(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）又は（II）の置換チエノイミダゾール類に関し、式中、Ｒ１ないしＲ４は特許請求の範囲に記載の意味を有する。この種の化合物を含む医薬はいろいろな疾患の予防又は治療に有用である。該化合物は、とりわけ、呼吸障害およびいびきの治療、呼吸過程の改良、腎臓及び腸の慢性及び急性疾患、虚血及び／又は再潅流の事態により引き起こされる疾患、増殖性若しくは線維症疾患の治療、中枢神経系疾患、脂肪代謝、糖尿病、血液の閉塞及び寄生虫の攻撃の治療又は予防に用途が見出される。  【化１】2007505035.tif 000021
2007505035.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又はII：
【化１】
2007505035.tif 000019
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びそのトリフルオロ酢酸塩。
式中、
Ｒ１は、２−及び６−位がＲ５及びＲ６基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、ビニル、エチニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＦ5、メトキシ、ニトロ又は−Ｘ−Ｒ７であり；
Ｒ７は１、２、もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）nであり；
ｎは０、１又は２であり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではない；
或いは、
Ｒ１は、２−及び４−位がＲ５及びＲ６基で置換された３−チエニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、ビニル、エチニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、ＳＦ5、メトキシ又は−Ｘ−Ｒ７であり；
Ｒ７は１、２、もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）nであり；
ｎは０、１又は２であり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではなく；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＣＦ3又は−Ｙ−Ｒ８であり；
Ｒ８はメチル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＹはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）mであり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又はＣＨ2−ＣＦ3である。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１は、２−及び６−位がＲ５及びＲ６基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、ビニル、エチニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＦ5、メトキシ、ニトロ又は−Ｘ−Ｒ７であり；
Ｒ７は１、２、もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）nであり；
ｎは０、１又は２であり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではない；
或いは、
Ｒ１は、２−及び４−位がＲ５及びＲ６基で置換された３−チエニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、ビニル、エチニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、ＳＦ5、メトキシ又は−Ｘ−Ｒ７であり；
Ｒ７は１、２、もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）nであり；
ｎは０、１又は２であり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではなく；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＣＦ3又は−Ｙ−Ｒ８であり；
Ｒ８はメチル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＹはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）mであり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又はＣＨ2−ＣＦ3である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ１は、２−及び６−位がＲ５及びＲ６基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルであり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではない；
或いは、
Ｒ１は、２−及び４−位がＲ５及びＲ６基で置換された３−チエニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルであり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではなく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素である、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項４】
下記の群：
２−（４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２,６−ジクロロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２,６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２,６−ジフルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２,４−ジクロロ−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、及び
２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容しうる塩もしくはそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項５】
下記の群：
２−（２,６−ジクロロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、及び
２−（２,４−ジクロロ−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
から選ばれる請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、およびはその薬学的に許容しうる塩もしくはそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項６】
医薬として使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩもしくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
呼吸駆動障害、睡眠が関係した呼吸障害、睡眠時無呼吸、又はいびきの治療若しくは予防用の医薬の製造のための、急性及び慢性の腎臓障害、急性腎不全若しくは慢性腎不全、胃腸管機能障害の治療若しくは予防用の医薬の製造のための、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系障害、ＣＮＳ興奮性亢進、高癲癇若しくは中枢誘発痙攣から生じる障害、中枢神経系障害、不安状態、鬱病及び精神病の治療若しくは予防用の医薬の製造のための、急性及び慢性の損傷、虚血若しくは再潅流の事態により引き起こされる器官若しくは組織の障害及び間接的後遺症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、細胞増殖が１次的若しくは２次的原因となる疾患、癌、前立腺肥大症及び前立腺過形成、内部器官の線維症障害、心不全若しくは鬱血性心不全、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫による侵入、内皮機能障害から生じる障害、間欠性跛行、原生動物障害、マラリアの治療若しくは予防用の医薬の製造のための、ショック、糖尿病及び糖尿病からの後期損傷、急性若しくは慢性炎症性障害の治療用の医薬の製造のための、又は外科的処置のために移植組織を保存及び貯蔵するための医薬の製造のための、外科手術及び器官移植に使用するための医薬の製造のための、年齢が関係する組織の変化を防止するため、健康を保持し命を長くするための医薬の製造のための、又は細胞傷害作用を低減するための医薬の製造のための、又は診断補助剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩもしくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
呼吸駆動障害、睡眠が関係した呼吸障害、睡眠時無呼吸、又はいびきの治療若しくは予防用の医薬の製造のための、急性及び慢性の腎臓障害、急性腎不全若しくは慢性腎不全、胃腸管機能障害の治療若しくはは予防用の医薬の製造のための、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系障害、ＣＮＳ興奮性亢進、癲癇若しくは中枢誘発痙攣から生じる障害、中枢神経系障害、不安状態、鬱病及び精神病の治療若しくは予防用の医薬の製造のための、急性及び慢性の損傷、虚血若しくは再潅流の事態により引き起こされる器官若しくは組織の障害及び間接的後遺症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、細胞増殖が１次的若しくは２次的原因となる疾患、癌、前立腺肥大症及び前立腺過形成、内部器官の線維症障害、心不全若しくは鬱血性心不全、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫による侵入、内皮機能障害から生じる障害、間欠性跛行、原生動物障害、マラリアの治療若しくは予防用の医薬の製造のための、ショック、糖尿病及び糖尿病からの後期損傷、急性若しくは慢性炎症性障害の治療用の医薬の製造のための、又は外科的処置のために移植組織を保存及び貯蔵するための医薬の製造のための、外科手術及び器官移植に使用するための医薬の製造のための、年齢が関係する組織の変化を防止するため、健康を保持し命を長くするための医薬の製造のための、又は細胞傷害作用を低減するための医薬の製造のための、他の医薬若しくは活性成分の１種又はそれ以上と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩもしくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
呼吸駆動障害、睡眠が関係した呼吸障害又は睡眠時無呼吸の治療若しくは予防のための医薬を製造するための、単独で又は他の医薬若しくは活性成分と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩもしくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
いびきの治療又は予防のための医薬を製造するための、単独で又は他の医薬若しくは活性成分と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩもしくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
急性若しくは慢性の腎臓障害、急性腎不全若しくはは慢性腎不全の治療若しくは予防のための医薬を製造するための、単独で又は他の医薬若しくは活性成分と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩもしくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
胃腸管機能障害の治療又は予防のための医薬を製造するための、単独で又は他の医薬若しくは活性成分と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩもしくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩもしくはIIの化合物の少なくとも１種及び／又はその薬学的に許容しうる塩の有効量を薬学的に許容される担体及び添加剤と共に含む、ヒト、家畜又は植物保護の用途の治療用組成物。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩもしくはIIの化合物の少なくとも１種及び／又はその薬学的に許容しうる塩の有効量を薬学的に許容される担体及び添加剤と共に、他の薬理学的活性成分若しくは医薬と組み合わせて含む、ヒト、家畜又は植物保護の用途の治療用組成物。
【請求項１５】
式ＩもしくはIIの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩の製造法であって、
ａ）式III又はIVのジアミンを式Ｖのシアネートと反応させて、式VI又はVIIの尿素誘導体を得、
ｂ）式VI又はVIIの尿素誘導体を環化して式Ｉａ又はIIaの化合物を得、そして
ｃ）Ｒ４が水素以外の式Ｉ又はIIの化合物を製造するために、式Ｉａ又はIIaの化合物を誘導して式Ｉ又はIIの化合物を得る、
【化２】
2007505035.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ請求項１〜５のいずれか１項に定義した通りであり、そしてＺは酸素又は好ましくはイオウである）
工程を含む上記製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換イミダゾールに関する。この種の化合物を含む医薬は種々の障害の予防又は治療に有用である。例えば、該化合物のいくつかの用途は、呼吸障害及びいびきの治療を含み、そしてまた呼吸駆動を改良し、腎臓及び腸の急性及び慢性障害を治療するために、虚血性及び／又は再潅流の事態から生じる障害、及び増殖又は線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ）事象から生じる障害の治療、中枢神経系の障害、脂質代謝及び糖尿病、血液凝固及び寄生虫の侵入の治療又は予防である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は式Ｉ又はII：
【化１】
2007505035.tif 000003
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩及びそのトリフルオロ酢酸塩に関する。
式中、
Ｒ１は、２−及び６−位がＲ５及びＲ６基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、ビニル、エチニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＦ5、メトキシ、ニトロ又は−Ｘ−Ｒ７であり；
Ｒ７は１、２、もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）nであり；
ｎは０、１又は２であり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではない；
【０００３】
或いは、
Ｒ１は、２−及び４−位がＲ５及びＲ６基で置換された３−チエニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、ビニル、エチニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、ＳＦ5、メトキシ又は−Ｘ−Ｒ７であり；
Ｒ７は１、２、もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）nであり；
ｎは０、１又は２であり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではなく；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＣＦ3又は−Ｙ−Ｒ８であり；
Ｒ８はメチル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＹはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）mであり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又はＣＨ2−ＣＦ3である。
【０００４】
好ましいのは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、２−及び６−位が基Ｒ５及びＲ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、ビニル、エチニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＦ5、メトキシ、ニトロ又は−Ｘ−Ｒ７であり；
Ｒ７は１、２、もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）nであり；
ｎは０、１又は２であり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではない；
或いは、
Ｒ１は、２−及び４−位が基Ｒ５及びＲ６で置換された３−チエニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、ビニル、エチニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、ＳＦ5、メトキシ又は−Ｘ−Ｒ７であり；
Ｒ７は１、２、もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）nであり；
ｎは０、１又は２であり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではなく；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＣＦ3又は−Ｙ−Ｒ８であり；
Ｒ８はメチル、トリフルオロメチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ＹはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）mであり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又はＣＨ2−ＣＦ3である
化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びそのトリフルオロ酢酸塩である。
【０００５】
特に好ましいのは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、２−及び６−位が基Ｒ５及びＲ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルであり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではない；
或いは、
Ｒ１は、２−及び４−位が基Ｒ５及びＲ６で置換された３−チエニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルであり；
ここで、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではなく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素である、
化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びそのトリフルオロ酢酸塩である。
【０００６】
一態様は、式Ｉ又はIIの化合物であって、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルであるが、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではない化合物に関し、好ましいのはＲ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、メチル、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであるが、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではない化合物である。
【０００７】
別の態様は、式Ｉ又はIIの化合物であって、Ｒ５及びＲ６は両方が同時に水素ではない化合物に関する。
別の態様は、式Ｉ又はIIの化合物であって、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルである化合物に関し；好ましいのはＲ２及びＲ３がそれぞれ独立して水素又はメチルである化合物であり；非常に特に好ましいのは、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素である化合物である。
別の態様は、式Ｉ又はIIの化合物であって、Ｒ４が水素、メチル又はエチルである化合物に関し；好ましいのはＲ４が水素である化合物である。
【０００８】
特に好ましいのは、下記の群から選ばれる式Ｉの化合物である：
２−（４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２,６−ジクロロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２,６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２,６−ジフルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２,４−ジクロロ−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、及び
２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
並びにその薬学的に許容しうる塩及びそのトリフルオロ酢酸塩。
【０００９】
更に特に好ましいのは、下記の群から選ばれる式Ｉの化合物である：
２−（２,６−ジクロロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、及び
２−（２,４−ジクロロ−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール、
並びにその薬学的に許容しうる塩及びそのトリフルオロ酢酸塩。
【００１０】
式Ｉ又はIIの化合物が非対称中心を一つ又はそれ以上含む場合、それらはそれぞれ独立してＳ又はＲ配置を有し得る。該化合物は光学的異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、又はそれらのあらゆる割合の混合物として存在し得る。
【００１１】
本発明は式Ｉ及びIIの化合物の全ての互変異性体を含む。
式Ｉ及びIIの化合物は酸と結合して塩を形成し得る。有用な酸付加塩は特に薬理学的に許容される酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、酪酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、安息香酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩及びパモエート（ｐａｍｏａｔｅｓ）だけでなく、トリフルオロ酢酸塩もである。
【００１２】
アルキル基は直鎖又は分岐鎖していてもよい。これはアルキル基が置換基を有する場合又は他の基の置換基である場合、例えばアルコキシ基、アルキルアミノ基及びアルキルスルホニル基中にある場合、にも同様である。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル（＝１−メチルエチル）である。好ましいアルキル基はメチル又はエチル、更に好ましくはメチルである。アルキル基において、１個又はそれ以上、例えば１、２、又は３個の水素原子がフッ素原子で置き換えられてもよい。かかるフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル及び２,２,２−トリフルオロエチルである。置換アルキル基はいかなる位置で置換されてもよい。
【００１３】
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。置換シクロアルキル基はいかなる位置で置換されてもよい。シクロアルキル基はまた、他の基の置換基として、例えばシクロプロピルメチルとして存在してもよい。
【００１４】
本発明はまた、以下に記載する、式Ｉ及び／又はIIの化合物の製造法を提供する。
本発明は式Ｉ又はIIの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩の製造法に関し、該製造法は
ａ）式III又はIVのジアミンを式Ｖのシアネートと反応させて、式VI又はVIIの尿素誘導体を得、
ｂ）式VI又はVIIの尿素誘導体を環化して式Ia又はIIaの化合物を得、そして
ｃ）Ｒ４が水素以外の式Ｉ又はIIの化合物を製造するために、式Ｉａ又はIIaの化合物を誘導して式Ｉ又はIIの化合物を得る、
工程を含む。
【００１５】
【化２】
2007505035.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ前に定義した通りであり、そしてＺは酸素又は好ましくはイオウである。）
【００１６】
例えば、式Ｉ又はIIで記載された物質は、式Va：
【化３】
2007505035.tif 000005
のイソチオシアネート及び式III又はIVの適当なジアミンから製造できる。このために、式III又はIVのジアミンはまず不活性溶媒、例えばテロラヒドロフランのようなエーテル中で、式Vaの適当なイソチオシアネートと反応させるが、操作は一般に０℃〜１００℃、例えば室温で行われる。式Vaのイソチオシアネートが市販されていない場合は、適当なアニリンから当業者に知られた方法、例えばチオホスゲン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１９７５，１８，９０−９９）又はチオカルボニルジイミダゾール（Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ.，１９６２，６５７，１０４）で処理して、製造し得る。中間体として形成されたチオ尿素誘導体は適当な溶媒、例えばエタノールのようなアルコール、の中で、例えばヨウ化メチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４、４１−４２）又はカルボジイミド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７、８６４−８６５）により、０℃〜１００℃、例えば溶媒の沸点又は室温で環化して、式Ｉａ又はIIaの対応する化合物にし得る。更なる環化方法は、スルホニルクロリド、例えばトルエンスルホニルクロリドの、不活性溶媒、例えばテロラヒドロフランのようなエーテル中で、０℃〜１００℃、例えば室温、で形成されたチオ尿素誘導体に対する作用からなり、塩基、例えばＮａＯＨ又はＫＯＨ、の存在下で行うのが好ましい。
【００１７】
上記の式Vaのイソチオシアネートに加えて、式Vb：
【化４】
2007505035.tif 000006
のイソシアネートもまた式II又はIIIのタイプのジアミンと反応させて式Ia又はIIaの化合物を得ることができる。この場合、中間体として形成された尿素誘導体は、好ましくはオキシ塩化リンを用いて、式Ｉａ又はIIaの対応する化合物に環化される。
【００１８】
式Vbの適当なイソシアネート及び式III又はIVのジアミンは市販されているか、又は文献に記載されそして当業者に知られた方法に従って又は該方法と同様にして製造することができる。
【００１９】
任意の誘導体化のためには、一般式Ia又はIIaの化合物はまず無機塩基、例えばＮａＨ、又は有機塩基を用いて−３０℃〜１００℃の温度、好ましくは室温で脱プロトン化し、次に適当な求電子試薬、例えばヨウ化メチルのようなハロゲン化物と−３０℃〜１００℃の温度、好ましくは室温で反応させて、Ｒ４が水素でない式Ｉ又はIIの誘導体を得る。
【００２０】
生成物及び／又は中間体の後処理及び場合によっては精製は、抽出、クロマトグラフィー又は結晶化のような慣用の方法及び慣用の乾燥により行われる。
【００２１】
本発明においては、驚くべきことに、式Ｉ及びIIの化合物はナトリウム／プロトン交換（ＮＨＥ）、特にサブタイプ３ナトリウム／プロトン交換体（ＮＨＥ３）の強力な阻害剤を構成することを示すことができる。
【００２２】
今まで知られたＮＨＥ３阻害剤は、例えばアシルグアニジン型（ＥＰ８２５１７８）、ノルボルニルアミン型（ＷＯ０１４４１６４）、２−グアニジノキナゾリン型（ＷＯ０１７９１８６）、ベンズアミジン型（ＷＯ０１２１５８２、ＷＯ０１７２７４２）又はテトラヒドロイソキノリン型（ＷＯ０３０４８１２９、ＷＯ０３０５５８８０）の化合物から誘導される。同様にＮＨＥ３阻害剤として記載されたスクアラミン（Ｍ．Ｄｏｎｏｗｉｔｚ外、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６（Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．４５）：Ｃ１３６−Ｃ１４４）は、現在の知識状態によると、式Ｉ又はIIの化合物のように直接作用しないで、むしろ非直接的メカニズムで作用し、従って１時間後までにはその最高強度の作用を達成しない。異なるタイプの機構的作用を有するＮＨＥ３阻害剤は、例えば本発明の化合物と組み合わせるパートナーとして適する。
【００２３】
本発明の化合物とは関係が薄いクロニジンは弱いＮＨＥ阻害剤であることが知られている。しかしながら、ラットのＮＨＥ３に対するその作用は、６２０μＭの半分〜最高阻害濃度（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＩＣ50）において極めて穏やかである。その代わりに、それはＮＨＥ２に対してはある程度の選択性を有する（Ｊ．Ｏｒｌｏｗｓｋｉ外、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，２５５３６）。従ってそれはむしろＮＨＥ２阻害剤と呼ばれるべきである。弱いＮＨＥ作用に加えて、クロニジンはアドレナリン様のアルファ２受容体及びイミダゾリンＩ１受容体に対して高い親和性を有し、そのため強い血糖降下作用を引き起こす（Ｅｒｎｓｂｅｒｇｅｒ外、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３４，１，１９８７）。
【００２４】
クロニジンに類似するがフェニル環の代わりにチオフェンを有する化合物はＤＥ１９４１７６１に開示されている。ここに記載された式Ｉ又はIIの構造は、存在する化合物と、チエノ基が式Ｉ又はIIのイミダゾール部分構造に縮合している点で相違する。この相違は、アルファアドレノ受容体作用により媒介される、上記のクロニジン様の望ましくない心臓血管作用の除去を可能にする。同時に、置換の相違の結果、ここに記載された化合物のＮＨＥ阻害性はミクロモル及びミクロモル未満の範囲にまで向上し、一方ＤＥ１９４１７６１に開示された化合物は、あったとしても非常に弱く発現されたＮＨＥ阻害効果を示すにすぎない。例えば、出願ＤＥ１９４１７６１に記載された血圧降下剤であるチアメニジンは、治療上使用可能な濃度範囲では、調査されたＮＨＥサブタイプ、ＮＨＥ１、ＮＨＥ２、ＮＨＥ３及びＮＨＥ５に対して、関連する阻害作用を有しない。
【００２５】
出願ＷＯ０３０５３４３４はイミダゾリン型のＮＨＥ３阻害剤を、特許出願ＷＯ０３１０１９８４はチオフェン型のＮＨＥ３阻害剤を、そして出願ＤＥ１０３０４３７４はイミダゾール型のＮＨＥ３阻害剤を提案する。ベンゾイミダゾール型のＮＨＥ３阻害剤はＷＯ０２４６１６９及びＤＥ１０３０４２９４に記載されている。驚くべきことに、ここに記載された式Ｉ及びIIの化合物は同様にＮＨＥ３の強力な阻害剤を構成し、そしてまた有利な薬理学的及び薬物動力学的性質をも有することが見いだされた。
【００２６】
ＮＨＥ３はいろいろな種類の体、優先的には胆嚢、腸及び腎臓に見いだされるが（Ｌａｒｒｙ  Ｆｌｉｅｇｅｌ外、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７６：７３５−７４１，１９９８）、脳にも検出することができる（Ｅ．Ｍａ外、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ７９：５９１−６０３）。
【００２７】
ＮＨＥ阻害性の結果として、式Ｉ及びIIの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、ＮＨＥの活性化又は活性化されたＮＨＥにより引き起こされる障害、及びＮＨＥ関連損傷が二次的原因である障害の予防及び治療に適する。
【００２８】
ＮＨＥ阻害剤は主に細胞ｐＨ調節に対する影響を介して作用するので、それらは同様に細胞内ｐＨを調節する他の化合物と組み合わせるのが好ましく、その場合、有用な組み合わせパートナーは、酵素群の炭酸脱水酵素からなる阻害剤、重炭酸ナトリウム共輸送体（ＮＢＣ）又はナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）のような重炭酸イオン−輸送系の阻害剤である。また、他のＮＨＥサブタイプに対して阻害作用を有するＮＨＥ阻害剤と組み合わるのも好ましい。何故なら、それらはここに記載したＮＨＥ阻害剤の薬理学的に関連するｐＨ調節効果を増強するか又は調節することができるからである。
【００２９】
本発明の化合物の使用は、家畜及びヒトの医学における急性及び慢性の疾患の予防及び治療に関する。
【００３０】
式Ｉ又はIIの化合物の薬理学的作用の特徴は、該化合物が呼吸駆動を改良することである。従って該化合物は、例えば下記の臨床的状態及び疾患で起こり得る崩壊した呼吸状態の治療に適用できる：崩壊した中央呼吸駆動（例えば、中枢性睡眠時無呼吸症、幼児突然死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸障害、長期の通風後の呼吸障害、高所での適応の過程における呼吸障害、閉塞性及び混合タイプの睡眠時無呼吸症、低酸素症及び高炭酸ガス血症を伴う急性及び慢性肺疾患。
更に、該化合物は上気道の筋緊張力を増大させるので、いびきが抑えられる。従って、特定した化合物は、睡眠時無呼吸症及び筋肉関連呼吸障害を予防及び治療するための医薬の製造、並びにいびきを予防及び治療するための医薬の製造への使用が有利に見いだされる。
【００３１】
式Ｉ又はIIのＮＨＥ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害剤（例えばアセタゾルアミド）との組み合わせは有利であることを見いだすことができ、後者は代謝性アシドーシスを誘発し、従ってそれ自体呼吸活性を増大させるので、活性成分の向上した作用及び使用量の減少を達成することができる。
【００３２】
ＮＨＥ３−阻害作用の結果として、本発明の化合物は、毒性及び病原性の出来事の過程で急速に消費され、従って細胞損傷又は細胞死に導く細胞エネルギー貯蔵物を保護する。近位細管におけるエネルギー集中性ＡＴＰ消費性ナトリウム吸収はＮＨＥ３阻害剤の影響下で一時的に遮断され、従って細胞は急性病原性、虚血性又は毒性の状況を切り抜けることができる。従って該化合物は、虚血性病毒、例えば急性腎不全を治療するための例えば医薬として適する。更に、該化合物は、増大したタンパク排泄の結果、慢性腎不全に導く全ての慢性腎臓障害及び腎炎形態を治療するのにも適する。従って、式Ｉ又はIIの化合物は後期糖尿病性損傷、糖尿病性腎症及び慢性腎臓障害、特に増大したタンパク質／アルブミン排泄と関連した全ての腎臓炎症（腎炎群）を治療するための医薬の製造に適する。
【００３３】
本発明に従って使用される化合物は、温和な便通作用を有し、従って緩下剤として又は便秘を阻止する場合にも有利に使用し得る。
更に、本発明の化合物は、例えば腸領域における虚血状態により、及び／又はその後の再潅流により又は炎症状態及び事態により引き起こされる胃腸管の急性及び慢性障害の予防及び治療に有利に使用することができる。かかる合併症は、例えば外科的介在の後に便秘又は消化器の活動が大きく減少した場合にしばしば観察されるような不適切な消化器蠕動の結果として観察され得る。
【００３４】
本発明の化合物は胆石形成の予防の可能性を与える。
本発明のＮＨＥ阻害剤は虚血及び再潅流により誘発される疾患を治療するのに一般に適当である。
【００３５】
本発明の化合物は、それらの薬理学的性質により、抗不整脈医薬として適当である。
それらの心臓保護性成分はＮＨＥ阻害剤を梗塞予防及び梗塞治療に、そしてまた狭心症の治療に顕著に適するものとする。狭心症の場合、該ＮＨＥ阻害剤はまた、特に虚血性的に誘発された心臓不整脈の刺激で虚血的に誘発された損傷が生じる病態生理学的過程を予防的に阻止するか又は大きく減少させる。病理学的低酸素及び虚血状態に対する保護作用により、本発明に従って使用される式Ｉ又はIIの化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換メカニズムの阻害の結果、それにより一次的に又は二次的に誘発された全ての急性又は慢性虚血症−誘発損傷又は疾患を治療するための医薬として使用し得る。
【００３６】
本発明はまた、外科的介入のための医薬としてのそれらの使用に関する。例えば、本発明の化合物は器官移植において使用し得、その場合、該化合物は供与者の器官をその除去前及び除去中に保護し、そして除去した器官を、例えば生理学的浴液体での処理の過程で又はそれらの生理学的浴液体中での貯蔵中に、及び式Ｉ又はIIの化合物で予備処理した受容者の生体に移植する過程で保護するために使用できる。
【００３７】
該化合物は同様に、例えば心臓又は周辺器官及び血管のどこかに血管形成外科介入を行う場合、保護作用を有する貴重な医薬である。
【００３８】
ＮＨＥ阻害剤はヒトの組織及び器官を、虚血及び再潅流により引き起こされた損傷に対してだけでなく、特に癌治療及び自己免疫障害に用途が見いだされる医薬の細胞傷害作用に対しても有効に保護するので、式Ｉ又はIIの化合物と組み合わせた投与は治療の細胞傷害作用を低減又は抑制するのに適する。ＮＨＥ阻害剤との同時薬物適用の結果としての細胞傷害作用、特に心臓毒の低減はまた、細胞毒治療の投与量を増加させそして／又はかかる医薬の適用の長期化を可能にする。かかる細胞毒治療の治療上の利点は、ＮＨＥ阻害剤との組み合わせによりかなり増大し得る。式Ｉ又はIIの化合物は、望ましくない心臓毒成分を有する医薬を用いた治療に特に適する。
【００３９】
虚血により誘発された損傷に対する保護作用によって、本発明の化合物は神経系、特に中枢神経系、の虚血症を治療するための医薬としても適し、そして該化合物は例えば脳卒中又は脳水腫を治療するのにも適する。
【００４０】
式Ｉ又はIIの化合物はまた、中枢神経系の興奮性亢進により誘発された障害及び崩壊状態の治療及び予防、特に癲癇性障害、中枢誘発慢性及び緊張性痙攣、精神的鬱病状態、不安状態及び精神病の治療に適する。これらの場合、本発明のＮＨＥ阻害剤を単独で又は他の抗癲癇物質又は抗精神活性成分、又は炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾルアミド、と組み合わせて、そしてまた別のＮＨＥ阻害剤又はナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）の阻害剤と組み合わせて使用することも可能である。
【００４１】
更に、式Ｉ又はIIの本発明化合物は同様に、いろいろなタイプのショック、例えばアレルギー性、心臓性、血液量減少性及びバクテリア性ショックを治療するのに適する。
式Ｉ又はIIの化合物は同様に、血栓性障害を予防及び治療するのに使用し得る。何故なら、該化合物は、ＮＨＥ阻害剤として、血小板凝集自体をも阻止することができるからである。更に、該化合物は、虚血症及び再潅流の後に起こる炎症及び凝固媒体の過剰放出、特にフォンビルブランド因子及びトロンボゲン選択タンパク質の過剰放出を阻止又は予防することができる。これによりトロンボゲン及び炎症関連因子の病原性作用を減少及び除去することができる。従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は更なる抗凝固性及び／又は血栓融解性活性成分、例えば組換え又は天然の組織プラスミノゲン活性剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビンアンタゴニスト、因子Xaアンタゴニスト、フィブリノーゲン分解活性を有する医薬、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、因子VIIaアンタゴニスト、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）等、と組み合わせることができる。本願のＮＨＥ阻害剤とＮＣＢＥ阻害剤及び／又は炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾルアミド、との組み合わせの使用が特に好ましい。
【００４２】
更に、本発明のＮＨＥ阻害剤は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖及び平滑筋血管細胞の増殖、に対する強い阻害作用を特徴とする。従って、式Ｉ又はIIの化合物は、細胞増殖が第１の又は第２の原因となる疾病に対する貴重な治療剤として有用であり、従って抗アテローマ硬化剤、慢性腎不全及び癌に対する薬剤として使用できる。従って該化合物はまた、器官肥大症及び過形成、例えば心臓及び前立腺の肥大症及び過形成、を治療するのにも使用できる。従って式Ｉ又はIIの化合物は、心不全（うっ血性心不全＝ＣＨＦ）の予防及び治療、そしてまた前立腺過形成又は前立腺肥大症の治療及び予防に適する。
【００４３】
ＮＨＥ阻害剤の更なる特徴は、線維症障害の遅延又は予防である。従って該阻害剤は心臓の線維症、そしてまた肺の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症及び他の線維症障害を治療するための優れた薬剤として適当である。
【００４４】
ＮＨＥは本態性高血圧患者において著しく増加しているので、式Ｉ又はIIの化合物は高血圧及び心臓血管障害を予防及び治療するのに適する。これらの場合、該化合物は単独で又は配合パートナーとの適当な組み合わせで高血圧及び心臓血管障害の治療用に使用できる。例えば、１種又はそれ以上のチアジド様の作用を有する利尿薬、ループ利尿薬（ｌｏｏｐ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ）、アルドステロン及び擬アルドステロンアンタゴニスト、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアンテレン、スピロノラクトン又はエプレロン、を式Ｉ又はIIの化合物と組み合わせてもよい。更に、本発明のＮＨＥ阻害剤はベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピンのようなカルシウムアンタゴニストと組み合わせて、そしてまたＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル又はカプトプリル、と組み合わせて使用し得る。更なる好ましい組み合わせパートナーは、メトプロロール、アルブテロール等のβ−ブロッカー、アンギオテンシンリセプター及びそのリセプター下位タイプのアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラット、ゲモパトリラット、エンドテリンアンタゴニスト、リニン阻害剤、アデノシンリセプターアンタゴニスト、カリウムチャンネルの阻害剤及び活性剤、例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロモカリム、ミノキシジル及びそれらの誘導体、ミトコンドリアＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏ（ＡＴＰ）ｃｈａｎｎｅｌ）の活性剤、Ｋｖ１.５等の更なるカリウムチャンネルの阻害剤である。
【００４５】
本発明のＮＨＥ阻害剤は、それらの消炎作用の結果、抗炎症薬剤として使用し得る。機構的には、顕著な炎症媒介の放出の阻害である。従って、該化合物は、急性及び慢性炎症性障害の予防又は治療において、単独で又は消炎剤と組み合わせて使用し得る。使用する組み合わせパートナーはステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬剤が有利である。
【００４６】
ＮＨＥ阻害剤は血清リポタンパク質に有益な影響を示すことが見いだされた。従って該阻害剤はアテローム硬化性損傷の予防及び退化に使用し得る。何故なら、それらは原因危険因子を除くからである。それらには、１次的高脂質血症だけでなく、例えば糖尿病で起きるある種の２次的高脂質血症を含む。更に、ＮＨＥ阻害剤は、代謝異常により誘発される梗塞を明らかに減少させ、そして特に誘発された梗塞の大きさ及びその重症度を著しく低減させる。従って、式Ｉ及びIIのＮＨＥ阻害剤は、高コレステロール血症を治療するための医薬の製造；アテローム発生を予防するための医薬の製造；アテローム硬化症を治療及び予防するための医薬の製造；コレステロールレベルの上昇により誘発される疾患を予防及び治療するための医薬の製造；内皮機能障害により誘発される疾患を予防及び治療するための医薬の製造；アテローム硬化症により誘発される高血圧を予防及び治療するための医薬の製造；アテローム硬化症により誘発される血栓症を予防及び治療するための医薬の製造；高コレステロール血症及び内皮機能障害により誘発される虚血性損傷及び虚血後の再潅流損傷を予防及び治療するための医薬の製造；心臓肥大及び心筋症及び鬱血性心不全（ＣＨＦ）を予防及び治療するための医薬の製造；高コレステロール血症及び内皮機能障害により誘発される冠動脈血管痙攣及び心筋梗塞を予防及び治療するための医薬の製造；血糖降下物質と組み合わせて、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシンリセプターアンタゴニストと組み合わせて、上記の症状を治療するための医薬の製造に有利に用途が見いだされる。式Ｉ又はIIのＮＨＥ阻害剤と血液脂質レベル降下活性成分、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチン又はプラバスタチン）の組み合わせ（この場合、後者は脂質低下作用を引き起こし、従って式Ｉ又はIIのＮＨＥ阻害剤の低脂質性を増大させる）は、活性成分の作用を向上させそして使用量を低減させる好ましい組み合わせを構成する。例えば、ＮＨＥ阻害剤はいろいろな起源の内皮損傷に対して有効に保護する。内皮機能障害の症候群に対するこの血管の保護は、ＮＨＥ阻害剤を、冠動脈血管痙攣、末梢管疾患、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大及び膨張した心筋症、及び血栓障害の予防及び治療するための貴重な医薬にする。
【００４７】
ＮＨＥ阻害剤はまた、例えばインスリン抵抗が抑えられた、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治療するのにも適する。本発明の化合物の抗糖尿病活性及び作用の質を向上するために、この場合、該化合物をメトフォルミンのようなビグアニド、グリブリド、グリメピリド、トルブタミド等の抗糖尿病性のスルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲアゴニスト、いろいろな投与形態のインスリン製品、ＤＢ４阻害剤、インスリン増感剤又はメグリチニドと組み合わせるのが好ましいであろう。
【００４８】
急性抗糖尿病効果に加えて、ＮＨＥ阻害剤は糖尿病後期合併症への進展を妨げ、従って、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症及び糖尿病の結果として生じる他の障害のような糖尿病後期合併症を予防及び治療するための医薬として使用できる。この場合、ＮＨＥ阻害剤はＮＩＤＤＭ治療中に上記した抗糖尿病医薬と組み合わせるのが有利であろう。好ましいインスリン投与形態との組み合わせは本願で特に意義があるであろう。
【００４９】
急性虚血性事態に対する保護作用及びその後の同じく急性のストレスの多い再潅流事態に対する保護作用に加えて、ＮＨＥ阻害剤はまた、慢性的に進行する老化過程の発現に関連しそして急性潅流減退状態と関係なくそして正常、非虚血状態でも生じることができる全哺乳類生物の疾病及び障害に対する直接的な治療上利用可能な作用を示す。病気、病弱及び死のような、長期の老化にわたって誘発される、これらの病的な年齢が関連する発現は、最近ＮＨＥ阻害剤での治療を受けるようになったが、本質的原因が重要な器官およびそれらの機能の年齢に関係する変化でありそして老化する生物においてますます顕著になる疾病および障害である。機能損傷、器官の消耗の年齢に関係する発現に関連する障害は、例えば、収縮及び弛緩反応に対する血管の不適当な応答及び反応性である。心臓血管系の不可欠プロセスであり、従って生命及び健康の不可欠プロセスである収縮及び弛緩刺激に対する血管反応性における年齢が関連する減退は、ＮＨＥ阻害剤により著しく除去又は低減させることができる。重要な機能であり且つ血管反応の保全の尺度は、ＮＨＥ阻害剤によって非常に顕著に除去することができる年齢が関連する進行性内皮機能障害の遮断又は退化である。このようにＮＨＥ阻害剤は年齢が関連する進行性内皮機能障害、特に間欠性跛行、の治療及び予防に著しく適する。ＮＨＥ阻害剤はまた、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）の治療及び予防、そしてまた年齢が関係する形態の癌の治療及び特に予防に著しく適する。この場合、有用な組み合わせは、血圧降下薬、例えばＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンリセプターアンタゴニスト、利尿剤、Ｃａ+アンタゴニスト等、又は代謝正常化医薬、例えば低コレステロール血症薬剤である。このように式Ｉ又はIIの化合物は、年齢が関係する組織の変化の予防及び高い質の生活を維持しながらの長命化に適する。
【００５０】
本発明の化合物は、数多くの障害（本態性高血圧、アテローム硬化症、糖尿病等）、および容易に測定される細胞、例えば赤血球、血小板又は白血球、において上昇する細胞ナトリウム−プロトン交互輸送体（Ｎａ／Ｈ交換体）の有効な阻害剤である。従って、本発明に従って使用される化合物は、例えばいろいろな形態の高血圧だけでなく、いろいろな形態のアテローム硬化症、糖尿病及び糖尿病後期合併症、増殖性障害等を決定しそして識別するための診断剤としての使用において、顕著な且つ簡単な科学手段として適する。
【００５１】
更に、ＮＨＥ３阻害剤はバクテリア及び原生動物により引き起こされる（ヒト及び家畜の）障害を治療するのに適する。原生動物により引き起こされる疾病は特にヒトにおけるマラリア病、及び家禽におけるコクシジウム症である。
【００５２】
該化合物はまた、ヒト及び家畜の医学、そしてまた作物の保護における吸血寄生虫を抑制する手段にも適する。本願では、ヒト及び家畜の医学における吸血寄生虫に対する薬剤としての使用が好ましい。
【００５３】
有効量の式Ｉ及びIIの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容される担体及び添加剤とを、単独で又は他の薬理学的活性成分又は医薬と組み合わせて含む、ヒト、家畜又は植物保護用の医薬組成物もまた請求される。
【００５４】
式Ｉ及びIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬は、例えば経口的、非経口的、筋肉内、静脈内、直腸内、鼻孔内、又は吸入、皮下若しくは適当な経皮的投与形態により投与し得、好ましい投与は障害に特有の特徴に依存する。式Ｉ又はIIの化合物は単独で、又は薬学的賦形剤と共に、家畜及びヒトの医学に、及び作物保護に使用し得る。該医薬は式Ｉ及びIIの活性成分及び／又はその薬学的に許容しうる塩を一般に単位当たり０.０１ｍｇ〜１ｇの量で含む。
【００５５】
所望の医薬配合物にどの賦形剤が適当かは、当業者がかれらの知識に基づき熟知している。溶媒、ゲル形成剤、座薬基材、錠剤賦形剤及び他の活性成分担体に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味料、保存料、溶解剤又は染料を使用することが可能である。
【００５６】
経口投与形態には、活性化合物はこの目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤又は不活性希釈剤、と混合され、そして慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性若しくは油性溶液、に変換される。有用な不活性担体には、例えばアラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にとうもろこし澱粉、が含まれる。配合は、乾燥顆粒又は湿式顆粒として行うことができる。有用な油性担体又は溶媒は、例えばヒマワリ油又は魚肝油のような植物若しくは動物油である。
【００５７】
皮下、経皮又は静脈内投与のためには、使用する活性化合物は、所望により溶解剤、乳化剤又は更なる賦形剤のような、この目的に慣用の物質と共に、溶液、懸濁液又は乳濁液に変換される。有用な溶媒は、例えば水、生理的食塩水又はアルコール（例えばエタノール、プロパノール、グリセロール）、及び更にグルコース溶液若しくはマンニトール溶液のような糖溶液、或いは前に述べたいろいろな溶媒の混合物である。
【００５８】
エーロゾルの形態で投与するのに適した薬学的配合物は、例えば薬学的に許容される溶媒、特にエタノール又は水、およびかかる溶媒の混合物中に式Ｉ又はIIの活性成分を含む溶液、懸濁液又は乳濁液である。必要な場合は、該配合物は界面活性剤、乳化剤及び安定剤のような他の薬学的賦形剤、そしてまた推進薬ガスを含んでもよい。かかる配合物は典型的には活性成分を約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で含む。
【００５９】
投与すべき式Ｉ又はIIの活性成分の投与量及び投与頻度は、使用する化合物の効力及び作用の持続性；更には治療すべき疾患の性質及び重症度、そしてまた治療すべき哺乳類の性、年齢、体重及び個々の感応性に依存する。
【００６０】
平均して、約７５ｋｇ体重の患者の場合、式Ｉ又はIIの化合物の１日の投与量は、少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ（体重）から多くて３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。急性の場合、例えば高所での呼吸停止状態を患ったすぐ後、例えば高所での呼吸停止状態を患った直後、更に多い投与量が必要であろう。特に静脈投与の場合、例えば集中治療装置にいる梗塞患者の場合、１日当たり３００ｍｇ／ｋｇまで必要であろう。１日当たりの投与量は１つ又はそれ以上、例えば４つの個々の投与量に分割し得る。
【実施例】
【００６１】
実験の記述及び実施例
実施例１：２−（４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化５】
2007505035.tif 000007
ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）−チオ尿素
３,４−ジアミノチオフェン二塩酸塩１.８７ｇ，無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌ及びＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン２.５８ｇの混合物を室温で３０分間撹拌し、次に４−メチル−３−チエニルイソシアネート１.５ｇと混合した。約１８時間撹拌した後、溶媒を留去し、残留物を水と混合し、そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を活性化炭素で処理した後、該相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を再び留去した。Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）−チオ尿素が無定形泡状固体として得られた。
更に特性化するために、酢酸エチル２０ｍｌ中のＮ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）−チオ尿素０.１５ｇを、塩化水素ガス飽和エーテル溶液を用いて強酸性にし、固体を濾取した。
吸湿性生成物、分解点：１１０℃から。
【００６２】
ｂ）２−（４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
ヨウ化メチル５.５ｇを、無水エタノール４０ｍｌ中のＮ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）−チオ尿素１.２ｇの懸濁液に加え、混合物を還流下で５時間煮沸した。溶媒をロータベーパー（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上で留去した後、残留物を水と混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、そして溶媒をロータベーパー上で留去した。次に残留物を、ジクロロメタン１０容量部及びメタノール１容量部の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして再び溶媒を留去した後、ジイソプロピルエーテル下で結晶化した。褐色固体。分解点：１０５℃。
【００６３】
実施例２：２−（２,６−ジクロロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化６】
2007505035.tif 000008
ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２,６−ジクロロフェニル）−チオ尿素
３,４−ジアミノチオフェン二塩酸塩１.８７ｇ、無水ＴＨＦ６０ｍｌ及びＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン２.５８ｇの混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２,６−ジクロロフェニルイソチオシアネート２.０４ｇと混合した。混合物を４０℃で１０分間加熱した後、該混合物を室温でほぼ１８時間撹拌し、溶媒を留去し、そして残留物を水と混合しそして酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を活性炭で処理した後、該相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を再び留去した。結晶性固体が得られ、そして少量の酢酸エチルを用いて撹拌した後、濾取した。
融点：１６５℃。
【００６４】
ｂ）２−（２,６−ジクロロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
ヨウ化メチル２.５ｇを無水エタノール４０ｍｌ中のＮ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２,６−ジクロロフェニル）チオ尿素０.９５１ｇの懸濁液に加え、混合物を還流コンデンサー上で６時間煮沸した。溶媒をロータベーパー上で留去した後、残留物を水と混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、そして溶媒をロータベーパー上で留去した。次に残留物を、ジクロロメタン１０容量部及びメタノール１容量部の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を留去した後、褐色油状−無定形生成物が得られた。それを少量の酢酸エチルに溶解し、塩化水素ガス飽和エーテル溶液を用いて強酸性にし、そして少量のアセトンを加えた後、完全に結晶するまで煮沸した。
融点＞３００℃。
【００６５】
実施例３：２−（２,６−ジクロロフェニルアミノ）−４,６−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化７】
2007505035.tif 000009
ａ）Ｎ−（３−アミノ−２,５−ジメチル−４−チエニル）−Ｎ’−（２,６−ジクロロフェニル）−チオ尿素
３,４−ジアミノ−２,５−ジメチルチオフェン二塩酸塩０.５ｇ、無水ＴＨＦ３０ｍｌ及びトリエチルアミン０.４９ｇの混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２,６−ジクロロフェニルイソチオシアネート０.５６９ｇと混合した。該混合物を４０℃に３０分間加熱した後、それを室温でほぼ１８時間撹拌し、溶媒を留去し、残留物を水と混合し、そして沈殿物を濾取し、同容量のトルエンと酢酸エチルから成る混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去した後、融点１４３〜１４８℃の泡状無定形生成物が得られた。それは融解した後、再び固化して新たな融点＞３００℃を有した。
【００６６】
ｂ）２−（２,６−ジクロロフェニルアミノ）−４,６−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
ヨウ化メチル０.６６４ｇを、無水エタノール３０ｍｌ中のＮ−（３−アミノ−２,５−ジメチル−４−チエニル）−Ｎ’−（２,６−ジクロロフェニル）−チオ尿素０.２７ｇの溶液に加え、混合物を還流条件下でほぼ１０時間煮沸した。溶媒をロータベーパー上
で留去した後、残留物を水と混合し、そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータベーパー上で留去した。次に残留物を、酢酸エチル２０容量部、ｎ−ヘプタン１０容量部、氷酢酸３容量部の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去した後、残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、塩化水素ガス飽和ジエチルエーテル溶液を用いて強酸性にし、そして無定形沈殿物を加熱により完全に結晶化した。融点：２７０−２７３℃。
【００６７】
実施例４：２−（４−メチル−３−チエニルアミノ）−４,６−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化８】
2007505035.tif 000010
ａ）Ｎ−（３−アミノ−２,５−ジメチル−４−チエニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）−チオ尿素
３,４−ジアミノ−２,５−ジメチルチオフェン二塩酸塩１ｇ、無水ＴＨＦ６０ｍｌ及びトリエチルアミン１.０５ｇの混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次に４−メチル−３−チオニル−イソチオシアネート０.９０２ｇと混合した。混合物を３５〜４０℃に１５分間加熱した後、ほぼ１８時間撹拌し、溶媒を留去し、そして残留物を水と混合しそして酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相の溶媒を留去した後、残留物を、同部のトルエンと酢酸エチルから成る溶媒混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で留去した後、半結晶性油状物が得られ、更に精製することなく使用した。
【００６８】
ｂ）２−（４−メチル−３−チエニルアミノ）−４,６−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
ヨウ化メチル０.９７ｇを、無水エタノール４０ｍｌ中のＮ−（３−アミノ−２,５−ジメチル−４−チエニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）−チオ尿素０.３４ｇの懸濁液に加え、混合物を還流下で６時間煮沸した。溶媒をロータベーパー上で留去した後、残留物を水と混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、そして溶媒をロータベーパー上で留去した。次に残留物を、酢酸エチル２０容量部、ｎ−ヘプタン１０容量部及び氷酢酸３容量部の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去した後、ジイソプロピルエーテル下ですり潰して褐色結晶生成物を得た。融点：１５９−１６４℃。
該生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、塩化水素ガス飽和ジエチルエーテル溶液を用いて強酸性にし、そして加熱して褐色の結晶性目的生成物を沈殿させた。融点：２３０−２３２℃。
【００６９】
実施例５：２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化９】
2007505035.tif 000011
ａ）４−メチル−３−トリフルオロアセチルアミノチオフェン
トリエチルアミン６０９ｍｇ（＝０.８３ｍｌ）を加えて１０分間撹拌後に無水トリフルオロ酢酸４６４ｍｇ（＝０.３０７ｍｌ）を、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の３−アミノ−４−メチルチオフェン３００ｍｇの懸濁液に加えた。発熱反応が一旦減じると、混合物を室温で更に２時間撹拌し、一晩放置した。溶媒を留去した後、油状残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で１回そして希塩酸で１回、そして再び水で１回洗い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。
暗色油状−無定形生成物として得られた４−メチル−３−トリフルオロアセチルアミノチオフェンを更に精製することなく次の段階に使用した。
【００７０】
ｂ）２−クロロ−４−メチル−３−トリフルオロアセチルアミノチオフェン
氷酢酸５０ｍｌ中のＮ−クロロスクシンイミド３.２ｇの溶液を、氷酢酸７０ｍｌ中の４−メチル−３−トリフルオロアセチルアミノチオフェン５ｇの混合物に滴加し、混合物を次に室温で３０分間、そして５０℃で更に１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水と混合し、そして２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調節した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、そして有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、褐色油状生成物が得られ、トルエン１０容量部及びｎ−ヘプタン２容量部の溶出混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去した後、生成物が薄黄色油状物として得られた。
【００７１】
ｃ）３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン塩酸塩
２−クロロ−４−メチル−３−トリフルオロアセチルアミノチオフェン４００ｍｇをヒドラジン水和物１.５ｍｌと混合し、次に５０℃で１時間撹拌した。混合物を水と混合し、溶液を酢酸エチルを用いて抽出し、そして有機相を希酢酸で１回そして水でもう１回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、それを塩化水素飽和ジエチルエーテルを用いて強酸性にし、そして溶媒をロータベーパー上で減圧下で留去した。実質的な程度まで留去した後、混合物を再び酢酸エチルと混合し、溶媒を再び留去し、その過程で褐色結晶が析出した。固体を急速に濾取しそして五酸化二燐で乾燥するためにデシケーターに移した。
褐色結晶性吸湿性固体。昇華点：１２０℃。
【００７２】
ｄ）２−クロロ−４−メチル−３−チエニル−イソチオシアネート
３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン塩酸塩０.５ｇ、塩化メチレン８ｍｌ及び水０.２ｍｌから調製した混合物を、１５分以内に、水６ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム０.５７ｇの溶液、塩化メチレン２０ｍｌ及びチオホスゲン０.３４ｇから調製した混合物に滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に有機相を除去し、そして水相を塩化メチレンでもう１回抽出した。合わせた有機相を水でもう１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。このようにして暗色油状物として得たイソチオシアネートは、その感受性のために、更に精製することなく更なる反応に使用した。
【００７３】
ｅ）Ｎ−（４−アミノ−３−チエニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−チオ尿素
３,４−ジアミノチオフェン二臭化水素酸塩０.５５ｇを無水ＴＨＦ３０ｍｌ中のＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.５１ｇの溶液に加え、混合物を室温でほぼ５分間撹拌し、そして次に溶液をＴＨＦ５ｍｌ中の（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−イソチオシアネート０.４ｇの混合物と混合した。反応混合物を室温で３時間、そして４０℃で１０分間撹拌した。該混合物を一晩放置した後、溶媒を留去し、そして残留物を水で処理しそして酢酸エチルで抽出した。不溶部分を濾取し、そして有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、生成物を、トルエン１容量部及び酢酸エチル１容量部の混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、そして溶媒を留去した後、Ｎ−（４−アミノ−３−チエニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチルチエニル）−チオ尿素が結晶性固体として得られた。
融点：１３２−１３５℃。
【００７４】
ｆ）２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
無水ＴＨＦ５ｍｌ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド１０８.４ｍｇの溶液を、ＴＨＦ１５ｍｌ中のＮ−（４−アミノ−３−チエニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチルチエニル）−チオ尿素１５７ｍｇの溶液と水２ｍｌ中のＮａＯＨ５１.０８ｍｇの溶液から調製した混合物に滴下した。得られた暗色溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を留去し、そして残留物を水と混合した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水で洗いそして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を、溶出液として酢酸エチル２０容量部、ｎ−ヘプタン１０容量部、氷酢酸３容量部の混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、その溶出液を次に減圧下で留去した。粘性無定形生成物が得られ、それを酢酸エチルに溶解しそして塩化水素ガス飽和ジエチルエーテルを用いて強酸性にした。析出した無定形塩酸塩を引っ掻くことにより結晶化した。融点：＞３００℃。
【００７５】
実施例６：２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化１０】
2007505035.tif 000012
ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオ尿素
３,４−ジアミノチオフェン二臭化水素酸塩０.８ｇを、無水ＴＨＦ４０ｍｌ中のＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.７４ｇの混合物に加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、次に２−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート０.５８ｇと混合した。混合物を室温で３時間、そして４０℃で更に１０分間撹拌し、そして室温で一晩放置した。溶媒を留去した後、残留物を水と混合しそして酢酸エチルで抽出し、そして不溶部分を濾取した。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、そして残留物を、トルエン１容量部と酢酸エチル１容量部の混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
融点１２２−１２８℃の結晶性固体。
【００７６】
ｂ）２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
ＴＨＦ５ｍｌ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド１６５.３ｍｇの溶液を、ＴＨＦ１５ｍｌ中のＮ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）−チオ尿素２５０ｍｇの溶液と水３ｍｌ中のＮａＯＨ７７.８ｍｇの溶液から調製した混合物に滴下した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し、残留物を水と混合しそして酢酸エチルで抽出した。洗浄後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、そして残留物を、酢酸エチル２０容量部、ｎ−ヘプタン１０容量部及び氷酢酸３容量部の混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣ−ＭＳで確認された部分の溶媒を留去した後、残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素ガスの溶液を用いて強酸性にし、そして一晩放置した後、結晶を濾取した。
結晶性固体、融点：１９４−１９６℃。
【００７７】
実施例７：２−（２,６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化１１】
2007505035.tif 000013
ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２,６−ジメチルフェニル）チオ尿素を、実施例６ａ）に特定した方法と同様にして、ＴＨＦ４０ｍｌ中のＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.７４ｇ、３,４−ジアミノチオフェン二臭化水素酸塩０.８ｇ及び２,６−ジメチルフェニルイソチオシアネート０.４７ｇから調製した混合物を反応させることにより得た。
結晶性固体。融点：１８８−１９１℃。
【００７８】
ｂ）２−（２,６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩を、実施例６ｂ）に特定した方法と同様にして、Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２,６−ジメチルフェニル）チオ尿素３８０ｍｇ、ＮａＯＨ１３５.４ｍｇ及びｐ−トルエンスルホニルクロリド２８７.３ｍｇから得た。結晶性物質。融点＞３１０℃。
【００７９】
実施例８：２−（２,６−ジフルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化１２】
2007505035.tif 000014
ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２,６−ジフルオロフェニル）チオ尿素を、実施例６ａ）に特定した方法と同様にして、ＴＨＦ４０ｍｌ中のＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.７４ｇ（＝１.０１ｍｌ）、３,４−ジアミノチオフェン二臭化水素酸塩０.８ｇ及び２,６−ジメチルフェニルイソチオシアネート０.４９６ｇから調製した混合物を反応させることにより得た。
結晶性固体。融点：１３５−１４０℃。
【００８０】
ｂ）２−（２,６−ジフルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩を、実施例６ｂ）に特定した方法と同様にして、Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２,６−ジメチルフェニル）チオ尿素３３５ｍｇ、ＮａＯＨ８１.３６ｍｇ及びｐ−トルエンスルホニルクロリド１７２.７ｍｇから得た。結晶性物質。融点：２９６℃。
【００８１】
実施例９：２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化１３】
2007505035.tif 000015
ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チオ尿素を、実施例６ａ）に特定した方法と同様にして、ＴＨＦ４０ｍｌ中のＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.７４ｇ（＝１.０１ｍｌ）、３,４−ジアミノチオフェン二臭化水素酸塩０.８ｇ及び２−クロロ−６−メチルフェニルイソチオシアネート０.４７３ｇから調製した混合物を反応させることにより得た。
結晶性固体。融点：１６８−１７０℃。
【００８２】
ｂ）２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩を、実施例６ｂ）に特定した方法と同様にして、Ｎ−（３−アミノ−４−チエニル）−Ｎ’−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チオ尿素１７０ｍｇ、ＮａＯＨ５６.４ｍｇ及びｐ−トルエンスルホニルクロリド１１９.７ｍｇから得た。結晶性物質。融点＞３１０℃。
【００８３】
実施例１０：２−（２,４−ジクロロ−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
【化１４】
2007505035.tif 000016
ａ）３−アセチルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル４７１ｇをトルエン５００ｍｌ中の無水酢酸２２６.６４ｍｌと反応させることにより得た。無色結晶性生成物。融点：９４−９５℃。
【００８４】
ｂ）３−アセチルアミノ−４,５−ジクロロチオフェン−２−カルボン酸メチルを、クロロホルム１００ｍｌ中の３−アセチルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチル１９.９ｇをクロロホルム１２０ｍｌ中の塩化スルフリル（Ｓ０2Ｃｌ2）１７.９ｍｌと、４０℃で２時間撹拌し、引き続き還流条件下で１５分間煮沸することにより反応させて得た。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル中で結晶させた。結晶性固体。融点：１３６−１３８℃。
【００８５】
ｃ）３−アセチルアミノ−４−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチルを、メタノール３００ｍｌ中の３−アセチルアミノ−４,５−ジクロロチオフェン−２−カルボン酸メチル２５ｇ、トリエチルアミン９.５ｇの混合物を炭素上のパラジウム１０ｇを用いて室温で７６０ｍｍＨｇカラム（標準的圧力条件）で接触水素添加することにより得た。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、溶媒をロータベーパー上で留去し、そして生成物を水中で結晶化させた。
無色結晶性物質。融点：１４３−１４７℃。
【００８６】
ｄ）３−アミノ−４−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチルを、メタノール５０ｍｌと濃塩酸５０ｍｌの混合物中の３−アセチルアミノ−４−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチル７ｇの溶液を６０℃で４時間そして室温で２日間撹拌することにより得た。混合物を濾過し、溶媒を出発容量の約１／３にまで蒸留し、水約１００ｍｌを加え、そして結晶を室温で撹拌した後、濾取した。結晶性生成物。融点：６２−６４℃。
【００８７】
ｅ）３−アミノ−４−クロロチオフェンを、３−アミノ−４−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチル１９.９ｇを水１５０ｍｌ中の水酸化カリウム１６.４ｇの溶液中で、還流条件下で９０分間加熱することにより得た。混合物を６０℃に冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌ水溶液１７０ｍｌを撹拌しながら温度を維持しながら注意深く滴下した。その過程で、脱炭酸の結果として発泡が起きた。混合物を更に３０分間撹拌しそして冷却し、褐色沈殿物を濾取し、そしてＮａＯＨを使用して濾液をｐＨ１１〜１２に調整し、塩化メチレンで３〜４回抽出した。合わせた有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した後、褐色油状物が得られ、それを更に精製することなく使用しそして保護ガスとしてのアルゴン下で貯蔵した。
【００８８】
ｆ）４−クロロ−３−トリフルオロアセチルアミノチオフェンを、無水トリフルオロ酢酸２.２９ｇを無水ＴＨＦ４０ｍｌ中の３−アミノ−４−クロロチオフェン２ｇ及びトリエチルアミン４.５４ｇの溶液に加えることにより得た。発熱反応。次に混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を留去し、そして残留物を水と混合しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗いそして引き続き硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。所望の生成物が油状物質として得られ、更に精製することなく更に加工した。
【００８９】
ｇ）２,４−ジクロロ−３−トリフルオロアセチルアミノチオフェン
氷酢酸２５ｍｌ中のＮ−クロロスクシンイミド１.４ｇの溶液を氷酢酸６０ｍｌ中の４−クロロ−３−トリフルオロアセチルアミノチオフェン２.３ｇの溶液に撹拌しながら滴下し、混合物を４０〜４５℃で更に３５分間撹拌し、溶媒を留去した。残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。残留物を、トルエン１０容量部とｎ−ヘプタン２容量部の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてまだ未変換のモノクロロ化合物を除いた。
結晶性化合物。融点：５６−５８℃。
【００９０】
ｈ）３−アミノ−２,４−ジクロロチオフェン
２,４−ジクロロ−３−トリフルオロアセチルアミノチオフェン０.２６ｇと８０％ヒドラジン水和物溶液２.０ｍｌとの混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温で一晩放置した後、水と混合した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。結晶性固体。融点：５０−５２℃。
【００９１】
ｉ）２,４−ジクロロ−３−チエニル−イソチオシアネート
塩化メチレン１５ｍｌ中の３−アミノ−２,４−ジクロロチオフェン０.６６ｇの溶液を、塩化メチレン８ｍｌ、水６ｍｌに溶かした炭酸水素ナトリウム０.８２５ｇ、及びチオホスゲン０.４９６ｇの混合物に１５分にわたって滴下した。室温で２〜３時間にわたっ
て撹拌した後、有機相を除き、水性相を塩化メチレンでもう２回抽出した。合わせた有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。イソチオシアネートが暗色生成物として得られ、その感受性のため、生成操作なしで更に反応させた。
【００９２】
ｊ）Ｎ−（４−アミノ−３−チエニル）−Ｎ’−（２,４−ジクロロ−３−チエニル）チオ尿素を、実施例５ｅ）に記載した方法と同様にして、３,４−ジアミノチオフェン二臭化水素酸塩０.８４ｇをＴＨＦ中の２,４−ジクロロ−３−チエニルイソチオシアネート０.８ｇとＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.４９ｇと反応させることにより得た。結晶性生成物。融点：１１０−１１５℃。
【００９３】
ｋ）２−（２,４−ジクロロ−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩
無水ＴＨＦ５ｍｌ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド１０８.４ｍｇの溶液を、ＴＨＦ１５ｍｌ中のＮ−（４−アミノ−３−チエニル）−Ｎ’−（２,４−ジクロロチエニル）チオ尿素１５７ｍｇの溶液と水２ｍｌ中のＮａＯＨ５１.０８ｍｇの溶液から調製した混合物に滴下した。得られた暗色溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を留去し、そして残留物を水と混合した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を、溶出液として酢酸エチル２０容量部、ｎ−ヘプタン１０容量部及び氷酢酸３容量部の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出液を次に減圧下で留去した。粘性無定形生成物が得られ、それを酢酸エチルに溶解し、塩化水素ガス飽和ジエチルエーテルを用いて強酸性にした。無定形塩酸塩の結晶化が引っ掻くことによりもたらされた。融点：＞３００℃。
【００９４】
実施例１１：２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール
【化１５】
2007505035.tif 000017
が、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、水４０ｍｌ中の２−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニルアミノ）−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール塩酸塩（実施例５）３０６ｍｇの懸濁液に加えることにより得られる。その過程で、ｐＨ１０が確立される。懸濁液を室温で１時間撹拌した後、固体を濾取し、水で繰り返し洗い、そして生成物を空気流中で乾燥した。無色結晶性生成物、分解点：１８０℃から
【００９５】
薬理学的データ：
ＮＨＥ阻害の測定
試験の記載：
この試験は酸性化後の細胞内ｐＨ（ｐＨi）の回復を測定し、そしてこの回復は官能性ＮＨＥの場合、重炭酸塩なしの条件下でも起こる。このために、ｐＨiをｐＨ−感応性蛍光染料ＢＣＥＣＦ（カルビオケム、ＢＣＥＣＦ−ＡＭ前駆体を使用する）を使用して決定した。細胞に初めにＢＣＥＣＦを充填した。ＢＣＥＣＦ蛍光をレーショー蛍光分光計（Ｒａｔｉｏ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（フォトン テクノロジー インテーナショナル、サウス ブルンスウィック、ニュージャージー、米国）で、励起波長５０５及び４４０ｎｍ、発光波長５３５ｎｍで測定し、校正曲線によりｐＨiに変換した。細胞は既にＮＨ4Ｃｌ−バッファ（ｐＨ７.４）中でＢＣＥＣＦ充填の間にインキュベートされていた（ＮＨ4Ｃｌ−バッファ：１１５ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＮＨ4Ｃｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、２０ｍＭ ヘペス、５ｍＭ グルコース、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ；ｐＨ７.４は１ＭＮａＯＨを用いて確立されている）。細胞内酸性化は、ＮＨ4Ｃｌなしのバッファ（以下を参照）９７５μｌをＮＨ4Ｃｌバッファ中でインキュベートした細胞２５μｌアリコートに加えることにより誘発される。ｐＨ回復のその後の速度を、ＮＨＥ１については２分、ＮＨＥ２については５分、そしてＮＨＥ３については３分の時点で記録した。試験物質の阻害効力を計算するために、細胞を初めに、完全又は全くｐＨ回復が起きなかったバッファ中で調査した。完全なｐＨ回復（１００％）のために、細胞をＮａ+−含有バッファ（１３３.８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ４、５ｍＭ ヘペス、５ｍＭ グルコース、ｐＨ７.０は１Ｍ ＮａＯＨを用いて確立する）中でインキュベートした。０％値を決定するために、細胞をＮａ+なしのバッファ（１３３.８ｍＭコリンクロリド、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ ヘペス、５ｍＭ グルコース、ｐＨ７.０を１Ｍ ＫＯＨを用いて確立する）中でインキュベートした。試験すべき物質をＮａ+含有バッファ中に作成した。物質の各試験濃度における細胞内ｐＨの回復を、最大回復のパーセントで表した。ｐＨ回復のパーセントを使用して、個々のＮＨＥサブタイプに対する特定の物質のＩＣ50値をプログラムＳｉｇｍａ−Ｐｌｏｔにより計算した。
【００９６】
結果：
【表１】
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【国際調査報告】
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