(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物だけでなく、このような化合物を調製する方法を開示している。他の実施形態では、本発明は、このような化合物を含有する薬学的組成物だけでなく、それらを使用してＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を治療する方法を開示している。本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種またはそれ以上の該化合物を含有する薬学的組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種またはそれ以上のこのような化合物あるいは１種またはそれ以上のこのような処方物を使用してＨＣＶを処置または予防する方法、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、該化合物は、式Ｉで示される一般構造を有する：
【化１】
2007525518.tif 000316
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択される；またはＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：
【化２】
2007525518.tif 000317
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに連結される（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは、一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）である；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２である；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択されるか；あるいは、代替的に、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；
Ｙは、以下の部分から選択される：
【化３】
2007525518.tif 000318
ここで、Ｇは、ＮＨまたはＯである；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、代替的に：（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が、４員〜８員シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するように互いに連結されるか、またはＲ１５およびＲ１９が、５員〜８員シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するように互いに連結されるか、またはＲ１５およびＲ２０が、５員〜８員シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するように互いに連結されるか、のいずれかであり、そして、（ｉｉ）同様に、Ｒ１７およびＲ１８が、別個に、３員〜８員シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するように互いに連結され、
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、あるいは、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される、化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９が、Ｈであり、Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０が、以下：
【化４】
2007525518.tif 000319
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、以下：
【化５】
2007525518.tif 000320
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、以下：
【化６】
2007525518.tif 000321
【化７】
2007525518.tif 000322
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであって；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、以下：
【化８】
2007525518.tif 000323
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、以下：
【化９】
2007525518.tif 000324
からなる群から選択され、
ここで、Ｙ３０およびＹ３１は、以下：
【化１０】
2007525518.tif 000325
【化１１】
2007525518.tif 000326
【化１２】
2007525518.tif 000327
【化１３】
2007525518.tif 000328
からなる群から選択され、
Ｙ３２は、以下：
【化１４】
2007525518.tif 000329
からなる群から選択され、
そしてＹ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、以下：
【化１５】
2007525518.tif 000330
からなる群から選択され、
ここで、Ｙ３０およびＹ３１は、以下：
【化１６】
2007525518.tif 000331
【化１７】
2007525518.tif 000332
からなる群から選択され、
Ｙ３２は、以下：
【化１８】
2007525518.tif 000333
からなる群から選択され、
そしてＹ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
部分：
【化１９】
2007525518.tif 000334
が、以下の構造：
【化２０】
2007525518.tif 000335
【化２１】
2007525518.tif 000336
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
部分：
【化２２】
2007525518.tif 000337
が、以下の構造：
【化２３】
2007525518.tif 000338
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
部分：
【化２４】
2007525518.tif 000339
が、以下の構造：
【化２５】
2007525518.tif 000340
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ＮＨＲ１０であり、ここでＲ１０が、以下：
【化２６】
2007525518.tif 000341
からなる群から選択され、
Ｒ２が、以下：
【化２７】
2007525518.tif 000342
からなる群から選択され、
Ｒ３が、以下：
【化２８】
2007525518.tif 000343
からなる群から選択され、
Ｙが、以下：
【化２９】
2007525518.tif 000344
からなる群から選択され、
ここで、Ｙ３０およびＹ３１は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、以下：
【化３０】
2007525518.tif 000345
【化３１】
2007525518.tif 000346
【化３２】
2007525518.tif 000347
からなる群から選択され、
Ｙ３２は、以下：
【化３３】
2007525518.tif 000348
からなる群から選択され、
そしてＹ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、
そして部分：
【化３４−１】
2007525518.tif 000349
が、以下：
【化３４−２】
2007525518.tif 000350
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
活性成分として、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を含有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
ＨＣＶに関連した障害を処置する際に使用するための、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス薬を含有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
さらに、少なくとも１種のインターフェロンを含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
ＨＣＶに関連した障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記投与が、経口または皮下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＨＣＶに関連した障害を処置する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＨＣＶに関連した障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを密接に物理的に接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２４】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物は、以下：
【化３５】
2007525518.tif 000351
【化３６】
2007525518.tif 000352
【化３７】
2007525518.tif 000353
【化３８】
2007525518.tif 000354
【化３９】
2007525518.tif 000355
【化４０】
2007525518.tif 000356
【化４１】
2007525518.tif 000357
【化４２】
2007525518.tif 000358
【化４３】
2007525518.tif 000359
【化４４】
2007525518.tif 000360
【化４５】
2007525518.tif 000361
【化４６】
2007525518.tif 000362
【化４７】
2007525518.tif 000363
【化４８】
2007525518.tif 000364
【化４９】
2007525518.tif 000365
【化５０】
2007525518.tif 000366
【化５１】
2007525518.tif 000367
【化５２】
2007525518.tif 000368
【化５３】
2007525518.tif 000369
【化５４】
2007525518.tif 000370
【化５５】
2007525518.tif 000371
【化５６】
2007525518.tif 000372
【化５７】
2007525518.tif 000373
【化５８】
2007525518.tif 000374
【化５９】
2007525518.tif 000375
【化６０】
2007525518.tif 000376
【化６１】
2007525518.tif 000377
【化６２】
2007525518.tif 000378
【化６３】
2007525518.tif 000379
【化６４】
2007525518.tif 000380
【化６５】
2007525518.tif 000381
【化６６】
2007525518.tif 000382
【化６７】
2007525518.tif 000383
【化６８】
2007525518.tif 000384
【化６９】
2007525518.tif 000385
【化７０】
2007525518.tif 000386
【化７１】
2007525518.tif 000387
【化７２】
2007525518.tif 000388
【化７３】
2007525518.tif 000389
【化７４】
2007525518.tif 000390
【化７５】
2007525518.tif 000391
で列挙した構造の化合物から選択される、化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２５】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）に関連した障害を処置するための薬学的組成物であって、請求項２４に記載の化合物の１種またはそれ以上の治療有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項２６】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス薬を含有する、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
さらに、少なくとも１種のインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα抱合体（「ペグ化インターフェロン」）を含有する、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害を処置する方法であって、請求項２４に記載の化合物の１種またはそれ以上の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼを請求項２４に記載の化合物の１種またはそれ以上と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３１】
Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法であって、請求項２４に記載の化合物の１種またはそれ以上の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記ＨＣＶプロテアーゼが、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する方法であって、該ポリペプチドがプロセスされる条件下にて、該ＨＣＶポリペプチドを含有する組成物を請求項２４に記載の化合物の１種またはそれ以上と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３５】
ＨＣＶに関連した障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを含有し、該化合物は、以下：
【化７６】
2007525518.tif 000392
【化７７】
2007525518.tif 000393
【化７８】
2007525518.tif 000394
から選択される、方法。
【請求項３６】
精製形態での請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、このようなインヒビターを一種以上含有する薬学的組成物、このようなインヒビターを調製する方法およびこのようなインヒビターを使用してＣ型肝炎および関連する障害を処置する方法に関する。本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規の大環状化合物をさらに開示する。本出願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮特許出願番号６０／５４８，５０６からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液に関連したＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因となる因子として関与している（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスに誘導される肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））ならびに他の形態の肝疾患（例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）とは、区別されるべきである。
【０００３】
近年、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ、発現された（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端までに、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされ、二つの別個のドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）そのタンパク質のＣ末端にあるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構が類似しているので、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従って、ウイルス複製の間の４つのウイルスタンパク質の産生を担っている。このことにより、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、抗ウイルス化学療法の魅力的な標的になっている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質が、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、分子内（すなわち、シス）で生じるが、他の切断部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセスされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼのための天然の切断部位の分析は、Ｐ１にシステインの存在およびＰ１’にセリンの存在を明らかにし、これらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部に厳密に保存されていることを明らかにした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニン、そしてＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒへの置換は、この接合部でのトランスプロセシングではなく、シスプロセシングの必要条件となると仮定されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位より変異誘発に対して耐性である。例えば、非特許文献３を参照のこと。また、切断部位の上流領域の酸性残基が、効率的な切断には必要であることが見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基づくインヒビター（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ）（ＭＢｉｐ）から選択される親和性インヒビター（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダのような形の（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。選択的にＣ型肝炎ウイルスＲＮＡを破壊するように設計されたリボザイムが、近年開示されている（非特許文献１２を参照のこと）。
【０００７】
１９９８年４月３０日に公開された特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）および１９９９年２月１８日に公開された特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）に対する参照もまたなされる。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変、および肝細胞癌の誘導に関与していた。ＨＣＶ感染を罹患する患者の予後は、現在不十分である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解が欠如するので、他の形態の肝炎より処置が困難である。現在のデータは、肝硬変の診断後の４年での生存率が５０％未満であることを示している。局所的な切除可能な肝細胞癌を有すると診断された患者の５年での生存率は、１０〜３０％であるのに対して、局所的な切除可能ではない肝細胞癌を有すると診断された患者の５年での生存率は、１％未満である。
【０００９】
以下の式のペプチド誘導体：
【００１０】
【化７９】
2007525518.tif 000002
を開示する特許文献８（特許文献９、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ；２０００年１０月１２日公開）に対する参照がなされる。
【００１１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記載する非特許文献１３に対する参照がなされる。その文献に開示される化合物は、以下の式：
【００１２】
【化８０】
2007525518.tif 000003
を有する。
【００１３】
アリル官能基およびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載する非特許文献１４に対する参照がなされる。
【００１４】
以下の式：
【００１５】
【化８１】
2007525518.tif 000004
のペプチド誘導体を開示する特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１０内に規定される。その一連の例示的な化合物は、以下：
【００１６】
【化８２】
2007525518.tif 000005
である。
【００１７】
以下の式：
【００１８】
【化８３】
2007525518.tif 000006
のペプチド誘導体を開示する特許文献１１（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１１内に規定される。その一連の例示的な化合物は、以下：
【００１９】
【化８４】
2007525518.tif 000007
である。
【００２０】
以下の型：
【００２１】
【化８５】
2007525518.tif 000008
のＮＳ３プロテアーゼインヒビターを開示する特許文献９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｃａｎａｄａ）に対する参照がまたなされ、式中の種々の部分は、特許文献９内に規定される。
【００２２】
Ｃ型肝炎に対する現在の療法としては、インターフェロン−α（ＩＦＮα）療法およびリバビリンとインターフェロンとの組合せ療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの療法は、低い持続性応答率および高頻度の副作用を欠点として有する。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在ＨＣＶ感染に対して利用可能であるワクチンは存在しない。
【００２３】
Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとして以下の一般式：
【００２４】
【化８６】
2007525518.tif 000009
の特定の化合物（Ｒは、特許文献１２内に規定される）を開示する特許文献１２（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ：２００１年１０月１１日公開）に対する参照がさらになされる。
【００２５】
前述の特許文献１２に開示される特定の化合物は、以下の式：
【００２６】
【化８７】
2007525518.tif 000010
を有する。
【００２７】
特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０および２００２年１月１８日に出願された係属中の特許文献２１は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての、種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。これらの特許文献の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１０】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【特許文献２１】米国特許出願公開第１０／０５２，３８６号明細書
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）」、１９９４年、第９１巻、ｐ．８８８−８９２
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら、「Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ」、１９９６年、第１巻、ｐ．３５−４２
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７５２５−７５３３
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７３５１−７３５７
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９７年、第３６巻、ｐ．９３４０−９３４８
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．８９０６−８９１４
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、第８巻、ｐ．１７１３−１７１８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．１１４５９−１１４６８
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９７年、第７１巻、ｐ．７４６１−７４６９
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．」、１９９７年、第１０巻、ｐ．６０７−６１４
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、「Ｊ．Ｈｅｐａｔ．」、１９９７年、第２７巻、ｐ．４２−２８
【非特許文献１２】「ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ」、１９９８年１１月１０日、第９巻、第２１７号、ｐ．４
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９９年、Ｓ１、ｐ．１０００〜１００２
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ」、２０００年、第１０巻、ｐ．７１１−７１３
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ」、１９９８年、第１１０巻、第２号、ｐ．９８−１１２
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、１９９７年、第３３６巻、ｐ．３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
ＨＣＶ感染に対する新規処置および新規療法の必要性が存在する。Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善に有用である化合物に対する必要性が存在する。
【００２９】
Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善の方法に対する必要性が存在する。
【００３０】
本明細書中で提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節するための方法に対する必要性が存在する。
【００３１】
本明細書中で提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
（発明の要旨）
その多くの実施形態では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種またはそれ以上の該化合物を含有する薬学的組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種またはそれ以上のこのような化合物あるいは１種またはそれ以上のこのような処方物を使用してＨＣＶを処置または予防する方法、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供されている。本明細書中で提供された化合物のうちでは、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、構造式１で示される一般構造を有する化合物を開示する：
【００３３】
【化８８】
2007525518.tif 000011
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択される；またはＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：
【００３４】
【化８９】
2007525518.tif 000012
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように、互いに連結される（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは、一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）である；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２である；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択されるか；あるいは、代替的に、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される；
Ｙは、以下の部分から選択される：
【００３５】
【化９０】
2007525518.tif 000013
ここで、Ｇは、ＮＨまたはＯである；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、代替的に：（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が、４員〜８員シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するように互いに連結され得るか、またはＲ１５およびＲ１９が、５員〜８員シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するように互いに連結されるか、またはＲ１５およびＲ２０が、５員〜８員シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するように互いに連結されるか、のいずれかであり、そして、（ｉｉ）同様に、Ｒ１７およびＲ１８が、別個に、３員〜８員シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するように互いに連結され、
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、あるいは、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される。
【００３６】
上で述べた「ＡおよびＭは、上の式Ｉで示した部分：
【００３７】
【化９１】
2007525518.tif 000014
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに連結される」との記載は、次の非限定的な事柄で説明できる。従って、例えば、上の式Ｉで示した部分：
【００３８】
【化９２】
2007525518.tif 000015
が６員シクロアルキル（シクロヘキシル）を形成するようにＡおよびＭが連結される場合、式Ｉは、以下：
【００３９】
【化９３】
2007525518.tif 000016
のように描写できる。
当業者は、部分：
【００４０】
【化９４】
2007525518.tif 000017
において上で示したＡおよびＭが、３員、４員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように連結される（すなわち、Ｍ−Ｌ−Ｅ−Ａが、一緒になる）とき、式Ｉに対する類似の描写に到達できることを理解する。
【００４１】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３の上で述べた定義では、好ましいアルキルは、１個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいアルケニルまたはアルキニルは、２個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいシクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子から構成され、そして好ましいヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子を有する。
【００４２】
式Ｉで表わされる化合物は、単独で、または本明細書中で開示された１種またはそれ以上の他の適切な試薬と併用して、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を治療するのに有用であり得るだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するか、ＨＣＶを予防するか、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。このような調節、治療、予防または改善は、本発明の化合物だけでなく、このような化合物を含有する薬学的組成物または処方物を使って、行うことができる。理論に限定されることなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ると考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害できる。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
（詳細な説明）
一実施形態では、本発明は、構造式１で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は、上で定義したとおりである。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ１０は、以下：
【００４６】
【化９５】
2007525518.tif 000018
からなる群から選択される。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ２は、以下：
【００４８】
【化９６】
2007525518.tif 000019
【００４９】
【化９７】
2007525518.tif 000020
からなる群から選択される。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ３は、以下：
【００５１】
【化９８】
2007525518.tif 000021
【００５２】
【化９９】
2007525518.tif 000022
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであって；そして、
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである。
【００５３】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、以下の部分：
【００５４】
【化１００】
2007525518.tif 000023
からなる群から選択される。
【００５５】
別の実施形態では、Ｙは、以下：
【００５６】
【化１０１】
2007525518.tif 000024
からなる群から選択され、
ここで、Ｙ３０およびＹ３１は、以下：
【００５７】
【化１０２−１】
2007525518.tif 000025
【００５８】
【化１０２−２】
2007525518.tif 000026
【００５９】
【化１０３】
2007525518.tif 000027
【００６０】
【化１０４】
2007525518.tif 000028
からなる群から選択され、
Ｙ３２は、以下：
【００６１】
【化１０５】
2007525518.tif 000029
からなる群から選択され、
そしてＹ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択される。
【００６２】
別の実施形態では、部分：
【００６３】
【化１０６】
2007525518.tif 000030
が、以下の構造：
【００６４】
【化１０７】
2007525518.tif 000031
【００６５】
【化１０８】
2007525518.tif 000032
から選択される。
【００６６】
さらなる実施形態では、部分：
【００６７】
【化１０９】
2007525518.tif 000033
は、以下の構造：
【００６８】
【化１１０】
2007525518.tif 000034
から選択される。
【００６９】
なおさらなる実施形態では、部分：
【００７０】
【化１１１】
2007525518.tif 000035
は、以下の構造：
【００７１】
【化１１２】
2007525518.tif 000036
から選択される。
【００７２】
さらに他の実施形態では、
Ｒ１は、ＮＨＲ１０であり、ここでＲ１０は、以下：
【００７３】
【化１１３】
2007525518.tif 000037
からなる群から選択され、
Ｒ２は、以下：
【００７４】
【化１１４】
2007525518.tif 000038
からなる群から選択され、
Ｒ３は、以下：
【００７５】
【化１１５】
2007525518.tif 000039
からなる群から選択され、
Ｙは、以下：
【００７６】
【化１１６】
2007525518.tif 000040
からなる群から選択され、
ここで、Ｙ３０およびＹ３１は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、以下：
【００７７】
【化１１７】
2007525518.tif 000041
【００７８】
【化１１８】
2007525518.tif 000042
【００７９】
【化１１９】
2007525518.tif 000043
からなる群から選択され、
ここでＹ３２は、以下：
【００８０】
【化１２０】
2007525518.tif 000044
からなる群から選択され、
そしてＹ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチルまたはフェニルから選択され、
そして部分：
【００８１】
【化１２１−１】
2007525518.tif 000045
は、以下：
【００８２】
【化１２１−２】
2007525518.tif 000046
である。
【００８３】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の代表的な化合物は、本明細書中で表１および表２において、ＨＣＶ連続アッセイ（ナノモル濃度（ｎＭ）でのＫｉ＊値の範囲）におけるその生物学的活性に沿って列挙される。
【００８４】
さらなる実施形態において、本発明は、表３中の以下の化合物を開示する：
【００８５】
【化１２２】
2007525518.tif 000047
【００８６】
【化１２３】
2007525518.tif 000048
【００８７】
【化１２４】
2007525518.tif 000049
上でおよび本開示全体を通じて使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」としては、ヒトと他の動物との両方が挙げられる。
【００８８】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００８９】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されていることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同じであっても異なっていてもよい）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００９０】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルケニル鎖に１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中の約２個〜約６個の炭素原子を意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、アルケニル基が１個またはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００９１】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖の中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味し、直鎖または分枝であり得る。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同じであっても異なっていてもよい）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９２】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００９３】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【００９４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００９５】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００９６】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、上で定義したとおりである。適切な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００９７】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００９８】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子にある２個の利用可能な水素（各炭素上で１個のＨ）を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分：
【００９９】
【化１２５】
2007525518.tif 000050
を形成する。
【０１００】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族飽和一環式環系または非芳香族飽和多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。そのヘテロシクリル根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として、それぞれ、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護もまた、本発明の一部であるとみなされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１０１】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、別のヘテロ原子に隣接した炭素には、Ｎ基もＳ基も存在しないことに注目すべきである。それゆえ、例えば、以下の環：
【０１０２】
【化１２６】
2007525518.tif 000051
には、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない。
【０１０３】
その互変異性形態（例えば、以下の部分）：
【０１０４】
【化１２７】
2007525518.tif 000052
は、本発明の特定の実施形態において、同等物であるとみなされることにも注目すべきである。
【０１０５】
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。その親部分への結合は、アルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１０６】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１０７】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０８】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１０９】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１１０】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１１１】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１１２】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１１３】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１１４】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１１５】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１１６】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１１７】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１１８】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１１９】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１２０】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１２１】
「置換した」との用語は、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【０１２２】
「１個またはそれ以上」または「少なくとも１個」との用語は、置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの数を示すとき、少なくとも１個であって、状況に依存して存在するかまたは加えられる、化学的および物理的に許容できる置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの最大数までをいう。このような技術および知見は、当業者の技能の範囲内で、周知である。
【０１２３】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１２４】
ある化合物についての「単離した」または「単離形態」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態をいう。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付け可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態をいう。
【０１２５】
本明細書中の本文、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１２６】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、その基が変性形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者に理解されているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参考とすることによって理解される。
【０１２７】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式１において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１２８】
本明細書中で使用する場合、「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物をも包含すると意図される。
【０１２９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用する場合、薬物前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３０】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３１】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫ（ｓ）を阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
【０１３２】
式１の化合物はまた、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での式１の化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。それに加えて、式１の化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されない））の両方を含むとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体のような媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１３３】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３４】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）を備えた塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１３５】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１３６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには、以下の群が挙げられる：（１）そのヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、ここで、このエステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、以下から選択される：直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されている）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。これらのリン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはそれらの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【０１３７】
式１の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると企図される。
【０１３８】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての（例えば、幾何異性体、光学異性体などの）立体異性体（例えば種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体形態（非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると意図される。
【０１３９】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると意図される。
【０１４０】
本明細書中で述べた治療用途に対する式１の化合物の有用性は、例えば、すぐ次の段落で説明するように、各化合物単独に適用できるか、あるいは式１の化合物の１種またはそれ以上の組み合わせに適用できることが理解されるべきである。同じ理解はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物およびこのような化合物に関与する処置方法にも当てはまる。
【０１４１】
本発明に従った化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼのインヒビターであり、各化合物単独、あるいは式１の化合物の１種またはそれ以上は、式１内で選択された１種またはそれ以上の化合物と組み合わせることができる。これらの化合物は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を処置するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するか、ＨＣＶを予防するか、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。
【０１４２】
式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置する医薬の製造に使用され得、例えば、この方法は、式１の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを密接に接触させる工程を包含する。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、一般に、さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（これらは、本明細書中では、集合的に、キャリア物質と呼ぶ）を含有する。それらのＨＣＶ阻害活性のために、このような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害を処置する際に有用性がある。
【０１４４】
さらに別の実施形態では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製する方法を開示している。本発明の薬学的組成物および方法では、それらの活性成分は、代表的に、目的の投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、懸濁剤など）に関して適切に選択され、従来の薬務と矛盾しない適切なキャリア物質と混合して、投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形状での経口投与には、その活性薬物成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。粉剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。
【０１４５】
適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。これらの剤形で使用することが言及され得る潤滑剤のうちには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０１４６】
適切な場合、甘味料および香味料および防腐剤もまた含有され得る。上記用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に述べる。
【０１４７】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、これらの成分または活性成分の任意の１種またはそれ以上の割合を制御して放出する徐放形態で、処方され得る。徐放に適切な剤形には、層状錠剤（これは、崩壊速度を変えた層を含む）または徐放高分子マトリックス（これらは、活性成分と含浸され、そして錠剤形態に成形されている）またはカプセル（これらは、このような含浸またはカプセル化した多孔質高分子マトリックスを含む）が挙げられる。
【０１４８】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得るか、または、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１４９】
吸入に適したエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１５０】
坐剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）が、まず、溶融され、活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０１５１】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように意図された固形製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１５２】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野における従来のマトリックス型またはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１５３】
本発明の化合物はまた、経口的、静脈内、鼻腔内または皮下的に投与され得る。
【０１５４】
本発明の化合物としてはまた、単位剤形である製剤が挙げられ得る。このような剤形では、この製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１５５】
製剤の単位用量における本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは、約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、および代表的には、約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムで、変えられるか調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される状態の重篤度に依存して、変えられ得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０１５６】
一般に、これらの活性成分を含有するヒト経口剤形は、１日１回または２回投与され得る。この投与の量および頻度は、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に一般に推奨される一日の投薬レジメンは、単一用量または分割用量で、一日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１５７】
いくつかの有用な用語は、以下で記述する：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するために、メチルセルロース、ポリビニルアルコールもしくは変性ゼラチンもしくはデンプンで作られた特別な容器あるいは囲壁をいう。硬質殻カプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【０１５８】
錠剤−適切な希釈剤と共に活性成分を含有する加圧または成形固形剤形をいう。錠剤は、混合物または顆粒（これは、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化により得られる）の圧縮あるいは圧密により、調製され得る。
【０１５９】
経口ゲル−親水性半固形マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【０１６０】
構成用の粉剤は、活性成分および適切な希釈剤（これは、水またはジュースに懸濁され得る）を含有する粉末ブレンドをいう。
【０１６１】
希釈液−通常、その組成物または剤形の主要部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。この組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５重量％〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０１６２】
崩壊剤−この組成物に加えられて分解（崩壊）および医薬の放出を助ける物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水溶解性」加工デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋した微結晶セルロース（例えば、ナトリウムクロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。この組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０１６３】
結合剤−顆粒を形成することにより、粉末を一緒に結合または「接着」してそれらを凝集性にし、それにより、その処方物中の「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は、希釈剤または充填剤で既に利用できる凝集強度を加える。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；デンプン（コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。この組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。
【０１６４】
潤滑剤−摩擦または摩耗を少なくすることにより錠剤、顆粒などを圧縮した後に鋳型またはダイスから離型できるようにするために剤形に加えられる物質をいう。適切な潤滑剤には、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、通常、それらと錠剤プレス部品との間で、顆粒の表面に存在しなければならないので、圧縮前の最後の段階で、加えられる。この組成物中の潤滑剤の量は、その組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％、さらに好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１６５】
グライダント（Ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止して顆粒の流れ特性を向上させ、その結果、流れを滑らかで均一にする物質。適切なグライダントとしては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。この組成物中のグライダントの量は、その全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
【０１６６】
着色剤−この組成物または剤形に色を与える賦形剤。このような賦形剤としては、食品等級染料、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級染料を挙げることができる。この着色剤の量は、この組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１重量％で変えることができる。
【０１６７】
バイオアベイラビリティー−活性薬物成分または治療部分が、標準またはコントロールと比較して、投与した剤形から全身循環に吸収される速度および程度をいう。
【０１６８】
錠剤を調製する従来の方法は、公知である。このような方法としては、乾燥方法（例えば、直接圧縮および圧密により生じる顆粒の圧縮）または湿潤方法または他の特別な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を製造する従来の方法もまた、周知である。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患を処置するために上で開示された本発明の化合物または薬学的組成物を使用することを開示する。この方法は、このような疾患または障害に罹ってこのような処置を必要としている患者に、本発明の化合物または薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１７０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトにおいて、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス薬および／または免疫調節薬と組み合わせて）で、ＨＣＶを処置するのに使用され得る。このような抗ウイルス薬および／または免疫調節薬の例としては、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）およびレボビリンＴＭ（Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）ＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製），ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα抱合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα抱合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα抱合体としては、（例えば、ＰｅｇａｓｙｓＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ａの形態のインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、（例えば、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ｂの形態のインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）または天然に存在するインターフェロンα類のコンセンサス配列の決定により規定されるコンセンサスインターフェロン（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）が、挙げられる。
【０１７１】
先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も包含する。それゆえ、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適切な異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、本明細書中で開示された化合物を製造する方法を開示している。これらの化合物は、当該技術分野で公知のいくつかの技術により、調製され得る。例示的な手順を、以下の反応スキームで概説する。この例示は、添付の特許請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきでない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１７３】
以下の例示的なスキームは、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記述しているものの、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方のいずれかを適切に置換すると、このような置換に基づいて、所望の化合物が形成さるれることが理解できるはずである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１７４】
下記の手順について、以下の略語を使用する：
（略語）
次のスキーム、調製および実施例の記述で使用される略語は、以下である：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル（ｃｙｌｃｏｐｅｎｔｙｌｄｉｅｎｙｌ）
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＭｓまたはＭｅｓｙｌ：メタンスルホニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ハロゲン化ジイソプロピルアルミニウム
ｒｔまたはＲＴ：室温
ｑｕａｎｔ．：定量的な収量
ｈまたはｈｒ：時間
ｍｉｎ：分
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【実施例】
【０１７５】
（標的化合物の調製のための一般スキーム）
本発明の化合物を、以下に記載する一般スキーム（方法Ａ〜Ｅ）を使用して合成した。
【０１７６】
（方法Ａ）
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能基の脱保護により、塩酸塩１．０２を得、これを、その後、ペプチドカップリング方法論の下、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングさせ、１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護に続く適切なイソシアネート処理により、尿素１．０５を得た。メチルエステルの加水分解により、酸１．０６を得た。酸１．０６の適切なＰ１−Ｐ’第一アミド部分とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ過程または関連の過程−Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，８５７；またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，４１５５））により、標的化合物１．０８を生じた。
【０１７７】
【化１２８】
2007525518.tif 000053
（方法Ｂ）
酸１．０６の適切なＰ１−Ｐ’第二級アミド部分とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）により、標的化合物１．１０を生じた。
【０１７８】
【化１２９】
2007525518.tif 000054
（方法Ｃ）
別のバリエーションにおいて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ３−酸１．１７の適切なＰ１−Ｐ’アミド部分とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）により、ケトアミド１．１２を生じた。Ｎ−Ｂｏｃ官能基の脱保護により、塩酸塩１．１３を得た。適切なイソシアネート（またはイソシアネート等価物）処理により、標的化合物１．１４を生じた。
【０１７９】
【化１３０】
2007525518.tif 000055
（方法Ｄ）
なお別のバリエーションにおいて、塩酸塩１．１３を、４−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応により、４−ニトロフェニルカルバメート１．１５に変換させた。その後の最適なアミン（またはアミン塩酸塩）による処理により、標的化合物１．１４を得た。
【０１８０】
【化１３１】
2007525518.tif 000056
（方法Ｅ）
なお別のバリエーションにおいて、ジペプチド塩酸塩１．０３を、上記のように、４−ニトロフェニルカルバメートに変換した。最適なアミン（またはアミン塩酸塩）による処理により、尿素誘導体１．０５を得た。加水分解および方法Ａ／Ｂ中で記載したさらなる合成により、標的化合物１．１４を得た。
【０１８１】
【化１３２】
2007525518.tif 000057
（中間体の調製）
（中間体１０．１１および１０．１２の調製）
（工程１）
【０１８２】
【化１３３】
2007525518.tif 000058
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のケチミン１０．０１（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２下で、−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ中Ｋ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。この反応混合物を、０℃まで加温し、そして１時間撹拌して、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で４８時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、室温で５時間撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層を、ＮａＯＨ（５０％水溶液）でｐＨ約１２〜１４まで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×３００ｍＬ）。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、純粋なアミン（１０．０２、１８ｇ）を無色オイルとして得た。
【０１８３】
（工程２）
【０１８４】
【化１３４】
2007525518.tif 000059
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中のアミン１０．０２（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして塩基性の水層を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を、濃ＨＣｌでｐＨ約１〜２まで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１０．０３を無色の粘性オイルとして得、これを、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【０１８５】
（工程３）
【０１８６】
【化１３５】
2007525518.tif 000060
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の酸１０．０３（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×３００ｍＬ）。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：３）で精製して、アミド１０．０４（１５．０ｇ）を無色固体として得た。
【０１８７】
（工程４）
【０１８８】
【化１３６】
2007525518.tif 000061
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のこのアミド１０．０４（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＡｌＨ４溶液（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して処理した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、そして０℃でＫＨＳＯ４溶液（１０％水溶液）で注意深くクエンチし、そして０．５時間撹拌した。この反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×２００ｍＬ）。合わせた有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、１０．０５を粘性の無色オイルとして得た（１４ｇ）。
【０１８９】
（工程５）
【０１９０】
【化１３７】
2007525518.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルデヒド１０．０５（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した（３回×２００ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）で精製し、１０．０６（１０．３ｇ）を、無色液体として得た。
【０１９１】
（工程６）
【０１９２】
【化１３８】
2007525518.tif 000063
ＨＣｌで飽和させたメタノール＊（ＨＣｌガスをＣＨ３ＯＨ（７００ｍＬ）を通して０℃でバブリングさせることにより調製）を、０℃でシアノヒドリン１０．０６で処理し、そして２４時間加温して還流した。この反応物を減圧下で濃縮し、１０．０７を得た。これを、精製せずに次の工程において用いた。
（＊あるいは、ＡｃＣｌの乾燥メタノールへの添加により調製した６Ｍ  ＨＣｌもまた使用可能である。）
（工程７）
【０１９３】
【化１３９】
2007525518.tif 000064
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド１０．０７の溶液を、−７８℃でＥｔ３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で、処理した。次いで、この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、そしてＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）で精製して、ヒドロキシエステル１０．０８を得た。
【０１９４】
（工程８）
【０１９５】
【化１４０】
2007525518.tif 000065
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステル１０．０８（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で酸性化し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、減圧下で乾燥させ、１０．０９を定量的な収量で得た。
【０１９６】
（工程９）
【０１９７】
【化１４１】
2007525518.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の酸１０．０９（上記から）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で３日間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣を、ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１０．１０を得た。これを、そのまま次の工程で用いた。（あるいは、１０．１０は、０℃で１０．０６（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ  ＣＨ３ＯＨ中のＨ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と０．５時間反応させることによっても、直接得られ得る。）
（工程１０）
【０１９８】
【化１４２】
2007525518.tif 000067
上記工程において得られた１０．１０の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体１０．１１を固体として得、これを、さらなる精製をせずに用いた。
【０１９９】
（工程１１）
【０２００】
【化１４３】
2007525518.tif 000068
所望の中間体１０．１２を、化合物１０．０９から、上記工程９、１０において記載した手順を本質的に用いて、適切な試薬を用いて得た。
【０２０１】
（中間体１１．０１の調製）
（工程１）
【０２０２】
【化１４４】
2007525518.tif 000069
４−ペンチン−１−オール、１１．０２（４．１５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３０．２５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を４５分間撹拌し、その後（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２６．７５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた暗色の反応物を、一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。揮発物質を減圧下で除去し、そして残渣を、ヘキサン中１％  ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物１１．０３（３．９２ｇ）を得た。いくつかの不純物画分もまた生じたが、ここでは破棄した。
【０２０３】
（工程２）
【０２０４】
【化１４５】
2007525518.tif 000070
ｎ−プロパノール（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中アルケン１１．０３（１．９ｇ）、ｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中ベンジルカルバメート（４．９５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（７９ｍｌ）中ＮａＯＨ（１．２９ｇ）、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｍｌ）、ｎ−プロパノール（３７．５ｍｌ）中（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．４２３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびオスミウム酸カリウム：無水（０．１５４４ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびにＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ  Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９９８），３５，（２３／２４），ｐｐ．２８１３−７に示された手順を用いることによって、粗生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミノアルコール１１．０４（１．３７ｇ、３７％）を白色固体として得た。
【０２０５】
（工程３）
【０２０６】
【化１４６】
2007525518.tif 000071
エステル１１．０４（０．７００ｇ）に、ジオキサン（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、そして得られた混合物を、室温に一晩静置した。揮発物質を減圧下で除去し、酸１１．０５（０．６２１ｇ）を、白色固体として得た。
【０２０７】
（工程４）
【０２０８】
【化１４７】
2007525518.tif 000072
ＢＯＰ試薬（３．６５ｇ；Ｓｉｇｍａ）に続き、トリエチルアミン（３．４５ｍｌ）を、カルボン酸１１．０５（２．００ｇ）およびアリルアミン（０．６１６ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に室温で加え、そして得られた混合物を、一晩撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。粗反応生成物を、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミド１１．０１（１．７３ｇ）を、粘性の黄色オイルとして得た。
【０２０９】
（中間体１２．０３および１２．０４の調製）
（工程１）
【０２１０】
【化１４８】
2007525518.tif 000073
化合物１２．０１を、中間体１０．１１について工程３〜８で記載した手順を本質的に用いて、所望の物質１２．０２に変換した。
【０２１１】
（工程２）
【０２１２】
【化１４９】
2007525518.tif 000074
化合物１２．０２を、中間体１０．１１について工程９、１０で記載した手順を本質的に用いて、所望の中間体１２．０３に変換した。
【０２１３】
（工程３）
【０２１４】
【化１５０】
2007525518.tif 000075
化合物１２．０２を、中間体１０．１２について工程１１で記載した手順を本質的に用いて、所望の中間体１２．０３に変換した。
【０２１５】
（中間体１３．０１の調製）
（工程１）
【０２１６】
【化１５１】
2007525518.tif 000076
１−ニトロブタン１３．０２（１６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の撹拌溶液およびＨ２Ｏ中グリオキシル酸（２８．１ｇ、０．３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃〜５℃で、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０．６６７ｍｏｌ）２時間かけて滴下した。この溶液を、室温まで加温し、一晩撹拌して、乾燥するまで濃縮し、オイルを得た。次いでこのオイルを、Ｈ２Ｏ中に溶解し、そして１０％  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、生成物１３．０３（２８．１ｇ、収率９９％）を得た。
【０２１７】
（工程２）
【０２１８】
【化１５２】
2007525518.tif 000077
酢酸（１．２５Ｌ）中の化合物１３．０３（２４０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を加えた。得られた溶液を、５９ｐｓｉで３時間、次いで６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸を、蒸発させ、トルエンとともに３回共沸し、次いで、ＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、溶液を濾過し、そしてトルエンで２回共沸して、１３．０４をオフホワイトの固体として得た（１３１ｇ、０．８９１ｍｏｌ，６６％）。
【０２１９】
（工程３）
【０２２０】
【化１５３】
2007525518.tif 000078
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸１３．０４（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４．３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１０分間撹拌し、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．１１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。次いで、この溶液を室温まで加温し、４５分間撹拌し、そして冷蔵庫で一晩保存して、乾燥するまで濃縮し、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこの粗物質の溶液に、ＫＨＳＯ４（３．３６ｇ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）を加え、４〜６分間撹拌した。次いで、有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで２回抽出して、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、生成物１３．０５を透明の粘性物質（ｇｕｍ）として得た（３．０ｇ、収率８９％）。
【０２２１】
（工程４）
【０２２２】
【化１５４】
2007525518.tif 000079
化合物１３．０５を、中間体１０．１２について工程１１で記載した手順を本質的に用いて、所望の中間体１３．０１に変換した。
【０２２３】
（中間体１４．０１の調製）
（工程１）
【０２２４】
【化１５５】
2007525518.tif 000080
化合物１４．０２を、中間体１３．０１について工程１〜３で記載した手順を本質的に用いて、所望の物質１４．０３に変換した。
【０２２５】
（工程２）
【０２２６】
【化１５６】
2007525518.tif 000081
化合物１４．０３を、中間体１０．１２について工程１１で記載した手順を本質的に用いて、所望の中間体１４．０１に変換した。
【０２２７】
（中間体１５．０１の調製）
（工程１）
【０２２８】
【化１５７】
2007525518.tif 000082
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の亜硝酸銀（９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中４−ヨード−１，１，１−トリフルオロブタン１５．０２（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を通してゆっくりと加えた（約１５分間）。得られた混合物を、０℃で激しく撹拌し、そして室温まで加温した。５０時間後、セライトのパッドを通して固体物質を濾過して除いた。得られたジエチルエーテル溶液を、減圧下で濃縮して１５．０３を無色オイルとして得、これを、さらなる精製をせずに用いた。
【０２２９】
（工程２）
【０２３０】
【化１５８】
2007525518.tif 000083
化合物１５．０３を、中間体１３．０１について工程１〜３で記載した手順を本質的に用いて、所望の物質１５．０４に変換した。
【０２３１】
（工程３）
【０２３２】
【化１５９】
2007525518.tif 000084
化合物１５．０４を、中間体１０．１２について工程１１で記載した手順を本質的に用いて、所望の中間体１５．０１に変換した。
【０２３３】
（中間体１６．０１の調製）
【０２３４】
【化１６０】
2007525518.tif 000085
酸１６．０２（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｄ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１４１９）を、上記（中間体１０．１２の調製）のように処理し、期待した中間体１６．０１を得る。
【０２３５】
（中間体２０．０１の調製）
【０２３６】
【化１６１】
2007525518.tif 000086
アミノエステル２０．０１を、Ｂｏｃ−保護アミノ酸のメタノールＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌも脱保護に使用可能）との反応によりＢｏｃ基を切断したことを除いては、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って調製した。報告した合成のバリエーションにおいては、スルホニウムイリドを、対応するホスホニウムイリドに置き換えた。
【０２３７】
（中間体２０．０４の調製）
（工程１）
【０２３８】
【化１６２】
2007525518.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の市販のアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、２０．０２（Ｓｅｎｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，６．６４ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）およびアミンヒドロクロリド２０．０１（４．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＢＯＰ試薬で処理し、そして室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２００ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ３：７）にかけ、２０．０３（６．０ｇ）を、無色固体として得た。
【０２３９】
（工程２）
【０２４０】
【化１６３】
2007525518.tif 000088
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステル２０．０３（４．０ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０１ｍｇ，９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体、遊離酸２０．０４を得た。
【０２４１】
（中間体２０．０８の調製）
（工程１）
【０２４２】
【化１６４】
2007525518.tif 000089
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍＬ，１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ  ２０．０５（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そしてアミン塩２０．０１（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応液を、室温で２４時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン１：５）で精製して、２０．０６を、無色固体として得た。
【０２４３】
（工程２）
【０２４４】
【化１６５】
2007525518.tif 000090
メチルエステル２０．０６（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、アミン塩酸塩２０．０７を得、これを、精製せずに用いた。
【０２４５】
（工程３）
【０２４６】
【化１６６】
2007525518.tif 000091
ＴＨＦ（１４ｍＬ）／アセトニトリル（２ｍＬ）中のアミン塩２０．０７（８４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（８００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ピリジン（０．６４ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、ゆっくりと３時間かけて室温まで加温し、ここで、ＴＬＣは、反応の完了を示した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、そして得られた沈殿物を、濾過して除いた。この濾液を、飽和塩化アンモニウム溶液（１回×）、ブライン（１回×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を、２０／８０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．１５ｇの所望の中間体２０．０８を得た。
【０２４７】
（中間体２１．０１の調製）
（工程１）
【０２４８】
【化１６７】
2007525518.tif 000092
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン２１．０２（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、この温度で１８時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。暗褐色の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、生成物２１．０３を、淡黄色オイルとして得た（５．２９ｇ、８４％）。
【０２４９】
（工程２）
【０２５０】
【化１６８】
2007525518.tif 000093
クロロホルム（１２０ｍＬ）中のデヒドロプロリン誘導体２１．０３（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．６０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｇ）を加えた。この温度で２４時間激しく撹拌した後、暗色の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１：２、３回×６００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を、５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、９．３４ｇ（７１％）の２１．０４を、オフホワイトの固体として得た。
【０２５１】
（工程３）
【０２５２】
【化１６９】
2007525518.tif 000094
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）中の２１．０４（９．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、褐色の残渣２１．０５を得、これを、さらなる精製なしに工程４において用いた。
【０２５３】
（工程４）
【０２５４】
【化１７０】
2007525518.tif 000095
濃塩酸（４．５ｍＬ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の工程３からの残渣２１．０５の溶液に加え、そして得られた混合物を、油浴中で６５℃まで加温した。１８時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、褐色オイル２１．０１を得、これを、さらなる精製をせずに用いた。
【０２５５】
（中間体２２．０１の精製）
（工程１）
【０２５６】
【化１７１】
2007525518.tif 000096
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（トルエン中０．５Ｍ溶液１５８ｍｌ；７９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中のシクロプロピルトリフェニル−ホスホニウムブロミド（３３．１２ｇ；８６．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、得られた橙色混合物を、窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中アルデヒド２２．０２（９．６８ｇ；４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を、窒素雰囲気下で２時間還流した。冷却後、メタノール、ジエチルエーテルおよびＲｏｃｈｅｌｌｅｓ塩を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗反応生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９９）〜ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルケン２２．０３（８．４７ｇ）を、黄色オイルとして得た。
【０２５７】
（工程２）
【０２５８】
【化１７２】
2007525518.tif 000097
ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中の１Ｍ  ＨＣｌ溶液を、１４．２ｍｌの塩化アセチルを冷メタノールに滴下し、得られた溶液を室温で２００ｍｌまで希釈することによって調製した。カルバメート２２．０３（９．４９ｇ；３７．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２ｍ１）中に溶解し、そして氷浴中で冷却しながら、ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（１５０ｍｌ）中１Ｍ  ＨＣｌに加えた。得られた混合物を、この温度で１時間維持し、次いで氷浴を除去して、室温で一晩撹拌し続けた。揮発物質を減圧下で除去し、黄色オイルを得、これを、精製をせずに次の工程において用いた。
【０２５９】
この黄色オイルを、ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして溶液がｐＨ＝９〜１０になるまでトリエチルアミン（１５ｍｌ；１０８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴中に静置後、この混合物を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１１．２２ｇ；４１ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り除き、そして反応液を、室温で１時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、そして残渣を、ジクロロメタン中メタノール（１〜３％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のアミド２２．０４（９．０９ｇ）を得た。
【０２６０】
（工程３）
【０２６１】
【化１７３】
2007525518.tif 000098
アルコール２２．０４（９．０９ｇ；３３．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１１８．５ｍｌ）中に溶解し、そして２，２−ジメトキシプロパン（３７．４ｍｌ；３０４ｍｍｏｌ）およびＢＦ３：Ｅｔ２Ｏ（０．３２ｍｌ；２．６ｍｍｏｌ）で処理して、得られた混合物を、室温で５．５時間撹拌した。この反応溶液を、トリエチルアミン数滴で処理し、そして揮発物質を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中５〜２５％  ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０５（８．８５ｇ）を得た。
【０２６２】
（工程４）
【０２６３】
【化１７４】
2007525518.tif 000099
カルバメート２２．０５（８．８１ｇ；２８．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４５ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を、−４０℃まで窒素雰囲気下で冷却した。ピリジン（６．９ｍ１；８５．３ｍｍｏｌ）を加えた後にニトロシウムテトラフルオロボレート（ｎｉｔｒｏｓｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（６．６３ｇ；５６．８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、ＴＬＣが出発物質の残留を示さなくなるまで（約２．２５時間）、０℃以下で保持した。ピロリジン（２０ｍｌ；２４０ｍｏｌ）を加え、そして冷却槽を取り除き、室温で１時間撹拌し続け、次いで、揮発物質を減圧下で除去した。残渣を、急速にシリカゲルパッドに通して、黄色オイルを得た。この黄色オイルを、無水ベンゼン（２２０ｍｌ）中に溶解し、そして酢酸パラジウム（０．３１７ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）を加えた後加熱して、得られた混合物を、窒素雰囲気下で１．５時間還流した。冷却後、揮発物質を減圧下で除去し、そして暗色の残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（ｉ）トランス−ピロリジノン２２．０６（１．９４ｇ）の後に、（ｉｉ）シス−ピロリジノン２２．０７（１．９７ｇ）を得た。
【０２６４】
（工程５）
【０２６５】
【化１７５】
2007525518.tif 000100
新しく調製したＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ；上記の通り）中１Ｍ  ＨＣｌを、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０６に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣を、ジクロロメタン中０〜４％  ＭｅＯＨを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアルコール２２．０８（１．４２ｇ）を、黄色オイルとして得た。
【０２６６】
（工程６）
【０２６７】
【化１７６】
2007525518.tif 000101
無水テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中のラクタム２２．０８（１．２９ｇ；８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アルミニウムリチウム（２．４０ｇ；６３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、８時間還流した。冷却後、水に次いで１５％のＮａＯＨ水溶液を加え、そして得られた混合物を、セライトを通して濾過し、固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中に再溶解し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、ピロリジンを得、精製せずに用いた。
【０２６８】
Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４．５ｍｌ；２５．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．７６ｇ；７．６ｍｍｏｌ）、粗ピロリジンおよびＨＡＴＵ（２．８９ｇ；７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、−６０℃で、窒素雰囲気下で加えた。得られた反応液を、ゆっくりと一晩室温にした。ＥｔＯＡｃを加え、黄色溶液を濃ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のアミド２２．０９（２．００ｇ）を得た。
【０２６９】
（工程７）
【０２７０】
【化１７７】
2007525518.tif 000102
アルコール２２．０９（２．００ｇ；５．６７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１１６ｍｌ）中に溶解し、そして氷浴中で１０分間冷却した。次いで、この溶液を、冷Ｊｏｎｅｓ試薬（１４．２ｍｌ；約２ｍｍｏｌ／ｍｌ）に加え、得られた混合物を、５℃で０．５時間撹拌し、そして冷却槽を除去した。反応液を、さらに室温で２時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の硫酸ナトリウム（２８．５４ｇ）、セライト（１５ｇ）を加えた。イソプロパノール（１５ｍｌ）を１分後に添加し、次いで、さらに１０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた褐色オイルを、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。この溶液を、水、３％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、所望のカルボン酸２２．０１（１．６４ｇ）を、白色固体として得た。
【０２７１】
（中間体２３．０１の調製）
（工程１）
【０２７２】
【化１７８】
2007525518.tif 000103
無水塩化メチレン（３５ｍＬ）中のエステル２３．０２（６．０ｇ）とモレキュラーシーブ（５．２ｇ）との混合物に、ピロリジン（５．７ｍＬ、６６．３６ｍｍｏＬ）を加えた。得られた褐色のスラリーを、室温でＮ２下で２４時間撹拌し、濾過し、そして無水ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、所望の生成物２３．０３を得た。
【０２７３】
（工程２）
【０２７４】
【化１７９】
2007525518.tif 000104
ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０３の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３、塩化メタリル（２．７７ｇ、３０．５ｍｍｏＬ）、ＮａＩ（１．０７ｇ、６．７ｍｍｏＬ）を加えた。得られたスラリーを、室温でＮ２下で２４時間撹拌した。５０ｍＬの氷冷水を加え、次いで、ｐＨが１になるまで、２Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液を加えた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を０．７５時間撹拌した。合わせた有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、所望の生成物２３．０４を得た。
【０２７５】
（工程３）
【０２７６】
【化１８０】
2007525518.tif 000105
上記工程からの生成物２３．０４（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏＬ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解し、そして新しく調製した１Ｎ  ＬｉＯＨ（９ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、室温でＮ２下で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中に入れ、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた水相を、０℃まで冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１．６５まで酸性化した。混濁した混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、所望の酸２３．０５（３．４０ｇ）を得た。
【０２７７】
（工程４）
【０２７８】
【化１８１】
2007525518.tif 000106
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏＬ）の懸濁液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０５を加えた。このスラリーを室温で２０時間撹拌した。氷冷水（１００ｍＬ）をスラリーに加え、そして１／２時間撹拌した。有機層を分離し、濾過し、乾燥させ、そして蒸発させ、所望の生成物２３．０６を得た。
【０２７９】
（工程５）
【０２８０】
【化１８２】
2007525518.tif 000107
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０６（１．９ｇ）の溶液を、過剰量のＣＨ２Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ溶液で処理し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を、乾燥するまで濃縮し、粗残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出し、１．０７ｇの純粋な所望生成物２３．０７を得た。
【０２８１】
（工程６）
【０２８２】
【化１８３】
2007525518.tif 000108
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０７（１．３６ｇ）の溶液を、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｏ（０．７ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、室温で２０時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そして１／２時間撹拌した。有機層を分離し、そして合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出し、０．８８ｇの所望の化合物２３．０８を得た。
【０２８３】
（工程７）
【０２８４】
【化１８４】
2007525518.tif 000109
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０８（０．９２ｇ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を室温で加え、室温で１気圧下で水素化した。この反応混合物を、４時間撹拌し、そして乾燥するまで濃縮して、所望の化合物２３．０１を得た。
【０２８５】
（中間体５０．０１の調製）
（工程１）
【０２８６】
【化１８５】
2007525518.tif 000110
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５０．０２（１５ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を加え、混合物を１６時間還流した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中に入れ、そして冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、メチルエステル５０．０３（１２．９８ｇ）を得、これをさらなる精製をせずに次に進めた。
【０２８７】
（工程２）
【０２８８】
【化１８６】
2007525518.tif 000111
上記からのメチルエステル５０．０３を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃まで窒素雰囲気下で冷却した。ＤＩＢＡＬ（塩化メチレン中１．０Ｍ溶液、２００ｍＬ）を、２時間かけて滴下した。この反応混合物を、室温まで、１６時間かけて加温した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（５〜８ｍＬ）を滴下した。１０％酒石酸カリウムナトリウム（２００ｍＬ）水溶液を、ゆっくりと撹拌しながら加えた。塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機層を（多少の白色沈殿物とともに）分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、アルコール５０．０４（１１．００ｇ）を、透明オイルとして得た。
【０２８９】
（工程３）
【０２９０】
【化１８７】
2007525518.tif 000112
上記からのアルコール５０．０４を、塩化メチレン（４００ｍＬ）中に溶解し、そして窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。ＰＣＣ（２２．２ｇ）を分けて加え、この反応混合物をゆっくりと１６時間かけて室温まで加温した。反応混合物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。この濾液を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に入れた。これをシリカゲルのパッドに通し、そして濾液を濃縮して、アルデヒド５０．０５を得、これをさらなる精製をせずに次に進めた。
【０２９１】
（工程４）
【０２９２】
【化１８８】
2007525518.tif 000113
上記からのアルデヒド５０．０５を、Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）の方法を本質的に用いて、所望の物質５０．０１に変換した。
【０２９３】
（中間体５１．０１の調製）
【０２９４】
【化１８９】
2007525518.tif 000114
所望の中間体５１．０１を、アルデヒド５１．０２から、文献に記載された手順（Ｔ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）を用いて、得た。
【０２９５】
（化合物５０００の調製）
【０２９６】
【化１９０】
2007525518.tif 000115
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリノール５０００ａ（１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７．４０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、９．８ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を、室温で１８時間撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮した。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物５０００ｂを得た。
【０２９７】
（工程２）
【０２９８】
【化１９１】
2007525518.tif 000116
メタノール（１００ｍＬ）中の５０００ｂ（８．８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ヒドラジンモノハイドレート（１．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で１８時間撹拌した。追加のヒドラジンモノハイドレート（０．５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流させ、そして４時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿物を濾過して除き、そして溶液を、乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして沈殿物を、再び濾過して除いた。濃縮の後、黄色オイルを得た（８．０ｇ、ｑｕａｎｔ．）。
【０２９９】
（工程３）
【０３００】
【化１９２】
2007525518.tif 000117
ＣＨ２Ｃｌ２Ｉ（１００ｍＬ）中の５０００ｃ（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン浴中−３０℃で、３−塩化クロロプロピルスルホニル（０．６０ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温まで浴槽で加温し、そして１８時間撹拌した。追加のＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、そして層を分離した。水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機溶液を合わせ、濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を、１０〜４０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇ（５９％）の５０００ｄを得た。
【０３０１】
（工程４）
【０３０２】
【化１９３】
2007525518.tif 000118
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５０００ｄ（１．０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．３２ｇ、６０％、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で８時間撹拌した。０℃まで冷却した後、５％のリン酸水溶液（１１０ｍＬ）を注意深く加え、次に、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして有機溶液を、５％リン酸水溶液（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回×１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％アセトン）で精製して、０．６３ｇの生成物５０００ｅを得た（７０％）。
【０３０３】
（工程５）
【０３０４】
【化１９４】
2007525518.tif 000119
ジオキサン中の５０００ｅ（０．６２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ中の溶液を、室温で４時間撹拌した。次いで、これを乾燥するまで減圧下で濃縮し、０．６０ｇの生成物５０００を得た（ｑｕａｎｔ．）。
【０３０５】
（式５００１の化合物の調製）
【０３０６】
【化１９５】
2007525518.tif 000120
化合物５００１ａを、５０００ｃおよび４−塩化ブロモブチリルから、化合物５０００ｄの調製について記載された手順に従って、調製した。
【０３０７】
（工程２）
【０３０８】
【化１９６】
2007525518.tif 000121
（式５００２の化合物の調製）
【０３０９】
【化１９７】
2007525518.tif 000122
化合物５００２ａを、５０００ｃおよび２−ブロモエチルクロロホルメートから、化合物５０００ｄの調製について記載された手順に従って、調製した。
【０３１０】
（工程２）
【０３１１】
【化１９８】
2007525518.tif 000123
化合物５００２ｂを、５００２ａから、化合物５０００ｅの調製について記載された手順に従って、調製した。
【０３１２】
（工程３）
【０３１３】
【化１９９】
2007525518.tif 000124
化合物５００２を、５００２ｂから、化合物５０００の調製について記載された手順（工程５）に従って、調製した。
【０３１４】
（式５００３の化合物の調製）
【０３１５】
【化２００】
2007525518.tif 000125
化合物５００３ｂを、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール５００３ａから、化合物５０００ｂの調製について記載された手順（工程１）に従って、調製した。
【０３１６】
（工程２）
【０３１７】
【化２０１】
2007525518.tif 000126
化合物５００３を、５００３ｂから、化合物５０００の調製について記載された手順（工程５）に従って、調製した。
【０３１８】
（式５００４の化合物の調製）
【０３１９】
【化２０２】
2007525518.tif 000127
化合物５００４ａを、５００３ｂから、化合物５０００ｃの調製について記載された手順（工程２）に従って、調製した。
【０３２０】
（工程２）
【０３２１】
【化２０３】
2007525518.tif 000128
化合物５００４ｂを、５００４ａから、化合物５０００ｄの調製について記載された手順（工程３）に従って、調製した。
【０３２２】
（工程３）
【０３２３】
【化２０４】
2007525518.tif 000129
化合物５００４ｃを、５００４ｂから、化合物５０００ｅの調製について記載された手順（工程４）に従って、調製した。
【０３２４】
（工程４）
【０３２５】
【化２０５】
2007525518.tif 000130
化合物５００４を、５００４ｃから、化合物５０００の調製について記載された手順（工程５）に従って、調製した。
【０３２６】
（式５００５の化合物の調製）
【０３２７】
【化２０６】
2007525518.tif 000131
化合物５００５ａを、５００４ａから、化合物５００２ａの調製について記載された手順（工程１）に従って、調製した。
【０３２８】
（工程２）
【０３２９】
【化２０７】
2007525518.tif 000132
化合物５００５ｂを、５００５ａから、化合物５００２ｂの調製について記載された手順（工程２）に従って、調製した。
【０３３０】
（工程３）
【０３３１】
【化２０８】
2007525518.tif 000133
化合物５００５を、５００５ｂから、化合物５０００の調製について記載された手順（工程５）に従って、調製した。
【０３３２】
（式５００６の化合物の調製）
【０３３３】
【化２０９】
2007525518.tif 000134
化合物５００６ａを、５００４ａおよび４−塩化ブロモブチリルから、化合物５０００ｄの調製について記載された手順に従って、調製した。
【０３３４】
（工程２）
【０３３５】
【化２１０】
2007525518.tif 000135
化合物５００６を、５００６ａから、化合物５０００の調製について記載された手順（工程５）に従って、調製した。
【０３３６】
（式５００７の化合物の調製）
【０３３７】
【化２１１】
2007525518.tif 000136
化合物５００７ａを、５００４ａおよび２−カルボメトキシ−３−塩化チオフェンスルホニルから、化合物５０００ｄの調製について記載された手順に従って、調製した。
【０３３８】
（工程２）
【０３３９】
【化２１２】
2007525518.tif 000137
無水トルエン（４０ｍＬ）中のエステル５００７ａ（４．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（２３．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間、そして室温で２時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、次に１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を加えた。５分間の撹拌の後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、１０〜５０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４．６ｇ（ｑｕａｎｔ．）の５００７ｂを得た。
【０３４０】
（工程３）
【０３４１】
【化２１３】
2007525518.tif 000138
ＣＨ２Ｃｌ２Ｉ（５０ｍＬ）中の５００７ｂ（１．０４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、−０℃で、塩化メタンスルホニル（０．２３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、氷浴を用いて室温まで加温し、そして１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および５％  Ｈ３ＰＯ４溶液（１００ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機溶液を、１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、１０〜５０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．８０ｇ（７３％）の５００７ｃを得た。
【０３４２】
（工程４）
【０３４３】
【化２１４】
2007525518.tif 000139
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５００７ｄ（１．１７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機溶液を、水で洗浄し（３回×１５０ｍＬ）、その後、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、０．９９ｇの所望の生成物５００７ｄ（９３％）を得た。
【０３４４】
（工程５）
【０３４５】
【化２１５】
2007525518.tif 000140
化合物５００７を、５００７ｄから、化合物５０００の調製について記載した手順に従い調製した。
【０３４６】
（式５００８の化合物の調製）
【０３４７】
【化２１６】
2007525518.tif 000141
化合物５００８ｂを、５００３ａおよび５００８ａから、化合物５０００ｂの調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３４８】
（工程２）
【０３４９】
【化２１７】
2007525518.tif 000142
化合物５００８を、５００８ｂから、化合物５０００の調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３５０】
（式５００９の化合物の調製）
【０３５１】
【化２１８】
2007525518.tif 000143
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の５００８ｂ（１．０２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、−１８℃で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．０３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、−１８℃で１時間撹拌し、その後、これを冷蔵庫中に一晩静置した（１６時間）。室温でさらに６時間撹拌した後、追加のＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして溶液を１０％  ＮａＨＳＯ４および１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、５〜６０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．４９ｇ（４６％）の生成物５００９ａを得た。
【０３５２】
（工程２）
【０３５３】
【化２１９】
2007525518.tif 000144
化合物５００９を、５００９ａから、化合物５０００の調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３５４】
（式５０１０の化合物の調製）
【０３５５】
【化２２０】
2007525518.tif 000145
化合物５０１０ａを、５００４ａおよびメチル２−（クロロスルホニル）ベンゾエートから、化合物５０００ｄの調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３５６】
（工程２）
【０３５７】
【化２２１】
2007525518.tif 000146
化合物５０１０ｂを、５０１０ａから、化合物５００７ｂの調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３５８】
（工程３）
【０３５９】
【化２２２】
2007525518.tif 000147
化合物５０１０ｃを、５０１０ｂから、化合物５００７ｃの調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３６０】
（工程４）
【０３６１】
【化２２３】
2007525518.tif 000148
化合物５０１０ｄを、５０１０ｃから、化合物５００７ｄの調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３６２】
（工程５）
【０３６３】
【化２２４】
2007525518.tif 000149
化合物５０１０を、５０１０ｄから、化合物５０００の調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３６４】
（式５０１１の化合物の調製）
【０３６５】
【化２２５】
2007525518.tif 000150
無水ＤＭＦ中の５０１０ａ（０．６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７０７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０℃で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機溶液を、水で洗浄し（３回×８０ｍＬ）、その後、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、０．１７ｇの所望の生成物５０１１ａを得た（３１％）。
【０３６６】
（工程２）
【０３６７】
【化２２６】
2007525518.tif 000151
化合物５０１１を、５０１１ａから、化合物５０００の調製の工程５において記載した手順に従い、調製した。
【０３６８】
（式５０１２の化合物の調製）
【０３６９】
【化２２７】
2007525518.tif 000152
化合物５０１２ａを、５００３ａおよびグルタリミドから、化合物５０００ｂの調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３７０】
（工程２）
【０３７１】
【化２２８】
2007525518.tif 000153
化合物５０１２を、５０１２ａから、化合物５０００の調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３７２】
（式５０１３の化合物の調製）
【０３７３】
【化２２９】
2007525518.tif 000154
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のアミン５００４ａ（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および１，４−ブタンスルトン（１．８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。さらなるスルトン（０．６ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに４時間還流した。オキシ塩化リン（２．６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を、室温で４時間撹拌した。０℃まで冷却し、５０％  ｗ／ｗ  ＮａＯＨ溶液を、水（３０ｍＬ）と共に、ＰＨが１２より上になるまでゆっくりと加えた。次いで、エーテル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液を、ＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：１、１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、１０〜５０％アセトン／ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４９ｇの５０１３ａ（３２％）を得た。
【０３７４】
（工程２）
【０３７５】
【化２３０】
2007525518.tif 000155
化合物５０１３を、５０１３ａから、化合物５０００の調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３７６】
（式５０１４の化合物の調製）
【０３７７】
【化２３１】
2007525518.tif 000156
無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の５０１４ａ（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（８．７ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１０．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８．９０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、４−メチルモルホリン（２２．５ｍＬ、２０４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で７０時間撹拌した。ブライン（１５０ｍＬ）および５％リン酸水溶液（１５０ｍＬ）を加え、その後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして有機溶液を、５％リン酸水溶液（４００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回×４００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、８．３５ｇの生成物５０１４ｂ（８４％）を得た。
【０３７８】
（工程２）
【０３７９】
【化２３２】
2007525518.tif 000157
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアミド５０１４ｂ（８．３５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ボランメチルスルフィド錯体のトルエン（４３．０ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）中溶液を加え、そして混合物を、４時間還流した。さらなるＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、そして３Ｎ  ＨＣｌ溶液を、ガスの放出が観察されなくなるまで、ゆっくりと加えた。混合物に、５０％  ｗ／ｗ  ＮａＯＨ溶液を、ＰＨが１２より上になるまでゆっくりと加えた。次いで、エーテル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液を、ＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：１、１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、６．５０ｇの生成物５０１４ｃ（８３％）を得た。
【０３８０】
（工程３）
【０３８１】
【化２３３】
2007525518.tif 000158
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアミン５０１４ｃ（０．８０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−カルボエトキシフタルイミド５０１４ｄ（０．９０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および５％リン酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機溶液を、５％リン酸水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．８２ｇの生成物５０１４ｅ（６５％）を得た。
【０３８２】
（工程４）
【０３８３】
【化２３４】
2007525518.tif 000159
化合物５０１４を、５０１４ｅから、化合物５０００の調製について記載した手順に従い、調製した。
【０３８４】
（式５０１５の化合物の調製）
【０３８５】
【化２３５】
2007525518.tif 000160
化合物５０１５を、５０１４ｃから、化合物５００７の調製について記載した工程１〜５の手順に従い、調製した。
【０３８６】
（式５０１６の化合物の調製）
【０３８７】
【化２３６】
2007525518.tif 000161
化合物５０１６ｂを、５０１６ａから、化合物５０１４ｂの調製について記載した工程１の手順に従い、調製した。
【０３８８】
（工程２）
【０３８９】
【化２３７】
2007525518.tif 000162
化合物５０１６ｃを、５０１６ｂから、化合物５０１４ｃの調製について記載した工程２の手順に従い、調製した。
【０３９０】
（工程３〜７）
【０３９１】
【化２３８】
2007525518.tif 000163
化合物５０１６を、５０１６ｃから、化合物５０１０の調製について記載した工程３〜７の手順に従い、調製した。
【０３９２】
（式５０１７の化合物の調製）
【０３９３】
【化２３９】
2007525518.tif 000164
化合物５０１７を、５０１６ｃおよび１，４−ブタンスルトンから、化合物５０１３の調製について記載した工程１〜２の手順に従い、調製した。
【０３９４】
（式５０１８の化合物の調製）
【０３９５】
【化２４０】
2007525518.tif 000165
化合物５０１８を、５００３ａおよびモルホリン３，５−ジオンから、化合物５０１２の調製について記載した工程１〜２の手順に従い、調製した。
【０３９６】
（式５０１９の化合物の調製）
【０３９７】
【化２４１】
2007525518.tif 000166
化合物５０１９を、５００３ａおよび３，３−ジメチルグルタルイミドから、化合物５０１２の調製について記載した工程１〜２の手順に従い、調製した。
【０３９８】
（式５０２０の化合物の調製）
【０３９９】
【化２４２】
2007525518.tif 000167
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．８０ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ベンジルアルコール（０．９６ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌し、その後、これを無水ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン５０２０ａ（２．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、そして室温でもう１時間撹拌して、その後、これを乾燥するまで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。次いで、これを乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜７０％アセトン）で精製し、生成物５０２０ｂ（３．１１ｇ、７８％）を得た。
【０４００】
（工程２）
【０４０１】
【化２４３】
2007525518.tif 000168
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の５０２０ｂ（１．６０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．３６ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１．１０ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を２時間室温で撹拌し、その後、これを減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％アセトン）で精製し、生成物５０２０ｃ（１．６２ｇ、７９％）を得た。
【０４０２】
（工程３）
【０４０３】
【化２４４】
2007525518.tif 000169
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５０２０ｄ（１．６１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機溶液を、水で洗浄し（３回×１５０ｍＬ）、その後、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物５０２０ｄ（１．４０ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０４０４】
（工程４）
【０４０５】
【化２４５】
2007525518.tif 000170
無水エタノール（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の５０２０ｄ（１．４０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（ウェットベース（ｗｅｔ  ｂａｓｉｓ））の混合物を、室温で２．５時間、激しく撹拌した。触媒を、セライトのパッドを通して濾過して除き、生成物５０２０ｅ（１．１０ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０４０６】
（工程５）
【０４０７】
【化２４６】
2007525518.tif 000171
ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ中の５０２０ｅの溶液を、室温で４時間撹拌した。次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮して、生成物５０２０を得た。
【０４０８】
（式５０２１の化合物の調製）
【０４０９】
【化２４７】
2007525518.tif 000172
化合物５０２１を、５００３ａおよびテトラメチレングルタリミドから、化合物５０１２の調製について記載した工程１〜２の手順に従い、調製した。
【０４１０】
（式５０２２の化合物の調製）
【０４１１】
【化２４８】
2007525518.tif 000173
無水トルエン中の無水５０２２ａおよびアミン５００４ａの混合物を、還流させ、４６時間撹拌して、その後、冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物５０２２ｂ（２．９０ｇ、７９％）を得た。
【０４１２】
（工程２）
【０４１３】
【化２４９】
2007525518.tif 000174
化合物５０２２ｂを、４Ｎ  ＨＣｌで３０分間室温で処理し、減圧下で濃縮して、生成物５０２２を得た。
【０４１４】
（例の調製）
（式５１４６の化合物の調製）
【０４１５】
【化２５０】
2007525518.tif 000175
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の５０２０ｂ（２．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−エタノール（０．３１ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、０．９９６ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％アセトン）で精製し、生成物５０５１ａ（１．５０ｇ、６３％）を得た。
【０４１６】
（工程２）
【０４１７】
【化２５１】
2007525518.tif 000176
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５０５１ａ（１．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機溶液を、水で洗浄し（３回×１５０ｍＬ）、その後乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、１．３７ｇの粗生成物を得た。フラッシュカラム（１０〜３０％アセトン−ヘキサン）を介した精製により、０．９８ｇの５０５１ｂ（８２％）を得た。
【０４１８】
（工程３）
【０４１９】
【化２５２】
2007525518.tif 000177
化合物５０５１ｂ（０．９８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を、室温で加えた。１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質を示さなかった。溶媒を蒸発させ、そしてヘキサンと共沸し、次いでエーテルと共沸した。非極性物質を、エーテルで洗い流し、そして週末の間高圧下で保ち、生成物を、淡黄色固体として得た（８４２ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。生成物を、精製せずに用いた。
【０４２０】
（工程４）
【０４２１】
【化２５３】
2007525518.tif 000178
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアミンヒドロクロリド１．０４（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。氷温で５分間、激しく撹拌した。撹拌を停止し、そしてホスゲン（２当量、トルエン中２０％、１０ｍＬ）を下層にシリンジで射出し、直ちに激しい撹拌を再開した。ＴＬＣを時々確認し、２時間後にＴＬＣが出発物質の完全な消費を示した後、層を分離した。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で１回以上洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、そして溶媒を減圧下で回転蒸発装置を使用し、湯浴を使用せずに、半分の容量まで蒸発させた後、Ｎ２を１５分間フラッシュした。３３．５ｍＬまでジクロロメタンで希釈し、０．２８Ｍ溶液として、さらなるカップリングのために用いた。
【０４２２】
（工程５）
【０４２３】
【化２５４】
2007525518.tif 000179
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、上記のように調製したアミン５０５１ｃ（７４１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）に、氷温でＤＩＰＥＡ（８当量、２．１９ｍＬ、１２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下でイソシアネート５０５１ｄ（１当量、７．４６の０．０２８Ｍ溶液）を加え、そして氷温で３０分間撹拌し、室温で９０分間撹拌した。１０％クエン酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラム（１０〜４０％アセトン−ヘキサン）によって精製し、８００ｍｇの５０５１ｅを、白色固体として得た（５８％）。
【０４２４】
【化２５５】
2007525518.tif 000180
（工程６）
【０４２５】
【化２５６】
2007525518.tif 000181
メタノール（１０ｍＬ）中の５０５１ｅ（０．６００ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、６０ｍｇ）の混合物を、室温で１．５時間激しく撹拌した。この反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、生成物５０５１ｆ（０．４５ｇ、９４％）を得た。
【０４２６】
（工程７）
【０４２７】
【化２５７】
2007525518.tif 000182
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のスルファミド５０５１ｆ（４００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１当量）に、氷温で、Ｃｓ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、１．５当量、１．１３４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３．７８ｍｍｏｌ、５当量、０．３５５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で加えた。室温で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが出発物質を示さなかったので、水でクエンチし、ＥｔＯＡＣで抽出した。水で４回洗浄しそしてブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、そして溶媒を蒸発させて、フラッシュカラム（２０〜４０％アセトン−ヘキサン）によって精製し、３９０ｍｇの５０５１ｇ（９５％）を得た。
【０４２８】
【化２５８】
2007525518.tif 000183
（工程８）
【０４２９】
【化２５９】
2007525518.tif 000184
ジオキサン（１０ｍｌ）中のメチルエステル５０５１ｇ（３００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＬｉＯＨ（１．８ｍＬ、水中１Ｎ、３当量）を加え、一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た（２９０ｍｇ、９０％）。
【０４３０】
（工程９）
【０４３１】
【化２６０】
2007525518.tif 000185
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の上記のように調製したアミン１０．１１（１６．５１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）、および５０５１ｈ（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．０７９ｍｍｏｌ、３０．１８ｍｇ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（８当量、９２．４４μＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間氷温で撹拌し、次いで２時間室温で撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、生成物を得た（５２ｍｇ、１００％）。
【０４３２】
（工程１０）
【０４３３】
【化２６１】
2007525518.tif 000186
１：１  ＤＭＦ／トルエン混合物（６ｍＬ）中のヒドロキシアミド５０５１ｉ（６０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）に、氷温で、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１６７ｍｇ、１０当量、０．８７８ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（３６．２９μＬ、５当量、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。次いで、さらに３時間、室温で撹拌した。ブラインでクエンチして、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、その後飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、再びブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分離ＴＬＣ（４０％アセトン−ヘキサン）で精製して、２５．２ｍｇの５１４６を得た（４３％）。ＬＲＭＳ，ｍ／ｚ，６８２［（Ｍ＋１）］，３７５．
（式５２３７の化合物の調製）
（工程１）
【０４３４】
【化２６２】
2007525518.tif 000187
メタノール中の化合物５０５１ｂ（１．１６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のに、脱気後、Ｐｄ／Ｃ（５重量％、１１６ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。再び脱気し、そしてＨ２下で９０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。濾過し、そして溶媒を蒸発させ、５０５２ａ（８１９ｍｇ、１００％）を得た。
【０４３５】
（工程２）
【０４３６】
【化２６３】
2007525518.tif 000188
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中アミノ化合物（２８５ｍｇ、１当量）に、２−ヨードプロパン（５当量）および炭酸セシウム（１．５当量）を、氷温で加え、そして一晩撹拌した。反応混合物の温度を、ゆっくりと室温まで上げた。水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物５０５２ｂを、次の工程でそのまま使用した（３１０ｍｇ、９６％）。
【０４３７】
【化２６４】
2007525518.tif 000189
（工程３）
【０４３８】
【化２６５】
2007525518.tif 000190
化合物５０５２ｂを、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌに室温で溶解し、そして溶液を、１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質を示さなかった。溶媒を蒸発させ、そしてヘキサンと共沸し、次いで、エーテルと共沸した。一晩高圧下で保持し、２２１ｍｇの５０５２ｃ（９６％）を得た。
【０４３９】
（工程４）
【０４４０】
【化２６６】
2007525518.tif 000191
アミン塩（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）を氷温で加えた。２分間激しく撹拌した。撹拌を停止し、反応混合物中にホスゲン（２当量）をシリンジで射出し、そして激しい撹拌を再開した。９０分後、層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムを乾燥させた。濾過し、そして溶媒を、熱浴を用いずに、減圧下で蒸散させた。ＤＣＭで希釈し、そして０．０２Ｍのストック溶液として保存した。
【０４４１】
（工程５）
【０４４２】
【化２６７】
2007525518.tif 000192
ＤＭＦ中の酸１．１７（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）およびアミンヒドロクロリド（３１７．８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、氷温で、ＨＡＴＵ（１．２当量、６１９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６当量、８．１５ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）を、Ｎ２下で加え、そして一晩撹拌した。温度を、ゆっくりと室温まで上げた。１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。氷冷水で洗浄し（５回×２０ｍｌ）、そして再びブラインで洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、そして溶媒を蒸発させて、５８０ｍｇの５０５２ｅを得た（７７％）。
【０４４３】
（工程６）
【０４４４】
【化２６８】
2007525518.tif 000193
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の粗ヒドロキシアミド５０５２ｅ（１．０５ｍｍｏｌ、５８０ｍｇ、１当量）に、室温で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８９７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３および炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラム（１０〜４０％アセトン−ヘキサン）で精製し、４５０ｍｇのケトアミド生成物を得た。生成物を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解し、そして室温で３時間撹拌して、その後、乾燥するまで減圧下で濃縮し、５０５２ｆ（０．４０ｇ、７７％）を得た。
【０４４５】
（工程７）
【０４４６】
【化２６９】
2007525518.tif 000194
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のアミン塩５０５２ｆ（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＰＥＡ（６当量）を、氷温で加えた。イソシアネート５０５２ｄ（１．１当量、０．０４５ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬの０．０２Ｍ溶液）を、Ｎ２雰囲気下で加え、氷温で３０分間撹拌し、そして室温で９０分間撹拌した。クエン酸でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出して、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラム（１０〜４０％アセトン−ヘキサン）によって精製し、１２ｍｇの５２３７（４０％）を得た。
【０４４７】
（式５２５０の化合物の調製）
【０４４８】
【化２７０】
2007525518.tif 000195
化合物５２５０ａを、化合物２０．０３から、２０．２８の調製について記載した手順に従って調製した。無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のアミン５０１０（０．８１７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびカルバメート５２５０ａ（０．９７６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、氷浴で室温まで温め、１８時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして５％  Ｈ３ＰＯ４溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物５２５０ｂ（１．０７ｇ、８６％）を得た。
【０４４９】
（工程２）
【０４５０】
【化２７１】
2007525518.tif 000196
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３０ｍＬ）中のメチルエステル５２５０ｂ（１．０６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１０５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを、減圧下で除去した。水溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて、約ＰＨ２まで酸性化し、そして固体の塩化ナトリウムで飽和させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３回×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、白色固体５２５０ｃ（定量）を得た。
【０４５１】
（工程３）
【０４５２】
【化２７２】
2007525518.tif 000197
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中の５２５０ｃ（０．０５２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．０２２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．０２７ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびアミンヒドロクロリド１３．０１（０．０３０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−２０℃で、４−メチルモルホリン（０．０３０ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、−２０℃で２０分間撹拌し、次いで、冷蔵庫中で１８時間撹拌した。ブライン（３０ｍＬ）および５％燐酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして有機層を、５％リン酸水溶液（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物５２５０ｄ（定量）を得た。
【０４５３】
（工程４）
【０４５４】
【化２７３】
2007525518.tif 000198
ＣＨ２Ｃｌ２中のヒドロキシアミド５２５０ｄおよびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｇ）の混合物を、２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。層を分離した後、有機溶液を、ＤＣＭで２回抽出し、そして合わせた有機溶液を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物５２５０を得た（０．０４８ｇ、７２％、２工程）。
【０４５５】
（化合物５６４８の調製）
【０４５６】
【化２７４】
2007525518.tif 000199
ＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ベンジルクロロホルメート（６．７ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基（９．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで一晩温め、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１０％  ＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、５５００ａを得た（１０．７ｇ、１００％）。
【０４５７】
（工程２）
【０４５８】
【化２７５】
2007525518.tif 000200
ＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中の５５００ａ（１０．７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ピリジン（２０．０ｍＬ）を加え、その後塩化メタンスルホニル（３．６３ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温まで一晩温め、濃縮し、そして酢酸エチル（５００ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてＳｉＯ２での酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５５００ｂ（１４．０ｇ、１００％）を得た。
【０４５９】
（工程３）
【０４６０】
【化２７６】
2007525518.tif 000201
水（４００μＬ）を含んだＰｈＭｅ（７２ｍＬ）中の５５００ｂ（３．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢ（５８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシピリジン（９３７ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、撹拌しながら一晩還流し、濾過し、蒸発させ、そして濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２で、酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９〜１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５５００ｃ（１．１５ｇ、３５％）を得た。
【０４６１】
（工程４）
【０４６２】
【化２７７】
2007525518.tif 000202
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５５００ｃ（１．１５ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％  ｗ／ｗ、４５０ｍｇ）を加え、そして水素雰囲気下（４０ＰＳＩ）、Ｐａｒｒ振盪機中に置いた。１．２時間後反応を停止した時に、５５００ｄが、定量的に形成され、そして４時間後に５５００ｅが定量的に形成された。どちらの場合においても、反応混合物を、セライトのショートパッドで濾過し、対応するアミンを得た。
【０４６３】
（工程５）
【０４６４】
【化２７８】
2007525518.tif 000203
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の飽和ＮａＨＣＯ３（７．０ｍＬ）を、５５００ｄ（１９４．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に加えた。この反応混合物を、１０分間激しく撹拌し、そしてＣＯＣｌ２（トルエン中１．８５Ｍの溶液、１．３５ｍＬ）をこれに加え、撹拌を室温で１時間続けた。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして半分の容量まで濃縮して、５５００ｆを、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として得た。５５００ｆを、ＣＨ２Ｃｌ２中の０．０５Ｍ溶液として、保存した。
【０４６５】
（工程６）
【０４６６】
【化２７９】
2007525518.tif 000204
化合物５５００ｇを、５５００の調製における工程５の手順を用いて、合成した。
【０４６７】
（工程７）
【０４６８】
【化２８０】
2007525518.tif 000205
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の酸（１．１７、３６８．５ｍｇ）および（１０．１１、５６５．３ｍｇ）の冷却溶液（０℃）に、ＨＡＴＵ（１．０３ｇ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（１．３８２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、そして室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０４６９】
ＰｈＭｅ／ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ、１：１）中の粗物質に、０℃で、ＥＤＣｌ（５．２ｇ）を加え、その後、ジクロロ酢酸（４４７μＬ）を加えた。氷浴を除去し、そして反応液を、室温で２時間撹拌した。これに、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５．０ｍＬ）で、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、アセトン／ヘキサン（１：９〜９：１）を用いてＳｉＯ２で精製し、５５００ｈを得た。
【０４７０】
（工程９）
【０４７１】
【化２８１】
2007525518.tif 000206
化合物５５００ｈを、ジオキサン（２５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌに溶解した。反応液を、室温で３０分間撹拌し、そして濃縮して、白色固体５５００ｉ（３５０．０ｍｇ）を生じた。
【０４７２】
（工程１０）
【０４７３】
【化２８２】
2007525518.tif 000207
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド５５００ｉ（２５．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、５５００ｆ（２．５ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１．２時間撹拌し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、３％クエン酸、ブラインで洗浄し、ＭａＨＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２で、アセトン−ヘキサン（１：９）を用いて精製し、５６４８（１０．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ６４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
（化合物５６４４の調製）
【０４７５】
【化２８３】
2007525518.tif 000208
化合物５６４４を、５６４８の調製において記載される手順を用いて、合成した。ＬＣＭＳ  ６４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
表２に記載した５６４４の多くのアナログを、５５００ｇから、５６４４の調製において記載した手順と同じ手順を用いて調製した。
【０４７７】
（化合物５６３２の調製）
【０４７８】
【化２８４】
2007525518.tif 000209
化合物５６３２ａを、（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃバリノールから、５５００ｇの調製（工程１〜６）における手順に従って調製した。化合物５６３２を、５６４８の調製について記載された手順に従って、合成した。ＬＣＭＳ：６３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
表２の化合物５６３２の多くのアナログを、５６３２ａから、５６３２の調製における手順と同じ手順を用いて調製した。
【０４８０】
（化合物５６６５の調製）
【０４８１】
【化２８５】
2007525518.tif 000210
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中のアミン５００４ａ（５６０．０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、クロロプロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、５３１ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２で酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いて精製し、５５２０ａを得た（６６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７６％）。
【０４８２】
（工程２）
【０４８３】
【化２８６】
2007525518.tif 000211
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５５２０ａ（６６０．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散、３１３．０ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温まで４時間かけて加温し、氷冷水で注意深くクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２で、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いて精製し、５５２０ｂを得た（２２０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）。
【０４８４】
（工程３）
【０４８５】
【化２８７】
2007525518.tif 000212
５５２０ｂ（６６０．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応液を、室温で３０分間撹拌し、そして濃縮して、白色個体を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中に溶解し、そしてこれに飽和ＮａＨＣＯ３（７．０ｍＬ）を加えた。１０分間激しく撹拌した後、層を分離し、そしてホスゲン（２．５当量）を、有機層に一回の注入で入れた。直ちに激しい撹拌を再開し、氷浴を除去し、そして１時間撹拌を続け、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその半分の容量まで濃縮し、５５２０ｃをＣＨ２Ｃｌ２中の０．０５Ｍ溶液として保存した。
【０４８６】
（工程４）
【０４８７】
【化２８８】
2007525518.tif 000213
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド５５００ｉ（２５．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、５５２０ｃ（２．５ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１．２時間撹拌し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、３％クエン酸、ブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＳｉＯ２でアセトン−ヘキサン（１：９）を用いて精製し、５６６５（１０．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
表２に記載した多くの５６６５のアナログを、５５２０ｃを用い、５６４８の調製について記載した手順に従って調製した。
【０４８９】
（化合物５６８８の調製）
【０４９０】
【化２８９】
2007525518.tif 000214
アミン５００４ａ（９９８．０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、対応するイソシアネート５０３０ａに、５６４８の調製における工程５の手順を用いて、変換した。
【０４９１】
（工程２）
【０４９２】
【化２９０】
2007525518.tif 000215
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のイソシアネートに、Ｎ−メチルクロロプロピルアミン５０３０ｂ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４９０．０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＳｉＯ２で、酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、５５３０ｃ（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１００％の収率で得た。
【０４９３】
（工程３）
【０４９４】
【化２９１】
2007525518.tif 000216
化合物５５３０ｃを、５５３０ｄに、化合物５６６５の調製における工程２および工程３の実験手順を用いて、変換した。
【０４９５】
（工程４）
【０４９６】
【化２９２】
2007525518.tif 000217
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド５５００ｉ（２５．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、５５３０ｄ（２．５ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１．２時間撹拌し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、３％クエン酸、ブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮して、アセトン−ヘキサン（１：９）を用いてＳｉＯ２で精製し、５６８８（１７．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ６６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
表２中の化合物５６８８の多くのアナログを、５５３０ｄから、上記の手順を用いて調製した。
【０４９８】
（化合物５７００の調製）
【０４９９】
【化２９３】
2007525518.tif 000218
化合物３−クロロ−プロパノール（１８１μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を、対応するクロロホルメート５５４０ｂに、５６４８の調製における工程５の手順を用いて、変換した。
【０５００】
（工程２）
【０５０１】
【化２９４】
2007525518.tif 000219
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の氷冷したクロロホルメートに、アミン５００４ａ（５４３．０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５０．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５５４０ｃ（６６４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を得た。粗物質を、次の工程で直接用いた。
【０５０２】
（工程３）
【０５０３】
【化２９５】
2007525518.tif 000220
化合物５５４０ｃを、５５４０ｄに、化合物５６６５の調製における工程２および調製３の実験手順を用いて、変換した。
【０５０４】
（工程４）
【０５０５】
【化２９６】
2007525518.tif 000221
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド５５００ｉ（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、５５４０ｄ（２．６ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（９１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１．２時間撹拌し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、３％クエン酸、ブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてアセトン−ヘキサン（１：９）を用いてＳｉＯ２で精製して、５７００（２８．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ６４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
表２中の５７００の多くのアナログを、５５４０ｄから、上記の手順を用いて調製した。
【０５０７】
（標的化合物５７４３の調製）
【０５０８】
【化２９７】
2007525518.tif 000222
ＭｅＯＨ中の５００３ｂ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−４℃で、ＮａＢＨ４（１１．５２ｍｍｏｌ、４３０．０ｍｇ）を加えた。２０分間の撹拌の後、反応液を、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１，６０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出した（３回×２０ｍＬ）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、白色個体を得、これを、次の工程で直接用いた。上記工程からの粗物質を、ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中に再溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で１２時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、そして濃縮して、５５５０ａ（０．９９ｇ）を得た。
【０５０９】
（工程２）
【０５１０】
【化２９８】
2007525518.tif 000223
化合物５５５０ａを、５５５０ｂに、化合物５６６５の調製における工程３の実験手順を用いて、変換した。
【０５１１】
（工程３）
【０５１２】
【化２９９】
2007525518.tif 000224
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド５５５０ｄ（４５．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、５５５０ｂ（２．８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１．２時間撹拌し、酢酸エチル（０．０ｍＬ）で希釈し、３％クエン酸、ブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９〜９：１）を用いてＳｉＯ２で精製して、生成物５７４３（３２．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ７０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
表２中の５７４３の多くのアナログを、５５５０ｂから、上記の手順を用いて調製した。
【０５１４】
（化合物５７５４の調製）
【０５１５】
【化３００】
2007525518.tif 000225
イソシアネート５７５４ａを、アミン５０１９から、５０５２ｄの５０５２ｃからの調製のために記載した手順に従って、調製した。
【０５１６】
（工程２）
【０５１７】
【化３０１】
2007525518.tif 000226
生成物５７５４を、５７５４ａおよび５０５２ｆから、化合物５２３７の調製について記載した手順を用いて、調製した。
【０５１８】
表２中の化合物５７５４の多くのアナログを、５７５４ａから、上記の手順を用いて調製した。
【０５１９】
（化合物５８１２の調製）
【０５２０】
【化３０２】
2007525518.tif 000227
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のアミン（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）に、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。氷温で、５分間激しく撹拌した。撹拌を停止し、ホスゲン（２当量、１１．０９ｍｍｏｌ、トルエン中２０％、５．９６ｍＬ）を下層にシリンジで射出し、そして直ちに激しい撹拌を再開した。１時間後、層を分離した。水層をＤＣＭ（３ｍｌ）で１回以上洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、そして熱浴を用いずに高圧下で半分の容量まで蒸発させて、Ｎ２を１５分間パージした。ＤＣＭ中に、１００ｍＬに希釈した。このまま、さらなる反応に用いた。
【０５２１】
（工程２）
【０５２２】
【化３０３】
2007525518.tif 000228
メタノール（２０ｍＬ）中のアミン５８１２ｂ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）に、イソシアネート（５．５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリエチルアミン（３．４ｍｌ、６当量、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を９０℃で４８時間還流した。さらに５時間、１００℃で撹拌を続けた。この混合物を、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーを通して精製し、生成物５８１２ｃを、９６．７％の収率で得た。
【０５２３】
（工程３）
【０５２４】
【化３０４】
2007525518.tif 000229
化合物５８１２ｃ（６５０ｍｇ）に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸散させ、ヘキサンと共沸し、次いで、エーテルと共沸した。高圧下で４時間保持し、生成物を定量的な収量で得た。
【０５２５】
（工程４）
【０５２６】
【化３０５】
2007525518.tif 000230
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のアミンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３当量）に、ＤＩＰＥＡ（６当量）を、０℃で加えた。イソシアネート（３ｍＬ、ＤＣＭ中０．０２Ｍ）をＮ２雰囲気下で加えた。０℃で３０分間および室温で９０分間の撹拌の後、クエン酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％アセトン−ヘキサン）によって精製し、化合物５８１２を、４１％の収率で得た。
【０５２７】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の代表的な化合物を、以下の表１および表２に、ＨＣＶ連続アッセイ（ナノモル濃度（ｎＭ）でのＫｉ＊値の範囲）におけるその生物学的活性とともに列挙する：Ａ分類≦５０ｎＭ；Ｂ分類＞５０ｎＭ。
【０５２８】
【化３０６】
2007525518.tif 000231
【０５２９】
【化３０７】
2007525518.tif 000232
【０５３０】
【化３０８】
2007525518.tif 000233
【０５３１】
【化３０９】
2007525518.tif 000234
【０５３２】
【化３１０】
2007525518.tif 000235
【０５３３】
【化３１１】
2007525518.tif 000236
【０５３４】
【化３１２】
2007525518.tif 000237
【０５３５】
【化３１３】
2007525518.tif 000238
【０５３６】
【化３１４】
2007525518.tif 000239
【０５３７】
【化３１５】
2007525518.tif 000240
【０５３８】
【化３１６】
2007525518.tif 000241
【０５３９】
【化３１７】
2007525518.tif 000242
【０５４０】
【化３１８】
2007525518.tif 000243
【０５４１】
【化３１９】
2007525518.tif 000244
【０５４２】
【化３２０】
2007525518.tif 000245
【０５４３】
【化３２１】
2007525518.tif 000246
【０５４４】
【化３２２】
2007525518.tif 000247
【０５４５】
【化３２３】
2007525518.tif 000248
【０５４６】
【化３２４】
2007525518.tif 000249
【０５４７】
【化３２５】
2007525518.tif 000250
【０５４８】
【化３２６】
2007525518.tif 000251
【０５４９】
【化３２７】
2007525518.tif 000252
【０５５０】
【化３２８】
2007525518.tif 000253
【０５５１】
【化３２９】
2007525518.tif 000254
【０５５２】
【化３３０】
2007525518.tif 000255
【０５５３】
【化３３１】
2007525518.tif 000256
【０５５４】
【化３３２】
2007525518.tif 000257
【０５５５】
【化３３３】
2007525518.tif 000258
【０５５６】
【化３３４】
2007525518.tif 000259
【０５５７】
【化３３５】
2007525518.tif 000260
【０５５８】
【化３３６】
2007525518.tif 000261
【０５５９】
【化３３７】
2007525518.tif 000262
【０５６０】
【化３３８】
2007525518.tif 000263
【０５６１】
【化３３９】
2007525518.tif 000264
【０５６２】
【化３４０】
2007525518.tif 000265
【０５６３】
【化３４１】
2007525518.tif 000266
【０５６４】
【化３４２】
2007525518.tif 000267
【０５６５】
【化３４３】
2007525518.tif 000268
【０５６６】
【化３４４】
2007525518.tif 000269
【０５６７】
【化３４５】
2007525518.tif 000270
【０５６８】
【化３４６】
2007525518.tif 000271
【０５６９】
【化３４７】
2007525518.tif 000272
【０５７０】
【化３４８】
2007525518.tif 000273
【０５７１】
【化３４９】
2007525518.tif 000274
【０５７２】
【化３５０】
2007525518.tif 000275
【０５７３】
【化３５１】
2007525518.tif 000276
【０５７４】
【化３５２】
2007525518.tif 000277
【０５７５】
【化３５３】
2007525518.tif 000278
【０５７６】
【化３５４】
2007525518.tif 000279
【０５７７】
【化３５５】
2007525518.tif 000280
【０５７８】
【化３５６】
2007525518.tif 000281
【０５７９】
【化３５７】
2007525518.tif 000282
【０５８０】
【化３５８】
2007525518.tif 000283
【０５８１】
【化３５９】
2007525518.tif 000284
【０５８２】
【化３６０】
2007525518.tif 000285
【０５８３】
【化３６１】
2007525518.tif 000286
【０５８４】
【化３６２】
2007525518.tif 000287
【０５８５】
【化３６３】
2007525518.tif 000288
【０５８６】
【化３６４】
2007525518.tif 000289
【０５８７】
【化３６５】
2007525518.tif 000290
【０５８８】
【化３６６】
2007525518.tif 000291
【０５８９】
【化３６７】
2007525518.tif 000292
【０５９０】
【化３６８】
2007525518.tif 000293
【０５９１】
【化３６９】
2007525518.tif 000294
【０５９２】
【化３７０】
2007525518.tif 000295
【０５９３】
【化３７１】
2007525518.tif 000296
【０５９４】
【化３７２】
2007525518.tif 000297
【０５９５】
【化３７３】
2007525518.tif 000298
【０５９６】
【化３７４】
2007525518.tif 000299
【０５９７】
【化３７５】
2007525518.tif 000300
【０５９８】
【化３７６】
2007525518.tif 000301
【０５９９】
【化３７７】
2007525518.tif 000302
【０６００】
【化３７８】
2007525518.tif 000303
【０６０１】
【化３７９】
2007525518.tif 000304
【０６０２】
【化３８０】
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【０６０３】
【化３８１】
2007525518.tif 000306
【０６０４】
【化３８２】
2007525518.tif 000307
【０６０５】
【化３８３】
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【０６０６】
【化３８４】
2007525518.tif 000309
【０６０７】
【化３８５】
2007525518.tif 000310
【０６０８】
【化３８６】
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【０６０９】
【化３８７】
2007525518.tif 000312
本発明は、新規のＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、ＨＣＶ  ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するそれらの能力において明らかにされ得る。このような実証のための一般的手順は、以下のインビトロアッセイによって示される。
【０６１０】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度アッセイは、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従うことによって、本発明の化合物について実施され得る。色素生産性のエステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の継続的なモニタリングに適している。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来し、この配列のＣ末端のカルボキシル基は、４種の異なる発色団アルコール（３−ニトロフェノールまたは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によってエステル化される。これらの新規の分光光度的なエステル基質の合成、特徴付け、およびハイスループットスクリーニングについての適用、ならびにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの詳細な反応速度評価は、以下に示される。
【０６１１】
（材料および方法）
材料：アッセイに関連する緩衝液のための化学的試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ペプチド合成のための試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。ペプチドは、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１Ａ合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによる）で合成される。ＵＶ／ＶＩＳ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒモデルＬＡＭＢＤＡ  １２を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）から入手し、そして９６ウェルＵＶプレートをＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロック（ｐｒｅｗａｒｍｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）は、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手され得、そして９６ウェルプレートボルテクサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から得られる。モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手される。
【０６１２】
酵素の調製：組換えへテロダイマーのＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）は、以前に公開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を使用して調製される。タンパク質濃度は、アミノ酸分析によって予め定量化された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準を使用する、Ｂｉｏｒａｄ染料法によって決定される。アッセイを開始する前に、酵素保存用緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシドおよび１０ｍＭのＤＴＴ）は、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６  ｐｒｅｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎを利用してアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）に交換される。
【０６１３】
基質の合成および基質の精製：上記基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、（同書）に報告される通りに行われ、そして標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ，３７（１９９１），５１３−５２０）を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリエチルクロリド樹脂に固定することによって開始される。その後、このペプチドは、Ｆｍｏｃ化学を使用して、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成機のいずれかで構築される。Ｎアセチル化されて、完全に保護されたペプチドフラグメントは、３０分間のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％の酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、または１０分間のＤＣＭ中の２％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のいずれかによって、この樹脂から切断される。この合わせた濾液とＤＣＭ洗浄液とは、共沸的（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）に蒸発され（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰り返し抽出され）て、切断に使用された酸を除去される。このＤＣＭ相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、そして蒸発される。
【０６１４】
上記エステル基質は、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して構築される。ペプチドフラグメントは、１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）が、添加されてカップリング反応が開始される。生成物の形成は、ＨＰＬＣによってモニタリングされ、そして室温にて１２〜７２時間の反応後に完了されることが見出され得る。ピリジン溶媒は、真空下で蒸発され、そしてトルエンとの共沸性の蒸発によってさらに除去される。このペプチドエステルは、ＤＣＭ中の９５％のＴＦＡによって２時間脱保護され、そして無水エチルエーテルによって３回抽出されて、過剰な発色団が除去される。この脱保護された基質は、３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用する）によるＣ３カラムまたはＣ８カラムにおける逆相ＨＰＬＣによって精製される。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であり得る。この分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認され得る。この基質は、乾燥下で乾燥粉末形態で保存される。
【０６１５】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液において得られる。吸光率は、複数の希釈液を使用して、１−ｃｍキュベットにおける最適なオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）において決定される。この最適なオフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において、分画の極大差（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じる波長として定義される。
【０６１６】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２００μｌの反応混合物を使用して３０℃にて実施される。アッセイ緩衝液の条件（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロダイマーに対して最適化される（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌ混合物を、ウェル中に入れ（ＤＭＳＯ≦４％  ｖ／ｖの最終濃度）、そして３０℃にて約３分間、プレインキュベートされ得る。次いでアッセイ緩衝液中の５０μｌの予熱されたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）が使用されて、反応が開始される（最終容量２００μｌ）。このプレートは、モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてこのアッセイの期間（６０分間）にわたってモニタリングされる（許容される結果が、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーによって得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合の、タンパク質分解性の切断は、非酵素的加水分解についてのコントロールとして、酵素無しのブランクに対する適切な波長でモニタリングされる。基質の反応速度パラメータの評価は、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施される。初速度は、線形回帰を使用して決定され、そして速度定数は、非線形回帰分析（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１，Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用して、そのデータをＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式に適合させることによって得られる。代謝回転数（ｋｃａｔ）は、この酵素が完全に活性であると仮定して計算される。
【０６１７】
インヒビターおよび不活性化因子の評価：競合インヒビターＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）は、競合阻害反応速度に対して再構成したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））に従って、ｖｏ／ｖｉ対インヒビターの濃度［Ｉ］ｏをプロットすることによって、酵素および基質の固定された濃度において実験的に決定され、ここでｖｏは、阻害されていない初速度であり、ｖｉは、任意の所定のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）のインヒビターの存在下での初速度であり、そして［Ｓ］ｏは、使用された基質濃度である。得られたデータは、線形回帰を使用して適合され、そして得られた傾き（１／Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））が使用されて、Ｋｉ値が計算される。本発明の化合物のいくつかについてのＫｉ＊値（ｎＭ）を、以下の表４に与える。
【０６１８】
【化３８８】
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【０６１９】
【化３８９】
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【０６２０】
【化３９０】
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本発明は、上記に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されてきたが、多くの代替物、改変およびそれらの他の変更は、当業者にとって明らかである。全てのこのような代替物、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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