(57)【要約】  本発明は、環状デプシペプチド類および／またはプラジカンテルを含有する経皮適用可能な物質、それらの製造および内寄生生物と戦うためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
・活性化合物として、環状デプシペプチドおよび／またはプラジカンテル
・ピロリドン溶媒
・テルペン透過増強剤および／または透過増強剤として作用する脂肪族脂肪酸および／または透過増強剤として作用する脂肪族脂肪アルコール
を含む組成物。
【請求項２】
テルペン透過増強剤としてテルペン炭化水素を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
テルペン透過増強剤としてリモネンを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
透過増強剤として作用する脂肪族脂肪酸が、リノール酸またはオレイン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
透過増強剤として作用する脂肪族脂肪酸がオレイン酸である、請求項１または請求項５に記載の組成物。
【請求項６】
テルペン透過増強剤および透過増強剤として作用する脂肪族脂肪酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
テルペン透過増強剤がリモネンであり、透過増強剤として作用する脂肪族脂肪酸がオレイン酸またはリノール酸である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
透過増強剤として作用する脂肪族脂肪酸がオレイン酸である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
活性化合物として環状デプシペプチドを含む、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
活性化合物としてエモデプシドを含む、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
環状デプシペプチドおよびプラジカンテルを含む、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
エモデプシドおよびプラジカンテルを含む、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
活性化合物を、溶媒および必要に応じてさらなる補助剤と混合することを特徴とする、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１４】
内寄生生物を制御するための、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、環状デプシペプチド類および／またはプラジカンテルを含む経皮適用可能な組成物、並びにそれらの製造および内寄生生物を制御するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
抗寄生虫的（anthelmintically）活性化合物プラジカンテル（ＵＳＰ４００１４１１）は、通常経口投与される。例えば、ＤＥ−Ａ−１９９４１０２４、ＷＯ９８／０３１５７、ＵＳ２００２／００８１２９２Ａ１およびＷＯ９７／２５９７６参照。殺内寄生生物剤（endoparasiticide）の局所適用の場合、活性化合物は、問題の内寄生生物に到達するために、皮膚を通して血流に入らなければならない。プラジカンテルは特に経皮適用に適さないので、局所経皮適用形は、予期される困難のために、特にイヌの場合、この活性化合物には一般的ではない。プラジカンテルを使用する寄生虫病の皮膚処置用組成物は、ＥＰ−Ａ−２６７４０４に記載されている。しかしながら、この組成物の適用は、有効な経皮適用を達成するのが、一般的に、例えばイヌの場合より、かなり容易である、ネコの場合に限定される。
【０００３】
ＷＯ０１／６０３８０（Phoenix Scientific, Inc.）は、注射またはポアオン（pour-on）適用のための殺寄生生物製剤を開示している。その製剤は、ピロリドン溶媒、さらなる溶媒および殺寄生生物的に活性な化合物を含み得る。広範な活性化合物のリストは、なかんずく、プラジカンテルに言及している。
【０００４】
ＥＰ−Ａ−１３０８１６３（Wyeth）は、モキシデクチン、プラジカンテル、ベンジルアルコール、エタノール、コロイド状シリカ、界面活性剤および油を含むゲル形態の殺内寄生生物組成物を開示している。
【０００５】
ＷＯ９５／２３５９０（Bomac Laboratories）は、皮膚適用のための抗寄生虫組成物の複雑な製造方法を開示している。該組成物は、担体、乳化剤、油および希釈剤を含む。適する活性化合物は、特にベンゾイミダゾール類であるが、大環状ラクトン類およびプラジカンテルも、とりわけ言及されている。
【０００６】
ＷＯ０２／０９４２８８は、プラジカンテルと組み合わせて、エバーメクチン（avermectin）オキシム誘導体、特にセラメクチン（selamectin）を含む獣医学用医薬を記載している。提案される投与経路には、局所適用が含まれる；対応する製剤は、ジ（Ｃ２−４−グリコール）モノ（Ｃ１−４−アルキル）エーテルおよび、必要に応じて、皮膚に適合する（skin-friendly）溶媒を含む。
【０００７】
環状デプシペプチドＰＦ１０２２およびその内寄生生物に対する作用は、ＥＰ−Ａ３８２１７３から知られている。
さらなる環状デプシペプチド類およびそれらの殺内寄生生物作用は、独国特許出願ＥＰ−Ａ６２６３７６；ＥＰ−Ａ６２６３７５；ＥＰ−Ａ６４４８８３の主題である。
プラジカンテルまたはエプシプランテル（epsiprantel）および環状デプシペプチド類を含む殺内寄生生物組成物は、ＥＰ６６２３２６に記載されている。
【０００８】
ＷＯ９６／３８１６５は、環状デプシペプチド類と組み合わせて、エバーメクチン類、イベルメクチン類、ミルベメクチン類を、そしてまた、必要に応じて、プラジカンテルまたはエプシプランテルを含む、殺内寄生生物組成物を提供する。
【０００９】
内寄生生物を制御するための、環状デプシペプチド類を含む経皮適用可能組成物は、ＷＯ０１／６２２６８に記載されている。
【００１０】
医薬の経皮適用を改善する浸透または透過増強剤は、原則として先行技術から知られている。例えば、Sinha et al. in Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(11), 1131-1140 (2000); Clarys et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46 (1998), 279-283 および Dermatopharmazie (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001) の第６章参照。
【００１１】
しかしながら、先行技術の組成物の活性のレベルおよび／または作用の期間は、特にある種の宿主の場合、ある種の生物に対して、および／または、低い適用濃度では、全ての使用領域において完全に満足のいくものではない。
【００１２】
現代の医薬が適合すべき幅広く多様な要件のために、例えば、活性レベル（例えば活性化合物の血漿濃度）、作用期間、作用スペクトル、適用範囲、毒性、他の活性化合物との組合せ、製剤補助剤との組合せに関して、そして、耐性が生じる可能性のために、新規医薬の開発は、決して完璧とみなせるものではなく、既知組成物よりも少なくともいくつかの局面で有利な新規組成物への、継続的な強い要望がある。
【００１３】
愛玩動物の所有者が殺内寄生生物的に活性な化合物を可能な限り簡単なやり方で適用できるように、経皮適用可能な組成物を提供するのが望ましい。
【００１４】
文献からわかる通り、局所適用の際に、分子量＞１０００ｕの分子が皮膚を透過するのは極めて困難である。比較的大きい分子量を有するペプチドまたはタンパク質の透過は特に乏しい (Cevc et al., Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378; Bauer et al. Pharmazeutische Technologie, 1993, p. 364, Thieme Verlag; Gurny et al. Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, p. 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft)。しかしながら、殺内寄生生物的に活性な化合物の場合、該活性化合物は、例えば消化管にいる内寄生生物に対して作用することを意図されるので、透過は前提条件である。
【００１５】
少数の先行技術の刊行物がプラジカンテルおよび／または環状デプシペプチド類の局所適用を提案しているが、これらの活性化合物はこの目的に特に適さないこと、および、結果として、既知の製剤は、特に、例えばいわゆる鞭虫トリチュルス・バルピス（Trichuris vulpis）および／または条虫タエニア・カニス（Taenia canis）などの病気を起こす虫（dose-driving worms）の場合、完全に満足のいくものではないことが当業者に知られている。
【００１６】
従って、本発明の目的は、以下の特性を有する局所適用可能な殺内寄生生物組成物を提供することである：
・様々な宿主、特にイヌにおける、また、病気を起こす虫（例えばトリチュルス・バルピス、タエニア・カニス）の場合における、良好な経皮作用、
・良好な皮膚適合性（friendliness）、
・長期の安定性、
・使用者への適合性。
【００１７】
本発明は、
・活性化合物として、環状デプシペプチドおよび／またはプラジカンテル、
・ピロリドン溶媒、
・テルペン透過増強剤および／または透過増強剤として作用する脂肪族脂肪酸および／または透過増強剤として作用する脂肪族脂肪アルコール、
を含む組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、さらに、上述の組成物の製造および内寄生生物を制御するためのそれらの使用を提供する。
【００１９】
デプシペプチド類は、ペプチドに類似しており、１個またはそれ以上のα−アミノ酸形成ブロック（building block）がα−ヒドロキシカルボン酸形成ブロックにより置き換えられている点で後者と異なる。好ましい環状デプシペプチド類は、１８個ないし２４個の環原子、特に２４個の環原子を有するものである。
【００２０】
１８個の環原子を有するデプシペプチド類には、一般式（Ｉ）：
【化１】
2007513903.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキルを表し、これらは、１個または２個のベンジルオキシカルボニル基により、または、１個、２個、３個または４個のアルキル基、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル並びに置換されていることもあるアリールアルキル（言及され得る置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシである）により置換されていることもある、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていることもあるアリールまたはアリールアルキル（言及され得る置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシである）を表す、
の化合物およびそれらの光学異性体およびラセミ体が含まれる。
【００２１】
好ましいのは、式（Ｉ）
【化２】
2007513903.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、相互に独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニジノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にグアニジノプロピル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルからなる群からの基により置換されていてもよい、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルからなる群からの基により置換されていてもよい、
の化合物およびそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００２２】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、相互に独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、上述の１個またはそれ以上の同一または異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリール−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、上述の１個またはそれ以上の同一かまたは異なる基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００２３】
ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にアリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、これらは、上述の１個またはそれ以上の同一かまたは異なる基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００２４】
上記の発明の意味において、一般式（Ｉ）の全化合物を使用することが可能であり、それらの化合物は、光学活性、立体異性体またはラセミ混合物として存在し得る。しかしながら、本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物の光学活性立体異性体を使用するのが好ましい。
【００２５】
特に、基Ｒ１ないしＲ６が、下記の通りに定義される以下の一般式（Ｉ）の化合物に言及し得る：
【化３】
2007513903.tif 000004
【００２６】
【表１】
2007513903.tif 000005
【表２】
2007513903.tif 000006
Ｍｅ＝メチル；Ｐｈｅ＝フェニル
【００２７】
言及し得る他のデプシペプチドは、ＥＰ−Ａ３８２１７３から知られている下記式（ＩＩａ）の化合物ＰＦ１０２２である：
【化４】
2007513903.tif 000007
【００２８】
言及し得るデプシペプチド類は、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１９０５３から知られている化合物である。
ＷＯ９３／１９０５３から、下記式（ＩＩｂ）の化合物に特に言及し得る：
【化５】
2007513903.tif 000008
式中、Ｚは、Ｎ−モルホリニル、アミノ、モノ−またはジメチルアミノを表す。
【００２９】
さらに、下記式（ＩＩｃ）の化合物に言及し得る：
【化６】
2007513903.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはアリール、特にフェニルを表し、これらは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていることもある。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物は知られており、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により得ることができる。
【００３１】
２４個の環原子を有する環状デプシペプチド類には、一般式（ＩＩｄ）
【化７】
2007513903.tif 000010
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、相互に独立して、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アラルキル、アリールを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａは、相互に独立して、水素または直鎖もしくは分枝Ｃ１−８−アルキルを表し、これらは、ヒドロキシル,Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシル、
【化８】
2007513903.tif 000011
、カルボキサミド、
【化９】
2007513903.tif 000012
、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、−ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていてもよく、さらにアリールまたはアラルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａは、相互に独立して、水素、直鎖Ｃ１−５−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキルを表し、これらは、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシル、カルボキサミド、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていることもあり、また、アリールまたはアラルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよい、
の化合物、それらの光学異性体およびラセミ体も含まれる。
【００３２】
好ましいのは、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルまたはフェニルを表し、これは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていることもあり、また、ベンジルまたはフェニルエチルを表し、これらは、フェニルで言及した基により置換されていることもある；
Ｒ３ａないしＲ１０ａは、上記定義の通りである、
式（ＩＩｄ）の化合物を使用することである。
【００３３】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａが、水素、直鎖または分枝Ｃ１−８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルを表し、これらは、Ｃ１−４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリルまたはＣ１−４−アルキルチオ、特にメチルチオ、エチルチオにより置換されていることもあり、さらに、フェニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、これらは、ハロゲン、特に塩素により置換されていることもあり、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａが、相互に独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニル、シクロヘキシルを表し、これらは、メトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、エチルチオにより置換されていることもあり、また、イソプロピル、ｓ−ブチルも表し、さらに、ハロゲン置換されていることもあるフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを表す、
式（ＩＩｄ）の化合物である。
【００３４】
式（ＩＩｄ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により得ることもできる。
【００３５】
本発明によると、ことさら特に好ましいデプシペプチド類は、ＰＦ１０２２Ａである（式（ＩＩａ）およびエモデプシド（emodepside）（ＰＦ１０２２−２２１、両方の基Ｚがモルホリニル基を表す式（ＩＩｂ）の化合物）参照）。ＩＮＮエモデプシドは、合成名：シクロ［（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルを有する化合物を表す。
【００３６】
プラジカンテルは、内寄生生物に対して活性な化合物として長期に亘り知られていた（例えばＵＳ４００１４１１参照）；対応する製品は、例えば、名称 Droncit（登録商標）で購入できる。
【００３７】
本発明による組成物は、活性化合物として上述の環状デプシペプチド類またはプラジカンテルの１種またはそれ以上を含有し得る。しかしながら、環状デプシペプチドおよびプラジカンテルの両方、特に、エモデプシドおよびプラジカンテルを含有する組合せ、即ち組成物が好ましい。
【００３８】
本発明による組成物の特に有利な点は、相当程度、この目的のために特別に選択された透過増強剤によるものである。透過増強剤は、医薬的に活性な化合物の局所的経皮適用を改善する化合物である。多数の様々な化合物および化合物クラスが、透過増強剤として文献に記載されてきた。しかしながら、これらは、使用する活性化合物および他の補助化合物次第で、非常に異なる結果をもたらすことが見出された。いくつかの場合では、皮膚を横切る移動が不十分であるか、または、皮膚適合性に伴う問題がある。
【００３９】
プラジカンテルおよび／または環状デプシペプチド類を用いて実施した試験は、文献に記載の多数の透過増強剤を使用すると、実際の適用に適合し得る結果を得ることが不可能であるが、一方、本発明による組成物は、ことさら特別に選択された透過増強剤のために、素晴らしい結果を与えることを示した。
【００４０】
テルペン透過増強剤は、"Dermatopharmazie" (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001) の第６章に記載されている。この刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。テルペン透過増強剤の典型的なグループは、テルペン炭化水素類、例えば、リモネン、α−ピネンまたはβ−カレン；テルペンアルコール類、例えば、α-テルピネオール（terpineol）、テルピン（terpine）−４−オールまたはカルベオール（carveol）；テルペンケトン類、例えば、カルボン（carvone）、プレゴン（pulegone）、ピペリトン（piperitone）またはメントン（menthone）、およびテルペン酸化物、例えば、リモネン酸化物、α−ピネン酸化物、１,８−シネオール（cineol）および関連化合物のシクロヘキセン酸化物またはシクロペンテン酸化物である。これらの中で、好ましいのは、テルペン炭化水素類、特にリモネンである。一般的に使用できるテルペン透過増強剤は、１０個の炭素原子の骨格を有する。
テルペン透過増強剤は、通常、２５重量％まで、好ましくは２ないし２０重量％、特に５ないし１５重量％の量で用いる。
【００４１】
適する透過増強剤はまた、さらに、脂肪族脂肪酸である；これらは、例えば、"Dermatopharmazie" (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001) の第６章に記載されている。この刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。これらの化合物は、通常５個ないし１８個の炭素原子を有する。特に有利なものは、さらに、液体脂肪酸であり、例えば、１個または２個の二重結合を有するものである。言及し得る飽和脂肪酸は、例えば、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、ペラルゴン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタノン酸（neoheptanoic acid）、ネオノナン酸、ネオデカン酸およびイソステアリン酸である。言及し得る不飽和脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸である。特に好ましいのは、リノール酸、特にオレイン酸である。
【００４２】
本発明による組成物に適する透過増強剤は、脂肪族脂肪酸に加えて、脂肪族脂肪アルコール類；これらも、例えば、"Dermatopharmazie" (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001) の第６章に記載されている。この刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。適する脂肪族脂肪アルコール類は、好ましくは、８個ないし１８個の炭素原子を有する。言及し得る例は、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノリルアルコールおよびリノレニルアルコールである。特に好ましいのは、イソステアリルアルコールである。
【００４３】
脂肪族脂肪酸および脂肪族脂肪アルコールは、通常、２５重量％まで、好ましくは１ないし２０重量％、特に２ないし１５重量％の量で用いる。
本発明による組成物中、透過増強剤として、テルペン透過増強剤または透過増強剤として作用する脂肪族脂肪酸または透過増強剤として作用する脂肪族脂肪アルコールを用いることが可能である。これらのタイプの透過増強剤の組合せを使用することも可能である。
【００４４】
好ましいのは、テルペン透過増強剤および脂肪族脂肪酸または脂肪族脂肪アルコールを組み合わせた使用であり、それは、驚くべき活性の相乗的増強をもたらす。ことさら特に好ましいのは、リモネンおよびオレイン酸の組合せである。
【００４５】
断りのない限り、上述した本発明による組成物の個別成分の量の割合は、最終組成物の総重量をベースとする重量パーセントである。
【００４６】
本発明による組成物中、第１に、経皮作用を改善するために−例えば、トリチュルス・バルピス（Trichuris vulpis）などの病気を起こす虫の場合−、そして、第２に、適用体積を小さく維持するために、活性化合物は比較的高濃度で存在すべきである。しかしながら、そのような高濃度の組成物に伴い、局所適用（例えばスポットオン（spot-on））の場合、活性化合物が外皮または皮膚上で結晶化するリスクがあり、それは、一般的に望ましくなく、原則として皮膚透過を悪化させる。驚くべきことに、脂肪族脂肪酸を添加することにより、活性化合物の結晶化が防止され、かくして製剤は長期間にわたり経皮吸収に利用可能である。
【００４７】
好ましい恒温動物毒性を有する本発明による組成物は、ヒトにおいて、および動物の管理および家畜の飼育において、繁殖用家畜、飼育している家畜、動物園の動物、研究室の動物、実験に使用する動物、および愛玩動物において遭遇する病原性内寄生生物を制御するのに適する。それらは、耐性の種および通常に感受性のある種に対して、そして、害虫の全てまたはいくつかの発生段階に対して活性である。活性化合物の使用により、より経済的でより簡潔な動物の維持が可能になるように、病原性内寄生生物を制御することにより、疾患、死亡および性能の低下（例えば、食肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの生産において）を低減させることを意図している。病原性内寄生生物には、条虫類（cestodes）、吸虫類（trematodes）、線虫類（nematodes）および鈎頭虫類（acantocephales）が含まれる：
【００４８】
プラジカンテルは、特に以下の内寄生生物を制御する：
擬葉目から、例えば：ジフィロボツリウム属（Diphyllobothrium spp.）、スピロメトラ属（spirometra spp.）、シストセファルス属（Schistocephalus spp.）、リグラ属（Ligula spp.）、ボツリジウム属（Bothridium spp.）、ジフロゴノポラス属（Diphlogonoporus spp.）。
【００４９】
円葉目から、例えば：メソセストイデス属（Mesocestoides spp.）、アノプロセファラ属（Anoplocephala spp.）、パラノプロセファラ属（Paranoplocephala spp.）、モニエジア属（Moniezia spp.）、チサノソムサ属（Thysanosomsa spp.）、チサニエジア属（Thysaniezia spp.）、アビテリナ属（Avitellina spp.）、スチレシア属（Stilesia spp.）、シットタエニア属（Cittotaenia spp.）、アンジラ属（Andyra spp.）、ベルチエラ属（Bertiella spp.）、タエニア属（Taenia spp.）、エチノコッカス属（Echinococcus spp.）、ハイダチゲラ属（Hydatigera spp.）、ダベイネア属（Davainea spp.）、ライリエチナ属（Raillietina spp.）、ハイメノレピス属（Hymenolepis spp.）、エチノレピス属（Echinolepis spp.）、エチノコチレ属（Echinocotyle spp.）、ジオルチス属（Diorchis spp.）、ジフリジウム属（Dipylidium spp.）、ジョエキシエラ属（Joyeuxiella spp.）、ジプロピリジウム属（Diplopylidium spp.）。
【００５０】
単生綱から、例えば：ジャイロダクチラス属（Gyrodactylus spp.）、ダクチロジラス属（Dactylogyrus spp.）、ポリストマ属（Polystoma spp.）。
【００５１】
二生亜綱から、例えば：ジプロストマム属（Diplostomum spp.）、ポストジプロストマム属（Posthodiplostomum spp.）、シストソーマ属（Schistosoma spp.）、トリコビルハルジア属（Trichobilharzia spp.）、オルニトビルハルジア属（Ornithobilharzia spp.）、オストロビルハルジア属（Austrobilharzia spp.）、ギガンドビルハルジア属（Gigantobilharzia spp.）、ロイコクロリジウム属（Leucochloridium spp.）、ブラチライマ属（Brachylaima spp.）、エチノストーマ属（Echinostoma spp.）、エチノパリフィウム属（Echinoparyphium spp.）、エチノチャスマス属（Echinochasmus spp.）、ヒポデラエウム属（Hypoderaeum spp.）、ファシオラ属（Fasciola spp.）、ファシオリデス属（Fasciolides spp.）、ファシオロプシス属（Fasciolopsis spp.）、シクロケラム属（cyclocoelum spp.）、チフロケラム属（Typhlocoelum spp.）、パラムフィストマム属（Paramphistomum spp.）、カリコホロン属（Calicophoron spp）、コチロホロン属（Cotylophoron spp.）、ギガントコチレ属（Gigantocotyle spp.）、フィソエデリウス属（Fischoederius spp.）、ガストロチラクス属（Gastrothylacus spp.）、ノトコチラス属（Notocotylus spp.）、カタトロピス属（Catatropis spp.）、プラジオルチス属（Plagiorchis spp.）、プロストゴニマス属（Prosthogonimus spp.）、ジクロコエリウム属（Dicrocoelium spp.）、ユーリトレマ属（Eurytrema spp.）、トログトトレマ属（Troglotrema spp.）、パラゴニマス属（Paragonimus spp.）、コリリクラム属（Collyriclum spp.）、ナノフィエタス属（Nanophyetus spp.）、オピストルチス属（Opisthorchis spp.）、クロノルチス属（Clonorchis spp.）、メトルチス属（Metorchis spp.）、ヘテロフィエス属（Heterophyes spp.）、メタゴニマス属（Metagonimus spp.）。
【００５２】
環状デプシペプチド類は、特に以下の内寄生生物を制御する：
エノプルス目から、例えば：トリクリス属（Trichuris spp.）、カピラリア属（Capillaria spp.）、トリコモソイデス属（Trichomosoides spp.）、トリチネラ属（Trichinella spp.）。
桿線虫目から、例えば：ミクロネマ属（Micronema spp.）、ストロンギロイデス属（Strongyloides spp.）。
【００５３】
円虫目から、例えば：ストロニラス属（Stronylus spp.）、トリオドントホラス属（Triodontophorus spp.）、オエソファゴドンタス属（Oesophagodontus spp.）、トリコネマ属（Trichonema spp.）、ギアロセファルス属（Gyalocephalus spp.）、シリンドロファリンクス属（Cylindropharynx spp.）、ポテリオストマム属（Poteriostomum spp.）、シクロコセルカス属（cyclococercus spp.）、シリコステファナス属（Cylicostephanus spp.）、オエソファゴストマム属（Oesophagostomum spp.）、チャベルチア属（Chabertia spp.）、ステファヌラス属（Stephanurus spp.）、アンチロストマ属（Ancylostoma spp.）、アンシナリア属（Uncinaria spp.）、ブノストマム属（Bunostomum spp.）、
【００５４】
グロボセファラス属（Globocephalus spp.）、シンガマス属（Syngamus spp.）、シアトストマ属（Cyathostoma spp.）、メタストロンギラス属（Metastrongylus spp.）、ジクチオカウラス属（Dictyocaulus spp.）、ムエレリウス属（Muellerius spp.）、プロトストロンギラス属（protostrongylus spp.）、ネオストロンギラス属（Neostrongylus spp.）、シストカウラス属（Cystocaulus spp.）、ニューモストロンギラス属（Pneumostrongylus spp.）、スピコカウラス属（Spicocaulus spp.）、エラホストロンギラス属（Elaphostrongylus spp.）、パレラホストンギラス属（Parelaphostrongylus spp.）、クレノソーマ属（Crenosoma spp.）、パラクレノソーマ属（Paracrenosoma spp.）、アンギオストロンギラス属（Angiostrongylus spp.）、アエルロストロンギラス属（Aelurostrongylus spp.）、フィラロイデス属（Filaroides spp.）、パラフィラロイデス属（Parafilaroides spp.）、トリコストロンギラス属（Trichostrongylus spp.）、ヘモンカス属（Haemonchus spp.）、オステルタジア属（Ostertagia spp.）、マルシャラジア属（Marshallagia spp.）、クーペリア属（Cooperia spp.）、ネマトジラス属（Nematodirus spp.）、ホストロンギラス属（Hyostrongylus spp.）、オベリスコイデス属（Obeliscoides spp.）、アミドストマム属（Amidostomum spp.）、オルラナス属（Ollulanus spp.）。
【００５５】
蟯虫（Oxyurida）目から、例えば：オキシウリス属（oxyuris spp.）、エンテロビウス属（Enterobius spp.）、パッサルラス属（Passalurus spp.）、シファシア属（Syphacia spp.）、アスピクルリス属（Aspiculuris spp.）、ヘテラキス属（Heterakis spp.）。
【００５６】
鶏回虫（Ascaridia）目から、例えば：アスカリス属（Ascaris spp.）、トキサスカリス属（Toxascaris spp.）、トキソカラ属（Toxocara spp.）、パラスカリス属（Parascaris spp.）、アニサキス属（Anisakis spp.）、アスカリジア属（Ascaridia spp.）。
【００５７】
旋尾線虫目から、例えば：グナトストーマ属（Gnathostoma spp.）、フィサロプテラ属（Physaloptera spp.）、テラジア属（Thelazia spp.）、ゴンジロネマ属（Gongylonema spp.）、ハブロネマ属（Habronema spp.）、パラブロネマ属（Parabronema spp.）、ドラシア属（Draschia spp.）、ドラクンクラス属（Dracunculus spp.）。
【００５８】
フィラリア（Filariida）目から、例えば：ステファノフィラリア属（Stephanofilaria spp.）、パラフィラリア属（Parafilaria spp.）、セタリア属（Setaria spp.）、ロア属（Loa spp.）、ジロフィラリア属（Dirofilaria spp.）、リトモソイデス属（Litomosoides spp.）、ブルジア属（Brugia spp.）、ウケレリア属（Wuchereria spp.）、オンコセルカ属（Onchocerca spp.）。
【００５９】
ギガントリンクス（Gigantorhynchida）目から、例えば：フィリコリス属（Filicollis spp.）、モニリホルミス属（Moniliformis spp.）、マクラカントルヒンクス属（Macracanthorhynchus spp.）、プロステノルキス属（Prosthenorchis spp.）。
【００６０】
活性化合物の適切な組合せを使用して、上記に列挙した内寄生生物の全スペクトルに及ぶことが可能である。
【００６１】
家畜および繁殖用家畜には、哺乳類、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラまたはアライグマ、鳥類、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ダチョウが含まれる。
【００６２】
実験室および試験の動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。
愛玩動物には、イヌおよびネコが含まれる。
【００６３】
投与は、予防的および治療的の両方であり得る。特に好ましいのは、イヌへの投与である。
【００６４】
ピロリドン溶媒は、ピロリドンから誘導される医薬的に許容し得る溶媒である。それらは、好ましくは、１個またはそれ以上の、４個までの炭素原子のアルキル置換基を有するピロリドン類である。特に好ましくは、ピロリドン溶媒は、１個ないし４個の炭素原子を環の窒素で有するアルキル置換基を保持することもあり、１個ないし４個の炭素原子を有するアルキル置換基をさらなる環の位置で保持することもある、２−ピロリドンである。例は、１,５−ジエチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンである。特に好ましいのは、窒素で１個だけのアルキル置換基を保持することもある２−ピロリドン、例えば２−ピロリドン、特にＮ−メチルピロリドンである。
【００６５】
本発明による組成物は、通常、９９重量％ないし２０重量％、好ましくは９６重量％ないし３５重量％、特に好ましくは９０重量％ないし６５重量％の量で、ピロリドン溶媒またはその混合物を含む。
特に、環状デプシペプチド類を含む組成物について、常套の抗酸化剤、例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴまたは没食子酸プロピルの使用が有利である。
【００６６】
本発明による組成物は、付加的に佐薬（synergist）またはさらなる活性化合物、例えば病原性内寄生生物に対して作用する活性化合物を含み得る。かかる活性化合物は、例えば、Ｌ−２,３,５,６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾチアゾール、ベンゾイミダゾールカルバメート類、フェバンテル、さらにピランテル、エプシプランテル、または大環状ラクトン類、例えば、エバーメクチン（avermectin）、イベルメクチンまたはセラメクチン（selamectin）である。
【００６７】
すぐに使用できる（ready-to-use）製剤は、一般的に、各場合で０.０１−２５重量％、好ましくは０.１−２０重量パーセントの濃度で活性化合物を含む。
環状デプシペプチド類は、通常、０.１ないし８重量％、好ましくは１ないし６重量％の量で用いる。
プラジカンテルは、通常、１ないし２５重量％、好ましくは５ないし１５重量％、特に好ましくは、６ないし１４重量％の量で用いる。
【００６８】
組成物は、適する器具中で各成分の適量を混合することにより製造する。好ましくは、液体成分を混合し、続いて固体成分を添加し、均質な溶液を製造する。
【００６９】
一般に、体重１ｋｇにつき、１日当たり、約１ないし約１００ｍｇの活性化合物の本発明による混合物の量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。好ましくは、体重１ｋｇにつき１ないし１０ｍｇの活性化合物である。
【００７０】
下記の実施例は、本発明を限定せずに例示説明する。
実施例
下記の製剤を製造するために、液体成分を最初に混合し、次いで、撹拌しながら固体成分をその混合物に溶解する。全ての百分率は、最終製剤の総重量をベースとする重量パーセントである。
【００７１】
実施例１
【表３】
2007513903.tif 000013
【００７２】
実施例２
【表４】
2007513903.tif 000014
【００７３】
実施例３
【表５】
2007513903.tif 000015
【００７４】
実施例４
【表６】
2007513903.tif 000016
【００７５】
実施例５
【表７】
2007513903.tif 000017
【００７６】
実施例６
【表８】
2007513903.tif 000018
【００７７】
実施例７
【表９】
2007513903.tif 000019
【００７８】
実施例８
【表１０】
2007513903.tif 000020
【００７９】
実施例９
【表１１】
2007513903.tif 000021
【００８０】
実施例１０
【表１２】
2007513903.tif 000022
【００８１】
実施例１１
【表１３】
2007513903.tif 000023
【００８２】
実施例１２
【表１４】
2007513903.tif 000024
【００８３】
実施例１３
【表１５】
2007513903.tif 000025
【００８４】
実施例１４
【表１６】
2007513903.tif 000026
【００８５】
実施例１５
【表１７】
2007513903.tif 000027
【００８６】
実施例１６
【表１８】
2007513903.tif 000028
【００８７】
実施例１７
【表１９】
2007513903.tif 000029
【００８８】
実施例１８
【表２０】
2007513903.tif 000030
【００８９】
生物学的実施例
実施例２または３の液剤を、寄生生物に感染した動物の背中の外皮に適用した。詳細は下記表からわかる：
【表２１】
2007513903.tif 000031
【国際調査報告】
2007513903.tif 000032
2007513903.tif 000033
2007513903.tif 000034
2007513903.tif 000035
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2007513903.tif 000037
2007513903.tif 000038
2007513903.tif 000039
2007513903.tif 000040
2007513903.tif 000041