(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有し2007524704.tif 000031  （一般式（Ｉ）の式中、ｎは１又は２；ｐは１ないし７の整数を表し、Ａは、１以上の基Ｘ，Ｙ及び又はＺから選択され、Ｘは、場合により置換されたメチレン基；Ｙは、Ｃ２−アルケニレン基（場合により置換される）又はＣ２−アルキニレン基；ＺはＣ３−７シクロアルキル基；Ｇは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ，ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ（ＯＨ）基；Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール型基を表し、Ｒ２は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基を表す）、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形状を採る化合物に関する。本発明は、痛み、炎症、神経変性疾患などの治療用のＦＡＡＨ酵素阻害剤としての使用にも関する。
2007524704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2007524704.tif 000025
（式中、
ｎは、１又は２の整数を表し、
ｐは、１ないし７の整数を表し、
Ａは、１以上の基Ｘ，Ｙ及び／又はＺから選択され、
Ｘは、１又は２個の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Ｙは、１又は２個の、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくは、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン基によって場合により置換されたＣ２−アルケニレン基、又は、Ｃ２−アルキニレン基の何れかを表し、
Ｚは、式：
【化２】
2007524704.tif 000026
の基を表し、
ｏは、１ないし５の整数を表し、
ｒ及びｓは、整数を表し、ｒ＋ｓが１ないし５の数字であるように定義され、
Ｇは、単結合、酸素もしくは硫黄原子、又は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯもしくはＣＨ（ＯＨ）基を表し、
Ｒ１は、１以上の基Ｒ５及び／又はＲ６によって場合により置換された基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ナフタレニル、ジフェニルメチル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キナキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル及びイソチアゾロピリジニルから選択される基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルコキシもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロチオアルキル基、基ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、又は、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフタレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニル基、互いに同一または異別の１以上の基Ｒ５によって場合により置換された１以上の基Ｒ６を表し、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表すか、又は、それらを担う１以上の原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼピン及びピペラジンから選択され、Ｃ１−６アルキル基もしくはベンジル基によって場合により置換された環を形成し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基を表す。）。
【請求項２】
ｎが、１又は２の整数を表し、
ｐが、１ないし７の整数を表し、
Ａが、１以上の基Ｘ及び／又はＹから選択され、
Ｘが、１又は２個のＣ１−６アルキル基によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Ｙが、Ｃ２−アルケニレン基又はＣ２−アルキニレン基の何れかを表し、
Ｇが、単結合、酸素原子又はＣ＝Ｏ基を表し、
Ｒ１が、１以上の基Ｒ５及び／又はＲ６によって場合により置換された基Ｒ４を表し、
Ｒ４が、フェニル、ナフタレニル、ジフェニルメチル、キノリニル、インドリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル及びチアゾリルから選択される基を表し、
Ｒ５が、ハロゲン原子又はシアノ基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６フルオロアルキル基、Ｃ１−６フルオロアルコキシ基もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ基を表し、
Ｒ６が、フェニル、ナフタレニル又はベンジルオキシ基を表し、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３が、水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表す
ことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｎが、整数を表し、
ｐが、１ないし４の整数を表し、
Ａが、１以上の基Ｘ及び／又はＹから選択され、
Ｘが、１又は２個のＣ１−６−アルキル基によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Ｙが、Ｃ２−アルキニレン基を表し、
Ｇが、単結合又は酸素原子を表し、
Ｒ１が、１以上の基Ｒ５及び／又はＲ６によって場合により置換された基Ｒ４を表し、
Ｒ４が、フェニル、ナフタレニル又はイソオキサゾリルから選択される基を表し、
Ｒ５が、ハロゲン原子又はシアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６フルオロアルキル基を表し、
Ｒ６が、フェニル基を表し、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３が、水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表す
ことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、水素原子を表し、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
一般式Ｒ３ＮＨ２（Ｒ３は、一般式（Ｉ）において定義されているとおりである。）のアミンを使用するアミノ分解により、一般式（ＩＩ）
【化３】
2007524704.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ａ、ｐ及びｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されているとおりであり、Ｒは、メチル又はエチル基を表す。）
のカルバミン酸エステルを変換する工程を含む、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
一般式Ｒ１−Ｇ−［Ａ］ｐ−Ｗ（ＶＩ）（Ｒ１、Ｇ、ｐ及びＡは、一般式（Ｉ）において定義されているとおりであり、Ｗは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はメシラートもしくはトシラート基を表す。）の誘導体との反応により、一般式（Ｖ）
【化４】
2007524704.tif 000028
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されているとおりである。）
のカルバミン酸アミドを変換する工程を含む、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）
【化５】
2007524704.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ａ、ｐ及びｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｒはメチル又はエチル基を表す。）
の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｖ）
【化６】
2007524704.tif 000030
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたとおりである。）
の化合物。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、塩基、酸付加塩、水和物又は薬学的に許容できる溶媒和物の形態の、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
塩基、酸付加塩、水和物又は薬学的に許容できる溶媒和物の形態の請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含み、及び、場合により薬学的に許容できる１以上の賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
内在性カンナビノイド及び／又は酵素ＦＡＡＨによって代謝されるその他の任意の基質が関与する病状の予防又は治療用の医薬品を調製するための、塩基、酸付加塩、水和物又は薬学的に許容できる溶媒和物の形態の請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
急性もしくは慢性の痛み、眩暈、嘔吐、吐き気、摂食障害、神経的及び精神的病状、急性もしくは慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウィルスもしくは細菌感染疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、眼病、肺病、消化器疾患又は尿失禁の予防又は治療用の医薬品を調製するための、塩基、塩、水和物又は薬学的に許容できる溶媒和物の形態の請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボン酸アルキルピペラジン及びカルボン酸アルキルホモピペラジンの誘導体、それらの調製及び治療への適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）の阻害剤である、カルバミン酸フェニルアルキル、カルバミン酸ジオキサン−２−アルキル及びカルボン酸−１−ピペラジン−及びカルボン酸−１−ホモピペラジンの誘導体は、公知であり、それぞれ、文書ＷＯ  ２００４／０６７４９８  Ａ，ＷＯ  ２００４／０２０４３０  Ａ及びＰＣＴ／ＦＲ２００４／００３２８に記載されている。
【０００３】
酵素ＦＡＡＨを阻害する製品の発見と開発の必要性は、依然として存在する。本発明の化合物は、この目的に適合する。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化７】
2007524704.tif 000003
ｎは、１又は２の整数を表し、
ｐは、１ないし７の整数を表し、
Ａは、１以上の基Ｘ，Ｙ及び／又はＺから選択され、
Ｘは、１又は２個の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Ｙは、１又は２個の、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル基もしくは、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン基によって場合により置換されたＣ２−アルケニレン基、又は、Ｃ２−アルキニレン基の何れかの基を表し、
Ｚは、式：
【０００６】
【化８】
2007524704.tif 000004
の基を表し、
ｏは、１ないし５の整数を表し、
ｒ及びｓは、整数を表し、ｒ＋ｓが１ないし５の数字であるように定義され、
Ｇは、単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、又は、ＳＯ基、ＳＯ２基、Ｃ＝Ｏ基もしくはＣＨ（ＯＨ）基を表し、
Ｒ１は、１以上の基Ｒ５及び／又はＲ６によって場合により置換された基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ナフタレニル基、ジフェニルメチル基、キノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キナゾリニル基、キナキサリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、インドリル基、インドリニル基、インダニル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピロロピリジニル基、フロピリジニル基、チエノピリジニル基、イミダゾピリジニル基、オキサゾピリジニル基、チアゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基及びイソチアゾロピリジニル基から選択される基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、Ｃ１−６チオアルキル基、Ｃ１−６−フルオロアルキル基、Ｃ１−６フルオロアルコキシ基もしくはＣ１−Ｃ６−フルオロチオアルキル基、ＮＲ７Ｒ８基、ＮＲ７ＣＯＲ８基、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８基、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８基、ＣＯＲ７基、ＣＯ２Ｒ７基、ＣＯＮＲ７Ｒ８基、ＳＯ２Ｒ７基もしくはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基、又は、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ基を表し、
Ｒ６は、フェニル基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ナフタレニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基もしくはピラジニル基、互いに同一または異別の１以上の基Ｒ５によって場合により置換された１以上の基Ｒ６を表し、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表すか、又は、それらを担う１以上の原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼピン及びピペラジンから選択され、Ｃ１−６アルキル基もしくはベンジル基によって場合により置換された環を形成し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル基もしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基を表す。）
の化合物である。
【０００７】
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物は、従って、互いに同一又は異別の２個以上の基Ａを含むことが可能である。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物のなかで、化合物の第一の亜群は、式中、
ｎは、１又は２の整数を表し、
ｐは、１ないし７の整数を表し、
Ａは、１以上の基Ｘ及び／又はＹから選択され、
Ｘは、１又は２個のＣ１−６アルキル基によって場合により置換されたメチレン基、さらに詳しくは、メチル基を表し、
Ｙは、Ｃ２−アルケニレン基又はＣ２−アルキニレン基の何れかを表し、
Ｇは、単結合、酸素原子又はＣ＝Ｏ基を表し、
Ｒ１は、１以上の反応基Ｒ５及び／又はＲ６によって場合により置換された反応基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ナフタレニル基、ジフェニルメチル基、キノリニル基、インドリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基及びチアゾリル基から選択される反応基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、さらに詳しくは、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素、又はシアノ基、Ｃ１−６−アルキル基、さらに詳しくは、メチル基、イソプロピル基もしくは第三ブチル基、Ｃ１−６アルコキシ基、さらに詳しくは、メトキシ基、Ｃ１−６フルオロアルキル基、さらに詳しくは、トリフロロメチル基、Ｃ１−６フルオロアルコキシ基、さらに詳しくは、トリフロロメトキシ基、もしくは、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ基、さらに詳しくは、−ＯＣＨ２Ｏ−基を表し、
Ｒ６は、フェニル基、ナフタレニル基又はベンジルオキシ基を表し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６−アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表す化合物で構成される。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物のなかで、化合物の第２の亜群は、以下の
ｎは、整数１を表し、
ｐは、１ないし４の整数を表し、
Ａは、１以上の反応基Ｘ及び／又はＹから選択され、
Ｘは、１又は２個のＣ１−６−アルキル基、さらに詳しくはメチル基、によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Ｙは、Ｃ２−アルキニレン基を表し、
Ｇは、単結合又は酸素原子を表し、
Ｒ１は、１以上の反応基Ｒ５及び／又はＲ６によって場合により置換された反応基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フェニル基、ナフタレニル基又はイソオキサゾリル基から選択される反応基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、さらに詳しくは、塩素もしくはフッ素、又はシアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、さらに詳しくは、メトキシ基、もしくはＣ１−６フルオロアルキル基、さらに詳しくは、トリフルオロメチル基を表し、
Ｒ６は、フェニル基を表し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６−アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表す化合物で構成される。
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物のなかで、化合物の第３の亜群は，式中、ｎ、ｐ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｏ、ｒ、ｓ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、一般式（Ｉ）又は上記亜群において定義されているとおりであり、
Ｒ２は、水素原子を表し、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６−アルキル基、さらに詳しくは、メチル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、さらに詳しくは、シクロプロピル基、もしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、さらに詳しくは−ＣＨ２−シクロプロピル基を表す化合物から構成される。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物のなかで、以下の化合物があげられる：
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（２−ビフェニル−３−イルエチル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［２−（１−ナフチル）エチル］−ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−イソオキサゾル−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−イソオキサゾル）−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（３−ビフェニル−３−イルプロピル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（３−ビフェニル−３−イル−１，１−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（３’−クロロビフェニル−３−イル）プロピル）］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（４’−クロロビフェニル−３−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（４’−メトキシビフェニル−３−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（３’−クロロビフェニル−４−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（２−ナフチル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛３−［５−（４−クロロフェニル）−イソオキサゾル−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−イソオキサゾル−５−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［４−（３−クロロフェニル）−ブチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［４−（４−クロロフェニル）ブチル］−ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛４−［３−トリフロロメチル）−フェニル］ブチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛４−［４−（トリフロロメチル）フェニル］ブチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛４−［４−（トリフロロメチル）フェニル］ブター３−イン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［５−（３−クロロフェニル）ペンター４−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［５−（２，４−ジクロロフェニル）ペンター４−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［５−（２，５−ジクロロフェニル）ペンター４−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）ペンター４−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンター４−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（３−クロロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素を含むことが可能である。この化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形で存在可能である。一般式（Ｉ）の化合物は、また、シス型（Ｚ）又はトランス型（Ｅ）立体異性体の形で存在可能である。これらの立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を形成する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸付加塩の形で存在可能である。この種の付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物を、例えば、精製又は単離するために有用な他の酸の塩は、同様に、本発明の一部を形成するが、これらの塩は、薬学的に許容できる酸を用いて有利に調製される。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち、水の分子の１もしくは複数又は溶媒との会合物又は結合物の形態のことが出来る。この種の水和物及び溶媒和物は、同様に本発明の一部を形成する。
【００１６】
本発明に関連して、用語は以下の意味を有する。
【００１７】
−Ｃｔ−ｚ（ｔおよびｚは、１から７までの値をとることが可能である。）は、ｔないしｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖、例えば、Ｃ１−３は、１ないし３個の炭素原子を有し得る炭素鎖であり、
−アルキルは、直鎖又は分枝飽和脂肪族基である。例えば、Ｃ１−６アルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の炭素鎖、さらに詳しくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル又はヘキシルである。
【００１８】
−アルキレンは、直鎖又は分枝の飽和二価アルキルである。例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、１ないし３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の二価の炭素鎖、さらに詳しくは、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン又はプロピレンを表す。
【００１９】
−シクロアルキルは、環状アルキル基である。例えば、Ｃ３−７シクロアルキル基は、３ないし７個の炭素原子をもつ環状炭素基、さらに詳しくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す。
【００２０】
−アルケニレンは、２個の炭素原子を有する二価飽和脂肪族基、さらに詳しくは、エチレンである。
【００２１】
−Ｃ２−アルキニレンは、−Ｃ≡Ｃ−基である。
【００２２】
−アルコキシは、直鎖又は分枝の飽和脂肪族鎖を有する、−Ｏ−アルキル基である。
【００２３】
−チオアルキルは、直鎖又は分枝の飽和脂肪族鎖を有する、−Ｓ−アルキル基である。
【００２４】
−フルオロアルキルは、１以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基である。
【００２５】
−フルオロアルコキシは、１以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシ基である。
【００２６】
−フルオロチオアルキルは、１以上の水素原子がフッ素原子で置換されたチオアルキル基である。
【００２７】
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２８】
本発明の化合物は、以下に図解されている様々な方法によって調製することができる。
【００２９】
このようにして、第一の方法（スキーム１）により、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＶ）のアミン（Ｒ１、Ｇ、Ａ、ｐ及びｎは、一般式（Ｉ）で定義されたとおりである。）を、一般式（ＩＩＩａ）の炭酸塩（Ｖは、水素原子又はニトロ基、Ｒ２は、一般式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｒは、メチル基又はエチル基を表す。）と反応させることによって調製することができる。上記で得られた一般式（ＩＩ）のカルバミン酸エステルは、次に、一般式  Ｒ３ＮＨ２のアミン（Ｒ３は、一般式（Ｉ）で定義されたとおりである。）を使用するアミノ分解によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換される。アミノ分解反応は、メタノールもしくはエタノールなどの溶媒中、又は、メタノールとテトラヒドロフランなどの溶媒混合物中で、実施することが出来る。
【００３０】
【化９】
2007524704.tif 000005
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物を得る他の方法（スキーム２）は、一般式（ＶＩＩ）のピペラジン又はホモピペラジン誘導体（ＰＧは、第三−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基を表す。）を、一般式（ＩＩＩｂ）（Ｖは、水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）で定義されたとおりである。）の炭酸塩と反応させ、次いで、例えば、イソプロパノールなどの溶媒中の塩酸溶液の存在下で、得られた化合物を脱保護することを含む。次に、得られた一般式（Ｖ）のカルバミン酸アミドは、一般式（ＶＩ）（Ｒ１、Ｇ、ｐ及びＡは、一般式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｗは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はメシラートもしくはトシラートを表す。）の誘導体との反応により一般式（Ｉ）の化合物に変換される。ｎーアルキル化反応は、炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトニトリル又はトルエンなどの溶媒中で実施することができる。
【００３２】
【化１０】
2007524704.tif 000006
【００３３】
Ｒ１が、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール又はヘテロアリール−ヘテロアリール型の基を表す、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、Ｒ４は、基Ｒ６が導入されるべき位置において、塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はトリフラート基によって置換された、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＶ）の対応する化合物を、鈴木反応条件（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３）に従ってアリールもしくはヘテロアリール−ボロン酸誘導体と反応させることによって、又は、スチレ反応条件（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９８６，２５，５０４−５２４）に従ってアリールもしくはヘテロアリール−トリアルキルスタンナン誘導体との反応によって、同様に調製される。
【００３４】
一般式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の炭酸塩は、文献に記載された任意の方法に従って、例えば、トリエチルアミン又はジイソピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、それぞれ、一般式  ＨＯＣＨＲ２ＣＯＯＲ（Ｒは、メチル基もしくはエチル基を表す。）、又は、一般式  ＨＯＣＨＲ２ＣＯＮＨＲ３（Ｒ３は、一般式（Ｉ）で定義されたとおりである。）のアルコールと、フェニルクロロフォルメート又は４−ニトロフェニルクロロフォルメートとの反応によって、調製することができる。
【００３５】
それらの調製方法が記載されていない場合には、一般式（ＩＶ），（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物、及び一般式  Ｒ３ＮＨ２のアミンも、市販されているか、もしくは、文献に記載されているか、又は、文献に記載され又は当業者に既知の様々な方法に従って調製することができる。
【００３６】
本発明のその他の態様に従って、本発明は同様に、式（ＩＩ）及び（Ｖ）の化合物を提供する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００３７】
以下の実施例で、本発明のいくつかの化合物の調製を説明する。これらの実施例は、これらに限定するものでなく、単に本発明を例示するものにすぎない。微量分析、ＩＲ及びＮＭＲスペクトル及び／又はＬＣＭＳ（質量分析と連結した液体クロマトグラフィ）は、得られた化合物の構造及び純度を確認する。
【００３８】
ｍ．ｐ．（℃）は、摂氏温度での融点を表す。
【００３９】
実施例の表題中の括弧間に表示された数は、後述の表の第一欄の数と一致する。
【実施例１】
【００４０】
（化合物８５）
２−（メチルアミノ）−２−オキソセチル−トランス−４−（３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【００４１】
【化１１】
2007524704.tif 000007
【００４２】
１．１  ２−（エトキシ）−２−オキソエチル  トランス−４−（３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トランス−１−シンアミルピペラジン１．４０ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）及びエチル−｛［（フェノキシ）カルボニル］オキシ｝アセテ−ト１．７４ｇ（７．７６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，２７７−２９０）をトルエン１５ｍｌ中に溶解した溶液を、８０℃で一晩加熱する。蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。蒸留水２０ｍｌで２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで１回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの５０／５０の混合物で、その後、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにより精製し、淡黄色油状の生成物０．８１４ｇを得る。
【００４３】
１．２．  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  トランス−４−（３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
工程１．１．で得た、２−（エトキシ）−２−オキソエチル  トランス−４−（３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート０．８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）をメタノール中のメチレアミン（２０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液１０ｍｌに溶解する。この溶液を常温で１時間半放置して反応させてから、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、先ず、酢酸エチルで溶出し、次に、酢酸エチルとメタノールの９０／１０混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、これにより、白粉０．５４８ｇを得る。
【００４４】
融点（℃）：１０９−１１１
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１８
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ブロードｓ，１Ｈ）；７．５０−７．１５（ｍ，５Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｔｄ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｄ，２Ｈ）；２．６０（ｄ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，４Ｈ）．
【実施例２】
【００４５】
（化合物９９）
２−アミノ−２−オキソエチル  ４−｛３−［３−（トリフロロメチル）フェニル］プロパ−２−インーイル｝−１，４−ジアゼパン−カルボキシラート
【００４６】
【化１２】
2007524704.tif 000008
【００４７】
２．１．  ４−｛３−［３−（トリフロロメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝−１，４−ジアゾパン−１−カルボアルデヒド
ジオキサン１３ｍｌ中に溶解された、１，４−ジアゾパン−１−カルボアルデヒド１．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド０．３３ｇ（１１ｍｍｏｌ）との混合物を、均一溶液になるまで、８０℃で加熱する。ジオキサン７ｍｌ中に溶解された、３−トリフロロメチルフェニルアセチレン１．７０ｇ（１０ｍｍｏｌ）溶解液及び酢酸第二銅１．８１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で４時間加熱する。常温まで冷却し、酢酸エチル７５ｍｌで希釈する。有機相を３０％アンモニア溶液２５ｍｌで洗浄し、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタン、メタノール及び３０％アンモニアの混合比９８／２／０．２、９６／４／０．４及び９４／６／０．６の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、黄色油状の生成物２．６７ｇを得る。
【００４８】
２．２．  ４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝−１，４−ジアゼパン
工程２．１で得た、４−｛３−［３−（トリフロロメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝−１，４−ジアゾパン−１−カルボアルデヒド２．６３ｇ（８．４８ｍｍｏｌ）をメタノール７．５ｍｌ中に溶解する。３５％の水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間還流加熱する。常温まで冷却する。蒸留水２０ｍｌで希釈し、つぎに、ジクロロメタンで希釈する。相が分離したら、水相をジクロロメタン２５ｍｌで２回抽出する。有機相を蒸留水２５ｍｌで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液２５ｍｌで洗浄する。それらを硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して、赤色油状の生成物２．２５ｇを得る。これは、以下の工程でそのまま使用する。
【００４９】
２．３．  ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル  ４−｛３−［３−（トリフロロメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
工程２．２で得た、４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝−１，４−ジアゼパン２．２５ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）及びエチル｛［（フェニルオキシ）カルボニル］オキシ｝アセテート２．６８ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解した溶液を６０℃で一晩加熱する。シリカ５ｇを加え、その混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比６０／４０，次に、４０／６０の混合物で溶出し、次いで、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにより精製し、オレンジ色油状の生成物２．４２ｇを得る。
【００５０】
２．４．  ２−アミノ−２−オキソエチル  ４−｛３−［３−（トリフロロメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
工程２．３で得た、２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル  ４−｛３−［３−（トリフロロメチル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート０．７７ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した７Ｍアンモニア水１４ｍｌ（９８ｍｍｏｌ）に溶解する。該溶液を常温で一晩放置して反応させ、次に、シリカ２ｇを加え、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタン、メタノール及び３０％アンモニアの混合比９７／３／０．３，次いで、９５／５／０．５及び９３／７／０．７の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製する。次に、その溶出液を酢酸エチル及びジイソピルエーテルとの混合物から再結晶させて、白結晶０．５７ｇを得る。
【００５１】
融点（℃）：１０２−１０４
ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；６．１５（ブロードｍ，１Ｈ）；５．５０（ブロードｍ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｍ＋ｓ，６Ｈ）；２．８５（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【００５２】
（化合物１３０）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛２−［（４−クロロフェニル）−オキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
【００５３】
【化１３】
2007524704.tif 000009
【００５４】
３．１．  ４−ニトロフェニル  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルカルボナート
ジクロロメタン２５０ｍｌ中の、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド２．６２ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）及び支持体に結合されたジイソプロピルエチルアミン（アルゴノートからのＰｓ−ＤＩＥＡ、ローディング＝３．５６ｍｍｏｌ／ｇ）１６．５ｇ（５８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、常温で、４−ニトロフェニルクロロギ酸エステル５．９３ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）と少しずつ混合する。常温で１６時間、回転攪拌を続ける。樹脂をろ過し、ジクロロメタン１５０ｍｌですすぎ、ろ過液は減圧下で濃縮する。これにより、薄黄色固体の生成物６ｇを得る。これは、以下の工程でそのまま使用する。
【００５５】
３．２．  １，１−ジメチルエチル  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
工程３．１で調製した４−ニトロフェニル  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルカルボネート１．１ｇ（３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ中に溶解した０℃冷却溶液を、１，１−ジメチルエチル  ピペラジン−１−カルボキシラート０．５３ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５ｍｌに溶解した溶液に、約０℃で滴加混合する。０℃で１時間、次に、常温で３時間攪拌を続ける。
【００５６】
混合物を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合比２０／８０の混合物で溶出し、次に、酢酸エチルで徐々に溶解勾配を大きくして終点に達するまで溶出するクロマトグラフにより精製し、溶出物は、ジイソプロピルエーテル中で粉末にし、白色固体の生成物０．６１ｇを得る。これは、そのまま、以下の工程で使用する。
【００５７】
３．３  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩
工程３．２により得られた、１，１−ジメチルエチル  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート２．６８ｇ（８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した溶液を、６Ｎ塩酸２５ｍｌのイソプロパノール溶液と混合する。常温で１時間、攪拌を続ける。有機相を、疎水性カートリッジを通すろ過によって分離し、減圧下で濃縮する。ジイソプロピルエーテル中で粉末にし、生成物２．０５ｇを得る。
融点（℃）：１６７−１６９℃
【００５８】
３．４．  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
工程３．３で調製した、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩０．０７３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．１３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼン０．０６９ｇ（０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに溶解した溶液を、８５℃で１６時間加熱する。常温まで冷却した後、フリットが取り付けられ、セライトを含むカートリッジを通して、その有機物成分をろ過する。カートリッジをアセトンですすぎ、ろ過液を減圧下で濃縮する。シリカゲル上でジクロロメタン及びメタノールの混合比９５／５の混合物で溶出するクロマトグラフを実施し、続いて、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、白色固体の生成物０．０８９ｇを得る。
【００５９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５６
融点（℃）：１５９−１６１
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｄｄ，２Ｈ）；６．８５（ｄｄ，２Ｈ）；６．０５（ブロードｓ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｄ，３Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例４】
【００６０】
（化合物２５）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
【００６１】
【化１４】
2007524704.tif 000010
【００６２】
２−ナフタレン−２−イルエタノール０．１３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）及び、ジイソプロピルエチアミン０．１９ｍｌ（１．１３ｍｍｏｌ）の、０℃まで冷却されたジクロロメタン溶液７．５ｍｌを、塩酸メタンスルフォニル０．０７ｍｌ（０．０９ｍｍｏｌ）と混合する。低温で０．５時間、ついで、常温で２時間、攪拌を続ける。溶液を減圧下で濃縮する。
【００６３】
アセトニトリル５ｍｌ及び実施例３．３により調製した２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）中に、残渣を溶解し、炭酸カリウム０．２０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を７０℃で１６時間加熱する。常温まで冷却後、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに懸濁、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで、蒸留水で洗浄する。有機相を疎水膜のろ過によって再生し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフを実施し、ジクロロメタン及びメタノールの混合比９５／５の混合物で溶出し、続いて、ジイソプロピルエーテルで結晶化して、白色固体の生成物０．０６９ｇを得る。
【００６４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５６
融点：１３３−１３５℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｍ，３Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．３０（ｍ，３Ｈ）；６．０５（ブロードｓ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．６５（ｍ，７Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例５】
【００６５】
（化合物５０）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（３−ビフェニル−３−イル−１，１−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩
【００６６】
【化１５】
2007524704.tif 000011
【００６７】
５．１  １−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン
１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル−アセテート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，５９，２２８２−４）０．７５６ｇ（６ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル  ピペラジン−１−カルボキシラート２．２３５ｇ（１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン９ｍｌ中に溶解し、次いで、塩化第一銅０．０５９ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、還流下で３時間加熱する。常温に冷却後、酢酸エチル１００ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌ及び３０％アンモニア水２ｍｌを加える。有機相を分離し、蒸留水１０ｍｌで２回、次いで、飽和塩酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。生成物をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比８５／１５，ついで、７５／２５及び６５／３５の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、薄黄色固体の生成物１．１９ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）を得る。
融点：１０６−１０９℃
【００６８】
５．２  １−（３−ビフェニル−３−イル−１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）−４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン
３−ブロムビフェニル１．０５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、工程５．１で調製した１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン０．９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７５ｍｌ（５．３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン０．０２８ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン８ｍｌ中に溶解する。アルゴン雰囲気の下で、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムの二塩化物複合体０．１２６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間攪拌し、次いで、ヨウ化第一銅０．０１４ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を常温で４時間、次いで、６０℃で一晩攪拌する。冷却後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、ろ紙でろ過する。固体は、酢酸エチル１０ｍｌで４回すすぐ。ろ過液にシリカ４ｇを加え、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比９０／１０、次いで、８０／２０及び７０／３０の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、オレンジ色油状の生成物０．９０ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を得る。
【００６９】
５．３．  １，１−ジメチルエチル  ４−（３−ビフェニル−３−イル−１，１−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート
工程５．２で調製した１−（３−ビフェニル−３−イル−１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）−４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン０．８７ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ及び酢酸エチル１５ｍｌの混合物中に溶解する。酸化白金０．２ｇを加え、前記混合物を４０ｐｓｉの水素雰囲気下で６時間攪拌する。ろ紙でろ過し、ろ過生成物を酢酸エチル１０ｍｌで３回すすぐ。ろ過液にシリカ２ｇを加え、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比９０／１０次いで８５／１５及び８０／２０の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、無色油状の生成物０．３６ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を得る。
【００７０】
５．４  １−（３−ビフェニル−３−イル−１，１−ジメチルプロピル）−ピペラジン
トリフロロ酢酸０．６５ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）を、工程５．３で調製した、１，１−ジメチルエチル  ４−（３−ビフェニル−３−イル−１，１−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート０．３５ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解した溶液に加える。混合物を２時間攪拌し、次いで、トリフルオロ酢酸０．６５ｍｌを加える。２時間以上攪拌し、次いで、１，２−ジクロロエタン１０ｍｌで希釈し、蒸発乾固する。残渣をジクロロメタン５０ｍｌ及び１５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌの混合物に溶解する。相を分離し、水相をジクロロメタン２０ｍｌで２回抽出する。有機相を蒸留水１０ｍｌ、次いで、飽和塩酸水溶液２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発して、黄色油状の生成物０．２５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を得る。
【００７１】
５．５  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（３−ビフェニル−３−イル−１，１−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩
工程５．４で調製した、１−（３−ビフェニル−３−イル−１，１−ジメチルプロピル）−ピペラジン０．２５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）溶液及びエチル｛［（フェニルオキシ）カルボニル］オキシ｝アセテート１．５ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を６０℃で一晩加熱し、次いで、蒸発乾固する。残渣をテトラヒドロフランに溶解した２Ｍメチルアミン溶液４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）及びメタノール２ｍｌの混合物に溶解する。溶液を一晩放置して反応させ、シリカ１ｇを加え、混合物を蒸発させる。生成物をシリカゲル上で、ジクロロメタン及びメタノールの混合比９８／２次いで９６／４及び９４／６の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、無色ゴム状の生成物０．２３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を得る。
【００７２】
生成物を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、イソプロパノールに溶解した５Ｎ塩酸溶液１ｍｌを加える。混合物を蒸発乾固する。残渣を熱酢酸エチル１５ｍｌに溶解する。固体をろ過し、酢酸エチル３ｍｌで２回すすぎ、白色粉末の生成物０．２１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を得る。
【００７３】
ＬＣ―ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４
融点：２１２−２１６℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．５０（ブロードｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，６Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．０５（ブロードｓ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．３０−４．１０（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ブロードｄ，２Ｈ）；３．０５−２．７５（ｍ＋ｄ，５Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｓ，８Ｈ）。
【実施例６】
【００７４】
（化合物２９）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛２−［３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾル−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
【００７５】
【化１６】
2007524704.tif 000012
【００７６】
６．１  ２−｛３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾル−５−イル｝エタノール
トリエチルアミン１．６３ｍｌ（１１．５８ｍｍｏｌ）を、ブター４−イン−１−オール１．１８ｍｌ（１５．５７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル  クロライド２．０ｇ（１０．５２）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，４５５６−６６）のジクロロメタン３０ｍｌ溶液に滴加し、氷浴で冷却する。混合物を常温で一晩放置して反応させる。混合物にジクロロメタン５０ｍｌを加え、蒸留水５０ｍｌで２回、次いで、飽和塩酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄する。硫化ナトリウム上で乾燥後、その系を蒸発する。残渣を、シリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比８０／２０次いで７０／３０の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、白色固体の生成物１．１ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）を得る。
融点：６５−６７℃
【００７７】
６．２  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾル−５−イル〕エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
工程６．１で調製した、２−｛３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾル−５−イル｝エタノール０．１００ｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン０．０８２ｍｌ（０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ溶液を、塩酸メタンスルフォニル０．０３６ｍｌ（０．４６９ｍｍｏｌ）に混合する。混合物を常温で４時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、実施例３．３に従って調製した、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩０．１０７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．１８６ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７５℃で１６時間加熱する。常温までに冷却後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、蒸留水で、次に、飽和塩酸ナトリウム水溶液で洗浄する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタンで、次に、ジクロロメタン及びメタノールの混合比９０／１０の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、これによって、白色固体の生成物０．０５４ｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）を得る。
【００７８】
ＬＣ―ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０７
融点：１３０−１３２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（未分解複合体，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；２．７０（ｔ、２Ｈ）；２．５５（ｄ、３Ｈ）；２．４０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【００７９】
（化合物５２）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−〔３−（３´−クロロビフェニル−３−イル）プロピル〕ピペラジン−１−カルボキシラート
【００８０】
【化１７】
2007524704.tif 000013
【００８１】
７．１．  ３−（３−ブロムフェニル）プロパン−１−オール
３−（３−ブロムフェニル）プロピオン酸１．８４ｇ（８ｍｍｏｌ）及びホウ化水素ナトリウム０．９１ｇ（２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ中の０℃に冷却した懸濁液を、トリフロロボラン−ジエチルエーテル錯体３．２ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）に少しずつ混合する。冷却状態で１時間、次いで、常温で１６時間攪拌を続ける。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを７ないし８に調整する。減圧下で濃縮し、残渣を蒸留水で溶解する。それを、ジクロロメタンで抽出し、硫化ナトリウム上で乾燥する。ろ過後、有機相を減圧下で濃縮する。これにより、油状生成物１．６２ｇ（７．５３ｍｍｏｌ）を得る。これを、そのまま、以下の工程で使用する。
【００８２】
７．２  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−〔３−（３−ブロモ−フェニル〕プロピル〕ピペラジン−１−カルボキシラート
工程７．１．で調製した、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール１．５７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン１．７３ｍｌ（１０．１ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却下ジクロロメタン溶液３８ｍｌを、塩化メタンスルフォニル０．６３ｍｌ（８．１４ｍｍｏｌ）と混合する。冷却状態で３０分間、次いで、常温で２時間、攪拌を続ける。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル３５ｍｌで担持する。実施例３．３に従って調製した、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩１．３４ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を７５℃で１６時間加熱する。常温に冷却後、減圧下で濃縮し、残渣を蒸留水に溶かす。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過後、有機相を減圧下で濃縮する。シリカゲル上で、ジクロロメタン及びメタノールの混合比が９８／２の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製する。ジイソプロピルエーテルによる結晶化で、白色結晶０．８４ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）を得る。
【００８３】
７．３．  ２−（メチルアミノ）−２オキソエチル  ４−〔３−（３´−クロロビフェニル−３−イル）プロピル〕ピペラジン−１−カルボキシラート
工程７．２で調製した、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−〔３−（３−ブロモ−フェニル）プロピル〕ピペラジン−１−カルボキシラート０．１４ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン４ｍｌ及びエタノール０．６ｍｌの混合物中に溶解した懸濁液を、テトラキス（トリフェニルホスファイン）パラジウム錯体０．０８ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１．０５ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンゼンボロン酸０．２２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で５時間加熱し、フリットを備え、セライト及び硫化ナトリウムを含むカートリッジでのろ過によって有機相を回収する。カートリッジをトルエンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲル上で、酢酸エチル及びメタノールの混合比９０／１０の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製する。次に、溶出液を、ｎ−ヘプタンに溶解し、白色結晶の生成物０．０８６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を得る。
【００８４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０
融点：８２−８５℃
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｍ、８Ｈ）；６．０５（ブロードｓ，１Ｈ）；４．６（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｄ，３Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，６Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）。
【００８５】
下記の表１は、本発明による化合物の化学構造及び物理的特性を示す。「塩基又は塩」の欄において、「塩基」は遊離塩基の形状をとる化合物を表し、一方、「塩酸」は、塩酸塩型の化合物を表す。
【００８６】
【表１】
2007524704.tif 000014
2007524704.tif 000015
2007524704.tif 000016
2007524704.tif 000017
2007524704.tif 000018
2007524704.tif 000019
2007524704.tif 000020
2007524704.tif 000021
2007524704.tif 000022
2007524704.tif 000023
【００８７】
本発明の化合物を、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）への阻害効果の判定を認める薬理的試験に供した。
【００８８】
阻害活性は、ＦＡＡＨによるアナンドアミド［１−３Ｈエタノ−ルアミン］の加水分解産物（［１−３Ｈ］エタノールアミン）の測定に基づいた放射酵素測定法において示された（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５、および  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２８３，７２９−３４）。これに従って、マウスの脳（小脳を除く）を摘出し、−８０℃で保存した。膜ホモジェネートは、１５０ｍＭ  塩化ナトリウム及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１０ｍＭ  トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８）中で、ポリトロン中の組織を均質化することによって、使用時に調製する。次に、脂肪酸（１ｍｇ／ｍｌ）を含まないウシ血清アルブミンを含有する緩衝液７０μｌ中で酵素反応を実施する。つづいて、種々の濃度の試験化合物に、非放射性アナンドアミドで１０μＭに希釈したアナンドアミド［１−３Ｈエタノ−ルアミン］（比活性：１５−２０  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び膜画分（１アッセイにつき、凍結組織４００μｇ）を加える。２５℃で１５分経過後、クロロホルム／メタノール（２：１）１４０μｌを加えて、酵素反応を停止させる。混合物を１０分間攪拌し、次に、１５分間、３５００ｇで遠心分離する。１−３Ｈエタノ−ルアミンを含有する水相の部分標本（３０μｌ）を、液体シンチレーションで計数する。
【００８９】
これらの条件の下で、本発明の最も活性な化合物は、０．００１ないし１μＭのＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）を示す。
【００９０】
以下の表２は、本発明によるいくつかの化合物のＩＣ５０を表す。
【００９１】
【表２】
2007524704.tif 000024
【００９２】
従って、本発明による化合物が、ＦＡＡＨへの阻害効果を有することは、自明である。
【００９３】
本発明の化合物のインビボ活性は、鎮痛試験において評価された。
【００９４】
従って、ＰＢＱ（５％エタノールを含有する０．９％塩化ナトリウム溶液中のフェニルベンゾキノン２ｍｇ／ｋｇ）を、体重２５ないし３０ｇの雄のＯＦ１マウスに腹腔内（ｉ．ｐ．）投与すると、注射後５ないし１５分間に平均３０回のよじれ又は収縮をする腹部伸張を引き起こす。試験化合物は、ＰＢＱの投与前６０分又は１２０分に、０．５％でＴｗｅｅｎ８０中の懸濁液中、経口（ｐ．ｏ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下で、本発明の最も効力のある化合物は、１ないし３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲内で、ＰＢＱによって誘発された伸張の数が３５ないし７０％減少する。例えば、表の化合物４９及び６９は、１２０分に１０ｍｇ／ｋｇの投与で、ＰＢＱで誘発された伸張の数を、それぞれ、４３％及び４７％減少させる。
【００９５】
ＦＡＡＨ酵素（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−２１）は、Ｎ−アラキドニルエタノールアミン（アナンドアミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミド又は２−アラキドノイルグリセロールなどの種々の脂肪酸のアミド及びエステルの内在的誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけ、カンナビノイド及び／又はバニロイド受容体と相互作用することによって、種々の薬理的活性を発揮する。
【００９６】
本発明の化合物は、この分解経路を遮断し、これらの内在的物質の組織内濃度を増やす。本発明の化合物は、この点に関して、内在的なカンナビノイド及び／又はＦＡＡＨ酵素によって代謝されたその他の物質が含まれる病状の予防又は治療において使用することが出来る。例えば、以下の疾病及び病気を挙げることができる。
【００９７】
痛み、特に神経性の急性又は慢性の痛み：偏頭痛、ヘルペスウィルス及び糖尿病に関連する型を含む神経因性疼痛、炎症性疾患に関連する急性又は慢性の痛み：関節炎、リューマチ性関節炎、骨関節症、脊髄炎、痛風、脈管炎、クローン病、神経性腸症候群；急性又は慢性の末梢痛、眩暈、嘔吐、吐き気、特に、化学療法の後での吐き気；摂食障害、特に、食欲不振及び種々の悪液質；神経性及び精神医学的病状：震え、運動障害、失調、痙縮、脅迫神経性行動、トゥーレット症候群、あらゆる種類のうつ病及びある種の不安と要因、気分障害、妄想；急性及び慢性神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、脳虚血及び頭蓋に関連する損傷及び延髄外傷；癲癇；睡眠時無呼吸を含む睡眠障害；心臓血管疾患、特に高血圧、心臓不整脈、動脈硬化、心臓麻痺、心臓虚血；腎虚血；癌：両性皮膚腫瘍、乳頭腫及び脳腫瘍、前立腺癌、脳腫瘍（グリア芽腫、骨様上皮腫、髄腫瘍、神経芽細胞腫、胚細胞起源腫瘍、アストロチトーム、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、希突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性メラノーマ、神経鞘症）；免疫系障害、特に自己免疫疾患：乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織疾患又は膠原病、Ｓｊｏｇｒｅｒ症候群、強直性脊髄関節炎、未分化脊髄関節炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶反応、形質細胞増加系に影響する疾患；アレルギー疾患、直接的又は遅延型過敏症、アレルギ鼻炎又は結膜炎、接触性皮膚炎、寄生虫、ウィルス又は細菌感染症：エイズ、髄膜炎；炎症性疾患、特に、関節疾患：関節炎、リュウマチ性関節炎、骨関節炎、脊髄炎、痛風、脈管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症；眼科疾患：高眼圧症、緑内障；肺疾患：気道疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、気道閉塞症、気腫；胃腸病：過敏性腸症候群、腸炎症性疾患、潰瘍、下痢；尿失禁及び膀胱炎。
【００９８】
上述の病状の治療用医療品を調製するための、塩基、塩、水和物又は薬学的に許容できる溶媒和物の形態の本発明による化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００９９】
同様に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩又は水和物又は薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬品を提供する。これらの医薬品は、治療、特に、上述の病状の治療に採用される。
【０１００】
本発明の他の態様によると、本発明は、本発明による少なくとも１つの化合物を活性成分として含む薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、本発明による化合物の有効量、又は、該化合物の酸付加塩、水和物もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、及び、場合により１もしくは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【０１０１】
該賦形剤は、薬学的形状及び投与に必要な形態に従って、当業者既知の通常の賦形剤から選択される。
【０１０２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、髄腔内、鼻腔内、経皮、肺、眼又は直腸投与用の本発明の薬学的組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分は、又は、適宜、その酸付加塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記の疾患及び病気の予防又は治療のために、動物及びヒトに、従来の薬学的賦形剤との混合物の状態で、単回投与の形で投与できる。適切である単位投与形状は、錠剤、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューインガム及び経口液剤もしくは懸濁液などの経口用形状、舌下、口腔、気管内、眼球内及び鼻腔内投与、並びに吸入による投与のための形状、皮下、筋肉内又は静脈内投与のための形状、及び、直腸又は膣投与用の形状を含む。局所用として、本発明による化合物は、クリーム状、軟膏又はローション状で使用できる。
【０１０３】
一例として、本発明による化合物の錠剤の形での単回投与の形態は、以下の成分を含むことが出来る：
本発明による化合物                                ５０．０    ｍｇ
マンニトール                                    ２２３．７５  ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                        ６．０    ｍｇ
トウモロコシデンプン                                １５．０    ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース                  ２．２５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０    ｍｇ
前記単回投与形状は、薬学的形状に応じて、体重１ｋｇ当たり０．０１ないし２０ｍｇの活性成分の毎日投与を許容する１回の投与量を含有する。
【０１０４】
より高い又は低い投与量が当てられる特殊なケースも可能である。このような投与もまた本発明に属する。一般的な方法によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法、体重及び該患者の反応により、医師によって決定される。
【０１０５】
本発明の他の態様によれば、本発明は、本発明の化合物の有効量、薬学的に許容できる酸を付加した本発明の化合物の塩又は、該化合物の溶媒和物もしくは水和物の有効量を投与することを含む、上記の病状の治療方法も提供する。
【国際調査報告】
2007524704.tif 000032
2007524704.tif 000033
2007524704.tif 000034
2007524704.tif 000035
2007524704.tif 000036
2007524704.tif 000037