(57)【要約】  内径が小さい反応容器内表面のコーティング方法は、（ｉ）適切な溶媒中の１種以上のモノマーの溶液を反応容器に導入する工程と、（ｉｉ）反応容器に不活性ガスの流れを導入する工程と、（ｉｉｉ）モノマー溶液の重合を開始させる工程とを含む。【選択図】  図９
2007516332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）適切な溶媒中の１種以上のモノマーの溶液をデバイスに導入する工程と、
（ｉｉ）前記デバイスに不活性ガスの流れを導入する工程と、
（ｉｉｉ）前記モノマー溶液の重合を開始させる工程と
を含む、デバイスの内表面をポリマーでコーティングする方法。
【請求項２】
前記デバイスが、マイクロデバイス又は内径約２ｍｍ未満の反応容器である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記不活性ガスが窒素又はアルゴンである、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記デバイスがマイクロデバイス又は長さ１〜１００ｃｍのループである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記デバイスが固相放射化学プロセスの実施に適している、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記１種以上のモノマーを開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）で重合することができ、前記溶液がルテニウムカルベン触媒と架橋剤を更に含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記１種以上のモノマーの重合で式（Ｉ）のＲＯＭＰポリマーが生成する、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【化１】
2007516332.tif 000014
式中、ＸはＣ４〜６シクロアルキル又はＣ４〜６ヘテロシクリル部分であり、
Ｌは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ４〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０ヘテロシクリル、Ｃ４〜１０アリール、Ｃ４〜１０ヘテロアリール、エーテル、ＰＥＧ、スルフィド、アミド、スルファミド又はこれらの組合せの１以上（これらはいずれも１以上のＲ２基で置換されていてもよい）を含むＣ１〜Ｃ２０リンカー基であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ４〜１２シクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜２０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ２〜２０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ２〜２０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ニトロ、イソシアネート、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、アミノオキシ、ニトリル、塩化リン、スクシンイミド、塩化スルホニル、ハロゲン、トシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート、シラン、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３、第四リン、Ｃ１〜２０アルキル−Ｒ５、Ｃ２〜２０アルケニル−Ｒ５、Ｃ２〜２０アルキニル−Ｒ５又は酵素若しくは触媒を含む基であり、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜２０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ２〜２０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ２〜２０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ニトロ、イソシアネート、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、アミノオキシ、ニトリル、塩化リン、スクシンイミド、塩化スルホニル、ハロゲン、トシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート、シラン、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３、第四リン、Ｃ１〜２０アルキル−Ｒ５、Ｃ２〜２０アルケニル−Ｒ５又はＣ２〜２０アルキニル−Ｒ５であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜２０アルキル、ＯＣ１〜２０アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３であり、
各Ｒ４は独立にＨ又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３、Ｃ４〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
【請求項８】
式（Ｉ）のＲＯＭＰポリマーにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜１２アリール、Ｃ１〜２０アルキル−Ｒ５、Ｃ１〜２０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３又は酵素若しくは触媒を含む基であり、
Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が一般式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ５がＮ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３、アリール又はヘテロアリールである、
請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）のＲＯＭＰポリマーにおいて、Ｒ１が、Ｃ１〜２０アルキル、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＳＨ又はＮ＋（Ｒ４）３（特に、１８Ｆフッ素イオンが結合したもの）であるか、或いは、酵素若しくは触媒を含み、Ｒ４は一般式（Ｉ）で定義した通りである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）のポリマーが２個以上のＲ１基を含む、請求項７乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記１種以上のモノマーの重合で式（ＩＩ）のＲＯＭＰポリマーが生成する、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【化２】
2007516332.tif 000015
式中、−Ｌ−、Ｒ１及びｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。
【請求項１２】
前記１種以上のモノマーの重合で式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーが生成する、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【化３】
2007516332.tif 000016
式中、Ｒ１は及びｎは、式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｒ２は式（Ｉ）の−Ｌ−で定義した適宜存在する基であり、
ｑ＝１〜４である。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーにおいて、Ｒ１がトリアルキルアンモニウムであり、Ｒ２が存在せず、ｑ＝３であり、ｎ＝ポリマーの単位の数である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
各モノマーが約０．１〜５Ｍの濃度で出発溶液に存在する、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記モノマー溶液において溶媒が非プロトン性極性溶媒である、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
重合を加熱によって開始する、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
重合が自発的に起こる、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記デバイスがマイクロデバイスであって、本発明の方法が該デバイス内にチャネルの一定のネットワークを作り出す最初の工程を含む、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
マイクロデバイス又は内径約２ｍｍ未満の反応容器を備え、該内表面が固相物理又は化学プロセスのためのポリマー基材でコーティングされているデバイス。
【請求項２０】
固相放射化学プロセスの実施に適した、請求項１９記載のデバイス。
【請求項２１】
前記内表面がＲＯＭＰポリマーでコーティングされている、請求項１９又は請求項２０記載のデバイス。
【請求項２２】
内表面が請求項７乃至請求項１３のいずれか１項記載のポリマーでコーティングされている、請求項１９乃至請求項２１のいずれか１項記載のデバイス。
【請求項２３】
請求項１９乃至請求項２２のいずれか１項記載の２以上のデバイスを備え、それらが流体接続されている自動合成システム。
【請求項２４】
Ｒ１がトリ（Ｃ１〜６アルキル）アンモニウムであり、非求核性対イオンをもち、Ｒ２が存在せず、ｑが３である一般式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーを前記ポリマーコーティングが含む、請求項１９乃至請求項２２のいずれか１項記載のデバイス又は請求項２３に記載のシステムに、１８Ｆフッ素イオンを含む１８Ｏ濃縮水を流す工程を含む、１８Ｆフッ素イオンを含む１８Ｏ濃縮水から１８Ｆフッ素イオンを回収する方法。
【請求項２５】
１８Ｆ標識放射性トレーサーの合成の１工程である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
（ｉ）Ｒ１がトリ（Ｃ１〜６アルキル）アンモニウムであり、非求核性対イオンをもち、Ｒ２が存在せず、ｑが３である一般式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーを前記ポリマーコーティングが含む、請求項１９乃至請求項２２のいずれか１項記載のデバイス又は請求項２３記載のデバイスに、１８Ｆフッ素イオンを含む１８Ｏ濃縮水を流して、１８Ｆフッ素イオンを含む１８Ｏ濃縮水から１８Ｆフッ素イオンを回収する工程と、
（ｉｉ）前記デバイスに１８Ｆ標識放射性トレーサーの未標識前駆体化合物を導入し、求核置換により１８Ｆを該前駆体化合物に組み入れ、１８Ｆ標識放射性トレーサーを形成する工程と
を含む、１８Ｆ標識放射性トレーサーの合成方法。
【請求項２７】
前記１８Ｆ標識放射性トレーサーが、
２−［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（２−［１８Ｆ］−ＦＤＧ）、
Ｌ−６−［１８Ｆ］フルオロ−ＤＯＰＡ、
３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン（ＦＬＴ）、
２−（１，１−ジシアノプロペン−２−イル）−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−メチルアミノ）−ナフタレン（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）、
５［１８Ｆ］フルオロウラシル；５［１８Ｆ］フルオロシトシン、又は
［１８Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）である、請求項２６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固相化学反応の分野、特に、反応容器の内表面がポリマーでコーティングされた固相化学反応用反応容器に関する。本発明は、特に、内径が小さい固相反応容器（例えば、放射化学反応に特に適したマイクロチューブ又はループ）のポリマーコーティングに関する。本発明は、特に、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）ポリマーによる、反応容器の内表面のコーティングに関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの反応が固相で都合よく実施されることがよく知られており、また、固相には反応容器の内表面のコーティングも含まれ得ることがよく知られている。
【０００３】
いくつかの反応容器（例えばマイクロデバイス）は直径の小さいマイクロチャネルを含み、他のもの（例えばループ）の内径は小さく、このために、デバイスのチャネルを塞ぐこと、或いは、内表面のいくつかの部分でコーティングを省くことなしに、このようなデバイスの表面をコーティングすることは極めて困難である。
【０００４】
本発明は、マイクロ反応容器又は内径の小さい反応容器の内表面をポリマーでコーティングする方法と、コーティングされたデバイスとに関する。
【０００５】
開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）は、オレフィンのメタセシス反応の変形形態である。ＲＯＭＰポリマーの主な利点の１つは、原理的に全てのモノマー単位が官能基をもち、いくつかの他のポリマーよりずっと多い保持量（ｌｏａｄｉｎｇ）を与えるはずであるということである。ＲＯＭＰは、有機合成のための機能性ポリマーの製造で知られている（Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２  １０２  ｐｐ  ３３０１−２４）。多数の他の化学的応用（例えば、クロマトグラフィー、固相抽出、合成ライブラリー構築と精製）が報告されており、これらの全ては、Ｂａｒｒｅｔｔ等により検討されている。
【０００６】
デバイス表面にＲＯＭＰポリマーを付けることもまた報告されている。ＷＯ０３／０９３４０６号において、ＲＯＭＰポリマーは、小型化されたバイオリアクターの表面を変えて、それらの生体適合性（すなわち、細胞の生存可能性や増殖、及び／又は、細胞により産出された他の生体成分が、その表面との接触により悪影響を受けない）を向上させる手段として示唆されている。
【０００７】
米国特許出願公開第２００２／０１２２７４７号において、表面の金属被覆を可能にするために、マイクロデバイスがＲＯＭＰポリマーを用いて製造される。ＲＯＭＰポリマーの側鎖は、それらが望みの金属に結合するように選択される。電極、ヒーター及びバルブのような構成部品の一体化がこうして可能になり、マイクロデバイスをより機能的にしている。
【特許文献１】国際公開第０３／０９３４０６号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１２２７４７号明細書
【非特許文献１】Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２  １０２  ｐｐ  ３３０１−２４
【非特許文献２】Ａｒｓｔａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４（１１），１９７５−１９７７（２００２）
【非特許文献３】“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は反応容器の内表面にポリマーを付けることを含む。この場合、これらのポリマーは、固相物理又は化学プロセスのための固相担体として機能し得る。本発明は、特に、ＲＯＭＰポリマーでコーティングされた反応容器に関し、特に、固相放射化学プロセスが実施されるのに適する反応容器に関連する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様において、デバイスの内表面をポリマーでコーティングする方法が提供され、この方法は、
（ｉ）適切な溶媒中の１種以上のモノマーの溶液をデバイスに導入する工程と、
（ｉｉ）デバイスに不活性ガスの流れを導入する工程と、
（ｉｉｉ）モノマー溶液の重合を開始させる工程と
を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
前記方法は、前記デバイスが、マイクロデバイス又は内径約２ｍｍ未満の反応容器である場合に特に適している。
【００１１】
工程（ｉｉ）の目的は、ポリマーのコーティングが内表面にしっかりと確実に付き、同時に、マクロチャネル又はデバイス自体の内側の穴が塞がれずに確実に残されるようにするためである。工程（ｉｉ）は、工程（ｉｉｉ）の前、或いはそれと同時に平行して実施され得る。
【００１２】
適切な不活性ガス、例えば、窒素又はアルゴンを用いることができる。しかし、窒素が特に適切である。
【００１３】
デバイスの「内表面」は、デバイスに導入された反応体と接する表面を意味する。こうして、内表面がポリマーでコーティングされている場合、反応体はそのポリマーの側鎖と接触する。側鎖自体が化学プロセスに関与し、それらは事実上どんな有機置換基でもあり得るので、特定の化学プロセスの実施に適するように、ポリマーを合わせることができる。
【００１４】
本明細書においては、「マイクロデバイス」は、マイクロチャネル又はキャピラリー（通常、直径１０〜３００μｍ、より好ましくは５０〜３００μｍ）の所定ネットワークが、基板（適切にはガラス又はシリコンからなる）の表面にエッチングされているか、或いはそうでなければ機械加工されているデバイスである。別法として、マイクロチャネルを、ポリジメチルシロキサンを用いて作り出してもよく（ポリジメチルシロキサンはマスター（通常はガラス）上に注がれ、硬化するまで放置され、次いで、引き剥がされ得る）、或いは、マイクロチャネルは、射出成形、ホットエンボス、キャスティング、リソグラフィー、若しくは機械加工によって製造される。これらのチャネルは、適切には金属（例えば、金、白金又は銀）、或いはより一般的にはガラスからなるカバープレートを接合することによりシールされて、ピコリットルからマイクロリットルの容積の液体若しくはガスを扱うことができる、封じ込められたネットワークが作製され得る。用いられるシール方法は、選択された材料に応じて決まり、熱接合（ガラス小片の場合）、陽極接合（シリコン小片の場合）から選択され、ポリマー小片の場合には、シール方法は、クランプによる締め付け、接着剤による接合、熱及び圧力を加えること、並びに自然接着から選択され得る。分析の局面ではナノリットルからピコリットルの容積が使用され得るが、これらのデバイスは数百マイクロリットル／分までの流れを扱うことができる。例えば複数のデバイスを重ねることにより、更に、この量を増やすことができるであろう。これらのデバイスは、マイクロシリンジポンプ（Ｋｌｏｅｈｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（ラスベガス、米国）から入手可能）と共に、或いは、電気浸透流の下で使用されるように設計される。溶融シリカキャピラリーが、試薬又は試薬源と分析装置（例えば、紫外線（ＵＶ）、キャピラリー電気泳動（ＣＥ）、キャピラリー電気クロマトグラフィー（ＣＥＣ）、電気化学、屈折率、及び放射線検出器）とを連結するために使用され得る。
【００１５】
内径約２ｍｍ未満の反応容器はループであってもよく、これは、長さが通常１〜１００ｃｍ、より普通には２〜５０ｃｍの長さの短いチューブを備える反応容器である。通常、ループの直径は約１マイクロメートル〜２ミリメートルであり、好ましくは４０〜２００マイクロメートルである。
【００１６】
マイクロデバイス及びループのような反応容器は、放射化学反応において特に有用である。従来の放射化学反応には、大きく高価なホットセルの必要性、屈曲性のないリグ（ｒｉｇ）、反応容器間の移送中の試薬の相当な損失（これは、比較的多量の出発物質が必要であることを意味している）、ＨＰＬＣによる精製、更に、１１Ｃの場合の低い比放射能を含めて、様々な不都合があることが見出されている。しかし、従来の反応容器をループ又はマイクロデバイスに入れ替えることにより、比放射能を１桁向上させることができるので、出発材料、試薬及び溶媒を相当に減らすことができ、また、最少の損失で、粗生成物をバイアルに移す、或いは、ＨＰＬＣカラムに注入できる。
【００１７】
したがって、本発明の方法でコーティングされるデバイスとして、固相放射化学プロセスの実施に適したデバイスが含まれることが好ましい。
【００１８】
前記プロセスの放射能のある性質のために、このようなデバイスは、放射能汚染から作業者を保護するための遮蔽体を備えている。このような遮蔽体は、適切には、デバイスの回りの鉛のバリア又はボックスの形態を取る。更に、本発明によるデバイスは、放射化学的検出手段（例えば、ポジトロン検出器又は、放射線検出器を装備したＨＰＬＣ装置）に、適切に連結されているか、或いは、それを組み込んでいる。
【００１９】
「固相放射化学プロセス」は、プロセスに関与する１種以上の部分が固相に固定されており、また、プロセスに関与する１種以上の部分が放射性トレーサー標識を含む、物理又は化学プロセスを表す。
【００２０】
固相放射化学プロセスの一例は、放射性物質の回収、例えば、１８Ｆフッ素イオンを含む１８Ｏ濃縮水又は１８Ｆフッ素イオンを含む天然水からの１８Ｆフッ素イオンの回収である。
【００２１】
放射性物質は固相から溶離されるか、或いは、ｉｎ  ｓｉｔｕに、更なる固相放射化学プロセス（例えば、放射性フッ素化のようなｉｎ  ｓｉｔｕ標識反応）に使用され得る。
【００２２】
固相放射化学プロセスの別の例は、アナライトが疎水性相互作用により非特異的に固相担体に結合し、様々な極性の溶媒を用いる勾配溶離によって溶離され得る、クロマトグラフィーによる分離である。固相放射化学プロセスの更に別の例は、酵素が固相に固定化されている酵素反応である。
【００２３】
本発明の方法において使用される１種以上のモノマーは、そのモノマーから生成するポリマーの側鎖が、固定化される試薬への結合に用いられ、固定化される試薬の特性が側鎖の特性を決めるであろうから、デバイスの目的に応じて選択されるであろう。
【００２４】
本発明での使用に特に適するモノマーの１種は、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）で重合し得るモノマーである。本明細書では、このようなモノマーはＲＯＭＰモノマーと呼ばれ、生成ポリマーはＲＯＭＰポリマーと呼ばれる。
【００２５】
通常のポリマーによるデバイス内表面のコーティングは、重合を開始させるのに遊離基又はＵＶ光の存在が通常必要であるために、困難であることが多い。反応容器、特に狭い内側の穴を有するものの内表面で重合が起こる必要がある場合に、明らかに、これは問題になり得る。更に、ほとんどの通常のポリマーでは、保持量が少なく、膨潤性が限られており、このために、化学プロセスの固相担体としてのそれらの有用性が制限される。
【００２６】
ＲＯＭＰ反応は、立体規則性のある単分散ポリマー及びコポリマーを製造するために、歪のある環状オレフィンを用いる。ＲＯＭＰ反応の機構はルテニウムアルキリデン触媒（グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒としても知られている）を含み、下に示されているように、反応が環状オレフィンを含むので、生成する新たなオレフィンが成長ポリマー鎖の一部として触媒にくっ付いたままであること以外は、オレフィン合成の機構と同じである。
【００２７】
【化１】
2007516332.tif 000003
Ｍはモリブデン及びルテニウムから選択される金属であり、Ｒは有機置換基である。
【００２８】
ＲＯＭＰ反応の駆動力は環の歪の解放であるため、上の反応の第２工程は本質的に不可逆である。下に示されるもののような歪のある環状オレフィンは、反応を可能にするのに十分な歪をもっている。
【００２９】
【化２】
2007516332.tif 000004
ＲＯＭＰポリマーは、容易に得られ高度に機能化されたモノマーから調製され、大きな保持容量を有するという利点がある。更に、それらはルテニウムカルベン触媒を用いて調製され、遊離基又はＵＶ開始剤を必要とせず、モノマー溶液の粘度を調節してポリマー膜の厚さに影響を与えることができる。
【００３０】
こうして、本発明の方法において使用されるモノマーが前駆体又はＲＯＭＰポリマーであり、その溶液がルテニウムカルベン触媒もまた含むことが好ましい。
【００３１】
１種以上のモノマーがＲＯＭＰポリマーの前駆体である場合、そのモノマー溶液はＲＯＭＰポリマー生成物の膨潤の大きさを制御するための架橋剤もまた含む。モノマー溶液中に存在する架橋剤の量が多くなる程、最終ポリマーに見られる膨潤は少なくなり、その剛性は増大する。モノマー溶液中の架橋剤の最適な量は、約５〜５０ｍｏｌ％である。適切な架橋剤は該技術分野において知られており、このような化合物の一例が、Ａｒｓｔａｄ等により（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４（１１），１９７５−１９７７（２００２）における化合物５）、ＲＯＭＰポリマー担持トリフェニルホスフィンの合成に用いられた。
【００３２】
こうして、溶媒に曝された時のＲＯＭＰポリマーの膨潤度は制御が容易であり、このことは、ポリマーが溶液中の化合物と反応してポリマーに試薬を固定するか、或いは、固定化された試薬が反応するのにポリマーの膨潤が必要であるから、重要である。更に、ポリマーの膨潤性は、ポリマーコーティングを逐次膨潤及び収縮させることによる反応容器からの生成物の抽出を可能にする。
【００３３】
本発明の方法によって生成される好ましいＲＯＭＰポリマーは、式（Ｉ）のものである。
【００３４】
【化３】
2007516332.tif 000005
式中、ＸはＣ４〜６シクロアルキル又はＣ４〜６ヘテロシクリル部分であり、
Ｌは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ４〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０ヘテロシクリル、Ｃ４〜１０アリール、Ｃ４〜１０ヘテロアリール、エーテル、ＰＥＧ、スルフィド、アミド、スルファミド又はこれらの組合せ（これらはいずれも１以上のＲ２基で置換されていてもよい）の１以上を含むＣ１〜Ｃ２０リンカー基であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ４〜１２シクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜２０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ２〜２０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ２〜２０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ニトロ、イソシアネート、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、アミノオキシ、ニトリル、塩化リン、スクシンイミド、塩化スルホニル、ハロゲン、トシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）、シラン、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３、第四リン、Ｃ１〜２０アルキル−Ｒ５、Ｃ２〜２０アルケニル−Ｒ５、Ｃ２〜２０アルキニル−Ｒ５、又は酵素若しくは触媒を含む基であり、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜２０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ２〜２０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ２〜２０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ニトロ、イソシアネート、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、アミノオキシ、ニトリル、塩化リン、スクシンイミド、塩化スルホニル、ハロゲン、トシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート、シラン、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３、第四リン、Ｃ１〜２０アルキル−Ｒ５、Ｃ２〜２０アルケニル−Ｒ５又はＣ２〜２０アルキニル−Ｒ５であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜２０アルキル、ＯＣ１〜２０アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３であり、
各Ｒ４は独立にＨ又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３、Ｃ４〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
【００３５】
本明細書では、「アルキル」は、線状又は枝分れのある飽和炭化水素鎖（１以上のハロ置換基により、或いは、１以上のＣ３〜７シクロアルキル基で置換されていてもよい）を表す。例えば、「Ｃ１〜２０アルキル」は１〜２０個の炭素原子を有する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル及びメチレンシクロペンチルが含まれる。
【００３６】
本明細書では、「シクロアルキル」は飽和炭素環又は２以上が縮合した炭素環を表す。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。Ｃ４〜６シクロアルキル基は４〜６個の炭素原子を有する。
【００３７】
「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素２重結合を含む線状又は枝分れのある炭化水素鎖（１以上のハロ置換基により、或いは、１以上のＣ３〜７シクロアルキル基で置換されていてもよい）を表す。
【００３８】
「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素３重結合を含む線状又は枝分れのある炭化水素鎖（１以上のハロ置換基により、或いは、１以上のＣ３〜７シクロアルキル基で置換されていてもよい）を表す。
【００３９】
「ヘテロシクリル」は、１個以上の環内炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子で置換されたシクロアルキル基を表す。例には、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、及びイミダゾリンが含まれる。
【００４０】
本明細書では、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４１】
本明細書では、「芳香族」及び「アリール」という用語は、４〜１４個の環内炭素原子をもち３環までを含む芳香族環系を表す。芳香族基の例は、ベンゼン、ナフタレン及びビフェニルである。
【００４２】
「複素芳香族」及び「ヘテロアリール」は、１個以上の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子で置換された芳香族環系を表す。複素芳香族基の例は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール及びイミダゾールの環系である。
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜１２アリール、Ｃ１〜２０アルキル−Ｒ５、Ｃ１〜２０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３、又は酵素若しくは触媒を含む基であり、
Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は一般式（Ｉ）で定義した通りであり、またＲ５は、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ＋（Ｒ４）３、アリール又はヘテロアリールである。
Ｒ１は、最も好ましくは、Ｃ１〜２０アルキル、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＳＨ又はＮ＋（Ｒ４）３（特に１８Ｆフッ素イオンが結合したもの）であるか、或いは、酵素若しくは触媒を含む（Ｒ４は、一般式（Ｉ）で定義された通りである）。
【００４３】
２種以上の特定のＲ１基が本発明のＲＯＭＰポリマー生成物に存在することが更に適切である。これは、反応混合物中に２種以上のモノマーを含めることにより実現され、得られるポリマーの膨潤性を用途に合わせ、またデュアル保持機能又はマルチ保持機能のデバイスの製造を可能にする。
【００４４】
本発明の方法により製造される最も好ましいＲＯＭＰポリマーは式（ＩＩ）のものである。
【００４５】
【化４】
2007516332.tif 000006
式中、−Ｌ−、Ｒ１及びｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。
【００４６】
本発明の特に好ましいＲＯＭＰポリマーは、式（ＩＩＩ）のものである。
【００４７】
【化５】
2007516332.tif 000007
式中、Ｒ１及びｎは、式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の−Ｌ−で定義した適宜存在する基であり、
ｑ＝１〜４である。
【００４８】
本発明の最も特別に好ましいＲＯＭＰポリマーは、式（ＩＩＩ）で、Ｒ１がトリアルキルアンモニウムであり、Ｒ２が存在せず、ｑ＝３であり、ｎ＝ポリマーの単位の数、であるポリマーである。
【００４９】
式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーでコーティングされたデバイスは、下のスキーム１に示されるように、１８Ｆフッ素イオンを含む１８Ｏ濃縮水又は１８Ｆフッ素イオンを含む天然水からの１８Ｆフッ素イオンの回収に特に適している。
【００５０】
【化６】
2007516332.tif 000008
式中、各Ｒ５は、独立にＣ１〜６アルキル基であり、Ｘは非求核性陰イオン、例えば、炭酸イオン、炭酸水素イオン又はシュウ酸イオンである。
【００５１】
この場合、式（ＩＩＩ）のＲ１は、１８Ｆフッ素イオンが結合したトリアルキルアンモニウムとなるので、デバイスはｉｎ  ｓｉｔｕに放射性フッ素化を行うのに特に適したものになる。
【００５２】
好ましくは、ｉｎ  ｓｉｔｕでの放射性フッ素化は、１８Ｆ標識放射性トレーサーの合成における１工程をなす。本明細書では、「放射性トレーサー」という用語には、担体付加及び無担体の放射標識化合物が含まれ、特に、放射性リガンド（高い比放射能で放射標識された化合物）が含まれる。
【００５３】
当業者は、他の適切なＲ基を用いると、他の関心のある放射標識の固定化と、それらを次のｉｎ  ｓｉｔｕ放射標識化反応に使用することが可能であることを理解するであろう。ｉｎ  ｓｉｔｕ放射標識化反応のために固定化され得る他の適切な放射性トレーサー標識の例には、他の非金属の陽電子放出核種、例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉ；陽電子を放出する放射性金属、例えば、６４Ｃｕ、４８Ｖ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、９４ｍＴｃ又は６８Ｇａ；ガンマ線を放出する放射性ハロゲン、例えば、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ又は７７Ｂｒ；並びに、ガンマ線を放出する放射性金属イオン、例えば、９９ｍＴｃ；が含まれる。
【００５４】
Ｒ１が、１８Ｆフッ素イオンが結合したトリアルキルアンモニウムであり、Ｒ２は存在せず、ｑ＝３であり、ｎ＝ポリマーの単位の数である式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーを用いて調製され得る１８Ｆ標識放射性トレーサーの具体例には、２−［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（２−［１８Ｆ］−ＦＤＧ）；Ｌ−６−［１８Ｆ］フルオロ−ＤＯＰＡ；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン（ＦＬＴ）；２−（１，１−ジシアノプロペン−２−イル）−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−メチルアミノ）−ナフタレン（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）；５［１８Ｆ］フルオロウラシル；５［１８Ｆ］フルオロシトシン；及び、［１８Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）が含まれる。それぞれの場合に、１８Ｆ標識放射性トレーサーの未標識前駆体化合物がデバイスに導入される。スキーム２に示されているように、１８Ｆが求核置換により前駆体化合物に組み入れられて、１８Ｆ標識放射性トレーサーが生成する。
【００５５】
【化７】
2007516332.tif 000009
式中、各Ｒ５は独立にＣ１〜６アルキル基であり、Ｘは非求核性陰イオン、例えば、炭酸イオン、炭酸水素イオン、又はシュウ酸イオンである。
【００５６】
この場合、式（ＩＩＩ）のＲ１は、１８Ｆフッ素イオンが結合したトリアルキルアンモニウムとなっているので、デバイスはｉｎ  ｓｉｔｕに放射性フッ素化を行うのに特に適したものとなっている。
【００５７】
好ましくは、ｉｎ  ｓｉｔｕでの放射性フッ素化は、１８Ｆ標識放射性トレーサーの合成における１工程をなす。本明細書では、「放射性トレーサー」という用語には、担体付加及び無担体の放射標識化合物が含まれ、特に、放射性リガンド（高い比放射能で放射標識された化合物）が含まれる。
【００５８】
当業者は、他の適切なＲ基を用いると、他の関心のある放射標識の固定化と、それらを次のｉｎ  ｓｉｔｕ放射標識化反応に使用することが可能であることを理解するであろう。ｉｎ  ｓｉｔｕ放射標識化反応のために固定化され得る他の適切な放射性トレーサー標識の例には、他の非金属の陽電子放出核種、例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉ；陽電子を放出する放射性金属、例えば、６４Ｃｕ、４８Ｖ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、９４ｍＴｃ、又は６８Ｇａ；ガンマ線を放出する放射性ハロゲン、例えば、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、又は７７Ｂｒ；並びに、ガンマ線を放出する放射性金属イオン、例えば、９９ｍＴｃ；が含まれる。
【００５９】
当業者は、ＲＯＭＰポリマーが好ましいが、他のタイプのポリマーを生じるモノマーもまた本発明で使用でき、このようなポリマーの好ましい側鎖は前記ＲＯＭＰポリマーに対するものと同じであることを理解するであろう。
【００６０】
本発明の方法において、各モノマーは、出発溶液に、約０．１〜５Ｍ、より普通には約０．５〜２Ｍ、好ましくは約１Ｍの濃度で存在し得る。
【００６１】
適切な溶媒は、非プロトン性の極性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンである。
【００６２】
いくつかの場合には、重合は加熱により開始され得る。しかし、他の場合には、特にいくつかのＲＯＭＰモノマーでは、重合は室温で自然に起こり得る。
【００６３】
触媒のルテニウム金属コアの配位子として働くことができるヘテロ原子を含んでいなくて、２環式アルケンを含むモノマーは、触媒の存在下に自然に重合する傾向がある。２環式アルケンを含まないか、或いは、ルテニウムと錯体を形成するヘテロ原子を含むモノマーは、加熱を必要とする傾向がある。
【００６４】
デバイスがマイクロデバイスである場合、本発明の方法は、デバイス内にチャネルの一定のネットワークを作り出す初期工程を含み得る。これは、次の工程を用いて行われ得る。
【００６５】
ａ）適切な基板を供用する工程と、
ｂ）前記基板の表面上に指定のパターンを描く工程と、
ｃ）前記パターンに合わせて前記基板表面をエッチングする工程と、
ｄ）工程ｃ）でのエッチング表面にカバーを付けることによりチャネルとする工程。
【００６６】
別法として、それは、射出成形、ホットエンボス、キャスティング、リソグラフィー又は機械加工から選択される加工方法におけるポリマーの使用を含み得る。
【００６７】
前記のように、本発明の方法により、内表面がポリマーでコーティングされた、マイクロデバイス又は内径約２ｍｍ未満の反応容器を備えるデバイスの製造が可能になる。
【００６８】
こうして、本発明の更なる態様において、固相物理又は化学プロセスのためのポリマー基材により内表面がコーティングされているマイクロデバイス又は内径約２ｍｍ未満の反応容器を備えるデバイスが提供される。
【００６９】
前記デバイスが固相放射化学プロセスの実施に適しているのが好ましい。
【００７０】
デバイスをコーティングするための適切なポリマーは、本発明の第１の態様に関連して上に記載されている。
【００７１】
本発明のデバイスを、自動合成システムを形作るように流体接続することができ、このような装置は本発明の別の態様となる。一連の固相放射化学プロセスは、装置（例えば、混合デバイス及び反応デバイス、その後に分析デバイス、最後に分離デバイス）内で実施され得る。このような自動合成システムにより、一連の固相放射化学プロセスは完全に自動化され得るであろう。完全自動化は、（ｉ）利用者が放射性反応体とできるだけ接触しないこと、（ｉｉ）プロセスが可能な限り短い時間で行われるので、大きな比放射の生成物が得られる、ことを意味するので望ましい。
【００７２】
本発明のデバイスは、固相放射化学プロセス、例えば、放射性同位元素の回収、放射化学合成又は放射化学的精製の実施に適している。
【００７３】
本発明のデバイスを用いて実施され得る固相放射化学プロセスの例は、１８Ｆフッ素イオンを含む１８Ｏ濃縮水からの１８Ｆフッ素イオンの回収、及び、１８Ｆ標識放射性トレーサーの調製である。この場合、ポリマーコーティングが、上の一般式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーを、特に、Ｒ１がトリアルキルアンモニウムであり、Ｒ２が存在せず、ｑが３である一般式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーを含んでいることが特に好ましい。
【００７４】
こうして、本発明の更なる態様において、Ｒ１が非求核性対イオンを有するトリ（Ｃ１〜６アルキル）アンモニウムであり、Ｒ２が存在せず、ｑが３である一般式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーをポリマーコーティングが含む本発明のデバイスに、１８Ｆフッ素イオンを含む１８Ｏ濃縮水を通すことを含む、１８Ｆフッ素イオンを含む１８Ｏ濃縮水から１８Ｆフッ素イオンを回収する方法が提供される。この反応は上のスキーム１に示されている。
【００７５】
この場合、式（ＩＩＩ）のＲ１は、１８Ｆフッ素イオンが結合したトリアルキルアンモニウムとなるので、デバイスはｉｎ  ｓｉｔｕに放射性フッ素化を行うのに特に適したものとなる。
【００７６】
好ましくは、このｉｎ  ｓｉｔｕ放射性フッ素化は、１８Ｆ標識放射性トレーサーの合成における１工程をなす。本明細書では、「放射性トレーサー」という用語には、担体付加及び無担体の放射標識化合物が含まれ、特に、放射性リガンド（高い比放射能で放射標識された化合物）が含まれる。
【００７７】
当業者は、他の適切なＲ基を用いると、他の関心のある放射標識の固定化と、それらを次のｉｎ  ｓｉｔｕ放射標識化反応に使用することが可能であることを理解するであろう。ｉｎ  ｓｉｔｕ放射標識化反応のために固定化され得る他の適切な放射性トレーサー標識の例には、他の非金属の陽電子放出核種、例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉ；陽電子を放出する放射性金属、例えば、６４Ｃｕ、４８Ｖ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、９４ｍＴｃ又は６８Ｇａ；ガンマ線を放出する放射性ハロゲン、例えば、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ又は７７Ｂｒ；並びに、ガンマ線を放出する放射性金属イオン、例えば、９９ｍＴｃ；が含まれる。
【００７８】
Ｒ１が、１８Ｆフッ素イオンが結合したトリアルキルアンモニウムであり、Ｒ２は存在せず、ｑ＝３であり、ｎ＝ポリマーの単位の数である式（ＩＩＩ）のＲＯＭＰポリマーを用いて調製され得る１８Ｆ標識放射性トレーサーの具体例には、２−［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（２−［１８Ｆ］−ＦＤＧ）、Ｌ−６−［１８Ｆ］フルオロ−ＤＯＰＡ、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン（ＦＬＴ）、２−（１，１−ジシアノプロペン−２−イル）−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−メチルアミノ）−ナフタレン（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）、５［１８Ｆ］フルオロウラシル、５［１８Ｆ］フルオロシトシン；及び、［１８Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）が含まれる。いずれの場合でも、１８Ｆ標識放射性トレーサーの非標識前駆体化合物がデバイスに導入される。１８Ｆは求核置換により前駆体化合物に組み込まれて上記スキーム２に例示される１８Ｆ標識放射性トレーサーを形成する。
【００７９】
様々な１８Ｆ標識放射性トレーサーの構造と、それらの合成の適切な前駆体が表Ｉに記載されている。
【００８０】
【表１】
2007516332.tif 000010
上の表Ｉにおいて、ＯＲ＊は、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート又はノナフレート）のような脱離基であり、Ｐ１〜Ｐ４はそれぞれ保護基である。適切な保護は、保護基の化学反応の標準的な方法を用いて実施され得る。フッ素化が完了した後、該技術分野においてやはり標準的である簡単な手順によって、保護基を除去することができる。適切な保護と脱保護の方法論は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）に見出される。
【００８１】
放射性トレーサーの製造はまた、式Ｉ〜ＩＩＩのＲ１が放射性トレーサー前駆体を含むデバイスでも適切に実施され得ることが、当業者により理解されるであろう。放射標識化は、放射標識をデバイスに導入し、その結果、一旦放射標識化が成功裏に行われると、ポリマーから放射標識された生成物を切り離すことによって実施される。
【００８２】
式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかのＲ１がＣ１〜２０アルキル基である場合、本発明のデバイスはクロマトグラフィーによる分離を実施するのに特に適している。疎水性相互作用によりアナライトが非特異的に結合するクロマトグラフィー法である逆相クロマトグラフィーで最も普通に使用される側鎖がＣ１８炭化水素であるために、これが好ましい側鎖である。結合したアナライトは、極性が絶えず低下又は増大する溶液を用いる勾配溶離によって溶離され得る。
【００８３】
式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかのＲ１が酵素を含む基である場合、そのデバイスは、酵素反応を実施するのに特に適している。ＲＯＭＰポリマーに酵素が固定されると、反応混合物から酵素を除去するための分離工程がこの方法に必要でない。例としての反応は、１１Ｃ−チミンの１１Ｃチミジンへの変換であり、この場合、チミジンホスホリラーゼがＲＯＭＰポリマーに固定化される。このようにして他の多くの酵素反応が実施され得ることが理解されるであろう。
【００８４】
式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかのＲ１が、−ＳＨである場合、デバイスは、例えば溶液から水銀イオンを取り出すための、スカベンジャーとして特に適している。
【００８５】
実施例の簡単な説明
実施例１では、フッ素イオン（イオン交換）抽出のためのＲＯＭＰポリマーの調製に適するＲＯＭＰモノマーの合成を記載する。
【００８６】
実施例２では、実施例１で用意されたモノマーを重合させる反応において用いられる架橋剤の合成を記載する。
【００８７】
実施例３では、第三アミンＲＯＭＰポリマーの合成を記載する。
【００８８】
実施例４の結果により、合成したＲＯＰＰポリマー樹脂を水媒体（例えば、サイクロトロンターゲットから得られるもの）からの１８Ｆフッ素イオンの除去に成功裏に使用できることが示される。更に、この樹脂をＫ２ＣＯ３（水性）でフラッシングすることにより、フッ素イオンを樹脂から取り出すことができる（８０％に達する収率で）。最後に、このＲＯＭＰ樹脂の性能は、この用途での業界標準であると言ってよい固相より優れていないとしても、少なくとも同等であることが示される。
【００８９】
実施例５は、ターゲット水からフッ素イオンを抽出するためのフッ素イオン抽出ＲＯＭＰポリマーのカートリッジ試験に関する。
【００９０】
実施例６では、マイクロデバイスでの［１８Ｆ］ＦＤＧの製造方法を記載する。
【００９１】
実施例７は、ガラス、シリコン又はポリマーの基板表面に、マイクロチャネルの所定ネットワークの作製に関する。
【００９２】
実施例８は、トリアルキルアンモニウム側鎖を有するＲＯＭＰポリマーにより、マイクロデバイス表面をコーティングすることに関する。
【００９３】
実施例９では、本発明のデバイスを用いる、１８Ｏ濃縮水からの［１８Ｆ］フッ素イオンの回収に用いられる方法を記載する。
【００９４】
実施例において、次の略語を用いる。
【００９５】
ＲＴ        室温
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
実施例１
フッ素イオン（イオン交換）抽出のためのＲＯＭＰモノマーの合成
反応スキームは図１に示されている。
【００９６】
（ａ）酸塩化物の合成
１０ｇ（７２ｍＭｏｌ）のノルボルネンカルボン酸１に、１０．４ｍｌの塩化チオニル２（１７ｇ、１４４ｍＭｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に２時間攪拌した（反応混合物は透明なシャンパン色の液体である）。
【００９７】
次に、約４５℃で、トルエンを分割して（４×６ｍｌ）加えることにより、回転エバポレータで過剰の塩化チオニルを除去した。酸塩化物３は窒素下で冷やしておけば、使用前に１週間までは保管できるであろう。
【００９８】
（ｂ）酸塩化物とアミンの反応
酸塩化物３に、１５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を氷の上で冷やした。次に、０．８当量（５．９２ｇ、５８ｍＭｏｌ、７．３ｍｌ）のアミン４を攪拌しながら滴下して加えた。次に、反応混合物を放置してＲＴにし、更に２時間反応させた。この全手順を窒素雰囲気の下で実施した（アミン添加後、反応混合物は、白色析出物を含む不透明な蜂蜜色の溶液となる）。
【００９９】
（ｃ）粗モノマー混合物の精製
２時間の反応時間の後、反応混合物を、３×１０ｍｌの３０％ｖ／ｖの濃Ｈ３ＰＯ４（ｐＨは約２）で抽出した。次に、合わせた水性成分を、濃ＮａＯＨ（水性）を用いてｐＨ１２に調節し、４×１２ｍｌのＤＣＭで抽出した。ＤＣＭの部分を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下にＤＣＭを除去して精製モノマー５（１１．２ｇの金色の高沸点油状物、８７％）を得た。
【０１００】
Ｃ：Ｈ：Ｎの元素分析は、６４．９９％のＣ、９．３４％のＨ、及び、１１．３０％のＮを与えた（Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２０、式量＝２２２から計算した予想値は、７０．２３％のＣ、９．９７％のＨ、及び、１２．６０％のＮであった。）
実施例２
架橋剤の合成
図２は合成された架橋剤の化学構造を示している。
【０１０１】
１，４−ジヨード−ベンゼン（９．９ｇ、３０ｍＭｏｌ）、ノルボルナジエン（３５ｍｌ、３２５ｍＭｏｌ）、ピペリジン（１４．９ｍｌ、５０ｍＭｏｌ）及び（ＡｃＯ）２（ＰＰｈ３）２Ｐｄ（ＩＩ）（０．６７４ｇ、３ｍＭｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液を攪拌しながら、ギ酸（３．４６ｍｌ、６３ｍＭｏｌ）を滴下して加えた。ＴＬＣを用いて反応を追跡した（シリカ上でヘキサンの移動層、Ｒｆ（架橋剤）＝０．５）。ＵＶを用いてスポットをはっきりさせた。かなりの量の熱を発生し、混合物は溶液となった。４１時間後に、反応を水（２００ｍｌ）で止め、得られた混合物をヘキサン（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、１０％のＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）、１０％のＨ３ＰＯ４（３×１００ｍｌ）、水（３×１００ｍｌ）及び飽和食塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して暗赤色の油状物を得た。
【０１０２】
精製を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン）により、２工程で実施した。短い１次カラムにより暗赤色の不純物（Ｒｆ＝０〜０．１）を除去して無色の油状物を得た。より大きなカラムでの更なる精製により、３．６４ｇの白色固体１（４６％）を得た。
【０１０３】
生成物の質量分析（ＥＩ＋ｖｅモード）は、ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ］＋のピークを与えた。Ｃ：Ｈの元素分析は、９１．５１％のＣと８．６３％のＨを与えた（Ｃ２０Ｈ２２、式量＝２６２から計算した予想値は、９１．５５％のＣと８．４５％のＨであった）。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ−ＮＭＲ（テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するδ（ｐｐｍ））：７．２（ｓ、４Ｈ、アリーリ−ＣＨ）、６．２（ｄｍ、Ｈ、ビニル−ＣＨ）、２．９５（ｂｒｏａｄ  ｓ、２Ｈ、アリル−ＣＨ）、２．８８（ｂｒｏａｄ  ｓ、２Ｈ、アリル−ＣＨ）、２．７（ｍ、２Ｈ、ベンジル−ＣＨ）。
【０１０４】
実施例３
第三アミンＲＯＭＰポリマーの合成
図３は第三アミンＲＯＭＰポリマーの合成で用いられた反応スキームを示している。
【０１０５】
５０ｍｌの丸底フラスコにモノマー１（２ｇ、９ｍＭｏｌ）、架橋剤（０．２６２ｇ、１ｍＭｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を入れた。次に、フラスコの内容物を十分に混合し、窒素でフラッシングを行った。この溶液に、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の触媒（０．０９ｇ、約１％）を加え、再び内容物を混合した。次に、静置した反応混合物を４０℃で１時間、不活性雰囲気の下に放置した。
【０１０６】
１時間後に、樹脂の粗生成物（茶色の半透明ゲル）を、スパチュラでいくつかの小片に分け、２０ｍｌの次の混合物：７５％のＴＨＦ、２０％のＣＨ３ＣＮ、及び、５％のエチルビニルエーテルを加えた。次に、冷却管を取付け、窒素下で混合物を１２０℃で１時間還流した。次に、樹脂をフリット付ガラス漏斗に移し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）とその後のジエチルエーテル（２０ｍｌ）とで、続けて計３回洗浄し、その後、減圧乾燥した。乾燥樹脂生成物３は、茶色のまだら模様の固体（１．７９ｇ、７９％、理論保持量  ３．９８ｍＭｏｌ／ｇ）である（図３を参照）。
【０１０７】
第四アンモニウム塩ポリマー４の生成のために、ヨウ化メチル（１０当量、３９．８ｍＭｏｌ、５．６５ｇ、２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（１６ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）に、ポリマー３（１ｇ）を加え、窒素雰囲気の下で１時間還流した（８５℃）。次に、ポリマーをフリット付ガラス漏斗に移し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄し、その後、減圧乾燥した（１．４４ｇ、９２％）。
【０１０８】
Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｉの元素分析は、５０．６４％のＣ、７．４８％のＨ、５．７７％のＮ、及び、２７．３４％のＩを与えた（Ｃ１４．４４Ｈ２４．７８Ｎ１．８５Ｏ０．９３Ｉ０．９３の「理論」モノマー単位、式量＝３５６．５から計算した予想値は、４８．６６％のＣ、６．９５％のＨ、７．２２％のＮ、及び、３２．９５％のＩであった）。
【０１０９】
実施例４
ターゲット水からのフッ素イオン抽出でのフッ素イオン抽出ＲＯＭＰポリマーの試験
約３ＭＢｑ（３ｍＣｉ）を示す１．５ｍｌの１８Ｆフッ素イオン水溶液（すなわち、ターゲットからの直接の混合物）を、０．１ｇの樹脂を含む２．５ｍｌのプラスチック漏斗（Ｍｏｂｉｔｅｃカラム、図４Ｂ参照）に入れ、混合物を４０分間激しく動かした。シリカ、第三アミン樹脂（図４Ａの１）及び、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｃｅｌｌ（商標）ＱＭＡ  Ｓｅｐ−Ｐａｃｋから取り出した固相（図４Ａの３）を含む更に３つの追加の漏斗にもまた、１８Ｆフッ素イオン水溶液を入れ、同様に処理した。これらはコントロール及び２つの比較グループとしてそれぞれ役立った。激しく動かした後、カラムから液体を除き、水でフラッシングした（３×１ｍｌ）。固相に保持された放射能と漏斗からフラッシングされた放射能との両方を測定した。
【０１１０】
代表的な１組の結果が下の表に示されている。
【０１１１】
【表２】
2007516332.tif 000011
上の結果は樹脂の機能を立証したが、樹脂２と３（図４Ａ）との間の抽出効率の直接の比較は、それぞれの対イオンが異なる（それぞれ、ヨウ素イオンと塩素イオン）ために、近似的である。これを正すために、ＱＡＭと第四アンモニウム樹脂をそれぞれ１ＭのＫ２ＣＯ３（３×１ｍｌ）と水（３×１ｍｌ）で状態調節した後、それらを用いて実験を繰り返した。これは、両方の樹脂が、直接比較が行えるカーボネートの形で存在していたことを意味した。下の表は代表的な１組の結果を示している。
【０１１２】
【表３】
2007516332.tif 000012
水媒体からの１８Ｆフッ素イオンの抽出は、図４Ｃに示されるイオン交換プロセスにより実現される。
【０１１３】
実施例５
ターゲット水からのフッ素イオン抽出でのフッ素イオン抽出ＲＯＭＰポリマーのカートリッジ試験
この実験を実施するための機器構成が図５に示されている。機器構成は、アセトニトリル（１）の連続した流れを、ＨＰＬＣ注入バルブ（３）を通して、樹脂を入れたカラム（５）に供給するＨＰＬＣポンプ（２）からなる。水、Ｋ２ＣＯ３（水性）及び、１８Ｆフッ素イオン水溶液を含む試薬は、２ｍｌのステンレス鋼ループに充填され、その後、バルブを切り替えることによりアセトニトリルの流れに注入される（液体プラグ（ｐｌｕｇ）として）ことによって、樹脂と接触する。カラムからの排出液体とループからの廃棄物は、容器（１０）及び（４）にそれぞれ捕集される。カラムは、加熱装置（成型アルミニウムブロック（６）、熱電対（８）、バンドヒーター（７）及び温度コントローラ（９）からなる）を用いて設定温度まで加熱され得る。樹脂は、カラム入口とカラム出口との両方にあるＰＴＦＥフリット（フィルターディスク）を用いてカラム（５）内に保たれている。
【０１１４】
カラムで実施された基本的なフッ素イオン抽出／回収の実験は次の様に進行した。乾燥アンモニウム樹脂（塩化物塩）（０．１５ｇ）をカラムに充填し、装置を組み上げた。次に、０．５ｍｌ／ｍｉｎの流量でアセトニトリルを連続して流すようにＨＰＬＣポンプを設定した。この流量で、それぞれループ／ＨＰＬＣのバルブを通じて注入された、０．５ＭのＫ２ＣＯ３（３×２ｍｌ）と水（３×２ｍｌ）を詰めること（ｐｌｕｇ）によって、樹脂を状態調節した。次に、アセトニトリルの流れを、０．２ｍｌ／ｍｉｎに減らし、水で１ｍｌにした約３７０ＭＢｑ（１０ｍＣｉ）の１８Ｆフッ素イオンをカラムに注入した。１５分後に、更に５分間、流れを０．５ｍｌ／ｍｉｎに増やし、その後、捕集バイアル（１０）の放射能を測定した。抽出されずにカラムを通過した放射能のパーセンテージは、変わらずに、＜１％であった。次に、排出バイアル（１０）を新しいものに代え、樹脂を２ｍｌのＫ２ＣＯ３（０．５Ｍ）により、０．５ｍｌ／ｍｉｎでフラッシングした。この工程で、樹脂に固定されていたフッ素イオンは炭酸イオンと交換され、放射能がカラムを離れ捕集バイアルに回収された。この方法を用いて、樹脂にフッ素イオンを保持し、次いで、それをＫ２ＣＯ３（０．５Ｍ、２ｍｌ）に、平均で９８％になる効率で回収することが可能であった。
【０１１５】
実施例６
マイクロデバイスでの［１８Ｆ］ＦＤＧの製造
樹脂上にフッ素イオンを抽出する方法は、実施例５に詳細に記載した。フッ素イオン水溶液を、０．２ｍｌ／ｍｉｎでカラムに（ｔ＝０分）１５分間かけて注入し、更に１５分間、カラムを１００℃に加熱し、その間アセトニトリルを流し続けた。この手順を、カラムから全ての水を共沸させて除去するように考案した。次いで、ｔ＝３０分で、ループを無水アセトニトリルでフラッシングし、設定温度を７５℃まで下げた。設定温度に達したら（ｔ＝Ｘ分）１（１ｍｌのＣＨ３ＣＮ中に２０ｍｇ；図６Ａ）の溶液をループに充填し、カラムに注入した。最後に、ｔ＝Ｘ＋２０で、カラムを０．５ＭのＫ２ＣＯ３（水性）（２Ｍ）でフラッシングした。下に示す時間軸に沿ってこの手順を要約した。
【０１１６】
【表４】
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水平の目盛りは分であり、それに沿って様々な操作が記されている。「＊」印はカラム排出バイアルが新しくされた時点を表す。全プロセスがアセトニトリルを続けて流しながら（０．２ｍｌ／ｍｉｎ）実施されることにも注意。
【０１１７】
放射能全体の２％未満が、Ｋ２ＣＯ３（水性）の導入の前にカラム（／樹脂）から溶出した。Ｋ２ＣＯ３（水性）を樹脂に導入すると、放射能はほぼ定量的に捕集バイアルに溶出した（約９９％）。次に、捕集バイアル内容物の放射化学組成を、ラジオＨＰＬＣを用いて求めた。図６Ｂの見本曲線を参照。
【０１１８】
同じ樹脂試料を用いた４回の実験の経過につれて、塩基でのフラッシングの前に、より大きなパーセンテージの放射能が、カラムから溶出することがわかった。４回目の実験では、このパーセンテージは全放射能のほぼ半分になった。この挙動の変化は、樹脂の変色（各実験の前の状態調節にも関わらず）と、フッ素イオン抽出効率が低下し続ける傾向（図６Ｃ参照）を伴っていた。
【０１１９】
実施例７
ガラス、シリコン又はポリマーの基板表面上にマイクロチャネルの所定ネットワークの作製
図７は、ガラス、シリコン又はポリマーの基板表面上に、マイクロチャネルの所定ネットワークの作製に含まれる工程を示している。
【０１２０】
直接描画リソグラフィー装置を使用して作ったマスクを用いて、基板への投影（露光）を行った。投影後、フォトレジストの露光部分を、次に、クロムを選択的に除去した。５％の（７：１のＮＨ３Ｆ：ＨＦ）、９．２５％のＨＣｌの水溶液を用いた次のエッチングにより、深さ５０μｍの開いたチャネルを作り出した（エッチング速度  ０．２μｍ／ｍｉｎ）。エッチングの後、レジストとクロムの両層を除去した。工程を完了させるために、予めドリル加工したカバープレート（顕微鏡スライド）とエッチングした基板とを、ＤＭＦ、アセトン及びメタノール中（各２分）で超音波洗浄し、濃硫酸に漬けた（２時間）。超純水で更に洗浄し、窒素気流の下で乾燥し、その後、炉に入れた。熱接合では、１２時間の温度勾配プログラム（最高温度は６００℃）を用いた。
【０１２１】
厚さ０．０１インチ及び０．０６インチの印刷グレードで感光性のソーダ石灰ガラス基板である７６ｍｍ低反射クロム（Ｃｒ  １０００＋）を、Ｎａｎｏｆｉｌｍ（Ｗｅｓｔｌａｋｅ  Ｖｉｌｌａｇｅ、カナダ）から購入した。透明ソーダ石灰ガラス顕微鏡スライド（２６ｍｍ×７５ｍｍ×１ｍｍ）、塩酸（ＨＣｌ）、アセトン、メタノール、フッ化アンモニウム溶液（ＮＨ４Ｆ）、フッ化水素酸（ＨＦ）及び硫酸（Ｈ２ＳＯ４、比重  １．８４）を、ＢＤＨから購入した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）をＡｉｄｒｉｃｈから購入した。ＳｈｉｐｌｅｙのＭｉｃｒｏｐｏｓｉｔ  ３５１現像液とＳｈｉｐｌｅｙのクロムエッチング液１８を、Ｃｈｅｓｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．（Ｃｈｅｓｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．、Ｒｕｇｂｙ、ウォーリックシャー、英国）を通して購入した。外径１．６ｍｍ（１／１６インチ）で内径３８０μｍのＴｅｆｌｏｎチューブは、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｆｉｃから供給された。Ｇｌａｓｓｅａｌコネクター、１．６ｍｍ（１／１６インチ）のスチール製ユニオン、ｐｅｅｋ製フィンガータイトフィッティング、及び、溶融シリカ製キャピラリー（外径  ３７５μｍ）は、Ｓｕｐｅｌｃｏにより供給された。Ａｒａｌｄｉｔｅ  ２０１４エポキシは、ＲＳ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓにより供給された。
【０１２２】
チップの設計は、ＰＣ上で動く、Ｗｉｎｄｏｗ  ９５向けのＡｕｔｏＣａｄ  ＬＴで行われた。直接描画レーザー装置は、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｈｅｉｄｅｒｂｅｒｇ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ、６９１２６  ハイデルベルグ、ドイツ）による基本型装置のＤＷＬＩＩであった。ガラスの接合に使用した炉は、Ｔｈｅｒｍｉｃｏｎ  Ｐ（Ｈｅｒａｅｕｓ）装置であった。
【０１２３】
実施例８
トリアルキルアンモニウム側鎖を有するＲＯＭＰポリマーによるマイクロデバイス表面のコーティング
モノマー化合物１（図８）、架橋剤及び触媒のテトラヒドロフラン溶液をデバイス内に導入し、デバイスの内表面で重合が起こるように、クロム電極を用い、１２０Ｖの電圧をかけてデバイスを加熱した（約８０℃）。同時に、ポリマーがマイクロチャネルを塞がないように（図９）、マイクロチャネルを通して窒素を流した。窒素の供給は１．５Ｂａｒ（ほぼ、１〜２ｍｌ／ｍｉｎ）で、液体の流れは５〜１０μｌ／ｍｉｎであった。マイクロチャネルの幅（ガスの流れにより定められるものでない）は１５０μｍであった。
【０１２４】
図１０は、マイクロデバイスの概略、並びに、ＲＯＭＰポリマーでコーティングされたマイクロチャネルの２５倍及び１００倍での顕微鏡写真を示している。次に、ポリマーのジアルキルアンモニウム基（化合物２）を、図８に示すｉｎ  ｓｉｔｕでのメチル化により、トリアルキルアンモニウム基（化合物３）に変換した。
【０１２５】
実施例９
１８Ｏ濃縮水からの［１８Ｆ］フッ素イオンの回収
実施例８により用意されたデバイスに、［１８Ｆ］フッ素イオン水溶液を導入した。これがマイクロチャネルを通過する際に、［１８Ｆ］フッ素イオンは、イオン交換を通じて、ポリマー上に保持され（図１１に示すように）、濃縮水はデバイスの出口から回収された。
【０１２６】
このポリマーを、加熱して、無水アセトニトリルをマイクロチャネルの中を通すことによって脱水できる。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】フッ素イオン（イオン交換）抽出向けＲＯＭＰモノマーの合成に用いられた反応スキームを示す。
【図２】合成された架橋剤の化学構造を示す。
【図３】第三アミンＲＯＭＰポリマーの合成に用いられた反応スキームを示す。
【図４Ａ】第三アミン樹脂、第四アンモニウム樹脂、及びＱＭＡ樹脂の化学構造を示す。
【図４Ｂ】ターゲット水からのフッ素イオン抽出で、フッ素イオン抽出ＲＯＭＰポリマーの試験に用いられた構成を示す。
【図４Ｃ】イオン交換プロセスによる水性媒体からの１８Ｆフッ素イオンの抽出を示す。
【図５】ターゲット水からのフッ素イオン抽出で、フッ素イオン抽出ＲＯＭＰポリマーのカートリッジ試験を実施するための機器構成を示す。
【図６Ａ】［１８Ｆ］−ＦＤＧの前駆体の放射性フッ素化を示す。Ａｃはアシル保護基を表す。
【図６Ｂ】マイクロデバイスでの［１８Ｆ］−ＦＤＧ前駆体の放射性フッ素化の後で得られた捕集バイアル内容物の放射化学組成に関するラジオＨＰＬＣ曲線の実例を示す。
【図６Ｃ】経時的な樹脂の挙動の変化（各実験前の状態調節にも関わらず）と、フッ素イオン抽出効率が低下し続ける傾向を示す。
【図７】ガラス、シリコン又はポリマーの基板表面上に、マイクロチャネルの所定ネットワークの作製に含まれる工程を示す。
【図８】Ｒ３からＲ５が独立にＣ１〜６アルキル基であるトリアルキルアンモニウム側鎖を有するＲＯＭＰポリマーの合成を示す。
【図９】マイクロデバイスのマイクロチャネル内で重合がどのように行われるかを示す概略図である。中央の流れ（白）は、（調節シリンダからの）ガスであり、横の凹みを通る（シリンジポンプからの）液体の流れ（黒）がＲＯＭＰポリマー反応混合物である。
【図１０】マイクロデバイスの概略、並びに、ＲＯＭＰポリマーでコーティングされたマイクロチャネルの２５倍及び１００倍での顕微鏡写真を示す。
【図１１】［１８Ｆ］フッ素イオン水溶液を導入した後、イオン交換により、マイクロデバイスのポリマーに［１８Ｆ］−フッ素イオンが保持されることを示す。Ｒ３〜Ｒ５は独立にＣ１〜６アルキル基である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図４Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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