(57)【要約】癌の治療で同時に、別々に又は時間的に分離された治療的使用のための少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のCdc25ホスファターゼ阻害剤を含有する製品に関する。上記他の抗癌剤の好ましい例は:DNA塩基のアナログ；タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤；細胞紡錘体との相互作用をする化合物；細胞骨格に働く化合物；ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤；プレニルトランスフェラーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤；アルキル化試薬；葉酸のアンタゴニスト；又はDNA合成及び細胞分裂の阻害剤である。更に、抗癌剤用の(1R)-1-[({(2R)-2-アミノ-3-[(8S)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ］ピラジン-7(8H)-イル]-3-オキソプロピル}ジチオ)メチル]-2-[(8S)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ］ピラジン-7(8H)-イル]-2-オキソエチルアミンに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療で同時に、別々に又は時間的に分離された治療的使用のための少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のCdc25ホスファターゼ阻害剤を含有する製品。
【請求項２】
上記他の抗癌剤と組み合わせるCdc25ホスファターゼ阻害剤は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩である請求項１の製品。
【化１】
2007514639.tif 000078
但し、Ｒ1は水素原子又はアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−(ＣＨ2)−Ｘ−Ｙ、−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ5Ｒ6基若しくは−ＣＨＲ35Ｒ36基を表し(上記Ｒ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル又はテトラリニル(tetralinyl)基を形成するか、又はＲ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい)；
Ｒ1は又、ＷがＯを表す場合、更にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された、炭素環状アリール基を表し、
Ｘは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｙは、３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表し；又はＹはＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有し、Ｎ又はＣＨ構成員によりＸ基へ結合された飽和複素環を表し、上記飽和複素環は更に−ＣＨＲ7−、−ＣＯ−、−ＮＲ8−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選ばれる２〜６の追加的構成員を含有し(上記Ｒ7は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ8は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す)；又Ｙはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ9基及びＮＲ10Ｒ11基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された炭素環状若しくは複素環状アリール基を表し(上記Ｒ9は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ10及びＲ11は独立してアルキル基を表す)、
Ｚは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｒ5及びＲ6は水素原子、アルキル、アラルキル又は−(ＣＨ2)n−ＯＨ基(但し、ｎは１〜６の整数を表す)から独立して選ばれ、
又はＲ5はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表し、Ｒ6は水素原子又はメチル基を表し、
又はＲ5及びＲ6は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は、−ＣＲ12Ｒ13−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ14−基から独立して選ばれ(上記Ｒ12及びＲ13は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ14は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又はＲ14はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ2は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し；
又はＲ1及びＲ2は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ15Ｒ16−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ17−基から独立して選ばれ(上記Ｒ15及びＲ16は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ17は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す)；並びに
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し；
Ｒ4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、アミノ、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ18、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ20又は−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基を表し、又Ｒ4はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ37Ｒ38基から独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表し、又はＲ4は、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する２個の置換基を有するフェニル基を表し、
Ｒ18は水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ19は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ23基及びＮＲ24Ｒ25基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ23は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ24及びＲ25は独立してアルキル基を表す)、
Ｒ20は水素原子又はアルキル基を表し、
又Ｒ19及びＲ20は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を構成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ26Ｒ27−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ28−基から独立して選ばれ(上記Ｒ26及びＲ27は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ28は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又Ｒ28はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ21は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ29基及びＮＲ30Ｒ31基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ29は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ30及びＲ31は独立してアルキル基を表す)、
Ｒ22は水素原子又はアルキル基を表し、
又はＲ21及びＲ22は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ32Ｒ33−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ34−基から独立して選ばれ(上記Ｒ32及びＲ33は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ34は水素原子、アルキル又はアラルキル基を表し、又はＲ34はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ37及びＲ38は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ37及びＲ38は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ39Ｒ40−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ41−基から独立して選ばれ(上記Ｒ39及びＲ40は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ41は水素原子又はアルキル基を表す)、
ＷはＯ又はＳを表す。
【請求項３】
上記一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、下記化合物から選ばれる請求項２の製品：
５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
及びその医薬的に適用可能な塩。
【請求項４】
上記他の抗癌剤と組み合わせるCdc25ホスファターゼ阻害剤は、下記一般式(II)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩である請求項１の製品。
【化２】
2007514639.tif 000079
(ア)  但し、Ａは(Ａ１)基を表す：
【化３】
2007514639.tif 000080
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の群の２個は水素原子を表し、残りの３個は独立して水素原子、ハロゲン原子及びアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ又はＮＲ6Ｒ7基から選ばれ、更に：
Ｒ1並びにＲ2及びＲ4の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ2及びＲ3及びＲ5の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ4及びＲ3及びＲ5の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ1、Ｒ3及びＲ5の一個はヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれ、
残りのＢ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−ＹはＡ基へ窒素原子により結合され、
(上記Ｒ6及びＲ7は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、又はＲ6及びＲ7は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ8Ｒ9−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ10−基から独立して選ばれ、上記Ｒ8及びＲ9は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル、アルコキシ、ベンジロキシカルボニルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、Ｒ10は存在する場合独立して水素原子又はアルキル基を表す)、
(イ)  又はＡは(Ａ２)基を表す：
【化４】
2007514639.tif 000081
但し、Ｒ11並びにＲ13、Ｒ14及びＲ15の一つは水酸基を表し、かつＲ13、Ｒ14及びＲ15の残り並びにＲ16は水素原子を表すか、
Ｒ12及びＲ16が水酸基を表す場合にＲ11、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は水素原子を表し；
Ｂは−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−又は−(ＣＨ2)p−基(ｎは０〜３から選ばれる整数でありｐは０〜１から選ばれる整数である)を表し；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは−(ＣＨ2)q−、−(ＣＨ2)q−ＮＨ−又は−ＣＯ−(ＣＨ2)r−基を表し(ｑは１〜６から選ばれる整数でありｒは０〜６から選ばれる整数である)；
上記Ｂ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基は下記基を表してもよく；
【化５】
2007514639.tif 000082
但し、Ｂは上記のとおりであり、ｔは０〜２から選ばれる整数でありｓは０〜１から選ばれる整数であり、Ｒ17及びＲ18は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれる基を表し；
Ｘが−(ＣＨ2)q−又は−ＣＯ−(ＣＨ2)r−基を表す場合、Ｙは下記基を表し
【化６】
2007514639.tif 000083
上記Ｒ19は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、ＮＲ21Ｒ22、−ＳＯ2−ＮＲ23Ｒ24、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ25又は−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ26)(ＯＲ27)基を表し、
(上記Ｒ21及びＲ22は独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ23及びＲ24は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、又はＲ23及びＲ24はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を表し、上記複素環の追加的構成員は独立して−ＣＨＲ28−、−ＮＲ29−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選ばれ、上記Ｒ28及びＲ29は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ25はアルキル、ハロアルキル基又は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基の一種を表し、そのアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロ基から独立して選ばれる１以上の基により任意で置換され、但しその任意の置換基がアルキル基から選ばれるヘテロアリール核の任意の窒素原子を除く、
Ｒ26及びＲ27はアルキル基から独立して選ばれる)、
Ｒ20は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し、
又はＹは下記で表される(Ｔ)基を表し
【化７】
2007514639.tif 000084
但し、Ｒ20は水素原子又はアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し、
Ｘが−(ＣＨ2)q−ＮＨ−基を表すか、Ｂ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基が下記基を表す場合、
【化８】
2007514639.tif 000085
Ｙは−ＳＯ2−Ｒ30基のみを表し(上記Ｒ30はアルキル、ハロアルキル基又は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基の一つを表しそのアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロ基から独立して選ばれる１以上の基により任意で置換されるが、その任意の置換基はアルキル基から選ばれるヘテロアリール核の任意の窒素原子を除く)；
更にＢ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基が下記基を表す場合、
【化９】
2007514639.tif 000086
Ｂは−ＣＯ−又は−(ＣＨ2)−基のみを表す。
【請求項５】
上記他の抗癌剤と組み合わせるCdc25ホスファターゼ阻害剤はメナジオン及びそのアナログから選ばれる請求項１の製品。
【請求項６】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤は、DNA塩基のアナログ、タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤、細胞紡錘体(fuseau cellulaire)と相互作用する化合物、細胞骨格に作用する化合物、ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、アルキル化試薬並びにDNA合成及び細胞分裂の阻害剤から選ばれる請求項１〜５いずれか１項記載の製品。
【請求項７】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤はタイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤である請求項６の製品。
【請求項８】
タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤はカンプトセシン又はそのアナログの一種である請求項７の製品。
【請求項９】
タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤は、ラセミ性、鏡像体又はこれらの形の全ての組み合わせでの一般式(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩である請求項８の製品。
【化１０】
2007514639.tif 000087
但し、Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキルを表し；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して下記を表し；
ｉ)Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シアノ、低級シアノアルキル、ニトロ、低級ニトロアルキル、アミド、低級アミドアルキル、ヒドラジノ、低級ヒドラジノアルキル、アジド、低級アジドアルキル、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＯＲ6、(ＣＨ2)mＳＲ6、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ6、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)Ｒ8、Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ6、又は
ｉｉ)下記置換(即ち、アリール基又は複素環上で１〜４回置換された)又は非置換の基：(ＣＨ2)n［Ｎ＝Ｘ］、ＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］(但し本発明で［Ｎ＝Ｘ］は、複素環基の構成員である窒素原子Ｎを有する４〜７員複素環基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ9及びＣＯＲ10の群から選ばれ、複素環基を構成する残りの必須構成員を表す)、アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；又はＲ2及びＲ3は一緒に３又は４員鎖を形成してもよく(但し鎖の構成要素はＣＨ、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＲ9の群から選ばれる)；
Ｒ5は下記を表し；
ｉ)Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル低級スルホニルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ニトロ、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＮ(ＣＨ3)(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)qＲ11、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)Ｒ12Ｒ13、(ＣＨ2)2Ｐ(Ｓ)Ｒ12Ｒ13、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール若しくはヘテロアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：(ＣＨ2)n［Ｎ＝Ｘ］、ＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
Ｒ6及びＲ7は、独立して下記を表し；
ｉ)Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
Ｒ8は下記を表し；
ｉ)Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：アリール又は低級アリールアルキル(但し、任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
Ｒ9はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、又は、低級アルキル基、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれる１以上の基により置換されたアリールを表し；
Ｒ10はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アリール、又は、低級アルキル基、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれる１以上の基により置換されたアリール(即ち、アリール基上に１〜４置換基を有する)を表し；
Ｒ11は低級アルキル、アリール、(ＣＨ2)mＯＲ14、(ＣＨ2)mＳＲ14、(ＣＨ2)2ＮＲ14Ｒ15又は(ＣＨ2)m［Ｎ＝Ｘ］を表し；
Ｒ12及びＲ13は独立して、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、アリールオキシ又はアミノを表し；
Ｒ14及びＲ15は独立して、Ｈ、低級アルキル又はアリールを表し、；
Ｒ18及びＲ19は独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシを表し、；
Ｒ20はＨ又はハロを表し；
ｍは０〜６の全ての数であり；
ｎは１又は２であり；
ｑは０〜２の全ての数を表し；並びに
［Ｎ＝Ｘ］は４〜７員複素環基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ9及びＣＯＲ10の群から選ばれ、上記複素環基を構成する必須鎖を表す。
【請求項１０】
上記一般式(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、ジフロモテカン(diflomotecan)及び(＋)−９−クロロ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１０−メチル−１２−(４−メチルピペリジノメチル)−４，５，１３，１５−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２ｃ］キノリン−３，１５−ジオン並びにその医薬的に適用可能な塩から選ばれる請求項９の製品。
【請求項１１】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤は、ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤である請求項６の製品。
【請求項１２】
上記ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤は、下記派生式(IVA)又は(IVB)にも対応する一般式(IV)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩から選ばれる請求項１１の製品；
【化１１】
2007514639.tif 000088
【化１２】
2007514639.tif 000089
但し、ＸはＲ12を表し、ＹはＲ8を表し、又はＸ及びＹは６員環を形成し、Ｘ−Ｙ基は−ＣＨ(Ｒ8)−ＣＨ(Ｒ9)−基を表し；
Ｒ1はＨ、アルキル、アルキルチオ又はシクロアルキルチオ基を表し；
Ｒ2及びＲ3は独立してＨ又はアルキル若しくはシクロアルキル基を表し；
Ｒ4はＨ2又はＯを表し；
Ｒ5はＨ、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はアルキル、−Ｏ−Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ10(ｍは０、１又は２を表す)、−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−ＮＨ−(ＳＯ2)−Ｒ10、−ＣＯ2−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、及び−(ＳＯ2)−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)基の群から選ばれる基により任意で置換され；
Ｒ6及びＲ7は独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨＲ13−ＣＯ2Ｒ14基、又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はＯＨ、アルキル又はアルコキシ、Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ10)(Ｒ11)、及びハロ基の群から選ばれる基により任意で置換され、
又はＲ6及びＲ7は一緒にアリール基又は複素環を形成してもよく；
Ｒ8及びＲ9は独立してＨ又は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はＯＨ、アルキル又はアルコキシ、Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ10)(Ｒ11)及びハロ基の群から選ばれる基により任意で置換され、
又はＲ8及びＲ9は一緒にアリール基又は複素環を形成してもよく；
Ｒ10及びＲ11は独立してＨ、アリール基又は複素環式、又はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基を表し；
Ｒ12はＮＲ9、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ13は、アルキル、−ＯＲ10、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ10(ｍは０、１又は２を表す)及び−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)基から選ばれる基で任意で置換された、アルキル基を表し
Ｒ14はＨ又はアルキル基を表す。
【請求項１３】
上記一般式(IV)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は下記から選ばれる請求項１２の製品：
７−(２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン及びその二量体、ビス−１，１’−｛７−(２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン｝ジスルフィド又は(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミン、及びこれら化合物の医薬的に適用可能な塩。
【請求項１４】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤はプレニルトランスフェラーゼ阻害剤である請求項６の製品。
【請求項１５】
上記プレニルトランスフェラーゼ阻害剤はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である請求項１４の製品。
【請求項１６】
上記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は下記(ア)〜(ウ)の群から選ばれる請求項１５の製品：
(ア)一般式(V)の化合物：
【化１３】
2007514639.tif 000090
但し、ｎ１は０又は１を表し；
Ｘは独立して存在する場合、(ＣＨＲ11)n3(ＣＨ2)n4Ｚ(ＣＨ2)n5を表し；
ＺはＯ、Ｎ(Ｒ12)、Ｓ又は１の結合を表し；
ｎ３は独立して存在する場合、０又は１を表し；
それぞれのｎ４及びｎ５は存在する場合、独立して０、１、２又は３を表し；
Ｙは存在する場合、独立してＣＯ、ＣＨ2、ＣＳ、又は１の結合を表し；
Ｒ1は下記基の一種を表し
【化１４】
2007514639.tif 000091
但し、それぞれのＲ2、Ｒ11、及びＲ12は独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル基及びアリール基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ8及びＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
Ｒ3は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式、及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
それぞれのＲ4及びＲ5は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、アリール及び複素環式基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ、又Ｒ4及びＲ5はそれらが結合する炭素原子と一緒にアリール基を形成してもよく；
Ｒ6は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＯＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)及びハロ基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
Ｒ7は、独立して存在する場合、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＯＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)及びハロ基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
それぞれのＲ8及びＲ9は、独立して存在する場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、アリール、又はアリール(Ｃ1-6)アルキルを表し；
Ｒ10はＣを表し；
又はｎ１＝０の場合、Ｒ6及びＲ7はその結合している炭素原子と一緒にアリール基又はシクロヘキシルを形成してもよく；
Ｒ21は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル及びアリール(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ8及びＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されてもよく、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
Ｒ22は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ3-6)シクロアルキルチオ、Ｒ8−ＣＯ−、又は下記式の置換基を表し；
【化１５】
2007514639.tif 000092
それぞれのＲ24及びＲ25は独立して存在する場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル又はアリール(Ｃ1-6)アルキルを表し；
Ｒ30は、独立して存在する場合、(Ｃ1-6)アルキル、−Ｏ−Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)n6Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)n7Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)、−ＮＣＯ−Ｒ8Ｒ9又はハロゲンを表し、
それぞれのｎ６及びｎ７は、独立して存在する場合、０、１又は２を表し；
上記複素環式基はアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオ−ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、キノオキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル又はチエニルであり；
上記アリール基はフェニル又はナフチルであり；
ｎ１＝１、Ｒ10がＣでありＲ6はＨを表す場合、Ｒ10及びＲ7は一緒に下記基を形成でき、
【化１６】
2007514639.tif 000093
ｎ１＝１、Ｒ10がＣであり、Ｒ7は＝Ｏ、−Ｈ、又は＝Ｓの場合、Ｒ10及びＲ6は一緒に下記基を形成でき、
【化１７】
2007514639.tif 000094
但し、それぞれのＸ1、Ｘ2及びＸ3は独立して、Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＮＣＯ−Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＮ、又は−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)を表し；並びに
Ｒ1がＮ(Ｒ24Ｒ25)の場合、ｎ３は１を表し、それぞれのｎ４及びｎ５は０を表し、Ｚは１の結合であり、
Ｒ3及びＲ11は一緒に下記基を形成でき、
【化１８】
2007514639.tif 000095
但し、ｎ２は１〜６から選ばれる整数を表し、それぞれのＸ4及びＸ5は独立して、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル又はアリールを表し、又Ｘ4及びＸ5は一緒に(Ｃ3-6)シクロアルキル基を形成してもよい；
(イ)一般式(VI)の化合物：
【化１９】
2007514639.tif 000096
但し、Ｒ1はＨ又はアルキル、ＯＲ10、ＳＲ10若しくはＮＲ11Ｒ12基を表し；
Ｒ2はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はアルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、シアノ若しくはアルコキシ基を表し；
Ｒ6はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ7はＨ、ハロゲン原子又はアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシカルボニル基を表し；
Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はシアノ、アルキル、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルチオ若しくはジアルキルアミノ基を表し；
Ｒ10はＨ又はアルキル若しくはアルキルカルボニル基を表し；
Ｒ11はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ12はＨ又はアルキル若しくはアルキルカルボニル基を表し；
ＹはＯ又はＳを表す。
(ウ)一般式(V)の化合物又は一般式(VI)の化合物の医薬的に適用可能な塩。
【請求項１７】
上記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、１−(２−(１−((４−シアノ)フェニルメチル)イミダゾール−４−イル)−１−オキソエチル−２，５−ジヒドロ−４−(２−メトキシフェニル)イミダゾ［１，２ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン、４−(２−ブロモフェニル)−１−(２−(１−((４−シアノ−３−メトキシ)フェニルメチル)イミダゾ−５−イル)−１−オキソエチル)−１，２−ジヒドロ−８−フルオロイミダゾール［１，２ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン、又はその医薬的に適用可能な塩の１種である請求項１６の製品。
【請求項１８】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤はサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤である請求項６の製品。
【請求項１９】
上記CDK阻害剤は、ラセミ性、鏡像体又はこれらの形の全ての組み合わせでの一般式(VII)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩から選ばれる請求項１８の製品：
【化２０】
2007514639.tif 000097
但し、Ａは、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル、シアノ、ニトロ、グアニジノアミノメチレニル、(１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール)−３−イリデンメチル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル若しくはヘテロアラルキルカルボニル基、又は−Ｌ−ＮＲ1Ｒ2基を表し(上記Ｌはアルキレン基を表し、Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれ、又はＲ1及びＲ2はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ3−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ3は存在する場合独立して水素原子又はアルキル基を表す)；
Ｘは水素原子、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルチオキソ又はアラルキルチオキソ基、又はＮＲ4Ｒ5基を表し(上記Ｒ4は、アルキル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれる１以上の基により任意で置換された、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基を表し、そのアラルキル基、アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基及びアルキル又はアルコキシ基から選ばれる１以上の基により任意で置換され、又はＲ4はヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基を表し、上記ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１以上のアルキル基により任意で置換されており、Ｒ5は水素原子を表し、又はＲ4及びＲ5はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ6−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ6は存在する場合独立して、水素原子又はアルキル又はヒドロキシアルキル基を表す)；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは１の結合又はアルキル若しくはアルキルチオアルキル基を表し；並びに
Ａｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル又はアルコキシ基並びにＮＲ7Ｒ8基から独立して選ばれる基により１〜３回任意で置換された炭素環状アリール基を表し(上記Ｒ7及びＲ8は独立して水素原子又はアルキル基を表し、又はＲ7及びＲ8はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ9−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ9は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表す)、
又Ａｒは５又は６員複素環状アリール基を表し、その１又は複数のヘテロ原子は窒素、酸素又はイオウ原子から選ばれ、上記ヘテロ原子は任意で酸化され(Ａｒは例えばオキシドピリジル基を表してもよい)、上記複素環状アリール基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選ばれる１以上の基で任意で置換されてもよい。
【請求項２０】
上記CDK阻害剤はロスコビチン及びそのアナログから選ばれる請求項１８の製品。
【請求項２１】
(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミン、又はその医薬的に適用可能な塩である化合物。
【請求項２２】
(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミンテトラ塩酸である請求項２１の医薬的に適用可能な塩。
【請求項２３】
下記ステップを含むことを特徴とする請求項２２の塩の製法：
(１)約２当量の(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを約１当量のBoc−Cys−Cys−Bocと非プロトン性極性溶媒中で反応させるステップ；並びに
(２)低級アルコール中で、上記ステップ(１)後に得られるジスルフィド誘導体を低級アルコール溶液中の過剰の塩酸と反応させるステップ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、癌の治療で同時に、別々に又は時間的に分離された治療的使用用の、少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のCdc25ホスファターゼ阻害剤を含有する製品である。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂又は減数分裂中の細胞周期の異なる段階間の転移の調整は一群の蛋白質により行われ、その酵素活性は異なるリン酸化の段階と関連する。これらの段階は２種の大きな酵素種：キナーゼ及びホスファターゼにより調節される。
従って、細胞周期の異なる段階の同期化は、全ての生物界(微生物、酵母、脊椎動物、植物)中のそれぞれのサイクルで細胞構造体の再組織化を可能とする。キナーゼの中でも、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は細胞周期のこのコントロールに主要な役割を果たす。これら異なるCDKの酵素活性は反対に作用する２種の別々の酵素ファミリーによりコントロールされる(Jessus及びOzon、Prog.Cell Cycle Res.(1995)、1、215-228)。第一の種類はある種のアミノ酸のリン酸化によりCDKを非活性化するＷｅｅ１及びＭｉｋ１等のキナーゼが挙げられる(Den Haeseら、Mol.Biol.Cell(1995)、6、371-385)。二番目の種類として、CDKのチロシン及びスレオニン残基の脱リン酸化によりCDKを活性化するCdc25等ホスファターゼが挙げられる(Gouldら、Science(1990)、250、1573-1576)。
【０００３】
ホスファターゼは３種のグループ：セリン／スレオニンホスファターゼ(PPase)、チロシンホスファターゼ(PTPase)及び二重特異性ホスファターゼ(DSPase)に分類される。これらホスファターゼは数多くの細胞機能のレギュレーションに重要な役割を有する。
ヒトCdc25ホスファターゼに関して、３種の遺伝子(Cdc25−Ａ、Cdc25−Ｂ及びCdc25−Ｃ)はCdc25蛋白質をコードする。更に、Cdc25遺伝子の選択的スプライシングから生じる変異体が特定された(例えばBaldinら、Oncogene(1997)、14、2485-2495参照)。
腫瘍形成におけるCdc25ホスファターゼの役割は、現在更に良く知られておりこれらホスファターゼの作用機構は特に下記資料に示されている：Galaktionovら、Science(1995)、269、1575-1577;Galaktionovら、Nature(1996)、382、511-517;並びにMailandら、Science(2000)、288、1425-1429。
【０００４】
特に現在、Cdc25の異なる形の過発現が数多くの種類のヒト腫瘍で報告されている：
乳癌：Cangiら、要旨集2984、AACRサンフランシスコ会議、2000参照；
リンパ腫：Hernandezら、Int.J.Cancer(2000)、89、148−152及びHernandezら、Cancer Res.(1998)、58、1762−1767参照；
頸部及び頭部癌：Gasparottoら、Cancer Res.(1997)、57、2366−2368参照。
【０００５】
更に、E.Sausvilleらは、６０ラインのパネル中のCdc25−Ｂの発現レベル及びそのCDK阻害剤への感受性の間の逆相関関係を報告し、それによりCdc25の存在はある種の抗新生物性薬、好ましくはCDK阻害剤への抵抗性をもたらす可能性を示唆した(Hoseら、AACR会報、要約3571、サンフランシスコ、2000)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って他の目的の中で、医薬産業は現在Cdc25ホスファターゼを抑制できる化合物を、それらを特に抗癌剤として使用するために求めている。
【非特許文献１】Jessus及びOzon、Prog.Cell Cycle Res.(1995)、1、215-228
【非特許文献２】Den Haeseら、Mol.Biol.Cell(1995)、6、371-385
【非特許文献３】Gouldら、Science(1990)、250、1573-1576
【非特許文献４】Baldinら、Oncogene(1997)、14、2485-2495
【非特許文献５】Galaktionovら、Science(1995)、269、1575-1577
【非特許文献６】Galaktionovら、Nature(1996)、382、511-517
【非特許文献７】Mailandら、Science(2000)、288、1425-1429
【非特許文献８】Cangiら、要旨集2984、AACRサンフランシスコ会議、2000
【非特許文献９】Hernandezら、Int.J.Cancer(2000)、89、148−152
【非特許文献１０】Hernandezら、Cancer Res.(1998)、58、1762−1767
【非特許文献１１】Gasparottoら、Cancer Res.(1997)、57、2366−2368
【非特許文献１２】Hoseら、AACR会報、要約3571、サンフランシスコ、2000
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、癌の治療で同時に、別々に又は時間的に分離された治療的使用のための少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のCdc25ホスファターゼ阻害剤を含有する製品に関する。
好ましくは、本発明は、癌の治療で同時に、別々に又は時間的に分離された治療的使用のための少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせたCdc25ホスファターゼ阻害剤を含有する製品に関する。
【０００８】
「同時の治療的使用」とは、本出願書類では、同一経路で同時に数種の活性成分を投与することをいう。「別々の使用」とは特に、異なる経路でほとんど同時の数種の活性成分を投与をいう。「時間的に分離された治療的使用」とは異なる時の数種の活性成分の投与、特に他の１又は複数のものの投与開始前に、１の活性成分の一種の投与が完全に行われる投与方法をいう。この場合、活性成分の一種は１又は複数の他の活性成分投与の数ヶ月間以上前に投与可能である。この場合同時治療は存在しない。
【０００９】
本発明では、Cdc25ホスファターゼと組み合わせる抗癌剤は、好ましくはCdc25ホスファターゼ以外の経路により作用するものである。特に、上記組み合わせる抗癌剤は、Cdc25ホスファターゼに対し少なくとも５０μＭの阻害濃度ＩＣ50を有するか、Cdc25ホスファターゼのそれに対して少なくとも１０倍弱いＩＣ50投与量の別の活性を有する。好ましくは、本発明で製造される組み合わせは相乗作用を示すものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明では、Cdc25ホスファターゼ阻害剤は、好ましくは下記一般式(Ｉ)のベンゾチアゾール−４，７−ジオン及びベンゾオキサゾール−４，７−ジオンの誘導体から選ばれる。
ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及びベンゾオキサゾール−４，７−ジオンの数種の誘導体は公知である。
【００１１】
特に、ドイツ国特許GB1534275号は除草剤に関し、その活性成分は下記一般式の一つに対応する化合物である。
【化１】
2007514639.tif 000002
2007514639.tif 000003
但し、Ｒ1は特に水素原子又はアルキル若しくはシクロアルキル基を表し；
Ｒ2は特に水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表し；
Ｘは特にハロゲン原子又はアルコキシ基を表し；
Ｙ及びＺは特にそれらを有する炭素原子と一緒にアルキル基で任意に置換されたチアゾール環を表すことができ；並びに
Ｒは特にアルキル基を表す。
【００１２】
更に、国際公開99／32115号には一般式(Ａ３)の化合物が記載されている。
【化２】
2007514639.tif 000004
但し、置換基Ｒ2〜Ｒ6は水素原子、電子供与基、電子吸引基及び電子調整(modulating)基の群から選ばれ；
Ｙ5及びＹ6は特に水素原子、電子供与基、電子吸引基及び電子調整基の群から選ばれる。
【００１３】
国際公開99／32115号中、用語「電子供与基」は電子的密度を与える傾向を有する官能基を言い；アルキル、アルケニル及びアルキニル基が挙げられる。本出願書類を通して、「電子吸引基」は電子的密度を引きつける傾向を有する官能基を言い；シアノ、アシル、カルボニル、フルオロ、ニトロ、スルホニル及びトリハロメチル基が挙げられる。最後に、「電子調整基」は、電子的密度を調整する傾向のある官能基として本明細書で特定され、それは電子を吸引及び供与の両方ができ、従って芳香族親電子的置換反応中でカチオン性中間体を安定化でき；例えばアミノ基(例えば−ＮＨ2、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ)、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリール、複素環状基、ハロゲン原子等の官能基が挙げられる。
【００１４】
一般式(Ａ３)の化合物は、リアノジンレセプターのモジュレーターとして示され、殺虫剤又は、例えばうっ血性心不全、偏頭痛、高血圧、パーキンソン病若しくはアルツハイマー病の治療又は流産の予防用治療薬として使用できる。
【００１５】
最後に、一般式(Ａ４)のベンゾオキサゾール−４，７−ジオンの誘導体は、光受容体の感光性層の活性成分として記載されている。
【化３】
2007514639.tif 000005
但し、Ａｒ1は任意で置換されたアリール基を表し、
それぞれのＡｒ2及びＡｒ3は水素原子又は任意で置換されたアリール基を表し、
それぞれのＱ1及びＱ2は特にＯを表す。
【００１６】
国際出願PCT／FR02／04544(国際公開03／055868号として出版された)中で、Cdc25ホスファターゼ阻害剤、特にCdc25−Ｃホスファターゼ阻害剤、及び／又はCD45ホスファターゼ阻害剤として、本出願人は一般式(I)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩を記載した。
【化４】
2007514639.tif 000006
但し、Ｒ1は水素原子又はアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−(ＣＨ2)−Ｘ−Ｙ、−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ5Ｒ6基若しくは−ＣＨＲ35Ｒ36基を表し(上記Ｒ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル又はテトラリニル基を形成するか、又はＲ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい)；
Ｒ1は又、ＷがＯを表す場合、更にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された、炭素環状アリール基を表し、
Ｘは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
【００１７】
Ｙは、３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表し；又はＹはＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有し、Ｎ又はＣＨ構成員によりＸ基へ結合された飽和複素環を表し、上記飽和複素環は更に−ＣＨＲ7−、−ＣＯ−、−ＮＲ8−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選ばれる２〜６の追加的構成員を含有し(上記Ｒ7は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ8は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す)；又Ｙはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ9及びＮＲ10Ｒ11基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された炭素環状若しくは複素環状アリール基を表し(上記Ｒ9は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ10及びＲ11は独立してアルキル基を表す)、
Ｚは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
【００１８】
Ｒ5及びＲ6は水素原子、アルキル、アラルキル又は−(ＣＨ2)n−ＯＨ基(但し、ｎは１〜６の整数を表す)から独立して選ばれ、
又はＲ5はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表し、Ｒ6は水素原子又はメチル基を表し、
又はＲ5及びＲ6は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は、−ＣＲ12Ｒ13−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ14−基から独立して選ばれ(上記Ｒ12及びＲ13は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ14は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又はＲ14はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
【００１９】
Ｒ2は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し；
又はＲ1及びＲ2は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ15Ｒ16−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ17−基から独立して選ばれ(上記Ｒ15及びＲ16は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ17は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す)；
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し；
Ｒ4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、アミノ、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ18、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ20又は−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基を表し、又Ｒ4はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ37Ｒ38基から独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表し、又はＲ4は、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する２個の置換基を有するフェニル基を表し、
【００２０】
Ｒ18は水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ19は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ23基及びＮＲ24Ｒ25基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ23は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ24及びＲ25は独立してアルキル基を表す)、
【００２１】
Ｒ20は水素原子又はアルキル基を表し、
又Ｒ19及びＲ20は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を構成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ26Ｒ27−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ28−基から独立して選ばれ(上記Ｒ26及びＲ27は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ28は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又Ｒ28はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ21は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ29基及びＮＲ30Ｒ31基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ29は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ30及びＲ31は独立してアルキル基を表す)、
【００２２】
Ｒ22は水素原子又はアルキル基を表し、
又はＲ21及びＲ22は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ32Ｒ33−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ34−基から独立して選ばれ(上記Ｒ32及びＲ33は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ34は水素原子、アルキル又はアラルキル基を表し、又はＲ34はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
【００２３】
Ｒ37及びＲ38は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ37及びＲ38は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ39Ｒ40−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ41−基から独立して選ばれ(上記Ｒ39及びＲ40は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ41は水素原子又はアルキル基を表す)；並びに
ＷはＯ又はＳを表す。
上記化合物は従ってCdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ及び／又はCD45ホスファターゼ抑制薬を製造するために使用できる。
【００２４】
「アルキル」とは、特記しない限り１〜１２炭素原子、好ましくは１〜１０炭素原子、更に好ましくは１〜８炭素原子(特に１〜６炭素原子)を含有する直鎖状又は分岐状アルキル基を意味する。「低級アルキル」とは、特記しない限り１〜６炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状 アルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、特記しない限り３〜７炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。「炭素環状又は複素環状アリール」とは、少なくとも１の芳香族環を含む１〜３縮合環を有する炭素環式又は複素環式を意味し、上記環式は、それを構成する少なくとも１の環がヘテロ原子(Ｏ、Ｎ又はＳ)を含有する場合、複素環状と呼ばれ；上記炭素環状又は複素環状アリール基が特記せずに「置換されている」とされる場合、その炭素環状又は複素環状アリール基は、１〜３回、好ましくは１〜２回、水素原子とは異なる基、特記しない限りハロゲン原子及びアルキル又はアルコキシ基から選ばれる基により置換されていることを意味し；更に、特記しない限り「アリール」は炭素環状アリールのみを意味する。「ハロアルキル」とは、その少なくとも１の(任意で全ての)水素原子はハロゲン原子により置換されているアルキル基を意味する。
【００２５】
シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアラルキル基は、それぞれシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアラルキル基を意味し、そのアルキル、シクロアルキル及びアリール基は上記の意味を有する。
基が１〜３回任意で置換されたと表される場合、それは好ましくは任意で１〜２回置換され、更に好ましくは任意で１回置換されている。
【００２６】
１〜６炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基を意味する。ハロアルキルは、好ましくはトリフルオロメチル基を意味する。ハロアルコキシは、好ましくはトリフルオロメトキシ基を意味する。炭素環状アリールは、好ましくはフェニル及びナフチル基を意味する。アラルキルは、好ましくはフェニルアルキル基、更に好ましくはベンジル基を意味する。３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びアダマンチル基を意味する。複素環状アリール又はヘテロアリールは、好ましくはチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリジル基を意味する。最後に、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
【００２７】
医薬的に適用可能な塩は、特に塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸、二リン酸及び硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモエート及びステアリン酸等の有機酸の付加塩を意味する。又本発明の範囲内には、それらが使用できる場合には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基から形成される塩が含まれる。医薬的に適用可能な塩の他の例として、「Salt selection for basic drugs」Int.J.Pharm.(1986)、33,201-217を資料とする。
【００２８】
例えば一般式(I)の化合物は不斉炭素原子を含有してもよい。その場合、本発明の化合物は２個の可能な鏡像体、即ち「Ｒ」及び「Ｓ」配置を有する。本発明は２種の鏡像体及び、「ＲＳ」ラセミ混合物を含むそれら形の全ての組み合わせを含有する。簡略化するために、構造式中に特定の配置が記載されていない場合、２種の鏡像体及びそれらの混合物が表されているものとする。
【００２９】
本発明の製品は一般式(I)の化合物及び一般的な４種の変異体を含む：最初の変異体では、一般派生式(I)1に対応する一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は一般式(I)の化合物であり本発明の製品に含まれる；
【化５】
2007514639.tif 000007
但し、ＷはＳを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は一般式(I)における意味と同じである；
【００３０】
第２変異体では、一般派生式(I)2に対応する一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は一般式(I)の化合物であり本発明の製品に含まれる
【化６】
2007514639.tif 000008
但し、ＷはＯを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は一般式(I)における意味と同じである。
【００３１】
第３変異体では、一般派生式(I)3に対応する一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は一般式(I)の化合物であり本発明の製品に含まれる
【化７】
2007514639.tif 000009
但し、ＷはＳを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は一般式(I)における意味と同じである。
【００３２】
第４変異体では、一般派生式(I)4に対応する一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は一般式(I)の化合物であり本発明の製品に含まれる
【化８】
2007514639.tif 000010
但し、ＷはＯを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は一般式(I)における意味と同じである。
【００３３】
本発明は従って、好ましくは一般式(I)1若しくは(I)2の化合物又はその医薬的に適用可能な塩から選ばれる少なくとも１の化合物を含有する上記記載の製品に関する。同様に、本発明は好ましくは一般式(I)3若しくは(I)4の化合物又はその医薬的に適用可能な塩から選ばれる少なくとも１の化合物を含有する上記記載の製品に関する。
【００３４】
好ましくは、本発明の製品中の一般式(I)、(I)1、(I)2、(I)3又は(I)4の化合物は少なくとも１の下記性質を有する：
Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、−(ＣＨ2)−Ｘ−Ｙ、−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ5Ｒ6又は−ＣＨＲ35Ｒ36基を表し；
Ｒ2は水素原子又はメチル、エチル若しくはベンジル基を表し；
Ｒ1及びＲ2は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子(好ましくは２ヘテロ原子)を含有する４〜８員(好ましくは５〜７員、特に６員)の複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＨ2−、−Ｏ−及び−ＮＲ17基(好ましくは−ＣＨ2−及び−ＮＲ17−基)から独立して選ばれ(上記Ｒ17はメチル又はベンジル基を表す)；
【００３５】
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基を表し；
Ｒ4はアルキル、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ18又は−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ20若しくは−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基、又は、ハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はＮＲ37Ｒ38基から独立して選ばれる置換基により任意で１〜４回、好ましくは１〜３回置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表す。
【００３６】
一般的に、本発明の製品には、一般式(I)の化合物(但しＷはイオウ原子を表す。)が好ましい。別の有用な本発明の製品は、やはり一般式(I)の化合物(但し、Ｗは酸素原子を表す。)を含む。
【００３７】
更に、Ｘ基は好ましくは１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状アルキレン基を表す。又好ましくは、Ｙ基は３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表すか、Ｙは炭素環状アリール基を表し任意で置換された(好ましくはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨＲ9又はＮＲ10Ｒ11基から選ばれる１〜３基で任意で置換された、更に好ましくはハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＳＯ2ＮＨＲ9又はＮＲ10Ｒ11基から選ばれる１〜３基で任意で置換された)、又はＹは任意で置換された複素環状アリール基を表し、上記複素環状アリール基は、好ましくは５員のアリール基から(特にイミダゾリル、チエニル又はピリジニル基から)選ばれ、かつ好ましくはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨＲ9又はＮＲ10Ｒ11基から選ばれる１〜３基で任意で置換され、更に好ましくはハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＳＯ2ＮＨＲ9又はＮＲ10Ｒ11基(上記Ｒ9は好ましくは水素原子を表し、Ｒ10及びＲ11は好ましくは独立してアルキル基から選ばれる基を表す)から選ばれる１〜３基で任意で置換されている。Ｚ基は好ましくは１〜５炭素原子含有アルキレン基、特に−(ＣＨ2)p−基(但し、ｐは１〜３から選ばれる整数を表し、ｐは好ましくは１又は２、更に好ましくは１である)を表す。又好ましくはＲ5及びＲ6は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれ、Ｒ5及びＲ6はそれらを有する窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環は好ましくは１〜３アルキル基により(好ましくは１〜３メチル基により)任意で置換されたアゼチジニル(azetidinyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基のいずれかであり；更に好ましくは、Ｒ5及びＲ6は独立してアルキル又はアルコキシカルボニル基から選ばれるか(特にＲ5及びＲ6はそれぞれメチル又はtert−ブトキシカルボニル基である。)、Ｒ5及びＲ6はそれらを有する窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環は好ましくは１〜３アルキル基により(好ましくは１〜３メチル基により)任意で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基のいずれかである。Ｒ18は好ましくは水素原子又はメチル若しくはエチル基を表す。
【００３８】
更に、Ｒ7、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ39及びＲ40基は、好ましくは独立して水素原子及びメチル基から選ばれ、Ｒ8、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ28及びＲ41基は、好ましくは独立して水素原子及びメチル又はベンジル基から選ばれる。
【００３９】
更に、Ｒ19及びＲ20に関して、Ｒ19は水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ20は水素原子又はメチル基を表す場合が好ましく、同様にＲ19及びＲ20はそれらを有する窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環は好ましくは任意で１〜３アルキル基により置換された(好ましくは１〜３メチル基により任意で置換された)アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基のいずれかでもよい。
【００４０】
更に、Ｒ21及びＲ22に関して、Ｒ21は水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ22は水素原子又はメチル基を表す場合が好ましく、同様にＲ21及びＲ22はそれらを有する窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環は好ましくは任意で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基のいずれかでもよい。Ｒ32、Ｒ33及びＲ34基に関して、Ｒ32及びＲ33は独立して水素原子及びアルキル基、好ましくは水素原子及びメチル基(Ｒ32及びＲ33はいずれも更に好ましくは水素原子を表す。)から選ばれ、かつＲ34は水素原子、アルキル基又は、ハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基(Ｒ34は更に好ましくは水素原子又はメチル又はフェニル基を表す。)を表す場合が好ましい。
【００４１】
更に、Ｒ35及びＲ36に関して、Ｒ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル基を形成するか、Ｒ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい場合が好ましい。
更に、Ｒ37及びＲ38に関して、Ｒ37及びＲ38はアルキル基から独立して選ばれる基を表す場合が好ましい。
【００４２】
最後に、Ｒ4が１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基である場合、それは好ましくはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ37Ｒ38基から独立して選ばれる置換基により任意で１〜３回(特にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回)置換された炭素環状及び複素環状アリール基及び２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基の群から選ばれる。更に好ましくは、Ｒ4が１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基である場合、Ｒ4はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ37Ｒ38基から独立して選ばれる置換基により１〜２回(特にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜２回)任意で置換された炭素環状及び複素環状アリール基、３，４，５−トリハロフェニル基及び２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基の群から選ばれる。
【００４３】
更に好ましくは、本発明の製品中に含まれる一般式(I)、(I)1、(I)2、(I)3又は(I)4の化合物は少なくとも１の下記性質を有する：
Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、又は−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ5Ｒ6基を表し；
Ｒ2は水素原子又はメチル基を表し；
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子又はメトキシ基を表し；
Ｒ4はアルキル、−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基、又は、ハロゲン原子及びアルキル若しくはＮＲ37Ｒ38基から独立して選ばれる置換基により任意で１〜４回(特に１〜３回)置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表す。
【００４４】
更に好ましくは、本発明の製品中に含まれる一般式(I)、(I)1、(I)2、(I)3又は(I)4の化合物は少なくとも１の下記性質を有する：
Ｒ1は−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ5Ｒ6基を表し；
Ｒ2は水素原子を表し；
Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を表し(上記ハロゲン原子は好ましくは塩素又は臭素原子である)；
Ｒ4はアルキル基又は、任意で１〜４、好ましくは１〜３のハロゲン原子により、若しくは１のＮＲ37Ｒ38基により置換された、フェニル、ピリジル、チエニル若しくはフラニル基を表す。
【００４５】
更に好ましくは、本発明の製品中に含まれる一般式(I)、(I)1、(I)2、(I)3又は(I)4の化合物は少なくとも１の下記性質を有する：
Ｒ3は水素原子又は塩素原子(更に好ましくは水素原子)を表し；
Ｒ4はアルキル基、又は１〜４、好ましくは１〜３ハロゲン原子で任意で置換されたフェニル、ピリジル、チエニル又はフラニル基を表し(特にＲ4はアルキル基、好ましくは１〜４炭素原子を含有するアルキル基、更に好ましくはメチル又はエチル基を表す)。
【００４６】
本発明の別の態様として、ＷはＯを表す。この場合、好ましくはＲ1はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたアリール基、特にフェニル基を表す。更に好ましくは、ＷはＯを表す場合、好ましくはＲ1はハロゲン原子(上記ハロゲン原子は好ましくはフッ素原子である)により任意で置換されたフェニル基を表す。
【００４７】
本発明の特別な態様として、Ｒ4は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基の群から選ばれる(好ましくはハロゲン原子及びトリフルオロメチル基の群から選ばれる)置換基により任意で１〜４回、好ましくは１〜３回置換されたフェニル基又は５〜６員複素環状アリール基でもよい。好ましくは、上記任意で置換された５〜６員複素環状アリールは、任意で置換されたピリジン、チオフェン、フラン又はピロール環である。
【００４８】
本発明の別の態様として、一般式(I)の化合物(但し、ＷはＳを表し、Ｒ3は水素原子を表し、置換基−ＮＲ1Ｒ2、上記Ｒ1及びＲ2のための好ましい記載例はここで適用できる、がベンゾチアゾールジオン環の５位に結合され、Ｒ4はアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ18、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ20及び−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基から選ばれ、Ｒ4は本発明の特別な態様に応じて好ましくはアルキル又はシクロアルキルアルキル及び更に好ましくはアルキルである。)の使用に関する。
【００４９】
本発明の製品として、一般式(Ｉ)の化合物の実施例１〜１３８に記載された一般式(Ｉ)の化合物(適切であれば塩又は混合物の形状で)又はその医薬的に適用可能な塩が好ましい。一般式(Ｉ)の化合物の実施例１〜１３８の化合物及びその医薬的に適用可能な塩中、実施例１〜１４、１８〜３９、４８〜５２、５５、５７、５８及び６０〜１３８の化合物が、一般的に本発明の製品中に含まれるために使用される。
更に、一般式(Ｉ)の化合物の実施例２〜５、１６、１９〜２６、３２、３４、３８〜４０、４３〜４７、５５〜５８、６０〜７７、７９〜９８及び１０１〜１１５に記載された一般式(Ｉ)の化合物(適切であれば塩又は混合物の形状で)又はその医薬的に適用可能な塩が、本発明の製品中に含まれるために好ましい。
更に、一般式(Ｉ)の化合物の実施例２、１９、２０、２３、２４、３４、５７、６０、６２、６３、６７〜７７、８０〜９２、９４、９６〜９８、１０３、１０４、１０６及び１１０〜１１３に記載された一般式(Ｉ)の化合物(適切であれば塩又は混合物の形状で)又はその医薬的に適用可能な塩が、本発明の製品中に含まれるために好ましい。
【００５０】
好ましくは、一般式(Ｉ)の化合物を含有する本発明の製品は、下記化合物から選ばれる化合物を含む：
５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
及びその医薬的に適用可能な塩。
本発明で更に好ましくは、一般式(Ｉ)の化合物を含有する本発明の製品は、５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン又はその医薬的に適用可能な塩の１種を含む。
【００５１】
一方、Cdc25ホスファターゼ阻害剤は一般式(II)の化合物又はその化合物の医薬的に適用可能な塩でもよい。
【化９】
2007514639.tif 000011
【００５２】
(ア)但し、Ａは(Ａ１)基を表す：
【化１０】
2007514639.tif 000012
【００５３】
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の群の２個は水素原子を表し、残りの３個は独立して水素原子、ハロゲン原子及びアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ又はＮＲ6Ｒ7基から選ばれ、更に：
Ｒ1並びにＲ2及びＲ4の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ2及びＲ3及びＲ5の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ4及びＲ3及びＲ5の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ1、Ｒ3及びＲ5の一個はヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれ、
残りのＢ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−ＹはＡ基へ窒素原子により結合され、
(上記Ｒ6及びＲ7は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、又はＲ6及びＲ7は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ8Ｒ9−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ10−基から独立して選ばれ、上記Ｒ8及びＲ9は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル、アルコキシ、ベンジロキシカルボニルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、Ｒ10は存在する場合独立して水素原子又はアルキル基を表す)、
【００５４】
(イ)又はＡは(Ａ２)基を表す：
【化１１】
2007514639.tif 000013
【００５５】
但し、Ｒ11並びにＲ13、Ｒ14及びＲ15の一つは水酸基を表し、かつＲ13、Ｒ14及びＲ15の残り並びにＲ16は水素原子を表すか、
Ｒ12及びＲ16が水酸基を表す場合にＲ11、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は水素原子を表し；
Ｂは−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−又は−(ＣＨ2)p−基(ｎは０〜３から選ばれる整数でありｐは０〜１から選ばれる整数である)を表し；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは−(ＣＨ2)q−、−(ＣＨ2)q−ＮＨ−又は−ＣＯ−(ＣＨ2)r−基を表し(ｑは１〜６から選ばれる整数でありｒは０〜６から選ばれる整数である)；
【００５６】
上記Ｂ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基は下記基を表してもよく；
【化１２】
2007514639.tif 000014
但し、Ｂは上記のとおりであり、ｔは０〜２から選ばれる整数でありｓは０〜１から選ばれる整数であり、Ｒ17及びＲ18は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれる基を表し；
【００５７】
Ｘが−(ＣＨ2)q−又は−ＣＯ−(ＣＨ2)r−基を表す場合、Ｙは下記基を表し
【化１３】
2007514639.tif 000015
2007514639.tif 000016
【００５８】
上記Ｒ19は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、ＮＲ21Ｒ22、−ＳＯ2−ＮＲ23Ｒ24、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ25又は−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ26)(ＯＲ27)基を表し、
(上記Ｒ21及びＲ22は独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ23及びＲ24は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、又はＲ23及びＲ24はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を表し、上記複素環の追加的構成員は独立して−ＣＨＲ28−、−ＮＲ29−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選ばれ、上記Ｒ28及びＲ29は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ25はアルキル、ハロアルキル基又は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基の一種を表し、そのアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロ基から独立して選ばれる１以上の基により任意で置換され、但しその任意の置換基がアルキル基から選ばれるヘテロアリール核の任意の窒素原子を除く、
Ｒ26及びＲ27はアルキル基から独立して選ばれる)、
Ｒ20は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し、
【００５９】
又はＹは下記で表される(Ｔ)基を表し、
【化１４】
2007514639.tif 000017
但し、Ｒ20は水素原子又はアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し、
【００６０】
Ｘが−(ＣＨ2)q−ＮＨ−基を表すか、Ｂ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基が下記基を表す場合、
【化１５】
2007514639.tif 000018
Ｙは−ＳＯ2−Ｒ30基のみを表し(上記Ｒ30はアルキル、ハロアルキル基又は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基の一つを表しそのアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロ基から独立して選ばれる１以上の基により任意で置換されるが、その任意の置換基はアルキル基から選ばれるヘテロアリール核の任意の窒素原子を除く)；
【００６１】
更にＢ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基が下記基を表す場合、
【化１６】
2007514639.tif 000019
Ｂは−ＣＯ−又は−(ＣＨ2)−基のみを表す。
【００６２】
好ましくは、一般式(II)の化合物は下記化合物から選ばれる：
４−(ジメチルアミノ)−２−メトキシ−６−(｛メチル［２−(４−ニトロフェニル)エチル］アミノ｝メチル)−フェノール；
４−(ジメチルアミノ)−２−(｛メチル［２−(４−ニトロフェニル)エチル］アミノ｝メチル)フェノール；
２，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−［(２−チエニル(イミノ)メチル)アミノ］フェニル］エチル｝−２−ナフタレンカルボキシアミド；
３−［(３−｛［アミノ(２−チエニル)メチリデン］アミノ｝−ベンジル)アミノ］−Ｎ−［４−(ジメチルアミノ)フェニル］プロパンアミド；
４−(４−アミノフェニル)−Ｎ−［４−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル］ブタンアミド；
４−(ジメチルアミノ)−２−メトキシ−６−(｛［２−(４−ニトロフェニル)エチル］アミノ｝メチル)フェノール；
４−(ジメチルアミノ)−２−(｛［２−(４−ニトロフェニル)エチル］アミノ｝メチル)フェノール；
２−(ジメチルアミノ)−６−メトキシ−４−(｛メチル［２−(４−ニトロフェニル)エチル］アミノ｝メチル)フェノール；
２−(｛メチル［２−(４−ニトロフェニル)エチル］アミノ｝メチル)−１，４−ベンゼンジオール；
４−(ジメチルアミノ)−２−メトキシ−６−(｛メチル［２−(４−ニトロフェニル)エチル］アミノ｝メチル)フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−(４−ニトロフェニル)エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［４−(ジメチルアミノ)ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
ジエチル４−｛２−［(３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル)アミノ］エチル｝フェニルフォスフェート；
Ｎ−｛２−［４−(アミノスルホニル)フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−(４−アミノフェニル)エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−(２−｛４−［(メチルスルホニル)アミノ］フェニル｝エチル)−２−ナフタミド；
Ｎ−(２−｛４−［(ブチルスルホニル)アミノ］フェニル｝エチル)−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−(４−｛［(４−メチルフェニル)スルホニル］アミノ｝フェニル)エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−(２−｛４−［(１−ナフチルスルホニル)アミノ］フェニル｝エチル)−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−(｛［２−(トリフルオロメチル)フェニル］スルホニル｝アミノ)フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−(２−｛４−［(ベンジルスルホニル)アミノ］フェニル｝エチル)−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−(｛［３−(トリフルオロメチル)フェニル］スルホニル｝アミノ)フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−(４−｛［(４−ニトロフェニル)スルホニル］アミノ｝フェニル)エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−(｛［４−(トリフルオロメチル)フェニル］スルホニル｝アミノ)フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−(２−｛４−［(チエン−２−イルスルホニル)アミノ］フェニル｝エチル)−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−(４−｛［(４−メトキシフェニル)スルホニル］アミノ｝フェニル)エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−(４−｛［(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル］アミノ｝フェニル)エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−(４−｛［(４−フルオロフェニル)スルホニル］アミノ｝フェニル)エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［(４−メチル−１−ピペリジニル)スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
５−(４−｛［(１Ｅ)−アミノ(２−チエニル)メチリデン］アミノ｝フェニル)−Ｎ−［２−(ジメチルアミノ)フェニル］ペンタンアミド；
３−(｛４−［(４−メチルフェニル)スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル)ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−(ブチルスルホニル)ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
及びその医薬的に適用可能な塩。
本発明の製品に含まれるCdc25ホスファターゼ阻害剤は、更に例えば２−(２−メルカプトエタノール)−３−メチル−１，４−ナフトキノン(Markovitsら、Life Sci.(2003)、72(24)、2769-84に記載)等のメナジオン(ビタミンＫ３として知られる)又はそのアナログの一種でもよい。
【００６３】
Cdc25ホスファターゼ阻害剤に関係する抗癌剤は、下記から選ばれる抗癌剤でもよい：
DNA塩基のアナログ、例えば５−フルオロウラシル等；
タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトセシン及びそのアナログ、ドキソルビシン又はアムサクリン等；
細胞紡錘体との相互作用をする化合物、例えばパクリタキセル(タキソール(商標))又はドセタキセル(タキソテール(商標))等；
細胞骨格に働く化合物、例えばビンブラスチン等；
ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤；
プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、特にファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤；
アルキル化試薬、例えばシスプラチン等；
葉酸のアンタゴニスト、例えばメトトレキサート等；又は
DNA合成及び細胞分裂の阻害剤、例えばマイトマイシンＣ等。
【００６４】
Cdc25ホスファターゼの阻害剤と組み合わせ可能なカンプトセシンのアナログとして、ラクトン性Ｅ６員環を含有するアナログ(例えば国際公開94／11376号に記載されている化合物)、ラクトン性Ｅ７員環を含有するアナログ(例えば国際公開97／00876号に記載されているホモカンプトセシン化合物)又は開環テトラ環状アナログ(例えば国際公開99／33829号に記載されている化合物)が挙げられる。好ましくは、カンプトセシンのアナログはジフロモテカン、(＋)−９−クロロ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１０−メチル−１２−(４−メチルピペリジノメチル)−４，５，１３，１５−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｃ］キノリン−３，１５−ジオン及びその塩(特に商標ＢＮ−８０９２７として公知のその塩酸塩)並びにコード番号ＳＮ−３８として公知の化合物の群から選ばれる。
【００６５】
「ホモカンプトセシン」は本出願書類では、Ｅ環中で、天然カンプトセシンペンタ環状パターンが、カンプトセシンの天然α−ヒドロキシラクトンをβ−ヒドロキシラクトンと交換することにより改質されているカンプトセシンのアナログを意味する。
【００６６】
本発明の別の態様として、Cdc25ホスファターゼの阻害剤と組み合わされるカンプトセシンのアナログは、ラクトン性Ｅ７員環を含有するアナログである。ラセミ性、鏡像体又はこれらの形の全ての組み合わせでの(III)の化合物から選ばれる、好ましくはホモカンプトセシン、特にホモカンプトセシン又はそれらの医薬的に適用可能な塩が挙げられる。
【化１７】
2007514639.tif 000020
但し、Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキルを表し；
【００６７】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して下記を表し；
ｉ)Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シアノ、低級シアノアルキル、ニトロ、低級ニトロアルキル、アミド、低級アミドアルキル、ヒドラジノ、低級ヒドラジノアルキル、アジド、低級アジドアルキル、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＯＲ6、(ＣＨ2)mＳＲ6、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ6、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)Ｒ8、Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ6、又は
ｉｉ)下記置換(即ち、アリール基又は複素環上で１〜４回置換された)又は非置換の基：(ＣＨ2)n［Ｎ＝Ｘ］、ＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］(但し本発明で［Ｎ＝Ｘ］は、複素環基の構成員である窒素原子Ｎを有する４〜７員複素環基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ9及びＣＯＲ10の群から選ばれ、複素環基を構成する残りの必須構成員を表す)、アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；又はＲ2及びＲ3は一緒に３又は４員鎖を形成してもよく(但し鎖の構成要素はＣＨ、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＲ9の群から選ばれる)；
【００６８】
Ｒ5は下記を表し；
ｉ)Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル低級スルホニルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ニトロ、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＮ(ＣＨ3)(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)qＲ11、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)Ｒ12Ｒ13、(ＣＨ2)2Ｐ(Ｓ)Ｒ12Ｒ13、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール若しくはヘテロアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：(ＣＨ2)n［Ｎ＝Ｘ］、ＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
【００６９】
Ｒ6及びＲ7は、独立して下記を表し；
ｉ)Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
【００７０】
Ｒ8は下記を表し；
ｉ)Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：アリール又は低級アリールアルキル(但し、任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
【００７１】
Ｒ9はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、又は、低級アルキル基、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれる１以上の基により置換されたアリールを表し；
Ｒ10はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アリール、又は、低級アルキル基、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれる１以上の基により置換されたアリール(即ち、アリール基上に１〜４置換基を有する)を表し；
Ｒ11は低級アルキル、アリール、(ＣＨ2)mＯＲ14、(ＣＨ2)mＳＲ14、(ＣＨ2)2ＮＲ14Ｒ15又は(ＣＨ2)m［Ｎ＝Ｘ］を表し；
【００７２】
Ｒ12及びＲ13は独立して、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、アリールオキシ又はアミノを表し；
Ｒ14及びＲ15は独立して、Ｈ、低級アルキル又はアリールを表し、；
Ｒ18及びＲ19は独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシを表し、；
Ｒ20はＨ又はハロを表し；
ｍは０〜６の全ての数であり；
ｎは１又は２であり；
ｑは０〜２の全ての数を表し；並びに
［Ｎ＝Ｘ］は４〜７員複素環基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ9及びＣＯＲ10の群から選ばれ、上記複素環基を構成する必須鎖を表す。
【００７３】
好ましくは一般式(III)の化合物は、Ｒ2はＨ又はハロを表し；Ｒ3はＨ、低級アルキル又はハロを表し；Ｒ4はＨ又はハロを表し；Ｒ5はＨ、低級アルキル又は置換又は非置換の(ＣＨ2)n［Ｎ＝Ｘ］基(但し、任意の置換基は低級アルキルである)を表すもの又はその医薬的に適用可能な塩である。
【００７４】
一般式(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は更に好ましくは、ジフロモテカン及び(＋)−９−クロロ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１０−メチル−１２−(４−メチルピペリジノメチル)−４，５，１３，１５−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２ｃ］キノリン−３，１５−ジオン及びその医薬的に適用可能な塩(特に商標ＢＮ−８０９２７として公知のその塩酸塩)から選ばれる。
【００７５】
Cdc25ホスファターゼの阻害剤と組み合わせることのできるヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤として、下記派生式(IVA)又は(IVB)にも対応する一般式(IV)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩が挙げられる：
【化１８】
2007514639.tif 000021
【００７６】
【化１９】
2007514639.tif 000022
但し、ＸはＲ12を表し、ＹはＲ8を表し、又はＸ及びＹは６員環を形成し、Ｘ−Ｙ基は−ＣＨ(Ｒ8)−ＣＨ(Ｒ9)−基を表し；
Ｒ1はＨ、アルキル、アルキルチオ又はシクロアルキルチオ基を表し；
Ｒ2及びＲ3は独立してＨ又はアルキル若しくはシクロアルキル基を表し；
Ｒ4はＨ2又はＯを表し；
Ｒ5はＨ、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はアルキル、−Ｏ−Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ10(ｍは０、１又は２を表す)、−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−ＮＨ−(ＳＯ2)−Ｒ10、−ＣＯ2−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、及び−(ＳＯ2)−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)基の群から選ばれる基により任意で置換され；
【００７７】
Ｒ6及びＲ7は独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨＲ13−ＣＯ2Ｒ14基、又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はＯＨ、アルキル又はアルコキシ、Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ10)(Ｒ11)、及びハロ基の群から選ばれる基により任意で置換され、
又はＲ6及びＲ7は一緒にアリール基又は複素環を形成してもよく；
【００７８】
Ｒ8及びＲ9は独立してＨ又は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はＯＨ、アルキル又はアルコキシ、Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ10)(Ｒ11)及びハロ基の群から選ばれる基により任意で置換され、
又はＲ8及びＲ9は一緒にアリール基又は複素環を形成してもよく；
Ｒ10及びＲ11は独立してＨ、アリール基又は複素環式、又はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基を表し；
Ｒ12はＮＲ9、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ13は、アルキル、−ＯＲ10、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ10(ｍは０、１又は２を表す)及び−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)基から選ばれる基で任意で置換された、アルキル基を表し
Ｒ14はＨ又はアルキル基を表す。
【００７９】
一般式(IV)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩中で、特に７−(２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１．２ａ］ピラジン及びその二量体、ビス−１，１’−｛７−(２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１．２ａ］ピラジン｝ジスルフィド若しくは(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミン又はそれらの医薬的に適用可能な塩から選ばれる化合物が好ましい。
【００８０】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤として、下記(ア)〜(ウ)の群から選ばれるものが挙げられる：
(ア)一般式(V)の化合物：
【化２０】
2007514639.tif 000023
但し、ｎ１は０又は１を表し；
Ｘは独立して存在する場合、(ＣＨＲ11)n3(ＣＨ2)n4Ｚ(ＣＨ2)n5を表し；
ＺはＯ、Ｎ(Ｒ12)、Ｓ又は１の結合を表し；
ｎ３は独立して存在する場合、０又は１を表し；
それぞれのｎ４及びｎ５は存在する場合、独立して０、１、２又は３を表し；
Ｙは存在する場合、独立してＣＯ、ＣＨ2、ＣＳ、又は１の結合を表し；
【００８１】
Ｒ1は下記基の一種を表し
【化２１】
2007514639.tif 000024
但し、それぞれのＲ2、Ｒ11、及びＲ12は独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル基及びアリール基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ8及びＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
【００８２】
Ｒ3は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式、及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
【００８３】
それぞれのＲ4及びＲ5は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、アリール及び複素環式基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ、又Ｒ4及びＲ5はそれらが結合する炭素原子と一緒にアリール基を形成してもよく；
Ｒ6は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＯＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)及びハロ基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
【００８４】
Ｒ7は、独立して存在する場合、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＯＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)及びハロ基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
それぞれのＲ8及びＲ9は、独立して存在する場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、アリール、又はアリール(Ｃ1-6)アルキルを表し；
Ｒ10はＣを表し；
【００８５】
又はｎ１＝０の場合、Ｒ6及びＲ7はその結合している炭素原子と一緒にアリール基又はシクロヘキシルを形成してもよく；
Ｒ21は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル及びアリール(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ8及びＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されてもよく、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
【００８６】
Ｒ22は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ3-6)シクロアルキルチオ、Ｒ8−ＣＯ−、又は下記式の置換基を表し；
【化２２】
2007514639.tif 000025
それぞれのＲ24及びＲ25は独立して存在する場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル又はアリール(Ｃ1-6)アルキルを表し；
Ｒ30は、独立して存在する場合、(Ｃ1-6)アルキル、−Ｏ−Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)n6Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)n7Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)、−ＮＣＯ−Ｒ8又はハロゲンを表し、
それぞれのｎ６及びｎ７は、独立して存在する場合、０、１又は２を表し；
【００８７】
上記複素環式基はアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオ−ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、キノオキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル又はチエニルであり；
上記アリール基はフェニル又はナフチルであり；
【００８８】
ｎ１＝１、Ｒ10がＣでありＲ6はＨを表す場合、Ｒ10及びＲ7は一緒に下記基を形成でき、
【化２３】
2007514639.tif 000026
ｎ１＝１、Ｒ10がＣであり、Ｒ7は＝Ｏ、−Ｈ、又は＝Ｓの場合、Ｒ10及びＲ6は一緒に下記基を形成でき、
【化２４】
2007514639.tif 000027
但し、それぞれのＸ1、Ｘ2及びＸ3は独立して、Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＮＣＯ−Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＮ、又は−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)を表し；並びに
【００８９】
Ｒ1がＮ(Ｒ24Ｒ25)の場合、ｎ３は１を表し、それぞれのｎ４及びｎ５は０を表し、Ｚは１の結合であり、
Ｒ3及びＲ11は一緒に下記基を形成でき、
【化２５】
2007514639.tif 000028
但し、ｎ２は１〜６から選ばれる整数を表し、それぞれのＸ4及びＸ5は独立して、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル又はアリールを表し、又Ｘ4及びＸ5は一緒に(Ｃ3-6)シクロアルキル基を形成してもよい；
【００９０】
(イ)一般式(VI)の化合物：
【化２６】
2007514639.tif 000029
但し、Ｒ1はＨ又はアルキル、ＯＲ10、ＳＲ10若しくはＮＲ11Ｒ12基を表し；
Ｒ2はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はアルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、シアノ若しくはアルコキシ基を表し；
Ｒ6はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ7はＨ、ハロゲン原子又はアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシカルボニル基を表し；
Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はシアノ、アルキル、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルチオ若しくはジアルキルアミノ基を表し；
Ｒ10はＨ又はアルキル若しくはアルキルカルボニル基を表し；
Ｒ11はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ12はＨ又はアルキル若しくはアルキルカルボニル基を表し；
ＹはＯ又はＳを表す。
(ウ)一般式(V)の化合物又は一般式(VI)の化合物の医薬的に適用可能な塩。
【００９１】
ここで使用される化学構造がそれから開始される矢印を有する場合、その矢印は結合点を表す。例えば、下記構造はペンチル基である。
【化２７】
2007514639.tif 000030
矢印近くに括弧内の値が記載される場合、その値は(結合される)化合物中の結合点の部位を示す。例えば、上記一般式(V)中、
【化２８】
2007514639.tif 000031
Ｒ10及びＲ7が一緒に下記基を形成する場合、
【化２９】
2007514639.tif 000032
下記構造が生じる。
【化３０】
2007514639.tif 000033
【００９２】
一般式(V)の化合物中、特に１−(２−(１−((４−シアノ)フェニルメチル)イミダゾール−４−イル)−１−オキソエチル−２，５−ジヒドロ−４−(２メトキシフェニル)イミダゾ［１，２ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン、４−(２−ブロモフェニル)−１−(２−(１−((４−シアノ−３−メトキシ)フェニルメチル)イミダゾ−５−イル)−１−オキソエチル)−１，２−ジヒドロ−８−フルオロイミダゾ［１，２ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン、又はその医薬的に適用可能な塩の１種(非常に好ましくは４−(２−ブロモフェニル)−１−(２−(１−((４−シアノ−３メトキシ)フェニルメチル)イミダゾ−５−イル)−１−オキソエチル)−１，２−ジヒドロ−８−フルオロイミダゾ［１，２ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン又はその医薬的に適用可能な塩の１種)が挙げられる。
【００９３】
CDK阻害剤に関して、好ましくはラセミ性、鏡像体又はこれらの形の全ての組み合わせでの一般式(VII)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩から選ばれる。
【化３１】
2007514639.tif 000034
【００９４】
但し、Ａは、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル、シアノ、ニトロ、グアニジノアミノメチレニル、(１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール)−３−イリデンメチル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル若しくはヘテロアラルキルカルボニル基、又は−Ｌ−ＮＲ1Ｒ2基を表し(上記Ｌはアルキレン基を表し、Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれ、又はＲ1及びＲ2はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ3−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ3は存在する場合独立して水素原子又はアルキル基を表す)；
【００９５】
Ｘは水素原子、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルチオキソ又はアラルキルチオキソ基、又はＮＲ4Ｒ5基を表し(上記Ｒ4は、アルキル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれる１以上の基により任意で置換された、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基を表し、そのアラルキル基、アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基及びアルキル又はアルコキシ基から選ばれる１以上の基により任意で置換され、又はＲ4はヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基を表し、上記ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１以上のアルキル基により任意で置換されており、Ｒ5は水素原子を表し、又はＲ4及びＲ5はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ6−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ6は存在する場合独立して、水素原子又はアルキル又はヒドロキシアルキル基を表す)；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは１の結合又はアルキル若しくはアルキルチオアルキル基を表し；並びに
【００９６】
Ａｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル又はアルコキシ基並びにＮＲ7Ｒ8基から独立して選ばれる基により１〜３回任意で置換された炭素環状アリール基を表し(上記Ｒ7及びＲ8は独立して水素原子又はアルキル基を表し、又はＲ7及びＲ8はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ9−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ9は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表す)、
又Ａｒは５又は６員複素環状アリール基を表し、そのヘテロ原子は窒素、酸素又はイオウ原子から選ばれ、上記ヘテロ原子は任意で酸化され(Ａｒは例えばオキシドピリジル基を表してもよい)、上記複素環状アリール基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選ばれる１以上の基で任意で置換されてもよい。
【００９７】
本発明では、一般式(VII)の化合物(及びその医薬的に適用可能な塩)は少なくとも１の下記性質を有することが好ましい：
Ａは、ハロゲン原子、ホルミル、グアニジノアミノメチレニル、(１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール)−３−イリデンメチル又はアルキルカルボニル基、又は−Ｌ−ＮＲ1Ｒ2基を表し(上記Ｌはメチレン基を表し、Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれ、又はＲ1及びＲ2はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ3−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ3は存在する場合独立して水素原子又はアルキル基を表す)；
【００９８】
Ｘはアルキルチオ(好ましくはメチルチオ)又はアルキルチオキソ基(好ましくはメチルチオキソ)、又はＮＲ4Ｒ5基を表し(上記Ｒ4は、１以上のアミノ基により任意で置換された、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基(好ましくは シクロヘキシル)を表し、又はＲ4はヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基を表し、上記ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１以上のアルキル基により任意で置換されており、Ｒ5は水素原子を表し、又はＲ4及びＲ5はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−及び−ＮＲ6−から独立して選ばれ、Ｒ6は存在する場合独立して、水素原子又はアルキル又はヒドロキシアルキル基を表す)
ＹはＮＨを表し；
Ｚは１の結合又は−ＣＨ2-基を表し；並びに
【００９９】
Ａｒはハロゲン原子及びＮＲ7Ｒ8基から独立して選ばれる基により１〜３回任意で置換された炭素環状アリール基(上記炭素環状アリール基は好ましくはフェニル基である)を表し(上記Ｒ7及びＲ8は独立して水素原子又はアルキル基を表し、又はＲ7及びＲ8はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−及び−ＮＲ9−の群から独立して選ばれ、Ｒ9は存在する場合、独立してアルキル基を表す)
又Ａｒは５又は６員複素環状アリール基を表し、その１又は複数のヘテロ原子は窒素及び酸素から選ばれ(上記複素環状アリール基は好ましくはピリジル基である)、上記ヘテロ原子は任意で酸化され、上記複素環状アリール基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選ばれる１以上の基で任意で置換されてもよい。
【０１００】
一般式(VII)の化合物中、特に下記化合物の群から選ばれる化合物が好ましい：
８−ブロモ−４−［(３−ピリジル)メチルアミノ］−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−(１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−(３−フルオロフェニルメチルアミノ)−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−(１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−(３−ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
及び医薬的に適用可能な塩。
【０１０１】
一方CDK阻害剤は、ロスコビチン及びそのアナログ、又はオロモウシン、purvalanol、CVT-313として公知の化合物、フラボピリドール、γ−ブチロラクトン、インジルビン、paullones及びスタウロスポリンから選ばれてもよい(Grayら、Curr.Med.Chem.(1999)、6(9)、859-75及び記載された資料参照)。
更に本発明の目的は、好ましくは有用な一般式(IV)の化合物、即ち(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミン、又はその医薬的に適用可能な塩にある。
この化合物及びその塩は好ましくは安定な粉の形状で示される。
【０１０２】
この化合物の主な利点は又、(単独又は他の抗癌剤と組み合わせての)優れたin vivo毒性データを伴うその有効な抗−癌活性である。一方、この化合物は又、有効な鎮痛剤でありそれは抗癌剤に求められる特性である。
【０１０３】
この化合物の更に好ましい塩は、(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミンテトラ塩酸である。
【０１０４】
本発明は又、上記テトラ塩酸塩の非常に便利で経済的な製法を提供する。上記製法は下記ステップを含むことを特徴とする：
(１)約２当量の(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを約１当量のBoc−Cys−Cys−Bocと非プロトン性極性溶媒中で反応させるステップ；並びに
(２)低級アルコール中で、上記ステップ(１)後に得られるジスルフィド誘導体を低級アルコール溶液中の過剰の塩酸と反応させるステップ。
【０１０５】
上記製法中の非プロトン性極性溶媒として、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。
上記製法中の過剰の塩酸とは、少なくとも４当量の塩酸(例えば４〜５当量の塩酸)を意味する。
低級アルコールとして、１〜４炭素原子含有アルコール、特にメタノール、エタノール又はイソプロパノールが挙げられる。上記製法ステップ(２)中の好ましい低級アルコールはイソプロパノールである。
好ましくは、ステップ(２)の塩酸溶液添加は２５℃を超えない温度(更に好ましくは５℃を超えない温度)で行われる。
任意で、反応溶媒は冷却される(例えば、結晶化により目的のテトラ塩酸塩を単離できる約０℃の温度まで)。
【０１０６】
本発明の製品での治療の目的となる癌として、特に乳癌、リンパ腫、頸部及び頭部癌、肺癌、腸癌、前立腺癌及びすい臓癌が挙げられる。
本発明の目的は又、癌治療方法にあり、上記方法は本発明の製品をこの治療を必要とする患者へ治療用に有効な投与量を投与することを含む。
【０１０７】
本発明の製品を含有する医薬的組成物は、固体形状、例えば粉、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は座薬として提供できる。適切な固体サポートとして、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスが挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物を含有する医薬的組成物は又、液体形状、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液又はシロップで提供できる。適切な液体サポートとして、例えば水、グリセロール又はグリコール等の有機溶媒、及び様々な割合のそれらの水との混合物が挙げられる。
【０１０９】
本発明の医薬品の投与は、局所(表面)、経口、腸管外経路により、又は筋肉内注射等により行うことが出来る。
本発明の医薬品用に予定される投与量は、使用された活性な化合物種に応じて０．１ｍｇ〜１０ｇの範囲である。
【０１１０】
本発明の製品を含む化合物は下記のプロセスにより製造できる。
本発明の製品を含む化合物の調製
一般式(I)の化合物；
下記製法は例示のためであり、当業者は試薬並びに反応条件及び技術の両方に関して、それらに使用可能と考える変形を加えることが出来る。
【０１１１】
一般的方法
一般的に、一般式(I)の化合物は下記反応図１に概略された方法により製造できる。
【化３２】
2007514639.tif 000035
【０１１２】
本発明の方法では、一般式(Ｉ)の化合物(但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＷは上記で特定されるとおりである)は、一般式(Ａ)の化合物(但し、Ｌはメトキシ基、ハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｒ3、Ｒ4及びＷは一般式(Ｉ)における意味と同じである)を一般式ＮＲ1Ｒ2Ｈのアミンと、メタノール又はエタノール等のプロトン性溶媒中で、０℃〜５０℃の温度で、任意でジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で処理して得られる(Yasuyuki Kitaら、J.Org.Chem.(1996)、61、223-227)。
一般式(Ａ)の化合物においてＬ及びＲ3それぞれがハロゲン原子を表す場合、一般式(Ｉ)の化合物は２の位置異性体の混合物として得られるが、次にシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより適切な溶出液中でそれらを分離できる。
【０１１３】
一方、Ｒ3はハロゲン原子(Ｈａｌ)を表す一般式(Ｉ)の化合物は、反応図１ａのように、Ｒ3は水素原子を表す一般式(Ｉ)の化合物から；例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドの作用により(Paquette及びFarley、J.Org.Chem.(1967)、32,2725-2731)、酢酸等の溶媒中で次亜塩素酸ナトリウム(漂白剤)水溶液の作用により(Jagadeeshら、Synth Commun.(1998)、28、3827-3833)、触媒量の沃素の存在下で温酢酸Ｃｕ(II)の作用により(ＣｕＣｌ2／ＨｇＣｌ2混合物中)(Thapliyal、Synth.Commun.(1998)、28、1123-1126)、ＮａＨＣＯ3の存在下でジクロロメタン／メタノール混合物等の溶媒中ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロ沃素酸塩等の試薬の作用により(Kordik及びReitz、J.Org.Chem.(1996)、61、5644-5645)、又はジクロロメタン等の溶媒中で塩素、臭素又は沃素を使用して(J.Renault、S.Giorgi-Renaultら、J.Med.Chem.(1983)、26、1715-1719)得られる。
【０１１４】
【化３３】
2007514639.tif 000036
【０１１５】
一方、Ｒ3はアルコキシ又はアルキルチオ基を表す一般式(Ｉ)の化合物は、反応図１ｂのように、Ｒ3はハロゲン原子を表す一般式(Ｉ)の化合物から；例えば一般式Ｒ3’−ＯＨのアルコール又は一般式Ｒ3’−ＳＨのチオール(Ｒ3’はＲ3＝Ｒ3’Ｏ又はＲ3’Ｓに該当する)の作用により、無水エタノール等の溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で得られる。
【化３４】
2007514639.tif 000037
【０１１６】
一般式(Ａ)の中間体の製造
Ｌ、Ｒ3、Ｒ4及びＷは上記特定と同様である一般式(Ａ)の化合物は、反応図２のように、Ｌ、Ｒ3、Ｒ4及びＷは上記特定と同様である一般式(Ｂ)の化合物から得られ：
Ｑ及びＱ’の一方はアミノ又はヒドロキシル基を表し、残りは水素原子を表し；又は
Ｑ及びＱ’それぞれはアミノ基を表し；又は
Ｑ及びＱ’それぞれはヒドロキシル基を表し；又は
Ｑ及びＱ’それぞれはメトキシ基を表す。
【０１１７】
【化３５】
2007514639.tif 000038
【０１１８】
一般式(Ｂ)の化合物でＱ及びＱ’はメトキシ基を表す場合、一般式(Ａ)の化合物はセリウム(IV)及び硝酸アンモニウムの処理により得られる(Beneteauら、Eur.J.Med.Chem.(1999)、34(12)、1053-1060)。又、一般式(Ａ)の化合物は一般式(Ｂ)の化合物の酸化、例えば酸性媒体中のＦｅＣｌ3(Antoniniら、Heterocycles(1982)、19(12)、2313-2317)又はフレミー塩(カリウムニトロソジスルホン酸)(Ryuら、Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)、10、461-464)の使用、又は［ビス(アセトキシ)ヨード］ベンゼン又は［ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード］ベンゼン等の超原子価沃素を含有する試薬の水性アセトニトリル中、好ましくは−２０℃〜室温(即ち約２５℃)の温度、好ましくは約−５℃(Kinugawaら、Synthesis、(1996)、5、633-636)での使用によっても得られる。
【０１１９】
Ｌ及びＲ3はハロゲン原子を表す場合、一般式(Ａ)の化合物は、反応図３のように、Ｌ及びＲ3は水素原子を表し、Ｑ及び／又はＱ’はアミノ基及び水酸基から選ばれる一般式(Ｂ)の化合物のハロゲン酸化により、例えば酸性媒体中でカリウム又はナトリウム過塩素酸塩の作用により得られる(Ryuら、Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)、9、1075-1080)。
【０１２０】
【化３６】
2007514639.tif 000039
【０１２１】
一般式(Ｂ)の中間体の製造
Ｌ、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ、Ｑ’及びＷは上記特定と同様である一般式(Ｂ)の化合物は、通常の供給者から入手できる公知の工業製品である。
それらが市販されておらずＱ又はＱ’はアミノ基を表す場合、一般式(Ｂ)の化合物は特に、式(B．ii)のニトロ誘導体(但し、Ｑ又はＱ’はニトロ基を表す。)から、例えばパラジウム触媒の存在下での水素化又は塩酸中での塩化スズ処理等による当業者に公知の還元方法により得ることが出来る。それらが市販されていない場合、式(B．ii)の化合物は、Ｑ及びＱ’基に対応する位置は水素原子により置換されている一般式(B．i)の化合物から当業者に公知のニトロ化法、例えば硝酸及び硫酸混合物との処理により得られる(一般式(Ｂ)の化合物はＱ＝ＮＨ2及びＱ’＝Ｈである場合のみが記載されている反応図４参照)。
【０１２２】
【化３７】
2007514639.tif 000040
【０１２３】
一方、Ｑはアミノ基、Ｑ’は水素原子及びＷは酸素原子を表す一般式(Ｂ)の化合物は市販されておらず、一般式(B．vi)のテトラヒドロベンゾキサゾールをヒドロキシルアミン塩酸と処理して、一般式(B.v)のオキシムを生成し、それを温ポリリン酸処理して(Young Kook Kohら、J.Heterocyclic Chem.(2001)、38、89-92参照)一般式(Ｂ)の化合物を得ることができる。一般式(B．vi)の化合物自体は一般式(B．viii)の環状１，３−ジケトンから得ることができ、最初に、それはジアゾ転移反応により一般式(B．vii)のジアゾジケトンへ変換され、そのジアゾ転移反応は例えばトリエチルアミンの存在下で無水ジクロロメタン又はクロロホルム等の溶媒中、トシルアジド又は４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドの作用による(V.V.Popicら、Synthesis(1991)、3,195-198)。次にその一般式(B．vii)のジアゾジケトンへ一般式Ｒ4−ＣＮのニトリルを使用してロジウム(II)型触媒の存在下で付加環化反応が行われる(Y.R.Lee、Heterocycles(1998)、48、875-883)(反応図４ａ参照)。
【０１２４】
【化３８】
2007514639.tif 000041
【０１２５】
それらが市販されておらずＱはヒドロキシルを表し、Ｑ’は水素原子及びＷは酸素原子を表す場合、一般式(Ｂ)の化合物は一般式(B．vi)のオキサアゾロシクロヘキサノンの芳香族化により得ることが出来る。これら芳香族化は反応図４ｂのように２段階で行うことができ、最初にカルボニルのα位のハロゲン化(Ｈａｌはハロゲン原子である一般式(B．ix)の中間体が得られる)、次に塩基との処理によりハロゲンのβ−脱離を行う。ハロゲン化は、例えば室温酢酸中の臭素、５０℃酢酸中のピリジニウムトリブロマイド、還流下酢酸エチル若しくはアセトニトリル中の臭化銅(II)、又は室温酢酸エチル中のフェニルセレニル塩素を使用して行うことが出来る。得られたハライドの脱離は、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)とテトラヒドロフラン中室温で、又は炭酸リチウムとジメチルホルムアミド中で行うことができる。これら反応例は、下記文献参照：M.Tanyら、Chem.Pharm.Bull.(1996)、44,55-61;M.A.Ciufoliniら、J.Am.Chem.Soc.(1995)、117、12460-12469;並びにM.E.Jung及びL.S.Starkey、Tetrahedron(1997)、53,8815-8824。
【０１２６】
【化３９】
2007514639.tif 000042
【０１２７】
それらが市販されておらずＲ4は−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基を表す場合、一般式(Ｂ)の化合物は反応図５のように、Ｒ4はメチル基を表す一般式(B．iii)の化合物から得ることができ、それは最初にＮ−ブロモスクシンイミドを使用して、２，２’−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)又はジベンゾイルパーオキシド等の開始剤の存在下で、四塩化炭素(ＣＣｌ4)等の非プロトン性溶媒中、好ましくは室温(即ち約２５℃)〜８０℃の温度でＵＶランプ照射下で、ラジカル臭素化反応を受け(Mylariら、J.Med.Chem.(1991)、34,108-122)、次に一般式(B．iv)の中間体は式ＨＮＲ21Ｒ22のアミン(但し、Ｒ21及びＲ22は上記で特定される)により置換反応を受ける。
【０１２８】
【化４０】
2007514639.tif 000043
【０１２９】
一方、市販されておらずＲ4は−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基を表す一般式(Ｂ)の化合物は、上記反応図４で表される方法により、一般式(B．i)の化合物(但しＲ4は−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基を表す)から得ることができ、それら自身はＲ4はＣＨ2−Ｂｒ基を表す一般式(B．i)の化合物から式ＨＮＲ21Ｒ22(但し、Ｒ21及びＲ22は上記で特定される)のアミンによる置換で得ることができる。Ｒ4はＣＨ2−Ｂｒ基を表す一般式(B．i)の化合物は、上記のようにＲ4はメチル基を表す一般式(B．i)の化合物からラジカル臭素化反応により得ることが出来る。
【０１３０】
それらが市販されておらずＲ4は−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ20基を表す場合、一般式(Ｂ)の化合物は、Ｒ4は−ＣＨ2−ＣＯＯＨ基を表す一般式(Ｂ)の化合物から、ペプチド合成の標準的方法により(M.Bodansky、The Practice of Peptide Synthesis、145(Springer-Verlag、1984))、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で、シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、１，１’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(J.Med.Chem.(1992)、35(23)、4464-4472)又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート(PyBOP)(Costeら、Tetrahedron Lett.(1990)、31、205)等のカップリング試薬の存在下で得ることが出来る。
【０１３１】
Ｒ4は−ＣＨ2−ＣＯＯＨを表す一般式(Ｂ)の化合物は、Ｒ4は−ＣＨ2−ＣＯＯＲ18基(Ｒ18はアルキル基を表す)を表す一般式(Ｂ)の化合物から、当業者に公知の条件下でのエステル基の加水分解により得ることが出来る。
【０１３２】
ＷはＳを表し、Ｑ及びＱ’それぞれはをメトキシ基を表し、Ｌはハロゲン原子又は水素原子を表す一般式(Ｂ)の化合物は、反応図６のように一般式(B.x)のＮ−(２，５−ジメトキシフェニル)チオアミドをフェリシアン化カリウム水溶液とソーダ性溶媒中室温で処理して得ることができる(Lyonら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1(1999)、437-442)。一般式(B.x)の化合物自体は、対応する一般式(B.xii)のアシル化された２，５−ジメトキシアニリンから出発して得られ、例えば一般式Ｒ4ＣＯＣｌの酸クロライド又は当業者に公知の方法で活性化された一般式Ｒ4ＣＯＯＨのカルボン酸の作用により、一般式(B.xi)のＮ−(２，５−ジメトキシフェニル)アミドを生成し、それはLawesson試薬の作用によりトルエン還流下で一般式(B.x)のチオアミドへ変換される。
【０１３３】
【化４１】
2007514639.tif 000044
【０１３４】
又、一般式(Ｂ)の化合物は、反応図６ａのように、Ｌ、Ｒ3及びＷは上記特定と同様であり、Ｑ又はＱ’はＮＯ2基を表す一般式(Ｃ)の化合物から、一般式Ｒ4Ｃ(ＯＲ)3のオルソエステル(但し、Ｒはアルキル基である。)との縮合で、例えばパラトルエンスルホン酸等の酸の触媒量存在下で、室温〜２００℃、好ましくは約１１０℃の温度で(Jenkinsら、J.Org.Chem.(1961)、26、274)又はエタノール等のプロトン性溶媒中、室温(即ち約２５℃)〜８０℃の温度、好ましくは約６０℃で(Scottら、Synth.Commun.(1989)、19、2921)得ることが出来る。通常の供給者から入手できる幾つかのオルソエステルは公知の工業製品である。種々のニトリル化合物を塩酸ガスでアルコール中処理するオルソエステルの製造法は、当業者に公知である。
【０１３５】
【化４２】
2007514639.tif 000045
【０１３６】
Ｌ、Ｒ3、Ｒ4及びＷは上記特定と同様であり、Ｑ又はＱ’はＮＯ2基を表す一般式(Ｂ)の化合物も又、一般式(Ｃ)の化合物(但し、Ｌ、Ｒ3、Ｒ4及びＷは上記特定と同様であり、Ｑ及びＱ’の一方はＮＯ2基を表し残りは水素原子を表す。)から、上記化合物と式Ｒ4−ＣＯＣｌの酸クロライドとの、不活性雰囲気下Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の極性で僅かに塩基性の溶媒中での縮合により(Brembillaら、Synth.Commun(1990)、20、3379-3384)、又は上記化合物と一般式Ｒ4−ＣＯＯＨのカルボン酸とのポリリン酸の存在下で高温での縮合により(Ying-Hung Soら、Synth.Commun.(1998)、28、4123-4135)、又はホウ酸の存在下でキシレン等の溶媒中、還流下で(M.Terashima、Synthesis(1982)、6、484-485)得られる。
【０１３７】
Ｌ、Ｒ3、Ｒ4及びＷは上記特定と同様であり、Ｑ又はＱ’はＮＯ2基を表す一般式(Ｂ)の化合物も又、一般式(Ｃ)の化合物(但し、Ｌ、Ｒ3、Ｒ4及びＷは上記特定と同様であり、Ｑ及びＱ’の一方はＮＯ2基を表し残りは水素原子を表す。)から、一般式Ｒ4−ＣＨＯのアルデヒドと縮合し、次に得られたシッフ塩基を［ビス(アセトキシ)ヨード］ベンゼン等の酸化剤、塩化第二鉄又はジメチルスルホキシドと処理して(Racaneら、Monatsh.Chem.(1995)、126(12)、1375-1381)、又は室温(即ち約２５℃)〜１００℃の温度で氷酢酸で脱水して(Katritzky及びFan、J.Heterocyclic Chem.(1988)、25、901-906)得られる。
【０１３８】
Ｌ、Ｒ3、Ｒ4及びＷは上記特定と同様であり、Ｑ及びＱ’の一方はＮＯ2基を表し残りは水素原子を表す一般式(Ｂ)の化合物も又、一般式(Ｃ)の化合物から、メタノール／氷酢酸型の混合溶媒中、室温(即ち約２５℃)〜１００℃の温度で、一般式Ｒ4−ＣＮのニトリルとの縮合により(Nawwar及びShafik、Collect.Czech Chem.Commun.(1995)、60(12)、2200-2208)得られる。
【０１３９】
一般式(Ｃ)の中間体の製造
Ｌ、Ｒ3、Ｑ、Ｑ’及びＷは上記特定と同様である一般式(Ｃ)の化合物は、通常の供給者から入手できる公知の工業製品である。
Ｑ及びＱ’の一方はＮＯ2基を表し残りは水素原子を表す一般式(Ｃ)の化合物は、ＷはＳを表す場合一般式(Ｄ)の化合物(但し、Ｌ、Ｒ3、Ｑ及びＱ’は上記特定と同様である。)から；
【０１４０】
【化４３】
2007514639.tif 000046
室温(即ち約２５℃)〜１００℃の温度で水和硫化ナトリウムとの反応により得られる(Katritzky及びFan、J.Heterocyclic Chem.(1988)、25、901-906)。
【０１４１】
最後に、ＷはＯを表す一般式(Ｃ)の化合物は、通常の供給者から入手できる公知の工業製品であるか、現在当業者に公知の方法でこれら製品から合成できる。
【０１４２】
レジオ異性体の混合物の分離：
時によると、上記方法により調製された一般式(Ｉ)の化合物はレジオ異性体の混合物の形で得られる。
この様な場合、混合物はカラム又はプリパラティブ薄層を備えた標準的液体クロマトグラフィー技術で(シリカ又は、三次元架橋を形成する架橋ポリデキストランゲル、Sephadex(商標)ＬＨ−２０型ゲル、等のゲルの充填材を使用して)分離できる。当業者は混合物の分離に最も適した溶出液を選べる；溶出液は例えば、イソプロパノール／酢酸エチル／水(１／１／１)の三元混合物でもよい。
【０１４３】
一般式(II)の化合物の製造：
一般式(II)の化合物は国際公開02／09686号に記載されている。
一般式(III)の化合物の製造：
一般式(III)の化合物は特に国際公開97／00876号に記載されている。
一般式(IV)の化合物の製造：
一般式(IV)の化合物は国際公開97／30053号に記載されている。
【０１４４】
最も好ましい化合物、ビス−１，１’−｛７−(２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１．２ａ］ピラジン｝ジスルフィド、は又下記反応図７に示される二段階プロセスに従って、調製できる。
【０１４５】
【化４４】
2007514639.tif 000047
【０１４６】
本発明の方法では、(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン(塩酸塩の形も可能である；国際公開97／30053号に記載されているプロトコルに従い得られる生成物)を、最初に１当量のBoc−Cys−Cys−Bocとペプチド性カップリング剤(例えばＨＴＢＵ)及び塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させる。中間体化合物は次に、例えば、低級アルコール(例えばイソプロパノール)中でＨＣｌ溶液の添加により一段階で脱保護され、目的のテトラ塩酸塩へ変換され、この反応は好ましくは同一の低級アルコール中で行われる。
【０１４７】
一般式(V)の化合物の製造：
一般式(V)の化合物は国際公開00／39130号に記載されている。
一般式(VI)の化合物の製造：
一般式(VI)の化合物は国際公開97／21701号に記載されている。
一般式(VII)の化合物の製造：
一般式(VII)の化合物は国際公開02／50073号に記載されている。
【０１４８】
本書類で記載される温度に関して、用語「約ＸＸ℃」は、温度ＸＸ℃として特定された温度の上下１０℃の範囲、好ましくは上下５℃の範囲を表す。
本書類で記載される他の数値に関して、用語「約ＹＹ」は、ＹＹとして特定された値の上下１０％の範囲、好ましくは上下５％の範囲を表す。
特記しない限り、ここで使用された全ての技術的及び化学的用語は、通常本発明の属する分野の通常の専門家が把握する意味と同じである。又、ここで挙げられた全ての刊行物、特許出願、全ての特許及び他の文献をここで資料として使用する。
下記実施例は上記手順を説明するために示されるものであり、本発明の範囲を限定するために使用されるものではない。
【実施例】
【０１４９】
一般式(Ｉ)の化合物の実施例
保持時間(ｒ．ｔ．)及び分子ピーク(ＭＨ＋)測定方法
化合物は、液体クロマトグラフィー(ＬＣ)により測定された保持時間(r.t.、単位：分)、及び質量分析法(ＭＳ)により測定された分子ピーク(ＭＨ＋)によりその特性を示される。上記質量分析では、エレクトロスプレー源付きシングル四重極マススペクトロメーター(Micromass社製、プラットフォームモデル)を分解能０．８Ｄａ(５０％valley)で使用される。下記実施例１〜１３８では、結果に対応する溶出条件は下記のとおりである：アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸混合物５０−９５０−０．２(Ａ)からアセトニトリル−水混合物９５０−５０(Ｂ)へ８．５分間かけて直線勾配で変化させ、次に純粋な混合物Ｂで１０．５分間溶出する。
【０１５０】
実施例１：２−メチル−５−｛［２−(４−モルホリニル)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
５１．２μｌ(０．３９ｍｍｏｌ；３当量)の４−(２−アミノエチル)モルホリンが、２７ｍｇ(０．１２９ｍｍｏｌ)の５−メトキシ−２−メチル−４，７−ジオキソベンゾチアゾールの２ｍｌ無水エタノール溶液へ添加される。反応混合物は還流下１８時間攪拌され、次に溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムで精製される(溶出液：ジクロロメタン中５％メタノール)。目的化合物は赤色粉の形で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．４５(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．４９(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．５８−３．５５(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；３．２６(ｔ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．５４(ｔ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．４２−２．４０(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝３０８．２５;r.t.＝６．８９分
【０１５１】
実施例２：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸：
２．１) ５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
この化合物は実施例１の化合物で記載されたのと同様な操作で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．３４(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．４８(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２４−３．２０(ｍ、Ｈ、ＣＨ2)；２．７７(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．４７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１８(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２６６．２７;r.t.＝６．８３分
【０１５２】
２．２) ５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸：
０．１６６ｇの中間体２．１が１．８８ｍｌ(１．８８ｍｍｏｌ；３当量)の１モルの溶液のエーテル中の塩酸中に溶解され、反応混合物は３時間室温で攪拌される。得られる沈殿物はろ過で採取され、次にエチルエーテルで洗浄され減圧下で乾燥され暗赤色の固体が生成される。融点：１３８−１４０℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：１０．００(ｓ、１Ｈ、ＮＨ+)；７．７８(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．６８(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．５９−３．５５(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．３２−３．２７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．８５−２．８０(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；２．７６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２６６．１２;r.t.＝６．９２分
【０１５３】
実施例３〜１４の化合物は実施例１で記載されたのと同様な操作で得られる。
実施例３：５−｛［６−(ジメチルアミノ)ヘキシル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３２２．３３;r.t.＝７．３６分
【０１５４】
実施例４：５−｛［３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．６２(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．４５(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．０７−３．０６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７４(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．２９−２．３０(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２７(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；０．９３(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３０８．３２;r.t.＝７．１６分
【０１５５】
実施例５：２−メチル−５−｛［３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．１４(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．４６(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２５−３．２６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．２１−３．１９(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７４(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．４９−２．４８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．３７−２．３２(ｍ、６Ｈ、３ＣＨ2)；２．１６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．７２(ｔ、２Ｈ、ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝３３５．３４;r.t.＝６．８７分
【０１５６】
実施例６：５−［(１−エチルヘキシル)アミノ］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３０７．３２;r.t.＝１１．４５分
実施例７：５−［(１−アダマンチルメチル)アミノ］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３４３．３１;r.t.＝１１．７３分
実施例８：２−メチル−５−［(２−チエニルメチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝２９１．１６;r.t.＝９．２４分
実施例９：５−［(３−クロロベンジル)アミノ］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３１９．２４;r.t.＝９．９５分
実施例１０：２−メチル−５−［(４−ピリジニルメチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝２８６．１３;r.t.＝６．９７分
【０１５７】
実施例１１：２−メチル−５−(プロピルアミノ)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝２３７．１６;r.t.＝８．７４分
実施例１２：５−｛［３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３０３．１７;r.t.＝７．０７分
実施例１３：４−｛２−［(２−メチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル)アミノ］エチル｝ベンゼンスルホンアミド：
MS−LC：MH＋＝３７８．１０;r.t.＝８．３１分
実施例１４：５−(４−ベンジル−１−ピペラジニル)−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３５４．１９;r.t.＝７．５３分
【０１５８】
実施例１５：５−アニリノ−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は６−アニリノ−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
１５．１) ２−エチル−４−ニトロ−１，３−ベンゾキサゾール：
２−アミノ−３−ニトロフェノール(１当量)、トリエチルオルソプロピオネート(２当量)及びｐ−トルエンスルホン酸(触媒量)の混合物が、１１０℃でアミノフェノールの消滅が薄層クロマトグラフィーで確認されるまで(２時間)攪拌される。冷却後、反応混合物をトルエン中に取り、真空下留去され、次にイソプロパノール処理される。得られる沈殿物はろ過で採取され、次にイソプロパノール及びイソペンタンで洗浄され、次に減圧下乾燥され紫色−茶色固体が生成される。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．１５(ｄｄ、２Ｈ)；７．５８(ｔ、１Ｈ)；３．０６(ｑ、２Ｈ)；１．３８(ｔ、３Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝１９３．０２;r.t.＝９．２３分
【０１５９】
１５．２) ２−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−アミン：
２−エチル−４−ニトロ−１，３−ベンゾキサゾールは、炭素に担持された１０％パラジウム(０．０１当量)の存在下で、メタノールを溶媒として圧力８barで水素化される。触媒をろ過で分離し、メタノールは減圧下で除去される。残渣はエチルエーテル中に取り込まれ、薄紫色固体が生成され、それはろ過で採取され乾燥される。融点：４６℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：６．９７(ｔ、１Ｈ)；６．７２(ｄ、１Ｈ)；６．４７、ｄ、１Ｈ)；５．４５(ｓ、２Ｈ)；２．８７(ｑ、２Ｈ)；１．３２(ｔ、３Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝１６２．９９;r.t.＝８．７２分
【０１６０】
１５．３) ２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
アセトニトリル及び水混合物(８０／２０)中の［ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード］ベンゼン(２．２当量)の溶液が、２−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−アミン(１当量)の同一のアセトニトリル／水混合物の溶液へ−５℃を保って滴下される。反応溶媒は次に水で希釈され、次にジクロロメタンで抽出される。得られた有機相は水で洗浄され、次に硫酸ナトリウムで乾燥され濃縮されて茶色ペーストが生成される。シリカを備えた溶媒圧力式クロマトグラフィーによる精製は、ジイソプロピルエーテル中に取り込まれた後、黄色結晶固体を生じる。融点：９９℃。
NMR1H(ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δ)：６．７５(ｄｄ、２Ｈ)；２．９９(ｑ、２Ｈ)；１．４５(ｔ、３Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝１７７．８３;r.t.＝８．２９分
【０１６１】
１５．４) ５−アニリノ−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は６−アニリノ−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン(１当量)及びアニリン(１．１当量)の混合物のエタノール溶液が１時間攪拌される。反応溶媒は暗紫色へ変色する。濃縮後、残渣はシリカを備えた溶媒圧力式クロマトグラフィーにより精製され、紫色粉が生成される。融点：２００℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：９．３８(ｓ、１Ｈ)；７．４４(ｔ、２Ｈ)；７．３６(ｄ、２Ｈ)；７．２２(ｔ、１Ｈ)；５．６９(ｓ；１Ｈ)；２．９４(ｑ、２Ｈ)；１．２９(ｔ、３Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝２６９．１１;r.t.＝９．７６分
【０１６２】
実施例１６：５−アニリノ−６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は６−アニリノ−５−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
５−アニリノ−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン(１当量)の酢酸溶液が、Ｎ−クロロスクシンイミド(１．１当量)と室温で処理される。反応溶媒は２時間継続攪拌され、濃縮され、次にエタノール中に取り込まれ、更に濃縮される。残渣はシリカを備えた溶媒圧力式クロマトグラフィーにより精製され、紫色粉が生成される。融点：１５９℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：９．３９(ｓ、１Ｈ)；７．３０(ｔ、２Ｈ)；７．１１(ｍ、３Ｈ)；２．９６(ｑ、２Ｈ)；１．３０(ｔ、３Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝３０３．０１;r.t.＝１０．２８分
【０１６３】
実施例１７：２−エチル−５−［(４−フルオロフェニル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は２−エチル−６−［(４−フルオロフェニル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、最初と最後の段階で４−フルオロアニリン酸がアニリンと置き換わる以外は、実施例１５の記載と同様である。融点：２３２℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：９．３８(ｓ、１Ｈ)；７．３７(ｔ、２Ｈ)；７．２６(ｔ、２Ｈ)；５．５７(ｓ、１Ｈ)；２．９３(ｑ、２Ｈ)；１．３０(ｔ、３Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝２８７．０９;r.t.＝９．８８分
【０１６４】
実施例１８〜３１の化合物は実施例１記載と同様な方法で得られる。
実施例１８：５−［(２−メトキシエチル)アミノ］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝２５３．２０;r.t.＝８．００分
実施例１９：２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．４５(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)；５．４７(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２８−３．２３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．６６−２．６３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．４８−２．４９(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；１．６８−１．６７(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝２９２．１３;r.t.＝７．１１分
実施例２０：２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３０６．２４;r.t.＝７．２２分。
実施例２１：５−｛［２−(ジイソプロピルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３２２．３３;r.t.＝７．３７分
【０１６５】
実施例２２：５−［(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３５４．２８;r.t.＝７．７０分
実施例２３：５−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝２８０．１５;r.t.＝７．０１分
実施例２４：２−メチル−５−｛［２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３０６．３０;r.t.＝７．２３分
実施例２５：２−メチル−５−｛［３−(２−メチルピペリジン−１−イル)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３３４．２９;r.t.＝７．３８分
実施例２６：５−｛［４−(ジメチルアミノ)ブチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝２９４．１６;r.t.＝７．１１分
【０１６６】
実施例２７：５−｛［５−(ジメチルアミノ)ペンチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３０８．１６;r.t.＝７．２２分
実施例２８：５−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ)−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝３１１．２６;r.t.＝１０．１６分
実施例２９：５−｛ベンジル［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．３７−７．２８(ｍ、５Ｈ、arom.Ｈ)；５．６１(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；４．５７(ｓ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．７１−３．６８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．３９−２．３７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．９５(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３６５．１０;r.t.＝７．７０分
【０１６７】
実施例３０：tert-ブチルメチル｛３−［(２−メチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル)アミノ］プロピル｝カルバマート：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．７５(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)；５．４５(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２２−３．１８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．１５−３．１２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７６(ｍ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．７８−１．７５(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．３５(ｍ、９Ｈ、３ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３６６．１５;r.t.＝９．６１分
実施例３１：tert-ブチル３−［(２−メチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル)アミノ］プロピルカルバマート：
MS−LC：MH＋＝３５２．２２;r.t.＝９．０９分
【０１６８】
実施例３２：２−メチル−５−｛［３−(メチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸：
２５ｍｇ(６８．５μｍｏｌ)の実施例３０の化合物が１０ｍｌのジエチルエーテル中で懸濁される。４ｍｌの１モルの塩酸のエーテル溶液が添加され、次に反応混合物は室温で２時間攪拌される。得られる沈殿物はろ過で採取され、次にエーテルで洗浄され更に減圧下乾燥され赤茶色固体が生成される。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．６１(ｍ、２Ｈ、ＮＨ2+)；７．８４−７．８１(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)；５．５５(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２９−３．２４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９１−２．８８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．５３−２．５２(ｍ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．８９−１．８６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝２６６．０６;r.t.＝７．０４分
【０１６９】
実施例３３：５−［(３−アミノプロピル)アミノ］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
２０ｍｇ(５７μｍｏｌ)の実施例３０の化合物が１０ｍｌのジエチルエーテル中で懸濁される。８４０μｌの１モルの塩酸のエーテル溶液が添加され、次に反応混合物は室温で２時間攪拌される。得られる沈殿物はろ過で採取され、次にエーテルで洗浄され更に減圧下乾燥され赤茶色固体が生成される。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．８４−７．７８(ｍ、３Ｈ、ＮＨ、ＮＨ2)；５．５６(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２８−３．２３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．８６−２．８１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．８５−１．８２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝２８０．１５;r.t.＝７．０１分
【０１７０】
実施例３４：６−クロロ−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
５８．６ｍｇ(０．２２ｍｍｏｌ)の中間体２．１を５ｍｌの酢酸中に溶解される。３２．５ｍｇ(０．２４ｍｍｏｌ；１．１当量)のＮ−クロロスクシンイミドが添加され、反応混合物は３時間室温で攪拌される。濃縮後、残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され(溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９０／１０)、目的生成物がエチルエーテル中に取り込まれた後、紫色粉の形状で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．３１(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)；３．７９−３．７４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．４７−２．４４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１３(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３００．０９;r.t.＝７．１７分
【０１７１】
実施例３５：６−ブロモ−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１０２ｍｇ(０．３８ｍｍｏｌ)の中間体２．１が１０ｍｌの酢酸中に溶解される。７７．３ｍｇ(０．４３ｍｍｏｌ；１．１当量)のＮ−ブロモスクシンイミドが添加され、反応混合物は３時間室温で攪拌される。減圧下で濃縮後、残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され(溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９０／１０)、目的生成物がエチルエーテル中に取り込まれた後、紫色粉の形状で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．２４(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)；３．７８−３．７４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．４５−２．４２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１１(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３４３．９７;r.t.＝７．２２分
【０１７２】
実施例３６：６−(ブチルチオ)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
２０μｌ(０．１１５ｍｍｏｌ；１．２当量)のジイソプロピルエチルアミン及び１６μｌ(０．１５４ｍｍｏｌ；１．６当量)のブタンチオールが、３３ｍｇ(９６μｍｏｌ)の実施例３５の化合物の４ｍｌ無水エタノール溶液中へ添加される。反応混合物は２４時間６０℃で継続攪拌され、次に減圧下で濃縮後、残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され(溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９５／５)、目的生成物がエチルエーテル中に取り込まれた後、紫色粉の形状で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．５６(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)；３．８４−３．８３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．６４−２．６０(ｔ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．４５−２．４２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２０(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．４４−１．４６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．３７−１．３３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；０．８５−０．８２(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
【０１７３】
実施例３７：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(モルホリン−４−イルメチル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
３７．１) ２−(ブロモメチル)−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
２．５８ｇ(１４．５ｍｍｏｌ；１．３当量)のＮ−ブロモスクシンイミド及びスパチュラ端量のアザ−ビスイソブチロニトリルが、２ｇ(１１．１６ｍｍｏｌ)の２−メチル−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールの２５ｍｌ無水四塩化炭素溶液へ添加される。反応混合物は還流下かつ照射下で６時間、スパチュラ端量のアザ−ビスイソブチロニトリルを２時間ごとに添加されて加熱される。室温へ戻された後、生成した不溶分はろ過され、溶媒は減圧下で留去され、残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：１／４)。目的生成物が白色固体の形状で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．９８−７．９６(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．５４−７．５３(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．１３−７．１０(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；５．０９(ｓ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．８４(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２５８．３８;r.t.＝１０．３６分
【０１７４】
３７．２) ５−メトキシ−２−(モルホリン−４−イルメチル)−１，３−ベンゾチアゾール：
６７８μｌのジイソプロピルエチルアミン(３．９ｍｍｏｌ；２当量)を、０．５ｇの中間体３７．１の２０ｍｌ無水トルエン溶液へ添加される。１８７μｌ(２．１４ｍｍｏｌ；１．１当量)のモルホリン及びスパチュラ端量の沃化ナトリウムが、上記溶液へ添加され、次に反応混合物は８０℃で３時間継続攪拌される。冷却後、反応溶媒は水で洗浄され(３回２０ｍｌ)、次に有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され濃縮される。シリカカラムを備えたクロマトグラフィーによる精製(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：１／１)により目的生成物がベージュ色の固体の形状で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．９１−７．８９(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．４７−７．４６(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．０５−７．０２(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．９２(ｓ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．８２(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．６３−３．６１(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；２．５６−２．５３(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝２６５．１０;r.t.＝７．５５分
【０１７５】
３７．３) ５−メトキシ−２−(モルホリン−４−イルメチル)−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール：
８４ｍｇ(０．８３ｍｍｏｌ；１．２当量)の硝酸カリウムが、０℃で、０．２ｇ(０．７６ｍｍｏｌ)の中間体３７．２と０．７ｍｌ濃硫酸溶液へ分離して添加される。室温へ戻された後、反応混合物は１８時間攪拌され、１０Ｍ水溶液のソーダ添加で中和され、次に３回５０ｍｌジクロロメタンで抽出される。得られた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、次に濃縮され、シリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：１／１)精製される。目的生成物は黄色オイルの形で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．２６−８．２４(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．４８−７．４６(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．９８−３．９６(２ｓ、５Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2)；３．６３−３．６１(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；２．５９−２．５６(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝３１０．１１;r.t.＝８．０３分
【０１７６】
３７．４) ５−メトキシ−２−(モルホリン−４−イルメチル)−１，３−ベンゾチアゾール−４−アミン：
０．９３ｇ(４．１１ｍｍｏｌ；５当量)の塩化スズが、０．２５４ｇ(０．８２２ｍｍｏｌ)の中間体３７．３の７ｍｌ濃塩酸溶液へ添加される。反応混合物は３時間７０℃で継続攪拌される。室温へ戻された後、媒体は２０ｍｌの酢酸エチルを添加して希釈され、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和され、最後に３回２０ｍｌの水で洗浄される。有機相は併合されて、次に硫酸マグネシウムで乾燥され濃縮され、目的生成物がベージュ色粉の形状で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．１２−７．１０(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．０２−７．００(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；５．０４(ｓ、２Ｈ、ＮＨ2)；３．８８(ｓ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．８１(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．６３−３．６０(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；２．５５−２．５２(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝２８０．１１;r.t.＝７．２９分
【０１７７】
３７．５) ５−メトキシ−２−(モルホリン−４−イルメチル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１４ｍｌのリン酸水素ナトリウムバッファ溶液(０．３Ｍ)中に溶解された８４ｍｇ(０．３１ｍｍｏｌ；１．８当量)のフレミー塩の溶液が、０．０４８３ｍｇ(０．１７ｍｍｏｌ)の中間体３７．４の１０ｍｌアセトン溶液へ添加される。反応混合物は１８時間室温で攪拌され、次に３回３０ｍｌのジクロロメタンで抽出され、有機相は次に２回２０ｍｌの水で洗浄される。有機相は次に併合され、硫酸マグネシウムで乾燥され次に減圧下濃縮される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：１／１)、目的生成物は黄色オイルの形で得られる。
MS−LC：MH＋＝２９５．０６;r.t.＝７．１１分
【０１７８】
３７．６) ５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(モルホリン−４−イルメチル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、中間体３７．５が５−メトキシ−２−メチル−４，７−ジオキソベンゾチアゾールと置き換わる以外は、実施例１の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝３５１．３８;r.t.＝３．０７分
【０１７９】
実施例３８：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−［(４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、第二段階でＮ−フェニルピペラジンがモルホリンと置き換わる以外は、実施例３７の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝４２６．１８;r.t.＝７．３９分
【０１８０】
実施例３９：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(ピペリジン−１−イルメチル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、第二段階でピペリジンがモルホリンと置き換わる以外は、実施例３７の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝３４９．１３;r.t.＝２．８２分
【０１８１】
実施例４０〜５２の化合物は、最初と最後の段階で適切な一級又は二級アミンがアニリンと置き換わる以外は、実施例１５の記載と同様である。
実施例４０：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
融点：１２３℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．３９(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．３０(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．３０−３．３１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．２４−３．２０(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９５−２．８８(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１７(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．３０(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２６４．１３;r.t.＝７．０２分
【０１８２】
実施例４１：tert-ブチル２−［(２−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル)(メチル)アミノ］エチルカルバマート又はtert-ブチル２−［(２−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル)(メチル)アミノ］エチルカルバマート：
融点：１３５℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．８２(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．３６(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．３８−３．３６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．３０−３．２７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９３−２．８８(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．７９(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．３７−１．２６(ｍ、１２Ｈ、４ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３５０．１４;r.t.＝９．７２分
【０１８３】
実施例４２：tert-ブチル２−［(２−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル)アミノ］エチルカルバマート又はtert-ブチル２−［(２−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル)アミノ］エチルカルバマート：
融点：１７３℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．７３(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；６．９７(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．３６(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２０−３．１７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．１５−３．１２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９３−２．８８(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．３６(ｓ、９Ｈ、３ＣＨ3)；１．２８(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３３６．２３;r.t.＝９．２４分
【０１８４】
実施例４３：５−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は６−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
融点：１０１℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．０９(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．２８(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２１−３．１６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９３−２．８８(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２８−２．２５(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１３(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．７１−１．６７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．２８(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２７８．１９;r.t.＝７．０９分
【０１８５】
実施例４４：２−エチル−５−｛［２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は２−エチル−６−｛［２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
融点：１２１℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．１１(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．２４(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．１９−３．１７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９５−２．９３(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)；２．９２−２．８７(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２１(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．１６−２．０５(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．８８−１．８４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．６３−１．５７(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；１．２８(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３０４．２０;r.t.＝７．２０分
【０１８６】
実施例４５：５−｛［４−(ジメチルアミノ)ブチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は６−｛［４−(ジメチルアミノ)ブチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．０６(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．２８(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．１７−３．１２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９３−２．８８(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２２−２．１９(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１１(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．６１−１．５６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．４６−１．４２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．２８(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２９２．２０;r.t.＝７．１０分
【０１８７】
実施例４６：２−エチル−５−［(４−ピロリジン−１−イルブチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は２−エチル−６−［(４−ピロリジン−１−イルブチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
融点：１０２℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．９５(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．２８(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．１７−３．１３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９３−２．８７(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．４１−２．３７(ｍ、６Ｈ、３ＣＨ2)；１．６３−１．５８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．４９−１．４５(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．２８(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３１８．２０;r.t.＝７．３０分
【０１８８】
実施例４７：５−｛［５−(ジメチルアミノ)ペンチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は６−｛［５−(ジメチルアミノ)ペンチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．８３(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．２７(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．１７−３．１３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９３−２．８７(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１８−２．１４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．０９(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．５８−１．５４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．４１−１．３８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．２８(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３０６．２０;r.t.＝７．３０分
【０１８９】
実施例４８：５−｛［６−(ジメチルアミノ)ヘキシル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［６−(ジメチルアミノ)ヘキシル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３２０．２０;r.t.＝７．５０分
実施例４９：２−エチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−エチル−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝２７６．１０;r.t.＝７．１０分
実施例５０：２−エチル−５−［(１−エチルヘキシル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−エチル−６−［(１−エチルヘキシル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３０５．２０;r.t.＝１１．５０分
実施例５１：５−アゾカン−１−イル−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−アゾカン−１−イル−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝２８９．２０;r.t.＝１０．４０分
実施例５２：２−エチル−５−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−エチル−６−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝２６３．１０;r.t.＝８．６０分
【０１９０】
実施例５３：６−クロロ−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は５−クロロ−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、実施例４０の化合物が中間体２．１と置き換わる以外は、実施例３４の記載と同様である。融点：１１０℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．３５(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；３．７８−３．７４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９４−２．８９(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．４８−２．４５(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１５(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．２８(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２９８．１０;r.t.＝７．２０分
【０１９１】
実施例５４：６−ブロモ−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は５−ブロモ−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−エチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、実施例４０の化合物が中間体２．１と置き換わる以外は実施例３５の記載と同様である。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．２７(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；３．７８−３．７４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９４−２．８９(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．４６−２．４３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１３(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．２６(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３４２．００;r.t.＝７．３０分
【０１９２】
実施例５５：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−エチル−６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
５５．１) ２−ジアゾ−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン：
１２．２５ｍｌ(８７．２ｍｍｏｌ；２．２当量)のトリエチルアミン及び８．５７ｇ(３５．６７ｍｍｏｌ；０．９当量)の４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドが、５ｇ(３９．６ｍｍｏｌ)の５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンの１００ｍｌジクロロメタン溶液へ添加される。反応混合物は７５分室温で攪拌され、次に０℃まで冷却され、シリカベッドでろ過される。減圧下で濃縮後、溶液は３回５０ｍｌの水で洗浄される。有機相は併合されて、硫酸ナトリウムで乾燥され濃縮される。得られた固体をエチルエーテル中に取り、次にろ過され、減圧下で乾燥される。これは更に精製せずに下記で使用される。
MS−LC：MH＋＝１５３．４９;r.t.＝７．２１分
【０１９３】
５５．２) ２−エチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オン：
２８５ｍｇ(０．６４４ｍｍｏｌ；０．０２当量)の酢酸ロジウムが、４．９ｇ(３２．２ｍｍｏｌ)の中間体５５．１の５０ｍｌプロピオニトリル溶液へ添加される。反応混合物は不活性アルゴン雰囲気下で６０℃２時間で継続攪拌される。次に溶媒は留去され、残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：１／１)。目的生成物は黄色オイルの形で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：３．０２−２．９７(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)；２．８０−２．７４(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．６８−２．６１(ｍ、１Ｈ、ＣＨ2)；２．４４−２．３９(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．３４−２．３０(ｍ、１Ｈ、ＣＨ2)；１．２３(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．０８(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝１８０．２５;r.t.＝８．５５分
【０１９４】
５５．３) (４Ｅ)−２−エチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オンオキシム：
６４７ｍｇ(９．３１ｍｍｏｌ；１．２当量)のヒドロキシルアミン塩酸及び７６４ｍｇ(９．３１ｍｍｏｌ；１．２当量)の酢酸アンモニウムが、１．３９ｇ(７．７６ｍｍｏｌ)の中間体５５．２の２００ｍｌメタノール溶液へ添加される。反応混合物は９０分メタノール還流下で攪拌され、次に溶媒は留去され、残渣は５０ｍｌの水中に溶解され、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液を使用して中和される。目的生成物は２回５０ｍｌの酢酸エチルで抽出され、次に２回３０ｍｌの水で洗浄される。有機相は併合されて、硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮される。目的の生成物が暗黄色固体の形状で得られ、更に精製せずに下記段階で使用される。
MS−LC：MH＋＝１９５．０９;r.t.＝８．７３分
【０１９５】
５５．４) ２−エチル−６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−アミン：
１．４５ｇ(７．４６ｍｍｏｌ)の中間体５５．３が２５ｇのポリリン酸中に溶解される。１時間１４０℃で攪拌後、溶液は氷水の添加で加水分解され、次に５０％ソーダ水溶液で中和される。得られた生成物はジクロロメタンで抽出され、有機相は３回２５ｍｌの水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され減圧下で濃縮される。目的の生成物はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーによる精製(溶出液：ジクロロメタン／エタノール９８／２)後に得られる。
MS−LC：MH＋＝１７７．２１;r.t.＝９．１２分
【０１９６】
５５．５) ２−エチル−６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、中間体５５．４が中間体１５．２と置き換わる以外は、実施例１５の段階１５．３の記載と同様である。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：６．７２(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；２．９８−２．９３(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．０４(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．３０(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝１９２．０６;r.t.＝８．９３分
【０１９７】
５５．６) ５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−エチル−６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、中間体５５．５が中間体１５．３と、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンがアニリンと置き換わる以外は、実施例１５の段階１５．４の記載と同様である。融点：１３５℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：６．６３(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；３．６２−３．５８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９２−２．８６(ｑ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．４４−２．４１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１４(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．９７(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．２７(ｔ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２７８．１２;r.t.＝７．２７分
【０１９８】
実施例５６：２−シクロプロピル−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は２−シクロプロピル−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、第一段階でシクロヘキサン−１，３−ジオンが５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンと置き換わり、第二段階でシクロプロパンカルボニトリルがプロピオニトリルと置き換わる以外は、実施例５５の記載と同様である。融点：１５５℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．３５(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．２７(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．３０−３．１８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．４９−２．４６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２８−２．２５(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)；２．１７(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．１８−１．０７(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝２７６．１０;r.t.＝７．１０分
【０１９９】
実施例５７：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−フェニル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−フェニル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、第一段階でトリメチルオルソベンゾエートがトリエチルオルソプロピオネートと置き換わり、最初と最後の段階でＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンがアニリンと置き換わる以外は、実施例１５の記載と同様である。融点：１４７℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．１５−８．０８(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．７０−７．６１(ｍ、３Ｈ、arom.Ｈ)；７．３３(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．３８(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２６−３．２１(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；２．１９(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
混合物の二成分は５．３８及び５．３９ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３１２．２０;r.t.＝７．７０分
【０２００】
実施例５８：５−｛［６−(ジメチルアミノ)ヘキシル］アミノ｝−２−フェニル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［６−(ジメチルアミノ)ヘキシル］アミノ｝−２−フェニル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、第一段階でトリメチルオルソベンゾエートがトリエチルオルソプロピオネートと置き換わり、最初と最後の段階で６−(ジメチルアミノ)ヘキシルアミンがアニリンと置き換わる以外は、実施例１５の記載と同様である。
混合物の二成分は５．３４及び５．３５ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３６８．２０;r.t.＝８．１０分
【０２０１】
実施例５９：５−［(１−エチルヘキシル)アミノ］−２−フェニル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン又は６−［(１−エチルヘキシル)アミノ］−２−フェニル−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、第一段階でトリメチルオルソベンゾエートがトリエチルオルソプロピオネートと置き換わり、第二段階で２−エチルヘキシルアミンがアニリンと置き換わる以外は、実施例１５の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝３５３．２０;r.t.＝１２．５０分
【０２０２】
実施例６０：２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２，６−ジフルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
６０．１) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−４−ニトロ−１，３−ベンゾキサゾール：
２ｇ(３２．４ｍｍｏｌ；１当量)のホウ酸が、５ｇ(３２．４ｍｍｏｌ)の２−アミノ−３−ニトロフェノール及び５．１２ｇ(３２．４ｍｍｏｌ；１当量)の２，６−ジフルオロ安息香酸の５０ｍｌキシレン溶液へ添加される。混合物はキシレン還流下８時間加熱され、生成した水がDean-Stark装置により除去される。室温へ戻された後、反応溶媒は１００ｍｌの酢酸エチルにより希釈され、１０％ソーダ水溶液で中和される。有機相は３回５０ｍｌの水で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、次に硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され減圧下で濃縮される。２−(２，６−ジフルオロフェニル)−４−ニトロ−１，３−ベンゾキサゾールは更に精製せずに下記段階で使用される。
MS−LC：MH＋＝２７７．００;r.t.＝１０．４５分
【０２０３】
６０．２) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−１，３−ベンゾオキサゾール−４−アミン：
１４．３ｇ(６３．５ｍｍｏｌ；５当量)の塩化スズが、３．５ｇ(１２．７ｍｍｏｌ)の２−(２，６−ジフルオロフェニル)−４−ニトロ−１，３−ベンゾキサゾールの６０ｍｌ濃塩酸溶液へ添加される。混合物は２時間６０℃で攪拌され、次に室温へ戻して１００ｍｌの水の添加後、５０％ソーダ水溶液で中和される。生成した沈殿物は商標「Celite(商標)ベッド」でろ過され、エタノールで洗浄される。得られた溶液は減圧下で濃縮され、次に目的の生成物は３回５０ｍｌの酢酸エチルで抽出される。有機相は併合されて、２回３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され減圧下で濃縮される。２−(２，６−ジフルオロフェニル)−１，３−ベンゾオキサゾール−４−アミンは更に精製せずに下記段階で使用される。
MS−LC：MH＋＝２４７．０８;r.t.＝１０．０２分
【０２０４】
６０．３) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、中間体６０．２が中間体１５．２と置き換わる以外は、実施例１５の段階１５．３の記載と同様である。目的生成物が黄色結晶の形状で得られる。
MS−LC：MH＋＝２６１．９３;r.t.＝９．６２分
【０２０５】
６０．４) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２，６−ジフルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、中間体６０．３が中間体１５．３と置き換わり、(２−アミノエチル)ピロリジンがアニリンと置き換わる以外は、実施例１５の段階１５．４の記載と同様である。融点：１５０℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．７８−７．７６(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．４３−７．３７(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；５．４１(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．３８−３．３６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．２８−３．２６(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；２．６８−２．６４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．７０−１．６７(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)。
混合物の二成分は５．４０及び５．４２ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３７３．９９;r.t.＝７．７６分
【０２０６】
実施例６１〜６５の化合物は実施例６０で記載されたのと同様な操作で得られる。
実施例６１：２−［４−(ジエチルアミノ)フェニル］−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［４−(ジエチルアミノ)フェニル］−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．９１−７．８９(ｄ、２Ｈ、arom.Ｈ)；６．８３−６．８１(ｄ、２Ｈ、arom.Ｈ)；５．２９(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．４７−３．４２(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；３．４１−３．３８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．２５−３．２１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１９(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．１２(ｔ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
混合物の二成分は５．２９及び５．３０ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３８３．２０;r.t.＝８．３０分
【０２０７】
実施例６２：２−［４−(ジエチルアミノ)フェニル］−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［４−(ジエチルアミノ)フェニル］−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．９１−７．８８(ｄ、２Ｈ、arom.Ｈ)；６．８３−６．８１(ｄ、２Ｈ、arom.Ｈ)；５．２９(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．４７−３．４２(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；３．３７−３．３５(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．２６−３．２３(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；２．６６(ｔ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．７０−１．６８(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；１．１４(ｔ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
混合物の二成分は５．２８及び５．２９ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４０９．１０;r.t.＝８．４０分
【０２０８】
実施例６３：２−(４−クロロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(４−クロロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
融点：１６９℃。
混合物の二成分は５．３９及び５．４１ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３４６．２０;r.t.＝８．１０分
【０２０９】
実施例６４：２−(４−クロロフェニル)−５−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(４−クロロフェニル)−６−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３６０．１０;r.t.＝８．１０分
実施例６５：２−(４−クロロフェニル)−５−｛［４−(ジメチルアミノ)ブチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(４−クロロフェニル)−６−｛［４−(ジメチルアミノ)ブチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．１３−８．０９(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．７０−７．６７(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；５．３６(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．１８−３．１５(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２５−２．２１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１３(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；１．６２−１．５８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．４８−１．４４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)。
混合物の二成分は５．３５及び５．３７ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３７４．１０;r.t.＝８．２０分
【０２１０】
実施例６６：２−(２−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２−フルオロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
６６．１) ２−ジアゾシクロヘキサン−１，３−ジオン：
外部冷却により３０℃以下の温度を保ったジクロロメタン中の４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(２５ｇ、１０４ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(３６ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ)の混合物へ、シクロヘキサン−１，３−ジオン(１３ｇ、１１５ｍｍｏｌ)の２００ｍｌジクロロメタン溶液が滴下される。反応混合物は７５分室温で攪拌され、次にCelite(商標)でろ過される。約３００ｍｌへの濃縮後、ろ液は水で洗浄され次に硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒減圧下の留去により得られた茶色−黄色固体(１４ｇ；８８％)は実施例５５．１で得られたものと同様であり、そのまま下記段階で使用される。
NMR1H(DMSO-d6、δ)：１．９３(ｍ、２Ｈ))；２．５０(ｔ、４Ｈ)。
NMR13C(DMSO-d6、δ)：１８．２０；３６．６８；１９０．９６。
【０２１１】
６６．２) ２−(２−フルオロフェニル)−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オン：
パーフルオロベンゼン(５ｍｌ)中の酢酸ロジウム(３２ｍｇ、７２μｍｏｌ)及び２−フルオロベンゾニトリル(２．３１ｍｌ；２２ｍｍｏｌ)の混合物へ、６０℃でジアゾシクロヘキサンジオン(段階６６．１で得られる；１ｇ；７．２４ｍｍｏｌ)の５ｍｌパーフルオロベンゼン溶液が滴下される。反応溶媒は窒素放出が終了するまで(１時間；ＳｉＯ2でのＴＬＣ：２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)６０℃で保持される。室温への冷却及びろ過後、ろ液の溶媒は留去される。残渣はクロマトグラフィーにより精製され(ＳｉＯ2：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)、明黄色粉が生成される。
NMR1H(ＣＤＣｌ3、δ)：２．３１(ｍ、２Ｈ))；２．６６(ｍ、２Ｈ、)；３．０９(ｔ、２Ｈ)；７．１９−７．２８(ｍ、２Ｈ))；７．４８−７．５０(ｍ、１Ｈ)；８．１５−８．１９(ｍ、１Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝２３２．０８;r.t.＝９．２８分
【０２１２】
６６．３) ５−ブロモ−２−(２−フルオロフェニル)−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オン：
中間体６６．２(４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)の酢酸(５ｍｌ)中の溶液を、酢酸中の臭素(０．２Ｍ；１０ｍｌ；２ｍｍｏｌ)と４日間室温で処理する(ＳｉＯ2でのＴＬＣ：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)。反応溶媒は次に水で希釈され、ジクロロメタンを使用して抽出される。有機相は併合されて、重炭酸塩飽和溶液、次に５％二亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄される。硫酸ナトリウムでの乾燥及び減圧下の揮発成分留去後、黄色オイルが得られ、クロマトグラフィーにより精製され(ＳｉＯ2：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)、白色粉が生成される。
NMR1H(DMSO-d6、δ)：２．４９(ｍ、２Ｈ))；２．７３(ｍ、１Ｈ)；３．１５(ｍ、２Ｈ))；４．９５(ｔ、１Ｈ)；７．３９−７．４８(ｍ、２Ｈ))；７．６３−７．６７(ｍ、１Ｈ)；８．０３−８．０８(ｔ、１Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝３０９．９３;r.t.＝１０．０８分
【０２１３】
６６．４) ２−(２−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾキサゾール：
テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)中の中間体６６．３(６．５２ｇ；２１ｍｍｏｌ)溶液へジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン(４．７ｍｌ；３１ｍｍｏｌ)が滴下される。反応完了後に(１．５時間；ＳｉＯ2でのＴＬＣ：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)、反応混合物は酢酸エチルで希釈され、次に１Ｎ塩酸その後飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄される。併合された有機相は乾燥され、濃縮されて茶色残渣が生成され、クロマトグラフィーにより精製されて(ＳｉＯ2：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)、ベージュ色粉が生成される。
NMR1H(DMSO-d6、δ)：６．８０(ｄ、１Ｈ)；７．１９−７．２６(ｍ、２Ｈ))；７．４１−７．４９(ｍ、２Ｈ))；７．６５(ｍ、１Ｈ)；８．１８(ｔ、１Ｈ)；１０．４３(ｓ、１Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝２３０．０７;r.t.＝１０．０３分
【０２１４】
６６．５) ２−(２−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
使用される実験プロトコルは、中間体６６．４が中間体１５．２と置き換わる以外は、実施例１５の段階１５．３の記載と同様である。黄色粉が得られる。
NMR1H(DMSO-d6、δ)：６．９４(ブロード、２Ｈ)；７．４５−７．５４(ｍ、２Ｈ)；７．７４(ｍ、２Ｈ))；８．１８(ｔ、１Ｈ)。
MS−LC：MH＋＝２４４．０４;r.t.＝９．７３分(６１％)及びＭＨ３＋＝２４６．０６;r.t.＝８．７０分
【０２１５】
６６．６) ２−(２−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２−フルオロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、中間体６６．５が中間体１５．３と置き換わり、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンがアニリンと置き換わる以外は、実施例１５の段階１５．４の記載と同様である。赤色の粉が得られる。融点：１９１℃。
NMR1H(DMSO-d6、δ)：２．１９(ｓ、６Ｈ)；２．５(ｍ、２Ｈ))；３．２７(ｍ、２Ｈ))；５．４１(ｓ、１Ｈ)；７．４２−７．５２(ｍ、３Ｈ)；７．７０(ｍ、２Ｈ))；８．１３(ｍ、１Ｈ)。
混合物の二成分は５．４０及び５．４１ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３３０．１４;r.t.＝７．６９分
【０２１６】
実施例６７：２−(２−フルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２−フルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６６の記載と同様である。融点：１５２℃。
混合物の二成分は５．３９及び５．４１ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３５６．１;r.t.＝７．８分
【０２１７】
実施例６８：２−(２−ブロモフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２−ブロモフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
６８．１) ２−(２−ブロモフェニル)−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オン：
使用される実験プロトコルは、２−ブロモベンゾニトリルが２−フルオロベンゾニトリルと置き換わる以外は、段階６６．２の記載と同様である。黄色固体が得られる。
MS−LC：MH＋＝２９２．０;r.t.＝９．８分
【０２１８】
６８．２) ５−ブロモ−２−(２−ブロモフェニル)−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オン：
酢酸エチル(２５０ｍｌ)中の中間体６８．１(６．６ｇ、２２ｍｍｏｌ)及びＣｕＢｒ2(１０ｇ；４５ｍｍｏｌ)の混合物へ、約１ｍｌの酢酸が添加され、３．５時間還流される(ＳｉＯ2でのＴＬＣ：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)。反応溶媒は次にCelite(商標)でろ過され、ろ液は減圧下で留去され残渣はカラムで精製され(ＳｉＯ2：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)、明黄色粉が生成される。
MS−LC：MH＋＝３７１．８;r.t.＝１０．５分
【０２１９】
６８．３) ２−(２−ブロモフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
この化合物は、中間体６８．２から段階６６．４、６６．５及び６６．６で記載された操作方法で得られる。融点：１３８℃。
混合物の二成分は５．４１及び５．４３ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３９０．０;r.t.＝７．９分
【０２２０】
実施例６９：２−(２−ブロモフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２−ブロモフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１２２℃。
混合物の二成分は５．４０及び５．４２ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４１６．０;r.t.＝８．０分
【０２２１】
実施例７０：２−(２−ブロモフェニル)−５−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２−ブロモフェニル)−６−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１１９℃。
混合物の二成分は５．３８及び５．４０ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４０４．０;r.t.＝８．０分
【０２２２】
実施例７１：２−(２−クロロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２−クロロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−クロロベンゾニトリルが２−フルオロベンゾニトリルと置き換わる以外は、実施例６６の記載と同様である。融点：１３７℃。
混合物の二成分は５．３９及び５．４１ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３４６．１;r.t.＝７．８分
【０２２３】
実施例７２：２−(２−クロロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２−クロロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例７１の記載と同様である。融点：８５℃。
混合物の二成分は５．４０及び５．４１ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３７２．１;r.t.＝８．０分
【０２２４】
実施例７３：２−(３−ブロモフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(３−ブロモフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、３−ブロモベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１３３℃。
混合物の二成分は５．３９及び５．４１ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３９０．０;r.t.＝８．１分
【０２２５】
実施例７４：２−(４−ブロモフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(４−ブロモフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、４−ブロモベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１８１℃。
混合物の二成分は５．３７及び５．３９ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４１５．０;r.t.＝８．３分
【０２２６】
実施例７５：２−(４−ブロモフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(４−ブロモフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンがＮ−(２−アミノエチル)ピロリジンと置き換わる以外は、実施例７４の記載と同様である。融点：１８４℃。
混合物の二成分は５．３８及び５．４０ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３９０．１;r.t.＝８．２分
【０２２７】
実施例７６：２−(４−フルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン２−(４−フルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−ｌエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
７６．１) ２−(４−フルオロフェニル)−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オン：
使用した実施プロトコルは、４−フルオロベンゾニトリルで２−フルオロベンゾニトリルを置き換えた以外は、段階６６．２の記載と同様である。黄色固体が得られる。
MS−LC：MH＋＝２３２．１;r.t.＝９．４分
【０２２８】
７６．２) ５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オン： 
三臭化ピリジニウム(９９６ｍｇ；３．１１ｍｍｏｌ)が等量３部分に分割されて、２〜３分の間隔で、５０℃にされた中間体７６．１(６００ｍｇ；２．５９ｍｍｏｌ)の氷酢酸(２５ｍｌ)溶液へ添加される。反応混合物は５０℃で４時間維持される(ＳｉＯ2でのＴＬＣ：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)。揮発性成分が減圧下で留去され、次に残渣は水中に溶解されジクロロメタンで抽出される。反応溶媒は次にCelite(商標)でろ過され、ろ液は減圧下で留去され、残渣はカラムで精製され(ＳｉＯ2：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)、明黄色粉が生成される。有機相は併合されて１０％重炭酸塩溶液、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄される。硫酸ナトリウムで乾燥、揮発成分の減圧下留去後、残渣はカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され(ＳｉＯ2：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／１)、ベージュ色粉が生成される。
MS−LC：MH＋＝３１２．０;r.t.＝１０．３分
【０２２９】
７６．３) ２−(４−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(４−フルオロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
この化合物は、中間体７６．２から段階６６．４、６６．５及び６６．６で記載された操作方法で得られる。融点：１６２℃。
混合物の二成分は５．３７及び５．３９ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３５６．１;r.t.＝８．０分
【０２３０】
実施例７７：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例７６の記載と同様である。融点：１７０℃。
混合物の二成分は５．３８及び５．３９ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３３０．１;r.t.＝７．８分
【０２３１】
実施例７８：５−［(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ］−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−［(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ］−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、(１−ベンジルピロリジン−３−イル)−アミンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例７６の記載と同様である。融点：１８０℃。
混合物の二成分は５．３７及び５．３９ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４１８．１;r.t.＝８．５分
【０２３２】
実施例７９：５−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例７６の記載と同様である。融点：１４９℃．
混合物の二成分は５．３５及び５．３７ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３４４．２;r.t.＝７．９分
【０２３３】
実施例８０：２−(３，５−ジフルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(３，５−ジフルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、３，５−ジフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１５８℃。
混合物の二成分は５．４１及び５．４３ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３７４．０;r.t.＝８．０分
【０２３４】
実施例８１：２−(３，５−ジフルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(３，５−ジフルオロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、３，５−ジフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１７５℃。
混合物の二成分は５．３３及び５．４１ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３４８．０;r.t.＝７．９分
【０２３５】
実施例８２：２−(２，５−ジフルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２，５−ジフルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，５−ジフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１６３℃。
混合物の二成分は５．４０及び５．４２ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３７４．０;r.t.＝７．９分
【０２３６】
実施例８３：２−(２，５−ジフルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２，５−ジフルオロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，５−ジフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。
混合物の二成分は５．４１及び５．４３ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３４８．０;r.t.＝７．７分
【０２３７】
実施例８４：２−(２，３−ジフルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２，３−ジフルオロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，３−ジフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１６７℃。
混合物の二成分は５．４１及び５．４３ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３４８．１;r.t.＝７．８分
【０２３８】
実施例８５：２−(２，３−ジフルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２，３−ジフルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，３−ジフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１５０℃。
混合物の二成分は５．４０及び５．４２ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３７４．１;r.t.＝７．９分
【０２３９】
実施例８６：２−(２，３−ジフルオロフェニル)−５−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２，３−ジフルオロフェニル)−６−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，３−ジフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ，ＮジメチルプロピレンジアミンがＮ，Ｎジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１６９℃。
混合物の二成分は５．３８及び５．４１ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３６２．１;r.t.＝７．８分
【０２４０】
実施例８７：５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−(３，４，５−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−(３，４，５−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。
混合物の二成分は５．３９及び５．４１ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３９２．０;r.t.＝８．２分
【０２４１】
実施例８８：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(３，４，５−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(３，４，５−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。
混合物の二成分は５．４０及び５．４２ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３６６．１;r.t.＝８．１分
【０２４２】
実施例８９：５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−(２，３，４，５−テトラフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−(２，３，４，５−テトラフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，３，４，５−テトラフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。
混合物の二成分は５．４２及び５．４４ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４１０．０;r.t.＝８．２分
【０２４３】
実施例９０：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２，３，４，５−テトラフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２，３，４，５−テトラフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，３，４，５−テトラフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１６０℃。
混合物の二成分は５．４２及び５．４５ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３８４．０;r.t.＝８．１分
【０２４４】
実施例９１：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−［２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−［２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。
混合物の二成分は５．４４及び５．４６ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３９８．０;r.t.＝８．０分
【０２４５】
実施例９２：２−［２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル］−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル］−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１６６℃。
混合物の二成分は５．４３及び５．４５ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４２４．１;r.t.＝８．１分
【０２４６】
実施例９３：５−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−２−［２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−２−［２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。融点：１２８℃。
混合物の二成分は５．４２及び５．４３ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４１２．０;r.t.＝８．０分
【０２４７】
実施例９４：２−［２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル］−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル］−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。融点：１８２℃。
混合物の二成分は５．４３及び５．４６ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４１４．０;r.t.＝８．３分
【０２４８】
実施例９５：２−［２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル］−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル］−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は、実施例６８の記載と同様である。融点：１５２℃。
混合物の二成分は５．４３及び５．４５ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４４０．０;r.t.＝８．５分
【０２４９】
実施例９６：２−［２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル］−５−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル］−６−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。融点：１２１℃。
混合物の二成分は５．４１及び５．４３ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝４２８．０;r.t.＝８．４分
【０２５０】
実施例９７：２−［２−クロロ−６−フルオロフェニル］−５−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［２−クロロ−６−フルオロフェニル］−６−｛［３−(ジメチルアミノ)プロピル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。
混合物の二成分は５．４３及び５．４５ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３６４．１;r.t.＝７．８分
【０２５１】
実施例９８：２−［２−クロロ−６−フルオロフェニル］−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［２−クロロ−６−フルオロフェニル］−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。融点：１２４℃．
混合物の二成分は５．４２及び５．４４ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３９０．１;r.t.＝７．９分
【０２５２】
実施例９９：２−［３，４−ジメトキシフェニル］−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［３，４−ジメトキシフェニル］−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
９９．１) ２−(３，４−ジメトキシフェニル)−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オン：
使用される実験プロトコルは、３，４−ジメトキシベンゾニトリルが２−フルオロベンゾニトリルと置き換わる以外は、段階６６．２の記載と同様である。黄色固体が得られる。
MS−LC：MH＋＝２７４．０;r.t.＝８．９分
【０２５３】
９９．２) ５−ヨード−２−(３，４−ジメトキシフェニル)−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４(５Ｈ)−オン：
中間体９９．１(５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ)の酢酸(３０ｍｌ)溶液は、９６時間室温でポリ［スチレン−ｃｏ−(４−ビニルピリジニウムジクロロアイオデート(１−))］(２．６ｇ；８．２５ｍ当量；B Sketら、Bull.Chem.Soc.Jpn(1989)、62,3406-3408に従い調製)(ＳｉＯ2によるＴＬＣで確認：２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)と処理される。ポリマーはろ過により除去され、揮発性成分が減圧下で留去される。残渣はカラムで精製され(ＳｉＯ2：１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)、黄色オイルが生成される。
MS−LC：MH＋＝３９９．９;r.t.＝９．８分
【０２５４】
９９．３) ２−(３，４−ジメトキシフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(３，４−ジメトキシフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
この化合物は、中間体９９．２から段階６６．４，６６．５及び６６．６で記載された操作方法で得られる。融点：１８１℃。
混合物の二成分は５．３５及び５．３６ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３７２．１;r.t.＝７．６分
【０２５５】
実施例１００：２−［２−ブロモ−３−ピリジル］−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［２−ブロモ−３−ピリジル］−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２−ブロモニコチノニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。融点：１３３℃．
混合物の二成分は５．４３及び５．４５ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３９１．０;r.t.＝７．４分
【０２５６】
実施例１０１：２−シクロヘキシル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−シクロヘキシル−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
１０１．１) Ｎ−(２，５−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
１ｍｌ(７．６２ｍｍｏｌ、１．１当量)のシクロヘキサン酸クロライドが、１．０５ｇ(６．８９ｍｍｏｌ)の２，５−ジメトキシアニリンの１０ｍｌトルエン／メタノール(１／１)混合溶液へ添加される。反応混合物は７０℃で１．５時間継続攪拌され、室温へ戻された後、５０ｍｌの水中へ注がれる。目的生成物は２回５０ｍｌのトルエンで抽出され、次に２回５０ｍｌの水で洗浄される。有機相は併合されて、硫酸マグネシウムで乾燥され、溶媒が減圧下留去される。１．４６ｇ(収率＝６７％)のＮ−(２，５−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミドが得られ、更に精製せずに下記段階で使用される。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．８４(ｓ、１Ｈ、ＮＨ)；７．７２−７．７１(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．９３−６．９１(ｄ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．６０−６．５７(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．７６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．６６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．７８−１．７０(ｍ、６Ｈ、ＣＨ2、ＣＨ)；１．３８−１．２４(ｍ、５Ｈ、ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝２６４．１４;r.t.＝１０．７６分
【０２５７】
１０１．２) Ｎ−(２，５−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボチオアミド：
１．４６ｇ(５．５４ｍｍｏｌ)のＮ−(２，５−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミドを、４０ｍｌの無水トルエン溶液中へ配置する。溶液を１００℃とし、３．３４ｇ(８．２６ｍｍｏｌ；１．５当量)のLawesson試薬が、反応溶媒へ添加され、次に１００℃で４時間継続攪拌される。室温へ戻された後、溶液は５０ｍｌの氷水中へ注がれ、トルエンを使用して抽出される。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、溶媒が留去される。Ｎ−(２，５−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボチオアミドは次にシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される(溶出液：ジクロロメタン／ヘプタン：１／１次に３／２)。１．２６ｇ(収率＝８１％)の生成物が黄色オイルの形状で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：１０．７６(ｓ、１Ｈ、ＮＨ)；７．２８−７．２７(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．０２−６．９９(ｄ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．８２−６．８０(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．７３(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．６８(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；１．７７−１．７５(ｍ、４Ｈ、ＣＨ2)；１．６７−１．５８(ｍ、３Ｈ、ＣＨ2、ＣＨ)；１．３１−１．１５(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝２８０．１２;r.t.＝１１．３８分
【０２５８】
１０１．３) ２−シクロヘキシル−４，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
１．２６ｇ(４．５０ｍｍｏｌ)のＮ−(２，５−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボチオアミドが、１００ｍｌの１．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液(１００ｍｌ)中に溶解され、反応溶媒は０℃まで冷却され、次に２５ｍｌの新たに調製した２０％フェリシアン化カリウム水溶液(５．０５ｇのＫ3［Ｆｅ(ＣＮ)6］；３．４当量)が添加される。反応混合物は室温で２４時間継続攪拌される。次に１．１ｇ(収率＝８８％)の目的のベンゾチアゾール誘導体がろ過、冷水洗浄及び減圧下、Ｐ2Ｏ5の存在下で乾燥されて得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：６．９５−６．８５(ｄｄ、２Ｈ、arom.Ｈ)；３．８８(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；３．１０−３．０４(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)；２．１０−２．０７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．８１−１．７７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．７０−１．６７(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)；１．５７−１．５１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．４２−１．３９(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．２６−１．２８(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)。
MS−LC：MH＋＝２７８．０９;r.t.＝１１．９１分
【０２５９】
１０１．４) ２−シクロヘキシル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１ｇ(３．６１ｍｍｏｌ)の２−シクロヘキシル−４，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾールが、アセトニトリル／水混合物(３／１)中に０℃で懸濁され、次に４．３６ｇ(７．９６ｍｍｏｌ；２．２当量)のセリウム(IV)及び硝酸アンモニウムが懸濁液へ添加される。反応混合物は１．５時間室温で攪拌継続され、次に０．７８ｇ(収率＝８８％)の２−シクロヘキシル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンが、ろ過、冷水洗浄、減圧下乾燥により得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：６．９０(ｓ、２Ｈ)；３．１５−３．１０(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)；２．１０−２．０７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．８１−１．７７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．６５−１．７０(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)；１．５５−１．３９(ｍ、５Ｈ、ＣＨ、ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝２４８．１２;r.t.＝１０．８２分
【０２６０】
１０１．５) Ｎ−(２，５−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド：
使用される実験プロトコルは、中間体１０１．４が中間体１５．３と置き換わり、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンがアニリンと置き換わる以外は、実施例１５の段階１５．４の記載と同様である。８０％及び９％の２−シクロヘキシル−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−シクロヘキシル−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物が得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．２０(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)；５．４９及び５．４３(２ｓ、Ｈ)；３．２４−３．２１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；３．０９−３．１２(ｍ、３Ｈ、ＣＨ、ＣＨ2)；２．１９(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)；２．０９−２．０６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．８０−１．７７(ｍ、３Ｈ、ＣＨ、ＣＨ2)；１．５３−１．４９(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)；１．４１−１．３８(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)。
MS−LC：MH＋＝３３４．１７;r.t.＝７．９９及び８．０６分
【０２６１】
実施例１０２〜１１３の化合物は実施例１０１記載と同様な方法で得られる。
実施例１０２：２−シクロヘキシル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−シクロヘキシル−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３６０．１６;r.t.＝８．１４及び８．１９分
実施例１０３：５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−チエン−２−イル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−チエン−２−イル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３６０．０１;r.t.＝７．７８及び７．８６分
実施例１０４：２−(２，５−ジクロロチエン−３−イル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−(２，５−ジクロロチエン−３−イル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝４０１．８６;r.t.＝８．４４及び８．５９分
【０２６２】
実施例１０５：２−(２，５−ジクロロチエン−３−イル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−(２，５−ジクロロチエン−３−イル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝４２７．８７;r.t.＝８．６３及び８．８０分
実施例１０６：２−(２−フリル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−(２−フリル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３４４．０４;r.t.＝７．５７及び７．６４分
実施例１０７：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２−メトキシフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２−メトキシフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３５８．１８;r.t.＝７．８８及び７．９７分
【０２６３】
実施例１０８：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３４６．１４;r.t.＝７．８５及び７．９４分
実施例１０９：２−(２−フルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−(２−フルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３７２．１４;r.t.＝７．９７及び８．０６分
実施例１１０：２−(４−フルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−(４−フルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３７２．０５;r.t.＝７．９８及び８．０７分
【０２６４】
実施例１１１：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３４６．０５;r.t.＝７．８７及び７．９５分
実施例１１２：２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−(２，６−ジフルオロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３９０．０４;r.t.＝７．８９及び７．９５分
実施例１１３：２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−(２，６−ジフルオロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３６４．０５;r.t.＝７．７８及び７．８３分
【０２６５】
実施例１１４：５−［［２−(ジメチルアミノ)エチル］(エチル)アミノ］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
この化合物は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンが４−(２−アミノエチル)モルホリンと置き換わる以外は実施例１記載と同様な方法で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：５．５３(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．７３−３．７０(ｔ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．９３(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．７４(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；２．３２−２．３０(ｔ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．９２(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２８０．１１;r.t.＝７．０３分
【０２６６】
実施例１１５：５−［［２−(ジメチルアミノ)エチル］(メチル)アミノ］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
この化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−エチレンジアミンが４−(２−アミノエチル)モルホリンと置き換わる以外は実施例１記載と同様な方法で得られる。
MS−LC：MH＋＝２９４．０７;r.t.＝７．２０分
【０２６７】
実施例１１６：２−［２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジル］−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジル］−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝３９９．１;r.t.＝８．１分
【０２６８】
実施例１１７：２−［２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジル］−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−［２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジル］−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝３９９．１;r.t.＝８．１分
【０２６９】
実施例１１８：２−(２，４−ジフルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(２，４−ジフルオロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，４−ジフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝３４８．１;r.t.＝７．８分
【０２７０】
実施例１１９：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２，３，４−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２，３，４−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，３，４−トリフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。融点：１５６℃。
MS−LC：MH＋＝３６６．１;r.t.＝８．０分
【０２７１】
実施例１２０：５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−(２，３，４−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−(２，３，４−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、２，３，４−トリフルオロベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝３９２．１;r.t.＝８．１分
【０２７２】
実施例１２１：２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。融点：１７９℃。
MS−LC：MH＋＝３４４．１;r.t.＝８．１分
【０２７３】
実施例１２２：２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
使用される実験プロトコルは、３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリルが２−ブロモベンゾニトリルと置き換わり、Ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は実施例６８の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝３７０．１;r.t.＝８．２分
【０２７４】
実施例１２３〜１２７の化合物は実施例１０１記載と同様な方法で得られる。
実施例１２３：２−(４−クロロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−(４−クロロフェニル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３６２．０７;r.t.＝８．１１及び８．２０分
実施例１２４：２−(４−クロロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−(４−クロロフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３８８．０４;r.t.＝８．２３及び８．３４分
【０２７５】
実施例１２５：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２，３，４，５−テトラフルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２，３，４，５−テトラフルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝４００．０１;r.t.＝８．２３及び８．３２分
実施例１２６：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(３，４，５−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(３，４，５−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝３８２．０３;r.t.＝８．１０及び８．１９分
【０２７６】
実施例１２７：５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−(２，４，６−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−２−(２，４，６−トリフルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの混合物：
MS−LC：MH＋＝４０８．０２;r.t.＝７．９７及び８．０５分
【０２７７】
実施例１２８〜１３１の化合物は実施例６６記載と同様な方法で得られる。
実施例１２８：２−(１，３−ベンゾジオキソル−５−イル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(１，３−ベンゾジオキソル−５−イル)−６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
混合物の二成分は５．３５及び５．３７ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３５６．０７;r.t.＝７．７２分
【０２７８】
実施例１２９：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(４−エチルフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(４−エチルフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
混合物の二成分は５．３６及び５．３８ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３４０．１８;r.t.＝８．２４分
【０２７９】
実施例１３０：２−(４−エチルフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び２−(４−エチルフェニル)−６−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
混合物の二成分は５．３５及び５．３６ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３６６．１５;r.t.＝８．３４分
【０２８０】
実施例１３１：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２−フルオロ−６−メトキシフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン及び６−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(２−フルオロ−６−メトキシフェニル)−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンの混合物：
混合物の二成分は５．３９及び５．４０ｐｐｍであるベンゾキサゾールジオン環のシングルプロトンのNMRシフト(400MHz)により特徴付けできる。
MS−LC：MH＋＝３６０．０９;r.t.＝７．６７分
【０２８１】
実施例１３２：２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１３２．１) Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−２，６−ジフルオロベンズアミド：
５．５ｍｌ(３９．２ｍｍｏｌ；１．２当量)のトリエチルアミン及び４．５ｍｌ(３５．９ｍｍｏｌ；１．１当量)の２，６−ジフルオロベンゾイルクロライドが、５ｇ(３２．６ｍｍｏｌ)の３，５−ジメトキシアニリンの１００ｍｌ無水トルエン溶液中へ添加される。反応溶媒は７０℃１時間３０分継続攪拌され、次に室温へ戻された後、３回５０ｍｌの水で洗浄される。得られた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、次に溶媒が減圧下で留去される。目的生成物は白色粉の形で得られ(８．７５ｇ；収率９７％)、更に精製せずに下記段階で使用される。
MS−LC：MH＋＝２９４．１１;r.t.＝９．９３分
【０２８２】
１３２．２) Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−２，６−ジフルオロベンゼンカルボチオアミド：
２０．３ｇ(５０ｍｍｏｌ；１．５当量)のLawesson試薬が、９．８ｇ(３３．４ｍｍｏｌ)のＮ−(３，５−ジメトキシフェニル)−２，６−ジフルオロベンズアミドが１５０ｍｌの無水トルエンに溶解された溶液中へ添加される。反応溶媒は１２０℃８時間で継続攪拌され、次に室温へ戻された後、３回７５ｍｌの水で洗浄される。得られた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、次に溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され(溶出液：ジクロロメタン／メタノール９８／２)、目的生成物が緑オイルの形状で得られる(１０ｇ；収率＝９６％)。
MS−LC：MH＋＝３１０．０６;r.t.＝１０．５３分
【０２８３】
１３２．３) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
１７０ｍｌ(１０３ｍｍｏｌ；３当量)の新たに調製した２０％フェリシアン化カリウム水溶液が、１５０ｍｌのソーダ溶液中に１．５Ｍで溶解された１０．３ｇ(３３．３ｍｍｏｌ)のＮ−(３，５−ジメトキシフェニル)−２，６−ジフルオロベンゼンカルボチオアミドへ添加される。反応溶媒は室温で２４時間継続攪拌され、次に生成したベージュ色の沈殿物がろ過され、水で洗浄され乾燥される(６．８ｇ；収率＝６６％)。母液は３回７５ｍｌのジクロロメタンで抽出され、次に有機相は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄される。減圧下で濃縮後、得られた残渣はシリカカラムで精製され(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：１／３)、追加的に２ｇの目的生成物(全収率＝８６％)が得られる。融点：１３６−１３８℃。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．６５(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．３６−７．３１(ｍ、３Ｈ、arom.Ｈ)；６．７５(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．９６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．８７(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３０８．１２;r.t.＝１１．４８分
【０２８４】
１３２．４) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１３２．４．１) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５，７−ジメトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール：
１６ｇ(２９．３ｍｍｏｌ；３当量)の硝酸アンモニウムセリウムの４０ｍｌ水溶液が、３ｇ(９．７６ｍｍｏｌ)の２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾールの７５ｍｌ酢酸エチル溶液へ滴下される。反応混合物は２時間、室温で継続攪拌され、次に３回２０ｍｌの水で洗浄される。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され次に減圧下で濃縮される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：３／７)。２種の成分が分離される：
０．３ｇ(収率＝１０％)の２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンが、黄色粉の形状で得られる。
MS−LC：MH＋＝３０８．０８;r.t.＝１０分
１．５ｇの２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５，７−ジメトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール(収率４５％)が、オレンジ色粉の形状で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．７２(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．３８(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．１１(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；４．１２(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；４．０７(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３５３．０５;r.t.＝１１．３０分
【０２８５】
１３２．４．２) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４−アミン：
２３０ｍｇ(０．６５ｍｍｏｌ)の中間体１３２．４．１の１５ｍｌの濃塩酸溶液と、５ｍｌの水中の０．５ｇ(２．２ｍｍｏｌ；３．４当量)の塩化スズ二水和物とが反応させられる。反応混合物は２時間５０℃で継続攪拌され、次に室温へ戻された後、氷上へ注がれ、５Ｍソーダ溶液で中和される。生成物は次に３回１５ｍｌのジクロロメタンで抽出され、有機相は併合されて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過されて、減圧下で濃縮後、目的生成物が黄色オイルの形で得られる。これは更に精製せずに下記で使用される。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．６７(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．３４(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；６．９２(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．９１(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．９０(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３２３．１０;r.t.＝９．８６分
【０２８６】
１３２．４．３) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１．２２ｇの硝酸アンモニウムセリウム(２．２３ｍｍｏｌ、２．１当量)の８ｍｌ水溶液が、３４３ｍｇ(１．０６ｍｍｏｌ)の２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４−アミンの２５ｍｌ酢酸エチル溶液へ添加される。反応混合物は室温で１時間３０分激しく継続攪拌され、次に有機相が分離され、３回２０ｍｌの水で洗浄され、次に硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、更に溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：３／７)、２８０ｍｇ(収率＝８６％)の２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンが黄色粉の形状で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．７２(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．３９(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；６．３２(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．８８(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３０８．０５;r.t.＝９．９９分
【０２８７】
１３２．５) ２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１０４ｍｌ(０．９５ｍｍｏｌ；１．５当量)のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンが、１９５ｍｇの２−(２，６−ジフルオロフェニル)−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの２０ｍｌ無水エタノール溶液へ添加される。反応混合物は７０℃で２時間で攪拌され、次に溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムで精製される(溶出液：ジクロロメタン中５％メタノール)。１３０ｍｇ(収率＝５７％)の目的化合物は赤色粉の形で得られる。
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．７２(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．５２(ｍ、１Ｈ、ＮＨ.)；７．３８(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；５．６０(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．５３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２０(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３６４．１４;r.t.＝７．８５分
【０２８８】
実施例１３３〜１３８の化合物は、第一段階で適切なアシル塩素が、２，６−ジフルオロベンゾイルクロライドと置き換わり、実施例１３４，１３６及び１３８の最終段階でＮ−(２−アミノエチル)ピロリジンがＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換わる以外は実施例１３２記載と同様な方法で得られる。
【０２８９】
実施例１３３：２−(２，５−ジクロロチエン−３−イル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１３３．１) ２，５−ジクロロ−Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)チオフェン−３−カルボキシアミド：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：１０．２０(ｓ、１Ｈ、ＮＨ)；７．４７(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．９５(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．２７(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．７２(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３３２．０１;r.t.＝１１．０８分
１３３．２) ２，５−ジクロロ−Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)チオフェン−３−カルボチオアミド：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：１１．９６(ｓ、１Ｈ、ＮＨ)；７．３０(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．２５(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．４４(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．７４(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)．
MS−LC：MH＋＝３４８．００;r.t.＝１１．５５分
【０２９０】
１３３．３) ２−(２，５−ジクロロチエン−３−イル)−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．７２(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．２２(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．７３(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．９６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．８６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)．
MS−LC：MH＋＝３４５．９４;r.t.＝１２．７７分
１３３．４) ２−(２，５−ジクロロチエン−３−イル)−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．７５(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．３１(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．８８(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３４５．９８;r.t.＝１１．５２分
【０２９１】
１３３．５) ２−(２，５−ジクロロチエン−３−イル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．７２(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．５１(ｍ、１Ｈ、ＮＨ.)；５．５８(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．３６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．５４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２０(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝４０２．０６;r.t.＝８．４２分
【０２９２】
実施例１３４：２−(２，５−ジクロロチエン−３−イル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝４２７．９７;r.t.＝８．７０分
【０２９３】
実施例１３５：５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１３５．１) Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−４−フルオロベンズアミド：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：１０．１５(ｓ、１Ｈ、ＮＨ)；８．０１(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．３６(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．０５(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；６．２６(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．７３(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２７６．１７;r.t.＝１０．０７分
【０２９４】
１３５．２) Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−４−フルオロベンゼンカルボチオアミド：
MS−LC：MH＋＝２９２．１７;r.t.＝１０．７２分
１３５．３) ２−(４−フルオロフェニル)−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．１１(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．４０(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．２２(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．６９(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．９５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．８６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝２９０．０７;r.t.＝１１．９３分
【０２９５】
１３５．４) ２−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．１５(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．４２(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；６．２８(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．８７(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)．
MS−LC：MH＋＝２９０．１４;r.t.＝１１．９５分
１３５．５) ５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．１１(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．４８(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)；７．４１(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；５．５７(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．２６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．５５(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．２２(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３４６．１８;r.t.＝８．０１分
【０２９６】
実施例１３６：２−(４−フルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：８．１２(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．５８(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)；７．４１(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；５．５５(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．４１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．６９(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．５１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．４４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；１．７０(ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2)。
MS−LC：MH＋＝３７２．１９;r.t.＝８．１２分
【０２９７】
実施例１３７：２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１３７．１) ２−クロロ−Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−６−フルオロベンズアミド：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：１０．６９(ｓ、１Ｈ、ＮＨ)；７．５３(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．４３(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．３７(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．９３(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；６．２９(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．７２(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３１０．１５;r.t.＝１０．１１分
【０２９８】
１３７．２) ２−クロロ−Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−６−フルオロベンゼンカルボチオアミド：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．４１(ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ)；７．２７(ｍ、３Ｈ、arom.Ｈ)；６．４６(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．７５(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３２６．０９;r.t.＝１０．７３分
１３７．３) ２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．６６(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．５６(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．４７(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．３０(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．７７(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；３．９６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．８８(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３２４．０３;r.t.＝１１．６０分
【０２９９】
１３７．４) ２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．６９(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．６１(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．５２(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；６．３２(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．８８(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３２４．０３;r.t.＝９．２３分
１３７．５) ２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
NMR1H(DMSO-d6、400MHz、δ)：７．６７(ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．５９(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；７．５５(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)；７．４９(ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ)；５．６１(ｓ、１Ｈ、ＣＨ)；３．３６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．５４(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)；２．１９(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)。
MS−LC：MH＋＝３８０．１０;r.t.＝７．８８分
【０３００】
実施例１３８：２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝４０６．１０;r.t.＝８．０１分
【０３０１】
実施例１〜１３１の一般式(Ｉ)の化合物の薬理試験
試験プロトコル
ｉ)精製されたCdc25Ｃ組み換え型酵素のホスファターゼ活性の測定
ＭＢＰ−Cdc25Ｃ蛋白質のホスファターゼ活性は、３−Ｏ−メチルフルオレセイン−フォスフェート(ＯＭＦＰ)の３−Ｏ−メチルフルオレセイン(ＯＭＦ)への脱リン酸化反応による４７５ｎｍでの反応生成物の蛍光発光を測定して評価される。この試験はCdc25組み換え型酵素の阻害剤の特定を可能とする。融合蛋白質ＭＢＰ−Cdc25Ｃの製造は国際公開０１／４４４６７号に記載されている。
【０３０２】
反応は最終体積の５０μｌの３８４ウェルプレート形式で行われる。ＭＢＰ−Cdc25Ｃ蛋白質(上記の通り調製される)は下記溶出バッファ中に保存される：２０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ７．４)；２５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１ｍＭ  ＥＤＴＡ；１ｍＭのジチオトレイトール(ＤＴＴ)；１０ｍＭマルトース。それは下記反応バッファ中に濃度６０μＭまで希釈される：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ８．２)；５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１ｍＭ  ＤＴＴ；２０％グリセロール。バックグラウンドノイズの測定は、酵素添加なしのバッファで行われる。生成物は４０μＭから開始する濃度減少で測定される。反応は５００μＭ最終でＯＭＦＰ溶液の添加により開始される(１００％DMSOの１２．５ｍＭストック溶液(シグマ社製、番号Ｍ２６２９)から即時的に調製される)。使い捨て３８４ウェルプレート中で３０℃４時間後、蛍光発光測定はＯＤ４７５ｎｍでVictor2(商標)プレートリーダー(EGG−Wallac社製)を使用して記録される。酵素反応の５０％阻害濃度の決定値は、３回の独立した実験から計算される。Ｓ字状の直線部分に含まれる値のみが直線回帰分析用に用いられる。
【０３０３】
ｉｉ)抗増殖性活性の特定：
一例として、上記実施例の化合物による２個のヒトセルラインＭｉａ−Ｐａｃａ２及びＤＵ１４５の治療効果を試験する。セルラインＤＵ１４５(ヒト前立腺癌細胞)、Ｍｉａ−ＰａＣａ２(ヒトすい臓癌細胞)を米国組織培養コレクション(ロックビル、メリーランド、ＵＳＡ)から得た。加熱不活性化した１０％ウシ胎児血清(Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス)、５００００ユニット／ｌのペニシリン及び５０ｍｇ／ｌのストレプトマイシン(Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス)、並びに２ｍＭのグルタミン(Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス)を含む８０μｌのダルベッコ変法イーグル培地(商標、Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス)中に配置された細胞を、第０日に９６ウェルプレートに接種した。細胞を、第１日に、９６時間それぞれの試験用化合物の濃度を１０μＭまで増加させて処理した。この期間の最後に、細胞増殖の定量化は、生存細胞中のミトコンドリア性デヒドロゲナーゼによる、ホルマザンの形成へ至るテトラゾリウム塩ＷＳＴ１の開裂に基づいた比色分析測定により評価される(Boehringer Mannheim社製、メラン、フランス)。これらの試験は試験された濃度当たり８個の複製物の測定で行われる。測定される化合物それぞれについて、Ｓ字状の直線部分に含まれる値が直線回帰分析用に用いられ、阻害濃度ＩＣ50を計算するために使用される。生成物はジメチルスルホキシド(DMSO)中に１０-2Ｍで溶解され、最後に０．１％DMSOの培地中で使用される。
【０３０４】
試験結果；
ａ)実施例１〜９８、１０１〜１０４及び１０７〜１１５の化合物は、精製されたCdc25−Ｃ組み換え型酵素のホスファターゼ活性に対して１０μＭ以下のＩＣ50を有する。
ｂ)実施例１〜９、１１、１４〜３４，３６〜５３，５５〜５８、６０〜９８及び１０１〜１１５の化合物は、Ｍｉａ−Ｐａｃａ２ラインの細胞増殖に対して１０μＭ以下のＩＣ50を有する。
ｃ)実施例１〜９、１１、１４〜３４，３６〜５３，５５〜５８、６０〜９８及び１０１〜１１５の化合物は、DU-145ラインの細胞増殖に対して１０μＭ以下のＩＣ50以下を有する。
【０３０５】
一般式(IV)の化合物の実施例：
［７−(２−(Ｒ)−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−(Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン］二量体テトラ塩酸の製造：
ステージ１：［７−(２−(Ｒ)−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−(Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン］二量体：
２当量の(Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン(国際公開９７／３００５３号に記載されているプロトコルにより得られる)と、１当量のＢｏｃ−Ｌ−シスチンとの縮合が、ジメチルホルムアミド中ＨＢＴＵ及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。反応完了後、反応溶媒は水で希釈され、生成物がろ過で得られる。シリカでのクロマトグラフィーによる精製により、生成物が収率６０％で単離される。
【０３０６】
ステージ２：［７−(２−(Ｒ)−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−(Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン］二量体テトラ塩酸：
段階１の生成物がイソプロパノール中に溶解される。０℃で冷却後、過剰のＨＣｌのイソプロパノール溶液が、Ｂｏｃ脱保護により生成するガスの放出速度を検出しながら滴下される。一晩室温で攪拌後、反応完了によりテトラ塩酸のin situ結晶化が生じる。反応溶媒は次に０℃で冷却され、結晶化が完了する。結晶のろ過、イソプロパノールでの洗浄、及び真空乾燥により、目的生成物が収率７５％で単離される。
【０３０７】
本発明の組み合わせの実施例
Ａ)HT−29細胞での細胞増殖試験
本発明の組み合わせの実施例として示された組み合わせは、その生物学的活性に関して試験され、組み合わせの結果は、使用された組み合わせの化合物それぞれから別々に得られた結果と比較される。結果を得るために使用された試験プロトコルを下記に示す。
【０３０８】
セルライン；
HT−29セルライン(ヒト結腸癌細胞)を米国組織培養コレクション(ロックビル、メリーランド、ＵＳＡ)から得た。
in vitro細胞増殖の測定；
HT−29細胞(２０００細胞／ウェル)が９６ウェルプレートで培養される。
第０日に、加熱不活性化した１０％ウシ胎児血清(Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス)、５００００ユニット／ｌのペニシリン及び５０ｍｇ／ｌのストレプトマイシン(Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス)、並びに２ｍＭのグルタミン(Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス)を含む９０μｌのダルベッコ変法イーグル培地(商標、Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス)中に、これらの細胞を接種した。
細胞を第１日に、別々に又は組み合わせた２個の生成物の複数の濃度を１２０時間同時並行して処理した。
この期間の最後に(Ｄ６、第６日)、細胞増殖の定量化は、生存細胞中のミトコンドリア性デヒドロゲナーゼによる、ホルマザンの形成へ至るテトラゾリウム塩ＷＳＴ１の開裂に基づいた比色分析測定により評価される(Boehringer Mannheim社製、メラン、フランス)。これらの試験は試験されたそれぞれ個々の生成物及びそれぞれの組み合わせ当たり４個の複製物の測定で行われる。これはそれぞれの処理の最後の生存細胞の数の決定を可能にする。
【０３０９】
Ｂ)本発明の組み合わせ
組み合わせ１：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝５−フルオロウラシル(B1)
【０３１０】
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３１１】
【表１】
2007514639.tif 000048
【０３１２】
組み合わせ２：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝マイトマイシンＣ(B2)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３１３】
【表２】
2007514639.tif 000049
【０３１４】
組み合わせ３：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝タキソール(B3)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３１５】
【表３】
2007514639.tif 000050
【０３１６】
組み合わせ４：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝シスプラチン(B4)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３１７】
【表４】
2007514639.tif 000051
【０３１８】
組み合わせ５：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝メトトレキサート(B5)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３１９】
【表５】
2007514639.tif 000052
【０３２０】
組み合わせ６：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝ドキソルビシン(B6)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３２１】
【表６】
2007514639.tif 000053
【０３２２】
組み合わせ７：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝４−(２−ブロモフェニル)−１−(２−(１−((４−シアノ−３−メトキシ)フェニルメチル)イミダゾ−５−イル)−１−オキソエチル)−１，２−ジヒドロ−８−フルオロイミダゾ［１，２ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン(B7)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３２３】
【表７】
2007514639.tif 000054
【０３２４】
組み合わせ８：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝８−ブロモ−２−(１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−(３−フルオロフェニルメチルアミノ)−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン(B8)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３２５】
【表８】
2007514639.tif 000055
【０３２６】
組み合わせ９：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミンテトラ塩酸(B9)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３２７】
【表９】
2007514639.tif 000056
【０３２８】
組み合わせ１０：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝アムサクリン(B10)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３２９】
【表１０】
2007514639.tif 000057
【０３３０】
組み合わせ１１：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝ＳＮ−３８(B11)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３３１】
【表１１】
2007514639.tif 000058
【０３３２】
組み合わせ１２：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝ジフロモテカン(B12)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３３３】
【表１２】
2007514639.tif 000059
【０３３４】
組み合わせ１３：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝ＢＮ−８０９２７又は(＋)−９−クロロ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１０−メチル−１２−(４−メチルピペリジノメチル)−４，５，１３，１５−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２ｃ］キノリン−３，１５−ジオン塩酸(B13)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３３５】
【表１３】
2007514639.tif 000060
【０３３６】
組み合わせ１４：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン塩酸(A1)
組み合わせた抗癌剤＝ロスコビチン(B14)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３３７】
【表１４】
2007514639.tif 000061
【０３３８】
組み合わせ１５：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝メナジオン(A2)
組み合わせた抗癌剤＝ロスコビチン(B14)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３３９】
【表１５】
2007514639.tif 000062
【０３４０】
組み合わせ１６：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝メナジオン(A2)
組み合わせた抗癌剤＝８−ブロモ−２−(１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−(３−フルオロフェニルメチルアミノ)−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン(B8)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３４１】
【表１６】
2007514639.tif 000063
【０３４２】
組み合わせ１７〜１９で得られる結果は、組み合わせ１１〜１３で観察されるものと同様である。
組み合わせ１７：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A3)
組み合わせた抗癌剤＝ジフロモテカン(B12)
組み合わせ１８：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝ＢＮ−８０９２７又は(＋)−９−クロロ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１０−メチル−１２−(４−メチルピペリジノメチル)−４，５，１３，１５−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２ｃ］キノリン−３，１５−ジオン塩酸(B13)
組み合わせ１９：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン(A5)
組み合わせた抗癌剤＝ジフロモテカン(B12)
【０３４３】
組み合わせ２０〜２２で得られる結果は、組み合わせ８で観察されるものと同様である。
組み合わせ２０：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A3)
組み合わせた抗癌剤＝８−ブロモ−４−［(３−ピリジル)メチルアミノ］−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン(B15)
組み合わせ２１：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝８−ブロモ−２−(１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−(３−フルオロフェニルメチルアミノ)−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン(B8)
組み合わせ２２：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン(A5)
組み合わせた抗癌剤＝８−ブロモ−２−(１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−(３−ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン(B16)
【０３４４】
組み合わせ２３：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A3)
組み合わせた抗癌剤＝タキソール(B3)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３４５】
【表１７】
2007514639.tif 000064
【０３４６】
組み合わせ２４：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A3)
組み合わせた抗癌剤＝ＳＮ−３８(B11)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３４７】
【表１８】
2007514639.tif 000065
【０３４８】
組み合わせ２５：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A3)
組み合わせた抗癌剤＝マイトマイシンＣ(B2)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３４９】
【表１９】
2007514639.tif 000066
【０３５０】
組み合わせ２６：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A3)
組み合わせた抗癌剤＝ドキソルビシン(B6)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３５１】
【表２０】
2007514639.tif 000067
【０３５２】
組み合わせ２７：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A3)
組み合わせた抗癌剤＝８−ブロモ−２−(１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ)−４−(３−フルオロフェニルメチルアミノ)−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン(B8)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３５３】
【表２１】
2007514639.tif 000068
【０３５４】
組み合わせ２８：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A3)
組み合わせた抗癌剤＝シスプラチン(B4)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３５５】
【表２２】
2007514639.tif 000069
【０３５６】
組み合わせ２９：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝タキソール(B3)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３５７】
【表２３】
2007514639.tif 000070
【０３５８】
組み合わせ３０：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝ＳＮ−３８(B11)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３５９】
【表２４】
2007514639.tif 000071
【０３６０】
組み合わせ３１：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝ジフロモテカン(B12)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３６１】
【表２５】
2007514639.tif 000072
【０３６２】
組み合わせ３２：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝マイトマイシンＣ(B2)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３６３】
【表２６】
2007514639.tif 000073
【０３６４】
組み合わせ３３：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝マイトマイシンＣ(B2)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３６５】
【表２７】
2007514639.tif 000074
【０３６６】
組み合わせ３４：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝５−フルオロウラシル(B1)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３６７】
【表２８】
2007514639.tif 000075
【０３６８】
組み合わせ３５：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝シスプラチン(B4)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３６９】
【表２９】
2007514639.tif 000076
【０３７０】
組み合わせ３６：
Cdc25ホスファターゼ阻害剤＝２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンベンゾエート(A4)
組み合わせた抗癌剤＝(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミンテトラ塩酸(B9)
上記化合物単独又はその組み合わせの上記細胞増殖試験の結果(生存細胞％で表す。)を下記表に示す。
【０３７１】
【表３０】
2007514639.tif 000077
【国際調査報告】
2007514639.tif 000098
2007514639.tif 000099
2007514639.tif 000100
2007514639.tif 000101
2007514639.tif 000102
2007514639.tif 000103
2007514639.tif 000104
2007514639.tif 000105
2007514639.tif 000106
2007514639.tif 000107