(57)【要約】本発明は、医療装置の使用と一般的に関連する院内感染を阻止または予防する消毒組成物を、医療装置にコーティングする、または含浸させる方法を提供する。さらに、本発明は、装置が壊れないようにしながら、または装置が毒性にならないようにしながら、有効な抗感染活性を有する装置を生み出す、医療装置にコーティングまたは含浸を施す方法を提供する。さらに、本発明は、前記の新規の方法によって消毒組成物がコーティングまたは含浸された医療装置を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)医療装置と、塩基性試薬および染料を含む溶媒を、約10分以下で接触させる工程、および
a)装置を乾燥させる工程
を含む、医療装置に消毒組成物をコーティングする、または含浸させる方法。
【請求項２】
接触させる工程が約5分以下で行われる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
余分な溶媒を医療装置から洗い流す工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
医療装置が溶媒と約1分間接触させられる、請求項1記載の方法。
【請求項５】
医療装置が溶媒に浸漬され、すぐに取り出される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
医療装置に溶媒が噴霧される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
塩基性試薬および染料が結合している、請求項1記載の方法。
【請求項８】
塩基性試薬および染料がイオン結合している、請求項7記載の方法。
【請求項９】
塩基性試薬および染料が共有結合している、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
染料がトリアリールメタン染料である、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
染料がモノアゾ染料である、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
染料がジアゾ染料である、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
染料がインジゴイド染料である、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
染料がキサンテン染料である、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
染料がアントラキノン染料である、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
染料がキノリン染料である、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
染料が、ゲンチアナバイオレットもしくはクリスタルバイオレット、エチルバイオレット、ブリリアントグリーン、FD＆C染料、またはD＆C染料である、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
FD＆C染料が青色1号または緑色3号である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
トリアリールメタン染料がゲンチアナバイオレットである、請求項10記載の方法。
【請求項２０】
モノアゾ染料がFD＆C 黄色5号またはD＆C 黄色6号である、請求項11記載の方法。
【請求項２１】
ジアゾ染料がD＆C 赤色17号である、請求項12記載の方法。
【請求項２２】
インジゴイド染料がFD＆C 青色2号である、請求項13記載の方法。
【請求項２３】
キサンテン染料がFD＆C 赤色3号である、請求項14記載の方法。
【請求項２４】
アントラキノン染料がD＆C 緑色6号である、請求項15記載の方法。
【請求項２５】
キノリン染料がD＆C 黄色1号である、請求項16記載の方法。
【請求項２６】
塩基性試薬が、グアニジウム化合物、ビグアニド、ビピリジン、フェノキシド消毒薬、アルキルオキシド、アリールオキシド、チオール、ハライド、脂肪族アミン、EDTA、または芳香族アミンである、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
塩基性試薬がグアニジウム化合物である、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
グアニジウム化合物がクロルヘキシジンである、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
グアニジウム化合物がアレキシジンである、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
グアニジウム化合物がヘキサミジンである、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
塩基性試薬がビピリジンである、請求項26記載の方法。
【請求項３２】
ビピリジンがオクテニジンである、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
塩基性試薬がフェノキシド消毒薬である、請求項26記載の方法。
【請求項３４】
フェノキシド消毒薬がクロホクトールである、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
フェノキシド消毒薬がクロロキシレノールである、請求項33記載の方法。
【請求項３６】
フェノキシド消毒薬がトリクロサンである、請求項33記載の方法。
【請求項３７】
消毒組成物が、ゲンジン、ゲンレノール、ゲンロサン、またはゲンホクトールである、請求項1記載の方法。
【請求項３８】
医療装置が、ラテックス、ラテックス-シリコン、またはシリコンからなる、請求項1記載の方法。
【請求項３９】
医療装置がポリウレタンからなる、請求項1記載の方法。
【請求項４０】
医療装置がポリ塩化ビニルからなる、請求項1記載の方法。
【請求項４１】
溶媒が塩化メチレン、メタノール、またはその組み合わせを含む、請求項1記載の方法。
【請求項４２】
a)医療装置と、塩基性試薬および染料を含む溶媒を、約10分以下で接触させる工程、および
b)装置を乾燥させる工程
を含むプロセスによって、消毒組成物がコーティングまたは含浸された医療装置。
【請求項４３】
接触させる工程が約5分以下で行われる、請求項42記載の医療装置。
【請求項４４】
余分な溶媒を医療装置から洗い流す工程をさらに含む、請求項42記載の医療装置。
【請求項４５】
医療装置が溶媒と約1分間接触させられる、請求項42記載の医療装置。
【請求項４６】
医療装置が溶媒に浸漬され、すぐに取り出される、請求項42記載の医療装置。
【請求項４７】
医療装置が溶媒で噴霧される、請求項42記載の医療装置。
【請求項４８】
塩基性試薬および染料が結合している、請求項42記載の医療装置。
【請求項４９】
塩基性試薬および染料がイオン結合している、請求項48記載の医療装置。
【請求項５０】
塩基性試薬および染料が共有結合している、請求項48記載の医療装置。
【請求項５１】
染料がトリアリールメタン染料である、請求項42記載の医療装置。
【請求項５２】
染料がモノアゾ染料である、請求項42記載の医療装置。
【請求項５３】
染料がジアゾ染料である、請求項42記載の医療装置。
【請求項５４】
染料がインジゴイド染料である、請求項42記載の医療装置。
【請求項５５】
染料がキサンテン染料である、請求項42記載の医療装置。
【請求項５６】
染料がアントラキノン染料である、請求項42記載の医療装置。
【請求項５７】
染料がキノリン染料である、請求項42記載の医療装置。
【請求項５８】
染料が、ゲンチアナバイオレットもしくはクリスタルバイオレット、エチルバイオレット、ブリリアントグリーン、FD＆C染料、またはD＆C染料である、請求項42記載の医療装置。
【請求項５９】
FD＆C染料が青色1号または緑色3号である、請求項58記載の医療装置。
【請求項６０】
トリアリールメタン染料がゲンチアナバイオレットである、請求項51記載の医療装置。
【請求項６１】
モノアゾ染料がFD＆C 黄色5号またはFD＆C 黄色6号である、請求項52記載の医療装置。
【請求項６２】
ジアゾ染料がD＆C 赤色17号である、請求項53記載の医療装置。
【請求項６３】
インジゴイド染料がFD＆C 青色2号である、請求項54記載の医療装置。
【請求項６４】
キサンテン染料がFD＆C 赤色3号である、請求項55記載の医療装置。
【請求項６５】
アントラキノン染料がD＆C 緑色6号である、請求項56記載の医療装置。
【請求項６６】
キノリン染料がD＆C 黄色1号である、請求項57記載の医療装置。
【請求項６７】
塩基性試薬が、グアニジウム化合物、ビグアニド、ビピリジン、フェノキシド消毒薬、アルキルオキシド、アリールオキシド、チオール、ハライド、脂肪族アミン、EDTA、または芳香族アミンである、請求項42記載の医療装置。
【請求項６８】
塩基性試薬がグアニジウム化合物である、請求項67記載の医療装置。
【請求項６９】
グアニジウム化合物がクロルヘキシジンである、請求項68記載の医療装置。
【請求項７０】
グアニジウム化合物がアレキシジンである、請求項68記載の医療装置。
【請求項７１】
グアニジウム化合物がヘキサミジンである、請求項68記載の医療装置。
【請求項７２】
塩基性試薬がビピリジンである、請求項67の医療装置。
【請求項７３】
ビピリジンがオクテニジンである、請求項72記載の医療装置。
【請求項７４】
塩基性試薬がフェノキシド消毒薬である、請求項67記載の医療装置。
【請求項７５】
フェノキシド消毒薬がクロホクトールである、請求項74記載の医療装置。
【請求項７６】
フェノキシド消毒薬がクロロキシレノールである、請求項74記載の医療装置。
【請求項７７】
フェノキシド消毒薬がトリクロサンである、請求項74記載の医療装置。
【請求項７８】
消毒組成物が、ゲンジン、ゲンレノール、ゲンロサン、またはゲンホクトールである、請求項42記載の医療装置。
【請求項７９】
医療装置が、ラテックス、ラテックス-シリコン、またはシリコンからなる、請求項42記載の医療装置。
【請求項８０】
医療装置がポリウレタンからなる、請求項42記載の医療装置。
【請求項８１】
医療装置がポリ塩化ビニルからなる、請求項42記載の医療装置。
【請求項８２】
気管内チューブ、気管切開チューブ、胸腔チューブ、経鼻胃管、鼻空腸チューブ、経皮胃管、経皮空腸造瘻チューブ、血管カテーテル、尿道カテーテル、腎瘻チューブ、胆管ステント、腹膜カテーテル、硬膜外カテーテル、中枢神経系カテーテル、整形外科装置、人工弁、ステント、および医療用インプラントを含む群よりさらに選択される、請求項42記載の医療装置。
【請求項８３】
血管カテーテルが、中心静脈カテーテル、動脈ライン、肺動脈カテーテル、および末梢静脈カテーテルである、請求項82記載の医療装置。
【請求項８４】
中枢神経系カテーテルが脳室内シャントまたは脳室内カテーテルである、請求項82記載の医療装置。
【請求項８５】
溶媒が、塩化メチレン、メタノール、またはその組み合わせを含む、請求項42記載の医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1.発明の分野
本発明は一般的に微生物学の分野に関する。より具体的には、本発明は、カテーテル、チューブ、ステント、および縫合糸などの医療装置において病原体が増殖しないようにするために、従って、このような医療装置による患者への感染を防ぐために、このような装置に消毒組成物をコーティングする、または含浸させる新規の方法を提供する。さらに、本発明は、前記の新規の方法によって消毒組成物がコーティングまたは含浸された医療装置を提供する。
【０００２】
発明の背景
本願は、2004年1月20日に出願された米国仮出願第60/538,284号に対する優先権の恩典を主張する。米国仮出願第60/538,284号の全ての内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
2.関連技術の説明
ほとんどの院内感染は医療装置の汚染によって引き起こされる。医療装置が汚染されると重篤な院内感染が発生する。院内肺炎は2番目によく見られる院内感染であり、最も高い寄与死亡率および罹患率と関連している。最近のデータから、米国では毎年少なくとも300,000人が院内肺炎にかかっていることが分かっている(Official Statement, American Thoracic Society)。この感染の寄与死亡率は33％〜50％である。従って、毎年、約100,000人の患者が院内肺炎で死亡している(CDC,1993; Leu et al., 1989)。院内肺炎のリスクは人工呼吸の使用によって6〜20倍増加する(Official Statement, American Thoracic Society)。
【０００４】
院内肺炎につながるコロニー形成/汚染の一般的な媒体として気管内チューブが考えられている。気管内チューブは口咽頭環境と無菌の気管支肺胞空間をつなぐので、院内肺炎のリスクを著しく高める。一般的に、気管内チューブは、消毒薬または抗菌剤を含浸させることが非常に難しいことが知られているポリ塩化ビニルで作られている。従って、現在用いられている抗生物質または消毒薬を含浸させた気管内チューブは無い。
【０００５】
重篤な院内感染のもう1つの主な原因は血流感染である。院内血流感染の主な原因は血管カテーテルである。米国では毎年約400,000件の血管カテーテル関連血流感染(CRBSI)が発生すると推定されている(Raad, 1998)。集中治療室(ICU)でのこれらの感染の寄与死亡率はJAMAにおいて1994年では25％と見積もられている(Reiselman et al., 1994)。従って、これらの感染は入院患者の罹患および死亡の主な原因の1つである。これらのカテーテルは大部分が、ICUで用いられるポリウレタン製の短期(short-term)カテーテルおよび癌患者/AIDS患者に用いられるシリコン製の長期(long-term)カテーテルである。
【０００６】
院内感染の1番の原因は尿路感染(UTI)であり、全院内感染の34％を占めている(Klempner et al., 1998)。院内UTIは、通常、尿道カテーテルの汚染と関連している。さらに、院内手術創感染は、外科的処置(特に、組織が弱っており、免疫が低下している癌患者および免疫無防備状態の患者における外科的処置)の一般的な合併症である。手術創感染は全院内感染の17％を占めている(Platt and Bucknall, 1988)。多くの手術創感染が縫合糸の汚染と関連している。
【０００７】
抗生物質は細菌にしか効かない薬剤であり、通常、全身感染または血流感染に用いられ、全身血流濃度に達するために、経口経路、静脈内経路、皮下経路、または筋肉内経路によって投与される。例として、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、およびリファンピンが挙げられる。
【０００８】
他方で、消毒薬は、多くの場合、細菌、菌類、またはウイルスに対する広域スペクトル抗菌活性を有する抗菌剤である。これらの薬剤は、吸収、浸透、または全身毒性に関して制限が通常あるために、皮膚および外部粘膜表面に用いられる。これらの薬剤は血流感染の治療に用いられない。例として、クロルヘキシジンおよびポビドンヨードが挙げられる。
【０００９】
血管カテーテルに含浸させるのに抗生物質および消毒薬が用いられてきた。抗生物質の使用には、抗生物質耐性が生じて、入院患者の治療におよび全身に抗生物質を使用できなくなるという懸念があった。さらに、既存の消毒薬の耐久性には限界があった。例えば、ポリウレタン表面へのクロルヘキシジン/スルファジアジン銀の使用の有効性には限界があった。さらに、血管カテーテル表面にクロルヘキシジン/スルファジアジン銀を含浸させても、グラム陰性桿菌(例えば、シュードモナス属(Pseudomonas))に対する活性は限られていた。
【００１０】
必要とされているのは、医療装置に、このような医療装置の使用と一般的に関連している院内感染を阻止または予防する消毒組成物をコーティングする、または含浸させる方法である。このような方法によって、装置が壊れないようにしながら、または装置が毒性にならないようにしながら、有効な抗感染活性を有する装置が得られることが望ましい。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、カテーテル、チューブ、ステント、および縫合糸などの医療装置において病原体が増殖しないようにするために、従って、このような医療装置よる患者への感染を防ぐために、このような医療装置に消毒組成物をコーティングする、または含浸させる新規の方法を提供することによって、当技術分野に固有のこれらの欠点および他の欠点を克服する。特許請求の範囲に記載の方法を使用すると、装置が壊れないようにしながら、または装置が毒性にならないようにしながら、装置の使用に関連した感染に対抗する望ましい活性が得られる。さらに、本発明は、前記の新規の方法によって消毒組成物がコーティングまたは含浸された医療装置を提供する。
【００１２】
従って、本発明によれば、a)医療装置と、塩基性試薬および染料を含む溶媒を、約10分以下で接触させる工程;およびb)装置を乾燥させる工程を含む、医療装置に消毒組成物をコーティングする、または含浸させる方法が提供される。前記の方法は、余分な溶媒を医療装置から洗い流す工程をさらに含んでもよい。ある特定の態様において、前記の方法は、医療装置を浸漬し、溶媒からすぐに引き抜くことによって、医療装置と溶媒を接触させる工程を含む。他の態様は、約1分以下、約2分以下、約3分以下、約4分以下、または5分以下で、医療装置と溶媒を接触させることを含む。他の態様において、医療装置は溶媒に浸漬されるか、溶媒が噴霧される。ある態様では、装置と接触させる溶媒は、塩化メチレン、メタノール、またはその組み合わせでもよい。
【００１３】
ある特定の態様において、塩基性試薬は染料に結合していてもよい。1つの局面において、塩基性試薬および染料はイオン結合して消毒組成物を形成している。別の局面において、塩基性試薬および染料は共有結合して消毒組成物を形成している。本発明の消毒組成物を得るために、塩基性試薬および染料は任意の量で組み合わせることができる。しかしながら、ある特定の態様において、等モル量の塩基性試薬が染料溶液に添加される。本発明者らはまた、他の量の染料および塩基性試薬を組み合わせることによって、本発明の消毒組成物を作成できることも意図している。例えば、染料:塩基性試薬または塩基性試薬:染料が1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95から1:99までのモル比で組み合わせることができる。これはまた中間の範囲を全て含む(例えば、列挙される他の値について、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1などのモル比を含む)。これはまた、これらの値の間にある範囲(例えば、1.11:1、1.12:1など)も含む。従って、当業者であれば、開示された消毒組成物を得るために、染料および塩基性試薬は様々なモル比の量で組み合わせることができ、従って、本発明は染料:塩基性試薬または塩基性試薬:染料の特定のモル比に限定されないことを理解するだろう。
【００１４】
ある特定の態様において、染料は、トリアリールメタン染料、モノアゾ染料、ジアゾ染料、インジゴイド染料、キサンテン染料もしくはフルオレセイン染料、アントラキノン染料、またはキノリン染料でもよい。他の特定の態様において、染料は、ゲンチアナバイオレットもしくはクリスタルバイオレット、エチルバイオレット、ブリリアントグリーン、FD＆C染料、またはD＆C染料である。1つの例において、FD＆C染料は青色1号または緑色3号である。別の例において、トリアリールメタン染料はゲンチアナバイオレットである。さらに別の例において、モノアゾ染料はFD＆C 黄色5号またはFD＆C 黄色6号である。さらに別の例において、ジアゾ染料はD＆C 赤色17号である。インジゴイド染料は、好ましくは、FD＆C 青色2号でもよい。キサンテン染料の一例はFD＆C 赤色3号であり、アントラキノン染料の一例はD＆C 緑色6号であり、キノリン染料の一例はD＆C 黄色1号である。さらに、表1は、本発明において使用することができる様々な染料のリストである。当業者であれば、これらの例が限定するものではなく、ほとんど全ての染料を用いて本発明の消毒化合物および消毒組成物が作成できることを理解するだろう。
【００１５】
消毒組成物を形成するために、多種多様な塩基性試薬を使用することができる。塩基性試薬として、全ての電子供与体種を含む任意の求核性種が挙げられる。使用することができる塩基性試薬の一部として、EDTA、グアニジウム化合物、ビグアニド、ビピリジン、フェノキシド消毒薬、アルキルオキシド、アリールオキシド、チオール、脂肪族アミン、または芳香族アミン、およびハライド(例えば、F-、Br-、およびI-)が挙げられる。使用することができるグアニジウム化合物の例の一部として、クロルヘキシジン、アレキシジン（alexidine)、およびヘキサミジン(hexamidine)が挙げられる。本発明の消毒薬を合成するのに使用することができるビピリジン化合物の一例はオクテニジン(octenidine)である。使用されるフェノキシド消毒薬の例として、クロホクトール(colofoctol)、クロロキシレノール、およびトリクロサンが挙げられる。
【００１６】
ある特定の態様において、消毒化合物は、ゲンジン(gendine)、ゲンレノール(genlenol)、ゲンロサン(genlosan)、またはゲンホクトール(genfoctol)などの組成物を含む。
【００１７】
1つの態様において、消毒組成物と接触させられる医療装置はラテックスからなる。別の態様において、医療装置はラテックスシリコンからなる。さらに別の態様において、医療装置はシリコンからなる。さらに別の態様において、医療装置はポリ塩化ビニルまたはポリウレタンからなる。
【００１８】
本発明は、さらに、a)医療装置と、塩基性試薬および染料を含む溶媒を、約10分以下で接触させる工程;およびb)装置を乾燥させる工程を含むプロセスによって、消毒組成物がコーティングまたは含浸された医療装置を提供する。前記の方法は、余分な溶媒を医療装置から洗い流す工程をさらに含んでもよい。ある特定の態様は、医療装置と溶媒を接触させて、溶媒から装置をすぐに引き抜く工程を含む。医療装置を浸漬し、溶媒からすぐに引き抜くことによって、医療装置と溶媒を接触させることを含む。他の態様は、約1分以下、約2分以下、約3分以下、約4分以下、または5分以下で、医療装置と溶媒を接触させることを含む。他の態様において、医療装置は溶媒に浸漬されるか、溶媒が噴霧される。ある態様では、装置と接触させる溶媒は、塩化メチレン、メタノール、またはその組み合わせでもよい。
【００１９】
本発明はまた、溶媒中の塩基性試薬および染料が結合している医療装置を提供する。1つの局面において、医療装置は、イオン結合している塩基性試薬および染料と接触させられる。別の局面において、医療装置は、共有結合している塩基性試薬および染料と接触させられる。
【００２０】
1つの態様において、医療装置はラテックスからなってもよい。別の態様において医療装置はラテックスシリコンからなる。さらに別の態様において、医療装置はシリコンからなる。さらに別の態様において、医療装置は、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、または医療装置、プロテーゼ、もしくはインプラントが作られる他の任意の材料からなる。
【００２１】
医療装置の例として、気管切開チューブ、経鼻胃管、気管内チューブ、経皮胃管、経皮空腸造瘻チューブ(percutaneous jejunostomy tube)、鼻空腸チューブ(nasojejunal tube)、血管カテーテル、尿道カテーテル、腎瘻チューブ、胆管ステント、腹膜カテーテル、硬膜外カテーテル、中枢神経系カテーテル、整形外科装置、人工弁、および医療用インプラントが挙げられる。血管カテーテルは、中心静脈カテーテル、動脈ライン、肺動脈カテーテル、および末梢静脈カテーテルでもよい。中枢神経系カテーテルは脳室内シャントでもよい。本発明から利益を得ることができる他の医療装置として、いくつか例を挙げてみると、血液交換装置、血管接続口、心血管カテーテル、体外循環回路(extracorpeal circuit)、ステント、移植用プロテーゼ、血管インプラント、ポンプ、心臓弁、および心血管縫合糸が挙げられる。詳細な態様に関係なく、医療装置の種類、インプラントの位置、または装置を構築するための材料に関して、本発明の適用可能性が限定されるとみなされるべきでない。
【００２２】
明細書および特許請求の範囲において使用する語句「a」または「an」は、語句「含む(comprising)」と共に用いられると、1つまたはそれ以上を意味することがある。明細書および特許請求の範囲において使用する語句「イオン結合(ionic bonding)」または「イオン結合(ionically bound)」は、消毒化合物を構成する塩基性試薬と染料との間にイオン結合が生じるように、ある原子または原子群から別のものへ1つまたはそれ以上の電子が移動することによって形成することができるイオン間の静電相互作用を意味する。
【００２３】
明細書および特許請求の範囲において使用する語句「共有結合(covalent bonding)」または「共有結合(covalently bound)」は、消毒化合物を構成する塩基性試薬と染料の間で1つまたはそれ以上の電子対を共有することによって形成される化学結合を意味する。明細書および特許請求の範囲において使用する語句「約」は、時間に関して用いられる場合、10秒以内であることを意味する。
【００２４】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲の中で様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい態様を示しながら例示のためだけに示されることが理解されるはずである。
【００２５】
例示的な態様の説明
ほとんどの院内感染は医療装置の汚染によって引き起こされる。医療装置が汚染されると重篤な院内感染が発生する。本発明は、このような医療装置の使用と一般的に関連する院内感染を阻止または予防する消毒組成物を、医療装置にコーティングする、または含浸させる方法を提供する。しかしながら、消毒組成物との接触が長すぎた装置は壊れるか、または毒性になることがあるのに対して、消毒組成物との接触が短すぎた装置は望ましい抗感染活性を得ることができない。従って、さらに、本発明は、装置が壊れないようにしながら、または装置が毒性にならないようにしながら、有効な抗感染活性を有する装置を生み出す、医療装置にコーティングまたは含浸を施す方法を提供する。さらに、本発明は、前記の新規の方法によって消毒組成物がコーティングまたは含浸された医療装置を提供する。
【００２６】
A.発明
留置カテーテルおよび他の類似する移植医療装置は、病院において様々な患者群に日常的に用いられている。これらの医療装置のよくある過失原因の1つは感染である。このような装置には病原体が付着し、増殖していることが多く、最終的には、患者に侵入して、院内感染を引き起こす。通常、微生物は装置の表面に沿って移動して、無菌環境に侵入する(例えば、気管支肺胞空間に侵入して肺炎を引き起こす、血流に侵入して菌血症を引き起こす、または膀胱に侵入して尿路感染を引き起こす)。
【００２７】
参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第10/044,842号(公報番号US-2003-0078242-A1)において、出願人らは、耐性細菌および耐性菌類を含む様々な院内微生物に対する広域スペクトル活性を有する消毒組成物を、医療装置にコーティングする、または含浸させる方法を開示した。例えば、この出願に開示される消毒組成物は、耐性ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、耐性緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)およびカンジダ属の種に対して有効である。これらの消毒薬はまた、様々なポリマー(例えば、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、シラスティックエラストマー、ポリテトラフルオロエチレン、ダクロン、コロジオン、カルボエタン(carboethane)、ナイロン、気管内チューブの形成に用いられるポリマー、血管カテーテルの形成に用いられるシリコンおよびポリウレタンポリマー、ならびに絹糸製の外科用縫合糸)に浸透/含浸できるという独特の特性を有する。
【００２８】
本発明者らは、これらの消毒薬は、装置表面上で抗菌活性を長期間維持することができ、従って、これらの留置装置の寿命全体にわたって使用することができることを証明した。これは、装置の抗菌活性がだんだんと低下し、最終的には完全に消失する、コーティングまたは含浸が施された既存の装置を超える改善である。例えば、先行技術であるいくつかの特許および刊行物において、コーティングの有効性がだんだんと低下する装置を生み出すコーティング法が述べられている。医療装置が挿入された後に、抗生物質および/または消毒薬は装置表面から周囲環境に急速に浸出する。比較的短い時間で、表面に存在する抗生物質および/または消毒薬の量は、細菌生物および菌類生物からの防御がもはや効かない点まで減少する。従って、本発明は、消毒薬コーティングの耐久性を装置の寿命がくるまで持たせることが可能な、安全な消毒処理済み装置を提供する。これによって、院内肺炎、院内菌血症、院内尿路感染、および院内手術創感染などの様々な院内感染に関連した患者の死亡率および罹患率が大幅に減少する。例えば、消毒薬が含浸/コーティングされたカテーテルを作成すると、生物はカテーテル表面に粘着も移動もしなくなる。従って、病原性生物がカテーテル表面に近づくと、消毒薬によって死滅する。
【００２９】
本発明は、不安定な組成物で作られた装置を浸漬する特定の時間を規定することによって、これらの方法のさらなる改善をもたらす。溶媒への暴露時間を限定することによって、組成物の分解に関連した毒性および分解それ自体が避けられる。
【００３０】
本発明に開示される方法は、広域スペクトルの消毒誘導体を含む。消毒誘導体を合成する一般的方法は、染料と1種類またはそれ以上の塩基性試薬を結合させることを含む。本発明の消毒化合物を調製するために、様々な種類の染料および塩基性試薬を使用することができる。
【００３１】
本発明の消毒化合物を合成するのに使用することができる染料として、ゲンチアナバイオレットもしくはクリスタルバイオレット、エチルバイオレット、ブリリアントグリーンなど、ならびにFD＆C染料(例えば、青色1号および緑色3号)が挙げられるが、これに限定されない。さらに、他の染料として、以下のFD＆CおよびD＆C着色剤:(1)モノアゾ染料(例えば、FD＆C 黄色5号、FD＆C 黄色6号があるが、これに限定されない)、(2)ジアゾ染料(例えば、D＆C 赤色17号があるが、これに限定されない)、(3)インジゴイド染料(例えば、FD＆C 青色2号があるが、これに限定されない)、(4)キサンテン(フルオレセイン)染料(例えば、FD＆C 赤色3号があるが、これに限定されない)、(5)アントラキノン染料(例えば、D＆C 緑色6号があるが、これに限定されない)、(6)キノリン染料(例えば、D＆C 黄色1号があるが、これに限定されない)が挙げられる。使用することができる染料および着色剤の広範囲に及ぶリストも表1に示す。
【００３２】
塩基性試薬は、アルキルオキシドおよびアリールオキシド、チオール、スルフィド、亜リン酸(phosphorous)、脂肪族アミンおよび芳香族アミン、グアニジン、ならびにハライド(例えば、F-、Br-、およびI-)でもよい。使用することができる塩基性試薬の一部の例として、フェノキシド消毒薬(例えば、クロホクトール(clofoctol)、クロロキシレノール、トリクロサン)またはグアニジウム化合物(例えば、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキサミジン)、ビピリジン(例えば、オクテニジン)、EDTAまたは他のキレート剤が挙げられる。
【００３３】
（表１）医療装置を着色するのに使用することができる染料および着色剤のカラーインデックス(C.I.)番号および/またはCAS(Chemical Abstracts Service)登録番号
2007522835.tif 000002
2007522835.tif 000003
2007522835.tif 000004
2007522835.tif 000005
【００３４】
これらの消毒薬の独特の特徴の1つは、表面に付着するのに別の手段を必要としないことである。染料に粘着力があるために、染料はそれ自体で装置の表面にくっつくことができる。
【００３５】
消毒化合物は、単に、装置と消毒溶液を接触させ、風乾させ、任意に、余分な溶媒を洗い流すことによって、装置の表面に適用される。染料(例えば、トリアリールメタン染料)の自己含浸性によって、別の結合剤の必要がなくなる。これは、本発明によって用いられる組成物のもう1つの特徴であり、他の公知の組成物を超える大幅な改善である。以前に知られていた組成物は他の含浸剤/コーティング剤を必要とし、および/または、一般的に、装置が製造されるときに押し出し成形して装置にしなければならない。これらの方法は両方とも時間がかかり、さらなる工程および技法を必要とする。例えば、装置のコーティング法の1つは、医療装置の表面に、最初に、トリドデシルメチルアンモニウムクロライド(TDMAC)などの界面活性剤の層を塗布するかまたは吸収させ、その後に、抗生物質コーティング層を塗布するかまたは吸収させることを必要とする。医療装置の表面に抗生物質をコーティングするのに用いられる別の方法は、最初に、選択された表面に塩化ベンザルコニウムをコーティングし、その後に、抗生物質組成物をイオン結合させることを必要とする(Solomon and Sherertz, 1987;米国特許第4,442,133号)。医療装置の表面に抗生物質をコーティングする他の方法は、米国特許第4,895,566号(pH6未満の負荷電基および負荷電基に結合したカチオン性抗生物質を担持する医療装置支持体);米国特許第4,917,686号(医療装置の表面材の基材に吸収される膨張剤に抗生物質を溶解する);米国特許第4,107,121号(無機ヒドロゲルを備える医療装置を組み立て、その後に、無機ヒドロゲルが抗生物質を吸収またはイオン結合する);米国特許第5,013,306号(抗生物質を医療装置のポリマー表面層に積層する);および米国特許第4,952,419号(シリコン油の薄膜をインプラントの表面に塗布し、次いで、シリコン薄膜を有する表面と抗生物質粉末を接触させる)に開示されている。さらに、医療装置の表面にコーティングを施すのに以前に用いられていた方法の大部分は、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、およびβラクタム系抗生物質などの抗生物質を用いている。抗生物質を使用する主な欠点は耐性株が出現することである。
【００３６】
従って、本発明は、院内変種および多剤耐性変種を含む細菌および菌類に対する広域スペクトル消毒活性を有し、さらに、含浸用手段(例えば、トリドデシルメチルアンモニウムクロライド(TDMAC))の助けなしで様々な装置表面に含浸、結合、コーティング、粘着、および/または付着する能力を有する、消毒誘導体化合物を使用する。さらに、本発明の消毒化合物はまた、装置の寿命に及ぶ、長期間にわたる抗菌力を有する。
【００３７】
本発明の広域スペクトル消毒誘導体の一例はゲンジンである。ゲンジンは、ゲンチアナバイオレットとクロルヘキシジンの組み合わせからなる。ゲンチアナバイオレットはそれだけで、含浸性に優れたトリアリールメタン染料である。Bhatnager et al., 1993は、インビトロ研究において、ゲンチアナバイオレットだけを用いて、CSFシリコンシャントの表面に含浸を施し、これらの表面上のS.エピダーミス(S.epidermis)のコロニー形成を阻止できることを示した。しかしながら、ポリ塩化ビニルを含む様々なポリマーの表面に含浸を施した後、ゲンチアナバイオレットだけでは緑膿菌(2番目によく見られる院内肺炎の原因であり、3番目に良く見られる院内尿路感染の原因である)に対して活性がない。クロルヘキシジンなどの消毒薬だけでは、ポリ塩化ビニルチューブまたはシリコンカテーテルおよび絹製縫合糸の表面に良好に付着することができない。消毒薬は含浸用手段を必要とする。さらに、消毒薬だけでは緑膿菌に対する活性は高くない。その一方で、ゲンチアナバイオレットとクロルヘキシジンを組み合わせると、新たな消毒薬が合成される。これは強力かつ有効な広域スペクトル消毒薬であり、様々な装置表面にコーティング/含浸できるというさらなる能力を有する。ゲンジンは、様々な装置ポリマー(例えば、気管内チューブの形成に用いられるポリ塩化ビニル、血管カテーテルならびに腹膜カテーテル、硬膜外カテーテル、尿道カテーテルおよび脳室内カテーテルの形成に用いられるシリコンおよびポリウレタンポリマー)に含浸できるという点で他に例を見ない。さらに、ゲンジンは、手術創に用いられる絹製縫合糸に含浸することができる。
【００３８】
ゲンジンの他に本発明によって用いられる他の消毒薬は、ゲンレノールおよびゲンホクトールである。
【００３９】
医療装置に消毒組成物をコーティングまたは含浸させる際に、装置と組成物を不適切な時間接触させると問題が生じる。装置と組成物の接触が長すぎると、装置が毒性になることがある。さらに、装置と組成物の接触が長すぎると、装置が壊れることがある。今や、出願人らは、医療装置と消毒組成物を限られた時間で接触させると、(a)壊れない、(b)毒性が生じない、(c)十分なコーティングが施されるという驚くべき予想もしなかった結果が得られることを発見している。浸漬および噴霧もまた、医療装置と消毒組成物を接触させる有効な手段である。
【００４０】
本発明はまた、多種多様な材料からなる消毒済み医療装置を作成する方法を提供する。これらの材料の一部の例として、ラテックス、ラテックスシリコン、シリコン、およびポリ塩化ビニルが挙げられる。さらに、本発明は、多種多様な消毒済み医療装置を提供する。一部の例として、消毒済み気管内チューブ、消毒済み血管カテーテル(中心静脈カテーテル、動脈ライン、肺動脈カテーテル、および末梢静脈カテーテルを含む)、消毒済み尿道カテーテル、消毒済み腎瘻チューブ、消毒済みステント(例えば、胆管ステント)、消毒済み腹膜カテーテル、消毒済み硬膜外カテーテル、消毒済み経鼻胃管および鼻空腸チューブ、消毒済み中枢神経系カテーテル(脳室内シャントおよび装置を含む)、消毒済み人工弁、ならびに消毒済み医療用インプラントが挙げられる。
【００４１】
B.病原体
院内細菌感染は、菌血症、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、副鼻腔炎、関節炎、尿路感染、破傷風、壊疽、大腸炎、急性胃腸炎、気管支炎、および様々な膿瘍、ならびに日和見感染などの疾患の原因となる。細菌病原体として、グラム陽性球菌(例えば、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(例えば、スタフィロコッカス-エピダーミス)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)(A群)、連鎖球菌属の種(ビリダンス群)、ストレプトコッカス-アガラクチアエ(Streptococcus agalactiae)(B群)、S.ボビス(S.bovis)、連鎖球菌属(嫌気種)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、および腸球菌属の種);グラム陰性球菌(例えば、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、およびカタル球菌(Branhamella catarrhalis);グラム陽性桿菌(例えば、炭疽菌(Bacillus anthracis)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)および類ジフテリア菌であるコリネバクテリウム属の種(好気性および嫌気性)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、破傷風菌(Clostridium tetani)、クロストリジウム-ディフィシル(Clostridium difficile)、大腸菌、エンテロバクター属の種、プロテウス-ミラブリス(Proteus mirablis)および他の種、緑膿菌、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、サルモネラ属(Salmonella)、赤痢菌属(Shigella)、セラチア属(Serratia)、ならびにカンピロバクター-ジェジュニ(Campylobacter jejuni))が挙げられる。本発明のコーティングされた消毒済み装置によって死滅する抗生物質耐性細菌として、ブドウ球菌属(メチシリン耐性株)、バンコマイシン耐性腸球菌(エンテロコッカス-フェシウム(Enterococcus faecium))、および耐性緑膿菌が挙げられる。
【００４２】
予防することができる菌類感染として菌類感染(真菌症)が挙げられる。菌類感染(真菌症)は皮膚性でも、皮下性でも、全身性でもよい。表在性真菌症として、頭部白癬、体部白癬、足白癬、爪真菌症、爪床縁真菌症(perionychomycosis)、癜風、口腔カンジダ症および他のカンジダ症(例えば、膣、気道、胆管、食道(eosophageal)、および尿路のカンジダ症)が挙げられる。全身性真菌症として、全身性カンジダ症および粘膜皮膚カンジダ症、クリプトコックス症、アスペルギルス症、ムコール症(フィコミコーシス)、パラコクシジオイドミコーシス、北アメリカブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス真菌症、およびスポロトリクス症が挙げられる。菌類感染として、日和見性菌類感染(特に、AIDS患者などの免疫無防備状態患者の日和見性菌類感染)が挙げられる。菌類感染は、髄膜炎および肺または気道の疾患の一因となる。
【００４３】
感染を防ぐことができる他の病原性生物として、皮膚糸状菌(イヌ小胞子菌(Microsporum canis)および他の小胞子菌属の種;ならびにトリコフィトン属の種(例えば、T.ルブラム(T.rubrum)およびトリコフィトン-メンタグロフィテス(T. mentagrophytes))、酵母(例えば、カンジダ-アルビカンス(Candida albicans)、C.パラシローシス(C.Parapsilosis)、C.グラブラータ(C.glabrata)、C.トロピカリス(C. Tropicalis)、または他のカンジダ属の種(薬剤抵抗性カンジダ属種を含む)、トルロプシス-グラブラタ(Torulopsis glabrata)、エピダーモフィトン-フロコサム(Epidermophyton floccosum)、癜風菌(Malassezia fuurfur)(ピチロプスポロン-オルビクラエ(Pityropsporon orbiculare)またはP.オバル(P.ovale))、クリプトコックス-ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス-フミガーツフ(Aspergillus fumigatus)および他のアスペルギルス属の種、接合菌類(クモノスカビ属、ケカビ属)、ヒアロヒホ真菌症(フザリウム属の種)、パラコクシジオイデス-ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、ブラストミセス-デルマティティディス(Blastomyces dermatitides)、ヒストプラスマ-カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、コクシジオイデス-イミチス(Coccidioides immitis)、ならびにスポロトリックス-シェンキィ(Sporothrix schenckii)が挙げられる。菌類感染として、クラドスポリウム-ククメリウム(Cladosporium cucumerinum)、エピデルモフィトン-フロッコーズム(Epidermophyton floccosum)、およびマイクロスペルマム-イプセウム(Microspermum ypseum)が挙げられる。
【００４４】
C.実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を証明するために記載される。以下の実施例に開示される技術は、本発明者らが発見した技術が本発明の実施において良好に機能することを示し、従って、本発明を実施するための好ましい態様を構成するとみなすことができると当業者に理解されるはずである。しかしながら、当業者であれば、本開示を考慮して、開示された特定の態様に多くの変更を加え、それでもなお、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果が得られることを理解する。
【００４５】
実施例1
ゲンジンの合成および装置への含浸
含浸手順
一般的な手順は、適用可能な場合、塩基性試薬(例えば、クロルヘキシジン)を無水溶媒に溶解する前調製、染料(例えば、ゲンチアナバイオレット)を無水溶媒に溶解した溶液への塩基性試薬の添加(または塩基性溶液への染料の添加)、結果として生じる混合物の周囲条件で30〜90分間の攪拌、溶媒の蒸発(これも周囲条件下)、および最後に、含浸前の残渣の溶解を伴う。以下の手順は、塩基性グアニジウム誘導体(例えば、クロルヘキシジン)とトリアリールメタン染料(例えば、ゲンチアナバイオレット)の使用した一例であるゲンジンの含浸を説明する。
【００４６】
THFに溶解したカリウムtert-ブトキシド (1M溶液7.35ml)を、CHXジアセテート溶液(1.533g;2.45mmolをTHF 35mlに溶解した)に添加した。結果として生じる不均一溶液を20分間攪拌し、次いで、溶液GV(1.0g;2.45mmolをTHF 30mlに溶解した)に添加した(GVはトリアリールメタン染料の一例として使用した)。混合物を周囲条件で1時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させるためにフードの下に一晩置いた。結果として生じる残渣をDCM(またはMeOH)30mlに溶解した。適用可能であれば、DCMに溶解した染料(例えば、GV)の攪拌溶液に、塩基性試薬(例えば、中性型クロルヘキシジン)を添加し、結果として生じる混合物を少なくとも1時間攪拌する。アニオン性染料であれば、塩基性試薬を添加する前に、少なくとも1当量の四級アミン(例えば、テトラエチルアンモニウム)を添加することで溶解を行う。1cmの装置部分を適切な時間、溶液に浸漬した。一般的に、PVCおよびPUを短時間浸し、すぐに取り出した。シリコン(Si)および絹製縫合糸の場合は2時間。装置を溶液から取り出し、適用可能であれば、内腔から溶液を残らず除去した。乾燥させるために、含浸された装置を少なくとも4時間、好ましくは一晩、フードの下に置き、次いで、洗浄液が無色になるまで、またはかすかな色しか残らなくなるまで蒸留水で洗浄し、最後に、乾燥させるために、周囲条件で少なくとも4時間、好ましくは一晩、滅菌フードの下に置いた。
【００４７】
インビトロ抗菌活性
含浸されたカテーテルの抗菌活性を、改良Kirby-Bauer法によって2回繰り返して評価した。BBL Mueller Hinton II寒天プレート(Fisher Scientificから入手)に、0.5 McFarlandの適切な微生物(MD Anderson Cancer Centerからの病院分離菌)を接種した。次いで、含浸された装置の10mm部分を接種済みプレートに埋め込み、インキュベーターに約37℃で少なくとも18時間入れた。装置の長軸に対して垂直な阻害区画を測定した。
【００４８】
結果および考察
表2および表3は、ゲンジン含浸装置について得られた阻害区画を示す。
【００４９】
（表２）尿道カテーテル-「短時間浸漬」
2007522835.tif 000006
EC=大腸菌
CA=カンジダ-アルビカンス
VRE=バンコマイシン耐性腸球菌
【００５０】
（表３）気管内PVCチューブ
2007522835.tif 000007
MRSA=メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
PS=緑膿菌
CP=カンジダ-パラシローシス(Candida parapsilosis)
VRE=バンコマイシン耐性腸球菌
【００５１】
含浸手順が簡単なことと、必要な試薬の入手のしやすさに加えて、ゲンジン含浸装置の独特の特徴の1つは、世界的な問題となっているグラム陽性MRSA(装置関連感染の原因の1つとして驚くべき速度で頻度が増加している)だけでなく、緑膿菌(ますます蔓延しているヒト日和見病原体であり、院内感染で発見される最も一般的なグラム陰性細菌である)に対する広域スペクトル活性である。これらは、本質的に、多くの消毒薬に対してグラム陽性細菌より耐性がある(特に、バイオフィルムに存在する時または装置感染と関連している時)(Platt et al., 1988)。このことは、特に、緑膿菌が院内肺炎症例の16％の原因であり(Centers for Disesase Controlは緑膿菌を人工呼吸器関連院内肺炎の2番目に良く見られる原因とみなしている)、院内尿路感染の12％の原因であり、手術創感染の8％の原因であり、および院内血流感染の10％の原因であるので重要である(Van Delden and Iglewski, 1998)。
【００５２】
ブドウ球菌の消毒薬耐性は世界中で知られている(Russell, 1997)。CHXに加えて、3種類の消毒薬(アクリフラビン、塩化ベンザルコニウム、およびジイセチオン酸ヘキサミジン)に対する低度の耐性が述べられている(Reverdy et al., 1992; Townsend et al., 1985; Heir et al., 1995)。本研究から、試験した全てのGN含浸装置がメチシリン耐性ブドウ球菌に対してかなりの殺生物活性を示すことが分かっている。この発見は、メチシリン耐性ブドウ球菌(MRSAおよびMRSE)が装置関連感染(血管カテーテル関連菌血症を含む)および手術創感染の1番大きな原因であることを考慮すれば極めて重要である。さらに、黄色ブドウ球菌は院内肺炎の1番大きな原因の1つである(Klempner et al., 1998)。
【００５３】
カンジタ属に対するゲンジン含浸装置の有効性は実に注目に値するものである。ここで示した結果から明らかなように、GNが含浸された装置は、カンジタ属に対してまずまずの活性〜良好な活性を示す。現在、カテーテル関連カンジダ血症は、血管カテーテル関連血流感染の3番目の原因である(Raad et al., 1992)。さらに、免疫無防備状態がひどい患者(すなわち、HIV患者、骨髄移植患者、白血病患者)におけるカンジダ血症は罹患および死亡の重大な原因の1つであり、カテーテルはこの感染の主な原因である(Tumbarello et al.,1998 ; Gonzalez et al., 1996; Lecciones et al., 1992; Wey et al., 1989)。公知のクロルヘキシジン-スルファジアジン含浸カテーテルおよびミノサイクリン-リファンピン含浸カテーテルには、菌類に対する予防効果があまりない(Tacconelli et al., 1997; Raad et al., 1997)。
【００５４】
他のGV調製物
消毒薬クロロキシレノール[p-クロロ-m-キシレノール;4-クロロ-3,5-ジメチルキシレノール(PCMX)]、クロホクトール[α-2,4-ジクロロフェニル)-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-o-クレゾール(CFTL)、およびトリクロサン[2,4,4'-トリクロロ-2'ヒドロキシジフェニルエーテル](TLS)は、本研究に含まれるフェノール系消毒試薬のうちの3つである。1番目の消毒薬は、多くの消毒薬および殺菌薬に用いられる最も重要なハロフェノール(halophenol)である。中性型のPCMXもそのナトリウム塩も単独では、カテーテル装置および縫合糸へのコーティングまたは含浸によってインビトロ阻害区画を生じることができなかった。しかしながら、この塩とGV(トリアリールメタン染料の一例)を反応させた時に、結果として生じる生成物(ゲンレノール、ゲンロサン、およびゲンホクトールなどの新生成物)を装置に含浸させると、様々な院内病原体に対して大きなインビトロ阻害区画が生じた。一方で、ゲンレノール(GV+.PCMX-)は、シリコンカテーテルの場合、MRSAに対する区画をかなり増大させただけでなく、C.パラシローシスに対しても大きな区画を生じた。絹製縫合糸についても、同様の結果が得られた。C.パラシローシスに対する阻害区画の改善は、PVCチューブおよびPVCカテーテルでも観察され、PVCチューブの場合、アルカリゲネス-フェカリス(Alcaligenes faecalis)(グラム陰性桿菌生物)に対する阻害区画の大幅な改善が観察された。これらの結果を表4にまとめた。同様の傾向がゲンホクトール(GV+.CFTL-)でも観察されたが、MRSAおよびC.パラシローシスに対する阻害区画は縫合糸の方がかなり大きかった。
【００５５】
（表４）絹製縫合糸によって付与された阻害区画
2007522835.tif 000008
【００５６】
一般的に、他の多くのゲンチアナバイオレット塩基性調製物が、コーティングが施された縫合糸およびシリコン含浸カテーテルのMRSAおよびC.パラシローシスに対する効力および殺生物活性に大きな影響を及ぼす。いくつかの例を以下の表5に示した。
【００５７】
（表５）シリコンカテーテルおよび絹製縫合糸によって付与された阻害区画
2007522835.tif 000009
【００５８】
前記のデータから、本発明の消毒誘導体による含浸またはコーティングが施されたシリコンカテーテルおよび絹製縫合糸の殺生物活性は大幅に改善したことがはっきりと証明される。
【００５９】
実施例2
臨床試験
本発明の消毒済み装置は重大な危険をもたらさない。従って、前臨床試験(動物試験)は必要とされない場合がある。この項は、本発明の消毒済み医療装置を用いたヒト治療法の開発に関する。
【００６０】
患者の治療およびモニタリングを含む臨床試験を行う様々な要素は、本開示を考慮すれば当業者に分かるだろう。以下の情報は、消毒済み医療装置の使用の確立における使用のための一般的なガイドラインとして示している。
【００６１】
候補者は、重篤な病気をもっており、医療装置(例えば、前項で説明した医療装置)を使用する必要のある患者である。これらの場合、医療装置は、本明細書に示される方法によって合成することができるゲンジン、ゲネロール(Genelol)、ゲンホクトール、ゲンロサン、または他の消毒誘導体で処理され、患者は院内感染が発生したかどうかモニタリングされる。
【００６２】
感染の発生をモニタリングするために、および装置による感染病原体の蔓延の予防における、コーティング/含浸が施された消毒済み医療装置の効力を評価するために、患者は毎月、適切な検査のために調べられることが意図される。処理済み医療装置の有効性をモニタリングするために使用する検査には、身体検査、X線、血液検査(blood work)および患者の病原体を検出するのに用いられる他の臨床検査法が含まれ、医療装置における病原体の存在を検出する方法も含まれる。中心静脈カテーテルを用いた患者の検査ガイドラインを以下で説明する。
【００６３】
患者の資格
患者は、カテーテルが入院患者に日常的に用いられている集中治療室、骨髄移植科および黒色腫科、ならびに他の病院部門から募集する。インフォームドコンセントを得るために、中心静脈カテーテル(CVC)を新たに挿入することが必要であり、除外基準を全く有さない患者に申し入れをする。除外基準は以下の通りである:
1.年齢が18歳未満である
2.カテーテル挿入部位に皮膚炎があること
3.妊娠している
4.クロルヘキシジンまたはゲンチアナバイオレットに対するアレルギーがある
5.予想されるカテーテル留置期間が3日未満である
6.インフォームドコンセントを得ることができない
【００６４】
資格があり同意をした患者には、挿入するカテーテルに消毒化合物(例えばゲンジン)がコーティングされているものと、コーティングされていないものがあることを知らせるが、挿入するどのカテーテルが化合物を含んでいるかについては知らせない。
【００６５】
妊娠の可能性のある女性については一人一人、妊娠検査のためにカテーテル留置前に尿試料を採取する(適宜)。
【００６６】
カテーテル挿入
カテーテルは、手術着、マスク、滅菌手袋、および滅菌ドレープ一式を用いて鎖骨下静脈または内頚静脈に挿入する。ポビドンヨードに1分間暴露して、皮膚に準備処置を施す。挿入後、テープを用いてカテーテルを皮膚に固定し、皮膚穿刺部位にポビドンヨード軟膏を塗る。次いで、挿入部位および周囲部位に滅菌ガーゼを覆い、しっかりとテープをとめる。
【００６７】
カテーテルの管理
部位感染の証拠(カテーテル周囲の紅斑、排膿(purulent drainage)、カテーテル上の腫脹圧痛)があるかどうか、カテーテルを72時間毎に調べる。72時間毎に(必要であれば、それより早く)、包帯を取り外し、出口部位にポビドンヨードを塗って準備処置を再度施す。各内腔を通して投与した全ての液体、医薬品などを記録に残す。
【００６８】
カテーテルの種類
本発明者らは、様々な種類のカテーテルを使用することを考えている。例えば、対照カテーテルはトリプルルーメンポリウレタンカテーテルからなり、いくつかの他のカテーテルの中で、シングルルーメンポリウレタンカテーテルが試験される。試験カテーテルは外観上は対照カテーテルと同一であるが、本発明の消毒薬(例えば、ゲンジン)がコーティングされる。
【００６９】
臨床試験デザイン
臨床試験は前向き無作為化デザインである。患者、カテーテルを挿入する医療従事者、カテーテルを培養する微生物学者、および評価者は、カテーテルに本発明の消毒薬がコーティングされたか、コーティングされていないか分からない。しかしながら、カテーテルは、割り当てられたコード番号によって特定することができる。インォームドコンセントが得られた後、試験カテーテルおよび対照カテーテルの6個の留置トレーが入っている箱から、カテーテルを引き抜く。箱はトリプルルーメンカテーテルまたはシングルルーメンカテーテルからなり、そのことをラベルにて表示してある。試験カテーテルおよび対照カテーテルが上から下へ交互になるように、トレーが箱に入れられている。それぞれの箱には3個の試験カテーテルおよび3個の対照カテーテルが入っている。カテーテルの固有の識別番号を記録し、データ分析に含める。研究者および患者は両者とも試験全体を通してカテーテルが何であるか分からない。
【００７０】
統計上の考慮すべき事項
中心静脈カテーテルの場合、控えめなベースラインコロニー形成率および/または感染率が少なくとも20％であると仮定して、75人の患者を各群に無作為化すると、20％〜5％のカテーテル関連感染率の変化(片側有意性および80％の検出力)を検出することができる。150人の患者を参加させた後、試験群の感染率が50％低下していれば(すなわち20％から10％になれば)、400人の患者を含めるように試験を拡大する(各群に200人)。前記の選択基準を用いて、本発明者らは、毎月約40人の患者を検査すると見積もっている。合計150人の評価可能な患者を目標として、約6ヶ月で試験を完了する。
【００７１】
検査の終了
カテーテルを取り外すまで、患者の試験を続ける。それぞれのカテーテルについて、カテーテルを取り外した目安を記録する。これらの目安として、以下が挙げられるが、これに限定されない:
1.カテーテルがもはや必要なくなった
2.カテーテルの漏れ
3.カテーテル周囲からの出血
4.カテーテル血栓症
5.カテーテル挿入部位での感染または敗血症
6.臨床上重大であると考えられる陽性血液培養(すなわち、関連発熱、WBCの増加)。他の感染部位は同定できない。
【００７２】
患者に熱が出た場合、定量血液培養のためにカテーテル内腔および末梢静脈から同時に採血を行う。カテーテルを取り外す時に、無菌条件下でカテーテルを取り外し、ロールプレート(roll plate)および超音波処理定量カテーテル培養法を用いた培養のために、先端部および皮内部分を取っておく。取り外す時に、内腔1つ1つに、以前の使用(高栄養療法)についての印をつける。
【００７３】
患者の評価-挿入前
関連病歴を調べ、組み入れ規準および除外基準に関して身体検査を行う。人口統計データ、ならびに基礎をなす悪性腫瘍、治療、および抗菌治療(感染、一般的に、血液悪性腫瘍患者における感染の抗菌予防を含む)に関する詳細を記録する。検査の調査内容を説明し、インフォームドコンセントを患者から得る。妊娠の可能性のある女性患者全員に妊娠検査(血清または尿)を行う。検査が陽性であれば、患者を除外する。
【００７４】
カテーテルの種類、留置部位および留置日;挿入の難しさ、および合併症(もしあれば)を含む、最初のカテーテル挿入手順の詳細を記録する。挿入の難しさは、(a)カテーテル挿入を試みた回数、(b)挿入に費やした時間、(c)カテーテルの位置異常および再配置を記録することによって決定する。
【００７５】
患者の評価-挿入後
カテーテルを取り外すまで、患者全員をモニタリングする。カテーテル部位の評価は包帯を交換しながら72時間毎に行う。紅斑、浸潤、疼痛、圧痛、腫脹、化膿、血管の中の触診可能なひも状構造(palpable cord in vessel)、組織の熱っぽさ、リンパ管炎または静脈炎には特別の注意を払う。化学療法、抗新生物薬、および抗菌薬に関する詳細を記録する。関連する血管の硬化を引き起こす可能性のある薬剤に関するカテーテル使用、高栄養療法、血液および血液製剤の投与、ならびに採血を記録する。患者全員についてカテーテル挿入部位を記録する。さらに、カテーテルを移動した後に再配置した事象を記録する。化膿があれば、部位培養(site culture)の形で挿入部位の微生物学的評価を行う。カテーテル関連敗血症が疑われたら、カテーテルからと、末梢静脈穿刺によって同時に血液培養を採取する。24時間後に、もう一組の培養を採取する。血栓静脈炎が疑われたら、関連する血管の静脈流検査を行う。ライン関連感染が疑われたら(原因の分からない熱が出た患者の感染も含む)、または敗血症が記録されたら、ガイドワイヤ上でカテーテルを交換し、半定量培養のために、本発明者らによってカテーテルの近位端ならびに遠位端5〜7cmを評価する。この手順の目的は診断であり、治療ではない。定量法を用いてカテーテルから生物を分離することによって、カテーテル関連感染の確定診断を試みる。
【００７６】
評価の終了
ラインを引き抜くことが決まったら、定量培養のために本発明者らによってカテーテルを評価する。さらに、内腔が利用できればCVC内腔を通して、患者に熱があれば末梢から、定量血液培養を採取する。
【００７７】
カテーテル評価
1.カテーテルトンネル感染:遠位端および/または近位端カテーテル部分がロールプレート培養法によって15より多いコロニーを生じるか、超音波処理培養法によって100より多いコロニーを生じる。
2.カテーテル出口部位感染:リンパ管炎、化膿、または以下:紅斑,圧痛、硬化、もしくは熱っぽさのうちの2つが発症する。
3.カテーテル関連敗血症:他の同定可能な敗血症原因が全く無く、カテーテル部分および血液から同じ生物が回収される。カテーテルは、ロールプレートによって少なくとも15個の生物コロニー、または超音波処理によって少なくとも100個のコロニーを生じなければならない。患者は敗血症(発熱、悪寒、または急激な血圧低下)を臨床的に発現しなければならない。
4.カテーテル関連感染:前記で定義された状態の全てがカテーテル関連感染とみなされる。
【００７８】
カテーテル関連感染がなければ成功したと評価し、カテーテル関連感染が存在すれば失敗したことが分かる。
【００７９】
有害反応
コーティングが施されたカテーテルと関連した予期しない有害反応(例えば、炎症の増大、静脈炎)があるかどうか、統計学的逐次検定法を用いて、患者全員をモニタリングする。重大な有害反応が特定されたら、試験を中止する。そうでなければ、各群の75人の患者が登録されるまで試験を続ける。
【００８０】
実施例3
「短時間浸漬法」
材料および方法
ETTまたはUCの1cm部分をGND溶液に浸漬し、すぐに取り出した後、一晩乾燥させた。次いで、部分を洗浄し、換気フードの中で乾燥させた。
【００８１】
GND-ETT部分およびGND-UC部分の抗菌活性を改良Kirby-Bauer法によって評価した。以下の生物:カンジダ-アルビカンス(CA)、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)、大腸菌(EC)、カンジダ-パラシローシス(CP)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、または緑膿菌(PS)のうちの1つを接種したMueller Hinton寒天プレートに、部分を埋め込んだ。プレートを37℃でインキュベートした。含浸が施された部分によって生じた阻害区画(ZOI) (mm)を測定した。
【００８２】
GND-ETTを、無菌的にプールした気管支肺胞洗浄液(BAL)に浸漬し、GND-UCを、無菌的にプールした尿に浸漬し、37℃でインキュベートした。BALおよび尿を週に1回交換し、ZOIを1週間おきに2回繰り返して求めた。
【００８３】
GND-UCおよびGND-ETTの部分にバイオフィルムを形成させた。GND-UCに使用した対照は、銀ヒドロゲルUCおよびコーティングが施されていない対照UCであり、GND-ETTの場合、コーティングが施されていない対照ETTが用いられた。Kuhn et al.(2002)によって以前に公表された方法の改良版を用いて、装置部分の上にバイオフィルムを形成させた。装置部分をドナー仔ウシ血清の中で37℃で24時間インキュベートした。血清を標準的な細菌懸濁液(1x105CFU/ml)と交換し、24時間インキュベートした。浮遊している細菌を除去するために、装置部分を食塩水で洗浄した。次いで、装置部分を食塩水に入れ、15分間超音波処理し、ボルテックスした。この溶液100μlを寒天シャーレにプレートし、37℃で24時間インキュベートした。コロニー形成単位(CFU)を記録した。CFU5,000は5,000またはそれ以上に相当した。
【００８４】
細胞傷害性試験は、L929マウス線維芽細胞に対するUSP標準最小必須培地(MEM)溶出試験を用いて行った。
【００８５】
結果
ゲンジン含有溶液への短時間浸漬によって調製されたゲンジンコーティング尿道カテーテル(GND-UC)の効力および耐久性を評価した。GND-UCのベースラインZOIは、カンジダ-アルビカンス(CA)に対して23mm、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)に対して20mm、大腸菌(EC)に対して18mmであった(図1)。
【００８６】
ゲンジン含有溶液への短時間浸漬によって調製されたゲンジンコーティング気管内チューブ(GND-ETT)の効力および耐久性を評価した。GND-ETTのベースラインZOIは、カンジダ-パラシローシス(CP)に対して32mm、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対して28mm、大腸菌(EC)に対して26mmであった(図2)。
【００８７】
ゲンジン含有溶液への短時間浸漬によって調製された尿道カテーテルへの細菌粘着性を評価した。ゲンジンコーティング部分に粘着したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、カンジダ-パラシローシス(CP)、および大腸菌(EC)のコロニー数は、コーティングが施されていない対照部分および銀ヒドロゲルUCと比較して有意に少なかった(P=0.001)(図3)。
【００８８】
ゲンジン含有溶液への短時間浸漬によって調製された気管内チューブ(ETT)への細菌粘着性を評価した。GND-ETTの表面から単離されたCFUの数値は、コーティングが施されていない対照ETTと比較して有意に少なかった(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、カンジダ-パラシローシス(CP)、および大腸菌(EC)の場合、P=0.003;緑膿菌(PS)の場合P=0.023)(図4)。
【００８９】
本明細書に開示および請求された組成物および方法の全てが、本開示を考慮すれば過度の実験なく作成および実施することができる。本発明の組成物および方法が好ましい態様に関して説明されたが、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の組成物および方法ならびに本明細書に記載の方法の工程または工程の順序に変更を加えることができることは当業者に明らかであろう。さらに具体的には、本明細書に記載の薬剤の代わりに、化学的および生理学的に関連しているある特定の薬剤を使用することができ、同時に、同一の結果または類似の結果が得られることは明らかであろう。当業者に明らかな、このような全ての類似の代用および変更は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神、範囲、および概念の範囲内と考えられる。
【００９０】
参考文献
以下の参考文献は、本明細書において述べられたものを補足する例示的な手順の詳細または他の詳細を示す程度まで、特に、参照により本明細書に組み入れられる。
米国特許第4,107,121号
米国特許第4,442,133号
米国特許第4,895,566号
米国特許第4,917,686号
米国特許第4,952,419号
米国特許第5,013,306号
米国特許出願第10/044,842号
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【図面の簡単な説明】
【００９１】
以下の図面は本明細書の一部をなし、本発明のある特定の局面をさらに証明するために含まれる。本明細書に示される特定の態様の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面の1つまたはそれ以上を参照することによって、本発明をさらに理解することができる。
【図１】ゲンジンコーティング尿道カテーテル(GND-UC)の効力および耐久性。GND-UCのベースラインZOIは、カンジダ-アルビカンス(CA)に対して23mm、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)に対して20mm、大腸菌(EC)に対して18mmであった。
【図２】ゲンジンコーティング気管内チューブ(GND-ETT)の効力および耐久性。GND-ETTのベースラインZOIは、カンジダ-パラシローシス(CP)に対して32mm、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対して28mm、大腸菌(EC)に対して26mmであった。
【図３】尿道カテーテルへの細菌粘着性。ゲンジンコーティング部分に粘着したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、カンジダ-パラシローシス(CP)、および大腸菌(EC)のコロニー数は、コーティングが施されていない対照部分および銀ヒドロゲルUCと比較して有意に少なかった(P=0.001)。
【図４】気管内チューブ(ETT)への細菌粘着性。GND-ETTの表面から単離されたCFUの数値は、コーティングが施されていない対照ETTと比較して有意に少なかった(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、カンジダ-パラシローシス(CP)、および大腸菌(EC)の場合、P=0.003;緑膿菌(PS)の場合P=0.023)。
【図５】様々な装置に及ぼす溶媒の影響。 (図5A)中心静脈カテーテル-ポリウレタン;(図5B)胸部管-PVC;(図5C)鼻空腸チューブ(nasal-jejunal tube)-PVC;(図5D)気管内チューブ-PVC。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【国際調査報告】
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