(57)【要約】【課題】  基材と、基材表面の少なくとも一部上に配置されたヒドロゲルコーティングとを含む医療用具を提供すること。【解決手段】  ヒドロゲルコーティングは、ＭＲＩ造影剤を含有し、内部領域と外部領域とを含む。内部領域は、第１のヒドロゲルポリマーを含んでおり、外部領域は、第２のヒドロゲルポリマーを含んでおり、第１のヒドロゲルポリマーと第２のヒドロゲルポリマーとは、同一又は異なるものにすることができる。内部領域は、水和したときに、外部領域よりも高い吸収作用を示す。ヒドロゲルポリマーの例には、アルギン酸、ヒアルロン酸、キチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コラーゲン、及びゼラチン、並びにそれらの塩及びコポリマーなど、多糖及びポリペプチドヒドロゲルポリマーが含まれる。該医療用具を患者に挿入又は埋め込みした際、ヒドロゲルコーティングは、磁気共鳴映像下で該ヒドロゲルコーティングの周囲の環境と識別可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)表面を有する基材と；
(b)前記基材表面の少なくとも一部上に配置され、内部領域と外部領域とを含むヒドロゲルコーティングであって、前記内部領域が、水和したときに、前記外部領域よりも高い吸収性を示し、前記内部領域が第１ヒドロゲルポリマーを含み、前記外部領域が第２のヒドロゲルポリマーを含み、前記第１のヒドロゲルポリマーと前記第２のヒドロゲルポリマーとが同一又は異なり、前記ヒドロゲルコーティングが造影剤をさらに含んだヒドロゲルコーティングとを含む、医療用具であって、
前記医療用具を患者に挿入又は埋め込みした際、前記ヒドロゲルコーティングが磁気共鳴映像下で前記ヒドロゲルコーティングの周囲の環境と識別される、前記医療用具。
【請求項２】
前記第１のヒドロゲルポリマーと前記第２のヒドロゲルポリマーとが同一である、請求項１記載の医療用具。
【請求項３】
前記第１のヒドロゲルポリマーと前記第２のヒドロゲルポリマーとが異なる、請求項１記載の医療用具。
【請求項４】
前記第１及び第２のヒドロゲルポリマーが、多糖鎖又はポリペプチド鎖を含む、請求項２記載の医療用具。
【請求項５】
前記第１及び第２のヒドロゲルポリマーが、多糖鎖又はポリペプチド鎖を含む、請求項３記載の医療用具。
【請求項６】
前記第１及び第２のヒドロゲルポリマーが、アルギン酸、ヒアルロン酸、アクリル酸、メタクリル酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コラーゲン、ゼラチン、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリエチレンオキシド、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリエチレンアミン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、コンドロイチン硫酸、カチオングアール、カチオンデンプン、カルボキシメチルデンプン、ジェラン、キサンタン、並びにこれらの塩及びコポリマーから選択される、請求項２記載の医療用具。
【請求項７】
前記第１及び第２のヒドロゲルポリマーが、アルギン酸、ヒアルロン酸、アクリル酸、メタクリル酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コラーゲン、ゼラチン、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリエチレンオキシド、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリエチレンアミン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、コンドロイチン硫酸、カチオングアール、カチオンデンプン、カルボキシメチルデンプン、ジェラン、キサンタン、並びにこれらの塩及びコポリマーから選択される、請求項３記載の医療用具。
【請求項８】
前記内部及び外部領域がそれぞれ架橋している、請求項２記載の医療用具。
【請求項９】
前記内部及び外部領域がそれぞれ架橋している、請求項３記載の医療用具。
【請求項１０】
前記内部及び外部領域がそれぞれ架橋しており、前記外部領域の架橋密度が前記内部領域の架橋密度よりも高い、請求項１記載の医療用具。
【請求項１１】
前記内部及び外部領域がそれぞれ架橋しており、前記外部領域がイオン架橋剤を含み、前記内部領域が共有結合架橋剤を含む、請求項１記載の医療用具。
【請求項１２】
前記イオン架橋剤が多価カチオンを含む、請求項１１記載の医療用具。
【請求項１３】
前記多価カチオンが、カルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウム、ホウ素、ベリリウム、アルミニウム、鉄、銅、コバルト、鉛、及び銀の各カチオンから選択される、請求項１２記載の医療用具。
【請求項１４】
前記多価カチオンがカルシウムイオンである、請求項１２記載の医療用具。
【請求項１５】
前記共有結合架橋剤が多官能架橋剤である、請求項１１記載の医療用具。
【請求項１６】
前記多官能架橋剤が、ジアゾニウム基、アジド基、イソシアネート基、酸クロライド基、酸無水物基、イミノカーボネート基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、カルボジイミド基、又はアジリジン基を含む、請求項１５記載の医療用具。
【請求項１７】
前記多官能架橋剤が多官能アジリジン化合物である、請求項１５記載の医療用具。
【請求項１８】
前記第１及び第２のヒドロゲルポリマーが、アルギン酸又はアルギン酸の塩を含む、請求項１１記載の医療用具。
【請求項１９】
前記第１の領域が前記造影剤を含む、請求項１記載の医療用具。
【請求項２０】
前記造影剤が常磁性イオンを含む、請求項１記載の医療用具。
【請求項２１】
前記常磁性イオンが、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、銅(II)、ニッケル(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、及びエルビウム(III)から選択される、請求項２０記載の医療用具。
【請求項２２】
前記造影剤がガドリニウム(III)イオンを含む、請求項１記載の医療用具。
【請求項２３】
前記造影剤が常磁性イオンキレート錯体を含む、請求項１記載の医療用具。
【請求項２４】
前記常磁性イオンキレート錯体が前記第１のヒドロゲルポリマーに共有結合している、請求項２３記載の医療用具。
【請求項２５】
前記常磁性イオンキレート錯体が有機酸官能基を含む、請求項２３記載の医療用具。
【請求項２６】
前記常磁性キレート錯体がジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を含む、請求項２５記載の医療用具。
【請求項２７】
前記造影剤が常磁性粒子を含む、請求項１記載の医療用具。
【請求項２８】
前記ヒドロゲルコーティング上に配置された滑らかなコーティング層をさらに含む、請求項１記載の医療用具。
【請求項２９】
カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、及びステントから成る群から選択される、請求項１記載の医療用具。
【請求項３０】
前記カテーテルが神経介入マイクロカテーテルである、請求項２９記載の医療用具。
【請求項３１】
前記ステントが、血管内ステント、胆管ステント、気管ステント、消化管ステント、尿道ステント、尿管ステント、及び食道ステントから成る群から選択される、請求項２９記載の医療用具。
【請求項３２】
前記ステントが冠状動脈ステントである、請求項２９記載の医療用具。
【請求項３３】
医療処置における請求項１記載の医療用具の使用であって、前記医療用具を患者に挿入又は埋め込みの間又はその後に、前記医療用具の位置が磁気共鳴映像下で観察される使用。
【請求項３４】
(a)基材と；
(b)基材表面の少なくとも一部上に配置され、造影剤と多糖ヒドロゲルポリマーとを含むヒドロゲルコーティングであって、共有結合架橋剤を含む内部領域と、イオン架橋剤を含む外部領域とを含んだヒドロゲルコーティングとを含む医療用具であって：
前記医療用具を患者に挿入又は埋め込みした際、前記ヒドロゲルコーティングが磁気共鳴映像下で前記ヒドロゲルコーティングの周囲の環境と識別される、前記医療用具。
【請求項３５】
前記イオン架橋剤が多価カチオンを含んでおり、前記共有結合架橋剤が、ジアゾニウム基、アジド基、イソシアネート基、酸クロライド基、酸無水物基、イミノカーボネート基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、カルボジイミド基、又はアジリジン基を含む多官能共有結合架橋剤を含む、請求項３４記載の医療用具。
【請求項３６】
前記多糖ヒドロゲルポリマーがアルギン酸又はその塩であり、前記イオン架橋剤がカルシウムカチオンを含み、前記共有結合架橋剤が多官能アジリジン化合物を含む、請求項３４記載の医療用具。
【請求項３７】
前記第１の領域が前記造影剤を含む、請求項３４記載の医療用具。
【請求項３８】
前記造影剤が、ガドリニウム(III)イオンと、有機酸官能基を含むキレートリガンドとを含む、請求項３４記載の医療用具。
【請求項３９】
前記造影剤が、ガドリニウム(III)ジエチレントリアミン五酢酸錯体を含む、請求項３４記載の医療用具。
【請求項４０】
前記外部領域が可塑剤を含む、請求項３４記載の医療用具。
【請求項４１】
前記内部及び外部領域がさらに塩を含む、請求項３４記載の医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の説明）
本特許出願は、２００１年１１月２７日に出願された米国特許出願第09/993907号、名称「磁気共鳴映像下で視認可能な埋込式又は挿入式医療用具」の一部継続出願である。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、磁気共鳴画像(ＭＲＩ)下で視認できるように適合された医療用具に関する。より詳細には、本発明は、医療用具をＭＲＩ下で視認できるように適合されたコーティングが設けられた該医療用具と、医療処置の間又は医療処置の後に該医療用具の位置がＭＲＩによって観察される、該医療処置における該医療用具の使用と、該コーティングで被覆された医療用具をＭＲＩ下で視認できるための、該コーティングの使用とに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
患者の体内の身体内部構造及び病変組織を非侵襲的に画像化する能力は、現代医療を実施する際のきわめて重要な診断ツールである。そのような非侵襲的画像化技術には、磁気共鳴映像法(ＭＲＩ)、X線映像法、超音波映像法、X線コンピュータトモグラフィー、エミッショントモグラフィーなどが含まれる。磁気共鳴映像法は、患者の2次元断面画像を提供して、身体の一部分のカラー又はグレースケールコントラスト画像を提供することができる。次いで、これらの2次元画像を再構成して、身体の一部分の３次元画像を提供することができる。ＭＲＩは、患者又は医師を有害な放射線に曝さず、観察範囲の詳細画像を提供できるので、特に有利である。これらの詳細画像は、医師の有益な診断補助であり、例えば、治療法を考案、監視、又は変更するために使用することができる。
【０００４】
磁気共鳴映像法(ＭＲＩ)は、画像化している身体の部分で検出可能な磁性種を識別することによって画像を生成する。１Ｈ ＭＲＩの場合、検出可能な種は、陽子(水素の原子核)であり、該陽子は、それらが小さい磁石のように振る舞うような固有のスピン磁気モーメントを有する。画像は、通常、対象範囲を強力且つきわめて均一な静磁場内に置くことによって得られる。対象範囲内の陽子は、この磁場内で、小さい磁石のように整列する。次いで、高周波パルスを使用して主磁場に垂直な振動磁場が作り出され、原子核がそこからエネルギーを吸収して、励起状態で静磁場との整列から外れる。該原子核が励起状態から平衡状態又は緩和状態に戻るときに、核磁化によって機器の受信コイル内で誘起される信号を、一連のアルゴリズムによって診断画像に変換することができる。パルス高周波磁場の数及びシーケンスを変更して、対象範囲内の検出可能な陽子の磁気緩和特性を利用することによって、様々な組織特性に基づいた画像を得ることができる。
【０００５】
検出可能な陽子の環境は、該陽子の磁気特性を変化させ、したがって、ＭＲＩ装置が該陽子を検出して該陽子と周囲環境内の他の陽子とを識別する能力を変化させる。良好な画像を得るために、ＭＲＩは、そのような陽子の識別を利用して対象範囲と周囲環境との間にコントラストをもたらす。例えば、病変組織又は傷害組織は、その中の検出可能な陽子に、周囲環境内の陽子に対して十分に異なる環境をもたらすことがある。したがって、本質的に異なる環境によって、対象範囲の良好な画像を生成するのに十分なコントラストがもたらされる。
ただし、対象範囲内の検出可能な種と周囲環境内の種との識別を向上させるために、造影剤が使用されることが多い。これらの剤は、周囲環境内の陽子の磁気環境に対して、対象範囲内の検出可能な陽子の磁気環境を変化させ、それによってコントラストを強調し、それによって対象範囲の画像をより良好にする。
【０００６】
コントラスト強調ＭＲＩでは、造影剤が大きい磁気モーメントをもつことが望ましい。これらの基準に基づいて、Gd(III)、Mn(II)、Fe(III)などの造影剤が使用されている。ガドリニウム(III)は、これらの3つの中で最大の磁気モーメントを有しており、したがって、ＭＲＩでコントラストを強調するために広く使用される常磁性種である。ＭＲＩ造影剤として、Gd-DTPA(ガドリニウムイオンがリガンドであるジエチレントリアミン五酢酸でキレート化されたもの)など、常磁性イオンのキレートが使用されている。ガドリニウム又は他の常磁性イオンのキレート化は、常磁性金属の生体適合性を高めることによって該常磁性金属の毒性を低減すると考えられており、対象範囲内の造影剤の位置を特定する際に役立つことができる。
【０００７】
従来、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、ステントなどの埋込式又は挿入式医療用具、及び他の様々な埋込式又は挿入式医療用具が、医学的状態の診断及び処置のために通常使用されている。そのような医療用具の有効性を最大限にするために、一般に、デバイスを患者の体内に適切に位置決めし、且つその後、該デバイスを植え込んだ/挿入した状態で該デバイスの精確な位置を確かめることが望ましい。
【０００８】
ＭＲＩが対象範囲のきわめて詳細な画像を生成できること、及び患者又は医師への有害放射線の曝露が最低限であることが、他の撮像技術に優るＭＲＩの独特の利点である。この目的のために、ＭＲＩは、医療用具の設置を補助するために、且つ/又は挿入された/植え込まれた状態で該医療用具の位置を決定するために使用されてきたが、その成功度は様々であった。残念なことに、ほとんどの埋込式又は挿入式医療用具は、有機ポリマー、金属、セラミック、それらの複合材など、ＭＲＩ技術によって検出するのに適した信号を生成しない材料から構成される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明は、磁気共鳴画像(ＭＲＩ)下で視認できるように適合された、埋込式又は挿入式医療用具を対象とする。より詳細には、本発明は、医療用具をＭＲＩ下で視認できるように適合されたヒドロゲルコーティングが設けられた医療用具と、医療処置の間又は医療処置の後に該医療用具の位置をＭＲＩによって見ることのできる、医療処置における該医療用具の使用と、該コーティングで被覆された医療用具をＭＲＩ下で視認できるための、該コーティングの使用とを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明の一態様によれば、基材と、基材表面の少なくとも一部上に配置されたヒドロゲルコーティングとを含む医療用具が提供される。ヒドロゲルコーティングは、ＭＲＩ造影剤を含有し、内部領域と外部領域とを含む。内部領域は、第１のヒドロゲルポリマーを含んでおり、外部領域は、第２のヒドロゲルポリマーを含んでおり、第１のヒドロゲルポリマーと第２のヒドロゲルポリマーとは、同一又は異なるものにすることができる。さらに、内部領域は、水和したときに、外部領域よりも高い吸収作用を示す。ヒドロゲルポリマーの例には、アルギン酸、ヒアルロン酸、キチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コラーゲン、及びゼラチン、並びにそれらの塩及びコポリマーなど、多糖及びポリペプチドヒドロゲルポリマーが含まれる。該医療用具を患者に挿入又は埋め込みした際、ヒドロゲルコーティングは、磁気共鳴映像下で該ヒドロゲルコーティングの周囲の環境と識別可能である。
【００１１】
本明細書で使用する語句「水和したときの吸収作用」は、乾いたヒドロゲル領域が２５℃で１分間生理食塩水に浸漬されたときに観察される重量の増加を指す。「乾いたヒドロゲル領域」は、温度２５℃、相対湿度５０％以下で、少なくとも１２時間風乾されたヒドロゲル領域である。
【００１２】
したがって、語句「内部領域は、水和したときに、外部領域よりも高い吸収作用を示す」は、２５℃で１分間通常の生理食塩水に浸漬させたときに、内部領域に対応する材料について観察される重量の増加が、同一条件下で外部領域に対応する材料について観察される重量の増加よりも大きくなることを意味する。具体的な実例は、後述する実施例から導き出され、内部領域に対応する材料(すなわち、ヒドロゲルポリマーと共有結合架橋剤、及び造影剤とを含む材料)は、浸漬させたときに、外部領域に対応する材料(すなわち、ヒドロゲルポリマーとイオン架橋剤とを含む材料)よりも大きい重量増加を示す。一般に、内部領域に対応する材料は、外部領域に対応する材料(同一サイズ、同一形状)について観察される重量増加よりも少なくとも10%大きい重量増加を起こす。
【００１３】
特定の有益な実施形態では、第１のヒドロゲルポリマーと第２のヒドロゲルポリマーとが同一であり、内部領域と外部領域との両方が架橋しており、その場合、外部領域の架橋密度が、通常、内部領域の架橋密度よりも高い。
【００１４】
本発明の特定の一実施形態によれば、外部領域がイオン架橋剤を含み、内部領域が共有結合架橋剤を含む。イオン架橋剤の例には、カルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウム、ホウ素、ベリリウム、アルミニウム、鉄、銅、コバルト、鉛、銀の各カチオンなど、多価カチオンを含む剤が含まれる。共有結合架橋剤の例には、ジアゾニウム基、アジド基、イソシアネート基、酸クロライド基、酸無水物基、イミノカーボネート基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、カルボジイミド基、又はアジリジン基を含む多官能架橋剤、例えば、多官能アジリジン化合物が含まれる。
【００１５】
本発明を実施するための有益な造影剤には、常磁性イオン、例えばガドリニウム(III)イオンが含まれており、それらは、通常、常磁性イオンキレート錯体、例えば、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を含むキレート錯体の一部として提供される。
【００１６】
前述したヒドロゲルコーティング用の基材の役割を果たす表面を有する埋込式又は挿入式医療用具の例には、カテーテル(例えば、冠状動脈カテーテル、末梢血管カテーテル、及び神経介入マイクロカテーテル(neuro-interventional microcatheter))、ステント(例えば、血管内ステント、胆管ステント、気管ステント、消化管ステント、尿道ステント、尿管ステント、食道ステント、及び冠状動脈ステント)、塞栓コイル、血管内グラフト、ガイドワイヤ、並びにバルーン(例えば、冠状動脈バルーン、末梢血管バルーン、及び神経バルーン(neurological balloon))が含まれる。
【００１７】
他の態様によれば、本発明は、本発明の医療用具を患者に挿入又は埋め込みの間又はその後に該医療用具の位置が磁気共鳴映像下で観察される、医療処置における該医療用具の使用を対象とする。
本発明の他の態様は、ヒドロゲルが、該医療用具を患者に挿入又は埋め込みの間又はその後にヒドロゲルコーティングを備えた医療用具を磁気共鳴映像下で視認できるように適合されている、医療用具の表面の少なくとも一部分を被覆するヒドロゲルの使用を対象とする。
【００１８】
本発明の他の態様は、ヒドロゲルで被覆された医療用具を患者に挿入する間又はその後に該医療用具を磁気共鳴映像下で視認できるように適合された、ヒドロゲル領域を対象とする。
本発明の前述又は他の態様、実施形態、及び利点は、以下の詳細な説明及び冒頭の特許請求の範囲から容易に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
ここで、本発明の様々な実施形態について、以下でより詳細に説明する。ただし、本発明は、様々な形態で具体的に実施することができ、本発明を本明細書記載の諸実施形態だけに限定されるものと解釈すべきではない。
【００２０】
埋込式又は挿入式医療用具の表面のコーティングを設けることは、公知である。かかるコーティングは、これだけに限るものではないが、局所送達用の治療剤を体内の標的領域に運ぶこと、介入処置時に医療用具を患者に導入するのを容易にするために滑らかな表面を提供すること、医療用具と周囲環境との生体適合性を改善すること、又はこれらの目的若しくは他の目的の組合せを含め、様々な目的で提供される場合がある。埋込式又は挿入式医療用具用に提案されているコーティングには、ヒドロゲルとして知られるポリマー材料がある。
【００２１】
ヒドロゲルは、一般に親水性のポリマー材料であり、その重量に対して比較的多量の、通常は約３０重量%〜約５０重量%若しくはそれ以上の水又は他の極性分子を吸収することができる。基材上、例えば、医療用具の表面上にコーティングとして設けられると、ヒドロゲルポリマーは、水の存在下では、水が存在しないときの数倍の厚さに膨潤することができる。
【００２２】
ヒドロゲルは、例えば、それぞれBoston Scientific Corporation又はSciMed Life Systems, Inc.に譲渡された米国特許第6316522号、同第6261630号、同第6184266号、同第6176849号、同第6096108号、同第6060534号、同第5702754号、同第5693034号、及び同第5304121号で、埋込式若しくは挿入式医療用具用のコーティングとして、又は該デバイスを構築する材料として開示されており、これら各特許の全体を参照により本願に援用する。以上の例示的な米国特許に記載されているようなヒドロゲルは、合成材料若しくは天然材料又はそれらの複合材を主体とすることができ、生分解性のもの、又は実質上生分解性ではないものにすることができ、また、ヒドロゲルを所望の目的により適したものにするために、多数の方法で変性又は誘導体化することができる。
【００２３】
例えば、ヒドロゲルポリマーを、例えばポリマー構造に共有結合した官能基と反応する多官能架橋剤で共有結合架橋することによって、変性させることができる。また、ヒドロゲルポリマーを、例えば多価金属イオンで、イオン架橋することもできる。本明細書記載の多くのヒドロゲルポリマーは、共有結合架橋することもイオン架橋することもできる。ヒドロゲルポリマーの架橋は、例えば、より硬質の材料を提供するため、特定の環境でのヒドロゲルの溶解度を低下させるため、ヒドロゲルポリマーの吸水能を改良するため、或いは水又は他の分子、化合物、若しくは基がヒドロゲルポリマーに結合する挙動を改良するために有利な可能性がある。
【００２４】
前述したように、１Ｈ原子核(陽子)のスピン緩和の検出に基づいたＭＲＩは、対象範囲内の陽子を周囲環境内の陽子に対して識別する能力に頼っている。例えば、対象範囲内の陽子は、ＭＲＩを使用して検出可能ではあるが、ＭＲＩを使用して良好な画像を生成するのに必要なコントラストをもたらすほど十分に対象範囲周囲の陽子と区別されないことが多い。しかし、対象範囲内の陽子の磁気環境を周囲環境内の陽子の磁気環境に対して変えることによって、検出向上及びコントラスト強調を達成することができる。例えば、一般に、対象範囲内の水分子の環境にガドリニウム(III)などの常磁性種を組み込むことによって、陽子のスピン緩和時間を短縮することが知られている。
【００２５】
本発明では、ヒドロゲルコーティングが、埋込式又は挿入式医療用具をＭＲＩ下で視認できるように適合される。ヒドロゲルコーティングは、ＭＲＩで検出可能な種、例えばヒドロゲルポリマーに結合した陽子を、該用具周囲の環境内の陽子と識別するのに特に適している。
【００２６】
検出可能な陽子は、例えば、ヒドロゲルポリマーに共有結合又はイオン結合したペンダント基などの基の中に該陽子を与えることによって、ヒドロゲルポリマーに結合することができる。或いは、検出可能な陽子が、ヒドロゲルポリマー内又はヒドロゲルポリマー上に観察される、水又は他の分子若しくは化合物中に存在してもよい。ゆえに、検出可能な陽子を含む基、分子、若しくは化合物と、ヒドロゲルポリマーとの間の結合は、ファンデルワールス力、水素結合、イオン結合、共有結合、物理的閉じ込め、及びこれらの組合せを含め、様々なメカニズムによって促進することができる。検出可能な陽子とヒドロゲルポリマーとの結合は、架橋したヒドロゲル領域を設けることによって強化することができ、これについてはさらに後述する。
【００２７】
前述したように、本発明の一態様では、患者に医療用具を挿入又は埋め込みした際、磁気共鳴映像下で該ヒドロゲルコーティング周囲の環境から識別可能であるヒドロゲルコーティングが、医療用具基材上に設けられる。より詳細には、本発明者らは、内部領域と外部領域とを有し、且つ水和したときに内部領域が外部領域よりも高い吸収作用を示すヒドロゲルコーティングを設けることによって、磁気共鳴映像下での視認性の向上を達成した。これらの特徴を有する内部領域及び外部領域は、任意の数の技術を使用して得ることができ、例えば、(a)内部領域と外部領域とで異なるヒドロゲルポリマーを使用することによって、(b)領域間で架橋のタイプを異なるものにすることによって(例えば、内部領域内では共有結合架橋を使用し、外部領域内ではイオン架橋を使用することによって)、(c)同一のタイプの架橋メカニズムを使用するが、領域間で剤のタイプを異なるものにすることによって(例えば、内部領域内では第１の共有結合架橋剤を使用し、外部領域内では第２の共有結合架橋剤を使用することによって)、(d)領域間で、架橋度、したがって架橋密度を異なるものにすることによって(例えば、内部領域に対して外部領域内の架橋剤の濃度を高くすることによる)、又は(e)これらの技術の組合せによって得られる。
【００２８】
理論に拘泥するものではないが、本発明のヒドロゲルコーティングは、とりわけ、該ヒドロゲルコーティングに結合した検出可能な種(例えば、ヒドロゲルポリマーに結合した水の中、又は他の分子、化合物、若しくは基の中の陽子)に、該ヒドロゲルコーティングの周囲の環境内の検出可能な種の磁気環境とは異なる磁気環境を与えるように適合できるので、磁気共鳴画像に特に適していると考えられている。これら磁気環境の相違は、スピン緩和時間の相違となり、したがってＭＲＩ下での視認性が向上することになる。
【００２９】
さらに、やはり理論に拘泥するものではないが、下層にある内部領域よりも低い吸収作用を示す外部領域を含むヒドロゲルコーティングを設けることによって、外部領域が内部領域の周りに効果的に殻(shell)を形成して、内部領域に出入りする検出可能な種の拡散を調節すると考えられている。その結果、これらのプロセス過程でほとんど運動を起こすことなく内部領域内で検出可能な種を励起させて検出することができ、ＭＲＩ下での視認性を向上させることになる。一般に、吸水性の高い内部領域が、水を造影剤に結合して視認性を向上させるのに十分に膨潤するが、コーティングが不安定になるほど膨潤しない(例えば、下層基材からコーティングが容易に剥がれる程度に膨潤する程には)ことが好ましい。
【００３０】
本発明と併せて使用するためのヒドロゲルポリマーには、これだけに限るものではないが、前述の米国特許第6316522号、同第6261630号、同第6184266号、同第6176849号、同第6096108号、同第6060534号、同第5702754号、同第5693034号、及び同第5304121号に開示のヒドロゲルが含まれる。本発明のヒドロゲルコーティング内で使用するためのヒドロゲルポリマーの具体例には、ポリアクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリ(N-アルキルアクリルアミド)、ポリアルキレンオキシド、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニル芳香族)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチレンイミン)、ポリ(エチレンアミン)、ポリアクリロニトリル、ポリ(ビニルスルホン酸)、ポリアミド、ポリ(L-リジン)、親水性ポリウレタン、無水マレイン酸ポリマー、タンパク質、コラーゲン、セルロースポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、変性デキストラン、アルギネート、アルギン酸、ペクチン酸、ヒアルロン酸、キチン、プルラン、ゼラチン、ジェラン、キサンタン、カルボキシメチルデンプン、コンドロイチン硫酸、グアール、デンプン、並びにこれらのコポリマー、混合物、及び誘導体が含まれる。
【００３１】
ヒドロゲルポリマーを架橋する様々な方法が知られており、それには、(a)共有結合架橋、例えば、ヒドロゲルポリマー鎖に沿った官能基との反応によってヒドロゲルポリマー鎖を橋架けする多官能試薬による共有結合架橋、及び(b)イオン架橋、例えば、多価金属イオンを使用するイオン架橋が含まれる。また、ヒドロゲルポリマーを適切な周波数の光に曝すことによる架橋など、他の架橋方法も使用することができる。例えば、使用される多官能架橋剤の量及び／若しくは多価金属イオンの量を変更することによって、又は使用される多官能架橋剤若しくは多価金属イオンのタイプを変更することによって、或いはその両方によって、架橋度を高い頻度で容易に制御できるので、多官能試薬及び／又は多価金属イオンによる架橋は、好ましい架橋方法の１つである。共有結合架橋し得るヒドロゲルポリマーは、イオン架橋し得るヒドロゲルポリマーから必ずしも相互排他的な群を形成するわけではない。一般に、本発明による有用なヒドロゲルポリマーは、イオン架橋することができ、共有結合架橋することができ、イオン架橋且つ共有結合架橋することができ、又は同様に当該技術分野で公知の他の方法によって架橋することができる。
【００３２】
多官能架橋剤は、ヒドロゲルポリマー内の官能基、例えば、ヒドロゲルポリマー内部のアミド又は有機酸官能基と反応する、少なくとも2つの官能基を有するいずれかの化合物にすることができる。当該技術分野で公知の、従来のいずれの多官能架橋剤も使用することができる。多くの実施形態では、架橋剤は、求核付加反応や縮合反応などの公知のメカニズムによって、ヒドロゲルポリマー骨格に沿って存在する官能基若しくはヒドロゲルポリマー構造内に存在する官能基と反応可能な、カルボキシル、ヒドロキシ、エポキシ、ハロゲン、又はアミノ官能基のうちの１つ若しくは複数を含有する。ゆえに、多官能架橋剤は、例えば、ジアゾニウム基、アジド基、イソシアネート基、酸クロライド基、酸無水物基、イミノカーボネート基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、カルボジイミド基、及びアジリジン基を含むことができる。架橋剤の例には、ポリカルボン酸及び無水物、ポリアミン、エピハロヒドリン、ジエポキシド、グルタルアルデヒドなどのジアルデヒド、ジオール、カルボン酸ハロゲン化物、ケテン、並びに類似の化合物が含まれる。架橋剤の例は、米国特許第5869129号、同第5702754号、及び同第6060534号に見られ、これらの各特許の全体を参照により本願に援用する。本発明を実施する際に使用できる具体的な架橋剤には、例えば、Zeneca Resinsから市販の調合剤(例えば、NeoCryl CX 100)、EIT Industriesから市販の調合剤(例えば、XAMA-7)、及びUnion Carbideから市販の調合剤(例えば、Ucarlink XL-29SE)が含まれる。また、多官能架橋剤の組合せも使用することができる。
【００３３】
例えば、多官能架橋剤をコーティング層と共に同時構築することによって、又は、予め若しくは後で構築される層内に多官能架橋剤を与えることによって、ヒドロゲルポリマー又はヒドロゲルポリマー生成モノマーを含むコーティング層に多官能架橋剤を供給することができる。
【００３４】
本発明で有用な、架橋可能なヒドロゲルポリマーには、また、多官能架橋剤と反応する有機酸官能基がその中に存在することを特徴とするポリマーがある。「有機酸官能基」は、カルボン酸基、スルホン酸基、リン酸基などの酸性水素原子を含有するいずれかの有機基、又はそのようないずれかの酸基の金属塩、特に、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など、かかる酸基のアルカリ金属塩、並びに第4級アンモニウム塩などの第4級アミン塩を意味する。ただし、ヒドロゲルポリマーの有機酸官能基と多官能架橋剤との反応以外の手段によって架橋されたヒドロゲルポリマーが、やはり本発明の範囲内に含まれることに留意すべきである。
【００３５】
ヒドロゲルポリマーをイオン架橋するために使用される架橋イオンは、該ポリマーがアニオン架橋型であるかカチオン架橋型であるかに応じて、アニオン又はカチオンにすることができる。適切な架橋イオンには、これだけに限るものではないが、カルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウム、ホウ素、ベリリウム、アルミニウム、鉄、銅、コバルト、鉛、及び銀の各カチオンイオンから成る群から選択される多価カチオンが含まれる。架橋アニオンは、これだけに限るものではないが、リン酸、クエン酸、ホウ酸、コハク酸、マレイン酸、アジピン酸、及びシュウ酸の各アニオンから成る群から選択することができる。概して、架橋アニオンは、一般に多塩基の有機酸又は無機酸に由来する。イオン架橋は、当該技術分野で公知の方法によって、例えばヒドロゲルポリマーと溶存イオンを含有する水溶液とを接触させることによって、実施することができる。
【００３６】
本発明に従って使用できるイオン架橋型ヒドロゲルポリマーの例は、例えば、米国特許第6096018号及び同第6060534号に開示されており、これら各特許の全体を参照により本願に援用する。イオン架橋型ポリマーは、カチオン性、アニオン性のいずれでもよく、それには、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリエチレンオキシド、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリエチレンアミン、多糖類、アルギン酸、ペクチン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、キトサン、カルボキシメチルキトサン、キチン、カルボキシメチルデンプン、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、コンドロイチン硫酸、カチオングアール、カチオンデンプン、アルギン酸、ペクチン酸、プルラン、ジェラン、キサンタン、及びコラーゲン、並びにこれらの混合物、誘導体(塩やエステルなど)、及びコポリマーなど、カルボン酸、硫酸、及びアミン官能性ポリマーが含まれる。また、これらのポリマーの多くは、同様に共有結合架橋剤を使用して架橋可能であり、したがって、共有結合架橋剤によって、若しくはイオン架橋剤によって、又はその両方によって架橋させることができる。
【００３７】
前述の架橋ヒドロゲルポリマーは、本発明の一部の実施形態では好ましいが、架橋の有無にかかわらず、本発明をいずれか特定のタイプのヒドロゲルポリマーだけに限定されるものと解釈すべきではないことが理解される。したがって、該ヒドロゲルポリマーで被覆された埋込式又は挿入式医療用具をＭＲＩ下で視認できるように本発明によって適合された(１つ若しくは複数の)ヒドロゲルポリマーは、いずれも本発明の範囲内にある。
【００３８】
また、水以外の分子、又は水に加えて分子をヒドロゲルポリマーと結合してＭＲＩ下での視認性を向上させることができる。そのような分子は、ヒドロゲルポリマーと結合したときにＭＲＩを使用して検出可能な陽子などの種を含む。そのような分子の例には、アルカノール、例えば、エタノール、グリセリン(グリセロール)、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのヒドロキシル基含有化合物、並びに、当該技術分野で公知の他のヒドロキシル化化合物及びポリヒドロキシル化化合物が含まれる。そのようなヒドロキシル基含有化合物がヒドロゲルポリマーに結合したときには、該ヒドロキシル基内の陽子を、さらに、埋込式又は挿入式医療用具の周囲の環境内の陽子と識別することができる。
【００３９】
また、本発明のヒドロゲルコーティングに造影剤を組み込むことも有利である。例示的な造影剤には、常磁性イオン、常磁性イオンキレート錯体、常磁性粒子などの常磁性体、並びに、ヒドロゲルポリマーと結合した水又は他の分子、化合物、若しくは基の中の陽子など、検出可能な種のＭＲＩ下での視認性を向上させる他の材料が含まれる。常磁性体は、一般に、そのような検出可能な種のスピン緩和時間を短縮し、それによってそのような種と埋込式又は挿入式医療用具の周囲の環境内の検出可能な種とを識別し、その結果、ＭＲＩ下での視認性が向上した、ヒドロゲルポリマーに結合した検出可能な種をもたらすことによって機能すると考えられている。当該技術分野でＭＲＩ造影剤として知られる材料は、いずれも本発明によるヒドロゲルコーティングに組み込むことができる。一般に、少なくとも本発明のヒドロゲルコーティングの吸水性の高い下側の領域が、ＭＲＩ造影剤を組み込むことによって適合されることが好ましい。
【００４０】
常磁性体は、通常、該常磁性体の周辺にある水の中、又は他の分子、化合物、若しくは基の中の検出可能な陽子に比べて、強い磁気モーメントを有するものである。クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、銅(II)、ニッケル(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)など、原子番号２１〜２９、４２、４４、及び５８〜７０の元素が、本発明に従って使用できる常磁性元素の例である。ＭＲＩ造影剤用の常磁性体中で広く使用される元素は、ガドリニウム(III)、すなわち、４ｆ軌道内に７個の不対電子を有するランタニドであり、大きい磁気モーメントを有する。ガドリニウム(III)の大きい磁気モーメントは、その環境内の陽子の緩和時間の局所的短縮を引き起こして、磁気共鳴画像の視認性向上をもたらすと考えられている。したがって、ガドリニウム(III)イオンベースの常磁性体は、本発明による埋込式又は挿入式医療用具上のヒドロゲルポリマーコーティングに組み込むことができる好ましい常磁性体の１つである。
【００４１】
常磁性イオンは、例えば、予め形成されたヒドロゲルコーティングと、常磁性イオン、例えば、常磁性イオンの可溶性塩の溶液、又は常磁性イオンキレート錯体を含む溶液とを接触させることによって、ヒドロゲルコーティングに組み込むことができる。或いは、例えば、ヒドロゲルポリマー又はそのモノマー前駆体と常磁性イオン又はそのキレート錯体とを接触させてからヒドロゲルコーティングを形成することによって、ヒドロゲルコーティングの構成と同時に常磁性イオンを該ヒドロゲルコーティングに組み込むこともできる。以下で、本発明のヒドロゲルコーティングに常磁性イオンを組み込む他の技術について説明する。
【００４２】
ヒドロゲルコーティング内で常磁性イオンが使用される場合、該常磁性イオンがヒドロゲルポリマー上及び／又はヒドロゲルポリマー内に固定され、それによって該イオンの過剰喪失を防止すれば、特に有利である。常磁性イオンの実質的な固定化は、言うまでもなく、ヒドロゲルコーティング、したがって該ヒドロゲルコーティングで被覆された医療用具が確実にＭＲＩ下で最大の視認性及び耐久性をもつようにするために重要である。さらに、常磁性イオンは、有毒であることが多いので、コーティングから過剰に浸出し、その後、患者の全身に広がり、又は患者の特定の領域で吸収される場合、有害反応を生み出す虞がある。
【００４３】
常磁性イオンは、いくつかのメカニズムによって固定することができる。例えば、ヒドロゲルポリマー自体が、常磁性イオンをヒドロゲルポリマー上及び／又はヒドロゲルポリマー内に固定するのを容易にする基を含むことができる。そのような基は、例えば、ヒドロゲルポリマー内の、若しくはヒドロゲルポリマーに共有結合した、有機酸官能基又は他のアニオンイオン性基(例えば、ヒドロゲルポリマー骨格からのペンダント)を含むことができる。そのようなアニオン性基へのカチオン性常磁性イオンの静電気引力又はイオン結合が、常磁性イオンをヒドロゲルポリマー内及び／若しくはヒドロゲルポリマー上に固定すると考えられている。本明細書では、アニオンイオン性基を機能的に常磁性イオンキレート基とも呼ぶ。
【００４４】
例えば、常磁性イオンキレート官能基を含有する重合可能モノマーと重合可能ヒドロゲルモノマーとを反応させることによって、常磁性イオンキレート基をヒドロゲルポリマーに組み込むことができる。例えば、常磁性キレート官能基は、アミノポリカルボン酸基を含有する重合可能モノマーを用いることによって提供することができる。本発明によるヒドロゲルポリマーに組み込むことのできるアミノポリカルボン酸基又は他の金属キレート基には、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N,N',N'''-四酢酸(DOTA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N''-三酢酸(D03A)、1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',N''-三酢酸(NOTA)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-N,N',N'',N'''-四酢酸(TETA)、及びヒドロキシベンジルエチレン-ジアミン二酢酸(HBED)を含め、当該技術分野で公知の、金属イオンをキレートするものがある。そのような金属キレート基によるキレート化のために、例えばヒドロゲルポリマーが埋込式若しくは挿入式医療用具の表面上に設けられる前又は後に、常磁性イオンをヒドロゲルポリマーに組み込むことができる。
【００４５】
本発明による医療用具を被覆するために使用されるヒドロゲルポリマーは、また、ポリマー鎖に共有結合的に組み込まれていない常磁性イオンキレート錯体も含むことができる。そのような常磁性キレート錯体は、例えば、前述したようないずれかの常磁性イオンと、これだけに限るものではないが、DTPA、DOTA、EDTA、NOTA、TETA、及びHBEDを含め、従来のいずれかの金属キレート化合物との錯体にすることができる。ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸(Gd-DTPA)は、本発明による医療用具を被覆するヒドロゲルポリマーに組み込むことのできる、現時点で好ましい常磁性イオンキレート錯体の１つである。
【００４６】
常磁性イオンキレート錯体は、いくつかの方法で非共有結合的にヒドロゲルコーティングに組み込むことができる。例えば、ヒドロゲルポリマーとキレート化合物との懸濁液又は分散液を形成し、その後、該懸濁液又は分散液を医療用具の表面に適用することによって、キレート化合物をヒドロゲルコーティングに組み込むことができる。また、キレート化合物を、懸濁液又は分散液中のヒドロゲル生成モノマーと組合せ、その後、該懸濁液又は分散液を医療用具の表面に適用した後で、ヒドロゲルモノマーを重合させることもできる。また、例えば、キレート化合物の溶液をポリマー上にスプレーすることによって、又はキレート化合物の溶液にポリマーをディッピングすることによって、ヒドロゲルポリマーで予め被覆された医療用具の表面にキレート化合物を適用することも可能である。
【００４７】
前述したように、本発明の様々な実施形態で架橋ヒドロゲルポリマーが使用される。本発明と併せて架橋ヒドロゲルポリマーを使用する前述の利点に加えて、架橋は、また、ヒドロゲルコーティング内の常磁性イオン又は他の常磁性体の固定化を促進することもできる。例えば、常磁性イオンが、前述のようにヒドロゲルポリマーによってもたらされる有機酸官能基又は金属キレート官能基にイオン結合する場合、常磁性イオンの固定化は、架橋ヒドロゲルと相まってさらに強化される。
【００４８】
他の例として、その多官能架橋剤に共有結合した金属キレート基をさらに含む、多官能架橋剤を使用することができる。これだけに限るものではないが、DTPA、DOTA、EDTA、NOTA、TETA、及びHBEDを含め、架橋剤に共有結合できると共に多官能架橋剤にヒドロゲルポリマーを架橋させる金属キレート基は、いずれも本発明の範囲内にある。さらに、例えば、その基への常磁性カチオンの静電気引力又はイオン結合を促進する、カルボキシル基などの基を有する多官能架橋剤は、本発明の範囲内にある。架橋剤に共有結合したキレート基への常磁性イオンのキレート化、又は架橋剤に共有結合した基への常磁性イオンの静電気引力/イオン結合は、さらに、架橋ヒドロゲルポリマーが常磁性イオンを固定化する能力を向上させることができる。
【００４９】
また、他の例として、多官能架橋剤と、架橋剤と反応する１つ若しくは複数の官能基を含有する金属キレート化合物と、架橋剤と反応する１つ若しくは複数の官能基を含有するヒドロゲルポリマーとを組み合わせることによって、金属キレート化合物を固定化することもできる。これだけに限るものではないが、DTPA、DOTA、EDTA、NOTA、TETA、及びHBEDを含め、多官能架橋剤の官能基に共有結合できる金属キレート基は、いずれも本発明の範囲内にある。多官能架橋剤を用いた、ヒドロゲルに共有結合したキレート基への常磁性イオンのキレート化は、さらに、架橋ヒドロゲルポリマーが常磁性イオンを固定化する能力を向上させることができる。
【００５０】
ヒドロゲルポリマー部分は、また、その中に組み込まれた常磁性粒子を有することができる。本明細書では、常磁性粒子は、その名が示すように該粒子が固体である点で、常磁性イオン又は常磁性イオンのキレート錯体とは区別される。そのような固体が、水性環境、例えば、それに結合した水を有するヒドロゲルの水性環境で、実質的に不溶性であることが好ましい。
【００５１】
かかる常磁性粒子は、例えば、ヒドロゲルポリマーと常磁性粒子とを含有する懸濁液又は分散液を形成し、その後、該懸濁液又は分散液を医療用具の表面に適用した後で乾燥させることによって、ヒドロゲルポリマーに組み込むことができる。また、常磁性粒子をヒドロゲル生成モノマーと組み合わせてから、該モノマーを重合させることもできる。また、例えば、ヒドロゲルポリマーで予め被覆された医療用具上に粒子をスプレーすることにより、被覆された該医療用具と粒子とを接触させることによって、被覆された該医療用具の表面に常磁性粒子を適用することも可能である。また、ポリマー表面を微粒子物質で被覆するための当該技術分野で公知の他の方法を、その表面が常磁性粒子を含む、ヒドロゲルで被覆された本発明による医療用具を提供するように適合させることもできる。前述したように、架橋は、一般に、常磁性粒子がヒドロゲルコーティングに固定される程度を向上させる。
【００５２】
当該技術分野でＭＲＩ造影剤として使用されることで知られる常磁性粒子は、いずれも本発明のこの実施形態で使用することができる。したがって、有用な該常磁性粒子には、前述の常磁性元素のうちのいずれかの固体化合物が含まれる。そのような元素の好ましい固体化合物には、そのような元素の常磁性酸化物及び超常磁性酸化物が含まれる。現時点で好ましい常磁性粒子には、デンプン又は他の多糖類若しくはセルロース材料で被覆された極小の超常磁性酸化鉄粒子がある。そのような被覆された極小の酸化鉄粒子の例は、例えば、Nycomed Imaging ASに譲渡された米国特許第6207134号及び同第6123920号(並びにそれらの中で引用される特許)に見られ、これら両特許の全体を参照により本願に援用する。
【００５３】
当該技術分野で公知の様々な技術によって、ヒドロゲルコーティングを基材表面(すなわち医療用具表面)上に設けることができる。例えば、ヒドロゲルポリマーで被覆すべき医療用具若しくはその一部分を、ヒドロゲルポリマーと架橋剤などの他の任意選択の試薬とを含有する溶液、分散液、又はエマルジョン中にディッピングした後、乾燥させて、ヒドロゲルポリマーを溶解、分散、又は乳化させるために使用されたキャリア流体を除去することによって、ヒドロゲルコーティングを与えることができる。また、ヒドロゲルポリマーの溶液、分散液、又はエマルジョンを医療用具の表面上にスプレーした後で乾燥させることもできる。
【００５４】
また、基材の表面上にヒドロゲルコーティングを設けるための当該技術分野で公知の他の方法も使用することができる。例えば、医療用具若しくはその一部分を、重合可能モノマーと架橋剤や開始剤などの他の任意選択の試薬とを含有する溶液、分散液、又はエマルジョンと接触させ、その後、医療用具の表面上のその場で重合を起こさせることによって、ヒドロゲルポリマーを医療用具の表面上で重合させることができる。また、例えば、プラズマ化学気相成長法(PECVD)又は当該技術分野で公知の他の方法によって、重合可能なモノマーを医療用具の表面上に蒸着することもできる。医療用具の表面上で起こる重合反応は、例えば、被覆された医療用具を加熱することによって、又は被覆された医療用具を適切な波長の光に曝すことによって、誘発することができる。基材上で重合を起こさせるための当該技術分野で公知の他の方法を使用して、本発明による埋込式又は挿入式医療用具の表面上にヒドロゲルポリマーを設けることができる。
【００５５】
医療用具の表面は、該表面へのヒドロゲルポリマー又は重合可能モノマーの接着を強化するために、前処理又は下塗りすることができる。そのような前処理は、通常、ヒドロゲルポリマーコーティングをより強力に医療用具に接着させることになる。
【００５６】
一実施形態では、下塗り溶液のコーティングが、従来の方法、例えばディッピング又はスプレーによって用具表面に適用される。下塗り溶液は、例えば、下塗りポリマーと、該下塗りポリマー上の官能基、並びに後で医療用具に適用されるヒドロゲルポリマー上の官能基と反応する過剰の多官能架橋剤との、溶液、分散液、又はエマルジョンを含むことができる。下塗り溶液を乾燥させて、実質的に不水溶性の層を形成した後、ヒドロゲルポリマー若しくはヒドロゲル生成モノマーの溶液、分散液、又はエマルジョンが、従来の方法によって適用される。ヒドロゲルポリマー若しくはヒドロゲル生成モノマーの溶液、分散液、又はエマルジョンは、必要に応じて、任意選択の開始剤、架橋剤、又は、常磁性イオン、常磁性イオンキレート錯体、常磁性粒子などの常磁性体をさらに含むことができる。ヒドロゲルポリマーは、下塗りコーティング中の過剰な未反応の多官能架橋剤によって下塗りコーティング層に結合される。
【００５７】
本発明に従って有利に使用できる、医療用具の表面にヒドロゲルポリマーを取り付ける一方法は、米国特許第5702752号に開示されている。この方法では、基材、すなわち医療用具の表面が、下塗りコーティング組成物、例えば、有機酸官能基と、後で適用されるヒドロゲルポリマー中の有機酸官能基と反応可能な官能基を有する多官能架橋剤とを有する、ポリマーの水性分散液又はエマルジョンを含む下塗りコーティング組成物で被覆される。下塗りコーティング層が、乾燥して実質的に不溶性の層を形成し、次いで、該基材上に配置された下塗りコーティング層を有する基材が、ヒドロゲルポリマーの溶液、分散液、又はエマルジョンと接触する。この方法で使用される多官能架橋剤は、ヒドロゲルポリマー中の有機酸官能基などの官能基と反応するための未反応の官能基をもたらす。したがって、多官能架橋剤中の官能基は、少なくとも２つの目的を果たす。第１の目的は、下塗りコーティングを架橋させ、それによって実質的に不水溶性の下塗りコーティング層を形成することである。第２の目的は、ヒドロゲルポリマー中に存在する有機酸基に共有結合し、それによってヒドロゲルポリマーを下塗りコーティング層に固定することである。したがって、両方の目的を達成するのに十分な官能基が架橋剤中に存在することが好ましい。すなわち、下塗りコーティングを実質的に架橋させ、且つヒドロゲルポリマーに共有結合する未反応の官能基をもたらすのに十分な官能基が存在するように、使用される架橋剤の量/タイプを十分なものにすることが好ましい。
【００５８】
例えば、下塗りコーティングの適用時に過剰な多官能架橋剤を供給することによって、且つ／又は１分子当たり２個を超える官能基を有する多官能架橋剤を用いることによって、多官能架橋剤中に未反応の官能基を存在させることができる。そのような１分子当たり２個を超える官能基を有する多官能架橋剤には、米国特許第5702754号に開示の３官能性アジリジンがある。
【００５９】
本発明の様々な実施形態では、内側のヒドロゲル領域、外側のヒドロゲル領域、又はヒドロゲルコーティング全体に、コーティングと該コーティングが浸漬される水性媒体との間に浸透圧勾配を生み出すことによってコーティングの水和(したがって膨潤)を促進する、任意選択の浸透圧剤が与えられる。浸透圧剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなど、医薬として許容し得る様々な糖及び塩が含まれる。例えば、以下の実施例では、この目的のために塩化ナトリウムが使用される。
【００６０】
本発明の様々な実施形態では、内側のヒドロゲル領域、外側のヒドロゲル領域、又はヒドロゲルコーティング全体に、ヒドロゲルコーティングを軟化させるために任意選択の可塑剤が与えられる。可塑剤の例には、グリセロール、デキストラン、及びポリソルビトールが含まれる。例えば、以下の実施例では、この目的のためにグリセロールが使用される。
最後に、前述の方法に類似した方法によって、任意選択の滑らかなコーティング層を設けることができる。この追加コーティング層が、埋込式または医療用具の患者への挿入を容易にできる潤滑性をもたらすヒドロゲルポリマーを含むことが好ましい。
【００６１】
本発明のヒドロゲルコーティングが、本発明による医療用具の表面上に設けられたときに、全厚約２０〜約３０００μmの範囲になることが好ましく、約５０〜約２０００μmになることがより好ましい。水和したときにヒドロゲルコーティングの厚さが約１００〜約１０００μmの範囲になることが、特に好ましい。ヒドロゲルコーティングの厚さは、本発明によるヒドロゲルポリマーで被覆された医療用具又はその一部分のＭＲＩ下での視認性を向上させるように調節することができる。例えば、医療用具にほぼ均一な厚さのヒドロゲルポリマーを与えることができ、又は、医療用具の選択された部分に、該医療用具の別の部分に対するコントラストを強調するのに望ましいように、より厚い若しくはより薄いヒドロゲルポリマーコーティングを設けることができる。本発明によるヒドロゲルコーティングを医療用具の表面全体に設ける必要がないことが理解される。ゆえに、医療用具の選択された部分のＭＲＩ下での視認性を向上させるために、又は選択された部分をＭＲＩ下で視認できるために、該部分だけにコーティングを設けることができる。
【００６２】
本発明は、また、本発明による埋込式若しくは挿入式医療用具を患者に挿入又は埋め込みの間又はその後に該医療用具の位置が磁気共鳴映像下で観察される、医療処置における該医療用具の使用も対象とする。該医療用具は、本明細書記載のように、医療用具基材の表面の少なくとも一部上に配置されヒドロゲルコーティングを含む。ヒドロゲルコーティングは、ＭＲＩ造影剤を含有し、内部領域と外部領域とを含んでおり、水和したときに内部領域が外部領域よりも高い吸収作用を示す。本発明によれば、ヒドロゲルコーティングは、医療用具を患者に挿入又は埋め込みした際、該医療用具を磁気共鳴映像下で視認できる。
【００６３】
他の実施形態では、本発明は、ヒドロゲルポリマーで被覆された医療用具を、該医療用具を患者に挿入する間又はその後に磁気共鳴映像下で視認できるように適合された、ヒドロゲルコーティングを対象とする。ヒドロゲルコーティングは、本発明によれば、医療用具を磁気共鳴映像下で視認できるように適合された、本明細書記載のいずれかのヒドロゲルコーティングにすることができる。
【００６４】
本発明の範囲は、いずれか特定の埋込式若しくは挿入式医療用具、又は該医療用具を形成するために使用されるいずれかの材料に制限されない。したがって、本発明は、その医療用具が主に観察的医療処置、診断的医療処置、又は治療的医療処置のいずれと併せて使用されるかを問わず、当該技術分野で公知のすべてのタイプの埋込式若しくは挿入式医療用具に対して広く適用可能である。最も一般的には、本発明は、そのデバイスを挿入する間若しくは挿入した後にＭＲＩ下での該デバイスの視認性が望まれる、いずれの埋込式又は挿入式医療用具を用いて実施することもできる。
【００６５】
そのような埋込式又は挿入式医療用具には、これだけに限るものではないが、神経介入マイクロカテーテルなどのカテーテル、ガイドワイヤ、血管形成術で使用されるようなバルーン、血管内ステント、胆管ステント、気管ステント、消化管ステント、尿道ステント、尿管ステント、及び食道ステントを含めたステント、ステントグラフト、義肢などの人工装具、内視鏡デバイス、並びに腹腔鏡デバイスが含まれる。本発明による、その上にヒドロゲルコーティングが設けられる基材を含む医療用具は、超弾性の形状記憶合金などの金属及び合金、セラミック、ガラス、天然ポリマー材料、半合成ポリマー材料、及び合成ポリマー材料ベースにすることのできるポリマー材料、並びにこれらの材料のいずれかの複合材を含め、該デバイスに従来使用される任意の材料から構築することができる。材料が、生体適合性材料であること、すなわち、患者において許容できない有害反応を全身的にも局所的にも生み出さないことが好ましく、また、該材料は、医療用具が挿入された/植え込まれたときに該医療用具の周囲の環境で生分解性又は実質的に非生分解性であってよい。本発明による生体適合性ヒドロゲルコーティングを行うことによって、医療用具を構築するために使用される材料の生体適合性を高めることができる。
【００６６】
本発明による医療用具を被覆するヒドロゲルポリマーは、また、薬物など、診断剤又は治療剤を組み込むように適合させることもできる。医療用具の表面上に設けられたコーティングに治療剤を組み込むことは、当該技術分野で一般に知られており、治療剤の局所投与を可能にするので特に有利である。局所投与は、多くの場合、治療上有効な量の剤が確実に標的位置に投与されるようにするのに有益であり、また剤の全身投与に付随した有害反応を最小限に抑えるのに有益である。医療用具上にコーティングとして設けるべきポリマー材料の表面内又は表面上に治療剤を取り込む、当該技術分野で公知の任意の方法を使用することができる。本発明の状況では、医療用具上にコーティングとして設けるべきヒドロゲルポリマー若しくはヒドロゲル生成モノマーの溶液、分散液、又はエマルジョンを、治療剤に含めることができる。或いは、例えば、医療用具を治療剤の溶液若しくは分散液にディッピングする若しくは浸すことによって、又は治療剤の溶液若しくは分散液をヒドロゲルポリマーで被覆された医療用具上にスプレーすることによって、該治療剤を医療用具上に予め適用されたヒドロゲルコーティングに組み込むこともできる。
【実施例】
【００６７】
以下は、様々なヒドロゲルコーティングを調製/試験する方法を対象とした実施例である。いかなる形でも、これらの実施例を本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【００６８】
(実施例1)
下塗り溶液の調製
２％架橋下塗り溶液
ガラスビーカー内で、Bayerから市販のBayhydrol PR240 ９８０ｇと、NeoResinから市販のNeoCryl CX-100 ２０ｇとを、完全に混合されるまで撹拌した。Bayhydrol PR240は、無溶媒アニオン性脂肪族ポリウレタンの水中分散液である。NeoCryl CX-100は、多官能アジリジン架橋剤である。
【００６９】
４％架橋下塗り溶液
ガラスビーカー内で、Bayerから市販のBayhydrol PR240 ９６０ｇと、NeoResinから市販のNeoCryl CX-100 ４０ｇとを、完全に混合されるまで撹拌した。
【００７０】
６％架橋下塗り溶液
ガラスビーカー内で、Bayerから市販のBayhydrol PR240 ９４０ｇと、NeoResinから市販のNeoCryl CX-100 ６０ｇとを、完全に混合されるまで撹拌した。
【００７１】
(実施例2)
内側ヒドロゲル溶液の調製
０．１％架橋内側ヒドロゲル溶液
脱イオン水９４９ｇをガラスビーカーに注ぎ入れた。アルギン酸ナトリウム(FMC Biopolymerから市販のProtanal LF 10/60、G/M=65-75/25-35)３０ｇを、撹拌しながらゆっくりビーカーに加え、アルギン酸塩が溶解するまで撹拌を続けた。次いで、Aldrichから市販のGd-DTPA １０ｇを、沈殿物の形成を避けるために撹拌しながら非常にゆっくりとアルギン酸塩溶液に加えた。同時に水酸化アンモニウムを滴下添加してpHを約９に調節し、Gd-DTPAの溶解を促進した。次いで、塩化ナトリウム溶液10gを撹拌しながら加えて溶解させた。NeoCryl CX-100 １ｇをかき混ぜながら滴下添加した後、調製を完了した。
【００７２】
０．２５％架橋内側ヒドロゲル溶液
以上のように溶液を調製する。ただし、脱イオン水９４７．５ｇ、及びNeoCryl CX-100 ２．５ｇを使用した。
０．３５％架橋内側ヒドロゲル溶液
以上のように溶液を調製する。ただし、脱イオン水９４６．５ｇ、及びNeoCryl CX-100 ３．５ｇを使用した。
【００７３】
０．５０％架橋内側ヒドロゲル溶液
以上のように溶液を調製する。ただし、脱イオン水９４５ｇ、及びNeoCryl CX-100 ５ｇを使用した。
１．０％架橋内側ヒドロゲル溶液
以上のように溶液を調製する。ただし、脱イオン水９４０ｇ、及びNeoCryl CX-100 １０ｇを使用した。
【００７４】
(実施例3)
外側ヒドロゲル溶液の調製
脱イオン水９４０ｇをガラスビーカーに注ぎ入れた。アルギン酸ナトリウム(FMC Biopolymerから市販のProtanal LF 10/60、G/M=65-75/25-35)３０ｇを、撹拌しながらゆっくりビーカーに加え、アルギン酸塩が溶解するまで撹拌を続けた。次いで、塩化ナトリウム溶液１０ｇを撹拌しながら加えて溶解させた。グリセロール２０ｇを撹拌しながら添加した後、調製を完了した。
【００７５】
(実施例4)
ヒドロゲルコーティングの調製
２．３ FrenchのRenegade(登録商標)マイクロカテーテルを下塗り溶液に浸漬させ、風乾させた。次いで、カテーテルを内側ヒドロゲル溶液に浸漬させ、開放空気中で乾燥させた。この手順を４回繰り返して層の厚さを増大させた。次いで、カテーテルを外側ヒドロゲル溶液に浸漬させ、風乾させた。一部のケースでは、最後に、カテーテルに塩化カルシウム溶液(脱水塩化カルシウムの３０％水溶液)をスプレーし、乾燥させた。以上のプロセスを、様々な下塗り溶液と様々な内側ヒドロゲル溶液との組合せにおいて実施した。
【００７６】
(実施例5)
ヒドロゲルコーティングのＭＲＩ画像
実施例４で被覆されたヒドロゲル試料を、２テスラのＧＥ ＭＲＩ機械で評価した。撮像シーケンスパラメータは、次の通り：Spoiled GRASS、TR/TE=17/4.6ms；FA=30°; マトリックス=256×256; TA=1'1sec; FOV=12cm; スライド厚さ=3mm。被覆された試料を5分間食塩水に浸した後、食塩水ファントムで画像を取得した。食塩水に１〜４時間浸した後で機械的特性を評価した。結果を以下の表に与える。
【００７７】
【表１】
2007520275.tif 000002
【００７８】
したがって、CX-100が４．０％又は６．０％の下塗り溶液と、CX-100が０．１０％、０．２５％、及び０．３５％%の内側ヒドロゲル溶液との組合せが、視認可能な磁気共鳴画像を有し、且つ膨潤が小さい又は非常に小さいカテーテルをもたらした。他の配合は、磁気共鳴映像下で視認不能であるか、又は過度の膨潤を示した。一般に、十分な水をGd剤に結合するには、コーティングが十分な膨潤を示す必要があることがわかっており、これは、該コーティングを磁気共鳴映像下で視認できるために必要である。しかし、膨潤が大きすぎると、コーティングが不安定になり、デバイスから剥がれやすくなる。
【００７９】
本明細書で様々な実施形態について具体的に説明且つ記載したが、本発明の修正態様及び変形態様が、以上の教示の適用範囲にあり、本発明の趣旨及び意図される範囲から逸脱することなく冒頭の特許請求の範囲内にあることが理解されよう。
【国際調査報告】
2007520275.tif 000003
2007520275.tif 000004
2007520275.tif 000005
2007520275.tif 000006