(57)【要約】  本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有用な式（Ｉ）の化合物［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８および点線は明細書で定義される通りである］に関する。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２の調節剤として有用である。2007524590.tif 000235
2007524590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１】
2007524590.tif 000221
［式中、
Ａ、Ｂ、ＸおよびＤは下記で定義される通りであり；
Ａは独立に、−ＣＲ８Ｒ８−、−ＣＯ−、−ＮＲ８−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ８は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣＯＲ１１から選択され；
Ｒ１１はヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｂは、−ＣＲ２Ｒ２−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＮＣＯＮＲ１２Ｒ１２−および−ＣＯ−からなる群から選択され；
Ｒ２は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、複素環、−ＮＨＣＯＲ１３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４および−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジルおよびフェニル、Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル，−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
前記複素環は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｄは炭素であるか、あるいはＢ、ＸまたはＤのうちの一つがそれぞれＣＲ２Ｒ２、炭素および炭素でない場合、Ｄは炭素または窒素であり；
ただし、Ａ、Ｂ、ＸおよびＤが同時にそれぞれＣＲ８Ｒ８、ＣＲ２Ｒ２、ＣＲ４およびＣＲ３であることはできず；Ａ、ＢまたはＸのうちの少なくとも１個がそれぞれＣＲ８Ｒ８、ＣＲ２Ｒ２およびＣＲ４ではない場合にはＤは窒素のみであることができ；Ｒ８、Ｒ２、Ｒ４およびＲ３は下記で定義される通りであり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＲ１１Ｒ１１−、ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＮＣＯＮＲ１２Ｒ１２−、−ＣＲ１１ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１１ＯＣＯＲ１３−および−ＣＯ−からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２およびフェニルからなる群から選択され；
前記アルキルおよび前記シクロアルキルは未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、
（ｊ）−ＮＨＣＯＣＨ３、
（ｋ）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
（ｌ）−複素環、
（ｍ）＝Ｏ、および
（ｎ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
前記フェニルおよび複素環は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−３アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｇ）複素環、および
（ｈ）非存在、Ｏまたは水素（Ｒ３に結合したＺが窒素である場合）
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−３アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｇ）複素環、および
（ｈ）非存在、Ｏまたは水素（Ｒ４に結合したＺが窒素である場合）
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されており、ヒドロキシルで置換されていても良い）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｃ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｅ）−ピリジル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｋ）フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、
（ｌ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｏ）−複素環、
（ｐ）−ＣＮ、および
（ｑ）−ＣＯＲ１１
からなる群から選択され；
Ｒ１５は、
（ａ）水素、および
（ｂ）未置換であるか１〜３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル（前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される）
から選択され；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており、前記置換基は、フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１の群から選択される）、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは、未置換であるか１〜３個のフルオロで置換されている）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、および
（ｉ）−ＯＣＯＲ１３
からなる群から選択され；
あるいはＲ１５とＲ１６が、Ｃ２−４アルキル鎖もしくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル鎖を介して一体となって、５〜７員環を形成していても良く；
Ｒ１７は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基で置換されていても良く、前記置換基はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１の群から選択される）、
（ｃ）ＣＯＲ１１、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基で置換されていても良く、前記置換基はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１の群から選択される）
からなる群から選択され；
あるいはＲ１６とＲ１７が、Ｃ１−４アルキル鎖またはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル鎖によって一体となって３〜６員環を形成しており；
Ｒ１８は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは、未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）
からなる群から選択され、
あるいはＲ１６とＲ１８がＣ２−３アルキル鎖によって一体となって５〜６員環を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から選択され、
あるいはＲ１６とＲ１８がＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル鎖によって一体となって６〜８員環を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から選択され；
あるいはＲ１６とＲ１８がＯ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−鎖によって一体となって６〜７員環を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
点線は単結合または二重結合を表す。］
【請求項２】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化２】
2007524590.tif 000222
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＸおよびＹは請求項１で定義される通りである。］
【請求項３】
下記式Ｉｂの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化３】
2007524590.tif 000223
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは請求項１で定義される通りである。］
【請求項４】
下記式Ｉｃの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化４】
2007524590.tif 000224
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１６は請求項１で定義される通りである。］
【請求項５】
下記式Ｉｄの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化５】
2007524590.tif 000225
［式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１６は請求項１で定義される通りである。］
【請求項６】
下記式Ｉｅの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化６】
2007524590.tif 000226
［式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６およびＤは請求項１で定義される通りである。］
【請求項７】
下記式Ｉｆの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化７】
2007524590.tif 000227
［式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６およびＤは請求項１で定義される通りである。］
【請求項８】
下記式Ｉｇの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化８】
2007524590.tif 000228
［式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１６は請求項１で定義される通りである。］
【請求項９】
下記式Ｉｈの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化９】
2007524590.tif 000229
［式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１６は請求項１で定義される通りである。］
【請求項１０】
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル（未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
からなる群から選択される）、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−（未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、および
（ｃ）−ＣＯＲ１１
からなる群から選択される）、
（３）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）（未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
からなる群から選択される）、
（４）フェニルまたは複素環（未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
からなる群から選択される）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり；該置換基が独立に、
（ａ）ヒドロキシ、および
（ｂ）フルオロ
からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
（ａ）イソプロピル、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、および
（ｃ）−ＣＨ２ＣＦ３
からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが窒素であり；Ｒ３が非存在、水素または酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄが窒素であり；Ｒ３が非存在または水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄが窒素であり；Ｒ３が非存在である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄが炭素であり；Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（前記アルキルは未置換であるか独立にフルオロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜６個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｇ）−複素環、
（ｈ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、
（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−ニトロ、および
（ｌ）−ＮＲ１２Ｒ１２
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄが炭素であり；Ｒ３が、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、および
（ｃ）水素
からなる群から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄが炭素であり；Ｒ３が、
（ａ）フルオロ、または
（ｃ）水素
である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが窒素であり；Ｒ４が非存在、水素または酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが窒素であり；Ｒ４が非存在である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが炭素であり；Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）トリフルオロメチル、および
（ｃ）ハロ
からなる群から選択される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが炭素であり、Ｒ４が水素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、
（ａ）１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）ブロモ、
（ｄ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、
（ｅ）フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、および
（ｆ）１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、
（ｃ）ブロモ、および
（ｄ）クロロ
からなる群から選択される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５がトリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１５が水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１６が
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）フルオロ、および
（ｅ）ヒドロキシ
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１６が
（ａ）水素、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）メチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）エチル、
（ｇ）フルオロ、および
（ｈ）ヒドロキシ
からなる群から選択される請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１６が、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）メトキシ
からなる群から選択される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１８が
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）メトキシ
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の１以上の化合物。
【化１０】
2007524590.tif 000230
2007524590.tif 000231
2007524590.tif 000232
2007524590.tif 000233
2007524590.tif 000234
【請求項３３】
Ｒ１６およびＲ１８が−ＣＨ２ＣＨ２−鎖または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖によって一体となって、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
哺乳動物でケモカイン受容体活性を調節する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を包含する、方法。
【請求項３６】
炎症性および免疫調節性の障害または疾患を治療、改善、制御またはリスク低下させる方法であって、患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を包含する、方法。
【請求項３７】
慢性関節リウマチを治療、改善、制御またはリスク低下させる方法であって、患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカイン類は、強力な走化性活性を有する小さい（７０〜１２０アミノ酸）プロ炎症性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、単球、大食細胞、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである（総説：Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991)およびMurphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)）。これらの分子は当初、４種類の保存システインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０などがあるＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されており、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（eotaxin）などがあるＣＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個の残基が隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単核球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は大食細胞、単球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng et al., Nature, 381, 661-666 (1996)）。
【０００３】
ケモカイン類は、非常に多様な細胞種によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（総説：Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)）。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、それは現在、１５の特性決定された構成員および多くの孤立体（orphan）からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などの雑多な化学誘引剤の受容体とは異なり、ケモカイン受容体は白血球のサブセットでより選択的に発現される。従って、特異的ケモカインの生成が、特定の白血球サブセットの補充（recruitment）を提供する。
【０００４】
同系のリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は会合３量体Ｇ蛋白を介して細胞内信号を変換し、結果的に細胞内カルシウム濃度が急速に上昇する。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)）という特徴的パターンを有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７種類ある。β−ケモカイン類には、ケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食球炎症蛋白」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基づく調節、正常Ｔ細胞発現および分泌（regulation-upon-activation, normal T expressed and secreted）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介在物質であることが示唆されている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失について同型接合であるヒトは、慢性関節リウマチに対する感受性が相対的に低いように思われる（Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)）。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する総説がキタらによって報告されている（Kita, H., et al., J. Exp. Med., 183, 2421-2426 (1996)）。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説が、ルストガーによって報告されている（Lustger, A. D., New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ケモカインのあるサブセットは、単球および大食球に対する強力な化学誘引物質である。これらのうちで最も特徴的なものはＭＣＰ−１（単球化学誘引物質蛋白−１）であり、それの主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類およびヒトなどの多様な動物種で炎症刺激に対する応答として多様な細胞種で産生され、単球およびリンパ球のあるサブセットにおける走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は、炎症部位での単球および大食球の浸潤と相関している。マウスにおける同種組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２のいずれかの欠失によって、チオグリコレート注射およびリステリアモノサイトゲネス感染に応答した単球補充に顕著な減弱が生じる（Lu et al., J. Exp. Med., 187: 601-608 (1998); Kurihara et al. J. Exp. Med. 186: 1757-1762 (1997); Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Kuziel et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 12053-12058 (1997)）。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原注射誘発の肉芽腫病変への単球浸潤の低減を示す（Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Warmington et al. Am J. Path. 154: 1407-1416 (1999)）。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ活性化が炎症部位への単球補充において主要な役割を果たすこと、ならびにこの活動の拮抗が免疫炎症疾患および自己免疫疾患での治療効果を与えるだけの免疫応答抑制を生じさせることを示唆している。
【０００７】
従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。
【０００８】
さらに、血管壁における炎症病変への単球の補充は、アテローム発生性プラーク形成の病因の主要要素である。高コレステロール血症状態での血管壁に対する損傷後に、内皮細胞および内膜平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生および分泌される。損傷部位に補充された単球は、血管壁に浸潤し、放出ＭＣＰ−１に反応して泡沫細胞に分化する。現在いくつかの研究グループが、高脂肪飼料に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはアポＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、大食球含有量および壊死が小さくなることを明らかにしている（Boring et al. Nature 394: 894-897 (1998); Gosling et al. J. Clin. Invest. 103: 773-778 (1999)）。そこでＣＣＲ２拮抗薬は、動脈壁における単球の補充および分化を妨害することで、アテローム性動脈硬化病変形成および病的進行を阻害することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はさらに、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な化合物に関するものでもある。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組成物ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療における、これら化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーに関するものである。
【００１１】
【化１１】
2007524590.tif 000003
［式中、
Ａ、Ｂ、ＸおよびＤは下記で定義される通りであり｛ただし、Ａ、Ｂ、ＸおよびＤが同時にそれぞれＣＲ８Ｒ８、ＣＲ２Ｒ２、ＣＲ４およびＣＲ３であることはできず；Ａ、ＢまたはＸのうちの少なくとも１個がそれぞれＣＲ８Ｒ８、ＣＲ２Ｒ２およびＣＲ４ではない場合にはＤはＮのみであることができる（Ｒ８、Ｒ２、Ｒ４およびＲ３は下記で定義される通りである）｝；
Ａは独立に、−ＣＲ８Ｒ８−、−ＣＯ−、−ＮＲ８−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ８は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣＯＲ１１から選択され；Ｒ１１はヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されていることができ；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｂは、−ＣＲ２Ｒ２−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＮＣＯＮＲ１２Ｒ１２−および−ＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ２は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、複素環、−ＮＨＣＯＲ１３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４および−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル，−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
前記複素環は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｘは独立に、炭素原子または窒素原子から選択され；
Ｄは炭素原子であることができ、Ｂ、ＸまたはＤのうちの一つがそれぞれＣＲ２Ｒ２、炭素原子および炭素原子でない場合、Ｄは窒素原子であっても良く；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＲ１１Ｒ１１−、ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＮＣＯＮＲ１２Ｒ１２−、−ＣＲ１１ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１１ＯＣＯＲ１３−および−ＣＯ−からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２およびフェニルから選択され；前記アルキルおよび前記シクロアルキルは未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、
（ｊ）−ＮＨＣＯＣＨ３、
（ｋ）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
（ｌ）−複素環、
（ｍ）＝Ｏ、および
（ｎ）−ＣＮ
から選択され、
前記フェニルおよび複素環は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−３アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｇ）複素環、および
（ｈ）非存在、Ｏまたは水素（Ｒ３に結合したＺがＮである場合）
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていても良いＣ１−３アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｇ）複素環、および
（ｈ）非存在、Ｏまたは水素（Ｒ４に結合したＺがＮである場合）
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されており、ヒドロキシルで置換されていても良い）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｃ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｅ）−ピリジル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｋ）フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、
（ｌ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｏ）−複素環、
（ｐ）−ＣＮ、および
（ｑ）−ＣＯＲ１１
から選択され；
Ｒ１５は、
（ａ）水素、および
（ｂ）未置換であるか１〜３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル（前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される）
から選択され；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており、前記置換基は、フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１の群から選択される）、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは、未置換であるか１〜３個のフルオロで置換されている）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、および
（ｉ）−ＯＣＯＲ１３
から選択され；
あるいはＲ１５とＲ１６が、Ｃ２−４アルキル鎖もしくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル鎖を介して一体となって５〜７員環を形成しており；
Ｒ１７は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており、前記置換基はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１の群から選択される）、
（ｃ）ＣＯＲ１１、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており、前記置換基はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１の群から選択される）
から選択され；
あるいはＲ１６とＲ１７が、Ｃ１−４アルキル鎖またはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル鎖を介して一体となって３〜６員環を形成しており；
Ｒ１８は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは、未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）
から選択され、
あるいはＲ１６とＲ１８がＣ２−３アルキル鎖を介して一体となって５〜６員環を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され、
あるいはＲ１６とＲ１８がＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル鎖を介して一体となって６〜８員環を形成しており；ここでアルキルは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ１６とＲ１８がＯ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−鎖を介して一体となって６〜７員環を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
点線は単結合または二重結合を表す。］
【００１２】
本発明の化合物の別の態様には、下記式Ｉａの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００１３】
【化１２】
2007524590.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＸおよびＹは本明細書で定義される通りである。
【００１４】
本発明の化合物のさらに別の態様には、下記式Ｉｂの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００１５】
【化１３】
2007524590.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは本明細書で定義される通りである。
【００１６】
本発明の化合物のさらに別の態様には、下記式Ｉｃの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００１７】
【化１４】
2007524590.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１６は本明細書で定義される通りである。
【００１８】
本発明の化合物のさらに別の態様には、下記式Ｉｄの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーも含まれる。
【００１９】
【化１５】
2007524590.tif 000007
式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１６は本明細書で定義される通りである。
【００２０】
本発明の化合物のさらに別の態様には、下記式Ｉｅの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーも含まれる。
【００２１】
【化１６】
2007524590.tif 000008
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６およびＤは本明細書で定義される通りである。
【００２２】
本発明の化合物のさらに別の態様には、下記式Ｉｆの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーも含まれる。
【００２３】
【化１７】
2007524590.tif 000009
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６およびＤは本明細書で定義される通りである。
【００２４】
本発明の化合物のさらに別の態様には、下記式Ｉｇの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーも含まれる。
【００２５】
【化１８】
2007524590.tif 000010
式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１６は本明細書で定義される通りである。
【００２６】
本発明の化合物のさらに別の態様には、下記式Ｉｈの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーも含まれる。
【００２７】
【化１９】
2007524590.tif 000011
式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１６は本明細書で定義される通りである。
【００２８】
本発明の化合物の別の態様において、Ｙは
−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−
からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、
（１）−Ｃ１−６アルキル（未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており；ここで置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から選択される）、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−（未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており；ここで置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、および
（ｃ）−ＣＯＲ１１
から選択される）、
（３）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）（未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており；ここで置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から選択される）、
（４）フェニルまたは複素環（未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；ここで置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から選択される）
から選択される。
【００３０】
本発明の別の態様では、Ｒ１は未置換であるか１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり；ここで置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、および
（ｂ）フルオロ
から選択される。
【００３１】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ１は、
（ａ）イソプロピル、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、および
（ｃ）−ＣＨ２ＣＦ３
から選択される。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｄが窒素原子である場合、Ｒ３は非存在、水素または酸素である。
【００３３】
本発明のさらに別の態様において、Ｄが炭素原子である場合、Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（そのアルキルは未置換であるか独立にフルオロおよびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｇ）−複素環、
（ｈ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、
（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−ニトロ、および
（ｌ）−ＮＲ１２Ｒ１２
から選択される。
【００３４】
本発明の別の態様において、Ｄが窒素である場合、Ｒ３は非存在または水素である。
【００３５】
本発明のさらに別の態様において、Ｄが炭素である場合、Ｒ３は、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）水素
から選択される。
【００３６】
本発明の別の態様において、Ｄが窒素である場合、Ｒ３は非存在である。
【００３７】
本発明の別の態様において、Ｄが炭素である場合、Ｒ３は、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）水素
から選択される。
【００３８】
本発明のさらに別の態様において、Ｘが窒素である場合、Ｒ４は非存在、水素または酸素である。
【００３９】
本発明のさらに別の態様において、Ｘが窒素である場合、Ｒ４は非存在である。
【００４０】
本発明のさらに別の態様において、Ｘが炭素原子である場合、Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）トリフルオロメチル、および
（ｃ）ハロ
から選択される。
【００４１】
本発明のさらに別の態様において、Ｘは炭素原子であり、Ｒ４は水素である。
【００４２】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、
（ａ）１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）ブロモ、
（ｄ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、
（ｅ）フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）、および
（ｆ）１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から選択される。
【００４３】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ５は、
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、
（ｃ）ブロモ、および
（ｄ）クロロ
から選択される。
【００４４】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ５はトリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。
【００４５】
本発明の別の態様において、Ｒ１５は水素またはメチルである。
【００４６】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１６は
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）フルオロ、および
（ｅ）ヒドロキシ
から選択される。
【００４７】
本発明の別の態様では、Ｒ１６は
（ａ）水素、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）メチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）エチル、
（ｇ）フルオロ、および
（ｈ）ヒドロキシ
から選択される。
【００４８】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）メトキシ
から選択される。
【００４９】
本発明の別の態様では、Ｒ１８は
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）メトキシ
から選択される。
【００５０】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ１６およびＲ１８が−ＣＨ２ＣＨ２−鎖または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖を介して一体となって、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。
【００５１】
本発明の代表的な化合物には、実施例で示される化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーも含まれる。
【００５２】
本発明の化合物は、シクロペンチル環の１位および３位に少なくとも２個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらに別の不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心は、独立に２個の光学異性体を生じるが、混合物での可能な光学異性体およびジアステレオマー、および純粋化合物または部分精製化合物は全て本発明の範囲に含まれるものである。本発明の化合物の１態様の立体配置は、シクロペンチル環上の置換基（アミド単位およびアミン単位）が下記で示したようにシスであるものである。
【００５３】
【化２０】
2007524590.tif 000012
本発明の化合物の別の態様の絶対立体配置は、下記で示したような方向のものである。
【００５４】
【化２１】
2007524590.tif 000013
式中、アミン置換基を有する炭素は（Ｒ）絶対配置のものであると示され、アミドサブユニットを有する炭素はＲ１についての優先度に応じて（Ｓ）または（Ｒ）絶対配置のいずれかであると称することができる。例えば、Ｒがイソプロピルである場合、アミド単位およびアミン単位がシクロペンチル環上でシス配置を有することが好ましいことから、アミドサブユニットを有する炭素における絶対的立体化学は（Ｓ）であると考えられる。
【００５５】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対的立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。
【００５６】
当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンとは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むものである。同様に、Ｃ１−８アルキルにおけるようなＣ１−８とは、直鎖または分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有し、Ｃ１−８アルキルが具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むような基を同定するものと定義される。同様に、Ｃ０アルキルの場合のようなＣ０は、直接共有結合の存在を同定するものと定義される。本明細書で使用される「複素環」という用語は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドなどの基を含むものである。
【００５７】
本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比を与える化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。
【００５８】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００５９】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、あるいは２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩は、例えばレミントンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418）。
【００６０】
本発明の例としては、実施例および本明細書に開示の化合物の使用がある。
【００６１】
本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。
【００６２】
その化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者において調節を行う方法であって、有効量のその化合物を投与する段階を含む方法において有用である。
【００６３】
本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記化合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節剤として有用である。
【００６４】
本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるバン・リパーら（Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993)）が開示しているようなケモカイン結合のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。
【００６５】
単球、ＴＨＰ−１細胞などの各種細胞種での内因性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することで、あるいは真核細胞中でクローン化された受容体を異種発現させた後に、ＣＣＲ−２結合アッセイでの受容体アフィニティを求めた。細胞を、被験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加えた結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５０％ＢＳＡ）中に室温で１時間懸濁させて、結合を行わせた。細胞をＧＦＢフィルターで回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄し、細胞結合１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００６６】
走化性アッセイにおいて、静脈全血または白血球泳動した（leukophoresed）血液から単離し、フィコール−ハイペーク（Ficoll-Hypaque）遠心とそれに続くノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によるロゼット化（rosetting）によって精製したＴ細胞欠乏ＰＢＭＣを用いて、走化作用を行った。細胞を単離した後、その細胞を０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０７個／ｍＬで懸濁させた。細胞を暗所にて、２μＭカルシエン−ＡＭ（Calcien-AM）（Molecular Probes）によって３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有のＬ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）を含んだＲＰＭＩ１６４０に５×１０６個／ｍＬで懸濁させた。同じ媒体で希釈した１０ｎｇ／ｍＬのＭＣＰ−１（Peprotech）または媒体のみを底部ウェルに加えた（２７μＬ）。ＤＭＳＯまたは各種濃度の被験化合物とともに１５分間前インキュベーションした後、単球（１５００００個）をフィルターの上面に加えた（３０μＬ）。底部ウェルに同濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを加えて、拡散による希釈を防止した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーションした後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で、自然移動（ケモキネシス）を測定した。
【００６７】
詳細には、後述の実施例の化合物は、上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合における活性を有しており、概してＩＣ５０は約１μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤として使用した場合にその化合物が固有の活性を有することを示すものである。
【００６８】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性状態ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用であると考えられる。
【００６９】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトのケモカイン受容体）の１以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）することができる。その結果、白血球遊出、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症メディエーター放出などの１以上の炎症プロセスが阻害される。
【００７０】
ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットあるいは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種で行うこともできる。
【００７１】
炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の化合物を用いて治療することができる。好ましい実施形態では、その疾患または状態は、リンパ球の作用を阻害または促進して、炎症反応を調節するものである。
【００７２】
ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物の疾患または状態には、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定されるものではない。再潅流障害、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性疾患、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などの、望ましくない炎症反応を阻害すべきである他の疾患または状態を治療することができる。
【００７３】
ケモカイン受容体機能の調節剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳその他のウィルス疾患などの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Anisaki spp., Phocanema ssp.）および皮膚幼虫移行症（Ancylostrona braziliense, Ancylostoma caninum）などの寄生虫感染のような（それらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、細胞移動の誤った指示を生じる形での、ケモカイン受容体のインターナリゼーションまたは化合物送達によって受容体発現の喪失を引き起こすだけの化合物の送達を考える場合、サイトカイン受容体機能の促進剤についても、上記の炎症疾患、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療を意図することができる。
【００７４】
従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の、アレルギー状態、アトピー性状態ならびに自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下のために有用である。ある具体的な実施形態では本発明は、慢性関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの自己免疫疾患の治療、予防、改善、管理またはリスク低下のための当該化合物の使用に関するものである。
【００７５】
別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的作働薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確立または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められているように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作働薬および拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのような目的のために販売される商業的製品となるものである。
【００７６】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を含む方法に関するものでもある。
【００７７】
本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、管理またはリスク低下ならびにＡＩＤＳなどの結果生じる病的状態の治療および発症遅延における本発明の化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それらに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、刺傷、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる過去の事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【００７８】
本発明の別の態様では、標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有効な量の前記化合物と標的細胞とを接触させる段階がある。
【００７９】
上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作働、部分的拮抗、逆作働および／または部分的作働を含むものである。本発明の好ましい態様においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗を指す。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【００８１】
化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべきである。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、上記状態の治療ならびに防止もしくは予防療法の両方を指すものである。
【００８３】
ケモカイン受容体活性を調節することで、喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を治療、予防、改善、制御またはリスク低下させるための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組み合わせが例として挙げられる。
【００８４】
例えば、炎症の治療、予防、改善、制御またはリスク低下では、オピエート作働薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル（embrel）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、サンリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【００８５】
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
【００８６】
別個に投与するかまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４５６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載のようなＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノ��シカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３およびＣＣＲ−５の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ（ezetimibe））、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであって、各成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００８８】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【００８９】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。
【００９０】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【００９１】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。
【００９２】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００９３】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００９４】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００９５】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【００９６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【００９７】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【００９８】
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【０１００】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【０１０１】
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。
【０１０２】
ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療、予防、改善、管理またはリスク低下のために、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、好ましくは有効成分を２．０〜５００ｍｇ、より好ましくは３．０〜２００ｍｇ、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【０１０３】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【０１０４】
本発明の化合物の製造方法をいくつか、下記の図式および実施例に示す。原料は市販されているか、あるいは文献で公知の手順によってもしくは説明の方法に従って製造される。本発明はさらに、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物あるいは式（ＶＩ）および式（ＩＶ）の化合物あるいは式（ＶＩ）および式（Ｖ）の化合物をアセンブリする上での多くの異なる手順を含む、上記で定義の式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０１０５】
【化２２】
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式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＹは式Ｉで定義される通りであり；Ｒ２０は、水素あるいは保護基として働くメチル、エチル、ｔ−ブチルもしくはベンジルなどのアルキル基を表し；Ｒ２１は、水素あるいはＢｏｃもしくはトリフルオロアセテートなどのアミン保護基（Greene, T; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）を表し；Ｒ２２は、水素またはｔ−ブチルなどの保護基、あるいは−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９またはＣＯＮＲ９Ｒ９などの基を表し；Ｒ２３は、トリフルオロアセテートなどの保護基を表す。点線が式ＩＩＩおよび式ＶＩで示したものである２個の炭素原子間の結合は、式Ｉで定義のように単結合または二重結合のいずれかを表す。
【０１０６】
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの中間体を利用して標的化合物Ｉを構築する上での一つの一般的手法を図式１に示した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＤＭＡＰなどの触媒の存在下での、ＰｙＢｒｏｐなどの標準的なアミド結合形成反応条件下での酸ＩＩＩａおよびアミンＩＶのカップリングによって、中間体１−１が得られる。Ｂｏｃ保護基の脱離によって、アミン１−２を得る。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムもしくは水素化ホウ素シアノナトリウムなどのホウ水素化物の存在下で１−２をケトンＩＩで還元的アルキル化することによって、式Ｉａの化合物が得られる。留意すべき点として、Ｒ１６、Ｒ１７またはＲ１８が水素以外である場合、還元的アミノ化段階からジアステレオマーの混合物（Eliel, E. E., Wilen, S. H., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York）が得られる。それらは、分離の性質に応じて、順相、逆相またはキラルカラムを用いるクロマトグラフィーによって成分に分離することができる。アルデヒドを用いる還元的アルキル化または例えばハロゲン化アルキルを用いるアルキル化によって、化合物Ｉａをさらに式Ｉの化合物とすることができる。
【０１０７】
【化２３】
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【０１０８】
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの断片が関与する代替的な構築手順を図式１Ａに示した。アミンＩＩＩｂを、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどのホウ水素化物存在下にケトンＩＩで還元的にアルキル化して、２級アミン１−３を得る。アミン基の保護は、トリエチルアミンなどの塩基存在下に無水トリフルオロ酢酸で処理することで導入可能なトリフルオロアセトアミド基（Ｒ２３＝ＣＯＣＦ３）などの多くの保護基のいずれかを用いて行うことができる。得られた化合物ＶＩのエステル官能基を、Ｒ２０の性質に応じた条件を用いて開裂させる。例えば、Ｐｄ／炭素などの触媒を用いる水素化分解によってベンジルエステルを開裂させて、式ＶＩａの断片を得る。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＤＭＡＰなどの触媒の存在下にＰｙＢｒｏｐなどの標準的なアミド結合形成反応条件下で酸ＶＩａおよびアミンＩＶをカップリングさせることで、中間体１−４を得る。あるいは、酸ＶＩａをそれの対応する酸塩化物に変換し、トリエチルアミンなどの塩基存在下にアミンＩＶで処理して１−４を得ることができる。保護基（Ｒ２３）の脱離による化合物Ｉａの取得は、保護基の性質に応じて各種方法で行うことができる。例えばトリフルオロアセテート基は、過剰の水素化ホウ素ナトリウムで処理したり、あるいは水酸化リチウムなどの塩基で処理することで除去することができる。
【０１０９】
【化２４】
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【０１１０】
別法として、図式１Ａからの中間体１−３を、図式１Ｂに示したように、より直接的にアクセスできる。この場合、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムもしくは水素化ホウ素シアノナトリウムなどのホウ水素化物存在下に、ケトンＩＩでアミンＩＩＩｃを還元的にアルキル化することで、２級アミン１−３ａを得る。次に、ＬＤＡなどの塩基で処理することで１−３ａのエノレートを得て、それをアルキルハライド、アルデヒド、ケトンなど（それらに限定されるものではない）の多様な求電子剤でアルキル化することができる。図式１Ａに示したものと同じ段階を用いて、得られた化合物１−３を式ＩまたはＩａの化合物に行うことができる。
【０１１１】
【化２５】
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【０１１２】
図式１および１Ａ〜１Ｂに従って組み立てを行う以外に、式ＶおよびＶＩの中間体を用いて式Ｉの化合物を製造することができる（図式２）。この手法に従い、中でも特に、ＥＤＣ、またはＥＤＣとＨＯＡｔを用いて、あるいは最初にオキサリルクロライドで酸塩化物を形成することで、式ＶＩａの酸を１級アミンＶにカップリングさせる。Ｂが保護基Ｒ２２を有する場合、例えばＢＲ２２がＯ−ｔ−ブチルである場合に、得られたアミド２−１を脱保護し、次にＴＦＡまたはＨＣｌ／ジオキサンを用いてｔ−ブチル基を除去することができる。脱保護後、あるいは保護が必要ない場合、パラホルムアルデヒド（または別のホルムアルデヒド源）およびＴｓＯＨなどの酸触媒で処理することで環化を行って、中間体１−４を得る（図式１Ａ）。あるいは、２−１をホスゲンで処理して、化合物１−４を得ることができる。次に、それを前述のように変換して、最終的なケモカイン調節剤とする。
【０１１３】
【化２６】
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【０１１４】
シクロペンタン核断片ＩＩＩを多くの方法で製造することができる。そのうちの一つを、図式３、３ａおよび３ｂに示した。図式３に従って、市販のホモキラルラクタム３−１を水素化し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの好適な触媒の存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで飽和３−２を処理する。好適なアルコールＲ２０−ＯＨ存在下でのアミド結合の塩基触媒開裂によって、個々のエステルＩＩＩｄを得る。好ましくはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ＨＣｌなどの酸を用いて、ＢＯＣ−保護基を除去して、アミンＩＩＩｅを塩の形で得る。そのアミンをベンゾフェノンイミンと混合すると、個々のシフ塩基３−４が形成され、それを塩化アンモニウムを除去するための簡単な濾過によって純粋な形で得ることができる。
【０１１５】
【化２７】
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【０１１６】
ＬＤＡなどの強塩基によってエステル３−４から形成されたエノレートを、アルキルハライドＲ１−Ｘ、ならびにアルデヒドＲ１ａＣＨＯまたはケトンＲ１ａＲ２ａＣＯと反応させて、それぞれ中間体３−５、３−６および３−７、３−８を得ることができる（図式３Ａ）。それらの反応によって、個々のシス−（３−５および３−７）およびトランス−（３−６および３−８）ジアステレオマー異性体が得られ、それらを好適なクロマトグラフィーによって分離することができる。ほとんどの場合、失活シリカゲル上の順相フラッシュクロマトグラフィーを用いて良好な結果を得ることができる。
【０１１７】
【化２８】
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【０１１８】
所望のシスジアステレオマー異性体３−５および３−７をＨＣｌなどの酸で処理して、イミン基の加水分解を促進し、得られたアミノ基ＩＩＩｆを、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドの形態で好適に保護することができる（図式３Ｂ）。次に、中間体ＩＩＩｇに存在するエステル基を開裂させて、酸ＩＩＩｈを得ることができる。用いる手法は、エステルの性質によって決まる。例えば、ベンジルエステルを水素化分解によって開裂させることができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは酸性条件下で、そしてアルキルエステルは酸性または塩基性のいずれかの条件下で加水分解することができる。
【０１１９】
【化２９】
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【０１２０】
留意すべき点として、図式１で化合物ＩＩＩｈをＩＩＩａに代えて用いることができ、図式１ＡでＩＩＩｆをＩＩＩｂに代えて用いることができ、図式１ＢでＩＩＩｅをＩＩＩｃに代えて用いることができる（異なるのは、シクロペンタン環が完全飽和であると定義されるという点のみである）。ＩＩＩ型の化合物の別途製造方法を図式３Ｃに示した。この経路によれば、市販のＩＩＩｉを、酸触媒存在下でメチルもしくはベンジルアルコールなどの適切なアルコールを用いてエステルＩＩＩｊに変換する。Ｂｏｃ２Ｏで処理することでＩＩＩｊにおけるアミンを保護することによって、ＩＩＩｋを得る。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）などの塩基およびアルキルハライドなどの求電子剤を用いるアルキル化によって、得られる主要なジアステレオマーが通常はシス−１，３−異性体であるＩＩＩｌを得る。シス／トランス異性体の分離は、この時点で行うか、あるいはカラムクロマトグラフィーを用いて後の段階で行うことができる。所望により、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いる水素化によってＩＩＩｍを得る。Ｒ２０がベンジルである場合、ＩＩＩｍの水素化によって直接ＩＩＩｎが得られると考えられる。あるいは、ＮａＯＨによる処理等の各種条件を用いてＩＩＩｍを加水分解することで、ＩＩＩｎを得ることができる。
【０１２１】
【化３０】
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【０１２２】
式Ｖのアミンはいくつかの方法で製造することができた。一つの手法を図式４に示した。フッ素化物４−１（市販されているか、あるいは実験の部に詳細に記載の方法に従って製造される）を、ＮａＨなどの塩基存在下にＲ２２ＢＨ（アンモニア、メタンスルホンアミド、ｔ−ブチルチオール、ｔ−ブチルアルコールなど）で処理して、求核芳香族置換から生じる４−２が得られた。次に、ラネーＮｉおよび水素ガスあるいはボラン等の各種条件下でニトリル基を還元することで、アミンＶａを得ることができた。
【０１２３】
【化３１】
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【０１２４】
式ＩＶによって表されるタイプのアミンを個別に製造したが、それらの製造についての詳細は実験の部にある。
【０１２５】
部分ＩＩによって表されるタイプの化合物は多くの場合市販されているが、場合によっては製造する必要がある。例えば、ＸがＣＨ２、Ｓ、ＯまたはＮＰ（Ｐ＝保護基）のいずれかであり、Ｒ１７およびＲ１８がいずれも水素である化合物ＩＩａ（図式５）は市販されている。化合物は、ＬＤＡなどの塩基による脱プロトン化およびアルキルハライドによるアルキル化によって、化合物を容易に修飾して、Ｒ１６を有するＩＩｂ（Ｒ１６はアルキル基である）とすることができる（テトラヒドロピラン−４−オンが関与する公開された手順については、J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 2079-2089を参照）。化合物ＩＩｂは、前記図式に示した最終標的化合物に組み込むことができる。
【０１２６】
【化３２】
2007524590.tif 000024
【０１２７】
Ｒ１６がアルコキシ基であるケトンＩＩｃの合成を図式５Ａに詳細に示した。それによれば、市販の５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（５−１）をメタノール中ｍ−クロロ過安息香酸で処理して、直接５−２に変換する。水素化ナトリウムなどの塩基存在下に適切なアルキルハライドＲ２５Ｘで２級アルコールをアルキル化することで、エーテル５−３を得る。酸性条件下でアセタールを脱保護することで、所望のケトンＩＩｃを得る。このようにして、多くの３−アルコキシ誘導体を合成することができる。さらなる詳細ならびに実施例は、実験の部に記載している。
【０１２８】
【化３３】
2007524590.tif 000025
【０１２９】
あるいは、図式５Ｃに従って、中間体５−２を不斉様式で製造することができる。無水安息香酸とともにＫＨＭＤＳなどの塩基で処理することで発生するエノレートを捕捉することによって、エノールベンゾエート５−４をケトンＩＩｄから製造することができる。不斉酸化を文献（Yian Shi et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 1818-1826）に記載の条件に従って行って、主として５−６を単一の異性体を得ることができる。ＣＳＡ／メタノールなどの酸で処理することで、エポキシドの開環とジメチルアセタールの形成をワンポットで行って、５−２ａを得る。糖触媒５−５を適切に選択することで、５−２のいずれかのエナンチオマーを得ることができた。
【０１３０】
【化３４】
2007524590.tif 000026
【０１３１】
下記の内容は、下記の実施例で使用される化合物、または市販されていないかもしれない下記実施例で使用される化合物に代替し得る化合物の製造についての代表的な手順である。
【０１３２】
場合により、前記の反応図式を行う順序を変えて、反応を促進したり、あるいは望ましくない反応生成物を回避することができる。下記の実施例は、さらに詳細な説明を行うことのみを目的として提供されるものであって、開示の発明を限定するものではない。
【０１３３】
溶液の濃縮は通常、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＭＰＬＣとは、中圧液体クロマトグラフィーを指し、別段の断りがない限りシリカゲル固定相で行った。ＮＭＲスペクトルは、別段の断りがない限りＣＤＣｌ３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ′ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１３４】
中間体１
【０１３５】
【化３５】
2007524590.tif 000027
【０１３６】
段階Ａ
【０１３７】
【化３６】
2007524590.tif 000028
【０１３８】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５．２３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにカリウムｔ−ブトキシド（３．８８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）懸濁液を急速に滴下する。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテルおよび１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、層を分離した。エーテル層を、ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、白色結晶固体５．２５ｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【０１３９】
段階Ｂ
【０１４０】
【化３７】
2007524590.tif 000029
【０１４１】
段階Ａに記載の方法に従って製造したニトリル（７．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％、２５ｍＬ）およびラネー（登録商標）２８００ニッケル（水中スラリー、約３．５ｇ）を加えた。得られた混合物をパール装置を用いて約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に２４時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過して、エタノールおよび次に水で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させ、そうして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して［シリカ、５％から１０％勾配（１％ずつ上昇）の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］、１−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン５．５ｇ（７１％）を無色油状物として得た。それは冷凍庫で保存していると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．７０（広いｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０１４２】
中間体２
【０１４３】
【化３８】
2007524590.tif 000030
【０１４４】
手順Ａ
段階Ａ
【０１４５】
【化３９】
2007524590.tif 000031
【０１４６】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペント−２−エンカルボン酸（１２７ｇ、１．０ｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１６８ｇ、２．０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５０ｍＬ）の混合物を３０分間攪拌し、固体Ｂｏｃ２Ｏ（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を週末にわたって攪拌し、濾過して不溶物を除去し、０℃で濃縮した。残留物に、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約５００ｍＬ）をｐＨ＝３となるまで加えた。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、終夜真空乾燥した。所望の酸を白色固体として得た（２２７ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（広いｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１４７】
段階Ｂ
【０１４８】
【化４０】
2007524590.tif 000032
【０１４９】
前記の酸（段階Ａ、手順Ａ、中間体２）（２２７ｇ、１．０ｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液をパール振盪器で、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下にて水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を蒸発させ、真空乾燥した。標題化合物を明黄色固体として得た（２２６．０ｇ、９９％）。Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：２３０、実測値：２３０。
【０１５０】
段階Ｃ
【０１５１】
【化４１】
2007524590.tif 000033
【０１５２】
前記酸（段階Ｂ、手順Ａ、中間体２）（２２６．０ｇ、１．０ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を機械攪拌しながら、それに固体炭酸カリウム（２１０ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間攪拌し、純品の臭化ベンジル（１１８ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が認められた。室温で３時間攪拌後、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に移し入れた。粗生成物をエーテルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせたエーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて黄色固体を得た。その固体を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４００ｍＬ）と合わせ、終夜攪拌し、濃縮した。得られた固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。標題生成物をＨＣｌ塩として得た（１４０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０１５３】
段階Ｄ
【０１５４】
【化４２】
2007524590.tif 000034
【０１５５】
アミノベンジルエステルＨＣｌ塩（段階Ｃ、手順Ａ、中間体２）（１２７ｇ、０．５ｍｏｌ）を塩化メチレン５００ｍＬに懸濁させた。ベンゾフェノンイミン（９１ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜攪拌し、濾過して無機塩を除去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン２００ｍＬに溶かし、蒸発させた。その手順を１回繰り返した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］シクロペンタンカルボン酸ベンジル（１７８ｇ）を褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）。
【０１５６】
段階Ｅ
【０１５７】
【化４３】
2007524590.tif 000035
【０１５８】
原料のシフ塩基ベンジルエステル（段階Ｄ、手順Ａ、中間体２）（７６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした。攪拌しながら、ＬＤＡのヘプタン溶液（２．０Ｍ、１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ヨウ化イソプロピル６８ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。冷却浴を外すことで反応温度を上げて０℃とした。２時間攪拌した後、混合物全体を蒸発させてＴＨＦを除去した。残留物をエーテル（１０００ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ  ５００ｍＬに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ  ４００ｍＬと混合し、１時間攪拌し、５０℃で部分的に濃縮してＴＨＦを除去した。得られた水溶液をヘキサンで抽出し（３回）、飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とし（ｐＨ＞９）、Ｂｏｃ２Ｏ（５３ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液と合わせた。得られた混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水性相を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物（約１：１、２４ｇ）として得た。ＭＰＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製することで、純粋なシス異性体（先に溶出、５．０ｇ）およびトランス異性体（遅く溶出、４．３ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４の計算値：３６１；実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
段階Ｆ
【０１６０】
【化４４】
2007524590.tif 000036
上記のシス−Ｂｏｃアミノエステル（１．２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬとともに１時間攪拌し、蒸発させ、高真空下に乾燥して、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸ベンジル塩酸塩（１．０５ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２の計算値：２６１；実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
段階Ｇ
【０１６２】
【化４５】
2007524590.tif 000037
上記アミノエステル（ＨＣｌ塩、１．０５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、１．０ｇ）、ＤＩＥＡ（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中混合物を終夜攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、濾過して不溶物を除去した。得られた粗生成物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、高真空下に乾燥させた。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１６３】
段階Ｈ
【０１６４】
【化４６】
2007524590.tif 000038
【０１６５】
粗アミノエステル（段階Ｇ、手順Ａ、中間体２）（６．８５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、３９．６８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡＡ（６．９１ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（２０／８０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物（３．７ｇ、４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値：４４２、実測値：４４２。
【０１６６】
段階Ｉ
【０１６７】
【化４７】
2007524590.tif 000039
【０１６８】
前記アミド（段階Ｈ、手順Ａ、中間体２）（４．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、水素風船下にて２時間攪拌し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標的の酸（３．９２ｇ、９９＋％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値：３５２、実測値：３５２。
【０１６９】
手順Ｂ
段階Ａ
【０１７０】
【化４８】
2007524590.tif 000040
【０１７１】
Ｂｏｃ−アミノ酸（段階Ａ、手順Ａ、中間体２）（１５９ｇ、０．７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を機械的に攪拌しながら、それに固体炭酸カリウム（１３８ｇ、１．０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間攪拌し、純品の臭化ベンジル（８４ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が認められた。室温で終夜攪拌後、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に移し入れた。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。この取得物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３５０ｍＬ）と混合し、発泡しなくなるまで攪拌した。エーテル５００ｍＬを加え、沈殿を濾過によって回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。所望の生成物をＨＣｌ塩として得た（１６４ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．３２（広いｓ、１Ｈ）、３．８０（広いｓ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０１７２】
段階Ｂ
【０１７３】
【化４９】
2007524590.tif 000041
【０１７４】
アミノエステルＨＣｌ塩（段階Ａ、手順Ｂ、中間体２）（３８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。添加完了後、混合物を室温で終夜攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、セライトで濾過した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）。所望の画分を合わせ、蒸発させた。残留物をＴＨＦと混合し、蒸発させ、トルエンに再溶解させ、蒸発させ、真空乾燥して、明褐色油状物を得た（３８ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０１７５】
段階Ｃ
【０１７６】
【化５０】
2007524590.tif 000042
【０１７７】
固体カリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（３０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の入った丸底フラスコに窒素下で、無水ＴＨＦ５００ｍＬを加え、−７８℃で冷却した。アミノエステル（段階Ｂ、手順Ｂ、中間体２）（３８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を２０分間かけて加えた。ドライアイス−アセトン浴を、ドライアイス−水浴（−１５℃）に代えた。混合物を−１５℃で１時間攪拌し、再度冷却して−７８℃とした。純品のヨウ化イソプロピル（６５ｍＬ、３７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたフラスコを、再度−１５℃ドライアイス／水浴に入れた。数分後、多量の白色沈殿が生成した。反応混合物をさらに１時間攪拌し、氷および水の混合物に投入し、エーテルで抽出した（３回）。合わせたエーテル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、硫酸ナトリウムで再度脱水し、濃縮した。残留物を真空乾燥し、塩化メチレン（２００ｍＬ）と混合し、窒素下に冷却して０℃とした。その溶液に、ピリジン（３３ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応を水によって停止した。有機相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムでの脱水および濃縮後に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、明褐色油状物（４１ｇ、７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲは、シス／トランス異性体の５：１混合物であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ＣＨ＝ＣＨ：シス：６．０６（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、トランス：５．９２（ｍ、０．２Ｈ）、５．７９（ｍ、０．２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値：４４０、実測値：４４０。
【０１７８】
段階Ｄ
【０１７９】
【化５１】
2007524590.tif 000043
【０１８０】
不飽和ベンジルエステル（段階Ｃ、手順Ｂ、中間体２）（４１ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下にパール振盪器で終夜水素化した。触媒をセライト層での濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、得られた残留物を塩化メチレンに溶かし、濃縮し、終夜にて真空乾燥した。所望の酸をガム状白色固体として得た（３２．５ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値：３５２、実測値：３５２。
【０１８１】
中間体３
【０１８２】
【化５２】
2007524590.tif 000044
【０１８３】
段階Ａ
【０１８４】
【化５３】
2007524590.tif 000045
【０１８５】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（ンジルエステルに代えてメチルエステルを用いるという変更を行った以外は、中間体２手順Ａ段階Ｆからの中間体と同様にして製造、１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７３０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液と合わせた。１０分後、４Å粉末モレキュラーシーブス（１ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を終夜攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ３の計算値：２６９；実測値：２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｂ
【０１８７】
【化５４】
2007524590.tif 000046
【０１８８】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の（５０ｍＬ）ＤＣＭ溶液と合わせた。３５分間攪拌後、４Å粉末モレキュラーシーブスおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチル１．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ２９ＮＯ３の計算値：２８３；実測値：２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
段階Ｃ
【０１９０】
【化５５】
2007524590.tif 000047
【０１９１】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチル（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７３５ｍｇ）の水（１０ｍＬ）溶液で処理した。数時間後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析で加水分解がほとんど認められなかったことから、反応混合物を加熱還流し、２日間攪拌した。反応混合物のｐＨを約７に調節し、混合物を濃縮した。残留物を５０％メタノール／ＤＣＭに懸濁させ、濾過し、濾液を濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸９００ｍｇを得た。それについてはそれ以上の精製は必要なかった。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ３の計算値：２６９；実測値：２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（実施例１）
【０１９３】
【化５６】
2007524590.tif 000048
【０１９４】
段階Ａ
【０１９５】
【化５７】
2007524590.tif 000049
【０１９６】
中間体１（２５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、中間体２（３３４ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液と混合した。反応混合物を室温で３日間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水と次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、生成物３２０．２ｍｇ（５８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３８Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値：５８０；実測値：５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
段階Ｂ
【０１９８】
【化５８】
2007524590.tif 000050
上記段階Ａで製造した中間体アミド（３１９ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（７ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、生成物３２６ｍｇを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値：５２４；実測値：５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
段階Ｃ
【０２００】
【化５９】
2007524590.tif 000051
【０２０１】
段階Ｂで記載の方法で製造したフェノール（１０８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（約５０ｍｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器にディーン・スタークトラップおよび冷却管を取り付け、得られた混合物を３時間攪拌還流し、室温で終夜攪拌した。反応が完了していなかったことから、追加のパラホルムアルデヒド（約１００ｍｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ）を加え、反応混合物を４時間攪拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭＰＬＣ（シリカ、５５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物６１ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値：５３６；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
段階Ｄ
【０２０３】
【化６０】
2007524590.tif 000052
【０２０４】
段階Ｃからの環化生成物（５８．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／メタノール（２ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応が遅かったため、追加のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、メタノールおよび水の各１ｍＬとともに加え、反応混合物を６０℃でさらに１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ［シリカ、７％の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］によって精製した。得られた純粋な遊離塩基生成物を、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（７５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液で塩酸塩に変換した。溶媒留去によって、標的化合物３２．５ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
中間体４
【０２０６】
【化６１】
2007524590.tif 000053
【０２０７】
段階Ａ
【０２０８】
【化６２】
2007524590.tif 000054
【０２０９】
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物に０℃で、３−クロロ過安息香酸（３０．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。得られた溶液を５時間攪拌しながら徐々に昇温させて室温とした。メタノールを減圧下に除去して白色固体を得た。取得物を塩化メチレン５００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。その混合物に、高攪拌しながら、過剰の固体水酸化カルシウム（５０〜６０ｇ）を少量ずつ加えた。さらに３０分間攪拌後、混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、所望の生成物１１．６２ｇ（８２％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０２１０】
段階Ｂ
【０２１１】
【化６３】
2007524590.tif 000055
【０２１２】
中間体４、段階Ａからの生成物（９．４０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を窒素下に冷却しながら（０℃）、それにＮａＨ（２．３２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られたスラリーを０℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（７．２２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を注射器でスラリーに加え、得られた混合物を終夜攪拌しながら昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離漏斗を用いて取った。水層をエーテルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。１０％から６０％エーテル／ヘキサンの段階的勾配溶出を用いるフラッシュカラムによって精製を行って、所望の生成物８．４６ｇ（８３％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５，１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５，７．１，１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２２〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．７，１１．８，１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（広いｄｄ、Ｊ＝１．７，１４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１３】
段階Ｃ
【０２１４】
【化６４】
2007524590.tif 000056
【０２１５】
中間体４、段階Ｂからの生成物（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（６０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を濃塩酸（６ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水層をエーテルで抽出した（５０ｍＬで６回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、中間体４（１．７５ｇ、７９％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１１．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝５．５、８．５、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（見かけのｄｄ、Ｊ＝５．０、８．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１６】
中間体５
【０２１７】
【化６５】
2007524590.tif 000057
【０２１８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸ベンジル塩酸塩（中間体２の製造の手順Ｂからの段階Ｆ、１．７９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、中間体４（２．３５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３８ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物２．６１ｇを得た。それは主として２種類の異性体の混合物であった（関連する作業から、２種類のシステトラヒドロピラン異性体であると仮定される）。中間体５は２種類の異性体の混合物として粗製物として用いることができるか、あるいは精製および分離して２種類の単独異性体（中間体５Ａおよび５Ｂ参照）とし、続けて用いることができると考えられる。
【０２１９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ４の計算値：３７５；実測値：３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
中間体５Ａおよび５Ｂ
【０２２１】
【化６６】
2007524590.tif 000058
【０２２２】
粗中間体５（約６．０１ｍｍｏｌ）を２０％ｉ−プロパノール／ヘプタンを溶出液とするキラルセル（Chiralcel）ＯＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ、Daicel Chemical Industries）を用いて精製および分離して、２種類の主要な単一異性体を得た。それには取得物約５０ｍｇ／注入を４５回行う必要があり、ギルソン・ユニポイント（Gilson Unipoint）ソフトウェアを組み込んだギルソン（Gilson）フラクションコレクターを用いて自動的に行った。先に溶出した異性体９２０ｍｇおよび遅く溶出した異性体６５２ｍｇを得た。先に溶出した異性体および遅く溶出した異性体は、それぞれ中間体５Ａおよび５Ｂと称される。
【０２２３】
先に溶出した異性体（５Ａ）：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ４の計算値：３７５；実測値：３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
遅く溶出した異性体（５Ｂ）：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ４の計算値：３７５；実測値：３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
中間体６
【０２２６】
【化６７】
2007524590.tif 000059
【０２２７】
段階Ａ
【０２２８】
【化６８】
2007524590.tif 000060
【０２２９】
未精製の中間体５（４５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２５７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（２５４μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物５５４ｍｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、生成物４０５ｍｇ（７１％）を主として２種類の異性体の混合物（２種類のシステトラヒドロピラン異性体）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３ＮＯ５の計算値：４７１；実測値：４９４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２３０】
段階Ｂ
【０２３１】
【化６９】
2007524590.tif 000061
上記段階Ａからのエステル（４０５ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（デグッサ（Degussa）、８０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で２時間攪拌した。反応混合物をミリポアＰＴＦＥ０．４５μｍフィルターを取り付けた注射器で濾過し、濃縮して、標的の酸３１０ｍｇを主として２種類の異性体の混合物（２種類のシステトラヒドロピラン異性体）として得た。
【０２３２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５の計算値：３８１；実測値：４０４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２３３】
中間体６Ａおよび６Ｂ
【０２３４】
【化７０】
2007524590.tif 000062
【０２３５】
中間体６の合成について記載のものと同じ手順を用いて、それぞれ中間体５Ａおよび５Ｂから、単独の異性体としての中間体６Ａおよび６Ｂをそれぞれ個別に製造した。留意すべき点として、中間体６Ａの絶対立体化学は直前に示した２つのうちの一方であり、中間体６Ｂのものは他方である。ただし、どちらがどちらであるかは、また明瞭に決定されていない。
【０２３６】
中間体６Ａ：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５の計算値：３８１；実測値：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
中間体６Ｂ：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５の計算値：３８１；実測値：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
（実施例２Ａおよび２Ｂ）
【０２３９】
【化７１】
2007524590.tif 000063
【０２４０】
実施例１の製造について示した方法とほぼ同様にして、中間体６Ａおよび１ならびに中間体６Ｂおよび１からそれぞれ、実施例２Ａおよび２Ｂを製造した。一つ異なる点は、下記の実施例２Ａについて示したように最終脱保護段階におけるものであった。
【０２４１】
【化７２】
2007524590.tif 000064
上記で示したトリフルオロアセテート保護前駆体（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに溶かし、ＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロ（Pack Pro）Ｃ１８、１００×内径２０ｍｍ）による精製によって、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それをＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル約１７５μＬを加え、濃縮することでＨＣｌ塩に変換して、生成物５４ｍｇを単一の立体異性体として得た。その同じ工程を行って、実施例２Ｂの化合物を製造した。
【０２４２】
実施例２Ａ：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４７０；実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
実施例２Ｂ：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４７０；実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
（実施例３）
【０２４５】
【化７３】
2007524590.tif 000065
【０２４６】
実施例１からの最終生成物（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％（重量／容量）水溶液、４０μＬ）およびトリエチルアミン（７μＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、４Åシーブス（粉末、５０ｍｇ）と次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、セライトで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた遊離塩基をＤＣＭに溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１．２５μＬで処理し、濃縮して、生成物１５ｍｇをそれの塩酸塩として得た。
【０２４７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４５４；実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
中間体７
【０２４９】
【化７４】
2007524590.tif 000066
【０２５０】
段階Ａ
【０２５１】
【化７５】
2007524590.tif 000067
【０２５２】
ＬＤＡ（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、６３．３ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍＬ）溶液を予め冷却し（−７８℃）、それに（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジフェニルメチレン）アミノシクロペンタンカルボン酸ベンジル（中間体２の製造についての手順Ａ段階Ｄ、２８ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間１０分攪拌後、純品のアセトアルデヒド（８．１６ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下した（橙赤色から黄色への色変化を伴う）。さらに３０分間攪拌した後、冷反応混合物を１０％クエン酸溶液４００ｍＬに投入した。混合物をエーテル（４００ｍＬ）で２回抽出し、エーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物２２．５ｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、１リットルの２０％酢酸エチル／ヘキサン、次に５００ｍＬの２５％酢酸エチル／ヘキサン、次に１リットルの３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって５グラムのバッチ４つを精製することで、上と下のバンドを分離した。上のバンド（６．４８ｇ）は、４種類の立体異性体のうち３種類を含むことが認められ、下のバンドは単一の異性体を含んでおり、それは望ましくないトランスシクロペンチル立体化学を有することが確認された。
【０２５３】
段階Ｂ
【０２５４】
【化７６】
2007524590.tif 000068
【０２５５】
段階Ａからのイミノエステル（６．４８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加の２Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を加え、ヘキサンで２回洗浄してベンゾフェノンを除去した。水性層を濃縮した。残留物に、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を各１００ｍＬ加えた。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．６３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．２５時間攪拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物８．８ｇを得た。ＭＰＬＣによる精製（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２つの生成物バンドを分離した。そのうちの上のバンド（１．７６ｇ）は単一のトランス異性体に対応し、下のバンド（２．９０ｇ）はヒドロキシル中心でエピマー化している２種類のシス異性体の混合物に対応する。
【０２５６】
段階Ｃ
【０２５７】
【化７７】
2007524590.tif 000069
【０２５８】
段階Ｂで記載の方法に従って製造したヒドロキシエステル（２．６６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２．５５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．７３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液と合わせた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、４５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物２．８４ｇを得た。
【０２５９】
段階Ｄ
【０２６０】
【化７８】
2007524590.tif 000070
【０２６１】
段階Ｃからの中間体（２．６６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物２．３５ｇをそれの塩酸塩として得た。それはＨＰＬＣで単一ピークを与えたので（＞９９％）、それ以上精製しなかった。
【０２６２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４の計算値：３０５；実測値：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
段階Ｅ
【０２６４】
【化７９】
2007524590.tif 000071
【０２６５】
段階Ｄからのアミン塩酸塩（１．８３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．７４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．５３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物２．１９ｇを得た。それはＨＰＬＣによって一つの主要ピークを示した（＞９０％）。
【０２６６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５の計算値：３８９；実測値：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
段階Ｆ
【０２６８】
【化８０】
2007524590.tif 000072
【０２６９】
段階Ｅからの生成物（２．１９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．１９ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物２．２８ｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、保護化アミン２．０７を得た。
【０２７０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３ＮＯ６の計算値：４８５；実測値：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
段階Ｇ
【０２７２】
【化８１】
2007524590.tif 000073
【０２７３】
段階Ｆからの保護化アミン（２．０７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（デグッサ、２５０ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、バルーンを用いた水素雰囲気下で２時間１０分攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物（中間体７）１．５６ｇを得た。それはＨＰＬＣによって単一のピークを示した（＞９９％）。
【０２７４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３ＮＯ６の計算値：３９５；実測値：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
（実施例４Ａおよび４Ｂ）
【０２７６】
【化８２】
2007524590.tif 000074
【０２７７】
段階Ａ
【０２７８】
【化８３】
2007524590.tif 000075
【０２７９】
中間体７（１０２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および中間体１（９５．３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（９８．５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）と次にＤＭＡＰ（約１０ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析では、かなりの量のトリフルオロアセトアミド保護基が開裂している可能性のあることが示唆されたことから、粗残留物をＤＣＭに溶かし、無水トリフルオロ酢酸（３６μＬ）およびトリエチルアミン（３６μＬ）を加えた。その混合物を３日間にわたり室温で攪拌した。しかしながら、ＨＰＬＣ−ＭＳでは改善が示されなかったことから、混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、取得物１８８ｍｇを得た。それを次の段階で直接用いた。
【０２８０】
段階Ｂ
【０２８１】
【化８４】
2007524590.tif 000076
【０２８２】
段階Ａからの粗生成物（約０．２５７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  ３ｍＬに溶かした。水１滴を加え、混合物を窒素雰囲気にて室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望のフェノール６４．４ｍｇを得た。
【０２８３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ６の計算値：５６８；実測値：５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
段階Ｃ
【０２８５】
【化８５】
2007524590.tif 000077
【０２８６】
段階Ｂからのフェノール（６４．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（約１５０ｍｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約５ｍｇ）のベンゼン（８ｍＬ）溶液と合わせた。反応容器にディーン・スタークトラップおよび冷却管を取り付け、反応混合物を１．５時間還流攪拌した。その時点でＨＰＬＣ−ＭＳ分析によれば原料は残っていなかった。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ヒドロキシを有する炭素でエピマー化している２種類の生成物ジアステレオマーに対応する２つの生成物バンド（上のバンド２２．６ｍｇ、下のバンド１６．８ｍｇ）を得た。
【０２８７】
先に溶出した異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ６の計算値：５８０；実測値：６０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２８８】
遅く溶出した異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ６の計算値：５８０；実測値：６０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２８９】
段階Ｄ
【０２９０】
【化８６】
2007524590.tif 000078
【０２９１】
段階Ｃに記載の方法に従って得た先に溶出した異性体（２２．６ｍｇ、０．０３８９）をエタノール３ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。分取ＴＬＣ［シリカ、１２％の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］による精製によって生成物を得た。それをＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液２６μＬを加え、濃縮することで、それの塩酸塩に変換して、塩１２ｍｇを得た。
【０２９２】
段階Ｃに記載の方法に従って得た遅く溶出した異性体（１６．８ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）を、同様に完全に脱保護し、それの塩に変換した（７．４ｍｇ）。
【０２９３】
先に溶出した異性体から：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ６の計算値：５８０；実測値：６０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９４】
遅く溶出した異性体から：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ６の計算値：５８０；実測値：６０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９５】
中間体８
【０２９６】
【化８７】
2007524590.tif 000079
【０２９７】
段階Ａ
【０２９８】
【化８８】
2007524590.tif 000080
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチルチオール（２．８９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．６２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．１２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を水に投入し、エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物６．８２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９８（広いｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３００】
段階Ｂ
【０３０１】
【化８９】
2007524590.tif 000081
【０３０２】
段階Ａに記載の方法に従って製造したニトリル（６．３６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、７３．５ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、４８時間攪拌し、ガス発生が停止するまでメタノールを滴下することで反応停止した。反応混合物を濃縮し、メタノール６０ｍＬに再溶解させた。無水ＨＣｌ／メタノール溶液（塩化チオニル２．９２ｍＬをメタノール９５ｍＬに加えることで調製）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、５％から１０％勾配の［１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール］／ＤＣＭ）、所望のアミン５．２７ｇを得た。
【０３０３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３ＮＳの計算値：２６３；実測値：２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
中間体９
【０３０５】
【化９０】
2007524590.tif 000082
【０３０６】
段階Ａ
【０３０７】
【化９１】
2007524590.tif 000083
【０３０８】
中間体２（１１２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、中間体９（１２６ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ４ｍＬ中で混合した。ＤＭＡＰ（約５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、生成物１２７ｍｇを得た。
【０３０９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３８Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：５９６；実測値：５９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
段階Ｂ
【０３１１】
【化９２】
2007524590.tif 000084
【０３１２】
段階Ａからの生成物（１２７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）溶液を２−ニトロベンゼンスルフェニルクロライド（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、段階Ｃでそのまま用いた。
【０３１３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：６９３；実測値：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
段階Ｃ
【０３１５】
【化９３】
2007524590.tif 000085
【０３１６】
段階Ｂからの粗生成物（約０．２１３ｍｍｏｌ）のメタノール（約３ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ）を加え、さらに２時間後に再度３回目の添加を行った。さらに５分間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をベンゼン（８ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ）を加えた。５分間攪拌した後、パラホルムアルデヒド（約１００ｍｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約２５ｍｇ）を加え、反応混合物を、ディーン・スタークトラップを取り付けた反応容器中にて窒素下で９時間還流攪拌した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析では、所望の生成物がほとんど存在せず、ジスルフィド生成物（および原料）が支配的であることが示された。粗製物について分取ＴＬＣ（シリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）を行った。少量の生成物が、ジスルフィド類およびチオールに対応する３つのバンドとともに得られた。それら後者の３つのバンドを合わせ、エタノール（３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）で処理した。その混合物を窒素雰囲気下に１０分間攪拌した（ここで、ＨＰＬＣ−ＭＳは所望のチオール中間体の単一ピークのみを示した）。３Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えて、残った水素化ホウ素ナトリウムを分解し、混合物を空気への曝露を回避するように注意しながら濃縮して乾固させた。残留物を脱酸素ベンゼン（８ｍＬ）に溶かし、パラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を、ディーン・スタークトラップを取り付けた反応容器中にて、窒素下に１．５時間還流攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。回収した生成物を、前の失敗した試み（上記参照）で得られた少量と合わせて、９１．２ｍｇ（７７％）を得た。
【０３１７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：５５２；実測値：５５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
（実施例５）
【０３１９】
【化９４】
2007524590.tif 000086
【０３２０】
段階Ａ
【０３２１】
【化９５】
2007524590.tif 000087
【０３２２】
中間体９（７５．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、１５２ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２．２５時間攪拌した。混合物を希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、７０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、スルホン６３．６ｍｇ（８０％）を得た。
【０３２３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５８４；実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
段階Ｂ
【０３２５】
【化９６】
2007524590.tif 000088
【０３２６】
段階Ａからの生成物（６３．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロＣ１８、１００×内径２０ｍｍ）によって精製して、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それをＤＣＭに溶かし、０．２５ｍＬ１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル０．２５ｍＬを加え、濃縮することで、ＨＣｌ塩に変換して、生成物３６ｍｇを得た。
【０３２７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４８８；実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
（実施例６Ａおよび６Ｂ）
【０３２９】
【化９７】
2007524590.tif 000089
【０３３０】
段階Ａ
【０３３１】
【化９８】
2007524590.tif 000090
【０３３２】
中間体９（１０．２ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、４〜５ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、そしてブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、７０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２種類の異性体（エピマーのスルホキシド）を分離して、上のバンド４．９ｍｇおよび下のバンド３．８ｍｇを得た。
【０３３３】
上のバンド：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：５６８；実測値：５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
下のバンド：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：５６８；実測値：５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
段階Ｂ
【０３３６】
【化９９】
2007524590.tif 000091
【０３３７】
両方のスルホキシド中間体からのトリフルオロアセテート保護基の除去を、実施例５の合成の段階Ｂに記載の方法と同様にして行った。
【０３３８】
段階Ａの上のバンドから：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４７２；実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
段階Ａの下のバンドから：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４７２；実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
（実施例７）
【０３４１】
【化１００】
2007524590.tif 000092
【０３４２】
実施例５の合成の段階Ｂで記載の方法と同様にして、トリフルオロ酢酸エステル保護基の除去を行うことで、実施例７の化合物を中間体９（５．０ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）から製造して、生成物３．９７ｍｇをそれのＨＣｌ塩として得た。
【０３４３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：４５６；実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
（実施例８Ａおよび８Ｂ）
【０３４５】
【化１０１】
2007524590.tif 000093
【０３４６】
段階Ａ
【０３４７】
【化１０２】
2007524590.tif 000094
【０３４８】
中間体７（３２０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および中間体８（２６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ヒドロキシルを有する炭素でエピマー化している２種類の生成物異性体に対応する２つの生成物バンド（先に溶出した異性体１７６ｍｇ、遅く溶出した異性体１６４ｍｇ）を分離した。
【０３４９】
段階Ｂ
【０３５０】
【化１０３】
2007524590.tif 000095
【０３５１】
段階Ａからの先に溶出した異性体（１７６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）溶液を、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロライド（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭＰＬＣ（シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ジスルフィド生成物１７８ｍｇを得た。
【０３５２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ７Ｓ２の計算値：７３７；実測値：７３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
段階Ａからの遅く溶出した異性体（１６４ｍｇ、０．２５６）を、同様にして対応するジスルフィドに変換した（１８９ｍｇ）。
【０３５４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ７Ｓ２の計算値：７３７；実測値：７３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
段階Ｃ
【０３５６】
【化１０４】
2007524590.tif 000096
【０３５７】
段階Ａでの先に溶出した異性体から誘導される段階Ｂからのジスルフィド（１７８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と混合した。エタノール（５ｍＬ）を加え、得られた反応混合物は深赤色に見えた。室温で５分間攪拌後、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を、色が赤から淡黄色に永久的に変わるまで滴下した。反応混合物を濃縮した。残留物のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（２５０ｍｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ）を加えた。反応容器にディーン・スタークトラップおよび冷却管を取り付け、窒素雰囲気下に１．５時間攪拌還流した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析では、反応が完結まで進行していないことが示されたことから、追加のパラホルムアルデヒド（２５０ｍｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに５時間還流攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、濾過して残ったパラホルムアルデヒドを除去し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、環化生成物１０１ｍｇ（７０％）を得た。
【０３５８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５９６；実測値：５９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
段階Ａでの遅く溶出した異性体から誘導される段階Ｂからのジスルフィド（１８９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を同様にして、対応する異性体のベンゾチアジン生成物に変換した（１５３ｍｇ）。
【０３６０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５９６；実測値：５９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
段階Ｄ
【０３６２】
【化１０５】
2007524590.tif 000097
【０３６３】
段階Ａでの先に溶出した異性体から誘導される段階Ｃからのベンゾチアジン（９６．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に３０℃で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層を追加のＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の完全に脱保護された生成物６５．９ｍｇを得た。
【０３６４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４５８；実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
段階Ａでの遅く溶出した異性体から誘導される段階Ｃからのベンゾチアジン（１２７．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を同様にして、対応する異性体の完全に脱保護された生成物に変換した。
【０３６６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４５８；実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
段階Ｅ
【０３６８】
【化１０６】
2007524590.tif 000098
【０３６９】
段階Ａでの先に溶出した異性体から誘導される段階Ｄからのベンゾチアジン（６５．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに溶かし、オキソン（１３３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることで反応停止した。得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ［シリカ、１０％の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］による精製によって、生成物を得た。得られた遊離塩基生成物を、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（約０．２５ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液で塩酸塩に変換した。溶媒の蒸発によって、標題化合物５７．２ｍｇを白色固体として得た。
【０３７０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
段階Ａでの遅く溶出した異性体から誘導される段階Ｄからのベンゾチアジン（８７．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を同様にして酸化して、対応するスルホンとした（７５．９ｍｇ）。
【０３７２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
（実施例９）
【０３７４】
【化１０７】
2007524590.tif 000099
【０３７５】
段階Ａでの先に溶出した異性体から誘導される実施例８からのベンゾチアジン（９．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド（５．４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス粉末および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ［シリカ、１０％の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］による精製によって遊離塩基を得た。それを１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルで塩酸塩（３．２ｍｇ）に変換した（単一の異性体）。
【０３７６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５０４；実測値：５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
（実施例１０）
【０３７８】
【化１０８】
2007524590.tif 000100
【０３７９】
段階Ａでの遅く溶出した異性体から誘導される実施例８からのベンゾチアジン（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ジョーンズ試薬（６滴）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、過剰のイソプロパノールで反応停止した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロＣ１８、１００×内径２０ｍｍ）による精製によって、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それをＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを加え、濃縮することで、それのＨＣｌ塩に変換して、生成物１８．５ｍｇを得た。
【０３８０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４８８；実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
（実施例１１）
【０３８２】
【化１０９】
2007524590.tif 000101
【０３８３】
段階Ａ
【０３８４】
【化１１０】
2007524590.tif 000102
【０３８５】
中間体５（３１２ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、中間体８（２８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合した。ＤＭＡＰ（約１５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。追加の中間体９（１３０ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、４５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、生成物３９６ｍｇを得た。
【０３８６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ４０Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：６２６；実測値：６２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
段階Ｂ
【０３８８】
【化１１１】
2007524590.tif 000103
【０３８９】
段階Ａからの生成物（３９６ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を２−ニトロベンゼンスルフェニルクロライド（１３２ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ、６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ジスルフィド４４９ｍｇを得た。
【０３９０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３５Ｆ６Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値：７２３；実測値：７２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
段階Ｃ
【０３９２】
【化１１２】
2007524590.tif 000104
【０３９３】
段階Ｂからのジスルフィド（４４９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と混合した。予冷した（０℃）エタノール（１０ｍＬ）を加えたところ、得られた反応混合物は深赤色に見えた。室温で５分間攪拌後、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を、色が赤色から淡黄色に永久的に変化するまで滴下した。反応混合物を濃縮した。残留物のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（１ｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）を加えた。反応容器にディーン・スタークトラップおよび冷却管を取り付け、窒素雰囲気下に６時間にわたり還流攪拌した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、濾過して残りのパラホルムアルデヒドを除去し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、３５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、環化生成物１８１ｍｇを得た。
【０３９４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：５８２；実測値：５８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
段階Ｄ
【０３９６】
【化１１３】
2007524590.tif 000105
【０３９７】
段階Ｃからのベンゾチアジン（１８１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の脱保護生成物１５４ｍｇを得た。
【０３９８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４８６；実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
段階Ｅ
【０４００】
【化１１４】
2007524590.tif 000106
【０４０１】
段階Ｄからのベンゾチアジン（１５３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、オキソン（３８７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、５．５時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることで反応停止した。得られた混合物をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。主として２種類の立体異性体からなる粗生成物の混合物を、６０％ｉ−プロパノール／ヘプタンを溶出液とするキラルセルＯＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ、Daicel Chemical Industries）を用いるキラルＨＰＬＣによって精製して、２種類の単一異性体に分離した（先に溶出したピーク２９ｍｇおよび遅く溶出したピーク３７ｍｇ）。それには、取得物約４０ｍｇ／注入を３回注入する必要があり、ギルソン・ユニポイントソフトウェアを組み込んだギルソンフラクションコレクターを用いて自動的に行った。得られた遊離塩基をＤＣＭに溶かし、それぞれ５６μＬおよび７１μＬを加え、濃縮することで、対応する塩酸塩に変換した。
【０４０２】
ピーク１：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５１８；実測値：５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
ピーク２：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５１８；実測値：５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
中間体１０
【０４０５】
【化１１５】
2007524590.tif 000107
【０４０６】
段階Ａ
【０４０７】
【化１１６】
2007524590.tif 000108
【０４０８】
ＮＨ４ＯＨ溶液（３０％、２５ｍＬ）を２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０．５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加えた。容器を封止し、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルと水との間で分配した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、原料／生成物が１：１比であることを示している。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％から３５％勾配の酢酸エチル／ヘキサン−５％ずつ増加）による精製によって、所望のアニリン３．５５ｇを得た。
【０４０９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ５Ｆ３Ｎ２の計算値：１８６；実測値：１８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
段階Ｂ
【０４１１】
【化１１７】
2007524590.tif 000109
【０４１２】
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．５５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム溶液（３０％、１３ｍＬ）およびラネー（登録商標）２８００ニッケル（水中スラリー、約１ｇ）を加えた。得られた混合物を、パール装置を用いて約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素ガス下に２１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールと次に水で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させ、そうして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して［シリカ、１０％から２０％勾配（２．５％ずつ上昇）の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］、所望のアミン２．６１ｇ（７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．３７（広いｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０４１３】
中間体１１
【０４１４】
【化１１８】
2007524590.tif 000110
【０４１５】
中間体２（５２２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および中間体１０（３５３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（５７１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３９９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液と混合した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えて試薬の溶解を促進し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応はまだ完了していなかったことから、中間体１０（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および追加のＤＭＦ  １０ｍＬを加え、混合物を再度終夜攪拌した。反応混合物を部分的に濃縮してＤＣＭを除去した。得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水でさらに３回洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、７０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、予想されたアミド７２２ｍｇ（９３％）を得た。
【０４１６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３１Ｆ６Ｎ３Ｏ３の計算値：５２３；実測値：５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
（実施例１２）
【０４１８】
【化１１９】
2007524590.tif 000111
【０４１９】
段階Ａ
【０４２０】
【化１２０】
2007524590.tif 000112
【０４２１】
中間体１１（３０１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（５５８μＬ、６．９０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（４４５μＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、７５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、メタンスルホンアミド生成物３１９ｍｇ（９２％）を得た。
【０４２２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：６０１；実測値：６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
段階Ｂ
【０４２４】
【化１２１】
2007524590.tif 000113
【０４２５】
段階Ａからの生成物（３１９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（約６００ｍｇ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約１０ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液と混合した。反応容器にディーン・スタークトラップおよび冷却管を取り付け、反応混合物を１．５時間攪拌還流した。その時点で追加のパラホルムアルデヒド（約５００ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌還流した。反応混合物を濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、環化生成物２９７ｍｇ（９１％）を得た。
【０４２６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：６１３；実測値：６３６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４２７】
段階Ｃ
【０４２８】
【化１２２】
2007524590.tif 000114
【０４２９】
段階Ｂからの生成物（４４．８ｍｇ、０．０７３０ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロＣ１８、１００×内径２０ｍｍ）によって精製して、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それをＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル１０滴を加え、濃縮することで、ＨＣｌ塩に変換して、生成物２９．１ｍｇを得た。
【０４３０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５１７；実測値：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
（実施例１３）
【０４３２】
【化１２３】
2007524590.tif 000115
【０４３３】
段階Ａでメタンスルホニルクロライドに代えてクロルギ酸メチルを用いた以外は、中間体１１を原料として実施例１２と同様にして実施例１３を製造した。
【０４３４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：４９７；実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
（実施例１４）
【０４３６】
【化１２４】
2007524590.tif 000116
【０４３７】
段階Ａ
【０４３８】
【化１２５】
2007524590.tif 000117
【０４３９】
中間体３（１０２ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）および中間体１０（１１５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（１４５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０２ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）溶液と混合した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を部分的に濃縮してＤＣＭを除去した。得られた混合物をエーテルと水との間で分配した。エーテル層を水でさらに２回、次にブラインで洗浄した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析では、エーテル層が生成物を含まず、生成物は水層に留まっていることが示された。従って、最初の水層をＤＣＭで６回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ［シリカ、１０％の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］による精製によって、純粋な生成物１４３ｍｇを得た。
【０４４０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４４１；実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
段階Ｂ
【０４４２】
【化１２６】
2007524590.tif 000118
【０４４３】
段階Ａからの生成物（１３１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、１．９３Ｍホスゲンのトルエン溶液（１．２５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３．５時間還流攪拌し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロＣ１８、１００×内径２０ｍｍ）によって精製して、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それをＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを加え、濃縮することでＨＣｌ塩に変換して、生成物９４．４ｍｇを得た。
【０４４４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４６７；実測値：４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
（実施例１５）
【０４４６】
【化１２７】
2007524590.tif 000119
【０４４７】
段階Ａ
【０４４８】
【化１２８】
2007524590.tif 000120
中間体１１（２４２ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（約５００ｍｇ）を加え、得られた混合物をディーン・スタークトラップおよび冷却管を取り付けたフラスコ中にて２時間還流攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭＰＬＣ（シリカ、７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物６６ｍｇを得た。
【０４４９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３１Ｆ６Ｎ３Ｏ３の計算値：５３５；実測値：５３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
段階Ｂ
【０４５１】
【化１２９】
2007524590.tif 000121
【０４５２】
段階Ａからの生成物（３４．４ｍｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と次にクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、追加のピリジン（５．２μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（１３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、追加のピリジン（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物を終夜攪拌した。ＮＨ３ガスを反応混合物に１時間吹き込み、フラスコを密閉し、混合物を３日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、カーバメート生成物１３ｍｇを得た。
【０４５３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ４の計算値：５７８；実測値：５７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
段階Ｃ
【０４５５】
【化１３０】
2007524590.tif 000122
【０４５６】
段階Ｂからの生成物（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロＣ１８、１００×内径２０ｍｍ）によって精製して、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それをＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを加え、濃縮してＨＣｌ塩に変換して、生成物８．７ｍｇを得た。
【０４５７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４８２；実測値：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
（実施例１６）
【０４５９】
【化１３１】
2007524590.tif 000123
【０４６０】
段階Ｂで、実施例１５に示した尿素ではなく各１０当量のクロロスルホニルイソシアネートおよびギ酸からスルファミドを形成する（Timberlake, J. W., Ray, W. J., Jr., Stevens, E. D., and Klein, C. L., J. Org. Chem. (1989), 54, 5824-5826に記載の手順に従って）以外は、中間体１１を原料として実施例１５について記載の方法と同様にして、実施例１６の化合物を製造した。
【０４６１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５１８；実測値：５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
（実施例１７）
【０４６３】
【化１３２】
2007524590.tif 000124
【０４６４】
中間体１１と続いて実施例１２の合成に関して示した方法と同様にして、中間体７および１０から実施例１７の化合物を製造した。最終生成物は、ヒドロキシルを有する炭素でエピマー化している２種類のジアステレオマーの混合物である。実施例１２に示した最終の脱保護段階でも、トリフルオロ酢酸エステルおよび酢酸エステルの両方の保護基が、それぞれアミンおよびヒドロキシ位置から同時に除去されて、その手順に変更を加える必要はなかった。
【０４６５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：５１９；実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
中間体１２
【０４６７】
【化１３３】
2007524590.tif 000125
【０４６８】
段階Ａ
【０４６９】
【化１３４】
2007524590.tif 000126
【０４７０】
５−トリフルオロメチル−２−ピリジナール（５１．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２６．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）溶液に、臭素（１６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応を放冷して室温とし、減圧下に蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗生成物７４．４５ｇ（９８．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０４７１】
段階Ｂ
【０４７２】
【化１３５】
2007524590.tif 000127
【０４７３】
窒素下に、段階Ａに記載の生成物（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に少量ずつ加えた。中間体の添加が完了した後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。５分間攪拌後、ＤＭＦ（５０．０ｍＬ、７０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、温度を−５０℃以下に維持した。得られた混合物を１０分間攪拌しながら、昇温させて室温とした。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に蒸発させた。所望の生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから沈殿させ、濾過して、明褐色固体（２８．５５ｇ、７３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０４７４】
段階Ｃ
【０４７５】
【化１３６】
2007524590.tif 000128
【０４７６】
段階Ｂからの生成物（１８．２ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌し、終夜還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、室温で７日間放置した。反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を褐色粉末として得た（１７．８４ｇ、８９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｑ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、０．３？？／Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７７】
段階Ｄ
【０４７８】
【化１３７】
2007524590.tif 000129
【０４７９】
オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）およびキノリン（８．７０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、段階Ｃからの生成物（２４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間還流させた。反応液を冷却して１００℃としてから、水（７０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物をさらに冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和した。水性層を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（２３．５ｇ、８７．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８０】
段階Ｅ
【０４８１】
【化１３８】
2007524590.tif 000130
【０４８２】
段階Ｄからの生成物（２．０４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１５ｍＬ中でメタンスルホンアミド（１．０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を９０℃で４時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した（約１ｍｍＨｇ、浴温６０℃）。粗生成物をエタノールで磨砕した。その取得物をそれ以上精製せずに段階Ｆで用いた。
【０４８３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：２６５；実測値：２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
段階Ｆ
【０４８５】
【化１３９】
2007524590.tif 000131
【０４８６】
段階Ｅからの生成物（約９．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム溶液（３０％、１０ｍＬ）およびラネー（登録商標）２８００ニッケル（水中のスラリー、約５００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、パール装置を用いて、約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素ガス下にて終夜攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールと次に水で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させ、そうして得られた残留物（２．２９ｇ、２段階で８６％）を、ＨＰＬＣ分析によってそれが単一ピークのみを示し、それのクロマトグラフィーに必要な溶媒系では不溶であることから、それ以上精製せずに用いた。
【０４８７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：２６９；実測値：２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、３．７４（広いｓ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０４８９】
（実施例１８）
【０４９０】
【化１４０】
2007524590.tif 000132
【０４９１】
段階Ａ
【０４９２】
【化１４１】
2007524590.tif 000133
【０４９３】
中間体２（１５９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それにオキサリルクロライド（１１８μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ  １滴を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ  ３ｍＬに溶かした。得られた酸塩化物の溶液を、中間体１２（１５２ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１３ｍＬ）（アミンを可溶化するために添加）溶液を冷却したもの（０℃）に加えた。０℃で５分後、反応混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。水を加え、反応混合物を部分的に濃縮してＤＣＭを除去した。得られた混合物をエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を水で２回、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、８０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標的のアミド１９８ｍｇを得た。
【０４９４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６０２；実測値：６０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
段階Ｂ
【０４９６】
【化１４２】
2007524590.tif 000134
【０４９７】
段階Ａからのアミド（１１６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（約３００ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液と混合し、ディーン・スタークトラップおよび冷却管を取り付けたフラスコ中にて０．５時間還流攪拌した。反応混合物のＨＰＬＣ−ＭＳによる分析では反応が進行していないことが示されたことから、追加のパラホルムアルデヒド（約５００ｍｇ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約５〜１０ｍｇ）を加え、再度還流を１．５時間行った。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、環化生成物９０．３ｍｇ（７６％）を得た。
【０４９８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６１４；実測値：６１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
段階Ｃ
【０５００】
【化１４３】
2007524590.tif 000135
【０５０１】
段階Ｂからの環化生成物（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、そうして得られた残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、７．５％の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］による精製によって、生成物５４．２ｍｇを得た。それをＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液１０５μＬを加え、濃縮することで、塩酸塩に変換した。
【０５０２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５１８；実測値：５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
（実施例１９）
【０５０４】
【化１４４】
2007524590.tif 000136
【０５０５】
中間体７および１２を原料として、実施例１８の合成に示した方法と同様にして、実施例１９の化合物を製造した。最終生成物は、ヒドロキシルを有する炭素でエピマー化している２種類のジアステレオマーの混合物である。実施例１２に示した最終脱保護段階によって、アミンおよびヒドロキシ位置からそれぞれトリフルオロアセテートおよびアセテート保護基の両方が同時に除去され、その手順に変更を加える必要はない。
【０５０６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
（実施例２０）
【０５０８】
【化１４５】
2007524590.tif 000137
【０５０９】
段階Ａ
【０５１０】
【化１４６】
2007524590.tif 000138
【０５１１】
５−クロロサリチルアルデヒド（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中にてジフェニルメチルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（約１ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌してから、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物２．０ｇを無色泡状物として得た（９８％）。
【０５１２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮＯの計算値：３２３．１１；実測値：３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
段階Ｂ
【０５１４】
【化１４７】
2007524590.tif 000139
【０５１５】
段階Ａからの生成物（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中にて水酸化パラジウム（２０％活性炭素担持品、２００ｍｇ）および濃ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を、水素雰囲気（約１気圧）下に３日間激しく攪拌してから、触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、２Ｎ  ＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることで塩酸塩に変換して、白色固体２００ｍｇ（２１％）を得た。
【０５１６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ７Ｈ８ＣｌＮＯの計算値：１５７．０３；実測値：１５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
段階Ｃ
【０５１８】
【化１４８】
2007524590.tif 000140
【０５１９】
中間体（ＴＦＡ酸）（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃としてから、オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。その溶液を室温で２時間攪拌してから、減圧下に濃縮し、高真空下に１時間乾燥させた。得られた酸塩化物をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）に溶かした段階Ｂからの生成物（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を冷却したもの（０℃）に滴下した。その溶液を室温で１時間攪拌してから、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物４４０ｍｇ（９９＋％）を得た。
【０５２０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４９０．１８；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
段階Ｄ
【０５２２】
【化１４９】
2007524590.tif 000141
【０５２３】
段階Ｃからの生成物（４４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（５０ｍＬ）中でパラホルムアルデヒド（約１ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物をディーン−スタークトラップ存在下２．５時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応液をエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。それをエタノールに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５時間攪拌後、反応液を濃縮して乾固させた。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それを分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．５％ＮＨ４ＯＨ／４．５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）によって精製した。得られた遊離塩基をＤＣＭに溶かし、２Ｎ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理し、濃縮して、所望の生成物１６０ｍｇを塩酸塩として得た。
【０５２４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４０６．２０；実測値：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
中間体１３
【０５２６】
【化１５０】
2007524590.tif 000142
【０５２７】
手順Ａ
段階Ａ
【０５２８】
【化１５１】
2007524590.tif 000143
【０５２９】
（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、室温で水素化した。２４時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させて生成物１０．４ｇ（１００％）が残った。それをメタノール２５０ｍＬおよびＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に取った。得られた混合物を、反応が完了するまで（７２時間）、室温で攪拌した。メタノールの留去とそれに続く高真空下での乾燥によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜１．７３（ｍ、６Ｈ）。
【０５３０】
段階Ｂ
【０５３１】
【化１５２】
2007524590.tif 000144
【０５３２】
段階Ａからの中間体（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて黄色油状物が残った。それをエーテル（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、蒸発させた。その操作を２回繰り返して、生成物に塩化アンモニウム不純物が含まれないようにした。得られた油状物を十分に真空乾燥して、標題化合物を得たが、それにはそれ以上の精製は必要なかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５〜７．１８（ｍ、１０Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜１．７１（ｍ、６Ｈ）。
【０５３３】
段階Ｃ
【０５３４】
【化１５３】
2007524590.tif 000145
【０５３５】
リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン（７．７ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（３０．４ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、７６ｍｍｏｌ）から製造）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、段階Ｂからのエステル（１８．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られたワイン色溶液を２０分間攪拌してから、それを２−ヨードプロパン（１４．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を３時間かけて徐々に昇温させて０℃とし、その温度をさらに３時間維持した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。粗シフ塩基（２０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１２Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。全ての揮発分を除去してから、塩酸塩を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．０ｇ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を室温で終夜激しく攪拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル１９：１）による精製によって、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．７９（ｂｒ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３６】
段階Ｄ
【０５３７】
【化１５４】
2007524590.tif 000146
【０５３８】
段階Ｃからのエステル（４．９１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、反応が完結するまで（１８時間）、８０℃で加熱した。メタノールを減圧下に除去し、粗生成物を水／酢酸エチル（２００ｍＬ、１：４）に取り、冷却して０℃とした。混合物の酸性を調節してｐＨ６とした。酢酸エチル層を分離し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル１：１＋２％ＡｃＯＨ）による精製によって、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３９】
手順Ｂ
段階Ａ
【０５４０】
【化１５５】
2007524590.tif 000147
【０５４１】
市販の（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボン酸を、従来の方法によってメチルエステル塩酸塩に変換した。
【０５４２】
段階Ｂ
【０５４３】
【化１５６】
2007524590.tif 000148
【０５４４】
段階Ａからのアミン（６．３１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）懸濁液に、固体ＮａＨＣＯ３（６．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、アセトンを減圧下に除去し、残留物をエーテル（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）との間で分配した。エーテル層をさらにＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して生成物を得た。
【０５４５】
段階Ｃ
【０５４６】
【化１５７】
2007524590.tif 000149
【０５４７】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、段階Ｂからの中間体（６．７１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１０分間かけて加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌してから、ヨウ化イソプロピル（３．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応液を昇温させて−２５℃とし、その温度を終夜維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を透明油状物として得た（シス／トランス＝４．３／１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）シス−異性体：δ５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｄｄ、Ｊ＝１５、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４８】
段階Ｄ
【０５４９】
【化１５８】
2007524590.tif 000150
【０５５０】
段階Ｃからの生成物（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・１水和物（４００ｍｇ）を加え、ＴＬＣで反応完結が示されるまで反応液を終夜にて加熱還流した。有機溶媒を減圧下に除去し、水層をエーテルで洗浄し（１回）、濃ＨＣｌでゆっくり酸性として、ｐＨを４とした。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を泡状黄色固体としてのシス／トランス異性体の混合物として得た（１．５ｇ）。その固体を加熱しながら酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈して透明溶液を得た。その溶液を１時間かけて徐々に放冷して室温とし、冷凍庫で終夜にて−２５℃に維持した。トランス異性体が、少量のシス異性体とともに結晶化した。母液を回収し、濃縮して、標題化合物（シス異性体のみ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）シス異性体：δ５．８０（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、９Ｈ）、１．０〜０．８（ｍ、３Ｈ）。
【０５５１】
段階Ｅ
【０５５２】
【化１５９】
2007524590.tif 000151
【０５５３】
段階Ｄからの生成物（１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、得られた混合物をパール装置にて、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）圧のＨ２で終夜攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物である（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５４】
（実施例２１）
【０５５５】
【化１６０】
2007524590.tif 000152
【０５５６】
段階Ａ
【０５５７】
【化１６１】
2007524590.tif 000153
【０５５８】
６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（７ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）懸濁液をＮ２下で冷却して０〜５℃とし、それに２．０Ｍ  ＢＨ３−Ｍｅ２ＳのＴＨＦ溶液（３６．６３ｍＬ、７３．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で週末にかけて攪拌した。ＭｅＯＨを加えて過剰のＢＨ３を分解し、混合物を３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１％ＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、終夜にて５０℃で加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を２Ｎ  ＨＣｌおよびＭｅＯＨで７回処理および加熱し、減圧下に濃縮した。粗生成物をトリエチルアミン（１０ｍＬ）で処理し、シリカゲルカラム（５０％ＥＡ／ＨＸ）に流して、所望のアルコール（５．３６ｇ、８２．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
【０５５９】
段階Ｂ
【０５６０】
【化１６２】
2007524590.tif 000154
【０５６１】
段階Ａからのアルコール（５．３６ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．０６ｍＬ、３６．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とした後、メタンスルホニルクロライドを混合物に徐々に滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラム（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、予想されたメシレート（０．７２ｇ）と５−クロロメチル−２−トリフルオロメチルピリジン（４．７５ｇ）という２種類の中間体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ７Ｈ５ＣｌＦ３Ｎの計算値：１９５；実測値：１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
前記メシレート０．７２ｇおよび前記クロライド４．７５ｇをＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮａＣＮ（１．３３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥＡ／ＨＸ）によって精製して、所望のニトリル（３．７１ｇ、７３．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）。
【０５６３】
段階Ｃ
【０５６４】
【化１６３】
2007524590.tif 000155
【０５６５】
段階Ｂからのニトリル（３．６７ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）およびラネーＮｉ（約５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）のＨ２下にパール装置にて６時間攪拌した。溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標的のアミン（３．８５ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ９Ｆ３Ｎ２の計算値：１９０．０７；実測値：１９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
段階Ｄ
【０５６７】
【化１６４】
2007524590.tif 000156
【０５６８】
段階Ｃからのアミン（３．８５ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（９３．２８ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を冷却し（０〜５℃）、それに無水トリフルオロ酢酸（４．２９ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥＡ／ＨＸ）によって精製して、予想されたトリフルオロアセトアミド（３．６２６ｇ、６２．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（広いｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５６９】
段階Ｅ
【０５７０】
【化１６５】
2007524590.tif 000157
【０５７１】
段階Ｄからのトリフルオロアセトアミド（３．６１ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を冷却し（０〜５℃）、それにＨ２Ｏ２（３０％、１２．９ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を６０℃で２日間攪拌した。過剰のＨ２Ｏ２を加えて反応を完結させた。ＨＯＡｃを減圧下に蒸発させ、残留物を高真空下にて終夜保存した。残留物をフラッシュカラム（シリカゲル、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．６％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、ピリジンＮ−オキサイド（２．７８ｇ、７３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（広いｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏ２の計算値：３０２．０５；実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７２】
段階Ｆ
【０５７３】
【化１６６】
2007524590.tif 000158
【０５７４】
段階ＥからのピリジンＮ−オキサイド（２．４６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１．３２５ｇ）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１５分間攪拌した後、塩化ベンゾイル（１．１１ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）溶液を０〜５℃でゆっくり加えた。次に、反応混合物を室温で終夜攪拌した。有機相を分離し、ＤＣＭを用いて水層を３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％から４５％ＥＡ／ＨＸ）によって精製して、標的のニトリル（２．１８ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（広いｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１１Ｈ７Ｆ６Ｎ３Ｏの計算値：３１１．０５；実測値：３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
段階Ｇ
【０５７６】
【化１６７】
2007524590.tif 000159
【０５７７】
段階Ｆからのニトリル（２．１８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）懸濁液を、１１５℃で３日間攪拌・加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を高真空下に終夜保存して、アミノ酸ＨＣｌ塩１．８８ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いる。
【０５７８】
上記アミノ酸ＨＣｌ塩（１．８８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ（４．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望のラクタム（１．３１ｇ、８６．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（広いｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．６８（ｔｄ、Ｊ１＝６．６Ｈｚ、Ｊ２＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５７９】
段階Ｈ
【０５８０】
【化１６８】
2007524590.tif 000160
【０５８１】
段階Ｇからのラクタム（１．３１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を冷却しながら（０〜５℃）、それにＢＨ３−Ｍｅ２ＳのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、１５．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を２時間還流攪拌した。得られた混合物を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、６５℃で４時間加熱し、減圧下に濃縮した。その手順を４回繰り返して、アザテトラヒドロイソキノリンを、白色粉末としてのＨＣｌ塩として得た（１．２２ｇ、約１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２の計算値：２０２．０７；実測値：２０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
精製：粗生成物（１．２２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４５ｍＬ、２４．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．９５ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥＡ／ＨＸから４０％ＥＡ／ＨＸ）によって精製して、Ｂｏｃ保護アザテトラヒドロイソキノリン（１．０４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。Ｂｏｃ基を、室温にて４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１５ｍＬ中で開裂させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、純粋なアザテトラヒドロイソキノリンを得た（７５０ｍｇ、６２％）。
【０５８３】
段階Ｉ
【０５８４】
【化１６９】
2007524590.tif 000161
【０５８５】
フラスコに、Ｂｏｃ−アミノ酸（中間体１３、１．１０ｇ、４ｍｍｏｌ）、段階Ｈからのアザテトラヒドロイソキノリン（１．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（１．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素下に３６時間攪拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに乗せ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、標的アミド（１．５ｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４５５．２４；実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ−１００）。Ｂｏｃ保護された中間体を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、対応するアミンを得た。
【０５８６】
段階Ｊ
【０５８７】
【化１７０】
2007524590.tif 000162
【０５８８】
段階Ｉからのアミン（６５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４６μＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブス（４Å、２００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を３０分間攪拌した。ホウ化トリアセトキシナトリウム（１０５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで再度抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）で精製して（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭで展開）、標題化合物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（２２．４ｍｇ）を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、０．８６（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４３９．２４；実測値：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
（実施例２２）
【０５９０】
【化１７１】
2007524590.tif 000163
【０５９１】
段階Ａ
【０５９２】
【化１７２】
2007524590.tif 000164
【０５９３】
ニコチン酸（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１２０ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、それに塩化チオニル（３８．１９ｍＬ、５２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流した。次に、ＳＯ２、ＨＣｌ、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下に蒸発させた。酸塩化物としての残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、氷−水浴で冷却して０℃とした。得られた酸塩化物溶液に、ジイソプロピルアミン（５８．６７ｍＬ、４１８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のジイソプロピルアミド（１９．９７ｇ、６９．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（広いｄ、２Ｈ）、１．３８（広いｄ、１２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：２７４．１３；実測値：２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
段階Ｂ
【０５９５】
【化１７３】
2007524590.tif 000165
【０５９６】
火炎乾燥した１０００ｍＬ丸底フラスコに、脱水エチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とし、ジイソプロピルアミン（２４．４６ｍＬ、１７４．５ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６９．８ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）、そして段階Ａからのアミド（３１．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の脱水エチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液をこの順序で加えた。反応混合物を−７８℃で２．５時間攪拌してから、ＤＭＦ（２７．０３ｍＬ、２９０．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をさらに２時間攪拌してから、混合物を昇温させ、室温で１時間攪拌した。次に、混合物を１０％クエン酸で反応停止し、エーテルで抽出した（３回）。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０／７０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、予想されたアルデヒド（３４．６９ｇ、９８．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５９７】
段階Ｃ
【０５９８】
【化１７４】
2007524590.tif 000166
【０５９９】
段階Ｂからのアルデヒド（３４．６９ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．３４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌを０℃で加えることで過剰のＮａＢＨ４を分解し、エタノール溶媒を蒸発させて標的アルコールを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：３０４．１４；実測値：３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
段階Ｄ
【０６０１】
【化１７５】
2007524590.tif 000167
【０６０２】
段階Ｃからのアルコール（３４．９４ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）懸濁液を１１０℃で２時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水／ＤＣＭで分配した。ｐＨ値をトリエチルアミンによって２〜３から７に調節した。水性相をＤＣＭによって抽出し（２回）、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥＡ／ＨＸ）によって精製して、予想されたラクトン（１５．９７ｇ、６８．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）。
【０６０３】
段階Ｅ
【０６０４】
【化１７６】
2007524590.tif 000168
【０６０５】
段階Ｄからのラクトン（１５．９７ｇ、７８．６２ｍｍｏｌ）およびカリウムフタル酸イミド（１５．７２ｇ、８４．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を５時間加熱還流した。反応を氷−水で停止し、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを１０から約４に調節した。生成した白色固体を濾過によって分離して、標的カルボン酸（２４．６ｇ、８３．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３５０．０５；実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
段階Ｆ
【０６０７】
【化１７７】
2007524590.tif 000169
【０６０８】
新たな２０００ｍＬビーカーに、４０％（重量／体積）水酸化カリウム（２１１ｍＬ）、およびエチルエーテル（６５０ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して０℃とした後、ニトロソメチル尿素（４６．３９ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を、手で振り混ぜながら、全ての固体が溶解するまで、２相溶液に少量ずつ加えた。生成した溶液を−７８℃で冷凍し、水層をＥｔ２Ｏ部分から固体として分離した。生成したＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液を、ＫＯＨペレットが入った容器に入れ、冷凍庫で終夜保存した。
【０６０９】
段階Ｅからの酸（１０．５１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭの懸濁液を冷却して０℃とし、それにトリエチルアミン（５．４４ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル（５．０６ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）をその順序でゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、氷水および氷冷ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、混成無水物を得た。生成した無水物をエーテルに溶かし、冷却して０℃とした。冷却して０℃とした混成無水物の溶液に、上記で調製したＣＨ２Ｎ２を加えた。反応混合物を０℃で終夜攪拌し、ゆっくり昇温させて室温として、ＣＨ２Ｎ２を蒸発させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕して、ジアゾケトン（８．１２ｇ、７２．４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：３７４．０６；実測値：３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
段階Ｇ
【０６１１】
【化１７８】
2007524590.tif 000170
【０６１２】
１０％ＡｇＮＯ３（６．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液に、１０％ＮａＯＨをゆっくり加えた。生成したＡｇ２Ｏを濾過し、水によって洗浄し（３回）、真空乾燥した。生成したＡｇ２Ｏを水（５００ｍＬ）に懸濁させ、Ｎａ２ＣＯ３（４．００ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０．４２ｇ、６５．９０ｍｍｏｌ）と混合した。段階Ｆからの中間体であるジアゾケトン（８．００ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）懸濁液を、上記の混合物に５５℃で少量ずつ加え、反応液を５５℃で２時間攪拌した。固体を濾過し、ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで３に調節した後、ＥｔＯＡｃを用いて溶液を抽出して、標的化合物（６．３３ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：３８２．０８；実測値：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
段階Ｈ
【０６１４】
【化１７９】
2007524590.tif 000171
【０６１５】
段階Ｇからの中間体（３．３１ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物を、３日間加熱還流した。溶媒を蒸発させて所望のアミノ酸を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６１６】
段階Ｉ
【０６１７】
【化１８０】
2007524590.tif 000172
【０６１８】
段階Ｈからのアミノ酸およびＥＤＣ（９．５０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、予想されたラクタム（９８５ｍｇ、２７．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．６７（広いｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：２１６．０５；実測値：２１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
段階Ｊ
【０６２０】
【化１８１】
2007524590.tif 000173
【０６２１】
段階Ｉからのラクタム（９８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を冷却しながら（０〜５℃）、それにＢＨ３−Ｍｅ２ＳのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、１１．３４ｍＬ、２２．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を３時間還流攪拌した。得られた混合物を冷却して０℃とし、メタノールで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、６５℃で４時間加熱し、減圧下に濃縮した。その手順を３回繰り返して、所望のアザテトラヒドロイソキノリンを、白色粉末としてのそれのＨＣｌ塩として得た（１．３３ｇ、約１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２の計算値：２０２．０７；実測値：２０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
精製：上記の粗アザテトラヒドロイソキノリン（１．３３ｇ）およびトリエチルアミン（３．９０ｍＬ、２７．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．６５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥＡ／ＨＸから４０％ＥＡ／ＨＸ）によって精製して、Ｂｏｃ−保護アザテトラヒドロイソキノリン（６９６ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２５ｍＬ中にて室温で１．５時間にわたってＢｏｃ基を開裂させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、純粋なアザテトラヒドロイソキノリン（４３４ｍｇ、３２．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２の計算値：２０２．０７；実測値：２０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
段階Ｋ
【０６２４】
【化１８２】
2007524590.tif 000174
【０６２５】
フラスコに、Ｂｏｃ−アミノ酸（中間体１３、４９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、段階Ｊからのアザテトラヒドロイソキノリン（４３４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（８４７．６ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２６７ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを加えた。得られた混合物を窒素下に４８時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００ミクロン、３８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｂｏｃ保護アミノアミド（６４．５ｍｇ、７．８％）を得た。
【０６２６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４５５．２４；実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ−１００）および４００（Ｍ＋Ｈ−５６）。室温にて３時間にわたりＢｏｃ保護中間体を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）で処理して、所望のアミノアミド（５５．８ｍｇ）を得た。
【０６２７】
段階Ｌ
【０６２８】
【化１８３】
2007524590.tif 000175
【０６２９】
段階Ｌからのアミノアミド（５５．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、１５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４９．５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を３０分間攪拌した。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を週末にかけて攪拌し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（８％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭで展開）によって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することによって、それのＨＣｌ塩（４３．５ｍｇ）を生成した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４３９．２４；実測値：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
（実施例２３）
【０６３１】
【化１８４】
2007524590.tif 000176
【０６３２】
段階Ａ
【０６３３】
【化１８５】
2007524590.tif 000177
【０６３４】
実施例２２の合成の段階Ｄに説明の方法で製造したラクトン（５．８０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．３８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間攪拌した。メタノール／水（１：１）で反応停止し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで分解し（２回）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をトリエチルアミンで中和し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のジオール（５．４６ｇ、９２．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ８Ｆ３ＮＯ２の計算値：２０７．０５；実測値：２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
段階Ｂ
【０６３６】
【化１８６】
2007524590.tif 000178
【０６３７】
段階Ａからのジオール（５．４６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１３．２３ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。冷却して０℃とした後、反応混合物をメタンスルホニルクロライド（６．７３ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラム（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、クロロメシレートを得た（５．３４ｍｇ、８２．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ９Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓの計算値：３０２．９９；実測値：３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
段階Ｃ
【０６３９】
【化１８７】
2007524590.tif 000179
【０６４０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラゾジホルメート（４．０７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、段階Ｂからのクロロメシレート（５．３２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を続けて１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−２，３−ジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４．５３ｇ、８３．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、１８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：４０３．１７；実測値：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
段階Ｄ
【０６４２】
【化１８８】
2007524590.tif 000180
【０６４３】
段階Ｃからの生成物（４．５３ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５５ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）溶液を終夜攪拌した。溶媒を蒸発させて、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジンＨＣｌ塩（２．９８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ８Ｆ３Ｎ３の計算値：２０３．０７；実測値：２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
段階Ｅ
【０６４５】
【化１８９】
2007524590.tif 000181
【０６４６】
中間体２（２５０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、２ＭオキサリルクロライドのＤＣＭ溶液（０．４２７μＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（約５０μＬ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、濃縮した。残留物を高真空下に２時間置き、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。精製した酸塩化物を、段階Ｄからの生成物（２６７ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５６Ｌ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、濃縮した。残留物を、最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）によって、次に分取ＴＬＣ（１００ミクロン）（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって展開）によって精製して、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジンアミド（３９．５ｍｇ、１０．３％）および別の構造異性体（４２．３ｍｇ、１１．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ３の計算値：５３６．２２；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
段階Ｆ
【０６４８】
【化１９０】
2007524590.tif 000182
【０６４９】
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジンアミド（３９．５ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌した。メタノールによって反応停止し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液によって分解した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を分取ＴＬＣ（１００ミクロン）（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭによって展開）によって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（３０．２ｍｇ）を形成した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４４０．２４；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
（実施例２４）
【０６５１】
【化１９１】
2007524590.tif 000183
【０６５２】
段階Ａ
【０６５３】
【化１９２】
2007524590.tif 000184
【０６５４】
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１００ｇ、５５１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（９７ｇ、８２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物に、反応液に窒素を１０分間吹き込んだ後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃによって抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標的ニトリル（２２．７ｇ、２３．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５５】
段階Ｂ
【０６５６】
【化１９３】
2007524590.tif 000185
【０６５７】
段階Ａからのニトリル（２０．５ｇ、１１９．１）および濃ＨＣｌ（１９０ｍＬ）の懸濁液を、１１０℃で終夜還流させた。水および過剰のＨＣｌを減圧下に蒸発させた。残留物を水（６０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭを用いて懸濁液を４回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、予想されたカルボン酸（２５．０７ｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９７（広いｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ７Ｈ４Ｆ３ＮＯ２：１９１．０２；実測値：１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
段階Ｃ
【０６５９】
【化１９４】
2007524590.tif 000186
【０６６０】
実施例２２段階Ａに詳細に記載の方法と同様にして、段階Ｂからの酸を原料として、標題のジイソプロピルアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：２７４．１３；実測値：２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
段階Ｄ
【０６６２】
【化１９５】
2007524590.tif 000187
【０６６３】
実施例２２（段階Ｂ、ＣおよびＤ）に詳細に記載の方法と同様にして、段階Ｃからのジイソプロピルアミドを原料として、標題のラクトンを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ４Ｆ３ＮＯ２の計算値：２０３．０２；実測値：２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
段階Ｅ
【０６６５】
【化１９６】
2007524590.tif 000188
【０６６６】
実施例２３（段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）に詳細に記載の方法と同様にして、段階Ｄからのラクトンを原料として、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）。
【０６６７】
段階Ｆ
【０６６８】
【化１９７】
2007524590.tif 000189
【０６６９】
実施例２３（段階ＥおよびＦ）に詳細に記載の方法と同様にして、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを原料として、実施例２４の化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（広いｓ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ、５Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．９２〜０．８２（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４４０．２４；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
（実施例２５）
【０６７１】
【化１９８】
2007524590.tif 000190
【０６７２】
段階Ａ
【０６７３】
【化１９９】
2007524590.tif 000191
【０６７４】
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（６６ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルフェノール（０．４４ｇ、２ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（１１５ｇ、０．３６ｍｏｌ）およびビス−トリフェニルホスフィン・２塩化パラジウム（４．０ｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素で３回パージし、反応混合物を８５℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは、変換が不完全であることを示していた。追加のビス−トリフェニルホスフィン・２塩化パラジウム（４．０ｇ）を加えた。混合物をさらに終夜加熱し、冷却して室温とし、氷水に投入し、エーテルで抽出した（３回）。合わせたエーテル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、ＦＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を油状物として得た（１０．２ｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７５】
段階Ｂ
【０６７６】
【化２００】
2007524590.tif 000192
【０６７７】
２−ビニル−５−トリフルオロメチルピリジン（段階Ａ、実施例２５）（１０．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジノジホルメート（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）中混合物を、８５℃で４日間加熱した。ベンゼンを除去し、残留物をＦＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、対応するモノ付加物（ＬＣ−ＭＳ：４０４）およびビス付加物（ＬＣ−ＭＳ：６３４）の混合物を得た。ＭＰＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製することで、所望の環状付加生成物（０．５ｇ、先に溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（広いｓ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０６７８】
段階Ｃ
【０６７９】
【化２０１】
2007524590.tif 000193
【０６８０】
前記ビス−Ｂｏｃ環状ヒドラジン（段階Ｂ、実施例２５）（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン５ｍＬと１２時間混合し、蒸発させ、真空乾燥して、黄色固体（２８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．６５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ８Ｆ３Ｎ３の計算値：２０３；実測値：２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
段階Ｄ
【０６８２】
【化２０２】
2007524590.tif 000194
【０６８３】
原料の酸（中間体２、５２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにオキサリルクロライド（２Ｎ、１０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００μＬ）の溶液を加えた。混合物を窒素下に１時間攪拌し、溶媒および過剰のオキサリルクロライドを減圧下に除去した。残留物を新鮮な塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、前記環状ヒドラジン（段階Ｃ、実施例２５）（２８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を１時間攪拌し、シリカゲルカラムに乗せ、１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ／１／９］／塩化メチレンで溶出した。標題化合物を褐色固体（８０２ｍｇ、＞１００％）として得たが、それは不純物として原料の酸を含んでいた（ＬＣ−ＭＳによる）。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ３の計算値：５３６；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
段階Ｅ
【０６８５】
【化２０３】
2007524590.tif 000195
【０６８６】
粗カップリング生成物（段階Ｄ、実施例２５）（約８００ｍｇ）をエタノール４０ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（３７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。発泡が終了した後、ＬＣ−ＭＳで約５０％変換が示された。追加の水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を加えた。混合物を６時間攪拌し、メタノールおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで反応停止した。溶媒を除去し、残留物を短いシリカゲルカラム（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭで溶出）に通した。分取ＴＬＣでさらに精製することで、２種類の成分を得た。先に溶出した異性体は原料のＴＦＡアミド（段階Ｄ、実施例２５、１１０ｍｇ）であることが認められた。遅く溶出した異性体は所望の生成物であった（１８２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
（実施例２６）
【０６８８】
【化２０４】
2007524590.tif 000196
【０６８９】
段階Ａ
【０６９０】
【化２０５】
2007524590.tif 000197
【０６９１】
３，４−ジメチルベンゾトリフルオリド（３．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７．７ｇ、４３ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＡＩＢＮ（２００ｍｇ）を加えた。溶液を４時間還流し、氷温に冷却した。ヘキサンを加え、コハク酸イミドを濾去した。濾液を濃縮して乾固させ、５％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とするフラッシュクロマトグラフィーを行って、生成物＋少量のモノ臭素化生成物２．２ｇを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（広いｓ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）；４．６８（ｓ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４００．３［ＭＨ＋］。
【０６９２】
段階Ｂ
【０６９３】
【化２０６】
2007524590.tif 000198
【０６９４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラゾジホルメート（１．５３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をブタノール（４０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、３，４−ビス（ブロモメチル）ベンゾトリフルオリド（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。ＫＢｒの沈殿を濾去し、濾液を濃縮して乾固させた。生成した結晶を濾過し（６００ｍｇ）、ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー精製して（５％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）、追加の生成物６００ｍｇを得た。
【０６９５】
段階Ｃ
【０６９６】
【化２０７】
2007524590.tif 000199
【０６９７】
段階ＢからのジＢｏｃ化合物（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。エーテルを加え、沈殿物を濾過して、６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン３００ｍｇを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６３、（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）；４．４１（ｓ、４Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．２７（ｍ、４Ｈ）；２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｍ、２Ｈ）；１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．３０（ｍ、１４Ｈ）；０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７、３Ｈ）。
【０６９８】
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２０３．１［ＭＨ＋］。
【０６９９】
段階Ｄ
【０７００】
【化２０８】
2007524590.tif 000200
【０７０１】
Ｂｏｃアミノシクロペンタンカルボン酸、中間体１３（１６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および段階Ｃからの６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン（１２１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、２−クロロ−１−メチルピリジニウム・イオジド（２３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０μＬ、１８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、ブラインで洗浄した。塩化メチレン層を脱水し、蒸発させた。クロマトグラフィー分離によって、２種類の所望の異性体アミドを得た。
【０７０２】
段階Ｅ
【０７０３】
【化２０９】
2007524590.tif 000201
【０７０４】
実施例２２段階Ｋ〜Ｌについて前述した方法と同様にして、最終類似体を製造した。
【０７０５】
（実施例２７）
【０７０６】
【化２１０】
2007524590.tif 000202
【０７０７】
段階Ａ
【０７０８】
【化２１１】
2007524590.tif 000203
【０７０９】
２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジン（５．００ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１１．４６ｇ、６４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題のジブロモピリドン（１０．０５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ６Ｈ２Ｂｒ２Ｆ３ＮＯの計算値：３１８．８５；実測値：３２２（Ｍ＋Ｈ＋２）。
【０７１０】
段階Ｂ
【０７１１】
【化２１２】
2007524590.tif 000204
【０７１２】
段階Ａからのジブロモピリドン（１０ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ）および硝酸銀（５．７３ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化メチル（２．３３ｍＬ、３７．３９ｍＬ）を加えた。反応混合物を暗所で窒素下に５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物をベンゼンによって希釈し、濾過した。濾液を５％ＮａＨＣＯ３、水（２回）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．７１ｇ、６４．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０７１３】
段階Ｃ
【０７１４】
【化２１３】
2007524590.tif 000205
【０７１５】
火炎乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃としてから、ジイソプロピルアミン（４６０μＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．３１ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、そして３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をその順序で加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌してから、ギ酸メチル（２７６μＬ、４．４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をさらに２時間攪拌後、混合物を昇温させ、室温で３０分間攪拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（９８５ｍｇ、９０．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０７１６】
段階Ｄ
【０７１７】
【化２１４】
2007524590.tif 000206
【０７１８】
３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（９８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、濃縮し、残留物をフラッシュカラム（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（７１７ｍｇ、７２．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（広いｓ、１Ｈ）。
【０７１９】
段階Ｅ
【０７２０】
【化２１５】
2007524590.tif 000207
【０７２１】
［３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（８８０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１０７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液から発泡が消えた後、反応液を室温で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライドの溶液（４３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラム（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のＴＢＳエーテル（１．１３ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１４Ｈ２０Ｂｒ２Ｆ３ＮＯ２Ｓｉの計算値：４７６．９６；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ＋２）。
【０７２２】
段階Ｆ
【０７２３】
【化２１６】
2007524590.tif 000208
【０７２４】
段階ＥからのＴＢＳエーテル（２．６８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それに２．０Ｍフェニルリチウムのシクロヘキサン溶液（１．７０５ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間攪拌した後、１０％クエン酸のＴＨＦ溶液を加えた。混合物をエチルエーテルによって希釈し、水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−ブロモ−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＦ３ＮＯ２Ｓｉの計算値：３９９．０５；実測値：４００および４０２（Ｍ＋ＨおよびＭ＋Ｈ＋２）。
【０７２５】
段階Ｇ
【０７２６】
【化２１７】
2007524590.tif 000209
【０７２７】
３−ブロモ−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（２．９２ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物に、窒素を数回流した。反応混合物を終夜にて攪拌還流した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−アリル−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．６２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、４．９３〜５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）。
【０７２８】
段階Ｈ
【０７２９】
【化２１８】
2007524590.tif 000210
【０７３０】
３−アリル−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．６２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフィンＮ−オキサイド（８４９ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（４重量％水溶液、１０ｍＬ、４００ｍｇ）のアセトン／水（４：１）（１００ｍＬ）中混合物を、室温で終夜攪拌した。重亜硫酸ナトリウム（３．５０ｇ、３６ｍｍｏｌ）によって反応停止した。アセトンを蒸発させた後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を過ヨウ素酸ナトリウム（１．８６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ／水（１：１）（６０ｍＬ）中で３０分間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性層を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒド（１．６１ｇ、６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０７３１】
段階Ｉ
【０７３２】
【化２１９】
2007524590.tif 000211
【０７３３】
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒド（１．５５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、アミノジフェニルメタン（１．１１ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブス（４Å、２．８０ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を３０分間攪拌した。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１３２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜攪拌し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−ベンズヒドリル−２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン（１．４２ｇ、６２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３８（ｍ、１０Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６２（広いｓ、１Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓｉの計算値：５３０．２６；実測値：５３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３４】
段階Ｊ
【０７３５】
【化２２０】
2007524590.tif 000212
【０７３６】
Ｎ−ベンズヒドリル−２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン（１．３９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、中間体１３（７１２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物をパールの装置に入れ、約１８．１ｋｇ（４０ポンド）圧のＨ２下で終夜攪拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥＤＣ（１．５１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、中間体１３（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（９１３μＬ、５．２４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）中で混合した。混合物を終夜攪拌し、ＤＣＭによって希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標的アミド（５９８ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．９８（広いｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、１１Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０７３７】
段階Ｋ
【０７３８】
【化２２１】
2007524590.tif 000213
【０７３９】
段階Ｊからのアミド（５９５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０６ｍＬ、１．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、脱保護アルコールを得た（４２７ｍｇ、８８％）。
【０７４０】
段階Ｌ
【０７４１】
【化２２２】
2007524590.tif 000214
【０７４２】
段階Ｋからのアルコール（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６６ｍＬ、１．１９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体（１２７ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃによって希釈し、水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をトリエチルシラン（３１８μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合し、冷却して−７８℃とし、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート（５０μＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、室温で２０分間攪拌してから、それをＮａ２ＣＯ３で反応停止し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって展開）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−メトキシ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチルカルバメート（５１．５ｍｇ、５３．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｓ、１Ｈ）、４．６６〜４．９０（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：４８５．２５；実測値：３８６（Ｍ＋Ｈ−１００）。Ｂｏｃ保護中間体を室温で終夜にわたり４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−メトキシ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチルアミン（４１．５ｍｇ）を得た。
【０７４３】
段階Ｍ
【０７４４】
【化２２３】
2007524590.tif 000215
【０７４５】
実施例２２、段階Ｌに詳細に記載の方法に従って、（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−メトキシ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチルアミンを原料として実施例２７の化合物を製造した。
【０７４６】
ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４６９．２６；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
（実施例２８）
【０７４８】
【化２２４】
2007524590.tif 000216
【０７４９】
実施例７の化合物（２５．４ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルクロライド（５．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（８％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭによって展開）によって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（１３．７ｍｇ）を形成した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４５５．２４；実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
中間体１４
【０７５１】
【化２２５】
2007524590.tif 000217
【０７５２】
段階Ａ
【０７５３】
【化２２６】
2007524590.tif 000218
【０７５４】
１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（５．０ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）およびベンゾアミジン（２．０１ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５０ｍＬ）溶液を室温で、ナトリウム２．３２ｇ（１０１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１００℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）で処理した。生成物２．５６ｇ（４２％）を濾過し、エーテルで洗浄した。それ以上の精製は必要なかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．５０〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２８〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１８．３８；実測値：３１８．４。
【０７５５】
段階Ｂ
【０７５６】
【化２２７】
2007524590.tif 000219
【０７５７】
段階Ａからの生成物（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液を０℃で、クロルギ酸１−クロロエチル（１．８０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１５分間攪拌した。混合物を９０℃で２時間攪拌し、追加のクロルギ酸エステル試薬０．５当量を加えた。３０分後、溶媒を蒸発させた。得られた白色固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、６５℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体（ＨＣｌ塩）として得た。Ｎ−Ｂｏｃ保護とそれに続くクロマトグラフィーが関与する２段階手順で、標題化合物をさらに精製することができる。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃでＢｏｃ基を除去することで、標題化合物０．１８５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）。
【０７５８】
（実施例２９）
【０７５９】
【化２２８】
2007524590.tif 000220
【０７６０】
中間体２（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に窒素下で、オキサリルクロライドを加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物を真空乾燥した。乾燥させた酸塩化物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に取り、中間体１４（０．１６８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＥＡ  ２ｍＬに溶かしたもので処理した。１８時間後、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。フラッシュクロマトグラフィーによって、トリフルオロアセチル保護化アミン１５．０ｍｇを得た。それを前述の方法に従ってＮａＢＨ４で脱保護した。逆相精製によって、所望の生成物である実施例２９の化合物５．６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６５．６０、実測値：４６５．６。
【国際調査報告】
2007524590.tif 000236