(57)【要約】本発明は、ヒドロキサム酸ベースのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターのプロドラッグ、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）に関する。このプロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い水溶性と細胞浸透性を有しているアシル化誘導体であり、そしてＨＤＡＣの阻害と、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害することに有用である。したがって、本発明のプロドラッグは、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者の処置に有用である。本発明のプロドラッグはまた、チオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患の予防ならびに処置に、そして中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防および／または処置にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2007531793.tif 000127
の構造によって示される、ヒドロキサム酸誘導ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターのプロドラッグ、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形体、またはそれらの任意の組み合わせであって、
式中、Ｒは、ヒドロキサム酸誘導ヒストン脱アセチル化酵素インヒビターの残基であり；そして
Ｒａは、以下：
【化２】
2007531793.tif 000128
の構造によって示され、
式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、あるいは、非置換もしくは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、またはアミノ酸残基であり；そして
Ｒｄは、水素またはアミノ保護基である、プロドラッグ。
【請求項２】
ＲｂおよびＲｃが、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、またはピリジルである、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒａが以下：
【化３】
2007531793.tif 000129
からなる群より選択され、
そして、式中、ｍは１から１０の整数である、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
以下：
【化４】
2007531793.tif 000130
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立しており、互いに同じであるか、または異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換されたもしくは非置換の、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、またはピリジン基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む、窒素を含む複素環を形成し、そしてｎは４から８の整数である、プロドラッグ。
【請求項５】
以下：
【化５】
2007531793.tif 000131
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、ｎは４から８の整数である、プロドラッグ。
【請求項６】
以下：
【化６】
2007531793.tif 000132
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項７】
以下：
【化７】
2007531793.tif 000133
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、ｎは、約４から約８までの整数である、プロドラッグ。
【請求項８】
以下：
【化８】
2007531793.tif 000134
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
以下：
【化９】
2007531793.tif 000135
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
以下：
【化１０】
2007531793.tif 000136
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、Ｒ１は、置換されたもしくは非置換のフェニル、ピペリジノ、チアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、そしてｎは４から８の整数である、プロドラッグ。
【請求項１１】
以下：
【化１１】
2007531793.tif 000137
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、Ｒ１は、置換されたもしくは非置換のフェニル、ピペリジノ、チアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、そしてｎは４から８の整数である、プロドラッグ。
【請求項１２】
以下：
【化１２】
2007531793.tif 000138
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、Ａはアミド部分であり、Ｒ１およびＲ２は、置換されたもしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され；そして、ｎは３から１０の整数である、プロドラッグ。
【請求項１３】
以下：
【化１３】
2007531793.tif 000139
の構造によって示される、請求項１２に記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
以下：
【化１４】
2007531793.tif 000140
の構造によって示される、請求項１２に記載のプロドラッグ。
【請求項１５】
以下：
【化１５】
2007531793.tif 000141
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、Ａはアミド部分であり、Ｒ１およびＲ２は、置換されたもしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され；Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、またはシクロアルキル部分であり、そして、ｎは３から１０の整数である、プロドラッグ。
【請求項１６】
以下：
【化１６】
2007531793.tif 000142
の構造によって示される、請求項１５に記載のプロドラッグ。
【請求項１７】
以下：
【化１７】
2007531793.tif 000143
の構造によって示される、請求項１５に記載のプロドラッグであって、
式中、ｎは約３から１０の整数である、プロドラッグ。
【請求項１８】
以下：
【化１８】
2007531793.tif 000144
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、Ｌは、アミド部分、Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ＮＲ、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、フェニレン、シクロアルキレン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるリンカーであり、式中のＲは、置換されたもしくは非置換のＣ１〜Ｃ５アルキルであり；そして式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、置換されたもしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピペリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；ｐは、０から１０の整数である、プロドラッグ。
【請求項１９】
以下：
【化１９】
2007531793.tif 000145
の構造によって示される、請求項１８に記載のプロドラッグ。
【請求項２０】
以下：
【化２０】
2007531793.tif 000146
の構造によって示される、請求項１８に記載のプロドラッグ。
【請求項２１】
以下：
【化２１】
2007531793.tif 000147
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
ｑは、０または１であり；
ｐ１およびｐ２は、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、ｐ１およびｐ２がいずれも０である場合には、Ｒ１およびＲ２は一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできるか；あるいは、ｐ１またはｐ２の少なくとも１つが０ではない場合は、Ｒ１もしくはＲ２、またはその両方が、水素またはアルキルを示すこともできる、プロドラッグ。
【請求項２２】
以下：
【化２２】
2007531793.tif 000148
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである、プロドラッグ。
【請求項２３】
以下：
【化２３】
2007531793.tif 000149
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである、プロドラッグ。
【請求項２４】
以下：
【化２４】
2007531793.tif 000150
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる、プロドラッグ。
【請求項２５】
以下：
【化２５】
2007531793.tif 000151
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる、プロドラッグ。
【請求項２６】
以下：
【化２６】
2007531793.tif 000152
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、Ａは、アルキル、アリール、または以下：
【化２７】
2007531793.tif 000153
から選択される基であり、
式中、Ｒ１〜Ｒ１６は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、およびＲ１１とＲ１２の１つ以上は、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し、そして、
ｌ、ｐ、およびｑは、互いに独立して、０、１、または２である、プロドラッグ。
【請求項２７】
以下：
【化２８】
2007531793.tif 000154
の構造によって示される、請求項１に記載のプロドラッグであって、
式中、
Ａは、アルキル、アリール、または以下：
【化２９】
2007531793.tif 000155
から選択される基であり、
式中、Ｒ１〜Ｒ１６は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、およびＲ１１とＲ１２の１つ以上は、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し；
Ｂは、
【化３０】
2007531793.tif 000156
であり、
ｎは、０または１であり；そして
ｌ、ｐ、およびｑは、互いに独立して、０、１、または２である、プロドラッグ。
【請求項２８】
請求項１に記載のプロドラッグ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
癌の処置のための医薬の製造における、請求項１に記載のプロドラッグの使用。
【請求項３０】
チオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１に記載のプロドラッグの使用。
【請求項３１】
中枢神経系疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１に記載のプロドラッグの使用。
【請求項３２】
新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍の処置のための医薬の製造における、請求項１に記載のプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヒドロキサム酸ベースのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターのプロドラッグ、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）に関する。このプロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い水溶性と細胞浸透性を有しているアシル化誘導体であり、そしてＨＤＡＣの阻害と、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害することに有用である。したがって、本発明のプロドラッグは、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者の処置に有用である。本発明のプロドラッグはまた、チオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患の予防ならびに処置に、そして中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防および／または処置においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒドロキサム酸部分を有している化合物は、有用な生物学的活性を有していることが示されている。例えば、ヒドロキサム酸部分を有している多くのペプチジル化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害することが知られている。これらは、亜鉛エンドペプチダーゼのファミリーである。ＭＭＰは、生理学的な組織の分解と病理学的
な組織の分解の両方において重要な役割を担っている。したがって、ＭＭＰの作用を阻害する能力を有しているペプチジル化合物は、組織の崩壊と炎症に関係している症状の処置または予防について有用性が示されている。さらに、ヒドロキサム酸部分を有している化合物は、ヒドロキサム酸基の亜鉛結合特性に少なくとも一部基づいて、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害することが示されている。
【０００３】
ＨＤＡＣの阻害によって、遺伝子の発現（これには、腫瘍の抑制に関係している遺伝子の発現が含まれる）を抑制することができる。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によっては、腫瘍サプレッサー遺伝子のヒストン脱アセチル化酵素によって媒介される転写抑制を導くことができる。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によっては、癌、血液疾患（例えば、造血）、および遺伝的に関係のある代謝疾患を処置するための方法を提供することができる。より具体的には、転写調節は、細胞の分化、増殖、およびアポトーシスにおける主要な事象である。ヒストンのアセチル化と脱アセチル化が、細胞内での転写調節が行われる機構であることの証拠にはいくつかの道筋がある（非特許文献１）。これらの作用は、ヌクレオソーム中のコイル状のＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を変化させることによる、クロマチンの構造の変化を介して生じると考えられる。５つのタイプのヒストンが同定されている。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４は、ヌクレオソーム中に見られ、そしてＨ１はヌクレオソームの間に存在しているリンカーである。各ヌクレオソームには、そのコアの中に、Ｈ１を除くそれぞれのタイプのヒストンが２つずつ含まれ、これらは、ヌクレオソーム構造の外側部分に１つずつ存在する。ヒストンタンパク質が低アセチル化（ｈｙｐｏａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）されると、ＤＮＡリン酸骨格に対するヒストンのより高い親和性が生じると考えられている。この親和性によって、ＤＮＡがヒストンに堅く結合させられ、ＤＮＡは転写調節エレメントおよび転写調節機構に近づきにくくなる。
【０００４】
アセチル化状態の調節は、２つの酵素複合体（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ））の間での活性の平衡によって生じる。低アセチル化状態は、会合しているＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む大きな多タンパク質複合体によって触媒される。具体的には、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されている。
【０００５】
ＨＡＴまたはＨＤＡＣ活性の破壊が悪性の表現形の発症に関与しているいくつかの例が示されている。例えば、急性の前骨髄球性白血病においては、ＰＭＬとＲＡＲαの融合体によって生産される腫瘍タンパク質は、ＨＤＡＣの動因によって特異的な遺伝子の転写を抑制するようである（非特許文献２）。この様式では、新生物細胞は完全に分化することができず、白血病細胞株の過剰増殖が導かれる。
【０００６】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５、ならびに、２００２年１０月２５日に出願された特許文献６、２００３年４月１日に出願された特許文献７、２００３年１０月９日に出願された特許文献８、および２００３年１１月２６日に出願された特許文献９（これらの内容は参考として本明細書中に援用される）には、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、またはアポトーシスを選択的に誘導するために有用なヒドロキサム酸誘導体が開示されている。抗腫瘍薬としてのこれらの生物学的活性に加えて、これらのヒドロキサム酸誘導体は、広い範囲の種々のチオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患および症状、例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、酸化的ストレスに関係する疾患、または細胞の過剰増殖を特徴とする疾患を処置または予防するために有用であると、最近同定された（２００３年２月１５日に出願された特許文献１０（その内容全体は参考として本明細書中に援用される））。さらに、これらのヒドロキサム酸誘導体は、神経変性疾患のような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置するために、および脳腫瘍を処置するために有用であると同定されている（２００２年１０月１６日に出願された特許文献１１（その全内容は参考として本明細書中に援用される）を参照のこと）。
【０００７】
上記の米国特許において開示されている、ヒドロキサム酸を含む化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）によるＨＤＡＣの阻害は、Ｘ線結晶学的実験によって明らかにされているように、酵素の触媒部位との直接相互作用を介して生じると考えられている（非特許文献３）。ＨＤＡＣの阻害の結果は、ゲノムに対して一般的な作用を有するとは考えられず、むしろ、ゲノムの小さいサブセットにだけ影響を与えると考えられる（非特許文献４）。ＨＤＡＣインヒビターとともに培養した悪性細胞株を使用してＤＮＡマイクロアレイによって得られた証拠は、その生成物が変化した、限られた（１〜２％）数の遺伝子が存在することを示している。例えば、ＨＤＡＣインヒビターを含む培養物中で処理した細胞は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターｐ２１の一貫した誘導を示す（非特許文献５）。このタンパク質は、細胞周期の停止において重要な役割を担っている。ＨＤＡＣインヒビターは、ｐ２１遺伝子の領域中に過剰アセチル化された状態のヒストンを多数生じさせることによって、ｐ２１の転写速度を増大させ、それによって、遺伝子を転写機構にアクセスできるようにすると考えられる。その発現がＨＤＡＣインヒビターによっては影響されない遺伝子は、局地的に会合しているヒストンのアセチル化には変化を示さない（非特許文献６）。
【０００８】
さらに、ＳＡＨＡのようなヒドロキサム酸誘導体は、腫瘍細胞の増殖の停止、分化、および／またはアポトーシスを誘導する能力を有している（非特許文献７）。これらの化合物には動物の中での腫瘍の増殖の阻害に有効な用量では毒性がないようであるとの理由から、新生物細胞の悪性化する能力に固有の機構に対して標的化させられる（非特許文献８）。
【０００９】
ヒドロキサム酸誘導体にはいくつかの欠点、すなわち、それらの低い水溶性と低い細胞透過性があり、それらの治療可能性を制限し得る特性である。
【００１０】
ヒドロキサム酸部分を含む化合物についての幅広い用途を考慮すると、改良された特性（例えば、高い水溶性および細胞透過性）を有している新しいヒドロキサム酸誘導体の開発が非常に望まれている。
【特許文献１】米国特許第５，３６９，１０８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９３２，６１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７００，８１１号明細書
【特許文献４】米国特許第６，０８７，３６７号明細書
【特許文献５】米国特許第６，５１１，９９０号明細書
【特許文献６】米国特許出願第１０／２８１，８７５号明細書
【特許文献７】米国特許出願第６０／４５９，８２６号明細書
【特許文献８】米国特許出願第６０／５１０，２８２号明細書
【特許文献９】米国特許出願第６０／５２５，３３３号明細書
【特許文献１０】米国特許出願第１０／３６９，０９４号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第１０／２７３，４０１号明細書
【非特許文献１】Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、第３８９巻、ｐ．３４９−５２
【非特許文献２】Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、第３９１巻、ｐ．８１１−１４
【非特許文献３】Ｆｉｎｎｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、第４０１巻、ｐ，１８８−１９３
【非特許文献４】Ｖａｎ  Ｌｉｎｔ，Ｃ．ら、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、１９９６年、第５巻、ｐ．２４５−５３
【非特許文献５】Ａｒｃｈｅｒ，Ｓ．、Ｓｈｕｆｅｎ，Ｍ．、Ｓｈｅｉ，Ａ．、Ｈｏｄｉｎ，Ｒ．ＰＮＡＳ、１９９８年、第９５巻、ｐ．６７９１−９６
【非特許文献６】Ｄｒｅｓｓｅｌ，Ｕ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００年、第２０巻（２Ａ）、ｐ．１０１７−２２
【非特許文献７】Ｒｉｃｈｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９６年、第９３巻、ｐ．５７０５−５７０８
【非特許文献８】Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９９年、第１９巻、ｐ．４９９９−５００６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、ヒドロキサム酸ベースのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターのプロドラッグ、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）に関する。このプロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い水溶性と細胞浸透性を有しているアシル化誘導体であり、そしてＨＤＡＣの阻害と、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害することに有用である。したがって、本発明のプロドラッグは、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者の処置に有用である。本発明のプロドラッグは、チオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患の予防および処置に、そして中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防および／または処置にも有用である。本発明によって、さらに、ヒドロキサム酸プロドラッグを含む薬学的組成物と、これらの薬学的組成物の安全な投与レジメンが提供される。これは、追跡が容易であり、これによって、インビボでの有効成分の治療有効量を得ることができる。
【００１２】
本発明は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）のプロドラッグに関する。このプロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い細胞透過性を有しているＳＡＨＡのアシル化誘導体であり、ＨＤＡＣの阻害と、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害することに有用である。したがって、本発明のＳＡＨＡプロドラッグは、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者の処置に有用である。本発明のＳＡＨＡプロドラッグは、ＴＲＸによって媒介される疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患の予防および処置に、そして中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防および／または処置にも有用である。本発明によって、さらに、ＳＡＨＡプロドラッグを含む薬学的組成物と、これらの薬学的組成物の安全な投与レジメンが提供される。これは、追跡が容易であり、これによって、インビボでのＳＡＨＡまたはＳＡＨＡプロドラッグの治療有効量を得ることができる。
【００１３】
したがって、本発明は、式１：
【００１４】
【化３１】
2007531793.tif 000002
の構造によって示される、ヒドロキサム酸誘導ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターのプロドラッグ、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形体、または任意の組み合わせに関し、
式中、Ｒは、ヒドロキサム酸誘導ヒストン脱アセチル化酵素インヒビターの残基であり；そして
Ｒａは、以下：
【００１５】
【化３２】
2007531793.tif 000003
の構造によって示され、
式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、あるいは、非置換または置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、またはアミノ酸残基であり；そして
Ｒｄは、水素またはアミノ保護基である。
【００１６】
式１のさらなる実施形態においては、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ビフェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、またはピリジルである。
【００１７】
１つの実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（２）：
【００１８】
【化３３】
2007531793.tif 000004
の構造によって示され、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立しており、互いに同じであるか、また異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換されたもしくは非置換の、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、またはピリジン基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む、窒素を含む複素環を形成し、そしてｎは４から８の整数である。
【００１９】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは式（３）：
【００２０】
【化３４】
2007531793.tif 000005
の構造によって示され、
式中、ｎは４から８の整数である。
【００２１】
式（３）の１つの実施形態においては、ｎは６である。この実施形態に従って、ＨＤＡＣインヒビターは、式（４）：
【００２２】
【化３５】
2007531793.tif 000006
の構造によって示される、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）のプロドラッグである。
【００２３】
ＳＡＨＡプロドラッグの限定されない実施形態は、実験の詳細のセクションにおいて表１および２に提供される。
【００２４】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（５）：
【００２５】
【化３６】
2007531793.tif 000007
の構造によって示され、
式中、ｎは約４から約８までの整数である。
【００２６】
式（５）の１つの実施形態においては、ｎは６である。この実施形態に従って、ＨＤＡＣインヒビターは、式（６）：
【００２７】
【化３７】
2007531793.tif 000008
の構造によって示されるピロキサミドプロドラッグである。
【００２８】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（９）または（１０）：
【００２９】
【化３８】
2007531793.tif 000009
の構造によって示される。すなわち、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）のプロドラッグである。
【００３０】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（９）：
【００３１】
【化３９】
2007531793.tif 000010
の構造によって示され、
式中、Ｒ１は、置換されたもしくは非置換のフェニル、ピペリジン、チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、または４−ピリジンであり、ｎは４から８の整数である。
【００３２】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１２）：
【００３３】
【化４０】
2007531793.tif 000011
の構造によって示され、
式中、Ｒ１は、置換されたもしくは非置換のフェニル、ピペリジン、チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、または４−ピリジンであり、ｎは４から８の整数である。
【００３４】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１３）：
【００３５】
【化４１】
2007531793.tif 000012
の構造によって示され、
式中、Ａは、アミド部分であり、Ｒ１およびＲ２は、置換されたもしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され；そして、ｎは３から１０の整数である。
【００３６】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１３ａ）：
【００３７】
【化４２】
2007531793.tif 000013
の構造によって示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１３）について示されたものと同じ意味を有する。
【００３８】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１３ｂ）：
【００３９】
【化４３】
2007531793.tif 000014
の構造によって示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１３）について示されたものと同じ意味を有する。
【００４０】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１４）：
【００４１】
【化４４】
2007531793.tif 000015
の構造によって示され、
式中、Ａは、アミド部分であり、Ｒ１およびＲ２は、置換されたもしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され；Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、またはシクロアルキル部分であり、そして、ｎは３から１０の整数である。
【００４２】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１４ａ）：
【００４３】
【化４５】
2007531793.tif 000016
の構造によって示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１４）について示されたものと同じ意味を有し、そして、ｎは約３から１０の整数である。
【００４４】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１４ｂ）：
【００４５】
【化４６】
2007531793.tif 000017
の構造によって示され、式中、Ｒ１とＲ２は、式（１４）について示されたものと同じ意味を有し、そして、ｎは約３から１０の整数である。
【００４６】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１５）：
【００４７】
【化４７】
2007531793.tif 000018
の構造によって示され、
式中、Ｌは、アミド部分、Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ＮＲ、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、フェニレン、シクロアルキレン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるリンカーであり、式中のＲは、置換されたもしくは非置換のＣ１〜Ｃ５アルキルであり；そして式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、独立して、置換されたもしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピペリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；ｐは、０から１０の整数である。
【００４８】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１５ａ）：
【００４９】
【化４８】
2007531793.tif 000019
の構造によって示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１５）について示されたものと同じ意味を有する。
【００５０】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１５ｂ）：
【００５１】
【化４９】
2007531793.tif 000020
の構造によって示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１５）について示されたものと同じ意味を有する。
【００５２】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（２９）：
【００５３】
【化５０】
2007531793.tif 000021
の構造によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
ｑは、０または１であり；
ｐ１およびｐ２は、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、ｐ１およびｐ２がいずれも０である場合には、Ｒ１およびＲ２は一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできりか；あるいは、ｐ１またはｐ２の少なくとも１つが０ではない場合は、Ｒ１もしくはＲ２、または、これらの両方が、水素あるいはアルキルを示すこともできる。
【００５４】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３０）の構造：
【００５５】
【化５１】
2007531793.tif 000022
、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、およびその多形体によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである。
【００５６】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３１）：
【００５７】
【化５２】
2007531793.tif 000023
の構造によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである。
【００５８】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３２）：
【００５９】
【化５３】
2007531793.tif 000024
の構造によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる。
【００６０】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３３）：
【００６１】
【化５４】
2007531793.tif 000025
の構造によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる。
【００６２】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３４）：
【００６３】
【化５５】
2007531793.tif 000026
の構造によって示され、
式中、Ａは、アルキル、アリール、または以下：
【００６４】
【化５６】
2007531793.tif 000027
から選択される基であり、
式中、Ｒ１〜Ｒ１６は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、およびＲ１１とＲ１２の１つ以上は、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し、そして、
ｌ、ｐ、およびｑは、互いに独立して、０、１、または２である。
【００６５】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３６）：
【００６６】
【化５７】
2007531793.tif 000028
の構造によって示され、
式中、
Ａは、アルキル、アリール、または以下：
【００６７】
【化５８】
2007531793.tif 000029
から選択される基であり、
式中、Ｒ１〜Ｒ１６は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、およびＲ１１とＲ１２の１つ以上は、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し；
Ｂは、
【００６８】
【化５９】
2007531793.tif 000030
であり、
ｎは、０または１であり；そして
ｌ、ｐ、およびｑは、互いに独立して、０、１、または２である。
【００６９】
本明細書中で明らかにされるように、本発明のヒドロキサム酸誘導プロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸誘導体と比較して、高い溶解性と細胞浸透性を示し、これはヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターである。したがって、１つの実施形態においては、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素を、有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程を含む、ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。
【００７０】
本発明はまた、本明細書中に記載されるヒドロキサム酸プロドラッグを、本明細書中に記載される疾患および障害（例えば、癌、ＴＲＸによって媒介される疾患（例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患）、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患（例えば、神経変性疾患））の予防および／または処置に使用する方法に関する。
【００７１】
特定の実施形態においては、本発明は、処置が必要な被験体の癌を処置する方法に関する。この方法には、上記被験体に治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。癌の非限定的な例としては：急性白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、皮膚以外の末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ球指向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関係するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫；多発性骨髄腫；小児の充実性腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞種、網膜芽細胞種、ウィルムス腫瘍、骨髄腫、柔組織肉腫、頭頸部癌（例えば、口腔癌、喉頭癌、および食道癌）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、直腸癌、および結腸癌）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫および他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、および甲状腺癌である。
【００７２】
別の実施形態においては、ヒドロキサム酸プロドラッグは、その必要がある被験体において、チオレドキシン（ＴＲＸ））によって媒介される疾患または障害、例えば、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患を処置する方法において使用される。この方法には、被験体に、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【００７３】
別の実施形態においては、ヒドロキサム酸プロドラッグは、その必要がある被験体において中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法において使用される。この方法には、被験体に、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。特定の実施形態においては、ＣＮＳ疾患は神経変性疾患である。さらなる実施形態においては、神経変性疾患は、遺伝性の神経変性疾患、例えば、ポリグルタミン伸長疾患である遺伝性の神経変性疾患である。
【００７４】
本発明はさらに、癌、ＴＲＸによって媒介される疾患（例えば、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患）、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患（例えば、神経変性疾患）のような、本明細書中に記載される疾患および障害の予防および／または処置のための医薬の製造のためのヒドロキサム酸プロドラッグの使用に関する。
【００７５】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するために、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグを使用する方法に関する。この方法は、インビボで、またはインビトロで行うことができる。
【００７６】
１つの実施形態においては、本発明により、被験体に、有効量の本明細書中に記載される任意の１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与することによる、被験体中の新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによって上記被験体の中のそのような細胞の増殖を阻害するためのインビボでの方法が提供される。
【００７７】
特定の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、そしてそれによって被験体の中のそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法には、被験体に、有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【００７８】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の細胞増殖の停止を選択的に誘導し、そしてそれによって被験体の中のそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法には、被験体に、有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【００７９】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、そしてそれによって被験体の中のそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法には、被験体に、有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【００８０】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者を処置する方法に関する。この方法には、患者に、本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。プロドラッグの量は、このような新生物細胞の最終分化を選択的に誘導する、細胞増殖の停止を誘導する、そして／またはアポトーシスを誘導し、それによってそれらの増殖を阻害するために有効である。
【００８１】
本発明によってはまた、細胞を、有効量の本明細書中に記載される任意の１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させることによる、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するためのインビトロでの方法が提供される。
【００８２】
特定の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、そしてそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロでの方法に関する。この方法には、適切な条件下で、細胞を有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
【００８３】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の細胞増殖の停止を選択的に誘導し、そしてそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロでの方法に関する。この方法には、適切な条件下で、細胞を有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
【００８４】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、そしてそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロでの方法に関する。この方法には、適切な条件下で、細胞を有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
【００８５】
別の実施形態においては、本発明は、腫瘍中の腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロでの方法に関する。この方法には、細胞を有効量の本明細書中に記載される任意の１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
【００８６】
本発明はまた、治療有効量の任意の１つのヒドロキサム酸プロドラッグと薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物にも関する。したがって、さらなる実施形態においては、本発明の方法には、ヒドロキサム酸プロドラッグと薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物として、ヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。ヒドロキサム酸プロドラッグは、８００ｍｇまでの１日あたりの総用量で、好ましくは経口で、１日に１回、２回、または３回、連続して（すなわち、毎日）または断続的に（例えば、１週間に３〜５日）投与することができる。
【００８７】
本発明のプロドラッグは、それぞれの患者に応じて変更することができ、そして様々な投与スケジュールで投与することができる、１日あたりの総用量で投与することができる。適切な投与量は、経口で、１日に１回、１日に２回、または１日に３回、連続して（毎日）または断続的に（例えば、１週間に３〜５日）投与される、約２５〜４０００ｍｇ／ｍ２の間の１日あたりの総用量である。さらに、組成物は、サイクルの間に休止期間を含む複数回のサイクルで投与することができる（例えば、処置の間に１週間までの休止期間を含む、２週間から８週間の処置）。
【００８８】
本発明の上記および他の目的、特徴、および利点は、本発明の好ましい実施形態についての以下のより詳細な記載から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ヒドロキサム酸ベースのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターのプロドラッグ、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）に関する。このプロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い水溶性と細胞浸透性を有しているアシル化誘導体であり、そしてＨＤＡＣの阻害と、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害することに有用である。したがって、本発明のプロドラッグは、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者の処置に有用である。本発明のプロドラッグは、チオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患の予防および処置に、そして中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防および／または処置にも有用である。本発明によって、さらに、ヒドロキサム酸プロドラッグを含む薬学的組成物と、これらの薬学的組成物の安全な投与レジメンが提供される。これは、追跡が容易であり、これによって、インビボでの有効成分の治療有効量を得ることができる。
【００９０】
本発明は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）のプロドラッグに関する。このプロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い細胞透過性を有しているＳＡＨＡのアシル化誘導体であり、ＨＤＡＣの阻害と、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害することに有用である。したがって、本発明のＳＡＨＡプロドラッグは、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者の処置に有用である。本発明のＳＡＨＡプロドラッグは、ＴＲＸによって媒介される疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患の予防および処置において、そしてＣＮＳの疾患、例えば、神経変性疾患の予防および／または処置においても有用である。本発明によって、さらに、ＳＡＨＡプロドラッグを含む薬学的組成物と、これらの薬学的組成物の安全な投与レジメンが提供される。これは、追跡が容易であり、これによって、インビボでのＳＡＨＡまたはＳＡＨＡプロドラッグの治療有効量を得ることができる。
【００９１】
本明細書の目的については、用語「プロドラッグ」は、哺乳動物に投与されると徐々に活性な形態に変換される、化合物または組成物の活性な形態の誘導体と定義される。
【００９２】
１つの実施形態においては、プロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して同等またはそれ以上の治療応答、および／または低い毒性レベルを生じる。
【００９３】
１つの実施形態においては、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグは、哺乳動物に投与されると、インビボで遊離のヒドロキサム酸へと変換される。プロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い水溶性と高い細胞浸透性を有しており、したがって、その細胞標的への有効成分の送達を促進する。
【００９４】
しかし、ヒドロキサム酸プロドラッグ自体が有効成分であり、したがって、ＨＤＡＣを阻害すること、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導すること、癌、ＴＲＸによって媒介される疾患、およびＣＮＳの疾患を処置することに有用である。したがって、本発明にはまた、有効成分としてのヒドロキサム酸プロドラッグの使用も含まれる。すなわち、プロドラッグは完全なまま細胞標的に送達される。
【００９５】
（化合物）  
したがって、本発明は、式１：
【００９６】
【化６０】
2007531793.tif 000031
の構造によって示される、ヒドロキサム酸誘導ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターのプロドラッグ、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形体、または任意の組み合わせに関し、
式中、Ｒは、ヒドロキサム酸誘導ヒストン脱アセチル化酵素インヒビターの残基であり；そして
Ｒａは、以下：
【００９７】
【化６１】
2007531793.tif 000032
の構造によって示され、
式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、あるいは、非置換もしくは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、またはアミノ酸残基であり；そして
Ｒｄは、水素またはアミノ保護基である。
【００９８】
Ｒａの特定の非限定的な例は以下：
【００９９】
【化６２】
2007531793.tif 000033
であり、
式中、ｍは１から１０の整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１００】
式（１）の別の実施形態においては、Ｒａは、以下：
【０１０１】
【化６３】
2007531793.tif 000034
の構造によって示され、
式中、Ｒｄは水素またはアミノ保護基である。
【０１０２】
式１のさらなる実施形態においては、ＲｂまたはＲｃは、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、またはピリジルである。
【０１０３】
Ｒａ〜Ｒｄについての適切な置換基の他の例は、実験の詳細のセクションに提供される。
【０１０４】
１つの実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（２）：
【０１０５】
【化６４】
2007531793.tif 000035
の構造によって示され、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立しており、互いに同じであるか、または異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換されたもしくは非置換の、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、またはピリジン基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む、窒素を含む複素環を形成し、そしてｎは４から８の整数である。
【０１０６】
式（２）の特定の実施形態においては、ｎは５から７までの整数である。式（２）の別の特定の実施形態においては、ｎは６である。
【０１０７】
式（２）のなお別の実施形態においては、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のフェニルであり、そしてｎは６である。
【０１０８】
式（２）のなお別の実施形態においては、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は置換されたフェニルであり、そしてｎは６である。式中のフェニル置換基は、メチル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミノカルボニル基、メチルシアノ基、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、ヨード基、２，３−ジフルオロ基、２，４−ジフルオロ基、２，５−ジフルオロ基、３，４−ジフルオロ基、３，５−ジフルオロ基、２，６−ジフルオロ基、１，２，３−トリフルオロ基、２，３，６−トリフルオロ基、２，４，６−トリフルオロ基、３，４，５−トリフルオロ基、２，３，５，６−テトラフルオロ基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ基、アジド基、ヘキシル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルアミノオキシ基、フェニルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、またはヒドロキシルアミノカルボニル基からなる群より選択される。
【０１０９】
式（２）の別の実施形態においては、ｎは６であり、Ｒ１は水素原子であり、そしてＲ２はシクロヘキシル基である。式（２）の別の実施形態においては、ｎは６であり、Ｒ１は水素原子であり、そしてＲ２はメトキシ基である。式（２）の別の実施形態においては、ｎは６であり、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合してピペリジン基を形成する。式（２）の別の実施形態においては、ｎは６であり、Ｒ１は水素原子であり、そしてＲ２はベンジルオキシ基である。式（２）の別の実施形態においては、Ｒ１は水素原子であり、そしてＲ２はγ−ピリジン基である。式（２）の別の実施形態においては、Ｒ１は水素原子であり、そしてＲ２はβ−ピリジン基である。式（２）の別の実施形態においては、Ｒ１は水素原子であり、そしてＲ２はα−ピリジン基である。式（２）の別の実施形態においては、ｎは６であり、Ｒ１およびＲ２はいずれもメチル基である。式（２）の別の実施形態においては、ｎは６であり、Ｒ１はメチル基であり、そしてＲ２はフェニル基である。
【０１１０】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは式（３）：
【０１１１】
【化６５】
2007531793.tif 000036
の構造によって示され、
式中、ｎは４から８の整数である。
【０１１２】
１つの実施形態においては、式（３）のｎは６である。この実施形態に従って、本発明のプロドラッグは、式（４）：
【０１１３】
【化６６】
2007531793.tif 000037
の構造によって示され、すなわち、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）のプロドラッグである。
【０１１４】
ＳＡＨＡプロドラッグの非限定的な実施形態は、実験の詳細のセクションにおいて表１および２に提供される。
【０１１５】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（５）：
【０１１６】
【化６７】
2007531793.tif 000038
の構造によって示される。
【０１１７】
式中、ｎは約４から約８までの整数である。
【０１１８】
１つの実施形態においては、式（５）のｎは６である。この実施形態に従って、本発明のプロドラッグは、式（６）：
【０１１９】
【化６８】
2007531793.tif 000039
の構造によって示され、すなわち、ピロキサミドのプロドラッグである：
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（７）：
【０１２０】
【化６９】
2007531793.tif 000040
の構造によって示され、
式中、ｎは約４から約８までの整数である。
【０１２１】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（８）：
【０１２２】
【化７０】
2007531793.tif 000041
の構造によって示される。
【０１２３】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（９）または（１０）：
【０１２４】
【化７１】
2007531793.tif 000042
の構造によって示され、すなわち、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）のプロドラッグである。
【０１２５】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１１）：
【０１２６】
【化７２】
2007531793.tif 000043
の構造によって示され、
式中、Ｒ１は、置換されたもしくは非置換のフェニル、ピペリジン、チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、または４−ピリジンであり、ｎは４から８の整数である。
【０１２７】
式（１１）の１つの特定の実施形態においては、Ｒは置換されたフェニル基である。式（１１）の別の特定の実施形態においては、Ｒは置換されたフェニル基であり、式中の置換基は、メチル基、シアノ基、ニトロ基、チオ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミノカルボニル基、メチルシアノ基、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、ヨード基、２，３−ジフルオロ基、２，４−ジフルオロ基、２，５−ジフルオロ基、３，４−ジフルオロ基、３，５−ジフルオロ基、２，６−ジフルオロ基、１，２，３−トリフルオロ基、２，３，６−トリフルオロ基、２，４，６−トリフルオロ基、３，４，５−トリフルオロ基、２，３，５，６−テトラフルオロ基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ基、アジド基、ヘキシル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、メチルオキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルアミノオキシ基、フェニルアミノカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、またはヒドロキシルアミノカルボニル基からなる群より選択される。
【０１２８】
式（１１）の別の特定の実施形態においては、Ｒは置換されたもしくは非置換の２−ピリジン、３−ピリジン、または４−ピリジンであり、そしてｎは約４から約８までの整数である。
【０１２９】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１２）：
【０１３０】
【化７３】
2007531793.tif 000044
の構造によって示され、
式中、Ｒ１は、置換されたもしくは非置換のフェニル、ピペリジン、チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、または４−ピリジンであり、ｎは４から８の整数である。
【０１３１】
式（１２）の１つの特定の実施形態においては、Ｒは置換されたフェニル基である。式（１２）の別の特定の実施形態においては、Ｒは置換されたフェニル基であり、式中の置換基は、メチルシアノ基、ニトロ基、チオ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミノカルボニル基、メチルシアノ基、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、ヨード基、２，３−ジフルオロ基、２，４−ジフルオロ基、２，５−ジフルオロ基、３，４−ジフルオロ基、３，５−ジフルオロ基、２，６−ジフルオロ基、１，２，３−トリフルオロ基、２，３，６−トリフルオロ基、２，４，６−トリフルオロ基、３，４，５−トリフルオロ基、２，３，５，６−テトラフルオロ基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ基、アジド基、ヘキシル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、メチルオキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルアミノオキシ基、フェニルアミノカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、またはヒドロキシルアミノカルボニル基からなる群より選択される。
【０１３２】
式（１２）の別の特定の実施形態においては、Ｒはフェニルであり、そしてｎは５である。別の実施形態においては、ｎは５であり、そしてＲは３−クロロフェニルである。
【０１３３】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１３）：
【０１３４】
【化７４】
2007531793.tif 000045
の構造によって示され、
式中、Ａは、アミド部分であり、Ｒ１およびＲ２は、置換されたもしくは非置換のアリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、またはキノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され；ｎは約３から約１０までの整数である。
【０１３５】
式（１３）の１つの実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１３ａ）：
【０１３６】
【化７５】
2007531793.tif 000046
の構造によって示され、式中、Ｒ１とＲ２は、式（１３）について示されたものと同じ意味を有する。
【０１３７】
式（１３）の別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１３ｂ）：
【０１３８】
【化７６】
2007531793.tif 000047
の構造によって示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１３）について示されたものと同じ意味を有する。
【０１３９】
式（１３）、（１３ａ）、および（１３ｂ）の特定の実施形態においては、Ｒ１は−ＮＨ−Ｒ４であり、式中、Ｒ４は置換されたもしくは非置換のアリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
【０１４０】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１４）：
【０１４１】
【化７７】
2007531793.tif 000048
の構造によって示され、
式中、Ａは、アミド部分であり、Ｒ１およびＲ２は、置換されたもしくは非置換のアリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、またはキノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され；Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、またはシクロアルキル部分であり、そして、ｎは３から１０の整数である。
【０１４２】
式（１４）の別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１４ａ）：
【０１４３】
【化７８】
2007531793.tif 000049
の構造によって示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１４）について示されたものと同じ意味を有し、そして、ｎは約３から１０までの整数である。
【０１４４】
式（１４）の別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１４ｂ）：
【０１４５】
【化７９】
2007531793.tif 000050
の構造によって示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１４）について示されたものと同じ意味を有し、そして、ｎは約３から１０までの整数である。
【０１４６】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１５）：
【０１４７】
【化８０】
2007531793.tif 000051
の構造によって示され、
式中、Ｌは、アミド部分、Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ＮＲ、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、フェニレン、シクロアルキレン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるリンカーであり、式中のＲは、置換されたもしくは非置換のＣ１〜Ｃ５アルキルであり；そして式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、置換されたもしくは非置換のアリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピペリジンアミノ、ピペリジノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；ｐは、０から１０の整数である。
【０１４８】
式（１５）の別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１５ａ）：
【０１４９】
【化８１】
2007531793.tif 000052
の構造によって示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１５）について示されたものと同じ意味を有する。
【０１５０】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（１５ｂ）：
【０１５１】
【化８２】
2007531793.tif 000053
の構造によって示され、式中、Ｒ１とＲ２は、式（１５）について示されたものと同じ意味を有する。
【０１５２】
例えば、本発明のプロドラッグは、以下：
【０１５３】
【化８３】
2007531793.tif 000054
の構造の任意の１つ以上によって示すことができる。
【０１５４】
以下：
【０１５５】
【化８４】
2007531793.tif 000055
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（１７）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１５６】
以下：
【０１５７】
【化８５】
2007531793.tif 000056
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（１８）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１５８】
以下：
【０１５９】
【化８６】
2007531793.tif 000057
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（１９）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１６０】
以下：
【０１６１】
【化８７】
2007531793.tif 000058
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（２０）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１６２】
以下：
【０１６３】
【化８８】
2007531793.tif 000059
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（２１）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１６４】
以下：
【０１６５】
【化８９】
2007531793.tif 000060
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（２２）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１６６】
以下：
【０１６７】
【化９０】
2007531793.tif 000061
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（２３）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１６８】
以下：
【０１６９】
【化９１】
2007531793.tif 000062
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（２４）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１７０】
以下：
【０１７１】
【化９２】
2007531793.tif 000063
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（２５）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１７２】
以下：
【０１７３】
【化９３】
2007531793.tif 000064
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（２６）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１７４】
以下：
【０１７５】
【化９４】
2007531793.tif 000065
の構造によって示される化合物、またはその鏡像異性体であって、
式中、ｎは３から１０の整数である。式（２７）の１つの特定の実施形態においては、ｎ＝５である。
【０１７６】
以下：
【０１７７】
【化９５】
2007531793.tif 000066
の構造によって示される化合物であって、
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（２９）：
【０１７８】
【化９６】
2007531793.tif 000067
の構造によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
ｑは、０または１であり；
ｐ１およびｐ２は、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換または置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、ｐ１とｐ２がいずれも０である場合には、Ｒ１とＲ２は一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともでき；また、ｐ１またはｐ２の少なくとも１つが０ではない場合は、Ｒ１またはＲ２、あるいは両方が、水素またはアルキルを示すこともできる。
【０１７９】
式（２９）の１つの特定の実施形態においては、ｐ１とｐ２はいずれも０である。式（２９）の別の実施形態においては、ｑは０である。式Ｉの別の実施形態においては、ｑは１である。式（２９）の別の実施形態においては、ｎは５である。式（２９）のなお別の実施形態においては、ｎは６である。
【０１８０】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３０）：
【０１８１】
【化９７】
2007531793.tif 000068
の構造、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、およびその多形体によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである。
【０１８２】
式（３０）の１つの実施形態においては、ｎは５である。式（３０）の別の実施形態においては、ｎは６である。
【０１８３】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３１）：
【０１８４】
【化９８】
2007531793.tif 000069
の構造によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである。
【０１８５】
式（３１）の１つの実施形態においては、ｎは５である。式（３１）の別の実施形態においては、ｎは６である。
【０１８６】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３２）：
【０１８７】
【化９９】
2007531793.tif 000070
の構造によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる。
【０１８８】
式（３２）の１つの実施形態においては、ｎは５である。式（３２）の別の実施形態においては、ｎは６である。
【０１８９】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３３）：
【０１９０】
【化１００】
2007531793.tif 000071
の構造によって示され、
式中、
ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる。
【０１９１】
式（３３）の１つの実施形態においては、ｎは５である。式（３３）の別の実施形態においては、ｎは６である。
【０１９２】
式（２９）〜（３３）のさらなる特定の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、非置換もしくは置換されたフェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、アルキルシクロヘキシル、キノリニル、アルキルキノリニル、イソキノリニル、アルキルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、アルキルテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アルキルテトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、アルキルインダゾリル、ベンゾチアゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、インドリル、アルキルインドリル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、ピリジル、またはアルキルピリジルである。
【０１９３】
さらに、式（３０）または（３１）の１つの特定の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１９４】
さらに、式（３２）または（３３）の１つの特定の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は一緒に、それらが結合した−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−基とともに、窒素を含む複素環を示す。窒素を含む複素環の例としては、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１９５】
本発明のプロドラッグ誘導体を適切に形成することができるイミノ二酢酸ヒドロキサム酸誘導体の非限定的な例を示す特定の実施形態は、米国特許第６，５１１，９９０号、ならびに、２００２年１０月２５日に出願された米国特許出願第１０／２８１，８７５号、および２００３年４月１日に出願された同６０／４５９，８２６号に開示されている。これらの内容は参考として本明細書中に援用される。
【０１９６】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３４）：
【０１９７】
【化１０１】
2007531793.tif 000072
の構造によって示され、
式中、Ａは、アルキル、アリール、または以下：
【０１９８】
【化１０２】
2007531793.tif 000073
から選択される基であり、
式中、Ｒ１〜Ｒ１６は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、およびＲ１１とＲ１２の１つ以上が、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し、そして、ｌ、ｐ、およびｑは、互いに独立して、０、１、または２である。
【０１９９】
１つの特定の実施形態においては、式（３４）の化合物は、以下：
【０２００】
【化１０３】
2007531793.tif 000074
の構造によって示される。
【０２０１】
別の実施形態においては、本発明のプロドラッグは、式（３６）：
【０２０２】
【化１０４】
2007531793.tif 000075
の構造によって示され、
式中、
Ａは、アルキル、アリール、または以下：
【０２０３】
【化１０５】
2007531793.tif 000076
から選択される基であり、
式中、Ｒ１〜Ｒ１６は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、およびＲ１１とＲ１２の１つ以上が、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し；
Ｂは、
【０２０４】
【化１０６】
2007531793.tif 000077
であり、
ｎは、０または１であり；そして
ｌ、ｐ、およびｑは、互いに独立して、０、１、または２である。
【０２０５】
本明細書中で明らかにされるように、本発明のヒドロキサム酸誘導プロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸誘導体と比較して、高い溶解性と細胞浸透性を示し、これはヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターである。したがって、１つの実施形態においては、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素を、有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程を含む、ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。１つの実施形態においては、プロドラッグは、インビボで、有効成分である遊離のヒドロキサム酸に変換される。別の実施形態においては、プロドラッグは、完全なまま細胞標的に達し、そしてそれ自体が有効成分である。
【０２０６】
（化学的定義）
「脂肪族基」は、炭素と水素だけから構成され、そして必要に応じて、１つ以上の不飽和のユニット（例えば、二重結合および／または三重結合）を含むことができる、非芳香族である。脂肪族基は、直鎖であっても、分岐した鎖であっても、または、環状であってもよい。直鎖または分岐した鎖である場合は、脂肪族基には通常、約１個から約１２個の炭素原子が含まれ、より一般的には、約１個から約６個の炭素原子が含まれる。環状である場合には、脂肪族基には通常、約３個から約１０個の炭素原子が含まれ、より一般的には、約３個から約７個の炭素原子が含まれる。脂肪族基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖または分岐した鎖のアルキル基（すなわち、完全に飽和した脂肪族基）であり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐した鎖のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０２０７】
「アルケニル基」には、本明細書中で使用される場合は、１つ以上の二重結合を含む任意の基が含まれる。「アルキニル基」には、本明細書中で使用される場合は、１つ以上の三重結合を含む任意の基が含まれる。
【０２０８】
「芳香族基」（「アリール基」とも呼ばれる）には、本明細書中で使用される場合は、炭素環式芳香族基、複素環芳香族基（「ヘテロアリール」とも呼ばれる）、および本明細書中で定義されるような縮合させられた多環式芳香族環系が含まれる。
【０２０９】
「炭素環式芳香族基」は、５個から１４個の炭素原子の芳香環であり、これには、５員または６員のシクロアルキル基と縮合させられた炭素環式芳香族基（例えば、インダン）が含まれる。炭素環式芳香族基の例としては、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）；アントラセニル（例えば、１−アントラセニル、２−アントラセニル）；フェナントレニル；フルオレニル（例えば、９−フルオレニル、インダニル）などが挙げられるが、これらに限定はされない。炭素環式芳香族基は、必要に応じて、以下に記載される指定された数の置換基で置換される。
【０２１０】
「複素環式芳香族基」（または「ヘテロアリール」）は、５個から１４個の炭素原子と、１個から４個までの、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子の単環、二環、または三環の芳香族環である。ヘテロアリールの例としては、ピリジル（例えば、２−ピリジル（α−ピリジルとも呼ばれる）、３−ピリジル（β−ピリジルとも呼ばれる）、および４−ピリジル（γ−ピリジルとも呼ばれる））；チエニル（例えば、２−チエニルおよび３−チエニル）；フラニル（例えば、２−フラニルおよび３−フラニル）；ピリミジル（例えば、２−ピリミジルおよび４−ピリミジル）；イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル）；ピラニル（例えば、２−ピラニルおよび３−ピラニル）；ピラゾリル（例えば、４−ピラゾリルおよび５−ピラゾリル）；チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、および５−チアゾリル）；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、および５−オキサゾリル）；イソキサゾリル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。上記で定義される複素環式芳香族（すなわち、ヘテロアリール）は、必要に応じて、芳香族基について以下に記載されるように、指定された数の置換基で置換される場合がある。
【０２１１】
「縮合させられた多環式芳香族」環系は、１つ以上の他のヘテロアリールまたは非芳香族複素環と縮合させられた、炭素環式芳香族基またはヘテロアリールである。例として、キノリニルおよびイソキノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、および８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、および８−イソキノリニル）；ベンゾフラニル（例えば、２−ベンゾフラニルおよび３−ベンゾフラニル）；ジベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル）；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニルおよび３−ベンゾチエニル）；インドリル（例えば、２−インドリルおよび３−インドリル）；ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）；ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）；ベンズイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）；イソインドリル（例えば、１−イソインドリルおよび３−イソインドリル）；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル、ピラジニルなどが挙げられる。縮合させられた多環式芳香族環系は、必要に応じて、本明細書中に記載されるように、指定された数の置換基で置換される場合がある。
【０２１２】
「複素環」（「ヘテロシクリル」とも呼ばれる）は、５個から１４個の環炭素原子と、１個から４個までの、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰから選択されるヘテロ原子の単環、二環、または三環の飽和または不飽和環である。複素環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２１３】
さらに、「窒素を含む複素環」は、環系の中に少なくとも１つの窒素原子を含む、上記で定義されるような複素環である。窒素を含む複素環は、１つの環へテロ原子として窒素を含むことができ、また、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰのような１つ以上のさらなるヘテロ原子を含むこともできる。
【０２１４】
「シクロアルキル基」は、５個から１４個の環炭素原子の単環、二環、または三環の飽和または不飽和環である。複素環の例としては、シクロペンタニル、シクロペンテニル、シクロヘキサニル、およびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２１５】
「アルキルアリール基」（アリールアルキル）は、芳香族基（好ましくは、フェニル基）で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基はベンジル基である。適切な芳香族基は本明細書中に記載されており、そして適切なアルキル基も本明細書中に記載される。アルキルアリール基についての適切な置換基は本明細書中に記載される。
【０２１６】
「アルキルヘテロシクリル基」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロシクリル基は本明細書中に記載されており、そして適切なアルキル基も本明細書中に記載される。アルキルヘテロシクリル基についての適切な置換基は本明細書中に記載される。
【０２１７】
「アルキルシクロアルキル基」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適切なシクロアルキル基は本明細書中に記載されており、そして適切なアルキル基も本明細書中に記載される。アルキルシクロアルキル基についての適切な置換基は本明細書中に記載される。
【０２１８】
「アリールオキシ基」は、酸素を介して化合物に結合させられたアリール基（例えば、フェノキシ）である。
【０２１９】
「アルコキシ基」（アルキルオキシ）は、本明細書中で使用される場合は、酸素原子を介して化合物に結合させられた、直鎖または分岐したＣ１〜Ｃ１２または環状のＣ３〜Ｃ１２アルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２２０】
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）は、アリールアルキルのアルキル部分の上の酸素を介して化合物に結合させられたアリールアルキル基（例えば、フェニルメトキシ）である。
【０２２１】
「アリールアミノ基」は、本明細書中で使用される場合は、窒素を介して化合物に結合させられたアリール基である。
【０２２２】
本明細書中で使用される場合は、「アリールアルキルアミノ基」は、アリールアルキルのアルキル部分の上の窒素を介して化合物に結合させられたアリールアルキル基である。
【０２２３】
「アミノ酸保護基」または「アミノ保護基」は、本明細書中で使用される場合は、アミノ酸のα−アミノ基を保護するために通常使用される任意の官能基を意味する。適切なα−アミノ酸保護基Ｐｒｌとしては、第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、イソアミルオキシカルボニル（ＡＯＣ）、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル（ＮＰＳ）、フルオロエニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｏ−ニトロピリジニルスルフェニル（ＮＰＹＳ）、ビフェニルプロピルオキシカルボニル（ＢＰＯＣ）、または任意の他の公知のアミノ酸保護基が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２２４】
「アミノ酸の残基」は、本明細書中で使用される場合は、自然界に存在しているまたは自然界には存在しないアミノ酸の任意の残基を意味し、その限定ではない例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、ホモシステイン、グルタミン、グルタミン酸、イソロイシン、ノルロイシン、グリシン、フェニルグリシン、ロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オルニチン、プロリン、セリン、ホモセリン、バリン、ノルバリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンなどの残基である。これらは、記載されるアミノ酸のそれぞれについて、Ｄ型、Ｌ型、またはＤ，Ｌ−型であることが可能である（グリシンまたは不斉炭素原子を含まない任意の他のアミノ酸を除く）。
【０２２５】
本明細書中で使用される場合は、多くの部分または基は、「置換されたまたは非置換」のいずれかであると記載される。ある部分が置換されていると記載される場合は、これは、置換に利用することができることが当業者に公知であるその部分の任意の一部を置換することができることを示す。例えば、置換することができる基は、水素以外の基（すなわち、置換基）で置き換えられる水素原子であり得る。多数の置換基を存在させることができる。複数の置換基が存在する場合には、置換基は同じであっても、また異なっていてもよい。そして置換基は、置換することができる部位のいずれかに存在し得る。置換のためのこのような手段は当該分野で周知である。例示（本発明の範囲を限定するようには解釈されるべきではない）の目的のための、置換基である基のいくつかの例は以下である：アルキル基（１つ以上の置換基で置換することもできる）、アルコキシ基（置換することができる）、ハロゲンまたはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノ、またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（この中のアルキル基もまた置換することができる）、Ｎ−アリールアミノまたはＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（この中のアリール基をさらに置換することもできる）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、式中、Ｒは、アルキル、アリールなどの基であり得、これは置換することができる）、アリール（置換することができる）、シクロアルキル（置換することができる）、アルキルアリール（置換することができる）、アルキルヘテロシクリル（置換することができる）、アルキルシクロアルキル（置換することができる）、およびアリールオキシである。
【０２２６】
（立体化学）
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を旋回させる能力を有している、光学的に活性な形態で存在する。光学的に活性な化合物の記載においては、ＤおよびＬまたはＲおよびＳが前に置かれ、これを使用して、そのキラル中心（単数または複数）についてのその分子の絶対配置が示される。前に置かれたｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の旋回の記号を示すために使用され、（−）は、化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはｄが前に置かれた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、これらが互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。特異的立体異性体はまた、鏡像異性体と呼ぶこともでき、このような鏡像異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本明細書中に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、異なる鏡像異性体形態で存在し得る。所望される場合には、不斉炭素をアスタリスク（＊）で示すことができる。不斉炭素への結合が本発明の式の中で直線として示されている場合には、不斉炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体構造の両方、したがって、両方の鏡像異性体とその混合物が、その式の中に含まれると理解される。当該分野で使用される場合は、不斉炭素についての絶対構造を特定することが所望される場合には、不斉炭素に対する結合の１つはくさび形で示すことができ（平面より上にある原子への結合）、そして他のものは、短い平行する線の連続またはくさびとして示すことができる（平面より下にある原子への結合）。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを、不斉炭素に（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を割り当てるために使用することができる。
【０２２７】
本発明のＨＤＡＣインヒビターに１つのキラル中心が含まれる場合には、この化合物は、２つの鏡像異性体形態で存在し、本発明には、両方の鏡像異性体と鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特異的な５０：５０混合物が含まれる。鏡像異性体は、以下のような当業者に公知の方法によって分離することができる：例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体塩の形成（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）を参照のこと）；例えば、結晶化、気体−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離することができる、ジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；鏡像異性体特異的試薬との１つの鏡像異性体の選択的反応、例えば、酵素によるエステル化；あるいは、キラル環境での（例えば、キラルリガンドが結合しているケイ酸のようなキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下での）気体−液体または液体クロマトグラフィー。所望される鏡像異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学物質に変換される場合には、所望される鏡像異性体形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることは明らかである。あるいは、特異的な鏡像異性体は、光学活性のある試薬、基質、触媒、または溶媒を使用した非対称合成によって、あるいは、非対称形質転換による他方の鏡像異性体への１つの鏡像異性体の変換によって合成することができる。
【０２２８】
本発明の化合物の不斉炭素での特異的な絶対構造の設計は、化合物の指定された鏡像異性体形態が鏡像異性体過剰の状態であるか、または言い換えると、他の鏡像異性体を実質的に含まないことを意味することが理解される。例えば、「Ｒ」形態の化合物は、「Ｓ」形態の化合物を実質的には含まず、したがって、「Ｓ」形態の鏡像異性体が過剰に存在する。逆に、「Ｓ」形態の化合物は、「Ｒ」形態の化合物を実質的には含まず、したがって、「Ｒ」形態の鏡像異性体が過剰に存在する。鏡像異性体過剰は、本明細書中で使用される場合は、特定の鏡像異性体が５０％より多く存在することである。例えば、鏡像異性体過剰は、約６０％以上、または約７０％以上、または約８０％以上、約９０％以上などである。特定の絶対構造が指定されている特定の実施形態においては、示された化合物の鏡像異性体過剰は、少なくとも約９０％である。さらに特定の実施形態においては、化合物の鏡像異性体過剰は、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９７．５％、例えば、少なくとも９９％鏡像異性体過剰である。
【０２２９】
本発明の化合物が２つ以上の不斉炭素を有する場合には、この化合物は、２つ以上の光学異性体を有することができ、そしてジアステレオ異性体形態で存在することができる。例えば、２つの不斉炭素が存在する場合には、この化合物は、４個までの光学異性体と、２対の鏡像異性体（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有することができる。鏡像異性体の対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、互いに鏡像である立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ））はジアステレオ異性体である。ジアステレオ異性体の対は、当業者に公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そしてそれぞれの対の中の個々の鏡像異性体は上記に記載されるように分離することができる。本発明には、このような化合物の個々のジアステレオ異性体とそれらの混合物が含まれる。
【０２３０】
本明細書中で使用される場合は、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、その状況が他の場所で明確に示されない限りは、単数形および複数形についての言及が含まれる。したがって、例えば、「有効成分」または「薬理学的活性のある物質」との言及には、１つの有効成分、さらには、組み合わせられた２つ以上の異なる有効成分が含まれる。「キャリア」との言及には、２つ以上のキャリアの混合物、さらには１つのキャリアなどが含まれる。
【０２３１】
本発明は、上記に列挙された化合物に加えて、そのような化合物のホモログおよびアナログの使用が含まれるように意図される。この状況においては、ホモログは、上記の化合物と実質的な構造類似性を有している分子であり、そしてアナログは、構造上の類似性とは無関係に、実質的な生物学的類似性を有している分子である。
【０２３２】
（薬学的に受容可能な塩）
本明細書中に記載されるヒドロキサム酸プロドラッグは、上記のように、それらの薬学的に受容可能な塩の形態で調製することができる。薬学的に受容可能な塩は、親の化合物の所望される生物学的活性を保持しており、望ましくない毒性の作用を発揮しない塩である。このような塩の例は、（ａ）酸付加塩有機酸および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸などであり得る酸付加塩）である。薬学的に受容可能な塩はまた、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第二鉄）および有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）での処理によって調製することもできる。薬学的に受容可能な塩はまた、塩素、臭素、およびヨウ素のような元素陰イオンから形成された塩であってもよい。
【０２３３】
上記の薬学的に受容可能な塩、および他の一般的な薬学的に受容可能な塩の調製は、Ｂｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９にさらに完全に記載されている。
【０２３４】
開示される活性のある化合物はまた、上記のように、それらの水和物の形態で調製することもできる。用語「水和物」には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などが含まれるが、これらに限定はされない。
【０２３５】
開示される活性のある化合物はまた、上記のように、任意の有機溶媒または無機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノール）、ケトン（例えば、アセトン）、芳香族溶媒など）を用いて、溶媒和物の形態で調製することもできる。
【０２３６】
開示される活性のある化合物はまた、任意の固体または液体の物理学的形態で調製することもできる。例えば、化合物は、結晶形態、多形体、無定形形態とすることができ、任意の粒子の大きさを有することができる。さらに、化合物の粒子は微粉化することができ、また、凝集させることもでき、粒子の顆粒、粉末、油、油状懸濁物、あるいは任意の他の固体または液体の物理学的形態とすることができる。
【０２３７】
本明細書中で使用される場合は、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、その状況が他の場所で明確に示されない限りは、単数形および複数形についての言及が含まれる。したがって、例えば、「有効成分」または「薬理学的活性のある物質」との言及には、１つの有効成分、さらには、組み合わせられた２つ以上の異なる有効成分が含まれる。「キャリア」との言及には、２つ以上のキャリアの混合物、さらには１つのキャリアなどが含まれる。
【０２３８】
（処置方法）
本発明はまた、本明細書中に記載されるヒドロキサム酸プロドラッグを使用する方法にも関する。本明細書中で記載される場合は、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグは、癌の処置に有用である。さらに、それについてヒドロキサム酸誘導体が有用であることが見出されている疾患は広く存在しており、それらについても本発明のプロドラッグは有用である。限定されない例としては、本明細書中に記載されるようなチオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患、および本明細書中に記載されるような中枢神経（ＣＮＳ）の疾患である。
【０２３９】
（１．癌の処置）
本明細書中で示されるように、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグは癌の処置に有用である。したがって、１つの実施形態においては、本発明は、処置が必要な被験体の癌を処置する方法に関係する。この方法には、上記被験体に対して、治療有効量の本明細書中に記載されるヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【０２４０】
用語「癌」は、固形腫瘍、新生物、上皮性悪性腫瘍、肉腫、白血病、リンパ腫などのような、新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を意味する。具体的には、本発明の化合物、組成物、および方法によって処置することができる癌としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化の小細胞、未分化の大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮種；消化器：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性骨巨細胞腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前の子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない上皮性悪性腫瘍）、顆粒膜細胞−莢膜細胞腫、セルトリ細胞−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに、副腎：神経芽細胞腫。したがって、用語「癌性細胞」には、本明細書中で提供される場合には、上記で同定された症状のいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。
【０２４１】
（２．チオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患の処置）
別の実施形態においては、ヒドロキサム酸プロドラッグが、その必要がある被験体のチオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患または障害を処置する方法において使用される。この方法には、被験体に、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【０２４２】
ＴＲＸによって媒介される疾患の例としては、急性および慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化的ストレスに関係する疾患、および細胞の過剰増殖を特徴とする疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２４３】
非限定的な例としては、以下がある：関節の炎症症状（関節リウマチ（ＲＡ）および乾癬性関節炎を含む）；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞によって媒介される乾癬を含む）および炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹）；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌、虚血性損傷（脳虚血（例えば、外傷、てんかん、出血、または脳卒中の結果としての脳損傷（これらのそれぞれによって、神経変性が導かれる可能性がある）を含む）；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性、または悪性の肝臓疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／拒食症；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インシュリン依存型糖尿病または若年発症型糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶（例えば、移植において）；出血性ショック；痛覚過敏症；炎症性腸疾患；多発性硬化症；筋障害（例えば、筋タンパク質の代謝、特に、敗血症におけるもの）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期陣痛；乾癬；再潅流損傷；サイトカインによって誘導される毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）；放射線治療による副作用、一時的な下顎関節の疾患、腫瘍の転移；あるいは、緊張、捻挫、軟骨の損傷、外傷（例えば、火傷）、整形外科手術、感染または他の疾患のプロセスによって生じる炎症症状。アレルギー性疾患および症状としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：呼吸器のアレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、もしくは皮膚筋炎を伴うＩＬＤ）；全身性アナフィラキシー、または過敏性反応、薬剤アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、虫刺されに対するアレルギーなど。
【０２４４】
（３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置）
別の実施形態においては、ヒドロキサム酸プロドラッグは、その必要がある被験体の中枢神経系の疾患を処置する方法において使用される。この方法には、被験体に、治療有効量の本明細書中に記載されるに任意の１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【０２４５】
特定の実施形態においては、ＣＮＳ疾患は神経変性疾患である。さらなる実施形態においては、神経変性疾患は、遺伝性の神経変性疾患、例えば、ポリグルタミン伸長疾患である遺伝性の神経変性疾患である。一般的には、神経変性疾患は以下のようにグループ分けすることができる：
Ｉ．他の目立った神経学的兆候のない進行性認知症を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病；アルツハイマー型の老年性認知症；およびピック病（脳葉萎縮）。
【０２４６】
ＩＩ．他の目立った神経学的異常を有している進行性認知症を併発している症候群、例えば、Ａ）主に成人に見られる症候群（ハンチントン病、運動失調の兆候を伴う認知症、および／またはパーキンソン病の発症を併発している多系統萎縮症、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ病の発症）、びまん性レヴィー小体認知症、および皮質歯状核黒質変性症）；ならびに、Ｂ）主に子供および若年成人に見られる症候群（例えば、ハレルフォルデン・スパッツ病および進行性家族性ミオクローヌス癲癇）。
【０２４７】
ＩＩＩ．姿勢や行動の異常を徐々に発症する症候群、例えば、振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア（捻転ジストニー；変形性筋失調症）、痙性斜頸、および他の運動障害、家族性振戦、ならびにジル・ド・ラ・トゥレット症候群。
【０２４８】
ＩＶ．進行性失調症の症候群、例えば、小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症およびオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））；ならびに脊髄小脳変性症（フリードライヒ失調症および関連疾患）。
【０２４９】
Ｖ．中枢自律神経系の障害の症候群（シャイ・ドレーガー症候群）。
【０２５０】
ＶＩ．感覚的変化を伴わない筋力低下および筋肉の萎縮の症候群（運動ニューロンの疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病）、および家族性脊髄性筋萎縮症の他の形態）、原発性側索硬化、および遺伝性痙性対麻痺。
【０２５１】
ＶＩＩ．感覚的変化を伴う筋力低下および筋肉の消耗を組み合わせた症候群（進行性神経原性筋萎縮；慢性家族性多発性神経障害）、例えば、腓骨筋萎縮（シャルコー・マリー・ツース病）、肥厚性間質性ポリニューロパシー（デジェリン・ソッタス病）、および慢性進行性神経障害の混合型。
【０２５２】
ＶＩＩＩ．進行性の視力障害の症候群、例えば、網膜の色素変性（網膜色素変性症）、および遺伝性の視神経萎縮（レーバー病）。
【０２５３】
（定義）
用語「処置する」は、本発明に関係するその種々の文法上の形態において、疾患状態、疾患の進行、疾患の原因である物質（例えば、細菌もしくはウイルス）、または他の異常な症状の有害な作用を、予防する（すなわち、化学的予防）、治癒させる、反転させる、軽減する、緩和させる、最小化する、抑制する、または停止させることを意味する。例えば、処置には、疾患の兆候（すなわち、すべての不必要な症状）を緩和させること、または疾患の進行を軽減させることが含まれ得る。本発明の方法のいくつかには、病因の物質を物理的に取り除くことが含まれるので、当業者は、本発明の化合物が、病因の物質への暴露の前に、またはそれと同時に投与される（予防的処置）状況、および本発明の化合物が、病因の物質への暴露の後（さらには十分に後でもなお）に投与される状況でも、同様に有効であることを認識するであろう。
【０２５４】
癌の処置は、本明細書中で使用される場合は、癌の転移を含む、癌の進行を部分的または全体的に阻害する、遅延させる、または予防すること；癌の転移を含む癌の再発を阻害する、遅延させる、または予防すること；あるいは、哺乳動物（例えば、ヒト）において癌の発症または発達を予防する（化学的予防）ことを意味する。
【０２５５】
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、所望される治療効果または生物学的効果が得られる任意の量を含むように意図される。治療効果は、処置される疾患または障害、または所望される生物学的作用に応じて様々である。このように、治療効果は、疾患または障害に伴う症状の重篤度の低下、および／もしくは、疾患の進行の阻害（部分的もしくは完全）であり得る。治療応答を誘発するために必要な量は、被験体の年齢、健康状態、大きさ、および性別に基づいて決定することができる。最適量は、処置に対する被験体の応答のモニタリングに基づいて決定することもできる。
【０２５６】
本発明において、プロドラッグが癌を処置または予防するために使用される場合には、所望される生物学的応答は、癌の転移を含む癌の進行の部分的もしくは完全な阻害、遅延、または予防；癌の転移を含む癌の再発の阻害、遅延、または予防；あるいは、哺乳動物（例えば、ヒト）における癌の発症または発達の予防（化学的予防）である。
【０２５７】
さらに、本発明において、プロドラッグがチオレドキシン（ＴＲＸ）によって媒介される疾患および症状を処置および／または予防するために使用される場合には、治療有効量は、例えば、所望される治療効果を誘発するための処置が必要な被験体のＴＲＸの生理学的に適切なレベルを調節する（例えば、増大させる、低下させる、または維持する）量である。治療効果は、処置される特異的なＴＲＸによって媒介される疾患または症状に応じて様々である。このように、治療効果は、疾患もしくは障害に関係する症状の重篤度の低下、および／または疾患の進行または疾患の阻害（部分的または完全）であり得る。
【０２５８】
さらに、本発明においては、プロドラッグが中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または障害を処置および／または予防するために使用される場合には、治療有効量は、処置される特異的な疾患または障害に応じて様々である。このように、治療効果は、疾患もしくは障害に関係する症状の重篤度の低下、および／または疾患もしくは障害の進行の阻害（部分的または完全）であり得る。
【０２５９】
加えて、治療有効量は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する量であり得る。
【０２６０】
さらに、治療有効量は、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導する量、あるいは、腫瘍細胞の最終分化を誘導する量であり得る。
【０２６１】
本発明の方法は、癌を有しているヒト患者の処置または化学的予防のために意図される。しかし、この方法は、他の被験体の癌の処置にもおそらく有効である。「被験体」は、本明細書中で使用される場合は、哺乳動物のような動物を意味し、これには、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、あるいは、他のウシ科の動物、ヒツジ科の動物、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、齧歯類、またはマウスの種が含まれるが、これらに限定はされない。
【０２６２】
（ヒストン脱アセチル化酵素およびヒストン脱アセチル化酵素インヒビター）
本明細書中で示されるように、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグは、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターである。したがって、１つの実施形態においては、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。この方法には、ヒストン脱アセチル化酵素を、有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
【０２６３】
１つの実施形態においては、ヒドロキサム酸プロドラッグは、クラスＩヒストン脱アセチル化酵素（クラスＩ  ＨＤＡＣ）の強力なインヒビターである。クラスＩ  ＨＤＡＣには、ヒストン脱アセチル化酵素１（ＨＤＡＣ−１）、ヒストン脱アセチル化酵素２（ＨＤＡＣ−２）、ヒストン脱アセチル化酵素３（ＨＤＡＣ−３）、およびヒストン脱アセチル化酵素８（ＨＤＡＣ−８）が含まれる。特定の実施形態においては、ヒドロキサム酸プロドラッグは、ヒストン脱アセチル化酵素Ｉ（ＨＤＡＣ−１）の強力なインヒビターである。別の実施形態においては、ヒドロキサム酸プロドラッグは、クラスＩＩヒストン脱アセチル化酵素（クラスＩＩ  ＨＤＡＣ）の強力なインヒビターである。クラスＩＩ  ＨＤＡＣには、ヒストン脱アセチル化酵素４（ＨＤＡＣ−４）、ヒストン脱アセチル化酵素５（ＨＤＡＣ−８）、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ−６）、ヒストン脱アセチル化酵素７（ＨＤＡＣ−７）、およびヒストン脱アセチル化酵素９（ＨＤＡＣ−９）が含まれる。
【０２６４】
「ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）」は、この用語が本明細書中で使用される場合、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テールにあるリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。従って、ＨＤＡＣは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とともに、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンのアセチル化は、遺伝子の発現に影響を与え、そして、ＨＤＡＣのインヒビター（例えば、ヒドロキサム酸をベースのハイブリッド極性化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、インビトロでは、形質転換された細胞の増殖の停止、分化、および／またはアポトーシスを誘導し、そして、インビボでは腫瘍の増殖を阻害する。ＨＤＡＣは、構造上の相同性に基づいて３つのクラスに分けることができる。クラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３、および８）は、酵母のＲＰＤ３タンパク質に対して類似性を有し、これは核の中に存在し、そして転写のコリプレッサーと会合した複合体として見出される。クラスＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、および９）は、酵母のＨＤＡ１タンパク質に類似しており、そして核での局在性と、細胞質細胞内での局在性との両方を有する。クラスＩ  ＨＤＡＣとクラスＩＩ  ＨＤＡＣのいずれも、ＳＡＨＡのようなヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣインヒビターによって阻害される。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、酵母のＳＩＲ２タンパク質に関係しており、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣインヒビターによっては阻害されないＮＡＤ依存性酵素の、構造的に異なるクラスを形成する。
【０２６５】
「ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター」、すなわち「ＨＤＡＣインヒビター」は、この用語が本明細書中で使用される場合、インビボで、インビトロで、または両方で、ヒストンの脱アセチル化を阻害し得る化合物である。従って、ＨＤＡＣインヒビターは、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化の阻害の結果として、アセチル化されたヒストンの増加が生じ、そして、アセチル化されたヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣインヒビターの活性を評価するための適切な生物学的マーカーである。したがって、アセチル化されたヒストンの蓄積についてアッセイし得る手順が、目的の化合物のＨＤＡＣ阻害活性を決定するために使用され得る。ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害することができる化合物はまた、他の物質にも結合し得、このようにして、酵素のような他の生物学的に活性な分子を阻害し得ると理解される。
【０２６６】
例えば、ＨＤＡＣインヒビターを受容した患者においては、末梢単核細胞中での、および、ＨＤＡＣインヒビターで処置された組織中でのアセチル化されたヒストンの蓄積を、適切なコントロールに対して決定し得る。
【０２６７】
特定の化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、例えば、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素アッセイを使用して、インビトロで決定され得る。さらに、特定の組成物で処置された細胞中でのアセチル化されたヒストンの蓄積の決定によって、化合物のＨＤＡＣ阻害活性を決定し得る。
【０２６８】
アセチル化されたヒストンの蓄積のアッセイは、文献において周知である。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０−１２１５，２０００、Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５−５１７０（２０００）、Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：３００３−３００７，１９９８、およびＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０を参照のこと。
【０２６９】
例えば、ＨＤＡＣインヒビターである化合物の活性を決定するための酵素アッセイは、以下のように実施され得る。簡単に説明すると、ＨＤＡＣインヒビターである化合物の、アフィニティー精製されたヒトエピトープタグが付けられた（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対する効果は、約２０分間、氷上で基質が存在しない条件下で、示された量のインヒビター化合物とともに、酵素調製物をインキュベートすることによってアッセイされ得る。基質（［３Ｈ］アセチルで標識されたマウス赤白血病細胞由来のヒストン）を添加することができ、そしてサンプルを、３０μＬの全容量の中で３７℃で２０分間インキュベートすることができる。その後、反応を停止させることができ、遊離した酢酸塩を抽出することができ、そしてシンチレーションカウンティングによって、遊離した放射活性の量が決定される。ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を決定するために有用な代替的なアッセイは、ＢＩＯＭＯＬ（登録商標），Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから入手することができる、「ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
【０２７０】
インビボでの研究は、以下のように行うことができる。動物（例えば、マウス）には、ＨＤＡＣインヒビター化合物を腹腔内に注射することができる。選択された組織（例えば、脳、脾臓、肝臓など）を、投与後の予め決定された時点で単離することができる。ヒストンは、本質的に、Ｙｏｓｈｉｄａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０によって記載されているように、組織から単離することができる。等量のヒストン（約１μｇ）を１５％のＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動することができ、これをＨｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手することができる）に移すことができる。フィルターは、３％の乳汁でブロックされ得、そしてウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）および抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）でプローブされ得る。アセチル化されたヒストンのレベルは、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）およびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して視覚化され得る。ヒストンタンパク質についてのローディングコントロールとして、並行ゲルが、泳動され得、クマシーブルー（ＣＢ）で染色され得る。
【０２７１】
さらに、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣインヒビターは、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現をアップレギュレートすることが示されている。ｐ２１ＷＡＦ１タンパク質は、標準的な方法を使用して、種々の形質転換された細胞においてＨＤＡＣインヒビターを用いた２時間の培養のうちに誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導には、この遺伝子のクロマチン領域にアセチル化されたヒストンの蓄積が伴う。したがって、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、形質転換された細胞中でＨＤＡＣインヒビターによって引き起こされるＧ１細胞周期での停止に関係していると理解され得る。
【０２７２】
代表的には、ＨＤＡＣインヒビターは、５つの大まかなクラスに分けられる：１）ヒドロキサム酸誘導体、２）短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）；３）環状テトラペプチド；４）ベンズアミド；および５）求電子性ケトン。このようなＨＤＡＣインヒビターの例は、以下に示される。
【０２７３】
Ａ．ヒドロキサム酸誘導体、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）（Ｒｉｃｈｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：３００３−３００７（１９９８））；ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）（Ｒｉｃｈｏｎら，前出）；ピロキサミド；トリコスタチンアナログ（例えば、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびトリコスタチンＣ（Ｋｏｇｈｅら，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．５６：１３５９−１３６４）；サリチルヒドロキサム酸（Ａｎｄｒｅｗｓら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３０，７６１−７６８（２０００））；スベロイルビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）（米国特許第５，６０８，１０８号）；アゼラインビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）（Ａｎｄｒｅｗｓら，前出）；アゼライン−１−ヒドロキメート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）（Ｑｉｕら，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  １１：２０６９−２０８３（２０００））；６−（３−クロロフェニルウレイド）カプロインヒドロキサム酸（ｃａｒｐｏｉｃ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）（３Ｃｌ−ＵＣＨＡ）；オキサムフラチン［（２Ｅ）−５−［３−［（フェニルスルホニル）アミノールフェニル］−ペント−２−エン−４−イノヒドロキサム酸（ｙｎｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）］（Ｋｉｍら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８：２４６１−２４７０（１９９９））；Ａ−１６１９０６、Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ（Ｓｕら，２０００  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０：３１３７−３１４２）；ＰＸＤ−１０１（Ｐｒｏｌｉｆｉｘ）；ＬＡＱ−８２４；ＣＨＡＰ；ＭＷ２７９６（Ａｎｄｒｅｗｓら，前出）；ＭＷ２９９６（Ａｎｄｒｅｗｓら，前出）；または米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号、および同第６，５１１，９９０号に開示されているヒドロキサム酸のうちの任意のもの。
【０２７４】
「ヒドロキサム酸誘導ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター」は、本明細書中で使用される場合、ヒドロキサム酸誘導体であるヒストン脱アセチル化酵素インヒビターのクラスを意味する。これらの化合物の例は、上記に提供される。
【０２７５】
「ヒドロキサム酸誘導体ヒストン脱アセチル化酵素インヒビターの残基」は、ヒドロキサム酸部分を除く、ヒドロキサム酸誘導体ヒストン脱アセチル化酵素インヒビターの部分全体を意味する。
【０２７６】
Ｂ．環状テトラペプチド、例えば、トラポキシンＡ（ＴＰＸ）−環状テトラペプチド（シクロ−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル））（Ｋｉｊｉｍａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２４２９−２２４３５（１９９３））；ＦＲ９０１２２８（ＦＫ２２８、デプシペプチド（Ｎａｋａｊｉｍａら，Ｅｘ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２４１：１２６−１３３（１９９８））；ＦＲ２２５４９７環状テトラペプチド（Ｈ．Ｍｏｒｉら，ＰＣＴ出願番号ＷＯ００／０８０４８（２０００年２月１７日））；アピシジン環状テトラペプチド［シクロ（Ｎ−Ｏ−メチル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソデカノイル）］（Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，１３１４３１３１４７（１９９６））；アピシジンＩａ、アピシジンＩｂ、アピシジンＩｃ、アピシジンＩＩａ、およびアピシジンＩＩｂ（Ｐ．Ｄｕｌｓｋｉら，ＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／１１３６６）；ＣＨＡＰ，ＨＣ−毒素環状テトラペプチド（Ｂｏｓｃｈら，Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ  ７，１９４１−１９５０（１９９５））；ＷＦ２７０８２環状テトラペプチド（ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／４８８２５）；およびクラミドシン（ｃｈｌａｍｙｄｏｃｉｎ）（Ｂｏｓｃｈら，前出）。
【０２７７】
Ｃ．短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）誘導体、例えば、酪酸ナトリウム（Ｃｏｕｓｅｎｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４，１７１６−１７２３（１９７９））；イソ吉草酸塩（ＭｃＢａｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．５３：１３５７−１３６８（１９９７））；吉草酸塩（ＭｃＢａｉｎら，前出）；４−フェニル酪酸（４−ＰＢＡ）（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５，８７９−８７３（１９９５））；フェニル酪酸（ＰＢ）（Ｗａｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９，２７６６−２７９９（１９９９））；プロピオン酸塩（ＭｃＢａｉｎら，前出）；ブチルアミド（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ，前出）；イソブチルアミド（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ，前出）；フェニル酢酸（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ，前出）；３−ブロモプロピオン酸（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ，前出）；トリブチリン（Ｇｕａｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０，７４９−７５５（２０００））；バルプロ酸、バルプロ酸塩、およびＰｉｖａｎｅｚＴＭ。
【０２７８】
Ｄ．ベンズアミド誘導体、例えば、ＣＩ−９９４；ＭＳ−２７５［Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド（Ｓａｉｔｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，４５９２−４５９７（１９９９））；およびＭＳ−２７５の３’−アミノ誘導体（Ｓａｉｔｏら，前出）。
【０２７９】
Ｅ．求電子性ケトン誘導体、例えば、トリフルオロメチルケトン（Ｆｒｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２，３４４３−３４４７；Ｕ．Ｓ．６，５１１，９９０）およびα−ケトアミド、例えば、Ｎ−メチル−α−ケトアミド。
【０２８０】
Ｆ．他のＨＤＡＣインヒビター、例えば、天然の生成物、プサマプリン（ｐｓａｍｍａｐｌｉｎ）およびデプデシン（Ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）（Ｋｗｏｎら，１９９８．ＰＮＡＳ  ９５：３３５６−３３６１）。
【０２８１】
（併用療法）
本発明のヒドロキサム酸プロドラッグは、単独で投与され得、また、処置される疾患または障害に適切な他の治療と組み合わせて投与され得る。別々の投薬処方物が使用される場合、ヒドロキサム酸プロドラッグと他の治療薬は、本質的に同じタイミングで（同時に）投与されてもよいし、または別々にずらしたタイミングで（連続して）投与されてもよい。薬学的な組み合わせは、これらのレジメンの全てを含むことが理解される。これらの種々の方法での投与は、ヒドロキサム酸プロドラッグと他の治療薬の有用な治療効果が実質的に同時に患者によって実現される限りは、本発明に適している。このような有用な効果は、好ましくは、それぞれの活性薬剤の標的血中濃度が実質的に同時に維持された場合に達成される。
【０２８２】
ヒドロキサム酸プロドラッグは、ＨＤＡＣインヒビター、アルキル化剤、抗生物質、抗代謝薬、ホルモン剤、植物に由来する物質、抗血管形成薬、分化誘導物質、細胞増殖停止誘導物質、アポトーシス誘導物質、細胞傷害性薬、生物製剤、遺伝子治療薬の任意の１つ以上、またはこれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与され得る。
【０２８３】
（アルキル化剤）
アルキル化剤は、求核性残基、例えば、ＤＮＡの生産のためのヌクレオチド前駆体上の化学的実体と反応する。これらは、これらのヌクレオチドをアルキル化することによって細胞分裂のプロセスに影響を与え、そしてそれらのＤＮＡへの組立を妨げる。
【０２８４】
アルキル化剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、スルホン酸アルキルアルコン（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、従来のものではないアルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン、およびシスプラチン）。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィヒドリル（ｓｕｌｆｉｈｙｄｒｙｌ）基、カルボキシル基、およびイミダゾール基と反応する。
【０２８５】
生理学的条件下では、これらの薬物はイオン化し、そして、影響を受けやすい核酸およびタンパク質に結合する正に荷電したイオンを生じ、これによって、細胞周期の停止および／または細胞死を導く。アルキル化剤は、細胞周期の期非特異的物質である。なぜなら、これらは、細胞周期の特異的な期とは無関係にそれらの活性を発揮するからである。ナイトロジェンマスタードおよびスルホン酸アルキルアルコンは、Ｇ１期またはＭ期の細胞に対して最も有効である。ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード、およびアジリジンは、Ｇ１期およびＳ期からＭ期への進行を害する。ＣｈａｂｎｅｒおよびＣｏｌｌｉｎｓ（編）（１９９０）「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＪＢ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ。
【０２８６】
アルキル化剤は、広い範囲の種々の新生物性疾患に対して有効であり、白血病およびリンパ腫、ならびに固形腫瘍の処置において有意な活性を有している。臨床的に、この群の薬物は、急性および慢性の白血病；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；原発性脳腫瘍；乳房、卵巣、精巣、肺、膀胱、子宮頸部、頭部、および頸部の癌、ならびに悪性黒色腫の処置において日常的に使用されている。
【０２８７】
（抗生物質）
抗生物質（例えば、細胞傷害性抗生物質）は、ＤＮＡまたはＲＮＡの合成を直接阻害することによって作用し、そして細胞周期全体を通して有効である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカトマイシンが挙げられる。これらの抗生剤は、種々の細胞性の成分を標的化することによって細胞の増殖を妨害する。例えば、アントラサイクリンは、一般的には、転写活性のあるＤＮＡの領域中のＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨害し、これによってＤＮＡ鎖の切断を導くと考えられている。
【０２８８】
ブレオマイシンは、一般的には、イオンをキレート化し、そして活性化された複合体を形成し、複合体は、その後、ＤＮＡの塩基に結合して、鎖の切断と細胞死を引き起こすと考えられている。
【０２８９】
抗生剤は、乳房、肺、胃、および甲状腺の癌、リンパ腫、骨髄性白血病、骨髄腫、および肉腫を含む、広い範囲の新生物性疾患の治療として使用されている。
【０２９０】
（代謝拮抗薬）
代謝拮抗薬（すなわち、代謝拮抗剤）は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨害する薬物のグループである。活発に増殖している癌細胞は、核酸、タンパク質、脂質、および他の不可欠な細胞性の成分を大量に合成し続ける必要がある。
【０２９１】
多くの代謝拮抗剤は、プリンヌクレオシドまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、あるいは、ＤＮＡの複製のための酵素を阻害する。いくつかの代謝拮抗剤はまた、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成を妨害し、そして／またはアミノ酸の代謝およびタンパク質の合成も妨害する。不可欠な細胞性の成分の合成を妨害することによって、代謝拮抗剤は、癌細胞の増殖を遅らせ得るか、または停止させ得る。代謝拮抗薬の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクシウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２９２】
代謝拮抗薬は、結腸、直腸、乳房、肝臓、胃、および膵臓の癌、悪性黒色腫、急性および慢性の白血病、ならびに、ヘアリーセル白血病を含む癌のいくつかの一般的な形態を処置するために広く使用されている。
【０２９３】
（ホルモン剤）
ホルモン剤は、それらの標的の器官の増殖および発生を調節する薬物のグループである。ほとんどのホルモン剤は、性ステロイドおよびそれらの誘導体およびそのアナログであり、例えば、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、およびプロゲスチンである。これらのホルモン剤は、性ステロイドのレセプターのアンタゴニストとして作用し得、レセプター発現および重要な遺伝子の転写をダウンレギュレートし得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ（例えば、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、およびミフェプリストン）である。
【０２９４】
ホルモン剤は、乳癌、前立腺癌、黒色腫、および髄膜腫を処置するために使用される。ホルモンの主要な作用は、ステロイドレセプターによって媒介されるので、レセプター陽性乳癌の６０％は、最初のホルモン療法に応答する；そしてレセプター陰性腫瘍の１０％未満が応答する。具体的には、プロゲストゲンは、子宮内膜癌を処置するために使用されている。なぜなら、これらの癌は、プロゲストゲンによって競合されていない高レベルのエストロゲンに曝される女性において生じるからである。抗アンドロゲンは、主に、前立腺癌の処置に使用され、これは、ホルモン依存性である。これらは、テストステロンのレベルを下げ、それによって腫瘍の増殖を阻害するために使用される。
【０２９５】
乳癌のホルモン処置には、新生物性の乳房細胞中のエストロゲンレセプターのエストロゲン依存的活性化のレベルを下げることが含まれる。抗エストロゲンは、エストロゲンレセプターに結合することによって作用し、活性化補助因子の動員を妨げ、したがって、エストロゲンシグナルを阻害することによって作用する。
【０２９６】
ＬＨＲＨアナログは、テストステロンのレベルを下げ、したがって、腫瘍の増殖を減少させるための前立腺癌の処置において使用されている。
【０２９７】
アロマターゼインヒビターは、ホルモンの合成に必要な酵素を阻害することによって作用する。閉経後の女性においては、エストロゲンの主要な供給源は、アロマターゼによるアンドロステンジオンの変換による。
【０２９８】
（植物に由来する物質）
植物に由来する物質は、植物から誘導されたか、またはその物質の分子構造に基づいて改変された薬物のグループである。これらは、細胞分裂に不可欠な細胞の成分の組立を妨げることによって、細胞の複製を阻害する。
【０２９９】
植物に由来する物質の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、タキセン（例えば、パクリタキセル、およびドセタキセル）が挙げられる。これらの植物に由来する物質は、一般的には、チューブリンに結合し、有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、トポイソメラーゼＩＩと相互作用することによってＤＮＡ合成を妨害し、それによってＤＮＡ鎖の切断を導くと考えられている。
【０３００】
植物に由来する物質は、多くの形態の癌を処置するために使用されている。例えば、ビンクリスチンは、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および小児期腫瘍神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、およびウィルムス腫瘍の処置に使用される。ビンブラスチンは、リンパ腫、睾丸癌、腎細胞癌、菌状息肉腫、およびカポジ肉腫に対して使用される。ドセタキセルは、進行した乳癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および卵巣癌に対する見込みのある活性が示されている。
【０３０１】
エトポシドは、広い範囲の新生物に対して有効であるが、最も反応がよいものは、小細胞性肺癌、睾丸癌、およびＮＳＣＬＣである。
【０３０２】
（生物製剤）
生物製剤は、単独で、または化学療法および／または放射線治療と併用して使用された場合に、癌／腫瘍の後退を誘発する生体分子のグループである。生物製剤の例としては、免疫調節タンパク質、例えば、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制因子遺伝子、および癌ワクチンが挙げられる。
【０３０３】
サイトカインは、大きな免疫調節活性を有している。いくつかのサイトカイン（例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロン−ａ（ＩＦＮ−ａ））は抗腫瘍活性を示し、そして転移性の腎細胞癌および転移性の悪性黒色腫を有している患者の処置について承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞によって媒介される免疫応答の中心となるＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的な抗腫瘍効果は、自己と非自己との間を区別する細胞によって媒介される免疫応答の結果と考えられている。
【０３０４】
インターフェロン−αには、２３種類以上の関連するサブタイプが含まれ、これらは重複する活性を有している。ＩＦＮ−ａは、多くの固形悪性腫瘍および血液悪性疾患に対する活性が明らかにされており、後者は、特に感度が高いようである。
【０３０５】
インターフェロンの例としては、インターフェロン−α、インターフェロン−β（線維芽細胞インターフェロン）、およびインターフェロン−γ（線維芽細胞インターフェロン）が挙げられる。他のサイトカインの例としては、エリスロポエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられる。サイトカイン以外の他の免疫抑制剤としては、カルメット−ゲラン杆菌、レバミゾール、および天然に存在するホルモンであるソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドであるオクトレオチドが挙げられる。
【０３０６】
さらに、抗癌処置には、腫瘍ワクチンアプローチで使用される抗体および試薬での免疫療法による処置が含まれ得る。この治療クラスでの主要な薬物は、抗体単独、あるいは、毒素、または癌細胞に対する化学療法薬／細胞傷害性物質のような化合物を有している抗体である。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは、腫瘍特異的抗原に対して誘発される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌を含むいくつかの乳房の腫瘍において過剰発現されるヒト表皮成長因子レセプター２（ＨＥＲ２）に対して惹起される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床的には、より進行性の疾患およびさらなる予後不良に関係している。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、ＨＥＲ２タンパク質を過剰に発現する腫瘍である転移性乳癌の患者の処置に、単剤として使用される。
【０３０７】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例は、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）であり、これは、リンパ球上のＣＤ２０に対して惹起され、正常および悪性のＣＤ２０＋プレ−Ｂおよび成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる。
【０３０８】
ＲＩＴＵＸＡＮは、再発性または難治性の、低悪性度または濾胞性のＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者の処置に、単剤として使用される。ＭＹＥＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガミシン）およびＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）は、使用され得る腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体のさらなる例である。
【０３０９】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害し、したがって、新生物の発達を妨げるように機能する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子の中での変異は、細胞が、阻害シグナルのネットワークの１つ以上の成分を無視するようにし、これによって、細胞周期のチェックポイントを克服して、より早い制御された細胞増殖−癌の速度を生じる。腫瘍抑制遺伝子の例としては、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２が挙げられる。
【０３１０】
ＤＰＣ４は膵臓癌に関係しており、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与している。ＮＦ−１は、細胞質性の阻害タンパク質であるＲａｓを阻害するタンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経系の神経線維腫および褐色細胞腫、ならびに骨髄性白血病に関係している。ＮＦ−２は、神経系の髄膜腫、神経鞘腫、および上衣腫に関係している核タンパク質をコードする。ＲＢは、細胞周期の主要なインヒビターである核タンパク質ｐＲＢタンパク質をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫、ならびに骨の癌、膀胱癌、小細胞性肺癌、および乳癌に関係している。ｐ５３は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘導することができるｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の変異および／または反応低下は、広い範囲の癌において見出される。ＷＴＩは、腎臓のウィルムス腫瘍に関係している。ＢＲＣＡ１は、乳癌および卵巣癌に関係しており、ＢＲＣＡ２は乳癌に関係している。腫瘍抑制遺伝子は、それがその腫瘍抑制機能を発揮する腫瘍細胞に運搬され得る。
【０３１１】
癌ワクチンは、腫瘍に対する体の特異的免疫応答を誘導する薬剤のグループである。研究および開発、ならびに臨床試験の段階にあるほとんどの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在する構造（すなわち、タンパク質、酵素、または炭水化物）であり、そして正常な細胞上には存在しないか、または比較的少ない。腫瘍細胞に極めて特有であるとの理由から、ＴＡＡは、それらの破壊を認識して引き起こすための免疫系の標的を提供する。ＴＡＡの例としては、癌グリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、α−フェトタンパク質（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌および他の腺癌（例えば、乳癌、肺癌、胃癌、および膵臓癌）によって生産される）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ  １，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６およびＥ７フラグメント、自己腫瘍細胞および同種腫瘍細胞の全細胞または一部／溶解物が挙げられる。
【０３１２】
（他の治療）
最近の開発によって、癌を処置するために使用される従来の細胞傷害性療法およびホルモン療法に加えて、癌の処置のためのさらなる治療が紹介されている。
【０３１３】
例えば、遺伝子治療の多くの形態が、前臨床試験または臨床試験を受けている。
【０３１４】
加えて、腫瘍血管形成（新脈管形成）の阻害に基づくアプローチが、現在開発段階にある。この構想の目的は、新しく構築された腫瘍の脈管系によって提供される栄養素および酸素の供給から腫瘍を切り離すことである。
【０３１５】
加えて、新生物細胞の最終分化の誘導による癌治療もまた試みられている。適切な分化因子としては、以下の参考文献のいずれか１つ以上に開示されている化合物が挙げられる。これらの内容は、本明細書において参考として援用される。
【０３１６】
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｅｓら，（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．，およびＳａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，およびＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，およびＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）。
【０３１７】
ｂ）ビタミンＤおよびレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．，およびＳｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．，およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，およびＳａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．およびＳａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；
ｄ）成長因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５，Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．およびＣａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．およびＳａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；ならびに
ｇ）ＤＮＡまたはＲＮＡ合成のインヒビター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．，Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，およびＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．，およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．，Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，およびＩｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｒｓ，Ｉ．，およびＢｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｏｋａｂｅ、Ｊ．，およびＨｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８）。
【０３１８】
本明細書中に記載されるヒドロキサム酸プロドラッグと組み合わせたこれらのアプローチの全ての使用は、本発明の範囲内である。
【０３１９】
（投薬量および投与スケジュール）
本発明のヒドロキサム酸プロドラッグを利用する投薬レジメンは、処置される癌のタイプ、種、年齢、体重、性別、およびタイプ；処置される疾患の重篤度（すなわち、ステージ）；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む種々の要因にしたがって選択され得る。一般の医師または獣医師は、疾患を処置する（例えば、疾患の進行を妨げる、阻害する（完全にまたは部分的に）、または停止させる）ために必要な薬物の有効量を容易に決定し得、処方し得る。
【０３２０】
経口投与については、適切な一日投薬量は、例えば、経口で、１日に１回、１日に２回、または１日に３回、連続して（毎日）または断続的に（例えば、１週間に３〜５日）投与される、約５〜４０００ｍｇ／ｍ２の間である。例えば、所望される疾患を処置するために使用される場合、ヒドロキサム酸プロドラッグの用量は、１日あたり約２ｍｇから約２０００ｍｇの間の範囲であり得る。
【０３２１】
ヒドロキサム酸プロドラッグは、１日に１回（ＱＤ）、または一日量を複数回に分けて、例えば、１日に２回（ＢＩＤ）および１日に３回（ＴＩＤ）投与される。したがって、１日に１回の投与については、適切に調製された医薬には、必要とされる一日量が全て含まれる。したがって、１日に２回の投与については、適切に調製された医薬には、必要とされる一日量の半分が含まれる。１日に３回の投与については、適切に調製された医薬には、必要とされる一日量の３分の１が含まれる。
【０３２２】
加えて、投与は、連続的、すなわち、毎日であっても、または断続的であってもよい。用語「断続的」または「断続して」は、本明細書中で使用される場合は、一定の間隔または不規則な間隔のいずれかでの、停止と開始を意味する。例えば、ＨＤＡＣインヒビターの断続的投与は、１週間に１回から６日の投与であり得るか、または、サイクルでの投与（例えば、連続する２週間から８週間の間の毎日の投与、その後１週間までの投与しない休止期間）を意味し得るか、または隔日投与を意味し得る。
【０３２３】
代表的に、静脈内処方物が調製され得、これには、約１．０ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの間のヒドロキサム酸プロドラッグの濃度が含まれる。１つの例においては、十分な容量の静脈内処方物を、１日あたりの全用量が約１０ｍｇ／ｍ２から約１５００ｍｇ／ｍ２の間になるように、１日のうちに患者に投与することができる。
【０３２４】
皮下処方物は、好ましくは、約５と約１２との間の範囲のｐＨになるように当該分野で周知の手順に従って調製され、これには、以下に記載されるような適切な緩衝液および等張性物質も含まれる。これらは、１日に１回以上の皮下投与、例えば、１日に１回、２回、または３回で一日量のＨＤＡＣインヒビターを送達するように処方され得る。
【０３２５】
化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用によって、または経皮経路によって、当業者に周知の経皮パッチの形態を使用して、鼻腔内へ投与され得る。経皮送達システムの形態で投与されるためには、投薬投与は、もちろん、投薬レジメンの最初から終わりまでを通じて、断続的というよりはむしろ連続的である。
【０３２６】
本明細書中に記載される種々の投与様式、投薬量、および投与スケジュールは、単に特異的な実施形態を示しているだけであり、本発明の広い範囲を限定するものとしては解釈されるべきではないことは当業者に明らかであるべきである。投薬量と投与スケジュールのあらゆる順列、バリエーション、および組み合わせが、本発明の範囲内に含まれる。
【０３２７】
（薬学的組成物）
本発明のプロドラッグ、およびその誘導体、フラグメント、アナログ、ホモログ、薬学的に受容可能な塩または水和物は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、経口投与に適している薬学的組成物に組み入れられ得る。このような組成物には、代表的には、治療有効量の上記の任意の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとが含まれる。好ましくは、有効量は、適切な新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するために有効な量であり、患者において毒性を生じる量未満の量である。
【０３２８】
キャリアまたは希釈剤として一般的に使用される任意の不活性な賦形剤が、本発明の処方物において使用され得、例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース系材料、アクリレート、またはそれらの混合物である。好ましい希釈剤は、微結晶セルロースである。組成物はさらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含み得、加えて、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定剤、増粘剤、甘味剤、膜形成剤から選択される１つ以上の添加剤、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。さらに、本発明の組成物は、徐放処方物または即時放出処方物の形態であってもよい。
【０３２９】
１つの実施形態においては、薬学的組成物は経口投与され、したがって、経口投与に適切な形態、すなわち、固体調製物または液体調製物として処方される。適切な固体の経口処方物としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、小粒剤などが挙げられる。適切な液体の経口処方物としては、液体、懸濁剤、分散剤、乳濁剤、油剤などが挙げられる。本発明の１つの実施態様においては、組成物はカプセルに処方される。この実施形態にしたがうと、本発明の組成物には、ヒドロキサム酸プロドラッグと不活性なキャリアまたは希釈剤に加えて、硬ゼラチンカプセルが含まれる。
【０３３０】
本明細書中で使用される場合は、「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合する、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗生物質および抗真菌剤、等張性物質、および吸収遅延剤など（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）の任意のものおよび全てを含むことが意図される。適切なキャリアは、当該分野の標準的な参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版（これは本明細書において参考として援用される）に記載されている。このようなキャリアまたは希釈剤の好ましい例としては、水、生理食塩水、リンガー溶液（ｆｉｎｇｅｒ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、デキストロース溶液、および５％のヒト血清アルブミン挙げられるが、これらに限定はされない。リポソームおよび非水溶性のビヒクル（例えば、不揮発性油）もまた使用され得る。薬学的に活性な物質についてこのような媒体および薬剤を使用することは当該分野で周知である。何らかの従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物中でのその使用が想定される。補助的活性化合物はまた、組成物中に組み入れられ得る。
【０３３１】
固体のキャリア／希釈剤としては、ガム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン）、糖（例えば、乳糖、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系物質（例えば、微結晶セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０３３２】
液体組成物については、薬学的に受容可能なキャリアは、水性または非水性の溶液、懸濁液、乳濁液、または油であり得る。非水性の溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。水性キャリアとしては、水、アルコール／水溶液、乳濁液、または懸濁液（生理食塩水および緩衝化された媒体を含む）が挙げられる。油の例は、石油、動物を起源とするもの、植物を起源とするもの、または合成起源のもの（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油、および魚肝油）である。溶液または懸濁液にはまた、以下の成分を含めることができる：滅菌の希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成の溶媒）；抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、ならびに等張性の調節のための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）で調整することができる。
【０３３３】
加えて、組成物にはさらに、以下を含めることができる：結合剤（例えば、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ））、種々のｐＨおよびイオン強度の緩衝液（例えば、ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、アルブミンまたはゼラチンのような、表面への吸収を防ぐための添加剤、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香味剤（例えば、ペッパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動補助物質（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、高分子コーティング剤（例えば、ポロキサマー、またはポロキサミン）、コーティングおよびフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）、ならびに／あるいはアジュバント。
【０３３４】
１つの実施形態において、プロドラッグは、体からの迅速な排出に対してプロドラッグを保護するキャリアを用いて、例えば、移植物およびマイクロカプセル化送達システムを含む徐放処方物として調製される。生分解が可能な生体適合性高分子、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。このような処方物の調製のための方法は、当業者に明らかである。材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販によっても入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染した細胞に対して標的化されたリポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような、当業者に公知の方法にしたがって調製され得る。
【０３３５】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のためには、投薬量単位形態で経口組成物を処方することが特に有利である。投薬量単位の形態は、本明細書中で使用される場合には処置される、被験体についての単位投薬量として適した物理的に分離した単位を意味し；個々の単位には、必要とされる薬学的キャリアと組み合わせて所望される治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性化合物が含まれる。本発明の投薬量単位の形態についての詳細は、活性化合物の固有の特徴、および達成される特定の治療効果、ならびに、個体の処置のためにそのような活性化合物を配合する当該分野に固有の限界に直接依存して決定される。
【０３３６】
薬学的組成物は、容器、パック、またはディスペンサーに、投与についての説明書とともに含められ得る。
【０３３７】
本発明のプロドラッグは、処置の最初の日に静脈内に投与され得、２日目とその後の毎日は経口投与され得る。
【０３３８】
本発明のプロドラッグは、疾患の進行を妨げるか、または腫瘍の増殖を安定化させる目的のために投与され得る。
【０３３９】
有効成分を含む薬学的組成物の調製は、当該分野で十分に理解されており、これは、例えば、混合、顆粒化、または錠剤形成プロセスによる。有効な治療成分は、多くの場合は、薬学的に受容可能であり、有効成分と適合性である賦形剤と混合される。経口投与については、有効薬剤は、上記に詳細に記載されるように、この目的について慣例の添加剤（例えば、ビヒクル、安定化剤、または不活性な希釈剤）と混合され、慣例の方法によって、投与に適している形態（例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、硬ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液、または油性溶液など）に変換される。
【０３４０】
患者に投与されるプロドラッグの量は、患者において毒性を生じる量未満の量である。特定の実施形態においては、患者に投与されるプロドラッグの量は、プロドラッグの毒性レベルと等しいかまたはそれを上回る、患者の血漿中でのプロドラッグの濃度を生じる量未満の量である。好ましくは、患者の血漿中でのプロドラッグの濃度は、約１０ｎＭに維持される。別の実施形態においては、患者の血漿中でのプロドラッグの濃度は、約２５ｎＭに維持される。別の実施形態においては、患者の血漿中でのプロドラッグの濃度は、約５０ｎＭに維持される。別の実施形態においては、患者の血漿中でのプロドラッグの濃度は、約１００ｎＭに維持される。別の実施形態においては、患者の血漿中でのプロドラッグの濃度は、約５００ｎＭに維持される。別の実施形態においては、患者の血漿中でのプロドラッグの濃度は、約１０００ｎＭに維持される。別の実施形態においては、患者の血漿中でのプロドラッグの濃度は、約２５００ｎＭに維持される。別の実施形態においては、患者の血漿中でのプロドラッグの濃度は、約５０００ｎＭに維持される。約５ｇｍ／ｍ２／日から約３０ｇｍ／ｍ２／日までの量、特に、約２０ｇｍ／ｍ２／日の化合物の投与が有効であり、これには患者において毒性は生じないことが、ＨＭＢＡを用いて見出されている。本発明の実施において患者に投与されるべきプロドラッグの最適量は、使用される特定の化合物と処置される癌のタイプに依存する。
【０３４１】
（インビトロでの方法）
本発明はまた、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するために、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグを使用する方法を提供する。この方法は、インビボまたはインビトロで実施され得る。
【０３４２】
１つの実施形態においては、本発明は、細胞を有効量の本明細書中に記載される任意の１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させることによる、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、そしてそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロでの方法を提供する。
【０３４３】
特定の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、そしてそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロでの方法に関する。この方法には、適切な条件下で、細胞を有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
【０３４４】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の細胞増殖の停止を選択的に誘導し、そしてそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロでの方法に関する。この方法には、適切な条件下で、細胞を有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
【０３４５】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、そしてそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロでの方法に関する。この方法には、適切な条件下で、細胞を有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
【０３４６】
別の実施形態においては、本発明は、腫瘍中の腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロでの方法に関する。この方法には、細胞を有効量の本明細書中に記載される任意の１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
【０３４７】
本発明の方法はインビトロで行うことができるが、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、そしてＨＤＡＣを阻害する方法についての好ましい実施形態には、細胞をインビボで接触させること（すなわち、処置が必要な新生物細胞または腫瘍細胞を有している被験体にプロドラッグを投与することによる）が包含される。
【０３４８】
したがって、本発明は、被験体に有効量の本明細書中に記載される任意の１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与することによって、被験体において新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによって被験体の中のそのような細胞の増殖を阻害するためのインビボでの方法が提供される。
【０３４９】
特定の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、そしてそれによって被験体の中のそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法には、被験体に有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【０３５０】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の細胞増殖の停止を選択的に誘導し、そしてそれによって被験体の中のそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法には、被験体に有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【０３５１】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、そしてそれによって被験体の中のそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法には、被験体に有効量の本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
【０３５２】
別の実施形態においては、本発明は、新生物細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有している患者を処置する方法に関する。この方法には、患者に本明細書中に記載される１つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。プロドラッグの量は、このような新生物細胞の最終分化を選択的に誘導すること、細胞増殖の停止を誘導すること、および／またはアポトーシスを誘導すること、それによってそれらの増殖を阻害することに対して有効である。
【０３５３】
本発明は、以下の実験の詳細のセクションにおいて実施例で説明される。このセクションは、本発明の理解を助けるために示されるが、以下の特許請求の範囲に示されるように、決して本発明を限定すると意図されてはならず、そしてそのように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３５４】
（実験の詳細なセクション）
（実施例１  合成）
本発明の化合物を、以下に示す合成スキームに説明するような一般的方法によって調製した。
【０３５５】
ＳＡＨＡは、３つの異なる手順を使用してアシル化した：
【０３５６】
【化１０７】
2007531793.tif 000078
（方法Ａ）
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、１００ｍｇ）を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた。カルボン酸（１．５ｅｑ．）を添加し、その後、ＨＯＢｔ（１ｅｑ．）とＥＤＣ（１．５ｅｑ．）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で処理した。固形物が形成されたら、生成物を粉砕した後で濾過によって回収した。沈殿が形成されなかった場合は、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０３５７】
（方法Ｂ）
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、１００ｍｇ）を２ｍＬの無水ＴＨＦと１ｍＬの無水ピリジンとに懸濁した。塩化アシル（１．１〜１．２ｅｑ．）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を１ｍＬに減少させ、水（５ｍＬ）を添加した。生成物が溶液から沈殿した。これを水で洗浄し、酢酸エチルで粉砕して、二重アシル化された副生成物を全て除去した。これを濾過によって白色の固形物として回収した。
【０３５８】
（方法Ｃ）
アシル化剤として塩化物の代わりに無水物を使用して、方法Ｂと同じ手順に従った。
【０３５９】
（結果）
【０３６０】
【化１０８】
2007531793.tif 000079
オクタン二酸フェニルアミド（７−フェニルカルバモイル−ヘプタノイルオキシ）−アミド。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のスベラニリン酸（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）（２．５４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＳＡＨＡ（３．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら混合物に添加した。２４時間後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で粉砕した。スラリーを濾過すると、灰色がかった白色の固形物が得られた。これを、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で粉砕した。スラリーを濾過すると、白色の固形物（４．６ｇ、７７％）が得られた。この物質の半分を、ＥｔＯＡｃ洗浄においてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加を含む洗浄手順を繰り返すことによってさらに精製した。白色の固形物を濾過すると、所望される物質（２．１ｇ）が得られた。ＭＰ：１５１〜１５３℃。
【０３６１】
【化１０９】
2007531793.tif 000080
【０３６２】
【化１１０】
2007531793.tif 000081
オクタンニ酸アセトキシ−アミドフェニルアミド。ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２（５／５ｍＬ）中のＳＡＨＡ（０．４３ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、酢酸無水物１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５３μＬ，１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間の攪拌の後、溶媒を除去し、そして、この物質はそれ以上は精製しなかった。
【０３６３】
【化１１１】
2007531793.tif 000082
【０３６４】
【化１１２】
2007531793.tif 000083
オクタン二酸（ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３６５】
【化１１３】
2007531793.tif 000084
【０３６６】
【化１１４】
2007531793.tif 000085
オクタン二酸ベンゾイルオキシ−アミドフェニルアミド
【０３６７】
【化１１５】
2007531793.tif 000086
【０３６８】
【化１１６】
2007531793.tif 000087
オクタン二酸（ナフタレン−２−カルボニルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３６９】
【化１１７】
2007531793.tif 000088
【０３７０】
【化１１８】
2007531793.tif 000089
オクタン二酸（ナフタレン−１−カルボニルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３７１】
【化１１９】
2007531793.tif 000090
【０３７２】
【化１２０】
2007531793.tif 000091
オクタン二酸（３−メトキシ−ベンゾイルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３７３】
【化１２１】
2007531793.tif 000092
【０３７４】
【化１２２】
2007531793.tif 000093
オクタン二酸（４−メトキシ−ベンゾイルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３７５】
【化１２３】
2007531793.tif 000094
【０３７６】
【化１２４】
2007531793.tif 000095
オクタン二酸（２−メトキシ−ベンゾイルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３７７】
【化１２５】
2007531793.tif 000096
【０３７８】
【化１２６】
2007531793.tif 000097
オクタン二酸（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３７９】
【化１２７】
2007531793.tif 000098
【０３８０】
【化１２８】
2007531793.tif 000099
オクタン二酸（４−クロロ−ベンゾイルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３８１】
【化１２９】
2007531793.tif 000100
【０３８２】
【化１３０】
2007531793.tif 000101
オクタン二酸（３−フェニル−アクリロイルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３８３】
【化１３１】
2007531793.tif 000102
【０３８４】
【化１３２】
2007531793.tif 000103
オクタン二酸フェニルアミド（ピリジン−３−カルボニルオキシ）−アミド
【０３８５】
【化１３３】
2007531793.tif 000104
【０３８６】
【化１３４】
2007531793.tif 000105
オクタン二酸（４−ブチル−ベンゾイルオキシ）−アミドフェニルアミド
【０３８７】
【化１３５】
2007531793.tif 000106
【０３８８】
【化１３６】
2007531793.tif 000107
オクタン二酸フェニルアミド（３−フェニル−プロピオニルオキシ）−アミド
【０３８９】
【化１３７】
2007531793.tif 000108
【０３９０】
【化１３８】
2007531793.tif 000109
オクタン二酸フェニルアミド（４−フェニル−ブチリルオキシ）−アミド
【０３９１】
【化１３９】
2007531793.tif 000110
【０３９２】
【化１４０】
2007531793.tif 000111
［１−ベンジル−２−オキソ−２−（７−フェニルカルバモイル−ヘプタノイルアミノオキシ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３９３】
【化１４１】
2007531793.tif 000112
【０３９４】
【化１４２】
2007531793.tif 000113
［１−ベンジル−２−オキソ−２−（７−フェニルカルバモイル−ヘプタノイルアミノオキシ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３９５】
【化１４３】
2007531793.tif 000114
【０３９６】
【化１４４】
2007531793.tif 000115
［１−ベンジル−２−オキソ−２−（７−フェニルカルバモイル−ヘプタノイルアミノオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３９７】
【化１４５】
2007531793.tif 000116
（実施例２  ＳＡＨＡプロドラッグによるＨＤＡＣの阻害）
（ＨＤＡＣ１−Ｆｌａｇアッセイ）
新しい化合物を、ヒストン脱アセチル化酵素サブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害するそれらの能力について、インビトロでの脱アセチル化酵素アッセイを使用して試験した。このアッセイのための酵素の供給源は、安定して発現する哺乳動物細胞から免疫精製された、エピトープタグ化ヒトＨＤＡＣ１複合体であった。基質は、アセチル化リジン側鎖を含む市販されている生成物（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）から構成されるものであった。精製されたＨＤＡＣ１複合体とのインキュベーションにより基質が脱アセチル化されると、蛍光が生じ、これは、脱アセチル化のレベルに直接比例する。酵素の調製のためのＫｍの基質濃度を使用して、脱アセチル化アッセイを、脱アセチル化反応の５０％の阻害に必要な化合物に濃度（ＩＣ５０）を半定量的に決定するために、増加濃度の存在下で行った。
【０３９８】
（結果）
以下の表１は、本発明にしたがって設計され、合成された、新しいＳＡＨＡプロドラッグの化学構造と、その選択のためのＨＤＡＣ酵素アッセイの結果を示す。
【０３９９】
【表１−００１】
2007531793.tif 000117
【０４００】
【表１−００２】
2007531793.tif 000118
【０４０１】
【表１−００３】
2007531793.tif 000119
【０４０２】
【表１−００４】
2007531793.tif 000120
【０４０３】
【表１−００５】
2007531793.tif 000121
（実施例３  細胞株の中でのＨＤＡＣの阻害）
（ＭＴＳアッセイ）
本発明の新しい化合物を、マウス赤白血病細胞株ＳＣ９の増殖を阻害するそれらの能力について試験した。ＭＴＳアッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙとも呼ばれる）は、増殖、細胞傷害性、または化学的感受性アッセイにおいて生存している細胞の数を決定するための比色方法である。ＭＴＳ試薬は、新しいテトラゾリウム化合物［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩］と電子結合試薬（フェナジンエトサルフェート；ＰＥＳ）を含む。マウスの赤白血病細胞（ＳＣ−９）を、ビヒクルまたは増加濃度の化合物と共に４８時間インキュベートした。細胞増殖を、少量のＭＴＳ試薬を培養ウェルに直接添加し、１〜４時間インキュベートし、その後、９６ウェルプレート読取装置を用いて４９０ｎＭで吸光度を記録することによって定量した。４９０ｎＭの吸光度によって測定したホルマザン生成物の量は、培養物中の生存している細胞の数に直接比例する。
【０４０４】
（結果）
新しい化合物の選択グループからのＳＣ９細胞ベースのＭＴＳアッセイの結果を、以下の表２にまとめる：
【０４０５】
【表２−００１】
2007531793.tif 000122
【０４０６】
【表２−００２】
2007531793.tif 000123
【０４０７】
【表２−００３】
2007531793.tif 000124
【０４０８】
【表２−００４】
2007531793.tif 000125
【０４０９】
【表２−００５】
2007531793.tif 000126
このデータは、本発明の化合物が、インビトロでのＨＤＡＣ阻害アッセイにおいてはＨＤＡＣインヒビターとしてほとんど活性を示さなかったこと、およびこれらの化合物は、親分子であるＳＡＨＡと比較して、ＨＤＡＣ−１を阻害する作用が極めて弱いことを示している（表１）。しかし、細胞株中では、これらの化合物は、マウスの赤白血病細胞株ＳＣ９の増殖の強力なインヒビターであり、ＳＡＨＡの大きさとほぼ同じ程度であった（表２）。
【０４１０】
いずれの特定のものにも束縛されることは望まないが、本発明の化合物が作用する１つの可能性のある機構は、これらの化合物が、細胞の内部で遊離のヒドロキサム酸に変換され、これによって、化合物の活性形態が提供され、これが、細胞の増殖を阻害し得ることである。このデータは、ＳＡＨＡプロドラッグとして作用するこれらの化合物の能力と一致する。
【０４１１】
本発明は具体的に示され、その好ましい実施態様への参照と共に記載されるが、形態および詳細の種々の変更が、記載される発明の意味するところから逸脱することなくその範囲中でなされ得ることは、当業者に理解される。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。
【国際調査報告】
2007531793.tif 000157