(57)【要約】  本発明は、強膜色素沈着を改善する新規なシステム並びに方法に関する。より詳しくは、眼球メラノシス（OM: Ocular Melanosis）を治療する新規なシステム並びに方法に関する。本発明は、ＯＭを治療するシステム並びに方法であり、このシステム並びに方法は、改良されたパルス幅を備えるとともに低出力のレーザ照射装置を用いるものであり、これにより、網膜への損傷を引き起こすことなく強膜を白色化する。最終的に、本発明に係るシステムは、皮膚上の太田母斑を治療するのに用いられるレーザよりもかなり低い単位面積あたりのエネルギのレーザパルスを用いる。本発明に係るシステムは、（ａ）小さな照射スポット径と高いアパーチャ数（ＮＡ）の光学的ビームを用いることにより網膜損傷の危険性を一定レベル以下に制限する。この光学的ビームは、約0.5 J/cm2以上5.0 J/cm2以下の範囲のフルエンスである。これは、現状使用されている多くのレーザ治療法と比して低いレベルである。好適な実施形態において、本発明に係るシステムは、可視スペクトル且つ近赤外スペクトルの波長を有するレーザ光を用い、パルス幅は、約１ナノ秒以上約１００マイクロ秒以下の範囲である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
低出力レーザ照射装置を備えることを特徴とする眼球メラノーシスを治療するシステム。
【請求項２】
前記レーザ照射装置が、高いアパーチャ数を有するアパーチャを備え、該アパーチャの焦点が、前記アパーチャの表面から約０．３ｍｍ下方に位置することを特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項３】
前記レーザ照射装置がＱスイッチレーザ照射装置であり、パルス幅が、１ナノ秒以上１００マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項４】
前記パルス幅が、約０．１マイクロ秒以上約１０マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項３記載のシステム。
【請求項５】
前記パルス幅が約１マイクロ秒であることを特徴とする請求項４記載のシステム。
【請求項６】
前記レーザ照射装置が、可視スペクトル光を照射するとともに0.5 J/cm2以上5 J/cm2以下のフルエンスを備えることを特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項７】
前記レーザ照射装置からのレーザ光の波長が約400 nm以上約550 nm以下の範囲であることを特徴とする請求項２記載のシステム。
【請求項８】
低出力レーザ照射装置を備えることを特徴とする眼の強膜の色素沈着異常を軽減するシステム。
【請求項９】
前記レーザ照射装置が、高いアパーチャ数を有するアパーチャを備え、該アパーチャの焦点が、前記アパーチャの表面から約０．３ｍｍ下方に位置することを特徴とする請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
前記レーザ照射装置がＱスイッチレーザ照射装置であり、パルス幅が、１ナノ秒以上１００マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項８記載のシステム。
【請求項１１】
前記パルス幅が、約０．１マイクロ秒以上約１０マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
前記パルス幅が約１マイクロ秒であることを特徴とする請求項１１記載のシステム。
【請求項１３】
前記レーザ照射装置が、可視スペクトル光を照射するとともに0.5 J/cm2以上5 J/cm2以下のフルエンスを備えることを特徴とする請求項８記載のシステム。
【請求項１４】
前記レーザ照射装置からのレーザ光の波長が約400 nm以上約550 nm以下の範囲であることを特徴とする請求項１３記載のシステム。
【請求項１５】
（ａ）眼の中のメラニン細胞を低出力レーザ照射装置から照射されたレーザ光に曝す段階と、
（ｂ）すぐに白色化するか否かに関して眼をモニタする段階と、
（ｃ）網膜損傷が始まる前に眼の前記レーザ光への露出を停止する段階からなることを特徴とする眼の中の眼球メラノーシスを治療する方法。
【請求項１６】
前記レーザ照射装置が、高いアパーチャ数を有するアパーチャを備え、該アパーチャの焦点が、前記アパーチャの表面から約０．３ｍｍ下方に位置することを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記レーザ照射装置がＱスイッチレーザ照射装置であり、パルス幅が、１ナノ秒以上１００マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記パルス幅が、約０．１マイクロ秒以上約１０マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項１９】
前記パルス幅が約１マイクロ秒であることを特徴とする請求項１８記載のシステム。
【請求項２０】
前記レーザ照射装置が、可視スペクトル光を照射するとともに0.5 J/cm2以上5 J/cm2以下のフルエンスを備えることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
前記レーザ照射装置が照射するレーザ光の波長が約400 nm以上約550 nm以下の範囲であることを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）眼の中のメラニン細胞を低出力レーザ照射装置から照射されたレーザ光に曝す段階と、
（ｂ）すぐに白色化するか否かに関して眼をモニタする段階と、
（ｃ）網膜損傷が始まる前に眼の前記レーザ光への露出を停止する段階からなることを特徴とする眼の強膜の色素沈着異常を軽減する方法。
【請求項２３】
前記レーザ照射装置が、高いアパーチャ数を有するアパーチャを備え、該アパーチャの焦点が、前記アパーチャの表面から約０．３ｍｍ下方に位置することを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記レーザ照射装置がＱスイッチレーザ照射装置であり、パルス幅が、１ナノ秒以上１００マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記パルス幅が、約０．１マイクロ秒以上約１０マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記パルス幅が約１マイクロ秒であることを特徴とする請求項２５記載のシステム。
【請求項２７】
前記レーザ照射装置が、可視スペクトル光を照射するとともに0.5 J/cm2以上5 J/cm2以下のフルエンスを備えることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
前記レーザ照射装置からのレーザ光の波長が約400 nm以上約550 nm以下の範囲であることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
低出力レーザ光を照射することを特徴とする眼球メラノーシスの治療に使用するレーザ照射装置。
【請求項３０】
前記レーザ照射装置が、高いアパーチャ数を有するアパーチャを備え、該アパーチャの焦点が、前記アパーチャの表面から約０．３ｍｍ下方に位置することを特徴とする請求項２９記載のレーザ照射装置。
【請求項３１】
前記レーザ照射装置がＱスイッチレーザ照射装置であり、パルス幅が、１ナノ秒以上１００マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項２９記載のレーザ照射装置。
【請求項３２】
前記パルス幅が、約０．１マイクロ秒以上約１０マイクロ秒以下の範囲であることを特徴とする請求項３０記載のレーザ照射装置。
【請求項３３】
前記パルス幅が約１マイクロ秒であることを特徴とする請求項３１記載のレーザ照射装置。
【請求項３４】
前記レーザ照射装置が、可視スペクトル光を照射するとともに0.5 J/cm2以上5 J/cm2以下のフルエンスを備えることを特徴とする請求項２９記載のレーザ照射装置。
【請求項３５】
前記レーザ照射装置からのレーザ光の波長が約400 nm以上約550 nm以下の範囲であることを特徴とする請求項３４記載のレーザ照射装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は全体として、眼球の高色素沈着を治療するシステム並びに方法に関する。より詳しくは、本発明は、強膜の高色素沈着に関連する。更に詳しくは、本発明は、眼球メラノーシスを治療するシステム並びに方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
眼球メラノーシス（ＯＭ: Ocular Melanosis）は、眼の強膜の様々な過度の色素沈着が症状として現れる疾患であり、太田母斑として知られる共通の疾患に多くの場合関連する。眼球メラノーシスは、強膜、ブドウ膜及び視神経の様々な過度の色素沈着として１９１７年に最初に発表された（Bourquin J. Die angeboren Melanose des Auges. Ztschr F. Augenh. 37 (supple) 294  311 (1917)）。
【０００３】
関連する状態として、太田母斑を挙げることができる。太田母斑は、先天的な色素異常であり、多くの場合、三叉神経の第１分岐及び第２分岐が存在する領域の皮膚表面に色素異常が現れる。太田母斑を患う患者は、大量のメラニン（色素）を有し、また、眼周囲並びに眼中に細胞（メラニン細胞）を作り出すメラニンを有する。過度の色素沈着の領域は眼球内の血管層を含む。この血管層は、ブドウ膜（脈絡膜、毛様体及び虹彩）と呼ばれ、眼球の白い部分の上面（上強膜）並びに瞼に位置する（Fitzpatric TB, Zeller RZ, Kukita A, et al. Ocular and dermal melanocytosis. Arch Ophthalmol, 52: 922-924 (1968)）。太田母斑は疾患であり、白人及び黒人にもみられるけれども、アジア人に多く見られ、特にアジア人女性に多く発症がみられる。
【０００４】
太田母斑の患者中において、眼球メラノーシスの罹患率は、３７％から７０％の範囲であり、これには、日本での全ての皮膚上に発症した約１％の疾患も含まれる。眼球メラノーシスの全ての罹患ケースは、先天的なものであると考えられている（Kawamoto K. Clinical and histopathological studies of ocular melanosis. J. Jpn PRE., 13: 198  214 (1993)）。
【０００５】
美顔的な観点から多くの眼球メラノーシス患者が被る社会的な偏見に加えて、眼球メラノーシス患者は、悪性黒色腫及び緑内障といった他の多数の症状・疾患に対する罹患率が高い。特に太田母斑を伴う患者は、悪性黒色腫（例えば、脈絡膜メラノーマ）の眼球内及び中枢神経内の発達の危険性が高い。一般の人々に対する患者の割合であるが、眼内黒色腫は、４％以下の発症率である。約１０％の眼球メラノーシスの患者の眼圧は高く、これら患者のうち、いくらかの割合で、緑内障を発症する。白人の場合には、眼メラノーマは太田母斑及び眼球メラノーシス母斑へと発展することが知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまでのところ、眼球メラノーシスに対する治療方法の選択肢が著しく限られている。現状において、眼球メラノーシスに対する治療として提案されている手法が１つだけ存在する。この方法は、マイクロ手術の技法を用い、強膜組織の除去を行うものである。この処置を施した後、患者のうち何人かは、醜い容貌になったり、醜い傷跡を残すこととなる（Kawamoto K., Miyanaga Y., Suzuki T. et al., The microsurgical treatment of ocular melanosis, JPN.J.PR.S, 34: 813  818 (1991)）。
【０００７】
更に、現状において行われているレーザ治療、例えば、太田母斑を治療するために用いられるレーザ治療は、眼球メラノーシスの治療に用いることはできない。太田母斑に関連する真皮メラノサイトーシスは、選択的光熱治療を用いたＱスイッチレーザを用いて治療可能であり、この治療法は現在まで用いられている（Ueda S, Isoda M, Imayama S. Response of nevus of Ota to Q  switched ruby laser treatment according to lesion colour, Br J Dermatol, 142: 77  83 (2000); Kono T, Nozaki M, Chan HH, wt al., A retrospective study looking at the long term complications of Q  switched ruby laser in the treatment of Nevus of Ota, Lasers Surg. Med., 29: 156  159 (2001); Taylor CR, Flotte TJ, Gange RW, Anderson, RR., Treatment of Nevus of Ota by Q  switched ruby laser, J. Am. Acad Dermatol., 30: 743  751 (1994)）。
【０００８】
特に、太田母斑は一般的に赤色Ｑスイッチレーザ或いは近赤外線Ｑスイッチレーザを用いて治療される。このレーザは、真皮にわたって分布する色素沈着した細胞を選択的に殺す。非常に選択的に処置を行うことができる反面、太田母斑に対するレーザ治療の間の色素沈着した細胞損傷のメカニズムは、激しいものである。これらのレーザは高出力であり、ナノ秒単位のパルスを用い、5  10 J/cm2の範囲のフルエンスを有する。これらのレーザの使用により、約１０１０℃／秒の加熱速度でのメラノソームの急激な加熱が生じ、これに伴い、メラノソームの破壊、キャビテーション及び衝撃波を生ずる。このような手法は、皮膚に対する処置においては効率的で、安全且つ適したものであるが、もしこのような手法を強膜の高色素沈着或いは眼球メラノーシスを治療するために用いるならば、潜在的に、強膜下方に存在する網膜及び眼の脈絡膜層への損傷を生じせしめる。最終的には眼への損傷をもたらすこととなり、更には、失明といった事態を引き起こすこととなる。
【０００９】
眼球メラノーシスは、通常良性であり、外観上の支障を引き起こしはするが、視覚機能を損なわせるものではない。現状において利用可能なレーザ治療は、潜在的に眼の網膜並びに脈絡膜層への損傷を引き起こしかねないものであり、眼球メラノーシスに対する使用は不適切であると考えられる。
【００１０】
したがって、必要とされるものは、新規且つ効率的且つ安全な傷跡を残さない眼球メラノーシスに対する治療システム並びに方法であり、現状において利用可能な治療方法のような危険性を有さない治療システム並びに方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は強膜の色素沈着を改善する新規なシステム並びに方法に関する。より詳しくは、本発明は、眼球メラノーシス（ＯＭ：Ocular Melanosis）を治療する新規なシステム並びに方法に関する。更に詳しくは、眼球メラノーシスを治療するレーザを主体としたシステム並びに方法に関する。
【００１２】
更に詳しく本発明について述べると、本発明は、眼球メラノーシスを治療するシステム並びに方法であり、改善されたパルス幅且つ低出力のレーザ光を用いて眼を治療するものである。本発明は、パルス幅の範囲並びに網膜への損傷を引き起こすことなく強膜の白色化をもたらす出力の範囲を示す。
【００１３】
最終的には、本発明のシステムは、皮膚上の太田母斑を治療するのに用いられるものよりもはるかに低い低出力レーザパルス・フルエンスを使用するように開発された。加えて、本発明に係るシステムは、（ａ）小さな照射スポット径と高いアパーチャ数（ＮＡ）の光学的ビームを用いることにより網膜損傷の危険性を一定レベル以下に制限する。この光学的ビームは、約0.5 J/cm2以上5.0 J/cm2以下の範囲のフルエンスである。好適な実施形態において、本発明に係るシステムは、可視スペクトル且つ近赤外スペクトルの波長を有するレーザ光を用い、パルス幅は、約０．１ナノ秒以上約１００マイクロ秒以下の範囲である。本発明の最も好適な実施形態において、レーザ光のパルス幅は約１マイクロ秒であり、波長は青色可視スペクトルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
眼球メラノーシスを処置するためのシステムを開発並びにテストするために、太田母斑を患った人間と同様の眼球特性（厚さ及び色素沈着）を有する動物モデルが必要とされた。多種の動物に対する網膜色素上皮細胞疾患に関する記事並びに多種の動物が人間の網膜疾患及び治療の研究モデルとして利用できるとする記事が多く存在するが、人間の眼球メラノーシスに類似する強膜色素沈着のモデルは、これまでのところ報告されていなかった。ブタの眼における強膜色素沈着は、人間の眼球メラノーシスのうち眼球表面に現れる種類のものと眼球内深部に現れる種類のものを表現する強膜色素沈着に類似している。したがって、ブタの眼は、人間の眼球メラノーシスを治療するためのシステム及び方法を開発するのに適切な動物モデルであると考えられる。最終的には、非近交系の養殖ブタの強膜色素沈着モデルが使用された。
【００１５】
非近交系の養殖ブタの強膜のメラニン分布が光学顕微鏡を使用して測定され、電子顕微鏡検査により強膜のメラノソームの分布並びに特性が測定された。この結果、２種類の強膜の色素沈着が観察され、それぞれの色素沈着が、メラニン細胞の表面分布とメラニン細胞の内深部にわたった分布に対応する。強膜の色素沈着の両種類とも、人間の眼球メラノーシスに対して有用な動物モデルである。人間の眼球メラノーシスも表面上の分布及び内深部にわたった分布が存在する。
【００１６】
パルス幅、波長及びパワー（フルエンス）に一定の幅を有する医療用レーザ装置が、非近交系の養殖ブタのモデルに対して試験された。以下に詳述されるが、可視スペクトルであり、相当低い出力のレーザパルスが効果的であるとともに、網膜損傷の潜在的危険性を一定水準以下にすることが判明した。
【００１７】
（試験例１：眼球メラノーシスに対する動物モデル）
新鮮且つ核が取り除かれた非近交系の養殖ブタの眼１０個が地方の食肉処理場から入手された。これらの眼は、試験、撮像並びに解剖された。そして、強膜のサンプルが１０％緩衝ホルマリンに即座に浸けられた。そしてこのサンプルに対して、一定の処理が施され、サンプルはパラフィン中に埋設された。４μｍ以上６μｍ以下の厚さの部分が切除され、ヘマトキシリンとエオシンからなる染色液とFontana-Masson社製の染色液を用いて染色された。
電子顕微鏡検査（ＥＭ：Electron Microscopy）のために組織サンプルも入手された。これら組織サンプルは、Karnovsky溶液に浸され、約１立方ミリメートルのさいころ状に分割された。５時間の固定化の後、組織サンプルは０．１Ｍのカコジル酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で２時間洗浄された。それから、２時間、２％の四酸化オスミウムを用いて、後固定化が施された。０．１Ｍのカコジル酸ナトリウム緩衝液内で１５分間の洗浄を２回行った後、等級化されたエタノール（Graded Ethanol）溶液内で脱水処理が施され、エポン包埋された。非常に薄い１μｍの部分は、Porter-Blum MT2-B超ミクロトーム（Dupont Inst., Newton, CT）上で切断され、Zeiss EM109透過型電子顕微鏡（Carl Zeiss, Inc., Oberkochen, West Germany）を用いて試験された。
【００１８】
強膜色素沈着の２種類の態様が発見され、色素沈着の態様に応じて眼は２つのグループに分割された。第１種の眼において、強膜色素沈着は、孤立した斑点のように見える（図１−ａ参照）。第２種の眼において、強膜色素沈着は、強膜全体にわたって暗褐色の色素が小さな斑点状になり、この斑点が融合したように見える（図２−ａ参照）。各グループは５つの眼からなる。
【００１９】
光学顕微鏡を使用して、色素沈着した孤立斑点（第１種）を備える眼は、メラニン細胞を有することが判明した。このメラニン細胞は、強膜ストローマの表層に限定的に分布している（図１−ｂ参照）。強膜ストローマは、一般的には、１００μｍの深さで広がっている。
小さな斑点が観察された種類（第２種）において、メラニン細胞は、強膜表層並びに深層に位置していた（図２−ｂ参照）。強膜のメラニン細胞は、強膜の色素沈着していない領域では観察されなかった。透過型電子顕微鏡によって、両グループの眼の強膜のメラニン細胞は、円形状若しくは楕円形状の細胞であることが分かり、この細胞は、膜結合型のメラノソーム細胞小器官であった。メラノソームの直径は、０．３μｍ以上１．５μｍ以下の範囲であった。多くのメラノソームは成熟し（第４段階）、かなりの程度の色素沈着が観察された（図３参照）。
【００２０】
治療に関する外科的な取り組みの報告において、人間の眼球メラノーシスが光学顕微鏡及び電子顕微鏡を用いて研究されている。太田母斑に関連する人間の眼球メラノーシス内の強膜のメラニン細胞の分布は、（１）表層型、（２）深層型及び（３）拡散型（表層型と深層型両方）に分類される。観察された全ての結果は、表層型と拡散型のいずれかであった。この分布は、上述した試験におけるブタの眼の第１種と第２種に非常に対応している。電子顕微鏡を使用して、眼球メラノーシスの人間のメラノソームが直径０．５μｍ以上２．５μｍ以下であることが判明しており、これらのメラノソームは第４段階にあることが判明している。このことは、上記のブタの強膜のメラノソームに対して観察された超微形態的な大きさの範囲（０．３μｍ以上１．５μｍ以下）並びに成熟段階に類似している。
【００２１】
（試験例２：メラノーシスのレーザ治療）
Ａ．Ｑスイッチレーザ
一般的な異常な強膜の色素沈着、特に眼球メラノーシスの治療に対するシステムを構築することは、網膜への損傷を引き起こすことなく強膜の白色化をもたらすシステムを構築することを意味する。特に、改良されたパルス幅並びに低い出力を備えるレーザを主体としたシステムを構築することが必要である。
【００２２】
一般的に、レーザ照射装置は連続波（ＣＷ：Continuous Wave）のものとパルス波のものが存在する。連続波型のレーザ照射装置は、レーザ媒質が励起している限り連続的な光の流れを照射する。パルス型のレーザ照射装置は、パルス状の光のみを照射する。パルスは、フェムト秒（１０−１５秒）から秒の単位まで変化することができる。レーザをパルス化する最も単純な方法は、メカニカル・シャッタを用いることであり、このメカニカル・シャッタは、カメラのシャッタと類似している。メカニカル・シャッタは、ミリ秒の範囲で作動する。フラッシュランプ（撮像用のストロボライトに用いられるフラッシュランプに類似している）を用いて、低出力のミリ秒単位のパルスを作り出すことも可能である。マイクロ秒からナノ秒単位のパルスはＱスイッチを用いて作り出される。
【００２３】
Ｑスイッチ（Quality Switching）に関して、結晶が、高電圧を印加された非常に短いパルスを有する光に対して偏向回転を行う。この結晶は、ポッケルスセル（Pockels Cell）と呼ばれる。この結晶は、反射鏡の前のレーザ空洞内に配される。またレーザ空洞内には、好適な偏光フィルタが配され、この偏光フィルタは励起した光子を遮断する。レーザ媒質は最大限に励起され、電圧がポッケルスセルに印加されると、レーザ媒質の偏光が回転し、偏光フィルタの偏光と合致する。光子は、反射鏡を通過して、非常に短く、非常に高いエネルギを有するレーザパルスを誘導放出させる。
【００２４】
Ｑスイッチを用いたパルスレーザ照射装置は、ピークパワー（P=E/t）を増大させ、出力パルス幅を短くする。また、一のパルスから次のパルスへの出力パワーの一定性を向上させる。しかしながら、連続パルスモードと比較して、平均出力エネルギはほとんどの場合低くなる。
連続パルスモードでの操作において、十分な反転分布が得られ、レーザ空洞（共振器）内で誘導放出及び共振を誘発させることができる状態となるとすぐに、レーザ照射が開始する。各パルスは、総パワー及びパルス波形状の点で互いに若干相違する（このことは、パルスレーザのパワー出力がワットではなくジュールで表現される理由である）。実際には、Ｑスイッチは、反転分布が完全なものとなるまでは、レーザ共振器の機能を無効にする。
【００２５】
レーザ共振器の機能を無効にする最も単純な方法は、反射鏡のうち１つへの経路を遮断することである。この場合には、レーザ媒質は励起するが、共振空洞のＱ値が回復するまでは、誘導放出は行われない。この結果、短時間の強力なレーザエネルギのパルスが作り出される。Ｑスイッチは、単純に反射鏡（典型的には高反射率の反射鏡）を整列状態からずらすことによりなされる。この操作は、通常、反射鏡を回転することにより行われる。多くの医療用レーザ照射装置は、電気光学式Ｑスイッチ（カーセルＱスイッチ或いはポッケルスセルＱスイッチ）を用いており、Ｑスイッチは、共振器内の光路中に配される。この場合、ロッドが励起した後、プログラムにより定められた時間間隔で遅延回路がスイッチを開状態にする。第３の方法は、可飽和吸収体を「受動」Ｑスイッチとして用いるものである。ある閾値以下であるとき、可飽和吸収体は光を遮断し、レーザ空洞が共振することを防ぐ。閾値以上となったとき、可飽和吸収体は特定の波長のレーザ光に対して光学的に透明となり、レーザ照射を生じせしめる。このプロセスは、連続的な超短波且つ高パワーのパルスを繰り返し作り出すことを可能とする。
【００２６】
高エネルギ且つ超短波のパルスを備えるレーザ光は、照射対象物に対して非常に急激な加熱を引き起こし、熱プラズマの急激な膨張を作り出す。プラズマが崩壊したとき、衝撃波が生じ、照射対象物の機械的な破壊を生じさせる。この光学的・機械的破壊は、Ｑスイッチレーザを用いて、刺青及び太田母斑といった特定の色素沈着障害を治療するのに利用される。
【００２７】
しかしながら、Ｑスイッチレーザ照射装置は、これまでのところ、眼球メラノーシスを治療するためには用いられてこなかった。しかしながら、Ｑスイッチ式レーザ照射装置の選択的光熱融解理論は、選択的レーザ繊維柱帯形成術（SLT: Selective Laser Trabeculoplasty）の手法において、開放隅角緑内障の治療に近年用いられてきている（Latina MA, Sibayan SA, Shin DH, Noecker RJ, Marcellino G. Q-switched 532 nm Nd:YAG laser trabeculoplasty (selective laser trabeculoplasty): a multicenter, pilot, clinical study, 105: 2082  2088 (1998); Park CH, Latina MA, Schuman JS. Developments in laser trabeculoplasty. Ophthalmic Surg Lasers, 31: 315  22 (2000); Latina MA, Tumbocon JA. Selective laser trabeculoplasty: a new treatment option for open angle glaucoma, Curr Opin Ophthalmol, 13: 94  96 (2002)）。
【００２８】
選択的レーザ繊維柱帯形成術において、Ｑスイッチ式の緑色のレーザパルスは、小柱網内の色素沈着した食細胞に照準を合わせるために用いられる。この食細胞は、房水流出の抑制に関与する。これらの細胞は、マクロファージに関連し、メラニン細胞には関連しない。これらの細胞は、メラニン含有細胞片のファゴサイトーシスにより色素沈着される。従来のアルゴンイオンレーザを用いたレーザ繊維柱帯形成術と比較したときの選択的レーザ繊維柱帯形成術の主要な利点は、選択的レーザ繊維柱帯形成術が小柱網の支持結合組織を破壊しないことである。選択的レーザ繊維柱帯形成術は、現在、眼の中の色素沈着した細胞に照準を合わせるために用いられるＱスイッチレーザを用いた治療の唯一の例である。太田母斑に対するＱスイッチ式レーザ治療と同様に、局所的なキャビテーション、色素顆粒の破壊、照準を当てられた細胞の破壊が生ずる。選択的レーザ繊維柱帯形成術の安全性は、太田母斑に起因する眼球メラノーシスの治療が可能であることを示唆する。ブタの眼を用いたモデルは、眼球メラノーシスの治療に対する本発明の係る手法及び他の手法の研究にとって、非常に有益なものであるといえる。
【００２９】
Ｂ．強膜色素沈着除去システム
表１は、本試験の詳細を示す。４つの異なる波長を有するＱスイッチレーザ照射装置が用いられ、試験例１で作り出された６つのブタの眼の動物モデルサンプルを治療した。上記の第１種及び第２種の強膜色素沈着を有するブタの眼が用いられた。各レーザ間で、レーザのスポットサイズ並びにパルス持続時間は異なる。ブタの眼は、0.5 J/cm2以上5 J/cm2以下の範囲のパワーで治療された。ブタの眼は、即時白色化及び網膜損傷の観点から試験された。
【００３０】
即時白色化は、異常な強膜色素沈着或いは眼球メラノーシスに関連する強膜の青灰色から白色への即時の色変化を意味する。同一の反応は、皮膚上の太田母斑を有する色素沈着した皮膚障害のＱスイッチ式レーザを用いた治療で観察することが可能である。即時白色化は、小さな気泡が形成されることにより生ずる。白色は、組織内で気泡が消滅するにつれて、時間経過とともにゆっくりと消えていく。
【００３１】
網膜損傷は、レーザパルスを強膜に照射した後に、動物の眼から染色された部分について、光学顕微鏡検査を実行することにより調査される。ヘマトキシリンとエオシンからなる染色液及び塩化ニトロブルーテトラゾリウムを用いた染色液が使用され、構造的損傷並びに網膜の熱に起因する壊死がそれぞれ調査された。
【００３２】
以下に示すレーザ照射装置は、現在、市場において入手可能なものであり、本試験に用いられた。
（ａ）Q-Alex: ALEX LAZR（登録商標）（Candela Corporation製）
（ｂ）Q-ruby: Spectrum（登録商標）RD-1200 Q-switched ruby laser (Palomar Medical Technologies社製)
（ｃ）Q-YAG: Palomar Q-YAG 5（登録商標）（Palomar Medical Technologies社製）（ｄ）A 488 nm Dye laser（Palomar Medical Technologies社製）
適切なパワーを得るために、これらレーザ照射装置からのレーザ光は、それぞれ異なる枚数の薄いガラスプレートにより弱められた。この薄いガラスプレートは、レーザビームの一部を透過させる。組織に衝突するパルスエネルギは、このガラスプレートによる減衰調整並びにレーザ照射装置の電気的励起エネルギの調整により調節された。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
本発明は、１マイクロ秒以上５０ナノ秒以下の範囲のパルス幅であって、0.5 J/cm2以上4 J/cm2以下のフルエンスのレーザパルスを用いるものである。一実施形態において、本発明のレーザ射出装置は、１０ナノ秒以上５０ナノ秒以下の範囲且つ0.5 J/cm2以上1 J/cm2以下のフルエンスのレーザパルスを照射する。他のもう１つの実施形態において、本発明のレーザ照射装置は、約１マイクロ秒のパルス幅と約1 J/cm2以上4 J/cm2以下のフルエンスのレーザパルスを用いる。
【００３５】
本発明は、上述のパワー範囲で出力可能なシステムを提供する。このシステムにおいて、レーザ照射装置は、高いアパーチャ数を有するアパーチャを備える。アパーチャの焦点は、アパーチャの表面から約０．３ｍｍ下方に位置する。これにより、発散ビームは安全に眼に入射し、網膜に何ら損傷を与えない。しかし正面において、非常に効果的に眼球メラノーシスを破壊する。小さなスポットサイズでのレーザ照射と高いアパーチャ数の組み合わせは、システムを本質的に安全なものとする。そして、レーザ光が偶発的に瞳孔内に入射したとしても、小さなスポットサイズでのレーザ照射と高いアパーチャ数の組み合わせは、眼の損傷のリスクをほとんど或いは全く生じさせない。
【００３６】
本発明は更に、異常な強膜の色素沈着或いは眼球メラノーシスを治療するシステムを提供する。このシステムは、約7 mJ以上約35 mJ以下の範囲のエネルギの可視光、好ましくは、青色スペクトルの波長の光を用いる。
【００３７】
本発明は更に、商業的に利用可能なレーザ照射装置に対する減衰システムを提供する。このシステムは、眼球メラノーシスといった眼球の状態を治療することを可能とする。特に本発明の減衰システムは、約0.5 J/cm2以上5 J/cm2以下のフルエンスのレーザ光を提供するものである。特に、本発明は、接触式のハンドピースを用いて、約0.5 J/cm2以上5 J/cm2以下のフルエンスをもたらすこと並びに細隙灯を介して約0.5 J/cm2以上5 J/cm2以下のフルエンスをもたらすことを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】第１種の色素沈着を示し、ブタ強膜上の色素沈着した孤立斑点として肉眼で色素沈着が視認可能である。
【図１Ｂ】第１種のブタの眼の強膜メラノサイトを示し、このメラノサイトは強膜ストローマの表層内に位置している（Fontana-Masson社製の染色液を用いている）。
【図２Ａ】第２種の色素沈着を示し、強膜全体にわたって小さな暗褐色の色素沈着が略融合した状態で肉眼で視認される。
【図２Ｂ】第１種のブタの眼の強膜メラノサイトを示し、このメラノサイトは強膜ストローマの表層内に位置している（ヘマトキシリンとエオシンからなる染色液を用いている。）。
【図３】ブタの強膜のメラノサイトを示し、このメラノサイトは、円形若しくは楕円形状の細胞であり、０．３μｍ以上１．５μｍ以下の多数のメラノソームを含有している。メラノソームの多くは成長しきっている（第４段階）。
【図１−ａ】
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【図１−ｂ】
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【図２−ａ】
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【図２−ｂ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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