(57)【要約】【化１】2007526875.tif 000091  本発明は、５ＨＴ４−拮抗特性を有する式（Ｉ）で表される新規な化合物に関する。本発明は、更に、前記新規化合物を製造する方法、前記新規化合物を含有させた薬剤組成物ばかりでなく前記化合物を薬剤として用いることにも関する。
2007526875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007526875.tif 000088
［式中、
−Ｒ１−Ｒ２−は、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                                    （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−                                （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                            （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                        （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                    （ａ−５）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ａ−６）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−            （ａ−７）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ａ−８）
で表される二価基であり、ここで、場合により、前記二価基の中の同じまたは異なる炭素原子上の１個または２個の水素原子がＣ１−６アルキルまたはヒドロキシに置き換わっていてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル；シアノまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして−ＯＲ５基は、ピペリジン部分の３位もしくは４位に位置し、
Ｌは、式
−Ａｌｋ−Ｒ６                                                （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ７                                            （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９                                （ｂ−３）
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１                  （ｂ−４）
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１１                    （ｂ−５）
−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１                    （ｂ−６）
−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１１                        （ｂ−７）
（ここで、各ＡｌｋはＣ１−１２アルカンジイルである）
で表される基であり、
Ｒ６は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよいアミノスルホニルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルスルホニルであり、
Ｘは、ＮＲ８であり、ここで、前記Ｒ８はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノであり、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキルである）であり、そして
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で表される化合物、これの立体化学異性体形態、Ｎ−オキサイド形態、または薬学的に受け入れられる酸もしくは付加塩。
【請求項２】
前記−ＯＲ５基がトランス配置を有するピペリジン部分の３位に位置している請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記ピペリジン部分の絶対配置が（３Ｓ，４Ｓ）である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが式（ｂ−１）［ここで、ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルでありそしてＲ６がアミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルもしくはフェニルで置換されているアミノスルホニルである］で表される基である請求項１から３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが基（ｂ−５）［ここで、ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルでありそしてＲ１１がＣ１−４アルキルである］である請求項１から３のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが基（ｂ−７）［ここで、ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルでありそしてＲ１１がＣ１−４アルキルである］である請求項１から３のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
治療的に活性のある量の請求項１から６のいずれか記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項８】
請求項７記載の薬剤組成物を製造する方法であって、治療的に活性のある量の請求項１から６のいずれか記載の化合物を薬学的に受け入れられる担体と密に混合する方法。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項１から６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体を式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体もしくはこれの反応性官能誘導体と反応させ；
【化２】
2007526875.tif 000089
ｂ）式（Ｖ）で表される中間体に式（ＩＶ）で表される中間体によるＮ−アルキル置換を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な塩基の存在下で受けさせ；
【化３】
2007526875.tif 000090
［ここで、前記反応スキーム中の基−Ｒ１−Ｒ２−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、請求項１で定義した通りであり、そしてＷは、適切な脱離基である］
ｃ）或は、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の変換反応に従って互いに変化させるか、或は望まれるならば、式（Ｉ）で表される化合物を薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させるか、或は逆に、アルカリを用いて（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩を遊離塩基形態に変化させ、そして望まれるならば、それの立体化学的異性体形態を生じ
させる、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５ＨＴ４−拮抗特性を有する式（Ｉ）で表される新規な化合物に関する。本発明は、更に、前記新規な化合物を製造する方法、前記新規な化合物を含有させた薬剤組成物ばかりでなく前記化合物を薬剤として用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
５ＨＴ４−拮抗特性を有する３−置換もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の二環状ベンズアミドが特許文献１に開示されている。
【特許文献１】ＷＯ−００／３７４６１
【発明の開示】
【０００３】
本発明の化合物は、異なるＬ基部分が存在することから、その示した本技術分野で公知の化合物とは構造的に異なる。
【０００４】
式（Ｉ）で表される本化合物は、予想外に、特許文献１に開示されている化合物に比べて向上した代謝安定性を示す。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2007526875.tif 000003
【０００７】
［式中、
−Ｒ１−Ｒ２−は、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                                    （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−                                （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                            （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                        （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                    （ａ−５）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ａ−６）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−            （ａ−７）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ａ−８）
で表される二価基であり、ここで、場合により、前記二価基の中の同じまたは異なる炭素原子上の１個または２個の水素原子がＣ１−６アルキルまたはヒドロキシに置き換わっていてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル；シアノまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして−ＯＲ５基は、ピペリジン部分の３
位もしくは４位に位置し、
Ｌは、式
−Ａｌｋ−Ｒ６                                                （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ７                                            （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９                                （ｂ−３）
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１                  （ｂ−４）
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１１                    （ｂ−５）
−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１                    （ｂ−６）
−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１１                        （ｂ−７）
（ここで、各ＡｌｋはＣ１−１２アルカンジイルである）
で表される基であり、
Ｒ６は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよいアミノスルホニルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルスルホニルであり、
Ｘは、ＮＲ８であり、ここで、前記Ｒ８はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノであり、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキルである）であり、そして
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で表される化合物、これらの立体化学異性体形態、Ｎ−オキサイド形態、または薬学的に受け入れられる酸もしくは付加塩に関する。
【０００８】
この上に示した定義で用いた如きハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ１−４アルキルは、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、これにＣ１−４アルキルおよびこれの炭素原子数が５から６の高級同族体、例えば２−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含させることを意味し、Ｃ３−６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり、Ｃ１−１２アルカンジイルは、炭素原子を１から１２個含有する二価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイルおよびこれらの分枝異性体などを定義するものである。Ｃ１−４アルカンジイルは、炭素原子を１から４個含有する二価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイルおよび１，４−ブタンジイルなどを定義するものである。
【０００９】
用語「アミノスルホニル」は式
【００１０】
【化２】
2007526875.tif 000004
【００１１】
で表される基を指す。
【００１２】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）で表される化合
物が取り得る可能なあらゆる異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を含有する。より詳細には、立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒｓ）はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環状（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００１３】
本明細書の上に記述した如き薬学的に受け入れられる酸および塩基付加塩は、これに前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態を包含させることを意味する。便利には、塩基形態をそのような適切な酸で処理することで、薬学的に受け入れられる酸付加塩を得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１４】
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることができる。
【００１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物が酸性プロトンを含有する場合、また、それらを適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００１６】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」は、また、前記式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００１７】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性体形態でも存在し得る。そのような形態をこの上に示した式に明確には示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００１８】
前記式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個もしくは数個の窒素原子が酸化されてＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味し、これの調製は本技術分野で公知の手段で実施可能である。特に、ピペリジンの窒素がＮ−オキサイドになっているＮ−オキサイドを想定する。
【００１９】
興味の持たれる化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ）−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−３）で表される基であり、そして／または
ｂ）−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−５）で表される基であり、そして／または
ｃ）Ｒ３が水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、そして／または
ｄ）Ｒ４が水素、ハロ、メチル、シアノ、アミノまたはＣ１−４アルキルアミノであり、そして／または
ｅ）Ｒ４がフルオロであり、そして／または
ｆ）Ｒ５が水素またはメチルであり、そして−ＯＲ５基がピペリジン環の３位もしくは４位に位置し、そして／または
ｇ）Ｒ５が水素またはメチルであり、そして−ＯＲ５基がピペリジン環の３位に位置し、そして／または
ｈ）Ｒ５が水素であり、そして−ＯＲ５基がピペリジン環の４位に位置し、そして／または
ｉ）Ｒ５が水素またはメチルである−ＯＲ５基がピペリジン環の３位に位置し、そしてピペリジン部分の４位に位置するメチレンに対してトランス位に存在し、そして／または
ｊ）Ｒ５が水素またはメチルである−ＯＲ５基がピペリジン環の３位に位置し、そしてピペリジン部分の４位に位置するメチレンに対してトランス位に存在し、そして前記ピペリジン部分の絶対配置が（３Ｓ，４Ｓ）であり、そして／または
ｋ）Ｌが式（ｂ−１）で表される基［ここで、ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルでありそしてＲ６がアミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルもしくはフェニルで置換されているアミノスルホニルである］であるか、或はＬが基（ｂ−５）［ここで、ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルでありそしてＲ１１がＣ１−４アルキルである］であるか、或はＬが基（ｂ−７）［ここで、ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルでありそしてＲ１１がＣ１−４アルキルである］である。
【００２０】
他の興味の持たれる化合物は、
−Ｒ１−Ｒ２−が式
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                            （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                    （ａ−５）
で表される二価基であり、
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル；シアノ；アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルであり、そして−ＯＲ５基がピペリジン部分の３位もしくは４位に位置し、
Ｌが式
−Ａｌｋ−Ｒ６                                        （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１１            （ｂ−５）
−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１１                （ｂ−７）
（ここで、各ＡｌｋはＣ１−１２アルカンジイルである）
で表される基であり、
Ｒ６が場合によりＣ１−４アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいアミノスルホニルであり、そして
Ｒ１１がＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２１】
特別な化合物は、−ＯＲ５基が好適にはヒドロキシまたはメトキシを表してトランス配置を有するピペリジン部分の３位に位置している、即ち−ＯＲ５基がピペリジン部分に存在するメチレンに対してトランス位に存在する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２２】
より特別な化合物は、二価基−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−３）または（ａ−５）で表される基であり、−ＯＲ５基がヒドロキシを表して（３Ｓ−トランス）配置を有するピペリジン部分の３位に位置する［これは、前記ピペリジン部分の絶対（３Ｓ，４Ｓ）配置に相当する］式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２３】
好適な化合物は、Ｌが式（ｂ−１）で表される基［ここで、ＡｌｋがＣ１−４アルカン
ジイルでありそしてＲ６がアミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルもしくはフェニルで置換されているアミノスルホニルである］であるより特別な化合物である。
【００２４】
他の好適な化合物は、Ｌが基（ｂ−５）［ここで、ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルでありそしてＲ１１がＣ１−４アルキルである］であるより特別な化合物である。
【００２５】
更に別の好適な化合物は、Ｌが基（ｂ−７）［ここで、ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルでありそしてＲ１１がＣ１−４アルキルである］であるより特別な化合物である。
【００２６】
前記式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体を式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体または場合によりこれの反応性官能誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体、ハロゲン化アシルまたは混合無水物などと反応させることで実施可能である。前記アミド結合の形成は前記反応体の撹拌を適切な溶媒中で場合により塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で行うことで実施可能である。
【００２７】
【化３】
2007526875.tif 000005
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、また、一般に、式（Ｖ）で表される中間体に式（ＩＶ）［式中、Ｗは適切な脱離基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどであるか、或はある場合には、Ｗはまたスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルなどの如き反応性脱離基であってもよい］で表される中間体によるＮ−アルキル置換を受けさせることでも実施可能である。前記反応は反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、２−ペンタノール、イソブタノール、ジメチルアセトアミドまたはＤＭＦなど中で場合により適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ−メチルピロリドンまたはトリエチルアミンなどの存在下で実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応は便利に室温から反応混合物の還流温度の範囲の温度で実施可能である。
【００２９】
【化４】
2007526875.tif 000006
【００３０】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物の調製は、また、本技術分野で公知の還元Ｎ−アルキル置換手順に従って式（Ｖ）で表される中間体に式Ｌ’＝Ｏ（ＶＩ）［式中、Ｌ’＝Ｏは式Ｌ−Ｈ（ここで、２個のジェミナル水素原子は酸素に置き換わっている）で表される誘導体を表す］で表される中間体による還元Ｎ−アルキル置換を受けさせることでも実施可能である。
【００３１】
【化５】
2007526875.tif 000007
【００３２】
前記還元Ｎ−アルキル置換は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエンまたはこれらの混合物など中で還元剤、例えばボロハイドライド、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシなどの存在下で実施可能である。また、水素を還元剤として適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムまたは炭に担持されている白金などと組み合わせて用いるのも便利であり得る。水素を還元剤として用いる場合には脱水剤、例えばアルミニウムｔ−ブトキサドなどを反応混合物に添加するのが有利である。反応体および反応生成物が有する特定の官能基が望まれないさらなる水添を受けないようにする目的で、また、適切な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄などを反応混合物に添加するのも有利であり得る。反応速度を速めようとする時には温度を室温から反応混合物の還流温度の範囲内にまで上昇させてもよくそして場合により水素ガスの圧力を高くしてもよい。
【００３３】
式（Ｖ）で表される中間体の調製は、式（ＶＩＩ）［式中、ＰＧは本技術分野で公知の適切な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル基または光で除去可能な基などを表す］で表される中間体を式（ＩＩＩ）で表される酸またはこれの適切な反応性官能誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体などと反応させた後にそのようにして生じさせた中間体に脱保護を受けさせる、即ち本技術分野で公知の方法を用いてＰＧを除去することで実施可能である。
【００３４】
【化６】
2007526875.tif 000008
【００３５】
Ｒ３が水素でＲ４がアミノである式（Ｉ）で表される化合物として定義される式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製は、一般に、式（ＩＩ）で表される中間体に式（ＩＩＩ−ａ）で表されるカルボン酸誘導体によるＮ−アルキル置換を受けさせることで実施可能である。前記Ｎ−アルキル置換反応は、前記反応体を適切な溶媒中で場合により塩基、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの存在下で撹拌することで実施可能である。このＮ−アルキル置換反応の後に水添手順を適切な触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムなどを用いて実施する。
【００３６】
【化７】
2007526875.tif 000009
【００３７】
前記式（Ｉ）で表される化合物の調製は、更に、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることでも実施可能である。
【００３８】
前記出発材料および中間体の数種は公知化合物で商業的に入手可能であるか、或は本技術分野で一般的に公知の通常の反応手順に従って調製可能である。例えば、式（ＩＩ）または（ＶＩＩ）で表される中間体の調製はＷＯ−９９／０２１５６またはＷＯ−００／３７４６１に記述されている方法論に従って実施可能である。
【００３９】
式（ＶＩ）で表される中間体の調製はＷＯ−９９／０２１５６またはＷＯ−００／３７４６１に記述されている一般的方法論に従って実施可能であり、それらに式（ＶＩＩＩ）で表される中間体が記述されている。
【００４０】
本明細書の上に記述した方法で生じさせる如き前記式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成可能であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。式（Ｉ）のラセミ化合物を適切なキラリティーを持つ酸と反応させて相当するジアステレオマー塩形態に変化させてもよい。その後、例えば選択的もしくは分別結晶化などで前記ジアステレオマー塩形態を分離した後、アルカリを用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。鏡像異性体形態の式（Ｉ）で表される化合物を分離する別の様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する高純度の立体化学異性体形態を用いて前記高純度の立体化学異性体形態を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。
【００４１】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体形態は、実施例Ｃ．１に記述するように、５ＨＴ４−拮抗特性を有する。
【００４２】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、更に、実施例Ｃ．２に記述するように、向上した代謝安定性も示す。そのように有利な代謝安定性を示す結果として、シトクロムＰ４５０酵素、例えばＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｃ１９などのレベルで薬剤と薬剤が相互作用する危険性が低く、従って、本化合物は向上した薬剤安全性プロファイルを有する。その上、そのような有利な代謝安定性によって、活性材料を１日当たり２回または４回の範囲で服用する療法が基になった通常の投与の代わりに前記式（Ｉ）で表される化合物を投与する回数を日に１回にすることが可能になることで患者による受諾がより高くなり得る。
【００４３】
本発明の化合物が５ＨＴ４−拮抗特性を有することを考慮して、本主題化合物は一般に胃腸病、例えば運動過剰、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘または下痢を主に伴うＩＢＳ、痛みを主に伴うおよび痛みを主に伴わないＩＢＳ、腸過敏症などの治療または予防、そして胃腸過敏症および／または活動過剰に伴う痛みの軽減で使用可能である。
【００４４】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物は胃の調節の乱れ、障害または悪化、例えば消化不良などの防止または予防で用いるにも有用であると考えている。消化不良症候群は例えば上腹部圧力、食欲不振、満腹感、早期満腹感、嘔気、嘔吐、膨満感およびガス性おくびなどである。
【００４５】
前記式（Ｉ）で表される化合物はまた他の５ＨＴ４−関連疾患、例えば多食症および過食症などの治療にも使用可能である。
【００４６】
前記式（Ｉ）で表される化合物が有用であることを考慮して、本発明は、また、胃腸病、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などに苦しんでいる温血動物（人を包含）［本明細書では一般的に患者と呼ぶ］を治療する方法も提供する。従って、活動過剰、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘または下痢を主に伴うＩＢＳ、痛みを主に伴うおよび痛みを主に伴わないＩＢＳ、腸過敏症などの如き状態に苦しんでいる患者を救済しそして胃腸過敏症および／または活動過剰に伴う痛みを軽減する治療方法を提供する。
【００４７】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、また、他の胃腸疾患、例えば上部腸運動に関連した疾患にも使用可能であり得る。それらは特に胃−食道逆流病、例えば胸焼け（突発性胸焼け、夜間性胸焼けおよび食事誘発胸焼けを包含）の胃症状の治療に使用可能である。
【００４８】
その上、前記式（Ｉ）で表される５ＨＴ４−拮抗性化合物は、また、膀胱過敏症、過活動膀胱、下部尿路症状、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺症、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間多尿症、尿意逼迫、骨盤過敏症、急迫性尿失禁、尿道炎、慢性前立腺炎様症候群、膀胱炎、特発性膀胱過敏症、尿失禁または過敏性腸症候群に関連した尿失禁の治療または予防にも使用可能であり得る。これに関して、前記式（Ｉ）で表される５ＨＴ４−拮抗性化合物をアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬、例えばアルフゾシン、インドラミン、タムスロシン、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキルまたはプラゾシンなどと組み合わせることで前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬と式（Ｉ）で表される５ＨＴ４−受容体拮抗薬を含んで成る薬剤組成物を得るのが有利であり得る。
【００４９】
従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を薬剤として用いること、特に式（Ｉ）で表される化合物を活動過剰、ＩＢＳ、便秘または下痢を主に伴うＩＢＳ、痛みを主に伴うおよび痛みを主に伴わないＩＢＳ、腸過敏症などの如き胃腸病を治療する薬剤および胃腸過敏症および／または活動過剰に伴う痛みを軽減する薬剤を製造する目的で用いることを提供する。予防および治療両方の処置が考えられる。
【００５０】
本発明の化合物が５ＨＴ４−拮抗特性を有することを考慮して、本主題化合物は、また、人における５ＨＴ４−関連ＣＮＳ疾患の治療または予防にも使用可能である。特に、前記式（Ｉ）で表される化合物はいろいろなＣＮＳ疾患の治療に使用可能であり、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、薬物乱用、認識力障害、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆症など、行動障害、例えば統合失調症、躁病、強迫性障害および精神活性物質使用障害など、気分障害、例えば鬱病、双極性気分障害、不安およびパニック障害など、自立機能調節障害、例えば高血圧症および睡眠障害など、強迫障害（拒食症および過食症を包含）、および精神神経疾患、例えばギレスデラトゥレットシンドロームおよびハンチントン病などが含まれる。
【００５１】
本発明の薬剤組成物を調製する時、塩基もしくは酸付加塩形態の個々の化合物を活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。望ましくは、本薬剤組成物を好適には経口、直腸または非経口注入投与に適した単位投薬形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。本組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。（Ｉ）の酸付加塩は相当する塩基形態に比べて水溶性が高いことから明らかに水性組成物の調製で用いるにより適する。
【００５２】
投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態物に調合するのが特に有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き投薬単位形態物は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の活性材料を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分離させた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００５３】
経口投与の場合に薬剤組成物に取らせる形態は固体状投薬形態、例えば錠剤（飲み込みのみおよび咀嚼形態の両方）、カプセルまたはゲルカップであってもよく、これらは、薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば結合剤（例えば前以てゼラチン状にしておいたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロースまたは燐酸カルシウム）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常手段で調製可能である。本技術分野で良く知られている方法を用いて錠剤に被覆を受けさせてもよい。
【００５４】
経口投与の場合に液状製剤に取らせる形態は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液であってもよいか、或は使用前に水または適切な媒体を用いて構成させるに適した乾燥製品としてそれらを提供することも可能である。そのような液状製剤の調製は、場合により薬学的に受け入れられる添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは食用水添脂肪）、乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）、非水性媒体（例えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルア
ルコール）および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて通常様式で実施可能である。
【００５５】
薬学的に受け入れられる甘味剤は、好適には、少なくとも１種の強力甘味剤、例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドまたはスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１，’６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好適にはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合により大量甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水添グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などを含んで成る。
【００５６】
強力甘味剤を便利には低濃度で用いる。例えば、サッカリンナトリウムの場合の濃度は最終的製剤の総体積を基準にして０．０４％から０．１％（重量／体積）の範囲であってもよく、好適には、低投薬量の製剤の場合には約０．０６％で高投薬量の製剤の場合には約０．０８％である。前記大量甘味剤は約１０％から約３５％、好適には約１０％から１５％（重量／体積）の範囲の多量で有効に使用可能である。
【００５７】
にがい味の材料を隠し得る薬学的に受け入れられる風味剤は、低投薬量の製剤の場合、好適には果実風味剤、例えばチェリー、ラズベリー、クロフサスグリまたはストロベリー風味などである。２種類の風味剤の組み合わせを用いると非常に良好な結果がもたらされる可能性がある。高投薬量の製剤の場合には、より強力な風味剤、例えばカラメルチョコレート風味剤、ミントクール風味剤、ファンタジーフレーバーおよび同様な薬学的に受け入れられる強力風味剤などが必要であり得る。各風味剤を最終的組成物に０．０５％から１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在させてもよい。有利には、前記強力風味剤の組み合わせを用いる。好適には、酸性条件下で本製剤の味および色を変化させることも失わせることもない風味剤を用いる。
【００５８】
本発明の製剤に場合により整腸剤、例えばシメチコン、アルファ−Ｄ−ガラクトシダーゼなどを含有させてもよい。
【００５９】
本発明の化合物をまた持続性製剤として調合することも可能である。そのような長期作用製剤は移植（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射で投与可能である。このように、例えば適切な高分子もしくは疎水性材料（例えば容認される油に入っている乳液として）またはイオン交換樹脂を用いて本化合物を調合してもよいか、或は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調合してもよい。
【００６０】
本発明の化合物は、注射、便利には静脈内、筋肉内または皮下注射、例えばボーラス注入または連続静脈内注入などによる非経口投与の目的で調合可能である。注射用製剤は防腐剤を添加しておいた単位投薬形態物、例えばアンプルまたはマルチドース（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ）容器などに入っている状態で提供可能である。本組成物に取らせる形態は油性もしくは水性媒体に入っている懸濁液、溶液または乳液の如き形態であってもよく、それらに調製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば等張剤、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含有させてもよい。別法として、本活性剤材料は適切な媒体、例えば発熱物質を含有しない無菌水などを用いて使用前に構成させるに適した粉末形態であってもよい。
【００６１】
本発明の化合物は、また、直腸用組成物、例えば座薬または停留浣腸などとしても調合可能であり、それらに例えば通常の座薬基材、ココアバターまたは他のグリセリドなどを含有させてもよい。
【００６２】
本発明の化合物を鼻内投与する場合、それらは例えば液体スプレー、粉末または滴の形態で使用可能である。
【００６３】
一般に、治療的に有効な量は体重１ｋｇ当たり約０．０００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ、好適には体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇであろうと考えている。
実験部分
本明細書の以下に記述する手順では下記の省略形を用いる：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し、「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを表し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを表し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを表し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを表す。数種の化学品では化学式を用い、例えばＮａＯＨは水酸化ナトリウムを表し、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムを表し、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを表し、ＮＨ３はアンモニアを表し、ＣｕＯは酸化銅（ＩＩ）を表し、ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタンを表し、ＣＨ３ＯＨはメタノールを表し、ＨＣｌは塩酸を表し、ＫＯＨは水酸化カリウムを表し、そしてＮａＢＦ４はテトラフルオロホウ酸ナトリウムを表す。
【００６４】
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤは、ダイセル化学工業株式会社から購入したキラル固定相カラム材料である。
【実施例】
【００６５】
Ａ．  中間体化合物の調製
実施例Ａ．１
ａ）中間体（１）
【００６６】
【化８】
2007526875.tif 000010
【００６７】
の製造
２，３−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル（０．１９８モル）と１，３−ジブロモプロパン（０．１９８モル）とＫ２ＣＯ３（０．３９６モル）を２−プロパノン（３６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６時間還流させた後、冷却して、溶媒を蒸発させた。この混合物を氷水の中に注ぎ出した後、濾過した。その濾液に酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルを８０／２０から７０／３０）で精製することで中間体（１）を得た。
ｂ）中間体（２）
【００６８】
【化９】
2007526875.tif 000011
【００６９】
の製造
中間体（１）（０．１１２９モル）を２ＮのＮａＯＨ溶液（３７０ｍｌ）とＴＨＦ（３７０ｍｌ）の混合物に入れることで生じさせた混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた後、その混合物を１２ＮのＨＣｌで酸性にした。沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体（２）（融点７４℃）を２１．９ｇ得た。
実施例Ａ．２
ａ）中間体（３）
【００７０】
【化１０】
2007526875.tif 000012
【００７１】
の製造
２，３−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．２モル）と１，３−ジブロモプロパン（１５２ｍｌ）とＫ２ＣＯ３（３８０ｇ）を２−プロパノン（２５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。この反応混合物を冷却し、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（３）を３００ｇ得た。
ｂ）中間体（４）
【００７２】
【化１１】
2007526875.tif 000013
【００７３】
の製造
中間体（３）（１．１２モル）をＮａＯＨ（２Ｍ）（１８００ｍｌ）とＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた。この反応混合物を冷却した後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液をＨＣｌで酸性にした後、結果として生じた沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体（４）４０３ｇ得た。
実施例Ａ．３
ａ）中間体（５）
【００７４】
【化１２】
2007526875.tif 000014
【００７５】
の製造
５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．３モル）と１，３−ジブロモプロパン（０．４２モル）とＫ２ＣＯ３（０．６６モル）を２−プロパノン（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２０時間還流させた後、熱濾過し、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。トルエ
ンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共沸させることで８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル（中間体５）を６９ｇ得た。
ｂ）中間体（６）
【００７６】
【化１３】
2007526875.tif 000015
【００７７】
の製造
中間体（５）（０．２５モル）とＫＯＨ（１モル）を水（６５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。この反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性にし、結果として生じた沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させることで８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸（中間体６）を４８ｇ得た。
実施例Ａ．４
ａ）中間体（７）
【００７８】
【化１４】
2007526875.tif 000016
【００７９】
の製造
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．４５モル）と１，３−ジブロモプロパン（０．７２モル）とＫ２ＣＯ３（１５５ｇ）とＣｕＯ（３．６ｇ）をＤＭＦ（２５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃から１３０℃で７時間撹拌し、冷却した後、濾過した。溶媒を蒸発させた。ＨＣｌ（０．５Ｎの水溶液、１０００ｍｌ）を加えた。この混合物にＤＣＭ（７５０ｍｌ）による抽出を２回受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭを７０／３０／１５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させることで３，４−ジヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル（中間体７）を得た。
ｂ）中間体（８）
【００８０】
【化１５】
2007526875.tif 000017
【００８１】
の製造
中間体（７）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＯＨ溶液（
５００ｍｌ、２Ｎ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をある程度蒸発させた。その残留物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。この混合物は層分離を起こした。その水層を濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１から２になるまで酸性にした。固体を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させることで９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル（中間体８）を３５．５ｇ得た。
実施例Ａ．５
ａ）中間体（９）
【００８２】
【化１６】
2007526875.tif 000018
【００８３】
の製造
５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．４９モル）を酢酸（２０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら還流させた。Ｎ−クロロスクシニミド（０．４９モル）を酢酸（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を還流下で滴下した。その反応混合物を撹拌しながら３０分間還流させた。追加的Ｎ−クロロスクシニミド（０．０７５モル）を酢酸（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を還流下で滴下した。この反応混合物を撹拌しながら３０分間還流させた後、冷却して、水（５００ｍｌ）の中に注ぎ出した。その残留物にトルエンによる抽出を受けさせた（３回）。その有機層を分離して水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥと石油エーテルから結晶化させることで中間体（９）を７０ｇ得た。
ｂ）中間体（１０）
【００８４】
【化１７】
2007526875.tif 000019
【００８５】
の製造
中間体（９）（０．３モル）と１，３−ジブロモプロパン（０．３５モル）とＫ２ＣＯ３（０．７モル）を２−プロパノン（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３０時間還流させた。この反応混合物を冷却し、水（２０００ｍｌ）で希釈した後、ＤＣＭで２回抽出した。その有機層を分離して水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥと石油ベンジンから結晶化させることで中間体（１０）を５５ｇ得た。
ｃ）中間体（１１）
【００８６】
【化１８】
2007526875.tif 000020
【００８７】
の製造
中間体（１０）（０．２モル）とＫＯＨ（１モル）を水（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら９０分間還流させた。この反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性にし、結果として生じた沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体（１１）を４６ｇ得た。
実施例Ａ．６
ａ）中間体（１２）
【００８８】
【化１９】
2007526875.tif 000021
【００８９】
の製造
５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．１モル）を酢酸（２５０ｍｌ）とＮ−ブロモスクシニミド（０．１１モル）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた。この反応混合物を冷却して水（５００ｍｌ）の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体（１２）を２３ｇ得た。
ｂ）中間体（１３）
【００９０】
【化２０】
2007526875.tif 000022
【００９１】
の製造
中間体（１２）（０．７モル）と１，３−ジブロモプロパン（０．９４モル）とＫ２ＣＯ３（１．５５モル）を２−プロパノン（１３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。この反応混合物を冷却し、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を石油エーテルに入れて固化させ、濾過した後、乾燥させることで中間体（１３）を２４０ｇ得た。
ｃ）中間体（１４）
【００９２】
【化２１】
2007526875.tif 000023
【００９３】
の製造
中間体（１３）（０．０５３モル）とＫＯＨ（０．２モル）を水（１６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら９０分間還流させた。この反応混合物を冷却した後、その水層にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その水層をＨＣｌで酸性にし、結果として生じた沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体（１４）を１３ｇ得た。
実施例Ａ．７
ａ）中間体（１５）
【００９４】
【化２２】
2007526875.tif 000024
【００９５】
の製造
５−ニトロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．３モル）とＫ２ＣＯ３（０．６６モル）と１，３−ジブロモプロパン（０．４２モル）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４．５ｇ）を２−プロパノン（９００ｍｌ）とＤＭＡ（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３０時間還流させた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した後、濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過し、乾燥させた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製することで中間体（１５）を３３．５ｇ得た。
ｂ）中間体（１６）
【００９６】
【化２３】
2007526875.tif 000025
【００９７】
の製造
中間体（１５）（０．１１モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混
合物に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（３ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（３当量）吸収後、ジカライトを用いて触媒を濾別した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体（１６）を２４．７ｇ得た。
ｃ）中間体（１７）
【００９８】
【化２４】
2007526875.tif 000026
【００９９】
の製造
濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を水（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物に中間体（１６）（０．０４４８モル）を分割して加えた。この混合物を０℃に持っていった。ＮａＮＯ２（０．０４８モル）を水（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で滴下した。この混合物を０℃から５℃の範囲の温度で１時間撹拌した後、濾過した。その濾液を０℃に冷却した後、ＮａＢＦ４（０．０７６モル）を水（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。その沈澱物を濾過し、最低量の水に続いてジエチルエーテル／水（５０／５０）そして次にジエチルエーテルで洗浄した後、真空下室温で乾燥させることで中間体（１７）を１２．１０ｇ得た。
ｄ）中間体（１８）
【０１００】
【化２５】
2007526875.tif 000027
【０１０１】
の製造
中間体（１７）（０．０３８７モル）とフッ化ナトリウム（０．１５４９モル）をトルエン（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、室温に持っていった。沈澱物を濾過で除去した。その濾液をトルエンで洗浄した後、乾固するまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。溶媒を蒸発させることで乾固させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）で精製することで中間体（１８）を２．８ｇ得た。
ｅ）中間体（１９）
【０１０２】
【化２６】
2007526875.tif 000028
【０１０３】
の製造
中間体（１８）（０．０１２４モル）をＮａＯＨ溶液（２Ｎ、２５ｍｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた後、酢酸エチルを加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した後、ＨＣｌでｐＨ２が得られるまで酸性にした。沈澱物を濾過し、水に続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで中間体（１９）を２．１６ｇ得た。
実施例Ａ．８
ａ）中間体（２０）
【０１０４】
【化２７】
2007526875.tif 000029
【０１０５】
の製造
５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．３９７モル）とＫ２ＣＯ３（０．８７モル）を１，３−ジブロモプロパン（４９ｍｌ）と２−プロパノン（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２２時間還流させた後、この反応混合物を冷却し、ジカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＮａＨＣＯ３（５％、水溶液）とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、ジカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（２０）を１１２ｇ得た。
ｂ）中間体（２１）
【０１０６】
【化２８】
2007526875.tif 000030
【０１０７】
の製造
中間体（２０）（０．１４モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）と２ＮのＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を３０−６０℃で４時間撹拌した後、有機溶媒を蒸発させ、その水性濃縮液を氷の上に置いて冷却した後、ＤＣＭで抽出した。その水層
を氷で更に冷却し、ｐＨ＝１になるまで酸性にし、固体状残留物を濾別した後、乾燥させることで中間体（２１）を３３ｇ得た。
ｃ）中間体（２２）
【０１０８】
【化２９】
2007526875.tif 000031
【０１０９】
の製造
中間体（２１）（０．３３モル）とシアン化銅（Ｉ）（２．７モル）をＤＭＡ（８００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２０時間撹拌した後、この反応混合物を冷却して、これにＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１３０ｇ）、ＨＣｌ（３３ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２０時間撹拌し、冷却した後、水の中に注ぎ出した。酢酸エチルを加えた後、その層を濾過することで不溶な塩を除去した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、５％のＮａＯＨ溶液を加えて、この混合物にＤＩＰＥによる抽出を受けさせ、それをＨＣｌで酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を短いカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９５／５＋２ｍｌの酢酸）で精製することで中間体（２２）を７ｇ得た。
実施例Ａ．９
ａ）中間体（２３）
【０１１０】
【化３０】
2007526875.tif 000032
【０１１１】
の製造
５−ニトロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．３モル）と炭酸カリウム（０．６６モル）と１，３−ジブロモプロパン（０．４２モル）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４．５ｇ）を２−プロパノン（９００ｍｌ）とＤＭＡ（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３０時間還流させた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した後、濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過し、乾燥させた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製することで中間体（２３）を３３．５ｇ得た。
ｂ）中間体（２４）
【０１１２】
【化３１】
2007526875.tif 000033
【０１１３】
の製造
中間体（２３）（０．１１モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（３ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（３当量）吸収後、ジカライトを用いて触媒を濾別した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体（２４）を２４．７ｇ得た。
ｃ）中間体（２５）
【０１１４】
【化３２】
2007526875.tif 000034
【０１１５】
の製造
中間体（２４）（０．１１モル）をトリクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させた後、この混合物を氷浴で温度が１０℃未満になるまで冷却した。同じ温度で無水トリフルオロ酢酸（０．１４モル）を滴下した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＩＰＥを用いてその残留物を室温で一晩かけて結晶化させることで中間体（２５）を５．８ｇ得た。
ｄ）中間体（２６）
【０１１６】
【化３３】
2007526875.tif 000035
【０１１７】
の製造
中間体（２５）（０．１３１モル）をＤＭＦ（４５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に窒素流下で６０％のＮａＨ（０．１７１モル）を分割して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ヨードエタン（０．１７１モル）を滴下した。この混合物を５０から６０℃の範囲の温度で２日間撹拌した後、室温になるまで冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：
トルエン／酢酸エチルを９０／１０）で精製することで中間体（２６）を２６．５ｇ得た。
ｅ）中間体（２７）
【０１１８】
【化３４】
2007526875.tif 000036
【０１１９】
の製造
中間体（２６）（０．０６３モル）を水（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に水酸化リチウム一水化物（０．２６４モル）を分割して加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を蒸発させて除去した。この混合物を３ＮのＨＣｌでｐＨ＝４が得られるまで酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（２７）を１４ｇ得た。
実施例Ａ．１０
中間体（２８）
【０１２０】
【化３５】
2007526875.tif 000037
【０１２１】
の製造
中間体（２３）（０．１２モル）を１ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた。この反応混合物を室温に一晩放置した後、氷浴で冷却して、１ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）を加えた。この混合物を室温になるまで温めた後、生じた沈澱物を濾過することで中間体（２８）を２６．７ｇ得た。
実施例Ａ．１１
ａ）中間体（２９）
【０１２２】
【化３６】
2007526875.tif 000038
【０１２３】
の製造
９−（アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル（０．１５モル）をメタノール（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に９７％の硫酸（８０ｍｌ）を注意深く加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。この混
合物をＫＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥと少量のＡＣＮに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（２９）を１０５ｇ得た。
ｂ）中間体（３０）
【０１２４】
【化３７】
2007526875.tif 000039
【０１２５】
の製造
中間体（２９）（０．２４モル）を水（２４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌した。ＨＣｌ（１２０ｍｌ）を０℃で滴下した。この混合物を１５分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（０．２４モル）を水（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌することで混合物Ａを得た。塩化銅（０．２４モル）をＨＣｌ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。混合物Ａを滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（３０）を５５．８ｇ得た。
ｃ）中間体（３１）
【０１２６】
【化３８】
2007526875.tif 000040
【０１２７】
の製造
中間体（３０）（０．２２モル）とＫＯＨ（２．２モル）を水（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３０分間還流させた後、冷却した。この混合物を濃ＨＣｌ溶液で酸性にした。沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（３１）を４８ｇ得た。
ｄ）中間体（３２）
【０１２８】
【化３９】
2007526875.tif 000041
【０１２９】
の製造
中間体（３１）（０．０１モル）を硫酸（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−３０℃に冷却した後、硝酸（０．０１モル）を硫酸（２０ｍｌ）に入れることで生じ
させた混合物を−３０℃で滴下して、この反応混合物を５分間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ出し、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、水で洗浄することで中間体（３２）を得た。
実施例Ａ．１２
ａ）中間体（３３）
【０１３０】
【化４０】
2007526875.tif 000042
【０１３１】
の製造
２，３−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル（０．２７ル）とＫ２ＣＯ３（０．６６モル）を１，２−ジブロモエタン（０．４モル）とアセトン（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた。この反応混合物を冷却し、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げ、水そして２ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３３）を３０．５ｇ得た。
ｂ）中間体（３４）
【０１３２】
【化４１】
2007526875.tif 000043
【０１３３】
の製造
中間体（３３）（０．１４６モル）をＮａＯＨ（２Ｎ）（４００ｍｌ）とＴＨＦ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら１８時間還流させた。この反応混合物を冷却した後、ＴＨＦを蒸発させて除去した。その残留物を濃ＨＣｌで酸性にした。結果として生じた固体を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（３４）を２６．５ｇ得た。
実施例Ａ．１３
ａ）中間体（３５）
【０１３４】
【化４２】
2007526875.tif 000044
【０１３５】
の製造
濃ＨＣｌ（１８ｍｌ）を水（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に中間体（４３）（０．０８６モル）を分割して加えた。この混合物を５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．０８６モル）を水（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この
混合物を１０℃で１時間撹拌した。沈澱物を濾過で除去した。その濾液を冷却した後、ＮａＢＦ４（０．１４６モル）を水（３６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に加えた。この混合物を３０分間撹拌した。沈澱物を濾過し、水に続いてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下４０℃で１２時間乾燥させることで中間体（３５）を２０ｇ得た。
ｂ）中間体（３６）
【０１３６】
【化４３】
2007526875.tif 000045
【０１３７】
の製造
中間体（３５）（０．０６４９モル）とフッ化ナトリウム（０．２５９モル）をトルエン（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２日間還流させた。溶媒を蒸発させることで乾固させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを８０／２０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３６）を７．６ｇ得た。
ｃ）中間体（３７）
【０１３８】
【化４４】
2007526875.tif 000046
【０１３９】
の製造
中間体（３６）（０．０３５８モル）と水酸化リチウム（０．０７１６モル）をＴＨＦ（７０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を６ＮのＨＣｌで酸性にした。沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに溶解させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３７）を６．２２ｇ得た。
実施例Ａ．１４
ａ）中間体（３８）
【０１４０】
【化４５】
2007526875.tif 000047
【０１４１】
の製造
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸メチルエステル（０．４４モル）を硫酸（８５０ｍｌ）に溶解させた。この溶液を０℃未満になるまで冷却した。硝酸（発煙、０．４４モル）を硫酸（２００ｍｌ）に入れて２時間かけて
滴下した。この反応混合物を−１０℃で４５分間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭによる抽出で中間体（３８）を得た。
ｂ）中間体（３９）
【０１４２】
【化４６】
2007526875.tif 000048
【０１４３】
の製造
中間体（３８）（０．２０モル）をＴＨＦ（１０００ｍｌ）とＮａＯＨ（２Ｎ、１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍｌ）を３５℃で蒸発させて除去した。その水層に酢酸エチル（２ｘ７５０ｍｌ）による抽出を受けさせた。その水層を分離して氷浴で冷却した後、濃ＨＣｌで酸性にした。沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体（３９）を５２ｇ得た。
実施例Ａ．１５
ａ）中間体（４０）
【０１４４】
【化４７】
2007526875.tif 000049
【０１４５】
の製造
５−アミノ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸（０．６２ル）を硫酸（１１０ｍｌ）とメタノール（１１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた。この反応混合物を室温に一晩放置した。次に、この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をＤＣＭと水の間で分離させた。その水層を分離してＤＣＭで洗浄した後、その有機層を分離して集め、乾燥させ、濾過した後、濃縮した。生成物を乾燥させることで中間体（４０）を１２０ｇ得た。
ｂ）中間体（４１）
【０１４６】
【化４８】
2007526875.tif 000050
【０１４７】
の製造
中間体（４０）（０．３５モル）とＫ２ＣＯ３（０．７７モル）と臭化テトラブチルアンモニウム（５ｇ）を１，２−ジブロモ−エタン（４２ｍｌ）とＤＭＡ（６８０ｍｌ）と２−プロパノン（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２０時間還流（７０℃）させた。追加的ＤＭＡ（２５０ｍｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５ｇ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（２９ｍｌ）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら４４時間還流させた。次に、この反応混合物を週末に渡って室温になるまで冷却した。その懸濁液を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その濃縮液を水とト
ルエンの間で分離させた。その水層を分離してＤＣＭで数回洗浄した。その分離した有機層を一緒にし、乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をＤＩＰＥとＡＣＮから結晶化させることで中間体（４１）（融点１４０℃）を２６ｇ得た。
ｃ）中間体（４２）
【０１４８】
【化４９】
2007526875.tif 000051
【０１４９】
の製造
中間体（４１）（０．０６３モル）を１ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた。この反応混合物を氷浴で冷却した。生じた沈澱物に１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温になるまで温め、生じた沈澱物を濾過した後、乾燥させることで中間体（４２）（融点２３４℃）を１４．５ｇ得た。
実施例Ａ．１６
ａ）中間体（４３）
【０１５０】
【化５０】
2007526875.tif 000052
【０１５１】
の製造
中間体（４１）（０．０８９モル）をメタノール（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に担持されているパラジウム（１０％、３ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。水素（３当量）吸収後、ジカライトを用いて触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（４３）を２０．９ｇ得た。
ｂ）中間体（４３ａ）
【０１５２】
【化５１】
2007526875.tif 000053
【０１５３】
の製造
中間体（４３）（０．１モル）をトリクロロメタン（１３０ｍｌ）に入れることで生じ
させた混合物に無水トリフルオロ酢酸（０．１１モル）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した後、この混合物に濃縮を受けさせた。その残留物をガラスフィルター上のシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。生成物画分を集めた後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（４３ａ）を１１．０ｇ得た。
ｃ）中間体（４４）
【０１５４】
【化５２】
2007526875.tif 000054
【０１５５】
の製造
中間体（４３ａ）（０．０３６モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れて窒素流下室温で撹拌した。パラフィン中６０％の水素化ナトリウム（０．０４３２モル）を窒素流下で分割して加えた。この反応混合物を５０℃になるまで温めた。次に、ヨードメタン（０．０４３２モル）を窒素流下５０℃で滴下した。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後、この混合物を室温になるまで冷却して、水（６８０ｍｌ）の中に注ぎ出した後、トルエンで抽出した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、濃縮することで中間体（４４）を１０．８ｇ得た。
ｄ）中間体（４５）
【０１５６】
【化５３】
2007526875.tif 000055
【０１５７】
の製造
中間体（４４）（０．０３３８モル）を１ＮのＮａＯＨ（０．０７モル）と水（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、ｔ−ブチルジカーボネート（０．０４１モル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、１ＮのＨＣｌ（０．０７モル）を加えた後、その残留物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、濃縮することで中間体（４５）を１０．０ｇ得た。
実施例Ａ．１７
中間体（４６）
【０１５８】
【化５４】
2007526875.tif 000056
【０１５９】
の製造
（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［ＷＯ−００／３７４６１に中間体（１−ｄ）として記述］（０．０２３モル）をメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に担持されているパラジウム（１０％、１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥ＋ＡＣＮに入れて固化させ、濾別した後、乾燥させることで（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４６、融点１７８℃）を４ｇ得た。
実施例Ａ．１８
ａ）中間体（４７）
【０１６０】
【化５５】
2007526875.tif 000057
【０１６１】
の製造
（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［ＷＯ−００／３７４６１に中間体（１−ｄ）として記述］（２．７３モル）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ使用キラルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エタノールを８０／２０）で分離精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共沸させることで（３Ｓ−トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４７）を３７７ｇ得た。
ｂ）中間体（４８）
【０１６２】
【化５６】
2007526875.tif 000058
【０１６３】
の製造
中間体（４７）（０．０２８モル）をメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に担持されているパラジウム（１０％、２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで（３Ｓ−トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［中間体（４８）；［α］２０Ｄ＝＋４．３７゜（ｃ＝
２４．０３ｍｇ／５ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ中］を４．７ｇ得た。
実施例Ａ．１９
ａ）中間体（４９）
【０１６４】
【化５７】
2007526875.tif 000059
【０１６５】
の製造
窒素雰囲気下の反応。トランス−３−ヒドロキシ−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［ＷＯ−００／３７４６１に中間体（１−ｃ）として記述］（０．２７モル）をＴＨＦ（１３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水素化ナトリウム（０．３モル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．５４モル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を９０分間撹拌した。水を少量加えた。溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでトランス−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４９）を得た。
ｂ）中間体（５０）
【０１６６】
【化５８】
2007526875.tif 000060
【０１６７】
の製造
中間体（４９）（０．０６５モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をオートクレーブに入れて１２５℃の液状ＮＨ３で１６時間処理した。その反応混合物を濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を５％のＮａＯＨ水溶液とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで（トランス）−４−（アミノメチル）−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５０）を１６ｇ得た。
実施例Ａ．２０
ａ）中間体（５１）
【０１６８】
【化５９】
2007526875.tif 000061
【０１６９】
の製造
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（０．１モル）とニトロ−メタン（０．１モル）をメタノール（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１０℃で撹拌した。ナトリウムメタノラート（０．１１モル）を１０℃で滴下した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、酢酸で
中和し、次にＤＣＭを用いた抽出を２回行った。その有機層を分離して水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（５１）（融点１６０℃）を１７．２ｇ得た。
ｂ）中間体（５２）
【０１７０】
【化６０】
2007526875.tif 000062
【０１７１】
の製造
中間体（５１）（０．０５８モル）と酢酸（１２ｍｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に担持されているパラジウム（１０％、１ｇ）を触媒として用いて１４℃で受けさせた。水素（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を氷／水で取り上げた後、水酸化カリウムでアルカリ性にし、そしてＫ２ＣＯ３で塩析させた。この混合物にＤＣＭによる抽出を２回受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（５２）を７．５ｇ得た。
ｃ）中間体（５３）
【０１７２】
【化６１】
2007526875.tif 000063
【０１７３】
の製造
中間体（８）（０．０３７３モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に窒素流下０℃から５℃の範囲の温度でトリエチルアミン（０．０３７３モル、５．２ｍｌ）に続いてクロロ蟻酸エチル（０．０３７３モル）を滴下した。この混合物を前記温度で４５分間撹拌した（１番目の混合物）。中間体（５２）（０．０３７３モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にトリエチルアミン（０．０３７３モル、５．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌した後、前記１番目の混合物に０℃から５℃の範囲の温度で滴下した。この反応混合物を前記温度で１時間撹拌した後、室温に持っていって、１時間撹拌し、そして氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。この混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（５３）を１２ｇ得た。
ｄ）中間体（５４）
【０１７４】
【化６２】
2007526875.tif 000064
【０１７５】
の製造
中間体（５３）（０．０２７５モル）をＨＣｌ／２−プロパノール（１２ｍｌ）と２−プロパノール（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で一晩撹拌した後、室温に持っていった。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで中間体（５４）を８．２ｇ得た。
【０１７６】
中間体（５５）の調製を同様な様式で実施した。
【０１７７】
【化６３】
2007526875.tif 000065
【０１７８】
実施例Ａ．２１
ａ）中間体（５６）
【０１７９】
【化６４】
2007526875.tif 000066
【０１８０】
の製造
中間体（８）（０．０３モル）をトリクロロメタンに入れることで生じさせた混合物にトリエチルアミン（０．０３モル）を加えた。次に、クロロ蟻酸エチル（０．０３モル）を１０℃未満の温度で加えた。この混合物を４５分間撹拌することで混合物（Ｉ）を得た。シス−３−ヒドロキシ−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［ＷＯ−００／３７４６１に中間体（１−ｆ）として記述］（０．０３モル）をトリクロロメタンに入れることで生じさせた混合物を混合物（Ｉ）の中に注ぎ出した後、この反応混合物を３０分間撹拌し、５％のＮａＯＨ溶液そして水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（５６）を１４ｇ得た。
ｂ）中間体（５７）
【０１８１】
【化６５】
2007526875.tif 000067
【０１８２】
の製造
中間体（５６）（０．０３モル）とＨＣｌ／２−プロパノール（３０ｍｌ）と２−プロパノール（３００ｍｌ）の混合物を撹拌しながら３０分間還流させた。この混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を５％のＨＣｌ溶液で酸性にした後、この混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離した。その水層を５％のＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（５７）を８ｇ得た。
【０１８３】
中間体（５８）および（５９）の調製を同様な様式で実施した。
【０１８４】
【化６６】
2007526875.tif 000068
【０１８５】
実施例Ａ．２２
ａ）中間体（６０）（３Ｓ−トランス）
【０１８６】
【化６７】
2007526875.tif 000069
【０１８７】
の製造
中間体（２）（０．３３６モル）とトリエチルアミン（０．４モル）をＤＣＭ（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５℃で撹拌した後、クロロ蟻酸エチル（０．３５モル）を滴下して、この反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物に５℃で中間体（４８）（８３ｇ）をＤＣＭ（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を室温に到達させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（６０）を１５０ｇ得た。
ｂ）中間体（６１）（３Ｓ−トランス）
【０１８８】
【化６８】
2007526875.tif 000070
【０１８９】
の製造
中間体（６０）（０．３３６モル）をＨＣｌで飽和状態の２−プロパノール（１６０ｍｌ）と２−プロパノール（１４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭと少量のメタノールの混合物で取り上げた。この混合物をアンモニア水溶液で洗浄し、その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させることで中間体（６１）を７１ｇ得た。
【０１９０】
【表１】
2007526875.tif 000071
【０１９１】
【表２】
2007526875.tif 000072
【０１９２】
【表３】
2007526875.tif 000073
【０１９３】
Ｂ．  最終的化合物の製造
実施例Ｂ．１
中間体（６２）（０．００８モル）と３−クロロ−１−プロパンスルホンアミド（０．０１２モル）とＮａ２ＣＯ３（０．０３モル）を２−ブタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４０時間還流させた。更に３−クロロ−１−プロパンスルホンアミド（０．０２モル）を加えて、この混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、冷却した。粘着性生成物が沈澱する。その固体を濾別した。残存する粘着性固体をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた。その濃縮液にメタノールを加えた。その残存物をメタノールから再結晶化させた。固体を濾別し、メタノールで洗浄した後、乾燥させた。その残留物をＨ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２下で磨り潰し、濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで化合物（１）（融点１５０℃）を２．０２ｇ得た。
実施例Ｂ．２
ａ）中間体（８９）
【０１９４】
【化６９】
2007526875.tif 000074
【０１９５】
の製造
中間体（６３）（０．０１モル）と３−クロロ−１−プロパンスルホンアミド（０．０１５モル）とＮａ２ＣＯ３（０．０２モル）をイソブタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら７０時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭとメタノールで取り上げた後、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９０／１０）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（８９）を０．９ｇ得た。
ｂ）中間体（８９）（０．００２モル）をメタノール（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールと少量のＤＩＰＥに溶解させることで（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）に変化させ、濾別し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（８）（融点１８６℃）を０．７２ｇ得た。
実施例Ｂ．３
ａ）中間体（９０）
【０１９６】
【化７０】
2007526875.tif 000075
【０１９７】
の製造
中間体（６９）（０．０５モル）と４−ブロモ酪酸メチル（０．０６モル）とトリエチルアミン（０．０６モル）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水で取り上げた後、トルエンで抽出した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げ、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルター上のシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（９０）を１７．１ｇ得た。
ｂ）中間体（９１）
【０１９８】
【化７１】
2007526875.tif 000076
【０１９９】
の製造
中間体（９０）（０．０３６モル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（０．０３６モル）を１８−２０℃（氷浴）で２時間かけて滴下した。この混合物を室温で９０分間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えた後、この混合物を更に１時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（０．０３６モル）を１８−２０℃（氷浴）で１時間かけて滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体（９１）を１７．５ｇ得た。
ｃ）中間体（９１）（０．００５モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にトリエチルアミン（０．０１モル）を加えた後、クロロ蟻酸エチル（０．００５モル）を５℃で滴下して、その反応混合物を５℃で１時間撹拌した。メタンスルホンアミド（０．０１モル）を５℃で加え、この混合物を室温に到達させた後、室温で２４時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（１５）［融点１１０℃；［α］２０Ｄ＝−１４．９６゜（ｃ＝２２．０６ｍｇ／５ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ中］を１．０５ｇ得た。
実施例Ｂ．４
ａ）中間体（９２）
【０２００】
【化７２】
2007526875.tif 000077
【０２０１】
の製造
中間体（７０）（０．０１モル）と３−クロロ−１−プロパンスルホンアミド（０．０２モル）とＮａ２ＣＯ３（０．０２モル）を２−メチル−１−プロパノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４８時間還流させた後、熱濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルター上のシリカゲルの上に置いて精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）することで中間体（９２）を２ｇ得た。
ｂ）中間体（９２）（０．００３７モル）をＨＣｌ／２−プロパノール（５ｍｌ）と２−プロパノール（６０ｍｌ）に入れて撹拌しながら１時間還流させた後、室温になるまで冷却した。沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（３）（融点１３０℃）を１．０８ｇ得た。
実施例Ｂ．５
中間体（６９）（０．０１１７モル）とエテンスルホンアミド（０．０１４１モル）を銅（少し）の中に入れることで生じさせた混合物を１２５℃で２時間撹拌した後、室温になるまで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少し）／Ｈ２Ｏを加えた。この混合物をＫ２ＣＯ３で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで乾固させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物（２２）［融点１６２℃；［α］２０Ｄ＝−８．８１゜（ｃ＝１４．７５ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ中］を２．５０６ｇ得た。
実施例Ｂ．６
ａ）中間体（９３）
【０２０２】
【化７３】
2007526875.tif 000078
【０２０３】
の製造
中間体（７３）（０．０３６モル）と４−ブロモ酪酸メチル（０．０４７モル）とトリエチルアミン（０．０９モル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水の中に注ぎ出した後、トルエンで抽出した。その有機層を乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルター上のシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（９３）を１２．４ｇ得た。
ｂ）中間体（９４）
【０２０４】
【化７４】
2007526875.tif 000079
【０２０５】
の製造
中間体（９３）（０．０２９５モル）を水（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を週末に渡って９５℃で撹拌した。この反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させることで中間体（９４）を８．５ｇ得た。
ｃ）中間体（９４）（０．００７モル）とトリエチルアミン（０．０１４モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた温度が５℃の混合物にクロロ蟻酸エチル（０．００７モル）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。この溶液にメタンスルホニルクロライド（０．０１４モル）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、水で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＢｉｏｔａｇｅ使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１、９７／３、９６／４、９４／６）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させることで化合物（２７）［融点１４２℃；［α］２０Ｄ＝−１４．２４゜（ｃ＝９．８３ｍｇ／５ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ中］を０．７ｇ（２１％）得た。
実施例Ｂ．７
化合物（３６）（０．００２７モル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に油中６０％の水素化ナトリウム（０．００３３モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。メタンスルホニルクロライド（０．００２７モル）を加えた。この混合物を４８時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３で飽和状態にしておいた氷水の中に注ぎ出した後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２
／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０／２０／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させ、Ｋ２ＣＯ３で飽和状態にしておいたＨ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（３７）を０．２１ｇ得た。
【０２０６】
表Ｆ−１からＦ−４に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した化合物を挙げる。
【０２０７】
【表４】
2007526875.tif 000080
【０２０８】
【表５】
2007526875.tif 000081
【０２０９】
【表６】
2007526875.tif 000082
【０２１０】
【表７】
2007526875.tif 000083
【０２１１】
【表８】
2007526875.tif 000084
【０２１２】
【表９】
2007526875.tif 000085
【０２１３】
薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：「５ＨＴ４拮抗作用」
ｈ５−ＨＴ４ｂ−ＨＥＫ  ２９３クローン９細胞を１５０ｍｍのペトリ皿に入れて培養した後、冷ＰＢＳで２回洗浄した。次に、細胞をプレートからかき取って、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて懸濁させた後、２３，５００ｒｐｍの遠心分離に１０分間かけることで収穫した。その沈澱物を５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に入れて再懸濁させた後、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジェナイザーを用いて均一にした。３０，０００ｒｐｍの遠心分離を２０分間行うことで膜を集め、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に入れて再懸濁させた後、−８０℃で貯蔵した。実験では、検定用混合物（０．５ｍｌ）にトリチウム化配位子（５−ＨＴ４拮抗薬［３Ｈ］ＧＲ１１３８０８  ０．１ｎＭ）を５０μｌと膜調製物を０．４ｍｌ含有させた（蛋白質を１ｍｌ当たり１５μｇ）。全体を結合させる目的で１０％のＤＭＳＯを５０μｌ加えた。１μＭの８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（＋）−トランス−（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａの特許品である５ＨＴ４作動薬）を５０μｌ加えることで非特異的結合を測定した。［３Ｈ］ＧＲ１１３８０８検定用緩衝液は５０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）であった。その混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。０．１％のポリエチレンイミンに前以て浸漬しておいたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ
９６  ＧＦ／Ｂを用いた濾過でインキュベーションを停止させた後、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を用いた洗浄段階を６回行った。非線形回帰分析を用いて結合配位子濃度等温線（長方形双曲線）を計算しそして試験を受けさせたあらゆる化合物が示したｐＩＣ５０データを以下の表Ｃ．１に挙げる。
【０２１４】
【表１０】
2007526875.tif 000086
【０２１５】
実施例Ｃ．２「代謝安定性」
Ｇｏｒｒｏｄ他（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ５：４５３−４６２、１９７５）に従い、組織を機械的に均一にした後に遠心分離を行うことで細胞内組織調製物を作成した。肝臓組織を０．１Ｍの氷冷トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液に入れて濯ぐことで余分な血液を洗い流した。次に、組織を吸い取りで乾燥させ、重量を測定した後、手術用ハサミを
用いて粗く細断した。その組織片を３体積の氷冷０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて均一にした。組織ホモジェネートを９０００ｘｇの遠心分離に４℃で２０分間かけた。その結果として得た上澄み液を−８０℃で貯蔵したが、これを「Ｓ９」と表示する。このＳ９画分を更に１００，０００ｘｇの遠心分離に６０分間かけてもよい（４℃）。その結果として得た上澄み液を吸引で注意深く取り出し、等分して、それを「細胞質ゾル」と表示する。その沈澱物を０．１Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に最終体積が元々の組織重量０．５ｇ当たり１ｍｌになるように入れて再懸濁させ、それを「ミクロソーム」と表示する。細胞内画分の全部を等分した後直ちに液体窒素で凍結させて、使用時まで−８０℃で貯蔵した。試験を受けさせるサンプルに関しては、インキュベーション用混合物にＰＢＳ（０．１Ｍ）、化合物（５μＭ）、ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌ）およびＮＡＤＰＨ発生系（０．８ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、０．８ｍＭの塩化マグネシウムおよび０．８単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）を入れた。対照サンプルには、前記ミクロソームの代わりに熱で不活性にしておいた（９５℃で１０分間）ミクロソームを用いる以外は同じ材料を入れた。この対照サンプルに入っている化合物の回収率は常に１００％であった。
【０２１６】
前記混合物を前以て３７℃で５分間インキュベートしておいた。時間点ゼロ（ｔ＝０）の時に０．８ｍＭのＮＡＤＰを添加して反応を開始させて、サンプルを６０分間インキュベートした（ｔ＝６０）。ＤＭＳＯを２体積添加することで反応を停止させた。次に、サンプルを９００ｘｇの遠心分離に１０分間かけた後、その上澄み液を分析まで室温で貯蔵したが、貯蔵時間が２４時間を超えないようにした。あらゆるインキュベーションを重複して実施した。その上澄み液の分析をＬＣ−ＭＳ分析で実施した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ、米国）を用いてサンプルの溶離を実施した。Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０（供給者：Ｗａｔｅｒｓ、米国）ＨＰＬＣ装置を用いた。緩衝液Ａ［Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（９５／５）中の２５ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５．２）］を用い、溶媒Ｂをアセトニトリルにしそして溶媒Ｃであるメタノールを２．４ｍｌ／分の流量で用いることで溶離を起こさせた。その用いた勾配では、有機相の濃度を線形様式で０％から５分かけてＢが５０％でＣが５０％にまで上昇させた後に１分かけてＢが１００％にまで上昇させそして有機相の濃度を更に１．５分間に渡って固定状態に保持した。サンプルの全注入容積を２５μｌにした。ＥＳＰ源が備わっているＱｕａｔｒｏ三連四重極質量分析計を検出器として用いた。その源および脱溶媒温度をそれぞれ１２０および３５０℃に設定し、窒素をネブライザーおよび乾燥用気体として用いた。データを正走査様式（単イオン反応）で取得した。コーン電極を１０Ｖに設定しそしてドエル時間を１秒にした。
【０２１７】
代謝安定性を当該化合物を活性ミクロソーム［Ｅ（ａｃｔ）］の存在下で６０分間インキュベートした後の代謝％として表す（式を例として示す）。
代謝％＝１００％−［ｔ＝６０の時にＥ（ａｃｔ）が示す全イオン流（ＴＩＣ）／ｔ＝０の時にＥ（ａｃｔ）が示すＴＩＣ］ｘ１００
【０２１８】
【表１１】
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【国際調査報告】
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