(57)【要約】  本発明は、抗炎症物質の分野に関すものであり、より詳細にはセレクチンとして知られる哺乳動物の接着蛋白質のアンタゴニストとして作用する新規化合物に関する。  いくつかの実施形態において、セレクチン媒介障害の処置方法であって、式（Ｉ）：2007516237.tif 000057              Ｉ［式中、構成要素の可変基は本明細書中と同意義である］の化合物を投与することを含む方法を提供する。
2007516237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007516237.tif 000051
Ｉ
［式中：
Ｗ１およびＷ２は、それらが結合している原子と一緒になって５員もしくは６員炭素環式または複素環式環を形成し、それらは、飽和、一部飽和または芳香族性であってよく、並びに水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＮＨＣＯＲ８からなる群より選択される同一または異なる３個までの基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、Ｏアルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることがあってもよく；
Ｌは、ＣＯ２Ｈ、そのエステルまたは医薬上許容される酸模擬体であり；
Ｙは、Ｏ、（ＣＲ３Ｒ４）ｐまたはＮＲ５であり；
ｎ’は、０または１であり；
ｐは、１〜３であり；
Ｘは、水素、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはＮＲ３Ｒ３’であり；
各々のＲ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＮＨＣＯＲ８からなる群より選択され、ここで、前記アルキル、Ｏアルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることがあってもよく；
各々のＲ６およびＲ７は、独立して、水素、並びにＯＨ、ＣＦ３、ＳＨおよびハロゲンからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることあるＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各々のＲ５、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることがあってもよい；
各々のｎは、０〜６の整数から独立して選択され；
各々のｌは、１〜６の整数から独立して選択され；
各々のＲ１０およびＲ１１は、独立して、水素、並びにＯＨ、ＣＦ３、ＳＨおよびハロゲンからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることあるＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各々のＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｌＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｌＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、アルケニル、アルキニルおよびＮＨＣＯＲ８からなる群より選択され、ここで、前記アルキル、Ｏアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることがあってもよい；および
Ｚは、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、ここで、各々の前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロは、置換されることがある］
を有する化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｗ１およびＷ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ原子もしくはヘテロ原子（群）が、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＮＲ１３から独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する５員または６員複素環式環を形成し；
ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮからなる群より選択される３個までの置換基で置換されることがあってもよい；および
各々のＲ２０は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキルおよびＮＲ６Ｒ７からなる群より選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2007516237.tif 000052
ＩＩ
［式中：
結合ａおよび結合ｂは、それぞれ独立して単結合または二重結合であってよく；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱは、それぞれ独立して、ＣＲ２’、ＣＨＲ２’、ＮまたはＮＲ１３であり；
ｋは、０または１であり；
各々のＲ２’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＮＨＣＯＲ８からなる群より選択され、ここで、前記アルキル、Ｏアルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮからなる群より選択される３個までの置換基で置換されることがあってもよく；
各々のＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮからなる群より選択される３個までの置換基で置換されることがあってもよく；および
各々のＲ２０は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキルおよびＮＲ６Ｒ７からなる群より選択される］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
2007516237.tif 000053
ＩＩＩ
を有する請求項３にて定義する化合物。
【請求項５】
ｋは１であり、並びに結合ａおよびｂはそれぞれ単結合であるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｋは１であり、結合ａおよびｂはそれぞれ単結合であり、並びにＱ、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれ独立してＣＨＲ２’であるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項７】
ｋは１であり、結合ａおよびｂはそれぞれ単結合であり、並びにＱ、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれ独立してＣＨ２であるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項８】
ｋは０であり、結合ａは単結合であり、並びにＱ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれ独立してＣＨＲ２’であるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項９】
ｋは０であり、結合ａは単結合であり、並びにＱ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれＣＨ２であるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
ｋは０であり、結合ａは単結合であり、並びにＱ１はＮＲ１３であるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
ｋは０であり、結合ａは単結合であり、並びにＱ１はＮＨであるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ２およびＱ３はそれぞれＣＨ２であるところの、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ｋは１であり；結合ａおよび結合ｂはそれぞれ二重結合であり；並びにＱ、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれＣＲ２’であるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項１４】
ｋは１であり；結合ａおよび結合ｂはそれぞれ二重結合であり；並びにＱ、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれＣＨ２であるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はＣＨ２であり；ｋは１であり、並びにＱはＮＲ１３であるところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ１およびＷ２が一緒になって−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、それらはいずれも、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０およびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることがあってもよいところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ１およびＷ２が一緒になって、置換されていない−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗ１およびＷ２が一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）３−を形成するところの、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項１９】
ｎ’が０であるところの、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ｎ’が１であり；およびＹがＣＲ３Ｒ４であるところの、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
ＹがＣＨ２でであるところの、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＯＨであるところの、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ＬがＣＯ２Ｈまたはそのエステルであるところの、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることがあってもよく；および
ここで、前記Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６チオアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることがあってもよいところの、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８であるところの、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が水素であるところの、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが：
（ａ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５員複素環式環；ここで、前記５員複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＯ２Ｈから選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されることがある；
（ｂ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む６員複素環式環；ここで、前記６員複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＨから選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されることがある；
（ｃ）ＮまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含むことある二環式環部分；ここで、前記二環式環部分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０またはＯＨから選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されることがある；または
（ｄ）ベンジル、ナフチルまたはフェニル環、そのそれぞれがハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏフェニル、Ｏベンジル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＨ、ＳＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３またはＣＮから選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されることがある
から選択されるところの、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＺがＲ２３であり、ここで、Ｒ２３はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されることがあってもよい；および
Ｒ２４およびＲ２５が一緒になって−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、それらはいずれも、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０およびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる３個までの置換基で置換されていてもよい
ところの、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、フェニルまたは置換フェニルであるところの、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される置換基により、その４位が置換されているフェニルであるところの、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが、ハロゲンおよびＯＣＦ３からなる群より選択される置換基により、その４位が置換されているフェニルであるところの、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
式（ＩＶ）：
【化３】
2007516237.tif 000054
ＩＶ
［式中：
ｎ’は、０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される３個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよく；および
ここで、前記Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６チオアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される３個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい
Ｒ２３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される３個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい；および
ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、それらはいずれも、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０およびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される３個までの置換基で置換されてもよい］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２３が置換されていることあるアリールであるところの、請求項３２の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２３が置換されていることあるフェニルであるところの、請求項３２の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２３が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される置換基により、その４位が置換されているフェニルであるところの、請求項３２の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２３が、ハロゲンおよびＯＣＦ３からなる群より選択される置換基により、その４位が置換されているフェニルであるところの、請求項３２の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２４およびＲ２５が一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するところの、請求項３２〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５が一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）３−を形成するところの、請求項３２〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１がＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５が一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）４−を形成するところの、請求項３２〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５が一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）２−ＮＨ−を形成するところの、請求項３２〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１がＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５が一緒になって置換されていない−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するところの、請求項３２〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１がＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５が一緒になって置換されることある−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−を形成するところの、請求項３２〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
以下の：
ａ）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｂ）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｃ）  ３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｄ）  ８−（４−クロロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸；
ｅ）  ８−（４−クロロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−６−カルボン酸；
ｆ）  ２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｇ）トリエチルアンモニウム７，８−ベンゾ−２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレート；
ｈ）２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｉ）３−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｊ）２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｋ）２−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｌ）２−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｍ）３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）］−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｎ）３−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｏ）３−ヒドロキシ−２−（インドール−３−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｐ）２−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｑ）３−ヒドロキシ−２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｒ）２−（４−シアノ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｓ）２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｔ）２−（４−カルバモイル−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｕ）２−ベンジル−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｖ）３−ヒドロキシ−２−フェネチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ｗ）２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；
ｘ）２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−イソプロピル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；
ｙ）９−ベンジル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；
ｚ）２−（４−クロロ−ベンジル）−９−エチル−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；
ａａ）９−アセチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；  
ａｂ）９−カルバモイル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；
ａｃ）９−ベンゾイル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；
ａｄ）９−ベンゾイル−３−ベンゾイルオキシ−２−（４−クロロ−ベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；
ａｅ）２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；
ａｆ）２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−［１，９］フェナントロリン−４，９−ジカルボン酸９−エチルエステル；
ａｇ）２−（４−クロロ−ベンジル）−３−エトキシカルボニルオキシ−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−［１，９］フェナントロリン−４，９−ジカルボン酸９−エチルエステル；
ａｈ）２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−フェニルアセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；および
ａｉ）２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（プロパン−２−スルホニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；
ａｊ）２−（４−クロロ−ベンジル）−３−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ａｊ）３−ヒドロキシ−２−ピペリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；
ａｋ）２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物または医薬上許容されるその塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項４５】
哺乳動物におけるセレクチン媒介細胞間接着を阻害する方法であって、請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４６】
哺乳動物における疾病、障害、病状または望ましくない過程に関連するセレクチン媒介細胞間接着を阻害する方法であって、請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４７】
前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、炎症、感染、転移、望ましくない免疫過程および望ましくない血栓症の過程からなる群より選択されるところの、請求項４６の方法。
【請求項４８】
前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心筋梗塞、レイノルズ症候群、炎症性腸疾患、変形性関節症、急性呼吸不全症候群、喘息、気腫、遅延型過敏性反応、熱傷、実験的アレルギー性脳脊髄炎、外傷に伴う二次的な多臓器損傷症候群、好中球性皮膚症（スウィート病）、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、サイトカイン誘導毒性、歯肉炎、歯周炎、溶血性尿毒症症候群、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーヴズ病、血液透析または白血球搬出に関する処置の免疫学的媒介副作用、顆粒球輸血に伴う症候群、深部静脈血栓症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、癌転移、鎌状赤血球貧血およびうっ血性心不全からなる群より選択されるところの、請求項４６の方法。
【請求項４９】
前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、バクテリア、ウイルスまたは寄生虫により媒介された望ましくない感染の過程であるところの、請求項４６の方法。
【請求項５０】
前記の望ましくない感染の過程が、歯肉炎、歯周炎、溶血性尿毒症症候群または顆粒球輸血であるところの、請求項４９の方法。
【請求項５１】
前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が癌転移であるところの、請求項４６の方法。
【請求項５２】
前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーヴズ病、または血液透析もしくは白血球搬出に関する処置の免疫学的媒介副作用から選択される、望ましくない免疫過程に関連する疾病または障害であるところの、請求項４６の方法。
【請求項５３】
前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、深部静脈血栓症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患またはうっ血性心不全から選択される望ましくない血栓症の過程に関連する症状であるところの、請求項４６の方法。
【請求項５４】
移植臓器における望ましくない免疫過程を改善する方法であって、請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物または医薬上許容されるその塩を前記臓器に投与することを含む方法。
【請求項５５】
以下の工程：
ａ）  式：
【化４】
2007516237.tif 000055
［式中、Ｒ１、Ｗ１およびＷ２は、請求項１と同意義である］の化合物を、式：
【化５】
2007516237.tif 000056
［式中、Ａｃはアセチルであり、ｎ’、ＹおよびＺは請求項１と同意義である］の化合物と反応させて、Ｌが４位においてＣＯ２Ｈであり、Ｘが３位においてＯＨであるところの、対応する式（Ｉ）の化合物を得る工程；
または
ｂ）  式（Ｉ）の化合物を医薬上許容されるその塩に転換するか、またはその逆を行う工程；
または
ｃ）  反応性置換基または部位を有する式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に転換する工程
のいずれかを含む請求項１に記載する式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項５６】
ヒト、哺乳動物または動物が、セレクチン媒介細胞間接着に関係する疾病または障害のバイオマーカーを有することを確認すること；および
前記ヒト、哺乳動物または動物に請求項１〜４３に記載のいずれかの化合物または医薬上許容されるその塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
【請求項５７】
バイオマーカーが、１つまたはそれ以上のＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド、ＭＡＣ−１、ＴＧＦベータ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＰｌＧＦ、ＣＲＰ、ＳＡＡおよび血小板単球凝集物であるところの請求項５６の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗炎症物質の分野に関すものであり、より詳細にはセレクチンとして知られる哺乳動物の接着蛋白質のアンタゴニストとして作用する新規化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
血管炎症の初期段階において、血流中の白血球および血小板は、脈管内皮への接着およびローリング作用により減速する。この分子テザーリング事象は、セレクチンとして知られるカルシウム依存性のまたは「Ｃ型」のレクチンファミリーが白血球表面のリガンドと特異的に結合することより媒介される。また、セレクチン媒介細胞間接着の有害な誘発が原因となる可能性があるいくつかの病態、例えば、自己免疫障害、血栓症障害、寄生虫病および腫瘍細胞の転移拡大が存在する。
【０００３】
セレクチン蛋白質の細胞外ドメインは、Ｎ末端レクチン様ドメイン、上皮成長因子様ドメインおよび複数個の短いコンセンサスリピートにより特徴付けられる。Ｐ−セレクチン（以前はＰＡＤＧＥＭまたはＧＭＰ−１４０として知られていた）、Ｅ−セレクチン（以前はＥＬＡＭ−１として知られていた）およびＬ−セレクチン（以前はＬＡＭ−１として知られていた）を含む３つのヒトセレクチン蛋白質が確認されている。Ｅ−セレクチンの発現は、炎症誘発サイトカインによる転写活性化を介して内皮細胞上に誘導される。Ｌ−セレクチンは、白血球上に構成的に発現され、リンパ球のホーミングに重要な役割を果たすと考えられる。Ｐ−セレクチンは、血小板のアルファ顆粒および内皮細胞のヴァイベル‐パラーデ（Ｗｅｉｂｅｌ−Ｐａｌａｄｅ）小体中に蓄えられており、炎症誘発刺激に応答してこれらの細胞型の表面にすばやく発現することができる。セレクチンは、白血球表面上のリガンド分子との特異的な相互作用を通じて接着を媒介する。一般に、セレクチンのリガンドは、少なくとも一部に炭水化物部分を含む。例えば、Ｅ−セレクチンは以下の末端構造：
【化１】
2007516237.tif 000003
を有する炭水化物に結合し、さらに以下の末端構造：
【化２】
2007516237.tif 000004
［式中、Ｒは炭水化物鎖の残余部である］
を有する炭水化物に結合する。これらの炭水化物は血液型抗原として知られており、一般に、それぞれシリアル・ルイスＸ（Ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓ  Ｘ）およびシリアル・ルイスａとして示される。内皮細胞表面上にシリアル・ルイスＸ抗原のみ存在する場合、Ｅ−セレクチン発現細胞への結合を促進するのに十分である。Ｅ−セレクチンはまた、末端構造：
【化３】
2007516237.tif 000005
を有する炭水化物と結合する。
【０００４】
Ｅ−セレクチンと同様に、各々のセレクチンは、さまざまな親和性にて一連の炭水化物と結合を示す。セレクチン媒介接着事象の強さ（結合親和性）は、細胞表面のセレクチンの濃度および環境にも依存し得る。
【０００５】
ＧｌｙＣＡＭ−１、ＣＤ３４、ＥＳＬ−１およびＰＳＧＬ−１を含む構造上異なる糖蛋白質リガンドは、著しく高い親和性でセレクチンに結合する。ＰＳＧＬ−１は、白血球の事実上全てのサブセットに発現されるムチン様ホモ二量体糖蛋白質であり、３個のセレクチンそれぞれにより認識される。しかしながら、ＰＳＧＬ−１は、白血球上の著しく高い親和性を有するＰ−セレクチンリガンドであるという点で独特である。Ｐ−セレクチンのＰＳＧＬ−１に対する高親和性結合には、ＰＳＧＬ−１ポリペプチドのアニオン性Ｎ末端内にＯ−グリカンを含むＳｌｅｘと１つまたはそれ以上のチロシン硫酸残基の両方が必要とされる(Sako, D.ら、Cell 1995; 82(2): 323-331; Pouyani, N.ら、Cell 1995; 82(2): 333-343; Wilkins, P.P.ら、J. Biol. Chem. 1995; 270:39 22677-22680を参照のこと、それぞれ出展明示によりその全てを本発明の一部とする)。Ｌ−セレクチンもまた、ＰＳＧＬ−１のＮ末端領域を認識し、Ｐ−セレクチン硫酸化依存性結合と同様の必要条件を要する。Ｅ−セレクチンのリガンド要求性は、それがＰＳＧＬ−１および他の糖蛋白質のグルカンを含むＳｌｅｘに結合し得る時ほど厳密でないと考えられる。Ｐ−セレクチンノックアウトおよびＰ／Ｅセレクチンの二重ノックアウトマウスが血中において向上されたレベルの好中球を示した事実にもかかわらず、これらのマウスは障害性ＤＴＨ反応および遅延チオグリコレート誘導腹膜炎（ＴＩＰ）応答を示した(renette, P.S.ら、Thromb Haemost 1997; 78:1, 60-64を参照のこと、出展明示によりその全てを本発明の一部とする)。ｒＰＳＧＬ−ＩｇなどのＰＳＧＬ−１の可溶型は、多数の動物モデルにおいて有効性を示した(Kumar, A.ら、Circulation. 1999, 99(10) 1363-1369;  Takada, M.ら、J. Clin. Invest. 1997, 99(11), 2682-2690; Scalia, R.ら、Circ Res. 1999, 84(1), 93-102を参照のこと、それぞれ出展明示によりその全てを本発明の一部とする）。
【０００６】
さらに、Ｐ−セレクチンリガンド蛋白質およびそれをコードする遺伝子が同定さた。米国特許第５，８４０，６７９号を参照のこと、出展明示によりその全てを本発明の一部とする。Ｐ−セレクチン／ＬＤＬＲ欠損マウスにより説明されるように、Ｐ−セレクチンの阻害は、アテローム性動脈硬化症の処置に有用な標的を示している(Johnson, R.C.ら、J. Clin. Invest. 1997 99 1037-1043を参照のこと、出展明示によりその全てを本発明の一部とする)。アテローム性動脈硬化症損傷の部位でＰ−セレクチン発現の増加が報告されており、Ｐ−セレクチン発現の規模は、損傷の大きさと相関があるようである。Ｐ−セレクチンに媒介される単球の接着は、アテローム性動脈硬化性プラークの進行の一因とである思われる(Molenaar, T.J.M.ら、Biochem. Pharmacol. 2003 (66) 859-866を参照のこと、出展明示によりその全てを本発明の一部とする)。炎症および接着過程を含む数多くの重要な生物学的過程、並びにアテローム性動脈硬化症などの障害におけるセレクチンの役割が認められる、セレクチン活性により特徴付けられるか、またはセレクチン活性に関係する多種類の疾病および障害の処置に有用となる新しいセレクチン阻害剤がについての持続した必要性がある。本発明は、これらの目的に限らず他の重要な目的にも関する。
【０００７】
（発明の開示）
１つの態様において、本発明は、セレクチン媒介細胞間接着過程により特徴付けられる症状を有する哺乳動物を処置するための化合物および方法を提供する。１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2007516237.tif 000006
Ｉ
［式中：
Ｗ１およびＷ２は、それらが結合している原子と一緒になって５員もしくは６員炭素環式または複素環式環を形成し、それらは飽和、一部飽和または芳香族性であってよく、並びに水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＮＨＣＯＲ８から独立して選択される３個までの基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、Ｏアルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮから選択される３個までの置換基で置換されることがあってもよいく；
Ｌは、ＣＯ２Ｈ、そのエステルまたは医薬上許容される酸模擬体であり；
Ｙは、Ｏ、（ＣＲ３Ｒ４）ｐまたはＮＲ５であり；
ｎ’は、０または１であり；
ｐは、１〜３であり；
Ｘは、水素、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはＮＲ３Ｒ３’であり；
各々Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＮＨＣＯＲ８であり（ここで、前記アルキル、Ｏアルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮから選択される３個までの置換基で置換されることがあってもよく；
各々Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、またはＯＨ、ＣＦ３、ＳＨもしくはハロゲンから選択される３個までの置換基で置換されることあるＣ１−６アルキルであり；
各々Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルまたはＣＮから選択される３個までの置換基で置換されることがあってもよく；
各々のｎは、０〜６の整数から独立して選択され；
各々のｌは、１〜６の整数から独立して選択され；
各々Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはＯＨ、ＣＦ３、ＳＨもしくはハロゲンから選択される３個までの置換基で置換されることあるＣ１−６アルキルから選択され；
各々のＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｌＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｌＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８であり（ここで、前記アルキル、Ｏアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルまたはＣＮから選択される３個までの置換基で置換されることがあってもよく；および
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロシクロであり（ここで、各々の前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロシクロは、置換されることがある）］
を有する、該方法において有用な化合物を提供する。
【０００８】
いくつかの好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2007516237.tif 000007
ＩＩ
［式中：
結合ａおよび結合ｂは、それぞれ独立して単結合または二重結合であってよく；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱは、それぞれ独立して、ＣＲ２’、ＣＨＲ２’、ＮまたはＮＲ１３であり；
ｋは、０または１であり；
各々Ｒ２’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８であり、ここで、前記アルキル、Ｏアルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルまたはＣＮから選択される３個までの置換基で置換されることがあってもよい；および
各々のＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルまたはＣＮから選択される３個までの置換基で置換されることがあってもよく；
各々のＲ２０は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキルおよびＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
およびＲ１、Ｌ、Ｘ、Ｙ、ｎ’およびＺは、前記と同意義である］
を有する。
【０００９】
いくつかの好ましい実施形態において、下記の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007516237.tif 000008
ＩＩＩ
に示されるように、置換基（Ｙ）ｎ’−Ｚ、ＸおよびＬは、キノリンの２位、３位および４位にてそれぞれ結合されている。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ｋは１であり、結合ａおよびｂはそれぞれ単結合である。さらなる実施形態において、ｋは１であり、結合ａおよびｂはそれぞれ単結合であり、Ｑ、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立してＣＨＲ２’、好ましくはＣＨ２である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ｋは０であり、結合ａは単結合であり、並びにＱ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれ独立してＣＨＲ２’、好ましくはＣＨ２である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、ｋは０であり、結合ａは単結合であり、並びにＱ１はＮＲ１３、好ましくはＮＨであり、好ましくは式中Ｑ２およびＱ３はそれぞれＣＨ２である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ｋは１であり、結合ａおよびｂはそれぞれ二重結合であり、並びにＱ、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれＣＲ２’、好ましくはＣＨ２である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はＣＨ２であり；ｋは１であり、並びにＱはＮＲ１３である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ｎ’は０である。他の実施形態において、ｎ’は１である。いくつかの実施形態において、式中ｎ’は１であり、ＹはＣＲ３Ｒ４であり、好ましくはＣＨ２であり、好ましくは、式中のＸはＯＨである。好ましくは、ＬはＣＯ２Ｈまたはそのエステルである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ｎ’は０であり、ＸはＯＨであり、好ましくは、式中のＬはＣＯ２Ｈまたはそのエステルである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｚは：
（ａ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５員複素環式環；ここで、前記５員複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＯ２Ｈから選択される１〜３個の置換基で置換されることがある；
（ｂ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む６員複素環式環；ここで、前記６員複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されることがある；
（ｃ）ＮまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含むことある二環式環部分；ここで、前記二環式環部分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０またはＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されることがある；または
（ｄ）ベンジル、ナフチルまたはフェニル環、そのそれぞれがハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏフェニル、Ｏベンジル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＨ、ＳＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３またはＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されることがある
から選択される。
さらなる実施形態において、Ｒ１および各々のＲ２’は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６  ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８である。
【００１８】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｚはフェニルまたは置換されたフェニルである。
【００１９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【化７】
2007516237.tif 000009
ＩＶ
［式中：
ｎ’は、０または１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルまたはＣ１−６チオアルキルから選択される３個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよく；および
ここで前記Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６チオアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルまたはＣ１−６チオアルキルから選択される３個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい；
Ｒ２３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルまたはＣ１−６チオアルキルから選択される３個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよく；および
式中Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、それらはいずれも、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０およびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される３個までの置換基で置換されてもよい］
を有する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２３は置換されていることあるアリールであり、好ましくは置換されていることあるフェニルである。好ましくは、フェニルはその４位にて、好ましくはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される置換基、好ましくはハロゲンまたはＯＣＦ３、より好ましくはＣｌまたはＯＣＦ３から選択される置換基により置換される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。
【００２２】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）３−を形成する。さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）４−を形成する。さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）２−ＮＨ−を形成する。さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって置換されていない−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって置換されることある−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−を形成する。
【００２３】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、化合物、２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；８−（４−クロロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸；８−（４−クロロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−６−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；トリエチルアンモニウム７，８−ベンゾ−２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレート；２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）］−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−（インドール−３−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−シアノ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−カルバモイル−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−ベンジル−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−フェネチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−イソプロピル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−ベンジル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−９−エチル−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−アセチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−カルバモイル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−ベンゾイル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−ベンゾイル−３−ベンゾイルオキシ−２−（４−クロロ−ベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−［１，９］フェナントロリン−４，９−ジカルボン酸９−エチルエステル；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−エトキシカルボニルオキシ−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−［１，９］フェナントロリン−４，９−ジカルボン酸９−エチルエステル；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−フェニルアセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（プロパン−２−スルホニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−ピペリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；または２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸を提供する。
【００２４】
本発明に従って、医薬上有効な量の本発明の化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物も提供する。
【００２５】
本発明はまた、本明細書中に記載の化合物の使用方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるセレクチン媒介細胞間接着の阻害方法であって、本発明の化合物の有効量をその哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
さらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物における疾病、障害、病状または望ましくない過程に関連するセレクチン媒介細胞間接着を阻害する方法であって、本発明の化合物の有効量をその哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
いくつかの好ましい実施形態において、疾病、障害、病状または望ましくない過程は、炎症、感染、転移、望ましくない免疫過程または望ましくない血栓症の過程である。
【００２８】
いくつかの好ましい実施形態において、疾病、障害、病状または望ましくない過程は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心筋梗塞、レイノルズ症候群（Reynauld’s syndrome）、炎症性腸疾患、変形性関節症、急性呼吸不全症候群、喘息、気腫、遅延型過敏性反応、熱傷、実験的アレルギー性脳脊髄炎、外傷に伴う二次的な多臓器損傷症候群、好中球性皮膚症（スウィート病）、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、サイトカイン誘導毒性（cytokine-induced toxicity）、歯肉炎、歯周炎、溶血性尿毒症症候群、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーヴズ病、血液透析または白血球搬出に関する処置の免疫学的媒介副作用、顆粒球輸血関連症候群、深部静脈血栓症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、癌転移、限定するものではないが、鎌状赤血球貧血またはうっ血性心不全を含む鎌状症候群である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、疾病、障害、病状または望ましくない過程は、バクテリア、ウイルスまたは寄生虫により媒介される望ましくない感染の過程、例えば歯肉炎、歯周炎、溶血性尿毒症症候群または顆粒球輸血関連症候群である。
【００３０】
さらなる実施形態において、疾病、障害、病状または望ましくない過程は癌転移である。
【００３１】
さらなる実施形態において、疾病、障害、病状または望ましくない過程は、望ましくない免疫過程に伴う疾病または障害、例えば乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーヴズ病および血液透析または白血球搬出に関する処置の免疫学的媒介副作用である。
【００３２】
さらなる実施形態において、疾病、障害、病状または望ましくない過程は、望ましくない血栓症の過程に伴う症状、例えば深部静脈血栓症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患またはうっ血性心不全である。
【００３３】
さらなる実施形態において、本発明は、移植臓器における望ましくない免疫過程の改善方法であって、その臓器に本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、例えば鎌状赤血球貧血などの鎌状症候群の症候を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、ヒト、哺乳動物または動物が、セレクチン媒介細胞間接着を伴う疾病または障害のバイオマーカーを有することを確認し；前記ヒト、哺乳動物または動物に本明細書中に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、１つまたはそれ以上のＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド、ＭＡＣ−１、ＴＧＦベータ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、エオタキシン（Ｅｏｔａｘｉｎ）、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＰｌＧＦ、ＣＲＰ、ＳＡＡおよび血小板単球凝集物（platelet monocyte aggregtates）である。
【００３６】
（詳細な記載）
本発明は、いくつかの実施形態において、セレクチン媒介細胞間接着を拮抗する方法および化合物を提供する。かかる細胞間接着の妨害または予防は、様々な疾患および障害の処置においても、同様の疾患および障害の１つまたはそれ以上の症状の改善においても有用である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるセレクチン媒介細胞間接着の阻害方法であって、特にかかるセレクチン媒介細胞間接着は、哺乳動物における疾病、障害、病状または望ましくない過程と関連しており、その哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明の方法によい改善する疾病、障害、病状または望ましくない過程には、望ましくないセレクチン媒介細胞間接着により全てもしくは部分的に特徴付けられるすべての疾病、障害、病状または望ましくない過程、例えば、炎症、感染（例えば、歯肉炎、歯周炎、溶血性尿毒症症候群および顆粒球輸血関連症候群などを含む、バクテリア、ウイルスまたは寄生虫により媒介されるもの）、転移（例えば、癌に関連するもの）、望ましくない免疫過程および望ましくない血栓症の過程が含まれる。前記の例に限定するものではなく、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心筋梗塞、レイノルズ症候群、炎症性腸疾患、変形性関節症、急性呼吸不全症候群、喘息、気腫、遅延型過敏性反応、火傷または凍傷などの熱傷、実験的アレルギー性脳脊髄炎、外傷に伴う二次的な多臓器損傷症候群、好中球性皮膚症（スウィート病）、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、サイトカイン誘導性毒性、歯肉炎、歯周炎、溶血性尿毒症症候群、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーヴズ病、血液透析または白血球搬出に関する処置の免疫学的媒介副作用、顆粒球輸血関連症候群、深部静脈血栓症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、脳卒中およびうっ血性心不全が含まれる。
【００３８】
感染過程にはセレクチン媒介細胞間接着が含まれる。従って、本発明はまた、哺乳動物における望ましくない感染過程を処置または予防する方法であって、本発明の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。感染は、バクテリア、ウイルスまたは寄生虫により媒介される場合たあり、その感染過程の例として歯肉炎、歯周炎、溶血性尿毒症症候群および顆粒球輸血関連症候群が含まれる。
【００３９】
セレクチン媒介細胞間接着に伴う疾病および障害のさらなる例として、癌の転移、並びに望ましくない免疫過程に関係する疾病および障害、例えば乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーヴズ病および血液透析または白血球搬出に関する処置の免疫学的媒介副作用が含まれる。
【００４０】
さらなる例として、臓器移植された臓器の拒絶反応の可能性を最小限に抑えるために、患者が免疫抑制治療を通常受ける臓器移植におけるものが挙げられる。かかる治療的投薬計画に使用される代表的な免疫抑制剤には、シクロスポリン、ラパマシンおよびタクロリムスが含まれる。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は臓器移植を受ける患者に１つまたはそれ以上の免疫抑制剤とともに投与することができる。従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、移植前の患者、移植後の患者、または移植前もしくは移植後の移植される臓器それ自体に直接（例えば、灌流により）、あるいはいずれかの組合せにて本化合物を投与することによって、移植用臓器に投与することができる。従って、好ましい実施形態において、本発明の化合物は１つまたはそれ以上の免疫抑制剤と共に臓器に投与することができる；すなわち、本化合物を免疫抑制剤と同時に投与するか、または免疫抑制剤が臓器もしくは患者に有効な量で存在している間いつでも投与することができる。
【００４１】
本発明の方法に感受的なセレクチン媒介細胞間接着を伴う過程のさらなる例には、望ましくない血栓症の過程、例えば深部静脈血栓症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患またはうっ血性心不全に伴う症状が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物はまた、鎌状赤血球貧血などの鎌状症候群の処置における使用および１つまたはそれ以上のかかる障害の症候の改善おける使用が認められる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、前記疾病および／または障害の処置において他の治療剤と組み合わせ投与される場合の使用が認められる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、血管疾病、例えば、ＣＡＤ（冠状動脈疾患、限定するものではないが、急性冠症候群（例えば、心筋梗塞（ＭＩ）および発作））、ＰＡＤ（末梢動脈障害）を含む末梢血管疾患および深部静脈血栓症の患者に、抗血小板薬、例えばプラヴィックスもしくはアスピリンおよび／またはスタチンなどの脂質モジュレーターと一緒に有益に投与することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、当分野にて既知のバイオマーカーに関与する疾病および障害の処置における使用がさらに認められる。限定するものではないが、バイオマーカーは、例えばＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド、ＭＡＣ−１、ＴＧＦベータ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＰｌＧＦ、ＣＲＰおよびＳＡＡ、並びに血小板単球凝集物が含まれる。
【００４５】
概して、本方法は、処置を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）  式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）の化合物、または式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与することを含む。いくつかの好ましい実施形態に従って、本発明の方法は、式（Ｉ）：
【化８】
2007516237.tif 000010
Ｉ
［式中、構成要素の可変基は本明細書に定義したとおりである］
を有する１個またはそれ以上の化合物を投与することを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｗ１およびＷ２は、それらが結合している原子と一緒になって、前記のように置換されることある５員炭素環式環または６員炭素環式環を形成する。さらなる実施形態において、Ｗ１およびＷ２は、それらが結合している原子と一緒になって、前記のように置換されることある、例えば、３個または４個までのヘテロ原子有する５員または６員複素環式環を形成し、ここでヘテロ原子またはヘテロ原子（群）は、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＮＲ１３、例えばピロリジン、ピロリン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、イミダゾリン、テトラヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、オキサゾリン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、モルホリン、チオキサン、チオモルホリン、ピロール、ポルフィリン、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピランもしくはトリアジンから独立して選択される。式中のＷ１およびＷ２は、それらが結合している原子と一緒になって飽和環、例えばピペリジン環を形成することに留意されるべきであり、Ｗ１とＷ２との間の結合は不飽和のままであると理解される。
【００４７】
いくつかの好ましい実施形態に従って、本発明の方法は、式（ＩＩ）：
【化９】
2007516237.tif 000011
ＩＩ
［式中、構成要素の可変基は本明細書に定義したとおりである］
を有する１個またはそれ以上の化合物を投与することを含む。
【００４８】
本発明の化合物および方法のいくつかの実施形態において、ＹはＣＲ３Ｒ４、好ましくはＣＨ２であり、より好ましくはＸはＯＨである。いくつかの特に好ましい実施形態において、ＹはＣＨ２であり、ＸはＯＨであり、Ｚはアリール、より好ましくはフェニルまたは置換されたフェニルである。いくつかの特に好ましい実施形態において、Ｚは４位で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、その４位の置換基は小さい疎水基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、ＣＮ、アルキルスルホンアミドまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミンである。
【００４９】
いくつかの好ましい実施形態において、好ましくは、限定するものではないが、式中のＹはＣＨ２であり、ＸはＯＨであり、並びにＺはフェニルまたは前記のように置換されたフェニルであり、Ｒ１は小さい疎水基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６モノ−またはジ−アルキルアミンあるいは８個までの炭素原子を有するアリールまたは置換されたアリールであり、ここで置換基はハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３および−ＯＨから選択される。
【００５０】
いくつかの好ましい実施形態において、下記の式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2007516237.tif 000012
ＩＩＩ
に示されるように、置換基（Ｙ）ｎ’−Ｚ、ＸおよびＬは、キノリンの２位、３位および４位にそれぞれ結合している。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ｋは１であり、結合ａおよびｂはそれぞれ単結合である。さらなる実施形態において、ｋは１であり、結合ａおよびｂはそれぞれ単結合であり、並びにＱ、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立してＣＨＲ２’、好ましくはＣＨ２である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ｋは０であり、結合ａは単結合であり、並びにＱ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれ独立してＣＨＲ２’、好ましくはＣＨ２である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ｋは０であり、結合ａは単結合であり、並びにＱ１はＮＲ１３、好ましくはＮＨであり、好ましくは式中のＱ２およびＱ３はそれぞれＣＨ２である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ｋは１であり、結合ａおよびｂはそれぞれ二重結合であり、並びにＱ、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれＣＲ２’、好ましくはＣＨ２である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、ｎ’は０である。他の実施形態において、ｎ’は１である。いくつかの実施形態において、式中ｎ’は１であり、ＹはＣＲ３Ｒ４、好ましくはＣＨ２であり、好ましくは、式中のＸはＯＨである。好ましくは、ＬはＣＯ２Ｈまたはそのエステルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ｎ’は０であり、ＸはＯＨであり、好ましくは、式中のＬはＣＯ２Ｈまたはそのエステルである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｚが：
（ａ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５員複素環式環；ここで、前記５員複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＯ２Ｈから選択される１〜３個の置換基で置換されることがある；
（ｂ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む６員複素環式環；ここで、前記６員複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されることがある；
（ｃ）ＮまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含むことある二環式環部分；ここで、前記二環式環部分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０またはＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されることがある；または
（ｄ）ベンジル、ナフチルまたはフェニル環、そのそれぞれがハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏフェニル、Ｏベンジル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＨ、ＳＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３またはＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されることがある
から選択される。
【００５８】
さらなる実施形態において、Ｒ１および各々のＲ２’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８である。
【００５９】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｚはフェニルまたは置換されたフェニルである。
【００６０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【化１１】
2007516237.tif 000013
ＩＶ
［式中：
ｎ’は、０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルまたはＣ１−６チオアルキルから選択される３個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよく；および
ここで前記Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６チオアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルまたはＣ１−６チオアルキルから選択される３個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい
Ｒ２３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルまたはＣ１−６チオアルキルから選択される３個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい；および
式中Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、それらはいずれもハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０およびＣ１−６チオアルキルからなる群より選択される３個までの置換基で置換されてもよい］
を有する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２３は置換されることあるアリールであり、好ましくは置換されていることあるフェニルである。好ましくは、フェニルはその４位にて、好ましくはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３、好ましくはハロゲンおよびＯＣＦ３からなる群より選択される置換基により、好ましくはＣｌまたはＯＣＦ３により置換される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。
【００６３】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５は、一緒になって置換されていない−（ＣＨ２）３−を形成する。さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５は、一緒になって、置換されていない−（ＣＨ２）４−を形成する。さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５は一緒になって、置換されていない−（ＣＨ２）２−ＮＨ−を形成する。さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５は、一緒になって置換されていない−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１はＨであり；並びにＲ２４およびＲ２５は、一緒になって、置換されることある−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−を形成する。
【００６４】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、化合物、２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；８−（４−クロロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸；８−（４−クロロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−６−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；トリエチルアンモニウム７，８−ベンゾ−２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレート；２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）］−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−（インドール−３−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−シアノ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−カルバモイル−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−ベンジル−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−フェネチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−イソプロピル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−ベンジル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−９−エチル−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−アセチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−カルバモイル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−ベンゾイル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；９−ベンゾイル−３−ベンゾイルオキシ−２−（４−クロロ−ベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−［１，９］フェナントロリン−４，９−ジカルボン酸９−エチルエステル；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−エトキシカルボニルオキシ−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−［１，９］フェナントロリン−４，９−ジカルボン酸９−エチルエステル；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−フェニルアセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（プロパン−２−スルホニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸；２−（４−クロロ−ベンジル）−３−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−ピペリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸；または２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸を提供する。
【００６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を有し、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得ることが理解されよう。本発明は、そのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含むその混合物すべてに及ぶと解されるべきである。
【００６６】
本発明はまた、本明細書中に記載の化合物のすべての起こりうるプロトンおよび非プロトン型、並びにその溶媒和物、互変異性体および医薬上許容される塩を含むと考えられる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、置換基ＬはＣＯ２Ｈ、そのエステルまたは医薬上許容される酸模擬体である。本明細書中にて用いる用語「酸模擬体」は、生体分子における酸性官能基を擬態する部分を含むことを意味する。かかる酸模擬体の例は当分野で既知であり、限定するものではないが、ＯＨおよび以下：
【化１２】
2007516237.tif 000014
［式中、
Ｒａは、−ＣＦ３、ＣＨ３、フェニルまたはベンジルから選択され、ここでフェニルまたはベンジルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたはＣＯＯＨから選択される３個までの基により置換されることがある；
Ｒｂは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニルまたはベンジルから選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたはＣＯＯＨから選択される３個までの基により置換されることがある；および
Ｒｃは、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキルから選択される］
で示されるものを含む。
【００６８】
本化合物のエステル型（例えば、ＬがＣＯ２Ｈのエステルである化合物）は、動物体内にて、例えば遊離カルボン酸型などの遊離酸型に代謝され得るエステル型を含む当分野で既知の医薬上許容されるエステル型を含み、例えば対応するアルキルエステル（例えば、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル）、シクロアルキルエステル（例えば、３〜１０個の炭素原子を有する）、アリールエステル（例えば、６〜２０個の炭素原子を有する）およびそれらの複素環式類似化合物（例えば、３〜２０個の環原子を有し、その１〜３個は酸素、窒素および硫黄ヘテロ原子から選択することができる）が本発明に従って使用可能であり、アルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびアリールエステルが好ましく、アルコール残基はさらなる置換基を運ぶことができる。Ｃ１−Ｃ８アルキルエステル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ｎｅｏ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステル、シクロヘキシルエステルまたはアリールエステル、例えばフェニルエステル、ベンジルエステルもしくはトリルエステルが特に好ましい。
【００６９】
本明細書中にて用いる、１つの基または基の一部としての用語「アルキル」は、例えば１〜２０個、例えば１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐および環式炭化水素を含む炭化水素基であり、例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル，およびその類似物を含む炭化水素基を意味する。本明細書全般にわたり、用語「アルキル」は非環式炭化水素基および環式炭化水素基の両方を含むことを意味すると解されるべきである。本発明の化合物のいくつかの実施形態において、アルキル基は非環式である。さらなる実施形態において、アルキル基は環式であり、さらなる実施形態において、アルキル基は、環式および非環式の両方である。
【００７０】
本発明の化合物および方法のアルキル基は、１個のハロゲンから過ハロゲン化までの置換を含む場合がある。いくつかの実施形態において、ペルフルオロ基が好ましい。ハロゲンで置換されることあるアルキル基の例として、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＦ３）２および（ＣＨ２）６−ＣＦ２ＣＣｌ３が含まれる。
【００７１】
本明細書中にて用いる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、例えば、２〜２０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、例えば、限定するものではないが、ビニル、アリル、２−メチル−アリル、４−ブタ−３−エニル、４−ヘキサ−５−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、シクロヘキサ−２−エニルおよびその類似物を意味する。
【００７２】
本明細書中にて用いる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、例えば、２〜２０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、例えば、限定するものではないが、ブタ−１−イン、プロピン、ペンタ−２−イン、エチニル−シクロヘキシルおよびその類似物を意味する。
【００７３】
前記定義したアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はまた、置換されることがあってもよく、すなわち、それらはさらなる置換基を有することができる。いくつかの好ましい置換基には、ヒドロキシ、アルコキシ（すなわち、Ｏ−アルキルであり、好ましくはＯ−Ｃ１−６アルキル）、モノ−、ジ−またはトリハロアルコキシ（例えば、Ｘがハロゲンである−Ｏ−ＣＸ３）、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２および−（ＣＨ２）ｎＮＨＢｏｃが含まれる。
【００７４】
本明細書中の様々な箇所にて、本発明の化合物の置換基を、群または範囲で明らかにしている。本発明は、かかる群および範囲のメンバーの、各々および個々それぞれの部分的組合せを特に含むものとする。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを個々に特に明示する。本明細書中にて用いる用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む、通常のＶＩＩ族の元素を意味する。
【００７５】
本明細書中にて用いる用語「炭素環式環」は、飽和、一部飽和または芳香族環系を意味し、その環原子はそれぞれ炭素である。
【００７６】
本明細書中にて用いる、１つの基または基の一部としての用語「アリール」は、芳香族性  炭化水素系、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニル、アセトラセニル、ピレニルおよび類似物を意味し、例えば、６〜２０個の、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、それぞれナフチルまたはフェニル環であり、その各々がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）２、ＯＨ、ＳＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１〜３個の置換基により置換されることがある。
【００７７】
本明細書中にて用いる用語「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前記定義を有する、式−アルキル−アリールの基を意味している。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏフェニル、Ｏベンジル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＨ、ＳＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１〜３個の置換基により置換されることがあるベンジル基である。
【００７８】
本明細書中にて用いる、１つの基または基の一部としての用語「ヘテロシクロ」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子（すなわち、非炭素）を含み、例えば３〜２０個の環原子を含むモノ−またはバイ−環式環系を意味する。ヘテロシクロ基には、完全飽和および一部飽和の環式ヘテロ原子−含有部分（例えば、二重結合不含か、１個またはそれ以上の二重結合を含む）が含まれる。かかる完全および一部飽和の環式非芳香族基はまた、本明細書中にて包括的に「ヘテロシクロアルキル」基として示される。ヘテロシクロ基はまた、少なくとも１個の芳香族環を含む環式ヘテロ原子−含有部分を含む。かかる完全および一部芳香族部分はまた、本明細書中にて包括的に「ヘテロアリール」基として示される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロ基は：
（ａ）限定するものではないが、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサチアゾール、オキサゾール、オキサゾール、オキサゾリン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、チアゾリンまたはチオフェンにより例示される、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５員複素環式環であり、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、好ましくはＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈから選択される１〜３個の置換基により置換されることがある５員複素環式環；または
（ｂ）限定するものではないが、モルホリン、オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアジアジンまたはチアジンにより例示される、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む６員複素環式環であり、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＨから選択される１〜３個の置換基により置換されることがある６員複素環式環；または
（ｃ）限定するものではないが、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、クロメン、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、キナゾリン、キノリン,またはキノリジンにより例示される、ＮまたはＯから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む二環式環部分であり、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０またはＯＨから選択される１〜３個の置換基により置換されることがある二環式環部分
である。
【００７９】
本発明による化合物は、無機酸および有機酸を含む医薬上許容される酸から調製される医薬上許容される酸付加塩を含む、医薬上許容される塩として存在させることができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびその類似物が含まれる。医薬上許容される塩のさらに代表的な例は、Journal of Pharmaceutical Science、66、2 (1977)にて見出すことができ、出展明示により本発明の一部とする。本発明の化合物を１当量またはそれ以上の当量の適当な反応塩基と反応させて、塩基性塩を調製することもできる。脱プロトン化に利用できる酸性水素の数に依存してがモノアニオンおよびポリアニオン塩のいずれも、考えられる。適当な塩基は、天然の有機または無機のいずれかであってよい。例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４などの無機塩基が適切である。アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、種々の環式アミン（例えば、ピロリジン、ピペリジンなど）および他の有機アミンを含む有機塩基が適切である。第４級アルキルアンモニウム塩は、本発明の化合物を適当な反応性の有機求電子剤（例えば、ヨウ化メチルまたはエチルトリフレート）と反応させて調製することもできる。本明細書中に記載の化合物は、リポソームの形状にて投与することも可能である。当分野にて既知であるように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導され、水性溶媒中にて分散された単一膜または多重膜水和液晶から形成される。リポソーム形成可能な、毒性のない医薬上許容される脂質を使用することができる。
【００８０】
本発明に従ったリポソーム含有組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤およびその類似物を含むことができる。好ましい脂質には、ホスファチジルコリン（レシチン）を含む、天然および合成のいずれのリン脂質も含まれる。リポソーム形成の方法は、当分野にて周知であり、当業者にであろう。
【００８１】
本発明はまた、プロドラッグ型の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物のも包含する。一般的には、本発明の化合物に生理学的に変化しやすい基を含ませることが、胃液、血漿にさらされた場合、または適当な内因性酵素または反応性物質が存在するいずれかの組織もしくは画分中にある場合に、所望の化合物が再生されるであろう。生理学的に変化しやすい基の限定しない１つの例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物のカルボン酸のアルキルエステルを含む。このようなエステルは、胃では胃液によって、または血漿中では種々の内因性エステラーゼによって、遊離酸に対して加水分解を受けることが知られている。さらなる非限定的な例としては、Ｇは、肝臓もしくは胃における代謝酵素により取り除かれるアルキル基である式Ｏ−Ｇの基で式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）中のＸ基が置換されたものか、または天然のアミノ酸のアルファカルボキシル基もしくはアミノ基を除去後に残った部分で置換されたものがある、。生理学的に変化し易い機能性を与えるそのような全ての構造は、本明細書中で用いられるプロドラックの定義の範囲内である。
【００８２】
酸または塩基付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得ることができる。別法として、遊離塩基は適当な酸または塩基を含む適切な溶媒に溶かすことができ、塩は溶媒を蒸発させるか、別の方法で塩と溶媒を分離することにより単離することができる。本発明の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒と共に溶媒和物を形成してもよい。
【００８３】
本発明の組成物は、単位投与形にて便利に投与することができ、医薬分野にて周知のいずれかの方法、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980)（出展明示によりその全てを本発明の一部とする）に記載される方法により調製することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、薬剤中で単独の活性物質として用いるか、または化合物の治療効果を促進できる他の活性成分と一緒に用いることもできる。
【００８５】
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体は、医薬組成物中にて活性成分として、特にセレクチン阻害剤として用いることができる。用語「セレクチン阻害剤」は、細胞間接着におけるセレクチンの通常の生理機能を妨害する（すなわち、拮抗する）化合物を意味する。
【００８６】
本発明の医薬組成物の関連用語「活性成分」は、一般に医薬上の利益を提供しないと認識されている不活性成分に相対する、主たる医薬上の利益を提供する医薬組成物の構成成分を意味する。用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物、およびそれにより組成物の哺乳動物（例えば、限定するものではないが、ヒト）における特異的、効果的な結果のための使用を容易とする活性成分でない少なくとも1つの成分(例えば、限定するものではないが、充填剤、染色剤または徐放機能剤)を含む組成物、を意味する。
【００８７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、限定するものではないが、ヒトを含む哺乳動物における多発性障害の処置または予防に有用である。本発明の化合物は、経口、舌下、非経口、直腸、局所投与により、または経皮パッチにより投与することができる。経皮パッチは、薬剤の分解が最小となる有効な様式にて吸収されるように薬剤を存在させることにより、薬剤を調節された割合で調合する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性の裏層、単一の粘着剤および取り外しライナーを使用した取り外し可能な保護層を含む。当業者の要求に基づいて、所望の効果的な経皮パッチの製造に適当な技術を問う業者であれば理解し認識されるであろう。
【００８８】
本発明の化合物の種々の量は、所望の生物学的効果を達成するのに必要とされる量である。その量は、特定の化合物、使用の目的、投与方法および処置される個体の状態などの要因に依存し、それらすべての投薬要素が医薬分野にて通常の技術レベルの範囲内にある。典型的な投薬量は哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０．００１〜２００ｍｇの範囲での投薬であろう。単位投与量は、１〜２００ｍｇの本発明の化合物を含んでいてもよく、１日に１回または複数回、別々にまたは同時に投与することができる。
【００８９】
本明細書中にて開示する少なくとも１つの化合物および／または医薬上許容されるその塩または溶媒和物を含む医薬組成物は、１つまたはそれ以上の担体または賦形剤と組み合わせた活性成分として使用することができる。かかる組成物は、セレクチン阻害剤が必要とされる病態の処置に使用することができる。活性成分または活性成分（群）は、単位投与製剤にて固体または液体型のいずれかで担体と組み合わせていてもよい。製剤は、いずれかの適切な方法、典型的には活性化合物（群）を液体もしくは細かく砕かれた固体担体と、またはその両方と必要とされる割合にて均等に混合し、次いで要すれば、得られた混合物を所望の形状に成形する方法により調製することができる。
【００９０】
通常の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化潤滑剤および崩壊剤は、経口投与用の錠剤およびカプセル剤にて使用することができる。経口投与用の液体製剤は、溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液およびシロップの形状であってよい。別に、経口用製剤は、水または別の適切な液体媒体で使用の前に再構成可能な乾燥粉体の形状であってもよい。さらなる添加剤、例えば懸濁剤または乳化剤、非水性媒体（食用油を含む）、保存剤ならびに香味剤および着色剤は、液体製剤に添加することができる。非経口投与用の単位投与形は、適当なバイアルまたはアンプルに充填および密閉する前に、適切な液体媒体に本発明の化合物を溶かし、液体を滅菌濾過することにより調製できる。これらは、当分野にて周知の単位投与形を調製するための数多くの適当な方法の単なる幾つかの例示である。
【００９１】
セレクチン阻害剤が、医薬組成物中にて活性成分として使用される場合、それらはヒトだけでなくヒトでない哺乳動物においても使用されることに留意する。当業者であれば、かかる状況で前記化合物の有用性を理解することは容易であると考えられる。
【００９２】
本発明はまた、以下：
ａ）式：
【化１３】
2007516237.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｗ１およびＷ２は、本明細書中と同意義である］の化合物を、式：
【化１４】
2007516237.tif 000016
［式中、Ａｃはアセチルであり、ｎ’、ＹおよびＺは、本明細書中と同意義である］の化合物と反応させて、Ｌが４位においてＣＯ２Ｈであり、Ｘが３位においてＯＨであるところの、式（Ｉ）に相当する化合物を得る工程；
または
ｂ）  式（Ｉ）の化合物を医薬上許容されるその塩に転換するか、またはその逆を行う工程；
または
ｃ）  反応性置換基または部位を有する式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転換する工程；
例えば、Ｗ１およびＷ２が一緒になって少なくとも１つのＮＨヘテロ原子を有する複素環式環を形成する式（Ｉ）の化合物の、アシルまたはスルホニルＲ１３基（例えば、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ３Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル並びにＣ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキルおよびＮＲ６Ｒ７からなる群より選択されるＲ２０）を含むアシル化剤を用いたアシル化（例えば、後記のスキーム２９、３０および３１参照のこと）；
または−ＯＨまたは−ＮＨ−部分を有する式（Ｉ）の化合物のアルキル化またはアシル化（例えば、スキーム２７、２９および３２参照のこと）
の１つを含む式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【００９３】
本発明の化合物は、種々の合成操作に従って容易に調製可能であり、その全ては当業者によく知られている。代表的な一般合成法を後記の一般スキームに示す：
【００９４】
本発明の化合物を調製するための一般合成スキーム。
【化１５】
2007516237.tif 000017
【００９５】
当業者は、多種多様な本発明の化合物が一般スキームにより調製できることを正しく認識するであろう。例えば、適当に置換されたフェナセチルクロリドから出発して、当業者であればキノリンの２位が多様に置換されたベンジル基を調製することができる。同様に、当業者はまた、多様に置換されたアニリンを、購入または調製可能であり、例えば式（Ｉ）に記載のような、多様に置換されたキノリン環を構成するために使用可能であることを認識する。加えて、エステル化またはいくつかの他のマスキング反応を介したカルボン酸の保護により、キノリン環上に配置された３−ヒドロキシ基を選択的にアルキル化または官能基化が可能となるであろう。
【００９６】
本発明の多数の化合物の合成において、保護基は、合成の間に種々の機能性または機能性（群）を保護することを要求されることがある。多種多様な合成変換に適切な代表的な保護基は、GreeneおよびWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版、John Wiley & Sons, New York, 1991に開示されており、その開示は出展明示により本発明の一部とする。
【００９７】
本発明は、特定のその好ましい実施形態に従って特異的に記載されているが、以下の実施例は、単に本発明の例証であり、これに限定されものではない。
【実施例】
【００９８】
実施例
化合物の合成
本明細書中の実施例として含まれる式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび市販の出発物質からの手順に従って調製することができる。
【００９９】
【化１６】
2007516237.tif 000018
【０１００】
実施例１：化合物１の調製
中間体１：１−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン
２００ｍｌのエーテル中３０ｇ（１５８．７ｍｍｏｌ）のｐ−クロロフェンアセチルクロリド溶液を氷浴中において攪拌しながら３０分かけてエーテル中４２０ｍｌのジアゾメタン（０．５７ｍｍｏｌ／ｍｌ）に加えた［ジアゾメタンは、Org. Syn. Coll. Vol. II 165-167ページに記載の手順を用いて調製された］。反応物を氷中で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次に、無水ＨＣｌの穏やかな気流を、窒素の発生が終わるまで０−４℃で約５−８分間ジアゾケトン溶液に通気した。氷浴中でさらなる１時間の後、反応物を７００ｍｌの砕いた氷の氷水に注いだ。混合物を１５分攪拌し、４００ｍｌのエーテルで希釈し、有機相を７５０ｍｌの５％炭酸ナトリウム溶液、次いで、５００ｍｌの半飽和塩水で洗浄た。合した有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エーテル溶液を蒸発させて、２５．５ｇの粗中間体１を淡黄色固体として得た。粗生成物の溶液を３０−３５ｍｌの塩化メチレンに溶かし、５００ｇのシリカゲル６０のフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ０．０４−０．０６３ｍｍ）により精製した。酢酸エチル−ヘキサン  ２０：８０を用いたカラム（４０×６ｃｍ）の溶出により、２１．１ｇ（収率６５．３％）の純粋な中間体１を無色結晶として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ ppm 3.88 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 7.16 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=8.59 Hz , 2 H)。
【０１０１】
中間体２：酢酸３−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピルエステル
２００ｍｌのエタノール中２１．１ｇ（１０３．９ｍｍｏｌ）の中間体１のゆっくり還流溶液に、１００ｍｌの水および１０ｍｌの氷酢酸中２１．９４ｇ（１１４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸セシウムを一回で添加した。３時間の還流後、反応物は最適な段階（ＴＬＣ：酢酸エチル：ヘキサン  ２０：８０、モリブデン酸アンモニウムスプレー）に達した。ほとんどのエタノールを蒸発により除去し、得られた油性混合物を２×８００ｍｌつずつの酢酸エチルおよび２×５００ｍｌの氷冷した半飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を順番に５００ｍｌの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて蒸発させた。３０ｍｌの塩化メチレン中の残渣溶液を５００ｇシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘキサン  ２０：８０〜３０：７０を用いたカラムの溶出により１２．０９ｇ（５１．３％）の中間体２を無色結晶性固体として得た。エーテル：ヘキサンから再結晶して１１．７ｇの純粋な中間体２を得た。１．８８ｇの出発物質も回復した。1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ ppm 2.16 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 7.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１０２】
中間体３：６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２，３−ジオン
Yangら、（J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9557）により記載されるイサチン合成を用いた。抱水クローラル（Chloral hydrate）（３．２８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの丸底フラスコ中に移し、１２０ｍｌの水を加えた。懸濁液を固体が溶けるまで窒素バルーン下で５５℃まで加熱し、次いで、２Ｍ塩酸水溶液中の５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンのエマルジョン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．４３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を一晩続けた。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。褐色の、塊状の沈殿物を濾過して収集し、水で洗浄し、一晩乾燥させて、イソニトロソアセトアニリド（soniirosoacetanilide）（３．４ｇ）を得た。イソニトロソアセトアニリド（３．４ｇ）を丸底フラスコ中で６５℃に加熱された１２．４ｍｌの濃硫酸に攪拌しながら少しずつ添加した。そのイソニトロソをゆっくりと加えた。すべてのイソニトロソを添加した後、その紫がかった黒色溶液を８５℃で１０分間攪拌し、ついでビーカー中の砕いた氷に注いだ。ビーカーの外側が冷たく感じられるまでさらに氷を加えた。次いで、橙褐色沈殿物を濾過して収集し、一晩乾燥させて、イサチン（３）を得て、それを抽出して精製した。中間体（３）（５．７ｇ）を３×４００ｍｌの熱酢酸エチルで抽出し、不溶物を捨てた。酢酸エチルを蒸発させて、３．８３ｇの純粋な物質を得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.74 (m, 4 H) 2.50 (m, 2 H) 2.74 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H)。
【０１０３】
２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１）
６．８ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）のイサチン（３）を１００℃で６０ｍｌの６Ｎ  ＫＯＨに加えて５分間攪拌した後、透明黄褐色の加水分解されたイサチン溶液を得た。これに１２０ｍｌの生ぬるいエタノール中１３．７ｇ（６０．８３ｍｍｏｌ、１．８当量）の酢酸溶液（２）を１００℃で攪拌しながら少しずつ、１．５時間かけて加えた。その透明溶液を１時間以上還流させた。室温まで冷却した後、反応物を激しく攪拌しながら３００ｍｌの水で希釈し、次いで希ＨＣｌ（１：４  濃ＨＣｌ：水）を１．５時間かけて非常にゆっくり加え、ｐＨ＜０になるまで酸性化した。この反応物を一晩攪拌し、濾過した。粗物質を酢酸エチル：アセトニトリル：メタノール：水  ７０：５：２．５：２．５＋０．５％トリエチルアミンに続いて酢酸エチル：アセトニトリル：メタノール：水  ７０：１０：５：５＋０．５％トリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。トリエチルアミン塩を、５００ｍｌの酢酸エチル、および２０ｍｌの希ＨＣｌ（１：５）を含む２２０ｍｌの水にその塩（０．６２５ｇ）を溶かして遊離酸に転化した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、遊離酸がちょうど無くなる小体積に濃縮し、遊離酸、カナリヤ色結晶の純粋な化合物（１）（０．５１２ｇ）を得た。総収率は４０．８％であった。 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ ppm 1.82 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.31 (s, 2 H) 7.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.34 (s, 4 H) 8.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。 
【０１０４】
【化１７】
2007516237.tif 000019
【０１０５】
実施例２：化合物２の調製
中間体４：４−クロロフェナシルアセテート
この化合物は、フェナシルブロミドをフェナシルクロリドの代えて用いることを除いてＣｒａｇｏｅら（J. Org. Chem., 1953, 18, 561）による記載のように調製された。２２０ｍｌのエタノール中２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）懸濁液を１Ｌの丸底フラスコ中で調製し、１１０ｍＬの水および１１ｍｌの酢酸中酢酸ナトリウム三水和物（３２ｇ、０．２４ｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を２．５時間還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却し、一晩冷蔵した。沈殿した白色結晶性物質を濾過して収集し、５０％エタノール水溶液の冷溶液で１回洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋なフェナシルアセテート（４）（３８ｇ、収率８３％）を得た。1H NMR (400MHz、CDCl3）δ ppm 2.22 (s, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.46 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１０６】
２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物２）
Ｃｒａｇｏｅら、（J. Org. Chem., 1953, 18, 561）により記載された手順に従った。８０ｍLの６Ｍ  水酸化カリウム水溶液中６，７−シクロヘキサノイサチン（中間体３、１５．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）懸濁液を還流コンデンサーを備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中で調製し、１００℃まで加熱した。８０ｍｌの温エタノール中４−クロロフェナシルアセテート（中間体４、１９．７ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）溶液を１時間にわたって少しずつ加えた。この溶液を全て加えた後、反応混合物を還流温度でさらに４時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。残渣を３８５ｍLの水で希釈し、３０分間冷蔵し、濾過し、１Ｍ  塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性化した。その粗酸性沈殿物を濾過して収集し、真空下で乾燥させた。その酸を精製し、最初にシリカゲルカラム（フラッシュクロマトグラフィー、７０  酢酸エチル：５  アセトニトリル：２．５  メタノール：２．５  水［＋０．５％トリエチルアミン］）で溶出して、濃く色づいた不純物のほとんどを除去した。次いで、得られたトリエチルアンモニウム塩を２０％アセトニトリル／水に懸濁し、濃塩酸を加えることにより遊離酸に変換した。その酸沈殿物を再度濾過して収集し、真空下で乾燥させ、およびいくつかのバッチ中においてクロロホルム／エタノールから再結晶して、純粋な化合物（２）を淡黄色粉体として得た（３．０３ｇ、収率１２％）。：1H NMR (400MHz, DMSO-D6）δ ppm 1.84 (m, 4 H) 2.85 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１０７】
【化１８】
2007516237.tif 000020
【０１０８】
実施例３：化合物３の調製
中間体５：１Ｈ−ベンゾ［Ｇ］インドール−２，３−ジオン
中間体（３）合成についての前記手順に従い、１−アミノナフタレン（１０．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を抱水クローラル（１３．９ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．５ｇ、０．２５１ｍｏｌ）と硫酸ナトリウム（９９ｇ、０．７０ｍｏｌ）存在下で反応させた。イソニトロソアセトアニリドを褐色がかった黒色固体として得た（７．０９ｇ、収率４７％）。
環化も前記のように行った。反応混合物を氷上に注ぎ、それを冷蔵庫で一晩冷やした後、少量の黒色沈殿物が現れた。これを濾過して収集し、水（３×）で洗浄し、真空下で乾燥させた。濾液を記載のように酢酸エチル中に抽出し、より黒い固体を得た。いずれの試料も所望のイサチン（５）をいくらか含んでいたが、非常に不純であった（２．１９ｇ、収率３４％）。
【０１０９】
トリエチルアンモニウム７，８−ベンゾ−２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレート（化合物３）
化合物（２）合成についての前記手順に従い、中間体（５）（２．１９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を４−クロロフェナシルアセテート（中間体（４）、２．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗酸をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（７０  酢酸エチル：５  アセトニトリル：２．５  メタノール：２．５  水［＋０．５％トリエチルアミン］）により精製した。生成物は十分に純粋ではなかったため、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（分取ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／トリエチルアミン）により再精製した。凍結乾燥後、生成物である化合物（３）をトリエチルアンモニウム塩、黄色固体として得た（５４ｍｇ、収率１．１％）。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.17 (t, J=7.3 Hz, 9 H) 3.09 (m, 6 H) 7.57 (m, 3 H) 7.65 (m, 1 H) 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.55 (dt, J=9.1, 2.5, 2.3 Hz, 2 H) 9.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 9.53 (d, J=9.4 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C20H13ClNO3の計算値 350.0579, 測定値 350.0580。
【０１１０】
【化１９】
2007516237.tif 000021
【０１１１】
実施例４：化合物４の調製
中間体６：Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
中間体（６）をＹａｎｇら（J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9557）による記載の手順に従って合成した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．１０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（４０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を１Ｌの丸底フラスコにて２００ｍｌの水および１０ｍＬの２Ｍ  塩酸水溶液中に取り出し、１−アセチル−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、抱水クローラル（５．６３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、そのフラスコをゴム隔膜および窒素バルーンで覆い、５５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、イソニトロソアセトアニリド（６）を濾過して収集し、真空下で乾燥させて、次の工程にて使用するのに十分な純粋の生成物を得た（５．７４ｇ、収率８２％）。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.30 (s, 3 H) 3.07 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.09 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.14 (t, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 12.33 (s, 1 H)。
【０１１２】
中間体７：８−アセチル−１，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ジアゾ−ａｓ−インダセン−２，３−ジオン
環化工程をＭａｒｖｅｌおよびＨｉｅｒｓ（Org. Synth. Coll. Vol. I, 327）により記載されたように行った。１２５ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ中にて２０ｍｌの濃硫酸を５５℃まで加熱した。次いで、イソニトロソアセトアニリド（６）を攪拌しながら溶液温度を７０℃以下に保ちながら少しずつ添加した。添加完了後、反応混合物をさらに１０分間８０℃で加熱し、次いで、室温まで冷却し、１００ｍｌの砕いた氷に注いだ。それを３０分間放置し、次いで、沈殿物を濾過して収集し、水（３×）で洗浄し、真空下で乾燥させて、イサチン（７）を鮮赤色、結晶性固体として、次工程にて使用するにに十分な純度で得た（２．４９ｇ、収率４６％）。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.24 (s, 3 H) 3.20 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 4.15 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 10.22 (s, 1 H)。
【０１１３】
８−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−６−カルボン酸（化合物４）
該化合物を化合物（１）についての前記手順により合成し、８−アセチル−１，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ジアゾ−ａｓ−インダセン−２，３−ジオン（中間体（７）、１．２０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート（中間体（２）、１．４８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を７０  酢酸エチル：５  アセトニトリル：２．５  メタノール：２．５  水（＋０．５％トリエチルアミン）で溶出するシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させて、純粋なトリエチルアンモニウム塩を得た。その塩を遊離酸型に戻すために、１：１  アセトニトリル／水に取り出し、濃塩酸で酸性化し、次いで、さらに水を加えて希釈して、水中２０％アセトニトリルにした。その酸をさらに沸騰エタノールで粉砕して精製して、純粋な化合物（４）をベージュ色粉体として得た（０．２４９ｇ、収率１３％）。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 3.27 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 3.75 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.36 (m, 5 H) 8.77 (s, 1 H); HRMS (ESI+) C19H16ClN2O3の計算値 (MH+) 355.0844, 測定値 355.0846。
【０１１４】
【化２０】
2007516237.tif 000022
【０１１５】
実施例５：化合物５の調製
中間体８：４−アミノインダン
５００ｍｌのパールシェーカー容器（Parr shaker vessel）中にて、４−ニトロインダン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールに溶かした。エタノール中１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）のスラリーを加えた。次いで、混合物を水素雰囲気（５０  ｐｓｉ）下で１時間パールシェーカーに置き、その時点でｔ．ｌ．ｃ．（ヘキサン中２０％酢酸エチル）は、すべての出発物質が消失していることを示した。反応を完成させるために、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通じて２回濾過し、大量のエタノールで洗浄し、さらに１回濾紙に通過じた。エタノールを減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、（８）を粘性のある、わずかに着色した油状物として得た（７．０４ｇ、収率８６％）。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.95 (m, 2 H) 2.61 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 6.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 6.80 (t, J=7.6 Hz, 1 H)。
【０１１６】
中間体９：２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド
−イル
これを中間体（６）についての前記手順従って合成した。イソニトロソアセトアニリドは、４−アミノインダン（８）（７．０４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を抱水クローラル（１０．５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．２ｇ、０．１９０ｍｏｌ）と硫酸ナトリウム（７５ｇ、０．５３ｍｏｌ）存在下で反応させることにより調製した。純粋な生成物（９）を褐色固体として得た（７．１８ｇ、収率６６％）。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.00 (m, 2 H) 2.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 12.19 (s, 1 H)。
【０１１７】
中間体１０：１，６，７，８−テトラヒドロ−１−アザ−ａｓ−インダセン−２，３−ジオン
中間体（７）について記載のように環化工程も行った。しかしながら、冷却した反応混合物を氷上に注いだ後、その混合物を一晩冷やした後であっても、ほんの微量の沈殿物しか現れなかった。従って、この黒色沈殿物を濾過して捨て（＜２００ｍｇをこの方法にて単離した）、濾液を酢酸エチル（３×）中に抽出した。その酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、純粋なイサチン（１０）を鮮やかな橙色粉体として得た（０．３６ｇ、収率５．５％）。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.07 (m, 2 H) 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 11.10(s, 1 H)。
【０１１８】
８−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸（化合物５）
この化合物を化合物（１）についての前記手順により合成し、１，６，７，８−テトラヒドロ−１−アザ−ａｓ−インダセン−２，３−ジオン（１０）（０．３６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート（２）（０．５４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗酸を化合物（４）についての前記したように精製して、純粋な生成物、化合物（５）を鮮黄色粉体として得た（９４ｍｇ、収率１４％）。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.15 (quint., 2 H) 3.05 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.28 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.33 (s, 4 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C20H17ClNO3の計算値 (MH+) 354.0892, 測定値 354.0898。
【０１１９】
【化２１】
2007516237.tif 000023
【０１２０】
実施例６：化合物６の調製
中間体１１：１−クロロ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン２−オン
７５ｍｌの塩化チオニル中の１４．５８ｇ（６６．２３ｍＭｏｌ）の４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸溶液を１．５時間還流し、冷却し、余剰試薬を減圧にて蒸発させた。得られた粗酸クロリドを乾燥トルエンから再び２回蒸発させ、そのものを次の工程にて使用した。氷浴にてＥｔ２Ｏ中の１７５ｍｌのジアゾメタン（約０．５７ｍＭｏｌ／ｍＬ）に８５ｍｌのＥｔ２Ｏ中粗酸クロリド溶液を３０分かけて加えた。その反応物を冷やしながら２時間、次いで、室温で一晩攪拌した。冷却された（０ｏＣ）溶液に緩流のＣｌ２ガスを５分間通じた。さらに氷浴中でさらに１時間後、反応物を５００ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈し、３５０ｍｌの砕いた氷の氷水に注ぎ、相を分離させた。水相をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機相を５％ＮＡＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）および半飽和塩水（４００ｍＬ）で洗浄して合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて蒸発させた。残渣を３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、その溶液をＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン  ２０：８０および３０：７０を溶出剤として使用するシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適当な画分をプールして蒸発させ、６．９７ｇ（全体の４４．１％）の中間体（１１）を無色油状物として得た。 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ ppm 3.85 (s, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 7.18 (m, J=21.98 Hz, 4 H)。
【０１２１】
中間体１２：酢酸２−オキソ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルエステル
５０ｍｌのＥｔＯＨ中、攪拌して、ゆっくり還流したクロリド（１１）（６．８０ｇ、２６．９２ｍｍｏｌ）溶液に、２５ｍｌの水および２．５ｍｌの氷ＡｃＯＨ中に溶かした５．６８ｇ（２９．６ｍＭｏｌ、１．１当量）のＣｓＯＡｃを１回で加え、反応物を３時間以上還流した。ＥｔＯＨのほとんどを減圧にて蒸発させ、濃縮物を１００ｍｌの水で希釈し、混合物をＡｃＯＥｔ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を、氷冷した半飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）そして半飽和塩水（３００ｍＬ）の順で洗浄して合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏおよび余剰ヘキサンから結晶化させて、３．１５ｇのアセテート（１２）（４２．４％）を無色片状物として得た（より多くの生成物が母液に存在する）。 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.23 (m, 4 H)。
【０１２２】
３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物６）
１００−２ｏＣの９ｍｌの６Ｎ  ＫＯＨ中に溶かした１．００ｇ（４．９７ｍＭｏｌ）の中間体（３）に、１８ｍLの生ぬるいＥｔＯＨ中の２．２６ｇ（８．１８ｍｍｏｌ、１．６５当量）アセテート（１２）溶液を１時間かけて攪拌しながら数回に分けて加えた。添加の最後に溶液をゆっくりと還流しながら１時間以上攪拌し、冷却し、１５０ｍｌの水でゆっくりと希釈し、次いで、３５ｍLの２．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、１．５時間かけて滴加した。２時間放置した後デカンテーションにより透明な上澄（ｐＨ＜０）からゴム状沈殿物を分離した。そのゴム状物を６００ｍＬのＡｃＯＥｔに溶かし、得られた溶液を２００ｍｌの半飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて蒸発させた。未反応のシクロヘキシルイサチン（２７％回収）および様々な他の不純物からのキノリンサリシレートの分離は、０．５％ＮＥｔ３を含む、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ  ７０：５：２．５：２．５〜７０：１０：５：５の勾配を用いたトリエチルアンモニウム塩のシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）の重力クロマトグラフィー（gravity chromatography）によってのみ達成することができた。適当な画分をプールして、純粋な生成物を一部ＮＥｔ３塩として得た。その塩を希ＡｃＯＥｔ溶液中にて１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で処理して遊離酸に転換し、それを半飽和塩水で迅速に洗浄し、乾燥させ、減圧にて蒸発させた。少量のＡｃＯＥｔ−ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ  ７０：１０：５：５（ＮＥｔ３不含）でスラリーにすることにより残渣を結晶化して５６６ｍｇ（２７．３％）のカナリア色キノリンサリシレートを遊離酸として、化合物（６）を得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ 1.81 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.56 Hz , 2 H) 3.13 (T, J=5.56 Hz, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 7.28 (t, J=7.71 Hz, 3 H) 7.45 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.21 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１２３】
【化２２】
2007516237.tif 000024
【０１２４】
実施例７：化合物７の調製
中間体１３：１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オン
有機亜鉛種をＳ．Ｈｕｏ(Organic Letters 2003, 5 (4), 423-5)による記載のように生成した。火炎乾燥させた２５ｍｌの２口丸底フラスコ中にて、不活性雰囲気下、ヨウ素（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を６ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに取り出した。亜鉛粉塵（０．５０２ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液をヨウ素の赤色が消えるまで攪拌した。次いで、３，４−ジクロロベンジルクロリド（０．７１ｍＬ、１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を注射器を介して加え、加水分解された部分（ヘキサン中５％酢酸エチル、モリブデン酸セリウム染色により視覚化されている）のｔ．ｌ．ｃ．が出発物質が消費されたことを示すまで混合物を８０℃で加熱した。反応溶液を水浴中に置いて冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１８ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、続いて注射器を介して、クロロアセチルクロリド（０．６１ｍＬ、０．８７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。その褐色懸濁液を室温で一晩攪拌させた。反応を完了させるために、１２ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌを加え、その混合物を酢酸エチル（４×１２ｍＬ）に抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中１−３０％酢酸エチル）、次工程にて使用するのに十分な純度の物質を得た（０．５４５ｇ、収率４５％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 3.89 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 7.06 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。  
【０１２５】
中間体１４：３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート
丸底フラスコにて、１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オン（０．５４５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのアセトンに取り出し、酢酸（０．２６ｍＬ、０．２８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷水浴中にて冷却し、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、０．４７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を注射器を介して３０分かけて滴加した。次いで、反応混合物を一晩攪拌した。沈殿したトリエチル塩化アンモニウムを濾過して除去し、濾液を蒸発させ、１０ｍＬの酢酸エチルに取り出し、塩水で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）純粋な生成物を得た（０．２００ｇ、収率３３％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.17 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H)。
【０１２６】
２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物７）
Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応を使用した。２５ｍLの２口丸底フラスコ中にて、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．１１９ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を１ｍLのエタノールおよび３ｍｌの１０Ｍ  ＮａＯＨに取り出し、その混合物を還流温度まで加熱した。３ｍLのエタノール中の３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート（０．２００ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）溶液を注射器により１時間にわたって少しずつ加えた。添加完了後、還流をさらに一時間続け、次いで反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸で酸性化し、黄色沈殿物を濾過して収集した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリエチルアミン）により精製し、こうして得られた純粋な塩を、濃ＨＣｌを用いた水溶液中５％アセトニトリルの酸性化により遊離酸に戻した。鮮黄色沈殿物を濾過して収集し、真空下で乾燥させた（４７．８ｍｇ、収率２０％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.73 - 1.86 (m, 4 H) 2.81 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.12 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 7.28 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C21H18Cl2NO3の計算値 (MH+) 402.0658, 測定値 402.0661。
【０１２７】
【化２３】
2007516237.tif 000025
【０１２８】
実施例８：化合物８の調製
中間体１５：１−クロロ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−オン
クロリドを酸クロリドのＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔホモロゲーションにより合成した。６０ｍＬのエーテル中の２−チオフェンアセチルクロリド（３．８ｍＬ、５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）溶液を、氷水浴中で冷却した８５ｍLのエーテル性ジアゾメタン溶液を含んだ１Ｌのエルレンマイヤーフラスコに、攪拌しながら、付加漏斗から滴加した。添加（３０分かけて実施）が完了するとすぐに、その溶液を一晩攪拌し、徐々に室温まで加温した。次いで、それを再度氷水浴中で冷却し、窒素発生が終わるまで緩流の乾ＨＣｌガスに通じた。混合物を１時間攪拌し、次いで、１５０ｍｌの氷水に注ぎ、２０分間攪拌し、１８０ｍｌつずつのエーテルに２回抽出した。合したエーテル抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）および塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製し、透明な黄色油状物を得て、それは冷蔵庫で保管することなく、窒素存在下に一晩置くことで黒色固体に変化した（２．３３ｇ、収率４３％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 4.11 (s, 2 H) 4.17 (s, 2 H) 6.93 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H)。
【０１２９】
中間体１６：３−（チオフェン−２−イル）−２−オキソプロピルアセテート
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、１−クロロ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−オン（１．００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（０．６６ｍＬ、０．６９ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％酢酸エチル）により精製し、橙色油状物を得た（０．１４４ｇ、収率１３％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.17 (s, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 6.92 - 6.94 (m, 1 H) 6.99 (dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H)。
【０１３０】
３−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物８）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．１１２ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を３−（チオフェン−２−イル）−２−オキソプロピルアセテート（０．１４４ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を濃い黄色粉体として得た（９．１ｍｇ、収率４．８％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.75 - 1.88 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 3.17 - 3.25 (m, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 6.89 - 6.94 (m, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 1 H) 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C19H18NO3Sの計算値 (MH+) 340.1002, 測定値 340.1011。
【０１３１】
【化２４】
2007516237.tif 000026
【０１３２】
実施例９：化合物９の調製
中間体１７：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−２−オン
１−クロロ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−オンの合成についての前記手順に従った。酸クロリドの調製のために、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコ中の６ｍLの塩化チオニルに加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、その塩化チオニルを減圧にて取り除き、残渣をトルエンと２回共沸混合した。次いで、酸クロリドをジアゾメタンおよびＨＣｌと反応させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２−３０％酢酸エチル）により精製し、純粋な物質を得た（０．６６１ｇ、収率５６％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 4.12 (s, 2 H) 4.14 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.87 - 7.90 (m, 1 H)。
【０１３３】
中間体１８：３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−オキソプロピルアセテート
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート合成についての前記手順に従い、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−２−オン（０．６６１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を酢酸（０．３４ｍＬ、０．３５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、０．５９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％酢酸エチル）により、純粋な生成物を得た（０．３７２ｇ、収率５１％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.14 (s, 3 H) 3.98 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 3 H) 7.67 - 7.70 (m, 1 H) 7.86 - 7.89 (m, 1 H)。
【０１３４】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物９）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．２３２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−オキソプロピルアセテート（０．３７２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を鮮黄色粉体として得た（３０．６ｍｇ、収率６．８％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.71 - 1.85 (m, 4 H) 2.80 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.11 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C23H20NO3Sの計算値 (MH+) 390.1159, 測定値 390.1167。
【０１３５】
【化２５】
2007516237.tif 000027
【０１３６】
実施例１０：化合物１０の調製
中間体１９：１−クロロ−３−（２−クロロフェニル）プロパン−２−オン
１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オンの合成についての前記手順に従い、２−クロロベンジルクロリド（１．６ｍＬ、２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を亜鉛粉塵（１．２２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）とヨウ素（０．１５７ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）存在下で反応させ、次いで、クロロアセチルクロリド（１．５ｍＬ、２．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８７ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）存在下で反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、次工程にて使用するのに十分な純度で生成物を得た（０．５５６ｇ、収率２２％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 4.03 (s, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 7.19 - 7.29 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H)。
【０１３７】
中間体２０：３−（２−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、１−クロロ−３−（２−クロロフェニル）プロパン−２−オン（０．５５６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を酢酸（０．３１ｍＬ、０．３３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、０．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５−４０％酢酸エチル）により、純粋な生成物を得た（０．２５１ｇ、収率４３％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.17 (s, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.24 - 7.27 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H)。
【０１３８】
２−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１０）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．１８３ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を３−（２−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート（０．２５１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を鮮黄色粉体として得た（７９．５ｍｇ、収率２４％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.74 (br. s, 4 H) 2.80 (br. s, 2 H) 2.92 (br. s, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 4 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C21H19ClNO3の計算値 (MH+) 368.1048, 測定値 368.1047。
【０１３９】
【化２６】
2007516237.tif 000028
【０１４０】
実施例１１：化合物１１の調製
中間体２１：３−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート
不活性雰囲気下、火炎乾燥された５０ｍｌの丸底フラスコにＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。無水ＴＨＦ（７ｍＬ）、次いで、３−クロロベンジル亜鉛クロリド（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。フラスコを氷浴で冷却し、クロロアセチルクロリドを１時間かけて注射器を介して加えた。溶液は非常に濃い褐色（ほぼ黒色）から透明な淡黄色に変化した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、５ｇの氷を加えてクエンチし、さらに１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩水で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
その粗物質を酢酸（１．４２ｍＬ、１．４９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２．５１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）とを、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オン合成についての前記したように反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、純粋な生成物を得た（１．２２ｇ、収率４６％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 4.69 - 4.71 (m, 2 H) 7.08 - 7.11 (m, 1 H) 7.21 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 2 H)。
【０１４１】
２−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１１）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．４９５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を３−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート（０．６８０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を鮮黄色粉体として得た（１８６ｍｇ、収率２０％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.74 - 1.88 (m, 4 H) 2.83 (t, J=4.3 Hz, 2 H) 3.15 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 4 H) 7.39 (s, 1 H) 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C21H19ClNO3の計算値 (MH+) 368.1048, 測定値 368.1046。
【０１４２】
【化２７】
2007516237.tif 000029
【０１４３】
実施例１２：化合物１２の調製
中間体２２：１−クロロ−３−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−オン
酸クロリドが、塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を触媒的ＤＭＦを含んで２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）酢酸（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の冷ＴＨＦ溶液（１８ｍＬ）に滴加して生成されること除いて、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−２−オンの合成についての前記手順に従った。添加が完了した後、その溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、前記のようにエーテル性ジアゾメタン溶液に加えた。後処理し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を次工程にて使用するのに十分な純度で得た。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.35 (s, 3 H) 4.13 (s, 2 H) 4.17 (s, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
【０１４４】
中間体２３：３−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）］−２−オキソプロピルアセテート
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、１−クロロ−３−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−オン（０．７５４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５４ｍＬ、０．５７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、０．９６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１６−３６％酢酸エチル）により、純粋な生成物を得た（０．１０９ｇ、収率１３％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.17 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H)。
【０１４５】
３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）］−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸
（化合物１２）
ＷＡＹ−２７８９３２の合成についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（６４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を３−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）］−２−オキソプロピルアセテート（０．１０９ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）と反応させた。分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル／トリエチルアミン）に続いて凍結乾燥をして、生成物を綿毛状、淡黄色固体として得た（１８６ｍｇ、収率２０％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.76 - 1.88 (m, 4 H) 2.50 (s, 3 H) 2.80 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 3.20 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H); HRMS (ESI+) C24H22NO3Sの計算値 (MH+) 404.1315, 測定値 404.1312。
【０１４６】
【化２８】
2007516237.tif 000030
【０１４７】
実施例１３：化合物１３の調製
中間体２４：１−クロロ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−オン
１−クロロ−３−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−オンの合成についての前記手順に従い、チオフェン−３−酢酸（５．３２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（３．６ｍＬ、５．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）、次いで、エーテル性ジアゾメタン、次いで、乾燥ＨＣｌガスと反応させた。後処理して褐色油状物の純粋な生成物を得て、それを冷蔵して固体化し、キツネ色のワックス状固体を得た（６．５２ｇ、収率１００％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 3.94 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.99 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=4.9, 2.9 Hz, 1 H)。
【０１４８】
中間体２５：２−オキソ−３−（チオフェン−３−イル）プロピルアセテート
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、１−クロロ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−オン（６．５３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を酢酸（４．３ｍＬ、４．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７．５７ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、明るい黄色油状物の純粋な生成物を得た（３．８５ｇ、収率５２％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H) 3.77 (s, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 6.98 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=4.9, 2.9 Hz, 1 H)。
【０１４９】
３−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１３）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．５００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を２−オキソ−３−（チオフェン−３−イル）プロピルアセテート（０．６４０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を鮮黄色粉体として得た（１８７ｍｇ、収率２２％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.73 - 1.89 (m, 4 H) 2.83 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 3.18 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.10(d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C19H18NO3Sの計算値 (MH+) 340.1002, 測定値 340.1006。C19H17NO3S . 2 H2Oの理論値: C, 60.78; H, 5.64; N, 3.73。測定値： C, 63.01; H, 5.60; N, 3.76。
【０１５０】
【化２９】
2007516237.tif 000031
【０１５１】
実施例１４：化合物１４の調製
中間体２６：１−（ベンジルオキシカルボニル）インドール−３−イル酢酸
インドール−３−酢酸（１３ｇ、７４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、火炎乾燥された２口の１Ｌ丸底フラスコにて１３０ｍｌの無水ＴＨＦに取り出し、−７８℃まで冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。ＬＨＭＤＳの１．０ＭのＴＨＦ溶液（１６３ｍＬ、０．１６３ｍｏｌ）を３０分かけて注射器を介して加え、添加が完了すると、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌させた。次に、クロロギ酸ベンジル（１１．７ｍＬ、１３．９ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を注射器を介して滴加した。次いで、攪拌を１時間続けた。反応混合物を後処理するために、２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、２Ｍ  ＨＣｌおよび酢酸エチルの間に分配した。水相を更なる酢酸エチルで抽出し、合した有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ピンクがかった白色固体を得た（２２．４９ｇ、収率９８％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 3.71 (s, 2 H) 5.47 (s, 2 H) 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 4 H) 7.54 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 12.43 (s, 1 H); HRMS (ESI+) C18H16NO4の計算値 (MH+) 310.1074, 測定値 310.1080。
【０１５２】
中間体２７：３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）インドール−３−イル］−１−クロロプロパン−２−オン
１−クロロ−３−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−オンの合成についての前記手順に従い、１−（ベンジルオキシカルボニル）インドール−３−イル酢酸（２２．４９ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（７．０ｍＬ、１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、次いで、エーテル性ジアゾメタン、次いで、乾燥ＨＣｌガスと反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５−２０％酢酸エチル）により、純粋な生成物を得た（２１．６４ｇ、収率８７％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 3.97 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 - 7.51 (m, 7 H) 7.63 (s, 1 H) 8.19 (br. s, 1 H); HRMS (ESI+) の計算値C19H17ClNO3 (MH+) 342.0892, 測定値 342.0900. 
【０１５３】
中間体２８：３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）インドール−３−イル］−２−オキソプロピルアセテート
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）インドール−３−イル］−１−クロロプロパン−２−オン（１９．２８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を酢酸（６．５ｍＬ、６．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．７ｍＬ、１１．４ｇ、０．１１３ｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により、純粋な生成物を橙色油状物として得て、それを真空下で固体化して黄色固体を得た（９．０６ｇ、収率４４％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.15 (s, 3 H) 3.81 (d, J=0.8 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.32 - 7.51 (m, 7 H) 7.62 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H)。
【０１５４】
３−ヒドロキシ−２−（インドール−３−イルメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１４）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．２９４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）インドール−３−イル］−２−オキソプロピルアセテート（０．６９３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を褐色がかった橙色粉体として得た（９３ｍｇ、収率１７％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.65 - 1.93 (m, 4 H) 2.83 (br. s, 2 H) 3.24 (br. s, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 6.90 - 7.08 (m, 2 H) 7.13 - 7.36 (m, 3 H) 7.75 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H); HRMS (ESI+) C23H21N2O3の計算値 (MH+) 373.1547, 測定値 373.1548。C23H20N2O3 . H2Oの理論値: C, 70.75; H, 5.68; N, 7.17。測定値： C, 71.04; H, 5.64; N, 7.01。
【０１５５】
【化３０】
2007516237.tif 000032
【０１５６】
実施例１５：化合物１５の調製
中間体２９：１−クロロ−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロパン−２−オン
１−クロロ−３−［２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−オンの合成についての前記手順に従い、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸（４．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（１．７ｍＬ、２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、次いで、エーテル性ジアゾメタン、次いで、乾燥ＨＣｌガスと反応させた。反応混合物を後処理して、純粋な生成物を淡い明るい黄色固体として得た（４．４３ｇ、収率９７％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 4.12 (s, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 7.35 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。
【０１５７】
中間体３０：３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−オキソプロピルアセテート
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、１−クロロ−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロパン−２−オン（４．４３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を酢酸（２．０ｍＬ、２．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、純粋な生成物を淡黄色固体として得た（２．７６ｇ、収率５７％）。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H) 3.94 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.34 (ddd, J=8.6, 2.0, 0.5 Hz, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.6, 0.5 Hz, 1 H)。
【０１５８】
２−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸
（化合物１５）
化合物７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．２００ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−オキソプロピルアセテート（０．３６５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と反応させた。通常の方法では分取ＨＰＬＣ（塩基性緩和（basic modifier））により得られたトリエチルアンモニウム塩を遊離酸に戻すことが不可能である。従って、ヒマワリ色の黄色粉末の最終生成物は、化学量論比６：５  酸：塩基のトリエチルアンモニウム塩である（１０８ｍｇ、収率２１％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.17 (t, J=7.2 Hz, 7.5 H) 1.72 - 1.87 (m, 4 H) 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.10(dq, 5 H) 3.18 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C23H19ClNO3Sの計算値(MH+) 424.0769, 測定値 424.0770。[C23H19ClNO3S]6[C6H15N]5[H2O]の理論値: C, 65.60; H, 5.78; N, 4.72。測定値： C, 64.75; H, 6.01; N, 4.56。
【０１５９】
【化３１】
2007516237.tif 000033
【０１６０】
実施例１６：化合物１６の調製
３−ヒドロキシ−２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１６）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．２９４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をフェナシルアセテート（０．３３８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を黄色粉体として得た（１１６ｍｇ、収率２５％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.75 - 1.93 (m, 4 H) 2.86 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 8.09 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 2 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１６１】
【化３２】
2007516237.tif 000034
【０１６２】
実施例１７：化合物１７の調製
中間体３１：酢酸３−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−プロピルエステル
３−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート合成についての前記手順に従い、４−シアノベンジル亜鉛ブロミド（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液をクロロアセチルクロリド（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を後処理して、粗生成物を黄色油状物として得た。
この粗物質を、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オンの合成について前記したように、酢酸（１．４２ｍＬ、１．４９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２．５１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により、純粋な生成物を得た（０．７１ｇ、収率２５％）。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.09 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 7.40 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１６３】
２−（４−シアノ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１７）
２５ｍｌの丸底フラスコにて、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．１１９ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を１ｍLのエタノールおよび３ｍLの１０Ｍ  ＮａＯＨに取り出し、その混合物を還流温度で３分間加熱した。次いで、３ｍLのエタノール中の酢酸３−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−プロピルエステル（０．１６７ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物をさらに１０分間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸で酸性化し、黄色沈殿物を濾過して収集した。実施例７の精製についての前記手順に従った。生成物を鮮黄色粉体として得た（４２ｍｇ、収率２０％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.74 - 1.87 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 3.12 (t, J=5.43 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 7.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.23 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１６４】
【化３３】
2007516237.tif 000035
【０１６５】
実施例１８および１９：化合物１８および１９の調製
２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１８）および２−（４−カルバモイル−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物１９）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．４９５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を酢酸３−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−プロピルエステル（０．６９４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）と反応させた。２つの生成物を鮮黄色粉末として単離した。化合物（１８）を収率１５％（１３９ｍｇ）にて得た。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 4 H) 2.84 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。化合物（１９）を収率１０％（９２ｍｇ）にて得た。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.77 - 1.89 (m, 4 H) 2.84 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１６６】
【化３４】
2007516237.tif 000036
【０１６７】
実施例２０：化合物２０の調製
中間体３２：酢酸２−オキソ−３−フェニル−プロピルエステル
３−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、ベンジル亜鉛ブロミド（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液をクロロアセチルクロリド（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を後処理して、粗生成物を黄色油状物として得た。
この粗物質を、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オン合成について前記したように、酢酸（１．４２ｍＬ、１．４９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２．５１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により、純粋な生成物を得た（０．８３ｇ、収率３３％）。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.08 (s, 3 H) 3.80 (s, 2 H) 4.85 (s, 2 H) 7.17 - 7.36 (m, 5 H)。
【０１６８】
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物２０）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．２９４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を酢酸２−オキソ−３−フェニル−プロピルエステル（０．３６４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を黄色粉体として得た（１７１ｍｇ、収率３５％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 2.83 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.17 (t, J=6.10Hz, 2 H) 4.31 (s, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 5 H) 8.24 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
【０１６９】
【化３５】
2007516237.tif 000037
【０１７０】
実施例２１：化合物２１の調製
中間体３３：酢酸２−オキソ−４−フェニル−ブチルエステル
３−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、フェニルエチル亜鉛ブロミド（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液をクロロアセチルクロリド（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を後処理して、粗生成物を黄色油状物として得た。
この粗物質を、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オンの合成について前記したように、酢酸（１．４２ｍＬ、１．４９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２．５１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により、不純な混合物を得て、そのものを次の工程にて使用した。
【０１７１】
３−ヒドロキシ−２−フェネチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸
（化合物２１）
実施例７の合成および精製についての前記手順に従い、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．２９４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を酢酸２−オキソ−４−フェニル−ブチルエステル（０．３９１ｇ（純度７５％）、１．９０ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を黄色粉体として得た（７６ｍｇ、収率１５％）。: 1H NMR (500MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.76 - 1.91 (m, 4 H) 2.85 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 3.22 (t, J=6.10Hz, 2 H) 3.29 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.18 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 5 H) 8.27 (d, J=7.93 Hz, 1 H)。
【０１７２】
【化３６】
2007516237.tif 000038
【０１７３】
実施例２２：化合物２２の調製
中間体３４：１−（８−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン（２つの異性体の比率が２：３である混合物）
０℃の１２５ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍLの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）中の１，２，３，４−テトラヒドロ５−アミノイソキノリン（２．１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）溶液に２５ｍｌのジクロロメタン中のアセチルクロリド（１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。有機相を迅速に分離して有機相を比較的冷たく保った。その有機相に直ぐにメチルアミン塩酸塩（１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、未反応のアセチルクロリドを取り除いた。溶媒を除去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）に付して、所望のアミド（３４）を淡黄色油状物として得た（２ｇ、７４％）。1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.04 (s, 1.2 H), 2.07 (s, 1.8 H), 2.41 (dd, J=6.06, 6.19 Hz, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=6.06, 6.19  Hz, 2 H), 4.48 (s, 1.2 H), 4.51 (s, 0.8 H), 4.85 - 4.93 (bs, 2 H), 6.36 (dd, J=7.33, 7.33 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=7.33 Hz, 0.6 H), 6.49 (d, J=7.33 Hz, 0.4 H), 6.85 (d, J=7.33 Hz, 0.6 H) 6.88 (d, J=7.33 Hz, 0.4 H)。
【０１７４】
中間体３５：Ｎ−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−イミノ−アセトアミド（２つの異性体の比率が２：３である混合物）
Ｙａｎｇら（J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9557）により記載されたイサチン合成法を用いた。抱水クローラル（２．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１９ｇ、１３３．８ｍｍｏｌ）、中間体（３４）（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）および９０ｍLの水の混合物を５５℃で一晩攪拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。沈殿物を濾過して収集し、水で洗浄し、一晩減圧乾燥して中間体（３５）（２．８ｇ、８５％）をベージュ色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.07 (s, 1.8 H), 2.08 (s, 1.2 H), 2.62 (dd, J=5.94, 5.94 Hz, 0.8 H), 2.72 (dd, J=5.94, 5.94 Hz, 1.2 H), 3.63 (dd, J=6.06, 6.06 Hz, 2 H), 4.61 (s, 1.2 H), 4.66 (s, 0.8 H), 7.07 (s, 0.4 H), 7.09 (s, 0.6 H), 7.19 (d, J=8.00 Hz, 0.4 H), 7.21 - 7.25 (d, J=8.00 Hz, 0.6 H), 7.30 (d, J=7.83 Hz, 0.4 H), 7.33 (d, J=7.83 Hz, 0.6 H), 7.66 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 12.19 (s, 1 H)。
【０１７５】
中間体３６：８−アセチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン−２，３−ジオン（２つの異性体の比率が２：３である混合物）
前記で得た中間体（３５）を２５℃で１１ｍｌの濃硫酸と混合した。得られた濃い紫色溶液を８５℃まで徐々に加熱し、１０分間この温度を維持した。次いで、反応混合物を２５℃まで冷却した。５０ｍｌの砕いた氷を加え、反応混合物を３０分間０℃に維持した。沈殿物を濾過して収集し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、イサチン（３６）（１．７ｇ、６５％）を橙色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.08 (s, 1.2 H), 2.10(s, 1.8 H), 2.58 (dd, J=5.81, 6.06 Hz, 0.8 H), 2.69 (dd, J=5.81,6.06 Hz, 1.2 H), 3.70 (dd, J=6.23, 6.23 Hz, 2 H), 4.63 (s, 1.2 H), 4.69 (s, 0.8 H), 6.91 (d, J=7.58 Hz, 0.4 H), 6.92 (d, J=7.58 Hz, 0.6 H), 7.33 (d, J=7.83 Hz, 0.4 H), 7.37 (d, J=7.83 Hz, 0.6 H), 11.12 (s, 0.4 H), 11.15 (s, 0.6 H)。
【０１７６】
２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（化合物２２）
Ｃｒａｇｏｅら、（J. Org. Chem., 1953, 18, 561）による記載の手順を使用した。１００℃の２ｍｌのＥｔＯＨ中のイサチン（３６）（０．８５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および４ｍｌの６Ｍ  ＫＯＨ水溶液の混合物に、２ｍLのＥｔＯＨ中の温３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート（０．９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物をさらに１時間還流した。溶媒を除去し、得られた黄色ゴム状物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが約１になるまで酸性化した。塩基性条件下での黄色沈殿物のＨＰＬＣにより白色固体を得て、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨが約１になるまで酸性化した。その沈殿物を遠心分離により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物（２２）（０．１４４ｇ、１６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.51 - 2.56 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.33 (bs, 2 H), 7.18 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 8.95 (bs, 2 H), 9.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
【０１７７】
【化３７】
2007516237.tif 000039
【０１７８】
実施例２３：化合物２３の調製
２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−イソプロピル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（化合物２３）
化合物（２２）（０．１２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、アセトン（２６μＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）、水素化シアノほう素ナトリウム（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３ｍｌのメタノールおよび３滴の酢酸の混合物を２５℃で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより約半分の出発物質が残留していることが示された。水およびトリエチルアミンを滴加して沈殿物を溶かした。透明な反応混合物をＨＰＬＣに付して白色固体を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが約１になるまで酸性化した。沈殿物を遠心分離により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物（２３）（８．４ｍｇ、消費された出発物質に基づいて３２％）を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.43 (d, J=6.57, 1.77 Hz, 3 H), 1.43 (d, J=6.57, 3 H), 3.30 - 3.48 (m, 2 H), 3.61 - 3.92 (m, 3 H), 4.38 - 4.61 (m, 4 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 9.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
【０１７９】
【化３８】
2007516237.tif 000040
【０１８０】
実施例２４：化合物２４の調製
９−ベンジル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（化合物２４）
実施例２３の合成および精製についての前記手順に従い、２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（０．１２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒドと反応させて、化合物（２４）（２４．１ｍｇ、４０％）を得た。白色固体。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.32 - 3.54 (m, 2 H), 3.67 - 3.96 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 7.21 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 3 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 9.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１８１】
【化３９】
2007516237.tif 000041
【０１８２】
実施例２５：化合物２５の調製
２−（４−クロロ−ベンジル）−９−エチル−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（化合物２５）
実施例２３の合成および精製についての前記手順に従い、２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（０．１２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をアセトアルデヒドと反応させて、化合物（２５）（２．２ｍｇ、消費された出発物質に基づいて３．４％）を得た。淡黄色固体。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.38 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 3.34 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 3.64 - 3.93 (m, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.40 (d, J=15.16 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=15.16 Hz, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 3 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 9.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H)。
【０１８３】
【化４０】
2007516237.tif 000042
【０１８４】
実施例２６：化合物２６の調製
９−アセチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（化合物２６）  （２つの異性体の混合物）
２ｍｌのピリジン中の２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（０．１４ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１８ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付して、アセトアミドエステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色固体として得て、それを１ｍLの水中のＬｉＯＨ（３６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で５時間攪拌した。ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンを反応混合物に滴加して、沈殿物を溶かした。その透明溶液をＨＰＬＣに付して、化合物（２６）（２０．７ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 3.21 - 3.42 (m, 2 H), 3.77 - 3.87 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.73 - 4.84 (m, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 8.49 - 8.57 (m, 1 H)。
【０１８５】
【化４１】
2007516237.tif 000043
【０１８６】
実施例２７：化合物２７の調製
９−カルバモイル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸
２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（０．２１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＫＯＣＮ（４３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で一晩攪拌した。固体を濾過して除去した。母液をＨＰＬＣに付して、純粋な生成物（４９．１ｍｇ、２２％）をベージュ色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.25 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 7.22 - 7.45 (m, 5 H), 8.47 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
【０１８７】
【化４２】
2007516237.tif 000044
【０１８８】
実施例２８および２９：化合物２８および化合物２９の調製
９−ベンゾイル−２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸および９−ベンゾイル−３−ベンゾイルオキシ−２−（４−クロロ−ベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸
０℃の２ｍｌのジクロロメタン中の２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（０．１３２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）にベンゾイルクロリド（５７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で一晩攪拌した。その混合物をＨＰＬＣに付して、化合物（２８）（１４．６ｍｇ、９．７％）を黄色固体として、化合物（２９）（４．０ｍｇ、２．３％）を白色固体として得た。化合物（２８）: 1H NMR (500MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.32 (dd, J=5.80, 5.80 Hz, 2 H), 3.81-3.83 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.43 - 7.54 (m, 5 H), 8.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H)。化合物（２９）: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.56 - 3.60 (m, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.15 - 7.34 (m, 4 H), 7.45 - 7.57 (m, 6 H), 7.64 (dd, J=7.71, 8.21 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J=7.71, 8.21 Hz, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 8.10(d, J=7.07 Hz, 2 H)。
【０１８９】
【化４３】
2007516237.tif 000045
【０１９０】
実施例３０：化合物３０の調製
２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（化合物３０）
実施例２８の合成および精製についての前記手順に従い、２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（０．２１９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタンスルホニルクロリド（１当量）と反応させて、化合物（３０）（１９ｍｇ、７．９％）を得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.97 (s, 3 H), 3.34 (dd, J=5.68, 6.06 Hz, 2 H), 3.53 (dd, J=5.68, 6.06 Hz, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 7.25 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.97 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１９１】
【化４４】
2007516237.tif 000046
【０１９２】
実施例３１および３２：化合物３１および化合物３２の調製
２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−［１，９］フェナントロリン−４，９−ジカルボン酸９−エチルエステル（化合物３１）および２−（４−クロロ−ベンジル）−３−エトキシカルボニルオキシ−７，１０−ジヒドロ−８Ｈ−［１，９］フェナントロリン−４，９−ジカルボン酸９−エチルエステル（化合物３２）
実施例２８の合成および精製についての前記手順に従い、２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をクロロギ酸エチルと反応させて、化合物（３１）（２３．２ｍｇ、１６．５％）を黄色固体として、化合物（３２）（８．５ｍｇ、５．２％）を白色固体として得た。化合物（３１）: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.24 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 3.25 (dd, J=5.68, 6.19 Hz, 2 H), 3.73 (dd, J=5.68, 6.19 Hz, 2 H), 4.12 (t, J=7.07 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 7.30 - 7.42 (m, 5 H), 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。 化合物（３２）: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.22 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 1.26 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 3.29 (dd, J=5.05, 5.81 Hz, 2 H), 3.76 (dd, J=5.05, 5.81 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 4.22 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１９３】
【化４５】
2007516237.tif 000047
【０１９４】
実施例３３：化合物３３の調製
２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−フェニルアセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（化合物３３）（２つの異性体の混合物）
実施例２８の合成および精製についての前記手順に従い、２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をフェニルアセチルクロリドと反応させて、化合物（３３）（２７．２ｍｇ、１７．５％、２つの異性体の比率が２：１である混合物）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.06 - 3.16 (m, 2 H), 3.75 - 3.92 (m, 4 H), 4.28 (s, 2 H), 4.74 (s, 1.3 H) 4.80 - 4.88 (m, 0.7 H), 7.14 - 7.40 (m, 10H), 8.37 - 8.64 (m, 1 H)。
【０１９５】
【化４６】
2007516237.tif 000048
【０１９６】
実施例３４：化合物３４の調製
２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（プロパン−２−スルホニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（化合物３４）（２つの異性体の比率が２：１である混合物）
実施例２８の合成および精製についての前記手順に従い、２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，９］フェナントロリン−４−カルボン酸（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をイソプロピルスルホニルクロリド（１当量）と反応させて、化合物（３４）を黄色固体（５．２ｍｇ、３．４％、２つの異性体の比率が２：１である混合物）として得た。 1H NMR (500MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.23 (d, J=7.02 Hz, 6 H), 3.11 - 3.14 (m, 2 H), 3.23 - 3.32 (septlet, J=5.00 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J=5.95, 5.95 Hz, 0.6 H), 3.63 (dd, J=5.95, 5.95 Hz, 1.4 H), 4.25 (s, 2 H), 4.46 (s, 0.6 H), 4.53 (s, 1.4 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.28 (d, J=10.00 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=10.00 Hz, 2 H) 8.78 - 8.87 (m, 1 H)。
【０１９７】
【化４７】
2007516237.tif 000049
【０１９８】
実施例３５：化合物３５の調製
２−（４−クロロ−ベンジル）−３−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物３５）
室温で２ｍｌのアセトン中の２−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（０．１１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．１３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。その混合物をＨＰＬＣに付して、化合物（３５）（９０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.69 - 1.94 (m, 4 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.21 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.31 (s, 4 H), 7.49 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。
【０１９９】
【化４８】
2007516237.tif 000050
【０２００】
実施例３６：化合物３６および３７の調製
３−ヒドロキシ−２−ピペリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物３６）および２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸（化合物３７）
中間体（３７）を、１−クロロ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−オン（中間体（１５））について記載の手順を用いて、酸クロリドのＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔホモロゲーションにより合成した。酸クロリド（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのエーテル性ジアゾメタン溶液と反応させ、続いてＨＣｌガスを通じた。粗物質そのものを次の工程にて使用した。３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソプロピルアセテート合成についての前記手順を用いて、中間体（３８）合成を行うことに従い、１−クロロ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−オン（１．１６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（０．６６ｍＬ、０．６９ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗中間体（４０）そのものを次の工程にて使用した。
化合物（３６）および（３７）を、実施例７の合成および精製についての前記手順を用いて合成し、６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インドリン−２，３−ジオン（０．１１２ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を酢酸２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−エチルエステル（中間体（４０）、０．１６５ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と反応させた。２つの生成物を白色固体として単離した。化合物（３６）（１８．１ｍｇ、収率１０％）。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.72 - 1.89 (m, 4 H) 1.96 - 2.19 (m, 4 H) 2.69 - 2.87 (m, 2 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.19 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 2 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 7.07 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.28 (br s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H) 9.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H); 化合物（３７）（１０ｍｇ、収率５％）: 1H NMR (500MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.77 - 1.99 (m, 7 H) 2.06 (s, 3 H) 2.77 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 2.84 (t, J=6.10Hz, 2 H) 3.15 - 3.30 (m, 3 H) 3.54 (t, J=11.14 Hz, 1 H) 3.98 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.85 Hz, 1 H)。
【０２０１】
実施例３７：本発明の化合物のアッセイ
本発明の化合物は、当分野で既知のいずれかの方法を用いてセレクチン阻害活性についてアッセイすることができる。都合のよい方法の１つには、ビアコア（Biacore）を用いた、Ｐ−セレクチン阻害剤のＰ−セレクチン糖蛋白質リガンド−１（ＰＳＧＬ−１）に対する結合のＩＣ５０値の決定がある。
ビアコア３０００は、センサーチップ表面上に固定されたリガンドへの溶液相のアナライトの結合を検出するための表面プラズモン共鳴法を用いた装置である。アナライト試料は、マイクロ流路系を用いて流しながら注入される。アナライトのリガンドへの結合は、センサーチップ表面上の屈折光の角度の変化を引き起こし、ビアコア装置によりレゾナンスユニット（ＲＵ）にて測定される。
【０２０２】
ＳＧＰ−３は、Ｐ−セレクチン結合決定因子を含むヒトＰＳＧＬ−１の精製されたスルホン糖ペプチド（sulfoglycopeptide）型である（Somersら、2000, Cell 103, 467-479参照）。ＳＧＰ−３は、唯一のＣ末端リジン残基にてアミン化学を介してビオチン化され、ストレプトアビジンでコートされたＳＡセンサーチップ上に固定化される。レクチンおよびＥＧＦドメインを含むヒトＰ−セレクチンの可溶性組換え切断型（Ｐ−ＬＥ）を含む溶液は、ＳＧＰ−３コートされたセンサーチップに運ばれる。Ｐ−ＬＥ溶液は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＰ４０、１０％のＤＭＳＯを含む。ＫＤ値は、ビアコア分析形式（Somersら、前掲）を用いて典型的に計算され、約７７８＋／−１０５ｎＭであった。
【０２０３】
小分子のＰ−セレクチン阻害剤を、ビアコア３０００に導入する前に、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＰ４０、１０％のＤＭＳＯ中で一時間インキュベートする。沈殿物の形成が見られた場合は溶液を濾過する。可溶性Ｐ−ＬＥを、それぞれ最終濃度５００ｎＭおよび５００μＭにて小分子溶液に加えた。試料注入は２回行い、それぞれの化合物は少なくとも２回アッセイする。
【０２０４】
ビアコアアッセイにより、阻害剤の存在および不在におけるＰ−ＬＥのＳＧＰ−３への結合により示されるＲＵシグナルを測定する。結合の阻害パーセントは、阻害シグナルを非阻害シグナルで割り、１からその値を引き、次いで１００を掛けることで計算される。５００μＭにて５０％以上の阻害率を有する阻害剤は、二倍希釈系列を用いて再度アッセイする。この滴定によるデータをＲＵ値対濃度でプロットし、そのプロットからＩＣ５０を推定して決定する。Glycerrhizzinは、１ｍＭで５０％阻害する陽性対照として用いる。
【０２０５】
化合物１〜６を、前記のようにアッセイした。４つの化合物のＩＣ５０値は、１２５μＭ〜５００μＭの範囲であった。１つの化合物は５００μＭで１７％阻害を示し、１つの化合物は１２５μＭで１１％阻害を示した。
【０２０６】
化合物７〜１０、１７〜２０および２２〜３３もまた前記のように試験した。６つの化合物は、１００μＭ〜１２５０μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。更なる３個の化合物の２５０μＭでの阻害パーセントは、４６％〜５８％の範囲であった。更なる１０個の化合物の５００μＭでの阻害パーセントは、５％〜５５％の範囲であり、３個の化合物は、その濃度では顕著な阻害パーセントを示さなかった。さらに、１つの化合物は１０００μＭで２４％阻害を示した。
【０２０７】
本明細書にて記載される特許、出願および書籍を含む出版物はそれぞれ、出展明示によりその全てを本発明の一部とする。本出願は、２００３年１１月１０日に出願された米国特許仮出願第６０／５１８，９３９号および２００４年２月９日に出願された米国特許仮出願第６０／５４２，９８６号に対して優先権を主張し、出展明示により本発明の一部とする。
【０２０８】
当業者であれば、本発明の意図を逸脱することなく本発明の好ましい実施形態の種々の変更および改良を認識するであろう。かかる全ての改変は本発明の範囲内にあるものとする。
【国際調査報告】
2007516237.tif 000058
2007516237.tif 000059
2007516237.tif 000060
2007516237.tif 000061