(57)【要約】急性痛み薬物療法過剰使用障害(例えば、薬剤過剰使用頭痛障害)は、患者にボツリヌス毒素を投与することにより治療することができる。頭痛は、ボツリヌス毒素およびトリプタン薬物を患者に同時投与することにより、より効果的に治療することができ、および/またはトリプタン薬の有効性を増加させることができる。ボツリヌス毒素はボツリヌス毒素A型であり得、ボツリヌス毒素は、患者が痛みまたは頭痛を経験するかまたはその傾向がある部位またはその近傍に投与することができる。
2007525505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプタン薬剤過剰使用患者である患者に局所投与するための、ボツリヌス毒素を含むトリプタン薬剤過剰使用患者の頭痛を治療するための医薬。
【請求項２】
トリプタン薬剤過剰使用患者である患者に局所投与するための、約1単位〜約1,500単位のボツリヌス毒素A型を含むトリプタン薬剤過剰使用患者の頭痛を治療するための医薬。
【請求項３】
トリプタンおよびボツリヌス毒素を含む頭痛を治療するためのトリプタン薬の効果を増すための医薬。
【請求項４】
トリプタンおよび約1単位〜約1,500単位のボツリヌス毒素A型を含む頭痛を治療するためのトリプタン薬の効果を増すための医薬。
【請求項５】
局所投与が、患者の頭上または頭内の位置に、患者の頭上または頭内の位置に、患者の顔面筋に、患者の前頭部、または痛みが生じたと感じた患者の皮下または筋肉の位置に筋肉内または皮下投与することによるものである請求項1または2記載の医薬。
【請求項６】
ボツリヌス毒素がボツリヌス毒素A、B、C、D、E、F、およびG型からなる群から選ばれる請求項1または3に記載の医薬。
【請求項７】
ボツリヌス毒素がボツリヌス毒素A型である請求項1または3に記載の医薬。
【請求項８】
ボツリヌス毒素を約1単位〜約10,000単位の量で投与する請求項1または3に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(クロスリファレンス)
本出願は、出願番号10/789,180(2004年2月26日出願)の一部継続出願であり、この内容は本明細書の一部を構成する。
【０００２】
(背景技術)
本発明は痛みの治療方法に関する。詳細には、本発明は、ボツリヌス毒素を用いる頭痛の治療および予防、および急性痛み軽減薬物療法障害の治療に関する。本発明は、頭痛を治療するためにトリプタンおよびボツリヌス毒素を用いることにより頭痛を治療するための改良された方法、および頭痛、例えば片頭痛を治療するためのトリプタンの有効性を増す方法も含む。
【０００３】
ほとんどではないが多くの身体の病気は痛みを生じる。一般的に、痛みは、皮膚およびある種の内部組織内の痛みレセプターを構成する自由神経終末が機械的、熱、化学的または他の侵害刺激を受ける時に経験される。痛みレセプターは、中枢神経系内に、そしてそこから脳に求心性神経に沿って信号を伝達することができる。
【０００４】
痛みの原因には、炎症、損傷、疾病、筋肉の痙攣、および神経障害性の事象または症候群の発現が含まれうる。治療が無効な痛みは、機能を制限し、運動性を低下させ、眠りを困難にし、生活の質(クオリティオブライフ)を著しく妨げることによりその痛みを経験するヒトに打撃を与えうる。
【０００５】
筋肉の痙攣は、機械受容痛みレセプターの刺激をもたらし、痛覚を生じうる。すなわち、痛みは筋肉の痙攣によるかまたはそれから生じうる。さらに、痙攣は、血管を圧迫し、組織に虚血を起こすことにより痛みレセプターを間接的に刺激し、順に痛みレセプターを刺激し痛覚を生じる痛み誘発物質を放出しうる。さらに、筋肉の痙攣は、痛みシグナルとして知覚しうるかまたは痛みシグナルを生じうる限局性のpH低下を生じうる。したがって、痛みは筋肉の痙攣または筋肉の高浸透圧の二次効果でありうる。
【０００６】
炎症性の痛みは、組織が損傷したときに生じうるので、外科手術や有害な物理的、化学的、または熱事象または生物学的物質による感染により生じうる。組織が損傷すると、宿主の内因性痛み誘発物質、例えば、ブラジキニンおよびヒスタミンは、傷害組織から放出しうる。痛み誘発物質は、感覚神経終末のレセプターと結合し、求心性痛みシグナルを生じることができる。
【０００７】
さらに、痛み誘発物質は侵害受容求心性終末から放出されうるし、知覚終末から放出された神経ペプチドは炎症性反応を強調しうる。すなわち、炎症時にはペプチド作動性末梢繊維の発芽とペプチド含有量の増加があり得、多くの繊維はサブスタンスP(SP)とカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)の共存を示す。サブスタンスPは内皮細胞の収縮を誘導し、次いで血漿の浸出をもたらし、他の物質(ブラジキニン、ATP、ヒスタミン)が損傷部位と求心性神経終末へ接近するのを増大させる。感覚神経終末によるサブスタンスPの放出は肥満細胞の脱顆粒も生じうる。この過程は、炎症性メディエーター、例えばヒスタミンおよびセロトニンの放出およびブラジキニンの生成を触媒するタンパク分解酵素の放出により神経原性炎症において重要な因子であると考えられてきた。CGRPは外見上血漿の浸出を生じないが、強力な血管拡張剤であり、SPおよび他の炎症性メディエーターとも相乗的に作用し血漿の浸出を増大させる。上記炎症性メディエーターは全て侵害受容器を感作するか痛みを生じうる。
【０００８】
一次知覚求心性神経の活性化後の知覚シグナルの変換における次の工程は投射ニューロンの活性化であり、これにより脊髄視床路を介して中枢神経系のより上位の部位、例えば視床核にシグナルが伝わる。これらニューロンの細胞体(脳神経に関連するもの以外)は、脊髄後角に局在している。ここでも、一次求心および投射ニューロンの間にシナプスを見いだすことができる。後角は、積み重なる一連のラミナに組織化され、ラミナIが最も背側で、次いでラミナIIなどがある。異なるクラスの一次求心性神経は異なるラミナ中でシナプスを作る。皮膚の一次求心性神経については、C線維はラミナIおよびII中でシナプスを作り、Aデルタ繊維はラミナI、IIおよびV中に、Aベータ繊維はラミナIII、IVおよびV中に作る。より深部のラミナ(V-VII、X)は、筋肉と内臓のようなより深部の組織から届く知覚経路に関係すると思われる。
【０００９】
第一の求心性ニューロンと投射ニューロンの間のシナプスに優勢な神経伝達物質は、サブスタンスP、グルタメート、CGRPおよび神経ペプチドYである。これらのシナプスの伝達効率は、下行経路を介して、脊髄における局所的な介在ニューロンにより変化しうる。これらの調節ニューロンは、抑制(例えばオピオイドペプチド、グリシン)または刺激(例えば一酸化窒素、コレシストキニン)である多くのメディエーターを放出し、知覚の認識を高めるか低下させるメカニズムを提供することができる。
【００１０】
一般に炎症性の痛みは可逆的であり、傷害組織が修復されるか痛み誘発刺激が除去されると治まるが、炎症性の痛みを治療する現在の方法には多くの欠点と欠陥がある。すなわち、痛みの症状を治療するための鎮痛剤または炎症性の痛みの起因因子を治療するための例えば抗生物質の典型的な経口、非経口、または局所投与は、薬剤の広範な全身性の分布と望ましくない副作用を生じる場合がある。さらに、現在の炎症性の痛みの治療法は薬効の持続期間が短いことが悩みであり、頻繁な薬剤の再投与を必要とし、薬物耐性、抗体の発現および/または薬物依存症および中毒を生じる可能性があり、すべて不満足なものである。さらに、頻繁な薬剤投与は、患者の治療計画に対する出費を増加させ、患者が投薬スケジュールを忘れずに守ることが必要となりうる。
【００１１】
炎症および筋肉痛の治療例には、アスピリンとイブプロフェンを含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、またはオピオイド、例えばモルヒネが含まれる。
【００１２】
NSAIDは、損傷を受けた組織が放出するプロスタグランジンの産生を阻害することにより痛みを緩和する。プロスタグランジンは、関節疾患におけるように痛みと炎症の末梢メディエーターであることが示されており、その濃度の減少は患者の苦痛を軽減する。プロスタグランジンが脊髄および脳における痛みの媒介に関与することが示唆されてきており、これは炎症または末梢組織損傷が関与しないある種の痛みの状態におけるNSAIDSの鎮痛効果を説明するかもしれない。しかしながら、プロスタグランジンは痛みのいくつかのメディエーターのうちの1つに過ぎない。そのため、NSAIDには活性の上限があり、それ以上用量を増加させてもさらに痛みの緩和をもたらさない。さらに、それらにはその有用性を制限する副作用がある。例えば、NSAIDは、消化管の刺激をもたらす場合があり、長期使用は、腸の広範囲な潰瘍形成をもたらすことがある。これは、NSAIDをその関節炎の病状に頻繁に用いる高齢の患者において特に当てはまる。
【００１３】
オピオイドの治療的作用は脊髄においてである。オピオイドは、一次知覚の求心神経(主にC線維)と投射ニューロンの間の神経伝達の効率を抑制する。それらは、これらシナプスの両方の要素に持続的過分極をもたらすことにより、これを達成する。オピオイドの使用は、ほとんどのタイプの急性の痛みと慢性の悪性の痛みを緩和するのに有効である。しかしながら、オピオイドによる鎮痛に部分的または完全に不応性の多くの慢性の悪性の痛み病状、特に例えば腫瘍形成による神経圧迫を伴うものがある。不運にも、オピオイドも以下の望ましくない副作用:(1)呼吸器系の機能低下、(2)便秘、および(3)鎮静と多幸感を含む精神活性効果、を有する。これらの副作用は、鎮痛をもたらすのと同様の用量で生じるので、患者に与えることができる用量が制限される。さらに、モルヒネとヘロインのようなオピオイドは、身体的依存をもたらし、耐性の発現も伴う薬剤の乱用がよく知られている。耐性の発現に伴って、同じ鎮痛効果増加を生じるのに必要な薬剤の用量が時間とともに増加する。これは、痛みを緩和するのに必要な用量が前記副作用により生命を脅かす状態をもたらすことがある。
【００１４】
炎症および筋肉の痙攣により生じる痛みは一次感覚性ニューロンの自由終末の機械的または化学的刺激によって生じうるが、神経障害性の痛みは末梢、自由神経終末に対する初期刺激を必要としない。神経障害性の痛みは、神経系、末梢神経、後根神経節、後根、または中枢神経系の損傷から生じうる持続性または慢性痛み症候群である。
【００１５】
神経障害性の痛み症候群には、異痛、種々の神経痛、例えばヘルペス後神経痛および三叉神経痛、幻想痛、および複合性局所痛み症候群、例えば反射性交感神経性ジストロフィおよび灼熱痛が含まれる。灼熱痛は、痛覚過敏症と異痛症が組み合わさった自発的灼熱痛を特徴とすることが多い。
【００１６】
不運にも、神経障害性の痛みのための現在の治療方法は、経験している痛みを低下または除去することによるのではなく心理療法や作業療法によって対処して患者を助けようと試みることだけからなるので、確立された神経障害性の痛みを適切に、予想通りに、具体的に治療する既存の方法はない(Woolf C.ら、Neuropathic Pain: Aetiology, Symptoms, Mechanisms, and Management, Lancet 1999; 353: 1959-64)。
【００１７】
例えば、神経障害性の痛みを治療する現在の治療方法には、発痛点、末梢神経、神経叢、後根、そして交感神経系を標的とする局所麻酔ブロックの投与が含まれる。しかしながら、これらの処置には一時的な抗侵害受容効果があるだけである。さらに、フェノール注射や凍結療法によるブロックのようなより持続性ある鎮痛処置法には不可逆的機能障害の危険性がかなりある。さらに、クロニジン、ステロイド、オピオイドまたはミダゾラムのような薬剤の慢性硬膜外または鞘内(まとめて「髄腔内」)投与は、重大な副作用があり、効果が疑わしい。
頭  痛
【００１８】
頭痛は、頭部、例えば頭皮、顔面、前頭部、または首の痛みである。頭痛は原発頭痛または二次頭痛でありうる。原発頭痛は別の病状に起因しない頭痛である。反対に、二次頭痛は、疾患または医学的病状、例えば疾患、感染、損傷、卒中、または他の異常による。このように、二次頭痛では、その基礎障害の症状として頭痛を生じる基礎障害がある。緊張性頭痛は、最も普通のタイプの頭痛であり、すべての頭痛の約90%を占める。緊張性頭痛は、しばしば、前頭部、頭部と首の後ろ、または両方の領域で経験される。緊張性頭痛は、あたかも頭が万力の中にあるかのようなきつい感じと評されてきた。肩または首の痛みは一般的である。悪心は緊張性頭痛では希である。
【００１９】
片頭痛は、片側または両側性の再発性頭痛である。片頭痛は前駆症状があるかもしくはなしで発生する。片頭痛の前兆は、神経学的症状、例えば目まい、耳鳴り、暗点、羞明または視覚的閃光(例えば、明るいジグザグ線)から成ってもよい。前兆なしの片頭痛は全片頭痛の80%以上を占め、最も一般的なものである。
【００２０】
人口の推定10-20%は片頭痛に苦しんでいる。米国では男性の推定6%および女性の15-17%が片頭痛を持っている。片頭痛は、最も一般には、3:1の女性/男性比で女性にみられる。
【００２１】
全頭痛の約2%が二次頭痛である。例えば、頸椎性(cervicogenic)頭痛は、首の筋肉の異常のような首の問題による頭痛であり、持続的な悪い姿勢、関節炎、上部の脊椎の損傷や頸椎の障害から生じうる。副鼻腔頭痛はもう一つのタイプの二次頭痛である。副鼻腔頭痛は副鼻腔の炎症および/または感染により生じうる。
薬剤の過剰使用頭痛障害
【００２２】
毎日またはほぼ毎日の頭痛は、ある人口の5%以内に影響する場合があり、頭痛薬の慢性の過剰使用はこの現象の半分を占めるかもしれない。すべての単純な鎮痛薬および恐らく非ステロイド性抗炎症剤、エルゴタミン、およびトリプタンが関与している。トリプタンは、頭痛の治療に用いられるトリプタミン薬のファミリーである。トリプタンは、頭蓋の血管のセロトニン5-HT1Bおよび5-HT1Dレセプターに結合し(それらの狭窄をもたらす)、次いで前炎症神経ペプチド放出を阻害することにより作用する。このように、トリプタンは5HT(1B/1D)レセプターアゴニストであり、片頭痛治療のために一般的に処方される。スマトリプタン(Imitrex(登録商標)、Imigran(登録商標))、ゾルミトリプタン(Zomig(登録商標))、ナラトリプタン(Amerge(登録商標)、Naramig(登録商標))、リザトリプタン(Maxalt(登録商標))、アルモトリプタン(Axert(登録商標))、フロバトリプタン(Frova(登録商標))およびエレトリプタン(Relpax(登録商標))がトリプタン薬である。
【００２３】
薬剤過剰使用頭痛は、(5:1の比率で)男性より女性に多くみられ、また子供に生じる。頭痛を制御するか軽減するために3またはそれ以上の鎮痛錠を毎日、または麻薬(narcotic)またはエルゴタミンを1週間に3日以上規則的に摂取することが薬剤過剰使用頭痛の定義として提案されてきた。薬剤過剰使用頭痛における共通のおそらく重要な因子は、頭痛のためにではなくそれを予期した薬剤の予防的使用である。薬剤過剰使用頭痛は、慢性背部痛またはリウマチ疾患のようなそれから始まる頭痛が存在する別の適応症のために鎮痛剤を服用している場合は通常発現しない。
【００２４】
薬剤過剰使用頭痛の推定診断は、店頭販売医薬を含む薬物使用の症状および詳細な病歴に基づく。薬剤過剰使用頭痛障害患者の多くが、大量の薬剤、すなわちある研究で1週間に平均35用量、および6種の異なる薬剤を使用している。遅かれ早かれ、かかる患者は、「より強いもの」の処方を求め、一般開業医の目に留まる。しかしながら、薬剤過剰使用頭痛は典型的には薬剤を中止した後の症状が改善したときにのみ確認される。頭痛は、朝目覚めた時に耐え難く、存在し、しばしば最悪である。頭痛は身体運動後に増加しうる。関連する悪心および嘔吐はめったに確認されない。典型的な病例は、鎮痛薬または他の急性薬で処置される、数年前の一時的な頭痛(より一般的には緊張型頭痛より片頭痛)で始まる。時間とともに、一時的な頭痛は薬剤摂取につれてより両方が毎日になるまで頻繁になる。末期には、全ての患者がそうなるわけではないが、頭痛が一日中続き、薬剤の服用が数時間ごとに繰り返されるように変動する。この漸進的変化は服用した薬剤に単独ではないが大部分依存して数週間またはそれ以上にわたり生じる。
【００２５】
International Headache Society(国際頭痛協会)は、薬剤過剰使用頭痛(MOH)を、鎮痛薬または麦角摂取(少なくとも3月間に1月当たり15時間を越えるもの)後の、治療中止後に消失する慢性頭痛(頭痛頻度1か月当たり>15日)と定義している。MOHは、毎日またはほぼ毎日の頭痛および速やかな緩和薬物療法の抵抗できない予想しうる使用を特徴とする自分で持続する周期的な頭痛薬物療法サイクルと説明されてきた。MOHの存在を裏付ける証拠は医学文献に広く発表されている。
【００２６】
MOHの病因は完全には解明されていない。いくつかの証拠は、慢性鎮痛剤使用の停止で正常化するセロトニンレセプターの上方調節、次いでセロトニンレベルの低下が役割を果たし得ることを示唆する。下記もMOHの発現に関連している：エンドルフィン抑制、中枢オピオイドレセプター障害、またはすでに部分的に抑制されるかまたは異常な抗侵害受容系の抑制もしくは下方調節障害、シナプス後ニューロンレセプターの密度および機能の変化、および侵害受容反射反応を促進する腹側延髄の侵害受容「オン細胞」活性化。一般的提示は、最終的に長期間持続する毎日またはほぼ毎日の頭痛に移行する、頭痛頻度の増加および発作間緊張型頭痛の発生を訴える、前兆があるかまたはない一時的な片頭痛の病歴のある患者である。この期間中に片頭痛型頭痛と緊張型頭痛が患者に交互に起こるかもしれない。行動性および精神科の併存疾患も存在し、複雑な要因である。患者が鎮痛薬の使用を過小評価し、複数のタイプの薬剤を併用することは一般的である。最初に、痛みの緩和は負の強化をもたらし、ある場合にはバルビツル酸塩およびカフェイン含有鎮痛薬から生じた気分の変化は正の強化をもたらし、過剰使用をもたらすかもしれない。潜在的有害帰転を問わず消費増加を特徴とする耐性、および突然の中止による禁断症状は、しばしば鎮痛効果の低下とともに頭痛頻度と重症度の増大を確実にし、もたらす。患者が過剰量の頓挫薬(abortive agent)を用いても、同時予防薬物療法はあまり効果がなく、頭痛薬物療法の完全な停止が選択すべき治療である。解毒は、通常8〜12週間もかかって徐々に行われ、最も重症例では入院が当然である。
【００２７】
頭痛を治療するための薬剤の過剰使用(「MOH」)は、International Classification of Headache Disorders, 第2版, 増補1, Cephalgia 2004: volume 24, 94-95頁の独特な疾病診断法として最近認識されてきており、注目すべきことに、そこにはMOH障害患者は急性痛み薬物療法を過剰使用しても、それら他の予防薬物療法にほとんど反応しないと記載されている。
ボツリヌス毒素
【００２８】
クロストリジウム属には、それらの形態と機能で群化された127を越える種がある。嫌気性グラム陽性菌Clostridium botulinum(ボツリヌス菌)は、強力なポリペプチド神経毒のボツリヌス毒素を産生し、ヒトと動物にボツリヌス中毒と呼ばれる神経麻痺疾患をもたらす。ボツリヌス菌の胞子は土壌中にみられ、自営の缶詰工場の不適切に殺菌され密封した食品容器中で成長することができ、ボツリヌス中毒症例の多くの原因である。ボツリヌス中毒の影響は、典型的にはボツリヌス菌培養または胞子に感染した食料を食べた18〜36時間後に現われる。ボツリヌス毒素は、腸の上皮を減毒されずに通過し、末梢運動ニューロンを攻撃することができるようである。ボツリヌス毒素中毒の症状は、歩行、えん下および会話困難から呼吸筋麻痺および死へと進行する場合がある。
【００２９】
ボツリヌス毒素A型はヒトで知られた最も致死性高い天然生物学的物質である。市販のボツリヌス毒素A型(精製神経毒コンプレックス)1の約50ピコグラムが、マウスのLD50(つまり1単位)である。BOTOX(登録商標)の1単位は、ボツリヌス毒素A型コンプレックスの約50ピコグラム(約56アトモル)を含んでいる。興味深いことに、ボツリヌス毒素A型は、モルベースでジフテリアより約18億倍致死性が高く、シアン化ナトリウムより約6億倍致死性が高く、コブラ毒より約3000万倍致死性が高く、コレラより約1200万倍致死性が高い。Singh, Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, Natural Toxins IIの63-84頁 (4章), B.R. Singh et al.編, Plenum Press, New York (1976)(ここで、0.3ngのボツリヌス毒素A型の明示されたLD50が1Uに等しいことは、約0.05ナノグラムのBOTOX(登録商標)が1単位に等しいことに修正される。)。
脚注1：登録商標BOTOX(登録商標)(100単位バイアル)をAllegan, Inc. (Irivine, California)から入手可能。
【００３０】
ボツリヌス毒素の1単位(U)は、体重各18〜20グラムの雌Swiss Websterマウスに腹腔内注射した時のLD50として定義される。
【００３１】
7種の一般的に免疫学的に異なるボツリヌス神経毒が特徴づけられており、これらはそれぞれボツリヌス神経毒血清型A、B、C1、D、E、FおよびGであり、型特異的抗体による中和試験により識別される。ボツリヌス毒素の異なる血清型は、それらが作用する動物種、およびそれらが生じる麻痺の重症度および持続時間が異なる。例えば、ボツリヌス毒素A型は、ラットに生じる麻痺の速度で測定すると、ボツリヌス毒素B型より500倍強力であることがわかった。さらに、ボツリヌス毒素B型は、ボツリヌス毒素A型の霊長類のLD50の約12倍である用量480U/kgで霊長類に無毒であることがわかった。Moyer E et al., Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience, “Therapy With Botulinum Toxin”の第6章、71-85頁, Jankovic, J. et al.編 (1994), Marcel Dekker, Inc.。コリン作動性の運動ニューロンと高親和性に結合するようであるボツリヌス毒素は該ニューロン内に移行し、アセチルコリンの放出をブロックする。さらなる取り込みは、食作用とピノサイトーシスおよび低親和性レセプターによって生じうる。
【００３２】
血清型にかかわらず、毒素中毒の分子メカニズムは類似し、少なくとも3段階またはステージを含んでいるようである。プロセスの第1段階において、毒素は、重鎖、H鎖、および細胞表面レセプター間の特異的相互作用を通して標的ニューロンのシナプス前膜と結合し、該レセプターは、ボツリヌス毒素の各タイプおよび破傷風毒素で異なると思われる。H鎖(HC)のカルボキシル末端断片は、細胞表面への毒素のターゲティングに重要なようである。
【００３３】
第2段階において、毒素は汚染された細胞の原形質膜を横断する。毒素は、最初にレセプター介在エンドシトーシスによって細胞に飲み込まれ、毒素を含むエンドソームが形成される。次に、毒素は細胞の細胞質へのエンドソームを回避する。この工程は、約5.5またはそれ以下のpHに応じて毒素の構造変化を誘発するH鎖(HN)のアミノ末端断片により仲介されると思われる。エンドソームはエンドソーム内pHを低下させるプロトンポンプを有することが知られている。構造変化は、毒素の疎水性残基を露出させ、毒素がエンドソーム膜中にそれ自身を埋め込むことを可能にする。次に、毒素(または最小限軽鎖)は、細胞質内にエンドソーム膜を通して移動する。
【００３４】
ボツリヌス毒素活性のメカニズムの最後の段階は、重鎖、H鎖および軽鎖、L鎖を結合するジスルフィド結合の還元を伴うようである。ボツリヌス毒素と破傷風毒素の全毒素活性はハロトキシンのL鎖に含まれ、該L鎖は、認識ならびに神経伝達物質を含んでいる小胞の原形質膜の細胞質表面との結合、および該小胞と原形質膜の融合に不可欠なタンパク質を選択的に開裂させる亜鉛(Zn++)エンドペプチダーゼである。破傷風神経毒、ボツリヌス毒素B、D、FおよびG型は、シナプトソーム膜タンパク質であるシナプトブレビン(小胞関連膜タンパク質(VAMP))の分解をもたらす。シナプス小胞の細胞質表面に存在するほとんどのVAMPは、これら開裂事象のいずれかの結果除去される。ボツリヌス毒素血清型AおよびEはSNAP-25を開裂する。ボツリヌス毒素血清型C1は最初はシンタキシンを開裂すると考えられたが、シンタキシンとSNAP-25を開裂することがわかった。各ボツリヌス毒素は、同じ結合を開裂するボツリヌス毒素B型(および破傷風毒素)を除き、異なる結合を特異的に開裂する。これらの各開裂は、小胞と膜の結合の過程をブロックすることにより、小胞内容のエキソサイトーシス(開口分泌)を防ぐ。
【００３５】
ボツリヌス毒素は、臨床において、骨格筋の過活動を特徴とする神経筋障害(つまり運動障害)の治療に用いられてきた。1989年に、ボツリヌス毒素A型コンプレックスは、眼瞼痙攣、斜視および片側顔面痙攣の治療用に米国食品医薬品局によって承認された。次に、ボツリヌス毒素A型も、頸部ジストニアの治療、および眉間のしわの治療のためにFDAによって承認され、ボツリヌス毒素B型が頸部ジストニアの治療のために承認された。非A型のボツリヌス毒素血清型はボツリヌス毒素A型に比べて効力が低く、そして/または活性の持続時間が短いようである。末梢筋肉内ボツリヌス毒素A型の臨床効果は、通常注射して1週間以内に見られる。ボツリヌス毒素A型の単回筋肉内注射による症状の緩和の典型的な持続期間は平均約3か月であるが、著しく長い期間の治療活性も報告されている。
【００３６】
すべてのボツリヌス毒素血清型は、神経筋接合部における神経伝達物質アセチルコリンの放出を阻害するようであるが、それは、異なる神経分泌タンパク質に影響し、そして/または異なる部位でこれらタンパク質を開裂することによる。例えば、ボツリヌス菌AおよびE型はともに25キロダルトン(kD)のシナプトソーム関連タンパク質(SNAP-25)を開裂するが、それらは、このタンパク質内の異なるアミノ酸配列を標的とする。ボツリヌス毒素B、D、FおよびG型は小胞関連タンパク質(VAMP、シナプトブレビンともいう)に作用し、各血清型は異なる部位で該タンパク質を開裂する。最後に、ボツリヌス毒素C1型は、シンタキシンおよびSNAP-25の両方を開裂することが示されている。作用機序のこれらの差は、種々のボツリヌス毒素血清型の相対的な効力および/または作用の持続時間に影響し得る。おそらく、ボツリヌス毒素の基質は種々の異なる細胞種に見いだすことができる。例えば、Biochem J 1;339(pt 1):159-65:1999、およびMov Disord、10(3):376:1995参照(膵島B細胞は、少なくともSNAP-25およびシナプトブレビンを含む)。
【００３７】
ボツリヌス毒素タンパク質分子の分子量は、既知のボツリヌス毒素血清型の7種すべてで約150kDである。興味深いことに、ボツリヌス毒素は、関連非毒性タンパク質と共に150kDのボツリヌス毒素タンパク質分子を含むコンプレックスとしてクロストリジウム細菌により放出される。このように、ボツリヌス毒素A型コンプレックスは、900 kD、500 kDおよび300のkD形としてクロストリジウム細菌により産生され得る。ボツリヌス毒素BおよびC1型は、700kDまたは500kDのコンプレックスとしてのみ生成されるようである。ボツリヌス毒素D型は、300 kDおよび500kDのコンプレックスの両方として生成される。最後に、ボツリヌス毒素EおよびF型は約300kDのコンプレックスとしてのみ生成される。コンプレックス(すなわち、約150kDより大きな分子量)は、非毒性ヘマグルチニンタンパク質および非毒素および無毒性非ヘマグルチニンタンパク質を含むと考えられる。これら2つの非毒素タンパク質(ボツリヌス毒素分子に加えて関連神経毒コンプレックスを含む)は、毒素が摂取されるときに、ボツリヌス毒素分子への変性に対する安定および消化酸からの保護をもたらすように作用し得る。さらに、より大きな(約150kD分子量より大きい)ボツリヌス毒素コンプレックスは、ボツリヌス毒素コンプレックスの筋肉内注射部位からのボツリヌス毒素のより遅い拡散速度をもたらすかもしれない。
【００３８】
in vitro研究は、ボツリヌス毒素は脳幹組織の一次細胞培養からのアセチルコリンおよびノルエピネフリンの両方のカリウムカチオン誘導放出を阻害することを示した。さらに、ボツリヌス毒素が脊髄ニューロンの一次培養におけるグリシンおよびグルタメートの両方の誘発放出を阻害し、脳シナプトソーム調製物においてボツリヌス毒素が神経伝達物質のアセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン(Habermann E., et al., Tetanus Toxin and Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J Neurochem 51(2);522-527:1988) CGRP、サブスタンスP、およびグルタメート(Sanchez-Prieto, J. et al., Botulinum Toxin A Blocks Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem 165;675-681:1897)の各放出を抑制することが報告された。このように、適切な濃度が用いると、ほとんどの神経伝達物質の刺激誘発放出はボツリヌス毒素によって阻まれる。例えば、Pearce, L.B., Pharmacologic Characterization of Botulinum Toxin For Basic Science and Medicine, Toxicon 35(9);1373-1412 at 1393;  Bigalke H., et al., Botulinum A Neurotoxin Inhibits Non-Cholinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons in Culture, Brain Research 360;318-324:1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus and Botulinum A Toxin of the release of [3H]Noradrenaline and [3H]GABA From Rat Brain Homogenate, Experientia 44;224-226:1988, Bigalke H., et al., Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate Preparations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 316;244-251:1981、およびJankovic J. et al., Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), page5参照。
【００３９】
ボツリヌス毒素A型は、発酵槽におけるボツリヌス菌の培養を樹立および増殖させ、次いで、既知の手順に従って発酵した混合物を回収および精製することにより得ることができる。ボツリヌス毒素血清型はすべて最初不活性単鎖タンパク質として合成され、神経刺激性になるにはプロテアーゼにより開裂させるかまたはニックを入れる必要がある。ボツリヌス毒素AおよびG型を作る細菌株は内因性プロテアーゼを有するので、血清型AおよびGは細菌培養から主に活性型で回収することができる。対照的に、ボツリヌス毒素血清型C1、DおよびEは非タンパク質分解株により合成されるので、典型的には培養から回収された時には活性化されていない。血清型BおよびFはタンパク質分解株および非タンパク質分解株の両方により生成されるので、活性型か不活性型のいずれかで回収することができる。しかしながら、例えば、ボツリヌス毒素B型の血清型を産生するタンパク質分解株でも産生された毒素の部分のみを開裂する。ニックが入った分子のニックが入っていない分子に対する正確な割合は、培養の長さと培養温度に依存する。したがって、例えばボツリヌス毒素B型毒素のあらゆる調製物の一定割合が不活性であるようであり、ボツリヌス毒素A型に比べてボツリヌス毒素B型の効力が有意に低いことが知られていることを説明するかもしれない。臨床用調製物における不活性ボツリヌス毒素分子の存在は該調製物の全タンパク質ロードに寄与し、これは臨床効果に寄与せず抗原性の増加と結びついていた。さらに、ボツリヌス毒素B型は筋肉内注射すると、活性の持続時間がより短く、効力も同じ用量レベルでボツリヌス毒素A型より弱いことが知られている。
【００４０】
高品質の結晶ボツリヌス毒素A型は、>3×107U/mg、A260/A278が0.60以下およびゲル電気泳動上のバンドの独特なパターンという特徴を有し、ボツリヌス菌のHall A株から生成することができる。Shantz, E.J., et al, Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56;80-99:1992に記載の既知のShantz法を用いて結晶ボツリヌス毒素A型を得ることができる。一般に、ボツリヌス毒素A型コンプレックスは、適切な培地中でクロストリジウムA型を培養することにより嫌気性発酵物から分離、精製することができる。既知の方法を用いて非毒素タンパク質から分離し、、例えば以下のような純粋なボツリヌス毒素を得ることもできる：分子量約150kD、比力価1-2x108LD50U/mgまたはそれ以上の精製ボツリヌス毒素A型；分子量約156kD、比力価1-2x108LD50U/mgまたはそれ以上の精製ボツリヌス毒素B型；および分子量約155kD、比力価1-2x107LD50U/mgまたはそれ以上の精製ボツリヌス毒素F型。
【００４１】
ボツリヌス毒素および/またはボツリヌス毒素コンプレックスは、List Biological Laboratories, Inc., Campbell, California；the Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down , U.K.；Wako (Osaka, Japan)、Metabiologics (Madison, Wisconsin)、およびSigma CHemicals of St Louis, Missouriから得ることができる。純粋なボツリヌス毒素を用いて医薬組成物を調製することもできる。
【００４２】
一般的に酵素と同様に、ボツリヌス毒素(細胞内ペプチダーゼである)の生物活性は、少なくとも一部が3次元構造に依存する。すなわち、ボツリヌス毒素A型は、熱、種々の薬品表面ストレッチングおよび表面乾燥により解毒される。さらに、既知の培養、発酵および精製によって得られた毒素コンプレックスの医薬組成物調合物に用いられるよりずっと低い毒素濃度への希釈は、適切な安定化剤が存在しなければ毒素の迅速な解毒をもたらすことが知られている。ミリグラム量から1ミリリッター当たりナノグラムを含む溶液に毒素を希釈すると、このような大きな希釈では特異的毒性が急速に失われるので大きな問題がある。該毒素は毒素含有医薬組成物が製剤化された後数カ月間または数年間使用されるかもしれないので、該毒素はアルブミンやゼラチンのような安定化剤で安定化され得る。
【００４３】
市販のボツリヌス毒素含有医薬組成物は、登録商標BOTOX(登録商標)(Allergan, Inc., Irvine, Californiaから入手可能)で販売される。BOTOX(登録商標)は、滅菌した真空乾燥形で包装した精製ボツリヌス毒素A型コンプレックス、アルブミンおよび塩化ナトリウムから成る。ボツリヌス毒素A型は、N-Zアミンおよび酵母エキス含有培地中で増殖したボツリヌス菌Hall株培養から製造される。ボツリヌス毒素A型コンプレックスは、培養溶液から一連の酸沈殿により活性高分子量毒素タンパク質および関連ヘマグルチニンタンパク質からなる結晶コンプレックスに精製される。結晶コンプレックスは、食塩水とアルブミンを含む溶液に再溶解され、滅菌濾過され(0.2ミクロン)、次いで真空乾燥される。真空乾製品は、-5℃またはそれ以下で冷凍庫に貯蔵される。BOTOX(登録商標)は、筋肉内注射前に無菌の保存剤無添加の生理食塩水で再構成することができる。BOTOX(登録商標)の各バイアルは、防腐剤を含まない無菌の真空乾燥された形の、100単位(U)のクロストリジウムA型精製神経毒コンプレックス、0.5ミリグラムのヒト血清アルブミン、および0.9ミリグラムの塩化ナトリウムを含む。
【００４４】
真空乾燥BOTOX(登録商標)を再構成するために、防腐剤を含まない無菌正常生理食塩水(0.9%生食注射液)を用い適切なサイズの注射器中で適切な量の希釈液を作製する。BOTOX(登録商標)は、発泡または同様の激しい撹拌により変性することがあり、希釈剤は静かにバイアルに注入する。無菌的理由によりBOTOX(登録商標)は冷凍庫から取り出して再構成した後4時間以内に投与するのが好ましい。この4時間は、再構成されたBOTOX(登録商標)は約2℃〜約8℃の冷蔵庫に貯蔵することができる。再構成された冷蔵BOTOX(登録商標)は、少なくとも約2週間その効力を保持することが報告されている。Neurology, 48:249-53:1997。
【００４５】
ボツリヌス毒素A型が臨床で以下のように用いられたことが報告されている:
(1)頸部ジストニアの治療に筋肉内注射(複数の筋肉)につきBOTOX(登録商標)を約75〜125単位。
(2)眉間のしわ(額のしわ)の治療に筋肉内注射につきBOTOX(登録商標)を5〜10単位(鼻根筋に5単位筋肉内注射、および各皺眉筋に10単位筋肉内注射)。
(3)便秘の治療に恥骨直腸筋の括約筋内注射によりBOTOX(登録商標)を約30〜80単位；
(4)眼瞼痙攣の治療に上瞼の側面瞼板前部の眼輪筋および下瞼の側面瞼板前部の眼輪筋にBOTOX(登録商標)を筋肉あたり約1〜5単位筋肉内注射。
(5)斜視の治療に外眼筋にBOTOX(登録商標)約1〜5単位を筋肉内注射。注射量は注射する筋肉の大きさと望む筋肉麻痺の程度(すなわち望む視度矯正の量)の両方に基づいて変化する。
(6)卒中後の上肢痙縮の治療にBOTOX(登録商標)の筋肉内注射剤による5種類の異なる上肢屈筋内への筋肉内注射は以下の通り：
(a)深指屈筋：7.5U〜30U
(b)サブリマス(sublimus)指屈筋：7.5U〜30U
(c)尺側手根屈筋：10U〜40U
(d)橈側手根屈筋：15U〜60U
(e)上腕二頭筋：50U〜200U。
患者に各治療期間に筋肉内投与により上肢屈筋にBOTOX(登録商標)90U〜360Uが投与されるように、同じ治療期間に5種類の示した各筋肉に注射した。
(7)片頭痛の治療にBOTOX(登録商標)25Uの頭蓋骨膜注射(眉間、前頭筋、および側頭筋に対称に注射)は、25U注射後3か月間にわたり、片頭痛頻度、最大重症度、関連嘔吐、および急性投薬の使用の測定値の低下により測定した、ビークルに対する片頭痛の予防的治療として有意な利点を示した。
【００４６】
さらに、筋肉内ボツリヌス毒素は、パーキンソン病の患者において振戦の治療に用いられたが、結果は顕著でなかったと報告された。Marjama-Jyons, J. et al., Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16(4);273-278:2000。
【００４７】
発汗過多の治療のような腺の処置に用いると、効果が12カ月間まで(European J. Neurology  6 (Supp 4): S111-S1150:1999)、ある状況では27カ月間もあり得ることが知られている。例えば、Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck Surg 1996;114(3):507、およびThe Laryngoscope 109:1344-1346:1999参照。しかしながら、Botox(登録商標)の筋肉内注射の通常の持続時間は典型的には約3〜4か月である。
【００４８】
種々の臨床的病状の治療にボツリヌス毒素A型が成功したことは他のボツリヌス毒素血清型への興味をもたらした。ヒトで使用される2つの市販のボツリヌスA型調製物はBOTOX(登録商標)(Allergan, Inc., Irvine, Californiaから入手可能)、およびDysport(登録商標)(Beaufour Ipsen, Porton Down, Englandから入手可能)である。ボツリヌス毒素B型調製物(MyoBloc(登録商標))はElan Pharmaceuticals、San Francisco, Californiaから入手可能である。
【００４９】
末梢局所で薬理学作用を有するのに加え、ボツリヌス毒素は中枢神経系でも阻害効果を有することがある。Weigand et al, Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976; 292, 161-165、およびHabermann, Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281, 47-56による研究は、ボツリヌス毒素が逆行性輸送によって脊髄領域に上行することができることを示した。そのため、末梢局所、例えば筋肉内に注射されたボツリヌス毒素は逆行性に脊髄に輸送されるかもしれない。
【００５０】
米国特許5,989,545は、特定の標的部分と化学的に結合するかまたは組み換え的に融合した修飾クロストリジウム神経毒またはその断片、好ましくはボツリヌス毒素を用いて脊髄に薬剤を投与することにより痛みを治療することができることを開示している。
【００５１】
種々の痙攣性筋肉病状の治療へのボツリヌス毒素の使用は、筋肉の痙攣が減少するためうつ病および不安の減少をもたらし得ることが報告された。Murry T., et al., Spasmodic dysphonia; emotional status and botulinum toxin treatment, Arch Otolaryngol 1994 Mar; 120(3): 310-316；Jahanshahi M., et al., Psychological functioning before and after treatment of torticollis with botulinum toxin, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55(3): 229-231。さらに、ドイツ特許出願DE 101 50 415 A1は、鬱病および関連情緒障害を治療するためにボツリヌス毒素の筋肉内注入について考察している。
【００５２】
ボツリヌス毒素は以下の治療についても提唱、または使用されている：皮膚の外傷(米国特許6,447,787)、種々の自律神経機能障害(米国特許5,766,605)、緊張性頭痛(米国特許6,458,365)、片頭痛の痛み(米国特許5,714,468)、副鼻腔炎性頭痛(米国特許出願No.429069)、術後痛および内臓痛(米国特許6,464,986)、神経痛(米国特許出願No.630,587)、髪の成長および髪の保持力(米国特許6,299,893)、歯関連疾患(米国仮特許出願No.60/418,789)、繊維筋痛(米国特許6,623,742)、種々の皮膚病(米国特許出願No.10/731973)、乗物酔い(米国特許出願No.752,869)、乾癬および皮膚炎(米国特許5,670,484)、損傷筋肉(米国特許6,423,319)、種々の癌(米国特許6,139,845)、平滑筋障害(米国特許5,437,291)、への字になった口角（down turned mouth corners)(米国6,358,917)、絞扼性神経障害(nerve netrapment syndrome)(米国特許出願2003 0224019)、種々の刺激障害(米国特許出願No.423,380)、にきび(WO 03/011333)、および神経性炎症(米国特許6,063,768)。経皮的ボツリヌス毒素投与(米国特許出願No.10/194,805)のように、制御放出毒素インプラントが知られている(例えば、米国特許6,306,423および6,312,708)。
【００５３】
ボツリヌス毒素A型は、一種の焦点運動てんかんである持続性部分てんかんの治療に用いられている。Bhattacharya K., et al., Novel uses of botulinum toxin type A: two case reports, Mov Disord 2000; 15(Suppl 2):51-52。
【００５４】
ボツリヌス毒素は以下に使用可能であることが知られている：自傷性創傷および結果として生じる潰瘍が治癒できるように口の咀嚼筋または咬筋を弱める(Payne M., et al, Botulinum toxin as a novel treatment for self mutilation in Lesch-Nyhan syndrome, Ann Neurol 2002 Sep;52(3 Supp 1):S157)；良性嚢胞性病変または腫瘍の治癒を可能にする(Blugerman G., et al., Multiple eccrine hidrocystomas: A new therapeutic option with botulinum toxin, Dermatol Surg 2003 May;29(5):557-9)；裂肛を治療する(Jost W., Ten years' experience with botulinum toxin in anal fissure, Int J Colorectal Dis 2002 Sep;17(5):298-302)、およびある種のアトピー性皮膚炎を治療する(Heckmann M., et al., botulinum toxin type A injection in the treatment of lichen simplex: An open pilot study, J Am Acad Dermatol 2002 Apr;46(4):617-9)。
【００５５】
さらに、ボツリヌス毒素は、ラットホルマリンモデルにおける誘導炎症性痛を減少させる効果があるかもしれない。Aoki K., et al, Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous Botox: Inhibition of peripheral and central nociceptive processing, Cephalalgia 2003 Sep;23(7):649。さらに、ボツリヌス毒素神経遮断が表皮厚の減少をもたらす場合があることが報告された。Li Y, et al., Sensory and motor denervation influences epidermal thickness in rat foot glabrous skin, Exp Neurol 1997;147:452-462 (459頁参照)。最後に、足にボツリヌス毒素を投与して以下の治療をすることが知られている：足の過剰な発汗((Katsambas A., et al., Cutaneous diseases of the foot：Unapproved treatments, Clin Dermatol 2002 Nov-Dec;20(6):689-699；Sevim, S., et al., Botulinum toxin-A therapy for palmar and plantar hyperhidrosis, Acta Neurol Belg 2002 Dec;102(4):167-70)、つま先の痙攣(Suputtitada, A., Local botulinum toxin type A injections in the treatment of spastic toes, Am J Phys Med Rehabil 2002 Oct;81(10):770-5)、突発性のつま先歩行(Tacks, L., et al., Idiopathic toe walking: Treatment with botulinum toxin A injection, Dev Med Child Neurol 2002;44(Suppl 91):6)、および足ジストニア(Rogers J., et al., Injections of botulinum toxin A in foot dystonia, Neurology 1993 Apr;43(4 Suppl 2))。
【００５６】
破傷風毒素および誘導体(すなわち、非天然標的部分を含む)、その断片、ハイブリッド、およびキメラも治療的有用性があり得る。破傷風毒素は、ボツリヌス毒素と多くの類似点を持つ。すなわち、破傷風毒素とボツリヌス毒素はともに、クロストリジウムの近縁種(それぞれ破傷風菌およびボツリヌス菌)によって作られたポリペプチドである。さらに、破傷風毒素とボツリヌス毒素はともに、1つのジスルフィド結合によって重鎖(分子量約100kD)と共有結合した軽鎖(分子量約50kD)からなる2鎖タンパク質である。従って、破傷風毒素および7種のボツリヌス毒素(非コンプレックス)の各分子量は約150kDである。さらに、破傷風毒素とボツリヌス毒素の両方とも軽鎖は細胞内生物(プロテアーゼ)活性を示すドメインを有し、重鎖はレセプター結合(免疫原性)および細胞膜転位ドメインを含む。
【００５７】
さらに、破傷風毒素とボツリヌス毒素は両方とも、シナプス前コリン作動性ニューロンの表面上のガングリオシドレセプターへの高い特異的親和性を示す。末梢性コリン作動性ニューロンによる破傷風毒素のレセプター介在エンドシトーシスは、逆行性軸索輸送を生じ、中枢シナプスからの抑制性神経伝達物質の放出をブロックし、痙攣性麻痺をもたらす。反対に、末梢性コリン作動性ニューロンによるボツリヌス毒素のレセプター介在エンドシトーシスは、いかなる逆行性輸送、中毒の末梢運動ニューロンからのアセチルコリン・エキソサイトーシスの阻害、および弛緩麻痺もほとんど生じない。
【００５８】
最後に、破傷風毒素とボツリヌス毒素は、生合成法と分子構造の両方が互いに似ている。すなわち、破傷風毒素とボツリヌス毒素A型のタンパク質配列には全体で34%の同一性があり、ある機能的ドメインについては62%もの配列同一性がある。Binz T. et al., The Complete Sequence of Botulinum Neurotoxin type A and Comparison with Other Clostridial Neurotoxins, J Biological Chemistry 265(16);9153-9158:1990。
アセチルコリン
【００５９】
いくつかの神経修飾物質が同じニューロンにより放出され得ることを示唆する証拠があるが、典型的には、単一タイプの小分子神経伝達物質のみが、哺乳類神経系の各タイプのニューロンにより放出される。神経伝達物質アセチルコリンは、脳の多くの領域のニューロン、具体的には、運動皮質の大錐体細胞、基底核の種々の異なるニューロン、骨格筋に神経を分布させる運動ニューロン、自律神経系(交感神経および副交感神経の)の節前ニューロン、筋紡錘繊維のbag1繊維による、副交感神経系の節後ニューロン、および交感神経系の節後神経のいくつか、によって分泌される。交感神経系のほとんどの節後ニューロンが神経伝達物質ノルエピネフリンを分泌するので、本質的に、汗腺への節後交感神経、立毛(piloerector)筋、および2、3の血管のみがコリン作動性である。ほとんどの場合、アセチルコリンは興奮効果がある。しかしながら、アセチルコリンは、例えば迷走神経による心拍数の阻害のような末梢副交感神経神経終末における阻害効果を有することが知られている。
【００６０】
自律神経系の輸出シグナルは、交感神経系または副交感神経系のいずれかを通して体に伝搬される。交感神経系の節前神経は、脊髄の中間外側細胞柱に局在する節前交感神経系から伸びる。細胞体から伸びる節前交感神経繊維は、脊椎傍交感神経節または脊椎前神経節に局在する節後ニューロンとシナプスを形成する。交感神経系および副交感神経系両方の節前ニューロンはコリン作動性であるため、神経節へのアセチルコリンの適用は、交感節後ニューロンおよび副交感節後ニューロンを興奮させる。
【００６１】
アセチルコリンは2つのタイプのレセプター、ムスカリンレセプターおよびニコチンレセプターを活性化する。ムスカリンレセプターは副交感神経系節後ニューロンにより刺激されるすべてのエフェクター細胞、および交感神経系の節後コリン作動性ニューロンによって刺激されるエフェクター細胞にみられる。ニコチンレセプターは、副腎髄質および自律神経節内、すなわち交感および副交感神経系の節前ニューロンと節後ニューロンの間のシナプスの節後ニューロンの細胞表面上にみられる。ニコチンレセプターは多くの非自律神経終末、例えば神経筋接合部の骨格筋線維の膜中にもみられる。
【００６２】
アセチルコリンは、小さな透明の細胞内小胞がシナプス前ニューロン細胞膜と融合するときに、コリン作動性ニューロンから放出される。種々の非ニューロン分泌細胞、例えば、副腎髄質(およびPC12細胞系)および膵島細胞は、大有芯小胞からカテコールアミンと副甲状腺ホルモンをそれぞれ放出する。PC12細胞系は、組織培養モデルとして交感神経副腎発生の研究のための組織培養モデルとして広く用いられるラットクロム親和性細胞腫細胞のクローンである。ボツリヌス毒素は、該毒素の神経麻痺細胞への透過(エレクトロポレーションによるように)または直接注射により、in vitroで両タイプの細胞からの両タイプの化合物の放出を阻害する。ボツリヌス毒素は、皮質シナプトソーム細胞培養からの神経伝達物質グルタメートの放出をブロックすることも知られている。
【００６３】
神経筋接合部は、筋細胞と軸索の近さにより骨格筋中に形成される。神経系を通して伝搬されるシグナルは、終末軸索で活動電位を生じ、例えば、神経筋接合部の運動終板におけるイオンチャネルの活性化およびその結果生じるニューロン内シナプス小胞からの神経伝達物質アセチルコリンの放出をもたらす。アセチルコリンは、細胞外腔を横断し、筋肉終板表面上のアセチルコリンレセプタータンパク質と結合する。十分な結合が生じたら、筋細胞の活動電位は特異的膜イオンチャネル変化を生じ、筋細胞収縮をもたらす。次に、アセチルコリンは筋細胞から放出され、細胞外腔のコリンエステラーゼによって代謝される。代謝物は、終末軸索中で再利用され、再処理されてさらにアセチルコリンとなる。
【００６４】
従って、頭痛を予防し、薬剤過剰使用疾患を治療するための有効な方法が必要である。頭痛を処置するためのトリプタンの有効性を増加させる方法、例えばより低用量のトリプタンの使用を可能にする方法が必要である。
要約
【００６５】
本発明はこの必要を満たし、クロストリジウム毒素の局所投与により効果的に頭痛を予防し、痛みを治療し、薬剤過剰使用障害(MOD)を治療する方法を提供する。本発明は、頭痛の治療におけるトリプタンの有効性を増加させる方法も提供する。
【００６６】
本発明の方法は、MODの患者にクロストリジウム毒素を投与することにより実施することができる。用いるクロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素(コンプレックスまたは純粋なものとして(すなわち、約150kDaの分子))、例えばボツリヌス毒素A、B、C、D、E、FまたはG型である。クロストリジウム毒素の投与は、経皮経路(すなわち、クリーム、パッチまたはローションビークル中のクロストリジウム毒素の適用による)、皮下経路(すなわち、皮下または筋肉内)、または皮内投与経路であり得る。
【００６７】
本発明の効能の仮定された生理学的理由は、以下により詳細に説明するように、患者が痛みととらえる、そして/または薬剤過剰使用障害の発現を引き起こす末梢から中枢神経系(脳を含む)への感覚入力(求心性)を減少、阻害、または除去することである。かかる痛み感覚入力は、クロストリジウム毒素の低用量で皮下感覚ニューロンを標的とすることにより減ずるか除去することができる。
【００６８】
本発明による方法の目的は筋肉を麻痺させることではなく、筋肉内もしくは上または比内もしくは皮下に局在する感覚ニューロンからの痛み感覚出力を減少させることであるので、本発明に用いるクロストリジウム毒素の用量は、筋肉を麻痺させるために用いるクロストリジウム毒素(例えばボツリヌス毒素)の量より少ない。
以下の定義を本願明細書に適用する:
【００６９】
「約」は、ほぼまたはほとんどを意味し、本明細書に記載の数値または範囲の文脈において、記載またはクレームした数値または範囲の±10%を意味する。
【００７０】
「緩和する」は、痛み、頭痛、またはMOD症状の発生の減少を意味する。すなわち、緩和には、いくらかの減少、有意な減少、ほぼ完全な減少、および完全な減少が含まれる。緩和効果は、患者にクロストリジウム毒素を投与後1〜7日間は臨床的に現われなくてもよい。
【００７１】
「ボツリヌス毒素」は純粋な毒素またはコンプレックスとしてボツリヌス神経毒を意味し、細胞毒性ボツリヌス毒素C2およびC3のような神経毒でないボツリヌス毒素を除外する。
【００７２】
「局所投与」は、非全身経路による患者の筋肉の近傍、皮下位置、または頭内への医薬の投与(すなわち、皮下(subcutaneous)、筋肉内、皮下(subdermal)、または経皮経路による)を意味する。すなわち、局所投与は静脈内投与または経口投与のような全身(すなわち、血液循環系への)経路の投与を除く。末梢投与は、内臓または腸(すなわち内臓)投与に対して末梢への(すなわち、患者の手足、胴体、または頭部上または内の位置への)投与を意味する。
【００７３】
「処置(治療)する」は、痛み(例えば頭痛)またはMODの少なくとも1つの症状を一時的または永久に緩和する(あるいは除去すること)ことを意味する。
【００７４】
クロストリジウム神経毒素は痛みを緩和するか、頭痛を防ぐか、あるいはMODの症状を治療するための治療的有効量で投与される。適切なクロストリジウム神経毒素は細菌が作る神経毒であってよく、例えば該神経毒はボツリヌス菌、酪酸菌(Clostridium butyricum)またはClostridium berattiから作られてもよい。本発明のある態様において、該障害は患者にボツリヌス毒素を筋肉内(顔に)投与することによって治療することができる。ボツリヌス毒素はボツリヌス毒素A型、B型、C1型、D型、E型、F型、またはG型であってよい。ボツリヌス毒素の痛みおよび/またはMOD緩和効果は、約1月間〜5年間持続し得る。ボツリヌス神経毒素は大腸菌によって生成されたボツリヌス毒素のような組み換え的に作られたボツリヌス神経毒素であり得る。さらにまたはあるいは、ボツリヌス神経毒素は修飾神経毒、すなわち、天然のものに比べてそのアミノ酸の少なくとも1が欠失、修飾、または置換されたボツリヌス神経毒素であり得、すなわち、該修飾ボツリヌス神経毒素は組み換え生成ボツリヌス神経毒素、またはその誘導体または断片であり得る。
【００７５】
本発明のMOD治療方法は、MODの患者にボツリヌス毒素を局所投与し、MODを緩和する工程を含むことができる。ボツリヌス毒素はボツリヌス毒素A、B、C、D、E、F、およびG型から成る群から選ぶことができる。ボツリヌス毒素A型が好ましいボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素は、約1単位〜約3,000単位の量で投与することができ、MODの緩和は約1月間〜約5年間持続し得る。ボツリヌス毒素の局所投与は、患者が痛みを経験するか、痛みを経験しやすい部位またはその近傍であり得る。あるいはまた、該局所投与は、筋肉内注射によるかまたは患者が痛みの存在の発生を知覚する皮下位置、典型的には前頭部であり得る。
【００７６】
本発明の別の態様はトリプタン薬剤過剰使用患者の頭痛を治療する方法である。該方法は、トリプタン薬剤過剰使用患者である患者にボツリヌス毒素を局所投与することにより、トリプタン薬剤過剰使用により生じた頭痛悪化に対抗し、頭痛を治療するための患者のトリプタン薬の使用を減少させる工程を含み得る。
【００７７】
本発明のさらに態様は頭痛を治療するためのトリプタン薬物療法の有効性を増加させる方法である。該方法は、頭痛を治療するためにトリプタンを投与し、ボツリヌス毒素を局所投与する工程を含み得る。
図面
【００７８】
以下の図面は本発明の局面および特徴についての理解を助けるために示す。
図1は、BOTOX投与後の患者の頭痛が少ないことを示す、とりわけ片頭痛性頭痛を治療するためのBOTOXの使用について実施した臨床研究の結果(30日間当たりの頭痛の数の平均変化)を示すグラフである。すべての図中に示すすべてのデータにおいて、患者に第0日、第90日および第180日にBOTOXを投与した。
図2は、BOTOX投与後の患者の頭痛緩和薬物療法を受けた日数が少ないことを示す、とりわけ片頭痛性頭痛を治療するためのBOTOXの使用について実施した臨床研究の結果(30日間当たりの患者が急性頭痛緩和薬物療法を同時に受けた日数の平均変化)を示すグラフである。
図3は、急性頭痛を制御するために30日間以上麻薬薬物療法を用いた患者(ある者はBOTOXを投与し、ある者にはプラセボを投与した)のパーセントの比較を示すグラフである。図3は、BOTOX処置患者で麻薬使用が減少したことを示す。
図4は、BOTOX投与後の30日間における急性頭痛薬剤過剰使用患者のパーセントが低下したという結果を示すグラフである。
図5は、BOTOX投与後の30日間におけるトリプタン急性頭痛薬剤過剰使用患者のパーセントが低下したという結果を示すグラフである。
図6-16において、グラフ上の星(*)記号は、統計的に有意なデータポイントを示し、X軸以下の垂直矢印はBOTOX注射時間を示す。
図6は、BOTOX投与後の30日間の、薬剤過剰使用障害がない(「MOUなし」)(左手側グラフ)患者または薬剤過剰使用障害がある患者(右手側グラフ)が経験した頭痛の数の平均変化を示すグラフである。「>15日および>2日/週」は、患者が薬剤過剰使用(「MOU」)障害を有すると判断するのに用いた基準である。MOUとMODは同意語である。定義により、患者は、1月あたり15日またはそれ以上および患者が急性痛を経験している週に1週間に少なくとも2回急性薬物療法を受けた場合にMOU障害を有する。
図7は、プールした患者の個体群について、ベースラインで予防的頭痛薬物療法を用いる(グラフA)および用いない(グラフB)患者における30日間あたりの頭痛の頻度のベースラインからの平均変化を示す2つのグラフを含む。Y軸は、30日間あたりの頭痛の数の平均変化を示す。「n」は、評価した患者のサンプル中の患者数を意味する。
図8は、BOTOX投与後の30日間の、別の頭痛予防処置を同時に受けていない患者(左手側グラフ)または別の頭痛予防処置を同時に用いておらず、薬剤過剰使用障害を有する患者(右手側グラフ)が経験した頭痛の数の平均変化を示す2つのグラフを含む。予防処置は頭痛を防ぐために患者により用いられ、患者に頭痛があるかないかに関わらず患者は毎日服用する。急性薬物療法は、頭痛を治療する必要に応じてのみ用いる。MOUは、患者が急性投薬をどれくらい頻繁に用いるかにのみ関する。
図9は、BOTOX投与後の30日間の、別の頭痛予防処置を同時に受けておらず、薬剤過剰使用障害のない患者(左手側グラフ)または別の頭痛予防処置を同時に用いておらず、薬剤過剰使用障害がある患者(右手側グラフ)が経験した頭痛の数の平均変化を示す2つのグラフを含む。
図10は、BOTOX投与後の30日間の、頭痛を制御するためにオピオイド急性頭痛薬物療法も用いた患者の割合を示す棒チャートである。
図11は、BOTOX投与後の30日間の、トリプタン薬剤過剰使用患者(左手側グラフ)またはトリプタン薬剤過剰使用患者でない患者(右手側グラフ)が経験した頭痛の数の平均変化を示す2つのグラフを含む。
図12は、トリプタン薬剤過剰使用患者(左手側グラフ)またはトリプタン薬剤過剰使用患者でない患者(右手側グラフ)による急性頭痛(鎮痛)投薬使用の日数のベースラインからの平均変化(BOTOX投与後)を示す2つのグラフを含む。
図13は、左側に肩から上のヒト筋肉解剖学の左側面の略図を、図13の右側に背中および胴体(首を含む)の略図を含む。図13の図はともに覆った皮膚を除去した筋肉の解剖学および配置を示す。
図14は、プラセボ非応答者(グラフA)およびプラセボ応答者(グラフB)の30日間あたりの頭痛の頻度のベースラインからの平均変化を示す2つのグラフを含む。
図15は、プールした患者個体群の30日間あたりの頭痛の頻度のベースラインからの平均変化を示す2つのグラフを含む。
図16は、プールした患者個体群の、ベースラインで予防的頭痛薬物療法を用いる患者(グラフA)および用いない患者(グラフB)の30日間あたりの急性鎮痛頭痛薬物療法の使用日数のベースラインからの平均変化を示す2つのグラフを含む。
を含む。
説明
【００７９】
本発明は、ボツリヌス毒素を患者の痛み(例えば頭痛)を治療するために痛み緩和薬を過剰使用している患者を治療するのに使用し、(a)患者が経験する頭痛の数(図1参照)および(b)患者による急性頭痛薬の毎日の使用(図2参照)の両方を減少させることができるという発見に基づく。特に、本発明者らは、麻薬性痛み薬物療法の患者による使用を減らすためにボツリヌス毒素を用いることができることをみいだした(図3参照)。頭痛(「MOH」)を治療するための薬物過剰使用は認められた障害である。
【００８０】
さらに、本発明者らは、痛み緩和薬を過剰使用していた患者にボツリヌス毒素を使用すると、ボツリヌス毒素を用いて治療した後にかかる薬物使用の顕著な減少を経験したことをみいだした(図4参照)。また、本発明者らは、トリプタン薬剤過剰使用患者におけるトリプタン薬の摂取に顕著な減少があることをみいだした(図5参照)。
【００８１】
本発明を解毒プロトコールの部分として用い、急性痛み薬物療法を止めさせつつある患者をボツリヌス毒素の同時投与によりこの目標へと促すことができる。本発明は、急性薬物療法、具体的には麻薬およびトリプタン、の過剰使用患者を含み得る、他の慢性痛み病状(例えば、背痛、ニューロパシー痛、異痛症、繊維筋痛など)を治療するのに用いることもできる。
【００８２】
本発明によれば、薬物過剰使用障害は治療的有効量のボツリヌス毒素の局所投与により治療することができる。すなわち、ボツリヌス毒素(例えば、ボツリヌス毒素A、B、C1、D、E、FまたはG血清型)は、患者が痛みを経験している場所またはその近傍に注射(すなわち筋肉内注入)することにより痛みを抑制しまたはその発生を防ぐことができる。あるいはまた、ボツリヌス毒素を皮内または皮下痛み感覚ニューロンに投与することによりそのような薬物過剰投与障害を抑制および治療することができる。
【００８３】
本発明は、患者が痛みを経験しているか経験しやすい位置にボツリヌス毒素を直接投与することにより実施するのが好ましい。理論に拘束されることを望まないが、生理学的メカニズムは、本発明の効能を提唱し得る。筋肉は神経支配および感覚出力の複雑なシステムを持つことが知られている。すなわち、脊髄灰白質の前角の各部分に位置する前運動ニューロンは、前根を経て脊髄を出て骨格(錐外)筋繊維に神経を分布させる遠心性α運動ニューロンおよび遠心性γ運動ニューロンを生じる。α運動ニューロンは、錐外骨格筋線維の収縮をもたらすが、γ運動ニューロンは骨格筋の錐内線維に神経を分布させる。これら2種類の遠心性前部運動ニューロン発射による興奮だけでなく、筋紡錘およびゴルジ腱紡錘器官から発射し、種々の筋肉パラメーターの状態に関する情報を脊髄、小脳、および大脳皮質に伝達するように作用するさらなる求心性感覚ニューロンがある。筋紡錘からの感覚情報を中継する求心性運動ニューロンは、Ia型およびII型感覚求心性神経を含む。Guyton A.C. et al., Textbook of Medical Physiology, W.B. Saunders Company 1996, 第9版の686-688頁参照。
【００８４】
注目すべきことに、ボツリヌス毒素は筋肉Ia型求心性ニューロンからの感覚情報の伝達を減少させるよう作用しうることがわかった。Aoki, K., Physiology and pharmacology of therapeutic botulinum neurotoxins, Kreyden, O.編, Hyperhydrosis and botulinum toxin in dermatology, Basel, Karger; 2002; 30:107-116頁中、109-110頁。また、ボツリヌス毒素が筋細胞感覚求心神経に直接作用し、該求心神経から中枢神経系への信号を修飾し得ることも仮定されている。例えば、Brin, M., et al., Botulinum toxin type A: pharmacology, Mayer N.編, Spasticity: etiology, evaluation, management and the role of botulinum toxin, 2002; 110-124頁中, 112-113頁；Cui, M., et al., Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous BOTOX(登録商標): inhibition of peripheral and central nociceptive processing, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002; 365 (supp 2): R17; Aoki, K., et al., Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions, Eur J. Neurol 2001: (suppl 5); 21-29参照。このように、ボツリヌス毒素が筋肉からCNSおよび脳への感覚出力の変化をもたらし得ることが実証された。
【００８５】
重要なことは、求心性出力が本発明の方法により阻害される感覚ニューロンは筋肉上または内に局在する必要はないが、皮内または皮下の位置内であり得る。
【００８６】
このように、痛みは、求心性顔面領域ニューロンからの感覚入力によることがある。筋肉からの感覚出力を減少させるための顔面筋または皮膚に対するボツリヌス毒素の投与は、痛みの緩和および予防をもたらし得る。
【００８７】
本発明者らの仮説では、ボツリヌス毒素を用いる片頭痛性頭痛の治療の場合のように、シグナルは、筋肉組織(すなわち、筋紡錘繊維および筋痛み繊維)中または上の求心性痛み神経により伝達されるか、または皮膚の感覚構造の部分としてまたは皮下的に痛み感覚を誘導する。すなわち、筋肉または皮膚構造からの求心性シグナルは、脳に感覚情報を与え、次いで痛みの発生をもたらす。このように、筋紡錘繊維、痛み繊維、または筋肉またはその近傍の他の感覚器にボツリヌス毒素を局所投与すると、これらの筋肉から脳への神経シグナルの求心性出力を変更するよう作用し、痛みの感覚を減少させ得る。
【００８８】
本発明の重要な要素は、第1に、低用量のボツリヌス毒素の局所投与の使用により実施されることである。選択された低用量は筋肉麻痺をもたらさないかもしれない。第2に、本発明は、痛み感覚を起こす筋肉または筋肉群に低用量のボツリヌス毒素を局所投与することにより実施することができる。
【００８９】
開示した本発明の範囲内の方法によって投与されるクロストリジウム毒素の量は、その重症度、ならびにサイズ、体重、年齢および治療への反応性を含む他の種々の患者の変数を含む、治療すべき痛みの特定の特徴に従って変化し得る。開業医への説明として、患者の治療期間につき注射部位あたり(すなわち注射する各筋肉部分に対し)典型的には約1単位以上および約25単位以下のボツリヌス毒素A型(例えばBOTOX(登録商標))を投与する。DYSPORT(登録商標)のようなボツリヌス毒素A型では、患者の治療期間につき注射部位あたり約2単位以上および約125単位以下のボツリヌス毒素A型を投与する。MYOBLOC(登録商標)のようなボツリヌス毒素B型では、患者の治療期間につき注射部位あたり約40単位以上および約1500単位以下のボツリヌス毒素B型を投与する。約1、2、または40単位以下(各BOTOX(登録商標)、DYSPORT(登録商標)、およびMYOBLOC(登録商標))では望む治療効果を達成することができない場合があり、約25、125または1500単位以上(BOTOX(登録商標)、DYSPORT(登録商標)およびMYOBLOC(登録商標))では、著しい筋肉緊張低下、衰弱および/または麻痺を生じる場合がある。
【００９０】
より好ましくは、患者の治療期間につき注射部位あたり、BOTOX(登録商標)については約2単位以上および約20単位以下のボツリヌス毒素A型；DYSPORT(登録商標)については約4単位以上および約100単位以下；MYOBLOC(登録商標)については約80単位以上および約1000単位以下がそれぞれ投与される。
【００９１】
最も好ましくは、患者の治療期間につき注射部位あたり、BOTOX(登録商標)については約5単位以上および約15単位以下のボツリヌス毒素A型；DYSPORT(登録商標)については約20単位以上および約75単位以下；MYOBLOC(登録商標)については約200単位以上および約750単位以下がそれぞれ投与される。各患者の治療期間のために複数の注射部位(すなわち注射パターン)があり得ることに注目することが重要である。
【００９２】
一般に、本明細書に開示した本発明の方法による患者への投与に適したBOTOX(登録商標)、DYSPORT(登録商標)またはMYOBLOC(登録商標)の総量は、治療期間にあたり各約300単位、約1,500単位、または約15,000単位を超えるべきではない。
【００９３】
投与経路および用量の例を示すが、適切な投与経路および用量は、一般的に主治医が個別的に決定する。かかる決定は当業者の日常業務である(例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), Anthony Fauci et al.編, 第14版, McGraw Hill参照)。例えば、開示した本発明の神経毒素の投与経路および用量は、選んだ神経毒素の溶解特性および感知する痛みの強さのような基準に基づいて選択することができる。
【００９４】
本発明は、クロストリジウム毒素の局所投与が顕著で長期間持続する痛みの緩和および予防および薬物過剰使用障害の治療をもたらすことができるという発見に基づく。本明細書に開示した発明に従って用いられるクロストリジウム毒素は、痛みの発生に関与する選択ニューロン群間の化学的または電気的シグナルの伝達を抑制することができる。クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素に曝露される細胞に対する細胞毒性がないことが好ましい。クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素に曝露されたニューロンからの神経伝達物質の開口分泌を減少または予防することにより神経伝達を阻害することができる。すなわち、適用したクロストリジウム毒素は、毒素に曝露されたニューロンの活動電位の発生を阻害することにより神経伝達を減少させることができる。クロストリジウム毒素によってもたらされる頭痛と頭痛の予防および緩和効果は、比較的長期間、例えば2カ月間以上、可能性として数年間持続し得る。
【００９５】
本発明の範囲内のクロストリジウム毒素の例には、ボツリヌス菌、酪酸菌およびClostridium beratti種によって作られる神経毒が含まれる。さらに、本発明の方法において用いられるボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素A、B、C、D、E、FおよびG型の群から選ばれるボツリヌス毒素であってよい。本発明のある態様において、患者に投与されるボツリヌス神経毒素はボツリヌス毒素A型である。ボツリヌス毒素A型は、筋肉内注射によって局所投与したときに、ヒトでの効力が高く、容易に利用可能であり、骨格筋および平滑筋障害の治療への使用が知られているので望ましい。本発明は、(a)細菌培養、毒素抽出、濃縮、保存、凍結乾燥、および/または再構成によって得られるかまたは処理されたクロストリジウム神経毒素；および/または(b)修飾または組み換え神経毒素、すなわち既知の化学的/生化学的アミノ酸修飾手順、または既知の宿主細胞/組換えベクター組換え技術の使用により意図的に欠失、修飾、または置換された1またはそれ以上のアミノ酸またはアミノ酸配列を有する神経毒素、およびそのようにして作製した神経毒素の誘導体または断片の使用も含む。これら神経毒素変異体は、ニューロン間の神経伝達を抑制する能力を保持し、これら変異体のいくつかは、天然神経毒素に比べて阻害効果の持続時間の増加をもたらすか、神経毒素に曝露されたニューロンに対する結合特異性の増大をもたらすことがある。これら神経毒素変異体は、神経伝達を阻害する目的とする生理学的効果を有する神経毒素を同定するための従来のアッセイを用いて変異体をスクリーニングすることにより選択することができよう。
【００９６】
本発明に使用するボツリヌス毒素は、真空圧下で容器中に凍結乾燥、真空乾燥形で、または安定な液体として貯蔵することができる。凍結乾燥に先立って、ボツリヌス毒素を医薬的に許容される賦形剤、安定化剤および/または担体、例えばアルブミンと混合することができる。凍結乾燥された物質を生理食塩水または水で再構成し、患者に投与するボツリヌス毒素を含む溶液または組成物を作製することができる。
【００９７】
該組成物は神経伝達を抑制する活性成分として単一タイプの神経毒素、例えばボツリヌス毒素A型のみを含んでいてもよいが、他の治療的組成物は2またはそれ以上のタイプの神経毒素を含み、頭痛の治療的処置の増大をもたらすことができよう。例えば、患者に投与する組成物はボツリヌス毒素A型およびボツリヌス毒素B型を含んでいてもよい。2つの異なる神経毒を含む単一組成物を投与することは、目的とする治療効果を達成しながら、単一神経毒素を患者に投与するより各神経毒素の有効濃度を下げることを可能にするかもしれない。患者に投与する組成物は、他の医薬活性成分、例えばタンパク質レセプターまたはイオンチャネルモジュレーター、を神経毒素(単数または複数)と組み合わせて含んでいてもよい。これらモジュレーターは、種々のニューロン間の神経伝達の減少に寄与するかもしれない。例えば、組成物は、GABAAレセプターが介在する阻害効果を増強するガンマーアミノ酪酸(GABA)A型レセプターモジュレーターを含んでいてもよい。GABAAレセプターは、細胞膜を横切る電流を効果的に短絡させることによりニューロンの活性を阻害する。GABAAレセプターモジュレーターは、GABAAレセプターの阻害効果を増大させ、ニューロンからの電気的または化学的シグナル伝達を減少させることができよう。GABAAレセプターモジュレーターの例には、ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、オキサゼパム(oxaxepam)、ロラゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼアパム(halazeapam)、コルジアゼポキシド(chordiazepoxide)、およびクロラゼパート(chlorazepate)を含んでいる。組成物は、グルタメートレセプターが介在する刺激効果を減少させるグルタメートレセプターモジュレーターを含んでいてもよい。グルタメートレセプターモジュレーターの例には、AMPA、NMDAおよび/またはカイネートタイプのグルタメートレセプターを通して電流の流量を阻害する薬剤が含まれる。該組成物には、ドーパミンレセプター、例えば抗精神病薬、ノルエピネフリンレセプター、および/またはセロトニンレセプターを調節する薬剤も含まれてよい。該組成物は、電位依存性カルシウムチャネル、カリウムチャネル、および/またはナトリウムチャネルを介してイオン流量に影響する薬剤を含んでもよい。このように、痛みを治療するために用いられる組成物は、神経伝達を減少させ得るイオンチャネルレセプターモジュレーターに加えて1またはそれ以上の神経毒素、例えばボツリヌス毒素を含むことができる。
【００９８】
神経毒素は、主治医によって決定されるようなあらゆる適切な方法により投与されてよい。投与方法は、神経毒素を選択された標的組織に局所投与するのを可能にする。投与方法には、上記のような神経毒素を含む溶液または組成物の注射を含み、また、標的組織に神経毒素を制御可能に放出する制御放出系の埋め込みが含まれる。かかる制御放出系は、反復注射の必要性を減少させる。組織内のボツリヌス毒素の生物活性の拡散は用量の関数であるようであり、等級をつけることができる。Jankovic J., et al Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), 150頁。このように、ボツリヌス毒素の拡散は、患者の認識能力に影響し得る潜在的に望ましくない副作用を減少させるように制御することができる。例えば、神経毒素が主として痛みおよび/または炎症の発生に関与すると考えられる神経系に作用し、他の神経系に対する悪い副作用がないように神経毒素を投与することができる。
【００９９】
ポリカルボキシフェノキシプロパンおよびセバシン酸の比が20：80の共重合体であるポリ無水物ポリマーのGliadel(登録商標)(Stolle R & D、Inc., Cincinnati、OH)はインプラント(埋込剤)を製造するために用いられ、悪性グリオーマを治療するために頭蓋内に埋め込まれてきた。ポリマーとBCNUは塩化メチレン中で一緒に溶解され、次いでスプレー乾燥してミクロスフェアにすることができる。次に、ミクロスフェアは、圧縮成形で圧縮して直径1.4cmおよび厚さ1.0mmのディスクとし、窒素雰囲気下でアルミ箔小袋に包装し、2.2メガラドのガンマ線照射によって殺菌することができる。ポリマーは2-3週間にわたりカルムスチンの放出を可能にするが、ポリマーが大部分分解するには1年以上かかり得る。Brem, H., et al, Placebo-Controlled Trial of Safety and Efficacy of Intraoperative Controlled Delivery by Biodegradable Polymers of Chemotherapy for Recurrent Gliomas, Lancet 345;1008-1012:1995。
【０１００】
本願明細書に記載の方法を実施するのに有用なインプラントは、塩化メチレンに溶解した適切なポリマーの溶液に安定した神経毒素(例えば再構成されていないBOTOX(登録商標))の所望量を混合することにより製造してよい。該溶液は室温で調製してよい。次に、該溶液をペトリ皿に移し、塩化メチレンを減圧デシケーター中で蒸発させることができる。所望のインプラントサイズ、すなわち約8000 p.s.iで5秒間または3000p.s.iで17秒間鋳型中で圧縮して該神経毒素を取り込んだインプラントを形成する。例えば、Fung L. K. et al., Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine 4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain, Cancer Research 58;672-684:1998参照。
【０１０１】
クロストリジウム毒素、例えばボツリヌス毒素の局所投与は、高局所治療レベルの毒素を提供することができる。標的筋肉に長期間の局所送達を可能にする制御放出ポリマーは標的組織への効果的な投薬を可能にする。米国特許番号6,306,423(発明の名称「神経毒素インプラント」)に記載の適切な移植組織は、制御放出ポリマーによって標的組織への化学療法剤の直接導入を可能にする。用いるインプラントポリマーは、毒素が標的組織環境に放出されるまで水による分解から神経毒を取り込んだポリマーを保護するために疎水性であることが好ましい。
【０１０２】
本発明に従った標的組織への注射またはインプラントによるボツリヌス毒素の局所投与は、痛みを緩和し、MOHのようなMODを治療するための患者への医薬の全身投与の優れた別法を提供する。
【０１０３】
本発明による標的組織への局所投与のために選択したクロストリジウム毒素の量は、痛みの重症度、治療する頭痛またはMODの種類、治療される筋組織の範囲、選択した神経毒素の溶解特性、および患者の年齢、性別、体重、および健康状態といった基準に基づいて変更することができる。例えば、影響を受ける筋組織の領域の範囲は、注射した神経毒素の容量に比例すると考えられるが、抑制する効果の量はほとんどの用量範囲で投与するクロストリジウム毒素の濃度に比例すると考えられている。適切な投与経路および用量を決定する方法は、一般的に主治医により個別的に決定される。かかる決定は、当業者の日常業務である(例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), Anthony Fauci et al.編, 第14版, McGraw Hill参照)。
【０１０４】
注目すべきは、本発明の範囲内の方法は患者の機能の改善をもたらし得る。「患者機能の改善」は、痛みの減少、ベッドで費やす時間の減少、歩行(移動)の増加、より健全な姿勢、より多様なライフスタイル、および/または正常な筋肉の緊張によって可能になる回復といった因子により測定された改善として定義することができる。患者の機能の改善は、クオリティオブライフ(QOL)の改善と同義である。QOLは、例えば、既知のSF-12またはSF-36健康調査スコアリング手順を用いて評価することができる。SF-36は、身体機能、身体的問題による役割の制限、社会的機能、身体的痛み、一般精神的健康状態、情緒的問題による役割の制限、活力、および一般健康認識の8領域において患者の物理的および精神的健康状態評価する。得られたスコアは、種々の一般人口および患者人口について利用可能な公表された値と比較することができる。
【実施例】
【０１０５】
以下の非限定的例は、当業者に本発明の範囲内の病状を治療するための具体的に好ましい方法を提供し、発明の範囲を制限するものではない。以下の実施例において、クロストリジウム神経毒素の非全身的投与の種々の方法を実施することができる。例えば、筋肉内注射、皮下注射、または制御放出インプラントの埋め込みによる。
実施例1
頭痛および薬剤過剰使用頭痛障害のためのボツリヌス毒素A型療法
試験の要約
【０１０６】
頭痛を訴え、痛みを制御するために頻繁な急性痛み薬物療法、例えば麻薬やトリプタンをとった患者を含む臨床試験を実施した。これら患者のあるものは薬剤過剰使用頭痛(MOH)障害と診察された。ボツリヌス毒素(BOTOX)を試験中の患者に臨床試験中3回、第0日、第90日、第180日に投与した。BOTOX注射剤を、3回の注射期間の各々で各患者に平均20回別個に筋肉内投与した。BOTOXは、7つまでの異なる筋肉に投与した(すなわち、7つの筋肉中に合計20回注射)。
【０１０７】
105〜260単位のBOTOXを3回の治療期間の各々で各患者に投与した。患者が、(a)患者が経験した頭痛の数(図1)、および(b)これら患者による急性頭痛投薬療法の毎日の使用(図2)、の両方の減少を経験したことがわかった。特に、これら患者による麻薬性痛み薬物療法の使用を減少させることができることがわかった(図3)。
【０１０８】
さらに、痛み緩和薬(薬物療法)を過剰使用していた患者におけるボツリヌス毒素の使用は、ボツリヌス毒素で治療後の患者のそのような薬物療法(薬剤)の使用の顕著な減少をもたらしたことがわかった(図4参照)。過剰使用患者におけるトリプタン薬物療法の摂取の顕著な減少があったこともわかった(図5)。すなわち、驚くべきことにこの臨床試験は薬剤過剰使用頭痛障害(MOH)を治療するためにボツリヌス毒素を用いることができることを示した。
【０１０９】
上記のように、実施した試験はボツリヌス毒素が薬剤過剰使用患者(以下「MOU」といい、薬剤過剰使用患者を意味する)の頭痛を治療するのに有効であったことを示した。繰り返すが、図6に示すように、ボツリヌス毒素の使用は、ベースラインで(すなわち、試験開始時に)薬剤の過剰使用があった個体群における頭痛の数の顕著な減少を可能にした。
【０１１０】
試験は、ボツリヌス毒素がいかなる薬剤過剰使用の問題にかかわらず同時頭痛予防治療(すなわち、BOTOX単独療法)を用いていなかった患者においてより有効であることも証明した(図7参照)。
【０１１１】
さらに、同じ試験は、ボツリヌス毒素が同時頭痛予防治療を用いておらず(「予防なし」)(すなわち、ボツリヌス毒素[すなわち、BOTOX]単独療法)、薬剤を過剰使用していた患者(すなわち、「MOU」患者)患者においてより有効だったことを示した(図8および9参照)。これは、ボツリヌス毒素が急性薬剤過剰使用患者の頭痛の治療に、患者がボツリヌス毒素単独療法で治療されているか、または患者が他の頭痛予防薬物療法で頭痛を治療しているという事実を考慮せずに用いることができるということが本発明者らの発見に加えての発見である。
【０１１２】
さらに、患者の急性薬剤使用(過剰使用でないあらゆる使用)に関して、試験は、ボツリヌス毒素を用いる頭痛の治療がこれら患者による麻薬の使用の顕著な減少をもたらすことを示した(例えば図10中の第210日参照)。
【０１１３】
最後に、顕著に、該試験は、ボツリヌス毒素(例えばBOTOX)による治療後にトリプタン頭痛薬を過剰使用していなかった患者に比べて、頭痛頻度、およびベースラインで(すなわち、試験開始時に)トリプタン頭痛薬を過剰使用していた患者において必要であった急性鎮痛薬物療法の日数の顕著な減少があることも示した(図11および12参照)。これは、ボツリヌス毒素と共に用いるとトリプタンは頭痛の治療により有効であることを示す。このように、頭痛を治療するためのトリプタンの有効性を増加させる方法は、頭痛を治療するためにトリプタンとボツリヌス毒素を同時に用いることにより実施することができる。
【０１１４】
よく知られているように、トリプタンは頭痛の発生を抑制しない。代りに、トリプタンは患者が現在経験している頭痛に関連する痛みを治療するように作用するだけである。例えば、Gladstone JP., et al., Newer formulations of the triptans: advances in migraine management, Drugs. 2003;63(21):2285-305参照。臨床的に、トリプタン薬剤過剰使用は、正常なトリプタン使用により生じ得る頭痛の緩和と反対に、実際に頭痛を引き起こすかまたは悪化させるようである。例えば、Relja G., et al., Headache induced by chronic substance use: analysis of medication overused and minimum dose required to induce headache, Headache. 2004 Feb;44(2):148-53参照。従って、図11および12に記載のように、ボツリヌス毒素の投与が頭痛、より頻繁な頭痛、またはトリプタン薬剤過剰使用により悪化した頭痛を有する患者個体群の頭痛を抑制するのを助けることをみいだしたことは驚くべき発見であった。この発見は、トリプタンMOU患者がボツリヌス毒素投与後にトリプタン薬物療法の必要が減少したことを示す試験結果および患者の観察結果により証明される。
詳細な試験の説明
【０１１５】
行なった試験は、慢性頭痛個体群における頭痛の予防的治療のためのBOTOX(登録商標)(ボツリヌス毒素A型精製神経毒素コンプレックス)の複数処置の多施設二重盲検無作為化プラセボ対照パラレル群試験であった。
用語の略語および定義
【０１１６】
【表１】
2007525505.tif 000003
【表２】
2007525505.tif 000004
下記参考文献
【０１１７】
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【０１１８】
これは米国13箇所での研究者による多施設試験であった。頭痛は、おそらく臨床診療における最も一般的な神経学的症状である(Castilloら、1999年)。米国では1年間に、人口のほとんどが頭痛を有し、5%以上が医療の助けを求めるだろう(SilbersteinおよびSilberstein、1990年)。頭痛は、一時的か(1か月当たり頭痛15日またはそれ以下)、または慢性(1か月当たり頭痛が15日を超える)である(SilbersteinおよびLipton、2001年)。再発性頭痛は慢性原発性頭痛障害の症状である。
【０１１９】
慢性日常性頭痛(CDH)は、全人口の4%〜5%が罹患する異種障害である(Castilloら、1999年；Scherら、1998年；Wangら、2000年)。慢性日常性頭痛は、頭痛専門クリニックで見られた最も一般的な頭痛である(Silbersteinら、1994年)。International Headache Society(国際頭痛学会)(IHS)分類(International Headache SocietyのHeadache Classification Subcommittee(頭痛分類小委員会)、1988年、2004年改訂)には含まれていなかったが、CDHの概念はよく認識されている(SilbersteinおよびLipton、2000年)。何人かの研究者は、定義されたCDHの実体を含めるIHS分類の改訂を提案した(Manzoniら、1995年；Silbersteinら、1994年)。
【０１２０】
90%を越えるCDH患者が最初に一時的な頭痛を報告する(SilbersteinおよびLipton、2000年)。一時的片頭痛が慢性日常性頭痛へと進行した患者は「変容性片頭痛」を有すると説明されている(Silbersteinら、1994年)。Mathewら(1987年)は、最初に一時的片頭痛から進行したCDHを有する患者は異常人格プロファイル、鬱スコアの上昇、特定可能なストレス、薬剤過剰使用、および高血圧症に関して一時的頭痛のみを有する患者と異なると報告した。ほとんどのCDH患者は、日常役割機能および福祉が頻繁に重度に障害された(Holroydら、2000年)と報告し、この群の頭痛のクオリティオブライフに関する重要性を強調している(MonzonおよびLainez、1998年; Wangら、2001年)。CDHを持った患者における頭痛予防治療を評価した研究はごくわずかである(Saperら、2002年; Slivestriniら、2003年; Spiraら、2003年)。現在まで、CDHを持った片頭痛患者における頭痛を予防するための監督機関の承認を得た薬剤はない。この衰弱した患者人口において満たされていない医学的ニーズがあるようである。
【０１２１】
BOTOX(登録商標)療法は付随する過剰な筋収縮を伴うか伴わない種々の病状に関連した痛みを緩和することが報告されている(Aoki、2001年)。これには、頸部ジズトニア(Brinら、1987年)、痙縮(Wisselら、2000年)、緊張性頭痛(Smutsら、1999年)、慢性むち打ち性首部痛(FreundおよびSchwartz、2002年)、筋膜痛(Cheshireら、1994年)、片頭痛予防(Blumenfeldら、2004年)、および背部痛(Fosterら、2001)が含まれる。毒素は神経筋接合部で神経伝達物質、アセチルコリンの放出を阻害することにより、横紋筋収縮を阻害することが知られている。BOTOX(登録商標)について試験した大多数の痛み症候群において、筋肉痙攣の阻害はその活性の重要な要素である。しかしながら、痛みの減少は筋収縮の減少の前に起きることが多く、BOTOX(登録商標)が最初の仮定(Aoki、2003年)より複雑な作用機序を持っていることを示唆する。神経筋活性と分離したBOTOX(登録商標)の痛み減少効果を示唆するデータが発表されている。BOTOX(登録商標)は、知覚神経に末梢性(直接)および中枢性(間接的)に作用するようである。BOTOX(登録商標)が抗侵害受容活性を末梢性に仲介するという仮説は、グルタメート(Cuiら、2004年)、CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)(Purkissら、2000年；Welchら、2000年)、およびサブスタンスP(Durhamら、2004年)のような神経伝達物質の阻害により支持される。中枢性感作の間接的減少は、ホルマリンチャレンジラットモデルを用いて前初期遺伝子c-fosの刺激を観察する試験により支持される。これらの試験において、c-fos遺伝子の活性化およびそのタンパク質産物Fosの発現は、刺激に応じた急速なニューロン発射を示す。BOTOX(登録商標)処置は、ホルマリンチャレンジ後のFos発現を用量依存性に減少させ、痛みの減少における間接的中枢作用を示唆した(Cuiら、2004年)。
【０１２２】
この試験の目的は、慢性頭痛個体群における頭痛の予防的治療についてBOTOX(登録商標)の複数処置の安全性と効能をプラセボと比較して評価することであった。
【０１２３】
これは、慢性日常性頭痛患者の管理におけるプラセボと比較したBOTOX(登録商標)の複数処置の多施設二重盲検無作為化プラセボ対照パラレル群臨床試験であった。各患者の試験の全期間は11か月間であった。患者を第-60日(ベースライン期間)にスクリーニングした。この期間中、頭痛の症状発現と頭痛薬使用の特定の特性について患者から電子電話日記を用いて30日間毎日データを回収した。ベースライン期間後、患者を第-30日にプラセボ導入期間に戻した(処置1)。この来院では、包含/除外基準を満たす患者に、一重盲検プラセボを注射し、再度電子日記を用いて30日間の頭痛症状の発現の特定の特徴を記録した。処置1の注射は、痛みの場所および重症度に応じて表9.4.1および図9.4.1(セクション9.4.1を参照)に記載したように最低6つの筋肉領域、およびこれらの領域内の23〜58注射部位に行った。治験担当医には、患者が咬筋に痛みを経験していたら該筋肉に注射する選択の自由があった。
【０１２４】
30日後(第0日)に、患者は処置2のために無作為化しなおした。無作為化に先立って、プラセボ導入期間に集められた日記情報を用いて、頭痛日が<16日であるか、または頭痛日の頻度がベースラインから>30%減少した患者をプラセボ応答者として分類した。すべての他の患者はプラセボ非応答者とみなした。各階層(応答者、非応答者)内の患者を無作為化し、第0日にBOTOX(登録商標)またはプラセボのいずれかを投与した(処置2)。
【０１２５】
患者は、第90日(処置3)および第180日(処置4)にさらなる処置を受けた。追跡調査のために戻る患者は各処置後30日間隔で第270日まで来院した。患者が第270日前のいずれかの来院時に試験を退出した(退出)場合、全ての退出手順および評価はその来院時に完結すべきであった。処置2、3および4については、BOTOX(登録商標)またはプラセボを処置1と同じ用量および容量で同じ筋肉領域および部位に注射した。試験来院および測定のスケジュールを表2に示す。
【０１２６】
試験設計は、治療効果の公平な判定に必要な適切に管理された臨床試験の認識された要素を含んでいた。試験は調査者および患者の偏りを最小限にするため無作為化された、二重盲検とした。盲検は、試験薬物療法のバイアルの外見の同一性、ならびに他の試験への関与がない各試験機関の個人が試験薬物を再構成し、注射用シリンジに充填するのを要求することにより保証された。プラセボを対照とするパラレル群計画は、他の試験計画に固有の交絡(confounding)効果の可能性を排除した。この試験計画は、一般的に片頭痛の予防的治療の試験のための国際頭痛協会(IHS)の推奨に適合する(IHS Committee on Clinical Trials in Migraine, 1991)。
【０１２７】
この試験は、成人慢性日常性頭痛個体群の頭痛予防におけるBOTOX(登録商標)の潜在的利益を評価するために行なった。用語、慢性日常性または慢性連日性(near-daily)頭痛は、構造的または全身性疾患に関連しない非常に頻繁な頭痛(すなわち、1月間に頭痛が16回またはそれ以上)を表すのに用いた(SilbersteinおよびLipton、2001年)。この試験に参加するための重要な要求は、1か月当たり>16頭痛日の原発性頭痛障害が病歴により、またベースライン時の電子日記によって確認されたことである。頭痛障害は、一時的/慢性緊張性頭痛、前兆を伴うか伴わない片頭痛、および/または片頭痛性頭痛(IHS基準[Headache Classification Subcommittee of the IHS, 1988、2004年改訂]により定義されたような、またはSilbersteinとLipton(2001)によって定義されるような慢性日常性頭痛)のあらゆる組合わせを含んでよい。
【０１２８】
一時的片頭痛個体群における以前の臨床試験で用いられた固定部位/固定用量治療アプローチとは対照的に、この試験に参加する医師は、患者の頭痛の場所に応じてより個別的または患者の状況に応じた治療アプローチを用いることができた。具体的には、医師は、患者の頭痛の場所および重症度に応じて、頭部と首の特定の前部および後部の筋肉領域に投与するためにプロトコールで特定した範囲内で注射部位数および用量を決定する機会が与えられた。この試験で許された最大用量レベルは、より大きな後部の頭蓋骨膜および首の筋肉の注射の追加により以前の試験で用いられたものより高かった。
【０１２９】
以前の試験で見られた高いプラセボ応答率により、この試験ではプラセボ導入期間を導入し、患者を2群(プラセボ応答者およびプラセボ非応答者)に階層化した。プラセボ導入期間中、患者にはBOTOX(登録商標)またはプラセボを注射されるかどうかに関して通知されなかった。さらに、臨床医の臨床経験に基づいてこの治療の利益を証明するには複数の治療が必要であるため、三重盲検治療サイクルを含むように試験プロトコールを修正した。痙縮および眉間のしわのような他の病状の治療は、BOTOX(登録商標)の反復注射により患者の利益が増加することが示された。さらに、プラセボ応答は時間および複数の治療とともに安定するか縮小するであろうと予想された。
【０１３０】
有効性基準は以下の通りであった。一次変数について、第180日の1カ月あたりの無頭痛日の頻度のベースラインからの平均変化のBOTOX(登録商標)とプラセボ間の3無頭痛日の差を、臨床的に有意であるとみなした。
【０１３１】
可能であれば常に試験を通して同じ調査者が注射と評価を行うべきであった。該患者を追跡調査するのに同じ調査者を用いることができない場合、可能であれば常に注射と評価は少なくとも1回の来院について調査者間で重複すべきであった。
【０１３２】
この試験の臨床的仮説は、1カ月あたりの無頭痛日の頻度のベースラインからの変化の群間の差により測定されるようにBOTOX(登録商標)がプラセボより有効であり、BOTOX(登録商標)が許容される安全プロフィールを持つことであった。
【０１３３】
この試験において、BOTOX(登録商標)処置の効果をさらに理解し評価するためデータベースを固定後にさらにいくつかの補助分析を行った。これら分析の多くは、International Classification of Headache Disorders (ICHD)(Headache Classification Subcommittee of the IHS, 2004)が提供する頭痛の分類、および頭痛患者が用いる併用薬に関するよりよい理解/定義に関する最新情報に基づいた。
【０１３４】
この試験に登録されたすべての患者は少なくとも以下の包含基準を満たした。
・18〜65歳の男性または女性
・病歴によりおよびベースライン中の日記により確認した1か月当たり>16頭痛日の原発性頭痛障害。前兆があるかない片頭痛、一時的/慢性緊張性頭痛、および/または片頭痛性頭痛(1988 IHS基準により定義された)(Headache Classification Subcommittee of the IHS, 1988)のあらゆる組み合わせを含んでよい。
・書面のインフォームドコンセントを与えることができるかその意志がある
・安定した病状
・第-60日直前の少なくとも3か月間の安定した慢性投薬、もしあれば非急性予防的片頭痛投薬を含む
・試験の経過中に現在の投薬を続けることができるかその意志がある
・試験の全経過を完結し、日記電話システムを含む試験の指示に従うことができるかその意志がある。
【０１３５】
この試験に含まれる患者は、診断がIHSが示した頭痛の定義(Headache Classification Committee of the IHS, 1988)に適合し、そのベースライン頭痛特性が治療後の変化を検出するのに十分であったため試験目的に適していた。
【０１３６】
用量を固定した後頭筋を除き、各筋肉領域内に注射すべき単位の用量範囲を定義した。各特定した筋肉領域(6〜7筋肉領域)内の注射部位数(合計23〜58注射部位)および注射した用量(105U〜260U)は、特定筋肉領域の痛みの分布パターンおよび痛みの重症度に基づいて医師が決定した。患者には表1および図13に記載のごとく前頭/眉間の筋肉、後頭筋、側頭筋、半棘筋、頭板状筋、および僧帽筋を含む最低6筋肉領域に注射した。咬筋への注射は任意であった。患者は、処置1、2、3、および4と同じ用量および同じ筋肉領域および部位に注射された。可能なときは常に、各患者に対する治療は試験を通して同じ医師が行った。
表1 試験投薬用量および注射部位
【０１３７】
2007525505.tif 000005
注:患者には、調査者が決定した用量のBOTOX(登録商標)またはプラセボを特定の筋肉に注射した。
a プラセボ群に無作為化された患者にはBOTOX(登録商標)0Uを投与した。
【０１３８】
BOTOX(登録商標)(Allergan、Irvine、California)の各バイアルは、100Uの防腐剤不含の無菌真空乾燥形のボツリヌス菌毒素A型、0.5mgのアルブミン(ヒト)、および0.9mgの塩化ナトリウムを含んだ。1Uはマウスの理論50%致死腹腔内用量(LD50)に相当する。プラセボの各バイアルは、防腐剤不含の無菌真空乾燥形の0.9mgの塩化ナトリウムを含んだ。
【０１３９】
バイアルは使用前に-20℃〜-5℃の冷凍庫に保存した。注射用の希釈剤、0.9%無菌生理食塩水で再構成する指示をプロトコールにおいて提供した。BOTOX(登録商標)またはプラセボの各バイアルは、50U/mLの濃度となるように1バイアル当たり食塩水2.0mLで再構成した。他の試験に関与していない個人が試験薬剤を再構成し、シリンジに充填した。速やかに使用しない再構成した試験薬剤は4時間に過ぎないが冷蔵庫(2℃〜8℃)に保存した。
【０１４０】
スクリーニング番号は、第0日までの電子日記およびすべて文書調査において患者の識別番号として第-60日に各患者に割り当てた。プラセボ導入期間後第0日に、プラセボ導入期間中に回収した日記情報に基づいて<16頭痛日または頭痛日の頻度の>30%減少を報告した場合、患者をプラセボ応答者として分類した。他のすべての患者をプラセボ非応答者に分類した。次に、層別無作為化を用いて、患者を処置2(BOTOX(登録商標)またはプラセボ)のために各階層(プラセボ非応答者またはプラセボ応答者)内で無作為化した。第0日に割り当てた患者番号を中央認証Interactive Voice Response System(IVRS)無作為化を介して施設に提供した。この患者番号は、すべての以後の文書調査に用いた。
【０１４１】
無作為化スケジュールは、Allerganが開発し、認証した手順(SAS(登録商標)ソフトウェア、バージョン8.2のPLAN手順)を用いて作製した。患者を、4ブロックで1:1の比率でBOTOX(登録商標)またはプラセボを投与するために無作為化した。
【０１４２】
無作為化番号を、BOTOX(登録商標)(特定の用量レベルでない)またはプラセボのいずれかを投与する患者に割り当てた。患者の総用量が2バイアルしか必要でない場合でも、独立したスタッフ(治療の識別を知らない)が3バイアルの試験薬剤を再構成し、治験薬を投与用シリンジに入れた。次に、シリンジを注射のための調査者に与えた。
【０１４３】
この試験では以前の試験で用いられた固定部位/固定用量の治療アプローチとは対照的に、医師はより個別的または患者の状況に合わせた治療アプローチを用いることができた。具体的には、各特定筋肉領域(6〜7筋肉領域)内の注射部位数(23〜58注射部位)および注射した用量(総用量105〜260U)は、患者の通常の痛みの分布パターンおよび特定の筋肉領域の痛みの重症度に基づいて医師が決定した。用いた総用量レベルは、より多くの単位を注射し、さらなる筋肉(後頭、頭蓋骨膜、または首の筋肉、僧帽筋、半棘筋および頭板状筋)を加えたので以前の試験で用いられたものより高かった。かかるアプローチは臨床診療で報告されるものにより厳密に近いと予想された。この試験で用いたより高用量の選択は、用量360UまでのBOTOX(登録商標)が頸部ジズトニアの患者の治療において安全で有効であることが分かった以前の試験結果によりさらに裏付けられた。
【０１４４】
この試験は進行中であったので、臨床の専門家および文献(例えば、Troost 2004)内の報告から集めた情報は、BOTOX(登録商標)の臨床的利益を観察するには数処置サイクルかかるかもしれないことを指摘した。これを考慮して、プロトコールを合計3処置サイクル(プラセボ導入後)を含むよう修正し、主要評価項目をプラセボ非応答者層で第180日に変更した。これら修正が導入される時までに、かなりの数の対象が計画した第120日時点で最初の試験から抜けた。従って、少なくとも90人のプラセボ非応答患者(治療群当たり45人)が第180日の分析に利用できることを保証するために登録を延長した。
【０１４５】
初期第2相試験の傾向に基づいて、4カ月ごとの投与区間は長すぎるかもしれないと考えられた。さらに、他のBOTOX(登録商標)筋肉関連適応症に対する3カ月間の治療区間は最適であることが示された。従って、この試験では処置サイクルを3か月ごとに短縮した。医師の臨床経験に基づいてこの処置の利益を実証するには複数の処置が必要だろうと予想されたので、合計3回の二重盲検サイクルが含まれた。この仮定は、痙縮試験および眉間のしわ試験により裏付けられBOTOX(登録商標)による反復注射で患者の利益が増すことが観察された。
【０１４６】
プラセボ導入は、投与する処置がプラセボであることであることを患者が知らず調査者が知っていた一重盲検処置であった。第0日に開始するこれは二重盲検試験であり、調査者も患者も第0日、第90日、および第180日にどの処置がなされるか知らされていなかった。この盲検を維持するために、他の試験の責任を持たない個々が試験薬剤を再構成し、注射用シリンジを満たした。処置の盲検は、試験のための無作為化ブロックサイズについて記載しないことによっても保護された。
【０１４７】
患者の安全および適切な治療に必要ならば、調査者は患者がどの治療を受けたかを確定し、適切なフォローアップ治療を始めるために患者の処置の振り分けを非盲検にすることができた。
【０１４８】
あらゆる同時投薬(例えば、処方薬、またはハーブ療法を含む市販薬)の使用は、投薬を受けた理由と共に患者のCRFに記録した。さらに、第-60日より前7日以降に患者が頭痛の治療を受けた投薬を適切な投薬CRFに記録した。試験中、患者は電子電話日記を用いて頭痛治療のための併用投薬のあらゆる使用を報告することになっていた。
【０１４９】
併用治療を受ける患者は、特に非急性予防的片頭痛投薬の使用に関して試験中に安定した用量および投薬法を維持することになっていた。調査者の裁量で患者の福祉に必要であると考えられた投薬を与えることもあり得る。すべての薬物の投与をCRFで報告することになっていた。
【０１５０】
試験の経過中に患者は、アミノグリコシド抗生物質、コリン作動性アンタゴニスト、クラーレ様薬剤、または神経筋機能と干渉し得る薬剤を服用または投与されないことになっていた。筋弛緩剤の時々の使用は調査者の裁量で許容された。しかしながら、患者は、試験参加前3カ月および/または試験中は慢性的に筋弛緩剤をとらないことになっていた。最後に、患者は、医学的に必要でないかぎり試験中に患者の慢性投薬を変更しないことになっていた。
【０１５１】
禁止薬物/処置を与える決定は試験参加者の安全を第一に考えて行うことになっていた。調査者は、筋肉内注射により各患者に試験薬物を投与した。
効能(有効性)指標
【０１５２】
効能指標は、電話双方向音声応答系(IVRS)を用いる有効な電子頭痛日記を用いる試験中に患者が記録した情報、およびCRFから得られた治療に対する応答の患者の全体的評価から導き出した変数であった。電子日記は試験を通して毎日完結させることになっていた。患者は、頭痛の開始/終了時刻、頭痛の最高および平均重症度、頭痛の場所と種類、身体的活動に対する影響、前兆の存在、頭痛関連症状(悪心、嘔吐、光/音声恐怖症)の存在、および使用する頭痛投薬および用量を記録した。
【０１５３】
第1効能指標は30日間の無頭痛日の頻度のベースラインからの変化であった。効能測定のための第1来院(訪問)は第180日で、評価は先の30日間を反映した。効能指標のベースラインはスクリーニング期間の最初の30日間の無頭痛日の頻度で定義した。第180日の30日間あたりの無数痛日の頻度のベースラインからの平均変化がBOTOX(登録商標)とプラセボ間で3無頭痛日の差を臨床的に有意と考えた。
【０１５４】
第2効能指標は第180日の30日間あたりの頭痛日の頻度のベースラインからの50%またはそれ以上の減少があった患者の割合であった。
【０１５５】
他の効能変数(評価項目)には以下のものが含まれた:
・30日間あたりの頭痛の頻度のベースラインからの50%またはそれ以上の減少があった患者の割合
・あらゆる重症度の頭痛の頻度(30日間当たり)
・あらゆる重症度の片頭痛性頭痛の頻度(30日間当たり)
・30日間あたりの片頭痛性頭痛の頻度のベースラインからの50%またはそれ以上の減少があった患者の割合
・30日間あたりの片頭痛性頭痛のベースラインからの2またはそれ以上の減少があった患者の割合
・中等度〜重症の片頭痛性頭痛の頻度(30日間当たり)
・ベースラインからの治療に対する応答の患者の全体的評価は以下の通り：
-4 = 非常に顕著な悪化(約100%またはそれ以上の悪化)
-3 = 顕著な悪化(約75%悪化)
-2 = 中等度の悪化(約50%悪化)
-1 = 軽度の悪化(約25%悪化)
0 = 変化なし
+1 = 軽度の改善(約25%の改善)
+2 = 中等度の改善(約50%の改善)
+3 = 顕著な改善(約75%の改善)
+4 = 徴候および症状の除去(約100%の改善)
・30日間あたりの非片頭痛性頭痛の日数
・最大および平均頭痛重症度(なし、軽度、中等度、重度)
・試験中に急性頭痛薬を用いた日数
・試験中の急性頭痛薬の使用(摂取)回数
【０１５６】
他の変数には以下のものが含まれた：
処置評価アンケート：このアンケートは、患者が投与された(BOTOX(登録商標)またはプラセボ)と考えた処置について患者から情報を集めるために設計された。アンケートは、第90日(第-30日および第0日に患者がどの処置を受けたと思ったかを示すよう患者に求める)、第180日(第90日に患者がどの処置を受けたと思ったかを示すよう患者に求める)、および第270日または患者が試験の終了時(exit)(第-180日に患者がどの処置を受けたと思ったかを示すよう患者に求める)におこなった。
【０１５７】
痛みダイアグラム：患者は、ベースラインおよび終了時に、頭痛が起こり、終了した筋肉領域を図示する痛みダイアグラムを完成した。
【０１５８】
頭痛総数の想起：患者は、第30日に開始する毎来院時に最近30日に患者が経験したと考えた頭痛の数を報告した。この情報は、電子日記データが利用不可能だったときにバックアップデータとして使用されることになっていた。
【０１５９】
医療効果指標：アンケートは、患者の健康または病状に関するあらゆる質問の前、およびあらゆる試験手順に先立ってできるだけ静かな場所で患者に与えて完成させた。患者は、完成時に用意された場所で各アンケートの最終ページにイニシャルと日付を書くよう指示された。試験施設の職員は、確実に完成させるためにアンケートを検査し、うっかり空欄がある場合は患者があらゆる未回答の質問を完成させるように要求した。
片頭痛障害評価(MIDAS)
【０１６０】
MIDASは、第-60、90、180および270日に行った。アンケートで前の3か月間にわたる生産性および活動に対する頭痛の影響についての情報を集めた。
頭痛特定クオリティーオブライフアンケート
【０１６１】
このアンケートは、第-60、0、90、180および270日に行った。この一連の質問は、はじめはMedical Outcomes Trust Patient Assessment Questionnaire (Stewart et al, 1992)から改作した。これらの質問は、以前は4週間にわたる患者の生活の4領域(すなわち、日常活動、情緒的健康、身体的健康および労働)と痛みがどれだけ干渉するかを評価するために片頭痛患者(特に片頭痛ではなく頭痛に言及している)に用いられてきた(Solomon et al.、1995)。質問は、5ポイントスケール(すべてではない、少し、適度に、かなり、非常に)で測定した。
SF-36健康調査
【０１６２】
この調査は、第-60、0、90、180および270日に行った。SF-36は、以下の8領域を含む一般健康関連クオリティーオブライフアンケートである：身体機能、身体的役割、体の痛み、一般的健康、活力、社会的機能、精神的役割、および精神の健康。SF-36は該領域または2つの簡略スケール(身体要素スケールおよび精神要素スケール)を用いて報告することができよう。
頭痛の影響のアンケート(HIQ)
【０１６３】
HIQバージョン3.0.1は、片頭痛が患者の生活の種々の局面にどのように影響するかについて患者から情報を集めるように設計されている。
【０１６４】
データは2つの区分で集められた:
手段活用：患者は、片頭痛症状および治療により利用した手段の頻度(例えば、医者への受診、救急外来受診および入院の頻度)を報告した。手段活用は第-60日だけ評価した。
【０１６５】
患者の満足：患者は、5ポイントスケール(非常に満足、いくぶん満足、中立、いくぶん不満、非常に不満)で治療の種々の処置の局面(すなわち、急性および予防投薬の効果、症状の頻度と重症度に対する治療の効果、症状を回避し管理する能力、および治療に用いた量の全体)に対する満足度を評価した。満足度は、第-60、0、90、180および270日、または終了時に評価した。
【０１６６】
原発性慢性日常性頭痛の評価：第180日において、調査者が、慢性日常性頭痛サブタイプのSilberstein診断基準(SilbersteinおよびLipton、2001年)を用いて患者が経験した4タイプの原発性慢性日常性頭痛(すなわち、変容型片頭痛、慢性緊張型頭痛、新規発症持続性連日性頭痛、持続性片頭痛)のうちの1を選択することにより患者の主な診断を示した。
評価のスケジュール
【０１６７】
試験来院および測定の頻度とタイミングを表2に概説する。試験中の患者の安全と福祉を保証するために必要に応じてさらなる試験を行った。
表2  評価スケジュール
【０１６８】
【表３】
2007525505.tif 000006
測定値の妥当性
【０１６９】
この試験に用いた効能測定値は頭痛予防処置治療(BOTOX(登録商標)を含む)の他の試験に利用されており、CDH患者においてこの試験に適切であると考えられた。有害事象、生命徴候および臨床検査による安全性評価は第2相試験における標準作業である。
一次効能変数(評価項目)
【０１７０】
主要評価項目はプラセボ非応答者階層の第180日における30日間の無頭痛日の頻度のベースラインからの変化だった。
統計解析
【０１７１】
安全と効能両方の分析のための「治療(処置)された」個体群は、後の注射剤にかかわらず、第0日(無作為化/処置2)で第2注射で処置されたすべての患者を含んだ。全ての変数を比較するため、無作為化され処置された患者は、第2注射(すなわち、第0日/処置2)で受けた処置に従って分析された。患者は、無作為化中にどの階層に割り当てられたかにかかわらず、ベースラインおよびプラセボ導入データによって示された応答者/非応答者階層で分析された。
【０１７２】
一次効能変数は30日間のベースライン期間(第-60日〜第-31日)の無頭痛日の頻度の変化であった。各30日間の無頭痛日は電話電子日記に記録されたデータから決定した。該日記に記録されたデータには、頭痛開始日および時間、頭痛停止日および時間、および以下の頭痛特性：通常の頭痛(軽度、中等度、重度)；最悪の頭痛(軽度、中等度、重度)；頭痛の側(一側/両側)；痛みのタイプ(拍動性/ズキズキまたは緊迫性/圧迫性)；および痛みに対する身体活動の影響(悪化、悪化せず)が含まれた。データには以下の頭痛症状も含まれた：前兆(ありまたはなし)；活動障害(ありまたはなし)；および他の症状(悪心、嘔吐、光への感受性[光恐怖症]、雑音への感受性[音恐怖症])。日記データは、頭痛に対する急性投薬(ありまたはなし)および薬剤の名前および用量も含まれた。
【０１７３】
頭痛の発現は、頭痛の開始および/または停止時間および/または頭痛の特性を日記に記録することにより決定した。頭痛の持続時間を計算するために開始および/または停止時間がない場合は以下のごとく推定した：
・開始時間が対応する停止時間なしで記録された場合、停止時間は、あらゆる頭痛特性、頭痛症状または頭痛薬剤の使用の最後の連続記録後、翌日午前6時に設定した。
・停止時間が対応する開始時間なしで記録された場合、開始時間は同日の午前6時に設定した。停止時間が開始時間に先行する(すなわち、停止時間が午前6時前)場合は、停止日を開始日の翌日に再設定した。
・頭痛が開始時間および停止時間なしに記録された場合は、開始時間および停止時間は先の2つのルールに従って設定した。かかる頭痛は、頭痛特性、頭痛症状、または頭痛薬の使用のいずれかの記録により示された。
【０１７４】
片頭痛性頭痛については、最も重要なルールは、2つの連続する片頭痛性頭痛について第1の頭痛の停止時間と第2の頭痛の開始時間の間が24時間未満であれば、それらを1つの連続的な片頭痛性頭痛であるとみなすことであった。
【０１７５】
頭痛日は、その日の始まりの真夜中(含む)からその日の終わりの真夜中(包まず)までの24時間の頭痛頭痛症状の発現の発生として定義され、その日の頭痛症状の発現の頻度に依存しなかった。頭痛日(および無頭痛日)の計数は上記の片頭痛の24時間ルールと無関係に行った。
【０１７６】
無頭痛日は頭痛日でなかった日と定義した。継続する患者で、特定日の日記データがなく、上記頭痛時間なしルールの実施後にないままである場合は無頭痛日と推定した。患者が30日間の試験期間中に30日間未満で少なくとも10日間日記データを記録した場合、該30日期間の無頭痛日の頻度を割り当て、総数に四捨五入した。例えば、患者の「ベースライン」期間が26日間であったならば、無頭痛日の頻度は30/26を乗じた。患者の記録した日記データが30日間に10日間未満であれば、該患者を30日間の要約表に含めなかった。スクリーニング来院とプラセボ導入注射と間のベースライン期間が30日を越えたら、ベースライン期間は最初の30日間のみを含んだ。同じ慣行を他の30日間に適用した。
【０１７７】
主要評価項目は30日間の無頭痛日の頻度のベースラインからの変化であった。主要評価時間は第180日であった。主目的は、非応答者階層におけるBOTOX(登録商標)とプラセボの比較であった。主要分析には、上記頭痛時間なしルールおよび頭痛日の頻度の割り当てルールにより修飾された「観察」データを用いた。
【０１７８】
一次帰無仮説は、非応答者階層における第180日で終了する30日間の無頭痛日の頻度の変化で測定したBOTOX(登録商標)処置およびプラセボが等しく有効であるというものであった。両側対立仮説は、BOTOX(登録商標)およびプラセボが等しく有効ではないというものであった。類似した仮説を他の評価項目に適用した。
【０１７９】
すべての仮説検定は両側であった。第90日の中間解析では、一次変数の統計的有意性はp値<0.005についてのみ示した。多重比較調整は、第180日で一次分析のために0.048の有意水準をセットするためにO'Brien Fleming群逐次法を用いて行い、第180日の一次分析では有意レベルを0.048に設定した。多重度のための調整は第270日の試験的最終分析には行わなかった。すべての他の仮説検定は、処置/サブグループ(トリートメントバイサブグループ)相互作用を0.10レベルで試験した以外はアルファ=0.05のタイプI誤差を用いて統計的有意性を決定した。
【０１８０】
非応答者階層におけるベースラインにおける無頭痛日の頻度およびベースラインからの変化については、処置群間の比較をWilcoxonの順位和検定(Siegel、1956年)で行った。一次変数の処置間の有意なベースラインの差があった場合は、該変数のベースライン値は、変数のランクの共分散分析において共変量として含まれたであろう。
【０１８１】
複数の臨床施設にわたるデータのプーリングを正当化するために、主要評価項目の分析(30日間あたりの無頭痛日の頻度のベースラインからの差)における処置/臨床施設相互作用効果の試験を行った。この分析は、臨床施設、治療およびそれらの相互作用の関数として応答をモデル化する分散分析(タイプIII二乗和による)を用いて行なった。この分析において、分析の最終30日間(第90日、第180日または第270日)の応答者または非応答者階層のどちらかにおいて患者が6人未満であった場合は、臨床施設を(偽施設として)プールした。小さな施設は、得られるプールした施設のサイズにかかわらずプールした。しかしながら、試験的補助的調査者表のいくつかにおいて、小施設は分析から除外した。
【０１８２】
処置/サブグループ相互作用を評価するための同様の分析を、年齢、性別、種、疾患発病以来の時間、慢性日常性頭痛サブタイプ、ベースライン月経性頭痛、ベースラインMIDAS総日数スコア、ベースライン予防処置、ベースラインベータ遮断薬使用、ベースラインカルシウムチャネル遮断薬使用、ベースライン抗痙攣薬使用、およびベースライン抗うつ薬使用についておこなった。
【０１８３】
応答者階層における処置群の比較は本分析の第2の目的であった。補助分析には、付随する頭痛予防処置を伴うものと伴わないものの階層を横切ってプールしたデータの分析が含まれた。
【０１８４】
副次的評価項目には、各階層における30日間当たりの無頭痛日の頻度の他の時点(第30、60、90、120、150、210、240および270日)に対するベースラインからの変化が含まれた。これら他の時点を分析するのに用いた統計学的方法は主要時点についてのものと同じであった。
【０１８５】
「観察された症例」分析に加え、欠けた値に対する推定データを用いて補助分析を行なった。欠けた値をどのように推定するかに関する詳細な方法論は、分析計画の5.3.1節(別表16.1.9)に含まれている。
【０１８６】
各来院に関連した各30日間の日記期間について要約した1副次的評価項目、すなわち第180日のプラセボ非応答者階層について、30日間当たりの頭痛日が50%またはそれ以上ベースラインから減少した患者の割合があった。この変数はPearsonのカイ二乗検定により観察データを用いて分析された。この副次的評価項目では、主要項目に関して欠けた値に対する推定データを用いる補助分析を行った。応答者階層における処置群の比較は分析の第2目的であった。補助分析には、層を横切ってプールしたデータの分析を含んでおり、付随する頭痛予防処置を伴うものおよび伴わないものを含む階層を横切ってプールしたデータおよびサブグループ/処置相互作用の分析が含まれた。
【０１８７】
各30日間について要約される他の連続プロトコール特定評価項目は以下のものを含む：あらゆる重症度の頭痛の頻度、あらゆる重症度の片頭痛の頻度、中等度〜重度の片頭痛の頻度(「通常の」頭痛の重症度より「最悪の」頭痛の重症度により決定した)、最悪の頭痛の重症度(軽度、中等度、重症度)、通常の頭痛の重症度(軽度、中等度、重症度)、非片頭痛性頭痛の日数、急性鎮痛頭痛薬の使用日数、および患者の治療に対する応答の全体評価。連続変数のベースラインからの変化は順序変数について記載のごとく分析した。
【０１８８】
分析は、各30日間の以下のプロトコール特定効能変数についても行なった：50%またはそれ以上の頭痛のベースラインからの減少があった患者の割合、50%またはそれ以上の片頭痛性頭痛のベースラインからの減少があった患者の割合、および2またはそれ以上の片頭痛性頭痛のベースラインからの減少があった患者の割合。頭痛頻度の少なくとも50%のベースラインからの減少の分析のように、頭痛、頭痛日、片頭痛、および軽度またはより悪い片頭痛の30%、40%、60%、70%、80%、90%および100%の減少についても別個に分析を行った。
【０１８９】
さらに、頭痛日頻度のベースラインからの持続的な50%の減少があった患者の割合について分析した。処置サイクル内で、患者に該サイクル内で2連続30日間中に少なくとも50%の減少があれば、患者を持続的応答者であると考えた。試験にわたる持続的減少は、各無作為化後処置サイクル内に持続的減少があったことを意味した。
【０１９０】
患者の割合の分析は、名目変数について記載したのと同じであった。
【０１９１】
処置/サブグループ相互作用を評価する分析は、無頭痛日頻度、頭痛日数、頭痛頻度、片頭痛日数、片頭痛頻度、片頭痛または推定片頭痛の日数、片頭痛または推定片頭痛の頻度、頭痛日数(非予防処置群)、ベースライン予防処置群による頭痛頻度、片頭痛または推定片頭痛の日数(非予防処置群)、片頭痛または推定片頭痛の頻度(非予防処置群)、急性鎮痛頭痛薬使用日数(非予防処置群)、および急性鎮痛頭痛薬使用回数(非予防処置群)。さらなる事後解析は下記のごとく行った。
【０１９２】
ベースラインからの平均変化における3.0日またはそれ以上の無頭痛日の処置間の差を検討するため、1処置当たり約45人の患者がプラセボ非応答者階層において必要であった。この推定値は、α=0.05の通常両側誤差レベルおよび80%検出力とみなす。該推定値は、無頭痛日について5単位の標準偏差も考慮した。計算はnQuery Advisor(Elashoff、2000年)を用いて行なった。
【０１９３】
プラセボ非応答者階層で第3処置(第180日)を受ける最低90人の患者(処置群当たり45人の患者)を達成するために、約494人の患者を7〜15の調査施設でスクリーニングした。494人の患者のうち約40%が第-60日〜第0日に脱落し、15%が第0日〜第90日に脱落すると予測された。第90日〜第180日の患者の脱落率も15%と予想した。これら脱落率を用いて、第-60日にスクリーニングした494人の患者は、296人が第0日に試験に残り、252人が第90日に、129人が第180日に試験に残ると予測した。第180日に残っている患者のうち、90人がプラセボ非応答者(各処置群で45人)と予想された。第180日に残っている39人の患者がプラセボ応答者であると予想された。
【０１９４】
第-60日〜第-30日のベースライン期間にわたりスクリーニングおよび評価された571人の患者のうち、355人を第0日に登録/無作為化した。導入期間の終わり(第0日)に、279人の患者をプラセボ非応答者、79人をプラセボ応答者に分類した。次に、BOTOX(登録商標)またはプラセボ治療のいずれかを受けさせるため、患者を各階層(プラセボ非応答者およびプラセボ応答者)内で無作為化した。プラセボ非応答者階層内では、134人の患者がBOTOX(登録商標)を投与され、145人がプラセボを投与された。プラセボ応答者階層内では、39人の患者がBOTOX(登録商標)を投与され、37人がプラセボを投与された。患者(273/355)の合計76.9%が、ただ1回の無作為化後治療を要求する最初のプロトコールを完了した132人の患者を含む試験を終えた。初期に中断した患者(22.8%[81/355])のうち、無効が5.1%(18/355)、有害事象が1.4%(5/355)、試験の指示に従えなかったものが0.3%(1/355)、個人的理由が1.1%(4/355)で、2.8%(10/355)は追跡調査がなかった。
【０１９５】
安全性および効能分析はすべて第0日に治療を受けた(処置2)患者からなる「処置された」個体群を用いて行った。患者は患者が受けるように無作為化された処置ではなく、実際に受けた処置(第0日)に従って分析された。「処置された」個体群には355人の無作為化された患者すべてが含まれた。
【０１９６】
人口統計的特性に処置群間で有意差はなかった。全体として、患者は年齢19〜65歳(平均43.5歳)で、84.5%(300/355)が女性、87.9%(312/355)が白人であった。
【０１９７】
ベースライン特徴に処置群間で有意差はなかった(表3)。慢性日常性頭痛の発現からの平均時間は14.5年、平均発病年齢は28.4歳であった。平均ベースラインMIDASスコアは57.6(重度障害を示す)であり、Beck Depression Inventory(ベックのうつ評価尺度)スコアは7.8(臨床的鬱病を示さない)であった。調査者により割り当てられた頭痛診断サブタイプは、試験の中途に始められたプロトコール修正の一部であったので、約半分の患者について記録されなかった。記録されなかったもので最も頻繁なサブタイプは変容型片頭痛であった。電話データに基づくと頭痛予防処置は患者の35.8%(127/355)が使用した。患者はほとんど月経関連頭痛を報告しなかった。
表3  ベースライン特性(処置された個体群)
【０１９８】
【表４】
2007525505.tif 000007
SD=標準偏差、NA=適用不能、MIDAS=片頭痛障害評価。
a Wilcoxonの順位和検定からの治療比較のためのP値。
b Pearsonのカイ二乗検定またはFisherの直接確率検定からの治療比較のためのP値。
ベースラインで患者によって報告された頭痛が病歴的に始まり、終わった最も一般的な位置を表4に示す。
表4  ベースラインで報告された頭痛が病歴的に始まり、終わった位置(患者数(%))
【０１９９】
【表５】
2007525505.tif 000008
【０２００】
頭痛以外に、すべての患者でベースライン来院時に記録された最も一般的な病歴所見は、片頭痛(61.4%[218/355])、婦人科の障害(女性の58.7%[176/300])、筋骨格障害(44.8%[159/355])、精神障害(43.9%[156/355])、胃腸障害(34.1%[121/355])、耳、鼻および咽喉障害(33.5%[119/355])、アレルギー(31.8%[113/355])、および薬物感受性(23.7%[84/355])であった(表14.1-4.1)。処置群間で病歴に統計的有意差はなかった。
【０２０１】
試験参加前の予防的頭痛薬の使用は、ベースライン来院時に、BOTOX(登録商標)で処置した患者の32.4%(56/173)、プラセボで処置された患者の39.0%(71/182)と報告された(表14.1-3.4)。急性鎮痛薬の過剰使用(30日間あたり>15日間および>2日間/週)がBOTOX(登録商標)で処置された患者の52.6%(91/173)およびプラセボで処置された患者の42.3%(77/182)にみられた(表14.2-76.3)。処置群間の統計的有意差はなかった。
【０２０２】
プロトコールは二次評価項目を関連第一時点(第180日)および群(プラセボ非応答者)における30日間当たりの頭痛日のベースラインからの50%またはそれ以上の減少があった患者の数で特定した。いくつかの他のプロトコールが規定する評価項目は、どの患者個体群がBOTOX(登録商標)による治療に最も応答性であり、どの評価項目がプラセボに対するBOTOX(登録商標)の効能を最もよく実証するかを決定するために測定された(各30日間について要約)。
【０２０３】
二次評価項目：30日間当たりの50%またはそれ以上の頭痛日のベースラインからの減少
【０２０４】
プラセボ非応答者階層において、プラセボ患者に比べてBOTOX(登録商標)患者の有意に高い(p=0.027)割合(32.7%対15.0%)が、第180日における30日間当たりの頭痛日の頻度のベースラインからの少なくとも50%の減少を示した。
他の二次および試験的分析
【０２０５】
30日間当たりの頭痛頻度の分析において、30日間当たりの頭痛頻度の統計的に有意な変化が、プラセボ非応答者で第30日、60、150、180、210および240日に、プラセボ応答者で第180日に観察された(表5)。図14は平均ベースライン、およびプラセボ非応答者およびプラセボ応答者における30日間の頭痛頻度のベースラインからの平均変化を示す。
表5  ベースライン平均(標準偏差)およびプラセボ非応答者およびプラセボ応答者に対する30日間の頭痛頻度のベースラインからの平均変化(標準偏差)。
【０２０６】
【表６】
2007525505.tif 000009
情報源：表14.2-12.3および14.2-12.4．
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間。
【０２０７】
他のプロトコールが指定した評価項目の分析において、プラセボ非応答者群およびプラセボ応答者群群でBOTOX(登録商標)とプラセボ間に統計的有意差があった。さらに、プラセボよりBOTOX(登録商標)に対する応答が常に良好である患者のサブグループが確認された。
【０２０８】
治療に対して一貫した応答があった患者の個体群を確認する過程の一部として、治療と種々のベースライン患者特性の有意な相互作用効果を確認する分析を行なった。プラセボ非応答者およびプラセボ応答者層をプールし、得られたデータについてBOTOX(登録商標)をプラセボ(プールした個体群)と比較する分析を行った。以下の項において、分析はプールした個体群についてのみ示す。
頭痛頻度、プールした個体群
【０２０９】
30日間あたりの頭痛頻度の統計的に有意な変化が複数の時点(第30、60、150、180、210、および240日)(表6)で観察された。図15は平均ベースラインおよび30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの平均変化を示す。
【０２１０】
頭痛の頻度の分析は、BOTOX(登録商標)とプラセボ間にBOTOX(登録商標)に有利な統計的有意差を示した。
表6  ベースライン平均(標準偏差)および30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの変化の平均(標準偏差)；プールした個体群
【０２１１】
【表７】
2007525505.tif 000010
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間。
【０２１２】
表6および図15に示すように、30日間あたりの頭痛頻度の処置群間の最初の統計的有意差の時点は、プラセボ導入後の最初の処置後30日であった。この時点でBOTOX(登録商標)とプラセボの間に有意差(p=0.021)があり、効果の急速な発現を示した。ベースラインからの平均変化はBOTOX(登録商標)で-4.1、プラセボで-2.7であった。
【０２１３】
30日間の頭痛頻度のベースラインからの少なくとも50%の減少があった患者のパーセンテージは、第180および210日でプラセボと比較してBOTOX(登録商標)で統計的に大きかった(表7)。BOTOX(登録商標)群では、第120日後のすべての時点で患者の少なくとも50%が30日間の頭痛頻度のベースラインからの少なくとも50%の減少を示した。
表7  30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの50%またはそれ以上の減少があった患者の数(パーセンテージ)；プールした個体群
【０２１４】
【表８】
2007525505.tif 000011
a Personのカイ二乗検定またはFisherの直接確率検定からの処置比較間。
b 期間で評価した応答患者数/患者数(パーセンテージ)。
【０２１５】
30日間の頭痛頻度のベースラインからの少なくとも30%の減少を持った患者のパーセンテージは、第30日(47.7%対37.4%；p=0.050)、60(53.0%対41.0%；p=0.028)、180(73.6%対55.7%;p=0.022)および210(72.9%対51.9%;p=0.009 表14.2-15.3)においてプラセボと比較してBOTOX(登録商標)で有意に大きかった。BOTOX(登録商標)群において、第120日後のすべての時点で患者の少なくとも70%に30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの少なくとも30%の減少がみられた。
【０２１６】
表8は、平均ベースライン、およびプラセボ導入期間後の2および3処置サイクルを完結した患者における30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの平均変化を表す。3処置サイクルを完結した138人の患者(BOTOX(登録商標)69人、プラセボ69人)は処置に対する持続的応答を示した。270日間の処置期間にわたり、BOTOX(登録商標)による処置に対する応答は一般に改善し続けたが、プラセボによる処置に対する応答は比較的安定なままであった。
表8  ベースライン、およびプラセボ導入後に2および3処置サイクルを完結した患者における30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの変化の平均(標準偏差)；プールした個体群
【０２１７】
【表９】
2007525505.tif 000012
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間。
【０２１８】
表9は、平均ベースライン、および30日間あたりの持続時間が>4時間および<4時間の頭痛数のベースラインからの平均変化を示す。270日間の治療期間にわたり持続時間が>4時間の頭痛のベースライン頭痛総数からの変化は、全ての報告来院においてプラセボよりBOTOX(登録商標)で有意に大きかった(p<0.044；表14.5-325)。群間の有意差は持続時間が<4時間の頭痛においてあらゆる報告来院で見られなかった。
表9  30日間あたりの持続時間が>4時間および<4時間の頭痛数の平均ベースラインおよびベースラインからの平均変化
【０２１９】
【表１０】
2007525505.tif 000013
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間。
【０２２０】
事後分析では、ベースラインで予防的頭痛薬を使用しなかった患者のサブ個体群サブグループについて30日間あたりの頭痛頻度の分析においてほとんどの時点でBOTOX(登録商標)対プラセボの統計的有意差のより大きな分離と維持がみられた。このサブ個体群サブグループにおいてBOTOX(登録商標)とプラセボで臨床的に意味のある差がある他の評価項目には以下のものが含まれた：
・30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの50%の減少
・30日間あたりの頭痛頻度におけるベースラインからの30%の減少
・30日間あたりの片頭痛または推定片頭痛の頻度
・30日間あたりの急性鎮痛薬の使用日数および使用回数。
【０２２１】
ベースラインで予防的頭痛薬を用いない患者のサブ個体群サブグループには、BOTOX(登録商標)に無作為化され処置された患者の67.6%(117/173)、プラセボに無作為化され処置された患者の61.0%(111/182)が含まれた。ベースラインで予防的頭痛薬を用いたおよび用いないBOTOX(登録商標)患者およびプラセボ患者の人口統計的特性を表10に示す。患者の両サブグループについて、予防投薬を用いない患者のサブグループの性別を除き(p=0.025)、それらベースライン特徴に関しての2処置群間に統計的有意差はなかった。ベースラインで予防的頭痛薬を用いない患者は、予防的頭痛薬を用いた患者に比べてより若く(平均年齢、42.4対45.6；p=.010)、慢性日常性頭痛の発現年齢が早く(平均年齢26.9対31.1年；p=0.005)、Beck Depression Inventoryスコアが低く(平均スコア、7.1対9.0；p=0.004)、他のすべてのベースライン変数に関して同様であった。
表10  ベースラインで予防的頭痛薬を用いたおよび用いない患者のベースライン特性；プールした個体群
【０２２２】
【表１１】
2007525505.tif 000014
SD=標準偏差、NA=適用不能、NC=計算せず。
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較のP値
b Personのカイ二乗検定またはFisherの直接確率検定からの処置比較のP値。
ベースラインで予防的頭痛薬を用いたおよび用いない患者における頭痛頻度
【０２２３】
ベースラインで予防的頭痛薬を用いたおよび用いない患者の個体群について、30日間あたりの頭痛日の頻度の平均ベースライン、およびベースラインから各評価時点までの平均変化を表11および図16に示す。ベースラインで用いた予防的頭痛薬の種類には、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、抗痙攣薬、および抗うつ薬(このクラスの頭痛におけるいかなる効果の証拠もなかったのでセロトニン取り込み阻害剤(例えばProsac(登録商標))は除く)が含まれた。
【０２２４】
ベースラインで予防的頭痛薬を用いた患者では、30日間の頭痛頻度のベースラインからの平均変化は、第120日〜第270日のプラセボに比べてBOTOX(登録商標)で1.0〜2.7だけ大きかった。ベースラインからの変化の差は第180日でのみ統計的有意差がみられた。ベースラインで予防的頭痛薬を用いなかった患者では、ベースラインからの該平均変化は、プラセボに比べてBOTOX(登録商標)で2.2〜4.2だけ大きかった。処置群間の差はすべての時点で統計的に有意(p<0.032)またはわずかに統計的に有意(p<0.072)であった。
表11  ベースラインでの予防的頭痛薬の使用による30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの平均変化およびベースラインの平均(標準偏差)；プールした個体群
【０２２５】
【表１２】
2007525505.tif 000015
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間
【０２２６】
ベースラインで予防的頭痛薬を用いた患者と比較したベースラインで予防的頭痛薬を用いなかった患者のベースラインからの平均変化は、一般的にBOTOX(登録商標)処置患者でより大きく、プラセボ処置患者でより小さかった。
ベースラインで用いた予防的頭痛薬の種類による分析
【０２２７】
30日間あたりの頭痛頻度の分析は、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗痙攣薬および抗うつ薬のベースライン使用について行なった。
【０２２８】
ベースラインでβ遮断薬またはベースラインでカルシウムチャネル遮断薬を用いた患者ではいかなる時点でも30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの平均変化に処置群間の統計的有意差はみられなかった。ベースラインでは、37人の患者(BOTOX(登録商標)16人、プラセボ21人)がβ遮断薬を用い、27人の患者(BOTOX(登録商標)9人、プラセボ18人)がカルシウムチャネル遮断薬を用いていた。ベースラインでβ遮断薬を用いなかった患者の分析、およびベースラインでカルシウムチャネル遮断薬を用いなかった患者の分析では、ベースラインで予防的頭痛薬を用いなかったより大きな群の患者のそれに匹敵する複数の時点での処置群間の統計的有意差を示した(表11)。
【０２２９】
ベースラインで抗痙攣薬を用いた患者(BOTOX(登録商標)23人、プラセボ27人)では、第180日(p=0.006)以外のあらゆる時点で30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの変化に処置群間で統計的有意差はなかった。第120日〜第270日のベースラインからの平均減少は、BOTOX(登録商標)で30日間あたり2.2〜4.9頭痛だけ大きかった。ベースラインで抗痙攣薬を用いなかった患者におけるベースラインからの変化は、第30日、60、180および210日でBOTOX(登録商標)が有意に大きかった(p<0.026)。これらの時点の平均変化は、BOTOX(登録商標)で30日間あたり1.6〜3.2頭痛だけ大きかった。
【０２３０】
ベースラインで抗うつ薬を用いた患者(BOTOX(登録商標)31人、プラセボ43人)では、30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの変化において第210日(p=0.048)の以外のあらゆる時点で処置群間に統計的有意差はなかった。第120日〜第270日のベースラインからの平均減少は、BOTOX(登録商標)で30日間あたり1.6〜3.7頭痛だけ大きかった。第60日〜第270日のベースラインで抗うつ薬を用いなかった患者のべースラインからの平均減少は、BOTOX(登録商標)で30日間あたり1.7〜3.6頭痛だけ大きかった。ベースラインからの変化は、第30、60、および180日でBOTOX(登録商標)が有意に大きかった(p<0.020)。
ベースラインで予防的頭痛薬を用いたおよび用いない、同時頭痛予防を行ったおよび行わない患者の30日間あたりの頭痛のベースラインからの50%またはそれ以上の減少
【０２３１】
30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの少なくとも50%の減少を示した各評価時点における患者(応答者として定義した)のパーセンテージは、ベースラインで予防的頭痛薬を用いたおよび用いない患者について表12に示す。
【０２３２】
ベースラインで予防的頭痛薬を用いた患者では、BOTOX(登録商標)とプラセボの間で統計的有意差はなかった。ベースラインで予防的頭痛薬を用いなかった患者では、第150日〜第270日においてBOTOX(登録商標)処置患者の少なくとも50%が応答者であった。BOTOX(登録商標)とプラセボ間の差は、第150日および第210日で統計的に有意であった。これらの時点では、BOTOX(登録商標)の応答率は、プラセボの応答率より少なくとも20%大きかった。
表12  ベースラインの予防的頭痛薬の使用による30日間あたりの頭痛のベースラインからの50%またはそれ以上の減少があった患者の数(パーセンテージ)；プールした個体群
【０２３３】
【表１３】
2007525505.tif 000016
a Personのカイ二乗検定またはFisherの直接確率検定からの処置比較間
b 応答患者数/その期間に評価した患者数(パーセンテージ)。
ベースラインで予防的頭痛薬を用いたおよび用いない患者の30日間あたりの頭痛のベースラインからの30%またはそれ以上の減少
【０２３４】
30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの少なくとも30%の減少を示した各評価時点の患者のパーセンテージは、ベースラインで予防的頭痛薬を用いたおよび用いなかった患者について表13に示す。
【０２３５】
ベースラインで予防的頭痛薬を用いた患者では、BOTOX(登録商標)とプラセボの間に統計的有意差はなかった。ベースラインで予防的頭痛薬を用いなかった患者では、第30日〜第270日にBOTOX(登録商標)処置患者の少なくとも50%で30日間あたりの頭痛頻度の少なくとも30%の減少がみられた。BOTOX(登録商標)とプラセボの間の差は、第30、60、150、180および210日で統計的に有意であった。これらの時点で、BOTOX(登録商標)の応答率はプラセボの応答率より16.4〜26.2%大きかった。
表13  ベースラインの予防的頭痛薬の使用による30日間あたりの頭痛のベースラインからの30%またはそれ以上の減少を示す患者の数(パーセンテージ)；プールした個体群
【０２３６】
【表１４】
2007525505.tif 000017
a Personのカイ二乗検定からの処置比較間
疾患発病による頭痛頻度(10〜20年、>20年間)
【０２３７】
疾患発病から10〜20年および>20年間の患者の30日間あたりの頭痛頻度の分析を表14に示す。BOTOX(登録商標)に対する応答は、10〜20年間の疾患発病がある患者(第180日のみ統計的有意差あり)および>20年間の疾患発病がある患者(第30、60および210日で統計的有意差あり)において全処置期間にわたりプラセボに対する応答より常に良好であった。注目すべきは、>20年間の患者のサブグループではプラセボ処置に対する応答は10〜20年間の患者のサブグループに対する応答に比べて常にかなり低かったという観察結果である。
表14  疾患発病からの時間(10〜20年および>20年)による30日間あたりの頭痛頻度におけるベースラインからの平均変化および平均ベースライン(標準偏差)；プールした個体群
【０２３８】
【表１５】
2007525505.tif 000018
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間
ベースライン頭痛日頻度(30日間当たり20〜24および25〜30頭痛日)による頭痛頻度
【０２３９】
ベースラインの頭痛日頻度(20〜24および25〜30頭痛日)による30日間あたりの頭痛頻度の分析結果を表15に示す。BOTOX(登録商標)に対する応答は、全治療期間にわたりプラセボに対する応答より常に良好であり、20〜24日のベースライン頭痛日頻度の患者では第60日および180日に統計的有意差がみられ、25〜30日のベースライン頭痛日頻度の患者では第30、60および180日に統計的有意差がみられた。各時点においてBOTOX(登録商標)とプラセボの平均変化間の差は、25〜30日のベースライン頭痛日頻度の患者でより大きかった。
表15  ベースラインの30日間当たりの20〜24および25〜30日間の頭痛日頻度の患者における30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの変化およびベースラインの平均(標準偏差)；プールした個体群
【０２４０】
【表１６】
2007525505.tif 000019
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間。
ベースライン鎮痛急性頭痛薬過剰使用による頭痛頻度
【０２４１】
薬物の過剰使用は>15日間および>2日間/週のあらゆる急性鎮痛薬の使用と定義した。この定義に基づいて、ベースラインで急性鎮痛薬の過剰使用がなかった患者ではあらゆる時点で30日間当たりの頭痛頻度のベースラインからの変化においてBOTOX(登録商標)とプラセボの間で統計的有意差はみられなかった(表16)。ベースラインで急性鎮痛薬の過剰使用があった患者では、第90日を除いて、ベースラインからの減少の差は、プラセボよりBOTOX(登録商標)で有意に大きかった。ベースラインからの平均減少は、第90日の以外のすべての時点でBOTOX(登録商標)で2.0〜5.6頭痛大きかった(表16)。
表16  ベースラインで急性鎮痛性頭痛薬過剰使用(なし、あり)の患者における30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの変化およびベースラインの平均(標準偏差)；プールした個体群
【０２４２】
【表１７】
2007525505.tif 000020
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間。
中等度および重度のベースラインMIDASスコアの頭痛頻度
【０２４３】
ベースラインMIDASスコアが最小(BOTOX(登録商標)8人、プラセボ10人)または軽度(BOTOX(登録商標)9人、プラセボ16人)の患者は少なかった。ベースラインMIDASスコアが中等度(BOTOX(登録商標)21人、プラセボ25人)の患者ではすべての時点でBOTOX(登録商標)とプラセボの間に有意差はみられなかった。しかしながら、第60日後のベースラインからの平均減少は、BOTOX(登録商標)で30日間あたり2.1〜5.8頭痛大きかった。ベースラインMIDASスコアが重度(BOTOX(登録商標)134人、プラセボ131人)の患者では30日間あたりの頭痛頻度の減少は、BOTOX(登録商標)で第30、60、180、210および240日に有意に大きかった(p<0.046)。これらの時点では、平均の減少はBOTOX(登録商標)で30日間あたり1.3〜3.2頭痛大きかった。
頭痛の種類
【０２４４】
各頭痛を片頭痛(ICHD 1)または非片頭痛(ICHD 2；例えば、緊張型頭痛)に分類した。すべての患者はベースライン期間中に少なくとも1回片頭痛を経験しており、全ての患者について調査者がその診断を認識していなかったとしても、全ての患者が実際に片頭痛の診断を受け得ることを示唆した。片頭痛患者が診断下にあるのは珍しくない(LiptonおよびStewart、1998年)。試験中に、患者は片頭痛性頭痛および非片頭痛性頭痛の両方を経験した。両処置群の大多数の頭痛は片頭痛(ICHD基準による)に分類された。
片頭痛
【０２４５】
30日間あたりの片頭痛(ICHD 1.1または1.2)または推定片頭痛性頭痛(ICHD 1.5.1)の頭痛頻度のベースラインからの平均変化および平均ベースラインを表17に示す。すべての時点で、ベースラインからの減少はプラセボに比べてBOTOX(登録商標)でより大きく、第120、180、および210日で有意に大きかった(p<0.048)。これらの時点で、ベースラインからの平均減少はBOTOX(登録商標)で1.6〜2.8頭痛大きかった。
表17  30日間あたりの片頭痛および推定片頭痛性頭痛の頻度におけるベースラインからの平均変化および平均ベースライン(標準偏差)；プールした個体群
【０２４６】
【表１８】
2007525505.tif 000021
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間。
非片頭痛性頭痛
【０２４７】
ベースラインの30日間あたりの非片頭痛性頭痛の平均頻度は、BOTOX(登録商標)群およびプラセボ群でそれぞれ2.3および1.8であった。第90日(p=0.034)以外のすべての時点で30日間あたりの非片頭痛性頭痛頻度のベースラインからの変化にBOTOX(登録商標)とプラセボの間で統計的有意差はなかった(p>0.065)。導入期間後のすべての時点で、ベースラインからの変化減少はBOTOX(登録商標)で0.3〜1.0非片頭痛性頭痛だけ大きかった。第90日の平均の減少はBOTOX(登録商標)で1.0、プラセボで0.2であった。
急性頭痛薬使用
急性鎮痛頭痛薬使用および過剰使用
【０２４８】
あらゆる30日間の治療期間中のあらゆる急性頭痛薬(例えば、トリプタン、オピオイドなど)の使用に処置群間の有意差はほとんどなかった。個々のカテゴリーの投薬、すなわち、エルゴタミン、トリプタン、単純な鎮痛薬、または抗催吐薬について群間の統計的有意差もみられなかった。処置群間に有意差が、オピオイドでは第210日に(11.4%[8/70]、BOTOX(登録商標)、24.7%[19/77]プラセボ;p=0.038)、併用療法では第210日(34.3%[24/70]BOTOX(登録商標)、18.2%[14/77]プラセボ;p=0.026)および第240日(32.9%[23/70]BOTOX((登録商標)、18.3%[13/71]プラセボ;p=0.048)にみられた。
【０２４９】
急性薬過剰使用は、あらゆる薬剤使用、単純鎮痛薬、および制吐薬については>15日間/月および>2/週、およびトリプタン、エルゴタミン、オピオイド、および組み合わせ急性薬については>10日/間月および>2/週と定義した。急性薬過剰使用では、あらゆる急性鎮痛薬、エルゴタミン、トリプタン、オピオイド、組み合わせ(複合薬)、または制吐薬で統計的に有意でなかった。群間の統計的有意差が単純鎮痛薬のカテゴリーで第90日にみられた(BOTOX(登録商標)患者の10.1%[15/149]およびプラセボ患者の3.8%[6/157][p=0.031])。
急性鎮痛頭痛薬使用(使用日数および回数)
【０２５０】
あらゆる時点で、あらゆる急性鎮痛頭痛薬使用日数またはあらゆる急性鎮痛頭痛薬使用の使用回数において、BOTOX(登録商標)群とプラセボ群の間に有意差はなかった。すべての時点で、あらゆる急性鎮痛頭痛薬使用日数およびあらゆる急性鎮痛頭痛薬の使用回数は、両処置群とも減少し、BOTOX(登録商標)群の減少がより大きかった。
【０２５１】
ベースラインで急性鎮痛頭痛薬を過剰使用したおよび過剰使用していない患者のベースライン特性を表18に示す。急性鎮痛頭痛薬を過剰使用した患者は、ベースラインで有意に年上(平均年齢45.6歳対41.6歳；p=0.001)であるか、そうでなければベースラインでの急性鎮痛頭痛薬の過剰使用者および非過剰使用者の人口統計的特性間に有意差はなかった。
表18  ベースラインで鎮痛頭痛薬の過剰使用があったおよびなかった患者のベースライン特性；プールした個体群
【０２５２】
【表１９】
2007525505.tif 000022
SD=標準偏差
a 過剰使用=>15日間および>2日間/週の使用
b Wilcoxonの順位和検定からの処置比較のP値。
c Pearsonのカイ二乗検定またはFisherの直接確率検定からの処置比較のP値。
【０２５３】
すべての時点で、急性鎮痛頭痛薬の使用回数または使用日数のベースラインからの変化に2処置群間で有意差はなかった。両処置群において、使用回数および使用日数はベースラインから減少し、すべての時点で、BOTOX(登録商標)患者における低下がプラセボ患者より大きかった。
ベースラインで頭痛予防処置使用がなかった患者におけるあらゆる急性鎮痛頭痛薬の使用
【０２５４】
あらゆる急性鎮痛頭痛薬の使用回数およびこれら薬剤の使用日数は、ベースラインで予防的頭痛薬を使用しなかった患者について使用し、各30日間の処置期間についてそれぞれ表19および図16に示す。
【０２５５】
すべてのベースライン後の時点で、BOTOX(登録商標)群ではプラセボ群に比べて急性鎮痛頭痛薬の使用回数により大きな減少があり、第90日および第210日に統計的有意差がみられた(p<0.047)。急性鎮痛頭痛薬を用いた平均日数の分析では第90、180、210および240日(p<0.033)に統計的有意差がみられた。
表19  ベースラインで予防的頭痛薬を用いなかった患者の、30日間あたりの急性鎮痛頭痛薬の使用回数および使用日数のベースラインからの変化およびベースラインの平均(標準偏差)；プールした個体群
【０２５６】
【表２０】
2007525505.tif 000023
a Wilcoxonの順位和検定からの処置比較間。
【０２５７】
試験はBOTOX(登録商標)およびプラセボを比較した；能動的制御はなかった。用いるBOTOX(登録商標)の用量範囲を特定し(105〜260U)、用いた正確な用量は固定しなかった。患者の頭痛の位置と重症度に応じて、特定の前部および後部筋領域について注射部位数および投与用量は、各患者ごとにカスタマイズできた(特定範囲内)。従って、用量応答効果を評価することができなかった。処置1で投与した同じ用量および注射は、次の各処置で反復した。
【０２５８】
全体で患者の97.7%(347/355)が急性頭痛薬を服用したが、本試験では各処置群で同様の割合であった：BOTOX(登録商標)群で患者の98.3%(170/173)およびプラセボ群で97.3%(177/182)。
【０２５９】
試験中に服用された同時急性頭痛薬(>10%)の最も一般的なクラスは、選択的5HT1レセプターアゴニスト(67.0%、238/355)、アニリド(62.3%、221/355)、プロピオン酸誘導体(55.2%、196/355)、すべての他の治療用生成物(39.4%、140/355)、天然アヘンアルカロイド(22.3%、79/355)、未知のクラス(15.8%、56/355)、サリチル酸および誘導体(14.6%、52/355)、および睡眠薬および鎮静薬(13.5% 48/355)であった。BOTOX(登録商標)群とプラセボ群間の急性頭痛薬使用の種類または頻度に顕著な差はなかった。
【０２６０】
全体で患者の87.6%(311/355)が併用薬(急性頭痛薬以外)を服用し、各治療群で同様の割合であった：BOTOX(登録商標)群で患者の90.2%(156/173)およびプラセボ群で85.2%(155/182)。
【０２６１】
試験中に服用した併用薬の最も一般的なクラス(>10%)は、選択的セロトニン再取込み阻害剤(21.4%、76/355)、非選択的モノアミン再取込み阻害剤(16.9%、60/355)、天然および半合成エストロゲン(15.2%、54/355)、甲状腺ホルモン(11.5%、41/355)、ベンゾジアゼピン誘導体(11.3%、40/355)、およびプロゲストゲンおよびエストロゲン/固定した組み合わせ(11.0%、39/355)であった。BOTOX(登録商標)群とプラセボ群間の併用薬使用の種類または頻度に顕著な差はなかった。
【０２６２】
患者の合計35.8%(127/355)がベースライン時に頭痛予防薬を服用した。これには、β遮断薬10.4%(37/355)、カルシウムチャネル遮断薬7.6%(27/355)、抗痙攣薬14.1%(50/355)、および抗鬱薬20.8%(74/355)が含まれた。あらゆる前記頭痛予防薬を用いた患者数にBOTOX(登録商標)群とプラセボ群間の有意差はなかった。
効能の結論
【０２６３】
この第2相試験において、非応答者層における30日間あたりの頭痛日の50%またはそれ以上の減少があった患者の割合の副次的評価項目を満たした。プラセボ非応答者およびプラセボ応答者サブポピュレーション両方について分析すると、他のプロトコール指定変数(例えば、頭痛頻度、30日間あたりの頭痛の50%またはそれ以上のベースラインからの減少があった対象の出現率、30日間あたりの片頭痛の頻度)の分析において時折統計的有意差がみられた。処置と応答者の相互作用は統計的に有意ではなかったので、応答者/非応答者による層化は必要でなかった。
【０２６４】
さらなる事後分析を行い、プラセボに対してBOTOX(登録商標)による処置に最も応答した以下の患者個体群を確認した。
・プールしたプラセボ非応答者およびプラセボ応答者階層(プールした個体群)。
・ベースラインで予防的頭痛薬を用いた患者と比較したベースラインで予防的頭痛薬を用いなかった患者。
・ベースラインで頭痛日が頻繁でなかった患者(すなわち、<20頭痛日)と比較したベースラインで頭痛日がより頻繁であった患者(すなわち、20〜24および25〜30頭痛日)の頭痛日のより頻繁な患者。
・慢性度が低い患者(すなわち、<10年間および10〜20年間)と比較した慢性頭痛疾患年数がより長い患者(すなわち、>20年間)。
・急性鎮痛薬の過剰使用のなかった患者と比較したベースラインで急性鎮痛薬の過剰使用のあった患者。
プールした患者の個体群の事後分析から以下のごとく結論される。
・複数の時点でプラセボと比較してBOTOX(登録商標)処置患者で頭痛頻度に統計的に有意な持続的減少がみられた。プラセボ処置患者と比較してBOTOX(登録商標)処置患者であらゆる急性鎮痛性頭痛薬の使用および使用日数の付随する減少がみられた。
・プラセボと比較したBOTOX(登録商標)の有効性が最もよく示された有効性の評価項目は、30日間あたりの頭痛頻度であった。
【０２６５】
プラセボ導入期間中(最初の処置サイクル1、第-30日〜第0日)、全ての患者は第-30日にプラセボを投与された。第0日に、BOTOX(登録商標)またはプラセボの筋肉内注射剤の3処置サイクルを受ける患者を無作為化した。試験に登録した355人の患者のうち、173人が105U〜260UのBOTOX(登録商標)を、182人がプラセボを投与された。患者がプロトコールに従って投与されたBOTOX(登録商標)の最大用量は、総累積曝露780Uで3処置サイクルそれぞれで1処置サイクルあたり260Uであった。
用量
【０２６６】
第2、第3、および第4処置サイクルのBOTOX(登録商標)の平均(中央値)総用量は、それぞれ190.8U(200U)、190.9U(200U)、および190.5U(200U)であった。第2、第3、および第4処置サイクルについて各筋肉群に注射したBOTOX(登録商標)の平均および中央値用量を表20に示す。注目すべきは、BOTOX(登録商標)群およびプラセボ群両方の患者の半分以下に所望により咬筋への注射がなされたという観察結果である。
表20  1処置あたりの各筋肉群に注射したBOTOX(登録商標)の平均(中央値)用量
【０２６７】
【表２１】
2007525505.tif 000024
注：処置サイクル1中にすべての患者はプラセボで処置された。
注射部位数
【０２６８】
第1、第2、および第3処置についてBOTOX(登録商標)注射部位の平均(中央値)総数は、それぞれ32.0(30)、31.6(29)および31.8(29)であった。第1、第2、および第3注射について筋肉群あたりのBOTOX(登録商標)注射部位の平均(中央値)数を表21に示す。
表21  1処置サイクルあたり1筋肉群あたりのBOTOX(登録商標)注射部位の平均(中央値)数
【０２６９】
【表２２】
2007525505.tif 000025
注：処置サイクル1中にすべての患者はプラセボで処置された。
考  察
【０２７０】
慢性日常性頭痛とは、しばしばかなりの能力障害に関連する高頻度の頭痛を特徴とする疾患群をいう(WelchおよびGoadsby、2002年)。Mathewら(1987)は、彼らの診療所からのCDH患者の78%が以前の一時的な片頭痛の病歴から発展したと報告した。Holroydら(2000)によれば、CDH患者は役割機能および福祉がしばしば重度に損なわれていると報告し、クオリティーオブライフに対するこの疾患の影響を強調している(MonzonおよびLainez、1998年；Wangら、2001年)。これらの患者のための満足な治療方法はまだない(Silvestriniら、2003年)。
【０２７１】
病態生理学的考察は、一時的から慢性への頭痛の変化の考えられる根拠は中枢侵害受容系の活性の進行性変化であり得ることを示唆する(Hering、1993年ら)。BOTOX(登録商標)は抗侵害受容効果(Cui、2004年)を持つことが示された。この観察結果は、文献に報告されている片頭痛治療におけるBOTOX(登録商標)の有効性を説明することができた(Binderら、2000年；Klapperら、2000年；Mathewら、2003年；Mauskop、1999年；Ondoら、2004年)。この試験では、CDH個体群におけるBOTOX(登録商標)処置の潜在的利点を調査した。修正痛み追随治療パラダイムをこの試験に用いた。すべての患者は3治療サイクルまで3カ月ごとに最小用量少なくとも105Uを投与された。この最小用量は、プロトコール中に示した筋肉あたりの最小用量で6つの特定筋肉(適切なときは両側)への注射を必要とした。調査者は、それらの頭痛の場所および重症度に基づいて各患者に対する治療を個別に調節することができた。7つの特定筋肉内への許された最大用量は260Uであった(3処置サイクルにわたり最大総曝露量780Uについて)。プロトコールは、筋肉あたりの最大用量および両側筋肉処置の最大不均衡を定めた。この試験において、投与された平均総用量は190Uであった。
【０２７２】
プラセボよりBOTOX(登録商標)に有利な有意で一貫した有効性は、30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの変化で観察された。この変化はプラセボ非応答者およびプラセボ応答者層、プールしたデータ、およびベースライン頭痛予防処置を受けなかった患者の部分個体群で観察された。頭痛頻度の変化は、片頭痛試験における好ましい一次評価項目であった(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2003)。最近米国FDAは、頭痛頻度の変化の測定により有効性も確立された片頭痛性頭痛の予防処置を承認した(Depakote添付文書、2003年)。
【０２７３】
頭痛頻度用のデータに基づいて、BOTOX(登録商標)は、最初の積極的治療の30日間以内に最初の作用発現が実証された。2または3注射サイクルを完結した患者の第180日の応答は同様であり、BOTOX(登録商標)群で-7.1〜-8.0頭痛(ベースライン=14)およびプラセボ群で-3.7〜-5.4頭痛(ベースライン=13)の範囲であった(第180日〜第270日、p<0.042)。この試験で患者が経験した大多数の頭痛は、持続時間が4時間以上であった。BOTOX(登録商標)処置が持続時間にかかわらずすべての頭痛の臨床的に統計的に有意な減少をもたらすことを示すのに加え、持続時間が>4時間の頭痛の頻度の変化において臨床的に統計的に有意差(BOTOX(登録商標)に有利な)がみられた。持続時間が>4時間の頭痛の該患者の第180日の応答は、プラセボ群の-2.2に対しBOTOX(登録商標)群で-4.6頭痛であった(ベースライン=それぞれ9.6および9.2；p=0.005)。頭痛<4時間の患者においてBOTOX(登録商標)群で-2.5頭痛、プラセボ群で-1.6頭痛の減少がみられた(ベースライン=それぞれ3.9および3.5)。これは、BOTOX(登録商標)処置が実質的な臨床的負担のある頭痛数を減らしたことを示す。
【０２７４】
30日間あたりの頭痛頻度の減少を経験した患者の出現率は、標的個体群における頭痛予防処置としてのBOTOX(登録商標)の有効性に関する情報を提供する。参加のための要件ではないが、この試験のすべての患者がベースライン期間中に片頭痛性頭痛を示し(ICHDレベル1)、緊張型頭痛ではなく片頭痛の基礎をなす一次頭痛診断を支持した。従って、試験した実際の個体群はCDHを有する片頭痛患者であった。第180日(54.2%対38.0%、p=0.046)および第210日(57.1%対36.4%、p=0.012)の頭痛数の30日間の少なくとも50%またはそれ以上のベースラインからの減少があった患者のパーセンテージに群間でBOTOX(登録商標)に有利な有意差がみられた。さらに、30日間あたりの頭痛の50%の減少があった患者の割合は、BOTOX(登録商標)群で第150、180、210、240および270日に患者の50%以上であったが、このレベルはプラセボ群では第270日のみに到達した。
【０２７５】
ベースラインで予防的頭痛薬を用いていなかった患者の個体群は、BOTOX(登録商標)処置に応答するサブグループであった。BOTOX(登録商標)に有利な有効性に関する群間の統計的有意差が、頭痛頻度のベースラインからの平均変化および他の評価項目、例えば30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの50%の減少、30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの30%の減少、頭痛日数、および30日間あたりの急性鎮痛頭痛薬の使用回数および使用日数に観察された。
【０２７６】
鎮痛薬の頻繁な使用は、CDH患者は急性鎮痛薬を過剰使用しうるので(Colasら、2004年)CDH個体群において考慮すべき重要因子である。現在、「鎮痛薬過剰使用」の定義は、頭痛研究団体(Bigalら、2002年；Silbersteinら、1994年)、およびHeadache Classification Subcommittee of the International Headache Society (Silberstein [薬物過剰使用のIHS基準を定義する議長] 口頭でのコミュニケーション、2004年6月)により議論中である。最も最近提案された議論中の定義は、>15日間および1週間あたり>2日間のあらゆる使用である(Silberstein口頭でのコミュニケーション、2004年)。
【０２７７】
この試験では、調査者の見解において患者が鎮痛薬を過剰使用していた場合はその患者は除外された。この個体群において>15日間および1週間あたり>2日間定義を事後調査するため、患者を2群：「あり」(患者は鎮痛薬の過剰使用者である)または「なし」(患者は鎮痛薬の過剰使用者でない)に階層化した。この試験では合計でBOTOX(登録商標)患者の52.6%(91/173)、プラセボ患者の42.3%(77/182)が、ベースラインで鎮痛過剰使用のこの基準を満たした。鎮痛薬過剰使用「あり」のサブグループにおける30日間あたりの頭痛頻度のベースラインからの平均減少は、第90日を除くすべての時点でプラセボよりBOTOX(登録商標)が2.0〜5.6頭痛だけ有意に大きかった。
【０２７８】
頻繁な鎮痛薬の使用はCDHの原因として示唆された(Linton-Dahloefら、2000年)。しかしながら、あるものは頭痛頻度の増加に頻繁な鎮痛性の使用が単に続きうることを示唆した(LiptonおよびBigal、2003年)。それにも関わらず、鎮痛薬の過剰使用は、患者のクオリティーオブライフを大幅に低下させ、患者の世話に対する大きな社会経済的な負担が増す状態である(Colasら、2004年; Bigalら、2002年; Schwartzら、1997年)。片頭痛およびCDHの患者のための予防薬としてのBOTOX(登録商標)は、頭痛頻度の減少、および鎮痛剤使用およびおそらく鎮痛薬過剰使用の減少に重要であることが分かるかもしれない。
【０２７９】
この試験は、BOTOX(登録商標)がCDHを有する片頭痛患者に有効で、耐容性がよく、副作用の発現率および重症度が高いことが患者の応諾に影響する他の予防療法の代替法を提供することを証明した。
【０２８０】
頭痛日頻度の50%またはそれ以上の減少があった患者の出現率の副次的評価項目は、プラセボ非応答者群で第180日に達成された。すべての有効性分析において、BOTOX(登録商標)による処置に対する強い応答があった。演繹的および事後分析は、BOTOX(登録商標)による処置がプラセボに対して統計的有意差を示したいくつかの患者個体群が確認された。複数の評価基準について複数の時点での統計的に有意な知見がベースラインで頭痛予防処置を受けなかった患者のサブグループでみられた。評価項目に関して30日間あたりの頭痛頻度は、プラセボに対するBOTOX(登録商標)の有効性を最もよく実証した。さらに、特にベースラインで頭痛予防処置を受けなかった患者のサブグループにおいて、プラセボ処置患者に比べてBOTOX(登録商標)処置患者で急性鎮痛頭痛薬の使用および使用日数の有意に大きな減少があった。BOTOX(登録商標)は、1処置サイクルあたり260Uまでの用量で3か月ごとに投与すると、この修飾痛み追随(follow-the-pain)療法において安全で良好な耐容性があることも示した。
【０２８１】
ボツリヌス毒素B、C、D、E、F、またはGは、例えば、約10,000単位のボツリヌス毒素B型の使用により、すなわち、実施例1記載の試験に用いたボツリヌス毒素A型の約50倍の量を使用することにより上記で用いたボツリヌス毒素A型の代わりに用いることができる。
【０２８２】
本発明をある好ましい方法について詳細に説明したが、本発明の範囲内で他の態様、変形、および修飾が可能である。例えば、種々の神経毒素を本発明の方法に有効に用いることができる。さらに、本発明には、2またはそれ以上の神経毒素、例えば2またはそれ以上のボツリヌス毒素を同時にまたは連続的に投与する、頭痛を軽減しまたは頭痛の回数を減少させる局所投与法が含まれる。例えば、ボツリヌス毒素A型は臨床応答が消失しまたは中和抗体が発現するまで投与することができ、次いでボツリヌス毒素B型を投与する。あるいはまた、ボツリヌス毒素血清型A-Gのあらゆる2またはそれ以上の組み合わせは、所望の治療効果の発現および持続時間を調節するために局所投与することができる。さらに、非神経毒化合物は、神経毒素、例えばボツリヌス毒素がその治療効果を発揮し始める前に補助効果、例えば除神経のより急速な発現または増大を得るために神経毒素の投与の前、同時、または後に投与することができる。
【０２８３】
本明細書に開示した本発明に従った疾患の治療方法は以下を含む多くの利点および長所を持つ。
1. 頭痛を除去することができる。
2. 痛み、例えば頭痛の症状を劇的に減少させまたは除去することができる。
3. 痛みの症状は、神経毒の1注射当たり少なくとも約2〜約6か月間、および制御放出神経毒素インプラントの使用により約1年間〜約5年間減少させまたは除去することができる。
4. 頭痛は、神経毒の1注射当たり少なくとも約2〜約6か月間、および約1年間〜約5年間除去することができる。
5. 薬剤の過剰使用障害、例えばMOHを有効に治療することができる。
6. トリプタン薬物療法の有効性が増加しうる。
【０２８４】
本発明をある好ましい方法について詳細に説明したが、本発明の範囲内の他の態様、変化、および修飾が可能である。例えば、種々の神経毒素を本発明の方法において有効に用いることができる。さらに、本発明には、2またはそれ以上のクロストリジウム神経毒素、例えば2またはそれ以上のボツリヌス毒素を同時または連続的に投与する局所投与方法が含まれる。例えば、ボツリヌス毒素A型は臨床応答の消失または中和抗体の発現まで局所投与することができ、次いでボツリヌス毒素B型を投与する。さらに、非神経毒化合物は、神経毒素、例えばボツリヌス毒素がそのより長時間継続する痛みおよびMOHの抑制効果を発揮し始める前に補助効果、例えば痛み抑制のより急速な発現または増大を得るために神経毒素の投与の前、同時、または後に投与することができる。
【０２８５】
本発明は、その範囲内に、ボツリヌス毒素の局所投与により薬剤過剰使用障害を治療するための医薬を製造するための神経毒素、例えばボツリヌス神経毒素の使用を含む。
【０２８６】
上記のすべての参考文献、論文、特許、出願および刊行物は本明細書の一部を構成する。
【０２８７】
従って、以下の請求項の精神および範囲は、上記の好ましい態様の説明に制限されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０２８８】
【図１】BOTOX投与後の患者の頭痛が少ないことを示す、とりわけ片頭痛性頭痛を治療するためのBOTOXの使用について実施した臨床研究の結果(30日間当たりの頭痛の数の平均変化)を示すグラフである。
【図２】BOTOX投与後の患者の頭痛緩和薬物療法を受けた日数が少ないことを示す、とりわけ片頭痛性頭痛を治療するためのBOTOXの使用について実施した臨床研究の結果(30日間当たりの患者が急性頭痛緩和薬物療法を同時に受けた日数の平均変化)を示すグラフである。
【図３】急性頭痛を制御するために30日間以上麻薬薬物療法を用いた患者(ある者はBOTOXを投与し、ある者にはプラセボを投与した)のパーセントの比較を示すグラフである。
【図４】BOTOX投与後の30日間における急性頭痛薬剤過剰使用患者のパーセントが低下したという結果を示すグラフである。
【図５】BOTOX投与後の30日間におけるトリプタン急性頭痛薬剤過剰使用患者のパーセントが低下したという結果を示すグラフである。
【図６】BOTOX投与後の30日間の、薬剤過剰使用障害がない(「MOUなし」)(左手側グラフ)患者または薬剤過剰使用障害がある患者(右手側グラフ)が経験した頭痛の数の平均変化を示すグラフである。
【図７】プールした患者の個体群について、ベースラインで予防的頭痛薬物療法を用いる(グラフA)および用いない(グラフB)患者における30日間あたりの頭痛の頻度のベースラインからの平均変化を示すグラフである。
【図８】BOTOX投与後の30日間の、別の頭痛予防処置を同時に受けていない患者(左手側グラフ)または別の頭痛予防処置を同時に用いておらず、薬剤過剰使用障害を有する患者(右手側グラフ)が経験した頭痛の数の平均変化を示すグラフである。
【図９】BOTOX投与後の30日間の、別の頭痛予防処置を同時に受けておらず、薬剤過剰使用障害のない患者(左手側グラフ)または別の頭痛予防処置を同時に用いておらず、薬剤過剰使用障害がある患者(右手側グラフ)が経験した頭痛の数の平均変化を示すグラフである。
【図１０】BOTOX投与後の30日間の、頭痛を制御するためにオピオイド急性頭痛薬物療法も用いた患者の割合を示す棒チャートである。
【図１１】BOTOX投与後の30日間の、トリプタン薬剤過剰使用患者(左手側グラフ)またはトリプタン薬剤過剰使用患者でない患者(右手側グラフ)が経験した頭痛の数の平均変化を示すグラフである。
【図１２】トリプタン薬剤過剰使用患者(左手側グラフ)またはトリプタン薬剤過剰使用患者でない患者(右手側グラフ)による急性頭痛(鎮痛)投薬使用の日数のベースラインからの平均変化(BOTOX投与後)を示すグラフである。
【図１３】左側に肩から上のヒト筋肉解剖学の左側面の略図を、図13の右側に背中および胴体(首を含む)の略図である。
【図１４】プラセボ非応答者(グラフA)およびプラセボ応答者(グラフB)の30日間あたりの頭痛の頻度のベースラインからの平均変化を示すグラフである。
【図１５】プールした患者個体群の30日間あたりの頭痛の頻度のベースラインからの平均変化を示すグラフである。
【図１６】プールした患者個体群の、ベースラインで予防的頭痛薬物療法を用いる患者(グラフA)および用いない患者(グラフB)の30日間あたりの急性鎮痛頭痛薬物療法の使用日数のベースラインからの平均変化を示すグラフである。
【図１】
2007525505.tif 000026
【図２】
2007525505.tif 000027
【図３】
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【図４】
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【図５】
2007525505.tif 000030
【図６】
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【図７】
2007525505.tif 000032
【図８】
2007525505.tif 000033
【図９】
2007525505.tif 000034
【図１０】
2007525505.tif 000035
【図１１】
2007525505.tif 000036
【図１２】
2007525505.tif 000037
【図１３】
2007525505.tif 000038
【図１４】
2007525505.tif 000039
【図１５】
2007525505.tif 000040
【図１６】
2007525505.tif 000041
【国際調査報告】
2007525505.tif 000042
2007525505.tif 000043
2007525505.tif 000044
2007525505.tif 000045
2007525505.tif 000046