(57)【要約】  本発明は、新規なテトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、および疾患、好ましくは、心臓血管疾患、特に異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血を処置および／または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。【化１】2007522159.tif 000117
2007522159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007522159.tif 000106
［式中、
Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール（これらはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシの群から選択される置換基によって同一または異なって三回まで置換されていてもよい）であるか、
または、
式：
【化２】
2007522159.tif 000107
の基であり、
ｎは、１、２または３の数であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニル（これらは、それぞれフェニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシまたはアミノによって置換されていてもよい）であり、
そして、
Ｒ４は、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９
（式中、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、そして互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これらは、それぞれ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一体となって、４員〜８員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、さらにＮ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２系からの環ヘテロ原子を包含してもよく、そしてヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい）からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである）
の基である］
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、これらは、それぞれ、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群より選択される置換基によって二回まで置換されていてもよいか、
または、
式：
【化３】
2007522159.tif 000108
の基であり、
ｎが、１、２または３の数であり、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル（これらは、それぞれフェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）であり、
そして、
Ｒ４が、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９
（式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（これらは、それぞれ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一体となって、５員〜７員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、さらにＮ−Ｒ１０およびＯ系からの環ヘテロ原子を包含してもよく、そして、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい）からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである）
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが、フェニル（これは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、エチニルまたはメトキシによって、一回または二回置換されていてもよい）であるか、ナフチルであるか、または式：
【化４】
2007522159.tif 000109
の基であり、
ｎが、１の数であり、
Ｒ１が、水素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであるか、またはベンジルであり、
そして、
Ｒ４が、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９
（式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、そして互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルによって置換されていてもよいか、
または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一体となって、５員〜６員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、さらにＮ−Ｒ１０およびＯ系からの環ヘテロ原子を包含してもよく、そしてヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい）からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルである）
の基である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）：
【化５】
2007522159.tif 000110
［式中、
Ａは、フェニル（これは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチニルまたはメトキシによって、一回または二回、置換されていてもよい）であるか、または式：
【化６】
2007522159.tif 000111
の基あり、
Ｒ１は、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり、
そして、
Ｒ４は、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９
（式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、そして互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルによって置換されていてもよく、
または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一体となって、５員〜６員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、さらにＮ−Ｒ１０およびＯ系からの環ヘテロ原子を包含してもよく、そしてヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい）から群より選択される置換基によって置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルである）の基である］、
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜請求項４に定義された式（Ｉ）または式（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化７】
2007522159.tif 000112
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、それぞれ、請求項１〜請求項４に示されている意味を有する）
の化合物を最初に塩基の存在下、不活性溶媒中で式（ＩＩＩ）：
【化８】
2007522159.tif 000113
（式中、ｎは、請求項１〜請求項４に示されている意味を有し、
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルであり、
そして、
Ｘ１は、たとえば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基である）
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化９】
2007522159.tif 000114
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｔおよびｎは、それぞれ上記の意味を有する）
の化合物を生成し、
次に、適切な塩基、好ましくは、フォスファゼン塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（Ｖ）：
Ｒ３−Ｘ２      （Ｖ）
（式中、Ｒ３は、請求項１〜請求項４に示した意味を有し、そして、
Ｘ２は、たとえば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基である）
の化合物を用いて、式（ＶＩ）：
【化１０】
2007522159.tif 000115
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｔおよびｎは、それぞれ上記の意味を有する）
の化合物に変換し、
後者を塩基または酸による加水分解により、またはＴがベンジルである場合は更に水素添加分解により、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2007522159.tif 000116
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｎは、それぞれ、上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、次いでカルボン酸のエステル化またはアミド化に関する文献に知られた方法によって式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に変換し、
そして、この式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物を必要に応じて、しかるべき(i)溶媒および／または(ii)塩基または酸と反応させて、その溶媒和物、その塩および／またはその塩の溶媒和物を生成することを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜請求項４のいずれかに定義された化合物。
【請求項７】
異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血を処置および／または予防する薬剤を製造するための請求項１〜請求項４のいずれかに定義されている化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜請求項４のいずれかに定義された化合物を、コレステロール低下−スタチン類、コレステロール吸収阻害剤、ＨＤＬ−上昇またはトリグリセリド−低下および／またはアポリポ蛋白Ｂ−低下物質、酸化防止剤および抗炎症活性を有する化合物から成る群より選択される別の活性成分と共に含んでなる薬剤。
【請求項９】
請求項１〜請求項４のいずれかに定義された化合物を、不活性な、非毒性の、薬学的に適切な賦形剤と共に含んでなる薬剤。
【請求項１０】
異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防のための請求項８または請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜請求項４のいずれかに定義されている少なくとも１種の化合物、または請求項８〜請求項１０のいずれかに定義されている薬剤を投与することによって、ヒトおよび動物の異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血を処置および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、新規なテトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、および疾患、好ましくは、心臓血管疾患、特に異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。
【０００２】
疫学的な研究は、異脂肪血症と心臓血管疾患の間の因果関係を数多く示してきた。単離した高血漿コレステロールは、たとえば、動脈硬化症のような心臓血管疾患の最も大きなリスクファクターのひとつである。これは、単離高コレステロール血症に関連し、更にたとえば、高血漿トリグリセリドまたは低血漿ＨＤＬ−コレステロールと関連している高コレステロール血症にも関連している。コレステロール−または結合コレステロール−およびトリグリセリド低下を有する薬剤は、それ故、心臓血管疾患の処置および予防に適切であることが当然である。
【０００３】
すでに動物モデルでは、血漿コレステロールおよびトリグリセリドは、スクワレン合成酵素阻害剤(squalene systhase inhibitors)によって低下することが示されてきた。スクワレン合成酵素（ＥＣ  ２.５.１.２１）は、還元的縮合によってファルネシルピロフォスフェートをスクワレンに変換することを触媒する。こうしたことは、コレステロール生合成における重要な工程である。ファルネシルピロフォスフェートおよび前駆体は、また他の細胞の代謝経路および反応に重要であるけれども、スクワレンは、もっぱらコレステロールの前駆体としての役割をする。すなわち、スクワレン合成酵素を阻害することは、コレステロールの生合成を減少させることに直接的に繋がっており、こうして、血漿コレステロールレベルの低下に至る。更にスクワレン合成酵素阻害剤はまた、血漿トリグリセリドレベルを低下させることも示されてきた。したがって、スクワレン合成酵素の阻害剤は、たとえば、異脂肪血症、動脈硬化症、虚血／再灌流、再狭窄、および動脈炎症のような心臓血管疾患の処置および／または予防に用いられる可能性がある［たとえば、Eur. Heart J. 19(Suppl.A), A2-A11(1998); Prog. Med. Chem. 33, 331-378(1996); Europ.J.Pharm. 431, 345-352(2001)参照］。
【０００４】
本発明の目的は、特に心臓血管疾患の処置および／または予防のため、スクワレン合成酵素阻害剤として使用することができる新規な化合物を提供することであった。
【０００５】
ＷＯ ０２／０５７２５８には、テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン誘導体が、癌、再狭窄および神経線維腫症の処置のためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤として述べられている。
【０００６】
本発明は、
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007522159.tif 000003
［式中、
Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール（これらはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルおよび、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシの群から選択される置換基によって同一または異なって三回まで置換されていてもよい）であるか、
または、
式：
【化２】
2007522159.tif 000004
の基であり、
ｎは、１、２または３の数であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、そして互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニル（これらは、それぞれフェニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシまたはアミノによって置換されていてもよい）であり、
そして、
Ｒ４は、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９
（式中、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、そして互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これらは、それぞれ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一体となって、４員〜８員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、さらにＮ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２系からの環ヘテロ原子(ring heteroatom)を包含してもよく、そしてヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、更に(in turn)、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい）からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである）
の基である］
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
【０００７】
式（Ｉ）に包含され、下記に言及されている化合物が塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物ではない限り、本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、下記に言及される式に含まれる化合物、およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物および式（Ｉ）に包含され、代表的実施態様として下記に言及されている化合物、その塩およびその溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０００８】
本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在しうる。それゆえ、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な構成物質は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から、公知の方法で単離されうる。
【０００９】
本発明による化合物が、互変異性体形態で存在しうる場合は、本発明は、互変異性体形態をすべて包含する。
【００１０】
本発明では、好ましい塩は、本発明化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、それ自身、薬剤に適用するには適切ではないが、たとえば、本発明化合物を単離するかまたは精製するために使用されうる塩もまた包含される。
【００１１】
本発明化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１２】
本発明化合物の生理的に許容される塩にはまた、例示として且つ好ましくは、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、および例示として且つ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩が含まれる。
【００１３】
本発明では、溶媒和物とは、溶媒分子と配位することによって、固体または液体状態の複合体を形成する本発明化合物の形態である。水和物は、配位が水とおこなわれる特別な形態の溶媒和物である。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１４】
本発明は、また本発明による化合物のプロドラッグをも含む。この“プロドラッグ”という用語は、それ自身生物学的に活性であれ、不活性であれ、体内での滞留期間中に本発明による化合物に変換する化合物を包含するものである（たとえば、代謝または加水分解による）。
【００１５】
本発明では、別途述べない限り、置換基は次の意味を有する：
本発明において、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、それぞれ、１〜８個、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルラジカルである。１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルラジカルが好ましい。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルラジカルが特に好ましい。言及することができる好ましい例は次のとおりである：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００１６】
本発明では、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、それぞれ、２〜８個および２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルケニルラジカルである。２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルケニルラジカルが好ましく、特に２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルケニルラジカルが好ましい。言及することができる好ましい例は次のとおりである：ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル(n-but-2-en-1-yl)および２−メチル−２−プロペン−１−イル(2-methyl-2-propen-1-yl)。
【００１７】
本発明では、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニルは、２〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキニルラジカルである。２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキニルラジカルが好ましく、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキニルラジカルが特に好ましい。言及することができる好ましい例は次のとおりである：エチニル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル（n-prop-2-yn-1-yl)およびｎ−ブタ−２−イン−１−イル(n-but-2-yn-1-yl)。
【００１８】
本発明では、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、それぞれ、３〜８個および３〜６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基である。３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルが好ましい。言及することができる好ましい例は次のとおりである：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００１９】
本発明では、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルである。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００２０】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシラジカルである。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシラジカルが好ましい。言及することができる好ましい例は次のとおりである：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２１】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、それぞれ１〜６個、１〜４個の炭素原子を有する、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝状のアルコキシラジカルである。アルコキシ基内において１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分子状のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。言及することができる好ましい例は次のとおりである：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００２２】
本発明では、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しているアミノ基であり、このアミノ基は、それぞれ、一つの直鎖または分枝状の、および二つの同一または相異なる直鎖または分枝状のアルキル置換基を有しており、この各アルキル置換基は、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有している。言及することができる好ましい例は次のとおりである：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００２３】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、位置１(position 1)で二重結合した酸素原子を有し、位置１を介して結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルラジカルである。言及することができる好ましい例は次のとおりである：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル(buyryl)およびイソ−ブチリル(iso-butyryl)。
【００２４】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシは、位置１(position 1)で二重結合した酸素を有し、更に位置１に酸素原子を介して結合している１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキルラジカルである。１〜４個の炭素原子を有するアシルオキシラジカルが好ましい。言及することができる好ましい例は次のとおりである：アセトキシ、プロピオノキシ(propionoxy)、ｎ−ブチロキシ(n-butyroxy)、ｉ−ブチロキシ(i-butyroxy)、ピバロイルオキシ(pivaloyloxy)およびｎ−ヘキサノイルオキシ(n-hexanoyloxy)。
【００２５】
本発明において、５員〜１０員のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ系から三つまでの同一または相異なるヘテロ原子を有する、単環式、または必要に応じて、二環式の芳香族へテロ環（ヘテロ芳香族系）であり、これは、ヘテロ芳香族系の環炭素原子(ring carbon atom)または必要に応じて環窒素原子を介して結合している。言及できる例としては次のものがある：フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル(benzoxazolyl)、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル(quinoxalinyl)。５員〜６員の、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ系から二つまでのヘテロ原子を有するヘテロアリールラジカルとしては、たとえば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルなどが好ましい。
【００２６】
本発明において４員〜８員、５員〜７員および５員〜６員のヘテロ環は、それぞれ、４〜８個、５〜７個および５〜６個の環原子(ring atoms)を有している飽和または一部不飽和へテロ環であり、これらは、環窒素原子を含み、この後者を介して結合しており、更にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２系からのヘテロ原子を含んでいてもよい。更にＮ、ＯまたはＳ系からのヘテロ原子を含んでいてもよい、５員〜７員の飽和した、Ｎ−結合ヘテロ環が好ましい。言及できる例としては、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、１,４−ヂアゼピニルがある。ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが特に好ましい。
【００２７】
本発明では、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。
【００２８】
本発明による化合物においてラジカルが置換されている場合は、このラジカルは、別途明記しない限り、一回またはそれ以上置換されていてもよい。この発明では、一度以上存在するラジカルのすべては、お互いに独立した意味を有している。一つ、二つまたは三つの同一または異なった置換基による置換が好ましい。一つの置換基による置換が特に大いに好ましい。
【００２９】
式（Ｉ）において、
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、これらは、それぞれ、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群より選択される置換基によって二回まで置換されていてもよいか、
または、
式：
【化３】
2007522159.tif 000005
の基であり、
ｎが、１、２または３の数であり、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル（これらは、それぞれフェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）であり、
そして、
Ｒ４が、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９
（式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、そして互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（これらは、それぞれ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一体となって、５員〜７員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、さらにＮ−Ｒ１０およびＯ系からの環ヘテロ原子を包含してもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい）からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである）
の基である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が優先される。
【００３０】
式（Ｉ）において、
Ａが、フェニル（これは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、エチニルまたはメトキシによって、一回または二回置換されていてもよい）であるか、ナフチルであるか、または式：
【化４】
2007522159.tif 000006
の基であり、
ｎは、１の数であり、
Ｒ１が、水素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり、またはベンジルであり、
そして、
Ｒ４が、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９
（式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、互いに独立して水素、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい、
または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一体となって、５員〜６員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、さらにＮ−Ｒ１０およびＯ系からの環ヘテロ原子を包含してもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい）から群より選択される置換基によって置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルである）
の基である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に優先される。
【００３１】
式（Ｉ−Ａ）：
【化５】
2007522159.tif 000007
Ａは、フェニル（これは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチニルまたはメトキシによって、一回または二回、置換されていてもよい）であるか、または式：
【化６】
2007522159.tif 000008
の基であり、
Ｒ１は、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり、
そして、
Ｒ４は、式−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９
（式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、そして互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルによって置換されていてもよく、
または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一体となって、５員〜６員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、さらにＮ−Ｒ１０およびＯ系からの環ヘテロ原子を包含してもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい）からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルである）の基である、
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が、特に大いに優先される。
【００３２】
ラジカルのそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて、明記して示されているラジカルの定義は、更に、別の組み合わせのラジカルの定義によるラジカルに示されている特別な組み合わせとは無関係に、所望により置き換えられる。
二つまたはそれ以上の上述の好ましい範囲の組み合わせはとりわけ特に好ましい。
【００３３】
本発明は、更に、本発明による化合物を製造する方法に関し、それは、
式（ＩＩ）：
【化７】
2007522159.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、それぞれ、上記に示されている意味を有する）
の化合物を、最初に塩基の存在下、不活性溶媒中で式（ＩＩＩ）：
【化８】
2007522159.tif 000010
（式中、ｎは、上記の意味を有し、
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルであり、
そして、
Ｘ１は、たとえば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基である）
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化９】
2007522159.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｔおよびｎは、それぞれ、上記の意味を有する）
の化合物を生成し、
次に、適切な塩基、好ましくは、フォスファゼン塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（Ｖ）：
Ｒ３−Ｘ２      （Ｖ）
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、たとえば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基である）
の化合物を用いて、式（ＶＩ）：
【化１０】
2007522159.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｔおよびｎは、それぞれ上記の意味を有する）
の化合物に変換し、
後者を塩基または酸による加水分解により、またはＴがベンジルである場合はさらに水素化分解により、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2007522159.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｎは、それぞれ、上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換せしめ、
そして、次いで、カルボン酸のエステル化またはアミド化に関する文献に知られた方法によって式（Ｉ）の化合物に変換し、
そして、この式（Ｉ）の化合物を必要に応じて、しかるべき(i)溶媒および／または(ii)塩基または酸と反応させて、その溶媒和物、その塩および／またはその塩の溶媒和物を生成することを特徴とする。
【００３４】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒の例としては、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒がある。上記の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３５】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための適切な塩基としては、通常の無機または有機塩基がある。好ましいこうしたものには、たとえば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム水酸化物のようなアルカリ金属の水酸化物類、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム炭酸塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩類、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物類、ソーダアミド、リチウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機二環式アミン類が含まれる。炭酸セシウムが好ましい。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物と塩は、この場合、１モルの式（ＩＩ）の化合物を基準にして、それぞれ、１から５モルの量で使用され、好ましくは、１.５から２.５モルの量で使用される。この反応は、通例、−２０℃から＋１００℃の温度範囲、好ましくは０℃から＋４０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５から５バール）で行うことができる。通例、大気圧下で行われる。
【００３７】
製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）のための不活性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類またはジメチルホルムアミドがある。上記の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン／ヘキサン混合物が好ましい。
【００３８】
製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）のための適切かつ好ましい塩基は、たとえば、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２,４,４,４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ５,４λ５−カテナジ（フォスファゼン）(1-tert-butyl-2,2,4,4,4-pentakis(dimethylamino)-２λ５,４λ５-catenadi(phosphazene))または３−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１,１,１,５,５,５−ヘキサキス（ジメチルアミノ）−３−［トリス（ジメチルアミノ）フォスフォラニリデン］アミノ−１λ５,３λ５,５λ５−１,４−トリフォスファザジエン(3-tert-butylimino-1,1,1,5,5,5,-hexakis(dimethylamino)-3-[tris(dimethylamino)phosphoranylidene]amino-1λ5,3λ5,5λ5-1,4-triphosphazadiene)のようなフォスファゼン塩基（いわゆる“シュヴェジンガー塩基(Schwesinger bases)”)である［たとえば、R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167(1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837(1991)参照］。この塩基は、１モルの式（ＩＶ）の化合物を基準にして、この場合、１〜３モルの量で、好ましくは１.１から２モルの量で使用される。
【００３９】
式（Ｖ）の化合物は、この製造工程において、１モルの式（ＩＶ）の化合物を基準にして、１から５モルの量で、好ましくは、２から４モルの量で使用される。この反応は、通例、−１００℃から０℃の温度範囲、好ましくは−８０℃から−２０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５から５バール）で行うことができる。通例、大気圧下で行われる。
【００４０】
製造工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のための不活性溶媒の例としては、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、またはほかに水のような他の溶媒がある。上記の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジオキサン／水、テトラヒドロフラン／水、メタノール／水またはテトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物の使用が好ましい。
【００４１】
製造工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のための塩基としては、通常の無機塩基がある。好ましいこうしたものには、たとえば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物類、またはナトリウム、カリウムまたはカルシウム炭酸塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩類が含まれる。水酸化ナトリウムがことに好ましい。この塩基は、１モルの式（ＶＩ）の化合物を基準として、この場合、１から５モル、好ましくは１.５から３モルの量で用いられる。
【００４２】
製造工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のための適切な酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸のような通常の無機酸の水溶液、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類、またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類がある。
【００４３】
この反応は、通例、−２０℃から＋１００℃の温度範囲、好ましくは０℃から＋４０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５から５バール）で行うことができる。通例、大気圧下で行われる。
【００４４】
製造工程（ＶＩＩ）→（Ｉ）は、カルボン酸のエステル化またはアミド化（アミド形成）のための文献に知られている方法によって行われる。
【００４５】
（ＶＩＩ）→（Ｉ）の製造工程におけるアミド化のための不活性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、または酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはアセトンのような他の溶媒がある。上記の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこうした溶媒の混合物が好ましい。
【００４６】
（ＶＩＩ）→（Ｉ）の製造工程におけるアミド化のための適切な縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、またはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールのようなホスゲン誘導体、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート(2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulphate)または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩(2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate)のような１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはイソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチル  シアノホスホネート(diethyl cyanophosphonate)、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)(PyBOP)、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなアシルアミノ化合物であり、必要に応じて、更に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のような助剤と一緒に用い、そして、適切な塩基は、たとえば、ナトリウムまたはカリウム炭酸塩または重炭酸塩のようなアルカリ金属炭酸塩、または、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンのような有機塩基である。ＨＯＢｔおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと一緒のＥＤＣ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたＨＡＴＵまたは更にトリエチルアミンと組み合わせたジエチルシアノホスホネートの使用が好ましい。
【００４７】
（ＶＩＩ）→（Ｉ）の製造工程におけるアミド形成(amide formation)は、通例、０℃から＋１００℃の温度範囲、好ましくは０℃から＋４０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５から５バール）で行うことができる。通例、大気圧下で行われる。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られている方法に準じて、たとえば、トリメチルシリルアジド／硫酸とのシュミッド反応(Schmidt reaction) [たとえば、F.Pozgan, S. Polanc, M. Kocevar, Heterocycles 56, 379(2002)参照]によって、
式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2007522159.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記の意味を有する）のテトラロン誘導体から製造することができる。
【００４９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献から知られているか、若しくは、文献[たとえば、ａ）：I. Fleming, A. Pearce, J. Chem. Soc. Perkin I 1980, 2485; R.S.Prasad. R.M. Roberts, Synth.Commun. 21, 3385(1991); ｂ）：G. Bertolini, V. Vecchietti, M.Mabilia, G. Norcini, A. Restelli, F. Santangelo, A. M. Villa, C. Casagrande, Eur. J. Med. Chem. 27, 663-672(1992); ｃ）：S.D. Wyrick, R.G. Booth, A.M. Myers, C.E. Owens, N. S. Kula, R. J. Baldessarini, A. T. McPhail, R.B. Mailman, J. Med. Chem. 36, 2542(1993); E. C. Bucholtz, R.L. Brown, A. Tropsha, R. G. Booth, S.D. Wyrick, J. Med. Chem. 42, 3041(1999)参照]から知られている方法に準じて製造することができる。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物はまた、最初に、式（ＩＸ）のイソクロマノン誘導体：
【化１３】
2007522159.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記の意味を有する）
を、ヨウ素および／またはトリメチルシリルヨージドによる触媒作用によってトリメチルシリルシアニドを用いて、式（Ｘ）：
【化１４】
2007522159.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記の意味を有する）の化合物に変換せしめ、
後者をメタノール中のトリメチルシリルクロリドでエステル化し（好ましくは、ワンポット反応で）式（ＸＩ）：
【化１５】
2007522159.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記の意味を有する）
の化合物を生成せしめ、
次に、ラネーニッケル触媒の存在下で水素添加によるかまたは塩化ニッケル(nickel chloride)もしくは塩化コバルト（II)の存在下で水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride)を用いる還元によって、変換せしめて、式（ＸＩＩ）：
【化１６】
2007522159.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記の意味を有する）
の化合物を生成し、
そして、後者をたとえば、トルエンのような不活性溶媒中で（好ましくはワンポット反応で）加熱することによって環化せしめ、式（ＩＩ）の化合物を生成する[Busacca et al., Tetrahedron Lett. 33 (2), 169(1998)も参照]。
【００５１】
式（ＩＸ）の化合物は、公知であるか、または文献[たとえば、G.Brancaccio et al., J. Med. Chem. 24, 998-1000(1981); M. Shindo et al., J. Org. Chem. 66, 7818-7824(2001)参照；スキーム２もまた参照]から知られている方法に準じて製造することができる。
【００５２】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から公知であるか、または文献から知られている方法に準じて製造することができる。
【００５３】
本発明による化合物の製造は、次の合成スキームによって図解することができる。
スキーム１
【化１７】
2007522159.tif 000019
【００５４】
スキーム２
【化１８】
2007522159.tif 000020
【００５５】
［略語：ａｑ.＝水溶性；Ｂｕ＝ブチル；ｃａｔ.＝触媒；ＥＤＣ＝Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩；Ｅｔ＝エチル；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物；Ｍｅ＝メチル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＴＭＳ＝トリメチルシリル］
【００５６】
本発明による化合物は、薬理特性において価値が高く、ヒトおよび動物の疾患の予防および処置に使用することができる。特に、本発明による化合物は、スクワレン合成酵素に対して有効性の高い阻害剤であり、コレステロール生合成を阻害する。
【００５７】
本発明による化合物は、血中のコレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルの低下をもたらす。それ故、これらは心臓血管疾患、特に低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高脂肪血症または動脈硬化症の処置および予防に使用することができる。加えて、本発明による化合物は、脂肪過多および肥満（肥満症）の処置および予防に使用することができる。本発明による化合物は、更に卒中およびアルツハイマー病の処置および予防に適切である。
【００５８】
本発明は、更に、疾患、特に上述した疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
【００５９】
本発明は、更に、疾患、特に上述した疾患の処置および／または予防のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【００６０】
本発明は、更に、有効量の本発明による少なくとも１種の化合物を使用して、疾患、特に上述した疾患の処置および／または予防する方法に関する。
【００６１】
本発明は、更に、特に上述の疾患の処置および／または予防のために、本発明による少なくとも１種の化合物と別の少なくとも１種またはそれ以上の有効成分を含んでなる薬剤に関する。組み合わせに適した好ましい言及できる有効成分の例としては、以下のとおりである：コレステロール−低下スタチン類、コレステロール吸収阻害剤、ＨＤＬ−上昇またはトリグリセリド−低下および／またはアポリポ蛋白Ｂ−低下物質、酸化防止剤(oxidation inhibitors)または抗炎症活性を有する化合物。こうした活性成分との組み合わせは、好ましくは、異脂肪血症（脂質代謝異常(dyslipidaemias))、複合型高脂血症(combined hyperlipidaemias)、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症の処置に適切である。
【００６２】
上記の組み合わせは、また冠状動脈性心疾患（たとえば、心筋梗塞）および末梢動脈疾患の主要なまたは副次的な予防に用いることもできる。
【００６３】
本発明でのスタチン類の例には、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチンがある。コレステロール吸収阻害剤の例には、コレスチラミン類またはエゼチミブが、ＨＤＬ−上昇またはトリグリセリド−低下またはアポリポ蛋白Ｂ−低下物質の例としては、フィブラート剤、ナイアシン、ＰＰＡＲアゴニスト、ＩＢＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤おおよびＣＥＴＰ阻害剤がある。抗炎症活性を有する化合物としては、たとえば、アスピリンがある。
【００６４】
本発明は、更に、家族性高脂血症、脂肪過多（肥満症）および糖尿病の処置のために、加えて本発明による化合物とグルコシダーゼ阻害剤および／またはアミラーゼ阻害剤との組み合わせに関する。
【００６５】
本発明では、グルコシダーゼ阻害剤および／またはアミラーゼ阻害剤の例としては、アカルボース、アジポシン類（adiposins）、ボグリボース、ミグリトール（miglitol）、エミグリテート類（emiglitates）、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース（camiglibose；ＭＤＬ−７３９４５)、テンダミステート類（tendamistats）、ＡＩ−３６８８、トレスタチン（trestatin）、プラディマイシンＱおよびサルボスタチン（salbostatin）がある。アカルボース、ミグリトール、エミグリテート類またはボグリボースと本発明による化合物の１種との組み合わせが好ましい。
【００６６】
本発明化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的には、これらを、たとえば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、バッカル、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳のルート、あるいは、インプラントまたはステントのような適切な方法で投与することができる。
【００６７】
こうした投与ルートのために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【００６８】
先行技術によって作用し、且つ速やかにおよび／または改変された方法で本発明による化合物を送達する投与形態は経口投与に適切であり、当該投与形態は、たとえば、錠剤（非被覆錠剤または被覆錠剤であって、被覆錠剤は、たとえば、腸溶性被覆またはその溶解を遅らせるかあるいは不溶性であり、そして、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、速やかに口腔内で分解する錠剤、またはフィルム／ウェファー（films／wafers）、フィルム／凍結乾燥物（films／lyophilisates）、カプセル（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳化液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液のような結晶形態および／または非晶形態および／または溶存形態の形で本発明による化合物を含む。
【００６９】
非経口投与では、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在して（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）おこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥物、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。
【００７０】
他の投与ルートに適切な例は、たとえば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用点滴剤、液剤またはスプレー；舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム／ウェファーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤）、脂肪親和性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮処置方式(たとえば、パッチ）、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントである。
【００７１】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【００７２】
本発明による化合物は、上述した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に適切な添加剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした添加剤には、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえばアスコルビン酸のような、たとえば抗酸化剤）、着色剤（たとえば酸化鉄のような、たとえば無機色素）および味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００７３】
本発明は、更に、本発明の少なくとも１種の化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な添加剤と一緒に含んでなる薬剤、および、上述の目的のためのその使用に関する。
【００７４】
通例、有効な結果を達成するためには、非経口投与する際は、約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量で投与することが、経口投与の際は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらに特に好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量で投与することが有利であることが判明している。
【００７５】
しかしながら、適宜、特に体重、適用ルート、活性成分に対する個人の応答、製剤方法および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。したがって、ある場合では、上述の最小量より少ない量で済ますことで足りることができ、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならない。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回の個々の投与量に分割することが望ましいといえる。
【００７６】
次の代表的な実施態様によって本発明が説明される。本発明がこの実施例に限定されることはない。
【００７７】
以下に述べる試験および実施例におけるパーセンテージデータは、別途指示しない限り、重量パーセンテージによるものであり、部も重量部によるものである。溶媒比、希釈比、および液体／液体溶液の濃度データは、それぞれの場合、容積（volume）に基づくものである。
【００７８】
Ａ．実施例
略語：
【表１】
2007522159.tif 000021
【００７９】
ＬＣ／ＭＳ、ＧＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１：
ＭＳ機種：Micromass ZQ ; ＨＰＬＣ機種: Waters Alliance 2795; カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分  ３０％Ａ→３.０分  ５％Ａ→４.５分  ５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８０】
方法２:
機器：HPLC Agilent series 1100 付 Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分  ３０％Ａ→３.０分  ５％Ａ→４.５分  ５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８１】
方法３：
ＭＳ機種：Micromass ZQ ; ＨＰＬＣ機種: HP 1100 Series; ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；グラジエント：０.０分  ９０％Ａ→２.５分  ３０％Ａ→３.０分  ５％Ａ→４.５分  ５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８２】
方法４：
機器：Micromass GCT, GC 6890;カラム：Restek RTX-35MS, ３０ｍ×２５０μｍ×０.２５μｍ；ヘリウムを用いて一定の流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入り口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分保つ）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分保つ）。
【００８３】
方法５：
機器：DAD検出付HP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４／ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ→０.５分  ２％Ｂ→４.５分  ９０％Ｂ→６.５分  ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８４】
方法６：
機器：DAD検出付HP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４／ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ→０.５分  ２％Ｂ→４.５分  ９０％Ｂ→９分  ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８５】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
【化１９】
2007522159.tif 000022
アルゴン雰囲気下、１.５９ｇの塩化アルミニウム(aluminium trichloride)（７.９３ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁し、次に０℃でジクロロメタン４０ｍｌ中の４−クロロフェニルアセチルクロリド１.５０ｇ（１１.９０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。０℃でジクロロメタン１００ｍｌ中の２−クロロスチレン１.６５ｇ（１１.９０ｍｍｏｌ）溶液を３０分にわたって滴下する。この反応混合物を３００ｍｌの氷水に注ぎ、次にジクロロメタンで三回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：１）によって精製する。表題化合物０.７９５ｇ（理論量の３１％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 2.84-2.94 (m, 2H), 3.65 (d, J = 20.4, 1H), 3.73 (d, J = 20.4, 1H), 4.93 (t, J = 6.8, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 1H).
LC/MS (方法 1): Rｔ = 2.64 分; MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]＋.
【００８６】
実施例２Ａ
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
【化２０】
2007522159.tif 000023
実施例１Ａからの化合物２.１６ｇ（７.４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン９０ｍｌ中に溶解し、次に濃硫酸７.４ｍｌを加える。氷で冷却しながら、ジクロロメタン１５ｍｌ中のトリメチルシリルアジド１.２８ｇ（１１.１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水３００ｍｌに注ぐ。水相を重炭酸ナトリウムを少しずつ加えることによって弱塩基性（ｐＨ８）にする。有機相を分離し、次に水相をジクロロメタンで三回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：３→１：２）によって精製する。表題化合物０.６５ｇ（理論量の２９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.63-3.71 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 6.9 und 4.0, 1H), 5.74-5.81 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.41-7.43 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]＋.
【００８７】
実施例３Ａ
エチル  ［８−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセタート
【化２１】
2007522159.tif 000024
実施例２Ａからの化合物３００ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解し、次に炭酸セシウム６３８ｍｇ（１.９６ｍｍｏｌ）を加える。２２０μｌのエチル  ブロモアセタート（３２７ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの懸濁液を室温で一晩撹拌する。水９ｍｌを加え、次にこの混合物をジクロロメタンで三回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物１３２ｍｇ（理論量の３４％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.22 (t, J = 7.2, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 3H), 4.11-4.28 (m, 4H), 5.03 (t, J = 5.8, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.41-7.43 (m, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]＋.
【００８８】
実施例４Ａ
エチル  ４−ピペリジルアセタート
【化２２】
2007522159.tif 000025
エタノール２０ｍｌ中のエチル  ４−ピリジルアセタート２.０ｇをパラジウムブラック（２０％（重量））４００ｍｇと混合し、１Ｎ塩酸でｐＨ  ２に調節し、室温で２日間、３バールで水素添加する。固形物をキーゼルグール(kieselguhr)を通して吸引しながらろ別し、次に溶媒を減圧下でろ液から除去する。この残渣を酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌ中に入れる。水相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１３に調節し、各回、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下で除去する。目的物１.２１ｇ（理論量の５８％）が得られる。
GC/MS (方法 4): Rｔ = 5.93 分 m/z = 172 [M+H]＋.
【００８９】
実施例５Ａ
エチル  ［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−メチルアリル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセタート
【化２３】
2007522159.tif 000026
３９ｍｇの実施例３Ａからの化合物（０.１０ｍｍｏｌ）および３０μｌの３−ブロモ−２−メチルプロペン（４１ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５５０μｌに溶解する。−７８℃で、ＴＨＦ中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２,４,４,４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ５−４λ５−カテナジ（フォスファゼン）の２Ｍ溶液７５μｌ（０.１５ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの反応混合物を−７８℃で４.５時間撹拌する。この反応溶液を１ｍｌの１Ｍ塩酸および水と混和し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物２７ｍｇ（理論量の６０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.20 (t, J = 7.2, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 15.7 and 6.1, 1H), 2.97 (dd, J = 15.7 and 8.0, 1H), 3.78 (dd, J = 15.7 and 5.6, 1H), 3.88-4.01 (m, 1H), 4.10-4.27 (m, 4H), 4.67-4.69 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.9 and 6.5, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 4H), 7.40-7.44 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 3.12 分; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]＋.
【００９０】
実施例６Ａ
エチル  ［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセタート
【化２４】
2007522159.tif 000027
５０５ｍｇの実施例３Ａからの化合物（１.２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解する。−７８℃で、ＴＨＦ中の３−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１,１,１,５,５,５−ヘキサキス（ジメチルアミノ）−３−［トリス（ジメチルアミノ）フォスフォラニリデン］アミノ−１λ５、３λ５、５λ５−１,４−トリフォスファザジエンの１Ｍ溶液１.９３ｍｌを滴下し、次にこの反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌する。０.４５ｍｌの１−ヨード−２−メチルプロパン（７１１ｍｇ、３.８６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの混合物を−７８℃で更に２時間撹拌する。この反応溶液を５ｍｌの１Ｎ塩酸および水と混和し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物１４９ｍｇ（理論量の２６％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.01 (d, J = 7.3, 3H), 1.02 (d, J = 6.9, 3H), 1.20 (t, J = 7.1, 3H), 1.67-1.84 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 1H), 3.55-4.28 (m, 6H), 4.39-4.50 (m, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.14-7.27 (m, 4H), 7.41-7.43 (m, 1H).
LC/MS (方法 1): Rｔ = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]＋.
【００９１】
実施例７Ａ
４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
【化２５】
2007522159.tif 000028
アルゴン雰囲気下、５.９３ｇの塩化アルミニウム（４４.４８ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁し、次に−２０℃でジクロロメタン１５０ｍｌ中のｐ−トリルアセチルクロリド５.００ｇ（２９.６５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。−２０℃でジクロロメタン３５０ｍｌ中の２−クロロスチレン６.１６ｇ（４４.４８ｍｍｏｌ）溶液を３０分にわたって滴下する。この反応混合物を１０００ｍｌの氷水に注ぎ、次にジクロロメタンで三回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １５：１）によって精製する。表題化合物４.８０ｇ（理論量の６０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 2.26 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.62 (d, J = 20.4, 1H), 3.72 (d, J = 20.4, 1H), 4.93 (t, J = 6.5, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.06-7.23 (m, 4H), 7.42-7.45 (m, 1H).
HPLC (方法 5): Rｔ = 5.15 分; MS (CI): m/z = 288 [M+NH4]＋.
【００９２】
実施例８Ａ
４−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
【化２６】
2007522159.tif 000029
０℃、アルゴン雰囲気下、５.０１ｇの塩化アルミニウム（３８.２４ｍｍｏｌ）を、４００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁し、次に同一温度でジクロロメタン２００ｍｌ中の４−クロロフェニルアセチルクロリド４.８２ｇ（２５.４９ｍｍｏｌ）の溶液を加える。０℃でジクロロメタン５００ｍｌ中の２−ブロモスチレン７.００ｇ（３８.２４ｍｍｏｌ）溶液を３０分にわたって滴下する。０℃で１０分間撹拌の後、この反応混合物を１０００ｍｌの氷水に注ぎ、次にジクロロメタンで三回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２５：１→１５：１）によって精製する。表題化合物４.４６ｇ（理論量の５１％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 2.88 (d, J = 7.0, 2H), 3.65 (d, J = 20.4, 1H), 3.74 (d, J = 20.4, 1H), 4.93 (t, J = 7.0, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.15-7.29 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.9, J = 1.2, 1H).
HPLC (方法 5): Rｔ = 5.22 分; MS (CI): m/z = 352 [M+NH4]＋.
【００９３】
実施例９Ａ
５−（２−クロロフェニル）−７−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
【化２７】
2007522159.tif 000030
実施例７Ａからの化合物４.８０ｇ（１７.７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶解し、次に濃硫酸２０.０ｍｌを加える。氷で冷却しながら、ジクロロメタン５５ｍｌ中のトリメチルシリルアジド３.０６ｇ（３.５３ｍｌ、２６.５９ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水１５００ｍｌに注ぐ。水相を重炭酸ナトリウムを少しずつ加えることによって弱塩基性（ｐＨ８）にする。有機相を分離し、次に水相をジクロロメタンで三回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：３→１：２）によって精製する。表題化合物１.４８ｇ（理論量の２９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 2.18 (s, 3H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.88 (d, J = 14.5, 1H), 3.97 (d, J = 14.5, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 5.54-5.64 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 1H).
HPLC (方法 5): Rｔ = 4.51 分; MS (CI): m/z = 286 [M+H]＋.
【００９４】
実施例１０Ａ
５−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
【化２８】
2007522159.tif 000031
実施例８Ａからの化合物５.８０ｇ（１７.２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶解し、次に濃硫酸２０.０ｍｌを加える。氷で冷却しながら、ジクロロメタン５５ｍｌ中のトリメチルシリルアジド２.９９ｇ（３.４４ｍｌ、２５.９２ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水１５００ｍｌに注ぐ。水相を重炭酸ナトリウムを少しずつ加えることによって弱塩基性（ｐＨ８）にする。有機相を分離し、次に水相をジクロロメタンで三回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→１：３）によって精製する。表題化合物１.５９ｇ（理論量の２４％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.62-3.69 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 6.7, J = 3.9, 1H), 5.63-5.67 (m, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 7.9, J = 1.3, 1H).
HPLC (方法 6): Rｔ = 4.63 分; MS (CI): m/z = 367 [M+NH4]＋.
【００９５】
実施例１１Ａ
エチル  ［１−（２−クロロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセタート
【化２９】
2007522159.tif 000032
１４００ｍｇの実施例９Ａからの化合物（４.９０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解し、次に炭酸セシウム３１９２ｍｇ（９.８０ｍｍｏｌ）を加える。１.０９ｍｌのエチル  ブロモアセタート（１６３６ｍｇ、９.８０ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの懸濁液を一晩室温で撹拌する。水を加え、次にこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物６７０ｍｇ（理論量の３７％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.22 (t, J = 7.2, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.27 (d, J = 17.5, 1H), 3.85-4.18 (m, 6H), 4.22 (d, J = 17.5, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]＋.
【００９６】
実施例１２Ａ
エチル  ［１−（２−ブロモフェニル）−８−クロロ−４−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセタート
【化３０】
2007522159.tif 000033
１５００ｍｇの実施例１０Ａからの化合物（４.２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解し、次に２７８８ｍｇの炭酸セシウム（８.５６ｍｍｏｌ）を加える。０.９５ｍｌのエチル  ブロモアセタート（１４２９ｍｇ、８.５６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの懸濁液を一晩室温で撹拌する。水を加え、次にこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物４５０ｍｇ（理論量の２４％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.08 分; MS (CI): m/z = 453 [M+NH4]＋.
【００９７】
実施例１３Ａ
エチル  ［５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−７−メチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセタート
【化３１】
2007522159.tif 000034
６６０ｍｇの実施例１１Ａからの化合物（１.７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ９.２ｍｌに溶解する。−７８℃で、ｎ−ヘキサン中の３−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１,１,１,５,５,５−ヘキサキス（ジメチルアミノ）−３−［トリス（ジメチルアミノ）フォスフォラニリデン］アミノ−１λ５,３λ５,５λ５−１,４−トリフォスファザジエンの１Ｍ溶液２.６６ｍｌを滴下し、次にこの反応溶液を−７８℃で４５分間撹拌する。４９０ｍｇの１−ヨード−２−メチルプロパン（２.６６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの混合物を−７８℃で更に３時間撹拌する。この反応溶液を２５ｍｌの１Ｎ塩酸および水と混和し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物４１０ｍｇ（理論量の５４％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.01 (d, J = 6.2, 3H), 1.02 (d, J = 6.4, 3H), 1.20 (t, J = 7.2, 3H), 1.68-1.88 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.95-4.22 (m, 3H), 4.13 (q, J = 7.2, 2H), 4.38-4.43 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.4, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 3.21 分; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]＋.
【００９８】
実施例１４Ａ
エチル  ［５−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセタート
【化３２】
2007522159.tif 000035
４４０ｍｇの実施例１２Ａからの化合物（１.０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５.２ｍｌに溶解する。−７８℃で、ｎ−ヘキサン（１.５１ｍｍｏｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１,１,１,５,５,５−ヘキサキス（ジメチルアミノ）−３−［トリス（ジメチルアミノ）フォスフォラニリデン］アミノ−１λ５,３λ５,５λ５−１,４−トリフォスファザジエンの１Ｍ溶液１.５１ｍｌを滴下し、次にこの反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。２７８ｍｇの１−ヨード−２−メチルプロパン（１.５１ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの混合物を−７８℃で更に３時間撹拌する。この反応溶液を１４ｍｌの１Ｎ塩酸および水と混和し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物２００ｍｇ（理論量の４０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.01 (d, J = 6.2, 3H), 1.02 (d, J = 6.4, 3H), 1.20 (t, J = 7.2, 3H), 1.66-1.87 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.83-4.19 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2, 2H), 4.23 (d, J = 17.4, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 5.05 (t, J = 7.6, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.09-7.24 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 7.8, J = 1.4, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.24 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]＋.
【００９９】
実施例１５Ａ
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
【化３３】
2007522159.tif 000036
４８.２ｇのトリエチルアミン（６７.２ｍｌ、０.４８ｍｏｌ）を、撹拌、冷却しながら、５５.２ｇのギ酸（４５.３ｍｌ、１.２０ｍｏｌ）に滴下する。室温で、２８.１ｇの４−クロロベンズアルデヒド（０.２０ｍｏｌ）、２８.８ｇのメルドラム酸(Meldrum's acid)（０.２０ｍｍｏｌ）および１００ｍｌのＤＭＦをこの混合物に加える。この混合物を９５℃まで撹拌しながらゆっくり加熱し、次にこの温度で更に２時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性にし、５℃で１６時間保存する。この結晶化した標的化合物をろ別し、高真空の下で乾燥する。表題化合物３２.４ｇ（理論量の８８％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 2.53 (t, J = 7.6, 3H), 2.80 (d, J = 7.6, 3H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 12.14 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 1): Rｔ = 1.75 分; MS (ESIneg): m/z = 183 [M-H]−.
【０１００】
実施例１６Ａ
６−クロロインダン−１−オン
【化３４】
2007522159.tif 000037
５５.０ｇの実施例１５Ａからの化合物（２９７.８ｍｍｏｌ）を２１２.７ｇのチオニルクロリド（１３０ｍｌ、１７８８.５ｍｍｏｌ）中で懸濁させ、次にこの混合物を還流下で１時間加熱する。過剰のチオニルクロリドを留去し、残渣をジクロロメタンに加え、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この結果生じる粗酸クロリドは、更に精製させることはせずに更に反応させる。この目的には、６０.５ｇの酸クロリド（２９７.９ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのｎ−ヘプタンに溶解し、次に全体で４７.７ｇの塩化アルミニウム（３５７.５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。この添加は、混合物の温度が２５℃を超えないように行う。この反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、５００ｍｌの氷水にゆっくり注ぐ。この混合物を酢酸エチルで４回抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液を残量が２００ｍｌとなるまで濃縮し、５℃で１６時間保存する。結晶化した標的化合物をろ別し、少量のｎ−ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物３４.１ｇ（理論量の６９％）が生じる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 2.71-2.75 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.71-7.72 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.09 分; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]＋.
【０１０１】
実施例１７Ａ
２−（５−クロロ−１Ｈ−インデン−３−イル）フェニルメチルエーテル
【化３５】
2007522159.tif 000038
アルゴン雰囲気下で、６０ｍｌのＴＨＦ中の実施例１６Ａからの１２.８０ｇの６−クロロインダン−１−オン（７３.４５ｍｍｏｌ）溶液を０℃でＴＨＦ（８８.０ｍｍｏｌ）中の２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(2-methoxyphenylmagnesium bromide)の１Ｍ溶液の８８ｍｌに滴下する。この反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、１Ｎ塩酸２００ｍｌをワークアップのために加える。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣を４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０.１０ｇの４−トルエンスルホン酸一水和物（０.５３ｍｍｏｌ）と混和し、室温で１６時間撹拌する。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次に残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １５０：１）によって精製する。表題化合物１２.０２ｇ（理論量の６１％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.50 (d, J = 2.0, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.62 (t, J = 2.0, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 3H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.10 分; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]＋.
【０１０２】
実施例１８Ａ
［４−クロロ−２−（２−メトキシベンゾイル）フェニル］酢酸
【化３６】
2007522159.tif 000039
１２.０２ｇの実施例１７Ａからの化合物（４４.７６ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのアセトニトリル、１２０ｍｌのヘキサンおよび１８０ｍｌの水と混和する。３９.２５ｇの過ヨウ素酸ナトリウム（１８３.５１ｍｍｏｌ）および０.１８ｇの塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０.８１ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を室温で４８時間撹拌する。ワークアップのために、この反応混合物を５％トリフルオロ酢酸水溶液で酸性化し、次にメチレンクロリドで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣を酢酸エチル中に加え、この溶液を５℃で１６時間保存する。析出した結晶をろ別し、高真空下で乾燥する。表題化合物５.１２ｇ（理論量の３８％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.68 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.3, 1H), 7.07 (t, J = 7.5, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H).
LC/MS (方法 1): Rｔ = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]＋.
【０１０３】
実施例１９Ａ
７−クロロ−１−（２−メトキシフェニル）−１,４−ジヒドロ−３Ｈ−イソクロマン−３−オン
【化３７】
2007522159.tif 000040
８９８ｍｇの実施例１８Ａからの化合物（２.９５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのエタノールに溶解する。１６７ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（４.４２ｍｍｏｌ）を加え、次にこの反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応溶液を２０ｍｌの２０％強度塩酸と混和し、水で希釈し、有機相をロータリーエバポレーターで除去し、次に残存している水相をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）によって精製する。表題化合物７１２ｍｇ（理論量の８３％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.17-7.32 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H).
LC/MS (方法 1): Rｔ = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]＋.
【０１０４】
実施例２０Ａ
メチル  ｛４−クロロ−２−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］フェニル｝アセタート
【化３８】
2007522159.tif 000041
２.４６２ｇの実施例１９Ａからの化合物（８.５３ｍｍｏｌ）をエタノール８５ｍｌ中に溶解し、次に１.０１５ｇのトリメチルシリルシアニド(trimethylsilyl cyanide)（１０.２３ｍｍｏｌ）および０.１０８ｇのヨウ素（０.４３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで更に０.４４３ｍｇのトリメチルシリルシアニド（４.２６ｍｍｏｌ）および０.１０８ｇのヨウ素（０.４３ｍｍｏｌ）を加える。室温で１６時間撹拌後、１０ｍｌの水および３０ｍｌのアセトニトリルを加え、次にこの混合物を４０℃で２０分間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を、６０ｍｌのメタノール中に溶解し、１.９４７ｇのトリメチルシリルクロリド（１７.９２ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で１６時間撹拌する。この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）によって精製する。表題化合物１.２０ｇ（理論量の４３％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.54 (d, J = 16.0, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.65 (d, J = 16.0, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.69 (s, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H), 7.49-7.50 (m, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.66 分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]＋.
【０１０５】
実施例２１Ａ
７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン
【化３９】
2007522159.tif 000042
２０１ｍｇの実施例２０Ａからの化合物（０.６１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエタノールに溶解し、水素添加装置に入れ、無水のラネーニッケル(anhydrous Raney nickel)と混合する。触媒は、１.０ｍｌの５０％強度の含水ラネーニッケル(aqueous Raney nickel)懸濁液をエタノールで数回洗浄することによって事前に得られていた。水素添加は、大気圧下、室温で、２.５時間行われる。次いで、触媒をアルゴン雰囲気下でろ別し、エタノールで３回洗浄し、次に集められたろ液を濃縮する、この残渣を３０ｍｌのトルエン中に溶解し、５時間、還流下で加熱する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物５５ｍｇ（理論量の３０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.72 (t, J = 6.3, 2H), 3.82 (d, J = 14.6, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.02 (d, J = 14.6, 1H), 4.76 (t, J = 6.3, 1H), 5.77-5.81 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 7.4, J = 1.1, 1H), 6.84-6.91 (m, 3H), 7.10-7.11 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]＋.
【０１０６】
実施例２２Ａ
エチル  ［８−クロロ−１−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］アセタート
【化４０】
2007522159.tif 000043
２５４ｍｇの実施例２１Ａからの化合物（０.８４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に５４９ｍｇの炭酸セシウム（１.６８ｍｍｏｌ）および１９０μｌのエチル  ブロモアセタート（２８１ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）を加える、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。６ｍｌの水を加え、次にこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物２５４ｍｇ（理論量の２９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.22 (t, J = 7.2, 3H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.79-4.05 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.83-4.86 (m, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]＋.
【０１０７】
実施例２３Ａ
エチル  ［７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−アセタート
【化４１】
2007522159.tif 000044
１３４ｍｇの実施例２２Ａからの化合物（０.３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１.３５ｍｌに溶解する。−７８℃で、ｎ−ヘキサン中の３−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１,１,１,５,５,５−ヘキサキス（ジメチルアミノ）−３−（トリス（ジメチルアミノ）フォスフォラニリデン）アミノ−１λ５,３λ５,５λ５−１,４−トリフォスファザジエン（Ｐ４−ｔ−Ｂｕ；３２８ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液０.５２ｍｌを滴下し、次にこの反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌する。１９１ｍｇの１−ヨード−２−メチルプロパン（１.０４ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの混合物を−７８℃で更に２時間撹拌する。この反応溶液を１０ｍｌの１Ｎ塩酸および水と混和し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物８７ｍｇ（理論量の５７％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.8, 3H), 1.03 (d, J = 7.2, 3H), 1.19 (t, J = 7.2, 3H), 1.61-1.85 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 3.68-4.28 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.2, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 10.2, J = 6.4, 1H), 6.82-6.95 (m, 4H), 7.10-7.27 (m, 3H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 3.10 分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]＋.
【０１０８】
実施例２４Ａ
５−クロロ−３−（２,３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インデン
【化４２】
2007522159.tif 000045
アルゴン雰囲気下で、４５.９ｍｌのベラトロール(veratrole)（４９.７８ｇ、３６０.１ｍｍｏｌ）を２４０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、−７８℃で、ＴＨＦ（３７７.７ｍｍｏｌ）中の２３６.２ｍｌのｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液を滴下する。この反応混合物を０℃に暖め、この温度で３時間攪拌する。この混合物を−６０℃に冷却し、次に１５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解された３０.０ｇの実施例１６Ａからの化合物（１８０.１ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を３時間にわたって室温に暖め、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）を通してろ過して精製する。粗生成物［６−クロロ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）インダン−１−オール］を１ｌのジクロロメタンに溶解し、７５ｍｇの４−トルエンスルホン酸一水和物（０.３９ｍｍｏｌ）を添加後、室温で１６時間攪拌する。この反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）によって精製する。表題化合物１０.５ｇ（理論量の２０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.51 (d, J = 1.8, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.66 (t, J = 1.8, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.3, J = 7.5, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, J = 2.0, 1H), 7.34 (d, J = 1.8, 1H), 7.41 (d, J = 7.9, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 3.00 分; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]＋.
【０１０９】
実施例２５Ａ
［４−クロロ−２−（２,３−ジメトキシベンジル）フェニル］酢酸
【化４３】
2007522159.tif 000046
７０１.６ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウム（３.２８ｍｍｏｌ）および３.６ｍｇのルテニウム（ＩＩＩ）クロリド一水和物（０.０２ｍｍｏｌ）を３ｍｌの水に入れる。２ｍｌのテトラクロロメタンに溶解した２２９.４ｍｇの実施例２４Ａからの化合物（０.８０ｍｍｏｌ）を加え、次に２ｍｌのアセトニトリルを添加後、この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。ワークアップのため、この混合物を２０ｍｌの５％強度トリフルオロ酢酸水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣を５ｍｌの酢酸エチルで、次に２ｍｌのｎ−ヘプタンで攪拌し、５℃で３時間保存する。析出物をろ別し、ｎ−ペンタンで洗浄し、高真空のもとで乾燥する。表題化合物１１９.０ｍｇ（理論量の４４％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.61 (s, 3H), 3.90 (s, 5H), 7.05 (dd, J = 6.4, J = 2.8, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.3, J = 2.1, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.19分; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]＋.
【０１１０】
実施例２６Ａ
７−クロロ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,４−ジヒドロ−３Ｈ−イソクロマン−３−オン
【化４４】
2007522159.tif 000047
１.６０７ｇの実施例２５Ａからの化合物（４.８０ｍｍｏｌ）を４８ｍｌのエタノール中に溶解する。０.１８２ｇの水素化ホウ素ナトリウム（４.８０ｍｍｏｌ）を加え、次にこの反応混合物を１時間、還流下で加熱する。冷却後、１２０ｍｌの１０％強度塩酸を加え、次にこの混合物をロータリーエバポレーターで水相のみが残るまで濃縮する。生成物はこの間、分離する。析出は、混合物を室温まで冷却することによって終了する。この析出物をろ別し、高真空で乾燥する。表題化合物１.３１９ｇ（理論量の８６％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.81 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.3, J = 1.5, 1H), 7.11 (t, J = 7.9, 1H), 7.19 (d, J = 8.1, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, J = 2.0, 1H).
LC/MS (方法 1): Rｔ = 2.28分; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]＋.
【０１１１】
実施例２７Ａ
メチル  ｛４−クロロ−２−［シアノ（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］フェニル｝アセタート
【化４５】
2007522159.tif 000048
アルゴン雰囲気下で、１.４７８ｇの実施例２６Ａからの化合物（４.６４ｍｍｏｌ）を３５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次に０℃で、５５２ｍｇのトリメチルシリルシアニド(trimethylsilyl cyanide)（５.５６ｍｍｏｌ）および５９ｍｇのヨウ素（０.２３ｍｍｏｌ）を加える。０℃で、４６ｍｇのヨードトリメチルシラン(iodotrimethylsilane)（０.２３ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの反応混合物を室温で１６時間攪拌する。更に１３９ｍｇのヨードトリメチルシラン（０.６９ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を室温で更に６時間攪拌する。この反応混合物を２０ｍｌのメタノールと混和し、室温で１５分間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を３０ｍｌのメタノール中に溶解し、１５１ｍｇのクロロトリメチルシラン（１.３９ｍｍｏｌ）と混和し、室温で１６時間攪拌する。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製する。表題化合物９０２ｍｇ（理論量の５４％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.56 (d, J = 15.8), 3.65 (s, 3H), 3.68 (d, J = 15.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.1, 1H), 7.20 (d, J = 8.3, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, J = 2.1, 1H), 7.47 (d, J = 2.2, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.65 分; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]＋.
【０１１２】
実施例２８Ａ
７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン
【化４６】
2007522159.tif 000049
１１８ｍｇの実施例２７Ａからの化合物（０.３３ｍｍｏｌ）を２.３ｍｌのメタノールに溶解し、次に１５６ｍｇのコバルト（ＩＩ）クロリド六水和物（０.６６ｍｍｏｌ）を加える。０℃で攪拌しながら、１３３ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（３.５１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ加える。この反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間攪拌する。ワークアップのため、７ｍｌの１Ｎ塩酸を加え、次にこの混合物を均一な溶液が生じるまで攪拌する。この溶液を濃アンモニア溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を１０ｍｌのトルエンに溶解し、還流下で１６時間加熱する。この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物４２ｍｇ（理論量の４０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 3.53-3.62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.5, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (d, J = 14.5, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, J = 4.7, 1H), 5.82-5.86 (m, 1H), 6.50-6.53 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.2, J = 1.2, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9, 1H), 7.11-7.12 (m, 2H).
LC/MS (方法 1): Rｔ = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]＋.
【０１１３】
実施例２９Ａ
エチル  ［８−クロロ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］アセタート
【化４７】
2007522159.tif 000050
４５１ｍｇの実施例２８Ａからの化合物（１.３６ｍｍｏｌ）を８ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に８８５ｍｇの炭酸セシウム（２.７２ｍｍｏｌ）および３００μｌのエチル  ブロモアセタート（４５４ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。１０ｍｌの水を加え、次にこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物４１８ｍｇ（理論量の３０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.21 (t, J = 7.1, 3H), 3.56-3.80 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.10-4.35 (m, 5H), 4.69-4.73 (m, 1H), 6.47-6.50 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.2, J = 1.4, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H).
LC/MS (方法 2): Rｔ= 2.56 分; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]＋.
【０１１４】
実施例３０Ａ
エチル  ［７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］アセタート
【化４８】
2007522159.tif 000051
９４ｍｇの実施例２９Ａからの化合物（０.２２ｍｍｏｌ）を０.９０ｍｌのＴＨＦに溶解する。−７８℃で、ｎ−ヘキサン中の３−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１,１,１,５,５,５−ヘキサキス（ジメチルアミノ）−３−（トリス−（ジメチルアミノ）フォスフォラニリデン）アミノ−１λ５,３λ５,５λ５−１,４−トリフォスファザジエン（Ｐ４−ｔ−Ｂｕ；２１３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液０.３４ｍｌを滴下し、次にこの反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌する。１２４ｍｇの１−ヨード−２−メチルプロパン（０.６７ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの混合物を−７８℃で更に２時間撹拌する。この反応溶液を１Ｎ塩酸および水と混和し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物５３ｍｇ（理論量の５０％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.6, 3H), 1.04 (d, J = 6.4, 3H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 3.45-4.75 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.11 (q, J = 7.1, 2H), 4.21 (d, J = 17.4, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.1, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.3, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.12 分; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]＋.
【０１１５】
実施例３１Ａ
エチル  １−［（７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−５−｛２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボキシラート
【化４９】
2007522159.tif 000052
１００ｍｇの実施例２２からの化合物（０.１６６ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＤＭＦ／トリエチルアミン（５：１）に溶解する。１２ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０１７ｍｍｏｌ）、９ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）(copper(I)iodide)（０.０５ｍｍｏｌ）および１８３ｍｇのヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(tetra-n-butylammonium iodide)(０.４９７ｍｍｏｌ）を加え、次にこの反応混合物を室温で５分間攪拌する。次いで、９４μｌのトリメチルシリルアセチレン（６５ｍｇ、０.６６２ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を８５℃で１６時間攪拌する。更に１２ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０１７ｍｍｏｌ）、９ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（０.０５ｍｍｏｌ）および１８８μｌのトリメチルシリルアセチレン（１３０ｍｇ、１.３２４ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を８５℃で更に１６時間攪拌する。更に２８２μｌのトリメチルシリルアセチレン（１９５ｍｇ、１.９８６ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を再び８５℃で１６時間攪拌する。ワークアップのために、この反応混合物をジクロロメタンと混和し、１Ｎ塩酸で洗浄し、セライトを通してろ過し、次にろ液をロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物１３ｍｇ（理論量の１２％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 0.29 (s, 9H), 0.99-1.03 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.1, 3H), 1.56-1.93 (m, 6H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.77-3.06 (m, 2H), 3.54-4.32 (m, 6H), 4.14 (t, J = 7.1, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 4H), 7.50-7.52 (m, 1H). 
LC/MS (方法 1): Rｔ= 3.27 分; MS (ESIpos): m/z = 621 [M+H]＋.
【０１１６】
代表的実施態様：
実施例１
［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−メチルアリル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−酢酸
【化５０】
2007522159.tif 000053
２１ｍｇの実施例５Ａからの化合物（０.０５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジオキサン／水（１：１）中に溶解し、次に７０μｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加える。この反応混合物を室温で２４時間攪拌する。５ｍｌの１Ｍ塩酸を加え、次にこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物１１ｍｇ（理論量の５４％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 2.69 (dd, J = 16.0 および 6.5, 1H), 2.95 (dd, J = 16.0 および 8.2, 1H), 3.78-4.06 (m, 2H), 4.09-4.29 (m, 2H), 4.64 (d, J = 7.5, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.07 (dd, 10.1 および 6.1, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.14-7.27 (m, 4H), 7.41-7.46 (m, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.68 分; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]＋.
【０１１７】
実施例２
［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］酢酸
【化５１】
2007522159.tif 000054
６２ｍｇの実施例６Ａからの化合物（０.１４ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジオキサン／水（１：１）中に溶解し、次に２１０μｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。５ｍｌの１Ｍ塩酸を加え、次にこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物４９ｍｇ（理論量の８３％）が得られる。
LC/MS (方法 1): Rｔ = 2.65 分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]＋.
【０１１８】
実施例３
エチル  （１−｛２−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセタート
【化５２】
2007522159.tif 000055
４７ｍｇの実施例２からの化合物（０.１１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解する。３５ｍｇのエチル  ４−ピペリジルアセタート塩酸塩（4-piperidylacetate hydrochloride)（０.１７ｍｍｏｌ）、１８ｍｇの１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（０.１３ｍｍｏｌ）、２６ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.１３ｍｍｏｌ）および２２ｍｇのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮し、この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物３４ｍｇ（理論量の５３％）が得られる。
LC/MS (方法 1): Rｔ = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]＋.
【０１１９】
実施例４
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化５３】
2007522159.tif 000056
３０ｍｇの実施例３からの化合物（０.０５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジオキサン／水（１：１）に溶解する。８０μｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、次にこの反応混合物を室温で一晩攪拌する。１Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、次いでジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にこの溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物２５ｍｇ（理論量の１００％）が得られる。
LC/MS (方法 1): Rｔ= 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]＋.
【０１２０】
このエナンチオマーは、キラル相による分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD-H 5μｍ、カラム  ２５０×２０ｍｍ；溶出剤：イソ−ヘキサン／エタノール  ６５：３５；流速：２０ｍｌ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ）によって分離される：
エナンチオマー４−１：
Ｒｔ＝１０.２分
エナンチオマー４−２：
Ｒｔ＝２４.０分
【０１２１】
実施例５
［５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−７−メチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］酢酸
【化５４】
2007522159.tif 000057
３８５ｍｇの実施例１３Ａからの化合物（０.９０ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのジオキサン／水（１：１）に溶解し、次に３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。この反応混合物を室温で３時間攪拌する。これを水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、次いでこの混合物ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にロータリーエバポレーターで濃縮する。表題化合物３５５ｍｇ（理論量の９９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.2, 3H), 1.01 (d, J = 6.1, 3H), 1.70-1.83 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.96-4.14 (m, 3H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 1H).
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.11 分
【０１２２】
実施例６
［５−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］酢酸
【化５５】
2007522159.tif 000058
１８５ｍｇの実施例１４Ａからの化合物（０.３８ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解し、１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。これを水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、次いでこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。表題化合物１７２ｍｇ（理論量の９９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.4, 3H), 1.01 (d, J = 6.4, 3H), 1.67-1.82 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 4.18 (d, J = 17.4, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.1, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 7.9, J = 1.1, 1H).
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.21 分; MS (CI): m/z = 464 [M+H]＋
【０１２３】
実施例７
エチル  （１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−７−メチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセタート
【化５６】
2007522159.tif 000059
３４０ｍｇの実施例５からの化合物（０.８５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、次に３８８ｍｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１.０２ｍｍｏｌ）および１７７μｌのジイソプロピルエチルアミン（１３２ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を加える。室温で３０分間攪拌後、２１２ｍｇのエチル  ４−ピペリジルアセタート塩酸塩（１.０２ｍｍｏｌ）および更に３５３μｌのジイソプロピルエチルアミン（２６４ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって直接精製する。表題化合物３００ｍｇ（理論量の６４％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.54 分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]＋.
【０１２４】
実施例８
エチル  （１−｛２−［５−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセタート
【化５７】
2007522159.tif 000060
１５０ｍｇの実施例６からの化合物（０.３２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、次に１４７ｍｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０.３９ｍｍｏｌ）および６７μｌのジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を加える。室温で３０分間攪拌後、８０ｍｇのエチル  ４−ピペリジルアセタート塩酸塩（０.３９ｍｍｏｌ）および更に１３５μｌのジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって直接精製する。表題化合物１３０ｍｇ（理論量の６５％）が得られる。
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.24 分; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]＋.
【０１２５】
実施例９
（１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−７−メチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化５８】
2007522159.tif 000061
３００ｍｇの実施例７からの化合物（０.５４ｍｍｏｌ）を６ｍｌのメタノールに溶解する。１.５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、次にこの反応混合物を室温で３時間攪拌する、これを水で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物２００ｍｇ（理論量の７０％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.03 分; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]＋
【０１２６】
実施例１０
（１−｛２−［５−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化５９】
2007522159.tif 000062
１１０ｍｇの実施例８からの化合物（０.１８ｍｍｏｌ）を６ｍｌのジオキサン／メタノール（１：１）に溶解する。１.０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、次にこの反応混合物を室温で３時間攪拌する。これを水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物１０５ｍｇ（理論量の１００％）が得られる。
HPLC (方法 6): Rｔ = 5.17 分
【０１２７】
実施例１１
エチル  （１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）−カルボキシラート
【化６０】
2007522159.tif 000063
４５ｍｇの実施例２からの化合物（０.１１ｍｍｏｌ）および１８ｍｇのエチル  ピペリジン−４−カルボキシラート（０.１１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、次に２１ｍｇのジエチルシアノホスホネート(diethyl cyanophosphonate)（０.１２ｍｍｏｌ）および２２μｌのトリエチルアミン（１６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルと混和し、次に５％強度硫酸水素カリウム(potassium bisulphate)溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物２２ｍｇ（理論量の３６％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 0.99 (d, J = 6.2, 3H), 1.02 (d, J = 6.4, 3H), 1.25 (t, J = 7.1, 3H), 1.46-1.91 (m, 6H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.79-3.06 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.87-4.01 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.14 (t, J = 7.1, 3H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 4H), 7.40-7.42 (m, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.15 分; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]＋.
【０１２８】
実施例１２
（１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化６１】
2007522159.tif 000064
１８ｍｇの実施例１１からの化合物（０.１１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（２：１）に溶解し、５０μｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混和し、次に室温で一晩攪拌する。この反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ２）し、２０分間攪拌すると、生成物が析出物として分離する。この析出物をろ別し、高真空下で乾燥する。表題化合物１１.７ｍｇ（理論量の６５％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 0.99 (d, J = 6.1, 3H), 1.02 (d, J = 6.4, 3H), 1.54-1.97 (m, 6H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 1H), 3.85-4.53 (m, 6H), 5.00-5.05 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.39-7.42 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]＋.
【０１２９】
実施例１３
メチル  ４−｛２−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチルアミノ｝ヘキサノアート
【化６２】
2007522159.tif 000065
４５ｍｇの実施例２からの化合物（０.１１ｍｍｏｌ）および２０ｍｇのメチル  ６−アミノヘキサノアート塩酸塩（０.１１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、２１ｍｇのジエチルシアノホスホネート(diethyl cyanophosphonate)（０.１２ｍｍｏｌ）および４０μｌのトリエチルアミン（２７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルと混和し、５％強度硫酸水素カリウム(potassium bisulphate)溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物３６ｍｇ（理論量の６２％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.2, 3H), 1.03 (d, J = 6.2, 3H), 1.15-1.36 (m, 5H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.26 (t, J = 7.6, 2H), 3.01-3.20 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.22 (d, J = 15.1, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 10.2, J = 6.4, 1H), 5.92-5.98 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.14-7.24 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 7.6, J = 1.9, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]＋
【０１３０】
実施例１４
４−｛２−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチルアミノ｝ヘキサン酸
【化６３】
2007522159.tif 000066
３２ｍｇの実施例１３からの化合物（０.０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（２：１）に溶解し、９０μｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混和し、室温で一晩攪拌する。この反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ２）し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にこの溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物２７ｍｇ（理論量の８８％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.1, 3H), 1.02 (d, J = 6.1, 3H), 1.18-1.38 (m, 5H), 1.58 (sept, J = 7.3, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 1H), 2.23 (t, J = 7.3, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.24 (d, J = 14.9, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 6.01-6.05 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 7.6, J = 1.5, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.68 分; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]＋.
【０１３１】
実施例１５
［７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸
【化６４】
2007522159.tif 000067
８５ｍｇの実施例２３Ａからの化合物（０.１９ｍｍｏｌ）を３.５ｍｌのジオキサン／水（１：１）中に溶解し、０.２９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.２９ｍｍｏｌ）と混和する。この反応混合物を室温で３時間攪拌する。これを５ｍｌの１Ｎ塩酸で酸性化し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にロータリーエバポレーターで濃縮する。表題化合物８０ｍｇ（理論量の１００％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 0.99-1.02 (m, 6H), 1.64-1.80 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.08-4.23 (m, 3H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 9.5, J = 6.2, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.86-9.94 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H).
LC/MS (方法 1): Rｔ = 2.49 分; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]＋.
【０１３２】
実施例１６
エチル  １−｛［７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシラート
【化６５】
2007522159.tif 000068
５３ｍｇの実施例１５からの化合物（０.１３ｍｍｏｌ）および２１ｍｇのエチル  ピペリジン−４−カルボキシラート（０.１３ｍｍｏｌ）を１.９ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、次に２５ｍｇのジエチルシアノホスフォネート(diethyl cyanophophonate)（０.１４ｍｍｏｌ）および３０μｌのトリエチルアミン（１９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルと混和し、５％強度硫酸水素カリウム(potassium bisulphate)溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物５２ｍｇ（理論量の７４％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 0.95-0.99 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.3, 3H), 1.29-1.67 (m, 4H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.02-4.39 (m, 4H), 4.06 (t, J = 7.3, 2H), 4.69-4.77 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.93 (t, J = 7.4, 1H), 7.01 (d, J = 8.2, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]＋.
【０１３３】
実施例１７
７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−３−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン
【化６６】
2007522159.tif 000069
２５ｍｇの実施例１５からの化合物（０.０６ｍｍｏｌ）および６ｍｇのピペリジン（０.０６ｍｍｏｌ）を１.０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、次に１２ｍｇのジエチルシアノホスフォネート(diethyl cyanophophonate)（０.０７ｍｍｏｌ）および１３μｌのトリエチルアミン（９ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルと混和し、５％強度硫酸水素カリウム(potassium bisulphate)溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物１６ｍｇ（理論量の５４％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 0.99 (d, J = 6.4, 3H), 1.03 (d, J = 6.5, 3H), 1.41-1.62 (m, 6H), 1.63-1.80 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.79-4.34 (m, 4H), 4.64 (br. s, 1H), 4.76 (dd, J = 10.6, J = 7.0, 1H), 6.86-6.95 (m, 4H), 7.10-7.25 (m, 3H). 
LC/MS (方法 2): Rｔ = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]＋.
【０１３４】
実施例１８
１−｛［７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化６７】
2007522159.tif 000070
４６ｍｇの実施例１６からの化合物（０.０８ｍｍｏｌ）を２.５ｍｌのジオキサン／水（２：１）に溶解し、１２０μｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混和し、次に室温で一晩攪拌する。この反応溶液を、１Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ２）し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％のギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物３０ｍｇ（理論量の６９％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 0.99 (d, J = 6.4, 3H), 1.02 (d, J = 6.4, 3H), 1.51-1.83 (m, 5H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.79-3.03 (m, 2H), 3.62-4.43 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.73-4.77 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 4H), 7.09-7.25 (m, 3H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]＋.
【０１３５】
実施例１９
［７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸
【化６８】
2007522159.tif 000071
７３ｍｇの実施例３０Ａからの化合物（０.１５ｍｍｏｌ）を３.５ｍｌのジオキサン／水（１：１）に溶解し、０.２３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.２３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で３時間攪拌する。これを５ｍｌの１Ｎ塩酸で酸性化し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にロータリーエバポレーターで濃縮する。表題化合物６９ｍｇ（理論量の１００％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 0.96 (d, J = 6.2, 3H), 0.98 (d, J = 6.2, 3H), 1.54-1.68 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.42-3.56 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.01-4.14 (m, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 12.0, J = 7.1, 1H), 4.74-4.79 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 12.55 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]＋.
【０１３６】
実施例２０
エチル  １−｛［７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシラート
【化６９】
2007522159.tif 000072
６９ｍｇの実施例１９からの化合物（０.１５ｍｍｏｌ）および２６ｍｇのエチル  ピペリジン−４−カルボキシラート（０.１６ｍｍｏｌ）を２.５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、次に３０ｍｇのジエチルシアノホスホネート(diethyl cyanophosphonate)（０.１７ｍｍｏｌ）および３２μｌのトリエチルアミン（２３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルと混和し、次に５％強度硫酸水素カリウム(potassium bisulphate)溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物６２ｍｇ（理論量の６８％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.2, 3H), 1.04 (d, J = 6.2, 3H), 1.24 (t, J = 7.1, 3H), 1.29-1.94 (m, 6H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.76-3.07 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.53-4.55 (m, 6H), 3.86 (m, 3H), 4.13 (q, J = 7.1, 2H), 4.57-4.66 (m, 1H), 4.73-4.83 (m, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.96-7.20 (m, 4H).
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]＋.
【０１３７】
実施例２１
１−｛［７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化７０】
2007522159.tif 000073
６４ｍｇの実施例２０からの化合物（０.１１ｍｍｏｌ）を３.３ｍｌのジオキサン／水（２：１）に溶解し、１６５μｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混和し、次に室温で一晩攪拌する。この反応溶液を、１Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ２）し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％のギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物６１ｍｇ（理論量の１００％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.5, 3H), 1.04 (d, J = 6.4, 3H), 1.48-1.97 (m, 6H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.77-3.04 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.54-4.63 (m, 7H), 3.86 (s, 3H), 4.76-4.81 (m, 1H), 6.67-7.20 (m, 6H).
LC/MS (方法 2): Rｔ = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]＋.
【０１３８】
実施例２２
エチル  １−｛［５−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシラート
【化７１】
2007522159.tif 000074
１９０ｍｇの実施例６からの化合物（０.３９ｍｍｏｌ）および６５ｍｇのエチル  ピペリジン−４−カルボキシラート（０.４１ｍｍｏｌ）を５.０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、次に７５ｍｇのジエチルシアノホスホネート(diethyl cyanophosphonate)（０.４３ｍｍｏｌ）および８１μｌのトリエチルアミン（５９ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で２.５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと混和し、次に５％強度硫酸水素カリウム(potassium bisulphate)溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にこの残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物２０４ｍｇ（理論量の８７％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.2, 3H), 1.03 (d, J = 6.2, 3H), 1.25 (t, J = 7.1, 3H), 1.46-1.93 (m, 6H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.80-3.07 (m, 2H), 3.55-4.33 (m, 6H), 4.14 (t, J = 7.1, 2H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 7.09-7.24 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 1H). 
LC/MS (方法 3): Rｔ = 3.16 分; MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H]＋.
【０１３９】
実施例２３
１−｛［５−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化７２】
2007522159.tif 000075
２４ｍｇの実施例２２からの化合物（０.０４ｍｍｏｌ）を２.０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解する。０.１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。これを水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にこの溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物２３ｍｇ（理論量の１００％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.00 (d, J = 6.2, 3H), 1.02 (d, J = 6.2, 3H), 1.41-1.98 (m, 6H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.81-3.06 (m, 2H), 3.56-4.43 (m, 6H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.98-5.04 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 7.09-7.25 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 7.9, J = 1.1, 1H). 
LC/MS (方法 3): Rｔ = 2.75 分; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]＋.
【０１４０】
実施例２４
１−｛［７−クロロ−５−（２−エチニルフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化７３】
2007522159.tif 000076
１２ｍｇの実施例３１Ａからの化合物（０.０１９ｍｍｏｌ）を２.０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解し、１００μｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混和し、室温で１６時間攪拌する。この反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０.１％ギ酸を含んでいる水、グラジエント  ２０：８０→９５：５）によって精製する。表題化合物６ｍｇ（理論量の５８％）が得られる。
LC/MS (方法 1): Rｔ = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]＋.
【０１４１】
次の化合物は、上記で述べられた実施例に準じた方法でしかるべき出発化合物から製造される。
【０１４２】
実施例２５
（１−｛２−［７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化７４】
2007522159.tif 000077
【０１４３】
実施例２６
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２,４−ジメチルフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化７５】
2007522159.tif 000078
【０１４４】
実施例２７
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２,３−ジメチルフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化７６】
2007522159.tif 000079
【０１４５】
実施例２８
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化７７】
2007522159.tif 000080
【０１４６】
実施例２９
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化７８】
2007522159.tif 000081
【０１４７】
実施例３０
（１−｛２−［７−クロロ−１−イソブチル−５−（ナフタレン−１−イル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化７９】
2007522159.tif 000082
【０１４８】
実施例３１
（１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−７−メチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化８０】
2007522159.tif 000083
【０１４９】
実施例３２
（１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化８１】
2007522159.tif 000084
【０１５０】
実施例３３
（１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化８２】
2007522159.tif 000085
【０１５１】
実施例３４
（１−｛２−［１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化８３】
2007522159.tif 000086
【０１５２】
実施例３５
（１−｛２−［１−（２,２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化８４】
2007522159.tif 000087
【０１５３】
実施例３６
（１−｛２−［５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化８５】
2007522159.tif 000088
【０１５４】
実施例３７
（１−｛２−［５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【化８６】
2007522159.tif 000089
【０１５５】
実施例３８
｛２−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチルアミノ｝酢酸
【化８７】
2007522159.tif 000090
【０１５６】
実施例３９
４−｛２−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチルアミノ｝酪酸
【化８８】
2007522159.tif 000091
【０１５７】
実施例４０
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化８９】
2007522159.tif 000092
【０１５８】
実施例４１
（１−｛２−［７−クロロ−１−（２,２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９０】
2007522159.tif 000093
【０１５９】
実施例４２
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２,４−ジメチルフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９１】
2007522159.tif 000094
【０１６０】
実施例４３
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２,３−ジメチルフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９２】
2007522159.tif 000095
【０１６１】
実施例４４
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９３】
2007522159.tif 000096
【０１６２】
実施例４５
（１−｛２−［７−クロロ−５−（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９４】
2007522159.tif 000097
【０１６３】
実施例４６
（１−｛２−［７−クロロ−１−イソブチル−５−（ナフタレン−１−イル）−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９５】
2007522159.tif 000098
【０１６４】
実施例４７
（１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−７−メチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９６】
2007522159.tif 000099
【０１６５】
実施例４８
（１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９７】
2007522159.tif 000100
【０１６６】
実施例４９
（１−｛２−［５−（２−クロロフェニル）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９８】
2007522159.tif 000101
【０１６７】
実施例５０
（１−｛２−［１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化９９】
2007522159.tif 000102
【０１６８】
実施例５１
（１−｛２−［１−（２,２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化１００】
2007522159.tif 000103
【０１６９】
実施例５２
（１−｛２−［５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化１０１】
2007522159.tif 000104
【０１７０】
実施例５３
（１−｛２−［５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）カルボン酸
【化１０２】
2007522159.tif 000105
【０１７１】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理学的作用を次のアッセイで示すことができる：
【０１７２】
１．スクワレン合成酵素阻害アッセイ
ａ）ミクロソームの取得：
ラット肝臓からのミクロソームを活性アッセイのスクワレン合成酵素源として調製する。このラットの肝臓を粉砕し、２倍量のホモジナイゼーションバッファー［１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、０.２Ｍ  蔗糖、３０ｍＭ  ニコチンアミド、１４ｍＭ  フッ化ナトリウム、５ｍＭ  ジチオスレイトール、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、プロテアーゼ  インヒビターカクテル(protease inhibitor cocktail)（Sigma, Taufkirchenから)、ｐＨ７.５］でホモジナイズする(Dounce homogenizer)。次いで、１００００ｇ遠心分離からの上清を１００５００ｇで遠心分離する。ペレット状のミクロソームをホモジナイゼーションバッファーに加え、１０ｍｇ／ｍｌプロテイン(protein)に希釈し、−８０℃で保存する。
【０１７３】
ｂ）スクワレン合成酵素活性アッセイ：
ミクロソームスクワレン合成酵素による、トランス,トランス−［１−３Ｈ］−ファルネシル  ピロフォスフェートを［３Ｈ］−スクワレンに変換することが、次の反応条件のもとで行われる：ラット肝臓ミクロソーム（プロテイン含量  ６５μｇ／ｍｌ）、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、６ｍＭ  グルタチオン、１０％  ＰＢＳ、１０ｍＭ  フッ化ナトリウム、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.５。それぞれ場合の試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、所定の濃度でアッセイに加えた。この反応をファルネシル  ピロフォスフェート（終濃度５μＭ）および２０ｋＢｑ／ｍｌのトランス−,トランス−［１−３Ｈ］−ファルネシル  ピロフォスフェートを加えることによって開始させ、３７℃で１０分間インキュベートする。次に、１００μｌの反応溶液を２００μｌのクロロホルム、２００μｌのメタノールおよび６０μｌの５Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混和し、２ｍＭのスクワレンに調整させる。激しい混和と次の相分離の後、有機相のアリコート(aliquot)をシンチレーション液(Packard Ultima Gold LSC Cocktail)に移し、次に有機的に抽出できる放射性の化合物の量を定める(LS 6500、Beckmanから）。この放射シグナルの減少は、それぞれの場合に使用されている化合物によるスクワレン合成酵素の阻害に正比例する。
本アッセイにおいて代表的な実施態様は、２０μＭより小さいＩＣ５０値(ＩＣ５０ values of ＜２０μＭ）を示す。
【０１７４】
２．マウスの肝臓におけるスクワレンおよびコレステロール合成の阻害
雄性ＮＭＲＩマウスを代謝ケージ(metabolism cages)中で通常のげっ歯類の飼料(NAFAG 3883)によって飼育する。明／暗サイクルは１２時間、０６：００から１８：００まで、および１８：００から０６：００までから構成される。２５ｇと４０ｇの間の体重を有する動物が、８〜１０匹を実験グループとして使用される。食べ物と飲料水は、自由に動物に利用される。
【０１７５】
薬剤物質は、溶解度に応じて、トラガカント水性懸濁液（0.5%)中、またはソルトールＨＳ１５／生理食塩水溶液(Solutol HS15/saline solution)（２０：８０）中で１０ｍｌ／ｋｇ（体重）の量でチューブによる食事投与で(by gavage)経口投与されるか、さもなければソルトールＨＳ１５／生理食塩水溶液（２０：８０）あるいはＤＭＳＯ／生理食塩水溶液（２０：８０）中で皮下注射される。対応する対象群には、活性薬剤物質の入っていない対応する配合剤のみが与えられる。薬剤物質を投与して１または２時間後に、動物に、放射標識した１４Ｃ−メバロノラクトンの腹腔内注入がなされる。１４Ｃ−メバロノラクトン注入の１または２時間後、または薬剤物質投与の２〜４時間後に、動物を殺し、腹腔を開き、次に肝臓組織を除去する。除去後すぐに、この組織を表面(on the surface)乾燥し、重量を測定し、イソプロパノール中でホモジナイズする。合成スクワレンおよびその二次産物(secondary products)の更なるプロセシングおよび抽出が、Ｉの方法によって行われる。Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162）、（H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135)によって改変された）。
【０１７６】
抽出脂質フラクションを、１ｍｌのイソプロパノールに加え、シンチレーションバイアルに移す（これは、Ultima Gold(登録商標）シンチレーション液(Packard)１５ｍｌで構成され、液体シンチレーションカウンター(Beckmann Coulter LS 6500)でカウントされる）。
【０１７７】
脂質フラクション(肝臓組織のdpm／g）の１４Ｃ比活性を計算した後、放射標識１４Ｃスクワレンおよび活性薬剤物質で処理された動物の１４Ｃ二次代謝産物(１４Ｃsecondary metabolites)の合成の比率が、放射標識１４Ｃスクワレンおよび製剤助剤のみで処理された対照動物の１４Ｃ二次代謝産物の合成の比率と比較される。対照群動物の合成比率（＝１００％）と比較して、３０％以上（≧３０％）である合成比率の減少が、スチューデントｔ検定(Student's test)による統計的評価がｐ値＜０.０５になる場合に、薬理学的に活性であるとみなされる。
【０１７８】
３．ラットの肝臓におけるスクワレンおよびコレステロール合成の阻害
雄性ウイスターラットをMakrolon(登録商標）type IIIケージ中で通常のげっ歯類の飼料(NAFAG 3883)によって飼育する。明／暗サイクルは１２時間、０６：００から１８：００までおよび１８：００から０６：００までから構成される。１５０ｇと２００ｇの間の体重を有する動物が、６〜８匹を実験グループとして使用される。食べ物は実験開始１８−２２時間前に動物から撤収し、飲料水は、実験終了まで自由に動物に利用される。
【０１７９】
薬剤物質は、溶解度に応じて、トラガカント水性懸濁液（0.5%)中、またはソルトールＨＳ１５／生理食塩水溶液(Solutol HS15/saline solution)（２０：８０）中で１０ｍｌ／ｋｇ（体重）の量でチューブによる食事投与で経口投与されるか、さもなければソルトールＨＳ１５／生理食塩水溶液（２０：８０）あるいはＤＭＳＯ／生理食塩水溶液（２０：８０）中で皮下注射される。対応する対象群には、活性薬剤物質の入っていない対応する配合剤のみが与えられる。薬剤物質を投与して１または２時間後に、動物に、放射標識した１４Ｃ−メバロノラクトンの腹腔内注入がなされる。１４Ｃ−メバロノラクトン注入の１または２時間後、または薬剤物質投与の２〜４時間後に、動物を殺し、腹腔を開き、次に肝臓組織を除去する。除去後すぐに、この組織を表面(on the surface)乾燥し、重量を測定し、イソプロパノール中でホモジナイズする。合成スクワレンおよびその二次産物(secondary products)の更なるプロセシングおよび抽出が、Ｉの方法によって行われる。Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162）、(H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135)によって改変された）。
【０１８０】
抽出脂質フラクションを、１ｍｌのイソプロパノールに加え、シンチレーションバイアルに移す（これは、Ultima Gold(登録商標）シンチレーション液(Packard)１５ｍｌで構成され、液体シンチレーションカウンター(Beckmann Coulter LS 6500)でカウントされる）。
【０１８１】
脂質フラクション(肝臓組織のdpm／g）の１４Ｃ比放射活性を計算した後、放射標識１４Ｃスクワレンおよび活性薬剤物質で処理された動物の１４Ｃ二次代謝産物の合成の比率が、放射標識１４Ｃスクワレンの合成および製剤助剤のみで処理された動物の１４Ｃ二次代謝産物の合成の比率と比較される。対照群動物の合成比率（＝１００％）と比較して、３０％以上である合成比率の減少が、スチューデントｔ検定による統計的評価がｐ値＜０.０５になる場合に、薬理学的に活性であるとみなされる。
【０１８２】
Ｃ．薬剤組成物の例示的態様
本発明化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中に溶解した５％強度ＰＶＰ溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機で圧縮する（錠剤のフォーマット：上記参照）。圧縮力１５ｋＮが圧縮するための基準として使用される。
【０１８３】
経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel）（登録商標）（キサンタンガム（FMC、ペンシルバニア、USA))４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、本発明による化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約６時間攪拌する。
【０１８４】
経口投与用溶液：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。  経口用液剤２０ｇは、本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明化合物が完全に溶解するまで継続する。
【０１８５】
静脈用溶液：
本発明による化合物を生理学的に許容される溶媒（たとえば、等張食塩溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）中で飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液をろ過して滅菌し、滅菌した、発熱物質を含まない注射用容器に充填させる。
【国際調査報告】
2007522159.tif 000118
2007522159.tif 000119
2007522159.tif 000120
2007522159.tif 000121
2007522159.tif 000122
2007522159.tif 000123