(57)【要約】  式Ｙ−Ａ−Ｚを有する化合物、ここで：  Ａは、単環又は１から３の付加的な４から８員環と縮合した、５、６又は７員環であり；ここで環Ａ及び付加的に縮合した環は、独立に炭素環式環又は複素環であり、かつ飽和又は不飽和であり、不飽和環は芳香族又は非芳香族であり；Ｙ及びＺは環Ａの隣接する位置で置換されており；  Ｙは以下を表し：【化１】2007522245.tif 000010  Ｚは以下を表し：【化２】2007522245.tif 000011  Ｘ及びＥは、Ｏ、Ｓ又はＮＲa若しくはＮＲbを表し；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは独立に０又は１を表し；ａ＋ｃは０、１又は２と等しく；ｂ＋ｄは０、１又は２と等しく；ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆは１、２又は３と等しく；ただしｆが１の場合ｄは１であり、及びｄが０の場合ｆは０であり；及びｅ及びｂの両方が０の場合Ｒ1又はＲ2のいずれもクロロ又はブロモではなく；ｖは０又は１を表し、ただしｖが０の場合Ｊは水素、金属イオン又は四級アンモニウムイオンであり；及びＸはＯかつＧはＨであり；  各Ｇは、水素、金属イオン、四級アンモニウムイオン、低級アルキル又は医薬品として活性な化合物を含むもの又はそれらの先駆体であり；又はＸ−Ｇはカルボニル活性化基を表し；  Ｊは低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、オメガ−ヒドロキシカルボニル−（低級アルキル）、オメガ−（低級アルコキシ）カルボニル−（低級アルキル）、オメガ−（Ｘ−Ｇ）−カルボニル−（低級アルキル）基、又は特異的結合剤を含むものであり；及びＲa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は本明細書において定義したものである。【選択図】なし
2007522245.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｙ−Ａ−Ｚを有する化合物、ここで：
Ａは、単環又は１から３の付加的な４から８員環と縮合した、５、６又は７員環；ここで環Ａ及び、縮合した付加的な環は、それぞれ独立に、炭素環式環又は複素環、及び飽和又は不飽和であり、ここで不飽和環は芳香族又は非芳香族であり；
環Ａ及び付加的な環が、置換されていないか又は以下から選択される１から４の置換基で置換されており：低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ−（低級アルキル）、アミノ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ−アリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ−（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、ヒドロキシルアミノ、Ｏ−（低級アルコキシ）アミノ、Ｏ−アリールオキシアミノ、Ｏ−ヘテロアリールオキシアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル（ヒドロキシカルボニル）、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、ホルムアミド（ホルミルアミノ）、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ（イミド）、ヒドラジド、Ｎ−（低級アルキル）ヒドラジド、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）ヒドラジド、Ｎ−アリールヒドラジド、Ｎ，Ｎ−ジアリールヒドラジド、Ｎ−（ヘテロアリール）ヒドロジド、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）ヒドラジド、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル、ヒドロキシスルホニル（スルホン酸）、（低級アルコキシ）スルホニル、アリオキシスルホニル（ａｒｙｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ヘロアリールオキシスルホニル（ｈｅｒｏａｒｙｌｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ヒドロキシスルホニル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）スルホニル−（低級アルキル）、アリオキシスルホニル−（低級アルキル）（ａｒｙｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ−（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌ））、ヘロアリールオキシスルホニル−（低級アルキル）（ｈｅｒｏａｒｙｌｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ−（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌ））、（低級アルカン）スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニル；
Ｙ及びＺは環Ａ上に隣接する位置で置換されており；
Ｙは以下を表し：
【化１】
2007522245.tif 000008
Ｚは以下を表し：
【化２】
2007522245.tif 000009
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲaを表し；
ＥはＯ、Ｓ又はＮＲbを表し；
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立に以下を表し：Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルカノイル、芳香族アシル（アレーンカルボニル）、ヘテロ芳香族アシル（ヘテロアレーンカルボニル）、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル、（低級アルカン）スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニル；ここで低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルコキシ基は置換されていないか、又はアリール、ヘテロアリール若しくはフルオロから選択された１から４の基で独立に置換されており；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆのそれぞれは、独立に０又は１を表し；
ａ＋ｃは０、１又は２に等しく；
ｂ＋ｄは０、１又は２に等しく；
ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆは１、２又は３に等しく；
ただし、ｆが１の場合ｄは１であり、ｄが０の場合ｆは０であり；並びにｅ及びｂの両方が０の場合、Ｒ1もＲ2もクロロ又はブロモでもなく、
ｖは０又は１を表し、ただし、ｖが０の場合Ｊは水素、金属イオン又は四級アンモニウムイオンであり；及びＸはＯかつＧはＨであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に以下を表し：Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ（換言すればアルキルオキシ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ、（低級アルキル）チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（低級アルカン）スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、アレーンスルホニル、ヘテロアレーンスルホニル、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキシ−（低級アルキル）、ヘテロアリールオキシ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、（低級アルキル）チオ−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、ヘテロアリールチオ−（低級アルキル）、（低級アルカン）スルフィニル−（低級アルキル）、アレーンスルフィニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルフィニル−（低級アルキル）、（低級アルキル）スルホニル−（低級アルキル）、アレーンスルホニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルホニル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に以下を表し：Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、低級アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ、（低級アルキル）チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（低級アルカン）スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、アレーンスルホニル、ヘテロアレーンスルホニル、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキシ−（低級アルキル）、ヘテロアリールオキシ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、（低級アルキル）チオ−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、ヘテロアリールチオ−（低級アルキル）、（低級アルカン）スルフィニル−（低級アルキル）、アレーンスルフィニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルフィニル−（低級アルキル）、（低級アルキル）スルホニル−（低級アルキル）、アレーンスルホニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルホニル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル又はＮ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル；
Ｒ1及びＲ2又はＲ3及びＲ4は任意に結合して３から８員環を形成し、ここで該３から８員環はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり；
「低級」は１−６炭素原子を有することを意味し；
各Ｇは、水素、金属イオン、四級アンモニウムイオン、低級アルキル又は医薬品として活性な化合物若しくはそれらの先駆体からなるものであり；
又はＸ−Ｇはカルボニル活性化基を表し；
Ｊは、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、オメガ−ヒドロキシカルボニル−（低級アルキル）、オメガ−（低級アルコキシ）カルボニル−（低級アルキル）、オメガ−（Ｘ−Ｇ）−カルボニル−（低級アルキル）基又は特異的結合剤からなる。
【請求項２】
環Ａが単環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが芳香族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがベンゼン環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａがピリジン環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＳを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮＲaを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3及びＲ4が独立にＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3及びＲ4がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3及びＲ4の一方がＨ、かつＲ3及びＲ4の他方がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａがベンゼン環を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＯを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ａ、ｂ及びｃが０を表し、かつｄが１を表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ａ、ｃ及びｄが０を表し、かつｂが１を表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ａ及びｂが０を表し；ｃ及びｄが１を表し；かつＲ1及びＲ2がＨを表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ａ及びｃが０を表し、かつｂ及びｄが１を表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ｅ及びｆが０を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
ｅ及びｆが０を表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
ｅ及びｆが０を表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
ｅ及びｆが０を表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＳを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
ａ、ｂ及びｃが０を表し、かつｄが１を表す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ａ、ｃ及びｄが０を表し、かつｂが１を表す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
ａ及びｂが０を表し；ｃ及びｄが１を表し；かつＲ1及びＲ2がＨを表す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
ａ及びｃが０を表し、かつｂ及びｄが１を表す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
ｅ及びｆが０を表す、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
ｅ及びｆが０を表す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
ｅ及びｆが０を表す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
ｅ及びｆが０を表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸがＮＲaを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３３】
ａ、ｂ及びｃが０を表し、かつｄが１を表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ａ、ｃ及びｄが０を表し、かつｂが１を表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
ａ及びｂが０を表し；ｃ及びｄが１を表し；かつＲ1及びＲ2がＨを表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
ａ及びｃが０を表し、かつｂ及びｄが１を表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
ｅ及びｆが０を表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
ｅ及びｆが０を表す、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
ｅ及びｆが０を表す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４０】
ｅ及びｆが０を表す、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｇが医薬品として活性な化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
該医薬品として活性な化合物がタキソイドである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｊが特異的結合剤を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
該特異的結合剤が、モノクローナル抗体の高頻度可変領域を含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒbが（低級アルコキシ）カルボニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
該（低級アルコキシ）カルボニルが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフェナントリルメトキシカルボニルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒbが（低級アルカン）スルホニル又はアレーンスルホニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
該（低級アルカン）スルホニルが、メタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
該アレーンスルホニルがベンゼンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒaが、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、芳香族アシル、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、（低級アルカン）スルホニル又はアレーンスルホニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
低級アルキルが、メチル又はブチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
低級アルカノイルがアセチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
芳香族アシルがベンゾイルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
（低級アルコキシ）カルボニルが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフェナントリルメトキシカルボニルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
（低級アルカン）スルホニルが、メタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
アレーンスルホニルがベンゼンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである、請求項５０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この出願は、2004年2月１２日に出願した、米国仮出願第６０／５４４，０３３号の優先権を主張する。この結果、米国仮出願第６０／５４４，０３３号の明細書は、参照により完全に取り込まれる。
本発明は、国立衛生研究所により認められた、許可番号Ｒ０１ＧＭ４２７９８０さらにＲ０１ＣＡ１０３３１４の下、政府の援助と共になされた。米国政府は、本発明においてある権利を有する。
【０００２】
（本発明の背景）
特定の種類の細胞を選択的に標的とすることができる医薬品の利点は、よく認識されている。従って、該選択的医薬品の設計は、研究の激しい分野である。該医薬品は、常にそれを意味するものではないが、多くの場合抗ガン剤である。
この関連で重要なものが、マーカーに結合した医薬品（又はプロドラッグ）である。該マーカーの目的は、医薬品をマーカー特異的標的細胞に向けることである。例えば、抗体特異性細胞、例えば腫瘍細胞を標的とする目的のために、抗体に医薬品を結合することが周知である。
しかしながら、医薬品に直接的にマーカーを結合することは、常に実行可能ではない。加えて、医薬品に対して直接的にマーカーを結合することはしばしば、医薬品の有効性を劇的に減少させ、又は該医薬品の作用を完全に無効にする作用を有する。
【０００３】
マーカーに結合した医薬品の有効性の損失を減少させる一つのやり方は、最も活性な形態（通常は、その親医薬品自体）で標的において放出される医薬品を与える方法で、該医薬品にマーカーを結合させることである。この点において、マーカーと医薬品に結合するだけでなく、該医薬品を適切な時期にその最も活性な形態において医薬品の放出を生じる、ヘテロ二官能性化合物又はリンカーの発見に、強い関心が存在してきた。
例えば、Ｔｈｏｒｐｅの米国特許４，８８０，９３５及びＳｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．の米国特許５，９３６，０９２は、一末端にジスルフィド基及び他の末端にカルボキシレート基を含むヘテロ二官能性化合物を開示する。細胞毒素が一末端においてジスルフィド基に結合している。抗体が、他の末端においてカルボキシレート基に結合している。一旦標的とする細胞に入ると、該ジスルフィド結合は、内生のジスルフィド還元ペプチド、例えばグルタチオン（ＧＴ）により開裂される。ジスルフィド結合の開裂は、標的細胞の内部で親細胞毒素を放出する。
【０００４】
同様に、Ｋａｎｅｋｏ，ｅｔ ａｌ．の米国特許５，１３７，８７７は、一末端にヒドラジニル基を、他末端にジスルフィド基を含むヘテロ二官能性化合物を開示する。アンスラサイクリンベースの細胞毒素が、ヒドラジニル基に結合している。抗体がジスルフィド基に結合している。標的とする細胞のより酸性な環境が、ヒドラジニル基の加水分解を引き起こす。ヒドラジニル基の加水分解は、親細胞毒素を放出する。
【０００５】
しかしながら、標的における医薬品の証明された放出は、必ずしもヘテロ二官能性化合物を医学的に有効に又は望ましくするものではない。医学的な効果は、ヘテロ二官能性化合物による医薬品の放出速度に、かなりの程度まで依存する。
従って、新規なヘテロ二官能性化合物の設計による、特定の標的での医薬品の放出速度を増加させる取り組みが存在してきた。最も有名なものは、加水分解された場合、有利な環化反応を受けて医薬品を放出する、ヘテロ二官能性化合物を設計する試みである。
例えば、Ｙ．Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８，１７６１−１７６６は、タキソールのホスホノキシフェニルプロピオネート誘導体の、ホスファターゼで開始されるラクトン化を受けるリンカーを開示する。該ラクトン化は、結果として生体内における親タキソールの放出に帰着する。Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．において示すように、Ｕｅｄａのホスホノキシフェニルプロピオネート基の目的は、タキソールの水溶解性を増加させることである。
【０００６】
Ｒ．Ｂ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４７５−４８７は、医薬品に結合してプロドラッグを形成するエステル含有化合物を開示する。該プロドラッグは、エステラーゼにより加水分解され、結果としてラクトン化反応に帰着する。該ラクトン化反応は、医薬品を放出する。
Ｋ．Ａｃｈｉｌｌｅｓ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，３３４，２０９−２１５は、ペプチド結合剤及びプロドラッグを含むヘテロ二官能性化合物の、エステラーゼにより開始するラクトン化を開示する。該ラクトン化は、医薬品の放出を引き起こす。該ペプチドは、ガンを含む多くの医学的状況に結び付くセリンプロテアーゼである、多形核のエラスターゼに結合する。
同様に、Ｂ．Ｗａｎｇ ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１３６３−１３６７は、結合剤としての環状ペプチドを含むプロドラッグの、エステラーゼで開始するラクトン化を開示する。
【０００７】
しかしながら、上記ヘテロ二官能性化合物の複合体の効果は、その大多数の場合において、臨床上の有用性からほど遠い。例えば、該複合体の医薬品の放出速度を増加させ、臨床的に効果的とすることが特に有益であろう。
該標的とされかつ効果的な医薬品の放出速度は、いまだ実現されていない。腫瘍細胞を標的とする場合には、該抗ガン医薬品の高い速度の放出は、腫瘍におけるガン細胞の高い増殖と言う公知の観点から、特に重要である。
加えて、リンカーを含む医薬品複合体は、医薬品の最も活性な形態で放出されるべきである。Ｉ．Ｏｊｉｍａ，Ｘ．Ｇｅｎｇ，Ｘ．Ｗｕ，Ｃ．Ｑｕ，Ｃ．Ｐ．Ｂｏｒｅｌｌａ，Ｈ．Ｘｉｅ，Ｓ．Ｄ．Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｂ．Ａ．Ｌｅｅｃｅ，Ｌ．Ｍ．Ｂａｒｔｌｅ，Ｖ．Ｓ．Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ，ａｎｄ Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈａｒｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，５６２０−５６２３（２００３）を参照されたい。
【０００８】
ジテルペンの天然生成物であるタキソールは、最も効果的な抗ガン医薬品の一つとして名声を得た。Ｅ．Ｋ．Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９７，４８，３５３；Ｍ．Ｓｕｆｆｎｅｓｓ，Ｔａｘｏｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９５を参照されたい。タキソールよりもより顕著な高い効能を有するさらにより有望なタキソールの同族体、タキソイド（タキソール様化合物）と名付けられたものが開発された。Ｇ．Ｉ．Ｇｅｏｒｇ，Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｉ．Ｏｊｉｍａ，ａｎｄ  Ｄ．Ｍ．Ｖｙａｓ（Ｅｄｓ．），“Ｔａｘａｎｅ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ：  Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ”，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ５８３；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９５）；Ｉ．Ｏｊｉｍａ，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，３４２３−３４２８；Ｉ．Ｏｊｉｍａ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，３８８９−３８９６；ａｎｄ Ｉ．Ｏｊｉｍａ，Ｇ．Ｄ．Ｖｉｔｅ，Ｋ．−Ｈ．Ａｌｔｍａｎｎ（Ｅｄｓ．），“Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ：Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”，ＡＣＳ Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒｉｅｓ ７９６，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２００１を参照されたい。
【０００９】
しかしながら、タキソール、タキソイド及び他の細胞毒性の抗ガン医薬品は、正常な細胞に対する高い毒性、水への乏しい溶解性及び医薬品抵抗性の発生を包含する欠点を含む。従って、細胞毒性抗ガン医薬品で選択的にかつ効果的に腫瘍細胞を標的とすることへの特段の興味が存在していた。例えば、Ｋ．Ａｃｈｉｌｌｅｓ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，３３４，２０９−２１５，及びＫａｎｅｋｏ，ｅｔ ａｌ．の米国特許５，１３７，８７７；Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈａｒｉ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，３１，８９−１０４；Ｍ．Ｌ．Ｄｉｓｉｓ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｃｈｅｅｖｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，７１，３４３−３７１；Ｈ．Ｂｉｅｒ，Ｔ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｉ．Ｈａａｓ，Ａ．Ｖａｎ Ｌｉｅｒｏｐ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９８，４６，１６７−１７３；Ｇ．Ａ．Ｐｉｅｔｅｒｓｚ，Ｂ．Ｔｏｏｈｅｙ，Ｉ．Ｆ．Ｃ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，１９９８，５，１０９−１２０；Ｐ．Ｒ．Ｈａｍａｎｎ，Ｌ．Ｍ．Ｈｉｎｍａｎ，Ｉ．Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｃ．Ｆ．Ｂｅｙｅｒ，Ｄ．Ｌｉｎｄｈ，Ｒ．Ｈｏｌｃｏｍｂ，Ｗ．Ｈａｌｌｅｔｔ，Ｈ．−Ｒ．Ｔｓｏｕ，Ｊ．Ｕｐｅｓｌａｃｉｓ，Ｄ．Ｓｈｏｃｈａｔ，Ａ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ，Ｄ．Ａ．Ｆｌｏｗｅｒｓ，Ｉ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，４７−５８；Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ａ．；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，Ｇ．Ｍ．Ｉｎ Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．ＥＰ０６２４３７７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ． ＵＳＡ）１９９４；Ａ．Ｓａｆａｖｙ，Ｋ．Ｐ．Ｒａｉｓｃｈ，Ｍ．Ｂ．Ｋｈａｚａｅｌｉ，Ｄ．Ｊ．Ｂｕｃｈｓｂａｕｍ，Ｊ．Ａ．Ｂｏｎｎｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，４２，４９１９−４９２４；Ｃ．Ｌｉ，Ｄ．Ｙｕ，Ｔ．Ｉｎｏｕｅ，Ｄ．Ｊ．Ｙａｎｇ，Ｌ．Ｍｉｌａｓ，Ｎ．Ｒ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｅ．Ｅ．Ｋｉｍ，Ｓ．Ｗａｌｌａｃｅ，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，１９９６，７，６４２−６４８；Ｐｅｎｄｒｉ，Ａ．；Ｃｏｎｏｖｅｒ，Ｃ．Ｄ．；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｂ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，１９９８，１３，３８７；Ｃ．Ｌｉ，Ｄ．−Ｆ．Ｙｕ，Ｒ．Ａ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｆ．Ｃａｂｒａｌ，Ｌ．Ｃ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｎ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｌ．Ｍｉｌａｓ，Ｓ．Ｗａｌｌａｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，５８，２４０４−２４０９；Ｗ．Ｃ．Ｒｏｓｅ，Ｊ．Ｌ．Ｃｌａｒｋ，Ｆ．Ｙ．Ｆ．Ｌｅｅ，Ａ．Ｍ．Ｃａｓａｚｚａ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７，３９，４８６−４９２；Ｊ．Ｊ．Ｃｏｒｒｅａ，Ｍ．Ｐａｇｅ，Ｔｕｍｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００２，１６５−１７８；Ｖ．Ｇｕｉｌｌｅｍａｒｄ，Ｈ．Ｕ．Ｓａｒａｇｏｖｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，６９４−６９９；Ｉ．Ｏｊｉｍａ，���．Ｇｅｎｇ，Ｘ．Ｗｕ，Ｃ．Ｑｕ，Ｃ．Ｐ．Ｂｏｒｅｌｌａ，Ｈ．Ｘｉｅ，Ｓ．Ｄ．Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｂ．Ａ．Ｌｅｅｃｅ，Ｌ．Ｍ．Ｂａｒｔｌｅ，Ｖ．Ｓ．Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ，ａｎｄ Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈａｒｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，５６２０−５６２３（２００２）を参照されたい。
【００１０】
従って、とりわけ、抗ガン医薬品を含む種々の医薬品の送達の特異性及び放出速度の改良に対する要求が存在する。上記を達成するために、医薬品を細胞特異的マーカーに結合し、かつ標的細胞において医薬品の最も活性な形態で放出する、改良されたヘテロ二官能性リンカーに対する要求が存在する。腫瘍細胞の破壊及び／又は阻害に効果的な医薬品の放出速度で、高度に有効な細胞毒性医薬品を用いて腫瘍細胞を選択的に標的とする、ヘテロ二官能性リンカーに対する要求が特に存在する。
【００１１】
（本発明の概要）
これらの目的及び本技術における当業者にとって明らかである他の目的が、式Ｙ−Ａ−Ｚを有する化合物を提供することにより達成され、ここで：
Ａは、単環又は１から３の付加的な４から８員環と縮合した５，６，又は７員環であり；ここで環Ａ及び縮合した付加的な環は、それぞれ独立に、炭素環式環又は複素環、及び飽和又は不飽和であり、ここで不飽和環は芳香族又は非芳香族であり；
【００１２】
環Ａ及び付加的な環は、置換されていないか、又は以下から選択される１から４の置換基で置換されており：低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ−（低級アルキル）、アミノ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ−アリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ−（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、ヒドロキシルアミノ、Ｏ−（低級アルコキシ）アミノ、Ｏ−アリールオキシアミノ、Ｏ−ヘテロアリールオキシアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル（ヒドロキシカルボニル）、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、ホルムアミド（ホルミルアミノ）、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ（イミド）、ヒドラジド、Ｎ−（低級アルキル）ヒドラジド、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）ヒドラジド、Ｎ−アリールヒドラジド、Ｎ，Ｎ−ジアリールヒドラジド、Ｎ−（ヘテロアリール）ヒドラジド、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）ヒドラジド、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル、ヒドロキシスルホニル（スルホン酸）、（低級アルコキシ）スルホニル、アリオキシスルホニル（ａｒｙｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ヘロアリールオキシスルホニル（ｈｅｒｏａｒｙｌｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ヒドロキシスルホニル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）スルホニル−（低級アルキル）、アリオキシスルホニル−（低級アルキル）（ａｒｙｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ−（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌ））、ヘロアリールオキシスルホニル−（低級アルキル）（ｈｅｒｏａｒｙｌｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ−（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌ））、（低級アルカン）スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニル；
【００１３】
Ｙ及びＺは環Ａ上に隣接する位置で置換されており；
Ｙは以下を表し：
【化１】
2007522245.tif 000003
Ｚは以下を表し：
【化２】
2007522245.tif 000004
【００１４】
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲaを表し；
Ｅは、Ｏ、Ｓ又はＮＲbを表し；
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立に以下を表し：Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルカノイル、芳香族アシル（アレーンカルボニル）、ヘテロ芳香族アシル（ヘテロアレーンカルボニル）、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル、（低級アルカン）スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニル；ここで、低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルコキシ基は、置換されていないか、又はアリール、ヘテロアリール若しくはフルオロから選択される１から４の基で独立に置換されており；
【００１５】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆのそれぞれは、独立に０又は１を表し；
ａ＋ｃは０、１又は２に等しく；
ｂ＋ｄは０、１又は２に等しく；
ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆは１、２又は３に等しく；
ただし、ｆが１の場合ｄは１であり、ｄが０の場合ｆは０であり；ｅとｂの両方が０の場合、Ｒ1もＲ2もクロロ又はブロモではなく、
ｖは０又は１を表し、ただし、ｖが０の場合Ｊは水素、金属イオン又は四級アンモニウムイオンであり；及びＸはＯかつＧはＨであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に以下を表し：Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ（換言すればアルキルオキシ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ、（低級アルキル）チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（低級アルカン）スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、アレーンスルホニル、ヘテロアレーンスルホニル、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキシ−（低級アルキル）、ヘテロアリールオキシ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、（低級アルキル）チオ−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、ヘテロアリールチオ−（低級アルキル）、（低級アルカン）スルフィニル−（低級アルキル）、アレーンスルフィニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルフィニル−（低級アルキル）、（低級アルキル）スルホニル−（低級アルキル）、アレーンスルホニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルホニル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル；
【００１６】
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に以下を表し；Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、低級アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ、（低級アルキル）チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（低級アルカン）スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、アレーンスルホニル、ヘテロアレーンスルホニル、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキシ−（低級アルキル）、ヘテロアリールオキシ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、（低級アルキル）チオ−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、ヘテロアリールチオ−（低級アルキル）、（低級アルカン）スルフィニル−（低級アルキル）、アレーンスルフィニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルフィニル−（低級アルキル）、（低級アルキル）スルホニル−（低級アルキル）、アレーンスルホニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルホニル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル若しくはＮ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル；
【００１７】
Ｒ1及びＲ2又はＲ3及びＲ4は任意で結合して３から８員環を形成し、ここで該３から８員環はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり；
「低級」は１−６炭素原子を有することを意味し；
各Ｇは、水素、金属イオン、四級アンモニウムイオン、低級アルキル又は医薬品として活性な化合物若しくはそれらの先駆体からなるものであり；又はＸ−Ｇはカルボニル活性化基を表し；
Ｊは低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、オメガ−ヒドロキシカルボニル−（低級アルキル）、オメガ−（低級アルコキシ）カルボニル−（低級アルキル）、オメガ−（Ｘ−Ｇ）−カルボニル−（低級アルキル）基又は特異的結合剤からなるものである。
【００１８】
（詳細な説明）
本発明は、式Ｙ−Ａ−Ｚを有する医薬品複合体に関する。該式において、Ａは５、６又は７員環である。一態様において、環Ａは、単環かつ炭素環式である。該単環、炭素環式環は飽和していても良い。適切な飽和環のいくつかの例は、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン環を含む。
代わりに、該単環炭素環式環は不飽和であっても良い。該不飽和環は、少なくとも一つの二重結合を含む。例えば、５員環は１又は２の二重結合を有することができ、及び７員環は１から３の二重結合を有することができる。該不飽和環は、芳香族、換言すれば“アリール”若しくは“アレーン”であってよく、又は非芳香族であっても良い。適切な不飽和単環炭素環式環のいくつかの例は、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，３−シクロヘプタジエン及びシクロヘプタトリエン環を含む。好ましくは、該不飽和炭素環式環はベンゼン環、すなわちフェニレンである。
【００１９】
他の態様において、環Ａは、複素環である。該複素環は、少なくとも一つ、及び最大で４つまでの、ヘテロ原子である窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）のいずれか又はこれらの全ての組み合わせを有する。該窒素及び硫黄ヘテロ原子は、付加的な置換基を含んでも良い。例えば、窒素ヘテロ原子は、アミンオキシド、オキシム、Ｏ−（低級アルキル）−オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｏ−（低級アルキル）−ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、Ｎ−（低級アルキル）−ヒドラジン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−ヒドラジン、Ｎ−アリールヒドラジン、Ｎ，Ｎ−ジアリールヒドラジン又はヒドラゾンであってよく；及び硫黄ヘテロ原子はスルホキシド又はスルホンであっても良い。加えて、該窒素が環中で二重結合されない場合、該窒素は以下のものにより置換されていても良い：Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、低級アルカノイル、アレーンカルボニル、ヘテロアレーンカルボニル、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル、（低級アルカン）スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、（低級アルカン）スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニル。
【００２０】
一の態様において、該複素環は、飽和していても良い。単一の窒素ヘテロ原子を含む適切な飽和複素環のいくつかの例は、以下を含む：ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン（アゼパン）、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン、Ｎ−アセチルピロリジン、ピロリジンＮ−オキシド、ピロリジンＮ−ヒドロキシド、ピロリジンＮ−メトキシド、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−アセチルピペリジン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジンＮ−ヒドロキシド、ピペリジンＮ−メトキシド、及びＮ−ベンジルピペリジン環。
１より多い窒素ヘテロ原子を含む適切な飽和複素環のいくつかの例は、以下を含む：イミダゾリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、１−アセチルピペラジン、１−（ｏ−トリル）ピペラジン、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ジオキシド、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンジル−１−ピペラジンカルボキシレート、１−ベンジルピペラジン、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート、ヘキサヒドロピリミジン、ホモピペラジン（１，４−ジアゼパン）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホモピペラジンカルボキシレート、ベンジル１−ホモピペラジンカルボキシレート、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン（１，３，５−トリアジナン）、１，３，５−トリメチルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリアクリロイルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、及び１，３，５−トリベンジルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン環。
【００２１】
単一の酸素ヘテロ原子を含む適切な飽和複素環のいくつかの例は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びオキサシクロヘプタン（オキセパン）環を含む。１より多い酸素へテロ原子を含む飽和した５、６若しくは７員の複素環の適切ないくつかの例は、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン及び１，３−ジオキセパン環を含む。
単一の硫黄ヘテロ原子を含む、適切な飽和複素環のいくつかの例は、以下を含む：テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チアシクロヘプタン（チエパン）、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（テトラメチレンスルホン、又はスルホレーン）、及びテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド環。１より多い硫黄ヘテロ原子を含む、飽和５、６若しくは７員複素環の適切ないくつかの例は、１，３−ジチオラン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、１，３−ジチエパン、１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジチオラン及び１，１，４，４−テトラメチル−１，４−ジチアン環を含む。
【００２２】
２から４のヘテロ原子の組み合わせを含む飽和複素環の適切ないくつかの例は、以下を含む：１，３−オキサゾリジン、Ｎ−ブチル−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジン、１，３−オキサチオラン、モルフォリン、チオモルフォリン（１，４−チアジナン）、４−アセチルモルフォリン、１，４−オキサチアン、１，３−オキサジナン、１，３−チアジナン、４−アザ−１−オキサ−シクロヘプタン（１，４−オキサゼパン）、１，３，４−オキサジアゾリジン、１，３，５−オキサジアジナン、１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド及び１−オキサヘキサヒドロ−３，４，５−トリアジン（１−オキサ−３，４，５−トリアジナン）環。
代わりに、該複素環は不飽和であっても良い。該不飽和の複素環は、芳香族、換言すれば“ヘテロアリール”若しくは“ヘテロアレーン”であってもよく、又は非芳香族であっても良い。単一の窒素ヘテロ原子を含む不飽和複素環の適切ないくつかの例は、１Ｈ−ピロール、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、１−アザ−２，４，６−シクロヘプタトリエン（アゼピン）、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート、１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロール及び４−（ベンジルオキシ）ピリジンＮ−オキシド環を含む。１より多い窒素ヘテロ原子を含む不飽和複素環の適切ないくつかの例は、イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、１，３，５−トリアジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール、１−アセチルイミダゾール、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミダゾール及び１，１’−スルホニルジイミダゾール環を含む。
【００２３】
単一の酸素へテロ原子を含む不飽和複素環の適切ないくつかの例は、フラン、２，５−ジヒドロフラン、２，３−ジヒドロフラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び１−オキサ−２，４，６−シクロヘプタトリエン（オキセピン）環を含む。１より多い酸素ヘテロ原子を含む不飽和複素環の適切ないくつかの例は、１，３−ジオキサシクロペンタ−４−エン（１，３−ジオキソール）、１，３−ジオキサシクロヘキサ−４−エン（４Ｈ−１，３−ジオキシン）、１，４−ジオキサシクロヘキサ−２−エン（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン）及び１，４−ジオキサシクロヘキサ−２，５−ジエン（１，４−ジオキシン）環を含む。
単一の硫黄ヘテロ原子を含む不飽和複素環の適切ないくつかの例は、以下を含む：チオフェン、チオフェン−１，１−ジオキシド、２，５−ジヒドロチオフェン、２，５−ジヒドロチオフェン−１−オキシド（ブタジエンスルホキシド）、２，５−ジヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（ブタジエンスルホン）、２，３−ジヒドロチオフェン、２Ｈ−チオピラン、４Ｈ−チオピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン、４Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド及び１−チア−２，４，６−シクロヘプタトリエン（チエピン）環。１より多い硫黄ヘテロ原子を含む不飽和５、６若しくは７員複素環の適切ないくつかの例は、以下を含む：１，３−ジチアシクロペンタ−４−エン（１，３−ジチオール）、１，３−ジチアシクロヘキサ−４−エン（４Ｈ−１，３−ジチイン）、１，４−ジチアシクロヘキサ−２−エン（２，３−ジヒドロ−１，４−ジチイン）、１，３−ジチアシクロヘプタ−５−エン（４，７−ジヒドロ−１，３−ジチエピン）及び１，４−ジチアシクロヘキサ−２，５−ジエン（１，４−ジチイン）環。
【００２４】
２から４のヘテロ原子の組み合わせを含む、不飽和複素環の適切ないくつかの例は、以下を含む：オキサゾール、チアゾール、オキサチオール、２Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、１，４−オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１，４−オキサジン−４−カルボン酸フェナンスレン−１−イルメチルエステル、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，３−チアジン、１−チア−４−オキサシクロヘキサ−２，５−ジエン（１，４−オキサチイン）、１，３，４−オキサジアゾール、４Ｈ−１，３，５−オキサジアジン、４Ｈ−１，３，４，５−オキサトリアジン及び１−オキサ−４−アザ−シクロヘプタ−２−エン（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン）環。
上記のいずれの単環Ａは、環Ａが二つの隣接する位置を有していれば、１から３つの付加的な４から８員環と縮合していてもよい。該付加的な環は、直接的に環Ａに縮合され、又は互いに縮合される。
【００２５】
環に縮合する付加的な４から８員環は、以前環Ａに関して述べた全ての環を含む。しかしながら、該付加的な環は、環Ａに関して含まれていない４及び８員環も含む。例えば、いくつかの炭素環の４及び８員環は、シクロブタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロオクテン、１，３−シクロオクタジエン、１，５−シクロオクタジエン及び１，３，５，７−シクロオクタテトラエン環を含む。
付加的な４及び８員の飽和複素環のいくつかの例は、以下を含む：アゼチジン（１−アザシクロブタン又はトリメチレンイミン）、オキセタン（１−オキサシクロブタン又はトリメチレンオキシド）、チエタン（１−チアシクロブタン又はトリメチレンスルフィド）、アゾカン（１−アザシクロオクタン又はヘプタメチレンイミン）、オキソカン（１−オキサシクロオクタン又はヘプタメチレンオキシド）及びチオカン（１−チアシクロオクタン又はヘプタメチレンスルフィド）環。付加的な４及び８員の不飽和複素環のいくつかの例は、以下を含む：１−チアシクロブタ−２−エン（２Ｈ−チエート（２Ｈ−ｔｈｉｅｔｅ））、１−オキサシクロブタ−２−エン（２Ｈ−オキセート）、１−アザシクロブタ−２−エン（１，２−ジヒドロアゼート）、１−チアシクロオクタ−２，４，６−トリエン（２Ｈ−チオシン）、１−オキサシクロオクタ−２，４，６−トリエン（２Ｈ−オキソシン）及び１−アザシクロオクタ−２，４，６−トリエン（２Ｈ−アゾシン）環。
【００２６】
該縮合した環は、全て炭素環式であってよく、及びそれぞれ独立に飽和又は不飽和であって良い。全ての炭素環式環が飽和している、一つの４から８員炭素環式環に縮合した炭素環式環のいくつかの例は、以下を含む：ビシクロ［３．３．０］オクタン（オクタヒドロペンタレン）、ビシクロ［４．３．０］ノナン（オクタヒドロインデン）、ビシクロ［４．４．０］デカン（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［６．３．０］ウンデカン（デカヒドロシクロペンタシクロオクテン又はデカヒドロシクロペンタ［８］アンヌレン）及びビシクロ［４．２．０］オクタン環。
炭素環式環の全てが飽和している、２又は３つの４から８員炭素環式環に縮合した炭素環式環のいくつかの例は、以下を含む：テトラデカヒドロアンスラセン、テトラデカヒドロフェナンスレン、オクタデカヒドロトリフェニレン、ドデカヒドロビフェニレン、ヘキサデカヒドロジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン、エイコサヒドロトリベンゾ［ａ，ｃ，ｅ］シクロオクテン、オクタデカヒドロ−２，３−ベンズアンスラセン（オクタデカヒドロナフタセン）、ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナンスレン、オクタデカヒドロ−１，２−ベンズアンスラセン（オクタデカヒドロ−ベンゾ［ａ］アンスラセン）、ヘキサデカヒドロピレン及びオクタデカヒドロクリセン環。
【００２７】
代わりに、該縮合した炭素環式環は、飽和した１又は２の環、及び不飽和の１又は２の環から成っても良い。１から３つの付加的な４から８員の炭素環式環に縮合した炭素環式環のいくつかの例であって、環の少なくとも一つが飽和しており、かつ他の環の少なくとも一つが不飽和であるものは、ビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン、ビシクロ［４．３．０］ノナ−７−エン、ビシクロ［４．４．０］デカ−８−エン及びビシクロ［４．４．０］デカ−７，９−ジエン環を含む。
代わりに、全ての縮合した炭素環式環は不飽和であっても良い。いくつかの不飽和炭素環式環は、芳香族であっても良い。１から３つの付加的な４から８員炭素環式環に縮合した炭素環式環のいくつかの例であって、全ての炭素環式環が不飽和であるものは、以下を含む；ナフタレン、フェナンスレン、アンスラセン、トリフェニレン、アズレン、クリセン、ピレン、ビフェニレン、ビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン、ビシクロ［４．３．０］ノナ−７−エン、ビシクロ［４．４．０］デカ−８−エン、ビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、ビシクロ［４．４．０］デカ−７，９−ジエン、ビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，７−トリエン、ビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，７，９−テトラエン、ビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，８−トリエン、１，４，５，８−テトラヒドロナフタレン、シクロペンタシクロオクテン（シクロペンタ［８］アンヌレン）、ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン、トリベンゾ［ａ，ｃ，ｅ］シクロオクテン、２，３−ベンゾアンスラセン、１，２−ベンゾアンスラセン及びシクロペンタ［ａ］フェナンスレン環。
【００２８】
他の態様において、該炭素環式環は、１から３つの付加的な４から８員の複素環に縮合されても良い。該化合物のいくつかの例は、以下を含む：インドリン、１−アセチルインドリン、２，３−ベンゾフラン、チアナフテン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、デカヒドロキノリン、シクロペンチル［ｂ］ピリジン（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン）、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾジオキソール、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾオキサジン、シンノリン、２−シクロペンテン−１−オンエチレンケタール、１，４−シクロヘキサンジオンビス（エチレンケタール）、ベンゾフラザン、１，１０−フェナントロリン、４，７−フェナントロリン、１，７−フェナントロリン、２，１，３−ベンゾチアジアゾール、ベンゾフロキサン、ベンゾトリアゾール、１−アセチルベンゾトリアゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジピリジン、ベンゾ［ｂ］オキセピン、ベンゾ［ｂ］アゼピン、ベンゾ［ｂ］オキソシン、ベンゾ［ｂ］アゾシン及び７−オキサ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン環。
さらなる態様において、該炭素環式環は、炭素環式環及び複素環の混合物である２又は３つの付加的な４から８員環に縮合されてもよい。該化合物のいくつかの例は、アクリジン、フェナジン、５，１０−ジヒドロ−５，１０−ジメチルフェナジン、フェナントリジン、９Ｈ−カルバゾール、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェノキサチイン、ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキシアミド、６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン及びベンズ［ａ］フェノキサジン、並びに６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン環を含む。
【００２９】
異なる態様において、環Ａは複素環でもある１から３の付加的な４から８員環に縮合した複素環である。該化合物のいくつかの例は、以下を含む：１，３，５，８−テトラアザナフタレン（プテリジン）、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１−アセチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、７Ｈ−プリン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］−１，３，５−トリアジン（ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］−ｓ−トリアジン）、１，３，８−トリアザナフタレン（ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、１，８−ナフチリジン、１，８，９−トリアザアンスラセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン）、２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］１，４−ジオキシン、４Ｈ−１，３−オキサチオロ［５，４−ｂ］ピロール及びチエノ［３，２−ｂ］フラン環。
【００３０】
環Ａ及び付加的な環は、置換されていないか、又は１から４つの置換基で置換されている。いくつかの適切な置換基は、以下を含む：低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ−（低級アルキル）、アミノ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ−アリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ−（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、ヒドロキシルアミノ、Ｏ−（低級アルコキシ）アミノ、Ｏ−アリールオキシアミノ、Ｏ−ヘテロアリールオキシアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル（ヒドロキシカルボニル）、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、ホルムアミド（ホルミルアミノ）、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ（イミド）、ヒドラジド、Ｎ−（低級アルキル）ヒドラジド、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）ヒドラジド、Ｎ−アリールヒドラジド、Ｎ，Ｎ−ジアリールヒドラジド、Ｎ−（ヘテロアリール）ヒドロジド（Ｎ−（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）ｈｙｄｒｏｚｉｄｏ）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）ヒドラジド、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル、ヒドロキシスルホニル（スルホン酸）、（低級アルコキシ）スルホニル、アリオキシスルホニル（ａｒｙｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ヘロアリールオキシスルホニル（ｈｅｒｏａｒｙｌｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ヒドロキシスルホニル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）スルホニル−（低級アルキル）、アリオキシスルホニル−（低級アルキル）（ａｒｙｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ−（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌ））、ヘロアリールオキシスルホニル−（低級アルキル）（ｈｅｒｏａｒｙｌｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ−（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌ））、（低級アルカン）スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニル。
【００３１】
本明細書において、種々の置換基が“低級”であると定義されており、これは１から６炭素原子を有することを意味する。低級アルキル基は、分枝していても分枝していなくても良い。低級アルキル基のいくつかの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、４−メチル−２−ペンチル等を含む。該低級アルキル基は、置換されていなくても、又はアリール、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ又はブロモ基でいかなる位置を置換されてもよい。低級アルカノイル及び低級アルコキシ基は、上記で定義したような低級アルキル部分を含み、及び置換されていないか、又はアリール、ヘテロアリール若しくはフルオロから独立して選択された１から４つの基で置換されている。
【００３２】
Ｙ及びＺは、環Ａ上の隣接した位置（例えば１、２；オルト）で置換される。Ｙは以下を表す：
【化３】
2007522245.tif 000005
【００３３】
Ｒ1及びＲ2のそれぞれが独立に、以下のものを表す：Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ（換言すれば、アルキルオキシ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ、（低級アルキル）チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（低級アルカン）スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、アレーンスルホニル、ヘテロアレーンスルホニル、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキシ−（低級アルキル）、ヘテロアリールオキシ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、（低級アルキル）チオ−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、ヘテロアリールチオ−（低級アルキル）、（低級アルカン）スルフィニル−（低級アルキル）、アレーンスルフィニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルフィニル−（低級アルキル）、（低級アルキル）スルホニル−（低級アルキル）、アレーンスルホニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルホニル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル。
【００３４】
Ｒ3及びＲ4のそれぞれが独立に、以下を表す：Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、低級アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ、（低級アルキル）チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（低級アルカン）スルフィニル、アレーンスルフィニル、ヘテロアレーンスルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、アレーンスルホニル、ヘテロアレーンスルホニル、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキシ−（低級アルキル）、ヘテロアリールオキシ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ−（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）アミノ−（低級アルキル）、（低級アルキル）チオ−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、ヘテロアリールチオ−（低級アルキル）、（低級アルカン）スルフィニル−（低級アルキル）、アレーンスルフィニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルフィニル−（低級アルキル）、（低級アルキル）スルホニル−（低級アルキル）、アレーンスルホニル−（低級アルキル）、ヘテロアレーンスルホニル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルボキシアミド（カルバモイル）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル若しくはＮ，Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル。
【００３５】
Ｒ1及びＲ2又はＲ3及びＲ4は、任意で結合して３から８員環を形成する。該環は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであっても良い。該環の例は、既に述べている。
【００３６】
Ｘ及びＥは独立にＯ、Ｓ、ＮＲa又はＮＲbを表す。Ｒa及びＲbは独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルカノイル、芳香族アシル（アレーンカルボニル）、ヘテロ芳香族アシル（ヘテロアレーンカルボニル）、（低級アルコキシ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヘテロアリール）カルバモイル、（低級アルカン）スルホニル、アレーンスルホニル又はヘテロアレーンスルホニルを表す。
好ましい態様において、（低級アルコキシ）カルボニルが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフェナントリルメトキシカルボニル；低級アルカノイルがアセチル；芳香族アシルがベンゾイル；（低級アルカン）スルホニルがメタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニル；アレーンスルホニルがベンゼンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである。
【００３７】
一態様において、Ｇは水素、金属イオン、四級アンモニウムイオン又は低級アルキルである。該金属イオンは、いかなる正電荷金属イオンであってもよい。適切な金属イオンのいくつかの例は、Ｌｉ+、Ｎａ+及びＫ+を含む。適切な第四級アンモニウムイオンのいくつかの例は、ＮＨ4+、ＨＮＥｔ3+、ハイドロゲン−ピリジニウムイオン、Ｎ−メチルピリジニウムイオン及びＮ−メチルモルフォリニウムイオンを含む。              
他の態様において、Ｘ−Ｇは、本発明の化合物と医薬品の間に複合体を形成するカルボニル活性化基を表す。該活性化基は、本発明の構成要素ＹのＣbとＸにより挟まれたカルボニル基を求核試薬とより反応させやすくするいずれの基でもある。活性化基Ｘ−Ｇのいくつかの例は、ヒドロキシベンゾトリアゾール−１−オキシ、サクシンイミド−Ｎ−オキシ、ｐ−ニトロフェニルオキシ及びペンタフルオロフェニルオキシ基を含む。求核試薬のいくつかの例は、アルコール、チオール及びアミンを含む。
【００３８】
該反応において、該求核試薬はカルボニル活性化基Ｘ−Ｇを置換する。例えば、活性化したエステルとアルコール基を含む他の化合物又は医薬品との反応は、結果として前記医薬品又は他の化合物との新たなエステル結合に帰着し；活性化したエステルとチオール基を含む医薬品又は他の化合物との反応は、結果として前記医薬品又は他の化合物とのチオエステル結合に帰着し；活性化したエステルとアミン基を含む医薬品又は他の化合物との反応は、結果として前記医薬品又は他の化合物とのアミド結合に帰着する。
他の態様において、Ｇは医薬品として活性な化合物（例えば医薬品）又はそれらの先駆体を含む。医薬品として活性な化合物、又はそれらの先駆体のいくつかの例は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、多薬剤拮抗薬、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、抗寄生虫薬及び鎮痛剤を含む。本発明の目的のためには、親である医薬品として活性な化合物又は先駆体は、Ｇになる前に、本発明の化合物のカルボキシル若しくはチオカルボキシル基又はこれらの活性化したエステルと反応できる、少なくとも一つの求核基を有する。
【００３９】
Ｚは以下を表す：
【化４】
2007522245.tif 000006
【００４０】
ＺにおけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＥは、Ｙに関してあらかじめ述べたものとして定義される。下付のｖは０又は１を表し、ただしｖが０の場合Ｊは水素、金属イオン又は四級アンモニウムイオンであり；及びＸはＯかつＧはＨである。
【００４１】
一態様において、Ｊは低級アルキル、アリール又はヘテロアリール基である。好ましい基のいくつかの例は、メチル、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル及びピリジン−２−イル基を含む。Ｊ基、例えばｐ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル又はピリジン−２−イルは、チオール置換反応を促進するものとして知られており、ジスルフィド活性化基としてみなしても良い。
他の態様において、Ｊは活性化エステル又はそれらの先駆体を含む置換基であり、従って、特異的結合剤、例えば抗体をチオール置換方法を受けることなしに、Ｚ成分のジスルフィド末端に結合することを許容する。該Ｊ置換基のいくつかの種類は、オメガ−ヒドロキシカルボニル−（低級アルキル）、オメガ−（低級アルコキシ）カルボニル−（低級アルキル）又はオメガ−（Ｘ−Ｇ）−カルボニル−（低級アルキル）基を含み、ここでＸ−Ｇ活性化基は上で定義している。該基のいくつかの適切な例は、２−ヒドロキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルプロピル、ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルブチル、２−（サクシミニド−Ｎ−オキシカルボニル）−１−メチルプロピルを含む。例として、活性化したエステル置換基Ｊは、モノクローナル抗体、他の特異的結合タンパク質又は特異的結合ペプチドのリシン残基と反応し、複合体を形成する。
【００４２】
他の態様において、Ｊは特異的結合剤である。特異的結合剤は、タンパク質、ペプチド、レクチン、サッカライド又は細胞表面の分子に選択的に結合する他の部分である。特異的結合剤により標的とされるであろう細胞表面のいくつかの種類の分子は、受容体、オリゴサッカライド、レクチン、接着分子、プロテオグリカム、インテグリン、免疫グロブリン、主要組織適合性遺伝子複合体、例えば、人白血球抗原、及びグリコプロテインを含む。受容体のいくつかの例は、チロシンキナーゼ受容体、例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体、及び上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体、例えばＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３及びＨＥＲ−４を含む。
特異的結合剤は、例えば、受容体−特異性リガンドであっても良い。受容体−特異性リガンドは、天然又は合成分子であり、例えばホルモン又は神経伝達物質であり、細胞表面の受容体に顕著に結合する。受容体−特異性リガンドのいくつかの例は、ボンベシン、トランスフェリン、ＶＥＧＦ及びＥＧＦを含む。
【００４３】
他の態様において、該特異的結合剤は、抗体の高頻度可変領域（ＣＤＲ）を含む分子であり、かつ全体的な抗体の結合特性と同じ、又は匹敵する特性を有する。好ましくは、該特異的結合剤は、抗体又は抗体の機能的等価物、例えば抗体の断片である。より好ましくは、該抗体は、モノクローナル抗体又はモノクローナル抗体から誘導される機能的等価物である。
適切な抗体断片は、充分な親和性と共に細胞表面の分子に特異的に結合する、高頻度可変領域の充分な部分を含んだいかなる断片も含む。該断片は、例えば、Ｆａｂ断片、又はＦ（ａｂ’）2断片の一方又は両方を含んでも良い。相補性決定領域の全てより少ない機能性断片、例えば３、４又は５種のＣＤＲｓを含む断片が適切であるかもしれないとはいえ、好ましくは、該抗体断片は、抗体全体の全６種の相補性決定領域を含む。
好ましい断片は、一本鎖抗体、又はＦｖ断片である。一本鎖抗体は、相互に連結するリンカーと共に又は該リンカーなしで、軽鎖の可変領域に結合した、抗体の重鎖の可変領域を少なくとも含むポリペプチドである。これらの鎖は、バクテリア又は真核細胞中で生成される。
【００４４】
該抗体及び機能的等価物は、免疫グロブリンのいかなるクラス、例えば：ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ又はＩｇＥ、及びこれらのサブクラスのいずれかであって良い。好ましい抗体は、ＩｇＧ１サブクラスのいずれかである。機能的等価物は、上記クラス及びサブクラスのいかなるものの組み合わせの等価物であっても良い。
抗体の適切な可変領域及び高頻度可変領域は、モノクローナル抗体を製造するいかなる哺乳動物により生成される抗体から誘導しても良い。適切な哺乳動物のいくつかの例は、ウサギ、ラット、マウス、馬、山羊及び霊長目を含む。好ましくは、モノクローナル抗体はマウスから誘導される。従って、得られたモノクローナル抗体は、人間の臨床使用目的の公知技術により人体に適用可能にさせる。
【００４５】
Ｙ及びＺにおいて、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆはそれぞれ独立に０又は１を表し、ここでａ＋ｃは０、１又は２と等しく；ｂ＋ｄは０、１又は２と等しく；ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆは１，２又は３と等しく；加えて、ｆが１の場合ｄは１であり、及びｄが０の場合ｆは０であり；ｅ及びｂの両方が０の場合Ｒ1もＲ2もクロロ又はブロモではない。
【００４６】
本発明の化合物は、公知の方法により医薬品として活性な化学成分Ｇ又はこれらの先駆体と結合しても良い。例えば、該化合物中のカルボニル基が、最初に適切な活性化化合物と反応し、活性化基Ｘ−Ｇを結合させても良い。本発明の化合物上へ活性化基Ｘ−Ｇを結合できる活性化化合物、又は活性化化合物の組み合わせのいくつかの例は、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ；Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド；及びｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を含む。結果得られる該化合物の活性化されたエステルを、例えば、上述したような適切な求核基又は求核基群を有する医薬品又はプロドラッグと反応させる。これによって該医薬品は、該化合物のＹ成分のカルボキシル末端と結合するようになる。
【００４７】
同様に、本発明の化合物は、公知技術により特異的結合剤に結合されても良い。成分Ｚのジスルフィド基は、少なくとも一つのチオール基を有する特異的結合剤の存在下で、公知のチオール転換工程を受けるであろう。ジスルフィド活性化基は全ての状況の下で要求されないが、反応を促進するために使用されてもよい。特異的結合剤は、これによってＺ成分のジスルフィド基を通して、該化合物に結合するようになる。
代わりに，Ｙがカルボン酸末端を有する場合には、すなわち、ｖが０かつＪが水素、金属イオン又は四級アンモニウムイオンであり、ＸはＯかつＧはＨである場合には、特異的結合剤は、活性化したジスルフィド結合を含むように修飾して、還元されたＺ成分のチオール形態と反応させても良い。ジスルフィド活性化特異的結合剤は、ジスルフィド転換工程を通してＺの還元されたチオール形態と結合する。
【００４８】
活性化したジスルフィド部分を有するアシル基による特異的結合剤、例えばモノクローナル抗体の修飾は、周知である。［Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈａｒｉ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，３１，８９−１０４；Ｉ．Ｏｊｉｍａ，Ｘ．Ｇｅｎｇ，Ｘ．Ｗｕ，Ｃ．Ｑｕ，Ｃ．Ｐ．Ｂｏｒｅｌｌａ，Ｈ．Ｘｉｅ，Ｓ．Ｄ．Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｂ．Ａ．Ｌｅｅｃｅ，Ｌ．Ｍ．Ｂａｒｔｌｅ，Ｖ．Ｓ．Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ，ａｎｄ  Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈａｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，５６２０−５６２３（２００２）を参照されたい］。特異的結合タンパク質、例えばチオール基を有するモノクローナル抗体は、公知の適切な還元剤により、活性化したジスルフィド誘導体から容易に発生させることができる。［例えば、以下を参照されたい；Ｔｒａｉｌ，Ｐ．Ａ．；Ｗｉｌｌｎｅｒ，Ｄ．；Ｋｎｉｐｅ，Ｊ．；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｌａｓｃｈ，Ｓ．Ｊ．；Ｚｏｅｃｋｌｅｒ，Ｍ．Ｅ．；ＴｒａｉｌＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｄ．；Ｄｏｙｌｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｋｉｎｇ，Ｈ．Ｄ．；Ｃａｓａｚｚａ，Ａ．Ｍ．；Ｂｒａｓｌａｗｓｋｙ，Ｇ．Ｒ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｊ；Ｈｏｆｓｔｅａｄ，Ｓ．Ｊ．；Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｓ；Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｓｕｒｅ，Ｋ．；Ｋａｄｏｗ，Ｋ．Ｆ．；Ｙａｎｇ，Ｍ．Ｂ．；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｅｍ，Ｋ．Ｅ．；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｅｍ，Ｉ．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｉｎｋｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｐｏｔｅｎｃｙ，ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｍａ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ＢＲ６４−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９７，５７，１００−１０５，ここでジチオスレイトール（ＤＴＴ）が還元剤として使用された。］
【００４９】
結果得られた特異的結合剤を含む複合体は、例えば上記のように活性化したエステルを経由した複合体のＹ成分におけるカルボン酸末端の間の縮合反応を通じて、ヒドロキシル、チオール又はアミン部分を有する医薬品とさらに結合しても良い。
好ましい態様において、Ｇは医薬品として活性な化合物、好ましくは医薬品であり、及びＪは特異的結合剤、好ましくは抗体の高頻度可変領域（ＣＤＲ）を含む分子である。ＧとＪの上記組み合わせは、リンカー医薬品複合体を形成する。
【００５０】
いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明は以下のように作用すると考えられる。最初に、該リンカー医薬品複合体が、特異的結合剤の結合によって細胞に結合する。該リンカー医薬品複合体は、例えばエンドサイトーシスを経由して、細胞中に内部移行する。一旦細胞の内側に入ると、リンカー医薬品複合体のジスルフィド結合が、ジスルフィド結合を開裂する内生ペプチド、例えばグルタチオン（ＧＴ）により開裂を受ける。グルタチオンは、ほとんどの哺乳動物の細胞中で見出され、そのレベルは低酸素の細胞、例えば腫瘍細胞中でかなり上昇する。ジスルフィド結合の開裂は、特異的結合剤の放出を引き起こす。同時に、チオラクトン化プロセスが、残存する硫黄原子と、該医薬品のエステル、チオエステル又はアミド結合の間で起こる。チオラクトン化プロセスの最終的な結果は、標的とする細胞の内側における、医薬品の元のかつ最も活性な形態の放出である。以下の反応式は、該プロセスのさらなる説明を提供する。
【００５１】
【化５】
2007522245.tif 000007
【００５２】
該リンカー医薬品複合体は、負荷されていないか、又は医薬品として許容される塩の形態である。用語“医薬品として許容される塩”は、適切なリンカー医薬品複合体及び、例えば酸又は塩基から調製される塩を意味する。該塩は、許容される非毒性であり、かつ許容される医薬品動態学を有する。
該塩は、周知の方法により形成される。リンカー医薬品複合体の塩を製造するために適切な酸は、鉱酸及び有機酸を含む。鉱酸のいくつかの例は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸を含む。有機酸のいくつかの例は、酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、ピリジン酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アレーンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
リンカー医薬品複合体の塩を製造するために適切な塩基は、無機塩基及び有機塩基を含む。無機塩基のいくつかの例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムの水酸化物を含む。有機塩基のいくつかの例は、第１級、第２級及び第３級のアルキルアミンを含む。
【００５３】
上記医薬品の目的のために、本発明の該リンカー医薬品複合体は、任意で適切な医薬品のキャリアー（媒体）又は賦形剤を含む医薬品の製剤に処方できる。本明細書において、医薬品のキャリアーは、当業者により理解されるものとしての媒体又は賦形剤と同義であると考える。キャリアーの例は、デンプン、乳、糖、ある種のクレイ、ゼラチン、ステアリン酸又はこれらの塩、マグネシウム又はカルシウムステアレート、タルク、植物性脂肪又は油脂、ガム及びグリコールを含む。
リンカー医薬品複合体調合物は、以下の一以上を含んでも良い：安定化剤、界面活性剤、塩、緩衝剤又はこれらの組み合わせ。安定化剤は，例えばアミノ酸、例えばグリシン；又はオリゴサッカライド、例えばスクロース、テトラロース、ラクトース又はデキストランであっても良い。代わりに、安定化剤は、糖アルコール、例えばマンニトール；又はこれらの組み合わせであって良い。
適切な界面活性剤のいくつかの例は、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０；ポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、例えば約０．００１％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）でのＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８を含む。該塩又緩衝剤は、いかなる塩又は緩衝剤、例えばそれぞれ塩化ナトリウム、又はナトリウム／カリウムホスフェートであってよい。
【００５４】
リンカー医薬品複合体調合物は、付加的に一以上の通常の添加剤を含んでも良い。該添加剤のいくつかの例は、溶解剤、例えばグリセロール；抗酸化剤、例えば塩化ベンザルコニウム（四級アンモニウム化合物の混合物、“クアート”（“ｑｕａｒｔ”）として知られる）、ベンジルアルコール、クロレトン又はクロロブタノール；麻酔剤、例えばモルフィン誘導体；等張剤又はこれらの組み合わせを含む。酸化又は他の損傷の用心として、リンカー医薬品複合体調合物は、不透過性の栓で密封したバイアル中で、窒素ガスの下貯蔵しても良い。
水性懸濁のため、乳化剤、懸濁剤又はこれらの組み合わせを添加しても良い。加えて、着色剤、甘味剤及びフレーバー剤を、該調合物に添加しても良い。リンカー医薬品複合体の無菌溶液も使用できる。要求される場合、該溶液のｐＨを適切に調整し及び緩衝することができる。
【００５５】
リンカー医薬品複合体は、単独で、又はガンを含む状態又は疾患を治療するための他の通常の医薬品の補助剤として投与しても良い。該リンカー医薬品複合体は、いかなる公知の方法により投与できる。適切な投与形態のいくつかの例は、経口、全身及び局所投与を含む。
液状又は固形経口調合物が本技術分野で公知である。経口投与に適切な調合物のいくつかの例は、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、エリキシル、懸濁液及びシロップを含む。
全身投与は、投与の経腸又は非経口の形態、例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内を含む。例えば、リンカー医薬品複合体調合物は、溶液又は懸濁液の注射；又は例えばネブライザー、液体霧又は鼻腔内スプレーの形態での鼻腔内の；又は例えばパッチの形態での経皮的な；又は例えば座薬の形態での直腸の；又は例えば吸入スプレーの形態での気管支内により投与しても良い。
リンカー医薬品複合体調合物の投与のタイミングは、変更しても良い。例えば、該調合物は、断続的に、又は制御された放出により投与しても良い。制御された放出投与は、特定の期間にわたって医薬品のあるレベルを達成するための医薬品送達方法である。
【００５６】
例が説明目的及び出願時の本発明の最適の形態を説明するために、以下に述べられた。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書で述べられる例により、いかなる制限を受けてはならない。
【００５７】
例１
（２−メルカプトフェニル）酢酸の調製
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンを、文献の方法（Ｌｕｍｍａ，Ｗ．Ｃ．，Ｊｒ．；Ｄｕｔｒａ，Ｇ．Ａ．；Ｖｏｅｋｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５，３４４２−３４４４；Ｂｏｒｄｗｅｌｌ，Ｆ．Ｇ．；Ｆｒｉｅｄ，Ｈ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，４２１８−４２２３）により、市場で入手可能なベンゾ［ｂ］チオフェン（アルドリッチケミカルズ社）から高い収率で調製した。このようにして得られた２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（４５７ｍｇ，３．０４ミリモル）を、ＫＯＨ（１Ｎ，１５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に添加した。該溶液を、６０℃で１４時間攪拌し、環境温度まで冷却し、５Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。該反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。該有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、４４９ｍｇ（８８％収率）の（２−メルカプトフェニル）酢酸生成物を、淡い黄色の蝋様固形物の形態で得た：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．５３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、１１．８２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
【００５８】
例２
（５−フルオロ−２−メルカプトフェニル）酢酸の調製
例１で述べた方法と同じ方法により、（５−フルオロ−２−メルカプトフェニル）酢酸を、５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オンから、淡い黄色の固形物の形態で９５％の収率で調製した：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４１（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：−１１３．０５。
【００５９】
例３
３−（２−メルカプトフェニル）−３−メチルブタン酸
例１で述べている方法と同じ方法により、３−（２−メルカプトフェニル）−３−メチルブタン酸を、４，４−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピランから、８５％収率で淡い黄色の固形物の形態で調製した：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｓ，６Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、１０．２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）。
【００６０】
例４
（２−メチルジスルファニルフェニル）酢酸の調製
Ｈ2Ｏ（１５ｍｌ）及びエタノール（７ｍＬ）中の（２−メルカプトフェニル）酢酸（４４９ｍｇ）の溶液に対して、メチルメタンチオスルホネート（３７２ｍｇ，２．９３ミリモル）に添加した。２０時間の攪拌の後、反応混合物をエーテルで希釈し、次いで１Ｎ ＫＯＨで２回洗浄した。該水層を合わせ、５Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化させた。該溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。該有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、５７６ｍｇ（１００％収率）の（２−メチルジスルファニルフェニル）酢酸生成物を黄色の油の形態で得た：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，３Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２２．７、３８．９、１２７．８、１２８．１、１２８．３、１２８．８、１３０．４、１３０．８、１３０．９、１７７．１。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ9Ｈ10Ｏ2Ｓ2：２１４．０１２２２３，Ｆｏｕｎｄ：２１４．０１２６３７（Δ＝−１．９ｐｐｍ）。
【００６１】
例５
（５−フルオロ−２−メチルジスルファニルフェニル）酢酸
例４において述べた方法と同じ方法により、（５−フルオロ−２−メチルジスルファニルフェニル）酢酸を、（５−フルオロ−２−メルカプトフェニル）酢酸から、７４％の収率で、明るい黄色の固形物の形態で調製した：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；19ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：−１１３．０６。
【００６２】
例６
３−メチル−３−（２−メチルジスルファニルフェニル）ブタン酸
例４で述べた方法と同じ方法により、３−メチル−３−（２−メチルジスルファニルフェニル）ブタン酸を、３−（２−メルカプトフェニル）−３−メチルブタン酸から、７５％の収率で油の形態で調製した：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｓ，６Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２２．６、２９．４、３８．４、４４．５、１２６．９、１２７．２、１２７．４、１３０．５、１３５．４、１４５．７、１７６．６。
【００６３】
例７
３−メチル−３−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）フェニル］ブタン酸
水性ＴＨＦ中の３−（２−メルカプトフェニル）−３−メチルブタン酸（２２７ｍｇ）に対して、２，２’−ジピリジルジスルフィド（３６３ｍｇ）を添加し、該混合物を４０℃で１５時間攪拌した。該反応物を１Ｎ塩酸で急冷した。該反応混合物をｐＨ１で酢酸エチルにより抽出し、該抽出液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、２５２ｍｇ（７５％収率）で３−メチル−３−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）フェニル］ブタン酸生成物を、明るい黄色の固形物の形態で得た：ｍｐ１２２−１２５℃、1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｓ，６Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．６（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
【００６４】
例８
４−フルオロフェニル３−メチル−３−（２−メチルジスルファニルフェニル）ブタノエート
ＣＨ2Ｃｌ2中の３−メチル−３−（２−メチルジスルファニルフェニル）ブタン酸、４−フルオロフェノール（１．１当量）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．５当量）の混合物に対して、０℃でジイソプロピルカルボジイミド（１．５−２．０当量）を添加した。該混合物を環境温度で一晩攪拌した。該沈殿物を濾取し、該濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムで分離して、４−フルオロフェニル３−メチル−３−（２−メチルジスルファニルフェニル）ブタノエートを無色の油として、６２％の収率で得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．７６（ｓ，６Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ、２８２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−１１９．２。
【００６５】
例９
４−フルオロフェニル３−メチル−３−［２−（ピリジン−２−イルスルファニル）フェニル］ブタノエート
例８で述べた方法と同じ方法により、４−フルオロフェニル３−メチル−３−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）フェニル］ブタノエートを、無色の粘性油の形態で、６６％収率で調製した：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．７４（ｓ，６Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。19ＦＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ，２８２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−１１９．１。
【００６６】
例１０
２’−（２−メチルジスルファニルフェニル）アセチル−３’−デフェニル−３’−（２−メチルプロピル）−１０−プロパノイルドセタキセルの調製
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の３’−デフェニル−３’−（２−メチルプロピル）−１０−プロパノイルドセタキセル（１２．６ｍｇ，０．０１５ミリモル）及び（２−メチルジスルファニルフェニル）酢酸（６．７ｍｇ、０．０３１ミリモル）の溶液に対して、ジイソプロピルカルボジイミド（３．８ｍｇ，０．０３ミリモル）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．８ｍｇ、０．０１５ミリモル）添加した。該反応混合物を２．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１から２／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる、該粗生成物の精製は、１３．２ｍｇ（８５％収率）の２’−（２−メチルジスルファニルフェニル）アセチル−３’−デフェニル−３’−（２−メチルプロピル）−１０−プロパノイルドセタキセル生成物を白色固形物の形態で得た；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｍ，６Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．２２−１．２７（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）（Ｈ2'）、４．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９．０、９．５、１４．８、２１．９、２２．５、２２．７、２３．０、２４．６、２６．５、２７．５、２８．１、２９．７、３５．４、３８．８、４１．１、４３．１、４５．６、４８．９、５８．４、７１．７、７２．１、７４．６、７５．１、７５．４、７６．４、７９．３、７９．８、８０．９、８４．４、１２８．０、１２８．４、１２８．６、１２９．２、１３０．２、１３０．３、１３１．０、１３２．３、１３３．５、１４３．４、１５５．３、１６３．４、１６７．０、１６８．２、１６９．６、１７０．１、１７４．６、２０４．０。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／e ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ53Ｈ69ＮＯ16Ｓ2Ｈ+：１０４０．４１３６０５．Ｆｏｕｎｄ：１０４０．４１３６００（Δ＝０．０ｐｐｍ）。
【００６７】
例１１
２’−（５−フルオロ−２−メチルジスルファニルフェニル）アセチル−３’−デフェニル−３’−（２−メチルプロピル）−１０−プロパノイルドセタキセルの調製：
例１０で記載する方法と同じ方法により、２’−（５−フルオロ−２−メチルジスルファニルフェニル）アセチル−３’−デフェニル−３’−（２−メチルプロピル）−１０−プロパノイルドセタキセルを、３’−デフェニル−３’−（２−メチルプロピル）−１０−プロパノイルドセタキセル及び（５−フルオロ−２−メチルジスルファニル）酢酸から、７５％の収率で白色固形物の形態で調製した：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｍ，６Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．２０−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；19ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：−１１２．８４。
【００６８】
例１２
医薬品リンカー複合体におけるジスルフィド結合の開裂
生理的な状況下において、設計された医薬品放出メカニズムが作用することを確認するために、制御実験が、抗ガンリンカー医薬品複合体及びグルタチオンのモデルとしてシステインを用いて行われた。以下の実験の結果は、該医薬品が本発明の望ましいメカニズムに従って放出された証拠を明確に提供する。
該医薬品リンカー複合体に対して、ＣＨ3ＣＮ（１．１ｍＬ）中の２’−（５−フルオロ−２−メチルジスルファニルフェニル）アセチル−３’−デフェニル−３’−（２−メチルプロピル）−１０−プロパノイルドセタキセル（４．８ｍｇ、０．００４５ミリモル）を、緩衝（ｐＨ７．０、０．５６ｍＬ）溶液中のシステイン（２．２０ｍｇ、０．０１８ミリモル）に添加した。該混合物を室温で攪拌した。ジスルフィド開裂の進捗及び医薬品放出プロセスは、ＨＰＬＣ［条件：Ｃ−１８カラム、流速：Ｈ2Ｏ，０．６ｍＬ／分；ＣＨ3ＣＮ，０．４ｍＬ／分．，環境温度］により定期的に観察した。チオラクトン（５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オン）（保持時間＝９．０５分）及びタキソイド（３’−デフェニル−３’−（２−メチルプロピル）−１０−プロパノイルドセタキセル）（保持時間＝１４．０１分）の形成、加えて医薬品リンカー複合体（保持時間＝１８．２０分）の消失が明らかに観察された。２時間後、該医薬品リンカー複合体は、完全に消失し、チオラクトンの形成と共にタキソイドの明瞭な放出が確認された。
【００６９】
従って、本発明の好ましい態様であると現在信じられるものが述べられている一方、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、他の及びさらなる態様を作成でき、及び本明細書で述べる特許請求の真の範囲全てのさらなる該変更及び変形が含まれること意図する。
【国際調査報告】
2007522245.tif 000012