(57)【要約】  本発明は、呼吸器系疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)又は喘息などの閉塞又は炎症に付随する呼吸器系疾患の対症療法又は予防的処置のための、吸入型抗コリン作用薬気管支拡張薬(ムスカリン受容体アンタゴニスト)、好ましくはロフルミラスト又はＡＷＤ１２−２８１及びＲ,Ｒ−グリコピロレートと組み合わせた、吸入型／経口ＰＤＥ４阻害剤の組合せ剤に関する。本発明はさらに、局所的に適用(吸入)される製剤の提示、及び吸入装置、例えばＮｏｖｏｌｉｚｅｒ(商標)における適用をさらに含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む呼吸器系疾患の治療用の、局所用抗コリン作用薬とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４阻害剤、又はそれらの生理的に許容される塩との組合せ剤。
【請求項２】
前記抗コリン作用薬が、ラセミ型のグリコピロレート、そのエナンチオマーの一つ、そのジアステレオ異性体の一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
前記抗コリン作用薬が、Ｒ,Ｒ-グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩である、請求項２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
前記ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４阻害剤が、ロフルミラスト若しくはＡＷＤ１２−２８１、又はそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選ばれる、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項５】
前記ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４阻害剤が、ロフルミラスト又はその生理学的に許容される塩である、請求項４に記載の組合せ剤。
【請求項６】
前記ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４阻害剤が、ＡＷＤ１２-２８１又はその生理学的に許容される塩である、請求項４に記載の組合せ剤。
【請求項７】
前記Ｒ,Ｒ-グリコピロレートの一日用量が、５〜５００μｇ、好ましくは１５〜３００μｇであり、そしてＰＤＥ４阻害剤の一日用量が、２００〜５０００μｇ／日、好ましくは５００〜２０００μｇ／日である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組合せ剤。
【請求項８】
Ｒ,Ｒ-グリコピロレートの一日用量が、５〜１００μｇであり、そしてＰＤＥ４阻害剤の一日用量が２００〜５０００μｇ／日、好ましくは５００〜２０００μｇ／日である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組合せ剤。
【請求項９】
局所用抗コリン作用薬及び少なくとも１の４型ホスホジエステラーゼ、又はそれらの生理学的に許容される塩を含む、喘息又は呼吸器系疾患の治療用の医薬品。
【請求項１０】
前記２個の活性物質が、吸入されたときに適切な粒子サイズ分散で利用できることを特徴とする、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１１】
前記医薬品が、噴霧剤を伴うか又は伴わない吸入可能エアロゾルであることを特徴とする、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１２】
前記医薬品が、吸入可能な乾燥粉末であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１３】
前記医薬品が、吸入可能な懸濁液又は溶液であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１４】
吸入器内にラセミ型グリコピロレート、そのエナンチオマーの一つ、そのジアステレオ異性体の一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物、及び少なくとも１の４型ホスホジエステラーゼの阻害剤又はその生理学的に許容される塩を含む、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項１５】
Ｒ,Ｒグリコピロレート又はその生理学的に許容される塩を含む、請求項１４に記載の医薬品。
【請求項１６】
Ｒ,Ｒグリコピロレート及びＡＷＤ１２−２８１、或いはそれらの生理学的に許容される塩を含む、請求項１４又は１５に記載の医薬品。
【請求項１７】
Ｒ,Ｒグリコピロレート及びロフルミラスト、或いはそれらの生理学的に許容される塩を含む、請求項１４又は１５に記載の医薬品。
【請求項１８】
前記活性物質が、吸入適用に適した医薬形態中で、通常の賦形剤、補助剤、及び添加剤を伴って同時に、連続して、又は別々に投与するために、固定された又は自由な組合せで存在することを特徴とする、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項１９】
哺乳動物における喘息／アレルギー及び／又は呼吸器系疾患の治療用の、局所用抗コリン作用薬と少なくとも１の４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、又はそれらの生理学的に許容される塩の組合せ剤。
【請求項２０】
前記哺乳動物がヒト又はウマである、請求項１９に記載の組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器系疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)又は喘息などの閉塞症又は炎症に付随して起こる疾患の対症療法又は予防的治療用の、吸入抗コリン作用性気管支拡張薬(ムスカリン受容体アンタゴニスト)と組み合わせた吸入／経口ＰＤＥ４阻害剤の組合せ剤、好ましくはロフルミラスト又はＡＷＤ−１２−２８１、及びＲ,Ｒ-グリコピロレートの組合せ剤に関する。本発明はさらに、本組合せ剤を局所適用(吸入)製剤中に存在させること、及び吸入装置中、例えばＮｏｖｏｌｉｚｅｒ(商標)中に適用することを含む。
【背景技術】
【０００２】
先進工業国の国民の１０％ほどが罹患する気管支喘息は、気管支収縮、慢性気道炎症、気道過反応性、及び粘膜の浮腫により特徴付けられる。気道リモデリング及び非コリン作動性、非アドレナリン作動性の神経伝達の変化は、不可逆性の気道閉塞及び肺機能の低下に寄与しうる。気管支喘息は、過去２０年間にわたり世界的な主要公衆健康問題として現れてきた。現在の喘息治療が死亡率の限られた減少しか導かなかったが、気管支喘息は継続して重要な医療問題である(Mannioら、Surveill Summ 2002； 51:1-3)。気管支喘息は世界的に回避可能な入院の主要な原因の一つであり、そして数百万もの労働日数の消失を計上する。喘息患者数の増加に伴って、この疾患に付随する費用が劇的に増加してきた。
【０００３】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)はまたかなり一般的である。当該疾患は、炎症反応に付随する進行性気道狭窄により特徴付けられる。全世界からのデーターを参照することから、タバコがＣＯＰＤの唯一の原因ではないことが明らかになる。世界的な加齢はまた、ある程度の危険因子である。ＣＯＰＤは、病気及び死亡の主要な原因であるが、ＣＯＰＤの死亡率の増加と多くの循環器疾患の死亡率の低下にもかかわらず、その公衆健康問題としての認識は、ゆっくり発展してきただけである(Hurd, Chest 2000； 117(2 Suppl)：1S-4S)。さらに、ＣＯＰＤは、かなりの経済的重荷を個人及び社会に負わせる。
【０００４】
喘息を患う患者において、気道炎症が内在する主な問題であるという確かな証拠が現在存在する。喘息の病態生理学は、分子及び細胞の相互作用の複雑なネットワークに関するが、それぞれ個々の因子の寄与が、おそらく周囲環境及び刺激に依存して患者ごとに異なるであろう。喘息表現系の発達における主要な寄与原因は、アレルゲン自身；ＩＬ−５、ＧＭ-ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−４、及びＩＬ-１３を含む種々のサイトカイン及びエオタキシンなどのケモカイン、接着分子を産生するマスト細胞、Ｔ細胞、及び上皮細胞などの細胞のトリガーとなる刺激を含む。最近の炎症の理解及び喘息の免疫学的メカニズムの理解が進んだことにより、喘息の基礎をなす異常を予防又は回復させうる多くの可能性のある治療手段が示唆された。
【０００５】
現在では、薬物療法が喘息治療の中心である。短期間-及び長期間作用する吸入型β２-アドレナリン受容体アゴニストが利用できる。短期間作用性のβ２-アドレナリン受容体アゴニストは、現在では症状の迅速な緩和に対する要望に基づいて使用される。近年、長期間作用する吸入型β２-アドレナリン受容体アゴニストが、喘息の管理において、特に中程度〜重度の喘息を患う患者において重要性を増している。抗ムスカリン作用薬は、β２-アドレナリン受容体アゴニストよりも、喘息発作の軽減において有効ではない(Rodrigo及びRodrigo、Chest 2002； 121:1977-87)。しかしながら、新たな抗コリン作用薬チオトロピウムの導入に伴って、呼吸器系疾患において抗コリン作用薬の使用は、かなり増加するであろう。吸入型グルココルチコイドは、慢性気管支炎における治療の中心になった。吸入型グルココルチコイドは、臨床的に使用できる最も効果のある治療であるが、重篤な副作用をもたらし、そしてさらにコルチコステロイド抵抗性喘息において有効性がない。
【０００６】
一般的に、喘息に比べてＣＯＰＤの発症機序についてほとんど知られていない。近年の研究により、ＣＯＰＤの基礎にある病原メカニズムの理解がかなり広がった。こうして、ＣＯＰＤが炎症性疾患であるという意見の一致が存在する。本病原の観点から、好中球、顆粒球、ＣＤ８+リンパ球、及びマクロファージであって、そのメディエーターを伴うものは、ＣＯＰＤの発症機序におそらく決定的な役割を果たす。
【０００７】
現在の管理は、ＣＯＰＤを患う患者の肺機能の改善に焦点を当てる。このプロセスにおおける第一のステップは、禁煙である。喫煙の減少又は禁煙が、幾つかの呼吸器パラメーターの改善をもたらすという証拠が存在する。気管支拡張薬(β２アドレナリン受容体アゴニスト及び抗コリン作用薬)は、現在では対症療法の中心である。短期間及び長期間作用するβ２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロールは、症候性ＣＯＰＤの管理における従来の治療薬である。短期間作用する抗ムスカリン作用薬のなかでは、イプラトロピウムが広く使用される。近年、チオトロピウム、つまりＭ3ムスカリン作用薬受容体へのある選択性を有する長期間作用する抗コリン作用薬は、世界中に導入されてきた(Hansel及びBarnes、Drugs Today(Barc)2002； 38:585)。抗コリン作用薬は、同様にウマにおいて、ＣＯＰＤの治療に使用されうる。２４００μｇ／ウマの用量のイプラトピウムは、ＣＯＰＤを患うウマにおいて効果的な気管支拡張薬である(Duvivierら、Equine Vet J 1999； 31:20−4.Bavlvら、Equine Vet J.2002 Jan;34(1):36−43)。現在では、ＣＯＰＤの抗炎症治療が、未解決である。ＣＯＰＤに対する全身性及び吸入型グルココルチコイドの使用は、過去２０年に渡りかなり増加した。それらは、ＣＯＰＤにおいて炎症を阻害することが、疾患の進行を変化させるという仮定に基づいて試験された。吸入型コルチコステロイドが、喘息の管理において利益を証明したが、近年まで、非喘息性、喫煙関連ＣＯＰＤにおけるその効力は証拠に基づいていなかった(Bonayら、Drug Saf 2002；25:57-71)。吸入型グルココルチコイドは、ＣＯＰＤの特徴である炎症プロセスに比較的小さな影響しか与えない(Adcock及びChung, Curr Opin Investig Drugs 2002；3:58-60)。その結果、有意な気管支拡張応答があるか、又は患者がより重篤な疾患の頻繁な悪化を伴って有する場合、それらが適用される(Alsaeediら、Am J Med 2002； 113:59-65)。
【０００８】
気道閉塞及び気道炎症は、喘息並びにＣＯＰＤの特徴である。喘息及びＣＯＰＤにおける気道炎症は、それぞれ異なる細胞タイプに関するが、両方ともが、細胞浸潤及び活性化を伴う慢性炎症性質を有する。気管支喘息は主に、好酸球により特徴付けられており、そしてＣＤ４リンパ球、好中球顆粒球、ＣＤ８リンパ球、及びマクロファージは、ＣＯＰＤの発症機序において主要な役割を果たすようである。こうして、平滑筋弛緩に関与し、そして好酸球並びに好中球、及び他の炎症性細胞及び免疫応答性細胞において見つかったＰＤＥは、おそらく両方の疾患の進行において不可欠の要素を構成する。これらの疾患の発症機序に関与する多くの事象及びメカニズムは、環状ヌクレオチド-シグナル経路の活性化により阻害される。こうして、細胞内ｃＡＭＰは、リンパ球、好酸球、好中球、及びマスト細胞の活性化を妨害し、そして炎症部位におけるサイトカイン産生、細胞複製、及び細胞走化性を阻害する。さらに、気道平滑筋細胞におけるｃＡＭＰシグナル経路の活性化は、弛緩をもたらし、そして平滑筋細胞の複製を阻害し(Tomlinsonら、Biochem Pharmacol 1995; 49: 1809-19)、そうして疾患の慢性状態において観測される気道リモデリングを予防する。
【０００９】
ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰの加水分解を触媒する少なくとも１１のアイソザイムのスーパーファミリーに属する。ＰＤＥ４は、免疫及び炎症性細胞、気道平滑筋、及び肺神経における主要なｃＡＭＰ代謝酵素である。その細胞及び組織分布に基づいて、当該酵素の選択的阻害剤は、炎症細胞からのメディエーターの放出を抑制する(Hatzelmann及びSchudt, J Pharmacol Exp Ther 2001;297: 267-79、Marxら、Pulm Pharmacol Ther 2002; 15: 7-15, Kussら, J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85)。当該阻害剤は、ＣＯＰＤの動物モデルにおいて、幅広い範囲の活性を示す(Billahら、J Pharmacol Exp Ther 2002; 302:127-37, Kussら、J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85)。このクラスに関連する副作用、主に吐き気及び嘔吐は、いわゆる「第二世代」ＰＤＥ４阻害剤により少なくとも部分的に克服された。現在の臨床試験により、喘息及びＣＯＰＤの両方において、ＰＤＥ４阻害剤の治療有効性が納得いくように示される(Dyke及びMontana, Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 1-13, Grootendorstら, Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:341-7, Spina, Drugs 2003; 63:2575-94)。ときにＰＤＥ４阻害剤に付随する上記有害な事象を最小限にするか、又は除外する努力は、中枢神経系に浸透しない阻害剤を作成すること、及び経口よりはむしろ吸入によってＰＤＥ４阻害剤を投与することを含む。イソ酵素ＰＤＥ４の阻害剤は、喘息及びＣＯＰＤの両方において炎症過程を低減する。こうして、ＰＤＥ４阻害剤のこれらの効果は、気管支喘息又はＣＯＰＤを患う患者において気管支機能の改善をもたらす。
【００１０】
抗コリン作用薬は、ＣＯＰＤ及び慢性喘息における重要な治療様式として受け入れられてきた。本発明において使用される抗コリン作用性気管支拡張薬、ムスカリン受容体アンタゴニストは、長期間作用性の化合物であろう。このタイプの任意の化合物は、当該組合せ剤治療アプローチにおいて使用されうる。長期間の持続性により、当該薬剤は、１２時間以上、２４時間まで持続する気管支への効果を有することが意味される。最近承認された長期間作用性の吸入型抗コリン作用薬であるチオトロピウムは、１日２４時間を通して持続性の気管支拡張効果をもたらす(Calverleyら、Thorax 2003; 58: 855-60)。
【００１１】
グリコピロレートは、いわゆる抗コリン作用薬に属し、そしてアセチルコリンの受容体部位において神経伝達物質であるアセチルコリンと、拮抗する。この効果はかなりの気管支拡張効果及び粘液分泌の低下をもたらす。グリコピロレート、つまり４級アンモニウム化合物は、４個の立体異性体から構成される。粘膜から吸収されにくいので、抗コリン作用性の副作用を低減する(Ali-Melkkilaら、Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37: 633-42)。グリコピロレートは、Ｍ1〜Ｍ3受容体への結合性における選択性を有さない。しかしながら、反応速度研究によると、グリコピロレートは、Ｍ3ムスカリン受容体からゆっくり解離することが示された(Haddadら, Br J Pharmacol 1999; 127: 413-209。チオトロピウムと同様に、この作用は、グリコピロレートが関係する受容体の選択性を説明し、そしてその長期間の作用を説明する。実際、ラセミ型のグリコピロレートが、喘息及びＣＯＰＤ患者の両方において、かなりのそして長期持続性の気管支拡張効果をもたらすという証拠がある(Walkerら、Chest 1987; 91:49-51, Schroeckensteinら、J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 115-9, Gilmanら、Chest 1990; 98:1095-8, Cydulka及びEmerman, Ann Emerg Med 1995; 25: 470-3)。喘息及びＣＯＰＤは、粘膜分泌の増加により特徴付けられるので、グリコピロレートなどの抗コリン作用薬の抗分泌効果は、これらの疾患の治療において当該薬を使用することについてのさらなる利得となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
喘息及びＣＯＰＤの現在の治療は、満足行くものではない。これらの疾患が高度に蔓延していることを前提にすると、改良され、より効果的で、かつ便利な治療的介入が、強く所望されている。本発明の基礎にある問題は、高い効果及び低い副作用を有する改良治療代替を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この問題は、ＰＤＥ４阻害剤と抗コリン作用薬を含む新規の組合せ剤により解決され、当該組合せ剤は、治療効果、作用の開始及び作用期間、又は副作用の点で、単一化合物より優れている。
【発明の効果】
【００１４】
驚くべきことに、局所用(吸入型)抗コリン作用薬、例えばラセミ型のグリコピロレート、又はそのエナンチオマー、特にＲ,Ｒ-グリコピロレート、又はそのジアステレオマー、或いはそれらの生理学的に許容される塩などと、吸入型／経口ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４阻害剤、例えばＡＷＤ１２−２８１又はロフルミラスト、或いはそれらの生理学的に許容される塩を含む組合せ剤の使用が、気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)のより効果的活安全な治療をもたらし、当該治療は、低い用量を許容するか、又は副作用を低減するということが明らかにされた。
【００１５】
両方の薬剤クラス、抗コリン作用薬(特にＲ,Ｒ-グリコピロレート)及びＰＤＥ４阻害剤の薬理効果は、互いに相補し、そして前述の疾患のより有効な治療をもたらす。さらに、患者のコンプライアンスも増大する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明において有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている任意の化合物であって、強い特異性を有するＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見され、そして好ましくは吸入で使用される化合物でありうる。例えば、とても強力でそして選択的なＰＤＥ４阻害剤であるＡＷＤ１２-２８１についての前臨床試験及び臨床試験により、当該化合物が良好な前臨床効果及び臨床効果を有することが示された。Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットにおいて、ＡＷＤ１２−２８１は、肺内投与された際、７μｇ／ｋｇのＩＤ５０で、アレルゲン誘導性の気道好酸球を抑制した。既知のコルチコステロイドであるベクロメタソンのＩＤ５０値が比較できる(０.１μｇ／ｋｇ)。その固有の代謝プロファイルのため、当該化合物は、局所(鼻腔内又は吸入)投与後に、適切な安全性プロファイルを有した。ＡＷＤ１２-２８１が吸入によりイヌに与えられるとき、最大の実行可能用量(１５ｍｇ／ｋｇ)まで嘔吐を誘導せず、ＡＷＤ１２-２８１が喘息及びＣＯＰＤの吸入治療に有用であるということが示唆される(Kussら, J Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 373-85)。
【００１７】
実験パート
ＴＮＦ分泌についてのＰＤＥ４阻害剤と組み合わせたＲ,Ｒ-グリコピロレートの影響を、ヒト抹消血単核細胞(ＰＢＭＣ)を使用することにより調査した。当該試験は、ヘルシンキ及び東京の国際宣言に従った弊社の倫理委員会(our institutional Ethics Committee)により承認された。
【００１８】
密度勾配遠心分離により、健常ドナーのヘパリン処理された血液サンプルからＰＢＭＣを単離した。等量のＨａｎｋｓ緩衝液(Life Technologies, Heidelberg, Germany)をヘパリン処理された全血液サンプルに加えた。１５ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ-１０７７(Sigma, Deisenhofen, Germany)を積層し、最大４０ｍｌの血液／Ｈａｎｋｓ混合液を室温で３０分間遠心した(２０００ｒｐｍ)。ＰＢＭＣを含む目に見えるバンドを新しいチューブに移し、そしてＨａｎｋｓ緩衝液で２回洗浄した。最後に、細胞を、ＧｌｕｔａｍａｘＩ(Gibco BRL、Eggenstein)及び１０％ウシ胎児血清(Boehringer Mannheim, Penzberg, Germany)を伴うＲＰＭＩ１６４０培地(Life Technologies, Heidelberg, Germany)中に蒔いた。単離後、ＰＢＭＣを、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)を加えたＲＰＭＩ１６４０培地中で、３７℃、５％ＣＯ2で一晩培養した。ＰＢＭＣを、接着法により他の細胞から単離し、非接着細胞を培地を変えることにより取り除いた。
【００１９】
細胞を１０6細胞／ｍｌで再懸濁し、そして２４ウェル組織培養プレート(Falcon Becton Dickinson Labware)において５００μｌ体積で、３７℃、５％ＣＯ2にてインキュベーションした。試験基質(０.５μｌ／５００μｌ培地)と３０分間予めインキュベーションした後に、細胞をリポ多糖(ＬＰＳ)(１μｇ／ｍｌ)で刺激した。指定された時間にて、細胞を遠心により沈殿させ、上清を回収し、そしてタンパク質測定まで−８０℃で凍結させた。細胞をＲＬＴ溶解緩衝液(Qiagen, Hilden, Germany)により溶解し、そして分析するまで−８０℃で凍結させた。
【００２０】
培養上清におけるサイトカインの計測を、適合する抗体対を使用して、サンドウィッチＥＬＩＳＡにより行う(Pharmingen, Heidelberg, Germany)。ＥＬＩＳＡプレート(Maxisorb, Nunc)を０.１Ｍ炭酸緩衝液、ｐＨ９.５中の抗サイトカイン・モノクローナル抗体(ｍＡｂ)で一晩皮膜する。洗浄後、プレートをAssay Diluent(Pharmingen, Heidelberg, Germany)で１時間ブロッキングし、そして再び洗浄する。適切に希釈された上清サンプル及び標準を二つに分け、そしてプレートを２時間室温でインキュベーションする。プレートを洗浄し、ワーキング検出液(ビオチン化抗サイトカイン抗体及びアビジン−ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ複合体)と１時間インキュベーションする。洗浄後、基質(TMB及び過酸化水素)を加える。反応を、１Ｍ・Ｈ3ＰＯ4を加えることにより止める。プレートを、マイクロプレートリーダー(Dynatech)にて４５０ｎｍ(レファレンス５７０ｎｍ)で読みこむ。当該化合物の不存在下において刺激された細胞により産生されるサイトカインの対照レベルに対する割合(％)として表す。
【００２１】
ＬＰＳ刺激の際、単球から放出される基礎ＴＮＦαは、３２８ｐｇ／ｍｌから７２５８ｐｇ／ｍｌへと増加した。Ｒ,Ｒ−グリコピロレート単独では、１０μｍｏｌ／ｌ以下においてＬＰＳ誘導性のＴＮＦα放出に影響しなかった。ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムは、濃度依存様式でＴＮＦαの放出を阻害した。ロリプラムのＩＣ35値は、６８.９±１５.２ｎｍｏｌ／ｌであった。１０μｍｏｌ／ｌのＲ,Ｒ−グリコピロレートを同時に加えることは、驚くべきことに、ＩＣ35を１.７０±１.１８ｎＭに高い有意性で低減した(ｐ＝０.０１５１)。
【００２２】
これらの結果により、Ｒ,Ｒ−グリコピロレートが、相加様式を超えて有意にそして驚くほどＰＤＥ４阻害剤の抗炎症性活性を高めることが示された。
【００２３】
抗コリン作用薬及び吸入型／経口ＰＤＥ４阻害剤の両方は、様々なウマ気道疾患の治療においても有効に使用することができる。活性化好中球は、ＣＯＰＤを患うウマの肺にリクルートされ、当該好中球は、炎症及び肺の損傷に寄与しうる。ＰＤＥ４阻害剤が、ＣＯＰＤを患うウマに置いてｉｎ ｖｉｖｏで好中球活性化を低減しうることが示されてきた(Ricardsら、J Vet Pharmacol Ther 2001; 24: 275-81)。
【００２４】
本発明により考え出された組合せ剤治療は、ＰＤＥ４阻害剤を長期間作用する抗コリン作用性気管支拡張薬と組み合わせて投与し、肺疾患の発症を予防するか又は疾患状態を治療し、そして気道炎症を低減することを含む。化合物は、単回投与形態で共に投与されうる。或いは、それらはことなる投与形態で投与されうる。それらは、同時に投与されてもよい。或いはそれらは近い時間で、又は時間的に話して投与されてもよい。例えば、第一薬剤が朝投与される場合、第二薬剤が夜投与される。組合せ剤は、予防的に使用されてもよく、又は症状が発症した後に使用されてもよい。幾つかの場合、組合せ剤は、複数の疾患の進行を予防するため、又は肺機能などの機能の低下を止めるために使用されてもよい。
【００２５】
これらの薬剤、抗コリン作用薬及びＰＤＥ４阻害剤は、通常、噴霧剤を用いて、又は用いずにエアロゾルとして、或いは例えばＮｏｖｏｌｉｚｅｒ(商標)を用いて吸入用粉末として投与される。本発明は、１のデリバリー形態、例えば吸入器で両方の薬剤を共投与すること、つまり同じ吸入器内に両方の薬剤を含めることを意図する。製剤は、当該技術分野の技術の範囲内である(例えば、ラクトース一水和物などの賦形剤を含む)。
【００２６】
活性成分は、所望の活性を示すのに十分であるように、一日あたり１〜８回与えられうる。好ましくは、活性成分は、一日あたり約１回〜４回、より好ましくは一日あたり１又は２回与えられる。
【００２７】
ＰＤＥ４阻害剤は、気道炎症の重篤度に依存して、成人に２００〜５０００μｇ／日、好ましくは５００〜２０００μｇ／日の量で投与されうる。ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラストは、吸入又は経口で投与されうる。吸入型抗コリン作動薬、ラセミ型グリコピロレート、そのエナンチオマーの一つ、特にＲ,Ｒ−グリコピロレート又はそのジアステレオマーの一つ、或いはそれらの混合物、並びにその塩、溶媒和物、及び水和物は、成人において５〜５００μｇ／日、好ましくは１５〜３００μｇ／日の量で投与されうる。５〜１００μｇ／日の用量範囲は特に好ましい。
【００２８】
活性薬剤の両方が、同じとき、又はかなり近い時間のうちに投与されることが、考えられる。或いは、１の薬剤は、朝服用され、そしてもう一つがその日の遅くに服用されうる。或いは、別のシナリオでは、１の薬剤は一日二回服用され、そしてもう一方が一日一回、一日二回の投与のうちの一回と同じときに服用されるか、又は別に服用されうる。好ましくは、両方の薬剤が、同時に一緒に服用される。
【００２９】
獣医用途では、抗コリン作用薬、好ましくはＲ,Ｒ−グリコピロレートは、気道炎症の重篤度に依存して、成獣に、４〜１００μｇ／日、好ましくは１０〜４０μｇ／日の量で投与されるＰＤＥ４と組み合わせて、又は単独で、１〜３２μｇ／ｋｇ／日、好ましくは４〜１６μｇ／ｋｇ／日の量で、ウマに与えられうる。
【００３０】
本発明は、非限定的に以下の実施例により例示される。
【実施例】
【００３１】
一回の投与あたり、５０μｇのＲ,Ｒ−グリコピロレート及び５００μｇのＡＷＤ１２−２８１での粉末吸入
５０ｇの微紛化Ｒ,Ｒ−グリコピロレートを、１００ｇのαラクトース一水和物と混合し、混合物を、０.５ｍｍメッシュ・サイズの篩にかけ、そして最後に再び混合した。５００ｇの微紛化ＡＷＤ１２−２８１を１０００ｇのαラクトース一水和物と混合し、混合物を０.８ｍｍメッシュ・サイズの篩にかけ、そして最後に再び混合した。得られた２個の混合物を混合し、そしてαラクトース一水和物で１２０００ｇにフィルアップした。続いて、混合物を、再び混合し、そして得られた粉末混合物を、粉末吸入器中に満たし、一回の投与あたり１２ｍｇの粉末を放出する。一回投与あたり、５０μｇのＲ,Ｒ−グリコピロレート及び５００μｇＡＷＤ１２−２８１を、粉末吸入器から放出し、そして患者の気道に供給した。
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む呼吸器系疾患の治療用の、局所用Ｒ，Ｒ-グリコピロレート、又はその生理学的に許容される塩とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４阻害剤、又はその生理的に許容される塩との組合せ剤。
【請求項２】
前記ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４阻害剤が、ロフルミラスト若しくはＡＷＤ１２−２８１、又はそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選ばれる、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
前記ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４阻害剤が、ロフルミラスト又はその生理学的に許容される塩である、請求項２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
前記ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４阻害剤が、ＡＷＤ１２-２８１又はその生理学的に許容される塩である、請求項２に記載の組合せ剤。
【請求項５】
前記Ｒ,Ｒ-グリコピロレートの一日用量が、５〜５００μｇ、好ましくは１５〜３００μｇであり、そしてＰＤＥ４阻害剤の一日用量が、２００〜５０００μｇ／日、好ましくは５００〜２０００μｇ／日である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ剤。
【請求項６】
Ｒ,Ｒ-グリコピロレートの一日用量が、５〜１００μｇであり、そしてＰＤＥ４阻害剤の一日用量が２００〜５０００μｇ／日、好ましくは５００〜２０００μｇ／日である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ剤。
【請求項７】
局所用Ｒ,Ｒ-グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩及び少なくとも１の４型ホスホジエステラーゼ又はその生理学的に許容される塩を含む、喘息又は呼吸器系疾患の治療用医薬品。
【請求項８】
前記２個の活性物質が、吸入されたときに適切な粒子サイズ分散で利用できることを特徴とする、請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
前記医薬品が、噴霧剤を伴うか又は伴わない吸入可能エアロゾルであることを特徴とする、請求項７に記載の医薬品。
【請求項１０】
前記医薬品が、吸入可能な乾燥粉末であることを特徴とする、請求項７に記載の医薬品。
【請求項１１】
前記医薬品が、吸入可能な懸濁液又は溶液であることを特徴とする、請求項７に記載の医薬品。
【請求項１２】
吸入器内にＲ，Ｒグリコピロレート、又はその生理学的に許容される塩、及び少なくとも１の４型ホスホジエステラーゼの阻害剤又はその生理学的に許容される塩を含む、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項１３】
Ｒ,Ｒグリコピロレート及びＡＷＤ１２−２８１、或いはそれらの生理学的に許容される塩を含む、請求項１２に記載の医薬品。
【請求項１４】
Ｒ,Ｒグリコピロレート及びロフルミラスト、或いはそれらの生理学的に許容される塩を含む、請求項１２に記載の医薬品。
【請求項１５】
前記活性物質が、吸入適用に適した医薬形態中で、通常の賦形剤、補助剤、及び添加剤を伴って同時に、連続して、又は別々に投与するために、固定された又は自由な組合せで存在することを特徴とする、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項１６】
哺乳動物における喘息／アレルギー及び／又は呼吸器系疾患の治療用の、局所用Ｒ，Ｒグリコピロレート又はその生理学的に許容される塩と少なくとも１の４型ホスホジエステラーゼ阻害剤又はそれらの生理学的に許容される塩との組合せ剤。
【請求項１７】
前記哺乳動物がヒト又はウマである、請求項１６に記載の組合せ剤。
【国際調査報告】
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