(57)【要約】  本発明は５−アニリノ−４−ヘテロアリールピラゾール化合物、製薬学的組成物、ならびに糖尿病および関連疾患を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007538102.tif 000082
［式中、
Ｒ１はＨ、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ４Ｒ４、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔはチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ（ｍｏｎｏ）複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により５もしくは６員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく、あるいは２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾアゾリルおよび２−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３は場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ
、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロまたはＮＲ４Ｒ４であり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、もしくは場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ４Ｒ４、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により５もしくは６員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく；
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロまたはＮＲ４Ｒ４であり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸがＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ４がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ４Ｒ４、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔが２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾアゾリルおよび２−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロまたはＮＲ４Ｒ４であり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸがＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ４がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨ、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｈｅｔがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により５もしくは６員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく、あるいは２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾアゾリルおよび２−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシまたはハロであり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸがＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ４がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである
請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨ、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｈｅｔがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により５もしくは６員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく；
Ｒ２が場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシまたはハロであり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸがＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ４がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである
請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、または場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ４Ｒ４、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により５もしくは６員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく；
Ｒ２が場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロであり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸがＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ４がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである
請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨ、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｈｅｔが２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾアゾリルおよび２−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロまたはＮＲ４Ｒ４であり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸがＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ４がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである
請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨ、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｈｅｔがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３が場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシまたはハロであり；
ｎ＝０、１もしくは２；
ＸがＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ４がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである
請求項１の化合物。
【請求項９】
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−４−（４−エトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
５−メトキシ−２−［４−（４−メトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸；
２−（５−メチル−４−チアゾール−２−イル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸；
２−［４−（４−エチル−オキサゾール−２−イル）−５−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
５−メトキシ−２−［４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸；
５−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸；
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［４−（４−エトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［５−エチル−４−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−４−（５−エチル−４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息
香酸；
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［４−（５−エチル−４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［５−エチル−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［５−エチル−４−（４−メトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−（５−エチル−４−チアゾール−２−イル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸；
２−［５−エチル−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［５−エチル−４−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸；
２−［５−エチル−４−（４−メトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸；
５−メトキシ−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸；
５−メトキシ−２−［４−（４−メトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸；
２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸；
５−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸；
５−クロロ−２−［４−（４−メトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸；
２−［４−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸；
２−［４−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸；
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸；
５−エチル−２−［５−エチル−４−（４−メトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸；および
５−エチル−２−［５−エチル−４−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−安息香酸
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて、有効量の請求項１の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
製薬学的に許容しうる担体および１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて
、治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲリガンド、インシュリン分泌促進薬、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよびインシュリン誘導体、ビグアニド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤインヒビター、抗肥満薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴインヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送インヒビター、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥインヒビター、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニンインヒビター、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）インヒビターならびにナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）よりなる群から選択される請求項１１の製薬学的組成物。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項１０の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項１４】
該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、潜在性自己免疫性成人型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される請求項１３の方法。
【請求項１５】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項１０の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる症候群Ｘの処置方法。
【請求項１６】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項１０の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病関連疾患の処置方法。
【請求項１７】
該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項１６の方法。
【請求項１８】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項１０の製薬学的組成物を処置もしくは予防を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の副因の処置もしくは予防方法。
【請求項１９】
該副因がグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬剤誘発性糖尿病よりなる群から選択される請求項１８の方法。
【請求項２０】
１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項２１】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項２０の方法。
【請求項２２】
該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、潜在性自己免疫性成人型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される請求項２０の方法。
【請求項２３】
１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化
合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる症候群Ｘの処置方法。
【請求項２４】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項２３の方法。
【請求項２５】
１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病関連疾患の処置方法。
【請求項２６】
該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項２５の方法。
【請求項２７】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項２６の方法。
【請求項２８】
１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置もしくは予防を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の副因の処置もしくは予防方法。
【請求項２９】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項２８の方法。
【請求項３０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴインヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送インヒビター、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥインヒビター、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニンインヒビター、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、バソペプシダーゼインヒビターおよびナイトレートよりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項１の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病、症候群Ｘ、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病の副因の処置方法。
【請求項３１】
該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項３０の方法。
【請求項３２】
請求項１の化合物および１種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤が単一の製薬学的投与製剤として投与される請求項２０〜３１のいずれか１つの方法。
【請求項３３】
治療的に有効な量の請求項１のポリペプチドもしくは請求項１０の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる心臓血管疾患の処置方法。
【請求項３４】
該心臓血管疾患がアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患および高血圧から選択される請求項３３の方法。
【請求項３５】
治療的に有効な量の請求項１の化合物もしくは請求項１０の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
【請求項３６】
請求項１の化合物もしくは請求項１０の製薬学的組成物を患者に投与することによりインシュリン分泌の刺激を必要とする患者におけるインシュリン分泌を刺激する方法。
【請求項３７】
糖尿病および糖尿病関連疾患の処置および／もしくは予防のための請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
少なくとも１種の製薬学的に許容しうる製薬学的に安全な担体もしくは賦形剤と組み合わせて請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する薬剤。
【請求項３９】
糖尿病および糖尿病関連疾患の処置および／もしくは予防用の薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
糖尿病の処置および／もしくは予防のための請求項３８に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、２００４年５月２０日に出願された米国仮出願第６０／５７３，０６６号の利益を請求し、その内容はそれらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、５−アニリノ−４−ヘテロアリールピラゾール化合物、製薬学的組成物、ならびに糖尿病および関連疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、糖尿病患者における上昇した血糖レベルによりとりわけ現れるグルコース代謝障害を特徴とする。根底にある障害により、２つの主要群への糖尿病の分類がもたらされる。１型糖尿病、すなわちインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、患者がそれらの膵腺においてインシュリンを生産するベータ細胞を欠く場合に起こる。２型糖尿病、すなわちインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ベータ細胞機能障害およびインシュリン作用の改変を有する患者において起こる。
【０００４】
１型糖尿病患者の現在の処置はインシュリンの注射であり、一方、２型糖尿病患者の大部分は、ベータ細胞機能を刺激する薬剤でもしくはインシュリンへの患者の組織感受性を高める薬剤で処置される。２型糖尿病を処置するために現在使用される薬剤には、アルファ−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬およびメトホルミンが包含される。
【０００５】
時間とともに、２型糖尿病患者のほとんど半分は、これらの薬剤へのそれらの応答を失う。食事、運動および経口薬が血糖を適切に制御することができなくなった後にインシュリン処置が行われる。インシュリン処置の欠点は、薬剤注射の必要性、低血糖症の可能性および体重増加である。
【０００６】
現在の処置での問題のために、２型糖尿病を処置する新規な治療が必要とされる。特に、正常な（グルコース依存性）インシュリン分泌を保持する新規な処置が必要とされる。そのような新薬は、以下の特性：インシュリン分泌を促進するためのグルコースへの依存性（すなわち、上昇した血糖の存在下でのみインシュリン分泌を刺激する化合物）；低い一次および二次失敗率；ならびに島細胞機能の維持を有するべきである。
【発明の開示】
【０００７】
［発明の詳細な記述］
本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2007538102.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１はＨ、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］シリルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＮＲ４Ｒ４、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔはチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ（ｍｏｎｏ）複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により５もしくは６員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく、あるいは２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾアゾリルおよび２−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル、場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３は場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロまたはＮＲ４Ｒ４であり；
ｎ＝０、１、２もしくは３；
ＸはＣＯ２Ｒ４であり；    
Ｒ４はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、もしくは場合により、適宜１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（
Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである］
のアニリノピラゾール誘導体もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
上記に同定される用語は、全体を通して下記の意味を有する：
「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩを意味する。
【００１１】
「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、それぞれ、約１〜約３個のＣ原子もしくは約１〜約６個のＣ原子を有する線状もしくは分岐した飽和炭化水素基を意味する。そのような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１２】
「（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、二重結合および約３〜約６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐した不飽和炭化水素基を意味する。二重結合は、鎖における任意の２個の利用可能な炭素原子間であることができる。そのような基には、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、１−ヘキセニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１３】
「（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、三重結合および約３〜約６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐した不飽和炭化水素基を意味する。三重結合は、鎖における任意の２個の利用可能な炭素原子間であることができる。そのような基には、プロパルギル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１４】
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１５】
「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、それぞれ、約１〜約３個のＣ原子、約１〜約４個のＣ原子もしくは約１〜約６個のＣ原子を有する線状もしくは分岐した飽和炭化水素基を意味し、該基はＯ原子に結合している。Ｏ原子は、それを介してアルコキシ置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１６】
「（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ」という用語は、ハロゲン原子でＣ上で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基を意味する。そのような基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、１−フルオロ−２，２−ジクロロエトキシなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１７】
「（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル」、「（Ｃ２〜Ｃ３）ハロアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル」という用語は、ハロゲン原子でＣ上で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。そのような基には、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、１−フルオロ−２，２−ジクロロエチル、３−クロロプロピル、４−ブロモヘキシルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１８】
「トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル」という用語は、３個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基を保有するＳｉ基を意味し、各置換基は独立して選択される。Ｓｉ原子は、それを介して該基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１９】
式「ＮＲ４Ｒ４」は、Ｎ原子に結合している２個の可能なＲ４基の各々が、それらが同じであり得るかもしくはそれらが異なり得るようにもう一方から独立して選択されることを意味する。
【００２０】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」という用語は、それぞれ、約１〜約６個のＣ原子を有する線状もしくは分岐した飽和炭化水素基を意味し、該基はＳ原子に結合している。Ｓ原子は、それを介してアルキルチオ置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２１】
「ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、約１〜約３個のＣ原子を有する線状もしくは分岐した飽和炭化水素基を意味し、該基はＳＯ２基のＳ原子に結合している。ＳＯ２基のＳ原子は、それを介してＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２２】
「モノもしくは二環式芳香族複素環基」という用語は、５員の単環式芳香族複素環、または５員の芳香族複素環が６員の芳香族複素環もしくはフェニル環に縮合している二環式環を意味する。環からの連結結合は、５員の芳香族複素環の任意の利用可能な位置に結合している。
【００２３】
「場合により置換されていてもよい」という用語は、そのように改変される部分が０個〜少なくとも最高数までの示される置換基を有し得ることを意味する。各置換基は、該置換が化学的に可能でありそして化学的に安定である限り、そのように改変される部分上の任意のＨ原子を置換することができる。任意の部分上に２個もしくはそれ以上の置換基がある場合、各置換基は任意の他の置換基とは独立に選択され、従って、同じであるかもしくは異なることができる。
【００２４】
新規化合物の代替形態
また本発明の化合物に包含されるのは、（ａ）その立体異性体、（ｂ）その製薬学的に許容しうる塩、（ｃ）その互変異性体、（ｄ）その保護された酸および共役酸、ならびに（ｅ）そのプロドラッグである。
【００２５】
これらの化合物の立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物およびその組み合わせを包含することができるがこれらに限定されるものではない。そのような立体異性体は、鏡像異性の出発物質を反応させることにより、もしくは本発明の化合物の異性体を分離することにより、通常の技術を用いて製造しそして分離することができる。異性体には、幾何異性体を包含することができる。幾何異性体の例には、二重結合でのシス異性体もしくはトランス異性体が包含されるがこれらに限定されるものではない。他の異性体は、本発明の化合物の中に意図される。これらの異性体は、純粋形態でもしくは上記のインヒビターの他の異性体と混合して用いることができる。
【００２６】
本発明の化合物の製薬学的に許容しうる塩には、アルカリ金属塩を形成するかまたは遊
離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩が包含される。塩の性質は重要ではなく、ただし、それは製薬学的に許容しうる。適当な製薬学的に許容しうる酸付加塩は、無機酸からもしくは有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類から選択することができる。有機酸の有機およびスルホン酸類の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにその組み合わせが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２７】
本発明の化合物の互変異性体は、本発明により包含される。従って、例えば、カルボニルにはそのヒドロキシ互変異性体が包含される。
【００２８】
保護された酸には、エステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミドおよびスルホンアミドが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００２９】
本発明には、プロドラッグおよびプロドラッグの塩が包含される。プロドラックの形成は、親化合物の特性を高めるために当該技術分野において周知であり；そのような特性には、溶解性、吸収、生体安定性および放出時間が包含される（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ
ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（第６版），Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．編集，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ出版，２７−２９頁（１９９５）を参照）。一般に用いられるプロドラッグは、主要な薬剤生体内変換反応を利用するように設計され、そしてまた本発明の範囲内と考えられる。主要な薬剤生体内変換反応には、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸化、硫酸化およびアセチル化が包含される（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），編集者Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１１−１３頁，（１９９６）を参照）。
【００３０】
当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される略語の包括的リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に表示され；このリストは、典型的に、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという題の表に提示される。該リストに含まれる略語および当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される全ての略語は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００３１】
本発明の目的のために、化学元素は元素周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ），ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従って同定される。
【００３２】
一般的な製造方法
一般に、本発明において使用する化合物は、市販されているかもしくは日常的な通常の化学的方法に従って製造可能である出発物質を用いて、当該技術分野において既知である標準的な技術により、それと同様の既知の方法により、そして／もしくは本明細書に記述する方法により製造することができる。さらに、２００３年１１月２１日に出願された米国特許出願第１０／７１９，４８５号に記述されている製造方法は、引用することにより本明細書に組み込まれる。以下の製造方法は、本発明の化合物の合成において読者を補助するために提示される。
【００３３】
例えば、反応スキーム１において説明されるように、式（ＩＩ）のアミノピラゾールを米国特許出願第１０／７１９，４８５号に記述されているようなウルマンもしくはブッフバルト条件下で式（ＩＩＩ）の置換されたアニリンにカップリングして式（ＩＶ）のアニリノピラゾールを生成せしめる。この化合物を不活性溶媒中で酢酸もしくはＮＢＳにおいてハロゲン化して（例えば臭素で）式（Ｖ）のブロモピラゾール中間体を生成せしめる。式（ＶＩ）のヘテロアリールボロン酸誘導体と（Ｖ）とのパラジウム触媒カップリング反応によりＸがＣＯ２Ｈ以外である式（Ｉａ）の本発明の化合物を生成せしめる。（Ｉａ）の加水分解工程によりＸがＣＯ２Ｈである式（Ｉｂ）の本発明の残りの化合物を生成せしめる。
【００３４】
【化２】
2007538102.tif 000003
【００３５】
Ｒ３置換基の１つがアリールもしくはヘテロアリール基である本発明の他の化合物、式（Ｉｄ）の詳細（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）は、反応スキーム２において説明されるようにパラジウムカップリング化学を用いて、Ｒ３基の１つがＣｌもしくはＢｒのようなハロである式（Ｉｃ）の化合物から製造することができる。
【００３６】
【化３】
2007538102.tif 000004
【００３７】
Ｒ３基の１つがＮＲ４Ｒ４もしくはイミダゾール−１−イルである式（Ｉ）の他の化合物は、塩基により促進される求核芳香族置換反応により式（Ｉｅ）の化合物から反応スキーム３において示されるように製造することができる。
【００３８】
【化４】
2007538102.tif 000005
【００３９】
Ｈｅｔがオキサゾリル基である本発明の化合物、式（Ｉｇ、Ｉｈ）は、式（ＶＩＩ）の化合物から製造することができる。加水分解条件を用いるＣ−４ニトリルの転化により、対応するアミド式（ＶＩＩ）を生成せしめる。適切な求電子試薬（例えば、式（ＩＸ）および（Ｘ））とのその後の縮合によりＸがＣＯ２Ｈ以外である式（Ｉｇ）の化合物を生成せしめる。（Ｉｇ）の加水分解工程によりＸがＣＯ２Ｈである式（Ｉｈ）の本発明の残りの化合物を生成せしめる。
【００４０】
【化５】
2007538102.tif 000006
【００４１】
Ｈｅｔがチアゾリル基である本発明の化合物、式（Ｉｉ、Ｉｊ）は、式（ＶＩＩ）の化合物から製造することができる。適当な試薬（例えば、Ｈ２Ｓ、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｗｎ’ｓ）、ジチオホスフェート）を用いる対応するチオアミドへのニトリル基の転化。適切な求電子試薬（例えば、式（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ））とのその後の縮合によりＸがＣＯ２Ｈ以外である式（Ｉｉ）の化合物を生成せしめる。（Ｉｉ）の加水分解工程によりＸがＣＯ２Ｈである式（Ｉｊ）の本発明の残りの化合物を生成せしめる。
【００４２】
【化６】
2007538102.tif 000007
【００４３】
中間体の合成
中間体は市販されているか、または当該技術分野において既知である標準方法によりそして／もしくは２００３年１１月２１日に出願された米国特許出願第１０／７１９，４８５号に記述されているような方法の１つと同様にして製造される。
【００４４】
反応スキーム１において使用する複素環式ボロン酸誘導体の製造を反応スキーム６において説明する。式（ＸＩＩＩ）のブロモもしくはヨード置換された複素環を有機リチウムで処理することができ、そして得られるリチオ化中間体を式（Ｒ’”Ｏ）３Ｂのボロネートと反応させて式（ＶＩ）の所望の複素環式ボロン酸誘導体を生成せしめる。あるいはまた、（ＸＩＩＩ）へのピナコールボラン（ＸＩＶ）のパラジウム触媒カップリングにより対応する式（ＶＩ）化合物を生成せしめる。
【００４５】
【化７】
2007538102.tif 000008
【００４６】
４−シアノピラゾール（反応スキーム４および５において使用する）の製造は、以下に明らかにする反応順序（反応スキーム７）によって成し遂げることができる。マロノニトリル（ｍａｌｏｎｔｒｉｌｅ）（ＸＶＩ）とオルトエステル（ＸＶ）との縮合により化合物（ＸＶＩＩ）を生成せしめ、それを今度は置換されたヒドラゾンと縮合してアミノピラゾール（ＸＶＩＩＩ）を生成せしめることができる。ハロゲン化アリール（ＩＩＩ）とのその後のパラジウムもしくは銅媒介クロスカップリングにより所望の中間体（ＶＩＩ）を生成せしめる。
【００４７】
【化８】
2007538102.tif 000009
【００４８】
本発明には、プロドラッグおよびプロドラッグの塩が包含される。プロドラックの形成は、親化合物の特性を高めるために当該技術分野において周知であり；そのような特性には、溶解性、吸収、生体安定性および放出時間が包含される（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ
ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（第６版），Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．編集，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ出版，２７−２９頁（１９９５）を参照）。一般に用いられるプロドラッグは、主要な薬剤生体内変換反応を利用するように設計され、そしてまた本発明の範囲内と考えられる。主要な薬剤生体内変換反応には、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸化、硫酸化およびアセチル化が包含される（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），編集者Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１１−１３頁，（１９９６）を参照）。
【００４９】
本明細書に同定される化合物の塩は、ＴＨＦのような適当な溶媒において無水ＨＣｌでの遊離塩基の処理により製造される、塩酸塩として化合物を単離することにより得ることができる。一般に、本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野において周知である手段により化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造することができ；または所望の塩は、適当な有機もしくは無機酸とその遊離塩基形態の精製された化合物を別個に反応させそしてこのようにして形成される塩を単離することにより製造することができる。これらの方法は慣習的であり、そして当業者に容易に明らかである。
【００５０】
さらに、本発明の化合物上の感受性もしくは反応性基は、上記の反応のいずれかの間保護されそして脱保護される必要があり得る。一般に保護基は、当該技術分野において周知である常法により付加しそして取り除くことができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）を参照）。
【００５１】
当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される略語の包括的リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に表示され；このリストは、典型的に、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという題の表に提示される。該リストに含まれる略語および当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される全ての略語は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００５２】
本発明の目的のために、化学元素は元素周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ），ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従って同定される。
略語および頭字語
以下の略語を本開示を通して使用する場合、それらは下記の意味を有する：
【００５３】
【表１】
2007538102.tif 000010
【００５４】
【表２】
2007538102.tif 000011
【００５５】
【表３】
2007538102.tif 000012
【００５６】
一般的な実験方法
空気および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジもしくはカニューレを介して移し、そしてゴム栓を通して反応溶液に導入した。商業用グレード試薬および溶媒は、さらに精製せずに使用した。「減圧下で濃縮」という用語は、約１５ｍｍのＨｇでのＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターの使用をさす。全ての温度は、摂氏温度（℃）で補正されずに報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅプレコート裏ガラス（ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）シリカゲル６０  Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレート上で行った。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、３２〜６３ミクロン、６０Ａ、シリカゲルプレパックカートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅシステム上で行った。分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる精製は、典型的にＹＭＣプロ−Ｃ１８  ＡＳ−３４２（１５０ｘ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）カラムを用いて、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５システムを使用して行った。典型的に、使用する移動相はＨ２Ｏ（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物であった。水は、０．１％ＴＦＡと混合するかもしくはしないことが可能であった。典型的な勾配は、以下のとおりであった：
【００５７】
【表４】
2007538102.tif 000013
【００５８】
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ＆Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するヒューレットパッカード５８９０ガスクロマトグラフを備えたヒューレットパッカード５９８９Ａ質量分析計で得られた。イオン源は２５０℃で維持し、そしてスペクトルはスキャン当たり２秒で５０〜８００ａｍｕをスキャンした。
【００５９】
高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、以下のいずれかを用いて得られた：
（Ａ）クォータナリポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたヒュレット−パッカード１１００  ＨＰＬＣ。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１２０〜１２００ａｍｕをスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。１．０ｍＬ／分の流速で３．５分にわたる１０％〜９５％Ｂの勾配溶出を０．５分の初期保持および０．５分の９５％Ｂでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、６．５分であった。
もしくは
（Ｂ）２台のギルソン３０６ポンプ、ギルソン２１５オートサンプラー、ギルソンダイオードアレイ検出器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ単一四重極質量分析計を備えたギルソンＨＰＬＣシステム。スペクトルは、１．５秒にわたって１２０〜８００ａｍｕをスキャンした。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）データもまた、アナログチャンネルとして得た。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。１．５ｍＬ／分の流速で３．５分にわたる１０％〜９０％Ｂの勾配溶出を０．５分の初期保持および０．５分の９０％Ｂでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、４．８分であった。余分の切り替え弁をカラム切り替えおよび再生に使用した。
【００６０】
通常の一次元ＮＭＲ分光法を３００／４００ＭＨｚバリアンマーキュリー−プラス分光計上で行った。サンプルをＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓから入手した重水素化溶媒に溶解し、そして５ｍｍ  ＩＤ  Ｗｉｌｍａｄ  ＮＭＲチューブに移した。スペクトルは、２９３Ｋで得た。化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、そして１ＨスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の７．２６ｐｐｍ、そして１３ＣスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ６の３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．３ｐｐ
ｍ、ＣＤ３ＯＤの４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５３．８ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の７７．０ｐｐｍのような適切な溶媒シグナルを基準とした。
中間体の製造
中間体Ａ
５−ブロモ−２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
【００６１】
【化９】
2007538102.tif 000014
【００６２】
乾燥した２５ｍＬのフラスコに３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモ安息香酸メチル（２３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４９．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を導入した。フラスコを脱気し、続いてトルエン（１ｍＬ）を加え、そして次に混合物を１１０℃に２０ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。固体を濾過して分離し、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をメタノール／ＴＨＦ（４：１、ｖ／ｖ）に再溶解し、そしてＣ８−シリカプラグを通して濾過した。水中１０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶出を用いるＨＰＬＣ精製により１１０ｍｇ（３１％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）４．３０。
中間体Ｂ
２−［（４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸メチルの製造
【００６３】
【化１０】
2007538102.tif 000015
【００６４】
酢酸（２７ｍＬ）中の２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．３４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（５ｍＬ）中のＢｒ２（６．７４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を５分間攪拌し、そして次に水（１００ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を水で、そして次にＮａＨＣＯ３（１０％水溶液、１０回）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン
中５〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を薄黄色の固体（１．４９ｇ、８９％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ）。
中間体Ｃ
２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸メチルの製造
【００６５】
【化１１】
2007538102.tif 000016
【００６６】
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチル（１．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に６１８ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）のＢｒ２を加えた。反応物をｒｔで３ｈ攪拌し、そして次に水を加えた。沈殿物を濾過により集め、そして次にＥｔＯＡｃに再溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）そして水で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（１．２ｇ、７２％）を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）。
中間体Ｄ
２−｛［４−ヨード−１−（２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
【００６７】
【化１２】
2007538102.tif 000017
【００６８】
ＡｃＯＨ／ＤＣＭ（１：１、ｖ／ｖ）（２ｍＬ）中の５−メチル−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸（４９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮＩＳ（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物をｒｔで３ｈ攪拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液そしてブラインで順次洗浄し、そして次に減圧下で濃縮し
た。粗生成物を水中３０％〜９５％のアセトニトリルの勾配溶出で分取ＨＰＬＣ精製に供して９．１ｍｇ（１４％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）４．３５。
【００６９】
本発明の特定の実施例
上記の一般法およびそれらと同様の方法を用いることにより、本発明の化合物を製造することができる。以下の特定の実施例は、本明細書に記述される本発明をさらに説明するために提示されるが、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
本発明の化合物の製造
［実施例１］
【００７０】
５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【００７１】
【化１３】
2007538102.tif 000018
【００７２】
２．５ｍＬのＤＭＦ中の２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸メチル（中間体Ｃ、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（１１８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５８ｍＬ、水中２Ｍの溶液）の混合物にＮ２の気流（ｆｌｏｗ）を１５分間通した。クリンプトップ（ｃｒｉｍｐ  ｔｏｐ）を有するＥｍｒｙｓTM  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル（サイズＭ）に混合物を密封し、そしてマイクロ波反応装置（ＥｍｒｙｓTMオプチマイザー）において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（５５ｍｇ）を加え、そして混合物を５０℃で２ｈ、そして次にｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、そして残留物をＮＨ４Ｃｌ（水における飽和溶液）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチル）によりさらに精製して表題生成物（２３．３ｍｇ、２３％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．４０。
［実施例２］
【００７３】
２−｛［４−（３−フリル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸の製造
【００７４】
【化１４】
2007538102.tif 000019
【００７５】
２．５ｍＬのＤＭＦ中の２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸メチル（中間体Ｃ、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−フランボロン酸（１０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５８ｍＬ、水中２Ｍの溶液）の混合物にＮ２のフローを１５分間通した。圧着トップを有するＥｍｒｙｓTM  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル（サイズＭ）に混合物を密封し、そしてマイクロ波反応装置（ＥｍｒｙｓTMオプチマイザー）において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（５５ｍｇ）を加え、そして混合物を５０℃で２ｈ、そして次にｒｔで１６ｈ攪拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、そして残留物をＮＨ４Ｃｌ（水における飽和溶液）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチル）によりさらに精製して表題生成物（６．４ｍｇ、６．８％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．２８。
［実施例３］
【００７６】
２−｛［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸の製造
【００７７】
【化１５】
2007538102.tif 000020
【００７８】
２．５ｍＬＤＭＦ中の２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸メチル（中間体Ｃ、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ベンゾ（Ｂ）チオフェン−２−ボロン酸（１６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５８ｍＬ、水中２Ｍの溶液）の混合物にＮ２のフローを１５分間通した。圧着トップを有するＥｍｒｙｓTM  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル（サイズＭ）に混合物を密封し、そしてマイクロ波反応装置（ＥｍｒｙｓTMオプチマイザー）において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（５５ｍｇ）を加え、そして混合物を５０℃で２ｈ、そして次にｒｔで１６ｈ攪拌した。所望の画分を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した。残留物をＮＨ４Ｃｌ（水における飽和溶液）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して表題生成物（３９．７ｍｇ、３６％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．７７。
［実施例４］
【００７９】
５−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１’，３−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−４，４’−ビピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【００８０】
【化１６】
2007538102.tif 000021
【００８１】
トルエン（９ｍＬ）中の２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸メチル（中間体Ｃ、０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−オキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（３ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３飽和溶液（３ｍＬ）を加えた。得られる懸濁液を窒素ガスのフローを用いて１５分間脱気し、そして次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃で６ｈ加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０％〜２０％勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる固体をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、そして１ＮのＮａＯＨを加えた。混合物を５５℃で一晩加熱し、ｒｔに冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、そして酸性化し、沈殿物を濾過し、そして水で洗浄した。得られる白色の固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、１０分間超音波処理し、そして濾過して所望の生成物（０．０７ｇ、２１％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２４-７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，
１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．２（ＭＨ＋）；ＲＴ（ｍｉｎ）２．８２。
【００８２】
反応スキーム１〜３および６におけるそして実施例１〜４における上記のものと同様の方法を用いて、そして適切な出発物質（例えば、反応スキーム６における式（ＶＩ）の化合物）を選択することにより、本発明の追加の化合物もまた製造することができる。これらの化合物を以下の表１に説明する。
【００８３】
【表５】
2007538102.tif 000022
【００８４】
【表６】
2007538102.tif 000023
【００８５】
【表７】
2007538102.tif 000024
【００８６】
【表８】
2007538102.tif 000025
【００８７】
【表９】
2007538102.tif 000026
【００８８】
【表１０】
2007538102.tif 000027
【００８９】
【表１１】
2007538102.tif 000028
【００９０】
【表１２】
2007538102.tif 000029
【００９１】
【表１３】
2007538102.tif 000030
【００９２】
【表１４】
2007538102.tif 000031
【００９３】
【表１５】
2007538102.tif 000032
【００９４】
【表１６】
2007538102.tif 000033
【００９５】
【表１７】
2007538102.tif 000034
【００９６】
【表１８】
2007538102.tif 000035
【００９７】
【表１９】
2007538102.tif 000036
【００９８】
【表２０】
2007538102.tif 000037
【００９９】
【表２１】
2007538102.tif 000038
【０１００】
【表２２】
2007538102.tif 000039
【０１０１】
【表２３】
2007538102.tif 000040
【０１０２】
【表２４】
2007538102.tif 000041
［実施例８９］
【０１０３】
５−アミノ−３−メチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの製造
【０１０４】
【化１７】
2007538102.tif 000042
【０１０５】
１−エトキシメチレンマロニトリル（３．７６ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中の２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（４．４３ｇ，２７．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９３ｍＬ、２７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く加えた。次に、混合物を一晩還流し、そして室温に冷却した。得られる懸濁液をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をヘキサンに溶解し、懸濁液を濾過し、そして橙色の固体を乾燥させた（４．７２ｇ、８２％）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．１６。
［実施例９０］
【０１０６】
２−（４−シアノ−５−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの製造
【０１０７】
【化１８】
2007538102.tif 000043
【０１０８】
トルエン（３５ｍＬ）中の５−アミノ−３−メチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３．０ｇ，１４．１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例８９、２．８９ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）の混合物にＢＩＮＡＰ（０．７３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に炭酸セシウム（５．３７ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を１１８℃で一晩加熱した。次に、反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して淡黄色の固体（３．３２ｇ、７５％）を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．３５。
［実施例９１］
【０１０９】
２−（４−カルバモイル−５−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの製造
【０１１０】
【化１９】
2007538102.tif 000044
【０１１１】
２−（４−シアノ−５−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例９０、１．２０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をｒｔで硫酸（１０ｍＬ）に少しずつ加えた。懸濁液を完了するまでｒｔで攪拌した（２．５日、ＬＣ−ＭＳによりモニターする）。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、そして濃水酸化アンモニウムで中和した。得られる懸濁液を濾過して薄褐色の固体（１．０２ｇ、８１％）を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．７２。
［実施例９２］
【０１１２】
５−メトキシ−２−（５−メチル−４−オキサゾール−２−イル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−安息香酸メチルエステルの製造
【０１１３】
【化２０】
2007538102.tif 000045
【０１１４】
ジオキサン（１．０ｍＬ）／トルエン（１．０ｍＬ）中の２−（４−カルバモイル−５−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例９１、０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（０．０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で６ｈ加熱し、そして濃縮した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８カラム（３０〜８０％アセトニトリル／水）を用いてＨＰＬＣにより生成物（０．０５４ｇ、５１％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２８-７．３１（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．３０。
［実施例９３］
【０１１５】
５−メトキシ−２−（５−メチル−４−オキサゾール−２−イル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−安息香酸の製造
【０１１６】
【化２１】
2007538102.tif 000046
【０１１７】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の５−メトキシ−２−（５−メチル−４−オキサゾール−２−イル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル（実施例９２、０．４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１８ｈ攪拌し、そして濃縮した。残留物を水に溶解し、酸性化し、そして得られる沈殿物を濾過により集めた。Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８カラム（１５〜８０％アセトニトリル／水）を用いてＨＰＬＣにより生成物（０．０２６ｇ、６６％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．２１-７．３３（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．９１。
【０１１８】
反応スキーム８は、実施例８９〜９３に記述される実験を要約する。
【０１１９】
【化２２】
2007538102.tif 000047
【０１２０】
反応スキーム４、７および８におけるそして実施例８９〜９３における上記のものと同様の方法を用いて、そして適切な出発物質を適用することにより、本発明の追加の化合物もまた製造することができる。そのような化合物の例を以下の表２において説明する。
【０１２１】
【表２５】
2007538102.tif 000048
［実施例９８］
【０１２２】
２−（１−エトキシ−プロピリデン）−マロノニトリルの製造
【０１２３】
【化２３】
2007538102.tif 000049
【０１２４】
オルトプロピオン酸トリエチル（７．０ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（２．５７ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ）の混合物を５ｈ加熱還流し、そしてｒｔに冷却した。反応混合物をさらなる処理（ｗｏｒｋｕｐ）もしくは精製なしに次の段階において使用した。
［実施例９９］
【０１２５】
５−アミノ−３−エチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの製造
【０１２６】
【化２４】
2007538102.tif 000050
【０１２７】
２−（１−エトキシ−プロピリデン）−マロノニトリル（実施例９８、２．９８ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中の２−メトキシフェニルヒドラジン（２．８２ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２８ｍＬ，１５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く加えた。次に混合物を１８ｈ還流し、そしてｒｔに冷却した。得られる懸濁液をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をヘキサンに懸濁し、そして濾過し、橙色の固体（３．３７ｇ、８９％）を高真空ポンプ上で乾燥させた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）２．３２。
［実施例１００］
【０１２８】
３−エチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリルアミノ−１Ｈ−ピラゾー４−カルボニトリルの製造
【０１２９】
【化２５】
2007538102.tif 000051
【０１３０】
トルエン（２５ｍＬ）中の５−アミノ−３−エチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例９９、１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−安息香酸メチルエステル（０．７８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物にＢＩＮＡＰ（０．２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を１１８℃で一晩加熱し、そしてｒｔに冷却した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して淡黄色の泡状固体（１．２２ｇ、９１％）を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．７３。
［実施例１０１］
【０１３１】
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−チオカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
【０１３２】
【化２６】
2007538102.tif 000052
【０１３３】
水（４ｍＬ）中の３−エチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１００、１．５７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＯ，Ｏ−ジエチルジチオホスフェート（３．０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素下で８０℃で１８ｈ加熱し、そしてｒｔに冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン、次に１００％酢酸エチル）により単離して黄色の固体（０．６０３ｇ、３５％）を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．３６．
［実施例１０２］
【０１３４】
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
【０１３５】
【化２７】
2007538102.tif 000053
【０１３６】
メタノール（２０ｍＬ）中の２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−チオカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸メチルエステル（実施例１０１、０．６０３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２２９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４．５ｈ加熱し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して淡黄色の固体（０．４４５ｇ、６５％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．３４（ｔ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．９５-７．１１（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．９０。
［実施例１０３］
【０１３７】
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸の製造
【０１３８】
【化２８】
2007538102.tif 000054
【０１３９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸メチルエステル（実施例１０２、０．４５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．２３ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で４ｈ攪拌し、そして濃縮した。残留物を水に溶解し、そして酸性化し、次に濾過した。固体を高真空ポンプ上で乾燥させて淡黄色の固体（０．３９７ｇ、９１％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｔ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．９２-６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，
１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．４５。
【０１４０】
反応スキーム９は、実施例９８−１０３の実験を要約する。
【０１４１】
【化２９】
2007538102.tif 000055
［実施例１０４］
【０１４２】
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸メチルエステルの製造
【０１４３】
【化３０】
2007538102.tif 000056
【０１４４】
メタノール（１．５ｍＬ）中の２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−チオカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸メチルエステル（実施例１０１、０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４．５ｈ加熱し、そして真空中で濃縮した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８カラム（５５〜９０％のアセトニトリル／水）を用いてＨＰＬＣにより生成物（０．０１２ｇ、３３％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ１．３５（ｔ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．９５-７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．３５。
［実施例１０５］
【０１４５】
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸の製造
【０１４６】
【化３１】
2007538102.tif 000057
【０１４７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メチル−安息香酸メチルエステル（実施例１０４、０．０１２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．００６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で１ｈ攪拌し、そして濃縮した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８カラム（１５〜８０％のアセトニトリル／水）を用いてＨＰＬＣにより生成物（０．００９ｇ、７７％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３４（ｔ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９４-７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．３０。
【０１４８】
反応スキーム１０は、実施例１０４および１０５の実験を要約する。
【０１４９】
【化３２】
2007538102.tif 000058
［実施例１０６］
【０１５０】
２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−チオカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの製造
【０１５１】
【化３３】
2007538102.tif 000059
【０１５２】
水（２ｍＬ）中の、実施例９０および実施例１００の製造に用いるものと同様の方法を用いて製造した３−エチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＯ，Ｏ−ジエチルジチオホスフェート（０．５５ｍＬ、１６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素下で８０℃で１ｈ加熱し、そしてｒｔに冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン、次に１００％酢酸エチル）により単離して黄色の固体（０．２４ｇ、４４％）を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．１３．
［実施例１０７］
【０１５３】
２−［５−エチル−４−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの製造
【０１５４】
【化３４】
2007538102.tif 000060
【０１５５】
メタノール（１．５ｍＬ）中の２−［５−エチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−チオカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例１０６、０．０４２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−ブタン−２−オン（０．０１９ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４．５ｈ加熱し、そして真空中で濃縮した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８カラム（５５〜９０％のアセトニトリル／水）を用いてＨＰＬＣにより生成物（０．０３９ｇ、８８％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．４８．
［実施例１０８］
【０１５６】
２−［５−エチル−４−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸の製造
【０１５７】
【化３５】
2007538102.tif 000061
【０１５８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−［５−エチル−４−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例１０７、０．０２８ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１８ｈ攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、そして酸性化し、次に濾過した。固体をＴＨＦに溶解し、そしてＷａｔｅｒｓ  Ｃ−１８カラム（５５〜９０％のアセトニトリル／水）を用いてＨＰＬＣにより精製して固体（０．０１６ｇ、５８％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｑ，２Ｈ
），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（ｍｉｎ）３．４７。
【０１５９】
反応スキーム１１は、実施例１０６〜１０８における実験を要約する。
【０１６０】
【化３６】
2007538102.tif 000062
【０１６１】
反応スキーム５、７、９、１０および１１におけるそして実施例９８〜１０８における上記のものと同様の方法を用いて、そして適切な出発物質を適用することにより、本発明の追加の化合物もまた製造することができる。そのような化合物の例を以下の表３において説明する。チアゾール環を形成するために使用する特定の合成方法を各実施例の隣に記載する。
【０１６２】
【表２６】
2007538102.tif 000063
【０１６３】
【表２７】
2007538102.tif 000064
【０１６４】
【表２８】
2007538102.tif 000065
【０１６５】
【表２９】
2007538102.tif 000066
【０１６６】
【表３０】
2007538102.tif 000067
【０１６７】
【表３１】
2007538102.tif 000068
【０１６８】
【表３２】
2007538102.tif 000069
【０１６９】
【表３３】
2007538102.tif 000070
【０１７０】
【表３４】
2007538102.tif 000071
【０１７１】
【表３５】
2007538102.tif 000072
【０１７２】
【表３６】
2007538102.tif 000073
【０１７３】
【表３７】
2007538102.tif 000074
【０１７４】
【表３８】
2007538102.tif 000075
【０１７５】
【表３９】
2007538102.tif 000076
【０１７６】
【表４０】
2007538102.tif 000077
【０１７７】
【表４１】
2007538102.tif 000078
【０１７８】
【表４２】
2007538102.tif 000079
【０１７９】
【表４３】
2007538102.tif 000080
【０１８０】
【表４４】
2007538102.tif 000081
【０１８１】
使用の方法
本明細書において用いる場合、様々な用語が以下に定義される。
【０１８２】
本発明もしくはその好ましい態様（１つもしくは複数）の要素を導入する場合に、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「該」という冠詞は、該要素の１つもしくはそれ以上があることを意味するものとする。「含んでなる」、「包含する」および「有する」という用語は包括的であるものとし、そして記載する要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
【０１８３】
「患者」という用語には、本明細書において用いる場合、哺乳類（例えば、ヒトおよび動物）が包含される。
【０１８４】
「処置」という用語には、ヒトを包含する患者に、直接的もしくは間接的に、患者の症状を改善するか、または患者における症状もしくは疾患の進行を遅くする目的で医療扶助が提供される、任意の方法、作用、適用、治療などが包含される。
【０１８５】
「組み合わせ治療」もしくは「共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、糖尿病症状および／もしくは疾患を処置するための２つもしくはそれ以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与には、固定比率の有効成分を有する単一のカプセルにおけるか、もしくは各インヒビター薬について複数の別個のカプセルにおけるような、実質的に同時の方法での２つもしくはそれ以上の治療薬の共投与が包含される。さらに、そのような投与には、順次の方法での治療薬の各タイプの使用が包含される。
【０１８６】
「治療的に有効な」という語句は、既定の治療処置と関連する不都合な副作用を回避するかもしくは最小限に抑えながら、糖尿病症状もしくは疾患の重症度の改善の目的を果たす投与する各薬剤の量を意味する。
【０１８７】
「製薬学的に許容しうる」という用語は、対象事項が製薬学的製品における使用に適切であることを意味する。
【０１８８】
本発明の化合物は、１型および２型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病）の両方を包含する糖尿病の処置において用いることができる。そのような処置はまた、糖尿病および糖尿病性合併症の発症を遅らせることもできる。該化合物は、耐糖能異常にかかっている患者が２型糖尿病を発症することに進むのを防ぐために用いることができる。本発明の方
法において本発明の化合物を用いて処置するかもしくは予防することができる他の疾患および症状には：若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３：４０，１９９４）；潜在性自己免疫性成人型糖尿病（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１１：２９９，１９９４）；耐糖能異常（ＩＧＴ）（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９）；空腹時血糖異常（ＩＦＧ）（Ｃｈａｒｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４０：７９６，１９９１）；妊娠糖尿病（Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４０：１９７，１９９１）；および代謝症候群Ｘが包含される。
【０１８９】
本発明の化合物はまた肥満症のような疾患において、そしてアテローム動脈硬化性疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患および高血圧を包含する）、脳血管疾患および末梢血管疾患の処置において有効であることもできる。
【０１９０】
本発明の化合物はまた、例えば、脂質蓄積細胞をもたらす細胞分化、例えば異常な膵臓ベータ細胞機能、インシュリン分泌腫瘍および／またはインシュリンに対する自己抗体、インシュリン受容体に対する自己抗体もしくは膵臓ベータ細胞に刺激性である自己抗体に起因する自己免疫性低血糖症に関与する、インシュリン感受性および血糖レベルの調節、アテローム動脈硬化性プラークの形成をもたらすマクロファージ分化、炎症反応、発癌、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓ベータ細胞質量の減少、インシュリン分泌、インシュリンに対する組織感受性、脂肪肉腫細胞増殖、多嚢胞性卵巣疾患、慢性無排卵、アンドロゲン過剰症、プロゲステロン生産、ステロイド産生、細胞における酸化還元電位および酸化的ストレス、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）生産、増加したガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベルなどに関係する生理的障害を処置するために有用であることもできる。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、糖尿病の副因を処置するために本発明の方法において用いることもできる（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９）。そのような副因には、グルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬剤誘発性糖尿病が包含される。糖尿病を誘発し得る薬剤には、ピリミニル、ニコチン酸、グルココルチコイド、フェニトイン、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作動薬、α−インターフェロンおよびＨＩＶ感染を処置するために用いられる薬剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１９２】
本発明の化合物は、単独でまたは糖尿病および関連疾患の処置において当業者に既知である追加の治療および／もしくは化合物と組み合わせて用いることができる。あるいはまた、本明細書に記述する方法および化合物は、組み合わせ治療において部分的にもしくは完全に用いることができる。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素薬、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬を包含する、糖尿病の処置のための他の既知の治療と組み合わせて投与することもできる。そのような治療は、本発明の化合物の投与の前に、それと同時にもしくは後に投与することができる。インシュリンには、インシュリンの長時間および短時間の両方の作用形態および製剤が包含される。ＰＰＡＲアゴニストには、ＰＰＡＲサブユニットもしくはその組み合わせのいずれかのアゴニストを包含することができる。例えば、ＰＰＡＲアゴニストには、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲのサブユニットの２つもしくは３つの任意の組み合わせのアゴニストを包含することができる。ＰＰＡＲアゴニストには、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンが包含される。スルホニル尿素薬には、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミドおよびグリピジドが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができるα−グルコシダーゼインヒビターには、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースが包含される。糖尿病を処置することにおいて有用であることができるインシュリン抵抗性改善薬には、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲ−γアゴニスト；メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター；ならびにチアゾリジンジオンおよび非チアゾリジンジオンが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができる肝臓グルコース生産低下化合物には、グルコファージおよびグルコファージＸＲのようなメトホルミンが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができるインシュリン分泌促進薬には、スルホニル尿素および非スルホニル尿素薬：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジドが包含される。ＧＬＰ−１には、例えば、脂肪酸誘導体化ＧＬＰ−１およびエキセンディンのような、天然のＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体が包含される。本発明の１つの態様として、本発明の化合物はインシュリン分泌促進薬への膵臓β細胞の感受性を増加するためにインシュリン分泌促進薬と組み合わせて用いられる。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、抗肥満薬と組み合わせて本発明の方法において用いることもできる。抗肥満薬には、β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；ＣＢ−１（カンナビノイド）受容体アンタゴニスト；神経ペプチドＹアンタゴニスト；例えばシブトラミン（メリジア）のような食欲抑制剤；および例えばオルリスタット（ゼニカル）のようなリパーゼインヒビターが包含される。本発明の化合物は、アポ−Ｂ／ＭＴＰインヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター、交感神経様作用薬、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター、ボンベシンアゴニスト、甲状腺ホルモン様作用薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、毛様体神経栄養因子、ＡＧＲＰ（ヒトアグーチ関連タンパク質）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストもしくは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニストなどのような他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０１９５】
本発明の化合物はまた、糖尿病患者における脂質障害を処置するために一般に用いられる薬剤と組み合わせて本発明の方法において用いることもできる。そのような薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ニコチン酸、脂質低下薬（例えば、スタノールエステル、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）のようなステロールグリコシド、およびエゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴインヒビター（アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）のような）、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送インヒビターおよびフィブリン酸誘導体が包含されるが、これらに限定されるものではない。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターには、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバ
スタチン、イタバスタチン、セリバスタチンおよびＺＤ−４５２２が包含される。フィブリン酸誘導体には、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、ベクロフィブレート、エトフィブレートおよびジェムフィブロジルが包含される。金属イオン封鎖剤には、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体が包含される。
【０１９６】
本発明の化合物はまた、例えば、β−遮断薬およびＡＣＥインヒビターのような抗高血圧薬と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用する追加の抗高血圧薬の例には、カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロサイアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、フルメサイアザイド、ヒドロフルメサイアザイド、ベンドロフルメサイアザイド、メチルクロロサイアザイド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズサイアザイド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロリド、スピロノラクトン）、レニンインヒビター、ＡＣＥインヒビター（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）インヒビター（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥインヒビター）（例えば、オマパトリラトおよびジェモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））およびナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）が包含される。
【０１９７】
そのような共治療は、２つもしくはそれ以上の薬剤の任意の組み合わせにおいて投与することができる（例えば、インシュリン抵抗性改善薬および抗肥満薬と組み合わせた本発明の化合物）。そのような共治療は、上記のように、製薬学的組成物の形態で投与することができる。
【０１９８】
哺乳類において上記に同定する症状の処置の効能を決定するために用いられる周知のアッセイに基づき、そしてこれらの症状を処置するために用いられる既知の薬剤の結果とこれらの結果との比較により、本発明の化合物の有効投薬量を各所望の適応症の処置について容易に決定することができる。これらの症状の１つの処置において投与される有効成分（例えば化合物）の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の形態、処置の期間、処置する患者の年齢および性別、ならびに処置する症状の性質および程度のような考慮すべき事項に従って広く異なることができる。
【０１９９】
投与される有効成分の総量は、一般に、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。単位投薬量は、約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、そして１日当たり１回もしくはそれ以上投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を包含する注射、および注入技術の使用による投与のための毎日投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸投薬量処方計画は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であることができる。経皮濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日用量を維持するために必要とされるものであることができる。
【０２００】
もちろん、各患者の特定の初期および継続投薬量処方計画は、主治医である診断医により決定されるような症状の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢、
患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って異なる。本発明の化合物の所望の処置形態および投与の回数は、通常の処置試験を用いて当業者により確かめられることができる。
【０２０１】
本発明の化合物は、適切に調合された製薬学的組成物においてそれを必要とする患者への投与により所望の薬理学的効果を成し遂げるために利用することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状もしくは疾患の処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。従って、本発明には、製薬学的に許容しうる担体および治療的に有効な量の化合物を含んでなる製薬学的組成物が包含される。製薬学的に許容しうる担体は、担体に起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効活性と一致する濃度で患者に対して比較的無毒でありそして無害である任意の担体である。化合物の治療的に有効な量は、処置する特定の症状に結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。本明細書に記述する化合物は、例えば、即時および持続放出製剤、経口的、非経口的、局所的などを包含する任意の有効な通常の投与単位形態物を用いて製薬学的に許容しうる担体とともに投与することができる。
【０２０２】
経口投与には、化合物を例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、メルト、散剤、液剤、懸濁剤もしくはエマルジョンのような固形もしくは液状製剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造のための当該技術分野に既知である方法に従って製造することができる。固形単位投与形態物は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびにラクトース、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性増量剤を含有する通常のハードシェルもしくはソフトシェルゼラチンタイプのものであることができるカプセル剤であることができる。
【０２０３】
別の態様として、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤；ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアルゴムのような投与後の錠剤の分解および溶解を助けることを目的とする崩壊剤；錠剤造粒の流れを良くすることならびに錠剤金型およびパンチの表面への錠剤材料の接着を防ぐことを目的とする潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的品質を高めそして患者にそれらをより受け入れやすくすることを目的とする香料と組み合わせてラクトース、ショ糖およびコーンスターチのような通常の錠剤ベースで錠剤にすることができる。経口用液状投与形態物における使用に適当な賦形剤には、製薬学的に許容しうる界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤を加えたもしくは加えない、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤が包含される。様々な他の物質が、コーティングとしてもしくはそうでなければ投与単位の物理的形状を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖もしくは両方でコーティングすることができる。
【０２０４】
分散可能な粉末および顆粒は、水性懸濁剤の製造に適している。それらは、分散剤もしくは湿潤剤、沈殿防止剤および１つもしくはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上記にすでに挙げたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味料、香料および着色剤もまた存在することができる。
【０２０５】
本発明の製薬学的組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形態であることもできる。油相は、流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適当な乳化剤は、（１）アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するリン脂質、（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから得られるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および（４）酸化エチレンと該部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンはまた、甘味料および香料を含有することもできる。
【０２０６】
油状懸濁剤は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油に；または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することにより調合することができる。油状懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。懸濁剤はまた、１つもしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１つもしくはそれ以上の着色剤；１つもしくはそれ以上の香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１つもしくはそれ以上の甘味料を含有することもできる。
【０２０７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料で調合することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、ならびに防腐剤、香料および着色剤を含有することもできる。
【０２０８】
本発明の化合物はまた、石鹸もしくは洗剤のような製薬学的に許容しうる界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の製薬学的添加剤を加えたもしくは加えない水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液；エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール；２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌した液体もしくは液体の混合物であることができる製薬学的担体で生理的に許容しうる希釈剤における化合物の注入可能な投薬量として非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することもできる。
【０２０９】
本発明の非経口用製剤において使用することができる油の実例となるのは、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が包含される。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には、脂肪酸アルカリ金属（ｆａｔｔｙ  ａｌｋａｌｉ  ｍｅｔａｌ）、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が包含され、そして適当な洗剤には、陽イオン洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸およびスルホコハク酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド；非イオン洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに混合物が包含される。
【０２１０】
本発明の非経口組成物は、典型的に、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有することができる。防腐剤およびバッファーもまた、都合よく用いることができる。注入の部位での刺激を最小限に抑えるかもしくはなくすために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができ、または所
望のＨＬＢを有する２つもしくはそれ以上の成分の混合物であることができる。
【０２１１】
非経口製剤において使用する界面活性剤の実例となるのは、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレングリコールとプロピレンオキシドとの縮合により形成される、疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物である。
【０２１２】
製薬学的組成物は、滅菌した注入可能な水性懸濁剤の形態であることができる。そのような懸濁剤は、適当な分散剤もしくは湿潤剤および例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような沈殿防止剤；レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、もしくは脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散剤もしくは湿潤剤を用いて既知の方法に従って調合することができる。
【０２１３】
滅菌した注入可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶媒における滅菌した注入可能な液剤もしくは懸濁剤であることもできる。用いることができる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油を溶媒もしくは懸濁媒質として都合よく用いる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを包含する任意の柔和な（ｂｌａｎｄ）不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入物質の製造において用いることができる。
【０２１４】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のために座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体でありそしてそのために直腸において融解して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と薬剤（例えば化合物）を混合することにより製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２１５】
本発明の方法において用いる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続もしくは不連続注入を与えるために用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第５，０２３，２５２号を参照）。そのようなパッチは、製薬学的薬剤の連続、パルスもしくはオンデマンド送達用に構築することができる。
【０２１６】
別の製剤は、製薬学的薬剤の制御された、持続放出を可能にする生物分解性ミクロスフェアの使用を用いる。そのような製剤は、合成ポリマーもしくはコポリマーを含んでなることができる。そのような製剤は、注入、吸入、鼻腔内もしくは経口投与を可能にする。製薬学的薬剤の送達のための生物分解性ミクロスフェアの構築および使用は、当該技術分野において周知である（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第６，７０６，２８９号を参照）。
【０２１７】
機械的送達装置によって患者に製薬学的組成物を導入することが望ましいかもしくは必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構築および使用は、当該技
術分野において周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を伴う。体の特定の解剖学的領域への薬剤の運搬に用いられる１つのそのような埋め込み可能な送達系は、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第５，０１１，４７２号に記述されている。
【０２１８】
本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、担体もしくは希釈剤と一般に呼ばれる、他の通常の製薬学的に許容しうる配合成分を含有することもできる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によりもしくは他の適当な防腐剤により保存することができる。適切な投与形態物のそのような組成物を製造するための通常の方法を利用することができる。
【０２１９】
その意図される投与経路の組成物を調合するために必要に応じて使用することができる一般に用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸（しかし、これらに限定されるものではない）；およびアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンのようなしかしこれらに限定されるものではないアルカリ化剤が包含される。
【０２２０】
他の製薬学的成分には、例えば、吸着剤（例えば、粉末セルロースおよび活性炭）；エアゾール噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴン）；抗真菌性防腐剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサール）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合剤（例えば、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンならびにスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物）；運搬剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水）；キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸）；着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤）；清澄剤（例えば、ベントナイト）；乳化剤（アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン５０ステアレート、しかしこれらに限定されるものではない）；封入剤（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロース）；香味料（例えば、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリン）；湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；磨砕剤（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、鉱油およびグリセリン）；油（例えば、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油）；軟膏ベース（例えば、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏）；浸透促進剤（経皮送達）（例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素）；可塑剤（例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセリン）；溶媒（例えば、アルコール、トウモロコシ油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水）；硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋）；座薬ベース（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテート）；沈殿防止剤（例えば、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム）；甘味料（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖）；錠剤接着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）；錠剤結合剤（例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよびアルファ化澱粉）；錠剤およびカプセル剤希釈剤（例えば、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉）；錠剤コーティング剤（例えば、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば、第二リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉および澱粉）；錠剤流動促進剤（例えば、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルク）；錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）（例えば、二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えば、カルナバ蝋および白蝋）；増粘剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン）；等張化剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム）；粘度増加剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレート）が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２２１】
本明細書に記述する化合物は、単独の製薬学的薬剤としてまたは１つもしくはそれ以上の他の製薬学的薬剤と組み合わせて（ここで、該組み合わせは許容できない不都合な影響を及ぼさない）投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗肥満薬と、または既知の抗糖尿病薬もしくは他の適応症薬などと、ならびにその混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０２２２】
本明細書に記述する化合物はまた、遊離塩基形態でもしくは組成物において、研究および診断において、または分析参照基準としてなど利用することもできる。従って、本発明には、不活性担体および本明細書に記述される方法により同定される化合物またはその塩もしくはエステルの有効量を含んでなる組成物が包含される。不活性担体は、保有する化合物と相互作用せずそして保有する化合物に支持、運搬の手段、かさ、追跡可能な物質などを与える任意の物質である。化合物の有効量は、行われる特定の方法に結果をもたらす
かもしくは影響を与える量である。
【０２２３】
皮下、静脈内、筋肉内などに適当な製剤；適当な製薬学的担体；ならびに製剤および投与の技術は、当該技術分野において周知である方法のいずれかにより調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００を参照）。
【０２２４】
本明細書に記載されるような本発明の精神もしくは範囲からそれることなしに本発明に変更および改変を実施できることは当業者に明らかなはずである。
【０２２５】
生物学的評価
本発明をよりよく理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明の目的のためだけであり、そしていかなる方法によっても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載する全ての公開は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。
【０２２６】
本発明の化合物の活性の実証は、当該技術分野において周知であるインビトロ、エクスビボおよびインビボアッセイによって成し遂げることができる。例えば、糖尿病ならびに症候群Ｘ、耐糖能異常、空腹時血糖異常および高インシュリン血症のような関連疾患の処置について製薬学的薬剤の効能を示すために、以下のアッセイを用いることができる。
【０２２７】
インビトロアッセイ
ＩＮＳ−１細胞からのインシュリン分泌
ＩＮＳ−１細胞は、Ｘ線誘発性ラットインスリノーマから単離された（Ａｓｆａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３０：１６７，１９９２）。ＩＮＳ−１細胞をＢｉｏｃｏａｔ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  １  Ｃｅｌｌｗａｒｅ  ９６ウェルプレートにおいてウェル当たり３０，０００細胞で接種し、そして４〜５日間インキュベーションした。次に、３ｍＭグルコースに調整した完全培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび５０μＭベータ−メルカプトエタノール）で細胞を２日間処理した。２日の処理後に、３ｍＭグルコースを含有するクレブス−リンガー−重炭酸塩−ＨＥＰＥＳ（ＫＲＢＨ）で細胞を洗浄した。次に、細胞を同じバッファーにおいて３０分間インキュベーションした。細胞を所望の濃度のグルコースおよび化合物の存在下でさらに２ｈインキュベーションした。上清を採取した。
【０２２８】
分泌されたインシュリンの量を決定するために、上清を０．５％のウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝食塩水において抗インシュリン抗体およびトレーサー量の１２５Ｉ−インシュリンと混合した。プロテインＡ被覆ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズを加えた。プレートを５〜２０ｈインキュベーションし、そしてシンチレーションカウンター上で計数してインシュリンレベルを測定した。既定濃度での化合物の活性は、コントロールに対するインシュリン分泌の刺激倍数として表した。
【０２２９】
分散ラット島細胞からのインシュリン分泌
本発明の多数の化合物により媒介される分散ラット島のインシュリン分泌を以下のように測定した。オスのスプラーグ・ドーリーラット（２００〜２５０ｇ）から単離したランゲルハンス島をコラゲナーゼを用いて消化した。分散島細胞をトリプシンで処理し、９６Ｖ底プレートに接種し、そしてペレットにした。次に、細胞を本発明の化合物を有するもしくは有さない培地において一晩培養した。培地を吸引し、そして３ｍＭグルコースを含有するクレブス−リンガー−ＨＥＰＥＳバッファーと細胞を３７℃で３０分間プレインキ
ュベーションした。プレインキュベーションバッファーを取り除き、そして化合物を有するもしくは有さない適切なグルコース濃度（例えば８ｍＭ）を含有するクレブス−リンガー−ＨＥＰＥＳバッファーと細胞を３７℃で適切な時間インキュベーションした。いくつかの研究では、適切な濃度のＧＬＰ−１もしくはフォルスコリンも含んだ。上清の一部を取り除き、そしてそのインシュリン含有量をＳＰＡにより測定した。結果は、「コントロールに対する倍数」（ＦＯＣ）として表した。
【０２３０】
インビボアッセイ
ラットにおける腹腔内耐糖能への化合物の効果
経口強制飼養によって投与した場合の本発明の化合物のインビボ活性をラットにおいて調べた。一晩絶食させたラットに賦形剤コントロールもしくは化合物の経口用量を与えた。３時間後に、基礎血糖を測定し、そしてラットに２ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内に与えた。１５、３０および６０分後に血糖を再び測定した。本発明の代表的な化合物は、ＩＰＧＴＴ（腹腔内耐糖能試験）後に賦形剤に対して血糖レベルを有意に減少した。
【０２３１】
心臓血管パラメーターへの効果を測定する方法
心臓血管パラメーター（例えば、心拍数および血圧）もまた評価する。ＳＨＲラットに賦形剤もしくは試験化合物を毎日１回２週間経口投与する。血圧および心拍数は、Ｇｒｉｎｓｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５，２０００）により記述されているようなテイルカフ法を用いて決定する。サルにおいて、Ｓｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３，１９９６）により記述されているように血圧および心拍数をモニターする。
【０２３２】
トリグリセリドレベルを測定する方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥから入手）から採血し（眼もしくは尾静脈のいずれかによる）、そして同等な平均血清トリグリセリドレベルに従って分類する。それらに試験化合物を毎日１回８日間経口投与する（製薬学的に許容しうる賦形剤における強制飼養により）。次に、動物を眼もしくは尾静脈により再び採血し、そして血清トリグリセリドレベルを決定する。各場合において、Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ  Ａｘｏｎ  Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いてトリグリセリドレベルを測定する。
【０２３３】
ＨＤＬ−コレステロールレベルを測定する方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを決定するために、ｈＡｐｏＡ１マウスから採血し、そして同等な平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルに従って分類する。マウスに賦形剤もしくは試験化合物を毎日１回７日間経口投与し、そして次に８日目に再び採血する。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  ＣＡ）を用いて血漿をＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０２３４】
総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリドおよびグルコースレベルを測定する方法
別のインビボアッセイにおいて、肥満したサルから採血し、次に賦形剤もしくは試験化合物を毎日１回４週間経口投与し、そして次に再び採血する。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  ＣＡ）を用いて血清を総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリドおよびグルコースについて分析する。リポタンパク質サブクラス分析は、Ｏｌｉｖｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：５３０６
−５３１１，２００１）により記述されているようなＮＭＲ分光法により行う。
【０２３５】
上記の明細書に記載する全ての公開および特許は、引用することにより本明細書に組み込まれる。本発明の記述する組成物および方法の様々な改変およびバリエーションは、本発明の範囲および精神からそれることなしに当業者に明らかである。本発明は特定の好ましい態様に関連して記述されているが、請求されるような本発明はそのような特定の態様に過度に限定されるべきでないことが理解されるはずである。実際に、分子生物学の分野もしくは関連分野における当業者に明らかである本発明を実施するための上記の形態の様々な改変は、以下の請求項の範囲内であるものとする。当業者は、本明細書に記述する本発明の特定の態様の多数の同等物を認識するか、もしくは日常的な実験のみを用いて確かめることができる。そのような同等物は、以下の請求項により包含されるものとする。
【国際調査報告】
2007538102.tif 000083