(57)【要約】  型を命名したナテグリニドの結晶形及びその調製方法を提供する。また、その医薬製剤及び投与方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形が３．８＋／−０．２θのピークを実質的に欠いている、ナテグリニドＵ型。
【請求項２】
結晶形が３．８＋／−０．２θのピークを実質的に欠いている、約４．７，７．４，１３．８及び１７．０±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するナテグリニド。
【請求項３】
図３１及び６５〜６９から成る群から選択される図に実質的に描かれているＸＲＰＤパターンを有するナテグリニド組成物。
【請求項４】
ナテグリニドＵ型及び有効量の賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項５】
血糖値を低下させる方法であって、請求項４に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る方法。
【請求項６】
ＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、請求項４に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る方法。
【請求項７】
ナテグリニドＵ型を調製する方法であって：
ａ）ナテグリニドの酢酸エチル溶液を約４０℃〜約４５℃の温度で調製する段階；
ｂ）任意の順序で、約５℃の温度を有するＣ5〜Ｃ12脂肪族炭化水素を、アンチソルベントとして添加してナテグリニドを沈殿させる段階、
を含んで成る方法。
【請求項８】
アンチソルベントがヘプタンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
約３３５０、１７０１、１６４６、１２９１ｃｍ-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、結晶ナテグリニドＵ型。
【請求項１０】
４．７、７．４、１３．８及び１７．０＋／−０．２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するナテグリニドの結晶形を調製する方法であって：
ａ）ナテグリニドの酢酸エチル溶液を調製する段階；
ｂ）当該溶液にナテグリニド結晶の種晶を添加する段階；及び
ｃ）沈殿としての結晶形を回収する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１１】
酢酸エチルの体積が、ナテグリニドの重量に対して、約３〜約１１ｍＬ／ｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
酢酸エチルの体積が、ナテグリニドの重量に対して、約４〜約６ｍＬ／ｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
溶液が同一の結晶形の種晶を添加される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
種晶添加の前又は後に冷却する段階を更に含んで成る、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
得られたナテグリニドが、ＨＰＬＣの面積のパーセンテージとして約９９％超純粋である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
得られたナテグリニドが、他の結晶形を重量当たり９９％含まない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
４．７、７．４、１３．８及び１７．０＋／−０．２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するナテグリニドの結晶形を調製する方法であって：
ａ）ナテグリニドの酢酸エチル溶液を保持する容器を調製する段階；
ｂ）Ｃ5−Ｃ12炭化水素を、前記溶液を保持する容器に添加する段階；
ｃ）結晶形を沈殿物として回収する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１８】
炭化水素がＣ5−Ｃ8炭化水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
炭化水素がヘプタンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
沈殿が水の存在下で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
沈殿前に種晶添加することを更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
同一の結晶形が種晶添加に使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
炭化水素が、添加の際の沈殿を回避するように添加される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
４．７、７．４、１３．８及び１７．０＋／−０．２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するナテグリニドの結晶形を調製する方法であって：
ａ）ナテグリニドの酢酸エチル溶液を保持する容器を調製する段階；
ｂ）添加の際に沈殿を回避するように、前記溶液を保持する容器にヘプタンを添加する段階；
ｃ）任意の順序で、前記溶液を冷却し、そして当該溶液にナテグリニドの同一の結晶形を種晶添加する段階；及び
ｄ）結晶ナテグリニドを沈殿物として濾過する段階、
を含んで成る方法。
【請求項２５】
酢酸エチルが、ナテグリニドのグラムに対する水のミリリットルのパーセンテージとして約２％〜約１０％の水と混合される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
４．７、７．４、１３．８及び１７．０＋／−０．２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するナテグリニドの結晶形を調製する方法であって：
ａ）ナテグリニドの水と酢酸エチルの混合溶液を調製する段階；
ｂ）当該溶液とアンチソルベントとを混合する段階；及び
ｃ）結晶ナテグリニドを沈殿物として回収する段階、
を含んで成る方法。
【請求項２７】
アンチソルベントがＣ5−Ｃ12炭化水素である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
炭化水素がヘプタンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
沈殿前に種晶添加することを更に含んで成る、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
同一の結晶形が種晶添加に使用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
アンチソルベントが、添加の際の沈殿を回避するように添加される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
４．７、７．４、１３．８及び１７．０＋／−０．２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するナテグリニドの結晶形を精製する方法であって、水の存在下溶液から結晶ナテグリニドを結晶化し、それによりＨＰＬＣの面積のパーセンテージとして９９％純粋である結晶形を生成する段階、を含んで成る方法。
【請求項３３】
水対ナテグリニドの比率が、水のミリリットル対ナテグリニドのグラムのパーセンテージとして約２％〜約１０％である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
溶液の残りが酢酸エチルを含んで成る、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
４．７、７．４、１３．８及び１７．０＋／−０．２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するナテグリニドの結晶形を調製する方法であって：
ａ）約２５℃〜約５０℃の温度で、約３〜約１１ｍｌ／ｇの酢酸エチル／ナテグリニド比で、ナテグリニドの酢酸エチル溶液を調製する段階；
ｂ）前記溶液に約１０℃〜約３５℃の温度で、同一の結晶ナテグリニドの種晶を添加する段階；
ｃ）種晶添加した溶液を攪拌する段階；
ｄ）種晶添加した溶液を、１時間当たり約１℃〜１０℃の割合で約−１０℃〜約１０℃の温度に冷却する段階；
ｅ）結晶ナテグリニドを沈殿物として濾過する段階；及び
ｆ）沈殿物を乾燥する段階、
を含んで成る方法。
【請求項３６】
４．７、７．４、１３．８及び１７．０＋／−０．２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するナテグリニドの結晶形であって、３．８＋／−０．２θのピークを実質的に欠いている結晶形。
【請求項３７】
結晶形がＨＰＬＣの表面積のパーセンテージとして９９％純粋である、請求項３６に記載の結晶形。
【請求項３８】
結晶形が、他の結晶形を重量当たり９９％含まずに得られる、請求項３７に記載の結晶形。
【請求項３９】
図３１、図６５、図６６、図６７、図６８及び図６９から成る群から選択される図に実質的に描かれているＸＲＰＤパターン又はＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、ナテグリニドの結晶形。
【請求項４０】
請求項３９に記載の結晶形及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬製剤。
【請求項４１】
請求項１〜３、９及び３６〜３９に記載の結晶ナテグリニドＵ型又は請求項７、８及び１０〜３５に記載の方法により調製される結晶ナテグリニドＵ型の使用であって、それを必要とする哺乳類の血糖値を低下させるための薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、２００３年７月１８日に出願された米国特許出願第１０／６２２，９０５号；２００３年１０月２３日に出願された第１０／６９３，１６６号及び２００３年７月１８日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２２３７５の一部継続出願であり、そして２００３年１２月２４日に出願された米国特許出願、２００３年１月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／４４２，１０９号；２００３年２月２４日に出願された米国特許出願題６０／４４９，７９１号及び２００３年６月１６日に出願された第６０／４７９，０１６号の利益を主張するものであり、これら全ての内容が引用により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、ナテグリニドの固体化学に関する。
【０００３】
本発明の背景
ナテグリニドは、（−）−Ｎ−（ｔ−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンとして知られており、以下の構造及び特徴を有する：
【化１】
2007524569.tif 000002
【０００４】
ナテグリニドはＳＴＡＲＬＩＸとして市販されており、これはＩＩ型糖尿病の処置のために、６０ｍｇ及び１２０ｍｇの用量を有する経口用錠剤として処方されている。ＳＴＡＲＬＩＸは、単剤療法として、又は膵臓を刺激してインスリンを分泌させるためにメタホルミンと組み合わせて使用されうる。ＳＴＡＲＬＩＸのメーカーによると、ナテグリニドは、メタノール、エタノール及びクロロホルムに溶けやすく、エーテルに溶け、アセトニトリル及びオクタノールに溶けにくく、そして水に実質的に溶けない白色の粉末である。
【０００５】
ナテグリニドは、米国特許第４，８１６，４８４号に開示されているとおり、水とメタノールの混合物から晶出され、そして更に乾燥されうる。第４８４号特許の手順は、本出願人がＺ型と称する水和物、又は本出願人がＥ型と称するメタノラートをもたらす。湿潤試料の乾燥はＢ型をもたらす。
【０００６】
本発明は、ナテグリニドの固体物理学的特性に関する。これらの特性は、ナテグリニドが固形で得られる条件の調節に影響を受けうる。固体物理学的特性には、例えばミル粉砕した固体の流動性が含まれる。流動性は、医薬品に加工される間の材料の扱いやすさに影響を及ぼす。粉末状の化合物の粒子が互いに容易に流れ去らない場合、製剤化の専門家は、この事実を錠剤又はカプセル製剤を開発するのに考慮しなければならず、それにより流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムの使用が必要とされることがある。
【０００７】
医薬化合物の別の重要な固体特性は、液体中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、治療上の因果関係を有することがあり、これは、そのことが、経口投与された活性成分が患者の血流に達し得る速度に上限を課すためである。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体の薬物を調製する際の検討事項である。化合物の固態の形態はまた、圧縮時のその挙動及びその保存安定性に影響を及ぼすことがある。
【０００８】
これらの実際上の物理的特徴は、単位胞内での分子の構造及び配向によって決定され、これらは物質の特定の多形を規定する。多形は、無定形材料又は別の多形のものと異なる熱力学的特性をもたらしうる。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）のような技術によって研究室内で測定され、そして幾つかの多形を他のものと区別するために使用されうる。特定の多形は、独特な分光学的特性を生じさせることがあり、これは粉末Ｘ線結晶学、固体Ｃ  ＮＭＲ分析法及び赤外分光法によって検出可能なことがある。
【０００９】
ナテグリニドは種々の結晶形で存在する。米国特許第５，４６３，１１６号及び第５，４８８，１５０号は、Ｂ型及びＨ型と表されるナテグリニドの２つの結晶形、並びにそれらの調製方法を開示している。これらの特許は、当該型の開示について引用することにより本明細書に組み入れられる。両方の型は、融点、Ｘ線粉末解説（「ＸＲＰＤ」）パターン、ＫＢｒにおけるＩＲスペクトル及びＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。これらの特許によると、Ｂ型は１２９〜１３０℃の融点を有し、一方Ｈ型は１３６〜１４２℃の融点を有する。Ｈ型結晶は、これらの特許において、８．１、１３．１、１９．６及び１９．９±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、並びに１５〜１７±０．２°２θの間の強力な反射により特徴付けられている。Ｂ型結晶は、これらのピークを欠き、且つ１５〜１７±０．２°２θの間に弱い反射を有すると報告されている。Ｈ型結晶は、約１７１４、１６４９、１５４２及び１２１４ｃｍ-1の特徴的な吸収を有するＩＲスペクトルを有すると報告されている。これらの吸収は、Ｂ型結晶のスペクトルにないことが報告されている。
【００１０】
米国特許第５，４６３，１１６号によると、Ｂ型結晶は不安定であり、且つＤＳＣにより証明されているとおり粉砕の間に変化しやすい。Ｂ型のＤＳＣサーモグラムは粉砕前に１３１．４℃のシャープな吸熱を示し、一方、Ｈ型のものは１４０．３℃でシャープな吸熱を示す。粉砕後、Ｂ型のＤＳＣサーモグラムは、１３８．２℃で第二の吸熱を示し、これは粉砕の間の固体間変態を示唆している。
【００１１】
米国特許第５，４６３，１１６号によると、結晶化及び濾過の間の温度は、結晶形がＢ型であるかＨ型であるかを決定する。１０℃超、更に好ましくは１５℃超の温度は、Ｈ型の形成をもたらし、一方、１０℃未満の温度はＢ型の形成をもたらす。
【００１２】
Ｓ型と表されるナテグリニドの別の結晶形は、２つの中国語の文献において開示されている：ACTA Pharm. Sinica 2001,36 (7), 532-34及びYaowu Fenxi Zazhi, 2001, 21 (5), 342-44。Ｓ型は、１７２．０℃の融点、３２８３ｃｍ-1にピークを有するフーリエ変換ＩＲ（Ｂ型及びＨ型についてはそれぞれ３２５７ｃｍ-1及び３３０６ｃｍ-1であるとの前提で）及び３．７８±０．２°２θに強力なピークを有するＸＲＰＤパターンにより、Ｂ型及びＨ型と区別可能であると報告されている。
【００１３】
米国特許第５，４６３，１１６号（「第１１６号特許」）は、ナテグリニドのメタノラート、エタノラート、イソプロパノラート及びアセトニトリラート溶媒和物を列挙している。第１１６号特許によると、無定形ナテグリニドは、その水和物及び溶媒和物を乾燥させることにより得られうる。当該水和物は、第１１６号特許の実施例Ｂ−３に開示されているとおり、Ｂ型結晶をエタノールと水の１．５：１混合物中に溶解し、続いて結晶化することにより結晶化されうる。
【００１４】
本出願人はナテグリニドの水和物を得て、これを出願人はＺ型と命名した。しかしながら、第１１６号特許の実施例Ｂ−３又は比較例Ａ３を繰り返すことによっても、Ｚ型が生じ、第４８４号特許の結晶化手順でも同様である。Ｚ型は水だけが存在する場合に得られるが、Ｅ型メタノラート又はエタノラートは、メタノール又はエタノールと水とが両方存在する場合に得られる。
【００１５】
日本語のＰＣＴ公報であるＷＯ０２／３４７１３は、要約書において、「ナテグリニドの溶媒和物湿潤結晶を低温で溶媒が消失するまで乾燥した後に結晶転移させる工程を含む実質的にＨ型結晶を含有しないナテグリニドＢ型結晶の製造方法」を提供している。当該ＷＯ公報の実施例１の本出願人の翻訳によると：「ナテグリニドＨ型結晶（２４．５ｋｇ）をエタノール（３６０Ｌ）に加え、室温にて撹拌し溶解させた。溶解していることを確認した後、（混合物を）５℃に冷却し、さらに５℃で１時間熟成させた。析出した結晶を分離し、湿結晶（４３．０ｋｇ）を得た。これを棚段乾燥器で４５℃、２４時間乾燥させ（水分含量約１％）、さらに９０℃で１２時間加熱して結晶転移させて、乾燥結晶（１３．３ｋｇ）を得た。この結晶のＤＳＣを測定したところ、Ｂ型特有のピーク（融点約１３０℃）が検出されたが、Ｈ型結晶特有のピーク（融点約１３９℃）は検出されなかった。従って、得られた結晶はＢ型結晶のみで、Ｈ型結晶を実質的に含有していないと結論付けた」。
【００１６】
当該ＷＯ公報の３頁第２行目の本出願人の翻訳によると：「得られた溶媒和物の湿潤結晶（ＢＳ：冷却溶液から得られる）は、溶媒が消失するまで乾燥させる。この時の温度は結晶に付着した溶媒の種類や量により異なるが、通常６０℃以下、好ましくは５０℃以下である。下限の温度は特にないが、［乾燥は］経済的な理由から通常２０℃以上で行われる。乾燥は、通常減圧下で行うのが好ましく、工業的に可能な限り減圧度を上げた方が、短時間で乾燥が終了する。低温での乾燥は、溶媒が実質的に消失するまで継続されるが、完全には消失させる必要はなく、５重量％程度の溶媒が残存していても、結晶転移時にも消失するので問題はない。得られた乾燥結晶は、６０〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃に加熱することによりＢ型結晶に転移させる。結晶転移は、通常０．５〜４８時間行うのが好ましく、より好ましくは、１〜２４時間である」。
【００１７】
別のＰＣＴ公報ＷＯ０３／０２２２５１は、「ＡＬ型」と命名されたナテグリニドの結晶形を開示している。当該結晶形は、１７４〜１７８℃の融点、７．５、１５．５、１９．８及び２０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、及び１７１１．５、１６４６．５、１５３８．７、１２３８．８、１２１５．１及び７００．５ｃｍ-1の領域に吸収バンドを有する赤外スペクトル、を有するとして特徴付けられる。当該結晶形は、実施例において、特定の温度範囲のもとアセトニトリルの溶液から得られている。
【００１８】
ナテグリニドの調製方法はＷＯ／０２３２８５４において開示されている。
【００１９】
医薬として有用な化合物の新規多形の発見は、医薬品の性能特性を改善する新規の機会を提供する。これにより、製剤学者が、例えば、標的とする放出プロファイル又は他の所望の特性を有する薬物の医薬としての剤形を設計するのに利用できる材料のレパートリーが拡大する。ナテグリニドの新規多形が今回発見された。
【００２０】
本発明の要約
本発明は、純粋なＵ型と命名された、ナテグリニドの新規結晶形を提供する。下文で詳細に論じるとおり、Ｕ型は純粋型及び不純型で調製されうる。基本的に、これらは図１７に示す３．８＋／−０．２のＸＲＰＤピークがあるか否かで識別されうる。本願が優先権を主張する同時係属のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／０３ＵＳ／２２３７５（２００３年７月１８日出願）はナテグリニドの２５の他の多形を説明しており、これらは、本明細書で純粋なＵ型が様々な当該他の多形から調製することができ、そしてそれ自体当該他の多形を調製するのに使用されうると論じているものである。
【００２１】
要約すると、Ｕ型結晶はなんら有意な量の溶媒を結合溶媒を有していない、無水物(anhydrate)である。本明細書で使用する場合、用語「無水物」とは、ＬＯＤで測定した場合に約２％未満の結合溶媒和物レベルを有するものを意味する。この無水物の特徴は、粉砕に対して安定なことである。
【００２２】
ナテグリニドの幾つかの結晶形は、結合溶媒、すなわち結晶構造の一部として溶媒を有する（溶媒和物）。結合溶媒を有するこれらの溶媒和物には、Ａ型（キシレン）、Ｃ型（ジメチルアセトアミド−「ＤＭＡ」）、Ｄ型（エタノール−「ＥｔＯＨ」）、Ｅ型（エタノール及びメタノール−「ＭｅＯＨ」）、Ｆ型（ｎ−プロパノール−「ｎ−ＰｒＯＨ」）、Ｇ型（イソプロパノールアルコール−「ＩＰＡ」）、Ｉ型（ｎ−ブタノール−「ｎ−ＢｕＯＨ」）、Ｊ型（Ｎ−メチルピロリドン−「ＮＭＰ」）、Ｋ型（ジメチルホルムアミド−「ＤＭＦ」）、Ｍ型（四塩化炭素−「ＣＴＣ」）、Ｎ型（ジクロロエタン−「ＤＣＥ」）、Ｏ型（メタノール）、Ｑ型（クロロホルム−「ＣＨＣｌ3」）、Ｔ型（メタノール）、Ｖ（ジメトキシエタン−「ＤＭＥ」）、Ｙ型（クロロホルム；ジクロロメタン）、β型（Ｎ−メチルピロリドン）、γ型（Ｎ−メチルピロリドン）及びε型（アセトン；アセトニトリル−「ＭｅＣＮ」；ニトロメタン−「ＮＭ」）及びθ型（ヘプタン）が含まれる。Ｚ型は水和物であり、結晶構造中に水を有している。Ω型は水とイソプロピルアルコール両方による溶媒和物である。
【００２３】
他の結晶形は結合溶媒を有しておらず、すなわち、乾燥減量（「ＬＯＤ」）により測定した場合約２％未満であり、無水物である。これらの無水物には、結晶のＬ型、Ｐ型、Ｕ型、α型、δ型及びσ型が含まれる。
【００２４】
これらの型のＸＲＰＤパターンは、実質的に表した場合、図１〜２７、６３及び６５〜６９に開示され、その特徴的なピークは表Ｉに列挙される。上記型のＤＳＣサーモグラムを図３６〜６２に開示し、そして特徴的なＤＳＣピークを表ＩＩに列挙する。前記無水物及び水和物型のＦＴＩＲスペクトル並びにそれらの特徴的なピークも提示する。これらの型のうちの幾つかのＴＧＡ解析由来のＬＯＤ値を表ＩＩＩに列挙する。結晶化手順による種々の型の調製を表ＩＶに列挙し、同時に粉砕(tituration)による調製を表Ｖ及びＶＩに列挙し、溶媒蒸気の吸収に関するデータを表ＶＩＩに列挙し、溶媒除去による調製に関するデータを表ＶＩＩＩに列挙し、そして溶媒／アンチソルベント系からの結晶化に関するデータを表ＩＸ〜ＸＩに列挙する。図２８は、種々の型の熱安定性を要約している。
【００２５】
本発明はまた、新規結晶であるＵ型の医薬組成物及び糖尿病の処置におけるそれらの使用を提供する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「Ｕ型」は「純粋なＵ型」と同義で利用され、ともに３．８＋／−０．２のＸＲＰＤピークを欠いている新規の型を意味する。優先権の基礎となる出願の結晶化例に記載のＵ型は、図１７が純粋でない型のＸＲＰＤを示すにも関わらず、純粋なＵ型である（当該優先権の基礎となる出願において表されているＦＴＩＲを含む）。
【００２７】
本発明の詳細な説明
１つの側面において、本発明は、純粋なＵ型と命名されたナテグリニド（「ＮＴＧ」）の新規な結晶形を提供する。この結晶形は、中でもそのＰＸＲＤパターン、ＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡ解析により特徴付けられる。
【００２８】
種々の結晶形はそれらのＸＲＰＤパターンを特徴としており、これは、ある多形と別のとでは異なる。Ｅ型は、多少違いは見られるものの、ＸＲＰＤによると、どちらかといえばＺ型と類似している。３．７のピークはＥ型に特徴的なものであり、Ｚ型のＸＲＰＤにおいては観察されない。１９〜２２°２θの範囲のパターンもややこれら２つの型で異なる。表Ｉは、前記新規結晶形にとって最も特徴的なピークを列挙する。ＸＲＰＤパターンは図１〜２７及び６３に例示する。
【００２９】
【表１】
2007524569.tif 000003
【００３０】
ナテグリニドの種々の結晶形はまた、それらのＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。表ＩＩはＤＳＣピーク（吸熱）を列挙する。表ＩＩに列挙したピークに加え、種々の結晶形の多くが約１６５℃で発熱、続いて約１７４℃で吸熱を示し、恐らくこれはＳ型への再結晶化に起因している。
【００３１】
【表２】
2007524569.tif 000004
【００３２】
種々の結晶形はまた、熱重量解析（ＴＧＡ）により解析される。ＴＧＡ測定は、Ａ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｉ型、Ｊ型、Ｋ型、Ｍ型、Ｎ型、Ｏ型、Ｑ型、Ｔ型、Ｕ型、Ｖ型、Ｙ型、Ｚ型、β型、γ型、ε型、θ型及びΩ型が有意な量の結合溶媒を含み、且つナテグリニドの溶媒和物型とみなされうることを証明している。これらの溶媒和物型のうちの幾つかのＸＲＰＤ解析は、それらのうちの幾つかは、２４時間開いたボトルに放置された場合に不安定であることを示している。上文で列挙した型とは反対に、Ｌ型、Ｐ型、Ｕ型、α型、δ型及びσ型のＴＧＡプロファイルは、有意な減量を示さない。ナテグリニドのこれらの多形は結合溶媒を含まず、すなわち約２％未満のＬＯＤである。表ＩＩＩはナテグリニド溶媒和物型の調製に使用する溶媒、並びにＴＧＡ解析に基づくＬＯＤ値を列挙する。
【００３３】
本明細書で開示するナテグリニドのエタノール溶媒和物は、重量当たり約１０％〜約３０％のエタノール含量を有する。ナテグリニドエタノール溶媒和物のエタノール溶媒和物は、式ＮＴＧ−２／３ＥｔＯＨで表す。具体的には、当該溶媒和物はナテグリニドＤ型である。
【００３４】
本明細書で開示するナテグリニドのメタノール溶媒和物は、重量当たり約２〜約６０％のメタノール含量を有する。具体的には、ナテグリニドメタノール溶媒和物は、ナテグリニドＥ型、Ｏ型及びＴ型メタノール溶媒和物として存在する。ナテグリニドメタノール溶媒和物は、式ＮＴＧ*１／４ＭｅＯＨ（Ｏ型）又は式ＮＴＧ*１／２ＭｅＯＨ（Ｅ型）で表される。ナテグリニドＴ型は重量当たり約２０％超のメタノールを含む。Ｔ型のメタノール含量は重量当たり約２０％〜約６０％である。
【００３５】
本明細書で開示するナテグリニドのイソプロピル溶媒和物は、重量当たり約１２％〜約３０％のイソプロピルアルコール含量を有する。具体的には、ナテグリニドのイソプロピル溶媒和物はナテグリニドＧ型として存在する。
【００３６】
ナテグリニドの水和物Ｚ型は、カールフィッシャー法又はＬＯＤのいずれかで測定した場合約１０〜約５０％、更に好ましくは約１０％〜約４０％、そして最も好ましくは約１５％〜約２５％の含水量を有する。Ω型はイソプロパノールの水和物−溶媒和物であり、約５０％ＬＯＤ水及びイソプロパノールを含む。
【００３７】
ナテグリニドのヘプタン溶媒和物型であるθ型は、重量当たり約７〜約８％のヘプタンを有し、そして式ＮＴＧ・１／４ヘプタンで表される。
【００３８】
【表３】
2007524569.tif 000005
【表４】
2007524569.tif 000006
【００３９】
無水物及び水和物であるＺ型も、それらのＦＴＩＲスペクトルで特徴付けられる。Ｚ型は、約６９９、１５４２、１６４５、１６９７、２８４８、２８６４、２９２９、３２７９及び３５０４ｃｍ-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトル（図３１）を特徴とする。より特徴的なピークは、約１６４５、１６９７、３２７９及び３５０４ｃｍ-1で観察される。特徴的なＦＴＩＲピークは無水物のものであり、具体的には、Ｌ型、Ｕ型、Ｐ型、α型、δ型及びσ型が以下の表に開示されている。
【００４０】
【表５】
2007524569.tif 000007
【００４１】
種々の結晶形は、ある型の乾燥が、別の型、すなわちナテグリニドＡ型、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、Ｊ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、Ｎ型、Ｑ型、Ｓ型、Ｔ型、Ｂ型、Ｚ型、α型、β型、δ型、γ型、ε型、θ型及びΩ型への変態をもたらし得るという点で互いに関連している。乾燥は、周囲圧力又は減圧のもと試料を加熱することにより実施される。通常、好ましい温度は約４０℃〜約８０℃であって、更に好ましくは減圧下のものである。これらの型の中でも、Ｂ型、Ｈ型、Ｌ型、Ｕ型及びシグマ型は熱安定性があり、且つ加熱により別の型に変換しない。上記型の多く、すなわちＡ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｊ型、Ｋ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｔ型、Ｚ型、α型、β型、δ型、θ型及びΩ型が乾燥によりＢ型に変換する。これらの型の中でも、α型、δ型、Ｙ型及びＯ型はやや安定であり、そして通常、高温に加熱されない限り、加熱後もそれらの結晶構造を保持する。例えば、δ型は、６０℃で一晩（少なくとも約８時間）加熱した場合に安定であるが、１２０℃で且つ１気圧でのδ型の加熱はＢ型をもたらす。従って、約８０℃超の温度での加熱はこれらの型の変態をもたらしうる。用語「安定」は、本明細書で使用する場合、重量当たり約５％未満、更に好ましくは約２％未満の多形変化を意味し、これは特にδ型の場合である。
【００４２】
型によって、Ｂ型への変換は別の型を経由する。例えば、Ｂ型へのΩ型及びＥ型の変換はＺ型を経由しうる。
【００４３】
Ｇ型は、Ｆ型、他方ではＴ型、そして他方ではＢ型との関連を表すことがある。Ｔ型及びＦ型は、乾燥により、Ｂ型とＧ型の混合物に変換し、これは、Ｆ型とＴ型がＧ型を経由することによりＢ型に変換するためのようである。
【００４４】
Ｂ型に変換する型の中でも、それらのうちの幾つかは時に、乾燥中に他の型に変換する。Ｋ型は、α型又はＳ型に変換することがあり、Ｃ型はＢ型又はα型に変換することがある。α型は加熱によりＳ型に変換することがあるが、α型の試料中のＢ型の種晶の存在は、Ｂ型をもたらす。おそらく、Ｃ型及びＫ型は、最初にα型に変態し、そしてこのことは、α型を経由してそれらがＢ型又はＳ型に変態するということである。Ｊ型は、Ｂ型又はβ型に変換することがあるが、Ｂ型へのその変換はβ型を経由することがある。β型の調製に使用するＪ型は、好ましくはＮ−メチルピロリドンからの結晶化により得られる。Ｊ型が幾つかのγ型の種晶を含む場合、加熱はγ型をもたらす。
【００４５】
イプシロン型のアセトニトリル溶媒和物は、乾燥した場合、Ｂ型をもたらす。イプシロン型のニトロメタン溶媒和物は、乾燥した場合、Ｈ型又はＰ型をもたらす。Ｐ型を乾燥した場合、Ｈ型が得られ、これは、おそらくＨ型へのイプシロン型の変換はＰ型を経由するということである。
【００４６】
ナテグリニドの別の熱安定性の型はＬ型である。Ｌ型は、Ｍ、Ｎ及びＤ型を加熱することにより得られる。Ｌ型を得るために、これらの種々の型は、好ましくは、約３〜１０時間約４０℃〜約８０℃の好ましい温度範囲で、更に好ましくは減圧下約５０℃で加熱される。γ型も同様の条件下γ型の種晶を含むＪ型を加熱することにより調製されうる。
【００４７】
ナテグリニドの別の熱安定性の型はＨ型であり、これはナテグリニドＰ型、Ｖ型及びε型を加熱することにより調製されうる。Ｓ型はα型及びＫ型を加熱することにより調製されうるが、Ｓ型へのＫ型の転移はα型を経由しうる。
【００４８】
Ｕ型は、ナテグリニドの別の熱安定性な型であり、そして少なくとも約８．５時間約１００℃で加熱した後も転移を受けない。
【００４９】
室温及び室内圧力での保存も、ある型から別の型への転移を引き起こすことがある。Ａ型は、室温で約１日の保存の間に部分的にＢ型に変換する。Ｉ型は、同一の条件下Ｌ型に変換する。また、同一の条件下、Ｑ型はＹ型（クロロホルムを含む）に変換し、一方、Ｔ型はＥ型に変換する。
【００５０】
α型は、Ｆ型、Ｇ型、Ｉ型及びε型に対し、これがこれらの型と同一の溶媒、それぞれｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール及びアセトニトリルから晶出されうるという点で関連している。しかしながら、α型は異なる条件下で結晶化され、例えば、これは表ＩＶを参照のこと。α型はしばしば長期の結晶化段階（少なくとも約２〜３日）で得られる。何ら理論に拘束されるものではないが、この現象は、別の結晶形、例えば同一の溶媒から得られるもの、からα型への変換が時間につれ溶媒中で起こりうることを示していると思われる。
【００５１】
Ｅ型とＤ型も、これら両方の型がエタノールから晶出されうるという点で関連しているが、これらの型は異なる条件化で結晶化し、これについては、例えば表ＩＶを参照のこと。エタノール中でのＥ型の結晶化は、少なくとも約５日間、更に好ましくは少なくとも約１ヶ月間延長される。何ら理論に拘束されるものではないが、最初にＤ型が晶出し、続いて時間とともに溶媒中でＥ型に変換することがありうるようである。
【００５２】
Ｓ型を調製するために、結晶化後に得られる湿潤試料は乾燥されなければならない。ナテグリニドのｎ−ブタノール及びＤＭＦ溶液からの結晶化は溶媒和物をもたらし、これはＳ型を得るために乾燥されることを必要とする。湿潤試料はナテグリニドＫ型、Ｉ型及びアルファ型である。
【００５３】
型によっては、最初にゲルとして現れ、そして次に濾過段階の間に（例えば、イプシロン型はニトロメタンから、そしてＡ型はキシレンから）又は時間とともに（例えば、Ｍ型は四塩化炭素から、そしてＪ型はＮ−メチルピロリドンから）結晶に変態することがある通常、ゲルは不安定な型であり、時間とともに結晶化する。
【００５４】
結晶形によっては、粉砕(trituration)により得られうる。本明細書で使用する場合、粉砕とは、溶媒中のナテグリニド混合物から、完全に溶解させることなく固体を得ることを意味する。ナテグリニドのある型は特定の溶媒中で混合され、そして別の結晶形に変態させるのに十分な時間攪拌される。攪拌後、懸濁液又はペーストが形成する。続いて固体が当業界で周知の技術、例えば濾過により懸濁液から分離されうる。ペーストは、１つの技術をあげると、過剰な溶媒を除去するために濾過されうる。この粉砕手順の結果としてナテグリニドの種々の型がある。
【００５５】
水中でのデルタ型の粉砕は約５時間後にＺ型を、そして約８時間後にＥ型をもたらすことがあり、これはＺ型からＥ型への転移を示しているようである。これらの型は全て、Ｂ型を得るために加熱されうる。
【００５６】
結晶形によっては、溶媒除去により得られることがある。最初に、適当な溶媒のナテグリニド溶液が調製される。当該溶媒は透明な溶液が得られるよう加熱されうる。溶媒は約４０℃〜約７０℃で加熱されることがあり、但し約５５℃が好ましい。溶媒は続いて、好ましくは前記範囲内の高温で、残渣を得るために除去される。溶媒は好ましくは蒸発により除去され、但し減圧下での蒸発が特に好ましい。生じた残渣は、その後試験される。適当な溶媒には、エステル、ケトン、アミン、アミド、アルコール及びニトリルが含まれる。溶媒としてのアセトニトリル、アセトン、酢酸エチル及びイソプロピルアルコールの除去はナテグリニドＢ型をもたらす。
【００５７】
結晶形によっては、溶媒蒸気の吸収により得られる。ナテグリニドは、特定の溶媒の蒸気と接触され、当該溶媒の吸収が生じる。エタノールの吸収はＤ型、メタノールはＯ型、そしてＤＣＭはＹ型をもたらす。Ｈ型は水とアセトンの蒸気の存在下で安定であった。
【００５８】
結晶形によっては、適当な溶媒からの結晶化により得られることがある。オメガ型は、水とイソプロパノールの混合物からのナテグリニドの結晶化により得られる。好ましくは、水対イソプロパノールの比率は、約１／２〜約１／５、更に好ましくは１／３（体積／体積）である。
【００５９】
ナテグリニドＺ型は、通常、ナテグリニドのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の水性溶媒溶液の酸性化により調製される。好ましい溶媒は水を含まない補助溶媒である。好ましい塩はナトリウム塩及びカリウム塩であり、但し、ナトリウム塩が最も好ましい。酸性化前に、溶液は好ましくは約８超のｐＨを有するが、酸性化後、ｐＨは約１〜約５が好ましく、最も好ましくは約２〜約５である。酸性化はナテグリニドの沈殿をもたらし、これは当業界で周知の技術、例えば濾過により回収されうる。
【００６０】
ナテグリニドＢ型及びＵ型は、有機溶媒、例えば酢酸エチル又はアセトンからの結晶化により調製されうる。Ｂ型の調製手順において、結晶化は、好ましくは溶媒の濃縮により誘導され、一方、Ｕ型の場合には溶液への種晶添加により誘導される。
【００６１】
ナテグリニドＢ型、Ｈ型、Ｕ型、Ｚ型、δ型、θ型及びσ型は、それらの全てが２つの溶媒系から調製されうるという点で関連している。使用する２つの溶媒系は溶媒とアンチソルベントの混合物である。適当なアンチソルベントの例はＣ5−Ｃ12芳香族炭化水素、例えばトルエン及びキシレン、並びにＣ5−Ｃ12飽和炭化水素、例えばヘキサン及びヘプタンである。適当な溶媒の例は、Ｃ1−Ｃ5アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びｎ−プロパノール、低級ケトン（Ｃ3−Ｃ6）、例えばアセトン及び低級エステル（Ｃ3−Ｃ6）、例えば酢酸エチルである。結晶化後、結晶は、当業界で周知の技術、例えば濾過及び遠心により回収され、そして乾燥されうる。乾燥させるために、温度が上げられることがあり、あるいは圧力が低下されることがある。１つの態様において、結晶は約４０℃〜６０℃、約５０ｍｍＨｇ未満の圧力で乾燥される。
【００６２】
ナテグリニドが、二成分(binary)の混合物から、特に攪拌することなく晶出する場合、結晶産物は、表ＩＸに例示するとおり、しばしばＢ型である。当該二成分混合物は、ナテグリニドをアンチソルベント中で懸濁し、そして次に溶媒を添加して溶液を形成することにより調製される。ナテグリニドＢ型は、異なる結晶化温度、例えば室温で、そして約０℃で、特に攪拌することなく得ることができる。
【００６３】
上記溶媒とアンチソルベントの二成分混合物からの結晶化は、Ｂ型以外のナテグリニドの他の型に至ることがある。トルエン／メタノール混合物からの晶出は、ナテグリニドＥ型をもたらすことがあり、これは加熱することによりＢ型に変換されうる。更に、ヘプタン／酢酸エチルの組み合わせは、時にＢ型とＺ型の混合物をもたらすことがあり、これは特に長期間結晶することによるものであり（約３日間）、一方、トルエン／酢酸エチル混合物は、Ｂ型とＨ型の混合物を生成することがある。Ｂ型とＺ型の混合物は、Ｚ型が加熱によりＢ型に変換するので、加熱により実質的にＢ型を含むものに変換されうる。
【００６４】
別の態様において、ナテグリニドをアンチソルベント中で最初に懸濁することにより溶液を調製するよりもむしろ、溶液は溶媒中で調製され、続いてアンチソルベントと混合される。当該混合は、この態様において、添加により溶液が形成され、そしてあらゆる沈殿していた固体が溶液に戻るように実施される。好ましくは、アンチソルベントは、前記溶液とアンチソルベントの混合により、直ぐに沈殿しないように加熱される。
【００６５】
異なる型は、溶媒／アンチソルベント比、結晶化条件及び攪拌時間に依存して得られうる。通常、Ｚ型は、約２〜４の酢酸エチル／ヘプタン比から結晶化され、Ｈ型は約４〜約７の比率、Ｂ型は約６〜約８の比率、Ｕ型は約１〜約２の比率、θ型は約１の比率、そしてδ型は約１〜約８の比率、更に好ましくは約１〜約２の比率（体積／体積）である。
【００６６】
これらの中でも、幾つかの型は他の型として結晶化し、そして溶媒中で十分な時間攪拌された後に変換することがある。約−１５℃〜約１０℃、好ましくは約５℃の温度での結晶化から生じたスラリーの攪拌は、δ型を生成することがある。δ型は、Ｕ型、θ型、Ｈ型、そして更にはＢ型のような型の攪拌から生成するようである。好ましくは、δ型を得るための攪拌は、少なくとも２〜３時間、更に好ましくは少なくとも約１０時間実施される。
【００６７】
約１の溶媒：アンチソルベント比以外に、θ型の形成は、約−１５℃から約１０℃、好ましくは５℃のより低い結晶化温度及び濾過温度が望ましいようである。既に注記したとおり、θ型の、好ましくは特定の温度範囲での攪拌は、δ型をもたらす。
【００６８】
Ｕ型は、Ｂ型又はＨ型を有機溶媒中で攪拌することにより得られうる。約１時間の攪拌は、Ｕ型を得るのに十分である。しかしながら、更なる攪拌、例えば約５時間超の攪拌は、δ型への転移をもたらすことがある。Ｕ型はまた、結晶化、好ましくは特定の比率での、更に好ましくは約−１５℃から約１０℃の結晶化温度及び濾過温度での結晶化により得られうる。Ｕ型は、約２５℃から約３５℃の温度で出発し、続いて約０℃から約１０℃、好ましくは約５℃の温度に約１時間未満冷却し、続いて約１時間未満濾過するのが望ましい。より高い溶媒対アンチソルベント比はθ型よりもＵ型に有利なことがある。
【００６９】
Ｈ型は、低い結晶化温度及び高い結晶化温度の両方で、好ましくは特定の溶媒／アンチソルベント比のもとで得られうる。他方、Ｂ型は、少なくとも約１５℃の温度で結晶化する傾向がある。
【００７０】
Ｚ型は、通常、少なくとも約１５℃、更に好ましくは約１５℃〜約３０℃、そして最も好ましくは約２０℃〜約２５℃の最終結晶化温度で約１日経過後結晶化する。これらの型の開始結晶化温度は、好ましくは約３５℃超であり、続いて、数時間、更に好ましくは約１時間、約２０℃〜約２５℃に冷却される。これらの条件はＺ型を導くことがあり、これは乾燥することによりＢ型に変換する。
【００７１】
σ型も、Ｂ型結晶を攪拌することにより得られうる。何ら理論に拘束されるものではないが、σ型はＵ型を通じて得られ、すなわち、攪拌がＢ型からＵ型、続いてσ型への転移をもたらす可能性がある。長期の結晶化及び濾過はσ型を得るのに好ましく、すなわち好ましくは少なくとも約１０時間である。
【００７２】
表Ｘは、アンチソルベント／溶媒系における長期間の攪拌にも関わらず、高い比率の酢酸エチルの使用に起因して、Ｂ型から他の型への転移を示していない。好ましくは、約１：１の比率の溶媒対アンチソルベントが、溶媒／アンチソルベント混合物中でのＢ型の攪拌を通じて他の型を得るために使用される。
【００７３】
前記方法の結果は、前記溶液とアンチソルベントの混合後に固体を沈殿する場合に変化することがある。この態様において、溶液は、沈殿を生成するようにアンチソルベントと混合され、これは、当該混合段階後に溶液を生成する他の態様と対照的である。実質的な沈殿を生じさせるために、好ましくは、前記溶液は冷たいアンチソルベントと混合される。更に好ましくは、アンチソルベントは当該溶液より、特に酢酸エチル／ヘプタン系が使用される場合に、約２０℃〜約４０℃冷たい。最も好ましくは、ヘプタンは約０℃〜約１０℃の温度を有し、そして酢酸エチルは約３０℃〜約４０℃の温度を有する。
【００７４】
この態様において、Ｕ型は、広範な溶媒／アンチソルベント比及び結晶化温度の中で得られうる。例えば、表ＸＩは、Ｕ型が約１〜約６の溶媒対アンチソルベント比で、且つ約０℃〜約３０℃の結晶化温度で得られうる。何ら理論に拘束されるものではないが、他の型、特にδ型及びσ型の、特に長い結晶化段階の後の存在は、Ｕ型からこれらの型への転移の可能性を示している。１時間後のＢ型とＵ型の混合物の存在はまた、Ｂ型が溶液から直ちに晶出し、続いてＵ型に転移し、これ自体がδ型又はσ型へと時間とともに変化しうることを示している。
【００７５】
以下の表は、溶媒：アンチソルベント系からＢ型、Ｈ型、Ｕ型、Ｚ型、δ型、θ型及びσ型を得るための手引きを提供する：
【００７６】
【表６】
2007524569.tif 000008
【００７７】
Ｕ型を調製するための上記方法の改良において、ナテグリニドＵ型は、ナテグリニド（任意の型、結晶又は無定形のもの）を比較的少量の酢酸エチル中に、約３〜約１１ｍＬ／ｇの比率で、更に好ましくは約４〜約６ｍＬ／ｇの比率で溶解することにより調製されうる。混合物を約２５℃〜約４７℃の好ましい温度に加熱することにより透明な溶液が得られる。より大量の溶媒を使用してナテグリニドを加熱することなく溶解することが可能であるが、結晶化の誘導は単純に種晶添加し、そして任意に冷却することによりなされ、一方、大きな体積は、結晶化を誘導するのにより複雑な経路を伴うことがあるので、約３〜約１１ｍＬ／ｇの範囲が好ましい。溶液は、不溶性物質を除去するために、好ましくは濾過される。溶液は、ナテグリニド結晶、好ましくはＵ型結晶（最終材料が一貫してＵ型に結晶化されることを保証するため）で、好ましくは約１３℃〜約３５℃の温度で、更に好ましくは約２５℃〜約３５℃の温度で種晶添加される。約−１０℃から約＋１０℃への冷却は、収率を増大させるために使用されうる。冷却は、種晶添加の前後になされることがある。結晶は、常用の方法、例えば濾過により単離される。得られた結晶（Ｕ型）は、常用の技術、例えば真空乾燥（攪拌又は静止）を用いて乾燥されうる。この方法から得られたナテグリニド結晶は化学的に純粋である（ＨＰＬＣの面積のパーセンテージとして９９％超純粋）。表Ｕ−Ｉは、酢酸エチル中でのナテグリニドＵ型の調製に使用する主要なパラメーター範囲を要約しており、そして表Ｕ−ＩＩは異なる実験のパラメーターの詳細を示している。
【００７８】
【表７】
2007524569.tif 000009
【００７９】
【表８】
2007524569.tif 000010
【００８０】
Ｕ型の調製のための上記方法の改良において、ナテグリニド（任意の型、結晶又は無定形のもの）は、酢酸エチル（約４倍量）中で溶解される。溶液は、例えば約３０℃〜約５０℃、更に好ましくは約４５℃〜約５０℃に加熱され、そして透明な溶液が得られる。当該溶液は、不溶性物質を除去するために好ましくは濾過される。Ｃ5−Ｃ12飽和炭化水素、例えばヘプタン（約５〜約１０倍量）が溶液に添加され、同時に、例えば温度を制御し、又は添加速度を制御することにより、溶液が透明に維持される。この態様において、溶液は好ましくは容器（例えば、反応容器、フラスコ）内にあり、そしてヘプタンは当該容器に添加される。当該溶液は、続いて約２５℃〜約４４℃に冷却され、そして、この温度範囲で、攪拌しながらナテグリニド結晶の種晶を添加される。冷却は、種晶添加の前後に実施されうる。最終材料が一貫してＵ型として結晶化されることを保証するために、Ｕ型の種晶が添加されることが望ましい。混合物は、収率が増大するよう約５℃〜約１０℃に冷却されることがあり、そしてその後結晶が回収される。得られた結晶（Ｕ型）は、常用の技術、例えば真空乾燥（攪拌又は静止）を用いて乾燥されうる。
【００８１】
少量の水（固体のＮＴＧベースで約２〜約１０％ｍＬ／ｇ）の添加は、化学的な質（ＮＭＴ約０．１５％の任意の不純物、好ましくはＮＭＴ約０．１％の任意の不純物）を改善する助けとなる。この方法に由来するナテグリニドＵ型は、ナテグリニド（任意の型、結晶又は無定形のもの）を、約２〜約１０％、好ましくは約４〜約５％の水（固体のナテグリニドベース）を含む酢酸エチル（４倍量）中で溶解させることにより生成されうる。当該溶液は、例えば約３０℃〜約５０℃、更に好ましくは約４５℃〜約５０℃に加熱され、そして透明な溶液が得られる。当該溶液は、不溶性物質を除去するために好ましくは濾過される。ヘプタン（約５〜１０倍量）が添加され、例えば温度を制御し、又は添加速度を制御することにより、溶液が透明に維持される。当該溶液は、続いて約２５℃〜約４４℃に冷却され、そして、この温度範囲で、攪拌しながらナテグリニド結晶の種晶を添加される。冷却は、種晶添加の前後に実施されうる。最終材料が一貫してＵ型として結晶化されることを保証するために、Ｕ型の種晶が添加されることが望ましい。混合物は、収率が増大するよう約５℃〜約１０℃に冷却されることがあり、そしてその後結晶が単離される。得られた結晶（Ｕ型）は、常用の技術を用いて乾燥されうる。この方法を用いることにより得られた結晶は化学的に純粋である（ＮＭＴ約０．１５％の任意の不純物、更に好ましくはＮＭＴ約０．１％の任意の不純物）。
【００８２】
表Ｕ−ＩＩＩは、酢酸エチル及びヘプタン（そして化学的な精製が必要な場合には水）を用いてナテグリニドＵ型を調製するのに使用する主要なパラメーター範囲を要約する。
【００８３】
【表９】
2007524569.tif 000011
【００８４】
以下の表は、酢酸エチル（ＥＡ）水及びヘプタンを上述のように用いることによりナテグリニドＵ型を調製するのに使用する種々の実験を要約する。
【００８５】
【表１０】
2007524569.tif 000012
【００８６】
表Ｕ−Ｉ〜Ｕ−ＩＶの全ての結晶化手順から、ナテグリニドＵ型は、他の多形、例えばＨ型に対して、少なくとも９９．５％（ｗｔ／ｗｔ）の純度で得られる。Ｈ型の多形純度は、例えば、Ｘ線粉末回折で、約５．４°２θにあるＨ型の典型的なピークをモニタリングすることによりモニタリングされうる。
【００８７】
更に、Ｕ型は、かなりの相対湿度（７５％）の存在下であっても、特にＩＣＨ国際標準
(Q1A,"Stability testing of new drug substances and new products,1st edition oct 27,1997 and 2nd edition nov. 8 2000)であって、医薬物質の安定性の評価のために認識されているもの、により決定される条件のもとでも、多形として安定である（他の多形、例えばＨ型に対してＮＭＴ０．５変換）。Ｕ型は、少なくとも約６ヶ月間約４０℃／７５％ＲＨ、又は約２５℃／６０％ＲＨで保存した場合に多形として安定である。更に、Ｕ型は約５５℃の温度で保存した場合に少なくとも６ヶ月多形として安定である。
【００８８】
ナテグリニドＵ型は、表１に開示されている４．７、７．４、１３．８及び１７．０＋／−０．２θのピークを特徴とする。不純物中の図１７に開示されている３．８＋／−０．２の追加のピークは、そして延いては図１７は、Ｕ型と別の結晶形との混合物である。実施例１７及びＵ型の調製のための改良方法は、３．８＋／−０．２の不純物を産生しない。そのような不純物を含まないＵ型を図６５〜６９及び図３１に示す。非結晶化方法がＵ型についての３．８＋／−０．２の不純物を産生することに注意すべきである。
【００８９】
調製手順に依存して、ナテグリニドδ型は、重量当たり約０．５％〜約３％の残留ヘプタンを含むことがある。結晶形を変えずにヘプタンを除去することは、流動層乾燥機内で、好ましくは約６０〜約７０℃、更に好ましくは少なくとも約３時間実施されうる。残留ヘプタンはまた、攪拌して、好ましくは少なくとも約４０℃の真空下で除去されうる。δ型は好ましくは多形として純粋であり、そして約５％（ｗｔ／ｗｔ）未満、更に好ましくは約２％（ｗｔ／ｗｔ）未満、そして最も好ましくは約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満のＨ型を含む。
【００９０】
δ型結晶は約４０℃で且つ約７５％の相対湿度で少なくとも約３ヶ月安定である。
【００９１】
酢酸エチル中でのδ型の粉砕は、ナテグリニドの他の多形を生成することがある。酢酸エチル中での約２０〜約３０℃の温度でのナテグリニドδ型の粉砕はＵ型を生成し、一方、高温（４０℃超）、例えば５０℃での粉砕はＢ型を生成する。
【００９２】
本発明の方法は、他の多形と比較して、少なくとも約９５％、更に好ましくは少なくとも約９８％ｗｔ／ｗｔの純度を有するδ型及びＢ型を得ることを可能にする。これらの型は特にＨ型を含まずに産生されうる。
【００９３】
本発明の方法に使用する出発材料は、ナテグリニドの任意な結晶又は無定形であってもよく、例えば種々の溶媒和物及び水和物である。結晶化方法により、出発材料の結晶形は通常最終結果に影響を及ぼさない。粉砕により、最終産物は、出発材料に依存して変化することがある。当業者は、粉砕で所望の型を得るための当業界の技術範囲内の出発材料の操作を理解するであろう。
【００９４】
本発明の方法はまた、ナテグリニドを合成する従来技術の方法の最後の段階として実施されうる。
【００９５】
本発明の多数の方法は、特定の溶媒からの晶出を伴い、すなわち、溶液から固体材料を得ることである。当業者は、結晶化に関する条件が得られる多形の型に影響を及ぼすことなく修飾されうることを理解するであろう。例えば、ナテグリニドを溶媒中で混合して溶液を形成する場合、混合物の加温は出発材料を完全に溶解するのに必要なことがある。加温で混合物が清澄化しない場合、混合物は希釈又は濾過されうる。濾過するために、熱い混合物は濾紙、グラスファイバー又は他の膜材料、あるいは清澄化剤、例えばセライトを通過させられることがある。使用する装置並びに溶液の濃度及び温度に依存して、濾過装置は、早すぎる結晶化を回避するために、予熱を必要とすることがある。
【００９６】
沈殿を誘導するよう、条件を変化させることもある。沈殿を誘導する好ましい方法は、溶媒の溶解度を低下させることである。溶媒の溶解度は、例えば溶媒を冷却することにより低下させられうる。
【００９７】
１つの態様において、アンチソルベントは、特定の化合物についてのその溶解度を低下させ、その結果沈殿するように溶液に添加される。結晶化を加速する別の方法は、生成物の結晶の種晶を添加すること又は結晶化容器の内面をガラス棒で引っかくことによる。他方、結晶化はなんら誘導することなく自発的に生じることがある。本発明は、そのような誘導が特定の型を得るのに必須でない限り、ナテグリニドの特定の型の結晶化が自発的に生じるか、あるいは誘導／加速される両方の態様を包含する。
【００９８】
規定の粒経のナテグリニドは、特定の粒経減少の既知の方法により、ナテグリニドの新規結晶形の結晶、粉末の凝集物及びコースパウダーから出発して調製されうる。常用の粒径減少の主要な操作は、供給原材料の微粉砕及び微粉砕した材料のサイズによる分類、である。
【００９９】
流動エネルギー微粉砕機、又は超微粉砕機は、狭いサイズ分布において小さなサイズの粒子を製造する能力について、特に好ましいタイプの微粉砕機である。当業者が理解するように、微粉砕機は、迅速に動く流体の流れにおいて懸濁されている粒子間の衝突の運動エネルギーを使用して当該粒子を開裂させる。空気ジェット粉砕機は好ましい流動エネルギー粉砕機である。懸濁された粒子は、圧力により、再循環している粒子の流れに注入される。小さい粒子は、当該微粉砕機の内側において上方に運ばれ、そして集塵機へと繋がったベントへと押し流される。当該供給原料は、約１５０〜８５０μｍに予め微粉砕されるべきであり、これは常用のボール、ローラー、又はハンマー粉砕機を用いてなされうる。当業者は、結晶形によっては粒径減少の間に別の型への転移を受けうることを理解するであろう。
【０１００】
医薬組成物は、経口、非経口、経直腸、経皮、口腔、又は経鼻投与するための薬物として調製されうる。経口投与に適した型には、錠剤、圧縮又はコーティングされた丸剤、糖衣錠、サシェ、ハードカプセル又はゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及び懸濁液が含まれる。非経口投与の適当な型には、水性又は非水性の溶液又は乳濁液が含まれ、一方、経直腸投与の場合、投与に適した型には、親水性又は疎水性担体を含む座薬が含まれる。局所投与の場合、本発明は、当業界で知られている適当な桂皮送達系を提供し、経鼻送達の場合、当業界で知られている適当なエアロゾル送達系が提供される。
【０１０１】
本発明の医薬製剤は、Ｕ型ナテグリニドを含む。医薬組成物は、ナテグリニドの単一の型のみ、あるいは無定形の型を含む又は含まないナテグリニドの種々の形態の混合物、を含むことがある。活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は１又は複数の賦形剤又はハジュバントを含むことがある。使用する賦形剤及び量の選択は、経験並びに当業界の標準的な手順及び参考資料の考慮に基づき製剤学者により容易に決定されうる。
【０１０２】
希釈剤は固体の医薬組成物の嵩を増大させ、そして患者及び介護者が取り扱いやすい組成物を含む医薬剤形を作り得る。固体の組成物の希釈剤には、例えば、微結晶性セルロース（例えばAvicel（登録商標））、極微小のセルロース、ラクトース、デンプン、予めゼラチン化したデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート（例えば、Eudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロール、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが含まれる。
【０１０３】
錠剤のような剤形に圧縮される固体の医薬組成物は、圧縮後に当該活性成分と他の賦形剤を一緒に結合させるのを助けることを含む機能の賦形剤を含むことがある。固体の医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel(商標)）、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）, Plasdone（登録商標））、予めゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンを含む。
【０１０４】
患者の胃における圧縮固体医薬組成物の溶解速度は、当該組成物に対する錠剤分解物質(disintegrant)の添加によって増大しうる。錠剤分解物質は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ac-Di-Sol（登録商標）, Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメローセナトリウム、クロスポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）, Polyplasdone（登録商標））、グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium)、粉末セルロース、予めゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標））及びデンプンを含む。
【０１０５】
流動促進物質は、非圧縮型固体組成物の流動特性を改善し、そして投与の正確性を改善するために添加されうる。流動促進物質として機能しうる賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【０１０６】
剤形、例えば錠剤が、粉末組成物の圧縮によって作られるとき、当該組成物はパンチとダイからの圧縮にかけられる。幾つかの賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に接着する傾向があり、これは当該生成物に孔及び他のむらをもたらすことがある。潤滑剤が、接着を弱め、且つダイから生成物の放出を容易にするために上記組成物に添加されてもよい。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。
【０１０７】
香味添加剤及び香味促進剤は、剤形を患者にとってより口当たりよくする。本発明の組成物に含まれ得る医薬製品の一般的な香味添加剤及び香味促進剤は、マルトール、バニリン、バニリンエチル、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【０１０８】
固体組成物及び液体組成物はまた、それらの外観を改善し、そして／あるいは当該生成物及び単位用量レベルの識別を患者に容易にさせるために、任意の医薬として許容される着色剤を用いて着色されうる。
【０１０９】
本発明の液体の医薬組成物において、ナテグリニド及び任意な他の固体の賦形剤が、液体担体、例えば水、植物油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリン中で溶解又は懸濁される。
【０１１０】
液体の医薬組成物は、当該組成物全体に、液体担体中で不溶性の活性成分又は賦形剤を均一に分散させるために、乳化剤を含むことがある。本発明の液体組成物中で有用であり得る乳化剤には、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコール、が含まれる。
【０１１１】
本発明の液体医薬組成物は更に、当該製品の食感を改善し、そして／あるいは胃腸管の内層をコーティングするために、増粘剤を含んでもよい。当該増粘剤は、例えば、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、スターチトラガカント(starch tragacanth)及びキサンタンガム、が含まれる。
【０１１２】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖が、風味を改善するために添加されることもある。
【０１１３】
保存剤及び錯化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸が、保存性を改善するために、摂取しても安全なレベルで添加されることもある。
【０１１４】
本発明に従う液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウム、を含んでもよい。
【０１１５】
使用する賦形剤及び量の選択は、経験並びに当業界の標準的な手順及び参考資料の考慮に基づき製剤学者により容易に決定されうる。
【０１１６】
本発明の固体組成物には、粉末、顆粒、凝集物及び圧縮組成物が含まれる。投与量には、経口、頬側、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入及び経眼の投与に適した投与量が含まれる。最も適した経路は、いかなる場合においても、処置される症状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与量は、簡便的に単位剤形で提示され、そして医薬業界で周知の方法のいずれかによって調製されうる。
【０１１７】
剤形には、固体剤形、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サシェ、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルが含まれる。
【０１１８】
本発明の剤形は、組成物を、好ましくは粉末化又は顆粒化した本発明の固体組成物を
、ハードシェル又はソフトシェルのいずれかに含むカプセルであってもよい。当該シェルは、ゼラチンから作られ、そして任意に可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、並びに不透明剤又は着色剤を含むことがある。
【０１１９】
活性成分及び賦形剤は、当業界で知られている方法に従い、組成物及び剤形へと調製されうる。
【０１２０】
錠剤化又はカプセルの充填のための組成物は、湿式顆粒化によって調製されうる。湿式顆粒化において、幾つか又は全ての粉末状の活性成分及び賦形剤が配合され、続いて更に液体、典型的には水の存在下で混合され、これにより粉末が顆粒へと凝集する。顆粒はスクリーニングされ、そして／あるいは微粉砕され、乾燥され、続いてスクリーニングされ、そして／あるいは所望の粒径に微粉砕される。顆粒は続いて錠剤化されることもあり、あるいは他の賦形剤が錠剤化の前に添加されることもあり、これは例えば流動促進剤及び／又は滑剤である。
【０１２１】
錠剤化組成物は、通常の乾式配合によって調製されうる。例えば、活性成分と賦形剤を配合した組成物は、スラッグ又はシートに圧縮され、続いて圧縮顆粒に微粉砕されうる。圧縮顆粒は、その後錠剤に圧縮されうる。
【０１２２】
乾式顆粒化法の代わりとして、配合した配合物が、直接的な圧縮技術を用いて圧縮剤形へと直接圧縮されてもよい。直接圧縮は、顆粒の無いより均一な錠剤を作る。直接圧縮の錠剤化に特に適している賦形剤には、微結晶セルロース、スプレー乾燥化ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが含まれる。直接圧縮の錠剤化における、これらと他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮の錠剤化の経験と技術を備えた、特に製剤化に挑戦している当業者に知られている。
【０１２３】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載した前述の配合及び顆粒のいずれかを含んで成ることもあるが、但し、それらは最終の錠剤化段階にはかけられない。
【０１２４】
ＳＴＡＲＬＩＸの用量及び製剤が、手引きに従い使用されることがある。使用する用量は、好ましくは約３０〜約２４０ｍｇのナテグリニド、更に好ましくは約６０〜約１２０ｍｇのナテグリニドである。本発明の医薬組成物は、好ましくはコート錠の形態で、食事の約１０分から約１時間前、更に好ましくは各食事の約１５分前に投与される。前記用量は食事を抜いたときには採用されない。当該医薬組成物はまたメタホルミンと一緒に使用されうる。
【０１２５】
装置
Ｘ線粉末回折：
Ｘ線回折は、Ｘ線粉末回折装置Schintag（登録商標）、バリアブルゴニオメーター、銅管、固体検出器で実施した。サンプルホルダー：丸いゼロバックグラウンドクオーツプレートを有する丸い標準的なアルミニウムサンプルホルダー。
【０１２６】
試料はサンプルホルダー上に載せられ、そしてそのままで直ちに解析された。
【０１２７】
スキャンパラメーター：範囲：２〜４０°２θ、連続スキャン、速度：３度／分。
【０１２８】
ＤＳＣ８２１eＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ（登録商標）、サンプル重量：３〜５ｍｇ、加熱速度：１０℃／分、坩堝内の穴の数：３
【０１２９】
ＴＧＡ：
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＧ５０（登録商標）、サンプル重量：７〜１５ｍｇ、加熱速度：１０℃／分
【０１３０】
ＦＴＩＲ：
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴＩＲ分光光度計、範囲：４０００〜４００ｃｍ−１、スキャン数：１６；分解能：４．０ｃｍ−１、ＤＲＩＦＴ技術。
【実施例】
【０１３１】
実施例１〜７、１１、１２、１４〜１６及び１８〜１９は、Ｕ型以外の型の調製に関するものであるが、上文又は実施例８〜１０、１３及び１７に記載の通り、Ｕ型に対する前駆体として使用される型を調製するために使用されうる。
【０１３２】
実施例１−本実施例は、溶液からの種々の型のナテグリニドの調製を例示する。
ナテグリニド（５ｇ）はエルレンマイヤーフラスコに据えられ、そして特定の温度に加熱された。溶媒は、透明な溶液が得られるまで１ｍｌずつ添加した（場合によっては、溶媒は５ｍｌずつ添加した）。透明な溶液が溶媒を１５０ｍｌ添加した後に得られなかった場合、熱い混合物を濾過した。
【０１３３】
透明な溶液は、結晶化するよう室温で放置された。結晶化が起こらないか、あるいは乏しい場合、溶液を３℃で冷却した。沈殿を濾過し（結晶化の温度に依存して室温又は５℃）、秤量し、そして２等分した。一方の部分を、５０℃で、減圧下（２０〜３０ｍｍＨｇ）、恒量（±０．０１ｇ）になるまで約３〜１０時間乾燥させた。詳細を表ＩＶに示す。
【０１３４】
【表１１】
2007524569.tif 000013
【表１２】
2007524569.tif 000014
【０１３５】
レジェンド−液体／固体比：溶媒は５ｍｌずつ添加した；Ｔ−出発温度；Ｗｗ−８０〜９０℃／２０ｍｂａｒで乾燥した後の湿潤試料の重量。
【０１３６】
溶媒の略語：ＭｅＯＨ―メタノール、ＥｔＯＨ―エタノール、ｎ−ＰｒＯＨ―ｎ−プロパノール、ＩＰＡ―２−プロパノール、ｎ−ＢｕＯＨ―ｎ−ブタノール、ＥＡ―酢酸エチル、ＮＭ―ニトロメタン、ＤＭＦ―Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ―Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ―Ｎ−メチルピロリドン、ＭｅＣＮ―アセトニトリル、Ｅｔｈｅｒ―ジエチルエーテル、ＤＭＥ―ジメトキシエタン、ＤＣＭ―ジクロロメタン、ＤＣＥ―１，２−ジクロロエタン及びＣＴＣ―四塩化炭素。
【０１３７】
実施例２−本実施例は、種々の溶媒におけるナテグリニドＨ型及びＵ型の粉砕を例示する。
ナテグリニド（５ｇ）をエルレンマイヤーフラスコ中に据えた。溶媒を１ｍｌずつ添加し、攪拌可能な混合物を調製した。フラスコは、マグネットスターラーを用いて室温で攪拌した。固体を室温で濾過し、秤量し、そして２等分した。一方の部分を５５℃で２０〜３０ｍｍ／Ｈｇの圧力のもと恒量（±０．０１ｇ）になるまで乾燥した。
【０１３８】
詳細を表Ｖ及びＶＩに示す。
【０１３９】
【表１３】
2007524569.tif 000015
【０１４０】
【表１４】
2007524569.tif 000016
【０１４１】
実施例３−本実施例は、ナテグリニドによる溶媒蒸気の吸収を例示する。
ナテグリニド（３．５０ｇ）をポリプロピレン缶に添加し、そして秤量した。当該缶を、溶媒を含むより大きいポリプロピレン容器内に導入し、そして室温で保存した。缶を前記容器から取り出し、そして秤量した（Ｗｆｉｎａｌ）。缶の中身を２等分した。一方の部分を５５℃の温度及び２０〜３０ｍｍＨｇの圧力で恒量（±０．０１ｇ）になるまで乾燥させた。詳細を表ＶＩＩに示す。
【０１４２】
【表１５】
2007524569.tif 000017
【０１４３】
レジェンド。Ｂｒｕｔｔｏ−缶とＮＴＧの出発時の重量；Ｗｆｉｎａｌ−曝露後の缶とＮＴＧの最終重量；Δ−一晩。
【０１４４】
実施例４−本実施例は、溶媒除去によるナテグリニドの種々の型の調製を例示する。
ナテグリニド（５ｇ）は、透明な溶液が得られるまで、約１５分にわたり約５５℃で以下の溶媒中で溶解した。溶媒は、約５５℃／２０〜３０ｍｍＨｇのエバポレーションで乾燥するまで除去し、乾燥ナテグリニドを生成させた。
【０１４５】
【表１６】
2007524569.tif 000018
【０１４６】
実施例５−本実施例はＺ型の調製を例示する。
Ｄ−フェニルアラニン（ＰｈｅＯＨ、７．７３ｇ）を３．５％ＮａＯＨ（１８５ｍｌ、３．５等量）で室温で処理し、相当のナトリウム塩を生成せしめた。ニートなｔ−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキシルクロリド（ＩＰＣＨＡＣ、９．０２ｇ、１．０１等量）の溶液を上述の通り得られたＰｈｅ−ＯＨ溶液に３分にわたり添加し、同時に室温で攪拌した。漏斗中のＩＰＣＨＡＣの残りをトルエン（１ｍｌ）で洗浄し、そして添加した。生じた混合物を１時間攪拌し、そして、攪拌しながら、１０％ＨＣｌ（３２ｍｌ）で処理してｐＨを３に調整した。混合物を１時間攪拌し、そして濾過した。固体を水（２００ｍｌ）で洗浄し、そして十分吸引して３３．３ｇの湿った生成物を生成させ、これを７８℃／２．２ｍｂａｒで乾燥した後減量させた。アッセイ９８．４％、純度＞９９％、収率８６％。
【０１４７】
実施例６−本実施例は、二成分混合物（溶媒／アンチソルベント）からの結晶化によるナテグリニドの調製を例示する。
ナテグリニド（５ｇ）及びアンチソルベント（２０ｍｌ）をエルレンマイヤーフラスコ中に据えた。混合物を約５５℃で約１５分にわたり加熱し、続いて透明な溶液が得られるまで０．２５〜１ｍｌずつ溶媒を添加した。透明な溶液は、結晶化するよう、攪拌することなく室温で放置された。
【０１４８】
２４時間後に結晶化が起こらないか、あるいは乏しい場合、溶液は３〜５℃に冷却された。沈殿を濾過し（結晶化の温度に依存して室温又は５℃で）、Ｂ型を生成せしめた。湿潤材料を５０℃で減圧下（２０〜３０ｍｍＨｇ）乾燥させ、乾燥Ｂ型を生成せしめた。
【０１４９】
【表１７】
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【０１５０】
レジェンド：Ｌ／Ｓ−液体／固体比（液体＝溶媒＋アンチソルベント）ｆ−記号ＲＴ→３は、結晶化が室温で開始され、続いて混合物が３℃に冷却して沈殿が完了したことを意味する。
【０１５１】
実施例７−デルタ型の調製
（Ａ）本実施例は、酢酸エチル−ヘプタン溶媒系からの結晶化によるナテグリニドデルタ型の調製を例示する：
ナテグリニドδ型の調製
Ｄ−フェニルアラニン（１５．４４ｇ）を、３．５％ＮａＯＨ溶液（３７０ｍｌ、３．５等量）に対し、２０℃で、２３０分-1で攪拌しながら一度に添加した。透明な溶液が直ちに形成された。ニートなｔ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボキシクロリド（１８．０３ｇ）を５分間反応溶液に添加した。固体を形成させ、そして温度を３２℃に上昇させた。混合物を１時間２０℃で攪拌しながら攪拌した。１５％硫酸（５６．１ｇ）を、反応混合物に対し一度に添加し、ｐＨを１〜２に調節した。混合物を１時間２０℃で攪拌し、そして固体産物を濾過して７６ｇの湿潤産物（湿度６５％）のケークを生成させた。当該産物をＥＡ（２００ｍｌ）中で濾過し、そして水相を除去した。有機相を５０℃で減圧下濃縮し、９５ｍｌのＥＡを含む１０４ｍｌの混濁溶液を生成させた。溶液を濾過し、そして３０分間熱いヘプタン（５４℃、２５０ｍｌ）を添加した。最初に形成した固体は、２／３のＥＡ溶液が添加された後完全に溶解した。透明な溶液を放置して２５℃に冷却し、Ｂ型の種晶を添加し、そして、結晶化のために２１５分-1の回転数で攪拌しながら一晩放置した。固体を濾過し、そしてヘプタン（３０ｍｌ）で洗浄した。ケークを６０℃／２０ｍｂａｒで乾燥させ、６．８４ｇのδ型を生成せしめた。収率３３％。
【０１５２】
ナテグリニドδ型の調製
Ｄ−フェニルアラニン（２０．００ｇ）を、３５℃に加熱した３．５％ＮａＯＨ溶液（３７０．１２ｇ、２．７等量）に対し、２００分-1で攪拌しながら一度に添加した。透明な溶液が直ちに形成された。ニートなｔ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボキシクロリド（２３．３ｇ）を１分間熱い反応混合物に添加した。混濁溶液を形成させ、そして温度を４０℃に上昇させた。混合物を２０分間４０〜４３℃で攪拌しながら攪拌した。８５％硫酸（１１．９４ｇ）を、ＲＭに対し一度に添加し、ｐＨを１〜２に調節した。固体産物をＥＡ（１４０ｍｌ）で抽出した。熱い有機抽出物を温水（１００ｍｌ）、続いて４０℃の塩水（２５ｍｌ、３０．０ｇ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム（３．０５ｇ）で１．５時間乾燥させた。有機溶液をＰＴＦＥ０．４５μｍフィルターで濾過し、３８℃に加熱し、そしてこれに熱いヘプタン（４０℃、１２５ｍｌ）を添加した。生じた透明な溶液を徐々に４５分間で１３℃に冷却し、そしてＢ型ＮＴＧの種晶を添加した。結晶化が開始した。混合物を１７分間５℃に冷却し、そして１６時間攪拌した。固体を濾過し、そして冷たい（５℃）のヘプタン−ＥＡ混合物（５：１、合計１８０ｍｌ）で洗浄し、３６．４９ｇの湿潤産物（湿度４２．５％）を生成せしめた。湿潤産物を６０℃／１３ｍｂａｒで乾燥させ、９９．８％超の純度を有する２０．３８ｇのδ型産物を生成せしめた。収率５５％。
【０１５３】
ナテグリニドδ型の調製
Ｄ−フェニルアラニン（２０．０２ｇ）を、３９℃に加熱した３．５％ＮａＯＨ溶液（合計４１０．５ｇ、２．９９等量）に対し、１５０分-1で攪拌しながら一度に添加した。透明な溶液が直ちに形成された。ニートなｔ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボキシクロリド（２４．７３ｇ）を熱い反応混合物に一度に添加した。混合物（透明な溶液）を２５分間４４〜４５℃で攪拌しながら攪拌した。酢酸エチル（１４０ｍｌ）、続いて８５％硫酸溶液（１４．０８ｇ）を、反応混合物に対し一度に添加し、ｐＨを１〜２に調節した。熱い有機層を分離し、３０℃の水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、そしてＰＴＦＥ０．４５μｍフィルターで濾過した。透明な溶液（１４１ｇ）を４６℃に加熱し、そしてこれに熱いヘプタン（４６℃、１５３ｍｌ）を１５０分-1で攪拌しながら添加した。透明な溶液を４５分間で２８℃に冷却し、そしてデルタ型の種晶を添加した。結晶化は２４℃で起こった。混合物を３０分間２４℃で攪拌し、徐々に５℃に冷却し、そして５℃で一晩攪拌した。固体を濾過し、そして冷たい（５℃）のヘプタン−ＥＡ混合物（６：１、合計３０ｍｌ）で洗浄し、デルタ型の４９．１ｇの湿潤産物（湿度５０％）を生成せしめた。湿潤産物を２４時間２３℃／２０ｍｂａｒで乾燥させ、９９．８％超の純度を有する２４．６５ｇのデルタ型産物を生成せしめた。収率６５％。
【０１５４】
（Ｂ）本実施例はδ型結晶の調製を例示する。
粗製ナテグリニド（５０ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）中で４５℃で溶解した。５０℃の熱いヘプタン（２６０ｍｌ）を添加した。混合物を尚も完全に溶解した。混合物を３０℃に冷却し、そしてナテグリニドδ型（０．１ｇ）の種晶を添加した。混合物を３０分間攪拌し、そして次に１０℃未満に２時間冷却した。混合物を５〜１０℃で一晩攪拌し、続いて真空濾過した。湿潤産物を酢酸エチル（１００ｍｌ）ヘプタン混合物（比率１：３ｖ／ｖ）で洗浄した。湿潤産物を真空オーブン内で５０℃で一晩乾燥させた。湿潤試料及び乾燥試料共にδ型であった。
【０１５５】
出発材料：湿潤ナテグリニド（４０％の全体の湿度。２ｍｌの水、１０ｍｌの酢酸エチル、２１ｍｌのヘプタン）。湿潤粗製ナテグリニド（８３ｇ）及び乾燥ナテグリニド（５０ｇ）を４５℃の酢酸エチル（１９０ｍｌ）中に溶解した。５０℃の熱いヘプタン（２３９ｍｌ）を添加した。溶液を３０℃に冷却し、そしてナテグリニド（０．１ｇ）δ型の種晶を添加した。混合物を３０分間攪拌し、そして次に１０℃未満で２時間冷却した。混合物を５〜１０℃で一晩攪拌し、そして次に真空濾過した。湿潤産物を酢酸エチル−ヘプタン混合物（１００ｍｌ）（比率１：３ｖ／ｖ）で洗浄した。湿潤産物を真空オーブン内で５０℃で乾燥させた。湿潤試料及び乾燥試料共にδ型であった。
【０１５６】
（ｃ）本実施例は、流動床乾燥機によるδ型の乾燥を例示する。
約３％のヘプタン（ｗｔ／ｗｔ）を有するナテグリニドデルタ型（１０ｇ）を流動床乾燥機内で４時間６０℃で乾燥させた。残留ヘプタンは１５７８ｐｐｍ  ａｆであった。酢酸エチルは検出限界未満である。乾燥産物の多形はデルタである。
【０１５７】
これらの手順に従い、一連の実験が種々のヘプタン／エチル比、液体／固体比、温度及び種晶添加のもと実施された。結果を表Ｘに要約する。
【０１５８】
【表１８】
2007524569.tif 000020
【０１５９】
温度プロファイル：結晶化温度（ｈ）→最終温度（ｈ）；Ｌ，ｔ−Ｌ，トランス異性体の量。
【０１６０】
実施例８−本実施例は、混合後に溶液にすることなく沈殿させることによるナテグリニドの型の調製を例示する。
ナテグリニドＵ型の調製
Ｄ−フェニルアラニン（２０．０２ｇ）を、２００分-1の回転数で攪拌しながら、２０℃の３．５％ＮａＯＨ溶液（３６９．７３ｇ、２．７等量）に対し一度に添加した。透明な溶液が直ちに形成された。ニートなｔ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボキシクロリド（２３．９ｇ）を１分間熱い反応混合物に添加した。固体を形成させ、そして温度を３２℃に上昇させた。混合物を４０分間２０℃で攪拌しながら攪拌した。８５％硫酸溶液（１１．５５ｇ）を反応混合物に対し一度に添加し、ｐＨを１〜２に調節した。固体産物を５５℃のＥＡ（１５０ｍｌ）で５５分間抽出した。熱い有機抽出物を温水（１００ｍｌ）、続いて塩水（４０℃、５０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で１．５時間かけて乾燥させ、そして濾過した。過剰なＥＡを減圧下で除去し、５４ｇ（６０ｍｌ）未満のＥＡを含む８６ｇの溶液を生成せしめた。ＥＡ溶液は、ＰＴＦＥ０．４５μｍフィルターから３５℃に加熱したきれいな滴下漏斗へと最終的に濾過した。ヘプタン（３２０ｍｌ）を５℃に冷却した反応器に据え、そしてＢ型の種晶を添加した。透明な熱いＥＡ溶液を５分間冷たいヘプタンに攪拌しながら添加した。沈殿が直ちに生じ、固体が生成した。混合物を２．５時間５℃で攪拌した。固体を濾過し、そして冷たい（５℃）のヘプタン−ＥＡ混合物（４．５：１、合計〜１２０ｍｌ）で洗浄し、６３．６２ｇの湿潤産物（湿度５４％）を生成させた。ケーク（６２．４ｇ）を６０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させ、Ｕ型の０．６％未満のＬ，トランス異性体（他の不純物＜０．１％）を含む２８．６ｇの産物を生成させた。収率７７％。
【０１６１】
【表１９】
2007524569.tif 000021
【０１６２】
ＴEA−ＥＡ溶液の温度；ＴAS（時間）−アンチソルベントの温度（曝露時間）→最終温度（曝露時間）；Ｌ，ｔ−Ｌ，トランス異性体の量。
【０１６３】
実施例９−ナテグリニドＵ型の加熱
ナテグリニドＵ型（〜１ｇ）の試料を６ｇのバイアル内に移し、そして８．５時間にわたり１００℃の油浴中で加熱した。バイアルを油浴から取り出した。生じた試料は、ＸＲＰＤによりＵ型を示した。
【０１６４】
ナテグリニドＵ型（〜０．５ｇ）の試料を雰囲気圧で１時間１２０℃に加熱した。生じた試料はＸＲＰＤによりＵ型を示した。
【０１６５】
実施例１０−ナテグリニドδ型の加熱
ナテグリニドδ型（〜０．５ｇ）の試料を雰囲気圧で１時間１２０℃に加熱した。生じた試料はＸＲＰＤによりＢ型を示した。
【０１６６】
実施例１１−オメガ型の調製
ナテグリニドデルタ型（５ｇ）をイソプロパノール（１５ｍｌ）中に室温で溶解させた。溶液を０℃未満に冷却した。水（６ｍｌ）を添加した。白い固体が突然沈殿した。固体を３５℃に加熱した結果、完全に溶解した。溶液を７℃未満に冷却し、そして産物が沈殿した。当該産物を真空濾過した。ＸＲＰＤでオメガ型の存在を確認した。
【０１６７】
実施例１２−オメガ型の湿潤試料の乾燥
実施例１１の産物を、５０℃で、真空オーブン内で一晩乾燥させ、そしてＸＲＤで解析した。オメガ型とＺ型の混合物が得られた。
【０１６８】
実施例１３−本実施例は、酢酸エチル中でδ型を粉砕することによるＵ型の調製を例示する。
ナテグリニドδ型（５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中２５℃で２時間粉砕した。湿潤試料を真空濾過し、そして酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。湿潤産物を、５０℃で、真空オーブン内で一晩乾燥させた。湿潤産物及び乾燥産物はＵ型であった。
【０１６９】
実施例１４−本実施例は、酢酸エチル中でδ型を粉砕することによるＢ型の調製を例示する。
ナテグリニドδ型（５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中５０℃で１時間粉砕した。混合物を２０℃に冷却し、そして１時間粉砕した。湿潤試料を真空濾過し、そして酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。湿潤産物を、５０℃で、真空オーブン内で一晩乾燥させた。湿潤産物及び乾燥産物はＢ型として得られた。
【０１７０】
実施例１５−ナテグリニドＢ型の調製方法
ナテグリニドＢ型はまた、イソプロパノールからのナテグリニドＧ型の沈殿、続いて、Ｇ型からＢ型への変換、により得られうる。この態様において、ナテグリニドのある型、例えばナテグリニドδ型（約３％ＬＯＤ）は、ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ混合物中で約４０〜約５０℃の好ましい温度範囲で溶解される。好ましくは、溶媒混合物中のＩＰＡ濃度は約５０％〜約７０％（ｖ／ｖ）の範囲内であり、そして溶媒混合物の体積は、ナテグリニドの単位重量当たり約５〜約２０倍量である。
【０１７１】
溶解後に得られた溶液は、好ましくは、Ｂ型結晶の種晶添加のために約３０℃の温度に冷却される。種晶添加した溶液は、好ましくは、前記種晶添加温度で、約３０分〜約３時間攪拌される。当該溶液は、好ましくは、続いて０℃±５℃に、好ましくは少なくとも約５時間冷却され、そして好ましくは５℃で少なくとも約３０分間攪拌される。沈殿したナテグリニド結晶は回収され、そして減圧下約７０〜約９０℃の好ましい温度範囲で乾燥され、ナテグリニドＢ型が得られうる。
【０１７２】
この態様において、結晶化前に、出発材料は任意にＩＰＡ又はＩＰＡ／Ｈ2Ｏ混合物（結晶化混合物と同じ溶媒比）中で溶解されることがあり、続いて減圧下蒸発されることがある。蒸発後、ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ混合物は反応器内に注がれ、溶液が得られる。ナテグリニドＢ型は蒸発後に得られる。
【０１７３】
ＩＰＡの使用は、図６４に例示するような、最終産物中の、不純物としてのメチルエステルの排除を可能にする。
【０１７４】
実施例１５（Ａ）
ナテグリニド（４０ｇ）を２５℃のＩＰＡ（２４０ｍｌ）中で溶解した。溶液を濾過し、不溶性材料を除去した。透明な溶液を５０℃に加熱し、そして５時間攪拌した。攪拌後、溶媒を減圧下で蒸発させた。攪拌後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＸＲＤで試験し、そしてＢ型であることがわかった。
【０１７５】
実施例１５（Ｂ）
ナテグリニド（３０ｇ）を反応器内のＩＰＡ（１５０ｍｌ）中に溶解した。溶媒を減圧下ジャケット温度Ｔj＝５０℃で蒸発させた。溶液は、反応器にＩＰＡ（１５０ｍｌ）を
供給し、そして水（１５０ｍｌ）をＴj＝５０℃で供給した。得られた透明な溶液をＴＲ＝２９．４℃に冷却し、そしてＢ型結晶で種晶添加した。種晶添加した溶液を
更に３時間攪拌し、そしてその後１０分間ＴＲ＝０℃に冷却した。０℃で、生じたスラリーは更に５時間攪拌した（一晩）。結晶を単離し、そして減圧下９０℃で乾燥した。湿潤結晶をＸＲＤで試験し、そしてＧ型であることが明らかとなった。乾燥した結晶はＸＲＤで試験し、そしてＢ型であることが明らかとなった。
【０１７６】
実施例１５（Ｃ）
ナテグリニド（２０ｇ）を丸底フラスコ内のＩＰＡ（２００ｍｌ）中に溶解し、そして溶媒を減圧下５０℃の温度で蒸発させた。ＩＰＡ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を当該丸底フラスコに注ぎ、それにより透明な溶液が得られた。溶液を反応器に移し、そしてＴＲ＝２８℃の温度に冷却した。２８℃で、溶液にＢ型結晶の種晶を添加した。
【０１７７】
種晶添加した溶液を２８℃で更に２時間攪拌し、そしてその後５℃で１０時間冷却した。５℃で、溶液を更に４時間（一晩）攪拌した。生成物を単離し、そして減圧下９０℃で乾燥させた。湿潤結晶をＸＲＤで試験し、そしてＧ型であることが明らかとなった。乾燥した結晶をＸＲＤで試験し、そしてＢ型であることが明らかとなった。
【０１７８】
実施例１６−水中での粉砕によるナテグリニドＢ型の調製方法
ナテグリニドδ型は、約２５℃の５倍量の水中で約７時間粉砕した。結晶を単離して減圧下９０℃で乾燥させた。
【０１７９】
実施例（Ａ）：湿潤出発材料の粉砕
湿潤している５０ｇのナテグリニドδ型（約３７％ＬＯＤ）を２５℃の２５０ｍｌの水中で粉砕した。４時間の粉砕後、スラリーをサンプリングし、そして減圧下９０℃で乾燥させた。湿潤結晶をＸＲＤで試験し、そしてδ型であることが明らかとなった。乾燥結晶はＸＲＤで試験され、そしてＢ型であることが明らかとなった。７時間の粉砕後、生成物を単離し、そして減圧下９０℃で乾燥させた。湿潤結晶をＸＲＤで試験し、そしてδ型であることが明らかとなった。乾燥結晶をＸＲＤで試験し、そしてＢ型であることが明らかとなった。
【０１８０】
実施例（Ｂ）：乾燥出発材料の粉砕
乾燥している５０ｇのナテグリニドδ型を２５℃の２５０ｍｌの水中で粉砕した。４．５時間の粉砕後、スラリーをサンプリングし、そして減圧下９０℃で乾燥させた。湿潤結晶をＸＲＤで試験し、そしてＺ型であることが明らかとなった。乾燥結晶はＸＲＤで試験され、そしてＢ型であることが明らかとなった。７．５時間の粉砕後、生成物を単離し、そして減圧下９０℃で乾燥させた。湿潤結晶をＸＲＤで試験し、そしてＥ型であることが明らかとなった。乾燥結晶をＸＲＤで試験し、そしてＢ型であることが明らかとなった。
【０１８１】
実施例１７−ナテグリニドＵ型の調製
実施例（Ａ）：アセトンからの結晶化
ナテグリニド（５０ｇ）δ型を４２℃のアセトン（１７５ｍｌ）中に溶解した。透明な溶液を種晶添加のために１０℃に冷却した。Ｂ型結晶の種晶添加の後、種晶添加した溶液を更に３時間１０℃の温度で攪拌し、そして−１０℃で１０時間冷却し、そして−１０℃で一晩攪拌した。結晶を単離し、そして９０℃で乾燥させた。湿潤結晶は、ＸＲＤで試験してＵ型であることが明らかとなった。乾燥結晶は、試験してＵ型であることが明らかとなった。
【０１８２】
実施例（Ｂ）：酢酸エチルからの結晶化
ナテグリニド（２０ｇ）を４０℃の酢酸エチル（５６０ｍｌ）中で溶解した。溶液を濾過して不溶性物質を除去した。透明な溶液を減圧下で蒸発させ、そして酢酸エチル（４６０ｍｌ）を蒸発させた（反応器中の溶媒量は、ナテグリニドの単位重量当たり５倍量であった）。溶液を２０℃に冷却し、そしてＢ型結晶の種晶を添加した。種晶添加した溶液を２０℃で更に３０分間攪拌し、０℃で１．５時間冷却し、そして０℃で更に３０分間攪拌した。結晶を単離し、そして減圧下３０℃、５０℃、９０℃で乾燥させた。湿潤結晶はＸＲＤで試験してＵ型であることが明らかとなった。乾燥結晶はＸＲＤで試験してＵ型であることが明らかとなった。
【０１８３】
実施例１８−デルタ型からの残留溶媒の除去
ナテグリニド（４０ｇ）デルタ型（１．５％ヘプタン）を攪拌反応器（７〜１０ｒｐｍ）内で６０ｍｍＨｇの真空及び６０℃で乾燥した。６時間の乾燥後、前記材料の残留溶媒はヘプタンが６１３ｐｐｍであった。乾燥した材料の多形は、出発材料時のデルタ型のままであった。
【０１８４】
実施例１９−酢酸エチルからのナテグリニドＢ型の調製
ナテグリニドδ型を２５℃の酢酸エチルで溶解する。溶媒を濁度が生じるまで減圧下で蒸発させる。混濁溶液を０℃±５℃で１時間冷却し、そして１時間攪拌する。生成物を単離し、そして減圧下５０℃で乾燥させた。
【０１８５】
実施例（Ａ）
ナテグリニド（１２ｇ）δ型を２５℃の１６５ｍｌの酢酸エチル中で溶解した。溶媒は、濁度が生じるまで、減圧下２５℃で蒸発させた。蒸発終了時に、反応器の体積は９０〜９５ｍｌであった。混合物を１時間２５℃から５℃に冷却し、そして５℃で１時間攪拌した。生成物を単離し、そして減圧下５０℃で乾燥させた。湿潤結晶及び乾燥結晶はともに、ＸＲＤ及びＤＳＣで試験してＢ型であることが明らかとなった。
【０１８６】
このように特に好ましい態様及び例示的な実施例を参照して本発明を説明した結果、当業者は、本明細書に開示されているような本発明の精神及び範囲を逸脱しない、記載され、そして例示されているような本発明の変更を理解するであろう。実施例は、本発明の理解を助けることを目的的として記載されているが、何らその範囲を限定することを意図しておらず、且つそのように解釈されるべきではない。実施例には常用の方法の詳細な説明は含まれていない。そのような方法は当業者に周知であり、そして足るうの刊行物において説明されている。Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95が手引きとして使用されうる。本明細書で言及した全ての刊行物は、それらの全体が組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】図１はナテグリニドＡ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２はナテグリニドＣ型のＸＲＰＤパターンである。
【図３】図３はナテグリニドＤ型のＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４はナテグリニドＥ型のＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５はナテグリニドＦ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６はナテグリニドＧ型のＸＲＰＤパターンである。
【図７】図７はナテグリニドＬ型のＸＲＰＤパターンである。
【図８】図８はナテグリニドＪ型のＸＲＰＤパターンである。
【図９】図９はナテグリニドＫ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１０】図１０はナテグリニドＬ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１１】図１１はナテグリニドＭ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１２】図１２はナテグリニドＮ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１３】図１３はナテグリニドＯ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１４】図１４はナテグリニドＰ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１５】図１５はナテグリニドＱ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１６】図１６はナテグリニドＴ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１７】図１７は不純型のナテグリニドＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１８】図１８はナテグリニドＶ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１９】図１９はナテグリニドＹ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２０】図２０はナテグリニドＺ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２１】図２１はナテグリニドα型のＸＲＰＤパターンである。
【図２２】図２２はナテグリニドβ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２３】図２３はナテグリニドγ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２４】図２４はナテグリニドδ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２５】図２５はナテグリニドε型のＸＲＰＤパターンである。
【図２６】図２６はナテグリニドσ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２７】図２７はナテグリニドθ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２８】図２８は乾燥の間の型の変態を示す熱安定性チャートであり、本発明の種々の表に例示した湿潤型と乾燥型との比較の要約である。
【図２９】図２９はナテグリニドＬ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３０】図３０はナテグリニドＰ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３１】図３１は純粋型のナテグリニドＵ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３２】図３２はナテグリニドＺ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３３】図３３はナテグリニドα型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３４】図３４はナテグリニドδ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３５】図３５はナテグリニドσ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３６】図３６はナテグリニドＡ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図３７】図３７はナテグリニドＤ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図３８】図３８はナテグリニドＥ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図３９】図３９はナテグリニドＦ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４０】図４０はナテグリニドＧ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４１】図４１はナテグリニドＩ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４２】図４２はナテグリニドＪ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４３】図４３はナテグリニドＫ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４４】図４４はナテグリニドＬ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４５】図４５はナテグリニドＭ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４６】図４６はナテグリニドＮ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４７】図４７はナテグリニドＯ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４８】図４８はナテグリニドＰ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４９】図４９はナテグリニドＱ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５０】図５０はナテグリニドＴ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５１】図５１は不純型のナテグリニドＵ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５２】図５２はナテグリニドＶ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５３】図５３はナテグリニドＹ型（クロロホルム溶媒和物）のＤＳＣサーモグラムである。
【図５４】図５４はナテグリニドＹ型（ジクロロメタン溶媒和物）のＤＳＣサーモグラムである。
【図５５】図５５はナテグリニドＺ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５６】図５６はナテグリニドα型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５７】図５７はナテグリニドβ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５８】図５８はナテグリニドγ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５９】図５９はナテグリニドδ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図６０】図６０はナテグリニドε型のＤＳＣサーモグラムである。
【図６１】図６１はナテグリニドσ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図６２】図６２はナテグリニドθ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図６３】図６３はナテグリニドΩ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６４】図６４は、実施例１５で調製されるＢ型の純度の決定である。
【図６５】図６５は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、実施例１７に従い調製されたナテグリニドの純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６６】図６６は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、実施例１７に従い調製されたナテグリニドの純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６７】図６７は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、実施例１７に従い調製されたナテグリニドの純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６８】図６８は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、実施例１７に従い調製されたナテグリニドの純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６９】図６９は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、本明細書に開示されている精製方法に従い調製された純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１】
2007524569.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2007524569.tif 000028
【図８】
2007524569.tif 000029
【図９】
2007524569.tif 000030
【図１０】
2007524569.tif 000031
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
2007524569.tif 000085
【図６５】
2007524569.tif 000086
【図６６】
2007524569.tif 000087
【図６７】
2007524569.tif 000088
【図６８】
2007524569.tif 000089
【図６９】
2007524569.tif 000090
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月23日(2004.11.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、２００３年７月１８日に出願された米国特許出願第１０／６２２，９０５号；２００３年１０月２３日に出願された第１０／６９３，１６６号及び２００３年７月１８日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２２３７５の一部継続出願であり、そして２００３年１２月２４日に出願された米国特許出願第１０／７４６，６９７号、２００３年１月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／４４２，１０９号；２００３年２月２４日に出願された米国特許出願題６０／４４９，７９１号及び２００３年６月１６日に出願された第６０／４７９，０１６号の利益を主張するものであり、これら全ての内容が引用により本明細書に組み入れられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
【表１】
2007524569.tif 000091
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
無水物及び水和物であるＺ型も、それらのＦＴＩＲスペクトルで特徴付けられる。Ｚ型は、約６９９、１５４２、１６４５、１６９７、２８４８、２８６４、２９２９、３２７９及び３５０４ｃｍ-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトル（図３２）を特徴とする。より特徴的なピークは、約１６４５、１６９７、３２７９及び３５０４ｃｍ-1で観察される。特徴的なＦＴＩＲピークは無水物のものであり、具体的には、Ｌ型、Ｕ型、Ｐ型、α型、δ型及びσ型が以下の表に開示されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
【表２】
2007524569.tif 000092
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
【図１】図１はナテグリニドＡ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２はナテグリニドＣ型のＸＲＰＤパターンである。
【図３】図３はナテグリニドＤ型のＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４はナテグリニドＥ型のＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５はナテグリニドＦ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６はナテグリニドＧ型のＸＲＰＤパターンである。
【図７】図７はナテグリニドＬ型のＸＲＰＤパターンである。
【図８】図８はナテグリニドＪ型のＸＲＰＤパターンである。
【図９】図９はナテグリニドＫ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１０】図１０はナテグリニドＬ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１１】図１１はナテグリニドＭ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１２】図１２はナテグリニドＮ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１３】図１３はナテグリニドＯ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１４】図１４はナテグリニドＰ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１５】図１５はナテグリニドＱ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１６】図１６はナテグリニドＴ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１７】図１７は不純型のナテグリニドＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１８】図１８はナテグリニドＶ型のＸＲＰＤパターンである。
【図１９】図１９はナテグリニドＹ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２０】図２０はナテグリニドＺ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２１】図２１はナテグリニドα型のＸＲＰＤパターンである。
【図２２】図２２はナテグリニドβ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２３】図２３はナテグリニドγ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２４】図２４はナテグリニドδ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２５】図２５はナテグリニドε型のＸＲＰＤパターンである。
【図２６】図２６はナテグリニドσ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２７】図２７はナテグリニドθ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２８】図２８は乾燥の間の型の変態を示す熱安定性チャートであり、本発明の種々の表に例示した湿潤型と乾燥型との比較の要約である。
【図２９】図２９はナテグリニドＬ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３０】図３０はナテグリニドＰ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３１】図３１は純粋型のナテグリニドＵ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３２】図３２はナテグリニドＺ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３３】図３３はナテグリニドα型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３４】図３４はナテグリニドδ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３５】図３５はナテグリニドσ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３６】図３６はナテグリニドＡ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図３７】図３７はナテグリニドＤ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図３８】図３８はナテグリニドＥ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図３９】図３９はナテグリニドＦ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４０】図４０はナテグリニドＧ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４１】図４１はナテグリニドＩ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４２】図４２はナテグリニドＪ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４３】図４３はナテグリニドＫ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４４】図４４はナテグリニドＬ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４５】図４５はナテグリニドＭ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４６】図４６はナテグリニドＮ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４７】図４７はナテグリニドＯ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４８】図４８はナテグリニドＰ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４９】図４９はナテグリニドＱ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５０】図５０はナテグリニドＴ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５１】図５１は不純型のナテグリニドＮ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５２】図５２はナテグリニドＶ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５３】図５３はナテグリニドＹ型（クロロホルム溶媒和物）のＤＳＣサーモグラムである。
【図５４】図５４はナテグリニドＹ型（ジクロロメタン溶媒和物）のＤＳＣサーモグラムである。
【図５５】図５５はナテグリニドＺ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５６】図５６はナテグリニドα型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５７】図５７はナテグリニドβ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５８】図５８はナテグリニドδ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図５９】図５９はナテグリニドε型のＤＳＣサーモグラムである。
【図６０】図６０はナテグリニドγ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図６１】図６１はナテグリニドσ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図６２】図６２はナテグリニド２型のＤＳＣサーモグラムである。
【図６３】図６３はナテグリニドΩ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６４】図６４は、実施例１５で調製されるＢ型の純度の決定である。
【図６５】図６５は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、実施例１７に従い調製されたナテグリニドの純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６６】図６６は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、実施例１７に従い調製されたナテグリニドの純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６７】図６７は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、実施例１７に従い調製されたナテグリニドの純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６８】図６８は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、実施例１７に従い調製されたナテグリニドの純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【図６９】図６９は、図１７に示す３．８＋／−０．２の不純物を欠いている、本明細書に開示されている精製方法に従い調製された純粋なＵ型のＸＲＰＤパターンである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２３】
2007524569.tif 000093
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２７】
2007524569.tif 000094
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２８】
2007524569.tif 000095
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３１】
2007524569.tif 000096
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５５】
2007524569.tif 000097
【国際調査報告】
2007524569.tif 000098
2007524569.tif 000099
2007524569.tif 000100
2007524569.tif 000101