(57)【要約】  Ｃ型肝炎NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼを抑制し、Ｃ型肝炎を治療するのに有益である式(I)【化１】2007505114.tif 000130の化合物が開示される。組成物及びこれらの化合物を使用する方法がまた開示される。
2007505114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2007505114.tif 000121
Hetはピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、チアゾール、ピロール、フラン、又はチオフェンであり、
ＸはＯ、Ｓ、NR5、又はCH2であり、
R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はフェニルであり、
R2はC3-7シクロアルキル又はC5-12ブリッジされたビシクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
R4は
【化２】
2007505114.tif 000122
であり、
R5は水素又はC1-6アルキルであり、
R6は水素、メチル、又はOR5であり、
R7はC1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、-CO2R5、-CONR9R10、SO2R5、又はSO2NR9R10であり、
R8は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アセト、CO2R5、又はCONR9R10であり、
R9及びR10は独立に水素、C1-6アルキル、-CH2CH2OHであり、又は
NR9R10は一緒にされてピロリジン、ピペリジン、4-ヒドロキシピペリジン、ピペラジン、4-メチルピペラジン、モルホリン、又はチオモルホリンを形成し、かつ
Ar1はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アセト、CO2R5、及びCONR9R10から選ばれた0-3個の置換基で置換されたチオフェン又はフェニルである〕
の化合物又はこれらの化合物の医薬上許される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
A-Lが
【化３】
2007505114.tif 000123
である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Hetがピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、又はトリアゾールである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式(I)が式(Ia)
【化４】
2007505114.tif 000124
である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式(I)が式(Ib)
【化５】
2007505114.tif 000125
である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
式(I)が式(Ic)
【化６】
2007505114.tif 000126
である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
式(I)が式(Id)
【化７】
2007505114.tif 000127
である、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
式(I)が式(Ie)
【化８】
2007505114.tif 000128
である、請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
R2がシクロヘキシルである、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
R4が
【化９】
2007505114.tif 000129
である、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
(1)   エチル 1-シクロヘキシル-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート;
(2)   メチル (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペノエート;
(3)   (2E)-3-[1-シクロヘキシル-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-プロペン酸;
(4)   メチル (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペノエート;
(5)   (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペン酸;
(6)   エチル (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペノエート;
(7)   (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペン酸;
(8)   エチル (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(9)   (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペン酸;
(10)  エチル (2E)-3-(5-{4-[(t-ブチル-2-ブロモ-5-フェニルカルボキシレート)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(11)  エチル (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-t-ブトキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(12)  エチル (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(13)  (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペン酸;
(14)  メチル 3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロパノエート;
(15)  3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロパン酸;
(16)  メチル 3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパノエート;
(17)  3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸;
(18)  エチル 3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロピノエート;
(19)  3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロピン酸;
(20)  エチル 3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロピノエート;
(21)  3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロピン酸;
(22)  エチル 5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート;
(23)  メチル (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペノエート;
(24)  (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペン酸;
(25)  メチル (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペネート;
(26)  (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペン酸;
(27)  メチル (2E)-3-(5-{4-[4'-クロロ-4-メトキシ-1,1-ビフェニル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-4-フェニル-5-1H-ピラゾール-3-イル]-2-プロペノエート;
(28)  (2E)-3-(5-{4-[4'-クロロ-4-メトキシ-1,1-ビフェニル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-4-フェニル-5-1H-ピラゾール-3-イル]-2-プロペン酸;
(29)  エチル 1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート;
(30)  メチル (2E)-3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペノエート;
(31)  (2E)-3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペン酸;
(32)  メチル (2E)-3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペノエート;
(33)  (2E)-3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペン酸;
(34)  エチル (2E)-3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペノエート;
(35)  (2E)-3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペン酸;
(36)  エチル (2E)-3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(37)  (2E)-3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペン酸;
(38)  エチル (2E)-1-[4-(4'-クロロ-4-メチルカルバモイル-ビフェニル-2-イルメトキシ)-フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メチル-2-プロペノエート;
(39)  (2E)-1-[4-(4'-クロロ-4-メチルカルバモイル-ビフェニル-2-イルメトキシ)-フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メチル-2-プロペン酸;
(40)  メチル 3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロパノエート;
(41)  3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロペン酸;
(42)  メチル 3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパノエート;
(43)  3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸;
(44)  tert-ブチル (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-プロペノエート;
(45)  (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-プロペン酸;
(46)  メチル (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-プロペノエート;
(47)  メチル (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-プロペノエート;
(48)  (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-プロペン酸;
(49)  エチル (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-2-プロペノエート;
(50)  (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-2-プロペン酸;
(51)  エチル (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(52)  (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペン酸;
(53)  t-ブトキシ (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペノエート; 及び
(54)  (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペン酸
からなる群から選ばれた請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
治療量の請求項１記載の化合物、又はその医薬上許される塩もしくは溶媒和物、及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
治療量の
(a) レプリカーゼインヒビター、
(b) メタロプロテアーゼインヒビター、
(c) NS3プロテアーゼインヒビター、
(d) NS3ヘリカーゼインヒビター、
(e) NS5Aインヒビター、
(f) NS5Bポリメラーゼインヒビター、又は
(g) 上記物質の組み合わせ
を更に含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
治療を要する患者に治療量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療を要する患者のＣ型肝炎NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼの抑制方法。
【請求項１６】
治療量の
(a) レプリカーゼインヒビター、
(b) メタロプロテアーゼインヒビター、
(c) NS3プロテアーゼインヒビター、
(d) NS3ヘリカーゼインヒビター、
(e) NS5Aインヒビター、
(f) NS5Bポリメラーゼインヒビター、又は
(g) 上記物質の組み合わせ
を共投与することを更に含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
治療を要する患者に治療量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療を要する患者のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防方法。
【請求項１８】
治療量の
(a) レプリカーゼインヒビター、
(b) メタロプロテアーゼインヒビター、
(c) NS3プロテアーゼインヒビター、
(d) NS3ヘリカーゼインヒビター、
(e) NS5Aインヒビター、
(f) NS5Bポリメラーゼインヒビター、又は
(g) 上記物質の組み合わせ
を共投与することを更に含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
治療を要する患者に治療量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療を要する患者のＣ型肝炎の治療又は予防方法。
【請求項２０】
治療量の
(a) レプリカーゼインヒビター、
(b) メタロプロテアーゼインヒビター、
(c) NS3プロテアーゼインヒビター、
(d) NS3ヘリカーゼインヒビター、
(e) NS5Aインヒビター、
(f) NS5Bポリメラーゼインヒビター、又は
(g) 上記物質の組み合わせ
を共投与することを更に含む、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は2003年９月11日に出願された米国仮特許出願第60/502,067号の利益を主張する。
本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされたRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）を抑制する化合物に関する。これらの化合物、又はこれらの医薬上許される塩は、HCVウイルス感染症の治療に有益である。
【０００２】
HCVは世界中の推定１億７千万人を感染している、重大なヒト病原体である。これらのHCV感染された個体のかなりの比率が肝硬変及び肝細胞性癌腫を含む、重度の進行性肝臓疾患を発生する（Lauer, G.M.; Walker, B.D.N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41-52）。
現在、最も有効なHCV治療薬はα-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを使用し、患者の40％で持続された効力をもたらす（Poynard, T.ら, Lancet (1998), 352, 1426-1432）。最近の臨床結果はペギル化α-インターフェロンがモノ治療薬として未修飾α-インターフェロンよりも優れていることを実証している（Zeuzem, S.ら, N. Engl. J. Med. (2000), 343, 1666-1672）。しかしながら、ペギル化α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを伴う実験治療養生法でさえも、患者のかなりの比率がウイルス負荷の持続された軽減を有しない。加えて、予防又は治療ワクチンの開発の見込みが、広範な研究努力にかかわらず成功しそうにないことが明らかである。こうして、HCV感染症の治療に有効な治療薬を開発するようにとの明らかな要望がある。
HCVは（+）鎖RNAウイルスである。5'未翻訳領域における演繹アミノ酸配列及び広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の別の属として分類されていた。フラビウイルス科の全ての員は単一の、中断されていない、オープンリーディングフレームの翻訳により全ての既知のウイルス特異性タンパク質をコードする（+）鎖RNAゲノムを含むエンベロープビリオンを有する。
かなりの不均一性がHCVゲノム中のヌクレオチド及びコードされたアミノ酸配列内に見られる。少なくとも６種の主要遺伝子型が特性決定され、50より多くのサブタイプが記載されていた。HCVの主要遺伝子型は世界中でそれらの分布を異にし、HCVの遺伝子不均一性の臨床上の重要性が病因及び治療に関する遺伝子型の可能な効果の多くの研究にもかかわらずわかりにくいままである。
RNAゲノムは長さが約9.6Kbであり、約3000アミノ酸の単一ポリペプチドをコードする。5'未翻訳領域は内部リボソーム侵入部位(IRES)を含み、これは細胞のリボソームを翻訳の開始のための正しいAUGに誘導する。翻訳産物は下記のタンパク質：コアー-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5Bを含む。この前駆体タンパク質は宿主細胞シグナルペプチダーゼの作用により、また二つの特有のウイルスプロテイナーゼ活性（NS2/3及びNS3）により少なくとも10のウイルス構造タンパク質（コアー、E1、E2）及び非構造タンパク質（NS2-NS5B）に同時翻訳及び後翻訳でプロセシングされる。
【０００３】
NSタンパク質の機能は完全には特定されていないが、NS3がセリンプロテアーゼ／RNAヘリカーゼであり、NS4Aがプロテアーゼコファクターであり、またNS5Bがウイルス複製に関係するRNA依存性RNAポリメラーゼであることが知られている。最近、機能性NS5Bがチンパンジーにおけるウイルス感染性に必要とされることが実証されていた（Kolykhalov, A.A.ら, J. Virol. (2000), 74, 2046-2051）。HCVのみがチンパンジー及びヒトを感染するので、この結果はNS5B RdRpの抑制がHCV治療薬の開発に実行できるアプローチであることを強く示唆する。
関連技術の記載
HCV NS5B RdRpの開発に向けての努力が下記の開示をもたらしていた。
Altamuraら（Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare）はジケト酸RdRpインヒビターを記載している（WO 00/06529）。Altamuraらはジケト酸が酵素の活性部位でホスホリル基の結合に干渉することによりHCV RdRpを抑制することを示唆している。
ビロファーマ社からの一連の三つの開示（Bailey, T.R.らのWO 00/10573; Bailey, T.R.らのWO 00/13708; Young, D.C.らのWO 00/18231）がHCV RdRpインヒビターを記載している。WO 00/10573が一連のローダニン誘導体をカバーし、WO 00/13708が一連のバルビツール酸誘導体又はチオバルビツール酸誘導体をカバーし、またWO 00/18231が一連のジヒドロベンゾチオフェン誘導体をカバーしている。
R. Storer（バイオケム・ファーマ社）はHCVの治療のための一連のジオキソランヌクレオシドの使用を開示していた（WO 01/32153）。Hashimotoら（JT社）はHCV RdRpのインヒビターとして一連の縮合環複素環を開示しており（WO 01/47883、US 03/0050320）、また同様の一連の縮合環複素環がベーリンガー・インゲルハイムにより開示されている（WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010141）。シャイアーバイオケム（WO 02/100851）は５員カルボキシレートを開示している。アゴウロン・ファーマシューティカルズはピラン-2-オンを開示している（EP 1 256 628）。
【０００４】
本発明はＣ型肝炎NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼを抑制し、またＣ型肝炎を治療するのに有益である化合物を含む。医薬組成物及びこれらの化合物を使用してＣ型肝炎を治療する方法がまた含まれる。
本発明の一局面は式(I)
【０００５】
【化１】
2007505114.tif 000003
【０００６】
Hetはピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、チアゾール、ピロール、フラン、又はチオフェンであり、
ＸはＯ、Ｓ、NR5、又はCH2であり、
R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はフェニルであり、
R2はC3-7シクロアルキル又はC5-12ブリッジされたビシクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
R4は
【０００７】
【化２】
2007505114.tif 000004
【０００８】
であり、
R5は水素又はC1-6アルキルであり、
R6は水素、メチル、又はOR5であり、
R7はC1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、-CO2R5、-CONR9R10、SO2R5、又はSO2NR9R10であり、
R8は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アセト、CO2R5、又はCONR9R10であり、
R9及びR10は独立に水素、C1-6アルキル、-CH2CH2OHであり、又は
NR9R10は一緒にされてピロリジン、ピペリジン、4-ヒドロキシピペリジン、ピペラジン、4-メチルピペラジン、モルホリン、又はチオモルホリンを形成し、かつ
Ar1はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アセト、CO2R5、及びCONR9R10から選ばれた0-3個の置換基で置換されたチオフェン又はフェニルである〕
の化合物並びにこれらの化合物の医薬上許される塩及び溶媒和物である。
【０００９】
本発明の別の局面は５員複素環に下記の1,3,4幾何配置を有する化合物である。
【００１０】
【化３】
2007505114.tif 000005
【００１１】
本発明の別の局面は式Iaの化合物である。
【００１２】
【化４】
2007505114.tif 000006
【００１３】
本発明の別の局面は式Ibの化合物である。
【００１４】
【化５】
2007505114.tif 000007
【００１５】
本発明の別の局面は式Icの化合物である。
【００１６】
【化６】
2007505114.tif 000008
【００１７】
本発明の別の局面は式Idの化合物である。
【００１８】
【化７】
2007505114.tif 000009
【００１９】
本発明の別の局面は式Ieの化合物である。
【００２０】
【化８】
2007505114.tif 000010
【００２１】
本発明の別の局面は式Ifの化合物である。
【００２２】
【化９】
2007505114.tif 000011
【００２３】
本発明の別の局面は式Igの化合物である。
【００２４】
【化１０】
2007505114.tif 000012
【００２５】
本発明の別の局面は式Ihの化合物である。
【００２６】
【化１１】
2007505114.tif 000013
【００２７】
本発明の別の局面はＡが-CO2R5である式Ｉの化合物である。
本発明の別の局面はA-Lが
【００２８】
【化１２】
2007505114.tif 000014
【００２９】
である式Ｉの化合物である。
本発明の別の局面はR4が
【００３０】
【化１３】
2007505114.tif 000015
【００３１】
である式Ｉの化合物である。この局面について、本発明者らは水素及びヘテロアリール部分を含む、Ar1の非常に広い範囲の置換基が化合物の活性に関して比較的小さい効果を有することを注目している。対照的に、化合物の活性はR7が極性部分である場合に高められる。
幾つかのブリッジされたビシクロアルキル基として、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタン、ビシクロ〔2.1.1〕ヘキサン、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、ビシクロ〔2.2.2〕オクタン、ビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン、ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、ビシクロ〔3.3.1〕ノナン、ビシクロ〔3.3.3〕ウンデカン、及びアダマンタンが挙げられる。
【００３２】
本発明の幾つかの化合物として、下記の化合物が挙げられる。
(1)   エチル 1-シクロヘキシル-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート;
(2)   メチル (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペノエート;
(3)   (2E)-3-[1-シクロヘキシル-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-プロペン酸;
(4)   メチル (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペノエート;
(5)   (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペン酸;
(6)   エチル (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペノエート;
(7)   (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペン酸;
(8)   エチル (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(9)   (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペン酸;
(10)  エチル (2E)-3-(5-{4-[(t-ブチル-2-ブロモ-5-フェニルカルボキシレート)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
【００３３】
(11)  エチル (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-t-ブトキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(12)  エチル (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(13)  (2E)-3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペン酸;
(14)  メチル 3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロパノエート;
(15)  3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロパン酸;
(16)  メチル 3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパノエート;
(17)  3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸;
(18)  エチル 3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロピノエート;
(19)  3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロピン酸;
(20)  エチル 3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロピノエート;
【００３４】
(21)  3-(5-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロピン酸;
(22)  エチル 5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート;
(23)  メチル (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペノエート;
(24)  (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペン酸;
(25)  メチル (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペネート;
(26)  (2E)-3-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペン酸;
(27)  メチル (2E)-3-(5-{4-[4'-クロロ-4-メトキシ-1,1-ビフェニル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-4-フェニル-5-1H-ピラゾール-3-イル]-2-プロペノエート;
(28)  (2E)-3-(5-{4-[4'-クロロ-4-メトキシ-1,1-ビフェニル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-4-フェニル-5-1H-ピラゾール-3-イル]-2-プロペン酸;
(29)  エチル 1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート;
(30)  メチル (2E)-3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペノエート;
【００３５】
(31)  (2E)-3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペン酸;
(32)  メチル (2E)-3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペノエート;
(33)  (2E)-3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペン酸;
(34)  エチル (2E)-3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペノエート;
(35)  (2E)-3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペン酸;
(36)  エチル (2E)-3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(37)  (2E)-3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペン酸;
(38)  エチル (2E)-1-[4-(4'-クロロ-4-メチルカルバモイル-ビフェニル-2-イルメトキシ)-フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メチル-2-プロペノエート;
(39)  (2E)-1-[4-(4'-クロロ-4-メチルカルバモイル-ビフェニル-2-イルメトキシ)-フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メチル-2-プロペン酸;
(40)  メチル 3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロパノエート;
(41)  3-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロペン酸;
(42)  メチル 3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパノエート;
(43)  3-(1-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸;
(44)  tert-ブチル (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-プロペノエート;
(45)  (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-プロペン酸;
【００３６】
(46)  メチル (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-プロペノエート;
(47)  メチル (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-プロペノエート;
(48)  (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-プロペン酸;
(49)  エチル (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-2-プロペノエート;
(50)  (2E)-3-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-2-プロペン酸;
(51)  エチル (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペノエート;
(52)  (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペン酸;
(53)  t-ブトキシ (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペノエート; 及び
(54)  (2E)-3-(2-{4-[(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペン酸
【００３７】
“アリール”は炭素環式芳香族環系及び複素環式芳香族環系の両方を含む。“Het”はヘテロアリール環を意味する。“アルキル”及び“アルコキシ”は線状配置及び分岐配置を含む。“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
本発明は本化合物の全ての医薬上許される塩形態を含む。医薬上許される塩は対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に重大に寄与しない塩であり、このようなものとして薬理学的均等物として機能する。多くの場合、塩はそれらを望ましくする物理的性質、例えば、溶解性又は結晶性を有する。塩は市販の試薬を使用して普通の有機技術に従ってつくられる。好適な陰イオン塩形態として、アセテート、アシストレート、ベシレート、ブロミド、クロリド、シトレート、フマレート、グルクロネート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロヨージド、ヨージド、ラクテート、マレエート、メシレート、ニトレート、パモエート、ホスフェート、スクシネート、スルフェート、タートレート、トシレート、及びキシノフォエートが挙げられる。好適な陽イオン塩形態として、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
本発明はまた本化合物の全ての溶媒和形態を含む。溶媒和形態は化合物の生理学的活性又は毒性に重大に寄与せず、このようなものとして薬理学的均等物として機能する。溶媒和物は化学量論量で生成してもよく、もしくは外来の溶媒で生成してもよく、又はその両方の組み合わせであってもよい。溶媒和物の一つの型は水和物であり、幾つかの水和形態として、一水和物、半水和物、及び二水和物が挙げられるが、その他の形態が見られる。
合成
本発明の新規化合物はこの節に記載され、又は当業界で知られている反応及び技術を使用して調製し得る。出発物質は市販されており、又は当業界で知られている方法により調製し得る。反応は使用される試薬及び物質に適した溶媒中で行なわれる。
以下に記載されるカルボン酸及びエステルへの合成経路が当業者に知られている方法により適合されてニトリル、ハロゲン、もしくはスルホン酸エステル、又は種々の方法によりカルボキシレートアイソスターに変換し得るその他の官能性グループの調製を可能にし得る。これらの置換基は必要により有機合成の当業者に知られている多種の方法により相互変換し得る。
スキーム１は1-シクロアルキルピラゾールの合成を記載し、ジケトエステル1.2への保護された4-ヒドロキシフェニルメチルケトン(1.1)の変換で始まる。この中間体をシクロアルキル置換ヒドラジンと縮合してピラゾール1.3を得ることができる。こうして、置換基R1及びR2並びにR3は出発物質の選択により変化でき、R3が最初にＨである場合には、それを臭化反応により臭素により置換でき、更にPd0カップリング又は金属-ハロゲン交換、続いて適当な求電子試薬との反応により修飾し得る。
スキーム１
【００３８】
【化１４】
2007505114.tif 000016
【００３９】
スキーム２はスキーム１のエステル1.3から開始するα,β-不飽和カルボキシレートへの仕上げを示す。アルコール2.1に還元し、続いて酸化してアルデヒド2.2を得ることができ、次いでこれを適当なウィッティヒ試薬又は均等試薬とカップリングしてα,β-不飽和エステル2.3を得ることができる。2.3をケン化してカルボン酸2.4を得ることができる。アルデヒド2.2をオレフィン化試薬とカップリングさせてα,β-不飽和スルホン酸エステル、ニトリル、又はその他の中間体を得、これをカルボキシレートアイソスターに変換することができると考えられる。
スキーム２
【００４０】
【化１５】
2007505114.tif 000017
【００４１】
スキーム３に示されたビフェニル側鎖類似体の調製はR1を2.3から除去してフェノール3.1を放出することを必要とする。3.1をアルキル化してビフェニル類似体3.2を得ることができ、次いでこれをメチルエステルの位置で加水分解して化合物3.3を得ることができる。置換基R4及びR5は試薬の選択により変化し得る。
スキーム３
【００４２】
【化１６】
2007505114.tif 000018
【００４３】
スキーム４において、アルデヒド類似体2.2をウィッティヒ試薬のような試薬と反応させて構造4.1のメチル置換類似体を得ることができ、4.1を加水分解してカルボン酸4.2を得ることができる。また、脱保護（4.1からのR1の除去）を行なってフェノール4.3を得ることができ、フェノールをアルキル化してビフェニル類似体4.4を得ることができ、これを更にエステルケン化にかけてHCV抑制活性を有するカルボン酸4.5に到達することができる。
スキーム４
【００４４】
【化１７】
2007505114.tif 000019
【００４５】
スキーム５に概説されるように、構造4.3の化合物をアルキル化してブロミド誘導体5.1を得ることができる。これらの誘導体をカップリング化学によりビフェニル構造5.2に誘導体化することができる。tert-ブチルエステルを開裂してカルボキシレート5.3を得ることができ、これをアミンとカップリングしてアミド5.4を生成することができる。エチルエステルをケン化してカルボキシレート5.5を得ることができる。
スキーム５
【００４６】
【化１８】
2007505114.tif 000020
【００４７】
オレフィン性二重結合を還元してスキーム６の飽和化合物を得ることができる。メチルエステル2.3を水素化してプロパノエート6.1を得ることができ、そしてケン化後にプロパン酸6.2を得ることができる。スキーム３の順序後に、フェノール6.3を6.1の脱保護後に得ることができ、6.3を上記のようにアルキル化してビフェニル類似体6.4を得ることができる。更に加水分解の工程によりカルボン酸化合物6.5を得ることができる。
スキーム６
【００４８】
【化１９】
2007505114.tif 000021
【００４９】
スキーム７はビフェニル類似体のアルキンシリーズへの合成エントリーを示す。四臭化炭素及びトリフェニルホスフェンとアルデヒド2.2の反応によりビニルジブロミド7.1を得ることができ、これをブチルリチウムに暴露した後にアセチレン7.2を得ることができる。脱プロトン化し、クロロホルメートで反応停止してエチルエステル7.3を得ることができ、これを7.4に加水分解することができる。また、7.3を脱保護してフェノール7.5を得、これを更にアルキル化にかけることができ、得られるビフェニル類似体7.6をカルボン酸化合物7.7にケン化することができる。
スキーム７
【００５０】
【化２０】
2007505114.tif 000022
【００５１】
スキーム８はピラゾール1.3を臭化してブロミド8.1を得、これを使用して４位で置換されたピラゾールを得ることができることを概説する。こうして、8.1をアルコール8.2に還元し、アルデヒド8.3に酸化し、ウィッティヒ試薬で処理してプロペノエート8.4を得、上記方法に従って8.5にケン化することができる。ブロミド8.4をフェニルボロン酸とカップリングして4-フェニル類似体8.6を生じ、これをケン化して酸8.7を得、又はR1を除去してフェノール8.8を得ることができる。上記のように、フェノールをアルキル化してビフェニル8.9を得ることができ、ケン化してカルボキシレート8.10を得ることができる。
スキーム８
【００５２】
【化２１】
2007505114.tif 000023
【００５３】
スキーム９は化合物の別の型、5-シクロアルキルピラゾール誘導体の調製を示す。ジケトエステル9.1をシュウ酸エチルによるシクロアルキルメチルケトンの処理後に得ることができ、続いて置換フェニルヒドラジンと縮合して5-シクロアルキルピラゾール9.2を得ることができる。置換基R1、R2、及びR3は出発物質の選択により変化し得る。置換基R2がＨである場合、臭素を酢酸中のBr2による臭化により導入することができ、続いてそのブロモ置換基をPd0カップリング又は当業者に知られているその他の誘導体化により更に修飾することができる。上記のように、9.2をアルコール9.3に還元し、9.3をアルデヒド9.4に酸化し、ウィッティヒ反応により9.5を得て、ビフェニル誘導体への更なる仕上げに適した化合物を得ることができる。エステル9.5をケン化して酸9.6を得ることができ、一方、9.5を脱保護（R3の除去）して9.7を得ることができ、これをビフェニル9.8にアルキル化することができ、更にケン化してカルボキシレート9.9を得ることができる。
スキーム９
【００５４】
【化２２】
2007505114.tif 000024
【００５５】
スキーム４及び５と同様の順序で、アルデヒドを先に運んで（スキーム10）ビフェニルアミドを得ることができる。こうして、ウィッティヒ条件に暴露して2-メチルプロペノエート10.1を得ることができ、これを酸10.2にケン化することができる。また、10.1を脱保護（R3の除去）してフェノール10.3を生成することができ、これをアルキル化してビフェニルアミド10.4を得ることができ、更にケン化してカルボン酸10.5を得る。
スキーム10
【００５６】
【化２３】
2007505114.tif 000025
【００５７】
スキーム６と同様の様式で、プロペノエート9.5を還元してスキーム11に示される飽和化合物11.1を得ることができる。ケン化してカルボン酸11.2を得ることができ、R3を除去してフェノール11.3を得る。ビフェニル誘導体11.4へとアルキル化し、11.4を加水分解してプロパン酸類似体11.5を得る。
スキーム11
【００５８】
【化２４】
2007505114.tif 000026
【００５９】
シクロアルキルイミダゾール誘導体をスキーム12に示す。シクロアルキルイミダゾール12.1をトリブロミド12.2へと臭化することができる。２位でカップリングして12.3を得ることができ、これを12.4へと選択的に脱臭素化し、４位でカップリングして12.5を得ることができ、これをケン化してカルボキシレート12.6を生成することができる。また、12.4を金属交換し、DMFで反応停止してアルデヒド12.7を得ることができる。12.7をウィッティヒオレフィン化してα,β-不飽和エステル12.8を得ることができ、これを脱保護（R2の除去）してフェノール12.9を得ることができる。12.9をアルキル化し、得られるビフェニル類似体をケン化して12.10及び12.11を夫々得ることができる。
スキーム12
【００６０】
【化２５】
2007505114.tif 000027
【００６１】
スキーム４及び10に先に示されたように、同様の順序がプロペノエート側鎖の2-メチル置換についてスキーム13に特定される。こうして、アルデヒド12.7をウィッティヒ試薬のような試薬で処理して誘導体13.1を得ることができ、これを13.2へとケン化でき、又はフェノール13.3へと脱保護することができる。フェノールをアルキル化してビフェニル13.4を得ることができ、ケン化してカルボキシレート13.5を得ることができる。
スキーム13
【００６２】
【化２６】
2007505114.tif 000028
【００６３】
カルボキシレートアイソスター基を本発明の化合物にとり込むことができる。スキーム1-13で調製された複素環は夫々その合成の工程における加水分解により放出されたカルボン酸を有する。カルボン酸を合成の最終工程、又は最終化合物の前駆体の合成中に導入された均等の基又はアイソスターで置換することができる。スキーム14-19において、カルボキシレートアイソスター及びそれの結合された炭素原子のみが明らかに示されているが、それらを合成有機化学の技術で知られている方法により本発明の複素環にとり込むことができる。
スキーム14はテトラゾール誘導体の合成を示す。主要文献について、Duncia, J.V.ら, J. Org. Chem. (1991), 56, 2395-2400; Herr, J.R. Bioorg. & Med. Chem. (2002), 10, 3379-3393を参照のこと。ニトリル14.1をトルエンの如き溶媒中で高温でトリアルキルスズアジド（必要によりトリアルキルスズクロリド及び金属アジドからin situ調製されてもよい）と反応させてテトラゾール14.2を得ることができる。トリアルキルスズ部分を塩化水素による処理により除去して脱保護されたテトラゾール14.3を得ることができる。別法として、ニトリル14.1をDMFの如き溶媒中で高温でナトリウムアジド及び塩化アンモニウム（又は芳香族溶媒中で、トリアルキルアンモニウム塩酸塩：Koguro, K.ら, Synthesis (1998), 910-914）による処理によりテトラゾール14.3に直接変換することができる。別のアプローチ（この場合、R1がカルボン酸である）では、ジクロロメタン中のDCCを使用して酸14.4を3-アミノプロピオニトリルにカップリングすることができる。得られるアミド14.5をミツノブ条件下でナトリウムアジドで処理してテトラゾール14.6を得ることができ、これを種々の塩基性試薬により脱保護して脱保護されたテトラゾール14.3を得てもよい。
スキーム14
【００６４】
【化２７】
2007505114.tif 000029
【００６５】
スキーム15はカルボン酸及び一級カルボキサミドからのアシルスルホンアミド誘導体の合成を示す。カルボン酸14.4をスルホンアミド及びカップリング剤、1-(3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド(EDC)、並びにDMAP（Sturino, C.F.ら, Tetrahedron Lett. (1998), 39, 5891-5894）で処理してアシルスルホンアミド15.1を生成することができる。その他の条件として、カルボニルジイミダゾール(CDI)、続いてスルホンアミド及びDBUによる14.4の処理によるカルボニルイミダゾリドの生成（Drummond, J.T.; Johnson, G. Tetrahedron Lett. (1988), 27, 1653-1656）、又は塩化チオニルによる14.4の処理、続いてDMF/ジクロロメタン中のスルホンアミドのナトリウム塩との反応による酸クロリドの生成が挙げられる。また、化合物15.1をピリジンの如き溶媒中の高温での一級アミド15.2と適当なスルホニルクロリドの反応により調製することができる（Cossu, S.; Giacomelli, G.; Conti, S.; Falorni, M.; Tetrahedron (1994), 50, 5083-5090）。
スキーム15
【００６６】
【化２８】
2007505114.tif 000030
【００６７】
一級スルホンアミド又はスルホン酸からのアシルスルホンアミド化合物の合成がスキーム16に示され、この場合、化合物16.1をピリジン中の酸クロリド及びDMAPとの反応又はイソシアネートとの反応後にアリールスルホンアミド16.2に変換することができる（Mantlo, N.B.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994), 4, 17-22）。更に、スルホン酸16.3を溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、又はDMF中でオキシ塩化リン、五塩化リン、もしくはその二つの混合物による処理、又は塩化チオニルによる処理によりスルホニルクロリド16.4に変換することができる。クロリド16.4への一級アミドの付加をピリジン中で高温でDMAPにより促進してアシルスルホンアミド16.2への別のエントリーを得る。
スキーム16
【００６８】
【化２９】
2007505114.tif 000031
【００６９】
スキーム17に概説されるように、ヒドロキシルアミンを溶媒、例えば、EtOH、DMF、又はDMSO中で高温でニトリル14.1に付加してアミドキシム17.1を生成することができる。アミドキシム17.1を更にメチルクロロホルメート及び塩基試薬、例えば、ピリジンで処理し、続いてトルエン中で還流する場合に5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール17.2に更に環化することができる（Kohara, Y.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5, 1903-1908）。また、17.1がピリジン中でSOCl2の存在下でオキサチアジアゾール17.3を生成することができる（Kim, D.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994), 4, 41-44）。そして、同様の方法で、アミドキシム17.1をアセトニトリル中でチオカルボニルジイミダゾール及びDBUと反応させる場合にオキサジアゾール17.4に変換することができる（Gezginciら, J. Med. Chem. (2001), 44, 1560-1563）。
スキーム17
【００７０】
【化３０】
2007505114.tif 000032
【００７１】
スキーム18はヨージド18.1からの3-ヒドロキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン化合物の合成を示し、アセトニトリル中で高温で触媒のトランス-ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)及びヨウ化銅(I)を使用してそのヨージド18.1をスタニルシクロブテン18.2（Soll, R.M.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993), 3, 757-760）にカップリングして（Liebskind, L.S.; Fengl, R.W. J. Org. Chem. (1990), 55, 5359）化合物18.3を得ることができ、酸性加水分解して3-ヒドロキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン18.4を得ることができる。
スキーム18
【００７２】
【化３１】
2007505114.tif 000033
【００７３】
ジクロロメタン又はDMF中でEDC及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを含む、種々のペプチドカップリング試薬のいずれかを使用して、カルボン酸14.4を5-アミノメチルテトラゾール19.1（ダイナミット・ノーベルGmbH（レーフェルクーゼン、ドイツ）から市販されている）とカップリングさせて1H-テトラゾール-5-イルメチルカルボキサミド19.2を得ることができる。同様の反応条件下で、14.4を5-アミノテトラゾール19.3とカップリングさせて1H-テトラゾール-5-イルカルボキサミド19.4を得ることができる。
スキーム19
【００７４】
【化３２】
2007505114.tif 000034
【００７５】
本発明において特許請求されたその他のカルボキシレートアイソスターは有機合成の当業者に知られている方法により合成し得る。例えば、ホスフィン酸類似体及びホスホン酸類似体（Kehler, J.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 2547-2548）、ヒドロキサム酸（Golebiowski Tet. Lett. (1998), 39, 3397）等の調製を参考のこと。
生物学的活性
式Ｉの化合物はNS5B RdRp活性を測定するアッセイを使用して実証されるようにＣ型肝炎ウイルスNS5B RdRpの活性を抑制する。
HCV NS5B RdRpクローニング、発現、及び精製
HCVのNS5Bタンパク質、遺伝子型1bをコードするcDNAを、pET21a発現ベクターにクローニングした。タンパク質を18アミノ酸Ｃ末端トランケーションで発現して溶解性を高めた。E. coliコンピテント細胞系BL21(DE3)をタンパク質の発現に使用した。培養物が600nmで2.0の光学密度に達するまで、培養物を37℃で約４時間にわたって増殖させた。培養物を20℃に冷却し、1mM IPTGで誘導した。新しいアンピシリンを50ug/mlの最終濃度まで添加し、細胞を20℃で一夜増殖させた。
細胞ペレット(3L)を精製のために溶解して精製NS5B 15-24mgを得た。溶解緩衝液は20mM トリス-HCl、pH7.4、500mM NaCl、0.5％のトリトンX-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％のグリセロール、0.5mg/mlのリゾチーム、10mM MgCl2、15ug/mlのデオキシリボヌクレアーゼＩ、及びコンプレートTMプロテアーゼインヒビター錠剤（ロシェ）からなった。溶解緩衝液の添加後に、組織ホモジナイザーを使用して凍結された細胞ペレットを再懸濁させた。サンプルの粘度を下げるために、ブランソンソニケーターに取り付けられたマイクロチップを使用して、溶解産物のアリコートを氷の上で音波処理した。音波処理された溶解産物を１時間にわたって４℃で100,000xgで遠心分離し、0.2μｍのフィルターユニット（コーニング）により濾過した。
三つの連続のクロマトグラフィー工程：ヘパリンセファロースCL-6B、ポリUセファロース4B、及びハイトラップSPセファロース（ファーマシア）を使用してタンパク質を精製した。クロマトグラフィー緩衝液はリゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、MgCl2又はプロテアーゼインヒビターを含まなかった以外は溶解緩衝液と同じであり、タンパク質をカラムに仕込むための要件に従って緩衝液のNaClを調節した。夫々のカラムをNaCl勾配で溶離し、これはカラムの型に応じて長さが5-50カラム容積で変化した。最終クロマトグラフィー工程後に、得られる酵素の純度はSDS-PAGE分析に基づいて>90％である。酵素をアリコートにし、-80℃で貯蔵した。
【００７６】
HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
HCV RdRp遺伝子型1bアッセイを96ウェルプレート（ファルコン3918）中で、20mM トリス-HCl、pH7.5、2.5mM KCl、5mM MgCl2、1mM DTT、1.6U RNAseインヒビター（プロメガN2515）を含むアッセイ緩衝液中で行なった。全ての化合物をDMSO中で連続希釈し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度が２％であるようにアッセイ緩衝液中で更に希釈した。化合物を７点抑制アッセイのために連続希釈した（毎回３倍）。HCV RdRp遺伝子型1b酵素を28nMの最終濃度で使用した。ポリＡ鋳型を28nMで使用し、オリゴ-dT12-18プライマーを840nMの最終濃度で使用した。予備アニールしたプライマー及び鋳型を商業的に得た（アメーシャム27-787802）。3H-UTPを0.125μCiで使用した（１μＭの全UTP）。反応を酵素の添加により開始した。反応液を30℃で45分間インキュベートし、20％の氷冷TCA 30ulを添加することにより停止した。プレートを30分間冷却し、パッカード・フィルターメート細胞ハーベスターを使用してユニフィルター-96、GF/Bプレート（パッカード、6005177）上で回収した。回収プレートを200ul/ウェルで100mM NaPPiで３回予備洗浄した。回収フィルターを200ul/ウェルで蒸留水、続いてエタノールで30回洗浄した。フィルタープレートを乾燥させ、30ul/ウェルのミクロシント-20を添加した。プレートをパッカード・トップ・カウントNXTで読み取った。
7nM 酵素、鋳型-プライマーポリC/オリゴG12（1:5のモル比）、及び0.7uMの1uCiを含む3H GTPと合わされた、６種の異なる〔I〕を使用して、化合物に関するIC50値を測定した。観察された活性分率（fa=vi/vo）を式IC50=〔I〕/(1/fa-1)に使用して単一点IC50値を測定した。典型的には、非抑制対照に対し0.1〜0.8の範囲の活性分率を生じる〔I〕から誘導された単一点IC50値を平均して夫々の化合物に関するIC50値を計算した。
【００７７】
FRETアッセイ製剤
HCV FRETスクリーニングアッセイを行なうために、96ウェル細胞培養プレートを使用した。FRETペプチド（アナスペック社）（参考としてそのまま明らかに含まれる、Talianiら, Anal. Biochem. 240:60-67 (1996)）はペプチドの一端付近に蛍光ドナー、EDANS及び他端付近にアクセプター、DABCYLを含む。ペプチドの蛍光をドナーとアクセプターの間の分子間共鳴エネルギー移動(RET)により消光するが、NS3プロテアーゼがペプチドを開裂する際に、生成物がRET消光から放出され、ドナーの蛍光が明らかになる。
アッセイ試薬を以下のようにつくった。プロメガからの5X細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（#E153A）をdH2Oで1Xに希釈し、NaClを150mM 最終濃度まで添加し、FRETペプチドを2mM原液から20uMの最終濃度まで希釈した。細胞をトリプシン処理し、96ウェルプレートの夫々のウェルに入れ、一夜付着させた。翌日、試験化合物をカラム１〜10に添加した。カラム11は培地のみであり、カラム12は対照としてインターフェロンの滴定を含んでいた（A12、B12について1000単位、C12、D12について100単位、E12、F12について10単位及びG12、H12について１単位）。次いでプレートをインキュベーターに戻した。
【００７８】
FRETアッセイ及び細胞傷害アッセイ
上記試験化合物（FRETアッセイ製剤）の添加に続いて、種々の時点でプレートを除去し、アラマー・ブルー溶液（トレク・ダイアグノスチクス、#00-100）を細胞傷害性の目安としてウェル当りに添加した。サイトフロアー4000装置（PEバイシステムズ）中で読み取った後、プレートをPBSですすぎ、次いでウェル当り30ulの上記FRETペプチドアッセイ試薬（FRETアッセイ製剤）の添加によりFRETアッセイに使用した。次いでプレートを340励起/490発光、20サイクルについて自動様式にセットされたサイトフロアー4000装置に入れ、プレートを動的様式で読み取った。典型的には、読み後に終点分析を使用してのシグナル対ノイズは少なくとも３倍であった。
化合物分析を相対的HCVレプリコン抑制値及び相対的細胞傷害値の定量により測定した。細胞傷害値を計算するために、列11中の対照ウェルからの平均アラマー・ブルー蛍光シグナルを100％の無毒性とセットした。次いで化合物試験ウェルの夫々における個々のシグナルを平均対照シグナルにより割り、100を掛けて細胞障害％を測定した。HCVレプリコン抑制値を計算するために、平均バックグラウンド値FRETシグナルをアッセイ期間の終了時に最高量のインターフェロンを含む二つのウェルから得た。これらの数はナイーブHuh-7細胞から得られた数と同様であった。
次いでバックグラウンド数を列11中の対照ウェルから得られた平均FRETシグナルから引き、この数を100％の活性として使用した。次いで試験化合物ウェルの夫々における個々のシグナルをバックグラウンド引算後の平均対照値により割り、100％を掛けて活性％を測定した。インターフェロン滴定に関するEC50値をHCV RNA量、HCVタンパク質量又はFRET活性の50％減少を生じる濃度として計算した。化合物プレートについて生じた二つの数、細胞傷害％及び活性％を使用して更なる分析のための関係する化合物を測定した。
HCV NS5B RdRp酵素抑制アッセイ結果を表１に表示する。
【００７９】
【表１】
2007505114.tif 000035
【００８０】
【表２】
2007505114.tif 000036
【００８１】
【表３】
2007505114.tif 000037
【００８２】
医薬組成物及び使用の方法
本発明の化合物はHCV NS5B RNA-依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）を抑制する。このポリメラーゼはウイルスRNAによりコードされた少数の機能性酵素の一種であり、チンパンジーの感染に必須であることが知られている。この酵素を抑制することにより、本発明の化合物はHCV感染を阻害又は予防するのに、またＣ型肝炎を治療するのに有益である。この酵素に作用する少なくとも一種のその他の化合物が現在Ｃ型肝炎についての臨床評価を受けている（Tan, S.-L.; Pause, A.; Shi, Y.; Sonenberg, N. Nature Reviews/Drug Discovery 2002, 1, 867-881）。
本発明の化合物は一般に治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩及び医薬上許される担体を含む医薬組成物として与えられ、通常の賦形剤を含んでもよい。治療有効量は有意な患者の利益を与えるのに必要とされる量である。医薬上許される担体は許される安全性プロフィールを有する通常知られている担体である。組成物はカプセル、錠剤、ロゼンジ、及び粉末だけでなく、液体懸濁液、シロップ、エリキシル剤、及び溶液を含む全ての普通の固体形態及び液体形態を含む。組成物は普通の製剤化技術を使用してつくられ、通常の賦形剤（例えば、結合剤及び湿潤剤）及びビヒクル（例えば、水及びアルコール）が組成物に一般に使用される。組成物は通常投薬単位で製剤化され、投薬当り約1mgから1000mgまでの活性成分を与える組成物が好ましい。
【００８３】
治療の方法はHCV NS5B RdRp抑制に応答性の症状を示す患者に治療有効量の式Ｉの化合物又は医薬上許される塩を投与することを伴う。これらの方法は投与の全ての通常の様式を含む。典型的な様式は経口、局所、直腸、鼻内、及び非経口である。一般に、毎日の用量はＣ型肝炎に使用される場合体重１キログラム当り式Ｉの化合物約0.001mgから100mgまでであろう。しかしながら、特別な投薬養生法はゾンデ医療判断を使用して慎重に調節される必要がある。
本発明の化合物はレプリカーゼインヒビター、メタロプロテアーゼインヒビター、NS3プロテアーゼインヒビター、NS3ヘリカーゼインヒビター、NS5Aインヒビター（インターフェロン(IFN)、PEG化インターフェロン、及びリバビリンを含む）及びNS5Bポリメラーゼインヒビターを含むHCVウイルス複製を抑制するその他の薬剤とともに使用し得る。
更に、これらの化合物はイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ(IMPDH)インヒビター、免疫調節薬、セリンプロテアーゼインヒビター、免疫グロブリン免疫抑制薬、坑ウイルス薬、坑繊維素溶解薬(antifibrotics)、カスパーゼインヒビター、及びツブリンインヒビターだけでなく、モノクローナル抗体、リボザイム、及びアンチセンス薬を含むその他のＣ型肝炎化合物と連係して使用し得る。
下記の表は本発明の化合物とともに投与し得る幾つかの組成物をリストする。本発明の化合物は組み合わせ療法（一緒又は別々に）で、又は化合物を一種以上の組成物と新しい組成物に合わせることによりこれらの組成物とともに投与し得る。
【００８４】
【表４】
2007505114.tif 000038
【００８５】
【表５】
2007505114.tif 000039
【００８６】
特別な実施態様の記載
略号
溶液比は、特にことわらない限り、容積関係を表す。NMR化学シフト（δ）はppmで報告される。フラッシュクロマトグラフィーをスチルの方法（Still, W.C.ら, J. Org. Chem. (1978), 43, 2923）に従ってシリカゲルで行なった。実施例に使用される略号は以下のとおり定義される：摂氏温度について“℃”、質量分光法について“MS”、電子噴霧イオン化質量分光法について“ESI”、高分解について“HR”、液体クロマトグラフィー質量分光法について“LC-MS”、当量について“eq”、グラムについて“g”、時間について“h”、ミリグラムについて“mg”、ミリリットルについて“ml”、ミリモルについて“ｍモル”、モルについて“M”、分について“min”、高圧液体クロマトグラフィーについて“HPLC”、室温について“rt”、核磁気共鳴分光分析について“NMR”、薄層クロマトグラフィーについて“tlc”、気圧について“atm”、また“α”、“β”、“R”、“S”、“E”、及び“Z”は当業者に良く知られている立体化学表示である。
明細書中に使用されるように、化学試薬に関する下記の略号が適用される。
Bocはtert-ブチルオキシカルボニルであり、
BuLiはn-ブチルリチウムであり、
Cbzはカルボニルベンジルオキシであり、
DCEは1,2-ジクロロエタンであり、
DIEAはジエチルプロピルアミンであり、
DMAPはジメチルアミノピリジンであり、
DMEはジメチルエチレングリコールであり、
DMFはジメチルホルムアミドであり、
EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
HOAtは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールであり、
LiHMDSはビス（トリメチルシリル）アミドであり、
NBSはN-ブロモスクシンアミドであり、
NCSはN-クロロスクシンアミドであり、
TBAIはテトラブチルアンモニウムヨージドであり、
TEAはトリエチルアミンであり、
TFAはトリフルオロ酢酸であり、
THFはテトラヒドロフランである。
中間体1.2
【００８７】
【化３３】
2007505114.tif 000040
【００８８】
エチル(2Z)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ブテノエート(1.2)
室温のDMF（100ml）中の4-ベンジルオキシアセトフェノン1.1（20.0g、88.4ミリモル）の溶液に、NaH（油中60％、4.26g、106ミリモル）を添加した。その混合物を室温で45分撹拌し、０℃に冷却し、ジエチルオキサレート（14.4ml、106ミリモル）を滴下して添加し、その懸濁液を室温に温め、17時間撹拌した。その反応混合物を氷及び1N HClの混合物に注ぎ、懸濁液を30分間撹拌し、濾過し、固体を水ですすぎ、乾燥させてブテノエート1.2 28.9gを得た。MS (ESI) 325.2 (MH+)
【実施例１】
【００８９】
【化３４】
2007505114.tif 000041
【００９０】
エチル1-シクロヘキシル-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.3)
ブテノエート1.2（5.00g、15.3ミリモル）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（2.77g、18.4ミリモル）をEtOH（60ml）中で２時間にわたって加熱、還流した。真空で濃縮して固体の生成をもたらし、これをEtOAc中で懸濁させ、SiO2の1”パッドで濾過し、酢酸エチルで溶離した。濾液を濃縮して所望のピラゾールエステル1.3 6.10g（98％）を得た。MS (ESI) 405.4 (M+H+)
中間体2.1
【００９１】
【化３５】
2007505114.tif 000042
【００９２】
〔1-シクロヘキシル-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕メタノール(2.1)
０℃のTHF（6ml）中のLAH（52mg、1.36ミリモル）の懸濁液に、THF（3ml）中のピラゾールエステル1.3（500mg、1.24ミリモル）の溶液を滴下して添加した。その混合物を０℃で30分間撹拌し、H2Oで反応停止し、1N HClで希釈し、EtOAc（3X）で抽出した。合わせた有機相をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。SiO2の1”パッドで濾過し、酢酸エチルで溶離し、濾液を濃縮してアルコール2.1 448mg（100％）を得た。HRMS (ESI) C23H27N2O2としての計算値363.1994；実測値363.2083 (MH+)
中間体2.2
【００９３】
【化３６】
2007505114.tif 000043
【００９４】
1-シクロヘキシル-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(2.2)
還流時のDME（10ml）中のアルコール2.1（400mg、1.10ミリモル）の溶液に、MnO2（880mg）を４時間にわたって少しづつ添加した。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、粗生成物をSiO2の1”パッドで濾過し、酢酸エチルで溶離した。濾液を濃縮してアルデヒド2.2 260mg（91％）を得た。HRMS (ESI) C23H25N2O2としての計算値361.1838；実測値361.1926 (MH+)
【実施例２】
【００９５】
【化３７】
2007505114.tif 000044
【００９６】
メチル(2E)-3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペノエート(2.3)
ベンゼン（5ml）中のアルデヒド2.2（311mg、0.863ミリモル）及びメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（317mg、0.949ミリモル）の混合物を６時間にわたって加熱、還流した。追加のメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（100mg）を添加し、その混合物を添加後に18時間還流し、反応混合物を濃縮して残渣を得、SiO2クロマトグラフィー（段階的勾配、10→15％のEtOAc/ヘキサン）により精製して2.3、300mg（83％）を得た。MS (ESI) 417.4 (M+H+)
【実施例３】
【００９７】
【化３８】
2007505114.tif 000045
【００９８】
(2E)-3-〔1-シクロヘキシル-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-プロペン酸(2.4)
THF/MeOH(8:1) 4.5ml中のエステル2.3（55mg、0.132ミリモル）の溶液に、1N LiOH（2ml）を添加し、その混合物を室温で24時間撹拌した。濃縮して溶媒を除去して残渣を得、これをEt2Oに取り、0.1N NaOH及びH2O（2X）で抽出した。合わせた水性抽出液を濃HClで酸性にし、EtOAc（3X）で抽出した。合わせた有機抽出液をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。粗生成物をヘキサンですり砕いて酸2.4 45.8mg（86％）を得た。
HRMS (ESI) C25H27N2O3 としての計算値403.1943; 実測値 403.2019 (MH+);  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 16.1, 1H), 7.49-7.34 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.8, 2H), 7.07 (d, J = 8.8, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.38 (d, J = 15.7, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 6H), 1.28-1.24 (m, 4H).
中間体3.1
【００９９】
【化３９】
2007505114.tif 000046
【０１００】
メチル(2E)-3-〔1-シクロヘキシル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-プロペノエート(3.1)
-50℃のCH2Cl2（2ml）中のエステル2.3（50mg、0.120ミリモル）の溶液に、CH2Cl2中のBCl3の1M溶液（600μl、0.60ミリモル）を添加し、その混合物をその温度で30分間撹拌し、その後にMeOHで反応停止し、EtOAcで希釈し、H2O、飽和NaHCO3（2X）、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮後に、残渣をSiO2クロマトグラフィー（30％のEtOAc/ヘキサン）による精製のために別の0.024ミリモルのバッチと合わせてフェノール3.1 48mg（100％）を得た。MS (ESI) 327.3 (MH+), 325.3 (MH-)
【実施例４】
【０１０１】
【化４０】
2007505114.tif 000047
【０１０２】
メチル(2E)-3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペノエート(3.2)
フェノール3.1（34mg、0.104ミリモル）、4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル）メチルブロミド（39.0mg、0.125ミリモル）、及び粉末K2CO3（28.7mg、0.208ミリモル）の混合物をCH3CN（3ml）中で1.5時間にわたって加熱、還流した。その混合物をEtOAcに注ぎ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。SiO2クロマトグラフィー（段階的勾配：15→20％のEtOAc/ヘキサン）により精製して3.2、52mg（93％）を得た。MS (ESI) 557.3 (MH+)
【実施例５】
【０１０３】
【化４１】
2007505114.tif 000048
【０１０４】
(2E)-3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペン酸(3.3)
MeOH/THF(1:2) 3ml中のメチルエステル3.2（40mg）及び1N LiOH (1ml)を室温で18時間撹拌し、その後に濃縮し、EtOAcとH2Oの間に分配した。水層を1N HClで酸性にし、EtOAc（3X）で抽出した。有機抽出液をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮して3.3、39mg（100％）を得た。
HRMS (ESI) C32H32ClN2O4 としての計算値542.1972; 実測値 543.2050 (MH+);  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 15.8, 1H), 7.39-7.23 (m, 7H), 7.18 (d, J = 2.6, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.38 (d, J = 6.1, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.04-1.83 (m, 6H), 1.32-1.21 (m, 4H).
【実施例６】
【０１０５】
【化４２】
2007505114.tif 000049
【０１０６】
エチル(2E)-3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペノエート(4.1)
BuLi（ヘキサン中1.6M、956μL、1.53ミリモル）を０℃のTHF（7ml）中の（1-エトキシカルボニル-チイル）トリフェニルホスホニウムブロミド（738mg、1.66ミリモル）に滴下して添加し、続いてアルデヒド2.2（500mg、1.39ミリモル、THF3ml中の溶液として）を添加した。その混合物を０℃で30分間撹拌し、室温に温め、1.5時間後に、H2Oを添加した。その混合物をEtOAcで希釈し、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮した後、得られる残渣をSiO2クロマトグラフィー（勾配溶離：10→15％のEtOAc/ヘキサン）により精製して4.1 530mg（86％）を得た。MS (ESI) 445.4 (MH+)
【実施例７】
【０１０７】
【化４３】
2007505114.tif 000050
【０１０８】
(2E)-3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペン酸(4.2)
MeOH/THF(1:2) 3ml中のメチルエステル4.1（50mg、0.112ミリモル）及び1N LiOH（2ml）の混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、Et2OとH2Oの間に分配した。有機相を0.1N NaOH (2X)で抽出し、合わせた水性抽出液を濃HClで酸性にし、EtOAc (3X)で抽出した。合わせた有機抽出液をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、その後に濃縮して4.2 47mg（100％）を得た。
HRMS (ESI) C26H29N2O3 としての計算値417.2178, 実測値 417.2174 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 1.1, 1H), 7.49-7.36 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.7, 2H), 7.07 (d, J = 8.7, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.14-4.07 (m, 1H), 2.26 (d, J = 1.5, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 4H), 1.36-1.22 (m, 4H).
中間体4.3
【０１０９】
【化４４】
2007505114.tif 000051
【０１１０】
エチル(2E)-3-〔1-シクロヘキシル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-メチル-2-プロペノエート(4.3)
-50℃のCH2Cl2（2ml）中の4.1（83mg、0.187ミリモル）の溶液に、CH2Cl2中のBCl3の1M溶液（933μL、0.933ミリモル）を添加し、続いて-50℃で15分間撹拌し、MeOHで反応停止した。その混合物をEtOAcで希釈し、H2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。SiO2の1”パッドにより濾過し、濃縮して4.3、67mg（100％）を得た。MS (ESI) 355.3 (MH+), 353.3 (MH-)
【実施例８】
【０１１１】
【化４５】
2007505114.tif 000052
【０１１２】
エチル(2E)-3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート(4.4)
エチルエステル4.3（40.8mg、0.114ミリモル）、4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル）メチルブロミド（42.7mg、0.137ミリモル）、及び粉末K2CO3（31.5mg、0.228ミリモル）の混合物をCH3CN（2ml）に吸収させ、２時間にわたって加熱、還流し、その後にEtOAcに注ぎ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮し、SiO2クロマトグラフィー（段階的勾配：５→7.5→10→12.5％のEtOAc/ヘキサン）により精製して4.4 67mg（100％）を得た。MS (ESI) 585.4 (MH+)
【実施例９】
【０１１３】
【化４６】
2007505114.tif 000053
【０１１４】
(2E)-3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペン酸(4.5)
エチルエステル4.4（55mg、0.094ミリモル）を室温で24時間にわたってMeOH/THF（1:3）4ml中で1N LiOH（1ml）とともに撹拌し、濃縮し、Et2OとH2Oの間に分配した。有機相を0.1N NaOH (2X)で抽出し、合わせた水性抽出液を濃HClで酸性にし、EtOAc（3X）で抽出した。合わせた有機抽出液をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮して粗生成物を得、これを半分取HPLC（勾配溶離：70→100％のCH3CN/H2O＋0.1％のTFA）により精製して4.5、47mg（90％）を得た。
HRMS (ESI) C33H34ClN2O4 としての計算値577.2207, 実測値 557.2218 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 1.1, 1H), 7.39-7.25 (m, 7H), 7.19 (d, J = 2.5, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 4H), 1.27-1.22 (m, 4H).
【実施例１０】
【０１１５】
【化４７】
2007505114.tif 000054
【０１１６】
エチル(2E)-3-(5-{4-〔(t-ブチル-2-ブロモ-5-フェニルカルボキシレート)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート(5.1)
フェノール4.3（116mg、0.33ミリモル）をDMF（3.2ml）に溶解し、炭酸セシウム（341mg、1.05ミリモル）、及びブロミド（120mg、0.34ミリモル）を添加し、その反応液を窒素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（段階的勾配：７％→25％のEtOAc/ヘキサン）により精製して5.1の無色の無定形固体124mg（60％）を得た。MS (ESI) 625.3 (MH+)
【実施例１１】
【０１１７】
【化４８】
2007505114.tif 000055
【０１１８】
エチル(2E)-3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-t-ブトキシカルボニル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート(5.2)
ブロミド5.1（120mg、0.19ミリモル）及び4-クロロフェニルボロン酸（33mg、0.21ミリモル）を無水THF（1.9ml）及び飽和NaHCO3溶液（1.1ml）を含む２ドラムバイアル中で混合し、その溶液をN2で散布し、その後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（24mg、0.02ミリモル）を添加した。その反応液を18時間にわたって80℃に加熱し、冷却し、EtOAcと水の間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。シリカゲルクロマトグラフィー（段階的勾配：５％→25％のEtOAc/ヘキサン）により精製して5.2 103mg（82％）を得た。MS (ESI) 655.3 (MH+)
【実施例１２】
【０１１９】
【化４９】
2007505114.tif 000056
【０１２０】
エチル(2E)-3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート(5.3)
エステル5.2（103mg、0.157ミリモル）をジクロロメタン（5ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（5ml）を窒素雰囲気下で添加した後に、その反応液をキャップし、２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し（トルエンと同時蒸発）、残渣を１時間にわたって高真空にかけて痕跡水分を除去し〔MS (ESI) 599.2 (MH+)〕、乾燥物をDMF（2.5ml）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（0.186ml）、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)（85mg、0.26ミリモル）を添加し、その溶液を10分間撹拌した。その溶液のアリコート（0.675ml、0.043ミリモル）を２ドラムバイアルに分配し、N-メチルアミン（0.3ミリモル、７当量、ガス）を添加した。その反応液を窒素雰囲気下で16時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー（4.2gのシリカゲルredi-sepカートリッジを備えたISCOオプティクス10システム）により精製して5.3 17.4mg（66％）を得た。MS (ESI) 626.2 (MH+)
【実施例１３】
【０１２１】
【化５０】
2007505114.tif 000057
【０１２２】
(2E)-3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペン酸(5.4)
エステル5.3（12.1mg、0.02ミリモル）をTHF（0.25ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム（0.04ml、0.04ミリモル）を添加し、その反応混合物を60℃で5.5時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcと1N HClの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して5.4 11mg（95％）を得た。
HRMS (ESI) C34H35ClN3O4 としての計算値584.2316, 実測値 584.2303 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.05 (d, J = 2.5, 1H), 7.80 (dd, J = 3.0, 9.1, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 7H), 6.95 (d, J = 9.0, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.05 (d, J = 6.0, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.65 (m, 6H), 1.29-1.21 (m, 5H).
【実施例１４】
【０１２３】
【化５１】
2007505114.tif 000058
【０１２４】
メチル3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロパノエート(6.1)
ベンゼン（5ml）中のメチルエステル2.3（52mg、0.125ミリモル）の溶液に、10％のPd-C10mgを添加した。大気を排気し、H2ガス(3X)でフラッシし、その溶液を1.5時間撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮して6.1 52mg（100％）を得た。MS (ESI) 419.4 (M+H+)
【実施例１５】
【０１２５】
【化５２】
2007505114.tif 000059
【０１２６】
3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロパン酸(6.2)
メチルエステル6.1（53mg）をMeOH/THF(4:1)5ml中で18時間にわたって1N LiOH（2ml）とともに撹拌し、濃縮し、Et2OとH2Oの間に分配した。有機相を0.1N NaOH（2X）で抽出し、合わせた水性抽出液を濃HClで酸性にし、EtOAc（3X）で抽出した。有機抽出液をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮後の残渣をヘキサン/Et2O（10:1）ですり砕いて酸6.2、39mg（100％）を得た。
HRMS (ESI) C25H29N2O3 としての計算値405.2100, 実測値 405.2198 (MH+); MS (ESI);  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.34 (m, 5H), 7.27 (d, J = 7.0, 2H), 7.06 (d, J = 8.7, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 6H), 1.26 (br s, 4H).
中間体6.3
【０１２７】
【化５３】
2007505114.tif 000060
【０１２８】
メチル3-〔1-シクロヘキシル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕プロパノエート(6.3)
MeOH（4ml）中のメチルエステル6.1（71.5mg、0.172ミリモル）の溶液に、10％のPd-C20mgを添加し、その後に大気を排気し、H2(3X)でフラッシした。その反応混合物をH2の下で２時間撹拌し、濾過し、濃縮して6.3 54mg（96％）を得た。MS (ESI) 329.3 (MH+), 327.3 (MH-)
【実施例１６】
【０１２９】
【化５４】
2007505114.tif 000061
【０１３０】
メチル3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパノエート(6.4)
CH3CN（2ml）中の6.3（39mg、0.119ミリモル）、4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル）メチルブロミド（44.4mg、0.143ミリモル）、及び粉末K2CO3（32.9mg、0.238ミリモル）の混合物を1.5時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を濾過し、EtOAcに注ぎ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮し、SiO2クロマトグラフィー（段階的勾配：20→25％のEtOAc/ヘキサン）により精製して6.4、66mg（100％）を得た。MS (ESI) 559.5 (MH+)
【実施例１７】
【０１３１】
【化５５】
2007505114.tif 000062
【０１３２】
3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸(6.5)
メチルエステル6.4（50mg、0.092ミリモル）をMeOH/THF(2:1)3ml中で室温で15時間にわたって1N LiOH（2ml）とともに撹拌し、濃縮し、Et2OとH2Oの間に分配した。有機相を0.1N NaOH (2X)で抽出し、合わせた水性抽出液を濃HClで酸性にし、EtOAc（3X）で抽出した。合わせた有機抽出液をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮からの残渣をSiO2クロマトグラフィー（段階的勾配：50→60→70％のEtOAc/ヘキサン）により精製して6.5、31.6mg（65％）を得た。
HRMS (ESI) C32H34ClN2O4 としての計算値545.2129, 実測値 545.2204 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 8H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.00 (2, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 6H), 1.25 (br s, 4H).
中間体7.1
【０１３３】
【化５６】
2007505114.tif 000063
【０１３４】
5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-3-(2,2-ジブロモビニル)-1H-ピラゾール(7.1)
０℃のCH2Cl2 7ml中のCBr4（916mg、2.76ミリモル）の溶液に、PPh3（1.45g、5.52ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で10分間撹拌し、その後にアルデヒド2.2（500mg、1.38ミリモル、CH2Cl2 2ml中の溶液として）を添加した。その混合物を０℃で30分間撹拌し、ヘキサンで希釈し、SiO2の1”パッドで濾過し、10％のEtOAc/ヘキサンで溶離した。濾液を濃縮し、得られる残渣をSiO2クロマトグラフィー（５％のEtOAc/ヘキサン）により精製して7.1、648mg（91％）を得た。MS (ESI) 515.1 (MH+)
中間体7.2
【０１３５】
【化５７】
2007505114.tif 000064
【０１３６】
5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-3-エチニル-1H-ピラゾール(7.2)
n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6MのBuLi、1.65ml、2.64ミリモル）を-50℃のTHF（6ml）中の7.1（620mg、1.20ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その混合物を-50℃で30分間撹拌し、H2Oで反応停止し、EtOAcで希釈し、1N HCl、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーにより精製して7.2 261mg（61％）を得た。MS (ESI) 357.3 (MH+)
【実施例１８】
【０１３７】
【化５８】
2007505114.tif 000065
【０１３８】
エチル3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロピノエート(7.3)
-78℃のTHF4ml中の7.2（181mg、0.508ミリモル）の溶液に、BuLi（ヘキサン中1.6M、349μL、0.559ミリモル）を添加し、その溶液を-78℃で15分間撹拌し、続いてエチルクロロホルメート（73μL、0.762ミリモル）を添加した。その混合物を30分間にわたって０℃に温め、H2Oで反応停止し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。その混合物をSiO2クロマトグラフィー（段階的勾配：５→7.5→10→12.5％のEtOAc/ヘキサン）による精製のために別の0.141ミリモルのバッチと合わせて7.3、214mg（77％）を得た。MS (ESI) 429.4 (MH+)
【実施例１９】
【０１３９】
【化５９】
2007505114.tif 000066
【０１４０】
3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロピン酸(7.4)
MeOH/THF(1:2)6ml中のエステル7.3（68mg、0.157ミリモル）及び1N LiOH（2ml）の混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、Et2OとH2Oの間に分配した。有機相を0.1N NaOH (2X)で抽出し、合わせた水性抽出液を濃HClで酸性にし、EtOAc（3X）で抽出した。合わせた有機抽出液をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）酸7.4 64mg（100％）を得た。
HRMS (ESI) C25H25N2O3 としての計算値401.1865, 実測値 401.1855 (M + H+);  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.37 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.8, 2H), 7.08 (d, J = 8.8, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 4H).
中間体7.5
【０１４１】
【化６０】
2007505114.tif 000067
【０１４２】
エチル3-〔1-シクロヘキシル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-プロピノエート(7.5)
CH2Cl2中のBCl3の1M溶液（1ml、1.00ミリモル）を-50℃のCH2Cl2中の中間体7.3（86mg、0.207ミリモル）の溶液に添加し、-50℃で15分間撹拌した後に、その溶液をMeOHで反応停止し、EtOAcで希釈し、H2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。SiO2の1”パッドで濾過し、濃縮して7.5 69mg（100％）を得た。MS (ESI) 339.3 (MH+), 337.3 (MH-)
【実施例２０】
【０１４３】
【化６１】
2007505114.tif 000068
【０１４４】
エチル3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロピノエート(7.6)
CH3CN2ml中の7.5（40.9mg、0.120ミリモル）、4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル）メチルブロミド（44.8mg、0.144ミリモル）、及び粉末K2CO3（33.2mg、0.240ミリモル）の混合物を２時間にわたって加熱、還流し、EtOAcに注ぎ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。生成物をSiO2クロマトグラフィー（段階的勾配：５→7.5→10→12.5％のEtOAc/ヘキサン）により精製して7.6 67mg（98％）を得た。MS (ESI) 569.3 (MH+)
【実施例２１】
【０１４５】
【化６２】
2007505114.tif 000069
【０１４６】
3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロピン酸(7.7)
エステル7.6（55mg、0.097ミリモル）を室温で24時間にわたってMeOH/THF(1:3)4ml中で1N LiOH（1ml）とともに撹拌し、濃縮し、Et2OとH2Oの間に分配した。有機相を0.1N NaOH (2X)で抽出し、合わせた水性抽出液を濃HClで酸性にし、EtOAc（3X）で抽出した。合わせた有機抽出液をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。粗混合物を半分取HPLC（勾配溶離：70→100％のCH3CN/H2O＋0.1％のTFA）により精製して7.7、52mg（100％）を得た。
HRMS (ESI) C32H30ClN2O4 としての計算値514.1894, 実測値 541.1913 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.17 (m, 8H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 4H), 1.26 (br s, 4H).
【実施例２２】
【０１４７】
【化６３】
2007505114.tif 000070
【０１４８】
エチル5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(8.1)
臭素（82μL、1.61ミリモル）を０℃のAcOH（5ml）中のピラゾール1.3（500mg、1.24ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で17時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をSiO2クロマトグラフィー（段階的勾配：20→25％のEtOAc/ヘキサン）により精製してブロミド8.1 368mg（62％）を得た。MS (ESI) 483.4 (MH+)
中間体8.2
【０１４９】
【化６４】
2007505114.tif 000071
【０１５０】
{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}メタノール(8.2)
アルコール8.2をアルコール2.1の調製について上記された操作に従って8.1から調製した。LAH還元8.2、310mg（98％）。MS (ESI) 441.4 (MH+)
中間体8.3
【０１５１】
【化６５】
2007505114.tif 000072
【０１５２】
5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(8.3)
アルデヒド8.3をアルデヒド2.2の調製について上記された操作に従って8.2から調製した。この実施例では、8.2（295mg、0.668ミリモル）を酸化して8.3 242mg（82％）を得た。MS (ESI) 439.3 (MH+)
【実施例２３】
【０１５３】
【化６６】
2007505114.tif 000073
【０１５４】
メチル(2E)-3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペノエート(8.4)
メチルエステル8.4をエステル2.3の調製について上記された操作に従って8.3から調製した。こうして、8.3（227mg、0.517ミリモル）がエステル8.4 244mg（95％）を生じた。MS (ESI) 495.4 (MH+)
【実施例２４】
【０１５５】
【化６７】
2007505114.tif 000074
【０１５６】
(2E)-3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペン酸(8.5)
酸8.5を酸2.4の調製について上記された操作に従って8.4から調製した。こうして、8.4（47mg、0.095ミリモル）をケン化して8.5 45mg（99％）を得た。
HRMS (ESI) C25H26BrN2O3  としての計算値481.1127, 実測値 481.1105 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 16.1,1H), 7.49-7.34 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.8, 2H), 7.12 (d, J = 8.8, 2H), 6.88 (d, J = 16.1, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 6H), 1.26-1.24 (m, 4H).
【実施例２５】
【０１５７】
【化６８】
2007505114.tif 000075
【０１５８】
メチル(2E)-3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペネート(8.6)
DME/H2O(3:1)中のブロミド8.4（150mg、0.303ミリモル）、フェニルボロン酸（44mg、0.36ミリモル）、及びトリ-o-トリルホスフィン（9.3mg、0.03ミリモル）、及びNaHCO3（105mg、1.25ミリモル）の脱気した混合物に、Pd(OAc)2（触媒）を添加した。その混合物を90℃で45分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。シリカゲルクロマトグラフィー（段階的勾配：10→15％のEtOAc/ヘキサン）により精製して8.6 115mg（77％）を得た。MS (ESI) 493.5 (MH+)
【実施例２６】
【０１５９】
【化６９】
2007505114.tif 000076
【０１６０】
(2E)-3-{5-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペン酸(8.7)
酸8.7を酸2.4の調製について上記された操作に従ってエステル8.6から調製した。こうして、8.6（50mg、0.11ミリモル）をケン化して8.7 46mg（95％）を得た。
HRMS (ESI) C31H31N2O3 としての計算値479.2335, 実測値 479.2343 (MH+);  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 15.7, 1H), 7.46-7.21 (m, 8H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.7, 2H), 6.60 (d, J = 15.7, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 5H), 1.65 (br s, 1H), 1.33-1.22 (m, 4H).
中間体8.8
【０１６１】
【化７０】
2007505114.tif 000077
【０１６２】
メチル(2E)-3-〔1-シクロヘキシル-4-フェニル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-プロペノエート(8.8)
フェノール8.8をフェノール3.1の調製について上記された操作に従って8.6から調製した。こうして、8.6（60mg、0.12ミリモル）を脱ベンジル化して8.8 49mg（100％）を得た。MS (ESI) 403.3 (MH+), 401.3 (MH-)
【実施例２７】
【０１６３】
【化７１】
2007505114.tif 000078
【０１６４】
メチル(2E)-3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1-ビフェニル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-4-フェニル-5-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-プロペノエート(8.9)
エステル8.9を3.2の調製について上記された操作に従って8.8から調製した。こうして、8.8（49mg、0.12ミリモル）を(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メチルブロミドでアルキル化して8.9 69.5mg（90％）を得た。MS (ESI) 633.4 (MH+)
【実施例２８】
【０１６５】
【化７２】
2007505114.tif 000079
【０１６６】
(2E)-3-(5-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1-ビフェニル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-4-フェニル-5-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-プロペン酸(8.10)
エステル8.9を酸3.3の調製について上記された操作に従って8.10にケン化した。こうして、8.9（64mg、0.10ミリモル）を加水分解して8.10 53mg（85％）を得た。
HRMS (ESI) C38H36ClN2O4 としての計算値619.2364, 実測値 619.2390 (MH+);  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 15.7, 1H), 7.37-7.22 (m, 8H), 7.16 (d, J = 2.9, 1H), 7.07 (d, J = 8.4, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.5, 1H), 6.85 (d, J = 8.8, 2H), 6.60 (d, J = 15.7, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.09-1.85 (m, 5H), 1.66 (br s, 1H), 1.29-1.20 (m, 4H).
中間体9.1
【０１６７】
【化７３】
2007505114.tif 000080
【０１６８】
エチル(2Z)-4-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノエート(9.1)
室温のDMF（90ml）中のシクロヘキシルメチルケトン（10.4g、82.4ミリモル）の溶液に、60％のNaH（3.96g、98.9ミリモル）を添加した。その混合物を45分間撹拌し、０℃に冷却し、ジエチルオキサレート（13.4ml、98.9ミリモル）を添加し、その温度を温め、３時間にわたって室温に留めた。反応混合物をEt2Oに注ぎ、H2O（3X）で抽出し、水相を濃HClで酸性にし、EtOAc（3X）で抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して9.1 17.45g（94％）を得た。MS (ESI) 225.2 (MH+)
【実施例２９】
【０１６９】
【化７４】
2007505114.tif 000081
【０１７０】
エチル1-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(9.2)
1.3の調製のための操作に従って、ブテノエート9.1（1g、4.42ミリモル）及び4-ベンジルオキシヒドラジン塩酸塩（1.33g、5.30ミリモル）を合わせ、EtOH（13ml）中で１時間にわたって加熱、還流した。その混合物を濾過し、濃縮し、得られる残渣をSiO2クロマトグラフィー（段階的勾配、10→35％のEtOAc/ヘキサン）により精製して9.2 845mg（47％）を得た。MS (ESI) 405.4 (MH+)
中間体9.3
【０１７１】
【化７５】
2007505114.tif 000082
【０１７２】
(2E)-3-{1-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペン酸(9.3)
9.2（1g、2.47ミリモル）の還元を2.1の調製に従って行なった。こうして、9.3 785mg（83％）を得た。MS (ESI) 363.4 (MH+)
中間体9.4
【０１７３】
【化７６】
2007505114.tif 000083
【０１７４】
1-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(9.4)
2.2の調製のための操作に従って、アルコール9.3（717mg、1.98ミリモル）を酸化して9.4 675mg（95％）を得た。HRMS (ESI) C23H25N2O2としての計算値361.1916、実測値361.1914 (MH+)
【実施例３０】
【０１７５】
【化７７】
2007505114.tif 000084
【０１７６】
メチル(2E)-3-{1-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-プロペノエート(9.5)
2.3の調製のための操作に従って、アルデヒド9.4（623mg、1.73ミリモル）をメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（867mg、2.59ミリモル）と反応させて9.5 536mg（74％）を得た。MS (ESI) 855.8 (2M+Na+)
【実施例３１】
【０１７７】
【化７８】
2007505114.tif 000085
【０１７８】
2.4の調製のための操作に従って、エステル9.5（50mg、0.120ミリモル）をケン化して9.6 42mg（88％）を得た。
HRMS (ESI) C25H27N2O3  としての計算値403.2022, 実測値 403.2026 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 16.1, 1H), 7.47-7.31 (m, 7H), 7.07 (d, J = 8.8, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (d, J = 16.1, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 5H), 1.39-1.19 (m, 5H).
中間体9.7
【０１７９】
【化７９】
2007505114.tif 000086
【０１８０】
メチル(2E)-3-〔5-シクロヘキシル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-プロペノエート(9.7)
3.1の調製のための操作に従って、9.5（100mg、0.240ミリモル）をBCl3（1.20ミリモル）で脱ベンジル化して9.7 70mg（90％）を得た。MS (ESI) 653.7 (2MH+); (2M+Na+)
【実施例３２】
【０１８１】
【化８０】
2007505114.tif 000087
【０１８２】
メチル(2E)-3-(1-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペノエート(9.8)
3.2の調製のための操作に従って、フェノール9.7（55mg、0.169ミリモル）を4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル）メチルブロミド（63.0mg、0.202ミリモル）でアルキル化して9.8 87mg（93％）を得た。MS (ESI) 557.5 (MH+)
【実施例３３】
【０１８３】
【化８１】
2007505114.tif 000088
【０１８４】
(2E)-3-(1-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-プロペン酸(9.9)
3.3の調製のための操作に従って、エステル9.8（72mg、0.129ミリモル）をケン化して9.9 50mg（71％）を得た。
HRMS (ESI) C32H32ClN2O4  としての計算値543.2051, 実測値 543.2021 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 16.1, 1H), 7.38-7.24 (m, 7H), 7.17 (d, J = 2.5, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.43 (d, J = 15.7, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 5H), 1.38-1.21 (m, 5H).
【実施例３４】
【０１８５】
【化８２】
2007505114.tif 000089
【０１８６】
エチル(2E)-3-{1-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペノエート(10.1)
4.1の調製のための操作に従って、アルデヒド9.4（500mg、1.39ミリモル）を(1-エトキシカルボニルエチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（739.6mg、1.67ミリモル）で処理して10.1 537mg（87％）を得た。MS (ESI) 445.2 (MH+)
【実施例３５】
【０１８７】
【化８３】
2007505114.tif 000090
【０１８８】
(2E)-3-{1-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-メチル-2-プロペン酸(10.2)
エチルエステル10.1を4.2の調製のための操作に従ってケン化にかけて10.2 41.9mg（90％）を得た。
HRMS (ESI) C26H29N2O3  としての計算値417.2178, 実測値 417.2167 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 7H), 7.07 (d, J = 29.1, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.88-1.67 (m, 5H), 1.41-1.22 (m, 5H).
中間体10.3
【０１８９】
【化８４】
2007505114.tif 000091
【０１９０】
エチル(2E)-3-〔5-シクロヘキシル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-メチル-2-プロペノエート(10.3)
4.3の調製のための操作に従って、10.1（440mg、0.99ミリモル）をジクロロメタン中の1M BCl3（4.95ml、4.95ミリモル）で脱ベンジル化して10.3 353mg（100％）を得た。MS (ESI) 355.4 (MH+)
【実施例３６】
【０１９１】
【化８５】
2007505114.tif 000092
【０１９２】
エチル(2E)-3-(1-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペノエート(10.4)
4.4の調製のための操作に従って、フェノール10.3（50mg、0.14ミリモル）を4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル）メチルブロミド（51mg、0.17ミリモル）でアルキル化して10.4 78.8mg（96％）を得た。MS (ESI) 585.4 (MH+)
【実施例３７】
【０１９３】
【化８６】
2007505114.tif 000093
【０１９４】
(2E)-3-(1-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-プロペン酸(10.5)
4.5の調製のための操作に従って、エステル10.4（53mg、0.091ミリモル）をケン化して10.5 20mg（39％）を得た。
MS (ESI) 557.4 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 6H), 7.18 (d, J = 2.5, 1H), 7.00-6.96 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.87-1.71 (m, 5H), 1.43-1.22 (m, 5H).
【実施例３８】
【０１９５】
【化８７】
2007505114.tif 000094
【０１９６】
エチル(2E)-1-〔4-(4'-クロロ-4-メチルカルバモイル-ビフェニル-2-イルメトキシ)-フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-メチル-2-プロペノエート(10.6)
フェノール10.3（44.3mg、0.125ミリモル）を4.4の調製に従って2-(ブロモメチル)-4'-クロロ-N-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキサミド（50mg、0.15ミリモル；下記の試薬調製を参照のこと）でアルキル化してアミド10.6 51mg（59％）を得た。MS (ESI) 612.4 (MH+)
【実施例３９】
【０１９７】
【化８８】
2007505114.tif 000095
【０１９８】
(2E)-1-〔4-(4'-クロロ-4-メチルカルバモイル-ビフェニル-2-イルメトキシ)-フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル〕-2-メチル-2-プロペン酸(10.7)
4.5の調製のための操作に従って、エステル10.6（40mg、0.065ミリモル）をケン化して10.7 30.5mg（80％）を得た。
HRMS (ESI) C34H35ClN3O4  としての計算値584.2316, 実測値 584.2324 (MH+);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 2.5, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 7.9, 1H), 7.76 (d, J = 1.1, 1H), 7.43-7.28 (m, 7H), 6.95 (d, J = 8.8, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.07 (d, J = 3.7, 3H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.24 (d. J = 1.1, 3H), 1.87-1.69 (m, 5H), 1.41-1.22 (m, 5H).
2-(ブロモメチル)-4'-クロロ-N-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキサミドの調製
【０１９９】
【化８９】
2007505114.tif 000096
【０２００】
2-(ブロモメチル)-4'-クロロ-N-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキサミド
4-ブロモ-3-メチル安息香酸（10g、46.5ミリモル）の懸濁液を80℃に加熱し、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール（44.6ml、186ミリモル）を窒素雰囲気下で30分間にわたって滴下して添加した。1.5時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮してtert-ブチル4-ブロモ-3-メチルベンゾエートのオフホワイトの油8.8g（70％）を得た。3:1のジメトキシエタン／水（55ml）中のこの物質（3.3g、12.2ミリモル）の溶液に、4-クロロフェニルボロン酸（2.3g、14.6ミリモル）、トリ-o-トリルホスフィン（371mg、1.22ミリモル）、NaHCO3（4g、48.8ミリモル）を添加した。20分間にわたってN2の吹き込み流により脱気した後、酢酸パラジウム（137mg、0.6ミリモル）を添加し、その反応液を窒素雰囲気下で2.5時間にわたって90℃で加熱した。その反応混合物を冷却し、有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮して残渣を得、これをヘキサン中で懸濁させ、濾過して沈殿を除去し、これを9:1のヘキサン／酢酸エチル混合物で良く洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。濾液濃縮からの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（段階的勾配0-10％のEtOAc/ヘキサン）にかけてtert-ブチル-4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレートを白色の固体3.7g（99％）として得た。MS (ESI) 303.1 (MH+) ０℃のジクロロメタン（92ml）中のこの物質（3.7g、12.2ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（92ml）を10分間にわたって滴下して添加した。その溶液を室温に温め、１時間撹拌し、その後に濃縮して（トルエンとの同時蒸発、2x50ml）4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレートを白色の固体3g（100％）として得た。MS (ESI) 247.1 (MH+) ジメチルホルムアミド（30ml）中のこの物質（1.5g、6.0ミリモル）、テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン（6ml、12ミリモル）、及びジイソプロピルアミン（3.2ml、18ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下でベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（3.22g、7.3ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（100ml）で希釈し、水(2x30ml)、飽和NaHCO3(2x25ml)、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（段階的勾配50-100％のCH2Cl2/ヘキサン）にかけて4'-クロロ-N-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキサミドを得た。この物質のサンプルをジクロロメタン（30ml）に溶解し、N-ブロモスクシンアミド（2.14g、12ミリモル）を添加し、その反応液を４時間にわたって還流下で窒素雰囲気下で紫外線で照射した。濃縮し、逆相HPLC（C18カラム；水／アセトニトリル／0.05％のTFA；勾配）により精製して2-(ブロモメチル)-4'-クロロ-N-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキサミドを得た。
【実施例４０】
【０２０１】
【化９０】
2007505114.tif 000097
【０２０２】
メチル3-{1-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロパノエート(11.1)
6.1の調製のための操作に従って、プロペノエート9.5（149mg、0.358ミリモル）を水素化して11.1 144mg（96％）を得た。MS (ESI) 419.4 (MH+)
【実施例４１】
【０２０３】
【化９１】
2007505114.tif 000098
【０２０４】
3-{1-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル}プロペン酸(11.2)
6.2の調製のための操作に従って、エステル11.1（44mg、0.105ミリモル）をケン化して11.2 39mg（92％）を得た。
HRMS (ESI) C25H29N2O3  としての計算値405.2178, 実測値 405.2192 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.33 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.1, 2H), 7.04 (d, J = 8.8, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 5H), 1.36-1.20 (m, 5H).
中間体11.3
【０２０５】
【化９２】
2007505114.tif 000099
【０２０６】
メチル3-〔5-シクロヘキシル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル〕プロパノエート(11.3)
6.3の調製のための操作に従って、ベンジルエーテル11.2（124mg、0.296ミリモル）を接触水素化により開裂して11.3 95mg（98％）を得た。MS (ESI) 657.7 (2MH+)
【実施例４２】
【０２０７】
【化９３】
2007505114.tif 000100
【０２０８】
メチル3-(1-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパノエート(11.4)
6.4の調製のための操作に従って、フェノール11.3（83mg、0.253ミリモル）を4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル）メチルブロミド（95mg、0.303ミリモル）でアルキル化して11.4 133mg（94％）を得た。MS (ESI) 581.5 (M+Na+)
【実施例４３】
【０２０９】
【化９４】
2007505114.tif 000101
【０２１０】
3-(1-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-5-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸(11.5)
6.5の調製のための操作に従って、エステル11.4（108mg、0.193ミリモル）をケン化して11.5 96mg（91％）を得た。
HRMS (ESI) C32H34ClN2O4 としての計算値545.2207, 実測値 545.2226 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 8H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 5H), 1.35-1.20 (m, 5H).
中間体12.1
【０２１１】
【化９５】
2007505114.tif 000102
【０２１２】
1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール(12.1)
化合物12.1をGridnev, A.A.; Mihaltseva, M.I.著1-アルキルイミダゾールの合成 Syn. Comm., 1994, 24, 1547-1555の操作により44％の収率で調製した。
中間体12.2
【０２１３】
【化９６】
2007505114.tif 000103
【０２１４】
2,4,5-トリブロモ-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール(12.2)
０℃のCHCl3（4ml）に溶解したN-ブロモスクシンアミド（1.78g、9.99ミリモル）をCHCl3中の12.1（500mg、3.33ミリモル）の溶液4mlに添加した。その混合物を室温で17時間撹拌し、濾過し、濃縮し、粗残渣をエーテル中で30分間撹拌した。濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをSiO2クロマトグラフィー（10％のEtOAc/ヘキサン）により精製して12.2 267mg（21％）を得た。MS (ESI) 385.0 (MH+)
中間体12.3
【０２１５】
【化９７】
2007505114.tif 000104
【０２１６】
2-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-4,5-ジブロモ-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール(12.3)
5:1のベンゼン/MeOH（24ml）中の12.2（1.99g、5.14ミリモル）の溶液に、Na2CO3（水中2M、5.14ml、10.3ミリモル）及び4-ベンジルオキシフェニルボロン酸（1.23g、5.40ミリモル）を添加した。その混合物を10分間にわたってN2で脱気し、テトラキス（トリフェニル-ホスフィン）パラジウム（416mg、0.360ミリモル）を添加し、その反応混合物を65℃で12時間撹拌し、その後にEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、粗生成物をSiO2クロマトグラフィー（10％のEtOAc/ヘキサン）により精製して12.3 1.96g（78％）を得た。MS (ESI) 489.2 (MH+)
中間体12.4
【０２１７】
【化９８】
2007505114.tif 000105
【０２１８】
2-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-4-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール(12.4)
-78℃のTHF（11ml）中の12.3（1g、2.04ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の1.6MのBuLi（1.59ml、2.55ミリモル）を添加した。その混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、H2Oで反応停止し、室温に温め、EtOAcとH2Oの間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、粗生成物をSiO2クロマトグラフィー（段階的勾配：10→15→25％のEtOAc/ヘキサン）により精製して12.4 723mg（86％）を得た。MS (ESI) 411.3 (MH+)
【実施例４４】
【０２１９】
【化９９】
2007505114.tif 000106
【０２２０】
tert-ブチル(2E)-3-{2-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-プロペノエート(12.5)
DMF（1.5ml）中の12.4（100mg、0.243ミリモル）の溶液に、tert-ブチルアクリレート（0.045ml、0.304ミリモル）及びトリ-o-トリルホスフィン（3.7mg、0.0122ミリモル）を添加した。５分間N2で脱気した後、トリエチルアミン（0.068ml、0.486ミリモル）及びPd(OAc)2（2.7mg、0.0122ミリモル）を添加し、その反応混合物を80℃で17時間撹拌した。追加の試薬（トリエチルアミン（0.034ml、0.243ミリモル）以外は同じモル当量）及び混合物を100℃で更に３時間撹拌した。試薬追加を繰り返し、混合物を再度100℃で17時間撹拌した。その溶液をEtOAcとH2Oの間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、粗生成物をSiO2クロマトグラフィー（段階的勾配：30→50％のEt2O/ヘキサン）により精製して12.5 67mg（60％）を得た。MS (ESI) 459.4 (MH+)
【実施例４５】
【０２２１】
【化１００】
2007505114.tif 000107
【０２２２】
(2E)-3-{2-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-プロペン酸(12.6)
CH2Cl2（2ml）中の12.5（53mg、0.116ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（3ml）を添加し、その混合物を17時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を半分取HPLC（勾配溶離：50→100％のCH3CN/H2O＋0.1％のTFA）により精製して12.6 43mg（72％）を得た。
HRMS (ESI) C25H27N2O3 としての計算値403.2022, 実測値 403.2026 (M + H+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.46-7.34 (m, 6H), 7.13 (d, J = 8.4, 2H), 6.74 (d, J = 15.7, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.20-4.11 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.28-1.25 (m, 3H).
中間体12.7
【０２２３】
【化１０１】
2007505114.tif 000108
【０２２４】
2-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-4-カルボキシアルデヒド-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール(12.7)
-78℃のTHF（7ml）中の12.4（683mg、1.66ミリモル）の溶液に、tert-BuLi（ペンタン中1.7M、2.25ml、3.82ミリモル）を添加した。その混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、DMF（0.64ml、8.30ミリモル）で反応停止し、室温に温めた。飽和NH4Cl溶液（1ml）を添加し、得られる混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（35％のEtOAc/ヘキサン）により精製して12.7 387mg（65％）を得た。MS (ESI) 361.3 (MH+)
【実施例４６】
【０２２５】
【化１０２】
2007505114.tif 000109
【０２２６】
メチル(2E)-3-{2-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-プロペノエート(12.8)
4.1の調製のための操作に従って、アルデヒド12.7（150mg、0.416ミリモル）をメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（209mg、0.624ミリモル）と反応させて12.8 128mg（74％）を得た。MS (ESI) 417.3 (MH+)
中間体12.9
【０２２７】
【化１０３】
2007505114.tif 000110
【０２２８】
メチル(2E)-3-{2-〔4-(ヒドロキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-2-プロペノエート(12.9)
4.3の調製のための操作に従って、エステル12.8（117mg、0.281ミリモル）をBCl3（1.40ミリモル）と反応させて12.9 69mg（75％）を得た。MS (ESI) 327.3 (MH+)
【実施例４７】
【０２２９】
【化１０４】
2007505114.tif 000111
【０２３０】
メチル(2E)-3-(2-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-プロペノエート(12.10)
4.4の調製のための操作に従って、フェノール12.9（60mg、0.184ミリモル）を(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メチルブロミド（63mg、0.202ミリモル）でアルキル化して12.10 75mg（73％）を得た。MS (ESI) 557.4 (MH+)
【実施例４８】
【０２３１】
【化１０５】
2007505114.tif 000112
【０２３２】
(2E)-3-(2-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-プロペン酸(12.11)
4.5の調製のための操作に従って、エステル12.10（60mg、0.108ミリモル）をケン化して12.11 56mg（79％）を得た。
HRMS (ESI) C32H32ClN2O4 としての計算値543.2051, 実測値 543.2005 (M + H+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.53 (m, 3H), 7.43-7.24 (m, 6H), 7.14 (d, J = 3.0, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.74 (d, J = 16.1, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.29-1.23 (m, 3H).
【実施例４９】
【０２３３】
【化１０６】
2007505114.tif 000113
【０２３４】
エチル(2E)-3-{2-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-2-プロペノエート(13.1)
4.1の調製のための操作に従って、アルデヒド12.7（225mg、0.624ミリモル）を(1-エトキシカルボニルエチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（346mg、0.780ミリモル）と反応させて13.1 234mg（85％）を得た。MS (ESI) 445.5 (MH+)
【実施例５０】
【０２３５】
【化１０７】
2007505114.tif 000114
【０２３６】
(2E)-3-{2-〔4-(ベンジルオキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-2-プロペン酸(13.2)
4.2の調製のための操作に従って、エステル13.1（50mg、0.112ミリモル）をケン化して13.2 38mg（64％）を得た。
HRMS (ESI) C26H29N2O3 としての計算値417.2178, 実測値 417.2180 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.57 (m, 3H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.4, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 5H), 1.91-1.74 (m, 5H), 1.31-1.29 (m, 3H).
中間体13.3
【０２３７】
【化１０８】
2007505114.tif 000115
【０２３８】
エチル(2E)-3-{2-〔4-(ヒドロキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-2-プロペノエート(13.3)
4.3の調製のための操作に従って、エステル13.1（167mg、0.376ミリモル）をBCl3（1.88ミリモル）で処理して13.3 80mg（60％）を得た。MS (ESI) 355.3 (MH+)
【実施例５１】
【０２３９】
【化１０９】
2007505114.tif 000116
【０２４０】
エチル(2E)-3-(2-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペノエート(13.4)
4.4の調製のための操作に従って、フェノール13.3（73mg、0.206ミリモル）を(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メチルブロミド（71mg、0.227ミリモル）でアルキル化して13.4 59mg（49％）を得た。MS (ESI) 585.4 (MH+)
【実施例５２】
【０２４１】
【化１１０】
2007505114.tif 000117
【０２４２】
(2E)-3-(2-{4-〔(4'-クロロ-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペン酸(13.5)
4.5の調製のための操作に従って、エステル13.4（55mg、0.0940ミリモル）をケン化して13.5 42mg（67％）を得た。
HRMS (ESI) C33H34ClN2O4 としての計算値557.2207, 実測値 557.2216 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.54 (m, 3H), 7.42-7.24 (m, 6H), 7.15 (d, J = 2.5, 1H), 7.03 (d, J = 8.8, 2H), 6.97 (d,d J = 8.5, 2.6, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 5H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 3H), 1.40-1.21 (m, 3H).
中間体13.6
【０２４３】
【化１１１】
2007505114.tif 000118
【０２４４】
t-ブチル(2E)-3-{2-〔4-(ヒドロキシ)フェニル〕-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-2-プロペノエート(13.6)
4.1の調製のための操作に従って、アルデヒド12.7（300mg、0.83ミリモル）を(1-t-ブトキシカルボニルエチル)-トリフェニルホスホニウムブロミド（350mg、0.88ミリモル）と反応させ、得られる生成物をエタノール（2ml）に溶解し、10％のPd/C（400mg）を添加し、続いて1,4-シクロヘキサジエン（過剰の0.8g）を添加した。その反応混合物を45℃で10時間撹拌し、濾過し、濃縮して13.6 190mg（60％）を得た。MS (ESI) 383.27 (MH+)
【実施例５３】
【０２４５】
【化１１２】
2007505114.tif 000119
【０２４６】
ブトキシt(2E)-3-(2-{4-〔(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペノエート
エステル13.6（20mg、0.052ミリモル）、2-(ヒドロキシメチル)-4'-クロロ-N-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキサミド（14.4mg、0.52ミリモル）、及びトリフェニルホスフェン（16.5mg、0.063ミリモル）をTHF（0.25ml）に吸収させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、等しい容積の同溶媒に溶解された、ジイソプロピルアゾ-ジカルボキシレート（12mg、0.06ミリモル）を滴下して添加した。その反応を室温で18時間放置し、夫々の試薬の添加均等物を反応混合物に添加した。水（３滴）を添加し、濃縮して揮発物を除去し、上記のような逆相HPLCにかけて13.7 26mg（66％）を得た。MS (ESI) 640.19 (MH+)
【実施例５４】
【０２４７】
【化１１３】
2007505114.tif 000120
【０２４８】
(2E)-3-(2-{4-〔(4'-クロロ-4-N-メチルカルバモイル-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ〕フェニル}-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-2-プロペン酸
12.6の調製のための操作に従って、エステル13.7（20mg、0.031ミリモル）を酸に開裂して13.8 22.5mg（100％）をTFA塩として得た。
HRMS (ESI) C34H34ClN3O4 としての計算値584.2316, 実測値 584.2319 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.05-8.10 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8, 2H), 7.42-7.46 (m, 6H), 7.17 (d, J = 8.8, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.91-2.06 (m, 6H), 1.27-1.37 (m, 4H).
【国際調査報告】
2007505114.tif 000131