(57)【要約】  水性医薬品組成物の抗菌活性を増強する有機緩衝剤の使用について記載する。該緩衝液は、トリ−ヒドロキシ官能基及び末端酸基を有し、生理学的ｐＨ条件下で双性イオンである。最も好ましい緩衝液はトリシンである。本発明は、眼用組成物、例えば、コンタクトレンズを消毒するための溶液及び人工涙組成物の抗菌活性を増強するために、トリシンの使用を特に目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性医薬品組成物の抗菌活性を増強するための、トリ−ヒドロキシアルキル官能基及び末端酸基を有する有機緩衝液の使用。
【請求項２】
前記組成物が水性の眼用、耳用又は鼻用組成物である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記有機緩衝液がトリシンを含む請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記組成物が眼用組成物である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記眼科組成物がコンタクトレンズを処理するための溶液である請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記組成物がコンタクトレンズ消毒溶液である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記組成物が眼用潤滑剤又は人工涙である請求項４に記載の使用。
【請求項８】
前記組成物の抗菌活性を増強するために有効な量でトリヒドロキシアルキル官能基及び末端酸基を有する有機緩衝液を含む水性の眼用、耳用又は鼻用組成物。
【請求項９】
前記有機緩衝液がトリシンを含む請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
眼用組成物である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
コンタクトレンズを処理するための溶液である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
コンタクトレンズ消毒溶液である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
眼用潤滑剤又は人工涙である請求項１０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品組成物、特に水性眼用組成物の抗菌活性を増強するトリ−ヒドロキシ官能基及び末端酸基を有する有機緩衝剤（例えば、トリシン）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬品組成物は無菌である必要がある（すなわち、細菌、真菌類及び病原微生物を含まない）。このような組成物の例には、人若しくはその他の哺乳類の体に注射される溶液及び懸濁液；創傷、擦過、熱傷、発疹、外科的切開、若しくは皮膚が不完全なその他の状態において局所的に適用されるクリーム、ローション、溶液若しくはその他の調製物；並びに目に直接適用される（例えば、人工涙、洗浄液及び薬剤製品）か、若しくは目と接触する器具、例えばコンタクトレンズ類に適用される様々な種類の組成物が含まれる。
【０００３】
前記の種類の組成物は、当業者に周知の方法によって無菌条件下で製造することができる。しかし、一旦製品の包装を開封すると、該組成物は空気及びその他の潜在的な微生物汚染源（例えば、ヒト患者の手）に曝露し、製品の無菌性が損なわれる可能性がある。このような製品は一般的に患者によって複数回利用され、したがってしばしば「多数回投与（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）」型と称される。
【０００４】
多数回投与製品はしばしば繰り返し微生物汚染の危険に曝露されるので、このような汚染が生じることを防御する手段を使用することが必要である。使用される手段は、（１）組成物における微生物の増殖を防御する、本明細書では「抗菌保存剤」と称する化学薬剤、又は（２）容器内の医薬品組成物に微生物が到達する危険性を防御するか、若しくは減少させる包装機構であることができる。
【０００５】
眼用組成物は一般的に、該組成物の細菌、真菌及びその他の微生物による組成物の汚染を防御する抗菌剤を含まなければならない。このような組成物は、角膜に直接的又は間接的に接触する可能性がある。角膜は、外来の化学薬剤に特に敏感である。したがって、角膜への有害作用の可能性を最小限に抑えるために、角膜に対して比較的に毒性がない抗菌剤を使用し、このような薬剤を最低限可能な濃度（すなわち、抗菌機能を実施するために必要な最小量）で使用することが必要である。
【０００６】
抗菌剤の抗菌効果と生じ得る毒性活性の釣り合いを保つことは、時々実現が困難である。より具体的に、眼用調製物の微生物汚染防御のため、又はコンタクトレンズの消毒のために必要な抗菌剤の濃度は、角膜及び／又はその他の目の組織に対して毒性効果をもたらす可能性が生じ得る。より低濃度の抗菌剤を使用すると、一般的にこのような毒性効果の可能性の減少に役立つが、低濃度では殺菌効果（例えば、抗菌保存又は消毒）の必要な程度を実現するには不十分な可能性がある。
【０００７】
抗菌保存剤を不適切な濃度で使用すると、組成物の微生物汚染の可能性が生じ、このような汚染から目の感染が生じる可能性がある。シュードモナス  エルジノーサ（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）又はその他の有毒な微生物に関連した目の感染は視覚機能の喪失又は眼球の喪失さえ引き起こす可能性があるので、これはまた、重大な問題である。
【０００８】
したがって、毒性効果の可能性を増大させずに、又は患者が微生物汚染の許容されない危険性に曝され、目の感染を生じることなく、非常に低い濃度の薬剤を利用できるように、抗菌剤の活性を増強する手段が必要である。
【０００９】
コンタクトレンズを処理する組成物及びその他の種類の眼用組成物は一般的に、等張緩衝液として調製される。このような組成物の抗菌活性を増強する取り組みのひとつは、該組成物に多機能成分を含めることである。それらの本来の機能、例えば、コンタクトレンズ表面の洗浄若しくは湿潤（例えば、界面活性剤）、該組成物の緩衝化（例えば、ホウ酸塩）、又は所望しないイオンのキレート化（例えば、ＥＤＴＡ）に加えて、これらの多機能成分はまた、該組成物の抗菌活性全体を増強するのに役立つ。例えば、エチレンジアミン四酢酸及びそれらの１ナトリウム塩、２ナトリウム塩及び３ナトリウム塩（集合的に、本明細書では「ＥＤＴＡ」と称する）は、眼用製品、特にコンタクトレンズを処理する製品において長年広く使用されてきた。ＥＤＴＡは、様々な目的のために、特に、抗菌活性を補強するため、及びキレート剤として、このような製品に使用されてきた。コンタクトレンズケア製品及びその他の眼用組成物にＥＤＴＡを含めると、このような組成物に含有される化学保存剤の抗菌効果、特にグラム陰性細菌に対する保存剤の効果が増強される。
【００１０】
以下の出版物は、眼用組成物の抗菌活性を増強するための多機能成分の使用に関する他の背景について言及している。
１．米国特許第５８１７２７７号（Ｍｏｗｒｅｙ−ＭｃＫｅｅ他、トロメタミン）
２．米国特許第６５０３４９７号（Ｃｈｏｗｈａｎ他、ホウ酸塩／ポリオール複合体）
３．米国特許第５７４１８１７号（Ｃｈｏｗｈａｎ他、グリシンなどの低分子量アミノ酸）
４．米国特許第６３１９４６４号（Ａｓｇｈａｒｉａｎ、低分子量アミノアルコール）、及び
５．米国特許出願番号ＵＳ２００２／０１２２８３１Ａ１（Ｍｏｗｒｅｙ−ＭｃＫｅｅ他、ビス−アミノポリオール）
【００１１】
眼用組成物における緩衝剤としてのトリシンの使用は、以下の出版物に記載されている。
１．米国特許第６１６２３９３号（Ｄｅ  Ｂｒｕｉｊｕ他）
２．国際公開番号ＷＯ００／７１１７５Ａ１（Ｔｕｓｅ他）、及び
３．国際公開番号ＷＯ９５／０１４１４（Ｖｉｇｈ）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、水性医薬品組成物、特に眼用組成物の抗菌活性を増強するための新たな取り組みに関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、医薬品組成物の抗菌活性を増強するために、トリ−ヒドロキシアルキル官能基及び末端酸基を有する有機緩衝液の使用に関する。本発明は特に、水性眼用組成物、例えば、人工涙組成物及びコンタクトレンズ消毒溶液の抗菌活性を増強する方法に関する。最も好ましい有機緩衝液はトリシンである。
【００１４】
前述の有機緩衝液は、ホウ酸塩、ホウ酸ナトリウム又はその他のホウ素含有物質と組み合わせて使用される。この組み合わせは、眼用組成物の抗菌活性を増強することが発見された。
【００１５】
本明細書で説明した有機緩衝液は、様々な種類の眼用組成物、特にコンタクトレンズを処理するための組成物、例えば、消毒液、洗浄液、快適点眼液及び湿潤点眼液、並びに人工涙、目の潤滑液に使用することができる。有機緩衝液は、コンタクトレンズの消毒、濯ぎ、保存及び／又は洗浄のための組成物において特に有用である。これらの組成物をホウ酸塩又はその他のホウ素含有物質と組み合わせて使用するとき、有機緩衝液／ホウ酸の組み合わせの抗菌効果は、保存のために必要な抗菌剤の量を減少させ、場合によっては、従来の抗菌保存剤の必要性を完全に排除することができる。従来のいかなる抗菌保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、ポリクアテルニウム−１など）も含有しない多数回投与組成物は、本明細書では「保存剤を含まない」又は「自己保存的」という。
【００１６】
本発明は特に、コンタクトレンズ消毒用に改善された組成物の供給を目的とする。該組成物は、抗菌活性の増強を示す。該増強は、本明細書で説明したように、ホウ素含有化合物と組み合わせた有機緩衝液の使用を含めた調製基準の組み合わせによって実施される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明で使用される有機緩衝液には、２種類の官能基部分、（ｉ）トリヒドロキシアルキル部分、及び（ｉｉ）カルボン酸基、スルホン酸基又はリン酸基などの末端酸部分が含まれる。末端カルボン酸基を有する化合物が好ましい。
【００１８】
最も好ましい有機緩衝液は、「トリシン」としても知られているＮ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］グリシンである。本発明で使用される有機緩衝液、例えば、トリシンは、塩基性基と酸基の両方を有するので、その結果双性イオンである。生理学的ｐＨ条件下では、これらの緩衝液は正電荷及び負電荷の両方を有する。
【００１９】
トリシンのｐＫａは、８．１５である（Ｄ．Ｄ．Ｐｅｒｒｉｎ  ａｎｄ  Ｄｅｍｐｓｅｙ、「Ｂｕｆｆｅｒｓ  ｆｏｒ  ｐＨ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｌ  Ｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」、４２頁、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、ＮＹ（１９７４））。その化学構造及び平衡化状態を以下に示す。
【００２０】
【化１】
2007513951.tif 000002
【００２１】
ホウ酸の存在下での眼用調製物にトリシンを添加すると、トリシンを含まない同調製物と比較したとき、殺生物剤の抗菌活性が増強されることがわかった。様々な種類の殺生物剤（すなわち、ポリビグアニド、ビグアニド及び４級アンモニウム化合物）を試験したところ、いずれの場合も、トリシン及びホウ酸塩を含有する調製物は対照と比較して殺菌効果が増強していることが発見された。
【００２２】
使用される有機緩衝液の量は、選択した特定の緩衝液、組成物中のその他の成分（すなわち、その他の抗菌剤、キレート剤、緩衝剤又は等張化剤）及び眼用組成物に含有される抗菌剤の機能（すなわち、組成物の保存又はコンタクトレンズの消毒）に左右される。一般的に、１種又は複数の前記有機緩衝液を約０．０１重量パーセント／体積（「％ｗ／ｖ」）から約２．０重量パーセント／体積、好ましくは０．０５％ｗ／ｖから０．５％ｗ／ｖの濃度で使用する。
【００２３】
眼用組成物を微生物汚染から防御するため、又はコンタクトレンズを消毒するために必要な抗菌活性のレベルは、個人の実験及び公式の、公表された基準、例えば、米国薬局方（「ＵＳＰ」）及びその他の国の同様の公表物に記載された基準の両方に基づいて、当業者には周知である。
【００２４】
本明細書で説明した有機緩衝液は、抗菌活性を増強するための様々な種類の眼用組成物に含めることができる。このような組成物の例には、眼用医薬品組成物、例えば、緑内障、感染症、アレルギー若しくは炎症の治療に使用される局所組成物、コンタクトレンズを処理するための組成物、例えば、洗浄製品及びコンタクトレンズを装着する患者の目の快適さを高めるための製品、並びに様々なその他の種類の組成物、例えば、目の潤滑製品、人工涙、収斂剤などが含まれる。該組成物は、水性又は非水性であってよいが、一般的には水性である。
【００２５】
前述の有機緩衝液に加えて、本発明の組成物は該組成物を微生物汚染から防御し、かつ／又はコンタクトレンズを消毒するための１種又は複数の抗菌剤を含有してよい。本発明は、使用可能な抗菌剤の種類に関連して限定されるものではない。好ましい殺生物剤には、ポリヘキサメチレンビグアニドポリマー（「ＰＨＭＢ」）、ポリクアテルニウム−１及び本明細書に参照により全体の内容を援用した同時係属中の米国特許出願番号０９／５８１９５２及び対応する国際公開（ＰＣＴ）番号ＷＯ９９／３２１５８に記載されたアミノビグアニドが含まれる。
【００２６】
最も好ましいアミノビグアニドは、米国特許出願番号０９／５８１９５２に「化合物番号１」として同定されている。この化合物は以下の構造を有する。
【００２７】
【化２】
2007513951.tif 000003
【００２８】
以下のコード番号によって「ＡＬ−８４９６」と称する。
【００２９】
アミドアミン及びアミノアルコールはまた、本明細書で説明した組成物の抗菌活性を増強するために使用することができる。好ましいアミドアミンは、ミリスタミドプロピルジメチルアミン（「ＭＡＰＤＡ」）及び米国特許第５６３１００５号（Ｄａｓｓａｎａｙａｋｅ他）に記載された関連化合物である。好ましいアミノアルコールは、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール「ＡＭＰ」）及び米国特許第６３１９４６４号（Ａｓｇｈａｒｉａｎ）に記載されたその他のアミノアルコールである。’００５号及び’４６４号特許の全体の内容は、本明細書に参照により組み込まれる。
【００３０】
前記に示したように、前述した有機緩衝液は、ホウ酸塩又はホウ酸塩／ポリオール緩衝系と組み合わせて使用することが好ましい。本明細書では、「ホウ酸塩」という用語には、ホウ酸、ホウ酸の塩、その他の薬剤として許容されるホウ酸塩、及びそれらの組み合わせが含まれる。以下のホウ酸塩、すなわち、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン及びその他のこのようなホウ酸塩は特に好ましい。
【００３１】
本明細書では、ポリオールという用語は、２個の隣接した炭素原子それぞれに、互いに対してトランスの配置ではない少なくとも１個のヒドロキシル基を有する任意の化合物を含む。該ポリオールは、得られた複合体が水溶性で、薬剤として許容されるならば、直鎖若しくは環状、置換若しくは非置換、又はそれらの混合物であることができる。このような化合物の例には、糖、糖アルコール、糖酸及びウロン酸が含まれる。好ましいポリオールは、限定はしないが、マンニトール、グリセリン、キシリトール及びソルビトールを含めた糖、糖アルコール及び糖酸である。特に好ましいポリオールは、マンニトール及びソルビトールで、最も好ましいのはソルビトールである。
【００３２】
眼用組成物におけるホウ酸塩−ポリオール複合体の使用は、全体の内容を本明細書に参照により組み込んだ米国特許第６５０３４９７号（Ｃｈｏｗｈａｎ）に記載されている。本発明の組成物は、好ましくは、１種又は複数のホウ酸塩を約０．０１％ｖ／ｗから約２．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．０５％ｗ／ｖから０．５％ｗ／ｖの量で含有し、１種又は複数のポリオールを約０．０１％ｗ／ｖから５．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．５％ｗ／ｖから２．０％ｗ／ｖの量で含有する。
【００３３】
本発明の組成物はまた、多種多様なその他の成分、例えば、張性調節剤（例えば、塩化ナトリウム若しくはマンニトール）、界面活性剤（例えば、ＲＬＭ１００などのアニオン界面活性剤及び「Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）」の名称で販売されているポロキサミンなどの非イオン性界面活性剤及び「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）」の名称で販売されているポロキサマー）及び粘度調節剤を含むことができる。本発明は、本明細書で説明した有機緩衝液／ホウ酸系を使用する種類の眼用組成物に制限はしない。
【００３４】
本発明の眼用組成物は、該組成物で処理する目及び／又はコンタクトレンズに適合するように調製される。目に直接適用することを企図する眼用組成物は、目に適合したｐＨ及び張性を有するように調製される。これには、通常、該組成物のｐＨを生理学的ｐＨ（すなわち、７．４）又はその近辺に維持する緩衝液が必要で、該組成物の浸透圧を１キログラム当たり２１０〜３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）又はその近辺にする等張化剤が必要となる可能性がある。コンタクトレンズを消毒及び／又は洗浄するための組成物の調製には、同様の考慮、並びにコンタクトレンズ物質への該組成物の物理的影響及びレンズによる該組成物の成分の結合若しくは吸収の可能性に関する考慮が関係する。該組成物は一般的に、滅菌した水性溶液として調製される。
【００３５】
以下の実施例は、本発明の選択した実施形態をさらに例示するために提示される。
【実施例】
【００３６】
（実施例１）
コンタクトレンズ消毒溶液３組を評価用に調製した。各組は、本発明による有機緩衝液を含有した第１の溶液（すなわち、トリシン）、及びこの有機緩衝液がないこと以外は第１の溶液と同一の第２の溶液から構成された。該溶液の組成を以下の表１に示す。
【００３７】
【表１】
2007513951.tif 000004
【００３８】
該溶液は以下の通りに調製した。２５０ｍＬのビーカーに（室温で）精製水を全バッチ量の８０％まで満たして、調製物のために予め重量測定した成分を添加して、２０分間撹拌した。精製水を添加して、該溶液を全バッチ量の９５％とし、ｐＨを測定して、ＨＣｌ又はＮａＯＨで調節した。目標ｐＨが得られたら、殺生物剤を該調製物に添加して、体積をバッチ量の１００％にした。ｐＨを再度測定し、必要であれば調節し、浸透圧を記録した。
【００３９】
表１に記載した溶液の抗菌活性は、以下の方法によって評価した。
【００４０】
抗菌化合物及び実験用試験調製物をスクリーニングするための一般的試験方法
細菌セラチア  マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）ＡＴＣＣ１３８８０及びスタフィロコッカス  アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８は、大豆カゼイン消化寒天（ＳＣＤＡ）斜面培養で培養する。酵母カンジダ  アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１は、サブローデキストロース寒天斜面培養で培養する。３種類の微生物の表面増殖物を、ポリソルベート８０を含有するリン酸緩衝生理食塩水に収集する。該微生物懸濁液を分光光度計によって１ｍＬ当たり約１．０ｘ１０８コロニー形成単位の濃度に調節する。
【００４１】
抗菌化合物は最初に、選択した媒体、通常水、ホウ酸緩衝生理食塩水又はその他の試験媒体によって目標濃度で調製する。試験溶液が約１．０ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬを含有するように、試験溶液１０ｍＬに適切な微生物懸濁液０．１ｍＬを接種する。該試験管を徹底的に混合し、試験中室温に維持する。
【００４２】
試験溶液を接種してから６時間後及び２４時間後に、各試験試料１．０ｍＬ及びそれぞれについて攻撃生物をＤｅｙ  Ｅｎｇｌｅｙ栄養ブロスブランク９．０ｍＬに移す。該試料を、栄養ブロスで順次希釈して、栄養剤を含有するＳＣＤＡで適度に希釈して注入プレートを作製する。ペトリ皿を４８〜７２時間インキュベートして、散在するコロニー形成単位として認められる生存数を標準的微生物法によって測定する。
【００４３】
該評価の結果を以下の表２に示す。
【００４４】
【表２】
2007513951.tif 000005
【００４５】
以下の結論が表２に示した微生物学的データによって支持される。
１．トリシンは、広範な微生物に対して調製物の消毒活性を増強した。
２．抗菌活性の増強は特定の種類の殺生物剤に制限されなかった。
３．トリシンは、０．２％という低濃度で調製物の抗菌活性の増強に効果的であった。
【００４６】
（実施例２）
抗菌活性レベルに対するトリシンの効果に関連して評価された３組の調製物を（以下の）表３に示す。各組は、アミノビグアニドＡＬ−８４９６  １ｐｐｍ及びポリマー性第４級アンモニウム剤であるポリクアテルニウム−１  ２ｐｐｍを含有する第１の溶液並びにトリシンを０．２％ｗ／ｖの濃度で含む以外は第１の溶液と同一の第２の溶液から構成された。該調製物は、実施例１に説明した方法によって、調製し、評価した。結果を以下の表３に示す。
【００４７】
【表３】
2007513951.tif 000006
【００４８】
結果は、トリシンが調製物中に存在するとき、抗菌活性の増強があることを示している。例えば、調製物１１Ａ対調製物１１Ｂ（トリシン０．２％含有）を比較することによって、Ｓ．マラセッセンス及びＳ．アウレウスに対する活性が６時間後で増加していることが示された。接種物における対数等級減少は、細菌Ｓ．マラセッセンスでは４．０から５．４、Ｓ．アウレウスでは３．５から４．４であった。トリシンの効果はまた、調製物１１Ｅと１１Ｆを比較したとき、Ｓ．マラセッセンスに対する活性は６時間後に２．８から６．１に増加し、調製物１１Ｇと１１Ｈを比較したとき、Ｓ．マラセッセンスに対する活性は６時間後に３．１から４．２に、２４時間後に３．４から６．１に増加した。
【国際調査報告】
2007513951.tif 000007
2007513951.tif 000008
2007513951.tif 000009