩ（ＰＧＩ）およびガストリン−１７（Ｇ−１７）被分析物濃度を測定すること、ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの存在または濃度を決定すること
−オペレーティングシステム、データベースならびにデータを送受信および処理するための手段を含むデータ処理システムにそうして得られたデータを入力すること（該データ処理システムは、入力されたデータならびにデータベースの所定の臨床データに基づき、胃粘膜が正常（Ｎ）、胃前庭部萎縮（Ａ）、胃前庭部および胃体部萎縮（ＡＣ）、胃体部萎縮（Ｃ）ならびに表層性または非萎縮性胃炎（Ｓ）からなる群から選択される、少なくとも１個の胃粘膜クラスに属する確率を決定するのに適し、データ処理システムによってそのように作成された情報は該対象の胃粘膜の状態を示す。）
を含む、方法。
【請求項２】
胃粘膜の状態の変化を評価するための請求項１に記載の方法であって、少なくとも１個の胃粘膜クラスの確率の決定を反復し、胃粘膜の状態の変化に関係する情報を提供するためにそうして得られる確率と以前に決定された確率を比較することを含む、方法。
【請求項３】
前記データベースの所定の臨床データが、胃内視鏡検査により対照集団群から得られたデータ、および該対照集団群におけるＰＧＩおよびＧ−１７被分析物ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの決定を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記確率が、分類確率の計算のための統計的方法を用いて決定される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記分類確率の計算のための統計的方法が、多重ロジスティック回帰法（ＭＬＲ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
診断および／またはさらなる処置または検査のための示唆を提供するために作成された情報を用いるさらなる工程を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ヘリコバクター・ピロリ・マーカーが、ヘリコバクター・ピロリ抗体であり、その濃度を前記試料から測定する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ヘリコバクター・ピロリ・マーカーが、ヘリコバクター・ピロリ抗体であり、その存在を前記試料において決定する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
測定されるガストリン値が、刺激性ガストリン−１７値(Ｇ−１７st)であるか、またはガストリン−１７および刺激性ガストリン−１７の両方である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、被分析物であるペプシノゲンＩＩ（ＰＧＩＩ）の濃度を測定し、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比を統計的計算に用いる、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記被分析物が、血清、全血、尿、唾液または涙液試料のような体液、とりわけ血清試料から測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記データ処理手段がディスプレイを含み、作成された情報がそのディスプレイに表示される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ペプシノゲンＩおよびガストリン−１７濃度、ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの濃度または存在を試料から決定するための手段、ならびにコンピューター可読媒体に保存され、そしてコンピューター上で動かした時に、該被分析物および／またはマーカーの測定値、およびデータベース中の所定の臨床データに基づき、正常（Ｎ）、胃前庭部萎縮（Ａ）、胃前庭部および胃体部萎縮（ＡＣ）、胃体部萎縮（Ｃ）ならびに表層性または非萎縮性胃炎（Ｓ）からなる群から選択される、胃粘膜クラスの確率を決定すること、ならびに該決定と所望により他の入力されたデータに応答して情報を提供することに適するコンピューターコード手段を含むコンピュータープログラム製品を含むキット。
【請求項１４】
前記所定の臨床データが、胃内視鏡検査により対照集団群から得られたデータ、および該対照集団群からのＰＧＩおよびＧ−１７被分析物ならびにヘリコバクター・ピロリ・マーカーの決定値を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
コンピューター可読媒体に保存され、そして、コンピューター上で動かした時に、ＰＧＩおよびＧ−１７被分析物およびヘリコバクター・ピロリ・マーカーの測定値、ならびにデータベース中の所定の臨床データに基づき、正常（Ｎ）、胃前庭部萎縮（Ａ）、胃前庭部および胃体部萎縮（ＡＣ）、胃体部萎縮（Ｃ）ならびに表層性または非萎縮性胃炎（Ｓ）からなる群から選択される、胃粘膜クラスの確率を決定すること、ならびに該決定と所望により他の入力されたデータに応答して情報を提供することに適するコンピューターコード手段を含む、コンピュータープログラム製品。
【国際調査報告】
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