(57)【要約】  本発明は、Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎＲ２’、フェニルまたはベンジルであり；ｎが０ないし６であり；Ｒ２’がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３が、各出現に関して独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）３、Ｃ（ハロゲン）３、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＸがＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）およびＣＨ２Ｓ（Ｏ）２から選択され；Ｚが少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である、式１のビアリールスルホンアミド、ならびに例えばそのメタロプロテイナーゼ阻害剤としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007525406.tif 000139
［式中：
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎＲ２’、フェニルまたはベンジルであり；
ｎは０ないし６であり；
Ｒ２’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現に関して独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）３、Ｃ（ハロゲン）３、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）およびＣＨ２Ｓ（Ｏ）２から選択され；
Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｚがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリンまたはイソキノリン、あるいは
【化２】
2007525406.tif 000140
［式中、
ＵはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝ＮおよびＮ（Ｒ４）から選択され；
ＷはＣ（Ｒ３）およびＮから選択され；
ＭはＣ（Ｒ３）およびＮから選択され；
ＬはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ４）から選択される］
で示される基であり；
Ｒ４およびＲ５が、各出現に関して独立して、相互の結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７が、Ｒ３との結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（ハロゲン）３、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｏ、Ｎ［（ＣＨ２）２］２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ８がＨ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｏ、Ｎ［（ＣＨ２）２］２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されているところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｏ、Ｎ［（ＣＨ２）２］２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されているところの、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨまたは分岐アルキルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がイソプロピルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３またはＣＨ３であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）またはＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がＣＨ３、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＮまたはＯＣＨ３であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がＣＨ３、フェニルまたはベンジルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが二環であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
メタロプロテイナーゼの活性を調節する方法であって、該メタロプロテイナーゼを有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
さらに該メタロプロテイナーゼの活性を測定することを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該測定が接触工程の前になされるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該測定が接触工程の後になされるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
メタロプロテイナーゼがアグレカナーゼ−１であるところの、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
化合物のアルファ炭素の配置がＲであるところの、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
メタロプロテイナーゼがコラゲナーゼ−３であるところの、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
過度のメタロプロテイナーゼ活性に付随する疾患を患っていると思われる患者の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
該疾患が癌、骨関節炎、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患Ｄ、アテローム性動脈硬化症、年齢−関連斑点変性、心筋梗塞、角膜潰瘍および他の目表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常な創傷治癒、脈管形成、再狭窄、硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、無脊椎盤変性、発作、骨減少症または歯周病であるところの、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビアリールスルホンアミドおよび、例えば、新規なメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテイナーゼおよびアグレカナーゼを含めたメタロプロテイナーゼは結合組織の破壊において役割を有することが知られている。マトリックスメタロプロテイナーゼ（「MMP」）は、遺伝子的に関連し、細胞の運動を制限する細胞外マトリックスおよび基底膜のほとんど全ての構成要素を分解することができる蛋白質分解酵素のスーパーファミリーを構成する。アグレカナーゼは蛋白質のADAMTS（トロンボスポンジンモチーフを持つAディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ）ファミリーのメンバーである。アグレカナーゼ−1およびアグレカナーゼ−2は、各々、ADAMTS-4およびADAMTS-5と命名されている（Tang BL, Int J Biochem Cell Biol 2001，33，33−44）。
【０００３】
該ADAMTSファミリーはアグレカン、大きな凝集性コンドロイチン硫酸プロテオグリカンとしても知られた軟骨構成要素の切断（Abbaszade I et al., J Biol Chem 1999，274，23443−23450）、プロコラーゲンのプロセッシング（Colige A et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997，94，2374−2379）、脈管形成（Vazquez F et al., J Biol Chem 1999，274，23349−23357）、炎症（Kuno K et al., J Biol Chem 1997，272，556−562）および腫瘍侵入（Masui T., et al., J Biol Chem 1997，272，556−562）に関与する。MMPは同様にアグレカンを切断することが示されている。
【０００４】
アグレカンの喪失は関節炎疾患において関節軟骨の分解と関連付けられており、例えば、変形性関節症は少なくとも3000万人のアメリカ人に影響する消耗性疾患である。関節軟骨の分解および結果としての慢性的疼痛は生活の質を酷く低減させ得る。変形性関節症のプロセスの初期の重要な特徴は細胞外マトリックスからのアグレカンの喪失であり、その結果、軟骨の生物機械的特徴が欠乏する。同様に、MMPおよびアグレカナーゼは、細胞外蛋白質の分解または破壊が起こる、癌、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化症、年齢−関連斑点変性、心筋梗塞、角膜潰瘍および他の目表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常な創傷治癒、脈管形成、再狭窄、硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、無脊椎盤変性、発作、骨減少症、および歯周疾患のような多くの障害において役割を演ずることが知られている。
【０００５】
従って、MMPおよびアグレカナーゼの阻害剤を含めたメタロプロテイナーゼ阻害剤が必要とされる。
【発明の開示】
【０００６】
1つの具体例において、本発明は新規なビアリールスルホンアミド化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は式I：
【化１】
2007525406.tif 000002
のものである。
式中：
R1はHまたはC1−C6アルキルであり；
R2はH、C1−C6アルキル、（CH2）nR2’、フェニルまたはベンジルであり；
nは0ないし6であり；
R2’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
【０００７】
R3は、各出現に関して独立して、H、ハロゲン、OC（ハロゲン）3、C（ハロゲン）3、アルコキシ、またはC1−C6アルキルであり；
【０００８】
XはCH2O、OCH2、C（R3）＝C（R3）、C（R3）2−C（R3）2、CH2NHC（＝O）、O（C＝O）NH、O、C（＝O）CH2、SO2CH2C（＝O）NH、SO2NH、OC（＝O）、CH2S（O）、およびCH2S（O）2から選択され；
【０００９】
Zは少なくとも1つのアリールまたはヘテロアリール部分である。
【００１０】
1つの態様において、本発明は、ビアリールスルホンアミド化合物を用いてメタロプロテイナーゼを変調し、好ましくは、阻害する方法を提供する。好ましい方法はビアリールスルホンアミドとメタロプロテイナーゼとをイン・ビトロおよびイン・ビボで接触させることを含む。このタイプの好ましい方法は、メタロプロテイナーゼの活性がそのような接触の前または後に測定され、所望により、該測定を用いて、化合物が該酵素の活性をどの程度変調するかを評価する。
発明の詳細な記載
【００１１】
本発明によると、ビアリールスルホンアミド化合物はメタロプロテイナーゼの阻害において用途を見出すことが発見された。そのような化合物は、従って、癌、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息、COPD、アテローム性動脈硬化症、年齢−関連斑点変性、心筋梗塞、角膜潰瘍および他の目表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常な創傷治癒、脈管形成、再狭窄、硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、無脊椎盤変性、発作、骨減少症、および歯周疾患の治療で有用である。メタロプロテイナーゼは、好ましくは、（ADAMTS4としても知られた、本明細書中においては「Agg-1」と省略する）アグレカナーゼ−1、またはMMP-13である。
【００１２】
1つの具体例において、ビアリールスルホンアミド化合物は式I：
【化２】
2007525406.tif 000003
のものである。
【００１３】
式中、R1はHまたはC1−C6アルキルであり；
【００１４】
R2はH、C1−C6アルキル、（CH2）nR2’、フェニルまたはベンジルであり；
【００１５】
nは0ないし6であり；
【００１６】
R2’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
【００１７】
R3は、各出現に関して独立して、H、ハロゲン、OC（ハロゲン）3、C（ハロゲン）3、アルコキシ、またはC1−C6アルキルであり；
【００１８】
XはCH2O、OCH2、C（R3）＝C（R3）、C（R3）2−C（R3）2、CH2NHC（＝O）、O（C＝O）NH、O、C（＝O）CH2、SO2CH2C（＝O）NH、SO2NH、OC（＝O）、CH2S（O）、およびCH2S（O）2から選択され；
【００１９】
Zは少なくとも1つのアリールまたはヘテロアリール部分である。
【００２０】
アルファ炭素におけるR−立体配置異性体はAgg-1の良好な阻害剤であり、他方、双方のエナンチオマーは効果的なMMP阻害剤であることが発見された。
【００２１】
これまでの定義はこれらの化合物の医薬上許容される塩およびプロドラッグを含むことが理解される。
【００２２】
1つの具体例において、Zはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリンまたはイソキノリン、または
【化３】
2007525406.tif 000004
である。式中、
【００２３】
UはS、O、C（R3）＝C（R3）、C（R3）＝N、およびN（R4）から選択され；
【００２４】
WはC（R3）およびNから選択され；
【００２５】
MはC（R3）およびNから選択され；
【００２６】
LはS、O、C（R3）＝C（R3）、C（R3）＝N、およびN（R4）から選択され；
【００２７】
R4およびR5は、各出現に関して独立して、相互に対する結合、H、C1−C6アルキル、またはフェニルであり；
【００２８】
R7はR3に対する結合、H、ハロゲン、C（ハロゲン）3、NR4R5、N［（CH2）2］2O、N［（CH2）2］2NR4、NHSO2R4、NR4C（＝O）R5、NHC（＝O）OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C（＝O）R4、COOR4、CONR4R5、CN、フェニル、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルから選択され；
【００２９】
R8はH、フェニル、ヘテロアリール、およびC1−C6アルキルから選択される。
【００３０】
R7は、置換された場合には、好ましくはNR4R5、N［（CH2）2］2O、N［（CH2）2］2NR4、NHSO2R4、NR4C（＝O）R5、NHC（＝O）OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C（＝O）R4、COOR4、CONR4R5、CN、フェニルまたはヘテロアリールで置換されている。
【００３１】
R8は、置換されている場合、好ましくはNR4R5、N［（CH2）2］2O、N［（CH2）2］2NR4、NR4SO2R5、NR4C（＝O）R5、NHC（＝O）OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C（＝O）R4、COOR4、CONR4R5、CN、フェニルまたはヘテロアリールで置換されている。
【００３２】
前記したR1基の中で好ましいのはHおよび分岐アルキルであり、より好ましくはイソプロピルである。
【００３３】
前記したR3基の中で好ましいのはハロゲン、CF3、OCH3およびCH3である。
【００３４】
前記したX基の中で好ましいのはCH2O、OCH2、C（R3）＝C（R3）、およびCH2NHC（＝O）である。
【００３５】
前記したR7基のうち好ましいのはCH3、エチル、イソプロピル、CF3、CN、およびOCH3である。
【００３６】
前記したR8基のうち好ましいのはCH3、フェニル、およびベンジルである。
【００３７】
1つの具体例において、XはCH2Oであって、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。
【００３８】
1つの具体例において、XはOCH2であって、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。
【００３９】
1つの具体例において、XはC（R3）＝C（R3）であって、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。より好ましくは、Xはトランス炭素−炭素二重結合である。
【００４０】
1つの具体例において、XはC（R3）2−C（R3）2であって、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。
【００４１】
1つの具体例において、XはCH2NHCOであり、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。
【００４２】
1つの具体例において、XはカルバメートO−CO−NHであり、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。
【００４３】
1つの具体例において、XはCO2であり、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。
【００４４】
1つの具体例において、XはOであり、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。
【００４５】
1つの具体例において、XはC（＝O）CH2であり、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。
【００４６】
1つの具体例において、XはSO2CH2であり、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。
【００４７】
1つの具体例において、XはOCH2であり、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。好ましくは、もし置換されていれば、該置換が第二のフェニル環上である。
【００４８】
1つの具体例において、XはOCH2であり、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。好ましくは、もし置換されていれば、該置換は第一のフェニル環上である。
【００４９】
1つの具体例において、XはCH2OCH2であり、Zはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは二環である。好ましくは、もし置換されていれば、該置換は第一のフェニル環上である。
【００５０】
本明細書中で用いる用語「アルキル」は、単独、またはもう1つの基の一部として用いるかを問わず、置換されたまたは置換されていない脂肪族炭化水素鎖をいい、限定されるものではないが、明示的に断りのない限り、1ないし12個の炭素原子、好ましくは1ないし6個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルは用語「アルキル」に含まれる。C1−C6アルキルは1ないし6個の炭素を有する直鎖および分岐鎖脂肪族基を含む。特に、所望により置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖が「アルキル」の定義に含まれる。
【００５１】
本明細書中において定義で用いられる炭素の数は、炭素骨格および炭素分岐をいうが、アルコキシ置換基等のような置換基の炭素原子を含まない。
【００５２】
本明細書中で用いる用語「アルケニル」は、単独で、またはもう1つの基の一部として用いるかを問わず、置換されたまたは置換されていない脂肪族炭化水素鎖をいうが、限定されるものではないが、2ないし8個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖および分岐鎖を含む。好ましくは、アルケニル部分は1または2個の二重結合を有する。そのようなアルケニル部分はEまたはZ立体配座で存在することができ、本発明の化合物は双方の立体配座を含む。C2−C6アルケニルは少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する1ないし6個の炭素の直鎖または分岐鎖を含む。「アルケニル」の定義内に特に含まれるのは、所望により置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖である。アルケニルに結合したO、SまたはN−R1のようなヘテロ原子は二重結合に結合した炭素原子に結合すべきでない。
【００５３】
用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素部分をいう。C2−C6アルキニルは少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する1ないし6個の炭素の直鎖または分岐鎖を含む。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は単環、二環、三環、縮合した、架橋した、またはスピロ一価飽和炭化水素部分をいい、ここに、炭素原子は環系の内部または外部に位置する。シクロアルキル部分のいずれに適当な環位置も定義された化学構造に共有結合することができる。シクロアルキル部分の例が、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［4.5］デカノイル、およびホモログ、異性体等のような化学基を含む。C3−C6シクロアルキルは、所望により、R3で置換されていてもよい3ないし6個の炭素の単環飽和環を含む。
【００５５】
「アリール」とは不飽和炭素環をいい、いずれかの可能な位置において炭素環または複素環と縮合していてもよい。
【００５６】
「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素および硫黄原子よりなる群から選択される1ないし3個のヘテロ原子を環中に含有する5ないし6員アリール複素環をいい、いずれかの可能な位置において炭素環または複素環と縮合していてもよい。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子およびN、OおよびSから選択される1ないし2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員飽和環をいう。
【００５８】
本明細書中で用いる用語「フェニル」は、単独で、またはもう1つの基の一部として用いるかを問わず、置換されたまたは置換されていないフェニル基をいう。
【００５９】
任意に置換された部分は1以上の置換基で置換されていてもよい。適当な所望による置換基は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR4R5、N［（CH2）2］2O、N［（CH2）2］2NR4、NHSO2R4、NR4C（＝O）R5、NHC（＝O）OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C（＝O）R4、COOR4、CONR4R5およびCNから選択することができる。
【００６０】
そのような部分が置換されている場合、例えば、それらが典型的にはモノ−、ジ−、トリ−またはペル置換されていてもよい。ハロゲン置換基についての例は1−ブロモビニル、1−フルオロビニル、1，2−ジフルオロビニル、2，2−ジフルオロビニル、1，2，2−トリフルオロビニル、1，2−ジブロモエタン、1，2−ジフルオロエタン、1−フルオロ−2−ブロモエタン、CF2CF3、CF2CF2CF3等を含む。
【００６１】
用語ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を含む。
【００６２】
簡単のために、結合（「−」）は示していない。原子または化合物が変数を定義するように記載される場合、変数を原子または化合物の原子価を満足するように置換することを意図するのが理解される。例えば、LがC（R3）＝C（R3）である場合、双方の炭素原子は環の一部を形成して、それらの各原子価を満足する。
【００６３】
本明細書中で用いる用語「医薬上許容される塩」とは、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様に公知の許容される酸のような有機および無機酸に由来する塩をいう。塩は、本発明の化合物がカルボキシレートまたはフェノール部分、または塩基付加塩を形成できる同様な部分を含有する場合、有機および無機塩基から形成でき、好ましくは、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウムである。
【００６４】
本明細書中で用いる用語「患者」とは、哺乳動物、好ましくはヒトをいう。
【００６５】
本明細書中で用いる用語「投与する」、「投与している」、「投与」とは、化合物または組成物を患者に直接的に投与すること、または化合物のプロドラッグ誘導体またはアナログを患者に投与することをいい、これは患者の身体内の活性化合物または物質の等量を形成するだろう。
【００６６】
本明細書中で用いる用語「担体」は、担体、賦形剤および希釈剤を含む。
【００６７】
本発明の化合物は非対称炭素原子を含有することができ、本発明の化合物のいくつかは1以上の不斉中心を含有することができ、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせる。式Iにおける立体化学に関することなく示せば、本発明はそのような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミおよび分割されたエナンチオマー的に純粋なRおよびS立体異性体；ならびにRおよびS立体異性体の他の混合物、およびその医薬上許容される塩を含む。立体異性体が好ましい場合、それは、いくつかの具体例においては、対応するエナンチオマーを実質的に含まないで提供することができる。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーとは、分離技術を介して単離された、または分離された、あるいは対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物をいう。本明細書中で用いるように、「実質的に含まない」は、化合物がかなりの大きな割合の1つの立体異性体、好ましくは約50％未満、より好ましくは約75％未満、なおより好ましくは約90％未満よりなることを意味する。
【００６８】
本発明で用いるように、用語「有効量」、「治療上有効量」および「有効用量」とは、患者に投与した場合、患者が罹った疑いがある疾患を少なくとも部分的に緩和する（好ましい具体例においては治癒する）のに効果的な化合物の量をいう。
【００６９】
ビアリールスルホンアミド化合物は、メタロプロテイナーゼ阻害剤とし作用することが見出された。それらは、従って、癌、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、喘息、COPD、アテローム性動脈硬化症、年齢−関連斑点変性、心筋梗塞、角膜潰瘍および他の目表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常な創傷治癒、脈管形成、再狭窄、硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、無脊椎盤変性、発作、骨減少症、および／または歯周疾患の治療で有用である。
【００７０】
本発明は、かくして、少なくとも1つのビアリールスルホンアミド化合物および1以上の医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
そのような担体の例は当業者によく知られており、例えば、ここに引用してその全体を援用する、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Alfonoso R.Gennaro編, Mack Publishing Company, Easton, PA（1985）に記載されたもののような医薬上許容される手法に従って調製される。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分に適合し、かつ生物学的に許容されるものである。
【００７２】
本発明の化合物は、純物にて、あるいは慣用的な医薬担体と組み合わせて経口または非経口投与することができる。許容される固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用できる1以上の物質を含むことができる。それらは、慣用的方法で、例えば、公知の血圧降下剤、利尿剤およびβ−遮断剤で用いられるものに類似の方法にて処方される。本発明の活性な化合物を含有する経口処方は、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液または溶液を含めたいずれかの慣用的に使用される経口形態を含むことができる。粉末においては、担体は微粉砕された固体であり、これは微粉砕された有効成分と混合される。錠剤においては、有効成分は、適当な割合の必要な圧縮特性を有する担体と混合され、圧縮されて所望の形状およびサイズとされる。粉末および錠剤は、好ましくは、99％までの有効成分を含有する。
【００７３】
カプセルは、有効成分と、医薬上許容される澱粉（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ澱粉）、糖、人工甘味剤、結晶性およびマイクロクリスタリンセルロースのような粉末化セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどのような不活性な充填剤および／または希釈剤との混合物を含有することができる。
【００７４】
有用な錠剤処方は慣用的な圧縮、湿式造粒または乾式造粒方法によって作成することができ、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤、または安定化剤を利用し、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。好ましい表面修飾剤はノニオン性およびアニオン性表面修飾剤を含む。表面修飾剤の代表的な例は、限定されるものではないが、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびトリエタノールアミンを含む。ここに、経口処方は標準的な遅延または時間放出処方を利用して、活性化合物の吸収を変化させることができる。経口処方は、必要に応じて適当な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果実ジュース中の有効成分を投与することからなることもできる。
【００７５】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに用いることができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、双方の混合物、または医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に溶解させ、または懸濁させることができる。液体担体は可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧調整剤のような他の適当な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例は（特に、前記した添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）水、（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含めた）アルコールおよびそれらの誘導体、および油（例えば、分別ヤシ油、および落花生油）を含む。非経口投与では、担体はオレイン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルでもあり得る。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体形態組成物にて用いられる。圧縮組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容されるプロペラントであり得る。
【００７６】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物が、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用することができる。滅菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は液体または固体形態いずれかとすることができる。
【００７７】
好ましくは、医薬組成物は単位投与形態とし、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、または坐薬とする。そのような形態において、組成物は適当な量の有効成分を含有する単位用量に小分けし；単位投与形態はパッケージした組成物、例えば、パッケージした粉末、バイヤル、アンプル、プレフィルドシリンジまたは液体を含有するサシェ剤とすることができる。単位投与形態は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体とすることができるか、あるいはそれは適当な数のパッケージ形態のいずれかのそのような組成物とすることができる。そのような単位投与形態は約1mg/kgないし約250mg/kgを含有することができ、単一用量にて、あるいは2以上の分割した用量で与えることができる。そのような用量は、経口、インプラントを介する、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）、直腸、膣および経皮を含めた、本明細書中における活性な化合物を受容者の血流に向けるのに有用ないずれかの方法にて投与することができる。そのような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）中の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて行うことができる。
【００７８】
特定の病気状態または障害の治療または阻害のために投与する場合、有効量は利用する特定の化合物、投与形態、疾患、治療すべき疾患のその重症度は、ならびに治療すべき個体に関する種々の物理的因子に応じて変化し得ることは理解される。治療的適用においては、本発明の化合物は、病気およびその合併症の兆候を治癒し、または少なくとも部分的に軽減するのに十分な量にて既に病気に罹った患者に供される。これを達成するのに適した量は、「治療上有効量」と定義される。特定の場合の治療で用いるべき用量は主治医によって主観的に決定されなければならない。関連する変数は、患者の特定の疾患およびサイズ、年齢および応答パターンを含む。
【００７９】
いくつかの場合において、化合物をエアロゾルの形態で直接的に気道に投与するのが望ましいであろう。鼻腔内または気管支内吸入による投与では、本発明の化合物は水性または部分的に水性の溶液に処方することができる。
【００８０】
本発明の化合物は非経口または腹腔内投与することができる。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性な化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロースのような界面活性剤と適当には混合した水中で調製することができる。また、分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のその混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
【００８１】
注射用途に適した医薬形態は、滅菌した水性溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即席製剤用の滅菌粉末を含む。全ての場合において、形態は滅菌されていなければならず、また容易なシリンジ性が存在する程度に流体でなければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、また細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール、（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、およびその適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【００８２】
本発明の化合物は、経皮パッチの使用を介して経皮投与することができる。本開示の目的では、経皮投与は、身体の表面および上皮および粘膜組織を含めた身体通過の内部ライニングを横切る全ての投与を含むと理解される。そのような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）中の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて行うことができる。
【００８３】
経皮投与は、活性化合物、および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であって、皮膚を通じて血流への全身吸収用の剤の送達を可能とする担体を含有する経皮パッチの使用を介して達成することができる。担体は、クリームおよび軟膏、ペーストおよびゲル、包帯デバイスのようないずれかの数の形態を取ることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中油水型いずれかの粘性液体または半固体エマルジョンであってよい。有効成分を含有する石油または親水性石油に分散させた吸収性粉末よりなるペーストも適当であり得る。担体を含むまたは含まない有効成分を含有する貯蔵器をカバーする半透膜、または有効成分を含有するマトリックスのような種々の包帯デバイスを用いて、有効成分を血流に放出することができる。他の包帯デバイスは文献で知られている。
【００８４】
本発明の化合物は、慣用的坐薬の形態で直腸または膣投与することができる。坐薬処方は、坐薬の融点を変化させるためのワックス、およびグリセリンを添加し、または添加することなく、カカオバターを含めた伝統的な物質から作成することができる。種々の分子量のポリエチレングリコールのような水溶性坐薬の基剤を用いることもできる。
【００８５】
ある具体例において、本発明はビアリールスルホンアミド化合物のプロドラッグに指向される。プロドラッグの種々の形態は、例えば、その各々がここに引用してその全体が援用される、Bundgaard（編）, Design of Prodrugs, Elsevier(1985);Widder, et al.（編）, Methods in Enzymology, vol.4, Academic Press（1985）; Krogsgaard-Larsen, et al.（編）,「Design and Application of Prodrugs」, Textbook of Drug Design and Development, Capter 5, 113−191（1991）, Bundgaard, et al.,Jornal of Drug Deliver reviews 8：1−38（1992）, Bundgaard, J.of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); およびHiguchi & Stella（編）Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society（1975）に議論されているように当該分野で知られている。
【００８６】
これらの化合物の投与の用量、計画および態様は治療すべき病気および個体に従って変化し、関係する医療実施者の判断に付されるのは理解される。本明細書中における化合物の1以上の投与は低い用量で開始し、所望の効果が達成されるまで増加させるのが好ましい。
【００８７】
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質、文献手法に記載されたように調製された物質、またはスキームおよび実験手法に記載された新しい中間体から以下の一般合成スキームに従って調製した。この一般的スキームは例のほとんどをカバーする。より詳細な情報については、合成方法および実施例のセッションにおけるスキームを参照されたし。
一般合成スキーム
【化４】
2007525406.tif 000005
【００８８】
ここで用いる塩基はEt3N、K2CO3、NaH、Hunig塩基等である。カップリングは、一般には、SuzukiカップリングまたはStilleカップリングといわれた。加水分解はTFA、NaOH、LiOH、K2CO3等を用いて行った。
【００８９】
本発明の化合物は、商業的に入手可能な化合物、公知の化合物、または公知の方法によって調製された化合物から出発し、種々の方法を用いて調製することができる。本発明の化合物の多くに至る一般合成経路は以下のスキームに含まれる。スキームに示されない保護および脱保護工程はこれらの合成で必要であり得、工程の順序を変化して、標的分子における機能性を収容することができるのは当業者に理解される。
【００９０】
スキーム1においては、本発明の化合物1は4つの工程で調製される。塩化4−ブロモ−ベンゼンスルホニルでのバリンメチルエステルのスルホニル化はHunig塩基条件下で行って、スルホンアミド中間体1を得た。Suzukiカップリング条件下でパラジウム触媒を用い、この4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドをさらにボロネートエステルとカップリングさせ、ビフェニルスルホンアミド中間体2を得た。次いで、ビフェニルスルホンアミド中間体2を種々のアルキル化試薬でアルキル化して、ビフェニルスルホンアミドエステル（中間体3）を得た。中間体3の加水分解はNaOH、またはLiOHのような塩基を用いて行って、最終生成物1を得た。
スキーム1
【化５】
2007525406.tif 000006
【００９１】
化合物1に至る別の経路はスキーム2に示される。DMF中の塩基性条件下でフェノール誘導体をピナコールボラン（中間体4）に変換した。次いで、Suzuki条件下でピナコールボランを4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドとカップリングさせ、ビフェニルスルホンアミド中間体5が得られ、これを塩基性条件下で加水分解して最終生成物を得た。
スキーム2
【化６】
2007525406.tif 000007
【００９２】
本発明の化合物1を製造するための第三のオプションはスキーム3に基づいて行われる。スキーム3における合成系列は、異なる出発物質、バリンtert−ブチルエステルを用いる以外はスキーム1におけるのと同様である。従って、生成物1を形成するための最終工程はTFAを用いて行って、中間体8のtert−ブチルエステル基を脱保護した。
スキーム3
【化７】
2007525406.tif 000008
【００９３】
スキーム3の軽い修飾の結果、本発明の化合物1を作成する別の方法がもたらされた。これをスキーム4Aに示す。この場合、適当なエーテル部分を持つボロネートエステルは商業源から購入し、Suzukiカップリングで用いて、中間体8を得る。中間体8からのtert−ブチルエステルのTFA脱保護の結果、所望の最終生成物1を得た。
スキーム4A
【化８】
2007525406.tif 000009
【００９４】
また、本発明の化合物1は中間体10のようなエステルの加水分解によって製造することもできる。
スキーム4B
【化９】
2007525406.tif 000010
【００９５】
アルキル化
【００９６】
フェノール誘導体（4.14ミリモル）をメタノール（6mL）に溶解させ、水酸化テトラブチルアンモニウム（4.14ミリモル）で処理する。混合物を10分間攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をTHF（10mL）に溶解させ、THF（5mL）中の臭化ベンジル（4.14ミリモル）の溶液で処理する。反応を室温にて一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン（5mL）およびエーテル（50mL）に再度溶解させる。有機溶液を水（4×50mL）および飽和塩化ナトリウム溶液（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機溶液を濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製された生成物を53％収率で得る。
Suzukiカップリング
【００９７】
ボロネートエステル（1.07ミリモル）および臭化アリール（1.07ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（10mL）に溶解させ、得られた溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.054ミリモル）で処理する。水（3.5mL）中の炭酸カリウム（2.14ミリモル）の溶液を加え、反応を1時間加熱還流する。反応を冷却し、濾過して固体を除去し、水（10mL）で希釈し、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（3×25mL）で抽出し、有機層を水（25mL）および飽和塩化ナトリウム溶液（25mL）で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を57％収率で得る。いくつかの場合には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）の代わりにPdCl2（dppf）を触媒として用いた。
【００９８】
MgBr2での脱保護
【００９９】
2−（トリメチルシリル）エチルエステル（0.0621ミリモル）をジクロロメタン（58mL）に溶解させ、臭化マグネシウムエーテラート（0.186ミリモル）で処理する。混合物を激しく一晩、または反応が完了するまで攪拌し、次いで、10％HCl（3×25mL）および飽和塩化ナトリウム溶液（25mL）で振盪する。次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を95％収率で得る。粗生成物を必要であればHPLCによって精製することができる。
【０１００】
Suzukiカップリングはボロネートエステルと共に遊離酸で行うことができる。したがって、エステルの加水分解は回避される。この結果、化合物1が直接調製される。
スキーム4C
【化１０】
2007525406.tif 000011
【０１０１】
遊離酸とのSuzukiカップリング
【０１０２】
ボロネートエステル（1.36ミリモル）およびブロモ酸（1.36ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（13.8mL）に溶解させ、得られた溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.068ミリモル）で処理する。室温にて10分間攪拌した後、水（4.8mL）中の炭酸カリウム（4.08ミリモル）の溶液を加える。溶液を2時間加熱還流し、次いで、一晩で室温まで冷却する。混合物を減圧下で濃縮して水性残渣とし、酢酸エチル（50mL）を加える。有機混合物を10％HCl（2×25mL）および飽和塩化ナトリウム（25mL）で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗残渣とし、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を64％収率で得る。
【０１０３】
スキーム5においては、本発明の化合物2は3工程で調製される。塩基性条件下でボロネートエステル（中間体11）をアルキル化によって調製した。このようにして得られた中間体11は4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド誘導体と容易にカップリングして、ビフェニルスルホンアミドアナログ（中間体12）を得ることができる。
【０１０４】
中間体12中のエステル官能基は種々の条件下で加水分解して、所望の生成物ビフェニルスルホンアミドアナログ2を得ることができる。
スキーム5
【化１１】
2007525406.tif 000012
【０１０５】
化合物2を得るための別の経路はスキーム6に示す。出発物質4−ヒドロキシビフェニルスルホンアミド誘導体はSuzukiカップリングを介して容易に入手することができる。塩基性条件下での4−ヒドロキシビフェニルスルホンアミドのアルキル化によりエーテルリンカーを持つビフェニルスルホンアミド中間体13を得る。水性NaOHを用いるエステル（中間体13）の加水分解により、本発明の所望の生成物2を得る。
スキーム6
【化１２】
2007525406.tif 000013
スキーム6B
メチルエステルの脱保護
【化１３】
2007525406.tif 000014
【０１０６】
メチルエステル（0.294ミリモル）をTHF：MeOH（2：1）（2mL）に溶解させ、1M LiOH（0.881ミリモル）を加えた。反応物を3日間攪拌した。溶媒を除去し、残存する白色固体をH2Oに溶解させた。該H2Oをエーテルで抽出した。エーテル層を除去し、水性層をHCl（濃）でpH2に酸性化し、濁った溶液が形成された。これをCH2Cl2で抽出した。水性層を除去し、有機層をブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残存する固体を最小量のCH2Cl2に溶解させ、次いで、ヘキサンを加え、白色固体が沈殿した。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を得た。
【０１０７】
本発明の化合物3はスキーム7に基づいて調製される。4−ビニルフェニルボロン酸および4−ブロモベンゼンスルホンアミド誘導体はパラジウム触媒によって触媒されたSuzukiカップリングを受けて、中間体14を得た。14とアリールハライドとのHeck反応により中間体15を得た。中間体15は、アリール環に結合したリンカーとしての二重結合を持つビフェニルスルホンアミド誘導体である。中間体15のtert−ブチルエステルの正規のTFA脱保護により、所望の生成物3を高い収率で得る。
スキーム7
【化１４】
2007525406.tif 000015
【０１０８】
スキーム8は、本発明の化合物4に導く複数工程の合成を示す。正規のSuzukiカップリング、続いてのトリフリック酸無水物でのアルキル化により、トリフレート中間体16を得た。トリフレート16をSonagoshira反応を通じてアルキニル化生成物17に変換した。17中のTBDMS保護基はTBAFによって除去し、続いて、もう1つのSonagoshira反応を行って、アリール部分と共に三重結合連結ビフェニル基を持つ進んだ中間体18を得た。次いで、水素化、次いで、TFA脱保護によって中間体18を還元して、所望の生成物4を得た。
スキーム8
【化１５】
2007525406.tif 000016
【０１０９】
構造5の化合物への経路はスキーム9に示される。4−アミノメチルフェニルボロン酸をSuzukiカップリングで用いて、中間体19を得る。中間体19の無水酢酸でのアシル化、続いてのTFA脱保護により、構造5を持つ化合物を得る。
スキーム9
【化１６】
2007525406.tif 000017
【０１１０】
5の構造を作成するための別の経路はスキーム10に示される。中間体21はDMF中の4−ブロモフェニル酢酸のフェニルアミンとのEDCIカップリングによって形成された。中間体21の対応するスズ試薬とのStilleカップリング、続いての、TFA脱保護により生成物5を得た。
スキーム10
【化１７】
2007525406.tif 000018
【０１１１】
スキーム11において、本発明の化合物6は、トリエチルアミンの存在下で4−ヒドロキシビフェニルスルホンアミド誘導体を種々のイソシアネートと反応させることによって調製される。このようにして得られたカルバメート（中間体24）をTFAで処理して、tert−ブチルエステルを除去して、化合物6を得た。
スキーム11
【化１８】
2007525406.tif 000019
【０１１２】
化合物6を製造するための別の経路は、4−ヒドロキシビフェニルスルホンアミド遊離酸を用いてトリエチルアミンの存在下でイソシアネートと反応させるスキーム12に示した。化合物6は脱保護工程なくして直接的に得られる。
スキーム12
【化１９】
2007525406.tif 000020
【０１１３】
構造7の化合物への経路はスキーム13に示す。DCC試薬を用いて中間体23をカルボン酸とカップリングさせて、エステル24を得た。中間体24をTFAで処理して、tert−ブチル基を選択的に除去し、化合物7を得た。
スキーム13
【化２０】
2007525406.tif 000021
【０１１４】
スキーム14において、本発明の化合物8は、アルキル化、続いてのTFAでのtert−ブチル基の脱保護によって中間体23から調製される。
スキーム14
【化２１】
2007525406.tif 000022
【０１１５】
スキーム15においては、本発明の化合物9は多工程合成で調製される。中間体26は公知の文献手法に基づいて調製した。Stilleカップリング、続いてのTFA脱保護により所望の生成物9を得た。
スキーム15
【化２２】
2007525406.tif 000023
【０１１６】
構造10の化合物への経路はスキーム16に示される。中間体28（2−［1，2，3］トリアゾール−4−イル−フェニル）は文献の手法に従って調製した。臭化ベンジル誘導体でのアルキル化、続いての縮合の結果、チオエーテル中間体29が得られた。中間体29の4−ボロモベンセンスルホンアミドとのSuzukiカップリングにより中間体30を得た。MCPBAでの酸化、続いての加水分解により化合物10を得た。
スキーム16
【化２３】
2007525406.tif 000024
t−ブチルエステルのTFA脱保護
スキーム17
【化２４】
2007525406.tif 000025
【０１１７】
t−ブチルエステル（0.505ミリモル）をCH2Cl2（2.5mL）に溶解させた。TFA（2.5mL）をCH2Cl2（2.5mL）に溶解させ、これをゆっくりと溶解したエステルに加えた。1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存する油をトルエンに溶解し、トルエンを除去した。最後に、該油を最小量のCH2Cl2に溶解させ、ヘキサンを加えて白色固体を沈殿させた。減圧下で溶媒を除去し、固体を真空ポンプで乾燥して、98％収率を得た。
【０１１８】
MMPおよびアグレカナーゼはコラーゲンおよびプロテオグリカンを含めた結合組織の種々の成分を分解することができる。この活性に対する天然のチェックの不存在下では、種々の病理および望ましくない効果が起こり得る。事実、MMPおよびアグレカナーゼは癌、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化症、年齢−関連斑点変性、心筋梗塞、角膜潰瘍および他の目表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常な創傷治癒、脈管形成、再狭窄、硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、無脊椎ディスク変性、発作、骨減少症、および歯周疾患のような、細胞外蛋白質分解／破壊が起こる多くの障害において役割を演じることが知られている。
【０１１９】
好ましいメタロプロテイナーゼはアグレカナーゼ−1（Agg-1）である。全長Agg-1の分子量は62KD程度である。cDNA配列は837のアミノ酸をコードする2511塩基対を含有する（Tortorella, MD et al.,Science, 1999, 284，1664−1666）。Agg-1蛋白質は、該DNA配列で形質転換された細胞を培養し、培養基から蛋白質を回収し、精製することによって生産することができる（Racie, L A et al., PCT Int.Appl.）。Agg-1蛋白質の分析は、銀で染色された（Oaklet et al.Anal.Biochem，1980，105，361）SDS−PAGEアクリルアミド（Laemmli, Nature，1970，227，680）のような標準的な技術を用いおよびイムノブロット（Towbin, et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1979，76，4350）によって行われる。Agg-1の生物学的活性は、アグレカン−分解分子の存在を測定するアッセイにおいてアグレカン蛋白質分解活性を示す能力によってさらに特徴付けることができる。これらのアッセイまたはその開発は当業者の知識内のものである。そのようなアッセイはアグレカン基質をアグレカナーゼ分子と接触させ、アグレカン断片の生産をモニターすることを含むことができる（Hughes et al.,Biochem J，1995，305，799−804）。
【０１２０】
本発明は、アグレカナーゼの阻害剤を開発する方法、およびそれにより生産された阻害剤を含む。化合物は蛍光ペプチド基質（Abz-TEGARGSVI-Dap（Dnp）（Abz：o−アミノベンゾイル；Dnp：2，4ジニトロフェニル）（Anaspec Inc）の切断を阻害するそれらの能力によって評価する。ペプチド配列TEGARGSVIは、変形性関節炎におけるアグレカンのGlu373-Ala374切断部位のアミノ酸配列に基づく。阻害剤を精製された全長ヒト組換えアグレカナーゼ1と共に10分間プレインキュベートし、続いて、25℃ないし37℃の範囲の温度にて、典型的には、30℃にて基質を加える。Glu-Ala結合の切断によりフルオロフォアが内部消光から放出される。この結果、40分間にわたってλex340nmおよびλex420nmにおいてモニターされた蛍光が増加する。基質の各濃度における初期速度（v）は以下の方程式にフィットされる：V＝Vmax/Sh/（Sh0.5＋Sh)［式中、Hはヒル定数およびS0.5はVmaxの半分における基質濃度である］。阻害剤の存在下で残存するパーセンテージ活性を阻害剤の濃度の関数としてプロットし、IC50値は以下の方程式：％活性＝100IC50/（I0＋IC50）に対してデータをフィットさせることによって決定される。
【０１２１】
候補分子は、細胞−ベースのアッセイのような二次アッセイにおいて阻害活性についてさらに検定する。阻害剤についてのアッセイは、アグレカン（軟骨のスライスからのプロテオグリカン）および阻害剤の混合物をアグレカナーゼ分子と接触させ、続いて、例えば、アグレカナーゼ感受性部位における切断によって生じたアグレカン断片の検出および測定によってアグレカナーゼ阻害を測定することを含む。
【０１２２】
本発明のもう1つの態様は、従って、治療上有効量のアグレカナーゼ阻害剤を医薬上許容されるビヒクル中に含有する医薬組成物を提供する。軟骨中のアグレカンのアグレカナーゼ−媒介分解は、変形性関節炎および他の炎症疾患に関連付けられてきた。したがって、本発明のこれらの組成物はアグレカンの分解および／またはアグレカナーゼのアップレギュレーションによって特徴付けられる病気の治療で用いることができる。該組成物はこれらの疾患の治療またはその予防で用いることができる。
【０１２３】
医薬上許容される塩は、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合、有機および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様に知られた許容される酸から形成することができる。また、塩は、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、1ないし6個の炭素原子を含有するアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基中に1ないし6個の炭素原子を含有するジアルキルアンモニウム塩、および各アルキル基中に1ないし6個の炭素原子を含有するトリアルキルアンモニウム塩のような有機および無機塩基から形成することもできる。
【０１２４】
本明細書中で用いる用語「アルキル」は、明示的に断りのない限り、単独で、またはもう1つの基の一部として用いるかを問わず、置換されたまたは置換されていない脂肪族炭化水素鎖をいい、限定されるものではないが、1ないし12個の炭素原子、好ましくは1ないし6個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルは用語「アルキル」に含まれる。C1−C6アルキルは1ないし6個の炭素を有する直鎖および分岐鎖脂肪族基を含む。「アルキル」の定義内に特に含まれるのは、所望により置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖である。
【０１２５】
本明細書中における定義で用いられる炭素の数は、炭素骨格および炭素分岐をいい、アルコキシ置換基等のような置換基の炭素原子は含まない。
【０１２６】
本明細書中で用いる用語「アルケニル」とは、単独で、またはもう1つの基の一部として用いられるかを問わず、置換されたまたは置換されていない脂肪族炭化水素鎖を言うが、限定されるものではないが、2ないし8個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの二重結合を含む直鎖および分岐鎖を含む。好ましくは、アルケニル部分は1または2個の二重結合を有する。そのようなアルケニル部分はEまたはZ立体配座いずれかで存在することができ、本発明の化合物は双方の立体配座を含む。C2−C6アルケニルは少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する1ないし6の炭素の直鎖または分岐鎖を含む。「アルケニル」の定義内に特に含まれるのは、所望により置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖である。アルケニルに結合したO、SまたはN−R1のようなヘテロ原子は、二重結合に結合した炭素原子には結合すべきでない。
【０１２７】
用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素部分をいう。C2−C6アルキニルは少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する1ないし6の炭素の直鎖または分岐鎖を含む。
【０１２８】
用語「シクロアルキル」とは、単環、二環、三環、縮合、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素部分をいい、ここに、炭素原子は環系の内側または外側に位置する。シクロアルキル部分のいずれの適当な環位置も規定された化学構造に共有結合することができる。シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［4，5］デカニル、およびホモログ、異性体等のような化学基を含む。C3−C6シクロアルキルは、所望により、R3で置換されていてもよい3ないし6個の炭素の単環飽和環を含む。
【０１２９】
「ヘテロアリール」とは、環中に酸素、窒素、および硫黄原子よりなる群から選択される1ないし3個のヘテロ原子を含有する5ないし6員芳香族複素環をいい、いずれかの可能な位置において、炭素環または複素環と縮合することができる。
【０１３０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子、およびN、OおよびSから選択される1ないし2個のヘテロ原子を含有する、5ないし7員飽和環をいう。
【０１３１】
本明細書中で用いる用語「フェニル」とは、単独、またはもう1つの基の一部として用いるかを問わず、置換されたまたは置換されていないフェニル基をいう。
【０１３２】
所望により置換されていてもよい部分は1以上の置換基で置換されていてもよい。適当な所望による置換基は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR4R5、N［（CH2）2］2O、N［（CH2）2］2NR4、NHSO2R4、NR4C（＝O）R5、NHC（＝O）OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C（＝O）R4、COOR4、CONR4R5、およびCNから選択することができる。
【０１３３】
そのような部分が置換されている場合、例えば、それらは典型的にはモノ−、ジ−、トリーまたはペル置換されていてもよい。ハロゲン置換基についての例は1−ブロモビニル、1−フルオロビニル、1，2−ジフルオロビニル、2，2−ジフルオロビニル、1，2，2−トリフルオロビニル、1，2−ジブロモロエタン、1，2ジフルオロエタン、1−フルオロ−2−ブロモエタン、CF2CF3、CF2CF2CF3等を含む。
【０１３４】
用語「ハロゲン」は臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を含む。
【０１３５】
簡単のために、結合点（「−」）は描かない。原子または化合物が変数を定義するように記載される場合、それは原子または化合物の原子価を満足するように変数を置き換えることを意図することが理解される。例えば、LがC（R3）＝C（R3）である場合、双方の炭素原子は環の一部を形成して、それらの各原子価を満足する。
【０１３６】
本発明を以下の実施例でさらに説明する。
【実施例】
【０１３７】
実施例１Ａおよび１Ｂを、スキーム１に基づいて実施した。
実施例１Ａ
【化２５】
2007525406.tif 000026
３−メチル−２−［４’−（３−メチル−キノリン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０１３８】
ステップ１Ａ［中間体１］乾燥した丸底フラスコに、４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１２．２ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、１当量）、無水塩化メチレン（１７０ｍＬ）およびＨ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（８．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。氷浴中で混合物を０℃に冷却し、続いて、ヒューニッヒ塩基（１９．１１ｍＬ、１０９．７ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。ＴＬＣで判定して反応は完了していた。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを９６％の収率（１６．０ｇ）で得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４０】
ステップ１Ｂ［中間体２：２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（３．４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（１．４８ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２雰囲気下で、エチレングリコールジメチルエーテル（９０ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、２当量）を、反応混合物中に加え、加熱して終夜還流した。反応の完了をＴＬＣで確認した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をＥｔＯＡｃとブラインに分配させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃで粉砕して、２−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを６７％の収率（２．４６ｇ）で得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．５７（ｓ，１Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４２】
ステップ１Ｃ［中間体３：２−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ブチル−酪酸メチルエステル（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−３−メチルキノリン（２．２６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、４当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、続いてＮａＨ（３８２ｍｇ、オイル中６０％、９．５４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を１００℃で５時間、次いで室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を冷水に注加し、混合液から沈澱した固体を濾取し、水で洗浄した。通常のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって２０３ｍｇの３−メチル−２−［４’−（３−メチルキノリン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを１２％の収率で得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｓ，２Ｈ）７．３７（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，８Ｈ）７．８６（ｍ，４Ｈ）。クロロホルム−Ｄ
【０１４４】
ステップ１Ｄ：３−メチル−２−［４’−（３−メチル−キノリン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステル（２０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．８３ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ、１３当量）で加水分解した。３日間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ中に溶解した。次いで混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性化させた。混合液から沈殿した固体を濾取し、水で洗浄した。真空オーブン中で乾燥した後、１０１ｍｇの３−メチル−２−［４’−（３−メチル−キノリン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を７６．３％の収率で得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｍ，８Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１Ｂ
【化２６】
2007525406.tif 000027
３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０１４６】
標記化合物、３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例１Ａで説明したのと同様の手順によって調製した。
【０１４７】
ステップ１Ｃ：２−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（８４１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、５当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解し、続いてＮ２雰囲気下で、ＮａＨ（１１１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を冷水に注加し、得られた固体を濾取した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製して、２５９ｍｇのＧ９０５８−１８２−２を５４％の収率で得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，４Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｍ，２Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
ステップ１Ｄ：３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸（８６．４％の収率、２１０ｍｇ）を、３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステル（２５０ｍｇ）を出発原料として用いて、実施例１Ａのステップ１Ｄの手順によって調製した。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｍ，１Ｈ）５．５１（ｄ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｍ，４Ｈ）８．１１（ｍ，２Ｈ）８．６３（ｍ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１Ｃおよび１Ｄを、スキーム２に基づいて実施した。
実施例１Ｃ
【化２７】
2007525406.tif 000028
２−［４’−（２，８−ビストリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０１５１】
ステップ２Ａ［中間体４、Ｇ９５９１−１５７−１］：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，８−ビストリフルオロメチル−キノリン−４−オル（３．８５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（３．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（３．４５ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ、２．２当量）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣで判定して反応は完了していた。反応混合物を冷水に注加し、生成した白色の沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−２，８−ビストリフルオロメチル−キノリンを７３％の収率（４．９５ｇ）で得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｓ，１２Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５３】
ステップ２Ｂ［中間体５、Ｇ９５９１−１６２］：４５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−２，８−ビストリフルオロメチル−キノリン（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）に、２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（１．０６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（８３４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、２当量）の水溶液を加えた。混合物を加熱して終夜還流した。室温に冷却させた後、真空下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１．０２６ｇの２−［４’−（２，８−ビストリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを５３％の収率で得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｍ，７Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５５】
ステップ２Ｃ：２−［４’−（２，８−ビストリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（１．０２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１７．６ｍＬ、１１当量）を加えた。反応をＴＬＣで監視した。３日間で反応は完了していた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をＨ２Ｏ中に溶解した。次いで、混合物を、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化させた。得られた沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し、終夜乾燥させた。４６０ｍｇの白色の固体を４６％の収率で得た。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｍ，１０Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１Ｄ
【化２８】
2007525406.tif 000029
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０１５７】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を実施例１Ｃで説明したのと同様の手順によって調製した。
【０１５８】
ステップ２Ａ：２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを用いた２−メチル−キノリン−４−オルのアルキル化を、実施例１Ｃのステップ２Ａの手順によって実施して、２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−キノリンを２８％の収率で得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）７．０（ｓ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６０】
ステップ２Ｂ：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステルの２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−キノリンとのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングを、実施例１Ｃのステップ２Ｂの手順によって実施し、８０％の収率で得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６２】
ステップ２Ｃ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例１Ｃのステップ２Ｃの手順によって定量的な収率で実施した。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝４０．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．０（ｓ，１Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１Ｅを、スキーム３に基づいて実施した。
実施例１Ｅ
【化２９】
2007525406.tif 000030
【０１６４】
ステップ３Ａ。丸底フラスコに、４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（２４．３７ｇ、９５．４ｍｍｏｌ、１当量）、無水塩化メチレン（３５０ｍＬ）およびＨ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ（２０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、続いてヒューニッヒ塩基（３８．２ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。ＴＬＣで判定して出発原料は消費されていた。次いで、反応混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させて、２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを定量的収率で得た（３５．０ｇ）。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，９Ｈ）１．９３（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６６】
ステップ３Ｂ：２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．９６ｇ、３０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、４−（ヒドロキシメチルベンゼン）ボロン酸（４．６３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応フラスコにチャージし、エチレングリコールジメチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、１００ｍＬＨ２Ｏ中に溶解したＫ２ＣＯ３（８．４３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を加えた。反応混合物を加熱して終夜還流した。室温に冷却後、ｒｏｔａｖａｐで溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃとブラインに分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ｒｏｔａｖａｐで溶媒を除去した後、８．３ｇの白色の固体２−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを６５％の収率で得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．０５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．３３（ｓ，９Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
ステップ３Ｃ  ２−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロキノリン（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ、４当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（２０２ｍｇ、オイル中６０％、５．０４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。０．５時間攪拌した後、混合物から固体が沈殿した。固体を濾取し、水で洗浄し、終夜乾燥させて、７９３ｍｇの２−［４’−（イソキノリン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを８７％の収率で得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，９Ｈ）２．０５（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｍ，９Ｈ）７．８９（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７０】
ステップ３Ｄ：２−［４’−（イソキノリン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、続いて５ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。ｒｏｔａｖａｐで溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体を真空下で終夜乾燥して、６０ｍｇの２−［４’−（イソキノリン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸を１４％の収率で得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｍ，１１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１Ｆを、スキーム４に基づいて実施した。
実施例１Ｆ
【化３０】
2007525406.tif 000031
２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０１７２】
９ｍＬのジメトキシエタン中の２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１当量）に、２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、続いてＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を加熱して終夜還流した。室温に冷却後、ｒｏｔａｖａｐで溶媒を除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、水、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２８５ｍｇを８５％の収率で得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７４】
ステップ４Ｂ  ２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．２５ｍｌ）を６ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、続いてＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。ＴＬＣで判定して反応は６時間で完了していた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。ｎ−ヘキサンを溶液に加え、混合物から固体が沈殿した。沈殿物を収集し、乾燥して８６ｍｇを６８％の収率で得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９３（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，３Ｈ）７．８２（ｓ，４Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１Ｇ、１Ｈ、１Ｉ、１Ｊ、１Ｋ、１Ｌ、１Ｍ、１Ｎ、１Ｏ、１Ｐ、１Ｑ、１Ｒを、スキーム４Ｂに基づいて実施した。
実施例１Ｇ
【化３１】
2007525406.tif 000032
【０１７６】
ＥＳ−  ４８０．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４８２．１６３１１（Ｍ＋Ｎａ）＋；４８２．１６３１９計算値
実施例１Ｈ
【化３２】
2007525406.tif 000033
【０１７７】
ＥＳ＋  ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：５４４．１７６９４（Ｍ＋Ｈ）；５４４．１７８８４計算値
実施例１Ｉ
【化３３】
2007525406.tif 000034
【０１７８】
ＥＳ−  ４８０．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４８２．１６３５（Ｍ＋Ｈ）＋；４８２．１６３１９計算値
実施例１Ｊ
【化３４】
2007525406.tif 000035
【０１７９】
ＥＳ−  ４９５．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４９７．１７２８４（Ｍ＋Ｈ）＋；４９７．１７４０９計算値
実施例１Ｋ
【化３５】
2007525406.tif 000036
【０１８０】
ＥＳ−  ４６８．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４７０．１６２３１（Ｍ＋Ｈ）＋；４７０．１６３１９計算値
実施例１Ｌ
【化３６】
2007525406.tif 000037
【０１８１】
ＥＳ−  ４５６．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４５８．１４３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；４５８．１４３２計算値
実施例１Ｍ
【化３７】
2007525406.tif 000038
【０１８２】
ＥＳ−  ５５１．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５５３．１９８４９（Ｍ＋Ｈ）＋；５５３．２００３計算値
実施例１Ｎ
【化３８】
2007525406.tif 000039
【０１８３】
ＥＳ−  ５３５．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５３７．２０４６９（Ｍ＋Ｈ）＋；５３７．２０５３９計算値
実施例１Ｏ
【化３９】
2007525406.tif 000040
【０１８４】
ＥＳ−  ４５６．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４５８．１４３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；４５８．１４３２計算値
実施例１Ｐ
【化４０】
2007525406.tif 000041
【０１８５】
ＥＳ−  ４６８．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４７０．１６１５１（Ｍ＋Ｈ）＋；４７０．１６３１９計算値
実施例１Ｑ
【化４１】
2007525406.tif 000042
【０１８６】
ＥＳ＋  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：５３９．２２０２１（Ｍ＋Ｈ）＋；５３９．２２１０４計算値
実施例１Ｒ
【０１８７】
ＥＳ−  ５１４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５１６．１８３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；５１６．１８３９２計算値
実施例１Ｓ、１Ｔ、１Ｕ、１Ｖ、１Ｗ、１Ｘ、１Ｙ、１Ｚ、１ＡＡ、１ＡＢ、１ＡＣ、１ＡＤ、１ＡＥを、スキーム４Ｃに基づいて実施した。
実施例１Ｓ
【化４２】
2007525406.tif 000043
【０１８８】
ＥＳ−  ４９５．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４９７．１７４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；４９７．１７４０９計算値
実施例１Ｔ
【化４３】
2007525406.tif 000044
【０１８９】
ＥＳ−  ４８８．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４９０．１６８６４（Ｍ＋Ｈ）＋；４９０．１６８２７計算値
実施例１Ｕ
【化４４】
2007525406.tif 000045
【０１９０】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４５２．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４５４．１６７４５（Ｍ＋Ｈ）＋；４５４．１６８２７計算値
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１０Ｈｚ），５．１３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１Ｖ
【化４５】
2007525406.tif 000046
【０１９２】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：４８３．１９４１０（Ｍ＋Ｈ）＋；４８３．１９４８２計算値
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１Ｗ
【化４６】
2007525406.tif 000047
【０１９４】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：５４６．１９４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；５４６．１９４４９計算値
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１Ｘ
【化４７】
2007525406.tif 000048
【０１９６】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５５３．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５７７．１９７７７（Ｍ＋Ｎａ）＋；５７７．１９７８９計算値
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１Ｙ
【化４８】
2007525406.tif 000049
【０１９８】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：４７０．１６３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；４７０．１６３１９計算値
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１Ｚ
【化４９】
2007525406.tif 000050
【０２００】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４６８．１８５４０（Ｍ＋Ｈ）＋；４６８．１８３９２計算値
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１０Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０  Ｈｚ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１ＡＡ
【化５０】
2007525406.tif 000051
【０２０２】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４５４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４５６．１４７０７（Ｍ＋Ｈ）＋；４５６．１４７５４計算値
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン（ｄ６））：δ  ０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１ＡＢ
【化５１】
2007525406.tif 000052
【０２０４】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５３０．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５３２．１７７０９（Ｍ＋Ｈ）＋；５３２．１７８８４計算値
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０Ｈｚ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１ＡＣ
【化５２】
2007525406.tif 000053
【０２０６】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５３１．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５３３．１７２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；５３３．１７４０９計算値
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１ＡＤ
【化５３】
2007525406.tif 000054
【０２０８】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５４５．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５４７．１９００６（Ｍ＋Ｈ）＋；５４７．１８９７４計算値
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８  Ｈｚ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８  Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８  Ｈｚ），７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例１ＡＥ
【化５４】
2007525406.tif 000055
【０２１０】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５０６．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５０８．１７７８２（Ｍ＋Ｈ）＋；５０８．１７８８４計算値
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９８（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．２Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８  Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊを、スキーム５に基づいて実施した。
実施例２Ａ
【化５５】
2007525406.tif 000056
Ｄ−３−メチル−２−［４ｔ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０２１２】
ステップ５Ａ：２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２−クロロメチル３−メチル−ベンゾフラン（６７５．９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（８２５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、窒素雰囲気下で還流加熱させた。１２時間後反応は完了していた。通常の後処理とカラム精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランを４４％の収率（６０１ｍｇ）で得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１４】
ステップ５Ｂ：５ｍＬのＤＭＥおよび５ｍＬのＨ２Ｏ中のＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（５６８．０７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフラン（５９０．７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９３．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（４４８．３５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を１２時間還流加熱させた。室温に冷却した後、混合物をカラムで精製にかけた。６１６ｍｇの生成物Ｇ８４７５−１４６を７５％の収率で得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．０（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
ステップ５Ｃ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステル（３６４ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。１Ｎ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ）を加え、混合物を終夜攪拌した。通常の後処理とカラム精製によって、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を定量的に得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２Ｂ
【化５６】
2007525406.tif 000057
Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０２１８】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を実施例２Ａと同様の手順によって調製した。
【０２１９】
ステップ５Ａ：２−ブロモメチル−ベンゾフラン（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１．５６ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２当量）を、アルゴン雰囲気下でアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で１６時間加熱した。後処理後、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランを得た。収率：６３％。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，４Ｈ）。
【０２２１】
ステップ５Ｂ：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランのＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングを実施例２Ａのステップ５Ｂの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：３３％。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２３】
ステップ５Ｃ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＤ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、塩化セリウム七水和物（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化カリウム（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．３当量）を７０℃で１６時間加熱した。後処理とフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた後、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を得た。収率：２５％。
【０２２４】
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２Ｃ
【化５７】
2007525406.tif 000058
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０２２５】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例２Ａと同様の手順によって調製した。
【０２２６】
ステップ５Ａ：４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールを用いた２−ブロモメチル−ナフタレンのアルキル化を、実施例２Ａのステップ５Ａの手順によって実施して、４，４，５，５−テトラメチル２−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロランを８５％の収率で得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）。
【０２２８】
ステップ５Ｂ：４，４，５，５−テトラメチル２−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロランのＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステルとのスズキカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ｂの手順によって実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを４４％の収率で得た。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，６Ｈ）。
【０２３０】
ステップ５Ｃ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルの加水分解を実施例２Ａのステップ５Ｃの手順によって定量的収率で実施した。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２Ｄ
【化５８】
2007525406.tif 000059
Ｄ−２−（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【０２３２】
標記化合物、Ｄ−２−（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸を、実施例２Ａと同様の手順によって調製した。
【０２３３】
ステップ５Ｂ：４−ベンジルオキシフェニルボロン酸のＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのスズキカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ｂの手順によって実施して、Ｄ−２−（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７３％の収率で得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．０（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３５】
ステップ５Ｃ：Ｄ−２−（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を実施例２Ａのステップ５Ｃの手順によって定量的収率で調製した。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２Ｅ
【化５９】
2007525406.tif 000060
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０２３７】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例２Ａと同様の手順によって調製した。
【０２３８】
ステップ５Ａ：４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールを用いた２−クロロメチルキノリンのアルキル化を、実施例２Ａのステップ５Ａの手順によって実施して、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−キノリンを９０％の収率で得た。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２（ｓ，１２Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，３Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４０】
ステップ５Ｂ：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−キノリンのＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのスズキカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ｂの手順によって実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７０％の収率で得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２９．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４２】
ステップ５Ｃ：ｔ−ブチルエステルの除去を、実施例２Ａのステップ５Ｃの手順によって定量的収率で実施した。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，３Ｈ）７．８（ｓ，５Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）８．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２Ｆ
【化６０】
2007525406.tif 000061
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０２４４】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例２Ａと同様の手順によって調製した。
【０２４５】
ステップ５Ａ：４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールを用いた１−ブロモメチル−２−ニトロ−ベンゼンのアルキル化を、実施例２Ａのステップ５Ａの手順によって実施して、４，４，５，５−テトラメチル２−［４−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロランを６２％の収率で得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４７】
ステップ５Ｂ：４，４，５，５−テトラメチル２−［４−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロランのＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのスズキカップリングを、２Ａのステップ５Ｂの手順によって実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２０％の収率で得た。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３０．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４９】
ステップ５Ｃ：ｔ−ブチルエステルの除去を、実施例２Ａのステップ５Ｃの手順によって定量的収率で実施した。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｍ，３Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２Ｇ
【化６１】
2007525406.tif 000062
Ｄ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０２５１】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例２Ａと同様の手順によって調製した。
【０２５２】
ステップ５Ａ：２−クロロベンジルブロミドの４−ヒドロキシフェニルボロン酸エステルとのカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ａの手順によって実施して、２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロランを得た。収率：８５％。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５４】
ステップ５Ｂ：２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロランのＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ｂの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを得た。収率：７３％。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５６】
ステップ５Ｃ：Ｄ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２Ａのステップ５Ｃの手順によって実施した。収率：５５％。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２Ｈ
【化６２】
2007525406.tif 000063
Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ−３−メチル−酪酸
【０２５８】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例２Ａと同様の手順によって調製した。
【０２５９】
ステップ５Ａ：２−フルオロ−６−ニトロベンジルブロミドと４−ヒドロキシフェニルボロン酸エステルとのカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ａの手順によって実施して、２−［４−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロランを得た。収率：９５％。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）５．３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）。
【０２６１】
ステップ５Ｂ：２−［４−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロランと、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ｂの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを得た。収率：４９％。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）８．３（ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６３】
ステップ５Ｃ：Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸への加水分解を、プレップ（ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣで精製したこと以外、実施例２Ａのステップ５Ｃの手順によって実施した。収率：３０％。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２Ｉ
【化６３】
2007525406.tif 000064
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０２６５】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例２Ａと同様の手順によって調製した。
【０２６６】
ステップ５Ａ：４−クロロメチルキノリンと、４−ヒドロキシフェニルボロン酸エステルとのカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ａの手順によって実施して、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−キノリンを得た。収率：６２％。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）５．７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６８】
ステップ５Ｂ：４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−キノリンと、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ｂの手順によって実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを得た。収率：４７％。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．８（ｓ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，９Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７０】
ステップ５Ｃ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸への加水分解を、実施例２Ａのステップ５Ｃの手順によって実施した。収率：５４％。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝４３．６，６．９Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８（ｄ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）８．１（ｍ，１Ｈ）８．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２Ｊ
【化６４】
2007525406.tif 000065
Ｄ−２−［４’−（２−シアノメチル−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０２７２】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例２Ａと同様の手順によって調製した。
【０２７３】
ステップ５Ｃ：Ｄ−２−［４’−（２−シアノメチル−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル（ステップ３によって調製した）のＤ−２−［４’−（２−シアノメチル−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２Ａのステップ５Ｃの手順によって実施した。精製にはプレップＨＰＬＣを使用した。収率：７５％。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１（ｓ，２Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒを、スキーム６に基づいて実施した。
実施例２Ｋ
【化６５】
2007525406.tif 000066
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０２７５】
ステップ：８ｍＬのＤＭＦ中の４−クロロメチル２−メチル−キノリン（１６５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（３１４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で１２時間加熱した。後処理およびカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）にかけた後、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを３４％の収率（１５０ｍｇ）で得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｎｏｎｅ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７７】
ステップ６Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステル（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣで判定して反応は完了していた。溶媒を除去し、通常の後処理とカラムクロマトグラフィーにかけて、１４８ｍｇを定量的収率で得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２Ｌ
【化６６】
2007525406.tif 000067
Ｄ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０２７９】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例２Ｋと同様の手順によって調製した。
【０２８０】
ステップ６Ａ：α−ブロモ−ｍ−トルニトリルと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２Ｋのステップ６Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを得た。収率：２５％。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８２】
ステップ６Ｂ：Ｄ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２Ｋのステップ６Ｂの手順によって実施した。収率：２４％。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２６．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２Ｍ
【化６７】
2007525406.tif 000068
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０２８４】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例２Ｋと同様の手順によって調製した。
【０２８５】
ステップ６Ａ：Ｄ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを用いた１−クロロメチルナフタレンのアルキル化を、実施例２Ｋのステップ６Ａの手順によって実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを３４％の収率で得た。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３２．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）５．６（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，４Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８７】
ステップ６Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２Ｋのステップ６Ｂの手順によって定量的収率で実施した。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．５（ｓ，１Ｈ）５．６（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）８．１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２Ｎ
【化６８】
2007525406.tif 000069
Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０２８９】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例２Ｋと同様の手順によって調製した。
【０２９０】
ステップ６Ａ：２−フルオロベンジルブロミドと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２Ｋのステップ６Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを得た。収率：４７％。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｄｄ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９２】
ステップ６Ｂ：Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２Ｋのステップ６Ｂの手順によって実施した。収率：６７％。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝４３．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）。
実施例２Ｏ
【化６９】
2007525406.tif 000070
Ｄ−２−［４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０２９４】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例２Ｋと同様の手順によって調製した。
【０２９５】
ステップ６Ａ：２，３−ジフルオロベンジルブロミドと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、室温で１６時間行ったこと以外は実施例２Ｋのステップ６Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを得た。収率：４２％。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９７】
ステップ６Ｂ：Ｄ−２−［４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２Ｋのステップ６Ｂの手順によって実施した。収率：６３％。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２Ｐ
【化７０】
2007525406.tif 000071
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０２９９】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例２Ｋと同様の手順によって調製した。
【０３００】
ステップ６Ａ：２−メチル−３−ニトロベンジルブロミドと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、室温で１６時間行ったこと以外は実施例２Ｋのステップ６Ａの手順によって実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを得た。再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって生成物をさらに精製した。収率：２６％。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，８Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０２】
ステップ６Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸への加水分解を、実施例２Ｋのステップ６Ｂの手順によって実施した。収率：３３％。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｄｄ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２Ｑ
【化７１】
2007525406.tif 000072
Ｄ−２−［４’−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０３０４】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例２Ｋと同様の手順によって調製した。
【０３０５】
ステップ６Ａ：Ｄ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを用いた、１−クロロメチル２−ヨード−ベンゼンのアルキル化を、実施例２Ｋのステップ６Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを５５％の収率で得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０７】
ステップ６Ｂ：Ｄ−２−［４’−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルへの加水分解を、実施例２Ｋのステップ６Ａの手順によって定量的収率で実施した。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２Ｒ
【化７２】
2007525406.tif 000073
Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０３０９】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例２Ｋと同様の手順によって調製した。
【０３１０】
ステップ６Ａ：Ｄ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを用いた、２−ブロモメチル−ベンゾチアゾールのアルキル化を、実施例２Ｋのステップ６Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを２０％の収率で得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１２】
ステップ６Ｂ：Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２Ｋのステップ６Ｂの手順によって定量的収率で実施した。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
９７％。
実施例２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙを、スキーム６Ｂに基づいて実施した。
実施例２Ｓ
【化７３】
2007525406.tif 000074
２−［４’−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．７７８（ｄ，３Ｈ），０．８４５（ｄ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｂｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４９６．０（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ７Ｓ）：計算値；５２０．１４００４；実測値；５２０．１３９９５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例２Ｔ
【化７４】
2007525406.tif 000075
３−メチル−２−［４’−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８００（ｄ，３Ｈ），０．８０３（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ）：計算値；４４０．１４００４；実測値；４４０．１４０３７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２Ｕ
【化７５】
2007525406.tif 000076
３−メチル−２−［４’−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８００（ｄ，３Ｈ），０．８０３（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ）：計算値；４４１．１４７８７；実測値；４４１．１４６１７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２Ｖ
【化７６】
2007525406.tif 000077
２−［４’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８０２（ｄ，３Ｈ），０．８３３（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ）：計算値；４８０．１５８７７；実測値；４８０．１５７８７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２Ｗ
【化７７】
2007525406.tif 000078
２−［４’−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８０４（ｄ，３Ｈ），０．８３５（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ６Ｓ）：計算値；４７０．１６３１９；実測値；４７０．１６１８３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２Ｘ
【化７８】
2007525406.tif 000079
２−［４’−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８０５（ｄ，３Ｈ），０．８３６（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ６Ｓ）：計算値；４７０．１６３１９；実測値；４７０．１６２４８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２Ｙ
【化７９】
2007525406.tif 000080
２−［４’−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８０４（ｄ，３Ｈ），０．８３５（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４９８．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ７Ｓ）：計算値；５００．１７３７５；実測値；５００．１７２２３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３Ａを、スキーム７に基づいて実施した。
実施例３Ａ
【化８０】
2007525406.tif 000081
３−メチル−２−（４’−ビニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２１】
ステップ７Ａ：４−ビニルフェニルボロン酸（１．８９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１当量）および２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１当量）をエチレングリコールジメチルエーテル（１８０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（７３６．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（３．５２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に加え、加熱して終夜還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡＣとＨ２Ｏに分配させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して８０８ｍｇのＧ９０５８−１６９を１５．２％の収率で得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｓ，９Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２３】
ステップ７Ｂ：３−メチル−２−（４’−ビニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０２当量）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびジオキサン（１．５ｍＬ）をＮ２雰囲気下でマイクロ波管中に置いた。２−ブロモ−１−ベンゾフラン（１１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）とジシクロヘキシルメチルアミン（０．１５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を注入した。次いで、マイクロ波反応器中で１８０℃で、混合物に３０分間照射させた。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８０ｍｇの２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イルビニル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ９０５８−１７１）を２５％の収率で得た。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｓ，９Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，５Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２５】
ステップ７Ｃ：ジクロロエタン（４．５ｍＬ）中の２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−ビニル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。ＴＬＣで判定して反応は３時間後に完了していた。溶媒を除去した後、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して２２ｍｇの２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−ビニル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸  Ｇ９０５８−１７２を３０．７％の収率で得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｓ，２Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，４Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４Ａを、スキーム８に基づいて実施した。
実施例４Ａ
【化８１】
2007525406.tif 000082
Ｎ−（｛４’−［２−４−メチルイソキノリン−３−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
【０３２７】
ステップ８Ａ  ２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．６５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５．９７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２雰囲気下でエチレングリコールジメチルエーテル（２１０ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に加え、加熱して終夜還流した。ＴＬＣで判定して反応は完了していた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をジクロロメタンとブラインに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製して７．１ｇの２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを６５％の収率で得た。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｓ，９Ｈ）１．５１（ｓ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２９】
ステップ８Ｂ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水塩化メチレン中に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ２雰囲気下でＮａＨ（８３ｍｇ、オイル中６０％、２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を１５分間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を注入し、混合物を１時間で室温に加温した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。通常のカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、３１４ｍｇの所望の生成物を７２％の収率で得た。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）２．０１−２．２０（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，８．７２Ｈｚ，４Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３１】
ステップ：窒素雰囲気下で、反応管を、ステップ８Ｂからのトリフレート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０％）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５％）で満たし、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。ｔ−ブチルジメチルアセチレン（２３５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３当量）とジエチルアミン（４０９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１０当量）を注入した。マイクロ波反応器中で１２５℃で、その管に１０分間照射した。ＴＬＣで判定して出発原料は消費されていた。混合物を酢酸エチルと水に分配させた。有機相を収集し、通常の後処理とカラムクロマトグラフィーによって２７０ｍｇの所望のアセチレン系生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エテニル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バニレートを９２％の収率で得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．００（ｓ，６Ｈ）０．６６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｓ，９Ｈ）０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｓ，９Ｈ）１．７５−１．９８（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３３】
ステップ８Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エテニル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バニレート（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（１．７ｍＬ、１Ｍ、１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その溶液を室温で０．５時間攪拌して反応は完了した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。４６９ｍｇの生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４’−エチニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バニレートを定量的収率で単離した。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）１．８８−２．２９（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｓ，１Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３５】
ステップ８Ｅ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４’−エテニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バニレート（１１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチルイソキノリン（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＣｕＩ（５．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１０％）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、５％）をＮ２雰囲気下で反応管中に置き、ＤＭＦ（４ｍＬ）と１０当量のジエチルアミンを加えた。混合物を１２５℃で１０分間照射した。ＬＣＭＳで判定して反応は完了していた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１２０ｍｇの所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４’−［（４−メチルイソキノリン−３−イル）エテニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バニレートを７６％の収率で得た。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．１７（ｓ，９Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８５（ｍ，４Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９０−７．９７（ｍ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
ステップ８Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４’−［（４−メチルイソキノリン−３−イル）エテニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バニレート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノール中に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃ（８．５ｍｇ、カーボンに１０重量％担持、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐａｒｒ振盪容器中、Ｈ２（５０ＰＳＩ（３．４バール））雰囲気下で、水素化を実施した。５時間後、反応を完了させた。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示していた。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、濃縮して所望の生成物Ｇ８５９４−１７８を定量的収率で得た（４６ｍｇ）。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９３（ｍ，６Ｈ）１．１５（ｓ，９Ｈ）１．８５−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７１（ｍ，３Ｈ）７．７６−７．９０（ｍ，４Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
ステップ８Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４’−［２−（４−メチルイソキノリン−３−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル−Ｄ−バニレート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水塩化メチレン中に溶解し、続いて２．５ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示していた。ｒｏｔａｖａｐで溶媒を除去し、生成物を真空下で終夜乾燥した。４４ｍｇの生成物Ｎ−（｛４’−［２−（４−メチルイソキノリン−３−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル−Ｄ−バリンを９５％の収率で得た。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．８０−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，３Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例５Ａを、スキーム９に基づいて実施した。
実施例５Ａ
【化８２】
2007525406.tif 000083
Ｄ−２−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０３４１】
ステップ９Ａ：４−アミノメチルフェニルボロン酸（１４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウムテトラキス（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）をジメトキシエタン（１０ｍＬ）中で一緒にし、室温で１０分間攪拌した。４ｍＬの水の中の炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に加え、８８℃で４時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ストリッピングして乾燥させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、２％Ｅｔ３Ｎを有する塩化メチレン中の４〜１０％ＭｅＯＨで溶出させて、２００ｍｇのＤ−２−（４’−アミノメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：６３％。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．８（ｓ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３４３】
ステップ９Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の無水酢酸（７１ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０５当量）に、アルゴン雰囲気下でピリジン（７０ｕＬ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、５分間攪拌し、次いで、Ｄ−２−（４’−アミノメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、１６時間攪拌した。後処理とフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、Ｄ−２−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：３２％。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）０．９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．３（ｍ，２Ｈ）１．５（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ）３．４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄｄ，４Ｈ）７．１（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
ステップ９Ｃ：６ｍＬのジクロロエタン中のＤ−２−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＴＬＣで判定して反応は完了していた。溶媒を除去し、残留物を真空オーブンで乾燥して、２５０ｍｇのＤ−２−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を得た。収率：９４％。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｓ，３Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
実施例５Ｂおよび５Ｃを、スキーム１０に基づいて実施した。
実施例５Ｂ
【化８３】
2007525406.tif 000084
Ｄ−３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【０３４７】
ステップ１０Ａ：１５ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモフェニル酢酸（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（２．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（８４６ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）およびフェニルアミン（０．７６５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、窒素雰囲気下室温で、３．５時間攪拌した。水系で後処理と再結晶化を行った後、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミドを６９％の収率（１．４ｇ）で得た。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６（ｓ，２Ｈ）７．０（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，４Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
ステップ１０Ｂ：５ｍＬのトルエン中の２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド（１０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｄ−３−メチル−２−（４−トリブチルスタンナニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を窒素雰囲気下で還流加熱した。５時間後反応は完了した。通常の後処理とカラム精製にかけてＤ−３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３４％の収率（６０ｍｇ）で得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｓ，２Ｈ）７．０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
ステップ１０Ｃ：Ｄ−３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔ−ブチルエステルの除去を、ジクロロエタン（１：１）中のＴＦＡを用いて実施した。溶媒を蒸発させた後、Ｄ−３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸を定量的収率で得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２７．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６（ｓ，２Ｈ）７．０（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝４８．０，８．６Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例５Ｃ
【化８４】
2007525406.tif 000085
Ｄ−２−［４’−（ベンジルカルバモイル−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０３５３】
ステップ１０Ａ：４−ブロモフェニル酢酸とベンジルアミンのアミドカップリングを、実施例５Ｂのステップ１０Ａの手順によって実施して、Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−アセトアミドを８２％の収率で得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５（ｓ，２Ｈ）４．３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ，５Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５５】
ステップ１０Ｂ：Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドのＤ−３−メチル−２−（４−トリブチルスタンナニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングを、実施例５Ｂのステップ１０Ｂの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（ベンジルカルバモイルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３１％の収率で得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，３Ｈ）４．５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，１Ｈ）７．３（ｍ，５Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５７】
ステップ１０Ｃ：ｔ−ブチルエステルの除去を実施例５Ｂのステップ１０Ｃの手順によって定量的収率で実施した。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．５（ｓ，２Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｍ，５Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓを、スキーム１１に基づいて実施した。
実施例６Ａ
【化８５】
2007525406.tif 000086
２−［４’−（４−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０３５９】
ステップ１１Ａ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）をジエチルエーテル（７．５ｍＬ）中に溶解し、続いて４−フルオロフェニルイソシアナート（１０１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）とＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５０分間攪拌した。反応混合物から固体が沈殿した。固体を濾取し、エーテルで洗浄して、２−［４’−（４−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５７％の収率（２２８ｍｇ）で得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）２．０５（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｓ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３６１】
ステップ１１Ｂ：ジクロロエタン（７．５ｍＬ）中に２−［４’−（４−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２３ｍｇ）を溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示していた。通常の後処理とカラムクロマトグラフィーにかけて、２−［４’−（４−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を８９％の収率（１７８ｍｇ）で得た。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，４Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｂ
【化８６】
2007525406.tif 000087
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０３６３】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０３６４】
ステップ１１Ａ：４−フェノキシフェニルイソシアナートと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：３６％。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【０３６６】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸への転換を、実施例６Ａのステップ１１Ｂの手順によって実施した。収率：８７％。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｍ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．３（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｃ
【化８７】
2007525406.tif 000088
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０３６８】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０３６９】
ステップ１１Ａ：２−ナフチルイソシアナートと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：１６％。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，７Ｈ）８．１（ｓ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０３７１】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸への転換を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施した。収率：４０％。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，９Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｄ
【化８８】
2007525406.tif 000089
Ｄ−２−［４’−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０３７３】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０３７４】
ステップ１１Ａ：４−ベンジルオキシフェニルイソシアナートと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：３７％。
【０３７５】
ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１４２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，９Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【０３７６】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−２−［４’−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−［４’−（４−ベンジルオキシフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸への転換を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施した。収率：６０％。
【０３７７】
ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１５１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，９Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｅ
【化８９】
2007525406.tif 000090
Ｄ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【０３７８】
標記化合物、Ｄ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０３７９】
ステップ１１Ａ：シクロペンチルイソシアナートと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：７０％。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．５（ｍ，４Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８１】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸への転換を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施した。収率：９１％。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，６Ｈ）１．５（ｍ，４Ｈ）１．７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，５Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｆ
【化９０】
2007525406.tif 000091
Ｄ−２−［４’−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸
【０３８３】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０３８４】
ステップ１１Ａ：４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアナートと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：２８％。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，６Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）９．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３８６】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−２−［４’−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−［４’−（４−ジメチルアミノフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸への転換を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施した。収率：９９％。
【０３８７】
ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１６１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．１（ｓ，６Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）７．６（ｍ，６Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６Ｇ
【化９１】
2007525406.tif 000092
Ｄ−２−［４’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０３８８】
標記化合物、Ｄ−２−［４’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０３８９】
ステップ１１Ａ：４−イソプロピルフェニルイソシアナートと、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（４−イソプロピルフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：３８％。
【０３９０】
ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１５８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｍ，１５Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【０３９１】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−２−［４’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−［４’−（４−イソプロピルフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸への転換を、実施例６Ａのステップ１１Ｂの手順によって実施した。収率：３４％。
【０３９２】
ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１６５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｈ
【化９２】
2007525406.tif 000093
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０３９３】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０３９４】
ステップ１１Ａ：２−（２−チエニル）エチルイソシアナートとＤ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：６３％。
【０３９５】
ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１６９．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｍ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９６】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸への転換を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施した。収率：４３％。
【０３９７】
ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１７５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６Ｉ
【化９３】
2007525406.tif 000094
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０３９８】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０３９９】
ステップ１１Ａ：４−メトキシフェニルイソシアナートとＤ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応を、実施例６Ａのステップ１１Ａの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（４−メトキシフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：４９％。
【０４００】
ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１９９．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−２−［４’−（４−メトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸への反応を、実施例６Ａのステップ１１Ｂの手順によって実施した。収率：９１％。
【０４０２】
ＮＭＲ：Ｇ９２４１−４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｊ
【化９４】
2007525406.tif 000095
Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０４０３】
標記化合物、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０４０４】
ステップ１１Ａ：ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下で４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアナート（１２３ｕＬ、０．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）とトリエチルアミン（１２４ｕＬ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、室温で攪拌した。反応が完了した後、通常の後処理とフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３７％の収率で得た。
【０４０５】
ＮＭＲ：Ｇ８７０１−２００．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１  ＮＭＲ：Ｇ８７０１−２００．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０６】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸への転換を、実施例６Ａのステップ１１Ｂの手順によって実施した。収率：７６％。
【０４０７】
ＮＭＲ：Ｇ９２４１−５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｋ
【化９５】
2007525406.tif 000096
Ｄ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【０４０８】
標記化合物、Ｄ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０４０９】
ステップ１１Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下でクロロスルホニルイソシアナート（１０７ｕＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣで判定して反応は完了していた。後処理とフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた後、Ｄ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：４５％。
【０４１０】
ＮＭＲ：Ｇ９２４１−３８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１１】
ステップ１１Ｂ：Ｄ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸への転換を、実施例６Ａのステップ１１Ｂの手順によって実施した。収率：８５％。
【０４１２】
ＮＭＲ：Ｇ９２４１−４６．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｓ，１Ｈ）７．２（ｍ，３Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６Ｌ
【化９６】
2007525406.tif 000097
３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１３】
標記化合物、３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０４１４】
ステップ１１Ａ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）をジエチルエーテル（７．５ｍＬ）中に溶解し、フェニルイソシアナート（０．０８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物から沈殿した固体を濾取し、エーテルで洗浄して７６％の収率（２９５ｍｇ）で得た。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０４１６】
ステップ１１Ｂ：３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）を、実施例６Ａのステップ１１Ｂの手順によって加水分解して３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸を８８％の収率（１５８ｍｇ）で得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，４Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２２．２３Ｈｚ，４Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｍ
【化９７】
2007525406.tif 000098
２−［４’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１８】
標記化合物、２−［４’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０４１９】
ステップ１１Ａ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジエチルエーテル（７．５ｍＬ）中に溶解し、１−ベンゾチオフェン−３−イルイソシアナート（１２９．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）と０．５ｍＬのＥｔ３Ｎを加えた。５分間で反応混合物から固体が沈殿した。混合物を室温で２時間攪拌継続し、沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄して４３％の収率（１８７ｍｇ）で得た。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）２．０８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｍ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｔ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２１】
ステップ１１Ｂ：２−［４’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、塩化メチレン中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加え、４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、真空下で生成物を乾燥して２−［４’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を６６の収率（１０８ｍｇ）で得た。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６Ｎ
【化９８】
2007525406.tif 000099
Ｎ−［（４’−｛［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
【０４２３】
標記化合物、Ｎ−［（４’−｛［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０４２４】
ステップ１１Ａおよび１１Ｂ：収率４０％。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．３９（ｓ，１Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，４Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｏ
【化９９】
2007525406.tif 000100
Ｎ−［（４’−｛［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
【０４２６】
標記化合物、Ｎ−［（４’−｛［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０４２７】
ステップ１１Ａおよび：収率６２％。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）４．２１（ｍ，４Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，４Ｈ）１０．１１（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｐ
【化１００】
2007525406.tif 000101
Ｎ−［（４’−｛［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
【０４２９】
標記化合物、Ｎ−［（４’−｛［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０４３０】
ステップ１１Ａおよび１１Ｂ：収率５５％。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｍ，４Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，４Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
実施例６Ｑ
【化１０１】
2007525406.tif 000102
Ｎ−［（４’−｛［（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）アミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
【０４３２】
標記化合物、Ｎ−［（４’−｛［（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）アミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０４３３】
ステップ１１Ｂ：収率７５％。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ−Ｄ３）δ  ｐｐｍ  ０．６３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｓ，１Ｈ）２．３４（ｍ，３Ｈ）３．８１（ｓ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ）７．５９（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６Ｒ
【化１０２】
2007525406.tif 000103
Ｎ−［（４’−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
【０４３５】
標記化合物、Ｎ−［（４’−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを、実施例６Ａと同様の手順によって調製した。
【０４３６】
ステップ１１Ｂ：収率９０％。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６Ｓ
【化１０３】
2007525406.tif 000104
Ｎ−［（４’−｛［（１−ベンゾフラン−２−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
【０４３８】
ステップ１２Ａ：塩化メチレン（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解した２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸（３１４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、ベンゾフランイソシアナート（１４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）とトリエチルアミン（３６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物から沈澱した固体を濾取し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて７６ｍｇの白色の固体を１６％の収率で得た。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７４−１．００（ｍ，６Ｈ）１．９０−２．０７（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．４８（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１０−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．６２（ｍ，４Ｈ）７．６９−７．８３（ｍ，４Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例７Ａおよび７Ｂを、スキーム１３に基づいて実施した。
実施例７Ａ
【化１０４】
2007525406.tif 000105
Ｄ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル
【０４４０】
ステップ１３Ａ：窒素雰囲気下で、５ｍＬのジクロロメタン中に溶解したＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）、３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、９５ｍｇ、０．７７ｍｏｌ、１当量）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．６当量）の混合物を室温で３．５時間反応させた。通常の後処理とカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、Ｄ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｎｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル（３００ｍｇ）を７１％の収率で得た。
【０４４１】
ＮＭＲ：Ｇ８４７５−１０１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４２】
ステップ１３Ｂ：ｔ−ブチルエステルの除去を実施例６Ａステップ１１Ｂの手順によって定量的収率で実施した。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，７Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７Ｂ
【化１０５】
2007525406.tif 000106
ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル
【０４４４】
標記化合物、ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステルを、実施例７Ａと同様の手順によって調製した。
【０４４５】
ステップ１３Ａ：無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解した２−ベンゾフランカルボカルボン酸（４００．５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）にＤＣＣ（１．０１９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、Ｎ２雰囲気下で１５分間攪拌した。次いで２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加え、続いてＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、カラムクロマトグラフ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製してＧ９０５８−５３−１を３０．５％の収率（３２５ｍｇ）で得た。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｍ，５Ｈ）７．７７（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４７】
ステップ１３Ｂ：ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル（３２５ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡを加えた。溶液を室温で７時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製してベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステルを７６％の収率（２４１ｍｇ）で得た。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｍ，７Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、８Ｄ、８Ｅ、８Ｆ、８Ｇを、スキーム１４に基づいて実施した。
実施例８Ａ
【化１０６】
2007525406.tif 000107
３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４９】
ステップ１４Ａ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（４５．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（８６．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合し、１１０℃で４．５時間加熱した。ＴＬＣで判定して反応は完了していた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製してＧ９０５８−１０９−１を７４％の収率（１００ｍｇ）で得た。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｓ，９Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｍ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４５１】
ステップ１４Ｂ：３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。ＴＬＣで判定して反応は６時間で完了していた。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を６６％の収率（５４．５ｍｇ）で得た。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，８．５９Ｈｚ，４Ｈ）  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８Ｂ
【化１０７】
2007525406.tif 000108
３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５３】
標記化合物、３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例８Ａと同様の手順によって調製した。
【０４５４】
ステップ１４Ａ［９０５８−１２０−１］：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロキノリン（２４２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４０２ｍｇ、１．２３５ｍｍｏ１、２．５当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合し、１００℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴中に置き、水を加えた。混合物から沈澱した固体を濾取し、水で洗浄した。乾燥後、１７４ｍｇの黄色固体を６６％の収率で得た。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，３Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５６】
ステップ１４Ｂ［９０５８−１２１−２］：３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ）をジクロロエタン（１２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を用いて室温で４時間で加水分解した。溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（溶離液１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＥ）で精製して３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を５８％の収率（８４．８ｍｇ）で得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８Ｃ
【化１０８】
2007525406.tif 000109
Ｎ−（｛４’−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
【０４５８】
標記化合物、Ｎ−（｛４’−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリンを、実施例８Ａと同様の手順によって調製した。
【０４５９】
ステップ１４Ａおよび１４Ｂ：収率６０％。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，８．８４Ｈｚ，４Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８Ｄ
【化１０９】
2007525406.tif 000110
Ｎ−（｛４’−［（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
【０４６１】
標記化合物、Ｎ−（｛４’−［（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリンを、実施例８Ａと同様の手順によって調製した。
【０４６２】
ステップ１４Ａおよび１４Ｂ：収率８２％。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例８Ｅ
【化１１０】
2007525406.tif 000111
Ｎ−（｛４’−［（４−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
【０４６４】
標記化合物、Ｎ−（｛４’−［（４−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリンを、実施例８Ａと同様の手順によって調製した。
【０４６５】
ステップ１４Ａおよび１４Ｂ：収率５９％。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｄ，７Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８Ｆ
【化１１１】
2007525406.tif 000112
Ｎ−｛［４’−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリン
【０４６７】
標記化合物、Ｎ−｛［４’−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリンを、実施例８Ａと同様の手順によって調製した。
【０４６８】
ステップ１４Ａおよび１４Ｂ：収率８３％。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．８５−２．０２（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８２−７．９５（ｍ，４Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例８Ｇ
【化１１２】
2007525406.tif 000113
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリン
【０４７０】
標記化合物、Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリンを、実施例８Ａと同様の手順によって調製した。
【０４７１】
ステップ１４Ａおよび１４Ｂ：収率８５％。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．８６−２．０５（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．７３（ｍ，３Ｈ）７．８１−７．９９（ｍ，６Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９Ａを、スキーム１５に基づいて実施した。
実施例９Ａ
【化１１３】
2007525406.tif 000114
Ｎ−（｛４’−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
【０４７３】
ステップ１５Ａ：塩化チオニル（５０ｍＬ）中に溶解した（４−ブロモフェニル）−酢酸（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下で１時間還流加熱させた。溶液を室温に冷却し、溶媒を除去した。得られた残留物を無水塩化メチレン中に溶解しステップ１５Ｂで使用した。
【０４７４】
ステップ１５Ｂ：ベンゾフラン−２−イル−トリメチル−シラン（３．４ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。４−ブロモフェニル−アセチルクロリド（１９．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）をこの温度で加えた。強力に攪拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴｉＣｌ４（２３ｍＬ、１Ｍ、２３．２ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を滴下し、２０分間攪拌を継続した。次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで加温した。次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をカラム精製（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけた。９８０ｍｇの１−ベンゾフラン−２−イル−２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノンを１７％の収率で得た。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．３４（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７６】
ステップ１５Ｃ：無水トルエン（１０ｍＬ）中の３−メチル−２−（４−トリブチルスタンナニルベンゼンスルホニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４７．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ベンゾフラン−２−イル−２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１０％）の溶液を７時間還流加熱させた。ＴＬＣで判定して反応は完了していた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製して２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２０％の収率（６２ｍｇ）で得た。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｓ，９Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｓ，２Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，５Ｈ）７．５６（ｍ，４Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４７８】
ステップ１５Ｄ：２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を１９％の収率（１０．７ｍｇ）で得た。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｍ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｓ，１Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｍ，３Ｈ）７．８３（ｄ，４Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０Ａを、スキーム１６に基づいて実施した。
実施例１０Ａ
【化１１４】
2007525406.tif 000115
Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルホニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【０４８０】
ステップ１６Ａ：出発原料の２−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノールを文献の手順（Ｍ．Ａ．Ａｂｒａｍｏｖ、Ｗ．Ｄｅｈａｅｎ、Ｂ．Ｄ’ｈｏｏｇｅ、Ｍ．Ｌ．Ｐｅｔｒｏｖ、Ｓ．Ｓｍｅｅｔｓ、Ｓ．ＴｏｐｐｅｔおよびＭ．Ｖｏｅｔｓ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００年、５６、３９３３〜３９４０頁）によって調製した。
２−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノール（２４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（４０６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３９６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．９当量）を８ｍＬのＣＨ３ＣＮ中で混合して、窒素雰囲気下で９０℃に加熱した。ＴＬＣで監視して反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。得られた粗原料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−ベンゾフラン（１９８ｍｇ）を４０％の収率で得た。ＮＭＲ：Ｇ８４７５−１２５。
【０４８１】
ＮＭＲ：Ｇ８４７５−１２５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）４．１（ｓ，２Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，４Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４８２】
ステップ１６Ｂ：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステルと２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−ベンゾフランとのスズキカップリングを、実施例２Ａのステップ５Ｂの手順によって実施して、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルスルファニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを５４％の収率で得た。
【０４８３】
ＮＭＲ：Ｇ８４７５−１６５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＢＥＮＺＥＮＥ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）４．０（ｍ，３Ｈ）５．０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）７．３（ｍ，６Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）。
【０４８４】
ステップ１６Ｃ：４ｍＬのＴＨＦ中のＤ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルスルファニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を氷浴中に置いた。３ｍＬのＴＨＦ中の１２５ｍｇのＭＣＰＢＡ（７７％、０．５５ｍｍｏｌ、３．７当量）を滴下した。添加を完了した後、氷浴を取り外し、反応液を室温まで加温し、１２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示していた。通常の後処理とカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）にかけてＤ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルホニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（５６ｍｇ）を７０％の収率で得た。
【０４８５】
ＮＭＲ：Ｇ８４７５−１６６．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３３．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｓ，２Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４８６】
ステップ１６Ｄ［：Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルホニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルへの加水分解を、実施例１Ａのステップ１Ｄの手順によって定量的収率で実施した。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．０（ｓ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
スキーム６Ｂによって以下の化合物（１１Ａ〜１１Ｂ）を調製した。
実施例１１Ａ
【化１１５】
2007525406.tif 000116
３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８０６（ｄ，３Ｈ），０．８３７（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，８Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５１８．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ６Ｓ）：計算値；５２０．１７８８４；実測値；５２０．１７８３９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１Ｂ    
【化１１６】
2007525406.tif 000117
２−［４’−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８０８（ｄ，３Ｈ），０．８３８（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５２８．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ８Ｓ）：計算値；５３０．１８４３２；実測値；５３０．１８３６７（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１７に記載の手順を用いて以下の化合物（１２Ａ〜１２Ｒ）を作製した。
実施例１２Ａ
【化１１７】
2007525406.tif 000118
２−（４’−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８２５（ｄ，３Ｈ），０．８７５（ｄ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４３２．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ６Ｓ）：計算値；４５１．１１４５１；実測値；４５１．１１４６１（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１２Ｂ
【化１１８】
2007525406.tif 000119
２−（４’−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８５０（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１６．０（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５Ｓ）：計算値；４３５．１１９６０；実測値；４３５．１１９６６（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１２Ｃ
【化１１９】
2007525406.tif 000120
２−（４’−ヒドロキシ−３−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８１０（ｔ，６Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ５Ｓ）：計算値；３８１．１４７８６；実測値；３８１．１４８０８（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１２Ｄ
【化１２０】
2007525406.tif 000121
２−（３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８５０（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３６６．０（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ５Ｓ）：計算値；３８５．１２２７９；実測値；３８５．１２２７６（Ｍ＋ＮＨ４）
実施例１２Ｅ
【化１２１】
2007525406.tif 000122
２−（２，５−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８８０（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２ＮＯ５Ｓ）：計算値；４０３．１１３７；実測値；４０３．１１３２８（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１２Ｆ
【化１２２】
2007525406.tif 000123
３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．９００（ｄ，３Ｈ），０．９６０（ｄ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５５６．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５Ｓ）：計算値；５５８．１５５６６；実測値；５５８．１５４８４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２Ｇ
【化１２３】
2007525406.tif 000124
２−［３−フルオロ−４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ  ０．９２０（ｄ，３Ｈ），０．９８０（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ）；  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５０６．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ５Ｓ）：計算値；５０８．１５８８５；実測値；５０８．１５８１８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２Ｈ
【化１２４】
2007525406.tif 000125
２−［２，５−ジフルオロ−４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ  ０．９１０（ｄ，３Ｈ），０．９８０（ｄ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５２４．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５Ｓ）：計算値；５２６．１４９４３；実測値；５２６．１４８８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２Ｉ
【化１２５】
2007525406.tif 000126
【０４９８】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ６１４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：６１６．１６０５３（Ｍ＋Ｈ）＋；６１６．１６１１４計算値
【０４９９】
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），．０８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（ｍ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２Ｊ
【化１２６】
2007525406.tif 000127
【０５００】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５９８．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：６００．１６５５４（Ｍ＋Ｈ）＋；６００．１６６２２計算値
【０５０１】
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），．０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（ｍ，
実施例１２Ｋ
【化１２７】
2007525406.tif 000128
【０５０２】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５６４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５６６．１３８６０（Ｍ＋Ｈ）＋；５６６．１３９８７計算値
【０５０３】
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），．０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．２Ｈｚ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（ｍ，１Ｈ），１２．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２Ｌ
【化１２８】
2007525406.tif 000129
【０５０４】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５９０．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５９２．１６０９８（Ｍ＋Ｈ）＋；５９２．１６１１４計算値
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０Ｈｚ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２Ｍ
【化１２９】
2007525406.tif 000130
【０５０６】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５７４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５７６．１６５２２（Ｍ＋Ｈ）＋；５７６．１６６２２計算値
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０４（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｍ，４Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２Ｎ
【化１３０】
2007525406.tif 000131
【０５０８】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５２４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５２６．１６８５９（Ｍ＋Ｈ）＋；５２６．１６９４２計算値
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．２Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，５Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２Ｏ
【化１３１】
2007525406.tif 000132
【０５１０】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ６２９．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：６３１．１７１５９（Ｍ＋Ｈ）＋；６３１．１７２０４計算値
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２Ｐ
【化１３２】
2007525406.tif 000133
【０５１２】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ６１３．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：６１５．１７６３９（Ｍ＋Ｈ）＋；６１５．１７７１２計算値
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．６Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（ｍ，４Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２Ｑ
【化１３３】
2007525406.tif 000134
【０５１４】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５６３．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５６５．１８０３８（Ｍ＋Ｈ）＋；５６５．１８０３２計算値
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．６Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，４Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２Ｒ
【化１３４】
2007525406.tif 000135
【０５１６】
ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５７９．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５８１．１５０５０（Ｍ＋Ｈ）＋；５８１．１５０７７計算値
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．６Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
クラス１３
実施例１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃを、スキーム５に基づいて実施した。
実施例１３Ａ
【化１３５】
2007525406.tif 000136
３−メチル−２−［４’−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ；ＥＳ＋  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５５．１；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  計算値  ４５５．１６３５２；実測値  ４５５．１６３１７；（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ）：
実施例１３Ｂ
【化１３６】
2007525406.tif 000137
３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）５０２．１；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  計算値  ５０４．１８３９２；実測値  ５０４．１８５０３；（Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ５Ｓ）：
実施例１３Ｃ
【化１３７】
2007525406.tif 000138
３−メチル−２−［４’−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ０．８１（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ＋  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５５．１；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  計算値  ４５５．１６３５２；実測値  ４５５．１６２９０；（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ）
【国際調査報告】
2007525406.tif 000141
2007525406.tif 000142
2007525406.tif 000143