(57)【要約】  本発明は、ヒトなどの哺乳類において、例えば、気分障害もしくは状態、精神病性障害もしくは状態、またはそれらの組合せを治療するための医薬組成物であって、（ａ）非定型抗精神病薬、そのプロドラッグまたは非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、（ｂ）コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグまたは前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および場合により（ｃ）薬学的に許容できるビヒクル、担体または希釈剤を含む組成物を対象とする。また、本発明は、前の文に記載の１つまたは複数の障害または状態を治療するための方法であって、前の文に記載の成分（ａ）および（ｂ）をそのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含み、（ａ）および（ｂ）は各々、薬学的に許容できるビヒクル、担体または希釈剤と一緒に、場合によりかつ独立して投与される方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）非定型抗精神病薬、そのプロドラッグまたは非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、（ｂ）コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグ、または前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および場合により（ｃ）薬学的に許容できるビヒクル、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
非定型抗精神病薬は、式Ａによって表される化合物である請求項１に記載の組成物。
【化１】
2007522200.tif 000017
［式中、Ａｒは、ベンゾイソチアゾリルまたはそのオキシドもしくはジオキシドであり、各々は、１個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、またはニトロによって場合により置換されており、
ｎは、１または２であり、
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと一緒に、ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは、１個のクロロまたはフルオロによって場合により置換されている）のうち１個によって場合により置換されているオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する。］
【請求項３】
非定型抗精神病薬は、式Ｂによって表される化合物、または薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の組成物。
【化２】
2007522200.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシもしくはアルキルチオ基、またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ５は、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル基または炭素原子が７〜１０個のアラルキル基を表し、
ｍは、１または２であり、
Ｘは、酸素、イオウ、基−Ｎ（Ｒ６）−または基−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。］
【請求項４】
非定型抗精神病薬は、オランザピン、クロザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、アミスルプリド、リスペリドン、セルチンドール、アセナピン、およびジプラシドンからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬は、下式の化合物である請求項１に記載の組成物。
【化３】
2007522200.tif 000019
［式中、
Ａは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｂは、ＮＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１２）Ｒ１、ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、ＯＣＨＲ１Ｒ２、ＳＣＨＲ１Ｒ２、ＣＨＲ２ＯＲ１２、ＣＨＲ２ＳＲ１２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２またはＣ（Ｏ）Ｒ２であり、
Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、またはＣＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１３およびＲ１４のうち１つは、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であってよく、あるいはＣＲ１３Ｒ１４は、Ｃ＝Ｏまたはシクロプロピルであってよい）であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基Ｒ８によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルは、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールもしくは（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリール（前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、またはベンゾオキサゾリルである）；３〜８員シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル（前記シクロアルキルは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ９（Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）のうち１個または２個を含んでいてもよい）であり、上記で定義したＲ２は、クロロ、フルオロ、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうち１〜３個、またはブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、もしくはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）のうち１個によって独立して置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンは、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、あるいは
ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１１は、１個もしくは２個の二重結合またはＯもしくはＳのうち１個もしくは２個を含んでいてもよい飽和５〜８員炭素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、ＯＣＦ３、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｎは、０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨＯ、またはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または２個の二重または三重結合を含んでいてもよく、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノまたはニトロのうち１個または２個によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、またはインドリルであり、上記の基Ｒ５のそれぞれは、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシのうち１〜３個、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、もしくはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のうち１個によって独立して置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうち１個または２個によって置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１個のヒドロキシ、クロロもしくはブロモ、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
【請求項６】
前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬は、下式の化合物である請求項１に記載の組成物。
【化４】
2007522200.tif 000020
［式中、破線は、任意選択の二重結合を表し、
Ａは、窒素またはＣＲ７であり、
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１1）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり、
Ｇは、窒素またはＣＲ４であり、それが結合しているすべての原子と単結合しているか、あるいは、Ｇは、炭素であり、Ｋと二重結合しており、
Ｋは、ＧまたはＥと二重結合している場合、窒素またはＣＲ６であるか、あるいは、Ｋは、両方の隣接環原子と単結合している場合、酸素、イオウ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２またはＮＲ８であるか、あるいは、Ｋは、２原子のスペーサー（スペーサーの２個の環原子のうち一方は、酸素、窒素、イオウ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２、ＮＲ６またはＣＲ６であり、他方は、ＣＲ６Ｒ１２またはＣＲ９である）であり、
ＤおよびＥは、両方の隣接環原子と単結合している場合、各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、イオウ、酸素、ＣＲ４Ｒ６またはＮＲ８であるか、あるいは、隣接環原子と二重結合している場合、窒素またはＣＲ４であり、
Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを含む６または７員環は、１〜３個の二重結合、酸素、窒素およびイオウから選択される０〜２個のヘテロ原子、ならびに０〜２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を含んでいてもよく、そのような基の炭素原子は、環の一部であり、酸素およびイオウ原子は、環上の置換基であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、上記のＲ１基におけるＣ１〜Ｃ４アルキル基の各々は、１個または２個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、
Ｒ２は、１〜３個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリールもしくは（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリール（前記アリールおよび前記（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択される）；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（前記シクロアルキルおよび前記（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル部分の炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子またはＮＺ（Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよい）であり、上記のＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよく、
−ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、飽和３〜８員環から選択される環を形成していてもよく、その５〜８員環は、１個または２個の二重結合を場合により含んでいてもよく、そのような５〜８員環の環炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子またはＮＺ２（Ｚ２は、水素、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
各Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択され、
炭素原子と結合している各Ｒ４およびＲ６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、上記のＲ４およびＲ６基におけるＣ１〜Ｃ２アルキル部分の各々は、１個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、Ｒ６は、窒素原子と結合している場合、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ５は、置換フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、上記のＲ５基の各々は、２〜４個の置換基Ｒ１３（前記置換基のうち３個までは、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択されていてもよく、前記置換基のうち１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＨから独立して選択されていてもよい）で置換されており、上記のＲ５基におけるＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部分の各々は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはホルミルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるが、
ただし、式ＩのＤ、Ｅ、ＫおよびＧを含む環において、お互いに隣接する２個の二重結合が存在することはない。］
【請求項７】
前記ＣＲＦ拮抗薬は、
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１−４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ；
４−（ブチル−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−ＮＮ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン；
６−（エチル−プロピル−アミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
３−｛（４−メチル−ベンジル）−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−プロパン−１−オール；
ジエチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール；
ジブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルホニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−シクロプロピルメチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ジ−１−プロピル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ジアリル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［６−クロロ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［６−メトキシ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
プロピル−エチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
ｎ−ブチル−エチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ジ−ｎ−プロピル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
エチル−ｎ−プロピル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ジエチル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ｎ−ブチル−エチル−［２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
２−｛Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−エタノール；
４−（１−エチル−プロピル）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
ｎ−ブチル−エチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４−ジメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジル−４−イル］−（１−エチル−プロピル）アミン；
ブチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−エチルアミン；
［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４，ｂ］ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチルプロピル）−アミン；
４−（１−メトキシメチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（１−エチルプロピル）−［３，５，６−トリメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２，５，６−トリメチル−７−（１−プロピルブチル）−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
９−（１−エチルプロピル）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
１−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；
１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３−オキサ−［１，６］−ナフチリジン−２−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［６−ブロモ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−メチル−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（±）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ−［３，２−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジメチル−４−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ−［３，２−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジメチル−４−（１−プロピル−ブトキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−４−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ブチル−エチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピル−エチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ブチル−エチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピル−エチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−キノリン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−４−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ジピリミジン−７−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−キノリン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−４−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（エチル−プロピル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（ブチル−エチル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（エチル−プロピル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（ブチル−エチル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−ジエチルアミノ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（エチル−プロピル−アミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−ジエチルアミノ−５−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（エチル−プロピル−アミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
８−（ブチル−エチル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナフト−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール；
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メチルイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−クロロイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−メトキシナフト−２−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール；
４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２−エトキシナフト−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２，３−ジメチルナフト−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシナフト−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２，６−ジメチルナフト−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナフト−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（シクロプロピル）−１−（ナフト−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチルチオ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチルチオ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロプロパンメチル−アミノ）ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２＿メチルチオ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチル−アミノ）ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル−２，５−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン−７−アミン；
３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリジニル］−２，５−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン−７−アミン；
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチル−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルオキシエチルアミノ）−ピラゾロ（２，３−ａ）ピリミジン；
７−（Ｎ−ジエチルアミノ）−２，５−ジメチル−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジン；
７−（Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ−２，５，ジメチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジン；
［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（２，４−ジ−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
［３−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ジ−プロピル−アミン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；および
４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル
からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
コルチコトロピン放出因子拮抗薬は、
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン;
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン;
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン;
および５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，4−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１,８−ジアザナフタレンからなる群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
非定型抗精神病薬は、ジプラシドンおよびアセナピンからなる群から選択される請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
哺乳類において気分障害もしくは状態、精神病性障害もしくは状態、またはそれらの組合せを治療するための方法であって、（ａ）非定型抗精神病薬、そのプロドラッグまたは非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および（ｂ）コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグ、または前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩をそのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含み、（ａ）および（ｂ）は各々、薬学的に許容できるビヒクル、担体または希釈剤と一緒に、場合によりかつ独立して投与される方法。
【請求項１１】
コルチコトロピン放出因子拮抗薬は、
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
および５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１−４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン
からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
非定型抗精神病薬は、ジプラシドンおよびアセナピンからなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
非定型抗精神病薬およびコルチコトロピン放出因子拮抗薬は、同時に、または具体的に時刻を決めて投与される請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類において気分障害もしくは状態、精神病性障害もしくは状態、またはそれらの組合せに伴う抑うつ性症状を治療するための方法であって、（ａ）非定型抗精神病薬、そのプロドラッグまたは非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および（ｂ）コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグ、または前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩をそのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含み、（ａ）および（ｂ）は各々、薬学的に許容できるビヒクル、担体または希釈剤と一緒に、場合によりかつ独立して投与され、症状は、抑うつ気分、いらいら感、季節性感情障害効果、および概日リズム変化からなる群から選択される方法。
【請求項１５】
コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグ、または前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物、組成物が入っているパッケージ、およびパッケージと場合により一体となった添付文書を含み、添付文書には、その医薬組成物を、非定型抗精神病薬、そのプロドラッグ、または前記非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物と共に同時に、または具体的に時刻を決めて哺乳類に投与しなければならないと記述されているキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非定型抗精神病薬、そのプロドラッグまたは非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグまたは前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩の組合せを含有する医薬組成物、そのような組合せを含むキットおよび治療抵抗性不安障害、精神病性障害もしくは状態、気分障害もしくは状態、またはそれらの組合せに苦しむヒトを含む哺乳類を治療するためにそのような組合せを使用する方法に関する。また、本発明は、非定型抗精神病薬、そのプロドラッグまたは非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグまたは前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩の相加的および相乗的組合せに関し、それによって、相加的および相乗的組合せは、治療抵抗性不安障害、精神病性障害もしくは状態、気分障害もしくは状態、またはそれらの組合せに苦しむヒトを含む哺乳類を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
非定型抗精神病薬は、１０年前まで治療の柱であった従来の抗精神病薬を上回るいくつかの臨床的有用性を提供する。非定型抗精神病薬の多くの臨床的有用性の根底にある主な機構は、抗精神病効果を錐体外路系副作用（ＥＰＳ）から切り離せることである。伝統的な抗精神病薬を上回る明確な利点には、陰性症状および認知症状の大きな改善、優れた抗うつおよび気分安定効果、パーキンソン病様副作用および遅発性ジスキネジアのリスク低下、ならびにその他の難治性または治療抵抗性患者における大きな有効性が含まれる。
【０００３】
非定型抗精神病薬と従来の抗精神病薬の臨床プロフィールの差は、それらの異なる薬理学的プロフィールの面から理解することができる。従来の抗精神病薬は、ドーパミン（Ｄ２）受容体の拮抗薬である。非定型抗精神病薬は、Ｄ２拮抗性も有するが、それらの受容体に対する異なる結合反応速度、ならびに他の受容体、特に５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃおよび５−ＨＴ１Ｄにおける活性を有する（Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｂ他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．２４：２１７７、１９９８）。例えば、非定型抗精神病薬は、セロトニン５−ＨＴ２ＡおよびドーパミンＤ２の二重拮抗作用を有することがある。
【０００４】
本発明で用いるための非定型抗精神病薬の例は、ＵＳ  ４，８３１，３０１に総称的かつ具体的に開示されている化合物、特にジプラシドン（ジオドン（登録商標））、ＵＳ  ５，２２９，３８２に総称的かつ具体的に開示されている化合物、特にオランザピン（ジプレキサ（登録商標））、ＵＳ  ３，５３９，５７３に総称的かつ具体的に開示されている化合物、特にクロザピン（クロザリル（登録商標））、ＵＳ  ４，８０４，６６３に総称的かつ具体的に開示されている化合物、特にリスペリドン（リスパダール（登録商標））、ＵＳ  ４，７１０，５００に総称的かつ具体的に開示されている化合物、特にセルチンドール、ＵＳ  ４，８７９，２８８に総称的かつ具体的に開示されている化合物、特にクエチアピン（セロクエル（登録商標））、ＵＳ  ４，７３４，４１６に総称的かつ具体的に開示されている化合物、特にアリピプラゾール（アビリファイ（登録商標））、およびＵＳ  ４，４０１，８２２に総称的かつ具体的に開示されている化合物、特にアミスルプリド、または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【０００５】
参照により本明細書に組み込まれている同一譲渡人による米国特許第４，８３１，０３１号、第４，８８３，７９５号、第５，２２９，３８２号、および第６，２４５，７６６号は各々、ジプラシドンが、治療抵抗性不安障害、精神病性障害、および気分障害の治療において有用性を有していることを開示している。
【０００６】
統合失調性感情障害などの精神病性障害または状態は、現実との接触の欠如（精神病）、幻覚（偽りの知覚）、妄想（偽りの信念）、異常な思考、平坦な感情、意欲の低下、ならびに混乱した作業および社会生活機能を特徴とする重篤な精神障害である。
【０００７】
感情障害としても知られる気分障害または状態は、広汎性気分障害、精神運動機能障害、および自律神経症状を特徴とする単極性（抑うつ性）および双極性（躁うつ性）障害、気分変調性障害、ならびに気分循環性障害を含む不均質な通常は再発性の病気群である。気分障害は、一生の間に女性の２０％および男性の１２％に影響を与えることがある。それらは、最も一般的な精神医学的障害であり、精神科外来患者の６５％、および非精神科医療現場で見られる全患者の１０％もの多くを占める（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．１９９９、ｐ．１５２６）。気分障害を治療するための標準品であるリチウムは、５０％の奏効率を有するに過ぎず、副作用を伴う。抗精神病薬は、この患者集団でも臨床的に使用される。
【０００８】
精神病性うつ病などの気分障害もしくは状態、または統合失調性感情障害などの精神病性障害もしくは状態を治療するための措置の簡素化は、２つの治療薬を組み合わせることによって達成することができるであろう。併用治療は、患者の服薬不履行の機会を低減し、より厳しいスケジュールと共に存在する。したがって、気分障害もしくは状態、精神病性障害もしくは状態、またはそれらの組合せなどの状態を治療するのに有効な非定型抗精神病薬および別の治療薬を用いる医薬組合せおよび医薬キットが必要である。
【０００９】
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬は、特定の障害または状態の治療に有効であると記載されてきた別種の治療薬である。ＣＲＦ拮抗薬は、米国特許第４，６０５，６４２号および第５，０６３，２４５号に開示されている。他のＣＲＦ拮抗薬は、国際特許公開ＷＯ  ９５／３３７５０；ＷＯ  ９５／３４５６３；ＷＯ  ９４／１３６６１；ＷＯ  ９４／１３６４４；ＷＯ  ９４／１３６４３；ＷＯ  ９４／１３６７６；ＷＯ  ９４／１３６７７；ＷＯ  ９５／３３７２７；ＷＯ  ９８／０５６６１；ＷＯ  ９８／０８８４７；ＷＯ  ９８／０８８４６；ならびに欧州特許公開ＥＰ  ７７８２７７およびＥＰ  ７７３０２３に開示されている。さらに他のＣＲＦ拮抗薬は、以下の特許公開、すなわちＥＰ  ５７６３５０；ＥＰ  ６５９７４７；ＥＰ  ８１２８３１；ＷＯ  ９５／１０５０６；ＷＯ  ９６／３５６８９；ＷＯ  ９６／３９４００；ＷＯ  ９７／００８６８；ＷＯ  ９７／１４６８４；ＷＯ  ９７／２９１０９；ＷＯ  ９７／２９１１０；ＷＯ  ９７／３５５３９；ＷＯ  ９７／３５５８０；ＷＯ  ９７／３５８４６；ＷＯ  ９７／４４０３８；ＷＯ  ９７／４５４２１；ＷＯ  ９８／０３５１０；ＷＯ  ９８／０８８２１；ＷＯ  ９８／１１０７５；ＷＯ  ９８／１５５４３；ＷＯ  ９８／２１２００；ＷＯ  ９８／２７０６６；ＷＯ  ９８／２９３９７；ＷＯ  ９８／２９４１３；ＷＯ  ９８／４２６９９；ＷＯ  ９８／３５９６７；ＷＯ  ９８／４２７０６；ＷＯ  ９８／４５２９５；ＷＯ  ９８／４７８７４；ＷＯ  ９８／４７９０３；ＷＯ  ９８／５１３１２；ＷＯ  ９９／０１４５４；ＷＯ  ９９／０１４３９；ＷＯ  ９９／１０３５０；ＷＯ  ９９／１２９０８；ＷＯ  ９９／００３７３；ＷＯ  ９９／３８８６８；ＷＯ  ９９／５１５９７；ＷＯ  ９９／５１５９９；ＷＯ  ９９／４００８９；ＷＯ  ９９／５１５９８；およびＷＯ  ９９／５１６００に開示されている。さらに、より多くのＣＲＦ拮抗薬は、米国特許第５，１０９，１１１号；第５，１３２，１１１号；第５，２４５，００９号；第５，４６４，８４７号；第５，４９３，００６号；第５，５１０，４５８号；第５，６４４，０５７号；第５，６６３，２９２号；第５，６６８，１４５号；第５，７０５，６４６号；第５，７１２，３０３号；および第５，７２３，６０８号に開示されている。ＣＲＦ拮抗薬に関する特許文献の概観は、Ｔ．Ｅ．ＣｈｒｉｓｔｏｓおよびＡ．Ａｒｖａｎｉｔｉｓ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９８）８（２）：１４３−１５２に提供されている。多くの上記引用刊行物には、そこに記載されるＣＲＦ拮抗薬を製造する方法に関する情報が含まれる。また、ＣＲＦ拮抗薬の重要性は、例えば、Ｐ．Ｂｌａｃｋ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ：「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、１９９５、２：１６−２５；Ｔ．Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ、他、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ、１９９５、１：３０５−３１６；Ｄ．Ｔ．Ｃｈａｌｍｅｒｓ他、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９６年４月、１６６−１７２ページ；および米国特許第５，０６３，２４５号に示されている。ＣＲＦ拮抗薬が有している活性の概要は、Ｍ��Ｊ．Ｏｗｅｎｓ他、１９９１、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．、４３：４２５−４７３に見いだされる。
【００１０】
特に、ＣＲＦ拮抗薬は、例えば、ストレスに関連した病気；例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者におけるうつ病、亜症候群性症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病、ＤＳＭ−ＩＶ大うつ病、治療難治性大うつ病、重度のうつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経障害性疼痛、混合エピソードを伴う躁うつ病および抑うつ性エピソードを伴う躁うつ病を含む躁うつ病、季節性感情障害、双極性うつ病ＢＰ  Ｉ、双極性うつ病ＢＰ  ＩＩ、または気分変調を伴う大うつ病を含むうつ病などの気分障害；慢性疲労症候群；気分変調；線維筋痛などの疼痛知覚；胃腸疾患；出血ストレス；潰瘍；ストレス誘発性精神病性エピソード；発熱；下痢；術後イレウス；結腸過敏症；過敏性腸症候群；クローン病；痙攣性結腸；関節リウマチおよび骨関節症などの炎症性障害；疼痛；喘息；乾癬；アレルギー；骨粗鬆症；早産；高血圧症；うっ血性心不全；睡眠障害；アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性認知症、多発脳梗塞性認知症、およびハンチントン病などの神経変性障害；頭部外傷；虚血性神経損傷；興奮毒性神経損傷；てんかん；脳卒中；脊髄損傷；心理社会的こびと症；甲状腺機能正常性疾患症候群；不適切な抗利尿ホルモンの症候群；肥満症；不妊症；癌；筋肉痙攣；尿失禁；低血糖症ならびにストレス誘発性免疫機能障害、免疫抑制、およびヒト免疫不全ウイルス感染を含む免疫機能障害；ストレス誘発性感染症；例えば、全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、および社会不安障害を含む不安障害；例えば、広場恐怖症、社会恐怖症または単純恐怖症を含む恐怖症；例えば、神経性食欲不振症またはおよび神経性過食症を含む摂食障害；例えば、アルコール、コカイン、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロインおよび他のオピオイド作動薬、フェノバルビタールおよび他のバルビツール酸塩、ニコチン、ならびにジアゼパムおよび他のベンゾジアゼピンに対する中毒を含む薬物依存および中毒；薬物およびアルコール離脱症状；例えば、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発性パーキンソン症または遅発性ジスキネジアを含むパーキンソン病；ならびに、例えば、血管障害に伴う頭痛を含む頭痛の治療に有効であると記載されてきた。例えば、Ｐ．Ｂｌａｃｋ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ、１９９５、２：１６−２５；Ｔ．Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ、他、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ、１９９５、１：３０５−３１６；Ｄ．Ｔ．Ｃｈａｌｍｅｒｓ他、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９６年４月、１６６−１７２ページ；Ｍ．Ｊ．Ｏｗｅｎｓ他、１９９１、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．、４３：４２５−４７３；および米国特許第５，０６３，２４５号を参照されたい。
【００１１】
本発明は、２つの治療薬を組み合わせることにより、気分障害もしくは状態、精神病性障害もしくは状態、またはそれらの組合せの治療の簡素化についての必要性を満たす組成物、方法およびキットを対象とする。特に、組成物は、気分障害もしくは状態、精神病性障害もしくは状態、またはそれらの組合せを治療するための非定型抗精神病薬およびコルチコトロピン放出因子拮抗薬を含有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ヒトなどの哺乳類において、例えば、気分障害もしくは状態、精神病性障害もしくは状態、またはそれらの組合せを治療するための医薬組成物であって、（ａ）非定型抗精神病薬、そのプロドラッグまたは非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、（ｂ）コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグまたは前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および場合により（ｃ）薬学的に許容できるビヒクル、担体または希釈剤を含む組成物を対象とする。
【００１３】
また、本発明は、
前の段落に記載の１つまたは複数の障害または状態を治療するための方法であって、前の段落に記載の成分（ａ）および（ｂ）をそのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含み、（ａ）および（ｂ）は各々、薬学的に許容できるビヒクル、担体または希釈剤と一緒に場合によりかつ独立して投与される方法；
前の段落に記載の１つまたは複数の障害または状態に伴う、例えば抑うつ性症状を治療するための組成物であって、前の段落に記載の成分（ａ）、（ｂ）、および場合により（ｃ）を含み、症状は、抑うつ気分、いらいら感、季節性感情障害効果、および概日リズム変化からなる群から選択される組成物；
前の段落に記載の１つまたは複数の障害または状態に伴う抑うつ性症状を治療するための方法であって、前の段落に記載の成分（ａ）および（ｂ）をそのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含み、（ａ）および（ｂ）は各々、薬学的に許容できるビヒクル、担体または希釈剤と一緒に場合によりかつ独立して投与される方法；
第一の単位剤形中の非定型抗精神病薬、そのプロドラッグ、または前記非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩；第二の単位剤形中のコルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグ、または前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩；および容器を含むキット；
例えば、前の段落に記載の１つまたは複数の障害または状態に対する治療効果を得るためのキットであって、コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグ、または前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物、組成物が入っているパッケージ、およびパッケージと場合により一体となった添付文書を含み、添付文書には、その医薬組成物を、非定型抗精神病薬、そのプロドラッグ、または前記非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物と共に同時に、または具体的に時刻を決めて哺乳類に投与しなければならないと記述されているキット；ならびに
例えば、前の段落に記載の１つまたは複数の障害または状態に対する治療効果を得るためのキットであって、非定型抗精神病薬、そのプロドラッグ、または前記非定型抗精神病薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物、組成物が入っているパッケージ、およびパッケージと場合により一体となった添付文書を含み、添付文書には、その医薬組成物を、コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグまたは前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物と共に同時に、または具体的に時刻を決めて哺乳類に投与しなければならないと記述されているキットを対象とする。
【００１４】
本発明の他の特徴は、気分障害もしくは状態、精神病性障害もしくは状態、またはそれらの組合せを治療するのに使用される非定型抗精神病薬の量が、別の治療活性薬なしに非定型抗精神病薬が使用される場合にそのような障害または状態を治療するのに使用される非定型抗精神病薬の量に比べ、より少ない量であるという点である。減少した非定型抗精神病薬の量は、薬物に関連する毒性および副作用の優れた管理を可能にする。別の治療活性薬なしに非定型抗精神病薬を使用する場合と同一または類似の向精神効果を得るのに使用される本発明の組成物における非定型抗精神病薬の量は、約２５〜９０％、例えば、約４０〜８０％、通常は約５０〜７０％少ない。必要とされる非定型抗精神病薬の量の減少は、コルチコトロピン放出因子拮抗薬の量によって異なることがある。
【００１５】
用語「気分障害」は、広汎性気分障害、精神運動機能障害、および自律神経症状を特徴とする単極性（抑うつ性）および双極性（躁うつ性）障害を含む不均質な病気群を指す。抑うつ感および高揚感が中核の感情成分であるが、不安感およびいらいら感は同頻度で生じ、以前の正式呼称である「感情障害」というより広範囲な見出しの変わらぬ大衆性を説明している。本発明の組成物、方法およびキットによって治療することができるうつ病のタイプには、とりわけ、癌患者におけるうつ病、パーキンソン患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者におけるうつ病、亜症候群性症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病、ＤＳＭ−ＩＶ大うつ病、治療抵抗性うつ病、治療難治性大うつ病、重度のうつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経障害性疼痛、混合エピソードを伴う躁うつ病および抑うつ性エピソードを伴う躁うつ病を含む躁うつ病、季節性感情障害、双極性うつ病ＢＰ  Ｉ、双極性うつ病ＢＰ  ＩＩ、および気分変調を伴う大うつ病が含まれる。本発明の組成物、方法およびキットによって治療することができる不安症のタイプには、とりわけ、全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安障害、治療抵抗性強迫性障害、治療抵抗性不安障害、治療抵抗性全般性不安障害、治療抵抗性心的外傷後ストレス障害が含まれる。
【００１６】
本発明に従って治療することができる精神病性障害の例には、例えば、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば、妄想型または抑うつ型の統合失調性感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般的病状に起因する精神病性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；分裂型の人格障害；特定不能の精神病性障害が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用する統合失調症は、少なくとも６ヶ月持続し、少なくとも１ヶ月の活動期症状（すなわち、以下の妄想、幻覚、解体した会話、著しく解体したまたは緊張性の挙動、陰性症状のうち２つ［またはそれ以上］）が含まれる障害を指す（精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、２００２）。
【００１８】
統合失調症様障害は、その期間（すなわち、この障害は、１〜６ヶ月続く）および機能の低下が存在する必要性がないことを除き、統合失調症と同等である症候性症状を特徴とする障害と定義される（精神障害の診断と統計マニュアル、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、２００２）。
【００１９】
統合失調性感情障害は、密接な対人関係を作ることができないこと、常軌を逸した挙動、および軽度の知覚変容を特徴とする社会的および対人的欠損の生涯パターンと定義される。
【００２０】
例えば、本明細書で使用する「統合失調症、または統合失調症様もしくは統合失調性感情障害を治療すること」は、前記障害の１つまたは複数の症状（陽性、陰性、および他の付随する特徴）を治療すること、例えば、それらに伴う妄想および／または幻覚を治療することも包含する。統合失調症ならびに統合失調症様および統合失調性感情障害の症状の例には、解体した会話、感情鈍麻、失語症、性快感消失症、不適当な感情、不快な気分（例えば、抑うつ感、不安感または怒りの形で）、および認知機能障害のいくつかの徴候も含まれる。
【００２１】
本明細書で言及する妄想性障害は、統合失調症の他の活動期症状のない少なくとも１ヶ月の奇異でない妄想を特徴とする。（精神障害の診断と統計マニュアル、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、２００２）。
【００２２】
短期精神病性障害は、１日以上持続し、１ヶ月までに寛解する障害である。（精神障害の診断と統計マニュアル、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、２００２）。
【００２３】
共有精神病性障害は、類似の内容で長期にわたる妄想を有する誰か他の人によって影響を受ける個人における妄想の存在を特徴とする。（精神障害の診断と統計マニュアル、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、２００２）。
【００２４】
一般的な病状に起因する精神病性障害は、一般的な病状の直接的な生理学的帰結であると判断される精神病性症状を特徴とする。（精神障害の診断と統計マニュアル、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、２００２）。
【００２５】
特定不能の精神病性障害は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、２００２）で定義される特定の精神病性障害のいずれについての基準も満たさない精神病性症状である。
【００２６】
また、本発明は、アルツハイマー型の認知症；物質誘発性譫妄；および精神病性特徴を伴う大抑うつ性障害などの付随する特徴として精神病性症状を示すことがある他の障害を治療するのに有用である。
【００２７】
本発明の組成物、方法およびキットによって治療することができる他の障害および状態には、とりわけ、
広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症を含む恐怖症；
早漏を含む性機能障害；
神経性食欲不振症および神経性過食症を含む摂食障害；
アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンに対する中毒を含む薬物依存；
認知症、健忘症、および年齢に関連する認知低下（ＡＲＣＤ）を含む記憶障害；
パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジアを含むパーキンソン病；
高プロラクチン血症を含む内分泌障害；
脳血管系における血管攣縮を含む血管攣縮；
運動性および分泌の変化を含む胃腸管障害を含む胃腸管障害；
小細胞肺癌を含む癌；ならびに
血管障害に伴う頭痛を含む頭痛が含まれる。本発明の組成物、方法およびキットは、老化または肥満症に伴う骨粗鬆症もしくは脆弱化、心血管疾患もしくは心臓関連の疾患、特に高血圧症、頻脈、およびうっ血性心不全を治療もしくは予防し、骨折修復を加速し、大手術後のタンパク質異化反応を軽減し、慢性病による悪液質およびタンパク質の損失を軽減し、創傷治癒を加速し、または火傷患者もしくは大手術を受けた患者の回復を加速するためにも使用することができる。
【００２８】
本明細書で定義していない様々なタイプおよびサブタイプの気分障害のよって立つ意味は、抑うつ性障害（「単極性うつ病」）および双極性障害、全般性不安障害、ならびに広場恐怖症、パニック障害および社会恐怖症、強迫性障害ならびに心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などのより具体的な不安障害の項目でＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに述べられている通りであり、その内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。（精神障害の診断と統計マニュアル、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、２００２、ｐ．３４５−４８４）。同様に、様々なタイプおよびサブタイプの精神病性障害のよって立つ意味は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに述べられている通りである。
【００２９】
また、本発明の方法は、２つの別々の医薬組成物の同時投与によって本明細書に記載の疾患または状態を治療することを包含する。この後者の実施形態において、第一の組成物は、ＣＲＦ拮抗薬を含み、第二の組成物は、非定型抗精神病薬を含む。これらの第一および第二の組成物は、同時かまたは具体的に時刻を決めて同時投与されることが好ましい。
【００３０】
本明細書で使用する用語「感情障害」は、用語「気分障害」と互換性があり、一次臨床症状、例えば、うつ病のような気分の変化を特徴とする障害を指す。
【００３１】
本明細書で使用する用語「治療抵抗性の」は、患者が、少なくとも６週間にわたる少なくとも１種の抗うつ薬による治療に反応しない状態を有する状態を定義している。例えば、「治療抵抗性の」は、患者が、６〜８週間にわたる２種以上の抗うつ薬による治療に反応しない状態を有する状態を定義することがある。
【００３２】
用語「プロドラッグ」は、投与後に、いくつかの化学的または生理学的プロセスを介してｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、あるプロドラッグは、生理学的ｐＨにされると、望ましい薬物形態に変換される）。化合物（すなわち、ＣＲＦ拮抗薬、または非定型抗精神病薬）のいずれかまたはすべてのプロドラッグは、本発明の方法、キット、および組成物において使用することができる。一般的に、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換可能なこれらの化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されており、当業者によく知られている方法を用いて得ることができる。そのようなプロドラッグはすべて、本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットの範囲内にある。
【００３３】
切断により、例示的プロドラッグは、対応する遊離酸を放出し（該当する場合）、本発明のプロドラッグのそのような加水分解性エステル形成残基には、遊離水素が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４〜Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどによって置き換えられているカルボン酸置換基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
他の例示的プロドラッグ（該当する場合）は、ヒドロキシル置換基の遊離水素が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアセチル、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル（前記α−アミノアシル部分は、独立して、タンパク質中に見いだされる天然に存在するＬ−アミノ酸のいずれかである）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、グリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）などによって置き換えられている本発明で使用される化合物のアルコールの誘導体である。
【００３５】
本発明で使用することができる非定型抗精神病薬には、オランザピン、クロザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、アミスルプリド、リスペリドン、セルチンドール；構造Ａによって表され、
【００３６】
【化１】
2007522200.tif 000002
Ａｒは、ベンゾイソチアゾリルまたはそのオキシドもしくはジオキシドであり、各々は、１個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、またはニトロによって場合により置換されており、
ｎは、１または２であり、
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと一緒に、ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは、１個のクロロまたはフルオロによって場合により置換されている）のうち１個によって場合により置換されているオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する化合物、
ならびに、構造Ｂによって表され、
【００３７】
【化２】
2007522200.tif 000003
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシもしくはアルキルチオ基、またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ５は、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル基または炭素原子が７〜１０個のアラルキル基を表し、
ｍは、１または２であり、
Ｘは、酸素、イオウ、基−Ｎ（Ｒ６）−または基−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が含まれる。
【００３８】
例示的実施形態において、医薬組合せおよび治療方法には、構造Ａの非定型抗精神病薬としてジプラシドンが含まれる。ジプラシドン（５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン塩酸塩水和物）は、５−ＨＴ１Ａ受容体作用薬ならびにセロトニンおよびノルエピネフリン取り込みの阻害薬としてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有するベンゾイソチアゾリルピペラジン型非定型抗精神病薬である（例えば米国特許第４，８３１，０３１号を参照）。シナプス後５−ＨＴ１Ａ受容体は、抑うつ性障害と不安障害の双方に関係があるとされてきた（ＮＭ  Ｂａｒｎｅｓ、Ｔ  Ｓｈａｒｐ、３８  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０８３−１５２、１９９９）。食物と一緒に摂取されたジプラシドンの経口バイオアベイラビリティは、約６０％であり、半減期は、約６〜７時間であり、タンパク結合は、広範囲に及ぶ。
【００３９】
ジプラシドンは、統合失調症および統合失調性気分（ｓｃｈｉｚｏｍｏｏｄ）障害、難治性統合失調症、統合失調症における認知障害、統合失調性感情障害に伴う感情および不安症状ならびに双極性障害のある患者の治療に有効である。ジプラシドンは、安全かつ有効な非定型抗精神病薬と考えられている（Ｃｈａｒｌｅｓ  ＣａｌｅｙおよびＣｈａｎｄｒａ  Ｃｏｏｐｅｒ、３６  Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．８３９−５１、２００２）。
【００４０】
本発明は、ジプラシドンの投与によって治療が容易になる精神障害および状態を治療するのに有用である。したがって、本発明は、例えば、米国特許第６，２４５，７６６号、第６，２４５，７６５号、第６，３８７，９０４号、第５，３１２，９２５号、第４，８３１，０３１号、および１９９９年３月１７日公開の欧州ＥＰ  ０９０１７８９のようにジプラシドン使用が適応とされる用途を有し、それらはすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００４１】
例示的実施形態において、医薬組合せおよび治療方法には、構造Ｂの非定型抗精神病薬としてトランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロールが含まれる。トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロールは、本明細書でアセナピンとも呼ばれる。アセナピンは、例えば、米国特許第４，１４５，４３４号に記載されている。精神病および統合失調症などの精神障害の治療方法は、米国特許第５，７６３，４７６号に記載されている。アセナピンおよびそのマレイン酸塩の合成方法は、以下のスキームＩに示される。
【００４２】
本発明で使用することができる他の非定型抗精神病薬には、以下の段落に記載の化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
オランザピン、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾ−ジアゼピンは、知られている化合物であり、統合失調症、統合失調症様障害、急性躁病、軽度の不安状態、および精神病の治療に有用であると米国特許第５，２２９，３８２号に記載されている。
【００４４】
クロザピン、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンは、米国特許第３，５３９，５７３号に記載されている。統合失調症の治療における臨床的有効性が記載されている（Ｈａｎｅｓ、他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．、２４、６２（１９８８））。
【００４５】
リスペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および精神病性疾患の治療におけるその使用は、米国特許第４，８０４，６６３号に記載されている。
【００４６】
セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オンは、米国特許第４，７１０，５００号に記載されている。統合失調症の治療におけるその使用は、米国特許第５，１１２，８３８号および第５，２３８，９４５号に記載されている。
【００４７】
クエチアピン、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール、および統合失調症の治療において有用性を立証するアッセイにおけるその活性は、米国特許第４，８７９，２８８号に記載されている。通常、クエチアピンは、その（Ｅ）−２−ブテン二酸（２：１）塩として投与される。
【００４８】
アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルすなわち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンは、統合失調症の治療に使用される非定型抗精神病薬であり、米国特許第４，７３４，４１６号および米国特許第５，００６，５２８号に記載されている。
【００４９】
アミスルプリドは、米国特許第４，４０１，８２２号に記載されている非定型抗精神病薬である。
【００５０】
ＣＲＦ拮抗薬は、例えば、
Ｉ．ＷＯ  ９４／１３６７７に記載の、下式の化合物、
【００５１】
【化３】
2007522200.tif 000004
および薬学的に許容できるその酸付加塩であってよく、式中
Ａは、ＮＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、またはＣ（＝ＣＲ１Ｒ１２）Ｒ２、ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、ＮＨＮＲ１Ｒ２、ＣＲ２Ｒ１１ＮＨＲ１、ＣＲ２Ｒ１１ＯＲ１、ＣＲ２Ｒ１１ＳＲ１またはＣ（Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）；アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基Ｒ６によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個または２個の二重または三重結合を有していてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールもしくは（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）アリール（前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル（ｐｙｒａｚｉｎｏｌｙｌ）、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルである）；３〜８員シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル（前記シクロアルキルは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｚ（Ｚは、前記シクロアルキルの１個または２個の炭素について独立して置換されている水素、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ４アルカノイルである）のうち１個または２個を有していてもよい）であり、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうち１〜３個、またはヒドロキシ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）のうち１個によって独立して置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキレンは、１〜３個の二重または三重結合を有していてもよく、あるいは
ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１１は、１個もしくは２個の二重結合またはＯ、ＳまたはＮ−Ｚ（Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルである）のうち１個もしくは２個を場合により有する４〜８員環を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルは、１個または２個の二重または三重結合を有していてもよく、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フルオロ、クロロまたはＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個のＲ７置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ｎは、０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアミドであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミド、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロのうち１〜３個によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル（ｐｙｒａｚｉｎｏｌｙｌ）、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラゾリルであり、上記の基の各１個は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはトリフルオロメチルのうち１〜３個、またはヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロプロピル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のうち１個によって独立して置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルは、１個の二重または三重結合を有していてもよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうち１個または２個によって置換されていてもよいが、ただし、Ｒ５は、非置換フェニルではなく、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、シアノ、またはＣＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
（ａ）Ａは、直鎖Ｃ１〜Ｃ１２アルキルではなく、
（ｂ）Ｒ３が、水素であり、Ａが、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである場合、Ｒ５は、５’−デオキシ−リボフラノシルおよび５’−アミノ−５’−デオキシ−リボフラノシルではなく、
（ｃ）Ｒ５が、フェニルの場合、前記フェニルは、２個または３個の置換基によって置換されている。
【００５２】
ＩＩ．また、本発明は、ＷＯ  ９４／１３６７６に記載の、下式のＣＲＦ拮抗薬、
【００５３】
【化４】
2007522200.tif 000005
およびその酸付加塩の使用に関し、式中
Ｂは、ＸＡ（Ｘは、（ＣＨ２）ｎ（ｎは、０、１または２である）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である）であり、
Ａは、ＮＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、またはＣ（＝ＣＲ２Ｒ１２）Ｒ１であり、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ8アルコキシ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基Ｒ７によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個または２個の二重または三重結合を含んでいてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールもしくは（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）アリール（前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルである）；３〜８員シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル（前記シクロアルキルは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｚ（Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ４アルカノイルである）のうち１個または２個を含んでいてもよい）であり、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうち１〜３個、またはヒドロキシ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）のうち１個によって独立して置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルは、１〜３個の二重または三重結合を有していてもよく、あるいは
Ａが、ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１１である場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、１個もしくは２個の二重結合またはＯ、ＳもしくはＮ−Ｚ（Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルである）のうち１個もしくは２個を場合により含む飽和４〜８員を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルは、１個または２個の二重または三重結合を有していてもよく、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ＮＨＣＨ３、フルオロ、クロロまたはＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ８によって置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ｎは、０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアミドであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミド、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロのうち１〜３個によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリル、またはＯ、ＳまたはＮ−Ｚ（Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、フェニルまたはフェニルメチルである）のうち１〜３個を場合により含む３〜８員シクロアルキルもしくは９〜１２員ビシクロアルキルであり、上記の基の各１個は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはトリフルオロメチルのうち１〜４個、またはブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のうち１個によって独立して置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうち１個または２個によって置換されていてもよいが、ただし、Ｒ５は、非置換フェニルではなく、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、シアノ、またはＣＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるが、ただし、（１）Ｒ５が、４−ブロモフェニルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４およびＲ６が、メチルである場合、Ｂは、メチルアミノおよびエチルではなく、（２）Ｒ５が、４−ブロモフェニルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、メチルである場合、Ｂは、２−ヒドロキシエチルアミノではない。
【００５４】
ＩＩＩ．また、ＷＯ  ９５／３３７５０に記載のように、以下に示す群から選択される構造を有するＣＲＦ拮抗薬、ならびに薬学的に許容できるその塩およびエステルを用いることが可能であり、
【００５５】
【化５】
2007522200.tif 000006
式中、
Ａは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｂは、ＮＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１２）Ｒ１、ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、ＯＣＨＲ１Ｒ２、ＳＣＨＲ１Ｒ２、ＣＨＲ２ＯＲ１２、ＣＨＲ２ＳＲ１２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２またはＣ（Ｏ）Ｒ２であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、またはＣＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいはＲ１３およびＲ１４のうち１個は、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であってよく、またはＣＲ１３Ｒ１４は、Ｃ＝Ｏもしくはシクロプロピルであってよい）であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基Ｒ８によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルは、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールもしくは（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリール（前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、またはベンゾオキサゾリルである）；３〜８員シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル（前記シクロアルキルは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ９（Ｒ９は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）のうち１個または２個を含んでいてもよい）であり、上記で定義したＲ２は、クロロ、フルオロ、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうち１〜３個、またはブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）のうち１個によって独立して置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンは、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、あるいは
ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１１は、１個もしくは２個の二重結合またはＯもしくはＳのうち１個もしくは２個を含んでいてもよい飽和５〜８員炭素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、ＯＣＦ３、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｎは、０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨＯ、またはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または２個の二重または三重結合を含んでいてもよく、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノまたはニトロのうち１個または２個によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、またはインドリルであり、上記の基Ｒ５の各１個は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシのうち１〜３個、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のうち１個によって独立して置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうち１個または２個によって置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個のヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはフルオロによって置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１個のヒドロキシ、クロロもしくはブロモ、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが、両方ともメトキシおよびエトキシではないことを除いては、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり、ＣＲ４Ｒ６およびＣＲ１６Ｒ１７は、各々独立してＣ＝Ｏであってよい。
【００５６】
ＩＶ．また、ＷＯ  ９５／３４５６３に開示の下式のＣＲＦ拮抗薬、
【００５７】
【化６】
2007522200.tif 000007
および薬学的に許容できるその酸付加塩、または薬学的に許容できるそのような化合物の塩を用いることが可能であり、式中
Ａは、Ｎまたは−ＣＲ６であり、
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１２）Ｒ１、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２、−ＳＣＨＲ１Ｒ２、−ＣＨＲ２ＯＲ１２、−ＣＨＲ２ＳＲ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基のいずれかは、１個の炭素−炭素二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリール（前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルである）；または３〜８員シクロアルキルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル（少なくとも４個の環メンバーを有する前記シクロアルキルおよび少なくとも４個の環メンバーを有する前記−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子、またはＮ−Ｚ（Ｚは、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）によって場合により置き換えられていてもよい）であり、前記の基Ｒ２の各々は、クロロ、フルオロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で、またはブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１個の置換基によって場合により置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよび前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのＣ１〜Ｃ４アルキレン部分は、１個の炭素−炭素二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、
あるいは、−ＮＲ１Ｒ２は、飽和５〜８員複素環を形成していてもよく、または−ＣＨＲ１Ｒ２は、飽和５〜８員炭素環式環を形成していてもよく、これらの環の各々は、１個または２個の炭素−炭素二重結合を場合により含んでいてもよく、これらの環の各々の炭素原子のうち１個または２個は、イオウまたは酸素原子で場合により置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、１個の炭素−炭素二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｎは、０、１または２である）、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨＯ、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、上記のＲ４基におけるＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、１個の炭素−炭素二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ピラジニルまたはベンゾチアゾリルであり、前記の基Ｒ５の各１個は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で、またはヨード、ヒドロキシ、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１個の置換基によって場合により置換されていてもよく、上記のＲ５基における前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部分の各々は、１〜３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、または−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるが、
ただし、Ａが、Ｎである場合、（ａ）Ｂは、非置換アルキルではなく、（ｂ）Ｒ５は、非置換フェニルおよび一置換フェニルではなく、（ｃ）Ｒ３は、非置換アルキルではない。
【００５８】
Ｖ．別の実施形態において、ＣＲＦ拮抗薬は、ＥＰ  ７７８２７７に開示の下式の化合物、
【００５９】
【化７】
2007522200.tif 000008
または
【００６０】
【化８】
2007522200.tif 000009
または薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できるそのような化合物の塩であり、式中
破線は、任意選択の二重結合を表し、
Ａは、窒素またはＣＲ７であり、
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり、
Ｄは、窒素であり、それが結合しているすべての原子と単結合しているか、あるいは、Ｄは、炭素であり、式ＩおよびＩＩにおけるＥと二重結合しているか、または式ＩＩＩにおける両縮合環に共通している隣接炭素原子と二重結合しているか、あるいは、Ｄは、ＣＨであり、式ＩおよびＩＩにおけるＥと単結合しており、
Ｅは、窒素、ＣＨまたは炭素であり、
Ｆは、Ｅと単結合している場合、酸素、イオウ、ＣＨＲ４またはＮＲ４であり、Ｆは、Ｅと二重結合している場合、窒素またはＣＲ４であり、
Ｇは、Ｅと単結合している場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ＧのＣ１〜Ｃ４アルキル基の各々は、１個のヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）またはフルオロ基で場合により置換されていてもよく、Ｇは、Ｅと二重結合している場合、酸素、イオウまたはＮＨであり、Ｇは、Ｅが、窒素であり、ＤまたはＦと二重結合している場合、存在せず、
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から独立して選択される１個または２個の置換基Ｒ８で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、上記のＲ１基におけるＣ１〜Ｃ４アルキル基の各々は、１個または２個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、
Ｒ２は、１〜３個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリールもしくは（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリール（前記アリールおよび前記（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択される）；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（前記シクロアルキルおよび前記（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル部分の炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子またはＮＺ２（Ｚ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイルから選択される）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよい）であり、上記のＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基、またはブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよく、
−ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、１〜３個の二重結合を場合により含んでよい飽和３〜８員炭素環式環を形成していてもよく、そのような５〜８員環の環炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子またはＮＺ３（Ｚ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ４アルカノイルである）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、上記のＲ３基における（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）部分の各々は、ヒドロキシ、フルオロおよび（Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ）から選択される１個の置換基Ｒ９で場合により置換されていてもよく、
各Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、上記のＲ４基における（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）部分の各々は、１個または２個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＮＯ２から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（少なくとも５個の環メンバーを含む前記シクロアルキル環の炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子、またはＮＺ４（Ｚ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよい）であり、上記のＲ５基の各々は、１〜４個の置換基Ｒ１２（前記置換基のうち１〜３個は、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択されていてもよく、前記置換基のうち１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択されていてもよい）で置換されており、上記のＲ５基におけるＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部分の各々は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｚは、ＮＨ、酸素、イオウ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）またはＣＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ１３およびＲ１４のうち１個が、シアノであってよいことを除いては、水素、トリフルオロメチルおよびメチルから独立して選択される）であるが、
ただし、（ａ）構造Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの５員環において、お互いに隣接する２個の二重結合が存在することはなく、（ｂ）Ｒ４が、窒素と結合している場合、Ｒ４は、ハロ、シアノおよびニトロではない。
【００６１】
ＶＩ．また、ＣＲＦ拮抗薬は、ＷＯ  ９８／０５６６１に開示の、下式の化合物、
【００６２】
【化９】
2007522200.tif 000010
または薬学的に許容できるそのような化合物の塩であってよく、
式中、破線は、任意選択の二重結合を表し、
Ａは、窒素またはＣＲ７であり、
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり、Ｄと単結合しているか、あるいは、Ｂは、−ＣＲ１Ｒ２であり、Ｄと二重結合しており、Ｄは、炭素であり、
Ｄは、窒素またはＣＲ４であり、それが結合しているすべての原子と単結合しているか、あるいは、Ｄは、炭素であり、Ｅと二重結合しているか、あるいはＢと二重結合しており、
Ｅは、酸素、窒素、イオウ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２、ＮＲ６またはＣＲ６であるか、あるいは、Ｅは、２原子のスペーサー（原子のうち一方は、酸素、窒素、イオウ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２、ＮＲ６またはＣＲ６であり、他方は、ＣＲ６Ｒ１２またはＣＲ９である）であり、
ＫおよびＧは、両方の隣接環原子と単結合している場合、各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、イオウ、酸素、ＣＨＲ８またはＮＲ８であるか、あるいは、隣接環原子と二重結合している場合、窒素またはＣＲ８であり、
Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを含む６または７員環は、１〜３個の二重結合、酸素、窒素およびイオウから選択される０〜２個のヘテロ原子、ならびに０〜２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を含んでいてもよく、そのような基の炭素原子は、環の一部であり、酸素およびイオウ原子は、環上の置換基であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、上記のＲ１基におけるＣ１〜Ｃ４アルキル基の各々は、１個または２個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、
Ｒ２は、１〜３個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリールもしくは（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリール（前記アリールおよび前記（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択される）；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（前記シクロアルキルおよび前記（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル部分の炭素原子のうち１個または２個は、酸素またはイオウによって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよい）であり、上記のＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよく、
−ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、飽和３〜８員環から選択される環を形成していてもよく、その５〜８員環は、１個または２個の二重結合を場合により含んでいてもよく、そのような５〜８員環の環炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子またはＮＺ３（Ｚ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヒドロキシまたはフルオロであり、
炭素原子と結合している各Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から独立して選択され、上記のＲ６、Ｒ８、およびＲ９基におけるＣ１〜Ｃ２アルキル部分の各々は、１個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、窒素原子と結合している各Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、置換フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、上記のＲ５基の各々は、２〜４個の置換基Ｒ１５（前記置換基のうち１〜３個は、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択されていてもよく、前記置換基のうち１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択されていてもよい）で置換されており、上記のＲ５基におけるＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部分の各々は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはホルミルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素またはメチルであり、
Ｚは、ＮＨ、酸素、イオウ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ１３およびＲ１４のうち１個が、場合によりシアノであってよいことを除いては、水素、およびメチルから独立して選択される）であるが、
ただし、（ａ）式Ｉにおける構造の６または７員環において、お互いに隣接する２個の二重結合が存在することはなく、（ｂ）Ｄが、炭素であり、Ｂと二重結合している場合、Ｂは、ＣＲ１Ｒ２である。
【００６３】
ＶＩＩ．また、ＣＲＦ拮抗薬は、ＷＯ  ９８／０８８４７に開示の、下式の化合物、
【００６４】
【化１０】
2007522200.tif 000011
または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できるそのような化合物の塩であってよく、式中
破線は、任意選択の二重結合を表し、
Ａは、窒素またはＣＲ７であり、
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり、
ＪおよびＫは、各々独立して、窒素または炭素であり、ＪとＫは、両方が窒素ではなく、
ＤおよびＥは、各々独立して、窒素、ＣＲ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、イオウ、酸素、ＣＲ４Ｒ６およびＮＲ８から選択され、
Ｇは、窒素または炭素であり、
式ＩにおけるＤ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、およびＪを含む環は、飽和または不飽和５員環であってよく、１個または２個の二重結合を場合により含んでいてもよく、環内に１〜３個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、１個または２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を場合により有していてもよく、
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、上記のＲ１基におけるＣ１〜Ｃ４アルキル基の各々は、１個または２個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、
Ｒ２は、１〜３個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリールもしくは（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリール（前記アリールおよび前記（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択される）；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（前記シクロアルキルおよび前記（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル部分の炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子またはＮＺ２（Ｚ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイルから選択される）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよい）であり、上記のＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基、またはブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよく、
−ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、１〜３個の二重結合を場合により含んでいてもよい飽和３〜８員炭素環式環を形成していてもよく、そのような５〜８員環の環炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子またはＮＺ３（Ｚ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ４アルカノイルである）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
各Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルであり、上記のＲ５基の各々は、１〜４個の置換基Ｒ１３（前記置換基のうち１〜３個は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択されていてもよく、前記置換基のうち１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択されていてもよい）で置換されており、上記のＲ５基におけるＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部分の各々は、１個または２個の二重結合を有していてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるが、
ただし、ａ）ＪとＫが、共に炭素であり、Ｄが、ＣＲ４であり、Ｅが、窒素である場合、Ｇは、窒素であることはなく、（ｂ）ＪとＫが、共に炭素であり、ＤおよびＧが、窒素である場合、Ｅは、ＣＲ４およびＣ＝ＯおよびＣ＝Ｓであることはなく、（ｃ）ＪとＫが、共に炭素であり、ＤおよびＥが、炭素である場合、Ｇは、窒素であることはなく、（ｄ）Ｇが、炭素である場合、Ｅと二重結合していなければならず、（ｅ）Ｊ、Ｋ、Ｄ、ＥおよびＧを含む環において、お互いに隣接する２個の二重結合が存在することはない。
【００６５】
ＶＩＩＩ．他の有用なＣＲＦ拮抗薬は、ＷＯ  ９８／０８８４６に開示の、下式の化合物、
【００６６】
【化１１】
2007522200.tif 000012
および薬学的に許容できるそのような化合物の塩であり、
式中、破線は、任意選択の二重結合を表し、
Ａは、窒素またはＣＲ７であり、
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり、
Ｇは、窒素またはＣＲ４であり、それが結合しているすべての原子と単結合しているか、あるいは、Ｇは、炭素であり、Ｋと二重結合しており、
Ｋは、ＧまたはＥと二重結合している場合、窒素またはＣＲ６であるか、あるいは、Ｋは、両方の隣接環原子と単結合している場合、酸素、イオウ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２またはＮＲ８であるか、あるいは、Ｋは、２原子のスペーサー（スペーサーの２個の環原子のうち一方は、酸素、窒素、イオウ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２、ＮＲ６またはＣＲ６であり、他方は、ＣＲ６Ｒ１２またはＣＲ９である）であり、
ＤおよびＥは、両方の隣接環原子と単結合している場合、各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、イオウ、酸素、ＣＲ４Ｒ６またはＮＲ８であるか、あるいは、隣接環原子と二重結合している場合、窒素またはＣＲ４であり、
Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを含む６または７員環は、１〜３個の二重結合、酸素、窒素およびイオウから選択される０〜２個のヘテロ原子、ならびに０〜２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を含んでいてもよく、そのような基の炭素原子は、環の一部であり、酸素およびイオウ原子は、環上の置換基であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、上記のＲ１基におけるＣ１〜Ｃ４アルキル基の各々は、１個または２個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、
Ｒ２は、１〜３個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリールもしくは（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリール（前記アリールおよび前記（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択される）；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（前記シクロアルキルおよび前記（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル部分の炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子またはＮＺ（Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよい）であり、上記のＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよく、
−ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、飽和３〜８員環から選択される環を形成していてもよく、その５〜８員環は、１個または２個の二重結合を場合により含んでいてもよく、そのような５〜８員環の環炭素原子のうち１個または２個は、酸素もしくはイオウ原子またはＮＺ２（Ｚ２は、水素、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）によって場合によりかつ独立して置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
各Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択され、
炭素原子と結合している各Ｒ４およびＲ６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、上記のＲ４およびＲ６基におけるＣ１〜Ｃ２アルキル部分の各々は、１個の二重または三重結合を場合により含んでいてもよく、Ｒ６は、窒素原子と結合している場合、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ５は、置換フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、上記のＲ５基の各々は、２〜４個の置換基Ｒ１３（前記置換基のうち３個までは、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択されていてもよく、前記置換基のうち１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＨから独立して選択されていてもよい）で置換されており、上記のＲ５基におけるＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部分の各々は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはホルミルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるが、
ただし、式ＩのＤ、Ｅ、ＫおよびＧを含む環において、お互いに隣接する２個の二重結合が存在することはない。
【００６７】
ＩＸ．また、ＣＲＦ拮抗薬は、ＷＯ  ９５／１０５０６に開示の、下式の化合物、
【００６８】
【化１２】
2007522200.tif 000013
または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグであってよく、式中、Ｙは、ＣＲ３ａ、Ｎ、またはＣＲ２９であり、
Ｙが、ＣＲ３ａまたはＮである場合、
Ｒ１は、出現するごと、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、およびＳ（Ｏ）ｎＲ８からなる群から独立して選択され、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨＲ１６）ｋＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｋＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ（Ｒ１１）ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ２５）（Ｒ２５ａ）、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｎ−アルキル、−（ＣＨＲ１６）Ｒ２５、−Ｃ（ＣＮ）（Ｒ２５）（Ｒ１６）（ただし、Ｒ２５は、−ＮＨ−含有環ではない）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１６）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１１）ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＨ（Ｒ１１）ＣＯ２Ｒ１２；置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール−（置換Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール−（置換Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ−（置換Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ（置換基を含む任意の炭素上には、Ｒ２７による置換が存在していてもよい）；２−ピリジニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、フェニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル；または、どちらかは、ケトおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の基で置換されていてもよい１−テトラヒドロキノリニルもし���は２−テトラヒドロイソキノリニルであり、Ｊ、Ｋ、およびＬは、出現するごとに、Ｎ、ＣＨ、およびＣＸ’の群から独立して選択され、
Ｍは、ＣＲ５またはＮであり、
Ｖは、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｚは、ＣＲ２またはＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３ａは、出現するごとに、水素、ハロ、ハロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＯＲ１６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリル、プロパルギル、（ＣＨ２）ｍＲ１３、または−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｘは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＳＲ８、ハロメチル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ８、シアノ、−（ＣＨＲ１６）ｐＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ6アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ、アリール−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５（置換基を含む任意の炭素上には、Ｒ１８による置換が存在していてもよい）であり、
Ｘ’は、出現するごとに、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ハロメチル、−（ＣＨＲ１６）ｐＯＲ８、シアノ、−（ＣＨＲ１６）ｐＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）Ｈ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５（置換基を含む任意の炭素上には、Ｒ１６による置換が存在していてもよい）からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、ハロ、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−（ＣＨＲ１６）ｐＯＲ８、−（ＣＨＲ１６）ｐＳ（Ｏ）ｎＲ８、−（ＣＨＲ６）ｐＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキル、チオ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキル、ＳＯｎ（Ｒ８）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５（置換基を含む任意の炭素上には、Ｒ１８による置換が存在していてもよい）であり、
Ｒ６およびＲ７は、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ４〜Ｃ１２）−シクロアルキルアルキル、−（ＣＨ２）ｋＲ１３、（ＣＨＲ１６）ｐＯＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｚ−アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ヘテロアリールもしくはアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、カルボキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シアノ、およびＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から選択される１〜３個の基で場合により置換されている）からなる群から独立して選択されるか、あるいは、一緒になって、０〜３個のＲ１７で場合により置換されている−（ＣＨ２）ｐＡ（ＣＨ２）ｒ−を形成していてもよいか、あるいは、共通して結合する窒素を考える場合、一緒になって、複素環（前記複素環は、炭素上で水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる１〜３個の基で置換されている）を形成していてもよく、
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２５、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｈ）（ＮＲ１４Ｒ１５）、Ｃ（Ｈ）（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｈ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１）、またはＮ（Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１）であり、
Ｒ８は、出現するごとに、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルアルキル；（ＣＨ２）ｔＲ２２；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；−ＮＲ６Ｒ７；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲ１６（ＣＨ２）ｎＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｋＲ２５；および（ＣＨ２）ｔヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｔアリール（そのどちらかは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、カルボキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シアノ、およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から選択される１〜３個の基で場合により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、出現するごとに、Ｒ１０、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、０〜３個のＲ１８で置換されているアリール、および０〜３個のＲ１８で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリールから独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ２４、およびＲ２は、出現するごとに、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、以下のケト、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、グアニジニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリル、およびインドリニルから選択される０〜３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは、隣接Ｒ１０と一緒になった場合、（ＣＨ２）ｔであり、
Ｒ１２は、水素、または窒素の場合は適切なアミン保護基、またはカルボキシルの場合は適切なカルボン酸保護基であり、
Ｒ１３は、出現するごとに、ＣＮ、ＯＲ１９、ＳＲ１９、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、出現するごとに、水素、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル−アルキル、およびＲ１９からなる群から独立して選択され、
Ｒ１７は、出現するごとに、Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、ＮＲ２３Ｒ２４、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｒ１０、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、およびシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｗＲ２２、および０〜３個のＲ１８で置換されているアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ２０は、出現するごとに、Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、およびＣ２〜Ｃ４アルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２１は、出現するごとに、Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２２は、出現するごとに、シアノ、ＯＲ２４、ＳＲ２４、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３１、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５からなる群から独立して選択され、
０〜３個のＲ１７で場合により置換されていてもよいＲ２５は、出現するごとに、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル  ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル；および、どちらかは、ケトおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の基で置換されていてもよい１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から独立して選択され、
０〜３個のＲ１７で場合により置換されていてもよいＲ２５ａは、出現するごとに、ＨおよびＲ２５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２７は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシ、およびＯを介して場合により連結している複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ３１は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル−アルキル、およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され、
ｋ、ｍ、およびｒは、出現するごとに、１〜４から独立して選択され、
ｎは、出現するごとに、０〜２から独立して選択され、
ｐ、ｑ、およびｚは、出現するごとに、０〜３から独立して選択され、
ｔおよびｗは、出現するごとに、１〜６から独立して選択されるが、
ただし、Ｊが、ＣＸ’であり、ＫとＬが、共にＣＨであり、Ｍが、ＣＲ５である場合、
（Ａ）ＶおよびＹが、Ｎであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ１およびＲ３が、メチルである場合、
（１）Ｒ４が、メチルである場合、
（ａ）Ｘが、ＯＨであり、Ｘ’が、Ｈである場合、Ｒ５は、メチルであることはなく、
（ｂ）ＸおよびＸ’が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２であることはなく、
（ｃ）ＸおよびＸ’が、−ＯＣＨ２ＣＨ３である場合、Ｒ５は、−Ｎ（ＣＨ３）２であることはなく、
（２）Ｒ４が、エチルである場合、
（ａ）ＸおよびＸ’が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ５は、メチルアミンであることはなく、
（ｂ）Ｘが、Ｂｒであり、Ｘ’が、ＯＨである場合、Ｒ５は、ＯＨであることはなく、
（ｃ）Ｘが、−ＳＣＨ３であり、Ｘ’が、Ｈである場合、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であることはなく、
（Ｂ）ＶおよびＹが、Ｎであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ４が、エチルであり、Ｒ５が、イソプロピルであり、Ｘが、Ｂｒであり、Ｘ’が、Ｈである場合、
（１）Ｒ１が、ＣＨ３である場合、
（ａ）Ｒ３は、ＯＨ、ピペラジン−１−イル、−ＣＨ２、−ピペリジン−１−イル、−ＣＨ２−（Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｏ−（４−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、２−インドリル、−ＣＨ２Ｏ−（４−カルボキシフェニル）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）であることはなく、
（２）Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である場合、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることはなく、
（Ｃ）Ｖ、ＹおよびＺが、Ｎであり、Ｒ４が、エチルである場合、
（１）Ｒ５が、イソプロピルであり、Ｘが、ブロモであり、Ｘ’が、Ｈである場合、
（ａ）Ｒ１が、ＣＨ３である場合、Ｒ３は、ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＮであることはなく、
（ｂ）Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）２であることはなく、
（２）Ｒ５が、−ＯＣＨ３であり、Ｘが、−ＯＣＨ３であり、Ｘ’が、Ｈである場合、Ｒ３およびＲ１は、両方がクロロであることはないが、ただし、Ｊ、Ｋ、およびＬが、すべてＣＨであり、Ｍが、ＣＲ５である場合、
（Ｄ）Ｖ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｎでなければならず、
（Ｅ）Ｖが、ＣＲ１ａである場合、ＺおよびＹは、両方がＮであることはなく、
（Ｆ）Ｙが、ＣＲ３ａである場合、ＺおよびＶは、両方がＮであることはなく、
（Ｇ）Ｚが、ＣＲ２である場合、ＶおよびＹは、両方ともＮでなければならず、
（Ｈ）ＶとＹが、共にＮであるか、あるいはＶが、ＣＲ１ａであり、Ｙが、ＣＲ３ａである場合にのみ、Ｚは、Ｎであってよく、
（Ｉ）ＶおよびＹが、Ｎであり、Ｚが、ＣＲ２であり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ３は、２−ピリジニル、インドリル、インドリニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、および４−ピラジニルであることはなく、
（Ｊ）ＶおよびＹが、Ｎであり、Ｚが、ＣＲ２であり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５、Ｘ、および／またはＸ’が、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、アミノ、カルバモイル、またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｒ４は、−ＮＨ（置換フェニル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（置換フェニル）であることはなく、
ＹがＣＲ２９である場合、
Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、Ａ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｗ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２７は、上記で定義した通りであり、Ｒ２５ａは、上記で定義した通りであることに加え、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってもよいが、
Ｖは、Ｎであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、またはＮ−メチルアミノメチルであり、
Ｒ２は、出現するごとに、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ニトロ、アミノおよび−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｒ２９と一緒になって、５員環を形成し、Ｒ２９が、−Ｃ（Ｒ３０）＝または−Ｎ＝である場合、−Ｃ（Ｒ２６）＝または−Ｎ＝であるか、あるいは、Ｒ２９が、−ＣＨ（Ｒ３０）−である場合、−ＣＨ（Ｒ２６）−であり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＯＲ８、ハロメチル、−（ＣＨＲ１６）ｐＯＲ８、シアノ、−（ＣＨＲ１６）ｐＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５（置換基を含む任意の炭素上には、Ｒ１８による置換が存在していてもよい）であり、
Ｘ’は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−（ＣＨＲ１６）ｐＯＲ８、ハロメチル、シアノ、−（ＣＨＲ１６）ｐＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ１５（置換基を含む任意の炭素上には、Ｒ１８による置換が存在していてもよい）であり、
Ｒ５は、ハロ、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（ＣＨＲ１６）ｐＯＲ５、（ＣＨＲ１６）ｐＳ（Ｏ）ｎＲ８、（ＣＨＲ１６）ｐＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、チオ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、ＳＯｎ（Ｒ８）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ１６）Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ１５（置換基を含む任意の炭素上には、Ｒ１８による置換が存在していてもよい）であり、
Ｒ６およびＲ７は、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｋＲ１３、（Ｃ４〜Ｃ１２）−シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、ヘテロアリール、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｚ−アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ヘテロアリールもしくはアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、カルボキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびシアノから選択される１〜３個の基で場合により置換されている）からなる群から独立して選択されるか、あるいは、一緒になって、０〜３個のＲ１７で場合により置換されている−（ＣＨ２）ｑＡ（ＣＨ２）ｒ−を形成していてもよいか、あるいは、共通して結合する窒素を考える場合、一緒になって、複素環（前記複素環は、炭素上で水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる１〜３個の基で置換されている）を形成していてもよく、
Ｒ８は、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルアルキル、（ＣＨ２）ｔＲ２２、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ１６、−Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）ｋＲ２５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ヘテロアリール、または水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、カルボキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびシアノから選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、出現するごとに、Ｒ１０、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、０〜３個のＲ１８で置換されているアリールから独立して選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＲ２２、および０〜３個のＲ１８で置換されているアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ１７は、出現するごとに、Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、およびＮＲ２３Ｒ２４からなる群から独立して選択され、
Ｒ２０は、出現するごとに、Ｒ１０およびＣ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群から独立して選択され、
Ｒ２２は、出現するごとに、シアノ、ＯＲ２４、ＳＲ２４、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３１、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２６は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２８は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、またはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ２９は、Ｒ４と一緒になって、５員環を形成し、Ｒ４が、−ＣＨ（Ｒ２８）−の場合、−ＣＨ（Ｒ３０）−であるか、あるいは、Ｒ４が、−Ｃ（Ｒ２８）＝または−Ｎ＝である場合、−Ｃ（Ｒ３０）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ３０は、水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルケニル、ニトロ、アミド、カルボキシ、またはアミノであり、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるが、ただし、Ｊ、Ｋ、およびＬが、すべてＣＨであり、Ｍが、ＣＲ５であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ３が、ＣＨ３であり、Ｒ２８が、Ｈであり、Ｒ５が、イソプロピルであり、Ｘが、Ｂｒであり、Ｘ’が、Ｈであり、Ｒ１が、ＣＨ３である場合、Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＨ２ＮＨ２であることはなく、さらに、Ｊ、Ｋ、およびＬが、すべてＣＨであり、Ｍが、ＣＲ５であり、Ｚが、Ｎである場合、
（Ａ）Ｒ２９が、−Ｃ（Ｒ３０）＝である場合、Ｒ２８またはＲ３０のうち１個は、水素であり、
（Ｂ）Ｒ２９が、Ｎである場合、Ｒ３は、ハロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、ＯＨ、および−（ＣＨ２）ｍＯアルキルであることはなく、
（Ｃ）Ｒ２９が、Ｎである場合、Ｒ２８は、ＸまたはＸ’が、ブロモまたはメチルであり、Ｒ５が、ニトロであれば、メチルではなく、または
（Ｄ）Ｒ２９が、Ｎであり、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｒ３が、アミノである場合、Ｒ５は、ハロゲンおよびメチルではない。
【００６９】
この群の好ましい化合物には、
ｉ）Ｖが、Ｎであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、アリール、ＮＲ６Ｒ７、またはＯＲ８である化合物、
ｉｉ）Ｖが、Ｎであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、アリール、ＮＲ６Ｒ７、またはＯＲ８であり、Ｒ４が、メチルまたはエチルである化合物、
ｉｉｉ）Ｖが、Ｎであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、アリール、ＮＲ６Ｒ７、またはＯＲ８であり、Ｒ４が、メチルまたはエチルであり、Ｘが、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｂｒ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物、
ｉｖ）Ｖが、Ｎであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、アリール、ＮＲ６Ｒ７、またはＯＲ８であり、Ｒ４が、メチル、エチルであり、Ｘが、ＯＭｅ、Ｂｒ、または（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｍが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である化合物、および
ｖ）Ｖが、Ｎであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、アリール、ＮＲ６Ｒ７、またはＯＲ８であり、Ｒ４が、メチル、エチルであり、Ｘが、ＯＭｅ、Ｂｒ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｍが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｌが、ＣＨ、またはＮである化合物が含まれる。
【００７０】
Ｘ．また、本発明は、ＷＯ  ９７／００８６８に開示の、下式のアミノチアゾール誘導体、およびそれらの立体異性体および／または付加塩の使用を包含し、
【００７１】
【化１３】
2007522200.tif 000014
式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ７〜Ｃ１０アラルキル；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ；トリフルオロメチル；ニトロ；ニトリル；基−ＳＲ（Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基またはＣ７〜Ｃ１０アラルキル基である）；基Ｓ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基またはアリール部分が、Ｃ６〜Ｃ８であり、アルキル部分が、Ｃ１〜Ｃ４であるアラルキルである）；基−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルである）；基−ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は、Ｒ’について上記で定義した通りである）；基−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は、Ｒ’について以前に定義した通りである）；基−ＣＯＮＲａＲｂまたはＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成する）；または基−ＮＨＣＯ−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は、Ｒ’について上記で定義した通りである）であり；Ｒ３は、水素であるか、あるいはＲ１について定義した通りであり、Ｒ２は、水素原子；Ｃ１〜５アルキル；ハロゲン；ヒドロキシメチル基；またはホルミル基であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基；シクロアルキル部分が、Ｃ３〜Ｃ７であり、アルキル部分が、Ｃ１〜Ｃ５であるシクロアルキルアルキル基；またはＣ５〜Ｃ６アルケニルであり；ｎは、０または１であり；Ｒ６は、Ｃ１〜５アルキル；アルキル部分が、Ｃ１〜Ｃ５であるアルコキシアルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；シクロアルキル部分が、Ｃ３〜Ｃ７であり、アルキル部分が、Ｃ１〜Ｃ５であるシクロアルキルアルキル基；シクロアルキルが、Ｃ３〜Ｃ７であり、アルキルが、Ｃ１〜Ｃ４であるシクロアルキルオキシアルキル基；アルキルが、Ｃ２〜Ｃ１０であるヒドロキシアルキルオキシアルキル基；またはアルキルが、Ｃ３〜Ｃ１２であるアルコキシアルキルオキシアルキル基であり；Ｚは、場合により置換されている二環式または三環式の芳香族または複素芳香族基である。
【００７２】
ＸＩ．また、ＷＯ  ９７／２９１０９に開示の、下式の、
【００７３】
【化１４】
2007522200.tif 000015
それらの立体異性体および薬学的に許容できる酸付加塩体を含むＣＲＦ拮抗薬を用いることができ、式中
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルチオであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルチオであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、モノもしくはジ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、Ａｒ１ＣＨ２、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオＣ１〜Ｃ６アルキル、モルホリニル、モノもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル、イミダゾリルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；または式−Ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１の基であるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ6アルキルまたはＣ１〜Ｃ6アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成していてもよく、
Ａｒは、フェニル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；ピリジニル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノおよびピペリジニルから独立して選択される１〜２または３個の置換基で置換されているピリジニルであり、前記置換フェニルは、１個または複数のハロゲンで場合によりさらに置換されていてもよく、
Ａｒ１は、フェニル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、およびモルホリニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；またはピリジニルであり、Ａｌｋは、Ｃ１〜Ｃ６アルカンジイルであるが、ただし、５−メチル−３−フェニル−７−（フェニルメトキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジンおよび２，５−ジメチル−７−（メチルアミノ）−３−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは含まれない。
【００７４】
この式の好ましい化合物は、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ａｒが、置換フェニルまたは３−ピリジルである化合物である。
【００７５】
ＸＩＩ．また、ＷＯ  ９７／２９１１０に開示の、下式の、
【００７６】
【化１５】
2007522200.tif 000016
それらの立体異性体および薬学的に許容できる酸付加塩体を含むＣＲＦ拮抗薬を用いることができ、式中
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルチオであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルチオであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、モノもしくはジ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、Ａｒ１ＣＨ２、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオＣ１〜Ｃ６アルキル、モルホリニル、モノもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル、イミダゾリルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；または式−Ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ  Ｉの基であるか、あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成していてもよく、
Ａｒは、フェニル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；ピリジニル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノおよびピペリジニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているピリジニルであり、前記置換フェニルは、１個または複数のハロゲンで場合によりさらに置換されていてもよく、
Ａｒ１は、フェニル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；またはピリジニルであり、
Ａｌｋは、Ｃ１〜Ｃ６アルカンジイルである。
【００７７】
この群の好ましい化合物には、
ｉ）Ｒ２が、メチルである化合物、
ｉｉ）Ｒ２が、メチルであり、Ａｒが、置換フェニルまたは３−ピリジルである化合物、
ｉｉｉ）Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ａｒが、置換フェニルまたは３−ピリジルである化合物が含まれる。
【００７８】
本発明の実施において有用な具体的なＣＲＦ拮抗薬には、以下の化合物、すなわち
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１−４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ；
４−（ブチル−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−ＮＮ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン；
６−（エチル−プロピル−アミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
３−｛（４−メチル−ベンジル）−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−プロパン−１−オール；
ジエチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール；
ジブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルホニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−シクロプロピルメチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ジ−１−プロピル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ジアリル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［６−クロロ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［６−メトキシ−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
プロピル−エチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
ｎ−ブチル−エチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ジ−ｎ−プロピル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
エチル−ｎ−プロピル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ジエチル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ｎ−ブチル−エチル−［２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
２−｛Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−エタノール；
４−（１−エチル−プロピル）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
ｎ−ブチル−エチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４−ジメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジル−４−イル］−（１−エチル−プロピル）アミン；
ブチル−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−エチルアミン；
［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４，ｂ］ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチルプロピル）−アミン；
４−（１−メトキシメチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（１−エチルプロピル）−［３，５，６−トリメチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２，５，６−トリメチル−７−（１−プロピルブチル）−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
９−（１−エチルプロピル）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
１−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン；
１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；
１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；
１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３−オキサ−［１，６］−ナフチリジン−２−オン；
１−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［６−ブロモ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−メチル−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（±）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ−［３，２−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジメチル−４−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ−［３，２−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジメチル−４−（１−プロピル−ブトキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−４−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ブチル−エチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピル−エチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ブチル−エチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピル−エチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−キノリン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−４−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ジピリミジン−７−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−キノリン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−４−オン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（エチル−プロピル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（ブチル−エチル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（エチル−プロピル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（ブチル−エチル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−ジエチルアミノ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（エチル−プロピル−アミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−キノリン；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（１−エチル−プロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−ジエチルアミノ−５−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
５−（エチル−プロピル−アミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
８−（ブチル−エチル−アミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン；
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナフト−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール；
４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メチルシイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−クロロイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−１−メトキシナフト−２−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール；
４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールのシュウ酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２−エトキシナフト−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２，３−ジメチルナフト−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシナフト−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２，６−ジメチルナフト−１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナフト−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（シクロプロピル）−１−（ナフト−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールの塩酸塩；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチルチオ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチルチオ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロプロパンメチル−アミノ）ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２＿メチルチオ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチル−アミノ）ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル−２，５−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン−７−アミン；
３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリジニル］−２，５−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン−７−アミン；
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチル−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルオキシエチルアミノ）−ピラゾロ（２，３−ａ）ピリミジン；
７−（Ｎ−ジエチルアミノ）−２，５−ジメチル−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジン；
７−（Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ−２，５，ジメチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジン；
［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（２，４−ジ−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
［３−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ジ−プロピル−アミン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；および
４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
上記に記載のＣＲＦ拮抗薬を製造するための方法は、参照により本明細書に組み込まれている国際特許公開ＷＯ  ９５／３３７５０に開示されている。
【００８０】
以下のＣＲＦ拮抗薬、すなわち
４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン：
（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン：または
５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１−４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
のうち１つ、
および、以下の非定型抗精神病薬、すなわち、オランザピン、クロザピン、ジプラシドンまたは薬学的に許容できるそれらの塩のうち１つを含む組成物、方法、およびキットが特に好ましい。
【００８１】
本発明の好ましいキットにおいて、ＣＲＦ拮抗薬を含む医薬組成物は、上記で定義した特に好ましいＣＲＦ拮抗薬のうち１つを含む医薬組成物であり、非定型抗精神病薬を含む医薬組成物は、上記で定義した特に好ましい非定型抗精神病薬のうち１つを含む医薬組成物である。
【００８２】
本発明の好ましい治療方法は、上記で定義した特に好ましいＣＲＦ拮抗薬および特に好ましい非定型抗精神病薬を用いる方法である。
【００８３】
老化または肥満症に伴う骨粗鬆症または脆弱化、心血管疾患もしくは心臓関連の疾患、特に高血圧症、頻脈、およびうっ血性心不全を治療し、骨折修復を加速し、大手術後のタンパク質異化反応を軽減し、慢性病による悪液質およびタンパク質の損失を軽減し、創傷治癒を加速し、または火傷患者もしくは大手術を受けた患者の回復を加速するため、特に好ましいＣＲＦ拮抗薬および特に好ましい非定型抗精神病薬または本発明の１つまたは複数の医薬組成物を用いる方法も好ましい。
【００８４】
本発明において使用される化合物は、光学中心を有することがあるため、様々なエナンチオマー立体構造で存在することがある。本発明において使用される化合物には、化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体、ならびにそれらのラセミおよび他の混合物が含まれる。個々の異性体は、最終生成物またはその中間体の調製における光学分割、光学選択的反応、またはクロマトグラフ分離などの知られている方法によって得ることができる。
【００８５】
本発明の医薬活性化合物の組合せは、哺乳類、好ましくはヒトを治療する場合、個々の化合物と比べて、相乗効果を示しかつ／またはあまり副作用を示さないことが好ましい。したがって、特定の用量レベルにおいて特定の疾患を治療する際、本発明の医薬活性化合物の組合せは、個々の化合物を投与する場合に予想される活性よりも優れた活性、個々の化合物を投与する場合に予想されるよりも少ないか、あるいは重症度の低い副作用、または個々の化合物を投与する場合に予想されるよりも優れた活性と、少ないか、あるいは重症度の低い副作用の組合せを示す。
【００８６】
表現「薬学的に許容できる塩」には、薬学的に許容できる酸付加塩と薬学的に許容できる陽イオン性の塩の両方が含まれる。表現「薬学的に許容できる陽イオン性の塩」は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、ならびにベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカインなどの有機アミンとの塩などであるが、これらに限定されない塩を定義することを意図している。表現「薬学的に許容できる酸付加塩」は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）などであるが、これらに限定されない塩を定義することを意図している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８７】
本発明の組成物および組合せは、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、または皮下注射、または埋込錠を介して）、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所の投与経路によって投与することができ、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤と一緒に製剤化し、各投与経路に適している剤形を提供することができる。
【００８８】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などが含まれ、ヒト以外の哺乳類（ネコおよびイヌは、現時点の好ましいヒト以外の哺乳類である）の場合、固体剤形には、食物との混合物および噛むことができる形態が含まれていてもよい。そのような固体剤形において、本発明の化合物および組合せは、スクロース、ラクトース、デンプンなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる担体と混合することができる。また、そのような剤形は、通常の実施と同じように、そのような不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。さらに、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングと共に調製することができる。噛むことができる形態の場合、剤形は、矯味剤および香味剤を含むことができる。
【００８９】
経口投与のための液体剤形には、水などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシール剤が含まれる。そのような不活性希釈剤の他に、組成物には、補助剤（湿潤剤など）、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、香味剤なども含まれていてもよい。懸濁液の形態をしたジプラシドン製剤は、２００２年、１０月２５日に出願され、参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許出願第６０／４２１９５号に記載されている。ジプラシドンの新規な注射用デポ製剤は、２００２年、１０月２５日に出願され、参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許出願第６０／４２１４７３号に記載されている。
【００９０】
非経口投与のための本発明による調製物には、滅菌した水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤などが含まれる。非水性の溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。また、そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有することができる。それらは、例えば、細菌保持性フィルターによる濾過により、組成物に滅菌剤を組み入れることにより、組成物を照射することにより、または組成物を加熱することにより滅菌することができる。また、それらは、使用直前に滅菌水か、あるいは他の滅菌した注射用媒体に溶かすことができる滅菌した固体組成物の形態で製造することができる。
【００９１】
直腸または膣内投与のための組成物は、活性物質の他に、カカオ脂または坐剤用ワックスなどの賦形剤を含有することができる坐剤であることが好ましい。
【００９２】
また、経鼻または舌下投与のための組成物は、当技術分野においてもよく知られている標準的賦形剤と一緒に調製される。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、即時放出特性と制御放出特性の組合せからなっていてもよい。そのような組成物は、サイズがナノ粒子から微小粒子まで及ぶ活性成分の組合せの形態をとるか、あるいは放出速度が異なる複数のペレットの形態であってよい。本発明の錠剤またはカプセル組成物は、持続または制御放出形態の非定型抗精神病薬および即時放出形態のＣＲＦ拮抗薬を含有することができる。あるいは、非定型抗精神病薬は、即時放出形態であってよく、ＣＲＦ拮抗薬は、持続または制御放出形態であってよい。
【００９４】
特定量の活性成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、あるいは本開示に照らして当業者には明らかであろう。例えば、ペレット剤を調製する方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１９版（１９９５）に記載されている。持続放出ペレット剤は、即時放出ペレット剤をコーティングするか、あるいはマトリックスシステムを介して調製される。コーティングは、例えば、コーティングパンまたは流動床コータードライヤー中で行うことができる。押出しと続く球形化は、医薬ペレット剤の調製にとって長く知られている方法である（Ｊ．Ｗ．Ｃｏｎｉｎｅ他、Ｄｒｕｇ  ＆  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｄ．１０６、３８−４１（１９７０））。しかしながら、ペレット化などの他の方法を利用することができる。高速ミキサー造粒機（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、または回転式流動床造粒機（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｏｒ）中で粒子を凝集させ、球状の顆粒剤またはペレット剤を作成することができる。これらの方法は、Ｋ．Ｗ．ＯｌｓｏｎおよびＡ．Ｍ．Ｍｅｈｔａ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ  ＆．Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．６  １８−２４、１９８５によって記載されている。また、ペレット剤は、例えば、Ｃ．Ｖｅｒｖａｅｔ、Ｌ．ＢａｅｒｔおよびＪ．Ｐ．Ｒｅｍｏｎ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１６、１３１−１４６（１９９５）に記載のように、湿塊または融液の押出しと、続く球形化によって調製することができる。通常、使用される賦形剤は、微結晶性セルロースなどの可塑性のある賦形剤であるが、マンニトールも使用される。一般に、少量のポリマー結合剤が添加される。また、より容易な押出しを得るため、ドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤が組み入れられることがある。
【００９５】
本発明による医薬組成物は、本発明の治療薬０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％を含有することができる。いずれにしても、投与される組成物または製剤は、治療されている対象の状態または疾患を治療するのに有効な量で、本発明による多量の１つまたは複数の治療薬を含有するものとする。
【００９６】
本発明の組成物の２つの活性成分は、同時に、もしくは任意の順序で順次に、または単一医薬組成物として同時投与することができる。
【００９７】
本発明において使用する医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と併せて一方または両方の活性化合物を含むことが好ましい。これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のため、または吸入もしくはガス注入による投与のため、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌した非経口用液剤もしくは懸濁剤、定量エアゾールもしくは液体スプレー、点滴剤、アンプル剤、自動注入装置または坐剤などの単位剤形中にあることが好ましい。錠剤などの固体組成物を調製する場合、主な活性成分は、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混ぜ、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を作成する。
【００９８】
これらの予備処方組成物を均一と呼ぶ場合、活性成分は、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形へ容易に再分割できるように組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物は、本発明の活性成分の各々０．１〜約２０００ｍｇを含有する上記のタイプの単位剤形に再分割される。典型的な単位剤形は、活性成分１〜３００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングするか、さもなければ混合し、持続性作用の利点を提供する剤形をもたらすことができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分および外部用量成分を含むことができ、後者は、前者の上の外層の形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗する役割を果たし、内部成分を無傷で十二指腸に移行させるか、あるいは内部成分の放出を遅延させる腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶層またはコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料には、いくつかのポリマー酸ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【００９９】
本発明の組成物および方法における活性成分の用量は変動するが、そのような組成物における活性成分の量は、適当な剤形が得られるような量であることが必要である。選択される用量は、望ましい治療効果、投与経路、投与される特定の化合物、治療期間、および他の要素に左右される。本明細書で述べるすべての用量範囲および用量レベルは、本発明の医薬組成物およびキット中に存在する各々の医薬活性化合物、ならびに本発明の方法において使用される各々の医薬活性化合物を指す。一般に、ヒトおよび他の動物、例えば哺乳類には、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０００１〜１００ｍｇの用量レベルが投与される。ヒトにおける好ましい用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１〜５．０ｍｇであり、単回投与として投与するか、あるいは複数回投与に分割することができる。ヒト以外の哺乳類における好ましい用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１〜１０．０ｍｇであり、単回投与として投与するか、あるいは複数回投与に分割することができる。ヒト以外の哺乳類におけるより好ましい用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．１〜５．０ｍｇであり、単回投与として投与するか、あるいは複数回投与に分割することができる。
【０１００】
一般に、本発明の医薬組成物、方法およびキットは、単回投与または分割投与における治療有効量の第一および第二の治療薬の用量で投与されるものとする。本明細書で使用する用語「治療有効量」は、任意の薬物治療に適用できる妥当なベネフィット／リスク比で気分障害および精神病性障害または状態を治療するのに十分な化合物の量を指す。
【０１０１】
任意の特定の患者についての具体的な治療有効投与量レベルは、治療されている障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；年齢を含む様々な要素に左右されるはずである。しかしながら、用量の何らかの変更は、治療されている対象の状態に応じて必ず生じるはずである。いずれにしても、投与を担う人が、個々の対象に適している投与量を決定するものとする。
【０１０２】
以下の用量ならびに本説明および添付の特許請求の範囲で他の場所で示される他の用量は、約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象用である。熟練した開業医は、対象の病歴に基づき、体重が６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲に入らない対象に必要な用量を容易に決定することができるはずである。本明細書、および添付の特許請求の範囲に示すすべての投与量は、１日量である。
【０１０３】
正確な製剤、投与経路、および用量は、患者の状態に鑑みて、個々の医師が選択することができる。用量および間隔を個別に調整し、治療効果を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供することができる。
【０１０４】
より詳細に、用量は、参照により本明細書に明らかに組み込まれているジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クエチアピンについて本明細書に列挙されている特許、またはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ２００３に記載の通りであってよい。ジプラシドンが活性薬として選択される場合、本発明の組成物における１日量は、約５ｍｇ〜約４６０ｍｇを含有することが望ましい。第一の成分の各投与量は、ジプラシドン約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇを含有することがより好ましく、各投与量は、ジプラシドン約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇを含有することがさらにより好ましい。小児用量は、より少量であってよい。この剤形によって、全１日用量を、例えば、１または２回の経口投与量で投与することが可能になる。
【０１０５】
非定型抗精神病薬についての用量およびいくつかの好ましい用量についての一般的ガイドラインを本明細書に示す。このリストは、完全であることを意図しておらず、単に、本発明の望ましい組合せのいずれかについてのガイドラインである。
【０１０６】
オランザピン：約０．２５〜約１００ｍｇ、１日１回；好ましくは、約１〜約３０ｍｇ、１日１回；最も好ましくは、約１〜約２５ｍｇ１日１回。
【０１０７】
クロザピン：約１２．５〜約９００ｍｇ毎日；好ましくは、約１５０〜約４５０ｍｇ毎日。
【０１０８】
リスペリドン：約０．２５〜約１６ｍｇ毎日；好ましくは、約２〜８ｍｇ毎日。
【０１０９】
セルチンドール：約０．０００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ毎日。
【０１１０】
クエチアピン：約１．０〜約４０ｍｇ／ｋｇ１日１回または分割投与量で投与。
【０１１１】
より大まかに言えば、上記ガイドラインの精神に従って第一および第二の成分化合物の用量を選択することにより、本発明の薬物の組合せを作り出すであろう。
【０１１２】
本発明の組成物におけるＣＲＦ拮抗薬にとって好ましい用量は、患者の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１１３】
単一の医薬組成物かまたは別々の医薬組成物として組み合わせて投与する場合、非定型抗精神病薬およびＣＲＦ拮抗薬は、望ましい効果の発現と調和する比で存在する。特に、ジプラシドンのＣＲＦ拮抗薬に対する重量比は、０．００１：１〜１０００：１、特に０．０１：１〜１００：１であるのが適当である。
【０１１４】
医薬組合せは、１日６回まで、好ましくは１日１〜４回、特に１日２回、特に１日１回の投与計画で投与することができる。
【０１１５】
また、本発明は、別々に投与することができる活性成分の組合せによる治療を包含する。したがって、本発明は、キット形態で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関する。したがって、一実施形態において、キットは、２つの別々の医薬組成物、すなわちコルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグ、または前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩；および非定型抗精神病薬、そのプロドラッグ、または前記非定型抗精神病薬もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を含む。また、キットは、分割ボトルまたは分割ホイルパックなどの別々の組成物を入れるための容器を含むが、別々の組成物は、単一の分割されていない容器内に入っていてもよい。通常、キットは、別々の成分の投与説明書を含む。キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方医師が、組合せの個々の成分の漸増を望む場合は特に有利である。
【０１１６】
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業においてもよく知られており、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）を包装するために広く使用されている。一般に、ブリスターパックは、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われている比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中に、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤は、凹部に入れられ、比較的硬い材料のシートは、凹部が形成された方向から反対のホイルの表面でプラスチックホイルに対して密閉される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間で凹部に密閉される。シートの強度は、凹部上に手で圧力をかけ、それによって凹部の場所で開口部がシートに形成されることにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度であることが好ましい。次いで、錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を介して取り出すことができる。
【０１１７】
キット上の記憶補助を、例えば、数字が、指定された剤形を摂取しなければならない投与計画の日数と一致する錠剤またはカプセル剤に隣接する数字の形態で提供することが望ましいことがある。そのような記憶補助の別の例は、例えば、以下の通り「Ｆｉｒｓｔ  Ｗｅｅｋ，Ｍｏｎｄａｙ，Ｔｕｅｓｄａｙ，．．．ｅｔｃ．．．Ｓｅｃｏｎｄ  Ｗｅｅｋ，Ｍｏｎｄａｙ、Ｔｕｅｓｄａｙ，．．．」など、カード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形例は、容易に明らかであろう。「１日投与量」は、所与の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの錠剤もしくはカプセル剤であってよい。また、コルチコトロピン放出因子拮抗薬、そのプロドラッグ、または前記コルチコトロピン放出因子拮抗薬もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩の１日投与量は、１個の錠剤またはカプセルからなることがあり、非定型抗精神病薬、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できる前記非定型抗精神病薬もしくは前記プロドラッグの塩の１日投与量は、いくつかの錠剤またはカプセルからなることがあり、逆もまた同様である。記憶補助は、これを反映するべきである。
【０１１８】
本発明の別の具体的実施形態において、それらの意図した使用の順序で一度に１日投与量を投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーは、投与計画の順守をさらに容易にするように、記憶補助を備えていることが好ましい。そのような記憶補助の一例は、投薬された１日投与量の数を示すメカニカルカウンターである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日投与量が摂取された日付を読み出し、かつ／または次の投与量を摂取する日付を指摘する液晶読出し、または可聴式督促シグナルと一体となった電池式マイクロチップメモリーである。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物、パッケージ、および添付文書を含むキットを含む。これらのキットの医薬組成物は、コルチコトロピン放出因子拮抗薬かまたは非定型抗精神病薬を含有する。コルチコトロピン放出因子拮抗薬を含有する医薬組成物を含む本発明のキットは、キットのパッケージおよび／または添付文書上に、その医薬組成物を、非定型抗精神病薬を含有する医薬組成物と一緒に投与しなければならないと記述されている点で、コルチコトロピン放出因子拮抗薬を含有する医薬組成物を含む既知のキットと異なる。非定型抗精神病薬を含有する医薬組成物を含む本発明のキットは、キットのパッケージおよび／または添付文書上に、その医薬組成物を、コルチコトロピン放出因子拮抗薬を含有する医薬組成物と一緒に投与しなければならないと記述されている点で、非定型抗精神病薬を含有する医薬組成物を含む既知のキットと異なる。
【０１２０】
直前の段落で使用する用語「一緒に」は、２つの医薬組成物の同時投与を包含することを意図している（例えば、一方の医薬組成物を含有する錠剤は、他方の医薬組成物を注入により投与しながら経口投与しなければならず、２つの錠剤またはカプセルは、一緒に嚥下しなければならない等）。また、用語「一緒に」には、具体的に時刻を決めて２つの医薬組成物を投与することが含まれることを意図しており、すなわち、一方の医薬組成物は、他方の医薬組成物の投与から一定の時間枠後に投与しなければならない。２つの医薬組成物を投与しなければならない時間枠は、コルチコトロピン放出因子拮抗薬および非定型抗精神病薬が同時に、好ましくは相乗的にそれらの活性を示すように十分短くなければならない。正確な時間枠は、医薬組成物の具体的化合物、適用経路、治療される疾患の種類および重症度、治療される患者の種類、年齢、および状態などに左右され、本発明の開示と組み合わせて知られている方法を用いる医師によって決定することができる。一般に、２つの組成物は、１日以内、好ましくは５時間以内、より好ましくは２時間以内、より好ましくは１時間以内に投与しなければならない。２つの組成物は、同時に、または相次いで投与するのが最も好ましい。
【０１２１】
本発明を実施するのに用いられる化合物のＣＲＦ拮抗薬活性を決定するのに使用することができる方法は、例えば、Ｗｙｎｎ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１１６：１６５３−５９（１９８５）、およびＧｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ他、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１０：１７９−８８（１９８９）に記載されている。本発明を実施するのに用いられる化合物のＣＲＦ結合タンパク質阻害活性を決定するのに使用することができる方法は、Ｓｍｉｔｈ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７４５（１，２）：２４８−５６（１９９７）に記載されている。これらの方法は、ＣＦＲ拮抗薬としての予想活性と極めて関係のあるＣＲＦ受容体に対する試験化合物の結合親和性を決定する。
【０１２２】
本発明の組合せ、すなわちコルチコトロピン放出因子拮抗薬と非定型抗精神病薬の組合せの有効性は、気分障害もしくは状態および精神病性障害もしくは状態についてテストし、例えば、陽性陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）および陰性症状評価尺度（ＳＡＮＳ）またはＢＰＲＳスコア（Ｋａｙ他、１３  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２６１−２７６；（１９８７））などのマーカーを測定することにより、またはＰＣＰもしくはメタンフェタミン誘発性歩行運動テストもしくは条件回避反応テストなどの様々な動物モデルにおいて立証することができる。
【０１２３】
本発明の製品は、驚いたことに、どちらかの化合物単独の投与から予想されるより速やかに気分障害または精神病性障害の軽減をもたらすという利点を有する。
【０１２４】
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、決して限定するものではない。
【実施例】
【０１２５】
（実施例１）
医薬組成物は、薬剤として許容できる担体中でジプラシドンと（ａ）４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン、（ｂ）（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン、（ｃ）（３，６−ジメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン、または（ｄ）５−（１−エチル−プロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレンのいずれかをＣＲＦ拮抗薬を混ぜ合わせることによって調製される。組成物は、ジプラシドン約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇおよびＣＲＦ拮抗薬約０．１〜１００ｍｇを毎日送達するためのそれぞれの量のジプラシドンおよびＣＲＦ拮抗薬を含有する。組成物は、統合失調症の治療のため、毎日、１日２回、１日３回、または１日４回、患者に投与される。
【０１２６】
（実施例２）
ＣＲＦ拮抗薬と組み合わせたジプラシドンの投与
プロスペクティブな非盲検無作為化可変用量多施設試験を実施し、精神病性障害患者における動揺および精神病理の改善について、実施例１に記載のＣＲＦ拮抗薬の用量でＣＲＦ拮抗薬の有無についてＩＭジプラシドンの有効性を比較する。ジプラシドンは、１０または２０ｍｇの投与量でＩＭ投与し、必要ならば最高４０ｍｇまでの１日投与量とした。
【０１２７】
ジプラシドン治療患者の約半数は、ＩＭ療法中に少なくとも１回の実施例１のＣＲＦ拮抗薬の投与を受ける。一次有効性は、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）、ＣＧＩ−Ｓ、およびＣＧＩ−Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ−Ｉ）スコアにおけるベースラインからの平均変化である。ＢＰＲＳ、ＣＧＩ−Ｓ、およびＣＧＩ−Ｉは、ベースラインで、ＩＭ療法中は２４時間毎に１回、および３日目の最後に評価する。
【０１２８】
当然のことながら、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲によって規定されるこの新規な概念の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および改良を行うことができる。
【国際調査報告】
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