(57)【要約】CCR1受容体の強力なアンタゴニストとして作用し、インビボでの抗炎症活性を有する化合物を提供する。これらの化合物は一般に、アリールピペラジン誘導体であり、薬学的組成物において、CCR1介在性疾患の治療法において、および競合的CCR1アンタゴニストの同定のためのアッセイにおける対照として、有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはそのN-オキシド：
2007513969.tif 001158
式中、
下付き文字nは1〜2の整数であり；
下付き文字mは0〜10の整数であり；
各R1は、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORaからなる群より独立して選択される置換基であり、ここでX1はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RaおよびRbは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、およびアリール-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、または任意に、RaおよびRbは、同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ここで、該R1置換基の各々の脂肪族部分は、
2007513969.tif 001159
からなる群より選択される1〜3個の一員で置換されていてもよく、ここで、各Rmは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、およびプリニルからなる群より選択され、これらの各々は、
2007513969.tif 001160
からなる群より独立して選択される1〜5個のR2置換基で置換されていてもよく、ここでWはRc、-CN、-CO2Reおよび-NO2から選択され、X2は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または任意に、RcおよびRdは、同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ；ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は、
2007513969.tif 001161
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；
HArは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびベンゾトリアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、これらの各々が
2007513969.tif 001162
からなる群より独立して選択される1〜5個のR3置換基で置換され、ここでWaはRf、-CN、-CO2Rh、および-NO2から選択され、Yは、
2007513969.tif 001163
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10個の一員であるアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、各X3は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より独立して選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ここでRf、Rg、およびRhの脂肪族部分は、
2007513969.tif 001164
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで各Roは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；
L1は、C、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個の主鎖原子を有する連結基であり、かつハロゲン、フェニル、-ORｉ、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri、および-X4NRjC(O)2Rkからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでX4は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択され、各RiおよびRjは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、ならびに各Rkは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され；かつ
この化合物は、CAS登録番号492422-98-7、1-[[4-ブロモ-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセチル]-4-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-ピペラジン；CAS登録番号351986-92-0、1-[[4-クロロ-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセチル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン；CAS登録番号356039-23-1、1-[[(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン；1-(2-{4-ニトロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノイル)-4-フェニルピペラジン；2-(2,4-ジニトロ-イミダゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン；2-(2,4-ジニトロ-イミダゾール-1-イル)-1-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン；2-(4-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-1-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン；およびCAS登録番号492992-15-1、3-[3-フルオロ-4-[4-[(1-ピラゾリル)アセチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-5-[[(イソキサゾール-3-イル)アミノ]メチル]イソキサゾール以外であるという条件である。
【請求項２】
Ar1が下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
（i）1〜5個のR2基で置換されたフェニル；
（ii）1〜4個のR2基で置換されたピリジニル；および
（iii）1〜3個のR2基で置換されたピリミジニル；
（iv）1〜3個のR2基で置換されたピラジニル；および
（v）1〜3個のR2基で置換されたピリダジニル；
式中、各R2は、ハロゲン、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-S(O)Re、-S(0)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRdおよび-N3からなる群より独立して選択される一員である。
【請求項３】
Ar1が下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
（i）1〜5個のR2基で置換されたフェニル；
（ii）1〜4個のR2基で置換されたピリジニル；および
（iii）1〜3個のR2基で置換されたピリミジニル；
（iv）1〜3個のR2基で置換されたピラジニル；および
（v）1〜3個のR2基で置換されたピリダジニル；
式中、各R2は、
2007513969.tif 001165
からなる群より独立して選択される一員である。
【請求項４】
Ar1が1〜3個のR2基で置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
L1が-CH2-であり、かつフェニル、-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、または-X4NO2で置換されていてもよい、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
HArがピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される一員であり、これは
2007513969.tif 001166
からなる群より独立して選択される1〜3個のR3基で置換されていてもよく、ここでYはハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員環アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、ここで各X3はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より独立して選択され、各RfおよびRgは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され；Rf、Rg、およびRhの脂肪族部分は、
2007513969.tif 001167
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで、各Roは置換されていないC1〜6アルキルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
nが1であり、mが0〜2であり、Ar1が1〜3個のR2基で置換されたフェニルであり、HArは3個のR3基で置換されたピラゾリルであり、かつL1が-CH2-である、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
Ar1が図1A〜1Gに提供される置換フェニル部分から選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
HArが図2A〜2Z、2AA〜2HHおよび3に提供される置換ピラゾール基から選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
R3基の1つが-Yおよび-X3-Yからなる群より選択され、ここでYは、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル（pyridizinyl）、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群より選択され、これはハロゲン、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3ORf、-X3NRfRg、および-X3-NRfS(O)2Rhからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでRfおよびRgは、H、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜8ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され、各RhはC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜8ハロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
Yはフェニルおよびチエニルからなる群より選択され、これらの各々はハロゲン、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3-ORf、-X3-NRfRg、および-X3-NRfS(O)2Rhからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでRfおよびRgは、H、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜8ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され、各RhはC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜8ハロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
下記式を有する請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはそのN-オキシド：
2007513969.tif 001168
式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、およびR1hの各々は、H、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORaからなる群より独立して選択される一員を表し、ここでX1はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレンおよびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RaおよびRbは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、およびアリール-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、または任意に、RaおよびRbは、同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ここで、該R1置換基の各々の脂肪族部分は、
2007513969.tif 001169
からなる群より選択される1〜3個の一員で置換されていてもよく、ここで、各Rmは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；Ar1は、1〜5個のR2基で置換されたフェニルであり；ならびにHArは1〜3個のR3基で置換されたピラゾリルである。
【請求項１３】
L1が-CH2-である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
HArが図2A〜2Z、2AA〜2HHおよび3に提供される置換ピラゾリル部分から選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
Ar1が1〜3個の独立して選択されたR2置換基で置換されたフェニルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
Ar1が図1A〜1Gに提供される置換フェニル部分から選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R1a〜R1hの2個以下がH以外である、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
下記式を有する請求項1記載の化合物：
2007513969.tif 001170
式中、下付き文字mは0〜2の整数であり；
各R1は、-CO2H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択される一員であり、ここでその脂肪族部分は
2007513969.tif 001171
で置換されていてもよく、ここで各Rmは独立して置換されていないC1〜6アルキルであり；
R2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eは、
2007513969.tif 001172
からなる群より独立して選択される各一員であり、ここで各WはRc、-CN、-CO2Reおよび-NO2から選択され、各X2はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンから選択される一員であり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、または任意に、RcおよびRdは、同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ；ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReは、
2007513969.tif 001173
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで各Rnは、独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；その結果、R2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eがH以外であり；
R3a、R3b、およびR3cは、
2007513969.tif 001174
からなる群より独立して選択される各々の一員であり、ここでWaはRf、-CN、-CO2Rh、および-NO2から選択され、Yは、
2007513969.tif 001175
からなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい5員環もしくは6員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、各X3は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より独立して選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ここでRf、Rg、およびRhの脂肪族部分は、
2007513969.tif 001176
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで各Roは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり、その結果R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがH以外である。
【請求項１９】
R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つが-Yおよび-X3-Yからなる群より選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
mが0または1であり；R2aおよびR2eの少なくとも1つが水素である、請求項18記載の化合物。
【請求項２１】
R3bが水素、ハロゲン、またはシアノである、請求項18記載の化合物。
【請求項２２】
存在する場合、R1が、-CO2H、または-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmで置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲン、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択され、ここでその脂肪族部分が
2007513969.tif 001177
からなる群より選択される1〜3個の一員で置換されていてもよく、各Roが、独立して、置換されていないC1〜6アルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２４】
R2dが水素であり、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲン、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択され、ここでその脂肪族部分が
2007513969.tif 001178
からなる群より選択される1〜3個の一員で置換されていてもよく、各Roが、独立して、置換されていないC1〜6アルキルである、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
R2cがF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3、およびS(O)2CH3からなる群より選択され、R3a、R3b、およびR3cの各々が水素以外である、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
mが0または1であり；R2aおよびR2eが各々水素である、請求項18記載の化合物。
【請求項２７】
R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲン、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択され、ここでその脂肪族部分が
2007513969.tif 001179
からなる群より選択される1〜3個の一員で置換されていてもよく、各Roが、独立して、置換されていないC1〜6アルキルである、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
R3a、R3b、およびR3cの各々が水素以外である、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
R2cがF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3からなる群より選択される、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
mが0または1であり；R2bおよびR2eが各々水素である、請求項18記載の化合物。
【請求項３１】
下記式： 
2007513969.tif 001180
からなる群より選択される化学式を有する、請求項18記載の化合物。
【請求項３２】
R3cおよびR3aが各々独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され；R3bが水素、ハロゲン、またはシアノである、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
R3cおよびR3aがハロゲン、-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-Y、および-Rhからなる群より各々独立して選択され、RhがC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルであり、その脂肪族部分が
2007513969.tif 001181
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよい、請求項31記載の化合物。
【請求項３４】
R3bがハロゲンである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
mが0である、請求項31記載の化合物。
【請求項３６】
mが1または2であり、各R1が-CO2HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのアルキル部分が-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmで置換されていてもよい、請求項31記載の化合物。
【請求項３７】
R2bが-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、および-NRcSO2ORdからなる群より選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項３８】
下記式を有する、請求項18記載の化合物：
2007513969.tif 001182
式中、R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2bは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcから選択され；R3aはNH2、CF3、SCH3、およびYからなる群より選択され；R3bはクロロまたはブロモであり；ならびにR3cはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択される。
【請求項３９】
下記式を有する、請求項18記載の化合物：
2007513969.tif 001183
式中、R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2bは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reおよび-NRdC(O)Rcから選択され；R3aはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され；R3cはNH2、CF3、SCH3、およびYからなる群より選択され；ならびにR3bがクロロまたはブロモである。
【請求項４０】
下記式を有する、請求項18記載の化合物：
2007513969.tif 001184
式中、R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2bは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcから選択され；R3aはNH2、CF3、SCH3、およびYからなる群より選択され；R3bはクロロまたはブロモであり；ならびにR3cはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR3cの脂肪族部分は
2007513969.tif 001185
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい。
【請求項４１】
存在する場合、各R1が、-CO2H、ならびに-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
下記式を有する、請求項18記載の化合物：
2007513969.tif 001186
式中、R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2bは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcから選択され；R3aはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され；R3aの脂肪族部分は
2007513969.tif 001187
からなる群より選択される一員で置換されていてもよく；R3cはNH2、CF3、SCH3、およびYからなる群より選択され；ならびにR3bはクロロまたはブロモである。
【請求項４３】
存在する場合、各R1が、-CO2H、ならびに-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４４】
下記式を有する、請求項18記載の化合物：
2007513969.tif 001188
式中、R2aは水素以外であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcから選択され；R3aは
2007513969.tif 001189
からなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され；R3bはクロロまたはブロモであり；ならびにR3cはNH2、CF3、SCH3、およびYからなる群より選択される。
【請求項４５】
存在する場合、各R1が、-CO2H、ならびに-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される、請求項44記載の化合物。
【請求項４６】
下記式を有する、請求項18記載の化合物：
2007513969.tif 001190
式中、R2aは水素以外であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcであり；R3aは-NRfRg、-SRf、-SO2Rh、-Rh、-C(O)Rf、-Y、および-X3Yからなる群より選択され；R3bは水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはシアノであり；ならびにR3cは
2007513969.tif 001191
からなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択される。
【請求項４７】
存在する場合、各R1が、-CO2H、ならびに-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される、請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項30記載の化合物。
【請求項４９】
R3a、R3b、およびR3cの各々が水素以外である、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
mが0または1であり；存在する場合、R1が-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜2アルキルであり；R2aはH、CH3およびハロゲンから選択され；R2bはHであり；R2cはH、ClおよびBrから選択され；R2dはOCH3、OCH2CH3、NHCH3、CH2OCH3、およびCH3から選択され；R2eはHであり、その結果R2aおよびR2eの少なくとも1つがH以外であり；R3bはClまたはBrであり；R3aおよびR3cの一方が、NH2、OH、またはOCH3で置換されていてもよいシクロプロピル、CF3、またはメチルであり、R3aおよびR3cの他方が、CF3、Br、CH3、-CO2CH3、-CO2Et、-N(CH3)2、-NH2、エチル、イソプロピル、置換フェニル、および置換されているかまたは置換されていないチエニルからなる群より選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項５１】
R2a〜R2cを有するフェニル環が図1A〜1Gに提供される置換フェニル基から選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項５２】
R3a〜R3eを有するピラゾール環が図2A〜2Z、2AA〜2HH、および3に提供される置換ピラゾール基から選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項５３】
図5Aにおける化学式IIIeを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項５４】
図5Aにおける化学式IIIgを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項５５】
図5Aにおける化学式IIIiを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項５６】
図5Bにおける化学式IIIkを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項５７】
図5Cにおける化学式IIIqを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項５８】
図5Dにおける化学式IIIaaを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項５９】
図5Fにおける化学式IIImmを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６０】
図5Cにおける化学式IIIsを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６１】
図5Eにおける化学式IIIiiを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６２】
図5Eにおける化学式IIIkkを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６３】
図5Gにおける化学式IIIyyを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６４】
図5Hにおける化学式IIIaaaを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６５】
図5Kにおける化学式IIIwwwを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６６】
図5Kにおける化学式IIIyyyを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６７】
図5Kにおける化学式IIIccccを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６８】
図5Lにおける化学式IIIeeeeを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項６９】
図5Lにおける化学式IIIggggを有する、請求項18記載の化合物。
【請求項７０】
表5における1.308、1.372、1.262、1.163、1.349、1.353、1.362、1.340、1.402、1.379、および1.356からなる群より選択される化学式を有する化合物。
【請求項７１】
2007513969.tif 001192
からなる群より選択される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩およびそれらのN-オキシド。
【請求項７２】
薬学的に許容される賦形剤および請求項1記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項７３】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはそのN-オキシドの治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、CCR1媒介性疾患または状態を治療する方法：
2007513969.tif 001193
式中、
下付き文字nは1〜2の整数であり；
下付き文字mは0〜10の整数であり；
各R1は、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、およびC2〜8アルキニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORaからなる群より独立して選択される置換基であり、ここでX1はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RaおよびRbは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、およびアリール-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、または任意に、RaおよびRbは、同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、およびここで、該R1置換基の各々の脂肪族部分は、
2007513969.tif 001194
からなる群より選択される1〜3個の一員で置換されていてもよく、ここで、各Rmは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、およびプリニルからなる群より選択され、これらの各々は、
2007513969.tif 001195
からなる群より独立して選択される1個〜5個のR2置換基で置換されていてもよく、ここでWはRc、-CN、-CO2Re、および-NO2から選択され、X2は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または任意に、RcおよびRdは、同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ；ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は、
2007513969.tif 001196
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；
HArは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびベンゾトリアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、これらの各々が
2007513969.tif 001197
からなる群より独立して選択される1〜5個のR3置換基で置換され、ここでWaはRf、-CN、-CO2Rh、、および-NO2から選択され、Yは、
2007513969.tif 001198
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10個の一員であるアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、各X3は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より独立して選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または同じ窒素原子に結合される場合には、該窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ここでRf、Rg、およびRhの脂肪族部分は、
2007513969.tif 001199
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで各Roは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；
L1は、C、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個の主鎖原子を有する連結基であり、ハロゲン、フェニル、-ORｉ、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri、および-X4NRjC(O)2Rkからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでX4は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択され、各RiおよびRjは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、ならびに各Rkは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択される。
【請求項７４】
CCR1媒介性疾患または状態が炎症性状態である、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
CCR1媒介性疾患または状態が免疫調節障害である、請求項73記載の方法。
【請求項７６】
CCR1媒介性疾患または状態が、関節リウマチ、多発性硬化症、移植拒絶、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、脈管炎、炎症性腸疾患、食物アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、乾癬、紅斑性狼瘡、骨関節炎、脳卒中、および脳脊髄炎からなる群より選択される、請求項73記載の方法。
【請求項７７】
投与が経口、非経口、直腸、経皮、舌下、点鼻、または局所用である、請求項73記載の方法。
【請求項７８】
化合物が、抗炎症剤、鎮痛剤、抗増殖剤、代謝阻害剤、白血球遊走阻害剤、または免疫調節剤と組み合わせて投与される、請求項73記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばMIP-1α、ロイコタクチン、MPIF-1およびRANTESなどの様々なケモカインの、CCR1受容体への結合を阻害することにおいて有効であるような、化合物、1種または複数のこれらの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物を提供する。これらの化合物および組成物は、CCR1受容体のアンタゴニストまたはモジュレーターとして、炎症および免疫障害の状態および疾患の治療における有用性を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、2002年6月12日に出願された仮出願シリアル番号第60/453,711（当初2002年6月12日に出願されたUSSN第10/171,398）の恩典を主張する、2003年6月11日に出願された米国シリアル番号第10/460,752の一部継続出願である、2003年12月9日に出願された米国シリアル番号第10/732,897の一部継続出願である、2004年11月1日に出願された米国シリアル番号第10/979,882の一部継続出願である。
【０００３】
連邦政府によって資金援助された研究または開発の下での発明の権利に関する陳述
適用なし
【０００４】
コンパクトディスクに入力された「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストの添付文書に関する言及
入手できず
【背景技術】
【０００５】
ヒトは、個人から価値のある資源を奪うおよび/または疾患を誘導するような外来病原体を検出および破壊するその身体能力によって、健康が左右される。白血球(白血球細胞(WBC)：TおよびBリンパ球、単球、マクロファージ、顆粒球、NK細胞、マスト細胞、樹状細胞、および免疫由来細胞(例えば、破骨細胞))、リンパ系組織およびリンパ系血管を含む免疫システムは、体の防御システムである。感染症を克服するために、白血球細胞は体中を循環し、病原体を検出する。一旦病原体が検出されれば、生得的な免疫細胞および細胞傷害性T細胞は特に、感染部位に動員され、病原体を破壊する。ケモカインは、リンパ球、単球および顆粒球などの免疫細胞の動員および活性化のための分子ビーコンとして作用し、病原体が存在する場所を確定する。
【０００６】
病原体の免疫システムによる調節にもかかわらず、ある種の不適切なケモカインシグナル伝達が発達し、これはリウマチ様関節炎、多発性硬化症などの炎症障害を引き起こすかまたは持続させる原因となる。例えば、リウマチ様関節炎において、骨関節の調節できないケモカイン蓄積は、マクロファージおよびT細胞の浸潤を誘引しおよび活性化する。これらの細胞の活性は、滑膜細胞増殖を誘導し、少なくとも一部は、炎症並びに最終的骨および軟骨の喪失につながる(DeVries, M.E.ら、Semin Immunol、11(2):95-104(1999)参照)。多発性硬化症のような一部の脱髄疾患の顕著な特徴は、中枢神経系へのケモカインが媒介した単球/マクロファージおよびT細胞の動員である(Kennedyら、J. Clin. Immunol.、19(5):273-279(1999))。破壊的WBCの移植片へのケモカイン動員が、それらのその後の拒絶反応に関連している。DeVries, M.E.ら、前記箇所参照。ケモカインは炎症およびリンパ球発達において中心的役割を果たすので、それらの活性を特異的に操作する能力は、現在満足のいく治療法のない疾患の改善および停止に莫大な影響をもたらす。加えて、高額な免疫抑制剤の全身性作用および合併作用を伴わずに、移植拒絶反応を最小化することができる。
【０００７】
40種よりも多い低分子ペプチド(7〜10kD)の群であるケモカインは、主にWBCまたは免疫由来細胞上に発現された受容体に連結し、G蛋白質共役シグナル伝達カスケードを通じシグナル伝達し、それらの化学走化性因子および化学刺激因子の機能を媒介する。受容体は、1種よりも多いリガンドに結合することができ；例えば、受容体CCR1は、RANTES(発現された正常T細胞の活性化を調節)、MIP-1α(マクロファージ炎症性蛋白質)、MPIF-1/CKβ8、およびロイコタクチンケモカイン(とりわけ少ない親和性)に連結する。今日まで、24種のケモカイン受容体が知られている。免疫細胞上の純粋な数(sheer number)のケモカイン、複数のリガンド結合受容体、および様々な受容体のプロファイルは、厳密に管理される特異的な免疫応答を可能にしている。Rossiら、Ann. Rev. Immunol.、18(1):217-242(2000)参照。ケモカイン活性は、それらの対応する受容体の調整(modulation)を通じて制御することができ、関連する炎症および免疫学的疾患を治療しかつ臓器および組織移植を可能にする。
【０００８】
受容体CCR1並びに例えばMIP-1α、MPIF-1/CKβ8、ロイコタクチンおよびRANTESを含むそのケモカインリガンドは、リウマチ様関節炎、移植拒絶反応(DeVries, M.E.ら、前記箇所参照)、および多発性硬化症(Fischerら、J. Neuroimmunol.、110(1-2):195-208(2000)；Iziksonら、J. Exp. Med.、192(7):1075-1080(2000)；および、Rottmanら、Eur. J. Immunol.、30(8):2372-2377(2000)参照)に関連しているので、これらは、重大な治療的標的を表している(Saekiら、Current Pharmaceutical Design、9:1201-1208(2003)参照)。実際に、機能をブロックする抗体、修飾されたケモカイン受容体リガンドおよび小有機化合物が発見されており、その一部は、いくつかのケモカイン介在性疾患を予防または治療することが首尾よく説明されている(Rossiら、前記箇所において検証)。注目すべきことに、リウマチ様関節炎の実験モデルにおいて、シグナル伝達をブロックする修飾されたRANTESリガンドが投与された場合に、疾患発症は縮小される(Plater-Zyberkら、Immunol Lett.、57(1-3):117-120(1997)参照)。機能をブロックする抗体および小ペプチドの治療法は見込みがあるが、これらは、ほとんどのタンパク質の特徴である、分解、一旦投与された後の極めて短い半減期、並びに開発および製造の法外な経費といった難点に悩まされている。小有機化合物は、インビボにおいてより長い半減期を有し、より少ない有効量を必要とし、経口的に投与することができ、および結果的に余り高価でないことが多いので、好ましい。CCR1のいくつかの有機アンタゴニストがこれまでに説明されている(Hesselgesserら、J. Biol. Chem.、273(25):15687-15692(1998)；Ngら、J. Med. Chem.、42(22):4680-4694(1999)；Liangら、J. Biol. Chem.、275(25):19000-19008(2000)；および、Liangら、Eur. J. Pharmacol.、389(1):41-49(2000)参照)。動物モデルにおける疾患治療について明らかにされた有効性を考慮し(Liangら、J. Biol. Chem.、275(25):19000-19008(2000)参照)、CCR1シグナル伝達が介在する疾患の治療において使用することができる追加の化合物を同定するための研究が継続されている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、下記式：
2007513969.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはそのN-オキシドを提供する。前記式において、下付き文字nは1〜2の整数、好ましくは1を表す。下付き文字mは、それが付けられたピペラジン環またはホモピペラジン環上の利用可能な置換基の位置の数によって制限される、0〜10の整数を表している。例えば、ピペラジン誘導体（nは1である）は0〜8個のR1基、好ましくは0〜4個のR1基、およびより好ましくは0、1または2個のR1基を有することができる。各R1は、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、およびC2〜8アルキニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORaから独立して選択される置換基であり、ここでX1はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RaおよびRbは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、およびアリール-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、または任意に、RaおよびRbは、同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、およびここで、このR1置換基の各々の脂肪族部分は、
2007513969.tif 000003
からなる群より選択される1〜3個の一員で置換されていてもよく、ここで、各Rmは独立して、置換されていないC1〜6アルキルである。
【００１０】
記号Ar1は、置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を表す。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。好ましいヘテロアリール基は5〜10個の環の頂点を有するものであり、それらの少なくとも1つは窒素原子である（例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、プリニルなど）。Ar1環の各々は、ハロゲン、
2007513969.tif 000004
から独立して選択される1〜5個のR2置換基で置換されていてもよく、ここでWはRc、-CN、-CO2Re、および-NO2から選択され、X2は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または任意に、RcおよびRdは、同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ；ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は、
2007513969.tif 000005
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnは独立して、置換されていないC1〜6アルキルである。任意に、隣接する炭素原子上の2つのR2置換基は、合わせて、環の一員として0〜3個のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成する。
【００１１】
記号HArは置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。HArのためのヘテロアリールは、Ar1のために使用される任意のヘテロアリールと同じであり得るか、またはそのヘテロアリールと異なり得る。一般的に、HAr基は単環式であるが、しかしそれらの少なくとも1つが窒素原子である、5〜10個の環原子を有する縮合二環式でもまたあり得る。特定の好ましいヘテロアリール基は、環の頂点として少なくとも1つの窒素原子、およびベンゼン環と縮合した5員環を有する縮合環系を有する5員環または6員環、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびベンゾトリアゾリルであり、これらの各々が
2007513969.tif 000006
からなる群より独立して選択される1〜5個のR3置換基で置換され、ここでYは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-N02、-C02Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)=NWa、-X3N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員環アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、ここでWaはRf、-CN、-CO2Rh、および-NO2から選択され、ここで各X3はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択され、各RfおよびRgは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのRf、Rg、およびRhの脂肪族部分は、
2007513969.tif 000007
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで各Roは独立して、置換されていないC1〜6アルキルである。最も好ましいHAr基の中には、置換されたまたは置換されていない、ピラゾールおよびベンゾピラゾール、ならびに置換されたまたは置換されていない、トリアゾールおよびベンゾトリアゾールがある。好ましくは、置換されたまたは置換されていない、ピラゾールおよびベンゾピラゾールが、ピラゾール環の窒素原子を介して分子の残りに結合される。任意に、隣接する炭素原子上の2つのR3置換基が合わされて、環の一員として0〜3個のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成する。他の態様において、HArは、フラニル環またはチエニル環であり得（例えば、環窒素原子を有さない）、上記のように置換されていてもよい。
【００１２】
記号L1は、C、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個の主鎖原子を有する連結基を表し、ハロゲン、フェニル、-ORｉ、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri、および-X4NRjC(O)2Rkからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでX4は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択され、各RiおよびRjは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、ならびに各Rkは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択される。特定の好ましい態様において、連結基は置換されないが、一方他の好ましい態様において、選択された溶媒または選択された組織への分配を増加させ得る置換基が存在する。例えば、プロピレン結合へのヒドロキシ基の付加は、一般的に、水中でのより好ましい溶解性を有する化合物を提供する。好ましくは、L1は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-、および-CH2NHCH2-から選択される。最も好ましくは、L1は-CH2-である。
【００１３】
本明細書に提供される化合物に加えて、本発明はさらに、これらの化合物の1つまたは複数を含む薬学的組成物、ならびに主としてCCR1シグナル伝達活性と関連する疾患を治療するための治療方法におけるこれらの化合物の使用のための方法を提供する。
【００１４】
発明の詳細な説明
I.略号および定義
「アルキル」という用語は、特に記さない限りは、それ自身または別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する(すなわち、C1-8は、1〜8個の炭素を意味する。)。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、s-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどを含む。「アルケニル」という用語は、1個または複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」という用語は、1個または複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、 3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、並びにより高次の同族体および異性体が含まれる。「シクロアルキル」という用語は、表示された数の環原子を有し(例えば、C3-6シクロアルキル)および完全に飽和されるかまたは環頂点間にわずかに1個の二重結合を有する炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」は、二環式および多環式炭化水素環、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなども意味する。
【００１５】
「アルキレン」という用語はそれ自身または別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-により例証されるような、アルカン由来の二価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有し、10個またはそれよりも少ない炭素原子を有するこれらの基が、本発明においては好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、比較的短鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般には4個またはそれよりも少ない炭素原子を有する。同様に「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ、二重結合または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和型を指す。
【００１６】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、それらの通常の意味で使用され、各々、酸素原子、アミノ基、またはイオウ原子を介して、分子の残余に結合しているそのようなアルキル基を意味する。加えて、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は、同じでもまたは異なっていてもよく、一緒に、互いがそれに結合されている窒素原子を伴う3〜7員環を形成することができる。従って-NRaRbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含む。
【００１７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はそれら自身または別の置換基の一部として、特に記さない限りは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを意味する。例えば「C1-4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００１８】
「アリール」という用語は、特に記さない限りは、単環または互いに融合したもしくは共有連結されている多環(最大3個の環)であってもよい、多価不飽和の、典型的には芳香族、炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、およびSから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、アリール基(または環)を意味し、ここで窒素およびイオウ原子は任意に酸化され、および窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残余へ結合することができる。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチル、およびビフェニルを含み、一方ヘテロアリール基の非限定的な例は、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルを含む。前述のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載の許容される置換基の群より選択される。
【００１９】
簡単に述べると、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用される場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオオキシ、アリールアルキル)、先に定義されたようなアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。従って「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合されているラジカル(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むことを意味する。
【００２０】
前記用語(例えば、「アルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」)は、一部の態様において、示されたラジカルの置換型および非置換型の両方を含む。ラジカルの各種類について好ましい置換基を以下に示す。簡単に述べると、用語アリールおよびヘテロアリールは、以下に記載の置換型または非置換型を意味し、他方で用語「アルキル」および関連した脂肪族ラジカルは、置換されたことが指定されない限りは、非置換型を意味する。
【００２１】
アルキルラジカル(アルキレン、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルと称されることが多い基を含む)の置換基は、以下から選択される様々な基であってもよい：0から(2m'+1)の範囲の数の、-ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-CN、および-NO2であり、ここでm'は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である。R'、R''およびR'''は各々独立して、水素、非置換C1-8アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、非置換C1-8アルキル、C1-8アルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または非置換アリール-C1-4アルキル基である。R'およびR''が、同じ窒素原子に結合している場合は、これらは窒素原子と共に、3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成する。例えば、-NR'R''は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。
【００２２】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は変動し、一般に下記から選択される：-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR'R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-N3、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびペルフルオロ(C1-C4)アルキルであり、数は0から芳香族環系上のオープン原子価(open valence)の総数までの範囲であり；かつ、ここでR'、R''およびR'''は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、(非置換アリール)-C1-4アルキル、並びに非置換アリールオキシ-C1-4アルキルから独立して選択される。他の適当な置換基は、1-4個の炭素原子由来のアルキレンテザー(tether)により環原子に結合した前述のアリール置換基のいずれかを含む。
【００２３】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子の2個の置換基は、任意に式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基と交換されてもよく、ここでTおよびUは独立して、-NH-、-O-、 -CH2-、または単結合であり、qは0〜2の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子の2個の置換基は、任意に、式-A-(CH2)r-B-の置換基と交換されてもよく、ここでAおよびBは独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、または単結合であり、rは1〜3の整数である。そのように形成された新規環の単結合の1つは、任意に二重結合と交換されてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子の2個の置換基は、任意に、式-(CH2)sX-(CH2)t-の置換基と交換されてもよく、ここでsおよびtは独立して0〜3の整数であり、およびXは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。-NR'-および-S(O)2NR'-の置換基R'は、水素または非置換C1-6アルキルから選択される。
【００２４】
本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、イオウ(S)、およびケイ素(Si)を含むことを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に認められた特定の置換基によって左右される、比較的無毒の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合、ニート(neat)または適当な不活性溶媒中のいずれかにおける、このような化合物の中性型の十分量の望ましい塩基との接触により、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される無機塩基由来の塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。薬学的に許容される有機塩基由来の塩は、第1級、第2級、および第3級アミンを含み、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサアミン、ヒスチジン、ヒドラボアミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラディン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかにおける、このような化合物の中性型の十分量の望ましい酸との接触により、酸付加塩が得られる。薬学的に許容される無機酸付加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素塩、ホスホン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸一水素塩、ヨウ化水素酸、またはリン酸などの、無機酸由来のものがあり、更には比較的無毒の有機酸由来の塩、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルイルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などがある。更にアルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge、S.M.らの「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、66:1-19(1977)参照)。本発明のある特異的化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに転換される塩基性および酸性の官能基を含む。
【００２６】
これらの化合物の中性型は、塩基または酸と塩とを接触させ、および常法により親化合物を単離することにより、再生させることができる。これらの化合物の親型は、極性溶媒中の溶解度といったある種の物理特性が様々な塩型とは異なるが、一方でこれらの塩は、本発明の目的のための化合物の親型と同等である。
【００２７】
本発明は、塩型に加え、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的状態下で化学的変化を容易に受け、本発明の化合物を提供するような化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外(ex vivo)の環境において、化学的または生化学的方法により本発明の化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮用貼布剤貯蔵庫内に適当な酵素または化学試薬と共に配置された場合に、本発明の化合物に緩徐に転換され得る。
【００２８】
本発明のある化合物は、非溶解型に加え、水和型を含む溶媒和型で存在することができる。一般に、溶媒和とされた型は、非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、多結晶または非晶型で存在してもよい。一般に全ての物理的型は、本発明に企図された用途に関して同等であり、および本発明の範囲内であることが意図される。
【００２９】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個別の異性体(例えば、別々のエナンチオマー)は、全て本発明の範囲内であることが意図されている。本発明の化合物は、そのような化合物を構成している原子の1個または複数の原子同位体を天然でない割合で含んでいてもよい。例えば、これらの化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(1251)または炭素-14(14C)のような、放射性同位体により放射標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体変種は、それが放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３０】
II.概要
本発明は、式Iの化合物(更には亜属の式II、III、およびIV)が、CCR1受容体の強力なアンタゴニストとして作用することの発見に由来する。このアンタゴニスト活性は更に、顕著な特徴的CCR1病態の1つである、炎症に関する動物実験において確認されている。従って、本明細書に提供された化合物は、薬学的組成物において、CCR1介在性疾患の治療法において、および競合的CCR1アンタゴニストの同定のためのアッセイにおける対照として有用である。
【００３１】
III.化合物
1つの局面において、本発明は、下記式
2007513969.tif 000008
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
前記式において、下付き文字nは、1〜2の整数、好ましくは1を表している。下付き文字mは、それに結合することができるピペラジンまたはホモピペラジン環上で利用可能な置換基の位置の数により制限される、0〜10の整数を表している。例えば、ピペラジン誘導体(nは1)は、0〜8個のR1基、好ましくは0〜4個のR1基、より好ましくは0、1、または2個のR1基を有することができる。
【００３３】
記号Ar1は、置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を表す。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。好ましいヘテロアリール基は5〜10個の環の頂点を有するものであり、それらの少なくとも1つは窒素原子である（例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、プリニルなど）。Ar1環の各々は、
2007513969.tif 000009
から独立して選択される1〜5個のR2置換基で置換されていてもよく、ここで各WはRc、-CN、-CO2Re、および-NO2から選択され、各X2は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または任意に、RcおよびRdは、同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ；ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は、
2007513969.tif 000010
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで、各Rnは独立して、置換されていないC1〜6アルキルである。任意に、隣接する炭素原子上の2つのR2置換基は、合わせて、環の一員として0〜3個のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成する。
【００３４】
HArは置換されていてもよいヘテロアリール基である。HArのためのヘテロアリール基は、Ar1のために使用される任意のヘテロアリールと同じであり得るか、またはそのヘテロアリールと異なり得る。一般的に、HAr基は単環式であるが、しかしそれらの少なくとも1つが窒素原子である、5〜10個の環原子を有する縮合二環式系でもまたあり得る。特定の好ましいヘテロアリール基は、環の頂点として少なくとも1つの窒素原子、およびベンゼン環と縮合した5員環を有する縮合環系を有する5員環または6員環、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびベンゾトリアゾリルである。好ましくは、存在する場合、縮合二環式HAr部分は5員環を通して分子の残りに結合される。さらに、HAr基の各々が
2007513969.tif 000011
からなる群より独立して選択される1〜5個のR3置換基で置換され、ここでYは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-N02、-C02Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)=NWa、-X3N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員環アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、ここでWaはRf、-CN、-CO2Rh、および-NO2から選択され、ここで各X3はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より独立して選択され、各RfおよびRgは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのRf、Rg、およびRhの脂肪族部分は、
2007513969.tif 000012
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで各Roは独立して、置換されていないC1〜6アルキルである。任意に、隣接する炭素原子上の2つのR3置換基が合わされて、環の一員として0〜3個のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成する。最も好ましいHAr基の中には、置換されたまたは置換されていない、ピラゾールおよびベンゾピラゾール、ならびに置換されたまたは置換されていない、トリアゾールおよびベンゾトリアゾールがある。好ましくは、置換されたまたは置換されていないピラゾールが、ピラゾール環の窒素原子を介して分子の残りに結合される。
【００３５】
記号L1は、C、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個の主鎖原子を有する連結基を表し、ハロゲン、フェニル、-ORｉ、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri、および-X4NRjC(O)2Rkからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでX4は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択され、各RiおよびRjは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、ならびに各Rkは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択される。特定の好ましい態様において、連結基は置換されないが、一方他の好ましい態様において、選択された溶媒または選択された組織への分配を増加させ得る置換基が存在する。例えば、プロピレン結合へのヒドロキシ基の付加は、一般的に、水中でのより好ましい溶解性を有する化合物を提供する。好ましくは、L1は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-、および-CH2NHCH2-から選択される。より好ましくは、L1は-CH2-である。
【００３６】
化合物のピペラジンまたはホモピペラジン部分に目を向けると、各R1は、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORaから独立して選択される置換基であり、ここでX1はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RaおよびRbは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、およびアリール-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、または任意に、RaおよびRbは、同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ここで、このR1置換基の各々の脂肪族部分は、
2007513969.tif 000013
からなる群より選択される1〜3個の一員で置換されていてもよく、ここで、各Rmは独立して、置換されていないC1〜6アルキルである。特定の好ましい態様において、存在する場合、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OH、および-CH(CH3)OCH3から、またはより好ましくはメチル、-CH2OH、および-CH2OCH3から選択される。
【００３７】
上記の一般式から、ならびに下記式の各々から、市販されているか、または文献中で公知であるかのいずれかである化合物が除外され、これらには以下が含まれる：CAS登録番号492422-98-7、1-[[4-ブロモ-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセチル]-4-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-ピペラジン；CAS登録番号351986-92-0、1-[[4-クロロ-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセチル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン；CAS登録番号356039-23-1、1-[[(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン；1-(2-{4-ニトロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノイル)-4-フェニルピペラジン；2-(2,4-ジニトロ-イミダゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン；2-(2,4-ジニトロ-イミダゾール-1-イル)-1-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン；2-(4-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-1-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン；およびCAS登録番号492992-15-1、3-[3-フルオロ-4-[4-[(1-ピラゾリル)アセチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-5-[[(イソキサゾール-3-イル)アミノ]メチル]イソキサゾール。
【００３８】
多数の態様の群が以下に概説され得る。
【００３９】
第1の態様の群において、化合物は化学式1によって表され、ここでAr1は
（i）1〜5個のR2基で置換されたフェニル；
（ii）1〜4個のR2基で置換されたピリジニル；および
（iii）1〜3個のR2基で置換されたピリミジニル；
（iv）1〜3個のR2基で置換されたピラジニル；および
（v）1〜3個のR2基で置換されたピリダジニル；
から選択され、
ここで、各R2は、ハロゲン、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-S(O)Re、-S(0)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、および-N3からなる群より独立して選択される一員であり、ここで各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、およびC2〜8アルキニルから独立して選択され、ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、およびC2〜8アルキニルからなる群より独立して選択され、ここでRc、Rd、およびReの脂肪族部分は、OH、O(C1〜8アルキル)、SH、S(C1〜8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1〜8アルキル)およびN(C1〜8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよい。より好ましくは、Ar1は1〜3個のR2基で置換されたフェニルである。ある好ましい態様は、Ar1基が
2007513969.tif 000014
によって表されるものであり、ここでHalはF、ClまたはBrであり、各Rは独立してC1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである。
【００４０】
他の好ましい態様において、L1は-CH2であり、かつ任意にフェニル、-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiNj、-X4SRi、-X4CNまたは-X4NO2で置換される。なお他の好ましい態様において、HArはピラゾリルおよびトリアゾリルから選択され、これらの各々は
2007513969.tif 000015
から独立して選択される1〜3個のR3基で置換されていてもよく、ここで各RfおよびRgは、H、C1〜8アルキル、およびC1〜8ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され、ならびに各Rhは、C1〜8アルキルおよびC1〜8ハロアルキルからなる群より独立して選択される。なお他の好ましい態様において、下付き文字nは1であり、mは0、1または2であり、Ar1は1〜3個のR2基で置換されたフェニルであり、HArは3個のR3基で置換されたピラゾリルであり、L1は-CH2-である。この群における特定の好ましい態様において、Ar1は、図1A〜1Gに提供される置換フェニル部分から選択される。
【００４１】
第2の態様の群において、化合物は化学式1によって表され、ここでAr1が
（i）1〜5個のR2基で置換されたフェニル；
（ii）1〜4個のR2基で置換されたピリジニル；および
（iii）1〜3個のR2基で置換されたピリミジニル；
（iv）1〜3個のR2基で置換されたピラジニル；および
（v）1〜3個のR2基で置換されたピリダジニル；
から選択され、
ここで、各R2は、
2007513969.tif 000016
からなる群より独立して選択される一員である。
【００４２】
第3の態様の群において、化合物は化学式1によって表され、ここでHArが
2007513969.tif 000017
からなる群より独立して選択される1〜3個のR3基で置換されていてもよいピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される一員であり、ここでYはハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜10員環のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、ここで各X3はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より独立して選択され、各RfおよびRgは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され；Rf、Rg、およびRhの脂肪族部分は、
2007513969.tif 000018
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで、Roは置換されていないC1〜6アルキルである。この態様の群において、好ましい化合物は、nが1であり、mが0〜2であり、Ar1が1〜3個のR2基で置換されたフェニルであり、HArは2〜3個のR3基、より好ましくは3個のR3基で置換されたピラゾリルであり、かつL1が-CH2-である化合物である。任意に、Ar1上の2つのR2基は上記のように合わせられて、0〜2個のヘテロ原子を環の一員として有する5員環または6員環を形成する。さらに好ましいものは、Ar1が図1A〜1Gに提供される置換フェニル部分から選択されるものである。ある好ましい態様において、R3基の1つが-Yおよび-X3-Yからなる群より選択される化合物が存在する。より好ましくは、Yが、置換されていてもよいチエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル（pyridizinyl）、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群より選択され、または上記のように置換されたか、もしくはより好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3-ORf、-X3-NRfRg、および-X3-NRfS(O)2Rhからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルである化合物であり、ここで各RfおよびRgは、H、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜8ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され、各RhはC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜8ハロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００４３】
別の態様の群において、化合物は化学式II：
2007513969.tif 000019
によって表され、またはその薬学的に許容される塩もしくはそのN-オキシドであり、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、およびR1hの各々は、H、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORaからなる群より独立して選択される一員を表し、ここでX1はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RaおよびRbは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、およびアリール-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、または任意に、RaおよびRbは、同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ここで、このR1置換基の各々の脂肪族部分は、
2007513969.tif 000020
からなる群より選択される1〜3個の一員で置換されていてもよく、ここで、各Rmは独立して、置換されていないC1〜6アルキルである。残りの基はそれらの最も完全な説明において化学式Iへの言及を用いて上記に提供される意味を有する。好ましくは、Ar1は、1〜5個のR2基で置換されていてもよいフェニルであり；ならびにHArは1〜3個のR3基で置換されたピラゾリルである。なおさらに好ましくは、L1が-CH2-である。Ar1が1〜3個の独立して選択されたR2置換基で置換されたフェニルであり、HRrが1〜3個、より好ましくは3個のR3置換基で置換されたピラゾリルで置換された化合物がさらに好ましい。なおさらに好ましい態様において、Ar1は図1A〜1Gに提供されるものから選択される置換フェニルである。HArが図2A〜2Z、2AA〜2CCおよび3に提供される置換ピラゾールから選択される化合物がなおさらに好ましい。なおさらに好ましくは、R1a〜R1hの2個以下がH以外である。
【００４４】
なお別の態様の群によって、化学式III：
2007513969.tif 000021
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシドが提供され、下付き文字mは0〜2の整数であり；各R1は、-CO2H、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択され、ここでその脂肪族部分は
2007513969.tif 000022
で置換されていてもよく、ここで各Rmは独立して置換されていないC1〜6アルキルである。特に好ましい態様において、存在する場合、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OH、および-CH(CH3)OCH3から、またはより好ましくはメチル、-CH2OH、および-CH2OCH3から選択される。R2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eは、
2007513969.tif 000023
から独立して選択される各一員であり、ここで各WはRc、-CN、-CO2Re、および-NO2から選択され、各X2はC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より選択される一員であり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または任意に、RcおよびRdは、同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ；ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は、
2007513969.tif 000024
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで各Rnは、独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；その結果、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eの少なくとも1つがH以外であり；R3a、R3b、およびR3cが各々
2007513969.tif 000025
から独立して選択される一員であり、ここでYは、
2007513969.tif 000026
からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5員環もしくは6員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、ここで各WaはRf、-CN、-CO2Rh、および-NO2から選択され、各X3は、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、およびC2〜4アルキニレンからなる群より独立して選択され、ならびに各RfおよびRgは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルから独立して選択され、または同じ窒素原子に結合される場合には、この窒素原子と合わせて0〜2個のさらなるヘテロ原子を環の一員として有する5員環もしくは6員環を形成することができ、ならびに各Rhは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜4アルキル、およびアリールオキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、ここでRf、Rg、およびRhの脂肪族部分は、
2007513969.tif 000027
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく、ここで各Roは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり、その結果R3a、R3bおよびR3cの少なくとも1つがH以外である。任意に、隣接する炭素原子に結合される場合、R3a、R3b、およびR3cの2つが合わされて環の一員として0〜3個のヘテロ原子を有する5員環もしくは6員環を形成し、これはさらに、上記のRfの脂肪族部分を提供する0〜3個の置換基でさらに置換される。さらに、隣接する炭素原子に結合される場合、R2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eの2つが任意に合わされて環の一員として0〜3個のヘテロ原子を有する5員環もしくは6員環を形成し、これはさらに、上記のRcの脂肪族部分を提供する0〜3個の置換基でさらに置換される。
【００４５】
上記の化学式IIIの群において、特定の態様の群が特に好ましい。特に好ましい態様の1つの群において、mが0または1であり；R2aまたはR2eの少なくとも1つが水素である。より好ましくは、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよい。なおより好ましくは、R2dは水素であり、およびR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよく、残りの一員は水素以外である。関連する、かつ好ましい態様において、mが0または1であり；R2aおよびR2eの少なくとも1つが水素であり、R2dは水素であり、R2cはF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよく、残りの一員は水素以外である。特に好ましい態様の別の群において、下付き文字mが0または1であり；R2aおよびR2eの両方が水素である。より好ましくは、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよい。なおより好ましくは、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよく、R3a、R3b、およびR3cの残りの一員は水素以外である。特に好ましい態様のなお別の群において、mが0または1であり；R2aおよびR2eは両方水素である。より好ましくは、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよい。なおより好ましくは、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよく、R3a、R3b、およびR3cの残りの一員は水素以外である。
【００４６】
化学式IIIの好ましい態様の他の群において、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つが-Yおよび-X3-Yから選択される。関連する態様は、mが0または1でありかつR2aおよびR2eの少なくとも1つは水素であるものである。なお他の態様において、R3bは水素、ハロゲンまたはシアノである。さらに好ましいものは、R3bがハロゲンまたはシアノであり、存在する場合、R1が、-CO2H、ならびに-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmで置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される化合物である。さらに他の態様において、mが0または1であり；R2aおよびR2eの少なくとも1つは水素であり；ならびにR3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つはハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよい。より好ましくは、R2dは水素であり、およびR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つはハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよい。よりさらに好ましいものは、R2cがF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され、R3a、R3b、およびR3cの各々が水素以外である化合物である。
【００４７】
化学式IIIの好ましい態様の別の群において、mが0または1であり、かつR2aおよびR2eの各々が水素である。なお他の態様において、R3bは水素、ハロゲンまたはシアノである。さらに好ましいものは、R3bがハロゲンまたはシアノであり、存在する場合、R1が-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmで置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される化合物である。なお他の態様において、mが0または1であり；R2aおよびR2eの各々が水素であり；ならびにR3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つはハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよい。より好ましくは、R3a、R3b、およびR3cの各々は水素以外である。さらになお好ましいものは、R2cがF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択される化合物である。関連する態様において、mが0または1であり、かつR2bおよびR2eが各々水素である。
【００４８】
化学式IIIの他の好ましい群において、化合物は
2007513969.tif 000028
から選択される化学式を有し、ここで置換基の各々は化学式IIIに関して上記に提供される意味を有する。態様の1つの群において、R3cおよびR3aはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC3〜6シクロアルキルからなる群より各々独立して選択され；かつR3bは水素、ハロゲンまたはシアノ、より好ましくはハロゲンである。別の態様の群において、R3cおよびR3aは、ハロゲン、-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-Y、および-Rhからなる群より各々独立して選択され、ここでRhはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC3〜6シクロアルキルであり、ここで脂肪族部分は、
2007513969.tif 000029
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい。なお他の態様においてmは0である。mが1または2である態様のために、R1は好ましくは、-CO2H、または-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmで置換されていてもよいC1〜4アルキルである。特定の好ましい実施形態において、存在する場合、R1はメチル、エチル、イソプロピル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OH、および-CH(CH3)OCH3から、またはより好ましくはメチル、-CH2OH、および-CH2OCH3から選択される。
【００４９】
化学式IIIの他の好ましい群において、化合物は
2007513969.tif 000030
から選択される化学式を有し、ここで置換基の各々は化学式IIIに関して上記に提供される意味を有する。態様の1つの群において、R3cおよびR3aはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC3〜6シクロアルキルからなる群より各々独立して選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル置換基は、
2007513969.tif 000031
および-NROS(O)2NHROからなる群より選択される一員で任意に置換されることができ；ならびにR3bは水素、ハロゲンまたはシアノである。R3aのための好ましい基は、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y、またはYであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよく；一方R3cのための好ましい基は、ハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル置換基は上記のように置換されていてもよい。態様の別の群において、R3cおよびR3aは
2007513969.tif 000032
からなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群より各々独立して選択される。ある態様において、R2cは水素以外であり、かつ好ましくはハロゲン、シアノおよびニトロから選択され；ならびにR2bは、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcNd、-NRdC(O)Rc、および-NRcSO2Rdから選択される。なお他の態様において、mは0である。mが1または2である態様のために、R1は好ましくは、-CO2H、または-OH、-ORm、-N(Rm)2、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmで置換されていてもよいC1〜4アルキルである。
【００５０】
化学式IIIの他の好ましい化合物は、化学式：
2007513969.tif 000033
によって表され、ここでR2aは水素以外であり；R2cはハロゲン、シアノおよびニトロであり；R2bは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcNd、-NRdC(O)Rc、および-NRcSO2Rdであり；R3aは
2007513969.tif 000034
からなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され；R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；ならびにR3cはNH2、CF3、SCH3、およびYからなる群より選択される。さらに好ましいものは、存在する場合、各R1が、-CO2H、ならびに-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される化合物である。
【００５１】
関連する態様は、化学式：
2007513969.tif 000035
を有する化合物であり、ここでR2aは水素以外であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRdC(O)Rc、および-NRcSO2Rdであり；R3aは-NRfRg、-SRf、-SO2Rh、-Rh、-C(O)Rf、-Y、および-X3Y、より好ましくは-NH2、-CF3、-SCH3、およびYからなる群より選択され；R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；ならびにR3cは
2007513969.tif 000036
からなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択される。さらにより好ましいものは、存在する場合、各R1が、-CO2H、ならびに-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される化合物である。他の好ましい態様において、R3bは水素である。なお他の関連する態様において、2つの隣接するR3a、R3b、およびR3c基は合わせられて5員環または6員環の縮合環、好ましくは環の一員として1〜2個のヘテロ原子を有する炭素環または複素環を形成する。
【００５２】
上記の化学式IIIのなお他の好ましい基は
2007513969.tif 000037
である。
【００５３】
化学式IIIaの化合物に最初に目を向けると、R3bは好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロまたはシアノ、より好ましくはハロゲン、および最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり；R3cは好ましくはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC3〜6シクロアルキルであり；R2cはハロゲンでありかつR2bは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcであり；ここでRcおよびRdが、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルから選択され、ならびにReがC1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルからなる群より選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は上記のようにさらに置換されていてもよく、またはある態様において、OH、O(C1〜8アルキル)、SH、S(C1〜8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1〜8アルキル)およびN(C1〜8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の一員で置換される。
【００５４】
化学式IIIbの化合物のために、R3bは好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロまたはシアノ、より好ましくはハロゲン、および最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり；R3aは好ましくはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり；R2cは好ましくはハロゲンであり；ならびにR2bは好ましくは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcであり；ここでRcおよびRdが、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルから選択され、ならびにReがC1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルからなる群より選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は上記のようにさらに置換されていてもよく、またはある態様において、OH、O(C1〜8アルキル)、SH、S(C1〜8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1〜8アルキル)およびN(C1〜8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の一員で置換される。
【００５５】
化学式IIIcの化合物のための態様の1つの群において、R3aおよびR3cの各々はハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル置換基は
2007513969.tif 000038
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい。より好ましくは、R3aはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y、およびYから選択され；さらにより好ましくはR3aはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、または-SO2Rhであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよい。R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノである。R3cは好ましくはハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換される。R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；ならびにR2bは
2007513969.tif 000039
から選択され、ここでX2は、C1〜4アルキレンであり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルから独立して選択され、ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は化学式IIIについて上記のようにさらに置換されていてもよく、またはOH、O(C1〜8アルキル)、SH、S(C1〜8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1〜8アルキル)およびN(C1〜8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の一員で置換される。ある好ましい態様において、R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2bは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcであり；RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルから選択され、ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルからなる群より選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々はOH、O(C1〜8アルキル)、SH、S(C1〜8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1〜8アルキル)およびN(C1〜8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよく；R3aはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3YまたはYであり；R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；ならびにR3cはハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換される。
【００５６】
関連しかつ好ましい態様において、化学式IIIの化合物が提供され、ここでR3cはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y、およびYから選択され；さらにより好ましくはR3cはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、または-SO2Rhであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよい。R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノである。R3aは好ましくはハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換される。R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロ、好ましくはハロゲンであり；ならびにR2bは
2007513969.tif 000040
から選択され、ここでX2は、C1〜4アルキレンであり、ならびに各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルから独立して選択され、ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は化学式IIIについて上記のようにさらに置換されていてもよく、またはOH、O(C1〜8アルキル)、SH、S(C1〜8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1〜8アルキル)およびN(C1〜8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の一員で置換される。ある好ましい態様において、R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2bは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcであり；R3aはC1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され；R3cはNH2、CF3、SCH3、およびYからなる群より選択され；ならびにR3bはクロロまたはブロモである。
【００５７】
化学式IIIdの選択された化合物のために、R3aおよびR3cはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから各々独立して選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル置換基は
2007513969.tif 000041
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい。より好ましくは、R3aはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y、およびYから選択され；さらにより好ましくはNH2、CF3、SCH3、SO2CH3、CN、C(CH3)2OH、およびYから選択される。R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；R3cは好ましくは化学式IIIについてと同様に置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり；R2aは好ましくは水素以外であり、かつ
2007513969.tif 000042
から選択され；R2cは水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロ、好ましくはハロゲンであり；ならびにR2dは
2007513969.tif 000043
から選択され、ここでX2は、C1〜4アルキレンであり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルから独立して選択され、ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は化学式IIIについて上記のようにさらに置換されていてもよく、またはOH、O(C1〜8アルキル)、SH、S(C1〜8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1〜8アルキル)およびN(C1〜8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の一員で置換され；1個以下のR2aおよびR2dが水素である。好ましくは、R2aおよびR2dの各々は水素以外である。最も好ましい態様において、各R2aは水素以外であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reまたは-NRdC(O)Rcであり；R3cはC1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され；R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；ならびにR3aは-NRfRg、-SO2Rh、-Rh、-C(O)Rf、-X3Y、SCH3、およびYからなる群より選択され、ここでYは、置換されていないかまたは置換されている、5員環または6員環のヘテロアリール基またはヘテロ環基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどである。
【００５８】
関連しかつ好ましい態様において、化学式IIIdの化合物が提供され、ここでR3aおよびR3cがハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから各々独立して選択され、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000044
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい。より好ましくは、R3cはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y、およびYから選択され、さらにより好ましくはNH2、CF3、SCH3、SO2CH3、CN、C(CH3)2OH、およびYから選択される。R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；R3aは好ましくはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルである。R2aは
2007513969.tif 000045
であり；R2cは水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；ならびにR2dは
2007513969.tif 000046
から選択され、ここでX2は、C1〜4アルキレンであり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルから独立して選択され、ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は化合物IIIについての上記と同様にさらに置換されていてもよく、またはOH、O(C1〜8アルキル)、SH、S(C1〜8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1〜8アルキル)およびN(C1〜8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の一員で置換され；1個以下のR2aおよびR2dが水素である。好ましくは、R2aおよびR2dの各々は水素以外である。ある好ましい態様において、R2aは水素以外であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reまたは-NRdC(O)Rcであり；R3cはNH2、CF3、SCH3、C(CH3)2OH、およびYからなる群より選択される。R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；R3aは上記のように置換されていてもよい、C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択される。
【００５９】
上記の化学式IIIに目を向けると、化合物の特に好ましい群は、mが0または1であり；存在する場合、R1が-OH、-ORm、-N(Rm)2、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜2アルキルであり；R2aはH、-CH3およびハロゲン、-C(O)CH3、-CO2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH(CH3)OH、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)NH2、-C(=NOH)H、-C(=NOH)CH3、-C(=NOCH3)H、および-C(=NOCH3)CH3から選択され；R2bはHであり；R2cはH、F、ClおよびBrから選択され；R2dはOCH3、OCH2CH3、NHCH3、CH2OCH3およびCH3から選択され；R2eはHであり、その結果R2aおよびR2cの少なくとも1つがH以外であり；R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；R3aおよびR3cの一方が、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SO2CH3またはNHSO2CH3で置換されていてもよいシクロプロピル、CH3、CF3またはメチルであり、R3aおよびR3cの他方が、CF3、Br、メチル、エチル、イソプロピル、-CO2CH3、-CO2Et、-SO2CH3、-C(O)CH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-SCH3、-C(CH3)2OH、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH2、置換フェニルおよび置換されているかまたは置換されていない、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択される。
【００６０】
化学式IIIの別の特に好ましい態様の群は、mが0または1、好ましくは0であり；存在する場合、R1が
2007513969.tif 000047
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい-CO2Ra、-X1-SO2Ra、またはC1〜6アルキルであり；ここでRmは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；R2a、R2b、およびR2eは各々水素であり；R2cはハロゲンまたはシアノであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcから選択され；R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；R3aおよびR3cはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから各々独立して選択され、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000048
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい。この態様の群の中でさらに好ましいものは、（a）R3aおよびR3cの少なくとも1つが
2007513969.tif 000049
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；（b）R3aおよびR3cの少なくとも1つが-NRfRgであり；（c）R3aおよびR3cの少なくとも1つがYであり、ここでYがフェニルである場合にはフェニル基が置換されており；（d）R3aおよびR3cの少なくとも1つがYであり、ここでYは置換されていないかもしくは置換されている、5員環もしくは6員環のヘテロアリール基もしくはヘテロ環基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどであり；または（e）R3aおよびR3cの少なくとも1つが-SO2Rhもしくは-C(O)Rfである化合物である。特に示されない任意の置換基が化学式IIIを参照してそれらの大部分完全な意味を有することが意味される。さらに、すべての化合物は、それらの薬学的に許容される塩ならびにその任意のN-オキシドを含むことが意味される。
【００６１】
化学式IIIのなお別の特に好ましい態様の群は、mが0または1であり；存在する場合、R1が
2007513969.tif 000050
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい-CO2Ra、-X1-SO2Ra、またはC1〜6アルキルであり；ここでRmは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；R2aは
2007513969.tif 000051
であり；R2bは水素であり；R2cはハロゲンまたはシアノであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcから選択され；または任意にR2eと合わせられて、各々が結合するフェニル環と縮合して5員環もしくは6員環を形成する。R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；ならびにR3aおよびR3cはハロゲン、-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-C(O)Rf、-SO2Rf、-X3Y、-Y、および-Rhから各々独立して選択され、ここでRhはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルであり、ここで脂肪族部分は
2007513969.tif 000052
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよい。この態様の群の中でさらに好ましいものは、（a）R3aおよびR3cの少なくとも1つが
2007513969.tif 000053
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；（b）R3aおよびR3cの少なくとも1つが-NRfRgであり；（c）R3aおよびR3cの少なくとも1つがYであり、ここでYがフェニルである場合にはフェニル基が置換されており；（d）R3aおよびR3cの少なくとも1つがYであり、ここでYは置換されていないかもしくは置換されている、5員環もしくは6員環のヘテロアリール基もしくはヘテロ環基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどであり；または（e）R3aおよびR3cの少なくとも1つが-SO2Rhもしくは-C(O)Rfである化合物である。
【００６２】
化学式IIIのなお別の態様の群において、R3a、R3b、およびR3cの2つの隣接する一員は一緒に結合されて、各々が結合されるピラゾール部分に縮合された5員環または6員環を形成する。（R3aおよびR3c）の残りの一員は-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-C(O)Rf、-SO2Rf、-X3Y、-Y、および-Rhから選択され、ここでRhはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC3〜6シクロアルキルであり、ここで脂肪族部分は
2007513969.tif 000054
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよい。
【００６３】
化学式IIIの別の特に好ましい態様の群は、mが0または1、好ましくは0であり；存在する場合、R1が
2007513969.tif 000055
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい-CO2Rf、-X1-SO2Ra、またはC1〜6アルキルであり；ここで各Rmは独立して、置換されていないC1〜6アルキルであり；R2bは
2007513969.tif 000056
から選択され；ここでX2はC1〜4アルキレンであり、各RcおよびRdは、水素、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルから独立して選択され、ならびに各Reは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニルおよびC2〜8アルキニルからなる群より独立して選択され、ならびにRc、Rd、およびReの各々は上記のようにさらに置換されていてもよく、またはOH、O(C1〜8アルキル)、SH、S(C1〜8アルキル)、CN、NO2、NH2、NH(C1〜8アルキル)およびN(C1〜8アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の一員で置換される。より好ましくは、R2bは水素でありかつR2eが水素であり；R2aは水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、または-Reであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re、および-NRdC(O)Rcから選択され；R3bは水素、F、Cl、Brまたはシアノであり；ならびにR3aおよびR3cはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから各々独立して選択され、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000057
からなる群より選択される一員で置換されていてもよい。この態様の群の中でさらに好ましいものは、（a）R3aおよびR3cの少なくとも1つが
2007513969.tif 000058
からなる群より選択される1〜3個の一員でさらに置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；（b）R3aおよびR3cの少なくとも1つが-NRfRgであり；（c）R3aおよびR3cの少なくとも1つがYであり、ここでYがフェニルである場合にはフェニル基が置換されており；（d）R3aおよびR3cの少なくとも1つがYであり、ここでYは置換されていないかもしくは置換されている、5員環もしくは6員環のヘテロアリール基もしくはヘテロ環基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどであり；または（e）R3aおよびR3cの少なくとも1つが-SO2Rhもしくは-C(O)Rfである化合物である。
【００６４】
上記の化学式IIIのさらに他の好ましい群は、化学式IIIe〜IIIvvvであり、ここで、置換基は化学式IIIのために定義されたものと同様であり、以下に好ましい態様が提供される。化学式IIIe〜IIIvvvは図5A〜5Jに提供される。化学式IIIe、IIIg、IIIi、IIIk、IIIm、IIIo、IIIq、IIIs、IIIu、IIIw、IIIy、IIIaa、IIIcc、IIIee、IIIgg、IIIii、IIIkk、IIImm、IIIoo、IIIqq、IIIss、IIIuu、IIIww、IIIyy、IIIaaa、IIIccc、IIIeee、IIIggg、IIIiii、IIIkkk、IIImmm、IIIooo、IIIqqq、IIIsss、およびIIIuuuの化合物に最初に目を向けると、R2aは好ましくは
2007513969.tif 000059
であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、または-NRcSO2Rdであり；R3bは好ましくは
2007513969.tif 000060
であり；R3cは好ましくはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000061
からなる群より選択される一員で置換されていてもよく；R4は好ましくは水素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-N02、-C02Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(0)2Rh、および-X3S(0)2NRfRgであり；R5は環の窒素に結合され、かつ好ましくは水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(0)2Rh、および-X3S(0)2NRfRgであり；mは好ましくは0〜2；nは好ましくは0〜3である。さらに好ましいものは、存在する場合、各R1が、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；nが1以上である場合、少なくとも1つのR4置換基が環のヘテロ原子に隣接した環の炭素原子に結合される。さらにより好ましくは、R2aは水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、または-Reであり；R2cはハロゲンまたはシアノであり；R5は水素、C1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである化合物である。さらにより好ましくは、mは0または1であり、nは0または1であり、およびR1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様において、R2dは-SRc、-Re、または-ORcであり；R3bは水素、ハロゲン、シアノ、または-NO2であり；R3cは上記のように置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり；ならびにR4は、存在する場合、-CH3、-CF3または-CNである。
【００６５】
化学式IIIf、IIIh、IIIj、IIIl、IIIn、IIIp、IIIr、IIIt、IIIv、IIIx、IIIz、IIIbb、IIIdd、IIIff、IIIhh、IIIjj、IIIll、IIInn、IIIpp、IIIrr、IIItt、IIIvv、IIIxx、IIIzz、IIIbbb、IIIddd、IIIfff、IIIhhh、IIIjjj、IIIlll、IIInnn、IIIppp、IIIrrr、IIIttt、およびIIIvvvの化合物については、R2aは好ましくは、
2007513969.tif 000062
であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、または-NRcSO2ORdであり；R3aは好ましくはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000063
からなる群より選択される一員で置換されていてもよく；R3bは好ましくは
2007513969.tif 000064
であり；R4は好ましくはハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgであり；R5は環の窒素に結合し、好ましくは水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgであり；mは好ましくは0〜2；nは好ましくは0〜3である。さらに好ましいものは、存在する場合、各R1が、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；nが1以上である場合、少なくとも1つのR4置換基が環のヘテロ原子に隣接した環の炭素原子に結合される。さらにより好ましくは、R2aは水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、または-Reであり；R2cはハロゲンまたはシアノであり；R5は水素、C1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである化合物である。さらにより好ましくは、mは0または1であり、nは0または1であり、およびR1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様において、R2dは-SRc、-Re、または-ORcであり；R3aはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、または-SO2Rhであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよく；R3bは水素、ハロゲン、シアノ、または-NO2であり；R4は、存在する場合、-CH3、-CF3、-CN、-C(O)Rfまたは-SO2Rhである。
【００６６】
N連結ヘテロアリール
化学式IIIの他の好ましい群において、化合物は、化学式IIIwww〜IIIdddd、図5Kから選択される化学式を有し、ここで置換基は上記の化学式IIIに関して提供される意味を有する。化学式IIIwww、IIIyyy、IIIaaaaおよびIIIccccの化学式に最初に目を向けると、R2aは、好ましくは
2007513969.tif 000065
であり、R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、または-NRcSO2Rdであり；R3bは好ましくは
2007513969.tif 000066
であり；R3cは好ましくはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000067
からなる群より選択される一員で置換されていてもよく；R4は好ましくはハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接するR4基は、環の一員として0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和しているかまたは飽和していない環を形成することができ；mは好ましくは0〜2であり；nは好ましくは0〜3である。さらに好ましいものは、存在する場合、各R1が、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；nが1以上である場合、少なくとも1つのR4置換基が環のヘテロ原子に隣接した環の炭素原子に結合される。さらにより好ましくは、R2aは水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、または-Reであり；R2cはハロゲンまたはシアノである。さらにより好ましくは、mは0または1であり、nは0または1であり、およびR1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様において、R2dは-SRc、-Re、または-ORcであり；R3bは水素、ハロゲン、シアノ、または-NO2であり；R3cはハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換され；ならびにR4は、存在する場合、-CH3、-CF3または-CNである。
【００６７】
化学式IIIxxx、IIIzzz、IIIbbbb、IIIddddの化合物について、R2aは好ましくは
2007513969.tif 000068
であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、または-NRcSO2Rdであり；R3aは好ましくはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000069
からなる群より選択される一員で置換されていてもよく；R3bは好ましくは
2007513969.tif 000070
であり；R4は好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接するR4基は、環の一員として0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和しているかまたは飽和していない環を形成することができ；mは好ましくは0〜2であり；nは好ましくは0〜3である。さらに好ましいものは、存在する場合、各R1が、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；nが1以上である場合、少なくとも1つのR4置換基が環のヘテロ原子に隣接した環の炭素原子に結合される。さらにより好ましくは、R2aは水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、または-Reであり；R2cはハロゲンまたはシアノである。さらにより好ましくは、mは0または1であり、nは0または1であり、およびR1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様において、R2dは-SRc、-Re、または-ORcであり；R3aはハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル置換基は上記のように置換されていてもよく；R3bは水素、ハロゲン、シアノまたは-NO2であり；R4は、存在する場合、-CH3、-CF3または-CNである。
【００６８】
5員環であるC連結およびN連結ヘテロ環
化学式IIIの他の好ましい群において、化合物は、化学式IIIeeee〜IIIffff、図5Lから選択される化学式を有し、ここで置換基は上記の化学式IIIに関して提供されるものと同じ意味を有する。化学式IIIeeeeの化学式に最初に目を向けると、R2aは、好ましくは
2007513969.tif 000071
であり、R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、または-NRcSO2Rdであり；R3bは好ましくは
2007513969.tif 000072
であり；R3cは好ましくはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000073
からなる群より選択される一員で置換されていてもよく；R4は好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接するR4基は、環の一員として0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和しているかまたは飽和していない環を形成することができ；mは好ましくは0〜2であり；nは好ましくは0〜3であり；a、b、およびcはN、NR5、S、SO、SO2、O、またはC(R4)oであり得、ここでoは0〜2であり得；R5は好ましくは水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg、または-C(O)Rfである。さらに好ましいものは、存在する場合、各R1が、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；aおよびcがC(R4)o以外である場合、bはC(R4)oまたはSO2でなければならず；aおよびbがC(R4)o以外である場合、cはC(R4)oまたはSO2でなければならない。さらにより好ましくは、R2aは水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、または-Reであり；R2cはハロゲンまたはシアノである。さらにより好ましくは、mは0または1であり、nは0または1であり、およびR1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様において、R2dは-SRc、-Re、または-ORcであり；R3bは水素、ハロゲン、シアノ、または-NO2であり；R3cはハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換される。
【００６９】
化学式IIIffffの化合物について、R2aは好ましくは
2007513969.tif 000074
であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、または-NRcSO2Rdであり；R3aは好ましくはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000075
からなる群より選択される一員で置換されていてもよく；R3bは好ましくは
2007513969.tif 000076
であり；R4は好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接するR4基は、環の一員として0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和しているかまたは飽和していない環を形成することができ；mは好ましくは0〜2であり；nは好ましくは0〜3であり；a、b、およびcはN、NR5、S、SO、SO2、O、またはC(R4)oであり得、ここでoは0〜2であり得；R5は好ましくは水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg、または-C(O)Rfである。さらに好ましいものは、存在する場合、各R1が、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；aおよびcがC(R4)o以外である場合、bはC(R4)oまたはSO2でなければならず；aおよびbがC(R4)o以外である場合、cはC(R4)oまたはSO2でなければならない化合物である。さらにより好ましくは、R2aは水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、または-Reであり；R2cはハロゲンまたはシアノである。さらにより好ましくは、mは0または1であり、nは0または1であり、およびR1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様において、R2dは-SRc、-Re、または-ORcであり；R3aはハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル置換基は上記のように置換されていてもよく；ならびにR3bは水素、ハロゲン、シアノ、または-NO2である。
【００７０】
6員環であるC連結およびN連結ヘテロ原子
化学式IIIの他の好ましい群において、化合物は、化学式IIIggggおよびIIIhhhh、図5Lから選択される化学式を有し、ここで置換基は上記の化学式IIIに関して提供される意味を有する。化学式IIIggggの化学式に最初に目を向けると、R2aは、好ましくは
2007513969.tif 000077
であり、R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、または-NRcSO2Rdであり；R3bは好ましくは
2007513969.tif 000078
であり；R3cは好ましくはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000079
からなる群より選択される一員で置換されていてもよく；R4は好ましくは、ハロゲン、O、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接するR4基は、環の一員として0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和しているかまたは飽和していない環を形成することができ；mは好ましくは0〜2であり；nは好ましくは0〜3であり；a、b、c、およびdはN、NR5、S、SO、SO2、O、またはC(R4)oであり得、ここでoは0〜2であり得；R5は好ましくは水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg、または-C(O)Rfである。さらに好ましいものは、存在する場合、各R1が、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；bおよびdがC(R4)o以外である場合、cはC(R4)oまたはSO2でなければならず；bおよびcがC(R4)o以外である場合、dはC(R4)oまたはSO2でなければならず；aおよびdがC(R4)o以外である場合、aおよびbの少なくとも1つがC(R4)oまたはSO2でなければならない。さらにより好ましくは、R2aは水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、または-Reであり；R2cはハロゲンまたはシアノである。さらにより好ましくは、mは0または1であり、nは0または1であり、およびR1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様において、R2dは-SRc、-Re、または-ORcであり；R3bは水素、ハロゲン、シアノ、または-NO2であり；R3cはハロゲン、シアノ、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換される。
【００７１】
化学式IIIhhhhの化合物について、R2aは好ましくは
2007513969.tif 000080
であり；R2cはハロゲン、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、または-NRcSO2Rdであり；R3aは好ましくはハロゲン、シアノ、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル置換基が
2007513969.tif 000081
からなる群より選択される一員で置換されていてもよく；R3bは好ましくは
2007513969.tif 000082
であり；R4は好ましくは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、および-X3S(O)2NRfRgであり、ならびに2つの隣接するR4基は、環の一員として0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和しているかまたは飽和していない環を形成することができ；mは好ましくは0〜2であり；nは好ましくは0〜3であり；a、b、cおよびdはN、NR5、S、SO、SO2、O、またはC(R4)oであり得、ここでoは0〜2であり得；R5は好ましくは水素、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg、または-C(O)Rfである。さらに好ましいものは、存在する場合、各R1が、-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H、および-CO2Rmからなる群より選択される一員で置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され；bおよびdがC(R4)o以外である場合、cはC(R4)oまたはSO2でなければならず；bおよびcがC(R4)o以外である場合、dはC(R4)oまたはSO2でなければならず；aおよびdがC(R4)o以外である場合、bおよびcの少なくとも1つはC(R4)oまたはSO2でなければならない。さらにより好ましくは、R2aは水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、または-Reであり；R2cはハロゲンまたはシアノである。さらにより好ましくは、mは0または1であり、nは0または1であり、およびR1は、存在する場合、-CH3である。最も好ましい態様において、R2dは-SRc、-Re、または-ORcであり；R3aはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)Rf、または-SO2Rhであり、ここで脂肪族部分は上記のように置換されていてもよく；R3bは水素、ハロゲン、シアノ、または-NO2である。
【００７２】
化学式IIIの態様の群の各々（例えば、IIIa〜IIIhhhh）について、本発明のさらなる好ましい態様は、2つの隣接するR3a、R3bまたはR3c置換基が合わせられて、環一員として0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員環または6員環を形成するものである。さらに好ましいものは、環は縮合6員環、好ましくは、縮合したベンゼン環、ピリジン環またはピペリジン環である態様である。
【００７３】
化学式IIIの種々の態様（例えば、IIIa〜IIIhhhh）のために上記に特に示されない任意の置換基が、化学式IIIを参照してそれらの大部分完全な意味を有することが意味される。さらに、すべての化合物は、それらの薬学的に許容される塩ならびにその任意のN-オキシドを含むことが意味される。
【００７４】
なお別の好ましい態様の群において、化合物は化学式IVa〜IVe：
2007513969.tif 000083
から選択され、ここでR1および下付き文字mは化学式IIIのために上記に提供された意味を有し、R2a、R2b、R2c、およびR2dの各々は
2007513969.tif 000084
から独立して選択される置換基であり、ここでX2、Rc、Rd、およびReは、化学式Iの化合物に関して上記に提供される意味を有する。同様に、R3a、R3b、およびR3cの各々は、水素、ハロゲン、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル（pyridizinyl）、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
2007513969.tif 000085
から独立して選択される置換基を表し、ここでX3、Rf、Rg、およびRhは化学式Iの化合物に関して上記に提供される意味を有し、R3a、R3b、およびR3cの2つ以下が水素であり、好ましくは、R3a、R3b、およびR3cの1つ以下が水素であり、およびさらにより好ましくは、R3a、R3b、およびR3cの各々が水素以外である。
【００７５】
化学式IVaの化合物に最初に目を向けると、特に好ましい態様の1つの群において、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択される。さらにより好ましくは、R2bおよびR2dの少なくとも1つが水素であり、かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択される。関連し、かつ好ましい態様において、R2cはF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され、かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、残りの一員は水素以外である。
【００７６】
同様に、化学式IVbの特定の化合物が好ましい。特に好ましいものは、R3a、R3b、およびR3cの少なくとも1つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択される化学式IVbの化合物である。さらにより好ましくは、R2bおよびR2dの少なくとも1つが水素であり、かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択される。関連し、かつ好ましい態様において、R2cはF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され、かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、残りの一員は水素以外である。
【００７７】
化学式IVcの化合物に次に目を向けると、好ましい態様は、R2a、R2c、およびR2dの少なくとも1つ、好ましくはR2cがF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され；かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、残りの一員は水素以外であるものである。他の好ましい態様において、R2cおよびR2dの一方がF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され；他方がアリール基またはヘテロアリール基、例えば、フェニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルであり、かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、残りの一員は水素以外である。
【００７８】
化学式IVdの化合物について、好ましい態様は、R2a、R2b、およびR2cの少なくとも1つがF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され；かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、残りの一員は水素以外であるものである。他の好ましい態様において、R2bおよびR2dの一方がF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され；他方がアリール基またはヘテロアリール基、例えば、フェニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルであり、かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、残りの一員は水素以外である。
【００７９】
化学式IVeの化合物について、好ましい態様は、R2a、R2b、およびR2cの少なくとも1つがF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され；かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、残りの一員は水素以外であるものである。他の好ましい態様において、R2bおよびR2cの一方がF、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3およびS(O)2CH3から選択され；他方がアリール基またはヘテロアリール基、例えば、フェニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルであり、かつR3a、R3b、およびR3cの少なくとも2つがハロゲンおよびC1〜4ハロアルキルから選択され、残りの一員は水素以外である。
【００８０】
さらに別の好ましい態様の群において、化合物は化学式IVf〜IVi：
2007513969.tif 000086
から選択され、ここでR1および下付き文字mは化学式IIIについて上記で提供された意味を有し、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、およびR3cの各々は化学式IVa〜IVeについて上記に提供された意味を有する。さらに、R2eは、上記の化学式IVa〜IVeにおいてR2aのために提供された基から選択される置換基を表す。
【００８１】
さらに他の態様において、化学式VaおよびVb：
2007513969.tif 000087
を有する化合物が提供され、ここでR1、下付き文字m、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、およびR3cの各々は化学式IVa〜IVeについて上記に提供された意味を有する。
【００８２】
化合物の調製
以下の実施例において提供されるように、本発明の化合物は、成分アセンブリー様式において当業者によって調製され得る。多数の化合物が、適切に置換されたピラゾール（または他のHAr成分）の調製を用いて開始して調製される。スキームIa〜Ikは、置換ピラゾールの調製のための種々の方法を図示する。これらのスキームの各々において、非干渉的な置換基は、-R、-Rw、-Rx、-Ry、および-Rzとして提供される。
【００８３】
スキーム1a
Suzukiカップリングを介するアリールピラゾール
2007513969.tif 000088
【００８４】
スキーム1b
Stilleカップリングを介するアリールピラゾール
2007513969.tif 000089
【００８５】
スキーム1c
Negishiクロスカップリング反応を介するアリールピラゾール
2007513969.tif 000090
【００８６】
スキーム1d
Kumada-Tamao-Corriuクロスカップリングを介するアリールピラゾール
2007513969.tif 000091
【００８７】
スキーム1e
Buchwaldケミストリーを介する置換ピラゾール
2007513969.tif 000092
【００８８】
スキーム1f
ヒドラジンとの1,3-ジケトンの縮合によるアリールピラゾール
2007513969.tif 000093
【００８９】
スキーム1g
ヒドラジンとの1,3-ジケトンの縮合によるヘテロアリールピラゾール
2007513969.tif 000094
【００９０】
スキーム1h
Sonogashiraカップリング、続いて環外三重結合上でのDiels-Alder反応を介する置換ピラゾール
2007513969.tif 000095
【００９１】
スキーム1i
Heckカップリング、続いて環外二重結合上でのDiels-Alder反応を介する置換ピラゾール
2007513969.tif 000096
【００９２】
スキーム1j
Ullmannカップリング介する置換アリールピラゾール
2007513969.tif 000097
【００９３】
スキーム1k
カーティウス転位および還元的アミノ化を介する置換アミノピラゾール
2007513969.tif 000098
【００９４】
IV. 薬学的組成物
先に示した化合物に加え、ヒトおよび動物におけるCCR1活性を調整するための組成物は、典型的には、薬学的担体または希釈剤を含有する。
【００９５】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定の成分を特定量含有する製品に加え、特定量の特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じる製品を包含することが意図されている。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と相溶性がなければならず、およびそれらのレシピエントに対し有害でないことを意味している。
【００９６】
本発明の化合物を投与するための薬学的組成物は、都合の良いことに、単位剤形で提供されてもよく、並びに製薬および薬物送達の分野において周知のいずれかの方法により調製されてもよい。全ての方法は、活性成分を、1種または複数の付属成分で構成している担体に会合させる工程を含む。一般に、薬学的組成物は、活性成分を、液体担体または細分された固形担体またはそれら両方と均質および緻密に会合させ、その後必要ならば、製品を所望の形状に造形することにより調製される。薬学的組成物において、活性のある目的の化合物は、疾患の進行または状態に対し所望の作用を生じるのに十分量で含まれる。
【００９７】
この活性成分を含有する薬学的組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、舐剤、水性または油性懸濁剤、分散可能な散剤または顆粒剤、乳剤および米国特許出願第2002-0012680号に開示されているような自己乳化剤(self emulsification)、硬または軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、バッカル剤、貼付剤、経口ゲル剤、チューインガム、咀嚼錠、発泡粉、および発砲錠などの、経口用途に適した形であることができる。経口用途が意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関する当技術分野において公知の方法に従い調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練された(elegant)味の良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、酸化防止剤および保存剤からなる群より選択される1種または複数の物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適している、無毒で薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような、不活性希釈剤；例えばコーンスターチ、またはアルギン酸のような、顆粒化剤および崩壊剤；例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの、結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの、滑沢剤である。錠剤は、コーティングされていなくともよく、またはこれらは、腸溶性に、さもなければ胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、これにより長期間の持続作用を提供する公知の技術により、コーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような遅延物質を使用してもよい。これらは、米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；および、第4,265,874号に開示された技術によりコーティングされ、制御放出のための浸透圧治療的錠剤を形成しうる。
【００９８】
経口用途のための製剤は、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンのような、不活性固形希釈剤と混合されている、硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水または例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油性媒質と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。加えて乳剤を、油類などの非水性混和成分と共に調製し、かつモノジグリセリド、PEGエステルなどの界面活性剤で安定化させることができる。
【００９９】
水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような懸濁化剤であり；分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来した部分エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどとの縮合生成物、並びに、エチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステル、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンとの縮合生成物であることができる。水性懸濁剤は、1種または複数の保存剤、例えばエチル、またはn-プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸など、1種または複数の着色剤、1種または複数の矯味矯臭剤、並びに1種または複数の甘味剤、例えばショ糖もしくはサッカリンを含有してもよい。
【０１００】
油性懸濁剤は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの植物油、または液体パラフィンのような鉱油中に製剤することができる。油性懸濁剤は、例えばビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。前述のような甘味剤、および矯味矯臭剤を、味の良い経口調製物を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより、保存することができる。
【０１０１】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種または複数の保存剤と混合して提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に言及のものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤も存在しても良い。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。この油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはそれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は、天然のガム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントガムなど、天然のホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物に由来したエステルまたは部分的エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンなど、並びにその部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。この乳剤は、甘味剤および矯味矯臭剤を含んでもよい。
【０１０３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤と共に製剤化することができる。このような製剤は、緩和剤、保存剤、矯味矯臭剤、および着色剤を含有してもよい。経口用液剤は、例えばシクロデキストリン、PEG、および界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【０１０４】
この薬学的組成物は、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁剤の形状であってもよい。この懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および前述の懸濁化剤を用い、公知の技術を用い製剤することができる。滅菌した注射可能な調製物は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な液剤または懸濁剤でありうる。中でも使用することができる許容される溶剤および溶媒は、水、リンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として都合良く使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる銘柄の不揮発油を使用することができる。加えてオレイン酸のような脂肪酸の、注射可能な調製物中での用途が知られている。
【０１０５】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のために坐剤の形状で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固形物であるが直腸温度で液体となり、従って直腸内で融解し薬物を放出するような適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。加えてこれらの化合物は、液剤または軟膏剤を使用して、眼内送達により投与することができる。更にまた、本化合物の経皮的送達を、イオン浸透パッチなどにより実施することができる。外用使用のためには、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などが使用される。本明細書において使用される外用塗布は、口腔洗浄剤および含嗽剤を含むことも意味している。
【０１０６】
V.CCR1により調整される疾患の治療法
更に別の局面において、本発明は、CCR1介在性状態または疾患を有する対象へ前記式Iの化合物を治療的有効量投与することにより、CCR1介在性状態または疾患を治療する方法を提供する。本明細書において「対象」とは、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳類等の動物を含むと定義される。
【０１０７】
CCR1は、免疫細胞機能、より一般的にはヒトのような哺乳類の広範な細胞型におけるCCR1発現に関連した機能の特異的局面を妨害または促進する標的を提供する。CCR1を阻害する化合物は、治療目的で、単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、NK細胞、マスト細胞、樹状細胞、好中球、およびある種の免疫由来細胞(例えば、破骨細胞)の機能を調整するために特に有用である。従って本発明は、多種多様な炎症並びに免疫調節障害および疾患の予防および/または治療に有用である化合物に関する(Saekiら、Current Pharmaceutical Design、9:1201-1208(2003)参照)。
【０１０８】
例えば、CCR1の1種または複数の機能を阻害する本化合物は、炎症または免疫障害に関連した細胞浸潤を阻害(すなわち、低下または妨害)するために投与することができる。結果的に、白血球遊出または浸潤、走化性、エキソサイトーシス(例えば酵素、ヒスタミンの)または炎症メディエーター放出のような、1種または複数の炎症プロセスが阻害され得る。例えば、単球の炎症部位(例えば、関節炎における罹患した関節、またはMSにおけるCNS)への浸潤は、本方法により阻害することができる。
【０１０９】
同様に、CCR1の1種または複数の機能を促進する本化合物は、白血球遊出、走化性、エキソサイトーシス(例えば酵素、ヒスタミンの)または炎症メディエーター放出のような、炎症反応を刺激(誘導または増強)し、炎症プロセスの有益な刺激を生じるために投与される。例えば、単球を動員し、細菌感染を根絶することができる。
【０１１０】
炎症、免疫障害および感染症に関連した疾患および状態は、本発明の方法を用い治療することができる。好ましい態様において、この疾患または状態においては、炎症または自己免疫応答を調整するために、単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、NK細胞、マスト細胞、樹状細胞、またはある種の免疫由来細胞(例えば、破骨細胞)などの免疫細胞の作用が阻害または促進されている。
【０１１１】
態様の1つの群において、ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む疾患または状態は、CCR1機能のモジュレーターにより治療することができる。これらの疾患または状態は以下を含む：(1)アレルギー性疾患、例えば全身アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー、昆虫の刺創アレルギーおよび食物アレルギーなど、(2)炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎など、(3)膣炎、(4)乾癬および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹および掻痒、(5)脈管炎、(6)脊椎関節炎、(7)強皮症、(8)喘息および呼吸器系アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患など、(9)自己免疫疾患、例えば線維筋痛症、強皮症、強直性脊椎炎、若年性RA、スティル病、多関節若年性RA、少関節若年性RA、リウマチ性多発性筋痛、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節炎、多関節関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、II型糖尿病、糸球体腎炎など、(10)移植拒絶反応(同種移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患を含む)、並びに(11)望ましくない炎症反応または免疫障害を阻害すべき他の疾患、例えば、アテローム動脈硬化症を含む心臓血管疾患、筋炎、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、脳脊髄炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット病および痛風など、並びに(12)セリアック病のような、免疫を介する食物アレルギー。
【０１１２】
別の態様の群において、疾患または状態は、CCR1機能のモジュレーターにより治療することができる。CCR1機能のモジュレーターにより治療される疾患の例は、癌、心臓血管疾患、血管新生、または新生血管形成が役割を果たす疾患(新生物形成疾患、網膜症および黄斑変性)、感染疾患(ウイルス感染症、例えばHIV感染症、および細菌感染症)、並びに臓器移植状態および皮膚移植状態のような、免疫抑制疾患である。「臓器移植状態」という用語は、骨髄移植状態および固形臓器(例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、またはそれらの組合せ)移植状態を含むことを意味している。
【０１１３】
従って本発明の化合物は、多種多様な炎症および免疫調節障害および疾患の予防および治療に有用である。
【０１１４】
治療される疾患および対象の状態に応じて、本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内の注射または注入、皮下注射または埋め込み剤)、吸引スプレー、点鼻、経膣、経直腸、舌下、または外用の投与経路で投与することができ、かつ各投与経路について適当な、常用の無毒で薬学的に許容される担体、アジュバント、および溶剤を含有する適当な単位用量製剤に、単独または一緒に、処方することができる。
【０１１５】
ケモカイン受容体の調整を必要とする状態の治療または予防において、適当な用量レベルは、一般に約0.001〜100mg/kg患者体重/日であり、これは単回または反復投与量で投与することができる。好ましくは、この用量レベルは、約0.01〜約25mg/kg/日であり；より好ましくは、約0.05〜約10mg/kg/日である。適当な用量レベルは、約0.01〜25mg/kg/日、約0.05〜10mg/kg/日、または約0.1〜5mg/kg/日であってよい。この範囲内で、用量は、0.005〜0.05、0.05〜0.5、または0.5〜5.0mg/kg/日であってよい。経口投与に関して、これらの組成物は、治療される患者への用量の対症調節のために、好ましくは活性成分1.0〜1000mg、特に活性成分1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0mgを含有する錠剤の形状で提供される。これらの化合物は、1日1〜4回、好ましくは1日に1または2回の投与様式で投与することができる。
【０１１６】
しかし、いずれか特定の患者に関する具体的な用量レベルおよび投与頻度は、変動してもよく、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、対象の年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康状態、性別、および食事、更には投与の様式および時間、排泄速度、併用薬、並びに治療を受ける対象に関する特定の状態の重症度を含む、様々な要因によって決まることは理解されるものと思われる。
【０１１７】
炎症、免疫障害、感染症、および癌に関連した疾患および状態は、本発明の化合物、組成物、および方法により治療または予防することができる。
【０１１８】
本発明の化合物および組成物は、炎症または自己免疫障害のような関心対象となる状態または疾患、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、アレルギー疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、および喘息を含む状態および疾患、並びに前述のそれらの病理を予防および治療するための関連した用途を有する他の化合物および組成物と組み合わせることができる。
【０１１９】
例えば、炎症または自己免疫の治療もしくは予防または例えば関節炎に関連した骨量減少において、本化合物および組成物は、オピエートアゴニストのような抗炎症剤または鎮痛剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤のようなリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤のようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン1阻害剤のようなインターロイキン阻害剤、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムのような化合物、ステロイド系鎮痛剤、サフェンタニル、サリンダック、テニダップなどと共に使用することができる。同様に、本化合物および組成物は、先に列記された鎮痛剤；増強剤、例えばカフェイン、H2アンタゴニスト(例えば、ラニチジン)、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなど；うっ血除去薬、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシエフェドリンなど；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトロファン；利尿薬；および、鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンと共に投与することができる。
【０１２０】
同様に、本発明の化合物および組成物は、本発明の化合物および組成物が有用であるような疾患または状態の治療、予防、抑制、または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、本発明の化合物または組成物と同時または順次に、それについて通常使用されている経路および量で投与することができる。本発明の化合物または組成物が、1種または複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物または組成物に加えそのような他の薬物を含有する薬学的組成物が好ましい。従って本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物または組成物に加え、1種または複数の他の活性成分または治療物質も含有するものを含む。個別にまたは同じのいずれかの薬学的組成物において投与される、本発明の化合物または組成物と組み合わせることができるその他の治療的物質の例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：(a)VLA-4アンタゴニスト、(b)コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、プレニソロン、デキサメタゾン、フルチカソン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルメテロールなど；(c)免疫抑制薬、例えばシクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmunene(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK-506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリマス、Rapamune(登録商標))および他のFK-506型免疫抑制薬、並びに、ミコフェノレート、例えばミコフェノレート・モフェチル(CellCept(登録商標))など；(d)抗ヒスタミンミン薬(H1-ヒスタミンアンタゴニスト)、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキシクロフェニラミン(dexchloipheniramine)、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリプレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；(e)非ステロイド系喘息治療薬(例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、ザフムルカスト(zafmlukast)、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、およびSKB-106,203)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、BAY-1005)；(f)非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えばプロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸(bucloxic acid)、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナッ���、フェンクロジック酸(fenclozic acid)、フェンチアザック(fentiazac)、フロフェナック(furofenac)、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック(oxpinac)、サリンダック、チオピナック(tiopinac)、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナミン酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサールおよびフルフェニサール)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム)、サリチル酸塩(例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン)およびピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン(mofebutazone)、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン)など；(g)シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))およびロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))など；(h)ホスホジエステラーゼIV型阻害剤(PDE IV)；(i)金化合物、例えばアウラノフィンおよびアウロチオグルコース；(j)エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、(k)抗体療法、例えばオルソクロン(OKT3)、デクリズマブ(Zenapax(登録商標))、バシリキシマブ(Simulect(登録商標))、およびインフリキシマブ(Remicade(登録商標))、(l)ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にCCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR4、CCR7、CX3CR1およびCXCR6；(m)滑沢薬または緩和薬、例えばペトロラタムおよびラノリン、(n)角質溶解薬(例えば、タザロテン)、(o)ビタミンD3誘導体、例えば、カルシポトリエンまたはカルシポトリオール(Dovonex(登録商標))、(p)PUVA、(q)アンソラリン(Drithrocreme(登録商標))、(r)エトレチナート(Tegison(登録商標))およびイソトレチノイン、並びに(s)多発性硬化症治療薬、例えばインターフェロンβ-1β(Betaseron(登録商標))、インターフェロン(β-1α(アボネックス(登録商標))、アザチオプリン(Imurek(登録商標)、Imuran(登録商標))、酢酸グラチラマー(Capoxone(登録商標))、糖質コルチコイド(例えば、プレドニソロン)およびシクロホスファミド；(t)DMARDS、例えばメトトレキセートなど；(u)他の化合物、例えば5-アミノサリチル酸およびそれらのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキン；D-ペニシラミン；代謝拮抗薬、例えば、アザチオプリン、6-メルカプトプリンおよびメトトレキセート；DNA合成阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、および微小管作用薬(disrupter)、例えばコルヒチン。本発明の化合物の第二の活性成分に対する質量比は、変動してもよく、各成分の有効量によって左右される。一般に、各々の有効量が使用されるであろう。従って例えば、本発明の化合物がNSAIDと併用される場合、本発明の化合物のNSAIDに対する質量比は、一般に約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200である。本発明の化合物の他の活性成分との併用は、一般に前述の範囲内であるが、各場合において、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
【０１２１】
VI.実施例
下記実施例は、例証のために提供されるが、特許請求の範囲を限定するものではない。
【０１２２】
以下に使用される試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co.(ミルウォーキー、WI、米国)のような、商業的供給業者から得ることができる。1H-NMRは、Varian Mercury 400MHz NMR分光装置において記録した。TMSと比較して顕著なピークが提供され、多重度(s、単一線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線)およびプロトン数の順で表とした。質量分析の結果は、質量/電荷比として、続けて各イオンの相対強度(括弧内)として報告した。表において、単m/e値は、最も一般的原子同位体を含むM+H(または、注記したように、M-H)イオンについて報告した。同位体パターンは、全ての場合において予想式に対応している。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析は、Hewlett-Packard MSDエレクトロスプレー質量分析装置において、試料送達のためにHP 1100 HPLCを用い行った。通常検体は、メタノール中に0.1mg/mLで溶解し、1μLを質量分析装置へ送達溶媒と共に注入し、これを100〜1500ダルトンで走査した。全ての化合物は、送達溶媒として1％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用い、ポジティブESIモードで分析することができる。以下に提供された化合物は、送達系としてアセトニトリル/水中の2mM NH4OAcを使用する、ネガティブESIモードで分析することもできる。
【０１２３】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を使用し、以下に説明したように合成することができる。アリールピペラジンサブユニットおよびヘテロ芳香族サブユニットの両方に有用な経路の試料は、以下に示した。下記の合成の説明において、アリールピペラジンおよびピラゾール前駆体の一部は、商業的供給業者から入手した。商業的供給業者は、AldrichChemical Co.、Acros Organics、Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI America、Alfa Aesar、Davos Chemicals、およびGFS Chemicalsを含む。これらの商業的に入手可能な化合物の一部の例は、図4A〜4Cに示している。更に標準化学として、アリールピペラジンおよびヘテロ芳香族サブユニット(商業的に入手または下記の方法により調製のいずれか)の連結には、本発明の本文に記載のアセチル単位のような、適当に最適化されたリンカーを使用した。
【０１２４】
当業者は、代替法を使用して本発明の標的化合物を合成することができること、および本明細書の本文内に記載の方法は、網羅的ではなく、関心のある化合物の広く適用可能であり実践的な経路を提供することを認めるものと思われる。
【０１２５】
本出願の特許請求の範囲である分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー型で存在していてもよく、これらの化合物の全てのそのような変種が請求されている。
【０１２６】
位置異性体は、有機化学における一般的特性であり、本明細書に提供された特定の構造型に関して特に一般的である。当業者は、本明細書に記載の化合物に関して、ヘテロ芳香環系とのカップリング反応は、検出可能な位置異性体の1種または混合物のいずれかにつながり得ることを認めるであろう。
【０１２７】
本文の重要な化合物の合成に使用した例証的手法の詳細な記載は、それらを同定する物理的データにより、更にはそれらに関連した構造説明により、記載の分子に結びつけられる。
【０１２８】
場合によっては2種の位置異性体が、本発明のある化合物に存在することができる。例えば、ピラゾール部分が、ピラゾール環のいずれかの窒素原子を介してその分子の残余に連結している式IIIのような化合物を調製することができる。これらの場合、位置異性体型は両方とも、生物学的特性を示し、および明確に描かれたかどうかを問わず、添付の全「特許請求の範囲」内であることが意味されている。
【０１２９】
当業者は、有機化学における標準の作業手法においては、酸および塩基が頻用されることも認めるであろう。本特許に記載の実験手法においては、固有の酸性または塩基性が必要とされれば、親化合物の塩が時には生成される。
【０１３０】
実施例1
ピペラジン環は、正式には、以下の多くの方法で末端アリール単位に付着される：芳香族求核置換反応、金属が触媒するカップリング反応(第2級アミンのアリール化反応)、環拡大、転位反応、および環化反応など。同じく、様々な保護/脱保護戦略を利用することができる。従って、重要なアリールカップリング工程時には、最終分子構造の全てまたは一部のみが存在しうる。様々なこのようなアリールカップリング戦略の例を以下に説明する。
【０１３１】
プロトコールA：第2級アミンの金属が触媒するカップリング反応
(5-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-フェニル)-フェニル-メタノンの合成：
2007513969.tif 000099
ピペラジン(3.6g、42.5mmol)、酢酸鉛(II)(0.007g、0.043mmol)、ナトリウムt-ブトキド(0.22g、2.4mmol)およびBINAP(0.042g、0.068mmol)を、10ml無水トルエン中、室温で15分間攪拌した。次に無水トルエン10mL中の(2-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-フェニル-メタノン(0.5g、1.7mmol)を、この反応混合液に添加した。反応混合液を、110℃で20時間還流し、セライト床を通してろ過し、トルエンで洗浄し、濃縮し、酢酸エチル中に吸収し、1.5(N)HCl溶液で3回抽出した。合わせた水相を、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を、10％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その後酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製(CHCl3-MeOHで溶離)し、生成物として表題化合物を得た。
【０１３２】
1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000100
ピペラジン(0.588g、6.84mmol)、酢酸鉛(II)(0.027g、0.123mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(0.837g、10.06mmol)およびBINAP(0.154g、 0.286mmol)を、10ml無水トルエン中、室温で15分間攪拌した。無水トルエン10mL中の4-トリフルオロメトキシブロモベンゼン(1.5g、6.22mmol)を、この反応混合液に添加した。その後反応混合液を、110℃で20時間還流した。反応混合液を、セライト床を通してろ過し、トルエンで洗浄し、濃縮し、酢酸エチルを添加し、その後1.5(N)HCl水溶液で3回抽出した。合わせた水相を、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を、10％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その後酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮し、生成物を得た。
【０１３３】
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000101
ピペラジン(0.98g、11.5mmol)、酢酸鉛(II)(0.017g)、ナトリウムt-ブトキシド(0.37g、4.2mmol)およびBINAP(0.049g)を、10ml無水トルエン中、室温で15分間攪拌した。無水トルエン10mL中の1-ブロモ-4-メタンスルホニル-ベンゼン(0.9g、3.8mmol)を、この反応混合液に添加した。その後反応混合液を、110℃で20時間還流した。反応混合液を、セライト床を通してろ過し、トルエンで洗浄した。トルエンを濃縮し、反応混合液を酢酸エチル中に吸収し、その後1.5(N)HCl溶液で3回抽出した。合わせた水層を、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を、10％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その後酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しおよびクロマトグラフィー(9/1-CHCl3/MeOH)に供し、生成物を得た。
【０１３４】
1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000102
乾燥機で乾燥させたガラスバイアルに、5-ブロモ-2-クロロアニソール(1.0mmol)、N-Bocピペラジン(1.2mmol)、NaOtBu(1.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0){Pd2dba3}(0.0025mmol、0.5mol％)およびBINAP(0.0075mmol)を投入し、その後このバイアルを窒素でフラッシュし、キャップで密封した。この混合物を、80℃で一晩乾燥し、その後室温に冷却し、エーテルに溶解し、ろ過および濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルにより精製し、4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを生成した。
【０１３５】
この生成物(約1mmol)を、塩化メチレン(10mL)に溶解し、反応混合液を0℃に冷却した。反応混合液に、TFA:CH2Cl2(2:1)(全体で50％)をゆっくり添加し、この反応液を室温に温めた。TLC(酢酸エチル:ヘキサン1:1)が、出発材料全体の消費を示す場合、溶媒を除去し、油状残渣を酢酸エチルに吸収し(2x25mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を、MgSO4により乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物を黄色油状物として得、これを放置により固化した。
2007513969.tif 000103
【０１３６】
重要なBuckwaldカップリングを使用した同様の方法を、関連するフェニルピペラジンの調製に使用し、その一部の例を以下に列記した。
【０１３７】
1-(4-クロロ-3-イソプロポキシ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000104
N2大気下のフラスコ中で、1-ブロモ-3-イソプロポキシ-4-クロロベンゼン(調製は別所記載)を、1-Bocピペラジン1.11g(6mmol)、ナトリウムt-ブトキシド672mg(7.0mmol)、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィン)-1,1'-ビナフチル93mg(0.15mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)45mg(0.05mmol)と混合し、この混合液を85℃で3.5時間加熱した。得られた残渣を、エーテルおよび酢酸エチルの1/1混合物と水との間で分配し、これらの相を分離した。エーテル/酢酸エチル相を、1容量のヘキサンで希釈し、0.5Mリン酸緩衝液(pH=7)で2回、並びに1M NaOHおよびブラインで各々1回洗浄した。最終の有機相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、油状物とした。この油状物を、酢酸エチルに溶解し、エーテルおよびメタノール中の2M HClを各々10mL添加し、晶出後生成物をろ過により単離した。
2007513969.tif 000105
【０１３８】
1-(4-クロロ-3-エトキシ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000106
エーテル形成反応時のイソプロパノールの代わりにエタノールを添加する点のみを変更し、(4-クロロ-3-イソプロポキシ-フェニル)-ピペラジン塩酸塩を得るために使用したものと同じ手法に従い、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000107
【０１３９】
4-ピペラジン-1-イル-安息香酸メチルエステルの合成：
2007513969.tif 000108
BINAP(230mg、0.37mmol)、酢酸鉛(II)(417mg、0.186mmol)、tBuONa(1.25g、13mmol)、N-bocピペラジン(1.9g、10.2mmol)およびTHF(40mL)を、一緒に混合し、窒素大気下室温で30分間攪拌した。THF(10mL)中の4-ブロモメチル安息香酸(2g、9.3mmol)を、この混合液に滴下し、70℃で14時間加熱した。その後過剰なTHFを、蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、ブラインによる洗浄後の酢酸エチル層の濃縮および乾燥により得た。石油エーテル中の8％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行い、純粋なN-BOC保護された生成物を得た。この中間体(650mg、2.01mmol)を、メタノール(20mL)に溶解し、その後HCl飽和したエーテル(7mL)を添加した。この混合液を、室温で14時間攪拌し、濃縮した。この濃縮物を、石油エーテルで洗浄し、白色固形化合物4-ピペラジン-1-イル-安息香酸メチルエステルを得た。
【０１４０】
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000109
BINAP(219mg)、酢酸鉛(II)(397mg、0.176mmol)、t-BuONa(1.19g、12.3mmol)、ピペラジン(837mg、9.73mmol)およびTHF(40mL)を一緒に混合し、窒素大気下、室温で30分間攪拌した。THF(10mL)中の2,4-ジクロロブロモベンゼン(2g、8.84mmol)を、この混合液に滴下し、70℃で14時間加熱した。その後過剰なTHFを、蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、ブラインによる洗浄後の酢酸エチル層の濃縮および乾燥により得た。CHCl3中の2％MeOHで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行い、1-(2,4-ジクロロフェニル)-ピペラジンを得た。
【０１４１】
1-(4-クロロ-フェニル)-3-(R)-メチル-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000110
一首丸底フラスコに、1-クロロ-4-ヨウ化ベンゼン(1.0g、0.0041mol)およびR(-)-2-メチルピペラジン(0.5g、0.005mol)、カリウムt-ブトキシド(0.705g、0.0062mol)、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.095g、0.0002mol)および1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン)(0.073g、 0.0001mol)を投入した。このフラスコを排気し、窒素を充填した。無水ジオキサン(20mL)を添加し、70℃で一晩攪拌した。この反応混合液を、ジクロロメタンで希釈しろ過した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。この化合物を、エーテルに溶解し、気体HClで掃流し、1-(4-クロロ-フェニル)3-メチル-ピペラジンを得た。
【０１４２】
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000111
ピペラジン(1.5g、17.8mmol)、酢酸鉛(II)(0.032g、0.143mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(0.688g、10.06mmol)およびBINAP(0.18g、0.286mmol)を、無水トルエン10ml中室温で15分間攪拌した。無水トルエン10mL中の1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(1.5g、7.15mmol)を、反応混合液に添加した。その後、反応混合液を、110℃で20時間還流した。反応混合液を、セライト床を通してろ過し、トルエンで洗浄し、その後濃縮し、反応混合液を酢酸エチルに吸収し、1.5(N)HCl溶液で3回抽出した。合わせた水層を、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を、10％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その後酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、白色固形物の生成物を得た。
【０１４３】
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000112
467mg(2.5 mmol, 1.0当量)の3-ブロモアニソール、300mg(2.99mmol、1.2当量)S-(+)-2-メチルピペラジン、336mg NaOtBu(3.5 mmol、1.4当量)、50 mg BINAP(0.08 mmol、0.03当量)、27 mg Pd2Dba3(0.03 mmol、0.01当量)、および500μLトルエンを4mLバイアル中で混合した。この混合物を手短に攪拌し、その後90℃のオイルバス中に配置した。LC/MSは、1時間以内での完全な転換を示した。過剰の2M HCl/Et2Oをこの反応混合物に加え、固形物を真空濾過によって収集し、乾燥して700mgの二塩酸塩を得た。
【０１４４】
1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000113
プロトコールAに従って、5mlの乾燥ジオキサン中の1-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)-ベンゼン(1.0g、0.0042mol)、ピペラジン(5.4g、0.0632mol)、tert-ブトキシドカリウム(0.72g、0.0076mol)、酢酸パラジウム(0.94g、0.0002mol)およびジイソプロピルイミダゾリウムクロライド(0.08g、0.0002mol)を、アルゴン下で100℃で24時間加熱した。この反応混合物を大気温度まで冷却し、水でクエンチし、および酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル相を水およびブラインで1回洗浄し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０１４５】
1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジン
2007513969.tif 000114
プロトコールAに従って、5mlの乾燥トルエン中の5-ブロモ-2-クロロアニリン(0.5g、0.0023mol)、S-(+)-2-メチルピペラジン(0.35g、0.0035mol)、酢酸パラジウム(0.026g、0.0001mol)、BINAP(0.14g、0.00023mol)およびtert-ブトキシドナトリウム(0.35g、0.0037mol)を、アルゴン雰囲気下で18時間110℃に加熱した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水、ブラインで洗浄し、および真空で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、オイルを得た。
【０１４６】
1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(R)-メチル-ピペラジン
2007513969.tif 000115
表題の化合物をプロトコールAに従って、(R)-(+)-2-メチルピペラジンを出発物質として使用して調製した。生成物は低融点固形物として単離した。
【０１４７】
1-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン
2007513969.tif 000116
4-クロロ-3-メトキシ-アニリン(25g、158mmol)を、80℃の濃HCl(160mL)中に溶解し、この溶液を-10℃に冷却した。NaNO2(12.04g、174.6mmol)の水溶液を攪拌しながら滴下して加えた。さらに20分後、HPF6(80mL)を攪拌しながら添加し、温度を0℃以下に保持した。さらに30分後、固形物を濾過し、冷水およびエーテル-メタノール混合液(4:1)で洗浄し、真空で一晩乾燥した。固形物を少しずつ170℃の鉱油に攪拌しながら添加した。添加の完了後、この混合物を大気温度まで冷却し、175mLの10% Na2CO3をゆっくりとそれに加えた。この混合物を蒸気で蒸留し、この蒸留物をジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、および濃縮して2-クロロ-5-フルオロアニソールを得た。
【０１４８】
プロトコールAに従って、モノBoc-ピペラジン(7.64g、41.12mmol)、酢酸パラジウム(II)(153mg、0.65mmol)、tert-ブトキシドナトリウム(4.61g、47mmol)およびBINAP(0.853g、1.37mmol)を、窒素雰囲気下で15分間、100mL乾燥トルエン中、共に混合し、室温で攪拌した。その後乾燥トルエン(10mL)中の2-クロロ-5-フルオロアニソール(5.5g、34.2mmol)を添加し、この混合物を20時間還流した。冷却後、反応混合物をセライト床を通してろ過し、続いてトルエンで広範に洗浄を行った。トルエンを濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをデカントし、粗物質を得るために濃縮し、これを次の段階に直接取った。
【０１４９】
先の段階からの粗化合物を20mLのジクロロメタン中に溶解し、乾燥エーテル中の2M HClをそれに加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、溶媒をエバポレートした。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで1回洗浄した。10%水酸化ナトリウム溶液で水層を塩基処理してpH12にし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、および濃縮して1-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジンを白色固形物として得た。
【０１５０】
1-[4-クロロ-3-(2-エトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000117
プロトコールF1(下記)に従って、0℃の25mLのCH2Cl2中の1.11g(4.24mmol)のトリフェニルホスフィンに、0.67mL(4.24mmol)のジエチルアゾジカルボキシレートを添加した。10分後、0.80g(3.86mmol)の5-ブロモ-2-クロロフェノールを添加し、直後に0.38g(4.24mmol)の2-エトキシエタノールを添加した。この反応は3時間以内に完了し、エーテルと水との間で分配した。相を分離し、エーテル相をヘキサンで希釈し、10%メタノール水溶液で2回、ブラインで1回洗浄した。エーテル/ヘキサン相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、(5-ブロモ-2-クロロ-エトキシ-エトキシ-ベンゼンを透明油状物として生成した。
【０１５１】
418mg(1.5mmol)の(5-ブロモ-2-クロロ-エトキシ-エトキシ-ベンゼン、335mg(1.8mmol)の1-Boc-ピペラジン、202mg(2.1mmol)tert-ブトキシドナトリウム、30mg(0.045mmol)のrac-binap、および14mg(0.015mmol)のPd2DBA3を0.5mLの乾燥トルエン中でスラリーとし、この混合物を90℃で12時間加熱した。この反応物を水と酢酸エチルの間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および油状物まで濃縮した。この油状物からクロマトグラフィーにより1-[4-クロロ-3-(2-エトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジンを得た。
【０１５２】
金属が触媒するアリール化法により合成されたアリールピペラジンの更なる例(プロトコールA)
多くの他のアリールピペラジン誘導体を、前述の具体的実験例に加え、同様のパラジウム介在型カップリング法を使用し、調製した。例を以下に示す。
2007513969.tif 000118
【０１５３】
プロトコールB：環化反応によるピペリジン環の形成
1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000119
3,4-ジフルオロ-アニリン(1g、7.7mmol)を、無水n-ブタノール(10mL)中に溶解し、無水炭酸ナトリウム(3.2g、30mmol)をこれに添加し、反応混合液を、1時間窒素下で攪拌した。その後nBuOH(10mL)中のビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(1.38g、7.7mmol)を、この混合液へシリンジにより添加した。その後反応液を、120℃で48時間加熱した。nBuOHを、真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層のNa2SO4による乾燥、その後の濃縮により、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製(クロロホルム/メタノール)し、1-(3,4-ジフルオロフェニル)-ピペラジンを乳白色固形物として得た。
【０１５４】
1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000120
4-ブロモ-アニリン(2g、1.162mmol)を、無水nBuOH(25mL)に吸収し、無水炭酸 カリウム(4.8g、34.8mmol)をこれに添加し、窒素下室温で1時間攪拌した。その後nBuOH(10mL)中のビス-(2-クロロエチル)アミン塩酸塩2(2.49g、13.9mmol)を、混合液にシリンジを使って添加した。この反応塊をその後、100℃で12時間加熱した。nBuOHを、真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4により乾燥し、続けて濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物を得た。
【０１５５】
プロトコールC：開環/閉環戦略によるピペリジン環形成
3-[2-(5-メトキシ-2-メチル-フェニルアミノ)-エチル]-オキサゾリジン-2-オンの合成：
2007513969.tif 000121
フラスコに、トルエン-4-スルホン酸,2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-エチルエステル2.95g(10.3mmol)、2-メチル-5-メトキシアニリン1.56g(11.4mmol)、炭酸カリウム2.58g(18.7mmol)、および無水ジメチルホルムアミド22mLを添加し、この混合液を、100℃で7時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。これらの相を分離し、酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物とした。この油状物を、クロマトグラフィーにより精製し(120mLシリカ、60酢酸エチル/40ヘキサン)、対応する生成物を透明な油状物として得、乾燥により固化した。
2007513969.tif 000122
【０１５６】
1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000123
フラスコ中の3-[2-(5-メトキシ-2-メチル-フェニルアミノ)-エチル]-オキサゾリジン-2-オン505mg(2.0mmol)に、酢酸中の48％HBr 2mL、酢酸1mL、およびアニソール1mLを添加し、この混合液を90℃で6時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、CH2Cl2 5mLを添加した。この生成物を晶出させ、ろ過により単離した。この固形物を、エタノール55mLに溶解し、トリエチルアミン201mg(2mmol)を添加し、この溶液を、3時間還流加熱した。その後溶液を真空で濃縮し、残渣をエーテルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を1M NaOHで塩基性とした。その後水相を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、エーテル中の2M HClで酸性とした。生成物を、ろ過により単離した。
【０１５７】
アリール-ハロゲン置換法によるハロゲン化アリールおよびヘテロアリールハロゲン化物への様々なピペラジンの付加
必要であれば熱的に補助しつつ、直接のハロゲン置換戦略で、本明細書に提供される環系の構築のために、前述のような金属が介在する方法を補うことができる。
【０１５８】
4-ピペラジン-1-イル-安息香酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000124
4-ブロモ安息香酸(25g)およびエタノール(1000mL)に、濃硫酸(20g)を滴下した。この反応混合液を、85℃で一晩加熱した。反応液を冷却し、エタノールを蒸留により除去し、反応混合液を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、10％炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、その後濃縮し、粗エステルを得た。4-ブロモエチル安息香酸(10.0g、0.0437mol)を、無水DMF 250mLに吸収させ、ピペラジン(37g、0.437mol)を、その後無水炭酸カリウム30g(0.2185mol)、TBAI 1.0gおよびヨウ化カリウム1.5gを添加した。この反応混合液を、135℃で一晩加熱した。反応混合液を、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水、その後ブラインで洗浄し、その後濃縮し、4-ピペラジン-1-イル-安息香酸エチルエステルを乳白色固形物として得た。
【０１５９】
1-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000125
耐圧フラスコ中の2-クロロ-4-メトキシピリジン756mg(5.29mmol)およびピペラジン2.27g(26mmol)に、ジメチルホルムアミド2.7mLを添加し、この混合液を115℃で5時間加熱した。この溶液を冷却し、その後フラスコを開放し、得られたスラリーを、酢酸エチルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチル相を、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液をエーテル中の2M HClで酸性とした。生成物を一晩晶出させ、固形物をろ過により単離し、白色固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000126
【０１６０】
1-(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000127
耐圧フラスコ中の2-クロロ-6-メトキシピリジン966mg(6.7mmol)およびピペラジン2.90g(34mmol)に、ジメチルホルムアミド3.3mLを添加し、この混合液を115℃で5時間加熱した。この溶液を冷却し、その後フラスコを開放し、得られたスラリーを、酢酸エチルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチル相を、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液をエーテル中の2M HClで酸性とした。生成物を一晩晶出させ、固形物をろ過により単離し、白色固形物を得た。
2007513969.tif 000128
【０１６１】
プロトコールD：アリール-ハロゲン置換法による精巧な(elaborated)ピペリジンの合成並びにアリールおよびヘテロアリールハロゲン化物への付加
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-ピペラジン-1-イル-エタノンの合成：
2007513969.tif 000129
0℃のジメチルホルムアミド20mL中のBoc-ピペラジン1.69g(9.1mmol)、(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸2.0g(8.3mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.12g(8.3mmol)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸1.73g(9.1mmol)を添加した。この反応液を攪拌し、室温で一晩温め、その後エーテルと水の間で分配した。これらの相を分離し、エーテル相を1M HCl、水、1M NaOH、およびブラインで各1回洗浄した。その後エーテル相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮して残渣とした。
【０１６２】
この粗残渣を、20mLエーテルおよび8mL酢酸エチルに溶解し、およびイソプロパノール中の5M HCl 20mLを添加した。1時間後、混合液を冷凍庫中に一晩放置した。この生成物を、ろ過により単離し、白色固形物を得た。
2007513969.tif 000130
【０１６３】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-ピペラジン-1-イル-エタノンの別の合成：
2007513969.tif 000131
(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸(1.5g、6.18mmol)を、無水DCM(20mL)に吸収し、0℃に冷却した。この冷混合液に、N-bocピペラジン(1.15g、6.18mmol)を添加し、引き続きT3P(8g、12.4mmol、EtOAc中50％溶液)を添加した。この反応液を、一晩室温に放置した。混合液を、CH2Cl2に希釈し、NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濃縮し、エーテル-石油エーテルで完全に洗浄した粗生成物とし、4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(1.2g、2.9mmol)を得た。これを、メタノール(25mL)中に溶解し0℃に冷却し、これにHCl飽和したエーテル(3mL)を添加した。混合液を室温で4時間攪拌し、濃縮した。MeOH/石油エーテルで晶出させ、生成物を得た。
【０１６４】
1-[4-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成(プロトコールD)：
2007513969.tif 000132
バイアル中の2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-ピペラジン-1-イル-エタノン塩酸塩86mg(0.25mmol)、炭酸カリウム76mg(0.6mmol)、および5-ブロモ-2-クロロピリミジン48mg(0.3mmol)に、無水ジメチルホルムアミド0.7mLを添加し、この混合液を120℃で12時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた酢酸エチル相を、水、0.5Mリン酸緩衝液(pH=7)、水、1M NaOH、およびブラインで各1回洗浄した。酢酸エチル相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、およびエーテル中の2M HClで酸性とし、生成物を粉末として沈殿させた。
2007513969.tif 000133
【０１６５】
アリール-ハロゲン置換法により調製した本発明の追加化合物
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(7H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000134
表題化合物を下記プロトコールDから調製し、ここで6-クロロプリンを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。
2007513969.tif 000135
【０１６６】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エタノンの合成：
2007513969.tif 000136
表題化合物を、プロトコールDに従い調製し、ここで2-クロロキノリンを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。
2007513969.tif 000137
【０１６７】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000138
表題化合物を、プロトコールDに従い調製し、ここで2,5-ジクロロピリジンを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。MS(ES) expect M+H=422.1、found=422.0；HPLC保持時間=4.75分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄を使用(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)
【０１６８】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-(2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']-ビピリジニル-4-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000139
表題化合物を、プロトコールDに従い調製し、ここで2-クロロピラジンを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。
2007513969.tif 000140
【０１６９】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(6-メチルピリダジン-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000141
表題化合物を、プロトコールDに従い調製し、ここで3-クロロ-6-メチルピリダジンを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。MS(ES) expect M+H=403.1、found=403.0；HPLC保持時間=1.68分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄を使用(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)
【０１７０】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000142
表題化合物を、プロトコールDに従い調製し、ここで2-クロロ-4,6-ジメトキシトリアジンを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。MS(ES) expect M+H=450.1、found=450.0；HPLC保持時間=4.24分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄を使用(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)
【０１７１】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000143
表題化合物をプロトコールDに従い調製し、ここで4-クロロ-2-メチルチオピリミジンを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。
2007513969.tif 000144
【０１７２】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000145
表題化合物を、プロトコールDに従い調製し、ここで2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジンを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。MS(ES) expect M+H=449.1、found=449.0；HPLC保持時間=4.92分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄を使用(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)
【０１７３】
1-[4-(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000146
表題化合物を、プロトコールDに従い調製し、ここで3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジンを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。MS(ES) expect M+H=437.1、found=437.0；HPLC保持時間=4.17分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄を使用(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)
【０１７４】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(5-メトキシ-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000147
表題化合物を、プロトコールDに従い調製し、ここで2-クロロ-5-メトキシベンズイミダゾールを、ヘテロアリールハロゲン化物成分として使用した。MS(ES) expect M+H=457.1、found=457.0；HPLC保持時間=2.85分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄を使用(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)
【０１７５】
アリールピペラジン環系の正規の構築後のその更なる官能基化(functionalization)
本発明の重要な化合物は、他の選択された置換基に加え、2位または4位にハロゲン原子を有する。これを導入する方法を下記項に説明する。
【０１７６】
アリールピペラジン環系内のアリール環の官能基化は、一般に、下記実施例に例示されたような、ピペラジン環の導入の前後に生じる。
【０１７７】
プロトコールE：ピペラジン環系の結合後の芳香族系のハロゲン化の選択例
1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン塩酸塩の合成：
2007513969.tif 000148
0℃の酢酸70mL中および水15mL中の1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩2.33g(8.8mmol)および酢酸ナトリウム756mg(9.7mmol)の溶液に、臭素1.55g(9.7mmol)を添加した。1時間後、この反応液を真空で濃縮して油状物とし、この油状物を酢酸エチルと1M NaOHの間で分配した。これらの相を分離し、酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、およびろ液を真空で濃縮して油状物とした。この油状物を、メタノールの最小容量に溶解し、この溶液を、エーテル中の2M HClで酸性とした。生成物を、ろ過により単離した。
2007513969.tif 000149
【０１７８】
1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-ピペラジン塩酸塩の合成：
2007513969.tif 000150
0℃の酢酸9mL中および水1mL中の1-(3-メチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩966mg(4.0mmol)の溶液に、臭素640mg(4.0mmol)を添加した。1時間後、この反応液を真空で濃縮して油状物とし、この油状物を酢酸エチルと1M NaOHの間で分配した。これらの相を分離し、酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、およびろ液を真空で濃縮して油状物とした。この油状物を、メタノールの最小容量に溶解し、この溶液を、エーテル中の2M HClで酸性とした。生成物を、ろ過により単離した。
2007513969.tif 000151
【０１７９】
1-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン塩酸塩の合成：
2007513969.tif 000152
0℃の酢酸120mLおよび水30mL中の1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩5.3g(20mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド3.3g(20mmol)を添加した。5時間後、この反応液を真空で濃縮して油状物とし、この油状物を酢酸エチルと1M NaOHの間で分配した。これらの相を分離し、酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、およびろ液を真空で濃縮して油状物とした。この油状物を、メタノールの最小容量に溶解し、この溶液を、エーテル中の2M HClで酸性とした。生成物をろ過により単離した。
2007513969.tif 000153
【０１８０】
1-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン塩酸塩の合成：
2007513969.tif 000154
0℃の酢酸7mLおよび水4mL中の1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩530mg(2.0mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド700mg(4.4mmol)を添加した。反応液を、2時間後氷/水浴中から取り出し、一晩攪拌した。12時間後、この反応液を真空で濃縮して油状物とし、この油状物をエーテルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を1M NaOHで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、およびろ液を真空で濃縮して油状物とした。この油状物を、メタノールの最小容量に溶解し、この溶液を、イソプロパノール中の5M HClで酸性とし、酢酸エチルで希釈し、晶出させた。生成物を、ろ過により単離した。
2007513969.tif 000155
【０１８１】
1-(4-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000156
プロトコールEに従って、1.3mLの酢酸中の90mg(0.32mmol)の1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン塩酸塩および1mLの水に、0℃で、58mg(0.36mmol)のN-クロロスクシンイミドを加えた。この反応物を大気温度まで2時間にわたって温め、14時間後、これを真空で暗色残渣にまで濃縮した。この残渣をエーテルと水の間に分配し、相を分離した。水相を、1M NaOHで塩基処理してpH>10にし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および油状物まで濃縮した。この油状物をメタノール中に溶解し、エーテル中の2M HClで酸性化し、およびエーテルで希釈して、生成物を固形物として得た。
【０１８２】
1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000157
5mLの1:1 AcOH/DCM中の500mgのS-(+)-3-メチル-N1-(4-クロロ-3-メトキシ)フェニルピペラジン(1.79mmol、1.0当量)に、91μL Br2(1.79mmol、1.0当量)を攪拌スラリーまで加えた。LC/MSは、ポリハロゲン化種の混合物を示す。粗混合物を調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０１８３】
1-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000158
2mLの1:1 AcOH/DCM中の500mgのS-(+)-3-メチル-N1-(4-クロロ-3-メトキシ)フェニルピペラジン(1.44mmol、1.0当量)に、85mg NCS(0.64mmol、0.44当量)を攪拌スラリーまで加えた。LC/MSは、ポリハロゲン化種の混合物を示す。粗混合物を調製用HPLCによって精製し、所望の中間体を得た。
【０１８４】
プロトコールF1：重要なアリールピペラジン部分にアクセスするためのピペリジン環系結合としての芳香族前駆体の脱メチル化/エーテル化の選択例
3-ブロモ-6-クロロフェノールの合成：
2007513969.tif 000159
0℃でCH2Cl2中の三臭化ホウ素の1M溶液50mLに、5-ブロモ-2-クロロアニソール5.71g(25.8mmol)を添加した。2時間後、この反応液を室温に温めた。5時間後、この溶液を0℃に冷却し、メタノールで急冷した。得られる溶液を、水と酢酸エチルの間で分配し、これらの相を分離した。水相を、酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた酢酸エチル相を、1容量のエーテルで希釈し、1M NaOHで2回抽出した。合わせた塩基性水相を、12M HClで酸性とし、酢酸エチルで1回抽出した。最終酢酸エチル相を、ブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フェノールを褐色固形物として得た。
2007513969.tif 000160
【０１８５】
1-ブロモ-3-イソプロポキシ-4-クロロベンゼンの合成：
2007513969.tif 000161
0℃のCH2Cl2の25mL中のトリフェニルホスフィン1.70g(6.5mmol)に、ジエチルアゾジカルボキシラート1.14g(6.5mmol)を添加した。10分後、イソプロパノール390mg(6.5mmol)を添加し、その後迅速に3-ブロモ-6-クロロフェノール1.03g(5.0mmol)を添加した。この反応は3時間以内に完了し、エーテルと水の間で分配した。これらの相を分離し、エーテル相をヘキサンで希釈し、10％水性メタノールで2回およびブラインで1回洗浄した。エーテル/ヘキサン相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および真空で濃縮し、透明な油状物として生成物を得た。
【０１８６】
プロトコールF2：同様の脱メチル化/エーテル化戦略を使用し構築された類似の環系の追加例
2007513969.tif 000162
【０１８７】
2-クロロ-5-ブロモ-O-(4-メチルベンゼンスルホニル)ベンジルアルコールの合成：
2007513969.tif 000163
5mL乾燥THF中の1.0gの2-クロロ-5-ブロモベンジルアルコール(4.5mmol、1.0当量)に、200mg 60% NaH/鉱油分散物(5.0mmol、1.1当量)を添加し、得られたスラリーを窒素下で0.5時間攪拌した。4-メチルベンゼンスルホニルクロライド(4.8mmol、1.05当量)の900mgを少しずつ添加し、この混合物を12時間、一晩攪拌した。この反応物を25mL K2CO3水溶液に注ぎ、これを10mLの20%ヘキサン/EtOAcで2回抽出した。水相を廃棄し、合わせた有機相を真空下で乾燥し、白色結晶固形物を得た。
【０１８８】
(2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ベンジル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステルの調製：
2007513969.tif 000164
500μL乾燥THF中の200mgの2-クロロ-5-ブロモ-O-(4-メチルベンゼンスルホニル)ベンジルアルコール(0.53mmol、1.0当量)に、230mgの鉱油中の60% NaH分散物(0.58mmol、1.1当量)、続いて1.5当量のN-Cbz-メチルアミンを添加した。混混合物を60℃で一晩加熱し、粗生成物を調製用HPLCによって精製して、(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０１８９】
0.5mLのトルエン中の500mgの(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル(1.36mmol)、303mg(1.63mmol)のN-Boc-ピペラジン、182mg(1.90mmol)のNaOtBu、27mg(0.04mmol)のBINAP、および12mg(0.01mmol)のPd2Dba3を90℃で一晩加熱した。粗物質を調製用HPLCによって精製して、4-{3-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１９０】
220mgの4-{3-[(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2mLの1:2 TFA:ジクロロメタン溶液に溶解した。0.5時間後、溶媒およびTFAを真空下で除去して(2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ベンジル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステルを油状物として得た。
【０１９１】
この手法を使用して調製される他の置換アリールピペラジン
2007513969.tif 000165
【０１９２】
(2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2007513969.tif 000166
400mLのメタノール中の25g(0.106mol)の4-ブロモ-1-クロロ-2-ニトロベンゼンに、30g(0.528mol)の鉄粉末を添加した。この混合物を50℃に加熱し、200mLの水中の45g(0.8456mol)の塩化アンモニウムをゆっくりと加えた。この反応物を一晩70℃まで加熱し、大気温度まで冷却し、およびろ紙を通してろ過した。このろ液を真空で濃縮し、残渣を水に溶解し、およびこれを酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して5-ブロモ-2-クロロアニリンを得た。
【０１９３】
300mLの乾燥ジクロロメタン中の10g(0.048mol)の5-ブロモ-2-クロロアニリンに、15g(0.1452mol)のトリエチルアミンを加えた。この反応物を0℃に冷却し、13g(0.0581mol)のBoc-無水物を加えた。この反応物を大気温度まで温め、6g(0.048mol)のDMAPを加えた。14時間後溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル-5-ブロモ-2-クロロフェニルカルバメートを淡黄色固形物として得た。
【０１９４】
プロトコールAに従って、5mLの乾燥トルエン中の5g(0.02mol)のtert-ブチル-5-ブロモ-2-クロロフェニルカルバメート、14g(0.1628mol)のピペラジン、8.6g(0.025mol)の炭酸セシウム、0.1g(0.0025mol)の酢酸パラジウム、および0.1g(0.002mol)のBINAPを110℃で12時間加熱した。大気温度まで冷却後、反応を水でクエンチし、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。残渣を60〜120シリカゲルによって、クロロホルム中0.5%のメタノールを使用して精製し、(2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを低融点固形物として得た。
【０１９５】
1-(4-クロロ-3-メトキシメチル-フェニル)-ピペラジン
2007513969.tif 000167
乾燥THF中の1g(0.0045mol)の5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコールを、乾燥THF中の0.4g(0.00032mol)の水素化ナトリウムに0℃で添加し、この混合物を0℃で1時間攪拌した。1.28g(0.009mol)のヨウ化メチルを添加し、この反応物を大気温度まで温めた。12時間攪拌した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシメチル-ベンゼンを得た。
【０１９６】
プロトコールAに従って、10mLの乾燥トルエン中の0.98g(0.0041mol)の4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシメチル-ベンゼン、0.35g(0.0041mol)のピペラジン、0.0466g(0.0002mol)の酢酸パラジウム、0.25g(0.00041mol)のBINAP、および0.63g(0.0066mol、1.6当量)のtert-ブトキシドナトリウムをアルゴン雰囲気下で110℃で24時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この抽出物をブラインおよび水で各1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、1-(4-クロロ-3-メトキシメチル-フェニル)-ピペラジンを低融点固形物として得た。
【０１９７】
1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-メチル-ピペラジン
2007513969.tif 000168
25mLのエタノール中の2g(0.02mol)のR-(-)-2-メチルピペラジン、2.5g(0.0197mol)のベンジルクロライド、および5g(0.0599mol)の炭酸水素ナトリウムを85℃で12時間加熱した。冷却後、反応物をろ紙を通してろ過し、エタノールを真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、1-ベンジル-3-(R)-メチル-ピペラジンを黄色液状物として得た。
【０１９８】
乾燥トルエン(5mL)中の1.2g(0.0054mol)の5-ブロモ-2-クロロアニソール、1g(0.0054mol)の1-ベンジル-3-(R)-メチル-ピペラジン、0.06g(0.00027mol)の酢酸パラジウム、0.34g(0.00054mol)のBINAP、および0.83g(0.0086mol)のtert-ブトキシドナトリウムを110℃で48時間加熱した。冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、4-ベンジル-1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-メチル-ピペラジンを黄色半固形物として得た。
【０１９９】
20mLの乾燥1,2-ジクロロエタン中の0.3g(0.00091mol、1当量)の4-ベンジル-1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-メチル-ピペラジンを0℃に冷却し、0.16g(0.0011mol)の1-クロロエチルクロロホルメートを滴下して添加し、得られた混合物を0℃で15分間攪拌した。その後この混合物を70℃に1時間加熱し、続いて真空下で1,2-ジクロロエタンの除去を行った。残渣を30mLのメタノール中に溶解し、65℃で1時間加熱した。メタノールを真空下で除去し、残渣を10mLの水中に溶解し、およびこれをエーテルで2回洗浄した。固体の炭酸水素ナトリウムを使用して水相をpH>9に塩基性化し、およびジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-メチル-ピペラジンを低融点固形物として得た。
【０２００】
1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン
2007513969.tif 000169
この化合物は、1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-メチル-ピペラジンを合成するために使用したものと同じ手法に従って、出発材料として2-(S)-(+)-メチル-ピペラジンを使用して調製し、淡黄色半固形物として表題化合物を得た。
【０２０１】
2-(R)-ベンジルオキシメチル-1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000170
プロトコールAに従って、2mLの乾燥トルエン中の818mg(3.70mmol)の5-ブロモ-2-クロロアニソール、1.15g(3.88mmol)の1-ベンジル-3-(R)-ベンジルオキシメチル-ピペラジン、0.50g(5.18mmol)のtert-ブトキシドナトリウム、33mg(0.037mmol)のトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム(0)、および66mg(0.11mmol)のrac-Binapを85℃で6時間加熱した。この混合物を大気温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、4-ベンジル-2-(R)-ベンジルオキシメチル-1-(4-クロロ-3-メトキシメチル-フェニル)-ピペラジンを得た。
【０２０２】
50mLのジクロロメタン中の1.05g(2.40mmol)の4-ベンジル-2-(R)-ベンジルオキシメチル-1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジンを0℃に冷却し、406mg(2.88mmol)の1-クロロエチルクロロホルメートを添加した。この混合物を30分間、室温まで温め、次に封をした容器中で3時間75℃で加熱した。次にこの溶液を真空で濃縮し、残渣を30mLのメタノールに溶解し、この溶液を60℃で2時間加熱した。この溶液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと1M NaOHの間で分配した。相を分離し、酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮して2-(R)-ベンジルオキシメチル-1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジンを得た。
【０２０３】
[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-(S)-イル]-メタノールの合成：
2007513969.tif 000171
プロトコールAに従って、3mLの乾燥トルエン中の1.41g(6.34mmol)の5-ブロモ-2-クロロアニソール、2.04g(6.66mmol)のN1-Boc-2-(R)-ベンジルオキシメチル-ピペラジン、0.85g(8.86mmol)のtert-ブトキシドナトリウム、28mg(0.032mmol)のトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム(0)、および58mg(0.095mmol)のrac-Binapを90℃で6時間加熱した。この混合物を大気温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供し、白色泡状物を得た。
【０２０４】
前述の精製した物質を25mLの酢酸中48% HBr中で75℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、固体K2CO3でpH>10まで塩基化した。合わせた酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-(S)-イル]-メタノールを黄褐色固形物として得た。
【０２０５】
1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000172
75mLの10%水酸化ナトリウム中の5.0g(34.1mmol)の2-クロロ-4-フルオロフェノールを0℃まで冷却し、4.0g(42.6mmol)のメチルクロロギ酸を添加した。45分後、固形物をろ過によって単離して、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-メチルカーボネートを得た。
【０２０６】
3mLの濃硫酸中の6.0g(29.3mmol)の2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-メチルカーボネートに、0℃で、6mLのニトロ化混合物を添加した。45分後、反応を氷水でクエンチし、固形物をろ過によって単離して、2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニルメチルカーボネートを得た。
【０２０７】
100mLのメタノール中の7.0g(28.0mmol)の2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニルメチルカーボネートに、0℃で、75mLの0.5M NaOHを添加した。1時間後、メタノールを真空で除去し、この溶液を1.5M HClで酸性化し、および酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル相を水およびブラインで洗浄し、濃縮して2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェノールを得た。
【０２０８】
250mLの乾燥トルエン中の5.6g(29.2mmol)の2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェノールに、21g(146mmol)のヨウ化メチルおよび20g(146mmol)の炭酸カリウムを添加し、この混合物を55℃で3時間加熱した。アセトンを真空で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、酢酸エチル相をブラインで洗浄し、濃縮して、2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ-アニソールを得た。
【０２０９】
75mLのメタノール中の4.5g(22.2mmol)の2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ-アニソールに、6g(11mmol)の鉄粉末を加え、この混合物を50℃に加熱し、および150mLの水中の10g(175mmol)の塩化アンモニウムを添加した。この反応物をさらに70℃に温め、12時間攪拌した。この混合物を大気温度まで冷却し、セライトを通してろ過し、およびろ液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、濃縮して、4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-アニリンを得た。
【０２１０】
23mLの臭化水素酸中の3.0g(17.1mmol)の4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-アニリンおよび23mLの水、この溶液を0℃に冷却した。これに、2mLの水中の1.5g(21.4mmol)の亜硝酸ナトリウムを添加した。30mLの50%臭化水素酸中の9g(36mmol)の臭化銅を添加した。添加後、この混合物を55℃で1時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、濃縮して5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロアニソールを得た。
【０２１１】
3mLの乾燥トルエン中の1.0g(4.2mmol)の5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロアニソール、47mg(0.21mmol)の酢酸パラジウム、180mg(0.29mmol)のbinap、0.65g(6.7mmol)のtert-ブトキシドナトリウム、および3.6g(42mmol)のピペラジンを、110℃で24時間加熱した。この反応物を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンを得た。
【０２１２】
1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メトキシメチル-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000173
15mLの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド中の1.26g(4.90mmol)の[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-(S)-イル]-メタノールおよび779mg(6.37mmol)の2,4,6-コリジンに、0℃で、1.18g(5.40mmol)のジ-tert-ブチルジカーボネートを添加した。2時間後、この反応物を大気温度まで温め、さらに14時間攪拌した。この反応物を水と酢酸エチルの間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相を1M NaHSO4、水、ブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物として得、これは静置すると固化した。
【０２１３】
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド中の122mg(0.34mmol)の4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび57mg(0.41mmol)のヨウ化メチルに、0℃で、オイル中の20mg(0.48mmol)の60%水素化ナトリウムを添加した。この反応物を10分間大気温度で温め、この反応を1時間後にクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、および相を分離した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物として得た。
【０２１４】
前述からの油状物を酢酸エチル1mLおよびイソプロパノール中5M HCl 1mLに溶解した。10時間後、この溶液を濃縮し、残渣を1M NaOHと酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メトキシメチル-ピペラジンを得た。
【０２１５】
4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(-)-メントールエステルの合成：
2007513969.tif 000174
8.75g(43.4mmol)の2-ピペラジンカルボン酸および16.4g(195mmol)の炭酸水素ナトリウムを140mLの水に溶解し、140mLのアセトニトリルを添加し、およびこの混合物を0℃に冷却した。これに、20.9g(95.4mmol)のジ-tert-ブチルジカーボネートを加え、この混合物を2時間大気温度に温めた。24時間の攪拌後、この混合物を真空で濃縮してアセトニトリルを除去し、この混合物をエーテルで洗浄した。この水溶液を1M NaHSO4で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮し、ピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸1,4-ジ-tert-ブチルエステルを得た。
【０２１６】
200mLのジクロロメタン中の13g(39mmol)のピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸1,4-ジ-tert-ブチルエステル、13.4g(86mmol)の(-)-メントール、および940mg(7.8mmol)の4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジンの溶液を0℃に冷却し、8.90g(47mmol)の1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。2時間後、この溶液を大気温度まで温め、さらに12時間攪拌した。この反応物を真空で濃縮し、残渣をエーテルと水の間で分配し、相を分離した。有機相を1M NaHSO4およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し半固形物を得た。
【０２１７】
前述からの半固形物を酢酸エチル300mL、ジクロロメタン100mL、およびイソプロパノール中5M HCl 100mLに溶解した。20時間後、固形物をろ過によって単離して、ピペラジン-2-カルボン酸2-(-)-メントールエステル二塩酸塩を得た。
【０２１８】
1.36g(4.0mmol)のピペラジン-2-カルボン酸2-(-)-メントールエステル二塩酸塩、803mg(3.63mmol)の5-ブロモ-2-クロロアニソール、1.09g(11.4mmol)のtert-ブトキシドナトリウム、62mg(0.10mmol)のrac-Binap、および30mg(0.034mmmol)のトリス-ジベンジリデンアセトンジパラジウム(0)を5mLのトルエン中でスラリー化し、この混合物を80℃で12時間加熱した。この反応物を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相を水、ブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供し、4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(-)-メントールエステルを得た。
【０２１９】
1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000175
5mLのジクロロメタン中の1.00g(3.99mmol)の1-ベンジル-3-(S)-(2-メチルスルファニル-エチル)-ピペラジンおよび81mg(0.8mmol)のトリエチルアミンを0℃に冷却し、1.05g(4.79mmol)のジ-tert-ブチルジカルボネートを添加した。2時間攪拌した後、この溶液を大気温度まで温め、さらに12時間攪拌した。この反応物をエーテルと水の間で分配し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮し、1-ベンジル-3-(S)-(2-メチルスルファニル-エチル)-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを油状物として得た。
【０２２０】
608mg(1.74mmol)の1-ベンジル-3-(S)-(2-メチルスルファニル-エチル)-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを8mLのジクロロメタンに溶解し、この溶液を0℃に冷却した。これに、899mg(5.21mmol)のメタ-クロロ過安息香酸を添加し、この混合物を1時間にわたって大気温度まで温めた。この反応物を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。有機相を、1M NaOH、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮し、1-ベンジル-3-(S)-(2-メチルスルホニル-エチル)-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを油状物として得た。
【０２２１】
2.5mLのメタノール中の180mg(0.47mmol)の1-ベンジル-3-(S)-(2-メチルスルホニル-エチル)-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジンに窒素をパージし、20mgの炭素上の20% Pd(OH)2を添加し、この混合物を水素雰囲気下で30時間攪拌した。この混合物を窒素でフラッシュし、セライトを通してろ過し、および濃縮し3-(S)-(2-メチルスルホニル-エチル)-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを油状物として得た。
【０２２２】
96mg(0.33mmol)の3-(S)-(2-メチルスルホニル-エチル)-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン、73mg(0.33mmol)の5-ブロモ-2-クロロアニソール、6mg(0.01mmol)のrac-Binap、3mg(0.003mmol)のトリス-ベンジリデンアセトンジパラジウム(0)、および44mg(0.46mmol)のtert-ブトキシドナトリウムを0.6mLのトルエン中でスラリー化し、この混合物を85℃で8時間加熱した。この反応物を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相を水、ブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供し、4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０２２３】
30mg(0.07mmol)の4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、1mLの酢酸エチルに溶解し、イソプロパノール中5M HCl 0.5mLを加えた。20時間後、固形物をろ過によって単離し、1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジンを塩酸塩として得た。
【０２２４】
1-(4-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000176
9mLの水中の5-ブロモ-2-クロロフェノール(1.7g、0.0087mol)に、炭酸カリウム(0.5g、0.0087mol)を添加し、この混合物を15分間攪拌し、次に10℃に冷却した。3mLのTHF中のN,N-ジメチルチオカルバミルクロライド(1.4g、0.0117mol)を添加し、この反応物を大気温度まで温め、2時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで各1回洗浄し、および濃縮し、O-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)ジメチルチオカルバメートを黄色固形物として得た。
【０２２５】
60mLのジフェニルエーテル中のO-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)ジメチルチオカルバメート(1.8g、0.0061mol)を、サンドバス上で15分間260℃に加熱した。反応物を大気温度に冷却し、シリカ床に直接ロードした。カラムを石油エーテルで抽出して、S-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)ジメチルチオカルバメートを固形物として得た。
【０２２６】
10mLのエチレングリコール中のS-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)ジメチルチオカルバメート(0.5g、0.0022mol)に、3mLの水中に溶解した水酸化カリウム(0.19g、0.0033mol)を添加した。この反応物を150℃で4時間加熱した。この反応物を大気温度まで冷却し、水でクエンチし、および酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、濃縮して5-ブロモ-2-クロロベンゼンチオールをオフホワイト固形物として得た。
【０２２７】
15mLの乾燥アセトン中の5-ブロモ-2-クロロベンゼンチオール(0.34g、0.0015mol)、ヨウ化メチル(1.1g、0.5mL、0.0075mol)、および乾燥炭酸カリウム(0.64g、0.0045mol)を50℃に9時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで各1回洗浄し、濃縮して5-ブロモ-2-クロロチオアニソールを黄色固形物として得た。
【０２２８】
5mLの乾燥トルエン中の5-ブロモ-2-クロロチオアニソール(0.3g、0.0012mol)、ピペラジン(1.0g、0.012mol)、酢酸パラジウム(0.015g、0.00006mol)、BINAP(0.075g、0.00012mol)、およびtert-ブトキシドナトリウム(0.17g、0.0018mol)を、アルゴン雰囲気下で110℃に18時間加熱した。この混合物を大気温度まで冷却し、水でクエンチし、および酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、残渣まで濃縮した。この残渣を、クロロホルム中の2%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(4-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-ピペラジンを低融点固形物として得た。
【０２２９】
5-クロロ-4-メトキシ-2-ピペラジン-1-イル-フェニルアミン
2007513969.tif 000177
17.5g(0.09943mol)の2,5-ジクロロアニソールを4mLの濃硫酸に溶解し、この溶液を0℃に冷却し、18mLの硝化混合物(9mLの濃硫酸を9mLの硝酸に0℃で加えることによって調製した)を加えた。この反応物を大気温度まで温め、2時間攪拌した。固形物をろ過によって単離し、石油エーテルで洗浄して、2,5-ジクロロ-4-ニトロアニソールを得た。
【０２３０】
100mLの乾燥DMSO中の5g(0.0225mol)の2,5-ジクロロ-4-ニトロアニソール、8.3g(0.0450mol)のモノ-bocピペラジン、7.7g(0.056mol)の乾燥炭酸カリウム、および0.2gのTBAIを120℃で10時間加熱した。冷却後、この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで洗浄し、そして濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーによって精製し、4-(4-クロロ-5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０２３１】
100mLのジクロロメタン中の5.3g(0.0142mol)の4-(4-クロロ-5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび5.4mL(0.07mol)のトリフルオロ酢酸を一晩攪拌した。この反応混合物を1M NaOHを使用して塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して、4-(4-クロロ-5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)ピペラジンを得た。
【０２３２】
25mLのメタノール中の3.5g(0.012mol)の4-(4-クロロ-5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)ピペラジンに、0.4gの10%酢酸パラジウムを加え、この混合物を1Atm下で15分間攪拌した。この反応混合物をセライトを通してろ過し、および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-クロロ-4-メトキシ-2-ピペラジン-1-イル-フェニルアミンを得た。
【０２３３】
1-(4-オキサゾール-5-イル-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000178
20mLの乾燥メタノール中の4-ブロモベンズアルデヒド(1.0g、0.0054mol)に、TOSMIC試薬(1.2g、0.0059mol)を添加し、続いて乾燥炭酸カリウム(0.8g、0.0058mol)を加えた。この反応混合物を65℃に2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで各1回洗浄し、そして濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-ブロモ-オキサゾール-5-イル-ベンゼンを得た。
【０２３４】
5mLの乾燥トルエン中の4-ブロモ-オキサゾール-5-イル-ベンゼン(0.5g、0.0023mol)、ピペラジン(1.9g、0.022mol)、酢酸パラジウム(0.026g、0.00011mol)、BINAP(0.14g、0.00023mol)およびtert-ブトキシドナトリウム(0.35g、0.0037mol)をアルゴン雰囲気下で18時間110℃に加熱した。この反応混合物を大気温度まで冷却し、水でクエンチし、および酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、そして濃縮した。残渣を、クロロホルム中の2%のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-(4-オキサゾール-5-イル-フェニル)-ピペラジンを黄色固形物として得た。
【０２３５】
プロトコールG1：アニリンからの精巧な臭化アリール合成の一般的手法
4-クロロ-2-フルオロ-1-ブロモベンゼンの合成：
2007513969.tif 000179
硝酸ナトリウム(2.35g、34.13mmol)溶液(40mL)を、HBr 170mL中の4-クロロ-2-フルオロアニリン(4.5g、3lmmol)に、浴温度-10℃で滴下し、その後この混合液を、浴温度-10℃で30分間攪拌した。平行して、硫酸銅(10.22g、24.29mmol)および臭化ナトリウム(3.79g、36.8mmol)を混合し、反応混合液を60℃で30分間加熱した。その後亜硫酸ナトリウム(2.66g、21.2mmol)を、この硫酸銅反応混合液に添加し、95℃で30分間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、形成された固形物を水で洗浄し、白色固形の臭化銅(I)を調製した。ジアゾニウム塩を、HBr 40ml中の、新たに調製した臭化銅(I)に浴温度-10℃で添加し、その後反応混合液を室温に温めた。反応混合液を、55℃で20分間加熱し、冷却しおよびその後酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(5:95酢酸エチル:石油エーテル)で精製し、固形生成物を得た。
【０２３６】
(2-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-フェニル-メタノンの合成：
2007513969.tif 000180
硝酸ナトリウム(2.5g、36.28mmol)溶液(40mL)を、HBr 100ml中のアニリン(7g、30.2mmol)に、浴温度-10℃で滴下し、その後混合液を、30分間浴温度-10℃で攪拌し、ジアゾニウム塩を作成した。
【０２３７】
硫酸銅(10.22g、24.29mmol)および臭化ナトリウム(3.79g、36.8mmol)を、60℃で30分間加熱した。その後亜硫酸ナトリウム(2.66g、21.2mmol)を、硫酸銅反応混合液に添加し、95℃で30分間加熱した。その後反応混合液を室温に冷却し、形成された固形物を水で洗浄し、臭化銅(I)の白色固形物を得た。
【０２３８】
ジアゾニウム塩を、HBr 40mL中の新たに調製した臭化銅(I)に、浴温度-10℃で少しずつ添加し、反応混合液を室温に温めた。その後反応混合液を、55℃で20分間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。生成物を、DCM/石油エーテルで晶出させ、精製した。
【０２３９】
プロトコールG2：同様のザントマイヤー(Sandmeyer)型戦略を用い構築された類似の環系の追加例
2007513969.tif 000181
これらの先立つ臭化アリールおよび類似の物質を、既に説明した様々な化学において使用し、以下に列記するようなアリールピペラジン等にアクセスさせた。
2007513969.tif 000182
【０２４０】
ヘテロ芳香族環系合成：コア環構造形成
重要なヘテロアリール環構造の合成に適用することができる化学の種類を、以下に列記した。これらは、環形成反応および環官能基化反応に分けられる。
【０２４１】
プロトコールH：α,β-アセチレン酸ケトンへのヒドラジンの付加によるピラゾール合成
5-ブチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000183
THF(30mL)中の1-ヘキシン(3.37mL、29.4mmol)の溶液に、n-BuLi(2.78M、10.2mL、29.4mmol)を添加した。この溶液を、-78℃で30分間攪拌し、その後CF3CO2Et(3.5mL、29.35mL)およびBF3-OEt2を連続して添加した。反応液を更に、-78℃で2時間攪拌し、飽和NH4Clで急冷した。その後これを室温に温めた。THFを除去し、残渣をエーテルに吸収し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減量した(reduced)。その後粗生成物をベンゼン(25mL)に溶解し、ヒドラジン(29.4mmol)を添加した。反応混合液を一晩還流し、その後冷却し、溶媒を蒸発し、残渣をCH2Cl2(30mL)に吸収させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た。
【０２４２】
5-イソプロピル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000184
プロトコールHに従い、3-メチルブチンを、THF中のn-BuLi、CF3CO2Et、およびBF3-OEt2で処理した。類似反応条件下でのベンゼン中におけるヒドラジンとの反応により、表題化合物を得た。
【０２４３】
5-プロピル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000185
プロトコールHに従い、1-ペンチンを、THF中のn-BuLi、CF3CO2Et、およびBF3-OEt2で処理した。類似反応条件下でのベンゼン中におけるヒドラジンとの反応により、表題化合物を得た。
【０２４４】
5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000186
プロトコールHに従い、1-エチニル-3-フルオロ-ベンゼンを、THF中のn-BuLi、CF3CO2Et、およびBF3-OEt2で処理した。類似反応条件下でのベンゼン中におけるヒドラジンとの反応により、表題化合物を得た。
【０２４５】
この方法により合成される他のピラゾール
2007513969.tif 000187
【０２４６】
プロトコールI：ヒドラジンのβ-ジケトンとの縮合によるピラゾール合成のための一般的手法
5-エチル-3-トリフルオロメチル-1N-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000188
無水エタノール(10mL)中の1,1,1-トリフルオロ-ヘキサン-2,4-ジオン(1g、5.95mmol)の溶液に、0℃でNH2NH2.xH2Oを滴下した。反応混合液を、1時間室温で温め、一晩還流した。その後エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、飽和ブライン溶液および水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た。
【０２４７】
4-クロロ-3-メチル-5-チオフェン-2-イル-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000189
200mLのTHF中の2-アセチル-チオフェン(5g、0.04mol)の溶液に、-78℃で、ヘキサン中のNaHMDS(0.05mol)の溶液24.5mLを添加した。添加が完了した後、反応をこの温度に1時間保持した。その後アセチルクロライド(3.4g、0.04mol)を滴下して加え、次に反応混合物を大気温度まで温め、および攪拌を2時間継続した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、THFを真空で除去した。水溶液混合物を酢酸エチルで抽出し、相を分離した。酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジケトンを得た。
【０２４８】
このジケトン(1.6g、9.5mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、攪拌しながら、ヒドラジン水和物(0.6g、11.4mmol)を滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を一晩還流した。エタノールを真空でエバポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、3-メチル-5-チオフェン-2-イル-ピラゾールを得た。
【０２４９】
3-メチル-5-チオフェン-2-イル-ピラゾール(1.4g、8.5mmol)を50mLのクロロホルムに溶解し、N-クロロスクシンイミド(1.6g、11.9mmol)を添加した。この混合物を大気温度で一晩攪拌した。この溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、4-クロロ-3-メチル-5-チオフェン-2-イル-ピラゾールを得た。
【０２５０】
プロトコールJ：ヒドラジンのβ-シアノケトンでの縮合によるピラゾール合成
5-フェニル-1-ピラゾール-3-アミンの合成：
2007513969.tif 000190
無水エタノール40mL中のベンゾイルアセトニトリル2.0g(0.0138mol、1当量)に、無水ヒドラジン2.0g(0.0399mol、3当量)を添加し、反応混合液を、85℃で2時間攪拌した。エタノールを、真空下50℃で除去した。5-フェニル-1-ピラゾール-3-アミンを黄色固形物として得、石油エーテル(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥した。
【０２５１】
官能基化されたヘテロアリール環系の合成
ピラゾールの塩素化または臭素化
2007513969.tif 000191
【０２５２】
プロトコールK：氷酢酸中のNaOClによるピラゾールの塩素化
4-クロロ-lH-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000192
氷酢酸(4mL)中のピラゾール(0.5g、7.34mmol)の溶液に、NaOCl(0.55g、 7.34mmol)を添加した。反応混合液を、室温で18時間放置し、その後飽和したNa2CO3溶液で中和し、CH2Cl2(2x25mL)で抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、その後NaOHで希釈し、更にCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させ、白色固形物としての表題化合物を得た。
【０２５３】
4-クロロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000193
プロトコールKに従い、3-トリフルオロメチルピラゾールを、氷酢酸およびNaOClで処理し、表題化合物を得た。
【０２５４】
4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000194
プロトコールKに従い、3-メチルピラゾールを氷酢酸およびNaOClで処理し、表題化合物を得た。
【０２５５】
4-クロロ-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000195
プロトコールKに従い、5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを、同様の反応条件下で、氷酢酸およびNaOClで処理し、表題化合物を得た。
【０２５６】
プロトコールL：ピラゾールのN-クロロスクシンイミド(NCS)またはN-ブロモスクシンイミド(NBS)による塩素化または臭素化
4-クロロ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成:
2007513969.tif 000196
3-メチル-5-トリフルオロメチルピラゾールまたは3,5-ビストリフルオロメチルピラゾールを、乾燥DMF(20mL)に吸収し、およびN-クロロスクシンイミド(1.78g)を少しずつ添加した。その後混合液を、70℃で22時間加熱し、室温に冷却し、その後水(100mL)を添加し、および混合液を酢酸エチル(4x25mL)で抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発し、表題化合物を得た。
【０２５７】
プロトコールLを使用して調製する他のハロゲン化ピラゾール
4-クロロ-5-(4-フルオロ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000197
プロトコールLに従い、5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1-H-ピラゾールをアセトニトリル中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２５８】
4-クロロ-5-(4-メトキシ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000198
プロトコールLに従い、5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1-H-ピラゾールをアセトニトリル中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２５９】
4-クロロ-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000199
プロトコールLに従い、5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-トリフルオロメチル-1-H-ピラゾールをアセトニトリル中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２６０】
4-クロロ-5-(2-フルオロ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000200
プロトコールLに従い、5-(2-フルオロ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-1-H-ピラゾールをアセトニトリル中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２６１】
(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-メタノールの合成：
2007513969.tif 000201
プロトコールLに従い、(5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-メタノールをアセトニトリル中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２６２】
4-クロロ-5-メトキシメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000202
プロトコールLに従い、5-メトキシメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールをアセトニトリル中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２６３】
4-クロロ-5-シクロプロピル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000203
プロトコールLに従い、5-シクロプロピル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールをアセトニトリル中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２６４】
4-クロロ-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000204
DMF(0.14M溶液)中のピラゾール(1当量)を、NCS(1.5当量)で少しずつ処理し、全てのNCSが反応混合液中に溶解した場合、その後70℃で一晩加熱した。その後反応混合液を、室温に冷却し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥した。表題化合物を含む、2種の生成物を単離した。
【０２６５】
4-クロロ-3,5-ジイソプロピル-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000205
プロトコールLに従い、DMF(10mL)中の3,5-ジイソプロピル-ピラゾール(0.5g、3.57mmol)溶液を、激しく攪拌しながら、少しずつNCS(0.72g、5.3mmol)に添加した。その後反応混合液を、80℃で14時間加熱し、次に反応液を水で急冷した。その後、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、最後に蒸発させ、無色の油状物として表題化合物を得た。
【０２６６】
4-クロロ-3-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000206
プロトコールLに従い、3-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾールを、DMF中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２６７】
5-t-ブチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000207
プロトコールLに従い、5-t-ブチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールを、DMF中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２６８】
4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000208
プロトコールLに従い、3-メチル-2H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステルを、DMF中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２６９】
4-クロロ-3-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000209
プロトコールLに従い、3-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステルを、DMF中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２７０】
4-クロロ-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000210
プロトコールLに従い、3-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステルを、DMF中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２７１】
4-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチルスルホニル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000211
プロトコールLに従い、3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチルスルファニル-1H-ピラゾールを、NCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２７２】
5-ブチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000212
プロトコールLに従い、5-ブチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールを、DMF中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２７３】
4-クロロ-5-フェニル-1-ピラゾール-3-アミンの合成：
2007513969.tif 000213
プロトコールLに従い、無水アセトニトリル25mL中の5-フェニル-1-ピラゾール-3-アミン0.5g(0.0031mol、1当量)に、N-クロロスクシンイミド0.4g(0.0031mol、1当量)を少しずつ添加し、反応混合液を室温で30分間攪拌した。反応混合液を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を、60〜120シリカゲルカラム(クロロホルム中1％メタノール)により精製した。
【０２７４】
4-ブロモ-5-フェニル-1-ピラゾール-3-アミンの合成：
2007513969.tif 000214
プロトコールLに従い、無水アセトニトリル25mL中の5-フェニル-1-ピラゾール-3-アミン0.5g(0.0031mol、1当量)に、N-ブロモスクシンイミド0.55g(0.0031mol、1当量)を少しずつ添加し、反応混合液を室温で30分間攪拌した。反応混合液を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を、60〜120シリカゲルカラム(クロロホルム中1％メタノール)により精製した。
【０２７５】
4-クロロ-5-イソプロピル-3-トリフルオロメチルピラゾールの合成：
2007513969.tif 000215
プロトコールLに従い、CH3CN(10mL)中の3-トリフルオロメチル-5-イソプロピル-ピラゾール(0.22g、1.23mmol)の溶液に、NCS(0.19g、1.43mmol)を激しく攪拌しながら少しずつ添加した。その後反応混合液を、14時間還流加熱し、冷却し、反応液を飽和NaHCO3で急冷し、塩化メチレンで抽出し(2x30mL)、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、表題化合物を白色固形物として得た。
【０２７６】
4-クロロ-5-エチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000216
プロトコールLに従い、5-エチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールを、CH3CN中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２７７】
4-クロロ-5-プロピル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000217
プロトコールLに従い、5-プロピル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールを、CH3CN中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２７８】
4-クロロ-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000218
プロトコールLに従い、5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールを、CH3CN中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２７９】
4-クロロ-3,5-ビストリフロロメチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000219
プロトコールLに従い、3,5-ビストリフルオロメチル-1H-ピラゾールを、CH3CN中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０２８０】
N-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドの合成：
2007513969.tif 000220
プロトコールLに従い、2,2,2-トリフルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アセトアミドを、CH3CN中のNCSにより処理し、表題化合物を得た。
【０２８１】
プロトコールM：ニトロピラゾールの還元の一般的手法
3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミンの合成：
2007513969.tif 000221
氷酢酸(10mL)中の亜鉛粉塵(1.5g)の懸濁液に、氷酢酸(5mL)中の3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.295g、1.0mmol)の溶液を滴下した。その後反応混合液を、室温で14時間攪拌した。その後亜鉛塩を、ろ過により除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、CHCl3中に再溶解し、NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。最後に、有機層を、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色固形物として表題化合物を得た。
【０２８２】
アリール-アリール架橋カプリング反応および金属介在型アミン化のためのブロモ-ピラゾール合成：
2007513969.tif 000222
【０２８３】
アミノピラゾールのトリフルオロアセチル化の一般的手法
2,2,2-トリフルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アセトアミドの合成：
2007513969.tif 000223
ジオキサン(25mL)中の3-アミノ-5-メチルピラゾール(0.97g、10mmol)およびEt3N(1.39mL、10mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(TFAA)(1.39mL、10mmol)を10℃で滴下した。反応混合液を、その温度で1時間攪拌し、その後室温まで1時間かけてゆっくり温めた。一旦反応が完了した後、ジオキサンを蒸発させ、残渣を水(20mL)に溶解し、塩化メチレン(30mL)で洗浄した。有機層をその後、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、白色固形物として表題化合物を得た。
【０２８４】
プロトコールN：アルキル置換されたヘテロアリール環系の官能基化：アミノメチル化
(5-ブロモメチル-4-クロロ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000224
試薬および条件：i)BrCH2CO2Et/K2CO3/CH3CN；ii)NBS/AIBN/CCl4
4-クロロ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(10g、54mmol)を、アセトニトリル(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(30g、0.215mol)を添加した。室温で1時間攪拌後、ブロモ酢酸エチル(11g、65mmol)を添加した。70℃で14時間おいた後、この混合液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物を得、これを石油エーテルから再結晶させた。
【０２８５】
この中間体エステル(5g、0.019mol)を、CCl4(100mL)に吸収し、AIBN(0.053g、0.33mmol)を窒素下でこれに添加した。混合液を、通常の電球で照らした。この混合液を還流し、その後NBS(3.42g、0.019mol)を4回に分けて、15分間隔で、この混合液に添加した。添加の完了後、混合液を光の影響下で3時間還流した。その後反応混合液をろ過し、ろ液を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、その後の溶媒を蒸発させ、(5-ブロモメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
【０２８６】
プロトコールO：(5-アジゾメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸の合成
2007513969.tif 000225
無水ジメチルホルムアミド40mlに溶解した(5-ブロモメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)酢酸エチルエステル4.6g(13.2mmol)に、アジ化ナトリウム1.03g(15.8mmol)を添加した。12時間攪拌後、この溶液を、酢酸エチルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた酢酸エチル相を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、オレンジ色油状物を得た。
【０２８７】
この油状物を、テトラヒドロフラン25mLに溶解し、1M NaOH 25mLを添加し、この混合液を3時間、激しく攪拌した。その後テトラヒドロフランを真空で除去し、水溶液をエーテルで1回洗浄した。その後水相を1M HClで酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、オレンジ色固形物として表題化合物を得た。
【０２８８】
カルボン酸同等物とのピラゾリル系のカップリング
下記合成は、この種の化学の例である：追加例(手法N)は、前述に記載されている。
【０２８９】
4-クロロ-3-メチル-5-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-酢酸の合成：
2007513969.tif 000226
試薬および条件：BrCH2CO2Et/K2CO3/CH3CN、その後LiOH/THF
4-クロロ-3-メチル-5-トリフルオロメチルピラゾール(10g、0.0539mol)を、アセトニトリル(100mL)に吸収し、これにK2CO3(30g、0.213mol)を添加した。この混合液を室温で1時間攪拌し、ブロモ酢酸エチル(11g、0.065mol)をこれにゆっくり添加した。その後混合液を、70℃で12時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗混合物を得た。この粗生成物を、石油エーテルで再結晶させ、対応するエステルを得た。
【０２９０】
このエステル(14.8g、0.0565mol)をTHF(100mL)に溶解し、これに水(50mL)中のLiOH(6.9g)溶液を添加した。混合液を室温で10時間攪拌した。過剰なTHFを減圧下で蒸発させ、水相を酢酸エチルで洗浄し、加水分解されない材料を除去した。その後水相を、1.5N HClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮し、粗酸を得た。エーテル/石油エーテルからの再結晶により、生成物を白色結晶として得た。
【０２９１】
プロトコールP：アリールピペラジンのピラゾリル-酢酸誘導体とのカップリング - HATU介在型カップリングにより調製した化合物
2-(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000227
無水ジメチルホルムアミド40mL中の1-(4-クロロフェニル)ピペラジン2.71g(13.7mmol)および(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸3.58g(12.5mmol)に、トリエチルアミン4.36mL(31.2mmol)を添加した。この溶液を0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HATU)5.21g(13.7mmol)を添加した。2時間後、反応液を、2倍量の水で希釈し、その溶媒を得られる油状物からデカントして廃棄した。この油状物を、メタノールに溶解しおよび少しずつ水を添加することにより晶出させた。生成物を、ろ過により白色固形物として単離した。
2007513969.tif 000228
【０２９２】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2,5-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成:
2007513969.tif 000229
無水ジメチルホルムアミド1.6mL中の1-(2,5-ジメチルフェニル)ピペラジン38mg(0.20mmol)および(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸53mg(0.22mmol)に、トリエチルアミン62mg(0.6mmol)、その後のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HATU)84mg(0.22mmol)を添加した。6時間後、この反応液を酢酸エチルと水で分配し、これらの相を分離した。水相を酢酸エチルで1回逆抽出し、合わせた酢酸エチル相を、0.5Mリン酸緩衝液(pH=7)、水、1M NaOH、水、ブラインで各1回洗浄した。その後酢酸エチル相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空で残渣に濃縮した。残渣を、最小量のイソプロパノール中の5M HClに溶解し、この溶液を酢酸エチルで希釈することにより沈殿させた。生成物をろ過により単離し、白色固形物を得た。
2007513969.tif 000230
【０２９３】
HATU介在型カップリングにより調製された追加化合物の例
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000231
表題化合物をプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-メトキシフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、白色固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000232
【０２９４】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-2-(R)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000233
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロフェニル)-3-(R)-メチルピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、白色固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000234
【０２９５】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-o-トルイルピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000235
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2-メチルフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000236
【０２９６】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000237
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロフェニル)-3-(S)-メチルピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000238
【０２９７】
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000239
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000240
【０２９８】
2-{4-クロロ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル}-1-[4-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000241
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-メチルチオフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000242
【０２９９】
1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000243
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000244
【０３００】
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000245
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000246
【０３０１】
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000247
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000248
【０３０２】
1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000249
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000250
【０３０３】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000251
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000252
【０３０４】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-メトキシピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000253
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000254
【０３０５】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000255
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3,4-ジメチルフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000256
【０３０６】
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000257
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000258
【０３０７】
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000259
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000260
【０３０８】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]エタノンの合成：
2007513969.tif 000261
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-ニトロフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、黄色固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000262
【０３０９】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000263
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000264
【０３１０】
1-[4-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000265
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000266
【０３１１】
1-[4-(4-アセチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000267
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-アセチル-フェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000268
【０３１２】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000269
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000270
【０３１３】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(3-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000271
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-クロロフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000272
【０３１４】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-m-トルイル-ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000273
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-メチルフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000274
【０３１５】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000275
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000276
【０３１６】
4-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]ピペラジン-1-イル}-安息香酸メチルエステルの合成：
2007513969.tif 000277
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として4-ピペラジン-1-イル-安息香酸メチルエステルおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000278
【０３１７】
2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)エタノンの合成：
2007513969.tif 000279
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-ピリジル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000280
【０３１８】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000281
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-メトキシ-5-メチルフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000282
【０３１９】
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000283
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-フェニルピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000284
【０３２０】
1-[4-(4-クロロ-3-エトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000285
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-エトキシフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000286
【０３２１】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000287
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2-ピリジル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000288
【０３２２】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-p-トルイル-ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000289
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-メチルフェニル)ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000290
【０３２３】
1-[(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000291
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000292
【０３２４】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000293
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000294
【０３２５】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000295
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-メトキシフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000296
【０３２６】
4-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-ベンゾニトリルの合成：
2007513969.tif 000297
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-シアノフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000298
【０３２７】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000299
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2-フルオロフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000300
【０３２８】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000301
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000302
【０３２９】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000303
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000304
【０３３０】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000305
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2-ピリミジニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。MS(ES) M+H expected=389.1、found=389.0；HPLC保持時間=3.99分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄を使用(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)
【０３３１】
1-[4-(4-クロロ-3-イソプロポキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000306
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-イソプロポキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000307
【０３３２】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000308
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3,4-ジフルオロフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000309
【０３３３】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000310
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000311
【０３３４】
4-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドの合成：
2007513969.tif 000312
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分としてN,N-ジメチル-4-ピペラジン-1-イル-ベンゼンスルホンアミドおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000313
【０３３５】
1-[4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000314
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000315
【０３３６】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000316
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-ヒドロキシフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000317
【０３３７】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000318
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000319
【０３３８】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-(3-メチル-4-m-トルイル-ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000320
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-メチルフェニル)-2-メチル-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000321
【０３３９】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000322
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000323
【０３４０】
1-[4-(4-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000324
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000325
【０３４１】
1-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000326
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000327
【０３４２】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-オキサゾール-5-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル])-エタノンの合成：
2007513969.tif 000328
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-オキサゾール-5-イル-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000329
【０３４３】
1-[4-(3-クロロ-4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000330
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-[4-(3-クロロ-4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000331
【０３４４】
2-(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000332
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000333
【０３４５】
1-[4-(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000334
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000335
【０３４６】
1-[4-(4-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000336
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。MS (ES) M+H expect=465.0, found=465.0；HPLC保持時間=5.27分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０３４７】
1-[4-(5-クロロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000337
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(5-クロロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000338
【０３４８】
1-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000339
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-クロロ-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000340
【０３４９】
1-{4-[4-クロロ-3-(2-エトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000341
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-[4-クロロ-3-(2-エトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000342
【０３５０】
1-[4-(2-アミノ-4-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000343
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2-アミノ-4-クロロ-5-メトキシ-フェニル]-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000344
【０３５１】
1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル]-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000345
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000346
【０３５２】
1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000347
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジンおよび(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000348
HPLC保持時間=7.25分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、2.0開始同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)、および95%Bの最終2.5分同一組成時間を使用。
【０３５３】
1-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル]-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000349
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000350
HPLC保持時間=7.72分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、2.0開始同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)、および95%Bの最終2.5分同一組成時間を使用。
【０３５４】
1-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル]-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000351
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル]-3-(S)-メチル-ピペラジンおよび(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000352
HPLC保持時間=7.92分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、2.0開始同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)、および95%Bの最終2.5分同一組成時間を使用。
【０３５５】
1-[4-(4-クロロ-3-エチル-フェニル]-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000353
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-エチル-フェニル]-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000354
【０３５６】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000355
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000356
【０３５７】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000357
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-メチル-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000358
【０３５８】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000359
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000360
【０３５９】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000361
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-ヒドロキシメチル-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000362
【０３６０】
1-[4-(4-クロロ-3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000363
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として(2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ベンジル)-ジメチル-アミンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000364
【０３６１】
(2-クロロ-5-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]ピペラジン-1-イル}-ベンジル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステルの合成：
2007513969.tif 000365
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として(2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ベンジル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステルおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000366
【０３６２】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-{4-[4-クロロ-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エタノンの合成：
2007513969.tif 000367
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-[4-クロロ-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000368
【０３６３】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(R)-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000369
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(R)-メチル-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000370
【０３６４】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000371
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000372
【０３６５】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000373
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシメチル-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000374
【０３６６】
2-(5-アミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000375
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用した。カップリング反応の完了後、10倍過剰の塩化スズ(II)を反応に直接添加し、攪拌をさらに4時間継続した。反応物を逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。
2007513969.tif 000376
HPLC保持時間=5.83分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、2.0開始同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)、および95%Bの最終2.5分同一組成時間を使用。
【０３６７】
2-(5-アミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000377
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用した。カップリング反応の完了後、10倍過剰の塩化スズ(II)を反応に直接添加し、攪拌をさらに4時間継続した。反応物を逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。
2007513969.tif 000378
HPLC保持時間=5.44分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、2.0開始同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)、および95%Bの最終2.5分同一組成時間を使用。
【０３６８】
2-(5-アミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000379
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用した。カップリング反応の完了後、10倍過剰の塩化スズ(II)を反応に直接添加し、攪拌をさらに4時間継続した。反応物を逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。
2007513969.tif 000380
【０３６９】
2-(5-アミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000381
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジンおよび(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用した。カップリング反応の完了後、10倍過剰の塩化スズ(II)を反応に直接添加し、攪拌をさらに4時間継続した。反応物を逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。
2007513969.tif 000382
【０３７０】
2-(5-アミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000383
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジンおよび(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用した。カップリング反応の完了後、10倍過剰の塩化スズ(II)を反応に直接添加し、攪拌をさらに4時間継続した。反応物を逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。
2007513969.tif 000384
HPLC保持時間=5.72分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、2.0開始同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)、および95%Bの最終2.5分同一組成時間を使用。
【０３７１】
プロトコールQ：2-(5-アミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成
2007513969.tif 000385
2.85g(6.2mmol)の2-(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンを80mLメタノールに溶解し、3.61g(16.0mmol)のSnCl2水和物を添加した。2時間後、反応物を真空で濃縮し、メタノールを除去した。残渣を0.5M NaOHと酢酸エチルの間で分配し、相を分離した。合わせた酢酸エチル相を1M HClで2回抽出した。酸性水溶液相を1M NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで1回抽出した。最終酢酸エチル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮し油状物を得た。この油状物をメタノール中に溶解し、エーテル中の2M HClで酸性化し、および沈殿後のろ過によって生成物を単離した。
2007513969.tif 000386
【０３７２】
2-(5-N,N-ジメチルアミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000387
0.7mLメタノール中の50mg(0.1mmol)の2-(5-アミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン塩酸塩および13mg(0.20mmol)シアノボロハイドライドナトリウムに、0.025mL(0.3mmol)の37%ホルムアルデヒド水溶液を添加した。4時間攪拌後、反応を0.1mL 12M HClでクエンチした。1時間後、溶液を真空で濃縮した。残渣を水とエーテルの間で分配し、相を分離した。エーテル相を水で1回逆抽出(back-extract)した。合わせた水相を1M NaOH塩基性化し、酢酸エチルで1回抽出した。この酢酸エチル相を1回ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、および濃縮し油状物を得た。この油状物をメタノール中に溶解し、エーテル中の2M HClで酸性化し生成物をろ過によって白色固形物として単離した。
2007513969.tif 000388
【０３７３】
2-(5-アミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000389
プロトコールQに従い、224mg(0.46mmol)の2-(5-アジドメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンを5mLのメタノールに溶解し、256mg(1.14mmol)の塩化スズ(II)を添加した。4時間後、この溶液を真空で油状物まで濃縮した。この油状物をエーテルと水の間で分配し、相を分離した。水相を1M NaOHでpH>9まで塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を水で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そし油状物まで濃縮した。この油状物をメタノールに溶解し、エーテル中の2M HClで酸性化し、およびエーテルで希釈し固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000390
【０３７４】
プロトコールR：ピラゾール環系上のアミノメチル官能基の尿素誘導体化
1-(4-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-尿素の合成：
2007513969.tif 000391
CH2Cl2 1.0 mL中のカルボニルジイミダゾール12mg(0.07mmol)および2-(5-アミノメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン塩酸塩25mg(0.05mmol)のスラリーに0℃で、0.2mL CH2Cl2に溶解したトリエチルアミン23mg(0.22mmol)を5分間かけて添加した。1時間後、この混合液を室温に温め、更に1時間攪拌した。
【０３７５】
ジオキサン中の0.5Mアンモニア1.0mL(0.5mmol)を添加し、得られた溶液を12時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチル相を、水、1M NaOH、ブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、残渣に濃縮した。この残渣を、酢酸エチルで摩砕し、生成物をろ過によって白色固形物として単離した。
2007513969.tif 000392
【０３７６】
3-(4-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-1,1-ジメチル-尿素の合成：
2007513969.tif 000393
表題化合物をプロトコールRに従い、第二工程のアミン成分としてテトラヒドロフラン中の2Mジメチルアミンを使用して調製し、所望の生成物を固形物として得た。
2007513969.tif 000394
【０３７７】
1-(4-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-3-メチル-尿素の合成：
2007513969.tif 000395
表題化合物をプロトコールRに従い、第二工程のアミン成分としてテトラヒドロフラン中の2Mメチルアミンを使用して調製し、所望の生成物を固形物として得た。
2007513969.tif 000396
【０３７８】
3-(4-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-1-メトキシ-1-メチル-尿素の合成：
2007513969.tif 000397
表題化合物をプロトコールRに従い、第二工程のアミン成分としてテトラヒドロフラン中の1M N,O-ジメチルヒドロキシアミンを使用して調製し、所望の生成物を固形物として得た。
2007513969.tif 000398
【０３７９】
1-(4-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-3-エチル-尿素の合成：
2007513969.tif 000399
表題化合物をプロトコールRに従い、第二工程のアミン成分としてテトラヒドロフラン中の2Mエチルアミンを使用して調製し、所望の生成物を固形物として得た。
2007513969.tif 000400
【０３８０】
プロトコールS：クロロアセチルアリールピペラジンの調製
2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000401
1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(2.8mmol)を、CH2Cl2 10ml中に溶解した。トリエチルアミン(5.5mmol)をこれに添加し、反応液を0℃に冷却した。これにクロロアセチルクロリド(4.2mmol)をゆっくり添加し、反応液を室温で一晩温めた。完了後、反応液をブライン溶液で急冷し、反応混合液を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、化合物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1)で精製し、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000402
【０３８１】
2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000403
プロトコールSに従い、1-(4-クロロ-フェニル)ピペラジン、Et3N、クロロアセチルクロリド、および塩化メチレンを用いた。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1)を使用してカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
【０３８２】
2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000404
プロトコールSに従い、1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピペラジン、Et3N、クロロアセチルクロリド、および塩化メチレンを用いた。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1)を使用してカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
【０３８３】
2-クロロ-1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000405
プロトコールSに従い、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペラジン、Et3N、クロロアセチルクロリド、および塩化メチレンを用いた。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1)を使用してカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
【０３８４】
2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-(R)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000406
プロトコールSに従い、1-(4-クロロ-フェニル)-3-(R)-メチル-ピペラジン、Et3N、クロロアセチルクロリド、および塩化メチレンを用いた。カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
【０３８５】
2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-(S)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000407
プロトコールSに従い、1-(4-クロロ-フェニル)-3-(R)-メチル-ピペラジン、Et3N、クロロアセチルクロリド、および塩化メチレンを用いた。カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
【０３８６】
プロトコールT：ピラゾールとクロロアセチルアリールピペラジンとのK2CO3介在型カップリング反応
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ピラゾール-1-イル-エタノンの合成：
2007513969.tif 000408
ピラゾール(112.33 mg、1.65mmol)を、DMF(10mL)に溶解した。K2CO3(228.05mg、1.65mmol)および2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(300mg、1.67mmol)をこれに添加した。この反応液を、80℃で14時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、ブラインで急冷し、その後酢酸エチルで抽出した。更に有機層を水(2X25mL)およびブライン(2X25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この溶媒を、回転蒸発により除去し、粗生成物を得、溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を使用し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000409
【０３８７】
2-(4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンおよび2-(4-クロロ-3-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000410
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物の混合物を、両方とも白色固形物として得た。
2007513969.tif 000411
2007513969.tif 000412
【０３８８】
2-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000413
プロトコールTに従い、5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000414
【０３８９】
2-(3-アミノ-4-ブロモ-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000415
プロトコールTに従い、4-ブロモ-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/7)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、黄色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000416
【０３９０】
2-(3-アミノ-4-ブロモ-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000417
プロトコールTに従い、4-ブロモ-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000418
【０３９１】
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-4-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000419
プロトコールTに従い、3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/7)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000420
【０３９２】
1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000421
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000422
【０３９３】
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000423
プロトコールTに従い、4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000424
【０３９４】
1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000425
プロトコールTに従い、4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000426
【０３９５】
1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-4-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000427
プロトコールTに従い、3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4, Rf=0.81)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000428
【０３９６】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000429
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000430
【０３９７】
1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-3-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000431
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000432
【０３９８】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000433
プロトコールTに従い、4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000434
【０３９９】
2-(3-アミノ-4-ブロモ-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000435
プロトコールTに従い、4-ブロモ-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000436
【０４００】
2-(3-アミノ-4-クロロ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000437
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000438
【０４０１】
1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000439
プロトコールTに従い、4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000440
【０４０２】
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-チオフェン-2-イル-ピラゾール-1-イル)エタノンの合成：
2007513969.tif 000441
プロトコールTに従い、3-(2-チエニル)ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000442
【０４０３】
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000443
プロトコールTに従い、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000444
【０４０４】
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3,4,5-トリブロモ-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000445
プロトコールTに従い、3,4,5-トリブロモ-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000446
【０４０５】
2-(3-t-ブチル-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000447
プロトコールTに従い、5-t-ブチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000448
【０４０６】
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチルスルファニル-ピラゾール-1-イル]-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000449
プロトコールTに従い、3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチルスルファニル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000450
【０４０７】
2-[4-クロロ-5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチルスルファニル-ピラゾール-1-イル]-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000451
プロトコールTに従い、4-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチルスルファニル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000452
【０４０８】
2-[4-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチルスルファニル-ピラゾール-1-イル]-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000453
プロトコールTに従い、4-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチルスルファニル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000454
【０４０９】
2-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4-クロロ-3-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000455
プロトコールTに従い、4-クロロ-3-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1:Rf=0.62)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000456
【０４１０】
2-(4-アミノ-3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000457
プロトコールTに従い、4-アミノ-3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000458
【０４１１】
2-(5-ブチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000459
プロトコールTに従い、5-n-ブチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000460
【０４１２】
2-(4-クロロ-5-ブチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000461
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-n-ブチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000462
【０４１３】
2-(3-アミノ-4-ブロモ-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000463
プロトコールTに従い、4-ブロモ-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1.5)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000464
【０４１４】
2-(4-ブロモピラゾール)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000465
プロトコールTに従い、4-ブロモ-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000466
【０４１５】
2-(4-ヨードピラゾール)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000467
プロトコールTに従い、4-ヨード-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000468
【０４１６】
2-(3,5-ジイソプロピル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000469
プロトコールTに従い、3,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000470
【０４１７】
1-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル}-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000471
プロトコールTに従い、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000472
【０４１８】
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ヨード-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000473
プロトコールTに従い、4-ヨード-3,5-ジメチル-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000474
【０４１９】
2-(3-クロロ-インダゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000475
プロトコールTに従い、3-クロロ-1H-インダゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000476
【０４２０】
2-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000477
プロトコールTに従い、5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000478
【０４２１】
2-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-プロピル-2H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000479
プロトコールTに従い、5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000480
【０４２２】
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000481
プロトコールTに従い、3,5-ビス-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000482
【０４２３】
1-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジエチルエステルの合成：
2007513969.tif 000483
プロトコールTに従い、1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジエチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000484
【０４２４】
2-(3-アミノ-4-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000485
プロトコールTに従い、5-t-ブチル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/7：Rf=0.49)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000486
【０４２５】
2-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル)-4-クロロ-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000487
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/7)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000488
【０４２６】
2-(3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000489
プロトコールTに従い、5-t-ブチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000490
【０４２７】
2-(5-アミノ-3-フラン-2-イル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000491
プロトコールTに従い、3-フラン-2-イル-2H-ピラゾール-5-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。100％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000492
【０４２８】
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000493
プロトコールTに従い、4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000494
【０４２９】
2-[4-クロロ-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000495
プロトコールTに従い、4-クロロ-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、黄色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000496
【０４３０】
4-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000497
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000498
【０４３１】
4-クロロ-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000499
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、黄色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000500
【０４３２】
2-(3-アミノ-4-クロロ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000501
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000502
【０４３３】
1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000503
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3:Rf=0.58)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000504
【０４３４】
1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000505
プロトコールTに従い、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000506
【０４３５】
1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-メチル-ピラゾール)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000507
プロトコールTに従い、3-メチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000508
【０４３６】
1-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000509
プロトコールTに従い、1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000510
【０４３７】
1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-メチル-ピラゾール)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000511
プロトコールTに従い、4-メチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000512
【０４３８】
1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-アミノ-4-ブロモピラゾール)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000513
プロトコールTに従い、4-ブロモ-3-アミノピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/7)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000514
【０４３９】
1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-アミノ-4-シアノピラゾール)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000515
プロトコールTに従い、3-アミノ-4-シアノ-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/7)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000516
【０４４０】
3-アミノ-5-シアノメチル-1-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの合成：
2007513969.tif 000517
プロトコールTに従い、5-アミノ-3-シアノメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000518
【０４４１】
1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-ピラゾール)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000519
プロトコールTに従い、4-クロロ-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000520
【０４４２】
2-(3-アミノ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000521
プロトコールTに従い、5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000522
【０４４３】
3-アミノ-1-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000523
プロトコールTに従い、3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000524
【０４４４】
2-(3-アミノ-4-クロロ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000525
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000526
【０４４５】
2-(3-アミノ-4-ブロモ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000527
プロトコールTに従い、4-ブロモ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。酢酸エチルのカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000528
【０４４６】
2-(5-tert-ブチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000529
プロトコールTに従い、5-t-ブチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000530
【０４４７】
2-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000531
プロトコールTに従い、5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000532
【０４４８】
2-(3,5-ジイソプロピル-4-クロロ-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000533
プロトコールTに従い、3,5-ジイソプロピル-4-クロロ-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1, Rf=0.76)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。MS(ES) M+H expected=406.9、found=407.1
【０４４９】
2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成：
2007513969.tif 000534
プロトコールTに従い、5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000535
【０４５０】
2-(4-アミノ-3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000536
プロトコールTに従い、4-アミノ-3-ヘプタフルオロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4, Rf=0.42)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000537
【０４５１】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-エチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000538
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-エチル-3-トリフルオロメチル-1-H-ピラゾール、K2CO3、1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3, Rf=0.53)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000539
【０４５２】
2-(4-クロロ-5-イソプロピル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000540
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-イソプロピル-3-トリフルオロメチル-1-H-ピラゾール、K2CO3、1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=5.5/4.5, Rf=0.52)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000541
【０４５３】
2-(4-クロロ-3-イソプロピル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000542
プロトコールTに従い、4-クロロ-3-イソプロピル-5-トリフルオロメチル-1-H-ピラゾール、K2CO3、1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3, Rf=0.45)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000543
【０４５４】
2-(4-クロロ-3-n-プロピル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000544
プロトコールTに従い、4-クロロ-3-n-プロピル-5-トリフルオロメチル-1-H-ピラゾール、K2CO3、1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/7, Rf=0.78)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000545
【０４５５】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモ-3-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000546
プロトコールTに従い、4-ブロモ-3-フェニル-5-トリフルオロメチル-1-H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1, Rf=0.51)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000547
【０４５６】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000548
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3, Rf=0.92)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000549
【０４５７】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-3-[3-フルオロ-フェニル]-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000550
プロトコールTに従い、4-クロロ-3-[3-フルオロフェニル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3, Rf=0.51)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000551
【０４５８】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-[3-フルオロフェニル]-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000552
プロトコールTに従い、4-クロロ-5-[3-フルオロフェニル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3, Rf=0.59)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000553
【０４５９】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-3,5-ジトリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000554
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3,5-ジトリフルオロメチル-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000555
【０４６０】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-メチル-4,5-ジブロモピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000556
一般的プロトコールTに従い、3-メチル-4,5-ジブロモ-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000557
【０４６１】
2-(3-アミノ-4-クロロ-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000558
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミン、K2CO3、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4、Rf=0.68)を用いてカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000559
【０４６２】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000560
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3,5-ジメチル-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1、Rf=0.28)を用いてカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000561
【０４６３】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-3-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000562
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3、Rf=0.6)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000563
【０４６４】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-メチル-4-クロロ-5-ブロモピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000564
一般的プロトコールTに従い、3-メチル-4-クロロ-5-ブロモ-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000565
【０４６５】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(3-メチル-4-クロロ-5-ブロモピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000566
一般的プロトコールTに従い、3-メチル-4-クロロ-5-ブロモ-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000567
【０４６６】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-[2-フルオロ-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000568
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-[2-フルオロフェニル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3、Rf=0.6)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000569
【０４６７】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000570
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-メチル-3-フェニル-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/3、Rf=0.7)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000571
【０４６８】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-3-[2-フルオロ-フェニル]-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000572
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-[2-フルオロフェニル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=2/3、Rf=0.6)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000573
【０４６９】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-3-[4-トリフルオロメチル-フェニル]-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000574
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/3、Rf=0.91)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000575
【０４７０】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-[4-トリフルオロメチル-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000576
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/3、Rf=0.85)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000577
【０４７１】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-3-[4-メトキシフェニル]-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000578
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-[4-メトキシフェニル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/7、Rf=0.45)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000579
【０４７２】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-[4-メトキシフェニル]-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000580
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-[4-メトキシフェニル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3/7、Rf=0.36)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000581
【０４７３】
2-[4-クロロ-5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチルスルファニル-ピラゾール-1-イル]-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000582
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチルスルファニル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4、Rf=0.77)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000583
【０４７４】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-[4-フルオロフェニル]-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000584
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3-[4-フルオロフェニル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=3.5/6.5、Rf=0.83)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色固体として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000585
【０４７５】
2-[4-クロロ-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル]-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000586
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4、Rf=0.8)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000587
【０４７６】
2-[4-クロロ-3-(2-チオフェン)-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000588
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4、Rf=0.8)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000589
【０４７７】
2-(4-クロロ-5-ヒドロキシメチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000590
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-ヒドロキシメチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/8、Rf=0.5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として表題化合物を得た。
2007513969.tif 000591
【０４７８】
2-(4-クロロ-5-メトキシメチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000592
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-メトキシメチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4、Rf=0.65)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000593
【０４７９】
4-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
2007513969.tif 000594
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4、Rf=0.81)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000595
【０４８０】
4-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステル
2007513969.tif 000596
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4、Rf=0.75)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000597
【０４８１】
2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000598
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-シクロプロピル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/5、Rf=0.88)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000599
【０４８２】
4-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
2007513969.tif 000600
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4、Rf=0.81)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た：HPLC保持時間=4.51分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０４８３】
2-(4-クロロ-3-(3-メトキシフェニル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000601
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3-(3-メトキシフェニル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/5、Rf=0.82)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000602
【０４８４】
4-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステル
2007513969.tif 000603
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/4、Rf=0.75)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た：HPLC保持時間=4.74分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０４８５】
2-(4-クロロ-3-シクロプロピル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000604
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3-シクロプロピル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/5、Rf=0.83)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000605
【０４８６】
2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000606
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-5-シクロプロピル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/5、Rf=0.68)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000607
【０４８７】
2-(4-クロロ-3-シクロプロピル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000608
一般的プロトコールTに従い、4-クロロ-3-シクロプロピル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、K2CO3、2-クロロ-l-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(S)-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン、およびDMFを使用した。溶媒混合物(ヘキサン/酢酸エチル=1/5、Rf=0.62)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
2007513969.tif 000609
【０４８８】
プロトコールU：新規ヘテロアリール環系とクロロアセチル置換アリールピペラジンとのK2CO3介在型カップリング反応
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-[5-ニトロ-インダゾール-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000610
2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.834g、3.3mmol)を、無水DMF(15mL)に吸収し、および無水炭酸カリウム(1.6g、11.6mmol)をこれに添加し、この反応混合液を室温で1時間窒素下で攪拌した。その後DMF(2mL)中の5-ニトロ-1H-インダゾール(0.5g、2.9mmol)をこの混合液に、シリンジにより添加した。この反応液を、70℃で14時間加熱し、冷却し、その後水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続き濃縮し、材料を中性アルミナカラム(石油エーテル/酢酸エチル)上で精製し、淡黄色固形物として表題化合物を得た。
【０４８９】
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-[7-ニトロ-インダゾール-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000611
2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.834g、3.3mmol)を、無水DMF(15mL)に吸収し、および無水炭酸カリウム(1.6g、11.6mmol)をこれに添加し、この反応混合液を室温で1時間窒素下で攪拌した。その後DMF(2mL)中の7-ニトロ-1H-インダゾール(0.5g、2.9mmol)をこの混合液に、シリンジにより添加した。その後この反応液を、70℃で14時間加熱し、冷却し、その後水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続き濃縮し、材料を中性アルミナカラム(石油エーテル/酢酸エチル)上で精製した。得られた固形物を、DCM/石油エーテルで再結晶させ、純粋な生成物を淡黄色固形物として得た。
【０４９０】
2-ベンゾイミダゾール-1-イル-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000612
ベンズイミダゾール(0.785g、0.7mmol)を、無水DMF(15mL)に吸収し、無水炭酸カリウム(340mg)およびKI(20mg)をこれに添加し、この反応混合液を室温で1時間窒素下で攪拌した。その後DMF(5mL)中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(200mg、1.1mmol)をこの混合液に、シリンジにより添加した。その後この反応液を、140℃で14時間加熱し、冷却し、その後水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続き濃縮し、材料をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、純粋な生成物とした。
2007513969.tif 000613
【０４９１】
1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000614
2,4-ジメチルイミダゾール(0.633g、0.7mmol)を、無水DMF(15mL)に吸収し、無水炭酸カリウム(340mg)およびKI(20mg)をこれに添加し、この反応混合液を室温で1時間窒素下で攪拌した。その後DMF(5mL)中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(200mg、1.1mmol)をこの混合液に、シリンジにより添加した。その後この反応液を、140℃で14時間加熱し、冷却し、その後水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続き濃縮し、材料をシリカゲルカラム(CHCl3/MeOH)で精製した。
2007513969.tif 000615
【０４９２】
2-(5-アミノ-3-メチルスルファニル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000616
5-メチルスルファニル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミン(0.216g、1.7mmol)を、無水DMF(15mL)に吸収し、無水炭酸カリウム(800mg)およびKI(20mg)をこれに添加し、この反応混合液を室温で1時間窒素下で攪拌した。その後DMF(5mL)中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(500mg、1.8mmol)をこの混合液に、シリンジにより添加した。その後この反応液を、140℃で14時間加熱し、冷却し、その後水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続き濃縮し、材料をカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)により精製した。
2007513969.tif 000617
【０４９３】
2-[5-(2-ブロモ-フェニル)-テトラゾール-1-イル]-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000618
5-フェニル-1H-テトラゾール(0.1216g、0.832mmol)を、無水DMF(15mL)に吸収し、無水炭酸カリウム(400mg)およびKI(20mg)をこれに添加し、この反応混合液を室温で1時間窒素下で攪拌した。その後DMF(5mL)中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(250mg、0.92mmol)をこの混合液に、シリンジにより添加した。その後この反応液を、140℃で14時間加熱し、冷却し、その後水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続き濃縮し、材料を更にフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製した。
2007513969.tif 000619
【０４９４】
2-[5-(2-ブロモ-フェニル)-テトラゾール-1-イル]-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成： 
2007513969.tif 000620
5-(2-ブロモ-フェニル)-1H-テトラゾール(0.374g、1.66mmol)を、無水DMF(15mL)に吸収し、無水炭酸カリウム(800mg)およびKI(20mg)をこれに添加し、この反応混合液を室温で1時間窒素下で攪拌した。その後DMF(5mL)中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(500mg、1.8mmol)をこの混合液に、シリンジにより添加した。その後この反応液を、140℃で14時間加熱し、冷却し、その後水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続き濃縮し、材料を更にフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製した。
2007513969.tif 000621
【０４９５】
2-(5-メチル-3-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000622
3mL乾燥DMF中の0.04g(0.00026mol)の5-メチル-3-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾール、0.078g(0.00026mol)の1-(クロロアセチル)-4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-ピペラジン、および0.04g(0.0004mol)の炭酸カリウムを80℃で14時間加熱した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し2-(5-メチル-3-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンを得た。
2007513969.tif 000623
【０４９６】
プロトコールV：酸または塩基介在型脱保護を介する化合物の調製
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(R)-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンおよび酢酸 1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-2-(R)-イルメチルエステルの合成：
2007513969.tif 000624
6mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の620mg(1.79mmol)の2-(R)-ベンジルオキシメチル-1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン、500mg(2.05mmol)の(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸、および280mg(2.05mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールに、0℃で430mg(2.24mmol)の1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。2時間後、反応を大気温度まで温め、さらに12時間攪拌した。この溶液を水と酢酸エチルの間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相を、1M NaHSO4、水、1M NaOH、水、およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および油状物まで濃縮した。
【０４９７】
前記からの油状物を6mLの酢酸中48% HBr中で、さらなる5mLの酢酸とともに70℃で1時間加熱し、続いて大気温度まで冷却を行った。この混合物を酢酸および水の間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相を1M NaOHおよびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供し、1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(R)-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンを白色泡状物として得た。
2007513969.tif 000625
【０４９８】
加えて、酢酸 1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-2-イルメチルエステルもまた、無色ガラス状物として単離した。
2007513969.tif 000626
【０４９９】
1-[4-(4-クロロ-3-メチルアミノメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000627
90mg(0.15mmol)の(2-クロロ-5-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-ベンジル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステルを、過剰のHBr/AcOHで、室温にて数時間処理し、次に調製用HPLCによって精製して、1-[4-(4-クロロ-3-メチルアミノメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンを得た。
2007513969.tif 000628
【０５００】
1-[4-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000629
284mg(0.5mmol)の1-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンを、アセトニトリル、メタノール、およびイソプロパノール中5M HClの各1mLに溶解した。数時間後、表題化合物をろ過によって固形物として単離した。
2007513969.tif 000630
【０５０１】
4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-1-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-2-カルボン酸の合成：
2007513969.tif 000631
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(-)-メントールエステルおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。この生成物を、1/1 THF/水中の10倍過剰のLiOHで24時間処理し、反応物を逆相HPLCによって精製して、油状物として生成物を得た。
2007513969.tif 000632
【０５０２】
プロトコールW：ホウ化水素介在性還元的アルカリ化を介する化合物の調製
1-[4-(4-クロロ-3-メチルアミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000633
1mLのメタノール中の60mg(0.13mmol)の1-[4-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンに、13mg(0.19mmol)のホウ化水素ナトリウムおよび14マイクロリットル(0.16mmol)の水中ホルムアルデヒドの12.3M溶液を添加した。3時間後、反応を、50マイクロリットルの濃HClを添加することによってクエンチした。30分後、この溶液をエーテルと水の間で分配し、相を分離した。水相を1M NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および油状物まで濃縮した。この油状物をメタノールに溶解し、エーテル中の2M HClで酸性化し、およびエーテルで希釈して固形物として生成物を得た：MS (ES) M+H expect=450.0, found=450.0；HPLC保持時間=4.89分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０５０３】
2-(4-クロロ-3-ジメチルアミノ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000634
120mg(0.30mmol)の2-(4-クロロ-3-アミノ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンを、5mLのテトラヒドロフランに溶解し、0.10mLの0.1M H2SO4を添加した。これに、0.75mL(9mmol)の水中37%ホルムアルデヒドを添加し、続いて113mg(3mmol)のホウ化水素ナトリウムを添加した。4時間後、この溶液を50マイクロリットルの濃HClでクエンチした。次に、この混合物を1/1 エーテル/ヘキサンと水の間で分配し、相を分離した。水相を1M NaOHでpH>10に塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を水で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および油状物まで濃縮した。この油状物をクロマトグラフィーによって精製し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000635
【０５０４】
1-[4-(4-クロロ-3-ジメチルアミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000636
1mLメタノール中の80mg(0.17mmol)の1-[4-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンに、30mg(0.39mmol)のシアノホウ化水素ナトリウムおよび32マイクロリットル(0.39mmol)の水中12.3Mホルムアルデヒド溶液を添加した。3時間後、反応を、50マイクロリットル濃HClを添加することによってクエンチした。30分後、溶液をエーテルと水の間で分配し、相を分離した。水相を1M NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および油状物まで濃縮した。この油状物をメタノールに溶解し、エーテル中の2M HClで酸性化し、およびエーテルで希釈し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000637
【０５０５】
プロトコールX：アシル化およびスルホニル化による化合物の調製
N-(2-クロロ-5-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成：
2007513969.tif 000638
1.5mLジクロロメタン中の50mg(0.1mmol)の1-[4-(4-クロロ-3-ジメチルアミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンに、39mg(0.5mmol)のピリジンおよび21mg(0.12mmol)のメタンスルホン無水物を添加した。20時間後、溶液を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および油状物まで濃縮した。この油状物をエーテルに溶解し、固形物として表題生成物を得た。
2007513969.tif 000639
【０５０６】
N-(2-クロロ-5-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-アセトアミドの合成：
2007513969.tif 000640
1.5mLジクロロメタン中の50mg(0.1mmol)の1-[4-(4-クロロ-3-ジメチルアミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンに、39mg(0.5mmol)のピリジンおよび11mg(0.12mmol)の無水酢酸を添加した。20時間後、溶液を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および油状物まで濃縮した。この油状物をエーテルとともに摩砕し、固形物として表題生成物を得た。
2007513969.tif 000641
【０５０７】
N-(2-クロロ-5-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-ホルムアミドの合成：
2007513969.tif 000642
1.5mL N,N-ジメチルホルムアミド中の50mg(0.1mmol)の1-[4-(4-クロロ-3-ジメチルアミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンに、22mg(0.2mmol)のトリエチルアミンおよび30マイクロリットル(0.25mmol)のギ酸シアノメチルエステルを添加し、この混合物を90℃で18時間加熱した。この溶液を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。酢酸エチル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および油状物まで濃縮した。この油状物をエーテルとともに摩砕し、固形物として表題生成物を得た。
2007513969.tif 000643
【０５０８】
プロトコールY：アルキル化による化合物の調製
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(R)-メトキシメチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000644
0.7mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の53mg(0.11mmol)の1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(R)-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンおよび19mg(0.13mmol)のヨウ化メチルに、9mg(0.22mmol)のオイル中60%水素化ナトリウムを添加した。1時間後、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮し、泡状物として表題化合物を得た：MS(ES) M+H expect=495.0、found=495.0；HPLC保持時間=5.08分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０５０９】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(R)-メトキシメチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000645
表題化合物をHATU介在型カップリングプロトコールPに従い調製し、カップリング成分として1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(R)-メトキシメチル-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を使用し、固形物として生成物を得た。
2007513969.tif 000646
【０５１０】
プロトコールZ：過酸化物介在性N-酸化による化合物の調製
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-４-オキシ-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000647
3mLのジクロロメタン中の103mg(0.23mmol)の1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンに、0℃で、60mg(0.34mmol)のメタ-クロロペルオキシ安息香酸を添加した。30分後、反応物を1/1 エーテル/酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。有機相を1M NaOH、水、ブラインで各1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および生成物を固形物として沈殿した。
2007513969.tif 000648
【０５１１】
プロトコールAA：Suzukiカップリングによる三置換ピラゾールの合成
4-クロロ-3-メチル-5-フェニル-ピラゾール
2007513969.tif 000649
4-クロロ-3-メチル-5-ブロモピラゾール(1.27mmol)を乾燥DMF(20mL)に吸収させ、Pd(PPH3)4(0.44mmol)を加え、続いてNa2CO3(1mLの水中に344.1mg)およびフェニルボロン酸(1.41mmol)の添加を行った。次に、この混合物を150℃で22時間還流し、室温まで冷却し、次にろ過により無機塩を除去した。20mLのジクロロメタンをそれに加え、水で洗浄して任意のDMFを除去した。次に、有機相をNa2SO4中で乾燥し、粗生成物を得るためにそれを取り出し、次にこれをクロマトグラフィーに供し、純粋な化合物を得た。
【０５１２】
プロトコールAAにより調製される他のピラゾール
2007513969.tif 000650
【０５１３】
プロトコールBB：アシルヒドラジンおよびチオアミドの環縮合によるトリアゾール
5-メチル-3-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾール
2007513969.tif 000651
2.3g(0.03125mol)のチオアセトアミドおよび4g(0.03125mol)のトリフルオロ酢酸ヒドラジドを150℃で2日間加熱した。得られた白色固形物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、5-メチル-3-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾールを得た。
【０５１４】
修飾リンカー領域による化合物の調製
α置換アセチルリンカー
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オンの合成：
2007513969.tif 000652
無水CH2Cl2(20m1)中に溶解した1-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン(1g、5.5mmol)を、0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.66g、16.5mmol)をこれに添加した。2-ブロモプロピオニルクロリド(1.14g、6.6mol)をゆっくり添加し、この反応混合液を更に1時間同じ温度で攪拌した。この混合液を、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒の蒸発は、中間体臭化アルキル(0.68g、3.7mmol)を生じ、これを無水DMF(20ml)に吸収した。炭酸カリウム(2.1g)を添加した。1時間室温で窒素下で攪拌した後、DMF(5ml)中の3-メチル-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-(1H)-ピラゾール(1.3g、4.1mmol)をこの混合液に、シリンジにより添加した。その後この反応液を、70℃で14時間加熱し、冷却し、その後水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続き濃縮し、材料を中性アルミナカラム(クロロホルム/メタノール)上で精製した。
【０５１５】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-フェニル-エタノンの合成：
2007513969.tif 000653
無水CH2Cl2(20ml)中の4-クロロ-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル酢酸(0.1g、0.00036mol)および1-(4-クロロフェニル)ピペラジン(0.060g、0.00031mol)に、トリエチルアミン0.2mlを添加し、この反応混合液を室温で30分間攪拌した。その後TBTU(0.1g、0.00031mol)を添加し、この反応混合液を室温で17時間攪拌した。反応混合液を、CH2Cl2(60ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2x50ml)、ブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を乳白色固形物として得た。
2007513969.tif 000654
【０５１６】
2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-エタノンの合成：
2007513969.tif 000655
AIBN(10mg)を、CCl4(30ml)中の(3-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(2g、11mmol)の溶液に添加した。その後この溶液を還流加熱し、NBS(2.3g、13mmol)を少しづつ添加した。添加が完了した後、反応混合液を4時間還流した。冷却後、固形残渣をろ過し、濾液を濃縮し、生成物ブロモ-(3-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルを生じ、これを石油エーテルで反復洗浄した。
【０５１７】
4-クロロ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(610mg、3.3mmol)を、無水CH3CN(15ml)に吸収し、無水炭酸カリウム(1.15g)をこれに添加し、得られた混合液を室温で1時間窒素下で攪拌した。CH3CN(5ml)中のブロモ-(3-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(900mg、2.8mmol)をその後この混合液に、シリンジにより添加した。その後この反応液を、10時間還流加熱し、冷却し、その後セライトフィルター床を通してろ過した。ろ液を濃縮し、(4-クロロ-5-メチル-3トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-(3-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステルを得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製した。
【０５１８】
(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-(3-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルをその後、THF(20ml)中に溶解し、水(5ml)中のLiOH(0.39g)を添加した。この混合液を、室温で4時間攪拌した。この期間の後、THFを、減圧下で反応混合液から完全に蒸発させた。残存する水層を、酢酸エチル(3x5ml)で抽出し、有機層を廃棄した。水相を氷中で冷却し、濃HClを用い中和した。この中性水相を、酢酸エチル(3x10ml)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-(3-メトキシ-フェニル)-酢酸を得た。
【０５１９】
この化合物(90mg、0.275mmol)を、無水CH2Cl2(10ml)に吸収し、0℃に冷却した。この冷混合液に、最初に4-クロロフェニル-ピペラジン(0.059g、0.31mmol)を添加し、引き続きT3P(0.35g、0.55mmol、EtOAc中50％溶液)を添加した。この反応液を、一晩室温に放置した。この混合液をCH2Cl2で希釈し、その後飽和NaHCO3溶液、ブラインで逐次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、粗生成物とした。中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-エタノンを得た。
2007513969.tif 000656
【０５２０】
実施例2
以下の実施例の中で参照されるプロトコールは実施例2の中で記載されるプロトコールである。
【０５２１】
プロトコールA：第2級アミンの金属が触媒するアリール化反応
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチルエステルの合成：
2007513969.tif 000657
3mLのトルエン中の5-ブロモ-2-クロロアニソール(1.10g、5mmol、1.0当量)、N-Boc-ホモピペラジン(1.0g、1当量)、NaOtBu(0.72g、1.5当量)、ラセミ-BINAP(58mg、0.015当量)およびPd2Dba3(28mg、0.005当量)を90℃に一晩加熱した。室温まで冷却した後、残渣をEtOAcに入れ、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、およびフラッシュカラム(1:4 EtOAc/ヘキサン)に供して、1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。
2007513969.tif 000658
【０５２２】
1-(4-クロロ-3-プロポキシ-フェニル)-ピペラジン二塩酸塩
2007513969.tif 000659
プロトコールAに従い、4-ブロモ-1-クロロ-2-プロポキシベンゼン N-Boc-ピペラジンをカップリングし、Boc-保護化中間体を得た。
【０５２３】
Boc-保護化中間体をp-ジオキサン中の4M HClで処理し、表題化合物を得た。
【０５２４】
1-(4-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ)エトキシ-フェニル)-ピペラジン二塩酸塩
2007513969.tif 000660
プロトコールAに従い、4-ブロモ-1-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ)エトキシベンゼンおよびN-Boc-ピペラジンをカップリングし、対応するBoc-保護化中間体を得た。
【０５２５】
Boc-保護化中間体をp-ジオキサン中の4M HClで処理し、表題化合物を得た。
【０５２６】
1-(4-クロロ-3-(2-フルオロ)エトキシ-フェニル)-ピペラジン二塩酸塩
2007513969.tif 000661
プロトコールAに従い、4-ブロモ-1-クロロ-2-(2-フルオロ)エトキシベンゼン N-Boc-ピペラジンをカップリングし、対応するBoc-保護化中間体を得た。
【０５２７】
Boc-保護化中間体をp-ジオキサン中の4M HClで処理し、表題化合物を得た。
【０５２８】
1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-ピペラジン
2007513969.tif 000662
プロトコールAに従い、2-トリフルオロメチルピペラジンおよび5-ブロモ-2-クロロ-アニソールをカップリングし、表題化合物を得た。
【０５２９】
(S)-1-(3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン
2007513969.tif 000663
467mg 3-ブロモアニソール(2.5mmol、1.0当量)、300mg (S)-2-メチルピペラジン(2.99mmol、1.2当量)、27mg Pd2dba3(0.03mmol、0.01当量)、50mg BINAP(0.08mmol、0.03当量)、336mg NaOtBu(3.5mmol、1.4当量)、および5mLトルエンを25mlフラスコに投入した。この混合物を85℃のオイルバス中でN2下で一晩攪拌し、次に溶媒を真空下で除去し、粗物質をHCl水溶液で処理し、二塩酸塩を得た。
【０５３０】
1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2,3-(シス)-ジメチル-ピペラジン
2007513969.tif 000664
工程1：26gmのエチレンジアミン(0.43mol)および37.2gmの2,3-but-ジオン(0.433mol)を乾燥ジエチルエーテル中に溶解し、この反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、油状残渣を蒸留して、22gm(45%)の中間体ジアミンを得た。
【０５３１】
工程2：乾燥THF(10mL)中のLAH(1.86gm、0.049mol)の溶液に、THF(5mL)中に溶解した中間体ジアミン(5gm、0.047mol)を0℃で添加した。次に、この反応混合物を一晩70℃で還流した。この反応物を室温に冷却し、5mL 15% NaOHでクエンチし、およびセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して、中間体シス-2,3-ジメチルピペラジンを得た。
【０５３２】
工程3：プロトコールAに従い、2,3-ジメチルピペラジンおよび5-ブロモ-2-クロロ-アニソールをカップリングして表題化合物を得た。
【０５３３】
1-(7-クロロ-ベンゾフラン-4-イル)-ピペラジンの合成:
2007513969.tif 000665
工程1：プロトコールAに従い、モノ-BOC-ピペラジンおよび4-ブロモ-7-クロロ-ベンゾフランをカップリングして、Boc-保護化中間体を得た。
【０５３４】
工程2：前記からの0.139g(0.41mmol)のBoc-保護化中間体を乾燥エーテル中に溶解し、2mLの1M HClを添加した。9時間後、固形物をろ過によって単離し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た。
【０５３５】
1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-シス-2,5-ジメチル-ピペラジンの合成:
2007513969.tif 000666
プロトコールAに従い、シス-2,5-ジメチルピペラジンおよび5-ブロモ-2-クロロ-アニソールをカップリングして表題化合物を得た。
【０５３６】
1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-トランス-2,5-ジメチル-ピペラジンの合成:
2007513969.tif 000667
工程1：プロトコールAに従い、トランス-2,4-ジメチルピペラジンおよび5-ブロモ-2-クロロ-アニソールをカップリングして表題化合物を得た。精製は可能ではなかったので、混合物を工程2に用いた。
【０５３７】
工程2：0.159g(0.624mmol)の純粋でない表題化合物、0.204g(0.936mmol)のBOC-無水物、および0.26mL(1.87mmol)のトリエチルアミンを乾燥ジクロロメタン(10ml)に溶解し、この溶液を4時間攪拌した。次に、この溶液を10%クエン酸で2回、10% NaHCO3で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５３８】
工程3：メタノール中の150mg(0.42mmol)の前記BOC-中間体にエーテル中の5m HClをN2雰囲気下で添加し、この混合物を7時間攪拌した。形成した固形物をろ過によって単離して、表題化合物をHCl塩として得た(0.110g、85%)。
【０５３９】
プロトコールB：環化反応によるピペリジン環の形成
1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの合成：
2007513969.tif 000668
工程1：濃HCl(54.26g、1.486mol)を、三首丸底フラスコ中で2-メトキシ-4-ニトロアニリン(50g、0.29mol)に添加した。反応混合物を80℃で半時間加熱した。次にこれを-10℃まで冷却した。硝酸ナトリウムの水溶液(24.62g、0.356mol)をこれに加えた。次に、温度を-2〜0℃に温度を維持しながら、ヘキサフルオロリン酸(86.82g、0.594mol)を添加し、半時間攪拌した。固形物を分離した。この固形物をろ過し、冷水、続いてエーテル中の50%メタノールで洗浄した。次に、固形物を高真空下で、一晩室温にて乾燥した。
【０５４０】
この固形物を熱した鉱油(170℃)に添加し、170℃で半時間攪拌し、次に、これを室温まで温め、飽和炭酸ナトリウム溶液(300mL)を添加し、蒸気蒸留して、4-フルオロ-3-メトキシニトロベンゼン(3.5g、6.8%)を得た。
【０５４１】
工程2：Raneyニッケル(0.6g)を、乾燥メタノール中の4-フルオロ-3-メトキシニトロベンゼン(3.5g、0.02046mol)に添加し、これを10 PSIの水素下でパー-シェイカーで12時間振盪した。次にRaneyニッケルをろ過して除き、ろ液を濃縮して粗化合物を得た。この物質を、溶離液として石油エーテル:酢酸エチル(100:3)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-フルオロ-3-メトキシアニリンを赤色液状物として得た。
【０５４２】
工程3：4-フルオロ-3-メトキシアニリン(0.5g、0.00354mol)をn-ブチルアルコール(10mL)に溶解し、これをn-ブチルアルコール中のビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(0.632g、0.00354mol)の攪拌溶液に添加した。次に、この反応混合物を2日間還流し、室温まで冷却し、および無水炭酸ナトリウム(1.12g、0.01062mol)を添加した。この混合物をさらに2日間還流し、その後溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、および濃縮した。粗残渣を、溶離液としてクロロホルム:メタノール(100:5)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固形物(58mg、7%)として得た。
【０５４３】
プロトコールD：アリール-ハロゲン置換法による精巧な(elaborated)ピペラジンの合成並びにアリールおよびヘテロアリールハロゲン化物への付加
2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-安息香酸エチルエステル
2007513969.tif 000669
工程1：エタノール(200ml)中の5-クロロ-2-ニトロ安息香酸(15g、0.07mol)にチオニルクロライド(27ml、0.37mol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を85℃で一晩還流した。この反応物を大気温度まで冷却し、メタノールを真空下で除去し、残渣を氷水に加えた。得られた混合物を固体NaHCO3を使用して塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、および対応するエチルエステルを得た。
【０５４４】
工程2：乾燥DMSO(150ml)中の5-クロロ-2-ニトロ安息香酸(15g、0.0655mol)、ベンジルピペラジン(28.8g、0.16mol)、乾燥K2CO3(9g、0.16mol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.5g)を120℃で一晩加熱した。この混合物を大気温度まで冷却し、水でクエンチし、および酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を1.5N HClで抽出し、これを廃棄した。酸層をエーテルで洗浄し、NaHCO3を使用して塩基性化し、および新鮮な酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、および2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イル-安息香酸エチルエステルを得た。
【０５４５】
工程3：メタノール(150ml)中の2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イル-安息香酸エチルエステル(22g、0.059mol)に、炭素上のパラジウム(2.2g、10%)を窒素下で添加した。反応混合物をH2下で2時間攪拌した。この混合物をろ過し、濃縮して対応するアニリンを得た。
【０５４６】
工程4：アセトニトリル(50ml)中の塩化第二銅(3.0g、0.017mol)に、t-ブチル亜硝酸(1.7ml、0.015mol)をゆっくりと添加し、この混合物を60℃で15分間加熱した。アセトニトリル(10ml)中の前記からのアニリン(5.0g、0.015mol)をゆっくりと添加し、この混合物を30分間60℃で攪拌した。この反応物を大気温度まで冷却し、水でクエンチし、および酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-安息香酸エチルエステルを得た。
【０５４７】
工程5：乾燥ジクロロエタン(20ml)中の2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-安息香酸エチルエステル(0.8g、0.0022mol)に、1-クロロエチルクロロホルメート(0.3ml、0.0026mol)を添加し、この混合物を85℃で3.0時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール(10ml)中に溶解し、この溶液を1時間85℃で還流した。この溶液を大気温度に冷却し、メタノールを真空下で除去し、および残渣を水中に溶解した。この溶液をエーテルおよびクロロホルムで洗浄した。次に、水相をNaHCO3で塩基化し、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０５４８】
1-(2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン
2007513969.tif 000670
工程1：2,5-ジクロロフェノール(25g、0.15mol)、ヨウ化メチル(108g、0.76mol)、および乾燥K2CO3(105g、0.76mol)を、乾燥アセトン(250ml)中で混合し、この混合物を12時間攪拌した。この混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中でスラリー化し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して2,5-ジクロロアニソールを得た。
【０５４９】
工程2：酢酸(50ml)中の2,5-ジクロロアニソール(17.5g、0.099mol)に、濃硝酸(9ml)および濃硫酸(13ml)の混合物を0℃で添加した。この反応混合物を2時間攪拌した。この固形物をろ過によって単離し、水で洗浄し、および乾燥した。この混合物を石油エーテルで洗浄してオルト異性体を除去し、および残存している固形物は2,5-ジクロロ-4-ニトロアニソールを精製した。
【０５５０】
工程3：2,5-ジクロロ-4-ニトロアニソール(6.0g、0.027mol)、ベンジルピペラジン(9.5g、0.05mol)、および乾燥K2CO3(9.36g、0.067mol)を乾燥DMSO(150ml)中で混合した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.6g)を添加した。この混合物を120℃で加熱し、12時間加熱した。この反応物を大気温度まで冷却し、水でクエンチし、および酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をNa2SO4上で乾燥し、および濃縮してN-ベンジルピペラジン中間体を得た。
【０５５１】
工程4：乾燥メタノール中の工程3(11g、0.033mol)からの中間体に、鉄粉末(7.38g、0.13mol)、続いて水中の塩化アンモニウム(12.7g、0.23mol)を滴下して加え、この混合物を75℃で14時間加熱した。この反応混合物を大気温度まで冷却し、ろ過し、および濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-4-メトキシ-フェニルアミンを得た。
【０５５２】
工程5：プロトコールGに従って、2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-4-メトキシ-フェニルアミンを臭化銅および亜硝酸tert-ブチルで処理して、1-ベンジル-4-(2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンを得た。
【０５５３】
工程6：乾燥1,2-ジクロロメタン(20ml)中の1-ベンジル-4-(2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(1.0g、0.0025mol)に、1-クロロエチルクロロホルメート(0.3ml、0.0026mol)を85℃で3.0時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、メタノール(10ml)を添加し、および溶液を1時間還流した。メタノールを真空下で除去し、残渣を水中に溶解し、および水相をエーテルで洗浄した。水層をNaHCO3で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。この粗物質をクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。
【０５５４】
プロトコールE：ピペラジン環系の結合後の芳香族系のハロゲン化の選択例
1-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジン
2007513969.tif 000671
25mLフラスコ中に、5mLの1:1 DCM:AcOH中に500mg 1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(S)-メチル-ピペラジン(1.79mmol、1.00当量)を投入した。この混合物を氷水バス中で0℃に冷却し、次に550mg NCS(3.58mmol、2.00当量)を、この攪拌溶液にすぐに添加した。このアイスバスを取り外し、この混合物を約1時間室温で攪拌した。LC/MSは、塩素化生成物の混合物を示し、これを調製用HPLCによって単離した。
【０５５５】
(S)-1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン
2007513969.tif 000672
25mLフラスコ中に、5mLの1:1 DCM:AcOH中に500mg (S)-1-(3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン(1.79mmol、1.00当量)を投入した。この混合物を氷水バス中で0℃に冷却し、次に91μLのBr2(1.79mmol、1.00当量)を、この攪拌溶液にすぐに添加した。このアイスバスを取り外し、この混合物を約1時間室温で攪拌した。LC/MSは、塩素化生成物の混合物を示し、これを調製用HPLCによって単離した。
【０５５６】
プロトコールF：重要なアリールピペラジン部分にアクセスするためのピペリジン環系結合としての芳香族前駆体の脱メチル化/エーテル化の選択例
4-ブロモ-7-クロロ-ベンゾフランの合成:
2007513969.tif 000673
工程1：1.46g(6.99mol)の3-ブロモ-6-クロロフェノール、1.93g(13.98mmol)の無水K2CO3、および2.07g(10.48mmol)のブロモアセタールアルデヒドジエチルアセテートを混合し、140℃で3時間加熱した。次に、反応を大気温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、および相を分離した。酢酸エチル層を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、および粗アセタール(2.3g、99%)を得た。
【０５５７】
工程2：前記からの2.29gの粗アセタールおよび4gのポリリン酸を20mLのトルエン中で混合し、この混合物を90℃で3時間加熱した。次に、反応物を大気温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、および相を分離した。この酢酸エチル相を水、10% NaHCO3、およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(0.550g、31%)を得た。
【０５５８】
4-ブロモ-1-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロ)エトキシベンゼン
2007513969.tif 000674
14.7gの5-ブロモ-2-クロロフェノール(71mmol、1.0当量)、18.6g トリフェニルホスフィン(71mmol、1.0当量)、および200mL乾燥THFを、N2注入口を取り付けた500mL丸底フラスコ中で混合した。この混合物を氷水バス中で冷却し、次に12.4g ジエチルアゾジカルボキシレート(71mmol、1.0当量)を添加した。1時間の攪拌後、5.7mLの2,2,2-トリフルオロエタノール(78mmol、1.1当量)を添加し、フラスコをアイスバスから取り外し、室温で一晩攪拌した。反応を少量の水でクエンチし、溶媒を真空下で除去した。残渣を150mL DCMに溶解し、これが濁るまでヘキサンで希釈した。この溶液を数時間フリーザー中に配置し、結晶性トリフェニルホスフィンオキサイド副産物を廃棄し、母液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
【０５５９】
4-ブロモ-1-クロロ-2-(2-フルオロ)エトキシベンゼン
2007513969.tif 000675
14.7gの5-ブロモ-2-クロロフェノール(71mmol、1.0当量)、18.6g トリフェニルホスフィン(71mmol、1.0当量)、および200mL乾燥THFを、N2注入口を取り付けた500mL丸底フラスコ中で混合した。この混合物を氷水バス中で冷却し、次に12.4g ジエチルアゾジカルボキシレート(71mmol、1.0当量)を添加した。1時間の攪拌後、4.6mLの2-フルオロエタノールを添加し、フラスコをアイスバスから取り外し、室温で一晩攪拌した。反応を少量の水でクエンチし、溶媒を真空下で除去した。残渣を150mL DCMに溶解し、これが濁るまでヘキサンで希釈した。この溶液を数時間フリーザー中に配置し、結晶性トリフェニルホスフィンオキサイド副産物を廃棄し、母液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
【０５６０】
4-ブロモ-1-クロロ-2-プロポキシベンゼン
2007513969.tif 000676
1.2gの5-ブロモ-2-クロロフェノール(5.9mmol、1.0当量)、1.6gのK2CO3(11.8mmol、2.0当量)、1.0gのヨードプロパン(5.9mmol、1.0当量)および16mLアセトンを、還流冷却器およびN2注入口を取り付けた50mL丸底フラスコ中で混合した。この混合物をN2下で一晩還流した：LC/MSは反応が完了したことを示した。フラスコに5mL H2Oを添加し、混合物を2Ｘ20mLの1:1 EtOAc/ヘキサンで抽出した。水層を廃棄し、合わせた有機相を真空下で乾燥し、1.8gの清浄な生成物を得た。
【０５６１】
プロトコールH：α,β-アセチレン酸ケトンへのヒドラジンの付加によるピラゾール合成
2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-トリフルオロメチルピリジンの合成:
2007513969.tif 000677
工程1：DMF(1mL)中の2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン(91mg)、2-ブチノール(0.043mL)、Pd2(PPh3)2Cl2(17.5mg)およびCuI(4.8mg)の溶液に、Et3N(0.3mL)を添加した。この反応混合物を25℃で12時間攪拌し、残渣を調製用HPLC上で精製してカップリングしたアルコールを得た。
【０５６２】
工程2：このアルコールをCH2Cl2(2mL)に溶解し、Dess-Martin過ヨウ素酸(320mg)を添加した。この反応混合物を25℃で2時間攪拌し、真空中でエバポレートした。残渣を調製用HPLCによって精製し、ケトンを得た。
【０５６３】
工程3：このケトンをEtOH(10mL)に溶解し、ヒドラジンを添加した。この反応混合物を加熱して1時間還流し、室温まで冷却し、および真空中でエバポレートした。残渣を調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０５６４】
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
2007513969.tif 000678
工程1：DMF(100ml)中の2,5-ジブロモピリジン(10gm、0.0422mol)の溶液に、N2下で、Cu(I)CN(2.5g、3.4mol)を添加した。次に、この反応混合物を115℃に一晩加熱した。次に、この反応混合物を大気温度まで冷却し、水に注ぎ、およびEtOAcで4回抽出した。合わせた酢酸エチル相を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-2-シアノピリジンを得た。
【０５６５】
工程2および3：乾燥THF(50ml)中の5-ブロモ-2-シアノピリジン(1.8g、9.84mmol)に、Et3N(2.75ml、19.7mmol)、3-ブチン-2-オール(1.03gm、14.75mmol)、およびPdCl2(PPh3)2(200mg)を添加し、この反応混合物を80℃で一晩還流した。この反応混合物を大気温度まで冷却し、THFを真空中で除去した。残渣を水でスラリー化し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を分離し、水、NaHCO3、1M クエン酸、およびブラインで各1回洗浄した。このクロロホルム層をNa2SO4上で乾燥し、および濃縮した。粗残渣をアセトン(25ml)に溶解し、0℃まで冷却し、およびJones試薬(4ml)を添加した。12時間後、アセトンを除去し、残渣を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、対応するアルキノンを得た。
【０５６６】
工程4：このアルキノン中間体(1.83g、10.75mmol)を乾燥THF(30ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(0.582g、11.83mmol)を添加し、溶液を3時間攪拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、残渣を水とCHCl3の間で分配した。クロロホルム層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによて精製して表題化合物を得た。
【０５６７】
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド
2007513969.tif 000679
工程1：プロトコールXに従い、6-ブロモピコリン酸をメチルアミンとカップリングして対応するアミドを得た。
【０５６８】
工程2および3：以前の実施例と同じ2段階手法に従い、6-ブロモ-N-メチルピコリンアミドを対応する共役ケトンに転換した。
【０５６９】
工程4：以前の実施例と同じ手法に従い、共役ケトンをヒドラジンと反応させて表題化合物を得た。
【０５７０】
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル
2007513969.tif 000680
工程1および2：乾燥THF(60ml)中の6-ブロモピコリン酸エチル(5.37g、0.23mol)に、Et3N(3ml、0.0215mol)、3-ブチン-2-オール(1.5ml、0.0214mol)、およびPdCl2(PPh3)2(200mg)を添加し、この反応混合物を80℃で一晩還流した。この反応混合物を大気温度まで冷却し、溶媒を除去し、残渣を水とクロロホルムの間で分配した。クロロホルム層を分離し、水、NaHCO3、1M クエン酸、およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をアセトン(25ml)に溶解し、0℃まで冷却し、およびJones試薬(25ml)を添加した。一晩攪拌した後、アセトンを真空中で除去し、残渣を水とCHCl3の間で分配した。クロロホルム層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、対応するケトンを得た。
【０５７１】
工程3：プロトコールHに従い、中間体ケトンをヒドラジンと反応させて表題化合物を得た。
【０５７２】
2-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン
2007513969.tif 000681
工程1：2-メチルピリジン(25g、0.268mol)を150mLの氷酢酸に溶解し、20mLの50% H2O2をそれに加えた。この反応混合物を85℃で一晩加熱した。TLCが開始物質の全体的な消費を示したときに、反応混合物を大気温度まで冷却し、Pd/Cで処理して過剰のH2O2を破壊した。次に、Pd/Cをろ過して除き、過剰のAcOHを回転蒸発させた。次に、これをさらにトルエンで処理し、過剰のトルエンを共沸的に除去し、27gのN-オキシド1を95%収率で生成した。
【０５７３】
工程2：このN-オキシド1(27g、0.247mol)を、62mLの濃H2SO4に溶解し、0℃まで冷却した。次に、90mLのH2SO4および115mL HNO3の混合物をゆっくりと加え、得られた混合物を95℃で12時間加熱した。この溶液を大気温度まで冷却し、NH3水溶液でpH 3まで塩基性化し、次にCHCl3で3回抽出した。合わせたCHCl3層を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して黄色固形物として生成物2を得た(37g、96%)。
【０５７４】
工程3：2-メチル-4-ニトロピリジン-N-オキシド2(10g、0.0649mol)を冷却し、次にCH3COBr(30ml)を滴下してそれに添加した。添加の完了後、反応混合物を50℃で5時間加熱した。この反応混合物を大気温度まで冷却し、10% NaHCO3で塩基性化し、およびCHCl3で抽出した。このクロロホルム相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して3を得た。
【０５７５】
工程4：3(7g、0.0372mol)をCHCl3(45ml)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。次にPCl3(14ml)を滴下フンネルを介して添加し、この反応混合物を12時間反応させた。次に、反応を10% NaHCO3でクエンチし、CHCl3で抽出した。CHCl3層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して、ピリジン4を得た(5.9g、91%)。
【０５７６】
工程5および6：4(5.8g、0.0337mol)を乾燥THF(30ml)に溶解した。et3N(9.5ml、0.0674mol)、3-ブチン-2-オール(3.6ml、0.505mol)およびPdCl2(PPh3)2(400mg)を添加し、反応混合物を75℃で一晩還流した。この反応混合物を大気温度まで冷却し、THFを真空中で除去した。残渣を水とクロロホルムの間で分配し、層を分離した。クロロホルム層を、水、NaHCO3、1Mクエン酸、およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。
【０５７７】
前述からの残渣をアセトン(25ml)に溶解し、0℃に冷却し、およびJones試薬(10ml)を添加した。12時間の攪拌後、アセトンを真空中で除去し、残渣を水とCHCl3の間で分配した。クロロホルム層を水およびブラインで洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、生成物5を20%収率で得た。
【０５７８】
工程7：中間体5(0.6g、0.0038mol)をエタノール(15ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(3.5ml)を添加し、溶液を12時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水とCHCl3の間で分配した。クロロホルム層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、次に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０５７９】
プロトコールI：ヒドラジンのβ-ジケトンとの縮合によるピラゾール合成のための一般的手法
3-(2-ピリジル)-5-メチルピラゾールの合成：
2007513969.tif 000682
工程1：NaH(9.6g、400mmol)を少しずつ、THF(80mL)中のジベンゾ-18-クラウン-6(1.24g、3.4mmol)および2-アセチルピリジン(22.4mL、200mmol)の溶液に、室温で攪拌しながら添加した。この混合物を室温で30分間攪拌し、EtOAc(25mL)を添加した。次に、この混合物を2時間加熱して還流し、室温まで冷却した。さらにEtOAc(300mL)を添加し、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(150mL)によってクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機溶媒を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中でエバポレートした。粗混合物をそのままで使用した。
【０５８０】
工程2：変性EtOH(500mL)中の最終工程からの粗混合物の溶液を室温で攪拌し、ヒドラジン無水物(15mL)を添加した。次に、溶液を加熱して1時間還流し、室温まで冷却し、および真空中でエバポレートした。残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、飽和NaCl水溶液(3×50mL)によって洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中でエバポレートした。粗混合物をそのままで使用した。
【０５８１】
3-(3-ピリジル)-4-クロロ-5-メチルピラゾールの合成:
2007513969.tif 000683
前述の実施例と同じ手法に従い、最初に3-アセチルピリジンを対応する実施形態ケトンに転換し、次にこれをメタノール中のヒドラジンで処理してピラゾールを得た。この中間体をN-クロロスクシンイミドで処理し、表題化合物を得た。
【０５８２】
2-(5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンの合成:
2007513969.tif 000684
前述のピラゾールを、以前の実施例における最初の2工程に従うことによって調製し、表題化合物を得た：LC MS (M+1)=214.1。
【０５８３】
4-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン
2007513969.tif 000685
表題化合物を、4-アセチルピリジンから出発して、3-(3-ピリジル)-4-クロロ-5-メチルピラゾールを調製するために使用したのと同じ手法に従うことによって得た。
【０５８４】
2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンの合成:
2007513969.tif 000686
工程1：THF中の6-メチルピコリン酸エチルエステル(10g、0.061mol)およびアセトン(8.91ml、0.12mol)を、乾燥THF(10ml)中のNaOMe(4.19g、0.091mol)に窒素下、大気温度において添加した。この反応混合物を65℃で一晩還流した。次に、この反応物を-10℃まで冷却し、水で希釈し、およびTHFを真空下で除去した酢酸を使用してpHを3.5に調整し、この混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して対応するジケトンを得た。
【０５８５】
工程2：プロトコールIに従い、工程1からのジケトンをヒドラジンで処理して表題化合物を得た。
【０５８６】
ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステルの合成:
2007513969.tif 000687
工程1：ピリミジン(50ml)中の4-メチルピリミジン(5g、0.05mol)を二酸化セレンを少しずつ10分間かけて攪拌しながら添加した。この反応混合物を60℃で2時間加熱し、次に大気温度まで冷却し、さらに12時間攪拌した。この溶液を濃縮し、得られた茶色固形物を水で洗浄し、真空下で乾燥して8gmの4-ピリミジンカルボン酸を得た。
【０５８７】
工程2：無水エタノール(150ml)中の4-ピリミジンカルボン酸(8g、0.06mol)に、硫酸(3.16ml)を添加し、この混合物を12時間還流した。この反応混合物を濃縮し、10%炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分配し、層を分離した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、および濃縮して7.7gmの表題化合物を得た。
【０５８８】
4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリミジンの合成：
2007513969.tif 000688
工程1：乾燥THF(15ml)中のナトリウムメトキシド(0.02mol)に、窒素雰囲気下で乾燥アセトン(0.07mol)を加え、この溶液を30分間攪拌した。乾燥THF(20ml)中のピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル(3.0g、0.02mol)を滴下して加えた。この反応混合物を30分間攪拌し、続いて1時間加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸で中和し、および酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで各1回洗浄し、濃縮して対応するジケトンを得た。
【０５８９】
工程2：プロトコールIに従い、工程1からのジケトンをヒドラジンで処理し、表題化合物を得た。
【０５９０】
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
2007513969.tif 000689
工程1：以前の実施例において使用した手法に従い、メチル-2-シアノ-ニコチン酸をアセトンと反応させて、対応するジケトン中間体を得た。
【０５９１】
工程2：50mLのエタノール中のジケトン中間体(1.85gm)の溶液に、2.5mLの濃HClを添加した。この反応混合物を100℃に12時間加熱した。溶媒を回転蒸発させ、反応液のpHが>8になるまで10% NaHCO3を添加した。この混合物をCHCl3で抽出した。次に、クロロホルム層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して対応するエチルエステルを得た。
【０５９２】
工程3：プロトコールIに従い、工程2からのジケトンをヒドラジンで処理し、表題化合物を得た。
【０５９３】
ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル
2007513969.tif 000690
乾燥メタノール中の2-シアノピリミジン(3g、0.0285mol)に、HClガスを2時間噴霧した。反応容器に栓をして、3日間4℃に保持した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%炭酸水素ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、および濃縮して表題化合物を得た。
【０５９４】
2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリミジンの合成：
2007513969.tif 000691
工程1：乾燥THF(20ml)中のナトリウムメトキシド(0.86g、0.0159mol)に乾燥アセトン(0.9g、0.015mol)を添加し、約30分間攪拌した。乾燥THF(20ml)中のピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(1.1g、0.007mol)を滴下して加えた。この反応混合物を30分間攪拌し、続いて1時間加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸で中和し、および酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を水およびブラインで各1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して対応するジケトンを得た。
【０５９５】
工程2：プロトコールIに従い、工程1からのジケトンをヒドラジンで処理し、表題化合物を得た。
【０５９６】
1-オキシ-イソニコチン酸メチルエステル
2007513969.tif 000692
酢酸(135ml)中のメチルイソニコチン酸(44g、0.2913mol)に、H2O2(44ml)を滴下して加え、この混合物を90℃で12時間加熱した。この混合物を大気温度まで冷却し、Pd/C(0.5g)をゆっくりと加え、およびこの混合物を15分間攪拌した。次に、この反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物を得た。
【０５９７】
4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン 1-オキシドの合成：
2007513969.tif 000693
工程1：乾燥エーテル(300ml)中のNaOMe(19.4g、0.3592mol)に乾燥アセトン(27.7g、0.4790mol)を加え、この反応混合物を20分間攪拌した。300mLのエーテル中の1-オキシ-イソニコチン酸メチルエステル(40g、0.2395)をゆっくりと加え、この混合物を温めて還流し、および1時間攪拌した。この反応混合物を大気温度まで冷却し、酢酸で中和し、および酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して対応するジケトンを得た。
【０５９８】
工程2：プロトコールIに従い、工程1からのジケトンをヒドラジン水和物で処理し、表題化合物を得た。
【０５９９】
4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボニトリルの合成：
2007513969.tif 000694
水/1,4-ジオキサン混合液(140/175ml)中の4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン 1-オキシド(7.0g、0.024mol)に、NaCN(3g、0.0614mol)を添加した。この反応混合物を14時間攪拌し、続いて酢酸エチルで抽出を行った。酢酸エチル層を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０６００】
2-メチル-5-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンの合成：
2007513969.tif 000695
工程1：乾燥THF(20ml)中のナトリウムメトキシド(1.5g、0.027mol)に乾燥アセトン(3.2g、0.055mol)を添加し、約30分間攪拌した。乾燥THF(20ml)中の6-メチル-ニコチン酸メチルエステル(2.3g、0.027mol)を滴下して加えた。この反応混合物を30分間攪拌し、続いて1時間加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸で中和し、および酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を水およびブラインで各1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して対応するジケトンを得た。
【０６０１】
工程2：プロトコールIに従い、工程1からのジケトンをヒドラジン水和物で処理し、表題化合物を得た。
【０６０２】
4-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンの合成：
2007513969.tif 000696
工程1：乾燥THF(100ml)中のナトリウムメトキシド(5.9g、0.1mol)に乾燥アセトン(12.7g、0.2mol)を添加し、約30分間攪拌した。乾燥THF(100ml)中のメチル-イソニコチン酸(15g、0.1mol)を滴下して加えた。この反応混合物を30分間攪拌し、続いて1時間加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸で中和し、および酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を水およびブラインで各1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して対応するジケトンを得た。
【０６０３】
工程2：プロトコールIに従い、工程1からのジケトンをヒドラジン水和物で処理し、表題化合物を得た。
【０６０４】
2-クロロ-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンの合成：
2007513969.tif 000697
工程1：5g(0.0269mol)の6-クロロニコチン酸エチルエステルを乾燥THFに溶解し、乾燥THF中の2.18g(0.041mol)のナトリウムメトキシドに添加した。これに、3.96mL(0.054mol)のアセトンをN2雰囲気下で添加し、この混合物を65℃で12時間還流した。この反応混合物を大気温度まで冷却し、水でクエンチした。THFを真空中で除去し、酢酸を使用してpHを3.5に調整し、およびこの混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水およびブラインで各1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣を1-(6-クロロピリジン-3-イル)ブタン-1,3-ジオンおよび1-(6-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1,3-ジオンの混合物であった。
【０６０５】
工程2：プロトコールIに従い、前述の混合物をヒドラジン水和物で処理し、粗ピラゾールを得た。
【０６０６】
工程3：1.7gの前述のピラゾールを20mLの乾燥ジオキサンに溶解し、10mL POCl3をこれに添加し、この混合物を80℃に12時間加熱した。この反応混合物を-20℃に冷却し、50mL水をこれに添加し、NaHCO3溶液を使用してpHを9に調整した。この混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水で3回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０６０７】
5-フラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール
2007513969.tif 000698
前述の化合物を、プロトコールIに従い、市販のジケトンを使用して合成した：
2007513969.tif 000699
【０６０８】
プロトコールL：ピラゾールのN-クロロスクシンイミド(NCS)またはN-ブロモスクシンイミド(NBS)による塩素化または臭素化
4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
2007513969.tif 000700
プロトコールLに従い、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルをNCSで処理して表題化合物を得た。
【０６０９】
(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-メタノール
2007513969.tif 000701
3.0gの4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(15.9mmol、1.0当量)を17mL乾燥THFに溶解し、この溶液を氷水バス中で冷却した。反応が激しくなり過ぎないように注意しながら、1.2gのLiAlH4(31.8mmol、2.0当量)をN2下で少しずつ添加した。灰色のスラリーを3時間還流した。この混合物を氷水バス中で冷却し、1M NaOHで注意深くクエンチした。溶媒を真空下で除去し、固形物を熱MeOHで洗浄し、廃棄した。メタノール溶液を真空下で濃縮し、調製用HPLCによって精製した。
【０６１０】
5-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
2007513969.tif 000702
プロトコールLに従い、5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボニトリルをN-クロロスクシンイミドで処理し、標的化合物を得た。
【０６１１】
2-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンの合成
2007513969.tif 000703
プロトコールLに従い、2-(5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンをN-クロロスクシンイミドで処理した。粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチル(9:1)からの再結晶によって精製した。
2007513969.tif 000704
【０６１２】
6-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド
2007513969.tif 000705
プロトコールLに従い、6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドをN-クロロスクシンイミドで処理し、表題化合物を得た。
【０６１３】
4-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
2007513969.tif 000706
プロトコールLに従い、4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボニトリルをNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０６１４】
2-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン
2007513969.tif 000707
プロトコールLに従い、2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジンをNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０６１５】
3-ブロモインダゾール
2007513969.tif 000708
プロトコールLに従い、インダゾールを3-ブロモインダゾールに転換した。
【０６１６】
3-(2-ピリジル)-4-クロロ-5-メチルピラゾールの合成：
2007513969.tif 000709
プロトコールLに従い、3-(2-ピリジル)-5-メチルピラゾールをN-クロロスクシンイミドで処理し、表題化合物を得た。
【０６１７】
2-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-メチル-ピリジンの合成：
2007513969.tif 000710
プロトコールLに従い、2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンをN-クロロスクシンイミドで処理し、表題化合物を得た。
【０６１８】
2-(4-ブロモ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-メチル-ピリジンの合成：
2007513969.tif 000711
プロトコールLに従い、2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンをN-ブロモスクシンイミドで処理し、表題化合物を得た。
【０６１９】
3-メチル-4-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピラゾールの合成:
2007513969.tif 000712
3-メチル-5(トリフルオロメチル)ピラゾール(1.5g、10mmol)、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(4.8g、11mmol)およびヨウ素(2.8g、11mmol)を120mL DCM中で混合し、室温で2時間攪拌した。0.5L EtOAcをこの混合物に添加し、1M Na2S2O5、ブラインでこれを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、および濃縮して茶色固形物を得た。この固形物をヘキサンで洗浄して表題化合物を得た：HPLC保持時間=3.52分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用；MS(ES) M+H expect=276.9, found=277.1。
【０６２０】
3-メチル-4-フルオロ-5(トリフルオロメチル)ピラゾールの合成:
2007513969.tif 000713
3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール(0.30g、2mmol)、選択性蛍光試薬(3.54g、10mmol)をDMF中で混合し、60℃で一晩攪拌した。etOAcを添加し、混合物をろ過し、ろ過物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、および濃縮して生成物を得た。
【０６２１】
6-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル
2007513969.tif 000714
プロトコールLに従い、6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルをN-クロロスクシンイミドで処理し、表題化合物を得た。
【０６２２】
4-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリミジンの合成：
2007513969.tif 000715
プロトコールLに従い、4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリミジンをアセトニトリル中のN-クロロスクシンイミドで処理し、表題化合物を得た。
【０６２３】
4-クロロ-3-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000716
7.0gm(60mmol)の4-クロロ-3-メチルピラゾール、34gm(78mmol)のビス-(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン、および20gm(78mmol)のヨウ素を、大きな攪拌子を用いてフラスコ中の350mLジクロロメタンに添加した。14時間後、この混合物を3Mメタ重亜硫酸ナトリウムとヘキサンの間で分配し、相を分離した。ヘキサン相を3Mメタ重亜硫酸ナトリウムおよびブラインで各1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶させ、表題化合物を得た。
【０６２４】
4-(4-ブロモ-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンの合成：
2007513969.tif 000717
プロトコールXに従い、4-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンをアセトニトリル中のNBSで処理し、表題化合物を得た。
【０６２５】
4-(4-クロロ-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンの合成：
2007513969.tif 000718
プロトコールXに従い、4-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンをアセトニトリル中のNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０６２６】
2-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリミジンの合成：
2007513969.tif 000719
プロトコールLに従い、2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリミジンをN-クロロスクシンイミドで、60℃にて1時間処理した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残座を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた酢酸エチル相を1M NaOH、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、および濃縮した。残渣をエーテル中でスラリー化し、固形物をろ過によって単離して表題化合物を得た。
【０６２７】
2-メチル-5-(4-クロロ-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンの合成：
2007513969.tif 000720
プロトコールLに従い、2-メチル-5-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンをアセトニトリル中のN-クロロスクシンイミドで処理し、表題化合物を得た。
【０６２８】
4-クロロ-3,5-ジピリジン-2-イル-ピラゾール-1-イル
2007513969.tif 000721
前述の化合物を、プロトコールLに従い、市販のジピリジルピラゾールを使用して得た。
【０６２９】
2-メチル-4-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン
2007513969.tif 000722
プロトコールLに従い、2-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジンをアセトニトリル中のN-クロロスクシンイミドで処理し、表題化合物を得た。
【０６３０】
5-(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル
2007513969.tif 000723
プロトコールLに従い、5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルをNCSで処理し、表題化合物を得た。
【０６３１】
3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000724
50mLの氷酢酸中の5.0mL(61mmol)の3-メチルピラゾールおよび8.95gm(67.1mmol)のN-クロロスクシンイミドを、密封した容器中で2時間60℃で加熱した。その後、5.5gm(74mmol)の酢酸ナトリウム、40mLの水、および3.2mL(61mmol)の臭素を添加し、容器に密封し、そして暗色の混合物を100℃に3時間加熱した。明るいオレンジ色の溶液を大気温度まで冷却し、100mLの水をゆっくりと添加した。固形物をろ過によって単離し、水で洗浄し、および乾燥して表題化合物を得た。
【０６３２】
プロトコールM：ニトロピラゾールの還元の一般的手法
3-メチル-4-ニトロ-5(トリフルオロメチル)ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000725
3-メチル-5(トリフルオロメチル)ピラゾール(3.0g、20mmol)を、激しく攪拌しながら2mL濃H2SO4に溶解した。6mLの硝酸をこれにゆっくりと添加した。この反応混合物を60℃で一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、アイスバス中の50mL飽和NaHCO3に注ぎ、および得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、および濃縮して表題化合物を得た(3.9g、収率:100%)。HPLC保持時間=4.55分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。MS(ES) M+H expect=196.0, found=196.1。
【０６３３】
3-メチル-4-アミノ-5(トリフルオロメチル)ピラゾールの合成：
2007513969.tif 000726
プロトコールMに従い、3-メチル-4-ニトロ-5(トリフルオロメチル)ピラゾールを酢酸中の亜鉛で処理し、表題化合物を得た。MS(ES) M+H expect=166.0, found=165.0。
【０６３４】
プロトコールP：アリールピペラジンのピラゾリル-酢酸誘導体とのカップリング-HATU介在型カップリングにより調製した化合物
2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000727
プロトコールPに従い、1-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を、HATUを使用してカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=4.96分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０６３５】
1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000728
プロトコールPに従い、1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を、HATUを使用してカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=7.38分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20%Bの2.0分同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの2.5分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用；(M/Z)+=469 (M+H)。
【０６３６】
2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[(S)-4-(2,4-ジクロロ)-5-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000729
プロトコールPに従い、(S)-1-(2,4-ジクロロ)-5-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピペラジンおよび(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を、HATUを使用してカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=6.86分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20%Bの2.0分同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの2.5分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用；(M/Z)-=463 (M-Br)。
【０６３７】
2-(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-1-[(S)-4-(4-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
2007513969.tif 000730
プロトコールPに従い、(S)-1-(4-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピペラジンおよび(4-ブロモ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を、HATUを使用してカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=7.32分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20%Bの2.0分同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの2.5分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用；(M/Z)-=473 (M-Br)。
【０６３８】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-シス-2,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000731
HATU介在型カップリングプロトコールPに従い、1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2,3-シス-ジメチル-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸をカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=7.5分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20%Bの2.0分同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの2.5分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０６３９】
2-クロロ-5-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル]-安息香酸エチルエステル
2007513969.tif 000732
プロトコールPに従い、2-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-安息香酸エチルエステルおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を、HATUを使用してカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=7.38分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20%Bの2.0分同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの2.5分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０６４０】
1-[4-(2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
2007513969.tif 000733
プロトコールPに従い、1-(2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジンおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を、HATUを使用してカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=7.82分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20%Bの2.0分同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの2.5分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０６４１】
5-クロロ-2-{4-[2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル
2007513969.tif 000734
プロトコールPに従い、5-クロロ-4-メトキシ-2-ピペラジン-1-イル-安息香酸メチルエステルおよび(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を、HATUを使用してカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=7.44分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20%Bの2.0分同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの2.5分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用；(M/Z)-=506.9 (M-H)。
【０６４２】
ラセミ1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノンの合成:
2007513969.tif 000735
表題化合物をプロトコールPに従うことによって得た：LCMS (ES): M+H 519.0；HPLC保持時間=5.57分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０６４３】
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-シス-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-エタノンの合成:
2007513969.tif 000736
表題化合物をプロトコールPに従うことによって得た：LCMS (ES): M+H 479.1；HPLC保持時間=5.49分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０６４４】
ラセミ1-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-トランス-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-エタノンの合成:
2007513969.tif 000737
表題化合物をプロトコールPに従うことによって得た：LCMS (ES): M+H 479.1；HPLC保持時間=5.47分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20％から95％Bの4.5分勾配、95％Bでの1.1分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用。
【０６４５】
2-(3-シアノ-4-クロロ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-エタノンの合成：
2007513969.tif 000738
工程1：1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(68mg、0.2mmol、1当量)の試料を、ジオキサン中の2mLの4N HClで室温にて2時間処理し、エバポレートした。
【０６４６】
工程2：1mLのDMF中のこの残渣の溶液に、(4-クロロ-5-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸(48mg、1当量)、HATU(84mg、1.1当量)、TEA(84μL、3当量)を、室温で一晩添加した。この混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、エバポレートし、および逆相HPLC(溶離液としては0.1%TFAを含むアセトニトリル-H2O)に供して表題化合物を得た。主要な異性体からのNMRシグナルは以下である。
2007513969.tif 000739
【０６４７】
4-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド
2007513969.tif 000740
プロトコールPに従い、4-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびメチルアミン塩酸塩を、HATUを使用してカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=4.78分(Agilent Zorbax SB-C18、2.1X50mm、5μ、35℃)、20%Bの2.0分同一組成時間、続いて20％から95％Bの5.0分勾配、95％Bでの2.5分洗浄(A=0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B=0.08％ギ酸/99.9％アセトニトリル)を使用；(M/Z)+=440.1 (M+H)。
【０６４８】
4-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド
2007513969.tif 000741
プロトコールPに従い、4-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびジメチルアミンを、HATUを使用してカップリングし、表題化合物を得た：HPLC保持時間=4.899裥⢆杁汩湥⁴潚扲硡匠ⵂㅃ膀⸲報〵浭胣㖁볎胣㎁莄膀〲䈥臣㊮〮裥貐룤蒵裦芙雩膀뛧蒁臣㊦薼臣覂㔹볯䊅臣㖮〮裥뺋藩膀㔹볯䊅臣꺁⸲蚈듦蒵䄨〽ㄮ볯꺂藩⾸薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣⾫㐹㤮볯뒰胣䊁〽〮薼苣뢅㤯⸹薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣⦫苣뾽铧鮼䴨娯⬩㐽㐵ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾⴴ苣궃菣ⶭⴱ㉻嬭ⴴ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃⵝⴲ苣궂苣ⶽ苣膃菣綫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴳ苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰ㄵ㤳㤶琮晩㸢〲㜰ㄵ㤳㤶琮晩ꃂ〰㜰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 鞃菣袃苣벃菣傫臣鎾臣膀ⴴ苣궃菣ⶭⴱ㉻嬭ⴴ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃⵝⴲ苣궂苣ⶽ苣膃菣綫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴳ苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣膃菣ꊂ菣뎃苣膀䅈啔苣뾽铧鞁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣骼偈䍌뿤膌駦鎖㔽〮蚈䄨楧敬瑮娠牯慢⁸䉓䌭㠱胣㊁ㄮ㕘洰膀층膀㔳蓢⦃胣㊁┰꺁⸲蚈郥肸뗧邈駦鎖胣骶臣ꚁ〲볯讁苣㦉薼꺁⸵蚈该超胣㦁薼ꞁ臣㊮㔮裥鞴뗦⢄㵁⸰薼苣뢅㔯볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㤯⸴薼냦膀㵂⸰㠰볯꺂藩⾸㤹㤮볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ볯⢛⽍⥚㴫㔴⸴‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㈊⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫⴳ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫ㄭ嬭ⴴ㈨㐬뢂菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㘹⸹楴≦㈾〰㔷㌱㘹⸹楴쉦゠〰㐷㰳愯㰾䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂菣궃菣뎂菣ꮃꮁ뻥蚁臣ꢁ臣袂臣ꚁ뻥龁볯䲚䵃⁓䔨⥓›⭍⁈ㄴ⸵鮼偈䍌뿤膌駦鎖㔽㌮㐷裥⢆杁汩湥⁴潚扲硡匠ⵂㅃ膀⸲報〵浭胣㖁볎胣㎁莄膀〲볯讁苣㦉薼꺁⸴蚈该超胣㦁薼ꞁ臣ㆮㄮ裥鞴뗦⢄㵁⸰薼苣뢅㔯볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㤯⸴薼냦膀㵂⸰㠰볯꺂藩⾸㤹㤮볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫袃菣뎃苣ⶹⰲⴵ苣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫㈭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫⴳ菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ⶫ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㘹⸹楴≦㈾〰㔷㌱㘹⸹楴쉦゠〰㐷㰴愯㰾䐯噉ਾ†菣궃菣뎂菣ꮃꮁ뻥蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㘹⸹楴≦㈾〰㔷㌱㘹⸹楴쉦゠〰㐷㰵愯㰾䐯噉ਾ䍌卍⠠卅㨩䴠䠫㐠㠸㐮胣劁⁔⸴㘳蚈ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ䠯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏〲胣㦜┵돦⦕胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫㈭嬭ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫⴳㄨꪂ苣랂菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꢂ苣躃菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰ㄵ㤳㤶琮晩㸢〲㜰ㄵ㤳㤶琮晩ꃂ〰㜰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞃菣袃苣벃菣傫臣鎾臣鎁臣ꮁ苣誂뻥龁볯䲚䵃⁓䔨⥓›⭍⁈㜴⸶鮼偈䍌뿤膌駦鎖㐽〮蚈䄨楧敬瑮娠牯慢⁸䉓䌭㠱胣㊁ㄮ㕘洰膀층膀㔳蓢⦃胣㊁薼臣覂㔹볯䊅臣㒮㔮裥뺋藩膀㔹볯䊅臣꺁⸱蚈듦蒵䄨〽ㄮ볯꺂藩⾸薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣⾫㐹㤮볯뒰胣䊁〽〮薼苣뢅㤯⸹薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣⦫苣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ㄊ嬭ⴴ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫㈭⠭⥓ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃⵝⴲ㑛꾂菣궃㔭ꆃ菣ꮃ㌭⠭ⴱ苣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣嶫苣뾂菣뎃臣袐裦㪐戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㘹⸹楴≦㈾〰㔷㌱㘹⸹楴쉦゠〰㐷㰷愯㰾䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂菣궃菣뎂菣ꮃꮁ뻥蚁臣ꢁ臣袂苣鞾臣骼䍌卍⠠卅㨩䴠䠫㐠〹ㄮ볯䢛䱐鶿賦芙雩㶓⸴㘳裥⢆杁汩湥⁴潚扲硡匠ⵂㅃ膀⸲報〵浭胣㖁볎胣㎁莄膀〲볯讁苣㦉薼꺁⸴蚈该超胣㦁薼ꞁ臣ㆮㄮ裥鞴뗦⢄㵁⸰薼苣뢅㔯볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㤯⸴薼냦膀㵂⸰㠰볯꺂藩⾸㤹㤮볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫㈭⠭⥓ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫㈭嬭ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫⴳㄨꪂ苣랂钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃⵝ苣뾂菣뎃臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㘹⸹楴≦㈾〰㔷㌱㘹⸹楴쉦゠〰㐷㰸愯㰾䐯噉ਾ†菣궃菣뎂菣ꮃꮁ뻥蒁胣宁ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫⴳㄨꪂ苣랂钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣袂臣ㆳ⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫㌭⠭⥓ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃苣ꮂ菣鞃菣뎃苣鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣骼卍⠠⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐺〹ㄮ볯䢛䱐鶿賦芙雩㶓⸴㘰裥⢆杁汩湥⁴潚扲硡匠ⵂㅃ膀⸲報〵浭胣㖁볎胣㎁莄膀〲볯讁苣㦉薼꺁⸴蚈该超胣㦁薼ꞁ臣ㆮㄮ裥鞴뗦⢄㵁⸰薼苣뢅㔯볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㤯⸴薼냦膀㵂⸰㠰볯꺂藩⾸㤹㤮볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫㈭嬭ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫⴳㄨꪂ苣랂钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃⵝ苣뾂菣뎃臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㘹⸹楴≦㈾〰㔷㌱㘹⸹楴쉦゠〰㐷㰹愯㰾䐯噉ਾ†菣궃菣뎂菣ꮃꮁ뻥蒁胣宁ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫⴳㄨꪂ苣랂钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣袂臣ㆳ⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫钃菣ꦃ苣뎃苣ꮂ菣鞃菣뎃苣鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣骼卍⠠⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐺㘷ㄮ볯䢛䱐鶿賦芙雩㶓⸳〸裥⢆杁汩湥⁴潚扲硡匠ⵂㅃ膀⸲報〵浭胣㖁볎胣㎁莄膀〲볯讁苣㦉薼꺁⸴蚈该超胣㦁薼ꞁ臣ㆮㄮ裥鞴뗦⢄㵁⸰薼苣뢅㔯볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㤯⸴薼냦膀㵂⸰㠰볯꺂藩⾸㤹㤮볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫㈭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫⴳ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㘹⸹楴≦㈾〰㔷㌱㘹⸹楴쉦゠〰㔷㰰愯㰾䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂菣궃菣뎂菣ꮃꮁ뻥蚁臣ꢁ臣袂苣鞾臣骼䍌卍⠠卅 ⭍骼⭍⁈㘴⸵鮼偈䍌뿤膌駦鎖㌽㜮㌳裥⢆杁汩湥⁴潚扲硡匠ⵂㅃ膀⸲報〵浭胣㖁볎胣㎁莄膀〲볯讁苣㦉薼꺁⸴蚈该超胣㦁薼ꞁ臣ㆮㄮ裥鞴뗦⢄㵁⸰薼苣뢅㔯볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㤯⸴薼냦膀㵂⸰㠰볯꺂藩⾸㤹㤮볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾⴴ苣궃菣ⶭⴱ㉻嬭ⴴ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃⵝⴲ苣궂苣ⶽ苣膃菣綫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴳ苣ꮃ菣뎃藩ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㘹⸹楴≦㈾〰㔷㌱㘹⸹楴쉦゠〰㔷㰱愯㰾䐯噉ਾ†菣궃菣뎂菣ꮃꮁ뻥蒁胣㒁꾂菣궃ㄭ笭ⴲ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫㈭ꪂ苣붂ꢂ菣ꮃ⵽ⴵ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㌭ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃苣膀䅈啔苣뾽铧鞁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣骼偈䍌뿤膌駦鎖㔽㈮蚈䄨楧敬瑮娠牯慢⁸䉓䌭㠱胣㊁ㄮ㕘洰膀층膀㔳蓢⦃胣㊁┰꺁⸲蚈郥肸뗧邈駦鎖胣骶臣ꚁ〲볯讁苣㦉薼꺁⸵蚈该超胣㦁薼ꞁ臣㊮㔮裥鞴뗦⢄㵁⸰薼苣뢅㔯볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㤯⸴薼냦膀㵂⸰㠰볯꺂藩⾸㤹㤮볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ볯⢛⽍⥚㴫㘴⸸‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ㄊ嬭ⴴ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴲ菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃⵝⴲ㐨꾂菣궃㔭ꆃ菣ꮃ㌭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰ㄵ㤳㤶琮晩㸢〲㜰ㄵ㤳㤶琮晩ꃂ〰㜰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 蒴⸰㠲浭汯臣㒮⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫㈭钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅整瑲隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣膀洱꺁⼱‱苣꾂菣궃菣뾂菣誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣뚺꟨鞁臣芀〳裥貾胣鎁臣뚺뛦銂껦ꎸ臣ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣㖒〰볎⁌䵄ꮁ뫦ꎧ臣膀㈸杭臣㒮꾂菣궃㌭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ㔭ꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ藩뢅〨㌮洴潭⥬胣㊁㌹볎꺁䥄䅅ㄨ㜮浭汯膀臣袂臣ㆳ㠲杭臣䢮呁⡕⸰㐳浭汯銂胩骶臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣邃苣ꊂ菣銂껥ꦸ臣낕駦鎖铦貋臣膀곦ꮁ〶蓢꺁苣ꒂ菣邃苣ꮁ룤ꦙ藩꺽臣龁胣鞲럦袐觧銂ꫨ붣铧䢨䱐ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀䍌䴯⡓卅 䴨䠫 ㌵⸴鮼偈䍌뿤膌駦鎖㘽㐮蚈䄨楧敬瑮娠牯慢⁸䉓䌭㠱胣㊁ㄮ㕘洰膀층膀㔳蓢⦃胣㊁┰꺁⸲蚈郥肸뗧邈駦鎖胣骶臣ꚁ〲볯讁苣㦉薼꺁⸵蚈该超胣㦁薼ꞁ臣㊮㔮裥鞴뗦⢄㵁⸰薼苣뢅㔯볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㤯⸴薼냦膀㵂⸰㠰볯꺂藩⾸㤹㤮볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫㈭ꊃ菣鮃菣뎃㐭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫㈭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫⴳ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣ⶫ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㘹⸹楴≦㈾〰㔷㌱㘹⸹楴쉦゠〰㔷㰳愯㰾䐯噉ਾ†듧や㈮洸潭꺁ⴴ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴲ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶳⴴ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂胣ㆁ䱭臣ㆮㄯ뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮁ뫦ꎧ臣龁胣㎂蚈뻥膀臣꺁뫦늶苣议룦뺁臣莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣㖒〰볎⁌䵄ꮁ뫦ꎧ臣膀㈸杭臣㒮꾂菣궃㌭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ㔭ꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ藩뢅〨㌮洴潭⥬胣㊁㌹볎꺁䥄䅅ㄨ㜮浭汯膀臣袂臣ㆳ㠲杭臣䢮呁⡕⸰㐳浭汯銂胩骶臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣邃苣ꊂ菣銂껥ꦸ臣낕駦鎖铦貋臣膀곦ꮁ〶蓢꺁苣ꒂ菣邃苣ꮁ룤ꦙ藩꺽臣龁胣鞲럦袐觧銂ꫨ붣铧䢨䱐ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀䍌䴯⡓卅 䴨䠫 㔵⸰鮼偈䍌뿤膌駦鎖㘽㌮蚈䄨楧敬瑮娠牯慢⁸䉓䌭㠱胣㊁ㄮ㕘洰膀층膀㔳蓢⦃胣㊁┰꺁⸲蚈郥肸뗧邈駦鎖胣骶臣ꚁ〲볯讁苣㦉薼꺁⸵蚈该超胣㦁薼ꞁ臣㊮㔮裥鞴뗦⢄㵁⸰薼苣뢅㔯볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㤯⸴薼냦膀㵂⸰㠰볯꺂藩⾸㤹㤮볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ銂뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫㈭⠭ⴴ菣膃菣ⶫ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣⦫钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫㈭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣ⶫ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