(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ＣまたはＯから選択される少なくとも８個の原子を有する有機基であって、この有機基は−Ｃ（Ｏ）−を介してＮと直接結合しておらず、かつ、少なくとも１つの芳香環を含む］のチアジアゾリジン化合物、およびそれらの医薬組成物が提供される。これらの化合物は選択的ＧＳＫ−３阻害剤であり、改良されたバイオアベイラビリティを有する。それらはＧＳＫ−３介在疾患、中でも、アルツハイマー病、II型糖尿病、鬱病および脳損傷の治療に有用である。2007531782.tif 000019
2007531782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007531782.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、ＣまたはＯから選択される少なくとも８個の原子を有する有機基であって、この有機基は−Ｃ（Ｏ）−を介してＮと直接結合しておらず、かつ、少なくとも１つの芳香環を含み、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８−Ｃ＝ＮＲ７、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８またはハロゲンから独立に選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは一緒になって基＝Ｏを形成することができ、ＲａＲ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ４Ｒ５、Ｒ５Ｒ６、Ｒ６ＲｂまたはＲ７Ｒ８のいずれかの対は一緒になって環状置換基を形成することができ、
ｔは０、１、２または３であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、ハロゲンから選択される］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が少なくとも１０個の芳香族炭素を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
芳香族基がチアジアゾリジンのＮと直接結合している、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換もしくは非置換ナフチル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が置換もしくは非置換α−ナフチル基、好ましくは、非置換α−ナフチル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
【化２】
2007531782.tif 000015
からなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂが双方ともＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水素、置換もしくは非置換アルキル、ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８またはハロゲンから独立に選択される（ここで、Ｒ７およびＲ８は請求項１で定義された通りである）、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下式：
【化３】
2007531782.tif 000016
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式II
【化４】
2007531782.tif 000017
のベンジル置換イソチオシアネートと式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物とを反応させることを含む、方法。
【請求項１２】
反応：
【化５】
2007531782.tif 000018
（式中、Ｒ１は請求項１で定義された通り、好ましくは請求項６で定義された通りである）
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
経口投与用の、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項１６】
薬剤がＧＳＫ−３介在疾病または症状の治療を目的としたものである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
疾病または症状が糖尿病、糖尿病関連症状；アルツハイマー病などの痴呆症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性汎脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘脳炎、グアムパーキンソン症候群‐痴呆合併症、ピック病、皮質基底変性症、前頭側頭性痴呆、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および急性脳卒中などの神経外傷性疾患をはじめとする慢性神経変性症状；癲癇；鬱病、精神分裂症および双極性障害などの気分障害；脳卒中後の機能回復の促進；孤立性脳アミロイドアンギオパチーによるものなどの脳出血；脱毛症；肥満症；アテローム性動脈硬化症性心血管疾患；高血圧症；多嚢胞性卵巣症候群；Ｘ症候群；虚血；脳損傷；外傷性脳損傷；癌；白血病；ダウン症候群；レビー小体病；炎症；慢性炎症性疾患；癌および過形成などの過剰増殖性疾患；および免疫不全である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
疾病がアルツハイマー病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
疾病がII型糖尿病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
疾病が鬱病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
疾病が脳損傷である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
生物学的アッセイの反応体としての、好ましくはＧＳＫ−３阻害のための反応体としての、請求項１〜１０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、酵素阻害剤、より詳しくは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β、ＧＳＫ−３の複素環式阻害剤、このような化合物の製造方法、それらを含んでなる医薬組成物、およびアルツハイマー病または非インスリン依存性真性糖尿病などの、ＧＳＫ−３が関与する疾病の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
近年、新規な治療薬の探索は、標的とする疾病に関連する酵素およびその他の生体分子の構造の理解の深まりに大いに助けられてきた。包括的研究の対象となっている重要な酵素種の１つがタンパク質キナーゼである。多くの疾病が、タンパク質キナーゼが介在する事象によって誘発される異常な細胞応答に関連している。これらの疾病として、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および神経変性性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患がある。従って、治療薬として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すべく、医化学分野で多大な努力がなされてきた。
【０００３】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、それぞれ異なる遺伝子によってコードされているαイソ型とβイソ型からなるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである (Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000))。トレオニン／セリンキナーゼグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、種々のシグナル伝達経路において中枢的な役割を果たしている(Doble, BW, Woodgett, JR J. Cell Sci. 2003, 116:1175-1186)。これらの経路内での調節不全が、II型糖尿病(Kaidanovich O, Eldar-Finkelman H, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6:555-561)、アルツハイマー病(Grimes CA, Jope RS, Prog. Neurobiol. 2001, 65:391-426)、躁鬱病および神経変性性疾患などのＣＮＳ、ならびに慢性炎症疾患(Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett J, Nature 2000, 406:86-90)といった多発しているいくつかのヒト疾患の発症において決定的なものであると考えられている。これらの疾病は、ＧＳＫ−３が役割を果たしているある特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作動によって引き起こされる、またはその異常な作動の結果として起こる可能性がある。
【０００４】
ＧＳＫ−３はいくつかのタンパク質をリン酸化し、その活性を調節することが分かっている。これらのタンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質タウ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅｌＦ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの多様なタンパク質標的は、細胞の代謝、増殖、分化および発達の様々な局面でＧＳＫ−３を巻き込んでいる。
【０００５】
目下のところ、ＧＳＫ−３の阻害は、それぞれインスリンの模倣、タウの脱リン酸化およびアミロイドのプロセシング、または転写調節を通じて、まだ対処されていないこのような疾病の処置を目的とした新規な薬物を開発するための実行可能な戦略となる可能性がある(Martinez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M, Med. Res. Rev., 2002, 22:373-384)。
【０００６】
すでに見出されている、ＧＳＫ−３阻害を備えた、多様性の高い化学構造(Dorronsoro, I; Castro, A; Martinez, A Exp Opin Ther Patents 2002, 12:1527-1536; Alonso, M. and Martinez, A. Currrent Medicinal Chemistry 2004, 11, 753-761)の中でも、２，４−二置換チアジアゾリジノン（ＴＤＺＤ）は初のＡＴＰ非競合ＧＳＫ−３阻害剤として提案されたものである(Martinez A, Alonso M, Castro A, Perez C, Moreno F, J Med Chem, 2002, 45:1292-1299; WO 01 85685およびUS 2003/0195238)。これらの化合物は選択性があり、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＫ−２およびＣＤＫ１／サイクリンＢなどの他のいくつかのキナーゼに対しては阻害を示さないことから大きな関心が寄せられている。しかしながら、チアジアゾリジノンは求核物質と反応する傾向があり、この特性がこれらの薬物としての可能性を損なう恐れもある。
【０００７】
有効性と選択性を兼ね備え、良好な「薬剤特性」、すなわち、投与、分布、代謝および排泄に関連する良好な医薬特性を有する優れたＧＳＫ−３阻害剤を見出す必要が依然として存在する。
【０００８】
発明の説明
本発明者らの分子モデリング結果と理論のいくつかを利用して、本発明者らは、グルタチオンやＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）などのチオール含有生体分子に対して極めて安定な第二世代２，４−二置換チアジアゾリジノン（ＴＤＺＤ）をデザインおよび合成した。驚くことに、これらの化合物はまた、極めて好適な薬剤特性、特に経口バイオアベイラビリティと血液脳関門浸透性も備えたものであった。
【０００９】
一つの態様において、本発明は一般式（Ｉ）：
【化１】
2007531782.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ＣまたはＯから選択される少なくとも８個の原子を有する有機基であって、この有機基は−Ｃ（Ｏ）−を介してＮと直接結合しておらず、かつ、少なくとも１つの芳香環を含み、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８−Ｃ＝ＮＲ７、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８またはハロゲンから独立に選択され、
ｔは０、１、２または３であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、ハロゲンから選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは一緒になって基＝Ｏを形成することができ、ＲａＲ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ４Ｒ５、Ｒ５Ｒ６、Ｒ６ＲｂまたはＲ７Ｒ８のいずれかの対は一緒になって環状置換基を形成することができる］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を対象とする。
【００１０】
本発明者らは、チアジアゾリジノンの４位にベンジル様構造と、２位に１個または複数の芳香環Nを含む暈の高い基とを有する化合物が、ＧＳＫ−３酵素と最適な相互作用をするとともに、良好な薬剤特性を示すことを見出した。
【００１１】
好ましくは化合物は、Ｒ１が、少なくとも１０個の芳香族炭素を有する芳香基を有するものである。これらの化合物は良好な活性、安定性を示し、グルタチオンやアルブミンのような血漿タンパク質との結合も少ない。
【００１２】
また、Ｒ１が、チアジアゾリジンのＮと直接結合している芳香基を有する化合物も好ましい。
特定の実施形態では、Ｒ１がナフチル基である化合物が好ましく、Ｒ１がα−ナフチル基であれば最も好ましい。
もう１つの好ましい化合物種としては、ＴＤＺＤの４位の置換基が非置換ベンジル基であるものである。
【００１３】
もう１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含んでなる医薬組成物を対象とする。好ましい実施形態では、この処方物は経口用である。
【００１４】
本発明はまた、好ましくはＧＳＫ−３介在疾病または症状のための薬剤の製造における上記定義の化合物の使用も対象とする。  あるいは、本発明はまた、有効量の、上記定義の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、ＧＳＫ−３介在疾病または症状の処置方法も対象とする。
【００１５】
もう１つの態様において、本発明は、生物学的アッセイの反応体としての、好ましくは、ＧＳＫ−３阻害のための反応体としての、上記定義の化合物の使用を対象とする。
さらにもう１つの態様において、本発明は、適当なベンジルイソチオシアネートを式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによる、上記式Ｉの化合物の製造方法を対象とする。
【００１６】
発明の具体的説明
本発明の典型的な化合物はＧＳＫ−３βを選択的に阻害し、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＫ−２およびＣｄＫ２などの他のタンパク質キナーゼを阻害せず、その影響をなくすことができる。さらにこれらの化合物は、グルタチオンやウシ血清アルブミンなどのモデルタンパク質と有意な結合をせず、このことは血漿中でのそれらの安定を十分に示すものである。これらの化合物はまた、実施例によって実証されるように、良好な吸収と血液脳関門浸透性を示す。
式（Ｉ）の化合物の上記定義において、次の用語は以下に示す意味を有する。
【００１７】
「アルキル」とは、炭素原子と水素原子からなり、不飽和を含み、１〜８個の炭素原子を有し、一重結合により分子の他の部分と結合している、直鎖または分枝した炭化水素鎖基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどがある。アルキル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプトおよびアルキルチオなどの１以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００１８】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａ（ここで、Ｒａは上記で定義したようなアルキル基である）の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどがある。
「アルコキシカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、Ｒａは上記で定義したようなアルキル基である）の基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどがある。
【００１９】
「アルキルチオ」とは、式−ＳＲａ（ここで、Ｒａは上記で定義したようなアルキル基である）の基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどである。
「アミノ」とは、式−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは上記定義の通りである）の基を意味する。
【００２０】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルまたはアントラシル基、好ましくは、フェニルまたはナフチル基を意味する。このアリール基は、本明細書で定義したようにヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルおよびアルコキシカルボニルなどの１以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００２１】
「アラルキル」とは、アルキルと結合したアリール基を意味する。好ましい例としては、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。  「アシル」とは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ（ここで、Ｒｃは上記で定義したようなアルキル基であり、Ｒｄは上記で定義したようなアリール基である）の基を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどがある。
【００２２】
「アロイルアルキル」とは、−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ（ここで、Ｒａはアルキル基である）で置換されたアルキル基を意味する。好ましい例としてはベンゾイルメチルが適宜挙げられる。
「カルボキシ」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を意味する。
【００２３】
「シクロアルキル」とは、飽和または部分飽和型であり、炭素原子と水素原子だけからなる安定な３〜１０員の単環式基または二環式基を意味する。本明細書において特に断りがない限り、「シクロアルキル」とは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルなどの１以上によって場合により置換されていてもよいシクロアルキル基を含むものとする。
「縮合アリール」とは、別の環と縮合したアリール基、特にフェニルまたはヘテロアリール基を意味する。
【００２４】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを意味する。
「ハロアルキル」とは、上記定義にような１以上のハロ基によって置換されている上記定義のようなアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどがある。
【００２５】
「複素環」とは、ヘテロシクリル基を意味する。複素環とは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる安定な３〜１５員環、好ましくは、１以上のヘテロ原子を有する４〜８員環、より好ましくは、１以上のヘテロ原子を有する５または６員環を意味する。本発明において、複素環は単環系、二環系または三環系であってよく、縮合環系を含んでもよく、このヘテロシクリル基の窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により第四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は部分的または完全に飽和されていてもよく、あるいは芳香族であってもよい。このような複素環の例としては、限定されるものではないが、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００２６】
本明細書において、本発明の化合物において置換された基という場合には、１以上の好適な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシルなどのようなＣ１−６アルカノイル基などのアルカノイル；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する基を含むアルキル基；１以上の不飽和結合と２〜約１２個の炭素原子または２〜約６個の炭素原子とを有する基を含むアルケニル基およびアルキニル基；１以上の酸素結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１以上のチオエーテル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分を含むアルキルチオ基；１以上のスルフィニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分を含むアルキルスルフィニル基；１以上のスルホニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分を含むアルキルスルホニル基；１以上のＮ原子と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する基などのアミノアルキル基；６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニルまたはナフチルおよびアラルキル（ベンジルなど）によって、１以上の利用可能な位置で置換されていてもよい特定の置換基を意味する。特に断りのない限り、場合により置換されていてもよい基はその基の置換可能な各位置に置換基を有してよく、各置換は他の置換とは独立のものである。
【００２７】
特に断りのない限り、本発明の化合物はまた、同位体的に豊富な１以上の原子の存在下でのみ違いを示す化合物も含むものとする。例えば、水素がジューテリウムまたはトリチウムにより置換されていること、あるいは炭素が、１３Ｃ−もしくは１４Ｃが豊富な炭素または１５Ｎが豊富な窒素により置換されていること以外には本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【００２８】
「医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ」とは、レシピエントに投与した際に本明細書に記載のような化合物を提供し得る（直接的または間接的に）医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、または他のいずれかの化合物を意味する。しかしながら、医薬上許容されない塩もまた医薬上許容される塩の製造に有用であり得ることから、本発明の範囲内に入るものと考えられる。塩、プロドラッグおよび誘導体の製造は当技術分野で公知の方法により実施することができる。
【００２９】
例えば、本明細書で提供される化合物の医薬上許容される塩は、従来の化合物法により塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成される。一般に、このような塩は例えば、遊離の酸または塩基の形態のこれら化合物を、水中、または有機溶媒中、または両者の混合物中で化学量論的な量の適当な塩基または酸と反応させることによって作製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、ならびに例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウム塩などの無機塩、ならびに例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンおよび塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。
【００３０】
特に好適な誘導体またはプロドラッグは、親種に比べて、本発明の化合物を患者に投与した際にその化合物のバイオアベイラビリティを増強する（例えば、経口投与された化合物を血流中により吸収されやすくすることによる）もの、または本発明の化合物の生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を促進するものである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである化合物はいずれも本発明の範囲内にある。「プロドラッグ」は、その最も広い意味で用い、in vivoで本発明の化合物に変換される誘導体も包含する。このような誘導体は当業者ならば容易に思い浮かび、その分子内に存在する官能基に応じて、限定されるものではないが、本発明の次のような誘導体を含む：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、スルホン酸エステル、カルバミン酸塩およびアミド。ある特定の作用化合物のプロドラッグを製造するよく知られた方法の例は当業者に公知のものであり、例えば、Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drugdesign and Discovery” Taylor & Francis (april 2002)に見出すことができる。
【００３２】
本発明の化合物は遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとして結晶形態で存在することができ、両形態とも本発明の範囲内にあるものとする。溶媒和の方法は一般に当技術分野で公知のものである。好適な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物である。特定の実施形態では、溶媒和物は水和物である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の添加剤を除けば医薬上許容されるレベルの純度を有し、通常の投与レベルで有毒と考えられる材料を含まないことを意味する。薬剤物質の純度は好ましくは５０％を超え、より好ましくは７０％を超え、最も好ましくは９０％を超える。好ましい実施形態では、これは９５％を超える式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物はキラル中心の存在に応じて鏡像異性体、または多重結合の存在に応じて異性体（例えば、Ｚ、Ｅ）を含み得る。単独の異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーならびにその混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
本発明者らは、上記式Ｉの化合物が選択的ＧＳＫ−３阻害剤であり（これらは他のキナーゼに対して阻害を示さない）、その上、創薬に好適なものとする良好な医薬特性を示すことを見出した。実際に、ＴＤＺＤ環上の置換基の大きさと化学特性を適切に選択することで、本発明者らはグルタチオンおよびＢＳＡなどの血漿分子に対して極めて安定で、優れた経口バイオアベイラビリティと血液障壁浸透性が示された化合物を得た。
【００３５】
Ｒ１は芳香基を含み、これが安定性を向上させる。一実施形態では、Ｒ１は少なくとも１０個の芳香族炭素を有する。あるいは、アルコキシルまたはメチレンジオキシなどの芳香環上の電子供与基を有する場合に良好な化合物が得られる。
【００３６】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−でない限り（血漿中で分解し、安定性が乏しいため）いずれの基を介してＴＤＺＤと結合していてもよく、芳香基がＴＤＺＤのＮと直接結合していることが好ましい。
Ｒ１として使用可能な代表的置換基としては、次のものがある。
【化２】
2007531782.tif 000004
【００３７】
ナフチルなどの暈の高い芳香基を有する場合に、in vivo安定性およびバイオアベイラビリティに関して極めて良好な結果が得られた。特に、α−ナフチルに場合に良好な結果が得られた。Ｒ１がα−ナフチルであるとき、これは非置換α−ナフチルであるのが好ましい。
ＴＤＺＤの４位の置換基に関しては、ＲａおよびＲｂがＨであるのが好ましい。
【００３８】
もう１つの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素、置換もしくは非置換アルキル、ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、またはハロゲンから独立に選択されるのが好ましい。
【００３９】
最も好ましくは、４位の置換基は非置換ベンジルである。
本発明の代表的化合物としては、次のもの
【化３】
2007531782.tif 000005
2007531782.tif 000006
ならびにそれらの塩、プロドラッグおよび溶媒和物がある。
【００４０】
上記定義の式（Ｉ）の化合物は利用可能な合成的手法によって得ることができる。これらの手法のうちいくつかの例がＷＯ０１／８５６８５およびＵＳ２００３／０１９５２３８およびそれらの中の参照文献に記載されている。これらの文書の内容は引用することによりそのまま本明細書の一部とされる。
【００４１】
よって、もう１つの態様では、本発明は、請求項１〜１１のいずれかの一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法を提供し、その方法は、式II
【化４】
2007531782.tif 000007
のベンジル置換イソチオシアネートと式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物とを反応させることを含む。方法を提供する。
【００４２】
例えば、次のような手順を用いて４−Ｎ−ベンジル置換チアジアゾリジノンを製造することができる。
【化５】
2007531782.tif 000008
スキーム１の一般実験手順は、例えば、Slomczynska, U.; Barany, G., “Efficient Synthesis of 1,2,4-Dithiazolidine-3,5-diones (Dithiasuccinoyl-amines) and observations on formation of 1,2,4-Thiadiazolodoine-3,5-dion by related Chemistry”, J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 241-246に記載されている。
【００４３】
例えば、ヘキサン、エーテルまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中、ベンジルイソチオシアネートおよび各場合に示されているイソシアネートの溶液に、窒素雰囲気下、好ましくは低温、好ましくは約５℃で攪拌しながら塩化スルフリルを滴下する。添加が終わったところで、その混合物を、例えば、室温で２０時間攪拌することにより反応させる。その後、得られた生成物を、吸引濾過または溶媒蒸発などの常法により単離し、次いで、精製を行う（例えば、再結晶または適当な溶出剤を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる）。
【００４４】
塩化スルフリルの代わりとして他のいずれかの塩素化剤の使用、試薬の添加順序および反応条件（溶媒、温度など）の変更など、他の選択的手順も当業者には明らかであろう。
これらの反応生成物は所望により、結晶化、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの常法によって精製してもよい。
【００４５】
１つの好ましい医薬上許容される形態は結晶形態であり、医薬組成物中のそのような形態を含む。塩および溶媒和物の場合、付加的なイオン部分および溶媒部分も無毒でなければならない。本発明の化合物は種々の多型形態で存在する場合があり、本発明はこのようなあらゆる形態を包含するものとする。
【００４６】
本発明のもう１つの態様は、上記のようなＧＳＫ−３阻害剤でＧＳＫ−３介在疾病を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００４７】
本明細書において「ＧＳＫ−３介在疾病またはＧＳＫ−３介在症状」とは、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが知られている疾病またはその他の有害な症状もしくは病態を意味する。このような疾病または症状は、限定されるものではないが、糖尿病、糖尿病関連症状；アルツハイマー病などの痴呆症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性汎脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘脳炎、グアムパーキンソン症候群‐痴呆合併症、ピック病、皮質基底変性症、前頭側頭性痴呆、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷性疾患（急性脳卒中など）をはじめとする慢性神経変性症状；癲癇；鬱病、精神分裂症および双極性障害などの気分障害；脳卒中後の機能回復の促進；脳出血（例えば、孤立性脳アミロイドアンギオパチーによるもの）；脱毛症；肥満症；アテローム性動脈硬化症性心血管疾患；高血圧症；多嚢胞性卵巣症候群；Ｘ症候群；虚血；脳損傷、特に外傷性脳損傷；癌；白血病；ダウン症候群；レビー小体病；炎症；慢性炎症性疾患；癌および過形成などの過剰増殖性疾患；および免疫不全が挙げられる。
【００４８】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬組成物、例えば経口形はアルツハイマー病の処置のために用いられる。
本発明のもう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬組成物、例えば経口形は糖尿病の処置のために用いられる。
【００４９】
本発明のもう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬組成物、例えば経口形は鬱病の処置のために用いられる。
本発明のもう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬組成物、例えば経口形は脳損傷の処置のために用いられる。
【００５０】
本発明はさらに、患者に投与するための、本発明の化合物、その医薬上許容される塩、誘導体、プロドラッグまたは立体異性体を、医薬上許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５１】
医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与または非経口投与用の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒など）または液体（溶液、懸濁液またはエマルション）組成物が挙げられる。
好ましい実施形態では、これらの医薬組成物は経口形である。経口投与に好適な投与形は錠剤およびカプセル剤であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、もしくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくは微晶質セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬上許容される湿潤剤といった当技術分野で公知の通常の賦形剤を含み得る。
【００５２】
これらの固体経口組成物は配合、充填または打錠の常法によって製造することができる。繰り返し配合操作を行うことで、多量の増量剤を用いてこれらの組成物中に有効薬を分布させることができる。このような操作は当技術分野では常法である。錠剤は例えば、湿式または乾式造粒により製造することができ、所望により通常の製薬実践で周知の方法に従い、特に腸溶コーティングとしてコーティングすることができる。
【００５３】
これらの医薬組成物はまた、適当な単位投与形としての無菌溶液、懸濁液または凍結乾燥物など、非経口投与に適したものとすることもできる。充填剤、緩衝剤または界面活性剤など適切な賦形剤を使用することができる。
【００５４】
上述の処方物はスペインおよび米国薬局方および同様の参照教本に記載または引用されているものなどの標準法を用いて製造される。
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈注入、経口製剤ならびに腹腔内および静脈内投与などのいずれの好適な方法によるものでもよい。経口投与は患者および処置する多くの疾病の慢性特性にとって便宜なものである。
【００５５】
一般に本発明の化合物の有効投与量は、選択された化合物の相対的効力、処置する疾患の重篤度および患者の体重によって異なる。しかしながら、有効化合物は典型的には一般に１回以上、例えば１日１回、２回、３回または４回投与し、典型的な１日総量は０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００５６】
本発明の化合物および組成物は他の薬物とともに用いて併用療法を提供することができる。これら他の薬物は同じ組成物の一部であっても、あるいは、同時または異なる時間に投与する個別の組成物として提供してもよい。
【００５７】
もう１つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物で生体サンプル中のＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は生体サンプルを式（Ｉ）のＧＳＫ−３阻害剤と接触させることを含む。本明細書において「生体サンプル」としては、限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物；in vitroアッセイに好適な酵素調製物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物が挙げられる。よって、一態様では、本発明は、生物学的アッセイの反応体としての、特に、ＧＳＫ−３阻害のための反応体としての式Ｉの化合物の使用を対象とする。
以下の実施例により本発明をさらに説明する。これらの実施例は請求項で定義された本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５８】
化合物の合成
一般実験法：
ヘキサン、エーテルまたはＴＨＦ中、ベンジルイソチオシアネートおよび各場合に示されているイソシアネートの溶液に、窒素下、好ましくは低温、好ましくは約５℃で攪拌しながら塩化スルフリルを滴下する。添加が終わったところで、その混合物を室温で２０時間攪拌する。その後、得られた生成物を、吸引濾過または溶媒蒸発により単離し、次いで、再結晶または適当な溶出剤を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行う。さらに詳しいことは、Slomczynska, U.; Barany, G., “Efficient Synthesis of 1,2,4-Dithiazolidine-3,5-diones (Dithiasuccinoyl-amines) and observations on formation of 1,2,4-Thiadiazolodoine-3,5-dion by related Chemistry”, J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 241-246に見出すことができる。
【００５９】
実施例１
２−フェネチル−４−ベンジル−（１，２，４）チアジアゾリジン−３，５−ジオン（１）
試薬：ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中、ベンジル−イソチオシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）、フェネチルイソシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．８９ｍＬ）およびＳＯ２Ｃｌ２（６．５ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）。単離：溶媒蒸発。精製：シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：４）。
収量：１．５ｇ（７４％）、黄色油状物。
1H-RMN (CDCl3): 2.9 (t, 2H, CH2CH2Ph, J=7.2 Hz); 3.9 (t, 2H, CH2CH2Ph, J=7.2 Hz); 4.8 (s, 2H, CH2Ph); 7.2-7.4 (m, 10 H, 芳香族)
13C-RMN (CDCl3): 34.9 (CH2CH2Ph); 4.9 (CH2CH2Ph); 46.2 (CH2Ph); 126.9; 128.5; 128.6; 136.6 (C 芳香族CH2Ph); 128.1; 128.6; 128.6; 135.0 (C 芳香族 CH2CH2Ph); 152.6 (3-C=O); 165.6 (5-C=O)。
分析(C17H16N2O2S), C, H, N, S。
【００６０】
実施例２
４−ベンジル−２−ナフタレン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（２）
試薬：ヘキサン（５０ｍＬ）中、ベンジル−イソチオシアネート（１３ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）、１−ナフチル−イソシアネート（１３ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）およびＳＯ２Ｃｌ２（１３ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）。単離：反応混合物の濾過。精製：ＥｔＯＨからの再結晶化。
収量：３．８ｇ（８７％）、白色針状結晶。融点＝１５０℃
1H-RMN (CDCl3): 4.9 (s, 2H, CH2Ph); 7.3-7.9 (m, 12H, 芳香族.)
13C-RMN (CDCl3): 46.5 (CH2Ph); 128.3; 128.6; 129.0; 135.0 (C 芳香族, Ph); 122.0; 125.3; 126.8; 127.2; 127.5; 128.5; 130.8; 134.4 (C 芳香族, ナフチル); 152.2 (3-C=O); 165.9 (5-C=O)。 
分析(C19H14N2O2S), C, H, N, S。
【００６１】
実施例３（比較）
２−（１−アダマンチル）−４−ベンジル−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（３）
試薬：ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中、ベンジルイソチオシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）、１−アダマンチル−イソシアネート（６．５ｍｍｏｌ、１．１５ｇ）およびＳＯ２Ｃｌ２（６．５ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）。単離：溶媒蒸発。精製：シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：４）。収量：０．８９ｇ（４０％）、黄色結晶。融点＝１２８．８℃
1H-RMN (CDCl3): 1.7 (m, 6H, アダマンチル); 2.2 (m, 3H, アダマンチル); 2,3 (m, 6H, アダマンチル); 4.8 (s, 2H, CH2Ph); 7.2-7.4 (m, 5H, 芳香族)
13C-RMN (CDCl3): 29.9; 30.0; 35.9; 41.0; 60.0 (C アダマンチル); 45.3 (CH2Ph); 127.8; 128.5; 128.6; 135.4 (C 芳香族)。
分析(C19H22N2O2S), C, H, N, S。
【００６２】
実施例４
４−ベンジル−２−（４−メチル−ベンジル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（４）
試薬：ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中、ベンジルイソチオシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）、４−メチルベンジル−イソシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．９０ｍＬ）およびＳＯ２Ｃｌ２（６．５ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）。単離：反応混合物の濾過。精製：ＭｅＯＨからの再結晶化。
収量：０．９５ｇ（４８％）、白色固体。融点＝６９．１℃
1H-RMN (CDCl3): 2.4 (s, 3H, CH3); 4.7 (s, 2H, CH2-Ph); 4.8 (2H, s, CH2-Ph); 7.2 (s, 4H, 芳香族); 7.2-7.5 (m, 5H, 芳香族)。
13C-RMN (CDCl3): 21.3 (CH3); 45.9 (CH2Ph); 48.5 (CH2Ph); 128.1; 128.6; 128.7; 135.0 (C 芳香族); 128.4; 129.5; 131.1; 138.6 (C 芳香族); 152.8 (3-C=O); 165.7 (5-C=O)。
分析(C17H16N2O2S), C, H, N, S。
【００６３】
実施例５
４−ベンジル２−（（３，４−メチレンジオキシ）フェニル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（５）
試薬：ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中、ベンジルイソチオシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル−イソシアネート（６．５ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）およびＳＯ２Ｃｌ２（６．５ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）。単離：反応混合物の濾過。精製：ＭｅＯＨからの再結晶化。
収量：１．４ｇ（６６％）、白色固体。融点＝１２６．５℃
1H-RMN (CDCl3): 4.9 (s, 2H, CH2Ph); 6.0 (s, 2H, O-CH2-O); 6.7-7.0 (m, 3H, 芳香族); 7.3-7.5 (m, 5H, 芳香族)
13C-RMN (CDCl3): 46.2 (CH2Ph); 128.2; 128.6; 129.0; 134.9 (C 芳香族); 101.8 (O-CH2-O); 106.4; 108.3; 118.2; 129.0; 148.1; 146.8 (C 芳香族); 151.2 (3-C=O); 164.9 (5-C=O)
分析(C16H12N2O4S), C, H, N, S。
【００６４】
実施例６
４−ベンジル−２−ジフェニルメチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオン（６）
試薬：ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中、ベンジルイソチオシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）、ジフェニルメチル−イソシアネート（６．５ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）およびＳＯ２Ｃｌ２（６．５ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）。単離：反応混合物の濾過。精製：ＭｅＯＨからの再結晶化。
収量：１．７９ｇ（８０％）、白色固体。融点＝１１１．５℃
1H-RMN (CDCl3): 4.85 (s, 2H,CH2Ph); 6.8 (s, 1H, Ph-CH-Ph); 7.2-7.4 (m, 15 H, 芳香族)
13C-RMN (CDCl3): 45.9 (CH2Ph); 61.6 (Ph-CH-Ph); 128.0; 128.6; 128.7; 135.0 (C 芳香族); 128.1; 128.5; 128.5; 137.5 (2xPh); 152.6 (3-C=O); 165.8 (5-C=O)
分析(C22H18N2O2S), C, H, N, S。
【００６５】
実施例７
４−ベンジル−２−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（７）
試薬：ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中、ベンジルイソチオシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）、ｐ−メトキシベンジル−イソシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．９２ｍＬ）およびＳＯ２Ｃｌ２（６．５ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）。単離：溶媒蒸発。精製：シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：４）。収量：１．３０ｇ（６１％）、黄色がかった固体。融点＝８６．４℃
1H-RMN (CDCl3): 3.8 (s, 3H, CH3); 4.7 (s, 2H, CH2-Ph-OMe); 4.8(s, 2H, CH2-Ph); 7.2-7.4 (m, 5H, 芳香族); 6.8 (d, 2H, J=8.6 Hz); 7.2 (d, 2H, J=8.6 Hz)(芳香族)
13C-RMN (CDCl3): 45.9 (CH2-Ph); 48.2 (CH2-Ph-OMe); 55.2 (O-CH3); 128.0; 129.8; 128.4; 135.0 (C 芳香族-Ph); 126.2; 128.5; 114.2; 159.7 (C 芳香族 Ph-OMe); 152.7 (3-C=O); 165.6 (5-C=O)。
分析(C17H13N2O3S), C, H, N, S
【００６６】
実施例８
４−ベンジル−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−フェニル）−（１，２，４）チアジアゾリジン−３，５−ジオン（８）
試薬：ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中、ベンジルイソチオシアネート（３．５ｍｍｏｌ、０．４５ｍＬ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルイソシアネート（３．５ｍｍｏｌ、６６２．５ｍｇ）およびＳＯ２Ｃｌ２（３．５ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）。単離：溶媒蒸発。精製：シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１０）。収量：０．１７ｇ（１４％）、褐色固体。融点＝８９．８℃
1H-RMN (CDCl3): 1.4 (s, 9H, C(CH3)3); 2.1 (s, 3H, CH3); 4.9 (2d, 2H, CH2-Ph, J= 6.3 Hz); 7.1-7.5 (m, 8H, 芳香族)
13C-RMN (CDCl3): 17.8 (CH3); 31.9 (C(CH3)); 35.9 (C(CH3)); 46.2 (CH2-Ph); 126.1; 128.6; 128.5; 135.1 (C 芳香族-Bn); 131.5; 150.4; 139.4; 128.1; 129.5; 129.9 (C 芳香族-Ph); 152.4 (3-C=O); 165.7 (5-C=O)
分析(C20H22N2O2S), C, H, N, S。
【００６７】
実施例９
４−ベンジル−２−（２−ベンジル−フェニル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（９）
試薬：ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中、ベンジルイソチオシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）、２−ベンジルフェニル−イソシアネート（６．５ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ）およびＳＯ２Ｃｌ２（６．５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）。単離：反応混合物の濾過。精製：ＥｔＯＨからの再結晶化。
収量：１．５０ｇ（６２％）、白色固体。融点＝１５４．９℃
1H-RMN (CDCl3): 3.9 (s, 2H, Ph-CH2-Ph); 4.86 (s, 2H, CH2Ph); 6.9-7.5 (m, 14 H,
芳香族) 13C-RMN (CDCl3): 38.1 (Ph-CH2-Ph); 46.1(CN2-Ph); 135.1; 128.5; 128.6; 129.2 (C-Bn); 138.9; 129.9; 131.6; 128.4; 127.9; 133.1 (Ph-CH2-Ph); 140.9; 128.7; 128.6; 126.4 (Ph-CH2-Ph); 151.2 (3-C=O); 166.0 (5-C=O)
分析(C22H18N2O2S), C, H, N, S。
【００６８】
実施例１０
４−ベンジル−２−（４−フェノキシフェニル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（１０）
試薬：ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中、ベンジルイソチオシアネート（１３ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）、４−フェノキシフェニル−イソシアネート（１３ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ）およびＳＯ２Ｃｌ２（１３ｍｍｏｌ、１ｍＬ）。単離：反応混合物の濾過。精製：ＥｔＯＨからの再結晶化。
収量：４．１２ｇ（８４％）、白色固体。融点＝８８．８℃
1H-RMN (CDCl3): 4.92 (s, 2H, CH2Ph); 7.0-7.6 (m, 14 H, 芳香族)
13C-RMN (CDCl3): 46.1 (CH2Ph); 134.9; 128.7; 129.1; 128.3 (CH2-Ph); 130.1; 125.7; 119.2; 156.3 (Ph-O-Ph); 156.3; 119.1; 129.8; 123.8 ( Ph-O-Ph); 151.1 (3-C=O); 165.0 (5-C=O)
分析(C21H16N2O3S), C, H, N, S。
【００６９】
生物学的方法
実施例１１
ＧＳＫ−３βの阻害
ＧＳＫ−３β活性は、対応する試験化合物の存在下および不在下で組換えヒトＧＳＫ−３酵素、リン酸基供給源およびＧＳＫ−３基質の混合物をインキュベートし、この混合物のＧＳＫ−３活性を測定することにより求めた。
【００７０】
組換えヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βは、６２．５μＭのホスホグリコーゲンシンターゼペプチド−２（ＧＳ−２）、０．５μＣｉγ−３３Ｐ−ＡＴＰおよび終濃度１２．５μＭの非標識ＡＴＰの存在下、ＭＯＰＳ  ８ｍＭ  ｐＨ７．３、ＥＤＴＡ  ０．２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭおよびオルトバナジン酸ナトリウム中でアッセイした。最終アッセイ量は２０μｌであった。３０℃で３０分間インキュベートした後、１５μｌアリコートをＰ８１ホスホセルロースパーパー上にスポットした。濾紙を各少なくとも１０分間４回洗浄し、シンチレーションカウンターにてシンチレーションカクテル１．５ｍｌを用いて計数した。化合物のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用い、非線形回帰により阻害曲線を解析して算出した。
ＩＣ５０（５０％の酵素阻害を示す濃度）値を表１にまとめる。
【００７１】
【表１】
2007531782.tif 000009
2007531782.tif 000010
【００７２】
実施例１２
ＧＳＨおよびＢＳＡとの結合
サンプル調製
これらの化合物（検量線用溶液１ｍＭ）を室温にて３０分間、当モル濃度（１ｍＭ）のグルタチオン(Sigma)およびウシ血清アルブミン（画分Ｖ）(Sigma)とともにインキュベートした。その後、この溶液を濾過し、ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＭＳで分析した。
【００７３】
クロマトグラフィー法
ＨＰＬＣは、分析的分離のため、ならびにＵＶおよび質量測定のために用いる２９９６フォトダイオードアレイおよびＺＱ２０００質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５を用い、シンメトリーＣ１８（２．１×１５０ｍｍ、３．５μｍ）で行った。溶出に用いた勾配は次の通りであった。
【００７４】
2007531782.tif 000011
流速：０．２５ｍＬ／分；温度：３０℃；検出：２５０ｎｍ；注射量：１０μＬ
結果を表２にまとめる。
【００７５】
【表２】
2007531782.tif 000012
【００７６】
この表は、芳香環を持たない化合物３を除く総ての化合物が、アッセイした２つの特性のうち少なくとも１つで非結合化合物の５０％を超えていることを明らかに示している。また、これら２つのアッセイにおいて非結合化合物の７０％を超える化合物もいくつかある。ＴＤＺＤの２位（Ｒ１）に芳香基が存在する場合には、これらの化合物の特性が明らかに向上する。この作用は置換基、または化合物５および１０の場合のような電子供与置換基に少なくとも１０個の芳香性炭素が存在する場合に大きくなる。また、芳香基がＴＤＺＤのＮに直接結合する場合に結果が良好となることを観察することができる。フェニルオキシフェニルの場合、およびα−ナフチルの場合に最良の結果が見られた。  これらのデータは従来のＴＤＺＤ化合物に比べて明らかによいものである。実際、これまでに記載した２，４，−ジベンジル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオンでは、チアジアゾリジノンの２位に小さな置換基を有する場合にはグルタチオンアッセイで１７．１、そしてアルブミンアッセイでは５７．０の値を示し、これは例えば付加的メチル基を有する本発明の化合物４よりもはるかに小さく、芳香環を持たない比較例３の範囲である。そして、Ｒ
１＝ベンゾイルを有する化合物はアッセイ中に分解され、従って、式Ｉの化合物よりもはるかに性能が悪かった。
【００７７】
実施例１３
経口投与および静脈投与後の脳浸透性
この試験はスペインのCIDA S.A.L., Sta Perpetua de Mogola (Barcelona)で行った。
本試験の目的は化合物２（Ｒ１＝α−ナフチル）の薬物動態挙動と経口投与および静脈投与双方の後の脳組織におけるその蓄積を調べることであった。
本試験にはスペインのCharles River研究室から入手したＣ５７／ＢＬ６マウス（１５〜３０ｇ）を用いた。総てのマウスに乾燥ペレット状の標準マウス食を自由に摂らせた。水も自由に摂ることができた。処置前４時間は動物を絶食させたが、水は自由摂取とした。投与２時間後に餌を与えた。
【００７８】
化合物２は、再蒸留水１０．０％ＰＥＧ４００、１０．０％クレモホール中に処方した。投与経路は２０ｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の経口投与１回および２ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の静脈投与１回とした。吸収の比例関係を判定するため、経口形路により２００ｍｇ／ｋｇでの追加実験も行った。
【００７９】
各抽出時間には４個体（雄２個体、雌２個体）を用いた。血液をヘパリン処理し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分、５℃）の後、血漿アリコート２画分を−２０℃および−３０℃で分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）まで保存した。
試験結果の要約を表３に示す。
【００８０】
【表３】
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化合物２は経口投与後ＧＩ管から速やかに吸収される。２０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の半減期は６時間であることが分かった。化合物２は３１．８７％のバイオアベイラビリティを示した。経口投与後にも静脈投与後にも、脳であるレベルの化合物２が検出された。このことは、式Ｉの化合物が良好なバイオアベイラビリティ特性を有し、ＧＳＫ−３介在疾病または症状の治療用薬物としての開発に適していることを示す。
【国際調査報告】
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